消化器癌 (MDアンダーソン癌センターに学ぶ癌診療)

Translation from the English language edition: Gastrointestinal Cancer edited by Jaffer A. Ajani, Steven A. Curley, Nora A. Janjan, Patrick M. Lynch Copyright © 2005 Springer Science+Business Media, Inc Springer is a part of Springer Science+Business Media All Rights Reserved

巻頭言 消化器癌は米国をはじめ世界中の癌の専門家にとって，いまだに挑戦すべき大きな課題である． 消化管腫瘍患者の評価と治療について書かれた本書は MD アンダーソン癌センターにおける癌の 集学的治療の重要なマイルストーンといえる．消化器癌は最近の癌のケアにおける集学的管理の 重要性を実証するものである．消化器疾患患者の管理の執筆陣には，病理医，放射線科医，腫瘍 外科医，放射線腫瘍科医，腫瘍内科医などが含まれている．消化器癌患者のケアの向上をもたら すものは，高度にトレーニングを積んだこれらの専門家同士による密接な協力と相互作用なので ある．本書では，MD アンダーソン癌センターの消化器癌の専門家らが，消化管のあらゆる部位 からの腫瘍についてその集学的管理の現状を述べている． 多くの消化管腫瘍が強い遺伝素因を持つことが次第にわかってきている．多くの場合，バレッ ト食道や大腸ポリープなどの消化管にみられる特定の前癌病変に高いリスクを持つ患者を早期に みつけることは，癌の発生を予防する重要な機会を意味している．米国の癌関連死の重要な原因 として，予防戦略は消化器癌撲滅の最大の希望である． 本書の全 20 章でそれぞれ述べられている腫瘍はどれも高度に特異的な性質を有している．そ れぞれの腫瘍固有の自然史に合わせて，その管理は大きく異なる．多くの進展がみられているも のの，消化器癌の分子生物学的な基礎的理解はまだ十分なされていない．消化器癌の新規治療法， 新規スクリーニング法，早期診断法の開発にはこれらの知識が必須である．本書を読めばこの困 難な癌に起こりつつある劇的な向上に驚くだろう． James L. Abbruzzese, MD Raphael E. Pollock, MD, PhD

序文 領域別にみると，消化器癌は米国で男女ともにおいて 2 番目に多い癌である．中でも多いのは 大腸癌である．この疾患の適切なスクリーニングを受けている人は全国的にも驚くほどごくわず かである．消化器癌患者は集学的治療によって利益を享受できる．たとえば、直腸癌では集学的 治療によって括約筋の温存が可能になる．学際的なアプローチは，より難治性の膵癌や肝癌など でも良好な結果をもたらしている．我々は大腸癌手術の補助としての早期全身治療の効果を調べ ており，新規薬剤は進行癌での成績を向上しつつある．早期癌における補助療法の利用の増加は， 大腸癌などの消化管腫瘍の自然史を変えるに足るものである． 多大な努力の結果がこの全 20 章に収められている．本書の編者である Jaffer Ajani，Steven Curley，Nora Janjan，Patrick Lynch 氏らの多大な努力に感謝したい．また，本書の編集にあたっ ては科学出版部の Mariann Crapanzano，Stephanie Deming，Ginny Norris，Michael Worley，Chris Yeager にも感謝する． Aman U. Buzdar, MD Ralph S. Freedman, MD, PhD

原著者一覧 Banke Agarwal, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition

（4 章）

Jaffer A. Ajani, MD, Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（14 章，15 章，16 章）

Christopher I. Amos, PhD, Professor, Department of Epidemiology

（6 章）

Karen A. Beaty, PA-C, Physician Assistant, Department of Surgical Oncology

（1 章）

Annette K. Bisanz, MPH, Advanced Practice Nurse, Department of Nursing Administration

（19 章）

Carol H. Bosken, MD, ScM, Instructor, Department of Epidemiology

（6 章）

Chusilp Charnsangavej, MD, Professor, Department of Diagnostic Radiology

（3 章）

Charles Cleeland, PhD, Professor, Chair, Department of Symptom Research

（18 章）

Christopher Crane, MD, Associate Professor, Department of Radiation Oncology Steven A. Curley, MD, Professor, Department of Surgical Oncology Marc E. Delclos, MD, Assistant Professor, Department of Radiation Oncology

（10 章，12 章，14 章， 16 章，18 章） （1 章，13 章） （10 章，16 章，18 章）

Douglas B. Evans, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（12 章）

Barry W. Feig, MD, Associate Professor, Department of Surgical Oncology

（5 章）

Marsha L. Frazier, PhD, Associate Professor, Department of Epidemiology

（6 章）

Nora A. Janjan, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（10 章，16 章，18 章）

Ishaan S. Kalha, MD, Fellow, Gastroenterology

（20 章）

Ritsuko Komaki, MD, Professor, Department of Radiation Oncology

（15 章）

Edward H. Lin, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（9 章，10 章，16 章， 18 章）

Patrick M. Lynch, MD, JD, Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition

（7 章，8 章，15 章）

Angela J. McIntosh, PA-C, Physician Assistant, Department of Surgical Oncology

（1 章）

Peter W. T. Pisters, MD, Associate Professor, Department of Surgical Oncology

（12 章，14 章）

Asif Rashid, MD, PhD, Associate Professor, Department of Pathology Miguel A. Rodriguez-Bigas, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（2 章） （8 章，10 章，16 章， 18 章）

iv Frank A. Sinicrope, MD, Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition

（20 章）

John M. Skibber, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（10 章，16 章，18 章）

Amr S. Soliman, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Epidemiology

（6 章）

Dejka M. Steinert, MD, Fellow, Department of Medical Oncology

（17 章）

Stephen G. Swisher, MD, Associate Professor, Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery

（15 章）

Jonathan Trent, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Sarcoma Medical Oncology

（17 章）

Jean-Nicolas Vauthey, MD, Professor, Department of Surgical Oncology

（11 章）

Michelle B. Waller, PA-C, Physician Assistant, Department of Surgical Oncology

（1 章）

Robert A. Wolff, MD, Associate Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（12 章）

Henry Q. Xiong, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（9 章）

James C. Yao, MD, Assistant Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology

（14 章）

訳者一覧 監訳者：

上西紀夫

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学・代謝栄養内分泌外科学

訳 者：

愛甲 丞

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（1 章）

岩田 要

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（7 章）

金田篤志

東京大学先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス分野

（6 章）

河原正樹

関東中央病院 外科

（11 章）

久保田啓介

国際医療福祉大学附属三田病院 外科・消化器センター

（12 章）

塩入利一

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（9 章）

瀬戸泰之

癌研究会附属有明病院 消化器外科

（20 章）

西田正人

東京大学大学院医学系研究科 代謝栄養内分泌外科学

（13 章）

野崎浩二

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（3 章）

野村幸世

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（14 章）

畑尾史彦

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（18 章）

比企直樹

癌研究会附属有明病院 消化器外科

（19 章）

味村俊樹

帝京大学医学部 外科

（10 章，16 章）

森 和彦

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（4 章，8 章）

山口浩和

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（5 章）

山田和彦

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（15 章）

吉澤奈央

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（17 章）

和田郁雄

東京大学大学院医学系研究科 消化管外科学

（2 章）

（五十音順）

目次 巻頭言 .........................................................................................................i 序文............................................................................................................ ii 原著者一覧................................................................................................ iii 訳者一覧 ....................................................................................................v

第1章

消化器癌の進行度診断 .....................................................1

概要............................................................................................................1 はじめに ....................................................................................................1 胃癌............................................................................................................1 肝・胆道癌.................................................................................................3 膵癌............................................................................................................4 結腸・直腸癌 .............................................................................................6

第2章

消化器癌の病理学における最近の進歩：  大腸癌の予後と治療の知見 .........................................9

概要............................................................................................................9 はじめに ....................................................................................................9 消化器癌の病理学的所見 ...........................................................................9 原発巣不明の転移性癌............................................................................. 11 大腸癌の遺伝子変異 ................................................................................ 11 MSI 陽性大腸癌の病理学的特徴 ..............................................................12 18q 染色体欠失と MSI の予後における重要性 ........................................12 外科病理における 18q 染色体欠失と MSI の評価....................................13 ミスマッチ修復遺伝子に対する免疫組織化学.........................................13 MSI 検査の適応 .......................................................................................13 上皮増殖因子受容体および関連受容体の過剰発現の治療上の重要性.....14 EGFR およびその関連受容体に対する免疫組織化学..............................15 参考文献 ..................................................................................................16

第3章

消化器癌における画像診断技術の現況 ........................17

概要..........................................................................................................17 はじめに ..................................................................................................17 超音波検査法 ...........................................................................................17 CT ............................................................................................................18 MRI ..........................................................................................................18 PET..........................................................................................................19 臨床における適応 ....................................................................................19 参考文献 ..................................................................................................27

viii

第4章

消化管の悪性疾患の内視鏡治療....................................29

概要..........................................................................................................29 はじめに ..................................................................................................29 基本手技 ..................................................................................................29 応用手技 ..................................................................................................31 参考文献 ..................................................................................................37

第5章

消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割 ........................39

概要..........................................................................................................39 はじめに ..................................................................................................39 緩和治療 ..................................................................................................39 進行度診断...............................................................................................40 治療的手技...............................................................................................41 腫瘍細胞の生着........................................................................................42 結語..........................................................................................................43 参考文献 ..................................................................................................43

第6章

大腸癌感受性リスク因子 ...............................................45

概要..........................................................................................................45 はじめに ..................................................................................................45 大腸癌の公衆衛生学的，遺伝学的リスク因子の同定 ..............................46 大腸癌リスクに関連する因子 ..................................................................47 DNA メチル化と大腸癌 ...........................................................................51 遺伝子−遺伝子相互作用 .........................................................................53 遺伝性および家族性大腸癌に関連する環境因子 .....................................54 結論..........................................................................................................54 参考文献 ..................................................................................................55

第7章

大腸癌：スクリーニングと一次予防 ............................59

概要..........................................................................................................59 はじめに ..................................................................................................59 スクリーニングの原則.............................................................................60 今日のスクリーニング勧告とその限界....................................................60 便潜血検査...............................................................................................61 軟性 S 状結腸鏡 .......................................................................................61 バリウム注腸 ...........................................................................................64 大腸内視鏡...............................................................................................64 治験段階の大腸癌スクリーニング法 .......................................................66 大腸癌の化学予防 ....................................................................................66 化学予防の対象として大腸癌のリスクが高い集団..................................67 散発性大腸腺腫の患者に対する COX-2 阻害 ..........................................71 今後の展望...............................................................................................71 参考文献 ..................................................................................................72

目 次

第8章

遺伝性非ポリープ性大腸癌と  遺伝子カウンセリング ................................................. 75

はじめに ..................................................................................................75 HNPCC ....................................................................................................75 HNPCC の患者に対するアプローチ........................................................76 HNPCC の治療 ........................................................................................78 まとめ ......................................................................................................78 参考文献 ..................................................................................................78

第9章

結腸癌 ..............................................................................81

概要..........................................................................................................81 はじめに ..................................................................................................81 疫学..........................................................................................................81 臨床所見 ..................................................................................................82 診断と進行度分類 ....................................................................................82 治療方針 ..................................................................................................83 化学療法 ..................................................................................................83 標的治療 ..................................................................................................88 進行度による結腸癌の治療......................................................................90 副作用の対策 ...........................................................................................93 治療後サーベイランス.............................................................................93 展望..........................................................................................................94 参考文献 ..................................................................................................95

第 10 章

直腸癌 ..............................................................................99

概要..........................................................................................................99 はじめに ..................................................................................................99 遺伝性大腸癌 ...........................................................................................99 スクリーニング......................................................................................100 治療後の経過観察 ..................................................................................101 進行度分類.............................................................................................102 進行度に基づいた治療方法の概要.........................................................102 併用療法 ................................................................................................103 再発病巣の治療...................................................................................... 115 参考文献 ................................................................................................ 116

第 11 章

転移性肝癌 ....................................................................119

概要........................................................................................................ 119 大腸癌肝転移の外科的治療.................................................................... 119 切除不能転移巣に対する肝動注化学療法 ..............................................124 大腸癌以外の転移性肝癌の外科的治療..................................................125 新しい治療アプローチ...........................................................................126 参考文献 ................................................................................................129

ix

x

第 12 章

限局した根治性のある膵癌の進行度診断と治療法 ...133

概要........................................................................................................133 はじめに ................................................................................................133 術前進行度診断......................................................................................133 腫瘍に起因する黄疸の処置....................................................................135 治療法の考察 .........................................................................................135 限局性膵癌に対する膵切除....................................................................137 結論........................................................................................................138 参考文献 ................................................................................................139

第 13 章

原発性肝癌の治療 .........................................................141

概要........................................................................................................141 診断と進行度判定 ..................................................................................141 悪性肝腫瘍の切除 ..................................................................................142 門脈塞栓術.............................................................................................144 ラジオ波焼灼術......................................................................................146 局所（動脈内）化学療法 .......................................................................152 肝動脈化学塞栓術 ..................................................................................152 参考文献 ................................................................................................153

第 14 章

胃癌 ................................................................................155

概要........................................................................................................155 はじめに ................................................................................................155 診断........................................................................................................156 進行度 ....................................................................................................156 局所に限局した疾患に対する治療.........................................................156 より進行した癌を有する患者の治療 .....................................................158 将来の展望.............................................................................................161 参考文献 ................................................................................................162

第 15 章

食道癌 ............................................................................163

概要........................................................................................................163 はじめに ................................................................................................163 評価の手順.............................................................................................164 早期食道癌（Stage I）の治療 ...............................................................165 局所進行食道癌（Stage II ∼ IVA）の治療 ............................................167 遠隔転移を有する食道癌（Stage IVB）の治療 .....................................169 結論........................................................................................................169 謝辞........................................................................................................170 参考文献 ................................................................................................170

第 16 章

肛門癌 ............................................................................173

概要........................................................................................................173 疫学........................................................................................................173 局所解剖と腫瘍進展形式 .......................................................................173

目 次

病理........................................................................................................175 臨床症状 ................................................................................................175 進行度分類.............................................................................................175 予後規定因子 .........................................................................................176 併用療法 ................................................................................................177 治療に関する特殊事項...........................................................................181 根治的放射線化学療法...........................................................................182 経過観察時の評価方法...........................................................................187 外科的救済療法......................................................................................188 参考文献 ................................................................................................188

第 17 章

消化管間質腫瘍.............................................................191

概要........................................................................................................191 はじめに ................................................................................................191 家族性 GIST...........................................................................................192 臨床所見 ................................................................................................192 診断検査 ................................................................................................193 鑑別診断 ................................................................................................196 進行度分類とリスク分類 .......................................................................197 GIST の分子生物学................................................................................198 治療方針 ................................................................................................201 結論........................................................................................................206 参考文献 ................................................................................................207

第 18 章

緩和治療 ........................................................................211

概要........................................................................................................ 211 はじめに ................................................................................................ 211 緩和治療の原則......................................................................................212 緩和治療に必要な臨床的方法 ................................................................212 参考文献 ................................................................................................218

第 19 章

癌患者の腸管理.............................................................221

概要........................................................................................................221 はじめに ................................................................................................221 有効な腸管理のためのステップ ............................................................222 腸機能を適切に維持するための必要条件 ..............................................224 有効な腸管理プログラムの内容 ............................................................225 便秘........................................................................................................229 腸内ガス ................................................................................................234 下痢........................................................................................................234 下剤........................................................................................................240 運動促進薬.............................................................................................241 患者の気持ちに積極的に訴える ............................................................241 参考文献 ................................................................................................242

xi

xii

第 20 章

バレット食道 ................................................................245

概要........................................................................................................245 はじめに ................................................................................................245 定義........................................................................................................246 診断，組織病理......................................................................................246 疫学........................................................................................................247 病因........................................................................................................248 サーベイランス......................................................................................249 異型上皮と癌 .........................................................................................251 生物学的指標 .........................................................................................252 治療........................................................................................................254 参考文献 ................................................................................................257 監訳者あとがき......................................................................................261 索引........................................................................................................263

第1章

消化器癌の進行度診断 進行度診断 診断

概要 術前化学療法や補助化学療法，集学的治療法を計画するにあたって，消化器癌の臨床的，病理 学的な進行度診断は非常に重要である．本章では MD アンダーソン癌センターにおける，胃，肝臓， 胆道系，膵臓，結腸，直腸での癌の進行度診断について述べる．超音波内視鏡，CT，MRI を含 む最新の検査法に重点をおいた．正確な進行度診断により，どの患者に集学的治療が効を奏する か識別できる．

はじめに 適切な治療法を考える際，消化器癌を原発臓器，組織型，現在の進行度により分類する．放射 線診断機器の設備やソフトウェアの目覚ましい進歩と画像診断法の発達にもかかわらず，消化器 癌の評価や経過観察のためには，完璧な病歴聴取と理学的所見は今なお重要である．消化器悪性 腫瘍は世界的には固形癌としては最も多い．しかし，発生率は消化器の中でも臓器によって劇的 に異なる．たとえ同じ臓器であっても，人種，地理的，環境的差異により発生率は非常に異なる ことがある．当施設では，患者を診断し，治療方針を立て，プロトコルに沿った新しい治療を計 画するため，完璧な臨床的進行度診断が最初の重要なステップである．

胃癌 世界的に胃癌は最も多い固形癌の 1 つである．米国では，毎年約 25,000 人が胃癌と診断され ている．当施設では，毎年 300 人が新たに胃癌と診断されている． 多くの患者で胃癌の症状は，典型的には曖昧で長期にわたる．そのため，かなりの患者が進行 してから診断される．心窩部痛や胃食道逆流，早期満腹感，治まらない吐き気や嘔吐などの症状 がある患者や，悪化する患者では上部消化管内視鏡検査が標準の検査法であろう．CLO テスト を行いヘリコバクター・ピロリ感染の有無を調べる．疑わしい病変部，炎症範囲，潰瘍辺縁から， 生検を行い悪性腫瘍の有無を調べる． 胃癌の新患からは症状，リスク要因，家族歴を含む病歴を聴取する．理学的所見では進行癌の 所見として，心窩部の腫瘤，臍部の結節（Sister Mary Joseph 結節），鎖骨上結節（Virchow 転移） ， 直腸診での結節（Blummer’s shelf）を認めることがある．リンパ節は頸部，鎖骨上，鎖骨下を診察し， 疑わしいリンパ節は吸引針生検を行う． 当施設では，診断のために，血算，肝機能検査，血清電解質を含む臨床検査を最初に行う．腫 瘍マーカーは，carcinoemboryonic antigen（CEA）と carcinoma antigen 125（CA125）を測定し，治 療中，治療後に続けて追跡する．胸部 2 方向のレントゲン写真で肺転移の有無を評価する．胸部 レントゲン写真で異常があった場合，食道胃接合部癌での進展を評価する場合のみ，胸部 CT 検 査を施行する．腹骨盤のヘリカル CT は全例に行い，胃，リンパ節，肝臓，腹腔を評価する． 上部消化管超音波内視鏡検査（EUS）は現在，胃癌の新患のルーチンの検査となっている．当 施設では American Joint Committee on Cancer（AJCC）staging guidelines に従っている（表 1-1）． EUS は T 分類を決めるのに非常に有用であり，リンパ節転移の有無の評価にも役立つ．最新の

2 表 1-1 胃癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage II

Stage IIIA

Stage IIIB Stage IV

Tis T1 T1 T2a/b T1 T2a/b T3 T2a/b T3 T4 T3 T4 T1-3 Any T

N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1-3 N3 Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍が評価不能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌：粘膜固有層に浸潤していない上皮内腫瘍 T1 粘膜固有層または粘膜下層に浸潤する腫瘍 T2 固有筋層または漿膜下層まで浸潤する腫瘍 * T2a 固有筋層まで浸潤する腫瘍 T2b 漿膜下層まで浸潤する腫瘍 T3 隣接臓器には浸潤しないが，漿膜（臓側腹膜）に浸潤する腫瘍 **，*** T4 隣接臓器には浸潤する腫瘍 **，*** * 注：漿膜下浸潤腫瘍では，胃結腸間膜や胃肝間膜，大網や小網に進展した場合でも，それらの漿膜が浸潤 されなければ，T2 と分類する．これら胃間膜や大網，小網の漿膜に浸潤が及んだときには，T3 に分類する． ** 注：胃の隣接臓器とは，脾，横行結腸，肝，横隔膜，膵，腹壁，副腎，腎，小腸，後腹膜を指す． *** 注：胃から十二指腸や食道に浸潤が及んでいる場合は，これらの中で最も深い深達度により分類する． 所属リンパ節（Ｎ） NX 所属リンパ節の評価不能 N0 所属リンパ節転移を認めない * N1 1 ∼ 6 個の所属リンパ節転移 N2 7 から 15 個の所属リンパ節転移 N3 15 個以上の所属リンパ節転移 * 注：pN0 の診断は切除もしくは検査したリンパ節の総数に関係なくすべてのリンパ節が陰性であった場合 に用いる． 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価不能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

EUS 内視鏡には生検用チャンネルがあり，胃壁や，胃近傍のリンパ節の穿刺吸引生検を行うこと ができる． 胃癌の腹膜播種は CT や EUS でも診断できないことがある．このため，当施設では，切除の可 能性がある胃癌症例では，腹腔鏡下に診断を行う．腹腔鏡検査は一般的に Stage II か III の手術可 能症例に行う．腹膜播種が見つかれば Stage IV と診断され，手術療法ではなく全身療法を考慮す る．

3

第 1 章 消化器癌の進行度診断

肝・胆道癌 ・胆道癌 胆道癌 道癌 癌 2002 年，当施設の消化器癌センターでは，900 例を超す原発および転移肝胆腫瘍を診ている． 原発性肝癌には肝細胞癌（hepatocelluar carcinoma，HCC），胆嚢癌，肝内および肝外胆管癌を含む． 肝臓に病変が限られている場合や，特に結腸，直腸を原発とする他臓器からの肝転移では，手術 や，腫瘍焼灼，局所化学療法，全身化学療法の適応となりうる．新患の最初のスクリーニングと しては，外部のカルテの再検討，手術や穿刺生検の病理学的評価，以前の CT，単純レントゲン 写真の再検討を行う．もう一度，完全な病歴聴取と理学的検査を行う．肝転移の症例において， 結腸直腸癌は下部内視鏡検査といった原発巣の最新の評価が，局所再発を除外するのに重要であ る．HCC の患者での B 型や C 型肝炎ウィルス感染といったリスク因子や家族歴も病歴に含まれる． 家族歴は悪性疾患の進行度診断の要素ではないが，早期発見・早期診断という当施設の使命の重 要な要素である．理学的所見は表在リンパ節の評価を行い，心肺検査で手術や化学療法の適応を 決め，腹部所見で触知可能な臓器肥大や肝外腫瘤を調べる．直腸検査で下血や潜血を診て，慢性 肝障害による臨床症状を評価する． 臨床検査は，血算，凝固能，肝機能検査，電解質，血清腫瘍マーカーを妥当な時に行う．血清 CEA は大腸癌の肝転移症例で測定し，alpha fetoprotein（AFP）は HCC 症例で，carcinoma antigen 19-9（CA19-9）は胆嚢癌，胆管癌症例で，血清ホルモンや尿中代謝産物は神経内分泌腫瘍の肝 転移症例で測定する．2 方向胸部レントゲン写真で肺転移を評価し，異常所見がある場合は胸 部 CT 検査を行う．肝臓のヘリカル 3 相 CT が原発と転移性肝腫瘍の数や大きさ，肝内の位置を 正確に測定するための標準検査となっている．この種の CT の利点は情報取得までの速さにあり （45 秒以下），ヨード造影剤静脈注射後の早期動脈相，門脈相，遅延相がスキャンの 3 相を成す． HCC や神経内分泌腫瘍肝転移のような血管に富む病変は，腫瘍の血管が造影されるため，肝実 表 1-2 肝細胞癌の進行度分類 Stage I Stage II Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC Stage IV

T1 T2 T3 T4 Any T Any T

N0 N0 N0 N0 N1 Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 主病巣が評価不能 T0 主病巣を認めない T1 血管浸潤を伴わない単発腫瘍 T2 血管浸潤を伴う単発腫瘍または多発でいずれもが 5cm を超えない腫瘍 T3 多発で 5cm 以上の腫瘍，あるいは（複数の）門脈または肝静脈の大分枝に浸潤する腫瘍 T4 胆嚢以外の隣接臓器に直接浸潤する（複数の）腫瘍あるいは臓側腹膜に穿通する腫瘍 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価不能 N0 所属リンパ節転移を認めない N1 所属リンパ節転移あり 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価不能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

4 表 1-3 胆嚢癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB

Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Any T

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Any N Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌 T1 粘膜固有層または筋層への浸潤を認める腫瘍 T1a 粘膜固有層への浸潤を認める腫瘍 T1b 筋層への浸潤を認める腫瘍 T2 筋層周囲結合組織への浸潤を認め，漿膜を越えた進展または肝への進展を認めない腫瘍 T3 漿膜（臓側腹膜）を貫通，および / または，肝臓および / または他の 1 つの隣接臓器または組織（胃， 十二指腸，結腸，またはすい臓，網または肝外胆管など）に直接浸潤する腫瘍 T4 主門脈または肝動脈に浸潤，または複数の肝外臓器または組織に浸潤する腫瘍 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 所属リンパ節に転移を認める 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

質の造影が最初の動脈相でよく描出される．転移性腺癌や胆管癌のような血管の乏しい病変は， 正常の肝実質が腫瘍より造影されるので，門脈相でよく描出される．高解像度で高速のヘリカル CT では，肝内の胆管や血管の 3D 再構築や，腫瘍や肝切除後の残存する肝の体積計算，リンパ 節の評価が可能である． 定義上他臓器からの肝転移症例は Stage IV であり，手術か局所療法かの適応を決めることに 重点をおいた評価を行う．肝転移と肝外の悪性疾患を持つ症例は，適切な全身的もしくはプロト コルに沿った治療を行う．AJCC staging system は HCC（表 1-2），胆嚢癌（表 1-3），胆管癌（表 1-4）に用いられる．手術，薬物，放射線療法の順序や時期は病期と慢性肝障害の重症度による．

膵癌 膵癌は米国での癌死の 5 番目である．2003 年には約 30,000 人が膵癌と診断され，少なくとも 28,000 人がこの病気で亡くなると推定されている．標準的な臨床検査や放射線検査がないために， 多くの患者は局所進行病変もしくは転移性病変として見つかる．AJCC で早期の症例が最も長期 生存の可能性がある（表 1-5）．これは言い換えれば，膵臓に限局していて手術で完全に切除でき， リンパ節，腹腔内，肝臓に転移がないということだ．不幸なことに手術可能な膵癌と診断される のは 10％に満たない．

5

第 1 章 消化器癌の進行度診断 表 1-4 肝外胆管癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB

Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Any T T4

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Any N Any N N0

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M0

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌 T1 組織学的に胆管に限局する腫瘍 T2 胆管壁を越えて浸潤している腫瘍 T3 肝，胆嚢，膵臓，および / または門脈（右または左）あるいは肝動脈（右または左）の片側の分枝に 浸潤している腫瘍 T4 以下のいずれかに浸潤している腫瘍：主門脈またはその両側の分枝，総肝動脈，または結腸，胃， 十二指腸，腹壁などその他の隣接臓器． 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 所属リンパ節転移あり 遠隔転移（M） MX 隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

急な黄疸の出現が最も多い膵頭部癌患者の主訴である．体部および尾部の膵癌患者は，膵静脈 の塞栓や結果としての胃静脈瘤による腹痛，背部痛，上部消化管出血を呈することがある．膵頭 部の進行癌症例では，胃排出障害や十二指腸浸潤した腫瘍からの上部消化管出血の症状が出るこ とがある．いずれにしても，当施設での進行度診断は完璧な病歴と理学的所見から始まる．2 方 向の胸部単純レントゲン写真，血算，凝固能，肝機能．電解質を含む臨床検査を行う．ヘリカル CT を行い，動脈相，静脈相，遅延相の多相検査を行う．正常な膵実質と比べて膵腺癌は低濃度 腫瘤として描出される．もっとまれな膵島細胞癌はヨード造影剤静脈注射後すぐの早期動脈相で 造影された膵臓内腫瘍として描出される．高解像度 CT は上腸間膜静脈や門脈，上腸間膜動脈， 腸間膜，十二指腸への局所浸潤や，リンパ節，腹腔内，肝臓への転移を評価するのに重要である． 手術適応のある患者の診断には EUS が標準となってきた．膵腺癌と膵島細胞腫瘍は超音波検 査にて描出され，総胆管，門脈，上腸間膜動脈との関係が評価可能である．胃癌の場合と同様， 膵周囲のリンパ節も EUS で描出でき，EUS ガイド下針生検も可能である． 当施設では以前，切除適応のある患者は術前化学療法の前に腹腔鏡にて評価を行っていた．臨 床検査では見つからない腹膜播種や腹腔鏡下超音波検査を用いた肝臓の診断に役立ってきた．化 学療法施行中の栄養補給のために，腹腔鏡下に腸瘻チューブの留置も可能であった．しかしなが ら，現在当施設では，切除可能膵腺癌の術前化学療法のプロトコルは 2 ∼ 3 週間の短期間による

6 表 1-5 膵癌の進行度分類 Stage 0 Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB

Stage III Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Any T

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 Any N Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 上皮内癌 T1 膵臓に限局し，最大径が 2cm 以下の腫瘍 T2 膵臓に限局し，最大径が 2cm を超える腫瘍 T3 腫瘍が膵臓以外に進展しているが，腹腔動脈幹または上腸間膜動脈への浸潤を認めない T4 腫瘍が腹腔動脈幹または上腸間膜動脈に浸潤している（切除不能な原発腫瘍） 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 所属リンパ節転移あり 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com．

治療となり，腹腔鏡検査は CT にて疑わしい所見のある患者に限られる．当施設の膵癌治療グルー プは，最新の術前画像診断が局所の病気の範囲や断端陰性で切除できるかどうかを正確に診断で きると証明している． 膵島細胞腫瘍の患者は，ヘリカル CT，EUS にて進行度診断が行われる．神経内分泌腫瘍と外 分泌腫瘍を見分けるには，CT もしくは EUS ガイド下の膵生検が決め手となる．病歴聴取により 症状がホルモンの過剰分泌と関係するか診断できる．理学的所見は内分泌症候群と関係する部分 に重点を置く．多発性内分泌腫瘍や Von Hippel-Lindau 症候群のような家族性の神経内分泌腫瘍 を家族歴から判断する．グルカゴンやインスリン，ガストリン，血管作動性小腸ペプチド，ソマ トスタチンを含む膵ペプチドの血清レベルを測定する．肝臓は最も転移しやすい部位であるため， 肝臓のヘリカル 3 相 CT も行う．

結腸・直腸癌 ・直腸癌 直腸癌 結腸直腸腺癌は，米国での癌死の第 2 位であり，当施設では消化器癌のうち，結腸直腸癌の患 者が最も多い． 結腸直腸癌患者の愁訴は，下血，貧血による倦怠感，便通の変化，腹痛の増強である．当施設 を受診する患者の多くは無症状で，便潜血検査陽性である．全結腸内視鏡は病期診断に必須であ り，主病巣の場所，前癌病変であるポリープや他の悪性病変の有無を調べる．理学的所見は，リ ンパ節腫脹，特に直腸癌患者では鼠径部リンパ節の評価を行い，心肺所見，腹部所見，肛門指診

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第 1 章 消化器癌の進行度診断

にて評価する．直腸癌患者では，最初に硬性直腸鏡検査を行い，腫瘍の位置と広がり，管腔の狭 窄の程度，骨盤内臓器への浸潤，固定の有無を診断する． 当施設を受診するほとんどの結腸直腸癌患者は，診断後既に腹骨盤の CT もしくは MRI 検査を 受けている．結腸癌では術前 CT 検査は必要ないかもしれない．上行結腸，横行結腸，S 状結腸 の局所進行癌（T4）の隣接する組織，臓器への浸潤を示すには CT 検査は有用である（表 1-6）． これらの部位での局所進行結腸癌は，原発巣と浸潤する臓器を一塊に切除できれば，根治手術が まだ可能である．直腸癌患者ではルーチンとして腹骨盤 CT を行い，局所の広がりと，隣接する 表 1-6 結腸直腸癌の進行度分類 進行度

T

N

M

Dukes*

Stage 0 Stage IA

Tis T1 T2 T3 T4 T1–T2 T3–T4 Any T Any T

N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N2 Any N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

̶ A A B B C C C ̶

Stage IIA Stage IIB Stage IIIA Stage IIIB Stage IIIC Stage IV

* Dukes B is a composite of better (T3N0M0) and worse (T4N0M0) prognostic groups, as is Dukes C (Any TN1M0 and Any TN2M0) TNM の定義 原発腫瘍（T） TX 原発腫瘍の評価が不可能 T0 原発腫瘍を認めない Tis 非浸潤性癌：上皮内癌または粘膜固有層内浸潤 * T1 腫瘍が粘膜下層に浸潤している T2 腫瘍が固有筋層に浸潤している T3 腫瘍が固有筋層を超えて漿膜下層内に浸潤するか，腹膜におおわれていない結腸周囲または直腸周囲 組織内へ浸潤している T4 腫瘍が直接，他の臓器または組織に浸潤している，および / または臓側腹膜に穿通している **，*** * 注：Tis には，癌細胞が腺基底膜内（上皮内），または粘膜固有層（粘膜内）に限局し，粘膜筋板を貫通し て粘膜下層には至っていないものが含まれる． ** 注：T4 における直接浸潤には，漿膜を介して大腸の他の部位に及ぶ浸潤；たとえば，盲腸癌の S 字結腸 への浸潤を含む． *** 注：肉眼的に他の臓器または組織に癒着する腫瘍は，T4 と分類される．しかしながら，癒着部に顕微鏡 的に腫瘍が認められない場合は，分類は pT3 とすべきである．血管（vascular）浸潤またはリンパ管（lymphatic） 浸潤の有無を同定するために V および L 下位分類を使用すべきである． 所属リンパ節（N） NX 所属リンパ節の評価が不可能 N0 所属リンパ節に転移を認めない N1 1 ∼ 3 個の所属リンパ節の転移がある N2 4 個以上の所属リンパ節の転移がある 注：小結節における残存リンパ節の組織学的証拠を認めない原発癌の結腸周囲の脂肪組織における腫瘍小結 節は，その小結節がリンパ節の形態および滑らかな外形を持つ場合，所属リンパ節転移として pN カテゴリー に分類される．その小結節が不規則な外形を持つ場合は，T カテゴリーに分類し，また血管浸潤を示す可能 性が強いため，V1（顕微鏡的血管浸潤）または V2（肉眼的に明らかな場合）として符号化すべきである． 遠隔転移（M） MX 遠隔転移の評価が不可能 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移あり AJCC, Chicago, Illinois の許可を得て転載．原文は AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002), 出版 Springer-Verlag, New York, www.springer-ny.com

8 骨盤内臓器への浸潤を確認する．結腸癌患者の CT は，肝転移，リンパ節転移，腹膜播種の検出 にも役立つ．2 方向胸部レントゲン写真が標準で，胸部 CT 検査はレントゲン写真で異常があっ た患者に限られる．ルーチンの血液検査として，血算，肝機能検査，血清電解質，血清 CEA を 測定し，S 状結腸，直腸癌患者では，検尿を追加する． 当施設では，EUS は直腸患者の標準検査である．EUS では超音波 T 分類，傍直腸脂肪や隣接 組織への浸潤が評価できる．腫大もしくは疑わしいリンパ節（N 分類）を直腸間膜に同定するこ とができ，EUS スコープのチャンネルより生検もできる．局所進展の程度（T，N 分類）を評価 することは，直腸癌患者では特に重要である．当施設ではかなりの数の直腸癌患者が術前放射線 化学療法を受ける．そのため，骨盤の放射線化学療法で局所の腫瘍が縮小するかもしれない患者 において，現在の T 分類，腫瘍の部位は，括約筋温存術を含めた適切な手術法を決定するのに重 要である． 当施設では，直腸癌の骨盤内再発の精査加療目的に受診した患者は，CT と血液検査に加えて 骨盤 MRI 検査を行い，遠隔転移を除外する．MRI 画像は再発腫瘍と骨盤臓器との関係を詳細な 水平断，矢状断，前額断面で見ることでき，より正確に術後，放射線照射後の瘢痕と再発とを区 分できる．MRI に基づいた，近隣臓器，坐骨神経，血管，仙骨への浸潤の所見を重視して，切除 可能性を評価し，切除について患者に説明する．

■ キーポイント ■ ・ 心窩部痛や胃食道逆流，早期満腹感，治まらない吐き気や嘔吐などの症状がある患者や， 悪化する患者では上部消化管内視鏡検査が標準の検査法である． ・ 胃癌患者において，EUS は T 分類を決めるのに非常に有用であり，所属リンパ節転移の 有無の評価にも役立つ． ・ 胃癌の腹膜播種は CT や EUS でも診断できないことがある．このため，MD アンダーソ ン癌センターでは，切除の可能性がある胃癌症例では，腹腔鏡下に診断を行う． ・ 他臓器からの肝転移症例において，結腸直腸癌は下部内視鏡検査といった原発巣の評価 が重要であり，肝臓の治療よりも，局所再発の防止が優先される． の防止が優先される． が優先される． ・ 膵臓癌において，高解像度 CT は上腸間膜静脈や門脈，上腸間膜動脈，腸間膜，十二指 腸への局所浸潤や，リンパ節，腹腔内，肝臓への転移を評価するのに重要である． ・ 結腸直腸癌において，全結腸内視鏡は病期診断に必須であり，主病巣の場所，前癌病変 病期診断に必須であり，主病巣の場所，前癌病変 診断に必須であり，主病巣の場所，前癌病変 であるポリープや他の悪性病変の有無を調べる． ・ 直腸癌患者においては，局所での病変の広がりが特に重要で，括約筋温存手術が可能か どうかを決める因子となる．

第2章

消化器癌の病理学における最近の進歩： 大腸癌の予後と治療の知見

概要 消化器癌，特に大腸癌の遺伝学や分子生物学，前癌病変や素因，遺伝性症候群についてはよく 研究されている．散発性大腸癌の 15 ∼ 20％には microsatellite の不安定性（MSI，複製の誤りを 示す型）が認められる．DNA 修復の欠如が特徴で，短配列（1 ∼ 3 個のヌクレオチド）の繰り返 しに変異を引き起こす．これはミスマッチ修復酵素の変異による．MSI を示す大腸癌の予後は， 示さないものよりも良好である．一方，大腸癌の約 50 ∼ 60％には DCC，SMAD4，SMAD2 等の 遺伝子が存在する第 18 染色体長腕（q）の欠失が認められる．18q 染色体の欠失は大腸癌患者の 予後不良と関連する．増殖因子とその受容体は癌の発生と増殖に重要な役割を果たす．消化器癌 は，内因性チロシンキナーゼを活性化し細胞増殖シグナルを示す上皮細胞増殖因子受容体（EGFR） および関連受容体を発現している．この活性は EGFR2 およびその関連受容体に対するモノクロー ナル抗体やチロシンキナーゼ活性の選択的阻害を含む種々の治療により修飾される．EGFR を免 疫組織学的に検索することで，抗 EGFR 抗体による治療の潜在的候補となる EGFR 高発現の消化 器癌患者を選択することができる．

はじめに 消化器癌の分野で最も重要な最近の進歩の 1 つに，腫瘍遺伝子が明らかになったことと腫瘍が 利用する分子経路の特性が示されたことが挙げられる．このことは，予防，スクリーニング，治 療を含む患者のケアの多くの面で大きな変革をもたらした．現在の目標は，治療とより正確な予 後の予知に利用できる新しい治療標的を見つけることである．消化器癌の場合には，典型的な場 合には病理学的検索により癌の素因，素因調査に必要な情報，癌の型・悪性度・進行度の診断が 得られる．予後を推定する分子生物学的因子や治療効果の判定は病理学における最近の進歩であ る．

消化器癌の病理学的所見 の病理学的所見 消化管の悪性腫瘍は病理学的に上皮性腫瘍，内分泌腫瘍，間葉系腫瘍，リンパ腫に分類される （表 2-1；Hamilton and Aaltonen 2001）．上皮性腫瘍は腺癌，扁平上皮癌，腺扁平上皮癌，小細胞癌， カルチノイドなどに亜分類される．腺癌はさらに純粋な腺癌，腸型の腺癌，印鑑細胞癌，粘液（コ ロイド）癌に分けられる． 診断時の進行度は予後を決める最も重要な因子である．消化器癌に対する現在の TNM 進行度 分類は第 1 章（表 1-1 から 1-6）および第 15 章（表 15-1 と 15-2）に示されている．消化器癌の 5 年生存率は癌の発生部位と組織学的分類により違っている．

カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍）

消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 横紋筋肉腫 カポジ肉腫 悪性黒色腫 その他

内分泌性

非上皮性間葉性

悪性リンパ腫

扁平上皮癌 疣状癌 類基底細胞癌 紡錘細胞癌 腺癌 腺扁平上皮癌 粘液性類表皮癌 腺様嚢胞癌 小細胞癌 未分化癌 その他

食道

上皮性

組織学的分類

胃

MALT 型 B 細胞リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫

小腸

免疫増殖性小腸疾患  （A 鎖病を含む） MALT 型 B 細胞リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 バーキットリンパ腫 バーキット様リンパ腫 腸症型腸管 T 細胞リンパ腫 その他

カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍） 混合性腫瘍  （カルチノイド腫瘍 + 腺癌） 消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 血管肉腫 カポジ肉腫 その他

腺癌 粘液腺癌 印環細胞癌 腺扁平上皮癌 扁平上皮癌 小細胞癌 髄様癌 未分化癌 その他

部位による組織型 腺癌  腸型  びまん性型 乳頭腺癌 管状腺癌 粘液腺癌 印環細胞癌 腺扁平上皮癌 扁平上皮癌 小細胞癌 未分化癌 その他 カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍） 混合性腫瘍  （カルチノイド腫瘍 + 腺癌） 消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 カポジ肉腫 その他

表 2-1 食道，胃，大腸における原発性悪性腫瘍の組織学的分類

MALT 型 B 細胞リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 バーキットリンパ腫 バーキット様リンパ腫 その他

カルチノイド腫瘍  （高分化内分泌腫瘍） 混合性腫瘍  （カルチノイド腫瘍 + 腺癌） 消化管間質腫瘍 平滑筋肉腫 血管肉腫 カポジ肉腫 その他

腺癌 粘液腺癌 印環細胞癌 腺扁平上皮癌 扁平上皮癌 小細胞癌 髄様癌 未分化癌 その他

大腸

第 2 章 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見

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原発巣不明の転移性癌 ほとんどの患者では，原発巣不明の転移性癌の原発巣を光学顕微鏡により信頼性を持って診断 することは不可能である（Hammar 1998） ．原発巣不明の転移性癌の約 60％は腺癌である．中に は転移性癌に原発巣を示唆するはっきりした組織学的特徴がある場合もある（例：大腸癌）が， その他のほとんどの原発巣不明の転移性癌では，免疫組織化学的検索が原発巣の同定に役立つ． サイトケラチン 7，サイトケラチン 20（Chu et al. 2000）等に対する免疫学的検索を組織学的検討 とともに行うことは，これらの抗体が必ずしも臓器特異的ではなくて原発巣を確実に決めること はできないにせよ， （腺癌の）原発巣の可能性を絞るためには有効である（表 2-2）．原発巣決定 に役立つその他の抗体としては，甲状腺に対するサイログロブリン，前立腺に対する前立腺特異 抗体や前立腺アルカリフォスファターゼ，乳腺に対するエストロゲン受容体抗体，肺と甲状腺に 対する甲状腺転写因子 1 等が挙げられる．サイログロブリン，前立腺特異抗体，前立腺アルカリ フォスファターゼは臓器特異的である．電子顕微鏡を用いれば腫瘍細胞の微細構造が検索可能で， 低分化癌の性質や原発巣の決定に役立つ可能性がある．

大腸癌の遺伝子変異 ヒトの癌の中で大腸癌の分子遺伝学的変異は最もよく理解されており，優性に働く腫瘍遺伝子 と腫瘍抑制遺伝子の多くに変異が報告されている（Kinzler and Vogelstein 1996，Fearon and Dang 1999）．散発性癌，家族性癌，炎症性腸疾患関連腫瘍で大腸癌発生の様々な経路が認められている． 散発性癌の体細胞変異には第 5q 染色体の APC 遺伝子の切断または欠失変異とベータアクチン遺 伝子の変異がある．癌原遺伝子の K-ras 遺伝子の点突然変異，第 18q 染色体上の DCC 遺伝子や その近傍の SMAD2，SMAD4 遺伝子の欠失，第 17p 染色体上の p53 遺伝子の変異や欠失もよく見

表 2-2 腺癌の免疫学的表現型 免疫学的表現型 サイトケラチン 7

サイトケラチン 20

陽性

陽性

陽性

陰性

陰性

陽性

陰性

陰性

腫瘍の臓器と種類 卵巣粘液癌の 93％ 膵腺癌の 62％ 胆管癌の 43％ 膀胱移行上皮癌の 25％ 胃腺癌の 13％ 唾液腺癌の 100％ 甲状腺癌の 98％ 乳癌の 96％ 卵巣類子宮内膜癌，漿液性癌，淡明細胞癌の 96％ 子宮内幕類内膜癌の 80％ 肺癌の 72％ 悪性中皮腫の 65％ 大腸癌の 95％ 皮膚 Merkel 細胞癌の 78％ 胃癌の 37％ 前立腺癌の 100％ 腎細胞癌の 89％ 肝細胞癌の 81％ 肺及び消化管カルチノイドの 79％

12 られる．家族性大腸腺種症は常染色体優性遺伝疾患で，形態学的には 100 個以上の大腸腺腫が特 徴で，APC 遺伝子の生殖細胞変異により生じるが，その腫瘍は散発性腫瘍と似た体細胞変異を有 する． 大腸癌発生の 2 つ目の経路では，hMSH2，hMLH1，PMS1，PMS2，GTBP 等のヌクレオチドミスマッ チ修復遺伝子の変異により，マイクロサテライト不安定性（MSI；DNA 複製エラー，体細胞変異 と同義）が生じる．MSI は，ヌクレオチド配列の多数の繰り返し（マイクロサテライト）の中に ヌクレオチドの追加や欠失の認められることが特徴である．ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞変 異により，若年に右側結腸主体の家族性大腸癌を発症する常染色体優勢遺伝疾患である遺伝性非 ポリープ性大腸癌（HNPCC）を生じる．患者は同時性，異時性に病変を多発し，子宮内膜，卵巣，胃， 小腸，腎盂の癌発生も高率である．散発性 MSI 陽性癌においては通常メチル化による hMLH1 遺 伝子の抑制が認められ，また TGFB 2 型受容体や BAX 遺伝子中に存在するモノヌクレオチド配列 の変異も珍しくない．MSI 陽性大腸癌は右側に多く，DNA4 倍体で，MSI 陰性大腸癌よりもやや 予後がよいことが多い．散発性胃癌や子宮内膜癌も通常 MSI 陽性である． 近年 CpG island methylator phenotype（CIMP）と命名された別の大腸癌発癌機構が報告された （Toyota et al. 2000）．通常の大腸癌ではメチル化のない多くの遺伝子座の CpG island にメチル化 が認められることが，CIMP 陽性大腸癌の特徴である（Baylin et al. 1998）．CpG island とは，シト シンとグアニンが豊富な 0.5 kbp から 2.0 kbp の部位で，約半分のヒトの遺伝子の 5’ 末端に存在 している．CpG island 中のシトシンのメチル化は，転写抑制による遺伝子の発現低下と関連があ り，X 染色体不活化や老化のような生理的状態とともに腫瘍においても観察される．大腸癌にお けるこの過程の例として，細胞周期制御因子の p16，血管新生抑制因子の THBS1，転移抑制因子 6 の TIMP3，DNA 修復遺伝子の O -methylguanine DNA methyltransferase，ヌクレオチド修復遺伝子 の hMLH1 が挙げられる．最も多い散発性の MSI 強陽性の大腸癌（決められたマイクロサテライ トマーカー 2 つ以上に不安定性が認められる腫瘍）は hMLH1 ミスマッチ修復遺伝子のメチル化 によるものである．

MSI 陽性大腸癌の病理学的特徴 MSI 強陽性の大腸癌には臨床病理学的特徴がある（Kim et al. 1994，Jass et al. 1998，Alexander et al. 2001）．MSI 強陽性の大腸癌には，若年で，右側（脾曲部よりも近位）優位で，側方進展性 を示し，印環細胞癌，粘液癌，髄様癌やこれらの混在した組織型を伴う低分化癌である患者が多 い．さらにクローン病様のリンパ系反応を伴うリンパ球集簇（腫瘍縁の胚中心を伴うリンパろ胞） と腫瘍縁と腫瘍内のリンパ球増加が認められ，腫瘍境界部は膨張浸潤性を示す．しかし，MSI 陽 性大腸癌の 3 分の 1 はこのような組織学的特徴を示さない．

18q 染色体欠失と MSI の予後における重要性 18q 染色体欠失（Jen et al. 1994）と MSI（Gryfe et al. 2000）は散発性大腸癌の予後因子である． Stage III の結腸癌 319 例を調べた結果では，18q 染色体欠失は化学療法の予後不良と関連してい た（Watanabe et al. 2001）．18q 染色体が保たれている腫瘍の患者の 5 年生存率は 69％であるのに 対し，18q 染色体のヘテロ接合性が失われている（LOH）腫瘍の患者では 50％であった．簡単に いうと，散発性の MSI 陽性大腸癌では予後が良好である．50 歳以下の 587 例の患者集団研究に よると，MSI 強陽性癌は予後良好で，所属リンパ節や遠隔臓器への転移頻度が低い（Gryfe et al. 2000）．MSI 強陽性大腸癌の患者の 5 年生存率は 76％であるが，陰性患者では 64％である．また， 転移性大腸癌では MSI 強陽性大腸癌は頻度が少ない．MSI は胃癌でも予後因子である．MSI 強

第 2 章 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見

13

陽性胃癌は陰性胃癌よりも良好な生存率を示す．

外科病理における 18q 染色体欠失と MSI の評価 18q 染色体欠失と MSI は，外科的に切除された腫瘍のホルマリン固定パラフィン包埋保存 ブロックを用いて評価することが可能である．MD アンダーソン癌センターでは，この分析を Diagnostic Molecular Laboratory で行っている．腫瘍と正常組織を顕鏡下に採取し，プロテナーゼ K で消化して DNA を抽出する．ゲノム DNA を用いて PCR（polymerase chain reaction）を行い， 18q 染色体上にあって 18q 染色体欠失検査に用いられる 5 つのマーカー（マイクロサテライトの 繰り返し配列を増幅するオリゴヌクレオチド）と，MSI 検査に対して National Cancer Institute 研 究班が推奨している 5 つのマーカーにおける遺伝子配列を増幅する（Boland et al. 1998）．MSI 検 査に対するマーカーには，2 つのモノヌクレオチドマーカー（BAT-25，BAT-26）と 3 つのジヌク レオチドマーカー（D2S123，D5S346，D17S250）がある．PCR 産物を自動シーケンサー上で電 気泳動する．多型（対立遺伝子が 2 つある）遺伝子マーカーの対立遺伝子の欠失が 18q 染色体の 一方が欠失を示していることにより，18q 染色体欠失を評価する．同一患者の腫瘍 DNA の PCR 産物において，正常組織 DNA の PCR 産物では認められない付加バンドがあれば，その遺伝子座 での対立遺伝子の移動（MSI）として記録される．MSI における National Cancer Institute のコン センサスに従うと，5 つのマーカーのうちいずれか 2 つ以上で不安定性を示せば高 MSI，1 つな ら低 MSI，いずれの遺伝子座でも不安定性を示さないならばマイクロサテライトは安定している と判断される．

ミスマッチ修復遺伝子に対する免疫組織化学 ミスマッチ修復遺伝子は腫瘍抑制遺伝子で，対立遺伝子両方の欠失や不活化が腫瘍化には必要 である．免疫組織化学検査による HMLH1，hMSH2，hMSH6 の発現抑制の検出は高 MSI 癌の同定 に役立つ（図 2-1）．多くの高 MSI 癌は hMLH1 遺伝子の高メチル化による発現抑制を示す（Thibodeau et al. 1998）．患者の年齢や家族歴とともに，ミスマッチ修復遺伝子抑制の検出は，適切な処置を 決定する助けとなる．大腸癌発症が若年であるか大腸癌の家族歴がある患者では，生殖細胞変異 を調べ，遺伝子カウンセリングを実施することになる．一方，高齢発症で，家族歴がなく，免疫 組織化学検査で hMLH1 遺伝子の抑制が認められる患者では，おそらく hMLH1 遺伝子のプロモー ターの高メチル化が原因であり，生殖細胞変異の検査は適応ではない．

MSI 検査の適応 MSI 検査の適応は第 10 章に挙げてある（表 10-1） ．MSI 検査の第一の目的は，HNPCC を除外 することある．HNPCC の血縁者は大腸およびその他の部位に癌を多発する可能性があり，患者に 対して選択される手術は，全（広範囲）結腸切除である．他の部位の癌に対する精査も考慮され るべきである．HNPCC 患者の家族には発病リスクがあり，家族それぞれに遺伝子カウンセリング が勧められる．MSI 検査を行う第二の理由は，大腸癌の MSI の型が予後に関連するからである． HNPCC の国際共同研究グループは HNPCC 患者を同定する基本の基準を確立した．この基準 は Amsterdam 基準として知られる次のようなものである．（1）少なくとも血縁者 3 人に組織学的 に確認された大腸癌があり，そのうちの 1 人は他の 2 人の一親等であること，（2）少なくとも連 続する二世代に発症していること，（3）患者の 1 人は 50 歳代前に大腸癌が診断されていること， である．

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図 2-1 hMLH1 の免疫組織学的 検索（A）と hMSH2（B） ．正常 上皮の核が染まっており（両写 真の下半分），リンパ球や間質細 胞が認められる．大腸癌（両写 真の上半分）には，hMLH1 は発 現していないが，hMLH2 は発現 している．腫瘍のミスマッチ修 復遺伝子の欠失は，常にマイク ロサテライト不安定性と関連し ている．

上皮増殖因子受容体および関連受容体の過剰発現の治療上の 過剰発現の治療上の 発現の治療上の 重要性 上皮増殖因子および関連するポリペプチドである transforming growth factor A，amphiregulin， ヘパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子，betacellulin，epiregulin は細胞質領域，膜貫通領域，細 胞外領域を含むペプチド前駆体として合成される．メタロプロテアーゼは蛋白分解して細胞外 領域から成熟ペプチドとして放出される．これらのペプチドは上皮増殖因子受容体（EGFR）お よび関連受容体と結合する．ヒトの EGFR には 4 種類ある：ヒト上皮増殖因子受容体 1（HER1， ErbB1 としても知られる），ErbB2（HER2 または neu），ErbB3（HER3），ErbB4（HER4）である． これらのタンパクは，細胞外リガンド結合領域，膜貫通領域，内因性チロシンリン酸化酵素活性

第 2 章 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 消化器癌の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見 の組織病理学における最近の進歩：大腸癌の予後と治療の知見

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のある細胞内領域を持つ膜関連受容体チロシンリン酸化酵素である．チロシンリン酸化酵素活性 は，リガンドにより誘導される受容体のホモ二量体，ヘテロ二量体により活性化される．ErbB2 に直接結合するリガンドは示されていない．そのかわり，ErbB2 は他の EGFR メンバーとヘテロ 二量体を形成し，受容体複合体に対するリガンドの親和性を増加させる共同受容体として機能す る．活性化されたホモまたはヘテロ二量体受容体は，Src homology 2 領域を持つタンパク質と結 合する．Ras と phospholipase CG のシグナル伝達経路は，EGFR の活性化により活性化される．こ れらの経路を介したシグナル伝達の結果として，細胞増殖，細胞生存率，細胞遊走の調節，接着 を刺激する． ErbB1，ErbB2，ErbB3 は，大腸，食道，胃，膵，肝を含む消化器悪性腫瘍で過剰発現してい る．これらの受容体の過剰発現や増幅は，予後不良で侵潤性の強い病気と関連する．EGF のシグ ナル伝達を阻害することは悪性細胞の増殖を抑える可能性がある．transforming growth factor A や EGFR の中和抗体，EGF 関連ペプチド antisense construct，ADAM metalloprotease 阻害剤や EGF チ ロシンキナーゼ阻害剤を含む様々な試薬は，EGF のシグナル伝達経路を阻害するために使用され てきた（Barnard 2001）．ヒトでは抗 ErbB2 モノクローナル抗体（trastuzumab，Herceptin)，抗ヒ ト EGFR 抗体（ICM-C225）や EGFR チロシンキナーゼ阻害剤（OSI-774）を用いた臨床試験が報 告されている．

EGFR およびその関連受容体に対する免疫組織化学 EGFR およびその関連受容体の過剰発現は，ホルマリン固定パラフィン包埋組織を免疫組織 学的に検索することで評価できる（図 2-2）．MD アンダーソン癌センターでは，EGFR の発現は マウスモノクローナル抗体の 31G7（Zymed Laboratories）により，ErbB2 の発現は AD8 マウス モノクローナル抗体（NeoMarkers，Lab Vision Corporation) により調べられている．EGFR の反 応の強さは次のように点数化される：0，無反応または腫瘍細胞の細胞質に染まらない；1+，腫 瘍細胞の膜が弱くまたは淡く不連続に染まる；2+，腫瘍細胞の膜が中等度で不完全に染まる； 3+，膜が強く連続的に染まる（Goldstein and Armin 2001）．免疫反応陽性細胞の割合もまた記録 される．大腸癌における EGFR の免疫組織化学研究では，31.4％の腫瘍は 10 ∼ 50％の腫瘍細

図 2-2 上皮増殖因子受容体の免 疫組織化学的検索．転移性大腸癌 では，上皮増殖因子受容体が強く 連続的に膜に染色する（+3）．

16 胞において 3+ の陽性を示し，3.9％の腫瘍は 50％以上の腫瘍細胞において 3+ の陽性を示した （Goldstein and Armin 2001）．ErbB2 の過剰発現は ErbB2 遺伝子の増幅による．このことは蛍光 in situ hybridization 法を用いて確認できる．

■ キーポイント ■ ・ 18q 染色体の欠損や MSI は大腸癌患者の予後因子である． ・ MSI 検査およびミスマッチ修復遺伝子の免疫組織化学検査は，患者の年齢と家族歴を一 緒に考慮することで，HNPCC 関連大腸癌と散発性大腸癌の鑑別に役立つ． ・ EGFR の過剰発現は免疫組織化学検査により評価可能で，EGFR を抑制する治療法が有 効な患者の選別に役立つ．

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第3章

消化器癌における画像診断技術の現況

概要 画像診断検査は，消化器悪性疾患の診断およびその進行度の評価における重要な情報を提供す る．映像技術・造影法の発達，および画像処理技術の進歩は，画像を撮像し，正しい診断を行い， 正確に病気の進行度を判断する能力を絶えず向上させている．映像の先進技術の可能性を最大に 引き出すためには，きちんと設計された画像処理のプロトコルが必要である．また，画像診断に よる臨床上の恩恵を最大限に受けるためには，得られた画像を正しく解釈することもきわめて重 要である．

はじめに 1970 年代初頭からの画像処理技術の進歩は，腹部臓器の悪性腫瘍を発見・診断し，進行度を 判定するための診断放射線科医の能力を向上させた．ここ数年の間に，ハードウェア，ソフトウェ アおよび画像処理技術の新しい開発が進み，さらに肝臓・胆管・膵臓および消化管を撮像し，臨 床医にも馴染み深い画像を提示する能力が進んでいる．新しい画像技術によって提供される，よ り優れた空間的分解能と迅速なデータ収集能力は，腫瘍の形態学および生理学についての理解を 深め，腫瘍の進展形式に関する詳細な解剖学的情報を提供してきた．超音波，CT および MRI は， 消化管の診断における重要かつ必要な手段として消化管腫瘍の治療計画アルゴリズムのなかで 進歩してきた．それらに加え，最近では様々な消化器癌の診断において PET の使用が承認され， その映像技術は消化器癌の治療のためのもう 1 つの強力な道具となった．この章では，消化器悪 性腫瘍の診断と進行度決定のために，MD アンダーソン癌センターではどのように現在の映像技 術を利用しているかについて述べる．

超音波検査法 超音波検査法は，肝臓の腫瘤あるいは閉塞性黄疸などのスクリーニングのために最も広く利用 される普遍的な画像診断技術である．非侵襲的で，速く，持ち運びが可能で，かつ比較的安価で ある．さらにこの検査法は電離放射線を使わない．腹部の超音波検査法における最も重要な進歩 は，ハーモニックイメージング，および肝臓内の異常部位を特徴づけて発見を容易にする静脈内 造影剤の併用技術である（Leifer et al. 2000）．さらに画質の分析から，ハーモニックイメージン グ技術で得られるソノグラフが従来の B- モード法による画質よりもかなり優れていることが判 明した．したがって，特に成人の患者において，ハーモニックイメージングが，腹部の超音波検 査法において日常的に使われることが望ましい．経験豊かな検査医のもとでの超音波検査法に より，良性あるいは悪性度の低い病変（たとえば嚢胞または空洞を伴う血管腫）ないし悪性疾 患（たとえば転移性肝癌あるいは原発性肝癌）は正確に鑑別診断することができる（Wilson et al. 2000）．ハーモニックイメージングは，肝臓の画像検査における超音波検査用の造影剤を用いる 利点をかなり強化し，そしてその両者の組み合わせは，疾患の発見および疾患の特徴を良好に描 写することを可能にした（Yasuda et al. 1995，Tanaka et al. 2001）． 超音波検査におけるもう 1 つの重要な技術的進歩は，消化管悪性病変の評価における超音波内

18 視鏡の進歩である．超音波内視鏡は，たとえば食道・胃および直腸などにおける様々な消化管悪 性疾患において，消化管壁への浸潤の深さを測定するための主要なイメージング技術になった． 穿刺吸引細胞診と超音波内視鏡の組み合わせは，現在，膵臓における腫瘍の診断にも用いられ， これらの悪性疾患からのリンパ節転移や，膵腫瘍の局所の脈管浸潤をも診断できる（Chang et al. 1994，Gress et al. 1999）． 超音波検査法の不利な点は，視野が限られていること，CT や MRI と比較すると相対的に感度 が低く，特異性も低い点である．これらの限界により，超音波検査法は消化管悪性疾患における 初期診断には適していない．さらに，超音波検査法はまた，検査施行者にきわめて依存するため， フォローアップが必要な患者において，過去の条件を再現するのが難しい検査である．

CT 腹部・骨盤の CT 検査において，ヘリカル CT，および最近製品化された multi-detector ヘリカ ル CT の与えた影響は相当なものであった．従来の CT に対するヘリカル CT の長所の 1 つは， その撮像速度である．肝臓・脾臓・膵臓を含む上腹部の臓器は 1 回の呼吸で撮影することができ， したがって呼吸運動に伴う同期ミスによるアーチファクトを最小限に抑えることができる．さら に，この速いイメージングは，静脈造影による肝臓・脾臓および膵臓の多相イメージングを可能 にする．これらの画像撮影技術は，病変の発見および病変の特徴の描出を良好にし，さらに治療 計画に向けて，脈管の解剖や隣接する血管と腫瘍との位置関係に関する情報を提供する（Foley et al. 2000，Ji et al. 2001）． ヘリカル CT の重要な長所は，最初の走査によって得られる画像データから，1mm 程度の小 幅な間隔で再構築する能力である．この再構築では，2 つの隣接する再構築されたイメージ間で volume-averaging するよりも，直接イメージの範囲内に病変を収めることによって，病変の描出 を改善することができる．したがって，ヘリカル CT では，より小さな病変を発見することがで きる．それに加えて，複数の単純または三次元フォーマットで示せるように，再構築イメージを 作るために画像データを積算することができる．この画像処理テクニックは，CT 大腸造影法， CT 血管造影法と CT 胆管造影法における基礎をなしている．

MRI MRI の長所の 1 つは，ヨード化造影剤や電離放射線を用いることなく検査可能なことである． Tl 強調と T2 強調イメージ固有の組織コントラスト法およびイメージングパルスシークエンスの使 用は，造影剤を用いずにしばしば病変の発見と病変の特徴描写を可能にする．さらに，キレート 化されたガドリニウムないし組織特異的な新しい造影剤の使用により，病変の発見とその特徴描 写はさらに向上した （Semelka and Helmberger 2001） ．腹部 MRI において制限となるものは， 特に呼吸， 心臓と大動脈の運動に関係する動きによるアーチファクトである．最近の MRI ハードウェアとソ フトウェアの進歩は，これらの問題を解決あるいは最小にした．現在の最新技術のスキャナは空 間的・時間的に高い解像度で，速いイメージングパルスシークエンスを実行することができる． そして，その技術は臨床診療において広く利用されるようになった（Keogan and Edelman 2001） ． 造影剤を用いて Tl 強調された，三次元または二次元の，多相の傾斜反響シークエンスは，肝 臓と膵臓の病変を特徴づけるために現在広く用いられている．動脈相の段階で得られた三次元画 像データは，治療計画に有用な血管走行イメージを示すことができる．さらにまた，T2 強調イメー ジによる特徴的なパルスシークエンスは，胆管と膵管を評価するための付加的なデータを提供す ることができる．

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

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PET PET イメージングの基本的な原理は，陽電子の排出後に，陽電子との結合による対消滅の結 果として発生する 511keV の消滅光子の検出である（Ak et al. 2000，Delbeke and Martin 2001， Mankoff and Bellon 2001）．現在では，臨床に用いられる PET 装置は，これらの光子の検出において， 非常に高い感度を持っている．CT または MRI では，用いる造影剤の検出範囲がミリモルの単位 であるのと比較して，PET ではピコモルからフェムトモルの範囲で放射性化学物質を検出するこ とができる．この感度は細胞分子レベルでの代謝活動を検出することを可能にし，5 ∼ 10mm と いう，臨床診療においては比較的低い空間的分解能をカバーすることができる．13C や 15O といっ たいくつかの同位元素も臨床の PET イメージングにおいて使われているが，18F は約 110 分の半 減期を持つため，最も一般的に用いられる陽電子放射性同位元素であり，商業的にも使用可能で ある．[18F] フルオロ -2- デオキシ D - グルコース（FDG）は，臨床腫瘍学の PET イメージングの ために最も一般的に用いられる放射性医薬物質である． 腫瘍細胞における 18F-FDG の取り込み増加は，腫瘍のブドウ糖輸送機構の調節とヘキソキ ナーゼ活性に基づく．18F-FDG は腫瘍細胞に輸送され，ヘキソキナーゼによってリン酸化さ れ 18F-FDG-6-P となる．しかし，18F-FDG-6-P は，その低い膜透過性のため，細胞から速やかに 除去されない．すなわち，この腫瘍細胞における 18F-FDG-6-P の蓄積が，臨床腫瘍学における 18

F-FDG PET イメージングの根拠である（Reske and Kotzerke 2001）．消化管悪性腫瘍においては，

18

F-FDG PET イメージングは結腸・直腸癌および食道癌 （図 3-1，3-2）における診断・進行度判定，

および再発診断のために現在承認されている ．

臨床における適応 撮影プロトコルは，臨床上の問題に対して慎重に対応する必要がある．病変を探すプロセスで あるスクリーニング検査は，病変の範囲を明らかにし，病変が外科的切除によって治癒できるか どうかを決定するための「テーラーメード検査」とは異なる．たとえば，閉塞性黄疸の原因を探 すために行う検査は，膵臓腫瘍の患者が手術適応となるかどうかを決定するために検査すること とは異なる．経腹的超音波検査や MRCP といった検査は，前者のような状況に適しているかも しれない．しかし，後者には薄層，多相のヘリカル CT が必要であり，病変が膵臓周囲の主要血管， たとえば上腸間膜動脈，腹腔動脈幹，上腸間膜静脈および門脈を巻き込んでいないかどうかを判 断する必要がある．これらのプロトコル設計は，膵臓外科医が適切な治療を計画するために必要 な，解剖学的な情報と病変の範囲の情報を提供する．当施設では，臨床目的に基づいてイメージ ング検査を設計している．

病変の発見 ほとんどの一般診療において，疾患を診断するために行う画像検査のプロセスは，その臨床症 状によって決定される．たとえば，CT は腹部腫瘤や腹痛を評価するのに用いられるのに対して， 超音波検査は肝腫瘤，閉塞性黄疸，あるいは横腹の痛みなどを評価するのに用いられる．MD ア ンダーソン癌センターでは，大部分の患者はおおよその診断がついた状態で我々に紹介される． したがって，スクリーニング検査は主に，転移性病変や新たな病変を探すために施行される．消 化管の悪性疾患患者において，CT 検査は腹腔全体を調べるための最も実用的な技術である．肝 臓と腹部の血管のコントラストを最適化するために，適切な経静脈造影の使用を推奨している． さらに，消化管のコントラストを得るために，経口および経直腸的にも造影剤を使用している． 撮影方法は，個々の患者によって異なる．hypervascular な原発性腫瘍（たとえば肝臓癌または神

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A

B 図 3-1 （A）食道胃接合部癌患者における転移性病変に対する全身 18F-FDG PET 像．矢印は，右傍気管地域 で増加している取り込みの領域を示している． （B）3 ヵ月後のフォローアップ PET 像．複数の鎖骨上リンパ節， 腋窩リンパ節（矢印）と肺門リンパ節（矢頭）での FDG 取り込み増加が観察される．また，骨盤転移に伴う 左の尿管における水腎症も観察される．

経内分泌系腫瘍など）の患者に対しては，肝転移病変を見つけるために動脈相，後期動脈相と静 脈相を含む多相撮影法を使用する．転移性腺癌（たとえば結腸直腸癌）患者には，門脈相での撮 影が適切である． ヨード系静脈造影剤に対するアレルギーを持つ患者，腎不全患者および脂肪肝の患者に対して

21

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

A

B 18

図 3-2 （A）骨盤（矢印）および縦隔リンパ節（矢頭）に再発した直腸癌患者の全身 F-FDG PET 像．（B） 骨盤の CT スキャンにより，直腸間膜と S 状結腸間膜において腫大したリンパ節（矢印）が描出されている．

は MRI を用いている．最先端の MRI 技術は，特に肝臓における MRI の適応を拡大し続けている．

病変の特徴の描写 良性疾患と悪性疾患との鑑別に，特定の強調法による様々な画像検査を用いている．たとえば 超音波検査は，良性の海綿状血管腫と悪性疾患とを区別する上でも優れた検査法である．後方音 響影を有する，周囲低エコー帯のない，小さく，はっきりした高エコー病変は，海綿状血管腫に 特徴的である． 肝臓の多相，造影 CT または MRI は現在，肝臓腫瘍（たとえば限局性結節性過形成，海綿状 血管腫，肝臓癌，そして肝内胆管癌など）の特徴を描写するために広く使われている（Paulson et al. 1994，Loyer et al. 1999，Charnsangavej et al. 2000，Brancatelli et al. 2001，Ruppert-Kohlmayr et al. 2001）．これらの病変は異なる造影パターンを示し，高い精度で鑑別することができる．適切な

22 コントラスト増強技術も重要である．CT の場合，5ml/ 秒の速度で 150ml の非イオン性造影剤を 注射して，初期の動脈相には 20 ∼ 30 秒，後期の動脈相には 40 ∼ 50 秒，そして静脈相には 60 ∼ 70 秒後に肝臓を撮像している．MRI の場合も，同様の方法が使われる．ただし，造影剤の投 与速度と投与量はより低い． 造影 CT 技術を用いた場合，限局性結節性過形成では初期相で均一な造影パターンを示し，明 らかな被膜を有さず，周囲の肝臓に比べて等濃度またはわずかに低濃度になる．海綿状血管腫で は動脈相において，球形の造影パターンを示して，遅延相において造影効果がゆっくり薄くなる． 肝細胞癌では，壊死領域の存在により内部密度が不均一で，腫瘍内において結節性の造影効果を 示す．遅延相では，腫瘍結節は周囲の実質より比較的低濃度になる．そして通常，腫瘍被膜が確 認される．肝内胆管癌の造影パターンは，これまでに述べたものとは異なり，他の臓器の腺癌か らの転移とあまり変わらない造影パターンを示す．肝内胆管癌は，病変の周囲における早期造影 効果・ゆっくりした造影効果・さらに中心部の造影効果の欠如といった様々な造影パターンを呈 する． MRI は，特定のイメージングパルスシークエンスの使用，および肝臓に特異的な造影剤の使用 により，CT に比べて多くの情報を提供し，かつ詳細に病変を特徴づけることができる．たとえば， Tl 強調の勾配による in-phase および out-of-phase の使用は，病変内の脂肪を特定し，その病変が 脂肪肝かあるいは肝細胞腺腫か，限局性結節性過形成かの鑑別を可能にする．肝細胞に特異的な 物質である mangafodipir trisodium の静脈内投与によって，血管腫または肝転移から，限局性結節 性過形成を区別することができる（Keogan and Edelman 2001）．

進行度の評価 画像による評価は，消化管悪性腫瘍患者について進行度の判定と治療計画を立てる際にも不可 欠なものとなっている．画像評価の計画にあたっては，遠隔転移をスクリーニングするだけでな く，治療を計画するために必要な局所の病変の範囲や周囲との関係を明らかにすることも目的と なる．遠隔転移のスクリーニングには，たとえば腹部全体と骨盤と胸部といった，解剖学的に広 い領域における病変の探索について，感度の高い画像検査が必要である．しかし，画像検査によっ て病変の局所範囲を決定するためには，その解剖を明確に示して，腫瘍と隣接した臓器との関係 を明らかにするための高い空間的分解能がなければならない．さらに，その画像検査の結果の解 釈には，いかに腫瘍が進展するかについての知識と，腫瘍が進展するときの解剖学的なパターン と，さらに実際に臨床医が治療を計画する際に必要な解剖学的な情報に関する理解が要求される． したがって，よりよい画像診断には，放射線科医と臨床医間でのよい協力関係と，より多くの専 門的なアプローチが必要とされる． 膵腫瘍の評価は，当施設における多くの専門的アプローチがいかに有用かを示すよい例である． 1980 年代後期には，従来型の CT による膵癌の診断と進行度判定において，腫瘍局所とその隣接 する脈管との範囲が過小評価されることがよく知られていた（Megibow et al. 1995， Freeny et al. 1998）．我々のグループは，当施設の外科腫瘍学者である Douglas Evans 博士との共同研究におい て，1.5mm あるいは 3mm の薄い撮像範囲において最大の造影コントラストを得て膵臓を捉える 新しい技術を提案した．このアプローチは病変のみを増強し，腫瘍とそれに隣接する血管との解 剖学的な関係を明らかにした．これは手術計画において特に重要である．その研究結果は，外科 的切除の可能性を予測する能力を，これまでの 55％から 83％へと著明に改善した（Fuhrman et al. 1994）．さらに，腫瘍が脈管を巻き込む程度についての基準が定められ，現在の臨床診療にお いて一般的に用いられている（Loyer et al. 1996）．このアプローチは現在，膵臓の評価において 広く用いられ，そして，たとえば multi-detector 多相ヘリカル CT のような先進の映像技術は，膵

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

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癌の画像診断をより一層向上させている（図 3-3）． 診断放射線科医と外科医との協力により，結腸直腸癌におけるリンパ節の転移経路を定めるう えで，結腸間膜内の脈管の解剖学的位置関係に基づく新たな方法の発明につながった．この方法 により結腸直腸癌におけるリンパ節転移経路が判定可能であることを我々は最初に報告した（図 3-4，3-5）（Charnsangavej et al. 1993a，1993b，McDaniel et al. 1993）．我々は現在，腹部と骨盤に おける大部分の消化管悪性腫瘍に対して，そのリンパ行性転移を判定するために，同様の方法を 適用している．

A

B 図 3-3 膵癌患者．（A）膵臓のスクリーニング CT により，膵体部に低濃度腫瘤（M）が認められる．この像 では上腸間膜動静脈が巻き込まれているかどうかは明らかでない．（B）多相性のヘリカル CT により得られ る 2.5mm スライス厚の画像により，上腸間膜静脈が腫瘍（M）に巻き込まれている像（矢印）が示されている．

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C

D 図 3-3 （つづき）． （C） CT により，B より 1cm 上のレベルに示される，脾動脈が巻き込まれている像（曲矢）． （D） 冠状傾斜面の画像により示される，肝動脈（矢印） ，脾動脈（曲矢）および上腸間膜静脈（矢頭）がそれぞれ 腫瘍（T）に巻き込まれている像．この結果，腫瘍は切除不能であると判断される．

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

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A

B 図 3-4 肝彎部の大腸癌患者．（A）CT により示される肝彎部の大腸癌（T）．（B）A より 2cm 下のレベルに 示される，結腸間膜の転移リンパ節（N）．

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A

B 図 3-5 S 状結腸癌症例の CT 画像．（A）描出された S 状結腸癌（T）．（B）A の 4cm 上のレベルに描出される， S 状結腸間膜の中心に位置する転移性リンパ節（矢印）．

■ キーポイント ■ ・ スクリーニング検査の目的は，すべての解剖学的な範囲における病変を発見することで 学的な範囲における病変を発見することで 的な範囲における病変を発見することで ある．それと対照的に，進行度を決定する画像検査の目的は，臓器または脈管構造と局 所的な位置関係を決定することを含む． ・ PET 検査は，詳細な解剖学的情報を提供することはできないが，転移性腫瘍など，高い 代謝活動を有する病変のスクリーニングには優れた方法である． ・ 薄層・多相 CT のような画像検査は，隣接する臓器または脈管構造と腫瘍との位置関係 を定める上で優れた方法である． ・ MRI は，目的とする組織の質的描写において優れている． 質的描写において優れている． 描写において優れている．

第 3 章 消化器癌における画像診断技術の現況

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第4章

消化管の悪性疾患の内視鏡治療

概要 消化管の癌，他臓器癌の消化管病変の双方で，消化管内視鏡検査は診断確定，進行度判定，そ の治療における不可欠な手技となっている．超音波内視鏡検査（EUS）は食道癌，胃癌，直腸癌 の進行度分類（特に T 分類，N 分類）において最も正確な診断を得る手段として紹介されてお り，すでに CT による術前進行度診断の補助手段として用いられている．内視鏡的逆行性膵胆管 造影（ERCP）および超音波内視鏡ガイド下針生検（EUS-FNA）膵癌の確定診断に不可欠である． EUS-FNA は従来の CT，MRI といった画像では検出されない膵の小病変の発見に有用なことがあ り，膵癌を疑う病変の大多数において細胞診による診断確定が可能である．EUS-FNA による膵 癌の早期診断および治療は，膵癌の予後改善につながる可能性もある．内視鏡による自己拡張型 金属ステント留置術は切除不能の食道癌，胃癌，十二指腸癌，胆膵領域の癌，大腸癌の狭窄症状 の改善に有効であり，緩和手術の回避手段となり得る．

はじめに MD アンダーソン癌センターにおける真の集学的医療の 1 例として，内視鏡診療部は腫瘍内科 医と外科医が緊密に連携している．当施設を受診する患者は関連施設より紹介され，すでに癌の 確定診断を得ているか，癌の診断につながる臨床症状または検査結果を得ている．当施設の内視 鏡医が担当するのは癌の診断確定，進行度診断，症状緩和に必要な処置内視鏡，および術後の経 過観察である．前医で内視鏡が行われている場合は，内視鏡下生検で得た標本そのもの，または プレパラートを持参するように患者に指示しており，持ち込まれた診断材料に対しては当施設に 所属する病理医によって再診断を行う．当施設の病理医が持参標本に対し癌と診断確定しない場 合は，内視鏡検査をもう一度施行する． 当施設の内視鏡診療部では内視鏡診療のすべてを行っている．つまり，基本的手技としての上 部消化管内視鏡，下部消化管内視鏡，内視鏡下経皮胃瘻造設術，さらには応用手技として超音波 内視鏡（EUS），超音波内視鏡ガイド下針生検（EUS-FNA），内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）， 食道，小腸，大腸の病変における狭窄症状の改善のための内視鏡下ステント留置術である．

基本手技 当施設での患者の構成から，上部消化管内視鏡術および下部消化管内視鏡術の適応となる疾患 の大半は癌であり，その診断確定，フォローアップ，癌治療に伴う合併症の管理を行っている． 消化管由来の原発癌に対しては，腫瘍の進展の観察と生検による組織診断の確定のために必要な 内視鏡手技を行う．また，上部または下部消化管はリンパ腫や白血病といった消化管外の疾患の 消化器への浸潤を評価するうえでも有用である．骨髄移植のレシピエントには宿主対移植片病 （GVHD）の評価を行うために上部消化管内視鏡術と S 状結腸までの内視鏡術を施行する．さらに， 内視鏡は消化管の出血，吻合部を含めた狭窄部の観察といった，癌の治療中に必要となる評価に も用いている．少数ではあるが，当施設への紹介時，あるいは外来フォローアップ中に，たまた ま併存する消化器症状の精査のために内視鏡を行う．

30

食道拡張手技 食道の狭窄病変のほとんどは癌そのものまたは癌治療関連の狭窄である．治療後の狭窄には放 射線照射後の瘢痕狭窄と術後の吻合部狭窄が考えられる．当施設では治療前の悪性腫瘍による狭 窄は，拡張効果の持続がきわめて短いので拡張の適応外としている．むしろ，悪性腫瘍による狭 窄を有する患者は術前照射であれ，根治照射であれ，放射線化学療法を施行されるので，その治 療効果で拡張術に見合うかそれ以上の狭窄解除の効果を得ることがしばしば可能である．1 ∼ 5％ といわれる内視鏡拡張による食道穿孔のリスクからしても，治療前の拡張術は許容される治療法 ではない．狭窄病変部より肛門側の食道，胃，十二指腸の評価には 6mm の超細径内視鏡（Pentax， Orangeburg，NY）を用いる．当施設では食道狭窄の患者には PEG を造設し，経胃栄養法を行う ようにしている． 当施設では治療後の食道狭窄のほとんどが放射線照射によるものか吻合部の瘢痕狭窄である． 拡張術を行う前に，可能な限り狭窄部における再発や癌の遺残の除外診断を行う．当施設では栄 養障害につながる有意な嚥下困難の症状があり，径 10mm 以下となる狭窄にのみを拡張術の適応 としている．ブジー（Savary-Guillard 拡張器）と内視鏡通過型のバルーン拡張器が使用されている． 後者には透視がいらない利点がある．しかしながら，内視鏡通過不能の長い狭窄病変，内腔の見 えない高度の狭窄に関しては，透視下にガイドワイヤーを併用する．ガイドワイヤーを併用する 場合はバルーンでも Savary でも透視装置が必要となる．拡張手技に用いる拡張器は通常 1 回の 施術では 3 段階のサイズまでとし，症状に基づいて後日再実施している．施術後は 1 時間リカバ リーでの観察とし，頸部の痛みがなく皮下気腫による捻髪音などが認められなければ，水を試し に飲ませてから帰宅を許可する．食事は 2 日間は柔らかい内容のものとし，それ以降は通常の食 事に復帰する．狭窄症状は頻回に，かつ，より高度な拡張手技を繰り返しても再燃することがあ り，補助手技としてステロイドの局注，ニードルナイフによる狭窄形成術，そして，適応は慎重 に決定しなければならないが，自己拡張型の拡張器の使用が考慮される．長期合併症の観点から， 自己拡張型金属ステントが良性疾患において使用されることは稀である．

内視鏡下経皮胃瘻造設術（PEG） 栄養療法の適応となる患者の多くは PEG の適応である．嚥下困難症を合併した放射線化学療 法の施行前の食道癌は PEG の良い適応である．食道ステント留置術は放射線化学療法が無効で あったか緩和治療のみを行う場合に適応となる．通常内視鏡が通過しない高度の狭窄を有する食 道病変は放射線診断治療部（Interventional Radiology 科，IVR 科）に紹介して PEG を造設する． PEG の造設にあたっては点滴静注による抗生剤をまず投与する（アンピシリンとゲンタマイシン またはペニシリンアレルギーの場合はバンコマイシンとゲンタマイシン）． PEG の禁忌症は少ない．胃内容の排出障害，上腹部の大きな術総瘢痕などがこれにあたる．相 対禁忌としては門脈圧亢進症による胃病変と腹水を有する場合，高度の肥満，出血傾向，胃癌， 胃局所切除術をふくめた胃切術などがある．敗血症や出血傾向がある場合は PEG 造設を延期する． 胃瘻造設後の胃の授動が困難になることが外科医にとって問題視されることもあるので，手術適 応の可能性や外科医の意向を確認しておくことも重要である． 内視鏡下経皮空腸瘻造設術（PEJ）は胃瘻チューブ内に PEJ チューブを進めガイドワイヤーに そってトライツ靭帯の先まで送り込んで造設する．この手技において，ガイドワイヤーはあらか じめ造設されている PEG を通して胃内に挿入し，一方で口腔から挿入した内視鏡を併用して挿 入した，生検鉗子やスネア鉗子でガイドワイヤーを把持し，これをトライツ靭帯の先まで送る． これをガイドに PEJ チューブを慎重に進める．PEJ チューブは小腸クリップで先端を先進部の小 腸に固定することも可能である．この PEG/PEJ の主な適応症は再発を繰り返す誤嚥性肺炎である．

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

31

PEJ/PEG には論理的に優れている点があっても，PEG に比して PEG/PEJ が有意差をもって誤嚥 性肺炎の発生を減少させるというエビデンスはない．PEG/PEJ はあくまで補助手段とし当施設で は PEG を第一選択としている．進行胃癌や進行膵癌の症例では，進行度診断目的の腹腔鏡（一 部の症例において臨床試験のプロトコールとして行われる）を行う際に腸瘻造設を行い，術前放 射線化学療法施行時の経腸栄養法に用いることもある．

応用手技 当施設では内視鏡応用手技として ERCP，EUS（および EUS 下 FNA），食道ステント留置を行っ ている．

ERCP 当施設を訪れる胆道，膵臓領域の悪性腫瘍の患者は，紹介前に ERCP が行われていることがほ とんどであるが，紹介医において ERCP を完遂できなかった患者もいる．当施設での他領域の腫 瘍性疾患の患者に胆道，膵臓疾患の除外のために ERCP を行うこともある．このような適応にお いては当施設では MRCP より ERCP を第 1 選択としているが，胆道，膵臓疾患の疑いが低いか， 前投与麻酔薬の使用に耐えられない重症患者には MRCP を行う．胆道ステントの留置後が多く を占めるが，急性胆管炎を緊急 ERCP の適応としている．当施設での ERCP は全例においてバイ タルサインのモニター下にプロポフォールなどの全身麻酔薬を用いて行っている． ERCP に先立つ諸検査によって手術適応外とされた進行病変でなければ，膵癌，胆管癌による 胆道狭窄の患者には当施設ではプラスチック胆道ステントを留置している．ステント留置は胆道 狭窄によって閉塞性黄疸をきたしている患者にのみ行う．ERCP によって胆道狭窄がある事がわ かっていても肝機能異常があり（アルカリフォスファターゼやトランスアミナーゼの異常）直接 ビリルビンの上昇がない患者にはステント留置を推奨しない．7 から 8.5 Fr のステントは留置後 の閉塞率が高いので，胆道ドレナージのステントとしては 10 Fr 以下のものは用いない．胆道ス テントの留置前の乳頭切開術はルーチンには行っていない．当院での経験からは，乳頭切開術を 行わない胆道ステント留置による急性膵炎のリスクは，実際に起こる頻度からすればむしろ問題 にならないと思われる．これは，当施設の症例では膵癌に伴う急性膵炎の頻度が低いことに拠る ものなのかもしれない．当施設での経験からは，少ないながらも，乳頭切開術による十二指腸穿 孔のリスクが急性膵炎のリスクを上回るものと考えている．我々は乳頭部狭窄を有する症例にお いて，ステントの通過を容易にするために，乳頭切開術を行っている． CT において上腸間膜動脈または腹腔動脈幹への浸潤が確認されるか，他臓器転移を有する膵 癌に対しては，自己拡張型のステントを留置する．金属ステントを留置する前に針生検を行うこ とで胆膵系の悪性腫瘍および転移病変に対する細胞診による確定診断を得るようにしている．通 常では金属ステントは狭窄部の遠位側から乳頭部までの場所で拡張させる．乳頭部の狭い症例で なければ金属ステントの留置に際して，乳頭切開術が必要となることはほとんどない．線維化の 強い腫瘍などで狭窄が強固な場合は，拡張器やバルーンを用いて ｢ 多段階式の ｣ 拡張を行い，ス テントの留置が容易になるようにする． 胆管癌による肝門（総肝管の左右分岐部）またはその遠位の 1 ヵ所または数箇所の狭窄，門脈 内転移症例，5-FU の肝動注後の狭窄を有する症例では複数のステントを留置することがしばし ば必要となる．我々は肝門部における左右両側のステント留置の必要な症例では，両者のステン トによってドレナージされる胆道系が乳頭部よりアクセスできるかどうか確認している．ステン トの閉塞（十分時間が経過した場合必発である）が起った場合，上記が確認されていれば，経皮

32 的な胆道ドレナージを行わなくても内視鏡によってステントの再開通を行うことができる．ただ し，悪性腫瘍によって肝門部で左右の胆管が閉塞している症例のほとんどにおいて，どちらか一 方の胆管が開通すれば症状緩和に十分であるという事を知っておくことは重要である． ステントの開存を維持するためには ERCP を繰り返し行うことになる．切除可能な癌の術前放 射線化学療法中に留置されているプラスチックステントは，閉塞が疑われる場合（褐色尿，灰白便， 肝機能異常）または胆管炎を疑われる場合には交換が必要である．このようなケースでは元々入っ ていたステントの代わりに新たなプラスチックステントを留置している．金属ステントの閉塞の 原因は通常，腫瘍のステント内浸潤か胆汁のデブリスによるものである．ステントの遠位部に腫 瘍が進展することによる新たな閉塞に関しては，先に挿入したステントのさらに遠位部にステン トを留置する．このような症例では古い方のステントの内腔を，バルーンで何回も拭き取ってデ ブリスを除去する．典型的には腫瘍のステント内浸潤によるものであるが，閉塞したステントの クリーニングがうまく行かないときは，古いステントの内側に別の金属ステントやプラスチック ステントを留置することもある．プラスチックコートの金属ステントの登場で，多くは腫瘍のス テント内浸潤が減少したことにより，胆道の金属ステントの開存率は改善している．ただし，コー ティングによる非透過性のステントは胆摘を行った患者にしか使えない．この種のステントは肝 門への進展を認める悪性腫瘍による胆道狭窄に対しても禁忌である．我々の経験ではコーティー ングタイプのステントはステント脱落のリスクもあり適応を慎重に考慮しなければならない．デ ブリスによるステント閉塞を繰り返す症例においてはウルソジオールを処方するが，その奏効性 は有意とはいえない．

急性胆管炎における内視鏡処置 急性胆管炎の症例においては，ERCP で造影剤を胆管内に注入する前に 10ml ないし 20ml の胆 汁を吸引するように留意している．これにより菌血症を増悪させるリスクを軽減できる．ステン トの交換と胆道系の減圧により，通常，胆管炎は非常に速やかに軽快する．抗生剤の投与は 5 ∼ 7 日間は継続し，胆道系の減圧によりその翌日または翌々日には退院が可能となる．

超音波内視鏡 EUS は消化管の癌において重要な検査となっている．EUS に用いるのは専用の機材，エコー 内視鏡であるが，この内視鏡の先端には超音波の探触子が内蔵されており，ビデオカメラと接続 できるようになっている．エコー内視鏡は腫瘍のすぐ近傍でスキャンを行うので高周波の超音波 を用いる事が出来る（7.5MHz から 20MHz）．周波数は直接的に解像度と相関するので，高周波 数の探触子が好まれる．EUS を用いれば消化管の層構造が明確に画像化できるので，腫瘍が浸潤 している層を判別でき，内腔原発の腫瘍においてはより正確な T 分類が可能である．リンパ節転 移のステージングに関しても，腫瘍浸潤により腫大したリンパ節を描出することが可能である． 転移によるリンパ節腫大と炎症によるものを鑑別するいくつかの鑑別点も確立されてきている． EUS は膵癌の診断においても重要な診断手段となりつつある．エコー内視鏡を胃と十二指腸のそ れぞれに進めることで，膵臓の詳細な観察が可能で，他の画像検査で検出することのできない微 小膵癌を，EUS で検出することが可能である． 当施設において，消化管領域のほとんどの癌の診断，治療に，EUS は必須とされている．ラジ アル型，リニア型の両タイプのエコー内視鏡を用いており，超音波内視鏡下の針生検も行ってい る．当施設の優秀な病理診断医は，超音波内視鏡を行う担当医にとって大きな力となっている． EUS-FNA（針吸引細胞診）の検体に対して信頼度の高い検鏡結果が得られるということは，EUS が治療方針を大きく左右するようなケースではもっとも肝心な事である．特に食道癌，膵癌，直

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

33

腸癌において EUS は特に有用であるが，胃癌や十二指腸の腫瘍の診療においても有用となるこ ともある．

食道癌 EUS は食道癌の術前ステージングにおいて T 分類，N 分類の診断法として CT より優れており， かなり正確な診断法である．ただし，M 分類においては有用ではないので CT の代用とまではな らない．EUS は食道癌のステージングにおいて CT の最大の補助手段となっている． 当施設では食道癌患者の全例に術前ステージングの EUS を行っている．内視鏡による術前評 価としては，詳細な観察に加え，悪性を疑う病変に対する生検も含まれる．EUS にはラジアル式 のエコー内視鏡を用いている（EUM-30，Olympus 社，Melville，NY）．当施設では，通常内視鏡 が通過しない狭窄病変に対して，エコー内視鏡を行うことを目的として拡張術を行うことはしな い．こういった狭窄病変では 6mm の細径内視鏡により狭窄の長さや胃食道接合部までの距離を 大抵は知ることが出来る．EUS は細径のエコー内視鏡（MH-908，Olympus 社）を，ガイドワイヤー （例として超硬性 Jagwire，Boston Scientific 社，Natick，MA）越しに狭窄部を超えて，超音波ガ イド下に挿入することが可能で，穿孔の合併症の大きな危険を伴わない．MH-908 には内視鏡と しての視野がないという制約があり，周波数は 7.5MHz に限られる．しかしながら，MH-908 の エコー到達可能域と画質は通常のエコー内視鏡と同様であり，食道の狭窄病変に対しても EUS によるステージングを遂行できる．代替手段として行う EUS 施行時のバルーン拡張術は，穿孔 のリスクが無視できず（25％近いとする集計もあり），我々は MH-908 を使用する． 内視鏡通過型 の超音波探触子は MH-908 より画質，エコー到達可能域が不良であり，満足が得られるものでは ない． 食道癌のステージングの場合でも，腫瘍を越えて内視鏡を進め，胃体部まで挿入する．それか らゆっくり引き抜きながら，食道壁の各層の食道癌による浸潤，食道外への進展，大動脈，奇静脈， 横隔膜，胸膜，心外膜，主気管，気管支など近接臓器への進展を評価しつつ，腫瘍の評価を行う． 深達度診断に続いて腹腔動脈領域と縦隔領域のリンパ節の腫大をスクリーニングする．転移を 疑う腫大リンパ節には EUS-FNA による穿刺細胞診を行う．傍食道リンパ節が複数腫大している 場合は，領域内の 1 つのリンパ節が細胞診陽性となるか，領域内のすべてのリンパ節が細胞診陰 性となるまで，各領域のリンパ節の細胞診による評価を行う．形態に基づく診断の特異性は十分 ではないが，EUS-FNA の併用によりこれは大きく改善した．当施設での症例でも傍食道領域の 小さな粘液嚢胞が転移リンパ節と画像上鑑別し難かったこともある．これらの良性病変は悪性病 変とされれば治療法に重大な影響を及ぼす．特に T1，T2 病変ではリンパ節転移が同定されなけ れば，術前放射線化学療法を行うことなく手術を行うことになるからである． 術前放射線化学療法を行った食道癌症例では，進行度診断を再評価する．奏功性の確認のため に病変部からの生検はくり返し行う．当施設での集計では残存病変に対する生検の感受性はわず かに 27％である．EUS を用いて腫瘍の進行度診断をもう一度行うようにしている．EUS は炎症 と腫瘍の瘢痕性変化を高い信頼度で鑑別することができないため T 分類において EUS は不正確 であるが，食道に近接する大動脈などの重要臓器への浸潤を同定することができるので，これを 有する症例では EUS 所見に基づいて手術を回避することができる．腹腔動脈領域，縦隔領域の リンパ節に対しても再評価を行い，すべての腫大リンパ節には EUS-FNA で生検を行う．

胃癌 EUS による術前評価は胃癌のステージングにおいても食道癌におけるものとその原理は同様 である．胃壁の各層への胃癌の浸潤を同定し，胃壁領域，腹腔動脈領域のリンパ節の腫大を検出 する．当施設では，早期胃癌に対する生食注入による内視鏡的粘膜切除術（EMR，適応となる

34 症例は稀少）の治療としての妥当性を疑問視しており，早期癌には手術による切除を選択してい る．EUS は T1N0 病変であるということを確認するうえで有用であり，これにより術前放射線化 学療法を行わずに切除するという判断を行うことができる．転移を疑うリンパ節病変に対しては EUS-FNA を行う． EUS または EUS-FNA は通常内視鏡，またはときには CT で検出される胃壁の肥厚を評価する 上でも有用である．異常のない胃粘膜の下層におけるエコー像の第 3 層または第 4 層の肥厚化は 悪性病変の浸潤を強く疑う所見である．このような所見が得られる症例においては，EUS-FNA により肥厚化した層の細胞診を行うことで，リンパ腫や linitis plastica 癌 *1 の診断に寄与するこ とがしばしばである．EUS は胃リンパ腫や linitis plastica 癌における進行度分類にも有用である． これらの疾患においては胃壁の肥厚は高度であり（正常では 3 ∼ 5mm である） ，層構造の破壊も しばしば見られる．腫瘍の先進部による層構造への進展，胃壁領域，腹腔動脈領域のリンパ節の 腫大，癌性腹水，腹壁播種を EUS で同定することが可能である． EUS は内視鏡下粘膜切除術の適応となる良性の胃ポリープの評価にも用いることができる．こ のような症例では，EUS によりポリープが粘膜か粘膜下層に限局していて固有筋層への浸潤がな いことを確認できれば，生食注入によりポリープを固有筋層から分離させることができることに なる．EUS は，ポリープ様病変が血管病変ではないということ，ポリープの内部に大きな血管が 存在しないことを確認するうえでも有用である．

膵癌 EUS-FNA は膵癌を疑う症例における，診断確定に欠くことのできない手技となりつつある． 当施設では膵癌の疑いを持って紹介された症例で，組織診，細胞診による診断確定が得られてい ない症例は，全例において EUS-FNA を行う．EUS で明らかとなる病変で疑わしいものはすべて EUS-FNA を試みている．当施設での症例では，EUS-FNA の膵癌における正診率は 90％である． 当施設では外科医も腫瘍内科医も，膵癌に対しては放射線化学療法を推奨しているので，EUSFNA は膵癌の治療方針選択のうえで決定的役割を果たしてきた． EUS-FNA には特別な前処置を行っていない．前日の夜からの絶食とする．INR 値 *2 が正常（1.3 以下），血小板数 7.5 万以上（10 万以上が好ましい），血小板機能異常が明らかでないことを適応 条件としている．非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）と EUS-FNA 後の出血の発生との関連を示 す臨床研究はないが， EUS-FNA の 5 ∼ 7 日前よりアスピリンおよび他の NSAID の服用を中止する． 凝固系検査が正常値の場合，膵癌に対する EUS-FNA による出血のリスクは非常に低い．EUSFNA の合併症の発生率は当施設では低く，自験例では 0.5％以下である．持続時間が 24 時間以 下の検査後の腹痛など小さな合併症には鎮痛剤を用いている． 閉塞性黄疸を主訴としない場合，膵癌を疑う症例における EUS-FNA の正診率は非常に高い． CT，MRI において膵臓に腫瘤性病変が指摘される症例で，体重減少，腹痛，再発を繰り返す急 性膵炎といった膵臓に関連する症状を欠く場合には，EUS が膵癌の確定のうえで最も診断的価値 がある．EUS または EUS-FNA で悪性腫瘍の診断が確定しなかった場合は，他の検査を行っても 有用である可能性は低い．3 ヵ月後に EUS で再検することにしている． EUS-FNA は閉塞性黄疸を伴う症例での正診率はやや低くなる．当施設での閉塞性黄疸症例で はすでに胆管ステントが留置されていることが多い．EUS-FNA で得られる細胞診検体の検鏡は， ステント留置に伴う炎症の影響で非常に困難である．胆管ステントを有する症例では，細胞異型

*1 *2

訳注：スキルス癌． 訳注：プロトロンビン時間 INR 値．

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

35

は炎症に起因することもあり，高分化型癌の診断を確定することは，しばしばほぼ不可能となる． したがって，このような症例では EUS-FNA の陰性的中率は低い． EUS または EUS-FNA は近年導入された最新の画像診断技術，たとえば多方向検出型 CT に よっても見逃されるような，微小膵癌でも検出することができる．当施設での症例での検討では， EUS-FNA は 20mm 以下の腫瘍を有する患者の 75％において細胞診所見を確定させることができ， ヘリカル CT で腫瘤が検出されないもの，または病変とされなかった腫瘤に対しても約 90％の正 診率を有する．当施設では膵癌の進行度診断に EUS はルーチンには行っていない．CT 機器の解 像度，CT 画像の再構築技術，血管像構築技術が近年になり改善したことで，ヘリカル CT が膵 癌の進行度診断により有用となっている．当施設では上腸間膜動脈，腹腔動脈の腫瘍による圧排 所見があれば，門脈の浸潤像がなくても手術の適応範囲外としている．ヘリカル CT は腫瘍の動 脈圧排所見を見出すうえで EUS より有用である．CT による血管再構築像は EUS より視覚的な 効果があり，手術術者にとって局所解剖の理解が得やすい．

膵嚢胞性病変 膵臓の嚢胞性病変を有する症例では，全例において嚢胞に対する EUS ガイド下吸引細胞診を 行う．多くの患者では嚢胞内容を全て吸引することを試みる．吸引内容は細胞診，CEA，ムチン 測定のための生化学検査に提出する．嚢胞内容の吸引後，当施設では嚢胞壁の EUS-FNA をルー チンに行っている．隔壁や局所の嚢胞壁肥厚のある症例では，隔壁や肥厚した壁より FNA を行う． 検体は細胞診に供して悪性腫瘍を検索する．しかしながら，膵嚢胞性病変の手術前の診断確定は しばしば困難である．悪性腫瘍としての潜在性を考慮して，当施設では嚢胞内容のムチン染色陽 性や CEA 高値が見られる場合は粘液嚢胞性病変の切除することを推奨している．嚢胞穿刺吸引 後は広域スペクトラムの抗生剤（レボフロキサシンなど）を 3 ∼ 5 日間服用させる．

腹腔神経叢ブロック 腹腔神経総ブロック（Celiac plexus neurolysis，CPN）とは腹腔神経叢の薬剤による破壊であり， 腹腔内臓器からの痛覚を伝達する求心性神経繊維を破壊する．切除不能の膵癌や除去不能の腹痛 を有する症例において，CPN によって患者の QOL を改善するのに必要な麻薬の量を大きく減ら すことがしばしば可能である．当施設では通常 CPN は 2 回に分けて行っている．まずはエピネ フリン入りのブピバカインを腹腔動脈周囲に注入する．これで 70％から 80％の患者において除 痛が得られ，4 週から 24 週にわたり効果が持続する．ブピバカインにより有意に除痛が得られ た場合は，痛みの再燃時に 2 回目の CPN を行う．2 回目の CPN では，まずエピネフリン入りの ブピバカインを，続いて純エタノールを腹腔動脈幹の周囲に注入する．神経遮断に続発しておこ る，腹腔神経の支配領域血管の拡張に伴う血液量分画の増加に起因する起立性の低血圧を予防す るために，CPN 施行前に 1 リットルの生食液の輸液を行う．CPN の主な合併症は，頻度は小さ く 1％以下である．下肢の筋力低下や知覚麻痺，対麻痺，気胸，インポテンツ，膀胱障害，長期 にわたる胃蠕動障害，下痢などがこれに含まれる．EUS 補助下で体の前方より CPN を行えば神 経系の合併症のリスクを軽減できる可能性がある．背部から穿刺する場合とは異なり脊髄周囲領 域や体性神経を貫通しないためである．

胃，膵臓の神経内分泌腫瘍 当施設は胃，膵臓の神経内分泌腫瘍に関しての専門基幹病院でもある．EUS はインスリノーマ， ガストリノーマを含む機能性神経内分泌腫瘍の局在同定の上で有用な診断手技とされつつある． FNA による細胞診は，内分泌検査において陽性となり，神経内分泌腫瘍を疑う場合の決定的な 検査法ではない．Zollinger-Ellison 症候群の場合も含め，ガストリノーマを疑う症例では EUS は

36 ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（SRS）とその有用性が同等であり，感受性は EUS が 73％で SRS が 75％である（Proye et al. 1998）．これらを組み合わせることにより腫瘍の発見と局 在の同定は 93％において可能となる．胃インスリノーマに関しては，93％において EUS で局在 の同定が可能であったが，これは CT，通常の超音波検査，MRI の組み合わせでは 29％であった． 機能性内分泌腫瘍の術前局在診断において，EUS の費用効果は示されつつある． 非機能性の神経内分泌腫瘍は他の膵腫瘍と同じような臨床経過である．膵頭部に存在する場合 は，しばしば閉塞性黄疸で発症する．通常は他疾患のためにおこなった腹部の CT や MRI におい て偶然発見される．EUS-FNA によって細胞診による悪性腫瘍としての確定的診断を得ることが できるが，神経内分泌腫瘍としての診断は，細胞診検体に特殊染色を行って得ることができる． これは治療法の確定の上で非常に有用である．非機能性の膵臓の神経内分泌腫瘍の予後は膵臓の 腺癌と全く異なるからである．

直腸腫瘍 EUS による進行度診断は直腸癌の治療法決定の上でも有用である．直腸の EUS では病変を通 過して肛門縁から 30cm までエコー内視鏡を挿入する．それから徐々に引き抜きながら腫大リン パ節の有無を検討する．EUS-FNA は傍直腸，傍結腸の腫大リンパ節の同定のために行う．腫瘍 の進展範囲（病変部直腸の長さ，周囲への波及範囲，腫瘍の深達度）を診断し，周囲臓器，つま り男性ならば膀胱，前立腺，精嚢，女性ならば膀胱，子宮，膣への浸潤の有無を確認する．内括 約筋，外括約筋，骨盤隔膜への腫瘍の浸潤もルーチンに評価している．

縦隔，上腹部，腹直筋周囲の腫瘤 当施設には CT，MRI によって明らかとなった縦隔，上腹部，腹直筋周囲の腫瘤があり，その 病因が不明である患者がしばしば初診する．当施設ではこのような症例に細胞診確定のための EUS-FNA を行う．特殊染色も必要に応じて行い診断を得る．このような症例においては EUSFNA の有用性と安全性はすでに示されてきた．

食道，腸管のステント留置術 自己拡張型金属ステント（Self-expandable metal stent，SEMS）は消化管の進行癌による閉塞症 状の緩和を目的に頻繁に使用される．放射線化学療法を行う場合，腫瘍の大きさが非常に小さく なることでステントの留置が行いやすくなるので，通常は化学療法，放射線療法の後にステント を挿入している．また，治療前にステントを留置する場合，放射線化学療法により腫瘍の縮小が 得られれば，ステントの固定がなくなりステントのずれや逸脱が起こりうる．当施設では SEMS を，進行食道癌による嚥下困難症，遠位部の胃，十二指腸癌，膵癌による胃内容の排出障害，切 除不能大腸癌，または転移性病変による大腸の閉塞に対して行っている．SEMS にはステントの 閉塞や逸脱といった無視できない合併症の危険性があり，利益と危険の比率が許容される場合に 留置するようにしている *3． 食道癌に関しては栄養障害を惹起する嚥下障害がある場合にステント留置を行っている．食道 気管瘻を有する患者においてはステント留置は対症療法の 1 つである．上部食道の狭窄病変の場 合，SEMS を施行する前の段階で，腫瘍が気道を圧迫する懸念がないか確認することが重要であ る．というのは，食道ステント留置をきっかけに気道閉塞が起こりうるからである．我々は気管 が健常でない場合は食道ステントの留置の施行前か並行して行う形で，気管ステントを留置する

*3

訳注：放射線療法中または後のステント留置は穿孔のリスクがあるため，本邦では推奨されていない．

第 4 章 消化管の悪性疾患の内視鏡治療

37

ことを推奨している．食道ステントの留置中には 6mm の細径内視鏡を用いて観察を行うか，透 視下にガイドワイヤーを通したダブルルーメンのプラスチックカニューレよりヨード造影剤を注 入するかによって，狭窄の長さを評価する．食道ステント留置に先立って行う食道拡張術はルー チンには行っていない． 我々は遠位部の胃，十二指腸癌，膵癌による胃内容の排出障害の症例にも SEMS を用いる．胃 近位部の著明な膨満を認めるなど，胃内容排出障害が症状，所見ともにはっきりしている場合に しか行わない．これが明らかでない症例に対して予防的にステントを留置することは，有用性が なく，現時点では推奨されていない．適応症例に対しては，我々は内視鏡通過型の腸管用ステン トを使用している．胆管の閉塞をも合併しているような症例では，胆管に金属ステントを先に留 置してから十二指腸ステントを留置している．十二指腸ステント留置後の乳頭部への到達は事実 上不可能だからである． 大腸ステント留置術は切除不能大腸癌，または転移性病変による大腸の閉塞に対して行ってい る．大腸ステント関連の合併症，ステント閉塞とステント逸脱が無視できない頻度であることか ら，大腸の予防的ステント留置術は現時点では推奨されていない．内視鏡通過型の腸管ステント と非被覆型の大径（30mm）のステントの両者を用いている．当施設での経験では後者の方が逸 脱の危険性が少ないが，より口側の結腸への挿入に関してこれを使用することに様々な問題点を 見いだしている．大腸ステント留置を行った後は，便を柔らかくする下剤を処方し，半固形型の 便通を維持するように指導する．

■ キーポイント ■ ・ 食道癌において術前放射線化学療法を行う場合，治療開始前に PEG を造設して栄養法 を行うことはよく行われる方法である．食道ステントの留置は放射線化学療法が奏功し ない場合に対症的に行う． ・ 急性胆管炎の症例では ERCP において造影剤を注入する前に，10ml から 20ml の胆汁を 吸引しておくとよい． ・ 肝門部における左右の肝管両者の閉塞においては，多くの場合，いずれか一方の肝管の ドレナージだけで症状の改善が得られる． ・ EUS は消化管の腫瘍の進行度診断において必ず 進行度診断において必ず 診断において必ず CT とあわせて用いられるべきである． ・ EUS-FNA は膵癌を疑う症例における診断手技の中で欠かせないものであり，他の画像 診断において見逃されるような膵腫瘍を診断できることがしばしばある． ・ 食道ステント留置術を行う前には，食道腫瘍による高度な気道浸潤を除外しておく． ・ SEMS は合併症の危険性が確実にあるので，腸管ステント留置は症状を有する症例に限っ て行うべきであり，予防的な留置は行うべきでない．

参考文献 Adler DG, Baron TH. Endoscopic palliation of malignant dysphagia. Mayo Clin Proc 2001;76:731–738. Adler DG, Baron TH. Endoscopic palliation of malignant gastric outlet obstruction using self-expanding metal stents: experience in 36 patients. Am J Gastroenterol 2002;97:72–78. Ballinger AB, McHugh M, Catnach SM, et al. Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction. Gut 1994;35:467–470. Freeman ML. Sedation and monitoring for gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1994;4:475–499. Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective, multicenter study. Gastrointest Endosc 2001;54:425–434.

38 Harris GJ, Senagore AJ, Lavery IC, Fazio VW. The management of neoplastic colorectal obstruction with colonic endoluminal stenting devices. Am J Surg 2001;181:499–506. Kochman ML. EUS in pancreatic cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S6–S12. Lai ECS, Mok FPT, Tan ESY, et al. Endoscopic biliary drainage for severe acute cholangitis. N Engl J Med 1992;326: 1582–1586. Mendis RE, Gerdes H, Lightdale CJ, Botet JF. Large gastric folds: a diagnostic approach using endoscopic ultrasonography. Gastrointest Endosc 1994;40:437–441. Pasricha PJ, Fleischer DE, Kalloo AN. Endoscopic perforations of the upper digestive tract: a review of their pathogenesis, prevention and management. Gastroenterology 1994;106:787–802. Penman ID, Shen EF. EUS in advanced esophageal cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S2–S6. Proye C, Malvaux P, Pattou F, et al. Noninvasive imaging of insulinomas and gastrinomas with endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy. Surgery 1998;124:1134–1143. Safadi BY, Marks JM, Ponsky JL. Percutaneous endoscopic gastrostomy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1998;8:551– 568. Savides TJ, Master SS. EUS in rectal cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S12–S18. Shirai M, Nakamura T, Matsuura A. Safer colonoscopic polypectomy with local submucosal injection of hypertonic saline-epinephrine solution. Am J Gastroenterol 1994;89:334–338. 6PLWK$&'RZVHWW-)5XVVHOO5&*+DWÀHOG$5:&RWWRQ3%5DQGRPL]HGWULDORIHQGRVFRSLFVWHQWLQJYHUVXVVXUJLFDO bypass in malignant low bile duct obstruction. Lancet 1994;344:1655–1660. Van Dam J. EUS in cystic lesions of the pancreas. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S91–S93. Vermeijden JR, Bartelsman JFWM, Fockens P, et al. Self-expanding metal stents for palliation of esophagocardial malignancies. Gastrointest Endosc 1995;41:58–63. Wiersema M, Harada N, Wiersema L. Endosonography guided celiac plexus neurolysis (EUS-CPN) for abdominal pain: HIÀFDF\LQFKURQLFSDQFUHDWLWLVDQGPDOLJQDQWGLVHDVHActa Endoscopia 1998;28:67–79. Yasuda K. EUS in detection of early gastric cancer. Gastrointest Endosc 2002;56(suppl):S68–S75. Zimmer T, Stolzel U, Bader M, et al. Endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy in the preoperative localisation of insulinomas and gastrinomas. Gut 1996;39:562–568.

第5章

消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割

概要 1980 年代後半に一般外科に腹腔鏡が導入されたことにより，技術と手術手技は大きく革新した． 腹腔鏡は一般消化器外科に速やかに導入されたにもかかわらず，悪性腫瘍の手術における腹腔鏡 手技の適応は，これまで慎重で注意深いものであった．これは，腹腔内の悪性腫瘍に対する腹腔 鏡手術手技の初期の評価において，腹膜播種とポートサイト再発の問題を取り上げたことが大き い．MD アンダーソン癌センターでは，1990 年代初頭から外科腫瘍学における腹腔鏡の役割を評 価し始めた．それ以後，我々は様々な疾患に広く腹腔鏡を用いており，消化管の悪性腫瘍に対し ても 10 年以上行っている．この章では，腹腔鏡の本来の適応と，現在の我々の手技について述 べる．加えて，腹膜播種とポートサイト再発に関する論争に関する有用なデータも述べる．

はじめに 多くの新しい技術において，次々と適応を拡げていく初期では，しばしば非現実的な期待を医 者と患者の双方に抱かせるものである．これは，まさに腹腔鏡の場合もそうであった．胆嚢摘出 術における腹腔鏡の導入の成功は，同様の利点が癌患者においても実現できるという希望を抱か せるに至った．早期回復，入院期間の短縮，疼痛の軽減，早期の社会復帰につながると考えられ ていたことから，癌患者にも明らかに利益をもたらすと思われた．緩和的手術をうけた患者は， 入院期間の短縮と疼痛薬投与の減少により潜在的な利益をもたらされるものと考えられた．診断 的および治療的手技をうける患者は，従来の開腹手術後に比べ，術後の早期回復のため有効な治 療をより早く始められると考えられた．この初期の大きな期待により，当施設では広く様々な手 技が腹腔鏡下に試みられた．胆管閉塞における胆嚢空腸吻合，胃排出障害に対する胃空腸吻合， 腸管閉塞に対する小腸バイパス，人工肛門造設などを含む緩和的手術が行われた．消化管の腫瘍 に対する治療腹腔鏡は主に大腸癌患者に対して行われた．当施設において消化管悪性腫瘍患者に 対し最も広く適応された腹腔鏡は，胃癌，肝癌，胆管癌，膵癌の進行度診断の腹腔鏡検査であった． この章では，消化管悪性腫瘍患者に対する緩和的手術，進行度決定，治療における腹腔鏡の役 割を論じる．腹腔鏡におけるポートサイト再発に関する考えも述べる．

緩和治療 治療 我々の腹腔鏡の適応が現在のものに至るまでには，多くの評価因子が取り入れられてきた．過 去 12 年間に，腹腔鏡だけでなく競合分野である放射線や内視鏡の分野でも著しい擬術の進歩が あった．多くの症例で，以前には手術を必要とした手技が，放射線ガイド下の経皮的手技や内視 鏡下手技で行うことができるようになった．たとえば，直腸上部に狭窄をきたしている病変をも つ患者に対し，以前は人工肛門を造設してきた．伝統的に開腹手術であったこの手術は，1990 年代中頃には，しばしば腹腔鏡補助下で行われるようになった．しかしながら，現在では，全身 麻酔を必要とせずに内視鏡的にステントを留置したり，レーザーで腫瘍を焼灼することで，完全 狭窄を防ぎ通過障害を緩和的に治療することが可能である．腹腔鏡下に行うことがまれになった もう 1 つの手技は，胆道のバイパスである．これもまた，当初は腹腔鏡下の胆嚢空腸吻合が開腹

40 手術によるバイパスに取って代わる，あるいは望ましい方法と信じられた．しかしながら，内視 鏡下の留置ステントの進歩により，以前の手技は時代遅れのものなった． これらの手術によらない代替技術により，緩和手術に対する初期の腹腔鏡の適応の熱は冷め， それらの緩和的治療の技術は，今ではめったに使用されない． このような変化にも関わらず，腹腔鏡は，経皮的な手技の適応とならない消化管悪性腫瘍を持 つ患者に対しては，依然として有効な治療法の選択肢となっている．しかしながら，明らかに緩 和治療が可能である場合でも経皮的な手技を治療の第一選択とするようになってきている．これ は全身麻酔を回避し，しばしば外来での治療を可能にし，進行した病気をもった患者の正常な日 常生活の中断を最小化するためである．加えて，患者はより迅速に次の治療に進むことができる． 腹腔鏡手術からの回復が開腹手術からの回復に比べ早く，かつ侵襲が少ないのと全く同様に，全 身麻酔を必要としない経皮的な手技は，結果として患者の負担を一層軽減し，回復期間をより短 くする．さらに，多くの大腸閉塞が内視鏡で治療可能であるが，多くの悪性疾患による消化管閉 塞は，いまだ内視鏡による緩和治療では行われていない．これらの患者では，我々は腹腔鏡下の 人工肛門造設やバイパス術を依然として頻回に行っている．

進行度診断 消化管悪性腫瘍の進行度診断における腹腔鏡の用途も，技術の進歩と放射線技術の改良によっ て大いに影響されてきた．初期には，緩和手術の章で述べたのと同様に，腹腔鏡下の進行度診断 は早期回復など多くの利点があると考えられていた．適切な進行度診断が侵襲の最も少ない検査 によってなされれば，患者はより早く回復し，より期待される効果の高い根治的な治療計画に進 むことができることは明らかである．さらに，消化管悪性腫瘍をもつ多くの患者は，悪性腫瘍が 診断された時点で既にかなりの体重減少があるため，術前治療の間，経腸栄養チューブを留置す る必要がある．これらの理由で，初期には腹腔鏡による進行度診断は胃癌，肝胆管系悪性腫瘍， 膵癌の患者に対して行われた． 腹腔鏡下の超音波プローベの出現は，肝転移の評価をより正確なものとした．最初，特に切除 可能かどうか評価の最中にある肝転移を有する患者や，肝胆膵系の癌の患者において，相当なメ リットがあると受け止められた．当時のいくつかの研究は，術中の超音波検査は術前認識してい なかった肝転移を診断する最も正確な検査である（手術中の肝臓の触診や術前の CT 検査よりも 正確である）ことを示していた．したがって，腹腔鏡下の超音波検査は同様の利益をもたらすと 思われた． 当初はこの仮説を裏づける事実もあったが，この仮説の妥当性を揺るがすいくつかの変化が生 じた．まず問題となったのは，腹腔鏡下での肝臓の超音波検査を正確に施行するには習熟期間を 要することであった．さらに第一世代の超音波プローベは技術的な問題点をかかえていたため， 外科医にとって超音波画像の解釈は容易ではなく，結果として明らかに偽陰性や偽陽性が多かっ た．超音波プローベが改良され，また外科医が肝臓の超音波画像の読影に習熟したのと同時期に， 肝臓の CT 検査における器械の進歩，操作技術の進歩がもたらされた．初期では術前の腹部 CT 検査では 20 ∼ 40％の患者で肝転移を見落とすと考えられていた．実際，肝転移切除のために開 腹手術を受けた患者で，通常の CT 検査で見落とされた他の病変が同様の率で観察された．しか し，ヘリカル CT，静脈相，動脈相，門脈相それぞれのタイミングで造影画像を取ること（tripasic CT），3.5mm の狭い間隔で CT をとることにより CT 検査における肝転移の誤診率は有意に減少 した．さらに最近の放射線学の研究によって，これらの技術が取り入れられれば，肝胆道系や膵 臓の悪性腫瘍の肝転移の見落とし率は 10％以下にすることができることがわかっている．した がって，これらの患者では，対費用効果の点で腹腔鏡下の超音波検査は疑問視されている．

第 5 章 消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割

41

一般に臨床的には，肝胆道系や膵臓の悪性腫瘍の患者で肝転移の見落とし率が 10% 以下ならば， ルーチンの腹腔鏡下超音波検査による進行度診断は有効ではないと考えられる．今では，腹腔鏡 検査は CT 検査の結果が曖昧であったり，CT 検査で疑わしい病変が認められる患者に対し，選 択的に施行されている．これらの患者では，腹腔鏡による進行度診断は，余計な麻酔の導入を避 けるため予定外科手術の直前に行う． 胃癌患者に対しては，我々の考えはいくつかの理由で大きく変化してきた．胃癌患者では，腹 膜播種の頻度の増加のために，術前 CT 検査での転移巣の見落とし率は高い（約 20％）．これら の小さい腹膜上の沈殿物は CT 検査で同定することは難しく，進行度診断のための腹腔鏡検査は 腹膜播種巣を同定すること，病理診断のために組織生検の機会を提供することの両方の点で合理 的である．加えて当施設では切除可能な胃癌の患者の多くが，術前化学療法，放射線療法のプロ トコールに組み込まれている．前述のように，胃癌患者の大半は相当な体重減少や低栄養を呈し ている．経腸栄養チューブの留置により，術前化学療法前，期間中の患者の栄養状態を改善し， 維持することができ，結果としてより多くの患者が術前治療の完遂することができる．これらす べての理由で，当施設では胃癌患者に対し，腹腔鏡による進行度診断はルーチン検査として施行 されている．

治療的手技 前述のように，当施設でもっとも多く施行されている治療腹腔鏡は腹腔鏡下大腸切除である． 腹腔鏡下大腸切除の QOL 上の利点だけでなく腫瘍学上の安全性に関してかなりの論争がなされ てきた．我々は 1992 年に腹腔鏡下大腸切除に対して，前向きの非無作為比較試験を開始した． この試験はあらゆる大腸直腸癌患者を対象とした．論文発表の時点で，腹腔鏡下大腸切除は登録 された 91 名の患者の内 53 人（58％）で完遂されていた．腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換 した理由で最も多かったものは，以前の手術による癒着と視野展開不良であった．腹腔鏡下大腸 切除が完遂された患者と腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者の特徴の比較では，腹腔 鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者では有意に体重が多かった．このことは，臨床上我々 が常に感じていることであるが，腹腔鏡操作は太った患者にはより困難であることを示唆してい る．腹腔鏡下大腸切除が完遂された患者と腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者，およ び患者の特徴を合わせた予定開腹手術患者の群とで手術上の因子を比較した．予定開腹手術が施 行された患者群では，腹腔鏡下大腸切除が完遂された患者と腹腔鏡下大腸切除から開腹手術に転 換した患者に比べ有意に手術時間が短かった（順に 2.5 時間対 4 時間，4.5 時間，P < 0.01）．入院 期間は腹腔鏡下大腸切除が完遂された患者で有意に最も短かった（6 日対腹腔鏡下大腸切除から 開腹手術に転換した患者群で 8 日，予定開腹手術患者群で 7 日，P < 0.01）．しかし，費用は，腹 腔鏡下大腸切除から開腹手術に転換した患者群で有意に増加していた．最も重要なことは，この 3 群間で，全生存率と無再発生存率に有意な差がなかったことであった．加えて，腹腔鏡操作が 施行された患者でポートサイト再発は観察されなかった．このように明らかに成功した初期の腹 腔鏡下大腸切除の結果にもかかわらず，様々な理由からこの手技は標準治療としてすぐには受け 入れられなかった． 腹腔鏡操作によって本当に QOL が向上するのか疑問があるなかでは，腹腔鏡操作による手術 時間の増加を正当化するのは困難である．このような疑問は National Cancer Institute が行った費 用試験（Weels et al, 2002）が出された後ではさらに顕著になった．この前向き，無作為比較，多 施設試験では，腹腔鏡下大腸切除では，最小限の QOL 上の利点しか認められなかった．したがっ て，この情報に基づけば，腹腔鏡操作による手術時間と費用の増加を正当化するのは困難となる． これらのデータに対し，スペインのバルセロナから出された腹腔鏡下大腸切除と開腹大腸切除を

42 比較する前向き，無作為比較試験（Lacy et al, 2002）では，腹腔鏡補助下大腸切除による合併症 の低下と入院日数の短縮といった利点だけでなく，腹腔鏡下大腸切除患者群で再発率の低下と， 大腸癌関連の生存率が改善することが報告された．生存率の改善は，これまでと異なり Stage III の患者を入れたことによるものであった．この研究で示された腫瘍学的な利点について科学的に 説明することは困難である．はっきりしていることは，悪性腫瘍に対する腹腔鏡補助下大腸切除 のメリットに関して依然として残る疑問を解決するためには，さらなる観察と経験が必要である ということである．

腫瘍細胞の生着 前述のように，ポートサイトに腫瘍細胞が生着する可能性があることから，腹腔鏡技術が腫瘍 治療に広く取り入れられるには慎重であった．腹腔鏡操作後のポートサイト再発の最初の報告は 1978 年にされ，癌性腹水を有する患者で，腹腔鏡操作 2 週間後にポートサイトに触知できる腫 瘍が発生した．それに続く報告では，広汎に広がった卵巣癌に対し施行された腹腔鏡でポートサ イトの再発が記載されている．文献上，過去 20 年にわたり様々な組織型の腫瘍のポートサイト 再発に関する症例報告がなされている．残念なことに，これらの報告の逸話的性格のため，ポー トサイトの真の再発率を決定することは困難となった．加えて，ポートサイト再発の有意性も説 明される必要があった．これら初期に報告された患者の大半は，高度に広がった腫瘍を有してい た．局所であれ，もう少し広い範囲のものであれ，転移であれ，進んでしまった腫瘍の臨床上の 経過では，ポートサイト再発の有意性を確認することは困難であった． 腹腔鏡が腫瘍細胞の播種や創部への生着のリスクを上昇させるかという疑問を説明するため に，様々な実験的システムが試みられてきた．この現象を説明するために，様々な仮説が提案 されてきた．直接傷に腫瘍細胞が付く，煙突効果，腫瘍細胞のエアロゾル化，気腹による圧力， CO2 効果，局所の免疫力の低下などである．これらの様々な仮説が出されたが，腹腔鏡が腫瘍細 胞の播種のリスクを押し上げることを支持する明確な結果を示すモデルはできなかった． ポートサイトへの腫瘍細胞の生着率を判定するために，2 つの大規模な後ろ向臨床研究が試み られた．最初の研究で（Pearlstone et al, 1999），我々は MD アンダーソン癌センターで腹腔鏡を施 行された腹腔内に腫瘍をもつ患者 533 人を評価した．この研究で，0.75％，4 人の患者でポート サイトへの腫瘍細胞の生着がみられた．最も重要なことは，このポートサイト再発のうち 3 人の 患者では，腹腔鏡施行時にすでに癌生腹膜炎が存在したことであり，このことはポートサイトへ の腫瘍細胞の生着は当然ながら病気の進行の反映であることを示唆している．ポートサイト再発 率は，腹腔鏡施行時にすでに癌生腹膜炎が存在する患者では，腹腔鏡施行時に癌生腹膜炎が存在 しない患者に比べ有意に高かった（4％対 0.2％，P < 0.003）．Sloan-Kettering 記念癌センターから 出されたこれに続く研究も，我々の結果を支持していた（Shoup et al, 2002）．この研究では，上 部消化管の悪性腫瘍に対し診断的腹腔鏡が施行された 1650 人の患者を検討した．この報告では， ポートサイトへの腫瘍細胞の生着率は 0.79％で，MD アンダーソン癌センターからでた最初の報 告での結果と極めて近かった．開腹手術にまわった患者における手術創再発率も同様であった （0.86％）．加えて，根治切除された 830 人の患者のうち，5 人（0.6％）にポートサイト再発がみ られ，7 人（0.84％）に開腹手術創再発が認められた．ポートサイト再発がみられた 5 人全員と 開腹手術創再発が認められた 7 人のうち 5 人には，ポートサイト再発が認められた時点で，その 他の部位に局所的あるいは広範囲に腫瘍の再発が認められた．これらの結果は，開腹の大腸切除 後の手術創再発を観察した数少ない研究の 1 つである Hughes らによって検討された結果（1983 年）と極めて類似している．このニュージーランドで大腸切除を受けた登録患者の検討では，1,600 人中 13 人（0.81％）に手術創部再発が発生した．

第 5 章 消化管悪性腫瘍に対する腹腔鏡の役割

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結語 我々の消化管悪性腫瘍患者に対する腹腔鏡手技の適応は継続して進歩の過程にある．初期の熱 意にも関わらず，過去 10 年は腹腔鏡による手術時間の増加，手技に伴う費用の増加を含む様々 な理由で，腹腔鏡の使用は低下してきている．加えて，経皮的手技の進歩が腹腔鏡による緩和的 手術の必要性を縮小させている．しかしながら我々は依然として腹腔鏡治療にはメリットがあり， ことに胃癌患者の進行度診断や悪性疾患による大腸閉塞のある患者の人工肛門作成において意義 があると信じている．我々の研究結果やその他の検索した研究結果に基づけば，ポートサイトへ の腫瘍細胞の生着は消化管悪性腫瘍をもつ患者にとって有意なリスクではないと信じている．

■ キーポイント ■ ・ 放射線ガイド下の経皮的処置や内視鏡下の経皮的処置の進歩により，腹腔鏡下の緩和手 緩和手 手 術への熱は冷めた．しかし，経皮的あるいは内視鏡下の処置ができない悪性腫瘍による 消化管閉塞に対する緩和手術として，腹腔鏡下の人工肛門造設やバイパス手術は重要で 緩和手術として，腹腔鏡下の人工肛門造設やバイパス手術は重要で 手術として，腹腔鏡下の人工肛門造設やバイパス手術は重要で ある． ・ 腹腔鏡下の進行度診断は，膵臓や肝胆道系の悪性腫瘍においては意義は認められない． 進行度診断は，膵臓や肝胆道系の悪性腫瘍においては意義は認められない． 診断は，膵臓や肝胆道系の悪性腫瘍においては意義は認められない． は意義は認められない． は認められない． 一方，術前 CT 検査で転移の見落とし率が約 20％の胃癌患者においては，腹腔鏡下の進 進 行度診断は，腹膜播種の診断に合理的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 診断は，腹膜播種の診断に合理的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 合理的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 的であるだけでなく，腹腔鏡下に術前化学療法を行 う患者に経腸栄養ルートを作成できる． ・ 腹腔鏡下の大腸切除により入院日数は短縮されるが，手技を実行するには専門的技術が 要求され，QOL の改善もわずかであることから，腹腔鏡下の大腸切除の有用性にはさら なる研究が必要である． ・ 腹腔内の腫瘍や消化管悪性腫瘍の患者に対する腹腔鏡手技後のポートサイト再発のリス クについては，大規模な後ろ向き研究の結果，このリスクは ついては，大規模な後ろ向き研究の結果，このリスクは 大規模な後ろ向き研究の結果，このリスクは 1％以下であり開腹下の大 腸切除術における創部再発の発生率と同様であった．

参考文献 %RXYHW00DQVÀHOG3)6NLEEHU-0HWDO&OLQLFDOSDWKRORJLFDQGHFRQRPLFSDUDPHWHUVRIODSDURVFRSLFFRORQUHVHFtion for cancer. Am J Surg 1998;176:554–558. Hughes ES, McDermott FT, Polglase AI, et al. Tumor recurrence in the abdominal wall scar tissue after large-bowel cancer surgery. Dis Colon Rectum 1983;26:571–572. Lacy AM, Garcia-Valdecasas JC, Delgado S, et al. Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial. Lancet 2002;359:2224–2229. Pearlstone DB, Mansfield PF, Curley SA, et al. Laparoscopy in 533 patients with abdominal malignancy. Surgery 1999;125:67–72. Shoup M, Brennan MF, Karpeh MS, et al. Port site metastasis after diagnostic laparoscopy for upper gastrointestinal tract malignancies: an uncommon entity. Ann Surg Oncol 2002;9:632–636. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al. Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 2002;287:321–328.

第6章

大腸癌感受性リスク因子

概要 大腸癌（結腸直腸癌）リスクには，幅広い環境因子が影響する．食物消費傾向，運動，非ステ ロイド性抗炎症剤（nonsteroidal anti-inÁammatory drugs, NSAIDs）などが大腸癌リスクに影響を与 える．非ステロイド性抗炎症剤服用に関連した大腸癌リスクの軽減は，化学予防研究の合理性を 与える．しかしながら，いかなる化学予防薬の適用を考える場合にも，リスクと副作用の両面の 影響を考慮しなければならない．他に干渉しうる要因，たとえば運動を増やすなどの行動修正は， 大腸癌リスクをおそらく軽減するだろうとは思われるが，この種の変化に影響を与えるのは難し いかもしれない． 遺伝子研究は，大腸癌の病因学に新たな洞察をもたらしうる．症例コントロール研究は容易に 行いうるし，DNA 修復遺伝子や代謝遺伝子の大腸癌原因における役割において，新たな洞察を もたらしてきた．コホート研究は，症例コントロール研究における選択に関連した偏りを避ける ことには有用かもしれないが，行うにはしばしば複雑でしかも高くつきやすい． MD アンダーソン癌センターにおいて我々は，主として大腸癌の高リスク群の研究に焦点を当 てている．癌の高リスク群の対象というのは，化学予防戦略から恩恵を受けやすいし，新たなス クリーニング形式について最大の情報を提供しうる．しかしながら，高リスク対象から得た発見 は，より広い集団に対して一般化することはできないこともあり，低リスク群における遺伝子的 素因，環境因子を評価するためにはより大規模な研究が必要である．

はじめに 大腸癌は，世界中の男女両性を考えた場合，2 番目に多い癌死要因である．2002 年米国では， 148,300 の新たな大腸癌症例と，56,600 の大腸癌死が起きたと推測される（米国癌協会 2003）． 発症率は国，地域によっておおいに異なる．年齢で補正した発症率では，北米，西欧，オースト ラリアが最も高い（25 ∼ 30/100,000）．アジア，アフリカの発症率は低いが，移民，欧米化に伴っ て発症率が高くなっており，食事や環境変化が主な原因と思われる． 欧米における大腸癌発症は 60 歳以上で多く，30 歳以下（発症例の 0.86 ∼ 3.2％）あるいは 40 歳以下（発症例の 2 ∼ 6％）は少ない．大腸癌の年齢分布は，多段階発癌理論によく合致する． この理論から，癌発生に必要な事象の数と，年齢に依存した，癌発生時期に対する指数関数的曲 線が予想される．大腸癌モデルでは，多くの人にとって正常大腸粘膜細胞が癌細胞へと形質転換 するのに 4 ∼ 6 の事象が必要だと示唆される．腸管の部位別にモデルを作ると，近位側結腸癌 ではより若い患者が発症し，癌発症に必要な事象がより少ないことが示唆される（Dubrow et al. 1994）． 大腸癌にかかりやすくなる新たな因子を同定するための 1 つの方法は，大腸癌発症年齢を低下 させる要因の探索である．遺伝子的素因は，大腸癌発症年齢を低下させる深遠な影響を与えうる． 加えて，大腸癌の発症は国によって著しく異なった傾向を示す．我々の進行中の研究では，エジ プトにおいて，家族性因子，遺伝子的素因と無関係に若年性の大腸癌が非常に高率に発症してい ることが明らかになり（Soliman et al. 2001），これらの人々を大腸癌にかかりやすくさせる何か 特異的な環境因子の存在が想像される（Soliman et al. 1997）．世界的に見て，若年発症例という

46 のは，粘液性や印環細胞性といったまれな組織学的分類を示す傾向にあり，若年性発症癌と高齢 で発症する癌との間には原因学的な違いがあると思われる．まれな組織学的分類に属する癌に罹 患した患者は，これらの癌のより多くが治療されているような高次医療機関において治療を受け ているのかもしれない． 大腸癌リスクの修飾因子として，幅広い環境的あるいは家族性のリスク因子が示唆されてきた （Potter 1999）．この章で我々は，リスク因子の特徴づけに使う新たな病因学的方法について簡単 に示す．大腸癌の大きな病因学的，遺伝子的リスク因子に関するデータを要約する．また，大腸 癌の病因における，遺伝子­遺伝子間，遺伝子­環境間の相互作用について述べる．

大腸癌の公衆衛生学的，遺伝学的リスク因子の同定 ほとんどの公衆衛生学的研究というものは，コントロール実験としてデザインすることはでき ないため，リスク因子と疾患との関連性を同定する．その関連性は，個人をリスク別に分類する のに役立ち，疾患とその相関物との間に因果関係があるのかないのかを決定することができる． よく使われるリスクの尺度には，絶対リスク，相対リスク，オッズ比がある．ここでは主だった リスク尺度について短く記述するにとどめ，詳細は Selvin（2001）や Rothman（2002）による公 衆衛生学の標準教科書を参照されたい． 絶対リスクは最も簡便に解釈されるリスク尺度であり，単位時間あたり，個人あたりのリスク， と記載されることが多い．表 6-1 の定義を用いると，単位時間あたりに曝露された個人（たとえ ば環境中発癌物質に曝露した個人や，ある疾患の原因となる遺伝子型を持つ個人など）における 絶対リスクは a / (a + c) である．相対リスクは，ある因子に曝露した個人における疾患リスクを，その因子に曝露したこ とのない個人における疾患リスクで割ったもので， [a / (a + c)] / [b / (b + d)] と表される．最後にオッズ比は，罹患した人の曝露率と罹患していない人の曝露率との比を，罹 患した人の非曝露率と罹患していない人の非曝露率との比で割ったもので， (a / c) / (b / d) と表される．人口に対する症例数の割合が低い場合，オッズ比は相対リスクにほぼ等しくなる（す なわち，a + c Ⱦ c，b + d Ⱦ d）．相対リスクが 1 以上の場合，オッズ比は相対リスクを過大評価し てしまう反面，特定の癌の発症リスクなどまれな事象の研究の場合，オッズ比にはほとんど偏り がない．オッズ比は症例コントロール研究から直接求めることができ，またコホート研究では絶 対リスク，相対リスク，オッズ比のすべてを求めることができる． 表 6-1 公衆衛生学研究におけるリスク計算のパラメーター 疾患の状態 罹患 非罹患 合計

曝露あり

曝露なし

合計

a c a+c

b d b+d

a+b c+d

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

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コホート研究 前向きコホート研究は，対象群を同定し，ベースラインにおいて対象群から標本やデータを抽 出し，それらを時間的に前向きにフォローアップして行われる．この研究の利点は，事象と原因 との時間的な関係を確立できることと，曝露についての不完全な記憶による偏りを最小限にとど めることである．前向きコホート研究の欠点としては，研究対象のフォローアップを維持するこ とが難しいことや，観察したい結果がまれにしか起きない場合の時間的な非効率性，などが挙げ られる．前向きコホート研究のコストを抑える方法として，コホートを確立した後に行う実験解 析の対象を，陽性の研究対象と，それに見合った数の陰性の研究対象に限る方法がある．この種 の研究デザインは，症例コントロール研究がコホートの入れ子になっていることから，入れ子症 例コントロールデザインと呼ばれる（Wacholder et al. 1992）． 後ろ向きコホート研究は，現在における研究対象群を同定した後，彼らの過去をさかのぼって 追跡して行われる．この種の研究では，絶対リスク，相対リスクを評価することが可能で，また 前向きコホート研究と比べて容易に行うことができることが多い．しかし，たとえば食事摂取な ど過去に起きた曝露を思い出す必要がある場合などに，後ろ向きコホート研究では偏りが生じう る．コホートがどのように確立したかによっては，コホート研究の結果を他の個体群に一般化す るのは難しいかもしれない．

家族性評価と分離解析 歴史的コホート研究は，家族性の評価の研究によく用いられる．この種の研究では，家族はあ る指標となる患者を通して選択され，親族の現在の年齢，発症年齢，死亡年齢などの情報も，そ の患者から集められる．歴史的コホート研究は，研究コストを最小限にしつつ，かつ，他のコホー ト研究の利点も併せ持つ．多くの癌において，一親等の親族についてのデータが信頼性をもって 集められている（King et al. 2002）． 血縁コホート研究（Wacholder et al. 1998）は歴史的コホート法の 1 つであり，指標患者から得 た遺伝子突然変異データは，疾患に対する遺伝子突然変異の浸透率評価を作成するのに用いられ る．浸透率とは，ある疾患に関連した遺伝子型を有する個人のうち，疾患を罹患する率のことを いう．血縁コホート研究では，遺伝子突然変異陽性症例の一親等の親族における発症年齢が，遺 伝子突然変異陰性症例の一親等の親族における発症年齢と比較される． 分離解析は，癌にかかりやすくなる遺伝子的素因の浸透率を評価するための，もう 1 つの方法 である．分離解析は，ある個人の遺伝子型と，もたらされる表現型との関係を同定することを目 的としている．遺伝子型の遺伝は，その家系の中である特定の傾向を形成する．ある疾患の遺伝 子座における遺伝子型が直接測定できない場合にも，家系における疾患の遺伝と，特定の遺伝子 モデルから予測される疾患の遺伝とは比較できる．評価するモデルには，浸透率に大きく作用す るようなある特定の遺伝子的素因による影響，家族内でかかわっているような環境的影響，その 他の家族の関連，などがある（Lalouel et al. 1983，Demenais 1991）．分離解析法は，確認を考慮 に入れながら，BRCA1 遺伝子や BRCA2 遺伝子の突然変異の浸透率を設計するのに用いられてき た（Antoniou et al. 2002）．しかしながら，遺伝子的な大腸癌リスクを予想する設計は，まだ十分 に発展していない状態である．

大腸癌リスクに関連する因子 大腸癌は欧米で高頻度な疾患であり，米国で生活する人々が生涯に罹患する率は 6％と見積も られている．しかしこの数字は，内因性リスク因子，外因性リスク因子への曝露に関連したリス

48 クにおいて，重要な違いを覆い隠している（Potter 1999）．座りっきりの生活様式（Le Marchand et al. 1999），欧米型の食事（Slattery et al. 2000），特定栄養要素の低い食事（Fuchs et al. 2002），な どは，家族歴陰性患者の大腸癌と比較して，家族歴陽性患者の大腸癌ではるかに高頻度に関連し ている．一方，ホルモン補充療法は，家族歴陰性の女性でリスク低下の可能性がある（Kampman et al. 1997）．

炎症性腸疾患 大腸癌リスク上昇に関連した内因性因子として，炎症性腸疾患がある．クローン病，潰瘍性大 腸炎患者の初期の研究によると，大腸癌リスクは平均母集団のリスクの 20 ないし 30 倍とされる． 炎症性腸疾患と診断されたのが若年期である患者，また炎症が広範囲で活動的である患者で，リ スクは最大となる．米国，欧州の最近の研究によると，炎症性腸疾患の大腸癌リスクは時代とと もに減少している．サルファサラジンやその後の薬剤による治療，徹底した監視，内科治療抵抗 性の症例の結腸切除などにより大腸癌の発症が減少している．

欧米風生活様式に関連する因子 大腸癌リスクを上昇させる多くの要因は欧米風生活様式と関連している．肥満，運動不足，様々 な食成分などがこれにあたる．肥満と運動不足は大腸癌リスク上昇にそれぞれ独立して関連して いる，ただし肥満は運動不足の個人に最も関連して認められるし，逆に運動不足の影響は肥満の ある個人で最も顕著である．男性において BMI（body mass index，体重［kg］/ 身長［m］ 身長［m］） と大腸癌リスクは比例するが，女性ではこの関係は若年女性以外ではそれほど明らかではない． 男女とも，肥満の影響は BMI が 30 以上の明らかな肥満の個人において最も顕著である．長期間 の活発な運動は大腸癌リスクの低下と関連している．この関連もやはり男性においてより明らか ではあるが，ほとんどの観察研究において活発な運動群に含まれる女性の数が少ないためこの結 論はやや不確実である．予防効果が現れるには少なくとも週に数時間は発汗する程度の活発な運 動が必要と思われる． どの要素が最も重要なのかは不明のままではあるが，飽和脂肪酸や，赤肉（牛肉，羊肉）が多く， 食物繊維の少ない欧米風の食事は，いくつかの癌発症のリスク因子であろうと長いこと考えられ てきた．ほとんどの研究において，果物，野菜の摂取が適切な予防効果を及ぼしている．しかし ながら，飽和脂肪酸の大量摂取による有害な影響を証明することはいまだ困難である．多くの研 究者は，飽和脂肪酸の摂取よりむしろ飽和脂肪酸を多く含んでいる赤肉の摂取が，大腸癌発症の より重要なリスク因子であろうと考えている．最近行われた 13 件の観察研究のメタ分析によれ ば，1 日あたり 100g 赤肉摂取あたり，相対リスク 1.3（95％ CI 1.13 ∼ 1.49）と評価されている（Sandhu et al. 2001）．米国居住者と，食物繊維を豊富に摂取するアフリカ居住者との，癌発症の違いに基 づいて，食物繊維の摂取は予防効果があると考えられている．しかしながら，初期の観察研究は この関連を肯定していたものの，後の大規模研究では否定的である（Potter and Hunter 2002）．ア ルコールの過剰摂取は，大腸癌リスクを，弱いながらも確実に増加させる（Potter 1999）．27 件 の観察研究のメタアナリシスによれば，1 日 2 単位飲む母集団ではリスクが 10％上昇するとされ る（Longnecker et al. 1990）．

カルシウム，葉酸補充 カルシウム，葉酸補充は近年活発に研究されてきた．食中の葉酸であれビタミン錠による 補充であれ，いくつかの大規模観察研究において，葉酸には予防効果があると示されてきた （Giovannucci et al. 1998）．予防効果は摂取期間に伴って増加し，低メチオニン，高アルコール食

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

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の母集団で効果最大となる．加えて，ある大規模のコホート研究によれば，葉酸多量摂取による 予防効果は，大腸癌家族歴陽性の女性にのみ認められた（Fuchs et al. 2002）．長期フォローアッ プの集団研究では，カルシウム摂取の予防効果も示されている．

喫煙 喫煙と大腸癌の関連が指摘されているが，喫煙パターンも重要なリスク決定因子であることが 明らかになっている．早い喫煙開始年齢や，30 歳前の喫煙本数や喫煙期間が，大腸癌リスクの 最も重要な決定因子であることがわかっている．これらの発見がもたらされたのは，喫煙が癌の プログレッションよりもむしろプロモーションに強く作用することによるからかもしれないし， 1950 年代，60 年代のタバコ生産からくるリスクによるかもしれない．大腸癌進展において喫煙 が果たす役割は，大腸癌の前癌病変である大腸腺腫の進展や増殖と喫煙の明確な関連からも明ら かである．

非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs） 最近の研究によれば，いくつかの薬学的な干渉により大腸癌の進展が予防されることが示され た．アスピリンを常用しているリウマチ性関節炎や他の疾患の患者が，一般的な大腸癌リスクの 平均値よりも低い値を示すという観察に基づいて，NSAIDs の悪性腫瘍の予防特性を研究するた めのコホート研究や症例コントロール研究が開始された．少なくとも 5 つのコホート研究，6 つ の症例コントロール研究で，NSAIDs による予防効果が示唆されている（Thun ら，2002）．ほと んどの研究で，効果が現れるのに少なくとも毎週，5 ないし 10 年にわたり NSAIDs が摂取されて いるが，しかし NSAIDs の服用を中止して 1 年でその予防効果は失われる可能性がある．家族性 大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）患者における前向き研究において，NSAIDs 服 用による大腸腺腫の再発予防に成功している（Steinbach ら，2000）．その反面，ある大腸癌予防 のためのアスピリン服用の症例コントロール研究では，予防効果が示されなかった（Sturmer et al. 1998）．しかしながら，この研究での 7 年間というフォローアップ期間は NSAIDs の効果を見 るには十分ではなかったのかもしれない．NSAIDs 服用の観察研究は，より健康な人が NSAIDs を服用しやすいかもしれないため，研究対象の選択に偏りが生じやすい傾向があるかもしれない． それゆえ，大腸癌予防における NSAIDs の重要性を調査するには，よくコントロールされた研究 が特に大切である．

ホルモン補充療法 女性において，ホルモン補充療法が大腸癌に対して予防効果があることが示されている．数多 くの研究が，閉経後の女性の最近あるいは長期のホルモン服用と，大腸癌発症の減少との関係を 示してきた．最近，WHI（Women’s Health Initiative）により進められたホルモン補充療法の症例 コントロール研究が，5 年間のホルモン服用により大腸癌の発症が 38％減少することを示した． ホルモン補充療法が大腸癌の薬剤予防療法として必要である，と確立されるには，大腸癌予防効 果が，乳癌リスクや血栓塞栓症リスクの増加よりも重きをなすことが必要である．

スクリーニング 遺伝子的素因や生活様式によるリスク因子に関係なく，医学的検査によって大腸癌の発症は低 減できる．便潜血検査そして陽性の場合に内視鏡検査，あるいは 5 年ないし 10 年に一度の定期 的内視鏡検査により，大腸癌の進展や癌死を大きく減少させることができる．

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遺伝子的素因 年齢を別とすると，家族性因子および遺伝子的素因は大腸癌リスクに最も深くかかわる因子で ある．大腸癌患者の近しい親族であることに関連したリスク上昇については数多くの研究がなさ れており，すべての公衆衛生学的な研究において，家族性によるリスク上昇が示されてきた（Johns and Houlston，2001）．大腸癌患者の一親等の親族における大腸癌発生に関する 27 件の研究を用 いた検討にて累積相対リスクは 2.25 であり，もし一親等の親族 2 人が大腸癌である場合にはこ のリスクは 4.25 にまで上昇する（Johns & Houlston，2001）． 大腸癌リスクを著しく増加させる遺伝性疾患として，家族性大腸腺腫症，Peutz-Jeghers 症候 群，遺伝性非ポリープ性大腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）が挙げられ る．家族性大腸腺腫症の頻度は 1 万人あたり 2 人とされ（Burn et al. 1991），Peutz-Jeghers 症候群 は 1 万人あたり 4 人ないしそれより少ないかである．HNPCC は，大腸癌に遺伝的関与を示す他 の疾患に比べてはるかに高頻度であるが，その具体的な頻度に関してはまだよくわかっていない． Aaltonen らは 1998 年，大腸癌患者の 2％に DNA ミスマッチ修復遺伝子の突然変異を認めた．世 界的に遺伝性消化器癌はふつう比較的若年齢で発生するが，その数は大腸悪性腫瘍全体のせいぜ い 5％以下である（Longnecker et al. 1990）．大腸癌発症傾向の家系にいる個人は，50％の確率で 癌関連遺伝子を遺伝し，その家族性症候群によってはその後大腸癌を高い確率で発症することに なる．家族性大腸腺腫症の個人が大腸癌を発症するリスクはほぼ 100％であるため，家族性大腸 腺腫症の個人には外科的な干渉が必要であるが（第 7 章参照），セレコキシブなど，COX-2（シ クロオキシゲナーゼ -2）阻害剤による化学予防療法により家族性大腸腺腫症患者のポリープが 減少することが示されている（Steinbach et al. 2000）．また，APC（adenomatous polyposis coli）遺 伝子の中で比較的まれな突然変異を持つ家族性大腸腺腫症では，大腸癌リスクは低くなる（Su et al. 2000）．数多くの腺腫において認められているこれら突然変異のうちの一部は，エクソンの 欠損によるものであり，APC 遺伝子を直接シークエンス法で解析しても同定できない（Su et al. 2002）．最後に，APC 遺伝子の I1307K 変異は，APC 遺伝子の不正確な複製により，2 倍弱の大腸 癌リスク上昇の原因となる（Woodage et al. 1998）．この変異は Ashkenazi のユダヤ人で顕著に認 められ，他の母集団ではほとんど見られない． Peutz-Jeghers 症候群はまれな常染色体性疾患であり，皮膚や粘膜に色素班を小腸に過誤腫を 認める．この症候群の患者は 11 倍の大腸癌相対リスクを持つとされる（Boardman et al. 1998）． Peutz-Jeghers 症候群は，結腸，乳腺，胃，小腸，膵臓，生殖腺など多くの部位の癌発生リスクを 示す（Giardiello et al. 2000）．最近の研究で Peutz-Jeghers 症候群患者のポリープでは COX-2 の発 現上昇が認められており（Rossi et al. 2002，McGarrity et al. 2003），これらの患者では COX-2 阻 害が効果的な化学予防療法となるかもしれない． HNPCC は遺伝性大腸癌のなかで最も頻度の高いものである．ほとんどの HNPCC は DNA ミス マッチ修復遺伝子の胚細胞突然変異が原因である．胚細胞突然変異はこれまで，ミスマッチ修復 遺伝子 hMSH2，hMLH1，hPMS2，hMSH6 で認められている（Peltomaki 2003）．HNPCC の家系で 最も高頻度な癌は，大腸癌と子宮内膜癌の 2 つである（Vasen et al. 2001）．他に影響を受ける臓 器として，胃，膵臓，胆管，卵巣，尿管がある． 家族性大腸腺腫症や Peutz-Jeghers 症候群といった症候群を形成しないが，遺伝的関与の非常 に高いリスクを有する患者を同定するための方法として，アムステルダム基準が設定された．家 系内に大腸癌患者が 3 人おり，1 例は 50 歳以下で発症し，大腸癌が 2 世代にわたって認められ， 1 例が他の症例の一親等の親族である場合に，その家系はアムステルダム基準を満たす．1997 年，大腸癌分野の専門家グループが，ベセスダ基準と呼ばれる HNPCC を同定するための基準の 改良版を提唱した（Rodriguez-Bigas et al. 1997）．この基準によると，HNPCC 家系というのは以

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

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下（a）∼（g）のいずれかの特徴を有する家系をいう．（a）アムステルダム基準を満たす． （b） HNPCC に関連した癌を 2 つ発症した個人がいる家系で，同時性あるいは異時性大腸癌，あるい は大腸以外の臓器の関連した癌を含む．（c）大腸癌を発症した個人に，大腸癌や大腸腺腫あるい は HNPCC に関連した大腸以外の臓器の癌を発症した一親等の親族がいる場合で，どちらか一方 の癌が 45 歳以前に診断された場合か親族の腺腫が 40 歳以前に診断された場合．（d）45 歳以前 に大腸癌あるいは子宮内膜癌と診断された個人．（e）45 歳以前に，組織病理学検査で未分化型（固 形あるいは蜂巣状）の右側結腸癌と診断された個人． （f）45 歳以前に，印環細胞型の大腸癌と診 断された個人．（g）40 歳以前に大腸腺腫と診断された個人．この複雑な基準は，DNA ミスマッ チ修復遺伝子の突然変異を持つリスクの高い家系を広く集めるために設けられた． 遺伝性癌疾患に関連した高いリスクを見分けるため，我々は当施設を受診する個人から家族の 情報を得るためのアンケートおよびソフトウェアを開発した．当施設を受診する個人に家族歴ア ンケートが送付される．疫学的研究に参加する人には，これまでに述べた主なリスク因子につい ての情報を問うためのより詳細なアンケートも送付される．癌センター訪問前にこれらのアン ケートに答えることによって，患者はあらかじめすべての質問に答える時間と，必要な場合には 親族に情報を追加してもらう時間を得ることができる．遺伝性大腸癌が疑われる患者に対する 家族歴アンケートの見本を図 6-1 に示した．患者がアンケートに答えるのを手助けするため，最 初のページに家系図の例を示し，患者が完成すべきその後のページにも家系図の一部を印刷し てある．データは安全な SQL/ サーバーデータベースに入れられる．このデータベースは，我々 がその家系図を引き出したり癌やその他の情報を記述できたりする「どこでも子孫」（Progeny Anywhere）というプログラムと接続されている．家系図のコピーは確認のため患者にも手渡され る． 患者親族について正確なリスク情報を得るためには，癌になったすべての親族の生年月日， （生 存している場合の）現在の年齢あるいは死亡年齢，癌発症年齢が必要である．一般に，親族など その他の情報源からの追加確認がない場合では，信頼性があるのは患者の一親等の親族について の癌情報のみである．加えて，患者はある部位（たとえば脳や骨）の癌については原発性と転移 性を混同することが多い．患者はまた，体内の臓器の原発腫瘍について，その部位を混同するこ とが多いが，乳癌，前立腺癌，大腸癌についてはおおむね信頼できる（King et al. 2002）．子宮頸癌， 子宮内膜癌，卵巣癌はよく「女性器」という言葉を用いて報告される．よく間違えて報告される 部位の癌については，可能ならば，遺伝子検査などの追加分析が行われる前に病理診断や医療記 録などを見るなどして確認されるべきである．親族で癌が推定された場合の確認は，米国では複 雑であり非常に難しくなりつつある．健康保険制度上に規定されている新たなプライバシー保護 のルールでは，インフォームドコンセントなしに最近親者から故人の情報を得ることを禁止して いる．癌の病理学的データもこのルールの適用範囲に含まれているので，それぞれの癌センター のプライバシー保護の委員会や機関評議委員会の決まりに基づいて，癌診断情報について確認し たい親族からインフォームドコンセントを得る必要があるであろう．親族から情報を得るときに 使われる，医療記録利用依頼書の見本を，我々のウェブサイト www.epigenetic.org で提供している． 親族から情報を得ようとするとき，健康保険制度上の規則による障壁が，遺伝性非ポリープ性大 腸癌の正確な診断を妨げることがよくある．しっかりした家族歴があるときや，症候群の形成が 疑われるときなどに行われる遺伝子カウンセリングについては，第 8 章で述べる．

DNA メチル化と大腸癌 大腸癌において，p16 遺伝子や hMLH1 遺伝子などの癌抑制遺伝子は，突然変異，欠失，DNA メチル化などにより不活化される（Kane et al. 1997）．大腸癌を含めたヒト腫瘍において，DNA

図 6-1 MD アンダーソン癌センターにおいて遺伝性大腸癌が疑われた患者に渡される家族歴アンケートのページ見本． テキサス大学 MD アンダーソン癌センターより許可を得て転載．

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

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メチル化異常は頻繁に認められる分子生物学的変化である．p16 遺伝子のメチル化は，K-ras 遺 伝子の突然変異と密接にかかわっている（Guan et al. 1999）．また大腸癌におけるメチル化異常は， マイクロサテライト不安定性ともかかわっている．最近の研究で，マイクロサテライト不安定性 陽性の散発性大腸癌において MLH1 遺伝子プロモーター領域のメチル化が頻繁に認められること が示された（Cunningham et al. 1998）．MLH1 遺伝子のメチル化はまた，MLH1 蛋白の消失ともか かわっている（Miyakura et al. 2001）． マイクロサテライト不安定性陽性の散発性大腸癌のほとんどにおいて hMLH1 遺伝子プロモー ター領域のメチル化が認められる一方，hMLH1 遺伝子の突然変異やアリル消失はほとんどの遺 伝性非ポリープ性大腸癌の原因となっている（Wheeler et al. 2000）．

遺伝子−遺伝子相互作用 個人の大腸癌リスクを決定する上での，家族性因子や遺伝子的素因が持つ重要な役割を考えて， 我々 MD アンダーソン癌センターの学際グループはまず第一に，大腸癌感受性に関与する遺伝子 的素因の解明に焦点を当てている．DNA ミスマッチ修復遺伝子欠損患者の研究では，大腸癌発 症時点を研究するため後ろ向きコホート研究を行ってきた．この種の研究デザインは遺伝子的素 因の影響を同定するのには力強いが，研究参加者を臨床集団から得ているために，信頼性のある 癌の絶対リスクの評価を行うのは容易ではない．集団内の癌発症頻度を家系において検討するこ とが，米国立癌研究所（National Cancer Institute）による癌遺伝子ネットワーク（Cancer Genetics Network）や協力家族登録（Cooperative Family Registries）の研究を通じて可能になってきたので， 現在研究している家族構成を集団構成の中にはめ込むことも可能になるであろう．これらの修正 方法がなくとも高リスクの遺伝子型を持つ群と持たない群における癌発症時点の比較によって， 偏りのない遺伝子的素因による癌の相対リスクのデータを得ることは，十分可能である． サイクリン D1 遺伝子のコドン 242 のグアニン（G）がアデニン（A）に替わった遺伝子多型は， 代替スプライシングの原因となり，サイクリン D1 の蛋白量の増大を引き起こすが，DNA ミスマッ チ修復遺伝子突然変異を持つ患者の研究により，この多型と大腸癌発症時点との強い相関を発見 した（Kong et al. 2000）．サイクリン D1 蛋白の増大は G1 期から S 期への移行を導くので，サイ クリン D1 蛋白レベルが高いことは DNA 損傷の修復能を低下させることにつながる可能性があ る．我々は，サイクリン D1 遺伝子 RNA の代替スプライシングを増大させるサイクリン D1 多型が， 遺伝性非ポリープ性大腸癌の発症年齢に大きな影響を与えることを発見した．遺伝子型が AA あ るいは AG の個人は GG の個人に比べて 1 年あたりの癌発症率が 2.5 倍高い，という結果である． 我々はまた症例コントロール研究において，サイクリン D1 多型が散発性大腸癌の早期発症と関 連することを見つけた（Kong et al. 2001）． 生体異物や発癌物質の代謝にかかわり，多型の多い酵素である NAT2（N-acetyltransferase 2）遺 伝子の突然変異は，特に DNA ミスマッチ修復遺伝子の胚細胞突然変異を持った人において，大 腸癌リスクに関与する可能性がある．我々は，NAT2 変異の 1 つ NAT2*7 変異を持つ人は，両ア リルとも野生型である人に比べて，大腸癌（ハザード率 2.96，P 値 0.012）およびすべてを含め た癌（ハザード率 3.37，P 値 0.00004）で有意に高い癌発症リスクを認めた（Frazier et al. 2001）． これらの結果から，大腸癌や遺伝性非ポリープ性大腸癌関連の癌発生において，NAT2 遺伝子型 は重要な因子であると考えられる．

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遺伝性および家族性大腸癌に関連する環境因子 家族性大腸癌は環境因子とともに複数の遺伝子的素因の影響を反映している可能性がある． Fuchs ら（2002）は，一親等の親族に大腸癌が見られるが葉酸を多く摂取している女性は，大腸 癌リスクが高くないことを見つけた．一方，親族に大腸癌が見られ葉酸をあまり摂取しない女性 は，大腸癌家族歴がなく葉酸をあまり摂取しない女性に比べて，大腸癌相対リスクが 2.5 倍高く なる．遺伝性関与がある人において，癌リスクに対する環境因子曝露の影響はまだよく研究され ていない．しかしながら，葉酸摂取不足など，DNA 修復能を妨げると考えられる因子への曝露は， DNA ミスマッチ修復遺伝子欠損のある人において大腸癌リスクをさらに増大させることが予想 される． 大腸癌発生における，ある環境因子への曝露と遺伝子マーカーとの関係が，いくつかの研究に よって明らかにされている．たとえば，p53 遺伝子突然変異は，ヒト癌の発生に重要な外因性の 物質や内因性の細胞変化の性質の解明について手掛かりを与えてくれる．最近シンガポールで行 われた研究によると，1988 ∼ 1992 年の 50 症例中 28％に K-ras 遺伝子突然変異が認められたの に対して，1968 ∼ 1972 年の保管標本 18 例では 0％であった．30 年にわたって見られるこの突 然変異の増加は，実験動物を用いた研究で提唱されているように，欧米風の食事，調理した肉や 2- アミノ -3- メチルイミダゾ [4,5-f] キノリンなどのヘテロサイクリックアミンの摂取増加，それ ゆえに増加した異常大腸陰窩，などによるものかもしれないと結論されている（Snyderwine et al. 2002）． 上行結腸に発生する腫瘍の突然変異率は，下行結腸に発生する腫瘍のそれに比べて有意に高い が，これはヒト結腸直腸の長軸方向に沿って突然変異原の濃度が低下していくことと矛盾しない． K-ras 遺伝子活性化は，それだけでいまだ知られていない外因性突然変異原の「指紋」マーカー となるかもしれない．

結論 大腸癌リスクの最も重要な因子は，年齢と家族歴である．加えて飽和脂肪酸や赤肉に富み食物 繊維や果物野菜の少ない食事などの環境因子も，大腸癌リスクを増大させるように見える．観察 研究によると，NSAIDs 服用は大腸癌リスク低下と関連している．NSAIDs は COX-2 レベルを低 下させる．家族性大腸腺腫症患者の臨床研究によると，COX-2 阻害剤による化学予防療法は腺腫 発生を減少させる．よって COX-2 阻害剤を用いた化学予防療法は，特に家族性大腸腺腫症患者の 大腸癌リスクを低下させるのに有効な手段である可能性があり，またより広い集団に対しても有 効かもしれない．遺伝子的素因と環境因子間の相互作用により，大腸癌発症リスクがより高くな るグループが形成されるかも知れない．これらのグループにおけるリスクを同定し信頼性のある 評価をするためのさらなる研究が，MD アンダーソン癌センターや他のセンターで進行中である． 新規化学予防や新規スクリーニング形式を調査するための観察研究，臨床研究，そのどちらにお いてもサンプルを十分な数だけ集めるには研究機関を越えた共同研究的な努力が必要である．

■ キーポイント ■ ・ 大腸癌家族歴があると，一親等の親族の大腸癌リスクは 2.3 倍高くなる． ・ まれな遺伝子的症候群や，家族歴の存在は，リスクをいっそう高くする． ・ 家族歴を集積するときは，陽性親族の数とその年齢が重要である．すべての癌について 集積するときは，陽性親族の数とその年齢が重要である．すべての癌について するときは，陽性親族の数とその年齢が重要である．すべての癌について

第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

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の情報を集めることが有用であるが，情報の追加確認をしない場合は一親等の親族につ 情報を集めることが有用であるが，情報の追加確認をしない場合は一親等の親族につ いてのデータのみが信頼性のあるデータである． ・ 他の公衆衛生学的リスク因子は，癌リスクにおいてそれほど明確なインパクトを与えな おいてそれほど明確なインパクトを与えな それほど明確なインパクトを与えな インパクトを与えな を与えな い．葉酸，カルシウム，食物繊維が不足し，赤肉や飽和脂肪酸に富む食事は，大腸癌リ スクを増大させる．喫煙やアルコール摂取は大腸癌リスクに対して小さい影響しか与え ない． ・ コホート研究は症例コントロール研究に比べてリスク情報がより容易に解釈しやすい反 面，研究の遂行はより困難であり，そう簡単には一般化できない場合もある． 研究の遂行はより困難であり，そう簡単には一般化できない場合もある． より困難であり，そう簡単には一般化できない場合もある． 場合もある． ． ・ 非ステロイド性抗炎症剤服用は，大腸癌リスク低下と関連している． ，大腸癌リスク低下と関連している． 大腸癌リスク低下と関連している． ・ リスク因子が組み合わさっているようなグループは，大腸癌リスクが特に高い可能性が グループは，大腸癌リスクが特に高い可能性が は，大腸癌リスクが特に高い可能性が あるが，それらのリスク傾向をよりよく判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 よりよく判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 よく判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 判定する（評価する）にはさらなる研究が必要 にはさらなる研究が必要 である．

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第 6 章 大腸癌感受性リスク因子

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第7章

大腸癌：スクリーニングと一次予防

概要 大腸癌は，癌のなかでも，最もよく遭遇しかつ深刻なものの 1 つである．腺腫から癌への進行 を予見できることや，利用可能なスクリーニング法で大腸が比較的アクセスしやすいことは，早 期発見と予防の機会をもたらしている．スクリーニング法に採用されているものには，便潜血テ スト，バリウム注腸，軟性 S 状結腸鏡，そして最近では大腸内視鏡がある．さらに新しいスクリー ニングの手法には，CT，大腸内視鏡，および便の DNA 検査がある．ここに挙げた検査はすべて， 初期の大腸新生物を早い段階で発見するためのものであり，また大腸内視鏡の場合には，早い段 階で治療するためのものである．これらの手法は依然として二次予防にとどまっているので，化 学予防（chemoprevention）を用いた一次予防こそ，我々 MD アンダーソン癌センターおよび，世 界各地で注目しているものである．最近の治験̶̶その基礎には，疫学および実験的な背景があ るが̶̶によれば，非選択的，および選択的 COX-2 阻害剤（シクロオキシゲナーゼ -2 阻害剤） の使用により，重要なヒト遺伝性疾患である FAP（家族性大腸腺腫症）において，腺腫の進行が 抑制されることが明らかになった．現在進行中の研究は，作用点の異なる 2 剤（セレコキシブと DFMO［diÁuoromethylornithine］）の併用である．それぞれ，COX-2 阻害，オルニチンデカルボキ シラーゼの阻害を目的としている．また，別の研究としては，COX-2 を阻害することによって， 腺腫ができ始める時期を遅らせることができないか，FAP の原因である APC 遺伝子変異を持つ 若年の保因者を対象に治験が行われているところである．

はじめに 過去 50 年以上にわたり，大腸癌の予防は三次予防∼二次予防∼一次予防へと重点が移ってき た．この本の別章では，手術療法，化学療法，および放射線療法について記述されているが，こ れらはすでに発生している癌を治療する上で，合併症や死亡率を最小に抑えることに重点が置か れており，すべて三次予防とみなされる内容である．この章の前半では，まず簡単に二次予防（ス クリーニングにおいて大腸新生物をできうるかぎり早期に診断すること）についてまとめる．こ の診断は，腺腫の段階で行われるのが理想である．この時点で前癌病変を除去することは，少な くとも原理的には，浸潤性大腸癌を文字どおり予防することにつながる．そしてこの章の後半は， 一次予防（背後に存在するリスク因子に介入し，新生物が形成されにくくすることで大腸癌の予 防を行う）に頁を割くことにする． ところでなぜ大腸癌の一次予防に研究者は関心をもつべきだと考えられているのだろうか？  第一に，大腸癌は発生率でも死亡率でも肺癌，乳癌，および前立腺癌とならび四大悪性腫瘍に入 るからである．それゆえ，大腸癌は注目するに値する，深刻な問題といえる．第二に，環境（食事） のリスク因子を除くことで，大腸癌の発生に差異をもたらすことができると考えられているから である．これは喫煙しない，または止めることで肺癌のリスクを減らすこととさほど変わらない． 第三に，adenoma-to-carcinoma sequence（腺腫­癌連鎖）が証明されていることを利用し，腺腫に薬 剤や食事によって介入したときの効果を観察するのに優れた方法となるからである．第四に，腺 腫や癌を診断する技術が進歩したために（今日では大腸内視鏡により，そして将来はおそらく CT による仮想大腸内視鏡により） ，早期病変を見つけることが実現可能なこととなったからである．

60 この章の中で，興味深い研究分野における進歩̶̶それらは，今日の大腸癌の化学予防療法の 研究へと引きつがれているが̶̶のいくつかについて簡単にまとめてみる．また，特定の臨床試 験を行う際の疫学や実験に基づいた根拠について取り上げるつもりである．さらに，臨床試験計 画の根拠についての考察は，我々が MD アンダーソン癌センターで行った，終了したあるいは進 行中のトライアルの提示もしつつ行いたい．

スクリーニングの原則 よいとされるスクリーニング検査は，高価すぎず，安全で，簡便で，する側もされる方も受け 入れやすく，感度が高く（問題の病気に罹患している人を検出する），そして特異度が高い（罹 患していない人は検出しない）といった条件を満たしていなければならない． 大腸癌および前癌病変のポリープのスクリーニングは，コスト，ベネフィット，リスク，およ び検査の限界についてよく理解した上で行われなくてはならない．何の検査であっても，実際に 指示を出したり，行う人にとっては，その手技についての基本的な理解は，実用上も役立つので ある． 普段行われているスクリーニング検査の性能特性を考えるにあたっては，いくつかの疫学的な 原則を知っておく必要がある．そこで，最もよく使われている検査である便潜血テストをもとに， 感度，特異度，および陽性 / 陰性予測値といった重要な変数に影響を与える要因について，考え てみることにする． 感度（sensitivity）は，病人全体のうちで検査で正しく陽性と判定された人の割合である．こ こでいう「病人全体」とは，検査で陽性の人と検査で陰性の人とを含んでいる．すなわち，感度 の式は TP/（TP+FN）となる（TP= 真陽性，FN= 偽陰性）．この式から考えると，感度を決める 最も重要な因子は，偽陰性（問題の病気にかかっているのに，検査をすり抜けてしまった人）と いえるかもしれない．それに対して，特異度（speciÀcity）は，健康な人（病気ではない人）のう ち，検査で正しく陰性と判定された人の割合である．すなわち，式は TN/（TN+FP）となる（TN= 真陰性，FP= 偽陽性）．したがって，特異度に影響する因子は，感度とは逆に偽陽性の割合であ る．これらのほか，陽性予測値（positive predictive value）=TP/（TP+FP）と陰性予測値（negative predictive value）=TN/（TN+FN）というのも，検査の性能特性として重要なものである．便潜血 テストを使って以上のことを説明するために，便潜血テストの検体スライドに水分を加えること による影響について考えてみよう．便潜血テスト陽性率を 2 ∼ 4％から 6 ∼ 10％へと増やすこと により，水分添加は大腸癌の検出率を高めることが示されている．それゆえ，水分添加は，検査 の感度を高めているといえる．しかしながら，このような検査陽性例を大腸内視鏡の精査にまわ すと，実際には陰性であることが多いことから，水分添加したスライドにはかなりの偽陽性が存 在し，陽性予測値の点では少な目に見積らなくてはならない．このように一種の交換条件が存在 するのである．そして，臨床家や政策決定者は，別の検討事項̶̶追加の大腸内視鏡で陰性と出 る割合が，検査の感度の向上と比べて許容できるかどうか̶̶に基づいて決定しなくてはならな い．実際のところ，コストとベネフィットをすべて考慮してみると，水分添加に価値があるとは 認められないと結論されるのが普通である．

今日のスクリーニング勧告とその限界 現在のところいくつかの大腸癌のスクリーニング法が勧められているが，どの 1 つをとって も単独で理想的と考えられているものはない（Rex et al. 2000，Smith et al. 2001，Winawer et al. 2003）．選択肢としては，便潜血テスト（Mandel et al. 1993），軟性Ｓ状結腸鏡（Selby et al. 1992），

第 7 章 大腸癌：スクリーニングと一次予防

61

単独もしくは他の検査と組み合わせ（Lieberman et al. 2001），注腸二重造影，しばしば軟性Ｓ状 結腸鏡と組み合わされる，および，最近話題になっている「一次」大腸内視鏡がある．便潜血テ ストで死亡率が減少することは，確かな無作為化試験のデータから示されてはいるが，明らかな 限界（偽陽性と偽陰性が比較的高い）があることもはっきりしている（Mandel et al. 1993）．また， 軟性Ｓ状結腸鏡は，それで届く範囲の病変ならば死亡率が減少することは，ケースコントロール スタディからまず間違いない（Selby et al. 1992）．一方，注腸二重造影については，それを行う ことにより死亡率の減少やはっきりした早期診断につながることを示す良くデザインされた試験 のデータはない．しかし，この検査法の歴史が長いことと間接的なデータとを合わせて，本法を 施行したほうがよいとされる根拠になっている（Rex et al. 1997，Winawer et al. 2000）． 大腸内視鏡は，大腸の新生物を発見し，前癌病変の腺腫を取り除くためのゴールドスタンダー ドである（Lieberman et al. 2000）にもかかわらず，費用が高く，ルーチンのスクリーニングとし ては相対的に危険性が高いと批判されてきた．しかし，高リスク群（HNPCC［遺伝性非ポリー プ性大腸癌］のリスクを持つような人）に対してであれば，死亡率の評価で優れていることが示 されている．図 7-1 は，1 つの代表的なスクリーニングのガイドライン（米国立総合癌情報ネッ トワーク［NCCN］のもの）の一部を示している．これらのガイドラインは米国癌学会や米国消 化器病協会（AGA）で採用されているものと，細かい点を除きほぼ同様である．家族性，遺伝性 の高リスクのスクリーニングに関しても，NCCN のガイドラインの中に詳しく述べられている（詳 しくは www.nccn.org を参照のこと）．

便潜血検査 検査 無作為化比較試験によると，毎年便潜血検査を行うことで大腸癌死亡率が着実に 15 ∼ 33％減 少することが示されている（Mandel et al. 1993）．それに加え，便潜血検査は，使用できるスクリー ニングのうちで，間違いなく最も安価な方法である．ところが，これらの研究がスクリーニング の有用性を示すいちばん確かな証拠となっているものの，この特殊な介入による効果については 控えめに受けとめなくてはならず，最終的には検査の限界について吟味する必要がある．便潜血 検査によるスクリーニングが低コストであることは，陽性と出た場合に追加される検査，特に大 腸内視鏡にかかるコストと比較検討しなくてはならない．前述のとおり，検査スライドに水分を 添加する処理は，検査の感度を高めるものの，それによってスクリーニング陽性と出て大腸内視 鏡の精査を受ける人の割合が非常に増えるという代価を払わなくてはならない．はっきり言えば， 便潜血検査の検討結果は，実は大腸内視鏡の有効性を示しているのだということはよく指摘され ていることである．また，便潜血検査で検出されなかった癌の治療にかかるコストも，便潜血検 査の性能を測る上で計算に入れなくてはならない．

軟性 S 状結腸鏡 軟性 S 状結腸鏡は，値段も手ごろで高すぎず，安全で，比較的容易に行え，そして観察範囲内 においては，病変の発見および除外が正確である．死亡率の改善を最もよく示したデータは，実 は硬性直腸鏡時代のものであるが，軟性 S 状結腸鏡は患者が受け入れやすい検査であることは検 査にかかわる医師たちの一致した見解である．原理的には，内視鏡の挿入が深くなればそれに比 例して病変の発見も高くなる．ところが，このことがかえって軟性 S 状結腸鏡の主たる限界をよ く表している．すなわち，内視鏡が届かないところに関しては全く感度を持たないのである．最 もよく引用される試験（Selby et al. 1992）において，内視鏡（この研究では硬性鏡）が及ばない 部位に最終的に病変が見つかった患者では，内視鏡検査による死亡率の改善が全く認められな

大腸内視鏡を 10 年毎 a,b,c

または

二重造影腸注を 5 年毎

または

便潜血テストを毎年（カ テゴリー 1）と軟性 S 状 結腸鏡を 5 年毎 60cm 鏡より長いもの 陽性

ポリープ

スクリーニング様式 とスケジュール

腺腫

過形成

便潜血テスト（FOBT）

生検なし

生検

大腸内視鏡 a,b

ルーチンの スクリーニング

陽性所見の評価

臨床所見の フォローアップ： 腺腫（CSCR-3） を見よ

図 7-1 米国立総合癌情報ネットワークの大腸スクリーニングの実践的ガイドライン．これらのガイドラインは新たな データが入手されるたびに更新されるため完成版となることはない．NCCN 2003 Colorectal Screening Guideline（Version 1.2003） The Complete Library of NCCN Oncology Practice Guidelines [CD-ROM], (May 2003), Jenkintown, Pennsylvania よ り許可を得て転載．最新版は www.ncc.org で見ることができる．

・陽性結果はすべて評価を要する ・3 連続の便の検体であること ・指示どおりの食事であること ・直腸指診から採取しないこと ・グアヤクを基質として再水和しないこと a もし便潜血テスト陽性で大腸内視鏡陰性ならば先へ進む． ・免疫化学的手法は研究段階である b もし大腸内視鏡が完遂できなかったときは，医師の裁量で二重造影腸注を行う． ・ヘルスケア供給者により調整を受ける ・平均的リスクの患者は，もしスクリーニングの大腸内視鏡か二重造影注腸 c 仮想大腸内視鏡はスクリーニングへの使用を保証できるほど成熟していない． をスクリーニング法として行うならば，毎年の便潜血テストは不要である

通常のリスク：  年齢≧ 50 歳  無症状  家族歴なし

リスク評価

大腸スクリーニング

遺伝的な大腸スク リーニング経路を 考慮する 1 年以内に大腸内視鏡 を再検（時期は臨床上 の評価で決める）

10 以上の 腺腫 ポリープ切 除が不十分

正常

3∼6年以 内に大腸内 視鏡を再検

低リスクの腺腫： ・ 3 つ以下， 1cm 未満， 管状腺腫

図 7-1 （つづき）．

通常のリスク 患者： 大腸内視鏡で 腺腫が発見さ れた

正常

3 年以内に 大腸内視鏡 を再検

進行新生物（高リスク腺腫） ： ・ ハイグレードな異形性／ 粘膜内癌 ・ 1cm を超えるもの ・ 絨毛腺腫（25％以上） ・ 3 つを超えるもの

臨床所見のフォローアップ

大腸スクリーニング

正常

遺伝的な大腸スクリーニング 経路（CSCR-5）を見よ

平均的リスクとして スクリーニング

3 年以内に 大腸内視鏡 を再検

平均的リスクとして スクリーニング

64 かった．このことから，便潜血テストと軟性 S 状結腸鏡とを組み合わせて検査を行うことが推奨 され，これによりおそらく 80％近い死亡率の低下があると考えられている．軟性 S 状結腸鏡に よって腺腫が見つかった場合，口側に腫瘍があることを予知できるかどうかを明らかにするため に，おびただしい数の研究が計画されてきた．また，肛門側の過形成性ポリープが口側の腫瘍を 予知できるかどうかをめぐっては，議論があるところであった．National Polyp Study（全国ポリー プ研究）によるかなり説得力のある結果としては，軟性 S 状結腸鏡の所見が，個数を問わず過形 成性ポリープを発見しただけであれば，口側の腫瘍のリスクが高まることにはならない（Winawer et al. 1993）．そして，口側の腫瘍のリスクが高くなるのは，肛門側の腺腫が大きい（1cm を超える） 場合，または腺腫が多発している場合，または絨毛様構造を認める場合である．小さな（1cm 未 満の）腺腫の場合には，大腸内視鏡をすべきだといえるほど口側の腫瘍のリスクが高くなるかに ついては議論が残るところとなった．米国では，軟性 S 状結腸鏡で少しでも腺腫が見つかった場 合には，全大腸を検査するのが標準となっている．

バリウム注腸 二重造影（注腸）検査の前向きの無作為試験が，平均的なリスク集団を対象に行われたことは ない．この検査は癌と大きなポリープの検出に，少なくとも 70％の感度を持っている．確立し た，前向き試験がないにもかかわらず，臨床の現場で長きにわたって採用されてきた歴史がある ため，信頼のある団体（米国癌学会，米国消化器病学会，米国消化器病学会，ほか）で推奨され る検査となっている．National Polyp Study（腺腫をポリペクトミーした後の患者のフォローアッ プ大腸内視鏡）に付随して，二重造影と大腸内視鏡の併用による大腸ポリペクトミー後のフォロー アップが約 600 例に行われた（Winawer et al. 2000）．大腸内視鏡をゴールドスタンダードとみな して比較すると，二重造影は 5mm までの病変では 32％，6 ∼ 10mm までの病変では 53％，そし て，10mm 以上の病変では 48％の感度となっている．実際には，大腸内視鏡でもわずかではある が腺腫を見逃すことがあるが，全般的には，大腸内視鏡の方が優れていると考えられている．こ の研究で対象となっているのが決して平均的なリスク集団ではないことは強調されなくてはなら ない．定義の上では，すべての症例は腺腫の既往があるため高リスクと考えられるだろう．しか し，すでにそれらの腺腫は摘出されていることから考えて，もしかしたら低リスクということも できるのかもしれない．

大腸内視鏡 最近では，一次大腸内視鏡が可能であるかどうかが検討されている．一次大腸内視鏡というの は，大腸癌の平均的リスクの人を対象として大腸内視鏡を初回で単独のスクリーニング法として 行うという意味である．いままで死亡率を減少させたという前向き試験はなされていないが，浸 潤癌の減少は示唆されている． 長い間，大腸内視鏡は，高リスクの人（炎症性腸疾患の人，腺腫や浸潤癌の既往がある人，あ るいは大腸癌の家族歴のある人）に対するスクリーニングに適していると考えられてきた．現行 の米国癌学会と NCCN の指針をみても，大腸内視鏡はこれらの人に対する手段として好まれて いることがうかがえる．たしかに家族歴がある人は，軟性 S 状結腸鏡で届かない部位に病変を持っ ていることが多い．すでに述べたように，腺腫の治療を受けた人を対象とした，大腸内視鏡とバ リウム注腸を直接比較した前向き試験では，1cm を超える腺腫の検出感度において，大腸内視鏡 の方が優れていることが示されている（Winawer et al. 2000）．

第 7 章 大腸癌：スクリーニングと一次予防

65

このように大腸内視鏡は，大腸癌のはっきりした家族歴がある人を監視するのに適した方法と して受け入れられてきた（Jarvinin et al. 2000）．しかし，たとえば片親だけ大腸癌の場合と両親と もに大腸癌という場合，いずれの人も同じリスクなのだろうか？ または，リスクの段階分けが 可能だろうか？ もしリスクに違いがあるとしても，それは調べるに値することだろうか？ は たまた評価が大雑把であっても，それでリスクが高いならば大腸内視鏡をするだけの十分な根拠 となる，といえるほどまでに大腸内視鏡が誰にでも魅力ある検査なのであろうか？ 多くの研究 が，大腸癌もしくは腺腫の相対的リスクが，両親に大腸癌の患者を持つ人で高まることを示して いる．このリスクは，問題の血縁者での癌の発症が低年齢化するにつれて高まる．これを根拠に， 一般的な勧告として，そのような家系では 40 歳からスクリーニングを始める必要がある，ある いはその家系でもっとも早く発病した人の年齢よりも 10 歳若いときからスクリーニングを始め る必要がある，とされている．しかしまた，家族歴を持つ人々の集合も，ひどく多様であるとい うことも知られている．極端な例では，片親が若くして̶̶典型的な場合であって，必ず若いと いうわけでないが̶̶大腸癌というだけなのに遺伝子変異検査をしてみたところ，HNPCC が見 つかるということもある．実際のところ，集団調査がそうであることを示している．Aaltonen ら （1998）は，マイクロサテライト不安定性テストを，非選択的にフィンランド人の患者に多数行っ た．その結果，マイクロサテライト不安定性は̶̶HNPCC のリスクマーカーであるが̶̶12％ に見つかった．それらのなかで，病因であるミスマッチ修復遺伝子に変異があって HNPCC になっ ているケースはわずかであった．そのような人の近親者では，ミスマッチ修復遺伝子変異の保因 者であるリスクが 50％であり，その場合には生涯 80％の確率で大腸癌となるリスクを負ってい る． 「家族歴は陽性，そのほか特記することなし」という大集団においても，少数，おそらく 2 ∼ 3％ の割合で実際の HNPCC の患者が含まれる．また，しばしば 50 歳以上と発症が遅く，腺腫の数 も少ないため診断を見逃された家族性大腸腺腫症（FAP）が少数含まれている．大部分は，典型 的には発症が遅く，環境（食事）によって引き起こされる患者集団である．この最後の集団では， 食事のリスクはより軽微なリスクの遺伝的修飾因子により加減されている． これまで，肝臓での異物代謝のばらつきを説明するような遺伝的多様性の研究について，多大 な努力が注がれてきた．しかし，本質的に存在する食物中の発癌物質に対し，遺伝子が修飾する 要素はわずかなために，現在のところ，すぐさま臨床の場でリスクの段階分けとして用いるまで には至っていない． 大腸内視鏡が行われることを仮定として，複数の腺腫が見つかった人や家族歴のある人といっ た高リスクの人は，腺腫が 1 つ偶然に見つかった平均的リスクの人よりも，積極的にフォローアッ プされなければならないだろうか？ 同様に，もし初めの検査が陰性であったとしても，その後 の検査は平均的リスクのスクリーニングよりも，やはり間隔をあけずに行わなくてはならないの だろうか？ 家族歴が陽性の人というのは，本当に多様な集団だということを常に念頭において，フォロー アップの期間の戦略を立てなくてはならない．もし，平均的リスクの人が 1 つの腺腫を発見さ れたなら，その人はそれ以降，腺腫が再び発生するリスクが高いとみなされる．National Polyp Study の結論では，小さく，孤発性の腺腫で高度の異形性のないものは，次の内視鏡を 3 年後に まで引き延ばしても安全だという．そしてこのフォローアップの結果が正常ならば，3 ∼ 5 年あ けての再検査は許容範囲となる．一方，HNPCC の患者で複数の腺腫が発見された場合には，検 査間隔を 1 ∼ 2 年毎と積極的にフォローアップし，たとえそれが陰性の結果となっても検査間隔 を広げることはしない．それというのも，HNPCC の患者の腺腫はしばしば形状が平坦で，捉ら えにくく，そして大きさとは不均衡な異形性（これは腺腫­癌連鎖が加速していることを示して いる）があるからである．また，家族歴のせいで腺腫のリスクが若干高い人に対して，積極的で

66 ないフォローアップと比較して，積極的なフォローアップをするのが長期的にみて効果的である とのデータはない．

治験段階の大腸癌スクリーニング法 2 つの新規の方法，すなわち仮想大腸内視鏡（CT 大腸鏡ともいう），および変異 DNA の大便 検査は，エキサイティングであり大変興味深い．仮想大腸内視鏡は，スパイラル CT で小さな病 変を見逃さないように非常に細かいスライスを行い，新たなコンピューター技術で三次元立体構 築を行う．現在のところ，通常の前処置が必要で，腸内容をすべてなくすことが重要となる．し かしそれに代わる，経口造影剤が開発中である．これは，画像処理の際に引き算することができ るよう腸内容物に混ざるため，多くの患者が大腸鏡そのものよりも苦痛だという腸の前処置を 廃止するためのものとなる．単独施設による報告がいくつかあるが，仮想大腸内視鏡の感度は， 1cm を超える腺腫で 90％を超える．また，ある報告（Pickhardt et al. 2003）では，1,233 人の無症 状の成人を対象に，CT を用いて管腔内を三次元的に描出したのと旧来の大腸鏡を比べており， それによると CT 大腸鏡では，10mm 以上の腺腫への感度が 94％，その際の特異度は 96％であった． これは，旧来の「光学的な」大腸内視鏡よりも感度で優れている．しかし一方，規模の小さな報 告であり，またいくつかの異なる CT ソフトウェアシステムを用いているが（Cotton et al. 2004， 対象は 615 人），CT 大腸鏡の 10mm 以上の腺腫に対する感度はたったの 55％であった．この両 者の違いは，Pickhardt の研究においてより優れた CT 技術があり，また経口造影剤を使用してい ることに起因するものであろう．ただしよく知られている様に，一部の CT 放射線医の経験が検 査の感度に決定的に影響する，ということはなさそうである．現在のところ，CT 大腸鏡が平均 的リスクの集団を対象にした癌のスクリーニングに，どれだけ役に立つのかははっきりしていな い．最高の CT 技術を用いた研究データがさらに出されることによって，その根拠となるように 思われる． 大腸の腺腫­癌連鎖の過程で，鍵となる調節遺伝子およびその標的遺伝子に，様々な遺伝子 変異が蓄積されていくことが知られている．大腸上皮を剥離し回収したものを用い，その DNA を抽出して増幅し，遺伝子変異検査をかけることができる．Ahlquist らは（2000），APC，p53， Ras，そして Bat 26 からなるマーカーのパネルを用いて，心強いデータを報告している．今まで のところ，多くのデータは腺腫というよりもすでに完成した悪腺腫瘍と関連していることを示し ている． では，リスクが高い人に対しては，どのテストが適切なのだろうか？ 便潜血テストと S 状結 腸鏡ではだめで，注腸は大腸内視鏡が何らかの理由で行えない人に限って好ましい．仮想大腸内 視鏡と突然変異解析は，有効性を確認された暁にはふさわしいものになるだろう．現在のところ， 大腸内視鏡が唯一の適切な選択である．

大腸癌の化学予防 大腸癌の化学予防は結局のところ，経口投与物̶̶それが，食事によるものか純粋に薬剤によ るものかにかかわらず̶̶が腺癌を来すリスクを減らすのだということを暗示している． 疫学データによると，大腸癌発症にははっきりと地理的な違いがある．発症率は，北西欧，北 米，オセアニア，およびアルゼンチンで最大であり，サハラ以南では最小である．そのような違 いが詳細に検討され，食事中のある因子が関与することがわかってきた．いくつかの研究は，動 物性脂肪摂取と高カロリー摂取がリスクを高め，食物繊維の摂取̶̶それが野菜，果物，あるい

第 7 章 大腸癌：スクリーニングと一次予防

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はブラン（ふすま）であるか問わず̶̶が低リスクと関係すると結論づけている． 癌­腺腫連鎖は，発癌の鍵となる理論的枠組みだと広く受け入れられているといえども，また それが様々な方法により認められているといえども，化学予防を理解する上では非常に大切であ る．大多数の腺腫は浸潤性の腺癌にはならないとはいえ，基本的にすべての腺癌は腺腫を経て発 生している．大腸内視鏡下のポリープ切除などによって腺腫を摘み取ってしまえば，大腸癌のリ スクを劇的に減らすことができるということに多くの人は賛同するだろうし，また，いくつかの 重要なトライアルもそれを裏づけている．腺腫を一次予防することによっても，必ず同じ結論に なるだろう．腺腫は癌よりも頻度が高いので（一生における腺腫のリスクが 30 ∼ 70％であるの に対し，大腸癌のリスクは 3 ∼ 7％である），腺腫は臨床試験の格好の的である．腺腫の発生と 再発は，大腸内視鏡により比較的容易に観察することができる．また重要なことに，米国食品医 薬品局（FDA）は，浸潤性癌や死亡率の場合とは対照的に，腺腫の予防を臨床上適切な代用評価 項目として承認している．浸潤性癌や死亡率といった評価項目で効果を示そうとすると，とても 長期的な研究期間がかかり，またサンプルサイズも膨大となってしまう． ヒトにおける化学予防の臨床治験は，共通していくつかの要素からなっている．薬剤やその組 み合わせを選択するには根拠となるものが必要である．理想的には，その選択は信頼のおける疫 学的な裏づけを持っていないといけないし，実験動物を用いて効果と同様，最小中毒量について のエビデンスがなくてはならないし，癌抑制の薬理作用の解明に資するものでないとならない． そして，治験の評価項目は，生物学的に関連性があるものでなければならない．幸いなことに， 大腸新生物の場合，腺腫の発生（またある場合は，腺腫の縮小）という評価項目は，癌自体の評 価の代わりとして適切なものである．

化学予防の対象として大腸癌のリスクが高い集団 大多数の大腸癌は散発性だとみなされている．米国に住む多くの人は，平均的な大腸癌のリス ク̶̶といってもこのリスクは，全世界の発症率からすると実際には高いのであるが̶̶を抱え ている．腺腫がすでに出来ている人は，ポリープを再発するリスクが高く，いくつかの散発性腺 腫の治験の対象とされてきた．だがこれらの治験は費用がかかり，非常に多くの対象を必要とす る．今日行われている偽薬のコントロールをおいた治験（食物繊維や，カルシウムや，NSAIDs などを薬剤として使用したもの）においては，典型的には，1,000 人以上の対象を必要とする． 我々のグループはそれとは異なったアプローチをとってきた．すなわち，最も腺腫や癌のリス クが高い特定の人々をターゲットにしてきた．すなわち，家族性大腸腺腫症（FAP）と遺伝性非 ポリープ性大腸癌（HNPCC）の家系に属する人である． FAP は 1 世紀にわたって，遺伝性の癌の素因をもつ病気として最もよく知られていたものの 1 つであった．その遺伝形式は常染色体優性で，高い浸透率を有している．腺腫は典型的には 10 ∼ 15 才にでき始め，次の 10 年間をかけて徐々にその数と分布が増加してゆく．現在では，生殖 細胞上の APC 遺伝子変異の検査を通して分子診断することが可能になり，また，将来的にはルー チンの検査になるだろう．しかし，遺伝子診断を効果的に利用するには，遺伝子カウンセリング の重要な役割について知っておく必要がある．これについては第 8 章で取り上げる． 化学療法に従事する癌専門医にとって，FAP の症例を経験することはまれである．典型的なケー スには，その患者に変異が新規に起こって進行大腸癌になってしまうものがある．そのような患 者は若年で癌へと進行するだろうし，病歴を問えばかすかな症状があったことが多い．それは， 直腸出血だったりするが，そのときには痔核が原因だろうと見なされ，患者の年齢が若いからと いう理由で十分に検査されないのである．それに対し，すでに FAP の家族歴がわかっている場

68 合には，進行癌にまでなることはまれであるが，それでも依然として散見される． FAP の患者は多発腺腫をほぼ間違いなく発生するのだから，腺腫の縮小と腺腫の予防を調べる 上で，初めから評価しうる集団だということになる．NSAIDs の 1 つ，スリンダックは，初期の コントロールのない研究で，いくぶん効果がありそうであった．そのあとに一連の，偽薬のコン トロールを置いた前向きの無作為臨床試験が続いた．ある欧州の治験（Labayle et al. 1991）は， クロスオーバーデザインを採用し，スリンダックを通常の抗炎症の用量で用いたところ，結腸全 摘後の FAP 患者の残存直腸の腺腫が劇的に減少することを示した．この効果はちょうど数ヵ月 間見られたが，長くは維持されなかった．プラセボ群へとクロスオーバーするに伴い，腺腫が再 発を起こしたのである．一方，米国の重要なトライアルにおいて，Giardiello ら（1993）は腺腫 の数の上で 56％の減少，腺腫のサイズの上で 65％縮小することを示した（もっとも，完全に腺 腫が縮小するところまで至った患者はいなかったが） ．最大の効果は 6 ヵ月間見られた．そして， Labayle の治験と同じように，数とサイズの両方とも，スリンダックの休薬の 3 ヵ月の間に増大 した． スリンダックは，Giardiello の小さなトライアルにおいては，それほど副作用がきつくないも のとして報告された．そうはいっても，スリンダックを含めた NSAIDs の副作用は，比率として は少ないながら患者の命を脅かすことがありうる．最も深刻な NSAIDs の副作用は，消化管に対 する副作用で，主に胃十二指腸潰瘍と上部消化管出血である．これと他の副作用に対して，より 安全な NSAIDs の開発に多大な努力がつぎ込まれた．これに関して鍵となった打開策は，選択的 シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害薬の開発であった．COX はアラキドン酸から種々のプロス タグランジンへの代謝の鍵となる酵素である．COX には，COX-1 および COX-2 という 2 つのア イソフォームがある．COX-1 は常時発現しており，粘膜を良好な状態を保つこと，および血小 板の機能を仲介するのに役立っている．一方の COX-2 は発現誘導され，炎症や，明らかに新生 物を仲介する．もし，選択的 COX-2 阻害剤が開発されれば，善玉の COX-1 だけ残して，悪玉の COX-2 を阻害することができるだろう．変形性関節症と関節リウマチに対する大規模な臨床試験 において，選択的 COX-2 阻害薬（セレコキシブや rofecoxib）は望まれた抗炎症効果を示し，消 化管やその他の副作用を従来の NSAIDs と比べて少なくすることができている． ヒトの大腸新生物への COX-2 の薬効が初めてはっきりと示されたのは，我々が行った FAP 腺 腫縮小の治験（Steinbach ら 2000）においてである．初めに，75 名の患者に対し無作為にセレコ キシブの 100mg または 400mg を 1 日 2 回経口投与か，もしくはよく似た偽薬投与に割りつけを 行い，服薬を 6 ヵ月間にわたって継続した．継続期間と腺腫の縮小の評価項目は，効果のあった スリンダックの先行治験がもとになっている．内服できているか，および患者が安全かどうかの 包括的なモニタリングは，治験期間を通して行われた．そのなかで，副作用のグレードづけは， NCI-CTC （National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）に従った． 大腸内視鏡か S 状結腸鏡（結腸全摘を行っている場合），および十二指腸内視鏡を，治療前と 治療終了の 6 ヵ月目に行った．その検査結果は，ビデオテープおよび一連の写真として記録した． 6 ヵ月の治療後，用量の多い（1 日に 400mg を 2 回，これは通常の関節炎の用量の 2 倍量）も のでは，決められた部位での静止写真で測定してみると，治療前よりも有意に（P=0.003）腺腫 が減少していた．具体的にいうと，腺腫の数が高用量群では平均 28％減少したが，偽薬群では 4.5％ 減少，また 100mg 1 日 2 回群では中間の 12％減少であった．この効果は，年齢，性別，手術歴（結 腸切除の有無），治療前のポリープ数，および検査施設で補正しても，やはり認められた．また， セレコキシブは負担が軽く，グレード 2 以上の副作用の報告（下痢，腹痛）は，偽薬群，低用量 群，高用量群でそれぞれ，68％，56％，57％であった．やむをえず治験中断となった人の理由は， 自殺（もともと自殺企図があった患者で，低用量群），急性アレルギー反応（高用量群） ，および

第 7 章 大腸癌：スクリーニングと一次予防

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消化不良（高用量群̶̶ただし，上部消化管内視鏡では潰瘍は見つからず）であった．また，血 算，生化学検査上で明らかな変化は認めなかった． まとめると，これらのデータは，COX-2 が大腸癌の発生に重要な役割を果たしており，その選 択的抑制は，少なくとも FAP の患者では，腺腫の発生あるいは進行を遅らせるようである，と いうことを示している．しかしながら，若年の FAP 保因者に対して，COX-2 阻害剤による介入 が腺腫の発生を予防できるか，少なくとも発生を遅らせることができるか，ということについて はまだ不明である．しかし仮にそうだとすると，結腸切除，直腸結腸切除を数年間引き延ばすこ とができ，これらの若年の患者を自分の病気に積極的にかかわらせることができる．他方，結腸 全摘後に直腸ポリープの再発をきたした患者の治療にも，セレコキシブは使用されるかもしれな い．そのような患者やその主治医の多くは，2 度目の手術は避けたいものである．もし，セレコ キシブの使用を，内視鏡的ポリペクトミーの補助として検討するのであれば，適切なフォローアッ プをして行くよう，十分に注意を払うことが肝要である．というのも，腺腫を縮小させることが 報告されているとはいえ，スリンダックの治療を受けていた患者のなかには明らかな癌へ進行し たという事例報告もあるからである．いうまでもなく，個々のケースに応じた診療が不可欠であ る． FAP に対するセレコキシブの使用が承認されたとき，米国食品医薬品局（FDA）はいくつかの 市販後調査を行うことを要求した．その 1 つは，APC 遺伝子変異があって遺伝的に陽性だが，ま だポリープを形成していない小児に対して，治験の中でセレコキシブを使うことによって，最初 の腺腫の発生を予防できるかどうかというものであった．第 I 相の用量探索相がほぼ完了したと ころである． しかしもう 1 つ別に，FAP に対する治験が，ここ MD アンダーソン癌センター，ロンドンの セントマークス（St. Mark’s）病院，およびクリーブランドクリニック（Cleveland Clinic）で行わ れている．これは，2 群の比較による無作為前向き二重盲検試験で，対象となっているのは残存 大腸直腸か（大腸摘出を受けていない場合） ，残存直腸（大腸全摘後の場合）にポリープを持つ FAP 患者である．この治験では，セレコキシブ 400mg を 1 日 2 度内服する群と，セレコキシブ 2

400mg を 1 日 2 度内服 +DFMO（difluoromethylornithine）を 0.5mg/m （ほぼ 250mg に相当）投与 の群がある．対象となったのは計 152 人である．内視鏡による評価は試験前と 6 ヵ月後に行った． 主要な評価項目は，オリジナルのセレコキシブの治験と同じく，腺腫の縮小とした．DFMO は， 不可逆的で酵素活性型のオルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤である（オルニチンデカルボキ シラーゼはポリアミン経路における律速酵素となっている［Pegg 1988］）．この経路は，COX-2 阻害剤の経路とは異なるが，齧歯類において発癌剤で発生する腫瘍を DFMO が減少させたこと が報告されている（Kingsnorth et al. 1983）．異なった経路を採用することは，FAP の腺腫を減ら し予防するための期待される相乗効果を上げることになるだろう． 最近まで，HNPCC は，早期発症または多発性の大腸癌̶̶大腸外病変合併の有無は問わず̶̶ の家族性パターンを示す臨床診断であった．多くの家系では右側結腸に腫瘍が最もよくできる． また，腺腫はおそらく全くないか，あっても数個以上あるのはまれである． FAP と同じように HNPCC の管理は，リスクを認識し，適切な監視と手術の介入によってフォ ローされることにある．その際は，平均的なリスクの患者に対する介入よりも強化する必要があ る．はっきりした家系の場合，病気の親を持つ子供の大腸癌のリスクはほぼ 50％である．分子 遺伝学的検査によると，HNPCC に関与する遺伝子群のうち，1 つに変異を持つと検出できるも のは家系の 85％にも上る．そのような遺伝子変異が検出できると仮定すれば，病気の親をもつ 子供は 2 つの集団に分けることができる．すなわち，通常のリスクの（保因者でない）集団と， 100％に近いリスクをもつ（保因者の）集団である．保因者では，大腸内視鏡は 20 ∼ 30 才の間

70 から始め，1 ∼ 5 年間隔で繰り返していくことが推奨されている（間隔に幅があるのは，明確なデー タがなく，コンセンサスが得られていないからである） ．保因者でない場合，その遺伝子検査が 正確だと仮定するならば，特に積極的に評価する必要はない．次に，癌が見つかった場合の治療 としては，結腸全摘­回腸直腸吻合が強く勧められる．結腸全摘後も直腸に対するリスクが残る が，そのリスクの重大さは明確でないし，直腸切除までした方がいいと正当化されるほどのリス クはおそらくないだろう．一方，腺腫がある患者に対するアプローチははっきりしていない．外 科医の多くは単純に内視鏡的ポリープ切除を行うだろう．しかし，既知の遺伝子変異を持つこと がわかっている保因者であり，特に，ポリペクトミーでは除去しにくい右側結腸の無茎性の病変 である場合には，予防的な結腸切除を考慮する可能性が高まるかもしれない．また，結腸外の腫 瘍を監視することについては，ほとんど注目されていないのが現状である． HNPCC は予測できる大腸癌リスクを持った，他とは異なる存在だという認識で，化学予防の 取り組みが始まった．Cats ら（1995）は HNPCC 腫瘍のリスクのある小さな患者集団を対象に， 経口カルシウム剤を使用した．この治験の評価項目は上皮の増殖，つまりブロモデオキシウリジ ン（BrdU）の取り込みとして計測される標識率であった．しかし，1.5g の炭酸カルシウムを投 与された群とコントロール群とで，治療後の標識率にはっきりした差は認められなかった．我々 がセレコキシブを用いて行っている進行中の研究の計画については，後で述べることにする．も う 1 つの多施設トライアル（欧州に集中しているが，全体では大陸間に広がる）では，アスピ リンとレジスタントスターチ（アミラーゼで消化されず，大腸で発酵するデンプン．具体的には novelose を使用）を採用しており，両者かけ合わせの研究デザインとなっている．その予定症例 数はとても野心的で，55 施設からおよそ 1,200 人の患者となっている．現在，症例を増やしてい るところである．その意図するところは，治療効果，すなわち HNPCC の患者での腺腫発生を， 各患者で最低 2 年間のフォロー期間中に減少させるという効果を確認するために十分な検出力を 持つことにある．登録できる基準は，我々のセレコキシブトライアルで採用されているものと極 めてよく似ている． これらの研究から，COX-2 は確かに大腸腺腫や大腸癌で発現しているのだが，FAP や散発性 の大腸癌の場合と比べると，HNPCC における大腸腺腫や大腸癌ではそれほど顕著ではない可能 性が示された．我々の研究では（Sinicrope ら 1999），HNPCC の腫瘍では 16/24（67％）で，そし て散発性の腫瘍では 24/26（92％）で，COX-2 の発現が免疫染色により確認された．もし，この ことがさらなる研究によって確かめられるならば， 「HNPCC 経路」（マイクロサテライトマーカー 不安定性や，癌抑制遺伝子が変異や対立遺伝子欠損によって相対的に抑制されていることにより 特徴づけられている）が，FAP や散発性の大腸癌とは異なるもう 1 つの発癌機序を示すことにな る．さらに，HNPCC では COX-2 の発現が相対的に低いぶんだけ，COX-2 阻害剤の効果も低い はずである． HNPCC は腺腫の発生が比較的低いので，統計学的に腺腫発生の減少を示すのに十分な検出力 を持つ臨床治験を実施するのはとても困難である．それでもやはり，我々は，HNPCC の様々な 中間マーカーに対してセレコキシブが効果をもつかの評価に取りかかった．近ごろ症例が集まり， ミスマッチ修復遺伝子変異もしくはマイクロサテライトマーカー不安定性陽性の大腸癌を発症 し，家族歴もあてはまる 77 名の患者が我々の研究に登録された．それは，最初の FAP の研究で 採用されたのと類似の研究デザインに従っている．彼らを 3 つの群として，プラセボ，セレコキ シブ 200mg を 1 日 2 回，およびセレコキシブ 400mg を 1 日 2 回，とに割りつけた．そして，投 薬前および 12 ヵ月間の投薬終了後に大腸内視鏡を行った．この HNPCC の集団で，投薬前の粘 膜の生体マーカー値は，マイクロアレイによる遺伝子発現において右側結腸と左側結腸との間で 有意差があることが示されている（Glebov et al. 2003）．しかし，これは生理的なものであって，

第 7 章 大腸癌：スクリーニングと一次予防

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マイクロアレイによる遺伝子発現での同じようなパターンが，対照となる平均的なリスクのスク リーニング集団でも見られることから必ずしも HNPCC の固有の特徴ではないことが示されてい る．HNPCC の患者の粘膜に，普通の患者と区別されるもっと特異的な発現パターンが存在する のかどうかは，現時点ではまだわかっていない．

散発性大腸腺腫の患者に対する 性大腸腺腫の患者に対する COX-2 阻害 疫学および症例コントロール研究は，NSAIDs は大腸新生物のリスクを減少させるという考え を長い間支持してきた．ある無作為前向き，かつ偽薬のコントロールをおいたトライアルにおい て，少量アスピリン（81mg/ 日）を投与すると，内視鏡的に腺腫を除去した患者で，腺腫の再発 が抑えられることが示された（Baron et al. 2003）． 散発性の大腸腺腫の病歴をもつ患者を対象とした初めての大規模な COX-2 阻害薬のトライア ルが，最近始まったところである（Bertagnolli，私信による）．これは，第 III 相の前向き，無作為， 二重盲検，3 群の比較，多施設のトライアルであり，複数の投与量のセレコキシブ（200mg を 1 日 2 回か，400mg を 1 日 2 回）が偽薬と比較検討されている．対象となっているのは，腺腫（1cm 以上の大きさの単発の腺腫，もしくは，大きさを問わず 2 つ以上の腺腫）の内視鏡的な切除を治 験登録の 3 ヵ月以内に受けた患者である．主要な評価項目は，治験登録後 12 ヵ月目および 36 ヵ 月目における腺腫の再発である．我々が行った FAP あるいは HNPCC のトライアルと同様に，こ の散発性腺腫のトライアルでは患者の亜集団に対する代用評価項目を設定している．各群 650 人， 計 1,950 人の患者の登録が予想されている． Pfizer 社による出資で，Bertagnolli の治験計画と類似した，散発性腺腫に対する世界的なトラ イアルが並行して行われている．もし腺腫の予防効果が認められれば，この研究は海外の国でセ レコキシブが認可される際の根拠となるはずである．研究責任者は，MD アンダーソン癌センター の Bernard Levin とイスラエル，テルアビブの Nadil Arber である．現在，治験登録数が増えてい るところである．

今後の展望 大腸癌の化学予防の臨床治験にかかわることは，胸躍らされる瞬間である．もし，アスピリン や選択的 COX-2 阻害剤を使った進行中のトライアルで，散発性あるいは家族性腺腫のリスクを 減少させる効果が認められたら，これらの薬剤がこの目的に広く用いられることが見込まれる． そのときには，多くの結果を監視することが不可欠である．その集団でそれらの薬剤の使用の範 囲をどれくらいにするのか？ 薬剤は適切に使用されているか，あるいは予測しづらい形で乱用 されているか？ 何才から薬剤の使用を開始するか？ 投与量と投与回数は？ 患者は臨床試験 にかかる費用と苦痛から逃れるために，低用量の安価なアスピリンをときおり飲んで最大の効果 を期待しているということにならないか？ 医療供給者の側もこのようなやり方に同調する結 果，大腸癌のスクリーニングをすすめることに積極的でなくなってしまわないか？ 消費者の側 は，NSAIDs に癌のリスクを下げる効果があるといって，健康的な食事や生活スタイルから外れ てもよいと結論してしまうのではないか？ もし NSAIDs が広く使われるようになったら，癌の 発生頻度が明らかに少なくなるのがわかるだろうか？ もしそうならば，NSAIDs の効果を，ス クリーニングのやり方や食餌といった交絡因子と区別することができるだろうか？ これらの質問は，選択的か非選択的かにかかわらず NSAIDs によって大腸癌を予防することが， 米国人が生きていく上で重大な事実に今後なっていくだろうことを素朴に示している．このこと

72 が実現するか否か，科学的な検証が続けられていくだろう．薬剤をどのように組み合わせたらよ いかは，腺腫­癌形成のメカニズムとその薬学的な操作に関する知識の進歩を利用して評価され ていくだろう．癌治療と全く同様に，化学予防においても，相補的な作用機序を標的として，薬 剤の相乗効果の探索が続けられていくだろう．もちろん新規の薬剤も，in vitro および動物モデル を経てもっと迅速に開発され，登場してくるだろう．我々，高リスク集団に興味のある人々は， そのような進歩に目を光らせることが必要となるだろうし，また，そのような人々は，新規薬剤 やその組み合わせの臨床治験の最前線にきっと存在し続けることだろう．

■ キーポイント ■ ・ 便潜血テストは，大腸癌による死亡率を減少させることが示されており，またスクリー ニングに広く推奨されている．しかしながら，ポリープや癌であっても，あるものは検 ，あるものは検 あるものは検 査陽性の結果に足りるだけの出血を起こさないので，感度に限界があるというのが悩み の種である．便潜血テストはまた，診断不十分で大腸内視鏡のフォローアップに回され である．便潜血テストはまた，診断不十分で大腸内視鏡のフォローアップに回され ることになる偽陽性率も高く，特異度にも限界がある． ・ S 状結腸鏡は，遠位大腸の早期病変を検出することにより，大腸癌による死亡率を減少 させることが示されており，スクリーニングに広く推奨されている．しかしながら，検 査では届かないところがある点と，患者の受容度もやむをえずの感がある点で限界があ る． ・ 大腸内視鏡は，死亡率を減少させるかについてははっきりした結論が出ていないにしろ， その高い感度と特異度，および治療にまで応用できることから，大腸の評価のゴールド スタンダードである．大腸内視鏡は，よりコストがかかり，比較的検査が施行しにくく， よりリスクが高く，患者の受容度もやむをえずの感がある点で限界がある． ・ 新しいスクリーニング法である CT 大腸鏡と変異 DNA の大便検査は，現実のものとなる 見込みがあるが，まだ十分には実証されていない． ・ NSAIDs による化学予防は，FAP に対しては，その効果がよく実証されているようにみ える． ・ 家族性でない腺腫の既往がある患者は，低用量（81mg/ 日）のアスピリンがポリープの 再発を減少させる．COX-2 阻害剤のいくつかの研究が，類似の集団を対象として進行中 剤のいくつかの研究が，類似の集団を対象として進行中 のいくつかの研究が，類似の集団を対象として進行中 類似の集団を対象として進行中 集団を対象として進行中 である． ・ 化学予防を行っている患者が，大腸新生物のスクリーニング／監視手段を緩和してよい ことを支持するようなエビデンスは，十分あるわけではない． ，十分あるわけではない． 十分あるわけではない．

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第 7 章 大腸癌：スクリーニングと一次予防

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第8章

遺伝性非ポリープ性大腸癌と遺伝子カウン セリング

はじめに 遺伝性非ポリープ性大腸癌（HNPCC）を疑う場合，そのカウンセリングや治療には専門家が 当たるべきである．HNPCC の特徴，HNPCC 関連の遺伝子検査の種類，その検査の陽性所見 , 陰 性所見それぞれの意味に関して，患者およびその家族に詳細に説明することが必要である．遺伝 子検査を受けることとなった患者に対しては，適切な方法で検査結果の説明を行わなければなら ず，またその後の経過観察が肝心である．HNPCC 家系に含まれる大腸癌患者の治療法は症例ご とに取り決めるべきものであるが，経腹的な全結腸切除，回腸直腸吻合術が推奨される．

HNPCC 大腸癌を併発する遺伝性消化器疾患の中で，HNPCC は最も頻度が高い．大腸癌全体の 2 ∼ 3％ は HNPCC であり（Westlake et al. 1991，Salovaara et al. 2000），常染色体優性遺伝の形式をとる． したがって，子供での発症率は 50％となる．HNPCC の浸透率は 80 ∼ 85％と推定されることか ら（Lynch et al. 1983，Vasen et al, 1996），遺伝子を受け継いだ者のすべてが生涯において癌に罹 患するわけではない． HNPCC の特徴は，癌の初回罹患年齢が低いこと，同時性，異時性の重複癌が多いこと，右側 結腸に多いということ，腸管外病変が見られることがある，などである．HNPCC 患者の大腸癌 罹患年齢の中央値は 45 歳前後である．ほとんどの症例が右側結腸の悪性腫瘍であるが，40％ま での患者は左側結腸にも腫瘍を有する．HNPCC 患者の同時性の大腸新生物合併のリスクは 18％ に達すると報告され，異時性の病変に関しては 25 ∼ 30％とされる（Aarnio et al. 1995，Box et al. 1999，Lynch and de la Chapelle 1999）．HNPCC の腸管外病変の中で最も多いのは子宮体癌であ り，HNPCC である女性の 30％から 40％に見られる（Aarnio et al. 1995，Lynch and de la Chapelle 1999）．他の腸管外病変としては腎盂と尿管の移行上皮癌，小腸癌，脂腺領域の皮膚腫瘍（Muir-Torre 症候群）が知られている．頻度は低くなるが HNPCC においては肝胆道系，胃，卵巣，腎細胞， 膀胱，脳腫瘍が発生することが知られている． 分子のレベルでは HNPCC は，ミスマッチ修復遺伝子の生殖細胞系の変異（germline mutation） を特徴とする．これらには hMLH1，hMSH2，hMSH6，hPMS1，hPMS2 が含まれる．この遺伝子 の突然変異は，マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability，MSI）につながるものであり， HNPCC の患者の大腸癌の腫瘍組織において 85％の頻度で見られる（Lynch and de la Chapelle 1999）．また，TGFB Type II レセプターをコードする遺伝子の異常がある家系において報告され た（Lu et al. 1998）．そして，hMSH6 の突然変異は，子宮体癌に罹患する家系に起こる傾向にあり， また高齢者の大腸癌患者によく見られる． HNPCC における大腸癌の組織像の病理学的特徴としては，組織型の低分化傾向，ムチン産生， クローン病様の組織反応，そしてリンパ球の組織浸潤（Jass et al. 1994）がある．これらの組織像（ム チン産生性，低分化型）はむしろ予後不良を示すものであるが，HNPCC の患者の大腸癌は，非 遺伝性の大腸癌の患者と比して，各進行度において予後が良好であることが知られている（Watson

76 et al. 1998，Lynch and de la Chapelle 1999）．HNPCC の患者にも腺腫が発生するということは重要 である．今日では HNPCC の患者に発生した腺腫は，非遺伝性の大腸癌患者に発生する腺腫より 早く癌に進展するとされている．

HNPCC の患者に対するアプローチ HNPCC の 診 療 に お い て 最 も 重 要 な こ と は， 患 者 お よ び 家 系 の 同 定 で あ る．HNPCC は Amsterdam 基準によって定義されている．すなわち，1 つの家系に 3 人の大腸癌患者がいること， 2 世代にわたっていること，そのうち 1 人は残りの 2 名と第一度近親者であること，1 人は 50 歳 以下で癌に罹患した者がいることである（Vasen et al. 1991）．これらの基準は遺伝子検査の必要 なハイリスク家系を同定し，HNPCC を引き起す遺伝子を同定するために設立されたものである． しかし HNPCC の家系でも，この Amsterdam 基準に合致しない家系も見られる．Amsterdam 基準 の原版は大腸癌以外の悪性腫瘍を含めていないので，子宮体癌，腎盂癌，尿管移行上皮癌，小腸 癌を含めるよう改変した．Amsterdam II 基準（Vasen et al. 1999）ではこれら 3 種類の癌のいずれ をも大腸癌同様に含むようにし，1 つの家系に 3 人以上の癌患者，2 世代にわたる発症，1 人は 50 歳以下で残る 2 人の第一度近親者であることとしている．ハイリスクの患者や HNPCC 患者を 同定する他の診断基準も報告されているが，HNPCC である可能性のある患者の同定のために最 も重要なことは，現病歴，家族歴，診断年齢，腫瘍の組織学的特徴を通じて HNPCC の疑いを持 つことである．

治療法選択 HNPCC に罹患していると認定されれば，治療上最も重要視されるのは複数科の連携による集 学的ケアである．MD アンダーソン癌センターの消化器センターでは，特にこのことを重視して いる．当科では初診の日に現病歴の聴取，身体所見の診察，それから詳細な家族歴の聴取を確実 に行う．そして，この初診日に患者それぞれの病変に対する治療法の選択について患者と話し合 う．そのうえ，担当医は HNPCC の一般的な事柄についてよく説明し患者の質問に答える．

遺伝カウンセリング，遺伝子検査，検査結果の通達 治療法が決定すれば遺伝子相談外来をセッティングする．このセッティングは，一般的には患 者が手術を終え回復してから行うものである．しかし，既に手術を行っている患者に関しては， 患者の都合のつくときでよい．遺伝カウンセリングは複数科診療の一環であり，多くの場合は遺 伝子カウンセラーが担当する．ただし，HNPCC に特に関心を寄せている専門家は，いつも治療 に関するいかなる質問にも答えられるようにしている．患者によっては，家族に問題点があるの ではとすでに考えているので，初回のカウンセリングは少し負担が大きい．1 回のカウンセリン グだけでは不十分で，本人が HNPCC の家系に属しているという可能性を理解することができな いこともある．初回のカウンセリングでは，疾患の全容を広く知る必要がある．つまり，遺伝学， 遺伝のパターン，疾患の経過，遺伝子検査についてである．質問を受ける時間も十分に確保しな ければならない． 次の問題点は，本疾患を疑う場合にどうやってこれを確定するかである．遺伝子検査の肝要な 点の 1 つとして，得られた情報に基づいて何を行うかということである．診断が確定した患者や 家族にとって利益が保証されるのだろうか？ 遺伝子の突然変異について知らされることの裏面 に，どんなことがあるのだろうか？ 突然変異が明らかでない場合は？ 当施設の遺伝子カウン セラーは，このような点を何度かに分けて患者に説明するようにしている．大部分の患者は，す

第 8 章 遺伝性非ポリープ性大腸癌と遺伝子カウンセリング

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べての質問を出し尽くすまでに 2 回以上の外来相談を必要としている．説明の際には遺伝子検査 が簡単でないこと，患者の一生涯にわたって大きな意味を投げかける，ということを強調するの は重要なことである． ひととおり患者の質問に回答してから，患者に遺伝子検査を希望するかどうかを尋ねる．希望 があれば，文書による同意を得て血液検体を採取する．遺伝子検査は，臨床検査室改善法（Clinical Laboratory Improvement Amendment）によって認定された検査機関で行う．ときに遺伝子検査の 結果をすぐに受け取る気持ちの準備ができず，説明機会を延期しようとする患者がいるが，検査 結果は患者本人に直接説明する．この時点でも遺伝子カウンセラーと担当医は，説明後の患者の 質問に答えられるように配置されるべきである．心理学的なサポートが必要となる場合もあり， 当施設の遺伝子外来のメンバーには訓練を受けた心療内科医もいる．遺伝子検査の結果の意味す ることに関して，患者と話し合うことになっている． 遺伝子検査を行う前の遺伝カウンセリングに十分な時間をかけることの重要性は，十分に強調 しておく．検査結果の陽性，陰性がそれぞれどういう意義を秘めているかということは，十分に 論議を尽くしておくべきである．ある家系で複数の人間が遺伝子検査を受けるならば，個人それ ぞれと全員との両方にわたって説明の機会を設けなければならない．しかし，結果の説明に関し ては個人に対してのみ行う．検査後は 1 ヵ月後と 6 ヵ月後に再診とし，新たな質問を受ける機会 とし，かつフォローアップを行う． 遺伝子検査の重要な点の 1 つに，検査をどの個人に行うかということがある．前述したことで あるが，担当医およびカウンセラーにとって，HNPCC の素因を持つ可能性の高い者は誰である かを判断するうえで用いるいくつかの基準がある．とはいえ，突然変異のスクリーニングの遺伝 子検査を受け陰性判定であり，本人がその家系の中で最初に検査を受けた者であった場合，陰性 判定の持つ意義は少ないということを理解させなければならない．このようなケースで HNPCC の疑いが非常に強い場合は，個人およびリスクが疑われる家族に行う病変評価は，HNPCC に関 する国際共同研究グループ（International Collaborative Group on HNPCC）の提案した標準検査項 目にのっとり行う（表 8-1）．家族において突然変異が証明されており，HNPCC のリスクを有す る者が，遺伝子検査において陰性結果を得た場合その意義は大きい．この場合，この患者が癌に 罹患する危険度は一般の集団と同じである． MD アンダーソン癌センターでは HNPCC の疑われる大腸癌症例には，腫瘍組織について hMLH1，hMSH2，hMSH6 による免疫染色を行う．腫瘍組織における MSI（マイクロサテライト 不安定性）をスクリーニングすることは，当施設では恒例化されている．HNPCC の患者の大腸 癌では 85％以上で MSI 陽性だからである．しかし，近年の報告によれば，hMLH1，hMSH2 蛋白 の発現の検討において，これらが陰性である場合は 92％の感度（sensitivity）と 100％の陽性的中 率で MSI 陽性であるといえる（Lindor et al. 2002）．つまり，MSI を評価するうえで免疫染色によ る組織評価が十分に信頼の得られる手段であると考えられ，さらに，免疫染色による蛋白発現の

表 8-1 HNPCC に関する国際共同研究グループによる変異遺伝子保有者および高危険群患者に対する検査指針 病変部位 大腸 子宮体部および卵巣 胃* 泌尿器 *

手技

検査開始年齢

検査頻度

下部内視鏡検査 骨盤視触診，経腟エコー，CA-125 測定 上部内視鏡検査 超音波検査，尿定性

20-25 30-35 30-35 30-35

2 年おき 1 ∼ 2 年おき 1 ∼ 2 年おき 1 ∼ 2 年おき

* 各々の領域において家族歴がある場合． HNPCC に関する国際共同研究グループによる指針（2003）より許可を得て抜粋．

78 欠損の証明により，どの遺伝子の突然変異を調べるかの指標にもなる．しかしながら，必要に応 じて当施設では MSI 検査も行っている．

HNPCC の治療 HNPCC の患者には同時性，異時性の大腸腫瘍の発生頻度が高いことから，全結腸切除・回腸 直腸吻合が標準治療である．しかしながら，局所の切除に比べて，全結腸切除が生存成績を改善 することを証明する前向き研究はない．したがって，全結腸切除・回腸直腸吻合術が標準治療で あっても，術式は症例に応じて決められるべきである．女性に関しては，閉経後または新たな挙 児希望がない場合は，予防的子宮全摘・両側付属器切除術をも考慮すべきである．しかしこれに 関してもこの事を支持する研究がない．HNPCC の患者に全結腸切除より縮小した術式が選択さ れた場合は，術後の定期検査が治療の主眼であり，そして予防的化学療法に関する臨床試験への 参加をも検討すべきである．このような患者とあわせ，大腸癌の高危険群に属するものの，家系 の遺伝子検査で突然変異が検出されなかった患者に関しては，HNPCC の患者と同様にモニター されるべきである．予防的結腸切除術は，遺伝子突然変異を有する特定のケースにおいて推奨さ れつつある（Burke et al. 1997）．

まとめ MD アンダーソン癌センターでは家族性癌症候群が疑われる患者には，遺伝カウンセリングを 重要視して行っている．当施設では複数科の連携による集学的なアプローチを実践している．

■ キーポイント ■ ・ HNPCC の診療において最も重要な部分は，患者やその家系の同定である． ，患者やその家系の同定である． 患者やその家系の同定である． ・ HNPCC である可能性が高いことがわかった場合は，集学的アプローチを行う． ，集学的アプローチを行う． 集学的アプローチを行う． ・ 遺伝子検査の前に行うカウンセリングには，十分な時間を確保する． ，十分な時間を確保する． 十分な時間を確保する． ・ カウンセリングに際しては，遺伝子検査はわかりやすいものではないが，被検者の生涯 ないが，被検者の生涯 ，被検者の生涯 にわたり，大きな意味を持つような素因を明らかにする検査であることを強調しておく． り，大きな意味を持つような素因を明らかにする検査であることを強調しておく． ，大きな意味を持つような素因を明らかにする検査であることを強調しておく． 持つような素因を明らかにする検査であることを強調しておく． ような素因を明らかにする検査であることを強調しておく． ・ 遺伝子変異に関する検査結果が陰性の場合でも，もしその家系で遺伝子変異のあること が不明な場合は，遺伝子変異がないと考えることは出来ない． 不明な場合は，遺伝子変異がないと考えることは出来ない． 場合は，遺伝子変異がないと考えることは出来ない． ・ HNPCC の患者の標準治療は，全結腸切除・回腸直腸吻合であるが，症例ごとに適切な ，全結腸切除・回腸直腸吻合であるが，症例ごとに適切な 全結腸切除・回腸直腸吻合であるが，症例ごとに適切な ・回腸直腸吻合であるが，症例ごとに適切な 回腸直腸吻合であるが，症例ごとに適切な 適切な 治療法を選択しなければならない．

参考文献 Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen L, et al. Life-time risk of different cancers in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer 1995;64:430–433. Box JC, Rodriguez-Bigas MA, Weber TK, et al. The incidence and clinical implications of multiple colorectal carcinomas in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Dis Colon Rectum 1999;42:717–721. Burke W, Petersen GM, Lynch P, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer: hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA 1997;277:915–919. International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer. Guidelines for management recommended by ICG-HNPCC. Available at http://www.nfdht.nl/. Accessed October 29, 2003.

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第9章

結腸癌

概要 この数十年，5- フルオロウラシルは大腸癌に対する唯一の有効な化学療法剤として知られてい た．近年，多くの新しい標的療法を含む細胞傷害性物質が紹介され，治療の選択肢が大きく広がっ ている．Stage I 結腸癌に対する治療の主な目的は，新しい腺腫様ポリープの発生の二次予防であ る．Stage II および III 結腸癌の治療の目標は根治であり，十分な手術による進行度分類の確定と， 最適な補助療法が行われるべきである．転移がある場合（Stage IV）の多くは，治療の目標は緩 和であり，根治的な治療は限られた場合のみ可能である．よって治療は，生活の質（QOL）の低 下を最小限にするなかで，最大限の生存が目的とされるべきである．

はじめに 結腸癌は大変頻度の高い悪性疾患であるが，適切なスクリーニングと予防策がとられれば予防 は可能である．手術は Stage I，II，III の患者，および限られた進行癌患者にとって根治的な治療 法となる．Stage II 結腸癌に対する補助化学療法は議論の余地があり，個別化されなければなら ない．Stage III 結腸癌では，補助化学療法は無病期間と全生存期間を改善させる．最近の細胞傷 害性および標的治療や分子マーカーおよびゲノムなどは，個々のケースに応じて最大の腫瘍制御 と生存，および QOL の改善を目標とした結腸癌治療に集約されていくであろう． この章では結腸癌に対する 5- フルオロウラシル（5-FU），イリノテカン，カペシダビン，オキ サリプラチンの重要な試験についての展望を提供し，MD アンダーソン癌センターでの結腸癌治 療の経験を述べる．また，結腸癌治療における分子予後マーカーと標的療法について，治療に関 連した副作用対策とともに検討する．

疫学 2000 年には 13 万例の大腸癌のうち，93,800 例が結腸癌に分類された．結腸癌はすべての癌の 中で 4 番目の発生率で，男女ともに癌死の原因の第三位であった．結腸癌に性差は見られない． 毎年約 56,000 人が結腸癌の転移性病変で死亡している（Janel et al. 2002）． 結腸癌のリスクは年齢とともに高まる．リスクは， 39 歳以下では 1,600 人∼ 1,900 人に 1 人だが， 40 ∼ 59 歳では 120 ∼ 150 人に 1 人，60 ∼ 79 歳では 30 人に 1 人に増加する．90％ 以上が 50 歳 以上に発症する． 結腸癌のリスク因子の 1 つとして，高脂肪で繊維や抗酸化物質の少ない欧米型の食事が知られ ている．繊維とカルシウムの予防効果は，抗酸化物質ほど重要ではないことが明らかとなってい る．結腸癌では肥満よりも運動不足がリスク因子である．アルコールは結腸癌のリスクを約 2 倍 にするが，喫煙は結腸癌とは関連がないと考えられている．炎症性腸疾患の長期罹患は，10 年 で 9％，20 年で 20％，30 年で 35％以上，結腸癌のリスクが上昇する．全大腸炎患者は，部分的 大腸炎患者より高リスクである．8 年以上の潰瘍性大腸炎の既往がある患者には，異型性変化や 癌性ポリープの発見のために，6 ∼ 12 ヵ月に 1 度の大腸内視鏡検査を実施すべきである．前癌 または癌病変が発見されたときは，直ちに予防的な結腸全摘術を考慮すべきである．

82 約 15 ∼ 18％の結腸癌患者は，家族性大腸腺種症（FAP） （1％）や遺伝性非ポリープ性大腸癌（15％） のような，結腸癌の遺伝的素因を有している．FAP は常染色体優勢遺伝で出生 7,500 に対し約 1 例の割合で発生するが，5 番染色体長腕（5q21 ∼ q22）に存在する APC 遺伝子の変異に起因して いる．FAP 患者には 30 代までに数百∼数千個の腺腫様ポリープが発生する．無治療では実質上， 全 FAP 患者が 50 代までに浸潤性腺癌に進展すると考えられる． FAP からの大腸癌患者は，診断や発見の遅延およびデスモイド腫瘍やほかの二次癌による晩期 合併症を除外すると，進行度による予後は散発（単発）性の大腸癌と同様である．一方，マイク ロサテライト不安定性腫瘍（遺伝性非ポリープ性大腸癌）は，マイクロサテライト安定性腫瘍の 患者より予後がよいが，これは補助化学療法に起因するものではない（Ribic et al. 2003）． アスピリンの常用は，大腸癌のリスクを有意に低下させる（危険率 0.56 ∼ 0.75）ことが，多 くの後ろ向き試験で明らかにされている．腺腫様ポリープや大腸癌の既往がある患者では，特に 325mg/ 日より 81mg/ 日のアスピリン投与が，絨毛様もしくは腺管絨毛様ポリープの予防に有効 であることが，2 つの前向き二重盲検試験で示された（Baron et al. 2003，Sandler et al. 2003）．セ レコキシブなどの特異的シクロオキシゲナーゼ -2（COX-2）阻害剤は，FAP 患者でのポリープ 抑制効果が示されているが，散発（単発）性の大腸ポリープ患者においても試験が行われている （Steinbach et al. 2000）．エストロゲン補充療法の大腸癌予防効果は明確にはされていない． 大腸内視鏡は大腸癌のスクリーニング，発見，予防に最も有効な方法であり，当施設では，最 初のスクリーニング検査や，大腸癌既往患者の経過観察としてルーチンに施行されている．ほか に費用対効果がよいスクリーニング検査として，便潜血反応，バリウム造影，S 状結腸鏡，CT 大腸像（ 仮想大腸内視鏡 ）がある．

臨床所見 最も一般的な結腸癌の臨床所見は，鉄欠乏性貧血の有無にかかわらず，潜在的もしくは明白な 消化管出血である．排便習慣の変化，疲労感，原因不明の体重減少は一般的ではないが，説明で きない疲労感や消化器症状については，迅速な臨床的評価がなされるべきである．右側結腸癌は， 左側結腸癌より高度の貧血を伴いやすく，左側結腸癌では，しばしば初期から排便習慣の変化や 消化管出血を顕わす．しかし進行結腸癌であっても臨床症状がみられない場合もある．黄疸は胆 道閉塞がなければ一般的ではない．

診断と進行度分類 進行度分類 多くの結腸癌は臨床的に無症状であり，しばしばルーチン検査やスクリーニング大腸内視鏡検 査などで発見される．病理学的所見が確認され浸潤性結腸癌が疑われた場合は，綿密な病歴聴取 と身体所見，および血算，電解質，肝機能，プロトロンビン時間，部分トロンボプラスチン時間， 癌胎児性抗原（CEA），心電図，胸部レントゲン写真，腹部と骨盤 CT などの検査を行うべきである． 95％以上の結腸癌は腺癌であるが，まれな病理組織としてカルチノイドまたは神経内分泌性の 腺癌や，大腸小細胞癌がある．予後不良な病理学的所見として，リンパ節転移の存在（最も強い 予後因子） ，腺管構造の分化程度に基づく組織学的な低分化度，細胞内粘液（印環細胞癌として 知られている）または細胞外粘液の存在，そして神経周囲，リンパ管および血管侵襲の存在がある． 粘液産生性で腫瘍内リンパ球浸潤を伴う腺癌は，マイクロサテライト不安定性腫瘍であることを 強く示唆する．時に，卵巣癌が結腸癌のように見られることや，またその逆のこともある．その 区別は，しばしば組織学的所見を参考に，腫瘍浸潤の位置が結腸壁内かまたは壁外かなど臨床的

第 9 章 結腸癌

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になされる．さらに，卵巣癌はサイトケラチン -7 が陽性であり，結腸癌ではしばしばサイトケ ラチン -20 が陽性であるが，サイトケラチンン -7 は通常陰性である．しかし粘液性卵巣腫瘍は， サイトケラチン -20 が陽性のこともある． 結腸癌は手術的に進行度分類が行われる．分類は American Joint Commission on Cancer の AJCC Cancer Staging Manual（Greene et al. 2002）第 6 版による TMN（腫瘍，リンパ節，転移）分類によっ てなされる．TMN 分類（第 1 章，表 1-6 参照）は，Duke 結腸癌進行度分類（Duke’s colon cancer staging system）を基に，Astler-Coller 法を改変し，さらに MD アンダーソン・カラーマトリック ス癌進行度分類により簡潔になった． 結腸癌患者の半数は遠隔転移を起こし，約 25％の患者では結腸癌の診断時に転移が存在して いる．結腸癌患者の 5 年生存率は進行度と関連しており，それぞれ Stage I が 90％，Stage II が 70 ∼ 80％，Stage III が 40 ∼ 65％，Stage IV が 10％以下である．

治療方針 手術により腫瘍制御がなされるが，十分な切除断端と，リンパ節摘出（切除）数は無病期間と 全生存期間の改善に関与する．10 個以下のリンパ節が切除された患者は，20 ∼ 40 個のリンパ節 が切除された患者よりも明らかに 5 年生存率が低い．所属リンパ節と結腸半側切除は，Stage I， II，III の結腸癌，切除可能または少量の同時性転移性結腸癌，穿孔や閉塞のある患者に適応がある． 肝転移や肺転移の切除，吻合部再発，リンパ節再発症例の 5 年生存率は 20 ∼ 40％である．腹 膜転移や，後腹膜リンパ節切除の意義があることはまれである．手術症例の生存率には，Stage IV の症例が含まれないことに注意すべきである．手術断端陽性，肝外病変，リンパ節転移陽性， 原発巣診断から転移病変診断までの無病期間が 12 ヵ月以内，1 つ以上の肝腫瘍，最大肝腫瘍が 5cm 以上，200ng/ml 以上の CEA 値の 7 因子は，転移病変切除後の長期予後が不良である明確な 独立した因子である．3，4，または 5 つの予測因子がある患者には，補助化学療法の治験が考慮 されるべきである（Fong et al. 1999）．また，単独または手術と併用して，ラジオ波焼灼などの焼 灼術の増加がみられる．一般的には，転移切除が成功した患者の 75％に，最初の 2 ∼ 3 年で再 発がみられる． Stage II および III では，20 ∼ 50％に潜在的な微小転移や，不十分な腫瘍切除による転移や局 所再発がみられる．細胞傷害性化学療法は一次反応的に腫瘍制御を達成する．細胞傷害性化学療 法には以下の 3 つの主要な役割がある．（1）微小転移を除去または減少させる効果的な補助療法． （2）切除不能病変を外科的切除の候補に転換させる．近年の併用化学療法は，腫瘍での反応を惹 起し，腫瘍の減量が得られることがある．（3）腫瘍関連症状の緩和または無増悪期間および全生 存期間を延長させ，転移性結腸癌患者の QOL を改善する． 上記の治療目標には以下の 5 つの治療原則がある． （1）薬物そのものや投与法による特異的な 毒性の熟知． （2）治療関連副作用を最小にするために治療中断の規準や予防策と共に薬物の投与 量やスケジュールの適切な変更． （3）薬剤抵抗性の獲得を最小にし腫瘍制御期間を最大にするた （4）適切な緩和の めに，5-FU 単独療法にするのか併用化学療法または代替療法を選択するのか． ための化学放射線療法や転移性病変に対する術前化学療法． （5） 切除可能患者の早期な同定と紹介．

化学療法 この数十年間，5-FU は大腸癌に対しては効果的と考えられている唯一の化学療法剤であった． しかし近年，多くの新しい化学療法剤が紹介され，治療の選択肢も非常に広がっている．

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フルオロウラシル 5-FU は，代謝阻害剤として癌の DNA と RNA 両方の合成経路を阻害する．5-FU はチミジンホ スホリラーゼによって 5-FUdR に変換され，チミジンキナーゼによって FdUMP になる．FdUMP はチミジル酸シンターゼと結合し（この過程はロイコボリンにより促進される）安定した三量体 を形成し，DNA 合成を阻害する． この 40 年間，5-FU が結腸癌治療の唯一の有効な化学療法剤であったため，多くの臨床試験 は，5-FU の活性を調節する目的で行われたものであり，投与法の変更（持続静注，急速静注投 与，日内調節），もしくはレバミゾール，ロイコボリン，インターフェロン，N-（ホスホナセチル） - L - アスパラギン酸（PALA）などの反応修飾剤の併用などが行われた．これらの結果の概要は 以下のとおりである．（1）5-FU は単剤では転移性結腸癌の 15％に奏功し，レバミゾール，イン ターフェロン，PALA の併用は効果がないばかりか治療毒性を高めた． （2）急速静注投与と比較 し，5-FU の持続静注は奏効率の軽度改善（15％から 20％）がみられ，約 4 週間にわたり腫瘍を 制御し，手足症候群（34％と 12％）を除いて，全身的な血液および非血液的なグレード 3 また は 4 の副作用（12％と 35％）を減少させた． （3）ロイコボリンは，5-FU の作用を体外および体 内で増強するが，生存率の改善は 2％から 4％であった． （4）6 ヵ月間の 5-FU 補助療法と 12 ヵ 月間の 5-FU とロイコボリンの併用療法の効果は同等であった（O’ Dwyer et al. 2001，Roriguez et al. 2003）．

イリノテカン イリノテカンはカンプトテシン誘導体であり，トポイソメラーゼ I 阻害剤として作用する．当 初イリノテカンは，5-FU 治療が無効な患者に単剤で有効とされていた．非投与群に比し，イリ ノテカンはこのような患者の全生存期間中央値を 41％延長させ（9.2 ヵ月と 6.5 ヵ月），QOL の 改善効果も高かった（Cunningham et al. 1998）．また，5-FU による前治療が無効となった患者の 5-FU 静注療法と比較し，イリノテカンは全生存期間中央値を延長させた（10.8 ヵ月と 8.5 ヵ月， P=0.02）（Rougier et al. 1998）． 転移性大腸癌の一次治療として，イリノテカン，5-FU，ロイコボリンの様々な 3 剤併用療法が， 5-FU とロイコボリン併用療法と比較されている．表 9-1 にこれらの療法を示し，表 9-2 に試験を まとめた．米国の試験（Saltz et al. 2000）は，5-FU とロイコボリンの毎週急速静注投与にイリノ テカンの毎週投与を加えており（IFL 療法と呼ばれる），一方 2 つの欧州の試験（Douillard et al. 2000，Kohne et al. 2003）は 5-FU とロイコボリンの静注に，イリノテカンを毎週または隔週投与 している（FOLFIRI と AIO+ イリノテカン療法と呼ばれる）． これらの主な結果は以下のとおりである．（1）イリノテカン，5-FU，ロイコボリンの 3 剤併用 療法は，奏効率の上昇（35％から 54.2％と 18％から 31.5％），無増悪期間の延長（6.7 から 8.5 ヵ 月と 4.2 から 6.3 ヵ月），全生存期間の延長（14.8％から 20.1 ヵ月と 12.6 から 16.9 ヵ月）をもた らした．（2）AIO+ イリノテカン（5-FU 静注）療法は，それぞれ試験で対照となった 5-FU/ ロイ コボリン群より，治療関連毒性が少なく，治療成績（奏効率，無増悪期間，全生存期間）がよかっ た．興味深いことに，AIO 5-FU/ ロイコボリン療法は，奏効率 31.5％，無増悪期間 6.3 ヵ月，全 生存期間中央値 16.9 ヵ月と，IFL 療法の結果と類似する． イリノテカン特有の副作用は，水性下痢と血栓性合併症の軽度のリスクである（Cunningham et al. 1998，Rougier et al. 1998，Douillard et al. 2000，Saltz et al. 2000）．

オキサリプラチン オキサリプラチンは可溶性のプラチナ誘導体で，体内で生体変換を要する非活性プロドラック

FOLFOX7-5-FU/  ロイコボリン  LV-FOLFOX7  （OPTIMOX）

FOLFOX6

FOLFOX4

ロイコボリン 200mg 2 時間以上静注 1，2 日 5-FU 400mg/m2 ボーラス静注 1，2 日 5-FU 600mg/m2 22 時間以上持続静注 1，2 日 オキサリプラチン 85mg/m2 1 日のみ 2 週毎反復 ロイコボリン 400mg 2 時間以上静注 1 日 5-FU 400mg/m2 ボーラス静注 1 日 5-FU 2,400 ∼ 3,000mg/m2 46 時間以上持続静注 オキサリプラチン 100mg/m2 1 日のみ 2 週毎反復 400mg 2 時間以上静注 1 日 5-FU 2,400mg/m2 46 時間以上持続静注 オキサリプラチン 130mg/m2 1 日のみ 2 週毎反復

ロイコボリン，5-FU，オキサリプラチン

ロイコボリン 200mg 2 時間以上静注 1，2 日 5-FU 400mg/m2 ボーラス静注 1，2 日 5-FU 600mg/m2 22 時間以上持続静注 1，2 日 イリノテカン 180mg/m2 1 日のみ 2 週毎反復 ロイコボリン 20mg/m2 静注 2 時間以上 1，2，3，4 週，2 週間休薬 5-FU 425 ∼ 500mg/m2 静注 15 分以上 1，2，3，4 週 イリノテカン 100 ∼ 125mg/m2 静注 90 分以上 1，2，3，4 週 6 週毎反復または 2 週投与 1 週休薬

FOLFIRI

IFL

ロイコボリン 500mg/m2 静注 2 時間以上 1，2，3，4，5，6 週 5-FU 2,000mg/m2 24 時間以上持続静注 1，2，3，4，5，6 週 イリノテカン 80mg/m2 30 分以上静注 1，2，3，4，5，6 週

AIO+ イリノテカン

ロイコボリン，5-FU，イリノテカン

用量とスケジュール

名称

表 9-1 通常使用される転移性大腸癌治療の一次と二次療法

de Gramont et al. 2000 Pitoto et al. 2003

Tournigand et al. 2001

Andre et al. 2003

好中球減少 25％ 下痢 11％ 知覚異常 34％

神経障害 10.8％ 好中球減少 21.2％

Salta et al. 2000

Douillared et al. 2000

Kohne et al. 2003

文献

好中球減少 50％ 下痢 12％ 神経障害 18％

好中球減少 54％ 下痢 23％ 嘔気 10％ 心血管 2％ 60 日死亡率 3.4％

下痢 20％ 口内炎 5％ 好中球減少 8％ 心血管 1％ 下痢 44％ 口内炎 5％ 好中球減少 29％ 嘔吐 11％

グレード 3 以上の毒性

Pett et al. 2003 Grothey et al. 2003

Diaz-Rubio et al. 2002

好中球減少 10％ 手足症候群 6％ 下痢 5％ 食欲不振 5％ 好中球減少 10％ 神経障害 6％ 下痢

イリノテカンとオキサリプラチンを基にしたレジメンは，いずれも二次治療として有効で，奏効率はそれぞれ約 10％と 15％である．セツキシマブが承認されると，大腸 癌に対する三次治療として使用されると考えられる．ベバシズマブが承認されると，転移性大腸癌の一次治療に付加されると考えられる．

XELOX（CAPOX）

カペシタビン，イリノテカン

カペシタビン（X） 1,000mg/m2 / 日 経口 1 ∼ 14 日（総量 =2,000mg/m2 / 日） イリノテカン 200 ∼ 250mg 静注 1 日 または イリノテカン 80mg 静注 1，8 日 21 日毎反復 カペシタビン（X） 1,000mg/m2 / 日 経口 1 ∼ 14 日（総量 =2,000mg/m2 / 日） オキサリプラチン 130mg 静注 1 日 21 日毎反復

XELIRI（CAPIRI）

Pitot et al. 2003

好中球減少 36％ 下痢 24％ 嘔吐 22％ 知覚異常 7％

イリノテカン，オキサリプラチン

イリノテカン 80 ∼ 100mg 静注 90 分以上 オキサリプラチン 85 ∼ 125mg 静注 30 分以上 21 日毎反復

文献

IROX

グレード 3 以上の毒性

用量とスケジュール

名称

表 9-1 通常使用される転移性大腸癌治療の一次と二次療法（つづき）

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第 9 章 結腸癌 表 9-2 転移性大腸癌に対する一次治療の重要な第 III 相試験

筆頭著者と年

症例数

Saltz，2000

Douillard，2000 Kohne，2003 Giacchetti，2000 de Gramont，2000 Piott，2003

231 226 220 187 198 214 216 100 100 210 210 267 264 267

レジメン（表 9-1 参照） IFL イリノテカン 急速静注 5-FU とロイコボリン de Gramont or AIO FOLFIRI AIO AIO + イリノテカン 5-FU 点滴静注とロイコボリン 5-FU 点滴静注とロイコボリン＋オキサリプラチン de Gramont FOLFOX4 IFL IROX FOLFOX4

奏効率 （％）

無増悪 生存率 （％）

平均全生 存期間 （月）

39* 21 18 22 35* 31.5 54.2* 16 53 22.3 50.7* 31 84 45

7.0* 4.3 4.2 4.4 6.7* 6.4 8.5* 6.1 8.7* 6.2 9.0* 6.9 6.5 8.7*

14.8* 12.6 12 14.1 17.4* 16.9 20.1 19.9 19.4 14.7 16.2 14.8 17.4 19.5*

* 統計学的有意差．

である．体外では DACH リングのチトクローム P450 の代謝を受ける証拠はない．体内からの排 泄は主に尿路（54％）であり，便中へは 2％である． オキサリプラチンは，広域スペクトラムのシスプラチン抵抗性細胞株にも 5-FU と相乗して抗 腫瘍活性を有する．オキサリプラチンの主な作用機序は，プラチナによる DNA 鎖間および鎖内 の架橋形成を介した DNA 付加形成により，DNA 複製の阻害，転写活性の干渉，アポトーシスの 誘導を引き起こす． 転移性大腸癌に対する初回治療としての，オキサリプラチン第 III 相臨床試験の結果を表 9-2 にまとめる．2 つの臨床試験（de Gramont et al. 2000，Giacchetti et al. 2000）は，5-FU 静注とロイ コボリンおよびオキサリプラチンとの併用と，5-FU 静注とロイコボリン療用とを比較している． 3 剤併用は奏効率や無増悪期間を改善したが，全生存期間は変わりがなかった（表 9-2） ．生存率 の改善がみられなかったのは，患者がクロスオーバーしたことやサンプルサイズの影響が大きい ためと考えられた． North Center Cancer Treatment Group（Pitot et al. 2003）は転移性大腸癌に対し，IFL 療法，イ リ ノ テ カ ン と オ キ サ リ プ ラ チ ン 併 用 療 法（IROX），FOLFOX4 を 比 較 し た．IFL と 比 較 し， FOLFOX4 は奏効率（45％と 31％），無増悪期間（8.7 ヵ月と 6.9 ヵ月），全生存期間（19.5 ヵ月と 14.8 ヵ月）のいずれも優れており，副作用も減少した．IROX も IFL より優れていた．これらに は強調すべき 3 つの警告がある．（1）FOLFOX4 では 60％の患者がサルベージ療法としてイリノ テカンを使用しており，一方 IFL では 25％ の患者が二次治療としてオキサリプラチンを使用し ている．（2）FOLFOX4 では 5-FU は点滴静注投与されているが，IFL での急速静注投与より優れ ている．（3）3 剤すべての使用は生存率の延長と関連している． FOLFOX4 は，IFL が無効となった患者の二次治療としても検討されている．5-FU・ロイコボ リン療法と比較すると，FOLFOX4 は奏効率（9.8％と 0.7％），無増悪期間（5.6 ヵ月と 2.6 ヵ月） を改善した．生存期間においても同様の傾向がみられた（9.8 ヵ月と 8.7 ヵ月，P=0.07） （Rothenberg et al. 2001）． オキサリプラチンの副作用は投与中の急性の感覚障害，感覚神経麻痺の累積，血小板減少など である．

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カペシタビン 5-FU は経口投与されると，90％の 5-FU は消化管または末梢血液中単球でジピリミジンデヒド ロゲナーゼによって代謝される．可逆性ジピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤（テガフールなど） や，非可逆性ジピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤（イニルラシルなど）と，経口のフルオロピ リミジンの同時投与は，5-FU とロイコボリンの静注投与を超えるような治療効果はなかった． 5-FU のプロドラッグであるカペシタビンは，5-FU とロイコボリンの急速静注投与より有効で あり，かつ副作用は 5-FU の持続静注と同程度である．カペシタビンは，腸管のカルボキシエス テラーゼ，肝臓と腫瘍のシチジンデアミナーゼ，そして最終的にチミジンホスホリラーゼと三段 階の酵素反応を経て 5-FU に変換されるため，腫瘍組織では隣接する正常組織の 3 ∼ 15 倍の濃度 を保つことができる．腫瘍組織における高濃度のチミジンホスホリラーゼによって 5-FU への変 換が優先的に起こるため，5-FU の平均濃度は隣接する正常組織の 3 倍，また血漿中濃度の 21 倍 となる．一方，腫瘍と健常組織や血漿との集積率は 1 に近く，腫瘍選択性は示さない． これらのカペシタビンの薬物的優位性にかかわらず，米国と欧州で行われた 2 つの無作為第 III 相試験（Hoff et al. 2001，Van Cutsem et al. 2001）では，カペシタビンは 5-FU とロイコボリン の急速静注投与より奏効率が高かったが（25％と 14％），無増悪期間と全生存期間の延長には寄 与しなかった．しかしながらカペシタビンの毒性は 5-FU とロイコボリンより軽度で，5-FU の持 続静注と同等であった． カペシタビンは，単独またはイリノテカン（XELIRI 療法）やオキサリプラチン（XELOX 療法） との併用で，転移性大腸癌の一次療法となる可能性がある．第 II 相試験では XELIRI，XELOX は， 奏効率や安全性を損なうことなく，煩雑な 5-FU 静注療法から代替可能であるという結果を示し ている．当施設で行われた第 II 相試験（Patt et al, 2003）では，XELIRI は奏効率 42％，全腫瘍制 御率 74％，無増悪期間中央値 7.1 ヵ月であった．カペシタビンを基にした併用療法と，標準的な FOLFIRI もしくは FOLFOX との比較を行う無作為第 III 相試験が現在行われている． カペシタビンの 2 つの主な副作用は，手足症候群と下痢である（Patt et al. 2003，Van Cutsem et al. 2003）．

標的治療 近年，腫瘍細胞の増殖や生存に関する知見は指数関数的に増加している．癌細胞は，自己充足 的な増殖信号，増殖抑制信号に対する非感受性，組織への浸潤，転移，無限の複製能，持続する 血管新生，アポトーシスの回避という 6 つの基本的特徴を有している．癌の成長，浸潤，生存機 構の理解により，標的分子の同定や大腸癌を含むすべての悪性疾患に対する分子治療が発展して きている．

ベバシズマブ（Bevacizumab） （Bevacizumab） 血管内皮新生因子（VEGF）は非常に強力な血管新生因子であり，大腸癌の 70 ∼ 80％に発現 し，予後と関連している．ベバシズマブは，ヒト血清中の半減期が 17 ∼ 21 日である，ヒト組 み換え体（93％）キメラ免疫グロブリン G モノクローナル抗体である．ベバシズマブは高い親 和性と特異性をもってすべての VEGF のアイソフォームを抑止し，VEGF の受容体結合を阻害 する．ベバシズマブは VEGF の活性化を阻害し，また下流へのシグナル経路を阻害し，内皮細 胞の増殖や遊走を阻止し，血管新生を抑制する．第 II 相試験では，5-FU とロイコボリンにベバ シズマブを追加（5mg/kg を 2 週毎に静注）することにより，奏効率を改善し，無増悪期間中央 値を 9 ヵ月に延長し，全生存期間中央値を 21.5 ヵ月に延長した（Kabbinavar et al. 2003）．Stage

第 9 章 結腸癌

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IV の大腸癌の一次治療として，IFL 療法へのベバシズマブの追加（5mg/kg を 2 週毎に静注）と， IFL 単独を比較した無作為第 III 相試験では，ベバシズマブの追加により奏効率の向上（44.9％と 34.7％），無増悪期間の延長（10.4 ヵ月と 7.1 ヵ月，P=0.0014），全生存期間中央値の延長（20.3 ヵ 月と 15.6 ヵ月，P=0.00003）がみられた．ベバシズマブの特徴的な副作用として，コントロール 可能な高血圧（10％），蛋白尿，まれに消化管穿孔がある（Hurwitz et al. 2003）．興味深いことに， IFL 療法にチロキシンキナーゼ阻害剤の SU5416（VEGF 阻害剤）を追加した無作為第 III 相試験 では，IFL 単独と比較し，生存期間の延長がみられなかった．イリノテカンを除き，ベバシズマ ブを 5-FU とロイコボリンと併用すると生存期間中央値は 20 ヵ月に近づくことは重要である．ベ バジズマブはいまや転移性大腸癌の一次療法として承認されている．PTK-787 などほかの VEGF チロシンキナーゼ阻害剤は現在第 III 相臨床試験中である．

セツキシマブ（Cetuximab） ツキシマブ（Cetuximab） キシマブ（Cetuximab） （Cetuximab） 大腸癌においては，上皮成長因子受容体（EGFR）は，標的療法のはじめに述べた 6 つの癌の 特徴のすべてに関係している．EGFR は 70 ∼ 80％の大腸癌に発現する．体外および体内モデルで， EGFR は大腸癌を含む多くの固形腫瘍の分子標的としての妥当性が示されている． セツキシマブ（エルビタックス）は，キメラ抗 EGFR 免疫グロブリン G モノクローナル抗体 である．セツキシマブは，EGFR に自然のリガンドよりほぼ対数的に高い親和性で結合すること により，EGFR 受容体の二量体形成を阻害し，EGFR のシグナル経路を遮断する．IFL の前治療 歴のある 121 人の患者で行われた第 II 相試験では，セツキシマブと IFL は奏効率 22.5％，非進 行率 26.7％ であった（Saltz et al. 2002）．セツキシマブ単剤では奏効率 10％，奏効期間中央値は 6 ヵ月であった．イリノテカンまたはオキサリプラチンですでに厳密な治療をされた患者に対す る無作為試験では，セツキシマブ（400mg/m2 の静脈投与で導入し，250mg/m2 を毎週静脈投与） とイリノテカン（100 ∼ 150mg/m2 を週 1 回 4 週連続静注投与，または 200 ∼ 250mg/m2 を 3 週連 続静注投与）の併用では奏効率 22％，奏効期間中央値 4 ヵ月であった．痤瘡様皮疹以外のすべ ての臨床的尺度は EGFR の発現を含め，奏効の予測因子であった．セツキシマブで治療した患 者においてアナフィラキシー反応が 5％未満に，痤瘡様皮疹は 50％に発生した（Saltz et al. 2000， Cunningham et al. 2003）． 小分子チロシンキナーゼ阻害薬（例：ゲフィチニブ [ イレッサ ]）を含む，そのほかの EGFR 拮抗薬やモノクローナル抗体（例：EMD 2000）も開発されつつある．

セレコキシブ（Celecoxib） （Celecoxib） COX-2 過剰発現は大腸癌の 70 ∼ 80％にみられ，強力な予後因子である．セレコキシブは特異 的 COX-2 阻害剤で，骨関節炎や慢性関節リウマチの治療および FAP 患者の大腸ポリープ予防に すでに承認されている．COX-2 阻害剤は，COX-1 阻害剤の副作用である胃炎，消化性潰瘍，消 化管出血の危険の増加を避けられる．当施設での限られた研究では，セレコキシブとカペシタビ ンを併用したものは，放射線療法の有無にかかわらずカペシタビンが引き起こす手足症候群の 発生を減らす一方で，全腫瘍奏効率，無増悪期間，全生存率を著明に改善した（Lin et al. 2002）． セレコキシブを含む多くの前向き無作為第 III 相臨床試験が現在行われている．

90

進行度による結腸癌の治療 による結腸癌の治療 上皮内癌 上皮内癌は，ポリペクトミーのみ，もしくは内視鏡的に完全に切除されなかった場合でも，ポ リペクトミーを繰り返し行うことにより治癒しうる．また，ポリペクトミーは小さな T1 腫瘍で 断端陰性（焼灼断端から 3mm 以内に腺癌が存在しないなど） ，高または中分化，リンパ管または 血管浸潤が見られないものにも適応となる可能性がある．

Stage I 結腸癌 断端陰性であるポリペクトミーは上皮内癌，または焼灼の辺縁が 3mm 以上であり，血管浸潤 がない，小さな高分化の T1 腫瘍の治療として適切である．T1 腫瘍でも低分化，断端が不明なピー スミールポリペクトミー後およびリンパ管浸潤の証拠の存在するもの，また T2 もしくはさらに 進行した腫瘍に対しても，局所所属リンパ節切除を含む結腸半側切除が必要となる． Stage I 結腸癌の 10 年生存率は 90％を超えている．Stage I の治療の基本的な目標は，新たな腺 腫様ポリープの二次予防である．経過観察の臨床検査（CEA 測定）は，2 年間は 6 ヵ月毎に，そ の後 5 年間は毎年施行すべきである．調査大腸内視鏡検査は診断後 1 年以内と，以後 3 ∼ 5 年毎 に施行すべきである．少量のアスピリン療法（経口で毎日 81mg）も適切であるかもしれない．

Stage II 結腸癌 手術単独治療の Stage II 結腸癌の 5 年生存率は 80％である．Stage II の結腸癌に対する 5-FU と ロイコボリンの補助療法については意見の分かれるところである．いくつもの独立した試験では， 5-FU を基本とした補助療法は，経過観察単独以上の統計学的有意な効果は示されなかった．し かしながら 3 つのメタアナリシスが 5-FU とロイコボリンの補助療法が全生存率を 81％から 83％ と 2％上昇させることを示している（Erlichman 1997，IMPACT 1999，Mamounas et al. 1999）．よっ て患者の年齢，余命，全身状態などの要素を考慮し，5-FU 補助療法の賛否について患者と議論 する必要がある． 穿孔した T4 腫瘍患者は手術単独治療の場合，50％以上の局所再発の危険性がある．よってこ れらの患者には，全身補助化学療法だけではなく，適切なフルオロピリミジンと 45Gy を 5 週間 で照射する化学放射線療法を提案すべきである（Wilett et al. 1993，1999）．MOSAIC 試験（詳細 は次項に記載）における Stage II 結腸癌では，FOLFOX4 療法では 18％の相対危険率の減少と， 83.9％から 86.6％への無病生存率の上昇がみられた（de Gramont et al. 2003）． 他の予後不良因子（高腫瘍グレード，神経周囲，リンパ管，血管浸潤）は再発のリスクを予 測するのに有用であるが，補助療法の指針として前向きに評価されたものではない．（Erlichman 1997）．

Stage III 結腸癌 手術単独の場合，Stage III 結腸癌の 5 年生存率は 40 ∼ 60％である．リンパ節転移が生存の最 も強力な予測因子である．Stage III に対する補助療法の多くの重要な試験の結果は以下のとお りである．（1）1 年間の 5-FU とレバミゾールの補助療法は，経過観察より，無病生存と全生存 率をそれぞれ 30％と 20％改善する． （2）6 ヵ月間の 5-FU とロイコボリン補助療法と，1 年間の 5-FU とレバミゾール補助療法の生存率は同等であり，5-FU とロイコボリンにレバミゾールを追 加しても，効果は上昇せず，毒性が増えた． Mayo Clinic 療法と Roswell Park 療法（表 9-3）は結腸癌の補助療法として最も一般に使用され

第 9 章 結腸癌

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表 9-3 Stage III 結腸癌に対し通常使用される補助化学療法 * Mayo Clinic 療法  5-FU 425mg/m2 ボーラス静注 連日 5  ロイコボリン 20mg/m2 静注 連日 5  4 ∼ 5 週毎に 6 サイクル

骨髄抑制が出現しやすい

Roswell Park 療法  ロイコボリン 500mg/m2 2 時間以上  5-FU 500mg/m2 ロイコボリンの中間でボーラス投与  毎週 6，2 週間休薬，4 サイクル

下痢が出現しやすい

* 結腸癌の補助化学療法における 5-FU にオキサリプラチンを付加することの賛否は，初回 治療前に患者と議論するべきである．

ているものである．Mayo Clinic 療法は Roswell Park 療法より好中球減少が高率であり，Roswell Park 療法は下痢が高率であることを覚えておくことが重要である（Moertel et al. 1995, O’Connell et al. 1998, O’Dwyer et al. 2001）．高齢者（70 歳以上）においても，5-FU とロイコボリンの補助 療法は，若年者と同程度に有効であったことも重要である（Sargent et al. 2001）．カペシタビンと Mayo Clinic 療法を比較した大規模な無作為第 III 相試験では，カペシタビンの方が安全性を向上 させた（Twelves et al. 2003）． Stage II および Stage III 結腸癌に対する大規模な無作為第 III 相試験（MOSAIC 試験）では， FOLFOX4 療法が 5-FU とロイコボリンに比べて 3 年無病生存期間が上回っており（78％と 73％， P ＜ 0.01），Stage II および III いずれにおいても 23％の相対危険率の減少が得られた．部分的な 解析では，FOLFOX4 は Stage III の患者において，無病生存率を 65％から 71％に改善し，相対危 険率を 24％減少させた（危険率 0.76）．FOLFOX ４は，いずれの群においても関連死亡率 0.5％， 発熱を伴う好中球減少は 2％以下と安全である．グレード 2 とグレード 3 の感覚神経障害がそれ ぞれ 31.5％と 12.4％である点が懸念される．幸いにもグレード 3 の感覚神経障害は可逆性であり， 1 年後には副作用は 1％まで低下する．追跡期間中央値は 3 年と短いが，5-FU とロイコボリンに， 新世代の細胞傷害性物質であるオキサリプラチンの付加が，3 年無病生存期間を改善させた最初 の臨床試験である（de Gramont et al. 2003）．一方，Stage III 結腸癌に対する Cancer and Leukemia Group B 89803 試験は，IFL 療法と 5-FU およびロイコボリン併用療法（Roswell Park 療法）の比 較であるが，IFL 群において 60 日死亡率が 2.2％と予期せぬ結果となった．最終分析では 2 療法 間で，無病期間および全生存期間の違いはみられなかった．

Stage IV 結腸癌 約半数の結腸癌患者は転移や再発で死亡するが，1/4 は Stage IV である．原発巣の所属リンパ 節や傍大動脈周囲リンパ節への転移がしばしばみられる．肝臓は最も高頻度に転移がみられる内 臓臓器であり，ついで肺，腹膜，骨への転移が多い．副腎や脳，甲状腺へのまれな転移も報告さ れている．粘液性腫瘍，特に印環細胞癌は，卵巣癌と類似して癌性腹膜炎となりやすい．鑑別診 断は時に容易であるが，サイトケラチンマーカーを含む免疫組織化学的検査が必要なことがある． 二次性結腸癌は，若年者また遺伝性非ポリープ性大腸癌のような遺伝的素因がある患者に多い． 転移性大腸癌に対する，一次および二次療法は増加してきているが，的確な患者の，よくデザ インされた臨床試験への参加・促進をはかるべきである．さらに，治療法は，臨床結果に影響し ている多くの臨床的因子に基づいて個別化される必要がある．これらの因子として，患者の状態， 同時性または異時性転移，転移の場所や形式，原発巣の診断または治療からの無病期間，手術的 切除の可否，緩和的または根治的化学放射線療法の可否，併存疾患の状態，患者の年齢，好み，

92 生活様式などがある． 同時切除が可能か，切除の可能性がある転移病巣を有する患者に対しては，まず第一に原発巣 の切除を，次に転移巣切除の考慮前に化学療法を行うべきである．高度の全身転移がある場合， 緊急的な手術の適応（出血，穿孔，閉塞など）がない患者については，原発巣の手術前に化学療 法を行うことが望ましい．穿孔や閉塞，出血がある場合，人工肛門の造設の有無にかかわらず結 腸半側切除が適応となる．腸閉塞は，腸管ステントやアルゴンレーザーによる焼灼で対応できる こともある． 多臓器に高度の切除不能な転移がある場合，治療目的は生存期間の延長と QOL の改善である． 転移性大腸癌患者の生存率の中央値は，非化学療法による 9 ヵ月から，5-FU とロイコボリンで 12 ヵ月に，併用化学療法で 14 ∼ 17 ヵ月に，最適のフルオロピリミジンにイリノテカンかオキ サリプラチン，またはベバシズマブと IFL の併用療法を付加することにより 20 ヵ月まで改善さ れる． イリノテカンとオキサリプラチンについては以下のような賛否がある．（1）5-FU の投与経路 は静注が最適である．de Gramont と AIO の 5-FU・ロイコボリン静注療法はイリノテカンとの併 用（例：FOLIFIRI），またはオキサリプラチンとの併用（例：FOLFOX4）としてよく行われてい る．（2）FOLFOX4 は臨床成績では IFL より優れているが，FOLIFIRI とは同程度である．さらに， 単剤による連続投与治療については十分な検討がなされていない．活性のある物質すべてへの曝 露は，最適な生存効果につながる．（3）5-FU とロイコボリンの組み合わせはオキサリプラチン と相乗的であるが，イリノテカンとは相加的のようである．単剤では，オキサリプラチンの抗腫 瘍効果は弱く，一方イリノテカンは有効な抗腫瘍薬で，一次または二次療法として 25％の奏効 率を有する．（4）オキサリプラチンによる累積する感覚性神経障害は 4 ∼ 6 サイクルの治療では 起こらず，治療効果は初めの 2 サイクルで明らかとなる．しかしながら，累積する神経麻痺，過 敏性反応，血小板減少は治療効果と相殺される．一方イリノテカンにおいては，下痢は累積して いく毒性ではないが，疲労感が起こることがある（Kohne et al. 2003，Pitot et al. 2003）． 吻合部再発，肝臓や肺の単発性転移，所属リンパ節再発，単発性の腹膜転移など，切除可能な 再発は症例毎に異なる．肝臓は最も頻度の高い転移臓器であり，単発性の肝臓転移はラジオ波焼 灼の有無にかかわらず，区域または拡大左葉または右三区域切除により治療される（Goldberg et al. 1998）．同様に肺転移は病変の大きさや場所により，葉切除や部分葉切除もしくは楔状切除に よって治療される．転移巣切除後の補助化学療法の役割は，議論の分かれるところである．なぜ なら転移切除後の再発の危険率は 70 ∼ 80％近くであり，5-FU とオキサリプラチンもしくはイリ ノテカンの静注補助療法は限られた患者のみに慎重に推奨されるべきで，その他の患者には経過 観察が選択される．補助療法の選択は，5-FU とロイコボリンの治療歴の有無や，術前化学療法 の奏効期間，そして腫瘍切除前の無病期間に基づいて決定される． 5-FU・ロイコボリン療法に加えて FUdR の肝動注は，2 年後の肝臓の無病率を改善したが，全 生存期間中央値は 5-FU・ロイコボリン療法のみと変わらなかった．大腸癌の肝転移に対する FUdR の肝動注は，腫瘍奏効率を改善（35 ∼ 80％の間）したものの，有意な生存率の改善にはつ ながらなかった（Kemeny et al. 1999）．大腸癌に対する新規標的治療や細胞傷害性化学療法の出 現により，当施設では，全身的な効果が不十分で短期および長期的な深刻な合併症が存在する肝 動注は，支持されなくなっている． 放射線感受性があると思われ，有症状もしくは生命に危険を及ぼす転移性腫瘍には，化学放射 線療法の効果が高いが，まだ治療法としては十分活用されてはいない．立体的な治療計画の技 法を用い，所属リンパ節転移や片側の肝臓または肺転移，限局性の骨転移，脊髄圧迫の危険が ある骨転移を安全に照射することが可能である．放射線感受性剤として，5-FU の静注（250 ∼

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300mg/m2/ 日の持続投与）もしくはカペシタビンが用いられる．放射線は腫瘍内の増加したチミ ジンホスホリラーゼを活性化し，チミジンホスホリラーゼは腫瘍組織内でカペシタビンを 5-FU に優先的に変換する．カペシタビンは，放射線照射中の月曜から金曜まで 900 ∼ 1,000mg/m2 を 1 日 2 回，もしくは月曜から日曜まで 825mg/m2 を 1 日 2 回投与する．手術の有無にかかわらず， 放射線療法を受けた患者では生存期間が長くなっている．

副作用の対策 下痢 下痢はすべての大腸癌の化学療法の主要な副作用であるが，特にイリノテカンの 3 週毎の投与 より毎週投与時によくみられる．イリノテカンは急性と遅発性の下痢を起こす．急性の下痢はイ リノテカン投与後 12 時間以内に起こり，迷走神経反応の亢進による急性の唾液分泌，嘔気，腹 痛および下痢がみられる．急性の下痢はアトロピンによく反応する．遅発性のものはイリノテ カンに暴露後 4 ∼ 6 週で起こり，急性の腹痛に引き続きコレラ様の水様下痢が起き，適切な治療 がなされなければ血管の虚脱に陥る．軟便や腹痛といった初期の兆候がみられた場合，下痢が改 善するまで 2 ∼ 4 時間毎にロペラミドかジフェノキシレートの投与を行う．緩下剤，軟便剤，消 化管運動剤や果物ジュースやアルコール，コーヒーなども中止するべきである．十分な水分の 経口摂取が維持できない患者には，非経口的な水分投与が必要となる．BRAT 食（バナナ，米， リンゴソース，トースト）や低繊維食（クラッカー，柔らかい麺類，鶏肉）などが推奨される． 38.3℃以上の発熱，24 時間以上継続する下痢，血便がある場合は入院治療の適応である．非経口 的に水分および栄養，抗生物質，止痢剤，アヘン剤，オクトレオチドなどを投与する．オクトレ オチドの投与法は，下痢の重症度に基づいて決定される． 5-FU による二次性の重症の下痢はまれであるが，その原因はジピリミジンデヒドロゲナーゼ （DPD）の欠乏による．1 回の 5-FU により DPD が不足した患者は，重症な下痢，粘膜炎，好中球減少， 頭蓋内副作用，皮疹を呈することがある．カペシタビンと 5-FU は，DPD の不足が疑われる患者 に対しては禁忌である．

手足症候群 手足症候群の病態は不明である．用量に関連し，炎症の結果の可能性がある．手足症候群の 治療における高用量のピリミジン（ビタミン B6）の意義は明らかではない．当施設の経験では， セレコキシブの同時投与が，カペシタビンによる手足症候群の頻度と重症度を約 30 ∼ 50％減少 させる．

神経障害 オキサリプラチンによる神経障害は，グルコン酸カルシウム 1g と硫酸マグネシウム 1g の静注 の併用によって軽減される．次のような中断と投与法（OPTIMOX に記述）が推奨されている． （1） グレード 2 以上の神経障害の出現，または累積用量が到達した場合は中断する．（2）感覚神経障 害がグレード 1 以下に低下，または 5-FU とロイコボリンのみでは病気の進行がみられる場合は 投与する．

治療後サーベイランス 結腸癌の再発は，診断後 2 ∼ 3 年以内が最も高率であり，再発の 90％以上は 5 年以内にみられる．

94 CEA は非特異的な腫瘍関連抗原であるが，放射線画像的に明らかになる 3 ∼ 6 ヵ月前に上昇す ることがある．CEA 値はほかの悪性腫瘍（例：肺癌，乳癌，甲状腺癌）や，喫煙，アルコール摂取， 肝炎，炎症性腸疾患でも上昇することがある（通常 6ng/ml 以下である）．CEA 値は大腸癌患者 の約 20％では正常範囲のままであり，スクリーニング検査には有用ではない（Benson et al. 2000, Bast et al. 2001）．CA19.9 や CA125 も結腸癌で上昇することがある． 当施設での Stage II および III の結腸癌患者に対する経過観察の一般的なガイドラインは，以下 のとおりである． （1）外来診察と CEA 値測定を，最初の 1 年間は 3 ヵ月毎，次の 1 年間は 4 ヵ月毎， 次の 3 年間は 6 ヵ月毎，以後は 1 年毎．血算と肝酵素の測定を適宜行う．（2）胸部レントゲン写 真と CT 検査を，最初の 2 年間は 6 ヵ月毎，以後 1 年毎．これらの検査は特に再発の危険が高い（N2 病変）場合，または CEA 値が陰性の場合に重要である． 転移巣の切除を行った場合，再発の危険が高いため経過観察はより重要である．外来診察， CEA 値の測定，胸部レントゲン写真（または肺転移を有する場合胸部 CT 検査）および腹部と骨 盤の CT 検査を，最初の 2 年間は 3 ∼ 4 ヵ月毎に，以後 6 ヵ月毎に行う． 大腸内視鏡検査は，大腸癌の既往があるすべての患者に対し，最初の診断から 1 年以内と以後 3 ∼ 5 年毎に行う．

展望 結腸癌の分子生物学的，遺伝学的研究は発癌の分子経路を明らかにし，以下のような多数の分 子予後マーカーを同定した．DNA 増殖指数，p53，pRb，bcl-2，DCC（18q）欠失，マイクロサテ ライト不安定性，TGFR-II，DPD 過剰発現，チミジンホスホリラーゼ，チミジル酸シンターゼ， COX-2，EGFR，VEGF などである．マイクロサテライト不安定性と TGFR-II は，有望な予後因 子であることが明らかとなった（Takahashi et al. 1998，Ioachim et al. 1999，van Triest et al. 19991， Watanabe et al. 2001）．前向き臨床試験において，これらの分子マーカーの集積とその確認を行う ことが，結腸癌の個別化治療に向けた重要な第一歩である．マーカーは補助治療を要する高リス クな Stage II と III 患者の同定に有用かもしれない．またはそれらは，化学療法感受性や抵抗性の 決定に役立つ可能性がある．たとえば，DPD の発現やチミジンホスホリラーゼ，チミジン酸シ ンターゼが低レベルであれば 5-FU 感受性が予測され，DPD，チミジンホスホリラーゼ，チミジ ン酸シンターゼが高レベルであれば 5-FU 抵抗性が予測される（Salonga et al. 2000）．オキサリプ ラチン（ERCC1）の効果予測や，イリノテカンの副作用の感受性予測（UGT1A1 遺伝子多型） （Iqbal and Lenz. 2001）のため，ほかの分子マーカーの探索もなされている．分子マーカーとゲノムやプ ロテオミクスの統合は，臨床家が患者の予後を予測し，よりよい治療を決定するに役立つであろ う．

■ キーポイント ■ ・ 大腸内視鏡による適切なスクリーニングがなされれば，結腸癌は予防可能である． ・ 上皮内癌または小さな T1 腫瘍は，ポリペクトミーのみで根治できる．しかし，T2 以上 の腫瘍は，結腸半側切除およびリンパ節郭清が必要である． ・ Stage II の外科的切除後の標準治療は経過観察である．しかし補助化学療法の利点につ いて，患者と議論することが重要である． ・ Stage IIB（すなわち穿孔した［T4］または閉塞）では，化学放射線療法と補助化学療法 わち穿孔した［T4］または閉塞）では，化学放射線療法と補助化学療法 ち穿孔した［T4］または閉塞）では，化学放射線療法と補助化学療法 が有効である．

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・ Stage III では，オキサリプラチンの添（追）加の有無にかかわらず，6 添（追）加の有無にかかわらず，6 有無にかかわらず，6 かかわらず，6 わらず，6 ヵ月間の 5-FU・ ・ ロイコボリン療法の治療を行うべきである． 療法の治療を行うべきである． の治療を行うべきである． ・ カペシタビンによる補助療法は，Mayo Clinic の 5-FU- ロイコボリン療法より，手足症候 群を除くと安全性が高い．生存率のデータはいまのところ不明である． ・ 転移性大腸癌の一次療法は，イリノテカンまたはオキサリプラチン，さらにはベザシズ ，さらにはベザシズ ベザシズ マブの追加の有無にかかわらず，de 追加の有無にかかわらず，de 有無にかかわらず，de かかわらず，de わらず，de Gramont または AIO スケジュールによる 5-FU 静注 である． ・ IFL 療法にベザシズマブを付加すると，全生存期間の中央値は の中央値は 中央値は 20 ヵ月となり，5-FU 静 注にイリノテカンまたはオキサリプラチンを加えた場合と同程度である．IFL 療法は単 単 のところ，FOLFOX または FOLFIRI にベザシズマブを付加し 推奨されない．今のところ，FOLFOX 今のところ，FOLFOX 独では推奨されない．今のところ，FOLFOX た場合の生存率のデータはない． のデータはない． データはない． ・ 併用療法において，カペシタビンの経口投与を 5-FU 静注と代用した場合，同程度の抗 腫瘍効果が得られ，副作用は軽減される．カペシタビンとベザシズマブの併用に関する データはない． ・ ILF が無効となった場合の二次療法として，セツキシマブまたは FOLFOX4 にイリノテ カンを加えると，奏効率はそれぞれ 効率はそれぞれ 率はそれぞれ 20％と 10％である．二次療法後の腫瘍制御期間中 央値は約 6 ヵ月である． ・ 転移病変切除は，肝臓または肺，吻合部，所属リンパ節など限られた場合のみ，5 年生 存がみられる． ・ 転移病変切除後は，転移部位，無病期間，前化学療法，合併症，切除断端距離，併存疾 合併症，切除断端距離，併存疾 ，切除断端距離，併存疾 切除断端距離，併存疾 ，併存疾 存疾 患などによって，経過観察のみとする場合や，化学放射線療法の有無にかかわらず，術 などによって，経過観察のみとする場合や，化学放射線療法の有無にかかわらず，術 とする場合や，化学放射線療法の有無にかかわらず，術 ，化学放射線療法の有無にかかわらず，術 かかわらず，術 わらず，術 前または術後の，併用または単剤による化学療法が行われる．

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第 9 章 結腸癌

97

5RXJLHU39DQ&XWVHP(%DMHWWD(HWDO5DQGRPLVHGWULDORILULQRWHFDQYHUVXVÁXRURXUDFLOE\FRQWLQXRXVLQIXVLRQDIWHU ÁXRURXUDFLOIDLOXUHLQSDWLHQWVZLWKPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHULancet 1998;352(9138):1407–1412. 6DORQJD''DQHQEHUJ.'-RKQVRQ0HWDO&RORUHFWDOWXPRUVUHVSRQGLQJWRÁXRURXUDFLOKDYHORZJHQHH[SUHVVLRQ levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phosphorylase. Clin Cancer Res 2000;6:1322–1327. 6DOW]/%&R[-9%ODQNH&HWDO,ULQRWHFDQSOXVÁXRURXUDFLODQGOHXFRYRULQIRUPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHU,ULQRWHFDQ Study Group. N Engl J Med 2000;343:905–914. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, et al. Single agent IMC-C225 (ErbituxTM) has activity in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses the epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol 2002. Abstract 504. Sandler RS, Halabi S, Baron JA. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348:883–890. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001;345:1091–1097. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RKS, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase inhibitor, on familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946–1952. Takahashi Y, Bucana CD, Cleary KR, et al. p53, vessel count, and vascular endothelial growth factor expression in human colon cancer. Int J Cancer 1998;79:34–38. Tournigand C. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer 0&5& ÀQDOUHVXOWVRIDSKDVH,,,VWXG\Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20. Abstract 494. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Improved safety results of a phase III trial of capecitabine vs bolus 5-FU/leucovorin (LV) as adjuvant therapy for colon cancer (the X-ACT Study). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:294. Abstract 1182. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Xeloda Colorectal Cancer Study Group. Oral capecitabine compared with inWUDYHQRXVÁXRURXUDFLOSOXVOHXFRYRULQLQSDWLHQWVZLWKPHWDVWDWLFFRORUHFWDOFDQFHUUHVXOWVRIDODUJHSKDVH,,,VWXG\ J Clin Oncol 2001;19:4097–4106. Van Cutsem E, Twelves C, Tabernero J, et al. XELOX: mature results of a multinational, phase II trial of capecitabine plus oxaliplatin, an effective 1st line option for patients (pts) with metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:255. Abstract 1023. van Triest B, Pinedo HM, van Hensbergen Y, et al. Thymidylate synthase level as the main predictive parameter for senVLWLYLW\WRÁXRURXUDFLOEXWQRWIRUIRODWHEDVHGWK\PLG\ODWHV\QWKDVHLQKLELWRUVLQQRQVHOHFWHGFRORQFDQFHUFHOO lines. Clin Cancer Res 1999;5:643–654. Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001;344:1196–1206. Willett CG, Fung CY, Kaufman DS, et al. Postoperative radiation therapy for highrisk colon carcinoma. J Clin Oncol 1993;11:1112–1117. Willett CG, Goldberg S, Shellito PC, et al. Does postoperative irradiation play a role in the adjuvant therapy of stage T4 colon cancer? Cancer J Sci Am 1999;5:242–247.

第 10 章

直腸癌

概要 直腸癌の治療は複数の方法を組み合わせて行うのが望ましく，そのためには各治療法の生物学 的特性を十分に理解し，その特長を活かすよう努めなければならない．補助化学療法の進歩のお かげで，無病生存率や全生存率が著明に向上した．骨盤内局所に再発した患者は様々な症状に悩 まされるが，補助放射線療法による局所再発率の低下により患者が受けた恩恵は計りしれない． 高度に進行した下部直腸癌症例でも，術前放射線化学療法によって腫瘍が縮小すれば，良好な排 便機能を維持しつつ括約筋温存術を施行することも可能である．外科療法がさらに進歩し，放射 線療法と相性のよい抗悪性腫瘍薬やより効果の高い抗悪性腫瘍薬が開発されれば，括約筋温存率 をさらに向上させることも可能である．

はじめに 大腸癌は頻度の高い 4 つの癌の 1 つであり，毎年 9 万人以上が結腸癌に，3 万 5 千人以上が直 腸癌に罹患している．大腸癌はその発生に食習慣が関与するといわれるが，乳癌や卵巣癌との関 連も認められ，また遺伝性の疾患群も存在する． 大腸癌は，細胞増殖の活発な上皮や異型性を示す腺窩に発生する腺腫性ポリープを介して発 生する場合が多い．National Polyp Study（全国ポリープ研究）（Winawer 1999）によると，摘除し たポリープの 3 分の 2 が悪性化の可能性のある腺腫性ポリープであった．径 1cm 以上のポリー プが癌化するには約 5.5 年かかり，それより小さいポリープは約 10 年かかると考えられている． またこの研究により，ポリープを摘除することで大腸癌の発生率が著明に低下することがわかっ た． Surveillance, Epidemiology, and End Results（検診，疫学，最終結果）プログラムと National Cancer Database（全国癌データベース）（Mettlin et al. 1997）に基づくデータによると，大腸癌の 大半は遠位結腸に発生する．大腸癌と腺腫性ポリープの 15％は盲腸や虫垂に，14％は上行結腸 と肝彎曲部に，14％は横行結腸，脾彎曲部と下行結腸に，24％は S 状結腸に，28％は直腸 S 状部 と直腸に発生する．被検者の 30 ∼ 50％に腺腫性ポリープを認めるが，実際に大腸癌と診断され たのは 6％のみであった．

遺伝性大腸癌 遺伝性大腸癌患者の診療に際しては，プライバシー保護，医師と患者側との相互協力と意思疎 通の 3 点に十分配慮する必要がある．ある大腸癌患者が散発性なのか，家族性（親族に 1 人以上 大腸癌患者がいるが，責任遺伝子が不明でメンデルの法則に従わない）なのか，遺伝性（発癌の 原因となる単一遺伝子異常が存在する）なのかを区別することは必ずしも容易ではない．家族性 や遺伝性と思われる患者は，遺伝相談を専門とする施設に紹介すべきである．それ以外の方法と しては Online Mendelian Inheritance in Man（ヒト，メンデル遺伝オンライン）データベースがあり， そのホームページは www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html である．第 8 章には，遺伝性 疾患患者のための遺伝相談に関するさらに詳しい情報が記載されている．

100 表 10-1 Bethesda ガイドライン：大腸癌組織のマイクロサテライト不安定性を調べるべき患者 1. アムステルダム基準に適合する親族を持つ癌患者 2. 同時性または異時性の大腸癌か HNPCC 関連非大腸癌 * などの HNPCC 関連癌を 2 個持つ患者 3. 大腸癌，HNPCC 関連非大腸癌，大腸腺腫のいずれかを持つ一親等親族を有する大腸癌患者：いずれかの 癌は 45 歳未満で診断され，腺腫は 40 歳未満で診断されている． 4. 45 歳未満で診断された大腸癌か子宮内膜癌の患者 5. 45 歳未満で診断された，組織学的に未分化型（充実 / 篩状†）の右側大腸癌患者 6. 45 歳未満で診断された印環細胞型‡の大腸癌患者 7. 40 歳未満で診断された腺腫を有する患者 略語：HNPCC，遺伝性非ポリープ性大腸癌． * 子宮内膜癌，卵巣癌，胃癌，肝胆道系癌，小腸癌，腎盂または尿管の移行上皮癌． † 充実 / 篩状とは，好酸性の大細胞が不整かつ充実性のシートを形成し，腺管様の小間隙を持つ，低分化ま たは未分化の癌を意味する． ‡ 印環細胞が 50％より多く占めること． Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, et al. Journal of the National Cancer Institute, vol.89:1758-1762, 1997 より許可を得て転載．

遺伝性非ポリープ性大腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）は大腸癌全体の 約 5％を占めるにすぎず，病理組織学的に HNPCC と散発性大腸癌を鑑別することは不可能であ る．HNPCC の Amsterdam 基準は以下の通りである．（a）少なくとも 3 人の親族が大腸癌で，そ のうちの 2 人は一親等の親族である．（b）2 世代にわたって大腸癌が存在する．（c）1 人は 50 歳未満で大腸癌と診断されている（Rex et al. 2000）．大腸癌の発癌に関して分子生物学的経路が いくつか存在するが，その中に腺腫性大腸ポリポーシス­ B カテニン経路と DNA ミスマッチ 修復異常の経路がある．両経路とも散発性大腸癌や遺伝性大腸癌症候群（家族性大腸腺腫症と HNPCC）に関与している． 遺伝子変異が頻繁に起きていることを示唆するマイクロサテライト不安定性は，ほとんどす べての HNPCC 患者の癌組織に認められるが，散発性大腸癌では 15％にしか認めない．シクロ オキシゲナーゼ -2（COX-2）遺伝子の過剰発現も，散発性と HNPCC の大腸腺腫に認められる． COX-2 阻害剤を投与することにより腺腫が消退し，その後の長期経過観察期間において大腸癌は 発生しなかった．Bethesda ガイドライン（表 10-1）に従って，大腸癌組織のマイクロサテライト 不安定性を調べれば，HNPCC 患者を同定することができる．

スクリーニング 大腸腺腫の一部が癌化することは事実であり，この点から大腸癌検診は施行するべきである． Minnesota Colon Cancer Control Study（Church et al. 1997）では，13 年間にわたって便潜血検査 を毎年施行した．便潜血検査が 1 回でも陽性の場合には，大腸内視鏡検査などの精密検査が施行 された．便潜血検査にて大腸癌を発見する感度は約 90％，早期大腸癌の治癒率は約 90％で，こ の検診方法にて 50 歳以上の被検者において死亡率が 3 分の 1 も低下した． 全大腸内視鏡検査を行うと，S 状結腸内視鏡検査より 2 倍の数のポリープが発見できる． Blumberg ら（2000）は，腺腫性ポリープの既往を持つ患者 204 名を対象に，検診後に大腸内視 鏡検査を 2 回施行して経過を追跡した．その結果を図 10-1 に要約した．4 年目の第 2 回大腸内視 鏡検査では，中間で行った第 1 回内視鏡検査の結果にかかわらず，腺腫が発生するリスクは同じ であった．この結果から，経過観察目的の大腸内視鏡検査は 4 ∼ 5 年間隔で施行することが望ま しいとされた． 大腸癌の精密検査はその方法自体に問題があるため，精密検査を受けない患者が多い．そこで

第 10 章 直腸癌

101

第1回 大腸内視鏡検査

正常所見

異常所見

第 2 回大腸内視鏡検査

第 2 回大腸内視鏡検査

正常所見

異常所見

正常所見

異常所見 図 10-1 大腸内視鏡検査による スクリーニング結果．

仮想大腸内視鏡検査は，従来の大腸内視鏡検査に取って代わりうる検査方法であるが，以下のよ うな問題点が存在する．すなわち，従来の検査と同様の前処置が必要，検査中に空気を注入する ためにある程度の不快感がある，従来の検査と同等の検査精度を確保するためには従来の大腸内 視鏡検査以上に特殊技術や知識が必要である，といった点である． 平均的な大腸癌発症リスクを有する者，すなわち年齢以外に大腸癌の危険因子を有しない 50 歳以上の者にとって望ましいスクリーニング方法は，5 年間隔で全大腸内視鏡検査を受けること である．そうすれば全大腸を検査でき，腺腫があれば内視鏡的に摘除することによって大腸癌に よる死亡率を低下させることができる．

治療後の経過観察 大腸癌再発の大部分は術後 5 年以内に発生し，多くは術後 3 年以内である．米国臨床腫瘍学会 （American Society of Clinical Oncology）は，大腸癌の術後経過観察方法に関するガイドラインを エビデンスに基づいて作成している（Desch et al. 1999）．それによると，標準的な経過観察方法は， 定期的な病歴聴取，身体診察，診断的検査（血算，肝機能検査，carcinoembryonic antigen［CEA］， 便潜血検査）であり，それ以外に，胸部レントゲン検査，肝臓の CT 検査，大腸内視鏡検査を毎 年 1 回施行するとしている．定期的に CEA を測定すれば，定期的な症状の評価や身体診察より も 5 ヵ月早く転移性病変を発見することができる．しかし再発病巣の 30％は CEA を産生せず， 低分化癌では CEA 値が上昇しないことの方が多い． Giess ら（1998）によると，大腸癌患者 1,119 例に CT 検査を施行したところ，34％に転移巣を 認めた．CT 検査総数の 33％（1,007/3,073）で腹腔内に転移を認め，7％（227/3,073）で骨盤内に 転移を認め，6％（194/3,073）では腹腔内と骨盤内の両部位に転移を認めた．全身 PET 検査は， 他の検査では発見できない早期の段階で転移病巣を発見する目的で行われる．切除可能な大腸癌 では，FDG-PET 検査を用いると，病巣を発見するのに 20％の診断的価値があるとされる．大腸 癌の再発巣を発見する感度と特異度は，FDG-PET 検査ではともに約 90％であるのに対して，CT 検査ではそれぞれ 69％と 98％である（Flanagan et al. 1998）．

102

進行度分類 分類 直腸癌の TNM 分類は，第 1 章（表 1-6）に記載している．T 分類は，直腸鏡を含めた理学所見 と画像診断（経肛門的超音波検査，CT 検査，直腸内コイルを併用した MRI 検査）を総合して判 断する．CT 検査で肝転移を発見するためには，造影剤や撮影時間など撮影方法に特別な工夫が 必要である．CT 検査や MRI 検査は，遠隔転移を同定する上では 90％以上の正診率を有するが， 直腸癌の局所の進行度を評価する上では限界がある．原発巣を同定できるかどうかは，その大き さと部位によって決まる．158 例の直腸癌を対象とした研究では，CT 検査で原発巣を同定でき たのはわずか 75％であった（Horton et al. 2000）．CT 検査によって 50 ∼ 70％の症例で，直腸周 囲の脂肪組織への浸潤を同定できた．経肛門的 MRI 検査による直腸周囲脂肪組織への浸潤の正 診率は 85％とされる．直腸周囲のリンパ節転移に関する正診率は，CT 検査でも MRI 検査でも約 60％とされる． 原発性直腸癌は，手術や術前放射線療法の前に進行度を評価しておく必要がある．術前の経肛 門的超音波検査（図 10-2）による深達度診断の正診率は 72 ∼ 97％で，過大診断が 12％，過小診 断が 9％とされる．経肛門的超音波検査で深達度を誤って診断する原因としては，腫瘍の部位， 狭窄，腫瘍周囲の炎症，生検後や手術後の変化，出血，有茎性や絨毛状の腫瘍が挙げられる．肛 門縁やその近傍の腫瘍は，経肛門的超音波検査では見逃されやすい．正常な直腸周囲のリンパ節 は直径 3mm 未満で，経肛門的超音波検査では通常描出されない．リンパ節が描出された場合は， 転移かもしれないし炎症による腫大かもしれない．リンパ節の辺縁が明瞭で，内部エコーが均一 な低エコーか原発巣と同じ性状であれば，転移性リンパ節であると考えられる．経肛門的超音波 検査による直腸周囲リンパ節転移の正診率は 60 ∼ 85％である．

進行度に基づいた治療方法の概要 に基づいた治療方法の概要 MD アンダーソン癌センターでは，主な治療方法を一定の方針に基づいて組み合わせて，直腸 癌を治療している．

図 10-2 正常直腸壁と腫瘍の直腸内超 音波検査所見．直腸周囲リンパ節転移は 直腸壁外の低エコー病変として描出され る．

第 10 章 直腸癌

103

早期癌 早期直腸癌患者（T1 または T2 で，臨床的にリンパ節転移がない）の治療は，手術単独で十 分な場合が多い．術式は，全直腸間膜切除（total mesorectal excision）を伴う直腸切除か局所切除 である．全直腸間膜切除を行っていれば，病理組織学的に T1 または T2 で N0 の症例では放射線 療法は不要である．局所切除を行った場合にも，再発危険因子のない T1 腫瘍では局所再発率は 10％未満なので，放射線療法は不要である．再発危険因子を有する T1 腫瘍やすべての T2 腫瘍は， 局所切除後の局所再発率は約 20％であるので，放射線療法を行ったほうがよい．再発危険因子 としては，潰瘍形成，病理組織学的リンパ管・脈管侵襲，神経周囲浸潤，低分化度が挙げられる．

局所進行癌 局所進行直腸癌とは，T3 または T4 の癌か，局所リンパ節転移を有する症例である．T3 か T4 の患者に対しては，局所切除では腫瘍に切り込んだりリンパ節を十分に郭清できない危険性があ るので，全直腸間膜切除を伴った直腸切除による完全摘除が望ましい．併用療法は，局所再発や 遠隔転移のコントロールを著明に改善するため，現在では局所進行癌に対する標準療法となって いる．

併用療法 複数のプロスペクティブな無作為振り分け研究によって，T3 または T4 の癌か，局所リンパ節 転移を有する局所進行直腸癌に対する補助放射線化学療法の有用性が証明されている．

有用性を示す研究 局所進行直腸癌の治療にすべての治療法を組み込んだ併用療法が必要であることを示した主 要な研究として，National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project R-01 研究（Fisher et al. 1988）， Gastrointestinal Tumor Study Group 研究（GTSG 1985，1986），Mayo Clinic/North Central Cancer Treatment Group 研究（Krook et al. 1991）の 3 研究がある． National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project R-01 研究の結果を表 10-2 に示した．この研 究によると，手術後に放射線療法を施行した場合，手術単独に比較して局所再発率は低下したが， 生存率に影響はなかった．手術後に化学療法を施行すると，手術単独に比較して無病生存率も全 生存率も有意に上昇したが，局所再発率は減少しなかった． Gastrointestinal Tumor Study Group 研究および Mayo Clinic/North Central Cancer Treatment Group 研究によると，Duke’s 分類で B2 か C の直腸癌患者に術後放射線療法と化学療法の両者を施行す ると，局所再発率が低下するとともに無病生存率も全生存率も改善した．Gastrointestinal Tumor

表 10-2 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project R-01 研究の結果 * 治療法 結果

S

S+CTX

S+XRT

全生存率（％） 無病生存率（％） 局所再発率（％）

38 30 16

46 37 12

39 34 10

略語：S，手術（surgery）；CTX，化学療法（chemotherapy），XRT，放射線療法（radiation therapy）． * 合計 528 例が，手術単独群，手術と術後化学療法（フルオロウラシル，セムスチン，ビンクリスチン）群， 手術と術後放射線療法（40 ∼ 47Gy）群に無作為に振り分けられた． Fisher ら（1988）によるデータ．

104 Study Group 研究によると，手術，放射線療法，化学療法の 3 療法を組み合わせる併用療法は， 手術単独や手術に他療法を 1 つだけ併用する方法と比較して，無病生存率や全生存率は統計学的 に有意に良好であった（表 10-3）．Mayo Clinic/North Central Cancer Treatment Group 研究では，術 後放射線療法単独と術後放射線化学療法の成績を比較した．この研究によっても，3 療法を組み 合わせる併用療法が，局所再発と遠隔転移を最も良好にコントロールすることが示された（表 10-4）． 次の課題は，最も効果の高い化学療法の方法を決定することである．5- フルオロウラシル（5-FU） の単回投与と持続点滴投与とで効果に差があるかを検証するために，Stage II と III の直腸癌患者 660 名を対象に intergroup 試験が行われた（表 10-4）．放射線照射を施行している間，5-FU を第 1 週と第 5 週に 3 日間連続して毎日 500mg/m2 を単回投与する群と，5-FU を毎日 225mg/m2 持続投 与する群に分けた．2 群間で局所再発率は同等であったが，再発までの期間と全生存率に関して は持続投与群の方が有意に良好であった．この結果は，持続投与群の方が 5-FU の総投与量が多 いことと，より長時間 5-FU に曝されていることに関連していると考えられる．放射線療法中の 5-FU の平均投与量は，持続投与群で 6,546mg/m2 であるのに対して，単回投与群では 2,499mg/m2 であった．副作用に関しても違いがあり，単回投与群では骨髄抑制が起きやすく，持続投与群で

表 10-3 Gastrointestinal Tumor Study Group 7175 研究 * 治療法 結果

S

S+CTX

S+XRT

S+CTX+XRT

全 10 年生存率（％） 無病 10 年生存率（％） 再発率（％） 局所再発率（％）

26 44 55 25

41 51 46 27

33 50 46 20

45 65 35 10

略語：S，手術（surgery）；CTX，化学療法（chemotherapy），XRT，放射線療法（radiation therapy）． * 合計 202 例が，手術単独群，手術と術後化学療法（フルオロウラシル，セムスチン）群，手術と術後放射 線療法（40 ∼ 48Gy）群，手術と化学療法と放射線療法群に無作為に振り分けられた． Gastrointestinal Tumor Study Group によるデータ．

表 10-4 直腸癌に対する複合療法の主要な研究の結果 研究名とその治療法 * GITSG（202 例）  S  S+5-FU および Me  S+XRT  S+XRT+ S+5-FU および Me NCCTG（204 例）  S+XRT  S+XRT+ S+5-FU および Me INT（660 例）  S+XRT+ ボーラス 5-FU  S+XRT+PVI 5-FU

局所再発率（％） 遠隔再発率（％） 無病生存率（％） 全生存率（％）

P 0.005

24 27 20 11

34 27 30 26

45 54 52 67

32 48 45 57

25 14

46 29

38 58

38 53

NS NS

NS NS

53 63

60 70

0.025

0.01

略語：GITSG：Gastrointestinal Tumor Study Group；S，手術（surgery）；5-FU，フルオロウラシル；Me，セム スチン（semustine）；XRT，放射線療法（radiation therapy）；NCCTG，North Central Cancer Treatment Group； INT，intergroup；NS，有意差なし ；PVI，点滴静注（protracted venous injection）． * 経過観察中央期間は，GITSG と NCCTG 研究では 7 年，INT 研究では 4 年であった． Vaughn DJ, Haller DG. Adjuvant therapy for colorectal cancer: past accomplishments, future directions. Cancer Invest 1997;15:435-447 より許可を得て転載．

第 10 章 直腸癌

105

は消化器症状が起きやすかった．

手術 直腸癌の解剖学的占拠部位や浸潤範囲に応じて，施行すべき術式が決まることが多い．直腸は 従来より高さに応じて，下部直腸，中部直腸，近位直腸の 3 区域に分類されている（図 10-3）． 体型や直腸の形態に個人差が大きいため，こういった直腸の区域を明確に区別できる正確な測定 方法は，現時点では存在しない．米国外科学会（American College of Surgeons）は従来，肛門縁 より 15cm までに存在する癌を直腸癌と定義していた．しかし，肛門縁より 12 ∼ 15cm に存在す る癌は，生物学的には直腸癌より結腸癌の性質が強いとの報告がなされたため，さらに厳格な定 義が採用されるようになった．すなわち，左側臥位シムズ体位の患者に硬性直腸鏡検査を施行し た場合に，肛門縁から 12cm までに存在する癌を直腸癌と定義した． 直腸癌の局所再発を最小限に抑えるために重要なことは，直腸間膜を完全に切除することであ る．直腸間膜の脂肪を完全に切除しないと，骨盤壁に付着したリンパ節内に腫瘍細胞が残存する ため，術後 18 ヵ月以内の局所再発率が 90％にも上ると報告されている．臓側筋膜は，直腸と直 腸間膜を包んでいる．壁側筋膜は，骨盤壁に沿って存在する筋肉，骨，血管，骨盤自律神経叢を 被っている．直腸間膜内にリンパ節転移が存在する症例の 3 分の 1 には，骨盤側方リンパ節にも 転移を認める．側方リンパ節転移陽性例は，腫瘍が全層性であったり腹腔内に露出していたりす る例に多い．したがって，腫瘍が直腸壁外に浸潤していたり（T3 期），直腸間膜内にリンパ節転 移を認めた場合は，側方郭清を施行する． 手術単独で治療した場合の再発率は，側方リンパ節転移陽性例で 65％，陰性例で 38％であり， 局所再発率はそれぞれ 26％と 10％，5 年生存率は 49％と 74％である．全直腸間膜切除を伴う手 術を含めた併用療法を行うと，局所進行直腸癌であっても 90％以上の症例で局所再発を抑える ことができる．

肛門縁からの距離

直腸の区分

上部 1/3

中部 1/3 肛門挙筋

下部 1/3

歯状線 肛門縁 外肛門括約筋 図 10-3 直腸の解剖．D，深（deep）；S，浅（superficial）；Sc，皮下（subcutaneous）．Janjan NA, Delclos ME, Ballo MT, Crane CH. The colon and rectum. In: Cox JD, Ang KK, eds. 5DGLDWLRQ2QFRORJ\5DWLRQDOH7HFKQLTXH Results. 8th ed. St. Louis, MO: Mosby; 2003:497-536 より許可を得て転載．

106 大腸癌患者 164 例の切除標本からリンパ節を採取して詳細に検討すると，総計 12,496 個，1 症 例あたり約 76 個のリンパ節が得られた（DeCosse 1997）．リンパ節転移陽性率は 59％で，リンパ 節転移陽性例の 33％は直径 4mm 未満の転移病巣であった．リンパ節の分布を検討することによ り，中間および中枢リンパ節を十分に郭清するためには，口側および肛門側ともに 7cm のマー ジンをとって腸管を切離し，局所の腸間膜も切除する必要があることがわかった．T3 または T4 か， リンパ節転移陽性の直腸癌患者 1,664 例に術後放射線化学療法を施行した研究によると，リンパ 節転移陰性例において，病理組織学的検査に提出されたリンパ節の個数が再発までの期間と有意 に相関していた（Tepper et al. 2001）．リンパ節転移陰性例における 5 年再発率は，病理組織学的 に検査されたリンパ節の個数が 0 ∼ 4 個の群で 37％，5 ∼ 8 個で 34％，9 ∼ 13 個で 26％，14 個 以上で 19％であり，5 年生存率はそれぞれ，68％，73％，72％，82％であった．リンパ節転移陽 性例では，病理組織学的に検査されたリンパ節の個数は予後に関係しなかった．

括約筋温存術式 併用療法のおかげで，現在では低位の直腸癌に対してでも括約筋温存術が施行できるように なった．Duke’s A と B の直腸癌に対して，自律神経を温存して側方郭清を施行する手術を施行 した場合，局所に再発しない率は 100％とされる．さらに 5 年生存率は，Duke’s A，B，C でそれ ぞれ 96％，84％，67％である．骨盤神経叢を片側のみ切除した場合には，94％の症例で膀胱機 能が保たれる．男性において骨盤神経叢を完全に温存した場合は，70％で性機能を維持できる． 下腹神経切除を余儀なくされた場合でも，骨盤神経叢が温存されていれば，67％の男性が勃起可 能であり，正常な射精はできないものの性交を行うことは可能である． 腫瘍が隣接臓器に浸潤した場合でも，部分切除によって臓器を温存することは可能である．膀 胱に浸潤した症例の 90％は，CT 検査や膀胱鏡検査で診断可能である．病理組織学的に膀胱浸潤 と診断されるのは 58％にすぎず，膀胱を部分切除しても 94％の症例で病理組織学的に切除断端 陰性が得られ，局所再発率が上昇したり生存率が低下したりすることはない． 括約筋温存術には 3 通りの術式がある．すなわち，標準的低位前方切除術，結腸肛門吻合を伴 う低位前方切除術，J 型結腸嚢を用いた結腸直腸吻合または結腸肛門吻合による低位前方切除術 である．すべての術式で直腸が切除され，漿膜に被われた結腸と漿膜に被われていない腹腔外直 腸が吻合される．標準的低位前方切除術では，仙骨前面の骨盤内で吻合が行われ，残存する肛門 側の直腸の長さは様々である．それに対して，結腸肛門吻合は肛門管上縁か歯状線レベルすなわ ち骨盤外での吻合であり，肛門側に直腸は残存しない．J 型結腸嚢は，結腸直腸吻合にも結腸肛 門吻合にも用いることができる．J 型結腸嚢を作成することにより，直腸の貯留能を再現し，長 期的な排便機能を改善できる．一時的回腸ストーマを造設することにより，吻合部の癒合が良好 となり，術後合併症が減少する．この術式に習熟することにより，局所再発を十分に抑制しつつ， 便の禁制などの排便機能も良好に保つことができることが確認された．術式を決定する場合は， 術後に治療を担当する医師の経験レベルや患者の状態と希望を考慮に入れる必要がある．術前放 射線化学療法後の手術に習熟すればするほど，周術期合併症の発生率が著明に低下する．局所再 発率や生存率に関しては，術者や施設間でかなりのバラツキがある．より高度の癌進行度，血管 浸潤，大腸肛門外科専門医を有しないことは，局所再発およびすべての再発の独立予測因子であ ることが認められている（Dorrance et al. 2000）．

局所切除 局所切除も括約筋を温存する手術ではあるが，低位前方切除術や他の括約筋温存術とは明らか に異なる術式である．局所切除では直腸壁に存在する腫瘍が切除されるだけである．最も重要な 違いは，局所切除では直腸周囲のリンパ節を切除する直腸間膜切除が行われない点である．

第 10 章 直腸癌

107

リンパ節転移率は，T1 腫瘍で 0 ∼ 12％，T2 腫瘍で 12 ∼ 28％，T3 および T4 腫瘍で 36 ∼ 79％である（Mellgren et al. 2000）．このため局所切除単独後の局所再発率は，より総合的な外科 的治療を行った場合に比べて高い．T 因子に比例して，リンパ節転移率と局所再発率が上昇する． 局所切除後の局所再発率は，T1 で 4％，T2 で 16％，T3 で 23％である．深達度と進行度は，直 腸周囲リンパ節転移率と直接的に関係している．腫瘍に潰瘍が存在したり，病理組織学的にリン パ管，脈管，神経周囲に腫瘍が浸潤していると，リンパ節転移率が高くなるとの報告もある．局 所切除の適応を検討する患者は，腫瘍の大きさが 3cm 以下で，占拠範囲が腸管周径の半分未満 でなければならない．局所切除と術後放射線療法を行う場合は，クラスケ（Kraske）法よりも経 肛門的の方が合併症が少ない． Mellgren ら（2000）は，T1 と T2 腫瘍の患者 108 例に経肛門的局所切除を施行した結果を，同 等の背景を有する 153 例に標準的直腸切除術を施行した結果と比較検討した．局所再発率は，経 肛門的局所切除術の方が高かった（28％対 4％）．その局所再発率は深達度と相関しており，経 肛門的局所切除術では T1 で 18％，T2 で 47％であったのに対して，直腸間膜切除を伴う術式で は T1 で 0％，T2 で 6％であった．局所切除後に放射線療法を施行した群と局所切除単独群を比 較すると，術後放射線療法群の方が深達度がより深い（局所切除単独群で T2 が 15％に対して， 局所切除＋術後放射線療法群で T2 が 70％）など進行度がより高度であるにもかかわらず，術後 放射線療法群の方が局所再発率が低かった．局所切除単独群 52 例と局所切除 + 術後放射線療法 群 47 例で手術 5 年後の結果を比較すると，術後放射線療法群の方が局所のコントロール（72％ 対 90％）と無再発率（66％対 74％）が良好であった． 進行度が高くても術後放射線療法を施行すると良好な結果が得られるからといって，術前放射 線化学療法後に局所切除を施行することは，切除標本から正確な病理組織学的診断を得られない 点から，異論のある問題である．現時点における直腸癌に対する局所切除の役割は，進行度や他 の腫瘍因子によるとはいえ，依然として明確ではない．局所切除を施行するにあたっては，対象 とする患者の選択がきわめて重要である．括約筋を温存しようとするあまり，腫瘍のコントロー ルや直腸肛門機能を損なってはならない．

放射線療法 直腸癌治療における放射線療法には，一般的に 3 つの役割がある．第一に，原発巣周囲やリン パ管内に残存した微小な癌細胞を除去することにより，局所再発率を低下させることである．第 二に，局所進行癌に対する術前照射によって腫瘍を著明に縮小させ，切除不能病変を切除可能に したり，括約筋温存などの機能温存手術を可能にしたりすることである．第三に，骨盤内臓器へ の浸潤や転移性病変による症状を緩和することである． 局所再発や遠隔転移の危険因子としては，進行度，腫瘍占拠部位，漿膜やリンパ管や神経血管 への浸潤，肛門近傍の腫瘍，後方への腫瘍進展（仙骨前面では切離縁が確保できる範囲に限界が あるため）が挙げられる．補助放射線療法によって，約 90％の患者で微小な残存腫瘍を消滅さ せて局所再発を抑えることができる． 術前照射でも術後照射でも放射線療法の際には，照射方法への十分な配慮が重要である．可能 な限り小腸を照射野から外すべきである．照射野に入る小腸の量が，放射線照射による毒性と直 接的に相関することが知られている．腹板（belly board）の使用など，小腸を照射野から外す方 法を用いることによって，消化器系の副作用を減らすことができる．CT を用いて治療計画を立 て，仰臥位法と腹板を用いた腹臥位法を比較したところ（図 10-4），被曝した小腸の量の中央値が， 腹臥位法では 54％低下した（Koelbl et al. 1999）．また，小腸にかかる照射量中央値は，腹板法で 15Gy であるのに対して仰臥位法では 24Gy であった．膀胱が受けた照射量の中央値も腹板法で

108 台の一部が開窓している状態

改良した開窓付き台： 顔面と腕を支えることに より患者の快適性と体位 の再現性が増す

十二指腸

直腸

側方照射に より小腸へ の照射を回 避する

A

患者が腹臥位になること により小腸が移動する

B 図 10-4 大腸癌の治療における腹板の利用． （A）患者は改良した台の上で腹臥位となる． （B）シミュレーショ ン時の CT 検査にて，腹板法によって小腸が照射野から外れている様子がわかる．図 A は Rich T, Ajani JA, Morrison WH, et al. Chemoradiation therapy for anal cancer: radiation plus continuous infusion of 5-Áuorouracil with or without cisplatin. Radiother Oncol 1993;27:209-215 より許可を得て転載．

62％低下した．複合療法を受ける患者は，放射線と化学療法の両方による副作用として下痢を発 症する危険性があるため，照射野から小腸を排除することはきわめて重要である． ほとんどの症例では，後方と左右からの照射によって骨盤腔全体が照射野に含まれる．深部の 骨盤内組織を効果的に治療しつつ皮膚への照射を最低限に抑えるためには，18MV などのエネル

第 10 章 直腸癌

109

ギーの高い X 線を使用すべきである．腫瘍の進展形式を調べた結果，外腸骨リンパ節を常に照 射野に含める必要はないと考えられる．前方への照射は，泌尿生殖器など前方への腫瘍進展があ る場合にのみ考慮すべきである．腫瘍の進展範囲や解剖学的な制約から，前後対向 2 門や 4 門照 射が必要な症例も存在する．画像を用いた治療計画により，腫瘍が照射野に適切に含まれている ことを確認する必要がある．また前方照射を行う場合には，小腸が被爆する線量を慎重に算出す る必要がある．照射野に含まれる小腸の量は，治療計画時に造影剤を使用するか CT を用いた治 療計画にて評価することができる． 肛門管への浸潤を含めて，腫瘍が下部直腸に存在していても鼠径リンパ節への転移はまれであ り，照射野に鼠径部を含める必要はない．下部直腸癌患者における鼠径リンパ節への再発転移率 は 5％ 未満である．しかし鼠径リンパ節が明らかに腫大していて，病理組織学的に転移性である ことが確認できた場合は，照射野に含めるべきである．鼠径リンパ節への転移は腫瘍が全身に播 種している兆候であり，予後がきわめて不良と思われる． 一般的に，照射野の上縁は L5 と S1 の境界である（図 10-5）．しかし直腸 S 状部に腫瘍が存在 する場合は，個々の解剖学的差異に応じて照射野の上縁を L4 と L5 の境界としてもよい．照射 野の下縁は腫瘍の下方への進展範囲によって決まる．すなわち，照射野下縁は腫瘍下縁の 2cm 下方とするのが一般的である．腫瘍が下部直腸に存在する場合は，肛門を照射野に含める必要が ある症例も存在する．しかし肛門が放射線性皮膚炎でただれるといった副作用を減らすためには， 可能な限り肛門を照射野から外すべきである．中部直腸や上部直腸の腫瘍では，照射野の下縁は 閉鎖孔下縁となる．照射野の左右は仙腸関節を含めるべきであり，後方照射野に内腸骨リンパ節 を含めるためには，骨盤縁周囲より 2cm 外側まで照射すべきである． 照射野の左右を決定する際は，上縁と下縁が後方照射と一致している必要がある．定型的な照 射野の決定には，造影剤を直腸内に注入して原発巣の周囲に十分なマージンが確保されるよう にすべきである．照射野の前縁は，岬角の前面から 2cm の部位でかつ大腿骨頭の前面とすれば， 閉鎖リンパ節を照射野に含めることができる．小腸を照射野から外すために最大限の努力をすべ きである．生殖器への障害を減らすためには，大腿骨の前方に遮蔽物を置くべきである．後方に 関しては，仙骨前面での直腸切除後の切離縁に十分な線量を照射するために，仙骨全体が照射野 に含まれるべきである． 3 門­腹板法では，18MV の X 線で標的臓器を処方線量の 95％以上に含めるように計画し，骨 盤腔に 45Gy を 25 回（1.8Gy/ 回）に分けて照射する．骨盤照射の最終週には，同時追加照射を 施行する．すなわち追加照射野（患者が腹板に腹臥位となった状態で，腫瘍の周囲 2cm までの範囲） に，原体照射計画法を用いて標的臓器を処方線量の 95％以上に含めるように計算し，骨盤照射 の 6 時間後に 7.5Gy を 5 回分割（1.5Gy/ 回）で照射する．

化学療法 放射線療法中に併用する化学療法 直腸癌に対する併用療法としては，週に 5 日間放射線療法を施行すると同時に 5-FU を週に 300mg/m2 で持続点滴静注する方法が標準的であるが，5-FU 系薬剤を経口投与する方法も普及し つつある．化学療法では経口投与にはいくつもの利点がある．すなわち，投与が容易であり，単 回か持続点滴かにかかわらず静脈内投与に伴う不便さ，不快感，費用が少なくてすむ．さらに 経口 5-FU 系薬剤のなかには，静注 5-FU よりも腫瘍細胞内により高濃度で集積するものもある． 単剤として投与した場合は，経口 5-FU 系薬剤の毒性は静注 5-FU と同等である．経口 5-FU 系薬 剤に関するデータのほとんどは単独療法として使用した場合に限られており，術前または術後放 射線療法に併用して経口 5-FU 系薬剤を投与した研究データはほとんどない．

110

A

B 図 10-5 直腸癌に対する通常の放射線照射門．（A）後方照射野．（B）腸管が照射野から外れていること を示す側方照射野．Janjan NA, Delclos ME, Ballo MT, Crane CH. The colon and rectum. In: Cox JD, Ang KK, eds. 5DGLDWLRQ2QFRORJ\5DWLRQDOH7HFKQLTXH5HVXOWV. 8th ed. St. Louis, MO: Mosby; 2003:497-536 より許可を得て転載．

術後補助化学療法 大腸癌において，補助化学療法が有用であることは周知の事実である．5-FU（1 サイクルあた り 425mg/m2）とロイコボリン（1 サイクルあたり 20mg/m2）を 3 ∼ 5 週おきに 5 日間連続投与す る方法で，6 サイクル行うのが典型的な投与法である．補助化学療法を行うことによって，手術 単独と比較して再発までの期間（41％対 27％）や全生存率（40％対 28％）が有意に改善するこ

第 10 章 直腸癌

111

とが知られている（Tepper et al. 1997）．一般的にいって，5-FU 系薬剤は依然として補助化学療法 に使用される抗悪性腫瘍薬の主流であるが，大腸癌に有効な他の製剤も多数開発されている．イ リノテカンやオキサリプラチンは，5-FU とは異なる作用機序を有しており，5-FU 抵抗性の症例 に使用される． 補助化学療法として静注 5-FU か静注と同様の薬理動態を有する経口 5-FU の使用をまず考慮 すべきであるが，イリノテカンやオキサリプラチンなど他の製剤も補助化学療法としてますます 注目を集めており，放射線化学療法での使用に関しても研究されている．

術前 対 術後放射線化学療法 放射線化学療法を術前に施行することによって，術後放射線化学療法による不利益を回避する ことができる．術前放射線化学療法の主な利点は，腫瘍を縮小することによって括約筋温存術の 可能性が高まることである．このことは特に下部直腸癌症例で重要である．術前放射線化学療法 と，術後放射線化学療法の長所と短所を表 10-5 に示した． 腫瘍の縮小率や括約筋温存術施行率に影響を与える因子として検討されたのは以下の 3 項目で ある． （1）腫瘍を最大限に縮小させるための放射線療法終了時点から手術までの至適期間，（2） 高線量照射，（3）化学療法併用． 術前に腫瘍を最大限に縮小させるためには，術前放射線化学療法終了時から手術までの期間を 十分にとることが重要である．Berger ら（1997）によると，術前放射線療法（3 週間で 39Gy）か ら手術までの期間を 2 週間から 6 ∼ 8 週間に延長した場合，進行度改善率（downstaging 率）は 10％から 26％に上昇した．スウェーデン直腸癌研究（Swedish Rectal Cancer Trial 1997）では，放 射線療法終了から 10 日以内に手術を施行することになっていたが，実際には放射線療法から手 術までの期間は症例ごとに差が大きかった（5 ∼ 155 日） ．進行度改善率は，放射線療法終了か ら 10 日以内に手術を施行した患者ではわずか 4％であったのに対して，放射線療法終了から手 術までの期間が 11 日以上の患者では 45％であった． 術前放射線療法において照射する総線量を増やしても腫瘍縮小率は増加せず，照射による副作

表 10-5 局所進行直腸癌に対する術前放射線化学療法と術後放射線化学療法の利点と欠点 術前放射線化学療法

術後放射線化学療法

長所： ① 本療法を行わなければ括約筋温存の対象となら ない下部直腸癌患者で，括約筋温存術が可能とな る場合がある． ② 切除不可能な腫瘍が切除可能になる場合がある． 化学療法の薬剤到達経路としての血管が損傷を受 けていない ③ 化学療法に対する腫瘍の反応を評価することが でき，それが予後予測に役立つ場合がある．

長所： ① 病理組織学的病期が評価できことにより，補助 放射線療法の適応が判定できる． ② 原発巣とリンパ節の病理組織学的病期を完全に 評価でき，放射線照射野を正確に決定できる． ③ 放射線照射を受けていない術野を手術するので， 周術期合併症を減らすことができる． ④ 腫瘍による出血や腸閉塞症状が高度の場合は， 迅速に手術を行うことができる．

短所： ① 2 期的手術： 放射線化学療法後の手術では，一時的回腸ストー マ造設が必要となる．

短所： ① 術後の組織は低酸素状態なので放射線感受性が 比較的低いため，より高線量が必要となる． ② 術後の治癒期の間に，顕微鏡的残存腫瘍が増殖 する可能性がある． ③ 術後の癒着のために，小腸の可動性が不良であ る可能性がある．このために小腸が放射線性障害 を受ける危険性が増加する．

60

51

40

23

117

35

70

Bosset 2000

Pucciarelli 2000

Valentini 1999

Movasas 1998

Janjan 1998

Wagman 1998

Mohiuddin 1998

5-day infusion 5-FU 350mg/m2 days 1-5 and 29-33 5-day infusion 5-FU 1,000mg/m2 days 1-4 and 29-32 シスプラチン 60mg/m2 days 1 and 29 4-day infusion 5-FU 1,000mg/m2 days 1-4 and 29-32 CI 5-FU 300mg/m2 5 days/wk 骨盤照射中 なし なし

45Gy

骨盤に 45Gy+5.4Gy の 追加照射

骨盤に 45Gy+ 総線量 54.6，57 または 61.8Gy となるように高度分割 追加照射

骨盤に 45Gy

骨盤に 46.8Gy+3.6Gy の追加照射

40-45Gy +10-15Gy の 追加照射

Bolus 5-FU Week 1: 350-450mg/m2 Week 5: 350-370mg/m2

CI 5-FU 300mg/m2 5 days/wk 骨盤照射中

骨盤に 45Gy+7.5Gy の 同時追加照射

45Gy

放射線療法中の化学療法

術前照射量

5-10 wk

4-5 wk

4-6 wk

4-6 wk

6-8 wk

4-5 wk (range19-53 days)

3 wk (range13-111 days)

4-6 wk

放射線療法から切除 までの期間

NR

14％

27％

17.4％

23％

15.7％

15.6％

31％

奏効率

30％

63％

62％

57％

68％

59％

30％

86％

病期 改善率

86％

77％

59％

30％

85％

84％

58％

79％

括約筋 温存率

略語：XRT，放射線療法（radiation therapy）；CTX，化学療法（chemotherapy），CI，持続点滴静注（continuous infusion）；5-FU，フルオロウラシル；NR，記載なし（not reported）． Janjan NA, Delclos ME, Ballo MT, Crane CH. The colon and rectum. In: Cox JD, Ang KK, eds. 5DGLDWLRQ2QFRORJ\5DWLRQDOH7HFKQLTXH5HVXOWV 8th ed. St. Louis, MO: Mosby; 2003: 497-536 より許可を得て転載．

42

切除を受けた 患者数

Janjan 2000

研究

表 10-6 直腸癌に対する術前放射線療法の文献報告

第 10 章 直腸癌

113

用が増加した．照射量を漸増させた研究では，放射線療法中に 5-FU を急速静注投与しながら照 射量を 61.8Gy まで増加させたが，病理組織学上の奏効率，進行度改善率，括約筋温存率などの 治療効果に関して，有意な改善は認められなかった（Movsas et al. 1998）（表 10-6）． 術後放射線化学療法では 5-FU 持続点滴静注によって無病生存率や全生存率が改善するが，術 前放射線化学療法でも 5-FU 持続点滴静注によって同様の効果が得られる．5-FU 持続点滴静注を 併用した術前放射線化学療法では，低線量（45Gy）でも高線量の放射線療法単独と同等の進行 度改善率が得られた．5-FU 持続点滴静注を併用しながら総線量が 52.5Gy になるように同時追加 照射を行う放射線化学療法は，急速静注か間欠的に 5-FU を投与しながら同量かより多い線量を 照射する方法より，病理組織学的な進行度改善率が約 20％良好で，病理組織学的な奏効率もほ ぼ 2 倍有効であった（表 10-6）． 腫瘍が縮小すれば括約筋温存術が可能となるばかりか，生命予後が改善する可能性もある．局 所進行直腸癌症例において，術前放射線療法による効果の違いが生存率にも影響するとの報告 がある．術前放射線療法後の 5 年全生存率は，進行度が Duke’s 分類 0 か A に改善した症例では 92％であったのに対して，進行度が Duke’s 分類 B か C までの改善にとどまった症例ではそれぞ れ 67％と 26％であった（Berger et al. 1997）．

放射線化学療法に関連した副作用への対処法 放射線化学療法中は，骨髄抑制と消化器症状などの副作用に十分注意する必要がある．5-FU やイリノテカンなど，直腸癌の治療に使用される抗悪性腫瘍薬は下痢の原因にもなる．こういっ た副作用の他に，手足症候群，粘膜炎，粘膜感染，特にカンジダ症が副作用として挙げられる． 軽度の嘔気が生じる場合もあるので，栄養状態や体液バランスにも配慮しなければならない．放 射線療法による副作用はよく知られているので，放射線化学療法を開始した当初の 2 週間に発 生する消化器系副作用は，通常は化学療法によるものと考えられる．薬理動態の研究によって 5-FU の代謝には個人差が多いことが知られており，この個人差が副作用の程度に個人差がある ことと直接関与している（Gamelin et al. 1996）．急性の副作用は投与された 5-FU の量とは直接 関係せず，血清中の 5-FU 濃度が 3,000Mg/l を超えると起きやすくなる．難治性の下痢の患者では Clostridium difficile 感染の可能性を常に念頭におく必要がある．発熱や血便などの症状が出現し た場合は，敗血症の危険性があるため，すぐにその評価を始めるべきである．症状が典型的でな かったり通常の保存的療法に反応しない場合は，他の原因も検討すべきである． 当施設では，3 段階式消化器症状対処プログラムが実施されている（Callister et al. 2000）（表 10-7）．消化器症状に対する対処方法を教わる時点で，全患者は説明書を受け取ると同時に，症 状が出現した時に備えて止瀉薬（ロペラミド）と制吐剤の処方を受ける．この 3 段階プログラム では，治療に伴って副作用が発生することを予期している．すなわち症状が出現したら，すぐに 患者は消化器症状対処プログラムに従って次の段階に進むことになっている．このプログラムで は，患者の排便回数は 1 日に 3 回を超えないことになっている．すなわち消化器症状対処プログ ラムに従う上で，患者の便が液状や泥状であってはならないということを認識することが重要で ある．目標は，頻回便，体液電解質バランスの乱れや皮膚過敏症などの症状を治療することでは なく，予防することである． 第 1 段階では，ロペラミドを必要に応じて使用する．第 2 段階では，頻回便の症状を治療する のではなく予防するためにロペラミドを定期的に投与する．第 3 段階では，ロペラミドに加え て麻薬系鎮痛薬を使用して腹痛を和らげ，麻薬系鎮痛薬の止瀉効果も利用する．疼痛管理に関し て確立した方針に従って効果がみられるまで量を調節する．ロペラミドとは異なり，麻薬系鎮痛 薬に投与量の上限はないが，第 3 段階で必要な麻薬の量は通常，極端には多くない．放射線化学 療法に伴う排便回数の変化がその治療中に自然緩解することはないので，日中に何度も服用しな

114 表 10-7 テキサス大学 MD アンダーソン癌センターにおける 3 段階式消化器症状対処プログラム 段階 *

対処方法

1

ロペラミド（1 ∼ 2 錠）を必要に応じて内服する．

2

ロペラミド（1 ∼ 2 錠）を 1 日に 4 回，食前 30 分前と就寝前に定期的に内服する．

3

・ ロペラミド（1 ∼ 2 錠）1 日 4 回の定期的内服を継続し，麻薬系鎮痛剤を開始する． ・ ロペラミド（1 ∼ 2 錠）を必要に応じて内服する． ・ モルヒネやオキシコドンなどの徐放性鎮痛薬を追加し，突発的な腹痛や排便には即効性鎮痛薬 を使用する． ・ 疼痛管理時と同じ原則に従って，十分な効果が得られるまで鎮痛薬を増量，調節する． ・ フェンタニールパッチは投与量の調節が困難であり，放射線療法を受けている間の鎮痛薬の必 要量は変化するので，使用は控える．しかし原因が明らかな痛みをコントロールするのにフェ ンタニールが必要な場合は例外である． ・ 目標は，頻回便や腹痛を常にコントロールするために，十分な薬物療法を行うことである．

* ある段階で不十分な場合は，次の段階に進む．薬剤は十分な効果が得られるまで増量，調節する．目標は， 排便回数を 1 日 3 回以下で維持することである．

くてすむように，第 3 段階での鎮痛薬は徐放性が望ましい．アヘンチンキや短時間作用型鎮痛薬 のように 3 時間程度しか効果が持続しない薬剤では，内服間隔を厳密に守らない限り症状を繰り 返したり睡眠が妨げられたりする．フェンタニールパッチは投与量の調節が困難であり，放射線 療法を受けている間の鎮痛薬の必要量は必ずしも安定しないのであまり使用されない．しかし下 部直腸癌患者における排便時の痛みのように，原因が明らかな痛みを軽減するためにはフェンタ ニールトローチはきわめて有効である． この消化器症状対処プログラムの有用性は，消化器症状の評価方法として確立された調査方法 によりプロスペクティブに評価された．化学療法施行中のどの週においても 95％の調査完了率が 得られ，放射線化学療法開始前と終了時との間で消化器症状に有意な差を認めなかった（Callister et al. 2000）． 分泌性の下痢はオクトレオチドでコントロールできる．オクトレオチドは腸管通過時間を延長 し，腸管での電解質の吸収を促し，腸液や電解質の分泌を低下させる．5-FU 主体の化学療法を 受けている患者を対象に行われた 2 つの予備的研究では，オクトレオチドを 3 日間投与すると 90％以上の症例で著明な効果を認めた（Wadler et al. 1998, Kornblau et al. 2000）．この 2 つの研究 では，オクトレオチドが 100Mg を 1 日 2 回∼ 500Mg を 1 日 3 回，皮下注射されている．他の研究 ではオクトレオチドは持続静脈内投与されている．オクトレオチドの至適投与量や投与経路は現 時点ではわかっていないが，臨床症状に応じて使用されている． 放射線化学療法中に皮膚症状が発生するのは，一般的には臀部正中部と肛門周囲のみである． 初期症状としての乾性の表皮剥離を認めたら，Lantiseptic’s Skin Protectant などの皮膚軟化剤を使 用して皮膚を保護するのがよい．皮膚障害が進行した場合は，トイレットペーパーを使用し続け ると皮膚が炎症を起こして肛門周囲で湿性の表皮剥離が発生し，その範囲がごくわずかであって も糞便中の細菌によって二次感染を生じる危険がある．皮膚への障害を減らして衛生状態を改善 するためには，湿った柔らかいナプキンでお尻を拭くのがよい．会陰部に湿性の表皮剥離を生じ ている患者では，衛生状態を良好に保って症状を軽減するために，坐浴や温湿布，酢酸アルミニ ウム液である Domeboro なども使用するとよい．湿性の表皮剥離部には，スルファジアジンを用 いると症状が緩和され，抗菌薬としても働く．カンジダによる肛門周囲皮膚炎の患者ではナイス タチンとデジチン（Desitin）軟膏（酸化亜鉛軟膏）とリドカインの合剤が有効である．しかし， この軟膏は放射線を散乱させる作用があるので放射線治療時には除去しなければならない．

第 10 章 直腸癌

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再発病巣の治療 直腸癌が再発した場合の症状は実に様々である．再発病巣による障害は深刻なので，局所再発 による症状をコントロールするために積極的な治療法が行われることが多い．経過観察のため の検査を定期的に行い，症状の原因を早い段階で評価すれば，再発を早期に発見し，無病生存 期間を延長できる可能性が高くなる．直腸癌再発の 57％では再発病巣を肉眼的に完全摘除でき， 29％ではかなりの病巣を残しながらも部分摘除が可能だが，14％は手術適応とならない．完全ま たは部分摘除によって生存率は改善し，完全または部分切除後の無病 5 年生存率は 23％である． 姑息的放射線療法によって腫瘍からの出血は全例で止血可能であり，癌性疼痛も 65％の症例 で軽減できる．当施設では様々な姑息的放射線照射方法が行われており，患者個々の予後や状態， 希望に応じて照射方法が決められる．たとえば，1 回 2.5Gy を 14 回で計 35Gy 照射する方法，1 回 1.5Gy を 1 日に 2 回，26 回で計 39Gy 照射する方法，1 回 5Gy を 1 週間に 2 回，6 回で計 30Gy 照射する方法などである．以前照射した部位に再発した場合は，腸管への放射線障害を最小限に するために特別な方法を用いる必要がある．たとえば，強度調節照射，術中照射，CT ガイド下 小線量埋め込み法などであり，こういった工夫により周囲組織への照射量を最小限にしながら腫 瘍に集中的に照射することができる．手術に術中照射を付加すると，全生存率は 1 年で 72％，2 年で 45％，3 年で 31％であり，局所無再発率は 1 年で 71％，2 年で 48％，3 年で 31％であった （Bussieres et al. 1996）． 全患者に対して生活の質を改善するために積極的に対症療法を行うべきである．再発病巣が骨 盤内に限局している場合には長期間生存する可能性がある．根治不可能な再発症例の治療にあ たっては，過度の副作用を起こすことなく再発病巣による症状を軽減したり，その発生を予防す る必要がある．

■ キーポイント ■ ・ 平均的な大腸癌発症リスクを有する者，すなわち年齢以外に大腸癌の危険因子を有しな い 50 歳以上の者にとって望ましいスクリーニング方法は，5 年間隔で全大腸内視鏡検査 を受けることである．そうすれば全大腸を検査でき，腺腫があれば内視鏡的に摘除する ことによって大腸癌の発生率や死亡率を低下させることができる． ・ 併用療法（手術，放射線，化学療法）は，大腸癌の局所発生や遠隔転移のコントロール 療法（手術，放射線，化学療法）は，大腸癌の局所発生や遠隔転移のコントロール を著明に改善するため，現在では局所進行癌に対する標準的療法となっている． ・ 手術手技の進歩も直腸癌の局所コントロールの改善に寄与している．全直腸間膜切除に よって局所再発率は 39％から 10％に低下し，5 年生存率は 50％から 71％に向上した． ・ 現時点における直腸癌に対する局所切除の役割は，病期や他の腫瘍因子によるとはいえ， 病期や他の腫瘍因子によるとはいえ， や他の腫瘍因子によるとはいえ， 依然として明確ではない．局所切除を施行するにあたっては，対象とする患者の選択が きわめて重要である．括約節を温存しようとするあまり，腫瘍のコントロールや直腸肛 門機能を損なってはならない． ・ 補助化学療法として静注 5-FU か，静注と同様の薬理動態を有する経口 ，静注と同様の薬理動態を有する経口 静注と同様の薬理動態を有する経口 5-FU の使用をま ず考慮すべきである．オキサロプラチンやイリノテカンなど他の製剤も補助化学療法と してますます注目を集めており，放射能化学療法における使用に関しても研究中の段階 である．

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第 10 章 直腸癌

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第 11 章

転移性肝癌

概要 大腸癌あるいは他臓器からの肝転移の患者にとって，外科的切除は長期予後もしくは治癒を得 る唯一の治療手段である．大腸癌の肝転移切除後の 5 年生存率は 30 ∼ 40％である．それゆえ， 肝切除に習熟した外科医は，常に大腸癌の肝転移患者の評価を行うべきである．近年，肝切除の 適応は拡大され，大腸癌の肝転移の唯一絶対の適応禁忌は，肝外病変を有するか不完全切除が予 想される症例に限られている．現在では複合的な切除や拡大切除には，ラジオ波焼灼療法や門脈 塞栓術といった新しい技法を補助的に組み合わせて用いるようになった．外科的切除と焼灼療法 の併用や，新しい抗癌剤（イリノテカンやオキサリプラチン）との併用を行うことで，今後多く の患者で切除断端を陰性にした完全切除が行われるであろう．また，肝切除を受けた患者のなか には再肝切除の適応となる患者も含まれるので，綿密な経過観察が重要である．

大腸癌肝転移の外科的治療 肝臓に転移を起こす頻度が最も高い癌は大腸癌である．米国では年間およそ 15 万人が大腸癌 と診断されている．このうち約 20％の患者に，発見時あるいは経過中に肝転移が出現している． 未治療で放置された場合の大腸癌肝転移の予後はきわめて不良である．肝転移の自然史を報告し た 6 論文をまとめると，全体で 1,051 例の 5 年生存率は 3％以下であった． 現在では，外科的切除がこの不良な予後を改善するというエビデンスがある．1995 年に Sheele らが，補助療法を行わないで外科的治癒切除を行った 366 例につき報告を行っている．この論 文で扱われている症例では，4 ∼ 6 ヵ月毎に CEA 値，超音波検査，胸部 X-P の評価を受けつつ 経過観察され，プロスペクティブ（前向き）に無再発生存率と生存率が適確に評価されている． 治癒切除後，これらの症例のうち 40％は 5 年生存しており，30％は無再発生存していた．さら にこれら肝切除後の 350 人の生存者につき，1 ∼ 7 年無再発生存後の癌の無再発率を示した（図 11-1）．無再発率は肝切除後時間経過とともに高くなる．重要なことは，7 年後には 26 人の健存 者があり，これらの患者は長期生存成績の最終的な解析からは 100％根治と考えられるというこ とである．この研究により，大腸癌の肝転移の自然史は変えることができ，しかも切除単独で治 癒も可能であるということが，明確に証明されたのである．これらの結論は，他の大規模な単独 施設の報告からも証明されている．

大腸癌再発の発見のための CEA 過去 30 年間，腫瘍マーカーである CEA の測定は，大腸癌の再発を発見するのに中心的な役割 を果たしてきている．CEA は細胞間接着や，上皮細胞とコラーゲンの相互作用に関与するとさ れている．特異度の問題から CEA の測定が診断的検査とはなりえないが，CEA は原発巣切除後 の患者の監視には有用である．通常 CEA の上昇は，臨床的な再発徴候が出現する 6 ∼ 8 ヵ月前 に再発を予測する．CEA は肝転移に対し最も鋭敏であるが，癌の局所進展や腹膜転移にはやや 感度に欠く．通常 CEA 値の緩徐な上昇は局所再発を示唆するものであり，一方，急速な上昇は 肝転移を示唆する．全体として大腸癌肝転移症例の 75 ∼ 90％に CEA 値の上昇が認められる． Wanebo（1986）は，術後の CEA 値が上昇した患者では，再発の明白な証拠がなくとも再開腹

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図 11-1 大腸癌肝転移の完全切除を行った 350 人の無再発生存率．術後 30 日以上生存した患者の追跡調査 の分析から経過期間別の長期生存率を示している．Sheele et al.（1995）より許可を得て転載．

図 11-2  再 発 大 腸 癌 の 術 前 管 理． Vauthey et al.（1996a）より許可を得 て転載（一部改変）．

による検索手術を提唱している．Wanebo の一連の報告の中で，CEA の高値を根拠に試験開腹し た 90％以上の患者に再発が認められ，41％に治癒的切除が行われている．この他に，Minton ら （1985）による多施設の前向き研究においても，CEA を根拠にして行われた手術で再発が発見さ れることが示された．しかしながら，長期生存成績の統計学的解析からは，CEA を根拠に行わ れた再開腹例の 5 年生存率は 37％であり，そうでない場合の 28％との間に有意差は認められな かった（P ＞ 0.05）． 今日，CEA 値単独で手術適応を決めることはない．むしろ CEA は再発大腸癌を取り扱う場合 のアルゴリズムに適応されるべきである（図 11-2）．CEA の高値が認められれば，より正確に再 発部位を同定するために，PET を含むより精度の高い画像診断が要求される．切除不能病巣に対 する不必要な開腹術を減らす一方で，利益率を維持するためには限定された検査が行われている のが現状である．CEA の評価と画像診断の組み合わせにより，症状が顕性化する前に再発巣を 発見することができるようになり，再発巣の切除率や予後に影響が直接反映されるようになった．

第 11 章 転移性肝癌

121

この総合的診断評価の最終目的は，肝単独あるいは局所再発の患者に治癒的外科切除を提供する ことである．

術前の画像診断計画 適切な画像診断こそ術前評価の要点である．最初に行う画像診断には肝臓を含めた 5mm スラ イスの腹部ヘリカル CT を含めるべきであり，造影剤の急速静注法（2 ∼ 5ml/ 分）による 4 相の 画像（前相，動脈相，門脈相，遅延相）を得るようにする．胸部 X 線写真と，もし骨盤内再発 が疑われる場合には，骨盤 CT で腹腔外病変を除外することが必要である． 細胞特異性造影剤で画像強調された MRI は，腫瘍の肝内進展範囲あるいは診断そのものに 疑いのある場合に，病変のさらに詳しい評価を行う目的に用いられる．超常磁性酸化鉄製剤 （superparamagnetic iron oxide，SPIO）やマンガンピリドキサール二リン酸（manganese-pyridoxal diphosphate，MPD）などの細胞特異的造影剤は，肝転移の発見や評価における MRI の感度を改 善してきた．SPIO 粒子は網内系に取り込まれ T2 信号を減弱し，MPD は肝細胞に取り込まれて T1 信号を強調する． MD アンダーソン癌センターにおいては，大腸癌肝転移の患者にルーチンでは CTAP（CT arterial portography）を施行しないし，推奨もしていない．CTAP はおそらく通常の造影 CT より 感度は良いが，ヘリカル CT の出現で質の高い画像診断が可能になったことにより，より高感度 な検査としての CTAP の要求度は低くなってきている．CTAP は侵襲的であり，時間がかかり， 技術が要求され，高価な検査である．また，血流が少ないために生じるアーチファクトや（4 区 域や 5 区域に多く起こる） ，血流が多いために生じるアーチファクト（変異肝動脈からの血流の 結果として生じる）によってコントラスト異常を示す領域では，病変とアーチファクトを区別す る，あるいは病変自体を同定することも困難である．その結果 CTAP は，ヘリカル CT や細胞特 異的造影剤を使用した MRI に比べて，偽陽性を示す率が高い． 最近では，PET が肝腫瘍の画像診断に用いられるようになった．腫瘍細胞では，細胞膜の糖 の輸送と細胞内で糖をグルコース 6- リン酸へ変換するヘキソキナーゼ活性が亢進している．患 者に FDG 類似体（2-[18F] フルオロ -2- デオキシ - D - グルコース）を与えると，腫瘍は FDG-6- リ ン酸を蓄積する．その現象を腫瘍の画像診断に応用することが可能である．Vitola（1996）らは， 肝転移の患者における PET の有用性を検討し，CT よりも正診率が高いことを報告した（93％対 76％）．当施設では，大腸癌の多発肝転移や生物学的に悪性度の高い腫瘍に，外科的切除を考慮 する場合の術前に PET を施行している．

手術禁忌と手術手技 大腸癌の肝転移を切除する場合に唯一禁忌となるのは，肝外病変の存在と転移の完全切除が望 めない場合である．しかしながら，この原則にも例外が存在する．局所再発，孤立性肺転移や， 横隔膜，胆嚢，大腸などの隣接臓器への浸潤例などが，この例外にあてはまる（表 11-1）． 最近の肝切除の手技は，Couinaud（1957）らが提唱した肝の区域解剖に基づいている．推奨さ れている主な肝切除の名称は，左右の葉切除，左右の拡大肝葉切除である．通常施行される解剖 学的切除を図 11-3 に示す．

表 11-1 大腸癌肝転移における切除の禁忌 肝外病変の存在̶局所再発，孤立性肺転移，隣接臓器への直接浸潤を除く 肝門リンパ節転移 不完全切除の可能性

122 拡大右葉切除 右葉切除 正中

右区

域裂

裂

裂

域

区

左

カントリー線 左葉切除 拡大左葉切除

図 11-3 Cauinard（1957）の解 剖 学 的 研 究 に 基 づ い て， 肝 臓 は 8 区域に分けられている．肝 静脈と肝円索が主要な肝切除の 切離線を決定するものである． Vauthey（1998）より許可を得て 転載．

大腸癌の肝転移の切除は，まず左右の季肋下切開で開腹して開始する．次いで肝外病変の有無 を検索する．ここで疑わしい結節があればすべて生検し，凍結迅速病理診断に提出する．次に肝 を支持するすべての靭帯を鋭的に切離して肝の受動を行う．術前の画像診断で指摘されていない 病変がないか触診で確認する．術中の超音波検査は，触知できない病変を検索する場合や，血管 の解剖を把握するのに有効な補助的手段であり，区域切除かあるいはより定型的な切除を行うか を決定するのに有用である．手術の最終目的は，切離断端を陰性にしつつすべての転移病巣を取 り去ることである．間欠的な血流遮断（Pringle 法）下に，肝の実質を超音波破砕装置で切離する． 小血管は電気凝固でコントロールし，より太い血管や胆管枝はそれぞれに縫合あるいは結紮する．

手術成績と予後規定因子 肝切除は今日では安定した手技であり，合併症の発生率は 30％以下である．主要な施設にお ける大腸癌肝転移に対する肝切除の周術期死亡率はほぼ 0％に近づきつつある．再発に影響する 因子を表 11-2 に示した．再発に最も関与している因子には，切除断端の癌陽性，原発巣と同時 性の肝転移，原発巣のリンパ節転移陽性などがある． 過去には，大腸癌の肝転移を 3 個あるいは 4 個以上有する例や大静脈や主幹肝静脈の 1cm 以 内に近接する転移巣は切除されなかった．しかし以前考えられたように，転移個数が長期生存 の重要な予後因子になるとは今日では考えられていない．実際，発見されたすべての腫瘍を，断 端陰性にして切除することがより一層重要であることが示されてきている．切除断端距離は 1cm 以上あることが望ましいが，技術的な理由から困難な場合もありうる．切除断端距離が 1cm 未

第 11 章 転移性肝癌

123

表 11-2 大腸癌肝転移切除後の再発予測因子 試験

断端陽性

同時性転移

Yes Yes No Yes Yes Yes

Yes Yes ­ Yes ­ ­

Gayowski 1994 Scheele 1995 Jamison 1997 Jenkins 1997 Ambiru 1999 Fong 1999

原発巣リン パ節転移 Yes Yes No ­ Yes Yes

大きさ ＞ 10cm No Yes No ­ ­ ­

転移個数

両葉転移

Yes No No No Yes Yes

Yes No ­ ­ ­ No

Wayne JD, Vauthey JN. Metastatic cancer of the liver. In: Bland KI, Sarr MG, eds. The Practice of General Surgery. Philadelphia, Pa: Harcourt Health Science; 2001:643-651 より許可を得て転載

満でも，顕微鏡学的に断端陰性にすることで，長期生存や治癒も期待できる（ただし，1cm 以上 の例と比べてわずかに生存率の低下が認められる．1cm 未満の症例の 5 年，10 年生存率はそれ ぞれ 37％，21％であるのに対し，1cm 以上の症例では 43％，28％である） ．それゆえ，切除断端 距離が近接することは切除の禁忌とはならない． 肝門部リンパ節転移は元来肝外病変であり，外科的治療の禁忌と考えられている．肝切除後の 再発リスクを上げる他の因子としては，症状の有無，サテライト病変の存在（主転移結節の周囲 に存在する転移で，同じ区域内あるいは 2cm 以内に存在し，主病変の 50％以下の大きさのもの を指す） ，術前 CEA の高値などが挙げられる．また解剖学的な切除を行うことも，生存率と健存 率に好影響を与えることが示されている．このような解剖学的切除は，個々の区域の血管解剖の 正確な把握を可能にした術中の超音波検査が広く普及したことで，容易に行えるようになった．

再肝切除の成績 大腸癌の肝転移切除後の再発部位で最も多いのは，肝臓と肺である．いくつかのグループが， 肝再発に対する再肝切除の成功例を報告している．最近の報告例における再肝切除を受けた一連 の 170 人の患者の治療成績は，5 年生存率 32％，生存期間の中央値は 34 ヵ月であった． 肝と肺に孤立性転移のある患者では，両方の転移を切除することで好結果を得たという少数の 報告例がある．DeMatteo ら（1999）は，81 人の大腸癌肝・肺転移の切除例を報告している．こ こで報告された限られた患者の肺切除のほとんど（87％）は楔状切除であった．肝・肺転移を切 除した患者の実生存期間中央値は 3.8 年であった． 再発例に対する再肝あるいは肺切除が治癒のための治療選択肢となりうるので，大腸癌の転移 切除後のフォローアップにもその正当性がある．ルーチンのフォローアップでは，退院 2 ヵ月後 の通院を含めるべきである．術前高値を示した CEA は 6 週以内に正常に戻るとされている．そ れゆえ，通院で肝機能検査の実施や CEA 値の評価を 3 ヵ月毎に行うべきである．また患者には 4 ∼ 6 ヵ月毎の腹部と骨盤の CT，胸部の X 線撮影を，さらに 1 年後の大腸内視鏡検査を施行す べきであるが，所見がなければその後の大腸内視鏡検査は 3 年毎でよい．この定期的な検査スケ ジュールは，肝切除後の長期経過観察と生存率の結果をもとに（図 11-1），7 年までは継続すべ きであると考えられている．

補助肝動注化学療法 全身化学療法の奏効率が低いゆえに，外科医および腫瘍専門医は，切除不能，あるいは可能な 大腸癌肝転移の患者に対しても，肝動注化学療法（hepatic artery chemotherapy，HAC）の適用を 探索してきた．局所化学療法の理論的根拠は，直接的な投与により奏効率を上げ，一方で全身的 な毒性を抑制することができることである．当初 HAC は経皮的なカテーテルあるいは皮下ポー

124 トを介して行われていたが，1980 年代に全埋め込み型の注入ポンプが開発されたことにより進 歩した．この注入システムにより患者は格段に自由な行動が可能になり，正確で確実な化学療法 剤の注入が行えるようになった．ポートやポンプを使用した HAC に比較して，埋め込み式ポン プでは器具に関連した合併症が少なく，より長期のカテーテルの開存が認められた（28 ヵ月対 9 ヵ 月：ポート）． 血管の走行は術前の選択的な腹腔動脈造影と上腸管膜動脈造影で同定できる．季肋下切開で開 腹し肝外病変の有無を検索した上で，血管の走行を確かめる．標準的な走行であれば総肝動脈と 固有肝動脈が同定されるので，胃十二指腸動脈内にカテーテルをその末梢を結紮した上で留置す る．化学療法に起因する胆嚢炎を予防するために，すべての患者で胆嚢摘出術を行う．ポンプは 開腹創とは別部位の横切開で作成した皮下ポケットに設置する．血管の単離が正しく行われてい ることを蛍光色素と Wood ランプを用いて確認する．さらに術後 3 ∼ 4 日経ったところで，ポン プ付属のポートから Tc-99m MA（macroaggregated albumin）を肝動脈に注入し，ポンプの基本的 な評価を行う． HAC を検討した 4 つの無作為比較試験が報告されている．Wagen（1990）らの報告によると， 外科切除単独群に対し，HAC を加えた群では平均無再発生存期間が 9 ヵ月から 32 ヵ月に延長し ているが，3 年生存率に両群間で差は認められなかった．同様に Lorentz（1998）らも切除単独群 と切除に 5-FU の肝動注を加えた群の比較を行い，HAC の付加が生存率の改善には至らなかった と報告している． Kemeny（1999）らは単施設での無作為比較試験を行い，肝切除後に埋め込み型ポンプを介し てのフロクスウリジン（floxuridine）+ デキサメタゾンの局所療法と 5-FU+ ロイコボリンの全身 療法との併用療法群と，5-FU+ ロイコボリンの全身化療単独群を比較している．併用療法群に おいて，単独療法群に比して有意な 2 年生存率の改善（86％対 72％，P=0.03）と，肝の無再発 生存率の改善（90％対 60％，P ＜ 0.001）を報告している．ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）の Kemeny（2002）らは 56 人の肝切除単独例と，53 人の肝切除後にフロクスウリジンを 用いた HAC4 サイクルと 5-FU の全身投与 12 サイクル併用群との比較を前向き無作為試験で行っ た．この研究において手術単独群の 3 年生存率は 34％で，補助化学療法を受けた群の生存率は 58％（P ＜ 0.05）であった．しかしながら 5 年生存率に差は認められなかった．これらの研究は， 補助的 HAC 治療を受けた患者の生存率が向上する傾向を示している．しかしこれらの報告には， 転移性大腸癌の治療に 50％以上の効果があることが示されている新しい薬（イリノテカンやオ キサリプラチンとフッ化ピリミジンとの併用）を含んでいないことを銘記しておくべきである．

切除不能転移巣に対する肝動注化学療法 6 つの無作為比較試験が，切除不能肝転移に対する全身化学療法と HAC との比較を行ってい る（表 11-3）．このうちの 5 つの試験は，埋め込み式ポンプからの持続的なフロクスウリジンの 投与と，全身的な 5-FU あるいはフロクスウリジン投与との比較を行っている．そのいずれもが， HAC が全身化学療法よりも奏効率において優れていると結論している．さらに 6 つの研究すべ てにおいて，全身化学療法に比較して HAC の生存期間中央値の延長を認めているが，有意であっ たのは 3 試験のみである（それぞれ 8 ∼ 16 ヵ月対 13 ∼ 22 ヵ月）．HAC は切除不能な大腸癌転 移を治療する上で有力な選択肢の 1 つであると思われるが，その有用性を裏づけるだけの大規模 試験は今日までない．さらに現時点において，大腸癌に対する標準化学療法（5-FU+LV）を，全 身療法として用いて比較を行った試験もない．当施設では現在，全身療法が無効な切除不能肝転 移症例に HAC を施行している．

125

第 11 章 転移性肝癌 表 11-3 切除不能大腸癌肝転移に対する HAC と全身化学療法の無作為比較試験 化学療法 文献 Kemeny 1987 Chang 1987 Hohn 1987 Martin 1990 Rougier 1992 Allen-Mersh 1994

奏効率

生存期間中央値

N

全身

HAC

全身

HAC

P

全身

HAC

P

162 64 143 69 163 100

5-FU 5-FU 5-FU 5-FU 5-FU ­

FUDR FUDR FUDR FUDR FUDR FUDR

20 17 10 21 9 ­

50 62 42 48 43 ­

0.001 0.003 0.0001 0.02 ­ ­

12 15 16 11 11 8

17 22 17 13 15 15

NS 0.03* NS NS 0.03 0.03

略語：HAC，肝動注；5-FU，5- フルオロウラシル；FUDR，フロクスウリジン；NS，有意差なし． * 肝門部リンパ節転移陽性患者． Vauthey et al（1996b）より許可を得て転載（一部改変）．

大腸癌以外の転移性肝癌の外科的治療 大腸癌の肝転移の外科的切除は広く受け入れられてきた一方，大腸癌以外の肝転移に対する肝 切除の役割は明確でない．最近まで臨床的に結論を導きだすに十分な大規模試験はないが，広範 囲肝切除の手術死亡率や合併症発生率の低下により，大腸癌以外の肝転移の治療における外科の 役割を再検討されている．

カルチノイド腫瘍からの肝転移 過去 20 年の間に，カルチノイド腫瘍からの肝転移の切除は，悪性カルチノイド症候群を呈す る患者に対する標準治療の 1 つとされてきた．これは，これらカルチノイド腫瘍が，緩徐な増殖 を示す性質を有しているからである．1961 年に Moertel らが，肝へ転移したカルチノイド腫瘍の 自然史を明らかにした．ここで報告された 28 人の悪性カルチノイド症候群の患者の報告では， 平均生存期間は症状の発現から 8.1 年であった．今日では，切除，ソマトスタチン製剤（octeotide） によるホルモン療法，肝動脈塞栓療法などの集学的治療により，生存率はさらに延長していると 思われる． Soreide（1992）らは，進行した腹腔内カルチノイド腫瘍に対し，積極的な外科的治療を行っ た 75 人の患者の報告例を遡追的に検討している．これらの患者のなかで，36 人がその肝転移巣 に対して切除，肝動脈結紮，あるいは塞栓術などの治療を 1 回以上受けていた．この治療群の 生存中央値は 216 ヵ月であり，無治療群の 48 ヵ月に比較して有意な延長を認めた（P ＜ 0.001）． Mayo Clinic の Que（1995）らは，症候性転移性内分泌腫瘍に対して，主に肝切除を行った 75 症 例の検討結果を報告した．これらのうち 75％はカルチノイド腫瘍であった．切除例のうち 38 例 に定型的な葉切除あるいは拡大葉切除が施行され，38 例には非解剖学的切除が行われている． 周術期死亡率は 2.4％で，合併症発生率は 24％であった．また 4 年生存率は 73％であったが，よ り重要なことは症候の軽快が 90％の患者で得られ，平均で 19.3 ヵ月の奏効期間が得られたこと である． Chen（1998）らは，神経内分泌腫瘍の肝単独転移患者 38 症例の報告を行った．その大半（21 例）は転移性カルチノイド腫瘍であった．これらのうちで完全切除を施行できた 15 人の 5 年生 存率は 73％であった．この成績は，切除不能病巣が存在すると考えられた同様の腫瘍患者 23 人 の 5 年生存率 29％と比較して，明らかに良好である．無作為試験ではないものの，この小規模 研究において，肝切除が症状を有する患者の緩解だけではなく，患者を選べばその予後も改善す ることが示唆された． 最後に，同種肝移植は一部の神経内分泌腫瘍の肝転移患者には，新しい治療となりうることが

126 示唆されている．Le Treut（1997）らは，転移性カルチノイド腫瘍の患者 15 人に肝移植を行い， 4 年生存率が 69％であったと報告した．これは，カルチノイド以外の内分泌腫瘍（apudoma）16 症例の 4 年生存率が 8％であるのと対照的である．しかしながら，これらの移植患者の周術期死 亡率は 19％，主要な合併症発生率は 48％と高率であることを銘記しておかなくてはならない． 神経内分泌腫瘍肝転移の治療における移植の役割を明らかにするには，より長期にわたる研究が 必要である．臓器提供者の不足と限られた資源を考慮すると，近い将来に多くの転移性カルチノ イド腫瘍の患者に，臓器移植が行われるようになる可能性は少ないであろう．

非神経内分泌腫瘍の転移 原発性非神経内分泌腫瘍の転移に対する肝切除の役割は，あまり明白でない．最近いくつかの 施設から，大腸癌と神経内分泌腫瘍以外の転移についての報告がなされている．この報告により， 肝切除により恩恵を得るであろう患者の選択のためのガイドラインがある程度示された．当施設 で切除を受けた患者の検討では，大腸癌以外の肝転移切除 45 症例の 5 年生存率は 44％，生存期 間中央値が 54 ヵ月という結果であった（Tuttle 1998）．同様に，Harrison（1997）らは非大腸癌， 非神経内分泌腫瘍の転移 96 患者の肝切除の 5 年生存率は 37％であったと報告しているが，原発 巣の 78％以上が軟部腫瘍あるいは泌尿生殖器由来の腫瘍であった．多変量解析による生存の延 長に関与する予後因子は，肝転移発見までの無再発生存期間が 36 ヵ月以下，治癒切除，腫瘍の 原発部位（泌尿生殖器＞軟部組織＞消化管）であった．これらの結果は，文献的検討を行った Schwartz（1995）の研究結果を裏づけている．すなわち，腎腫瘍（特にウィルムス［Wilms］腫瘍） からの肝転移の患者には長期予後が期待できるが，軟部組織あるいは消化管（非大腸，非神経内 分泌）原発の腫瘍からの転移例には予後は期待できないということであった． このように最近では，非大腸癌あるいは非神経内分泌腫瘍からの転移に対する肝切除の予後は 改善しつつあるが，多くの患者で最終的には再発を来す．患者の選択こそ重要であり，切除を目 指すのであれば，切除は専門施設での集学的治療計画の一環として行われるべきである．

新しい治療アプローチ ラジオ波焼灼術 焼灼術 ラジオ波焼灼術（radiofrequency ablation，RFA）は，切除が困難な腫瘍の局所焼灼療法として， 急速に広く一般に承認された比較的新しい治療法である．RFA は放射線治療手技として，経皮的 にあるいは術中に腹腔鏡下，開腹下に施行される．RFA 針は CT あるいは超音波ガイド下に留置 される．針が留置されれば，次に熱エネルギーを発生させる．温度が 45 ∼ 50 度以上になると細 胞膜は破壊され，細胞内蛋白の変性が起こる（図 11-4）． Curley（1999）らは RFA で治療した原発性と転移性肝悪性腫瘍 123 例の報告を行った．これら の患者の半数（61）は大腸癌の肝転移であった．小さな（＜ 3cm）肝末梢の腫瘍は超音波ガイド 下の経皮的 RFA で治療されたが（n=31），残りの患者は開腹下に治療された．胆管損傷を避ける ため，左右主胆管に近い腫瘍は除外されたが，主肝静脈や大静脈に隣接するものでは RFA によ る治療の適応を考慮に入れている．この報告の中では治療関連死はなく，合併症発生率は 2.4％ であった．中央値 15 ヵ月の経過観察の間に，RFA を施行した部位に再発を認めたのはわずかに 1.8％であった．不運にも 27.6％の患者で遠隔再発が認められた．局所再発 3 例のうち 2 例は腫 瘍径 6cm 以下の例であった．この報告の中での合併症は，肝に隣接した膿瘍が 1 例と，治療を行っ た腫瘍の内部出血の 1 例のみであった． Solbiati （1997）らは，経皮的 RFA を行った 29 例 44 病巣の，主に大腸癌の肝転移症例の報告を行っ

第 11 章 転移性肝癌

127

A

B 図 11-4 肝転移に対する RFA．術前の CT（A）と RFA 術後 3 ヵ月後の CT（B）．Curley et al.（1999）より許 可を得て転載．

ている．中央値 18 ヵ月の経過観察期間の中で，無再発生存率は 33％，全体の生存率は 89％であっ た．RFA を施行した部位の再発は 34％に認められた．この成績は局所再発率 1.8％とした Curley （1999）らの報告と対照的である．Solbiati らの研究においてはすべての患者が経皮的に治療さ れたが，Curley らの報告の中では同様に経皮的に治療が施行されたのはわずかに 25％であった． Curley らは経皮的手法を末梢の孤立性病変に限って用いていたが，一方で Solbiati らは多発する 中心性病変の症例も適応としていた．このアプローチの違いが，腫瘍を完全に焼灼できるかどう かに直接影響したと考えられた．

128 予備的データからは，RFA は手術適応のない症例における局所の凝固療法として適応があると 考えられている．しかし残念ながら，患者は全身的な転移の危険性があり，肝外再発率は高い． 現在 RFA には短期の経過観察例の研究結果しかなく，前向き研究としてさらに探索することが 必要である．今日当施設において，RFA は切除が禁忌の症例や，完全切除が困難な症例に，単独 あるいは切除と併用して用いられている．

門脈塞栓術 術後の肝不全，あるいは残存肝が小さいことに起因する合併症が懸念されるような患者の場合 には，拡大肝切除術前の門脈塞栓術は 1 つの治療選択肢である．この技法の理論的根拠は，予測 残存肝（future liver remnant，FLR）の肥大をもたらすことである． この技法の最初の臨床報告は，1986 年に Kinoshita らによって報告された．この研究の中で， 肝癌と診断された 21 人の患者に対して，術前の PVE と肝動脈塞栓術が行われている．塞栓後の CT と手術所見により，対側肝の肥大が確認されている．Kawasaki（1994）らは，術前に右の門 脈塞栓を行い，拡大右葉切除と左葉外側区域の楔状切除を同時に行った 5 人の大腸癌肝転移症例 を報告した．塞栓術は外科的切除の 9 日前から 8 ヵ月前に施行され，平均生存期間は 47 ヵ月であっ た．本手法は対側（非塞栓側）肝の DNA 合成を促し，肝細胞のクローン増殖とそれに伴う肝の 肥大を誘導する．PVE を行い肝切除を施行した患者の術後の肝機能検査が改善し，FLR の胆汁 排出が増加するという研究結果が示すように，本手法により臨床的に FLR の機能が改善する． 当施設では，PVE は放射線治療部で蛍光透視下に行われる．Madoff（2003）らは最近，肝胆 道系悪性腫瘍でメジャーな肝切除の術前に PVE を行った 26 患者の報告を行った．25 人は同側 から経肝的に門脈へ到達し，塞栓物質にはコイルとミクロスフェア（放射線標識微粒子）を用い た．入院期間の中央値は 24 時間以内であり，26 人中 23 人に FLR の増大が認められた．PVE は 十分に許容できる手技であり，非硬変肝において，非梗塞肝の実容積は 25 ∼ 80％増加する（図 11-5）．正常肝において十分な肥大が起こるのには通常 4 ∼ 6 週必要とされており，その後に外 科切除が予定される．同側（梗塞側）の肝臓にアプローチすることにより，FLR の門脈枝の損傷 の可能性を最小限にすることができる． PVE の一般的な適応は，FLR の大きさと予定される手術術式の程度に基づいて決められる． PVE は残存肝が小さいと予想される多発肝転移の患者に特に有益である．一般的にこれらの患者 では大きな肝転移があっても，肝の代償的肥大は起こらない．

図 11-5 拡大肝右葉切除（segment 1，2，3）前に門脈塞栓術を行った症例の予測残存肝（FLR）の術前 三次元構築像（左）と術後の構築像（右） ．FLR は 6 週後には 266cm3 から 406cm3 に増大した．Vauthey et al.（2000）より許可を得て転載．

第 11 章 転移性肝癌

129

我々は最近，当施設で肝胆道系の悪性腫瘍（転移性肝腫瘍，肝癌，胆管癌）に対して拡大肝切 除が行われた 42 名の患者について報告を行った．当初 FLR が 25％以下と考えられた 18 人の患 者に，拡大切除に伴う潜在的な合併症を最小限にするため PVE が行われた．切除に先立って施 行された PVE は，見積もられた全肝に対する FLR の体積率を 18％から 23％に増加させた．全 症例のうち 31％の患者に複合的切除（血管再建，胆道再建，尾状葉切除）が施行されたが，周 術期死亡，術後 3 ヵ月以内の死亡例はなく，合併症の発生率は 24％であった．この経験をもと に現在我々は，切除前の FLR の体積が 20 ∼ 25％以下と予想される患者に対して，肝機能を適正 化する目的で PVE を行っている．

■ キーポイント ■ ・ 無治療の場合には，大腸癌の肝転移の患者の生存期間中央値は 12 ∼ 15 ヵ月であり，5 年生存率は 3％以下である． ・ 原発巣の治癒切除後であれば，大腸癌の肝転移の患者には肝切除が適応となる場合があ る． ・ 大腸癌肝転移の切除後の手術死亡率はゼロに近づいており，5 年生存率は 30 ∼ 40％で ある． ・ 手術禁忌となる場合には，原発巣のコントロールがついていない，肝門部リンパ節転移 がある，転移巣の完全切除ができない場合などが含まれる． ，転移巣の完全切除ができない場合などが含まれる． ・ 機能性も非機能性も含め，神経内分泌腫瘍の肝転移の場合には，根治的あるいは姑息的 にも肝切除を考慮すべきである． ・ 肝切除の対象とならない患者に対して，あるいは切除の補助手段としても RFA は有用で ある． ・ 経皮的 PVE は予想される FLR の大きさを増大させ，機能を改善する．その結果，進行 した転移性肝癌患者でも治癒的肝切除を受けられる患者が増える可能性がある．

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第 11 章 転移性肝癌

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第 12 章

限局した根治性のある膵癌の進行度診断 と治療法

概要 膵癌は累積死亡率がその発生率とほぼ同等の値を示す，臨床上重要な疾患である．膵癌の臨床 的な進行度は，CT 検査や胸部 X 線検査を用いて限局性，限局進行性，転移性に分類される．限 局進行性，転移性膵癌患者の治療内容は姑息的なものとなる．この章では限局した切除可能な膵 癌の診断と治療法に的をしぼって解説する．限局性膵癌患者は膵癌全体のほんの一部にすぎない が，根治を目的とした治療を受けられるわずかな人たちである． 大部分の患者の術前評価に，CT 検査，胸部 X 線検査，CT または超音波内視鏡ガイド下の穿 刺吸引細胞診が必要である．術前の生検に基づいて，患者と医師は化学放射線療法を伴う膵切除 あるいは膵切除単独治療を行う基幹病院への紹介先を検討する．施設の規模と膵癌患者の短期お よび長期成績が相関するという事実に基づいて，このように基幹病院を紹介するのがよいと考え られる． レベル 1 のエビデンスがあるように，早期膵癌の標準治療は膵切除単独である．しかしながら 手術単独治療による術後生存期間中央値は短く（11 ∼ 12 ヵ月） ，5 年生存率も低い（10％未満） ． したがって研究的なアプローチ（治療）として術前あるいは術後化学放射線療法などを検討する ことは当然である．

はじめに 診断技術や新たな治療法の進歩にもかかわらず，膵癌は米国で年間約 30,000 の死亡数を数え （Jamal et al. 2003），臨床上いまだ重要な疾患である．特に膵癌による胆道閉塞の適切な処置と正 確な進行度診断は，これら膵癌患者の術前評価の最も重要なものである．この章では MD アンダー ソン癌センターにおける限局性膵癌の患者を対象に，その術前進行度診断と治療法について述べ る．

術前進行度診断 すべての膵癌患者の進行度診断には，腫瘍マーカーを含めた血液生化学検査や CT 検査が必要 である． 乳頭部癌を疑われた患者の最適な進行度診断と根治性の有無を評価するためには，CT 検査に よる以下の情報が必要である．（1）腹膜播種や内臓転移の有無，（2）門脈や上腸間膜静脈の開存 性と，腫瘍とこれらの脈管との関係，（3）上腸間膜動脈，腹腔動脈本幹，肝動脈などの周辺の重 要な動脈と腫瘍との関係，（4）脈管走行の変位の有無． 膵癌を疑われて MD アンダーソン癌センターを受診してくるほとんどすべての患者はすでに CT 検査を受けているが，それらは上記の問題点を評価するのには不十分である．したがって当 院では乳頭部癌を疑われて紹介されたすべての患者に，CT 検査を再度施行することを原則とし ている． 根治性を評価するためには，上に概説したような客観的な放射線診断学的判定基準が用いられ

134 る（Fuhrman et al. 1994）．これらの診断基準を用いて，単一の比較的安価な画像診断による根治 性に対する正診率は 75 ∼ 80％であることが，当施設および他の施設から報告されている．した がって当施設では，切除可能性の評価を目的とした MRI（CT 検査の造影剤にアレルギーのある 患者は除く）や血管造影などの CT 以外の画像診断を行うことを標準とはしていない．

血清 CA19-9 値の測定 膵癌を疑われた患者のすべてに術前 CA19-9 値を測定する．測定値を評価する際は，他の悪性 疾患でも上昇しうること，膵炎などの良性疾患でも軽度に上昇するものがありうることを念頭に おくことが重要である．また血清 CA19-9 値は黄疸を有する患者や血液型が Lewis 型の患者では 上昇する．受診後間もなく黄疸を有する時期に CA19-9 の測定が行われることが多いので，減黄 治療を施した後に繰り返し評価を行うことが必要である．多くの腫瘍マーカーと同様に，血清 CA19-9 値は，膵癌の診断や進行度評価の参考値として，治療に対する奏功性の評価の目安として， あるいは臨床試験においては術後の追跡の評価項目として用いるのが最適である．

腹腔鏡検査 検査 腹腔鏡検査は早期膵癌患者の 4％から 15％に CT 検査では見出しえなかった疾患を指摘しうる （Pisters et al. 2001b），との理解のもとに当施設では症例を選んで行われる．腹腔鏡検査は一般検 査として行うには比較的高額であり，合併症発生の危険もあり，CT 検査と比較して診断能は低い． しかしながら高画質の CT 画像が得られない場合や，CT 検査にて転移の存在が疑われる場合は， 腹腔鏡検査が考慮される． 腹腔鏡検査の適応基準は以下のいずれかが存在することである．（1）転移を疑う小さな低濃度 の肝病変あるいは少量の腹水，（2）CT 検査所見とは合致しないと考えられる，体重減少，疼痛， 日常活動の低下のようなより進行した病変を示唆する臨床症状， （3）血清 CA19-9 値の著明な上昇． 3 番目の基準については，潜在的な転移性病変の存在を強く疑わなければならない CA19-9 値の 閾値を設定することは難しい．多数の症例による分析の結果からは，CA19-9 値が 750U/ml 以上 に上昇すると限局進行性，あるいは転移性膵癌の可能性が高まるとされる（Tian et al. 1992）．し たがって閾値は 500U/ml から 1,000U/ml に設定するのがよいと考えられる．

術前生検 当施設では，限局した切除可能な乳頭部癌を疑う症例に対しては，術前組織診断を行うことが 望ましいことを提唱している．この検査により膵癌の診断から治療への移行が可能となり，患者 にも医師にも有用である．特に患者にとっては，術前の生検による診断により，膵癌診療の専門 施設を受診するきっかけとなる．このことは施設の膵切除件数と短期的な術後合併症，および長 期予後との間に明らかな相関があることから，合理的であると考えられる． 我々は膵癌を疑う症例に対して，超音波内視鏡（EUS）ガイドあるいは CT ガイド下の穿刺吸 引（FNA）細胞診断を行ってきた．近年では EUS ガイド下生検は，内視鏡的逆行性胆管膵管造 影（ERCP）検査や胆管ステント挿入としばしば組み合わせて行われる．これらを組み合わせる ことにより，減黄処置と組織診断が 2 段階の手技で可能となる． 我々は手技に習熟しているため EUS ガイド下 FNA 細胞診を行っている．確定診断の得られ ていない 233 例の乳頭部癌を疑う症例の集計結果を最近報告した（Raut et al. 2003）．最終的に癌 と確定診断された 216 例中，EUS ガイド下 FNA 細胞診では 197 例で悪性との所見を得た（感度 91％）．反対に最終診断が良性であった 15 例の全例においては，悪性細胞を認めないか，悪性と は結論しえない細胞診所見であった（特異度 100％）．4 例に術前 EUS ガイド下生検の合併症を 認めた（十二指腸穿孔 2 例と膵炎，腹痛各 1 例）．治療方針の決定に際しては通常は術前組織診

第 12 章 限局した根治性のある膵癌の進行度診断と治療法

135

断が必要であるが，これら最近の経験に基づいて EUS-FNA は安全で正診率の高い術前組織診断 法であると考えている．

腫瘍に起因する黄疸の処置 膵頭部癌症例の多くは黄疸症状を呈する．これらの症例に対しては，ステントの内視鏡的経乳 頭的留置による胆汁の内瘻化が望ましい方法である．胆汁の内瘻化処置を伴う ERCP は安全な方 法であり，経皮経肝的な胆汁ドレナージ法と比較して短期的，長期的合併症が少ない．したがっ て当施設では黄疸を有する患者に対して胆道ステントの留置処置を伴う ERCP を行い，同時に EUS ガイド下の FNA を行う．これにより同一処置の 2 段階の手技で減黄と組織診断が可能である． 受診前に胆道ステントを留置したにもかかわらず，黄疸が持続あるいは増悪する患者もいる． これらの症例の多くは，より熟練した技術を用いて適切な環境下で再度 ERCP を試みると減黄に 成功する．2 回目の ERCP によっても減黄できない場合は，経皮経肝的方法を用いて減黄を行う． これにより早期の減黄と胆道への到達が可能となり，引き続き治療へ移行しうる．経皮経肝カ テーテル（PTC）を十二指腸内まで進め，蓋をすると胆汁を内瘻化することも可能である．また 経肝的胆汁ドレナージ中の多くの患者は，これに引き続き逆行性胆管ステントを挿入することが 可能である．この方法を用いる場合，PTC を通してワイヤーを挿入し，PTC を抜去，ワイヤーを PTC の瘻孔から乳頭を通して十二指腸まで留置する．その後直ちに内視鏡を行い，ワイヤーをガ イドに狭窄部を通して逆行性に胆管ステントを挿入する．この処置により，たとえ内瘻化した場 合でも患者の不快感が強くまた合併症の多い PTC の抜去が可能となる．

治療法の考察 現病歴，理学的所見，血清 CA19-9 値測定，CT 検査，EUS ガイド下 FNA による組織診断を含 めたすべての進行度診断が終わると，大部分の患者では治療法の検討が可能となる． エビデンスに基づいた文献的考察によると，限局性膵癌の標準治療はいまだに手術単独治療で ある（Pisters et al. 2003）．残念ながら，手術単独治療を受けた膵癌患者の長期予後は不良であり， 生存期間中央値は 11 ∼ 12 ヵ月であり，5 年生存率は約 10％である（Gastrointestinal Tumor Study Group 1987，Bakkevold et al. 1993，Klinkenbijl et al. 1999，Neoptolemos et al. 2001）．したがって限 局性膵癌患者の治療方針にはいまだ検討の余地がある．実際これらの症例に対して 2 つの研究的 な治療法，すなわち術前および術後補助療法の臨床研究が進行中である．

術前補助療法 限局性膵癌に対する術前治療には実際的，理論的にいくつかの利点がある．その 1 つは全身性 疾患の事実上すべての患者において診断後直ちに全身治療を開始できるという点である．術前治 療のその他の利点としては，以下のものがありうる．（1）R0（肉眼的，病理学的断端陰性）切除 の割合が増える，（2）膵十二指腸切除の患者が増える（術前診断が進行癌の患者が術前治療によ り合併症が避けられる）， （3）術後補助療法の場合よりも多くの患者に補助療法が施行可能である， これは，膵切除からの回復が長引いた場合，化学放射線療法の開始が遅れたり行えなくなるため である，（4）放射線による膵の線維化や外分泌の減少のため，膵空腸吻合の縫合不全が減る． 術前化学放射線療法についての我々の最近のパイロットおよび第 II 相研究では，短期間の，1 回照射に高線量を用いるレジメを行った（「急速分割法」と呼んでいる）．我々の 30Gy を用いた 術前療法の経験では患者の耐性は良好で，毒性としては放射線感受性によるものが大部分である． 累積毒性のエンドポイントの代用としてしばしば用いられる入院率については，30Gy の術前照

136

図 12-1 MD アンダーソン癌センターにおける根治性を有する膵癌患者に対する術前化学療法（ゲムシタビ ンとシスプラチン）とゲムシタビンを用いた化学放射線療法の第 II 相研究のシェーマ．Gem，ゲムシタビン； Cis，シスプラチン；EBRT，体外照射治療．

射を 5- フルオロウラシル（5-FU），パクリタキセル，ゲムシタビンと併用した場合，それぞれ 4％，11％，43％であった（Pisters et al. 1998，2002，Wolff et al. 2002）．また当施設で術前化学療 法（5-FU，パクリタキセル，ゲムシタビン）と術前照射（30Gy，45Gy，50.4Gy），引き続き切除 術を行った限局性膵癌の 132 症例をレトロスペクティブに検討すると，生存期間中央値は 21 ヵ 月であった（Breslin et al. 2001）．この生存期間中央値は上述の手術単独治療による生存期間中央 値の 11 ∼ 12 ヵ月と比較して良好である．しかしながら術前化学放射線療法後の膵切除と膵切除 単独とを直接比較する無作為臨床試験は行われていないので，この生存期間中央値の見た目の差 が，患者の抽出法によるものか治療法によるものかは結論できない． 限局性膵癌に対する我々の現在の第 II 相試験では，シスプラチンとゲムシタビンによる術前化 学療法に引き続きゲムシタビンを用いた化学放射線療法を行っている．この治療法のシェーマと 詳細を図 12-1 に示す．この治療法は，ゲムシタビンをたとえばシスプラチンなどと併用した方 が進行膵癌患者での奏効率が改善するというデータ（Colucci et al. 2002）や我々が以前に行った ゲムシタビンを用いた化学放射線療法の第 II 相試験のデータ（Wolff et al. 2002）に基づいている． 我々の以前の研究の結果は，術前にゲムシタビンを用いた化学療法と放射線の同時照射（30Gy 10 分割）を施行後外科的切除を行った 58 例においては生存期間中央値が 30 ヵ月を超えていた． 限局性膵癌の術前治療に関する我々の以前の経験に基づいて行われたこれらの第 II 相試験の結果 が現行の第 II 相試験の基礎となっている．

術後補助療法 最初に膵切除術を受けることを選択した患者や膵切除後に受診した患者に対しても，我々は研 究的な治療法を提案している．我々の現行の術後補助療法は，インターフェロン A を用いた化学 放射線療法である．この治療法は Virginia Mason クリニックで得られた同療法の結果（Nukui et al. 2000，Picozzi et al. 2000）を，単一施設で確認するための第 II 相試験として行っている． Virginia Mason クリニックでは膵癌の術後にシスプラチン（30mg/m2/ 週），インターフェロン A（1 日おきに 3 万単位皮下注） ，5-FU（200mg/m2/ 日を 5 週間持続静注）と放射線療法（50Gy 25 分 割）を行った第 II 相試験の結果が最近得られた（Nukui et al. 2000，Picozzi et al. 2000）．対象症例 （n=53）は高リスクでリンパ節転移を 85％に認め， 3 分の 1 の症例は病理学的に断端陽性であった． 最初の 17 症例の 2 年生存率は 84％であり，同施設で 5-FU を用いた術後化学放射線療法を受け た症例の 3 年生存率が 54％であったのに対し，良好な成績であった．この試験の最新の結果は， 米国臨床腫瘍学会（ASCO）の 2003 年総会で報告された（Picozzi et al. 2003）．このレジメの毒性 は重篤で，53 例中 37 例（70％）は化学放射線療法の休止を必要とし，23 例（43％）は入院が必 要であり，その大部分は化学放射線治療中に起こった消化管毒性によるものであった．しかしな

第 12 章 限局した根治性のある膵癌の進行度診断と治療法

137

がら入院症例は 3 例を除いてグレード IV 未満であり，50 例（84％）は放射線照射を完遂しえた． 追跡期間中央値は 33 ヵ月で，生存期間中央値は 46 ヵ月であった．1 年，2 年，5 年生存率はそ れぞれ約 88％，53％，49％であった． この結果に基づいて，2 つの単一施設（当施設とワシントン大学）で第 II 相追試験と，多施設 共同第 II 相試験（American College of Surgeons Oncology Group [ACOSOG] Z05031）が始まった． これらの追試研究は Virginia Mason クリニックの原法をわずかに修飾して，すなわちレジメをよ り施行しやすくするために照射野を小さくしたり，化学療法の量や投与スケジュールを変更して 行われている．この単一施設や ACOSOG Z05031 の試験は，このレジメの毒性や無再発生存期間 の再評価として重要である．

限局性膵癌に対する膵切除 膵切除は限局性膵癌の局所治療のかなめである．当施設では，右側より生じた膵癌の切除に標 準化された膵頭十二指腸切除の手法を用いている．我々の経験の最近の検討では，300 例の膵頭 十二指腸切除の死亡率は 1.4％であった（Pisters et al. 2001a）．この死亡率は 2％から 5％と報告さ れる大規模施設での結果よりかなり良好で，膵手術を比較的少数しか行わない施設での成績の総 合的な解析結果（10％かそれ以上）と比較するときわめて低い． 当施設で膵頭十二指腸切除の手術死亡率が低いのは，手技を標準化している結果であり（図 12-2），また膵癌手術を 4 人の外科医に集中させている結果である．これは癌の手術を臓器別に行っ ている施設の方針を反映している．我々はまた，膵切除後のクリニカルパスを用いており，術後 の合併症の治療に IVR（interventional radiology）が容易に行えるので，膵頭十二指腸切除後の合 併症や入院期間を減らしている．

血管切除を伴う膵頭十二指腸切除と再建法 膵癌の治療を検討する多くの患者に放射線学的に上腸間膜静脈や門脈の浸潤を認める．このよ うな症例は，当施設で膵切除を行う症例の約 30％を占める．この数字は他の基幹病院の膵手術 で報告される数字より大きく，我々が血管合併切除・再建の経験を報告したことによる受診状況 の変化を反映するものと考えられる． この件については手術手技とは別に，そもそもの腫瘍学上の問題が患者の選択において重要と なる．すなわち，血管合併切除・再建を伴う膵頭十二指腸切除により根治性の得られる症例は， 上腸間膜静脈や門脈に接したり浸潤があっても，上腸間膜動脈や腹腔動脈本幹には浸潤のない症 例である（図 12-3） ．これらの症例に対しては，血管合併切除を伴わない膵頭十二指腸切除での R0 切除率と同等の R0 の血管合併切除・再建を伴う膵頭十二指腸切除を行いうる．

術後管理 我々は膵切除を行った患者の術後管理を確立されたパスに基づいて行っている．このパスには， 膵術後の入院中の患者に対する医師の指示や，全身管理の日々の到達目標が示されている．これ らのクリニカルパスを導入する前後での比較検討により，パスの使用により入院期間と費用が軽 減されていることが示された（Porter et al. 2000）． より最近は，外科医によっては症例を選んで栄養チューブ（胃瘻あるいは空腸瘻）や腹部ドレー ンを用い，多数の患者の術後管理を効率的に行う試みを行っている．これにより入院期間や術後 合併症がさらに軽減される印象がある．

138

時計回り切除

4. 胃切離

3. 門脈周囲郭清

5. 空腸の切離， Treitz 靱帯を剥離し 十二指腸を腸間膜 血管の背面より引 き抜く

2. 拡大 Kocher 手技

1. Cattel-Braasch 手技による SMV の露出

6. 膵を切離し，SMA より 剥離して後腹膜臓器の 切除を完遂する

A

反時計回り再建

2. 胆管空腸端側吻合

3. 胃空腸端側吻合 （結腸前経路）

1. 膵空腸端側吻合 （空腸断端は MCA 左方 より結腸後経路に挙上 する）

4. 胃瘻・空腸瘻チューブ の挿入

B 図 12-2 膵頭十二指腸切除時の（A）膵切除と（B）消化管再建の段階的手法．SMV，上腸間膜静脈；SMA， 上腸間膜動脈；MCA，中結腸動脈．Evans DB, Lee JE, Pisters PWT. Pancreaticoduodenectomy (Whipple operation) and total pancreatectomy for cancer. In: Nyhus LM, Baker RJ, Fischer JF, eds. Master of Surgery. 3rd ed. Boston: Little, Brown and Co.; 1997:1233-1249 より許可を得て転載．

結論 限局した根治性のある乳頭部悪性腫瘍に対する我々の標準的治療法は，最高レベルの進行度評 価と術前組織診断である．過去数年にわたり，ヘリカル CT と EUS ガイド下 FNA がこの治療法 のかなめである．症例のほぼすべては，これらの手法により組織診断を伴って正確に進行度が評 価される． 限局性膵癌に対しては今なおさまざまな治療法が考えられる．現在のレベル 1 のエビデンスに よると，いまだに膵切除単独が標準治療となる．しかしながら膵切除単独治療を受けた患者の予

第 12 章 限局した根治性のある膵癌の進行度診断と治療法

139

図 12-3 造影スパイラル CT 検査では， 上腸間膜静脈への到達あるいは浸潤を 伴う膵頭部の低濃度腫瘍を認める．矢 印は腫瘍の静脈接触部を示す．この症 例には断端陰性（R0）の膵頭十二指 腸切除が行われた．病理学的検索では 切除した血管への組織学的浸潤を伴う 2.5cm のリンパ節転移のない腺癌を認 めた．このような CT 所見を呈する症 例は，膵切除時に上腸間膜静脈の合併 切除・再建がなされることにより，放 射線診断学的には切除可能である．血 管合併切除・再建の選択された症例の R0 切除率と長期予後は，血管切除を 必要としない症例とほぼ同等である．

後は不良であり，術前・術後の化学放射線療法を含めた理想的な補助療法が検討されねばならな い．

■ キーポイント ■ ・ 現代の膵癌の進行度評価には造影ヘリカル CT，胸部 X 線，血清 CA19-9 値測定が必要 である． ・ 術前組織診断は EUS または CT ガイド下 FNA でなされる． ・ 術前の減黄は ERCP を用いたステント留置によりなされる． ・ 膵癌基幹病院への受診により短期，長期生存率が改善される．よって根治性のある患者 にはすべて考慮されねばならない． ・ 限局性膵癌の標準治療はいまだに膵切除単独治療である． ・ 膵切除手術単独の生存期間中央値は 11 ∼ 12 ヵ月であり，5 年生存率は約 10％である． ・ 研究的治療法には術前，術後化学放射線療法がある．手術単独治療の予後が不良である ことから，研究的治療法の検討が必要である． ，研究的治療法の検討が必要である． 研究的治療法の検討が必要である．

参考文献 Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, et al. Adjuvant combination chemotherapy (AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater—results of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 1993;29A:698–703. Breslin T, Hess KR, Harbison DB, et al. Neoadjuvant chemoradiation for adenocarcinoma of the pancreas: treatment variables and survival duration. Ann Surg Oncol 2001;8:123–132. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, et al. Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma: a prospective, randomized phase III study of the Gruppo Oncologia dell’Italia Meridionale. Cancer 2002;94:902–910.

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第 13 章

原発性肝癌の治療

概要 現代の肝臓手術は，1970 年代の新たな画像診断法の開発によりもたらされた．当時，それ以 前の外科医が用いていた唯一の診断的放射線画像検査だった肝臓膠質走査や肝血管造影に，CT や MRI，経皮的超音波検査（transcutaneous ultrasonography）があっという間に取って替わった． これらの画像診断法はこの 30 年間進歩し続け，腫瘍の大きさ，位置，数，のより正確な解剖学 的解像力を持つようになり，肝臓切除範囲を計画する際に外科医を助けている．さらに，肝外病 変のより詳細で正確な解剖学的走査によって，悪性病変の予想外の肝外進展により，開腹したが 肝切除できないような不要な手術を受ける患者の割合が減少した．MD アンダーソン癌センター や他施設での最近の門脈塞栓術は，手術的治療の候補となる患者の割合を増加させた．新しい手 術手技は失血量，輸血の必要性や手術時間を減少させ，治療成績を改善した．患者の生存率を向 上するには新しい補助療法や補助療法におけるよい薬剤の開発がどうしても必要である．

診断と進行度判定 進行度判定 判定 高速度ヘリカル CT や臓器特異的な走査プロトコールの開発により，肝腫瘍の術前 CT 進行度 診断が著しく改善された．現在の装置やソフトウェアプログラムにより，三次元画像再構築や侵 襲的な動脈血管造影をせずに動脈，静脈描出が可能である．肝細胞癌（HCC）では，ヘリカル CT による小腫瘍の検出率（40 ∼ 60％）は肝転移より低いが，それは硬変肝での小腫瘍の検出， 特に HCC と粗大再生結節の区別が困難なためである．今後 5 年間の形態的 CT 画像のさらなる 改善には，一度の息止めの間に迅速なデータ獲得，より薄いスライスでの高速走査，マルチスラ イス CT システム，multiplanar 3 次元画像再構築，さらに詳細な解像度の volume rendering が含ま れるであろう． MRI 法は早期 HCC の検出や，HCC と粗大再生結節の区別においてヘリカル CT より鋭敏である． 肝臓特異的な MR 画像造影剤の開発により，原発性，転移性肝悪性腫瘍のいずれの診断もより正 確になった．またそのような造影剤が，良性対悪性肝腫瘍の鑑別診断の確立に寄与するかもしれ ない． CT，MRI の改善と同時に，超音波機器や画像も改善してきた．経皮的超音波法は，肝腫瘍の 検出や経皮的生検，および選択した腫瘍に対する薬剤の直接注入や焼灼術による治療においてガ イドとなる．超音波検査は転移性肝腫瘍の患者のスクリーニングや経過中の評価の手段としては ほとんど使用されないが，簡単に利用でき，比較的費用もかからないため，高危険群における HCC のスクリーニング法としては一般的に使用されている．米国，欧州の研究では，慢性ウイ ルス性肝炎患者の早期 HCC の検出において，超音波検査は血清アルファフェトプロテイン測定 より優れていることが示されている． 肝胆道手術において最も重要な超音波検査は術中超音波検査で，特に HCC のある肝硬変患者 で有効である．原発性，転移性肝腫瘍の両方で，腫瘍の個数，大きさ，肝内血管との関係の診断 において，他の画像診断法と比較し術中超音波検査はゴールドスタンダードとなっている． 1990 年代の腹腔鏡手術の急激な発展には，腹腔鏡下超音波プローブの開発も寄与した．腹腔 鏡により，腹腔内腹膜表面の肝外病変の存在を除外することが容易となり，腹腔鏡下超音波検査

142 が肝臓，脾臓，また場合によっては，腎臓，副腎，膵臓など後腹膜臓器についても施行できる． 腹腔鏡による評価や腹腔鏡下超音波検査により不要な試験開腹の割合が減少し，開腹下に有効な 肝切除を受ける患者の割合が増加した．術中超音波検査と同様に，腹腔鏡下超音波検査は 15％ の患者において，術前 CT や MR 画像検査では描出されない原発性または転移性小肝腫瘍を明ら かにしている． PET は悪性疾患患者で広く評価されつつある核医学検査である．PET では CT や MR 画像のよ うな解剖学的に細かな像は得られないが，全身を画像化して捉えることができる利点と，肝内お よび肝外の不顕性病変を検出する可能性が確かにある．PET は HCC の評価には比較的有効でな かった．それは HCC の多くが，周囲肝実質と比べて放射性同位元素の取り込みが有意に高くな いためである．新しい放射性同位元素やそれらの組み合わせが，HCC や肝転移病巣の画像の感 度および特異度をさらに改善するため研究されている．

悪性肝腫瘍の切除 術前画像検査の改良，術中超音波検査のルーチン的使用，肝血管および肝区域解剖の理解，新 しい手術器具，技術の応用，周術期麻酔管理の改良が合わさり，原発性肝腫瘍の治療として有効 な肝切除を受ける患者数が増加してきている．

切除の適応 HCC 切除の適応は近年再評価された．1980 年代∼ 1990 年代初頭の研究により，肝硬変と複数 の腫瘍の存在が HCC 切除後の予後不良の要因であることが示された．しかしこれらの研究が行 われたのは，硬変肝 HCC 患者の手術死亡率が 6 ∼ 15％で，術中術後輸血が一般的に必要な時代 であった．現在の肝切除技術で手術した患者と 1980 年代∼ 1990 年代初頭に手術した患者との手 術成績を比較した最近の研究では，現在の技術で治療された患者の成績がよりよいことが実証さ れた．特に周術期輸血の割合が 1980 年代∼ 1990 年代初頭の 69 ∼ 87％より低下し，最近では 23 ∼ 49％となっている．術死および在院死の割合は 13.2％から 2％以下に減少し，5 年生存率は 19 ∼ 32％より 25 ∼ 49％へと改善した．これらの患者ではすべて病理学的に肝硬変で，術中失血量 の有意な減少を含め，手術技術の改良により複数の腫瘍を持つ患者でさえ長期生存と手術成績の 改善が得られている． 慢性 B 型肝炎あるいは C 型ウイルス感染を持ち，HCC 発生の危険性の高い患者に対するスク リーニング計画が，早期診断される患者の割合を増加させる可能性があり，また外科的治療が可 能な HCC 患者の割合をも増加させるだろう． HCC 切除手術をする患者の生活の質は非手術的治療を受けた患者より有意によく，術後 HCC 再発する患者でさえそうである．生活の質におけるいくつかの相違は手術的治療を受ける患者と 薬物治療を受ける患者の背景となる肝病変の重症度に関係するかもしれないが，完全な手術治療 が患者の幸福感をも改善する．HCC の外科的治療は切除可能病変を持つすべての患者に考慮さ れるべきである．腫瘍切除と総胆管切除による塞栓除去可能な胆道腫瘍塞栓の患者でさえ，生存 期間中央値は 2.3 年で，5 年生存率は 28％である．

肝切除におけるステープル器具 血管ステープラーを使うことで適切に選択された患者においては，手術時間や術中出血量を減 少することができる．肝血流流入，流出のコントロールが，ステープル器具で可能となる．しか し，これらの適用は賢明になされるべきで，腫瘍が切離される血管茎に近いときは使用すべきで ない．それは断端陽性切除が予後にかなり悪く影響するからである．肝腫瘍が左右門脈の主要な

第 13 章 原発性肝癌の治療

143

表 13-1 MD アンダーソン癌センターでの，流入・流出血流制御にステープル器具を使用した肝切除術 （1998 ∼ 2001） 術式 右葉切除 左葉切除 II，III 区域切除 拡大右葉切除 全患者

患者数

失血量中央値 （ml）

輸血された患者数 （％）*

虚血時間 （分）†

入院期間中央値 （日）

56 50 30 24 160

594 378 161 713 472

8（14％） 1（2％） 0 3（12％） 12（8％）

16 17 5 17 15

6.8 6.8 7.3 9.6 8.4

* 術中または術後赤血球輸血． † 肝実質切離時血流流入閉塞時間中央値（Pringle 手技）．

枝に近いときには，病側葉への門脈，肝動脈，胆管枝を結紮する伝統的手技である肝門部での肝 外切除を使用すべきである． ステープリング技術の主要な利点は肝葉への血管流入を肝内で結紮切離することである．肝切 除におけるステープラーの安全使用の要点は，切除葉の完全な授動が必要であるということで ある．ステープラーを使用してコントロールするのが流入門脈血管茎でも流出主要肝静脈血管で あっても，やはりそうである．消化管吻合（gastrointestinal anastomosis，GIA）ステープラーは， 胆嚢切除後に肝下面表面の境界線を確かにするために肝右葉血流路の切離に使用される．ステー プラーは区域 IVB と V の接合部より入り，区域 VII の後方に出る．この手技が安全なのは，肝 右葉が最初に完全に授動され，肝後面から下大静脈へ直接入る血管枝が別々に結紮切離されてい る場合に限る．GIA ステープラーは，肝左葉切除術あるいは肝区域 II，III 切除術（いわゆる左外 側区域切除術）中の流入血流供給の結紮切離にも使用可能である． 腹腔鏡の首が曲げられる GIA ステープラーは，扁平で首が曲がりハンドルが長いため，肝静 脈結紮切離での流出コントロールに理想的である．この技術は右肝静脈に対して最も一般的に使 われるが，肝の授動と血管周囲肝実質の切離を適切に行えば，中肝静脈，左肝静脈もこれで切離 可能である． 当施設では 1998 年から血管ステープラーを使った主要肝切除術が 254 例試行されている（表 13-1）．手術時間中央値と失血量はステープル器具使用で有意に減少した．周術期輸血の割合は 我々の経験では 1990 年初頭の 36％から近年は 6％未満に減少した．術後合併症率や死亡率は， 肝血流の流入・流出をコントロールするためのステープラー使用では変わらないが，手術時間が 短縮し輸血の必要性が少なくなったため入院期間中央値は有意に短縮した．

再発性悪性腫瘍に対する再肝切除術 原発性肝腫瘍外科手術症例における非再発生存率は，最も楽観的な報告でも 40％未満なのが 一般的で，その他の報告では 20％未満であろう．患者のほとんどが肝切除後に悪性疾患を再発 するのは明らかである．これらの症例の一部では，唯一の再発部位が肝への転移である．そのさ らに一部で有意な肝再生が起こり，再肝切除術にかなう位置に腫瘍がある． 再肝切除術は，選択された HCC 症例を治癒させる可能性がある．転移性肝腫瘍の症例よりも HCC 症例において，肝内再発が唯一の病変部であることが普通である．しかし，再発した症例 の 10％未満しか再手術治療の候補にならない．原発腫瘍切除後に HCC の肝再発を来した症例は， 多病巣性や腫瘍による血管浸潤，背景肝硬変の重症度などから，再切除の候補にはならないこと もある．それでも適切に選択された症例においては，HCC に対する再肝切除術が行われ，30％ までの長期生存率を得ている．切除後肝不全発生数は，再肝切除術を受けた症例においては決し て高くなく，再手術後にも十分な肝予備能を有する患者を慎重に選択することが重要である．

144

門脈塞栓術 門脈左右葉枝への腫瘍の直接浸潤により，病側葉が萎縮し対側葉が肥大することがある．腫瘍 による反対側門脈枝閉塞後の葉，あるいは区域の代償的肥大や，大きな肝切除術後の残存肝区 域の肥大を起こすことが，門脈塞栓術（portal vein embolization，PVE）の理論的背景となった． PVE は肝切除術前に肝肥大を引き起こす有効な治療法として，1986 年少数の HCC 患者群におい て初めて行われた．これらの患者は原発肝腫瘍に対する肝動脈塞栓術も受けていたが，PVE は動 脈塞栓術のみではほとんど認められない肥大を引き起こすことが示された．拡大肝切除術（5 つ 以上の肝区域切除）は，今や肝胆道系悪性腫瘍治療の適切で安全な選択肢として考えられるよう になり，術前 PVE への関心は高まってきた．

PVE の適応 正常肝実質症例においては，全肝容積の 25％を含む灌流部位を保てば，一般的には主要な術 後合併症や肝不全を回避できる．この 25％という数字は多少なりとも経験的に決定されてきた． 残存肝実質が完全に正常な場合に，術後肝不全を起こさずに安全に切除可能な肝臓の正確な体積 についてのデータは少ない．正常肝実質で拡大肝右葉切除を受けた最近の一連の 20 症例におい て，残存肝が全肝容積の 25％以下では術後肝不全がより重症で，入院期間はより延長し，合併 症を伴っていた．我々は，正常肝実質 55 症例の，拡大肝右葉切除の結果を再検討した．これら の症例のうち 18 例が残存肝が全肝容積の 25％以下であるとの術前の算定により術前 PVE を受け， 残存肝の平均増加率は 8％であった．この増加の結果，PVE 群（残存肝平均 23％）と術前 PVE 非施行群（残存肝平均 25％）との間で，残存肝の手術直前の割合に有意差はなかった．重要な ことに，2 群間で主要な術後合併症や入院期間に有意差はなかった．術前 PVE により，さもなけ れば拡大肝切除術を適用されなかったであろう 18 例の安全な肝切除が可能になり，PVE で治療 した患者と PVE が必要なかった患者との間で，肝切除後の生存期間中央値に有意差はなかった． 胆汁鬱滞，急性・慢性炎症，脂肪変性，肝硬変などになり，肝臓の機能的容量は変化している． 病的肝実質患者では，肝切除術後の肝不全を回避するにはより大きな残存肝が必要である．最近 の 2 つの研究により，背景に慢性肝疾患があったり高容量化学療法を受けていたような患者で， 術後合併症を最小限とするには少なくとも全肝容積の 40％が残っているべきであることが示唆 された．術前に PVE が必要であるのに加えて，慢性肝疾患を背景とする患者には，術後肝不全 の危険性を判断するために，PVE 前後での機能的肝予備能を慎重に評価する必要がある．

残存肝の術前容積測定 高速薄切片ヘリカル CT を用いて全肝容積，切除肝容積，残存肝容積を直接測定する（図 13-1）．全肝容積は体表面積と全肝容積の関係をもとに予測でき，それによれば全肝容積 = 706.2 × 体表面積 + 2.4 である．残存肝容積（たとえば拡大肝右葉切除術を受ける患者の I，II，III 区域 の容積）はヘリカル CT 画像で直接測定され，予測全肝容積で割り算し，残存肝容積の割合を算 出する．慢性肝疾患の有無も考慮したときに残存肝容積が少なすぎるのであれば，それを増大さ せるために PVE を考慮してもよいであろう．CT による容積測定に基づいた切除肝容積，腫瘍容積， 残存肝容積の術前評価は，切除標本容積とよく相関する．CT 技術の発展・進歩により，分体積 効果や呼吸相，観察者間の変動に関係した CT 容積算出における間違いが最小限となった．全肝 あるいは肝部分の容積測定の正確さは，誤差 5％以内の再現性を示している．

第 13 章 原発性肝癌の治療

145

A

B 図 13-1 門脈塞栓術（portal vein embolisation）．（A）大腸癌肝転移に右葉と左中葉（IV 区域）が巻き込まれ た症例の CT 走査画像．悪性病変すべての外科切除には拡大肝切除が必要であるが，左葉外側区域（矢印） は，全肝容積の 20％からなり，術後肝不全の重症化が予想された．（B）PVE 施行 4 週後の同症例の CT 走査 画像．左葉外側区域の有効な代償性肥大が見られ，CT 肝容積分析では全肝容積の 25 ∼ 30％を占める．右葉 への門脈枝を塞栓した金属コイル（黒矢印） ，左中葉を塞栓した金属コイル（白矢印）がはっきりとわかる． Curley SA, Cusack JC Jr, Tanabe KK, Stoelzing O, Ellis LM. Advances in the treatment of liver tumors. Curr Probl Surg 2002;39:449-571 より許可を得て転載．

PVE の経路と材料 経皮経肝経路が PVE の標準手技となっている．この手技の主な利点は，同側からのアプロー チにて塞栓する葉や区域の門脈枝に直接到達できることである．この手技により門脈本幹の血栓 や残存肝を栄養する門脈枝血管損傷の危険が最小になる．副作用は大したことがなく一時的なも

146 のであるが，経肝経路による疼痛と微熱が含まれる． 拡大肝右葉切除予定なら門脈右枝本幹だけでなく，IV 区域への門脈枝も塞栓することが重要 である．IV 区域枝の体系的塞栓は 2 つの理由で必須である．まず，すべての癌の存在する肝区 域は，腫瘍成長が加速される危険を最小にするために塞栓する．不完全な右 3 区域塞栓術後に腫 瘍成長が加速するという報告がある．次に，門脈右本幹に加えて IV 区域への門脈枝の塞栓が， 拡大右葉切除術に先立ち I，II，III 区域をより肥大させる可能性がある． 様々な材料が PVE に使用されてきた．シアノアクリル酸，ヨウ素化ケシ油脂肪酸エステル（エ チオドール），ゼルフォーム（吸収性ゼラチンスポンジ），トロンビン，金属コイル，ポリビニル アルコール，微小粒子，純エタノール，などである．シアノアクリル酸は PVE 後 4 週間持続す る確実な門脈閉塞を生じることが示されており，一方ゼルフォームやトロンビンでは一時的な PVE で血管再開通を伴う．シアノアクリル酸は塞栓 30 日後に残存肝容量を 90％増加させるのに 対して，トロンビンやゼルフォームでの場合では 53％の増加である．しかし，シアノアクリル 酸の PVE では，著明な炎症反応を伴い，胆管周囲の線維化や門脈を取り囲むような硬化のため 手術手技を困難にする可能性がある．ポリビニルアルコールでは門脈周囲の炎症は最も小さく， 金属コイルと併用すれば門脈閉塞は長持ちする．ポリビニルアルコール，微小粒子やゼルフォー ムは担癌区域の小流出血管を閉塞し，金属コイルは大流入血管を閉塞するようである．純エタノー ルの PVE は，肝肥大が他の塞栓材料より大きいため，HCC 患者に特に有益であるかもしれない． 純エタノール PVE で血清トランスアミナーゼ値で測定される肝細胞炎症が一時的に増強し，門 脈周囲の線維化がかなり起こりうるが，塞栓血管の再開通はほとんどない．

ラジオ波焼灼術 ラジオ波組織焼灼の背景と基礎 一般的に，細胞の熱損傷は 42 度より始まり，軽度の高熱にさらされて細胞死を得るのに必要 な時間は，組織の種類や状態により 3 ∼ 50 時間に及ぶ．温度が 42 度以上になると細胞を死滅さ せるのに必要な時間は指数関数的に減少する．たとえば，46 度では悪性細胞を死滅させるのに 8 分しかかからず，51 度では 2 分で致死的となる．60 度以上の温度では細胞内蛋白は変性し，脂 質二重膜は溶解し，DNA，RNA は破壊され細胞死は避けられない．興味深いことに，悪性細胞 は低温による致死的傷害には正常細胞より耐性があるが，高熱に対しては感受性が高い． 組織を破壊するためのラジオ波（RF）によるエネルギー使用が，ここ数年増えている研究や 実践の焦点となっている．RF エネルギー使用中に，高周波交流電流が電極先端より周囲組織へ と流れる．組織内のイオンが交流電流方向の変化に従おうとすると，その運動が組織の摩擦熱と なる（図 13-2）．組織内温度が 60 度以上となると細胞は死滅し始め，電極周囲の壊死部分が生じる． 典型的な RF 焼灼治療（RFA）で局所の組織温度は 100 度を超え，腫瘍組織と周囲肝実質の凝固 壊死がもたらされる．組織の微小血管は完全に破壊され，直径 3mm 以下の肝動脈，門脈，肝静 脈枝に血栓症が起こる．組織の温度は電極を離れるに従って急激に低下し，細胞を障害する温度 の確実な発生は多列かぎ型電極より 5 ∼ 10mm 以内でしか期待できない． RF 針電極は経皮的に，腹腔鏡下に，あるいは開腹経路で肝腫瘍に挿入する．経皮的に，また は術中超音波をガイド下に，針電極を目標の腫瘍領域に進入させ，鋼線あるいは電極分枝を組織 内に展開する．電極分枝が展開したら，針電極を RF 発生器に取りつけ，2 枚のコロイド性電極 （電流環流用パッドあるいはアース用パッド）を患者大腿にそれぞれ 1 枚ずつ取りつける．そし て RF エネルギーを既定の治療アルゴリズムに従って加える．最大径 2.5cm 以下の腫瘍は中心に 電極を置いた場合，直径 3.5 ∼ 4.0cm の配列枝を持つ針電極で焼灼できる．2.5cm より大きな腫

第 13 章 原発性肝癌の治療

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図 13-2 悪性肝腫瘍のラジオ波（radiofrequency，RF）焼灼術．多列 RF 針電極は，腫瘍および周囲の非悪性 肝実質を完全に凝固壊死させる目的で腫瘍内に刺入する．RF 針電極と患者のアース用パッドを RF 発生器に 取り付ける．図下部は RF 発生器よりの交流電流が使用されたとき，多列枝針電極周囲に起こるイオン振動 を図示している．イオン振動が組織内に摩擦熱を発生し，電極周囲の組織が凝固壊死する．Curley SA, Cusack JC Jr, Tanabe KK, Stoelzing O, Ellis LM. Advances in the treatment of liver tumors. Curr Probl Surg 2002;39:449-571 より許可を得て転載．

図 13-3 直径 3cm 肝悪性腫瘍治療のための多列枝ラジオ波（RF）針電極の使用．左図は直径 4cm の多列枝 針電極の使用を説明している．まず RF 針電極は腫瘍の最深部に誘導され，腫瘍後面と正常肝実質境界で多 列枝を展開する（領域 1）．完全に腫瘍や周囲肝組織が凝固壊死するまでこの領域が RF エネルギー治療され る．多列枝を針先端に引っ込めて，先端を約 1.5cm 後退させる．それから多列枝は再度展開され，腫瘍と肝 実質のより浅い境界を治療する（領域 2）．中央図では理想的な焼灼により腫瘍だけでなく 1cm 幅の周囲肝実 質辺縁も破壊され，すべての顕微鏡的腫瘍進展の破壊も確実にしている．右図は腫瘍直上からの理想的見下 ろし図で，針電極が腫瘍中央へ配置され，多列枝が腫瘍より周囲肝実質へと放射状に延びて，腫瘍と 1cm 幅 の周囲肝実質の高熱焼灼を生じることを示している．Curley SA, Cusack JC Jr, Tanabe KK, Stoelzing O, Ellis LM. Advances in the treatment of liver tumors. Curr Probl Surg 2002;39:449-571 より許可を得て転載．

瘍は，複数回針電極を展開させる必要がある．さらに大きな腫瘍では，完全に腫瘍を破壊するに は電極列を複数回刺入場所を変え，展開させなければならない（図 13-3，13-4） ．腫瘍の完全破 壊を確実にするために，凝固壊死部が重なるように治療計画を立てる．これらの切除不能腫瘍に おいて，サージカルマージンを模倣し，腫瘍だけでなくその周囲 1cm 幅の非悪性肝実質を含ん

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図 13-4 肝右葉直径 5cm の悪性肝腫瘍治療のための多列枝ラジオ波（RF）電極の使用．上方のイラストは， 腫瘍や周囲肝実質への門脈および肝動脈流入供給路と関連させて腫瘍を示している．中央のイラストは矢状面 で多数重なり合う円柱形の RF 熱焼灼部を示し，これは腫瘍や周囲正常肝実質の完全な破壊を確実にするよ うに設定しなければならない．最初の治療域は腫瘍のより内側面で（A および B，右図［見下ろし図］），こ の部位の腫瘍と流入血路を破壊する．針電極は腫瘍辺縁において正常肝実質内で連続して配置され，その後 多列枝の一部が腫瘍内で，一部が正常肝実質内で展開するようにする．中央のイラストに示されるように， 針電極はまず腫瘍と正常肝実質の後方境界に置かれる（領域 1）．この領域が完全に治療された後，多列枝を 引っ込め針電極を領域 2 まで後退させ，再度多列枝を展開して治療を行う．最後に腫瘍と肝実質の最も前方 または上方の境界（領域 3）治療し，円柱形の凝固壊死部が生じるようにする．右図は RF 治療計画を強調 するための理想的見下ろし図である．重なり合う円柱形の熱焼灼部が生じ，腫瘍と 1cm 幅の周囲肝実質全体 を破壊している．針電極配置の順序も示している（A ∼ F）．Curley SA, Cusack JC Jr, Tanabe KK, Stoelzing O, Ellis LM. Advances in the treatment of liver tumors. Curr Probl Surg 2002;39:449-571 より許可を得て転載．

で熱性損傷部を生じるように針電極を用いる．原発性または転移性肝腫瘍 RFA 後の CT では，最 初のうちは元の腫瘍より大きな嚢胞性吸収域病変が描出される．この嚢胞性領域は徐々に減少し ていく．

肝腫瘍の RFA 適応 肝悪性新生物の凝固壊死を起こす RF エネルギーは，HCC や転移性腫瘍に対する切除の適応と はならないが，肝にのみ限局した病変がある患者に，肝を対象とした治療法の 1 つとして使用さ れてきた．RFA 治療を受ける患者の選択は合理的原則と目的に基づいて行われる．手術，RFA， あるいはその他の腫瘍焼灼手技のどれであろうと，一般的に悪性肝腫瘍の局所的治療は根治を目 的に施行されるが，かなりの割合の患者でその後に，微小転移病変の肝あるいは肝外再発が臨床 的に診断される． 下大静脈と 3 肝静脈の下大静脈合流部の間に存在する腫瘍のように，断端陰性の肝切除が不可 能な位置にある単発性肝腫瘍の患者でも RFA 使用は可能である（図 13-5）．我々のグループは主 要肝静脈枝または門脈枝に隣接する腫瘍の治療に成功してきたが，その理由は血流がヒートシン クとして機能し，血管壁周囲組織の完全な凝固を迅速に可能にしている一方で，血管内皮細胞を 熱損傷から守っているからである．腫瘍の RFA 治療で避けるべき唯一の部分は門脈，肝動脈枝 が肝へと入る肝門部である．これらの血管は RFA に耐えられるが伴走する大きな胆管は熱に耐

第 13 章 原発性肝癌の治療

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えられず，RFA 後に胆汁漏や胆道狭窄が起こる．RFA による胆管損傷は肝門周辺部を巻き込む 腫瘍の患者を除外することで最小限にできる．肝不全重症度のため切除適応にならない肝硬変患 者の小 HCC の治療に，RFA は理想的である．現在，我々のグループは治療後の効果，安全性， 長期生存率を検討するために，肝硬変 HCC 患者で切除術と RFA，経皮的エタノール注入を比較

A

B 図 13-5 （A）下大静脈（IVC）に接し右，中，左肝静脈（それぞれ RHV，MHV，LHV）の下に位置する悪 性肝腫瘍のラジオ波焼灼（RFA）．A，IVC，肝静脈に接する腫瘍の矢状断面図．RF 針電極を多数回刺入して， IVC のすぐ外側で多列枝を展開し，次に連続して後退させ腫瘍のより前方を治療する必要がある．B，横断面図， 線は，全腫瘍と周囲肝実質の熱焼灼を生じるための，RF 針電極の多数回配置を示している．IVC や肝静脈血 流がこれら大血管の熱損傷や血栓症を防いでいる．（B）IVC（白抜き矢印）と肝静脈（黒抜き矢印）に接す る肝悪性腫瘍の CT 走査画像．

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C 図 13-5 （つづき）．（C）図 B の腫瘍の RFA 6 ヵ月後の CT 走査画像では，生存している腫瘍の証拠は全くない． 右，および中肝静脈は開存している．RFA による空洞性病変は元の腫瘍より大きい．Curley SA, Cusack JC Jr, Tanabe KK, Stoelzing O, Ellis LM. Advances in the treatment of liver tumors. Curr Probl Surg 2002;39:449-571 より許 可を得て転載．

する無作為比較試験を実施している． 現在使用できる RFA 器具の制限を考慮すると，直径 5cm より大きな腫瘍に対する RF 治療の 適応には慎重であるべきである．腫瘍が大きくなると局所再発率は高くなり，腫瘍周囲近辺の悪 性細胞の凝固壊死が不完全なことを示している．新しい RFA 器具がより大きな肝腫瘍を治療す るために開発されてきつつあるが，治療の妥当性を決定するためには少し時間をかけてこの器具 の評価をすべきである．

RFA 治療の経路 肝腫瘍の RFA は経皮的に，あるいは腹腔鏡ガイド下または開腹手術手技の一部として施行す ることができる．治療経路は個々の患者にあわせて決定される．一般的には肝辺縁の小腫瘍（直 径 3.0cm 未満）1 ∼ 3 個の患者では超音波ガイド下経皮的 RFA が考慮される．横隔膜に近い肝円 蓋部にある病変は，必ずしも経皮的経路で到達できるわけではない．さらに経皮的治療をする患 者のほとんどに全身麻酔やモニター下鎮静が必要で，これは肝被膜近辺組織が熱せられたことに 伴う痛みのためである．我々は，経皮的経路を，肝硬変が合併する早期小 HCC や他臓器病変部 からの限られた数の小転移に用いてきた． 腹腔鏡下経路では腹腔鏡下超音波検査が使える利点があり，経皮的超音波検査よりも肝腫瘍の 数や位置に関してより多くの情報を与えてくれる．また肝外病変を除外するための腹腔内検索 が可能となる．腹腔鏡超音波ガイド下に RFA 針電極を治療の目標である腫瘍内へと経皮的に刺 入する．腹腔鏡超音波検査で多列 RFA 針をより正確に主要血管近辺に位置させることができる． 腹腔鏡経路が適応となるのは大きな腹部手術歴がなく，肝内中心部で肝内主要血管近辺の直径 4.0cm 未満の，1 ∼ 2 個の肝腫瘍患者である．腹腔鏡下 RFA は，症候性の神経内分泌腫瘍（たと えばホルモン分泌性）の肝転移患者の治療にも使用されてきた． 我々が今回検討した患者の大多数は開腹手術中に肝腫瘍の RFA を施行されていた．この経路

第 13 章 原発性肝癌の治療

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がよりよいのは大きな腫瘍（直径 4.0 ∼ 5.0cm 以上）や多発する腫瘍や，肝内主要血管に接する 腫瘍，また密な術後癒着のため腹腔鏡経路が実施できない場合である．経皮的 RFA とは対照的に， 術中 RFA では肝内流入を一時的に遮断することができる．肝内流入遮断により，大きなあるい は血管に富んだ腫瘍や血管近辺の腫瘍の RFA がより容易に行える．腫瘍への血流量は，加えら れた熱増加量に対する温度反応の決定に非常に重要である．熱喪失や冷却効果は主に特定部位の 血液循環に依存するため，温度反応と血流量は反比例する．RFA 中に一時的に肝内流入を遮断す ることで，血管周囲の腫瘍細胞の血流冷却効果が最小になる．流入遮断により凝固壊死部の範囲 を増大させ，腫瘍が肝内主要血管に接していても完全に腫瘍細胞を死滅させる可能性が高まる． 以前の前臨床的研究で，血管流入遮断を組み合わせた RFA が，血管壁（統合性）を傷害せずに 主要門脈や肝静脈枝周囲組織の完全な壊死を生じさせることが示された．開腹経路のもう 1 つの 利点は大きすぎて焼灼できない 1 葉の腫瘍切除と，対側葉の小腫瘍の RFA を組み合わせられる ことである．当施設では，171 症例において，主要腫瘍の部分肝切除術と，より小さな対側葉病 変あるいは隣接区域病変の RFA を同時に施行してきた．これらの症例の治療中の死亡はこれま でなく，術後合併症率は切除単独治療の患者と同等である．

原発性肝腫瘍の RFA RFA は当施設とイタリア・ナポリの G. Pascale 国立癌研究所で，原発性肝腫瘍の治療に使われ てきた．この患者群で RFA 治療された HCC は，最大径が 1 ∼ 7cm の範囲に及ぶ．腫瘍が大きく なるに従って，多列枝針電極を展開させる回数と RF エネルギーの総使用時間が増加した．原発 性肝腫瘍は血管に富む傾向があるため，血管のヒートシンク現象が焼灼時間の延長に寄与したか もしれない． 最近の研究において，110 例の HCC 患者について RFA 後最低 12 ヵ月，観察期間中央値 19 ヵ 月間で経過観察がされた．149 個の HCC が RFA 治療され，経皮的 RFA は 76 人（69％）に，術 中 RFA は 34 人（31％）に施行された．経皮的治療された腫瘍径中央値（2.8cm）は，開腹中に 治療された腫瘍径中央値（4.6cm）より小さかった．110 例中 4 例が，すべて直径 4.0cm 未満の腫 瘍であったが，RFA 施行部位に局所再発し，後に全員で肝の他部位に HCC の再発を来した．新 生肝腫瘍あるいは肝外転移が 50 例（45.5％）に生じたが，56 例（50.9％）には再発はなかった． 長期無再発生存率や全生存率を明らかにするためには，もっと長い経過観察期間が必要である． この研究において，手技に関連した合併症は HCC 患者で最も少なかった．治療に関連した死 亡はなかったが，HCC 患者の 12.7％に症候性胸水，発熱，疼痛，皮下血腫，肝被膜下血腫，心 室細動などの合併症が生じた．さらに Child B 肝硬変患者 1 例で腹水が生じ，別の Child B 肝硬 変患者で RFA 施行 4 日後に焼灼腫瘍内出血が起こり，肝動脈塞栓術と 2 単位の赤血球輸血を必 要とした．患者に起こったすべての合併症は RFA 後 1 週間以内に適切な治療で解決したが，RFA 後 3 週間の利尿剤使用を要した腹水発生が例外であった．いずれの患者も RF エネルギーを使用 した後に隣接臓器や組織の熱損傷，肝，腎不全，凝固障害を来さなかった．HCC の RFA 後の全 合併症率は低く，50 例の Child A，31 例の Child B，29 例の Child C 肝硬変患者を治療したことは， 特に注目すべきことである．

RFA 後の画像検査 治療が奏効した場合には，治療後の画像で見られる肝腫瘍 RFA で生じた壊死性空洞病変の大 きさは，治療前に見られた悪性腫瘍像より大きいはずである．しかし，RFA 後の CT，MRI，超 音波を解釈して腫瘍が完全に破壊されているかを決定したり，局所再発（不完全な治療）を評価 するのは困難かもしれない．特に，腫瘍が肝大血管や下大静脈に接している場合にはそうであろ

152 う．RFA 後 1 ∼ 3 ヵ月の間に施行されたダイナミック MRI あるいは多重ヘリカル CT では，RFA による欠損部周囲の血管増生した炎症組織の辺縁が示されるであろう．この炎症による反応は非 対称的なこともあり，血管に富んだ遺残腫瘍辺縁と区別できないかもしれない．我々の経験では， RFA 直後にみられるこの炎症反応は 10 ヵ月後の画像では認められなくなる． 壊死領域の境界に造影・強調される輪として現れる辺縁の炎症反応は，連続ダイナミック MRI やヘリカル CT で区別できる．ダイナミック MRI やヘリカル CT において，動脈相に見られ炎症 性組織で造影強調される辺縁は，それに続く走査ではそのまま変わらないか徐々に減少していく． 逆に RFA 壊死部辺縁にある局所再発は，壊死部内あるいは壊死部外に血管に富んだ組織が徐々 に伸びていくように造影される．ダイナミック MRI やヘリカル CT の動脈相は，局所再発の可能 性のある領域を最も明らかにすることができる．それは門脈相で造影剤がウォッシュアウトされ 周囲肝実質と同じ吸収域の肝腫瘍組織の遺残が明らかになるためである．

局所（動脈内）化学療法 HCC 患者において，肝外転移は診断時に 25％，剖検時に 90％の患者で明らかになるが，制御 不能な肝腫瘍が合併症や死亡の最も重要な原因である．したがって効果的な局所化学療法は臨床 的にも重要であろう．肝動脈への薬剤投与は，理論的には腫瘍組織へ限局した薬剤到達を増加さ せ，全身毒性を軽減する可能性がある．理想的な薬理学的プロフィールとは，高濃度で肝に抽出 され，全身クリアランスが高く，より毒性の少ない代謝物へ生体内で迅速に変化し，腫瘍細胞死 滅に関して容量反応関係が高いことである． 多くの研究が単剤でも，多剤組み合わせでも行われてきたが，動脈内投与と全身投与との体系 的比較はまだなされていない．行われた研究の多くはパフォーマンス・ステイタスのよい患者の みが含まれており，選択のバイアスがある程度かかっている．カテーテルは開腹あるいは経皮的 に留置されるが，治療報告にはカテーテル留置の合併症の記述も含まれている． フロクスウリジンは，特に肝動脈注入でほぼ完全な肝への抽出を示す．フロクスウリジン肝動 注治療を受けた HCC 患者の PR の割合は 50％を超えるが，生存率への効果は大きくはない．ド キソルビシン（doxorubicin）は，切除不能 HCC 治療のため動脈内に投与される．ドキソルビシ ンは比較的全身クリアランスは低く，主に肝で代謝され胆汁に排泄されるため，薬理学的には肝 局所灌流は約 2 倍有利となる．しかし，明確な治療による利点は報告されていない． シスプラチンを含め多くの薬剤も HCC 治療のため動脈内投与されてきたが，薬理効果はわず かである．動脈内投与された薬剤の組み合わせは，マイトマイシン C+5- フルオロウラシル（5-FU）， フロクスウリジン + ドキソルビシン + マイトマイシン C，マイトマイシン C+5- フルオロウラシ ル + ビンブラスチン + ビンクリスチン + ドキソルビシン + シスプラチン，フロクスウリジン + ドキソルビシン + ロイコボリン + シスプラチンなどがある．

肝動脈化学塞栓術 肝動脈閉塞術は単独であるいは動脈内化学療法と併用されてきた．肝動脈閉塞術は外科的結紮 や不活性分子による塞栓でされた場合は永久的で，バルーン閉塞や分解される微小粒子による化 学塞栓でされた場合は一時的である． 腫瘍組織と化学療法剤との接触時間を延長させて，局所投与治療の効果を増強しようという試 みがなされてきた．肝動脈内投与された造影剤（ヨウ素化オイル［リピオドール］あるいはヨウ 素化ケシ油脂肪酸エステル［エチオドール］）は HCC に選択的に沈着し数ヵ月とどまる．これら

第 13 章 原発性肝癌の治療

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の物質は，化学療法剤や放射性ヨウ素（131I）のキャリアーとして機能する場合もある．さまざま な化学療法剤がヨウ素化オイルとともに投与されてきた．それらにはドキソルビシン，フロクス ウリジン，マイトマイシン C，エピルビシン，シスプラチン，styrene maleic acid neocarzinostatin （SMANCS）が含まれる．ほとんどのトライアルにおいて，50 ∼ 90％で血清アルファフェトプロ テイン値が減少し，生存期間中央値は 2 ∼ 14 ヵ月間で，1 年および 2 年生存率は 33％∼ 55％に 達していた． つまり，多くの研究にもかかわらず，全身治療は，切除不能 HCC 患者には最小限の利益しか ない．局所治療，特に肝動脈化学塞栓術は，緩和治療として有効な場合がある．当施設では，肝 動脈化学塞栓術は切除不可能な巨大 HCC あるいは多発 HCC 患者において，疼痛や他の症状を緩 和するために用いられている．

■ キーポイント ■ ・ 術中超音波検査は，原発性および転移性肝腫瘍の数や大きさ，また肝内血管と腫瘍との ，原発性および転移性肝腫瘍の数や大きさ，また肝内血管と腫瘍との 原発性および転移性肝腫瘍の数や大きさ，また肝内血管と腫瘍との および転移性肝腫瘍の数や大きさ，また肝内血管と腫瘍との び転移性肝腫瘍の数や大きさ，また肝内血管と腫瘍との 関係を検出するのに，他のあらゆる画像診断法と比較してもゴールドスタンダードとなっ 法と比較してもゴールドスタンダードとなっ と比較してもゴールドスタンダードとなっ ている． ・ 切除術を受けた患者の QOL は， ，非切除術を受けた患者よりも有意に良好である． 良好である． ．したがっ っ て，HCC に対する手術治療は，切除可能な病変を持つ患者に対して考慮されるべきであ ，切除可能な病変を持つ患者に対して考慮されるべきであ 切除可能な病変を持つ患者に対して考慮されるべきであ な病変を持つ患者に対して考慮されるべきであ 病変を持つ患者に対して考慮されるべきであ る． ・ HCC 切除において，血管ステープリング器具の使用で手術時間と術中失血量を減少させ ，血管ステープリング器具の使用で手術時間と術中失血量を減少させ 血管ステープリング器具の使用で手術時間と術中失血量を減少させ ることができる場合がある．しかし，腫瘍が切離される血管の近傍にある場合は使用す 場合がある．しかし，腫瘍が切離される血管の近傍にある場合は使用す ．しかし，腫瘍が切離される血管の近傍にある場合は使用す 場合は使用す は使用す べきでない． ・ 適切に患者を選択すれば，頻回の肝切除術は適切で，30％までの長期生存率をもたらす． 頻回の肝切除術は適切で，30％までの長期生存率をもたらす． 肝切除術は適切で，30％までの長期生存率をもたらす． ・ 正常実質肝を有する患者では，残存肝が全肝容積の を有する患者では，残存肝が全肝容積の 患者では，残存肝が全肝容積の ，残存肝が全肝容積の 残存肝が全肝容積の が全肝容積の 全肝容積の 25％であれば大きな術後合併症や肝 であれば大きな術後合併症や肝 大きな術後合併症や肝 不全を回避するのに十分である．残存肝容積がこれより小さいことが予想される場合は， いことが予想される場合は， 予想される場合は， る場合は， 場合は， ， PVE によって肝切除が可能となる場合がある． 肝切除が可能となる場合がある． 場合がある． がある． 有効な治療方法 治療方法 ・ 肝切除適応でないが肝に限局した病変を有する患者においては，RFA 有する患者においては，RFA 患者においては，RFA ，RFA RFA が有効な治療方法 である． いまだ研究段階で，切除不能な だ研究段階で，切除不能な HCC 患者にとってわずかの利益しかない． とってわずかの利益しかない． の利益しかない． ・ 全身療法はいまだ研究段階で，切除不能な 局所化学療法，特に肝動脈化学塞栓術は緩和療法として有効な場合がある． 療法として有効な場合がある． ．

参考文献 Abdalla EK, Barnett CC, Doherty D, et al. Extended hepatectomy in hepatobiliary malignancies with and without preoperative portal vein embolization. Arch Surg 2002;137:675–680. Ahmad SA, Bilimoria MM, Wang X, et al. Hepatitis B or C virus serology as a prognostic factor in patients with hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Surg 2001;5:468–476. Barnett CC, Curley SA. Ablation techniques, ethanol injection, cruoablation, and radiofrequency ablation. In: Pinson CW, ed. 2SHUDWLYH7HFKQLTXHVLQ*HQHUDO6XUJHU\. Philadelphia, Pa: W. B. Saunders Company; 2002;4:65–75. Bilimoria MM, Lauwers GY, Doherty DA, et al. Underlying liver disease, not tumor factors, predicts long-term survival after hepatic resection of hepatocellular carcinoma. Arch Surg 2001;136:528–535. Choi H, Loyer EM, Dubrow RA, et al. Radiofrequency ablation (RFA) of liver tumors: assessment of therapeutic response and complications. Radiographics 2001;21:S41–S54. Curley SA, Cusack JC, Tanabe KK, et al. Advances in the treatment of liver tumors. Curr Probl Surg 2002;39:449–571. Curley SA, Izzo F, Ellis LM, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 cirrhotic patients. Ann Surg 2000;232:381–391.

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第 14 章

胃癌

概要 胃癌は今でも，世界で最も多く診断される悪性疾患の 1 つではあるが，発生率は西洋諸国では 減り続けている．この発生率の減少とともに，胃癌の胃内における発生部位は口側へと移動しつ つある．Gastrointestinal Cancer Intergroup 0116（消化器癌インターグループ 0116）治験において， 切除断端陰性（R0）の完全切除後の患者に対し，術後の化学療法，化学放射線療法は生存期間と 無再発生存期間を延長した．この結果より，これらの治療法は，潜在的には治癒したと考えられ る切除断端陰性（R0）切除がなされた Stage Ib ∼ IV の胃癌に対して，新しい標準治療と考える べきである．術前療法は R0 切除を増加させる可能性があり，さらなる研究が必要な領域である． 胃癌は転移を起こすと治癒不能となる．第 III 相試験において，Stage IV の胃癌患者の生存期間 中央値は 1 年未満である．転移胃癌に対してはより有効な新薬の開発が必須である．

はじめに 胃癌は世界で最も多く診断される悪性疾患の 1 つである．しかし，多くの国では減少傾向にあ る．米国においては，前世紀よりすでに減少傾向にある．2003 年には 22,400 例の胃癌が診断され， 12,100 例の胃癌による死亡例があるであろうと推定されている（Jemal et al. 2002）． 発生率にも，胃癌の解剖学的存在部位にも地域差がある．アジアにおいてはかなりの比率で胃 癌は幽門側に存在する．米国においては噴門側胃癌と噴門癌の発生率の増加は明白である．1995 年から 1998 年に MD アンダーソン癌センターにて治療を受けようとした上部消化管癌患者のう ち 41％は，噴門を含む癌患者であった．いくつかの大規模試験によると噴門側胃癌は予後不良 である．我々自身のデータによれば，胃癌の発生部位による予後の違いは転移のない患者間にの み存在した． これらの胃癌における変化はいろいろな因子によると思われる．胃癌発生率の減少は文明国に おける冷蔵技術によるものであろう．これにより，新鮮な食物の摂取が増加し，塩漬けやピクル スによる食物保存法が減少した．最近になりヘリコバクター・ピロリが胃潰瘍や胃癌の原因と認 識され，除菌はさらなる胃癌発生率の減少につながるであろう． 噴門側胃癌と噴門癌の発生増加の原因はさかんに研究されている．いくつかの大規模試験で は，噴門側胃癌と肥満との関連が報告された（Vaughan et al. 1995，Chow et al. 1998，Lagergren et al. 1999）．タバコもおそらく関係があるであろう．胃食道逆流症やバレット化生は食道腺癌との 関連はいわれているが，胃癌との関連は明らかではない．スウェーデンの研究では噴門部胃癌と 逆流との関連を報告している（Lagergren et al. 1999）．しかし，この研究では胃癌の定義に食道胃 接合部よりも口側の癌も含んでいた． 胃癌が噴門側に存在するのは白色人種男性に最も顕著である．当施設の 1,242 人の患者の中で， 噴門側に存在する比率は白人男性で 57％であったが，白人女性では 37％で白色人種でない男性 の 36％や白色人種でない女性の 31％とほぼ同等であった．生存率と腫瘍の特徴も性別により異 なる．2 つの大規模な切除例報告があり，1 つは韓国から，もう 1 つは米国からであるが，5 年 生存率は女性で良好であった．我々の研究では女性は男性よりもムチン産生タイプが多く，腹膜 播種も多い傾向にあった．

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診断 胃癌による症状は特異的でないことが多く，発見の遅れの原因となっている．この理由の 1 つ に胃も腹腔も内腔が大きく，拡張に対して対応可能であることが挙げられる．最も多い症状は腹 痛と体重減少である．他の症状は原発部位により異なる．嚥下困難は主に噴門側胃癌の患者に起 こる．それと対照的に吐気，嘔吐，腹部膨満は噴門側でない胃癌患者に多い． 症状があるとき，通常，透視が最初に行われる検査である．ほとんどの症例で，上部消化管内 視鏡を行うと確定診断がつく．スキルス胃癌の患者では，粘膜面に明らかな病変がない場合もあ る．このような症例のなかでも，すでに腹膜播種を有したり，卵巣転移を有したりしている患者 もいる．そういう場合は，深部生検を多数することを勧める．時には，超音波内視鏡や手術的生 検が診断に必要なこともある．

進行度 当施設では，病歴の聴取，診察，血算，電解質，腎機能，肝機能，胸部 X 線，腹部 CT をすべ ての胃癌患者に行っている．切除可能と思われる症例に対しては，より詳しい検査を行う．超音 波内視鏡は深達度，リンパ節転移の有無の決定，他臓器浸潤を除外するのに有用である． 腹腔内は胃癌の最も転移しやすい部位の 1 つである．この種の転移は通常小さな結節として育 ち，X 線を用いた検査で同定するのは困難である．我々は切除の前に腹腔鏡を用いて，潜伏的な 転移を除外している．腹腔鏡施行時には腹腔洗浄細胞診を施行している．患者が術前化学療法を 受ける場合には，腸瘻をおいて，栄養の補助としている．術前化学療法の臨床試験を受ける患者 では，このような方法により潜伏的転移を発見することにより，試験開腹となる数を有意に減少 させている．

局所に限局した疾患に対する治療 手術 手術は，局所に限局した胃癌を有する患者にとっては基礎となる治療法である．胃癌に対する 術式には膨大な種類がある．噴門側胃癌でない胃癌に対しては，陰性断端が口側にも肛門側にも 5cm 以上確保可能であれば，幽門側胃切除を考慮すべきである．十分な断端との距離が確保でき ない場合には胃全摘がなされるべきである．噴門側胃癌に対しては，胃全摘 , 食道胃切除などの 選択肢がある． もう 1 つの胃癌に対する外科的治療で意見が分かれるのが，リンパ節廓清の程度である．D1 廓清，つまり，大網，小網とともに胃周囲のリンパ節を胃とともに切除する廓清法が，潜在的に 治癒可能な胃癌に対する最小の切除法と考えられている．D2 廓清は D1 廓清に左胃動脈，腹腔動 脈，脾動脈に沿うリンパ節廓清を加えたものである．D2，または，さらに拡大したリンパ節廓 清が日本や韓国では合併症が増えることなく普通に行われている．しかしながら，英国（Cuschieri et al. 1999）とオランダ（Bonenkamp et al. 1999）の無作為化試験で，D2 やそれ以上のリンパ節廓 清で術後合併症，術後死亡率の増加が示された．D2 廓清による生存率の向上はこれらの試験で は認められなかった．2 試験の結果を解析したところ，D2 廓清によるリンパ節進行度決定（N Stage）に改善は認められず，結果として ステージマイグレーション（進行度変位） が起こっ た *1．現在のところ，TNM 分類においては少なくとも 15 個のリンパ節を検討することが，N Stage 決定に推奨されている．当施設では脾温存 D2 リンパ節廓清が標準術式となっており，術後

第 14 章 胃癌

157

合併症の多さは認められていない．当施設にて，1991 年から 1998 年の間に治癒切除が施行され た患者の周術期死亡率は 2％である．

術後補助療法 Stage IA（T1N0M0）の胃癌患者に対しては，手術のみでよい予後が期待できるが，さらに進 行した胃癌患者の治療成績はかなり悪い．National Cancer Database からの最近の報告では，Stage Ib，II，IIIa，IIIb の胃癌を有するアメリカの患者の 5 年生存率は，それぞれ 58％，34％，20％，8％ である．（Hundahl et al. 2000）． 多くの全身化学療法の臨床試験が，術後補助療法という設定で手術の結果を改善するために行 われたが，あまり効果がなかったものが多い．初期のころの臨床試験は対象群の設定の不適切さ を含めたパワー不足（登録患者数が少なく，有意差を述べるに至らない）が多く，不適切な方法 でなされた．それらの臨床試験のレジメや適格条件は均一ではなかった．このような理由により， 再現不能な結果や正式なメタアナリシスには使用できない研究結果もある． 腹腔内は胃切除後の再発がよく認められる部位なので，腹腔内への抗癌剤散布や腹膜温熱還流 療法を行った臨床試験は多くあるが，これらの結果は一定していない．この理由は上記のものに 加えて，腹腔内再発が起きる危険性は均一ではないからである．腫瘍の深達度，組織型，患者の 年齢，性別，原発腫瘍の発生部位など，すべてが腹腔内再発の危険度に影響する．今後行われる 腹腔内を標的とした無作為化試験は，これらについての層別化がなされるべきであろう． 治癒切除がなされた胃癌患者の 41％が局所再発を起こす *2．Gastrointestinal Cancer Intergroup 0116 試験では術後の化学放射線療法の役割を評価した（Macdonald et al, 2001）．この試験では， M0 で Stage Ib ∼ IV の胃癌を有する患者 603 名が「手術のみ」群か「術後に 5FU，葉酸投与と， 体外照射を行う」群にランダムに割り付けられた．術後療法のレジメは，まず，5-FU を 425mg/ m2/ 日静脈内投与を 1 日目から 5 日目まで連日，葉酸を 20mg/m2/ 日を静脈内投与を 1 日目から 5 日目まで連日，からなる 28 日周期の化学療法を 1 クール．その後，化学放射線療法とし，5-FU 400mg/m2/ 日と葉酸 20mg/m2/ 日静脈内投与を 1 日目から 4 日目までと，放射線照射終了直前の 3 日間に行う．放射線照射は 45Gy の体外照射を 1 日 1.8Gy 25 分割で，週 5 日間照射とする．さらに， 化学放射線療法から 1 ヵ月回復させた後に，化学放射線療法施行前に行った 28 日周期の化学療 法を 2 クール行う，というレジメであった（表 14-1）． この臨床試験が施行されたとき，556 人の患者が登録された．生存期間（中央値 36 ヵ月対 27 ヵ月； P=0.005），無病生存期間（中央値 30 ヵ月対 19 ヵ月；P ＜ 0.001）において術後に化学放射線療 法を施行した群に有意に生存期間の延長が見られた．この臨床試験は十分なサンプルサイズがあ り，適切なコントロール群を有しており，この結果は米国において術後化学放射線療法を潜在的 には治癒切除された胃癌患者に対する標準治療とした． これらの胃癌患者に対する外科的治療の進歩や補助療法の進歩にもかかわらず，リンパ節転移 を有する患者や T2 以上の腫瘍を有する患者の再発率はいまだに高い．臨床試験への参加が叫ば れるべきである．術前の治療戦略は現在，当施設で活発に研究されている．この治療法は微小転 移に対して，より早期に全身療法を施すものである．この治療法は，また，腫瘍のダウンステー ジをはかり，R0 切除率を高くする．術前治療の臨床試験には超音波内視鏡や腹腔鏡を用いた治 療前の正確な進行度評価が肝要である．術前化学療法の臨床試験に参加した 83 人の患者の解析

*1

*2

訳注：周術期の死亡を補正すると，D2 廓清に有意に 5 年生存率の改善がある．また，このトライアルは外 科的治療の臨床試験としては初期のものであり，技術的な違いを提起した． 訳注：日本での治癒切除後の局所再発率は 0.7％．

158 表 14-1 Gastrointestinal Cancer Intergroup 0116 試験における胃癌治癒切除後の化学放射線療法治療レジメ 化学療法（28 日周期 1 クール）  5-FU 425mg/m2/ 日 静脈内投与 1 日目∼ 5 日目  葉酸 20mg/m2/ 日 静脈内投与 1 日目∼ 5 日目 化学放射線療法（5 週間）  5-FU 400mg/m2/ 日 静脈内投与 1 日目∼ 4 日目と放射線照射の最後 3 日間  葉酸 20mg/m2/ 日 静脈内投与 1 日目∼ 4 日目と放射線照射の最後 3 日間  体外照射 45Gy （1 日 1.8Gy）（週 5 日照射）  回復期 1 ヵ月 化学療法（28 日周期 2 クール）  5-FU 425mg/m2/ 日 静脈内投与 1 日目∼ 5 日目  葉酸 20mg/m2/ 日 静脈内投与 1 日目∼ 5 日目 略語：5-FU，5- フルオロウラシル．

では，術前療法への病理学的改善が生存期間に対する予後予測因子であった（Lowy et al. 1999）． 術前の集学的治療は，標的臓器が元来ある場所にあるままでの治療である．胃への放射線照射 前に空腸瘻チューブ設置をルーチン化しておくと，治療への耐用性が増し，経静脈的栄養補助や 入院の必要性を軽減できる．最近終了した試験で，我々は 2 クールの 5-FU と葉酸とシスプラチ ンを組み合わせた療法後に 5-FU で増強した 45Gy の放射線照射を行った．術前放射線化学療法 後に手術を行ったが，合併症の増加はなかった（Ajani et al. 1998）．手術時に完全緩解が病理学的 に確認された率はかなりのものであった．現在のところ，放射線照射，手術の前に化学療法を導 入する方法が，新しい抗癌剤とともに第 II 相試験にて解析中である．多くの理論的な利点はある が，切除可能な胃癌の患者に対しての術前療法の方法は，研究し続けられるべき課題であること を付け加えておく． 胃癌の進展の仕方，分子生物学的基礎のさらなる研究が必要である．EGF レセプターや血管新 生，マトリックスメタロプロテイナーゼを標的とした新しい治療は将来期待できるものであろう．

術後の残存病変 胃癌の断端陰性（R0 切除）の完全切除が可能なのは，手術を受ける患者の 50％である．手術 的切除後の顕微鏡的，または粗大な遺残癌は一般的によくあることである．断端陽性で，遠隔転 移のない患者には 45 ∼ 50Gy の放射線照射と，5-FU を中心とした化学療法は考慮されるべきで ある．粗大な遺残癌のある患者には，全身化学療法がいちばんの治療法として考慮されるべきで ある．

より進行した癌を有する患者の治療 診断の時点ですでに播種のある癌を有する患者や，最初の治療後に再発した患者に対しては胃 癌は治癒不能であり，治療は緩和治療となる．多くの無作為化試験にもかかわらず，このような 患者の生存期間は短い．ベストサポーテイブケアと化学療法とを比較したいくつかの規模の小さ な臨床試験では，いずれにおいても，化学療法を行った方が生存期間が延長することが報告され ている．サポーテイブケアのみを受けた患者の生存期間中央値は 3 ヵ月から 5 ヵ月である． 十分な栄養補助が得られ，パフォーマンス・ステイタスのよい患者の大部分には全身化学療法 が適応されるが，評価不能の病変（量の少ない腹膜播種など）を有する症状のない患者に対して は，治療開始を遅らせることを考慮してもよい．この治療法の理論は 30 ∼ 40％の患者しか化学

第 14 章 胃癌

159

療法に反応しない，という事実にある．初期症状の出現や評価可能な病変の出現まで治療開始を 遅らせることは QOL をよく保つことになるであろう．これらの患者は，患者の訴え，診察，必 要なら CT を含め，頻回にフォローされるべきである．評価可能な病変が生じたら，または，徴 候が現れたら，治療を開始してもよい．

化学療法 胃癌の治療において，多くの市販薬が単独で試された．いくつかの例外を除いて，効きのよい 薬の奏効率は約 20％で，ほかの単剤と 95％の信頼区間で重なる．今でも用いられている薬はフッ 化ピリミジン，マイトマイシン，ドキソルビシン，エピルビシン，エトポシド，イリノテカン， シスプラチン，パクリタキセル，ドセタキセルである． 進行胃癌を有する患者を対象とした，多くの併用化学療法の臨床試験が施行されてきた．多く の臨床試験において，有望と思われた第 II 相試験の結果では全生存期間の延長には寄与しなかっ た．North Central Cancer Therapy Group の臨床試験で，5-FU と 5-FU + ドキソルビシンと 5-FU + ドキソルビシン + マイトマイシンを比較する試験では，より多種類の薬を加えるほうが奏効率は 高かったが，生存期間の延長はなかった（Cullinan et al. 1985）．化学療法のレジメは第 III 相試験 の結果に基づいて選ばれるべきであろう． 最近の臨床試験では，5-FU + シスプラチン（FUP），エトポシド + 5-FU + ロイコボリン（ELF）， 5-FU + ドキソルビシン + メソトレキセート（FAMTX）の 3 種類のレジメで治療された患者の結 果に差はなかったというものがある．3 群とも，生存期間の中央値は 7 ヵ月であった（Vanhoefer et al. 2000）．エピルビシン + シスプラチン + 5-FU（ECF）は FAMTX よりも生存期間を延長した（9 ヵ 月対 6 ヵ月；P ＜ 0.05）（Waters et al. 1999）．しかし，ECF と FUP や ELF との比較はまだ成され ていない．FAMTX を施行される患者は入院での経過観察が必要である．FAMTX は現在のところ， あまり行われていない． フルオロウラシルまたはシスプラチンを基本とする化学療法がスタンダードと考えるべきであ る．代表的なレジメを表 14-2 に示す．これらのレジメの臨床試験によると，スタンダードな化 学療法を施行した進行胃癌患者の生存期間中央値は 1 年未満である．最近，5-FU + シスプラチン と 5-FU + シスプラチン + ドセタキセルを比較する第 III 相試験の登録が終了した．中間解析報告 ではドセタキセルを投与された群で，奏効率の増加，腫瘍進行までの時間，全生存期間で改善が みられた．5-FU + シスプラチン + ドセタキセルの組み合わせは，十分なパフォーマンス・ステ イタスを有する患者に対しては第一線の治療法と考えるべきであろう． 十分なパフォーマンス・ステイタスを有する患者に対するセカンドラインの化学療法は，その 患者が今まで投与された薬と交差耐性がないような薬を含むように作られるべきである．ある臨 床試験では，セカンドラインとしてのイリノテカンとシスプラチンとの組み合わせ（1，8，15， 22 日目に投与する 42 日周期）が解析された（Baker et al. 2001）．それまでにシスプラチンを基 本とした化学療法を受けて，効かなかった患者も対象に含んだ．29 人の評価可能な患者のうち 9 人（31％）は客観的に効果があった．より最近になり，我々は同じ量の抗癌剤を 21 日周期の 1 日目と 8 日目に投与する方法で行い，耐えられる患者はより多かった． パフォーマンス・ステイタスが完璧ではないが，全身化学療法を望む患者には単剤の化学療法 が考慮されるべきである．液体貯留による症状を有する腹水を有する患者に対しては，シスプラ チンは避けるよう考慮すべきである． 化学療法に対する効果を予想しようという努力は現在進行中である．いくつかの後ろ向き研究 で，腫瘍内のイクシジョンリペアコンプリメンテイング遺伝子（ERCC1）mRNA の発現低下と 白金を基本とする化学療法とに相関があるとしている．また，チミジル酸シンターゼ（TS）とジ

160 表 14-2 進行胃癌に対する化学療法レジメの代表的なもの 5-FU，シスプラチン，ドセタキセル，28 日周期  5-FU 750mg/m2/ 日 継続静脈内点滴 1 ∼ 5 日目  シスプラチン 75mg/m2 静脈内投与 1 時間以上かけて，1 日目のみ  ドセタキセル 75mg/m2 静脈内投与 1 時間以上かけて，1 日目のみ 5-FU，シスプラチン，28 日周期  5-FU 750mg/m2/ 日 継続静脈内点滴 1 ∼ 5 日目  シスプラチン 20mg/m2/ 日 静脈内投与 1 ∼ 5 日目 5-FU，エピルビシン，シスプラチン，21 日周期  5-FU 200mg/m2/ 日 継続静脈内点滴 1 ∼ 21 日目  エピルビシン 50mg/m2 静脈内投与 1 日目  シスプラチン 60mg/m2 静脈内投与 1 日目 5-FU，シスプラチン，パクリタキセル，28 日周期  5-FU 750mg/m2/ 日 継続静脈内点滴 1 ∼ 5 日目  シスプラチン 15mg/m2/ 日 静脈内投与 1 ∼ 5 日目  パクリタキセル 200mg/m2 静脈内投与 3 時間以上かけて，1 日目のみ 5-FU，カルボプラチン，パクリタキセル，28 日周期  5-FU 600mg/m2/ 日 継続静脈内点滴 1 ∼ 5 日目  カルボプラチン AUC=5，1 日目のみ  パクリタキセル 175mg/m2 静脈内投与 3 時間以上かけて，1 日目のみ イリノテカン，シスプラチン，42 日周期（または 21 日周期）  イリノテカン 50mg/m2 静脈内投与 1，8，15，22 日目（または 1，8 日目）  シスプラチン 30mg/m2 静脈内投与 1，8，15，22 日目（または 1，8 日目） 略語：5-FU，5- フルオロウラシル；AUC ，曲線下（area under the curve）．

ヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの発現レベルと，フッ化ピリミジン療法に対する奏効を客観 的に評価する試験もなされている．しかし，いくつかの研究では TS に関する相反する結果を示 しており，化学療法への反応性の決定には多くの因子がからむ複雑な機構でなされているといえ る．TS と ERCC1 の発現の組み合わせは，5-FU とシスプラチンからなる化学療法に対する反応 を予測できるものとして評価されている．TS の発現も ERCC1 の発現も低い症例では，13 人中 11 人（85％）が化学療法に反応した（Metzgwe et al. 1998）．TS も ERCC1 も高い症例では，10 人 中たった 2 人（20％）しか奏功しなかった．他のマーカーも含んだようなより大きな集団での多 変量解析が望まれる．

放射線療法 切除不能局所進行胃癌 局所進行胃癌に対する化学療法に放射線療法を加える治療法については多くの臨床試験がなさ れているが，5-FU を基本とする化学療法と 35 ∼ 50Gy の放射線療法を組み合わせることが適当 であることが示されている．化学放射線療法は，化学療法単独と同等の生存への寄与があること が示されている． 当施設で，我々は 5-FU とパクリタキセルと 45 ∼ 50Gy の放射線療法を組み合わせることが可 能であることを見い出した（表 14-3） ．集学的治療には強力な栄養補助が必要である．胃に放射 線照射をする場合の胃瘻は適切ではない．小腸瘻からの栄養注入と放射線照射の三次元技術が， 患者に対して治療をより耐えうるものとする．

*3

訳注：化学放射線療法で改善された胃癌患者の 5 年生存率は日本における手術単独による治療成績にはる かに劣るものであり，R0 症例に対する化学放射線療法の導入は我が国の現状に即あてはまるものではない．

第 14 章 胃癌

161

表 14-3 局所進行胃癌に対する 5-FU，パクリタキセル，放射線照射による治療 5-FU 300mg/m2/ 日 継続静脈内点滴 週 5 日，5 週間 パクリタキセル 45mg/m2 静脈内投与 週の 1 日目，5 週間 体外照射 1.8Gy/ 日，週 5 日，総計 45 ∼ 50Gy になるまで

転移性病変 播種した胃癌患者に対する放射線療法の役割は，症状の緩和に限られる．脳や脊髄への転移に 対する放射線療法の役割は確立されている．痛みを伴う軟部組織への転移に対する照射は，疼痛 軽減になるであろう．胃への照射は，原発腫瘍からの出血や胃排出路の閉塞予防になる．

他の姑息的治療 進行胃癌を有する患者は生存期間が短いため，外科的症状緩和の役割は限られる．症状緩和の ための手術を受ける患者の手術による死亡率，合併症率も，治癒切除をした患者よりも高い．腹 膜播種がある患者への手術は特に困難である．それゆえ，胃切除は止血困難な例や化学療法が全 身的に劇的に奏効し，かつ局所には遺残腫瘍がある例に考慮されるべきであろう．ドレナージの ための胃瘻と経腸栄養のための腸瘻は腸閉塞に対して効果的な症状軽減をもたらすことが多い．

将来の展望 過去 10 年間の進歩と研究努力にもかかわらず，胃癌患者の治療成績はいまだよくないが，理 由の大半はかなり進行してから診断されることが多いためである．また，米国では比較的発症率 の低い疾患ゆえに大規模スクリーニングは実行しがたい．治療戦略の改善に対して努力が払われ るべきである． 現在，当施設で作られつつあるような大規模の包括的データベースが，この疾患の自然経過を 規定したり，トランスレーショナルリサーチの新しい仮説を生み出すのに役立つであろう．胃癌 は異なったサブタイプを含んでおり，それによって，危険性，進展様式，分子生物学的特徴が異 なると思われる．我々は標的治療の時代に入りつつあり，これらの違いを理解することは非常に 大切である． 術後の患者には，集学的化学放射線療法が効果的である．術前の戦略は開発途上である．胃癌 の個々の臨床的，病理的，分子学的特徴を新しい治療法の戦略に含めることが 21 世紀の仕事で ある． より進行した癌の患者には現在進行中のトランスレーショナルリサーチにより，将来的には分 子学的因子に基づいて化学療法薬の選択をするようになるかもしれない．EGF レセプターや他の 血管新生経路に効くような薬を含めることも有望である．

■ キーポイント ■ ・ 西洋諸国では全体での胃癌発生率は減少しつづけている．しかし，噴門側の胃癌や食道 噴門側の胃癌や食道 の胃癌や食道 胃接合部癌の発生率は上昇しつづけている． ・ 胃癌はかなり進行してから診断されることが多い．治癒切除後の再発はよくある． ・ Stage Ib ∼ IV の胃癌に対して治癒切除を受けた患者が，術後に化学療法，そして，その ，術後に化学療法，そして，その 術後に化学療法，そして，その 後に化学放射線療法を受けるのは標準治療である． ・ 第 III 相試験の結果に基づいて治療法を選択することが肝要である．高い奏効率は必ずし 奏効率は必ずし は必ずし

162 も生存には寄与しない． ・ 臨床試験への参加は勧められるべきものである． への参加は勧められるべきものである． の参加は勧められるべきものである．

参考文献 Ajani JA, Fodor M, Van Cutsem E, et al. Multinational randomized phase II trial of docetaxel (T) and cisplatin (C) with RUZLWKRXWÁXRURXUDFLO)8 LQSDWLHQWV3WV ZLWKDGYDQFHGJDVWULFRU*(MXQFWLRQDGHQRFDUFLQRPD$*&$*(-&  [abstract]. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 2000;19:247a. $MDQL-$0DQVÀHOG3)-DQMDQ1HWDO3UHRSHUDWLYHFKHPRUDGLDWLRQWKHUDS\&WUW LQSDWLHQWV3WV ZLWKSRWHQWLDOO\UHsectable gastric carcinoma (Prgc): a multi-institutional pilot [abstract]. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1998;17:1089a. Baker JJ, Ajani JA, Ho L, et al. CPT-11 plus cisplatin as second line therapy of advanced gastric or GE junction adenocarcinoma (AGC-AGEJC) [abstract]. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 2001;63. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999;340:908–914. Chow WH, Blot WJ, Vaughan TL, et al. Body mass index and risk of adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. J Natl Cancer Inst 1998;90:150–155. Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, et al. A comparison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of adYDQFHGSDQFUHDWLFDQGJDVWULFFDUFLQRPD)OXRURXUDFLOYVÁXRURXUDFLODQGGR[RUXELFLQYVÁXRURXUDFLOGR[RUXELFLQ and mitomycin. JAMA 1985;253:2061–2067. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 1999;79:1522–1530. Esaki Y, Hirayama R, Hirokawa K, et al. A comparison of patterns of metastasis in gastric cancer by histologic type and age. Cancer 1990;65:2086–2090. Hundahl SA, Phillips JL, Menck HR. The National Cancer Data Base Report on poor survival of U.S. gastric carcinoma SDWLHQWVWUHDWHGZLWKJDVWUHFWRP\ÀIWKHGLWLRQ$PHULFDQ-RLQW&RPPLWWHHRQ&DQFHUVWDJLQJSUR[LPDOGLVHDVHDQG the “different disease” hypothesis. Cancer 2000;88:921–932. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, et al. Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutation. N Engl J Med 2001;344:1904–1909. Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52:23–47. Kim JP, Lee JH, Kim SJ, Yu HJ, Yang HK. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10783 patients with gastric cancer. Gastric Cancer 1998;1:125–133. Lagergren J, Bergstrom R, Nyren O. Association between body mass and adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Ann Intern Med 1999;130:883–890. /RZ\$00DQVÀHOG3)/HHFK6'3D]GXU5'XPDV3$MDQL-$5HVSRQVHWRQHRDGMXYDQWFKHPRWKHUDS\EHVWSUHGLFWV survival after curative resection of gastric cancer. Ann Surg 1999;229:303–308. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725–730. Maehara Y, Moriguchi S, Kakeji Y, et al. Pertinent risk factors and gastric carcinoma with synchronous peritoneal dissemination or liver metastasis. Surgery 1991;110:820–823. Metzger R, Leichman CG, Danenbery RD, et al. ERCC1 mRNA levels complement thymidylate synthase mRNA levels LQSUHGLFWLQJUHVSRQVHDQGVXUYLYDOIRUJDVWULFFDQFHUSDWLHQWVUHFHLYLQJFRPELQDWLRQFLVSODWLQDQGÁXRURXUDFLOFKHmotherapy. J Clin Oncol 1998;16:309–316. 6FKQLUHU,,.RPDNL5
第 15 章

食道癌

概要 食道癌は不均一な人口分布を呈し，その治療は全身状態や進行度，腫瘍の占居部位により決定 される．食道癌の特徴は，局所周囲や遠隔転移再発が多く，その成績は不良である（5 ∼ 30％） ． しかしながら早期の場合では治癒することが十分ありうる．一方局所進行の限局した食道癌症例 では，外科手術，化学療法，放射線療法を組み合わせた集学的治療（multidisciplinary approach）が， 治癒のための最もよい選択であるとされている．治療方針の決定は，腫瘍の占居部位や進行度に よって行われる．放射線化学療法あるいは放射線照射単独治療は，早期の食道癌や胸部上部食道 癌で失声（咽頭喉頭食道切除）を避けるための治療として行われている．外科手術は，主に中部 食道，下部食道癌に対して行われており，早期の場合は手術単独で，局所に進行した場合は術前 放射線化学療法後に外科手術が行われる．化学療法は遠隔転移の症例に行われる．緩和治療は局 所進行例や転移例に行われ，放射線治療のみやステント治療が行われる．集学的治療は特に腫瘍 内科医，放射線科医，外科医，内視鏡医などと協力しながら，効果を最大にし，治療関連死亡が ないように努める必要がある．

はじめに 米国での食道癌は年に 12,500 人が新たに出現し，11,500 人が死亡している病気である．全世 界における食道癌の発生頻度は，他の癌腫の頻度より世界的な地域差が存在する．米国では人 口 10 万人に 7 人の発生頻度である．一方中国，イランやロシアなどの食道癌の高発生地域では， 人口 10 万人に 100 人以上も発生するとされている．2 つの代表的な病理組織型は扁平上皮癌と 腺癌である．欧米では腺癌が主なものであるが，その他のエリアでは扁平上皮癌が主である．食 道癌が多いとされる地域では扁平上皮癌が優位である． 食道癌は早期の症例であれば治癒可能だが，多くの症例が診察時に進行例で見つかり，食道癌 全体の 5 年生存率は 13％にすぎない．生存率は進行度（表 15-1）に依存する．Stage I の早期の 症例の多くは外科切除で治癒する．外科切除症例の 5 年生存率は 70 ∼ 75％である（Swisher et al.

表 15-1 進行度別の食道癌 5 年生存率 進行度 0 I IIA IIB III IVA IVB

TMN 分類 Tis, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0 T4, Any N, M0 Any T, Any N, M1a Any T, Any N, M1b

* TMN の定義は表 15-2 参照のこと．

5 年生存率（％） 100 75 40 25 15 10 5 ∼ 10 <5

164 1995）．残念なことに，早期の症例は全体の数からみると少なく，多くの症例では局所進行癌（Stage II ∼ IVA）や遠隔転移を有する症例（病期 IVB）である．この章では MD アンダーソン癌センター における，食道癌に対する集学的治療の役割と治療における危険性を最小限にする方法，および 長期予後の機会を得るための対策に重点をおいた．

評価の手順 の手順 食道癌が疑われる症例における評価は 4 つの段階からなる．第一の段階としては診断を得るこ と，第二の段階として，非侵襲的な検査で，正確な進行度診断および腫瘍の局在を決定すること， 第三の段階として，症例の全身状態および有効な治療に耐えることが可能であるか評価すること， 第四の段階として，患者の全身状態，症状，進行度を元に適切な治療の選択を決定することにある． 進行食道癌の多くは局所再発や遠隔転移の危険性が依然として高く，その治療法に対しては，外 科医，放射線治療医，腫瘍内科医，消化器内視鏡医らにより集学的治療が行われることが最大限 のメリットである．また，これらの症例の治療は，関係するスタッフでの会議で個々に決定される． 診断の最初は診察から始まる．食道癌において最も一般的に起こりうる症状は嚥下困難である． 患者は食物，特に液体が食道の途中で詰まった感じを訴える．時間が経過するにつれて液体で生 じた嚥下困難と同じように，食事でも嘔吐する結果となる．これらの症状は上部消化管造影や内

表 15-2 食道癌の TMN 分類 原発巣（T） TX 癌腫の壁深逹度が判定不可能 T0 原発巣としての癌腫を認めない Tis 癌腫が粘膜上皮にとどまる病変 T1 癌腫が粘膜固有層または粘膜下層にとどまる病変 T2 癌腫が固有筋層にとどまる病変 T3 癌腫が食道外膜に浸潤している病変 T4 癌腫が食道周囲臓器に浸潤している病変 所属リンパ節転移（N） NX 所属リンパ節転移の範囲が不明 N0 所属リンパ節転移を認めない N1 所属リンパ節転移を認める 遠隔転移（M） MX 臓器転移を判定できない M0 臓器転移を認めない M1 臓器転移を認める 主占拠部位が下部食道にある場合 M1a 腹腔動脈周囲リンパ節転移 M1b 他の遠隔転移 主占拠部位が中部食道にある場合 M1a 該当なし M1b 所属リンパ節以外のリンパ節転移または他の遠隔転移 主占拠部位が上部食道にある場合 M1a 頸部リンパ節転移を認める M1b 他の遠隔転移 AJCC より許可を得て転載．原典：AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002) Springer-Verlag New York．

第 15 章 食道癌

165

視鏡検査で明らかになる．多くの症例では，これらの過程で食道癌の診断がつく．その他の症状 としては貧血症状などがある． いったん腫瘍が診断されると，2 番目の評価の段階として食道癌の進行度と腫瘍の解剖学的局 在の決定が始まる．また既往歴や理学的所見，胸腹部 CT 検査，上部消化管造影，超音波内視鏡， PET などが行われる．骨シンチグラフィーや頭部 CT，頭部 MRI 検査は，自覚症状のない症例で はあまり診断的情報が得られることが少ないので，何らかの症状（新たに発生した骨痛や神経学 的特徴，頭痛，視野狭窄など）がある場合のみに行われる． 一度進行度診断と腫瘍の占居部位が決定されると（表 15-2） ，患者に対して種々の治療に耐え うるかの身体的評価が行われる．患者すべての内服歴の評価だけではなく，心肺にかかわる特徴 にも注意を払う必要がある．心血管領域のスクリーニングには既往歴や現症と同様に，胸部レン トゲンや心電図検査も行われる．心臓に関係する症状や徴候がある症例では，さらに負荷心電図 や心臓エコー検査や核医学検査など非侵襲的な検査が行われる．明らかに可逆的な心臓に関する データは治療（化学療法，放射線療法，外科療法）前に解決される．呼吸機能の予備能評価はス パイロメトリーで行われる．1 秒量が 0.8 l 以下や％ VC が 35％以下の場合は，治療において合併 症の発生率や呼吸不全，治療関連死のリスクが上昇する（Ferguson and Durkin 2002）．

早期食道癌（Stage Stage I）の治療 食道癌に関する 1 つの問題として以前から術前進行度診断の不確実性が存在していた．しかし ながら，超音波内視鏡は，深達度診断や周囲リンパ節の浸潤を正確に診断するのに革命的役割を 果たした．CT や PET 検査は転移の広がりに関してさらに正確な診断能力を上げる．これらの非 侵襲的な検査が，治療開始前の進行度の判定により多くの情報を与えてくれるようになった．超 音波内視鏡の早期癌における精度と，PET を胸腹部 CT 検査で遠隔転移が存在しないことを証明 することで，治療の決定にかかわる信頼性を上昇させることになった．遠隔転移あるいは微小転 移の心配がない原発巣に治療の重点をおけるので，とても重要なことである．その結果として， 超音波内視鏡で診断されるような早期の食道癌に対しては，中部食道癌（大動脈弓から下肺靱帯 までの領域）あるいは下部食道癌（下肺靱帯のレベルから胃食道接合部まで）においては，食道 切除が行われる．また胸部上部食道癌（胸腔上部から大動脈弓までか門歯 20cm まで）は放射線 化学療法が行われている． 当施設では個々の症例において，患者の全身状態と腫瘍の占居部位による治療法が用いられて いる（図 15-1，15-2） ．早期の上部食道癌では，多くの症例で外科手術では喉頭切除を伴い，失 声を来すため，放射線化学療法が選択される．また中下部や食道胃接合部に局在する癌では外科 的切除が主に行われている．これは術後合併症の発生率が受け入れられる程度のもので，また喉 頭切除の必要がないからである（図 15-2） ．外科切除に耐えられないと考えられる症例では，放 射線化学療法や放射線治療単独で行われているが，それでも多くは根治を得ることができている． 食道癌の解剖学的局在が外科的切除を困難にさせている．食道は気管軟骨下端から発生し，気 管の背側，心臓，大血管の間を下降し，食道裂孔に達する．そこで胃食道接合部を通して胃と連 絡する．このように生命維持に大切な臓器が多くあり，食道がその背面に存在することから，食 道の切除自体が困難であるとされている．外科切除の際にはいくつかの選択肢が存在する．すな わち再建臓器に何を用いるか，吻合の部位はどこにするか，再建ルートはどこを通すかである． 当施設では食道切除では経胸的（Ivor-lewis 切除）あるいは経腹的（経食道裂孔的）に非開胸抜 去術が行われる．食道切除後の再建臓器としては多くは胃が，その他に大腸や小腸が用いられる． 吻合部位は胸腔内か頸部で，手縫いまたは器械吻合で行われる．ルートとしては，後縦隔を通す が場合により胸壁前や胸骨後が選択される．

166 全身状態 良好

放射線化学療法 単独

全身状態 不良

放射線療法単独

早期 （Stage I）

全身状態 良好

局所進行 （Stage II ∼ IVA） 全身状態 不良

全身状態 良好

遠隔転移 （Stage IVB） 全身状態 不良

早期 （Stage I）

放射線化学療法 単独 緩和的放射線療法・ ステント留置

化学療法・ 緩和的放射線療法・ ステント留置

緩和的放射線療法・ ステント留置

全身状態 良好

食道切除単独

全身状態 不良

放射線化学療法単独／ 放射線療法単独

全身状態 良好

放射線化学療法後 外科切除

全身状態 不良

放射線化学療法・ 緩和的放射線療法・ ステント留置

局所進行 （Stage II ∼ IVA）

全身状態 良好

遠隔転移 （Stage IVB） 全身状態 不良

図 15-1 全身状態と進行度に基づいた上部食道腫瘍の 治療指針．

化学療法・ 緩和的放射線療法・ ステント留置

緩和的放射線療法・ ステント留置

図 15-2 全身状態と進行度に基づいた中部食道，下 部食道，食道胃接合部腫瘍の治療指針．

すべての食道切除は開腹操作から始まり，腹部転移の有無を検討する．転移性の食道癌で腹部 に多く転移を来す部位は，肝臓や非所属リンパ節である．もし術中に腹部遠隔転移が認められた ら，外科切除は行われない．これはこのような転移を来す症例では短い予後しか期待できないた めである．腹腔内の観察が終了した後に，胃を胃結腸間膜や短胃動静脈，左胃動脈を切離して遊 離させる．胃管の血流は右胃大網動脈，胃十二指腸動脈，総肝動脈から供給される．幽門形成や 幽門筋切離は迷走神経切離に伴う胃の停滞を避けるために行っている．胃を一度離断すると，胃 管は頸部や胸部に容易に持ち上がる．そして血流は総肝動脈，胃十二指腸動脈を経由して右胃大 網動脈から供給される形になる．腹腔動脈周囲，胃周囲，食道周囲のリンパ節はこの操作で切除

第 15 章 食道癌

167

され，別の標本として提出される． 早期食道癌の外科切除における 5 年生存率は 75％である．これは癌が限局していること，遠 隔転移の割合が低いことなどの理由が挙げられる．もし外科医が食道切除の経験があまりない場 合，手術は困難で，高い合併症率と在院死亡率と関連する（我々の検討では手術数が少ない施設 では 20％に上っていたが，いわゆる癌専門施設では 2％程度であった［Swisher et al. 2000］）．こ れらの理由により，もし外科的切除が選択されるときには，症例数の多い施設で，手術関連の合 併症や手術死亡を少なくさせているかを検討しているかは重要なことである． 多くの早期食道癌の症例では術前より嚥下困難などの症状は少ないものの，手術後はその嚥下 自体が困難になる．また術後の長期間にわたり，嚥下やダンピング症状，逆流，食後早期の膨満 感などの変化に注意を払うことは重要である．時間が経過するにつれてこれらの症状は改善され るが，一部の症例では長期間にわたり継続することがある． 上部食道に局在する早期食道癌症例で外科的切除が必要な場合，胃食道切除のほかに喉頭切除 が必要となる．この機能を損なう操作ではどうしても失声になる．さらに合併症や術後死亡（11 ∼ 18％）が，他の領域の食道切除に比較して有意に高い結果になっている．これらの理由によ り，当施設では上部食道癌あるいは外科的切除に耐えられない症例では，放射線化学療法（計 50.4Gy，6 週間，1.8Gy

5 日，シスプラチンと 5-FU 併用）あるいは化学療法に耐えられないと

考えられる症例には放射線単独療法（計 60Gy，6 週間）を行っている（図 15-1） ．早期の食道癌 の多くでは化学療法は放射線感受性の増感剤とされ，放射線照射による局所制御能を上昇させる． もし症例の全身状態が不良なときには放射線療法のみになる．放射線化学療法は，放射線治療単 独よりも効果があるとされるが，放射線単独治療の方が緩和効果があるとされている．

局所進行食道癌（Stage Stage II ∼ IVA）の治療 早期の食道癌が根治可能だといっても，多くの症例は局所あるいは周囲に転移を伴う進行癌で ある（TMN 分類で T2 ∼ T4，N1，あるいは M1a）．症例の多くが進行癌として発見される理由 の 1 つとして，腫瘍が大きくなるまで狭窄に伴う食道の拡張の症状が出にくい点が挙げられる． 通常管腔の 70％かそれ以上にならないと，症状の増悪が出現しない．腫瘍が見つかった時点で の平均サイズは 4cm 以上であり（Swisher et al. 1995），1

109 個以上の細胞が 1cm のサイズの大

きさに必要であるとされている．また進行癌では指摘される前に長い期間にわたり（2 ∼ 12 年） 大きくなることも報告されている（Mizuno et al. 1984）．局所進行食道癌の多くの症例ではすでに 周囲リンパ節を越えて，遠隔のリンパ節転移を起こしていることが少なくない．この事実を裏づ けるように，1996 年ドイツで局所進行食道癌切除後の 40％以上の症例の骨髄内に，上皮由来の 細胞抗原が検出されたことが報告されている（Thorban et al. 1996）． 食道癌の多くの症例は進行している場合が多いので，その治療は根治を目指すだけではなく， 症状の緩和も大事な治療の 1 つである．嚥下困難の症状は進行性であり，もし治療しない場合， 口腔の分泌物さえも処理するのが困難になる．これらの症状は原発巣の癌に起因するが，進行し なくても衰弱しうるものである．多くの症例では診察時に微小転移を有することが多いが，原発 巣をコントロールし，進行性の食道狭窄を避けることは重要である．当施設では全身状態が良好 な局所進行食道癌の症例では，積極的に癌を根治させるために，また症状緩和のために集学的治 療を取り入れている．治療法は腫瘍の主占居部位に基づいている． 上部食道癌は相対的に症例が少ない．この領域においては通常扁平上皮癌が多いからである． 外科切除は高い合併症率であり，また転移リンパ節が周囲を巻き込むことはよくあることである （Vigneswaran et al. 1994）．症例の進行度や全身状態を加味して手術，化学療法，放射線療法によ

168 り癌が治療される．また頸部食道癌においては，咽頭喉頭切除，胃食道切除による完全切除を行っ た場合の 2 年生存率が 20％しかない．放射線化学療法は外科切除と同様の生存率であり，当施 設では根治的放射線化学療法が行われる（計 50.4Gy，6 週間，1.8Gy/ 日，シスプラチンと 5-FU 同時併用）（図 15-1）． 当施設では，中部下部あるいは食道胃接合部の局所周囲進行癌に対して，全身状態が良好な症 例では術前放射線化学療法に外科手術を行う方法を用いている（図 15-2） ．中部食道腫瘍は気管 気管支に近く，気管膜様部，大動脈，奇静脈に進展する．経横隔膜的に食道抜去術を行う場合， 膜様部や縦隔内の血管の損傷を来すと致命的な結果になる（Orringer et al. 1993）．このような危 険性があるために外科手術が必要な症例では，術前に気管支ファイバーを行い，気管気管支への 癌の進展がないかどうか検討している．下部食道癌はほとんど腺癌であるので，手術や化学療法， 放射線療法を行いやすい．腹腔動脈根部に大きなリンパ節転移を要する症例は予後を悪くする． 局所進行食道癌の手術単独，あるいは放射線化学療法単独での 5 年生存率は 20％にすぎない． これは微小転移などからの局所再発や遠隔転移が大きく成績を悪くしており，治療の限界でもあ る．これらの結果を改善させるために，我々の施設では 3 つの治療を組み合わせた方法，すなわ ち術前放射線化学療法後に外科手術を行うこととした（計 50.4Gy，6 週間，1.8Gy/ 日，シスプラ チンと 5-FU 同時併用）．術後放射線化学療法のレジメンについては，術前治療群に比較して完遂 できない症例が多く，外科手術単独群と比較して予後の延長も認められない結果であった（Ajani et al. 1990）．当施設では，それゆえ術前放射線化学療法に力を入れるようになった．この治療の 結果，局所周囲進行食道癌の一部の症例で病理学的に病期を下げることができる結果が得られた． 集学的治療に対しては，慎重な対応をすることで治療関連死亡を少ないレベルにすることが可能 となった． 我々の研究では術前治療により病理学的に著効になる症例が，最もよい予後を来す症例である ことを確認した（Swisher et al. 1996）．術前治療に反応する症例の数を増やすために当施設では， 術前放射線化学療法より前にパクリタキセルあるいはイリノテカンを追加した化学療法の役割に ついて検討を行った（Ajani et al. 2001）．この 3 段階の方法により放射線化学療法の DLT（dose limiting toxicity）とは関係のない，追加化学療法が可能である．途中経過ではあるが，この 3 段 階の方法は，全生存率は予想を上回る 3 年生存率 65％であった．用いられた症例の 87％が超音 波内視鏡で T3 と診断された症例群であり，低い合併症率であったことは驚きに値する．この驚 くべき結果が繰り返されるかは，食道癌の治療経験の少ない外科医がいる施設で行われるかどう かによる． 局所進行食道癌の場合，癌腫の占居部位にかかわらず全身状態が不良であることが，高い合併 症率と在院死亡に大きく関係している．外科手術に不適であると判断した症例は，同様に放射 線化学療法にも耐えられないことが少なくないのが現状である．このような症例のゴールとし て，緩和（多くは嚥下困難の改善）に焦点をおいた治療となる．食道癌の放射線照射単独での成 績は不良である（Okawa et al. 1989）．しかしながら多くの症例で緩和治療が行われている．カル フォルニア大学サンフランシスコ校では，患者の 60％の症状が 2 ヵ月以上改善した（Wara et al. 1976）．症状がある症例では 2 ヵ月であったとしても緩和期間は必要である．その他の方法とし ては，管腔内の温熱療法，レーザー照射，ステント挿入が報告されている（Simsek et al. 1996）． もし治療により QOL が悪くなるようなことがあると，嚥下困難や疼痛を軽快させる緩和治療を 見捨てざるをえなくなる．全身状態が不良の食道癌の症例では，放射線化学療法に耐えることが 不可能であり，必要であれば内視鏡的にステントを入れながら，緩和的に照射のみを行う治療に なる *1．我々の放射線化学療法はしばしば腫瘍に対して十分選択的ではないので，全身状態が不 良な症例では多くの場合，耐えることはできない．

第 15 章 食道癌

169

遠隔転移を有する食道癌（Stage Stage IVB）の治療 遠隔転移を有する症例ではなるべく非侵襲的な検査が有用である．診察時の食道癌のうち， 25％の症例が遠隔転移を有する症例である．剖検を行うと，転移を起こしていた部位は，多い順 にリンパ節（73％），肺（52％），肝臓（42％），副腎（20％），気管支（17％），骨（14％）である（Anderson and Lad 1982）．遠隔転移を有することは，長期生存を最も悪くさせる因子である．これらの転移 症例の予後の中間値は 7 ヵ月以下である．この短い予後のために，外科手術は緩和を目的とする 治療以外はほとんど行われない． 遠隔転移陽性の食道癌（M1b 症例）はほとんど根治しない，しかしながら，全身化学療法は多 少の緩和の意義があり，全身状態がよい症例では短いながらも予後の延長が得られるとされる（図 15-1，15-2）．症状がある例では原発巣に対する緩和治療の必要がある．治療としては，照射のみ， ステントのみ，あるいは両者が用いられる（Raijman et al. 1998）．さらに外科的なバイパスが必 要ではないと判断した症例を除き，通過障害を緩和させる目的で追加の化学療法，放射線治療， ステント挿入が行われる．これらの治療は患者の QOL を上昇させるのが目的ではあるが，長期 予後がよくなるわけではない． 症状（たとえば通過障害など）のある転移を有する食道癌は放射線治療単独（30Gy を 2 週間で） 行うか，化学療法との併用で治療される．Silastic カバーがついている金属ステント挿入は，遠隔 転移性の食道癌症例に嚥下困難を緩和させる報告もある（Raijman et al. 1998）．内視鏡は狭窄部 位に留置する．薬剤を頭側と尾側の粘膜下に注入して，癌の進展を描出する，そして内視鏡下に ガイドワイヤーを狭窄部位に通す．ファイバーを抜いて，カバー付きステント（直径 18mm，長 さ 10 あるいは 15cm）を透視下に留置する．カバー付き金属ステントは，気管食道瘻を緩和させ たり，限られた生命予後を有するハイリスク症例での手術療法を避ける方法として用いられてい る． 症状のない，全身状態が良好な転移を有する食道癌症例では，化学療法単独で治療が行われ 2 る．当施設での標準レジメンは，シスプラチン 100mg/m を 1 日目に 1 ∼ 3 時間に静脈内投与が，

5-FU 1,000mg/m2 を 1 ∼ 5 日目に持続投与する方法が行われている．このサイクルを 4 週毎に繰 り返し，2 サイクル後に評価する．また代わる方法として，シスプラチン 15mg/m2 を 1 ∼ 5 日目 に 5-FU 750mg/m2 持続投与 1 ∼ 5 日目に，さらにパクリタキセル 175mg/m2 を 3 時間以上かけて 投与する方法もある．このレジメンを 4 週毎に繰り返し，2 サイクルで評価する．これらの方法 において強調したいのは，あくまでも緩和であることで，化学療法の反応がないこと，全身状態 が悪くなることは治療の中止を意味する．その他の薬剤としては，赤血球や顆粒球の機能を刺激 する薬剤などが考えられている．

結論 論 食道癌症例で生存期間がいまだ短いものであるとしても，治療に関連する合併症や死亡率の割 合は有意に減少してきている．治療は癌の局在や進行度，患者の全身状態により個別化されるべ きである．早期の食道癌では，手術単独あるいは耐術不能な症例でも，放射線化学療法でかなり の割合で治癒する可能性が高い．局所進行食道癌では，術前放射線化学療法後に外科手術あるい は耐術不能なら根治を目指した放射線化学療法が行われる．遠隔転移を有する食道癌はほとんど 根治することはなく，多くは化学療法，放射線治療，ステント治療などの緩和を目指した治療が

*1

訳注：ステント挿入後の放射線療法は穿孔のリスクが高いので本邦では禁忌．

170 主となる．この集学的治療は進行癌症例に予後の改善を来す望みを与えてくれてきたが，この治 療には専門家（腫瘍内科医，放射線治療医，外科医，消化管内視鏡医など）による注意深い観察 が必要であり，治療効果を最大限にし，治療に伴う合併症を最小限にする努力が必要である．

■ キーポイント ■ ・ 食道癌は様々である．診断で早期癌（T1，N0），局所周囲進行（T2 ∼ 4，N1，M1a）， 遠隔転移（any T，any N，M1b）に分けられる． ・ 食道癌を疑われる症例の評価の第一段階は，腫瘍の占居部位，進行度，全身状態の把握 の第一段階は，腫瘍の占居部位，進行度，全身状態の把握 は，腫瘍の占居部位，進行度，全身状態の把握 居部位，進行度，全身状態の把握 部位，進行度，全身状態の把握 進行度，全身状態の把握 ，全身状態の把握 をすることである． ・ 治療前の進行度を決定する前の，上部消化管造影，超音波内視鏡，胸腹部 進行度を決定する前の，上部消化管造影，超音波内視鏡，胸腹部 を決定する前の，上部消化管造影，超音波内視鏡，胸腹部 の，上部消化管造影，超音波内視鏡，胸腹部 ，上部消化管造影，超音波内視鏡，胸腹部 CT，PET 検 査が非侵襲的な検査として行われる．骨シンチグラフィーや頭部 ーや頭部 や頭部 MRI 検査は，転移を疑 ，転移を疑 転移を疑 う症状があるときに施行すべきである． ときに施行すべきである． に施行すべきである． ・ 症例の全身状態が良好な場合：早期癌であれば外科手術単独で，進行癌では，術前放射 線化学療法後に手術を，転移を有する症例では化学療法に放射線治療やステント挿入を 加える形で行われる． ・ 全身状態が不良な場合：早期あるいは進行癌症例では放射線治療単独あるいは放射線化 学療法が，転移を有する症例では放射線治療やステント挿入を使用した緩和治療が行わ れる．

謝辞 本章の執筆にあたっては助言をいただいた Debbie Smith に感謝を申し上げる．

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第 15 章 食道癌

171

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第 16 章

肛門癌

概要 肛門癌は比較的まれな腫瘍であるにもかかわらず，臓器温存と併用療法の良好なモデルケース としての役割を果たしてきた．以前は，腹会陰式直腸切断術が肛門癌の唯一の治療法であった． 放射線照射法の進歩と放射線化学療法の臨床研究によって，放射線化学療法が肛門癌に対する根 治的療法として確立された．現在では，手術は再発例や難治例にのみ施行されるようになった． 肛門癌の治療においては，肛門機能や生活の質が重要な課題である．肛門癌の患者は少ないが， 本疾患の治療として様々な工夫がなされたことによって，ほとんどすべての癌に適用できる治療 指針が確立した．

疫学 肛門癌は全消化器癌の 2％未満とまれな腫瘍であるにもかかわらず，その発生原因としての危 険因子が特定されている．肛門癌ではヒトパピローマウイルス（human papilloma virus, HPV）感 染が高率に認められ，HIV 陽性患者では肛門 HPV 感染の危険性が高く，CD4 値と HPV 感染率は 逆相関する．臓器移植後など他の原因による免疫抑制状態によって，肛門癌に罹患する危険性は 100 倍高まる．また喫煙によって肛門癌の危険性は 2 ∼ 5 倍高まり，逆に肛門癌の罹患歴がある と肺癌の危険性が 2.5 倍高まる．

局所解剖と腫瘍進展形式 肛門癌は肛門周囲か肛門管内に発生する．肛門管の長さは約 3 ∼ 4cm である．肛門領域の解 剖を図 16-1 に示す．従来の分類では，歯状線よりも口側に発生する癌を肛門管癌と定義し，歯 状線より肛門側の癌を肛門縁癌と定義する．歯状線とは組織学的に扁平上皮と円柱上皮の移行帯 であり，肛門弁の部位を意味する．肛門直腸輪とは直腸診にて触知できる筋束であり，内括約筋 の上部，深または皮下外括約筋，恥骨直腸筋，大腸から連続する縦走筋の遠位部で形成されている．

恥骨直腸筋と 深外肛門括約筋 浅外肛門括約筋 皮下外肛門括約筋

歯状線 内肛門括約筋

図 16-1 肛門括約筋の解剖学的 模式図．

174 肛門周囲癌（肛門縁癌）は，肛門皮膚縁から 5cm 以内の臀部または会陰部に発生した癌を意味する． 括約筋や肛門周囲の結合組織への直接浸潤は早い段階で起こる．ほぼ半数の患者で直腸や肛門 周囲領域への腫瘍浸潤を認める．進行症例では仙骨や骨盤側壁に浸潤し，膣への浸潤もまれでは ないが前立腺への浸潤はまれである． 肛門よりの血流やリンパ流は広範囲に及ぶ．歯状線より口側への血流は上および中直腸動脈に より供給され，上直腸動脈は下腸間膜動脈の枝で，中直腸動脈は下腹動脈の枝である．静脈血は 門脈系に還流する．歯状線より肛門側では，動脈血は中および下直腸動脈より供給され，静脈血 は下直腸静脈に還流する． 肛門癌は血行性転移もあるが局所進展やリンパ節転移の方が多い．歯状線より口側の腫瘍のリ ンパ流は，直腸周囲，外腸骨，閉鎖，下腹，大動脈周囲のリンパ節に流入する．腹会陰式直腸切 断術施行例で検討すると，肛門管癌患者の約 30％に骨盤リンパ節転移を認め，16％に鼠径リンパ 節転移を認める．肛門管遠位部腫瘍のリンパ流は，鼠径・大腿部，外および総腸骨リンパ節に流 入する．肛門管癌患者の 15 ∼ 20％は，受診時の理学的所見で鼠径リンパ節転移を認めるが，多 くは片側に限局している．鼠径リンパ節転移は，表在癌の 30％，深部浸潤癌や低分化癌の 63％ に認める．鼠径リンパ節は解剖学的な指標で定義された領域内に存在する（図 16-2）．鼠径リン パ節領域は，内側縁が恥骨結合または正中線より 3cm 外側のライン，外側縁が大腿骨頭の外側縁， 下縁が恥骨下枝より 2.5cm 尾側のライン，上縁が大腿骨頭の上縁とされている．

図 16-2 鼠径リンパ節の解剖学的位置 を示す X 線写真．リンパ節の 86％が 長方形で囲まれた枠内に存在する．PT， 恥骨結節；ASIS，上前腸骨棘．Janjan NA, Ballo MT, Delcos ME, Crane CH. The anal region. In: Cox JD, Ang KK, eds. 5DGLDWLRQ2QFRORJ\5DWLRQDOH7HFKQLTXH Results. 8th ed. St. Louis, MO: Mosby; 2003:537-556 より許可を得て転載．

第 16 章 肛門癌

175

病理 肛門領域には上皮移行帯が 2 ヵ所存在する．第一の上皮移行帯は直腸の腺管上皮と肛門の扁平 上皮の間に存在する．この移行上皮の長さは約 6 ∼ 20mm で，直腸，泌尿上皮，扁平上皮の成分 が混在している．第二の上皮移行帯は肛門管の扁平上皮と肛門周囲皮膚の間に存在する．この領 域は扁平上皮がやや変化したもので，櫛部（pecten）と呼ばれている．歯状線は，櫛部の上縁である． 肛門周囲の皮膚は他部位の皮膚に類似していて，アポクリン汗腺を有している． 角化性扁平上皮癌は，歯状線より遠位側に発生する肛門癌のなかで最も多い組織型である．歯 状線付近で扁平上皮と円柱上皮の間の上皮移行帯で発生する癌は，通常は非角化性扁平上皮癌で， 類基底（basaloid）または cloacogenic 癌と呼ばれることが多い．扁平上皮癌と cloacogenic 癌に対 する治療は，根治的放射線化学療法が第一選択である． 他の組織学的な亜型としては，肛門腺癌，小細胞癌，黒色腫がある．こういった組織型はす べて局所再発率や全身播種率が高い．1997 年の全国癌データベース報告書（Myerson et al. 1997） によると，組織型や進行度によって肛門癌の再発率には差があるとされている．腺癌患者の 4 分 の 1 以上で遠隔転移が発生する．局所再発や所属リンパ節再発の危険性は扁平上皮癌が腺癌より も 2 倍あるが，遠隔転移の危険性は扁平上皮癌よりも腺癌で 2 倍以上である（表 16-1）．

臨床症状 出血や肛門部違和感は肛門癌の主要症状であり，患者の約半数で生じる．他の症状としては， 肛門部に腫瘤が存在する感じ，肛門周囲皮膚炎，肛門粘液排出などがある．腸閉塞症状は肛門管 近位側の腫瘍では起こりえるが，肛門管遠位側の腫瘍ではまれである．括約筋が障害されて便失 禁を呈する症例は 5％未満である．膣や他臓器に瘻孔を形成する例はまれである．診断時に遠隔 転移を伴っている症例はわずか 10％である．骨盤外での再発よりも局所再発の方が多いが，遠 隔転移が発生した場合は肝転移や肺転移であることが多い．

進行度分類 分類 米国合同委員会による癌進行度分類法（American Joint Committee on Cancer［AJCC］clinical

表 16-1 1988 年の肛門癌症例の部位と「複合」進行度別の再発率 再発形式（％）* 全症例

局所

所属リンパ節

遠隔

無再発（％）

癌根治の時期 なし（％）

合計（％） 全症例数

9.2

6.4

16.4

48.7

19.3

100.0

347

組織型  表皮様癌  腺癌

10.5 5.6

7.7 3.4

11.8 28.1

51.8 41.6

18.2 21.3

100.0 100.0

247 89

「複合」病期†  Stage I  Stage II  Stage III  Stage IV

9.8 9.8 4.5 3.2

3.3 16.4 11.1 0.0

8.2 16.4 33.3 16.1

68.9 42.6 20.0 42.0

9.8 14.8 31.1 38.7

100.0 100.0 100.0 100.0

61 61 45 31

* 703 例では再発形式が不明なため，全症例数が 1,050 から 347 例に減少した． † 病理組織学的病期，ただし病理組織学的病期が不明の場合には臨床病期を用いた． Meyerson RJ, Karnell LH, Menck HR. Cancer 80:805-815, 1997. より許可を得て転載．

176 表 16-2 肛門癌の AJCC 進行度分類 原発巣（T） TX T0 Tis T1 T2 T3 T4

原発巣の評価不能 原発巣なし 上皮内癌 腫瘍最大径 2cm 以下 腫瘍最大径が 2cm 超，5cm 以下 腫瘍最大径が 5cm 超 腫瘍の大きさにかかわらず，隣接臓器（膣，尿道，膀胱など）に浸潤 （注意：直腸壁，肛門周囲皮膚，皮下組織，括約筋への直接浸潤は T4 とは分類しない）

NX N0 N1 N2 N3

所属リンパ節の評価不能 所属リンパ節転移なし 直腸周囲リンパ節への転移 内腸骨または鼠径リンパ節あるいは両者への片側性転移 直腸周囲リンパ節と鼠径リンパ節への転移 または，内腸骨または鼠径リンパ節あるいは両者への両側性転移

所属リンパ節（N）

遠隔転移（M） MX M0 M1

遠隔転移の評価不能 遠隔転移なし 遠隔転移あり 進行度分類

Stage 0 Stage I Stage II Stage IIIA

Stage IIIB

Stage IV

Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 T4 全ての T 全ての T 全ての T

N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N0 N1 N2 N3 全ての N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

AJCC より許可を得て転載．原典：AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition (2002) Springer-Verlag New York．

staging system）（表 16-2）は，肛門管癌で最もよく使用される分類法である．肛門皮膚縁に発生 する癌は皮膚癌に用いられる進行度分類に従って分類されている．

予後規定因子 腫瘍の大きさ，分化度，リンパ節転移の有無が肛門癌の予後を左右する最も重要な因子である が，このことは，肛門癌が放射線療法単独か放射線化学療法にて治療された場合にいえることで ある．Grabenbauer ら（1998）の研究によると，根治的放射線化学療法後の無再発生存率は，T1， T2 腫瘍では 87％に対して T3，T4 腫瘍では 59％であり，無人工肛門生存率は，T1，T2 腫瘍では 94％に対して T3，T4 腫瘍では 73％であった．腹会陰式直腸切断術を受けた 132 例の患者でも同 様の傾向がみられた（Frost et al. 1984）．腹会陰式直腸切断術後の 5 年生存率は，大きさ 1 ∼ 2cm の腫瘍では 78％，3 ∼ 5cm では 55％，6cm 以上では 40％であった．リンパ節転移の有無も生存

第 16 章 肛門癌

177

率や無病生存率に影響を与える因子である．全 5 年生存率は，リンパ節転移陽性例の 44％に対 してリンパ節転移陰性例では 74％であった（Frost et al. 1984）．

併用療法 療法 併用療法といえば従来は，手術，放射線療法，化学療法を別々に順を追って施行することを意 味した．化学療法によって放射線感受性が高まることが肛門癌患者の研究で明らかとなったため， 放射線療法中に化学療法を施行するという概念が生まれた．

放射線療法および 5- フルオロウラシルとマイトマイシン C 療法 肛門癌に対する併用療法は，Nigro らによって 1974 年に始められた．Nigro らは 3 人の患者に 対して，腹会陰式直腸切断術に先立って 5- フルオロウラシル（5-FU）とマイトマイシン C を投 与しながら放射線療法を行った．切除標本の病理組織学的検査で 3 例中 2 例では遺残腫瘍が全く なく，完全治癒であることが確認された．3 例目の患者は手術を拒否したが，再発しないまま経 過した．以後，5-FU とマイトマイシン C を用いて同様の研究が行われ，75 ∼ 95％の患者で原発 巣が長期にわたってコントロールできることが示された（表 16-3）． 癌研究のための英国共同委員会（United Kingdom Coordinating Committee）と癌の研究と治療の ための欧州組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer）によってさらに研究 が行われた．表 16-4 に示すように，この 2 つの研究では患者は放射線療法単独と併用療法に無 作為に振り分けられた．結果は，併用療法である放射線化学療法を受けた患者で原発巣のコント ロールと無人工肛門生存率が有意に改善したが，全生存率は改善しなかった． 放射線療法と併用して最も効果的な化学療法を調べるために，放射線療法腫瘍グループ / 東 部共同腫瘍グループ（Radiation Therapy Oncology Group［RTOG］/Eastern Cooperative Oncology Group［ECOG］）が前向き振り分け試験を行い，5-FU 単独による放射線化学療法と 5-FU とマイ トマイシン C による放射線化学療法とを比較した（Flam et al. 1996）．放射線化学療法後 4 年目に は両群間に差を認め，人工肛門造設率（9％対 23％），無人工肛門生存率（71％対 59％），無再発 生存率（73％対 51％）に関して，5-FU とマイトマイシン C を用いた 2 剤併用療法群の方が優れ ていた．しかし 2 剤併用療法群における血液学的毒性による死亡のために，全生存率に関しては 両群間で差を認めなかった（表 16-4）．またこの研究によって，放射線療法の中断のために局所 コントロール率や無再発生存率が低下することも示された．

5- フルオロウラシルおよびシスプラチン併用放射線療法 マイトマイシン C による重篤な血液学的副作用や肺，腎，骨髄に対する長期的影響などの副作 用に配慮して，肛門癌の治療における 5-FU との併用薬としてシスプラチンが用いられた．その 結果，完全治癒率が 90 ∼ 95％（表 16-5） ，無人工肛門 3 年生存率が 86％であった．マイトマイ シン C 併用よりもシスプラチン併用の方が血液学的毒性が有意に少なかった．5-FU とシスプラ チン併用の放射線化学療法を施行した ECOG 研究（Martenson et al. 1996）では，1 症例のみグレー ド 4 の血小板減少症を呈したが，グレード 5 の血液学的副作用を呈した症例は存在しなかった． MD アンダーソン癌センターでは，シスプラチン静注療法によるグレード 3 以上の重篤な血液学 的副作用を呈した症例はいなかった． 別の研究では，放射線療法単独とシスプラチン（50mg/m2）のみを併用した放射線化学療法が 比較された．局所再発および所属リンパ節再発率は，放射線療法単独群で 41％に対してシスプ ラチン併用放射線化学療法群では 23％であった．またシスプラチン単剤併用による生存率の改

1,000mg/m /24 時間  IVI 1 ∼ 4, 29 ∼ 32 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI 2 ∼ 5, 28 ∼ 31 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI 1 ∼ 4, 43 ∼ 46 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI 1 ∼ 4, 43 ∼ 46 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI 1 ∼ 4, 29 ∼ 32 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI 1 ∼ 4 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI 1 ∼ 4 日目 750mg/m2/24 時間  IVI（120 時間）  1 ∼ 5, 43 ∼ 47,  85 ∼ 89 日目 600mg/m2/24 時間  IVI（120 時間）  1 ∼ 5 日目

2

12mg/m2  IVB 1 日目

15mg/m  IVB 1 日目 10mg/m2  IVB 1 日目 10mg/m2  IVB 1, 43 日目 10mg/m2  IVB 1, 43 日目 10mg/m2  IVB 1, 29 日目 10–15mg/m2  IVB 1 日目 10mg/m2  IVB 1 日目 15mg/m2  IVB 1, 43, 85 日目  

2

マイトマイシンン C

化学療法の投与量

5- フルオロウラシル *

42Gy/10/ 日 1 ∼ 19  DPF plus interstitial  boost 20Gy day 78

54 ∼ 60Gy/30 ∼ 33/  日 1 ∼ 53   （split course）

48Gy/24/ 日 1 ∼ 58  （split course） 50Gy/20/ 日 1 ∼ 56  （split course） 50Gy/25 ∼ 28/ 日  1 ∼ 35 boost 50 ∼ 54Gy/25 ∼ 27/  日 1 ∼ 35 50Gy/20/ 日 1 ∼ 28

30Gy/15/ 日 1 ∼ 21   40.8Gy/24/ 日 1 ∼ 35

放射線療法（線量 / 分割数 / 期間）†

̶

31/34（91％）  （ • 5cm） 22/26（85％）  （<3cm） 15/17（88％）  （ • 5cm） 10/10（100％）  （ • 5cm） 21/22（95％）  （ • 5cm） 28/30（93％）  （ • 5cm） 3/3（100％）  （ •5cm） 28/38（74％）  （ • 5cm）

57/70（81％）  （•4cm）

7/10（70％）  （>5cm） 32/50（5％）   （•3cm） 13/16（81％）  （>5cm または T4） 3/4（75％）  （>5cm または T4） 14/19（74％）  （>5cm または T4） 42/56（75％）  （>5cm または T4） 11/13（85％）  （>5cm または T4） 9/17（53％）  （>5cm）

大腫瘍

原発巣のコントロール率 小腫瘍

略語：IVI，持続点滴静注；IVB，急速単回静注；NS，記載なし；T4，隣接臓器への浸潤；DPF，会陰部への直接浸潤． * 特記事項がない限り，すべて 96 時間の持続静注． † Papillon らの研究を除いて，すべての研究で会陰部にかからない骨盤照射を施行． ‡ 重篤な合併症とは，手術を必要とするかグレード 3 以上と定義される． Cummings（1998）より許可を得て転載．

Papillon  et al, 1987

Leichman  et al, 1985 Sischy et al,  1989 Cummings  et al, 1991 Cummings  et al, 1984 Schneider  et al, 1992 Tanum et al,  1991 Cummings  et al, 1984 Doci et al,  1996

研究

表 16-3 肛門癌に対して 5- フルオロウラシルとマイトマイシンン C を併用する放射線療法の主な研究

65％，actuarial 77％，actuarial 72％，actuarial 75％，actuarial

5/14（36％） 3/41（7％） 14/89（16％） 10/16（63％）

<5％

2/56（4％）

NS

81％，actuarial

73％，3-year  actuarial 65％，actuarial

2/79（3％） 1/33（3％）

80％，crude

5 年生存率

NS

重篤な合併率‡

45Gy

45Gy

Radiation + 5-FU,  Mit C

5-FU, 1,000mg/m2  1 ∼ 4, 29 ∼ 32 日目または  750mg/m2  1 ∼ 5, 29 ∼ 33 日目 Mit C, 12mg/m2  1 日目 5-FU 1,000mg/m2  1 ∼ 4, 28 ∼ 31 日目 5-FU 1,000mg/m2  1 ∼ 4, 28 ∼ 31 日目 Mit C 10mg/m2  1, 29 日目 146

145

292

285

103 total

5-FU, 750mg/m2  1 ∼ 5, 29 ∼ 33 日目 Mit C, 15mg/m2  1 日目 None

45Gy + 15 ∼ 25Gy  boost if CR または PR 45Gy + 15 ∼ 25Gy  boost if CR または PR

103 total

None

45Gy + 15 ∼ 20Gy  boost if CR または PR 45Gy + 15 ∼ 20Gy  boost if CR または PR

参加症例数

化学療法

照射量

Radiation + 5-FU

Radiation + 5-FU,  Mit C

Radiation alone

Radiation + 5-FU,  Mit C

Radiation alone

治療法

71％ （P = 0.0019）

59％

N/A

N/A

41％ （P = 0.002）

22％

無人工肛門 生存率

18％ （P = 0.0001）

36％

36％ （P < 0.0001）

59％

42％ （P = 0.02）

69％

局所再発率

全生存率

76％ （P = 0.18）

67％

65％（3-year） NS

58％（3-year）

56％（all patients） NS

56％（all patients）

略語：EORTC，European Organization for Research and Treatment of Cancer ；5-FU，5- フルオロウラシル；Mit C，マイトマイシン C；CR，著効；PR，効果あり；UKCCCR， United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research; N/A, 記載なし；NS，有意差なし；RTOG，Radiation Therapy Oncology Group；ECOG， Eastern Cooperative Oncology Group． Chawla and Willett（2001）より改変．許可を得て転載．

RTOG/ECOG,  Flam, 1996

UKCCCR,  UKCCCR,  1996

EORTC,  Bartelink,  1997

研究グループ， 筆頭執筆者名， 年

表 16-4 肛門癌に対して 5- フルオロウラシルとマイトマイシンン C を併用する放射線療法の無作為化第 III 相試験

750mg/m2/24 時間 IVI  （120 時間）2 ∼ 7, 23 ∼ 28 日目

1,000mg/m2/24 時間  IVI（120 時間）2 ∼ 6 日目；  repeat cycles, 22, 43 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI（120 時間）1 ∼ 5 日目；  repeat cycles, 29, 57 日目

1,000mg/m2/24 時間  IVI（96 時間）1 ∼ 4 日目 1,000mg/m2/24 時間  IVI（96 時間）43 ∼ 46 日目 300mg/m2/24 時間  IVI 5 days  （120 時間）/wk  1 ∼ 42 日目

5- フルオロウラシル

略語：IVI，持続点滴静注；IVB，急速単回静注． * シスプラチンではなくカルボプラチン． Cummings（1998）より許可を得て転載．

交替療法 Roca et al, 1990

Svensson et al, 1993  

導入療法 Brunet et al, 1990

併用療法 Wagner et al, 1994   Martenson et al, 1996   Rich et al, 1993

研究

20Gy/10/ 日 8 ∼ 21, 29 ∼ 42  plus boost

66Gy/33/ 日 79 ∼ 125

300 ∼ 350mg/m2 IVB  1, 29, 57* 日目

50mg/m2 IVB  1 ∼ 2, 22 ∼ 23 日目

45Gy/25/ 日 64 ∼ 69  plus boost

42Gy/10/ 日 1 ∼ 19 plus  interstitial boost days 63 ∼ 64 59.4Gy/33/ 日 1 ∼ 59  （split after 36Gy） 45 ∼ 54Gy/25 ∼ 30/ 日 1 ∼ 42

放射線療法 （線量 / 分割数 / 期間）

100mg/m2 IVB  1, 22, 43 日目

25mg/m2 IVB  2 ∼ 5 日目 75mg/m2 IVB  1, 43 日目 4mg/m2 IVB  1 ∼ 42 日目，  5 days/wk

シスプラチン

化学療法

表 16-5 肛門癌に対して 5- フルオロウラシルとシスプラチンを併用する放射線療法の無作為化第 III 相試験

91％ 2-year actuarial

20/21（95％）

18/25（72％）

6/6（100％）

87％ 5-year actuarial

No recurrences, 8 ∼ 21  months

No cancer deaths,  10 ∼ 40 months

Not stated

14/17（82％）

17/19（89％）

Approx. 75％ 5 years

生存率

47/51（92％）

原発巣が根治された 症例数 / 全症例数

第 16 章 肛門癌

181

善も認められ，2 年および 5 年全生存率は，放射線療法単独群で 46％と 13％に対して，シスプ ラチン併用放射線化学療法群で 72％と 36％であった（P ＜ 0.01）．シスプラチン併用療法では副 作用が少なかったために生存率が改善した．

その他の事項 要約すると，肛門癌に対する放射線化学療法の最適な方法はいまだ確立されていない．局所コ ントロールを得るために必要な放射線総量は腫瘍の大きさによって決まる．放射線療法に併用す べき化学療法の薬剤と方法に関しては，解決すべき問題が多数存在する．5-FU 単独は複数の薬 剤を併用する化学療法ほど効果的でないことは明白である．しかし，5-FU に併用する薬剤とし てシスプラチンよりマイトマイシン C の方がよいかどうかはわかっていない．この問題に答える ためには，局所コントロール率だけではなく副作用も考慮に入れる必要がある．

治療に関する特殊事項 治療後の生検 肛門癌に対して放射線化学療法を施行した患者は，綿密に経過観察する必要がある．肛門癌が 依然残存しているか，進行しているか，などを決定するには臨床的に評価しなければならない． 生検は，それによって得られる情報が治療方針の決定に直接的に影響する場合を除いては，行う べきではない RTOG/ECOG 研究（Flam et al. 1996）では，放射線療法の 6 週間後に生検を施行することと なっていた．生検による癌の遺残率は 5-FU 単剤群では 15％であったが，5-FU とマイトマイシ ン C 併用群では 8％であった．生検によって癌が遺残していることが証明された患者に対して は，9Gy を 5 回に分けて追加照射し，同時に 5-FU（1,000mg/m2）を 4 日間投与し，シスプラチ ン（100mg/m2）を単回投与した．この治療を受けた 24 例のうちの半数で癌が消失した．しかし 他の研究（Miller et al. 1991）によると，生検するたびに癌細胞が証明される症例でも，その半数 でしか癌が進行しないとされる．筆者の結論としては，放射線化学療法終了後の生検で癌細胞を 認めたとしても，必ずしも増殖能力のある癌細胞とは限らない．したがって，生検で癌細胞を検 出しただけで，直ちに腹会陰式直腸切断術を勧めるべきではない．また，RTOG/ECOG 研究（Flam et al. 1996）で行われたように，放射線を追加照射しても遺残腫瘍に増殖能力がない患者は何の利 益も得られないかもしれないし，放射線化学療法を追加すると不必要に副作用を増やす危険性が ある．さらに，生検を繰り返すと放射線照射を受けた組織が損傷され，感染や創傷治癒遅延によ る慢性潰瘍，瘻孔形成の危険性が高まる．

高齢者や合併疾患を伴う患者の治療 高齢者や合併疾患を伴う患者の治療に際しては，放射線化学療法に耐えられるかどうかが問題 になる．我々の経験では，治療中に患者の臨床症状，特に体液電解質バランスに十分注意すれば， 重篤な副作用なく治療を完遂することができる．これには予防的配慮も重要で，好中球減少症の 予防にコロニー刺激因子を投与したり，体液電解質バランスを保つために輸液したり，栄養補給 を行ったり，感染予防としてスキンケアに配慮したりする必要がある．こういった配慮を行えば， 高齢者の 95％で放射線化学療法を完遂でき，高齢者と若年者の間で局所コントロールや生存率 に差を認めない．

182

HIV 陽性患者の治療 浸潤性の肛門癌に罹患した HIV 陽性患者では，放射線化学療法に耐えられるかどうかが重要 な問題である．HIV 陽性患者，特に CD4 が 200 細胞 /mm3 未満の患者では，治療中に放射線に対 する粘膜の過剰反応や高度の血球減少症が発生することが報告されている．HIV 陽性患者では， 通常より少ない照射量（30Gy を 15 回で分割照射）とマイトマイシン C（10mg/m2) と標準量の 5-FU にて，許容範囲の副作用で 100％の完全治癒率が得られることが報告されている．

肛門周囲領域 肛門周囲領域は解剖学的に他と明らかに異なる部位であるとする意見がある．肛門周囲領域と は肛門皮膚縁と肛門管周囲の組織である．この領域の扁平上皮癌は皮膚癌と同じ進行度分類が使 用され，一般的には予後が良好で，ほとんどが高分化で角化している．他臓器への転移はまれで， 鼠径リンパ節転移も多くない．治療法は腫瘍の部位，進展度，患者因子で決まる．治療法は局所 切除や放射線療法であり，腹会陰式直腸切断術は診断時に便失禁を呈する症例や局所に再発した 症例に限って考慮すべきである．T1 腫瘍には局所切除で十分であるが，T2 腫瘍には骨盤と鼠径 部への放射線照射が適応となる．T3 と T4 腫瘍には放射線療法に化学療法を併用すべきである．

根治的放射線化学療法 肛門癌の治療においては 2 つの原則が重要である．1 つ目は，時間経過に沿った用量反応関係 が存在することである．2 つ目は，鼠径リンパ節が存在する深さは症例ごとに大きく異なるため， 鼠径リンパ節転移を伴う症例では CT 検査に基づいて治療計画を立てることが必須である． 放射線腫瘍学における第一の原則は，大きい腫瘍であればあるほど，治療にはより高線量の照 射が必要となることである．治療方法に基づいた用量反応関係が存在することは証明されてい る．RTOG/ECOG 研究（Flam et al. 1996）では，30.6Gy を通常の分割方法で照射した後に，照射 領域の上縁を L5-S1 境界から仙腸関節の下縁に変更した（図 16-3）．30.6Gy しか照射されなかっ たにもかかわらず，その領域に局所再発はしていない．臨床的に転移を認めない鼠径リンパ節で も，照射領域を縮小した上で総線量 36Gy が照射された後に転移は出現していない．当施設での 経験によると，30Gy を通常の分割法で照射するだけで顕微鏡的病変をコントロールするのに十 分と思われる（Janjan et al. 1999；Hung et al. 2001）．臨床的に鼠径リンパ節転移を認めない症例に 30Gy を照射した場合，局所再発率は 5％未満であった．

最初の前方照射野

後方照射野

36Gy 後の前方照射野

図 16-3 Radiation Therapy Oncology Group 研究において高線量放射線療法に用いられた照射方法．Martenson et al.（1996）より改変．許可を得て転載．

第 16 章 肛門癌

183

MD アンダーソン癌センターでの方法 現存する証拠に基づくと同時に治療に関連した副作用を最小限にするために，MD アンダーソ ン癌センターでは放射線療法中，1 週間あたり 5 日間，シスプラチン（4mg/m2/ 日）と 5-FU（250mg/ m2/ 日）を持続点滴静注投与している． 放射線照射の方法を以下に示す．まず鼠径部を含めて前後方向の対向 2 門で 30.6Gy を 1 回 1.8Gy ずつ照射する（図 16-4A）．次いで，腹板を用いた 3 門法で 19.8Gy を骨盤に追加照射する（図 16-4B）（腹板法の模式図は図 10-4 を参照） ．照射門は，後方と前方の 2 門，右側方の 1 門，左側 方の 1 門で，標的臓器が処方線量の 95％以上に含まれるように計画する．RTOG/ECOG 研究（Flam et al. 1996）と同様に照射野を縮小し，照射野の上縁を仙腸関節の下縁に設定した（図 16-4B）． 次に原発巣に対して，3 門腹板法を用いて 4.6Gy を 2 回に分けて局所に追加照射を行う．線量 測定によると L5-S1 境界と仙腸関節下縁の間の臓器と鼠径部には 30Gy が照射される．骨盤下部 組織には 50.4Gy が照射され，原発巣には 55Gy が照射される（図 16-5） ．臨床的に転移が疑われ る鼠径リンパ節にのみ，総線量 55Gy となるように追加照射を行う．使用する X 線エネルギー量 は，CT 検査に基づいた治療計画に従って選択する．3 門腹板法による鼠径部への照射の影響は 無視できる程度なので，鼠径部への照射には従来の分割法で行う． 1989 ∼ 1998 年に当施設で治療した肛門扁平上皮癌患者 92 例をレトロスペクティブに検討し た（Hung et al. 2003）．AJCC 基準によると，T1 が 10 例，T2 が 43 例，T3 が 27 例，T4 が 12 例 であった．71％（65 例）がリンパ節転移陰性で，7 例が N1，13 例が N2，7 例が N3 であった． 無病 5 年生存率は 77％で，肛門括約筋温存率は 83％であった．他の報告と同様，局所コントロー ル率は T 分類と相関し，T1 で 100％，T2 で 88％，T3 で 75％，T4 で 60％であった．局所再発 は 16 例（17％）で発生し，この 16 例中 13 例に救済的手術を施行し，本稿執筆時点で全例が生 存している．遠隔転移を 8 例（9％）に認め，このうち 2 例には根治的摘除を施行でき，1 例は 本稿執筆時点で生存している．放射線化学療法後に再発する症例の 90％は，局所再発は 13 ヵ月 以内に，遠隔転移は 10 ヵ月以内に発生した．他の報告と同様，無病生存率は T 分類と相関する． すなわち，T1 は 100％，T2 は 81％，T3 は 71％，T4 は 50％であった．既知の予後因子のなかで T 分類だけが全生存率の予測因子であった（P ＜ 0.05）．

治療中断と治療関連副作用への対処法 肛門癌に対する治療の副作用は重篤になりうるが，局所再発や人工肛門造設がもたらす影響も またきわめて重要である．肛門癌における放射線化学療法の副作用を抑えるためには専門的な内 科的治療を必要とする．時間­線量関係と総照射線量の 2 つが，肛門癌治療の結果を大きく左右 することが知られている． 時間­線量関係，すなわち計画したタイムスケジュール通りに予定線量が照射されるかどうか は，副作用が適切に対処されるか否かにかかっている．RTOG/ECOG 研究（Flam et al. 1996）の 初期の段階には，治療が中断されると局所再発および人工肛門造設率が 23％となった．計画的 な治療中断を中止すると，局所再発および人工肛門造設率は 11％に低下した．しかし半数の症 例では，副作用のために計画的ではない治療中断を余儀なくされ，治療中断期間の中央値は 11 日に及んだ．5-FU とマイトマイシン C を併用投与しながら 50Gy を 20 回に分けて照射する放射 線療法を中断なく施行すると，局所再発率は改善したが，早期および晩期合併症が増加した．そ こで 1 日照射量を 2Gy に減らし，計画的に照射休止期間を設けることとした．この方法によっ て治療による副作用は減少したが，同時に局所コントロール率も有意に低下した． マイトマイシン C を化学療法に使用しないと血液学的副作用は有意に減少したが，同時に局所 コントロール率も低下した．治療前のヘモグロビン値が 100g/l 未満の場合も結果が不良であった．

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A

B 図 16-4 MD アンダーソン癌センターでの放射線照射野． （A）前後方向の対向 2 門の照射野． （B と C）3 門 腹板法を用いた縮小照射野．ここでは骨盤照射野の上縁が仙腸関節の下縁となっている． （C）腹板法での側 方照射野．最後の 4.6Gy は 2 回に分割して，後方と側方の照射野を用いて局所に追加照射される．（D）前方 照射野．Janjan NA, Ballo MT, Delcos ME, Crane CH. The anal region. In: Cox JD, Ang KK, eds. 5DGLDWLRQ2QFRORJ\ 5DWLRQDOH7HFKQLTXH5HVXOWV. 8th ed. St. Louis, MO: Mosby; 2003:537-556 より改変．許可を得て転載．

治療期間 40 日未満で 54Gy 以上を照射すると，局所コントロール率は改善した．多変量解析に よれば，照射量とヘモグロビン値は局所コントロールに影響を与える独立因子であり，照射量は 無病生存率に影響し，照射量，ヘモグロビン値，T 分類，HIV 感染は全生存率に影響する．したがっ

第 16 章 肛門癌

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C

D 図 16-4 （つづき）．

て放射線化学療法の結果は，照射量と化学療法を至適化することと治療に関連した副作用を最小 限にすることにかかっている． 肛門癌に対する根治的放射線化学療法施行時に発生する予測可能な副作用を予防して治療する ためには，内科的療法を積極的に行う必要がある．支持療法によって治療の中断を防げば治療結 果を改善することができるので，治療中も治療後も積極的に支持療法を行う必要がある． 副作用に十分配慮して対処することにより，当施設で 5-FU とシスプラチンによる化学療法を

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A

B 図 16-5 MD アンダーソン癌センターの方法における線量測定図．（A）腹板法により原発巣に総線量 24.4Gy を照射（縮小骨盤野に 19.8Gy，追加照射野に 4.6Gy を照射）．初期照射の 30.6Gy と腹板法の 24.4Gy を合わ せると原発巣には総線量 55Gy が照射されることになる．（B）3 門­腹板法により照射野から膀胱が外れてい ることに注目されたい．

受けた患者で治療の中断を余儀なくされたのは 5％未満であった．放射線療法開始から 2 週間程 経過した頃に現れやすい乾性の表皮剥離を初期症状として認めた場合は，Aquaphor などの皮膚 軟化剤を鼠径部に使用し，Lantiseptic Skin Protectant のような皮膚保護剤を肛門周囲に塗布するの がよい．便中の細菌による二次感染を防ぐために，皮膚保護剤は特に重要である．湿性の表皮剥

第 16 章 肛門癌

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離は臀部や鼠径部の皺部に発生しやすい．スルファジアジンクリームも皮膚保護クリームであり， 湿性の表皮剥離部に塗布するとよい．二次感染やさらなる皮膚障害を防いで症状を緩和するため には，Vigilon などのハイドロゲルシートのような皮膚としての機能を果たす製品を障害された 皮膚に貼付するとよい．二次感染，特にカンジダ症は治療すべきである．酢酸アルミニウム液で ある Domeboro を用いた坐浴によって，皮膚の衛生状態を良好に保ち，湿性の表皮剥離部の治癒 を促進することで治療中および治療後に快適な状態でいられる．鼠径部も温湯による清拭などで 清潔に保つべきで，そのために Domeboro を使用するのもよい．排尿時に酸性の尿が皮膚にかかっ て疼痛の原因となるのを防ぐために，皮膚保護クリームの塗布に加えて排尿中に会陰部に温湯を スプレーするのもよい． 放射線性の皮膚障害による疼痛は高度である．会陰部の皮膚障害のために，排尿時，排便時， 体動時に痛みが生じる．骨盤部への放射線照射と化学療法による頻回便をコントロールするため に，麻薬系鎮痛薬による止痢効果も利用できる．頻回便と疼痛は，確立された 3 段階式消化器症 状対処プログラム（第 19 章に詳述）によってコントロールできる．このプログラムでは，塩酸 ジフェノキシレートと硫酸アトロピンの併用やロペラミドなどの止痢剤や麻薬系鎮痛剤を使用す る．このプログラムの目標は，患者の排便回数を 1 日 3 回以下にすることであり，このことは体 液電解質バランスを保ち，肛門周囲の皮膚障害や感染の危険性を減らために重要である．初期症 状に対して行うこの 3 段階式消化器症状対処プログラムでは，止痢剤を必要に応じて使用する． 患者が 1 日に 3 回以上止痢剤を必要とする場合は，定期的に止痢剤を投与することとする（1 回 1 ∼ 2 錠を 1 日に 3 ∼ 4 回） ．それでも症状が続く場合は，麻薬系鎮痛剤を投与する．患者の利 便性を考慮し，突発性の下痢を避けるためには長時間作用型の鎮痛剤が望ましい．疼痛管理時の 原則に従い，長時間作用型の鎮痛剤の投与量が決まるまでは，短時間作用型の鎮痛剤も使用可能 にしておくべきであり，十分な効果が得られるように投与量を調節すべきである．一般的にいっ て，アセトアミノフェンを含有した短時間作用型鎮痛剤の使用は避けるべきである．なぜなら， 特にシスプラチンを併用している場合には腎障害や肝障害の副作用が発生する危険性があり，ま た感染に伴う発熱がマスクされてしまう可能性もあるからである．排便や排尿による疼痛に対し ては，粘膜から急速に吸収される経口フェンタニールが特に有用である． 血球数は厳重に監視すべきで，特にマイトマイシン C を投与した場合は，治療中断や副作用を 避けるためにコロニー刺激因子の投与を検討すべきである．放射線化学療法中には高度の倦怠感 が出現する場合があり，そのために栄養状態が悪化して体液電解質バランスも崩れたりする．シ スプラチン投与中にはマグネシウムが過度に消費される場合があるので，血中マグネシウム値も 十分に監視する必要がある．

経過観察時の評価方法 放射線化学療法終了後は，完全に再上皮化するまで厳重に経過観察すべきである．この期間に は，症状，感染，血球数を評価し，体液電解質バランスの状態も注意深く監視しなければならない． この時期には治療効果も評価できるが，腫瘍が明らかに縮小傾向であれば遺残病変の生検は行う べきではない．治療終了後から数ヵ月間，倦怠感が残る場合もある．貧血や甲状腺機能低下症な どの治療可能な倦怠感の原因は除外すべきである．消化器症状を最大限にコントロールし，生活 の質を改善するためには，長期的に消化器症状対処プログラムを実践すべきであり，特に止痢剤 を定期的に使用し，体液バランスを保つ必要がある（詳細は第 19 章参照）． 根治的放射線化学療法によって腫瘍が消失すると同時に症状がほとんどない患者では，治療後 の長期的な消化管・肛門機能はきわめて良好である．RTOG/ECOG 研究（John et al. 1996）にお いて，併用療法を受けた患者を 10 年間経過観察した結果，副作用発生率は低かった．4 症例（12％）

188 表 16-6 肛門癌 34 例における放射線化学療法による晩期副作用の発生率 副作用の生じた症例数（％） 副作用

グレード 0

グレード 1

グレード 2

グレード 3

グレード 4

小腸または大腸 皮膚 肛門管 最悪部位

17（50） 24（70） 18（53） 10（29）

9（26） 4（12） 5（15） 10（29）

7（20） 3（9） 10（29） 10（29）

1（3） 1（3） 1（3） 2（6）

0 2（6） 0 2（6）

上記の表に記載した副作用の他に，尿道狭窄を生じた症例が 1 例，子宮脱を生じた症例が 1 例あった． John ら（1996）より許可を得て掲載．

のみがグレード 3，4 の副作用を呈した（表 16-6）．29％の患者では長期的な副作用がなく，58％ では最悪の副作用でもグレード 1 または 2 であった．この副作用は，皮膚，肛門，消化管に発生 している．放射線化学療法後に直腸肛門機能障害が発生した場合は，外肛門括約筋の知覚運動障 害や直腸容量の低下，直腸肛門領域の知覚障害が関与している．

外科的救済療法 肛門癌に対する外科的救済療法では，腹会陰式直腸切断術が必須である．局所にのみ再発した 患者の約 50％で腫瘍を完全に摘除できる．Allal ら（1999）による研究では，局所再発した 42 例 は保存的療法（16 例）か根治的切除（26 例）にて治療された．全 5 年生存率は 28％であったが， 腹会陰式直腸切断術が施行された患者の 5 年生存率は約 45％であった．臨床的に腫瘍が進行し ていることが明らかでない場合は救済手術を行うべきではない．

■ キーポイント ■ ・ ほとんどの肛門癌患者では，根治的放射線化学療法により肛門括約筋を温存でき，直腸 肛門機能を良好に維持できる． ・ 肛門癌に対する化学療法と放射線療法の最適な方法は，依然として確立していない．局 ，依然として確立していない．局 依然として確立していない．局 所をコントロールするのに必要な照射総量は，腫瘍の大きさに依存する．5-FU ，腫瘍の大きさに依存する．5-FU 腫瘍の大きさに依存する．5-FU 単独療法 より，多剤併用療法の方が効果が高いことは明白である． ，多剤併用療法の方が効果が高いことは明白である． 多剤併用療法の方が効果が高いことは明白である． ・ 治療に関連した副作用が発生すると治療を中断せざるをえなくなる結果， えなくなる結果， なくなる結果，局所コントロー ル率が低下する．積極的な支持療法と臨床的な治療方針が必須である． ・ 肛門癌に対する放射線化学療法後は，経過観察のために検査を頻回に行うべきである． 腫瘍が治療抵抗性または進行性であるとの判断は，臨床的な評価に基づくべきである． 生検は，その結果が臨床的治療方針決定に直接的に影響を及ぼす場合を除いては，行う べきではない． ・ 臨床的に腫瘍が進行していることが明らかでない場合は，救済手術を行うべきではない．

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第 16 章 肛門癌

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第 17 章

消化管間質腫瘍

概要 過去 60 年間，基礎科学者，病理学者，臨床研究者たちは消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumors，GIST）について研究を続けてきたが，治療において大きな発展もなく，遅々と して進まなかった．しかし最近 GIST における Kit の生物学的役割の解明が進み，標的治療がこ れまでにない発展を遂げている．なかでもチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブメシレート （グリベック）の成功が，医学界の注目の的となっている．イマチニブに対する反応や耐性を理 解することは，癌生物学の理解を広げ，他の悪性疾患の治療戦略に役立つであろう．また MD ア ンダーソン癌センターで行っているような，臨床試験への患者登録の増加も促進されるものと思 われる．腫瘍学者は，GIST 患者を臨床試験にのせるために最善をつくすべきである．

はじめに GIST は消化管に発生する新生物で紡錘形細胞型が典型的であるが，類上皮型，あるいは混合 型の形をとることもある．1940 年代，GIST は消化管に発生する平滑筋腫瘍（消化管平滑筋肉腫， 平滑筋芽腫，平滑筋肉腫，平滑筋腫）とされていたが後年，電子顕微鏡の観察で超微細構造は平 滑筋とは異なることが示された．また MD アンダーソン癌センターの Gottlieb ら（1974）は他の 臓器由来の平滑筋肉腫はドキソルビシンを基軸とする化学療法に反応するのに比べ，消化管由来 の平滑筋肉腫は従来の化学療法に感受性が低いことを示した．GIST の反応性についてはその後， 解明が進み，GIST 患者は標準治療だけでなく，研究段階にある数多くのほかの薬剤にも感受性 が低いことがわかってきた． ほとんどの消化管間質腫瘍は GIST であり，免疫組織化学的検索で示されているように，Kit 受容体（stem cell factor recptor［幹細胞因子受容体］，CD117）を発現している．ほとんどの消化 管平滑筋腫瘍は GIST であるので，平滑筋腫瘍の古い臨床試験のデータはほとんど GIST を反映 している．GIST は胃腫瘍の 2％，小腸腫瘍の 14％，大腸腫瘍の 0.1％を占める．GIST の認識が 普及し，腹腔内腫瘍に対し Kit 同定のための免疫染色が行われるようになった結果，GIST と診 断される症例が最近増加している． 米国における GIST の発生率は以前，年間 300 ∼ 500 例とされていたが，今日では年間 5,000 ∼ 6,000 例にはなるだろうと推定されている（Fletcher et al. 2002）．GIST 発生の男女比はほぼ同 数で，年齢は 40 代から 60 代に多い．ほとんどの GIST 患者は白人であり，黒人やヒスパニック 系は 10％に満たない．GIST は消化管のどこにでも発生しうるが，最も多いのが胃で（GIST の 60 ∼ 70％），次いで，小腸（20 ∼ 30％），大腸および直腸（5％），食道（＜ 5％）の順となって いる．大網や腸間膜原発の GIST も報告されているが，原発不明の GIST の転移をみている可能 性もある．しかし広範囲にわたる転移性 GIST の原発巣が不明のままであることはまれである． GIST の約 3 分の 1 の患者は転移性か切除不能であり，肝，腹膜，腹壁への転移が多い．中枢神 経系，リンパ節，肺，骨に転移のあった症例も報告されているが，我々の経験ではきわめて少な い．当施設での 191 人の GIST 患者のうち，実に 47％もの患者は初診時すでに隣接臓器への浸潤， あるいは腹膜転移を伴っていた（Ng et al. 1992）．GIST における環境危険因子は知られていない．

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家族性 GIST GIST は，いくつかの家族性症候群で見られる症候のうちの 1 つとして挙げられてきた． Carney の三徴は，GIST と機能性副腎外傍神経節腫と肺軟骨腫である．この三徴は生殖細胞レベ ルでの正確な異常は不明であったが，患者の多くが若年であること，多発性腫瘍であることから 遺伝性であると考えられてきた．最初の報告は，家族関係のない 7 人の若年女性についての記載 である（Carney et al. 1977）．後に 79 例（男：女＝ 12：67）の Carney 三徴を伴う患者を報告して いる（Carney et al. 1999）．20％の患者は三徴すべてを伴うタイプであり，残りは 3 つのうち 2 つ を発症していた．しかし 79 例中，同じ Carney の腫瘍をもつ家族があったのはわずか 2 例だけで あり，Carney 三徴が単純な遺伝形式をしていないことが示唆された．さらに後の報告では（Carney and Stratakis et al. 2002），傍神経節腫と GIST を来す Carney 三徴とは異なる別の遺伝性症候群の 存在の可能性を示唆している．その報告では，家族関係のない 5 家系，12 例（男７，女 5，平均 年齢 23 歳）が傍神経節腫か GIST のいずれか，あるいは双方を発症していた．その遺伝形式は 不完全な浸透率の常染色体優性遺伝であった．7 例は傍神経節腫のみ，4 例は双方，1 例は GIST のみ発症していた．傍神経節腫は多中心性，GIST は多発性であった． 嚥下困難と GIST を来す家族性症候群が最近報告されている（Hirota et al. 2000）．生殖細胞に kit 遺伝子の変異を持つものは，食道に正常な蠕動が起きず収縮が協調しないことによる嚥下障 害があったが，変異のないものにはこの症状は出現しなかった．kit 遺伝子のチロシンキナーゼ II ドメインの Asp-820 の変異が，腫瘍および正常部組織で検出された．GIST においてチロシンキナー ゼ II ドメインの変異の報告は以前になく，これが初めての報告となった． GIST 患者とその家族に共通して存在する特定の変異があることが報告されている．Maeyama ら（2001）は，10 代後半から皮膚の色素沈着が出現し，45 歳までに多数の GIST の発生が見ら れた 2 人の同胞を報告している．これらの腫瘍では Kit と CD34 が陽性であり，エクソン 11 の 559 番目のコドンが変異していた．同じ点突然変異が患者の姉，妹，妹の 2 人の子の末梢血リン パ球において同定された（Maeyama et al. 2001）． 別の家系で，カハール介在細胞の過形成と多発 GIST を来した母親と娘の，557 番目のコドン に点突然変異を認め，同じものが親族の末梢血リンパ球から同定されている（Hirota et al. 2000）． 多発性 GIST と筋間神経叢のびまん性過形成が見られた息子と母親においては単一の塩基変異 があり，キナーゼ I ドメインのコドン 642 の Lys が Glu に変わっていた（Isozaki et al. 2000）． 西田ら（1998）は多発性 GIST の同一家系内の 3 例（女，その姪，その甥）について報告して いる．3 例の免疫組織化学的検索によると 3 例の腫瘍とも大量の Kit 蛋白を発現しており，コド ン 559 番目のバリンの機能獲得性欠失があった．同様の欠失がその 3 例，および GIST を発症し ていないほかの 2 人の家族の末梢リンパ球でも同定されている．

臨床所見 初診時の症状は腫瘍の原発部位を反映していることが多い．食道 GIST の患者は嚥下障害，嚥 下痛，体重減少，消化不良，胸骨後部の胸痛，吐血を呈することが多い．バリウムを用いた X 線検査や内視鏡検査で診断される． 胃 GIST は典型的には腹痛や食欲不振，体重減少，消化管出血などの非特異的な症状を呈する． これらの GIST は通常，上部内視鏡検査で偶然発見されることがほとんどである． 小腸腫瘍はまれであるが，GIST は小腸腫瘍の 10％以上を占める．小腸 GIST の患者は腹痛や， 出血といった非特異的腹部症状を呈することが多い．またこれらの腫瘍は消化性潰瘍や胃食道逆

第 17 章 消化管間質腫瘍

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流，胆石症などと誤診されやすい．大きな病変であれば CT で同定できるし，出血性病変なら血 管造影で同定することができるが，小腸の追跡透視で初めて判明する症例も多い． 大腸 GIST はまれであり，全大腸・直腸腫瘍のうち 0.1％にも満たない．大腸 GIST は主に盲腸 と直腸に発生する．症状は腹部不快感，下血，腸管運動の変調，閉塞，穿孔などである．大腸内 視鏡で診断されることが多い． 食道，胃，小腸，大腸 GIST の患者は致死的な出血を来すことがある．触診にて発見されるよ うな症例は，通常腫瘍が巨大であるか肝へ転移している．肝転移のある患者は下腿浮腫や腹水， 末期では黄疸が出現することがある． 他の疾患のスクリーニングや精査において偶然に見つかる GIST もある．これらの incidental GIST は理学的所見，腹腔鏡検査，手術，放射線画像検査，内視鏡などで見つかり，通常サイズ は小さい．

診断検査 治療前には，注意深く転移の有無や治療の基準となる基礎的な病態の診断をしなくてはならな い（表 17-1）．進行度診断は，進行例に対し無用な手術を避けるために行われる．進行度診断に おいては，肝，腎，造血機能などの通常の臨床検査も行う．臨床検査は，全身的な治療を行う前 に基礎的な病態の決定のためにも行われるべきである．イマチニブメシレート（グリベック；本 章のイマチニブについての節を参照のこと）では好中球減少やトランスアミナーゼの上昇が報告 されているので，その投薬に際しては肝機能や好中球数に十分注意をしなければならない． GIST 描出のための画像検査には，消化管造影検査，CT，MRI，腹部超音波検査が挙げられる． GIST は腹腔内腫瘍であるので，この種の肉腫の診断と経過観察において，CT は MRI よりは るかに有用である．臨床的に重要なことは，CT では三次元的にサイズや腫瘍密度（腫瘍壊死）， 腫瘍内出血などの情報や，切除可能な程度まで進行度が改善できたかなどの情報を得られること である．腹部 CT は存在診断，進行度診断，効果判定，再発の診断において必須である．肝転移 は転移性 GIST の 65％に及ぶ患者で発症するので，腹骨盤 CT は診断と経過観察に重要である． 効果判定の手段として CT で二次元的，一次元的に径の測定をしても，腫瘍細胞死を正確には 反映しない場合がある．我々は切除した巨大な GIST に，ごく微量の viable な腫瘍が残っていた 例を経験した．イマチニブの効果として腫瘍径の縮小，腫瘍密度の減少が CT で観察される（図 17-1）．我々はイマチニブの治療 2 ヵ月後の CT で腫瘍の増大を認め，その後，縮小した例を経験 した（図 17-2）． MRI は軟部組織コントラストや，組織特異性，多次元性の点で優れることから GIST の診断に 表 17-1 GIST の進行度診断において施行することが望ましい検査 臨床検査  分画，血小板を含めた総血球数  電解質  クレアチニン  AST，ALT，LDH，総ビリルビン，ALP 画像検査  腹骨盤 CT  単純胸部レントゲン  PET*

病理組織検査  HE  Kit（CD117）  CD34  Smooth muscle actin  デスミン†  S-100 †

* PET は可能であれば臨床試験の一段階として，イマチニブ投与の前に施行するのが望ましい． † 免疫組織化学的解析でデスミンと S-100 は通常 GIST では発現していない．

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図 17-1 イマチニブ投与後の GIST 患者の CT．（A）腹腔内の巨大な GIST で内部不均一であり，中心壊死 が見られる．（B）A で示した患者のイマチニブ治療開始より 3 ヵ月後の CT．腫瘍径，密度はともに減少し， 嚢胞が出現している．（C）中心壊死を起こした GIST の CT．（D）C で示した患者のイマチニブ治療開始より 2 ヵ月後の CT．著明な腫瘍径の縮小が見られる．矢印は腫瘍の位置を示している．

図 17-2 イマチニブ治療の反応におけるパラドクス． （A）イマチニブ治療開始前の GIST の原発巣と肝転移巣． （B）イマチニブ治療開始 2 ヵ月後の CT での一次元的な計測では腫瘍径の拡大が見られるが，密度は減少し 嚢胞状となり内部は均一になっている．腫瘍は一時的に増大したように見えたが，イマチニブの投与は継続 され，その後，腫瘍は縮小した．

第 17 章 消化管間質腫瘍

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役立つ．MRI は組織の性状による違いを描出するので，診断を絞り込むのに有用な場合がある． 術前 MRI により，適切な進行度分類や組織の図面表示，神経，血管浸潤の有無の評価が可能になる． 超音波検査は診断的生検のガイドとして使われるが，治療に対する効果判定，再発の評価にも 使える．超音波検査は MRI，CT で判断のつかない際に有効であり，特に結節性転移の評価に有 用である．しかし結節性転移は，転移性 GIST のわずか 6％と報告されている．組織診断をしな ければならない症例において，超音波検査は生検時のガイドとして比較的コストのかからない手 段である． PET はさまざまな組織型の腫瘍の評価に有用で，GIST の評価でも同様である．我々はイマチ ニブに対する反応は PET において従来の CT による一次元的，二次元的計測よりも早期に同定で きることを経験している（図 17-3）．PET はわずか 1 回のイマチニブ投与後の変化さえも捉える ことができるので，PET を使い最初の数日で効果判定や予測ができるかについての追加の臨床試 験が行われているほどである．Van den Abbeele らは，治療開始後 1 日目に早くも PET で反応（標 準化取り込み値㱡 2.0）がみられた進行 GIST は長期間の治療に反応したが，PET で反応のみられ なかった患者（標準化取り込み値＞ 2.0）は進行性であったと報告している（2002）．多くの症 例で，CT で十分な効果が確認される以前に PET で効果判定を予測できた（Van den Abbeele et al. 2002）．しかし，GIST における PET の臨床的役割や意味づけはまだ研究段階である．当施設では， 切除可能な GIST 患者に術前イマチニブ投与を行って早期に反応のあった症例で，早期の生物学 的効果についての検討を行う新しい臨床試験を進行中である．この臨床試験により，GIST に対 するイマチニブの分子的，画像的効果について解明が進むであろう．Radiation Therapy Oncology Group と American College of Radiology Imaging Network は，共同で切除可能な悪性 GIST 患者の術 前イマチニブ投与における早期（イマチニブ開始から 1 ∼ 7 日目）の PET の有用性についての 評価を行っている．我々の経験によれば，治療打ち切りの決定は画像検査のみで判断すべきでは

図 17-3 GIST 患者の 18-FDG-PET 画像で見られた腫瘍取り込みにお けるイマチニブの治療効果．（A） イマチニブ治療前の FDG-PET．矢 印で示すように 18-FDG 親和性の腫 瘍は黒く描出された．（B）イマチ ニブ治療開始 2 ヵ月後の FDG-PET． もはや腫瘍に FDG-PET の取り込み は見られない．

196 なく，患者の総合的な臨床所見に基づいて行うべきである． GIST の診断は長年，議論の多いところであった．多くの病理学者は Kit の発現を GIST の診断 の必須事項にすべきだと主張してきた．ほとんどの GIST では腫瘍の 90％が Kit 陽性を示すもの の，腫瘍全体の 5％から 20％というわずかな部分しか陽性とならない GIST もごく少数ある．こ の発現の限局性と臨床との関連はわかっていないが，生検での少量の検体ではサンプリングエ ラーが生じる可能性がある（Fletcher et al. 2002）．GIST の診断のための抗 Kit 抗体を使い，抗原 賦活を含めた厳密な免疫組織化学的検索をしているにもかかわらず，Kit の発現がごくわずかし かないか，全く発現を示さない GIST も少数認められる（Fletcher et al. 2002，de Silva and Reid et al. 2003）．Kit は陰性であっても臨床病理学的な特徴から GIST を否定しがたい腫瘍は GIST とし て分類されてもよいと思われるが，この点に関しては議論が分かれている．Greenson は Kit 陰性 の GIST の診断は専門家によりなされるべきだと提案している（Greenson 2003）．針生検や吸引 細胞診に基づいて Kit 陰性と断定することは避けなければならない． 腹腔内の肉腫に対する免疫組織化学的検索では Kit（CD117），CD34，smooth muscle actin，デ スミン，S-100 の染色を行う．平滑筋肉腫や他の腹腔内肉腫と違い，GIST は通常 Kit，CD34 が 陽性で，デスミン，S-100 が陰性である *1（表 17-1）．

鑑別診断 GIST は胃と小腸の間葉系腫瘍の大部分を占める（Miettinen et al. 2000b）．鑑別しなければなら ない他の間葉系腫瘍には，炎症性線維性ポリープ，線維腫症，炎症性筋線維芽細胞腫瘍，孤立性 線維性腫瘍，神経鞘腫，平滑筋肉腫が挙げられる． 炎症性線維性ポリープは，胃や小腸で最もよくみられる良性病変である．典型的には粘膜下腫 瘍で，肉芽組織様の小血管，紡錘形細胞，好酸球を含んだ炎症細胞の混合からなる．これらの大 多数は，CD34 陽性であるので GIST と混同されることもある．この腫瘍の間質成分は Kit 陰性で あるが，腫瘍内の肥満細胞は Kit 陽性であり，やはり GIST と混同される原因となる（Greenson 2003）． 線維腫症はデスモイド腫瘍とも呼ばれているが，紡錘形細胞腫瘍で腸間膜，後腹膜に発生し， 腸管内に増殖してくることもあり GIST と類似する（Greenson 2003）．使用される特異抗体によっ ては線維腫症は Kit 陽性となる（Miettinen et al. 2001）．しかし GIST とは違い，線維腫症の腫瘍 細胞は CD34 で陰性である（Yantiss 2000） ．線維腫症は，局所において増殖性で再発することも あるが，転移は起こさないので GIST とは鑑別されなければならない（Greenson 2003）． 炎症性筋線維芽細胞腫瘍はまれな間葉系病変であり，リンパ球と形質細胞を混じた紡錘形細胞 の増殖が特徴的である．GIST は通常 50 歳以上の患者にみられるが，炎症性筋線維芽細胞腫瘍は しばしば小児でみられる．組織学的にこれらの腫瘍は細長く伸びた紡錘形細胞（筋線維芽細胞） からなり，GIST に類似することがある．しかしこれらの病変は，通常 CD34 にも Kit にも陰性で ある（Greenson 2003）． 孤立性線維性腫瘍は，ときおり腹腔内に出現し，腸管に浸潤することがある．組織学的には， 紡錘形細胞と膠原繊維の不規則な配列が見られる．これらの病変は，CD34 が陽性なので GIST と混同されることがある（Greenson 2003）．しかし孤立性線維性腫瘍は Kit 陰性である（Shidham et al. 2002）． 消化管神経鞘腫は，通常は胃に出現するが大腸や食道に発生することもある．これらの病変は

*1

訳注：Kit あるいは CD34 が陽性の場合を GIST とすることでコンセンサスが得られている．

第 17 章 消化管間質腫瘍

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その特徴として，辺縁にリンパ球類似の細胞集団のカフを持っている．免疫組織化学的には，神 経鞘腫は S-100 に陽性であるが Kit に陰性である．一部 CD34 が陽性となる腫瘍もある．消化管 神経鞘腫は通常良性であるので，GIST と鑑別することは重要である（Greenson 2003）． GIST に比べ頻度ははるかに低いが，平滑筋腫や平滑筋肉腫は消化管に出現する．ほとんどは 食道に発生するが，大腸，直腸，肛門に生ずることもある．平滑筋腫は GIST のようにアクチン を発現しているが，デスミンは発現していない．対照的に，平滑筋腫では Kit と CD34 が陰性で ある．平滑筋肉腫は，Kit 陰性アクチン陽性であるが，通常デスミンにも陽性である（Greenson 2003）．

進行度分類とリスク分類 分類とリスク分類 予後因子に関するデータの大部分は，イマチニブが Kit 陽性の GIST に使用されるようになる 以前のものである．おそらくイマチニブは進行した GIST 患者の自然経過を変更しているので， イマチニブの使用経験が増えれば予後因子は再評価されるだろう．現在考えられている予後因子 を表 17-2 に示した． 肉腫に関して複数の進行度分類システムが考案されているが，臨床的にはどれも GIST につい ての有用性は少ない．American Joint Committee on Cancer（AJCC）の進行度分類システムは，肉 腫において最も普及しているものだが，四肢の軟部組織由来の肉腫研究より発展してきたもので ある（Greene et al. 2002）．しかし AJCC のシステムは肉腫の組織学的な不均一性を考慮しておらず， AJCC システムを立ち上げるために使われたどの研究も GIST を含んでいなかった．横紋筋肉腫 から GIST まで様々に異なる肉腫は，乳癌から肺癌のように全く違う．不幸なことに，肉腫の頻 度の低さによってそれぞれの組織型の肉腫にとって意味のある進行度分類システムの発展が遅れ た．このため，AJCC の進行度分類システムと予後因子を GIST に適用することはできないのだが， 原則論は通じるところもある． 転移のリスクを評価する正確な基準はいまだ議論のあるところである．腫瘍の悪性度を評価す るのに最も重要な指標は核分裂像数と腫瘍径である．これらの評価は再判定可能でコストもかか らず，臨床面において実際的である． AJCC の進行度分類システムでは，まず第一に臨床的なリスク分類の決定要素として組織学的 なグレードと大きさを組み入れている．この進行度分類システムでは腫瘍を T1（5cm 未満） ，T2 （5cm 以上）と分類している．このカットオフ値は恣意的なものであるが，最初の腫瘍径が大き いほど再発までの期間，全生存期間が短くなることは明らかである． GIST が潜在的に悪性であるということのコンセンサスは得られていないが，腫瘍径や核分裂 像数が多いと明らかに再発のリスクは高まる．胃，小腸原発の GIST についての当施設での研究

表 17-2 GIST 患者の予後因子 予後不良

予後良好

腫瘍＞ 10cm 核分裂像数が多い（＞ 5/10HPF） 高い増殖率 壊死 転移巣がある，あるいは胃以外の臓器原発 男性 40 歳以上

腫瘍 5cm 未満 核分裂像数が少ない（＜ 2/10HPF） 低い増殖率 壊死がない 食道あるいは胃原発 女性 40 歳未満

略語：HPF，高倍率視野（high-power Àeld）．

198 によると，腫瘍径が 5cm から 10cm の患者と 10cm 以上の患者とでは，無再発生存期間の中央値 はそれぞれ 19，17 ヵ月で，5cm 未満の腫瘍の患者では 36 ヵ月であった（Ng et al. 1992a）．したがっ て，5cm 以上の腫瘍は悪性と考えるべきである．しかし，5cm 未満の腫瘍が必ずしも良性とは限 らないことに注意しなければならない．この予測不能性から，良性の GIST はないと主張する病 理学者もいる．我々も 3cm 未満の腫瘍が腹膜播種や肝転移を来した例を経験している． kit 変異の予後に与える重要性については議論が分かれている．Taniguchi ら（1999）によると， 124 人の GIST 患者で 57％の患者にエクソン 11 の変異が認められ，予後不良の傾向が見られた． ほかにも kit のエクソン 11 に変異があると，予後不良であったことを示した報告が見られる（Ernst et al. 1998，Lasota et al. 1999）．これらの報告とは反対に，kit 変異が高リスクの腫瘍に限らず，む しろ病理学的に低リスクの GIST に多く見られたとの報告もある（Sakurai et al. 1999，Rubin et al. 2001，Corless et al. 2002）．kit 変異が独立した予後因子かどうかの決定は，大規模な試験を待たね ばならない． 良悪性を予測する HPF（高倍率視野）あたりの正確な核分裂像数の基準についてはコンセンサ スが得られていないが，Evans らの報告（1985）では多い核分裂像数（＞ 10 分裂 /HPF）は生存 期間がより短い傾向があった．しかし低い核分裂像数の GIST でも進行性の経過をとることがあ る．我々はかなり低い核分裂像数（1 未満 /10HPF においても）の腫瘍の転移を経験した．この ように予測が不可能なので，サイズ小（5cm 未満），分裂非活性（1 未満 /HPF）の GIST を「悪 性ポテンシャルが不明瞭である」と表現する病理学者もいるほどである．むしろ現在の GIST 分 類では低リスク，中間リスク，高リスクなどのように，再発や転移の潜在性を予測することによ り分類する方が，良性，悪性と分類するよりも適当であると考えられている（de Silva and Reid 2003）． 一般的に核分裂像数が少なく（1 未満 /HPF） ，サイズの小さい（5cm 未満）腫瘍は転移のリスク はかなり低い．核分裂像数 1 以上 /HPF の GIST は悪性とされ，核分裂像数 10 以上 /HPF のもの は高リスクとなる．長期の経過観察例が増えるに従い，治療開始につながる臨床症状や兆候を示 した GIST は，ほとんど悪性であることがわかってきた．さらに当施設の研究では，長期間経過 観察をすると全例ではないものの，ほとんどの GIST 患者が再発することが明らかになってきた． ほかにも，消化管平滑筋肉腫の患者の予後因子を検索したいくつかの大規模試験がある．De Matteo ら（2000）の多変量解析によると，重要な予後不良因子は男性，5cm 以上の腫瘍径，不完 全切除，切除不能腫瘍であった．ほかに再発後の予後を改善させる因子の報告もある（Ng et al. 1992b）．それは最初の無病期間が 18 ヵ月かそれ以上，再発が腹腔内か肝臓のどちらかに限局， 腹膜播種巣や肝転移の完全切除，であった．逆に多部位での再発，腹腔外への転移，切除不能， は有意に生存期間が短かった（Ng et al. 1992b）． GIST の予後不良因子は，5cm 以上の腫瘍径，出血性腫瘍壊死の存在，局所再発，手術時の腹 膜播種，Ki-67 高値，核の異数性，高リスクの腫瘍であった．

GIST の分子生物学 増殖因子ペプチドのリガンドによって，間葉系由来の細胞の増殖，血管増生，アポトーシスは 調節されている（Ruddon 1995，Remmelink et al. 1998）．このリガンドが細胞表面の受容体に結合し， チロシンキナーゼを活性化させる．チロシンキナーゼ受容体は次に自己リン酸化を受け，二量体 を形成し，下流へ細胞膜を通したシグナル伝達を行う．増殖因子は腫瘍細胞，線維芽細胞，血管 内皮細胞といった間質の細胞，または血小板，白血球といった循環している細胞などから産生さ れている可能性がある．増殖因子の受容体は周囲の正常細胞と同様，肉腫細胞の表面に発現して おり，増殖刺激の複雑なオートクリン，パラクリンのネットワークを形成している．

第 17 章 消化管間質腫瘍

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Kit は受容体型チロシンキナーゼサブクラス III の 1 つで，肉腫において重要なシグナル分子で ある．これらの受容体型チロシンキナーゼは，免疫グロブリン様モチーフを持つ細胞外ドメイン， 膜貫通ドメイン，およびリン酸化部位のある 2 個の細胞内チロシンキナーゼドメインを持ってい る（図 17-4）．ほかの多くの受容体型チロシンキナーゼと同様に，リガンドの受容体への結合は 自己リン酸化，二量体形成，MAP キナーゼ，Stat 系，Akt といった下流のシグナル経路の活性化 を引き起こす（図 17-5A）（Schlessinger 2000）．この活性化はイマチニブによって阻害される（図 17-5B）． 自然界での Kit のリガンドは，幹細胞因子，steel factor，Kit リガンドとして知られており，Kit は血液幹細胞，脂肪細胞，生殖細胞，メラノサイト，カハールの介在細胞（ICC）に発現してい る（Nocka et al. 1989）．c-kit 変異は GIST でよくみられるが，平滑筋腫や子宮筋腫ではあまりな い（Lasota et al. 1999）．c-kit 変異が恒常的な活性化とリガンド非依存性の増殖を引き起こす（Hirota et al. 1998）． Ewing 肉腫やほかの神経外胚葉性腫瘍においてはその機序は不明であるが，幹細胞因子による Kit の活性化はアポトーシスを抑制する（Ricotti et al. 1998）．Kit の過剰発現が血管肉腫の 50％以 上において観察されている（Miettinenn et al. 2000a）．Zang らは腫瘍内の脂肪細胞の幹細胞因子の 放出が腫瘍の成長と血管増生を修飾していることを示した（Zang et al. 2000）． ICC は消化管運動のペースメーカー細胞であるが，免疫組織化学的に Kit を発現している． GIST 細胞は，免疫組織化学的にも形態学的にも ICC の性質を有することから，GIST はカハール 介在細胞由来の腫瘍として位置づけられている．Kit 欠損マウスが消化管運動の低下を起こすこ とはこれを支持し，ICC と GIST は双方とも CD34 抗体を発現している．一方 GIST は，kit 遺伝 子の機能獲得性変異を起こした ICC と，形態的に類似する細胞を前駆細胞とする可能性もある． ICC が腸管平滑筋と共通の前駆細胞から形成され，GIST と類似する平滑筋形態の細胞に分化で きることが示されているからである． Kit 受容体は脂肪細胞，メラノサイト，生殖細胞，乳管上皮，ある種の表皮細胞に発現している． また血管肉腫，Ewing 肉腫，メラノーマ，セミノーマ，脂肪細胞腫で発現している． 免疫組織化学的検索によると，GIST の約 80％で Kit 受容体型チロシンキナーゼは発現している．

リガンド結合ドメイン

細胞外傍細胞膜ドメイン

細胞内傍細胞膜ドメイン

キナーゼドメイン

ATP 結合ドメイン 図 17-4 GIST の Kit ドメイン．

200

増殖 生存 固着 浸潤 転移 血管新生

リン酸化された基質

A

増殖 生存 固着 浸潤 血管新生

基質

B 図 17-5 Kit キナーゼドメインにおけるイマチニブの効果．（A）野生型 Kit では幹細胞因子が Kit 受容体に結 合すると二量体形成，自己リン酸化，キナーゼドメインの活性化が起こる．ATP は次に 1 個のリン酸塩を下 流の基質に受け渡し，形質の変化を引き起こす． （B）イマチニブは Kit キナーゼドメインの ATP 結合部位か ら ATP をはずすと考えられている．これにより下流へのシグナルが断絶し，腫瘍の形質転換が抑制される．

Kit 受容体を発現しているほとんどの腫瘍は，c-kit 癌原遺伝子の中で機能獲得性変異を起こして いる．ほとんどの変異はエクソン 11（550 から 552 のコドン）の中に起きているが，この部位は 細胞内の傍細胞膜ドメインをコードしている．これらの変異で最も多いのは，ミスセンス変異か フレームシフト欠損である．頻度は少なくなるが，エクソン 9，13，14，15，17 の変異もある（Corless et al. 2002，Sjogren et al. 2002）（表 17-3）．これらの変異は，リガンドに非依存性の Kit の活性化 を引き起こす．マウスの腫瘍細胞へ機能獲得性の kit 遺伝子を導入すると，in vitro において形質

第 17 章 消化管間質腫瘍

201

表 17-3 米国・フィンランド のイマチニブ第 II 相試験における，Kit 変異型式と GIST 患者における奏効率 * 変異

頻度

奏効率

無進行期間中央値

P

エクソン 11 エクソン 9 エクソン 13 エクソン 17 野生型（変異なし）

65％ 18％ 2％ 2％ 13％

79％ 46％

未完 213 日

0.003

19％

90 日

0.0001

* Heinrich ら（2002）

転換を起こす． kit の機能獲得性変異は，もともと傍細胞膜ドメイン（エクソン 11）の遺伝子において報告さ れていた（Hirota et al. 1998）．しかし，細胞外（エクソン 9）や細胞内（エクソン 13，17）の kit ドメインの変異も報告されてきている．kit 変異の特異的な遺伝部位は，イマチニブによる標的 治療における反応性を予測するのに重要である．最近の報告によると，ほとんどの kit 変異は傍 細胞膜ドメインに起きており，イマチニブによく反応する可能性が高いことを予測できる．奏効 率は傍細胞膜ドメインのエクソン 11 の変異患者で 79％，エクソン 9 変異では 46％，野生型 kit の患者では 19％であった．この事実は，傍細胞膜ドメインの変異は Kit の骨格が変化し受容体が 恒常的に活性化されるが，イマチニブによって不活化されるということを示している．一方で， エクソン 9 で変異を起こした Kit 分子を，イマチニブは不活化できないようである．野生型 Kit 分子はイマチニブに感受性を示す．しかし野生型 Kit をもつ腫瘍はイマチニブに反応せず，Kit の阻害が腫瘍活性を抑制するには不十分であることを示している．これは Kit を介しない経路か， あるいは Kit の下流のシグナル経路の活性化によるのかもしれない．MAP キナーゼなどのような 増殖過程が活性化しているのかもしれないし，AKT のような抗アポトーシスの過程が活性化し ているのかもしれない．このことはイマチニブと組み合わせ，下流のシグナル経路や別経路に向 けたほかの分子標的薬物の投与を考慮する理論的根拠となる． 最近，kit 変異が同定されない GIST における Kit の活性化（リン酸化）が示されている（Rubin et al. 2001，Heinrich et al. 2002）．変異のない GIST における Kit 活性化の説明としては，同定で きない種類の変異，Kit 抑制ホスファターゼの不活化，Kit リガンドの up-regulation，ほかの活 性化した受容体型チロシンキナーゼ蛋白と Kit の二量体形成，などが挙げられる（Heinrich et al. 2002）．臨床において偶然見つかるような 10mm 以下の小腫瘍や形態学的に良性の腫瘍における kit 変異は，大きな GIST で同定されるものと同一のものである．さらに incidental 腫瘍に見られ る全体的な変異の頻度（85％）は，進行あるいは転移 GIST におけるそれ（86％）と有意な差は ない．これらのことは，kit における活性化変異は，GIST の発症過程においてかなり早期の段階 で起きていることを示唆している（Corless et al. 2002）．

治療方針 原発巣の切除 GIST は通常，化学療法や放射線療法に反応しないので，外科的切除がいまだ原発巣の治療の 主流である．癌とは異なり，GIST がリンパ節に転移を起こすのはまれであるので，リンパ節郭 清やリンパ節生検は通常行われない．胃の楔状切除や小腸の部分切除で十分であり，全生存率を 向上させることが当施設で示されている（Ng et al. 1992a）．Memorial Sloan-Kettering Cancer Center の DeMatteo らによれば，200 人の GIST 患者で根治切除を受けた症例の生存率の中央値は 66 ヵ 月であったのに対し，不完全切除あるいは切除不能であった患者の予後は 22 ヵ月であったと報

202 告している．DeMatteo の研究では，80 人の患者が転移を伴っておらず，完全切除を受けている． 平均 24 ヵ月の観察期間において，全生存率は 55％であった．多変量解析では，腫瘍径は生存率 に関して独立した予後因子であった．10cm 以上の腫瘍をもつ患者の切除後の 5 年生存率はわず か 20％である． 当施設での研究によると，切除前，切除中の腫瘍破裂は予後不良因子であった．腫瘍破裂や術 中腹腔内散布を避けるために，熟練した医師による外科的切除が行われるべきである． 食道 GIST はまれであり，外科的切除の効果に関してほとんどデータがない．しかしほかの組 織型の肉腫から類推して，75％の食道肉腫は完全切除が可能であるが，5 年生存率はわずか 30％ である． 長期経過観察例において，ほとんどの GIST は局所に再発している．当施設の一連の研究によ ると（Ng et al. 1992b），中央値 68 ヵ月の経過観察中，最初に完全切除を受けた 132 人中 119 人 （90％）が局所再発か転移再発を起こしている．再発までの中央値は 18 ヵ月で，ほとんどの再発 は最初の切除から 2 年以内に起きていた．再発に関連する予後因子は 5cm 以上の腫瘍径，腫瘍 破裂，小腸原発，である．

転移巣の切除 肝は GIST の転移が最も多い箇所である．ほとんどの GIST の肝転移は多発性，両葉性肝転移， 超巨大転移，腹腔内播種のために切除不能である．しかし，慎重に患者を選択すれば，肝転移巣 の切除で予後の改善がみられることがある．最近の調査では（DeMatteo et al. 2000），描出可能な 肝転移巣を切除した GIST 患者および，腹腔内平滑筋肉腫の患者の 1 年生存率，3 年生存率はそ れぞれ 90％，58％であった．

肝転移に対する肝動脈塞栓 肝動脈塞栓療法および動注療法は，GIST の肝転移が血流豊富であることから姑息的治療とし て有効であると考えられる．動注は物理的に腫瘍への動脈供給を閉塞し，腫瘍内薬物濃度を上げ， 全身に対する循環や代謝による毒性を最小限にする．我々は，よく同一病変や他病変に対し塞栓 を繰り返している．Mavlight ら（1995）は，消化管平滑筋肉腫の 14 人に対し，肝動脈内にビン ブラスチンを投与（10mg/m2）後に，シスプラチンパウダー入り（150mg）ポリビニールアルコー ルスポンジ粒子を用いて肝転移の動脈塞栓を行った．平均 2 回の塞栓の後，70％の患者で PR あ るいは CR が得られ，8 ∼ 31 ヵ月間続いた（中央値 12 ヵ月）．毒性は軽度の骨髄抑制，右上腹部 痛，軽度の肝酵素上昇，一時的イレウスなどに限られていた．患者数は少ない調査であるが，全 身化学療法で得られた結果に比べはるかに良好である．Rajan ら（2001）は，腹腔内肉腫（11 人 の GIST と 5 人の平滑筋肉腫）の患者の肝転移に対する動注療法を検討した．PR は 13％で得ら れ，進行停止はさらに 69％の患者で得られ，中央値で 8 ヵ月間維持された．副作用は軽度であり， 予期されないものはなかった．しかし，腹水のある患者，高ビリルビン値の患者は合併症の高リ スクと考えられ，この治療をするべきではない． 姑息的塞栓術（抗癌剤抜きのポリビニールアルコールスポンジで塞栓をする）を行った患者に おいて進行停止がみられることは興味深く，動注の結果が腫瘍への抗癌剤暴露によるのか，腫瘍 への血流供給の途絶によるのか，完全にはわかっていない．肝動注療法，塞栓療法は肝腫瘍がイ マチニブ抵抗性である場合や，イマチニブ治療後に再発した場合には考慮されるべきである．

放射線療法 放射線療法の GIST の患者の治療における有効性は限られている．GIST は比較的放射線抵抗性

第 17 章 消化管間質腫瘍

203

である．腎，脾，肝，腸管などの重要臓器が近接し，十分細胞毒性をもたらすまでの放射線量を GIST に照射することは難しい．同様の理由で，十分量のアジュバント放射線療法も不可能である． 放射線療法は，転移 GIST の治療において予備的な役割を果たすことがある．たとえば腫瘍が骨 盤内や腹腔内に固定されていれば，照射によりその疼痛を緩和することがある．しかし，これも 肝や腹膜への転移が広範囲であれば放射線療法は不適当である．

腹腔内化学療法 初診時，腹腔内播種や多臓器への微小浸潤を伴っている患者もある．当施設での経験のレビュー によると（Bilimoria et al. 2002），腫瘍の大きさは予後因子であった．2 年全生存率は，径 5cm 以下， または腹腔内結節が 10 個以下の患者では 75％であったが，径 5cm 以上，または 50 個以上の腹 腔内結節の患者ではわずか 14％であった． Eilber（1999）らは 54 人の腹腔内肉腫患者，33 人の GIST 患者に対する治療において，減量手 術の後，腹腔内へミトキサントロンを投与した．ミトキサントロンはアンスラサイクリン系の薬 物で，腹腔内組織へ結合し，全身での吸収を最小限にしつつ局所での薬剤濃度が高くなるという ことで選択された．5 年全生存率は腹膜巣のみの患者では 46％あったが，肝転移のある患者では わずか 5％であった．27 人の腹膜巣だけの患者において，83％の患者は中央値で 11 ヵ月後に再 発をしたものの，術後のミトキサントロンの腹腔内投与により再発までの中央値は 8 から 21 ヵ 月に延長された．したがって腹膜巣だけの患者においては，腹腔内への抗癌剤投与は利点がある 可能性がある．再発性 GIST における腹腔内化学療法の追加調査が当施設のイマチニブ抵抗性腫 瘍の患者に対し実施中である．

全身化学療法 Kit の免疫組織化学的分析が可能になり，かつてないイマチニブ効果の発見以降初めて，GIST と腹腔内平滑筋肉腫との鑑別がなされるようになった．それゆえ，ほとんどの腹腔内軟部組織肉 腫に対するこれまでの化学療法の臨床試験を評価することは困難である．以前，消化管平滑筋肉 腫と分類された腫瘍は，多くのものが実際には GIST であったからである． イマチニブの開発までは，転移性 GIST に対する有効な治療はなかった．ドキソルビシンとア イフォスファミドは肉腫に対する 2 大有効薬剤であり，軟部組織肉腫の治療に使われるほとんど のレジメンの中心であった．しかし，これらの 2 剤は GIST にはきわめて限られた効果しかなかっ た．当施設で，1948 年から 1989 年までの消化管平滑筋肉腫（胃，小腸のおそらく GIST）を治療 された患者を検討してみた．計測可能な病変があり，ドキソルビシンを投与された 120 人の患者 のうち，4 人（3％）に効果が認められた（CR1 人，PR3 人）．3 人の PR がシクロフォスファミド， ビンクリスチン，ドキソルビシン，ダカルバジンの組み合わせでみられた（Plager et al. 1991）．我々 はまた 1985 年から 1989 年まで，消化管平滑筋肉腫に対するアイフォスファミドの経験も検討し た．評価可能な病変をもつ患者 30 人のうち，4 人（13％）に効果を認めた（Patel et al. 1991）．こ れは Mayo Clinic の研究者によっても確認されている．ドキソルビシン，ダカルバジン，マイト マイシン，シスプラチンの組み合わせで治療を受けた 21 人の GIST 患者のうち，わずか 1 人（5％） にしか効果は認められなかった（Edmonson et al. 1999）．我々は，GIST に対する新規薬剤の効果 の評価をするいくつかの第 II 相試験を完了してきたが，イマチニブの臨床試験を除いてはわずか な PR しか得られていなかった．これらのデータは，細胞毒性を主とする標準的な化学療法剤に よる全身治療に，GIST は抵抗性であることを示している． 従来の薬剤では期待する効果が得られず，転移性 GIST に対する標準治療としてある特定の薬 剤あるいは組み合わせを推奨することは難しかった．GIST の化学療法剤に対する耐性の機構は

204 現在のところ知られていないが，平滑筋肉腫と比べ，多剤耐性の蛋白量が多いことと関係してい るかもしれない．GIST における Kit 活性化がアポトーシス抑制経路を upregulate したり，ほかの 薬剤耐性の機構を活性化し，化学療法に耐性を形成している可能性も考えられる．

転移性または切除不能 GIST に対するイマチニブ治療 フィンランドにあるヘルシンキ大学病院の 1 人の難治性，転移性 GIST 患者は，イマチニ ブ 400mg を 1 日 1 回投与された．この患者の腫瘍は以前に Kit 蛋白（CD117）を発現している ことがわかっていたが，kit 遺伝子のエクソン 11 に変異があることが判明した．その効果は， 18

F-FDG-PET と CT にて認められた．1 年の治療後，腫瘍の発育は停止していた．副作用は消化

管に軽度あっただけであった．生検では腫瘍の粘液変性が見られた． この驚くべき結果により，GIST におけるイマチニブの大規模な展開が始まった．切除不能お よび転移性 GIST 患者におけるイマチニブの多施設第 II 相試験が，2000 年 6 月に始まった．イマ チニブは有効であり，ごく軽度の毒性しかないことが示された（表 17-4）． この試験に次いで 145 人の患者が追加され，その中間解析結果が 2001 年の ASCO の総会にて 発表された（Blanke 2001）．切除不能および転移性 GIST の患者はイマチニブの 1 日経口投与量 が 400mg，または 600mg の群に無作為に割りつけられ，24 ヵ月間投与された．すべて kit が発現 している GIST であることが前提条件であった．この調査はクロスオーバー研究であった．1 日 400mg，あるいは 600mg のイマチニブ投与を受けた患者 147 人のうち，59％は PR であり，わず か 13％が PD であった． この臨床試験の結果は 2002 年の ASCO で更新された．中央値 24 ヵ月の経過観察期間で全奏効 率は 63％（すべて PR）で，SD が 19％，PD が 12％であった．中央値 15 ヵ月の観察期間では，

表 17-4 進行 GIST の 147 人における米国 - フィンランド治 験 * でみられたイマチニブの治療に関連した毒性（N=147） 副作用 液体貯留  表面浮腫  その他の液体貯留 嘔気 下痢 腹痛 筋肉痙攣 倦怠感 発疹 頭痛 嘔吐 鼓腸 出血  腫瘍内出血  脳内出血，硬膜下出血  上部消化管出血 筋骨格系の疼痛 鼻咽頭炎 貧血 不眠症 * von Mehren et al.（2002）．

全グレード

グレード 3/4

72.8 72.1 6.1 55.1 51.0 36.7 35.4 35.4 32.0 29.9 22.4 19.7 17.0 2.7 0.7 5.4 15.0 12.9 11.6 10.9

4.1 2.0 2.0 2.7 3.4 4.8 0 0.7 2.7 0 2.0 0 6.1 2.7 0.7 2.7 1.4 0 4.1 0

第 17 章 消化管間質腫瘍

205

奏効した 18％ に進行を認め，73％ が調査に残った．進行までの期間の中央値は 72 週であったが， 生存期間の中央値はまだ得られていない．奏効率は 600mg の方が高い傾向は見られたが（62％ vs 65％） ，2 群間に有意差はなかった（von Mehren et al. 2002）． GIST におけるイマチニブの中間解析でかなりの奏効率を認めたため，肉腫研究者らは 2000 年 11 月に米国立癌研究所で会合し，その結果について話し合い，利益を受けると思われる GIST 患 者にこの薬剤を普及させるため，調査の拡大について議論した．8 ヵ月間に 100 人以上の患者が 登録され，当施設は North America Sarcoma Intergroup の臨床試験 S0033 の基幹病院となった．こ の臨床試験はイマチニブ投与量 400mg/ 日と比較し，800mg/ 日が予後を改善するかどうかを検討 するものであった．GIST における至適投与量はいまだわかっていないが，この無作為大規模臨 床試験の最終結果が待たれる． European Organization for Research and Treatment による第 II 相試験では，Kit 陽性の 27 人の転 移性および切除不能 GIST の患者が 400mg/ 日のイマチニブで治療を受けた．全奏効率は 71％で CR 1 人，PR 18 人であった．興味深いことに反応がみられるまでの中央値は 4 ヵ月で，進行まで の期間はまだ結果が出ていない（Judson et al. 2002）．Kit 陽性の進行 GIST の患者 946 人の第 III 相試験における毒性の評価が，European Organization for Research and Treatment of Cancer，Italian Sarcoma Group（イタリア肉腫グループ），Australasian Gastro-Intestinal Trials Group（オーストラリ ア GI 腫瘍試験グループ）より報告された．この試験では，患者をイマチニブ投与量が 400mg/ 日 と 800mg/ 日の群に無作為に割りつけている．88％に貧血，67％に浮腫，60％に倦怠感，32％に 好中球減少を認めたが，ほとんどの副作用は軽度から中等度であった．1 人が薬剤関連の好中球 減少による敗血症で死亡した． 最近，Bauer ら（2003）は，Kit がほとんど陰性であるのにイマチニブ治療によく反応した転 移性 GIST の症例を報告した．その腫瘍は典型的な GIST の形態をとっており，CD34 が陽性，kit のエクソン 11 のインフレームの欠失があった．この結果は Kit 発現の低い GIST でさえも，イマ チニブに反応する可能性があることを示している（Bauer et al. 2003）． 2002 年 ASCO で発表された中間解析によれば，イマチニブの 400mg，あるいは 800mg/ 日の経 口投与は明らかに安全で有効である．毒性も軽度である．主な副作用には，軽度の倦怠感，眼瞼 浮腫，下痢，間欠的筋肉痙攣などがある．重症な合併症はむしろ，この薬剤の高度な抗腫瘍効果 によることがほとんどである．たとえば，この薬剤の効果で引き起こされた大量の腫瘍壊死に関 連すると考えられる，大量の消化管出血を引き起こすことがある．イマチニブに不応答性，ある いは抵抗性となった転移性 GIST の適切な治療法は，現在のところ知られていない．現在，当施 設は他機関と協力し，再発治療の第一選択として，イマチニブと他剤の組み合わせの評価をする ための新しい臨床試験を開発中である．イマチニブ抵抗性あるいは難治性 GIST に対する現在進 行中の臨床試験は，G3139（アンチセンス Bcl-2，Genta Pharmaceuticals 社）とイリノテカンである． 医師は，この臨床試験に加わっているセンターへ GIST 患者を紹介することが奨励される．

原発 GIST に対する術前および術後のアジュバントイマチニブ療法 転移性 GIST において，イマチニブが非常に有効でかつ安全であるので，そのアジュバント療 法についても現在評価中である．仮説としては，イマチニブは再発を抑制および遅延させ，根 治的切除をされた GIST の生存率を延長させるというものである．米国外科学会腫瘍グループ （ACOSOG）は，原発巣がハイリスクであった GIST（腫瘍径＞ 10cm，腫瘍破裂，多中心性腫瘍） の根治的切除後，アジュバントでイマチニブを 400mg/ 日，1 年間投与したものと投与しないも のの比較評価を行う第 II 相試験を進めた．ハイリスク，中等度リスク（つまり瘍径＞ 3cm）の患 者を含めた，ACOSOG による第 III 相試験も進行中である．患者は，プラセボ投与かイマチニブ

206 投与（400mg/ 日，1 年間）かに無作為に割りつけられる．プラセボに割り当てられた患者は，腫 瘍再発があればイマチニブの投与を受ける．当施設の調査は，GIST 患者におけるイマチニブの 抗腫瘍効果のメカニズムを解明するために計画されてきた．上述したように，GIST 患者はイマ チニブ治療後わずか 24 時間後から PET で反応を認めることがある．また 4 週間の治療を受けた 腫瘍にも，切除後わずかに腫瘍細胞が残存しているのが認められた．当施設の術前術後のイマチ ニブの調査では，Kit 陽性の GIST 患者にまず治療前の PET，造影 CT，腫瘍生検を行う．次にイ マチニブ 600mg を経口で毎日 3 日間，5 日間あるいは 7 日間投与する．続いて PET，CT の検査 をする．腫瘍を切除後，引き続いてアジュバント療法としてイマチニブ 600mg/ 日を毎日，2 年 間継続する．術前，術後の腫瘍から採取した検体は，イマチニブによって引き起こされる遺伝子 発現，腫瘍の血管分布，腫瘍細胞アポトーシスの変化についての分子生物学的な分析を行う．こ の情報は，イマチニブが GIST に著効する機構の解明につながると考えられる． 術前，術後のイマチニブの役割はまだ明確にはされていない．これらの試験はイマチニブの正 確な役割，量，治療期間を決定するのに役立つであろう．いずれにせよ，イマチニブのアジュバ ント治療は，もし GIST 治療の初期に適用されれば予後を改善する可能性が高い イマチニブに反応する患者は外科的切除の適応となりうる．イマチニブの長期的な治療の後に 切除された GIST は粘液変性を起こしている．進行の停止した患者は，進行が明らかになるまで はイマチニブの治療を続けるかもしれない．イマチニブに抵抗性となった病変は，肝動脈塞栓や 放射線療法，減量手術，腹腔内抗癌剤投与などの姑息的な治療が適する．手術はいまだ原発巣に 対する主な治療法であるが，ネオアジュバント，あるいはアジュバントのイマチニブ投与により 予後が改善するかもしれない．

結論 イマチニブは固形腫瘍の患者において，いち早く，最も効力のある分子標的治療薬となった． イマチニブは転移性 GIST の第一選択薬であり，現在ほかのタイプの腫瘍に対する効果も調べら れている．当施設で現在行われている GIST におけるイマチニブについての試験は，アジュバン ト治療の有効性，ネオアジュバント治療の有効性，治療期間，周術期の安全性，PET でみられる 反応の病理学的，分子生物学的意味づけなどの重要な問題点を提起している．GIST 患者に対す るイマチニブの使用は，ネオアジュバント，アジュバント，転移についての臨床試験や，その他 関連する調査の最終結果に基づいて行われるであろう． GIST の発症メカニズムの根幹を標的にした薬物としてイマチニブをとらえることは，この病 気の治療における進歩の大筋を象徴している．GIST におけるイマチニブの成功から得られる教 訓は，腫瘍一般に向けた薬物の発展に貢献するであろう．ほかのヒト癌に向けたこの治療戦略の 適応に関しては多くの課題がある． 抄録の形で公表された調査に基づくと，転移性 GIST の患者のほとんどはイマチニブ治療に CR を示さない．おそらく比較的反応が遅いことと，イマチニブが細胞死を引き起こせないこと によると思われる．正確な原因は，術前にイマチニブを投与された GIST 患者の検討によって明 らかにされるであろう．もし本当にイマチニブが細胞の成長阻害をするだけでアポトーシスを引 き起こさないのならば，アポトーシス促進作用のある薬物との組み合わせによる治療が面白い． またもしイマチニブが腫瘍の血管増生において効果がないならば，血管新生抑制効果をもつ薬物 との組み合わせの治療がより効果をもたらすであろう． 治療の最初から，あるいは後からイマチニブに耐性となるメカニズムはまだわかっておらず， 精力的に研究が進められている．kit 遺伝子の変異部位が，イマチニブによる Kit 阻害の反応動態

第 17 章 消化管間質腫瘍

207

を決めている可能性がある．最初イマチニブ治療に対し反応した後に再発した患者の腫瘍は，イ マチニブ耐性のドメイン（たとえば ATP 結合部位など）における kit 変異をもつ腫瘍細胞だけが クローン選択されているのかもしれない．別の考えとしては，耐性はシグナル伝達の経路におい て Kit の下流または別経路で活性化が起こることによって進展しているため，イマチニブによる 抑制に感受性がない可能性もある． 結果はどうであれ，イマチニブに対する耐性の問題は，腫瘍学において最も成功した治療的進 歩に対し，抵抗を示す生物学的背景を理解するすばらしい機会である． 野生型の Kit の発現だけではイマチニブの抗腫瘍効果は十分でない傾向がある．もし標的が腫 瘍細胞に本質的でないなら，その標的を抑制することは抗腫瘍効果を持たないであろう．したがっ て，腫瘍発生に本質的な分子生物学的異常を同定することが，新しい抗腫瘍治療の発展へとつな がる． GIST のような疾患は，ほかの乳癌，肺癌，大腸癌，前立腺癌などのように複雑な多段階発癌 によって起きているヒトの悪性疾患に比べ，病因学的に単純であるように思われる．GIST のよ うな疾患を理解することは，より複雑なヒトの癌を理解する礎を築くかもしれない．

■ キーポイント ■ ・ 転移性 GIST の患者にはまず 400mg ∼ 600mg/ 日のイマチニブ経口投与を行うべきであ る． ・ イマチニブに対する GIST の反応は CT によって特に腫瘍密度の変化に注意して評価し 特に腫瘍密度の変化に注意して評価し に腫瘍密度の変化に注意して評価し なければならない． ・ GIST のネオアジュバント療法，アジュバント療法は臨床試験の中で施行されるべきで ある． ・ イマチニブ抵抗性，あるいは難治性の GIST は臨床試験に登録することを考慮するべき である．

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第 17 章 消化管間質腫瘍

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第 18 章

緩和治療

概要 原発巣もしくは転移によって，すべての癌患者の 70％以上が症状に苦しむことになる．癌と 診断された患者の約半数に転移が発症する．癌による症状のコントロールやその治療は，癌のケ アにおいて重要な責務である．癌が治癒しえない場合，新しい症状が出ることを防いだりコント ロールしたりするために，慢性疾患のように治療すべきである．治療は部位と大きさと予後を指 標とする必要がある．緩和医療に要する時間および毒性は，最小限でなければならない．患者は 緩和医療を受ける残された人生の時間を不相応に過ごすべきではない．効果の乏しい治療は，病 状にも費用に対しても，緩和における有益性に悪影響を及ぼすので施されるべきではない．緩和 医療における負担は，疾患自体の負担を超えるものであってはならない．

はじめに 緩和ケアは，疾患による症状を防いだり，和らげたりすることを意味するものであり，幅広く 応用可能である．重要なのは緩和ケアとは末期患者に厳しく制限することではなく，癌のマネー ジメントを統括的に行うことである．患者は何年も癌とともに生活することになる．緩和ケアが ふさわしいとされる臨床的な状況は幅広いが，緩和ケアの原則は症状を和らげることに焦点をお いて，患者の残りの人生が有意義なものになるようにすることを目的とするということである． 緩和ケアのゴールは，最小限の対症的治療を行うことによって効果的にかつ効率的に症状を和ら げ，患者にとって最大限の Quality of Life（QOL）を維持することである．QOL の重要性を認識 するために，JCAHO（Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations）は，痛みなど の症状の適切な評価と管理のための基準を設立した．癌治療の他の場合と違って，腫瘍のコント ロールや生存が緩和ケアの治療成功の目標にはなっていない． Vigano らは，2000 年に末期癌と診断された患者の生存期間の予測に関する研究を報告した． 転移性腫瘍のある 208 人の患者の生存期間中央値は 15 週間であった．生存期間を短縮させる独 立因子は以下の通り̶̶乳癌や消化器癌と同時に肺腫瘍が最初から合併する場合，肝転移，多 重癌，6 ヵ月前と比較して 8kg 以上の体重減少，治療医が余命 2 ヵ月以内と臨床的に評価した場 合，であった．血清アルブミンレベルが 35g/l 未満，リンパ球数が 1

109/l 未満，LDH レベルが

618U/l 以上の場合も予後不良である．これらの予後規定因子は，緩和ケアを選択決定の基準とし て重要である． 症状の種類や激しさによってどの程度の生存が見込めるかが判断され，カルノフスキー・パ フォーマンス・ステイタス（Karnofsky performance status, KPS）や病変の広がりの評価によって， さらに予後に関する情報を増やす．ホスピスに入院している 350 人の癌患者の症状は，患者の性 格，全身状態，腫瘍の部位，投薬内容に関連があった．症状の平均数は KPS と直接的に関連を 示した．PS が 10 から 20 では 7 つの症状，30 から 50 では 6 つの症状，60 以上では 4 つの症状 がみられた．痛み，口渇，便秘，味覚異常，食欲不振，膨満感，悪心，嘔吐，体重減少，眠気， めまいは予後不良の前兆である． 癌の症状は直接症状に対する治療（例：痛みのコントロールにオピオイドを使用する） ，また は癌の占拠が症状を引き起こしている部位の治療によってコントロールする．緩和は腫瘍診療に

212 おいて重要な位置を占める．たとえば MD アンダーソン癌センターに入院して放射線治療を受け ている全患者の 25％は緩和目的であり，この診療パターンは 40 年以上も続いている．当施設で は治癒的な治療の場合と同様に，緩和治療でも多様な治療法が適用されている．

緩和治療の原則 緩和治療のゴールは治療による身体の代償がより少ない方法によって迅速かつ効果的に症状の 改善をもたらすことである． 緩和治療の最中あるいは治療の反応が出るまでの間は，癌に関連する痛みをコントロールする ために鎮痛薬を用いることは避けられない．疼痛は疾患の活性を感覚的に測る指標となる．疼痛 が繰り返したり悪化したりする場合は一般的には腫瘍が局所で再び増大している．緩和治療を受 けている患者は厳密にフォローアップし，疾患の進行を診断していくべきである．重要なのは緩 和治療によって病変が縮小しても根絶できず，痛みが完全にはなくならないことを認識すること である．残った痛みには確立されているペインコントロールによって対処しなくてはならない． 消化管に関連した癌の症状の効果的な緩和治療には，予後の明確な評価が必要である．疾患が 切除可能かどうか，転移巣の有無と大きさを十分に考慮する．他の領域の癌治療においても，効 果的な緩和ケアには多くの専門分野にわたるアプローチが必要である．

緩和治療に必要な臨床的方法 消化器に発生した腫瘍に対する緩和治療の必要性を示す臨床的な方法には多くの種類がある． 最も一般的なのは，再発した直腸腫瘍が引き起こす症状と膵臓癌による胆道閉塞である．消化管 閉塞による悪心と嘔吐は外科的な減圧を必要とする．消化器癌からの転移はあらゆる場所に発生 し，症状を有し，緩和ケアを必要とする可能性がある．

骨盤腫瘍 症状を引き起こす骨盤腫瘍は他の部位の癌からの転移巣の場合もあるが，一般的には原発とし て結腸・直腸，子宮頸部，尿路の腫瘍である．閉塞症状は直腸に原発した腫瘍や，子宮頸部ある いは尿路の腫瘍による壁外性の圧迫のいずれの場合にも起こりうる．尿の症状として，尿管ある いは膀胱の閉塞や血尿などが起こりうる．性器や下肢の浮腫はリンパの閉塞によって起こりうる． 疼痛などの症状は転移が骨盤や腰仙骨神経叢を巻き込むことで起こりうる．

貧血や出血 患者に原因不明の貧血や出血がみられたら，結腸・直腸癌が原因となっていることがしばしば ある．放射線治療は治療開始から 1 ∼ 2 日でアクティブな出血を抑えることができるため有効で ある．内視鏡によるレーザー焼灼や外科的治療も，アクティブな出血を緊急に止めるために時に 必要となる．

閉塞症状 結腸・直腸癌は閉塞を起こし，ステントによって腸管内腔を確保しなければならない場合があ る．時に人工肛門を造って腸管の閉塞や瘻孔をバイパスすることもある．バイパスをしない場合 には腸管の仙痛にオピオイドを用いて早急に対処する．オピオイドはその便秘作用によって閉塞 症状をさらに悪化させることがあるので，慎重に使用しなければならない．スコポラミン，アト ロピン，ロペラミドなどの抗コリン剤も，腸管の平滑筋に作用して蠕動を低下させる．

第 18 章 緩和治療

213

腸管の閉塞によって引き起こされる悪心，嘔吐は，経鼻胃管による減圧や薬剤の投与によって 緩和しうる．ソマトスタチンの類似体であるオクトレオチドは，胃腸の分泌や運動や血流を減少 させる． オクトレオチドは吸水作用があり， VIP （vasoactive intestinal polypeptide） の分泌を抑制する． 経鼻胃管による減圧や薬剤の投与は，蠕動や出血によってさらに腸管の分泌が亢進して起きる腹 部膨満の悪循環を断ち切ること効果もある． 骨盤のリンパ節と主要な血管は，腫瘍によって閉塞することもある．リンパや血液の流れの閉 塞は，利尿剤その他の治療に難治の痛みを伴う浮腫を引き起こす．閉塞が深刻なときは，体液量 や電解質の異常を引き起こすこともある．骨盤照射によって腫瘍の縮小がみられれば，リンパや 血液の流れの閉塞を軽減する可能性がある．

疼痛 骨盤腫瘍は仙骨神経叢に浸潤して難治性の疼痛を引き起こすことがある．腫瘍は神経根にまで 広がり，仙骨を巻き込むこともある．内臓の疼痛，あるいはリンパや血液の流れの閉塞によって 起きる疼痛に対する緩和目的の照射は，仙骨神経叢に浸潤したことによる疼痛よりは多くの場合 で早く効果が現れる．神経障害による疼痛のコントロールは，ステロイドや抗精神病薬などを鎮 痛薬として使用すると効果がみられることがある．鎮痛剤の硬膜下腔内への投与のような治療テ クニックは，仙骨神経叢に浸潤した疼痛のコントロールにたびたび用いられる．

治療計画 転移巣の有無，大きさ，位置は緩和治療の計画を立てるのに影響を及ぼす．緩和放射線化学療 法は，約 70％の症例で疼痛や出血などの症状に効果を示す．高度の閉塞症状には人工肛門や尿 路変更が必要になることもある．以下に緩和治療の計画として認められる臨床的アプローチにつ いて示す． ・ 出血を止めて腸管を減圧させるには，可能であれば手術が第一選択である．予後によっては， 局所再発による症状を防ぐために術後化学放射線療法を行う． ・ 手術不能患者の場合は化学放射線療法が有益であることがある．縮小効果がみられれば，切 除可能になる場合もある．化学放射線療法の計画は，局所の病変の進展状況と転移巣の有無 によって決める． ・ 転移巣があっても切除可能もしくは小さい場合は，手術可能となることを目指してより積極 的に術前化学放射線療法を行う．6 週間後に化学療法を完遂するのか手術を行うのか評価す る． ・ 局所および転移巣が 6 週間安定していれば，局所腫瘍は骨盤内の症状をコントロールする目 的のために切除することは容認できる． ・ 6 週間以内に進行するようであれば，患者に残された時間において症状ができるだけなくな るように，腫瘍を縮小させるために化学放射線療法を十分に行うべきである． ・ 転移があって切除できない場合は，緩和ケアとして腫瘍による症状から解放することに主眼 を置くべきである． これらの方法は，予後に影響する骨盤の症状にすばやく対処することに焦点を当てている． 切除できない病変からの出血や閉塞症状には，化学放射線療法によって緩和できる場合がある． 直腸癌の場合と同様に，5- フルオロウラシル（5-FU）を放射線治療中に投与する．当施設では， 緩和目的の放射線照射は 35Gy（14 分割），30Gy（10 分割）もしくは 30Gy（6 分割）を 2 ∼ 3 週 間にて行っている．当施設にて，転移性直腸腫瘍 80 症例のうち 16％には放射線治療の前に人工 肛門を造設した．治療に関連した副作用は有意には発生せず，94％は原発巣による症状の改善が みられた．治療後 3 ヵ月以上骨盤症状がコントロールされている症例は，緩和化学放射線治療で

214 は 81％，術前化学放射線治療では 91％であり，有意差はみられなかった．内視鏡による完全寛 解（Complete Response, CR）が得られた症例は 36％であった．25 例に対して原発巣の切除を行っ たところ，2 年生存率は切除群の方が優れていた（46％対 11％）が，人工肛門のない状態での生 存率は切除しなかった群の方が優れていた（79％対 51％）．予後不良を示すのは骨盤の疼痛を訴 える場合と 35Gy 未満を 2Gy 毎に分割した場合と低分化型の腫瘍である場合であった．肝転移を 伴い局所にも進行した直腸癌患者では，緩和化学放射線療法による生存期間中央値は 17 ヵ月で あった． これらの結果は Princess Margaret Hospital における緩和放射線治療の成績と同等であった．そ ちらでは，一般的なプロトコルは 50Gy を 20 回に分割して 4 週間で行うというものであった．5 年生存率は腫瘍の程度に直接に依存する結果だった．局所浸潤していない腫瘍の場合は 48％， 部分的に浸潤した腫瘍では 27％，浸潤していた症例ではわずか 4％の生存率だった．放射線治療 に対する反応にも腫瘍の程度は一致した．局所浸潤していない腫瘍の場合は 50％，部分的に浸 潤した腫瘍では 30％，浸潤していた症例ではわずか 9％が放射線治療に臨床的に CR となった． 腫瘍の縮小のペースは緩徐であった．4 ヵ月で CR となったものが 60％，9 ヵ月になって初めて CR となった症例が 90％に達した．CR となった症例のうち局所浸潤のない，もしくは部分的に 浸潤した腫瘍であった症例の約半数が進行（Progressive Disease, PD）となり，浸潤していた症例 の 70％が PD となった．腫瘍の増悪や再発による症状をなくすためにサルベージ手術を行った症 例の 90％以上では，有意な合併症は起こらなかった． 外科的切除を選択するかどうかは原発巣と転移巣の大きさ，患者の基本的な全身状態，完全切 除の可能性，腸管の閉塞などの症状改善の可能性などによって決定する．Videtic ら（1998）の報 告によると，切除不能と診断された直腸癌患者 29 人に 54Gy の放射線照射と 5-FU の持続投与を 行ったところ，切除可能となった症例が 23 例であり，そのうち 18 例には治癒切除がなされた． 13 例は腹会陰式直腸切除，3 例は低位前方切除，2 例は局所切除がなされた．病理学的には CR となった 13％を含め 90％に腫瘍縮小が観察された．15 例の無再発期間は平均 28 ヵ月であった． 最初に手術不能と判断された局所に進行した直腸癌のうち，放射線治療後に多臓器切除を行った 場合の 5 年生存率は約 50％であった． 放射線治療を行わなかった場合の骨盤内臓全摘後の再発率は 80％を超える．これは局所に進 行しているが手術可能な直腸癌の局所再発率よりも相当高い．最初に手術不能の直腸癌があると きは，術中照射療法（intraoperative radiation therapy，IORT）によって局所コントロールができる 可能性は高くなる．IORT を行わない場合の局所コントロール率は 33％であるが，IORT に外部 照射を加えた場合は 92％であったという報告もある（Kim et al. 1997）． 再発した腫瘍に照射量を集中させて周囲の正常組織への照射量を減らす技術によって，再発 腫瘍への再照射が可能になる．等角放射線外照射治療（conformal external-beam radiation therapy， CRT），強度変調放射線治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），IORT，腔内照射など の近接照射療法（brachytherapy）などがそのような技術である．等角放射線照射治療は，多数の ごく少線量の放射線を精密に病変に限局して照射し，正常組織への有意な照射をさせない技術で ある．腫瘍は放射線全体を受け，結果的に高線量の照射を受けることになる．この方法により 腫瘍には高線量の放射線照射を実現し，正常組織への再照射の影響を最小限にできる．IMRT は 等角放射線外照射治療をさらに精密に照射する方法である．たとえば腫瘍中心部は 2.2Gy を 6 週 間にわたり 30 回照射し合計 66Gy とする．腫瘍辺縁部は 2.0Gy を 30 回照射し合計 60Gy とする． 腫瘍から 2cm 以内の正常組織（顕微鏡的に腫瘍の進展の可能性のある範囲）は 1.8Gy ずつ合計 54Gy 照射される．たとえば砂時計のような，どんな形状でも IMRT ではデザインして照射できる． このように，これらの放射線治療の技術は，切除不能腫瘍や以前に照射した部位から再発した腫 瘍に対してきわめて有効である．

第 18 章 緩和治療

215

胃，食道腫瘍 胃癌，食道癌の一般的な症状は，上腹部不快感，貧血，体重減少，吐血である．外方増殖性の 腫瘍は出血を引き起こすことがある．浸潤性の腫瘍は腹腔神経叢を侵し，膵臓癌にみられるよう な背部痛を引き起こすことがある．腫瘍浸潤による胃線維炎（浸潤性硬癌）になるときわめて予 後不良である．胃癌による上腹部痛は胃酸分泌とも関連する．腹満や吐血，黒色便はむしろ一般 的には少ない．前庭部の閉塞は嘔吐を，噴門部の閉塞は嚥下困難を引き起こす．50 ∼ 75％の患 者は，出血や胃の閉塞症状や疼痛の改善を経験することが報告されている． 胃癌は直接浸潤，リンパ節転移，血行性転移，腹膜播種などによって広がる．膵臓，横隔膜， 横行結腸，十二指腸，脾臓，空腸，肝臓，左腎臓，左副腎，脊椎といった重要臓器は胃に近接し， しばしば巻き込まれる．リンパ節転移は最初に縦隔または胃小弯，大弯周囲のリンパ節に起こり， 腹腔動脈の 3 分枝に随伴するリンパ節へと広がっていく．遠隔転移は肝十二指腸，膵臓周囲，上 腸間膜，大動脈周囲リンパ節に起こる．食道癌と十二指腸癌の場合も，粘膜下あるいは漿膜下に 豊富にあるリンパ管を通って肉眼的病変を超えて広がっていく．16 ∼ 35％の患者では手術時の 腹膜細胞診において陽性と検出されるが，細胞診陽性とされた患者すべてが癌性腹膜炎に発展す るわけではない．しかしながら，胃切除患者の 23 ∼ 43％は経腹膜的に進行する．遠隔転移は一 般的には門脈を介して肝臓に起こる．肺への影響は普通は少ないが，胃食道接合部の病変は肺に 広がっていく傾向が強い． すべての治療法は胃・食道癌の緩和治療にかかわる．治療法は患者の状態と腫瘍の広がりに よって決まる．局所治療は手術と放射線治療である．大量の出血をしている切除可能病変を有す る患者には，手術が第一選択となることが多い．放射線治療も出血や腫瘍による閉塞を緩和しう る．後腹膜臓器への浸潤が引き起こす症状に対しては，局所への放射線治療が有効であることが ある．化学療法は放射線療法と併用する場合，あるいは病変が広がって，もはや局所的でない場 合に用いられる．胃癌で単独で用いられる抗癌剤は，5-FU，マイトマイシン，ドキソルビシンで ある．無作為比較試験にて，生存期間中央値は多剤併用化学療法はベストサポーティブケア（Best Supportive Care，BSC）と比較して有利であるという結果が得られたが，長期間の生存は得られず， 大抵の報告では化学療法による生存期間は平均 5 ∼ 7 ヵ月と短いものである． 多くの専門分野にわたるチームによって行われる積極的な支持療法は，腹部の治療には重要で ある．これは Gastrointestinal Tumor Study Group experience に書かれている．たとえ化学放射線療 法によって改善しても，45 人中 6 人は敗血症や栄養障害によって死亡した．胃癌の化学療法に 先立って，必要な栄養と水分を補給するためのチューブを腹腔鏡下に空腸に造設する必要がある． 化学放射線療法を行うときは予防的に制吐治療をする必要がある．プロトンポンプ阻害剤や H2 ブロッカーといった薬剤は化学放射線療法中に使用するとよい．プロクロルペラジンのような一 般的な制吐剤は症状をコントロールするのに有用だが，患者はしばしば別の薬剤を求める． 胃癌の放射線治療における典型的な照射野の重要な臓器は，胃自体，小腸，肝臓，腎臓，脊 髄などである．これら臓器の放射線感受性が治療線量の限界を規定する．片側の腎臓の 50％が 26Gy 以上の放射線を受けると，クレアチニンクリアランスが 10％低下する．片腎臓全体が 26Gy 以上の放射線を受けると，クレアチニンクリアランスが 24％低下する．片側の腎臓が照射野か ら外れていれば，患者生命を脅かすような臨床的問題になることはまれである．放射線によって 惹起される肝障害，すなわち放射線性肝炎は，放射線治療からやく 2 ∼ 4 週間後に無黄疸性の腹 水がみられるという特徴がある．肝臓全体に 20Gy までは安全であるが，35Gy 以上になると有意 に危険性が高くなる．放射線性肝炎の危険性は，線量と照射される肝臓の容量に依存する．照射 する肝臓の容量が小さければ照射線量が多くなることも許容できる． 上腹部において肝臓や腎臓のように，固定された臓器であれば照射量の計画は立てやすいが，

216 小腸においては不可能である．上腹部にボードをおいて小腸の大部分を照射外にできる直腸腫瘍 の場合とは違って，小腸の照射許容量は非常に重要な問題である．小腸は 1 回 1.8 ∼ 2.0Gy 合計 45 ∼ 50Gy まで許容可能である．しかし相当量の小腸が照射野にある場合や，1 回線量がもっと 高い場合には，それよりも許容量は少なくなる．このことは放射線治療をする際や特に手術や化 学治療ができない場合に，再照射をしても PD となってしまう場合に重要な要因になる． 近接照射療法は腫瘍に放射線線源を置き，近接する他の臓器への照射を制限する限局した放射 線療法である．近接照射療法によって，腫瘍に連続的に放射線治療がなされる．近接照射療法は 限局した病変に対して用いられる．外照射と併用して効果を増強させる場合もあり，以前に照射 した場所に再発した場合などにも行われる． 高線量近接照射療法は胆管，食道，頸部，気管に関連する病変に施行される．近接照射療法に よって，食道癌患者の 70 ∼ 85％において嚥下困難の改善が経験されると報告されている．外照 射（30Gy 10 分割）と高線量近接照射療法の併用によって食道癌の嚥下障害の改善期間が 3 ヵ月 から 6 ヵ月間に延長した．相対的禁忌は腫瘍長 10cm 以上，食道胃接合部あるいは噴門への浸潤， skip lesion，食道外への腫瘍浸潤，肉眼的リンパ節腫大，気管食道瘻，頸部食道浸潤，バイパス 不能な狭窄などである． 進行病変を有する患者の治療のオプションは，出血や閉塞に対する手術あるいは interventional な処置や，化学療法単独あるいは放射線治療との併用，新薬や新しい治療のトライアルへの参加 などがある．

小腸腫瘍 小腸腫瘍はまれであり，その症状は腹膜へ広範囲に拡大していく傾向があって緩和は困難であ る．閉塞や出血などの症状の原因が限局しているなら，手術や放射線治療などが有益である．胃 食道腫瘍の場合と同様に，化学療法は生存を有意に改善はしないが，化学療法の毒性が軽度であ れば広がっていく疾患に対する治療として認められている． 小腸癌は大抵手術による切除を行う．小腸と周囲の腸間膜リンパ節は可動性が高いので，放射 線治療では照射野が広範囲になってしまうので毒性が強くなってしまう．しかし，膵臓の周囲の 十二指腸（C-loop）は固定されているので，放射線治療によって腫瘍による症状の緩和が可能で ある．特に近接した臓器や外科的切除ができない腹腔神経叢への浸潤がある場合は有用である．

膵臓腫瘍 症状のある膵癌患者の評価と治療において，最初の目標は切除可能かどうかと，必要な場合に 胆汁の流出経路の再建が可能かどうかである．膵臓癌の一般的な症状は黄疸，食欲不振による体 重減少，外分泌機能不全，上腹部痛などがある．黄疸は病変が膵頭部にあるときに発症する．膵 体部や膵尾部にあるときは疼痛が起こることが多い．疼痛は局所的に病変が進行したときの症状 である．典型的には鋭い，ナイフで刺すような上腹部から背部に広がる痛みで，切除不能である ことを示唆する臨床的な指標である．手術単独の場合は 50 ∼ 80％の患者において局所再発する． 一般的な遠隔転移は肝臓と腹膜である．肺や骨への遠隔転移は少ない． 膵臓は流出リンパ路が豊富である．最初に流出するのは膵十二指腸，上膵，幽門，そして膵脾 リンパ節であり，すべて腹腔および上腸間膜リンパ節へ流出する．肝門リンパ節にも特に進行癌 の場合は影響を及ぼす．膵管と総胆管は，膵頭部を通って Vater 乳頭までの経路において近接し ている．総胆管や主膵管への浸潤や圧排は黄疸や膵外分泌障害を引き起こす．迷走神経と内臓神 経の分枝が腹腔神経叢，上腸間膜神経叢を形成している．神経線維は腹腔動脈，上腸間膜動脈お よびその分枝に沿って走行し，膵臓や他の臓器に到達する．第一第二腹腔神経節後根への腫瘍の

第 18 章 緩和治療

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直接浸潤は，背部痛として鋭い痛みを引き起こす． 膵癌患者は一般に予後不良であり，治療は大抵化学療法か 45 ∼ 60Gy の放射線を 4 ∼ 6 週間か けて行う．しかし当施設において，我々は膵癌に対して高線量の放射線治療を行っても生存期間 を改善しないことを示した．そのためルーチンには 30Gy を 10 分割して照射している．この療法 は治療目的としても緩和目的としても受容できる．さらにこの分割スケジュールは，治療に必要 な期間が限られているので緩和治療に向いている．術前化学放射線療法（50.4Gy または 30Gy と 化学療法）および膵頭十二指腸切除を行った群と，膵頭十二指腸切除後に化学放射線療法（50.4Gy と 5-FU）を行った群との比較を試みたところ，術前化学放射線療法を受けてその毒性によって 手術が延期になった例はなかった．対照的に，術後化学放射線療法を行った患者の 1/3 は副作用 である急性胃腸炎により入院が必要になった．術後化学放射線療法を予定していた患者の 24％は， 膵頭十二指腸切除術後の回復が遅れて予定どおりとはならなかった． CT に基づいた治療計画によって症状を引き起こす病変を正確に限定して，照射野を極力小さ くして副作用を抑えることが可能になる．膵臓癌患者における支持療法は，胃・食道腫瘍患者の 場合と同様だが，悪心や下痢は比較的少ない．胃を照射野に含まず，照射野自体が小さいからで ある．開腹手術の際に切除不能な膵臓癌が見つかった場合，IORT を施行すると局所所見および 症状の改善がみられる． 腹腔内と全身への進行の危険性が高いと，パクリタキセルまたはゲムシタビンによる化学療 法が行われる．進行膵臓癌の患者の第一選択としてゲムシタビンまたは 5-FU を投与する無作為 化試験を行ったところ，ゲムシタビンを投与された患者の方がわずかに生存期間は良好であった （4.41 ヵ月 対 5.65 ヵ月，P=0.0025）．ゲムシタビンは切除不能，あるいは転移のある膵臓癌患者 には生存期間の延長の効果があまりないが，支持療法における QOL の改善においては有効であ る． ゲムシタビンは放射線感受性を増強させる効果があるので，ゲムシタビンと緩和放射線治療を 組み合わせたときに長期にわたって生存期間や QOL の向上に及ぼす影響はないものの，毒性が 強くなることが当初には観察された．ゲムシタビンの容量上限は主に照射野に含まれる胃腸への 毒性に規定されるので，照射野の大きさを（小さくなるように）合わせることは重要である．週 2 にゲムシタビン 200 ∼ 400mg/m の範囲であれば，腫瘍と周囲のリンパ節を含めて照射すること

は可能である．700 ∼ 1,000mg/m2 であれば照射野は小さくする．放射線と併用する場合のゲムシ タビンの許容量は放射線の量と範囲に反比例する． 原発巣の外科的切除が膵臓癌の唯一，根治の可能性がある治療法なので，切除不能と評価され た病変を切除可能とするための術前化学放射線療法の study が行われた．5-FU またはパクリタ キセルを用いた化学放射線療法を術前に行った患者のうち，10％だけが切除によって断端陰性と なった．予備試験では，切除不能と診断された患者のうち，40 ∼ 50％はゲムシタビンを用いた 化学放射線療法を術前に行い，断端陰性となったという報告がある．

皮膚および皮下組織潰瘍 腫瘍は皮膚や皮下組織に潰瘍を形成し，痛みや持続的な滲出を伴うことがある．免疫力の低下 した患者では，潰瘍形成によって敗血症を引き起こす危険性が増加する．局所の放射線治療は， 腫瘍を破壊し皮膚の上皮再生を促すことに有用なことがある．病変の下にある正常臓器への副作 用を避けるために，放射線は通常，皮膚および皮下組織にのみ照射（電子線療法）する．外科的 切除および皮弁形成が選択される症例もある．

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■ キーポイント ■ ・ 緩和医療の目標は，治療による毒性を抑えて症状を緩和することである． ，治療による毒性を抑えて症状を緩和することである． 治療による毒性を抑えて症状を緩和することである． ・ 治療に複数の選択肢がある場合は，臨床的な状況に応じて個別化しなければならない． ，臨床的な状況に応じて個別化しなければならない． 臨床的な状況に応じて個別化しなければならない． ・ 消化管に転移巣が生じる場合もあるが，消化管の悪性疾患が局所的に進行すると，一般 的には消化管に関連した症状が引き起こされる． ・ 治癒しえない患者においても，原発巣による症状を長く抑えることを目的に原発巣の外 科的切除は認められる．手術は迅速に閉塞や出血などの症状を緩和できる．化学療法も， ， 緩和目的の容量設定による腫瘍縮小効果によって症状を改善できる場合もある． ・ あらゆる場合において，積極的な支持療法（BSC）は治療による副作用を抑えつつ疾患 ，積極的な支持療法（BSC）は治療による副作用を抑えつつ疾患 積極的な支持療法（BSC）は治療による副作用を抑えつつ疾患 （BSC）は治療による副作用を抑えつつ疾患 は治療による副作用を抑えつつ疾患 の症状を抑えるために必要である．

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第 18 章 緩和治療

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第 19 章

癌患者の腸管理

概要 本章では，癌患者における腸管理の基本的考え方について説明する．癌の治療は体に有害で， 特に腸機能を損なうおそれがあるため，癌患者の腸管理においては予防的アプローチが重要にな る．適切な腸管理は，腸機能障害の評価･診断，腸機能の正常化，排便間隔の把握，腸管理プロ グラムの確立，転帰評価，問題解決による腸管理プログラムの調整の 6 つのステップで達成する． 本章では，腸機能障害の斬新な管理アプローチとして， （1）宿便治療では重症度を区別すること， （2）糖蜜ミルクの浣腸を行うこと， （3）便秘，下痢，または頻回排便を起こしている患者には， 排便トレーニングを施すこと，（4）結腸・直腸の外科手術後の頻回排便には，有効性の提唱され た新しい線維質摂取療法を行うことを提唱する．鎮静剤に起因する便秘の予防には，センナやド キュセートナトリウムが有効である．消化管のガスは，特定種の食物摂取をコントロールするだ けで抑制できる．癌患者の下痢については，宿便，ラクトース非耐性，食物アレルギー，薬物な ど，さまざまな非癌性要因が考えられる．下痢については，症状を抑えることよりも，原因疾患 をできるだけ取り除くための治療が必要である．肛門括約筋の強化，消化管運動の制御，排便ト レーニングなどの新しいアプローチが転帰の改善に有効である．いずれにせよ，癌患者の腸管理 においては，医療チームによる緊密な監視だけでは発見できない異常が少なくないので，患者参 加型のアプローチが重要である．

はじめに 腸機能の異常は，癌患者にとって不快であるばかりでなく，日常活動や栄養摂取，ひいては社 会生活にも支障を来すなど，高い頻度で現れる苦痛要因となっている．便秘は癌患者の 50％に 認められ，特に末期患者での発現率は 78％にも達する（Levy 1991）．下痢については，米国の進 行癌患者の 10％（20,000 人以上）に現れると推計される（Levy 1991）．さらに，骨髄移植を受け た患者の約 43％に，放射線療法や移植片対宿主病に起因する下痢症状が発現している（Cox et al. 1994）．また，下痢自体も便秘や不快感の潜在要因となるため，警戒が必要である． 便秘や下痢には普遍的な医学的定義があるわけではない．本章では，便通の頻度にかかわら ず，便が硬く，排便に困難を伴う状態を便秘と呼ぶ．また，軟便が 1 日に 3 回を超える状態を下 痢と呼ぶ．排便回数は，1 日 3 回から週 3 回程度までが正常の範囲内とされる（Cimprich 1985， Lembo and Camilleri 2003）． 癌の診断を受ける前には腸機能の異常が全く認められなかったというケースもある．癌の治療 は便秘や下痢を誘発することが多いが，症状が現れる前に腸機能の管理方法を患者に教えておく ことがきわめて重要である．たとえば骨髄抑制を起こしている患者における宿便については，治 療選択肢が制約されるため，予防に比べて治療ははるかに難しい．したがってこの種の患者の腸 管理においては，症状の一時的軽減ではなく発症そのものを予防することに主眼を置くべきであ る． 癌患者では，癌とは関連性のない健康上の問題を抱えている場合が少なくないので，注意を要 する．腸の障害もとかく，癌の随伴症や癌治療に伴う副作用と誤診されがちである．そうした障 害を正しく診断することが，患者の転帰改善や治療期間の短縮にもつながる．

222 摂取した食物の量や種類に対する消化管の応答には個人差があるため，腸機能障害に対する対 処の仕方も患者によって異なる．各患者のニーズに対応するためには，まず患者に腸管理の基本 プログラムに登録してもらった上で，本章に後述する原則を適用して問題を解決する方法を教え るのがよい． 周知のとおり，腸管理は容易なことではない．効果的な管理を達成するためには問題解決的ア プローチをとる必要があり，また一定の時間を要するかもしれない．一般に，腸管理のプログラ ムに不満を訴えない患者の転帰はあまりよくない．必要に応じてプログラムの修正･変更を行う ためには，まず患者自身が腸管理に積極的に関与し，常に医療チームに情報を提供する必要があ る． 本章では，消化器系癌患者における腸管理に有用とされるいくつかの原則を紹介する．それは 必ずしもあらゆるケースに対応できる包括的なものではなく，消化器癌の患者を適切な腸管理に 導くうえで有用性が実証されている新しい治療レジメンを提示することを意図している．本章は， 患者が自らを救うために理解しておくべき基本知識と心構えを示すために，わかりやすく書かれ ている． 腸管理において，学際的な医療チームの各メンバーから意見を得ることがいかに貴重であるか を，読者に実感してもらうことが重要である．ここに紹介する治療レジメンの内容には，薬剤師， 栄養士，医師，および看護師の長年にわたる共同によって見出されたものが多い．初めは好まし い治療効果を上げていない場合でも，学際的医療チームのあるメンバーがその患者の問題を解決 するにあたって，独自の専門家チームの協力を仰いだとたんに患者が解決策を見出すというケー スも珍しくない． 腸管理上の問題を起こしている患者の QOL には様々な側面がある．便通が 1 日 3 回以内です んでいるか，急な便意の心配をせずに外出できるか，肛門周囲が無傷で刺激や疼痛がないか，規 則正しい排便習慣により腹部の疼痛，膨満感，痙攣を予防できているかなど，いずれも QOL の 観点からきわめて重要な点である． 腸管理というのは，かなりデリケートな話題になりがちなので，医師の適切なガイダンスによっ て誰もが期待するような生活水準を達成するには，腸管理の話は避けて通れないということを前 もって患者に知らせておくとよい．話すときには，常にユーモアのセンスを忘れてはならない． 患者が自分の辛い境遇を語っているのに，その語り方が周囲の笑いを誘うことも決して珍しくは ない．周囲の笑顔に触れることで患者は，自分の苦しみなど大したことはないと軽く受け止めて いると，本当にその苦しみが和らぐものだということに気づいたりする．患者が決して独りぼっ ちではないと認めてくれる人がいる，自分をよい状態に導きたいと思ってくれている人がいる． そのことに気づくのはとても嬉しいことだ．不幸な事態に遭遇している患者でも，それを深刻に 考えず，おしゃれを愉しみ，状況を改善できることに感謝の気持ちを持つことができれば，状態 は改善するものである．それに加えて，腸機能を自分で管理する方法は学習できるものなのだと 患者に気づいてもらえればなおよい． 癌の治療中や病状が進行する過程では，否応もなく腸に異常が現れるものである．これに対し て臨床医は，深刻な症状が現れるまで対応を先送りにしがちである．腸管理に対してもっと積極 的な予防的アプローチを採用することが，癌のケアにも有益なのである．

有効な腸管理のためのステップ 適切な腸管理を達成するには，腸機能障害の評価･診断，腸機能の正常化，排便間隔の把握， 腸管理プログラムの確立，転帰評価，問題解決による腸管理プログラムの調整という 6 つのステッ プがある．

第 19 章 癌患者の腸管理

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腸機能障害の評価と診断 腸機能を適切に評価し，同時に腸の既往歴も入手することが，腸管理において最も重要なステッ プになる．機能障害や異常の原因を究明しない限り，誤った治療を行って好ましくない結果を招 くおそれがある．転帰の評価変数としては，バイタルサイン，水分補給状態，腹部の状態，肛門 周囲またはストーマ周囲の皮膚の状態，過去 2 週間における排便頻度，便の性状（液状，軟便， 硬便，排泄困難），癌の診断を受けて以来の便閉塞回数，食欲（通常の食事を 1 日 3 回摂っているか， 流動食のみか） ，1 日あたりの水分摂取量，1 日あたりの食物繊維摂取量，使用中の医薬品（特に 排便に影響するもの），腹部の疼痛または疝痛の有無，腸機能に影響する合併症（糖尿病，クロー ン病，過敏性腸症候群など） ，腹部膨満の有無，癌診断前の便通頻度，通常の排便時刻，過去に 腸障害のために採用した矯正措置，癌の大きさ，現在行っている癌の治療，検査結果，画像診断 の結果を採用する．これらの情報をもとに腸機能障害の全貌を把握して正しく診断し，その原因 を究明することができる． 癌との無関係の合併症についても，市販薬の使用量，外科手術後，疾患進行後または治療後の 生理的機能の変化，および食習慣などと併せて評価を行う必要がある．腸管理プログラムについ て患者にアドバイスするときには，これらの因子を重視しなければならない．

腸の正常化 腸の正常化とは，便秘や宿便もなく，1 日 3 回以内の便通がある正常な状態に腸を回復させる ことを意味する．便秘や宿便があるときには，蓄積した便や宿便を除去しなければならない．下 痢の場合には，排便回数が 1 日 3 回以内になるように胃腸管の運動を抑制しなければならない． 腸の状態が正常状態に回復していない限り，腸管理プログラムを実施しても効果は得られないの である．

排便頻度の予測方法 排便の量は摂取した食物の量に比例する．このことは，排便頻度を予測する際の基本前提であ る．排便頻度を予測しておけば，腸の不調が最初に現れた時点で患者自身が速やかに対応するこ とができる．MD アンダーソン癌センターでは，患者教育の教材の中で，正常な排便回数の目安 を明確に示している．たとえば，通常の食事を 1 日 3 回しっかり食べている場合，1 日 1 回の排 便があると予想される．食事の量が通常の半分であれば排便回数は 2 日 1 回，通常の 3 分の 1 し か食べていないなら 3 日 1 回が目安となる．このガイドラインによれば，予定通りのタイミング で便通が起こらないときには，患者は排便に努めるべきだということになる．定期的な便通の予 測を立てていない患者は，自分で腸の異常を見落としがちなので，やがて便秘から宿便，下痢か ら脱水といった合併症に至るリスクも高い．腸障害の予防には患者教育が大きな鍵を握る．

腸管理プログラムの開発 長期的に使用する腸管理プログラムは，消化器系の副作用を起こす治療が終了してから開始す るべきである．ただし治療中でも，症候管理的なアプローチによって腸管理を達成することはで きる．化学療法，放射線療法，生物療法をすべて終了し，患者の現在の排泄パターンを確認した ら，長期的な腸管理プログラムを開始してよい． 腸管理プログラムでは必ず，食物，水分，食物繊維，および医薬品の漸増を検討しなければな らない．これは，腸管理に不可欠の基本原則である． すべての患者が腸管理プログラムを受ける必要がある．一方，後述する腸トレーニング･プロ グラムを必要とする患者は少ない．

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転帰評価 患者は，予定通りに排便が起こらない場合に医療チームに知らせることの重要性を認識してお かなければならない．この情報をもとに，腸管理プログラムを変更することもある．

転帰向上のための調節 腸管理プログラムは，その患者にとって最適の転帰を達成するために随時変更可能な多重時間 モデルにする必要があるだろう．レジメンに変更があったら，患者は腸が適応して応答の仕方を 決めるまで，3 日間はその変更内容に従うべきである． 腸の応答が望ましい状態になるまでは，3 日毎に問題解決法やレジメンの調整法を患者に教え る必要がある．患者には自分の体をよく知ってもらい，腸管理のプログラムの基本原理を学んだ ら，あとは食事，水分，食物繊維の摂取量や胃腸薬の使い方を自分の判断で調節できるようになっ てもらうことだ．やはり予防が重要で，そのためには患者教育が不可欠である．

腸機能を適切に維持するための必要条件 腸機能を維持するためには，消化管運動，粘膜輸送，排便反射が正常で，肛門括約筋に損傷が ないことが必要条件となる． 消化管が運動するには，筋収縮のほかに，唾液腺，胃，胆管系，膵臓，小腸からの分泌，正常 な中枢神経系，および十分な栄養と水分補給が必要である． 粘膜輸送は，小腸による栄養素，水分，電解質の吸収を促し，大腸でも水分を吸収させる．大 腸における便の移動が速すぎると，水分が大腸で十分に吸収されないため液状便になる．大腸に おける便の停留時間が長いほど，それだけ大腸による水分の吸収量が多くなるので便が硬くなる． 結 腸 が 満 杯 で 膨 満 状 態 に あ る と き は，1 日 3 ∼ 4 回 ほ ど 自 発 的 排 便 が 起 こ る（Society of Gastroenterology Nurses and Associates Core Curriculum Committee 1993）．朝昼晩の食事の後には， この自発排便が起こるのがふつうであるが，経口摂取量が大幅に低下すると消化管の機能に変化 が生じる．直腸が膨満状態になると排便反射が始まる．結腸の主な役割は糞便を貯蔵･凝縮する ことである．そこで内肛門括約筋が不随意的に弛緩すると，直腸縦走筋が収縮して便が放出され る（Portenoy 1987；Levy 1992）． 消化器癌の患者は，癌の解剖学的部位と採用する治療法によっては，そうした消化管の正常な 機能を維持するために必要なメカニズムに障害を起こすリスクが高い．疾患やその治療に誘発さ れる消化管の変調は，必ず腸管理プログラムに織り込まれていなければならない．たとえば，食 道内腫瘍によって消化管内の便の流れに変調を来す可能性がある．同様に，腸管または神経系の 神経支配の変調に伴う壁外圧迫が，消化管内の便の流れに影響する． 宿便を引き起こす原因の 1 つとして，近年行われている画像診断用のバリウムが知られている． この種の宿便は，バリウムを排出し終えたことを確認できるまで下剤を反復使用することで予防 できる．下剤は多くの症例で使用されているが，その用量が少なすぎるとバリウムを完全に排除 しきれない．バリウム使用後に服用した下剤が十分に奏功しているかについて患者が医師に情報 を提供するためには，その下剤服用によってどのような状態になればよいかを前もって患者に教 えておく必要がある．バリウムでは便秘のリスクが高いと判断される場合には，ガストログラフィ ン（メグルミンジアトリゾエートとジアトリゾエートナトリウムの合剤）の使用を要請するのが 適当である． 進行癌や癌腫症は，消化管の流れを妨げる要因になりやすい．したがって，薬剤適応支持療法 を受けている場合だけでも，軟便もしくは半液状便を維持するような腸管理プランを立てて実践

第 19 章 癌患者の腸管理

225

するべきである．

有効な腸管理プログラムの内容 腸管理プログラムには，水分，食物繊維，食物，および薬の摂取プランを盛り込むべきである （図 19-1）．この定式の妥当性は，Rao（2003）や Lembo と Camilleri（2003）による最近の研究で も実証されている．加えて，患者はこれら 4 つの要素をバランスよく摂ることの必要性を認識し なければならない．それは腸管理において最も重要な点である．このうち，腸を正常に機能させ るために互いにバランスをとる必要のある 2 つの要素を 1 組にして，2 組に分けて図式化すると わかりやすい．問題解決的アプローチを使ってこの図式とメカニズムを理解すれば，患者は腸の 正常な機能に影響する各要素の重要性も理解できるはずである．それは，腸の健康維持のために 腸管理プログラムに従っていなかった多くの患者にとって重要な変化である．

水分 1 日に必要とされる水分摂取量は平均で 2 リットル強（2 クオート）である．この 1 日平均所 要量を超える水分を摂っている患者もいないわけではないが，大方の患者は処方量よりはるかに 少ない摂取量を報告している．水分は消化管を膨張させ，消化管運動を促進するので，過剰摂取 は排便回数の増加を招く． 水分摂取量を測定する際には，液状の食物や室温で液体化する食物（デザートのゼリーやアイ スクリームなど）も水分として計算に入れる．適切な腸管理を達成するには，1 日の水分摂取量 の少なくとも 50％は水から補給するのが望ましい．米国人はカフェインを含んだ飲み物を大量 に飲む．カフェイン入り飲料水は利尿作用があるため，腎臓からの水分排出量が多くなる．食事 で摂取する液状食物のうちカフェインを含むものが占める割合は，便秘のリスクを評価する上で 重要ではない．ただし，カフェイン入りの液状食物の摂取量がカフェインを含まない液状食物の 摂取量を上回らないのが望ましい． 生体の水分所要量には環境因子が影響するので，患者はそのことを認識しておく必要がある． たとえば，暑熱や日光に当たって大量の汗をかけば，皮膚からの水分損失量がかなり高くなる． 体温が上昇すれば体液を交換する必要があるからである．水分を失ったまま補給しなければ，便 が硬くなる．胃腸管の水分量を維持するには便軟化剤も有効なので，必要に応じて使用するとよ い． 薬が体内の水分レベルに影響することもある．たとえば，利尿薬を服用すれば腎臓からの水分 排出が促進されるので，そのぶん胃腸管の水分量が低下する．

物 食

分

水 正常な腸機能

薬

維 繊 物 食

図 19-1 腸管理プログラムに組み入れ るべき 4 つの基本要素．

226 ある種の疾患が原因で体液バランスに変調を来すことも考えられる．たとえば糖尿病では，未 代謝の糖分は腎臓から排出されないので血糖値が高くなり，その状態が続けば胃腸管の水分レベ ルを正常に保てないため便秘になりやすい．糖尿病に罹患している癌患者が突然便秘を訴えたら， 血糖値をコントロールできていない可能性がある． 熱い水分は消化管の蠕動運動を促進する．このことは腸管理にとって非常に有効なので，患者 教育でも教えるべきである． 次節で述べる食物繊維の摂取も消化管の水分バランスに影響する． まとめると，消化管の水分量を適切に維持するには，水分の経口摂取量を高めること，カフェ イン入り飲料の摂取は控えること，上昇した体温を下げること，暑い日はできるだけ戸外に出な いこと，便軟化剤を使うこと，繊維質を十分に摂ることが有効であり，消化管に水分を正しく確 保していれば，適量の水分を含んだ柔らかい便が出る．

食物繊維 食物繊維は腸機能を正常に保つためにきわめて重要な要素で，多様な働きをする．便の水分を 高め，便量を増やし，便の軟化を促すと同時に結腸の細菌を活性化する．また，糞便の通過時間 の調節機能を果たし，消化管内圧を下げ，腸絨毛の健康に寄与する．食物繊維には水溶性と膨張 性のものがあり，どちらも食事から摂取する必要がある．水溶性食物繊維は，イネ科やマメ科の 穀物，果実，ペクチンに含まれる．不溶性の膨張性繊維質（セルロースやヘミセルロース）は小 麦，野菜，オールブラン･シリアル，リンゴの皮に多い． 1 日に必要な食物繊維の摂取量は 30 ∼ 40g とされる．平均的な米国人は 1 日に 10 ∼ 20g しか摂っ ていない．ただし，1 日に 20g しか摂取していなかった人が急に摂取量を適量レベルまで増やすと， 消化管が過剰反応して腸内ガスの発生や腸の膨満，痙攣，下痢などを起こしてしまう．だからこ そ，摂取量の漸増ということが重要で，患者もそのことを理解しておく必要がある．すでに腸の 障害を経験している患者には，通常，食事による食物繊維の摂取ではなく医薬品としての繊維補 給剤を処方する．その場合にも，繊維摂取量の急増による腸の過剰反応を避けるために，摂取量 を徐々に増やしていくことの必要性を患者に認識させなければならない． サイリウム（Metamucil）やメチルセルロース（Citrucel）などの繊維補給剤は安全で効果が高い． この 2 種類の繊維補給剤のどちらか一方を使えば，腸内ガスの発生も少ない．両者を交互に使っ てもよい．食物から摂る繊維質に比べて繊維補給剤は，個々の患者のニーズに合わせて適量に投 与できるし，用量の調節もしやすい．ほとんどの人は十分な量（30 ∼ 40g）の繊維を摂取できて いないので，腸機能の維持のために繊維補給剤で不足分を補うことができる．Locke は，便秘治 療の第一選択肢として食物繊維と繊維補給剤を挙げている（2000）．ただし，消化管の正常な機 能を維持するために必要な量の水分を摂取していない患者や腸閉塞のリスクのある患者には，繊 維質の補給は適さない． 繊維は消化管運動の促進にも抑制にも利用できる（Wyman et al. 1976，Iseminegr and Hardy 1982，Bisanz 1997，Lembo and Camilleri 2003）．この基本コンセプトを踏まえるなら，腸の正常 化を達成するための選択肢が増える．残念ながら，繊維補給剤の処方箋では便秘の治療のみを適 応としている．頻回排便や下痢に繊維補給剤を使う場合の用法も投与タイミングについては全く 指針が与えられていない． ごく少量の水分と一緒に繊維補給剤を服用すると，多量の体液が繊維に吸収されるので，消化 管運動が抑制される．Iseminegr & Hardy（1982）および Wyman（1976）が論文で指摘したこの原 理は，結腸・直腸癌の治療後の頻回軟便を予防・管理する目的で当施設の臨床プロトコルに導入 されており，すでに腸機能の正常化のために著しい効果を上げている（Bisanz 1997）（本章で後

第 19 章 癌患者の腸管理

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表 19-1 便秘，下痢，または頻回排便の治療における繊維補給剤の使用法 症状

レジメン

注意事項

便秘

1 日 1 回，テーブルスプーン 1 杯（訳注：約 15cc）の サイリウムを 200cc の水と一緒に飲み，その後すぐ に再び 200cc の水を飲む． 便秘が 3 日間持続する場合には，1 日 2 回，テーブルス プーン 1 杯のサイリウムを 200cc の水と一緒に飲み， その後すぐに再び 200cc の水を飲む． 便秘が 3 日以上持続する場合には，1 日 3 回，テーブル スプーン 1 杯のサイリウムを 200cc の水と一緒に飲 み，その後すぐに再び 200cc の水を飲む． 1 日 1 回，テーブルスプーン 1 杯のサイリウムを 50 ∼ 60cc の水と一緒に飲む．1 回の服用に際して，それ 以上の水を飲まないこと． 下痢が 5 ∼ 7 日間持続する場合には，1 日 2 回，テーブ ルスプーン 1 杯のサイリウムを 50 ∼ 60cc の水と一 緒に飲む．この用量を 5 ∼ 7 日間維持する． それでも下痢が治らない場合には，1 日 3 回，テーブル スプーン 1 杯のサイリウムを 50 ∼ 60cc の水と一緒 に飲む． その後は便が有形になるまで，5 ∼ 7 日に 1 回，ティー スプーン 1 杯（訳注：約 5cc）のサイリウムを服用する． 人によっては，ティースプーン 1 杯のサイリウムを 1 日 3 ∼ 4 回も服用することになる（表 4-4 参照）．さ らに，就寝前にもテーブルスプーン 1 杯分を服用する．

柔らかい有形便を排泄するのに 適した 1 日容量を守ること．

下痢または  頻回排便

注意：適量の水と一緒に飲まな いと便秘を誘発するおそれが ある．

少量のサイリウムを食事と一緒 に摂取すれば，食物と一体化 する．このような少量摂取に より，腸管内における便の通 過速度が遅くなる． 食事のときには水分を摂らない こと．水分の摂取は食間に行う． 温かい飲み物は，下痢の誘因に なるおそれがあるので控える こと．

Copyright 1996 テキサス大学 MD アンダーソン癌センター．許可を得て転載．

述する「結腸・直腸手術後の頻回排便の治療を目的とする腸管理プログラム」の節を参照のこと）． 表 19-1 では，便秘または下痢の治療を目的とする繊維補給剤のレジメンを比較対照している（図 19-2 も参照）． 腸運動を抑制するために繊維補給剤を使おうとしている患者は，よく市販薬（錠剤もしくは被 包剤）のことを質問する．その場合には，市販の繊維補給剤は便秘を適応としており，粉末製剤 に比べて用量の調節が難しいということを指摘しておくべきである．このような製剤を適量で使 用するには，その患者の用量が維持量に達していなければならない． 便秘患者に対する繊維補給剤の投与開始量としては，テーブルスプーンで 1 杯分を 200cc の水 と一緒に飲み，その後さらに水 200cc を飲む．下痢患者の場合は，食後にテーブルスプーン 1 杯 分を 50 ∼ 60cc の水と一緒に飲み，その後 1 時間は水分を控える．さらに，頻回排便を抑えるた めに必要に応じて用量を漸増していく． 重要なことは，大腸または小腸に閉塞のある患者には禁忌であるということである．便の体積 が増えれば腸管の容量も増えるので，閉塞を増悪させるおそれがある（Portenoy 1987）．

食物 食習慣には大きな個人差があるので，患者に栄養指導する際にはこの食習慣を考慮に入れるの が賢明である．臨床栄養士は，癌の治療を進める過程で患者の食事の好みを尊重しながら適切な 栄養を維持するためにどうすればよいかについて患者にアドバイスできる． できれば，患者には通常の食事で自分の好みにあった食材を食べるように勧める．そして腸管 理プログラムは患者の通常の食生活を前提として作成し，病状や治療のためにどうしても必要な

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便秘に対する場合と下痢・頻回排便に対する場合の用法の違いに注目 便秘 テーブルスプーン 1 杯に水 200cc．

頻回排便

50cc

200cc 200cc

その後すぐに再び 水 200cc を飲む．

初めはテーブルスプーン 1 杯に水 50 ∼ 60cc．その 後 1 時間は水分を控える．

図 19-2 便秘に対する場合と下痢･頻回排便に対する場合の用法の違い．

場合を除いて食事制限を避ける． 消化管運動を促進する食べ物としては，揚げ物や香辛料の効いた食べ物，それに熱いスープ類 が一般的である．食事の量が多ければ腸管の蠕動運動が盛んになるが，少食や軽食では蠕動運動 による糞塊の移動が促進されない．頻回排便の患者は，通常の食事を 1 日 3 回摂る代わりに少量 の食事を 1 日 6 回摂るとよい． 同じ食事内容でも，消化管の反応の仕方には個人差がある．たとえば，プルーン果汁 115g を 飲んで下痢を起こす人もいれば起こさない人もいる．患者は食事日誌をつけて，個々の食物に対 する反応を確認しておくとよい．ある種の食物を摂ったときに何らかの一過性症状が現れたら， それを記録しておいて，再びその食物を摂ったときに同じ反応が現れるかを確かめる．そうする ことで患者は，どの食物は避けるべきか，どの食物は腸機能の正常化に有益であるかを自分で判 断できる．

他の薬による副作用としての腸機能障害を抑制する薬 便秘や下痢を誘発する薬は数多いが（表 19-2） ，大切なことは現在の薬が腸機能にどのような 影響を及ぼすかを知っておくことである． 患者が受けている薬物治療が潜在的にどのような副作用を伴うかを判断するためには，個々の 薬の副作用や腸機能障害の誘因となる薬物相互作用についての情報を臨床薬剤師から入手する． 場合によっては，そうした作用は併用薬によって中和できるかもしれないし，また場合によって は副作用を避けるために薬を変更する必要があるだろう． 表 19-2 に記載した薬の大半は広く処方されているものだが，腸機能に対する作用を水分，食物， 繊維の摂取や併用薬によって相殺できても，患者がそのことを知らない場合が少なくない． 患者に処方外の薬の使用状況を聞いておかないと，患者の腸の状態を知るための重要な手がか りを見落とすことにもなりかねない．たとえば，マグネシウム系の制酸剤は下痢を誘発すること があり，カルシウム系の制酸剤は便秘の原因になりうる．現在では，カルシウムとマグネシウム を当量ずつ含んだ制酸剤が市販されており，これは最も推奨できる制酸剤である．

第 19 章 癌患者の腸管理

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表 19-2 便秘または下痢を誘発する薬の例 便秘を誘発

下痢を誘発

アヘン系催眠鎮痛剤 抗コリン作動薬 抗ヒスタミン薬 抗炎症薬 三環系抗うつ薬 鎮痙薬 抗痙攣薬 筋弛緩薬 アルミニウム系制酸薬 ビスマス 鉄 神経弛緩薬 抗パーキンソン病薬 ある種の化学療法薬 カルシウムチャンネル遮断薬 アンギオテンシン変換酵素阻害薬 利尿薬 バルビツール酸系催眠薬 抗精神病薬 抗不整脈薬

下剤 抗生物質 ある種の生物学的製剤 マグネシウム系制酸薬 メトクロプラミド ある種の化学療法薬

出典：Levy（1991）および Locke et al.（2003）．

アヘン系の催眠鎮痛薬は腸管の蠕動運動を抑制するので，これを服用している患者では，腸管 による水分吸収量がふつうよりも多いので，便の水分が少なくなる．そのため，アヘン系催眠鎮 痛薬を使用している患者には，その副作用を相殺するために刺激性下剤を処方し，必要に応じて 用量を漸増する必要がある（後述する「アヘン系催眠鎮痛薬による便秘の予防」の項参照） ．進 行癌の患者ではアヘンによるイレウスも珍しくないので，とくに緩和療法を受けている患者には 非常に積極的な腸管理を行う必要があるだろう．

便秘 便秘については，資料によって様々な定義が採用されている．当施設では，便が硬くて排便が 困難な状態を便秘と定義している．排便の回数が少なくても，便が軟らかく有形であれば便秘と はみなさない．

腸による便の保持容量を過小評価しないこと 結腸は長さが平均 120 ∼ 150cm，直径 5cm 程度もあるので，かなり多量の糞便を蓄積させるこ とができる．食事を十分に摂っているのに 5 日以上にわたって排便がない患者では，消化管を正 常化するために高度に積極的なアプローチによる結腸洗浄を必要とするが，そのような症例を以 下に 2 例紹介する． ・ 症例 1：結腸瘻造設術を受けた体重 50kg の男性．排便のない状態が 8 日間続いていた．結腸 瘻から腸内洗浄を行ったところ，溜っていた多量の便をすべて排除できた． ・ 症例 2：患者は救急治療室から担架に伏臥した状態で運ばれてきた．背臥位にすると，患者 は激しい痛みを訴えた．患者は通常の食事を摂っていたが，同時に多量のアヘン系催眠鎮痛 薬も服用しており，過去 10 日間排便がなかった．救急治療室で行った腹部 X 線検査では，

230 表 19-3 糖蜜ミルクの浣腸 成分  熱湯 200cc（冷ましてから使う）  粉ミルク 85g（食料品店で購入）  糖蜜 127mg（食料品店で購入可） 使用法 ぬるま湯と粉ミルクを哺乳瓶に入れ，粉ミルクが完全に溶けるまで攪拌する．完全に溶けたら糖蜜を加え る．液体の色が均等になるまで，もう一度哺乳瓶を撹拌する．液体を浣腸器のバッグに注ぎ入れる．浣腸 管は無理やり押し込まない．管の先端が便に触れたら，2.5cm ほど手前に戻してから液を注入する． Bisanz A. Managing bowel elimination problems in patients with cancer. Oncol Nurs Forum 1997;24:579-687 より改変． 許可を得て転載．

腸閉塞の兆候はないものの大腸に便が詰まっていた．患者には糖蜜ミルクの浣腸（表 19-3） を 2 回行ってから，ラクツロース（Cephulac）30ml の経口投与を開始した．さらに，有形便 を排泄しなくなるまで，浣腸とラクツロース投与を 1 日 4 回ずつ反復した．その 2 日後には 大腸から便が完全に消えていた．以来，患者は背臥位でも疼痛を感じなくなった． 健康状態の良好な人は，単純な便秘なら簡単な方法（たとえばプルーンやプルーン果汁の摂取） で解消できる．ところが消化器系癌患者は，知識水準が高く高学歴の人（大学教授や医師など） でも，癌治療に続発する腸機能障害を予防する方法を知らない．医療従事者でも，患者が受ける 治療の有害な影響を正しく予測することができる人は少なく，癌患者の便秘を過小に評価し，健 康な人の便秘と同様に対処する傾向がある．しかし，ことはそれほど単純ではない．便秘の原因 が重篤であるほど，治療には積極的なアプローチが必要になる． 医療従事者がよく陥りがちな間違いの 1 つは，1 回の浣腸で好結果が出ると，それだけで問題 が解決し，腸の機能が回復したと思い込むことである．浣腸を 1 回行っても，便の 75％ほどが 腸内に残存するので，この便を除去しなければ数日後には同じ問題が再発するということを認識 していないのだ．したがって，重要なことはあくまでも腸機能を正常化することである．達成す べき目標は，患者が重度の便秘の再発を防ぐための腸管理プログラムを開始できるよう，腸を正 常な状態に戻すことである． 同じ便秘でも，健康な人と癌患者では性格が異なる．多くの癌患者ではある程度の期間，健康 な人に比べて食物や水分の摂取量が少なく，歩行や運動の量も少ない状態が続く．そのため，腸 管の蠕動運動も減退し，宿便に至るケースが少なくない．宿便は横行結腸または下行結腸に多い ので，直腸指診では確認できない．

上位結腸と下位結腸の宿便 当施設では，軽度の宿便と高度の宿便を区別している（図 19-3）．上位結腸宿便は，横行結腸 または下行結腸に便が集積しているが，S 状結腸や直腸には便が存在しない状態を言う． 下位結腸宿便を有する患者は，座ろうとすると何か物体の上に座るような感じがするために， 安心して座れないと訴える．便意は感じても，直腸に溜っている便が大きすぎて肛門から排出で きない．また，腹部の膨満感，痙攣，ガス貯留などを訴えることもある．なかには，実際に腹部 が膨らんでいるケースもある．液状便は宿便の周囲に漏出するので，小腸から排出できる．下位 結腸宿便の患者には，以下の対策を講じるように助言する． ・ 熱い飲み物や多量の食物は，消化管の蠕動運動と不快感を促進するので控える． ・ 横になって専門家の助けを求める． ・ Fleet 社のミネラルオイルによる浣腸を行って急速に上位結腸まで達し，便を滑りやすくする

第 19 章 癌患者の腸管理

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上位結腸

下位結腸

図 19-3 上位結腸と下位結腸．

（オプション）． ・ 手操作により摘便を行う． ・ 奥の方の便を排泄させるための浣腸（水道水，石けん水，糖蜜ミルクの浣腸）を行う． 上位結腸に宿便のある患者は，少なくとも過去 5 日以上にわたって排便をしていない．直腸指 診で宿便の徴候が認められず，腸管内に排泄不能の残便感もない．食欲がなく，食事は軽食です ませ，飲食後に悪心を覚える．多くの場合，不規則な飲食や蠕動運動の失調を原因とする．便が 直腸に達するまで便意を感じることはなく，食事を摂らないことによる蠕動運動の不足が便通を 鈍らせる．このような症状が認められる場合には，患者が嘔吐して腸閉塞の徴候を示すまで腹部 X 線検査は適さない．上位結腸に宿便のある患者には，以下の対策をすべて講じるよう指導する． ・ 腹部に手を触れて便が硬そうな感じがする場合には，テーブルスプーンで 2 杯のミネラルオ イルを摂る（オプション）． ・ 4 ∼ 6 時間に 1 回，糖蜜ミルク浣腸を行う． ・ 浣腸により排便が始まってからは，4 ∼ 6 時間毎にラクツロース 30ml を経口投与する． ・ 有形便を排泄しなくなるまで，前記 2 つのステップを繰り返す． 当施設における著者らの経験では，糖蜜ミルク浣腸は浣腸液の用量が少ない（1.5 カップ）ので， 患者が比較的受け入れやすい．刺激性ではなく，不快感を伴わずに排便を促す浸透圧性の浣腸の ように作用する．上位結腸宿便の患者では，浣腸管の先に抵抗感が感じられるまで 30cm 以上挿 入しなければ効果がない（図 19-4）．浣腸液を注入したら 15 分間ほど浣腸管をそのまま留置して， 腸内に液を停留させる． 上位結腸宿便に対する糖蜜ミルク浣腸を患者が自分で行うには，宿便の近辺に浣腸液を放出で きるようなエネマバッグが必要である．ドラッグストアで販売しているエネマバッグはこの種の 浣腸に適していない．通常は先端の長さが 7 ∼ 8cm なので，浣腸液はせいぜい結腸内 15cm 程度 までしか到達しない．適切なエネマバッグは，管がソフトタイプで上位結腸まで挿入可能な長さ のものである．ふつうは病院か在宅看護機関にある．医師がこの種のエネマバッグを癌患者用に 確保しておくとよい．

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図 19-4 浣腸液放出前の浣腸管の状態．

結腸の洗浄を目的とする糖蜜ミルク浣腸は，4 ∼ 6 時間毎（一般家庭では 6 時間毎，病院では 4 時間毎）に反復するべきである．排泄の開始後または 1 ∼ 2 回の浣腸を施行後に，ラクツロー スを経口投与する（4 ∼ 6 時間毎に 30ml）．ラクツロースは，消化管内に水分を呼び込む作用が あるので，多量に使用すると便を下流に向けて押す圧力が高くなる．しかし，ラクツロースの作 用で多量の体液が腸管内に集まり，患者は脱水状態になるおそれがあるので，十分に水分を補給 する必要がある．家庭で使用する患者は，毎日 2 リットル程度の水分摂取が必要である． 浣腸およびラクツロースによる治療の目的は，小腸ではなく大腸のみを洗浄することである． したがって，浣腸液が液体のまま排出され，有形便が出なくなったら，浣腸とラクツロースは中 止する．

糖蜜ミルク浣腸およびラクツロースの有効性 通例，糖蜜ミルク浣腸 + ラクツロース療法に対する患者の忍容性は良好である．注入する浣腸 液はごく少量（1.5 カップ）で，治療に不快感はない．少量の液を上結腸に注入するので，腸内 での停留性もよい．浣腸液がすぐに結腸から流出することもないので，介護士も安心して注入で きる．腸内ガスは便の上流側に停留するので，ガス性疼痛は排便が始まるとすぐに消失する． 消化管の正常な機能を回復したら，腸の正常な運動パターンを見きわめるために 1 週間ほど患 者をモニタリングしてから，腸管理プログラムを開始する．あとは食物，水分，繊維，薬の量を 徐々に増やしていくだけで治療できるはずである．それが奏功しない場合には，毎日規則的に排 便できるよう，次節で述べる腸トレーニング・プログラムを実施する必要がある．

便秘治療のための腸トレーニング・プログラム ・プログラム プログラム 腸トレーニング・プログラムは，毎日，同じ時間に一定の刺激で排便できるように腸をトレー ニングするためのプログラムである．患者が 1 日 3 回の食事と 1.8 リットルほどの水分をしっか り摂ることができれば，腸トレーニングが奏功する可能性が高い．飲食が十分にできない患者に は適さない． 腸トレーニング･プログラムを始める前に，下剤の経口投与または浣腸，もしくはその両方に より，大腸内の有形便を排泄しておく必要がある．そして 3 日後に腸トレーニングを開始する．

第 19 章 癌患者の腸管理

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腸トレーニングの内容は以下の通りである．プルーン果汁 110g を飲み，患者が自分で決めた 時間に十分な量の食事を摂る．そして食後に温かい飲み物を１カップ飲む．直腸にビサコジル坐 剤を挿入し，腸粘膜に押し当てる．以上の手順を 14 日間繰り返す．15 日目には，ビサコジル坐 剤に代えてグリセリン坐剤を使用する． 腸トレーニング･プログラムを始めたら，刺激性の経口下剤の使用は控えること．ただし便軟 化薬は使ってもよい．便軟化薬は刺激性の排便促進剤とは異なり，腸トレーニング･プログラム と緩衝することはない． グリセリン坐剤が奏功しない場合にはグリセリン坐剤を中止し，ビサコジル坐剤を 1 週間以上 使用してから再びグリセリン坐剤を使う．肛門括約筋が緊張状態にあるときは，緊張をほぐし て便が通過しやすくするために肛門マッサージを行う．特に仙骨を含む脊髄に病変のある患者に は，手指によるこの種の刺激が必須である．トレーニング･プログラムの一部変更は，1 回につ き 1 項目ずつ行い，変更内容は 3 日間続ける．液状便を伴う大量の排便が 1 日に 2 回以上あった ら，プルーン果汁の量を 55g に減量するか，ビサコジル坐剤を半分だけ直腸に挿入する．それで も便秘が治らない場合には，便軟化薬を治療レジメンに導入し，就寝前にプルーンを 5 粒食べる か，あるいは 1 日の水分摂取量の増量，食物繊維の摂取量の増量，または運動量の増量のいずれ かを実行する．もちろん，これらの変更は 3 日に 1 項目とする．

便秘治療のための腸管理プログラム 腸トレーニングの必要がないときは，以下の内容による腸管理プログラムを開始してよい． ・ 患者の食欲に応じて，好ましい排便回数を設定する． ・ 蠕動運動による便通を促進するために，適量の水分と食物繊維，および 1 回以上の適量の食 事に加え，他の薬の副作用と拮抗する作用を持つ薬を処方する． ・ 転帰評価を行い，有効と思われる管理プログラムを患者に提示し，水分，繊維，食物，およ び薬の用量を調節する． 進行癌の患者には，症候管理的アプローチによる治療を行う．最低でも 3 日間に 1 回以上の排 便を達成させること．下剤の使用･乱用をおそれてはならない．肝心なことは，患者の体調を快 適な状態に保つことである．座薬や経口下剤は，状況から判断して必要なときだけ使用してもよ い．

アヘン系催眠鎮痛薬による便秘の予防 患者がアヘン系催眠鎮痛薬の投与を受けている場合には，ただちに便秘予防のプログラムを開 始する．このプログラムでは，刺激性下剤としてセンナ，および便軟化薬のドキュセートナトリ ウムを使用する．1 日最大用量は，センナ 8 錠，ドキュセートナトリウム 500mg である．初めは 低用量にとどめ，アヘン系催眠鎮痛薬の投与量に合わせて漸増していく．センナおよびドキュセー トナトリウムの錠剤は，まとめ買いすると安価になる．ただし，まとめ買いするときには，患者 は薬剤師に相談する必要がある．Senokot-S はセンナとドキュセートナトリウムの合剤で，1 日 8 錠まで服用できる．これらの薬を医療従事者が処方する場合，アヘンの副作用を相殺するのに十 分な量を処方しないことが多いが，発現率の高い合併症を予防するにはもっと積極的な姿勢で対 処するべきである．センナやドキュセートナトリウムには液剤もあり，いずれも胃瘻または空腸 瘻を使って投与できる．

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腸内ガス 腸内ガスは食物の消化に伴う副産物であるので，患者には食物がガスを生むのだということを 教えておくとよい．Lamb（1988）によれば，多くの炭水化物は消化管内で細菌の養分になるの でガスの発生源になるという．このような細菌は，白インゲンマメや大豆のように，ヒトの消化 器系では消化できない複雑な分子構造の炭水化物でも分解して消化する能力を持っている．ヒト の腸壁から吸収できる炭水化物は，ブドウ糖，果糖，およびガラクトースといった単糖類だけで ある．デンプン，砂糖（テーブルシュガー），乳糖，およびほとんどの二糖類は酵素で分解する． 豆類，野菜，およびシリアル繊維には分子構造の複雑な炭水化物が含まれている． ミルクや乳製品を食事から除外すれば，腸内ガスの発生を抑制できる．乳糖不耐症はふつう高 齢者にみられるが，過去にこの症状を起こしたことのない人でも，癌の治療後には発現すること が多い．たとえばある患者は，結腸・直腸癌の治療を受けた後に重度の頻回排便（1 日 15 ∼ 30 回） に陥っていた．この患者の既往歴を調べたところ，1 日 4 リットル近くものミルクを飲んでいた． ミルクや乳製品を控えるようになったら，癌が著しく進行した．このほか，患者の子供が乳糖不 耐症というケースがあるが，これは要注意である．臨床での経験によれば，乳糖不耐症は同じ家 族内の複数に発現する傾向があるからである． 野菜のなかでガスの発生要因になりやすいのは，キュウリ，ピーマン，ブロッコリー，カリフ ラワー，タマネギ，アスパラガス，豆類（大豆製品を含む） ，エンドウマメ，ハツカダイコン， ニンジン，セロリ，ジャガイモ，ナスである（Lamb 1988）．果物では，マスクメロン，ハニーデュー メロン，スイカ，レーズン，バナナ，アプリコット，プルーン，プルーン果汁，柑橘類，および リンゴがガスを生みやすい． 食肉類では，主として脂肪が腸内ガスの原因になるので，ガスの予防には赤肉を食べるとよい． チューインガムも噛みながら空気を吸い込むのでガスの原因になる．香辛料の効いた食物もガス を発生させる． 興味深いことに，ほとんどの患者はガスを放出するのは異常な徴候だと思っている．そして， 1 日 15 回程度の放屁は正常だと聞かされると驚く．このような誤解が生まれるのは，人前での 放屁とプライベートな放屁を区別して考えていないからだろう． 腸内ガスについては，食事内容の調節，投薬，運動など，様々な治療法がある．腸内ガスに悩 む患者には，チューインガムや炭酸飲料の摂取をやめるか減量することを勧める．シメチコンを 服用すると，大きな気泡を小さく分解してガス放出を軽減できる．Beano は，豆類の消化を助け る酵素製剤の販売名である．ミルクや乳製品がガスの原因になっている場合には，それを食事か ら除外するか，代わりに無乳糖乳（Lactaid など）を飲むとよい．あるいは，乳製品を摂るとき に乳糖の錠剤を服用するのもよい．このように，自分の食事内容を見直して，ガスの発生要因に なりそうな食物を避けることである．肛門括約筋を鍛える運動をすると，人前で意に反して放屁 してしまうリスクは少なくなる． これまでに述べたように，便秘を原因とするガス塊は排便直後に放出される．

下痢 下痢は様々な原因で起こる症状である．下痢の治療は，対症療法によるのでなく，原因を取り 除く必要がある．下痢の種類を特定して分類することが治療法の選定に役立つだろう．下痢の種 類としては，滲出性，分泌性，吸収不良性，浸透圧性，および腸管運動障害による下痢がある． 薬は下痢の種類によって異なるが，複数の原因が関与している場合には，それぞれの原因疾患を

第 19 章 癌患者の腸管理

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治療しなければならない．原因を特定するにはしっかりとした診察が重要だが，診察方法がかな り複雑になることもある．以下に紹介する症例は，その複雑さを示す一例である． 患者は 2 年前に子宮頸部癌で断端陽性の根治切除術を受けていた．小腸も一部切除したため， Hartman pouch を併設する人工肛門造設術後に放射線療法を受けていた．患者は，Harman pouch 造設例では異常といえる自然肛門からの下痢を訴えていた．塩酸ジフェノキシレート + 硫酸アト ロピンのほかに下痢止めとしてパレゴリックを併用していたが，奏効していなかった． 下痢症状の原因を突き止めるには，多くの因子を可能性として考慮に入れる必要があった．粘 液のみの下痢（Hartman pouch 造設患者ではふつうに見られる）か，茶色の液状便か，それとも 透明黄色の液状便か？ 尿に異常はないか（あれば小胞状直腸瘻孔が疑われる）？ 前回の手術 担当医による病因報告書をレビューしたところ，数年前に患者は小腸のカルチノイド腫瘍でフ リーマージンによる切除術を受けていることがわかった．そこで重要になるのは，カルチノイド 腫瘍の再発による分泌性下痢かどうかを判断することだった．そのため，血清セロトニン濃度の 検査値とともに 5- ヒドロキシインドール酢酸濃度を 24 時間モニタリングする必要があった．こ れらは，本症例で考えられる多様な原因の一部にすぎなかった．他に考えられる原因については 本節で後述する．いずれにせよ，様々な可能性を検討するまでは，本症例で下痢治療を奏功させ ることができなかった．

下痢の非癌性要因 下痢には，癌とは無関係の様々な原因が考えられる．宿便が原因で，小腸の宿便周囲に液状便 の滲出を伴う下痢を発症することもある．その場合，治療法は宿便を除去することである．乳糖 不耐症による下痢もある．ミルクおよび乳製品に対する不耐症を治療するには，原因となる乳製 品の摂取を控えるか，乳糖分解酵素を投与して乳製品の消化を助けることである．また，食物ア レルギーで下痢を起こすこともある．特定食品に対する不耐症の治療には，当該食物の摂取を控 える食餌療法を採用する． 抗生物質の使用により，正常な腸内に生息している細菌が死滅し，下痢を発することもある． 生きた培養菌（乳酸菌）を含有するヨーグルトを食べるか，薬局で市販されているバターミルク や乳酸菌を摂ると，腸内の正常な細菌叢の回復が促進される．このほかに考えられる原因として は，神経過敏や不安に起因，ある種の薬の服用やアヘン製剤の服用中止，食物繊維摂取量の急増， 経腸栄養剤（臨床栄養士に助言を求めるとよい），炎症性腸疾患，腸のウイルス感染（Clostridium difficile など），寄生虫感染，胃腸炎，糖尿病（糖尿病性ニューロパシーを伴う夜間下痢），Celiac 病（グルテン吸収不良），瘻孔形成，アルコール症，下剤の過量投与などがある．

結腸・直腸手術後の頻回排便の治療を目的とする腸管理プログラム ・直腸手術後の頻回排便の治療を目的とする腸管理プログラム 直腸手術後の頻回排便の治療を目的とする腸管理プログラム 外科手術など，癌の治療の帰結として下痢を発症することがある．頻回排便は，結腸・直腸癌 の外科手術として，前方切除，結腸・直腸吻合術，または diverting ileostomy 造設術と数週間後 の閉鎖術の施行後の患者にほぼ共通して現れる症状である．これらの患者では，多ければ 1 日に 30 回もの排便がある．患者の報告によれば，粘度のある有形軟便がごく少量ずつ排泄されると いう．したがって，排便の後にはどうしても残便感が残るという．近年，米国内および国外にお ける著者の経験をもとに，食物繊維をベースにした新しい管理アプローチのパイロット試験を実 施した．その結果，この管理プログラムを遵守した患者の 86％に有効性が認められた．著者は このような食物繊維の特殊な使用法を開発研究し，当施設で直腸，結腸および肛門の癌の治療を 受けた患者に対する標準ケアとして採用している． ここに報告する腸管理プログラムは，結腸・直腸癌の手術を受けた患者の術後の腸機能回復に

236 役立つ新しいアプローチを採用している．それは，肛門括約筋の強化，排便の緩徐化･有形化， および必要な場合の腸トレーニングという 3 段階で構成されている． まず，術前には便の貯留室としての役割を果たしていた結腸の短縮もしくは喪失と（多くの場 合） ，直腸の欠損を補うためだということを患者が自覚する必要がある．直腸腫瘍の患者は，学 際的医療チームによる入念な診察を受け，必要であれば括約筋温存術を選ぶ．術前の化学放射線 療法を終えてから，直腸切除術および結腸肛門吻合術を施行し，同時に一時的回腸瘻を約 6 週間 設置して治癒を待った．この一時的回腸瘻を使用する間，肛門管は使用しないため，肛門括約筋 の筋力低下を招く可能性がある．したがって，この種の症例に対する腸管理において最も重要な ことは，肛門括約筋を使用しなくてもその筋力だけは維持し，回腸瘻閉鎖後の失禁を予防するこ とである．

肛門括約筋の強化 患者の疼痛が消えたら前方切除後に，肛門括約筋を強化する特殊な運動療法を開始する．この いわゆるケーゲル運動は，排便を抑止するために必要な筋力に重点を置いたもので，以下の要領 で行う． 1. 排便をこらえるような感覚で臀部の筋肉に力を入れる．力を入れたままの状態を 10 秒間維持 する． 2. 今度は 10 秒間，力を抜く．筋肉の緊張と弛緩の差違を意識する．以上の運動を 10 回繰り返 して 1 サイクルとし，それを 1 日 4 サイクル行う． 3. 坐位や立位で，また歩行中にも同じ運動を試みる．

排便の緩徐化と有形化 結腸・直腸手術を受けた患者における腸管理の主目的は，毎日同じ時間に結腸の内容物を排出 することである．そのために，食後および就寝前に必要量の繊維補給剤を服用して腸運動を緩徐 化しておき，翌日の排便までに便が結腸を下って排出されることのないようにする（詳しくは， 前述の「食物繊維」の節を参照のこと）．なお，ここで重要なのは，患者が指示どおりに繊維を 摂取することである．繊維補給剤の添付文書の指示は，もっぱら便秘患者のために書かれている ので，無視すること．繊維の摂取法を間違えると，腸管運動が活発になり，期待していた効果と は全く逆の結果を招くことになりかねない．消化管が過剰反応を起こさないように用量を漸増し ていくには，表 19-4 のスケジュールが参考になる． 止痢薬を使って症状を抑えながら，繊維の摂取量を徐々に増やしていく．達成目標は，止痢薬 を必要としなくなることである．繊維の摂取量が増えるにつれて，止痢薬を減量してよい．止痢 薬の処方を以下に示す． ・ 1 日の用量は，Lomotil 8 錠またはロペラミド（Imodium）8 錠を上限とする．この 2 つの薬を 3 時間毎に交互に服用してもよい．表 19-5 中の錠数は，1 回に服用できる最大用量を示して いる． ・ 止痢薬は必要時だけ使用する．下痢の症状がなくなったら，次の排便があるまで薬は服用し ない．必要以上に服用すると便秘に逆戻りする．繊維の摂取量を漸増するにつれて，止痢薬 の用量を漸減していく（図 19-5）． 消化管運動の緩徐化に際して，いま 1 つの重要な点は，本章で前述した「漸増の原則」を守る ことである（「有効な腸管理プログラムの内容」を参照）．食物繊維に限らず，4 つの要素（食物， 水分，繊維，薬）はすべて重要であるが，カギを握るのは繊維だと多くの患者が指摘している．なお， 患者が繊維を過量に摂ってしまうこともある．繊維を多量に摂取すると，便が増えて頻回排便に なる．その場合には，繊維摂取量の減量を指示する．

第 19 章 癌患者の腸管理

237

表 19-4 結腸・直腸手術を受けた患者と胃腸管運動の緩徐化を必要とする他の患者 * のための繊維補充剤漸 増スケジュール  日付 日数

各服用時の用量

（記入）

朝食

昼食

夕食

就寝前

1∼5

TS1 杯＋水 55cc

6 ∼ 10

TS1 杯＋水 55cc

11 ∼ 15

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

16 ∼ 20

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

21 ∼ 25

TS2 杯＋水 85cc

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

TS1 杯＋水 55cc

26 ∼ 30

TS2 杯＋水 85cc

TS1 杯＋水 55cc

TS2 杯＋水 85cc

TS1 杯＋水 55cc

31 ∼ 35

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

TS1 杯＋水 55cc

36 ∼ 40

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

41 ∼ 45

TS1 杯＋水 110cc

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

TS2 杯＋水 85cc

46 ∼ 50

TS1 杯＋水 110cc

TS2 杯＋水 85cc

TS1 杯＋水 110cc

TS2 杯＋水 85cc

51 ∼ 55

TS1 杯＋水 110cc

TS1 杯＋水 110cc

TS1 杯＋水 110cc

TS2 杯＋水 85cc

56 ∼ 60

TS1 杯＋水 110cc

TS1 杯＋水 110cc

TS1 杯＋水 110cc

TS1 杯＋水 110cc

TS1 杯＋水 55cc

略語：TS，ティースプーン． * このスケジュールに従って，食後または就寝前に繊維補給剤を適量の水と一緒に飲む． 服用後 1 時間は水分を摂らないこと． Copyright 2002 テキサス大学 MD アンダーソン癌センター．許可を得て転載．

表 19-5 Lomotil（Lom）と Imodium（Imm）の最大用量．結腸・直腸手術を受けた患者と胃腸管運動の緩徐 化を必要とする他の患者のための許容錠数 6:00 Lom 2 錠

9:00 Imm 2 錠

12:00 Lom 2 錠

15:00 Imm 2 錠

18:00 Lom 2 錠

21:00 Imm 2 錠

0:00 Lom 2 錠

3:00 Imm 2 錠

Copyright 2002 テキサス大学 MD アンダーソン癌センター．許可を得て転載．

繊維 増量

止痢薬 減量

図 19-5 結腸・直腸の手術後の頻回排便を治療する際には，繊維の摂取量を増量するにつれて止痢薬の用量 を減量する．

頻回排便を抑えるための腸トレーニング 頻回排便を抑えるための腸トレーニングは，便秘治療の腸トレーニングとは若干異なる．頻回 排便を抑える腸トレーニングは，繊維の摂取により便が有形化し，便通が緩徐化してから開始す る．腸トレーニングの目的は，適量の便が出そうな状態であることを知らせる合図として，腸管 に適切な刺激を与えることにある．2 週間以上のプログラムを設定し，毎日一定の時間に排泄で きるように腸をトレーニングする．ここで忘れてならないのは，腸の反応の仕方には個人差があ

238 るということで，それが患者を指導する際の課題になる．患者には以下の要領で指示を出す． ステップ 1：好みの食事を十分に摂る前に，処方量のプルーン果汁を飲む（通常は 55cc 以上）［こ のステップは，ステップ 2 および 3 だけでも奏功するかを確認するためのステップと見なすケー スもある］． ステップ 2：一定の時間に十分な量の食事を摂る． ステップ 3：熱い飲み物を 1 カップ飲む． ステップ 4：プログラムの進捗状況を記録する． 達成目標は，毎日，同じ時間に大腸の内容物を排出することである．多量の排便の合間に繊維 を摂って消化管運動を緩徐化することで，恒常的な排便の切迫をコントロールできる． しかし腸トレーニングの効果には個人差があるので，目標達成までには上記の指示を何度か修 正する必要があるかもしれない．便秘治療の場合と同様に，1 回につき変更項目のみとし，1 度 変更したらその変更内容を 3 日間続けること．この 3 日間は，腸が変更後のプログラムに適応す るための猶予期間である． 腸トレーニングをしても下痢や排便過多の状態を脱することができない場合には，そのプログ ラムの内容がきつすぎるからだろう．次に述べる方法でプログラムの内容を 1 回につき 1 項目ず つ修正してみよう． ・ 食事と一緒に摂る水分の量を減らす．代わりに食間に水分を摂る． ・ 熱い飲み物は排便を促進するので，摂取を控えるか摂取量を減らす． ・ プルーン果汁の量を 30cc ほど減らすか，オレンジ果汁に切り替える． ・ 腸トレーニングを中止する．繊維補給剤の用量を漸増する．便が有形化するか排便回数が減 少したら，腸トレーニングを再開する． 患者が便秘になったら，次に述べる方法でプログラムの内容を 1 回につき 1 項目ずつ修正して みよう． ・ 熱い飲み物の量を 1 カップ増やす． ・ 熱い飲み物を飲んだ後でグリセリン坐剤を挿入する． ・ グリセリン坐剤に代えてビサコジル坐剤を 1/2 個使用する． ・ 腸トレーニングの直後または直前の食事のときだけ，食前のプルーン果汁を 85cc に増量する． 腸トレーニングを成功させるためには，患者が水分摂取のガイドラインを厳守することが重要 である（食事と一緒に摂る水分量を少なくし，便意を催すまでは熱い飲み物を控える．また，繊 維摂取後 1 時間は水分を摂らない） ．腸トレーニングは必ず，腸管蠕動運動により排便の切迫が 起こる前に摂る十分量の食事の前後に予定すること．また，毎日同じ時間に腸トレーニングを行 うこと．腸トレーニングは一生涯続けるべきものなので，一貫性を持たせることが重要である． 変更してよいのは，坐剤の使用中止だけである．それ以外の点は一貫して継続する．また，プロ グラムの成功は，患者が指示事項を守り続けるかにかかっている．適切な腸トレーニングの内容 は人によって異なる．ここには基本的なガイドラインを紹介するが，実際のプログラムに対する 患者の応答状況を見ながら修正を加える必要がある．さらに，患者が目標を達成するまでには， 腸トレーニング･プログラムを何度も修正する必要があるということも忘れてはならない．

回腸瘻造設術後の排便過多を治療するための腸管理プログラム 回腸瘻造設術を受けた後，回腸瘻バッグに多量の便が貯まることがある．回腸瘻造設術を受け た患者が流動食を卒業し，柔らかい食物を食べるようになったら，消化管運動を緩徐化するた めに繊維補給剤の用量を漸増していくとよい．食前と就寝前にティースプーン 1 杯（繊維質 3g） と水 55cc という用量からスタートし，5 日毎にティースプーン 1 杯ずつ増量していく．低用量か

第 19 章 癌患者の腸管理

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ら始めて徐々に増やしていく．腸閉塞の心配はいらないと外科医が判断したら，止痢薬を使って もよい．退院後は，回腸瘻バッグの便貯留量が 1,500ml を超えたら患者は担当医に報告すること．

その他の消化管手術後に発症する下痢の治療 消化管手術の種類によっては， （たとえば膵頭十二指腸切除術後の）下痢を根治するためにホ ルモン置換療法や酵素置換療法（たとえば膵酵素置換）が必要になる．

放射線療法に起因する下痢の治療 腹部の放射線療法を受けた患者は，放射線の副作用で下痢や頻回排便を起こす可能性がある． 放射線療法を受けている間および終了後 2 週間は，繊維質の少ない食事を摂り，繊維補給剤は一 切使用しない．治療終了から 2 週間を過ぎたら，繊維の摂取を開始または再開してもよい．3 日 毎に Imodium 2 錠か Lomotil 2 錠を交互に服用する（いずれも至適用量は 1 日 8 錠） ．ただし，必 要以上に服用してはならない．どちらかの薬を服用後，3 時間以上にわたって下痢症状が現れな ければ，症状が再発しない限りもう一方の薬の服用を中止する．これは，便秘と下痢が交互に発 現するのを防ぐためである．便秘と下痢の繰り返しは，腸管理プログラムで治療するのが困難で， 患者のニーズにあった薬の漸増投与という原則を守れていないことの証でもある．どちらの薬で も，たとえ至適用量で使っても，全く効果が現れないケースも時にある．その場合には，蠕動運 動を抑制し，便を有形化させる作用のあるアヘン製剤（オキシコドンなど）を併用する． 初期の研究では，結腸に到達する前に胆汁酸と結合するコレスチラミン 4g を 1 日 3 回投与す ると放射線に起因する下痢に有効とされてきた．そのほかに，下痢の治療薬として検討されてい る薬としては，放射線に被曝するとプロスタグランジン分泌量が上昇するという前提に立って， サリチル酸塩やその他のプロスタグランジン系製剤が検討されている（Baughan et al. 1993）． 放射線に起因する下痢の重症例では，経口ステロイド薬が必須とする報告もある．Goldstein ら は，次のように述べている（1976）． グルココルチコイドは，ホスホリパーゼ A2 の働きを阻害する細胞内蛋白 lipomodulin の合成を 誘発し，細胞膜からのエイコサノイド前駆体，アラキドン酸の放出を抑制するという抗分泌作用 を持つ．エイコサノイドとは，強力な分泌促進作用を持つプロスタグランジンやロイコトリエン などの局所伝達物質群である．さらに，慢性放射線性腸炎は，サリチルアゾスルファピリジンな ど，サリチル酸塩とスルホンアミドの化合物に対して感受性であることが知られている． （止痢薬の分類については Ippoliti［1998］p.1576 を参照．ただし，この文献ではステロイドや スルホンアミドの使用には言及していない．）

化学療法に起因する下痢の治療 下痢は，結腸・直腸癌に対する化学療法の副作用としても重要で，ほとんどの患者がグレード 3 またはグレード 4 の下痢に罹患する．Arbuckle らの研究（2000）では，化学療法を受けた患者 の 56％が下痢を理由に治療レジメンの変更を余儀なくされた．化学療法により下痢を発症した 場合には適切に治療して，できるだけその化学療法の用量を維持できるように努めることが重要 である． イリノテカンを投与している場合には，下痢が発現したら直ちに症状を抑えることが重要であ る．下痢の症状が長引くほど，症状を抑えるのが難しくなる．痙攣または下痢の長期応が最初に 現れた時点で，ロペラミド錠 2 錠を開始し，その後は 2 時間毎に 1 錠ずつを投与する．夜間には， 4 時間毎に 2 錠としてもよい．下痢の症状が 12 時間現れなかったらロペラミドを中止する．そ

240 して下痢で失った体液を補給するために 2 ∼ 3 リットルの水分を摂るべきだが，乳製品，フルー ツジュース，アルコール，コーヒーは避けるべきである．食事はいわゆる BRAT 食（バナナ，米，アッ プルソース，トースト）とし，イリノテカン（Camptosar）のメーカーである Pharmacia Upjohn 社が定める処方を認容できるようになったら刺激の少ない食事に切り替えてよい． 患者は，1 回の食事量を少なめにし，食事の回数を増やすように心がけるべきである．1 日の 食事回数が 3 回を超えると，腸管の蠕動運動が減弱するからである． また，熱い飲み物も消化管運動を促進する生理的因子になるので，飲用を控えるように指導す る． 止痢薬を服用して下痢の症状を抑えるよう，患者に指示する．やはりここでも，積極的アプロー チを採用し，治療成績に応じて常に患者を指導していくことである． ルタミンとサリドマイドには，イリノテカンの副作用を軽減する作用があることを示唆する 予備的研究結果が報告されている（Savarese et al. 2000，Govindarajan et al. 2000）．この領域では， まだまだ研究の余地が多い．Ippoliti（1998）は，治療に起因する下痢の患者に対する止痢薬の使 用指針を発表している．

神経内分泌腫瘍を原因とする分泌性下痢の治療 内分泌腫瘍の患者は分泌性下痢を起こす．分泌性下痢とは，水および電解質の腸内輸送に直接 影響する内因性メディエーターによって誘発された腸管内の分泌過多である．分泌性下痢の原因 としては，ヴィポーマ，カルチノイド，ガストリノーマ，インスリノーマ，グルカゴノーマ，お よび Clostridium difficile の感染が考えられる．接触しても持続する大量の排便（＞ 1,000ml/ 日） を特徴とする（Rutledge and Engelking 1998）．治療にはオクトレオチドが有効である．オクトレ オチドの正確な作用機序は不明であるが，空腸上部腸管内の水分が急激に低下させ，直腸による ナトリウムおよび塩化物の吸収を刺激する起電性塩化物の分泌を抑制することが，排便量に影響 を及ぼすと考えられる（Cascinu et al. 1993）．オクトレオチドには，腸管運動を抑制する作用もあ る．その作用から，オクトレオチドはフルオロウラシルによる化学療法後の止痢薬として研究さ れた．ロペラミドよりも有効性は高く，おそらく費用対効果でも優ると考えられている（Cascinu et al. 1993）． 結腸・直腸手術後に，繊維補給剤をごく少量の水と一緒に飲むと消化管運動に抑制的に作用す ることは確かなので，下痢を誘発する治療を現在は受けていない分泌性下痢患者にその処方を適 用すれば有効であろう．低用量の繊維をオクトレオチドの代用薬として利用する研究は提案され ていないが，オクトレオチドやその他の医薬品の作用を補足する薬としては検討の余地があるか もしれない．

下剤 癌の治療中の患者は，便秘治療に使う下剤の種類に格別の注意を向ける必要がある．重症の便 秘を改善し，もっと深刻な状態に至るのを防ぐためには積極的アプローチが不可欠であるにして も，できるだけ穏やかな作用で速やかに症状を抑えることが重要である．以下に述べるように， 患者の全身症状や腹部の重大な疾患の有無を検討しなければならない．骨髄抑制を起こしている 下痢患者に対する治療選択肢は限られているので，骨髄抑制を誘発する可能性のある化学療法を 受けている患者には，下痢の予防処置が必要となる．特に，血小板数の低下やプロトロンビン時 間または部分トロンボプラスチン時間の異常が認められる場合，出血時のリスクを考えると摘便， 坐薬，浣腸は禁忌である．

第 19 章 癌患者の腸管理

241

広汎に発達した腫瘍による腹部疼痛に加えて便秘を発症している場合には，刺激性下剤の使用 は避け，高浸透圧性下剤を使って体液を消化管内に誘導し，控えめな蠕動運動と排泄作用を促す のがよい．乳糖と糖蜜ミルク浣腸の併用が有効で，患者の忍容性も問題ない．便が硬いときには， ミネラルオイルなどの潤滑性下剤を経口投与するのが適当であるが，患者が下剤を吸引するおそ れのある場合には，この治療法は避けるべきである．潤滑性下剤は，骨髄抑制の患者にも有効で， 硬便が消化管を下降するときに腸内粘膜を侵襲するリスクもない．Fleet 社のミネラルオイル浣 腸は結腸・直腸部の硬便に有効である．水分補給が十分にできない患者に対する大量投与は，便 秘を増悪するので避けること．便軟化薬は，消化管内に水分を貯留させ，便を軟らかくすること から多くの症例で必要とされており，便秘を誘発している薬の副作用軽減に有効である． 刺激性下剤を必要とする患者の多くは，すでにその種の下剤の使用経験があるので，どの薬が 有効かを判断する際の手がかりを提供してくれる．センナは，アヘン製剤やその他の薬の副作用 を相殺する作用のある市販の刺激性下剤で，まとめ買いも可能である． 処方外の下剤の禁忌について，患者に情報を提供しておくべきである．そうすれば，腸閉塞の 症状が現れたときでも，患者は何が禁忌かを認識しながら自分で薬を選ぶことができる．閉塞が 疑われる症状は，原因不明の嘔吐，食欲不振，腹痛，腹部膨満などである．腹部 X 線検査を行えば， 閉塞による重症の便秘を識別することができる．

運動促進薬 運動促進薬は，消化管運動の促進に有効である．コリン作動薬でドーパミン拮抗薬のメトクロ プラミドは，胃不全麻痺および嘔気を起こし，十二指腸で食物の通過障害が認められる患者に著 効である．エリスロマイシンは，膵十二指腸切除術後の胃排出を促すことで知られている．また， 偽性結腸閉塞や術後イレウスの治療にも有効であるとする報告もある．

患者の気持ちに積極的に訴える 患者の気持ちに積極的に訴えることは，腸管理プログラムの成功のカギを握る．患者には以下 の点を強調しておくと，プログラムがスムーズに進むようになり，腸機能回復に寄与するはずで ある． ・ 排便は管理できる． ・ すべての人にそれぞれの腸管理プログラムがある． ・ 患者の適応性はよい結果をもたらす重要な因子である． ・ 忍耐とユーモアのセンスが重要． ・ 問題解決的アプローチが選択肢の幅を広げる． 患者教育と継続的なガイダンスを通じて，患者が腸管理プログラムに希望を見出して目標達成 に邁進できるようにすることは，すべての医療従事者にとって重要な課題である．良好な治療成 績を上げるためには，個々の患者に適したガイダンスを提供することが不可欠である．

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■ キーポイント ■ ・ 癌患者に対しては，予防的アプローチを採用し，症状が現れる前に腸機能の管理方法を 教えることがきわめて重要である． ・ 患者にも腸管理プログラムにパートナーとして参加してもらうことが重要である． ・ 腸機能を精細に評価し，腸の詳細な既往歴情報を入手することは，腸機能障害の正確な 原因究明と適切な治療を可能にする腸管理の重要なステップである． ・ 腸管理プログラムでは，水分，繊維，食物，薬の 4 要素のバランスを維持しなければな らない． ・ 近年の画像診断で使うバリウムが宿便の原因になることはよくある．この種の宿便は， バリウム画の完全排出が確認されるまで下剤を継続使用することで予防できる．バリウ ムの貯留リスクが高いケースでは，バリウムの代わりにガストログラフィンを使うよう 要請する． ・ 結腸に便が詰まっている場合，1 回の浣腸で結腸を正常化することはできない．有形便 が排出されなくなるまで，1 日 4 回の浣腸を行う必要がある． ・ 下痢や頻回排便の治療には繊維補給剤が有効である．しかし，繊維補給剤のラベルに記 給剤のラベルに記 剤のラベルに記 載された指針は，便秘のみを適応症としている．患者には，この事実について注意を促し， 繊維を頻回排便の治療に使うための指針を書面で提示する必要がある． ・ 治療中は，症候管理的アプローチで腸管理を達成すればよい． ・ 便秘，宿便，液状便を誘発することなく， （1）消化管への副作用を伴う治療を完了する まで，および（2）腸が正常な状態に戻るまで，正規の腸トレーニング･プログラムは開 始しない． ・ 治療後は，正常な腸機能を維持するために長期の腸管理プログラムを開始してよい．

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第 19 章 癌患者の腸管理

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第 20 章

バレット食道

概要 バレット食道とは，本来の正常食道重層扁平上皮が杯細胞を有する化生性の特殊型腸上皮に置 換された後天的病態を指す．長期間持続する胃食道逆流症と肛門側食道における特殊型腸上皮化 生，さらに腺癌への進展との関連が明らかになってきている．バレット食道と診断された後は， バレット上皮をあまねく生検することが異型上皮や癌との鑑別には重要となる．バレット食道の 治療としては胃食道逆流症（GERD）の症状軽減と，適切な間隔での内視鏡によるサーベイラン スが重要である．内視鏡サーベイランスの時期は，異型上皮の存在とその異型度による．また， その間隔はバレット食道の経過をしっかり把握できるようになれば変わってくる．バレット食道 の発癌リスクの生物学的指標が明らかになれば，高危険群と低危険群を鑑別することが可能にな り，またサーベイランスの適切な間隔も導きだされることになる．高度異型上皮が明らかになっ た場合には，食道切除が適応になる．しかしながら，粘膜除去などの内視鏡治療は外科切除に適 さない症例には適応となるし，また臨床試験でも行われている．内視鏡的粘膜除去は高度異型上 皮治療としては有望であるが，発癌リスクを低下させるかどうかはいまだ不明である．化学予防 は現在評価されつつあるが，高リスク症例では有効である可能性がある．今後の研究課題として は，適切なサーベイランスの間隔，高度異型上皮の治療，さらには発癌の低危険群と高危険群鑑 別のための分子レベル，あるいは細胞レベルでの指標を明らかにすることが挙げられる．

はじめに バレット食道とは，本来の正常重層扁平上皮が杯細胞を有する化生性の特殊型円柱腸上皮に置 換された後天的病態である．食道内に発生した腸上皮化生変化を指すのであり，胃噴門に発生し た腸上皮化生とは区別される．内視鏡では，バレット食道粘膜はオレンジから赤色調であり，白 色の正常扁平上皮粘膜とは区別される．バレット食道は胃食道逆流による粘膜損傷と関係があり， そのような症例で発生しやすいと考えられている．酸分泌を抑制する薬剤などの逆流に対する治 療は，一般的には症状や食道炎をコントロールすることは可能であるが，バレット食道は治療後 でも通常残存する．診断のためには，バレット食道様粘膜を生検することが必要である．バレッ ト食道と診断された後は，異型上皮や癌の発見のために，適切な間隔で生検を受けるべきである． バレット食道の腸型細胞は遺伝子変化を起こしやすく，異型上皮や癌に進展しうる．最近，バ レット食道が関心を集めているのは，食道腺癌との関係が明らかになったためである．米国にお ける食道腺癌の発生率増加は，他のどの癌種をも上回っている（Blot et al. 1991，Pera et al. 1993， Vizcaino et al. 2002）．組織学的にバレット食道から異型上皮への進展が確認されている症例もあ る．異型上皮は軽度，中等度，高度に分類され，また浸潤性腺癌に進行しうる．また，食道腺癌 のほとんどの症例において，腸上皮化生の随伴が認められている（Haggitt et al 1978，Skinner et al. 1983，Smith et al. 1984，Rosenberg et al. 1985，Paraf et al. 1995）．異型上皮や癌になりやすいバレッ ト食道を示す細胞学的，あるいは分子レベルでのマーカーが研究されているが，いまだ臨床応用 までには至っていない． 本章ではバレット食道の診断，病因，またその治療について記述する．

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定義 バレット食道は従来，組織学的に定義されてきたが，内視鏡にて認識しうるものである．バ レット食道とは，本来の正常食道重層扁平上皮が杯細胞を有する化生性の特殊型円柱腸上皮に置 換された後天的病態である（Gadour and Ayoola 2002）．ただし，臨床的定義は困難である．それは， 真の squamocolumnar junction（Z-line）と胃・食道接合部（gastroesophageal junction）との区別が 難しいことに起因している．すなわち，それらは常に一致しているわけではない．内視鏡的に食 道円柱上皮と判断するためには，食道と胃の境界を正しく定めることが必要である．Z-line が胃・ 食道接合部より口側にあれば，それら 2 つのラインにはさまれた領域が食道円柱上皮となる． バレット食道の長さは，解剖学的胃・食道接合部から特殊型円柱上皮の最も口側まで延びた部 位までの距離で定義される．元来，長さ 3cm 以上のバレット粘膜を long segment バレット食道 （LSBE）と呼び，3cm 未満の場合は short segment バレット食道（SSBE）と呼ばれてきた．しか しながら，このような定義は，胃・食道接合部での病変を考慮し，変遷してきている．最近，米 国消化器病学会では，バレット食道を次のように定義している． 胃側より連続し食道内での存 在が内視鏡的に確認できる腸上皮化生であり，長さは問わないが生検で確認されたもの となっ ている（Sampliner 2002）．この定義により，SSBE や胃・食道接合部における化生性変化が，よ り重要なものとなっている．LSBE 症例に比較し，SSBE 症例の多くは胃食道逆流症による症状 を有していない． SSBE は，胃噴門の腸上皮化生とは区別されなければならない．後者の医学的意義はまだ不明 である．しばしば胃粘膜が食道に向かって，指のような形態で突出すように延びていき，それが 不整な Z-line を形成する．そのような伸長が，バレット化生や胃噴門の腸上皮化生に一致してい るのかもしれない（Spechler et al. 1994，Chalasani et al. 1997，Morales et al. 1997）．以前は，この ような胃粘膜が，食道を被覆することは重大な結果はもたらさないと考えられていた．しかしな がら，最近におけるこの領域の生検結果からは，多くの症例で特殊型円柱上皮の存在が確認され ている．また，この所見は，胃・食道接合部の腫瘍は，Z-line 付近の特殊型円柱上皮化生，すな わちバレット化生から発生するという仮説を支持するものである．

診断，組織病理 バレット食道の診断には，内視鏡下生検により，異常食道粘膜から腸上皮化生が認められなけ ればならない．生検箇所が増えれば，またバレット食道の長さが長くなれば，それだけ腸上皮化 生が認められる機会は多くなる．内視鏡的にサーモン色をした食道粘膜からの生検で，杯細胞を 伴う特殊型円柱上皮化生が観察されてバレット食道の診断となる．生検は，異型上皮や腫瘍性変 化の鑑別にも不可欠である．SSBE，LSBE ともに異型上皮や癌の発生頻度は高まり，かつ SSBE であってもそのリスクは変わらないと考えられている（Spechler 1997，Falk 2001）． 炎症性変化が強いが場合には，異型上皮との鑑別が困難であるので，生検は必ずしも行われな い．このような症例では，酸抑制治療をまず行って症状を軽減し，また炎症を抑えてから異型上 皮鑑別のため内視鏡検査を繰り返し行うべきである．バレット食道においては，どのような微細 な粘膜変化，すなわち潰瘍，びらん，白苔，結節，狭窄，あるいは不整といった，小さな変化で も初回は生検すべきである．さらに，2cm 毎，4 方向で生検しなければならない．2cm 毎の生検 では，高度異型上皮や腺癌を見落とす可能性があるとして，ワシントン大学の研究者は jumbobiopsy 鉗子を用いて，1cm 毎，4 方向で生検すべきと主張している（Reid et al. 2000a）．この生検 方法では腺癌の発見率が 100％であるのに対し，2cm 毎では 50％であったとの報告もある（Reid et al. 2000a）．しかしながら，このプロトコールでは，治療内視鏡を使用しなければならず，また，

第 20 章 バレット食道

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助手も必要であり，時間も消費されるという問題点もある．よって，広く臨床現場での適用には 制限があるが，高度異型上皮があり，しかしながら食道切除が適応になりにくい症例では推奨さ れる（Reid et al. 2000a，Sampliner et al. 2002）． バレット食道をより容易に認識するために，染色による内視鏡観察が行われてきている．メチ レンブルーによる染色が最も有用である（Canto et al. 1996，2000）．色素内視鏡により，バレッ ト食道診断のための生検個数が少なくてすむ，あるいは SSBE の認識に役立つといった報告があ る（Sharma et al. 2001）．しかしながら，時間を要する手法であり，また施行者によっての再現性 に難点がある． これまで述べたように，SSBE は胃噴門の腸上皮化生とは区別されなければならない．噴門 の特殊型腸上皮化生は内視鏡では認識困難であるが，白人成年の観察では，生検によりおよそ 20％の症例で認識可能とされている（Spechler et al. 1994，Morales et al. 1997）．さらに，Z-line が ぎざぎざしていたり，鋸歯状，あるいは突出している症例では，33％∼ 50％で特殊型腸上皮化 生が観察されている．Z-line が正常に見える症例でも，15％程度までの頻度で，胃・食道接合部 に小さな腸上皮化生を有することが報告されている（Spechler et al. 1994，Morales et al. 1997）．し かしながら，この所見の意義についてはいまだ不明である（Spechler et al. 1994，Chalasani et al. 1997，Morales et al. 1997）．バレット食道では，正常重層扁平上皮が杯細胞を伴う特殊型円柱上 皮に置換される（Gadour and Ayoola 2002）．腸上皮化生，すなわち杯細胞の診断はアルシアンブ ルー（pH 2.5）染色により容易になる（Zwas et al. 1986）．腸上皮化生は胃・食道接合部の口側に も肛門側にも発生しうる．胃側に発生する腸上皮化生は type I および type II であり，ヘリコバク ター・ピロリ感染と関連があり，発癌との関連は弱いとされている（Rugge et al. 2001）．食道側 に発生する type III 腸上皮化生は胃内容の逆流の結果起こるものであり，type I，type II よりも発 癌リスクが大きいと考えられている（Leung and Sung 2002）． 多くの胃・食道接合部腺癌は，腸上皮化生を背景として発生している．それはバレット食道か もしれないし，噴門の小さな腸上皮化生かもしれないが，それらの例では，ヘリコバクター・ピ ロリ感染は認められず，バレット食道が観察されている（Cameron et al. 2002b）．このような組織 学的指標は，胃腺癌とバレット食道由来の食道腺癌の鑑別に有用である．サイトケラチン（CK）7， 20 のような細胞質を構築する蛋白も由来決定に役立つ．CK7+，CK20ï の腫瘍はバレット食道由 来の食道腺癌と考えられている（Ormsby et al. 2001）．

疫学 バレット食道は GERD 症例の 3.5％ないし 7％に観察される（Cameron and Carpenter 1997）．よっ て，頻度としては決して大きくないが，その診断の重要性はこの 30 年間で増大している．バレッ ト食道の増加が真の現象なのか，あるいは単に内視鏡検査が増えたためによるものなのかは議論 の分かれるところである（Conio et al. 2001）．バレット食道は年齢とともに増加し，70 歳台でプ ラトーに達する．バレット食道は，その発生から診断がつくまで，あるいは食道腺癌発生までに 20 年以上要すると考えられている（Cameron and Lomboy 1992）．多くの症例は無症状であり，医 学的検索もなされないので，正しい頻度を知ることは困難である．しかし，解剖所見では 10 万 人あたり 376 人での存在が報告されている（Cameron et al. 1990）． バレット食道の重症化，あるいは逆流症状の持続などのリスク因子として，喫煙，肥満，白 人，男性が指摘されている（Falk 2002）．GERD の持続も，独立した食道腺癌のリスク因子であ る．胃内容の暴露による繰り返される食道粘膜の損傷が，腸上皮化生に先行する．食道腺癌の発 生頻度は，男性において女性の 2 ないし 3 倍である（Devesa et al. 1998）．LSBE 症例では，喫煙 が食道腺癌の 40％の症例で関与していると考えられている．BMI（body mass index）が最も大き

248 い症例は，小さい症例よりも 2.9 倍のリスクがあると報告されている（Romero et al. 1997）．ほと んどのバレット食道で食道裂孔ヘルニアを伴っているので，ヘルニアもまたリスク因子と考えら れている（Cameron 1999）．GERD 症状は二卵性双生児に比較して，一卵性双生児においてより 多く共通しているので，遺伝的因子も関与している可能性が指摘されている．GERD 症例のおよ そ 30％が遺伝的要因によるものと考えられている（Cameron et al. 2002a）．親兄弟にバレット食 道腺癌がいる症例の方が GERD 症状がより多くみられるので，このような例では GERD，さらに 腺癌の発生に遺伝的素因が想定される（Romero et al. 1997）． 過去 30 年間で，食道腺癌の発生頻度は 5 ないし 6 倍に増加している．特に 45 才以上の白人 男性において著しい．また最近 15 年間では，その増加率はほかのどの癌種よりも大きいことが 報告されている（Devesa et al. 1998）．よって，バレット食道により多くの関心が向けられ，ま た知見も集積されてきている．バレット食道症例の食道腺癌発生率は，一般人口の 30 ∼ 60 倍 といわれている（Cossentino and Wong 2003）．バレット食道の発癌リスクは様々報告されている が，以前報告されていたよりも最近は低く考えられるようになってきている（Drewitz et al. 1997， Eckardt et al. 2001）．直近の研究では，年間発生率は 0.5％もしくはさらに低くなると報告されて いる（Falk 2001）．Cameron らの報告（2002a）では，食道腺癌の 86％までが腸上皮化生を背景と して発生している．食道腺癌と診断されてもバレット上皮の所見が乏しい症例があるかもしれな いが，これらの症例では，腫瘍によって化生性上皮がすべて置き換わってしまった可能性がある （Cameron et al. 2002a）．腺癌のほとんどの例では，バレット上皮から発生しているようにみえる． 胃・食道接合部腺癌例におけるバレット食道の発生率や特徴は，いまだはっきりしていない． 61 例の腺癌手術標本の検討では，64％の例でバレット食道が認められたが，術前に生検により認 識されていたのは 38％にすぎなかった（Clark et al. 1994，Cameron et al. 1995，Corley et al. 2002）． これらの症例は白人男性に多発しており，胃腺癌のパターンとは対照的であり，明らかなバレッ ト食道がない胃・食道接合部腺癌のパターンと類似していた（Sharma 2001b）．これらの結果は， 胃噴門部癌とは異なり，胃・食道接合部腺癌はバレット食道由来のものであることを強く示唆す るものである．また，内視鏡的には認識困難なほどのかなり短いバレット食道から発生している ことをも支持するものである（Haggitt et al. 1988，Cameron et al. 2002a，Giard et al. 2002）．

病因 バレット食道は分子，遺伝子，また環境因子の複合的相互作用によって発生するものと考えら れている（図 20-1）．これまで述べてきたように胃食道逆流症（GERD）は食道腺癌発生の強い 危険因子である（Spechler 2001）．通常は，食道下部括約筋の機能により胃内容の食道への逆流 は妨げられる．食道下部括約筋の機能不全は，多くの例で食道裂孔ヘルニアを伴っているが，そ のバリアが破綻してしまい，慢性的に暴露されることにより食道粘膜が損傷されることになる （Buttar et al. 2001b）． 1 つの仮説として， creeping substitution といわれる，胃円柱上皮が食道内に伸展していった 結果である，と考えられている．そうだとすれば，年長者は若年者に比較してバレット食道の長 さが長いことが予想される．しかしながら，バレット粘膜の平均長は年齢とは関係ないと報告さ れている（Cameron et al. 1995，Benipal et al. 2001）．ほかの考え方として，食道腺の未分化細胞か ら発生する，あるいは胃酸逆流による酸性の環境が化生性変化を引き起こすといった，食道炎と は関係のない病因も挙げられている．いずれの病因論が正しいとしても，慢性的 GERD 症状と 下部食道における特殊型円柱上皮化生，さらなる腺癌との発生には強い因果関係があると考えら れる（Chow et al. 1995，Lagergren et al. 1999）．そのため，バレット食道は食道腺癌の前病変とし

第 20 章 バレット食道

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正常扁平上皮 環境因子

素因 バレット食道；特殊型円柱上皮を 有する化生性変化

分子，遺伝子変化

異型上皮

腺癌 図 20-1 バレット食道から腺癌に至る発生と多段階進展．

て認識されている． 胃酸とペプシンが粘膜損傷には大きな役割を果たしており，また動物実験でも胃酸と胆汁酸が その作用を高め合って，粘膜を損傷することが示されている（Vaezi and Richter 1995）．ヒトの研 究でも，胆汁が胃酸とともに逆流することで，GERD の重症度が増すことが知られている（Vaezi and Richter 1995，Richter 2000）．胃・十二指腸・食道逆流の頻度が逆流症状の強さを増し，その 頻度は胃切除後と同程度に，バレット食道症例で大きいことが報告されている（Champion et al. 1994）．胃酸逆流の波が細胞増殖を刺激し，バレット食道の発癌に重要な役割を果たしている可 能性がある（Fitzgerald et al. 1996）．積極的な酸分泌抑制療法が胃酸や胆汁の逆流を減少させ，さ らにはそれらの相互作用を排除しうるかもしれない（Richter 2000）． ヘリコバクター・ピロリ感染により，GERD の発生や，それに続くバレット食道が妨げられる 症例がいる可能性が示唆されている（Falk 1999） ．おそらく，ヘリコバクター・ピロリ感染が胃 酸分泌を抑制し，そのため食道における酸による損傷が抑えられるためである．たび重なる胃酸 への曝露は食道の細胞増殖を増加させ，またバレット粘膜におけるシクロオキシゲナーゼ（COX） -2 の発現をも増大させる（Shirvani et al. 2000）．GERD 症状を有し，SSBE ないしは LSBE がある 251 名の症例で生検あるいは血清学的にヘリコバクター・ピロリの感染が調査された．確かに， GERD のみの症例に比較し，バレット食道を有する症例では感染率は低いことが明らかにされた． また，ある種のヘリコバクター・ピロリは SSBE にしろ LSBE にしろ，それらの発生とさらなる 悪性変化をも抑制する可能性も示された（Vaezi et al. 2000）．正常にみえる胃・食道接合部の腸上 皮化生は胃における腸上皮やヘリコバクター・ピロリ感染と関連があるが，食道における腸上皮 化生は GERD とは関係が認められるものの，ヘリコバクター・ピロリ感染とは関連がないと報 告されている（Falk 1999）．

サーベイランス バレット食道は，通常 GERD や食道癌による症状のために受けた内視鏡検査によって発見さ れている．しかしながら，バレット食道の 90％以上の例は認識されておらず，また GERD 症状 を呈する例も少ないと考えられている（Spechler 1994）．バレット食道のスクリーニングのため には，GERD 症状を有する症例のリスクを分類して，どの症例が上部内視鏡検査を受けるべきか

250 を決めることである．ガイドラインでは，長期間持続する GERD 症状を有する症例に対しては， 50 歳以上の白人男性に限らず，バレット食道のスクリーニングを最低 1 回推奨している（Sampliner 2002）．初回の内視鏡で，バレット食道が認められなければ，追加内視鏡は必要ないとされてい るが，まだサーベイランスに関しては議論のあるところである． バレット食道における腺癌は，特殊型円柱上皮化生から異型上皮，さらに早期癌，また時には 浸潤癌という多段階のステップで発生している．ただし，重要な点はほとんどの症例では，異型 上皮にも癌にも進展しないということである．必然的に進行するわけではない．この一連の流れ はよく認識されているが，どの時点で異型上皮が発生し，さらに癌に変化していくのかはいまだ はっきりしていない．悪性変化の最も重要な前駆症状は異型上皮の存在である．バレット食道症 例は，異型上皮の異型度によって定められた間隔で，定期的に内視鏡検査を受けるべきである（表 20-1）．米国消化器病学会の最新のガイドラインでは，2 回連続して生検で異型上皮が認められな かった場合には，サーベイランスの内視鏡検査の間隔を延長してもよいとされており，3 年間隔 が推奨されている（Sampliner 2002）．必要な生検の個数はまだ決まっていないが，化生性変化の 長さによる．従来の生検プロトコールは前に記載したように，所見のある粘膜を 4 方向，2cm 毎 に採取するというものである（Sampliner 1998，Endlicher et al. 2001）．高度異型上皮については次 節で論じる． バレット食道でサーベイランスが必要なのは，食道腺癌のリスクが高まることと，かつその癌 の予後が悪いためである．しかしながら，サーベイランスの明白なデータがいまだなく，また議 論も分かれている．いくつかの研究では，サーベイランスで発見された癌は比較的早期であり， かつ予後も良好であることが示されている（Streitz et al. 1993，Peters et al. 1994，vanSandick et al. 1998，Corley et al. 2002）．しかしながら， サーベイランスを受けていないバレット食道症例のコホー ト研究では，9 年の追跡期間で，食道癌死は多くなく，わずか 2.5％であった（n=155）（VanderBurgh et al. 1996）．また，他の小規模な研究でもバレット食道症例の食道癌死は 9％にすぎなかった（Ell et al. 2000）． 酸分泌抑制もまた逆流防止手術も，バレット食道の悪性変化を明らかに減少させるには至って いない（Lagergren et al. 1999）．よって，緻密な内視鏡によるサーベイランスが標準的治療となっ ている（Sampliner 2002）．ただし，その費用は大きいものであり，バレット食道の悪性化の正 しい危険性とのバランスを計らなければならない．初回の評価が重要であって，2001 年米国に おける食道腺癌の発生率が大腸癌，肺癌，乳癌より 1/15 以下であることを考慮すると，サーベ イランスも国家的業務ではないと考えられている（Richter and Falk 1996，Arguedas and Eloubeidi ．対費用効果分析により，様々なサーベイランスプログラムの経済的影響と利 2001，Falk 2002） 益について調べられている（Inadomi et al. 2003）．予後，生活の質により補正された予後，ある いは癌症例数などの指標が用いられているが，様々な結果が示されている．それは結局のところ， 基礎となるバレット食道の罹患率や食道腺癌の発生頻度に左右されるからである（Arguedas and Eloubeidi 2001）．米国で，全国規模のサーベイランスが行われた場合，その総費用は 2 億 8990 万

表 20-1 バレット食道に対するサーベイランス 異型上皮

記録

内視鏡間隔

なし

2 回の内視鏡下生検

3 年毎

軽度

生検での最も高い異型度

異型上皮が観察されなくなるまで毎年

高度

癌との鑑別のために頻回の内視鏡専門 病理医の確認必要

多発；治療 粘膜不整；EMR

Sampliner 2002 より

第 20 章 バレット食道

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ドルと見積もられている（Arguedas and Eloubeidi 2001）．また，外来通院での治療コスト（内服 治療のみ）は 1 年あたり患者 1 人で 1241 ドルであるが，それは総費用のほぼ半分である（Arguedas and Eloubeidi 2001）．

異型上皮と癌 異型上皮はバレット上皮の化生性変化の領域内に発生し，また腫瘍性変化であり，最近では， バレット食道の発癌リスクの最も有力な指標とされている．異型上皮の異型度の判定は潰瘍性大 腸炎の判定法に基づいている（Riddell et al. 1983）．異型上皮の判定，異型度，判定の再現性にお ける観察者間の差異は未解決の問題である（Reid et al. 1988，Montgomery et al. 2001）．また，異 型上皮の判定がついた場合には，異型度にかかわらず，その領域の綿密な生検が共存する癌との 鑑別のために必要となる（Sampliner 2002）． 異型上皮は，軽度（low-grade），高度（high-grade），粘膜内癌に分類される．そして，段階的 発育をへて最終的に浸潤癌になると考えられている．段階的発育に要する時間は非常に差があり， 高度異型上皮から決して癌にならない症例もあるし，多くの軽度異型上皮は決して高度異型上皮 には発育しない．発見された時点での異型度でサーベイランスの間隔は推奨されている．最近の 提唱を表 20-1 に示す（Sampliner 2002）．異型上皮領域の集中的生検で軽度異型上皮が認められた 場合は，その後，年 1 回の内視鏡検査が勧められる．また，軽度異型上皮が認められた場合には， プロトンポンプ阻害剤による酸分泌抑制治療を積極的に開始すべきである． 高度異型上皮発見のためには，いかなる粘膜病変においても繰り返し内視鏡観察を行うことが 必要である．生検のためには，治療用内視鏡とジャンボ鉗子の使用が推奨される．また，高度異 型上皮の診断は，専門の病理医が行うべきである．また，その範囲も重要である．細胞異型ある いは構造異型が 5 個以下の crypt 1 ヵ所に限局されている場合，局所的 focal な高度異型上皮と定 義される．1 個の生検材料で 6 個以上の crypt が巻き込まれている場合と，2 個以上の生検で認め られる場合に，広範囲な（diffuse）高度異型上皮と定義される（Sampliner 2002）．広範囲高度異 型上皮は，局所的高度異型上皮に比較し，食道癌のリスクが 3.7 倍になると報告されている（Buttar et al. 2001b）．また，局所的高度異型上皮症例は，広範囲例に比較すると発見された後でも食道 癌になりにくいと考えられている（Buttar et al. 2001b）．このような知見から，高度異型上皮のサ ンプルは，経験豊富な病理医に送って診断してもらうことの重要性が認識されるようになった． もし，専門病理医に再度診てもらっても診断がはっきりしない場合には，速やかに生検を繰り返 すべきである．最新のガイドラインでは，局所的でも高度異型上皮症例は 3 ヵ月毎のサーベイラ ンスが推奨される．高度異型上皮症例は，その時点で腺癌が存在していなくとも，やはり食道腺 癌の最も危険な群であることには変わりない．高度異型上皮の発見が重要なのは，これらの中で 確実に 5 年間で腺癌になる症例が存在するからである．高度異型上皮で食道切除された症例の検 索では，11 ∼ 43％の症例で腺癌が発見されている（Heitmiller et al. 1996，Cameron and Carpenter 1997，Tseng et al. 2003）． 高度異型上皮症例のなかにも，実際消失したり，癌に発展しない症例もあり，そのような例では， 積極的治療は不要である可能性が示唆されている（Rabinovitch et al. 2001，Schnell et al. 2001）． コホート研究でも，強力な酸分泌抑制治療が行われた症例では，高度異型上皮が癌に進展せず， 変化しないことが報告されている（Cooper et al. 1998）．しかしながら，高度異型上皮症例では，3 ヵ 月毎，かつ 1cm 間隔の生検が早期癌を発見するための相変わらず有力な方法であることも示さ れている（Reid et al. 2000a）．高度異型上皮症例の治療決定は複雑であり，特に手術に適さない 合併症を有する症例では困難である．内視鏡的除去療法については，次項で記述する．色素内視 鏡や蛍光内視鏡はバレット食道の存在，特に腫瘍性病変の発見には有用であると考えられている

252 （Canto et al. 1996，2000，Sharma et al. 2001a）．広範に高度異型上皮が確認された症例では食道切 除が最も根治的治療であり，全身状態が手術適応となる症例では選択枝の 1 つとなるべきである （Sharma 2001b）．また，その結果も手術件数が多い施設では良好である．よって，適切な治療を 検討する際には，患者年齢と合併症との兼ね合いを考慮しなければならない．術式はバレット食 道の長さによって決められる（Rusch et al. 1994）．

生物学的指標 バレット食道に発生する腺癌は多段階進展をへて，特殊型化生性粘膜から異型上皮になり，さ らに早期癌，時に浸潤癌へと発展する（図 20-1）．これまで，様々な細胞学的あるいは分子レベ ルでの生物学的指標が，病態の進展や癌発生のリスクの指標とならないか検討されてきている． DNA 変化も含めた発癌の指標が明らかにされてきているが，いまだ多施設における日常診療に おいて活用されるには至っていない．それゆえ通常使える有力な指標がないのが現状である．そ のような指標が使えるようになれば，リスクを層別化し，内視鏡サーベイランスもさらに選択的 に行えるようになるはずである．また，発癌に結びつく遺伝子や細胞変化の知見がさらに蓄積さ れれば，癌になる前の危険領域を除去できる時期をさらに早めることが可能となる．

異型上皮 異型上皮の発見は，いかに広範囲にわたって，多くの生検を行うかにかかっている．擦過細 胞診も試みられたが，感度および特異度ともに芳しくなかった（Wang et al. 1997）．しかしなが ら，生検組織診断にも問題はある．すなわち，軽度異型上皮の診断が難しいこと，また，高度異 型上皮診断においては病理医間で差があることである（Reid et al. 1988，Montgomery et al. 2001）． 広範囲に生検を採取しても，高度異型上皮と浸潤癌の鑑別すら難しいと考えられている（Clark et al. 1996）．それゆえ，異型上皮のみが腺癌危険群の選別の理想的な指標ではなく（Ertan and Younes，2000），代わる手法がリスク層別化のためには必要である．

Aneuploidy バレット食道における DNA 異常が，DNA ploidy 分析により一施設で精力的に調べられた． Aneuploidy は発癌過程で起こる重要な染色体変化であり，また組織学的進展をも予測しうる （Barrett et al. 1999，Reid et al. 2001）．Aneuploidy の頻度は，バレット化生，軽度異型上皮，高度 異型上皮，そして癌となるにつれて増加する（Haggitt 1994）．食道腺癌では 90 ∼ 95％以上の症 例で発見されている．また，aneuploidy 部分が 6％を超えると，高度異型上皮と軽度との鑑別が 可能になる．よって，フロー・サイトメトリーによる異常は，組織診断がつく前に，高度異型上 皮や腺癌のより大きなリスク症例を見分けることが可能であると報告されている（Robaszkiewicz et al. 1991）．322 例のバレット食道における検討では，tetraploid ないし aneuploid DNA 症例は， そのような異常のない症例に比較して，有意に発癌のリスクが高いとされている（Reid et al. 2000b）．フロー・サイトメトリーと組織学的検索を合わせて，高リスクと低リスクをより確実に 鑑別する試みがなされている（Reid et al. 2000b）．Aneuploid 群のなかで，高度異型上皮および癌 症例において p53 変異がより高頻度で発見されている．

分子変化 17 番染色体短腕（17p）の loss of heterozygosity（LOH）は p53 を不活性化させ，この癌抑制遺 伝子は癌遺伝子（oncogene）としての機能を持つに至る．バレット食道において，17p の欠失（p53

第 20 章 バレット食道

253

site）は腺癌のリスクを増加させることが報告されている（Reid et al. 2001）．また，269 例の 17p LOH を有する症例では，3 年間の累積発癌率が 38％であったのに対し，欠失を有しない症例の 発癌率 3.3％であった（Reid et al. 2001）．Wu ら（1998）は，バレット食道粘膜，軽度異型上皮， 高度異型上皮，腺癌という一連の過程における 17p および 18 番染色体（18p）欠失について調査 を行っている．それによると，17p の欠失は，それぞれ 14％，42％，79％，75％の頻度で認めら れている．また，18p の欠失はやはりそれぞれ 32％，42％，73％，69％の頻度で観察された．さ らに， 17p かつ 18p 両者の欠失を有する症例は予後不良であることも明らかにされた （P=0.002） （Wu et al. 1998）． p53 変異は浸潤癌になる前の異型バレット上皮に認められる変化であり，腺癌のみならず，高 度異型上皮発生にも関与していると考えられている（Reid et al. 2001）．これらの変化は diploid cell でも観察されるが，高度異型上皮や癌のなかの aneuploid cell や multiple aneuploid cell でも認 められる（Neshat et al. 1994）．この結果は，p53 がバレット上皮における進展や，リスク評価の 有用な指標になりうることを示唆している（Ortiz-Hidalgo et al. 1998，Reid et al. 2001）．最近の研 究では，p53 蛋白の蓄積が，高度のみならず軽度異型上皮でも免疫組織化学的手法により観察さ れている．ただし，その程度は高度異型上皮において大きい（Ertan and Younes 2000）．また，バレッ ト腺癌における p53 蛋白の過剰発現も報告されている（Neshat et al. 1994）．p53 発現は変異を示 唆するが，遺伝子配列との比較において示されるように，偽陽性も起こりうる．よって，p53 陽 性は他の指標と合わせて有力なリスク指標になりうる． p16 染色体の欠失もバレット化生性上皮で観察されており，従来指摘されていない染色体変 化が起きており，それがまた発癌の要因となる異常であるかもしれない（Wong et al. 2001）．ま た，ほかの遺伝子変化もリスクの層別化に役立つ可能性がある．ゲノムハイブリダイゼーション によって認められる染色体 7q33-q35 の欠失は，軽度から高度異型上皮において増加しているが， 有力な診断法になるかもしれない（Riegman et al. 2002）．特徴的なことに，DNA ミスマッチ修復 に障害を来すマイクロサテライト不安定性は，バレット食道や食道腺癌ではまれである（Wu et al. 1998，Kulke et al. 2001）．

増殖活性 LSBE の腸上皮では増殖活性が増加しており，crypt の平均 proliferative index や増殖帯も有意に 増加している（Gillen et al. 1994，Hong et al. 1995）．肛門側食道や胃・食道接合部の腸上皮にも同 じような増殖活性の増加が認められており，発癌のリスク増大の同様の過程であることが示唆さ れている（Gulizia et al. 1999）．酸への曝露が増殖を増加させ，アポトーシスを減少させるが，バレッ ト食道における腸上皮化生から異型上皮，さらには腺癌への変化においても重要な役割を果たし ていると考えられている（Souza et al. 2002）．

シクロオキシゲナーゼ -2 最近，シクロオキシゲナーゼ（COX）-2 酵素の発現が，バレット食道や食道腺癌において 認められた（Wilson et al. 1998，Zimmerman et al. 1999，Shirvani et al. 2000）．ある研究では，バ レット食道の COX-2 レベルは正常の 3 倍に増加しており，選択的 COX-2 阻害剤の治療後には COX-2 やプロスタグランジン E2 のレベルが有意に低下すると報告されている（Kaur et al 2002）． COX-1 および COX-2 は，アラキドン酸からのプロスタグランジンの生合成を制御している． COX-2 はサイトカイン，成長ホルモン，発癌プロモーターらによって誘導され，アポトーシス を抑制し，血管新生を刺激し，さらには腫瘍細胞の浸潤性や転移能力に影響を及ぼすことが示さ れている（Sinicrope et al. 2004 のレビュー参照）．プロスタグランジン生合成やほかの炎症メディ

254 エーターが，粘膜損傷を介して発癌に関与している可能性がある．COX-2 は NSAIDs の標的であ り，それらは選択的 COX-2 阻害剤も含めて，動物モデルではバレット食道における化学予防効 果（chemopreventive effect）が示されている（Buttar et al. 2002b）．

治療 バレット食道の治療目標は，GERD 症状のコントロールと修復された食道粘膜の維持である． また，バレット型組織の消失あるいは除去，ひいては腺癌の予防も治療目的である．

内科的，外科的治療 内科的あるいは外科的治療によって，バレット食道が消退するか否かは重要な疑問である．バ レット食道の自然経過は，内科的治療によっても，内視鏡サーベイランスによる定期的生検によっ ても変わりうる（Sampliner 2000）．バレット食道の消退は，その長さや面積の減少で認識できる ものであり，時にその領域内に扁平上皮の島状粘膜が出現する．ただし，消退の程度を把握する のは困難である．腸上皮化生が再生した扁平上皮の下にもぐるかもしれないからであり，それは 偽消退と呼ばれる状態である（Sampliner 2000）．生検は異型上皮から腺癌への進展の鑑別には有 用であるが，生検によって完全な消退を証明するのは難しい．長期間に及ぶ臨床研究では，プロ トンポンプ阻害剤による継続した酸分泌抑制治療は細胞増殖を抑え，バレット食道の分化を促進 するが，そのような効果の臨床的意義はいまだ不明である． プロトンポンプ阻害剤は強力な酸分泌効果を有し，また副作用も少ないことから，現在では最 も有力な内科的治療となっている（Falk 2001）．プロトンポンプ阻害剤により，ある症例ではバレッ ト食道内の島状扁平上皮の増加が報告されているが，それが完全な消退を示すものかどうかは， まだ十分なデータがそろっていない（Sampliner 2000，Castell 2001）．手術適応の症例では，酸逆 流防止手術が適応となる．Fundoplication はほとんどの症例で逆流症状をコントロールできるが， 通常バレット化生性上皮は残存する（Haag et al. 1999）．逆流防止手術がバレット食道の発生や 進展を抑制しうるかどうかについては，相反するデータが報告されている（Lagergren et al. 1999， Klaus and Hinder 2001）．Klaus と Hinder（2000）はバレット食道の高度異型上皮や癌への進展が， 逆流防止術後では内科治療中に比較して少なくなると報告している．一方，スウェーデンからの 報告では，両者に差がなかったとされている．しかしながら，重要な点は，外科的治療後でも内 科的治療後でも，それら単独では完全な消退を示した症例はほとんどいないということである． 現在以上に有力な治療法が確立されるか，あるいは正しく予想可能である指標が開発されるまで は，バレット食道で高度異型上皮を有する症例に対しては，食道切除が標準治療と考えられる．

内視鏡的除去術 従来の治療が満足いくものでなかったことから，酸分泌抑制療法に合わせて新しい内視鏡的粘 膜除去術が開発された（Sharma 2001a）．この新しい治療法の目的は化生性円柱上皮の除去である． 新しく再生する粘膜は腸上皮化生円柱上皮ではなく，扁平上皮であることを前提として，除去術 後直ちに強力な酸分泌抑制治療が開始される．現在までに，熱による除去（焼灼術），粘膜切除術， 光線療法の 3 手法が行われている．しかしながら，これらの治療がバレット食道の腫瘍性変化に 与える影響ははっきりしていない． 最終目標は特殊型円柱上皮を正常扁平上皮に置換することである．バレット化生性上皮を除去 することは，理論的には悪性への変異も取り除くことになる．新しく再生した扁平上皮の下に円 柱上皮が残存し，かつ悪性への可能性を維持しているかどうかに関心がよせられている（Grade

第 20 章 バレット食道

255

et al. 1999）．除去の深さが不十分であったり，あるいは食道粘膜の幹細胞が不可逆性の変化をす でに来しているかもしれないからである．除去術に続いて，高用量のプロトンポンプ阻害剤によ る酸分泌抑制治療が円柱上皮の再生を妨げることが示されている（Overholt 2000a）．そのような 治療が，食道扁平上皮の再生に最も適していると考えられている（Overholt 2000a）． 今後，検討しなければならない重要な点は，どの層（深さ）まで除去すべきかである．また， 安全性，実行性，費用なども検討しなければならない．粘膜除去術は，外科治療に適さない症例や， 臨床治験で行われるのが望ましい．また，粘膜除去術を行うに際しては，異型上皮の程度，範囲， 症例の年齢も考慮すべきである（PaciÀco and Wang 2002）．

内視鏡的焼灼術 電気凝固，アルゴン - プラズマ凝固，Nd：YAG レーザー，アルゴンレーザーなどが焼灼術に 利用されている．光線療法と Nd：YAG レーザーは腫瘍性病変に使われ，電気凝固，アルゴン プラズマ凝固は異型のないバレット粘膜に対して施行されている．これらの治療法によりバレッ ト粘膜が除去されることは示されているが，腺癌のリスクを減少させるかどうかは確立されてい ない（Wang and Sampliner 2001）．よって，長期間に及ぶ発癌リスクのコントロールはいまだ示さ れていないし，多くの研究は再生した扁平上皮の下に円柱上皮が残存していることを示している． どういった症例が最も恩恵を受け，またどの治療法が最も効果的であるかは，今後の研究の成果 を待たなければならない．

内視鏡的粘膜切除 内視鏡的粘膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）は，食道表在癌や胃癌に対して行わ れる．最近，高度異型上皮あるいは早期食道腺癌への適用が注目されている．超音波内視鏡検査 は EMR 可能かどうかの判断のために必要である．T0 あるいは T1N0 で，粘膜筋板までにとどま る病変が，この手法で治療されうる．また，高度異型上皮に対しても，手術の代替治療として EMR は行われている．しかしながら，EMR はいまだ研究的段階であり，バレット食道に対して， 安全かつ有効かどうかはまだ示されていない．ただし，最新の報告では，EMR は T1 病変に対し ては en bloc で切除でき，その後の外科的摘出標本では，97％の症例で遺残病変が認められなかっ た．

内視鏡的光線療法 光線療法はバレット食道の異型上皮に対して，非外科的治療として行われる．最終目標は，異 型上皮の根絶である．その効果は，photosensitizer と使用波長により異なっている．食道切除の 適応とならない症例に対して，あるいは研究プロトコールの一環として行われるべき手法である （Overholt 2000b）．Photosensitizer の副作用は重篤なものはないが，合併症としては食道狭窄が起 こりうる．治療法決定に際しては，これらを考慮し，またそれぞれの効果を比較しなければなら ない（May et al. 2002）． 光線療法は，およそ 80％の症例で高度異型上皮のコントロールが可能である．長期経過はまだ 報告されていないが，初期の段階としては有力な治療法である（Wang 2000，Wang and Sampliner 2001）．しかしながら，光線療法後，数ヵ月してから高度異型上皮が観察される．これは，おそ らく組織学的消退は得られても，遺伝子異常は持続するためと考えられている．そのため，異型 上皮の組織学的除去のみでは，光線療法の結果としては不十分かもしれない（Krishnadath et al. 2000）．遺伝子変化が残存するため，粘膜上皮は光線療法後でも，組織学的改善にもかかわらず， 高度異型上皮や腺癌への可能性を有すると考えられている（Krishnadath et al. 2000）．

256 内視鏡的粘膜切除と光線療法 EMR と光線療法は早期食道癌に対して，併用して行われている（May et al. 2003）．17 例の検 討では，併用療法で表在癌が除去され，かつ発癌の可能性のある粘膜も消失された（Buttar et al. 2001a）．さらに最近の 103 例の報告では，光線療法に Nd：YAG photoablation を併用し，酸分泌 抑制療法を継続して行うことで，バレット食道の長さが短くなり，高度異型上皮が除去されて， 腺癌のリスクを減少させたとされている（Overholt et al. 2003）．

化学予防 ある種の薬剤が発癌やバレット食道の進展を抑制しうるかもしれない．症例コントロール研 究（Farrow et al. 1998，Langman et al. 2000）や最近のメタアナリシス（Corley et al. 2003）では NSAIDs が食道腺癌の頻度を減少させることが示されている．これらのデータは，NSAIDs が有 効な化学予防薬剤になりうることを示唆している．確かに，選択的 COX-2 阻害剤は，バレット 上皮の培養細胞の増殖を抑制し，プロスタグランジンの投与によって回復することが観察されて いる（Buttar et al. 2002a）．COX-2 阻害剤は COX-2 を発現しているバレット由来の腺癌細胞のア ポトーシスを増加させる（Souza et al. 2000）．動物実験では，非選択的 COX（sulindac）および選 択的 COX-2（MF-tricyclic）阻害剤が，食道癌の発生を抑制し，かつ化学予防効果も持つことが 示されている（Buttar et al. 2002b）．これらの知見から，NSAIDs が有力な化学予防剤であり，ヒ トにおいても，食道癌の発生を減少させる可能性が示唆されている．バレット食道もしくは異型 上皮症例に対する選択的 COX-2 阻害剤の臨床治験が進行中である． 限られた症例ではあるが，difluoromethylornithine（DFMO）も調べられている．DFMO は，粘 膜内ポリアミンの合成における律速酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤であ る．DFMO は様々な動物実験で，発癌を抑制しうることが示されている．さらに，バレット上 皮由来の培養細胞の増殖をも抑制することも観察されており，治療への可能性が示唆されている （Garewal et al. 1998）．Gerner ら（1994）は 8 例のバレット食道患者に経口で DFMO を投与した． DFMO はバレット上皮においてポリアミンを減少させ，特にスペルミジンが減少することが示さ れた．しかし，まだこのポリアミンの減少が発癌を抑制しうるかどうかの研究はなされていない． 化学予防はまだ日の浅い領域であり，今後の研究や新しい薬剤により，バレット上皮の発癌プロ セスを中断させるという難問に光が当てられるであろう．他の領域で研究されている予防策がす でに食道にも応用されているのである．

■ キーポイント ■ ・ バレット食道は，正常扁平上皮内に発生する化生性変化である． ・ バレット食道は，多段階進展を経て腺癌に進行しうる前癌状態である． 経て腺癌に進行しうる前癌状態である． て腺癌に進行しうる前癌状態である． ・ GERD はバレット食道の確実な危険因子である． ・ サーベイランス内視鏡の適切な間隔，頻度は，異型上皮の異型度による． ，異型上皮の異型度による． 異型上皮の異型度による． ・ 高度異型上皮症例には食道切除が適応となる．内視鏡的除去術はまだ研究段階ではある が，症例によっては適応となる．また臨床試験でも行われている． ・ 食道切除のみが，バレット上皮を除去し，したがって発癌の可能性を根絶しうる唯一の 治療である．

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監訳者あとがき この度，機会があって本書，『M.D. Anderson Cancer Care series』の 1 つである『Gastrointestinal Cancer（消化器癌） 』の翻訳ならびにその監修を担当させていただいた．テキサス大学の MD ア ンダーソン癌センターは，癌研究において米国のみならず世界の最高峰の施設の 1 つであり，そ このトップレベルの医師，研究者が執筆した本書は，様々な意味で大変勉強になる本である． 全体の構成としては 20 章から成っているが，その内の約半分が大腸肛門疾患に当てられ，残 りの半分ずつが総論的内容と大腸以外の各疾患についての記述である．内容の背景としては，序 文にもあるように，米国においては癌死の 2 番目が消化器癌によるものであり，特に大腸癌がそ の多くを占めていることを反映している．この点においては，わが国における消化器癌の状況と やや異にしているが，本書の内容の基本は，消化器癌の的確な診断，治療の仕方のみならず，今 後の大きな課題である早期診断と予防のために，MD アンダーソン癌センターがどのように取り 組んできているかが詳細に述べられていることである． したがって，本書は単なる消化器癌についての参考書ではなく，消化器癌の診断，治療，予防 へのアプローチの仕方，考え方を述べており，大変勉強になる．さらに，病気に対する考え方や 医療制度における日米の相違も背景にあり，わが国の方が進んでいる点や，逆に学ぶべき点も少 なくなく，その意味でも参考になる． 今回の翻訳に当たっては，教室員ならびに教室の関係者に担当をしてもらった．日々の日常診 療や研究で多忙な中，辞書や参考文献を片手に勉強しながら頑張ってもらったことに，心より感 謝したい．最終的には一字一句までこだわり，また，わかりやすい表現になるよう可能な限り努 力したつもりであるが，不十分なところがあるかと思われる．それは一に監訳者の責任である． 最後に，このような機会をいただいたシュプリンガー・ジャパン株式会社の関係者の皆様に御 礼を申し上げる次第である． 平成 19 年 6 月吉日 東京大学大学院消化管外科学・代謝栄養内分泌外科学 教授 上西 紀夫

索引

数字

E

3 段階式消化器症状対処プログラム....... 113,

ECF ............................................................... 159

114, 187 5- フルオロウラシル（5-FU）........... 84, 109, 177-181, 183, 213 18q 染色体欠失.............................................. 12

EGFR ...................................................... 14, 159 ELF ............................................................... 159 ErbB ................................................................ 14 ERCC1 .......................................................... 159 ERCP....................................................... 29, 134

A

EUS ......................................................... 29, 134

AJCC staging guideline .................................... 1

EUS-FNA............................................ 29, 33, 35

AJCC 進行度分類.........................2-7, 164, 176 Amsterdam 基準..................................... 76, 100

F

Amsterdam II 基準 ......................................... 76

FAMTX......................................................... 159

Aneuploidy.................................................... 252

FAP.................................................................. 67 FDG................................................................. 19

B

FUP ............................................................... 159

basaloid ......................................................... 175

future liver remnant, FLR ............................. 128

belly board .................................................... 107 Best Supportive Care，BSC......................... 215

G

brachytherapy................................................ 214

gastrointestinal stromal tumors, GIST .......... 191 GERD............................................................ 248

C

GIA ステープラー ...................................... 143

CA19-9 値..................................................... 134 Carney の三徴 .............................................. 192

H

CEA............................................................... 119

HCC .............................................................. 141

CIMP 陽性大腸癌.......................................... 12

hepatic artery chemotherapy，HAC............. 123

cloacogenic 癌 .............................................. 175

HER................................................................. 14

&ORVWULGLXPGLIÀFLOH ...................................... 113

HIV........................................................ 173, 182

COX 阻害薬 ................................................... 68

hMLH1...................................................... 75, 77

CPN................................................................. 35

hMSH2...................................................... 75, 77

CT 検査 .................................................. 18, 133

hMSH6...................................................... 75, 77

CT 大腸鏡 ...................................................... 66

HNPCC ............................................. 67, 75, 100

D

HNPCC に関する国際共同研究グループ .. 77 hPMS1............................................................. 75

diÁuoromethylornithine（DFMO）............. 256

hPMS2............................................................. 75

DNA ミスマッチ......................................... 100 DNA メチル化............................................... 53

I intraoperative radiation therapy，IORT ....... 214 Ivor-lewis 切除 ............................................. 165

264 J

Z

J 型結腸嚢 .................................................... 106

Zollinger-Ellison 症候群 ................................ 36

K

ア

Karnofsky performance status, KPS ............. 211

アムステルダム基準................................... 100

Kit ................................................................. 198 イ L

胃癌............................................................... 155

long segment バレット食道 ........................ 246

異型上皮....................................................... 251

loss of heterozygosity（LOH） ................... 252

移行上皮癌..................................................... 75

Lynch............................................................... 75

胃食道逆流症....................................... 155, 245 遺伝カウンセリング............................... 76, 77

M

遺伝子カウンセラー............................... 76, 77

MH-908........................................................... 33

遺伝子検査................................................75-77

MRCP.............................................................. 31

遺伝子相談外来............................................. 76

MRI ................................................................. 18

遺伝性大腸癌................................................. 99

MSI ........................................................... 75, 77

遺伝性非ポリープ性大腸癌........... 67, 75, 100

MSI 陽性大腸癌 ............................................ 12

一次予防......................................................... 59

Muir-Torre 症候群.......................................... 75

イマチニブ................................................... 204 イリノテカン......................................... 88, 111

N

インスリノーマ............................................. 36

nonsteroidal anti-inÁammatory drugs, NSAIDs

陰性予測値..................................................... 60

........................................................... 45, 54 ウ P

右側結腸......................................................... 75

p53 変異........................................................ 253 PEG ................................................................. 30

エ

PEJ .................................................................. 30

栄養チューブ............................................... 137

PET.......................................................... 19, 101

エストロゲン受容体抗体............................. 11

PTC ............................................................... 135

嚥下困難....................................................... 156

PVE ............................................................... 144

炎症性腸疾患................................................. 48

R

オ

radiofrequency ablation, RFA ............... 126, 146

黄疸症状....................................................... 135 嘔吐............................................................... 156

S

オキサリプラチン................................. 84, 111

Savary-Guillard 拡張器.................................. 30

オクトレオチド................................... 114, 213

SEMS .............................................................. 36 short segment バレット食道 ....................... 246

カ 回腸直腸吻合................................................. 78

T

化学予防......................................................... 66

TGFB Type II レセプター ............................. 75

化学予防剤................................................... 256

TNM 分類..................................................... 102

化学療法............................... 104, 109, 177, 188

total mesorectal excision............................... 103

角化性扁平上皮癌....................................... 175

索 引

265

ガストリノーマ............................................. 36

ゲムシタビン....................................... 135, 217

仮想大腸内視鏡............................................. 66

下痢............................................................... 221

家族性因子............................................... 50, 53

原発性肝癌................................................... 141

家族性大腸腺腫症......................................... 67

原発巣不明の転移性癌................................. 11

括約筋温存術............................................... 106 カハールの介在細胞（ICC）.................... 199

コ

カペシタビン................................................. 88

抗悪性腫瘍薬......................................... 99, 111

カルチノイド腫瘍....................................... 125

甲状腺転写因子 1 等..................................... 11

カルノフスキー・パフォーマンス・

光線療法....................................................... 255

ステイタス........................................... 211

肛門縁癌............................................... 173, 174

肝移植........................................................... 125

肛門管癌............................................... 173, 176

肝細胞癌....................................................... 141

肛門癌....................................173-183, 185, 188

感度................................................................. 60

肛門周囲癌................................................... 174

肝動注化学療法........................................... 123

肛門腺癌....................................................... 175

肝動脈化学塞栓術....................................... 152

肛門直腸輪................................................... 173

間葉系腫瘍....................................................... 9

肛門弁........................................................... 173

緩和治療....................................... 158, 169, 211

黒色腫........................................................... 175 姑息治療......................................................... 39

キ

骨盤神経叢................................................... 106

偽陰性............................................................. 60 喫煙........................................................... 49, 55

サ

機能性神経内分泌腫瘍................................. 36

在院死亡率................................................... 167

偽陽性............................................................. 60

再肝切除....................................................... 123

急性胆管炎............................................... 31, 32

細径内視鏡..................................................... 33

狭窄形成術..................................................... 30

サイトケラチン 7.......................................... 11

局所化学療法............................................... 152

サイトケラチン 20........................................ 11

局所再発....................................... 103, 105, 157

サイログロブリン......................................... 11

局所進行食道癌........................................... 167

三次予防......................................................... 59

局所切除....................................... 106, 107, 115 近接照射療法............................................... 214

シ

金属ステント......................................... 36, 169

子宮体癌......................................................... 75 シクロオキシゲナーゼ（COX）-2 酵素.. 253

ク

自己拡張型金属ステント............................. 36

空腸瘻チューブ........................................... 158

歯状線........................................................... 173 シスプラチン............................... 177, 181, 183

ケ

集学的治療................................................... 163

経胸的........................................................... 165

術後化学放射線療法................... 111, 136, 157

経肛門的 MRI 検査 ..................................... 102

術後放射線療法........................................... 107

経肛門的超音波検査................................... 102

術前ステージング......................................... 33

経食道裂孔的............................................... 165

術前化学放射線療法................... 111, 135, 168

経皮経肝カテーテル................................... 135

術前化学療法............................................... 156

経腹的........................................................... 165

術前放射線療法........................................... 102

外科手術....................................................... 163

術中照射療法............................................... 214

血管合併切除............................................... 137

小細胞癌....................................................... 175

266 小腸癌............................................................. 75

ソマトスタチン受容体シンチグラフィー.. 36

消化管悪性腫瘍............................................. 39 消化管間質腫瘍........................................... 191

タ

焼灼術........................................................... 255

大腸癌..................................................... 59, 115

上皮腫瘍........................................................... 9

大腸癌肝転移............................................... 119

上皮増殖因子受容体..................................... 14

大腸癌再発................................................... 119

常染色体優性遺伝......................................... 75

大腸癌リスク............................... 45, 47, 54, 55

食道気管瘻..................................................... 36

大腸内視鏡..................................................... 64

食道腺癌....................................................... 248 食物繊維....................................................... 226

チ

神経内分泌腫瘍............................................. 36

超音波検査法................................................. 17

進行度分類....................................................... 1

超音波内視鏡................................. 29, 134, 165

――胃癌 ....................................................... 2

超音波内視鏡ガイド下針生検..................... 29

――肝外胆管癌 ........................................... 5

腸管外病変..................................................... 75

――肝細胞癌 ............................................... 3

腸機能........................................................... 224

――結腸直腸癌 ........................................... 7

超細径内視鏡................................................. 30

――膵癌 ....................................................... 6

直腸癌............................................................. 99

――胆嚢 ....................................................... 4 浸透率............................................................. 75

テ 手足症候群................................................... 113

ス

低位前方切除術........................................... 106

膵癌......................................................... 34, 133

低分化型......................................................... 75

膵頭十二指腸切除....................................... 137 スキルス....................................................... 156

ト

スクリーニング............................................. 60

特異度............................................................. 60

ステープラー............................................... 142

特殊型円柱上皮化生................................... 246

ステント....................................................... 135

突然変異................................................... 75, 76 突然変異解析................................................. 66

セ 性機能........................................................... 106

ナ

生検............................................................... 134

内視鏡下ステント留置術............................. 29

生殖細胞系列変異......................................... 75

内視鏡下経皮胃瘻造設術............................. 29

セツキシマブ................................................. 89

内視鏡下経皮空腸瘻造設術......................... 30

セレコキシブ........................................... 68, 89

内視鏡的逆行性胆管膵管造影............. 29, 134

腺癌............................................................... 163

内視鏡的粘膜除去術................................... 254

全結腸切除............................................... 75, 78

内視鏡的粘膜切除....................................... 255

穿刺吸引（FNA）細胞診断....................... 134

内分泌腫瘍....................................................... 9

腺腫―癌連鎖................................................. 59

軟性 S 状結腸鏡 ............................................ 61

全直腸間膜切除........................... 103, 105, 115 前立腺アルカリフォスファターゼ............. 11

ニ 二次予防......................................................... 59

ソ 組織学的分類................................................. 10 側方郭清............................................... 105, 106

乳頭切開術..................................................... 31

索 引

267

ネ

ヘリコバクター・ピロリ........................... 249

粘液嚢胞......................................................... 33

便潜血検査............................................. 61, 100 便秘............................................................... 221

ハ

扁平上皮癌................................................... 163

ハーモニックイメージング......................... 17 ハイリスク家系............................................. 76

ホ

吐気............................................................... 156

ポートサイト再発......................................... 39

パクリタキセル........................................... 217

放射線化学療法.... 99, 104, 106, 113, 163, 176,

バリウム注腸................................................. 64 バルーン拡張器............................................. 30

181, 182, 185, 187, 188, 213 放射線療法.....99, 104, 107, 109, 177-181, 183,

バルーン拡張術............................................. 33 バレット食道....................................... 155, 246

188 補助化学療法................................110, 111, 115 補助放射線化学療法................................... 103

ヒ

保有者............................................................. 78

脾温存........................................................... 157

ホルモン補充療法......................................... 49

非開胸抜去術............................................... 165 非角化性扁平上皮癌................................... 175

マ

微小膵癌................................................... 32, 35

マイクロサテライト不安定性.. 12, 75, 77, 100

非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）

マイトマイシン C........................177-180, 183

..................................................... 45, 49, 55

マトリックスメタロプロテイナーゼ....... 159

ヒトパピローマウイルス........................... 173 皮膚腫瘍......................................................... 75

ミ

肥満................................................................. 48

ミスマッチ修復遺伝子..................... 12, 13, 75

フ

ム

腹腔鏡..................................................... 39, 134

ムチン産生性................................................. 75

腹腔神経総ブロック..................................... 35 腹腔洗浄細胞診........................................... 156

メ

腹直筋周囲の腫瘤......................................... 36

免疫染色......................................................... 77

腹板....................................................... 107, 183 腹部膨満....................................................... 156

モ

腹膜播種....................................................... 155

門脈塞栓術........................................... 128, 144

プラスチックステント................................. 32 フルオロウラシル......................................... 84

ヨ

プロトンポンプ阻害剤............................... 254

葉酸................................................................. 48

噴門癌........................................................... 155

陽性予測値..................................................... 60

噴門側胃癌................................................... 155

予後因子....................................................... 122 予測残存肝................................................... 128

ヘ

予防的結腸切除術......................................... 78

閉塞性黄疸..................................................... 31 併用療法....................................... 104, 115, 177

ラ

ベストサポーティブケア........................... 215

ラジアル型..................................................... 33

ベバシズマブ................................................. 88

ラジオ波焼灼術................................... 126, 146

ヘリカル CT................................................... 18

268 リ リニア型......................................................... 33 臨床検査室改善法......................................... 77 リンパ腫........................................................... 9 リンパ節廓清............................................... 156 ル 類基底........................................................... 175

◆
監訳者


上西紀夫（かみにし みちお） 昭和 49 年 東京大学医学部卒 東京大学大学院教授 日本消化器外科学会会長 日本消化器癌発生学会理事長 日本消化器病学会理事 日本消化器内視鏡学会理事 など

◆
編 者

+BGGFS
"
"KBOJ
.% Department of Gastrointestinal Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 4UFWFO
"
$VSMFZ
.% Department of Surgical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center /PSB
"
+BOKBO
.% Department of Radiation Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 1BUSJDL
.
-ZODI
.%
+% Department of Gastrointestinal Medicine and Nutrition The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

◆
シリーズ編者


"NBO
6
#V[EBS
.% Department of Breast Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 3BMQI
4
'SFFENBO
.%
1I% Immunology/Molecular Biology Laboratory Department of Gynecologic Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

謹 告 本書籍に記載されている薬剤情報に関しては，著者・編集者・訳者ならびに出 版社は正確を期するよう最善の努力を払っています．しかし，記載された内容が あらゆる点において正確かつ完全であることを保証するものではありません． 薬剤をご使用になる際は，まず医薬品添付文書をご確認の上，最新情報を参照 し，読者ご自身で十分な注意を払われるようお願いいたします． シュプリンガー・ジャパン株式会社

.%アンダーソン癌センターに学ぶ癌診療 消化器癌 発 行 編 者 監訳者 発行者 発行所

印刷所

定価（本体 円＋税）

2007年7月3日 J.A. アジャニー / S.A. カーリー / N.A. ヤンヤン / P.M. リンチ 上西 紀夫 深田 良治 シュプリンガー・ジャパン株式会社 〒102-0073 東京都千代田区九段北1-11-11 第2フナトビル TEL (03) 6831-7005（営業直通） 三松堂印刷株式会社 <検印省略> 許可なしに転載，複製することを禁じます． 落丁本，乱丁本はお取り替えします．

ISBN 978-4-431-71226-8 C3047 ©Springer 2007 Printed in Japan

http://www.springer.jp