Cancer De La Medula Àsea

Conceptos Breves Sobre La Enfermedad Y Las Opciones Terapéuticas

Mieloma Múltiple Cáncer De La Médula Ósea

International Myeloma Foundation Spanish Edition 2003

ÍNDICE INTRODUCCIÓN

2

¿QUÉ ES EL MIELOMA?

2

PRODUCCIÓN DE PROTEINA MONOCLONAL POR LAS CÉLULAS MIELOMATOSAS

3

GLOSARIO HISTÓRICO

5

EPIDEMIOLOGÍA

9

FISIOPATOLOGÍA

10

ENFERMEDAD ÓSEA

10

INSUFICIENCIA RENAL

11

INSUFICIENCIA DE OTROS ÓRGANOS

13

TIPOS DE MIELOMA

13

SÍNTOMAS CLÍNICOS

14

ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS

15

DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA CLÍNICA

18

TRATAMIENTO

19

Quimioterapia

19

Trasplante

23

Radiación

26

Tratamiento de mantenimiento

27

Cuidados de soporte

29

Manejo de la resistencia a drogas o de la enfermedad refractaria

30

Tratamientos nuevos y emergentes

31

BIBLIOGRAFÍA

34

Traducción : Dra. Dorotea Fantl.

1

INTRODUCCIÓN

man plasmocitomas extramedulares. Cuando existen varios plasmocitomas, ya sea intra o extra óseos es el llamado Mieloma Múltiple. FIGURA 1: CÉLULAS PLASMÁTICAS.

Los Conceptos Breves sobre la Enfermedad y las Opciones Terapéuticas de la IMF son una revisión de la historia del mieloma, una discusión de la fisiopatología, de las características clínicas y de las opciones terapéuticas. En principio está escrito para profesionales de la salud que tratan pacientes con mieloma pero quizás no en forma rutinaria. El enfoque es práctico, fundado en los más recientes desarrollos de investigación en este campo. Se espera que esta información sea útil para médicos y pacientes.

¿QUÉ ES EL MIELOMA? El Mieloma Múltiple es sinónimo de mieloma y de mieloma a células plasmáticas; es una enfermedad maligna de la sangre que es muy parecida a la leucemia. Las células plasmáticas malignas (Figura 1), conocidas como células mielomatosas se acumulan en la médula ósea y más raramente penetran en el torrente sanguíneo como una verdadera leucemia. La característica más importante del mieloma es el resultado de la acumulación de células mielomatosas dentro de la médula causando: • Alteración de la función de la médula ósea normal, manifestándose comúnmente por anemia. • Daño en los huesos. • Liberación de una proteína monoclonal (proteína M) desde el mieloma al torrente sanguíneo. • Alteración de la función inmune que se manifiesta con la disminución de los niveles de inmunoglobulinas normales y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Las células mielomatosas pueden también constituir tumores localizados, los plasmocitomas. Estos plasmocitomas pueden ser únicos o múltiples y afectar la médula ósea, el hueso (en la medular) o desarrollarse fuera del hueso, en los tejidos blandos. Los plasmocitomas desarrollados fuera del hueso se lla2

PRODUCCIÓN DE PROTEÍNA MONOCLONAL POR LAS CÉLULAS MIELOMATOSAS La característica propia de la célula mielomatosa es la producción y liberación (o secreción) de una proteína monoclonal a la sangre y/o la orina. Esta proteína monoclonal es llamada proteína M, proteína mielomatosa, para-proteína, o proteína en pico. Se llama en pico pues es la forma como se manifiesta en una corrida electroforética, que es una determinación de laboratorio que separa e identifica a las proteínas (Figura 2) FIGURA 2: PICO MONOCLONAL

Células mielomatosas produciendo proteína M La proteína monoclonal es una inmunoglobulina, componente o fragmento de una inmunoglobulina; la figura 3 ilustra la estructura normal de una molécula de inmunoglobulina. En la célula mielomatosa han ocurrido una o 3

FIGURA 3: ESTRUCTURA MOLECULAR DE LA INMUNOGLOBULINA

más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas. La proteína del mieloma por eso tiene una secuencia de aminoácidos anormal y una estructura proteica anormal. Típicamente la función normal de anticuerpo de las inmunoglobulinas se pierde y la estructura tridimensional de la molécula es anormal. Esta alteración de la estructura y de la función tiene consecuencias: • Desde que esta inmunoglobulina monoclonal no cumple su función normal de anticuerpo, se produce en más cantidad por la desregulación de la síntesis. • Las moléculas anormales pueden adherirse entre sí o a otros tejidos, como células sanguíneas, la pared de los vasos sanguíneos, u otros componentes de la sangre y trae como consecuencia, la disminución del flujo y la circulación, causando el síndrome de hiperviscocidad que trataremos mas adelante. • Aproximadamente en el 30 % de los casos se produce mayor cantidad de cadenas livianas que las que se necesitan para combinar con las cadenas pesadas para crear una molécula de inmunoglobulina completa. Este exceso de cadenas livianas es la proteína de BENCE-JONES (ver historia). La proteína de Bence-Jones libre tiene un peso molecular de 22,000 daltons y es suficientemente pequeña para pasar a la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias en 24 hs. expresándose como un pico monoclonal de Bence-Jones. • Las proteínas libres de Bence-Jones también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (exactamente como la inmunoglobulina completa). En este caso el resultado final es o: 4

1. Amiloidosis - Una enfermedad en la cual la proteína de BenceJones se deposita alrededor de cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco; o. 2. Enfermedad de depósito de cadenas livianas - Las cadenas livianas se depositan al azar, especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón. Las proteínas monoclonales anormales también tienen un sinnúmero de otras propiedades como: § Unión a los factores de la coagulación normales resultando en una mayor tendencia al sangrado o en aumento de la coagulabilidad o flebitis. § Unión a las hormonas o diferentes sustancias circulantes, resultando en una variedad de alteraciones hormonales y metabólicas. Aún en ausencia de disfunciones orgánicas, los tests hematológicos de rutina pueden dar resultados muy extraños por la viscosidad o hiperviscosidad de las muestras de sangre en los analizadores automáticos y/o interferencias con las reacciones químicas necesarias para las determinaciones de rutina. FIGURA 4: FASES DE LA ENFERMEDAD

GLOSARIO HISTÓRICO Desde que el Dr. Henry Bence-Jones fuese el primero en descubrir esta proteína extraña, que lleva su nombre, en la orina de un paciente con diagnóstico de mieloma; es necesaria hacer una revisión histórica. Lo que llamó la 5

atención del Dr. Bence-Jones fue el sedimento urinario, que se disolvía con el calor y re-precipitaba con el frío. A continuación se describe un breve resumen de las investigaciones y los progresos relacionados con el Mieloma Múltiple y las enfermedades relacionadas. 1844-1850 Se describe el primer caso de mieloma, denominado “mollities and fragillitas ossium” (huesos blandos y frágiles). El primer paciente llamado Thomas Alexander Mc Bean fué diagnosticado en el año 1845 por el Dr. William Macintyre, un consultor de Londres. El raro problema urinario que descubrió fue investigado exhaustivamente por Dr. Bence-Jones que publicó sus hallazgos en 1848. En 1846 John Dalrymple, un cirujano, descubre y publica que la enfermedad de los huesos contiene células que posteriormente serían las células plasmáticas. El Dr. Macintyre publicó los detalles completos del caso de un mieloma de Bence-Jones en 1850. Debe decirse que el Dr. Samuel Solly publicó un caso de mieloma en 1844 (Sarah Newbury).

difunde. El desarrollo de la ultra centrifugación y la electroforesis del suero y de la orina mejoran el rastreo y el diagnóstico. 1953

La inmunoelectroforésis permite la exacta identificación de la proteína monoclonal del mieloma (la inmunofijación fue desarrollada como un método más sensible).

1956

Korngold y Lipari notan que la proteína de Bence-Jones está relacionada con la gammaglobulina sérica normal así como con las proteínas anormales del suero. En su honor las proteínas de Bence-Jones son llamadas Kappa y Lambda.

1958

Descubrimiento de la Sarcolisina en la Unión Soviética. De esta deriva el melfalán (Alkerana ). Por primera vez, el tratamiento fue posible.

1961

Waldenström enfatiza la importancia de la diferenciación entre las gamapatías monoclonales y policlonales. Asocia la Ig. M monoclonal con la macroglubulinemia, distinguiéndola del mieloma.

1873

Rustizky introduce el término Mieloma Múltiple para designar la presencia de numerosas células plasmáticas en el hueso.

1889

Otto Kahler publica una detallada descripción clínica del mieloma múltiple, Enfermedad de Kahler.

1962

Bergsagel informa sobre el primer tratamiento exitoso con melfalán (Alkerana).

1890

Ramón y Cajal hace la primera descripción microscópica de las células plasmáticas.

1964

Primer informe de tratamiento exitoso con ciclofosfamida (Cytoxan) por Korst. Los resultados son similares a los logrados con el melfalán.

1900

Wright descubre que las células del mieloma múltiple son células plasmáticas.

1969

El melfalán asociado a prednisona logra mejores resultados que el melfalán solo según Alexanian.

Weber nota que la enfermedad ósea del mieloma, las lesiones líticas, se pueden ver por rayos X.

1975

Durie y Salmon presentan la estatificación del mieloma. Clasificándolos para determinar los beneficios de la quimioterapia en diferentes estadios (I, II, III, A o B).

1903

1909

1930s

6

Weber sugiere que las células plasmáticas de la médula ósea producen la destrucción ósea. El diagnóstico de mieloma resulta dificultoso hasta que en la década del 30 el uso de la aspiración de la médula ósea se

1976-1992 Se utilizan varias combinaciones de agentes quimioterápicos incluyendo el régimen M2 (VPMCP), VMCP-VBAP y ABCM con alguna indicación de superioridad; no obstante en 1992 un 7

meta análisis comparativo de Gregory muestra resultados equivalentes en todas las combinaciones. 1979-1980 Fue introducido por primera vez el índice de marcaje (análisis de la fracción de crecimiento) como un test en el mieloma y en enfermedades relacionadas. Identifica remisión estable o la fase de meseta. Este es un período en el que la fracción de crecimiento (LI %) de las células plasmáticas residuales de la médula ósea es del 0%. 1982

Fefer y Osserman realizan el primer transplante en mellizos.

1983

Se usa por primera vez la β2 microglobulina sérica como test pronóstico. (Bataille y Durie).

1984

Barlogie y Alexanian presentan la quimioterapia con VAD.

gre con especificidad para SV40 virus causante de cáncer en los monos. 1998

• Continúan las investigaciones sobre el rol de la quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo o alogénico. La magnitud del beneficio así como la población beneficiada es incierta. El trasplante realizado al principio como parte de la inducción parece producir los mismos resultados que el realizado en la primera recaída. • La deleción del cromosoma 13 ha demostrado ser un factor de mal pronóstico para el trasplante así como para otras terapéuticas. • Nuevos estudios reconfirman que la prednisona ayuda en el mantenimiento y prolonga las remisiones. El interferón alfa muestra también tener algún beneficio prolongando la remisión.

1999

• La Talidomina demostró ser una terapéutica anti-mielomatosa efectiva en pacientes con enfermedad, recaída o refractaria. • El “Mini Trasplante Alogénico” se introdujo como un método menos tóxico para alcanzar el efecto “Injerto vs. Mieloma”. • El estudio randomizado francés muestra que no hay beneficio adicional en el trasplante autólogo doble vs. un solo trasplante. • Un seguimiento a largo plazo demostró que el tratamiento con Pamidronato es útil luego de los dos años. • Holmium fué introducido como una forma de “hacer blanco” en el hueso con la radiación en un esfuerzo para mejorar la remisión con el trasplante autólogo.

2000

Por primera vez hay numerosas y prometedoras propuestas para la terapéutica del mieloma. Nuevas terapias para el mieloma en estudios clínicos incluyen análogos de la talidomida (por ej.: Revimid‚ y Actimid ), análogos de la adriamicina (por ej.: Doxil), trióxido de arsénico (ATO), agentes antiangiogénicos (por ej.: VEGF inhibidor de la tirosin-kinasa), agentes para bloquear la adhesión celular e inhibidores de los proteosomas y betathina (por ej.: VELCADE ).

1984-1986 Primeros informes sobre trasplante alogenéico en mieloma múltiple por varios investigadores. 1986-1996 Gran número de estudios evalúan alta dosis de quimioterapia con el trasplante de médula ósea autólogo o con el recate de células progenitoras. Se presentan dos trasplantes, el simple (Mc Elwain) y el doble (Barlogie). 1996

1997

8

Primero y, hasta ahora el único, estudio randomizado que indica los posibles beneficios de las altas dosis de quimioterapia con trasplante de médula ósea versus la quimioterapia estándar (Attal). Hasta hoy no fue efectuado ningún meta análisis u otro gran estudio comparativo más grande. • Un estudio randomizado de pamidronato (Aredia) versus placebo informó reducción de los problemas óseos. (“eventos relacionados al esqueleto”). Hay evidencia que los virus pueden estar comprometidos y disparar el mieloma. El mieloma es más común en pacientes con HIV y hepatitis C. El herpes virus (HHV-8) se encontró en las células dendríticas de la médula ósea. Se encontró ARN en san-

TM

2001

• Un nuevo sistema de clasificación fue propuesto para el mieloma y enfermedades asociadas (ver tabla 1). 9

2002

2003

• Fueron propuestos nuevos factores de pronóstico y sistemas de estadificación. o SWOG (Southwest Oncology Group) utiliza tres grupos separados basados en β2 microglobulina en suero y la albúmina sérica. o IMF (French Study Group) utiliza tres grupos separados basados en β2 microglobulina en suero y la presencia o ausencia de anormalidades del cromosoma 13 analizado por FISH.

mejores técnicas diagnósticas y el aumento en el promedio de la edad de la población en general, puede en parte explicar el aumento de la incidencia del mieloma en las últimas décadas. Una tendencia hacia una mayor frecuencia en mieloma en pacientes menores de 55, trae implícito que el micro-ambiente sería un factor causal desde los últimos 60 años.

• Existe evidencia de eficacia de nuevos agentes en estudios clínicos que incluyen el VELCADE TM (Fase III, Millennium) y REVIMID (Fase III, Celgene). • La combinación de Talidomida con Dexametasona para pacientes con mieloma en primera línea, tiene una tasa de respuesta de aproximadamente el 70%. • El MRC en Inglaterra reporta los resultados del autotrasplante en ASH. Sobre todo se notó especial beneficio para los pacientes con β2 microglobulina sérica elevada (>7.5mg/dl.).

DENOMINACIÓN HABITUAL

NUEVA DENOMINACIÓN DEFINICIÓN PROPUESTA

GMSI (Gammapatía monoclonal de significado incierto)

GMSI o GM (Gammapatía monoclonal )

Se esperan las conclusiones de un importante estudio del “US Intergroup transplant study” comparando quimioterapia convencional y trasplante.

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia del mieloma es de 3-4/100.000 habitantes en EE.UU., representando aproximadamente el 1% de todos los cánceres. Existen aproximadamente 13.500 casos nuevos de mieloma en EE.UU. cada año. El mieloma es más común en la población africana americana que en los caucásicos (por ej.: en el condado de Los Ángeles, hombres africanos americanos 9.8/100.000 vs. hombres caucásicos 4.3/100.000). La incidencia varía de país a país de un piso de <1/100.000 en China a aproximadamente 4/100.000 en la mayoría de los países occidentales industrializados. La relación hombre/mujer es 3:2. La incidencia aumenta con la edad. Las 10

TABLA 1 DEFINICIÓN DE MIELOMA Y GAMMAPATÍAS MONOCLONALES RELACIONADAS

• Presencia de proteína monoclonal • Sin enfermedad asociada.

MIELOMA LATENTE MIELOMA o INDOLENTE ASINTOMATICO

GMSI, con evidencias de aumento del nivel del componente M y/o enfermedad ósea temprana

MIELOMA

• Presencia de proteína monoclonal y • Presencia de uno o más rasgos de disfunción órganica*

MIELOMA SINTOMATICO

*Disfunción orgánica: clasificada como “CRAB” (en inglés) C: Calcio > 10mg/l R: Insuficiencia Renal (creatinina > 2mg/dl A: Anemia (hemoglobina < 10mg/l) B: (Bone) Enfermedad Ósea (lesiones líticas u osteoporosis) Manuscrito en prensa 2003. B.J. Haematol.

FISIOPATOLOGÍA El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas trae aparejado: la destrucción del esqueleto, insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática por muchos años, como se observó en la discusión de GMSI. En la 11

fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. En el momento del diagnóstico, la proteína M está elevada en el suero y/u orina. Tome nota: que la M, se utiliza para denominar: Monoclonal, Mieloma, inmunoglobulina Monoclonal, componente-M (no son idénticas pero en algunas oportunidades se utilizan como sinónimos). El tratamiento mejora la situación clínica en alrededor del 75% de los pacientes. Es importante enfatizar que pueden ocurrir períodos múltiples de remisión y de recaída. El curso de la enfermedad se ilustra en la Figura 4. La fisiopatología del Mieloma se resume en la Tabla 2 en una forma esquemática.

ENFERMEDAD ÓSEA Desde que se reconoció el mieloma por primera vez en 1894, la presencia de la proteína anormal ha sido relacionada con la destrucción ósea. Recientemente se han podido determinar los mecanismos comprometidos en esta destrucción. La primera pista fue encontrar que, las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos, están presente en los sitios de destrucción ósea. A partir de las observaciones de las células mielomatosas, se comenzó a comprender el mecanismo que produce la activación de factores osteoclásticos (FAO), hasta la caracterización de tanto las citoquinas locales, como la IL-1b, IL-6 y FNT α y β y las quemoquinas, como las MIP-1α y las integrinas comprometidas en el proceso de adhesión de célula a célula αv β3. Todas ellas están involucradas en la producción de un aumento en el número y la actividad de los osteoclastos. Más recientemente una sustancia llamada ligando RANK (RANK L) ha sida identificada como un mediador crítico en la activación de los osteoclastos. Diversos estudios están evaluando la eficacia clínica de inhibidores específicos del RANL L, llamado RANK. Fc y osteoprotegrina (OPG), ambos inhibidores han demostrado resultados promisorios en estudios de laboratorio y estudios clínicos preliminares. Junto a la activación de los osteoclastos otros rasgos característicos de la enfermedad ósea del mieloma es la inhibición de los osteoblastos. La unión normal entre la función de los osteoclastos y los osteoblastos es responsable 12

de la remodelación y reparación del hueso normal. Los mecanismos responsables de la “separación” en el mieloma están siendo investigados. Una observación nueva e importante es que las drogas que disminuyen el colesterol “las estatinas” (por ej.: Lipitor ®, Mevacor®, Baycol®, etc.) pueden aumentar la actividad osteoblástica y promover la curación ósea. Estos estudios están siendo llevados a cabo para investigar el beneficio que esas drogas pueden tener en el mieloma.

ANEMIA La anemia es un rasgo característico del mieloma. Sin embargo el desplazamiento físico de los precursores de la eritropoyesis en la médula ósea es un factor indudable. La inhibición específica de la eritropoyesis por citoquinas y de las moléculas de adhesión del micro ambiente, son una explicación más funcional. Se identificó al FNTα como un factor inhibitorio importante de la eritropoyesis, de todas formas el mieloma activo resulta de un interjuego complejo de factores que pueden causar no solamente anemia sino neutropenia y frecuentemente hiperplaquetosis relacionados con el aumento de IL-6 en la médula ósea. También pueden elevarse los basófilos, eosinófilos y monocitos. La anemia puede mejorar con un tratamiento exitoso para el mieloma, y también con el uso de eritropoyetina recombinante.

INSUFICIENCIA RENAL Una complicación común en pacientes con mieloma es la disminución en la función renal. Como se describió anteriormente, las proteínas mielomatosas pueden causar daño renal por diferentes mecanismos, desde un daño tubular por grandes acumulaciones de proteínas anormales a efectos debido al depósito de proteínas mielomatosas o por amiloide o daño tubular selectivo que da origen a los defectos metabólicos en el Síndrome de Fanconi. Este síndrome es un defecto tubular selectivo que permite la pérdida de aminoácidos y fosfatos por la orina y puede causar trastornos metabólicos óseos. La 13

función renal puede estar comprometida por el aumento en los niveles de calcio y/o ácido úrico, infecciones y drogas nefrotóxicas como antibióticos, anti-inflamatorios no esteroides, drogas para contraste o tinciones utilizadas para el diagnóstico. Los pacientes con mieloma deben mantener una excelente hidratación para evitar el daño potencial producido por estos diferentes factores. TABLA 2 FISIOPATOLOGÍA EN FORMA ESQUEMÁTICA HALLAZGOS ESQUELÉTICOS

• Lesiones osteolíticas únicas o múltiples • Osteoporosis difusa (osteopenia)

EFECTOS ASOCIADOS A LA DESTRUCCIÓN ÓSEA

• Hipercalcemia • Hipercalciuria (calcio elevado en orina) • Fracturas óseas • Pérdida de altura (colapso vertebral)

MIELOMA EXTRAESQUELÉTICO

• Compromiso de tejido blando más comúnmente en el área de cabeza y cuello (nasofaringe); también hígado, riñones y otros sitios de tejido blando.

SANGRE PERIFÉRICA

• Anemia • Coagulación anormal • Leucopenia • Trombocitopenia • Leucemia de células plasmáticas • Linfocitos B monoclonales circulantes (precursores de las células mielomatosas)

CAMBIOS EN LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

• Hiperproteinemia (proteínas elevadas) • Hipervolemia (volumen expandido) • Inmunoglobulinas monoclonales ( IgG, IgD, IgA, IgM, IgE cadenas livianas) • Hiponatremia (sodio bajo en suero) • β2 microglobulina elevada en suero • Disminución de la albúmina sérica • Elevación de la IL 6 y proteína C reactiva (PCR) en suero

ANORMALIDADES RENALES

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• Proteinuria, casquetes sin leucocitos u eritrocitos • Disfunción tubular con acidosis • Uremia (insuficiencia renal) • Amiloidosis

INSUFICIENCIA DE OTROS ÓRGANOS Las células mielomatosa se pueden acumular en la médula ósea y/o en una variedad de tejidos y producir un amplio rango de potenciales complicaciones • Efectos neurológicos El tejido nervioso se afecta con frecuencia en los pacientes con mieloma ya sea por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas contra los nervios (por ej. capas de mielina) o por el depósito de fibrillas de amieloide dañando la función. Estos efectos resultan en neuropatías periféricas que deben ser distinguidas de otras causas de neuropatías como la diabetes mellitus. Por al susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes en especial por varicela zoster y paralizas de Bell. • Plasmocitoma Tanto en hueso como en tejidos blandos puede producir compresión o desplazamiento de los nervios de la médula espinal o del tejido cerebral. Estos efectos de compresión muchas veces representan una emergencia médica y requieren tratamiento inmediato con corticoides y/o terapia radiante. • Infecciones La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto a la predilección por la enfermedad ósea. Los mecanismos no son totalmente conocidos. La presencia de mieloma activo en la médula ósea resulta de la inhibición de las funciones inmunes normales incluyendo la producción normal de anticuerpos (reflejado por hipogammaglobulinemia) dañando la función de los linfocitos T y activando la función monocito/macrófago en forma aberrante. Algunos estudios indican que un factor proveniente de la activación macrofágica aumenta la actividad del mieloma pero contrariamente inhibe la producción normal de las inmunoglobulinas y la función de los linfocitos T. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo. Sin embargo, en la etapa de neutropenia por altas dosis de quimioterapia, así como por los efectos locales de los catéteres (por ej. catéteres de Hickman) pueden ocurrir una amplia gama de infecciones oportunistas, bacterianas y fúngicas.

15

TABLA 3

TIPOS DE MIELOMA

Los tipos de proteínas monoclonales producidas varían de paciente a paciente. La más común es la Ig.G. y la más rara es la Ig.E. La tabla 3 muestra los porcentajes de los diferentes tipos de mieloma; cada tipo está asociado con una patente ligeramente diferente de enfermedad. Por ejemplo, el mieloma Ig.A está más comúnmente asociado con enfermedad fuera del hueso (enfermedad extra- esquelética), mientras, el mieloma Ig.D está más comúnmente asociado con la leucemia de células plasmáticas y daño renal.

TIPOS DE PROTEINA MONOCLONAL (%) 1. SUERO IgG IgA IgD IgE

% 52 21 2 <0.01

2. ORINA Bence Jones, o cadenas livianas solamente κ y λ.

11%

3. Dos o más paraproteínas monoclonales Cadenas pesadas solamente (G o A) Sin paraproteínas monoclonales.

<1 <1 1

4. IgM (rara en el mieloma, típicamente asociada a la Macroglobulinemia de Waldenström)

TOTAL 75%

2%

12%

SÍNTOMAS CLÍNICOS Total

Alrededor del 70 % de los pacientes con mieloma presentan dolor de intensidad variable, generalmente en la zona lumbar o en las costillas. Un dolor repentino y severo puede ser un síntoma de fractura o colapso de un cuerpo vertebral. Son síntomas frecuentes el malestar general y las quejas indefinidas. Es rara la pérdida significativa de peso. Tanto la neutropenia como la hipogammaglobulinemia aumentan la suceptibilidad a las infecciones. Si bien la neumonía neumocóccica es la infección que clásicamente está asociada al diagnóstico de mieloma, otras bacterias como el es estreptococo y el estafilococo son frecuentemente aislados en la actualidad. También pueden diagnosticarse infecciones por haemophilus y herpes zoster. La hipercalcemia, está presente en el 30 % de los pacientes en el momento del diagnóstico, produce cansancio, sed y náuseas. La precipitación de las sales de calcio puede llevar al deterioro de la función renal. La hiperviscosidad debida a niveles elevados de la proteína mielomatosa puede causar problemas como hematomas, epistaxis, visión borrosa, cefalea, hemorragia digestiva, somnolencia y una variedad de síntomas neurológicos isquémicos cau16

100%

Fuente: Datos sobre 1827 pacientes con mieloma múltiple recogidos y analizados por Prizanski y Ogyzlo, 1970

sados por la hipoxia. La hiperviscosidad ocurre en menos del 10% de los pacientes con mieloma, afecta al 50% de los pacientes con Macroglobulinemia de Waldenström (paraproteína Ig. M o componente M). La trombocitopenia acentúa el sangrado, así como la unión de las proteínas monoclonales con los factores de la coagulación y/o plaquetas. El compromiso puede ocasionar problemas específicos dependiendo de la localización. Son particularmente frecuentes la compresión de la médula espinal, la meningitis y el síndrome del túnel carpiano. Sin embargo los dos primeros son debidos a la formación de tumores plasmáticos o a infiltración, en cambio el síndrome del túnel carpiano es usualmente debido al depósito de amiloide (depósito de proteínas de Bence Jones especialmente en una forma de plegamientoβ).

17

TABLA 4

ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE DURIE / SALMON Criterio

El pronóstico del mieloma está dado por el número y propiedades específicas de las células mielomatosas en un paciente determinado. Estas propiedades incluyen la tasa de crecimiento (fracción), la tasa de producción de proteínas monoclonales y la producción o no de varias citoquinas y sustancias químicas que dañan o alteran significativamente tejidos, órganos o las funciones orgánicas. En 1975 se desarrolló el sistema de estatificación de Durie/Salmon. (Tabla 4). Este sistema brinda en conjunto los parámetros clínicos mayores en correlación con la cantidad de masa tumoral (el número total de células mielomatosas en el organismo). La estatificación de Durie/Salmon continúa utilizándose en todo el mundo. Sin embargo numerosos grupos han propuesto nuevos sistemas para una más exacta y simple estatificación y /o clasificación en categorías pronósticas de los pacientes con mieloma. Hasta ahora, ninguna nueva clasificación ha sido aceptada universalmente. En el último año dos nuevas clasificaciones han sido propuestas y se encuentran bajo una activa discusión y consideración. El grupo IFM en Francia ha propuesto un sistema basado en la β 2 microglobulina sérica y el análisis cromosómico utilizando la técnica FISH. La β 2 microglobulina sérica (β 2 M) pre-tratamiento es el factor pronóstico independiente más importante para predecir la supervivencia de los pacientes con mieloma. Utilizando un valor de corte de 2.5mg/l el grupo IFM reconfirmó la utilidad de los niveles séricos de β 2 M. El grupo investigó otro factor que pueda discriminar y establecer tres grupos entre favorables y desfavorables. La deleción o anormalidades del cromosoma 13 por análisis fluorescente de los cromosomas (FISH) demostraron ser el factor adicional más útil (∆13) Es por eso que han propuesto el uso de estos dos factores como estudios pronósticos de rutina. No obstante reconocen que se necesitan otros datos en ausencia estudios del ∆13. Resulta que utilizando rutinariamente la edad, el sexo y el subtipo de proteína mielomatosa como información se puede discriminar en una forma muy similar cuando se combina con la β 2 M. La pregunta que surge entonces es: ¿por- qué los pacientes con ∆13.tienen peor pronóstico? Este punto está siendo investigado por diversos grupos. 18

Tamaño de la masa mielomatosa (células mielomatosas en billon/m2)*

Estadío I (Baja masa celular) Todos los siguientes • Hemoglobina >10mg/dl. • Calcio normal ó < 10.5 mg/dl. • Radiografías normales, estructura ósea normal (escala 0 o plasmocitoma solitario) • Componente M bajo IgG < 5.0 mg/dl. IgA < 3.0 mg/dl. Cadenas livianas en orina < 4mg/24hs.

600 billones*

Estadío II (Masa celular intermedia) No cumple con criterios de Estadío I ni Estadío III

600 -1.200 billones*

Estadío III (Gran masa celular) Uno o más de los siguientes: • Hemoglobina < 8.5 mg/dl. • Calcio en suero > 12 mg/dl. • Lesiones líticas avanzadas (escala 3) • Alto componente M IgG > 7.0mg/dl IgA > 5.0mg/dl. Cadenas livianas en orina >12mg/24hs

>1.200 billones*

Subclasificación (A o B) • A: Función renal relativamente normal (creatinina < 2mg/dl.) • B: Función renal anormal (creatinina ≥ 2mg/dl ) Ejemplos: Estadio IA (masa celular baja con función renal normal) Estadio IIIB (masa celular elevada función renal anormal) * Células mielomatosas en todo el cuerpo. 19

La pregunta adicional respondida por el Southwest Oncology Group (SWOG) es, si existe o no algún otro factor independiente que agregado a la β 2 M sérica puede potenciarla como factor predictivo. Sus datos confirman los ya descriptos a mediados de 1980 que la albúmina sérica es un factor predictivo muy potente y puede ser combinada con la β 2 M para crear un sistema de pronóstico simple y confiable. Es muy importante que la amplia base de datos del SWOG, con un seguimiento prolongado y una larga sobrevida confirma las observaciones precedentes. Por lo tanto, actualmente existen dos sistemas disponibles para una clasificación pronóstica como base de potenciales opciones terapéuticas y una orientación para pacientes individualmente.

DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA CLÍNICA

Hay diversos métodos para clasificar la respuesta al tratamiento (Tabla 6). Muchas variaciones de esta clasificación se hallan actualmente en uso. La disminución en el componente M debe también estar asociada a la mejoría clínica (reducción del dolor óseo, mejoría de la anemia, etc.), con una posible excepción, a la Respuesta Completa Verdadera. Es importante tener en cuenta que un porcentaje más alto de regresión no necesariamente confiere una mejor sobrevida. Cuando hay enfermedad residual, las características de las células mielomatosas remanentes, resistentes a drogas determinan el éxito. La fracción de células de mieloma resistente, es primariamente dependiente del tamaño de la masa tumoral o del estadío antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes respondedores van desde pacientes de alto riego a una condición de bajo riesgo hasta que, idealmente, no queda ningún signo de mieloma múltiple o alcanzan una fase estable de meseta, pero con enfermedad residual medible. El tiempo requerido para alcanzar la fase estable de meseta es variable, va desde 3-6 meses (respondedores rápidos), a 12-18 meses (respondedores lentos). (Figura 4).

TABLA 5 OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL MIELOMA 1. Quimioterapia. 2. Alta dosis de quimioterapia con trasplante. 3. Terapia radiante. 4. Terapia de mantenimiento. (por ej. alpha interferón, prednisona). 5. Medidas de soporte. • Eritropoyetina. • Medicación para el dolor. • Bifosfonatos. • Factores de crecimiento. • Antibióticos • Braguero/Corsé. • Dieta • Ejercicios. • Medidas de emergencia (diálisis, plasmaféresis, cirugía.). 6. Manejo de la resistencia a drogas o de la enfermedad refractaria. 7. Nuevos y emergentes tratamientos. • Talidomida y análogos Revimid /Actimid • Velcade (inhibidor de los proteosomas) • Doxil (adriamicina liposomal) como sustituto de la infusión de adriamicina. • Trisenox (trióxido de arsénico) en estudios clínicos. • Holmium  (blanco para la radiación óseo) • Mini alo (trasplante no mieloablativo) TM

TABLA 6 RESPUESTA AL TRATAMIENTO REMISIÓN COMPLETA (RC)

Definición estándar:* ≥ 75% de reducción del nivel proteico en suero+ (≥ 90% en orina)

REMISIÓN COMPLETA VERDADERA

Definición más restringida: Eliminación del componente M del suero y orina por inmunofijación más la desaparición de mieloma de la Médula Ösea.

REMISIÓN PARCIAL (RP)

Regresión ≥ 50% <75%

REMISIÓN OBJETIVA (RO)

Enfermedad estable Regresión >25% <50%

NO RESPUESTA (NR)

Progresión <25% Regresión - <25%

ENFERMEDAD PROGRESIVA

Progresión ≥ 25%

*Es una definición usada por el SWOG (South Western Oncology Group) 20

21

TRATAMIENTO Por favor vea la sección del Glosario Histórico para una visión general de la evolución de los tratamientos utilizados usualmente. Desde que el melfalán fue introducido por primera vez en 1962, varias combinaciones de drogas de quimioterapia han sido utilizadas para mejorar el resultado final. Se han utilizado regímenes con alta dosis con trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas “Stem Cells” (PSCT). En el tipo estándar de TMO y de SPCT, el trasplante es un rescate con células progenitoras hematopoyéticas periféricas cuando las “Stem Cells” han sido destruídas en el organismo con altas dosis de quimioterapia. Actualmente no hay consenso de cuál es la mejor forma para tratar al mieloma. No obstante, lo que a continuación se detalla servirá como guía. Teniendo en cuenta que el mieloma no es curable, la decisión primera y más importante es saber si es necesario realizar un tratamiento. Los pacientes con BMSI y con mieloma asintomático deben ser observados de cerca más que tratados. Actualmente no existe un tratamiento que pueda aumentar la regulación inmune del mieloma temprano o reducir la probabilidad de progresión de la enfermedad. No obstante hay al alcance, opciones de investigación (por ej.: vacunas anti- idiotípicas). El tratamiento se recomienda cuando el componente M está en ascenso y/o y los problemas clínicos (características”CRAB”: Tabla 1) han aparecido o son inminentes. Los problemas que requieren tratamiento incluyen: destrucción ósea (lesiones líticas y/u osteoporosis), insuficiencia renal, recuentos de glóbulos sanguíneos bajos (anemia y neutropenia), hipercalcemia, daño del nervio o daño de otro órgano o tejido causado ya sea por el mieloma o por la proteína mielomatosa. El tratamiento tiene como meta atacar problemas específicos y alcanzar un control general de la enfermedad. Un resumen de los distintos tipos de tratamiento se describe en la Tabla 5. 1. QUIMIOTERAPIA: Las opciones de tratamiento incluyen la quimioterapia de inducción, la alta dosis y el tratamiento de soporte. Las drogas más comúnmente utilizadas están enumeradas en la Tabla 7. Desde que por primera vez en 1962 se 22

introdujo el melfalán, éste continúa siendo el mejor agente único para el manejo del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden al tratamiento con este agente, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. • Melfalán/Prednisona (MP), Citoxan/Prednisona (CP) – La combinación MP es la utilizada más frecuentemente. Sesenta por ciento de los pacientes tienen una respuesta objetiva reflejada por un 50% del mejoramiento en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán ya que tiene una actividad anti-mielomatosa similar. Es menos tóxico a las “Stem Cells” normales y puede ser considerado en pacientes que son candidatos en el futuro, a un trasplante. Tiene efectos secundarios más inmediatos que el melfalán, incluyendo la toxicidad gastrointestinal como las náuseas. • Esquemas de combinaciones más complejos – Desde que a mediados de 1960 muchas combinaciones e intercambio de las drogas más comúnmente utilizadas fueron puestas en práctica, las que sugieren tener un beneficio adicional versus el MP o CP están enumeradas en la Tabla 8. El protocolo M2 fue desarrollado en el Memorial Sloan-Kattering Cáncer Center en Nueva York. Pocos estudios sugirieron que hay una mayor tasa de respuesta y un mejor resultado global utilizando el protocolo M2 versus MP. Por ej., en un análisis reciente del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), la sobrevida global de los pacientes tratados con M2 fue idéntica a aquéllos que recibieron MP. No obstante, la sobrevida a 5 años fue superior en el brazo del protocolo M2. La toxicidad y los costos son significativamente mayores con la combinación M2. Se recogió una información semejante con los protocolos VMCP/VBAP y ABCM. Ellos han demostrado algunas indicaciones de superioridad versus MP, aunque son más tóxicos y más caros. Los que proponen estos esquemas de combinación son aquéllos que los han utilizado por muchos años. Continúan utilizándolos porque el resultado es, por lo menos, tan bueno como el MP y hasta podría ser ligeramente mejor. La tendencia actual es utilizar el MP o el CP como una primera elección y dejar las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria. Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de una reducción más dramática en el monto del mieloma, reflejado por la disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina que no necesariamente se traslada a una remisión o a una sobrevida 23

TABLA 7

TABLA 8

DROGAS QUIMIOTERÁPICAS UTILIZADAS MÁS COMNÚNMENTE

COMBINACIONES USADAS FRECUENTEMENTE MP

Combinación estándar para terapia inicial.

CP

Alternativa al MP.

VBMCP (M2)

Combinación utilizada en el este de USA. Proponentes sugieren mejor respuesta y Sobrevida versus MP.

Eficacia similar a M pero con más toxicidad GI y AU y menor injuria en las Stem Cell de la médula ósea.

VMCP/VBAP

Combinación desarrollada por SWOG y usada frecuentemente en el oeste de USA más tóxica con aumento mínimo en el beneficio como es cierto con el M2.

ABCM

Combinación usada en Europa, especialmente en UK. Poco beneficio extra vs. MP.

VAD

Usada comúnmente como alternativa al MP especialmente si: * El mieloma es agresivo * Hay insuficiencia renal * Tratamiento con alta dosis y trasplante

D o MD o CD

D sola o en combinación con M o C puede ser utilizada como alternativa al VAD. Evita la infusión de 4 días.

DROGA

OTRO NOMBRE DE TRAT.

COMENTARIOS

Melfalán* (M)**

Alkerana (Oral o EV)

El mejor agente único para tratamiento.

Ciclofosfamida* Endoxan (C ó Ex)** (Oral o EV)

BCNU* (B)**

Bis-cloro-nitrosourea (sólo EV)

Similar a M y C pero menos efectivo y más tóxico, especialmente en MO y pulmón.

Prednisona (P)**

Prednisolona (similar) (usualmente oral)

Activa sola, funciona bien con M, C y B. No produce supresión de MO.

Dexametasona (D)**

Decadrón (Oral o EV)

Similar a prednisona más potente. Efectos secundarios más severos.

Vincristina (V u O)**

Oncovín (sólo EV)

Actividad modesta, usada frecuentemente en combinación con otras drogas (VAD).

Doxorubicina (A)**

Adriamicina (sólo EV)

Actividad modesta, usada en combinación (VAD, ABCM, VMCP-VBAP).

Busulfán* (B o BU)**

Mylerán (oral o EV)

Actividad similar a M y C usualmente parte de alta dosis con TAMO (BU/CY).

VP – 16 (E)**

Etopósido (sólo EV)

Actividad modesta, usado solo o en combinación.

Cisplatino (CP o P)**

Platinol (solo EV)

Actividad mínima, usado solo, es parte de combinaciones (EDAP y DT-PACE).

*Agente Alquilante **Abreviaciones comunes 24

global más larga. La sensibilidad o resistencia intrínseca a las drogas, son los factores determinantes del éxito terapéutico. En virtud que, ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de las células mielomatosas residuales post quimioterapia inicial son de particular importancia. Algunas pocas células mielomatosas agresivas residuales pueden, potencialmente, causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas. • Quimioterapia VAD - El protocolo VAD fue introducido por primera vez en 1984 y se convirtió en una alternativa para la inducción a MP o CP. La mayor razón no es que produce un resultado mejor, sino que puede producir una respuesta sin lesionar las células hematopoyéticas normales de la médula ósea. Es particularmente ventajoso en pacientes que recibirán alta dosis con trasplante. Además, la alta dosis de dexametasona que es parte del protocolo VAD, puede ser muy útil en pacientes que inicialmente tienen enfermedad agresiva y/o insuficiencia renal que requieren de un control rápido de la enfermedad para mejorar el proble25

ma médico. Una simple alternativa es la dexametasona sola. Esta puede dramáticamente, mejorar la situación clínica sin reducir los recuentos de glóbulos y sin la necesidad de la colocación de un catéter para la infusión de cuatro días. • Monitoreo de la respuesta – El aspecto más importante es saber si los síntomas a la presentación han mejorado. Uno debe evaluar los recuentos sanguíneos, las pruebas bioquímicas y particularmente los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y en la orina. La β2 microglobulina, la proteína C reactiva, más el índice de marcaje en la sangre periférica y/o la médula ósea son importantes marcadores de la actividad mielomatosa. Es importante tener periódicamente un análisis de orina de 24hs. para descartar la posibilidad de un escape de proteínas de Bence Jones. Esta es una situación en la cual la proteína urinaria aumenta, a pesar que la proteína sérica ha mejorado. El seguimiento radiológico de los huesos es importante para descartar posibles nuevos compromisos óseos. Estudios adicionales que incluyen RNM y TAC pueden ser necesarios para evaluar más de cerca el estado de los huesos. La densitometría puede ser utilizada para cuantificar el valor basal y el seguimiento de la densidad ósea. 2. TRASPLANTE: ALTA DOSIS DE QUIMIOTERAPIA (AD) CON TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS PERIFÉRICAS. • Se ha revisado extensamente el rol del trasplante autólogo. • La AD con trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como la sobrevida en los pacientes con mieloma sin alcanzar una cura. No obstante, el 90% de los pacientes recaen. • La AD como parte del tratamiento de primera línea logra una remisión completa del 24-75%. • La AD como parte del tratamiento de primera línea logra una remisión parcial del 75-90%. • Tiempo para la recaída (primera recaída o progresión) esta entre los 18 a 24 meses. • La Sobrevida media global con alta dosis es de aproximadamente 4 a 5 años. Esto quedó estadísticamente demostrado en el estudio randomizado de Attal (1996) y en el estudio histórico controlado del Nordic Myeloma Study (2000) (Tabla 13). • Morbilidad y Mortalidad - Con el avenimiento de los factores de crec26

imiento, antibióticos, y otras medidas de soporte la mortalidad relacionada al procedimiento es muy baja < 5%. La mayoría de los centros utilizan como condicionamiento alta dosis de melfalán como único tratamiento en dosis de 200mg/m2. El uso de la irradiación corporal total (TBI) agrega toxicidad sin un claro beneficio en la sobrevida, unos pocos centros recomiendan la TBI como parte del tratamiento de condicionamiento. • Calidad de Vida y análisis de costos: ambos fueron analizados por el Nordic Myeloma Study Group quien demostró una mejor calidad de vida y una prolongación (sobrevida 62 meses vs. 44) y un costo aproximado de $27000/año. Recomendaciones La alta dosis de quimioterapia con soporte de células progenitoras hematopoyéticas debería ser considerada como parte del tratamiento de primera línea en aquellos pacientes recién diagnosticados con un mieloma sintomático. a) El régimen de condicionamiento habitual es melfalán 200mg/ m2. La irradiación corporal total no es una terapéutica recomendada. b) No se recomienda la purga de las células progenitoras hematopoyéticas porque encarece el procedimiento y no agrega beneficio clínico adicional. c) Se recomienda el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas por encima de la médula ósea porque resulta más fácil la recolección y más rápido el injerto. d) Los regímenes pre-trasplante incluyendo VAD, Dexametasona, Talidomida /Dexametasona y Ciclofosfamida fueron mencionados precedentemente EL ROL DEL AUTOTRASPLANTE EN EL MOMENTO DE LA PRIMERA RECAÍDA Parte de la decisión del autotrasplante comprende conocer lo que significa, el impacto de la espera con una opción del trasplante en la recaída. Los datos de 2 estudios randomizados Franceses indican que la sobrevida no se 27

acorta por esperar la recaída para realizar el trasplante. Es importante tener en cuenta la calidad de vida. Si el trasplante no se considera de entrada, se requiere terapia de mantenimiento con su correspondiente toxicidad y efectos secundarios. Contrariamente para algunos pacientes la postergación del trasplante es la elección más acertada.

TABLA 9 ESTUDIOS REQUERIDOS PARA EL MONITOREO DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA ESTUDIOS SANGUÍNEOS

• Hemograma de rutina • Panel bioquímico • Estudios de función hepática • Nivel de la proteína M (electroforesis de las proteínas séricas más cuantificación de la Ig) • β 2 microglobulina en suero • Proteína C reactiva • Índice de marcaje en sangre periférica • Niveles de eritropoyetina sérica.

ORINA

• Análisis de orina de rutina • Orina de 24hs. para medir proteinuria, electroforésis e inmunoelectroforésis • Orina de 24hs. para clearence de creatinina si la creatininemia está elevada.

EVALUACIÓN ÓSEA

• Examinar el esqueleto por Rayos X. • RNM/TC para problemas especiales • FDG/PET de todo el cuerpo si la presencia de la enfermedad no está clara. • Densitometría para medir la densidad ósea inicial y para determinar el beneficio de los bifosfonatos.

MÉDULA ÓSEA

• Aspiración y biopsia para el diagnóstico y el monitoreo periódico. • Estudio especial para determinar el pronóstico (búsqueda de anormalidad del cromosoma 13, inmunofenotipo, LI%).

OTROS ESTUDIOS (circunstancias especiales)

• Amiloidosis • Neuropatía • Complicaciones renales o infecciosas

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RECOLECCIÓN Y PRESERVACIÓN DE LAS CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS PARA SU POSTERIOR UTILIZACIÓN En diversos centros hay una importante resistencia para preservar células progenitoras hematopoyéticas sin tener un plan claro para su utilización, especialmente en forma inmediata. Esta resistencia tiene su origen en las prioridades del protocolo, costos/impedimentos, para la utilización de la recolección y preservación, así como numerosos otros factores. Por otro lado muchos pacientes quieren tener sus células progenitoras hematopoyéticas preservadas a pesar de no estar entusiasmados con una alta dosis de quimioterapia en forma inmediata. Recomendaciones a) Se recomienda la recolección y preservación para su utilización en un futuro teniendo en cuenta cada caso en particular. b) Existe una racionalidad médica y científica para guardar células progenitoras hematopoyéticas para su posterior utilización. c) Una opción terapéutica viable es la postergación del trasplante. Un segundo trasplante es una opción terapéutica posible especialmente si la primera remisión duro más de 2 años. (Ver discusión trasplante "doble"). EL PAPEL DEL DOBLE TRASPLANTE O EN TÁNDEM • Actualmente no se conoce el rol del trasplante doble o en tándem. • Los resultados con un trasplante doble planeado como primera opción (Terapia Total I y II en la Universidad de Arkansas) han sido buenos. La sobrevida global media ha sido de 68 meses, teniendo algunos grupos una sobrevida aun más prolongada. • No obstante estudios comparativos recientes, incluyendo el randomizado de los franceses, mostraron solo un beneficio marginal en la respuesta y en la sobrevida. Es posible que un seguimiento más prolongado mostrará beneficios agregados. Recomendaciones a) En el momento presente el trasplante en tándem continúa siendo una 29

opción para estudios clínicos y debe realizarse en centros especializados para tal fin. b) Realizar un segundo trasplante en un paciente que respondió con un primero y recayó luego de 2 años, es una opción valedera. (Sirohi 2001). c) Guardar y almacenar suficientes células progenitoras hematopoyéticas para un segundo o adicional trasplante es apropiado y se recomienda fuertemente.

Recomendaciones a) El trasplante convencional alogénico histoidéntico es poco recomendable como una estrategia primaria porque los riesgos son muy altos. b) El trasplante alogénico “mini” es una nueva estrategia prometedora, que requiere más evaluación como parte de un estudio clínico bien diseñado. c) El trasplante de gemelos o singenético es raro, aunque es un procedimiento seguro y con buen resultado. Se recomienda cuando existen gemelos.

EL ROL DEL TRASPLANTE ALOGÉNICO 3. RADIACIÓN • Los detalles de los resultados con trasplante alogénico han sido extensamente revisados. • A pesar de los progresos médicos en las dos últimas décadas, el trasplante alogénico con un donante familiar histoidéntico es un procedimiento de alto riesgo en el manejo del mieloma múltiple. La morbilidad y la mortalidad relacionadas al tratamiento inicial son altas. En centros con gran experiencia y en grupos de bajo riesgo, la mortalidad inicial es de por los menos del 15 al 20%. En otros centros la mortalidad que se comunica frecuentemente, es del 20 al 30% o más alta. Las complicaciones pulmonares son comúnmente, las más críticas para los pacientes con mieloma. • Las potenciales ventajas del trasplante alogénico son, que las células progenitoras hematopoyéticas están libres de células mielomatosas y, el efecto injerto versus mieloma. Pero, a pesar de estos factores, la cura es rara. Las recaídas continúan en una tasa de aproximadamente el 7%, con un seguimiento a largo plazo. La enfermedad de injerto versus huésped puede ser un problema, requiriendo terapia y reduciendo la calidad de vida. • El efecto injerto versus mieloma puede ser aumentado utilizando infusiones de linfocitos de donante y ha sido beneficioso clínicamente en algunas series. • Hay interés reciente en el trasplante alogénico no mieloablativo o “mini” en el mieloma. El intento es alcanzar primariamente un efecto injerto versus mieloma con menos toxicidad que el trasplante alogénico histoidéntico. No obstante el efecto anti-mieloma ha sido prometedor con una tasa de respuesta del 84% en los primeros 32 pacientes, aún así el riesgo sigue siendo alto, con una enfermedad injerto versus huésped aguda del 45% y crónica del 55%.

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La terapia radiante es una modalidad importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con severos problemas locales como destrucción ósea, importante dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, el tratamiento radiante local puede ser dramáticamente efectivo. La mayor desventaja es que, la terapia radiante, daña en forma permanente, las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada. Los campos de radiación amplios deben ser evitados para no comprometer la médula ósea. Una estrategia general es confiar en la quimioterapia sistémica para alcanzar un control total de la enfermedad limitando el uso de la radiación local a áreas con problemas particulares. • Irradiación corporal total (TBI) – La irradiación corporal total o secuencial de la mitad del cuerpo puede ser utilizada como parte de una estrategia en la alta dosis y trasplante y/o en el manejo de la enfermedad, recaída o resistente. No obstante su utilización en el pasado en los regímenes condicionantes para el trasplante, estudios recientes demostraron que no agrega beneficio y desgraciadamente aumenta la toxicidad. Es por eso, que la TBI no se recomienda actualmente como parte de los regímenes condicionantes. En los pacientes con enfermedad refractaria, la radiación secuencial de la mitad del cuerpo, puede ser utilizada para controlar temporariamente la enfermedad. Esto raramente tiene éxito por mucho tiempo, particularmente en aquellos pacientes con mieloma sintomático y agresivo. También existe una desventaja que es que el gran campo de irradiación destruye la médula ósea normal y hace difícil cuando no imposible, la utilización de otras opciones terapéuticas siguiendo a esta indicación.

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TABLA 10

4. TERAPIA DE MANTENIMIENTO • Interferón Alfa – En los últimos 15 años, numerosos investigadores han evaluado la eficacia del Interferón, un agente que demostró prolongar las remisiones alcanzadas con quimioterapia estándar o con alta dosis. Se han obtenido resultados conflictivos, pero se observó un pequeño beneficio en la prolongación de la remisión. El beneficio es solamente del 10 al 15 % en término de prolongación de la remisión y la sobrevida. La diferencia del 10 al 15% (por ej.: 6-9meses) son difíciles de probar en estudios clínicos. Estudios que actualmente se llevan a cabo incluyen la evaluación del Interferón con la quimioterapia inicial y la combinación del Interferón Alfa con una variedad de agentes como la dexametasona o la IL-2 para el mantenimiento. El uso del Interferón Alfa debe ser individualizado, balanceando los posibles beneficios con los potenciales efectos secundarios, costos e inconvenientes. La mayoría de los investigadores piensan que el Interferón Alfa tiene un papel definitivo (aunque pequeño) en el manejo del mieloma. • Prednisona como mantenimiento – Ha sido difícil encontrar una terapéutica que puede prolongar la remisión y la sobrevida en el mieloma sin comprometer la calidad de vida, como es el caso del Interferón Alfa. No obstante nuevos estudios avalan las observaciones tempranas de los años ’80 que la prednisona es un agente efectivo en el mantenimiento y probablemente superior al Interferón Alfa. La prednisona suministrada 3 veces por semana (por ej.: comenzando con una dosis de 50 mg.) tiene una toxicidad aceptable y puede prolongar tanto la remisión como la sobrevida. Una particular ventaja es que el paciente puede tomar la prednisona por varios años sin desarrollar resistencia. No obstante se requiere cautela por los efectos secundarios a largo plazo y en algunas oportunidades es necesario reducir la dosis.

TERAPIA CON ALTA DOSIS TIPO

VENTAJAS

DESVENTAJAS

Trasplante Autólogo Simple

• 50% de excelentes remisiones • Por lo menos tan bueno como la terapia estándar en lo relativ o a la sobrevida y probablemente mejor para pacientes con S β2M • Estrategia básica para alcanzar una remisión verdadera o cura a largo plazo. • Condicionamientos nuevos podrían producir RC verdaderas

• Patente de recaída similar a QT. estándar • Más tóxico y caro • No están claramente identificados los pts que se beneficiarían con el trasplante • Requiere terapia de mantenimiento (interferón, prendisona, vacuna).

Trasplante Autólogo Doble

• Igual que simple • Datos franceses 2002, indican beneficio en la sobrevida para un grupo de pacientes

• Hasta ahora no hay claro beneficio vs. trasplante simple • Mucho más tóxico y caro que el simple

Trasplante Alogénico Tradicional

• No hay riesgo de contaminación MO/Stem Cell con mieloma • El efecto del injerto vs. mieloma posiblemente prolonga la R

• Aún para el TMO HLA idéntico hay un significativo riesgo de complicaiones tempranas y muerte (25/30%) • Riesgo de complicaciones impredecibles • Restringido a <55a • Más tóxico y caro que el autólogo

Trasplante Mini Alo

• Forma de Alo menos tóxica • • Condicionamiento usualmente bien tolerado • • Resulta en un injerto inmune • anti-mieloma • El riesgo de mortalidad inicial es bajo (1-3%)

Trasplante de Gemelos

• No hay riesgo de contaminación con mieloma en las células trasplantadas • Menos riesgoso que T. Alogénico

5. CUIDADOS DE SOPORTE • Eritropoyetina – La eritropoyetina es una hormona natural actualmente se consigue a través de técnicas de ingeniería genética. Es administrada para mejorar los niveles de hemoglobina en los pacientes que tienen anemia persistente. Las inyecciones de eritropoyetina (por ej.: 40.000 unidades por semana) pueden mostrar un aumento en el nivel de la hemoglobina y en el estado general. Debe tenerse en cuenta en pacientes que tienen anemia persistente y continuar su aplicación, solamente en aquéllos que demuestran tener un claro beneficio. El suplemento de hierro puede ser requerido para alcanzar un máximo beneficio. • Bifosfonatos – Los bifosfonatos son sustancias que se unen a la superficie del hueso dañado en los pacientes con mieloma. La unión inhibe la constante destrucción del hueso y puede mejorar la posibilidad de curación 32

No se da QT antimieloma Aún produce EICH El beneficio aún no está claro

• No hay efecto de injerto vs. mieloma • Se aconseja <55a 33

ósea y recuperación de la densidad de aquél. Un estudio randomizado utilizando el pamidronato, mostró particular beneficio en pacientes que responden a la quimioterapia. Actualmente se recomienda que la terapéutica con bifosfonatos debe ser utilizada como una medida adyuvante en los pacientes con mieloma que tienen problemas óseos (Figura 5). En la actualidad, otros bifosfonatos están al alcance, como el clodronato, que es de uso oral utilizado actualmente en Europa para el tratamiento del mieloma y el ácido zolendrónico (Zometa“), recientemente aprobado en EE.UU. y Europa, como tratamiento tanto para la hipercalcemia como para la enfermedad ósea. Numerosos nuevos bifosfonatos están en estudios clínicos. • Antibióticos – Las infecciones son un problema común y recurrente en los pacientes con mieloma. Se requiere una estrategia cuidadosa para el manejo de las infecciones. La terapéutica antibiótica debe ser indicada inmediatamente si se sospecha una infección activa. En infecciones recurrentes, el uso de antibióticos en forma preventiva o profiláctica, es controvertido. El uso continuado de profilaxis antibiótica puede aumentar las posibilidades de resistencia antibiótica, pero puede también reducir las chances de complicaciones de infecciones recurrentes. Un estudio comparativo reciente demostró el beneficio con antibióticos usados en forma profiláctica, en los primeros dos meses de la inducción con quimioterapia. El uso de altas dosis de gammaglobulina puede ser requerido en pacientes con infecciones agudas y severas recurrentes. El GM-CSF puede ayudar a mejorar el recuento de glóbulos blancos en un esfuerzo por evitar complicaciones infecciosas. El uso de G-o GM-CSF es útil en la fase de recuperación seguida de un trasplante de médula ósea o de células hematopoyéticas periféricas. El G - o GM-CSF se utilizan también en la recolección de las células progenitoras hematopoyéticas.

6. MANEJO DE LA RESISTENCIA A DROGAS O DE LA ENFERMEDAD REFRACTARIA Como se describe en la sección de fisiopatología, la recaída que ocurre luego de 1 a 3 años de remisión, es un problema frecuente en el mieloma. Aunque el Interferón Alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Lo que se describe a continuación es una estrategia para el manejo de la enfermedad recaída. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a 1 año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto es particularmente cierto para los pacientes en remisión por más de 1 año, luego de la inducción inicial. Como un ejemplo, un paciente que ha recibido MP y ha entrado en remisión por 2 años, puede recibir MP nuevamente en la reinducción. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial. La utilización del VAD es una importante consideración en este aspecto. Si el VAD no es exitoso inmediatamente, debe ser combinado con algunos nuevos agentes como el PSC 830 (que sobreviene MDR) o el Doxil (adriamicina liposomal) pudiendo ser esta combinación apropiada.

FIGURA 5: COMO ACTÚA EL PAMIDRONATO FIGURA 6: RESISTENCIA MÚLTIPLE A DROGAS CÉLULA PLASMÁTICA QUE ESTIMULA EL OSTEOCLASTO

REABSORCIÓN ÓSEA LIBERACIÓN DE FACTORES DE CRECIMIENTO

La glicoproteina P cubre la superficie de la célula mielomatosa

MÉDULA ÓSEA

REABSORCIÓN SUPERFICIE ÓSEA PAMIDRONATO CUBRE LA SUPERFICIE, INHIBIENDO LA REABSORCIÓN ÓSEA

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La Adriamicina penetra en la cél. mielomatosa

La gp P bombea la Adriamicina para afuera para proteger la célula mielomatosa

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Es importante tener en cuenta que existe una variedad de agentes únicos y combinaciones de protocolos de quimioterapia, para el manejo de la enfermedad recaída o refractaria. Dependiendo de cuál es el problema exacto, una variedad de intervenciones pueden ser posibles. Por ej., si la recaída se asocia con el desarrollo de una o dos lesiones óseas, la radiación al sitio/s de compromiso óseo puede ser una forma satisfactoria del manejo de la recaída. Si la recaída es sistémica, el uso de la dexametasona como agente único puede ser útil para alcanzar un total control de la enfermedad. El uso de la dexametasona es atractivo porque puede ser utilizado por vía oral y no causa efectos secundarios significativos como la caída del cabello o la disminución de los glóbulos sanguíneos. Otro importante punto a considerar, es la recaída seguida de alta dosis de quimioterapia con trasplante, que en muchos casos tiene una patente similar a la recaída que sigue a terapéuticas habituales. Algunas veces segundas y terceras remisiones pueden alcanzarse siguiendo a la recaída después del trasplante de médula ósea. Actualmente no es claro si una segunda alta dosis con trasplante es la estrategia más apropiada en contra de otra de baja dosis. El grupo del Royal Marsden Hospital en Londres, ha tenido excelentes resultados utilizando una segunda o tercera vuelta de alta dosis de melfalán para pacientes tratados en la primera mitad de los ’80. Es importante notar que en esta misma población de pacientes, el grupo del Royan Marsden ha demostrado que el mantenimiento con Interferón Alfa siguiendo una alta dosis, prolonga la calidad y la duración de la remisión. Un amplio rango de medidas de soporte son cruciales para el manejo del MM. Un número de procedimiento de emergencias pueden ser requeridos cuando se diagnostica por primera vez incluyendo: diálisis, plasmaféresis, cirugía y radiación para reducir la compresión sobre los nervios, la columna espinal u otros órganos cruciales. El manejo del dolor es esencial para el cuidado del paciente. Esto puede ser difícil hasta lograr el control inicial de la enfermedad. No hay razón para que paciente con mieloma continúe sufriendo dolor habiendo al alcance nuevas drogas y estrategias. Con respecto a lo que a la adicción concierne, puede haber un rechazo por parte del paciente y/o del médico para implementar procedimientos que controlen el dolor. Un braguero o un corset pueden ayudar a estabilizar la columna y otras áreas reduciendo los movimientos y el dolor. Los ejercicios moderados también son importantes para recobrar la densidad ósea y la movilidad y pueden ayudar a reducir todos los dolores. 36

7. TRATAMIENTOS NUEVOS Y EMERGENTES La mayoría de los nuevos tratamientos están al alcance en el grupo de estudios clínicos. Las fases de los estudios clínicos están descriptas en la Tabla 11. Un amplio rango de agentes está ingresando en la actualidad a los estudios clínicos cubriendo un espectro que va desde la quimioterapia convencional (por ej.: Doxil), a citoquinas (por ej.: IL-12), agentes biológicos (por ej.: betathine), agentes novedosos (por ej.: trióxido de arsénico), así como terapia génica y estrategias con vacunas. Los pacientes son instados a contactarse con IMF vía telefónica o internet (www.myeloma.org) y chequear con sus médicos la posibilidad de nuevos estudios clínicos en sus regiones en EE.UU. • Talidomida y Análogos – En 1999, se tornó claro que la Talidomida es un agente activo anti-mieloma. Estudios iniciales en el Arkansas Cancer Research Center en Little Rock demostraron que había una tasa de respuesta del 25% (regresión ≥ 50%) en pacientes con mieloma recaído/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema fue la toxicidad con el ascenso rápido de la dosis utilizada, yendo desde 200mg/día a 800mg/día o más alto en 6 semanas. Muchos otros grupos confirmaron la eficacia en pacientes recaídos. Durie y col. en Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center en Los Angeles, demostraron que dosis de 50mg- 400mg. (media 200mg.) eran igualmente efectivas con gran disminución de la toxicidad. Nuevos estudios están ahora llevándose a cabo para evaluar el uso en combinación (por ej. con dexametasona y/o claritromicina) ambas en primera línea o para mantenimiento. Nuevos análogos (ImiDs) así como agentes antiangiogénicos específicos (por ej. VEGF inhibidores de la tirosina kinasa) están comenzando a ser utilizados en estudios clínicos. Llevará tiempo determinar el rol de la Talidomida y los compuestos relacionados. Para un resumen sobre resultados básicos, por favor contáctese con la IMF para obtener una copia The Comprehensive Guide to Banff: Understanding the VIIIth International Myeloma Workshop. • Nuevos tratamientos para la enfermedad ósea – Teniendo en cuenta que el daño óseo es la mayor causa de incapacidad de los pacientes con mieloma, es especialmente alentador que nuevas drogas estén en investigación. Los actuales bifosfonatos actúan bien, pero nuevos bifosfonatos más poderosos están ahora al alcance para los pacientes con mieloma. Obviamente, la esperanza es que ellos no solamente mejoren la cicatrización ósea sino también contribuyan a enlentecer el crecimiento en la médula ósea (por ej. tienen un significativo efecto anti-mieloma). Una nueva tecnología llamada vertebroplastia ha comenzado a utilizarse con beneficio para los pacientes con mieloma. Este procedimiento com37

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prende la inyección de cemento plástico en la vértebra colapsada en la columna en un esfuerzo para recobrar la densidad y la estructura para los pacientes incapacitados por la pérdida de la altura y la curvatura de la columna. Los resultados iniciales han sido alentadores. Los estudios están en camino para demostrar que las estatinas (drogas del colesterol) pueden mejorar el hueso. Nuevas drogas quimioterapéuticas – Numerosos nuevos agentes quimioterapéuticos han sido introducidos para el tratamiento del mieloma. En un estudio reciente realizado en España, la Vinorelbine (Navelbine) combinada con dexametasona, demostró, buscando alcanzar la remisión, después de haber fallado la quimioterapia estándar y/o alta dosis, una considerable esperanza para pacientes con mieloma. También el Taxol y el Taxotere (dos “Taxoides” que han demostrado alguna actividad en mieloma recaído o refractario; son sustancias que bloquean el metabolismo en las células resistentes a drogas. Muchos estudios continúan utilizando PSC833, una droga que ayuda a revertir la resistencia con VAD o VAMP. La respuesta ocurre en pacientes resistentes a VAD y VAMP, no obstante el impacto de dicha terapéutica debe ser explorada. La adriamicina liposomal también está siendo investigada en este grupo de pacientes. Agentes Biológicos - Prometedores agentes biológicos como la Betathina, la Interleuquina 2 y la 12 están siendo investigados en estudios pre-clínicos y en fases tempranas habiendo demostrado beneficio. Trasplante - Numerosos estudios se están llevando a cabo con alta dosis y rescate de médula ósea/células progenitoras hematopoyéticas periféricas. Las estrategias incluyen nuevas drogas, diferentes dosis de drogas y aumentar la inmunidad celular con la infusión de linfocitos. Vacunas - Mucho interés se ha puesto en el posible aumento de la inmunidad natural contra el mieloma utilizando las vacunas. Un tipo de vacuna es, usando las propias células del paciente (células dendríticas) que prepara al sistema inmune contra la especificidad ("idiotípica") exacta del mieloma. Otro tipo, que se esta desarrollando, usa la combinación de ADN con un estimulador inmune para aumentar específicamente la respuesta inmune contra el mieloma. El tiempo dirá si esto puede retrasar la reaparición del mieloma. Otros - Una propuesta completamente nueva, es considerar estrategias directamente contra potenciales causas del mieloma (tratamiento posible o preventivo). No obstante, la causa o las causas no están aún claramente delineadas: posibles factores, que incluyen virus, exposición a tóxicos, y estrés. El tratamiento “antiviral” podría ser útil para reducir el factor desencadenante del mieloma como también reducir el estrés. La reducción y/o potenciales exposiciones a tóxicos (por ej. pesticidas) es obviamente una estrategia de prevención a largo plazo.

TABLA 11 FASES DE ESTUDIOS CLÍNICOS I

Testeo temprano para determinar la tolerancia y la toxicidad en los pacientes.

II

Testeo para evaluar cuán efectivo es el tratamiento a la dosis y esquema seleccionado.

III

Comparación de nuevo tratamiento con tratamiento previo para determinar si el nuevo es superior.

IV

Generalmente llevado a cabo después de la aprobación de la FDA para determinar costo efectividad, impacto en la calidad de vida y otros items comparativos.

BIBLIOGRAFÍA GENERAL: • Dunitz M. Myeloma (Mehta J, Singhal S, eds). Taylor and Francis Group, 2002: 1-901865-50-9. • Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1657-1664.

HISTORIA: • Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1996. • Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1991: 325-32.

EPIDEMIOLOGÍA: • Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-47. • Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6: 49-56. • Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York: Oxford University Press; 1996: 946-970. • Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma Biology and Management (Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford, England, Oxford University Press: 1995: 127-168.

ENFERMEDAD ÓSEA: • Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolyticc lesions of multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J. 2001; 7: 377-387. • Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 2001; 19, 558-67. • Berenson J, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma reduces skeletal events. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 593-602. • McCloskey EV, et al. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1998; 100: 317-25. • Mundy GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of Medicine. 1998; 339: 398-400. • Berenson J, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 488-493. • Bataille R, et al. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The importance of an unbalanced

39

process in determining the severity of lytic bone disease. Journal of Clinical Oncology. 1989; 7: 1909. • Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation of osteoclast activating factor production to extent of bone disease in multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1981; 47: 21-26.

CROMOSOMAS: • Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of interphase cytogenetics for survival of patiens with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 804-812. • Durie BGM, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology and Biology of Multiple Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41.

BMSI Y MIELOMA ASINTOMÁTICO: • Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine. 2002; 346: 564-569. • Weber DM, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1997; 97: 810-4. • Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1980; 302: 1347-49.

TRASPLANTE SINGENTICO Y ALOGÉNICO: • Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, et al. Combining an allogeneic graft-vs-myeloma effect with high dose autologous stem cell rescue in the treatment of multiple myeloma [abstract]. Blood. 2001; 98 (11, pt 1): 435a Abstract 2063. • Gahrton G, et al. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (suppl. 1): S54. • Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for multiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood. 1996; 88: 2787-2793. • Bensinger WI, Demirer T, Buckner CD, et al. Syngeneic mar row transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 527-31. • Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple myeloma: an IBMTR analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current concepts. INSERM, Mulhouse, 24-26 October, 1994 (abstract). • Samson, D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple myeloma. Leukemia and Lymphoma. 1992; 7: 33. • Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 1267.

MEDIDAS DE SOPORTE: • Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of early infection in multiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-28. • Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinial and laboratory features in 474 cases. Semin Hematology. 1995; 32: 45-59. • Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, et al. Randomized trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. Lancet. 1994; 343: 1059-1063. • Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, et al. Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal Medicine. 1990; 150: 863-69.

NUEVAS TERAPÉUTICAS: • Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Phase II study of the proteasome inhibitor PS-341 in multiple myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 11a. • Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F, et al. A Phase I study of oral CC5013, an immunomodulatory Thalidomide (Thal) derivative, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2001; 98: 775a. • Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic tioxide (ATO) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma; a preliminary report. Blood. 2001; 98: 378a. • Thomas D, Cortes J, O’Brien SM, et al. R115777, a farnesyl transferace inhibitor (FTI), has significant antileukaemia activity in patients with chronic myeloid leukaemia (CML). Blood. 2001; 98: 727a. • Barlogie B, Desikau KR, Eddelman P, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood. 1995; 32: 45-59.

40

ESTADIFICACIÓN Y FACTORES DE PRONÓSTICO:

• Facon T, et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISHanalysis and serum ß2-microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy. Blood 2001; 97: 1566-71. • Zojer N, et al. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridisation. Blood 2001; 95: 1925-30. • Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-reactive protein and ß2-microglobulin produce a simple and powerful myeloma staging system. Blood. 1992; 80: 733-7. • Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pre-treatment serum B2 micro-globulin in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1990; 75: 823-30. • Greipp PR, et al . Value of ß2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic factors in patients with newly diagnosed myeloma. Blood. 1988; 72: 219-23. • Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer. 1975; 36: 842-54.

QUIMIOTERAPIA Y TRATAMIENTO RADIANTE:

• Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 3832-42. • Alexanian R, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood. 1992; 80: 887-90. • MacLennan ICM, et al, for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Combined chemotherapy with ABCM versus melphalan for treatment of myelomatosis. Lancet. 1992; 339: 200-5. • Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for myeloma. American Journal of Hematology. 1990; 33: 86-9. • Alexanian R, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. Journal of the American Medical Association. 1969; 208: 1680-5.

ENFERMEDAD REFRACTARIA:

• Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1994; 330: 484-9. • Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma – a review. Journal of Clinical Oncology 1988; 6: 889-905.

TRATAMIENTO CON CITOQUINAS: • Blade J, Esteve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple myeloma: benefit for a small proportion of patients? Med Oncology. 2000; 77-84. • Mandelli F, et al. Maintenance treatment with alpha-2b recombinant interferon significantly improves response and survival duration in multiple myeloma patients responding to conventional induction chemotherapy. Results of an Italian randomized study. New England Journal of Medicine. 1990; 322: 1430. • Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9. • Musto P, et al. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of erythropoiesis. European Journal of Haematology. 1997; 58: 314-19.

TRASPLANTE AUTÓLOGO:

• Martinelli G, Terragna C, Zamagni E, et al. Molecular remission after allogeneic or autologous transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 2273-81. • Desikau KR, Barlogie B, Sawyer J, et al. Results of high dose therapy for 1000 patients with multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood. 2000; 95: 4008-4010. • Barlogie B, Jagannath S, Desikau KR, et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 1999; 93: 55-65. • Cunningham D, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose chemotherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. British Journal of Haematology. 1998; 102: 495-502. • Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia and Associated Diseases. (Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science, 1998; 455-81. • Fermaud JP, Ravaud P, Chevert S, et al. High dose therapy and autologous peripheral blood stem cell trans plantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998; 92: 3131-3136. • Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 335: 91-97. • Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria for complete remission. Lancet. 1989; 14: 879. • McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet. 1983; 2: 822.

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“Until There is a Cure... There is the IMF.”

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