Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement. A la recherche de nouveaux équilibres: 33es Journées de la Société Française de Sénologie et Pathologie ... novembre 2011, Compte rendu

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Springer Paris Berlin Heidelberg New York Hong Kong Londres Milan Tokyo

Sous la direction de Brigitte Séradour Pascal Bonnier Jocelyne Jacquemier

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement À la recherche de nouveaux équilibres

Brigitte Séradour ARCADES Parc Mure, Bâtiment A 16, boulevard des Aciéries 13010 Marseille

Pascal Bonnier Institut de chirurgie et d’oncologie gynécologiques et mammaires Hôpital Beauregard 12, impasse Lido 13012 Marseille

Jocelyne Jacquemier Institut Paoli-Calmettes-UMR891 Inserm-Université de la Méditerranée 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille ISBN : 978-2-8178-0248-0 Springer Paris Berlin Heidelberg New York © Springer-Verlag France, Paris, 2012 Imprimé en France Springer-Verlag France est membre du groupe Springer Science + Business Media Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant les paiements des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc., même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante.

Mise en page : Desk Maquette de couverture : Jean-François Montmarché

Bureau de la SFSPM Président : Richard Villet Vice-Présidents : Jean-Pierre Bellocq, Jean Cuisenier Secrétaire Général : Bruno Cutuli Secrétaire Général adjoint : Anne Lesur Trésorier : Henri Roché Trésorier adjoint : Hubert Crouet Chargée de Mission auprès de la Présidence : Béatrice Gairard Association créée le 21 juillet 1977

Membres du Conseil d’Administration de la SFSPM Béatrice Barreau Pascal Bonnier Jean-Philippe Brettes Luc Ceugnart Krishna Bentley Clough Alain Fourquet Sylvia Giard Anne Gompel Pierre Haehnel Pierre Kerbrat

François Laffargue Elisabeth Luporsi Moïse Namer Lucien Piana Pascale Romestaing Philippe Rouanet Jacques Rouëssé Rémy Salmon Brigitte Séradour Daniel Serin

Liste des auteurs (Conférences plénières et Forum du dépistage) Catherine Ala Eddine Service de radiologie, Institut Curie 26 rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05 Corinne Allioux Médecin coordonnateur, Cap Santé Plus 44 BP 96531, 44265 Nantes Cedex 2 Alexandra Athanasiou Service de radiologie, Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05 Marie Bannier Institut Paoli Calmettes 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Université Aix-Marseille Stéphanie Barré Haute Autorité de Santé, Service Évaluation Économique et Santé Publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Aurélien Belot Hospices Civils de Lyon, service de biostatistique, 69003, Lyon Université de Lyon, 69000, Lyon, Université Lyon 1, 69100, Villeurbanne, CNRS, UMR5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe BiotatistiqueSanté, 69100, Villeurbanne Institut de Veille Sanitaire, Département des maladies chroniques et traumatismes 94410 Saint-Maurice Jean-Pierre Bellocq Département de pathologie, CHU Avenue Molière, 67098 Strasbourg François Bertucci Institut Paoli Calmettes 233, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille

Hervé Bonnefoi Institut Bergonié Université de Bordeaux, Inserm U916 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Jacques Bonneterre Université de Lille Nord de France et Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille Pascal Bonnier Institut de chirurgie et d’oncologie gynécologiques et mammaires Hôpital privé Beauregard 12, impasse Lido, 13012 Marseille Virginie Bordes Service de chirurgie oncologique Institut de cancérologie de l’Ouest – Centre Gauducheau Boulevard J-Monod, 44805 Saint-Herblain Bettina Borisch Institut de médicine sociale et préventive, Université de Genève Centre médico-universitaire 1, rue Michel-Servet 1211 Genève 4 Suisse Nadine Bossard Hospices Civils de Lyon, service de biostatistique, 69003, Lyon Université de Lyon, 69000, Lyon, Université Lyon 1, 69100, Villeurbanne, CNRS, UMR5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe BiotatistiqueSanté, 69100 Villeurbanne Max Buttarelli Institut Paoli Calmettes 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Université Aix-Marseille

Liste des auteurs

Luc Ceugnart Département d’imagerie Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille

Hubert Crouet Centre François Baclesse-Caen Département de chirurgie Avenue Général Harris, 14000 Caen

Emmanuelle Charafe-Jauffret Laboratoire de biopathologie et d’oncologie moléculaire, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Institut Paoli-Calmettes- UMR891 Inserm-Université de la Méditerranée 232, boulevard de Sainte-Marguerite, 13009 Marseille

Bruno Cutuli Institut du Cancer Courlancy 38, boulevard de Courlancy, 51100 Reims

Jean-Marc Classe Service de chirurgie oncologique, Institut de cancérologie de l’Ouest – Centre Gauducheau Boulevard J-Monod, 44805 Saint-Herblain Catherine Clément-Chassagne Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08 Krishna Bentley Clough Institut du Sein 7, avenue Bugeaud 75016 Paris Monique Cohen Institut Paoli Calmettes 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Université Aix-Marseille Paul Cottu Département d’oncologie médicale Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05 Anne-Line Couillerot-Peyrondet Haute Autorité de Santé, Service Évaluation Économique et Santé Publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Stéphanie Coze Hôpital La Timone 264, rue Saint-Pierre 13385 Marseille

Magali Dejode Service de chirurgie oncologique, Institut de cancérologie de l’Ouest – Centre Gauducheau Boulevard J-Monod, 44805 Saint-Herblain Gerrit Draisma Department of Public Health Erasmus University Medical Center C.P. 3040, 3000 CA Rotterdam, Pays-Bas François Dravet Service de chirurgie oncologique Institut de cancérologie de l’Ouest – Centre Gauducheau Boulevard J-Monod, 44805 Saint-Herblain Julien Edeline Département d’oncologie médicale, Centre Eugène Marquis, CS 44229 35042 Rennes Cedex, Université Rennes Véronique Esteve Avocat au Barreau de Nice, Place du Palais Palais de Justice, 06300 Nice Carl El Khoury Service de radiologie, Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05 Christèle Faure Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08 Marie-Ève Fondrevelle Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08 Alain Fourquet Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Jacques Fracheboud Department of Public Health Erasmus University Medical Center C.P. 3040, 3000 CA Rotterdam, Pays-Bas Stéphanie Gathion Institut National du cancer 52, avenue André-Morizet 92513 Boulogne-Billancourt Cedex Rianne de Gelder Department of Public Health Erasmus University Medical Center C.P. 3040, 3000 CA Rotterdam, Pays-Bas Sylvia Giard Département de sénologie Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille Anthony Gonçalves Service d’oncologie médicale Institut Paoli-Calmettes 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Pascale Grosclaude Registre des cancers du Tarn Faculté de Médecine, U558 37, allée Jules-Guesde, 31073 Toulouse Cedex Réseau Francim Nicole Guerin Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08 Jean-Michel Hannoun-Lévi Département de radiothérapie Centre Antoine Lacassagne 06100 Nice

Gilles Houvenaeghel Institut Paoli Calmettes 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Université Aix-Marseille Jocelyne Jacquemier Laboratoire de biopathologie et d’oncologie moléculaire, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Institut Paoli-Calmettes-UMR891 Inserm-Université de la Méditerranée 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Isabelle Jaffré Service de chirurgie oncologique, Institut de cancérologie de l’Ouest – Centre Gauducheau Boulevard J-Monod, 44805 Saint-Herblain Valérie Juhan Hôpital La Timone 264, rue Saint-Pierre 13385 Marseille Pierre Kerbrat Département d’oncologie médicale Centre Eugène Marquis, CS 44229 35042 Rennes Cedex Université Rennes Harry J. de Koning Department of Public Health Erasmus University Medical Center C.P. 3040, 3000 CA Rotterdam, Pays-Bas

Eveline A.M. Heijnsdijk Department of Public Health Erasmus University Medical Center C.P. 3040, 3000 CA Rotterdam, Pays-Bas

Éric Lambaudie Institut Paoli Calmettes 232, boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Université Aix-Marseille

Isabelle Hirtzlin Haute Autorité de Santé, Service Évaluation Économique et Santé Publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex

Florian Lançon Institut National du cancer 52, avenue André-Morizet 92513 Boulogne-Billancourt Cedex

Liste des auteurs

Dimitri Lastier Institut de Veille Sanitaire 12, rue du val D’Osne 94415 Saint-Maurice Cedex Claude Le Pen LEGOS Université Paris IX – Dauphine Place du Maréchal de Lattre de Tassigny 75775 Paris Cedex 16 Elisabeth Luporsi Centre d’investigation clinique de cancérologie, CHU – Centre Alexis Vautrin 6, avenue de Bourgogne 54511 Vandœuvre-lès-Nancy Gaëtan MacGrogan Département de pathologie, Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Caroline Malhaire Service de radiologie, Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05 Pierre-Marie Martin Inserm, U911-CRO2, 13000 Marseille Aix Marseille Université Faculté de Médecine, 13000 Marseille Isabelle de Mascarel Département de pathologie Institut Bergonié Bordeaux 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Valérie Mazeau-Woynar Institut National du cancer 52, avenue André-Morizet 92513 Boulogne-Billancourt Cedex Hervé Mignotte Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08

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Florence Molinié Registre des cancers de Loire-Atlantique-Vendée 50, route de Saint-Sébastien 44093 Nantes Cedex 1 Réseau Francim Liliane Ollivier Service de radiologie, Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05 Marie Peix Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08 Frédérique Penault-Llorca Centre Jean Perrin 58, rue Montalembert, BP 392 63011 Clermont-Ferrand Cedex Christophe Perrin Département d’oncologie médicale Centre Eugène Marquis, CS 44229 35042 Rennes Cedex, Université Rennes Laurent Remontet Hospices Civils de Lyon, service de biostatistique, 69003, Lyon Université de Lyon, 69000, Lyon, Université Lyon 1, 69100, Villeurbanne, CNRS, UMR5558, Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive, Équipe BiotatistiqueSanté, 69100 Villeurbanne Loïc Ricour Médiateur de la République 7, rue Saint-Florentin 75008 Paris Agnès Rogel Institut de Veille Sanitaire 12, rue du val D’Osne 94415 Saint-Maurice Cedex Pascale Romestaing Service de radiothérapie Hôpital privé Jean Mermoz 55, avenue Jean Mermoz, 69008 Lyon

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Jacques Rouëssé Hôpital René Huguenin, Institut Curie 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud

Anne Tardivon Service de radiologie, Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05

Pauline Roux GREPS, institut de psychologie 5, avenue P. Mendès-France 69676 Bron Cedex

Fabienne Thibault Service de radiologie, Institut Curie 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05

Annie Rudnichi Haute Autorité de Santé, Service Évaluation Économique et Santé Publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Catherine Rumeau-Pichon Haute Autorité de Santé, Service Évaluation Économique et Santé Publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Emmanuelle Salines Institut de Veille Sanitaire 12, rue du Val d’Osne 94415 Saint-Maurice Cedex Olivier Scemama Haute Autorité de Santé, Service Évaluation Économique et Santé Publique 2, avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex Brigitte Séradour ARCADES, Parc Mure, Bâtiment A 16, boulevard des Aciéries, 13010 Marseille Pascale Siles Hôpital La Timone 264, rue Saint-Pierre 13385 Marseille Sophie Taieb Département d’imagerie Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille Marie Talarmin Département d’oncologie médicale Centre Eugène Marquis, CS 44229 35042 Rennes Cedex, Université Rennes

Isabelle Thomassin-Naggara Hôpitaux Universitaires Paris Est (Site Tenon) Assistance Publique des Hôpitaux de Paris 4, rue de la Chine 75020 Paris Isabelle Treilleux Centre Léon Bérard 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08 Christine Tunon de Lara Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Zoé Uhry Institut de veille sanitaire Département des Maladies Chroniques et des Traumatismes 12, rue du Val d’Osne 94415 Saint-Maurice Cedex Antoine Vanier Registre des cancers de Loire-Atlantique-Vendée 50, route de Saint-Sébastien, 44093 Nantes Cedex 1 Philippe Vennin Département de sénologie, Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille Jérôme Viguier Institut National du cancer 52, avenue André-Morizet, 92513 Boulogne-Billancourt Cedex Anne Vincent-Salomon Institut Curie, département de pathologie et Inserm U830 26, rue d’Ulm 75248 Paris Cedex 05

Sommaire

Conférences plénières Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein Modérateurs : Pascal Roy, Lyon et Béatrice Barreau, Anglet

Le surdiagnostic des cancers du sein et le dépistage Introduction B. Séradour .............................................................................................................. 28

La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs Pourquoi certaines tumeurs n’évoluent-elles pas ? P.-M. Martin ............................................................................................................ 30

Le dépistage est-il responsable du surdiagnostic ? Comment le mesurer ? J. Fracheboud, R. de Gelder, G. Draisma, E. Heijnsdijk et H.J. de Koning..................................................................................................... 40

Dépistage et surdiagnostic : sommes-nous victimes du progrès technologique ? L. Ceugnart, S. Taieb et P. Vennin............................................................................ 44

Informations aux patientes pour le dépistage par mammographie B. Borisch ................................................................................................................ 53

Leçon Charles-Marie Gros « Le principe de précaution en question : entretiens » .............................................. 57

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Modérateurs : Jean-Pierre Bellocq, Strasbourg et Gilles Houvenaeghel, Marseille

Lésions précancéreuses et cancers du sein : en fait-on assez ou en fait-on trop ? Introduction J. Jacquemier et P. Bonnier ....................................................................................... 58

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Fait-on trop de micro- ou de macrobiopsies ? V. Juhan, P. Siles et S. Coze ...................................................................................... 61

Pour une meilleure évaluation des risques en cas de métaplasie cylindrique atypique en pathologie mammaire G. MacGrogan et I. de Mascarel .............................................................................. 67

Hyperplasie canalaire atypique sur biopsies à l’aiguille : améliorer le diagnostic histologique M.-E. Fondrevelle, N. Guerin, M. Peix, H. Mignotte, C. Faure, C. Clément-Chassagne et I. Treilleux ........................................................ 74

B3 : trop ou pas assez de chirurgie ? M. Cohen, G. Houvenaeghel et J. Jacquemier ......................................................... 81

Que fait-on en Europe ? Le point de vue du Groupe européen en pathologie mammaire (EWGBP) J. Jacquemier et J.-P. Bellocq .................................................................................... 88

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Modérateurs : Colette Taranger-Charpin, Marseille et Richard Villet, Paris

Quels carcinomes canalaires in situ ne pas traiter ? C. Tunon de Lara ..................................................................................................... 93

Quels cancers intracanalaires ne pas traiter ? A. Fourquet* ............................................................................................................ 96 Mais qui sont les néoplasies intralobulaires ? E. Charafe-Jauffret et J. Jacquemier .......................................................................... 97

Le traitement des néoplasies intralobulaires : trop ou pas assez ? B. Cutuli et H. Crouet ........................................................................................... 102

* Communications non parvenues au moment de l'impression de l'ouvrage.

Sommaire

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Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Modérateurs : Brigitte Sigal-Zafrani, Paris et Henri Roché, Toulouse

Le surdiagnostic radiologique : place de l’IRM A. Tardivon, F. Thibault, A. Athanasiou, L. Ollivier, C. Malhaire, C. El Khoury et C. Ala Eddine .............................................................................. 109

Mieux faire que les facteurs histopronostiques classiques TN et grade histopronostique : biochimie et immunohistochimie ? F. Penault-Llorca .................................................................................................... 113

Mieux faire que TN et G : biochimie et immunohistochimie F. Bertucci* ............................................................................................................ 116 Moins d’irradiation, pas d’irradiation après traitement conservateur d’un cancer du sein J.-M. Hannoun-Lévi .............................................................................................. 117

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Modérateurs : Véronique Brunel, Marseille et Pascale Romestaing, Lyon

Pas de chimiothérapie pour quels cancers infiltrants Moins de « facteurs pronostiques » et plus de biologie ? H. Bonnefoi ........................................................................................................... 121

Pas d’hormonothérapie pour quels cancers RH (+) ? P. Kerbrat, C. Perrin, J. Edeline et M. Talarmin ..................................................... 125

Classifications, thésaurus, recommandations, référentiels, RCP et sites en ligne : entraînent-ils des dysfonctionnements de prise en charge ? E. Luporsi, P. Bonnier et J.-P. Bellocq .................................................................... 130

Surtraitement des cancers du sein : réflexions de l’Académie nationale de médecine J. Rouëssé ............................................................................................................... 132 * Communications non parvenues au moment de l'impression de l'ouvrage.

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Modérateurs : Marc Spielmann, Paris et Philippe Rouanet, Montpellier

Comment définir un cancer infiltrant de pronostic intermédiaire ? A. Vincent-Salomon ............................................................................................... 137

Quel équilibre chirurgical ? Trop de mastectomies, trop d’oncoplasties ? K. Clough*............................................................................................................. 143 Quel équilibre thérapeutique pour les carcinomes lobulaires ? Le point de vue du radiologue : place de l’IRM mammaire I. Thomassin-Naggara et A. Tardivon ..................................................................... 144

Quelle chirurgie pour les carcinomes lobulaires ? Le point de vue du chirurgien : chirurgie conservatrice et ganglion sentinelle J.M. Classe, I. Jaffré, M. Dejode, V. Bordes et F. Dravet ........................................ 148

Quel équilibre thérapeutique pour les cancers lobulaires infiltrants ? Chimiothérapie A. Gonçalves .......................................................................................................... 152 Modérateurs : Jean-Marc Classe, Saint-Herblain et Pierre Kerbrat, Rennes

Quel équilibre thérapeutique en cas de micrométastases ganglionnaires ? G. Houvenaeghel, M. Bannier, M. Cohen, M. Buttarelli, E. Lambaudie et J. Jacquemier ............................................................................... 157

La chimiothérapie et l’hormonothérapie peuvent-elles être plus graves que la maladie ? S. Giard.................................................................................................................. 162

Surexpression de HER2 : un dictat ? P. Cottu .................................................................................................................. 168 Modérateur : Anne Lesur, Nancy

Surveillance, à la recherche des métastases : trop ou pas assez ? J. Bonneterre .......................................................................................................... 174 * Communications non parvenues au moment de l'impression de l'ouvrage.

Sommaire

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Vers quel système de santé va la société ? Modérateur : Brigitte Séradour, Marseille

Le cas particulier du cancer C. Le Pen*.............................................................................................................. 178

Et si les aspects médico-légaux venaient annihiler nos efforts de bien faire ? Modérateurs : Pascal Bonnier, Marseille et Rémy Salmon, Paris

Tous coupables, tous ! Qu’en pensent le juge et l’avocat ? V. Esteve ................................................................................................................ 179

L’avis du Pôle Santé du Médiateur de la République L. Ricour* .............................................................................................................. 188

Sur diagnostic, surtraitement : mais qu’en pensent les femmes ? P. Romestaing, P. Roux et Europa Donna France ................................................... 189

Forum du dépistage Participation au dépistage (organisé et individuel) du cancer du sein des femmes de 50 à 74 ans en France S. Barré, I. Hirtzlin, A.-L. Couillerot-Peyrondet, A. Rudnichi, O. Scemama et C. Rumeau-Pichon........................................................................ 194

Évolution des faux positifs, des cancers in situ et des cancers invasifs de petite taille dans le programme de dépistage organisé du cancer du sein : période 2004-2008 A. Rogel, D. Lastier et E. Salines............................................................................ 197

Les données des registres : évolution des types et des stades des cancers du sein – Focus 50-74 ans F. Molinié, A. Vanier, P. Grosclaude et le réseau Francim ....................................... 202 * Communications non parvenues au moment de l'impression de l'ouvrage.

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Y a-t-il une augmentation des mastectomies totales ? Évolution des pratiques de chirurgie pour cancer du sein en France entre 2005 et 2009 S. Gathion, F. Lançon, J. Viguier et V. Mazeau-Woynar ......................................... 208

Dépistage organisé du cancer du sein : impact de la technologie numérique. Les données du programme 2008-2010 C. Allioux et ACORDE ......................................................................................... 212

Les résultats du dépistage organisé des cancers du sein en France trois ans après l’introduction de la technologie numérique : les conséquences immédiates et sur le long terme B. Séradour ............................................................................................................ 217

Les données d’incidence et de mortalité : la France évolue-t-elle comme les autres pays ? N. Bossard, A. Belot et L. Remontet ...................................................................... 221

Effet du dépistage du cancer du sein sur la mortalité : modélisation à partir de données françaises Z. Uhry pour le groupe de travail .......................................................................... 224

Posters SFSPM 1 – Recommandations INCa-SFSPM sur les cancers du sein in situ Actualisation 2011 B. Cutuli, pour l’ensemble du groupe de travail ..................................................... 230

2 – L’observatoire des reconstructions mammaires J. Cuisenier, R. Villet, S. Dabakuio, D. Heque et S. Gathion ................................ 232

3 – Ki-67 : niveau de preuve et considérations méthodologiques pour son utilisation dans la décision thérapeutique – revue analytique et critique E. Luporsi, F. André, F. Spyratos, P-M. Martin, J. Jacquemier, F. Penault-Llorca, N. Tubiana-Mathieu, B. Sigal-Zafrani, L. Arnould, A. Gompel, C. Egele, B. Poulet, K.B. Clough, H. Crouet, A. Fourquet, J-P. Lefranc, C. Mathelin, N. Rouyer, D. Serin, M. Spielmann, M. Haugh, M-P. Chenard, E. Brain, P. de Cremoux, J-P. Bellocq (coordonnateur).......................................................... 234

Sommaire

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Posters 1 – Évaluation de l’efficacité et de la tolérance du lanréotide LP 90 mg versus placebo dans la diminution de la lymphorrhée post-curage axillaire dans les cancers du sein T. Gauthier, A. Garuchet-Bigot, J. Mollard, O. Loum et Y. Aubard ....................... 238

2 – Récidive locale isolée d’un carcinome mammaire : 2e traitement conservateur versus mastectomie V. Michel, M. Bannier, E. Lambaudie, M. Butarelli, M. Minsat, A. Tallet, N. Salem, M. Resbeut et G. Houvenaeghel............................................. 239

3 – Facteurs prédictifs de chimiosensibilité dans le cancer du sein métastatique après les anthracyclines et les taxanes M. Ouakad, I. Belaid, M. Ayadi, N. Chraiet, O. Daldoul, H. Raies et A. Mezlini ............................................................................................ 241

4 – Activités antioxydantes et cytoprotectrices de substances naturelles : application en chimiothérapie H. Benboubker, S. Philippot, G. Kirsch, L. Aarab et D. Bagrel ............................. 243

5 – Utilisation d’un test génomique pour évaluer le risque de rechute de cancer du sein : expérience française mono-institutionnelle A. Toledano, H. Lamallem, T. Bouillet, P. Bouffette, C. Brami, C. Tibi, J.M. Emmanuelli, F. Chiche, S. Sananes, F. Rollet, P. Ihout et J.N. Guglielmina ................................................................................................ 245

6 – Ciblage des récepteurs ErbB (HER) chez 45 patientes atteintes de cancer du sein K. Hammar, S. Moulessehoul, A. Tou, F. Kemas, H. Benamar et M. Ghalek......... 247

7 – Mastite du post-partum à streptocoque ß-hémolytique du groupe A : à propos d’un cas F. Desbrousses, S. Rouquette, J.M. Chapplain et P. Poulain ................................... 248

8 – Cancer du sein de la femme très âgée : hormonothérapie exclusive D. Tramier et P. Opinel .......................................................................................... 250

9 – Masses échographiques kystiques : à négliger ? À prélever ? À opérer ? M. Boisserie-Lacroix, A. Syed, G. Hurtevent-Labrot et S. Ferron........................... 252

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

10 – Expérience libérale des comptes rendus de fiches standardisés en pathologie mammaire E. Russ et J. Duclos................................................................................................ 254

11 – Adénome lactant géant du post-partum A. Guyomard, E. Pinard, T. Hoyek, Y. Maher et P. Sagot....................................... 256

12 – Cancer du sein : épidémiologie et facteurs de risque (EHU Oran 2008-2009) K. Terki, N. Messid, I. Meguenni, F. Dablaoui, Z. Djaroud, L. Mokhtari et B. Chafi.............................................................................................................. 257

13 – Cancer du sein : évolutions des caractéristiques histologiques des cancers du sein avant et après la mise en place du programme organisé de dépistage dans le Doubs R. Rymzhanova, E. Fournier, J.-F. Viel, P. Bontemps, A. Danzon et A.-S. Woronoff ................................................................................................... 259

14 – Ganglion axillaire sentinelle et cancer du sein de plus de 2 cm : PHRC GAS2plus H. Mignotte, C. Faure, S. Dussard, J.-M. Classe, M.-P. Chauvet, F. Guillemin, C. Belichard, P. Martel, J.-P. Michaux, C. Loustalot, P. Rouanet, J. Leveque, G. Lormier, C. Tunon de Lara, H. Barletta, F. Golfier, F. Forestier Lebreton, D. Degroote, P. Loez, A. Bigote et D. Parmentier .................................................. 262

15 – Utilisation de uPA/PAI-1 dans les cancers du sein sans envahissement ganglionnaire pour indiquer ou pas une chimiothérapie adjuvante, à propos de 120 cas L. Vénat-Bouvet, V. Fermeaux, N. Saidi, J. Monteil, J. Mollard, Y. Aubard, I. Jammet et N. Tubiana-Mathieu .......................................................................... 264

16 – Les hyperplasies atypiques isolées : trou noir du dépistage du cancer du sein ? E. Picouleau, M. Denis, P. Tas et J. Leveque .......................................................... 266

17 – Survie à long terme de patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ traitées par trastuzumab en 1re ligne : suivi à 7 ans de l’étude Hermine E.C. Antoine, F. Dalenc, C. Hebert, P. Rivera, G. Romieu, A. Majdi, J.-P. Guastalla et M. Namer.................................................................................... 268

Sommaire

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18 – Du diagnostic tardif au dépistage organisé du cancer du sein en Nouvelle-Calédonie B. Rouchon et L. Broquart..................................................................................... 270

19 – Tumeur phyllode maligne du sein et grossesse : à propos d’un cas L. Maitrot-Mantelet, L. Chauvenet, D. Hugol, J.-P. Bethoux, A. Gompel et G. Plu-Bureau .................................................................................................... 274

20 – La relecture préopératoire systématique de l’imagerie mammaire modifie-t-elle la prise en charge des cancers du sein ? L. Campin, F. Chamming’s, C. Bensaid, A. Achouri, C. Nos, L. Fournier, K. Dang Tran, F. Lécuru et A.S. Bats ..................................................................... 276

21 – Impact de l’IRM mammaire préopératoire sur la prise en charge chirurgicale des cancers du sein S. Lafaye-Carre, P. Collinet, E. Barranger, N. Faye et D. Vinatier .......................... 277

22 – uPA-PAI-1 et paramètres clinicopathologiques classiques dans la prise en charge individualisée des cancers primaires du sein P.J. Lamy, H. Saadoun, S. Thezenas, M.C. Château, F. Montels, S. Roques, S. Pouderoux, P. Rouanet, G. Romieu et W. Jacot.................................................. 279

23 – Intérêt de la scannérisation de documents histologiques dans les corrélations anatomo-radiologiques et cliniques en pathologie mammaire E. Russ et E. Brunnet ............................................................................................. 281

24 – Facteurs associés à la sous-utilisation du prélèvement du ganglion sentinelle dans une cohorte de femmes françaises souffrant d’un cancer du sein C. Cluze, M. Meresse, A.D. Bouhnik, D. Rey et R. Giorgi ................................... 283

25 – L’abstention d’hormonothérapie adjuvante : pour quels carcinomes mammaires invasifs ? Étude rétrospective sur 169 patientes C. Perrin, J. Edeline, P. Tas, P. Belaud, H. Mesbah, F. Penault-Llorca, D. Gédouin et P. Kerbrat ....................................................................................... 285

26 – Expression des récepteurs aux estrogènes, à la progestérone et aux glucocortoïdes dans le tissu mammaire normal, le carcinome canalaire in situ et le carcinome canalaire invasif F. Buxant, I. Fayt et J.-C. Noël............................................................................... 287

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

27 – Étude rétrospective comparant chimiothérapies néo-adjuvante et adjuvante dans le cancer du sein non inflammatoire entre 2004 et 2009 A. Djezzar-Homo, C. Dekindt et G. Magnin ........................................................ 289

28 – Caractéristiques des sous-types moléculaires en cancérologie mammaire dans une population de l’ouest algérien C. Zaoui, Z. Bekkouche, K. Seddiki Brahmi, K. Terki, B. Merad et F.Z. Elkebir ......... 291

29 – Surexpression de l’oncoprotéine HER2 en pathologie mammaire dans une population de l’ouest algérien C. Zaoui, Z. Bekkouche, K. Seddiki Brahmi, K. Terki, B. Merad et F.Z. Elkebir... 293

30 – Carcinomes mammaires invasifs des femmes de l’ouest algérien : quel pronostic ? C. Zaoui, Z. Bekkouche, K. Seddiki Brahmi, K. Terki, B. Merad et F.Z. Elkebir... 295

31 – Le cancer du sein chez les femmes très âgées : étude observationnelle à propos de 54 cas au centre hospitalier de Belfort C. Kakou, M. Joly, E. Ndaoul, L. Malincenco, T. Delapparent et C. Gay.............. 297

32 – Prévention des infections du site opératoire : étude prospective de l’intérêt de l’utilisation du fil coate au Triclosan® en chirurgie mammaire E. Laas, C. Poilroux, C. Bézu, C. Coutant, S. Uzan, R. Rouzier et E. Chéreau ..... 298

33 – Augmentation de l’angiogenèse mais non de la lymphangiogenèse dans le cancer du sein associé à la grossesse comparé au cancer du sein hors grossesse A.S. Genin, M. Antoine, S. Aractingi et R. Rouzier ............................................... 300

34 – Prédiction de l’atteinte ganglionnaire axillaire résiduelle chez les patientes ayant un ganglion sentinelle positif : un nouveau nomogramme incluant HER2 C Ngô, Y. De Rycke, C. Castellier, V. Fourchotte, F. Hugonnet, D. Hajage, F. Reyal, A. Vincent-Salomon, J.Y. Pierga, Y. Kirova, X Sastre-Garau et S. Alran....... 302

35 – Validation dans le temps d’un nomogramme prédictif de positivité du ganglion sentinelle axillaire en fonction des sous-types moléculaires de cancer du sein C Ngô, Y. De Rycke, D. Mouttet, F. Reyal, V. Fourchotte, F. Hugonnet, M.C. Falcou, F.C. Bidard, A. Vincent-Salomon, A. Fourquet, B. Sigal-Zafrani et S. Alran .............................................................................................................. 305

Sommaire

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36 – Valeur pronostique des micrométastases des ganglions sentinelles : étude de cohorte multicentrique française de plus de 7 000 cas G. Houvenaeghel, J.M. Classe, S. Giard, H. Mignotte, M. Cohen, M. Bannier, P. Martel, J.R. Garbay, S. Uzan, C. Belichard, N. Hudry, P. Azuar, R. Villet, B. Esterni et al. ......................................................................... 307

37 – Caractéristiques clinico-pathologiques des adénocarcinomes mammaires infracentrimétriques non métastatiques surexprimant HER2. Étude Aerio/Unicancer Y.A. Vano, J.-S. Frenel, J. Peron, J. Wassermann, L. Albiges, M.-J. Rodrigues, P.-H. Cottu et A. Vincent-Salomon ....................................................................... 309

38 – Analyse économique des coûts de la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein en France E. Chéreau, A.L. Vataire, E. Laas, A.S. Genin, S. Aballéa et R. Rouzier ................. 311

39 – Évaluation du rapport coût-efficacité de l’apport de l’Oncotype DX® pour la prise en charge du cancer du sein en France E. Chéreau, E. Laas, A.S. Genin, S. Bendifallah, H. Bennett et R. Rouzier ........... 313

40 – Comparaison interinstitutionnelle de l’impact du Mammaprint sur les taux de sous et surtraitement de la RCP des patientes avec un cancer du sein G. Cusumano, M.P. Graas, E. Lifrange, V. Bleret, C. Andre, L. Stork-Sloots et V. Jossa ............................................................................................................... 315

41 – Surveillance du cancer du sein : une évolution. Plaidoyer pour un mode alterné incluant le médecin traitant S. Lantheaume, R. Laurent, C. Del’Olmo, L. Chudet, C. Bouteille, H. Labrosse, H. Spacagna et V. Mayor........................................................................................ 317

42 – Estimation du surdiagnostic lié au dépistage du cancer du sein par mammographie : étude en population générale A. Seigneurin, O. François, J. Labarère, P. Oudeville, J. Monlong, C. Exbrayat et M. Colonna ....................................................................................................... 320

43 – Caractéristiques et prise en charge des cancers du sein pT1a,bN0M0 en France : la cohorte ODISSEE F. Dalenc, F. Penault-Llorca, M. Cohen, G. Houvenaeghel, J.M. Piat, P. Liegeois, L. Puyuelo, J.P. Suchaud, M. Zouai, S Beauclair et Y. Belkacemi ........................... 323

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

44 – Étude rétrospective monocentrique évaluant l’efficacité du trastuzumab dans la prise en charge du cancer du sein HER2 positif V. Doridot, L. Moreau, F. Maury, A. Travade et X. Muracciole .............................. 325

45 – Carcinome micro-invasif du sein : caractéristiques clinico-pathologiques, traitement et pronostic C. Gandy, A. Modesto-Nauleau, E. Mery, T. Filleron, H. Charitansky, H. Roché et B. de Lafontan ................................................................................... 327

46 – Hétérogénéité intratumorale d’expression de la PS2 dans le carcinome canalaire infiltrant mammaire F. Djilali-Doula, L. Mohammedi et R. Senhadji..................................................... 330

47 – Hétérogénéité intratumorale de la distribution du Ki-67 dans le carcinome canalaire infiltrant mammaire L. Mohammedi, F. Djilali-Doula et R. Senhadji..................................................... 331

48 – L’hyperplasie canalaire atypique à la macrobiopsie stéréotaxique mammaire : influence de la taille des aiguilles de biopsie sur le risque de sous-estimation S. Lorand, V. Lavoué, M. Poilblanc, B. De Korvin, P. Tas, H. Mesbah, S. Rouquette, C. Bendavid, P. Porée et J. Levêque.................................................. 332

49 – Programme de dépistage du cancer du sein en communauté française de Belgique Mise en place et fonctionnement du centre de deuxième lecture numérique T. De Foy, M. Candeur et A. Vandenbroucke ........................................................ 334

50 – Programme de dépistage du cancer du sein et densité mammaire A. Vandenbroucke, T. De Foy et M. Candeur ........................................................ 336

51 – Existe-t-il une surmortalité chez les femmes dépistées par mammographie ? Méta-analyse sur la mortalité non liée au cancer du sein L. Fayolle, F. Gueyffier et S. Erpeldinger ................................................................ 339

52 – Facteurs décisifs de non-reconstruction chez 1 937 femmes après mastectomie totale ; information et choix des patientes D. Héquet, S. Dolbeault, K. Zarca, V. Fourchotte, F. Reyal, B. Couturaud, I. Malka, C. Ngo, J.-G. Feron, F. Laki, A. De La Rochefordière, B. Sigal, D. Hajage, B. Asselain et S. Alran .......................................................................... 341

Sommaire

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53 – Application d’un modèle prédictif de malignité en cas d’hyperplasie canalaire atypique diagnostiquée par une macrobiopsie : étude de validation S. Defert, S. Bendifallah, V. Lavoué, N. Maurin, J. Chopier, M. Antoine, S. Lorand, P. Tas, B. De Korvin, D. Touche, E. Brabencova, P. Birembaut, R. Rouzier, J. Leveque et O. Graesslin ................................................................... 343

54 – Tumeurs et sarcomes phyllodes : à propos de 204 cas A. Bendib, A. Ourabah, H. Guendouz, W. Chetibi, O. Guedouari et A. Kouchkar ....................................................................................................... 345

55 – Lipomodelage : à propos de 108 procédures T. Hebert, J. Villemagne-Paternotte, L. Ouldamer, O. Acker et G. Body............... 348

56 – Modalités de diagnostic du cancer du sein chez la femme de moins de 50 ans C. Pires, D. Raudrant, F. Golfier et J.S. Krauth ..................................................... 350

57 – Intérêt de l’examen extemporané du ganglion sentinelle axillaire dans le cancer du sein M. Humbert, F. Golfier, D. Raudrant et J.S. Krauth.............................................. 353

58 – Comparaison de 2 nomogrammes prédisant la réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante, preuve que les HER2+ nécessitent un prédicteur spécifique R. Rouzier, A. Frati, C. Coutant, C. Bézu, M. Antoine, S. Uzan, J. Chopier, E. Chéreau et J. Gligorov ....................................................................................... 356

59 – Optimisation du nomogramme de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante du MDACC pour un schéma utilisant plus de 4 cycles d’anthracycline A. Frati, M.A. Mouret-Reynier, F. Penault-Lorca, J. Gligorov, M. Antoine, R. Rouzier, C. Pomel et F. Kwiatkowski ................................................................. 358

60 – Les facteurs de risque pour une atteinte des marges après la résection conservatrice d’un cancer du sein N. Heiss, V. Rousson, A. Ifticene-Treboux, H.A. Lehr et J.F. Delaloye .................. 360

61 – 14 ans de dépistage organisé du cancer du sein dans le Var La problématique du carcinome canalaire in situ 1re partie : analyse rétrospective M.D. Harmel, J. Le Vot, A. Lachard et J.M. Blanc ................................................ 362

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

62 – Validation d’une signature transcriptomique (EHT Dx14) sur des échantillons de tumeurs mammaires prélevés par cytoponction à l’aiguille fine S. Delaloge, F. André, P. Beurdeley, O. Sol, R. Haddad, V. Scott, J. Carrière, C. Balleyguier, C. Uzan et P. Vielh ......................................................................... 365

63 – Calcifications métastatiques pulmonaires et gastriques détectées par la scintigraphie osseuse au technétium chez une patiente présentant une tumeur mammaire : à propos d’un cas N. Serrar, K. Djilat, A. Bensalem et K. Bouzid ...................................................... 368

64 – Analyse des ganglions sentinelles : intérêt de l’analyse moléculaire OSNA (One Step Nucleic Acid amplification) pour l’analyse des petites métastases F. Godey, C. Bendavid, S. Rouquette et J. Leveque ................................................ 369

65 – Jusqu’où aller dans le traitement conservateur des carcinomes intracanalaires ? A. Richard-Tallet, M. Cohen, G. Houvenaeghel, J. Jacquemier, E. Assouline et M. Resbeut......................................................................................................... 371

66 – Examen extemporané du ganglion sentinelle par biologie moléculaire (OSNA) dans le cancer du sein chez 469 patientes : voudrait-on revenir en arrière ? J.L. Houpeau, M.C. Baranzelli, Y.M. Robin, H. Montenach, A. Mailliez, M.P. Chauvet et S. Giard ....................................................................................... 373

67 – Cancer du sein associé à la grossesse, à propos de 213 cas S. Dilem et A. Bendib ............................................................................................ 376

68 – Y a-t-il un intérêt au diagnostic précoce de la maladie métastatique dans le cancer du sein ? A. Tallet, L. Moureau-Zabotto, B. Farnault, B. Esterni, M. Minsat, N. Salem, A. Gonçalves, J. Jacquemier, G. Houvenaeghel, et M. Resbeut .............................. 378

69 – Pronostic des carcinomes mammaires invasifs centimétriques ou infracentimétriques sans envahissement ganglionnaire, pT1a-bN0M0 C. Perrin, P. Tas, D. Gédouin, M. Pracht, M. Talarmin, F. Penault-Llorca et P. Kerbrat ........................................................................................................... 380

Sommaire

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70 – Évaluation d’un pronostic clinique de 2 mois chez des patients atteints d’un cancer du sein : les premiers résultats de l’étude Pronopall… H.P. Bourgeois, S. Traoré, P. Solal-Celigny, O. Dupuis, P. Maillart, O. Capitain, R. Delva, P. Soulie, M. Marcq, E. Boucher, G. Ganem, E. Bourbouloux, J. Baudon, M. Kaassis, M. Zinger, C. Lafond, V. Berger, P. Mussault, P. Ingrand et F Grude ......................................................................... 382

71 – Étude des berges radiologiques au bloc opératoire dans le traitement conservateur du cancer du sein : évaluation carcinologique et médico-économique D. Quaranta, T. Ihraï, Y. Fouché, I. Raoust, J.C. Machiavello, C. Maestro, C. Chapellier et B. Flipo ........................................................................................ 384

72 – Cancers du sein de grade SBR II, RH+ & HER2- avec Ki-67 bas (de type luminal A). Combien de patientes pourraient être concernées ? G. Tudor, C. Egele, C. Renard, E. Luporsi, B. Morin, M. Gharbi, C. Mathelin, M.P. Chenard et J.P. Bellocq .................................................................................. 386

73 – Histologie et dureté : élastographie d’un modèle de cancer du sein humain implanté chez le petit animal ; corrélation à l’anatomo-pathologie F. Chamming’s, V. Fitoussi, H. Latorre, M.A. Lefrère-Belda, T. Quibel, F. Assayag, E. Marangoni, G. Autret, D. Balvay, L. Pidial, J.L. Gennisson, M. Tanter, C.A. Cuenod, O. Clément et L.S. Fournier .......................................... 389

74 – Changement du statut HER2 lors du passage des carcinomes canalaires in situ à l’invasion : mythe ou réalité ? C. Renard, G. Tudor, N. Weingertner, C. Mathelin, B. Morin, J.P. Bellocq et M.P. Chenard ..................................................................................................... 392

75 – Lipofilling avant reconstruction par prothèse : une alternative aux lambeaux musculo-cutanés après mastectomie et radiothérapie pariétale I. Sarfati, A. Duvernay, C. Nos et K.B. Clough...................................................... 394

76 – Place de l’oncoplastie dans le traitement des cancers du sein traités par chimiothérapie néo-adjuvante A. Naveau, A. Kane et F. Rimareix ......................................................................... 396

77 – Réadaptation à l’effort physique à l’issue des traitements d’un cancer du sein P. Romestaing et P. Wolckmann ............................................................................. 398

Conférences plénières

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein Introduction B. Séradour

Depuis les années 1980, les mammographies de dépistage ont connu une très forte croissance et des programmes nationaux se sont développés surtout après 2000. Leur but était de faire diminuer la mortalité par cancer du sein. La mortalité a effectivement diminué depuis une quinzaine d’années mais, dans un même temps, la prise en charge des cancers a très largement progressé. Cela a aussi contribué à cette baisse de la mortalité. D’autre part, les techniques de dépistage ont évolué, sont devenues beaucoup plus sensibles et les résultats des anciens essais ne sont pas tout à fait transposables aujourd’hui. C’est dans ce contexte compliqué que la polémique sur l’utilité du dépistage continue et que ses bénéfices sont contestés. Les essais randomisés estiment que la baisse de mortalité se situe entre 15 et 30 % selon l’âge des femmes, mais la contribution du traitement n’est pas clairement définie (30, 40 à 50 % ou plus). Les inconvénients du dépistage sont régulièrement évoqués par ses détracteurs : faux positifs, irradiations, excès de mastectomies, et surtout surdiagnostic. Le surdiagnostic se définit comme la détection par le dépistage d’un cancer, qui n’aurait jamais été connu cliniquement durant la vie du sujet. Ce concept Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Introduction

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est avant tout épidémiologique et se mesure en population. Les méthodes de mesure sont variables, complexes, et les résultats obtenus vont de 1 à 50 %. Tout dépend de la définition exacte et des cancers retenus : uniquement les invasifs ou l’ensemble invasifs et in situ. En effet, le dépistage de qualité détecte environ 20 % de cancers in situ et le risque évolutif précis de ces cancers ne peut pas actuellement être connu à partir de leur profil clinique ou histologique. Le pourcentage de cas non évolutifs sur le long terme étant incertain, une proportion des femmes est nécessairement surtraitée. De même, certains cancers invasifs de très bon pronostic, issus du dépistage, risquent d’être surtraités. Enfin, les nouvelles technologies dépistent de plus en plus de petites lésions, ce qui diminue les faux négatifs, mais risque d’augmenter le surdiagnostic, sans effet sur la mortalité. En France, après 20 ans d’expériences pilotes, le programme de dépistage a été généralisé en 2004. 52 % des femmes y participent entre 50 et 74 ans. Les résultats sont globalement satisfaisants. Aucune évaluation nationale précise du surdiagnostic n’a été encore publiée, mais nous tenterons lors du Forum de faire un point sur les données françaises disponibles dans les registres et dans le programme (faux positifs et cancers in situ en particulier) ainsi que dans la base du PMSI (type de chirurgie). L’impact du passage à la technologie numérique à partir de 2008 sera discuté, en lien avec le risque de surdiagnostic. Il est clair que le surdiagnostic est un inconvénient inhérent au dépistage, il concerne une population et il est difficile de transmettre aux femmes sur ce sujet des informations exactes et compréhensibles, sans risquer de diminuer leur participation qui est nécessaire pour que les programmes soient efficaces. Le fait de participer ou pas à un programme de dépistage est en effet un choix individuel et il faut les aider à éclairer ce choix. Nous espérons faire le point au cours de ces trois journées sur la balance bénéfices-risques du dépistage des cancers du sein et ses conséquences en 2011. Notes

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs Pourquoi certaines tumeurs n’évoluent-elles pas ? Biological analysis of tumor growth heterogeneity P.-M. Martin

Mots clés : interaction cellule cancéreuse-microenvironnement stromal, cellules dormantes, cellules souches cancéreuses, transition épithéliale mésenchymateuse, néoangiogenèse Key words: cancer cells, tumor microenvironment interactions, dormancy cells, cancer stem cells, epithélial mesenchymal transition, invasion, neoangiogenesis

Répondre à la question de l’évolution des tumeurs nécessite un rappel des faits anatomocliniques et le développement progressif de nos connaissances fondamentales sur les causes de la carcinogenèse et sur les hypothèses explicatives du développement tumoral. Le rappel des faits anatomocliniques remonte à des travaux publiés dans les années 1975-1980, qui sont le résultat d’examens anatomopathologiques d’autopsies systématiques en fonction de l’âge. Les données concernant le cancer du sein représentent un nombre restreint de publications et de cas étudiés. En Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs

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revanche, le cancer de la prostate, autre pathologie développée à partir d’un tissu hormono-sensible et dépendant et de fréquence de diagnostic proche de celle du cancer du sein, a fait l’objet des travaux internationaux publiés par Chung et al. en 1993. Il a été étudié par compilation la prévalence des taux de cancer histologiquement latent vs le taux des cancers cliniquement évolutifs, ceci en fonction de l’âge et de la distribution géographique : pays anglo-saxons, pays nordiques et Japon. En étudiant deux âges particuliers dans cette courbe évolutive, l’analyse systématique par coupe sériée de la prostate montre qu’à 60 ans dans 10 à 30 000 cas sur 100 000 peuvent être mis en évidence des clusters de cellules cancéreuses intraépithéliales. À 80 ans, les chiffres se situent entre 30 et 70 000 pour 100 000. En revanche, des cancers cliniquement évolutifs à 60 ans – à l’exception du Japon où les taux sont les plus bas du monde –, la variabilité est seulement de 100 à 200 cas pour 100 000, donnant un facteur de prévalence de 100 au cancer latent. À 80 ans, le nombre de cancers cliniquement évolutifs se situe entre 1 500 et 3 000 pour 100 000, donnant un facteur de prévalence de 200 au cancer latent. L’hétérogénéité du développement des tumeurs peut être à l’origine de surdiagnostics et de surtraitements si on ne prend pas en compte la possibilité de cellules cancéreuses ou de clusters de cellules cancéreuses quiescents au sein d’un tissu d’origine ou métastatique (« cellules dormantes »). La biologie, pour aider à la compréhension de cette hétérogénéité de développement, doit analyser les causes et les molécules des agents transformants et expliquer les conséquences des hypothèses qui intègrent toutes nos connaissances. Les molécules et agents transformants, causes de cancérogenèse, sont de mieux en mieux connus, qu’ils soient d’origine virale, physique, chimique (en autres environnementale), et inflammatoire. Les hypothèses explicatives peuvent être regroupées en deux grandes théories : la première est la théorie des mutations somatiques SMT (somatic mutation theory), la seconde est la théorie du domaine de l’organisation tissulaire TOFT (tissue organization field theory). La prise en compte de l’une ou de l’autre peut avoir des conséquences réelles dans la pratique médicale diagnostique et thérapeutique. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Théorie des mutations somatiques (SMT) La SMT accorde une place fondamentale à la pathologie moléculaire et cellulaire (mutation/prolifération incontrôlée) pour un développement tumoral irréversible. Cette théorie dérive du travail princeps au xixe siècle des pathologistes allemands qui ont créé les premières nomenclatures anatomopathologiques des tumeurs humaines basées essentiellement sur les composantes prolifératives [1]. Elle a bénéficié du développement progressif de nos connaissances sur les dysrégulations chromatiniennes associées au cancer [2], sur l’ADN [3], le code génétique [4] et la mise en évidence des premières mutations dans les cancers [5]. La théorie SMT est devenue prévalente ces 35 dernières années, grâce à une approche analytique moléculaire de plus en plus performante et au développement des techniques automatisées. Ceci a permis dans un premier temps la mise en évidence de mutations activatrices (gain de fonction) ou inhibitrices (perte de fonction) dans deux classes de gènes spécifiques. La première, celles des oncogènes, correspond aux gènes codant pour des facteurs de croissance, des récepteurs de facteurs de croissance ou des molécules de transduction du signal dont l’activation permanente par mutation de l’allèle codant est associée à une perte de l’homéostasie et une transformation cellulaire. La seconde classe est celle des gènes suppresseurs, gènes qui perdent leur fonction par mutation des deux allèles les codant. Ces gènes codent pour des activités contrôlant le cycle cellulaire et des activités impliquées dans la surveillance et la réparation des lésions ou remaniements intervenant sur la double hélice d’ADN. À ces découvertes fondamentales, a été associée une vue réductionniste du phénomène cancéreux, essentiellement validée sur des modèles cellulaires in vitro, à savoir qu’une dérégulation par mutation de gènes spécifiques (en perte ou gain de fonction) se traduit de façon irréversible dans une composante cellulaire épithéliale proliférative et invasive. L’ensemble des molécules mises Notes

La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs

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en jeu dans l’homéostasie cellulaire peut faire l’objet de mutations activatrices ou inhibitrices. Plus récemment, il a été mis en évidence la transformation de sous-populations particulières, pluripotentes ou cellules souches, qui deviennent de ce fait des cellules souches cancéreuses (CSC, CD44+) [6, 7]. Les caractéristiques moléculaires des cellules CD44+ ont pu être progressivement étudiées [8] : elles se caractérisent par des gains de fonction et activation de voies associées, entre autres, au TGFβ1, fibronectine, caséine kinase… Elles présentent par ailleurs des pertes de fonction, entre autres d’un gène suppresseur, la phosphatase PTEN qui déphosphoryle le phosphatidylinositol triphosphate (PIP3). Plus récemment, la perte d’une autre activité phosphatase, la PTPN12, qui régule la voie associée à HER1, a été mise en évidence dans la population des cancers du sein triple négatifs, mais CD44+ [9]. Enfin, le bilan récent du projet international cancer genome atlas met en évidence la présence de milliers de mutations différentes dans les tumeurs humaines faisant évoluer l’hypothèse d’une instabilité génomique majeure exprimée dans des phénotypes de cellules cancéreuses désignée sous le terme mutator [10]. Cependant, il n’est pas possible d’objectiver dans cet ensemble hétérogène de mutations, la part des mutations initiales ou causales (driver mutations), des mutations secondaires associées (passager mutations). Cela pose un problème fondamental tant pour la prévention que pour les thérapeutiques personnalisées. Un autre aspect des résultats du cancer genome atlas est la difficile compréhension de l’induction de mutations multiples par une exposition unique ou faible aux carcinogènes. Enfin, est difficilement explicable dans le cadre de la théorie SMT, le temps long (mois ou années) séparant l’exposition aux carcinogènes du développement tumoral (ex. : Hiroshima, Nagasaki, en particulier pour les cancers du sein), ainsi que les données que nous avons exposées plus haut sur la prévalence des lésions cancéreuses latentes. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Théorie du domaine de l’organisation tissulaire TOFT La théorie alternative à la théorie prévalente SMT est la théorie TOFT dont l’hypothèse fondamentale est que le cancer n’est pas un phénomène purement de dysrégulation cellulaire autonome mais un processus dépendant de l’organisation tissulaire et entre autres des interactions entre les composantes épithéliales et stromales. En ce qui concerne le développement au stade de la tumorigenèse, des interactions entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement tissulaire présente deux phases caractéristiques : • dans l’une, le microenvironnement différencié est non permissif et les cellules tumorales sont contenues et contraintes dans leur développement minimal in situ (« cellules dormantes ») ; • la seconde est une phase de bascule où le microenvironnement devient permissif et coopérateur. Le développement tumoral est rapide, invasif, métastatique. Cet aspect fondamental d’interaction tumeur-microenvironnement a été particulièrement étudié entres autres par Bissel et Weinberg. Les mécanismes mis en jeu dans cette coopération entre microenvironnement et composante épithéliale cancéreuse ne sont pas propres au cancer, mais sont des mécanismes de coopération moléculaire et cellulaire intervenant physiologiquement dans l’embryogénèse et la réparation tissulaire post-traumatique. Pour résumer les mécanismes mis en jeu dans la croissance tumorale, on peut dire : « le cancer est un processus de réparation cellulaire qui ne cicatrise jamais ». Des faits expérimentaux ne peuvent pas être expliqués par la seule théorie SMT, mais sont cohérent avec la théorie TOFT. Maffini [11], utilisant une stratégie expérimentale particulière de dissociation tissulaire-recombinaison, Notes

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expose séparément le stroma mammaire ou l’épithélium mammaire à des carcinogènes chimiques rapidement métabolisés vs une exposition à des placebo. La recombinaison d’un épithélium normal avec un stroma altéré entraîne la formation de tumeurs épithéliales, contredisant la théorie de mutation directe SMT qui, en revanche, est confirmée dans le cadre de l’exposition du compartiment épithélial lui-même aux carcinogènes. Cependant, la recombinaison d’un épithélium altéré avec un stroma altéré assure la plus grande fréquence de développement de tumeurs. La recombinaison d’un épithélium altéré avec un stroma normal montre une fréquence faible voire nulle de développement tumoral. Ce type d’expérience a été reproduit en employant comme carcinogènes des agents physiques [11] pour les tissus mammaire et prostatique. D’autres expériences montrent l’importance de l’association de cellules prostatiques épithéliales non transformées qui acquièrent des propriétés de cellules cancéreuses si elles sont associées à des fibroblastes isolés à partir de cancers prostatiques, montrant l’induction de la transformation tumorale des cellules épithéliales par un stroma altéré [12]. D’autres faits contredisent la théorie SMT et pourraient par contre être compréhensibles dans le cadre de la théorie TOFT, comme : • sur le plan clinique, la régression spontanée de neuroblastomes [13, 14], la régression et le contrôle des tumeurs hormonosensibles, cancer du sein, cancer de prostate et de leurs métastases sous endocrino et/ou hormonothérapie [1517], et le développement de mésothéliome clinique et/ou expérimental observé par l’implantation de substances particulières non directement carcinogéniques type fibre d’amiante, plastiques… dans des tissus d’hôtes sensibles (travailleurs exposés ou animaux de laboratoire) [18] ; • sur le plan expérimental, la variabilité d’induction et évolution de cellules tumorales par la régulation de l’architecture tissulaire [19-22] et la réversibilité du phénomène de transformation cellulaire avec l’implantation hétérotopique et/ou orthotopique [23]. Notes

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Embryogenèse et réparation tissulaire post-traumatique Le rôle des interactions entre les compartiments cellulaires épithélial et stromal est mis en évidence dans deux processus normaux physiologiques : l’embryogenèse et la réparation tissulaire. Dans l’embryogenèse, des cellules pluripotentes migratoires et colonisatrices sont différenciées et immobilisées par un stroma spécifique. L’ensemble des facteurs stromaux joue un rôle fondamental dans la réparation physiologique tissulaire post-traumatique qui se déroule selon trois processus et dans une durée limitée de 10 à 21 jours. • Le premier processus est le phénomène physiologique d’activation et recrutement cellulaire, avec libération par les protéases des facteurs de croissance stockés dans les constituants de la matrice extracellulaire. Les cellules concernées par ce processus sont les cellules stromales (macrophages, myofibroblastes, cellules endothéliales). Ces cellules, quiescentes dans les tissus normaux différenciés, sont activées pour le processus de réparation par les fractions tissulaires et l’ischémie post-traumatique. Ce processus est détourné pour le développement tumoral. • Le deuxième processus est la réparation de capillaires lésés par le développement de la néo-angiogenèse et le rétablissement d’une vascularisation fonctionnelle. Ce processus est détourné par une prolifération tumorale incontrôlée qui induit une hypoxie cellulaire. • Le troisième processus est la cicatrisation qui intervient au terme de la réparation tissulaire. Il met en jeu une transformation phénotypique EMT (epithelial mesenchyme transition) des cellules épithéliales, leur permettant une mobilisation temporaire pour la reconstruction de la continuité épithéliale. Dans le processus tumoral, l’induction de l’EMT est détournée et fait émerger des cellules cancéreuses EMT-CD44+ à l’origine du processus métastatique et de la résistance thérapeutique [24, 25]. En conclusion, la prise en compte du stroma comme partenaire actif mais sous-estimé, tant dans la cancérogenèse que dans la tumorigenèse, permet une Notes

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réflexion sur la nécessité d’une meilleure caractérisation pour évaluer le potentiel évolutif individuel des tumeurs. Une composante cellulaire cancéreuse quiescente potentielle doit être prise en compte en opposition au point de vue encore majoritaire qui fait du cancer une pathologie de dysrégulation cellulaire irréversible, associée à des mutations génomiques. Enfin, dans une période où la recherche de signatures prédictives ou pronostiques est un phénomène prisé des cliniciens [26-32], le travail de Finak [33] a reçu peu d’écoute. Son approche analytique du stroma tumoral après microdissection montre que les gènes exprimés par le stroma péritumoral jouent un rôle majeur comme facteurs prédictifs. Cette signature est appelée SDPP (stroma derived pronostic predictor). L’approche originale de Finak pourrait être un pas de plus dans la prise en compte et l’analyse de la composante stromale comme partenaire actif ou non dans le développement tumoral, avec des conséquences diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. Au final, il n’est pas possible d’évaluer avec précision le nombre de cancers du sein détectés qui n’auraient pas évolué spontanément, en l’état actuel de nos connaissances et en l’absence d’études systématiques à long terme comme cela a été fait dans d’autres pathologies, comme la prostate.

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7. Visvader JE (2011) Cells of origin in cancer. Nature 469: 314-22 8. Zöller M (2011) CD44: can a cancer-initiating cell profit from an abundantly expressed molecule? Nature Reviews Cancer 11: 254-67 9. Albeck JG, Brugge JS (2011) Uncovering a tumor suppressor for triple-negative breast cancer. Cell 144: 638-718 10. Loeb LA (2011) Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences and targeting. Nature Reviews Cancer 11: 450-7 11. Maffini MV, Soto AM, Calabro JM, Ucci AA et al. (2004) The stroma as a crucial target in rat mammary gland carcinogenesis. J Cell Sci 117: 1495-502 12. Barclay WW et al. (2005) System for studying epithelial-stromal interractions reveals distinct inductive abilities of stroma cells from benign prostatic hyperplasia and prostact cancer. Andocrinology 146: 13-8 13. Brodeur GM (2003) Neuroplastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer 3: 203-16 14. Haas D et al. (1988) Complete pathological maturation and regression of stage IV S neuroplastoma without treatment. Cancer 62: 818-25 15. Huggins C (1967) Endocrine-induced regression of cancers. Science 156: 1050-54 16. Jordan VC et al. (2009) New hypotheses and opportunities in endocrine therapy: amplification of oestrogen-induced apoptosis. Brest 3: S10-17 17. Dedruyne F (2002) Hormonal therapy of prostate cancer. Semin Urol Oncol 3: 4-9 18. Bischoff F (1964) Carcinogenesis through solid state surfaces. Prog Exp Tumor Exp Tumor Res 5: 85-133 19. Bussard KM (2010) Reprogramming human cancer cells in the mouse mammary blond. Cancer Res 70: 6336-43 20. Kasemier-Kulesa JC (2006) Reprogramming multipoten tumor cells with the embryonic neural crest microenvironnement. Dev Dyn 237: 2657-66 21. Maffini MV et al. (2005) Stromal regulation of neoplastic development: age-dependent normalization of neoplastic mammary cells by mammary stroma. Am J Pathol 67: 1405-10 22. McCullough AR (1997) Age-dependent induction of hepatic tumor regression by the tissue microenvironnement after transplantation of neoplastically transformed rat liver epithelial cells into the liver. Cancer Res 57: 1807-73 23. Stevens LC (1970) The development of transplantable teratocarcinomas from intratesticular grafts of pre- and post implantation mouse embryos. Dev Biol 21: 364-82 Notes

La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs

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24. Martin P-M, Dussert C, Ouafik L (2010) Stroma: partenaire actif mais sous-estimé de la tumorigenèse, « quand le dialogue remplace le monologue ». Interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement tissulaire. Oncologie 12: 303-21 25. Martin P-M, Dussert C, Romain S, Ouafik L (2010) Relations du système plasminogèneplasmine et cancer. Etude moléculaire de facteurs liés à l’invasivité et à la néoangiogenèse. PAI1, PAI2, uPAR valeur pronostique et cibles thérapeutiques potentielles. Oncologie 12: 322-40 26. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumors. Nature 406: 742-52 27. Sotiriou C, Wirapati P, Loi S et al. (2006) Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis. J Natl Cancer Instit 98: 262-72 28. Van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ et al. (2002) Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415: 530-6 29. Van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ et al. (2002) A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. New Engl J Med 347: 1999-2009 30. Buyse M, Loi S, Van’t Veer L et al. (2006) Validation and clinical utility of a 70-gene pronostic signature for women with node negative breast cancer. J Natl Cancer Instit 98: 1183-92 31. Paik S, Shak S, Tang G et al. (2004) A multigeneassay to predict recurrence of tamoxifentreated, node-negative breast cancer. New Engl J Med 351: 2817-26 32. Paik S, Tang G, Shak S, et al. (2006) Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24: 3726-34 33. Finak G, Bertos N, Pepin F et al. (2008) Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nature Med 5: 518-27

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein Le dépistage est-il responsable du surdiagnostic ? Comment le mesurer ? Does breast cancer screening cause overdiagnosis? How to measure? J. Fracheboud, R. de Gelder, G. Draisma, E. Heijnsdijk et H.J. de Koning

Mots clés : cancer du sein, dépistage, bénéfices, inconvénients, surdiagnostic, microsimulation Keywords: breast cancer, mammography screening, benefit, harms, overdiagnosis, microsimulation

Surdiagnostic dans le dépistage du cancer du sein Le succès d’un programme de dépistage du cancer dépend de la balance favorable entre les effets désirés (réduction de la mortalité suite au cancer, traitement moins agressif) et les effets secondaires inévitables. Parmi ces derniers, le surdiagnostic et par conséquent le surtraitement sont les effets les plus délétères du dépistage. Le surdiagnostic est défini comme le dépistage précoce d’un cancer, qui ne serait jamais devenu manifeste du vivant sans dépistage. La dimension du taux des cancers surdiagnostiqués par le dépistage dépend de l’âge des femmes dépistées, de Notes

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Surdiagnostic et cancer du sein

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la distribution des vitesses différentes de croissance du cancer et des caractéristiques diagnostiques du programme de dépistage. Comme les cancers surdiagnostiqués ne peuvent pas être déterminés dans le cas individuel, il n’est pas facile de mesurer leur dimension. Ce fait explique la grande variation des pourcentages publiés, allant de 2 % jusqu’à plus que 50 % des cancers dépistés [1]. La plupart de ces études ont mesuré la différence entre l’incidence observée de cancer du sein et celle qu’on aurait attendue sans dépistage quelques années après le début du programme. Les résultats de cette méthode sont influencés par le développement présumé de l’incidence sans dépistage et par la longueur de la période de suivi après l’introduction achevée du programme de dépistage, donnant souvent des estimations du taux de surdiagnostic assez hautes [2]. En plus, pendant que le programme continue, il y aura toujours un surplus de diagnostics avancés des cancers et donc une augmentation artificielle (excès) d’incidence [3]. La figure 1 montre l’incidence du cancer du sein aux Pays-Bas en 1989, avant le début du programme de dépistage, en 1997, après l’implémentation complète du programme chez les femmes de 50-69 ans, et en 2008, dans la phase stable après l’extension du programme jusqu’à 75 ans (19982001). L’implémentation cause un excès (E) d’incidence dans les âges considérés pour le dépistage, qui est suivie par un déficit (D) d’incidence chez le prochain groupe de femmes plus âgées. La différence entre l’excès et le déficit représente la hauteur du taux de surdiagnostic. Le modèle de microsimulation est une méthode alternative, qui permet de calculer les effets totalisés d’un programme de dépistage. Le modèle MISCAN simule des vies individuelles, basé sur des risques observés en fonction de l’âge à devenir malade ou décéder, et compare des situations sans et avec un programme de dépistage [4]. Pour la phase stable du programme national de dépistage du cancer du sein aux Pays-Bas chez les femmes âgées de 50 à 75 ans (taux de participation 80 %, 900 000 mammographies par an, taux de détection y compris les cancers in situ 5,5 pour 1 000 femmes dépistées), MISCAN calcule un taux de Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

surdiagnostic de 9,7 % des cancers dépistés et de 3,6 % de tous les cancers diagnostiqués, y compris les cancers in situ chez toutes les femmes âgées de 50 ans et plus [5]. Ces pourcentages relativement modestes sont atteints par un programme centralisé de haute qualité en combinaison avec une politique restreinte en ce qui concerne les taux de rappels pour un examen diagnostique [6]. age-specific breast cancer incidence, 1989, 1997 and 2008

incidence per 100,000

450 400

2008 inv+in-situ

350

1997 inv+in-situ

300

1989 inv+in-situ

E 50-75

E 50-69

250

D 50-69

200

D 50-75

150 100 50 0 0

5

10

15

20

25 30

35 40 45

50

55

60 65

70

75

80 85

90 95

4

9

14

19

24

29 34

39 44 49

54

59

64 69

74

79

84 89

94

+

Figure 1 – Incidence du cancer du sein en fonction de l’âge avant le début du programme de dépistage (1989), après l’implémentation complète chez les femmes âgées de 50-69 ans (1997) et dans la phase stable du programme après l’extension jusqu’à 75 ans (2008). E : excès d’incidence ; D : déficit d’incidence.

Références 1. Biesheuvel C, Barratt A, Howard K et al. (2007) Effects of study methods and biases on estimates of invasive breast cancer overdetection with mammography screening: a systematic review. Lancet Oncol 8: 1129-38 Notes

Surdiagnostic et cancer du sein

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2. Jorgensen KJ, Gotzsche PC (2009) Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends. Br Med J 339: b2587 3. Boer R, Warmerdam P, de Koning HJ, van Oortmarssen G (1994) Extra incidence caused by mammographic screening. Lancet 343: 979 4. De Koning HJ, Draisma G, Fracheboud J, de Bruijn AE (2006) Overdiagnosis and overtreatment of breast cancer: microsimulation modelling estimates based on observed screen and clinical data. Breast Cancer Res 8: 202-4 5. De Gelder R, Heinsdijk EAM, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ (2011) Interpreting overdiagnosis estimates in population-based mammography screening. Epidemiologic Reviews 33: 111-21 6. National Evaluation Team for Breast cancer screening (NETB) (2009) National evaluation of breast cancer screening in the Netherlands, 1990-2007. 12th evaluation report. Rotterdam/ Nijmegen, the Netherlands: Erasmus MC University Medical Center Rotterdam/Radboud University Nijmegen Medical Center

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein Dépistage et surdiagnostic : sommes-nous victimes du progrès technologique ? Screening and overdiagnosis: are we becoming victims of our own success? L. Ceugnart, S. Taieb et P. Vennin

Mots clés : dépistage, technique, surdiagnostic, cancer du sein, imagerie Keywords: screening, technics, overdiagnosis, breast cancer, imaging

Dans une société où le progrès, « pas collectif du genre humain » selon Victor Hugo, est ressenti comme la première cause du bien-être de ses membres, poser en 2011 cette question peut paraître incongru. Comment une patiente atteinte d’un cancer du sein pourrait-elle être victime de ce que nous mettons en œuvre pour lui apporter les meilleures chances de guérison avec un souci d’efficacité maximale ? Il importe tout d’abord de définir les termes de cette réflexion car le progrès n’a acquis son sens actuel « d’amélioration » qu’à partir du xviiie siècle. De même, la technologie qui désigne l’ensemble des objets matériels produits par le travail dans un but utilitaire (machine, outils, « instruments médicaux ») est Notes

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Sommes-nous victimes du progrès technologique ?

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souvent confondue avec la technique qui concerne les actes et donc l’utilisation de la technologie. Ainsi, autant cette dernière est sans conscience ni morale et, de ce fait, on ne peut la craindre puisqu’elle n’est qu’un « moyen pour faire », autant les résultats de la technique peuvent avoir des conséquences positives ou négatives, souvent peu ou pas anticipées. Une réflexion sur le progrès technique dans le cadre du dépistage organisé du cancer du sein semble donc tout à fait appropriée dans une société qui érige la transparence, le principe de précaution voire de certitude, comme nouveaux paradigmes. D’un point de vue épidémiologique, l’analyse de l’évolution des taux d’incidence et de mortalité des cancers du sein entre 1980 et 2010 pourrait, à lui seul, justifier de l’intérêt des progrès technologiques, même si la part du dépistage est estimée à seulement un tiers des 28 % de réduction de la mortalité, les deux tiers restants étant liés aux progrès de la thérapeutique et de l’organisation des soins [1]. De même, la mise au point d’instruments de diagnostic percutané (micro- et macrobiopsies) a entraîné une révolution dans la prise en charge des patientes. L’intérêt pour celles-ci est d’éviter des chirurgies diagnostiques a posteriori inutiles, de permettre la réalisation d’une exploration axillaire par la technique du ganglion sentinelle, d’obtenir une information claire sur le traitement envisagé et ainsi de participer aux décisions thérapeutiques la concernant, à moindre coût pour la société. Les exemples pourraient être multipliés dans toutes les spécialités participant à la prise en charge des patientes (telles les performances des analyses anatomopathologiques, les techniques biomoléculaires ou d’analyses génomiques.). Il ne faut pas exclure de ce domaine, les avancées organisationnelles que constituent pour les patientes les unités de diagnostic rapide ou la chirurgie ambulatoire. Ou encore les technologies de l’information qui permettent par l’intermédiaire d’internet, la consultation d’algorithmes de décision thérapeutique, des blogs de patientes et autres sites « médicaux », ces éléments participant également à la décision thérapeutique. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Pour les promoteurs et utilisateurs de ces innovations technologiques que nous sommes, en quoi pourrions-nous être victimes de ces progrès ? Être victime sous-entend d’être soit non consentant à l’utilisation de ces moyens, soit de les utiliser sans appréhender les performances de ces outils et leurs conséquences. La première hypothèse est peu envisageable, personne n’obligeant actuellement un praticien à réaliser des actes contre sa volonté et sa déontologie. Concernant la seconde, cela n’est-il pas une constance de la pratique médicale ? Non pas par une volonté délibérée des promoteurs de ces outils de dissimuler sciemment d’éventuels dysfonctionnements connus mais par le temps et les moyens que nécessite la validation des hypothèses. De par notre vision expérimentale et positiviste de la pratique médicale, toute découverte doit faire l’objet d’une évaluation rigoureuse. Cette méthode entraîne une accumulation de données dans la littérature médicale qui permet de valider a posteriori des hypothèses ou techniques, à la condition que les publications soient de qualité et de haut niveau de preuve (études randomisées, études de cohorte). En attendant la publication des travaux validant l’innovation, s’applique à la médecine plus encore qu’aux autres domaines le principe de précaution. Celui-ci fait partie des fondements de notre pratique, du « primum non nocere » d’Hippocrate et de la théorie du « principe responsabilité » développé par Hans Jonas qui veut que la société doit protéger ses membres des conséquences imprévues de l’utilisation des techniques. Ces éléments sont à la base de la réflexion sur la bio-éthique et la biodéontologie. Cependant, ce principe de précaution ne doit pas devenir un frein à l’innovation car beaucoup d’avancées médicales n’auraient pu voir le jour sans une prise de risque minimale. Cette évaluation est effectuée de façon stricte pour les médicaments (avec les essais thérapeutiques qui nécessitent plusieurs années avant une AMM) mais de façon beaucoup moins rigoureuse pour les « machines – outils » que nous utilisons, par exemple en imagerie. De ce fait, un médecin peut se retrouver dans une situation de « contrainte extérieure » pour utiliser une technologie Notes

Sommes-nous victimes du progrès technologique ?

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soit sous pression de son environnement professionnel (choix « marketing »), soit sous la pression des patients ou de la société plus globalement. Le développement de la mammographie est une illustration caractéristique de cette marche en avant qu’on définit comme progrès. De la découverte du rayonnement X en 1897 par Roentgen jusqu’au premier mammographe digne de ce nom élaboré par C.M. Gros dans les années soixante, peu de progrès ont été réalisés. De petites « évolutions » nous ont amenés au début de ce siècle à un nouveau « progrès » technologique, la révolution numérique… Certains se souviennent des pressions exercées par différents lobbies (et par ricochet par les patientes) sur les autorités pour valider dès 2004 l’utilisation du numérique en dépistage sous les motifs d’une meilleure qualité d’image, d’une diminution de la dose délivrée et d’une plus grande fiabilité, sous-entendant une plus grande capacité à détecter des cancers ! En 2005, l’étude DEMIST avait mis en évidence l’équivalence globale de performance entre numérique et analogique, montrait aussi qu’en termes de détection le numérique trouvait plus de lésions in situ au détriment des lésions invasives de petites tailles [2]. En février 2008, la mammographie numérique était autorisée en dépistage organisé en France mais les résultats des contrôles qualité avaient déjà montré que la diminution de la dose délivrée n’était pas systématique et dépendait du type de système utilisé (communications JFR 2008, 2009 ; P. Heid). L’analyse précoce du taux de détection des cancers du sein effectuée par l’INCa en 2009 sur 4 millions de mammographies mettait en évidence une baisse de la détection globale des cancers avec la technologie « par plaque » comparativement à l’analogique et au capteur plein champ. On peut noter au passage que cette évaluation n’a été réalisable que grâce à l’existence d’un système de dépistage organisé efficace, c’est-à-dire permettant une évaluation, ce qui doit être considéré comme un progrès technique au moins en termes d’organisation. Cette analyse indépendante a entraîné la modification des contrôles qualité et l’adaptation des fabricants. La roue ne devant s’arrêter de tourner, la tendance actuelle est de promouvoir la tomosynthèse ou l’angio-mammographie numérisée, de nouveau sans aucune Notes

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évaluation préalable. Où sont les victimes dans cette séquence habituelle « innovations – évaluation – adaptation » ? Tout d’abord, les patientes qui pendant quelques années ont « bénéficié » de mammographie a posteriori de qualité insuffisante. Mais également, les radiologues qui se sont équipés pour « être dans le coup », et pouvoir répondre à la demande émanant des cliniciens et des femmes, eux-mêmes victimes d’une information diffusée sans un niveau de preuve suffisant. Tous peuvent se considérer comme victimes d’un discours « marketing » de la part de constructeurs, ces derniers n’ayant pas les moyens de faire des évaluations dans une pratique quotidienne, décentralisée, avec des systèmes technologiques différents… Le temps économique n’est pas du même ordre que le temps médical, mais accepterait-on un tel (dys)fonctionnement avec le circuit du médicament ? Parfois, c’est le corps médical qui ne se donne pas les moyens de démontrer l’intérêt d’une nouvelle modalité d’imagerie : l’IRM mammaire en est un autre exemple. Dès 1994, Gilles et al. [3] publient un article montrant les possibilités de l’IRM mammaire dans le bilan préopératoire d’un cancer du sein, avec une bonne sensibilité mais une VPP faible de 57 %. Pendant près de 15 ans, des dizaines d’études rétrospectives ou prospectives vont apporter des résultats similaires faisant la promotion de cet examen [4]. Malheureusement en 2000, aucune étude randomisée multicentrique n’a été mise en place, ce qui aurait permis d’avoir 10 ans plus tard des éléments de réponse sur la pertinence de cet examen dans l’amélioration de la prise en charge mais surtout son éventuel impact sur la récidive et la mortalité. Les cliniciens avaient eu le courage dans les années 1970 de remettre en cause le dogme de la mastectomie radicale comme traitement du cancer du sein en proposant le traitement conservateur, qui n’est devenu un standard qu’après évaluation. Dans notre cas, les femmes qui ont subi, suite aux résultats d’une l’IRM mammaire, une chirurgie totale ou plus large que nécessaire, inutile a posteriori, peuvent être considérées comme victime de nos progrès techniques. Il est donc primordial d’évaluer nos évolutions Notes

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technologiques à partir de données de la littérature répondant aux standards de qualité de haut niveau de preuve avant d’en faire une règle, dans le respect des règles d’éthique. En effet, on conçoit difficilement la mise en place d’une étude randomisée sur le dépistage par IRM des femmes présentant une mutation délétère BrCa1/2 comparant bilan conventionnel versus IRM, au vu des performances très supérieures de cette dernière dans un contexte de risque majeur (sensibilité de l’IRM de 80 versus 40 % pour le bilan conventionnel). Par ailleurs, d’autres s’interrogent sur les bénéfices réels de ces actions de santé publique de dépistage. En effet, découvrir des cellules cancéreuses ne signifie pas guérir les patientes ni même améliorer leur qualité de vie. Dès 2001, Olsen et GØtzsche, dans une méta-analyse désormais célèbre [5], ont remis en cause 15 ans d’études prônant le dépistage du cancer du sein en argumentant sur les effets négatifs de ce type d’action : faux positifs et leurs conséquences psychologiques, irradiation inutile et surdiagnostic conduisant au surtraitement. Dans ce domaine, les imageurs sont encore une fois incriminés en association avec les pathologistes. Tout d’abord en dépistant grâce à nos mammographes numériques de plus en plus de microcalcifications (expliquant l’amélioration du taux de détection dans la campagne de dépistage irlandaise) [6], donc de lésions in situ au potentiel évolutif plus qu’incertain. De plus, la facilité d’utilisation, le taux de complication quasi nul et le coût réduit des procédures percutanées incitent bon nombre de radiologues à proposer d’emblée des prélèvements dans des cas où une simple surveillance aurait été proposée à l’époque de la chirurgie (« surcotation » en ACR 4 d’images ACR3). Avec l’aide des anatomopathologistes et de leurs innovations technologiques, nous contribuons à l’augmentation importante du taux de lésions histologiques frontières (hyperplasie épithéliale atypique, Lin 1-2) certaines étant d’individualisation relativement récente et au potentiel évolutif inconnu (métaplasie cylindrique atypique, par exemple). En raison d’un risque théorique de sous-estimation vis-à-vis de lésions in situ ou parfois invasives, la reprise chirurgicale est systématique. Aucune étude n’a été publiée sur les Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

conséquences de ces interventions, notamment en termes de morbidité et de coût pour la société en comparaison des bénéfices espérés (diminution du taux de récidive et de la mortalité). Rien ne permet donc d’affirmer que ces nouveaux référentiels sont un progrès pour les patientes [7]. Par ailleurs, la découverte de telles entités histologiques au vu de l’augmentation du risque relatif qu’elles induisent, entraîne de facto la proposition d’une surveillance mammographique annuelle. Quelles sont les conséquences à long terme de ces irradiations répétées notamment pour les patientes chez qui on débute la surveillance avant 40 ans suite à la prescription d’une mammographie « de dépistage » (hors de tout référentiel validé) et à la réalisation d’une macrobiopsie ? Cette problématique de détection de lésions histologiques frontières ou de bas grade est identique chez les hommes pour le cancer de la prostate avec le dosage des PSA, dans le cancer thyroïdien avec l’amélioration des échographes et la multiplication des ponctions cytologiques [8]. L’utilisation de l’échographie en complément de la mammographie, notamment dans les seins denses, est du même ordre. Le taux de détection de cancers découvert par l’échographie est estimé de 15 à 30 % dans une revue récente [9]. Pour évaluer l’apport de cette technique, l’auteur prend en compte la VPP des lésions découvertes qui est en moyenne de 15 % et la VPP des anomalies biopsiées estimée entre 8 et 13 %. De nouveau, l’apport en termes de détection doit être relativisé par les inconvénients (nombre de biopsies inutiles ou de mise en surveillance). Ces actes contribuent au surdiagnostic et ont une morbidité propre qu’il faut intégrer dans notre réflexion. Les récentes innovations (élastographie) pourront peut-être améliorer la VPP de cette technique ? Nous n’avons ici abordé que les éléments liés au dépistage par mammographie et aux gestes induits, mais peut-être ce débat est-il déjà obsolète ? En effet, les progrès engendrés par les développements de la génomique et des manipulations génétiques (sur cellules embryonnaires ou sur cellules « totipotentes ») doivent nous interpeller. Il n’est plus du domaine de la science fiction et « du meilleur des mondes » d’Aldous Huxley de concevoir que dans quelques années cette Notes

Sommes-nous victimes du progrès technologique ?

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problématique de dépistage avec ses avantages et ses inconvénients puisse être résolue par des tests sanguins ou par une analyse du génome des patientes (à la naissance, voire in utero !). Quoi qu’il arrive, nos spécialités ne resteront pas à l’écart de ces évolutions avec toutes les questions éthiques et morales que cela induira inévitablement. En conclusion, la médecine a depuis un siècle fait des progrès immenses : le dépistage et la prise en charge multidisciplinaire du cancer du sein y contribue. Cependant, il convient de garder à l’esprit que toute nouveauté ne constitue pas en elle-même un progrès. Elle le devient si elle permet une amélioration des pratiques ou des résultats. Il convient donc de définir clairement les objectifs en intégrant toutes les valeurs du bien-être qui définit l’état de santé selon l’OMS. Notre but n’est pas de trouver et de traiter des cellules cancéreuses mais de dépister la maladie potentiellement létale pour une patiente, afin de la « guérir » avec le minimum de désagréments et de complications immédiates ou à plus ou moins long terme. L’imagerie, dans l’état actuel de son développement, est incapable de répondre seule à cet objectif. De ce fait, les radiologues comme tous les autres intervenants doivent naviguer entre l’obligation d’améliorer nos outils et nos pratiques en les évaluant de façon sincère et rigoureuse en respectant le principe de précaution afin de n’être victime ni par excès, ni par défaut, des progrès technologiques que nous induisons et utilisons.

Références 1. Kalager M, Zelen M, Langmark F et al. (2010) Effect of screening mammography on Breast cancer mortality in Norway. NEJM 363: 1203-10 2. Pisano E, Gatsonis C, Hendricks E et al. (2005) Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast cancer screening. NEJM 353: 1773-83 3. Gilles R, Guinebretiere JM, Lucidarme O et al. (1994) Non palpable breast tumors: diagnosis with contrast enhanced substraction dynamic MR Imaging. Radiology 191: 625-31 4. Sardanelli F, Boetes C, Borisch B et al. (2010) Magnetic resonance imaging of the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J Cancer 46: 1296-1313 Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

5. Olsen O, Gøtzsche PC (2001) Screening for breast cancer with mammography Cochrane Database Syst Rev 4: CD001877 6. Hambly N, McNicholas M, Phelan N et al. (2009) Comparison of digital mammography and screen film mammography in Breast cancer screening: A review in the Irish breast screening program. AJR 193: 1010-8 7. Hall FM (2010) Identification, biopsy and treatment of poorly understood premalignant In situ and indolent low grade cancer: Are we becoming victims of our own success? Radiology 254: 655-9 8. Welch G, Black W (2010) Overdiagnosis in cancer. JNCI 102: 605-13 9. Nothaker M, Duda V, Hahn M et al. (2009) Early detection of breast cancer: benefits and risks of supplemental breast ultrasound in asymptomatic women with mammographically dense breast tissue. A systematic review. BMC Cancer 9: 335-7

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein Informations aux patientes pour le dépistage par mammographie Information to patients concerning mammography screening B. Borisch

Mots clés : dépistage, mammographie, programme national, communication du risque Keywords: screening, mammography, nationwide programs, risk communication

Le droit du patient à l’information médicale est devenu un pilier du contrat médical et de la relation de confiance entre le médecin et son patient. Au centre de la notion de consommateur médical averti réside la capacité de comprendre l’information médicale et de savoir l’utiliser efficacement pour faire les bons jugements et les bons choix concernant sa santé. À propos de la communication du savoir-santé au consommateur, les problèmes dans la communication de ce savoir ont été examinés, tant pour le communicateur que pour son interlocuteur. Les programmes de dépistage de cancer du sein par mammographie sont des mesures de santé publique qui s’adressent aux femmes de 50 à 70 ans. Les participantes doivent être mises en garde à propos des risques et des avantages résultant de cette Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

démarche [1]. Cette étape est essentielle et doit tenir compte des opinions répandues dans une population donnée concernant cette démarche de dépistage. Ces opinions ont été examinées dans différents pays [2]. En Suisse, où les programmes de dépistage organisés n’existaient jusqu’il y a peu de temps que dans les cantons francophones, les documents d’information n’étaient donc disponibles qu’en français. Le premier canton suisse-alémanique à accepter l’introduction d’un programme de dépistage fut le canton de St Gall en 2010. Les différences culturelles en Suisse étant très importantes, le programme pour le canton de St Gall a dû produire des informations aux patientes inspirées par les cantons romands mais faites sur mesure pour ce nouveau programme et ce canton spécifique. Cette brochure d’information est accessible sur le net et distribué sous format papier aux femmes invitées et à toutes les personnes intéressées. Ces textes doivent, par exemple, contenir l’information concernant la réduction des risques attendus du dépistage en chiffres absolus et en chiffres relatifs [3], de manière à éviter des distorsions dues à la présentation. Grâce donc à cette récente introduction d’un programme de dépistage dans un canton germanophone, nous allons pouvoir examiner la nature des différences culturelles (dans le cadre helvétique) entre francophones et germanophones concernant la formulation des informations aux patientes des programmes de dépistage du cancer du sein [4, 5]. La production de documents d’information quels qu’ils soient, relatifs aux programmes de dépistage par mammographie, est une tâche difficile et d’une importance critique. Par exemple, l’appréciation des risques et avantages du dépistage par mammographie par les radiologistes US réalisant régulièrement cet examen a été trouvée identique à celle des patientes concernées. La manière de formuler l’appréciation des risques et avantages du dépistage du cancer du sein par mammographie nécessite à la fois la communication médecine-patient, mais aussi que l’on tienne compte de leurs expertises respectives. La notion de surdiagnostic, qui est en soi une notion épidémiologique, ne se trouve pas fréquemment dans des brochures et autre matériel d’information sur les programmes de dépistages. Le lien entre surdiagnostic et surtraitement Notes

Informations aux patientes pour le dépistage par mammographie

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n’est pas non plus évoqué d’une manière explicite dans les documents suisses qui ont fait l’objet de notre étude. Le terme surdiagnostic a été défini en 2002 pour le cancer de la prostate comme « the detection of prostate cancer through PSA testing that otherwise would not have been diagnosed within the patient’s lifetime » [6]. La question qui est posée aux matériaux informatifs a été également : quels thèmes relatifs au dépistage n’ont pas été abordés. Les contenus des brochures d’information ont été évalués par rapport à la présentation des chiffres de risque (en pourcentages, en chiffres absolus) et l’ensemble des résultats est discuté en relation avec les notions de communication en santé et de marketing social [7]. Les exemples suisses d’informations aux patientes pour les programmes de dépistages montrent que des adaptations régulières sont nécessaires, que les notions communiquées doivent être mises en avant sous une forme compréhensible et que le meilleur format d’information devrait être défini. Les formes de communications testées et approuvées devraient aussi faire partie des règles directrices de la communauté européenne. Finalement, l’information aux patientes est discutée dans les contextes du savoir-santé de la population générale (quelles notions sur le cancer existent d’emblée) et quelles sont les interférences entre le savoir existant et les informations données lors d’un programme de dépistage. L’information est aussi discutée selon les possibilités d’accès aux informations de santé par le publique cible (taux accès au net, taux de health literacy).

Références 1. EU guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis, 5th edition, Luxembourg, 2007 2. Domenighetti G, D’Avanzo B, Egger M et al. (2003) Women’s perception of the benefits of mammography screening: population-based survey in four countries. Int J Epidemiol 32: 816-21 3. Fortin J, Hirota L, Bond B, O’Connor A, Col N (2001) Identifying patient preferences for communicating risk estimates: A descriptive pilot study. BMC Medical Informatics and Decision Making 1: 2 Notes

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4. http://www.donna-programm.ch/de/mammografie-screening-programm/informationsbroschuere. html 5. Bulliard JL, Levi F (2006) Womens perception of mammography screening. Int J Epidemiol 33: 903-6 6. Etzioni R, Penson DF, Legler JM et al. (2002) Overdiagnosis due to prostate-specific antigen screening: lessons learned from the US prostate cancer incidence trends. J Natl Cancer Inst 94: 981-90 7. Kotler P, Roberto N, Lee N (2002) Social Marketing: Improving the Quality of Life. Sage Publications Ltd, 2nd revised ed

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein Leçon Charles-Marie Gros « Le principe de précaution en question : entretiens » Un film de Pascal Bonnier, Brigitte Séradour, Florian Launette avec la participation de Jocelyne Jacquemier Avec : Pierre Bey, médecin oncologue, Professeur des Universités, ancien directeur de l’Institut Curie Claude Le Pen, économiste de la santé, professeur à l’université ParisDauphine, Président du Collège des économistes de la santé Pierre Lecoz, Professeur de philosophie et d’éthique médicale, Vice-Président du Comité consultatif national d’éthique, Directeur du Département des Sciences Humaines à la Faculté de Médecine de Marseille Jean-François Mattei, professeur de pédiatrie et de génétique médicale, ancien membre du Comité consultatif national d’éthique, Président de la Croix-Rouge française, ancien Ministre de la Santé, de la Famille et des Personnes handicapées, auteurs de nombreux ouvrages Pierre-Marie Martin, médecin biologiste, Professeur des Universités, agitateur de pensées Joël Ménard, professeur de Santé Publique, maître de recherche à l’INSERM, ancien directeur général de la santé, président de la Commission d’élaboration du Plan Alzheimer Maurice Tubiana, Professeur de Radiothérapie, membre de l’Académie de Médecine, membre du comité scientifique de l’OMS, président des comités scientifiques de l’Agence internationale de l’énergie atomique, membre de la Commission scientifique et technique de l’Euratom et de l’Agence internationale pour la recherche sur le cancer, ancien directeur de l’unité de recherche Inserm. Notes

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Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Lésions précancéreuses et cancers du sein : en fait-on assez ou en fait-on trop ? Introduction J. Jacquemier et P. Bonnier

Le développement du dépistage des cancers du sein permet la découverte de lésions de faibles dimensions dont nous apprécions encore mal les risques et le potentiel évolutif. Contemporainement, l’évolution de nos sociétés engendre de façon inéluctable une intolérance grandissante face aux risques médicaux. Cette intolérance affecte patientes… et médecins. Cependant, les effets délétères et le coût des techniques d’exploration et des traitements ne doivent pas permettre une utilisation irrationnelle de nos techniques largement influencée par les craintes. Il nous faut alors trouver de nouveaux équilibres pour ne pas se laisser emporter par une angoisse collective délétère. Il nous faut biopsier ce qui doit être biopsié et ne pas biopsier ce qui ne doit pas l’être. Encore les médecins doivent-ils s’entendre sur être ou ne pas être. Il nous faut ne pas voir au sein de chaque biopsie une atypie bien inquiétante sous couvert d’un soi-disant principe de précaution. Celui-ci pouvant conduire à un acharnement de surveillance voire bien pire. Notes

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Lésions précancéreuses et cancers du sein : en fait-on assez ou en fait-on trop ?

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Il nous faut sans cesse repenser la valeur de nos facteurs prédictifs actuellement encore bien insuffisants ou incomplets. Les traitements « à la carte » ne sont souvent qu’illusions. Il nous faut sans cesse repenser la place des divers traitements d’un arsenal souvent militaire dans cette guerre stratégique face au cancer où les armes sont multipliées : toutes nos patientes doivent-elles subir une chimiothérapie ? Doiventelles aussi supporter une hormonothérapie sous prétexte que RE est positif ? Car il s’agit bien ici de supporter ! Et que veut encore dire RE positif ! Doivent-elles supporter l’addition de toutes ces armes, les unes ne remplaçant jamais les autres mais venant s’additionner ? Mais notre réflexion scientifique sera entachée : car l’évolution incontrôlée et incontrôlable de nos sociétés fait que des patientes ne vont pas voir les choses sous cet œil-là, celui de l’attitude raisonnable. Nous aimerions tant leur éviter les explorations et les traitements peu ou pas utiles. Nous aimerions tant travailler en pleine sérénité, bien indispensable à la qualité de leurs soins. Mais explorations et traitements bien peu utiles sont parfois là pour protéger les médecins quand une patiente pourrait revendiquer. Alors faut-il et peut-on se rebeller contre le courant sociétal ? Peut-on le dévier ? Ou faut-il plus simplement l’accompagner et s’adapter ? Repenser nos prises en charge, c’est s’interroger au niveau de chacun des maillons de la prise en charge : • les lésions frontières ou prénéoplasiques doivent-elles être toutes opérées après biopsie ? ne devrait on pas tenir compte d’une meilleure quantification, de leur aspect radiologique et du contexte familial ? • les cancers in situ d’aujourd’hui sont parfois différents de ceux du siècle dernier : une irradiation reste-t-elle justifiée pour tous ? • que faire des néoplasies lobulaires plus fréquentes ? • comment ne pas traiter abusivement les petits cancers si peu agressifs ? • faut-il additionner les traitements pour les autres tumeurs ? Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

• et enfin, les métastases doivent-elles être traquées sans cesse, pour rien pour la majorité des patientes guéries, peut-être aussi pour rien pour celles qui ne sont pas guéries ? Ces traques maintiennent la patiente dans son statut de malade qu’elle n’est plus, ces traques sont-elles sources d’angoisses ou de réconfort ?

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Fait-on trop de micro- ou de macrobiopsies ? Too many breast biopsies? V. Juhan, P. Siles et S. Coze

Mots clés : cancer du sein, surdiagnostic, microbiopsie, macrobiopsie Keywords: breast cancer, breast biopsy, overdiagnosis, core-heedle biopsy

Introduction Les prélèvements percutanés font, depuis plusieurs années, partie intégrante de la stratégie diagnostique et thérapeutique du cancer du sein. Ils ont permis une amélioration indéniable de la prise en charge de cette pathologie. Les microbiopsies sont largement utilisées depuis les années 1990, essentiellement pour les masses, sous contrôle échographique ; et les macrobiopsies avec aspiration sous contrôle stéréotaxique, plus récentes, pour les microcalcifications. Ces prélèvements ont permis de remplacer le plus souvent les interventions chirurgicales diagnostiques, faisant ainsi augmenter la valeur prédictive positive (VPP) de ces interventions. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

La question est de savoir si ces prélèvements percutanés sont toujours justifiés. Les progrès technologiques en imagerie dans la détection du cancer du sein, et le développement des systèmes de prélèvements, n’engendrent-ils pas une surconsommation ? Une des dérives n’est elle pas de biopsier trop de lésions bénignes ? Le taux de biopsies réalisées par rapport au nombre de mammographie et d’échographie dans une même population est naturellement variable en fonction de l’expertise de l’opérateur, et du recrutement (dépistage, centre spécialisé, suivi après traitement…). Par exemple, dans le cadre du dépistage organisé des Bouches du Rhône (ARCADES), en 2010, 0,9 % des femmes dépistées ont eu un prélèvement (déclaré à la structure de gestion), ce qui représente 521 biopsies.

Indications et VPP des biopsies Les recommandations nationales et internationales s’appuient sur la classification Bi-Rads [1], qui est donnée au terme de l’exploration sénologique (clinique, mammographie, ± échographie, IRM…) : les prélèvements sont indiqués pour les lésions classées ACR4, et ACR5. Pour les lésions classées ACR4 la valeur prédictive attendue varie de 2 à 95 %. Les lésions classées ACR3 (VPP < 2 %) sont très probablement bénignes et doivent être surveillées. Il existe une différence de pratique en fonction des pays. On note par exemple une faible VPP des ACR3 aux États-Unis par rapport à la France. Dans l’essai DMIST, 34 % (1 114) des femmes incluses ont été classées ACR3. La VPP était de 0,81 % [2]. La première cause de surconsommation des biopsies est probablement une mauvaise utilisation et interprétation de la classification Bi-Rads par les différents acteurs, qu’ils soient préleveurs ou prescripteurs. Ainsi, il ne faut pas surclasser une lésion ACR3 en ACR4, par une analyse sémiologique incorrecte, ou uniNotes

Trop de biopsies du sein ?

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quement pour pouvoir justifier une biopsie. De même, les ACR3 ne doivent pas être biopsiés, sauf cas particulier (facteurs de risques particuliers, anxiété…). Rappelons qu’il existe des variations inter- et intra-observateur significatives pour classer les lésions mammaires. Le choix de la technique intervient aussi. Il n’est par exemple pas nécessaire de réaliser une macrobiopsie en première intention pour une masse. Les microbiopsies sont le plus souvent suffisantes, de réalisations plus simples et moins coûteuses. La possibilité de subdiviser les ACR4 en 4a risque faible, 4b intermédiaire, et 4c risque fort, est peut-être une solution pour affiner la VPP des ACR4.

Risque de surdiagnostic : trop de lésions frontières trouvées sur les biopsies ? Partant du principe que ce type de lésions nécessite une chirurgie, mais n’est pas toujours responsable ou au contact d’une lésion néoplasique, faut-il les chercher et les trouver ? Le taux de lésions « à risques » ou frontières retrouvées sur les macrobiopsies est de l’ordre de 20 à 30 % ; il est plus important avec les macrobiopsies qu’avec les microbiopsies (22,8 % versus 11,2 % dans une série personnelle). Sur une revue de la littérature en 2002 [3], la prévalence de l’hyperplasie canalaire atypique (HCA) pour toutes les biopsies est de 5 % (2 à 11 %). Ce chiffre est plus élevé actuellement en raison de l’utilisation plus large de macrobiopsies de plus gros calibre, et de biopsies sous IRM. Dans une série de 2009, 25 % des chirurgies sur clip après macrobiopsies sont faites en raison de la présence d’HCA [4]. Toujours concernant l’HCA, le risque de sous-estimation après macrobiopsie est de l’ordre de 20 %. Donc dans 80 % des cas, l’intervention peut avoir été inutile. Mais les recommandations actuelles recommandent une exérèse en cas de lésion à risque. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Pour les cancers canalaires in situ, la sous-estimation (carcinome infiltrant) est de l’ordre de 26 % [5].

Effets délétères des biopsies La biopsie percutanée reste un acte invasif que les préleveurs et les cliniciens ont parfois tendance à sous-estimer. Toutefois, il est en général très bien toléré, et il y a peu de complications. Le risque potentiel de dissémination ou de modification de facteurs locaux potentiellement nocifs est une question récurrente. Mais qui n’a finalement jamais été un frein au développement des techniques percutanées, d’autant que si la lésion est maligne, la chirurgie et la radiothérapie permettront de traiter les éventuels déplacements cellulaires. Les progrès en pathologie mammaire pourront peut être apporté des réponses. Quoi qu’il en soit, le délai entre la biopsie d’une lésion maligne et le début du traitement doit être court.

Trop de biopsies pour les ACR5 ? Les biopsies percutanées sont actuellement réalisées pour toutes lésions ACR5, qu’il s’agisse de microcalcifications ou de masses, que les lésions soient cliniques ou impalpables. La biopsie préthérapeutique est recommandée par les sociétés savantes [6], pour une prise en charge optimale. Les arguments avancés sont les suivants : • désir de la patiente de connaître le diagnostic avant la chirurgie ; • évaluation des facteurs pronostiques histologiques avant le traitement ; • optimisation de la prise en charge thérapeutique : moins de biopsie extemporanée, technique du ganglion sentinelle… Notes

Trop de biopsies du sein ?

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Devant des microcalcifications ACR5 (VPP > 90 %), une macrobiopsie va confirmer le plus souvent un CCIS, mais aussi chercher une composante infiltrante, ou permettre de réaliser une mastectomie en un temps (plusieurs macrobiopsies). Devant une masse spiculée typique, la réalisation d’un prélèvement percutané peut être discutée [7]. L’argument pour, avancé par la plupart des équipes, est le risque de choc anaphylactique au bleu lors du ganglion sentinelle. Pourtant, ce risque paraît faible. Dans une revue récente de la littérature White retrouve un risque de choc grave dans 0,06 à 0,4 % des cas [8].

Conclusion Les micro- et les macrobiopsies sont actuellement indispensables dans l’arsenal diagnostique des lésions mammaires. Les indications s’appuient sur la classification Bi-Rads. La banalisation du geste peut entraîner une surconsommation de biopsies, qui est délétère pour la patiente (anxiété, problématique des lésions frontières), pour le médecin (chronophage), et pour la société (coût efficacité). Le simple respect des bonnes pratiques permet d’éviter de trop prélever, et de bien prélever. L’évaluation constante de nos pratiques, ainsi que parallèlement l’évolution des recommandations, entraîneront une amélioration de la valeur prédictive positive des biopsies mammaires.

Références 1. D’Orsi CJ, Bassett LW, Berg WA et al. (2003) Mammography. In: Breast Imaging Reporting and Data System (Bi-RADS). 4th ed. Reston, Va: American College of Radiology 2. Baum K, Hanna LG, Acharyya S et al. (2011) Use of Bi-Rads 3-probably benign category in the American college of radiology imaging network digital mammographic imaging screening trial. Radiology 260: 61-7 Notes

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3. Jackman RJ, Birdwell RL, Ikeda DM (2002) Atypical ductal hyperplasia: can some lesions be defined as probably benign after stereotactic 11-gauge vacuum-assisted biopsy, eliminating the recommendation for surgical excision. Radiology 224: 548-54 4. Hall FM (2010) Identification, biopsy, and treatment of poorly understood premalignant, in situ, and indolent low-grade cancers: are we becoming victims of our success? Radiology 254: 655-9 5. Brennan ME, Turner RM, Ciatto S et al. (2011) Ductal carcinoma in situ at core needle biopsy: meta-analysis of underestimation and predictors of invasive breast cancer. Radiology 260: 119-28 6. INCa (2009) Recommandations professionnelles. Cancer du sein in situ. Boulogne Billancourt 7. Hoorntje LE, Peeters PH, Mali WP et al. (2004) Is stereotactic lardge-core needle biopsy beneficial prior to surgical treatment in BI-RADS 5? Brest Cancer Res Treat 86: 165-70 8. White V, Harvey JR, Grifith CD et al. (2011) Sentinel lymph node biopsy in early breast cancer surgery working with the risks of vital blue dye to reap the benefits. Eur Surg Oncol 37: 101-8

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Pour une meilleure évaluation des risques en cas de métaplasie cylindrique atypique en pathologie mammaire For a better risk assessment of flat epithelial atypia in breast pathology G. MacGrogan et I. de Mascarel

Mots clés : métaplasie cylindrique atypique, macrobiopsie Keywords: flat epithelial atypia, vacuum assisted biopsy

Introduction La métaplasie cylindrique atypique (MCA) est une lésion fréquemment retrouvée dans des macrobiopsies réalisées sur foyers de microcalcifications le plus souvent de type ACR3 et ACR4. Elle a été décrite avec des terminologies différentes au cours des 30 dernières années, dont les plus connues sont : lobules atypiques de type A, carcinome intracanalaire de type crampon monomorphe, atypies épithéliales planes, métaplasie et hyperplasie cylindrique avec atypies [1]. Cette lésion est Notes

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fréquemment associée à d’autres proliférations intraépithéliales néoplasiques de bas grade mais aussi à des carcinomes infiltrants de phénotype luminal. Elle pose le problème de la conduite à tenir en cas de découverte isolée sur macrobiopsie de foyers de microcalcifications.

Caractères morphologiques, immunohistochimiques et moléculaires de la MCA Sur le plan architectural : les lésions sont localisées dans des acini plus ou moins kystisés. Ces acini sont bordés par des cellules épithéliales se disposant sur 1 à 4 couches pour former un revêtement d’épaisseur relativement uniforme, leur conférant un aspect rigide ressemblant à une bordure palissadique à sommet plan ou crénelé. La lumière des acini renferme du matériel de sécrétion fluide ou grumeleux, ressemblant parfois à de la nécrose tumorale « sécrose » plus ou moins calcifiée. Le stroma palléal de la MCA peut être le siège d’un infiltrat inflammatoire mononuclée plus ou moins dense. Sur le plan cytologique : les cellules épithéliales sont cylindriques ou cubiques. Elles présentent des atypies nucléaires de bas grade ou plus rarement de grade intermédiaire. On retrouve fréquemment des hernies cytoplasmiques au pôle apical des cellules (sécrétion de type apocrine) se détachant dans la lumière des acini. Sur le plan phénotypique : les cellules de la MCA sont RE et RP positives, bcl2 positives et montrent une expression variable de la cycline D1. Ces cellules sont peu proliférantes (index Mib1 bas). Elles expriment des cytokératines de bas poids moléculaire (CK19) mais pas de cytokératine de haut poids moléculaire (CK 5/6, CK14 et 34βE-12 négatives). Sur le plan moléculaire : les études de cytogénétique ont montré une perte fréquente de 16q et un gain de 1q dans les lésions de MCA. Ces anomalies sont Notes

Pour une meilleure évaluation des risques en cas de MCA

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également retrouvées dans les autres proliférations intraépithéliales néoplasiques de bas grade faisant dire qu’il existe un continuum moléculaire et morphologique de ces lésions partant de la MCA et aboutissant à des carcinomes infiltrants de phénotype luminal, en passant par l’hyperplasie canalaire atypique (HCA) et le carcinome canalaire in situ (CCIS) [2-4].

Diagnostic différentiel Il se pose avec la métaplasie cylindrique simple et le carcinome canalaire in situ crampon de type pléomorphe (haut grade). • La métaplasie cylindrique simple ne pose généralement pas de problèmes, sauf en cas de signes d’imprégnation progestéronique, en particulier en deuxième partie du cycle. Dans ce cas, les acini des lobules peuvent être distendus, renfermer du matériel de sécrétion. Les cellules épithéliales ont des noyaux augmentés de volume, nucléolés. Cependant, de façon concomitante, les cellules myoépithéliales présentent également des noyaux augmentés de volume et des cytoplasmes clarifiés alors que dans la MCA les cellules myoépithéliales sont moins visibles. • Le carcinome canalaire in situ de type crampon de haut grade est caractérisé par des acini plus ou moins distendus recouverts par un épithélium carcinomateux, dont les cellules présentent des atypies nucléaires de haut grade : noyaux très irréguliers en taille et en forme, nucléolés dont la taille et > à 2,5 fois la taille des noyaux des cellules galactophoriques normales. Ces aspects sont rarement isolés le plus souvent en continuité avec des aspects plus typiques de CCIS de haut grade micropapillaire ou comédo.

Signification clinique de la métaplasie cylindrique atypique Association avec d’autres lésions néoplasiques Il existe une association avec l’hyperplasie lobulaire atypique et l’hyperplasie canalaire atypique (11 à 80 % des cas selon les études) [5, 6] mais également à Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

des lésions plus péjoratives de type, CCIS ou carcinome infiltrant, en particulier de type tubuleux [2, 7].

Pronostic de la MCA Trois études avec un long suivi ont montré un très faible taux de récidive carcinomateuse après diagnostic de MCA isolé sur pièce opératoire (1/25 cas dans la première étude [8], 0/59cas dans la seconde étude [9], 3/115 cas dans le même sein et 1 cas dans le sein controlatéral dans la 3e étude [7]) ce qui témoignerait du très faible potentiel évolutif de la MCA pris isolément.

CAT en présence de MCA sur macrobiopsie de foyer de microcalcifications La recommandation actuelle est de réaliser une exérèse chirurgicale en particulier si le foyer de microcalcifications n’a pas été entièrement enlevé par la procédure diagnostic et que les lésions de MCA sont associées à ces microcalcifications. Dans l’étude de de Mascarel et al., 59 cas de MCA sur macrobiopsie ont été analysés. Pour les macrobiopsies avec lésions de MCA isolées, aucun cas sur les 24 analysés n’était associé à un carcinome sur la pièce opératoire. Pour les cas avec lésions atypiques mixtes où prédominaient des lésions de MCA, 5/35 cas étaient associés à des lésions de carcinome sur la pièce opératoire [10]. Des résultats similaires ont été retrouvés dans l’étude de Senetta et al. portant sur 38 cas de MCA découverts sur macrobiopsie où aucun cas de carcinome in situ ou invasif n’était retrouvé sur la chirurgie [11] et dans l’étude de David portant sur 15 cas de MCA [12] sans carcinome retrouvé sur la pièce opératoire. Les autres études rapportées dans la littérature sont plus contradictoires, Guerra Wallace rapporte en 2004 4 cas de CCIS/CCI dans les pièces opératoires de 31cas de MCA (sous-estimation de 13 %) [13], Kundju rapporte Notes

Pour une meilleure évaluation des risques en cas de MCA

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une sous-estimation de 21 % à partir d’une série de 14 cas avec MCA [5] et Bonnett une sous-estimation de 22 % à partir d’une série de 9 cas avec MCA [14]. Ces disparités tiennent essentiellement au problème de la reproductibilité interobservateur dans le diagnostic de la MCA. Plus récemment en 2011, Lavoué et al. ont rapporté une étude multicentrique de 60 cas de MCA retrouvés à la macrobiopsie dont l’exérèse chirurgicale avait ramené 6 CCIS et 2 carcinomes infiltrants (sous-estimation de 13 %) [15]. Les auteurs ne retrouvaient pas de facteur clinique, radiologique ou pathologique dans leur étude permettant de prédire la sous-estimation et conseillent une exérèse chirurgicale systématique de ces lésions. À signaler dans cette étude que dans 7/8 cas de sous-estimation, l’anomalie radiologique n’avait pas été enlevée en totalité par la macrobiopsie (< 90 %) et dans 2/8 cas il y avait une lésion clinique associée (masse palpable, écoulement mamelonnaire). Le fait de ne pas retrouver de lésion carcinomateuse sur une pièce opératoire faisant suite à un diagnostic de MCA sur macrobiopsie ne veut pas dire qu’il ne persiste plus rien. On peut très bien avoir des lésions de MCA, d’HCA ou de LIN résiduelles. Senetta et al. ont retrouvé des lésions frontières résiduelles (MCA/HCA/LIN) dans 22/39 cas de MCA opérés [11]. Ces lésions peuvent évoluer pour leur propre compte par la suite ce qui rend obligatoire une surveillance régulière des patientes présentant de la MCA sur macrobiopsie qu’on choisit de ne pas opérer. De Mascarel et al. ont proposé de ne pas effectuer d’exérèse chirurgicale, mais plutôt une surveillance régulière, si les trois conditions suivantes étaient réunies : 1. le foyer de microcalcifications est de type ACR3 ou ACR4 ; 2. le foyer de microcalcifications a été enlevé en totalité lors de la macrobiopsie ; 3. il n’y a que des lésions de MCA présentes sur la macrobiopsie en dehors de toute autre atypie. Dans l’étude de de Mascarel et al. lorsque ces trois conditions étaient réunies, on ne retrouvait jamais de lésions carcinomateuses in situ ou infiltrantes sur la pièce d’exérèse chirurgicale [10]. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

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Pour une meilleure évaluation des risques en cas de MCA

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I. de Mascarel a déclaré ne pas avoir de lien d’intérêt. G. MacGrogan a déclaré avoir un lien d’intérêt en tant que consultant/expert pour les laboratoires Roche et dans le cadre de conférences/formations rémunérées pour les laboratoires Sanofi-aventis.

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Hyperplasie canalaire atypique sur biopsies à l’aiguille : améliorer le diagnostic histologique Atypical ductal hyperplasia using core needle biopsies: improving histological diagnosis M.-E. Fondrevelle, N. Guerin, M. Peix, H. Mignotte, C. Faure, C. Clément-Chassagne et I. Treilleux

Mots clés : hyperplasie canalaire atypique (HCA), macrobiopsies dirigées assistées par le vide, sous-estimation, foyer d’HCA, valeur prédictive positive Keywords: atypical ductal hyperplasia (ADH), directional vacuum assisted stereotactic biopsies, underestimation, foci ADH, positive predictive value

Trois à 12 % des diagnostics effectués sur biopsies percutanées correspondent à des « lésions frontières » du groupe B3 de la classification proposée par le programme de dépistage des cancers du sein au Royaume-Uni [1-4]. Malheureusement, ce groupe englobe des diagnostics très variés. L’hyperplasie canalaire atypique (HCA) est le plus fréquent (de 28 à 40 %) avec le taux de sous-estimation le plus élevé (autour de 30 %). Les tumeurs fibro-épithéliales cellulaires, la néoplasie lobulaire, les tumeurs papillaires, les cicatrices radiaires, la métaplasie cylindrique atypique Notes

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Hyperplasie canalaire atypique sur biopsies à l’aiguille

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et les mucocèles en font aussi partie. Une biopsie chirurgicale est en général proposée car il y a un risque de sous-estimation ou valeur prédictive positive de 24,5 % qui se définit par la présence d’une lésion de plus haut grade sur la pièce opératoire (carcinome in situ [CIS] ou carcinome infiltrant). Du fait de l’hétérogénéité diagnostique du groupe B3 et des techniques de biopsies (microbiopsies 14G ou macrobiopsies 9, 10 et 11G), les taux de sous-estimation varient d’une lésion à l’autre et d’une série à l’autre. Le tout est aggravé par la faible reproductibilité de lecture des lésions frontières [5, 6]. Tout ceci conduit à 75 % de gestes chirurgicaux inutiles ce qui remet en question l’intérêt du dépistage, son but étant de détecter précocement et seulement des cancers [7, 8]. Cette présentation sera centrée sur l’HCA diagnostiquée à partir de macrobiopsies en exposant l’expérience du centre Léon Bérard (CLB) [9] en matière de désescalade thérapeutique. Nous rapporterons ensuite ce qui est recommandé pour la prise en charge de patientes lorsque de l’HCA est associée à d’autres lésions.

Hyperplasie canalaire atypique isolée Elle est diagnostiquée sur des aspects de CIS canalaire de bas grade focaux dans le canal ou plus étendus mais mesurant moins de 2 à 3 mm. Ces définitions établies à partir de pièces opératoires sont difficilement transposables sur des prélèvements partiels. Le taux de sous-estimation en cas d’HCA sur biopsie varie de 11 à 50 % (CIS canalaire de bas grade ou carcinome infiltrant). Une quantification de l’HCA a été proposée [10, 11] et utilisée au CLB [9] et ailleurs [12] : i) HCA ≤ 2 foci ou HCA > 2 foci. Nous avons analysé dans une série rétrospective (SR), 300 cas d’HCA diagnostiqués au CLB sur des macrobiopsies 11G [9]. Cent seize patientes (39 %) étaient opérées et 184 surveillées (61 %). Les données de la surveillance n’étaient disponibles que pour 135 patientes non opérées avec un suivi moyen de 30 mois (6 mois à 6 ans). Trois patientes ont développé du CIS de grade intermédiaire (3 à 5 ans après la biopsie) et 1, un carcinome infiltrant à Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

un an dans un autre quadrant. Pour les patientes opérées, le diagnostic sur la pièce opératoire était bénin dans 75 % des cas. Les lésions cancéreuses se répartissaient entre 16 % de CIS de bas grade, 6 % de CIS de grades intermédiaire ou haut et 3 % de carcinome infiltrant. Le taux de malignité est significativement plus important avec une HCA > 2 foci qu’avec une HCA ≤ 2 foci (p = 0,008) mais il n’est pas corrélé de façon significative à la taille du foyer de microcalcification ni à son ablation incomplète. L’analyse de régression logistique (calcul des risques relatifs, RR) retrouve deux facteurs prédictifs de sous-estimation : taille du foyer de microcalcification et extension de l’HCA. Le risque de malignité est réduit pour un foyer < 21 mm (RR : 0,5, p < 0,05) par rapport à un foyer ≥ 21 mm, ce risque étant encore diminué si la lésion est < 6 mm (RR : 0,13, p < 0,01). Il est aussi réduit pour les patientes avec HCA ≤ 2 foci par rapport aux HCA > 2 foci (RR 0,2, p < 0,01). En cas d’ablation complète du foyer par macrobiopsie, le risque de malignité n’est pas significativement réduit par rapport au groupe avec ablation incomplète. En analyse multivariée, aucun cancer n’est retrouvé sur la pièce opératoire en cas de foyer < à 6 mm si l’ablation du foyer radiologique est complète. À l’opposé, si le foyer fait 21 mm ou plus, le taux de cancers augmente de façon majeure (36 %). Dans ces deux sous-groupes, l’extension de l’HCA sur la biopsie n’a pas d’impact sur la sous-estimation (< 6 mm et ablation complète: pas de sous-estimation) ou peu d’impact (≥ 21 mm : sous-estimation de 27 % dans le groupe HCA ≤ 2 foci, contre 44 % dans le groupe HCA > 2 foci). En revanche, si la taille ≥ 6 mm et < 21 mm ou < 6 mm et si l’ablation est incomplète, le taux de cancers passe de 4 % dans le groupe HCA ≤ 2 foci à 38 % dans le groupe HCA > 2 foci. En combinant les trois critères cités, nous avons donc établi une stratégie de prise en charge des patientes avec HCA sur macrobiopsie (fig. 1). La chirurgie est indiquée pour un foyer ≥ 21 mm car l’échantillonnage est insuffisant. À l’opposé, si le foyer de microcalcification mesure < 6 mm et qu’il a été complètement enlevé, une simple surveillance pourrait être proposée. Lorsque le foyer est < 6 mm et que l’ablation du foyer est incomplète, ou lorsque la taille est ≥ 6 mm et < 21 mm, l’abstention pourrait être recommandée en cas Notes

Hyperplasie canalaire atypique sur biopsies à l’aiguille

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d’HCA ≤ 2 foci alors que la chirurgie serait indiquée pour les HCA > 2 foci. Cette stratégie est utilisée au CLB depuis juin 2007, ce qui a permis de réaliser une étude prospective (93 dossiers d’HCA sur macrobiopsies 11G). La taille moyenne du foyer est de 13 mm dans la série prospective (SP) contre 18 mm dans la SR avec 53 % d’HCA ≤ 2 foci (SR : 72 %) et 47 % d’HCA > 2 foci (SR : 28 %). Une biopsie chirurgicale a été réalisée pour 54 % des patientes (SR : 49 %) et une surveillance chez 46 % (SR : 61 %). Les indications chirurgicales ont été plus larges dans la SP que dans la SR, car la conformité avec l’arbre décisionnel était imparfaite : 13 % de non-conformité avec dans 84 % des cas par une chirurgie « excessive ». Sur les 36 patientes opérées, le taux de sous-estimation est de 25 %. Toutes les sous-estimations (fig. 1) sont retrouvées dans le groupe où une chirurgie était indiquée et aucune dans le groupe de patientes qui n’auraient pas dû être opérées. Ces résultats encourageants nous incitent à poursuivre dans le même sens afin d’épargner une chirurgie à 60-70 % des patientes. lésion < 6 mm et ablation incomplète ou 6 mm ≤ lésion < 21 mm ablation complète ou non

lésion < 6 mm et ablation complète

HCA ≤ 2 foyers SR : 4 % SP : 0 %

SR : 0 % SP : 0 %

ABSTENTION

lésion ≥ 21 mm ablation complète ou non

HCA > 2 foyers SR : 38 % SP : 35 %

SR : 36 % SP : 25 %

CHIRURGIE

Figure 1 – Stratégie de prise en charge de l’HCA sur macrobiopsie 11 G au Centre Léon Bérard avec les taux de sous-estimation de la série rétrospective (SR) et de la série prospective (SP). Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Hyperplasie canalaire atypique associée à d’autres lésions La présence d’atypies en cas de tumeur papillaire sur biopsie est une indication chirurgicale formelle car le taux de sous-estimation se situe entre 33 et 37 % [2-4]. Elle reste discutée s’il ne coexiste pas d’atypie [13], certains auteurs proposant une résection de la lésion résiduelle par macrobiopsie assistée par le vide [1]. Une abstention chirurgicale pourrait être proposée en cas de cicatrice radiaire [13] sauf s’il existe des atypies car le taux de sous-estimation se situe entre 20 et 24 % [2, 14]. La place de la chirurgie en cas de métaplasie cylindrique atypique reste controversée [15-19] si elle est isolée mais indiscutable en cas d’HCA associée, le taux de sous-estimation étant de 16 à 30 %. En cas de mucocèle, la biopsie chirurgicale pourrait être réservée aux cas où il existe une HCA associée, le taux de sous-estimation étant de 25 à 33 % [4, 20].

En pratique Pour améliorer la prise en charge des lésions frontières, il deviendra donc nécessaire d’unifier nos techniques de prélèvements percutanés (privilégier les macrobiopsies qui donnent moins de sous-estimation avec au moins 12 carottes) mais aussi d’affiner nos indications de biopsies chirurgicales en isolant les différents diagnostics du groupe B3 et en organisant des réunions multidisciplinaires au cours desquelles des paramètres cliniques (masse ?), radiologiques (taille du foyer de microcalcifications, qualité de l’ablation de l’anomalie radiologique…) et histologiques seront utilisés. Notes

Hyperplasie canalaire atypique sur biopsies à l’aiguille

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

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M.-E. Fondrevelle, N. Guerin, M. Peix, H. Mignotte, C. Faure, C. Clément-Chassagne ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. I. Treilleux a déclaré avoir un lien d’intérêt en tant que consultant/expert et dans le cadre de conférences/formations rémunérées pour les laboratoires Roche.

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? B3 : trop ou pas assez de chirurgie ? B3 and surgery: too much or not enough? M. Cohen, G. Houvenaeghel et J. Jacquemier

Mots clés  : hyperplasie canalaire atypique, LIN, métaplasie cylindrique atypique, macrobiopsie, chirurgie Keywords: ductal intra epithelial atypic hyperplasia, LIN, flat epithelial atypia, vacuum assisted biopsy, surgery

Introduction Ces dernières années ont vu la sénologie progresser et évoluer avec le développement du dépistage et de moyens diagnostiques plus performants. Le nombre de biopsies pour anomalies radiologiques infracliniques s’est ainsi considérablement accru. Les conséquences en ont été bénéfiques sur les résultats en matière de prise en charge précoce et de pronostic. Mais la boîte de Pandore a été ouverte et notre devoir est de savoir maîtriser ce qui s’en échappe faute de couvrir par le principe de précaution, ce qui devient du surdiagnostic et surtraitement. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Ainsi, la prise en charge des lésions à risque (B3) illustre l’importance et la nécessité d’une réflexion pluridisciplinaire sur les conséquences du dépistage individuel et organisé, et sur la crainte clinique et médicolégale du retard au diagnostic.

Qui opérer ? Le diagnostic de B3 est le plus souvent porté après macrobiopsie d’un foyer de microcalcifications ou micro biopsie d’une lésion solide. Les « super macrobiopsies » (procédé Intact®) d’utilisation plus récente doivent amener à une réflexion particulière ; les données restent préliminaires, mais laissent entrevoir des perspectives intéressantes [1]. Enfin, le diagnostic fortuit sur une pièce opératoire est exclu de notre réflexion. L’objectif de notre travail est de définir et justifier l’attitude chirurgicale à proposer en fonction des conditions du diagnostic préopératoire. Cependant, la difficulté pour proposer des attitudes homogènes est liée à la disparité : • des entités lésionnelles, chacune ayant un potentiel évolutif et un taux de risque de sous-évaluation qui lui est propre ; • des interprétations histopathologiques des lames de biopsies (variabilité interobservateur) ; • des résultats de la littérature, en particulier sur les pourcentages de sousévaluation après macrobiopsies, avec des études essentiellement rétrospectives. Les B3 correspondant à des lésions solides, sont généralement diagnostiquées sur des microbiopsies sous échographie. Une exérèse par macrobiopsie ou procédé Intact® (primaire ou secondaire après diagnostic sur microbiopsie) apparaît être une alternative acceptable à une exérèse chirurgicale si la totalité de la lésion a pu être enlevée, papillome unique ou cicatrice radiaire sans atypies, en limites saines [2, 3]. Les B3 sont le plus souvent identifiées sur des analyses de macro biopsies pour microcalcifications. L’objectif actuel est d’identifier en fonction du type de lésion Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ

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frontière, des données d’imagerie et des données d’anatomopathologie des critères prédictifs de sous-évaluation minime ou suffisamment faible pour envisager de se dispenser d’une exérèse chirurgicale complémentaire. Le risque de sous-évaluation sera envisagé pour chaque catégorie de lésion histologique, sachant cependant que ceci est obligatoirement schématique, compte de tenu de la fréquence d’intrication de différentes lésions concomitantes. Le point commun est un risque de sous-évaluation d’autant plus important que la taille de l’aiguille de biopsie est petite et/ou que le nombre de « carottes » biopsiques est faible. La métaplasie cylindrique avec atypie (MCCA) ou DIN1a : Son incidence isolée est de 3,5 % des biopsies chirurgicales. Le pourcentage de sous-estimation se situe entre 13 et 30 % [4]. Une exérèse chirurgicale complémentaire est donc préconisée, bien que l’option de se passer d’exérèse chirurgicale complémentaire si la MCCA est inférieure à 1 cm ait pu être évoquée [5]. L’hyperplasie canalaire atypique (HCA) ou DIN1b : le pourcentage de sousestimation est compris entre 17 et 38 % [4]. L’exérèse chirurgicale reste recommandée même si quelques études rétrospectives ont eu pour objectif la recherche de critères associés à un pourcentage de sous-estimation très faible : taille lésionnelle radiologique (< 6 mm), nombre de foyers < 2 (ou < à 3), absence de microcalcifications résiduelles. Ceci reste cependant à valider prospectivement [6]. En cas de berges d’exérèse non « in sano » : pas de reprise chirurgicale systématique compte tenu du faible potentiel évolutif attendu de l’HCA après exérèse chirurgicale (3 % sur un suivi à 160 mois) [7]. La néoplasie lobulaire : LIN1, LIN2 (les LIN3 qui sont des B5 sont hors propos). Ce sont des lésions volontiers multifocales et bilatérales. Le taux de sous-estimation des biopsies percutanées est de 8 à 46 % [4] : une exérèse chirurgicale est donc recommandée. Notes

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Certains ont proposé en option de ne pas réaliser d’exérèse chirurgicale, en cas de LIN 1 ou 2, si les éléments suivants sont réunis : absence de critères histologiques péjoratifs, absence de signal radiologique résiduel, absence d’antécédents importants familiaux ou personnels de cancer [8]. Il s’agit, là encore, d’études rétrospectives qui demandent à être validées. La cicatrice radiaire est une lésion bénigne dont la traduction radiologique et/ou clinique peut imiter un cancer infiltrant. Une zonectomie est indiquée, du fait d’une image radiologique souvent difficile à surveiller et du fait du risque de cancérisation qui est cependant modéré [9]. Les papillomes multiples, périphériques : les patientes ayant un papillome avec de l’hyperplasie atypique ont un risque majoré de cancer du sein (RR : 4-5) et les cancers se développent le plus fréquemment à l’endroit du papillome. L’exérèse de ces papillomes périphériques est indiquée en raison de leur risque de dégénérescence sous la forme d’une exérèse segmentaire ou d’une pyramidectomie en limites saines [10].

Les autres facteurs qui doivent influencer la décision chirurgicale • Antécédents familiaux : augmentent le risque relatif (RR). • Associations lésionnelles : augmentent le risque de sous-évaluation et le RR. • Conditions de prélèvement : exérèse de la totalité de l’image, difficultés de procédure, taille de l’aiguille. • Concordance radiologie-histologie des biopsies : une histologie non concordante avec l’imagerie est une indication de deuxième prélèvement ou de chirurgie d’exérèse. • Présence de la lésion sur les carottes avec ou sans microcalcifications. Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ

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Les cas difficiles Les lésions pluricentriques : 2 (à 3 dans les seins de gros volume) foyers à distance peuvent bénéficier de plusieurs procédures et d’un complément chirurgical dont la logique rejoint celle du foyer unique. Au-delà, la problématique est celle des foyers étendus. Les foyers étendus de microcalcifications B3 qui ne peuvent bénéficier d’une chirurgie d’exérèse sans délabrement important du sein posent une problématique spécifique. C’est tout particulièrement dans ces situations que la RCP Femmes à haut risque mammaire a tout son intérêt : elle réunit les compétences du chirurgien, de l’anatomopathologiste, du radiologue, de l’oncogénéticien et du psychologue. La décision pluridisciplinaire tiendra compte des antécédents familiaux mais aussi des facteurs de risque évalués selon les modèles de calcul de risque (Gail, Barlow), du ou des types de lésions histologiques, des possibilités chirurgicales (résections in sano, oncoplastie), de l’aspect du ou des foyers résiduels mais aussi du contexte psychologique et du niveau d’aversion au risque de la patiente. Elle permettra de définir une conduite pratique raisonnable et justifiée : surveillance standard, surveillance avec IRM, complément de prélèvement, chirurgie partielle. L’indication de mastectomie prophylactique doit rester exceptionnelle dans ce type de situation mais peut être acceptable lorsque la demande est forte et structurée et que l’association du type de lésion histologique et des autres facteurs de risque implique un RR équivalent aux mutations BRCA. Son indication est alors soumise au parcours pluridisciplinaire et au délai de réflexion habituels. Enfin, la chimioprévention par hormonothérapie ne peut être envisagée à l’heure actuelle que dans le cadre d’essais cliniques mais constitue une voie d’avenir. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Conclusion La prise en charge standard d’une patiente porteuse d’une lésion B3 diagnostiquée par biopsie percutanée reste à l’heure actuelle la chirurgie d’exérèse complémentaire. Avant de pouvoir orienter certaines d’entre elle vers une surveillance codifiée, une évolution de nos pratiques semble nécessaire : • optimiser et homogénéiser la prise en charge par une diffusion des règles de bonnes pratiques, de fiches standardisées de recueil de données et la mise en place par les anatomopathologistes d’ateliers de double lecture ; • définir les sous-groupes où l’abstention chirurgicale est possible par des études prospectives pluricentriques ; • définir la place de l’exérèse par procédé Intact® ; • développer les RCP Femmes à haut risque mammaire pour les situations particulières.

Références 1. Seror JY, Lesieur B, Scheuer-Niro B, Zerat L, Rouzier R, Uzan S (2011) Predictive factors for complete excision and underestimation of one-pass en bloc excision of non-palpable breast lesions with the Intact(®) breast lesion excision system. Eur J Radiol (in press) 2. Richter-Ehrenstein C, Tombokan F, Fallenberg EM, Schneider A, Denkert C (2011) Intraductal papillomas of the breast: Diagnosis and management of 151 patients. Breast (in press) 3. Rajan S, Wason AM, Carder PJ (2011) Conservative management of screen-detected radial scars: role of mammotome excision. J Clin Pathol 64: 65-8 4. Houssami N, Ciatto S, Bilous M, Vezzosi V, Bianchi S (2007) Borderline breast core needle histology: predictive values for malignancy in lesions of uncertain malignant potential (B3). Br J Cancer 96: 1253-7 5. David N, Labbe-Devilliers C, Moreau D, Loussouarn D, Campion L (2006) Lésions de métaplasie cylindrique atypique (MCA) diagnostiquées par macrobiopsies assistées par aspiration: opportunité d’une exérèse chirurgicale ? J Radiol 87: 1671-7 Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ

87

6. Foregeard C, Benchaib M, Guerin N et al. (2008) Is surgical biopsy mandatory in case of atypical ductal hyperplasia on 11-gauge core needle biopsy? A retrospective study of 300 patients. Am J Surg 196: 339-45 7. De Mascarel I, MacGrogan G, Mathoulin-Pelissier S et al. (2007) Epithelial atypia in biopsies performed for microcalcifications. Practical considerations about 2,833 serially sectioned surgical biopsies with a long follow-up. Virchows Arch 451: 1-10 8. Hwang H, Barke LD, Mendelson EB, Susnik B (2008) Atypical lobular hyperplasia and classic lobular carcinoma in situ in core biopsy specimens: routine excision is not necessary. Mod Pathol 21: 1208-16 9. Patterson JA, Scott M, Anderson N, Kirk SJ (2004) Radial scar, complex sclerosing lesion and risk of breast cancer. Analysis of 175 cases in Northern Ireland. Eur J Surg Oncol 30: 1065-8 10. Page DL, Salhany KE, Jensen RA, Dupont WD (1996) Subsequent breast carcinoma risk after biopsy with atypia in a breast papilloma. Cancer 78: 258-66

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Que fait-on en Europe ? Le point de vue du Groupe européen en pathologie mammaire (EWGBP) European breast expert pathologists experience in vacuum assisted core needle biopsies for “B3” lesions according to the European guidelines: 30 questions J. Jacquemier et J.-P. Bellocq

Mots clés : macrobiopsies, classification B3 Keywords: B3, vacuum assisted core biopsies

Introduction Les campagnes de dépistage ont entraîné un développement considérable de la pratique des microbiopsies afin de réduire les interventions inutiles. Pour faciliter le dialogue pluridisciplinaire, les recommandations européennes ont établi de Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

La pratique du B3 en Europe ?

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classer ces lésions en « B » sur un mode superposable à celui de la classification ACR. Les lésions franchement bénignes sont classées en B2 et les malignes en B5. La catégorie B3 correspond à un groupe hétérogène de lésions à risque d’être associées à un cancer en bordure ou à un risque ultérieur de développer un cancer. L’incidence des B3 varie de 3 à 12 %, leur valeur prédictive de cancer (in situ ou invasif) sur résection chirurgicale se situait sur microbiopsies autour de 30 %. Avec l’augmentation récente du volume des lésions biopsiées, par le nombre de passage, le diamètre plus important des aiguilles, ou sous aspiration (MBA) la valeur prédictive positive des B3 est moins importante, ce qui suggère qu’au minimum 70 % des patients sont opérés de manière inutile. La question posée est par conséquent, en cas de diagnostic non chirurgical par MBA pour microcalcifications, l’information est-elle suffisante pour réduire les chirurgies inutiles en cas de B3 ? Est-ce que l’on doit revoir nos indications chirurgicales avec plus de décisions pluridisciplinaires ? Cette question est posée dans une enquête régionale dont les résultats seront présentés par Monique Cohen. Il était important également de poser les mêmes questions dans le cadre européen afin de conforter ou de moduler nos indications chirurgicales.

L’enquête Nous avons interrogé au minimum un expert de chaque nation du groupe européen. Les questions ont porté sur la pratique, les mesures de contrôle qualité et sur les critères d’indication chirurgicale après MBA.

Les résultats Sur l’analyse préliminaire de cette enquête, une vingtaine de points peuvent être dégagés (tableaux I et II). Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Tableau I. La pratique elle-même. Questions posées Nombre de macrobiopsies par semaine Utilisation des recommandations européennes Utilisation de la classification en B Fiche de transmission spécifique Exhaustivité des renseignements cliniques, microcalcifications… Transmission de la radiographie des prélèvements Séparation des prélèvements avec microcalcifications Questions posées À la question générale, utilisez-vous les recommandations Européennes ? Double lecture histologique des B3 Sessions de formation dédiées aux lésions à risque Amélioration des pratiques par l’utilisation de la classification en B

Réponses Majoritairement moins de 10 100 % des experts Oui pour 70 % des experts Rare 100 % Plus rare 50 % des centres Faite dans 100 % des centres experts Fréquence des réponses Oui pour 100 % des experts Faite pour 50 % des répondeurs Oui pour 50 % des réponses OUI pour 100 % des réponses

Tableau II. Les indications chirurgicales. Questions posées Métaplasie cylindrocubique atypique isolée (DIN1a) Indication chirurgicale systématique ? Critères de non-intervention chirurgicale En cas d’hyperplasie canalaire atypique (DIN1b) les indications chirurgicales sont portées sur : – Le nombre de foyers – La taille des foyers en mm – Le nombre de prélèvements positifs sur négatifs Pour les néoplasies lobulaires En cas de papillome

Indication chirurgicale En cas de cicatrice radiaire Notes

Fréquence des réponses Non pour 60 % des réponses Résection de la totalité des microcalcifications (80 % des réponses)

40 % 50 % 30 % Aucun expert ne prend en compte la taille ou le nombre de foyers La classification B3 est utilisée par la majorité des experts mais si la lésion semble entièrement enlevée par la biopsie, certains proposent de la classer en B2 Systématique en cas d’atypies Le B3 est appliqué par tous

La pratique du B3 en Europe ?

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Discussion Cette enquête reflète parfaitement l’ensemble des résultats observés et discutés par Bianchi sur la plus grande série rapportée de 26 165 MBA dont 83,4 % pour microcalcifications (tableau III). Diagnostic principal Métaplasie cylindrique atypique (DIN1a) Hyperplasie canalaire atypique (DIN1b) Néoplasie lobulaire (LIN1àLIN3) Papillome Cicatrice radiaire

Fréquence 18,3 % 38,3 % 20,8 % 8,5 % 12,2 %

Valeur prédictive positive 12,7 % 27,3 % 22 % 13,3 % 10,6 %

Le terme de B3 a permis de regrouper des lésions, dont le risque d’être associé à un cancer, varie de 10 à 27 % après un diagnostic sur MBA. Compte tenu de cette variation chaque sous-catégorie histologique n’a pas le même poids dans l’indication chirurgicale. Un papillome ou une cicatrice radiaire sans atypie entièrement réséqués ne sont plus selon les équipes une indication chirurgicale. De même, la lésion isolée de DIN1a dont les microcalcifications ont été entièrement retirées pourrait se voir proposer une surveillance. Ce que cette enquête souligne, c’est l’importance de la pluridisciplinarité, qui a eu pour conséquence une décision thérapeutique plus nuancée et moins de chirurgies inutiles.

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

3. Forgeard C, Benchaib M, Guerin N et al. (2008) Is surgical biopsy mandatory in case of atypical ductal hyperplasia on 11-gauge core needle biopsy? A retrospective study of 300 patients. Am J Surg 196: 339-45 4. Bianchi S, Caini S, Renne G et al. (2011) Positive predictive value for malignancy on surgical excision of breast lesions of uncertain malignant potential (B3) diagnosed by stereotactic vacuumassisted needle core biopsy (VANCB): a large multi-institutional study in Italy. Breast 20: 264-70 5. Londero V, Zuiani C, Linda A, Battigelli L, Brondani G, Bazzocchi M (2011) Borderline breast lesions: comparison of malignancy underestimation rates with 14-gauge core needle biopsy versus 11-gauge vacuum-assisted device. Eur Radiol 21: 1200-6 6. Reefy S, Osman H, Chao C, Perry N, Mokbel K (2010) Surgical excision for B3 breast lesions diagnosed by vacuum-assisted core biopsy. Anticancer Res 30: 2287-90 7. Zito FA, Verderio P, Simone G et al. (2010) Reproducibility in the diagnosis of needle core biopsies of non-palpable breast lesions: an international study using virtual slides published on the world-wide web. Histopathology 56: 720-6 8. Tennant SL, Evans A, Hamilton LJ et al. (2008) Vacuum-assisted excision of breast lesions of uncertain malignant potential (B3) – an alternative to surgery in selected cases. Breast 17: 546-9 9. Carder PJ, Khan T, Burrows P, Sharma N (2008) Large volume “mammotome” biopsy may reduce the need for diagnostic surgery in papillary lesions of the breast. J Clin Pathol 61: 928-33 10. Hayes BD, O’Doherty A, Quinn CM (2009) Correlation of needle core biopsy with excision histology in screen-detected B3 lesions: the Merrion Breast Screening Unit experience. J Clin Pathol 62: 1136-40

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Quels carcinomes canalaires in situ ne pas traiter ? Which ductal carcinoma in situ of the breast could not be treated? C. Tunon de Lara

Mots clés : carcinome canalaire in situ, surtraitement, radiothérapie Keywords: ductal carcinoma in situ, overtreatment, radiotherapy

Le carcinome canalaire in situ (CCIS) est une lésion précancéreuse développée au sein d’un canal galactophore dont la définition anatomopathologique est l’absence de franchissement de la membrane basale. La mortalité est faible de 1,5 à 2 % à 10 ans, il s’agit donc de lésions de très bon pronostic. Le traitement chirurgical conservateur sans radiothérapie expose à la patiente à un risque de rechute locale de 20 % dont 50 % sont infiltrants et 50 % in situ. Les essais randomisés européens et américains [1-3] recommandent pour ces patientes la réalisation d’une irradiation complémentaire de 50 grays après une chirurgie conservatrice en berges saines. La radiothérapie permet de diminuer le risque de rechute locale à 8 % à 10 ans. Le traitement conservateur associant tumorectomie et radiothérapie est le traitement standard [4]. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Une seule équipe, celle de Silverstein, défend la possibilité de traiter un sousgroupe de patientes ayant un faible risque de rechute locale sans radiothérapie. Il s’agit de patientes : • de 60 ans ; • une lésion < 15 mm ; • berges d’exérèse ≥ 10 mm ; • le grade nucléaire bas ou intermédiaire. Pour Silverstein, la taille des berges est l’élément pronostique le plus important [5]. La mastectomie avec ou sans reconstruction mammaire est recommandée en cas de lésion multifocale, de lésion étendue ne permettant pas un traitement conservateur ou lorsque l’exérèse n’est pas complète. Le développement du dépistage individuel et organisé, ainsi que les progrès des mammographes numériques sont à l’origine d’une augmentation de l’incidence du CCIS. À l’occasion de cette controverse sur « quelles patientes ne pas traiter ? », nous vous proposons de discuter : • des problèmes de surdiagnostic anatomopathologique [6] ; • des lésions de bon pronostic (Clinging, taille, bas grade) [7] ; • des contre-indications liées à la patiente, jusqu’où peut-on aller ? • la place de la surimpression ? • la place de l’hormonothérapie ? Le développement de la recherche clinique et l’inclusion de ces patientes dans des études randomisée (telle que BONBIS) nous permettront d’apporter des réponses argumentées. L’objectifs des chercheurs est de faire la différence entre un CCIS quiescent sans potentiel évolutif et un CCIS agressif candidat à la rechute et évoluant vers l’infiltration. Pour le moment, nous n’avons pas d’argument en dehors des critères cliniques tels que l’âge [8] et histologiques (taille, grade et berges d’exérèse) pour Notes

CCIS et traitement

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différencier ces lésions. De nombreuses équipes travaillent sur cet axe afin de ne plus traiter tous les CCIS de la même manière dans l’avenir [9]. La question que l’on doit se poser est : doit-on pêcher par excès et irradier de façon systématique tous les CCIS ? Ou, dans les cas de lésions de bon pronostic, peut-on laisser le bénéfice du doute et surveiller les patientes non irradiées ?

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L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Quels cancers intracanalaires ne pas traiter ? A. Fourquet

Communication non parvenue au moment de l’impression de l’ouvrage.

Notes

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Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Mais qui sont les néoplasies intralobulaires ? Lobular neoplasia: what is there beyond? E. Charafe-Jauffret et J. Jacquemier

Mots clés : néoplasie lobulaire, carcinome lobulaire in situ, définition, caractéristiques moléculaires Keywords: lobular neoplasia, lobular carcinoma in situ, definition, molecular features

Définitions Les néoplasies « intralobulaires » correspondent en fait aux néoplasies lobulaires intra-épithéliales (ou LIN). Si cette entité a fait couler beaucoup d’encre, c’est surtout pour des querelles de terminologie. En effet, elles comprennent les hyperplasies lobulaires atypiques (HLA) et les carcinomes lobulaires in situ (CLIS). Le terme de carcinome lobulaire in situ (CLIS) a été créé par Foote et Stuart en 1941 pour décrire une prolifération comblant et distendant les acini et canaux terminaux du sein, composée de petites cellules non cohésives comme celle du carcinome lobulaire infiltrant. Dans les années 1980, Dupont et Page ont décrit l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA), Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

qui correspond à des aspects moins évolués de CLIS, avec un risque relatif de développer un cancer moindre que le CLIS (x 4 à 5 dans la population générale pour l’HLA contre x 8 à 10 pour le CLIS). Les critères permettant la distinction entre HLA et CLIS sont surtout quantitatifs et apparaissent peu reproductibles. De plus, la coexistence de lésion allant de l’un à l’autre, plus ou moins associée à du cancer infiltrant, a fait évoquer la possibilité d’un spectre lésionnel très tôt puisque en 1972 déjà, Haagensen utilise le terme de néoplasie lobulaire pour décrire les formes allant du moins vers le plus extensif. La réunion de consensus de l’Organisation mondiale de la santé appuie en 2003 l’utilisation du terme de néoplasie lobulaire/néoplasie lobulaire intra-épithéliale. Tavassoli confirme cette notion de continuum en établissant trois grades, le grade 1 correspondant à l’HLA, le 3 au LCIS et le 2 pouvant couvrir les deux entités. Une validation de l’impact clinique réel de cette subdivision en trois grades reste encore à démontrer. C’est pourquoi, en pratique, de nombreuses équipes utilisent encore les deux terminologies, soit « néoplasie lobulaire/néoplasie lobulaire intra-épithéliale » suivie de HLA ou LCIS.

Support biologique À côté de cette terminologie, des études de biologie moléculaire utilisant les techniques de LOH (Loss of Heterozygosity) et de CGH (Comparative Genomic Hybridization) sur des lésions microdisséquées ont mis en évidence des profils d’altérations chromosomiques communs entre HLA et LIN, arguant en faveur d’une même entité lésionnelle. Des pertes sur les chromosomes 16p, 16q, 17p, et 22q ainsi que des gains en 1q et 6q ont été mis en évidence dans les HLA, CLIS et les carcinomes lobulaires infiltrants qui y sont associés. La perte de matériel génétique en 16q, événement fréquent et précoce dans le cancer du sein, a particulièrement été documentée dans le cadre des néoplasies lobulaires, infiltrantes comme intra-épithéliales. Sa fréquence y est accrue par rapport aux pathologies canalaires, et particulièrement la délétion de la région 16q22.1 portant le gène Notes

Néoplasies lobulaires intraépithéliales

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CDH1 qui code pour la E-cadhérine. L’association est tellement forte que la perte d’expression de la E-cadhérine est utilisée comme biomarqueur diagnostique des néoplasies lobulaires, et notamment de néoplasies lobulaires intra-épithéliales quand la morphologie ne permet pas de trancher entre LCIS et DCIS (Ductal carcinoma in situ). Deux autres gènes pourraient venir compléter ce panel : CTCF (CCCTC-binding factor), un autre gène de la région 16q22, et DPEP1 (dipeptidase 1), un gène d’une région voisine en 16q24, gènes dont l’expression est fréquemment perdue dans les NL comme pour la E-cadhérine.

Différentes formes histologiques Actuellement, des variantes histologiques plus récemment décrites font l’objet d’études moléculaires afin de tenter de les positionner dans le spectre lésionnel de la néoplasie lobulaire et d’évaluer leur filiation avec le cancer lobulaire infiltrant. C’est le cas du CLIS pléomorphe et du CLIS avec nécrose. Le CLIS pléomorphe, caractérisé par des atypies nucléaires marquées tout en conservant l’aspect discohésif caractéristique des NL, peut parfois prendre un aspect apocrine (CLIS pléomorphe apocrine). Il présente la particularité de ne pas exprimer les récepteurs hormonaux, conserve les anomalies génétiques « classiques » des NL (gain 1q, délétion 16q avec perte de E-cadhérine) et présente également des amplifications d’HER2/neu, de MYC, ainsi que des délétions en 13q et gain en 20q, comme son homologue infiltrant auquel il est fréquemment associé. Le CLIS avec nécrose peut en imposer pour un DCIS de type comédocarcinome, et des microcalcifications peuvent y être associées. Cependant, l’aspect des cellules est celui d’un LCIS classique, et la E-cadhérine n’est pas exprimée. Son association avec un carcinome lobulaire infiltrant est très forte. Pour Tavassoli, les variants pléomorphes, avec nécrose, mais aussi en bagues à chatons et macroacineuses doivent être classés en LIN de grade 3, du fait de leur association fréquente avec un contingent infiltrant, mais aussi par des études de Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

cytogénétiques qui mettent en évidence une complexité et une instabilité génétique qui les positionnent vraiment comme un état intermédiaire entre la lésion intra-épithéliale et le carcinome infiltrant. L’ensemble des études sur les NL intra-épithéliales met bien en évidence le caractère hétérogène de cette entité, la difficulté à reconnaître et à intégrer les différents variants morphologiques au sein de la même entité, ainsi que la difficulté à évaluer les conséquences cliniques d’une telle entité lésionnelle, peinant à en faire un facteur de risque ou un véritable précurseur de cancer infiltrant. La bonne attitude est sûrement dans l’unification de ce spectre lésionnel dans l’attente de la découverte de biomarqueurs associés à un processus lésionnel permettant de prédire le risque de développer un cancer infiltrant. En pratique, la revue importante de Hussain [10] portant sur 1 229 néoplasies lobulaires diagnostiquées sur MB permet cependant de penser qu’il existe, sur la résection chirurgicale, une plus faible incidence de cancer sur les HLA (19 %) que sur les CLIS (32 %), ces deux entités réunies sous le terme de NL restent classées en B3 fort sur microbiopsies, ce qui représente une indication pour une chirurgie complémentaire.

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Néoplasies lobulaires intraépithéliales

101

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Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Prise en charge des lésions frontières et in situ : trop ou pas assez ? Le traitement des néoplasies intralobulaires : trop ou pas assez ? Lobular neoplasia treatment: too much or not enough? B. Cutuli et H. Crouet

Mots clés : néoplasie lobulaire, carcinome lobulaire in situ, traitement, récidive locale Keywords: lobular neoplasia, lobular carcinoma in situ, treatment, local recurrence

Définition Le terme de carcinome lobulaire in situ (CLIS) a été crée par Foote et Stuart en 1941 pour décrire « a rare form of mammary cancer ». Il s’agissait d’une lésion ressemblant au carcinome lobulaire invasif (CLI) mais encore entouré par la membrane basale [1-3]. Il s’agissait d’une population cellulaire monomorphe, développée à partir de l’unité ducto-lobulaire et se propageant de façon pagetoïde vers les canaux galactophores. Sa signification exacte a été longtemps contreversée, variant entre simple « marqueur de risque » et véritable précurseur d’un cancer invasif (lobulaire ou Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Traitement des néoplasies intralobulaires

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canalaire). Le CLIS est une entité pathologique où une population uniforme de cellules rondes ou polygonales non cohésives envahit au moins la moitié d’une unité lobulaire du sein. La distinction avec une hyperplasie lobulaire atypique (HLA) est souvent très difficile, d’autant plus que les deux lésions coexistent souvent [4-6] et leur signification pronostique est similaire [5]. Pour cette raison, Haagensen et Rosen en 1978 avaient regroupé ces deux lésions sous le terme de néoplasie lobulaire (NL) [1, 2]. Plus récemment, l’équipe de Tavassoli et l’OMS [2, 6] ont proposé une nouvelle classification en utilisant le terme de « lobular intra epithelial neoplasia » (LIN), avec trois catégories : LIN1, 2 et 3. Cette dernière correspond aux lésions les plus agressives, avec en général une distension importante des acini incluant les variantes pléomorphes (ayant de plus larges noyaux et un polymorphisme nucléaire accru), en bague à chaton et celles avec nécrose. Certaines « néoplasies lobulaires » peuvent poser des difficultés de diagnostic différentiel avec des carcinomes canalaires in situ (CCIS) de bas grade, surtout sur les microbiopsies [7, 9]. Du point de vue immunohistochimique, la perte de la E-cadhérine (molécule d’adhésion cellulaire) permet de confirmer le diagnostic [3, 4]. Les formes classiques de néoplasie lobulaire sont le plus souvent RE+ RP+ Her2- et EGFR-. Toutefois, certaines formes pléiomorphes peuvent être RE- RP- et Her2+++ [2].

Incidence Les CLIS purs (sans CCIS associé) sont rares. Ils représentent dans les différentes études de 0,5 à 3,8 % de tous les cancers mammaires [1, 9] et environ 10-15 % des carcinomes non invasifs. L’âge au diagnostic se situe entre 44 et 47 ans, soit une dizaine d’années plus tôt que pour les cancers invasifs. Une mise au point très précise à partir de neuf registres de la base SEER (qui représentent environ 11 % de la population américaine) sur la période 1978-98 a été faite en 2002. Dans cette étude, l’incidence des CLIS a été multipliée par 2,6 entre 1980 et 2001, alors que l’incidence des CCIS a augmenté de 7,6 fois [2]. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Plus récemment, dans la Million Women Study [2], on a observé que le risque relatif (RR) de survenue d’un CLIS observé chez les utilisatrices d’un traitement hormonal substitutif par rapport aux non utilisatrices était de 2,82 (IC 95 % 1,72-4,63), la valeur la plus élevée parmi les formes histopathologiques de cancer mammaire étudiées dans cette cohorte. Plusieurs autres auteurs ont rapporté l’incidence des CLIS à partir de prélèvements percutanés. À Houston, Middleton [7] retrouve parmi 2 237 biopsies réalisées entre 1995 et 2001, 35 (1,5 %) « néoplasies lobulaires » incluant 14 CLIS, 17 HLA et 4 NL. À New York, Liberman [8] retrouve, parmi 1 315 biopsies, 16  (1,2  %) CLIS. On note des variations en fonctions du type de biopsie (14, 11 ou 8 Gauges) et du nombre de prélèvements.

Corrélations radio-histopathologiques Le CLIS n’a pas de traduction clinique et est très souvent retrouvé de façon fortuite lors de l’exérèse de lésions bénignes (fibroadénomes, kystes). Toutefois, dans les études plus récentes, des microcalcifications ont été à l’origine du diagnostic dans 21 à 67 % des cas, parfois en association à des zones de surdensité ou des opacités mal limitées [2].

Évolution Pendant longtemps, le CLIS a été considéré un simple « marqueur de risque », qui multipliait par un facteur 4-5 le risque ultérieur de survenue d’un cancer du sein avec un taux de bilatéralité de l’ordre de 30 % [3, 6]. Pour Page, les risques relatifs (RR) de survenue d’un cancer mammaire à long terme (20-25 ans) sont de 5 pour l’HLA (8 en cas d’histoire familiale associée) et de 11 pour les CLIS [5]. Cependant, plusieurs études récentes ont confirmé que, dans certains cas (ex. les CLIS pléiomorphes), il s’agit bien d’un véritable précurseur des cancers Notes

Traitement des néoplasies intralobulaires

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invasifs (lobulaires mais également canalaires) [2, 3]. L’analyse de la littérature reste difficile à cause de la rareté de la lésion, de l’hétérogéneité des classifications anatomopathologiques (et la variabilité inter-observateurs) et des modalités d’évolution des « récidives », infiltrantes et/ou in situ, ipsi- et/ou controlatérales [10]. Pour les pathologistes britanniques, ces lésions sont classées « B.3 », donc avec « un potentiel de malignité » incertain, voire élevé pour certains [2]. D’après plusieurs séries, avec des durées de suivi entre 5 et 20 ans, les taux de survenue d’un CS infiltrant après simple exérèse (tumorectomie ± élargie) varient entre 5 et 12 %, avec parallèlement un taux de 3,5 à 9,5 % d’évolution vers un CCIS [2, 3]. Ces mêmes résultats, mais avec un délai plus long, sont retrouvé dans l’étude de PAGE sur l’évolution à long terme des HLA [5]. Cet auteur montre en particulier qu’il existe un risque d’environ 40 % de survenue d’un CS à 15 ans chez les femmes présentant une HLA associée à une hyperplasie canalaire atypique. De plus, le risque de survenue d’une lésion infiltrante est beaucoup plus élevé (21 versus 12 %) chez les femmes de moins de 55 ans. Pour ce qui concerne les CLIS diagnostiqués sur biopsie (microbiopsie 14-16 Gauge ou macrobiopsie 11-8 Gauge), le risque de « sous-estimation » d’une lésion plus agressive (CCIS/ cancer infiltrant) est de l’ordre de 20 %, ce qui conduit la plupart des auteurs à proposer des « reprises » chirurgicales quasi systématiques [2, 3].

Expérience française Une étude multicentrique française avait colligé 325 patientes (avec 330 CLIS purs) dans 12 centres anti-cancéreux entre 1985 et 2000 avec un recul moyen de 9 ans et demi. L’âge médian de survenue était de 49 ans et dans la grande majorité des cas le diagnostic a été fait à la mammographie (avec 61 % de microcalcifications et 17 % d’opacités). Les 330 lésions ont été traitées par tumorectomie simple (255 : 77 %), tumorectomie et radiothérapie mammaire à l’instar des CCIS (37 : 11,2 %) ou mastectomie (38 : 11,5 %). Vingt-quatre patientes Notes

106

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

avaient reçu du tamoxifène (11 et 13 dans les deux premiers groupes). Les taux de récidives ipsilatérales et de cancers du sein controlatéraux (CSC) sont illustrés dans le tableau I. On voit que les deux tiers des évolutions ipsilatérales se font sous forme de cancer infiltrant (canalaire autant que lobulaire) avec un risque cumulé de rechute à 10 ans de 24 %. Tableau I. Taux de récidives locales (RL) et de cancers du sein controlatéraux (CSC) en fonction du traitement dans l’étude multicentrique française (CC : chirurgie conservatrice, RT : radiothérapie, M : mastectomie).

CLIS

CC (255) 8 49¹ (19,2 %) 10

CC+RT (37) 12,4 2 (5,4 %) –

M (38) 11,2 – –

CCIS CLI

7 14

– 1

– –

CCI CLIS

16 20 (7,8 %) 3

1 2 (5 %) –

– 4 (10 %) –

CCIS CLI

3 4

– 1

1 2

CCI

10

1

1

Suivi Médiane (années) RL (total) IN SITU (36 %)

INVASIVE (64 %) CSC (total) IN SITU (30 %)

INVASIVE (70 %) ¹Histologie non précisée pour 2 cas ; CLI : carcinome lobulaire infiltrant ; CCI : carcinome canalaire infiltrant.

Dans cette étude, il n’a pas été possible d’individualiser des facteurs de risque précis de rechute locale, mais d’après les données de la littérature on sait que celles-ci sont plus fréquentes pour les LIN3 (lésions de type pléomorphe surtout et certaines lésions avec plus de dix lobules envahis et/ou présence de nécrose). Avec l’association tumorectomie-radiothérapie, le taux de rechute à 12 ans n’est Notes

Traitement des néoplasies intralobulaires

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plus que de 5 % (2 cas sur 37), confirmant les résultats préliminaires qui avaient été publiés en 2006 [10]. Parallèlement, la mastectomie assure un contrôle local à 100 %. Ces résultats sont très similaires à ceux observés pour les CCIS (tant dans les essais randomisés que dans les études rétrospectives). On voit également que le taux de CSC varie peu en fonction des traitements (8 % globalement) et représente environ un tiers des évolutions. Ces données confirment que le CLIS n’est pas toujours une lésion « indolente », mais dans 20 à 25 % des cas une lésion avec un potentiel évolutif vers des lésions plus agressives, nécessitant donc un traitement initial optimal, car il existe un risque d’environ 15 % d’évolution métastatique après rechute invasive. Bien que limitée, notre expérience confirme que l’association radio-chirurgicale peut être proposée pour ces lésions comme pour les CCIS avec d’excellents résultats. Le tamoxifène a montré une efficacité importante en termes de réduction du risque de rechute locale (≅ 50 %) dans l’essai américain de chémoprévention NSABP P1 [2, 3], mais avec une augmentation des risques d’accidents thromboemboliques et de cancer de l’endomètre (surtout pour les femmes de plus de 50 ans). Au total, ces lésions ne doivent pas être sous-estimées et nécessitent une prise en charge rigoureuse en RCP (réunions de concertation pluridisciplinaire), avec en particulier une évaluation anatomopathologique précise (incluant souvent une seconde lecture) et une prise en compte des possibles autres facteurs de risque associés (en particulier les antécédents familiaux).

Références 1. Anderson BO, Rinn K, Georgian-Smith D et al. (2002) Lobular carcinoma in situ. In: Silverstein MJ, Recht A, Lagios MD, eds. Ductal Carcinoma of the breast, 2d ed. Philadelphia, Lippincott: 615-64 2. Venkitaraman R (2010) Lobular neoplasia of the breast. The Breast Journal 16: 519-28 3. Lakhani SR, Audretsch W, Cleton-Jensen AM et al. (2006) The management of lobular carcinoma in situ (LCIS). Is LCIS the same as ductal carcinoma in situ (DCIS)? Eur J Cancer 42: 2205-11 Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

4. Sigal-Zafrani B, Vincent-Salmon A, Penault-Llorca F, Sastre-Garau X. (2003) Lobular neoplasia. Ann Pathol 23: 547-53 5. Page DL, Simpson JF. (2005) What is Atypical lobular hyperplasia and what does it mean for the patient? JCO 23: 543-33 6. Bibeau F, Chateau MC, Poizat F et al. (2007) Néoplasie lobulaire du sein : lésion à risque ou lésion pré invasive ? Données récentes sur une entité controversée. La Lettre du Sénologue 38: 8-14 7. Middleton LP, Grant S, Stephens T et al. (2003) Lobular carcinoma in situ diagnosed by core needle biopsy: when should it be excised ? Mod Pathol 16: 120-9 8. Liberman L, Sama M, Susnik B et al. (1999) Lobular carcinoma in situ at percutaneous breast biopsy: surgical biopsy findings Am J Roentgenol 173: 291-9 9. Lavoue V, Gresslin O, Classe JM et al. (2007) Management of lobular neoplasia diagnosed by care needle biopsy: study of 52 biopsies with follow-up surgical excision. The Breast 16: 533-9 10. Cutuli B, de Lafontan B, Quetin P, Mery E (2005) Breast conserving surgery and radiotherapy: a possible treatment for lobular carcinoma in situ? Eur J Cancer 41: 380-5

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Le surdiagnostic radiologique : place de l’IRM Radiological overdiagnosis: role of MRI A. Tardivon, F. Thibault, A. Athanasiou, L. Ollivier, C. Malhaire, C. El Khoury et C. Ala Eddine

Mots clés : cancer du sein, IRM, bilan d’extension Keywords: breast cancer, MRI, staging

IRM et bilan d’extension locale des cancers du sein Si l’on résume la méta-analyse publiée par Houssami et Hayes en 2008, analysant 19 études (total de 2 610 patientes, 9 prospectives, aucune avec randomisation) sur 35 publiées entre 1966 et 2007, la prévalence médiane des lésions surnuméraires homolatérales au cancer index détectées par l’IRM seule était de 16 % (6-34 %). La valeur prédictive positive (VPP) de l’IRM de ces anomalies surnuméraires était de 66 % (IC 95 % de 52 à 77 %) avec un rapport vrais positifs/faux positifs de 1,91 soit, pour 3 patientes avec un rehaussement IRM additionnel, une patiente avec un faux positif de l’IRM [1]. Ces faux positifs (pas de preuve histologique avant chirurgie) ont été à l’origine d’un sur-traitement chirurgical chez 6,6 % Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

des patientes (1,1 % de conversion en mastectomie – IC 95 % de 0,3 à 3,6) – et 5,5 % de chirurgie conservatrice plus extensive – IC 95 % de 3,1-9,5). Si on s’intéresse aux études où la malignité des foyers additionnels IRM a été prouvée, on obtient les résultats suivants : taux de conversion en mastectomies de 8,1 % (IC 95 % de 5,9 % à 11,3 %) et conversion en chirurgie conservatrice plus extensive de 11,3 % (IC 95 % de 6,8 % à 18,3 %). Deux études prospectives incluses dans cette méta-analyse méritent d’être détaillées. La première (99 seins avec 158 lésions invasives et 30 in situ), monocentrique, a évalué l’IRM en comparaison avec la mammographie avec pour gold standard l’analyse de la pièce de mastectomie [2]. L’IRM a surestimé l’extension dans 30 seins (30 %), soit dans l’appréciation de la taille de 17 lésions unifocales et dans l’appréciation de la multifocalité ou centricité dans 13 seins. La seconde étude, multicentrique (426 patientes, âge de 52 ± 11 ans, taille médiane du cancer index de 18 mm) a pris uniquement en considération les lésions surnuméraires détectées par l’IRM siégeant à plus de 2 cm du cancer index [3]. Vingt-quatre pour cent des patientes (n = 101) avaient au moins une lésion IRM surnuméraire isolée, considérée comme suspecte chez 83 patientes (73,5 % ont eu des biopsies avec un taux de cancer de 67,2 %). Donc en termes de faux positifs, 38 patientes (8,9 %) avaient une lésion additionnelle IRM isolée bénigne, soit 37,6 % des patientes avec au moins un rehaussement IRM surnuméraire isolée. Une méta-analyse s’est intéressée aux performances de l’IRM dans la détection d’un cancer controlatéral synchrone [4]. Sur 32 études, 22 étaient éligibles (18 rapportant 123 cancers détectés par IRM chez 3 147 patientes, 4 études rapportant 8 cancers chez 106 patientes avec un cancer index de type lobulaire, soit un total de 131 cancers synchrones chez 4,1 % des patientes). Le taux de détection de l’IRM était de 9,3 % (vrais et faux positifs ; IC 95 % de 5,8 à 14,7 %), avec une VPP de 47,9 % (IC 95 % de 31,8 à 64,6 %) variant selon la réalisation (VPP de 57 %) ou non (VPP de 31 %) d’une échographie couplée à la mammographie, un rapport vrais positifs/faux positifs de 0,92, soit quasiment Notes

Surdiagnostic IRM dans les cancers infiltrants

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pour 2 rehaussements IRM suspects, un rehaussement bénin. Trente-cinq pour cent de ces cancers étaient des cancers in situ (taille moyenne de 6,9 mm) ; la taille moyenne des cancers infiltrants était de 9,3 mm. Très peu d’études ont inclus des patientes consécutives (biais de sélection) et fourni des données sur l’impact de l’IRM et sur le suivi après traitement. Dans le peu d’études ayant décrit la prise en charge, la mastectomie a été réalisée aussi souvent si ce n’est plus qu’une chirurgie conservatrice et pour certaines sans preuve histologique du rehaussement IRM.

Conclusion L’utilisation systématique de l’IRM dans le bilan d’extension locale nécessite une organisation spécifique de prise en charge du fait des faux positifs qu’elle engendre. En moyenne, pour 100 bilans IRM, 20-25 % vont révéler une lésion surnuméraire homolatérale dont 50 % siégeant à plus de 2 cm du cancer index et dont une sur 3 va s’avérer bénigne ; 4 % des examens vont mettre en évidence une lésion IRM suspecte controlatérale dont 1 sur 2 va s’avérer bénigne. Le bilan standard ciblé (mammographie, échographie) va dans environ deux tiers des cas retrouver une anomalie qui sera aisément biopsiée sous guidage stéréotaxique ou échographique. Pour le tiers restant, seul un accès à l’interventionnel guidé par IRM permettra un diagnostic de la lésion surnuméraire. Ainsi et clairement, l’accès à l’IRM et à l’interventionnel sous IRM est la clé permettant d’éviter une augmentation significative du délai de prise en charge et d’un sur-traitement chirurgical. La Haute autorité de santé (HAS) retient comme possibles indications de l’IRM dans ce contexte pour le sein homolatéral : une discordance entre la clinique, la mammographie et l’échographie pouvant entrainer une modification de la prise en charge thérapeutique, un choix thérapeutique difficile (traitement néo-adjuvant, oncoplastie), les femmes de moins de 40 ans, les femmes à haut risque familial de cancer du sein. Concernant le sein controlatéral, aucune donnée ne permet d’affirmer ni d’infirmer l’utilité de la réalisation d’une IRM mammaire [5]. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Références 1. Houssami N, Ciatto S, Macaskill P et al. (2008) Accuracy and surgical impact of magnetic resonance imaging in breast cancer staging: systematic review and meta- analysis in detection of multifocal and multicentric cancer. J Clin Oncol 26: 3248-58 2. Sardanelli F, Giuseppetti GM, Panizza P et al. (2004) Sensitivity of MRI versus mammography for detecting foci of multifocal, multicentric breast cancer in fatty and dense breasts using wholebreast pathologic examination as a gold standard. Am J Roetgenol 183: 1149-57 3. Schnall MD, Blume J, Bluemke DA et al. (2005) MRI detection of distinct incidental cancer in women with primary breast cancer studied in IBMC 6883. J Surg Oncol 92: 32-8 4. Brennan ME, Houssami N, Lord S et al. (2009) Magnetic resonance imaging screening of the controlateral breast in women with newly diagnosed breast cancer: systematic review and metaanalysis of incremental cancer detection and impact on surgical management. J Clin Oncol 27: 5640-9 5. HAS, service d’évaluation des actes professionnels. Place de l’IRM mammaire dans le bilan d’extension loco-régionale pré-thérapeutique du cancer du sein. Mars 2010. Téléchargeable sur le site www.has-sante.fr

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Mieux faire que les facteurs histopronostiques classiques TN et grade histopronostique : biochimie et immunohistochimie ? Can we improve the classical histopathological tools (TN and grade) using biochemistry and immunohistochemistry? F. Penault-Llorca

Mots clés : cancer du sein, pronostic, facteur prédictif, uPA-PAI-1, Ki-67 Keywords: breast cancer, prognosis, predictive factor, uPA-PAI-1, Ki-67

La prise en charge des cancers du sein, repose toujours en 2011 en France sur, d’une part, les paramètres classiques : taille tumorale, envahissement ganglionnaire, grade histopronostique modifié par Elston Ellis, envahissement lymphatique et, d’autre part, les paramètres « biologiques » que sont les statuts des récepteurs hormonaux et de HER2. Grâce au dépistage, le mode de présentation des cancers du sein au moment de leur diagnostic et, donc, leur épidémiologie ont considérablement changé. En 2007, une étude nationale rétrospective a analysé 1 934 cas recensés pendant Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

deux mois. Les caractéristiques anatomopathologiques des tumeurs étaient les suivantes : ≤ 2 cm dans 62 % des cas, envahissement ganglionnaire dans 35 % des cas, récepteurs hormonaux positifs dans 85 % des cas, statut HER2 positif dans 12,1 % des cas et grade SBR III dans 18 % des cas [1]. Les nombreuses possibilités thérapeutiques validées contrastent avec la difficulté actuelle de déterminer avec fiabilité la population la plus à même de bénéficier d’un traitement adjuvant et la population chez qui la mise en place d’une telle thérapeutique sera génératrice de morbidité, voire de mortalité, de coût pour la société, sans pour autant améliorer son pronostic. Ce problème se révèle particulièrement crucial dans la population des patientes sans atteinte ganglionnaire. La recherche de meilleurs marqueurs à la fois pronostiques et prédictifs est donc un objectif majeur dans cette population, et un certain nombre d’outils sont ainsi apparus Ainsi, une meilleure connaissance de la biologie des tumeurs a conduit d’une part à la reconnaissance [2] puis à la vulgarisation des groupes moléculaires par l’immunohistochimie (luminaux A et B, basal-like et HER2) [3] et d’autre part à l’émergence de « signatures moléculaires » type Mammaprint, Oncotype Dx ou MapQuant Dx [4 pour revue]. Les marqueurs potentiels de diffusion métastatique comme le système : urokinase activatrice du plasminogène (uPA)/inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1) ont été évalués dans des essais prospectifs en faisant aujourd’hui les seuls marqueurs pronostiques de LOE1 [5] comme souligné par le groupe de travail HAS/INCA. Plus simplement, pour le pathologiste, il ne faut pas oublier la valeur pronostique et prédictive de la prolifération tumorale définie, entre autres, par le Ki-67. Une analyse de l’état des recommandations internationales (ASCO, NCNN, St Gallen, Saint-Paul-de-Vence et différents groupes de travail) sur l’utilisation de ces paramètres afin de mieux cerner les populations de cancers du sein à traiter sera présentée [6-10]. En pratique, nous verrons du côté du pathologiste ce qui peut être entrepris pour une meilleure définition de l’agressivité tumorale et en particulier la Notes

Mieux faire que TN et G : biochimie et immunohistochimie ?

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reconnaissance de types histopathologiques spéciaux et l’utilisation du Ki67 et une approche de la classification moléculaire. Nous aborderons les avantages et inconvénients du test Ki-67. Du côté du biologiste « classique », nous verrons les avantages et inconvénients du test uPA-PAI-1 et ce qui peut en limiter son utilisation en routine.

Références 1. Penault-Llorca F, Arnould L (2010) Adjuvant breast cancer: which clinical and pathological characteristics in 2007? Bull Cancer 97: 1421-6 2. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. (2001) Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 98: 10869-74 3. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K et al. (2004) Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 10: 5367-74 4. Ross JS (2009) Multigene classifiers, prognostic factors, and predictors of breast cancer clinical outcome. Adv Anat Pathol 16: 204-15 5. Lamy PJ, Romieu G, Jacot W (2010) UPA/PAI-1: a tool for breast cancer treatment individualization. Biology, clinical implications and quantification assays. Bull Cancer 97: 341-8 6. Carlson RW, Allred DC, Anderson BOet al. ; NCCN Breast Cancer Clinical Practice Guidelines Panel (2009) Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7: 122-92 7. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ ; Panel members (2011) Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Ann Oncol 2011 22: 1736-47 8. Recommandations pour la pratique clinique de Saint-Paul-de-Vence (2011) Cancers du sein. Oncologie (in press) 9. Dowsett M, Salter J, Zabaglo L et al. (2011) Predictive algorithms for adjuvant therapy: TransATAC. Steroids 76: 777-80 10. Dowsett M, O Nielsen T, A’Hern R et al. (2011) Ki-67 in breast cancer: recommendations from the International Ki-67 in Breast Cancer Working Group JNCI

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Mieux faire que TN et G : biochimie et immunohistochimie F. Bertucci

Communication non parvenue au moment de l’impression de l’ouvrage.

Notes

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Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Moins d’irradiation, pas d’irradiation après traitement conservateur d’un cancer du sein Less or no irradiation after breast cancer conservative treatment J.-M. Hannoun-Lévi

Mots clés : cancer du sein, récidive, radiothérapie hypofractionnée, irradiation partielle Keywords: breast cancer, recurrence, hypofractionnated radiation therapy, partial irradiation

État des lieux L’intérêt de l’irradiation postopératoire dans le traitement conservateur du cancer du sein bénéficie d’un niveau de preuve A. Néanmoins, si le taux de rechute locale est d’environ 10 % après radiothérapie postopératoire (RTPO), il est d’environ 30 % en absence d’irradiation. Il est donc possible qu’un sous-groupe de patiente présentant un cancer du sein localisé de stade précoce, ne tire pas de bénéfice significatif d’une RTPO. Il reste pour l’instant difficile de décrire avec précision les caractéristiques d’un tel sous-groupe. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Pourquoi chercher à faire moins de radiothérapie ? L’intérêt de diminuer les indications d’irradiation postopératoires peut se décliner sur trois points. 1) Amélioration de la qualité de vie pour des femmes en activité professionnelle, des femmes avec enfants ou personnes à charge ou des femmes retraitées ou âgées présentant des facteurs de comorbidité difficilement compatibles avec une irradiation conventionnelle de 66 Gy en 33 fractions. 2) Diminution du risque de la mortalité radio-induite essentiellement liée au risque cardio-vasculaire et au risque de second cancer (poumon) [1]. 3) Réduction de la facture médico-économique.

Pour quels cancers et quelles femmes pourrait-on ne pas faire de radiothérapie ? Différents essais randomisés ont testé l’absence de RTPO pour des patientes considérées comme à faible risque de rechute locale (traitement antihormonal vs traitement antihormonal + RTPO). Tous ces essais confirment l’importance de cette irradiation en termes de contrôle local [2, 3]. Néanmoins, l’âge reste un point clef et c’est dans le sous-groupe des patientes ménopausées voire âgées de plus de 70 ans que la réflexion est le plus communément menée.

Pour quels cancers pourrait-on faire moins de radiothérapie mammaire ? Le niveau de preuve concernant l’intérêt d’un complément d’irradiation (boost) sur le lit tumoral de 10 à 16 Gy est de niveau A [4, 5]. Néanmoins, dans les protocoles d’irradiation hypofractionnée, l’absence de boost ne semble pas modifier Notes

Irradiation du sein : le bon choix

119

de façon significative le taux de contrôle local [6-8]. Les données concernant l’irradiation partielle et accélérée (IPAS) du sein arrivent petit à petit à maturation avec un niveau de preuve qui est actuellement B1 quelle que soit la technique considérée [9, 10].

Conclusion C’est probablement dans le groupe des patientes considérées comme « à faible risque » pour une IPAS que se trouvent les patientes qui pourraient ne pas avoir besoin de RTPO. L’IPAS peut être considérée aujourd’hui comme une réponse adaptée à cette incertitude de surtraitement entre une RTPO de 66 Gy et l’absence de RTPO.

Références 1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) (2005) Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 366: 2087-106. 2. Fyles AW, McCready DR, Manchul LA et al. (2004) Tamoxifen with or without breast irradiation in women 50 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med. 351: 963-70 3. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D et al. (2004) Cancer and Leukemia Group B ; Radiation Therapy Oncology Group ; Eastern Cooperative Oncology Group. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 351: 971-7 4. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM et al. (2007) Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol 25: 3259-65 5. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C et al. (1997) Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 15: 963-8 6. Whelan T, MacKenzie R, Julian J et al. (2002) Randomized trial of breast irradiation schedules after lumpectomy for women with lymph node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 94: 1143-50 Notes

120

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

7. START Trialists’ Group, Bentzen SM, Agrawal RK, Aird EG et al. (2008) The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet Oncol 9: 331-41 8. START Trialists’ Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. (2008) The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet 371: 1098-107 9. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS et al. (2010) Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial. Lancet 376: 91 10. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA et al. (2009) Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 74: 987-1001

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Pas de chimiothérapie pour quels cancers infiltrants Moins de « facteurs pronostiques » et plus de biologie ? Less « prognostic factors » and more biology H. Bonnefoi

Mots clés : cancer du sein, traitement adjuvant Keywords: breast cancer, adjuvant treatment

Trop longtemps, le paramètre « facteurs pronostiques » a été le premier critère de choix, si ce n’est le seul critère, lors de la décision de proposer ou non une chimiothérapie adjuvante. Progressivement, la notion de chimiosensibilité de la tumeur a été prise en compte. Enfin, en mars 2011, une prise en charge basée sur les quatre types principaux de cancer du sein a été proposée lors du consensus de St Gall [1]. Cette nouvelle approche permet de simplifier et d’affiner la discussion des traitements systémiques dont la chimiothérapie. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Classification des cancers du sein en quatre groupes principaux (plus les sous-types rares) Cette classification découle de l’identification des « intrinsic subtypes » par Perou en 2000 [2] et correspond à une version simplifiée qui ne nécessite pas le recours à un test de type puce d’expression [3]. Cinq moyens simples permettent de classer les cancers du sein : la morphologie, la mesure des récepteurs aux estrogènes (RE) et à la progestérone (RP), l’index de prolifération Ki67 et la détermination de l’oncogène HER2. La standardisation et les contrôles de qualité de ces tests doivent être plus que jamais soulignés [4-6]. Par ailleurs, il faut souligner l’importance de l’analyse morphologique dans cette classification afin de ne pas méconnaître des sous-types rares avec des implications thérapeutiques importantes.

Groupe luminal A Ce groupe est défini par trois critères : des RE et RP positifs, HER2 négatif et Ki-67 bas (< 14 %). Une chimiothérapie n’est pas indiquée dans ce groupe. La seule exception peut concerner les cancers avec plus de trois ganglions envahis [1].

Groupe luminal B Ce groupe est défini par la présence de RE et/ou RP positifs et par un Ki-67 élevé (> 14 %). Il comprend deux sous-groupes Her2 négatif et Her2 positif. Le sous-groupe luminal B HER2 négatif est la situation où la décision de s’abstenir de proposer une chimiothérapie est la plus difficile à prendre. On peut choisir de ne pas proposer de chimiothérapie adjuvante auprès des patientes présentant un taux de RE élevé (par exemple > 50 %), y compris auprès de patientes N+, en s’appuyant sur les résultats publiés par le groupe IBCSG [7]. uPA-PAI-1 est un facteur pronostique pur mais n’est pas un facteur prédictif de réponse à la Notes

Pas de chimiothérapie pour quels cancers infiltrants ?

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chimiothérapie. À court terme, les signatures, dont OncotypeDx, devraient aider à la prise de décision. Dans deux études rétrospectives d’études prospectives auprès de patientes présentant une tumeur RH positifs N- [8] et N+ [9], le groupe avec un « recurrence score » bas ne bénéficiait pas de la chimiothérapie. Ces résultats seront commentés lors de la présentation et mis en perspective avec les études en cours dans les cancers N- et N+. L’impact médico-économique des signatures fait l’objet d’une autre présentation (R. Rouzier). Les indications de la chimiothérapie dans le sous-groupe luminal B HER2 positif sont identiques à celles du groupe HER2 positif (non luminal).

Groupe HER2 positif (non luminal) Pour les tumeurs pN0, toutes les tumeurs pT1 ne nécessitent pas une chimiothérapie. Le pronostic des tumeurs pT1a traitées sans chimiothérapie ni trastuzumab est excellent dans la plupart des séries [10]. Nous proposons : cancers pT1a, pas de chimiothérapie ; cancers pT1b et c, une chimiothérapie sans anthracyclines par exemple taxol hebdomadaire x 16 et trastuzumab concomitant puis seul jusqu’à un total de un an comme proposé par le groupe de Boston [11] ; cancers pT2 chimiothérapie classique avec anthracyclines et taxanes. Pour les tumeurs avec envahissement ganglionnaire, il ne semble pas exister de sous-groupe pour lequel on puisse s’abstenir d’une chimiothérapie. Le protocole TCH (taxotère, carboplatine, trastuzumab) devrait être réservé aux patientes présentant des contre-indications aux anthracyclines et/ou âgées [12].

Groupe « basal-like » Une chimiothérapie semble indiquée dans tous les cas sauf pour le cancers pT1a et pour les sous-types histologiques rares de bon pronostic (exemples : médullaire typique et carcinomes adenoïdes cystiques). Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Références 1. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. (2011) Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 22: 1736-47 2. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-52 3. Cheang MC, Chia SK, Voduc D et al. (2009) Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 101: 736-50 4. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. (2007) American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 25: 118-45 5. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC (2011) Clinical Notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 29: e458 6. Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern RP et al. (2011) Ki-67 in breast cancer: recommendations from the international Ki-67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst (in press) 7. Pagani O, Gelber S, Simoncini E et al. (2009) Is adjuvant chemotherapy of benefit for postmenopausal women who receive endocrine treatment for highly endocrine-responsive, nodepositive breast cancer? International Breast Cancer Study Group Trials VII and 12-93. Breast Cancer Res Treat 116: 491-500 8. Paik S, Tang G, Shak S et al. (2006) Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24: 3726-34 9. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al. (2010) Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 11: 55-65 10. Banerjee S, Smith IE (2010) Management of small HER2-positive breast cancers. Lancet Oncol 11: 1193-9 11. Burstein HJ, Winer EP (2009) Refining therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: T stands for trastuzumab, tumor size, and treatment strategy. J Clin Oncol 27: 5671-73 12. Bayraktar S, A.M. G-A, Buzdar A et al. (2011) Efficacy of neoadjuvant therapy with trastuzumab concurrent with anthracycline- and nonanthracycline-based regimens for HER2-positive breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 29: abstract 532

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Pas d’hormonothérapie pour quels cancers RH (+) ? Is hormonal therapy mandatory for hormone-responsive patients in adjuvant setting? P. Kerbrat, C. Perrin, J. Edeline et M. Talarmin

Mots clés : hormonothérapie, traitement adjuvant, RH(+), désescalade thérapeutique Keywords: adjuvant hormonal treatment, hormone receptor positive tumors, therapeutic reduction

« Réduire les indications d’hormonothérapie ? » L’hormonothérapie adjuvante chez les patientes RH+ est souvent considérée comme obligatoire [1]. Elle répond aux critères actuellement requis dans cette indication : efficacité démontrée, bonne tolérance globale, facteur prédictif reconnu. Cependant, prescrire une hormonothérapie reste excessif pour une partie de la population et cette indication peut être nuancée. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Quels bénéfices ? L’activité de l’hormonothérapie a été démontrée dans des essais prospectifs randomisés et dans les méta-analyses successives [2, 3], évitant globalement un décès sur quatre. Cependant, ce bénéfice relatif peut correspondre à un faible nombre de malades, si le risque absolu de rechute est faible. Les « experts de Saint-Paul » recommandent un traitement hormonal adjuvant devant une réduction du risque de rechute à 10 ans supérieur à 2 %. Pour un risque inférieur à 10 %, cette indication est incertaine : c’est le risque observé pour les tumeurs de moins d’1 cm, N(-), RE(+), de grade 1, par la méthode d’AdjuvantOnline! Les méthodes multigéniques confirment cette estimation de faible risque dans les populations luminales A. Un faible risque de rechute induira donc un bénéfice très minime, notamment chez les patientes âgées. Le bénéfice peut porter également sur le risque de récidive locale ou controlatérale, voisin dans certaines populations de celui d’une extension métastatique [4]. C’est à l’hormonothérapie qu’est attribuée la décroissance du risque de cancer controlatéral, observée aux États-Unis [5]. Cependant, dans l’essai de chimioprévention, avec un recul de 5 ans il faut traiter 26 femmes pour éviter un seul cancer du sein [6]. Il est difficile de mesurer le bénéfice dans cette population à partir des grands essais, certains évaluant l’avantage en survie à 1 %. Nos résultats présentés au cours de ce congrès montrent que sur 169 patientes, sans hormonothérapie, la survie sans récidive à 5 ans est de 95,3 % (thèse Christophe Perrin), sans bénéfice en survie globale. À l’inverse, il ne faut pas oublier les bénéfices potentiels du traitement adjuvant, par exemple cardiovasculaires après tamoxifène [7]. Notes

Homonothérapie dans les cancers infiltrants de bon pronostic

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Quels facteurs prédictifs ? L’hormonothérapie constitue un des deux moyens thérapeutiques où l’on dispose d’un facteur prédictif, l’expression des récepteurs hormonaux. Cette valeur est cependant limitée : • par la méthode de dosage : initialement démontrée pour la méthode chimique, elle est plus incertaine pour les méthodes immunohistochimiques ; • par l’absence de consensus sur la notion de positivité des récepteurs, 1 % aux États-Unis, 10 % en Europe. Le score d’Allred n’est pas uniformément admis ; • par la présence d’un continuum dans l’hormonosensibilité, et donc dans la réponse à l’hormonothérapie, dépendance confirmée, pour la méthode chimique par la récente méta-analyse [3], mais également pour la méthode immunohistochimique [8] ; • enfin, la présence de récepteurs de progestérone ne paraît pas un facteur prédictif d’efficacité de l’hormonothérapie ou de la supériorité des anti-aromatases. Si la forte positivité en récepteurs hormonaux conduit à proposer une hormonothérapie, il faut se souvenir qu’au moins à court terme cette présence constitue un facteur de pronostic favorable. Cela peut donc conduire à s’interroger sur cette indication systématique.

Quels effets secondaires ? Des effets délétères peuvent être induits par toutes les méthodes d’hormonothérapie : suppression ovarienne temporaire ou définitive, tamoxifène, anti-aromatases, traitements combinés. Ce sont d’abord les effets liés à la suppression œstrogénique, mais également les  effets spécifiques de l’une ou l’autre méthode, le tamoxifène augmentant le risque  thrombo-embolique, les pertes vaginales, les cancers de l’endomètre. Les anti-aromatases augmentent le risque d’événements osseux et d’hypercholestérolémie [9, 10]. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Conclusion Au total, il existe probablement une population chez qui l’indication d’hormonothérapie adjuvante n’est pas absolue : ce sont les patientes porteuses d’une petite tumeur de bas grade, sans envahissement ganglionnaire, exprimant fortement les récepteurs hormonaux, HER2(-) ; ici, le bénéfice sera nécessairement très faible et devra être opposé non seulement aux effets secondaires pouvant expliquer une observance assez médiocre, mais aussi à son coût. À côté de ces traitements médicamenteux, il ne faut pas oublier d’autres méthodes susceptibles de diminuer les rechutes comme les modifications du mode de vie, notamment alimentaires, et la pratique d’une activité physique.

Références 1. Rabaglio M, Aebi S, Castiglione-Gertsch M (2007) Controversies of adjuvant endocrine treatment for breast cancer and recommendations of the 2007 St Gallen conference. Lancet Oncology 940-9 2. EBCTCG (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687-717 3. EBCTCG (2011) Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacity of adjuvant tamoxifen: patient level meta-analysis of randomised trials. Lancet (in press) 4. Lin NU, Winer E (2008) Optimizing endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer: treating the right patients for the right length of time. J Clin Oncol 26: 1919-21 5. Hazel B, Nichols HB, Berrington De Gonzalez A, Lacey Jr J.V, Rosenberg PS, Anderson WF (2011) Declining incidence of controlateral breast cancer in the United States from 1975 to 2006. J Clin Oncol 29: 1564-9 6. Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE et al. (2011) Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. New Engl J Med 364: 2381-91 7. Hackshaw A, Roughton M, Forsyth S et al. (2011) Long-term benefits of 5 years of Tamoxifen: 10 year follow-up of a large randomized trial in women at least 50 years of age with early breast cancer. J Clin Oncol 29: 1657-63 8. Morgan DAL, Refalo NA, Cheung KL (2011) Strength of ER-positivity in relation to survival in ER-positive breast cancer treated by adjuvant tamoxifen as sole systemic therapy. The Breast 20: 215-9 Notes

Homonothérapie dans les cancers infiltrants de bon pronostic

129

9. The ATAC trialists’group (2008) Effects of Anastrozole and Tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer: 100 -month analysis of the ATAC trial Lancet Oncol 9: 45-53 10. Van De Velde CJH, Rea D, Seynaeve C et al. (2011) Adjuvant Tamoxifen and Exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet 377: 321-31

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Classifications, thésaurus, recommandations, référentiels, RCP et sites en ligne : entraînent-ils des dysfonctionnements de prise en charge ? Classifications, thesauri, recommendations, guidelines, multidisciplinary teams and public web sites: do they have negative impact on the management of patients with cancer? E. Luporsi, P. Bonnier et J.-P. Bellocq

Mots clés : recommandations, référentiels, RCP et sites en ligne Keywords: recommendations, guidelines, multidisciplinary teams, public web sites

La décision médicale, en particulier en cancérologie, est de plus en plus assistée par des référentiels s’appuyant sur des classifications, des thésaurus, des avis d’experts et des recommandations. Les informations qu’ils contiennent guident les RCP. Elles peuvent aussi être véhiculées par des sites en ligne. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Classifications, thésaurus, recommandations, référentiels, RCP et sites en ligne

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Des études scientifiques, encadrées par l’EBM (evidence based medicine) sont à la base de ces outils, l’objectif étant d’obtenir une décision de prise en charge de qualité, utilisable par tout praticien qualifié. Les sites en ligne, avec leur forum, apportent de l’information aux patientes et à leurs familles, qui en retour peuvent influencer les prises en charge. Quant aux RCP, elles reposent sur l’expertise d’un groupe pluridisciplinaire. Leur rôle est d’appliquer les référentiels. Dans les cas particuliers, il revient à la RCP de rendre un avis thérapeutique tenant compte d’une balance bénéfice/risque adaptée. La médecine factuelle (par les preuves scientifiques) et l’explosion des nouvelles technologies de l’information et de la communication (NTIC) ont été déterminantes dans la mise en place de ces sources de progrès. Leur appropriation par les praticiens est toutefois inégale. Pourquoi en est-il ainsi, et avec quelles conséquences ? Ces éléments de progrès ne recèlent-ils pas des « vices cachés » et ne génèrent-ils pas des « effets pervers », et si oui lesquels ? Une (r)évolution est en marche, mais comment s’y adapter et comment accorder des besoins légitimes parfois antinomiques ?

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de bon pronostic : trop ou pas assez ? Surtraitement des cancers du sein : réflexions de l’Académie nationale de médecine Overtreatment of breast cancer: reflexions of the French National Academia of Medicine J. Rouëssé

Mots clés : chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées, économie de la santé Keywords: chemotherapy, hormonal treatment targeted therapies, health economics

En France, selon le Plan Cancer 2003-2007, l’Assurance maladie dépense pour le cancer de l’ordre de 14 milliards d’euros/an contre 17 milliards d’euros/an pour les maladies cardio-vasculaires. La dépense moyenne pour 2006 par patient étant de 26 777 € en cas d’insuffisance rénale avancée, de 7 551 € pour les maladies cardio-vasculaires et de 10 075 € pour les cancers. Entre 2004 et 2007, ces dépenses ont cru de 7,2 % pour le cancer, de 8,5 % pour les maladies cardio-vasculaires, de 16,1 % pour la maladie d’Alzheimer et les démences. En 2008, les dépenses concernant les anti-néoplasiques et les anti-infectieux, soit près de 50 % du marché, sont en croissance de + 6,2 %. Les 5 premiers Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Surtraitement : réflexions de l’Académie nationale de médecine

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produits (Herceptin®, Taxotère®, Mabthéra®, Avastin®, Remicade®), représentent près de 20 % du marché hospitalier. Selon le rapport publié par l’INCa en 2010 [1], les dépenses d’anticancéreux de la liste en sus des tarifs de GHS s’élevaient, dans les établissements publics et Espic (donc hors secteur privé) à 1,04 milliards d’euros en 2009, soit 6,5 % de plus qu’en 2008. Malgré une certaine stabilité des prix, la progression des dépenses impliquées par ces molécules est, de loin, bien supérieure à celle de l’ensemble des médicaments1. Les prix de ces médicaments connaissent une croissance très forte, et atteignent des niveaux jusque-là méconnus. En 2007, la France est parmi les pays qui consacrent le pourcentage le plus important de ses dépenses de santé au cancer (6,6 %), (7,2 % en Allemagne, 6,4 % en Suède, 5,6 % aux Pays-Bas et au Royaume-Uni). Pour traiter les cancers la France dépense 205 € par habitant et par an, en Suède cette dépense est de 207 €, en Allemagne de 216 €, en Norvège de 269 €, aux Pays-Bas de 170 €, et au RU de 132 €. Une augmentation de ces dépenses est attendue la Suède, qui dépensait 2,5 milliards de couronnes suédoises en 2007, prévoit que cette dépense atteindra 4,8 milliards en 2020. La France est le pays de la communauté européenne et de l’OCDE qui dépense le plus en anticancéreux (figure 1), alors que ses résultats en matière d’espérance de vie pour les principaux cancers et celui du sein en particulier s’ils la classe dans le peloton de tête ne s’avèrent pas nettement supérieurs (ils sont même parfois un peu inférieurs1 à ceux de l’Italie de la Norvège de la Suède ou de l’Islande (Eurocare 4). C’est en France que sont vendus le plus d’anticancéreux pour 100 000 habitants [2] (près de 5 000 000 € pour 100 000 habitants contre un peu moins de 4 000 000 en Autriche (au 2e rang), 3 500 000 en Suisse (3e rang), 3 000 000 en Allemagne, un peu moins de 3 000 000 aux Pays-Bas et un peu moins de 2 000 000 au Royaume-Uni. C’est aussi en France que les produits 1 Il faut souligner l’existence d’importants reports vers le marché ville (EPO, anti-néoplasiques). Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Ventes des médicaments anticancéreux dans différents pays d’Europe en Euros pour 100 000 habitants

récents sont le plus couramment utilisés. C’est ainsi qu’en 2007, on prescrivait près de 40 000 mg de bevacizumab pour 100 000 habitants (1re place) contre près de 28 000 en Autriche (2e place), 18 000 aux Pays-Bas, 15 000 en Allemagne, En revanche, de tels écarts ne se retrouvent pas avec l’imatinib ou la témozolamide, dont les indications sont bien précises. 6 000 000 2006-2007 2003-2005 1999-2002 < = 1998

5 000 000 4 000 000 3 000 000 2 000 000 1 000 000 0

All AT BE BG CH CZ DE DK E13 EE ES FI FR GB GR HU IE IT LT LU LV NL NO PL PT RO SE SI SK

Début des ventes

Figure 1 – Comparaisons extraites du Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe (janvier 2009) de Nils Wilking et al. Stocklhom School of Economies. À noter que les données pour la Grèce, l’Irlande, le Luxembourg et le Portugal, que ce soit les données hospitalières ou que ce soit les ventes au détail, manquent.

Le surcroît de dépenses en médications anticancéreuses dans le traitement du cancer du sein est induit soit par un excès (en qualité ou en quantité) de prescriptions en chimiothérapie ou hormonothérapie adjuvante, soit par un excès de prescription de ces produits dans les formes avancées de la maladie. L’Académie nationale de médecine [3] s’est penchée sur ce dernier sujet en traitant du problème de la prescription des molécules onéreuses en cancérologie en général. Certes, il ne s’agit pas pour elle de nier les apports considérables apportés Notes

Surtraitement : réflexions de l’Académie nationale de médecine

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par les thérapies ciblées. L’utilisation du trastuzumab (Herceptin®) utilisé dans les cancers du sein surexprimant HER2/neu est à ce sujet exemplaire, elle a permis de presque doubler l’espérance de vie des formes métastatiques passant de 20 à 40 mois et dans les formes localisées de réduire de près de 30 % avec 5 ans de recul l’incidence des rechutes métastatiques. Bien que la prescription des molécules onéreuses soit encadrée en France2, l’Académie nationale de médecine estime que ces molécules ne devraient être prescrites bien sûr qu’au vu d’un bilan biologique et clinique précisant les cibles permettant d’escompter une efficacité du produit (cible moléculaire) et d’apprécier cliniquement, biologiquement (marqueurs tumoraux) et par l’imagerie les critères qui permettront de juger de l’efficacité. L’Assurance maladie doit prendre en charge cette recherche de la cible lorsque la thérapeutique envisagée suppose son existence et ne doit rembourser la molécule qu’à la condition que son indication ait été validée par la biologie. Malgré leur coût élevé et qui ne peut qu’augmenter très rapidement car de nouvelles molécules ciblées apparaissant à un rythme très rapide et en dépit d’un effet de mode, ces traitements pourraient se justifier pour deux raisons qu’il faut distinguer : • une efficacité notable rapportée sur un nombre suffisant de malades pour être significative avec un taux de complication à court et long terme limité ; • un espoir pour la recherche. Pour l’Académie, dans les deux cas, il paraît indispensable d’avoir des renseignements réguliers sur la tolérance et l’efficacité des produits. Il semblerait donc 2 La liste des spécialités pharmaceutiques facturables en sus des prestations d’hospitalisation permet le remboursement des molécules dites onéreuses. Bénéficient d’un remboursement intégral de la part prise en charge par les régimes obligatoires d’Assurance maladie les établissements qui ont adhéré au contrat de bon usage des médicaments. Lorsque l’établissement adhérant ne respecte pas les stipulations de ce contrat, ce remboursement peut être réduit dans la limite de 30 % de la part prise en charge par l’Assurance maladie et en tenant compte des manquements constatés. Les contrats de bon usage (CBU) sont fondés sur les référentiels de bon usage disponibles (RBU), lesquels bénéficient du triple sceau de l’AFSSAPS, de l’INCa et de la HAS et font l’objet d’une réévaluation annuelle. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

légitime d’appliquer à tous les malades bénéficiant d’une thérapeutique ciblée avec molécules onéreuses les règles qui sont universellement appliquées aux malades qui bénéficient d’un essai thérapeutique « contrôlé » : • enregistrement dès le début du traitement ; • suivi régulier avec évaluation à intervalles réguliers de l’évolution de l’état général et de la tolérance physique et mentale, bilan clinique et biologique doit être effectué. L’autre raison de prescription est celle des thérapeutiques adjuvantes des formes localisées. Actuellement, près de 90 % des formes localisées reçoivent une thérapeutique adjuvante : hormonothérapie et/ou chimiothérapie et/ou immunothérapie. Si celles-ci s’imposent dans toutes les formes N+, il n’en n’est pas de même pour les formes N-. Parmi celles-ci, la discrimination entre les formes à haut risque et celles qui ne le sont pas ne paraît pas, dans la pratique, optimale compte tenu des critères biologiques disponibles actuellement. Mieux faite, elle permettrait d’éviter aux malades des thérapeutiques éprouvantes et pourrait, pour la collectivité, générer de précieuses économies. L’Académie se penche actuellement sur ce problème. Ainsi, pourraient être évitées des dérives qui non seulement peuvent entraîner des erreurs médicales, mais aussi risqueraient de mettre en danger la solidarité nationale.

Références 1. Situation de la chimiothérapie des cancers en 2010, Collection rapports et synthèses édité par l’INCa, Septembre 2010 2. Nils Wilking et al. (2009) Comparator report on patient access to cancer drugs in Europe 3. Rouëssé J, Bouvenot G, Meyer F et al. (2011) Académie nationale de médecine (ANM) – Haute autorité de santé (HAS) (rapport adopté le 15 mars 2011) Mise au point sur la prescription des molécules onéreuses en cancérologie, Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine (in press)

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Comment définir un cancer infiltrant de pronostic intermédiaire ? How to define a intermediate prognostic breast carcinoma? A. Vincent-Salomon

Mots-clés : cancers du sein, pronostic, prolifération, types histologiques, grade histopronostique, classification moléculaire Keywords: breast cancer, prognosis, proliferation, histological types, molecular classification, histopronostic grade

Introduction Les outils de définition du pronostic, élément clé de la prise en charge thérapeutique des patientes, sont nombreux et complémentaires. La prise en charge thérapeutique d’une classe de pronostic intermédiaire est souvent complexe. L’objectif doit donc être de diminuer le nombre de patientes au pronostic intermédiaire. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Paramètres de définition du pronostic des carcinomes infiltrants du sein Les critères pris en compte pour définir le pronostic d’un cancer du sein sont outre l’âge, la taille tumorale, le statut ganglionnaire, le type histologique, le grade, la prolifération et le phénotype tumoral. La taille est la mesure du plus grand diamètre tumoral, par le pathologiste. En Europe actuellement, 70 % des patientes ont une tumeur de 2 cm et moins [1]. Le statut ganglionnaire est évalué sur l’analyse histologique du ganglion sentinelle ou des ganglions du curage axillaire. L’envahissement micrométastatique pN1 mi (dépôt métastatique mesurant de 0,2 à 2 mm) est distinct des événements immunomarqués isolés pN0i+. Leur impact sur la survie sans récidive est retrouvée dans la majorité des études [2]. Ces patientes aux envahissements ganglionnaires minimes ont un pronostic intermédiaire. Le grade histopronostique, défini par Ellis et Elston, est basé sur l’évaluation de la différenciation tumorale, la taille des noyaux et la mesure de la prolifération avec le compte du nombre des mitoses sur 10 champs consécutifs à fort grandissement dans la zone la plus riche en figures de mitoses. La synthèse des trois paramètres : taille, statut ganglionnaire et grade est importante [1]. L’équipe de Nottingham a établi un score pronostique en fonction du grade, de la taille pondérée et du statut ganglionnaire afin de définir six groupes de pronostic différent avec au moins deux groupes d’excellent et de bon pronostic et deux groupes de mauvais et très mauvais pronostic [3].

Notes

Comment définir un cancer infiltrant de pronostic intermédiaire ?

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Évaluation de la prolifération par la mesure du Ki-67 ou comment réduire le groupe des carcinomes de pronostic intermédiaire de grade 2 La majorité des carcinomes mammaires est de grade 2 (41 %) [3]. Ce groupe est de pronostic intermédiaire. L’évaluation de la prolifération par la mesure du nombre de cellules exprimant le Ki-67 précise le taux de cellules en cycle et permet d’affiner la classification des carcinomes mammaires en particulier ceux de grade 2 [4]. La mesure du Ki-67 par immunohistochimie est une variable continue, exprimée en pourcentage de cellules avec marquage nucléaire [5]. Le seuil compris entre 10 et 14 % permet de définir les carcinomes de bon et ceux de mauvais pronostic. Dans une étude récente, Aleskandarany et al. ont analysé l’expression de Ki-67 dans une série de 1 550 carcinomes mammaires. Et ont montré que les tumeurs de grade 2 à faible Ki-67 (< 10 %) avaient un pronostic identique aux carcinomes de grade 1 alors que les carcinomes de grade 2 à forte prolifération (> 10 %) gardaient un pronostic différent par rapport aux grades 1 et 3.

Paramètres biologiques pour une classification « moléculaire » en pratique clinique Parmi les carcinomes « luminaux » exprimant les récepteurs aux estrogènes [6], deux catégories sont individualisées en fonction du niveau d’expression des récepteurs aux estrogènes et de prolifération mesuré par le marquage de Ki-67. L’une exprimant fortement les récepteurs aux estrogènes et proliférant peu (luminal A) (Ki-67 < 13 %) (60 % des cas), l’autre exprimant moins fortement les récepteurs aux estrogènes et présentant une prolifération plus forte (Ki-67 > 13 %) ou ErbB2 positive et RO positives appartiennent à cette catégorie luminal B (33 % des cas) [7, 8] associée à un pronostic intermédiaire. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Les carcinomes lobulaires infiltrants Les carcinomes de type lobulaire (15 % des cancers au diagnostic) sont constitués de cellules non cohésives entre elles par inactivation du gène de la E-cadhérine, exprimant les récepteurs aux oestrogènes, avec une prolifération faible. Par rapport aux carcinomes de type canalaire, les carcinomes lobulaires au diagnostic ont une taille plus grande, un age plus élevé, un profil métastatique particulier dans des sites atypiques (sphère gynécologique, tube digestif, méninges et plèvre…) [9]. Les carcinomes lobulaires répondent mal à la chimiothérapie néoadjuvante avec des taux de réponse histologique complète de 0 à 3 %. Les carcinomes lobulaires peuvent être considérer comme « à pronostic intermédiaire » pour les décisions thérapeutiques en particulier sur les choix de traitements généraux et de favoriser les traitements hormonaux. Les carcinomes de pronostic intermédiaire identifié par les signatures commerciales La signature Oncotype DX® établie pour des carcinomes récepteurs aux estrogènes +, peut être réalisée sur des blocs tumoraux fixés et incluse en paraffine. Il s’agit d’une signature à 21 gènes, dont le niveau d’expression est mesuré par RT PCR quantitative, avec 5 gènes contrôles et 16 gènes explorant la prolifération, la signalisation ErbB2, l’invasion et le stroma, l’apoptose [10]. Le score est établi en fonction du niveau d’expression de chaque famille de gènes pondéré par un poids prédéterminé et la somme permet de définir un score de récidive (recurrent score) exprimé suivant une échelle de 0 à 100. La valeur de ce score permet de définir trois catégories parmi des patientes dont les tumeurs sont RO + et N-: Bas risque évalué à 6,8 % de risque de rechute à 10 ans ; risque intermédiaire évalué à 14,3  % à 10 ans  ; fort risque évalué à 30,5  %. Cette catégorie intermédiaire reste problématique pour les indications de traitement. L’essai TailorX permettra de répondre à la question du bénéfice de la Notes

Comment définir un cancer infiltrant de pronostic intermédiaire ?

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chimiothérapie dans ce groupe de patientes soumises à randomisation (avec ou sans chimiothérapie).

Conclusion Les carcinomes de pronostic intermédiaire correspondent à un groupe qu’il faut réduire au maximum puisque les options thérapeutiques sont délicates à poser pour ces patientes. Ils sont définis par les paramètres usuels pronostiques, en particulier le grade histopronostique 2. Les signatures moléculaires commerciales identifient également un groupe de pronostic intermédiaire pour lequel l’indication d’un traitement adjuvant reste incertaine et sera définie après résultats des essais cliniques en cours. Compléter l’évaluation du pronostic par la mesure de la prolifération semiquantitative de l’expression du Ki-67 permet de mieux préciser le pronostic et devrait faire partie intégrante des paramètres décisionnels pour les indications de traitement adjuvant comme les dernières recommandations de Saint-Gallen le préconisent.

Références 1. Blamey RW, Hornmark-Stenstam B, Ball G et al. (2010) ONCOPOOL – a European database for 16,944 cases of breast cancer. Eur J Cancer 46: 56-71 2. Andersson Y, Frisell J, Sylvan M, de Boniface J, Bergkvist L (2010) Breast cancer survival in relation to the metastatic tumor burden in axillary lymph nodes. J Clin Oncol 28: 2868-73 3. Blamey RW, Ellis IO, Pinder SE et al. (2007) Survival of invasive breast cancer according to the Nottingham Prognostic Index in cases diagnosed in 1990-1999. Eur J Cancer 43: 1548-55 4. Aleskandarany MA, Rakha EA, Macmillan RD, Powe DG, Ellis IO, Green AR (2010) MIB1/ Ki-67 labelling index can classify grade 2 breast cancer into two clinically distinct subgroups. Breast Cancer Res Treat 127: 591-9 Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

5. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA (2010) Ki-67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol 11: 174-83 6. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-52 7. Cheang MC, Chia SK, Voduc D et al. (2009) Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 101: 736-50 8. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS et al. (2008) Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy. J Clin Oncol 26: 2373-8 9. Sastre-Garau X, Jouve M, Asselain B et al. (1996) Infiltrating lobular carcinoma of the breast. Clinicopathologic analysis of 975 cases with reference to data on conservative therapy and metastatic patterns. Cancer 77: 113-20 10. Paik S, Shak S, Tang G et al. (2004) A Multigene Assay to Predict Recurrence of TamoxifenTreated, Node-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 351: 2817-26

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Quel équilibre chirurgical ? Trop de mastectomies, trop d’oncoplasties ? K. Clough

Communication non parvenue au moment de l’impression de l’ouvrage.

Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Quel équilibre thérapeutique pour les carcinomes lobulaires ? Le point de vue du radiologue : place de l’IRM mammaire Contribution of breast MR imaging for lobular carcinoma I. Thomassin-Naggara et A. Tardivon

Mots clés : IRM, sein, cancer, lobulaire Keywords: MRI, breast, cancer, lobular

Actuellement, la prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome lobulaire invasif (CLI) est l’objet d’une controverse concernant la nécessité de réaliser une IRM mammaire systématique dans le bilan initial. Des résultats pertinents ont été rapportés pour le bilan d’extension par IRM des CLI. Dans une récente revue systématique, l’IRM avait une sensibilité globale de 93 % et un coefficient de corrélation élevé avec la pathologie (r = 0,81 – 0,97) ; des lésions surnuméraires homolatérales étaient détectées chez 32 % des patientes Notes

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IRM et cancer lobulaire mammaire

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et des lésions controlatérales chez 7 %. La stratégie chirurgicale était modifiée par les données de l’IRM dans 28 % des cas [1]. Inversement, en comparant rétrospectivement les femmes traitées pour un CLI versus un CCI, aucune différence significative n’était retrouvée en termes de taux de succès du traitement conservateur ou du nombre de chirurgies nécessaires à l’obtention de marges saines [2]. Plusieurs études monocentriques ont montré que l’IRM pouvait détecter un cancer controlatéral occulte chez environ 3 à 4 % des patientes avec un cancer du sein [3-6]. Cependant, dans une large étude multicentrique, les recommandations de biopsie pour des lésions controlatérales survenaient chez 13 % des patientes [7]. Les taux de faux positifs de la mammographie et de l’IRM étaient comparables ; le taux de leur combinaison était en moyenne plus élevé que celui de l’IRM seule. Le taux le plus élevé de diagnostic correct de lésions additionnelles ou controlatérales a été rapporté pour les patientes avec un CLI [1]. L’étude COMICE a inclus 1 623 femmes randomisées sur la base de 1 pour 1 dans deux groupes : l’un sans IRM préopératoire (n = 807) et le second avec un examen IRM préopératoire (n = 816). Les deux groupes n’étaient pas différents et reflétaient la population générale du dépistage du cancer du sein (77 % de patientes > 50 ans et 70 % ménopausées dans les deux groupes). Les résultats montraient l’absence de différence concernant le taux de reprises chirurgicales (19 %). Concernant le changement de prise en charge induit, l’IRM avait une VPP de 62 % et une VPN de 84 %, avec un changement de stratégie thérapeutique chez 6 % des patientes. En termes de coûts à 12 mois après chirurgie, bien qu’il y ait un excédent dans le groupe IRM, la différence n’était pas significative entre les deux groupes. Aucune différence n’était notée en termes de qualité de vie. Les limites de cette étude étaient que les biopsies sous IRM n’étaient pas effectuées systématiquement avant chirurgie (28 % des maladies suspectées comme multifocales n’étaient pas prouvées histologiquement) ; la définition histologique de marges saines était à la discrétion de chaque centre ; les patientes optant pour une mastectomie d’emblée ont été comptabilisées dans les deux groupes comme Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

ayant une reprise chirurgicale (puisqu’elles relevaient d’un traitement conservateur au départ) ; il existait une différence significative en fonction de l’âge des patientes : les femmes de moins de 50 ans avaient plus de reprises chirurgicales que les femmes de plus de 50 ans (OR 0,64, 0,47-0,86, p = 0,0029). De même, en cas de CLI, le taux de reprise était plus élevé (mais effectif faible 9 %, pas de données statistiques). Deux pour cent des patientes dans le groupe avec IRM ont eu une mastectomie initiale à tort (n = 16) versus < 1 % dans le groupe sans IRM (n = 2). Enfin, le taux d’inclusions était faible pour un certain nombre de centres (<10 sur 5 ans = 14 %) (« centre expert » défini sur la base d’une inclusion par mois) ; le taux de reprises chirurgicales de base était faible comparé aux autres pays (taux moyen autour de 20 %), minimisant l’impact de l’IRM ; le protocole de l’examen IRM était suboptimal (épaisseur de coupes de 4 mm) et tous les centres ne disposaient pas d’un système de guidage interventionnel sous IRM à visée diagnostique. Y a-t-il une place pour l’IRM lorsqu’une chimiothérapie néoadjuvante est envisagée ? La plus importante série rétrospective (254 patientes) rapporte que le type de chimiothérapie néo- adjuvante était modifié si la réduction du diamètre le plus large était de moins de 25 % [8]. Ce changement thérapeutique était survenu chez 43 des 254 patientes (17 %), parmi lesquelles 31 (73 %) avaient une réponse clinique favorable. Une augmentation dans le taux de chirurgies conservatrices avait été observée chez 32 % des patientes avec un CCI et chez 17 % de celles avec un CLI, avec une mastectomie secondaire du fait d’une résection incomplète chez 3 % et 50 % respectivement. Une étude récente montrait que l’imagerie pronostique dans ce contexte était coût-efficace, assumant qu’elle permettait un changement thérapeutique précoce, avec un bénéfice mesurable en taux de guérison [9]. Cette analyse de la littérature a conduit la Société européenne et française d’imagerie du sein (groupes EUSOMA et SOFMIS) à préconiser une IRM Notes

IRM et cancer lobulaire mammaire

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mammaire systématique aux nouvelles patientes avec un diagnostic de CLI du sein selon un niveau de preuve 2A et niveau de recommandation B.

Références 1. Mann RM, Hoogeveen YL, Blickman JG, Boetes C (2008) MRI compared to conventional diagnostic work-up in the detection and evaluation of invasive lobular carcinoma of the breast: a review of existing literature. Breast Cancer Res Treat 107: 1-14 2. Morrow M, Keeney K, Scholtens D et al. (2006) Selecting patients for breast-conserving therapy: the importance of lobular histology. Cancer 106: 2563-8 3. Fischer U, Kopka L, Grabbe E (1999) Breast carcinoma: effect of preoperative contrastenhanced MR imaging on the therapeutic approach. Radiology 213: 881-8 4. Liberman L, Morris EA, Kim CM et al. (2003) MR imaging findings in the contralateral breast of women with recently diagnosed breast cancer. AJR Am J Roentgenol 180: 333-41 5. Lee SG, Orel SG, Woo IJ et al. (2003) MR imaging screening of the contralateral breast in patients with newly diagnosed breast cancer: preliminary results. Radiology 226: 773-8 6. Hollingsworth AB, Stough RG, O’Dell CA et al. (2008) Breast magnetic resonance imaging for preoperative locoregional staging. Am J Surg 196: 389-97 7. Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK et al. (2007) MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 356: 1295-303 8. Straver ME, van Adrichem JC, Rutgers EJ et al. (2008) Neoadjuvant systemic therapy in patients with operable primary breast cancer: more benefits than breast-conserving therapy. Ned Tijdschr Geneeskd 152: 2519-25 9. Schegerin M, Tosteson AN, Kaufman PA, Paulsen KD, Pogue BW (2009) Prognostic imaging in neoadjuvant chemotherapy of locally-advanced breast cancer should be cost-effective. Breast Cancer Res Treat 114: 537-47

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Quelle chirurgie pour les carcinomes lobulaires ? Le point de vue du chirurgien : chirurgie conservatrice et ganglion sentinelle Surgery for lobular breast cancer: conservative surgery and sentinel node detection J.M. Classe, I. Jaffré, M. Dejode, V. Bordes et F. Dravet

Mots clés : cancer du sein, lobulaire, chirurgie conservatrice, ganglion sentinelle Keywords: breast cancer, lobular, conservative surgery, sentinel node

Actuellement, la prise en charge chirurgicale du carcinome lobulaire invasif (CLI) pose le problème de la qualité de la chirurgie conservatrice en termes de risque de récidive et de l’application de la technique du ganglion sentinelle. Le CLI est caractérisé par des petites cellules rondes, disposées en file de cellules non cohésives, sans réponse conjonctive locale importante [1]. Ces caractéristiques rendent difficiles à la fois l’évaluation préthérapeutique des limites de la tumeur à l’imagerie et l’évaluation précise de ses dimensions. Enfin, le CLI a une propension à la multifocalité et multicentricité. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Quelle chirurgie pour les carcinomes lobulaires ?

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La chirurgie conservatrice repose sur le double principe d’un bon résultat en termes de taux de récidive locale et de bon résultat cosmétique. Plusieurs essais randomisés multicentriques avec un suivi de 20 ans, ont validé l’équivalence en termes de survie globale entre une mastectomie et une chirurgie conservatrice avec radiothérapie du sein. Dans la mise à jour à 20 ans de l’essai NSABP B06, les auteurs concluaient à un taux cumulé de récidives locales de 14 % en cas de chirurgie conservatrice avec radiothérapie et de 39 % sans radiothérapie. L’application d’un traitement chirurgical conservateur, conformément aux standards de traitement, aux patientes traitées pour un CLI apporte d’excellents résultats en termes de survie globale et de survie sans récidive. La cohorte rétrospective du National Cancer Data base publiée en 2005 par Singletary et al., portant sur 21 596 patientes ne montrait pas de différences significative en termes de récidive locale ou à distance, que la patiente ait eu un traitement conservateur ou radical [2]. Les résultats sont équivalents quand on compare le traitement du carcinome canalaire infiltrant à celui du CLI avec un recul de 5 ans [3], ou de 10 ans [4]. Ces bons résultats sont liés d’une part à l’évaluation préopératoire du volume de résection monobloc à effectuer en fonction du volume du sein et de la taille de la lésion et à l’évaluation préopératoire de l’éventuelle multifocalité ou multicentricité détectées par l’imagerie. Ces bons résultats sont également liés à l’analyse précise anatomopathologique des marges d’exérèse. Concernant les tumeurs multiples, une résection en monobloc avec marges saines permet aussi d’obtenir un résultat de qualité en terme de survie sans récidive. L’expérience de l’université Yale portant sur 142 CLI comparés à 1 760 CCI, a montré avec près de 7 ans de recul, que le risque de récidive locale était équivalent dans ces deux types pathologiques, avec une taille tumorale, un envahissement ganglionnaire et des qualités de marges comparables [5]. Les techniques d’oncoplastie permettent d’augmenter le taux d’exérèse de CLI en marges saines [6]. Concernant l’envahissement ganglionnaire, Singletary et al., à partir d’une cohorte rétrospective de 8108 patientes traitées par chirurgie conservatrice pour Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

un CLI avec une taille tumorale moyenne de 15 mm, ont trouvé un taux d’envahissement ganglionnaire de 20 % [2]. Les comparaisons de cohortes rétrospectives de CLI et de CCI montrent généralement un taux plus faible d’envahissement ganglionnaire en cas de CLI, en pondérant avec la taille tumorale. Paumier et al., comparant 217 CLI à 2 155 CCI ont trouvé un taux significativement plus élevé de patientes avec un envahissement d’au moins 3 ganglions en cas de CCI [3]. Santiago et al., comparant 55 CLI à 1 093 CCI, ont trouvé un taux significativement plus élevé d’envahissement ganglionnaire en cas de CCI (30 %) comparé au CLI (13 %) [4]. La technique du ganglion sentinelle permet d’obtenir l’information de l’envahissement ganglionnaire, posant l’indication éventuelle d’un curage axillaire complémentaire, avec une technique moins morbide que le curage axillaire. Les performances de la technique du ganglion sentinelle sont comparables en cas de CCI ou de CLI. Dans une série prospective de 243 patientes avec 208 CCI et 35 CLI, le taux de détection était de 93,2 % vs 94,3 % et le taux de faux négatifs de 7,6 % vs. 9 % respectivement pour le CCI et le CLI [7]. Il existe une difficulté d’interprétation des petits amas cellulaires type isolated cells [8]. L’examen extemporané du ganglion sentinelle présente des performances identiques en cas de CLI ou de CCI [9]. En termes de risque de récidive axillaire, la technique du ganglion sentinelle appliquée au CLI apporte un excellent contrôle local cohérent avec les résultats obtenus en cas de CCI. Dans une étude du MD Anderson, portant sur 239 patientes traitées pour un CLI avec détection du ganglion sentinelle, dans le groupe de 202 patientes n’ayant pas eu de curage axillaire complémentaire il n’y a aucune récidive axillaire avec un recul de 48 mois [10].

Au total En cas de CLI, le traitement chirurgical conservateur est applicable dans la limite d’une évaluation précise de la taille tumorale, du caractère éventuellement multiple de la lésion et de la qualité des marges d’exérèse. La technique du ganglion Notes

Quelle chirurgie pour les carcinomes lobulaires ?

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sentinelle est applicable avec la difficulté d’analyse et d’interprétation des dépôts de cellules isolées.

Références 1. Arpino G, Bardou VJ, Clark GM, Elledge RM (2004). Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor characteristics and clinical outcome. Breast Cancer Res 6: R149-156 2. Singletary SE, Patel-Parekh L, Bland KI (2005) Treatment trends in early-stage invasive lobular carcinoma: a report from the National Cancer Data Base. Ann Surg 242: 281-9 3. Paumier A, Sagan C, Campion L et al. (2003) Accuracy of conservative treatment for infiltrating lobular breast cancer: a retrospective study of 217 infiltrating lobular carcinomas and 2155 infiltrating ductal carcinomas. J Gynecol Obstet Biol Reprod 32: 529-34 4. Santiago RJ, Harris EE, Qin L et al. (2005) Similar long-term results of breast-conservation treatment for Stage I and II invasive lobular carcinoma compared with invasive ductal carcinoma of the breast: The University of Pennsylvania experience. Cancer 103: 2447-54 5. Moran MS, Yang Q, Haffty BG (2009) The Yale University experience of early-stage invasive lobular carcinoma (ILC) and invasive ductal carcinoma (IDC) treated with breast conservation treatment (BCT): analysis of clinical-pathologic features, long-term outcomes, and molecular expression of COX-2, Bcl-2, and p53 as a function of histology. Breast J 15: 571-8 6. Sakr RA, Poulet B, Kaufman GJ et al. (2011) Clear margins for invasive lobular carcinoma: a surgical challenge. Eur J Surg Oncol 37: 350-6 7. Classe JM, Loussouarn D, Campion L et al. (2004) Validation of axillary sentinel lymph node detection in the staging of early lobular invasive breast carcinoma: a prospective study. Cancer 100: 935-41 8. Apple SK, Moatamed NA, Finck RH, Sullivan PS (2010) Accurate classification of sentinel lymph node metastases in patients with lobular breast carcinoma. Breast 19: 360-4 9. Taras AR, Hendrickson NA, Pugliese MS et al. (2009) Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes in invasive lobular carcinoma of the breast. Am J Surg 197: 643-6; discussion 646-7 10. Khakpour N, Hunt KK, Kuerer HM et al. (2005) Sentinel lymph node dissection provides axillary control equal to complete axillary node dissection in breast cancer patients with lobular histology and a negative sentinel node. Am J Surg 190: 598-601

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Quel équilibre thérapeutique pour les cancers lobulaires infiltrants ? Chimiothérapie Rationalized management of invasive lobular cancer – Chemotherapy A. Gonçalves

Mots clés : cancers lobulaires infiltrant, chimiothérapie systémique Keywords: invasive lobular cancer, systemic chemotherapy

Le cancer lobulaire infiltrant présente-t-il un profil spécifique justifiant la question posée ? Les données rétrospectives disponibles suggèrent de nombreuses particularités moléculaires, histopathologiques et cliniques, pour les cancers du sein lobulaires infiltrants (CLI), qui peuvent influer sur les stratégies thérapeutiques, notamment systémiques. Par rapport aux carcinomes canalaires infiltrants (CCI), les formes lobulaires, plus fréquemment multicentriques, multifocales et bilatérales, sont classiquement retrouvées chez des sujets plus âgés ; leur taille est plus importante, Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Cancers lobulaires et chimiothérapie

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leur réceptivité hormonale est plus souvent positive, la présence d’emboles vasculaires est plus rare, et le grade 3 est beaucoup moins fréquent [1]. Concernant ce dernier point, il faut noter que le « grading » des CLI fait l’objet de controverses persistantes, dans la mesure où la formation de tubules entre dans la définition de la plupart des scores histopronostiques, comme un paramètre de différenciation, alors qu’il est par définition absente dans les CLI, ce qui peut conduire à une surclassification en grade 2 de ce type histologique. Ceci est potentiellement important dans les indications de traitement cytotoxique. D’autres caractéristiques classiquement défavorables, telles que l’index de prolifération, l’aneuploïdie, le pourcentage de cellules en phase S élevé, la surexpression de p53, HER2 ou EGFR, sont classiquement plus rares dans les CLI. Une anomalie moléculaire fréquemment retrouvée dans les CLI, est la perte d’expression de la E-cadhérine. Les CLI comprennent également des variants histologiques plus rares (trabéculaires, alvéolaires, tubulaires, etc.), incluant une forme dite pléiomorphe, plus agressive et à plus haut potentiel métastatique, avec fréquentes amplifications de c-MYC et HER2, un grade plus élevé et une plus fréquente hormono-indépendance [2]. Sur le plan pronostique, la grande majorité des études sont en faveur d’une évolution similaire ou plus favorable pour les CLI par rapport aux CCI. De façon intéressante, dans l’une des études la plus récente, qui examinait le devenir de plus de 9 300 patientes atteintes de cancers du sein localisés et inclus dans 15 essais de l’IBCSG, les CLI présentaient une survie plus favorable que les CCI dans les 6 premières années, puis les courbes s’inversaient en leur défaveur, à plus long terme [1].

Existe-t-il des données permettant de penser dans quelle mesure les carcinomes lobulaires répondent à la chimiothérapie ? Dans ce contexte, le rôle spécifique de la chimiothérapie cytotoxique dans ce type histologique reste débattu. La plupart des études disponibles ont montré des Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

taux de réponse complète histologique (RCH) à la chimiothérapie néo-adjuvante très faible dans les CLI, inférieurs à ceux obtenus dans les CCI. Ainsi, une étude colligeant les résultats de 6 séries rétrospectives, enrôlant près de 3 000 patientes recevant une chimiothérapie néo-adjuvante, a retrouvé un taux de RCH de moins de 2 % dans les formes lobulaires, contre plus de 11 % dans les formes canalaires (p < 0,0001) [3]. Plus récemment, le groupe collaboratif allemand a examiné le taux de RCH à la chimiothérapie néo-adjuvante délivrée dans le cadre de 7 essais contrôlés évaluant différents schémas cytotoxiques incluant anthracyclines et taxanes, en fonction des caractéristiques clinico-pathologiques initiales, incluant le type histologique. Dans cette série, 416 patientes présentaient un CLI et le taux de RCH était de 9 %, contre 23 % pour les 2 707 patientes présentant un CCI (p < 0,001) [4]. Cependant, il faut noter que, dans plusieurs de ces études rétrospectives, l’absence de RCH dans les CLI n’était pas associée à un pronostic particulièrement défavorable, au contraire, suggérant que dans cette forme histologique, la RCH n’est pas prédictive de la survie [5, 6]. Ce paradoxe n’est qu’apparent, car en fait les tumeurs lobulaires présentent en général la plupart des caractéristiques à la fois associées à une faible probabilité de réponse aux cytotoxiques, mais également à un pronostic plus favorable (bas grade, forte expression des récepteurs hormonaux, absence de surexpression de HER2, rareté des formes triples négatives). En ce qui concerne la situation adjuvante, et ce de façon assez surprenante, peu de données sont disponibles qui évaluent l’impact du type histologique sur l’efficacité des traitements adjuvants. Dans une étude publiée en 2007, Katz et al. ont revu 39 essais randomisés de traitements adjuvants. Seuls 4 mentionnaient l’inclusion de CLI dans la section « demographics » et aucun n’analysait les résultats dans ce sous-type [3]. De même, la méta-analyse du groupe d’Oxford ne fournit aucune information sur un éventuel bénéfice différentiel des différents protocoles de chimiothérapies cytototoxiques inclus dans l’analyse, selon le type histologique [7]. Très récemment, a été rapportée une série rétrospective multicentrique Notes

Cancers lobulaires et chimiothérapie

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néerlandaise incluant 2 115 patientes présentant une tumeur RH+, ayant reçu un traitement adjuvant par hormonothérapie seule (n = 1 197) ou hormonothérapie et chimiothérapie (n = 918). Dans cette population comprenant 498 CLI et 1 617 CCI, la survie des patientes recevant une chimiothérapie apparaissait supérieure à celle n’en recevant pas dans le groupe des CCI, mais pas dans le groupe des CLI. Cependant, en analyse multivariée, le hazard ratio était similaire entre le groupe CLI et CCI (0,78 versus 0,8), en faveur de la chimiothérapie, quoique non significatif, dans chacun des types histologiques [8]. Ces données ne permettent donc pas d’éliminer un impact identique de la chimiothérapie dans ce type histologique ou une sensibilité supérieure à l’hormonothérapie.

Quelles conséquences en pratique ? Sur un plan pragmatique, la faible fiabilité du grade histologique doit rendre prudente l’utilisation du grade 2 dans l’indication de chimiothérapie adjuvante. Les études récentes du profil d’expression génique des cancers lobulaires, démontrent une large prépondérance du sous-type luminal A, pour lequel la place de la chimiothérapie est probablement modeste, mais également l’existence au sein de ce type histologique des autres sous-types moléculaires (luminal B, basal-like et HER2), indiquant que les CLI sont probablement hétérogènes, incluant des tumeurs pour lesquels l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante peut être important [9].

Références 1. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Mallon E et al. (2008) Distinct clinical and prognostic features of infiltrating lobular carcinoma of the breast: combined results of 15 International Breast Cancer Study Group clinical trials. J Clin Oncol 26: 3006-14 2. Reis-Filho JS, Simpson PT, Jones C et al. (2005) Pleomorphic lobular carcinoma of the breast: role of comprehensive molecular pathology in characterization of an entity. J Pathol 207: 1-13 3. Katz A, Saad ED, Porter P, Pusztai L (2007) Primary systemic chemotherapy of invasive lobular carcinoma of the breast. Lancet Oncol 8: 55-62 Notes

156

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

4. Von Minckwitz G, Untch M, Nuesch E et al. (2010) Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials. Breast Cancer Res Treat 125: 145-56 5. Cristofanilli M, Gonzalez-Angulo A, Sneige N et al. (2005) Invasive lobular carcinoma classic type: response to primary chemotherapy and survival outcomes. J Clin Oncol 23: 41-8 6. Tubiana-Hulin M, Stevens D, Lasry S et al. (2006) Response to neoadjuvant chemo-therapy in lobular and ductal breast carcinomas: a retrospective study on 860 patients from one institution. Ann Oncol 17: 1228-33 7. Early Breast lancer Trialists’ Collaborative Group (2005). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687-717 8. Truin W, Voogd AC, Vreugdenhil G et al. (2011) Influence of histology on the effectiveness of adjuvant chemotherapy in patients with hormone receptor positive invasive breast cancer. Breast 9. Weigelt B, Horlings HM, Kreike B et al. (2008) Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types. J Pathol 216: 141-50

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Quel équilibre thérapeutique en cas de micrométastases ganglionnaires ? What therapeutic balance for node micrometastasis? G. Houvenaeghel, M. Bannier, M. Cohen, M. Buttarelli, E. Lambaudie et J. Jacquemier

Mots clés : ganglion sentinelle, micrométastase, curage axillaire, cancer du sein Keywords: sentinel node, micrometastasis, axillary dissection, breast cancer

Les micrométastases ganglionnaires correspondent à des atteintes > 0,2 et ≤ 2 mm et les sub-micrométastases à des cellules isolées ou amas cellulaires ≤ 0,2 mm. Leur fréquence (40 à 45 % des ganglions sentinelles GS envahis) [1] a augmenté du fait de leur recherche sur quelques GS, avec des méthodes d’analyse adaptées à la découverte d’atteintes de petite taille (coupes sériées et immunohistochimie ou IHC). La reproductibilité de distinction entre micro- ou sub-micrométastase est médiocre, même auprès de pathologistes spécialisés. Les métastases dites « occultes » peuvent correspondre essentiellement à ces catégories d’atteinte, mises en évidence sur des coupes sériées et analyses avec IHC [2]. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

158

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Afin de déterminer les implications thérapeutiques, il est nécessaire de préciser la valeur pronostique de micrométastases et le risque d’atteinte d’autres ganglions non sentinelles (GNS).

Valeur pronostique Une revue systématique [3] conclut à une survie diminuée en cas d’atteinte < 2 mm par rapport à l’absence d’atteinte. Cependant, les études ayant porté sur le GS ne permettaient pas de conclure du fait de faibles effectifs et de délai court de suivi. Une étude hollandaise, sur un effectif important, a mis en évidence des différences significatives de survie sans récidive à 5 ans entre les pN0(i+) et pN0(i-) d’une part, et pN1mi vs pN0(i-) d’autre part sans différence entre pN1mi et pN0(i+) [4]. Dans une étude [5] sur 6 803 patientes (suivi médian 50 mois), aucune différence significative de survie n’a été observée entre les patientes pN1mi et pN0i+ en comparaison aux patientes pN0 sur les GS, y compris après ajustement sur les autres facteurs. L’essai ACOSOG Z0010 a mis en évidence un effet significatif sur la survie de la présence de métastases médullaires détectées en IHC, alors qu’une atteinte des GS uniquement en IHC (10,5 % des cas) n’avait pas d’impact sur la survie globale. Ainsi, les études portant sur de larges effectifs apportent des résultats sensiblement convergents avec des survies équivalentes ou intermédiaires chez les patientes pN1mi vs pN0 d’une part et pN1a d’autre part. Les survies apparaissent équivalentes entre les pN0 (i+) et (i-).

Taux d’atteinte de GNS Le taux de GNS envahis en cas de micrométastase du GS était de 13 à 18 % [1, 6-7]. La détection par IHC seule semble contributive puisque 10 % des patientes présentent un ou plusieurs GNS envahis. Le nombre de GNS envahis Notes

Micrométastase ganglionnaire : quel traitement ?

159

en cas de micrométastase du GS était de : 2,1 à 5,6 % des patientes avec ≥ 3 GNS envahis et 1,5 % avec ≥ 4 GNS envahis (5 % : essai AMAROS). Les modèles prédictifs de l’atteinte des GNS sont fiables en cas de macrométastases des GS, mais non en cas de micrométastases. Les modèles publiés ont été comparés en cas d’atteinte des GS, quel que soit le type d’atteinte et en cas de micrométastase [8] où seul le nomogramme du MSKCC (non spécifique des micrométastases) répondait aux critères déterminants. Un nomogramme spécifique a été établi [7] puis complété avec le ratio du nombre de GS envahis sur le nombre prélevé (F3Mn) et a fait l’objet d’une validation sur une série indépendante.

Implications thérapeutiques Faut-il réaliser un curage axillaire (CA) en cas de micrométastase des GS ? Quel que soit l’envahissement ou non du GS, le taux de récidive axillaire en l’absence de CA apparaît très inférieur au taux attendu d’atteinte des GNS (i.e. NSABP B-32): les taux en cas de GS envahis sans CA sont faibles : 0 à 1,8 %. L’essai ACOSOG Z0011, comparant les patientes avec GS envahis avec ou non un CA, a été fermé en raison d’une faible participation, mais les résultats des 856 patientes incluses ont été rapportés. L’envahissement des GS correspondait à une micro métastase dans 35,1 % des cas. Aucune différence significative de récidive locale et régionale n’a été mise en évidence (suivi médian de 6,3 ans). Dans l’étude du « National Cancer Data Base » sur 97 314 patientes avec un GS envahi, 20,8 % ont eu un GS sans CA [9]. Le taux de récidive axillaire (suivi médian : 63 mois), était de 0,6 % après GS seul vs 0,2 % en cas de CA après GS chez les patientes avec une ou plusieurs micrométastases. Impact sur la survie : les données sur des cohortes de patientes non prospectives, ne mettent pas en évidence de différence de survie avec ou sans CA en cas de GS envahi, et ce quelle que soit la taille de la métastase. La seule étude randomisée, fermée prématurément, n’a pas mis en évidence de différence significative de survie avec ou sans CA [10]. Notes

160

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Au total, les données actuelles sont insuffisantes pour étayer de nouvelles pratiques « standard » d’omission du CA en cas de GS envahi. Même en cas de métastases occultes des GS, des différences significatives à 5 ans chez des patientes qui n’ont pas eu de CA sont observées [2]. Un essai prospectif randomisé apparaît donc indispensable pour répondre à cette question, avant que des pratiques d’omission du CA ne s’installent sans preuve scientifique suffisante.

Radiothérapie des aires ganglionnaires Axillaire : un essai randomisé de l’Institut Curie comparant radiothérapie axillaire vs CA avait mis en évidence un taux plus élevé de récidives axillaires en cas de radiothérapie. La réalisation d’une radiothérapie axillaire vs CA après GS envahi fait l’objet d’un essai actuellement en cours. Chaîne mammaire interne (CMI) et claviculaire : en cas de tumeur des quadrants externes, cette irradiation n’est indiquée qu’en cas d’envahissement ganglionnaire axillaire. Les pN0 i+ sont considérés comme des pN0 et donc sans indication d’irradiation. En revanche, en cas de micrométastase, il n’y a pas de consensus : les risques de récidive de CMI ou claviculaire sont faibles et ne plaident pas en faveur d’une irradiation systématique de ces aires ganglionnaires en cas pN1mi. Certains proposent une irradiation en fonction de la lympho-scintigraphie couplée à une tomodensitométrie.

Chimiothérapie et hormonothérapie adjuvantes L’indication d’une chimiothérapie adjuvante sur le seul facteur pN1mi reste controversée et il n’y a pas d’indication en cas d’atteinte par des pN0i+. La valeur pronostique indépendante des micrométastases des GS n’étant pas établie, il n’y a pas de rationnel pour recommander la réalisation d’une chimiothérapie sur ce seul critère. Dans l’étude de Straver et al., la non-connaissance de l’importance de l’envahissement ganglionnaire n’a pas modifié le taux de chimiothérapie. La Notes

Micrométastase ganglionnaire : quel traitement ?

161

réalisation d’un traitement systémique avait en revanche un effet significatif [4], en cas de pN0i+ ou de pN1mi, avec dans cette étude un traitement qui correspondait dans deux tiers des cas environ à une hormonothérapie.

Références 1. Houvenaeghel G, Nos C, Giard S et al. (2006) Micrometastases in sentinel lymph node in a multicentric study: predictive factors of nonsentinel lymph node involvement – Groupe des Chirurgiens de la Fédération des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 24: 1814-22 2. Weaver DL, Ashikaga T, Krag DN et al. (2011) Effect of occult metastases on survival in nodenegative breast cancer. N Engl J Med 364: 412-21 3. De Boer M, van Dijck JA, Bult P et al. (2010) Breast cancer prognosis and occult lymph node metastases, isolated tumor cells, and micrometastases. J Natl Cancer Inst 102: 410-25 4. De Boer M, Van Deurzen CH, Van Dijck et al. (2009) Micrometastases or isolated tumor cells and the outcome of breast cancer. N Engl J Med 361: 653-63 5. Maaskant-Braat AJ, van de Poll-Franse LV, Voogd AC et al. (2010) Sentinel node micrometastases in breast cancer do not affect prognosis: a population-based study. Breast Cancer Res Treat 127: 195-203 6. Cserni G, Gregori D, Merletti F et al. (2004) Meta-anamysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg 91: 1245-52 7. Houvenaeghel G, Nos C, Giard S et al. (2009) A nomogram predictive of non sentinel lymph node involvement in breast cancer patients with a sentinel lymph node micrometastasis. Eur J Surg Oncol 35: 690-5. 8. Coutant C, Olivier C, Lambaudie E et al. (2009) Comparison of models to predict nonsentinel lymph node status in breast cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes: a prospective multicenter study. J Clin Oncol 27: 2800-8 9. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Hansen NM et al. (2009) Comparison of sentinel lymph node biopsy alone complexion axillary lymph node dissection for node positive breast cancer. J Clin Oncol 27: 2946-53 10. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. (2011) Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 305: 569-75

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? La chimiothérapie et l’hormonothérapie peuvent-elles être plus graves que la maladie ? Chemotherapy and endocrine therapy can they be worse than disease? S. Giard

Mots-clés : cancer du sein, traitement adjuvant, chimiothérapie, toxicité Keywords: breast cancer, adjuvant treatment, chemotherapy, adverse effects

Quels sont les inconvénients des traitements face à leurs bénéfices possibles dans les cancers à risque intermédiaire ? Mais aussi dans l’information avantages/ risques que nous devons à toute patiente ? Comment emplit-on ces plateaux (contenu et présentation de l’information) et qui apprécie de quel côté la balance penchera ? Dans ce chapitre des « cancers de pronostic intermédiaire », le problème pratique est celui de l’adjonction ou non d’une chimiothérapie à l’hormonothérapie. Nous limiterons donc le sujet aux inconvénients de la chimiothérapie. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

La chimiothérapie et l’hormonothérapie peuvent-elles être plus graves que la maladie ?

163

Les « effets adverses » de la chimiothérapie Toxicité aiguë et subaiguë Si la liste des effets secondaires de la chimiothérapie est connue, leur quantification est difficile à trouver dans la littérature. L’étude de Shanley [1] rapporte une fréquence globale des effets sévères (grades 3 et 4) de 69 % chez des patientes (n = 1 254) « tout venant » (tableau I). Tableau I. Fréquence des effets secondaires de grade 3 et 4 pendant la chimiothérapie séquentielle (FEC-taxanes) d’après Shanley [1]. Effets secondaires hématologiques Anémie

% 0,7

Neutropénie fébrile

7

Leucopénie

22

Neutropénie

44

Thrombocytémie

0,6

Effets secondaires non hématologiques Alopécie

9

Diarrhée

4

Infection

15

Fatigue et lassitude

22

Myalgies et arthralgies

5

Autres effets musculo-squelettiques

6

Nausées-vomissements

9

Neuropathie

5

Œdème

0,9

Douleurs

0,6

Toxicité cutanée et unguéale

3

Stomatite

7

Notes

164

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Le risque de décès par toxicité aiguë existe, très faible [2], essentiellement lié aux complications des neutropénies fébriles (NF). Mais « le seul fait qu’un risque ne se réalise qu’exceptionnellement ne justifie pas l’absence d’information sur sa possibilité » (Cassation, 1re chambre civile). Quelles sont la durée de ces effets secondaires et leur éventuelle réversibilité ? Nous avons ainsi assuré longtemps la réversibilité de l’alopécie (partielle ou totale pour 60 % des patientes). Avec l’introduction des taxanes, on constate [3] maintenant des alopécies définitives, dont l’incidence reste à préciser. La prise de poids affecterait 50 % des patientes [4]. La fatigue et la sensation de lassitude, profondes, s’accompagnant de troubles du sommeil, toucheraient 50 % des femmes. Elles sont bien sûr d’origine multifactorielle, mais seraient plus fréquentes lors d’une chimiothérapie adjuvante [5]. Les troubles des fonctions cognitive sont également d’origine multifactorielle mais seraient 3 fois plus fréquents en cas de traitement systémique adjuvant [6]. Enfin, 50 % de ces patientes ont une incapacité au moins temporaire à la reprise du travail dans l’année qui suit le traitement [7]. La chimiothérapie sera le plus souvent administrée par une voie veineuse centrale (VVC) totalement implantable. Outre son aspect souvent inesthétique, la mise en place d’une VVC est source de complications sévères dans 4,5 % des cas [8] : pneumo et hémothorax, perforation artérielle, fibrillation auriculaire, infection, hématome. À long terme peuvent survenir des complications à type de nécrose cutanée, thrombose, rupture de cathéter, érosion vasculaire ou bronchique, infection. Le risque global de complications de ces VVC est estimé à 18-20 %. Toxicité chronique Une revue récente [9] fait le point sur la toxicité cardiaque à long terme des anthracyclines : pour Zambetti, l’adjonction d’anthracyclines s’accompagnerait d’une mortalité par insuffisance cardiaque congestive (ICC) de 0,6 % à 11 ans. Notes

La chimiothérapie et l’hormonothérapie peuvent-elles être plus graves que la maladie ?

165

Pour Bonneterre, le taux d’ICC est de 2,3 % à 8 ans après 6 FEC100 et pour Ganz, existerait une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche dans deux tiers des cas avec un recul de 5-8 ans. L’autre risque à long terme est celui de deuxième cancer non mammaire, estimé à 5 % à 10 ans [9]. Ce sur-risque est attribuable en grande partie à des prédispositions génétiques ou environnementales, et pour une (faible ?) part aux traitements. Pour la chimiothérapie, il semble exister un sur-risque faible de leucémie aiguë myéloblastique (0,3 à 1,2 % à 5-8ans), lié aux anthracyclines ou au cyclophosphamide. Les effets adverses de la chimiothérapie sont difficiles à chiffrer, voire mal connus en ce qui concerne la toxicité à long terme. Des études prospectives, telle en France « Canto » qui se met en place, sont nécessaires. En attendant que doit-on dire à nos patientes ?

L’autre « plateau de la balance » : la maladie La maladie, quelle maladie ? Nous sommes en situation adjuvante avec des femmes qui ne se sentent pas malades. Nous allons donc envisager un traitement systémique pour des femmes qui ont peut-être une maladie métastatique occulte et qui peut le rester de nombreuses années. Quel est ce risque dans les cancers dits à pronostic intermédiaire ? La définition même du risque intermédiaire reste controversée. Prenons, en simplifiant, l’exemple d’une patiente de 55 ans sans comorbidité particulière, ayant un cancer canalaire invasif, de grade II, 19 mm, berges saines, N0, R0 45 %, RP30 %, HER2-, Ki-67 15 %. Quel traitement systémique ? Dans cette situation « limite », deux solutions sont possibles, hormonothérapie ou chimiothérapie et hormonothérapie seule. Comment et qui décidera ? Notes

166

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Comment et qui décide du traitement systémique dans une situation limite ? La réponse politiquement correcte est : « discuter du dossier en RCP puis exposer à la patiente les avantages/inconvénients de l’adjonction d’une chimiothérapie à l’hormonothérapie avant de prendre la décision finale ». Mais la RCP s’appuie sur des référentiels reposant eux-mêmes sur les données de « l’evidence base medicine » et l’EBM ne permet, dans ce cas particulier, que de dire que les deux solutions sont possibles. Le médecin va largement influencer la prise de décision selon ses convictions : conviction sur l’efficacité des traitements, conception du principe de précaution, peur de la maladie ou de la iatrogénicité qui va varier en fonction de son vécu quotidien, conception du rapport médecin-malade (paternaliste, décision-partagée ou patient décideur), voire contingences plus matérielles économiques ou de temps disponible… Cette subjectivité individuelle du médecin déterminera la façon d’exposer l’information, celle-ci étant un élément décisif pour influencer les « préférences » des patientes. L’information sera perçue différemment selon qu’elle est donnée en termes de réduction relative ou absolue du risque de récidive ou de décès ou en termes de bénéfice, ou bien encore en termes de temps gagné sans maladie ni toxicité du traitement (Q-TwiST), voire selon qu’on l’informe, ou non, que pour cela, elle perdra peut-être ses cheveux et ses ongles, prendra du poids, sera fatiguée, et ne pourra peut-être pas continuer son travail ! « Les médecins administrent des médicaments dont ils savent très peu, à des malades dont ils savent moins, pour guérir des maladies dont ils ne savent rien ». Si les progrès de la science médicale ont été indéniables et extraordinaires depuis le xviiie siècle, cette phrase de Voltaire me semble garder encore une certaine pertinence à l’échelon d’une décision individuelle dans ces cas « limites ». Notes

La chimiothérapie et l’hormonothérapie peuvent-elles être plus graves que la maladie ?

167

Références 1. Shanley S, McReynolds K, Ardem-Jones A et al. (2006) Acute chemotherapy-related toxicity is not increased in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers treated for breast cancer in the United Kingdom. Clin Cancer Res 12: 7033-8 2. Lyman GH, Michels SL, Reynolds MW et al. 2010 Risk of mortality in patients with cancer who experience febrile neutropenia. Cancer 116: 5555-63 3. Miteva M, Misciali C, Fanti PA et al. 2011 Permanent alopecia after systemic chemotherapy: a clinicalpathological study of 10 cases. Am J Dermatopathol 33: 345-50 4. Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA et al. 2006 Dietary fat reduction and breast cancer outcome interim efficacy results from the Women’s Intervention Nutrition Study. J Natl Cancer Inst 98: 1767-76 5. Alfano CM, Lichstein KL, Vander Wal GS et al. 2011 Sleep duration change across breast cancer survivorship: associations with symptoms and health-related quality of life. Breast Cancer Res Treat (in press) 6. Ahles TA, Saykin AJ, Furstenberg CT et al. (2002) Neuropsychologic impact of standard-dose systemic chemotherapy in long term survivors of breast cancer and lymphoma. J Clin Oncol 20: 485-93 7. Fu AZ, Chen L, Sullivan SD et al. 2011 Absenteism and short-term disability associated with breast cancer. Breast Cancer Res Treat (in press) 8. DiCarlo I, Pulvirenti E, Mamimo M et al. (2010) Increased use of percutaneus technique for totally implantable venous access devices. Is it real progress? A 27-year comprehensive review of early complications. Ann Surg Oncol 17: 1649-56 9. Azim HA, de Azambuja E, Colozza M et al. 2011 Long-term toxic effects of adjuvant chemotherapy in breast cancer. Ann Oncol (in press)

L’auteur a déclaré avoir un lien d’intérêt en tant que consultant/expert pour les laboratoires Roche/Avathoxther et dans le cadre de conférences/formations rémunérées pour les laboratoires Novartis et GSK.

Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Surexpression de HER2 : un dictat ? Overexpression of HER2: a dictat? P. Cottu

Mots clés : HER2, choix thérapeutique Keywords: HER2, therapeutic choice

Depuis l’observation de Sir George Beatson [1], et beaucoup plus tard au cours des années 1970, les premières caractérisations du récepteur aux œstrogènes (RE) [2], un effort monumental a été effectué pour décrypter les caractéristiques moléculaires des cancers du sein. La troisième étape clé a été l’identification de l’oncogène HER2, avec mise en évidence de son rôle pronostique et prédictif grâce aux travaux de Slamon [3-5]. Le trastuzumab, anticorps monoclonal anti HER2, deuxième thérapie ciblée des cancers du sein après le tamoxifène qui cible le RE, a permis une avancée thérapeutique majeure initialement dans les cancers du sein avancés (tableau I). Enfin, les années 2000 ont renforcé la position de HER2 dans la caractérisation moléculaire et nosologique des cancers du sein, en identifiant grâce à l’étude des signatures d’expression génique un groupe de tumeurs enrichi en HER2 [6]. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Surexpression de HER2 : un dictat ?

169

Tableau I. Bénéfice initial obtenu par l’adjonction du trastuzumab à la chimiothérapie, d’après Hudis [9]. Essais et résultats

Chimiothérapie

Chimiothérapie plus trastuzumab

234 (doxorubicine et cyclophosphamide ou paclitaxel) 4,6 32 20

235 (doxorubicine et cyclophosphamide ou paclitaxel) 7,4 50 25

< 0,001 < 0,001 0,046

94 (docetaxel) 6,1 34 23

92 (docetaxel) 10,7 61 31

0,001 0,001 0,032

p

Slamon et al.46 Nbre de patients Temps jusqu’à progression (m) Taux de réponse (%) Survie globale médiane (m) Marty et al.47 Nbre de patients Temps jusqu’à progression (m) Taux de réponse (%) Survie globale médiane (m)

L’identification et la caractérisation de HER2 ont également ouvert de multiples axes de recherche en biologie du cancer du sein (fig. 1). Le statut HER2 est en général très stable entre tumeur primitive et métastase, ce qui souligne son rôle clé dans l’oncogenèse mammaire et dans la progression tumorale. L’étude de l’interrelation entre voies du RE et voies des facteurs de croissance (« crosstalks ») a été exemplifiée par les liens entre voie RE et voie HER2, permettant d’évoquer aussi bien des mécanismes de régulation réciproque [7], que des mécanismes de résistance aux traitements hormonaux [8] (fig. 2). De même, le développement rapide du trastuzumab, a généré l’étude des mécanismes de résistance et ouvert la voie aux développements thérapeutiques actuels ciblant HER2 [9]. La valeur pronostique péjorative de la surexpression de HER2 ne fait plus l’objet de débat, à nouveau confirmée par les études rétrospectives récentes [10]. Les essais adjuvants ont montré le bénéfice majeur du trastuzumab à la phase précoce [11]. Notes

170

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Figure 1 – Cascade d’activation des quatre EGFR tyrosine kinase, d’après Hudis [9].

L’identification de HER2 a contribué également à mettre en évidence les histoires naturelles spécifiques des sous-groupes de cancer du sein, en mettant l’accent sur l’incidence élevée de métastases cérébrales dans les cancers du sein surexprimant HER2 [12]. La surexpression de HER2 est également un facteur pronostic péjoratif souvent indépendant dans le cas des tumeurs de moins de 1 cm [13]. Ainsi, en environ 15 ans, la recherche d’une surexpression de HER2 dans les cancers du sein, au stade précoce comme au stade avancé, est devenue un élément incontournable de l’évaluation médicale initiale, inclus dans l’ensemble des référentiels thérapeutiques [14]. Elle permet de déterminer le cadre nosologique auquel appartient la tumeur d’une patiente, de préciser son évaluation pronostique et de codifier son traitement médical. Notes

Surexpression de HER2 : un dictat ?

171

Figure 2 – Inter-relation entre HER2 (ErbB2), les récepteurs d’œstrogène et la résistance au tamoxifène, d’après Hurtado et al. [7].

Cependant, plusieurs questions restent non résolues à ce jour : • quelle est LA méthode de référence ? la FISH fait référence pour la plupart des groupes, mais des techniques alternatives (SISH, CISH) peuvent venir la concurrencer [15]. Au-delà de cette question, se pose celle du juste seuil d’indication de traitement ciblant HER2 ; • s’il est admis que le trastuzumab est le traitement ciblant de référence, quel est le meilleur traitement d’accompagnement ? les seules synergies démontrées le sont avec les chimiothérapies cytotoxiques d’administration parfois difficile. Le double blocage (e.g. trastuzumab lapatinib) est également prometteur [16]. L’identification des voies de résistance est indispensable. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

L’histoire HER2 ne fait que commencer. L’évaluation de son expression est cruciale pour toutes les patientes.

Références 1. Beaton GT (1896) On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 148: 162-5 2. Wolff AC, Dowsett M (2011) Estrogen receptor: a never ending story? J Clin Oncol 29: 2955-8 3. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL (1987) Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 235: 177-82 4. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA et al. (1989) Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 244: 707-12 5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: 783-92 6. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: 747-52 7. Hurtado A, Holmes KA, Geistlinger TR et al. (2008) Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen. Nature 456: 663-6 8. Arpino G, Wiechmann L, Osborne CK, Schiff R (2008) Crosstalk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase receptor family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance. Endocr Rev 29: 217-33 9. Hudis CA (2007) Trastuzumab--mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 357: 39-51 10. Dawood S, Hu R, Homes MD et al. (2011) Defining breast cancer prognosis based on molecular phenotypes: results from a large cohort study. Breast Cancer Res Treat 126: 185-92 11. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. (2005) Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1659-72 12. Gachet J, Giroux J, Girre V et al. Brain metastases in breast cancer. Epidemiology and natural history. The Institut Curie experience. Bull Cancer 98: 357-69 13. Banerjee S, Smith IE Management of small HER2-positive breast cancers. Lancet Oncol 11: 1193-9 Notes

Surexpression de HER2 : un dictat ?

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14. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO et al. (2011) Invasive breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 9: 136-222 15. Vincent-Salomon A, MacGrogan G, Couturier J et al. (2003) Calibration of immunohistochemistry for assessment of HER2 in breast cancer: results of the French multicentre GEFPICS study. Histopathology 42: 337-47 16. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. (2010) Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28: 1124-30

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les cancers infiltrants de pronostic intermédiaire : trop ou pas assez ? Surveillance, à la recherche des métastases : trop ou pas assez ? Looking for metastases during follow up: too much or not enough? J. Bonneterre

Mots clés : cancer du sein, luminal, surveillance Keywords: breast cancer, luminal, surveillance

Les cancers du sein constituent un groupe très hétérogène dont le pronostic est variable en fonction de l’importance de la masse tumorale (taille tumorale, envahissement ganglionnaire) et de l’agressivité (classification génotypique ou, immunohistochimique (RH, HER2 Ki-67). Quelle masse tumorale permet de définir une tumeur de pronostic intermédaire, tumeur de moins de 2 cm ? Absence d’envahissement ganglionnaire ou moins de 3 N+ ? Si toutes les études concordent pour souligner le mauvais pronostic d’une hyperexpression/amplification de HER2 et des tumeurs triples négatives et le meilleur pronostic des cancers de type luminal A (avec des RH très positifs), la caractérisation des tumeurs de Notes

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Surveillance, à la recherche des métastases : trop ou pas assez ?

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pronostic intérmédiaire est beaucoup plus difficile. D’après les données de la littérature, il s’agit dans la classification génotypique des cancers de type luminal B et « non classées » ; c’est moins clair en pratique : les tumeurs RH+ et HER2 négatives ayant une faible expression de Ki-67 auraient un meilleur pronostic [1]. Le risque de récidive locale et métastatique est plus important pendant les 5 premières années, de façon plus marquée en cas de masse tumorale importante [2] et dans les cancers triples négatifs ou HER2 positifs. Il paraît globalement constant au moins pendant 10 ans dans les tumeurs de bon pronostic ; on peut s’attendre à ce que les cancers de pronostic intermédiaire aient une cinétique de récidive comparable ou intermédiaire [3]. Dans l’étude de Wang (2011) [4], avec un suivi médian de 69 mois, le taux de récidive était de 15,7 % dans les tumeurs de type luminal B, de 19,7 % dans les tumeurs de type luminal A avec KI 67 élevé et 13 % dans les tumeurs non classées. Les méthodes de suivi sont imparfaites [5]. Les récidives locales (0,5 à 1 % par an) sont détectées par mammographie avec une sensibilité de 50 à 70 %, et de 33 à 85 % par échographie. L’IRM est plus performante. Le CA15 3 a une valeur prédictive négative insuffisante et une valeur prédictive positive élevée. La scintigraphie osseuse est sensible et modérément spécifique. Dans une étude du NSABP09, elle était positive un chez 0,6 % des patientes asymptomatiques. Une étude prospective évaluant l’intérêt de l’échographie hépatique est négative ; aucune étude prospective n’est disponible sur le scanner. Dans une étude portant sur 241 patientes, des métastases pulmonaires ont été trouvées sur la radiographie de thorax en l’absence de symptômes dans 3,4 % des cas. Ni l’intervalle libre ni la survie n’ont été améliorées par la radiographie de thorax systématique. À notre connaissance, aucune étude prospective utilisant le TEP n’a été réalisée. Au total, les données de la littérature permettent de conclure que le dosage de CA153, la scintigraphie osseuse, l’échographie hépatique et la radiographie de thorax réalisés de façon systématique n’ont aucun intérêt dans le suivi des ces patientes. On ne peut rien conclure en ce qui concerne le scanner et la TEP. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Lorsque le bilan systématique met en évidence une ou plusieurs métastases totalement asymptomatiques, est-ce utile de traiter et si oui, comment ? Aucune donnée récente n’existe sur le cancer du sein mais rien ne permet de penser que cette « avance au diagnostic » de métastase améliorera le pronostic ; elle entraînera de façon évidente une perte de la qualité de vie. Ceci a récemment été constaté dans les cancers de l’ovaire [6]. On se trouve donc dans une situation de risque modéré, avec des résultats négatifs des études sur les bilans systématiques (qu’il faudrait adapter aux techniques nouvelles) qui ne sont pas en faveur d’une « avance au traitement ». Pourquoi autant de médecins demandent ils des examens systématiques ? Les raisons sont multiples : inquiétude du médecin qui veut « faire le maximum », conviction a priori que plus on diagnostique tôt l’évolution métastatique, plus grandes seront les chances de bénéfice ; ce qui, avec les thérapeutiques dont on dispose actuellement, n’est pas certain. Inquiétude de la patiente qui est souvent demandeuse et contre laquelle il est parfois difficile d’aller, surtout quand le médecin n’est pas lui-même convaincu ! Il est difficile d’expliquer à la patiente le risque important de faux positifs, l’absence d’argument permettant de penser qu’un traitement précoce sera plus efficace. La peur du procès est également présente. Les examens multiples et répétés ne sont pas sans conséquence psychologique pour les patientes avec le stress à l’approche du bilan, pendant l’attente des résultats. En multipliant et en répétant les examens, le risque de faux positifs augmente considérablement avec nécessité d’examens complémentaires pour préciser les images, eux-mêmes entraînant des risques de faux positifs et de faux négatifs. Enfin, cette débauche d’examens complémentaires a des conséquences économiques importantes pour la société qui engage des sommes considérables en pure perte puisque, dans l’état actuel de nos connaissances, cette attitude n’améliore pas la santé des patientes. Notes

Surveillance, à la recherche des métastases : trop ou pas assez ?

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Comment sortir de cette situation ? La seule solution paraît être la mise en place d’un essai clinique de stratégie comparant les recommandations actuelles à une surveillance « lourde » utilisant les méthodes diagnostiques et thérapeutiques actuelles.

Références 1. Cheang MC, Chia SK, Voduc D et al. (2009) Ki-67 index, HER2 status and prognosis in patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 101: 736-750 2. Saphner T, Tormey DC, Gray R (1996) Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 14: 2738-46 3. O’Brien KM, Cole SR, Tse CK et al. (2010) Intinsic breast tumor subtypes, race, and long term survival in the Carolina. Breast Cancer Study. Clin Cancer Res 16: 6100-10 4. Wang Y, Yin Q, Yu Q et al. (2011) A retrospective study of breast cancer subtypes: the risk of relapse and the relations with treatments. Breast Cancer Re Treat (in press) 5. Carlson RW (2010) Surveillance of patients following primary therapy in Diseases of the Breast. Fourth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia: 823-31 6. Rustin GJS, Van der Burg M, Griffin CL et al. (2010) Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955). A randomized trial. Lancet 376: 1155-63

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Vers quel système de santé va la société ? Le cas particulier du cancer C. Le Pen

Communication non parvenue au moment de l’impression de l’ouvrage.

Notes

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Et si les aspects médico-légaux venaient annihiler nos efforts de bien faire ? Tous coupables, tous ! Qu’en pensent le juge et l’avocat ? We are all guilty! But what do the judges and lawyers think? V. Esteve

Mots clés : culpabilité, coupable, responsable, faute, dommage, gynécologues, départ de diagnostic, obligation de moyens, jurisprudence, expertise, juge, loi Kouchner, usager, solidarité nationale, défaut d’information, patient, pathologie Keywords: guilt, guilty, liable, fault, prejudice, ob-gyns, late diagnosis, obligations of means, case law, expert, judge, Kouchner law, users, national solidarity system, lack of information, patient, disease

Dans la notion de culpabilité, il y a toujours un rapport à la morale, voire à la religion (« c’est ma faute »). La loi est venue définir la règle de droit collective mais aussi individuelle de la culpabilité. Le législateur a ainsi réservé le vocable « coupable » à la loi pénale en opposition à la loi civile qui va chercher un « responsable » pour parvenir à un résultat commun : indemniser. Notes

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Mais la culpabilité va au-delà de la loi ; mon propos se rapportant spécifiquement au corps médical, je pense pouvoir affirmer – pour défendre les praticiens, depuis plus d’une vingtaine d’années – que le médecin n’a nul besoin de la menace d’une sanction légale, pour se sentir coupable ou plus exactement responsable d’avoir échoué. Il se sent coupable même s’il ne l’est pas légalement… Il est meurtri. La preuve en est le titre de cette communication. Or, faut-il rappeler qu’au début du xxe siècle, la mortalité due au cancer était considérable, sans que les médecins soient coupables ; les progrès de la recherche ont permis depuis, le développement de nouvelles thérapies, l’instauration de protocoles une prise en charge pluridisciplinaire qui permet à la fois une optimisation des prises en charge, et une diminution notable de la mortalité ; le praticien devrait se sentir moins coupable, étant mieux armé pour affronter les pathologies les plus sévères. Alors pourquoi ce sentiment de culpabilité persiste-t-il ? Il est vrai que plus les chances de guérison augmentent, plus les patients refusent l’échec de la thérapie. Il est sans doute dommage que les patients aient de moins en moins la perception que le médecin peut avoir échoué dans sa prise en charge, sans avoir démérité, sans être coupable. Pourquoi un tel fossé s’est-il creusé ? On peut avancer le fait que dans une société où tout est sécurisé, où chaque incident grave génère une législation, la société a tendance à rechercher un coupable. Toutefois, les praticiens n’ont-ils pas manqué d’humilité dans l’exercice de leur Art et n’ont pas su communiquer avec les patients et/ou leurs proches ?

Ils ne sont pas tous coupables Pour la loi pénale, le médecin est coupable en cas de défaillance même légère dans son acte de soin parce qu’il a commis une faute en relation directe avec le dommage, Notes

Tous coupables, tous ! Qu’en pensent le juge et l’avocat ?

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pour laquelle il encourt une condamnation ; c’est le délit de coups et blessures involontaires voire d’homicide involontaire (art. 319 Code pénal) en cas de décès. • L’article 121.3 du Code pénal donne une définition de la faute pénale en faisant un distingo entre la faute directe et la faute indirecte. « Il n’y a point de crime ou de délit sans intention de les commettre. Toutefois lorsque la loi le prévoit il y a délit en cas de mise en danger délibéré de la personne d’autrui. Il y a également délit lorsque la loi le prévoit en cas de faute, d’imprudence de négligence, ou de manquement à une obligation de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement s’il est établi que l’auteur des faits n’a pas accompli les diligences normales compte tenu le cas échéant de la nature de ses missions ou de ses fonctions, de ses compétences ainsi que du pouvoir et des moyens dont il dispose. Dans le cas prévu à l’alinéa qui précède, les personnes physiques qui n’ont pas établi directement le dommage mais qui ont créé ou contribué à créer la situation qui a permis la réalisation du dommage ou qui n’ont pas pris les mesures permettant de l’éviter sont responsables pénalement s’il est établi qu’elles ont soit violé de façon manifestement délibérée une obligation particulière de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement soit commis une faute caractérisée et qui exposait autrui à un risque d’une particulière gravité qu’elle ne pouvait ignorer ». Ainsi, il découle de l’article 121.3, que la faute délictuelle non intentionnelle peut être constituée (hormis la faute directe tel le percement malencontreux d’un organe) par : • une faute de mise en danger délibérée de la personne d’autrui (alinéa 2) ; • une faute d’imprudence, de négligence ou de manquement à une obligation de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement (al. 3) ; • une faute de violation manifestement délibérée d’une obligation particulière de prudence ou de sécurité prévue par la loi ou le règlement (al. 4) ; • une faute caractérisée et qui exposait autrui à un risque d’une particulière gravité que l’auteur de la faute ne pouvait ignorer (al. 4). Notes

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La loi pénale est d’application stricte. Elle entraîne des sanctions se rapportant aux droits civiques, à la privation de liberté (rare), à l’honneur professionnel (suspension pouvant aller jusqu’à 5 ans voire radiation). Les gynécologues obstétriciens, les anesthésistes sont les plus exposés pénalement, la volonté de la victime ou de ses proches étant toujours d’atteindre le praticien dans son intégrité professionnelle, souvent avec l’aide des médias, jamais en reste… Dans les prises en charge de pathologies graves telle que le cancer, les procès pénaux sont l’exception sauf faute d’une évidence blâmable. Le législateur a ainsi sorti du cadre pénal, le défaut de diagnostic quand il est difficile, le retard de diagnostic à l’origine d’une perte de chance de survie La Haute Cour s’est prononcée dans ce sens dès 1991 en relaxant un chirurgien accusé d’être à l’origine du décès d’une patiente, à la suite de perforation du sygmoïde : « les perforations diastatiques spontanées sont une des complications majeures des tumeurs du gros intestin. Il est impossible de tenir pour acquise la moindre certitude sur la cause des perforations. Les éléments de fait mettent en relief les difficultés du diagnostic » (Cass. 11 avril 1991).

S’ils ne sont pas tous coupables, les praticiens peuvent être responsables civilement L’article 1147 du Code civil est le fondement de la responsabilité médicale du contrat quelque peu singulier entre le patient et le praticien. Il est communément admis que le médecin ne peut être redevable que d’une obligation de moyens (tout mettre en œuvre pour soigner). Sur un plan civil, quel est le rôle du juge ? Appliquer la loi. Notes

Tous coupables, tous ! Qu’en pensent le juge et l’avocat ?

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Ne pas se laisser « embarquer » dans une mouvance du « sûrement responsable », par empathie pour les patients. Sauf que le juge ne fait pas qu’appliquer la loi, il l’interprète (= jurisprudence). La composante humaine entre indubitablement en ligne de compte. Il faut admettre qu’un dossier similaire peut ne pas connaître le même sort, en fonction de l’analyse qui en a été faite par le Tribunal. Tout est dans l’interprétation, la compréhension d’un litige aux contours particulièrement techniques, puisqu’en définitive, le texte de base est fort simple. Tous les dossiers de responsabilité médicale passent par un préliminaire indispensable : l’expertise ; l’expert qui a la compétence et l’expérience nécessaire donne son avis de professionnel impartial, au juge. L’expert décortique l’histoire médicale au profane que sont juges et avocats. Il est parfois difficilement acceptable, et ceci est vrai pour chaque partie, demandeur ou défendeur, qu’une même affaire puisse connaître une issue différente en fonction de différents paramètres tels que le temps, le lieu, le juge mais aussi l’expertise. C’est la faiblesse de la justice. Cette particularité mise à part, le juge a également un rôle important à jouer pour le patient dans l’acceptation de la vérité médicale, tout comme pour le praticien dans la remise en cause de sa pratique. Avant l’introduction de la loi Kouchner, le juge, en présence de dommages importants, faisait appel à la notion de faute virtuelle, considérant que même si la faute n’était pas patente, elle était forcément à l’origine du dommage ; de nombreux médecins ont été condamnés afin de permettre l’indemnisation du patient, alors qu’il n’était ni responsable, ni coupable. Ils l’ont mal vécu. Les juges doivent fonder leur analyse par rapport au « bonus medicus », la faute pouvant être constituée par une négligence, maladresse, imprudence, non-respect Notes

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des règles de l’Art, en conservant à l’esprit l’état de la science à la date de l’acte de soins ; logiquement l’expert aura procédé à ce distingo ; ce qui est fautif en 2011 ne l’était pas forcément 10 ans plus tôt. Il suffit de passer en revue la jurisprudence. Dans les prises en charge de cancer, l’essentiel des condamnations provient de défaut de diagnostic, d’absence de suivi régulier, de défaut de surveillance permettant l’évolution de la pathologie, de défaut d’indication, manque d’attention pour ne pas notamment avoir fait appel au tiers compétent (ex. : radiologue). La patiente, victime de sa pathologie, peut ne pas être indemnisée. Ainsi, un jugement rendu par le TGI de Marseille le 16 février 2007 a débouté une patiente de ses demandes d’indemnisation ; « il s’agissait d’une patiente suivie par un praticien à qui elle reprochait un retard de diagnostic ; elle avait passé 2 mammographies à un mois d’intervalle qui présentaient quelques anomalies au niveau du quadrant supéro-interne du sein sous forme de micro-calcifications linéaires dont ni le nombre, ni la forme, ni le groupement paraissaient suspects au vu du contrôle échographique, ces anomalies nécessitant une surveillance rapprochée et une nouvelle mammographie au bout de 6 mois telle que préconisée également par le radiologue. Par ailleurs, la poursuite du traitement hormonal en l’état des connaissances en 2001 ne constituait pas une négligence. Enfin le nodule révélé sur une nouvelle mammographie pratiquée 6 mois plus tard, permettait d’affirmer que la lésion ne siégeait pas au même endroit que les anomalies décrites. » Pour le Tribunal, il n’y a eu ni défaut d’interprétation, ni retard de diagnostic. La chirurgie reconstructrice du sein fait aussi l’objet d’un contentieux important. Les prises en charge sont difficiles, les patientes étant fragilisées après des traitements de chimiothérapie et plus exposées au risque d’infection. La loi du 4 mars 2002 (communément appelée Kouchner) a créé une refonte nécessaire du droit de la responsabilité en matière médicale, tout en conservant Notes

Tous coupables, tous ! Qu’en pensent le juge et l’avocat ?

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le principe de la faute prouvée (art. L 1142.1 du Code de la Santé publique) et non présumée. Si la loi a cherché à faciliter l’indemnisation des « usagers » (la loi ayant privilégié ce terme à celui de « patient »), elle n’a pas pour autant entendu pénaliser le corps médical, même si les médecins et leurs assureurs s’en sont méfiés au premier abord ; nous disposons d’un recul sur bientôt 10 ans, du fonctionnement des Commissions régionales de conciliation et d’indemnisation (CRCI). Ainsi, le médecin non fautif cesse d’être accablé par l’utilisation du concept de la faute virtuelle, l’accès gratuits des CRCI, permettant l’indemnisation des accidents non fautifs par le biais de la solidarité nationale (ONIAM). Les nouvelles dispositions légales n’ont pas pour autant permis d’enrayer l’inflation des procès, en laissant coexister deux systèmes d’indemnisation. Ces dernières décennies, les Tribunaux ont également été submergés par des procédures sans fondement médical réel, si ce n’est celui de ne pas avoir compris ou accepté l’issue défavorable de l’acte de soin. C’est la faute d’humanisme caractérisée par le défaut d’information. Cette obligation déontologique est devenue une obligation légale. L’information et plus exactement la preuve de l’information donnée par le médecin reste ainsi au cœur de l’acte de soins, même pour des interventions qualifiées d’indispensable ; elle a donné naissance à une jurisprudence abondante qui a débouché sur un arrêt de la Cour de Cassation du 3 juin 2010, la Haute Cour ayant entendu renforcer les droits du patient, en acceptant le principe d’une indemnisation pour préjudice moral et ce, bien que l’intervention était indispensable. Quelques condamnations sont intervenues depuis. Si l’augmentation des contentieux a eu des répercussions notables dans la gestion de l’exercice médical, il a permis aussi une prise de conscience des praticiens qui doit pouvoir justifier ses choix thérapeutiques et les expliquer. Notes

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Exit le mandarinat. Ainsi, il n’est plus possible en 2011 de dissimuler un état de cancer même si l’annonce de la pathologie doit être effectuée avec tact et humanisme. On retrouve dans la jurisprudence des exemples de refus du praticien d’expliquer la pathologie grave sans justificatif médical, au point de laisser le malade dans l’ignorance totale de son cancer jusqu’à l’issue fatale (Cass. 8 mars 1977) ; le médecin n’avait pas été condamné. En 2011, aucun Tribunal suivrait une telle jurisprudence. L’absence de communication avec les patients est « coupable ». Les praticiens ont pêché à ce titre ; ils en subissent les conséquences et a conduit à une judiciarisation poussée à l’extrême, incitée il faut le reconnaître, par des bataillons d’Avocats attirés par la défense de nobles causes (la souffrance l’est toujours)… L’avocat du patient recherche la faute à tous les niveaux, en décortiquant les prises en charge pour y trouver une faille, et surtout en contestant quasi systématiquement l’information donnée. De ce combat, aucune des parties, n’en sortira gagnante, ceci se vérifiant d’ores et déjà par la pénurie de médecins dans certaines spécialités (ex. : obstétrique) ou le refus de prise de risque. Le praticien est sur la défensive, à tel point qu’il peut oublier son empathie « originelle », celle qui n’a rien à voir avec la règle de droit, plus morale, plus profonde (« je n’ai rien pu faire, je m’en veux » qui sera très vite assimilé pour les patients par « il avoue sa faute ») On est tous à même de comprendre, notamment par le biais d’un exemple caricatural, que le décès d’une jeune maman de 25 ans emporté par un cancer diagnostiqué tardivement par le corps médical pousse quiconque à la révolte contre le médecin défaillant, même s’il n’existait aucune certitude de sauver la jeune patiente. Notes

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Mais il arrive aussi que le retard de diagnostic ne soit pas dû qu’au médecin, mais à la patiente qui a négligé d’effectuer ses contrôles, ignoré des symptômes pourtant significatifs de sa pathologie. Peut-on achever ce propos par cette réflexion quelque peu provocatrice. Les patients ne sont-ils pas tous coupables quand ils tardent à consulter, à se faire traiter ? L’avocat du patient n’est-il pas coupable d’entretenir auprès de son client de chimériques espoirs d’indemnisation ? L’avocat du médecin n’est-il pas coupable d’utiliser les subtils arcanes du droit pour éviter la condamnation de son client ? L’expert n’est-il pas coupable de rendre un avis erroné, souvent lourd de conséquences ? Le juge n’est-il pas coupable d’avoir condamné ou relaxé à tort ? Finalement, nous sommes tous coupables, tous… médecins, patients, avocats, experts, juges, chacun à son niveau. Il nous appartient d’admettre nos erreurs pour n’avoir qu’un seul objectif : maintenir une médecine de qualité, en ne perdant pas de vue que c’est la maladie qui doit être éradiquée, pas le médecin.

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Et si les aspects médico-légaux venaient annihiler nos efforts de bien faire ? L’avis du Pôle Santé du Médiateur de la République L. Ricour

Communication non parvenue au moment de l’impression de l’ouvrage.

Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Et si les aspects médico-légaux venaient annihiler nos efforts de bien faire ? Surdiagnostic, surtraitement : mais qu’en pensent les femmes ? Overdiagnosis, overtreatment: What do women really know, think and want? P. Romestaing, P. Roux et Europa Donna France1

Mots clés : bénéfice/risque, cancer du sein Keywords: benefit/risk, breast cancer

Il s’agit d’une étude sur un groupe de femmes atteintes ou non de cancer du sein mais toutes concernées par la maladie sur leur représentation de la maladie, leur croyance dans les bénéfices des traitements. Certaines ont préféré exprimer par écrit leur sentiment, leur perception des soins alors que d’autres ont souhaité travailler en commun pour exprimer leurs sentiments au sujet du dépistage, des traitements. Questionnant ces femmes, nous avions imaginé entendre, dans un premier temps, un discours militant voire caricatural sur le surtraitement, dans la ligne médiatique du Médiator®, avec une industrie pharmaceutique à la recherche 1 Europa Donna France : Merci à Catherine, Chantal, Denise, Elisabeth, Françoise, Geneviève, Marie, Marie-Agnès, Michèle, Mireille, Pascale, Nicole, Renée, Suzanne, Valérie… Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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permanente de nouveaux profits et des médecins au sens critique peu aiguisé qui se laisseraient influencer par les « démarcheurs » de l’industrie et prescriraient facilement des traitements aux bénéfices incertains. Mais cette face noire du surtraitement n’a, à aucun moment, été évoquée, ni même le surdiagnostic qui pourrait être une source de nouveaux patients, avec un rapport d’activité plus favorable et plus prosaïquement une source de revenus supplémentaires. Il s’agissait dans un premier temps, pour ces femmes, de se représenter le surdiagnostic et le sur traitement ? Peu d’études sur les représentations de la maladie, de son pronostic sont rapportées dans la littérature sociale et psychologique Nombreuses, ou rarissimes femmes traitées inutilement, avec des traitements trop longs, trop lourds parfois ? [1] Fait-on trop pour ces malades en suivant le principe de précaution souvent invoqué actuellement ? Mais qui sont ces femmes dont le traitement serait inutile, voire avec des effets secondaires irrémédiables ? Sont-elles nombreuses ? Quels sont ces effets iatrogènes, sont-ils fréquents, graves ou au contraire anodins ? Avec des informations claires données à bon escient, en laissant le temps aux femmes de s’approprier cette connaissance, les femmes sont aptes à saisir les nuances et se faire une idée de l’éventualité du surtraitement. Mais ces femmes traitées, pour certaines il y plus de 15 ans, précisent que la possibilité d’être surtraitées est une notion difficile à percevoir dans l’émotion intense de l’annonce de la maladie mais aussi des traitements à venir. Les enjeux sont tels, la vie, leur vie, mais aussi leur corps, leur image, face au miroir, aux siens, à la société. Elles demandent un temps de réflexion après l’annonce des soins et des potentiels effets secondaires souvent décrits comme une litanie d’effets maléfiques, et comme l’a exprimé l’une d’elles, elles aimeraient un « matelas d’atterrissage ». Ces informations sur les traitements, leurs bénéfices, leurs risques sont réclamées mais à condition qu’elles soient données paisiblement, sans urgence (et elles Notes

Surdiagnostic, surtraitement : mais qu’en pensent les femmes ?

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le répéteront) certainement pas sous forme de ce catalogue effrayant, bien souvent décrit, ce catalogue censé les éclairer, leur permettre de bien comprendre et de prendre part à la décision. Elles veulent qu’on leur laisse « le choix d’avoir le choix » Elles expriment que rien n’est plus dur que le traitement indiqué de façon péremptoire, dans l’urgence, où tout leur échappe. Et que dire de ce médecin qui, pour convaincre la patiente, par ailleurs juriste, de l’utilité de la chimiothérapie adjuvante, lui dit « qu’il faut faire cette chimio parce que nous ne savons pas soigner les récidives » et cette femme d’évoquer les récidivistes auteurs de gestes dramatiques… Elles demandent à comprendre pourquoi tel ou tel traitement, savoir à quoi elles s’exposent, mais ce n’est pas pour autant qu’elles réclament de choisir leur traitement [2]. L’évaluation profane de la gravité de la maladie est difficile à apprécier par les médecins [3]. Elle se construit à partir de la culture personnelle du patient, de sa formation, de ses lectures, des mots utilisés par les soignants : petit, gentil, agressif, invasif, infiltrant, etc. Et des informations glanées de-ci, de-là. Mais il est difficile pour la patiente de placer ces informations sur une échelle de gravité, pondération des facteurs pronostiques et prédictifs bien complexes aussi pour les soignants ! Et c’est de la rencontre entre le savoir médical d’une part, le savoir et l’imaginaire du malade d’autre part, que naîtra la confiance, la confiance dans le corps médical, maître mot, des dialogues lors de ce travail. Les femmes expriment qu’elles comprennent bien que les traitements proposés ne leur garantissent pas une guérison à 100 % et qu’ils risquent d’engendrer des effets secondaires parfois très pénibles. Elles s’accordent pour classer les cancers du sein, car elles ont pris conscience que le cancer du sein n’était pas univoque mais se présentait sous de multiples formes de pronostic varié : • les formes graves qu’il faudrait traiter activement quels que soient les risques ; • les formes « légères » à traiter a minima. Et enfin les formes intermédiaires où se situerait, pour elles, le risque de surtraitement. Notes

192

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

« Mais les médecins savent, ils sont organisés, travaillent en collaboration et se retrouvent pour des réunions de concertation, en utilisant des référentiels validés et nous leur faisons confiance. » À aucun moment, la notion d’un danger personnel, qu’elles auraient encouru du fait d’un surdiagnostic ou d’un surtraitement, n’est exprimée. Cette hypothèse ne les concerne pas et l’équipe soignante à qui elles se sont confiées a bien fait son travail, disent-elles. Malgré les « grosses maladresses » qu’elles ont toutes, un jour, rencontrées sur le chemin de la maladie, et en ayant conscience du petit bénéfice qu’elles allaient obtenir de ces traitements décrits comme « archaïques », elles réitèrent leur confiance dans l’équipe médicale qu’elles ont choisie. En conclusion, la notion théorique de surtraitement et surdiagnostic est compréhensible pour les femmes mais ne semble pas les inquiéter car elles ne se sentent pas concernées personnellement par ces hypothèses. Elles expriment clairement leur difficulté à juger de cela et si elles souhaitent légitiment connaître les avantages et les inconvénients des traitements, elles insistent sur la relation de confiance créée avec le médecin et ne demandent pas à être responsable de leur traitement.

Références 1. Duperray B, Junod B (2006) Dépistage du cancer du sein Une bonne intention, une mauvaise théorie, un résultat aberrant. Médecine 2: 364-7 2. Beadle GF (2004) Beliefs and practice of patients with advanced cancer: implications for communication. BJC 91: 254-7 3. Korfage IJ (2006) Patients’perceptions of the side – effects of prostate cancer treatment – A qualitative interview study. Soc Sci Med 63: 911-9

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Forum du dépistage

Participation au dépistage (organisé et individuel) du cancer du sein des femmes de 50 à 74 ans en France Participation in breast cancer screening (opportunistic and organized) among women aged 50-74 years in France S. Barré, I. Hirtzlin, A.-L. Couillerot-Peyrondet, A. Rudnichi, O. Scemama et C. Rumeau-Pichon

Mots clés : dépistage, cancer du sein, recommandations Keywords: screening, breast cancer, guidelines

Introduction et méthode En France, le dépistage du cancer du sein peut être réalisé dans le cadre du programme national de dépistage organisé (DO) ou sur-prescription (dépistage individuel (DI)). La population cible du DO est celle des femmes de 50 à 74 ans. L’existence du DI peut constituer un obstacle au rendement du DO par une diminution de la participation au programme (qui conditionne son efficacité et son efficience). La DGS a saisi la HAS sur la question de l’augmentation de la participation au DO et de l’opportunité de conserver ou supprimer cette coexistence après 50 ans. Un des objectifs de ce travail était de dresser un état des lieux des pratiques de DO et de DI, en mobilisant les bases de données accessibles (CNAMTS, Observatoire de sénologie) et en effectuant une revue de la littérature. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

État des pratiques de dépistage en France

195

Résultats État des lieux du programme national de DO Le DO fait l’objet d’une évaluation annuelle par l’InVS grâce à la mise en place d’indicateurs de suivi. Les indicateurs de qualité et d’efficacité apparaissent globalement conformes aux recommandations européennes. Avec un taux de 52 % en 2010, la participation fait en revanche apparaître un résultat nettement inférieur à l’objectif cible de la Loi de Santé Publique de 2004, et une forte hétérogénéité par département (minimum 27,2 %, maximum 68,9 %). Néanmoins, la participation globale a augmenté de 12 points de % sur la période 2004-2010. Les départements (hors Paris et Hauts-de-Seine) dans lesquels la richesse économique est élevée ont un taux de participation au DO plus important. Lorsque les inégalités de revenus sont élevées, le taux de participation au DO est plus bas. Le taux de participation au DO est significativement plus faible dans les départements à forte densité de gynécologues. État des lieux du DI des femmes de 50 à 74 ans Les données sur le DI ne sont ni collectées en routine ni accessibles directement. Pour les femmes de 50 à 74 ans, le pourcentage de DI pourrait être estimé à environ 10 % des mammographies. Il y aurait 7 à 8 % de femmes ayant une mammographie de diagnostic ou de suivi. Dans les enquêtes déclaratives, le taux de DI se situerait entre 20 et 25 % sans qu’il soit possible de savoir si ces mammographies correspondent à un dépistage ou à un diagnostic/suivi. Cinétique DI-DO Avant 50 ans, 36,9 % des femmes ont eu au moins une mammographie sur les 2 années étudiées (2008-2009). Le recours à la mammographie en DI, suivi ou diagnostic, est relativement faible à 40 ans (23,7 %), il augmente nettement à 41 ans (33,0 %) et dépasse les 40 % entre 47 et 49 ans. Notes

196

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

L’analyse par classes d’âge montre une nette augmentation du taux de participation au dépistage à 50 ans (54,9 %). À 50 ans, le DO ne représente toutefois que 19,6% de la population. Il augmente ensuite progressivement et prend le relais du DI qui reste néanmoins pour toutes les classes d’âge à un niveau supérieur à 13 % jusqu’à 69 ans puis se situe ensuite autour de 11 %. Le taux de mammographie global atteint son maximum à 51 ans avec 63,6 % de la population cible. Le taux de participation au DO est minimum à 64 ans (45,2 %), puis, réaugmente jusqu’à 69 ans, pour ensuite diminuer progressivement (50,7 % à 74 ans). Il n’est pas possible de conclure que le DI est réalisé à intervalle plus rapproché que le DO.

Conclusion La participation au DO masque des réalités contrastées en fonction des territoires et/ou des populations. Les femmes n’ont pas de visibilité sur le choix du dispositif et ne maîtrisent pas les éléments décisifs du choix. Des clarifications et des évolutions sont nécessaires (place et rôle des acteurs, incitations en direction des professionnels de santé, pilotage et évaluation du programme, indications du DI et femmes à haut risque). L’évaluation permet d’émettre des recommandations visant à rendre plus lisible la politique de dépistage du cancer du sein en France et à en faciliter son appropriation par les professionnels de santé et les femmes, tout en améliorant l’accès au dispositif de santé publique présentant les meilleures garanties de qualité et d’efficacité.

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt. Notes

Évolution des faux positifs, des cancers in situ et des cancers invasifs de petite taille dans le programme de dépistage organisé du cancer du sein : période 2004-2008 Time trend of false positive, in situ cancer and small size invasive cancer in the French organised breast cancer screening program: period 2004-08 A. Rogel, D. Lastier et E. Salines

Mots clés : cancer du sein, dépistage, mammographie, faux positifs Keywords: breast cancer, screening, mammography, false positive

Introduction Le programme national de dépistage organisé du cancer du sein (DO) a été généralisé à l’ensemble du territoire français en 2004. Ce dépistage permet aux femmes une détection précoce de ce cancer afin de réduire sa mortalité. Cependant, le dépistage peut aussi induire certains inconvénients, comme produire des résultats faussement positifs, causant du stress. Il peut également détecter des cancers peu létaux ou inoffensifs. L’objectif de ce travail est de décrire l’évolution des faux positifs (FP), des cancers invasifs de petite taille et des cancers in situ, en prenant en compte un dépistage individuel (DI) avant l’entrée dans le DO. Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

198

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Matériel et méthode Les données sont issues de la base nationale du DO. Les informations ont été recueillies pour chaque participante par les structures départementales de dépistage. Les données analysées concernent les femmes âgées de 50 à 75 ans résidant en métropole au moment de leur dépistage, de 2004 à 2008. Les analyses portent sur 88 départements pour l’étude des FP (11 exclus pour problèmes de codage) et sur 78 départements pour les cancers (10 exclus car ayant plus d’un tiers d’histologie inconnue). Un dépistage est considéré positif si une anomalie est détectée à l’issue de la mammographie, de l’examen clinique ou d’examens complémentaires. Le diagnostic est ensuite établi à la suite d’un examen de micro/ macro biopsie ou d’une biopsie chirurgicale, ce dernier examen étant le plus traumatisant. Les analyses portent sur trois groupes de FP : • FP1 : dépistage positif et diagnostic normal/bénin ; • FP2 : FP1 avec réalisation de micro/macro biopsie ou de biopsie chirurgicale ; • FP3 : FP1 avec réalisation de biopsie chirurgicale. Les analyses par cancer portent sur l’ensemble des cancers, les invasifs de petite taille (≤ 10 mm) et les in situ. Les données 2008 ne sont pas définitives en raison du délai nécessaire à la notification d’un cancer. Les analyses ont été effectuées séparément en fonction du rang de dépistage : • R1 : premier dépistage dans le cadre du DO, sans antécédent déclaré de DI ; • R2 : premier dépistage dans le cadre du DO avec antécédent déclaré de DI ; • R3 : dépistages suivants dans le cadre du DO. Les taux de FP et de cancers, standardisés sur l’âge, ont été calculés avec leur intervalle de confiance à 95 %, en prenant comme population de référence les femmes dépistées l’année 2006. Des tests de tendance linéaire en fonction du temps ont été calculés à partir d’un modèle de régression de Poisson ajusté sur l’âge et le département. Notes

Faux positifs et cancers dans le programme, période 2004-2008

199

Résultats La figure 1 montre les évolutions des FP1, FP2 et FP3. On observe une baisse des taux de FP1, significative quel que soit le rang du dépistage (p < 0,01). Les taux de FP2 montrent des évolutions différentes selon le rang : pas d’évolution significative pour R1 (p = 0,32), augmentation significative pour R2 (p < 0,01), et baisse significative pour R3 (p < 0,01). Il s’agit d’évolutions de faible ampleur. On observe une baisse des FP3, significative quel que soit le rang (p < 0,01). La figure 2 montre les évolutions des taux de détection de cancers, des invasifs de petite taille et des in situ. Pour les taux tous cancers, on observe des évolutions différentes selon le rang : pas d’évolution significative pour R1 (p = 0,15), augmentation significative pour R2 (p < 0,01), et baisse significative pour R3 (p = 0,04). Aucune évolution significative n’est observée pour les in situ. Pour les cancers de petite taille, on observe des évolutions différentes selon le rang : pas d’évolution significative pour R1 (p = 0,10), augmentation significative pour R2 (p = 0,007), et baisse significative pour R3 (p = 0,001).

Discussion Les résultats montrent une baisse des FP au cours du temps pour le premier dépistage (rang 1) et pour les dépistages suivants (R3). On note une baisse plus importante pour les FP3 que pour les FP2. Sur la période d’étude, la pratique de biopsies chirurgicale a beaucoup diminué au profit de micro- ou macrobiopsies. Le risque d’effectuer un examen chirurgical « traumatisant » parmi les femmes dont le diagnostic est bénin semble donc baisser. Des baisses significatives de la détection de l’ensemble des cancers et des cancers invasifs de petite taille sont observées pour les dépistages suivants (R3). Ces baisses sont cependant de faible ampleur et devront être confirmées après la mise à jour 2008. Aucune évolution significative dans la détection des in situ n’est observée. Notes

200

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

(a) Tous cancers Pour mille dépistées

Pour cent dépistées

(a) FP1 14 12 10 8 6 2004

2005

2006

2007

16 14 12 10 8 6 4 2004

2008

(b) FP2 Pour mille dépistées

Pour cent dépistées

2006

2007

2008

2007

2008

(b) Cancers in situ

1 0,8 0,6 0,4 0,2

2 1,5 1 0,5 0

0 2004

2005

2006

2007

2004

2008

2005

2006

(c) FP3 Pour mille dépistées

1 Pour cent dépistées

2005

0,8 0,6 0,4 0,2

(C) Cancers invasifs de petite taille

4 3 2 1 0

0 2004

2005

2006

2007

2008

2004

2005

2006

2007

2008

1er DO sans antécédent de DI (R1)

1er DO avec antécédent de DI (R2)

DO suivants (R3)

Figure 1 – Évolution des faux positifs. Notes

Figure 2 – Évolution des cancers (année 2008 provisoire).

Faux positifs et cancers dans le programme, période 2004-2008

201

Nous avons défini un groupe de femmes ayant réellement effectué un DO pour la première fois (R1). Le rang intermédiaire (R2) prend en compte un antécédent de DI mais regroupe des situations différentes. Le nombre de mammographies antérieures ainsi que le délai entre mammographie antérieure et entrée dans le DO ont pu évoluer au cours du temps. Les conclusions concernant ce rang sont donc à interpréter avec prudence. Ce travail présente une description préliminaire des évolutions temporelles des FP et des cancers dépistés. La période d’étude est très courte. Pour les cancers, il est nécessaire de consolider ces résultats avec les mises à jour attendues pour l’année 2008. Il est d’autre part trop tôt pour évaluer l’impact éventuel de la mammographie numérique, introduite en 2008, sur les FP. Une fois ces résultats consolidés, ils seront comparés aux résultats des autres programmes européens.

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les données des registres : évolution des types et des stades des cancers du sein – Focus 50-74 ans Registries’ data: evolution of types and stages of breast cancer – 50-74 years old F. Molinié, A. Vanier, P. Grosclaude et le réseau Francim*

Mots clés : Incidence, stade, cancer du sein, évolution, épidémiologie Keywords: incidence, stage, breast cancer, trend, epidemiology

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et la première cause de mortalité par cancer chez la femme en France. Le programme de dépistage organisé (DO) a démarré dans des départements pilotes à la fin des années 1980 et a été généralisé à l’ensemble des départements français en 2004. L’impact du DO sur la mortalité par cancer du sein et sur l’incidence des cancers du sein, notamment en terme de surdiagnostic, est encore débattu. L’objectif de notre étude est de décrire précisément l’évolution de l’incidence des cancers du sein in situ et invasifs par stade et par classe d’âge.

* Réseau Francim : Colonna Marc (Registre des cancers de l’Isère), Patricia Delafosse (Registre des cancers de l’Isère), Tretarre Brigitte (Registre des cancers de l’Hérault), Guizard Anne-Valérie (Registre général des cancers du Calvados), Woronoff Anne-Sophie (Registre des cancers du Doubs), Arveux Patrick (Registre des cancers gynécologiques de Cote-d’Or). Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Évolution de l’incidence des cancers du sein par stade

203

Matériel et méthodes Ce travail repose sur les données collectées en routine par les registres de cancers en population générale. En fonction des données disponibles, trois niveaux d’analyse ont pu être définis : • analyse de l’évolution des taux d’incidence et de la proportion de cancers du sein in situ et invasif sur sept départements (Isère, Tarn, Hérault, Calvados, Doubs, Côte-d’Or, Loire-Atlantique). La période d’étude (1990-2008) a été découpée en 4 périodes déterminées a priori selon la date de début du DO dans chaque département (1990-96 seule l’Isère était concernée par le DO, qui a été instauré en 1996 en Loire-Atlantique et Calvados, en 1999 dans l’Hérault puis généralisé à toute la France en 2004). Les pourcentages de changement moyen annuel (PAC) de l’incidence ont été calculés par régression de Poisson ; • évolution de l’incidence des cancers invasifs par stade sur deux départements (Isère, Tarn) analysée par la méthode joinpoint détaillée dans la publication de Daubisse [1] ; • évolution des cancers in situ et invasifs par stade et par mode de découverte en Loire-Atlantique (1991-2008).

Résultats 1/ De 1990 à 2008, 67 320 primo-cancers du sein invasifs ou in situ ont été enregistrés dans les 7 départements concernés. Toutes classes d’âge confondues, le taux d’incidence standardisé des cancers in situ est passé de 5,5 en 1990-92 à 14/100 000 femmes en 2005-07 (fig. 1) et celui plus élevé des cancers invasifs de 75 à 95/100 000 (fig. 2). Notes

204

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Figure 1 – Incidence des cancers in situ en France (7 départements) de 1990 à 2008.

Figure 2 – Incidence des cancers invasifs en France (7 départements) de 1990 à 2008. Notes

Évolution de l’incidence des cancers du sein par stade

205

Le PAC d’incidence des cancers in situ était de 9 % sur la période 19902000 chez les femmes de 50-74 ans, comme chez celles de moins de 50 ans. Après 2000, l’incidence continuait à augmenter de façon moindre chez les 50-74 ans et se stabilisait chez les moins de 50 ans. Chez les femmes de plus de 75 ans, les petits effectifs rendent plus difficiles l’interprétation des PAC pour les cancers in situ. En comparaison, l’augmentation des cancers invasifs chez les femmes de 50-74 ans, était moins importante que celle observée pour les cancers in situ sur la période 1990-2000 (PAC de 5 % de 1996 à 2003). Une diminution d’incidence déjà bien décrite [2, 3] est survenue après 2003 (– 3 % par an). Pour les femmes de moins de 50 ans, une hausse était observée seulement entre 2000 et 2003. La proportion de cancer in situ est passée de 6,6 % en 1990-95 à 11,6 % en 2004-08 (fig. 3). L’élévation était plus importante chez les femmes de 50-74 ans (de 7 à 14 % entre les 2 périodes) et de moins de 50 ans (de 9 à 12 %) alors qu’elle restait faible chez celles de 75 ans et plus (de 2 à 5 %). La proportion n’était pas négligeable chez les femmes de moins de 40 ans (de 4 à 8 %). 2/ Les cancers invasifs de stade précoce (T1/T2-N0-M0) ont suivi une tendance constante à la hausse de 2,9 % par an en moyenne sur l’ensemble de la période 1990-2007, alors que l’augmentation était de 0,9 % pour les autres stades [1]. Chez les femmes de 50-74 ans l’élévation importante des cancers de stade précoce est apparue dès 1990 (4,6 % par an) puis a baissé après 2003 (– 2,2 %/an). L’incidence des cancers de stade plus avancé a également connu une hausse de 1996 à 2002 (+ 4,4 %/an) puis un déclin (non significatif) de 2002 à 2007 (– 3,7 %/an). L’accroissement de la proportion des cancers de bon pronostic est également observé de 1990 à 2007 chez les femmes de moins de 50 ans et de plus de 75 ans (respectivement + 2 % et + 2,7 %). 3/ Les analyses de l’évolution des cancers par stade et par mode de découverte en Loire-Atlantique sont en cours et les résultats seront présentés au congrès. Notes

206

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Figure 3 – Évolution de la proportion de cancer in situ par rapport à l’ensemble des cancers du sein diagnostiqués de 1990 à 2008 en France (7 départements).

Discussion Le taux d’incidence des cancers in situ, beaucoup plus faible que celui des cancers invasifs, a cependant connu une hausse plus importante simultanément chez les femmes de 50-74 ans et de moins de 50 ans et ce avant même l’instauration du DO. En comparaison, la hausse de l’incidence des cancers invasifs, plus marquée après 1996 et présente essentiellement chez les femmes de 50-74 ans, semble davantage correspondre à l’instauration du DO. Ceci renforce l’hypothèse d’un effet important du dépistage individuel qui rend difficile l’interprétation des évolutions d’incidence. Notes

Évolution de l’incidence des cancers du sein par stade

207

Références 1. Daubisse-Marliac L, Delafosse P, Boitard JB et al. (2011) Breast cancer incidence and time trend in France from 1990 to 2007: a population-based study from two French cancer registries. Ann Oncol 22: 329-34 2. Séradour B, Allemand H, Weill A, Ricordeau P (2010) Sustained lower rates of breast cancer incidence in France in 2007. Breast Cancer Res Treat 121: 799-800 3. Fontenoy AM, Leux C, Delacour-Billon S et al. (2010) Recent trends in breast cancer incidence rates in the Loire-Atlantique, France: a decline since 2003. Cancer Epidemiol 34: 238-43

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Y a-t-il une augmentation des mastectomies totales ? Évolution des pratiques de chirurgie pour cancer du sein en France entre 2005 et 2009 Is there an increase in mastectomies? S. Gathion, F. Lançon, J. Viguier et V. Mazeau-Woynar

Mots-clés : cancer du sein, mastectomie totale, mastectomie partielle, carcinome in situ, tumeur invasive Keywords: breast cancer, mastectomy, breast conserving treatment, in situ carcinoma, invasive carcinoma

Contexte Depuis la généralisation du programme de dépistage organisé du cancer du sein en 2004 et compte tenu des progrès diagnostiques et thérapeutiques au cours des cinq dernières années, observe-t-on au niveau national des changements au niveau de la prise en charge chirurgicale des cancers du sein, notamment en termes de mastectomies totales ?

Objectifs Cette étude a pour objectif principal de décrire l’évolution du nombre de séjours chirurgicaux pour cancer du sein en France entre 2005 et 2009, en particulier Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Y a-t-il une augmentation des mastectomies totales ?

209

d’observer la variation de la part des mastectomies totales sur cette période, pour toute la population féminine étudiée et par tranche d’âges.

Méthodologie Les séjours chirurgicaux pour cancer du sein ont été sélectionnés à partir des bases nationales PMSI MCO des années 2005 à 2009. Ont été retenus les séjours chez des femmes comportant un acte CCAM1 d’exérèse au niveau mammaire (tumorectomies, mastectomies partielles, mastectomies totales et mastectomies totales élargies) et un diagnostic principal de cancer du sein (tumeurs malignes invasives, tumeurs in situ, tumeurs à évolution imprévisibles). Parmi les séjours non retenus par ces critères, une deuxième sélection a été réalisée sur les deux racines de GHM2 de mastectomies totales et subtotales pour tumeurs malignes. Les séjours chirurgicaux ont été classés en deux grandes catégories : mastectomies totales et mastectomies partielles (comprenant les tumorectomies et les mastectomies partielles). Pour les comparaisons de pratiques selon l’âge des patientes, quatre classes d’âges ont été définies : moins de 40 ans, 40 à 49 ans, 50 à 74 ans, 75 ans et plus.

Résultats Sur la période d’étude, le nombre global de séjours chirurgicaux pour cancer du sein (tous types de chirurgies et de tumeurs confondus) est globalement stable, voire en légère diminution si l’on considère les seules années situées à l’extrémité de cette période (64 785 en 2005 vs 64 000 en 2009).

1 CCAM : Classification commune des actes médicaux. 2 GHM : Groupe homogène de malades. Notes

210

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Entre 2005 et 2009, parmi ces séjours, le nombre d’hospitalisations pour mastectomies totales, quel que soit le type de tumeurs, a légèrement progressé dans la population globale étudiée (17 916 en 2005 vs 18 627 en 2009). Néanmoins, l’analyse par sous-groupes révèle une diminution de ce critère dans la seule tranche d’âge des femmes de 50 à 74 ans (9 894 en 2005 vs 9 782 en 2009). De plus, la part de mastectomies totales la plus faible (environ 25 %) est de nouveau observée parmi ces femmes de 50 à 74 ans. Enfin, cette part a tendance à rester stable, voire évoluer très légèrement (24,6 % en 2005 vs 25,1 % en 2009) chez ces femmes âgées de 50 à 74 ans alors qu’une augmentation plus marquée est retrouvée dans les toutes les autres tranches d’âge étudiées. Sur la période étudiée, le nombre global de séjours chirurgicaux pour cancer du sein in situ est globalement en légère diminution (6 274 en 2005 vs 5 893 en 2009) (fig. 1). 50 % 45 %

42,3 %

42,7 %

41,8 %

43,1 %

40 % 35 % 30 % 25 % 20 %

30,1 % 27,7 % 26,2 % 24,6 %

32,8 % 28,1 % 26,7 % 24,9 %

32,6 % 28,1 % 27,5 % 24,7 %

33,2 % 28,7 % 27,9 % 25,1 %

44,0 % 36,3 % 29,1 % 28,2 % 25,1 %

Moins de 40 ans 40-49 ans 50-74 ans 75 ans et + Ensemble

15 % 2005

2006

2007

2008

2009

Sources : Bases PMSI nationales 2005 à 2009 – traitement INCa 2011

Figure 1 – Évolution des taux de mastectomies totales quel que soit le type de tumeur selon les classes d’âge, entre 2005 et 2009.

Parmi ces séjours, l’analyse par sous-groupes fait apparaître des différences d’évolution du nombre de mastectomies totales pour cancer in situ en fonction des tranches d’âge étudiées. En ce qui concerne les femmes de moins de 40 ans et celles de plus de 75 ans, ce nombre est en augmentation. A contrario, une dimiNotes

Y a-t-il une augmentation des mastectomies totales ?

211

nution est constatée parmi les femmes de 40 à 49 ans et celles de 50 à 74 ans. La diminution la plus importante (– 14 %) sur la période concerne les 50-74 ans (923 en 2005 vs 795 en 2009).

Conclusion D’un point de vue méthodologique, les modalités de codage des diagnostics et des actes étant stables entre 2005 et 2009, on peut donc considérer les données comme étant comparables sur la période 2005 à 2009. Le PMSI ne permet pas à lui seul de distinguer les cas incidents au sein de l’activité. Les séjours sélectionnés comprennent donc des traitements chirurgicaux initiaux mais aussi des reprises pour récidives ou seconds cancers. L’étude ne met pas en évidence d’augmentation du nombre de mastectomies totales, ni du nombre de cancers in situ opérés parmi la tranche d’âge concernée par le programme de dépistage organisé du cancer du sein, alors que le nombre de femmes de 50 à 74 ans progresse de 5,5 % pendant la période d’observation. Le taux de mastectomies totales a tendance à augmenter dans toutes les tranches d’âges excepté parmi les femmes de 50 à 74 ans chez qui on observe une certaine stabilité sans que l’on puisse pour autant évoquer tout lien de cause à effet avec la généralisation du programme de dépistage.

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Dépistage organisé du cancer du sein : impact de la technologie numérique. Les données du programme 2008-2010 Breast cancer screening programme: impact of digital mammography. Programme data 2008-2010 C. Allioux et ACORDE

Mots clés : dépistage, cancer du sein, mammographie numérique Keywords: screening, breast cancer, digital mammography

Initié en 1989, le programme français de dépistage organisé du cancer du sein (DO CS) est généralisé depuis 2004. La technologie numérique y est autorisée depuis le 24 janvier 2008 [1]. Deux systèmes sont principalement utilisés : la numérisation directe (DR) et les plaques radioluminescentes à mémoire (CR). Les données recueillies par les structures départementales de gestion (SG) du DO permettent de disposer rapidement d’une évaluation des résultats des systèmes numériques. L’interprétation doit tenir compte de l’ensemble des facteurs, qui ne sont pas seulement d’ordre technique.

Objectif Des analyses [2-4] menées sur 2008 et 2009 pour étudier l’impact de la technologie numérique (N) sont assez concordantes : augmentation des taux de positifs Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

Numérique et dépistage organisé : données récentes

213

en première lecture (L1) pour le DR ; en deuxième lecture (L2), diminution des taux de positifs et de clichés techniquement insuffisants (CTI) ; taux de cancers détectés plus élevé en DR et plus bas en CR qu’en analogique. L’objectif du présent travail est d’étudier les tendances récentes de l’évaluation des indicateurs du dépistage organisé du cancer du sein concernant la mammographie numérique.

Matériel et méthode Les données 2008 à 2011 ont été recueillies par un questionnaire adressé aux médecins coordonnateurs appartenant à ACORDE. Nous avons obtenu les chiffres de 56 départements représentant une population cible de 5,5 millions et une activité annuelle de plus d’1,4 million dépistages. Selon le critère étudié, l’analyse intéresse le groupe numérique global, ou séparément DR et CR.

Résultats et discussion Les principaux résultats sont regroupés dans le tableau I. De 2008 à 2011, l’offre d’imagerie médicale se concentre en passant de 1359 à 1288 cabinets de radiologie (– 5 %). L’activité annuelle numérique (N) augmente rapidement entre 2008 et 2009, puis plus lentement pour atteindre 80,2 % en 2011. Les variations interdépartementales restent importantes (34,4 % à 99,9 % en 2011) et l’utilisation du DR progresse sensiblement. Première lecture (L1) De 2008 à 2010, en technologie numérique, le taux de positifs avant bilan de diagnostic immédiat (BDI) est stable. Le taux final de positifs après BDI est en légère hausse (p < 0,001) et rejoint en 2010 celui de l’analogique. En technique analogique (A), on note une baisse progressive des taux de positifs L1 avant et après BDI (p < 0,001). Notes

214

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Tableau I. Dépistage organisé du cancer du sein – Résultats par type de mammographie (54 à 56 départements).

2008

2009

2010

2011 (janvier à avril)

1 410 172

1 441 689

1 447 252

537 494

76,1 23,9

39,4 60,6

26,5 73,5

19,8 80,2

% Activité N-DR % Activité N-CR

25 75

22,2 77,8

24,9 75,1

29,2 70,8

Taux positifs L1 avant BDI (A) Taux positifs L1 avant BDI (N)

7,6 7,2

7,3 7,5

6,8 7,2

Taux positifs L1 après BDI (A) Taux positifs L1 après BDI (N)

3,4 2,9

3,3 3,3

3,2 3,4

Dépistages % Activité A % Activité N

Taux positifs L1 avant BDI (A) Taux positifs L1 avant BDI (N-DR) Taux positifs L1 avant BDI (N-CR)

7,12 8,28 6,57

Taux positifs L1 après BDI (A) Taux positifs L1 après BDI (N-DR) Taux positifs L1 après BDI (N-CR)

3,25 3,91 2,97

Taux positifs L2 (A) Taux positifs L2 (N)

1,59 1,49

1,71 1,32

1,82 1,36

Taux CTI (A) Taux CTI (N)

0,34 0,33

0,57 0,29

0,66 0,31

Taux de cancers (A) Taux de cancers (N-DR) Taux de cancers (N-CR)

0,71 0,78 0,66

% cancers détectés L2 (A) % cancers détectés L2 (N-DR) % cancers détectés L2 (N-CR)

8,3 4,7 7,6

Notes

Numérique et dépistage organisé : données récentes

215

Le taux d’ACR3 est comparable et stable pour N et A (N 1,9 %/2,1 %/2,1 % et A 2,2 %/2,2 %/2 %). On ne relève pas d’évolution nette du taux d’ACR 4 ou 5 (N 1,22 % vs A 1,19 % en 2010). L’analyse par type de technique numérique regroupe les 3 années : les taux de positifs L1 avant et après BDI sont plus élevés en DR, les taux analogiques se situant entre ceux du DR et du CR (p < 0,001) (tableau I). Deuxième lecture (L2) Notre étude confirme les tendances déjà observées. Le taux de positifs L2 est plus bas en N (p < 0,001). Le différentiel N/A s’accentue avec les années, passant de 0,1 en 2008 à 0,46 en 2010. Le taux de positifs L2 du CR est supérieur au DR (1,36 % vs 1,04 %). De 2008 à 2010, le taux de CTI du numérique reste stable alors que celui de l’analogique augmente, avec un différentiel N/A qui s’accentue avec le temps (0,01/0,28/0,66). Le taux CTI-CR est supérieur (p < 0,01) à celui du DR (0,31 % vs 0,28 %). Type d’image – Biopsies La proportion de microcalcifications seules parmi les dépistages positifs est significativement plus élevée en N (23,5 % vs 20,8 %). Les taux de microbiopsies (0,70 %), macrobiopsies (0,32 %) et chirurgies (N 0,65 % vs A 0,68 %) sont identiques en N et A. Détection de cancers Sur les trois années regroupées, le taux de détection DR est le plus élevé, suivi par celui de l’analogique. Le pourcentage de CCIS est significativement plus élevé en DR qu’en CR (19,1 % vs 14 %). La proportion de cancers infiltrants T1a et T1b est équivalente dans les deux techniques numériques et celle des tumeurs sans envahissement ganglionnaire est plus élevée en DR (DR 80,4 %/CR 71,8 %/A 70,6 %). La proportion de cancers détectés en L2 est plus faible pour le DR et plus élevée en analogique. Notes

216

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Conclusion Les données des SG, dont l’enregistrement doit être réactif et de qualité, sont relativement harmonisées et les seules sources importantes pour le pilotage. Selon notre étude, le numérique paraît avoir un impact assez faible en termes de surdiagnostic si l’on regarde globalement les résultats. Pour certains critères, la comparaison générale analogique/numérique ne montre pas de différences, alors que celles-ci apparaissent dans l’analyse séparée des systèmes de numérisation DR et CR. L’équipement numérique évolue rapidement et il faudra suivre l’effet de ces changements.

Références 1. Arrêté du 24 janvier 2008 portant autorisation de la mammographie numérique dans le programme de dépistage organisé du cancer du sein (JO n°30 du 5 février 2008) 2. Allioux C et ACORDE. Analyse des taux de dépistages positifs en 2009 : résultats et impact de l’introduction de la technologie numérique. 32es journées de la SFSPM. La lettre du sénologue, septembre 2010 (supplément n° 49) 3. Urhy Z et al. (2010) Détection des cancers du sein selon le type de mammographe utilisé : analyse des données du programme national français de dépistage organisé du cancer du sein en 2008. 32es journées de la SFSPM. La Lettre du Sénologue Suppl n° 49: 79 4. Lastier D, Salines E, Danzon A. 2011 Programme de dépistage du cancer du sein en France : résultats 2007-2008, évolutions depuis 2004. Saint-Maurice : Institut de veille sanitaire 

Remerciements sincères à nos collègues pour leur nombreuse participation et la qualité de leurs contributions.

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les résultats du dépistage organisé des cancers du sein en France trois ans après l’introduction de la technologie numérique : les conséquences immédiates et sur le long terme Breast cancer screening: results and consequences 3 years after introduction of digital mammography in the French screening program B. Séradour

Mots clés : mammographie numérique, dépistage, cancer du sein Keywords: digital mammography, screening, breast cancer

Le contexte français Entre 2008 et 2011, plus de 4 millions de dépistages ont été réalisés sur des systèmes numériques dans le programme. Le pourcentage de dépistages sur films analogiques a diminué progressivement de 80 % à 20 %. Les systèmes numériques par plaques (CR) sont majoritaires (plus de 70 %) et les systèmes plein champ (DR), sont en augmentation, mais leur expansion subit encore un frein économique. La France présente un contexte particulier par le nombre élevé de mammographes, la forte proportion de CR de divers constructeurs, et la coexistence Notes

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218

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

avec les systèmes analogiques. En 2010, les premiers résultats du programme ont mis en évidence une détection moindre des cancers par certains systèmes CR et des doses d’irradiation trop élevées. Il a alors été décidé de renforcer le protocole de contrôle qualité numérique selon des critères européens plus contraignants (publication AFSSAPS déc. 2010). Ce contrôle s’applique à tous les matériels qu’ils soient utilisés pour le dépistage organisé, individuel, ou le diagnostic.

Les premiers résultats internationaux (2005-2010) Tous les auteurs retrouvent des résultats assez concordants [1-4] sur l’impact des systèmes numériques mais ils concernent presque exclusivement les DR. On retrouve une augmentation significative des taux de rappel, surtout au démarrage, avec une augmentation des taux de détection des cancers de l’ordre de 1 ‰. Cette détection supérieure est largement liée à une augmentation des cancers in situ en relation avec une meilleure visibilité des microcalcifications. Le dépistage numérique peut donc modifier l’impact sur la mortalité en détectant plus de cancers invasifs, mais il peut aussi entraîner des risques de surdiagnostic plus importants [2, 5]. L’impact peut être plus ou moins fort selon les pays compte tenu du type de techniques utilisées, et des modalités des programmes de dépistage.

Les données françaises Des enquêtes réalisées par l’INVS et par l’INCa sur les années 2008-2009, et les résultats d’une enquête sur 56 départements présentés à Marseille, sur 20082010, montrent des faits concordants. Les premiers résultats du programme ne montrent pas de variation nette des indicateurs (tests positifs, taux cancers détectés, VPP dépistage) si on compare les dépistages analogiques à l’ensemble des dépistages numériques. Si on analyse les résultats par technologie, on retrouve en revanche des différences entre DR et CR. Le taux de dépistages positifs, le Notes

Impact du numérique sur le dépistage du cancer du sein en France

219

taux de détection des cancers, sont plus élevés en DR qu’en CR, l’analogique se situant entre les deux. La baisse de détection en CR est plus ou moins forte selon les différents types de plaques. Elle concerne les cancers invasifs et les cancers in situ. Au total, le nombre exact de cancers non détectés par les systèmes CR entre 2008 et 2010 n’est pas connu. Des données complémentaires ont été analysées dans les Bouches-du-Rhône sur la même période. Les résultats du DR sont supérieurs à ceux de l’analogique et du CR chez les femmes de moins de 60 ans, et surtout dans les seins denses (taux de détection près de 2 fois supérieur). Ces résultats sont en total accord avec la publication américaine du DMIST [3]. Enfin, parmi les cancers in situ détectés par le DR, on note une augmentation significative des cancers de haut grade, comme sur les données étrangères publiées [4, 5]. Si les dépistages numériques sont réalisés par des DR (30 % actuellement en France), le taux de dépistages positifs plus élevé, le risque de surdiagnostic en relation avec l’excès de cancers in situ (19 % versus 14 % pour l’analogique), peut être contrebalancé par une meilleure détection des cancers invasifs et des cancers de haut grade. Pour le dépistage analogique ou par CR, le pourcentage de cancers in situ en France se situe dans les normes européennes. Il est trop tôt pour évaluer les résultats des nouvelles technologies CR, ou « plaques à aiguilles ». Elles doivent remplacer en partie les anciennes plaques en France, suite à l’amélioration attendue par la mise en place du protocole de contrôle qualité publié en décembre 2010 par l’AFSSAPS. Enfin, les données françaises sur l’incidence des cancers du sein issues des bases de l’Assurance Maladie (ALD 30) montrent une légère diminution de 3 % entre 2007 et 2009, pour les femmes de 50 à 74 ans. Le nombre de mammographies réalisées est resté stable. Ces données indiquent seulement que l’incidence du cancer du sein n’a pas augmenté mais l’impact du changement de technologie ne peut encore être mesuré. Notes

220

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Références 1. Skanne P, Skjennald A (2004) Screen-film mammography versus full-field digital mammography with soft-copy reading: randomised trial in a population-based screening program Oslo II study. Radiology 232: 197-204 2. Rosselli Del Turco M, Mantellini P, Ciatto S et al. (2007) Full-field digital versus screen-film mammography: comparative accuracy in concurrent screening cohorts. AJR 189: 860-6 3. Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E et al. (2005) Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med 353: 1773-83 4. Vigeland E, Klaasen H, Klingen TA et al. (2008) Full-field digital mammography compared to screen film mammography in the prevalent round of a population-based screening programme: the Vestfold County Study. Eur Radiol 18: 183-91 5. Rianne de Gelder, Fracheboud J, Heijnsdijk E et al. (2011) Digital mammography screening: Weighing reduced mortality against increased overdiagnosis. Prev Med (in press)

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Les données d’incidence et de mortalité : la France évolue-t-elle comme les autres pays ? Are breast cancer incidence and mortality different between France and other countries? N. Bossard, A. Belot et L. Remontet

Mots clés : cancer du sein, incidence, mortalité Keywords: breast cancer, incidence, mortality

Une augmentation de l’incidence du cancer du sein a été observée durant la période 1980-2005, en France comme dans tous les pays développés. La France faisait partie des pays initialement de « haute incidence » avec un taux standardisé monde (TSM) de 56,8/100 000 personnes-années en 1980, et ce taux était estimé en 2005 à 101,5/100 000 personnes-années [1]. Les éléments qui contribuent à cette évolution ne sont pas apparus en même temps et en proportions égales chez les femmes de pays différents. Ces éléments sont largement liés au mode de vie des femmes, et également à la pratique du dépistage, qu’il soit organisé ou individuel. L’analyse de l’évolution chronologique des taux standardisés pour l’âge est indispensable pour mesurer l’impact dans le temps de la maladie sur une population donnée, mais notre propos sera centré sur l’analyse de l’évolution des courbes d’âge en fonction de l’année de naissance, ce type d’analyse Notes

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

222

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

constituant une information très importante pour ce qui concerne l’interprétation épidémiologique [2]. Le rôle de l’âge est souvent mal compris car il est volontiers illustré sur des courbes d’âges dites « transversales », c’est-à-dire sur des courbes reliant les taux à différents âges, une année donnée. Nous commencerons donc par illustrer le rôle de l’âge de façon longitudinale, c’est-à-dire sur des courbes reliant les taux à tous les âges de femmes nées une même année (cohorte), et pour différents pays. Le rôle de l’année de naissance reste un élément majeur et sera également illustré, pour différents pays. Nous tenterons d’argumenter à partir des données d’incidence françaises récentes et des données concernant l’évolution de la prévalence des facteurs de risque reconnus comme tels, dans quelle mesure ces derniers ont pu ou non participer à l’augmentation de l’incidence observée en France jusqu’à ces dernières années. Nous examinerons de la même façon les facteurs de risque dont l’évolution devrait théoriquement contribuer à une baisse de l’incidence. Cela nous conduira à envisager, entre autres, le rôle de la baisse de la consommation des traitements hormonaux substitutifs dans les baisses d’incidence récentes rapportées en France et ailleurs. Pour ce qui concerne la mortalité, la France partage avec l’ensemble des pays occidentaux une tendance à la baisse, avec un TSM estimé à 19,4/100 000 personnes années en 1980, qui s’est infléchi au milieu des années 1990 pour atteindre un taux de 16,9/100 000 en 2008. Une baisse de mortalité dans un contexte d’incidence croissante peut être théoriquement attribuée au dépistage et à l’amélioration des traitements. La part respective de ces éléments a fait l’objet d’études dont certaines seront présentées [3, 4]. Des auteurs ont récemment suggéré que la baisse de mortalité avait été faible en France en comparaison à d’autres pays européens [5], malgré un déploiement majeur de ressources en termes de prévention primaire et secondaire. Cette suggestion sera discutée. Enfin, les dernières estimations françaises en termes de survie seront présentées. Notes

Incidence et mortalité par cancer du sein en France

223

Références 1. Belot A, Grosclaude P, Bossard N et al. (2008). Incidence et mortalité par cancer en France durant la période 1980-2005. Rev Epidemiol Santé Publique 56: 159-75 2. Esteve J (2007) Incidence du cancer du sein en France et dans les pays développés. Presse Med 36: 315-21 3. Berry A, Cronin A, Plevritis S et al. (2005) Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Eng J Med 353; 1784-92 4. Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami HO (2010) Effect of screening mammography on breast cancer mortality in Norway. N Eng J Med 363; 1203-10 5. Autier P, Boniol M, LaVecchia C et al. (2010) Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database. BMJ 341: c3620

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Effet du dépistage du cancer du sein sur la mortalité : modélisation à partir de données françaises Effect of breast cancer screening on mortality: a modelling approach using French data Z. Uhry pour le groupe de travail1

Mots clés : cancer du sein, dépistage, mammographie, mortalité Keywords: breast cancer, screening, mammography, mortality

Introduction L’objectif principal du dépistage organisé du cancer du sein est de réduire la mortalité liée à ce cancer. L’efficacité du dépistage a été établie à partir des résultats d’essais randomisés. La question pour les programmes de dépistage organisé en population générale est de déterminer s’ils atteignent une réduction de mortalité telle qu’estimée à partir des essais. Cette évaluation en population générale est toutefois difficile et différentes approches ont été proposées, citons par exemple 1

G. Hédelin (registre des cancers du Bas-Rhin), M. Colonna (registre des cancers de l’Isère), B. Asselain (Institut Curie), P. Arveux (registre des cancers de Côte d’Or), C Exbrayat (structure de gestion du dépistage de l’Isère), C. Guldenfelds (structure de gestion du dépistage du Bas-Rhin), P Soler-Michel (structure de gestion du dépistage du Rhône), F. Molinié (registre des cancers de Loire-Atlantique), B. Trétarre (registre des cancers de l’Hérault), A. Rogel (InVS), I. Courtial (structure de gestion du dépistage du Rhône), A. Danzon (registre des cancers de), A.V. Guizard (registre des cancers du Calvados), R. Ancelle-Park (direction générale de la santé), D. Eilstein(InVS), S. Duffy (Cancer Research UK). Notes

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Modélisation de l’effet du dépistage du cancer du sein sur la mortalité

225

Duffy et al. [1-4]. En France, des programmes pilotes de dépistage organisé du cancer du sein ont d’abord été initiés au début des années 1990. Un programme national a ensuite été lancé et généralisé à l’ensemble des départements en 2004. Le dépistage individuel est toutefois très fréquent et s’est développé en parallèle du dépistage organisé. Ce travail a pour objectif de modéliser l’effet d’un dépistage organisé du cancer du sein sur la mortalité associée à ce cancer, à partir des données françaises disponibles [5].

Matériel et méthode La méthode estime un risque relatif (RR) de mortalité associée au cancer du sein après un suivi de 8 ans, chez les femmes âgées de 50 à 69 ans, entre une population dépistée tous les deux ans et une population de référence. La population de référence utilisée est une population générale, sans dépistage organisé mais en partie dépistée à titre individuel. La méthode combine un modèle décrivant la progression du cancer du sein de la phase asymptomatique vers la phase symptomatique (modèle de progression) et des analyses de survie relative, en fonction du statut ganglionnaire. Le modèle de progression (modèle multi-états markovien) permet de prédire les nombres de cancers attendus dans une population dépistée, selon le statut ganglionnaire et le mode de détection (cancer dépisté ou cancer d’intervalle, c’est-à-dire survenant dans les 2 ans après un dépistage négatif ). Les analyses de survie relative permettent de prédire la mortalité associée à ces cancers et portent d’une part sur les cancers dépistés et d’autre part sur les cancers de la population de référence. La survie dans la population de référence est utilisée à la fois pour prédire les décès de cette population et pour prédire, les décès suite aux cancers d’intervalle dans la population dépistée. Des analyses de sensibilité ont été réalisées, notamment en adoptant différentes hypothèses sur le niveau de surdiagnostic. Les analyses portent sur des cas diagnostiqués entre 1990 et 1996, avec un suivi du statut vital jusqu’en 2004. Le modèle de progression porte sur les données de Notes

226

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

trois programmes de dépistage (300 000 mammographies), et prend en compte des hypothèses sur la pratique du dépistage individuel chez les participantes. Pour l’analyse de survie, les données de 7 registres sont analysées pour les cancers en population générale (n = 918) et de 3 registres pour les cancers dépistés (n = 565), après exclusion d’un sous-groupe de cas dépistés avec une survie particulièrement élevée.

Résultats La réduction de la mortalité est estimée à 23 % (IC 95 % : 4, 38 %) et 19 % (IC 95 % : – 3, 35 %) en supposant respectivement 10 ou 20 % des cancers dépistés surdiagnostiqués (RR = 0,77 et RR = 0,81 resp.). Le risque relatif estimé était très sensible aux résultats des analyses de survie des cancers dépistés. À l’inverse, il variait peu selon les résultats du modèle de progression utilisés (analyses stratifiées selon l’âge ou le département).

Discussion Cette étude vise à modéliser l’effet, après 8 ans de suivi, d’un dépistage biannuel dans une population dépistée par rapport à une population de référence non dépistée comparable, au début des années 1990. En France, une telle population de référence n’existe pas. Le choix d’une population en partie dépistée à titre individuel tend, de ce point de vue, à sous-estimer la réduction de mortalité. À l’inverse, un biais de sélection lié au profil social des participantes au dépistage pourrait affecter ces estimations et tendrait à surestimer la réduction de mortalité. Ce biais devrait toutefois être modéré dans la mesure où les classes sociales extrêmes sont sous-représentées parmi les participantes au dépistage organisé. Les résultats sont cohérents avec ceux d’une étude coût-efficacité menée à partir des données du Bas-Rhin [5]. Notes

Modélisation de l’effet du dépistage du cancer du sein sur la mortalité

227

Le modèle de progression présente un défaut d’adéquation dans deux départements, en raison d’une configuration atypique pour des données de dépistage (pourcentage de cancers sans envahissement ganglionnaire plus élevé au 1er dépistage qu’aux dépistages suivants). Aucun modèle ne peut prédire une telle configuration. Quoi qu’il en soit, les estimations du risque relatif varient peu quelque soit le département analysé dans le modèle de progression. Comme tout travail de modélisation, ces estimations reposent sur de nombreuses hypothèses et une simplification d’une réalité complexe. Cependant, la plupart des hypothèses ont été examinées au moyen d’analyses de sensibilité. Ces analyses de sensibilité ont permis d’identifier les paramètres les plus influents dans l’estimation du risque relatif. Le modèle de progression adopté est toutefois contraint et des modèles plus flexibles seraient plus adaptés. Dans le contexte français, la mise en œuvre de ce type de modélisation reste laborieuse puisqu’il faut tenir compte du dépistage individuel. Les estimations du risque relatif obtenues sont par ailleurs imprécises, du fait d’une survie relative estimée imprécise pour les cancers dépistés. Ces premiers résultats devront être consolidés par des données supplémentaires pour l’analyse de survie des cancers dépistés. Par ailleurs, une exploration de modèles de progression plus flexibles et l’utilisation d’autres facteurs pronostiques, comme la taille des tumeurs, permettraient également de consolider les résultats obtenus. Cette étude est une première contribution à l’évaluation du dépistage du cancer du sein, qui implique une mise en regard des bénéfices et des risques associés.

Références 1. Duffy SW, Hill C, Estève J (2001) Quantitative methods for the evaluation of cancer screening. Oxford University Press, New York 2. Walter SD (2003) Mammographic screening: case-control studies. Ann Oncol 14: 1190-2 Notes

228

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

3. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK et al. (2005) Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 353: 1784-92 4. Arveux P, Wait S, Schaffer P (2003) Building a model to determine the cost-effectiveness of breast cancer screening in France. Eur J Cancer Care 12: 143-53 5. Uhry Z, Hédelin G, Colonna M et al. (2011) Modelling the effect of breast cancer screening on mortality using French data. Cancer Epidemiol 35: 307-8

L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.

Notes

Posters SFSPM

230

Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Recommandations INCa-SFSPM sur les cancers du sein in situ Actualisation 2011 B. Cutuli, pour l’ensemble du groupe de travail Polyclinique de Courlancy, 51100 Reims

Après plus d’une année de préparation, le groupe de travail constitué d’experts de la SFSPM et de médecins et méthodologistes de l’INCa avait présenté au congrès de Lyon en novembre 2009 l’actualisation des recommandations sur les cancers in situ [1] établies dans le cadre des SOR (Standard, Options et Recommandations) en 2004. Pour la réalisation de ce travail, une méthodologie mixte, reposant sur l’analyse de la littérature de 2005 à 2009 et sur des avis d’experts, a été utilisée. Les cancers in situ représentent désormais, grâce à la généralisation du dépistage mammographique, 15 à 20 % de l’ensemble des cancers du sein. L’hétérogénéité lésionnelle des carcinomes canalaires in situ (CCIS) et la rareté des données sur les carcinomes lobulaires in situ (CLIS) ou LIN (lobular intraneoplasia) donnent parfois lieu à certaines controverses dans la prise en charge de ces lésions [2]. Les recommandations se sont focalisées pour les CCIS sur : • les modalités diagnostiques ; • la prise en charge thérapeutique ; • les modalités de surveillance ; • la prise en charge de la récidive. De plus, pour la première fois, une mise au point spécifique sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique pour les CLIS a été effectuée. Depuis la réalisation de ce travail, une monographie très complète a été publiée fin octobre 2010 pour le National Cancer Institute, incluant en particulier les résultats de la méta-analyse des quatre essais randomisés qui confirment tous l’intérêt de la radiothérapie après traitement chirurgical conservateur [3]. Par ailleurs, début 2011 les deux essais évaluant l’éventuel impact du tamoxifène (NSABP B-24 et UK/ANZ DCIS trial) ont été actualisés [4, 5]. L’ensemble de ces données ne modifie pas les recommandations publiées en 2009 [1]. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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On observe encore dans d’autres études publiées ces deux dernières années une certaine hétérogénéité dans les prises en charge, notamment concernant la place de l’IRM lors du diagnostic (qui reste globalement très limitée), les indications du prélèvement du ganglion sentinelle, l’utilisation de la surimpression (boost) après radiothérapie mammaire classique et le rôle exact du traitement hormonal [2]. Plusieurs essais (BOMBIS, CINNAMOME, IBIS II et NSABP B-35) tentent de répondre à ces questions mais les résultats ne sont pas encore publiés. Une mise à jour complète sur le sujet est par ailleurs prévue le 29 juin 2012 lors du 2e Colloque francophone sur les cancers in situ qui se tiendra au Palais des Congrès de Reims le 29 juin 2012. Remerciements : À l’ensemble des membres du Comité de Rédaction, des relecteurs et de l’équipe INCa.

Références 1. Recommandations professionnelles INCa-SFSPM : cancer in situ. www.e-cancer.fr (document téléchargeable) 2. Cutuli B et al. (2010) Carcinomes canalaires in situ (CCIS). Caractéristiques histopathologiques et traitement : analyse de 1289 cas. Bull Cancer 97: 301-10 3. EBCTCCG (2010) Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monog 41: 162-77 4. Cuzik J et al. (2011) Effect of Tamoxifen and radiotherapy in women with locally excised ductal carcinoma in situ: long-term results from the UK/ANZ DCIS trial. Lancet Oncol 12: 21-9 5. Wapnir IL et al. (2011) Long-term outcomes of invasive breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst 103: 478-88

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L’observatoire des reconstructions mammaires J. Cuisenier1, R. Villet2, S. Dabakuio1, D. Heque3 et S. Gathion4 Centre Georges-François Leclerc – 2SFSPM – 3Institut Curie – 4INCa

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L’objectif de cet observatoire est de connaître la situation de la reconstruction mammaire dans notre pays : qui se fait reconstruire, où et par qui ? Avant de mobiliser tous les praticiens que nous pouvons contacter dans les structures de soins, nous avons fait une première analyse. Avec l’aide d’un médecin statisticien de l’INCa, nous avons eu les données du PMSI. Sur 4 années (2005-2008), il a été traité 271 130 cancers du sein en France et 71 814 (27,2 %) ont eu comme traitement de la première manifestation de la maladie une mammectomie. Pour la seule année 2005, 67 857 cancers du sein ont été traités et 18 057 (26,6 %) par mammectomie. Cette année homogène avec les autres a été choisie pour permettre de laisser s’écouler un temps suffisant pour analyser le nombre de reconstructions prises en compte par le PMSI. On peut ainsi estimer sur ces données que 4 184 (26 %) de ces mammectomisées se sont fait reconstruire tous procédés confondus. Nous disposons d’une autre cohorte de malades issues du registre des tumeurs gynécologiques de Côte-d’Or qui collige toutes les tumeurs depuis 1982 et qui suit leur évolution. Dans ce département pendant les années 1998 à 2008, 4 901 cancers du sein ont été traités et 1 373 par mammectomie, soit 28 % ce qui est comparable aux données du PMSI. Parmi ces patientes, 220 ont été reconstruites, soit 16 %. Mais en ne prenant que les années 2005-2008, 947 cancers ont été traités dans ce département, avec 255 mammectomies et 83 reconstructions soit 32 %. Il apparaît une augmentation nette de la réalisation des reconstructions. Nous disposons par le suivi des malades dans ce registre, du nombre de patientes qui ont récidivé et qui ont dû avoir pour cet événement une mammectomie. Pour les années 2005-2008, 18 malades supplémentaires ont bénéficié d’une reconstruction, ce qui fait que 39 % des mammectomies ont été reconstruites. Dans ce département de Côte-d’Or, les centres de prise en charge sont peu nombreux (2) : le CGFL et une clinique. Ces centres de soins sont très structurés et ne reflètent pas la situation de l’ensemble de notre pays. Il apparaît cependant que les reconstructions du secteur privé comportent nettement plus B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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de reconstructions immédiates par prothèse que dans le Centre de lutte contre le Cancer (90 contre 30 %) dans ce dernier Centre le recours à des lambeaux musculo-cutanés est plus important. Nous connaissons aussi l’activité de l’Institut Curie de Paris où, pour les mêmes quatre années, 3 793 mammectomies ont été faites et 1 081 reconstruites, soit 28 %. Pour connaître si l’offre de reconstruction est suffisante, deux institutions ont envoyé des questionnaires à leurs patientes mammectomisées non reconstruites. Le Centre G. F. Leclerc et l’Institut Curie. Au CGFL, nous avons pu ainsi comparer deux cohortes de patientes mammectomisées : 136 patientes reconstruites par grand dorsal et 136 non reconstruites. Les patientes ont reçu un questionnaire et le taux de réponse a été très important (80 %). Ces deux groupes sont appariés sur l’âge et la date de mammectomie et sont donc homogènes sauf en termes de pathologie. Les reconstruites étaient un peu plus jeunes de 4 ans en moyenne et leur pathologie était moins lourde en taille de tumeur. Mais le taux d’évolution locale est identique dans les deux groupes ainsi que le taux de survenue métastatique. On peut voir à travers les réponses que la non-reconstruction est un choix personnel. Les patientes ont été bien sûr perturbées par la mammectomie (70 %) mais elles regardent leur cicatrice, elles l’ont montré à d’autres. Elles se sont adaptées aux prothèses externes et pour 55 % leur vie de couple n’a pas été influencée (18 % n’ont pas répondu à cette question). Mais on ne peut pas mettre en avant un manque d’information ou d’offre de soin. Ce n’est globalement pas la peur d’une réintervention qui les a motivées. On ne note pas non plus de condamnation du principe de la reconstruction. Cet ensemble de données est une étude préalable qui nécessite une enquête répartie sur tout le territoire pour mieux évaluer le besoin réel de reconstructions et qui peut les faire.

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Ki-67 : niveau de preuve et considérations méthodologiques pour son utilisation dans la décision thérapeutique – revue analytique et critique E. Luporsi1, F. André2, F. Spyratos3, P-M. Martin4, J. Jacquemier5, F. Penault-Llorca6, N. Tubiana-Mathieu7, B. SigalZafrani8, L. Arnould9, A. Gompel10, C. Egele11, B. Poulet12, K.B. Clough13, H. Crouet14, A. Fourquet15, J-P. Lefranc16, C. Mathelin17, N. Rouyer18, D. Serin19, M. Spielmann2, M. Haugh20, M-P. Chenard11, E. Brain21, P. de Cremoux22, J-P. Bellocq11 (coordonnateur) 1

Centre d’investigation clinique de cancérologie, CHU – Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lès-Nancy – 2Département d’oncologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif – 3Laboratoire d’oncogénétique, Institut Curie – Hôpital René Huguenin, St-Cloud – 4Laboratoire de transfert – Oncologie biologique, AP-HM, Marseille – 5Département de bio-pathologie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille – 6Département de pathologie, Centre Jean Perrin et EA 4233, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand – 7Département d’oncologie médicale, CHU Dupuytren, Limoges – 8 Département de pathologie, Institut Curie, Paris – 9Département de biologie tumorale et de pathologie, centre Georges-François Leclerc, Dijon – 10Unité de gynécologie, Université Paris Descartes, Inserm UMRS 938, Hôtel-Dieu, AP-HP, Paris – 11Département de pathologie, Hôpital universitaire, Strasbourg – 12laboratoire privé de pathologie, Paris – 13Département de chirurgie, l’Institut du sein/Paris Centre Sein, Paris – 14Département de Chirurgie Oncologique, Centre François Baclesse, Caen – 15Département d’oncologie radiothérapie, Institut Curie, Paris – 16 Département de chirurgie gynécologique et du cancer du sein, Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris – 17Département de gynécologie & obstétrique, Hôpital Universitaire, Strasbourg – 18Laboratoire de pathologie SELARL DIAG, Nice – 19Département d’oncologie médicale, Institut Sainte-Catherine, Avignon, France – 20Consultant Indépendant, MediCom Consult, Villeurbanne – 21Département d’oncologie médicale, Institut Curie – Hôpital René Huguenin, St-Cloud – 22Département de biologie tumorale, hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris

Contexte Les cliniciens souhaitent disposer de biomarqueurs sélectionnant les patientes porteuses d’un cancer du sein RE+ qui pourraient ne pas recevoir de chimiothérapie. Le degré de prolifération cellulaire est un élément essentiel dans ce choix : Ki-67 est connu depuis de nombreuses années et est facilement réalisé par les anatomopathologistes, mais il n’est pas considéré comme un standard dans la pratique quotidienne.

Objectif L’objectif a été de définir la valeur pronostique et prédictive de l’index de Ki-67 (% de cellules tumorales marquées), de relever les difficultés méthodologiques rencontrées lors de son obtention et de revoir la définition et l’utilisation des cut-offs, en un mot d’apporter des éléments pour une utilisation plus rationalisée. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Méthodologie À la demande du Conseil d’Administration de la SFSPM, un groupe de travail comprenant des oncologues, des anatomo-pathologistes, des biologistes médicaux et des méthodologistes a réalisé une revue de la littérature allant de janvier 1990 à juillet 2010. Ont été extraits les caractéristiques des patientes, les méthodes utilisées pour quantifier Ki-67 et les résultats concernant sa valeur pronostique et prédictive. Cette revue a colligé des essais randomisés, des études de cohorte et cas-témoins, des méta-analyses et des revues narratives. Les essais randomisés ont fait l’objet du calcul du score REMARK basé sur la notation de 20 items définissant la qualité méthodologique des essais cliniques concernant les biomarqueurs à visée pronostique [1] : caractéristiques des patientes et des tumeurs, méthodes de mesure du biomarqueur, analyse statistique multivariée, etc. Le niveau de preuve LOE (level of evidence) a été établi selon la méthode de Simon [2]. Dix-sept études randomisées, 47 études de cohortes, deux méta-analyses et quatre revues narratives ont été retenues.

Résultats Ki-67 est un facteur pronostique indépendant pour la survie sans rechute (DFS) (HR : 1,05-1,72). Sa valeur pronostique est de niveau LOE I-B à partir des essais randomisés avec étude centralisée du biomarqueur. En considérant le suivi à long terme, Ki-67 n’est pas prédictif pour la chimiothérapie. En situation néoadjuvante, un index élevé est néanmoins associé à un taux significatif de réponse histologique complète immédiate.

Discussion Le niveau LOE I-B tient au caractère consistant des résultats dans les études. Le niveau LOE I-A n’est pas exigé pour en faire un marqueur de routine. La standardisation des techniques et des méthodes de comptage est nécessaire pour utiliser Ki-67 en routine et maintenir un niveau LOE I-B. Le consensus de St Gallen de 2011 utilise Ki-67 pour classer les cancers du sein en sous-types luminaux A (RE+ HER2- Ki-67 bas), ne nécessitant pas de chimiothérapie [3]. Pour définir des index bas de Ki-67, de nombreuses publications ont utilisé un cut-off à 20 %. St Gallen préconise un cut-off à 14 %. Un cut-off à 10 % nous paraît préférable pour engager les thérapeutes dans la révision des indications de chimiothérapie.

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Conclusion Ki-67 est un marqueur utile pour la décision thérapeutique, à condition d’être obtenu dans des conditions standardisées. Il s’agit d’un facteur pronostique indépendant pour la survie sans récidive et le meilleur bénéfice est attendu pour les tumeurs RE+. Des recommandations internationales sont attendues pour préciser ses conditions d’utilisation.

Références 1. McShane LM (2005) Reporting Recommendations for Tumor Marker Prognostic Studies. J Clin Oncol 23: 9067-72 2. Simon RM et al. (2009). Use of archived specimens in evaluation of prognostic and predictive biomarkers. J Natl Cancer Inst 101: 1446-52 3. Goldhirsch A et al. (2011) Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol 22: 1736-42

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1 Évaluation de l’efficacité et de la tolérance du lanréotide LP 90 mg versus placebo dans la diminution de la lymphorrhée post-curage axillaire dans les cancers du sein T. Gauthier*, A. Garuchet-Bigot, J. Mollard, O. Loum et Y. Aubard1 Institut du Sein, CHU Dupuytren, Hôpital Mère Enfant, 87000 Limoges

Objectifs Objectif principal : Évaluer l’efficacité du lanréotide dans la diminution de l’abondance de la lymphorrhée entre H0 et H0 + 96H après curage axillaire (H0 = mise en aspiration du drain). Objectifs secondaires : Évaluer l’efficacité du lanréotide dans la prévention des lymphocèles post curage axillaire lors des consultations systématiques à J15, J30 et M6.

Méthodes Étude prospective randomisée monocentrique en double aveugle contre placebo. Critères d’inclusion : toute patiente âgée de plus de 18 ans qui a signé le formulaire de consentement et devant subir un curage axillaire : • curage associé à une tumorectomie ; • ou curage associé à une mastectomie ; • ou curage isolé. Injection la veille de l’intervention de lanréotide LP 90 mg ou placebo en sous-cutané et évaluation de la lymphorrhée dans les deux bras de l’essai.

Résultats 148 patientes incluses : • 74 patientes dans le groupe lanréotide ; • 74 patientes dans le groupe lanréotide ; • début de l’étude en avril 2008 ; • fin d’inclusion en décembre 2010 ; • clôture de l’étude en juin 2011. * Auteur correspondant.

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2 Récidive locale isolée d’un carcinome mammaire : 2e traitement conservateur versus mastectomie V. Michel*, M. Bannier, E. Lambaudie, M. Butarelli, M. Minsat, A. Tallet, N. Salem, M. Resbeut et G. Houvenaeghel Service de chirurgie oncologique, IPC Marseille, 13009 Marseille

Objectifs La mastectomie totale est le traitement de référence en cas de récidive locale (RL) isolée d’un carcinome mammaire. Notre étude a pour objectif de comparer l’efficacité d’une alternative thérapeutique à nouveau conservatrice, associant une nouvelle tumorectomie à de la curiethérapie interstitielle (TecCur).

Matériels et méthodes 348 patientes ont été suivies à l’Institut Paoli Calmettes (IPC) entre 1981 et 2009 pour une RL isolée. 232 (66,7 %) ont été mastectomisées (Mt), 62 (17,8 %) ont pu bénéficier d’un 2e traitement conservateur radio-chirurgical (TecCur) et 54 (15,5 %) ont eu une 2e reprise chirurgicale seule (Tec). Nous avons observé et comparé les critères pronostics de chaque population. Nous avons apparié les populations Mt et TecCur afin de les rendre comparables, sur les critères pronostiques retenus en analyse multivariée. Puis, nous avons comparé ces deux attitudes thérapeutiques en termes d’efficacité sur la survie globale et sans métastase ainsi que l’incidence d’une 2e récidive locale dans la population TecCur.

Résultats Sur les 348 patientes étudiées, avec un suivi médian de 73,3 mois (soit un peu plus de 6 ans), 74 patientes sont décédées dont 65 dans les 10 ans et 100 ont présenté des métastases à distance. Il est mis en évidence un avantage en faveur du traitement conservateur TecCur autant en survie globale que sans métastase (86,5 % et 83 % respectivement à 5 ans). B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cette non-infériorité persiste après appariement des populations sur les principaux critères pronostiques ; on retrouve un taux de survie sans métastase comparable, 80 % pour les 2 populations TecCur et Mt et un gain en termes de survie globale : 90 % pour TecCur et 82 % pour Mt. Par ailleurs, nous observons également un taux de 2e RL après traitement conservateur par TecCur à 17 % à 5 ans et 30 % à 10 ans, alors pris en charge par chirurgie radicale. Il ressort, de façon peu surprenante, que la chirurgie conservatrice seule ne donne pas de résultats aussi satisfaisants que les deux autres stratégies (72 % de survie globale et 68 % de survie sans métastase à 5 ans).

Conclusion Notre étude confirme les données de la littérature indiquant qu’un 2e traitement conservateur associant chirurgie partielle et curiethérapie interstitielle en cas de RL d’un cancer du sein est possible dans certaines indications limitées et donne des résultats au moins similaires en termes de survie globale et sans métastase.

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3 Facteurs prédictifs de chimiosensibilité dans le cancer du sein métastatique après les anthracyclines et les taxanes M. Ouakad*, I. Belaid, M. Ayadi, N. Chraiet, O. Daldoul, H. Raies et A. Mezlini Service d’oncologie médicale, Institut Salah Azaiez, Tunis, Tunisie

Sujet La multiplication des lignes thérapeutiques systémiques dans le cancer du sein en situation métastatique a induit un gain significatif en survie, tout en préservant une qualité de vie acceptable pour les patientes.

Objectif Nous présentons, au cours de ce travail, une série de 21 patientes traitées à l’institut national de cancérologie de Tunis pour cancer du sein métastatique d’emblée et ayant reçu une 3e ligne de chimiothérapie cytotoxique. L’objectif de ce travail rétrospectif était de dégager des facteurs prédictifs de réponse et de survie en 3e ligne métastatique.

Résultats Toutes les patientes ont reçu une 1re ligne de chimiothérapie à base d’anthracyclines et une 2e ligne de chimiothérapie comprenant des taxanes. La chimiothérapie de 3e ligne consistait en 12 protocoles à base de vinorelbine et 9 protocoles type capécitabine en monothérapie. Parmi les facteurs clinicobiologiques étudiés, il n’a pas été identifié de facteurs prédictifs de réponse en 3e ligne métastatique (âge, nombre et siège des sites métastatiques, score SBR et statut des récepteurs hormonaux). Pour les patientes répondeuses à la 1re et 2e lignes métastatiques, la 3e ligne de chimiothérapie a occasionné un taux de rémission objective (RO) de 42 %, un temps médian jusqu’à progression (TTP) de 4 mois et une survie médiane de 14 mois. Concernant les patientes n’ayant pas répondu à l’une ou des 2 lignes précédentes, le taux de RO était de 29 %, la TTP de 4 mois et la survie médiane de 12 mois. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Commentaires Le taux et la durée des réponses objectives diminuent au fur et à mesure des lignes de chimiothérapie [1, 2]. L’âge jeune et le statut négatif des récepteurs hormonaux sont généralement associés à une meilleure réponse à la chimiothérapie. La qualité de la réponse à la 3e ligne de chimiothérapie ne semble pas conditionnée par la réponse aux lignes thérapeutiques précédentes [3]. Dans notre série, il existait en 3e ligne une meilleure réponse objective en cas de bonne réponse aux anthracyclines et aux taxanes.

Références 1. Pentheroudakis G, Fountzilas G, Bafaloukos D et al. (2006) Metastatic breast cancer with liver metastases: a registry analysis of clinicopathologic, management and outcome chracteristics of 500 women. Breast Cancer Res Treat 97: 237-44 2. Decatris MP, Sundar S, O’Byrne KJ (2005) Platinum -based chemotherapy in metastatic breast cancer: The Leicester experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17: 249-57 3. Banerji U, Kuciejewska A, Ashley S et al. (2007) Factors determining outcome after third line chemotherapy for metastatic breast cancer. Breast 18: 359-66

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4 Activités antioxydantes et cytoprotectrices de substances naturelles : application en chimiothérapie H. Benboubker*1,2, S. Philippot1, G. Kirsch1, L. Aarab2 et D. Bagrel1 1 Laboratoire d’ingénierie moléculaire et biochimie pharmacologique, Université Paul Verlaine, CNRS 2843, UFR SciFA, Campus Bridoux, 57070 Metz – 2Laboratoire de Molécules Bioactives, Faculté de Sciences et Techniques, BP 2202, Route d’Immouzer, Fès, Maroc

La production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) est fortement impliquée dans les mécanismes de toxicité des médicaments utilisés en chimiothérapie et donc dans la génération de leurs effets secondaires. L’emploi d’agents protecteurs couplés à la chimiothérapie fait donc l’objet de recherches intensives en vue d’une utilisation optimale des molécules anticancéreuses. L’objectif de ce travail est de sélectionner et d’isoler parmi les substances naturelles, des molécules nouvelles, présentant un pouvoir antioxydant, protecteur des cellules non cancéreuses, mais n’affectant pas l’efficacité des substances anticancéreuses vis-à-vis des cellules tumorales. Dans un premier temps, une étude ethnopharmacologique de quatorze plantes provenant de la région Fès-Boulemane (Maroc) a été réalisée. Le criblage a permis de sélectionner des plantes ayant des potentialités antioxydantes et antiradicalaires : Delphinium staphysagria, Berberis hispanica et Aristolochia longa. Ces activités ont été évaluées in vitro par les méthodes FRAP (Ferric Reducing Ability of Plasma) et DPPH (2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazyl) en comparaison avec des molécules de référence comme la vitamine E (Trolox®) et le BHT (hydroxytoluène butylé). Les résultats indiquent que les extraits de trois plantes sélectionnées présentent des propriétés antioxydantes élevées, Berberis hispanica de l’ordre de 18,61 nmol de Fe/Mg de matière sèche pour l’extrait aqueux, 0,791 nmol de Fe/Mg de matière sèche pour l’extrait éthyle acétate et 32,62 nmol de Fe/Mg de matière sèche. Ceci nous a conduits à fractionner les extraits bruts de cette plante. L’analyse phytochimique et l’utilisation de la chromatographie flash sur les extraits organiques ont permis de séparer des fractions actives et inactives. Par la suite, la cytotoxicité des extraits de Berberis hispanica a été testée sur les cellules d’adénocarcinome mammaire MCF-7 et des cellules épithéliales mammaires non cancéreuses immortalisée hTERT-HME1 à l’aide de test MTT. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Les trois extraits (aqueux, éthylacétate et méthanol) présentent une cytotoxicité comparable avec CI50 de l’ordre 297,5 mg de MS/mL, 8 190 mg de MS/mL et 308 mg de MS/mL respectivement, pour MCF-7. Les CI50 sont de l’ordre de 150 mg de MS/mL, 8 190 mg de MS/mL et 300 mg de MS/mL respectivement pour hTERT-HME1. L’évaluation de l’effet cytoprotecteur des extraits sur le taux de ROS intracellulaire grâce à la sonde H2DCF-DA par cytométrie en flux a révélé que l’extrait méthanolique exerce un effet protecteur sur la lignée de cellules non cancéreuses hTERT-HEM1 contre le stress oxydant induit par le t-BHP avec une diminution du taux des ROS de 50,12 %. L’ensemble de ces résultats permettra de valider l’intérêt de l’utilisation de ces extraits des plantes en cancérologie.

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5 Utilisation d’un test génomique pour évaluer le risque de rechute de cancer du sein : expérience française mono-institutionnelle A. Toledano*1,2, H. Lamallem1,2, T. Bouillet1, P. Bouffette1, C. Brami1, C. Tibi3, J.M. Emmanuelli3, F. Chiche3, S. Sananes3, F. Rollet3, P. Ihout1 et J.N. Guglielmina3 Département d’oncologie médicale, Hôpital Américain de Paris, 92200 Neuilly-sur-Seine – 2Centre Radiothérapie Hartmann, 92200 Neuilly-sur-Seine – 3Breast Cancer Unit, gynécologie, Hôpital américain de Paris, 92200 Neuillysur-Seine

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Objectifs La décision de traitement adjuvant des cancers du sein à leur phase précoce reste complexe, et manque d’outils de précision biologique. Les nouvelles classifications moléculaires ont démontré leur impact pronostic. Le score de rechute (SR) de l’Oncotype Dx repose sur une classification génomique, est utilisé en routine aux États-Unis, et pas encore en France.

Matériel et méthodes Quatorze patientes sélectionnées (entre 40 et 75 ans) ont été traitées par chirurgie mammaire à l’Hôpital Américain de Paris en 2010, et présentaient un carcinome infiltrant du sein pT1/2, ER-positif, HER2-negatif ; et ont été discutées en réunion de concertation pluridiscipliniaire (RCP) avant et après avoir eu leur score de rechute Oncotype Dx.

Résultats L’âge médian était de 59 ans (40-73 ans), avec une majorité de patients préménopausées (8,57 %) de pT1 (11 pts, 79 %), de pN0 (8 pts, 57 %) de grade 2 de Ellis et Elston (10 pts, 71 %) et de carcinome canalaire infiltrant avec un faible (6 pts, 43 %) ou intermédiaire (6 pts, 43 %) index mitotique, traitées par tumorectomie (13 pts, 93 %) avec ganglion sentinelle (9 pts, 64 %). Le temps médian écoulé entre deux discussion en RCP (avant et après résultats) était de 27 jours (14-77). Le score de rechute médian était de 17,5 (9-43) avec respectivement 7 pts (50 %) dans le groupe à faible risque (< 18), 5 pts (36 %) dans le groupe intermédiaire B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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(18-30) et 2 pts (14 %) dans le groupe à haut risque (> 30). Chez 9 patients, la seconde RCP a confirmé la première, alors que chez les 5 autres (36 %), la décision a été corrigée, essentiellement en faveur de l’annulation de la décision de chimiothérapie adjuvante.

Conclusions La connaissance du score de rechute a modifié la décision de chimiothérapie adjuvante, en réduisant cette indication dans un nombre significatif de cas, dans une population sélectionnée par les cliniciens.

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6 Ciblage des récepteurs ErbB (HER) chez 45 patientes atteintes de cancer du sein K. Hammar*1, S. Moulessehoul1, A. Tou2, F. Kemas2, H. Benamar2 et M. Ghalek3 1 Laboratoire de biotoxicologie, département de biologie, Faculté des Sciences, Université Djillali Liabés, BP 89, Sidi Bel Abbes, Algérie – 2Service d’anatomopathologie, faculté de médecine, CHU de Sidi Bel Abbes, Algérie – 3 Laboratoire de biologie du développement et de la différenciation, Département de biologie, Faculté des Sciences, Université d’Oran – Es-Senia, Oran, Algérie

Résumé L’objectif assigné à ce travail est d’évaluer la surexpression de la protéine HER2 chez 45 patientes atteintes de cancer du sein en raison de l’implication des récepteurs de la famille ErbB (epidermal growth factor receptor) dans l’oncogenèse mammaire. L’oncogène HER2 code pour une protéine de surface cellulaire, qui est un récepteur à activité tyrosine kinase dont le poids moléculaire est de 185 kDa. Grâce à l’immunohistochimie (IHC), nous avons pu déterminer la surexpression de la protéine HER2 chez 45 patientes (53,33 % des cas sont ménopausée) atteintes de cancer mammaire infiltrant, leur âge moyen est de 46,44 ans. Les résultats de l’étude histologique ont révélé une prédominance des carcinomes canalaires infiltrants, soit 43,24 % des cas. L’évaluation du statut HER2 est semi-quantitative, et se fait suivant une échelle définie par score 0 (négatif), score 1+ (négatif), score 2+ (vérification de l’amplification génique par FISH), score 3+ (positif). Nos résultats ont été les suivants : 51,11 % sont HER2 +1 ; 20 % HER2 +2 ; 28,88 % HER2 +3. Les tumeurs dont le score immunohistochimique est de 2+ sont considérées comme équivoques et sont testées par FISH (hybridation in situ en fluorescence) ou CISH plus objectives et quantitatives que l’IHC. Un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur ErbB2 ou HER2, le trastuzumab (Herceptin®) est utilisé comme traitement pour les femmes HER2 +.

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7 Mastite du post-partum à streptocoque ß-hémolytique du groupe A : à propos d’un cas F. Desbrousses*, S. Rouquette, J.M. Chapplain et P. Poulain CHU de Rennes, Hôpital Sud, 35000 Rennes

Cas Il s’agit d’une patiente de 31 ans, sans antécédents particuliers. À J12 du postpartum, elle consulte pour aggravation clinique d’une lymphangite du sein gauche sur allaitement maternel. On retrouve alors une mastite du sein gauche avec hyperthermie à 40 °C sous paracétamol et ibuprofène en systématique. La patiente est normo-tendue mais hyperalgique avec une CRP à 539 mg/L. Elle est hospitalisée et, après mise en culture du lait et hémocultures, mise sous antibiothérapie probabiliste : Augmentin® 1 g x 3/jour per os associé à des antalgiques et ibuprofène. À 24 h d’hospitalisation, un volumineux placard cutané violacé apparaît sur les 2 quadrants inférieurs du sein gauche sans signe échographique d’abcès. La CRP est alors à 659. Devant l’aggravation clinique et biologique, la patiente est opérée avec mise en place d’une lame de drainage. Aucun abcès n’est retrouvé. Les suites postopératoires sont simples avec mise sous Profenid® IV 150 mg/j en systématique pendant 24 h. Les prélèvements retrouvent un streptocoque E-hémolytique du groupe A (SGA). Elle sort du service avec des soins locaux, Augmentin® pour 10 j et paracétamol. Elle est revue régulièrement pour contrôle de cicatrisation avec exérèse de nécrose cutanée étendue (2/3 du sein). La cicatrisation dirigée a été possible avec des pansements quotidiens pendant plus de 2 mois (fig. 1).

Discussion La mastite puerpérale est une complication commune de l’allaitement maternel dont le traitement repose sur l’antibiothérapie, la vidange correcte du sein et le traitement symptomatologique (ibuprofène ou Doliprane® : recommandations OMS 2004). L’aggravation rapide malgré un traitement bien conduit et l’importance des signes locaux et biologiques de notre cas pourraient être secondairew à un traitement systématique par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi qu’une souche de SGA connue pour sa virulence (sérotype M28). B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Conclusion Il s’agit d’une pathologie rare ; aucun cas de mastite du post-partum à SGA n’a encore été décrit dans la littérature. Se discute ici l’intérêt d’arrêter tout traitement par AINS dans le cadre d’une mastite d’évolution défavorable sous traitement bien conduit dans l’attente d’un résultat bactériologique définitif.

Figure 1 – Aggravation clinique d’une lymphangite du sein gauche sur allaitement maternel.

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8 Cancer du sein de la femme très âgée : hormonothérapie exclusive D. Tramier* et P. Opinel Service de gynécologie-obstétrique, centre hospitalier du Pays d’Aix, 13616 Aix-en-Provence Cedex 1

Sujet de l’étude Traiter des patientes très âgées, atteintes de cancer du sein prouvé histologiquement, par hormonothérapie exclusive : tamoxifène (T) ou inhibiteurs de l’aromatase (IA) pendant une période prolongée.

Objectif Proposer une possibilité thérapeutique par hormonothérapie orale à des sujets très âgés ayant une contre-indication chirurgicale ou refusant toute thérapeutique chirurgicale et apprécier l’évolution de la maladie sous ce traitement.

Méthode utilisée Vingt et une patientes âgées de 79 à 95 ans (moyenne 86, 8 ans), à comorbidité lourde (cardiovasculaire, neurologique, endocrinienne ou psychiatrique), atteintes d’un cancer du sein infiltrant, hormonodépendant, prouvé histologiquement ont été traitées par hormonothérapie exclusive (tamoxifène 1 cas, anastrozole 7 cas, létrozole 13 cas) aux doses thérapeutiques habituelles. Les patientes ont toutes bénéficié d’une microbiopsie (malgré la prise fréquente d’anticoagulants ou d’antiagrégants) avec dosage des récepteurs hormonaux sur la tumeur. La surexpression de HerB2 n’a pas été étudiée sur ce terrain. Les patientes ont été suivies régulièrement cliniquement tous les 6 mois et ont eu une mammographie et une échographie annuelles. Cliniquement, il y avait 7 pT1, 9 pT2, 5 pT3, donc des tumeurs de taille non négligeable. Histologiquement, il y avait 18 cancers canalaires, 2 cancers lobulaires et un cancer mixte.

Résultats Deux patientes ont été perdues de vue, 8 patientes ont eu une réponse clinique complète (RCC), 5 une réponse clinique partielle (RCP), 4 une stabilisation des B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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lésions (S) et 2 une progression des lésions : soit 89 % de réponse (RCC+RCP+S). Les RCC ont été obtenues après 10 à 24 mois de traitement. Les RCC n’ont pas récidivé avec 66 mois de recul pour la plus ancienne et 11 mois pour la plus récente. En cas de RCC l’hormonothérapie n’a pas été interrompue. Dixon [1] retrouve des résultats similaires chez des patientes âgées, chez qui la chirurgie est contreindiquée ou refusée. Ses patientes ont été traitées longtemps et exclusivement par du létrozole avec un très bon contrôle de la maladie.

Conclusion Du fait du vieillissement de la population, nous sommes de plus en plus souvent sollicités, par les médecins traitants ou les familles, pour prendre en charge des patientes très âgées atteintes de cancer du sein. Dans notre courte série (effectif de 21patientes), les patientes étaient inopérables pour des raisons médicales ou la chirurgie était refusée par les patientes ou leur famille. L’originalité de notre courte série repose sur l’âge très élevé des patientes (moyenne d’âge de 86,8 ans), la grande efficacité de l’hormonothérapie : 42 % de RCC après 10 à 24 mois de traitement. La bonne tolérance de ce traitement médical et son efficacité en font un traitement de choix du cancer du sein hormonodépendant de la femme très âgée.

Référence 1. Dixon JM, Renshaw L, Macaskill EJ et al. (2009) Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole. Breast Cancer Res Treat 113: 145-51

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9 Masses échographiques kystiques : À négliger ? À prélever ? À opérer ? M. Boisserie-Lacroix*, A. Syed, G. Hurtevent-Labrot et S. Ferron Unité de Sénologie, Institut Bergonié, 33076 Bordeaux Cedex

Les masses kystiques à l’échographie sont extrêmement fréquentes. Nous proposons une revue iconographique de leurs différents aspects, avec application de la classification BI-RADS [1] et détermination de la conduite à tenir. L’enjeu est d’éviter un geste interventionnel quand le kyste est simple ou « compliqué », et de ne pas méconnaître un cancer devant un amas de microkystes ou une masse complexe (fig. 1). Les kystes simples et les kystes « compliqués » présentant des échos internes mobiles ou une image de niveau, à paroi fine, classés ACR 2, ne nécessitent de ponction qu’en cas de sensibilité [1]. La mobilité des échos est essentielle pour différencier un kyste compliqué (ACR 2) d’une masse complexe (ACR 4). Les kystes à contenu épais ou à paroi épaissie, classés probablement bénins (ACR3), nécessitent en fonction du contexte clinique une surveillance ou une cytoponction à visée diagnostique voire une microbiopsie. Il s’agit le plus souvent de kystes inflammatoires. Les amas de microkystes sont habituellement bénins (ACR2), mais à surveiller (ACR3) voire prélever quand ils sont de petite taille, de situation profonde, apparus en post-ménopause ou chez une femme à haut risque de cancer [2]. Dans le contexte de haut risque, l’amas de microkystes est classé ACR 4 et peut correspondre à un carcinome intracanalaire. Les masses complexes, à composante liquidienne et solide sont classées ACR4, le taux de malignité étant de 23 à 31 % [3]. Elles recouvrent un large éventail de pathologies (hématome, adénofibrome, lésion papillaire bénigne ou maligne, carcinome canalaire). La conduite à tenir n’est pas consensuelle, à savoir geste interventionnel (microbiopsie ou macrobiopsie par aspiration) ou chirurgie d’emblée. Un algorithme décisionnel résumera la stratégie diagnostique. La surveillance est effectuée à un intervalle de 4-6 mois, 6 mois, 1 an. La biopsie dans ce type de lésions est d’autant plus délicate que le geste peut « effondrer » la composante liquidienne et faire disparaître l’image. La pose d’un clip est nécessaire à la fin du geste. Le choix de la procédure interventionnelle (14G ou 11G sous aspiration) se décide, éventuellement en réunion multidisciplinaire, en fonction de la taille B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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de la composante tissulaire et des possibilités du plateau technique interventionnel, les macrobiopsies 11G sous échographie étant encore peu répandues. À la réception des résultats, il est essentiel d’établir une corrélation radio-histologique pour s’assurer d’une bonne concordance, toute discordance faisant proposer de nouveaux prélèvements ou une intervention chirurgicale. En conclusion, l’échographie est essentielle pour identifier, caractériser et si besoin prélever les masses kystiques qui répondent à de nombreuses entités. La prise en charge de ces images est un problème quotidien pour lequel il importe de ne pas être trop invasif [4].

Figure 1 – 64  ans, découverte mammographique d’une masse ovale de 1  cm ACR 3. A : Échographie : masse liquidienne de 1 cm avec portion charnue vascularisée de 4 mm. B : Macrobiopsie sous échographie : exérèse totale de la masse. Pose de clip. Carcinome intracanalaire.

Références 1. American College of Radiology (2003) ACR BI-RADS ultrasound. In: ACR breast imaging and data system, breast imaging atlas. Reston, Va: American College of Radiology 2. Berg WA, Sechtin AG, Marques H, Zhang Z (2010) Cystic breast masses and the ACRIN 6666 experience. Radiol Clin North Am 48: 921-87 3. Doshi DJ, March DE, Giovanni MC, Coughin BF (2007) Complex cystic breast masses: diagnostic approach and imaging-pathologic correlation. RadioGraphics 27: 53-64 4. Daly CP, Bailey JE, Klein KA, Helvie MA (2008) Complicated breast cysts on sonography: is aspiration necessary to exclude malignancy? Acad Radiol 15: 610-7

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10 Expérience libérale des comptes rendus de fiches standardisés en pathologie mammaire E. Russ* et J. Duclos Centre de Pathologie Passy, 75016 Paris

Sujet La réalisation de comptes rendus fiches standardisés (CRFS) en cancérologie est fortement recommandée par l’INCa. Elle a pour objet une prise en charge optimale des patients sur le plan thérapeutique. Elle présente également un intérêt d’un point de vue épidémiologique pour l’extraction des données.

Objectif Le but de l’étude est d’initialiser la réalisation de CRFS en pathologie mammaire dans une structure libérale comprenant sept médecins pathologistes, travaillant avec six équipes médico-chirurgicales.

Méthode De septembre 2010 à avril 2011, l’un des pathologistes a rédigé 54 CRFS de pièces opératoires mammaires (tumorectomies, segmentectomies, mastectomies et zonectomies). Le compte rendu reprend les données figurant dans le modèle publié par l’INCa en 2009 [1].

Résultats Le CRFS est plus concis et synthétique qu’un compte rendu classique. Il est présenté le plus souvent sur une seule page, sans conclusion. Les items les plus importants pour la prise en charge de la patiente, notamment les facteurs histopronostiques sont surlignés pour une meilleure lisibilité. Seuls les CRFS intéressant des tumeurs multifocales bénéficient d’une conclusion. Le statut des récepteurs hormonaux, du Ki67 et de la protéine Her-2 est adressé séparément. Le premier CRFS adressé au chirurgien était accompagné d’un courrier expliquant la démarche. Ce type de compte rendu a reçu un B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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écho favorable de la part des différents acteurs, chirurgiens, radiothérapeutes et oncologues. Depuis, une lecture du compte rendu dans sa totalité est souvent proposée à la patiente lors de la première consultation postopératoire. Des études ont déjà mis en évidence l’importance de la qualité du compte rendu anatomopathologique pour la bonne prise en charge des patientes en pathologie mammaire [2] et dans un but épidémiologique [3]. Ce CRFS possède également un intérêt pédagogique pour les pathologistes juniors et pour les pathologistes généralistes, afin d’être exhaustif dans le rendu du résultat.

Conclusion Les CRFS devraient se généraliser en pathologie mammaire sous l’impulsion de l’INCa. Ils sont bien accueillis dans notre expérience par les équipes médicochirurgicales.

Références 1. INCa (2009) Comptes rendus d’Anatomopathologie : données minimales à renseigner 2. Bardou VJ, Puig B, Jacquemier J et al. (2006) Impact du réseau de Cancérologie R2c sur la qualité des informations histopathologiques : analyse de 4521 dossiers de cancer du sein. Bull Cancer 93: 1033-8 3. Hassell L, Aldinger W, Moody C et al. (2009) Electronic capture and communication of synoptic cancer data elements from pathology reports: results of the Reporting Pathology Protocols 2 (RPP2) project. J Registry Manag 36: 117-24

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11 Adénome lactant géant du post-partum A. Guyomard*1, E. Pinard1, T. Hoyek2, Y. Maher2 et P. Sagot1 1

Service de gynécologie-obstétrique, Centre hospitalier universitaire de Dijon, faculté de médecine, BP 77908, 21079 Dijon Cedex – 2Centre hospitalier d’Auxerre, 89000 Auxerre

De par des modifications hormonales physiologiques de la grossesse, le sein peut être le siège de tumeurs bénignes voire malignes, ces dernières étant plus difficiles à diagnostiquer mais devant systématiquement être évoquées. L’adénome lactant est une tuméfaction mammaire bénigne, volumineuse et rare, survenant fréquemment au 3e trimestre de grossesse et dans le post-partum. L’examen clinique est typiquement rassurant avec une masse mobile, sans adénopathie ni écoulement associé. Or, nous rapportons ici un cas d’infarcissement de l’adénome lactant qui confère un aspect inflammatoire et mime ainsi une lésion néoplasique. Une étude morphologique échographique doit être réalisée de première intention devant toute masse mammaire survenant pendant la grossesse et le recours à la cytologie et à l’histologie complète aisément la démarche diagnostique, permettant de rectifier l’orientation diagnostique et d’éliminer les diagnostics différentiels que sont tumeurs phyllodes, sarcomes et galactocèles. D’involution fréquente dans le post-partum, son augmentation de taille conduit à l’exérèse chirurgicale et contre-indique l’allaitement. Il ne récidive pas et n’augmente pas le risque de cancer du sein.

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12 Cancer du sein : épidémiologie 1 et facteurs de risque (EHU0 Oran 2008-2009) K. Terki*1, N. Messid1, I. Meguenni2, F. Dablaoui2, Z. Djaroud3, L. Mokhtari1 et B. Chafi2 1 SEMEP, CHU Oran, Algérie – 2Service de gynéco-obstétrique, CHU Oran, Algérie – 3Service de médecine physique, CHU Oran, Algérie

Introduction Le cancer du sein est le premier cancer diagnostiqué chez la femme dans notre wilaya. Il représente les 29 % soit le tiers de l’ensemble des cancers chez la femme (données du registre des cancers à Oran) [1, 2]. Histologiquement, il existe différentes formes sachant que chacune d’elles a une évolution qui lui est propre dont le taux de guérison en dépend [3]. Notre but est de décrire l’épidémiologie de ce cancer par l’identification des facteurs pour lesquels une relation de causalité avec le cancer est établie pour justifier la mise en œuvre d’actions de prévention.

Objectif Établir le profil épidémiologique et histologique du cancer du sein à Oran.

Méthode de travail Il s’agit d’une étude épidémiologique descriptive de type cas témoins. Les cas sont les patientes suivies pour cancer du sein à l’EHU d’Oran (2008-2009). Les témoins ont été recrutés dans la consultation des différentes spécialités, et aussi parmi les gardes malades et les visiteurs. On a exclu les femmes atteintes d’une pathologie mammaire bénigne ou maligne et les femmes traitées ou suivies pour un cancer toutes localisations confondues. Les informations ont été recueillies, par interrogatoire, sur une fiche pré établie. La saisie, le traitement et l’analyse statistique des données ont été réalisés sur le logiciel Epi-info version 6.04dfr et STATAT [4].

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Établissement hospitalier universitaire.

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Résultats 334 cas de cancer du sein dont l’âge moyen (IC à 95 %) = 50,43 ± 0,8 ans et 441 témoins. Une fréquence non négligeable est enregistrée entre 35 et 45 ans, soit 27 %. Le motif de consultation, le plus fréquent, est le nodule mammaire (81 %) suivi de la mastodynie (7 %) puis l’adénopathie axillaire (2 %). Concernant le type histologique, une nette prédominance du carcinome canalaire a été observée (72 %). Le grade le plus fréquent était le « 3 » avec 40 % des cas. Les femmes se présentent le plus souvent à un stade tardif. L’étude des facteurs de risque montre que la maladie touche surtout la femme jeune (âge moyen 48,78 ± 1,3 ans). Une forte association est constatée entre la notion de consommation de contraceptifs oraux et la maladie (OR = 4,93). Le risque est deux fois plus important chez les femmes ayant la notion d’antécédents familiaux de tumeurs malignes.

Conclusion Malgré la disponibilité des moyens de dépistage, l’autopalpation du sein reste le mode de découverte le plus fréquent du cancer du sein dans notre population. La plupart des malades se présentent déjà avec le diagnostic, malheureusement à un stade tardif de son évolution. La connaissance de l’épidémiologie du cancer du sein dans notre population aidera à établir des actions de prévention et organiser un programme de dépistage pour améliorer le suivi de cette pathologie dans notre population.

Références 1. Mokhtari L et al., Réseau des registres du cancer de l’ouest algérien (RRCOA). Rapport d’évaluation : 1996-2006 2. Terki K (2003) Le cancer du sein chez la femme dans la wilaya de Tlemcen, Thèse de doctorat en sciences médicales – année – Université de Tlemcen, faculté de médecine 3. Sasco AJ (1994) Dépistage du cancer. Cours d’épidémiologie des cancers. CIRC- INSERM. Lyon 4. Bouyer J, Com-Nougue C, Hemon D (1991) Bases statistiques pour le cours d’épidémiologie du cancer, Cours d’épidémiologie du cancer, CIRC – INSERM

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13 Cancer du sein : évolutions des caractéristiques histologiques des cancers du sein avant et après la mise en place du programme organisé de dépistage dans le Doubs R. Rymzhanova*1, E. Fournier1, J.-F. Viel2, P. Bontemps3, A. Danzon1 et A.-S. Woronoff 1 1

Registre des tumeurs du Doubs et du Territoire de Belfort, Équipe de recherche EA3181 « Carcinogenèse épithéliale », CHRU, 25030 Besançon Cedex – 2CNRS n° 6 249 « Chrono-environnement », faculté de médecine, 25030 Besançon Cedex – 3Service de radiothérapie, CHRU, 25030 Besançon Cedex

Introduction L’augmentation de l’incidence du cancer du sein et son taux élevé de mortalité ont justifié la mise en place d’un dépistage mammographique. Dans le Doubs, département français de 500 000 habitants, le dépistage individuel a été généralisé dans les années 1990, il a été suivi par la mise en place du programme de dépistage organisé en 2003. Le département du Doubs est couvert par un registre des tumeurs depuis 1977. Les données populationnelles du registre fournissent des informations telles que la taille anatomopathologique, le grade et l’histologie de la tumeur, le statut ganglionnaire de tous les cancers incidents des personnes domiciliées dans le département, quel que soit le mode de détection.

Objectifs Analyser les impacts de la généralisation du dépistage individuel et de la mise en place du programme de dépistage organisé en comparant les caractéristiques histologiques du cancer du sein, à des années clefs, dans le Doubs.

Matériel et méthodes Les informations sont issues de la base de données du registre des tumeurs du Doubs, elles ont été complétées avec les éléments relevés dans les dossiers médicaux. Les principales caractéristiques histologiques des cancers invasifs du sein diagnostiqués en 1985, 1990, 1997, 2002 et 2007 ont été analysées rétrospectivement. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Nous avons analysé les indicateurs suivants : les taux d’incidence de cancers invasifs, la proportion de cancers in situ, la proportion de cancers invasifs de taille inférieure ou égale à 10 mm, la proportion de cancers invasifs sans envahissement ganglionnaire pN0 et la proportion de cancers invasifs ≤ 10 mm sans envahissement ganglionnaire.

Résultats Mille quatre cent vingt-quatre cas de cancers invasifs du sein ont été diagnostiqués chez les femmes résidant dans le département du Doubs durant l’une des 5 années étudiées. Une augmentation constante du taux d’incidence standardisé a été observée (SIR [CI95 %] de 83 [71-95], 95 [82-107], 101 [89-113], 128 [115-142] et 121 [108-133] cas pour 100 000 personne/année respectivement pour les années 1985, 1990, 1997, 2002 et 2007 – standardisation sur la population européenne). L’âge moyen au diagnostic était de 61 ans et n’a pas varié significativement entre les périodes. Cependant, la proportion de patientes âgées de 50 à 74 ans (population cible du programme de dépistage) a augmenté de 48 % à 58 % entre 1985 et 2007. Parmi l’ensemble des femmes ayant eu un cancer du sein sur les années étudiées et pour celles qui n’ont pas reçu de traitement néo-adjuvant, la taille moyenne des tumeurs a significativement diminué passant de 33,9 mm à 18,3 mm entre 1985 et 2007. Sur les mêmes années, la fréquence relative des cancers invasifs ≤ 10 mm a augmenté de 6 % à 32 %, la proportion des tumeurs sans envahissement ganglionnaire (pN0) est passée de 38 % à 65 %. Parmi les femmes âgées de 50 à 74 ans (population cible du dépistage organisé), le taux d’incidence du cancer est passé de 1,8 à 3,0‰ entre 1985 et 2007. La proportion de cancers invasifs ≤ 10 mm est passée de 6 à 38 %, avec une augmentation significative entre 2002 et 2007 (24 % contre 38 %, p = 0,002). La proportion de tumeurs pN0 est passée de 43 à 69 %, sans différence significative entre les années 2002 et 2007. La proportion de cancers invasifs ≤ 10 mm sans envahissement ganglionnaire a augmenté de 4 % à 31 %, l’augmentation était significative entre 2002 et 2007 (22 % vs 31 %, p = 0,044). La proportion de cancers in situ était de 8,9 % en 2002 et de 12,1 % en 2007.

Discussion et conclusions L’ancienneté du Registre des tumeurs du Doubs a permis de réaliser un bilan des caractéristiques histologiques du cancer du sein sur une période d’observation suffisamment longue avant la mise en place du dépistage dans ce département (en

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observant deux périodes avant le dépistage organisé : avant et après l’extension du dépistage individuel). Les données recueillies ont permis de constater l’efficacité de la pratique du dépistage individuel telle qu’elle existait, par rapport à une situation où aucun dépistage n’était proposé. Cette tendance s’est poursuivie après la généralisation du dépistage organisé. Cette étude apporte des informations complémentaires concernant l’évaluation de l’impact du dépistage organisé du cancer du sein et pourra être utile pour de futures études sur le dépistage organisé.

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14 Ganglion axillaire sentinelle et cancer du sein de plus de 2 cm : PHRC GAS2plus1 H. Mignotte*1, C. Faure1, S. Dussard1, J.-M. Classe2, M.-P. Chauvet3, F. Guillemin4, C. Belichard5, P. Martel6, J.-P. Michaux7, C. Loustalot8, P. Rouanet9, J. Leveque10, G. Lormier11, C. Tunon de Lara12, H. Barletta13, F. Golfier14, F. Forestier Lebreton15, D. Degroote16, P. Loez17, A. Bigote18 et D. Parmentier19 1 Centre Léon Bérard, 28 rue Laennec, 69008 Lyon – 2Centre René Gauducheau, 44805 Nantes – 3Centre Oscar Lambret, 59000 Lille – 4Centre Alexis Vautrin, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy – 5Centre René Huguenin, 92210 SaintCloud – 6Surgery Institut Claudius Regaud, 31052 Toulouse Cedex – 7Clinique des Acacias, 62780 Cucq – 8Centre Georges-François Leclerc, 21079 Dijon – 9Centre Val d’Aurelle, 34298 Montpellier – 10Centre Eugène Marquis, CHU, 35042 Rennes – 11Centre Paul Papin, 49933 Angers – 12Institut Bergonié, 33076 Bordeaux – 13Clinique Pasteur, 07500 Guilherand-Granges/Valence – 14CHU Lyon Sud, 69310 Pierre-Bénite – 15Centre Henri Becquerel, 76038 Rouen – 16CH Boulogne, 62321 Boulogne-sur-Mer – 17Clinique des 2 caps, 62231 Coquelles – 18CH Calais, 62100 Calais – 19CH Montreuil-sur-Mer, 62170 Montreuil-sur-Mer

But Évaluation de la technique du ganglion sentinelle (GAS) pour les cancers du sein d’une taille supérieure à 2 centimètres.

Matériels et méthodes L’essai GAS2plus est une étude prospective multicentrique (19 centres), incluant 249 patientes traitées pour un cancer du sein invasif uni focal de plus de deux centimètres (évaluation clinique ou échographique). Le diagnostic histologique préopératoire était nécessaire pour l’inclusion des patientes qui ont toutes eu une recherche du ganglion sentinelle complétée par un curage axillaire classique des étages I et II de Berg. La méthode colorimétrique utilisait une injection de bleu patent, la procédure isotopique comportant une injection de colloïde marqué au Tc 99 (Nanocol® ou NanoCis®). La réalisation de la lymphoscintigraphie préopératoire était optionnelle. Le taux de faux négatifs a été calculé par le rapport des cas de GAS indemnes d’envahissement sur le total des curages axillaires avec envahissement ganglionnaire. L’analyse statistique a été effectuée avec le logiciel SAS version 9.2.

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PHRC 2007.

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Résultats Après exclusion de 19 cas pour violation du protocole, 230 dossiers sont utilisables pour le calcul du taux de détection. Âge médian : 59 ans (28-86). Taille clinique médiane préopératoire : 30 mm (0-80). Taille échographique médiane préopératoire : 25 mm (5-61). Une lymphoscintigraphie a été réalisée chez 188 patientes. La chirurgie mammaire a été conservatrice pour 62 % des patientes. Un examen microscopique extemporané du GAS a été pratiqué pour seulement 31 % des patientes. Histologiquement, les tumeurs étaient de type canalaire dans 86 % des cas et lobulaires pour 13 % des patientes. Le GAS a été détecté dans 91 % des cas avec un nombre médian de 2,1 ganglions. La taille tumorale histologique médiane est de 27 mm (9-90). Le calcul du taux de faux négatifs a été réalisé sur 193 dossiers complets. 93 patientes avaient un GAS métastatique, seul ganglion envahi dans 43 cas. 50 curages complémentaires montraient un envahissement ganglionnaire dont 4 patientes avec un GAS indemne d’envahissement, soit un taux de faux négatifs de 8 % (les résultats seront actualisés pour la présentation).

Conclusion Avec une sensibilité de 92 % et une valeur prédictive négative de 96 %, cette étude prospective dédiée confirme la fiabilité de la technique du ganglion sentinelle pour les tumeurs de plus de 2 centimètres.

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15 Utilisation de uPA-PAI-1 dans les cancers du sein sans envahissement ganglionnaire pour indiquer ou pas une chimiothérapie adjuvante, à propos de 120 cas L. Vénat-Bouvet1, V. Fermeaux1, N. Saidi1, J. Monteil1, J. Mollard2, Y. Aubard2, I. Jammet2 et N. Tubiana-Mathieu*1 1

Hôpital Dupuytren, 87042 Limoges Cedex – 2Hôpital de la mère et de l’enfant, 87000 Limoges

L’activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) et son inhibiteur principal (PAI-1) sont deux protéines impliquées dans les interactions entre la tumeur et son micro-environnement. La valeur pronostique de ces biomarqueurs est acquise avec un niveau de preuve élevé de type 1 dans le rapport d’expertise de l’Institut national du cancer (INCa) permettant d’identifier des sous groupes de patientes ayant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (N-) en fonction du risque de récidive et permettant ainsi d’affiner nos indications de chimiothérapie adjuvante (CTA). En appliquant les seuils de 3 ng/mg de protéine cytosolique pour uPA et 14 ng/mg pour PAI-1, le score uPA-PAI-1 permet d’identifier des populations à risque faible ou élevé indépendamment des autres marqueurs pronostiques conventionnels [1, 2]. Notre étude effectuée du 01/01/2010 au 30/04/2011 compare les prises de décision en réunions de concertation multidisciplinaire (RCP) des indications de CTA sur le score uPA-PA-1 par rapport à l’utilisation des facteurs pronostiques conventionnels définis par les recommandations nationales. Cent vingt tumeurs du sein infiltrantes ont pu être congelées et donc testées pour uPA-PA-1 sur 172 cancers du sein N- pris en charge pendant la période étudiée. Les dosages ont été effectués à Marseille dans le laboratoire de transfert d’oncologie biologique de la faculté de médecine dirigé par Pierre-Marie Martin. Les tissus étaient acheminés dans les 30 minutes après l’exérèse chirurgicale dans le service d’anatomopathologie puis congelés et adressés à Marseille. Un intervalle de plus de 10 jours après la biopsie diagnostique était respecté. Le délai pour obtenir les résultats était de 10 jours. Pendant la même période, 52 tumeurs n’ont pu être testées principalement par manque de tissu ou problème technique. Il s’agissait de tumeurs sans envahissement ganglionnaire (pN0i+ et pN1mi exclues). Une procédure de ganglion sentinelle a été effectuée dans 116 cas avant la chirurgie mammaire et un curage axillaire a dû être réalisé dans 4 cas. Ont été enregistrés en prospectif : l’âge de la patiente, la taille de la tumeur, le grade de Scarff Bloom et Richardson, le statut des récepteurs hormonaux (RH), la valeur du Ki-67, le B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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statut HER2, la présence d’emboles vasculaires. L’indication de CTA est posée par un score uPA-PAI-1 défavorable définis par l’augmentation d’un ou des deux marqueurs supérieure aux seuils péjoratifs publiés. A l’inverse, un score favorable définis par un dosage des deux marqueurs inférieur au seuil permet d’éviter la CTA. Au préalable à l’utilisation de ces tests l’indication de CTA reposait sur l’existence de 1 ou plusieurs facteurs pronostiques classiques (grade III ou RH- ou un statut HER2 positif ou grade II et une taille supérieure à 2 cm ou présence d’emboles à distance). Dans 54 cas, une CTA était indiquée sur la présence d’au moins un facteur pronostique classique. Le score uPA-PAI-1 était favorable dans 13 cas. L’utilisation de ce score a permis d’éviter 7 CTA. Dans 6 cas, la décision RCP a maintenu l’indication de CTA (sur la taille dans 3 cas, un grade 3 dans 2 cas, un statut HER2 positif dans 1 cas). Dans 37 cas, une chimiothérapie était indiquée uniquement sur le score uPA-PAI-1 en l’absence d’autres facteurs pronostiques péjoratifs. Après discussion en RCP cette CTA n’a été finalement administrée que dans 23 cas. Dans 14 cas, la décision RCP n’a pas suivi les résultats du score uPA-PAI-1 du fait d’un âge supérieur à 70 ans dans 7 cas, tumeur grade 1 dans 4 cas, statut ménopausique dans 3 cas. Cette étude a pour intérêt d’une part, de décrire l’attitude d’une RCP locale de cancérologie gynécologique face à de nouveaux marqueurs pronostiques qui ne sont pas encore utilisés en routine en France malgré des résultats internationaux publiés et reconnus par l’INCa, d’autre part de souligner les difficultés des cliniciens à retenir l’indication ou pas d’une CTA en l’absence de comparaison de la puissance pronostique et/ou prédictive d’uPA-PAI-1 par rapport aux autres marqueurs.

Références 1. Janicke F, Prechtl A, Thomssen C et al. (2001) Randomized adjuvant chemotherapy trial in highrisk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator type 1. J Natl Cancer Inst 93: 913-20 2. Look MP, van Putten WL, Duffy MJ et al. (2002) Pooled analysis of prognostic impact of urokinasetype plasminogen activator and its inhibitor PAI1 in 8377 breast cancer patients. J Natl Cancer Ins 94: 116-28

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16 Les hyperplasies atypiques isolées : trou noir du dépistage du cancer du sein ? E. Picouleau*1,2, M. Denis3, P. Tas1 et J. Leveque1,2 Département d’oncologie chirurgicale, CRLCC Eugène Marquis, 35200 Rennes – 2Service de gynécologie, CHU Anne de Bretagne, 35203 Rennes – 3ADECI 35, 35040 Rennes Cedex

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Sujet de l’étude Le dépistage [1] est-il responsable de l’augmentation de l’incidence des hyperplasies atypiques isolées du sein en Île-et-Vilaine ?

Objectifs Étudier les caractéristiques des hyperplasies atypiques (HA) isolées du sein dans une population issue des campagnes de dépistage du cancer du sein en Île-etVilaine et analyser le rôle du dépistage organisé dans l’augmentation du nombre de lésions frontières dépistées.

Matériels et méthodes Étude rétrospective dans le département d’Île-et-Vilaine du 01/10/1995 au 31/08/2009 portant sur 68 patientes, âgées de 50 à 74 ans, avec le diagnostic d’une hyperplasie canalaire atypique (HCA) ou d’une métaplasie cylindrique avec atypie (MCA) ou d’une néoplasie lobulaire (NL), réalisé au cours d’une mammographie, dans le cadre du dépistage organisé du cancer du sein. Le recueil réalisé dans le centre spécialisé en pathologie mammaire à Rennes analyse les différentes caractéristiques cliniques, thérapeutiques, anatomopathologiques et évolutives de ces lésions frontières isolées.

Résultats Les femmes présentant une lésion frontière représentent 0,022 % de la population totale dépistée de manière systématique en Île-et-Vilaine depuis 1995. Nous avons retrouvé une HCA isolée pour 54 %, une MCA isolée pour 35 % et une NL pour 11 % de nos patientes. L’âge moyen de découverte est de 62,1 ans pour les HCA, 56,5 ans pour les MCA et 53,6 ans pour les NL. Les lésions radiologiques B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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des HCA et des MCA sont des microcalcifications (p = 0,04 et 0,016). Le taux de rattrapage par le 2e lecteur est de 3 %, ce qui signifie que ces lésions sont bien dépistées par la mammographie de dépistage. Une prise en charge chirurgicale est réalisée pour 90 % de nos patientes. Le taux de sous-estimation de lésions cancéreuses à la biopsie est de 10 % dans notre étude. Sept pour cent de nos patientes ont développé un cancer 5 à 7 ans après la découverte d’HCA à la biopsie.

Conclusion Il existe une incidence croissante des HA [2, 3] mais nous avons montré que le dépistage organisé n’augmente pas le taux d’HA en Île-et-Vilaine. La mammographie systématique est un examen opérant pour le diagnostic d’HA avec un taux de rattrapage inférieur à celui des cancers [4]. La découverte d’une HA lors du dépistage ou en dehors implique, dans les deux cas, la réalisation d’une biopsie chirurgicale par tumorectomie et un suivi régulier.

Références 1. Gotzsche PC, Nielsen M (2009) Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev (4): CD001877 2. Degnim AC, Visscher DW, Berman HK et al. (2007) Stratification of breast cancer risk in women with atypia: a Mayo cohort study. J Clin Oncol 25: 2671-7 3. De Mascarel I, MacGrogan G, Mathoulin-Pelissier S et al. (2007) Epithelial atypia in biopsies performed for microcalcifications. Practical considerations about 2,833 serially sectioned surgical biopsies with a long follow-up. Virchows Arch 451: 1-10 4. Seradour B, Ancelle-Park R (2006) Breast cancer screening: are results of French and international programmes comparable? J Radiol 87: 1009-14

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17 Survie à long terme de patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2+ traitées par trastuzumab en 1re ligne : suivi à 7 ans de l’étude Hermine E.C. Antoine*1, F. Dalenc2, C. Hebert3, P. Rivera4, G. Romieu5, A. Majdi6, J.-P. Guastalla7 et M. Namer3 1 Clinique Hartmann, 92200 Neuilly-sur-Seine – 2Institut Claudius Regaud, 31052 Toulouse Cedex – 3Centre Antoine Lacassagne, 06100 Nice – 4CHU Toulouse Rangueil, 31059 Toulouse – 5CRLC Val d’Aurelle, 34298 Montpellier – 6 Roche, 92200 Neuilly-sur-Seine – 7Centre Léon Bérard, 69373 Lyon

Contexte L’étude Hermine a évalué l’utilisation du trastuzumab (TZ) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique (CSM) HER2-positif en pratique quotidienne en première, seconde, ou troisième ligne de traitement et plus chez 220, 138, et 243 patientes, respectivement, y compris les patientes ayant reçu TZ après progression (TAP). Le taux de survie globale (SG) estimé à 2 ans a été de 58 % chez les patientes ayant reçu TZ en 1re ligne de traitement. Cependant, peu de données sont disponibles sur la survie à long terme des patientes traitées par TZ dans ce contexte, en raison de la courte durée de suivi.

Objectif et méthode L’objectif principal de notre étude était de décrire et d’actualiser les données de SG, 7 ans après l’initiation du TZ en 1re ligne de traitement chez les patientes atteintes d’un CSM HER2-positif incluses dans l’étude Hermine. Toutes les analyses ont été interprétées avec un risque de 1re espèce en situation bilatérale de 5 %. La SG et la survie sans progression (SSP) ont été estimées selon la méthode de KaplanMeier, et les comparaisons ont été réalisées avec un test du log-rank, en fonction de la poursuite ou non du TZ après la 1re progression de la maladie (PM). Les premiers sites de progression (système nerveux central et/ou extracrâniens) ont été décrits, si disponibles.

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Résultats Parmi les 102 patientes toujours en vie au terme de l’étude Hermine (mars 2005), les données de 69 (67,6 %) patientes ont été recueillies rétrospectivement auprès de 31 centres en France (33 patientes ont été perdues de vue). Le taux estimé de SG à 7 ans des 220 patientes traitées par TZ en 1re ligne était de 17 %, avec une SG médiane de 2,5 ans (IC 95 % [2,0 ; 3,0]). Le taux de SG des patientes ayant continué le traitement par TZ (n = 96) était de 12,3 % vs 5,4 % (p < 0,0001)  pour les patientes ayant arrêté TZ (n = 77), la SG médiane était de 3,1 vs 1,5 ans respectivement. La durée médiane du traitement était de 1,2 ans. Le taux estimé de SSP à 7 ans était de 7,8 % (n = 220), avec une survie sans progression médiane de 10,2 mois (IC 95 % [9,1 ; 12,4]). Parmi les patientes ayant progressé (n = 57/69), la majorité (85,2 %) présentait des sites de première progression extracrâniens.

Conclusion Le suivi à 7 ans de l’étude Hermine montre des résultats très positifs en termes de survie globale chez les patientes atteintes d’un CSM HER2-positif. Cette étude renforce les données sur le bénéfice potentiel de la poursuite du TAP. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les caractéristiques cliniques et tumorales des patientes longues survivantes et/ou longues répondeuses au TZ.

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18 Du diagnostic tardif au dépistage organisé du cancer du sein en Nouvelle-Calédonie B. Rouchon* et L. Broquart Agence sanitaire et sociale de Nouvelle-Calédonie, Cellule de dépistage organisé des cancers féminins, BP P4 98851 Nouméa Cedex

Sujet Les Calédoniennes ont connu un accès particulièrement inégalitaire au dépistage. En août 2009, l’Agence sanitaire et sociale de Nouvelle-Calédonie a lancé la première campagne de dépistage organisé du cancer du sein à destination des 20 000 femmes âgées de 50 à 74 ans. Un an et demi après le lancement de cette campagne, il est déjà possible de constater un bouleversement des habitudes de dépistage.

La Nouvelle-Calédonie (fig. 1) La Nouvelle-Calédonie est divisée en trois provinces (Province Nord, Sud et Îles Loyauté). Deux habitants sur 3 résident dans le Grand Nouméa [1] où l’on retrouve principalement un mode de vie de type européen. Sur le reste du territoire, le mode de vie traditionnel cohabite avec le mode de vie européen. L’accès au dépistage avant le lancement de la campagne : une situation contrastée (fig. 2) 82 % des femmes des Îles Loyauté et 53 % des femmes de la Province Nord ne bénéficiaient pas du dépistage recommandé à partir de 50 ans [2]. Un diagnostic tardif en Province Îles et Province Nord (fig. 3) En 2008, les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes des Provinces Îles Loyauté et Nord sont de stades bien plus avancés [3]. Mise en place du premier programme de dépistage organisé du cancer du sein Le cahier des charges [4] La campagne de dépistage du cancer du sein en Nouvelle-Calédonie est basée sur le même cahier des charges qu’en métropole, à l’exception des critères d’intégration des radiologues (nombre de lecture à effectuer). B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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L’accès au centre de mammographie Avant la mise en place du dépistage, les mammographes étaient concentrés en Province Sud (Communes de Nouméa et Bourail). Afin de palier à cette répartition inégalitaire, l’Agence sanitaire et sociale de Nouvelle-Calédonie met à disposition deux mammographes en Province Nord et prend en charge les billets d’avion vers Nouméa pour les femmes des Îles Loyauté. La prise en charge des actes En Nouvelle-Calédonie, la mammographie coûte 136 €. Elle est prise en charge par les organismes d’assurance maladie dans le cadre du petit risque. Dans le cadre du dépistage organisé, la mammographie ainsi que l’ensemble des examens complémentaires est pris en charge par un fonds de compensation en santé publique. Ce dispositif garantit la gratuité pour toutes les résidentes en Nouvelle-Calédonie ayant des droits ouverts ou non à l’assurance maladie. Les premiers résultats du dépistage [2] (fig. 4 et 5) Le taux de participation est de 46 % sur l’ensemble de la Nouvelle-Calédonie. L’écart de participation entre la province Sud et la province des Îles Loyauté est faible (2 points). La province Nord Îles un taux de participation inférieur à celui de la province Sud (10 points). Les premiers résultats de la campagne de dépistage nous révèlent une répartition des mammographies selon le classement ACR Bi-RADS® dans la norme pour une première campagne de dépistage.

Conclusion Les femmes de Nouvelle-Calédonie ont eu un accès très inégal au dépistage avant le lancement de la campagne de dépistage organisé. Cet accès s’est considérablement amélioré notamment pour les femmes des Îles Loyauté. Le taux de participation est plutôt élevé pour une première campagne. La mise en place d’une aide à la mobilité pour les femmes des Îles Loyauté a permis aux femmes de ne pas être pénalisées par l’absence de centre de mammographie.

Références 1. « Recensement de la population 2009 », Institut de la statistique et des études économiques NouvelleCalédonie, Synthèse N° 19, février 2011 2. Bilan d’activité 2010, Programme de dépistage organisé du cancer du sein, Agence sanitaire et sociale de Nouvelle-Calédonie 3. Registre des cancers de la Nouvelle-Calédonie, 2008 4. Cahier des charges du dépistage organisé du cancer du sein, Agence sanitaire et sociale de NouvelleCalédonie, 2008

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Figure 1 – La Nouvelle-Calédonie.

Figure 2 – L’accès au dépistage avant le lancement de la campagne.

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Figure 3 – Diagnostic tardif en Province Îles et Province Nord.

Figure 4 et 5 – Premiers résultats du dépistage.

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19 Tumeur phyllode maligne du sein et grossesse : à propos d’un cas L. Maitrot-Mantelet*, L. Chauvenet, D. Hugol, J.-P. Bethoux, A. Gompel et G. Plu-Bureau Hôpital Hôtel-Dieu, 75181 Paris Cedex 4

Contexte Les tumeurs phyllodes sont des tumeurs mammaires, constituées à la fois de cellules épithéliales glandulaires bénignes et d’une prolifération de cellules conjonctives bénignes, borderlines ou malignes qui déterminent le type et le grade histologique de la tumeur. Les tumeurs phyllodes malignes sont rares, représentant moins de 1 % de l’ensemble des tumeurs mammaires. Ce type de lésion est encore plus rare chez la femme jeune, l’âge moyen de survenue étant de 45 ans. Peu de cas ont été rapportés pendant ou juste après une grossesse.

Cas Nous rapportons ici le cas d’une patiente âgée de 26 ans souffrant de deux nodules mammaires du sein droit, anciens, connus depuis 7 ans, considérés comme des adénofibromes d’après les résultats du bilan échographique mammaire. Aucune biopsie n’avait été réalisée initialement. Seule une surveillance clinique et échographique avait été mise en place. La patiente n’avait aucun antécédent personnel médical ni chirurgical notable et aucun antécédent familial de cancer du sein. Pendant sa deuxième grossesse, des douleurs mammaires importantes sont apparues au niveau de la plus importante des deux lésions du sein droit, sans modification clinique. Dix mois après son accouchement, après un accroissement soudain de cette lésion mammaire douloureuse, une tumeur phyllode maligne a finalement été diagnostiquée. La patiente a bénéficié d’un traitement chirurgical par mastectomie, suivi de 6 cycles de chimiothérapie adjuvante. Une chirurgie mammaire reconstructrice a été réalisée dans un deuxième temps. Après 4 années de suivi, aucune récidive n’a été observée.

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Conclusion Le cas clinique de cette patiente soulève plusieurs questions. Tout d’abord, les relations phylogéniques entre adénofibrome et tumeur phyllode ne sont pas clairement établies. En effet, la question de l’origine de la tumeur phyllode qui se développerait à partir d’un adénofibrome pré-existant ou qui surviendrait de novo n’est pas résolue. Par ailleurs, l’hormonosensibilité de ces lésions, notamment aux estrogènes, reste controversée. Enfin, du fait de la rareté de ces lésions, il n’existe pas de consensus validé sur la prise en charge thérapeutique qui doit donc être discuté au cas par cas.

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20 La relecture préopératoire systématique de l’imagerie mammaire modifie-t-elle la prise en charge des cancers du sein ? L. Campin1, F. Chamming’s1,2, C. Bensaid1, A. Achouri1.2, C. Nos1, L. Fournier1,2, K. Dang Tran1,2, F. Lécuru1,2 et A.S. Bats*1,2 Hôpital Européen Georges Pompidou, 75015 Paris – 2Université Paris Descartes, 75006 Paris

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Sujet de l’étude Relecture préopératoire systématique de l’imagerie mammaire.

Objectif Évaluer l’impact de la relecture systématique de l’imagerie mammaire avant chirurgie pour cancer du sein sur la stratégie préopératoire, la prise en charge chirurgicale et la stratégie thérapeutique.

Méthodes Étude prospective menée sur les patientes prises en charge dans le service de chirurgie gynécologique et cancérologique de l’HEGP pour un cancer du sein et ayant une indication opératoire. À partir du 1/05/2011, l’imagerie mammaire (mammographie, échographie et IRM) réalisée en dehors de l’hôpital était systématiquement relue en réunion de concertation pluridisciplinaire par nos radiologues référents (FC, KDT et LF) avant toute intervention. Nous notions toute discordance entre les conclusions des examens et de leur relecture (classification BI-RADS, lésions supplémentaire, anomalie du sein controlatéral), ainsi que l’indication à un complément d’imagerie (clichés localisés, clichés, échographie ou IRM mammaire) ou à la réalisation d’un prélèvement histologique.

Résultats L’étude étant en cours de réalisation, les résultats seront présentés lors des 33es Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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21 Impact de l’IRM mammaire préopératoire sur la prise en charge chirurgicale des cancers du sein S. Lafaye-Carre*1,2, P. Collinet1, E. Barranger3, N. Faye1 et D. Vinatier1 1 CHRU, 59000 Lille – 2Faculté de médecine Henri-Warembourg, Université de Lille 2, 59000 Lille – 3Hôpital Lariboisière, 75010 Paris

Contexte L’IRM est une technique d’imagerie en cours d’évaluation pour le bilan d’extension local préthérapeutique des cancers du sein. Le but de cette étude est d’évaluer l’impact de cet examen sur la prise en charge chirurgicale des cancers du sein. Une méta-analyse publiée en 2008 retrouvait une modification du traitement chirurgical variant de 9 à 40 % [1].

Méthode Cette étude est une analyse rétrospective bicentrique de 89 patientes ayant bénéficié d’une IRM mammaire dans leur bilan préopératoire entre le 1er janvier 2008 et le 31 décembre 2009.

Résultats Les patientes ayant un cancer du sein diagnostiqué et inclues dans cette étude présentaient des données cliniques, radiologiques et anatomopathologiques complètes. La sensibilité de détection des lésions tumorales de l’IRM était de 95 %. On dénombre environ 14 % de cancers multifocaux, 10 % de multicentriques et 2 % de bilatéraux synchrones. Le coefficient de corrélation de l’analyse de la taille tumorale par l’IRM est de 0,6815. 19 biopsies supplémentaires ont été réalisées et ont permis de déceler 11 % de faux positifs. Une modification de la prise en charge a eu lieu chez 9 % des patientes. Six patientes ont eu une mastectomie d’emblée au lieu d’un traitement chirurgical conservateur envisagé et deux ont été traitées par une tumorectomie controlatérale devant la découverte d’un cancer bilatéral synchrone.

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Discussion et conclusion L’IRM mammaire est un examen d’une excellente sensibilité pour la détection d’une lésion maligne du sein et a permis une amélioration de la prise en charge dans 9 % des cas. L’analyse de la taille tumorale est semble meilleure que celle effectuée par l’imagerie standard avec un coefficient de corrélation superposable à celui retrouvé par l’étude de Schelfout et al. portant sur 204 patientes (0,75 contre 0,61 pour la mammographie) [2]. Aucun lien significatif avec un type histologique n’a pu être établi. L’étude de la littérature retrouve des fréquences de modifications du traitement chirurgical entre 15 et 31 % pour les carcinomes canalaires in situ et la méta-analyse de Mann et al. centrée sur les carcinomes lobulaires infiltrants retrouve 28,3 % de prise en charge modifiée [3]. Néanmoins, la faible spécificité nécessite un contrôle histologique de toutes les lésions supplémentaires mises en évidence. Nous ne recommandons pas l’utilisation de l’IRM mammaire dans le bilan préopératoire de manière systématique. L’impact sur la récidive ou la survie globale de ces patientes est impossible à établir dans cette étude.

Références 1. Houssami N, Ciatto S, Macaskill P et al. (2008) Accuracy and surgical impact of magnetic resonance imaging in breast cancer staging: systematic review and meta-analysis in detection of multifocal and multicentric cancer. J Clin Oncol 26: 3248-58 2. Schelfout K, Van Goethem M, Kersschot E et al. (2004) Contrast-enhanced MR imaging of breast lesions and effect on treatment. Eur J Surg Oncol 30: 501-7 3. Mann RM, Hoogeveen YL, Blickman JG et al. (2008) MRI compared to conventional diagnostic work-up in the detection and evaluation of invasive lobular carcinoma of the breast: a review of existing literature. Breast Cancer Res Treat 107: 1-14

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22 uPA-PAI-1 et paramètres clinicopathologiques classiques dans la prise en charge individualisée des cancers primaires du sein P.J. Lamy*, H. Saadoun, S. Thezenas, M.C. Château, F. Montels, S. Roques, S. Pouderoux, P. Rouanet, G. Romieu et W. Jacot CRLC Val d’Aurelle, 34298 Montpellier

Objectifs La valeur pronostique de l’activateur de type urokinase du plasminogène (uPA) et de son inhibiteur (PAI-1) dans les cancers du sein sans envahissement ganglionnaire a été établie avec un niveau de preuve maximum (level of evidence I) [1]. Il est, avec les récepteurs hormonaux et le statut HER2, le seul test décisionnel sur la mise en place des traitements adjuvants, recommandé au niveau international et accessible en pratique clinique de routine en Europe. L’indépendance de l’information apportée par le test uPA-PAI-1 analysé prospectivement et la corrélation avec les autres paramètres clinicopathologiques a été étudiée sur une population atteinte de cancers du sein opérés au centre val d’Aurelle-Paul Lamarque entre janvier 2006 et décembre 2009.

Méthode 556 patientes opérées ont été incluses (99 mastectomies, 457 chirurgies conservatrices). Les critères d’inclusions étaient : (1) patiente opérée pour un cancer du sein localisé, (2) sans antécédents de cancers, (3) n’ayant pas reçu de traitement néo-adjuvant, (4) non métastatique, (5) localisation unilatéral. L’étude de corrélation a inclus les paramètres suivant : l’âge, le type de chirurgie, la taille tumorale, le statut ganglionnaire, le type histologique, le grade SBR, l’activité mitotique, les emboles vasculaires péritumoraux, les récepteurs hormonaux, HER2 et Ki-67 par immunohistochimie, uPA et PAI-1 ainsi que les informations relatives au suivi clinique. Les niveaux de uPA et PAI-1 ont été mesurés par le test Femtelle (American Diagnostica) sur les cytosols tumoraux en respectant les bonnes pratiques d’analyse et utilisant un contrôle de qualité externe international. Les seuils de positivité pour uPA et PAI-1 étaient respectivement de 3 et 14 ng/mg de protéine. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Résultats 556 patientes ont été analysées. L’âge médian était de 54 ans (26-85 ans). 424 patientes (76,3 %) n’avaient pas d’envahissement ganglionnaire. Des emboles vasculaires péritumoraux étaient retrouvés chez 162 patientes (30 %). uPA et PAI-1 étaient élevés respectivement dans 254 (45,7 %) et 302 (57,6 %) prélèvements. 206 tumeurs (37,1 %) présentaient une élévation des 2 marqueurs. En analyse multiparamétrique, le grade SBR, le nombre de mitoses, les récepteurs aux estrogènes, l’hyperexpression de HER-2, et le statut triple négatif étaient significativement associés avec les niveaux de l’uPA et de PAI-1. En revanche, les autres facteurs pronostiques classiques tels que l’âge, le statut ménopausique, la taille tumorale, et l’envahissement ganglionnaire n’étaient pas associés avec le statut uPA-PAI-1. Particulièrement, les niveaux de l’uPA et de PAI-1 n’étaient pas associés à la présence d’emboles péritumoraux (p = 0,39 ; 0,60 ; 0,66 pour respectivement uPA, PAI-1 et uPA-PAI-1).

Conclusions Cette étude montre que les niveaux cytosoliques de l’uPA et de PAI-1 ne sont pas significativement associés avec l’invasion vasculaire péritumorale. De plus, l’étude confirme l’indépendance du statut uPA-PAI-1 par rapport aux facteurs pronostiques classiquement utilisés. Le statut uPA-PAI-1 apporte une information pronostique additionnelle des autres paramètres cliniques permettant de mieux dégager des groupes de patientes chez lesquelles une désescalade thérapeutique peut être envisagée et ainsi éviter des surtraitements [2].

Références 1. Schmitt M, Mengele K, Napieralski R et al. (2010) Clinical utility of level-of-evidence-1 disease forecast cancer biomarkers uPA and its inhibitor PAI-1. Expert Rev Mol Diagn 10: 1051-67 2. Harbeck N, Schmitt M, Vetter M et al. (2008) Prospective Biomarker Trials Chemo N0 and NNBC-3 Europe Validate the Clinical Utility of Invasion Markers uPA and PAI-1 in Node-Negative Breast Cancer. Breast Care 3: 11-5

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23 Intérêt de la scannérisation de documents histologiques dans les corrélations anatomo-radiologiques et cliniques en pathologie mammaire E Russ*1 et E. Brunnet2 1

Centre de Pathologie Passy, 75016 Paris – 2Société CCITI, 21000 Dijon

Sujet de l’étude La scannérisation de documents histologiques se développe actuellement car elle permet des corrélations anatomo-radiologiques et cliniques très utiles en pathologie mammaire, notamment dans les cas de tumeurs multifocales et multicentriques.

Objectifs Confronter la clinique, l’IRM et l’étude anatomo-pathologique des pièces opératoires, est souhaitable pour la bonne prise en charge des patientes. Jusqu’à présent le gold standard correspondait en pathologie à la réalisation de coupes montées (grandes lames), une technique assez difficile à mettre en oeuvre. Un mode opératoire plus facile d’exécution consiste à scannériser les lames pour reconstituer une coupe montée virtuelle.

Méthodes Les pièces opératoires sont fixées, encrées puis coupées en tranches, en respectant l’orientation du chirurgien. Chaque tranche est recoupée en 4, correspondant à 4 lames numérotés qui sont ensuite numérisées. En s’appuyant sur la suite logicielle « PCP » de la Société CCITI, destinée à la pathologie numérique, les 4 petites lames sont fusionnées pour réaliser une seule grande lame « numérique ».

Résultats La suite logicielle « PCP » permet de reconstituer chaque tranche complète, de tracer les zones tumorales pour ensuite approcher le volume tumoral total, et B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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d’évaluer les marges d’exérèse sur chaque tranche. Elle permet d’effectuer des corrélations avec l’imagerie de type IRM. Nous rapportons notre expérience en pathologie mammaire dans ce domaine illustrée par deux cas.

Conclusion La numérisation des documents histologiques existe depuis de nombreuses années. Actuellement, le développement de certains logiciels de scannérisation pour la fusion d’images numérisées est une seconde étape, facilitant les corrélations anatomo-radiologiques et cliniques, notamment en réunion de concertation pluridisciplinaire.

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24 Facteurs associés à la sous-utilisation du prélèvement du ganglion sentinelle dans une cohorte de femmes françaises souffrant d’un cancer du sein C. Cluze*1,2,3, M. Meresse1,2,3, A.D. Bouhnik1,2,4, D. Rey1,2,3 et R. Giorgi5,6 1 Inserm UMR912, Sciences économiques & sociales, Systèmes de santé, sociétés, 13006 Marseille – 2Aix-Marseille Université, IRD, UMR-S912, 13006 Marseille – 3Observatoire régional de la santé PACA, 13006 Marseille – 4Institut Paoli Calmettes, 13009 Marseille – 5Aix-Marseille Université, Faculté de Médecine, Laboratoire d’enseignement et de recherche sur le traitement de l’information médicale, EA 3283, 13385 Marseille Cedex 5 – 6APHM, Service de santé physique et d’information médicale, Hôpital de la Timone, 13385 Marseille Cedex 5

Introduction Dans le cancer du sein, le prélèvement du ganglion sentinelle permet d’éviter un curage axillaire et ses effets secondaires à long terme chez les patientes n’ayant pas d’atteinte ganglionnaire. Cette technique est devenue la méthode de référence pour établir le statut ganglionnaire pour les cancers du sein de petite taille sans adénopathie palpable [1]. Néanmoins, des inégalités de pratique existent et ont été mises en évidence dans des études anglo-saxonnes [2-4]. Le but de cette étude était d’évaluer l’utilisation de la procédure du ganglion sentinelle et d’identifier les facteurs associés à la réalisation d’un curage axillaire d’emblée, sans prélèvement préalable du ganglion sentinelle, dans une cohorte de femmes de 65 ans et plus ayant un cancer du sein.

Matériel et méthodes Cette étude a été réalisée à partir des données de la cohorte ELIPPSE 65, ensemble des femmes âgées de 65 et plus ayant un cancer du sein non métastatique diagnostiqué entre 2006 et 2008 dans trois départements de la région PACA (06, 13, 83). L’étude a été réalisée sur le sous-échantillon de femmes pour lesquelles la procédure du ganglion sentinelle était indiquée selon les recommandations françaises, i.e. celles ayant un cancer de moins de 2 cm (T1), sans adénopathie palpable, n’ayant pas eu de chimiothérapie néo-adjuvante, et sans antécédent de chirurgie du sein. Les données médicales ainsi que les comptes rendus chirurgicaux et anatomo-pathologiques ont été fournis par le médecin ayant fait le diagnostic et/ou en charge du traitement antitumoral. Les patientes ont été interrogées en face à face 10 mois après le diagnostic et une évaluation gériatrique a été réalisée à cette occasion. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Une régression logistique a été réalisée pour comparer les femmes ayant eu un curage axillaire d’emblée à celle ayant bénéficié du prélèvement du ganglion sentinelle. Une analyse de sensibilité a été faite pour tester la stabilité du modèle final après prise en compte des variabilités de pratique selon les établissements à l’aide d’une Équation d’Estimation Généralisée (GEE).

Résultats Au total, 349 femmes avaient un cancer T1 répondant aux indications de prélèvement du ganglion sentinelle. Après exclusion de 6 femmes n’ayant pas été opérées et de 6 autres pour lesquelles le type de chirurgie axillaire n’était pas connu, 337 femmes ont été étudiées. Un curage axillaire sans prélèvement préalable du ganglion sentinelle a été réalisé chez 20 % d’entre elles (n = 67). Parmi ces dernières, 84 % n’avaient pas d’envahissement ganglionnaire. La réalisation d’un curage axillaire d’emblée est plus fréquente chez les femmes âgées de plus de 75 ans et lorsque l’aidant principal n’est ni le conjoint ni un enfant. L’état fonctionnel et cognitif de la patiente, ainsi que les comorbidités n’expliquent pas ces inégalités. De même, ces résultats ne sont pas modifiés après prise en compte de la corrélation intra-hôpital.

Conclusion Bien que la procédure du ganglion sentinelle soit largement utilisée, beaucoup de femmes subissent encore un curage axillaire inutile, en particulier les femmes les plus âgées et celles ayant peu de soutien familial. Cette sous-utilisation du prélèvement du ganglion sentinelle est particulièrement regrettable chez les femmes âgées dont la qualité de vie et l’autonomie peuvent être fortement diminuées par les effets secondaires du curage axillaire, en particulier par le lymphœdème.

Références 1. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR et al. (2005) American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 23: 7703-20 2. Chen AY, Halpern MT, Schrag NM et al. (2008) Disparities and trends in sentinel lymph node biopsy among early-stage breast cancer patients (1998-2005). J Natl Cancer Inst 100: 462-74 3. Maggard MA, Lane KE, O’Connell JB et al. (2005) Beyond the clinical trials: how often is sentinel lymph node dissection performed for breast cancer? Ann Surg Oncol 12: 41-7 4. Olaya W, Wong J, Morgan JW et al. (2010) Factors associated with variance in compliance with a sentinel lymph node dissection quality measure in early-stage breast cancer. Ann Surg Oncol 17 (Suppl 3): 297-302

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25 L’abstention d’hormonothérapie adjuvante : pour quels carcinomes mammaires invasifs ? Étude rétrospective sur 169 patientes C. Perrin*1, J. Edeline1, P. Tas1, P. Belaud2, H. Mesbah1, F. Penault-Llorca3, D. Gédouin1 et P. Kerbrat1 1 Centre Eugène Marquis, 35000 Rennes – 2Université de Rennes, 35000 Rennes – 3Centre Jean Perrin, 63000 Clermont-Ferrand

Contexte L’hormonothérapie adjuvante a une efficacité remarquable dans le traitement des carcinomes mammaires invasifs de plus de 10 mm [1]. Pour les patientes ayant des petites tumeurs (≤ 10 mm) sans envahissement ganglionnaire, il n’y a pas de données prospectives contrôlées et les recommandations internationales ne définissent pas de conduites particulières [2]. Le traitement systématique de toutes ces patientes par hormonothérapie adjuvante expose à un risque de surtraitement avec des toxicités, une altération de la qualité de vie et un surcoût.

Objectifs Étude du devenir de patientes traitées pour un carcinome mammaire invasif classé pT1a-bN0M0 et particulièrement les patientes n’ayant pas reçu d’hormonothérapie adjuvante.

Méthodes Analyse rétrospective unicentrique des patientes prises en charge au Centre Eugène Marquis, Centre Régional de Lutte Contre le Cancer de Rennes entre 1997 et 2007 pour un carcinome mammaire invasif classé pT1a-bN0M0 exprimant les récepteurs hormonaux (RE+ ou RP+ ou les 2). Nous avons étudié la survie sans récidive (SSR) définie par la récidive locale homolatérale et/ou la récidive à distance [3].

Résultats Sur 387 patientes porteuses de carcinomes mammaires invasifs pT1a-bN0M0 RH+ traitées au Centre Eugène Marquis sur la période, 169 patientes n’ont pas reçu d’hormonothérapie adjuvante. Concernant le traitement local, ces patientes ont B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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eu une mastectomie partielle suivie de radiothérapie externe du sein (à l’exception de 3 patientes) ou une mastectomie totale (n = 11). Le suivi est de 7,1 ans. Dans cette cohorte, 15 récidives dont 4 à distance, ont été observées, la SSR médiane à 5 ans est de 95,3 %. En analyse univariée, certains facteurs sont significativement associés à une SSR altérée, inférieure à 86 % à 5 ans: l’âge jeune < 40 ans, le statut non ménopausé, le grade II-III (fig. 1). Le Ki-67 > 14 % était associé de manière non significative à un sur-risque de récidive en l’absence d’hormonothérapie adjuvante. Onze patientes ont eu un cancer du sein controlatéral (fig. 1).

Conclusion Sur ces données rétrospectives avec un suivi de 7,1 ans, l’abstention d’hormonothérapie adjuvante peut être envisagée pour une majorité de patientes. Cependant, les patientes d’âge jeune (< 40 ans), non ménopausées ou dont le carcinome est de grade II-III ont un risque de récidive qui doit faire discuter l’hormonothérapie adjuvante.

Figure 1 – Survie sans récidive des patientes ayant un carcinome pT1a-bN0M0 non traitées par hormonothérapie en fonction du grade histopronostique de Scarff-Bloom-Richardson (selon Kaplan-Meier).

Références 1. Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group (EBCTCG) (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. The Lance 365: 1687-717 2. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD et al. (2009) Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol 20: 1319-29 3. Perrin C (2011) Thèse de médecine. Facteurs pronostiques des carcinomes mammaires invasifs centimétriques ou infracentimétriques sans envahissement ganglionnaire, pT1a-bN0M0. Rôle de l’expression du proto-oncogène HER2, Rennes

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26 Expression des récepteurs aux estrogènes, à la progestérone et aux glucocortoïdes dans le tissu mammaire normal, le carcinome canalaire in situ et le carcinome canalaire invasif F. Buxant*1, I. Fayt1 et J.-C. Noël2 1 Service de gynécologie, Hôpitaux Iris Sud, 1050 Bruxelles – 2Service d’anatomopathologie, hôpital Erasme, Université libre de Bruxelles, 1050 Bruxelles

Résumé Les glucocorticoïdes (GCs) sont utilisés dans plusieurs traitements oncologiques notamment pour induire la mort cellulaire programmée de cellules transformées du système hématopoïétique et pour diminuer les effets secondaires de certaines médications. Les GCs peuvent aussi inhiber l’apoptose induite par des agents chimiothérapeutiques ou par radiation. Ils peuvent également enrayer la progression tumorale en régulant l’expression de certains gènes. Récemment, il a été suggéré que les GCs pouvaient atténuer la réponse estrogénique par induction de l’expression et de l’activité de la sulfotransférase. La présence de récepteurs aux GCs (GR) dans le tissu mammaire normal ou non est donc intéressante. Le but de cette étude a donc été l’analyse de l’expression du GR dans différents tissus mammaires.

Méthodes Nous avons étudié, par immunohistochimie, l’expression du récepteur aux estrogènes (ER), à la progestérone (PR) et aux glucocorticoïdes (GR) dans le parenchyme mammaire normal (n = 49), dans le carcinome canalaire in situ (DIN) 1a (n = 9), DIN 1b-1c (n = 15), DIN 2-3 (n = 21) et dans le carcinome canalaire infiltrant (n = 39). L’évaluation de l’expression des GR a été réalisée en utilisant le score d’Allred.

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Résultats L’ensemble des échantillons de tissu normal, des DIN 1a, DIN 1b et DIN 1c exprimaient ER et PR. 17/21 DIN2-3 et 30/39 carcinomes invasifs étaient ER+/PR+. Les autres échantillons étaient ER- et PR-. De plus, l’ensemble de ces tissus ER-/PR- étaient aussi GR-. Nous avons aussi démontré l’existence d’une corrélation entre le grade histologique et les tumeurs GR-.

Conclusion Avant de poursuivre l’utilisation massive des GCs dans différents schémas thérapeutiques, la compréhension du rôle des GCs dans le cancer du sein est essentielle.

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27 Étude rétrospective comparant chimiothérapies néo-adjuvante et adjuvante dans le cancer du sein non inflammatoire entre 2004 et 2009 A. Djezzar-Homo*1, C. Dekindt1 et G. Magnin2 1

Centre hospitalier, 79000 Niort – 2Université de Poitiers, 86034 Poitiers

La chimiothérapie néo-adjuvante a initialement été développée pour la prise en charge des cancers du sein inflammatoires ou non opérables d’emblée. Depuis une vingtaine d’années, les indications de la chimiothérapie néo-adjuvante se sont élargies aux patientes présentant un cancer du sein opérable d’emblée mais au prix d’une mastectomie.

Objectifs Cette étude a pour but d’étudier la possibilité de conservation mammaire grâce à la chimiothérapie néo-adjuvante en comparaison avec la chimiothérapie adjuvante. Ont également été analysés les taux de récidive locorégionale, la survie sans récidive et la survie globale en fonction du type de chimiothérapie administrée. En seconde intention, nous avons tenté d’identifier des facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante et d’observer la corrélation entre la taille tumorale à l’IRM et la taille histologique définitive.

Matériels et méthodes Étude rétrospective à partir des dossiers de réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncologie en gynécologie de la Vienne entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2009. Ont été incluses les patientes ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante pour un cancer du sein non inflammatoire (74 patientes) et les patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante et présentant les mêmes critères tumoraux que les patientes précédentes (74 patientes).

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Résultats Le taux de conservation mammaire était meilleure en cas de prise en charge néo-adjuvante qu’en cas de prise en charge adjuvante : 58,1 % versus 36,5 % (p = 0,01). Cette constatation persistait même en considérant les mastectomies secondaires réalisées pour marges non saines : 46 % versus 23 % (p < 0,01). Les taux de récidive locorégionale étaient équivalents dans les deux groupes : 6,7 % pour les patientes du groupe néo-adjuvant et 4 % pour les patientes du groupe adjuvant (p = 0,45). La survie sans récidive à 3 ans n’était pas différente entre les deux groupes : 73,1 % versus 75,4 % (p = 0,4750). Il en était de même pour la survie globale à 3 ans : 89,2 % versus 89,3 % (p = 0,9839). Le seul facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante mis en évidence dans notre étude était l’absence d’expression des récepteurs hormonaux par la tumeur. La taille du résidu tumoral mesurée en IRM était mieux corrélée à la taille histologique définitive que la taille tumorale mesurée cliniquement. Les résultats concernant le taux de conservation mammaire, le taux de récidive locorégionale et le retentissement sur les survie sans récidive et globale sont comparables à ceux retrouvés dans les grands essais : NSABP B18 [1], EORTC 10902 [2], Powles [3] et Scholl [4].

Conclusion Les patientes présentant un cancer du sein opérable d’emblée peuvent bénéficier de la chimiothérapie néo-adjuvante et espérer avoir un traitement conservateur du sein sans retentissement péjoratif sur la survie sans récidive et sur la survie globale.

Références 1. Fisher B, Brown A, Mamounas E et al. (1997) Effects of preoperative chemotherapy on locoregional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B18. J Clin Oncol 15: 2483-93 2. Van Der Hage A, Van Der Velde C, Julien JP et al. (2001) Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer results from European Organisation for Research and Treatment of Cancer Trial 10902. J Clin Oncol 19: 4224-37 3. Scholl SM, Fourquet A, Asselain B et al. (1994) Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premonauposal patients with tumours too large for breast conserving surgery: preliminary results of randomised trial: S6. Eur J Cancer 30: 645-52 4. Powels TJ, Hichish TH, Makris A et al. (1995) Randomized trial of chemoendocrine therapy started before or after surgery for treatment of primary breast cancer. J Clin Oncol 13: 547-52

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28 Caractéristiques des sous-types moléculaires en cancérologie mammaire dans une population de l’ouest algérien C. Zaoui*1, Z. Bekkouche1, K. Seddiki Brahmi2, K. Terki4, B. Merad3 et F.Z. Elkebir1 1 Laboratoire de biologie du développement et de la différenciation (LBDD), Faculté des Sciences, Université d’ORAN ES-SENIA, Oran, Algérie – 2Chirurgie générale, clinique chirurgicale A, CHUO, Algérie – 3Laboratoire de cytologie et d’anatomie pathologique, Oran, Algérie – 4SEMEP, EHU, Oran, Algérie

Introduction Le cancer du sein est une maladie hétérogène, dont les classifications histologiques et cliniques actuelles ne permettent pas de prédire totalement l’évolution. Bien que de nombreux gènes et protéines aient été étudiés dans ce cancer, actuellement seuls RE, RP, et HER2 sont pris en compte pour le choix thérapeutique [1]. L’évolution récente avec l’utilisation des biomarqueurs conduira à proposer un traitement spécifique basé sur la biologie des tumeurs et pas seulement sur leur présentation clinique [2].

Objectifs Notre objectif est de définir le profil phénotypique des carcinomes mammaires invasifs à l’aide de marqueurs biologiques en vue d’une mise au point thérapeutique toute en évaluant leur caractéristiques clinico-pathologiques. Cette étude prospective, de juin 2009 à janvier 2011, réalisée à la clinique chirurgicale A (CHU d’Oran), au laboratoire du Dr Merad et au laboratoire de biologie du développement et de la différenciation. 171 patientes porteuses d’un carcinome canalaire invasif ont été étudiées sur la base de critères bien définis et reportés sur une fiche standardisée.

Résultats L’étude clinico-pathologique et immunohistochimique a permis la répartition des 171 patientes selon les paramètres suivants : l’âge compris entre 20 et 83 ans (âge moyen 46 ans), la taille tumorale la plus fréquente est la T2 (54,69 %), les B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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tumeurs peu différenciées G3 (34,67 %), l’activité mitotique 2 (45,15 %), le grading SBR II (68,94 %), l’envahissement des ganglions axillaires N+ (55,45 %). Les marqueurs biologiques déterminés en IHC sont : • les récepteurs hormonaux avec utilisation d’anticorps DAKO : ID5 code 1575 (RE), Pg 636 code 16360 (RP) : RE- (70,53 %) RE + (29,47 %), RP- (73,68 %), RP+ (26,31 %) ; • l’oncoprotéine HER2 avec l’anticorps Anti-humen C-erbB2 A0458 : HER2+ (score 3+) 41,05 %, HER2- (score 0 et 1) 52,62 %, HER2 (score 2 +) 6,31 %. Les cytokératines CK5/6 avec l’anticorps DAKO clone DC 10 : CK5/6 + (31 %). Les cytokératines CK18 avec anticorps DAKO clone B5/16 : CK18 + : (68 %).

Conclusion Parmi les 171 patientes étudiées, nous avons recensé 38 % ayant un profil phénotypique « triple négatif » (RE-, RP- et HER2-) dont 31 % basal-like, 13 % du profil luminal, 43 % du profil HER2 et 16 % non classées. Cette étude montre des résultats concordants avec ceux de la littérature [2-4]. Mots clés : carcinomes mammaires, sous types moléculaires, HER2, triple négatifs/basallike.

Références 1. Andre F, Pusztai L (2006) Molecular classification of breast cancer: implications for selection of adjuvant chemotherapy. Nat Clin Prat Oncol 3: 621-32 2. Livasy CA, Karaca G, Nanda R et al. (2006) Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol 19: 264-71 3. Puztai L, Mazouni C, Anderson K et al. (2006) Molecular classification of breast cancer : limitation and potential. Oncologiste 11: 868-77 4. Staaf J, Ringner M, Vallon-Christersson J et al. (2010) 6 Identification of subtypes in Humen Epidermal Growth Factor 2-positivebreast cancer reseals a gene signature prognostic of out-come. J Clin Oncol 28: 1813-20

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29 Surexpression de l’oncoprotéine HER2 en pathologie mammaire dans une population de l’ouest algérien C. Zaoui*1, Z. Bekkouche1, K. Seddiki Brahmi2, K. Terki4, B. Merad3 et F.Z. Elkebir1 1 Laboratoire de biologie du développement et de la différenciation (LBDD), Faculté des Sciences, Université d’ORAN ES-SENIA, Oran, Algérie – 2Chirurgie générale, clinique chirurgicale A, CHUO, Algérie – 3Laboratoire de cytologie et d’anatomie pathologique, Oran, Algérie – 4SEMEP, EHU, Oran, Algérie

Introduction Dans l’ouest algérien, la fréquence du cancer du sein a augmenté de 19,5 % de 1996 à 2004. Avec une incidence standardisée de 36,9/100 000. Le carcinome canalaire invasif est le type histologique le plus retrouvé. L’évaluation de la surexpression et de la quantification de la protéine HER2 in situ permet de cibler les patientes HER2+ pouvant bénéficier de thérapeutique spécifique (Herceptin® – trastuzumab) [1]. La technique immunohistochimique IHC permet la détermination et la localisation de la surexpression protéique d’HER2 avec la visualisation de la molécule cible sur tissu fixé inclus en paraffine en tenant compte que des cellules tumorales invasives HER2+ [2].

Objectif Définir le statut HER2 des carcinomes mammaires invasifs et l’évaluation du statut HER2 selon les caractéristiques anatomo-pathologiques biologiques. Notre étude prospective intéresse 240 patientes de l’ouest algérien porteuses d’un cancer mammaire invasif. La prise en charge est assurée par une équipe pluridisciplinaire. Ces patientes ont été sélectionnées selon des critères définis après confirmation du diagnostic par l’étude histologique.

Résultats Le statut de l’oncoprotéine HER2 mis en évidence par l’anticorps DAKO : dont HER2- (score 0 et 1) 55 %, HER2 (score 2 +) 6 %, HER2+ (score 3+) 39 %, l’âge de ces patientes est compris entre 28 et 73 (âge moyen 44 ± 11,93 ans), la taille B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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post-chirurgicale pT2 (53 %), les tumeurs peu différenciées et indifférenciées G (55 %), l’activité mitotique modérée (44 %), le grading SBR II (61 %), l’envahissement des ganglions axillaires N+ (56 %). Le statut des récepteurs hormonaux identifié par les anticorps DAKO : RE – RP- (63 %), RE +RP- (13 %), RE

– RP+ (09 %), RE +RP+ (15 %).

Conclusion Ces résultats montrent que la surexpression de l’oncoprotéine HER2 dans la population étudiée, femmes de l’ouest algérien, est associée à des tumeurs de grande taille, indifférenciées avec envahissement ganglionnaire et sans surexpression des récepteurs hormonaux. Seules les patientes dont les tumeurs surexpriment HER2 (score 3+ et score 2+ confirmés par FISH) pourront bénéficier d’un traitement ciblé [3, 4].

Références 1. Baselga J, Norton L, Albanell J et al. (1998) Recombinant humanized anti-HER2 antibody (herceptin) enhances the antitumor activity of paclitaxel and doxorubicin against HER2: neu overexpressing human breast cancer xenografts. Cancer Res 58: 2825-31 2. Couturier J, Vincent-Salomon A, Zafrani B, Sastre-Garau X (2000) Strong correlation between results of fluorescent in situ hybridization and immunohistochemisstry for the assessment of ERBB2(HER-2/ neu) gene status 2 or p53 expression regardingin breast carcinoma. Mod Pathol 13: 1238-43 3. Hoang MP, Sahin AA, Ordonez NG, Sneidge N (2000) HER-2/neu gene amplification compared with HER2-2/neu protein overexpression and intraobserver reproducibility in invasive breast carcinoma. Am J Clin Pathol 113: 852-9 4. Staaf J, Ringner M, Vallon-Christersson J et al. (2010) Identification of subtypes in Human Epidermal Growth Factor 2-positivebreast cancer reeals a gene signature prognostic of out-come. J Clin Oncol 28: 1813-20

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30 Carcinomes mammaires invasifs des femmes de l’ouest algérien : quel pronostic ? C. Zaoui*1, Z. Bekkouche1, K. Seddiki Brahmi2, K. Terki4, B. Merad3 et F.Z. Elkebir1 1

Laboratoire de biologie du développement et de la différenciation (LBDD), Faculté des Sciences, Université d’ORAN ES-SENIA, Oran, Algérie – 2Chirurgie générale, clinique chirurgicale A, CHUO, Algérie – 3Laboratoire de cytologie et d’anatomie pathologique, Oran, Algérie – 4SEMEP, EHU, Oran, Algérie

Introduction Dans l’ouest algérien, le cancer du sein est au 1er rang et représente 30 % des cancers de la femme. Il est très hétérogène dans sa constitution et dans son devenir. Dans le but d’évaluer son évolution plusieurs catégories de facteurs pronostiques ont été définies : cliniques, histologiques et biologiques [1-3].

Objectif Définir le pronostic des carcinomes mammaires invasifs, dans une population de l’ouest algérien, en se basant sur l’étude des facteurs pronostiques. Cette étude prospective, de juin 2007 à janvier 2010, menée par une équipe pluridisciplinaire sur 240 patientes. Avec l’inclusion de toutes patientes se présentant à la clinique chirurgicale A pour un nodule palpable dont le diagnostic de malignité est confirmé par la triade. Seuls les cas de carcinomes canalaires infiltrants polymorphes non métastatiques -n’ayant reçues aucun traitement néoadjuvant – ont été retenus. Les variables nécessaires à notre étude ont été collectées sur une fiche technique.

Résultats L’âge des patientes est compris entre 28 et 73 (âge moyen 44 ± 11,93 ans), la taille tumorale la plus fréquente est T2 (71 %), le sein droit est le siège le plus touché (79 %), le quadrant supéro-externe est la localisation la plus retrouvée (57 %). La taille post-chirurgicale pT2 (53 %), les tumeurs peu différenciées et indifférenciées G (55 %), l’activité mitotique modérée (44 %), le grading SBR II (61 %), l’envahissement des ganglions axillaires N+ (56 %). La coexpression des récepteurs RE – RP- (63 %), RE +RP- (13 %), RE – RP+ (09 %), RE+RP+ B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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(15 %), la surexpression de l’oncoprotéine HER2 : HER2+ (score 3+) 39 %, HER2- (score 0 et 1) 55 %, HER2 (score 2 +) 6 %.

Conclusion L’analyse de ces résultats préliminaires comparés à ceux décrits dans la littérature montre que le pronostic des patientes incluses est défavorable pour la majorité des caractéristiques étudiées [1, 2, 4].

Références 1. Thor A, Liu S, Edgerton S, Moore D, Kasowitz KM, Benz CC, Stern DF, DiGiovanna MP (2000) Activation (tyrosine phosphorylation) of ErbB-2 (ErbB-2:neu):a study of incidence and correlation with outcome in breast cancer. J Clin Oncol 18: 3230-9 2. Adrulis IL, Bull SB. Blackstein ME et al. (1998) neu:erbB-2 amplification identifies a poor- prognosis group of women with node- negative breast cancer. J Clin Oncol 76: 1340-9 3. Fitzgibbons PL, Page DL, Weaver D et al. (2000) Pronostic factors in breast cancer. College of American pathologists consensus statement 1999. ARCH Pathol Lab Med 124: 966-78 4. Gonçalaves A (2010) Une signature moléculaire pronostique dans les cancers du sein surexprimant HER2. Bull Cancer 97: 6

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31 Le cancer du sein chez les femmes très âgées : étude observationnelle à propos de 54 cas au centre hospitalier de Belfort C. Kakou, M. Joly, E. Ndaoul, L. Malincenco, T. Delapparent et C. Gay* Service de gynécologie obstétrique, unité de pathologies mammaires, centre hospitalier 90000 Belfort Montbéliard

Résumé Le cancer du sein est au premier rang des cancers de la femme. La mortalité par cancer chez la femme est dominée par les cancers du sein. Devant l’allongement de l’espérance de vie dans la population, se pose le problème de la prise en charge des cancers du sein chez les patientes très âgées, considérées comme fragiles et sous traitées en général. Nous avons réalisées une étude observationnelle sur la période de janvier 2000 à avril 2011 concernant 54 cas de cancer du sein chez les patientes âgées de 80 ans et plus au moment du diagnostic. Le profil épidémiologique des femmes de cet âge atteintes du cancer du sein, les caractéristiques biologiques du cancer et la prise en charge ont été établis et analysés. Dans notre série, la majorité des cancers était indolente correspondant au profil suivant 93,3 % de RE+, 77,8 % de RP+, 88,9 % de Cerb2 négatif, 44,4 % SBR 1, 73,6 % de CCI, 89,2 % au stade pT1 et pT2. La prise en charge a été une chirurgie première dans la presque totalité des cas (88,9 %). Sur les dernières années au CH Belfort, nous pouvons dire qu’il n’y a pas eu d’évolution du profil biologique des cancers du sein chez les personnes âgées vers l’agressivité. Nous pensons que la prise en charge du cancer de la femme très âgée doit être comme celle de la femme jeune, tout en tenant compte des critères oncogériatriques qui peuvent conduire aisément au choix d’un traitement optimal et éviter ainsi un sous traitement. Ces critères oncogériatriques doivent être modulés par les contre-indications anesthésiques. Le pronostic de survie est moins lié à une agressivité du cancer qu’à une prise en charge adaptée.

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32 Prévention des infections du site opératoire : étude prospective de l’intérêt de l’utilisation du fil coate au Triclosan® en chirurgie mammaire E. Laas, C. Poilroux, C. Bézu, C. Coutant, S. Uzan, R. Rouzier et E. Chéreau* Service de gynécologie, Hôpital Tenon, APHP, 75020 Paris

Sujet Les fils enduits de Triclosan® (antimicrobien) ont été développés afin de prévenir la colonisation microbienne des fils de suture.

Objectif L’objectif de cette étude est d’évaluer l’incidence des complications dues aux fils de suture (infections du site opératoires, nécroses cutanées, désunions de cicatrices…) dans la chirurgie cancérologique mammaire à partir de deux populations de patients : suturées avec du fil traditionnel ou avec du fil enduit de Triclosan®.

Méthodes Nous avons réalisé une étude prospective portant sur deux périodes consécutives : 92 patientes ont eu une chirurgie mammaire avec des fils de suture traditionnels sur la première période (groupe 1) et 98 avec des fils enduit de Triclosan® sur la deuxième période (groupe 2). À partir des patientes du premier groupe, nous avons développé un modèle permettant de prédire les complications dues aux sutures, et nous avons évalué si les complications prédites par ce modèle chez les patientes du groupe 2 correspondaient à celles réellement observées.

Résultats Le taux de complications dues aux sutures était de 13 % dans le groupe 1 et de 8 % dans le groupe 2. La capacité discriminante du modèle développé sur les patientes du groupe 1 (basé sur l’âge et sur la réalisation d’un curage axillaire) était de 0,88 (IC 95 % 0,77 – 0,95) (p < 10-4). La validation interne confirmait la B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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robustesse du modèle. Il existait une différence significative dans le groupe 2, entre les probabilités de complications prédites par le modèle et le taux de complications réellement observé reflétant l’effet protecteur du fil enduit de Triclosan® sur la survenue de complications (p < 10-5). En particulier, les taux de complications prédits et observés étaient respectivement de 38 % et de 13 % chez les patientes à haut risque de ce groupe.

Conclusion Cette étude utilise une prédiction individuelle du risque de complications liées aux sutures en chirurgie cancérologique mammaire, et montre que l’utilisation de fils de sutures enduits de Triclosan® pourrait prévenir de telles complications. Ceci était particulièrement vrai pour les patientes à haut risque de complications.

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33 Augmentation de l’angiogenèse mais non de la lymphangiogenèse dans le cancer du sein associé à la grossesse comparé au cancer du sein hors grossesse A.S. Genin*1, M. Antoine2, S. Aractingi1 et R. Rouzier1,2 1

Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, INSERM-UMR-S 938, site Saint-Antoine, 75012 Paris – 2Hôpital Tenon, APHP, 75020 Paris

Le cancer du sein associé à la grossesse (CSAG) est un cancer du sein découvert pendant la grossesse ou l’année suivant l’accouchement. S’il ne représente que 3 % des cancers du sein, son incidence chez la femme jeune est loin d’être négligeable puisqu’il correspond à 15 % des cancers du sein chez la femme de moins de 35 ans [1]. Son incidence croît avec l’augmentation d’incidence globale des cancers du sein et le recul de l’âge des maternités. Ses caractéristiques immuno-histochimiques (absence fréquente de positivité pour les récepteurs hormonaux (RH), surexpression de HER2, fort indice de prolifération cellulaire Ki-67) et son diagnostic à un stade souvent avancé en font une tumeur de mauvais pronostic. Sa physiopathologie reste inconnue. L’angiogenèse et la lymphangiogenèse tumorales sont des facteurs pronostiques validés d’envahissement ganglionnaire et de mauvaise survie [2, 3]. Leurs caractéristiques lors de la grossesse et de la lactation ne sont pas connues.

Objectif Nous avons comparé l’angiogenèse et la lymphangiogenèse entre CSAG et cancers du sein témoins.

Méthodes Nous avons réalisé une étude rétrospective cas-témoin parmi toutes les patientes opérées d’un cancer du sein entre le 01/01/2008 et le 31/12/2010 dans le service de gynécologie de l’hôpital TENON. Les patientes ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante ont été exclues. Les cas correspondaient à toute patiente ayant un CSAG. Les témoins étaient appariés sur l’âge (± 2 ans), les caractéristiques histologiques (type et grade tumoraux) et immuno-histochimiques (statut pour les RH, HER2 et Ki-67). Les lames des tumeurs obtenues lors de l’intervention B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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chirurgicale ont été traitées en immunohistochimie avec les anticorps CD31 (marqueur endothélial sanguin) et D2-40 (marqueur endothélial lymphatique). Pour chaque marquage, 3 méthodes de mesure ont été effectuées, en aveugle du statut cas/témoin : densité microvasculaire (sanguine : MVD ou lymphatique : LVD), compte de Chalkley, calcul de la surface vasculaire marquée.

Résultats Les lames de 17 cas et 22 témoins ont été analysées. Les vaisseaux lymphatiques, à lumière large, sont observés en péritumoral uniquement. Aucune différence en termes de lymphangiogenèse n’a été observée entre CSAG et témoin, quelle que soit la méthode de mesure utilisée (respectivement pour les CSAG et les témoins, LVD : 13,29 vs 11,44, p = 0,379 ; surface D2-40 : 338563μm2 vs 313 500 μm2, p = 0,533 ; compte de Chalkley D2-40 : 4,59 vs 3,86, p = 0,468). Les vaisseaux sanguins sont présents à la fois en péri- et intratumoral, avec une morphologie différente : vaisseaux intratumoraux petits à lumière étroite, péritumoraux grands à lumière large. L’angiogenèse est significativement augmentée dans les CSAG par rapport aux témoins, pour les 3 méthodes de mesure utilisées (respectivement pour les CSAG et les témoins, MVD : 77,56 vs 56,80, p = 0,023 ; surface CD31 : 749 251 μm2 vs 472 267 μm2, p = 0,020 ; compte de Chalkley CD31 : 6,45 vs 5,30, p = 0,024).

Conclusion L’angiogenèse est significativement plus importante dans les CSAG comparés aux cancers du sein hors grossesse alors que la lymphangiogenèse n’est pas modifiée. L’origine de cette hypervascularisation sanguine n’est pas univoque et pourrait être liée aux propriétés agressives tumorales mais également aux modifications physiologiques de la glande mammaire induites par la grossesse et la lactation. Néanmoins, elle pose la question d’une adaptation de la prise en charge des CSAG, actuellement calquée sur celle des cancers du sein en population générale, en proposant de manière précoce, dès la phase adjuvante, un traitement par anti-angiogénique chez ces patientes.

Références 1. Andersson TM, Johansson AL, Hsieh CC et al. (2009) Increasing incidence of pregnancy-associated breast cancer in Sweden. Obstet Gynecol 114: 568-72 2. Hansen S, Sørensen FB, Vach W et al. (2004) Microvessel density compared with the Chalkley count in a prognostic study of angiogenesis in breast cancer patients. Histopathology 44: 428-36 3. Schoppmann SF, Bayer G, Aumayr K et al. (2004) Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer. Ann Surg 240: 306-12

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34 Prédiction de l’atteinte ganglionnaire axillaire résiduelle chez les patientes ayant un ganglion sentinelle positif : un nouveau nomogramme incluant HER2 C Ngô*, Y. De Rycke, C. Castellier, V. Fourchotte, F. Hugonnet, D. Hajage, F. Reyal, A. Vincent-Salomon, J.Y. Pierga, Y. Kirova, X Sastre-Garau et S. Alran Pour le Groupe thématique transversal sein de l’Institut Curie coordonné par Brigitte Sigal-Zafrani, Institut Curie, 75005 Paris

Objectif Le nomogramme du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prédit la probabilité d’envahissement axillaire résiduel chez les patientes traitées pour un cancer du sein ayant un ganglion sentinelle (GS) positif. Cet outil n’inclut pas le statut HER2. Il a été montré récemment que l’interaction entre la présence de récepteurs aux oestrogènes (RO) et le statut HER2 était un déterminant de la positivité du GS [1]. L’objectif de notre étude était de déterminer si le nomogramme du MSKCC pouvait être amélioré par l’inclusion de nouvelles variables, dont le statut HER2.

Patientes et méthodes Nous avons étudié 2 769 patientes consécutives traitées pour un cancer du sein par chirurgie avec procédure du ganglion sentinelle axillaire entre 2006 et 2009. Nous avons sélectionné toutes les patientes avec un GS positif ayant eu un curage axillaire complémentaire. Le nomogramme du MSKCC a été appliqué à toutes les patientes pour calculer le risque théorique de maladie axillaire résiduelle. L’évaluation du nomogramme a été réalisée à l’aide du test de calibration selon la méthode de Cox [2] et du test de performance selon la méthode de Bleeker [3]. Nous avons utilisé un modèle de régression logistique pour l’analyse multivariée, incluant les variables significatives de l’analyse univariée ainsi que l’interaction entre les RO et HER2. Notre modèle a ensuite été analysé en termes de discrimination (aire sous la courbe ROC) et calibration (test de Hosmer-Lemshow). B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Résultats Le test de calibration a montré des différences significatives entre la probabilité de maladie axillaire résiduelle calculée par le nomogramme MSKCC et la probabilité observée, pour les sous-groupes de patientes suivants : grade histologique 3 (p = 0,007), présence d’emboles (p = 0,03), multifocalité (p = 0,04), RO positifs (p = 0,002), GS micrométastatique (p = 0,003), cellules tumorales isolées dans le GS (p = 0,02) et HER2 positif (p = 0,01). Le test de performance a montré des différences significatives pour les variables suivantes: grade histologique (p = 0,02), type d’atteinte du GS (macrométastase pN1, micrométastase pN1mi, cellules tumorales isolées pN0i+) (p = 0,04) et statut HER2 (p = 0,01). Ceci montre que le nomogramme MSKCC n’est pas adapté à notre population. Nous avons donc élaboré un modèle multivarié pour déterminer la probabilité d’avoir un curage axillaire positif avec les variables suivantes: taille histologique de l’atteinte du GS, interaction RO-HER2, nombre de GS positifs et nombre de GS prélevés (tableau I). Ce modèle a permis la construction d’un nomogramme testé ensuite sur cette même population. Le nomogramme était discriminant avec une aire sous la courbe ROC de 0,76 [0,720-0,808] et bien calibré (test de Hosmer-Lemshow p = 0,51).

Conclusion Nous avons montré que le statut HER2 ainsi que la taille histologique de l’atteinte du GS étaient déterminants pour prédire la probabilité de métastase ganglionnaire axillaire résiduelle après GS positif. Nous avons inclus ces 2 variables dans un nouvel outil d’aide à la décision concernant le traitement de l’aisselle. Ce nomogramme doit être validé sur une population prospective indépendante. Tableau I. Analyse multivariée. Variable significative GS positif

OR

Macrométastase pN1 Micrométastase pN1mi Cellules tumorales isolées pN0i+ Interaction RO-HER2

1 0,15 0,16

RO-HER2RO-HER2+ RO+HER2RO+HER2+ Nbre de GS positif > 1 Nbre de GS prélevés > 1

1 21,97 5,99 13,47 1,93 0,74

CI

p < 0,00001

[0,08 ; 0,28] [0,08 ; 0,32] 0,003 [2,22 ; 217,76] [0,76 ; 47,17] [1,48 ; 122,76] [1,32 ; 2,82] [0,64 ; 0,86]

0,0006 0,00003

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Références 1. Reyal F, Rouzier R, Depont-Hazelzet B et al. The molecular subtype classification is a determinant of sentinel node positivity in early breast carcinoma. PLoS One 6:e20297 2. Cox D (1958) Two further applications of a model for binary regression. Biometrika 45: 562-5 3. Bleeker SE, Moll HA, Steyerberg EW et al. (2003) External validation is necessary in prediction research: a clinical exemple. J Clin Epidemiol 56: 826-32

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35 Validation dans le temps d’un nomogramme prédictif de positivité du ganglion sentinelle axillaire en fonction des sous-types moléculaires de cancer du sein C Ngô*, Y. De Rycke, D. Mouttet, F. Reyal, V. Fourchotte, F. Hugonnet, M.C. Falcou, F.C. Bidard, A. VincentSalomon, A. Fourquet, B. Sigal-Zafrani et S. Alran Pour le Groupe thématique transversal sein de l’Institut Curie coordonné par Brigitte Sigal-Zafrani, Institut Curie, 75005 Paris

Objectif Les sous-types moléculaires de cancer du sein ont des statuts axillaires différents. Un nouveau nomogramme incluant l’interaction entre les récepteurs aux oestrogènes (RO) et le statut HER2 a récemment été publié et permet d’identifier, avant la chirurgie, les patientes ayant un haut risque d’atteinte du ganglion sentinelle axillaire (GS) [1]. L’objectif de notre étude était de valider ce modèle sur une population indépendante.

Patientes et méthodes Nous avons étudié 755 patientes consécutives traitées pour un cancer du sein opérable avec procédure du ganglion sentinelle en 2009, issues de la base de données prospective de l’Institut Curie. Les caractéristiques de notre population et de la population qui a servi à élaborer le modèle ont été comparées avec le test du Chi² pour les variables qualitatives et le test de Kruskal-Wallis pour les variables continues. Le modèle multivarié, incluant l’âge, la taille tumorale, la présence d’emboles et l’interaction entre RO et HER2 ont été utilisés pour calculer la probabilité théorique d’avoir un GS positif pour chaque patiente. La performance du modèle sur notre population a été évaluée en termes de discrimination (aire sous la courbe ROC) et calibration (test de Hosmer-Lemshow HL).

Résultats Notre population était significativement différente de la population ayant servi à construire le nomogramme pour les variables suivantes : taille tumorale médiane en mm (12 [1-60] contre 13 [1-100] p = 0,005), présence d’emboles (18,6 % B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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contre 23,7 % p = 0,006), RO positifs (91,4 % contre 87 % p = 0,002) et l’âge : 56,7 % des patientes avaient 60 ans ou moins de 60 ans contre 63,1 %, 17,5 % des patientes avaient entre 60 et 65 contre 14,1 % et 25,8 % des patientes avaient plus de 65 ans contre 22,8 % p = 0,01. Le nomogramme a néanmoins montré des résultats similaires dans notre population et dans la population initiale en termes de discrimination (aire sous la courbe ROC= 0.72 [0,68-0,76] contre 0,73 [0,7-0,75] et calibration (HL p = 0,4 contre p = 0,35) (fig. 1).

Conclusions Malgré des différences significatives entre les 2 populations, y compris concernant des variables du nomogramme, le modèle a été validé dans notre population. Cette étude montre que ce modèle est efficace et robuste dans le temps pour prédire la probabilité de GS positif en fonction des sous-types moléculaires, représentés par les marqueurs RO et HER2 déterminés par immunohistochimie en pratique clinique.

Figure 1 – Validation aire sous la courbe et test de Hosmer-Lemshow.

Référence 1. Reyal F, Rouzier R, Depont-Hazelzet B et al. The molecular subtype classification is a determinant of sentinel node positivity in early breast carcinoma. PLoS One 6:e20297

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36 Valeur pronostique des micrométastases des ganglions sentinelles : étude de cohorte multicentrique française de plus de 7 000 cas G. Houvenaeghel*1, J.M. Classe2, S. Giard3, H. Mignotte4, M. Cohen1-5, M. Bannier1, P. Martel6, J.R. Garbay7, S. Uzan8, C. Belichard9, N. Hudry10, P. Azuar11, R. Villet12, B. Esterni1 et al. 1

Institut Paoli Calmettes, 13009, Marseille – 2Centre René Gauducheau, 44805 Nantes – 3Centre Oscar Lambret, 59000 Lille – 4Centre Léon Bérard, 69373 Lyon – 5Casamance, 13400 Aubagne – 6Institut Claudius Regaud, 31052 Toulouse Cedex – 7Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif – 8Hôpital Tenon, 75020 Paris – 9Centre René Huguenin, 92210 Saint-Cloud – 10Centre Georges-François Leclerc, 21079 Dijon – 11Hôpital de Grasse, 06135 Grasse – 12 Hôpital des Diaconesses, 75012 Paris

La valeur pronostique des micrométastases (pN1mi) et des cellules isolées (pN0i+) reste très débattue compte tenu de résultats divergents de la littérature selon les études et selon les modalités d’analyse ganglionnaire. Il s’agit pourtant d’un élément important pour décider des thérapeutiques adjuvantes lorsque la décision repose principalement sur ce facteur. L’objectif principal de cette étude est de préciser la valeur pronostique de ces atteintes des ganglions sentinelles (GS) en référence aux atteintes par une macrométastase et à l’absence d’envahissement.

Méthodes De janvier 1999 à décembre 2005, les patientes opérées d’un cancer du sein et ayant bénéficié de la technique du GS ont été inclues dans cette étude de cohorte rétrospective multicentrique Française (G3S) sur 11 centres. Les principales caractéristiques ont été enregistrées : âge, taille et type de tumeur, grade, emboles, récepteurs hormonaux et Her2, nombre de GS, atteinte des GS ou non et type d’envahissement, curage axillaire ou non, traitement réalisé, évolution. La date de première récidive et le type de récidive ont été précisés. Les survies globales et sans récidives ont été comparées en cas de pN0, pN0i+, pN1mi et pN1a (log rank).

Résultats Une étude préliminaire a été réalisée sur les 5 371 premiers cas (7 centres). Le suivi médian a été de 57 mois. En fonction du statut des GS, la répartition était la suivante : 72,8 % pN0, 3,8 % pN0i+, 8,1 % pN1mi, 15,3 % pN1a. Les B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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atteintes par micrométastases et cellules isolées représentaient 44 % des envahissements des GS avec un taux de 27 % de GS envahis. Les survies globales et sans récidive à 5 ans ont été respectivement de 96,8 et 93,6 %, 95,9 et 91,3 %, 96,7 et 92,4 %, 93,6 et 88,3 % (p < 0,0001) pour les pN0, pN0i+, pN1mi, pN1a. L’incidence actuarielle de métastases à 5 ans pour les pN0, pN0i+, pN1mi, pN1a était respectivement de 2, 4, 2 et 7 % (p < 0,0001).

Conclusion Les résultats définitifs sur l’ensemble des centres avec plus de 7000 patientes seront présentés, en termes de survie globale et sans récidive comparant pN0, pN0i+, pN1mi, pN1a et tenant compte des autres facteurs. Les résultats préliminaires semblent montrer en accord avec d’autres études une absence de valeur pronostique significative des pN1mi et pN0i+ par rapport à l’absence d’atteinte des GS.

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37 Caractéristiques clinico-pathologiques des adénocarcinomes mammaires infracentrimétriques non métastatiques surexprimant HER2. Étude Aerio/Unicancer Y.A. Vano*1,2, J.-S. Frenel3, J. Peron4, J. Wassermann5,6, L. Albiges5,7, M.-J. Rodrigues5,7, P.-H. Cottu8 et A. Vincent-Salomon8 1 Centre Antoine Lacassagne, 06000 Nice – 2Association des Jeunes Oncologues Niçois 06000 Nice – 3Institut de Cancérologie de l’Ouest, centre René Gauducheau, 44805 Nantes – 4Centre Léon Bérard, 69008 Lyon – 5Association pour l’enseignement et la recherche des Internes en Oncologie, 75014 Paris – 6Centre René Huguenin, 92120 SaintCloud – 7Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif – 8Institut Curie, 75005 Paris

Introduction La surexpression de HER2 est reconnue comme facteur de mauvais pronostic des cancers du sein. Des essais ont montré le bénéfice du trastuzumab (TZM) associé à la chimiothérapie en adjuvant dans le traitement des cancers du sein surexprimant HER2 (HER2-positif), avec envahissement ganglionnaire (N+) ou supracentrimétriques (T1c et au-delà) [1]. Peu de données sont disponibles concernant les tumeurs HER2-positifs infracentrimétriques (T1a,b) mais celles-ci semblent de moins bon pronostic que les tumeurs HER2-négatif T1a,b [2]. À l’inverse de l’attitude actuelle de désescalade thérapeutique, ne doit-on pas au contraire escalader les traitements systémiques pour les tumeurs T1a,b HER2-positif ? [3, 4] L’objectif de cette étude était d’étudier les caractéristiques clinico-pathologiques des adénocarcinomes mammaires T1a,b HER2-positif, et de déterminer celles qui avaient abouti à la prescription d’un traitement systémique (chimiothérapie et/ou trastuzumab).

Méthodes Une étude rétrospective multicentrique a été menée dans 6 centres de lutte contre le cancer en France. Les données anatomocliniques, thérapeutiques et biologiques ont été recueillies pour les patientes présentant un adénocarcinome mammaire T1a,b, N0 ou N+, M0 HER2-positif, et traitées entre 2000 et 2010. Les tumeurs multifocales et d’emblée métastatiques ont été exclues.

Résultats Les caractéristiques anatomocliniques de 276 patientes ont été rétrospectivement analysées. L’âge médian était de 56 ans (24-87). La taille tumorale médiane était B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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de 8 mm (2 à 10 mm). Soixante-trois tumeurs étaient T1a (23 %), 213 étaient T1b (77 %). La très grande majorité des tumeurs était de type canalaire infiltrant (93 % ; 257/276), avec des récepteurs hormonaux positifs (RH+) (57 % ; 157/276), de grade 2 ou 3 selon la classification de Elston et Ellis (EE) (246/268 ; 92 %), et un index mitotique (IM) de 2 ou 3 pour 50 % d’entre elles (135/267). Vingt-six pour cent (72/276) des tumeurs étaient N+. La majorité des patientes ont subi un traitement conservateur (65 % ; 179/275), 48,5 % un curage axillaire (132/272) et 51,5 % une exérèse du ganglion sentinelle. Une irradiation locorégionale a été réalisée dans 75 % des cas (208/276). Quatre-vingt quinze pour cent des patientes RH+ ont reçu de l’hormonothérapie. Cent soixante-quatre patientes (59,5 %) ont reçu un traitement adjuvant par chimiothérapie (CT) et/ ou trastuzumab (TZM), dont 82 % des tumeurs N+ (61/74) et 51 % des tumeurs N- (103/202) (p < 0,001) Le TZM était systématiquement associé à la CT sauf dans 3 cas (137/140). La décision d’administrer un traitement adjuvant par CT et/ou TZM était associée (p < 0,05) au stade T1b, au statut N+, au statut RH-, aux grades EE 2-3, à l’IM 2-3, ainsi qu’à la présence d’emboles. Avec un suivi médian de 43 mois (0-127), 19 patientes ont récidivé (7 %) dont 9 localement (47 %). Seize pour cent des patientes en progression (3/19) ont présenté des métastases cérébrales. Le taux de récidive chez les patientes traitées est de 3 % (5/164), versus 12 % (14/112 ; p = 0,003) chez les patientes non traitées. L’absence de traitement adjuvant (CT ou TZM) était le seul facteur corrélé au risque de récidive (OR = 4,51 [1,48-16,53] ; p = 0,003) en analyse univariée.

Conclusion Les tumeurs T1ab HER2-positif présentent un profil à haut risque de récidive : ces tumeurs sont plus fréquemment N+, de haut grade EE, avec un index mitotique élevé. Il semble qu’un traitement adjuvant par CT et TZM induit une réduction significative du risque de rechute dans cette population.

Références 1. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. (2005) Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1659-72 2. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. (2009) High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol 27: 5700-6 3. McArthur HL, Mahoney KM, Morris PG et al. (2011) Adjuvant trastuzumab with chemotherapy is effective in women with small, node-negative, HER2-positive breast cancer. Cancer (in press) 4. Rodrigues MJ, Wassermann J, Albiges L et al. Trastuzumab treatment in t1ab, node-negative, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast carcinomas. J Clin Oncol 28: e541-2

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38 Analyse économique des coûts de la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein en France E. Chéreau*1, A.L. Vataire2, E. Laas1, A.S. Genin1, S. Aballéa2 et R. Rouzier1 Service de gynécologie, Hôpital Tenon, 75020 Paris – 2Créativ-Centical, 75008 Paris

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Sujet Le total des coûts de la chimiothérapie adjuvante peut être estimé en utilisant différentes perspectives. À ce jour, seulement quelques études sont disponibles en France et peu de ces études ont intégré tous les paramètres de coûts pertinents. Le coût total de la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein devrait inclure non seulement le coût des médicaments et leur administration, mais aussi les soins de soutien, le coût du transport et de l’absentéisme. En effet, tous ces coûts sont pris en charge par la sécurité sociale française.

Objectif L’objectif de l’étude est d’estimer le coût total de la chimiothérapie adjuvante en France en utilisant deux perspectives différentes: le coût pour la sécurité sociale et celui pour la société.

Méthode Nous avons mené une étude rétrospective afin de calculer le coût total exact de la chimiothérapie adjuvante en première ligne pour le cancer du sein en France. Nous avons recueilli les données cliniques, les détails des chimiothérapies administrées, les effets secondaires et des données personnelles concernant les patientes telles que le type de transport du domicile à l’hôpital pour les séances de chimiothérapie et la durée de l’absentéisme au travail. Nous avons ajouté le coût des consultations médicales, des actes de radiologie et de biologie. Nous avons également calculé le coût exact du temps paramédical nécessaire lors des séances de chimiothérapie et celui du matériel utilisé lors des cures de chimiothérapie. Toutes les données ont été recueillies, après obtention de l’accord des patientes, à partir des dossiers cliniques et par téléphone. Les coûts unitaires ont été calculés à partir de la base de données de l’assurance maladie B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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et d’autres ressources publiques telles que les statistiques nationales et l’agence technique d’information de l’hospitalisation.

Résultats Nous avons recueilli les données de 30 patientes ayant eu une chimiothérapie adjuvante pour un cancer du sein entre février et avril 2010 à l’hôpital Tenon. En utilisant la perspective de la sécurité sociale, la moyenne coûts (± déviation standard) pour les examens pré chimiothérapie et la prise en charge initiale des patientes (examens biologiques, consultation d’oncologie, pose de chambre implantable) était de 320 ± 32 euros. Pour chaque cycle de chimiothérapie, le coût des drogues de chimiothérapie, des médicaments associés et de l’administration de la chimiothérapie a été calculé à 1 267 ± 1 424 euros. Le coût de la gestion des événements indésirables de la chimiothérapie était de 405 ± 829 euros et 39 ± 28 euros pour le suivi habituel de la chimiothérapie pour chaque cycle (tests de biologie et consultations médicales). Le coût des transports a été estimé à 11 ± 12 euros et des arrêts de travail à 445 ± 521 euros par cycle. Le coût total moyen par cycle de chimiothérapie était de 1 806 ± 1 226 euros et le coût total de la chimiothérapie adjuvante de 12 724 ± 8 426 euros. En perspective sociétale, le coût total de la chimiothérapie a été 14 668 ± 9 707 euros par patient, car il inclut le coût complet de la perte de productivité due à l’absentéisme au travail.

Conclusion Nous rapportons l’analyse des coûts de la première ligne de chimiothérapie adjuvante du cancer du sein en France en utilisant deux perspectives différentes (la sécurité sociale française et la société). Les médicaments de chimiothérapie et leur administration représentent seulement 70 % du coût total de la chimiothérapie du point de vue de la sécurité sociale contre 60 % du point de vue sociétal.

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39 Évaluation du rapport coût-efficacité de l’apport de l’Oncotype DX® pour la prise en charge du cancer du sein en France E. Chéreau*1, E. Laas1, A.S. Genin1, S. Bendifallah1, H. Bennett2 et R. Rouzier1 Service de gynécologie, Hôpital Tenon, 75020 Paris – 2Cardiff Research Consortium, UK, CF24 OAB

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Sujet Les analyses coût-efficacité se sont avérées utiles pour éclairer les décisions de remboursement, car elles soulèvent la question de la valeur des technologies alternatives de la santé. Toutefois, pour être pertinentes pour des décisions individuelles, ces analyses doivent refléter les pratiques cliniques locales et intégrer les coûts locaux.

Objectif L’objectif de cette étude est d’évaluer sur le long terme la rentabilité de l’utilisation de la signature 21 gènes du cancer du sein (Oncotype DX®) en pratique clinique française.

Méthode Les modèles de Markov sont particulièrement bien adaptés pour la modélisation des maladies chroniques comme le cancer. Un tel modèle a été développé pour évaluer les coûts à long terme et les résultats cliniques associés à l’introduction de l’Oncotype DX® pour éclairer les indications de chimiothérapie adjuvante pour les patients porteuses d’un cancer du sein de stade précoce ER + et sans envahissement ganglionnaire. Le modèle prend en compte l’espérance de vie et les coûts basés sur les taux de récidive pour les patientes à risque faible, intermédiaire et à haut risque de récidive [1] ainsi que sur les données de mortalité françaises. Des cycles annuels ont été modélisés à travers trois états de santé: sans récidive (dans laquelle tous les patients commencent la simulation), avec récidive (suite à une récidive à distance du diagnostic) et mort (suite à un décès). En l’absence de données spécifiques françaises sur l’impact de la décision, le modèle a comparé les indications d’un traitement adjuvant par chimiothérapie B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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basé sur l’approche conventionnelle ou basé sur le score de récurrence Oncotype DX® utilisant les données provenant d’une méta-analyse de neuf études sur l’impact des décisions [2]. Les coûts associés à chimiothérapie ont été recueillis dans le cadre d’une étude rétrospective à l’hôpital Tenon. Les coûts associés aux récidives à long terme ont été recueillis à partir de la littérature. L’étude a été menée dans la perspective de la sécurité sociale française. En accord avec les recommandations pharmaco-économiques française, les coûts et les résultats ont été actualisés à 5 % par an.

Résultats Par rapport à l’approche conventionnelle, l’utilisation de l’Oncotype DX®, permet une diminution des coûts de la chimiothérapie (– 717 euros par patient) en diminuant les indications inutiles de chimiothérapie, et une augmentation de l’espérance de vie (0,13 années de vie gagnées par patient) pour les patients reclassés dans le groupe chimiothérapie par le score de récurrence. Oncotype DX® devrait donc permettre des économies en pratique clinique en France.

Conclusion L’utilisation de l’Oncotype DX® dans la pratique clinique française devrait permettre d’économiser de l’argent dans la perspective de la sécurité sociale. Des travaux supplémentaires sont nécessaires afin de confirmer ces résultats une fois que des données spécifiques française seront disponibles, comme les résultats l’impact sur la décision de l’utilisation de l’Oncotype DX® de l’étude Switch.

Références 1. Tang G, Shak S, Paik S et al. (2011) Comparison of the prognostic and predictive utilities of the 21-gene Recurrence Score assay and Adjuvant! for women with node-negative, ER-positive breast cancer: results from NSABP B-14 and NSABP B-20. Breast Cancer Res Treat 127: 133-42 2. Hornberger J, Chien R, Krebs K, Hochheiser L (2011) US insurance program’s experience with a multigene assay for early-stage breast cancer. Am J Manag Care 17(5 Spec No): e194-202

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40 Comparaison interinstitutionnelle de l’impact du Mammaprint sur les taux de sous et surtraitement de la RCP des patientes avec un cancer du sein G. Cusumano*1, M.P. Graas1, E. Lifrange3, V. Bleret3, C. Andre3, L. Stork-Sloots2 et V. Jossa1 1

CHC Liège Belgique CHC Clinique du sein, 4000 Liège, Belgique – 2Agendia BV Amsterdam, Pays-Bas – 3CHU Start Tilman, Liège, Belgique

Objectifs Les différences de qualité dans la caractérisation des facteurs histopronostiques et l’interprétation de ces résultats pendant la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) peuvent sensiblement affecter la stratégie adjuvante, avec pour conséquences des risques potentiels de sous et surtraitement. Dans cette étude, nous avons évalué la variabilité régionale, nationale et internationale des recommandations de traitements adjuvants sur base des facteurs histopronostiques habituelles (risque classique), Nous avons ensuite confronté ces recommandations à l’évaluation du risque sur base du Mammaprint [1-4].

Méthodes En 2009, 167 échantillons frais de cancers du sein ont été prélevés sur 323 patientes dans une clinique du sein en Belgique pour réalisation d’un Mammaprint. 92 de ces patientes répondaient aux critères de l’étude MINDACT (N0-1, M0, T1, T2 ou T3, < 70 ans et Mammaprint validé). La stratégie adjuvante établie sur base des facteurs histopronostiques habituels par la RCP source étant masquée, les caractéristiques cliniques et histologiques des tumeurs des 92 patientes ont été envoyées à 4 autres cliniques du sein de trois pays différents (Belgique, Italie, Hollande). Les recommandations de traitement données en l’absence de connaissance du résultat du mammaprint par chacune des RCP ont été confrontées et le désaccord entre les 4 équipes médicales a pu être déterminé. Dans un second temps, ces recommandations ont été comparées à l’évaluation des risques selon Mammaprint.

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Résultats Il y avait un désaccord entre les 4 institutions dans l’évaluation du risque basée sur les facteurs histopronostiques habituels pour 31 % des patientes. Le désaccord moyen dans la stratégie adjuvante définie en RCP était de 34 % pour la chimiothérapie et 27 % pour l’hormonothérapie. D’autre part, la discordance moyenne entre le profil de risque classique et le risque défini par la caractérisation Mammaprint était de 34 %. 16 % des patientes classées bas risque sur base des facteurs histopronostiques habituels, avaient un Mammaprint haut risque, tandis que 18 % des patientes classées par les RCP en tant que haut risque sur base du risque classique étaient classées à faible risque par la caractérisation Mammaprint.

Conclusions Cette étude démontre la variabilité élevée dans les recommandations de traitement adjuvant entre les équipes médicales à travers l’Europe, lorsque ces recommandations sont basées sur les facteurs histopronostiques habituels. Dans notre étude, la caractérisation Mammaprint aurait modifié les recommandations de traitement adjuvant pour 34 % des patientes, sur base d’une analyse reproductible, indépendante de la variabilité inter-observateur.

Références 1. Retel V, Joore M, Knauer M et al. (2010) Cost-effectiveness of the 70-gene signature versus St. Gallen guidelines and Adjuvant Online for early breast cancer. Eur J Cancer 46: 1382-91 2. Buyse M, Loi S, van’t Veer L et al. (2006) Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 98: 1183-92 3. Mook S, Schmidt MS, Viale G et al. (2009) The 70-gene prognosis-profile predicts disease outcome in breast cancer patients with 1-3 positive lymph nodes in an independent validation study. Breast Cancer Res Treat 116: 295-302 4. Somlo G, Frankel P, Vora L et al. (2010) Gene signatures as predictors of response to neoadjuvant chemotherapy (NCT) with docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide (TAC), or AC and nab-paclitaxel and carboplatin +/- trastuzumab in patients (pts) with stage II-III and inflammatory breast cancer (IBC). J Clin Oncol 28:15s

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41 Surveillance du cancer du sein : une évolution. Plaidoyer pour un mode alterné incluant le médecin traitant S. Lantheaume*1, R. Laurent2, C. Del’Olmo2, L. Chudet2, C. Bouteille3, H. Labrosse4, H. Spacagna4 et V. Mayor 1

Chirurgie gynécologique et mammaire, centre hospitalier, 26959 Valence Cedex 9 – 2Médecins généralistes, 26000 Valence – 3Clinique Mutualiste, 42013 Saint-Étienne – 4Réseau régional de cancérologie de Rhône-Alpes, 69373 Lyon

Introduction La surveillance du cancer du sein pose une double problématique. • Pour le spécialiste, elle entraîne un engorgement des consultations et il se doit d’être disponible : engorgement des consultations-disponibilité moindre ; • Pour le médecin traitant, il n’a pas forcément le temps de devenir un expert en la question. Il a parfois peur de passer à côté d’une récidive et en conséquence cette surveillance alternée n’est pas réalisée de manière optimale. En conséquence la surveillance alternée reste non optimale. Cependant, on rappelle que dans le plan cancer II (2009-2013), la « mesure 16 » impacte le médecin traitant dans la surveillance du cancer.

Objectifs Évaluer par une étude d’impact la surveillance alternée réalisée au moyen d’un carnet de surveillance. Évolution vers un Plan Personnalisé de l’Après Cancer (PPAC) inclus dans le Dossier Régional Communiquant en Cancérologie (DRCC) où le médecin traitant est positionné comme un des acteurs de la prise en charge.

Matériels et méthode Depuis 2007, un carnet de surveillance alternée est remis à chaque patiente après le traitement adjuvant d’un cancer du sein. Une étude d’impact pour les patientes suivies entre 2007 et 2009 a été réalisée. Elle portait sur la qualité du remplissage, la satisfaction des patientes et l’avis du médecin traitant. Basé en partie sur cette expérience, le Réseau Régional de Cancérologie Rhône-Alpes a mis en place un groupe de travail incluant médecins B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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traitant, médecins spécialistes d’organe, coordinateurs réseaux de cancérologie et d’information. Il est à présent en mesure de proposer un PPAC.

Résultats 103 patientes ont été sélectionnées pendant cette période totalisant par recoupement 58 médecins traitants impliqués. Le remplissage du carnet est fait par les spécialistes d’organes, tous ayant participé à la démarche qualité lors de la mise en place du carnet. L’indice de conformité dépasse les 90 %. Les patientes sont globalement très satisfaites de cette alternance dans la surveillance, devenue plus structurée et rationnelle. Peu d’oublis ont été enregistrés au cours des consultations. Mais les patientes déplorent le manque d’implication de leur médecin traitant. Du côté des médecins traitants, 50 % d’entre eux n’ont jamais eu affaire à ce carnet. En ce qui concerne l autre moitié, 75 % estime qu’il est un outil très utile. À la quasi unanimité, le souhait des médecins traitants est d’être inclus à part entière dans le suivi de leurs patientes. L’évolution du carnet, va être sous la forme électronique, via le DRCC. Il deviendra le PPAC, accessible facilement par la Carte Professionnelle de Santé, « carte CPS ». Il sera annexé au PPS et à la fiche de RCP. En pratique, le DRCC est renseigné lors du remplissage de la fiche de RCP, avec les principaux acteurs (facilité par l’annuaire régional professionnel). Lors de la consultation de fin de traitement, le premier acteur « actionne » le PPAC, classe la patiente en haut risque ou bas risque, et déclanche le calendrier de surveillance (compte rendu d’examen précisant les éléments à rechercher, le compte rendu de mammographie…). Des possibilités de messages d’alerte peuvent être actionnés à tout moment (tableau I). Haut risque

Bas risque

Si chimiothérapie

Si CCIS, chirurgie seule, chirurgie + radiothérapie, hormonothérapie seule

Acteurs principaux : spécialistes d’organes

Acteur principal : médecins traitant

Acteur secondaire : médecins traitants

Acteurs secondaires : spécialistes d’organes.

Durée 5 ans

Durée 5 ans

Au-delà : « surveillance bas risque »

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Conclusion La surveillance du cancer du sein est indispensable après la phase de prise en charge initiale. Fort de l’expérience d’un carnet de surveillance « papier », son évolution se fait par l’intermédiaire du Réseau Régional de Cancérologie et devient le PPAC. Cet outil de communication entre les acteurs permettra de rationaliser et coordonner le suivi. Il génèrera un gain de temps, un suivi personnalisé en adéquation avec le plan cancer II et sera un atout pour la question de santé publique que représente cette pathologie.

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42 Estimation du surdiagnostic lié au dépistage du cancer du sein par mammographie : étude en population générale A. Seigneurin*1, O. François2, J. Labarère2,3, P. Oudeville2, J. Monlong2, C. Exbrayat4 et M. Colonna1 1 Registre du Cancer de l’Isère, centre hospitalier universitaire de Grenoble, BP 217, Pavillon E, 38043 Grenoble Cedex 9 – 2Université Joseph Fourier Grenoble 1, CNRS, TIMC-IMAG UMR 5525, 38041 Grenoble – 3Unité d’évaluation médicale, CHU, 38043 Grenoble – 4Office de Lutte contre le cancer, 38240 Meylan

Sujet Le dépistage du cancer du sein par mammographie entraîne une diminution de la mortalité par cancer du sein mais peut présenter certains effets indésirables comme l’inconfort de la mammographie, la présence de résultats faux positifs, l’exposition aux radiations ionisantes, et le surdiagnostic [1]. Ce dernier correspond aux cancers dépistés qui n’auraient jamais été diagnostiqués en l’absence de dépistage, en raison de leur faible potentiel évolutif et de l’absence d’apparition de signes cliniques. Les estimations du surdiagnostic sont contradictoires, de moins de 5 % [2] à près de 36 % [3] des cas de cancers diagnostiqués annuellement. Ces résultats peuvent cependant être biaisés si les méthodes d’estimation ne prennent pas en compte l’avance au diagnostic, l’évolution de l’incidence sous-jacente du cancer du sein, et l’évolution de la participation au dépistage [4].

Objectif L’objectif était d’estimer le surdiagnostic dans le département de l’Isère en développant une méthode d’estimation prenant en compte les trois principaux biais ainsi que l’incertitude concernant la valeur des temps de séjour en phase précliniques, l’incidence sous-jacente de cancer du sein, et la participation au dépistage individuel.

Méthode Type d’étude : L’étude a porté sur un programme de dépistage mis en place dans la population générale du département de l’Isère. La population étudiée comprenait l’ensemble des femmes âgées de 50 à 69 ans au cours de la période 1991 – 2006. Analyse statistique : Le critère de jugement était la proportion de surdiagnostic parmi les cancers du sein in situ et invasifs diagnostiqués entre 1991 et 2006. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Nous avons utilisé une méthode d’analyse bayésienne, l’Approximate Bayesian Computation, dont le principe était de reproduire les taux d’incidence annuels de cancer du sein observés dans l’Isère à partir d’un modèle de simulation. Ce modèle était basé sur différents sous-modèles simulant le risque cumulé de développer un cancer du sein au cours de la vie d’une femme, l’histoire naturelle du cancer, et la participation au dépistage du cancer du sein. La proportion de surdiagnostic était l’un des paramètres de ce modèle. Les simulations qui ont abouti à des taux d’incidence proches de ceux observés dans le département de l’Isère ont ensuite été retenues pour estimer les différents paramètres du modèle.

Résultats Un total de 100 000 populations de 245 000 femmes chacune a été simulé. Les 500 populations présentant des taux d’incidence du cancer du sein proches de ceux observés dans l’Isère ont été retenues pour estimer les paramètres. La proportion de surdiagnostic parmi l’ensemble des cancers du sein diagnostiqués entre 1991 et 2006 a ensuite été calculée à partir des valeurs de ces paramètres. La proportion moyenne de surdiagnostic était de 28,0 % (IC 95 % : 2,2 % – 59,8 %) pour les cancers in situ et de 1,5 % (IC 95 % : 0,3 % – 2,9 %) pour les cancers invasifs. Lorsque l’analyse a été restreinte uniquement aux cancers dépistés, le surdiagnostic représentait 3,3 % (IC 95 % : 0,7 % – 6,5 %) des cancers invasifs et 31,9 % (IC 95 % : 2,9 % – 62,3 %) des cancers in situ.

Conclusion La prise en compte de l’incertitude concernant la participation au dépistage individuel ainsi que des facteurs pouvant biaiser l’estimation comme l’avance au diagnostic et l’évolution de l’incidence sous-jacente du cancer du sein avec les années de naissance successives, a conduit à une estimation imprécise du surdiagnostic pour les cancers in situ. En revanche, l’estimation de la proportion de surdiagnostic pour les cancers invasifs est précise et se situe parmi les valeurs basses retrouvées dans la littérature. Les valeurs élevées de surdiagnostic retrouvées par certains auteurs s’expliquent par l’utilisation de méthodes ne prenant pas en compte l’ensemble des facteurs pouvant biaiser l’estimation.

Références 1. Nelson HD, Tyne K, Naik A et al. (2009) Screening for breast cancer: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 151: 727-42 2. Puliti D, Zappa M, Miccinesi G et al. (2009) An estimate of overdiagnosis 15 years after the start of mammographic screening in Florence. Eur J Cancer 45: 3166-71

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3. Zahl PH, Strand BH, Maehlen J (2004) Incidence of breast cancer in Norway and Sweden during introduction of nationwide screening: prospective cohort study. BMJ 328: 921-4 4. Biesheuvel C, Barratt A, Howard K et al. (2007) Effects of study methods and biases on estimates of invasive breast cancer overdetection with mammography screening: a systematic review. Lancet Oncol 8: 1129-38

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43 Caractéristiques et prise en charge des cancers du sein pT1a,bN0M0 en France : la cohorte ODISSEE F. Dalenc*1, F. Penault Llorca2, M. Cohen3, G. Houvenaeghel3, J.M. Piat4, P. Liegeois4, L. Puyuelo5, J.P. Suchaud6, M. Zouai7, S Beauclair8 et Y. Belkacemi9 1

Centre Claudius Regaud, 31052 Toulouse – 2Centre Jean Perrin, 63011 Clermont-Ferrand Cedex – 3Institut Paoli Calmettes, 13009 Marseille – 4Clinique de l’Orangerie, 67000 Strasbourg – 5Clinique de l’Union, 31243 Saint-Jean – 6 Centre Hospitalier, 42300 Roanne – 7Institut Curie, Valence – 8Laboratoire Roche, Neuilly-sur-Seine – 9CHU Henri Mondor, Créteil

Contexte L’incidence des cancers du sein infracentrimétiques est en augmentation depuis la mise en place du dépistage organisé. Même si ces tumeurs présentent généralement un pronostic favorable, l’indication de traitement adjuvant systémique associé à la prise en charge locorégionale reste controversée. L’objectif de la cohorte prospective ODISSEE est de décrire, en situation réelle, la prise en charge et l’évolution de ces tumeurs à long terme avec un suivi de 10 ans, et d’identifier des marqueurs pronostiques.

Objectif et méthode Les caractéristiques clinico-pathologiques, les types de traitements et les événements ont été recueillis au cours des visites de routine. L’analyse centralisée des tumeurs est en cours. Entre mai 2009 et mars 2010, 618 femmes présentant un cancer du sein infiltrant unifocal pT1a,bN0M0 et éligibles à une chirurgie ont été recrutées dans 116 centres français.

Résultats 401 (65 %) patientes ont été recrutées par des centres privés, 181 (29 %) par des centres hospitaliers et 36 (6 %) par des centres de lutte contre le cancer. L’âge médian des patientes au diagnostic était de 61 ans ([22–89] ans). 569 patientes présentaient un ECOG 0 (93 %) et 519 ont été diagnostiquées après une imagerie (84 %). La majorité des patientes ont eu une chirurgie conservatrice (592 (96 %)) avec recherche de ganglion sentinelle chez 547 (88,5 %). La taille tumorale B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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médiane était de 8 mm (range [0–10] mm) avec 114 (18 %) pT1a / 504 (82 %) pT1b. Les tumeurs étaient majoritairement de grade SBR I et II, 326 (53 %) et 37 (38 %) respectivement, et 50 (8 %) étaient de grade III. Les tumeurs étaient des carcinomes invasifs purs pour 333 (54 %) cas et 285 (46 %) présentaient une composante in situ associée. 562 (91 %) tumeurs étaient RH+ (Récepteurs Hormonaux positifs) et 33 (5,6 %) étaient HER2+ (HER2 positive). La distribution des profils des tumeurs selon le statut RH et HER2 était la suivante : 522 RH+/HER2- (90 %), 32 RH-/HER2- (5 %), 18 RH+/HER2+ (3 %) et 13 RH-/HER2+ (2 %). 557 (95 %) patientes ont reçu une radiothérapie (RT) et 443 (76 %) ont reçu un traitement adjuvant systémique. La décision de chimiothérapie (CT) était essentiellement associée à un statut HER2+ ou triple négatif (63,3 % et 45,2 % respectivement de ces patientes ont reçu une CT). 61,3 % des patientes ayant une tumeur HER2+ ont reçu du trastuzumab.

Conclusion Les patientes incluses dans la cohorte ODISSEE présentaient majoritairement une tumeur de grade SBR I ou II, pT1b, RH+/HER2-. En pratique, les patientes ont bénéficié d’une chirurgie conservatrice suivie d’une RT dans la très large majorité des cas. L’indication de CT a été conditionnée par le statut HER2+ ou triple négatif des tumeurs. L’analyse centralisée des biomarqueurs et le suivi à long terme des patientes permettront d’identifier d’autres facteurs pronostiques.

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44 Étude rétrospective monocentrique évaluant l’efficacité du trastuzumab dans la prise en charge du cancer du sein HER2 positif V. Doridot, L. Moreau, F. Maury, A. Travade et X. Muracciole* Centre République, Pôle Santé République, Clermont-Ferrand

Objectif Le trastuzumab en situation adjuvante chez les patients ayant un cancer du sein HER2 positif réduit significativement le risque précoce de récidive dans plusieurs études randomisées (Hera, Finher) avec 80 % de survie sans rechute (SSR) à 4 ans. Deux enjeux majeurs concernent l’identification des sous-groupes de patients répondant à ce traitement adjuvant et ceux ayant rechuté malgré ce traitement. Nous rapportons nos résultats en termes de survie sans rechute à 4 ans chez ces patients traités en situation adjuvante avec un protocole de chimiothérapie standard et homogène associé au trastuzumab selon un schéma séquentiel. Ces résultats sont comparés à ceux d’un groupe témoin HER2 positif non traité par trastuzumab.

Matériel et méthodes De 2005 à 2011, 192 patients ont été pris en charge pour un cancer du sein HER2 positif au Pôle santé République. Dans la moitié des cas le grade histopronostique était de grade 3, sans atteinte ganglionnaire axillaire dans 44 % des cas et des récepteurs hormonaux positifs chez 96 patientes. Les données concernant le trastuzumab étaient disponibles pour 179 pts, tous traités par chirurgie et radiothérapie locorégionale. Pour la chimiothérapie, 135 patients ont reçu une chimiothérapie (3FEC-3Taxotere) associée au trastuzumab (17 à 18 cures en séquentiel). Un groupe de 44 ptes n’a pas reçu de trastuzumab (moins de 2 facteurs de risque (24 pts), refus (6 pts), contreindication (2 pts), âge (11 pts)) dont 86 % (38) n’ont pas reçu non plus de chimiothérapie. Une hormonothérapie a été prescrite dans 55 % des cas. Les données ont été saisies dans le logiciel Medlog et la SSR a été calculée selon la méthode de Kaplan-Meier. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Résultats Le suivi médian a été de 28 mois et 19 événements ont été enregistrés. La SSR à 4 ans de la cohorte complète est de 82 %. Les taux de SSR à 4 ans sont respectivement de 90 % et 70 % (p = 0,07) pour les patientes traitées par trastuzumab et celles n’ayant pas reçu de trastuzumab. Dans le sous-groupe des patients avec une lésion de taille < 20 mm et de grade 3, les taux de SSR à 4 ans sont respectivement de 80 % pour le groupe avec le trastuzumab et de 41 % pour le groupe sans le trastuzumab (p = 0,01). Pour les patients avec une tumeur < 20 mm et de Grade 1-2, les taux de SSR à 4 ans sont de 100 % et 82 % (3 rechutes locales sur 26 patients) sans aucune différence significative. Aucun événement métastatique n’a été observé dans ce sous-groupe de patients (T < 20 mm et grade 1-2). La distribution des facteurs pronostiques (âge et réceptivité hormonale) n’est pas significativement différente.

Conclusion Dans notre étude rétrospective, les patients HER2 positif traités en adjuvant par le trastuzumab présentent un taux de survie sans rechute à 4 ans de 82 %, similaires à ceux publiés dans la littérature. Ce gain est observé chez tous les patients sauf pour le sous-groupe de plus faible risque présentant une tumeur de taille inférieure à 20 mm avec un grade histo-pronostique de 1-2. Dans ce sous-groupe un plus long suivi est nécessaire pour évaluer l’impact du trastuzumab.

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45 Carcinome micro-invasif du sein : caractéristiques clinico-pathologiques, traitement et pronostic C. Gandy*, A. Modesto-Nauleau, E. Mery, T. Filleron, H. Charitansky, H. Roché et B. de Lafontan Institut Claudius Regaud, 31052 Toulouse

Introduction Le carcinome canalaire in situ micro-invasif (CCIS-MI) est rare, < 1 % des cancers du sein. Du fait de sa faible incidence et de sa définition histologique soumise à controverse [1], il n’existe pas de recommandation claire quant à sa prise en charge. Cette étude décrit les aspects clinico-pathologiques, les traitements et le suivi d’une cohorte de 63 patientes.

Patientes et méthode Nous avons collecté les données cliniques et histologiques de 63 patientes traitées dans notre institution pour un CCIS-MI entre janvier 2000 et avril 2010. Une relecture centralisée de chaque biopsie disponible a été effectuée (n = 45).

Résultats L’âge médian de la cohorte était de 56 ans (34-83). 7 patientes (11,5 %) avaient déjà été traitées pour un CCIS. Vingt-sept (42 %) présentaient un antécédent familial de cancer du sein. Trente-huit étaient ménopausées. Quatorze présentaient un symptôme clinique (22 %), 10 masses et les 4 écoulements séro-sanglants. Pour 51 patientes (81 %), le diagnostic a été porté par mammographie de dépistage organisé ou lors de la surveillance d’un CCIS préalablement traité. La plupart des lésions ont été classées ACR 4 ou 5 (respectivement 32,7 % et 63,5 %). Des microcalcifications ont été le plus fréquemment retrouvées (taille médiane du foyer 13,5 mm [5-80]). Toutes les patientes ont été opérées : 17 par mastectomie (27,4 %) et 45 par chirurgie conservatrice (72,6 %). Pour 21 d’entre elles, la chirurgie s’est déroulée en deux temps, 13 élargissements et 8 mastectomies. Une évaluation ganglionnaire axillaire a été effectuée chez 52 patientes (82,5 %), évidemment B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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pour 10, ganglion sentinelle pour 37, les 2 pour 5 patientes. L’analyse histologique montre une taille médiane de la composante in situ de 16 mm (6-80) avec 37/60 (61,7 %) de grade III (classification Van Nuys). Le comédocarcinome est le plus fréquent (68 % des cas). La relecture a permis d’évaluer la taille du composant micro-invasif (≤ 1 mm pour 38 lésions et entre 1 et 2 mm pour 7). Le statut hormonal est retrouvé positif pour 29 des biopsies relues (64,4 %), 27 RE+ et 20 RP+. Le statut HER2 a été évalué sur 34 biopsies, positif sur la composante micro-invasive dans 12 cas (35 %). Deux patientes présentaient un envahissement (3,8 %) parmi les 52 ayant bénéficié d’une évaluation ganglionnaire [2]. Une irradiation de la glande a été effectuée après toute chirurgie conservatrice (n = 37) délivrant 50 Gy en 5 semaines avec une surimpression concomitante du lit opératoire de 10 Gy pour 22. Pour tous les N+, les chaînes ganglionnaires internes ont été irradiées. Deux patientes ont bénéficié d’une irradiation de paroi après mastectomie (l’une était N+ et l’autre < 35 ans). Onze patientes ont reçu une hormonothérapie (18 %), tamoxifène pour 5 d’entre elles, anti-aromatases et tamoxifène (séquentiel) pour 4 et 2 données manquantes. Une patiente N+ a été traitée par chimiothérapie. Le suivi médian est de 36,4 mois (IC 95 % [27,7-44,16]). Soixante deux patientes sont vivantes et 58 sont en RCC. Le taux de SSR à 3 ans est 91,1 (IC 95 % [78,1-96,6]) [3]. Durant le suivi, on a pu observer deux récidives locales (RL) invasives chez deux patientes traitées par mastectomie sans radiothérapie, 2 cancers contro-latéraux et un cancer de l’endomètre chez une patiente sous tamoxifène. La première RL est survenue après 43 mois de suivi, traitée par mastectomie, actuellement en rémission complète à 90 mois de suivi. La deuxième est survenue après 32 mois, elle a été traitée par chirurgie, évidemment ganglionnaire (N+), irradiation de la paroi et chimiothérapie. Dans le suivi, elle a présenté des métastases (51 mois) et est décédée après 70 mois.

Conclusion Le développement des programmes de dépistage permet le diagnostic de tumeurs de petite taille, a fortiori des CCIS-MI. Ce groupe de tumeurs conserve un pronostic favorable théorique, mais le risque d’envahissement ganglionnaire et de rechute locale n’est pas négligeable. Cette entité mérite une meilleure évaluation des facteurs de risque de rechute afin de préciser la place d’un traitement adjuvant.

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Références 1. Bianchi S, Vezzosi V (2008) Microinvasive carcinoma of the breast. Pathol Oncol Res 14: 105-11 2. Ko BS, Lim WS, Yu JH et al. (2011) Risk Factor for Axillary Lymph Node Metastases in Microinvasive Breast Cancer Ann Surg Oncol (in press) 3. Parikh R, Haffty BG, Lannin D et al. (2010) Ductal carcinoma in situ with microinvasion: prognostic implications, long-term outcomes, and role of axillary evaluation. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct 13

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46 Hétérogénéité intratumorale d’expression de la PS2 dans le carcinome canalaire infiltrant mammaire F. Djilali-Doula, L. Mohammedi et R. Senhadji* Univ. Oran, Fac. Sci., Dpt Biologie, Lab. Bio Dvpt & Différenciation. BP1524, Oran El M’naouer, 31000, Algérie

Résumé Ce travail consiste à étudier l’hétérogénéité intratumorale par méthode stéréologique chez 6 patientes atteintes d’un carcinome canalaire infiltrant mammaire, issues de l’ouest de l’Algérie. Les lames issues de tumeurs primaires ont été marquées à la PS2. L’acquisition d’images et la visualisation du marqueur ont été accomplies par microscopie classique. La répartition spatiale de la surexpression de la protéine PS2 a été évaluée par l’index de marquage (IM). L’analyse stéréologique des différentes coupes histologiques montre que cet index est retrouvé dans différents champs microscopiques à des taux fluctuant entre 7,1 % et 69,2 % chez une même patiente confirmant ainsi le comportement hétérogène intratumorale des cellules cancéreuses mammaires. Le coefficient de variation (CV) a été utilisé pour estimer la dispersion du marquage. Les résultats montrent des valeurs de CV entre 25,3 % et 65,7 % reflétant une dispersion importante de la protéine PS2. L’hétérogénéité phénotypique observée au niveau des tumeurs, ne peut être que le reflet d’une hétérogénéité génotypique à l’origine d’une instabilité génétique des cancers mammaires [1]. Ce phénomène peut être à l’origine des mécanismes de pharmacorésistance des cancers du sein envers certaines stratégies thérapeutiques [2].

Références 1. Cara S, Tannock IF (2001) Retreatment of patients with the same chemotherapy: implications for clinical mechanisms of drug resistance. Ann Oncol 12: 23-7 2. Cals LF, Bertrand N et Maille X (2005) Mécanismes de résistance-Données générales. Tchiknavorian 7: 403-5

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47 Hétérogénéité intratumorale de la distribution du Ki-67 dans le carcinome canalaire infiltrant mammaire L. Mohammedi, F. Djilali-Doula et R. Senhadji* Univ. Oran, Fac. Sci., Dpt Biologie, Lab. Bio Dvpt & Différenciation. BP1524, Oran El M’naouer, 31000, Algérie

Résumé Bien que le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein soit établi, son effet absolu reste modeste [1]. Ceci peut être expliqué en partie par l’hétérogénéité intratumorale installée au cours du cancer du sein. Le but de ce travail est de démontrer l’existence de cette hétérogénéité intratumorale chez 6 patientes présentant un carcinome canalaire infiltrant mammaire. La stéréologie est utilisée comme méthode d’échantillonnage et d’estimation de l’hétérogénéité dans les tumeurs par l’étude de la répartition spatiale du marqueur Ki-67 [2]. Nous avons étudié l’index de marquage de l’anticorps Ki-67, paramètre de classification corrélé au pronostic individuel des patientes atteintes de cancer du sein. L’acquisition d’images et la visualisation du marqueur ont été accomplies par microscopie optique. Les résultats montrent que le marquage est retrouvé dans les différents champs microscopiques de la lame avec un index fluctuant entre 5 et 27,2 % chez une même patiente et entre 18,5 et 51,6 % chez une autre patiente confirmant ainsi le profil hétérogène intratumorale. L’étude de variabilité d’expression du marqueur estimé par le coefficient de variation (CV) a révélé des valeurs de dispersion entre 13,4 et 42,9 % démontrant une hétérogénéité intratumorale importante. Il est recommandé que cette hétérogénéité intratumorale doive être couramment définissable et quantifiable. Les mesures quantitatives de l’hétérogénéité tumorale peuvent être utiles cliniquement pour améliorer le diagnostic et les décisions thérapeutiques et, expérimentalement, pour chercher à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de base qui initient et maintiennent l’hétérogénéité intratumorale.

Références 1. McGuire WL (1991) Breast cancer prognostic factors, evaluation guidelines. JNCI 83: 154-5 2. Cau P (1990) Microscopie quantitative. Stéréologie, autoradiographie et immunocytochimie quantitatives. Collection « Technique en… » Editions INSERM, 29-33.

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48 L’hyperplasie canalaire atypique à la macrobiopsie stéréotaxique mammaire : influence de la taille des aiguilles de biopsie sur le risque de sous-estimation S. Lorand*1, V. Lavoué1, M. Poilblanc3, B. De Korvin2, P. Tas2, H. Mesbah2, S. Rouquette1,2, C. Bendavid2, P. Porée2 et J. Levêque1,2 1 Service de gynécologie, CHU Anne de Bretagne, Rennes – 2Département d’oncologie chirurgicale, CRLCC Eugène Marquis, 35042 Rennes – 3Service de gynécologie, CHU, 49933 Angers

Introduction Notre objectif principal consistait à étudier l’influence de la taille des aiguilles de macrobiopsie stéréotaxique assistée par le vide (MSAV) sur le risque de sousestimation de carcinome mammaire en cas d’hyperplasie canalaire atypique (HCA). Notre objectif secondaire était d’évaluer la sous-estimation en fonction de différents critères cliniques, radiologiques et anatomo-pathologiques afin de définir une population à bas risque qui pourrait bénéficier d’une abstention chirurgicale.

Matériel et méthodes Il s’agit d’une étude rétrospective bicentrique aux CRLCC (Centre Régional de Lutte Contre le Cancer) Eugène Marquis à Rennes et Paul Papin à Angers, s’étendant de 2004 à 2010. Toutes les patientes incluses ont bénéficié d’une MSAV avec une aiguille de 8, 10 ou 11 Gauge, suite à la découverte mammographique d’un foyer suspect de microcalcifications. Étaient exclues les patientes ayant une découverte de carcinome mammaire homolatéral synchrone. Toutes les patientes présentaient un diagnostic d’HCA isolée sur la MSAV et ont bénéficié d’une exérèse chirurgicale. La lésion initiale d’HCA était considérée comme sous-estimée lorsque l’analyse anatomopathologique de la pièce opératoire concluait à un carcinome in situ ou infiltrant.

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Résultats Une hyperplasie canalaire atypique (HCA) a été mise en évidence sur 197 prélèvements parmi les 2  566 MSAV (7,7  %) effectuées. Parmi les 197 cas d’HCA, 134 patientes ont été incluses. L’exérèse chirurgicale a mis en evidence 46 carcinomes mammaires soit une sous-estimation de 34,3 %: 37 carcinomes canalaires in situ (CCIS), 3 carcinomes infiltrants (CI), 6 CCIS associé à un CI. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les taux de sousestimation en fonction de la taille des aiguilles utilisées : 8 G (30,4 %), 10 G (31,6 %) et 11 G (37 %). Les taux de complication de la biopsie (hématome, douleur importante) ne différaient pas significativement en fonction de la taille des aiguilles. Le nombre moyen de prélèvements avec les aiguilles de 8 et 10 G était significativement plus faible qu’avec les aiguilles de 11 G (p < 0,001). Sur l’ensemble des critères cliniques, anatomopathologiques et radiologiques étudiés, seule l’exérèse de plus de la moitié des microcalcifications lors de la MSAV est associée à une diminution significative du taux de sous-estimation (26,3 % versus 43,9 %, p = 0,04).

Conclusion Le taux de sous-estimation n’est pas influencé par la taille d’aiguille de macrobiopsie utilisée. Aucun sous-groupe à bas risque de sous-estimation n’ayant pu être mis en évidence, l’exérèse chirurgicale est une option raisonnable pour toutes les patientes avec un diagnostic d’HCA lors de la MSAV.

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49 Programme de dépistage du cancer du sein en communauté française de Belgique Mise en place et fonctionnement du centre de deuxième lecture numérique T. De Foy, M. Candeur* et A. Vandenbroucke Centre Communautaire de Référence pour le dépistage des cancers (CCR) asbl, 1435 Mont-Saint-Guibert, Belgique

Sujet Mise en place et fonctionnement du Centre de deuxième lecture numérique du programme de dépistage du cancer du sein en communauté française de Belgique.

Introduction Le programme de dépistage du cancer du sein a été mis en place en juin 2002. La double lecture des clichés analogiques était réalisée de façon décentralisée dans 5 Centres de coordination provinciaux. Les clichés y étaient acheminés par voie postale. L’encodage des données administratives et des résultats des lectures étaient réalisés par du personnel administratif. L’évolution des unités de mammographie vers la numérisation a imposé une modification du fonctionnement du programme. Afin de rationaliser les dépenses et de centraliser les données, il a été décidé de créer un centre unique de deuxième lecture numérique pour l’ensemble de la communauté française.

Description Ce centre, fonctionnel depuis septembre 2009, est équipé d’un PACS dans lequel sont archivés les clichés au format d’origine « DICOM » et d’une console de lecture capable de lire les mammographies provenant de différents types d’installations. Un système informatique permet au centre de deuxième lecture de lier le dossier médical aux clichés produits dans les unités de mammographies agréées. La base de données appelée « Mammorias » (Mammography Radiology Information and Administrative System) est accessible, via une interface web sécurisée, à tous les utilisateurs (personnel administratif, technologues, radiologues) grâce à un identifiant et un mot de passe personnel et confidentiel, permettant une gestion différentielle d’accès aux informations. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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L’utilisation de « Mammorias » par tous les acteurs du programme permet de diminuer le risque d’erreur et permet la gestion automatique de plusieurs tâches exécutées auparavant de façon manuelle (vérification de la concordance des lectures, gestion des courriers…).

Fonctionnement Lors de la réalisation du Mammotest, les données administratives des femmes participantes ainsi que les coordonnées des médecins référents sont encodées dans « Mammorias ». Les radiologues y encodent le résultat de la première lecture. Les clichés sont ensuite transférés par voie numérique sécurisée au centre de deuxième lecture, soit par une procédure sFTP (Secure File Transfer Protocol), soit par une procédure VPN. La procédure sFTP est gérable au moyen d’un logiciel simple et gratuit mais elle ne permet pas aux unités de mammographie de « récupérer » des clichés archivés au centre de deuxième lecture. La procédure VPN (Virtual Private Network) permet le transfert bidirectionnel de clichés de façon automatisée de PACS à PACS. Les deux procédures nécessitent une connexion internet d’un débit ascendant (upload) minimum de 512 Kbit/s. Un hyperlien entre « Mammorias » et le PACS permet aux seconds lecteurs l’ouverture automatique des clichés en correspondance avec le dossier médical afin de réaliser la deuxième lecture et d’en encoder le résultat. Les lettres de résultat, imprimées depuis « Mammorias », sont envoyées aux médecins référents dans les 5 jours qui suivent la réalisation du Mammotest. Si le Mammotest nécessite des examens complémentaires, un cdrom avec une copie des clichés est joint à la lettre. Les résultats peuvent aussi être transmis par voie électronique sécurisée.

Conclusion La gestion ainsi que le fonctionnement du programme de dépistage du cancer du sein ont été considérablement améliorés, simplifiés et sécurisés grâce à la mise en place d’un centre unique de deuxième lecture numérique. Par ailleurs, la centralisation de la double lecture et de l’archivage des clichés présente un intérêt considérable pour l’évaluation des radiologues 1rs et 2es lecteurs ainsi que pour la formation de ceux-ci.

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50 Programme de dépistage du cancer du sein et densité mammaire A. Vandenbroucke*, T. De Foy et M. Candeur Centre Communautaire de Référence pour le dépistage des Cancers (CCR) asbl, 1435 Mont-St-Guibert, Belgique

Sujet Constatations concernant la densité mammaire faites dans le cadre du programme de dépistage du cancer du sein en communauté française de Belgique.

Objectif De nombreuses publications ont souligné les conséquences d’une densité mammaire élevée sur les performances du dépistage du cancer du sein par mammographie. Nous avons recherché son impact dans le cadre du programme de dépistage du cancer du sein en communauté française de Belgique.

Méthode Analyse des données de 49.277 Mammotests réalisés entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2009. La densité mammaire a été évaluée, selon la classification BI-RADS de l’ACR, par le 1er lecteur et lors de la double lecture. S’il n’existe pas d’anomalie radiologique nécessitant des examens complémentaires et que les seins sont denses (BI-RADS 3) ou très denses (BI-RADS 4), la réalisation d’une « échographie en raison de la densité mammaire » peut être recommandée.

Constatations 1. Niveau de concordance entre l’avis du 1er lecteur et après double lecture : elle est bonne, voire excellente, pour les classes BI-RADS 1,2 et 4. Elle est très mauvaise pour la classe BI-RADS 3 : seulement 53 % de concordance. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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2. Total des cancers détectés – modalités de détection : Trois cents trois (303) cancers ont été détectés : 296 (97,7 %) suite à la mise au point d’une anomalie radiologique et 7 (2,3 %) par l’échographie complémentaire réalisée « en raison de la densité mammaire ». La double lecture a récupéré 32 cancers (11 %). 3. Cancers détectés dans les seins de densité BI-RADS 3 ou 4 – modalités de détection : Huit mille six cents septante six (8 676) Mammotests ont été classés en BI-RADS 3 ou 4 à l’issue de la double lecture et 76 cancers ont été détectés : 69 (91 %) suite à la mise au point d’une anomalie radiologique, et 7 (9 %) par l’échographie réalisée en raison de la densité mammaire. La double lecture a récupéré 15 cancers (20 %). 4. Recommandation d’une « échographie en raison de la densité mammaire » par 1er lecteur, recommandation après double lecture, et cancers : une recommandation « échographie en raison de la densité mammaire » a été faite, lors de la 1re lecture pour 2164 Mammotests (4 %). Lors de la double lecture : • la nécessité d’une échographie complémentaire a été confirmée dans 891 cas et 7 cancers ont été détectés ; • une anomalie radiologique a été mise en évidence dans 140 cas et 7 cancers ont été détectés. 5. Cancers détectés suite à la recommandation « échographie en raison de la densité mammaire » après double lecture : sept (7) cancers ont été détectés par l’échographie complémentaire. Dans quatre de ces sept cas, l’anomalie radiologique avait identifiée par un des radiologues. 6. Numérisation : évolution de la densité mammaire : L’analyse de l’évolution de la densité mammaire chez 7 097 femmes qui avaient eu un Mammotest analogique de densité BI-RADS 3 ou 4 en 2008 et qui ont bénéficié d’un Mammotest numérique en 2010 montre une réduction de la densité de plus de 30 %.

Conclusions 1. Réaliser, avant la double lecture, une « échographie en raison de la densité mammaire » ne semble pas légitime. 2. La double lecture est plus performante que l’échographie complémentaire pour augmenter le taux de détection.

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3. Une densité BI-RADS 3 ou 4 n’empêche pas la détection d’un cancer à la mammographie. Dans les seins de densité BI-RADS 3 ou 4, la double lecture est particulièrement performante puisqu’elle a récupéré 1 cancer sur 5. 4. Le premier lecteur identifie moins bien les anomalies radiologiques dans les seins « denses ». 5. Les cas pour lesquels l’anomalie n’est pas perceptible sans échographie complémentaire sont peu nombreux. 6. La numérisation devrait permettre de réduire les difficultés de lecture liées à la densité mammaire.

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51 Existe-t-il une surmortalité chez les femmes dépistées par mammographie ? Méta-analyse sur la mortalité non liée au cancer du sein L. Fayolle*1, F. Gueyffier2 et S. Erpeldinger1,2 1 Département de médecine générale, Université Claude Bernard Lyon 1, 69007 Lyon – 2Centre d’investigation clinique, CHU de Lyon, hôpital Louis Pradel, 69500 Bron

En France, le cancer du sein est la 1re cause de décès par cancer chez la femme. Un dépistage de masse par mammographie tous les 2 ans chez les femmes de 50 à 74 ans existe en France depuis 2004. Une méta-analyse du réseau Cochrane publiée en 2009 [1] portant sur le dépistage du cancer du sein par mammographie a montré qu’il existait une réduction significative de la mortalité par cancer du sein grâce au dépistage sans diminution de la mortalité globale. À la lumière de ce résultat, la mortalité en dehors du cancer du sein dans le cadre du dépistage était à explorer. L’objectif principal de notre travail était de savoir s’il existait une surmortalité en dehors du cancer du sein liée au dépistage. Pour ce faire, nous avons réalisé une méta-analyse.Les essais cliniques randomisés publiés avant mai 2011 et indexés par Pubmed comparant dépistage par mammographie versus absence de dépistage chez les femmes de plus de 39 ans sans antécédents de cancer du sein ont été inclus. Le critère de jugement principal était la mortalité non liée au cancer du sein. Huit essais ont répondu aux critères d’inclusion et ont été classés selon leur qualité méthodologique. À 7 et 13 ans de suivi, il n’existait pas de différence significative en termes de mortalité en dehors du cancer du sein entre les groupes dépisté et non dépisté, respectivement OR = 0,99[0,97-1,02] et OR = 1,00[0,98-1,03]. L’analyse en sous-groupe d’âge a montré également une absence de différence significative entre les 2 groupes à 7 et 13 ans de suivi. Toutefois, on peut noter qu’à 7 ans de suivi, chez les femmes de moins de 50 ans, il existe une tendance à une surmortalité dans le groupe dépisté : OR = 1,03[0,97-1,09] qui semble s’inverser chez les femmes de plus de 50 ans : OR = 0,97[0,94-1,00].

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L’analyse de la mortalité cardiovasculaire, à 8 ans de suivi a montré une tendance non significative à une surmortalité dans le groupe dépisté OR = 1,07[0,961,18], non confirmée à 13 ans de suivi : OR = 1,08[0,88-1,32]. L’analyse de la mortalité par d’autres cancers (en dehors du cancer du sein), a montré l’absence de différence significative à 8 ans et 13 ans de suivi. Toutefois, il existe une tendance non significative à une surmortalité dans le groupe dépisté à 13 ans de suivi : OR = 1,09[0,97-1,23]. Notre méta-analyse comporte des biais qui seront discutés. Les résultats de notre étude seront analysés. En conclusion, même si notre étude n’a pas montré de surmortalité liée au dépistage à 7 et 13 ans de suivi, elle donne une nouvelle information qui peut contribuer au choix du dépistage ou non des femmes concernées.

Référence 1. Gøtzsche PC, Nielsen M (2009) Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev 4: CD001877

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52 Facteurs décisifs de non-reconstruction chez 1 937 femmes après mastectomie totale ; information et choix des patientes D. Héquet*, S. Dolbeault, K. Zarca, V. Fourchotte, F. Reyal, B. Couturaud, I. Malka, C. Ngo, J.-G. Feron, F. Laki, A. De La Rochefordière, B. Sigal, D. Hajage, B. Asselain et S. Alran Institut Curie, 75005 Paris

Sujet de l’étude Entre janvier 2004 et décembre 2007, 1 937 patientes ont eu une mastectomie totale unilatérale pour carcinome mammaire à L’institut Curie ; 69,7 % d’entre elles n’ont pas eu de reconstruction.

Objectifs Déterminer les facteurs clinico-biologiques associés à la non reconstruction et évaluer d’une part la qualité de l’information sur la reconstruction mammaire et d’autre part les critères de choix des patientes.

Méthodes Ce travail comporte deux parties. Tout d’abord une étude rétrospective portant sur l’ensemble des mastectomies consécutives réalisées à l’Institut Curie, Paris, entre janvier 2004 et décembre 2007. Nous avons comparé les facteurs clinicobiologiques des patientes ayant eu une mastectomie sans reconstruction à celles ayant eu une reconstruction. Les statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel R. Un p < 0,05 a été considéré comme seuil de significativité. Une deuxième partie de cette étude est basée sur l’analyse d’un questionnaire écrit envoyé à 10 % des patientes vivantes non reconstruites ayant eu une mastectomie dans la même population.

Résultats Pour les carcinomes in situ, en analyse multivariée, seule l’absence d’activité professionnelle était significativement associée à une non reconstruction. Pour les carcinomes invasifs, les critères suivants ont été retrouvés associés à la non B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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reconstruction en analyse multivariée : une absence d’activité professionnelle, un âge supérieur à 50 ans, un score d’ASA (American Society of Anesthesiologists) supérieur à 1, l’absence de tabagisme actif, un traitement par radiothérapie associé, une surexpression de HER 2, un état métastatique. Un questionnaire a été adressé à 132 patientes vivantes n’ayant pas eu de reconstruction après mastectomie totale. Le taux de réponse était de 55,3 %. Parmi les réponses, 6 patientes ont refusé de remplir le questionnaire (8,2 % des réponses) et 12 patientes avaient bénéficié d’une reconstruction dont l’Institut Curie n’avait pas été informée (16,4 % des réponses). Parmi les 55 patientes vivantes ayant accepté de répondre au questionnaire et n’ayant pas eu de reconstruction, 80 % déclare l’avoir fait par choix personnel, pour les raisons suivantes : refus d’une nouvelle chirurgie (56,4 %), acceptation de l’asymétrie du corps (38,2 %), risque de complications (29,1 %), un âge trop avancé (25,5 %),peur de masquer une récidive (20 %), acceptation de l’asymétrie du corps par le conjoint (18,2 %), coût financier (14,5 %), douleurs post-mastectomie (9,1 %). L’information a été jugée comme absente dans 43,6 % des cas, insuffisante dans 16,4 %, suffisante dans 29,1 % et tout à fait satisfaisante dans 10,9 % des cas.

Conclusion Les causes de non-reconstruction sont ainsi liées aux pronostics du cancer du sein, aux caractéristiques et au mode de vie de la patiente, mais aussi à un choix personnel de la patiente. Cette étude met également en évidence un défaut d’information concernant la reconstruction mammaire. Les projets personnalisés de soin pourraient intégrer les informations relatives aux modalités de reconstruction quand la chirurgie consiste en une mastectomie.

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53 Application d’un modèle prédictif de malignité en cas d’hyperplasie canalaire atypique diagnostiquée par une macrobiopsie : étude de validation S. Defert*1-5, S. Bendifallah2, V. Lavoué3, N. Maurin2, J. Chopier2, M. Antoine2, S. Lorand3, P. Tas3, B. De Korvin3, D. Touche4, E. Brabencova4, P. Birembaut1, R. Rouzier2, J. Leveque3 et O. Graesslin1 1 CHU de Reims, Institut mère-enfant, 51092 Reims Cedex – 2CHU Tenon, 75020 Paris – 3CHU Rennes Hôpital Sud, BP 90347, 35203 Rennes Cedex 2 – 4Institut Jean Godinot (CRLCC), 51100 Reims – 5CHG Mont-de-Marsan, 40024 Mont-de-Marsan Cedex

Sujet de l’étude Une exérèse chirurgicale complète de la cible radiologique est recommandée en cas de diagnostic d’une hyperplasie canalaire atypique (HCA) par macrobiopsie stéréotaxique 11-gauge assistée par le vide [1]. Afin de diminuer la morbidité de la tumorectomie systématique et le taux de sous-estimation (i.e. méconnaître un carcinome in situ ou invasif lorsque la macrobiopsie retrouve une HCA isolée) qui varie de 4 à 33 % [1], l’utilisation de modèles mathématiques (nomogramme) a un intérêt majeur. Le nomogramme de Ko et al. développé en 2008 à partir d’une régression logistique (RL) dont les prédicteurs (cliniques, radiologiques et histologiques) ont été inclus dans un score permet d’évaluer le risque de lésion invasive et ainsi sélectionner les patientes éligibles à une surveillance clinique et radiologique en cas de taux de sous-estimation inférieur à 2 % [2, 3]. Au score seuil ≤ 3,5 (sensibilité et valeur prédictive négative = 100 %) le modèle définit un sous-groupe de patientes présentant un taux de sous-estimation nul. À notre connaissance, ce nomogramme qui présente par ailleurs une excellente discrimination basée sur l’analyse de l’aire sous la courbe ROC (receiver operating characteristic curve) (AUC) de 0,903 (95 % CI : 0,82 – 0,94) sur la population de développement (n = 74) n’a pas été appliqué à une large population.

Objectifs Présenter une étude de validation du nomogramme de Ko sur une population indépendante multicentrique puis évaluer la performance statistique afin de sélectionner une sous-population qui pourrait bénéficier d’une surveillance clinique isolée. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Matériel et méthodes Nous avons testé rétrospectivement la performance statistique du nomogramme de Ko sur une population multicentrique (CHU de Reims, CHU de Rennes, CHU de Tenon) composée de 224 patientes, ayant bénéficié d’un diagnostic HCA isolée après une macrobiopsie au mammotome 11-gauge suivi d’une exérèse chirurgicale entre janvier 2003 et décembre 2010. La discrimination et la calibration du modèle ont été calculées. L’évaluation de l’utilité clinique de ce score a reposé sur le taux de sous-estimation, la sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et négative selon les seuils du score.

Résultats Le taux de sous-estimation des HCA sur l’ensemble de la population était de 27 % (61/224). L’aire sous la courbe ROC (receiver operating characteristic) pour le modèle de régression logistique était de 0,51 (intervalle de confiance 95 % : 0,46-0,52). En analyse multivariée, aucun des prédicteurs du modèle n’étaient significativement associé au risque de lésion invasive. Le modèle n’était pas correctement calibré. La prédiction du modèle était associée à un taux d’erreur global de 46 %. Pour le groupe considéré à bas risque (score ≤ 3,5) le taux de sous-estimation prédit par le score était de 25 %. La sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative étaient respectivement de 80 %, 22 %, 27 % et 75 %.

Conclusion Le score de Ko n’est pas suffisamment précis pour désigner avec certitude et sécurité une sous-population éligible à une surveillance clinique simple. Cette étude souligne le manque de reproductibilité de ce score sur une population externe autre que celle ayant permis de construire ce nomogramme. La chirurgie est toujours recommandée pour les patientes ayant une hyperplasie épithéliale atypique diagnostiquée sur biopsie mammaire percutanée.

Références 1. Yu YH, Liang C, Yuan XZ (2010) Diagnostic value of vacuum-assisted breast biopsy for breast carcinoma: a meta-analysis and systematic review. Breast Cancer Res Treat 120: 469-79 2. Ko E, Han W, Lee JW et al. (2008) Scoring system for predicting malignancy in patients diagnosed with atypical ductal hyperplasia at ultrasound-guided core needle biopsy. Breast Cancer Res Treat 112: 189-95 3. American College of Radiology. Breast imaging reporting and data system (BI-RADS) (2003), 4th ed. Reston, VA: American College of Radiology

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54 Tumeurs et sarcomes phyllodes : à propos de 204 cas A. Bendib*1, A. Ourabah1, H. Guendouz1, W. Chetibi1, O. Guedouari2 et A. Kouchkar1 Centre Pierre et Marie Curie, Alger, Algérie – 2Service d’imagerie médicale, hôpital central de l’armée, Alger, Algérie

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Introduction Les tumeurs phyllodes (TP) sont classées selon Noris et Taylor en TPI (bénigne), TPII (Border line) et TPIII ou sarcomes phyllodes (SP). Elles sont réputées rares (1 % de la pathologie mammaire dans la littérature) [1]. L’évolution des TPI et TPII est émaillée de récidives, celle des SP est susceptible de récidives, d’envahissement ganglionnaire, et/ou de métastases. Le traitement est essentiellement chirurgical.

Objectif L’objectif de ce travail consiste à apprécier leur aspect clinique, radiologique, histologique et évolutif en fonction du traitement réalisé.

Matériel et méthode De 1978 à 2010 (33 ans) 204 cas de TP et de SP ont été traités dans notre service ce qui représente 3 % de l’ensemble des tumeurs du sein opérées. Ont été exclus de notre étude les malades dont le traitement initial a été entamé en dehors de notre service. Le diagnostic a été dans tous les cas histologique.

Résultat L’âge moyen des 204 patientes était de 38,8 ans (12-67) [2]. La tumeur a été gradée I dans 82 cas (40,2 %), II dans 46 cas (22,5 %) et III dans 67 cas (32,8 %) (2). Le grading n’a pas été précisé dans 9 cas (4,4 %). L’âge moyen était respectivement de 33,6 ans (12-54) pour les grades I, de 40,7 ans (13-65) pour les grades II, et de 42,1 ans (14-67) pour les grades III. La période d’évolution moyenne était de 14,7 mois (1-72) pour les TPI, de 28,3 mois (1-200) pour les TPII, et de 22 mois (1-240) pour les TPIII. La taille tumorale moyenne clinique était B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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de 8,9 cm (1-30) pour l’ensemble des tumeurs [3]. Elle était de 6,7 cm (1-26) pour les TPI, de 9,4 cm (2-27) pour les TPII, de 11,1 cm (3-30) pour les TPIII. L’aspect mammographique se présentait sous forme d’hyperdensité le plus souvent homogène, à limites nettes dans les 3 types de tumeur. L’aspect échographique était le plus souvent hypoéchogène, hétérogène et polylobée à limites régulières pour les TPI et TPII. Le scanner réalisé dans 6 cas a montré l’aspect caractéristique en feuille de fougère, l’existence de plages de nécrose, ne se rehaussant pas après injection du produit de contraste, l’effet expandeur de la tumeur sur la peau qui était étirée et amincie ; et le retentissement sur le muscle pectoral comprimé et/ ou infiltré. L’examen cytologique peu fiable (194 cas) a retrouvé pour les 82 TPI : 22 phyllodes, 28 adénofibromes (ADF), 5 lésions bénignes, 9 lésions suspectes et 11 lésions malignes. Pour les 46 TPII l’examen cytologique a répondu phyllode dans 12 cas, ADF dans16 cas, autres lésions bénignes dans 5 cas, suspects dans 6 cas, SP dans1 cas, autres lésions malignes dans 5 cas. Pour les 67 TPII, il a été retrouvé 6 phyllodes, 5 ADF, 9 lésions bénignes, 7 suspectes, 22 SP et 13 lésions malignes. La cytologie s’est révélé bénigne (phyllode, ADF, autres lésions bénignes) dans 56,5 % des cas, suspecte dans 12,5 %, maligne (SP) dans 26 % des cas et non concluante dans 5 % des cas. Le traitement a été chirurgical dans 204 cas [4]. Il a consisté en une tumorectomie dans 152 cas (77,9 %) pour les TPI et II. Les 43 SP(22,1 %) ont bénéficié de 28 mastectomies avec 2 reconstructions mammaires immédiates, et 15 patey. 1 curage axillaire est revenu métastatique. 3 malades (1,5 %) sont décédés, 14 (6,9 %) sont perdues de vue, 146 (71,6 %) sont vivantes sans récidives, 41(20,1 %) sont vivantes avec récidives. 28/41 malades (68,3 %) ont eu une seule récidive locale (RL), 8/41 malades (19,5 %) ont eu 2 RL et 3/41 malades (7,3 %) ont eu 3 RL. Le délai moyen d’apparition de la première récidive était de 13,5 mois (1-60).

Conclusion Les TPI comparées à 157ADF sont 2 fois plus volumineuses et ont un aspect bosselé. La souvenue des TPI, TPII et SP est proportionnel à l’âge. Le nombre de RL croît avec le grading, passant de 2 dans les TPI à 13 dans les TPII et 26 dans les TPIII. Le traitement chirurgical pour les TPI, II et SP repose sur la tumorectomie avec des berges saines. La mastectomie avec ou sans curage sera réservée au SP de volume important ou avec berges infiltrées.

Références 1. Barrio AV, Bradly D (2007) Clinicopathologic Features and Long-Term Outcomes of 293 Phyllodes Tumors of the Breast. Ann Surg Oncol 14: 2961-70

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2. Foxcroft LM, Evans EB, Porter AJ (2007) Difficulties in the pre-operative diagnosis of phyllodes tumours of the breast: A study of 84 cases. The Breast 16: 27-37 3. Isao Y, Yuichi I, Takao Y (1997) Phyllodes Tumors of the Breast: A Clinicopathological Study of 118 Cases. Surg Today Jpn J Surg 27: 1137-43 4. Ben hassouna J, Damak T, Gamoudi A (2006) Phyllodes tumors of the breast: a case series of 106 patients. Am J Surg 192: 141-7

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55 Lipomodelage : à propos de 108 procédures T. Hebert, J. Villemagne-Paternotte*, L. Ouldamer, O. Acker et G. Body Service de chirurgie gynécologique et mammaire, Centre Olympe de Gouges, Hôpital Bretonneau CHRU de Tours, 37044 Tours Cedex

Contexte Le transfert graisseux autologue afin d’améliorer le contour des tissus mous est une idée ancienne. L’utilisation de transfert d’adipocytes dans le cadre de la reconstruction mammaire a trouvé un nouvel essor depuis la fin des années 1990. La technique du lipomodelage a été décrite par Delay et al. en 1998 [1]. Depuis cette période, plusieurs équipes, le plus souvent composée de chirurgien plasticiens, ont travaillé à démontrer l’efficacité en termes de résultats esthétiques, la reproductibilité et l’innocuité du lipomodelage [2]. Dans ce contexte, nous avons évalué notre expérience du lipomodelage. L’intérêt de ce travail réside dans le fait que notre équipe est constituée de chirurgiens gynécologues dont la pratique n’est pas exclusivement la sénologie.

Résultats Nous avons évalué 108 procédures de lipomodelage chez 80 patientes dans le cadre de reconstructions mammaires, de 2007 à 2011 au CHU de Tours. Les indications des lipomodelage étaient les suivantes : • complément de reconstruction mammaire par lambeau de grand dorsal+prothèse dans 22 % des cas ; • complément de reconstruction mammaire par TRAM dans 22 % des cas ; • complément de reconstruction mammaire par lambeau de grand dorsal autologue dans 22 % des cas ; • complément de reconstruction mammaire par prothèse seule dans 18 % des cas ; • préparation de la paroi thoracique irradiée avant reconstruction secondaire par prothèse dans 15 % des cas. Le résultat esthétique évalué par les patientes sur une échelle visuelle analogique était considéré comme très satisfaisant ou satisfaisant dans 92 % des cas. Quatre événements oncologiques ont été retrouvés dans le suivi de notre population. Le taux de complication était de 2,5 %. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Conclusion Notre taux de complication comme l’évaluation de nos résultats esthétiques est superposable aux résultats des grandes séries publiées par les équipes pionnières de cette technique. Cette reproductibilité des résultats confirme la fiabilité de la technique et sa simplicité de mise en application au sein d’équipe n’ayant qu’une activité partielle d’oncoplastique. Le lipomodelage est une technique d’avenir dans l’arsenal thérapeutique de la chirurgie reconstructrice mammaire. Le développement large de cette technique reste soumise à la démonstration de son innocuité oncologique. Cette question faisant l’objet d’une étude prospective multicentrique randomisée actuellement en cours [3].

Références 1. Delay E, Garson S, Tousson G, Sinna R (2009) Fat injection to the breast: technique, results, and indications based on 880 procedures over 10 years. Aesthet Surg J 29: 360-76 2. Petit JY, Lohsiriwat V, Clough KB et al. The oncological outcome and immediate surgical complication of lipofilling in breast cancer patients: A Multicenter Study, Milan-Paris-Lyon experiences of 646 lipofilling procedures. Plast Reconstr Surg 2011 (in press) 3. GRATSEC Essai de phase 3 randomisé comparant l’impact d’un traitement chirurgical par transfert de tissu graisseux à une simple surveillance, sur le suivi radiologique, chez des patientes ayant un cancer du sein, traité par chirurgie conservatrice. www.e-cancer.fr/les-essais-cliniques/registre-des-essais-cliniques

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56 Modalités de diagnostic du cancer du sein chez la femme de moins de 50 ans C. Pires, D. Raudrant, F. Golfier et J.S. Krauth* Service de chirurgie gynécologique et cancérologie, CHU Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex

Sujet de l’étude Avec plus de 10 000 cas diagnostiqués par an, le cancer du sein de la femme de moins de 50 ans constitue un véritable enjeu de santé publique [1, 2]. Les femmes de moins de 50 ans sont exclues du dépistage systématique, néanmoins, un certain nombre d’entre elles sont soumises à un dépistage individuel.

Objectif L’objectif principal de notre travail a été de déterminer les modalités de diagnostic du cancer du sein dans une série rétrospective de patientes de moins de 50 ans. L’objectif secondaire a été de mesurer dans cette même population la pratique du dépistage individuel.

Patientes et méthode Deux cent vingt patientes de moins de 50 ans ont été prises en charge pour un cancer du sein entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2009 au CHU Lyon Sud. Les patientes porteuses d’une mutation BRCA (n = 1), les patientes ayant un antécédent personnel de cancer du sein (n = 2) et les patientes pour lesquelles le recueil de données et l’interrogatoire ont été incomplets (n = 29) ont été exclues. Finalement, notre étude rétrospective descriptive a porté sur une série de 188 patientes. Les données ont été recueillies par l’examen des dossiers et par un interrogatoire téléphonique complémentaire au besoin. Les facteurs de risque de cancer du sein suivants ont été répertoriés : antécédent familial de cancer du sein, antécédent personnel d’histologie mammaire à risque, nulliparité, première grossesse après 30 ans, premières règles avant 12 ans.

Résultats Vingt-cinq pour cent des patientes avaient moins de 40 ans. Le diagnostic de cancer du sein a été évoqué uniquement par l’imagerie (cancer infraclinique) B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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dans 37,8 % des cas (n = 71). Au sein de ce groupe de patientes, les mammographies et/ou échographies ont été réalisées dans 81,7 % des cas sans justification particulière, à la demande de la patiente ou sur les conseils d’un médecin. Cependant, 40 % de ces patientes avaient au moins un antécédent familial de cancer du sein au premier ou deuxième degré. Dans 62,2 % des cas le cancer du sein a été évoqué à l’occasion d’une symptomatologie clinique : nodule autopalpé (45,7 %), mastodynies (5,3 %), autre symptôme (5,3 %) et examen clinique systématique (5,9 %). 58 % des patientes de notre population ont été soumises à une forme de dépistage individuel par examen clinique et imagerie mammaire, ce qui a permis de diagnostiquer le cancer du sein pour 43 % des patientes de la population. Parmi ces patientes ayant été soumises à une démarche de dépistage un cancer de l’intervalle a été diagnostiqué dans 25,5 % des cas. Soixante dix-huit pour cent des patientes de notre population n’avaient aucun ou un seul des facteurs de risque de cancer du sein que nous avons répertoriés. Les patientes aux antécédents d’histologie à risque (2 patientes) ont été soumises à un dépistage individuel. Les patientes nullipares étaient statistiquement moins soumises au dépistage individuel (p = 0,014). Dix neuf patientes (10,1 %) avaient des antécédents familiaux pouvant justifier un dépistage individuel précoce en raison d’un score familial élevé, dépistage auquel 6 (30 %) d’entre elles n’ont pas été soumises (p = 0,497).

Conclusion Le diagnostic de cancer du sein avant 50 ans est fait sur un point d’appel clinique dans la majorité des cas (62,2 %). 58 % des patientes de notre population avaient été soumise à un acte de dépistage individuel qui a permis le diagnostic de 43 % des cancers. Ce dépistage était majoritairement réalisé de manière anarchique, sans véritable justification précise, ni basé sur l’existence de facteurs de risque. Ces chiffres sont conformes aux données de la littérature selon laquelle le diagnostic de cancer du sein avant 50 ans est clinique dans 65 % des cas et 47 % des patientes de 40 à 49 ans reconnaissent avoir eu une mammographie dans les 2 ans [1, 2]. Ainsi, même si la majorité des cancers du sein avant 50 ans sont diagnostiqués par la clinique, le dépistage individuel est une pratique répandue, anarchique et non contrôlée sur laquelle il est nécessaire de s’interroger [3, 4].

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Références 1. Molinié F, Colonna M (2008) Évolution de l’incidence et de la mortalité par cancer en France de 1980 à 2005. Estimation à partir des données des registres du réseau FRANCIM et du CepiDC. Fiche : sein 30 janvier 2008. 2. Institut National du cancer. Situation du cancer en France en 2007 3. Pettiti DB, Calonge N, LeFevre ML et al. for the US. Preventive Services Task Force (2010) Breast Cancer Screening: From Science to recommendation. Radiology 256: 8-14 4. McPherson K (2010) Should we screen for breast cancer? BMJ 341: 233-5

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57 Intérêt de l’examen extemporané du ganglion sentinelle axillaire dans le cancer du sein M. Humbert*, F. Golfier, D. Raudrant et J.S. Krauth Service de chirurgie gynécologique et cancérologie, CHU Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex

Sujet de l’étude L’examen extemporané du ganglion sentinelle (GS) dans le traitement chirurgical du cancer du sein doit permettre de prévoir d’emblée un curage axillaire complémentaire en cas d’atteinte métastatique et par ce biais d’éviter une seconde intervention chirurgicale et ses conséquences pour la patiente et le système de soins. Dans l’optique d’un rendement optimal, l’examen extemporané doit allier une bonne sensibilité à une spécificité maximale.

Objectif L’objectif principal de notre travail a été d’évaluer dans une série rétrospective de patientes atteintes de cancer du sein, la sensibilité de l’examen extemporané du GS et de mesurer les facteurs qui peuvent l’influencer.

Patientes et méthode Entre octobre 2005 et juin 2010, 454 procédures du GS ont été réalisées dans le service de chirurgie gynécologique du CHU Lyon Sud, dans le cadre de la prise en charge d’un cancer du sein infiltrant cliniquement T1 ou T2 et N0. Le protocole d’examen du GS dans notre centre varie en fonction de la taille des ganglions. Les ganglions de moins de 5 mm ne font pas l’objet de coupe en extemporané. Les ganglions de plus de 5 mm sont coupés en deux et examinés soit par une technique à congélation avec coloration au bleu de toluidine, soit par une technique d’empreinte par apposition, à la discrétion de l’anatomopathologiste. Pour l’examen histologique définitif les ganglions sont fixés en formol tamponné et inclus en totalité en paraffine. Ils font ensuite l’objet de coupes sériées tous les 200 μm jusqu’à épuisement du bloc puis d’un examen après coloration à l’hématoxyline éosine safran. En l’absence d’atteinte métastatique B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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avérée à ce stade, une immunohistochimie avec l’anticorps anti-KL1 est réalisée. Les résultats de l’examen extemporané ont été comparés à l’examen définitif. Une analyse univariée par le test de khi2 a été menée pour étudier les facteurs de risque de faux négatif.

Résultats L’âge moyen des patientes était de 58,3 ans, la taille tumorale moyenne était de 13,27 mm (6,2 % de pT 1 a, 29,5 % de pT1b et 52,2 % de pT1c). Il s’agissait en grande majorité de carcinomes canalaires infiltrants (85,7 %), et de tumeurs hormonosensibles (88 %). Le grade de Scarff Bloom et Richardson (SBR) se répartissait en 35,9 % de SBR1, 48,2 % de SBR 2 et 14,7 % de SBR 3. Le statut HER 2 était positif dans 6,8 % des cas. 140 patientes (30,8 %) avaient une atteinte ganglionnaire métastatique. La sensibilité de l’examen extemporané était de 37,8 % et la spécificité de 100 %. Les patientes opérées pour un cancer du sein précoce (T1-T2 N0) dans notre service ont subi une seconde intervention pour curage axillaire dans 19,2 % des cas et l’examen extemporané du GS a permis d’éviter une deuxième intervention pour 11,7 % d’entre elles. La sensibilité de notre examen extemporané est de 64,2 % pour les macrométastases et de 10,3 % pour les micrométastases. Elle est statistiquement plus élevée pour les macrométastases, les tumeurs pT1c ou pT2 (vs pT1a), les SBR 2 ou 3 (vs SBR 1) et les tumeurs avec emboles.

Conclusion Les données de la littérature font état d’une sensibilité de l’examen extemporané du GS de 33 à 96 % et d’une spécificité de 90 à 100 % [1, 2]. Avec une sensibilité de 37,8 %, nos résultats sont conformes à ceux de la littérature, dans la fourchette basse cependant, ce qui peut être expliqué par la précision de notre examen définitif. La sensibilité est de 64,2 % pour les macrométastases et de 10,3 % pour les micrométastases. Ces résultats pourraient être améliorés par une procédure mieux standardisée d’examen du GS, par l’utilisation de l’immunohistochimie rapide en extemporané et par l’apport de la biologie moléculaire [3, 4]. La question de l’intérêt d’une optimisation de l’examen extemporané du GS mérite d’être posée. Rien n’est moins sûr à l’heure où le curage axillaire complémentaire est largement remis en cause plus particulièrement pour les micrométastases.

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Références 1. Henry –Tillman RS, Korourian S, Rubio IT et al. (2002) Intraoperative touch preparation for sentinel lymph node biopsy: a 4-year experience. Ann Surg Oncol 9: 333-9 2. Jensen AJ, Naik AM, Pommier RF et al. (2010) Factors influencing accuracy of axillary sentinel lymph node frozen section for breast cancer. Am J Surg 199: 629-35 3. Upender S, Mohan H, Handa U et al. (2009) Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes in breast carcinoma by imprint cytology, frozen section and rapid immunohistochemistry. Diagn Cythopathol 37: 871-5 4. Tamaki Y, AkyiyamaF, Iwase Y et al. (2009) Molecular detection of lymph node metastases in breast cancer patients: results of a multicenter trial using the one step nucleic acid amplification assay. Clin Cancer Res 15: 2879-84

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58 Comparaison de 2 nomogrammes prédisant la réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante, preuve que les HER2+ nécessitent un prédicteur spécifique R. Rouzier*, A. Frati, C. Coutant, C. Bézu, M. Antoine, S. Uzan, J. Chopier, E. Chéreau et J. Gligorov Hôpital Tenon, 75020 Paris

Le but de cette étude était de comparer deux nomogrammes pour prédire la probabilité de réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante (pCR) dans une cohorte indépendante de 200 patientes atteintes d’un cancer du sein. Le premier nomogramme utilisé est celui de l’IGR/MDACC publié en 2005 par Rouzier et al. [1] et le second est un nomogramme publié par Colleoni et al. en 2010 [2].

Matériel et méthode Les données de 200 patientes atteintes d’un cancer du sein traitées par chimiothérapie néo-adjuvante et opérées à l’hôpital Tenon entre 2001 et 2009 ont été colligées. Nous avons respectivement calculé la probabilité de réponse complète avec chacun des nomogrammes et comparé les pCR prédite avec les réponses observées. Les patientes ont reçues entre 4 et 8 cycles d’anthracycline associé ou non à des taxanes. Plus de 90 % des patientes surexprimant HER2 ont reçues de manière concomitante taxane et trastuzumab. La performance des 2 modèles a été évaluée par l’étude de la discrimination (AUC) et de la calibration.

Résultats Dans la population d’étude, les AUC pour le nomogramme de l’IGR/MDACC et du Colleoni étaient respectivement de 0,74 et 0,75. L’un comme l’autre sousestimaient la probabilité de pCR (p = 0,02 et 0,0005). En excluant les patientes ayant reçues du trastuzumab, l’AUC pour les 2 nomogrammes était de 0,78 sans différence significative entre les probabilités prédites et observées (p = 0,14 et 0,15). Lorsque l’on étudiait la population spécifique des patientes ayant reçu du trastuzumab en néo-adjuvant, l’AUC pour le nomogramme du MDACC et le nomogramme du Colleoni était respectivement de 0,52 et 0,53. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Conclusion Les nomogrammes de l’IGR/MDACC et de Colleoni sont adaptés pour prédire la probabilité de réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante dans une population ne surexprimant pas HER2 mais ne permettent pas de prédire la pCR chez des patientes surexprimants HER2 ayant reçues du trastuzumab en néo-adjuvant. Ceci laisse suggérer que la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante incluant le trastuzumab est guidée par des facteurs biologiques et qu’un nomogramme spécifique aux tumeurs HER2+ doit être développé.

Références 1. Rouzier R, Pusztai L, Delaloge S et al. (2005) Nomograms to predict pathologic complete response and metastasis-free survival after preoperative chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 23: 8331-9 2. Colleoni M, Bagnardi V, Rotmensz N et al. (2010) A nomogram based on the expression of Ki-67, steroid hormone receptors status and number of chemotherapy courses to predict pathological complete response after preoperative chemotherapy for breast cancer. Eur J Cancer 46: 2216-24

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

59 Optimisation du nomogramme de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante du MDACC pour un schéma utilisant plus de 4 cycles d’anthracycline A. Frati1, M.A. Mouret-Reynier2, F. Penault-Llorca2, J. Gligorov1, M. Antoine1, R. Rouzier*1, C. Pomel2 et F. Kwiatkowski2 1

Hôpital Tenon, 75020 Paris – 2Centre Jean Perrin, 63011 Clermont-Ferrand

Le nomogramme du M.D. Anderson Cancer Center publié par Rouzier et al. [1] fut élaboré pour prédire la probabilité de réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante (pCR) dans les cancers du sein pour des schémas de chimiothérapie utilisant 3 ou 4 cycles d’anthracycline et 4 cycles d’anthracycline associés à 4 cycles de taxotère. Le but de notre étude fut d’optimiser ce nomogramme pour les patientes recevant plus de 4 cycles d’anthracycline.

Matériel et méthode Nous avons utilisé une population indépendante de 1 420 patientes atteinte d’un cancer du sein traitées à Clermont Ferrand par une chimiothérapie néo-adjuvante incluant plus de 4 cycles d’anthracycline pour optimiser le nomogramme du MDACC. Ce nomogramme fut ensuite validé sur une population indépendante de 46 patientes traitée par 5, 6 ou 7 cycles d’anthracycline à l’hôpital Tenon entre 2001 et 2009. La performance du modèle fut évaluée par l’étude de la discrimination (AUC) et de la calibration.

Résultats L’intégration d’un facteur de correction dans notre formule initiale sur le logiciel R a permis d’optimiser le nomogramme du MDACC pour les patientes recevant plus de 4 cycles d’anthracycline. Dans notre population de validation de 46 patientes, nous avons obtenu 12 pCR. Le nomogramme optimisé a donc permis de prédire de manière correcte la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante (fig. 1). Le modèle ainsi obtenu est discriminant avec une aire sous la courbe de 0,74. Il est également bien calibré car il n’existe pas de différence significative entre les probabilités prédites et les probabilités observées (p = 0,98). B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Figure 1 – Courbe de calibration dans la population de validation du modèle optimisé pour plus de 4 cycles d’anthracycline.

Conclusion Le nomogramme ainsi optimisé permet de prédire la probabilité de réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante pour les schémas comprenant plus de 4 cycles d’anthracycline ce qui permet d’appliquer le nomogramme du MDACC quelque soit le protocole de chimiothérapie néo-adjuvante envisagé.

Références 1. Rouzier R, Pusztai L, Delaloge S et al. (2005) Nomograms to predict pathologic complete response and metastasis-free survival after preoperative chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 23: 8331-9

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

60 Les facteurs de risque pour une atteinte des marges après la résection conservatrice d’un cancer du sein N. Heiss*, V. Rousson, A. Ifticene-Treboux, H.A. Lehr et J.F. Delaloye Centre hospitalier universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse

Objectif Analyser l’influence des caractères histologiques sur le taux des reprises chirurgicales pour tranches de section positives dans le cadre d’opérations pour un cancer du sein en tenant compte de l’âge de la patiente, ainsi que de l’expérience et de l’encadrement de l’opérateur.

Matériel et méthodes Cette étude rétrospective impliquant des patientes opérées d’un cancer du sein compare une période A (du 01/04/2008 au 31/03/2009) à une période B (du 01/04/2009 au 31/03/2010). Elle analyse les taux de reprises en fonction de l’histologie, de la présence d’une composante de carcinome in situ, de la taille tumorale, du grade, du statut ganglionnaire, de l’invasion vasculaire, des récepteurs hormonaux et de l’HER2, tout en tenant compte de l’âge de la patiente et de l’expérience des opérateurs. À ce propos, les opérateurs ont été repartis en binôme, composés : 1) d’un interne (Int) + chef de clinique (CDC), 2) Int + médecin chef (MC), 3) CDC + MC, 4) CDC + Int et 5) MC + Int.

Résultats Sur les 278 patientes analysés, 54 (19 %) ont dû subir une reprise chirurgicale pour des tranches de section positives. En ne considérant que les tumorectomies, le taux de reprise global a été de 27 % (50/183). Les marges positives ont été statistiquement plus fréquentes en cas de carcinome canalaire in situ (ccis) 9/15 (60 %) qu’en cas de carcinome canalaire invasif 41/160 (26 %) (p = 0,005). Il en est de même en cas de ccis associé à du carcinome invasif 42/120 (35 %) par rapport au carcinome invasif 7/62 (11 %) (p = 0,001). On a observé une B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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augmentation non significative des taux de reprise en fonction : A) de la taille tumorale [28/113 (25 %) pour les T < 15 mm versus 22/69 (32 %) pour les T > 15 mm (p = 0,297)], B) du status ganglionnaire [35/141 (25 %) pour les N0 versus 15/41 (37 %) pour les N+ (p = 0,138)] et de l’âge [30/98 (31 %) pour les patientes < 60 ans versus 20/85 (24 %) pour les patientes de > 60 ans (p = 0,284)]. La période A se caractérise par une majorité d’interventions faites par les binômes 1 et 2. La période B se caractérise par une majorité d’interventions faites par les binômes 3, 4 et 5. Les taux de reprises de 23/64 (36 %) observés pendant la période A s’abaissent pendant la période B à 27/119 (23 %) (p = 0,055). Ils ont été de 11/45 (24 %) pour le binôme 1, de 9/26 (35 %) pour le binôme 2, de 14/52 (27 %) pour le binôme 3, de 6/24 (25 %) pour le binôme 4 et de 10/36 (28 %) pour le binôme 5 (p = 0,916).

Conclusion Seul le CCIS s’est révélé un facteur statistiquement prédictif pour un risque élevé de tranches de section positives en cas de chirurgie conservatrice d’un cancer du sein. La taille tumorale, le statut ganglionnaire et le jeune âge de la patiente tendent également à augmenter ce risque, mais de façon non significative. Si le taux de reprises tend à diminuer durant la deuxième période, c’est que durant cette période les opérations plus simples ont été confiées aux internes et les opérations plus compliquées ont été pratiquées par des chirurgiens expérimentés.

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61 14 ans de dépistage organisé du cancer du sein dans le Var La problématique du carcinome canalaire in situ 1re partie : analyse rétrospective M.D. Harmel*1, J. Le Vot1, A. Lachard2 et J.M. Blanc1 1 Association ISIS 83, BP 1307, 83076 Toulon Cedex – 2Centre hospitalier intercommunal Toulon La Seyne-sur-Mer, BP 1412, 83056 Toulon Cedex

Sujet Le carcinome canalaire in situ (CCIS) est au cœur du dépistage, compte tenu des difficultés du diagnostic histologique, du problème des limites d’exérèse et des stratégies de traitement [1]. L’Association ISIS 83, la structure de gestion en charge du dépistage organisé du cancer du sein dans le Var depuis 1996, se propose : • d’une part, de présenter les données du dépistage et de les comparer avec les données de la littérature [2, 3] ; • d’autre part, d’étudier le devenir des patientes dépistées, porteuses d’un CCIS. Seule la première partie fait l’objet de ce poster.

Objectifs Contexte varois au 31 décembre 2009 : • population INSEE (année 2009) : 163 743 femmes de 50 à 74 ans ; • mammographie : 58 cabinets de radiologie et 107 radiologues formés ; • anatomopathologie : un laboratoire hospitalier et un laboratoire privé à vocation départementale.

Données Période étudiée : de 1996 à 2009. Nombre de mammographies de dépistage réalisées : 372 073. Nombre global de cancers détectés : 2 127 soit 5,7 ‰ des femmes participantes. Dépistage initial : 5,3 ‰. Dépistage subséquent : 5,8 ‰. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Nombre de carcinomes canalaires in situ détectés : 352 soit 16,53 % des cancers dépistés. Âge moyen : 62 ans. Répartition par tranches d’âges : 19 % chez les 50-54 ans, 18,8 % chez les 55-59 ans, 25,6 % chez les 60-64 ans, 22 % chez les 65-69 ans, 14,4 % chez les 70-74 ans. Dépistage initial : 16,12 %. Dépistage subséquent : 16,65 %. Taille moyenne (connue pour 270 dossiers) : 20,3 mm. Caractéristiques radiologiques (connues pour 278 dossiers). Microcalcifications : 180. Microcalcifications associées à une opacité : 67. Caractéristiques anatomopathologiques : 20 de type comédomateux, 6 de type papillaire, 326 sans précision (en cours de recueil complémentaire).

Méthode utilisée Étude rétrospective des données du dépistage organisé dans le Var à partir de la base de données de la structure de gestion complétée par un recueil auprès des spécialistes concernés.

Résultats Comparaison des données du Var aux données nationales issues du travail d’évaluation de l’Institut de Veille Sanitaire : • Taux de détection globale des cancers (5,5‰ à 6,9‰ de 2005 à 2008) inférieur au niveau national (6,3‰ à 7,4‰ sur la même période) qui porte essentiellement sur les cancers détectés après le 1er dépistage. • Taux de détection des CCIS (12,14 % à 18,29 % de 2005 à 2008), sur l’ensemble des cancers, supérieur au niveau national (13,8 % à 15,2 % sur la même période) portant sur les CCIS détectés après le 1er dépistage. Constat : • Taux de CCIS : reste élevé chez les femmes des tranches d’âges supérieures (22 % chez les 65-69 ans et 14,4 % chez les 70-74 ans). • Caractéristiques radiologiques : existence de dossiers sans calcifications décrites dans près d’un tiers des cas.

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Conclusion Les données du dépistage dans le Var sur une période de temps longue de 14 ans sont confrontées aux données nationales et de la littérature. L’étude initiale a permis de dégager quelques particularités départementales et a confirmé la nécessité de maintenir le dépistage sur toute la durée prévue par les textes. On notera en effet que l’incidence du CCIS est observée avec un pourcentage significatif chez les femmes âgées. Ce travail se poursuivra par l’étude du devenir des patientes en fonction des indicateurs de gravité observés et des traitements reçus.

Références 1. Recommandations professionnelles Cancer du Sein in situ, Institut National du Cancer, Boulogne Billancourt, octobre 2009 2. Cutuli B, Lemanski C, Fourquet A et al. (2010) Carcinomes canalaires in situ (CCIS). Caractéristiques histopathologiques et traitement : analyse de 1 289 cas. Bull Cancer 97: 301-10 3. Lastier D, Salines E, Danzon A (2011) Programme de dépistage du cancer du sein en France : résultats 2007-2008, évolutions depuis 2004. Institut de Veille Sanitaire, mai 2011 ; 9-10

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62 Validation d’une signature transcriptomique (EHT Dx14) sur des échantillons de tumeurs mammaires prélevés par cytoponction à l’aiguille fine S. Delaloge*1, F. André1, P. Beurdeley2, O. Sol2, R. Haddad2, V. Scott1, J. Carrière2, C. Balleyguier1, C. Uzan1 et P. Vielh1 1

Institut de Cancérologie Gustave Roussy, 94805 Villejuif – 2Exonhit SA, 75013 Paris

Sujet de l’étude La cytoponction à l’aiguille fine est une procédure simple, rapide et peu onéreuse qui a montré son utilité dans le diagnostic du cancer mammaire [1]. Celle-ci est cependant associée à une fréquence plus élevée de résultats indéterminés ou de faux négatifs par rapport à la biopsie, ce qui limite son utilisation à des centres très expérimentés [2]. L’Institut de Cancérologie Gustave Roussy (IGR) a identifié une signature moléculaire transcriptomique (EHT Dx14), basée sur l’utilisation de la technologie de biopuces d’ExonHit SA [3], et ayant la capacité de différencier une tumeur mammaire maligne de lésions bénignes, à partir d’échantillons obtenus par cytoponction [4]. Dans cette étude, 68 des 71 échantillons ont été correctement identifiés par la signature moléculaire (96 %, 88 – 99 %) avec une sensibilité de 96 % (86 – 100 %) et une spécificité de 95 % (76 – 100 %). Les résultats de la cytologie ont également été comparés à ceux de la signature moléculaire. L’analyse cytologique n’a pas permis d’établir un diagnostic définitif de la nature maligne ou bénigne de la tumeur mammaire dans 5 des 71 échantillons analysés. Le recours à la signature moléculaire dans ces échantillons a permis une classification correcte dans 4 des 5 cas.

Objectif L’objectif de la présente étude était de valider la performance d’EHT Dx14 dans un groupe indépendant d’échantillons de cytoponctions conservés au Centre de Ressources Biologiques de l’IGR. L’association de cette signature moléculaire à l’analyse cytopathologique des échantillons de cytoponctions pourrait potentiellement optimiser la performance de cette dernière dans les centres. La première partie de l’étude était de confirmer, en aveugle, la sensibilité et la spécificité d’EHT Dx14 sur les échantillons de cytoponctions bénignes ou B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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malignes. La seconde partie est d’établir la performance de la signature dans les lésions de cytoponctions douteuses ou indéterminées. La performance globale de l’EHT Dx14 sera également établie sur les 3 populations de cytoponctions et permettra d’apprécier l’utilité clinique du test dans le processus diagnostique des tumeurs mammaires.

Méthode Les échantillons ont été collectés chez des patientes ayant des explorations complémentaires en raison de la découverte de lésions mammaires nodulaires suspectes classées BIRAD ACR 4 ou 5 à la mammographie et/ou l’échographie. L’ensemble des patientes avait donné leur consentement écrit pour l’utilisation de ces échantillons. L’analyse cytopathologique des échantillons était soit bénigne, cancéreuse, ou suspecte/indéterminée. Tous les échantillons des lésions mammaires étaient associés à un diagnostic clinique et pathologique de confirmation. Seuls les échantillons dont la qualité de l’ARN répondait aux critères établis ont été retenus pour l’analyse. L’analyse des ARNs a été effectuée grâce à la technologie human GenomeWideSpliceArray™ (hGWSA) d’Exonhit qui permet d’analyser quantitativement et qualitativement l’ensemble du transcriptome, et notamment les événements d’épissage de l’ARN, dans les échantillons de cytoponction. L’application de la signature moléculaire EHT Dx14 sur les différents échantillons a été réalisée en aveugle de manière à ce que le statut diagnostique final de la tumeur ne soit pas connu préalablement au résultat de l’analyse transcriptomique.

Résultats La première partie de l’étude a porté sur l’analyse de 94 échantillons classés bénins (n = 47) ou malins (n = 47) lors de l’analyse cytopathologique. La nature des lésions a fait l’objet d’une confirmation par des explorations complémentaires ou d’un suivi clinique. Les résultats d’EHT Dx14 ont montré respectivement une sensibilité de 97,9 % (IC95 % : [88,7 %-99,9 %]) et une spécificité de 91,5 % (IC95 % : [79,6 %-97,6 %]). Les résultats sur les échantillons indéterminés/ douteux de cytoponction sont en cours d’analyse et seront présentés au congrès.

Conclusion L’étude a confirmé la très bonne performance de la signature transcriptomique EHT Dx14 dans l’identification des lésions mammaires malignes par rapport aux tumeurs bénignes. L’EHT Dx14 pourrait également s’avérer une

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alternative moléculaire intéressante en l’absence de possibilité d’une évaluation morphologique des lésions mammaires.

Références 1. Lieske B, Ravichandran D, Wright D (2006) Role of fine needle aspiration and core biopsy in the preoperative diagnosis of screen-detected breast cancer. Br J Cancer 95: 62-6 2. Uzan C, Andre F, Scott V et al. (2009) Fine-needle aspiration for nucleic acid-based molecular analyses in breast cancer. Cancer 117: 32-9 3. Fehlbaum P, Guihal C, Bracco L, Cochet O (2005) A microarray configuration to quantify expression levels and relative abundance of splice variants. Nucleic Acids Res 33: e47 4. André F, Michiels S, Dessen P, Scott V et al. (2009) Exonic expression profiling of breast cancer and benign lesions: a retrospective analysis. Lancet Oncology 10: 381-90

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

63 Calcifications métastatiques pulmonaires et gastriques détectées par la scintigraphie osseuse au technétium chez une patiente présentant une tumeur mammaire : à propos d’un cas N. Serrar*, K. Djilat, A. Bensalem et K. Bouzid Service d’oncologie médicale, CHU Sétif, Algérie

Résumé Nous rapportons l’observation d’une patiente de 48 ans présentant un carcinome mammaire avec localisations secondaires osseuses diffuses, hépatiques et pulmonaires. Le premier motif de consultation était des douleurs osseuses diffuses, une scintigraphie osseuse au MDP Tc99m réalisée dans le cadre de bilan diagnostique objective une fixation osseuse diffuse et une hyperfixation intense hétérogène en rapport avec des calcifications extra-osseuses siégeant en regard des deux champs pulmonaires et la paroi gastrique. Le bilan biologique initial révèle une hypercalcémie maligne associée à une insuffisance rénale aiguë. À la recherche du foyer primitif, on objective une masse mammaire importante que la malade a négligée, la microbiopsie confirme sa nature maligne : carcinome canalaire infiltrant grade II SBR. La patiente est décédée d’hypercalcémie maligne malgré le traitement symptomatique. Les calcifications métastatiques constituent un dépôt de sels de calcium au niveau d’un tissu indemne de toute pathologie à pH alcalin, en rapport avec une augmentation de la production de calcium ionisé. Elles surviennent dans des situations cliniques variées ayant en commun l’association d’une hypercalcémie et une insuffisance rénale dont certains cas l’hypercalcémie maligne des tumeurs solides : comme le cas rapporté dans ce papier.

B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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64 Analyse des ganglions sentinelles : intérêt de l’analyse moléculaire OSNA (One Step Nucleic Acid amplification) pour l’analyse des petites métastases F. Godey*, C. Bendavid, S. Rouquette et J. Levêque Centre de Lutte Contre le Cancer Eugène Marquis, CS 44229, 35042 Rennes Cedex

Objectifs Les résultats des GS analysés avec OSNA pour 257 patientes opérées d’un carcinome infiltrant mammaire et pour 61 patientes opérées d’un carcinome intracanalaire sont présentés et discutés. Les résultats sont comparés à ceux d’une cohorte historique de patientes opérées d’un carcinome infiltrant mammaire pour lesquelles l’analyse des GS a été réalisée selon la méthode histologique. Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS.

Méthodes utilisées La technique OSNA (one step nucleic acid amplification) Sysmex recherche l’ARN de la CK 19 (Cytokératine 19) sur un lysat du ganglion sans extraction d’ARN selon technique RT LAMP. Une tranche centrale du GS est analysée en histologie et le reste lysé pour l’analyse moléculaire. Le tissu analysé en histologie a été examiné en extemporanée par apposition, puis a été épuisé en coupes étagées de 250 microns, chaque coupe a subi un immunomarquage par la cytokératine (clone AE1, AE3, Dako).

Résultats Patientes opérées d’un carcinome canalaire ou lobulaire infiltrant < 2 cm : le taux d’envahissement des GS avec OSNA pour 258 patientes est de 24,3 % non significativement différent du taux d’envahissement dans la cohorte historique de 355 patientes 22,8 % sans inclure les cellules tumorales isolées (CTI) ou 24,8 % avec CTI. Aucune différence significative n’est retrouvée entre l’analyse histologique et l’analyse OSNA si on considère le type histologique de la tumeur ou la taille tumorale, mais on note toutefois un taux de détection supérieur de B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

petites métastases dans les GS pour les petites tumeurs T1a avec OSNA 15,3 % versus 0 % avec histologie. L’analyse des ganglions de curage en fonction de la taille du métastase du GS est présenté dans le tableau I. % patients GS+ OSNA

Carcinomes canalaires

27,8 % (69/248)

Carcinomes lobulaires

30,0 % (18/60)

Taille de la métastase GS OSNA + 30 macrométastases 26 micrométastases 13 métastases avec inhibition 10 macrométastases 6 micrométastases 2 métastases avec inhibition

% Patients avec ganglions du curage + 33,3 % 11,5 % 7,6 %

(10/30) (3/26) (1/13)

40 % 16,6 %

(4/10) (1/6) (0/2)

Corrélation métastases dans ganglions de curage et GS+ OSNA p < 0,0001 p = 0,0129 NS p = 0,002

L’analyse des GS avec OSNA a été réalisée pour 61 patientes opérées d’un carcinome intracanalaire étendu, pour 8 patientes (5 mammectomies et 3 zonectomies) OSNA a retrouvé un envahissement des GS jamais de macrométastase toujours des petites métastases dans un seul GS, à l’exception d’une patiente qui a présenté des micrométastases dans les 3 GS prélevés. Pour 2 patientes (1 mammectomie et 1 zonectomie) l’analyse histologique a retrouvé des cellules tumorales isolées sur la tranche centrale et l’analyse OSNA était négative mais détectait une amplification d’ARNm CK19. Pour 5 patientes, un curage axillaire a été réalisé en même temps que la biopsie du GS compte tenu du résultat OSNA en extemporanée, aucun envahissement des ganglions de curage n’a été détecté en histologie.

Conclusion La technique OSNA permet une analyse de tout le ganglion, cette technique est standardisée elle est réalisée sur GS frais en extemporanée ou sur GS rapidement congelé. Du fait de l’analyse exhaustive du GS la sensibilité analytique est très bonne pour la détection des petites métastases. Cette précision analytique nous apporte de nouvelles opportunités pour l’étude des petites métastases dont l’impact clinique est actuellement très largement débattu. Avoir une meilleure précision pour l’analyse des petites métastases dans le GS ne signifie pas pour autant qu’il faut traiter et faire systématiquement un curage axillaire, mais doit nous permettre de mieux comprendre et de suspecter dans le cas particulier des carcinomes intracanalaires un foyer de micro-infiltration.

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65 Jusqu’où aller dans le traitement conservateur des carcinomes intracanalaires ? A. Richard-Tallet*, M. Cohen, G. Houvenaeghel, J. Jacquemier, E. Assouline et M. Resbeut Institut Paoli-Calmettes, 13009 Marseille

Objectif Le traitement conservateur des carcinomes intracanalaires (CIC) est devenu de plus en plus fréquent depuis la généralisation des techniques d’oncoplastie, permettant de plus grandes résections, avec par conséquent l’obtention de marges saines. Ainsi, ce traitement est proposé pour des tumeurs de volume de plus en plus important. L’objectif de cette étude rétrospective était d’évaluer le devenir des patientes porteuses d’un CIC ≥ 30 mm, traitées de façon conservatrice.

Matériel et méthodes Nous avons sélectionné, parmi les patientes traitées à l’Institut Paoli-Calmettes pour CIC pur, entre janvier 1995 et décembre 2007, toutes celles opérées de façon conservatrice révélant une tumeur de ≥ 30 mm. L’analyse des dossiers a porté sur le taux de mastectomies secondaires, et donc le taux de reliquat tumoral, ainsi que le taux de récidive en l’absence de mastectomie. Toutes les patientes n’ayant pas eu de mastectomie ont reçu une irradiation mammaire postopératoire, sauf une.

Résultats Cent vingt-quatre patientes répondaient aux critères de sélection de cette étude rétrospective, dont un quart ont été traitées dans les 2 dernières années. Le taux de mastectomies complémentaires était de 66 % (pour limites non saines dans 87 % des cas, et pour une taille ≥ 40 mm dans les autres cas). Le taux de reliquat tumoral après mastectomie de complément était de 80 %. La taille médiane des tumeurs des patientes n’ayant pas eu de mastectomie était de 39 mm (30-71). Parmi les patientes ayant reçu un traitement conservateur, 14 % ont présenté une récidive locale (médiane de survenue 5 ans). Les limites d’exérèse pour les patientes ayant récidivé étaient saines dans 75 % des cas. La taille médiane des tumeurs des patientes ayant récidivé était de 40 mm (30-60). B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Conclusion Le traitement conservateur des CIC s’adresse à des tumeurs de plus en plus volumineuses du fait du développement des techniques d’oncoplastie. Malgré l’obtention de limites saines, il apparaît un taux de récidive à 5 ans de 14 %, ce qui semble supérieur au taux attendu (de 10 %). De plus, l’« ancienne » attitude qui consistait en une mastectomie complémentaire retrouvait 80 % de reliquat tumoral. Ces résultats méritent d’être confirmés sur une étude rétrospective multicentrique, mais doivent être pris en considération dans la décision thérapeutique pour ce cancer de stade hautement curable.

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66 Examen extemporané du ganglion sentinelle par biologie moléculaire (OSNA) dans le cancer du sein chez 469 patientes : voudrait-on revenir en arrière ? J.L. Houpeau*, M.C. Baranzelli, Y.M. Robin, H. Montenach, A. Mailliez, M.P. Chauvet et S. Giard Centre Oscar Lambret, 59020 Lille

Contexte L’examen extemporané du ganglion sentinelle (GS) en technique conventionnelle a une sensibilité médiocre [1], nécessitant en cas de faux négatif révélé par l’examen définitif une reprise secondaire en curage axillaire. La biologie moléculaire OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification) permet d’améliorer les performances de l’extemporané en recherchant par amplification l’ARN de la cytokératine 19 [2-4].

Objectif Rapporter les résultats des extemporanés effectués en routine sur un grand nombre de patientes et les implications qui découlent de l’emploi de cette nouvelle technique.

Méthode Un enregistrement prospectif de toutes les procédures OSNA a été fait au Centre Oscar Lambret d’avril 2010 à juin 2011. Après avoir gardé une tranche centrale de 2 mm pour un examen conventionnel définitif, le reste du ganglion est homogénéisé, centrifugé et son lysat est récupéré pour l’amplification. L’automate rend des résultats en valeurs semi-quantitatives : macrométastase, micrométastase, ou négatif.

Résultats Durant cette période, un prélèvement du ganglion sentinelle axillaire a été effectué chez 726 patientes. Parmi elles, 469 (64,6 %) ont pu bénéficier d’une analyse moléculaire. OSNA a analysé 736 GS soit une moyenne de 1,6 GS/patiente. Le B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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temps d’analyse moyen pour 1 GS, 2 GS ou 3 GS était respectivement de 32, 39 et 47 minutes. Cent quatorze patientes (24,3 %) avaient un envahissement ganglionnaire (OSNA+) ce qui correspondait à 138 GS (18,7 %) : 62 GS comportaient des macrométastases et 56 des micrométastases. Pour 20 GS (14,5 % des OSNA+), l’automate n’a pu préciser le type d’envahissement (inhibition de l’amplification dans le lysat pur alors que le lysat dilué était amplifié). La tranche centrale a fait l’objet d’une analyse conventionnelle définitive (DEF) pour tous les GS. Parmi les 138 GS déclarés OSNA+ (114 patientes), l’analyse définitive retrouvait une métastase (DEF+) pour 72 (52 %) d’entre eux. Les patientes OSNA+ ont eu un curage dans le même temps opératoire et celui-ci était envahi dans 15,8 % des cas (18 patientes). Pour les 598 GS déclarés négatifs (OSNA-), l’examen définitif révélaient pour 16 GS (2,7 %) la présence d’un envahissement (DEF+) : il s’agissait de macrométastases (1 GS), de micrométastases (8 GS) ou de cellules tumorales isolées (CTI) (7 GS). Ces discordances (OSNA- / DEF+) ont concerné 13 patientes (2,8 %). Sept ont eu un curage secondaire : quatre étaient envahis.

Discussion/conclusion L’analyse extemporanée des GS en biologie moléculaire a été prouvée sensible et concordante (2,4). Elle est utilisée désormais en routine par de nombreuses équipes. Elle nous a permis de diminuer significativement le nombre de reprises chirurgicales secondaires en curage (la sensibilité de l’examen extemporané conventionnel était de 57 % dans notre institution). Elle nécessite, en raison du délai d’extemporané allongé, une adaptation dans les plannings opératoires. Les discordances OSNA- / DEF+ retrouvées, bien que rares, sont expliquées par le fait que la totalité du ganglion ne soit pas analysée par OSNA. Il s’agit d’un biais d’échantillonnage, dû possiblement à la présence d’une métastase sur la tranche centrale destinée à l’examen définitif, le reste du tissu ganglionnaire destiné à l’analyse OSNA étant dépourvu d’envahissement. Ceci concorde avec le fait qu’il s’agisse pour la majorité des cas d’un envahissement de petite taille (micrométastases ou CTI) pouvant ne se situer que sur la tranche centrale. Inversement et pour la même raison d’échantillonnage, la tranche centrale des ganglions déclarés OSNA+ n’était envahie que dans la moitié des cas. La technique OSNA présente deux limites. L’inhibition qui ne permet pas de conclure en l’existence d’une macro ou d’une micrométastase. Dans ce cas, la décision peropératoire n’est pas modifiée puisqu’un curage est quand même réalisé. L’autre limite est l’absence de détection de CTI en raison du seuil positif d’amplification fixé par l’automate. En cette période de « doutes » sur la signification pronostique des

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CTI et sur la nécessité de faire un curage, y a-t-il pour autant un impact péjoratif de cette méconnaissance ?

Références 1. Krishnamurthy S, Meric-Bernstam F, Lucci A et al. (2009) A prospective study comparing touch imprint cytology, frozen section analysis, and rapid cytokeratin immunostain for intraoperative evaluation of axillary sentinel lymph nodes in breast cancer. Cancer 115: 1555-62 2. Tsujimoto M, Nakabayashi K, Yoshidome K et al. (2007) One-step nucleic acid amplification for intraoperative detection of lymph node metastasis in breast cancer patients. Clin Cancer Res 13: 4807-16 3. Tamaki Y, Akiyama F, Iwase T et al. (2009) Molecular detection of lymph node metastases in breast cancer patients: results of a multicenter trial using the one-step nucleic acid amplification assay. Clin Cancer Res 15: 2879-84 4. Khaddage A, Berremila SA, Forest F et al. (2011) Implementation of molecular intra-operative assessment of sentinel lymph node in breast cancer. Anticancer Res 31: 585-90

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67 Cancer du sein associé à la grossesse, à propos de 213 cas S. Dilem* et A. Bendib Service de chirurgie B (Sénologie), Centre Pierre et Marie Curie, Alger, Algérie

Introduction Le cancer du sein est réputé rare avec des éléments pronostiques plus péjoratifs.

Objectif Analyser les aspects cliniques, histopronostiques, évolutifs du cancer du sein associés à la grossesse (CSAG).

Matériel et méthode De 1995 à 2010 (16 ans) 213 CSAG survenus au cours de la grossesse ou dans le post-partum et représentant 2,2 % de l’ensemble de nos cancers du sein ont été traités dans le service.

Résultats L’âge moyen était de 35,1 ans (23-48). Dans 132 cas (62 %), le diagnostic a été établi au cours de la grossesse, et dans 81 cas (38 %) dans le post-partum. L’évolution de la grossesse a connu 4 avortements spontanés, 74 ITG (55,6 %), (59 au premier trimestre et 15 au deuxième trimestre), 19 accouchements provoqués prématurément et 30 accouchements à terme. La classification clinique a retrouvé 2 stades 0, 6 stades I (2,7 %), 16 stades IIA (7,3 %), 6 stades IIB (27,6 %), 25 stades IIIA (11,5 %), 91 stades IIIB (42 %),7 stades IV (3,2 %), et 11 stades X (5 %). La taille clinique moyenne de la tumeur était de 6 cm (1,4-30). Le diagnostic a été établi par biopsie chirurgicale ou microbiopsie dans 111 cas (53,3 %). Le traitement a consisté en 185 patey (85,2 %) 30 traitements conservateurs (13,8 %), 6 mastectomies simples et 1 tumorectomie avec biopsie du ganglion sentinelle. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire a retrouvé 5 CIS (2,3 %),181 carcinomes canalaires infiltrants (83,8 %) dont 51 à prédominance d’in situ, 11 carcinomes mixtes (11,1 %), 6 carcinomes lobulaires B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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(2,7 %), 6 carcinomes micropapillaires (2,7 %), 2 carcinomes colloïdes, 1 carcinome occulte du sein, 4 sarcomes phyllodes, et un lymphome malin primitif du sein. Le grade tumoral précisé dans 198 cas était en faveur d’un grade III dans 83(41,9 %) cas, grade II dans 107 cas et grade I dans 8 cas. La taille histologique moyenne était de 4,9 cm (1-28). La multifocalité a été retrouvée dans 50/200 cas (25 %), et les emboles vasculaires dans 122/166 cas (73,5 %). L’infiltration ganglionnaire a été retrouvée dans 162 /205 cas (77,5 %) avec N inférieur ou égal à 3 dans 74 cas (46 %) et N supérieur à 3 dans 88 cas (54,6 %). Les récepteurs hormonaux étaient positifs dans 92 cas (60,5 %) et négatifs dans 60 cas (39,5 %). La surexpression de l’HER2 (score 3) a été retrouvée dans 13/77cas (17,9 %). 202 patientes (94,8 %) ont bénéficié d’une chimiothérapie (175 FAC, 15 TAC, 4AC, 2CMF) à distance de la grossesse. La chimiothérapie était néoadjuvante chez 31 patientes (15,3 %). 157/184 patientes (85,3 %) ont bénéficié d’une radiothérapie. L’hormonothérapie a été utilisée dans 89/92 cas (96,7 %). 74/92 patientes (80,4 %) ont subi une ovariolyse, dans 42 cas par les analogues de la LHRH, dans 30 cas par la radiothérapie, et dans 2 cas par la chirurgie. 2 patientes ont bénéficié d’une reconstruction mammaire. Dans le suivi des patientes, on a retrouvé 95 événements : 22 décès, 52 métastases (M), 13 récidives locales (RL), 4 RL + M et 4 controlatéralisations. La survie globale à 5 ans est de 52,3 % et à 10 ans de 40,1 %.

Conclusion Cette importante série confirme la rareté du CSAG ; 12 % de l’ensemble de nos cancers du sein ont moins de 35 ans et près de 80 % de nos CSAG surviennent chez la femme de moins de 35 ans. Le CSAG est caractérisé par la rareté du carcinome lobulaire, l’accumulation d’éléments pronostiques péjoratifs expliquant une survie médiocre.

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68 Y a-t-il un intérêt au diagnostic précoce de la maladie métastatique dans le cancer du sein ? A. Tallet1, L. Moureau-Zabotto1, B. Farnault1, B. Esterni2, M. Minsat1, N. Salem1, A. Gonçalves3, J. Jacquemier4, G. Houvenaeghel5, et M. Resbeut1 1

Département d’oncologie radiothérapie – 2Département de biostatistiques – 3Département d’oncologie médicale – Département de biopathologie – 5Département de Chirurgie Oncologique, Institut Paoli-Calmettes, 13009 Marseille

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Objectif Le but de cette étude était d’identifier l’impact sur la survie d’un diagnostic précoce de la maladie métastatique par le biais du dosage du CA15-3 dans la surveillance des patientes traitées pour cancer du sein non métastatique.

Méthodes De janvier 1995 à décembre 2005, 4 385 patientes ont été traitées à l’IPC pour cancer du sein à un stade précoce (non inflammatoire, non métastatique). Nous avons analysé rétrospectivement les données des patientes ayant présenté une récidive métastatique.

Résultats Quatre cent vingt et une patientes ont présenté une récidive métastatique. Trente trois pour cent ont été détectées par élévation du CA15-3, 48 % par apparition de symptômes, et 19 % par imagerie (scintigraphie osseuse : 6 %, échographie hépatique : 5 %, mammographie : 1 %, scanner thoraco-abdomino-pelvien : 5 %, radiographie pulmonaire : 2 %). Quarante-quatre pour cent (36/81) des patientes métastatiques détectées par imagerie avaient aussi un examen clinique anormal et/ou une élévation du CA15-3. L’absence de symptômes, un site métastatique unique et la détection de la maladie métastatique par CA15-3 au moment du diagnostic de la maladie métastatique étaient tous trois corrélés à une amélioration significative de la survie médiane à partir de la récidive (24 mois vs 39 mois, p = 0,0018), et à la limite de la significativité pour la survie globale (60 vs 65,8 mois, p = 0,081). Le diagnostic par CA15-3 n’était pas significativement fait plus précocement que par un autre moyen diagnostique, mais révélait B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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significativement plus souvent une maladie au stade oligo-métastatique, bien que les tumeurs initiales des patientes dont le stade métastatique était révélé par le CA15-3 aient des facteurs pronostiques plus péjoratifs (stades plus avancés en particulier).

Conclusion À l’aire de la prolongation de la survie des patientes métastatiques, il semble important de démarrer les traitements systémiques à un stade précoce de la maladie métastatique, ce qui pourrait se solder par une amélioration de la survie globale.

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69 Pronostic des carcinomes mammaires invasifs centimétriques ou infracentimétriques sans envahissement ganglionnaire, pT1a-bN0M0 C. Perrin1, P. Tas1, D. Gédouin1, M. Pracht1, M. Talarmin1, F. Penault-Llorca2 et P. Kerbrat1 1

Centre Eugène Marquis, 35000 Rennes – 2Centre Jean Perrin, 63011 Clermont-Ferrand

Contexte Les carcinomes mammaires infracentimétriques ou centimétriques sans envahissement ganglionnaire (pT1a-bN0M0) ont longtemps été considérés de bon pronostic. Ils ont été exclus de la plupart des essais prospectifs de traitements systémiques adjuvants. Notre objectif est de décrire les déterminants pronostiques dans cette population afin d’obtenir des éléments de décision concernant les traitements systémiques adjuvants [1].

Patientes et méthodes Nous menons une étude rétrospective unicentrique sur les patientes ayant un carcinome mammaire pT1a-bN0M0 prises en charge au Centre Eugène Marquis de Rennes entre 1997 et 2007. Les patientes ayant reçu du trastuzumab en adjuvant sont exclues de l’analyse pronostique. Nous analysons le rôle pronostique du statut HER2 sur la survie sans récidive (SSR) et sur la survie sans récidive à distance (SSRD). Nous étudions également le rôle pronostique du statut triple négatif, des récepteurs hormonaux (RH) et des facteurs pronostiques classiques.

Résultats 430 patientes sont inclues dans l’analyse dont 417 ont une détermination du statut HER2. Seulement 3,6 % des patientes (n = 15) ont un carcinome HER2+. Le suivi médian est de 6,3 ans. En analyse univariée, les patientes ayant un carcinome HER2+ n’ont pas d’altération significative de leur pronostic : 93,3 % de SSR à 5 ans dans le groupes HER2+ contre 95,8 % dans le groupe HER2- (p = 0,195). En revanche, le groupe RH- a un pronostic significativement défavorable par rapport au groupe RH+. En particulier, les patientes ayant un carcinome triple B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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négatif ont une SSR à 5 ans à 85,2 % contre 96,2 % (p = 0,002) et une SSRD à 5 ans à 96,1 % contre 98,5 % (p = 0,011). L’âge inférieur à 40 ans, le statut non ménopausée, le grade II-III selon Scarff-Bloom-Richardson, le Ki 67 supérieur à 14 %, la présence d’emboles tumoraux intravasculaires sont associés à une SSR significativement altérée. En analyse multivariée, le statut RH – et le grade II-III sont des facteurs indépendants de récidive.

Conclusion Contrairement à certaines séries de la littérature et dans la limite du faible effectif de carcinomes HER2+, le statut HER2 + n’est pas associé à une altération pronostique dans cette série [2, 3]. En revanche, le statut triple négatif confère un pronostic plus péjoratif et doit faire discuter la chimiothérapie adjuvante chez ces patientes.

Références 1. Perrin C (2011) Thèse de médecine. Facteurs pronostiques des carcinomes mammaires invasifs centimétriques ou infracentimétriques sans envahissement ganglionnaire, pT1a-bN0M0. Rôle de l’expression du proto-oncogène HER2, Rennes 2011 2. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. (2009) High Risk of Recurrence for Patients With Breast Cancer Who Have Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Node-Negative Tumors 1 cm or Smaller. J Clin Oncol 27: 5700-6 3. Curigliano G, Viale G, Bagnardi V et al. (2009) Clinical Relevance of HER2 Overexpression/ Amplification in Patients With Small Tumor Size and Node-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 27: 5693-9

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70 Évaluation d’un pronostic clinique de 2 mois chez des patients atteints d’un cancer du sein : les premiers résultats de l’étude Pronopall… H.P. Bourgeois1, S. Traoré2, P. Solal-Celigny1, O. Dupuis1, P. Maillart2, O. Capitain3, R. Delva2, P. Soulie2, M. Marcq4, E. Boucher5, G. Ganem1, E. Bourbouloux6, J. Baudon7, M. Kaassis7, M. Zinger1, C. Lafond1, V. Berger2, P. Mussault8, P. Ingrand9 et F Grude10 1

Clinique Victor Hugo, Le Mans – 2Centre Paul Papin, 49933 Angers – 3CRLCC Paul Papin, 49933 Angers – Centre hospitalier, 85000 La Roche-sur-Yon – 5Centre Eugène Marquis, 35042 Rennes – 6Centre René Gauducheau, 44805 Nantes – 7Centre hospitalier, 49325 Cholet – 8Centre hospitalier, 91160 Longjumeau – 9Faculté de médecine, 86034 Poitiers – 10OMIT Bretagne, Pays-de-Loire, 49000 Angers 4

Contexte En 2008, nous avons publié les résultats d’un score pronostique défini par 4 facteurs (indice de Karnofsky, le nombre de sites métastatiques, taux de l’albumine sérique et de la LDH) dans une population de 177 patients hospitalisés dans deux hôpitaux. Le seuil déterminé pour l’albumine était de 33 g/L et celui de la LDH de 600 UI/L. Ce score définit trois populations différentes de malades : A : faible score (0 à 3), B : score intermédiaire (4 à 7) et C : score élevé (8 à 10). Le taux de survie à deux mois était de 92,2 % ± 3,8 (population A), 42,7 % ± 5,2 (population B) et 8,3 % ± 4,6 (population C).

Méthodes Afin de valider ce score, nous avons décidé de lancer une deuxième étude dans un essai multicentrique avec une forte proportion de patients externes. Entre octobre 2009 et octobre 2010, 302 patients ont été inclus à partir de 16 établissements dont 71 atteints d’un cancer du sein.

Critères d’inclusion Patients adultes présentant un cancer du sein en situation palliative et avec un ou plusieurs des trois critères suivants : l’espérance de vie inférieure à 6 mois, PS ≥ 2, des signes de maladie progressive pendant une chimiothérapie palliative. Tous les patients ont signé un consentement éclairé.

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Résultats Âge médian 61 années [37-80] ; 97 % de femmes, 3 % d’hommes ; PS 0-1 (66 %), PS 2 (18 %), PS 3-4 (16 %) ; un site métastatique (17 %), deux (34 %), plus de deux (49 %). Valeur moyenne de la LDH: 555 UI/L [136-3898]. Valeur moyenne de l’albumine sérique : 36 g/L [22-54]. Selon le score pronostique, le taux de survie de 2 mois et la survie médiane était de 88 % et une médiane de survie encore non atteinte (population A : 40 patients), 47 % et 121 jours [35-207] (population B : 23 patients) et 10 % et 13 jours [1-25] (population C : 6 patients). Ces survies globales observées dans ces trois populations sont statistiquement différentes (p < 0,0001).

Conclusions PRONOPALL confirme les trois profils pronostiques définis par la combinaison des quatre facteurs et l’intérêt de son utilisation dans la pratique quotidienne dans le traitement du cancer du sein.

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71 Étude des berges radiologiques au bloc opératoire dans le traitement conservateur du cancer du sein : évaluation carcinologique et médico-économique D. Quaranta*, T. Ihraï, Y. Fouché, I. Raoust, J.C. Machiavello, C. Maestro, C. Chapellier et B. Flipo Centre Antoine Lacassagne, 06189, Nice

Sujet de l’étude L’obtention de marges saines dans le traitement conservateur du cancer du sein est connue comme facteur pronostic fondamental. Mais obtenir ces marges saines dès la primochirurgie permettant d’éviter les réinterventions est un challenge quotidien qui nécessite souvent une logistique importante (transport des pièces en radio ou au laboratoire ; ou déplacement du pathologiste immobilisé sur place). Il s’agit de la première étude prospective, continue, monocentrique dont le but est d’envisager une alternative à l’examen extemporané (BE) des pièces. Nous avons évalué le bénéfice d’une procédure radio de pièce opératoire instantanée au moyen de matériel dédié, positionné en salle d’opération, dans la prise en charge des patientes présentant un cancer du sein, tant sur le plan oncologique que sur le plan organisationnel et médico-économique.

Matériel et méthode Cent vingt patientes de 32 à 84 ans (âge médian = 63 ans) ont été incluses. les types histologiques comportaient des carcinomes in situ (11 %), canalaires infiltrants (60 %), lobulaires (16 %), et mixtes (13 %). Les lésions étaient palpables dans 43 % des cas ; et non palpables dans 57 % [1] des cas. Les lésions dont la mammographie préopératoire était peu ou pas informative ont été également incluses pour une évaluation plus complète. Chaque cas a fait l’objet d’une procédure comprenant une radio de pièce immédiate en salle avec un Faxitron® (F), notant la taille lésionnelle, ses limites radiologiques latérales, inférieure et supérieures, ainsi que l’heure exacte de réalisation. Puis la pièce est adressée en radiologie conventionnelle pour contrôle en cas de besoin ; et en histo-extemporanée (BE) systématique. Pour chacun des deux examens, nous avons noté le délai de réponse et les éventuelles recommandations de recoupes chirurgicales. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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L’objectif principal était la corrélation entre les berges radiologiques peropératoires en salle et, les berges radiologiques conventionnelles [2], et surtout histologiques définitives [3] permettant une chirurgie plus souvent in sano d’emblée. Les objectifs secondaires étaient en premier lieu de comparer la fréquence des recoupes immédiates effectuées grâce à la radio peropératoire en salle, versus les autres moyens de contrôle des berges [4] et surtout la BE ; puis le bénéfice médico-économique de cette procédure. Le bénéfice en termes de qualité de vie lié aux réinterventions évitées fera l’objet d’une évaluation ultérieure.

Résultats Le diamètre moyen des pièces de tumorectomies est de 50 mm. L’image apparaît sur l’écran en salle en 90 secondes. Le F a été contributif dans 96 % des cas. Sa lecture a été suivie de recoupe immédiate dans 52,5 % des cas. La BE a demandé 17 % de recoupes dont 11 % étaient déjà réalisées au vu du F, soit 6 % de recoupes complémentaires. Après contrôle histologique définitif, 2 % des patientes ont nécessité une reprise chirurgicale secondaire pour marges au contact ou atteintes. Le délai moyen entre l’exérèse de la pièce radiographiée en salle et la réponse de la BE était de 41 minutes.

Conclusion La procédure de radiographie immédiate en salle, au moyen d’un matériel dédié, de lésions palpables ou non, [1] permet l’obtention de marges saines dans 94 % des cas. Dans notre série, la BE aurait donc permis d’éviter une reprise chirurgicale secondaire dans seulement 6 % des cas. Cette procédure a en outre le mérite d’associer cette démarche – qualité carcinologique à un circuit court qui permet d’« économiser » un temps d’occupation de salle d’environ 40 minutes par rapport à nos procédures antérieures. Nous pouvons encore améliorer nos résultats et cibler les cas relevant de cette indication. Cette série prometteuse semble pouvoir être généralisée, sous réserve de poursuivre cette démarche de validation et d’en confirmer les chiffres.

Références 1. Muttalib M, Tisdall M, Scawn R (2004) Intra operative specimen analysis using faxitron microradiography for excision of mammographically suspicious, non palpable breast lesions. Breast 13: 307-15 2. Carmichael AR, Ninkovic G, Bopara R (2004) The impact of intra operative specimen radiographs on specimen weights for wide local excision of breast cancer. Breast 13: 325-8 3. Davis KM, Hsu CH, Bouton ME et al. (2011) Intra operative ultrasound can decrease the re excision lumpectomy rate in patients with palpable breast cancers. Am Surg 77: 720-5 4. Gupta A, Subhas G, Dubay L (2010) Review of re excision for narrow or positive margins ov invasive and intraductal carcinoma. Am Surg 76: 731-4

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72 Cancers du sein de grade SBR II, RH+ & HER2avec Ki-67 bas (de type luminal A). Combien de patientes pourraient être concernées ? G. Tudor1, C. Egele1, C. Renard1, E. Luporsi2, B. Morin1, M. Gharbi1, C. Mathelin1, M.P. Chenard1 et J.P. Bellocq*1 1 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 67098 Strasbourg Cedex – 2Centre d’investigation clinique de cancérologie, centre Alexis Vautrin – CHU, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy

Contexte Les sénologues sont à la recherche de marqueurs aidant à la prise de décision thérapeutique. La demande est particulièrement forte pour les carcinomes infiltrants de grade SBR II, RE+ et HER2- afin de sélectionner les patientes à même de bénéficier au mieux de chimiothérapie. Ki-67 est un marqueur de prolifération de référence et il peut être utilisé en cancérologie mammaire à des fins pronostiques ou de réponse immédiate à la chimiothérapie. Dans le cancer du sein, un index de Ki-67 de 10 %, 15 % ou 20 %, selon les écoles, a été proposé comme valeur seuil sous laquelle l’intérêt d’une chimiothérapie pouvait être remise en question en termes de balance bénéfice/risque.

Objectif Déterminer la fréquence des carcinomes canalaires communs sans autre indication (CCI SAI) de grade SBR II, éligibles pour une hormonothérapie et ne relevant pas d’un traitement anti-HER2, avec un index de Ki-67 bas et donc susceptibles de ne pas recevoir de chimiothérapie.

Méthodologie Le travail a porté sur 103 cas de CCI SAI, RE+ & HER2-, consécutifs d’octobre à décembre 2009. La technique immunohistochimique a été réalisée sur automate (Benchmark XT® de Roche) à partir de coupes en paraffine après fixation au formol provenant de micro/macrobiopsies (73 %) ou de pièce opératoires (27 %) avec les anticorps dirigés contre RE (SP1, Roche), HER2 (4B5, Roche) et Ki-67 (SP6, NeoMarkers/Microm). La lecture a été réalisée au microscope conventionnel par un seul observateur (MPC). Plusieurs valeurs seuils ont été adoptées afin de B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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prendre en compte les situations les plus fréquemment rencontrées : le seuil de 20 % [1] séparant 2 groupes de carcinomes à index bas ou élevé ; les seuils de 15 % et 30 % séparant 3 groupes de carcinome à index bas, intermédiaire ou élevé comme proposés par le consensus de St Gallen [2] ; les seuils de 10 % et 30 % représentant une adaptation à cette proposition.

Résultats La répartition selon le grade SBR I, II ou III était respectivement de 34 %, 51,5 % et 14,5 %. Sur les 53 CCI SAI de grade II, 75 % étaient d’index bas (≤ 20 %) et 25 % d’index élevé avec le cut-point unique à 20 %, 64 % étaient d’index bas (≤ 15 %), 28 % d’index intermédiaire et 8 % d’index élevé (> 30 %) avec les cut-points à 15 % et 30 %, 47 % étaient d’index bas (≤ 10 %), 45 % d’index intermédiaire et 8 % d’index élevé (> 30 %) avec les cut-points à 10 % et 30 %. À titre de comparaison, avec les 3 seuils inférieurs de 20, 15 et 10 %, un index bas était trouvé respectivement dans 91 %, 91 % et 83 % des CCI SAI de grade I et dans 33 %, 20 % et 7 % de ceux de grade III.

Discussion Dans la série de Nottingham [3] concernant des carcinomes infiltrants de tous types (c’est-à-dire incluant les RE- et les HER2+, souvent très proliférants, et les types particuliers, souvent peu proliférants), un Ki-67 ≤ 10 % était observé dans respectivement 85,5 %, 49,8 % et 10,6 % des grade I, II et III, ce qui cadre avec nos chiffres. L’actuel consensus de St Gallen [4] reclasse les carcinomes RE+ & HER2en luminaux A (considérés comme peu chimiosensibles) ou luminaux B, selon un seuil de Ki-67 à 15 %. Un seuil de 10 % nous semblerait plus à même de prendre en compte les variations inter-laboratoires de quantification de l’index et de promouvoir la désescalade thérapeutique.

Conclusion Environ la moitié des CCI SAI RE+ & HER2- de grade II peut être classée en type luminal A. Un choix de seuil de Ki-67 à 10 % semble pragmatique pour la prise de décision thérapeutique.

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Références 1. Penault-Llorca F, André F, Sagan C et al. (2009) Ki-67 Expression and Docetaxel Efficacy in Patients With Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol 27: 2809-15 2. Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD et al. (2009) Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Ann Oncol 20: 1319-29 3. Aleskandarany MA, Rakha EA, Macmillan RD et al. (2010) MIB1/Ki-67 labelling index can classify grade 2 breast cancer into two clinically distinct subgroups. Breast Cancer Res Treat 127: 591-9 4. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. (2011) Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen InternationalExpert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol (in press)

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73 Histologie et dureté : élastographie d’un modèle de cancer du sein humain implanté chez le petit animal ; corrélation à l’anatomo-pathologie F. Chamming’s*1, V. Fitoussi1, H. Latorre2, M.A. Lefrère-Belda1, T. Quibel1, F. Assayag3, E. Marangoni3, G. Autret1, D. Balvay1, L. Pidial1, J.L. Gennisson2, M. Tanter2, C.A. Cuenod1, O. Clément1 et L.S. Fournier1 1 Hôpital Européen Georges Pompidou, 75015 Paris – 2Laboratoire d’onde et acoustique, École supérieure de physique et de chimie industrielle (ESPCI), 75321 Paris – 3Laboratoire d’investigation pré-clinique, Institut Curie, 75005 Paris

Sujet de l’étude L’élastographie shear wave est une nouvelle technique échographique permettant de mesurer quantitativement la dureté des tissus [1]. Elle est d’un intérêt particulier en imagerie mammaire pour aider à différencier les masses bénignes, plus molles, des cancers, plus durs [2]. Cependant, si ce nouveau paramètre fonctionnel est en train de montrer son utilité dans la pratique clinique, on observe parfois des images mal expliquées. De plus, il existe très peu de données dans la littérature sur les rapports entre histologie et dureté.

Objectif Le but de cette étude est d’avoir une approche cognitive de l’élastographie shear wave en l’évaluant au cours de la croissance d’un modèle de cancer du sein humain implanté chez la souris et de corréler les résultats à l’histologie.

Matériels et méthode Un carcinome canalaire infiltrant humain a été greffé à la base du cou de 30 souris nude femelles âgées de 5 semaines. Des mesures d’échographies ont été effectuées au cours de la croissance tumorale, avec un intervalle de 1 ou 2 semaines. Après anesthésie générale à l’isoflurane, étaient mesurés : le diamètre tumoral maximal et la valeur moyenne d’élasticité avec établissement une cartographie couleur. Pour évaluer la validité des mesures chez la souris, 7 tumeurs ont été imagées in vivo puis in vitro, dans de la gélatine. Pour l’histologie, des tumeurs de différentes tailles ont été prélevées, placées dans du formol, coupées en deux puis incluses en paraffine. Les lames ont été colorées à l’hématéine-éosine-safran (HES) et au B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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tichrome de Masson. Un immuno-marquage par un anticorps anti CD31 a été effectué. Les lames ont été numérisées. Les différents éléments suivant ont été quantifiés : • la proportion de tissu viable et de tissu non viable ; • la densité cellulaire globale : densité cellulaire multipliée par la proportion de tissu viable ; • le taux de fibrose global : taux de fibrose de la zone viable x proportion de tissu viable + taux de fibrose de la zone non viable x proportion de tissu non viable. Le taux de fibrose est obtenu par segmentation automatique de la couleur verte sur les colorations trichromes au grossissement X 200, dans des échantillons rectangulaires de 0,2 mm2 de surface ; • la densité microvasculaire globale : densité microvasculaire, évaluée par la technique du « Chalkley count », multipliée par la proportion de tissu viable de la tumeur. Un « score histologique », intégrant la densité cellulaire globale et le taux de fibrose global a été calculé.

Résultats Au total, 72 mesures longitudinales sur 22 souris ont été effectuées. La valeur moyenne d’élasticité augmentait au cours de la croissance tumorale avec une très bonne corrélation élasticité/taille (r = 0,90). Nous n’avons pas constaté de différence significative entre les valeurs d’élasticité in vivo et ex vivo. Sur le plan histologique, ce modèle tumoral comportait deux composante principales : une zone viable périphérique et une zone centrale non viable. Nous avons observé une augmentation significative de l’épaisseur maximale de la couronne cellulaire au cours de la croissance tumorale (r = 0,82). Il existait une bonne corrélation entre l’élasticité la densité cellulaire globale (r = 0,64) et une corrélation modérée entre élasticité et le taux de fibrose globale (r = 0,45). La corrélation entre l’élasticité et le « score » histologique était excellente (r = 0,84).

Conclusion L’élastographie shear wave permet de mesurer des modifications de dureté au cours de la croissance d’un modèle de cancer du sein humain implanté chez la souris. L’évolution de l’élasticité reflète des modifications histologiques. La corrélation entre l’élasticité et un « score » histologique intégrant la densité cellulaire globale et le taux de fibrose global était excellente.

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Références 1. Tanter M. Bercoff J. Athanasiou A et al. (2008) Quantitative assessment of breast lesion viscoelasticity: initial clinical results using supersonic shear imaging. Ultrasound Med Biol 34: 1373-86 2. Athanasiou A. Tardivon A. Tanter M et al. (2010) Breast lesions: quantitative elastography with supersonic shear imaging--preliminary results. Radiology 256: 297-303

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74 Changement du statut HER2 lors du passage des carcinomes canalaires in situ à l’invasion : mythe ou réalité ? C. Renard*, G. Tudor, N. Weingertner, C. Mathelin, B. Morin, J.P. Bellocq et M.P. Chenard Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 67098 Strasbourg Cedex

Contexte Une surexpression de HER2 est observée, selon les séries [1], dans 16 à 20 % des carcinomes canalaires infiltrants communs (CCI-SAI). Elle est décrite comme plus fréquente dans les séries de carcinomes canalaires in situ (CCIS), en moyenne à 30 %, atteignant 60 à 70 % dans les CCIS de grade élevé [1, 2]. Ce constat et l’association de CCIS surexprimant HER2 et de CCI sans surexpression interpellent, dans la mesure où les CCI naissent des CCIS. Cette perte d’expression est-elle liée au passage à l’invasion ou relève-t-elle d’un biais d’échantillonnage ?

Objectif Déterminer par immunohistochimie (IHC) le profil d’expression de HER2 du CCIS et du CCI associés dans un même foyer, et vérifier par hybridation in situ (HIS) si une différence d’expression reflète une différence d’amplification.

Méthode L’étude portait sur 100 cas de carcinomes mammaires opérés par zonectomie ou mammectomie entre mars 2009 et janvier 2011, associant dans un même foyer du CCIS de grade intermédiaire ou élevé et du CCI-SAI de grade SBR II ou III. L’expression de HER2 était déterminée par IHC (clone 4B5, Roche). Tous les cas de score 2+ et les cas avec différence d’expression entre le contingent in situ et infiltrant étaient contrôlés par HIS (SISH dual color, Roche).

Résultats La surexpression de HER2 dans le CCI était de 26 % dans cette série. Dans 81 % des cas, l’expression de HER2 était identique dans le CCIS et le CCI. Dans 13 % des cas, le marquage du CCIS était plus fort que celui du CCI (2+ vs 1+ B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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ou 3+ vs 2+), mais en SISH le nombre de copies de HER2 était identique. Dans 4 % des cas, le marquage du CCIS était moins fort que celui du CCI (1+ vs 2+), avec un nombre égal de copies. Dans 2 % des cas, le CCIS était de score 2+ ou 3+ avec amplification, et le CCI 1+ ou 2+ et non amplifié. Une analyse plus fine a néanmoins identifié un contingent minoritaire de CCIS plus faible en IHC et non amplifié, qui représentait probablement le véritable précurseur du CCI. Parmi les 81 cas non discordants, 2 CCI étaient hétérogènes, en partie de score 3+ ou 2+ amplifiés et en partie négatifs, cette différence d’expression se retrouvant également dans la composante in situ associée.

Discussion Dans cette série, les différences de statut HER2 entre CCIS et CCI associé sont rares (2 %) et de surcroît ne sont qu’apparentes. Elles peuvent s’expliquer par l’hétérogénéité tumorale et donc par un biais d’échantillonnage méconnaissant la présence du CCIS négatif à l’origine du CCI, comme ce fut le cas dans notre série, ou par la destruction du CCIS originel par le processus d’invasion. Ces discordances ont d’autant plus de chance d’apparaître que l’échantillon est petit, comme dans les biopsies à l’aiguille. Nos observations suggèrent qu’il n’y a pas de CCI HER2- naissant d’un CCIS HER2+.

Conclusion Nous n’avons pas objectivé de changement de statut de HER2 lors du passage à l’invasion d’un CCIS. L’hypothèse selon laquelle des CCI HER2- naîtraient de CCIS HER2+ relèverait donc plus du mythe que de la réalité.

Références 1. Latta EK, Tjan S, Parkes RK, O’Malley FP (2002) The role of HER2/neu overexpression/amplification in the progression of ductal carcinoma in situ to invasive carcinoma of the breast. Mod Pathol 15: 1318-25 2. Meijnen P, Peterse JL, Antonini N et al. (2008) Immunohistochemical categorisation of ductal carcinoma in situ of the breast. Br J Cancer 98: 137-42

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75 Lipofilling avant reconstruction par prothèse : une alternative aux lambeaux musculo-cutanés après mastectomie et radiothérapie pariétale I. Sarfati1, A. Duvernay2, C. Nos1 et K.B. Clough1 1

Institut du Sein, 75116 Paris – 2Département de chirurgie, centre Georges-François Leclerc, 21079 Dijon

Introduction Après mastectomie et radiothérapie, les téguments thoraciques manquent de souplesse, d’épaisseur et de laxité. La reconstruction mammaire par prothèse (RMP) donne alors des résultats cosmétiques mitigés, avec un risque de complications, et fait parfois proposer une reconstruction par lambeau musculo-cutané. Les effets trophiques de la greffe autologue de graisse (lipofilling) permettent d’envisager une amélioration de la qualité des téguments thoraciques afin de proposer une RMP dans de bonnes conditions malgré l’antécédent d’irradiation.

Matériel et méthode Entre 2001 et 2010, nous avons inclus dans cette étude prospective toutes les patientes aux antécédents d’irradiation de paroi, ayant eu un lipofilling de la paroi thoracique avant mise en place d’une prothèse. Ces patientes présentaient toutes une contre indication a la mise en place d’une prothèse d’emblée. La majorité avait eu un avis de reconstruction par lambeau musculo-cutané qu’elles avaient refusé. Ces patientes ont toutes été opérées à l’Institut du Sein (Paris) et ont eu une ou plusieurs séances de lipofilling avant la pose de la prothèse.

Résultats Soixante-huit patientes ont été incluses dans cette étude. Leur âge moyen était de 46 ans [28 ; 73]. La durée moyenne de suivi était de 23 mois [4 ; 50]. Le délai moyen entre la fin de la radiothérapie et la première séance de lipofilling était de 29 mois [1,5 ; 106]. Tous les lipofillings ont été réalisées sous anesthésie générale, en ambulatoire. Le nombre moyen de séances de lipofillings avant RMP était de 2,3. Le volume moyen injecté par séance était de 130 cc. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Il y eut 8 complications précoces (six séromes, deux hématomes) traitées par ponction dans 7 cas et évacuation de l’hématome dans 1 cas, sans dépose de prothèse. Un cas de nécrose cutanée tardive avec exposition de la prothèse a entraîné une dépose d’implant à 2 mois. Les résultats cosmétiques étaient bons ou très bons dans plus de 80 % des cas. Aucune patiente n’a présenté de coque majeure (Baker 3 ou 4). Aucune patiente n’a développé de récidive locorégionale (paroi ou ganglions). Une patiente a développé un cancer controlatéral et une des métastases viscérales.

Conclusion Cette étude est la première série qui démontre l’intérêt du transfert de graisse après mastectomie et radiothérapie de paroi, avant RM par prothèse. Aucune récidive de paroi n’a été observée. Le lipofilling, en augmentant l’épaisseur et en améliorant la trophicité des tissus de recouvrement permet à la fois de diminuer le taux d’échec et d’améliorer la qualité des résultats des reconstructions mammaires par prothèse. Ceci peut en faire une alternative fiable à la RM autologue en cas de contre-indication ou de réticence de la patiente au prélèvement d’un lambeau.

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76 Place de l’oncoplastie dans le traitement des cancers du sein traités par chimiothérapie néo-adjuvante A. Naveau*, A. Kane et F. Rimareix Institut Gustave Roussy, 94805 Villejuif

Objectif Le but de cette étude était d’évaluer l’apport des techniques d’oncoplastie après chimiothérapie néo-adjuvante sur le plan carcinologique, le risque de mastectomie secondaire et sur le plan esthétique.

Patientes et méthodes Nous avons effectué une étude rétrospective portant sur l’ensemble des patientes ayant eu un traitement conservateur après chimiothérapie néo-adjuvante pour un cancer du sein à l’IGR entre 2000 et 2010. Ont été exclues les patientes métastatiques et les tumeurs inflammatoires. La médiane de suivi était de 46 mois.

Résultats Deux populations ont été comparées : 214 tumorectomies versus 45 oncoplasties. La taille tumorale initiale était à 40 mm de médiane dans les 2 populations. Les volumes d’exérèse étaient plus importants dans le groupe oncoplastie (98 cm3 vs 180 cm3, p < 0,0001) et ces techniques ont permis l’exérèse de tumeurs résiduelles cliniques plus volumineuses (p = 0,009). Les taux de reprise du lit tumoral et de mastectomie secondaire était respectivement dans le groupe tumorectomie et dans le groupe oncoplastie de 9 % et 18 % versus 2 % et 24 % (p = 0,22 et p = 0,30). Seul le taux de reprise pour complication postopératoire était significativement plus élevé dans le groupe oncoplastie (9 % vs 1 %, p = 0,009) sans que cela ait entraîné de retard à la prise en charge adjuvante. Les taux de récidive locorégionale, rechute métastatique et de décès étaient similaires dans les 2 populations (soit respectivement 6 % pour les tumorectomies classiques vs 9 %, p = 0,23, 10 % vs 14 %, p = 0,35, et 6 % vs 9 %, p = 0,23). L’évaluation du résultat esthétique par les patientes n’a pas mis en évidence de différence significative. B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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Conclusion Les techniques d’oncoplastie permettent l’exérèse de tumeurs résiduelles plus importantes avec des résultats carcinologiques et esthétiques similaires au traitement conservateur classique.

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77 Réadaptation à l’effort physique à l’issue des traitements d’un cancer du sein P. Romestaing*1 et P. Wolckmann2 1

Hôpital privé Jean Mermoz, 69008 Lyon – 2Centre de réadaptation fonctionnelle IRIS, 69280 Marcy l’Étoile

Si la fin des traitements est attendu par les patientes comme une délivrance, en pratique les femmes décrivent, a posteriori, un sentiment d’abandon, par les soignants qu’elles n’ont plus l’occasion de voire tous les mois voire tous les jours comme durant la radiothérapie, par leurs proches aussi attentionnés aient-ils été, qui aspirent à retrouver une « vie normale », par les collègues de travail à la reprise de la vie professionnelle. Notre projet vise à structurer une autre dimension de la prise en charge des femmes, selon le Plan Cancer 2009/2013 (mesure 25-27) en organisant une unité de soins de support complémentaires aux traitements spécifiques. Les équipes médicales perçoivent les modifications physiques, gynécoendocriniennes, fonctionnelles, psychiques, et sociales engendrées par la maladie. Ces éléments sont très variables selon les femmes, souvent minimisés par la femme elle-même et encore plus par l’entourage familial et professionnel. Devant des situations parfois difficiles, les médecins sont le plus souvent démunis. Les publications sur le rôle de l’activité physique adaptée (APA) se multiplient depuis la dernière décennie, limitant la prise de poids, réduisant la fatigue, le risque d’ostéoporose, restaurant la confiance en soi). Daley [1] montre le bénéfice sur la qualité de vie et sur la fatigue. Des études de cohorte [2-4] suggèrent un bénéfice sur la survie et le risque de récidive. Après un accident cardiaque (infarctus, chirurgie) un geste orthopédique, un AVC on recommande une prise en charge pour réadaptation physique dont les bénéfices ne sont plus à démontrer. Nous avons donc monté un projet pour les femmes après cancer du sein déclinant différentes activités physiques communes à toutes les femmes et plus spécifiques selon leur besoin, comme la prise en charge nutritionnelle, sociale et psychologique. Une prise en charge des douleurs neuropathiques (sein fantôme, polynévrites), douleur ostéo-myo-articulaires des membres supérieurs, des membres inférieurs est aussi possible. La prise en charge (PEC) est organisée dans un établissement de réadaptation physique qui, pour ce projet, a dû modifier ses locaux pour libérer une B. Séradour et al., Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement © Springer-Verlag France, Paris, 2012

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espace dédié. Une équipe spécialisée en APA a été formée spécifiquement à cette pathologie par des oncologues avant de recevoir le premier groupe de femmes. Les conditions médicales de la PEC : femmes en rémission clinique, pas de lésion cutané contre indiquant la balnéothérapie, absence de neutropénie, de déficit ostéo-articulaire limitant la commande motrice, sont bien définies. La PEC est organisée sur une journée de 9 à 17H.Elle comprend des séances de kinésithérapie individuelle, d’ergothérapie, de travail sur tapis roulant, cycle, cyclo-rameur, Tai chi, marche et balnéothérapie. Des PEC spécifiques sont possibles (nutritionnelle, psychothérapique, sociale, socio-esthétique). Des moments de temps libres sont ménagés. Les séances d’APA ont lieu 2 fois par semaine pendant 2 mois. La PEC médicale est assurée par des médecins de réadaptation physique avec une évaluation initiale des performances physiques, à mi traitement et en fin de parcours. Les transports, les repas sont assurés par l’établissement de réadaptation. Un suivi 3 et 6 mois après la fin du parcours est programmé pour maintenir et entretenir les bienfaits de la PEC.

Conclusion Cette PEC a débuté il y a 9 mois, déjà plusieurs groupes de femmes ont pu participer avec un bénéfice sur la qualité de vie, une meilleure acceptation de leur corps. Les femmes précisent aussi que outre les bénéfices physiques de cette PEC, elles ont trouvé une vraie complicité et entraide et elles expriment tout le bien-être que cela leur a apporté.

Références 1. Daley A, Crank H, Saxton JM et al. (2007) Randomised trial of exercise therapy in women treated for breast cancer. J Clin Oncol 25: 1713-21 2. HolmesMD, Wendy PH, Chen Y et al. (2005) Physical activity and survival after breast cancer diagnosis. JAMA 293: 2479-86 3. Holick CN, Newcomb PA, Trentham-Dietz A et al. (2008) Physical activity and survival after diagnosis of invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17: 379-86 4. Irwin MI, WilderSmith A, McTierman A et al. (2008) Influence of pre-postdiagnosis physical activity on mortality in breast cancer survivor: the health, eating, activity and lifestyle study. J Clin Oncol 24: 3958-64