Comprehensive Pharmacy Review

1 Drug Product Development in the Pharmaceutical Industry G u r vi n d e r S i n gh R ek h i L e o n Sh a r ge l

I. INTRODUCTION A. Ac t i ve p h a r ma c eu t i ca l i ng r e d ie n t ( AP I ) 1 . A d ru g su b s ta n ce i s th e A P I o r c om po n en t th at p r od uc es ph a rm ac o lo gic a l a c ti vi t y. 2 . Th e A P I m a y b e p r o du c e d b y c h e m i ca l s y n t he s is , r e co v e r y f r om a na tu r a l p r o du c t, en z y m a t ic re ac ti o n , r ec om b in an t D N A tec h no l og y , fe r m e n ta t io n , o r a c om b in a ti o n o f t he s e p roc es s es . F u rt h e r p u ri fi c at io n of t he A P I m a y b e n ee d e d b e f o re it c a n b e u s e d i n a d r ug pr o du c t. 3 . A new c he m ic a l e n ti ty ( N C E ) i s a d ru g s ub s tan c e wi t h u nk no wn c li ni c al , t o xi c o l og ic , p h y s i c al , a nd c h em ic a l p r op e r ti es . I n a d di t io n , t he U . S . F oo d a n d D ru g A d m in is t ra t io n (F D A ) c on s id e rs an N C E a s a n AP I t ha t ha s n ot be e n a ppr o ve d fo r m a rk e ti n g i n t he U ni t ed S t a t es . 4 . Th e id e n ti t y, s t r e n g th , q ua l i t y, a n d p u r i t y o f a d ru g s ub s ta nc e d e pe nd o n p r o pe r c o n tr o l o f t h e m an u f ac tu r i ng an d s y n th e tic p ro ce s s . B . D r u g p r od u c t 1 . A d r u g p r od uc t i s t h e f i n i s he d d o sa g e f o r m (e . g . , ca ps u le , ta bl e t, in j ec t ab l e ) t h a t c on t ai ns th e A PI , gen e r al l y in as s o c i a ti on wi t h o th e r e xc i p i en ts , or in er t i n g re d ie n ts . 2 . Th e e xc i pi en t s i n t he d r u g p r od uc t m a y af f ec t t h e fu nc t io na l it y a nd pe r fo r m an ce o f t he dr u g p r od uc t , i nc lu d in g m o di fi ca t io n o f th e r a t e o f d r ug s u bs t an c e re l ea s e, i m p ro vi ng d ru g s t ab il i t y , a n d m as k i ng t he dr u g t as t e . 3 . D i ff e re n t a p p r oa c he s a r e ge ne r a ll y us e d t o p ro d uc e d r ug p ro d uc ts th a t c on t ai n N C E s , p ro du c t l in e e xt e n s i on s , ge n e ri c d r ug pr o du c ts , a n d s p ec i al t y d ru g p r o du c ts . C . N ew d r u g p r o du c t d eve l o p m en t D r u g p ro du c ts c on t ai n ing N C E a re de ve l op e d s eq u e nt i a l l y i n th e f o ll o wi ng p ha s e s . 1 . P r ec l i ni c al . A ni m a l ph a r m a c o lo g y a nd to xi c o lo g y d at a a r e o b ta i n e d t o d e te r m i n e t h e s a fe t y an d e f f ic ac y of t h e d ru g . Be c a us e l i tt l e i s k no wn a b ou t t h e h um a n an d t h e t h e r ap eu t ic / to xi c o l og ic po t e nt i al , m an y d r ug p ro du c ts wi l l n o t r ea c h t he m a r k et p la c e . N o a t te m p t i s m ad e t o de v e l o p a f i na l f o rm ul a ti on d u ri ng t he pr ec l in ic a l st a g e. N o n c l in i ca l st u d ie s a r e n o nh um a n s tu di es t ha t m a y co n ti nu e at an y s tag e of r e s ea r ch to ob t ai n a d di tio n al in f o rm a ti on c o nc e rni n g t h e p ha r m a c o lo g y a nd t o xi c o l og y o f t h e d r ug . 2 . P ha s e I a . A n I n ve s t ig a t io n al New D r ug ( I N D ) a pp l ic at io n fo r hu m a n t e st i ng i s su b m i t te d to t h e F D A. C li n ic al te s t i ng t a k e s p la c e af t e r t he I ND a p pl ic a ti o n is s u bm it t ed . P.2

b . H e al t h y v ol u nt e e rs a re us e d i n p ha se I c li ni c a l s t ud ie s t o d e te r m i n e d rug t o l er a nc e a nd t o xi c it y . c . Fo r or a l d r ug ad m i ni s tr a t io n , a s im p le ha r d g ela t i n ca ps u le fo r m u l at i on c o nt a in in g t h e A PI is us ua ll y u s e d fo r I N D s t ud i es . d . To xi c o l o gi c s t u di es — in c lu di n g a cu t e, c h r on ic , s u bc h ro ni c , a nd m u ta g en i c i t y — a nd o t h e r su c h s t u di es in v a ri o us an im al s p ec i es a r e p l an n ed du r in g th is ph as e . 3 . P ha s e I I a . A l im i te d n um b e r o f pa t i en ts wi t h th e d is e as e o r c o n di t io n f o r wh ic h t he d r ug wa s d e ve l op ed a re t re a te d un d e r c lo s e s u pe r v i s i on . b . D os e - re s p o ns e s tu d ies , bi oa va i la bi l it y , a nd pha r m a c ok in e ti cs a r e p e r for m e d t o d e t e rm in e t h e o pt im um do s ag e re gi m e n fo r t re a tin g th e d is e as e. c . S af e t y i s m ea s u r ed b y a t t em pt i ng to de t e rm in e t h e t h e r ap e u ti c i n d ex (r a t io o f t o xi c d os e t o e f f ec ti v e do s e ). d . A dr u g f o rm ul a ti o n h av i n g go o d p h ys ic o -c h em ic a l s ta bi l it y i s d e vel op e d. e . C h ro n ic to xi c i t y s t u di es a re s t a r te d i n t wo s pe c i e s ; su c h s t ud i es n o rm a lly l a s t m o r e t ha n 2 y e a rs ' du r a ti o n . 4 . P ha s e I I I a . La r g e- s c a le , m u l ti c ent e r c l in i ca l s t u d ie s a r e p e r f or m e d wi t h t h e f in a l d o s a g e f o r m d e vel o pe d i n p ha s e I I . Th es e s tu d ie s a r e d on e to de t e rm in e t h e s af et y a n d e f f ic ac y o f t h e d ru g p r o du c t i n a l a r ge pa t ie n t p op u la t io n wh o ha v e th e d is e as e o r c o nd i ti on f o r wh i c h t he dr u g wa s d e v e lo p ed . b . S id e e f f ec ts ar e m on i to r e d . I n a l a r ge po pu l at io n , n e w t o xi c e f fe c t s m ay o c cu r t h a t we r e n o t e v i de n t i n p r e v i ou s c li ni c a l tr i al s. 5 . S ub m i s s io n o f a N ew D r u g Ap p l i c a ti o n ( N D A) . A n N D A i s s ub m i t te d t o t h e F D A f o r r e vie w a n d a p pr o v a l a f t e r t he c o m p le t io n o f c li n ic al t ri a ls th a t s h o w t o t h e s a ti s fa c t i on of t he m e di c a l c om m u n it y t h at t he dru g p ro du c t is e ff ec t i v e by a l l p a r am e te r s a nd is re as on a bl y s af e a s d em o ns t rat e d b y a ni m a l a n d h um an s tu di es . 6 . P ha s e I V a . A f te r th e N D A i s s u bm i t t ed , a n d b e fo r e a pp r o va l to m a rk e t t h e p r od uc t i s o b ta i ne d f r o m t he F D A , m an u fa c t ur i n g s ca l e -u p ac ti v i t ie s o c c u r . S c al e -u p i s t he inc r e as e i n t h e b a tc h s i z e f r om th e c l i ni c a l b a tc h , s u bm is s i o n b a tc h , o r b o th to t he fu ll- s c a l e p r o du c ti on ba t c h s i z e , us i ng th e fi ni sh e d, m a r k e te d p ro du c t. b . Th e d ru g p r od uc t m a y b e i m p r o v e d as a r es u lt o f eq u ip m e n t, r eg u la t or y , s up pl y , o r m a r ke t d em a nd s . c . A dd it i on a l c l i ni c a l s tud i es m a y be p er f o rm ed in s p ec i al po p ul a ti on s , s uc h a s t h e e l de r l y, pe di a t ri c , an d ren a l -i m p a ir e d, t o o bt a in i n f o rm a ti o n o n t he ef f ic ac y o f t he d r u g i n t h es e s u b je c t s . d . A dd i ti o na l c li ni c a l s t ud i es m a y be p er f o rm ed to d e t e rm i ne if th e d r u g c a n be us ed f o r a n e w o r a d di t io n al l ab e li n g i nd ic a ti o ns . 7 . P ha s e V a . A f te r th e F D A g ra n ts m a rk e t a pp r o v a l o f t he dr u g , p r od u ct de ve l op m e nt m a y c o nt i nu e . b . Th e d r ug f o rm u l at i o n m a y be m o di f ie d s li gh t l y a s a re s ul t o f d a ta ob t ain e d d u r in g th e m an u fa c t u ri n g s c a le - u p a nd v a li da t io n p r o c e ss es .

c . C ha n ge s i n d ru g f o rm u l a ti o n s ho ul d al wa y s b e wi t h in th e s ca le - u p an d po st a p p ro va l c ha n ge ( S U P AC ) g u id el i ne s . D . P r o d uc t l in e e x t en s io n s a r e d os a ge fo r m s in wh i c h th e p h ys i ca l f o rm o r s t r en g th , b u t n o t t he us e o r in di c at io n , o f th e p r od u ct ch a ng es . P ro du c t l in e e xt e n s i on is u s ua ll y p e rfo r m ed du r in g p h as e I I I, IV , o r V. 1 . D e vel o pi n g a t r a ns de rm a l p at ch wh e n on l y ta b le t s h a ve b e en a v ai la b le , f o r e xa m p l e :

•

P r o g es t er o ne

•

N i c ot i ne

•

E s t r ad io l

•

N i t r o gl y c e ri n

2 . Ad d i t i o na l s t r e ng t h s— a s l o ng as th es e s t re ng t hs a re wi t h in t he to t al d a il y d os e , f o r e xa m pl e :

•

I b u p ro f en

P.3

3 . C o n t ro l l ed - r e le a se or m o d i fi e d - re l ea s e d os ag e fo r m s wh e n o nl y a n im m e d ia t e r e l ea se do s a g e f o rm is av a i l ab l e. Th i s is an on g oi n g p r oj ec t fo r al l b r an d c om p an i es ; a lm os t e v e r y N C E h as o r wi l l e ven t ual l y h a ve a m od i fi e d -r e le as e d os a ge f o r m o f t h e im m e d ia t e- r el e as e p r od uc t . E . B i o l og i c p r o du c t s 1 . A b i ol o gi c p ro d uc t i s an y v i r u s , se r um , to xi n , an t i to xi n , va c c i ne , b l oo d , b l oo d c om p on e nt o r d e ri v a t i v e, a l le r ge n ic p r o du c t , o r an a lo g ou s p r od uc t ap pl ic a b le t o t he p r e ve n ti on , t re a tm en t , o r c u re of di s e a s e s o r i nj u ri e s . 2 . B io l og ic pr o du c t s a r e a s ub s e t o f d r ug p ro d uc ts , di s t i ng ui sh e d b y t he i r m a nu f ac tu r i ng p ro c e s s es ( b io l og ic v s . c h e m i c a l ). I n ge n e ra l , t he te r m d r ugs in cl u de s b i ol o gi c p r od uc ts . 3 . B i ol o g ic l ic e ns e a p pli c a t io n ( B L A) . B io lo g ic p r o du c ts a r e a p pr o v e d fo r m a rk e ti n g u nd e r t h e p rov i s i on s o f t h e P u bl ic H eal t h Se r vi ce ( P H S ) A c t. F . G e n e ri c d r u g p ro d uct s 1 . A f te r pa t e nt ex p i r a ti on o f t h e A P I a n d / o r b r and d r ug pr o du c t, a g en e ric d ru g p r o du c t m a y b e m ar k et ed . A g e ne r ic d ru g p r od uc t i s t he r ap e ut ic a ll y e qu i va l en t to t h e b r a nd na m e d ru g p r od u c t an d c o nt ai n s t he s am e a m o u nt o f t he d ru g in t he s a m e t yp e o f d os ag e f o rm ( e. g. , t ab le t , l i qu id , i n je c ta ble ) . 2 . A g e ne r ic d ru g p r od uc t m us t b e b i oe q u i va le n t ( i . e. , ha v e th e s am e r a te a nd e xt e n t o f d r u g a bs or p ti on ) t o t he b ra n d d r ug pr od u c t . Th e re f o re , a g en e ric d ru g p r o du c t is e xp e c te d t o g iv e t h e s am e c l i ni c a l r e s po n s e ( C ha p te r 7 ). Th es e s t ud ie s a r e no rm a ll y p e rf o rm e d wi t h h e al t h y h u m a n v ol un t e e rs . 3 . S om e g en e r ic p r od u c ts a re no t a b so r be d ; f o r so m e o th e rs bi o eq ui va l enc e i s n o t a g o o d m a r k e r . Un d e r t ho s e c o n di t io ns , c o m pa r a t ive c l i n ic a l t r i a ls or s t u di e s wi t h

p h a r ma c o d yn a m i c e nd p o i n ts a re c o ns id e r ed to m ea su r e th e e qu i v a le nce o f t wo p r o du c ts . I n ha la t io n p r od u c t s a n d n on ab s o r b ed d r u g p r od uc t s f al l i n to thi s c a te go r y. 4 . Th e ge ne r ic d ru g p r odu c t m a y d i ff e r fr om t he br a n d p r od uc t i n ph ys i c a l a p p ea r a nc e (i . e. , s i z e , c o l o r, s h a pe ) o r in th e am o u n t a nd t y pe o f e xc i p ien t s u s e d i n t h e fo rm u la t io n . 5 . A g e ne r ic d ru g p r od uc t m a y n o t d if f e r i n b ot h th e qu al i ta t i ve a n d t he qua n t it a ti v e c om p os it i on s f o r l iq u id s , i n je c t a bl es , s em is ol i ds , t r a ns d er m al p a tc h es , i nha l a ti on p r o du c ts , a nd op h th a lm ic p ro d uc ts , u n le ss a d equ a t e s a f e t y s t ud ie s h a v e b e en p e r f or m e d . 6 . B ef o r e a g e ne r ic dr u g p r o du c t is m a rk e te d , t h e m a nu f ac tu r e r m us t s ub m i t an Ab b r e vi a t e d N ew D r u g Ap p l i c a t i on ( AN D A) t o t h e F D A f o r a pp r o v a l. B ec a us e p r e cl in ic a l s a f e t y a n d e f fi c ac y s t u di es ha v e al r ead y b e en pe r f o rm ed fo r the N D A a p p ro ve d b r a nd p ro du c t, h um a n b io e qu i v al e nc e st u d ie s, in s te ad o f cl i ni c al t r ia ls , a r e ge ne r a ll y r eq u i re d f or t h e A N D A . Th e c he m i s tr y, m an u f ac tu r in g , a nd co n t r ol s r e q ui r em e nt s f o r t h e g ene r i c d ru g p r o du c t a re s im i l a r to th os e fo r th e b r an d na m e d r u g p r od uc t . G . S p e ci a l t y d r u g p r o d u c t s a r e e xi s t i ng pr o du ct s de v e lo p ed as a n e w de l i ve r y s ys t em o r fo r a n e w t h e ra p e ut ic in di c at io n . Th e sa f e t y an d e f fi c a c y of t he d r u g p r o du c t we r e es t ab l is hed i n t he in i ti al N D A - ap p ro v e d do sa g e f o rm . F o r exa m p l e , th e n i t ro g l yc e r in t ra ns d e rm al d e li v e r y s y s t em ( pa tc h ) wa s d e v e lo p ed af t e r e xp e r i en c e wi t h n i t ro g l yc e ri n s u bl in gu a l t a bl e ts .

II. PRODUCT DEVELOPMENT. F o r ea ch d ru g , v a r i ou s s t u d ie s a r e r eq u i re d t o d ev e l o p a s a fe , ef f ec t i v e, an d s t ab l e d o sa g e f o rm . A. N e w c he m ic a l e n ti t i es 1 . P r e fo r m u la t i on is th e c ha r ac t e ri z a t io n o f th e p h ys ic al an d c he m i c a l p ro p e r ti es of t h e a c ti v e dr u g s ub s t a nc e a nd do sa g e f o rm . Th e t h e r ap eu t ic in di c a t io n o f t h e d r u g a n d t h e r o ut e o f ad m i ni s tr a t io n di ct a te th e t y pe of d r u g p ro d uc t o r dr u g d eli v e r y s ys t em (e . g. , im m e di a te r e l ea s e , c o nt r ol l ed r el eas e , s up p os it o r y , p a r en t era l , t r a ns d er m al ) th a t n ee ds t o be de v e l op e d. a . P r ef o rm u la ti o n a c t i v i tie s a r e u su a ll y p e rf o rm ed d u ri n g t h e p re cl i ni c a l s ta g e . H o we ve r , t h es e a c ti v i ti es m a y c o n ti n ue in t o p ha se s I a nd II . b . Th e fo l lo wi n g i n fo r m a ti o n i s o bt a in ed d ur i ng p re f o rm u la ti o n . P.4

( 1 ) P h ys i c a l , i nc lu di n g pa r t ic le si ze an d s ha p e, cr y s t a ll in i t y, p o l ym o r ph is m , de ns i t y, s u r fa ce a re a , h y g r os c o pic i t y (a b il i t y to ta k e up and r e ta i n m o is t u re ) , a n d po wd e r flow ( 2 ) S o lu b i li t y, i n c lu di n g i n t ri ns ic di s s o lu ti o n , p H s o lu bi l it y p r o f i le , a n d g en e r al s o lu bi l it y c ha r ac t er is t ic s i n v a ri o us s o l v en ts ( 3 ) C h em i ca l , i nc lu d in g s u r fa c e en e r g y , p H s t ab il i t y p ro f il e , p K a, te m p e r at u r e s t ab i li t y ( d r y o r un d er v ar i o us hu m i di t y c o n di t io ns ) , a nd e xc i pi e nt in t e ra c t io n s

( 4 ) An a l yt i c a l m e t ho d s d e v e l op m e n t, in cl u di ng de ve l o pm en t o f a s t a bi li t y i n di ca t in g m e th o d ( m e as u r es b o th th e A P I a nd th e re l at e d su b s t a nc es ) , a nd c l ea n ing m e t ho ds 2 . F o rm u la t i o n d e ve lo pm e n t i s a c on t in u in g p r oc es s . I ni t ia l d r ug f o rm ul at i o ns a r e d e ve l op ed f or ea r l y c l in ic a l s tu di es . W he n t he s ub m iss i on of an N D A is co n s i d er e d, t h e m an u fa c tu r e r a t te m pt s to de v e l op th e fi na l (m a r k et e d) d os ag e f o rm . Th e do se of t h e d r u g a nd th e ro u te of a dm i ni s t r a ti o n a re im po rt a n t i n d e te rm i ni ng t he m o di f ic at i on s n ee d ed . a . I nj e c ta b le ( 1 ) A fi na l i n je c t a bl e d r ug p r od uc t i s u s u al l y de vel o p e d i n th e p r ec li n ic al ph a s e . ( 2 ) Ma j o r c o nc e rn s i nc lud e th e s t ab il i t y of th e d ru g in s o lu t io n a n d t he s te r i li t y o f t he p r o du c t. ( 3 ) B ec au s e f e w e xc i p ien t s a r e a ll o we d in in je c ta b le p ro d uc ts , th e f o rm ula t o r m us t c h oo se a f in a l p r od uc t ea r l y in t he de v e l op m e n t p r o c e ss . ( 4 ) I f t he f o rm ul at i on is c h a n ge d , b io a vai l ab il i t y s tu d ie s a r e n o t r eq u i re d f or i n t ra ve n ou s s ol u ti on in j ec t io ns be c au se th e p r o du c t i s i nj ec t ed di r ec tl y i nt o t he b o d y. ( 5 ) F or m u l at i on c h an g es m a y re q ui r e a cu t e t o xi c it y s t ud i es . b . T op i ca l ( fo r l oc a l a pp l i c at i o n ). In c l u de s a n tib a c t e r ia ls , a n ti f un g al s, c o r ti co s te r oi ds , a n d l oc al a ne s t h et ic s . ( 1 ) Th e fi n al d o s a ge f orm f or a t o pi c a l d r ug p ro du c t i s us u al l y de v e lo p ed d u r in g p h as e I s t u di es be c a us e a n y m a j o r f o rm ul a ti on c ha n g es m a y re q ui r e f u r the r c l in ic a l t r i al s . ( 2 ) Th e re l ea s e of t he d ru g f ro m t he m a t ri x i s m ea s u re d i n v it r o wi t h va r i ou s d i f fu si o n c e l l m o d el s . ( 3 ) S ig n if ic a nt p ro bl em s e n c o u nt e re d wi t h l oc a ll y a c ti n g t op ic a l d r ug pr o duc t s i n cl ud e l oc a l i r ri t a ti on , s k i n s e n is ti z a t io n a n d s y s t e m i c d r ug ab s o r p ti o n. c . To p i ca l (f o r s ys t e m i c d r u g a b s o rp t i o n) . In c l ud e s d r ug de li ve r y t h ro u gh t he s k in ( t r a ns de r m a l ) , m u c o u s m e m b ra ne s (i nt r a na s a l ) , an d r ec ta l m uc os a . ( 1 ) A pr o to t y p e f o rm u la tio n is d e ve lo p ed fo r ph ase I . ( 2 ) A fi na l to pi c a l d r u g pr o d uc t i s d e v el o pe d d u rin g p h as e I I I a f t er t he a va i la b le t e ch n ol o g y a n d d es i re d s y s t em ic l e ve ls a r e c on s i d e re d . d. Oral ( 1 ) P r ot o t y pe do s ag e f o rm s a r e o f te n d e v e lo pe d d u r in g th e p r e cl i n ic a l ph a s e t o e n su r e t h at t he dr u g is op t im a ll y a v a il ab l e a nd tha t t he pr o du c t di s s o l ves i n th e g a st r o in t es ti n al t ra c t . ( 2 ) I n t he ea r l y s t ag es o f p r o du ct de ve l op m e n t, ha r d g el a t in ca p su l e d os a g e f o rm s a r e of t en de v e l op ed f o r p h a se I c li ni c a l tr i al s. I f t h e d r u g sh o ws e ff ic ac y , t h e s am e d r u g f o rm ul a ti o n m a y b e u s ed in ph as e I I s t ud i es . ( 3 ) Fi n al p ro d uc t d e v el op m en t b e gi ns wh e n th e dr u g pr o c e ed s d u ri n g p has e II an d b e f o re in it i at i ng ph as e III c li ni c a l s t ud ie s . 3 . M a r k et e d P ro d uc t . Co n s i d er a ti o ns i n th e d e ve l op m en t o f a f in al do s ag e fo r m i n cl ud e th e f o ll o wi n g : a . C ol o r , s ha pe , s i z e , t as t e , v i s c os i t y , s en si ti vi t y , sk i n f ee l , a nd ph y s ic al a p p ea r an c e o f t he do s a ge f o rm b . S i ze a nd s h a pe of th e p ac k a g e o r c on t ai n e r

c . P ro d uc ti o n e qu i pm en t d . P r od uc t io n s i te e . C ou n t r y of o ri gi n i n wh i c h th e d r u g is to b e m an u f ac tu r e d f . C o un t r y in wh i c h t he dr u g wi l l b e m ar ke t e d B . P r o d uc t l in e e x t en s io n s a r e g e ne r al l y de f in ed as d ru g p r o du ct s c on t ai n in g a n N D A - a p p ro v e d d r u g i n a d i f fe r e nt do s a g e s tr e ng th o r i n a di f fe r e nt do s a ge f o rm ( e . g ., m o di f ie d re l ea s e , o r a l l iq ui d ) . 1 . O r a l p r o d uc t li n e e x te n s io n s a . Th e s im p le s t do s a g e fo r m t o d e v e lo p i s a di f fer e n t d os a ge s t r en g th of a d r ug in a t a b le t o r c a ps ul e . O n l y bi o eq u i v al e nc e s tu di es a re n ee d ed . P.5

b . A mo d i fi e d - re l ea s e do s ag e f o rm is m o re di f f ic u l t t o d e ve lo p wh e n o nl y a n i m m e di a te - r el e as e d os ag e fo r m e xi s t s . C li n ic al tr i a ls a r e n o rm a ll y r eq u i re d . c . C on si d er a ti o ns i n d e ve l op i ng th e s e do sa ge f o rm s a r e s i m i l a r t o t ho s e fo r t he fi n al d r u g p r od uc t (s ee I I. A . 3 ). d . M a r k e ti n g h as a r ol e i n th e c ho ic e o f th e d os ag e fo r m . e . B ec au s e t he o ri gi n al b r a nd d ru g p r o du c t in f o rm a ti o n co n t ri b ut es t o t he b o d y o f k n o wl e dg e a b ou t t h e d r ug , no p re f o rm ul a ti on is ne e d ed . Al l o t he r fa c t o rs c o ns id e re d f o r th e o r i gi na l p r o du c t ar e s i m i la r . If t he re l at i on b e t we e n in vi t r o di ss ol ut i o n a nd i n vi vo b i oa v a il a bi li t y is k n o wn , th e i n no v a t or c an p r og r e s s t o a fi ni s h e d d o s a g e f o r m r e la t i v el y q ui c k l y . f . R e g ul a t o r y a p p r o va l is ba s e d on th e f o ll o wi n g: ( 1 ) A na l y t ic al an d m an u fa c tu r i ng c o nt r ol s ( 2 ) S t ab il i t y i n fo r m a t io n ( 3 ) B io a v a il ab i li t y an d b io e q ui v a le nc e s t ud ie s ( 4 ) C li n ic al t ri al s (i n t h e c as e o f m o di f ie d - re le a se d os a ge fo r m s ) g . A ne w t h e r ap eu t ic in dic a ti o n f o r a d r u g r e qu i res ne w e f f i c ac y s t u d i e s a n d a ne w N D A. 2 . L iq u i d p r o du c t l i n e ex t e n si o ns a . I f t he c u r r en t m a rk e ted p r od uc t i s a l i qu i d p re pa r a ti o n , t he n t h e s am e fa c to r s a s f o r th e s ol i d o r al do s a ge f o rm s a r e c on s i de r e d ( s e e I I. B . 1. a , b , c , d , e , f an d g ). b . I f t h e m a r k e t ed p ro duc t is a s o li d o r al do s a g e f o r m a nd th e p r o du ct li ne e xt e n si o n i s a li q ui d , p ro d uc t d e v e lo p m e n t m u s t p r oc ee d wi th c a u ti o n b ec au se t he rat e an d e xt e n t o f a bs o r pt i on fo r li q ui d a n d s ol id do s a g e fo r m s m a y n ot be th e s am e . c . R eg u l at o r y a p p r o va l r e q ui r es ( 1 ) A na l y t ic al an d m an u fa c tu r i ng c o nt r ol s ( 2 ) S t ab il i t y i n fo r m a t io n ( 3 ) B io a v a il ab i li t y an d b io e q ui v a le nc e s t ud ie s ( 4 ) S a fe t y s t u di es (e . g ., d e p en di n g o n t he d ru g s u b st a nc e , lo c al i r r i ta t io n) ( 5 ) C li n ic al t ri al s , i f t h e ra t e a n d e xt e n t of d ru g ab s o rp t io n a r e d r as ti ca l l y a l t er e d f r o m t he o ri g in al do s a g e f o r m C . C o m b in a t io n p r o d uct s a re m a de u p o f t wo o r m o re r eg ul a te d c om p one n ts ( e. g . , d r u g /d e v ic e , b io lo g ic /d e vi c e, d ru g /b i ol og ic , or d ru g / d e vic e/ b io l og ic ) th a t a re

p h ys ic al l y , c h em i c al l y , or o t he r wi s e c om bi n ed o r m i xe d a nd p ro du c ed as a si n gl e e n t it y. 1 . Th e se m a y be t wo o r m o r e s e p a ra t e p ro d uc ts p a ck ag e d t og e th e r i n a s i n gl e p a ck ag e o r as a un i t a nd m a y be c om p os ed o f d ru g an d d e vic e p r o du c t s , d e v i c e an d b i ol o gi c p r od uc ts , or bi o lo g ic an d d r ug p ro d uc ts . 2 . A n e xa m pl e i s a n i nha l a ti on s t e r oi d ( e .g . , b ec l o m e t ha so n e i nh al a ti o n a e r os ol ) in wh i c h th e de v i c e c om p on e n t is im po r t an t fo r d e liv e r y o f t he s t e ro i d.

III. PREAPPROVAL INSPECTIONS (PAIs) A. Th e m a n uf ac t u ri n g f ac i li t y is i ns p ec t ed b y th e F D A a f te r an N D A , a bb r evi a t e d a n t ib io t ic dr u g a pp l ic at i on ( A A D A ) , o r A N D A i s s ub m it t ed an d b e fo r e t h e ap p li c a t io n i s a p p ro v e d . B . A P A I m a y al s o be in it i a te d i f a m a jo r ch an g e is r ep o r te d i n a s u pp l em en t a l a p pl ic a ti o n t o a n N D A, AA D A , o r A N D A . C . D u r in g th e PA I , t h e FD A i n v es t ig a to r : 1 . P e r fo r m s a ge ne r a l c u r r e nt go o d m an u fa c t u rin g p ra c t ic e (c G MP ) i n s pe c ti o n r e l at i ng s p ec i fi c a ll y t o t he d r ug pr o du c t in t e nd ed f o r th e m a rk e t 2 . R e vi ew s t h e d e v el opm e nt r ep o r t t o v er i f y th a t t h e d r ug p ro du c t h as e no u g h s u pp o r ti ng do c um en t at i on t o e ns u re a v al id a te d pr o d uc t a n d a ra t io n al e f or t h e m a nu f ac tu r i ng di r ec ti o ns 3 . C o ns u l ts th e c h em is tr y , m an u f ac tu r in g , a nd c o n t r ol ( C MC ) s ec t io n o f th e N D A , A A D A , o r A N D A a nd de te r m in es th e c ap a bi li t y o f t h e m an u fa c t u r er t o p rod u c e th e d r u g p r od uc t as d es c ri b ed P.6

4 . V e r if i es t he t ra c e a bi lit y o f th e i n fo r m a t io n s ubm i tt e d i n t he C MC s e c ti on t o t h e o r i gi n al l a bo r a to r y n ot e bo o k s , e le c t ro ni c i n fo rm a ti o n , a nd ba tc h re c o r ds 5 . V e r if i es a nd en s u r es t h a t al l th e q u al it y s y s tem s a r e i n p la ce to m a n ufa c tu r e t h e p r o du c t s o it r e ta in s t h e i d en t i t y , s t re ng t h , q ua li t y, a nd pu r i t y o f th e d r u g pr o d uc t t h a t we r e a pp r o v e d b y t he c e n te r . 6 . R ec o mm e n ds ap p ro v a l fo r th e m an u fa c tu r e o f t h e d r ug p ro du c t b as ed o n th e s t a tu s o f t h e i ns pe c t i on

IV. SCALE-UP AND POSTAPPROVAL CHANGES (SUPACs) A. P u r p o s e . Th es e g ui de l in es a re in t en d ed to r ed u c e th e n u m b e r o f m anu f ac t u ri n g c h an g es th a t r eq u i re pr e- a p p ro va l b y t h e F D A . Th e gu id e li n es a r e p u bl ish e d b y t he F D A o n t h e I nt e r ne t (h t tp: / / ww w. f d a . g o v / c de r /g u ida n c e / in d e x. h t m ) . B . F u nc t i o n. Th es e g u ide l in es p ro v i d e r ec om m e nd a t io ns to s p on s o r s o f ND A s , A A D A s , a n d A N D A s d u rin g th e p os t ap p r o v al pe r io d wh e n 1 . Ma k i ng s l ig h t c ha ng e s i n t h e a m o un t of th e e xc i p i en t to ai d i n t h e p r oce s s i ng of t h e p r o du c t du r in g s c a l e-u p 2 . C ha n gi n g t he s it e o f m a nu f ac tu r e

3 . S ca l i ng u p ( in c re as i ng ) o r s ca l i ng d ow n ( d ec r e a s i ng ) th e b a tc h s i ze of t h e f o r m u l at io n 4 . C ha n gi n g t he m a nu f ac t u r in g p ro c es s o r eq u i pm e n t C . Th e F D A m us t b e n o tif i e d a bo u t a p r o po se d c ha n g e t o a d r u g p r od uc t th r o ug h d i f fe r e nt r eg u l a to r y d o c u m e n ta t i on , d e pe n di ng o n th e t y pe of c h an g e p ro p os e d. 1 . An n u a l re p o r t . C h an ge s th a t a re u nl ik el y t o h av e a n y d et ec t ab l e e ff ec t o n f o r m u l at io n qu al i t y a n d pe r f o rm an c e ca n b e i ns t itu t e d wi t h o ut ap p r o v al b y t h e F D A a n d re po r t ed an n ua ll y . Exa m p l e s o f t h es e c h a ng es in c l u de : a . C o mp l ia n ce wi t h an of f i c i al c o m p en d iu m b . L ab e l d es c r i p ti o n o f t h e d r u g p ro d uc t o r ho w i t is s u pp li e d ( n ot in v o l vin g do s a g e s t r en g th o r d os ag e f o rm ) c . D el e ti on o f a n i n g re d ie n t th a t a f fe c t s o n l y t h e c o lo r of th e p r o du c t d . E xt e n s io n o f th e e x pi ra t i o n d a te ba s e d o n fu ll s h el f -l i fe da t a o b ta in e d fr o m a p r o t oc ol ap p ro v e d i n th e a p pl ic a ti on e . C o n ta i ne r an d c l o su re s ys t e m f o r t he d ru g p ro d uc t (e xc e p t a ch a ng e in c o nt a in e r s i z e f o r n on s o li d do s a g e f o rm s ) ba se d o n eq ui v a l en c y to t he app r o ve d s ys t em u n de r a p r ot oc o l a p p ro v e d i n th e a pp l ic at io n o r p ub li s h e d i n a n o f fic i al c om p en d iu m f . A d di t io n o r d e le t io n o f a n a l t e r na t e a na l yt i c a l m e t h od 2 . C h an g es be i n g e f fe ct e d ( C B E ) s u p pl e me n t . C h a n ge s t ha t pr o ba b l y wo u ld no t h a ve an y d e te c t a bl e e f fec t bu t re qu i r e so m e v a li da t i on ef f o rt s r e qu i re s p ec i fi c d o cu m e n ta t io n , d ep e nd in g on th e c ha n ge . A s upp l em e n t is s ub m i t t ed , a nd t he c h an g e c a n b e i m p l em ent e d wi t ho u t p r e v io us ap pr o v a l ( C B E -0 ) b y th e F DA o r , i n s om e c as es , th e F D A has 30 da y s to r e v ie w t h e c h a n ge ( C B E -3 0 ) . F D A m a y r e j ec t t h is su pp l em en t . E xa m ple s o f re a s o ns fo r s u bm it ti n g a s u pp l em en t i nc l ud e a . Ad d i t i o n o f a new s pe c i f ic a t io n o r te s t m e t ho d o r c h a ng es in m e th o ds , fa ci li t ie s , o r co n t ro ls b . L ab e l c ha n g e t o a dd o r s t r e ng t he n a c o nt r a ind i c a t io n , wa r n i ng , pr e c au t i on , o r a d ve r s e r ea c t i on c . Us e o f a d i f fe r e n t f a ci l i t y t o m an u fa c tu r e t he d r u g s ub s t a nc e a nd d ru g p r o du c t ( t h e m an u fa c tu r in g p r oc e s s in t he ne w f a c i l it y d oe s n o t d i ff e r m at e ri a ll y f ro m th a t i n t h e fo rm e r f a c i li t y , an d th e ne w f a c il it y h as r ec eiv e d a s a ti s f ac t o r y c G MP i ns p ec ti o n wi t h i n th e p r e v i ou s 2 y ear s c o v e r in g t h at m a nu f act u r in g pr oc e s s ) 3 . P r e -a p p r o va l s u pp l em e n t . C h an g es th a t c o u ld h a v e a s ig n if ic a nt e ff ec t on f o r m u l at io n qu al i t y a n d pe r f o rm an c e r eq u i re s p ec if i c d oc um en t a ti on . Th is s u pp l em en t m us t b e a p pr o v e d be f o re th e p r op o se d c h a n g e is in i ti a te d . Ap p r op r i at e e xa m p l es fo r p re - ap p r o va l s u pp le m en t a r e : a . A dd i ti o n o r d el e ti o n o f a n in g r ed i e nt b . R e la xa t i o n o f t h e l im its f or a s p ec i f ic a t io n P.7

c . Es t ab li s hm en t o f a n ew r eg u l a to r y a n a l yt i c a l m e t h od d . D e le t io n o f a sp e ci f i ca t i o n o r re g ul a to r y a na l yt i c a l m e th od

e . C ha n ge in th e m e th o d o f ma n u fa c tu r e of th e dr u g pr o du c t, in cl ud i ng cha n gi n g o r r e l a xi n g a n i n - pr oc e s s c o n t r ol f . E xt e n s io n o f th e e x pi r a t i o n d a te o f t he d ru g p ro d uc t b a s e d o n d a ta ob ta i ne d u n d er a n e w o r re v i s ed s t a b il i t y t e s t in g p r o to c o l th a t wa s b e en ap p ro ve d in t he a p pl ic a ti o n D . W hen an y c h a ng e t o a d r ug pr o du c t is p ro po s e d , th e m an u fa ct u r er m us t s h o w t h a t t h e r es ul t an t d ru g p ro d uc t i s b i oe q u i va le n t an d t he r a pe u t ic a l l y e q u i va l e n t to t h e o r i gi na l a p pr o v e d d ru g p ro du c t ( s ee C ha p te r 7 ) . 1 . A m i n o r c h an g e is a c h an g e t ha t h a s m i ni m al p o te n ti a l t o h a v e a n a d ve r s e e ff e c t o n th e i d en t it y , s t r e ng t h, q u al i t y, p u ri t y , or po t enc y o f t h e p r od uc t a s t h e y m a y r e l at e to th e s a fe t y o r e f fe c ti v e n es s o f t he p ro d uc t . I f t h e p ro p os ed ch an ge is c o ns id e re d m in o r b y t h e F D A , bi o eq u i val en c e m ay b e de m o n s t r a te d b y com p a ra t i v e d i ss ol u ti on p ro f il es f or t he o ri g in a l a nd ne w f o r m u l a t io ns . 2 . A m a j o r c ha n g e is one t ha t ha s s u bs t an t ia l p ot e n ti a l t o h a v e a n a d v e rs e e f fe c t o n th e i d en t it y , s t r e ng t h, q u al i t y , p u ri t y, or po t enc y o f a p ro d uc t a s t he y m a y r el a te t o t he s a fe t y o r e f fe c ti v en e s s o f th e p r o du ct . If t he p r op os ed c h a ng e i s c on s id e re d m a jo r b y t h e F D A , b i oe qu i v a le n c e m us t be de m on s t ra t ed b y an in vi v o b i oe q ui v a l en c e s t ud y c om p a ri ng t he or i gi n al a n d n e w f o r m u l at i on s.

V. GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMPs) a r e re g ul a ti o ns d e v e lo ped b y t he F D A. G MP s a r e m i ni m u m r e qu i re m e n ts th a t th e i n du s t r y m us t m ee t wh e n m an u fa c tu r in g , p r oc es sin g , p ac k i n g, o r h ol d in g hu m an an d ve t e r i na r y d ru gs . Th es e r e g ul a ti o ns , a ls o k no wn a s c G M P s, es t ab li s h c ri te r i a f o r p e r so nn e l, f ac il i ti es , a n d m an u fa c tu r in g p r oc es s es t o e ns u re th a t t he f in is h e d d r ug p r o du c t h as th e c o rr ec t id e n ti t y , s t r en g th , q u al i t y, a nd pu r i t y c h ar ac t e ri st ic s . A. G o o d Ma n u f a c t u ri n g P r a c ti c e s a r e d esc r i be d in t he C o de of Fe d e ra l Re g ul a ti o ns ( C F R ) , t it l e 2 1, s e c t io n s 2 1 0 a n d 2 11 . B . Q u a l i t y c o n t r o l ( Q C ) i s th e g r ou p wi t hi n t h e m a n u fa ct u r e r t ha t i s r es p on s ib le f o r e s ta b li sh in g pr oc e s s a n d p r o du ct sp ec i fi c a t io ns . 1 . S pe c i fi c a ti o n s a re t he c ri t e ri a t o wh ic h a d ru g p r o du c t s h ou l d c o n fo r m t o be c o ns id e re d h a v i ng ac c e pt a b le qu al i t y fo r it s i nt e nd e d u s e . 2 . Th e Q C un i t t e st s th e p r o du c t an d ve ri f ie s t hat t h e s p ec i fi ca t io ns a re m e t . Q C t e s ti ng in c l u de s t he ac ce p t a nc e o r r ej e c ti o n o f t h e i nc om i ng r a w m a t e ria l s, p a ck ag i ng c om p on e nt s , d r u g p r od uc t s , wa t e r s ys t e m , a nd en vi r on m e n ta l c o nd i ti on s ( e . g ., he a ti n g, v e n ti la t ion , ai r - c o nd i ti o ni ng , ai r qu a li t y , m i cr o bi al lo a d ) t ha t e xi s t d u r in g th e m an u fa c t u ri n g p r oc es s . C . Q u a l i t y a s s u r a n ce (Q A) i s t h e g r ou p wi t hi n th e m a nu f ac t ur e r t h at de te r m in es t h a t t h e s y s t em s a nd f ac i l it i es ar e a d eq u at e a n d th a t th e wr i t te n p r oc ed u re s a r e f o l lo we d t o e ns u re th a t th e fi n is he d d r ug p ro d uc t m ee t s t he ap p li c a bl e s pe c if ic a ti o ns f o r qu a li t y . P.8

STUDY QUESTIONS

D i r e c t i on s : E a c h s t a te m e n t i n t h is s ec t io n c an be c o r r ec t l y c om pl e te d b y o n e o r m o r e o f th e s ug g es t ed ph r a s e s . C ho o s e th e c o r re c t an s we r , A - E: 1 . H ea l t h y h u m a n vo l u nt e e r s a r e us e d i n d r u g d e ve l o pm e n t f o r I . p ha s e I te s t in g af t e r th e su b m is s io n of a n i nve s t i g a t io n al n ew d r u g ( I N D ) a p p l ic a t io n . I I . ge n e r ic d r ug de ve l op m e n t f o r a n ab b r e vi a te d new d r u g a p pl i ca t i on ( AN D A) s u b mi s si o n . I I I . ph a se II I te s t in g ju st b e f o re t he s ub m is s ion o f a n ew d r u g a p p li c at i o n ( N D A) . A i f I o nl y is c o r r ec t B i f II I on l y is c o r re c t C i f I a nd I I a r e c o r r ec t D i f II an d II I ar e c o r re c t E i f I, I I, an d I I I a r e c o r re c t V i e w A n s we r 1 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 2 . T h e r eq u i r e d i n f o rm a t io n c o n t ai n ed i n a new d r ug a p pl i ca t i on ( N D A) t h at i s no t in c l ud e d i n th e a b b r e vi a te d new d r u g ap p l i ca t i on ( AN D A) c o n s i s t s o f I . p r ec l i ni c al a ni m al t oxi c i t y s t u d i e s . I I . cl i n ic a l e f f ic a c y s t u d i e s . I I I . hu ma n sa f e t y a n d t o l e r a nc e s t u di e s. A i f I o nl y is c o r r ec t B i f II I on l y is c o r re c t C i f I a nd I I a r e c o r r ec t D i f II an d II I ar e c o r re c t E i f I, I I, an d I I I a r e c o r re c t V i e w A n s we r 2 . T h e a n sw e r i s E [s e e] . 3 . A p r o d u c t l in e e x te n s io n c o n ta i n s t h e new d r u g a p pl i ca t i on ( N D A) a p p r o ve d d r ug i n a n ew I . d os a ge f o rm . I I . do s ag e st r e n gt h . I I I . th e r a pe u t ic in d i ca t io n . A i f I o nl y is c o r r ec t B i f II I on l y is c o r re c t C i f I a nd I I a r e c o r r ec t D i f II an d II I ar e c o r re c t E i f I, I I, an d I I I a r e c o r re c t V i e w A n s we r 3 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . D i r e c ti o ns : E a c h s ta t em e nt in th is s ec t io n c a n b e c o r r ec t l y c om p le t ed b y on e o f th e s u gg es t ed ph r as es . C hoo s e t he b e s t a ns we r . 4 . T he r eg u l at i o ns de ve l o p e d b y t h e U . S . F o o d a n d D r u g Ad m i n i st r a t i on ( F D A) f o r t h e p h a rm a ce u t ic a l i n d u st r y f o r m e e t i ng t he m in i m um r eq u i r em e n ts i n th e m a n u fa c tu r i n g , p r o ce ss i n g , p ac k in g , o r h o ld in g o f h u ma n a n d ve te r in a r y d r u g s a r e kn ow n as ( A ) g oo d m an u fa c tu r in g p r a c t ic es ( G MP s ) . ( B ) q ua l it y a s s ur a nc e ( Q A ) . ( C ) q u al it y c on t r ol ( Q C ) .

( D ) p r e -a p pr o v a l i ns pe c tio n ( P A I) . ( E ) sc a le - up an d p os t - app r o v a l c ha ng e s ( S U P A Cs ) . V i e w A n s we r 4 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . 5 . T h e u ni t w i t h i n t h e p h a r ma c eu t i ca l m a n uf ac t u r e r th a t e n su r e s th at t h e fi n is h e d d os a ge fo r m h as m e t al l th e s p ec i f ic a t ion s f o r i t s i n t en d ed u se i s t he ( A ) a na l y t ic al m e t ho ds un i t . ( B ) m ar k e t in g a n d s al es u n i t. ( C ) p r e -a p pr o v a l i ns pe c tio n ( P A I) un i t . ( D ) q u al it y a s s u ra nc e ( QA ) u ni t . ( E ) q ua l it y c on t ro l ( Q C ) u n i t. V i e w A n s we r 5 . T h e a n sw e r i s E [s e e] . 6 . M a n u fac t u r e r s m a y m a k e a c ha n g e i n t h e f o r mu l a ti o n a f t e r m a r ke t ap p r o va l . I f t he c h an g e i n th e fo r m u la ti o n is c o n si d e r ed a m i no r c han g e , th e m a nu f ac t u r e r n e e ds t o re p o r t t h e c han g e to t he FDA only in the ( A ) a nn u al r ep o rt . ( B ) p r e -a pp r o v a l s u p pl em e nt . ( C ) i n v es t ig a ti o na l n e w dr u g ( I N D ) s u bm is s i o n. ( D ) c ha n ge s b ei ng e ff ec te d s u pp l em en t , 3 0 d a y s ( C B E - 3 0 ) . ( E ) n o r e po r t i s r e qu i re d f o r a m i n o r ch a ng e . V i e w A n s we r 6 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . P . 9

ANSWERS AND EXPLANATIONS 1 . T he an sw e r is C (I , II) [ s e e I. C . 2 .b ; I . F .2 ] . P h a se I t es t in g i s t he f irs t s e t o f h um a n st u di es p e r f or m e d d u r in g n e w d ru g d e ve l op m e n t. P ha s e I s tu d ie s e s t a bl is h t h e t ol e ra n c e an d t o xi c i t y of t he d r u g i n h u m a ns . Bi o eq ui v a l en c e s t ud i es fo r g e ne r ic d ru g d e v e l op m e n t a re m o st o ft e n p e r f or m e d i n h e al t h y h um a n v o l un t ee r s . Th e se st u d ie s es t ab l is h t he bi o eq u i v al e nc e o f t he ge ne r ic d ru g p r odu c t a ga i ns t t h e b r an d d ru g p ro du c t. P ha se I II t es t i n g e nt a il s l a r ge - sc al e , m u l ti c e n te r c l in ic al st u di es pe r f or m ed i n p at i en ts wi t h th e d is e a s e o r c o nd i ti on t o b e t r ea t ed . P h a s e I II s t ud i es d e t er m in e th e s a fe t y an d e f f ic ac y o f t he d r u g i n a l a r ge pa t ie n t po p ul a ti o n. 2 . T he an sw e r is E ( I , II, a nd I II ) [s e e I . C .5 ; I. F .6 ] . Th e d e v e lo pm e nt of a n ew d r u g r e qu i re s e xt e n s i ve t o xi c i t y a n d e f fi c a c y t es t in g i n a n im al s a n d h um an s . Th e N D A d oc um en ts al l s t ud i es pe r f or m e d on th e d ru g . Th e A N D A i s u s e d f o r g e ne r ic d ru g p r o du c t s u bm is sio n s . Th e ge ne r ic d ru g p ro d uc t i s s im i la r to th e o r ig i na l b ra n d d r ug p ro d uc t t h at has al r e ad y b ee n m a rk et e d. B e c a us e t h e e f fi c ac y , s a fe t y , an d t o xi c i t y o f t hi s d r ug p ro du c t h a ve b e en s t ud i ed an d d o cu m e n te d , f u r th e r s tud i es of t hi s n at u re a re un n ec es s a r y . 3 . T he an sw e r is C (I , II) [ s e e I. D ] . P r o d uc t l in e e xt e n s i on s a r e de v e lo p ed af t e r f u r the r s t u di es wi t h th e o r ig i na l N D A a p p ro ve d d r u g p r od uc t . F r o m t he s e s t u di es , th e m a nu f ac tu r e r m a y d e v e lo p a n e w d o sa g e f o rm (e . g. , c o nt ro l le d - re l ea se p ro d uc t ) o r a ne w d o s ag e s t re n gt h . A n e w t h e r ap eu t ic in di c a t io n req u i re s a n N D A.

4 . T he an sw e r is A [ s ee V ] . Q u a l it y c on t r ol an d q ua l it y a s s u r an c e fo l lo w G MP r e g ul a ti on s t o e ns u r e t ha t t he f i n is he d p r od uc t m e et s al l ap pl ic a bl e s pe ci f ic at i on s fo r q u al i t y . Th e F D A m a y i n sp ec t a m a n uf ac t u ri ng s i te ( P A I ) b ef o r e t he d rug a pp li c a t io n i s a p pr o ved . I n a d di t io n , t h e F D A m us t be n ot i fi e d a bo u t a n y p r op o s e d c ha n ge s t o a n a pp r o v e d d r ug p r o du c t. 5 . T he an sw e r is E [ s e e V . B ] . Th e Q C u n it pe r f o rm s t he a pp r op r i at e t es t s o n t he d os ag e f o rm . P A I is per f o r m e d b y F D A c om pl ia nc e i ns p ec to r s , wh o e xa m i ne t he pha r m ac e u t ic al m a nu f ac tu re r a nd r e v i e w t h e p r oc e du r es an d r ec or d s f o r m a n uf ac tu r i ng t he fi ni s he d d os age f o rm b e f o re th e a dm i ni s t r a ti on g r a nt s m ar k e t ap p ro v a l . Th e a na l y t ic al de ve l op m e n t u n it d e ve l op s t he an a l y ti c a l m e th o ds u s ed in te s t i ng t h e d r u g p ro d uc t . 6 . T he an sw e r is A [ s ee I V . C . 1] . A l l c h an ge s i n t h e f o rm ula t i on m us t be re p o rt e d to t he F D A . A m i no r c h ang e is a c h an g e t ha t h a s m i ni m al p o te n ti a l t o h a v e a n a d ve r s e e ff e c t on th e i d en t ity , s t r en g th , q u al i t y , p u ri t y , o r p ot e nc y o f t he p ro du c t a s t he y m a y re la t e t o th e p r o du c t 's s a fe t y o r e f fe c ti v e n es s. C h an ge s t h at a re u nl ik el y t o h a v e a n y de t ec t ab l e e f f ec t o n f o rm u la t io n q ual i t y an d p e r fo r m a nc e c an b e i ns t it u t ed wi t h ou t a pp r o v a l b y t h e F D A a nd ne ed on l y to b e r e po r te d i n th e a n nu a l r e po r t .

2 Pharmaceutical Calculations and Statistics R i c c a r do L . B o n i

I. FUNDAMENTALS OF MEASUREMENT AND CALCULATION. Th e p h a rm ac is t i s o ft e n re q ui r e d t o p e rf o rm o r e va l ua t e a v a r ie t y of c a lc ul a ti on s i n h is o r h er p r ac t ic e. Ma n y o f t he s e c a lc ul a ti on s i n v o l ve t he u s e o f d i re c t o r i n v e rs e p r o po r t io ns . D im e ns i o na l ( o r u n it ) an a l ys i s a n d a p p r o xi m at i o n c a n be us e fu l i n s ol v i n g t he se p ro b le m s . In di m e ns io n al a n al ys is , d im e ns io ns ( o r u n i ts ) a r e i nc lu d ed wi t h e a ch nu m b e r u se d i n t h e c a lc ul a ti on . U ni ts c o m m o n to t he nu m e r a to r a n d d e n om in a to r m a y be c a nc el e d a nd th e re m a i ni n g u ni t s p r o vid e t h e u ni ts f or t he fi n al an s we r . I n a p p ro xi m a t io n , e ac h n um b e r us e d i n t he c a lc ul at i o n is r ou n de d t o a s i ng le s i gn i fi ca n t d ig i t. Fa c to r s c om m o n to th e n um e r at or a n d d en om in a to r m a y be c a nc el e d a nd th e a ns we r t o th is ap p ro xi m a t io n s ho u l d be r ea so n ab l y c l os e t o t he fi n al e xa c t a ns we r . A. R a t i o a n d p r o po r t i o n 1 . R a t io . Th e r e la t i v e m a g ni t ud e of t wo li k e qu an t i ti es is a r a ti o , wh i c h is e xp r e s s ed as a f r ac ti o n. C e r t a in ba si c p r in c i pl es a p pl y t o th e r a ti o , a s t hey d o to al l f r ac t io ns . a . W he n t h e t wo t e rm s of a ra t io a re m u lt i pl ie d o r d i v i de d b y t he s a m e n u m b e r , t he v a lu e o f th e r a t io is u nc h an g ed .

b . Two r a t i os wi t h th e s am e v al u e a r e e qu i v al e nt . E q u i val en t ra t io s h a ve e q u al c r os s p r od uc ts and e qu al r ec ip r oc a ls . F o r e xa m p l e :

and 1 × 6 = 3 × 2 = 6 I f t wo r a ti os a re eq u al , th e n t h ei r re c i p r oc al s a r e e q ua l :

2 . P r o po r t i o n. Th e e xp re s s i on of t he eq u al it y o f t wo r a t i os i s a p ro po r t io n. Th e p r o du c t of t he e xt r em es is eq ua l to th e p r o du c t o f t h e m ea ns fo r an y p r o po r t io n . F u rt h e rm o re , t h e n um e ra t o r o f t h e o ne f r ac ti o n e qu a ls t h e p r o du c t o f i ts de n om in a to r a nd th e o t he r f ra c t i on ( i . e ., on e m is s i ng t er m c a n a l wa ys b e f o un d g i v en t he o th e r t h r ee te r m s ) . Mo s t ph a rm ac eu t ic al c a lc ul a ti on s c an be pe r fo r m ed b y u s e o f p ro p o rt io n . a . P r o pe r r a t io s . S om e p h a rm ac is ts us e p r op e r ra t i os (i n wh ic h s im il a r u n i ts a r e u s e d i n t h e n um e r at o r a nd d en om in a tor o f e ac h ra t io ) in th e ir p r o po r t io n c al c u l at i on s . S e v e r a l e xa m p le s f o ll o w. ( 1 ) I f 2 40 m L of a c o u gh s y r u p c on t ai ns 48 0 m g of d e xt r o m et h or p ha n h yd r o b ro m i d e, t he n wh a t m as s o f d r ug is c o nt ai ne d i n a c h i ld ' s d os e , 1 t e as p oo n fu l (5 m L ) o f s y r u p ?

P.11

( 2 ) I f a c hi l d 's do s e ( 5 m L ) o f a c ou g h s yr u p c o n ta i ns 10 m g o f d e xt r o m e th o r ph an h y d rob r o m i de , wh a t m as s o f dr u g i s c on t ai n ed in 24 0 mL?

( 3 ) I f t he am o un t o f d e xt r o m et h or p ha n h y d r o br o m i d e i n 2 40 m L of c o ug h s yr u p i s 4 80 m g , wh a t wo u ld be t he vo lu m e r eq uir e d fo r a c h i ld ' s d os e o f 1 0 mg?

( 4 ) H o w m an y m il li g ra m s o f de xt r o m e th o rp h an bas e (m ol e c u la r we i gh t = 2 7 1 .4 ) ar e e q ui v a l en t t o 1 0 m g o f de xt r o m e th o rp ha n h y d ro b ro m i d e ( m o le cu la r we i g ht = 3 52 .3 ) ?

b . M i x ed r a t io s . S om e ph a r m a c i st s u s e m i xe d r at i os ( in wh i c h di ss im il a r u n i ts a r e u s e d i n t h e n um e r at o r a nd d en om in a tor o f e ac h ra t io ) in th e ir p r o po r t io n c al c u l at i on s . S u c h c o m p u ta t io n s g en er a l l y g i v e c o r re c t a ns we r s , p r o vi di n g t he c o nd i ti o ns i n wh i c h m i xe d r a ti os c an n o t b e us e d a r e kn o wn . A l a t er e xa m p le s h o ws m i xe d r at i os l e ad in g to fa il ur e in t he c as e of di lu t io n, wh e n i n v e rs e p r op o r ti o ns a re r eq ui r e d. Fo r i n ve rs e p r op o r t i on s , s i m i l a r u n i ts m us t b e u s e d i n the n um e ra t or a nd de no m in a t o r o f e ac h r a ti o . F o l lo wi n g i s a n e xa m p l e o f a m i xe d ra t io c a lc ul a tio n us in g t h e p r e v io us p r o bl em .

Th e s a me an sw e r i s o b ta i ne d i n th is e xa m pl e whe t h e r we u s e p ro p e r r a tio s , wi t h s im il a r u ni t s i n n um e r a t or an d d e no m i n at o r , o r m i xe d r a t io s . Th is is no t t h e c as e wh e n d ea li n g w i t h i n v e rs e p r op o r ti o ns . 3 . I n ve r se p r op o r t i on . Th e m os t c om m o n e xa m p l e o f t h e n ee d fo r i n ve rs e p r o po r t io n f o r t h e p ha r m a c is t i s t he ca s e of d il u ti o n . W he re as in th e p r e vi ou s e xa m p l es o f p ro p o r ti on t he re l at i on s h i ps i n vo l ve d d i re c t p r o po r t io n , t he c a s e of di l u ti on c a ll s f o r a n i n v e rs e p r op o rt i on ( i. e ., as vo l u m e in c re as es , c o nc en t r a ti o n d ec re a s e s) . Th e n ec es s i t y o f u si ng in ve rs e p r o po r t io ns fo r di l ut i on pr o b le m s is s ho wn i n th is e xa m p l e . I f 1 20 m L of a 1 0 % s t o c k s o lu t i on i s d i lu t ed t o 2 4 0 m L, w h a t i s th e fi na l c o n ce n t r a ti o n ? U s i n g i nv e r s e p r o po r ti o n,

A s e xp e c te d , t he fi n al c on c en t r at i on is o n e h al f t he o ri g in a l co nc e nt r a ti o n b e ca us e th e v ol um e i s do u bl e d. H o we v e r , if t he p h a rm ac is t a t t em pt s t o us e d i r ec t p r op o r ti o n a nd neg l ec ts t o es t im a te an app r o p ri a te an s we r , th e

r e s ul ti n g c al c u la t io n wo ul d pr o v i de an an s we r o f 2 0 % , wh i c h is t wi c e t he a c tu a l co n c e n tr a ti o n.

P.12

L i ke wi s e , t h e p ha rm a c i s t u s i n g m i xe d r a t io s f ai ls i n th is c a se .

and

B . Al i q u o t . A p ha r m a c i s t r e q ui r es th e a li q uo t m e th o d o f m ea s ur em e nt wh e n t h e s e ns i t i vi t y ( t h e s m all e s t qu a nt i t y th a t c an be m e as u re d wi t h t he r e q ui r e d ac c u r ac y a nd p re c is io n ) o f t h e m e a s u r ing d e v ic e is no t g re a t e n o ug h f o r t h e r e qu i re d m e as u re m e n t. A li q uo t c al c ul a ti on s c an be us ed fo r m e as u re m e n t o f s ol id s or l iq u id s, al l o wi n g t he pha r m ac is t t o re al i z e th e r e q ui r e d p re c i s i o n t h ro ug h a p r oc ess o f m e as u r in g a m u l ti p le of th e de si re d a m ou n t f ol l o we d b y d il u tio n an d f i na ll y s el ec t io n a n d m ea s u r em e nt of an a l iq u ot pa r t th a t c o n ta i ns t h e d es i re d a m o u nt o f m a t e ri a l. Th i s e xa m p le p r o bl em in v o l v es we i g hin g b y th e a li q uo t m e th od, u s i ng a p r es cr i pt i on b a la n ce . A p r es c ri p ti on ba l an c e ha s a s e ns i ti v i t y r eq u ir em e n t o f 6 m g . H o w wo u l d yo u we i g h 1 0 m g o f d r ug wi t h a n a cc u ra c y o f ± 5% , us in g a s u i ta bl e d i lu en t ? 1 . Fi r s t, c a lc ul a te th e l ea s t we ig h ab l e q ua n ti t y fo r t he ba l an c e wi t h a s e ns it i v i t y re q ui r em e nt of 6 m g , as s um in g ± 5 % ac c u r ac y i s r e qu i re d .

2 . N o w i t i s o b v io us t ha t a n al iq u ot ca lc ul a ti o n is r e q ui r e d b ec au s e 10 m g o f d r u g i s r eq u i re d , wh e r e as t he le as t we i gh a bl e q ua n t it y i s 1 20 m g t o a c hi eve t h e re q ui r ed pe r c e n ta g e o f e r ro r . Us in g t h e l ea s t we i g h a bl e q u an t it y m et ho d o f al i qu o t m e as u r em en t , u s e t he s m al le s t q ua n ti t y we i g h a bl e o n t h e b al an ce a t ea ch s t e p t o p r es e r v e m a te r i al s . a . W ei gh 12 × 1 0 m g = 12 0 m g o f dr u g. b . D il u t e t he 12 0 m g o f dr u g ( fr om s t e p a ) wi t h a s u it a bl e d il u en t b y g e om e t ri c a l d il u ti o n t o ac h ie v e a m i xt u r e t h at wi l l p r o v i de 10 m g o f dr u g in e a ch 12 0 -m g a li q uo t . The am o un t o f di lu e nt t o be us e d c an be de t er m i n ed t h r o ug h p r o p o r ti o n .

c . W eig h 12 0 m g ( 1 /1 2 ) o f t he to t al m i xt u r e , wh i ch wi l l c o nt a in th e re q ui r ed 1 0 m g o f dr u g.

II. SYSTEMS OF MEASURE. Th e p h a rm ac is t m us t b e f a m i l ia r wi t h th r e e s ys t e m s of m e as u re : th e m e t ri c s ys t e m a n d t wo c om m o n s y s te m s of m e as u re ( the a vo i r d up o i s a nd a p o t he c a ri e s' s y s t em s ). Th e p r im a r y s ys te m o f m e as u re in ph a rm ac y a nd m e di ci n e is th e m e tr ic s ys t em . Mo s t s tu d en t s f in d i t e a s i es t t o c o n v er t m e as u re m e n ts i n th e c om m o n s ys te m s to m e t ri c u n i ts . A t ab le o f c o n ve rs io n e q ui va l en t s is p ro v i de d an d s h ou l d b e m e m o r i ze d b y t h e p ha r m a c i s t (s e e A p p en d i x A ) . Th e m e t ri c s y s t em , b ec a us e o f i ts un i v e r s a l a cc ep t an c e an d b r o ad us e , wi l l no t b e rev i e we d h e r e. A. Ap o t h e c a r ie s ' s ys t e m o f fl u i d m ea s u re . Th e a p ot h ec a ri es ' s ys t em of f l u id m e as u re is s um m a ri z e d in A pp en d i x A . B . Ap o t h e c a r ie s ' s ys t e m f o r m e as u r i ng w e i gh t. Th e a po t he c a r ie s ' s ys te m f o r m e as u ri ng we i g h t i nc l u de s u ni t s o f g r ai ns , s c ru p le s , d r am s , ou nc es , an d p o u nd s ( s e e Ap p en di x A ) . C . Avo i r d u p o i s s ys t e m o f m ea s u ri n g w ei g h t. Th e a voi r du p oi s ( A V ) s ys t em o f m e as u ri ng we ig h t i nc l ud es th e g r a in , ou n c e , a n d p ou n d. Th e g r a in is a u ni t c om m o n w i t h t h e a po t he c a r i es ' s ys t e m a nd al l o ws fo r ea s y c o n ve rs io n b e t we e n t he s y s t em s . Th e a v o i r du po is po u nd , h o we v e r , P.13

i s 1 6 A V o un c e s i n c on t ra s t t o t h e a po t he ca r i es ' p o u nd , wh ic h i s 1 2 a p o th ec a ri es ' o un c e s (s ee A p pe nd i x A ) . D . C o n ve r s i on eq u i va l en t s . Se e Ap p en di x A .

III. REDUCING AND ENLARGING FORMULAS. Th e p h a rm ac is t i s o ft e n re q ui r e d t o r e du c e o r e nla r g e a re c i p e. P r ob l em s o f t h is t yp e a re s o l v e d t h rou g h p r op o r ti o n, o r b y m ul t i pl ic a ti on o r d i v is io n b y t h e a p p ro p ri a te fa c to r to o b t ai n t h e r e qu i re d a m ou n t o f ea ch in g re d ie n t t ha t wi l l g i ve t h e d es i re d t o tal m a s s or v o l um e o f t he fo r m ul a . F o rm ul as c a n b e p r o vi de d i n a m o u nt s o r in p a rt s . A. F o r m u l a s t h at i nd i cat e p a r ts . W hen de a li ng wi t h f o rm u la s t h at s p ec ify p a r ts , p a r ts b y we i gh t wil l re q ui r e t h e d et e rm in a ti o n of we i g ht s o f i n g re d ie n ts , wh e re as pa rt s b y v ol um e wa r r a nt th e c al cu l at i on of v o lu m e s of i n g re d ie n ts . A l wa y s f in d t h e to t al nu m b e r o f p a r ts i n di c a t ed in th e fo rm u la , a n d e q ua t e t ha t to t al wi th t he t ot a l m a ss or vo lum e o f th e d es i re d fo r m u la i n o r d e r t o s et up a p r op o r ti o n . S uc h a p ro p or t io n wil l al lo w c a lc ul a ti o n o f t h e

m as s o r v o lu m e of ea c h i n g re d ie n t i n u ni ts c o m m o n to t he to t al m as s o r vo l u m e . W h a t q u a nt i t ie s sh o ul d b e us e d t o p r e p a re 10 0 g o f c am p h o ra t e d p a r a ch l o r o ph e no l ?

Rx

parachlorophenol

7 parts

camphor

13 parts

7 parts + 13 parts = 20 parts total

B . F o r m ul a s t h at i nd i cat e q ua n t i ti e s. Th e pr e vio u s p r esc r i pt i on fo r c o ld c r e am p r o v i de s a 1 0 0 g q u a nt i t y. W h a t m a ss o f e ac h in g re d i en t i s r e qu i r e d t o p ro vi d e 1 p o u nd ( AV ) o f c r e a m?

Rx

white wax

12.5 g

mineral oil

60.0 g

lanolin

2.5 g

sodium borate

1.0 g

rose water 1 lb = 454 g

24.0 g

12.5 g × 4.54

=

56.8 g of white wax

60.0 g × 4.54

=

272 g of mineral oil

2.5 g × 4.54

=

11.4 g of lanolin

1.0 g × 4.54

=

4.54 of sodium borate

24.0 g × 4.54

=

109 g of rose water

IV. CALCULATING DOSES. C a l cu l at i on of do s e s g ene r a ll y c an be pe r fo r m e d wi t h d im e ns io n al an al ys is . P r o b l e ms en c o un t e re d in t he ph a rm ac y i nc lu d e c a lc ul a ti on o f t he nu m b er o f d o se s, q ua n ti ti es in a d os e o r to t al m a ss / vol um e , a m o u nt o f ac t i v e o r i n ac t i ve i ng r ed i en ts , an d s i z e o f d os e . Ca lc ul a ti on o f c h il d r e n' s d o se s i s c om m o n l y p e r fo r m e d b y t h e p h a rm ac is t . D os a ge is op t im al l y c a lc ul a te d b y u s in g t h e c h i ld ' s b o d y we i gh t o r m a s s an d t h e a pp r o p ri a te do se in m i ll ig r am s p e r k i l og r am (m g /k g ). W ith ou t t h es e da t a , t h e f ol lo wi n g f or m u la s b a se d o n a n a d ul t d os e c a n b e u s e d . A. F r i e d ' s r ul e fo r i n fa nt s

P.14

B . C l a r k 's r u le

C . C h i l d' s do s ag e b a sed o n b o d y s u r f a c e a r ea ( B S A )

D . Y o u ng ' s ru l e f o r ch i ld r e n ≥ 2 ye a r s o l d

E . C o n s ta n t ra t e i n t r a ve n o us i n fu s io n s . S om e d r u gs ar e ad m i ni s te r ed i n t ra ve n ou s l y a t a c o ns ta n t ( z e ro - o rd e r ) r a te b y u s in g a c o nt i nu o us - dr i p i n f us io n s et o r a c o ns ta nt - r a t e i nf us i on pu m p . The f lo w r a t e ( v ol um e p e r u n i t t im e ) r e qu i re d c an be c a lc u la t ed f ro m t h e v o lu m e t o b e a dm in is t e re d a n d t h e d u ra t io n o f t h e in f us i on . Th e r a te o f d r ug a dm i ni st r a ti o n c a n b e c a lc ul a te d f r om th e c o nc e n t r at i on of d ru g i n t h e in f us e d s ol ut i on an d t h e f l o w r a t e o f t h e i nf us i on s e t o r p u m p . Co n v e rs i on f a c t o rs m a y be r eq u i re d t o o b t ai n t h e f in a l a ns we r in t he c o r r ec t u ni t s ( d ro ps pe r m i nu t e o r m il li l it e rs p e r ho u r ). A va n co m y c i n s ol u ti o n c o n t ai ni n g 1 00 0 m g o f v an c om y c in h y dr o c h lo r id e d i lu t ed t o 2 50 m L wi t h D5W is to be in f us ed at a c o ns ta n t ra t e wi t h a c o nt i nu o us -d r i p i nt r a v e no u s i nf us i on s e t t h at de l iv e r s 25 d ro ps / m L . W h a t f l ow r a t e ( d r o ps / mi n ) sh o u l d b e u s ed t o i n f use a l l 2 50 m L o f t he va n c o m yc i n h yd r o c h l o ri d e so l u ti o n i n 2 h r ?

V. PERCENTAGE, RATIO STRENGTH, AND OTHER CONCENTRATION EXPRESSIONS A. P e r c e n t a ge w e ig h t in vo l u m e (w / v) 1 . D e f in i t io n . Pe r c e n ta ge , in d ic at i ng pa r ts pe r hu n d re d , i s a n im p or t an t m e an s o f e xp r e s s i n g c o nc e nt r a ti o n i n p ha rm a c y pr a c ti ce . Pe r c e n ta g e w/ v i n di ca t es th e n um b e r o f g r a m s o f a c o ns t it u en t pe r 1 00 m L o f s ol u ti o n o r l i qu i d f o rm ul a ti o n. Th e ph a r m a c i st m a y b e r eq u i re d to pe r f o rm th r e e t yp e s o f ca lc ul a ti o ns : d e te r m i ne t he w e i gh t of ac ti v e ing r e di e nt in a c er t ai n vo l u m e wh e n g i v e n t he pe r c en t ag e s t re n gt h , d et er m i ne th e p e r ce n t ag e w /v wh e n t h e we ig h t o f s ub s ta n c e an d vol um e o f l i qu id f o rm ul a ti o n a re k n o wn , a n d d e te r m i ne t he vo l um e of li q ui d m i xt u r e wh en t he pe r ce n ta g e s tr e ng th a n d a m o u nt of s u bs t an c e a r e k n o wn . 2 . T ol u ba l sa m s yr u p . T o l u b al s a m t i nc tu r e c on ta i ns 20 % w/ v t o lu ba ls am . W h a t i s th e pe r c en t a ge c o nc e n t ra t i o n o f to l u ba l s am i n t h e s yr u p ?

tolu balsam tincture

50 mL

magnesium carbonate

10 g

sucrose

820 g

purified water, qs ad

1000 mL

a . Fi r s t, de t e rm in e wh a t t h e a m o u nt o f t ol u b a ls am is i n th e 5 0 m L q ua n ti ty o f ti n ct u re us e d f o r t he s y r u p . Th e n, b y p ro po r t ion , c a lc ul a te t he c o nc en t r at i on of t ol u b als am in t he s yr u p .

I n an s we r i ng th is on e q ue s ti o n, t he fi r s t t wo t y p es o f p ro b le m s l is t ed a bov e h a ve be e n s o l v e d, wh i l e e xh i b i t in g t wo m e th o ds of s ol v i ng pe r c e n ta g e p r o bl em s —n am e l y , b y d im e n si o na l an a l ys i s a n d p r o p o r t io n . b . F o r a n e xa m p le of th e t h i r d t yp e o f p e rc en t age w/ v p r o b le m , d et e rm ine wh a t v o l u m e of s y r u p c ou l d b e p r ep a r ed if we h ad o nl y 8 g o f m a g ne si um c a r bo na t e . U s e p ro p o rt i on t o f in d th e t o ta l v ol um e o f s y r u p t h at ca n b e m a de us in g o n l y 8 g o f m a gn es i um P.15

c a r bo na t e . I f we ha v e 8 g o f m ag ne si um ca r bo n at e in 10 0 0 m L o f s o l ut i on, t h e n, ac c o r di n g t o t h e r ec i pe , 8 0 0 m L o f s o l ut i on c a n b e p r ep a re d u si n g a ll 8 g o f th e d r ug .

B . P e r c en t a ge vo l um e in vo l u m e ( v/ v) . P e r ce n ta g e v/ v in di ca t es th e n u m b e r o f m il li l it e rs of a c on s ti t ue n t i n 1 00 m L o f l i qu id f or m u l at i on . Th e p e r ce n ta ge s t r e ng t h o f m i xt u r e s o f l iq u id s i n l iqu i ds is i n di c a t ed b y p e rc e n t v/ v, wh i c h in d ic at es t he p a r ts b y v o lu m e of a s ubs t an c e in 10 0 p a r ts of the l i qu i d p r ep a ra t io n . Th e th r e e t yp e s o f p ro b le m s th a t a r e e nc o un t e re d i n vo l ve c al c u l at i ng pe r ce n t a ge s t re n g th , c a lc ula t i ng vo l um e of i ng r e d ie n t ,

a n d c al c u l at i ng vo l um e o f t h e l i qu i d p r e pa r a t i on . U si n g t he sa m e to l u b a ls am s y r u p fo rm u la f rom ea r li e r , we ' l l n o w wo r k a pe r c e n t v / v p r o bl em . W h a t i s th e pe r c en t a ge s t r e ng t h v/ v o f t he t olu b a ls am t i nc t u r e i n the s yr u p p r e p a r a t i on ? B y p r o po r t io n , we c a n so l ve t h e p r ob l em i n o n e s t e p.

C . P e r c en t a ge w e ig h t in w e i g ht (w /w ) . Pe r c e n ta g e w/ w i n d ic a te s t he n u m b e r o f g r am s o f a c on s ti t ue n t p e r 1 00 g o f f o rm u la t io n ( s ol id o r l iq ui d ). S o l u ti on o f p ro b le m s i n vo l v i ng pe r ce n ta g e w/ w i s s t ra i gh t fo r wa r d wh e n the t o t al m a s s o f th e m i xt u r e i s a v a il a bl e o r wh e n t h e t o t al m as s c an be d e t e rm in ed f ro m t h e a v a il a bl e d a ta . In c a lc ul a ti o ns si m i la r to t ho s e fo r p e r ce n ta ge w/ v a n d v / v , t h e p h a rm ac is t m ig h t n ee d to s o l v e s e v e ra l t yp es o f p r o bl em s , i nc lu di n g d et er m i na ti o n o f t h e we i g h t of a c o ns ti t ue n t , t he to t al we i g h t of a m i xt u r e , o r th e pe r c e n ta g e w/ w. 1 . H ow ma n y g r a m s o f d r u g su b s ta n ce sh o u ld b e us e d to p re p a r e 2 40 g o f a 5 % w /w s o l u ti o n i n w a te r ? a . Th e fi r s t s t ep in an y pe r c en t ag e w/ w p r o b le m is t o a tt em p t i de n ti f ic a ti on o f t he to t al m as s o f th e m i xt u r e . In th is p ro bl e m , t h e t o ta l m as s is , o b vi o us l y , p r o v id e d ( 24 0 g ) . b . Th e p ro bl em c a n b e ea s il y s o l v e d t h ro u gh d ime n s io n a l a na l ys i s .

2 . W he n t h e t ot a l m a s s of t h e m i xt u r e is un a v a il ab l e o r c a nn o t b e d e t e rm in ed , an ex t r a s t ep is r eq u i re d i n t h e c a lc ul a t io ns . Be c a us e i t i s u s ua ll y i m p os s i b le to k no w h o w m u c h v o l um e is d i s p l a c ed b y a s o li d m a te r i al , t h e p ha r m a c i s t i s u n ab le t o p r ep a re a sp e c i f ie d v ol um e o f a s o lu t io n g i v e n t he pe r c en t a ge w/ w. H ow m u c h d r u g s ho u l d b e ad d e d t o 3 0 m L o f w a t e r t o m ak e a 10 % w /w s o l u t io n ? Th e v o lu m e o f wa t e r t h at is d is p la c e d b y t h e d r ug is un kn o wn , s o t h e fi na l v ol um e i s u nk nown . L i ke wi s e , e v e n th oug h th e m as s o f s ol ve n t is k n o wn ( 30 m L × 1 g /m L = 3 0 g ) , i t i s n ot k n o wn ho w m u c h d ru g i s n e ed ed , s o th e t o ta l m as s is un k no wn . Th e wa t e r r e pr es e nt s 10 0% - 1 0 % = 90 % o f t h e to t al m i xt u r e . Th en , b y p r o po r ti o n, t he m as s o f d ru g t o b e u s ed c a n be i d en t i fi ed .

Th e c o mm o n e r r o r th a t m a n y s t ud e nt s m a k e i n so l vi ng p ro b le m s o f th is t yp e is to as s u m e th a t 30 g i s t h e t ot a l m a ss of th e m i xt u r e . So l v i ng th e p r o bl em wi t h th a t a s s um p t i on gi ve s t he f ol lo wi n g i n c o r r ec t a ns we r .

D . R a t i o s t r en g t h . S ol i d o r li qu i d f o rm ul a ti o ns t ha t co n ta in lo w c o nc en t r at i on s o f a c t i v e i n g re d ie n ts wi l l o f te n h av e c on c en t ra t io n e xp r e s s e d i n r a ti o s t r e n gt h . Ra t io s t r en g th , a s t h e n am e im p l ie s , is t he e xp r e s s io n o f c o nc en t r at i on b y m ea n s o f a r a ti o . Th e n um er a to r a n d d en om i na t or o f t he r a t io in d ic at e gr am s ( g ) o r m i ll i li t er s (m L) o f a s ol i d o r l i qu id c o ns t it u en t in t h e to t al m as s ( g ) o r v o lu m e ( m L ) of a s ol id o r l iq u id p re p a ra t io n . B ec a us e p e r c en t a ge s t re n g th is P.16

e ss e nt i al l y a r a ti o o f p a rt s pe r h u nd r e d, c o n ve rs io n be t we e n ra t io s t r en g th a n d p e rc en t a ge s t r en g th i s e as il y a cc om pl is h ed b y p r o po r ti o n. 1 . E xp r e ss 0 .1 % w / v as a r a t i o s t r en g t h. a . R a ti o s t re n gt hs a re b y c on v e n ti o n e xp r e s s e d i n r e d uc ed fo r m , s o in s e t ti ng up ou r p ro p or t io n t o s o l v e f o r r a ti o s t re n gth , us e t h e n um e ra l 1 i n t h e n um e r at o r o f th e r i ght h a nd r at i o as sh o wn :

b . Li k e wi s e , c on v e r s i o n fr o m ra t io s t r en g th to pe rc e nt a ge s t r en g th b y p r o po r t io n i s e as y , as s ee n in th e fo ll o wi n g e xa m p l e . K e ep in m i nd th e d e f in i ti on o f p er c en t ag e s t r en g th ( pa r ts pe r hu n dre d ) wh e n s et t in g u p th e p r o po r t io n . 2 . E xp r e ss 1 :2 5 00 as a p e r c en t a ge s t re n g th .

E . O t h e r c o n ce n t r at i o n e x p r es s io n s 1 . M o l a r it y ( M) i s t h e e xp r e s s io n o f t h e n um be r of m ol es of s o lu t e d is s o l ve d p e r l i te r o f s o l ut io n . I t i s c a lc ul a te d b y d i vid i ng the m o l es o f s o lu t e b y t he vo l u m e of s o lu t io n i n l i ter s .

2 . N o r ma l i t y. A c o n v e n ie n t wa y o f d e al in g wi t h ac i ds , b as es , a n d e l ec t r ol y t es in v o l v es t he u s e o f e qu i v a le n ts . O ne e q ui v a l en t of an ac id is +

t h e q u an t it y o f t h at ac i d t h a t s up pl i es o r do n at es 1 m o l e o f H i on s . O n e -

e q ui va l en t of a b as e is th e qu a nt i t y th a t f u rn is h es 1 m ol e o f O H i on s. O ne e q ui va l en t of ac id r ea c t s wi t h 1 eq ui va l en t o f ba se . E qu i v a le n t we i g h t c a n b e c a lc ul a te d f o r a t om s o r m o l ec ul es .

Th e n o r m al i t y ( N ) o f a s o l u ti on is th e n um b e r o f g r a m - e qu i va le n t we i g h ts ( e q ui va l en ts ) of s o lu t e pe r li t e r o f s ol u ti on . N o rm a l i t y i s a na l og ou s t o m o la r it y ; h o we v e r , i t is de f i ne d i n t e rm s o f e qu i v al e n ts ra t he r th a n m o l es .

3 . M o l al i t y ( m ) i s t he m ol e s o f s ol u te di ss ol v e d pe r k i lo g r am o f s o l v en t . Mo l a l i t y is c a lc ul a te d b y d i v i di n g t he nu m be r o f m o l es of s o lu t e b y t he n u m b e r o f k il o gr am s o f s o l v e n t. Mo l a l it y o f fe r s a n a d v a nt a ge o v e r m o l a ri t y b e ca us e i t i s b as e d o n s o l v e n t we i g h t a nd a voi ds p r o bl em s as so c i a te d wi th vo l u m e e xp a ns i on o r c o nt r a c t i on o wi n g t o t h e a ddi t i on of s o lu t es .

4 . M o l e f r a c ti o n ( X) i s th e r at i o o f t he nu m b e r o f m ol es o f o ne c om p on e nt t o t he to t al m o le s o f a m ixt u r e o r s o l ut i on .

VI. DILUTION AND CONCENTRATION. I f t he am ou n t o f d r ug r em a in s c o n s t a nt in a d il u ti o n o r c o nc en t r at io n , t h en a n y ch a ng e i n t h e m as s o r v o l um e o f a m i xt u r e is i n v e rs e l y p r o po r ti o na l t o t h e c on c en t ra t io n . A. D i l u t i o n a n d c o nc e n tr a t i o n p r o b le m s c an be s o l ve d b y: 1 . I n ver s e p ro p o rt i on (a s m en t io n ed ea r li e r ) 2 . Th e eq ua t io n q u an t it y 1 × c o nc en t r at i on 1 = qu an t i t y 2 × c o nc en t r a ti on 2 3 . D e te r m i ni n g t he am oun t o f ac t i v e i ng r ed i en t p re s en t i n th e i ni t ia l m i xt u re a n d , wi t h t he as s um p ti o n t h a t t he in i ti al qu a nt i t y d o es no t c h an ge , c a lc ul a ti ng o f t he f in al c o n c e n t ra t io n o f t h e n e w to t a l m a s s o r v o l um e P.17

4 . Al l i g a t io n m e di a l . A m e th o d f o r c al c u la t in g t he a v e r ag e c on c e n t ra t io n o f a m i xt u r e o f t wo o r m o r e s ub s ta nc es 5 . Al l i g a t io n a l t e rn a t e. A m et h od f or ca lc ul a ti n g t h e n um b e r o f p a rt s o f two o r m o r e c om po n en ts o f k n o wn c on ce n t ra t io n t o be m i xe d wh e n t h e f in al d e si r ed c o nc e nt r a ti on is k n o wn B . D i l u t io n of a lc o ho l s a n d a c i ds

1 . D i lu t i o n o f a l co h o ls . W hen a lc oh ol an d wa t e r a r e m i xe d , a c on t ra c ti on o f vo lu m e oc c u r s . As a re s ul t , t h e f in al vo l um e o f s ol u ti o n ca n no t b e d e t e rm in ed ac c u r a te l y . N o r c a n th e v ol um e o f wa t e r n e ed ed t o d il u te to a c e r ta i n p er c en t ag e v / v be i de n ti f ie d . A c c o rd in g l y , p e rc e nt a ge w/ w i s o f te n u s ed fo r s o lu t io ns o f a lc o h ol . 2 . Th e pe r c en t a ge s t re ng t h o f co nc e nt r a te d a c i ds is e xp r e ss ed as p e r ce n ta ge w/ w. Th e c o nc e nt r a ti o n o f d il u te d a c i ds is e xp r e ss ed as p e r ce n ta ge w/ v . D e t e rm in i ng t he vo lu m e of co nc e n t r at e d ac i d t o b e u s e d i n p r e pa r i ng a d il ut e d a c i d r e q ui r es th e s p ec if ic g rav i t y o f th e c o nc en t ra t e d a c id . C . D i l u t io n a n d c o nc e n tr a t i o n o f l iq u id s a n d s ol i d s . D i lu t io n a n d c o nc en t r at i on p ro bl em s a r e of t en ea si l y s o l v ed by i d e nt i f y in g th e a m o un t o f d r u g i n v ol v e d fo ll o we d by u s e o f a n a p p ro p ri a te p r o po r t io n . 1 . H ow ma n y m i l l i l i t e r s o f a 1 :5 0 s t oc k s o lu t i on o f ep h ed r i n e s ul f a te s h o u ld be u se d i n co mp o u n di n g th e fo l l ow in g p r e sc r i p t io n ?

Rx

ephedrine sulfate

0.25%

rose water, ad

30 mL

2 . H ow ma n y m i l l i l i t e r s o f a 1 5 % w / v c o n ce n t r at e o f b e nz a lk o ni u m c h l o r id e s h o ul d be us ed i n p r e p a ri n g 3 0 0 m L of a s to c k s ol u t i on su c h t h a t 15 m L d i l u te d to 1 L w i l l yi e l d a 1 : 5 00 0 sol u t i o n? a . Fi r s t, de t e rm in e t h e am o un t o f dr u g i n 1 L o f a 1 : 50 0 0 s o l ut i on .

b . N o w, b ec a us e 1 5 m L o f t he s t oc k s o l ut i on is be i ng di l ut e d t o 1 L, a s toc k s o lu t io n i s n ee d ed in wh ic h 1 5 m L c on t ai n 0 . 2 g of d r ug . Th e a m o un t of d r u g r e qu i re d to m ak e 30 0 m L o f th e s t oc k s o lu t io n is fo un d b y p r op o r ti on .

c . Fi n al l y , t o d e te r m i n e th e am ou n t o f 1 5% c o nc en t r a te r eq ui r e d,

3 . W he n t h e r el a ti v e am o u n t o f c om po n en ts m u st b e d e te rm i ne d f o r p r e pa r a ti o n o f a m i xt u r e o f a d es i re d c on c e n t ra t ion , t he pr o bl em is m os t e a si l y s o l v ed us in g a l li ga t i on al t er n a te . H ow m a n y g r a m s o f 2. 5% h yd r o c o r t i s o ne c re am s ho u l d b e m i xe d w i th 3 6 0 g o f 0 .2 5 % c r e a m to m ak e a 1 % h yd r o c o r t i s o n e c r ea m ?

Th e r e la t i v e a m o u nt s o f th e 2. 5 % a nd 1% c r e am s a r e 1 t o 2 , r e sp ec t i v el y. B y p r o p or t io n , t h e m a s s o f 2 .5 % c re a m t o us e c an b e d et e rm i ne d . I f 2 par t s o f 0 .2 5 % c r e a m is r ep r es e n t ed b y 3 6 0 g , t he n th e t o ta l m a ss ( 3 p a r ts ) i s r e p r e se n t ed b y w h a t ma s s ?

P.18

W ith t he t ot a l m a s s k n own , t h e am ou n t o f 2 . 5% c r e am c an be id e nt i fi e d. I f 3 p a r ts r ep r es en t th e t o t al m as s o f 5 4 0 g , t h en 1 p ar t r e pr e s e n ts t h e m as s of 2 . 5 % c re am (x g = 18 0 g) .

VII. ELECTROLYTE SOLUTIONS. E l e ct r ol y t e s o lu t io ns c o nt a i n s p ec i es (e l ec t ro l yt es ) th a t d is so c i a te in t o i on s . Th e m i l li e qu i va l e n t ( m Eq ) is th e u n it us ed t o e xp r e s s t he c o nc en t r at i on of

e l ec t r ol y t es in s o lu t io n . Ta b l e 2- 1 e xh i bi t s so m e p h ys io l og ic al l y im po r t an t i o ns an d t h ei r pr o pe r t ie s . A. M i l l i eq u i va l en t s . Th e m il li e qu i v a le n t is t he am o u n t, in m i ll ig r am s , o f a s o lu t e e qu a l t o 1 /1 0 00 of i t s g ra m -e q ui va le n t we ig h t . Co n v e rs io n o f c o nc en t r at i on s i n t he f orm o f m i ll i eq ui va l en t to co n c e n t ra t io ns in pe r c e n ta g e s t r en g th , m il l ig r am s p er m i ll il i te r s ( m g /m L ) o r an y o t he r te r m s , b e gi ns wi t h c a lc ul a ti on o f t he nu m b er o f m il l ie qu i va le n ts o f dru g . Th e f ol l o wi n g e xa m p l es de m o ns t r at e th e c om p ut a ti o n o f m il li eq u i v a l e nt s a n d m a n ip ul a ti o n o f da t a f r om Ta b le 2- 1 to p e r fo r m t he r eq ui r e d ca lc u la t io ns fo r p re pa r i ng e l ec t r ol y t e s ol u ti o ns . W h a t i s th e co n ce n t r a tio n , in p e rc e n t w / v, o f a s o l u ti o n c o nt a i ni n g 2 m E q o f p ot a ss i um c hl o ri d e pe r mi l l il i t e r ? C a l cu l at i on s i n v ol v i ng m il l ie q ui va le n ts a re ea s i l y s o l ved if t he pr a c t i ti on e r f o l lo ws a p r e de f in ed p roc e du r e t o d e te r m i n e t he m i l l ie q ui v a le n t we i gh t . Th i s i n vo l ves th r e e s te ps . 1 . Fi n d t he m o le c ul a r we i g h t ( m o l wt ) .

Atomic wt K

=

39

Atomic wt Cl

=

35.5

39 + 35.5 = 74.5 g

=

mol wt of KCl

2 . C al cu l at e th e e q ui v a len t we i g ht ( E q wt ) o f K C l.

3 . D e te r m i ne t he m il l ie qu i v a le n t we i gh t , wh i c h i s o f th e e q ui va le n t we ig h t. m E q wt = 7 4 .5 g / 10 0 0 = 0 . 7 4 5 g o r 74 . 5 m g

Table 2-1. Valences, Atomic Weights, and Milliequivalent Weights of Selected Ions

Formula

Valence

Atomic/Formula Weight

Milliequivalent Weight (mg)

Aluminum

A+++

3

27

9

Ammonium

NH4+

1

18

18

Calcium

Ca++

2

40

20

Ferric

Fe+++

3

56

18.7

Ferrous

Fe++

2

56

28

Lithium

Li+

1

7

7

Magnesium

Mg++

2

24

12

Bicarbonate

HCO3-

1

61

61

Carbonate

CO3-

1

60

30

Chloride

Cl-

1

35.5

35.5

Citrate

C6H5O7---

3

189

63

Gluconate

C6H11O7-

1

195

195

Lactate

C3H5O3-

1

89

89

Phosphate

H2PO4-

1

97

97

Sulfate

SO4--

2

96

48

Potassium

K+

1

29

39

Ion

Sodium

Na+

1

23

23

Acetate

C2H3O2-

1

59

59

P.19

N o w t h a t we k no w t h e m il l ie q ui va le n t we i gh t , we c a n ca lc u la t e b y d i m e ns i on al an a l ys is and p r op o rt i on th e c o nc en tr a t i o n i n p e rc e nt a ge in a f o u r th s t ep . 4 . 0 .0 74 5 g / m Eq × 2 m Eq = 0 . 1 49 g o f d r ug

+

H ow m a n y m i l l i e q u i va len t s o f N a w o ul d be con t a i ne d in a 1 5 -m L vo l u m e of t he f o ll ow i n g b u f f e r?

Na2HPO4·7H2O

180 g

NaH2PO4·H2O

480 g

Purified water

ad

1000 mL

F o r ea ch s a lt , th e m as s (a n d m il li e qu i val e nt s ) m us t be fo u nd in a 1 5 -m L d o se .

B . M i ll i os m ol e s ( m O s mo l ) . O s m ot ic p re s s u re is d i r ec tl y p r op o r ti o na l t o th e t o t al nu m b e r o f p a r ti c l es i n s ol u ti o n. Th e m il l io sm o le is th e u ni t of m e as u r e f o r osm o ti c c on c e n t ra t ion . F or no n el ec t r ol y t es , 1 m il li m ol e r e p re s e n ts 1 m i ll io sm ol e . Ho we v e r , f or e le c t ro l yt es , t h e t ot a l nu m be r of pa r t ic le s i n s o lu t io n i s d et e rm i ne d by t h e nu m b e r o f p a r ti c l es p r o du ce d i n s ol u ti on and i n f lu en ce d b y t h e d eg r e e o f di s s oc ia t io n . A s s um ing c o m p l et e d is s oc ia ti o n, 1 m i ll im ol e o f K Cl r ep r es en t s 2 m i ll io s m ol es o f t ota l pa r ti c l e s , 1 m i l li m o le o f C a C l 2 re p r es en ts 3 m il li os m o l es o f to t al pa r t ic le s , e t c . Th e i d ea l o s m ol a r c o nc en t r at i on c a n b e c alc u la t ed wi t h th e f o ll o wi ng e qu a ti o n.

Th e p h a rm ac is t s ho ul d re c og n i z e t he di f fe r e nc e b e t we e n id e al os m o la r c o nc en t r at i on an d a c t ual o s m ol a ri t y. As th e c o nce n t r at i on of s o lu t e i n c re as es , i n te r ac t io n b et we e n d is so l ved pa r t ic les in c re as es , re s ul ti n g i n a r e d uc t io n o f t h e a c t u al os m o l a r va l ue s . C . I s o to n ic s ol u t io n s . An i s ot o n ic s o lu t io n i s o ne t ha t ha s t he s a m e o sm o ti c p r es s u r e a s b ody f l u id s . I so s mo t i c f lu i ds a re fl u id s wi t h t he s am e o sm o ti c p r es s u r e . S ol u tio n s t o b e a dm in is t e re d to p at i en ts s h ou l d b e

i s os m o ti c wi t h b od y f lu i ds . A h yp o t o n i c s o lu t io n is on e wi t h a lo we r o s m oti c p r e ss u re th a n b od y f lu i ds , wh e r ea s a h yp e r t o n i c s ol u ti o n h as a n o s m o ti c p r e ss u re th a t is g re a te r th a n b o d y f l ui ds . 1 . P r e pa r a t io n of i so t on i c so l u ti o ns . C ol li g at i ve p r op e rt i es , i nc lu d in g f r e e zi ng po in t de p re s s ion , a re r ep r es en t a ti v e of th e nu m b e r o f p a r ti c l es in s o lu t io n a n d c o ns i de r ed i n pr e pa r a ti o n o f is o to n ic s ol u ti o ns . a . W he n 1 g m o l wt o f a ny n o n el ec t r ol y t e i s d is s o lve d i n 1 00 0 g of wa t e r , t h e fr e e z in g p o in t o f th e s o lu t io n i s d ep r es s e d b y 1 . 8 6 ° C. B y p ro p o rt i on , t he we i g h t of an y n o ne le c tr ol y t e ne e de d t o m ak e t h e s o l u t io n i so t on ic wi t h b od y f l u id c a n b e c a lc u la t ed . P.20

b . B o ri c a c i d ( H 3 B O 3 ) h as a m ol wt o f 6 1 .8 g. Th us 61 . 8 g of H 3 B O 3 i n 1 000 g o f wa t e r s h o ul d p r od uc e a fr e e zin g p o in t o f 1 . 86 ° C . Th e r ef o r e, k n o wi n g t h a t t h e f r ee z i ng p oi nt de p r es s i on o f b od y f lu i ds i s -0 . 52 ° C ,

a n d 1 7 .3 g o f H 3 B O 3 in 10 0 0 g of wa t e r pr o v i de s a s o l ut i on th a t i s i so t o n ic . c . Th e d e gr e e o f d is s o c ia t i on of el ec t r ol yt es m u s t b e t ak e n i nt o a c c ou n t in s uc h c al c ul a ti on s . F o r e xa m pl e , N a C l i s a pp r o xi m a t e l y 8 0 % d is s o c i at e d i n we a k s ol u ti on s , y i e ld in g 1 8 0 p a r ti cl es in s o lu t io n f o r ea ch 10 0 m ol ec u le s o f N a C l . Th e re f o re ,

i n di ca t in g th a t 9 .0 9 g o f N a C l in 10 0 0 g o f wa t e r ( 0 . 9 % w/ v ) s h o ul d m a k e a s o lu t io n i s o t on ic . L ac k i ng a n y i n fo r m a t io n o n t h e d e g re e o f di s s oc ia t io n o f a n el ec t r ol y t e , t he f ol lo w i n g d i ss o ci a t io n va l ue s ( i ) m a y be us ed . ( 1 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o t wo io ns : 1 . 8 ( 2 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o th r ee io ns : 2 .6 ( 3 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o fo u r i on s : 3 .4 ( 4 ) S ub s ta nc es th a t d is s o c ia t e i nt o fi ve i o ns : 4 . 2 2 . S o di u m c h lo r i de e qui va l e n t s. Th e ph a rm ac is t wi l l of t e n b e r eq u i re d to p r e pa r e a n i s o t on ic s o lu ti o n b y a dd i ng an ap p ro p ri a t e am o un t o f an o th e r s u bs ta n c e (d r u g o r i ne r t e l ec t r ol y t e o r no ne l ec t ro l y t e ) . C o ns id e ri n g t ha t i s ot o ni c f lu i ds c on t ai n the e qu i v al e n t o f 0 .9 % N aC l , t he qu es t io n a r is es , H o w m u c h o f t h e a dd ed in g r ed i en t i s r e qu i re d to m ak e th e s ol u ti on is o to nic ? A c o mm o n m e th o d f o r c o m pu t in g t h e am o un t o f a d d ed i n g re di e n t t o us e f o r r e a ch in g i s o t on ic i t y in v o lv e s t he us e o f s o di u m ch l o r i de e qu i va l en t s . a . D e f in i t io n . Th e s o d ium c h lo r i de eq ui va l en t rep r e s e n ts th e a m o u n t of N a C l t ha t i s e qu i v a le n t to t he am ou n t o f p a r ti cu lar d r ug in qu es t io n . F o r

e ve r y s ub s ta nc e , t he r e is on e q u an t it y t h at s h ou ld h a ve a c o ns ta n t t on ic e f f ec t wh e n d is s o l v ed in 1 0 0 0 g o f wa t e r . Th i s is 1 g m ol wt o f th e s u bs ta n c e di v i de d b y i ts d i s s oc ia t io n val u e ( i ). b . E xa m p le s ( 1 ) C o ns id e ri n g H 3 B O 3 , fr o m t h e l as t s ec ti o n, 17 .3 g o f H 3 B O 3 is eq u i val en t t o 0 .5 2 g of N a Cl in t on ic i t y . Th e re f or e , t h e r e la tive q u an t it y o f Na C l th a t is e q ui va l en t to H 3 B O 3 i n to n ic i t y e f f ec ts i s d e te r m in e d a s f ol l o ws :

A p p l yin g th is m e th o d t o a t r o pi ne s u l fa t e, r ec al l th a t th e m ol ec ul a r we i gh t o f N a C l an d th e m ol ec ul a r we i g h t of a tr o pi n e s u l fa te a r e 5 8. 5 a n d 6 95 g, r e s pe c t i v e l y , a nd t he i r i v a l u es a re 1. 8 a n d 2 .6 , re s pe c t i ve l y. Ca lc u la t e t he m as s o f Na C l re p r es en t ed b y 1 g of a tr o pi n e s u l fa t e ( Ta bl e 2 - 2 ).

Table 2-2. Sodium Chloride (NaCl) Equivalents Substance

NaCl Equivalent

Atropine sulfate (H2O)

0.12

Boric acid

0.52

Chlorobutanol

0.24

Dextrose (anhydrous)

0.18

Ephedrine hydrochloride

0.29

Phenacaine hydrochloride

0.20

Potassium chloride

0.78

P.21

( 2 ) A n e xa m p le o f t he p ra c ti c a l u s e o f s o d iu m ch lo r i de eq u i v al en t s is se en i n th e f o ll o wi n g p r ob l em .

H ow m a n y g r a m s o f b o ri c ac i d s h ou l d b e us e d i n c om p ou n d in g th e f o l l ow i ng p r es c r ip t i o n?

Rx

phenacaine hydrochloride

1%

chlorobutanol

0.5%

boric acid

qs

purified water, ad

60.0 mL

make isotonic solution Th e p r es c ri p ti on c a ll s f o r 0 . 3 g of c h lo r ob u t an ol an d 0. 6 g o f p he na c ai ne . H o w m u c h b o ri c ac i d is re q ui r e d t o p r ep a re t hi s pr e s c r ip t io n ? Th e qu e st ion i s b es t an s we r e d in f ou r s t ep s . ( a ) Fi n d t h e m a s s of s o diu m c hl o r id e r e p re se n te d b y a l l i ng r ed i en ts .

0.20 × 0.6

=

0.120 g

of sodium chloride represented by phenacaine hydrochloride

0.24 × 0.3

=

0.072 g

of sodium chloride represented by chlorobutanol

0.192 g

of sodium chloride represented by the two active ingredients

( b ) F in d t h e m a s s of s o di u m c h l o ri de r eq ui r e d t o p r e pa r e a n e q ua l v ol um e o f is o to ni c s ol u ti on .

( c ) C al c ul at e , b y s u b t ra c t i o n, th e am ou n t o f N a C l r e q ui r ed to m a k e th e s o lu t io n i s o t on ic .

0.540 g NaCl required for isotonicity 0.192 g NaCl represented by ingredients 0.348 g NaCl required to make isotonic solution

( d ) B ec a us e t he p re s c r ipt i o n c a l ls fo r b o r ic a c i d to b e us e d, on e l a s t s t ep i s r e q ui r e d.

VIII. STATISTICS A. I n t r o d u c t io n . S t a ti s t ic s c an be us ed t o d es c r ib e an d c om pa r e d a ta d i st r ib u ti o ns . Su c h f r eq ue n c y d i s t r i b u t i o ns a re c o ns t ru c te d b y cl as si f yi ng i n di vi d ua l o bs e r v a ti o ns in t o c a te go r i es c o r re sp o nd i ng t o f i xe d nu m e r ic i n t er va l s a nd pl o tt i ng th e n um b e r o f o bs e r vat i on s i n ea ch s u ch c a te g or y ( i . e ., i n te r va l f r eq u en c y) v e r s us th e c at e go r y d es c ri p to r ( e. g ., t he in t er v al m e an o r r an g e ). B ec au s e o f r a nd om e r ro rs , r ep ea t e d o bs e r vat i on s o r m e as u re m e n ts (o f th e s am e v al u e ) a re n ot id en t ic a l . Th es e o bs e r v a ti on s h a ve a n o r ma l di s t r ib u ti o n . No r m a l l y d is t r ib u te d d a ta a re de sc r ib e d b y a b e l l -s h a pe d ( Ga u ss i a n) c u r ve wi t h a m a xi m u m , µ ( p o p ul a t io n me a n) , c o r re s po nd i ng to t he c e nt r a l t e nd e nc y o f t he po pu l a ti on an d a s p r ea d c h a ra ct e ri z e d b y t h e p op u l a t io n s t a nd a r d d e via t i o n ( σ ) . S ta t is ti cs de r ive d f r o m a s a mp l e o r s u bs et o f a p op ul a ti o n c a n b e us e d as es t im at es o f t he p o p ul at i on pa r am e te r s . B . F r e q ue n c y d i s t r i b u t io n 1 . E s ti m a te s o f po p u la ti o n me a n. Th e p o pu l at i on m e a n, µ , i s t h e b es t e s ti m a t e o f t h e t r ue v a lue . a . T he sa m pl e m e an . For a fi n it e n um b e r o f o bs er v a t i o ns , t he a ri t hm e ti c a ve r a ge o r m ea n ( [ X w ith b a r a bo ve ] ) i s t he be s t e s ti m a t e o f t he t r ue v a lu e , µ.

wh e r e Σ x i i s th e s um o f a l l ( n ) o bs e r v a ti o ns .

P.22

( 1 ) Ac c u r a c y i s t h e d eg re e to wh i c h a m ea s u r e d v a l u e (X o r [ X w it h b a r a b ov e ] ) a g re es wi t h th e “t r u e ” v al ue ( µ ) . ( 2 ) E r r o r (o r bi as ) is th e d i ff e r en ce be t we e n a m e a su r ed v a lu e ( X o r [X wi t h b a r ab ov e ] ) a nd th e “t r ue” v a l u e ( µ ) . b . M e d ia n . Th e m e d ia n is t he m i dm os t v al ue o f a d a ta di s tr i bu t io n . W hen a l l t h e val u es a r e a r r an g ed i n in c r e as in g (o r de c re asi n g ) o r de r , t h e m e d ia n i s t h e m id d le v a lu e f o r a n od d nu m be r o f ob se r va t ion s . F o r a n e ve n nu m b e r o f o b se r va t io ns , th e m ed ian is t he ar i th m e t ic m e an o f t he t wo m i dd l e va l ue s . F o r a n o r ma l d i s t r ib u t ion , t h e m ed i an eq u a ls t he m ea n . Th e m e di a n i s l e ss a f f ec te d b y “ o ut l ie r s ” o r b y a s k e we d d is t r ib ut i o n. c . M o de . Th e m od e i s t he m o s t f r eq u en tl y o cc u r rin g v a lu e (o r v al u es ) i n a f r e q ue nc y d is t ri b ut io n . Th e m o de is u s ef ul f o r n on - n o rm al di s t r i bu t io ns , e s pe ci a ll y t ho s e th a t a r e b i m od a l. 2 . E s ti m a te s o f va r i ab i li t y. F o r a n in f i ni t e n um be r o f o bs e r vat i on s , t he 2

p o p u la t i on va r i a nc e ( σ ) c an be us ed t o d es c r i be t he v a r ia b il it y o r “ s p re a d ” o f o bs e r v a ti on s i n a da t a d is t ri b ut i on . Fo r a fi n i te nu m b e r o f 2

o b se r v a t io ns , th e s am p le va r i a n ce (s ) c an be us e d t o d es c ri be t he va r i a bi l it y o r s p re a d o f ob s e r v at i on s i n a d a ta di s t r i bu t io n . 2

a . S am p le va r i a nc e (s ) i s e s ti m a t ed b y

wh e r e [ X w i th ba r a b ov e ] i s t h e m e a n a nd ( n - 1) is t he nu m b e r o f d e gr e es o f f re e do m ( d f ). b . R a ng e . F o r a v e r y s m a l l n um be r o f o bs er va t ion s , t h e r a n ge ( w ) c an be u s ed to de s c r ib e th e v a ria b il i t y in th e d a ta se t : w = | Xlar gest - Xsmal l est| c . Th e s t a nd a r d d e vi a t io n ( s o r S D) , on e o f th e m os t c om m o n l y e n co u nt e re d es ti m a t es of v a r i ab il i t y, i s e qu a l t o th e s q ua r e ro o t o f t he va r i a nc e .

or

d . P r e ci s io n ( re p r od uc ibi l it y ) i s t he de g r ee to wh ic h re p li ca t e m e as u re m e n ts “m ad e i n e xa c t l y t h e sa m e wa y” a g r e e wi t h e ac h o th e r . P r e c i si o n i s o f te n e xp r e s s e d a s t h e r e l at i ve s tan d a r d d e vi a t io n ( R S D or %RSD):

3 . Th e st a n da r d d e vi a t io n o f th e m ea n (s m ) , o r s t an d a rd e rr o r o f th e m ea n ( S E M) , i s a n es t im a te of t h e va r i ab i l it y o r e r r o r in t h e m ea n o b t ai ne d fr om n o bs e r v at i on s . I t is o ft en us e d t o e s t a bl is h c on f id e nc e i n te r va ls fo r d e sc r ib in g th e m ea n o f a d a ta s e t o r wh e n c om par i n g t h e m e a ns o f t wo dat a s e ts .

P.23

STUDY QUESTIONS D i r e c t i on s fo r q ue s t io ns 1 - 30 : E a c h qu e st io n , st a t em en t , o r in co m p le t e s t a te m e n t i n t hi s s ec ti o n c an be co r r ec tl y a ns we r e d o r c o m p l et e d b y o ne o f t h e s ug g es t ed an s we r s or p h ra s e s . C h oo s e t he be s t an s we r . 1 . I f a vi t am i n s o l ut i o n c o n t ai n s 0 . 5 m g o f f l u or i d e io n in ea c h m i ll i l i te r , t h e n h ow ma n y m i l l i g r am s o f f l uo r i d e i o n w o u ld b e p r o vi d e d b y a d r o p p e r t h a t d e li ve r s 0.6 m L ? (A) 0.3 mg (B) 0.1 mg (C) 1 mg ( D ) 0 . 83 m g V i e w A n s we r 1 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . 2 . How ma n y c h l o r am p he n ic o l c a ps ul e s , e ac h co n t ai n i ng 250 m g , a re ne e de d t o p r o vi d e 25 m g pe r kg pe r d a y f o r 7 d a ys f o r a p e r s o n w e i gh i n g 2 00 l b? ( A ) 9 0 c ap s u le s ( B ) 6 4 c ap s u le s ( C ) 1 3 c ap s u l es ( D ) 2 5 c ap s u l es

V i e w A n s we r 2 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 3 . I f 3. 1 7 k g o f a d ru g is u s e d t o m a ke 50 , 00 0 tab l e t s, h ow m a n y m i l l i g ra m s w il l 30 ta b l et s c o n t ai n ? (A) 1.9 mg ( B ) 1 90 0 m g ( C ) 0 . 00 1 9 m g (D) 3.2 mg V i e w A n s we r 3 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 4 . A c ap su l e co n t ai n s 1 /8 g r o f e ph e d r in e s u l fa t e , ¼ g r o f t h eo p h yl l i n e , a n d g r o f p h en o ba r b i ta l . W h a t i s th e t ot a l m as s o f t h e a c ti ve i n g re d ie n ts i n m i l li g r am s ? (A) 20 mg (B) 8 mg (C) 28 mg (D) 4 mg V i e w A n s we r 4 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 5 . I f 1 f l uid o u nc e o f a c o ug h s yr u p c o n t a i ns 10 g r o f s o d iu m c i t r a te , h ow ma n y m i l l i g r am s a r e c o n t ai n ed i n 1 0 m L? ( A ) 6 50 m g (B) 65 mg (C) 217 mg (D) 20 mg V i e w A n s we r 5 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 6 . How ma n y c a p s u l es , e a ch c o n t ai n i ng ¼ g r o f ph en o b a r bi t a l, ca n be ma nu f a c t u re d if a b o t t le c o n t ai n i ng 2 a vo i r d u poi s o un c es o f p he n o ba r bi t a l is a va il a bl e ? ( A ) 7 71 c a ps ul e s ( B ) 3 50 c a ps ul e s ( C ) 3 5 00 c a ps ul es ( D ) 1 2 50 c a ps ul es V i e w A n s we r 6 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 7 . Us i n g th e f o rm u l a f o r c a l am i ne l o ti o n, d e te r mi n e t he am o un t o f c al am i n e ( i n g r a ms ) n e c es s a r y t o p r e p a r e 24 0 m L of l o ti o n .

Calamine

80 g

Zinc oxide

80 g

Glycerin

20 mL

Bentonite magma

250 mL

Calcium hydroxide topical solution

sufficient quantity to make 1000 mL

( A ) 1 9 .2 g ( B ) 1 40 g (C) 100 g (D) 24 g V i e w A n s we r 7 . T h e a n sw e r i s A [ se e] . 8 . F r o m th e f o ll ow i ng f o r m u la , ca l cu l a te t he a m o un t o f w h i t e w ax r eq u i r e d t o m a ke 1 l b o f c o l d c r e am . De t e r mi n e t h e ma s s i n g r a ms .

Cetyl esters wax

12.5 parts

White wax

12.0 parts

Mineral oil

56.0 parts

Sodium borate

0.5 parts

Purified water

19.0 parts

( A ) 5 6 .7 5 g ( B ) 2 54 . 24 g ( C ) 5 4 .4 8 g ( D ) 8 6 .2 6 g V i e w A n s we r 8 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 9 . How ma n y g r a m s o f a s pi r i n s h o u ld be u se d to p r epa r e 1 .2 55 k g o f th e p ow d e r ?

ASA

6 parts

Phenacetin

3 parts

Caffeine

1 part

( A ) 1 25 g ( B ) 7 50 g (C) 175 g (D) 360 g V i e w A n s we r 9 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . P . 24

1 0 . A s o lu t i o n c on t a in s 1 . 25 m g o f a d r u g pe r m i l l il i t e r . At w h a t r a t e s h o u ld t he s o l u t io n b e in f u se d (d ro p s /m i n ) i f t he d r ug is t o b e a dm i n is t e r ed a t a r a t e of 80 m g / h r? ( 1 m L = 3 0 d r o ps ) ( A ) 6 4 d r op s / m i n ( B ) 1 . 06 dr o ps /m in ( C ) 3 2 d r op s /m in ( D ) 2 0 d r op s /m in V i e w A n s we r 1 0 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 1 1. T he re c o mm e nd e d m ai n t en an c e d o s e o f am i no p h yl l i n e f o r c h il d r e n i s 1 . 0 m g / k g/ h r b y i n j e c t i o n . I f 10 m L o f a 25 m g /m L s o lu t i o n o f a m ino p h yl l i n e i s a dd e d t o a 1 0 0 -m L b o t t le f o r d ex t ro s e , w ha t s h o u ld be t he r a te o f de l i ve r y i n m L / h r f o r a 40 - l b c h i ld ? ( A ) 2 . 30 m L /h r ( B ) 8 . 00 m L /h r ( C ) 1 8 .9 m L /h r ( D ) 1 8 .2 m L /h r V i e w A n s we r 1 1 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 1 2. F o r ch i l d r en , st r e p t om yc i n i s t o b e ad m i ni s te r e d a t a d os e o f 3 0 m g / k g o f b o d y w e ig h t d a i l y i n d i vi d e d d o s es e ve r y 6 - 1 2 h r . Th e d r y p ow d e r is d is s ol ve d b y a d d in g w a te r f o r i n je c ti o n , U S P i n a n a mo u n t t o yi e l d t h e de s i r ed co n ce n t r a tio n as i nd i ca t e d i n th e fo l l ow i ng t a b l e ( f o r a 1 -g vi a l ) .

Approximate Concentration (mg/mL)

Volume (mL)

200

4.2

250

3.2

400

1.8

R e c o ns t i t u ti n g a t t he low e st p os s ib l e c o nc e n t ra t i o n , w h a t vo lu m e ( i n m L ) w ou l d b e w i t hd r aw n t o o b ta i n o n e da y' s d o s e f o r a 5 0- l b c hi l d? (A) 3.4 mL ( B ) 2 2 .7 3 m L ( C ) 2 . 50 m L ( D ) 2 . 27 m L V i e w A n s we r 1 2 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 1 3. T he a tr o p i n e s u lf a t e i s a va i l a b le on l y i n t h e for m o f 1 / 1 50 gr t ab l e ts . H ow m a n y a t r o p i n e s ul fa t e ta b l et s w o ul d yo u u s e t o co m po u n d th e fo l l ow in g p res c r i p t io n ?

Atropine sulfate

1/200 gr

Codeine phosphate

1/4 gr

Aspirin

5 gr

d.t.d.

#24 capsules

Sig:

1 capsule p.r.n.

( A ) 3 ta bl e ts ( B ) 6 ta bl e ts ( C ) 1 2 t a bl e ts ( D ) 1 8 t a bl e ts V i e w A n s we r 1 3 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 1 4. I n 2 5.0 m L o f a so l u ti o n fo r i n j e ct i o n, t he r e a re 4. 00 m g o f t h e d r u g . I f th e d o s e t o be ad m in i s te r ed t o a p a t i en t is 20 0 µ g, w h a t q u a n ti t y ( i n m L ) o f t hi s s o l u t io n s h o ul d be us ed ? ( A ) 1 . 25 m L

( B ) 1 25 m L ( C ) 1 2 .0 m L ( D ) N o n e o f t h e a bo v e V i e w A n s we r 1 4 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 1 5. H ow m a n y m i l l i g r a m s o f p a p a ve r i ne w i l l t h e p a tie n t r ec e i ve e a ch d a y?

Rx

papaverine

1.0 g

hydrochloride aqua

30.0 mL

syrup tolu, qs ad

90.0 mL

Sig:

1 teaspoon t.i.d.

(A) 56 mg (B) 5.6 mg (C) 166 mg (D) 2.5 mg V i e w A n s we r 1 5 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 1 6. C o ns id e r i n g t h e f o l low i n g f o r m u la , how m an y g r a m s o f s od i u m b r o mi d e s h o u ld be u se d i n f il l i ng t h i s p r e s c r ip t i on ?

Rx

sodium bromide

1.2 g

syrup tolu

2.0 mL

syrup wild cherry, qs ad

5.0 mL

d.t.d.

#24

(A) 1.2 g ( B ) 1 20 0 g ( C ) 2 8 .8 g (D) 220 g

V i e w A n s we r 1 6 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 1 7. H ow m a n y m i l l i l i t e r s o f a 7 .5% s t o c k s ol u t i on o f K M n O 4 s h ou l d b e u s ed t o o b ta i n t he KM n O ne e de d ? KMnO4, qs D i s t i l le d w a te r , a d 1 0 00 S i g : 2 t e as p oo n s d i l ut ed t o 50 0 m L yi e l d a 1 :50 0 0 s o l ut i o n ( A ) 2 67 m L ( B ) 1 33 m L ( C ) 2 6 .7 m L ( D ) 1 3 .3 m L V i e w A n s we r 1 7 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 1 8. T he fo r m u l a f o r R in g e r 's s o l u t io n fo l l ow s. H ow m u c h s o di u m c h lo r i de is n ee d ed t o m ak e 12 0 m L ?

Rx

sodium chloride

8.60 g

potassium chloride

0.30 g

calcium chloride

0.33 g

water for injection, qs ad

1000 mL

( A ) 1 20 g ( B ) 1 . 03 g ( C ) 0 . 12 g (D) 103 g V i e w A n s we r 1 8 . T he a nsw e r i s B [ se e] . P . 25

1 9 . H ow m a n y g r a m s o f t a l c s h ou l d b e a d de d to 1 lb o f a pow d e r c o n ta i n i ng 20 g o f z i nc u nd e c yl e n a t e p e r 10 0 g t o re d uc e t he c o nc e n t ra t i o n o f z i nc u n d ec yl e n a t e t o 3 %? ( A ) 3 02 6 .7 g ( B ) 2 57 2 .7 g (C) 17 g (D) 257 g V i e w A n s we r 1 9 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 2 0. H ow m a n y m i l l i l i t e r s o f a 0 .9% a q u eo u s s o lu t i o n c an be m ad e f ro m 2 0 .0 g o f so d i u m c hl o r i de ? ( A ) 2 22 2 m L ( B ) 1 00 m L (C) 222 mL (D) 122 mL

V i e w A n s we r 2 0 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 1. T he b lo o d o f a re c kl e ss d r i ver c o n t ai n s 0 . 1 % a l c o h o l . E x p r e ss t he co n ce n t r a ti o n o f a lc o h ol i n p a r ts p e r m i l l io n . ( A ) 1 00 pp m ( B ) 1 00 0 p pm ( C ) 1 pp m ( D ) 2 5 0 p pm V i e w A n s we r 2 1 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 2 2. S yr u p i s an 85 % w / v so l u t io n o f s u c r os e in w a t e r. I t h a s a d en s i t y o f 1 . 3 1 3 g /m L . H ow ma n y m i l l i l i t e r s o f w a t e r s h o u ld be u se d to ma ke 1 25 m L of s yr u p ? ( A ) 1 06 . 25 m L ( B ) 1 64 . 1 m L ( C ) 5 7 .9 m L ( D ) 2 5 .0 m L V i e w A n s we r 2 2 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 2 3. H ow m a n y g r a m s o f b e n ze t h on i um ch l o r i de s h o u ld be u se d i n p re pa r i n g 5 ga l . o f a 0 .0 2 5 % w / v s o l u t io n ? ( A ) 1 89 . 25 g ( B ) 1 8 .9 g ( C ) 4 . 73 g (D) 35 g V i e w A n s we r 2 3 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 2 4. H ow m a n y g r a m s o f me n t h ol s h o u ld be u se d to p r epa r e t h is p re s c ri p t i on ?

Rx

menthol

0.8%

alcohol, qs ad

60.0 mL

( A ) 0 . 48 g (B) 0.8 g (C) 4.8 g ( D ) 1 . 48 g V i e w A n s we r 2 4 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 5. H ow m a n y m i l l i l i t e r s o f a 1 :1 5 0 0 s o l u t io n c a n b e m a de by d i s s o l vi n g 4 .8 g o f c et yl p yr i d i n i u m c h lo r i d e in w a t e r ? ( A ) 7 20 0 m L (B) 7.2 mL

(C) 48 mL (D) 4.8 mL V i e w A n s we r 2 5 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 6. T he ma n u f ac t u r e r s pe c i f ie s th a t o n e D om e bo r o t ab l e t d is s o l ve d i n 1 p in t o f w a te r m ak e s a m o d if i e d B ur ow 's s o l u t io n a p p r ox i ma t e l y e q u i va le n t to a 1 :4 0 di lu t i o n . H ow ma n y t a b l e ts s ho u l d b e us e d i n p re p a r in g ½ g a l o f a 1 :1 0 di l u t io n ? ( A ) 1 6 t a bl et s ( B ) 1 89 t ab le t s ( C ) 1 2 t a bl e ts ( D ) 4 5 t a bl e ts V i e w A n s we r 2 6 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 7. H ow m a n y m i l l i o s m ol e s o f c a l ci u m c h lo r i d e ( C a C l 2 · 2 H 2 O - m o l w t = 14 7 ) ar e r e p r es e n te d i n 14 7 m L o f a 1 0 % w / v ca l ci u m c h lo r id e so l u t io n ? ( A ) 1 00 m Os m o l ( B ) 2 00 m Os m o l ( C ) 3 0 0 m Os m o l (D) 3 mOsmol V i e w A n s we r 2 7 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 2 8. H ow m a n y g r a m s o f b o r ic aci d s h o u ld be u se d i n co mp o u n di n g th e fo l l ow in g p r e sc r i p t io n ? P h e n ac a in e H C l 1 . 0 % ( N a C l e q = 0. 1 7) C h l o r o b u ta n ol 0 .5 % ( N a C l e q = 0 .1 8 ) B o r i c ac i d , q s ( N a C l e q = 0 .5 2 ) P u r i f i e d H 2 O , ad 30 m L M a ke is o t o ni c s o l ut i o n S i g : 1 d r o p i n e a ch e ye ( A ) 0 . 37 g ( B ) 0 . 74 g ( C ) 0 . 27 g ( D ) 0 . 47 g V i e w A n s we r 2 8 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 9. A p h ar m a c is t p re p a r es 1 g al o f K C l s o l ut i o n b y m i x i n g 5 6 5 g o f K C l ( va l en c e = 1 ) i n a n a p p ro p r i at e veh i c l e. +

H ow m a n y m i l l i e q u i va len t s o f K a r e i n 1 5 m L of t h i s s o lu t i on ? (a t o mi c w ei g h ts : K = 30 ; C l = 35 . 5 ) ( A ) 7 . 5 m Eq ( B ) 1 0 m Eq (C) 20 mEq (D) 30 mEq ( E ) 4 0 m Eq V i e w A n s we r 2 9 . T he a nsw e r i s D [ se e] . P . 26

3 0 . A va n c o m yc i n s o l u ti o n co n t ai n i ng 10 0 0 m g o f va n c om yc i n h yd r o c h l o r i de d i l u t ed t o 2 50 m L w i th D 5W i s t o b e in f u se d a t a c on s ta n t r at e w i th an i n f us i on p u m p i n 2 h r. W ha t is th e r a te o f d r u g a d mi n ist r a t i o n? ( A ) 2 . 08 m g /m in

( B ) 8 . 33 m g /m in ( C ) 4 . 17 m g /m in ( D ) 1 6 .7 m g /m in ( E ) 5 . 21 m g /m in V i e w A n s we r 3 0 . T he a nsw e r i s B [ se e] . F o r q u es ti o n s 3 1 -3 4 : F i v e i b up r o fe n t a b le ts we r e as s a y e d f o r d r u g c o n te n t , a nd th e f ol l o wi n g r es u lt s we r e o b tai n ed b y h i gh - p r es s u r e li q ui d c h rom a to g r ap h y ( H P L C ) a na lys i s : 1 98 . 2 m g , 19 9 .7 m g , 20 2 .5 m g , 2 01 . 3 m g, 19 6 .4 m g . 3 1 . W h a t i s th e m e an i bu p r o f e n c on t e n t? ( A ) 1 96 . 9 m g ( B ) 2 00 . 2 m g ( C ) 1 9 9. 6 m g ( D ) 2 4 9. 5 m g ( E ) 2 02 . 5 m g V i e w A n s we r 3 1 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 3 2. W ha t i s t he s ta n da r d de vi a t io n o f i b up r o f en c on t e nt i n t h e a n a l yz e d t a b le t s ? ( A ) 2 . 17 m g ( B ) 3 . 35 m g ( C ) 2 . 42 m g ( D ) 3 . 00 m g ( E ) - 2 .1 7 m g V i e w A n s we r 3 2 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 3 3. W ha t i s t he p e rc e n t r e la t i ve s t a n da r d de vi a t i on ( %R S D ) f o r t h is ib u p r o fe n ta b l e t a na l ys i s ? ( A ) 1 . 69 % ( B ) 1 . 21 % ( C ) 8 . 25 % ( D ) 3 . 35 % ( E ) 1 . 50 % V i e w A n s we r 3 3 . T he a nsw e r i s B [ se e V I I I. B . 4] .34 . W ha t is t he s ta n da r d d e vi a t i o n o f th e m e an dr u g c on t e n t o f th i s s amp l e ? ( A ) 0 . 48 0 m g ( B ) 0 . 60 5 m g ( C ) 1 . 21 m g ( D ) 1 . 08 m g ( E ) 0 . 82 5 m g V i e w A n s we r 3 4 . T he a nsw e r i s D [ se e V I I I. C] . P . 27

ANSWERS AND EXPLANATIONS 1 . T he an sw e r is A [ s ee I . A . 2] . 2 . T he an sw e r is B [ s ee I I ] . 3 . T he an sw e r is B [ s ee I I ] . 4 . T he an sw e r is C [ s ee I I ] . 5 . T he an sw e r is C [ s ee I . A . 2] .

6 . T he an sw e r is C [ s ee I I ] . 7 . T he an sw e r is A [ s ee I I I ] . 8 . T he an sw e r is C [ s ee I I ; II I . A ]. Th e f o rm u la te l ls th e p har m ac is t th a t wh i t e wa x ( W .W .) r e p re s e n ts 12 pa rt s ou t o f t h e to t al 10 0 p a rt s i n t h e p r es c ri p ti on . W ha t we w i s h t o d e te rm i ne is th e m a s s o f wh i t e wa x r e q u i re d t o p re p a re 45 4 g ( 1 l b ) o f t h e r e c i p e. Th is ca n b e e as il y s ol v e d b y p r o po r ti o n:

9 . T he an sw e r is B [ s ee I I I . A] . 1 0 . Th e a n sw e r i s C [ s ee I V . E ]. 1 1 . Th e a n sw e r i s B [ s ee I I ; I V ] . 1 2 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I V ] . 1 3 . Th e a n sw e r i s D [ s ee I I ; I I I. B ] . 1 4 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I . A .2 ; I I ] . D i m en si o na l a na l y s i s i s o f t en us e fu l f o r c al c u l at in g do s e s . C o ns id e ri n g t ha t 4 m g o f t h e d r u g is p re s e n t i n e ac h 2 5 m L o f s ol u ti o n, we c an ea si l y c a lc ul a te t he n u m b e r o f m i ll il i te r s t o b e u s e d t o gi v e a d os e o f 0. 2 00 m g (2 0 0 µg ) . Al wa y s i nc l ud e u n i ts i n yo u r ca lc u la t io ns .

1 5 . Th e a n sw e r i s C [ s ee I I I. B ] . 1 6 . Th e a n sw e r i s C [ s ee I I I. B ] . 1 7 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V . A ; V I ] . F i r st , de t er m i n e t he m a s s o f d ru g i n th e f i na l d il ut e d s ol u ti o n.

N o w, i f 0 .1 g o f d r ug is pr e s en t i n 5 0 0 m L o f 1 :5 00 0 s o lu t io n , 2 te as po o n fu l s ( 1 0 m L ) o f th e p r es c r i pt i on c o n t ai ns th e s am e a m o u nt o f d r ug ( 0. 1 g) be f o re di l u ti on . F r o m t hi s , t he am ou n t o f d r u g i n 1 00 0 m L ( t he to ta l v o lu m e ) of th e p r es c rip t i on c a n b e de t e rm in ed :

F i n al l y , t o o b ta i n t he c o rr e c t am o un t of d ru g t o f or m u la t e t he p re s c r ip ti o n ( 1 0 g) , we a r e to us e a 7. 5 % s t oc k s o lu t io n . R e c a ll i ng th e de f i ni t io n o f p e rc e nt a ge s tr e n g th w/ v:

P.28

1 8 . Th e a n sw e r i s B [ s ee I I I. B ] . 1 9 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V . C ; VI . C ] . 2 0 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I . A .2 ; V. A ] . U s i ng di m e ns i on al an a l ys is

2 1 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V . D . 1] . 2 2 . Th e a n sw e r i s C [ s ee I . A ; V . A .1 ] . U s i ng th e de ns i t y , t he we i gh t of 12 5 m L o f s yr u p c a n b e c al cu la t ed : 1 2 5 m L × 1. 3 13 g /m L = 16 4 . 12 5 g U s i ng p ro p or t io n a n d t he s uc r os e c on ce n t ra t io n in w/ v, t h e we i gh t of su c ro s e i n 1 25 m L o f s y r u p c an be c a lc u l a te d :

F i n al l y , t h e we i g h t o f wat e r in 12 5 m L o f s yr u p c an b e ca lc u la t ed : 1 6 4 .1 2 5 g - 1 06 . 25 g = 57 . 8 75 g wh i c h ha s a v o lu m e of 57 . 9 m L . 2 3 . Th e a n sw e r i s C [ s ee I ; I I ; V] . 2 4 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I ; V] . 2 5 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I ; V] . Th e p r o bl em i s e as i l y s olv e d b y p ro p o rt i on . Th e qu e st i on to be an s we r e d is , If 1 g of d r u g i s p re s en t i n 1 5 00 m L o f s o lu t io n , wh a t vo lum e c an be m a d e wi t h 4. 8 g o f d r u g?

2 6 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I ; V] . 2 7 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I I . B] . R e c al l in g t h e e xp r e s s i on f o r i d ea l o sm ol a r c on c en t r a ti o n:

2 8 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I I . C] . 2 9 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I I . A] . 3 0 . Th e a n sw e r i s B [ s ee I V . E ]. U s i ng di m e ns i on al an a y ls is :

3 1 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I I I. B . 1] . Th e m ea n i s c al c u la t ed d i r ec tl y f r om th e eq ua t ion :

P.29

3 2 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I I I. B . 3] . Th e s t an da r d d e v i at i on c a n be c a lc ul a te d wi t h t he m o s t co m m on l y us e d eq u a ti on :

3 3 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V I I I. B . 4] .

3 4 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I I I. C ] .

3 Pharmaceutical Principles and Drug Dosage Forms L aw re n ce H . B lo c k

I. INTRODUCTION. P h a r m a c e u ti c a l p r in c i pl es a re th e u n de r l y in g ph y s ic oc h em ic al p ri nc ip l es t h a t a ll o w a d ru g t o be i nc o r po r at e d i nt o a p ha rm a c eu t ic al d os a ge f o rm ( e . g ., so lu t io n , c ap s u l e) . Th e s e p r in ci p le s a pp l y wh e t h e r th e d r u g is e xt e m p o r an e ou s l y c o m po u n de d b y t he ph a rm ac is t or m a n uf ac t u re d f o r c om m e r c i a l d is t ri bu t io n a s a d r u g p r o du c t . A. Th e f i n is h ed do s ag e f o r m c o n ta in s t h e ac t i ve d r u g i ng r ed i en t i n a ss o ci at i on wi t h no nd r u g ( u s u a ll y i ne r t ) i ng r ed i ent s (e x ci p i en t s ) t h at m ak e u p th e ve h ic l e, o r f o r mul a t i o n m at r i x . B . Th e d r u g d e li ve r y s ys t e m c on c e p t, wh i c h h as e vo l ve d si n ce th e 1 9 60 s , i s a m o r e h ol is t ic c on c ept . I t e m b r ac es no t o n l y th e d ru g ( o r p r o dr u g ) a nd i t s f o rm ul a ti o n m a t r i x, b ut a ls o t h e d y n am ic i n te r ac t io ns am on g th e d r ug , its f o r m u l at io n m a t ri x, i t s c on t a in e r , a nd th e p h y si o log i c m i l ie u x o f th e pa ti e n t. Th e s e d y n a m i c in t e ra c tio n s a r e t he s u bj ec t of b io p h a r ma ce u t ic s (s ee C h a p te r 4 ).

II. INTERMOLECULAR FORCES OF ATTRACTION A. I n t r o d u c t io n . Th e a pp l ic a ti on o f p ha r m a c e u tic a l p ri n c i pl es t o d ru g d o sa g e f o rm s is il lu s t r a te d wh e n d r u g d os ag e f o rm s a r e c a te g o r iz ed a cc o r di ng t o t he i r p h ys i c a l s t a te , de g r ee o f h e te r o g e ne i t y, a n d c h em i ca l c o m po s i ti o n . Th e us u al r e l e v an t s t at e s o f m a t t e r a r e g a se s , l i qu i d s, an d s o l i ds . In t er m o l ec ul a r f or c es o f a tt r ac t io n a r e wea k es t i n g as es an d s t r on g es t i n s ol id s . C o n ve r s io ns f ro m o ne ph y s ic a l s t a te to an o th e r c an i n vo l ve s im pl y o v e rc om in g in t e rm ol ec ul a r f o rc es o f a tt r ac t io n b y a dd i ng e n e rg y ( h ea t ) . Ch em ic a l c om p os it i on c a n h a ve a d r a m a t ic e f fe c t o n p h ys ic oc he m i c a l p r o pe r tie s a n d b eh a vi o r. Fo r th is r e as o n, it is ne ce s s a r y to d i st i ng ui s h b et we e n po lym e r s , o r m ac r o mo l ec ul e s , a nd m o r e c on ve n ti on a l ( i . e ., sm al le r ) m o le c u le s , o r mi c r om o l ec u le s . B . I n t e rm o le c u la r f o rc es o f a t t r a ct i o n. B ec au s e a t om s v a r y i n t he i r e l ec t r on eg a ti v i t y , el ec t r on s h a r in g b e t we e n d if f e re n t a t om s is li ke l y to be u n e qu al . Th is as y m m e t ric el ec t r on di s t r i bu t io n c au s es a s h i ft in t he o v er a ll e l ec t r on c l ou d i n t h e m o le c ul e . A s a re s u l t , t he m o l ec ul e te n ds t o b e ha ve a s a d i po l e ( i .e . , a s i f i t h ad a p os i ti v e an d a ne g a tive p o le ) . Th e d ip ol e a ss o ci at e d wi t h e ac h c ov a l e n t b on d h as a c or r es p o n d i ng d ip o le m om e nt ( µ ) d e fi n ed as t h e p r od uc t of th e d is t a nc e o f c ha rg e s e pa r a ti on ( d ) a nd the c h a rg e ( q ) : µ = q × d Th e m ol ec u la r di po l e m om e nt m a y b e vi e we d as th e vec t o r s um o f th e i n di vi d ua l b o nd m om e nt s .

1 . N o np o l a r m o l ec ul es th a t h a v e pe r f ec t s ym m e t r y ( e . g . , c a rb on t e t r ac hl o ri d e ) h a v e d ip ole m o m e n ts of z e r o ( F ig ur e 3 -1 ) . 2 . P o la r m o le c u l es a r e as ym m e t r i c a nd ha v e non z e r o di po l e m o m e n ts . 3 . W he n d i po l a r m ol ec u le s a p p ro ac h o n e a no t he r c lo s e en o ug h — “p os i ti v e t o po si t i v e ” o r “n e ga ti v e t o ne g at i v e ” —s o t h at t hei r el ec t r on c l ou ds i n t er p en e t ra t e, i n te r m ole c u la r r e pu l s i ve fo r c es a r is e . W hen th es e d ip o la r m o le cu l es a p pr o ac h o ne a n o th e r s o t ha t th e p os i ti v e P.31 p o le o f o ne is c lo s e t o t he n eg a ti v e po l e o f t he o th e r , m ol ec u la r a t t r a c ti on o cc u rs ( d ip o le d i po l e i n te r a c t io n ) . W hen th e i d en t ic a ll y ch a r ge d p ol es o f t h e t wo m o le c u l es a r e c lo s e r, r e pu l si o n o c c u rs .

Figure 3-1. The carbon tetrachloride molecule.

C . T yp e s o f i nt e r m ol e cu l a r f o rc e s o f a t t r a ct i on i nc lu d e t he f ol lo wi n g : 1 . N on p ol a r m ol ec ul e s do n ot ha v e pe r m a n en t d ip o le s . H o we v e r , t he i n st a nt a ne o us e l ec t ro n di s t ri bu t io n i n a m o le c u l e c a n b e a s ym m e t r ic . Th e r e s ul t an t t r a ns ie n t d ip ol e m om en t c a n i nd uc e a dip o le in an ad j ac en t m o le cu l e. Th is i nd u ce d d i p o le - i nd u ce d di p o le in t e r a c ti o n ( L o nd o n d i s pe r s i on f o r ce ) , wi t h a f o rc e o f 0 . 5 -1 k ca l /m ol, i s s u f fi ci e nt t o f ac il i ta t e o r d e r i n a m ol ec u la r ar r ay . Th e s e re la t i v el y we a k e l ec t r os ta t ic fo r c e s a r e r e s po ns ib l e f o r t he li q ue fa c ti o n o f n on p ol a r g as es . 2 . Th e t ra ns ie n t d ip o le in d uc e d b y a p e rm an e nt d i po l e , o r d i po l e -i n d uc ed d i p o le i nt e r ac t i o n ( D e bye i n d u c t i o n f o r ce ) , i s a s tr o ng e r i n te r ac t io n , wi t h a f o rc e o f 1 - 3 k c a l/ m o l . 3 . P e rm a ne n t di p o le in te r a c t io n s ( K e es o m o r i en t a t i on f o rc e s ), wi t h a f o r ce of 1 -7 k c al /m o l, tog e t he r wi t h De b y e an d Lo n d on fo r ce s , c o ns t it u te va n d e r Wa a ls f o rc e s. C o l l ec ti v e l y , th e y a re re s p o ns i bl e f o r t h e m o r e s u bs ta n ti v e s t r uc t u re and m o l ec ul a r o r de r in g fo un d in li qu i ds . 4 . H yd r o g e n b on d s . B ec a us e t h e y a r e sm a ll and h a ve a l a r ge el ec t r os tat i c f i e ld , h y d r o ge n a t om s c an a pp r oa ch hi g hl y e le c t ro n e ga ti ve a to m s (e . g ., f l u or i ne , o xy g e n , n i t ro gen , c h lo r i ne , s ul f u r) an d i n t e r ac t e le c t r os t a ti c a ll y to f o r m a h y d r o ge n b o nd . De p e nd in g o n th e e le c tr o ne g a ti v i t y o f t he se c o nd

a t om an d th e m ol ec ul a r e n v i r on m e n t i n wh ic h h y d r o ge n b o nd i ng oc c u rs , h yd r o ge n b o nd en e r g y va r i es f ro m a pp r o xi m a te l y 1 t o 8 k c a l/ m ol . 5 . I on - i on , io n - d ip o le , an d i on - i n du c ed d ip o le fo r c e s. P o si t i ve - ne g a t i ve i o n in t e r ac t i on s i n th e s o l id s t a te in vo l v e fo rc e s o f 10 0 - 20 0 kc a l/ m o l . I o nic i n t er a ct i on s a re r ed uc e d c o ns id e ra b l y i n l i qu id s ys t em s i n t he p re se nc e o f o t h e r e le c t r ol y t e s . I on - d ip o l e i n te r ac ti o n , o r d i p ol e i nd u c ti o n b y a n i o n , c a n a ls o a f fe c t m o le c u l ar a g gr e ga t io n , o r o r d er i ng , in a s y s te m .

III. STATES OF MATTER A. G a s e s . Mo l e c u le s i n th e ga s e o us s t at e c an be p ic t u re d a s m o v in g a lo ng s t r ai g ht pa t hs , i n a ll di r ec t io ns an d a t hi gh ve lo c it i es ( e. g . , m e a n ve l oc it y f o r H 2 O v a po r : 5 87 m / s ec ; fo r O 2 : 4 40 m / s e c ), unt i l t h e y c o ll id e wi t h o t he r m o le cu l es . A s a re s ul t o f t h es e r a nd om c o ll is i on s, m ol ec u la r ve lo ci t ie s a nd p a t hs c h an ge , an d t h e m o l ec ul e s c o n ti n ue to c o ll id e wi t h o t he r m o le c u l es a n d wi t h t he bo u nd a ri e s o f t he s y s t em (e . g. , th e wa l l s of a c on t ai ne r ho l di n g t h e g as ) . Th is p ro c e s s , re p e at e d i nc es s a nt l y , is re s po ns i bl e f o r t h e p r e s su r e e xh i bi t ed wi t h in t he c o n fi ne s o f th e s y s t e m . 1 . Th e i n te r r el a ti o n a m on g vo l um e ( V ), p r es s u re ( P ) , a n d t he ab s o lu t e t e m p e ra t u r e ( T ) i s g i v en b y t h e i de a l g a s l aw , wh i ch is th e e qu a ti o n o f s t a te fo r an id ea l g a s : PV = nRT P V = ( g/ M) R T wh e r e n is th e n um be r o f m ol es o f g as — eq ui v a l en t t o t he nu m b e r o f g r am s ( g ) o f g as d i v i de d b y t he m ol ec u la r we i gh t of t he g a s ( M) — a n d R is th e m o l a r g a s c on s t an t ( 0. 08 2 0 5 L a tm / m o le de g ) . 2 . P ha r m a c e u ti c a l g as es i nc l ud e t h e a ne s t he t i c g a s es ( e. g ., ni t r ou s o xi d e , h a lo t ha n e ). C o mp r e ss ed g as e s i nc lu d e o xy g e n ( f o r th e ra p y ) , ni t ro g en , an d c a r bo n d io xi d e . L iq u e fi ab l e ga s es , i nc lu d in g c e rta i n h a lo h yd r o c a r b o n s a n d h yd r o c a r b o n s , a re u s ed as pr o pe ll a nt s i n ae r o s o l p r o du c t s ( p r e s su r i z e d p a ck a g in g) , as a re co m p r es se d g as es , s uc h a s n i t ro us o xi de , n i t ro g en , an d c ar b on di oxi d e . E t h yl en e o xi d e is a g as us e d t o s te r il i z e o r d i si n fe ct he a t -l a bi le ob j ec t s . 3 . I n g en e ra l , as t he te m p e r a tu r e o f a s u bs ta n ce in c r ea se s , i ts h e a t c o n t en t , o r en t h al p y, i n c r e as es a s we ll . a . S ub s ta nc es c a n u nd e rg o a c h a ng e o f s t at e , o r p h as e c ha n ge , fr om t he s o li d t o t h e l iq u id s t at e (m e l t in g ) o r f ro m t h e li q ui d to th e ga se ou s s ta t e ( va p o r i z at i o n ). b . V o la t i le l iq u i ds (e . g ., e t he r , h a lo t ha n e, m e th ox y f l u r a n e) a re us ed as i n ha l at i on an es t he t ic s . Am y l ni t r it e i s a vo la ti l e l iq u id t ha t i s i nh a le d f o r i ts va s o di l at in g ef f ec t i n a c u t e a n gi n a. c . S ub l im a t io n oc c u rs wh e n a s o li d i s h ea t ed di re c tl y t o t h e g as eo us , o r va p o r , s t at e wi t ho u t p as s i ng th r o ug h t h e l iq ui d s ta t e (e . g. , c am p ho r , i o di n e ). Ic e s ub l im es a t p r e s s u re s b el o w P.32

3 t o r r. Th e p r oc es s o f f re e z e - d r yi n g , o r l yo p h i l i z a t io n , i s a fo r m o f v a c uu m d r y i n g i n wh ic h wa t e r is r e m o v ed b y s ub l im at i on f r o m t he f ro z e n pr o du c t. I t i s a n e sp e c i al l y us ef u l p ro c es s f o r d r y in g a q ue o us s o lu t io ns o r d is pe r s i o ns o f he a t - o r o xy g e n - s e ns iti v e d r ug s a nd bi ol o gi c a ls ( e . g. , pr o te i ns , p e pt id e s ) . d . Th e r e v er s e p ro c e s s (i . e ., di r ec t t ra ns i ti on f rom t he va po r s t at e to th e s o li d s ta t e ) is al s o r e fe r re d to as s u bl im a ti on , bu t t h e p r ef e r re d te r m is d e p os i t i on . So m e f or m s o f s u lf u r a nd c o ll o id al sil i c o n d io xi d e a r e p r ep a red i n th is wa y . 4 . Th e i n te r m o l ec ul a r f o rc es o f a t tr ac t io n i n g as es a re vi r tu a ll y n on e xi s t en t a t r oo m t em p er a tu r e . G as es di s p l a y l i t tl e o r n o o rd e r in g . B . L i q ui d s. Th e in t er m o le c ul a r f o rc es of a tt r ac t ion i n l iq ui ds ( va n de r W a a ls f o rc e s ) a r e s u f fi c i e n t t o im p os e s om e o r de r i ng , or r eg u la r a r r a ng em e nt , am on g t h e m ol ec u le s. H yd r o g e n bo n d i ng in c re as es t he l i ke li h oo d o f c oh e s i on in l i qu i ds a n d f u r th e r a f fe c ts t he i r p h y si co c h em ic al b e h a vio r . Ho we v e r , t he s e f o rc es ar e m uc h we ak er t h an co va l e n t o r i o n ic f o r ce s . Th e r e fo r e, li q ui ds t en d t o d is p la y sh o r t -ra n g e r a th e r t ha n l o ng - r an g e o r d e r. H y p o th e ti c a l l y , a lth o u gh m o le cu le s o f a li qu i d wo u ld te n d t o a g g re g at e i n l oc a li z e d c lu s te r s , n o d ef i ne d s t ru c tu r i ng wo u l d b e e v i de n t. 1 . S u r fa c e a n d i n te r f a cia l t en s i on a . Mo l e c u l es i n th e b ul k p h as e o f a li q ui d a r e s urr o u nd e d b y o th e r m o le cu l es o f th e s am e k in d ( Fi gu r e 3 - 2 A ) . Mo l e c ul e s a t t h e s u r f ac e o f a l i qu i d a r e n ot c o m p le t el y s u r ro un d ed b y li k e m o lec u le s ( F ig u re 3 -2 B ) . As a r e s ul t , m o l ec ul es at o r ne a r th e s u rf ac e o f a l iq uid e xp e r i en c e a n e t i n wa rd p u ll f ro m m ol ec ul e s i n t he i nt e ri o r o f th e l iq u id . Be c au s e o f t hi s n et in wa r d i n t er m ol ec ul a r a t t ra c t i on, t h e li q ui d s u rf ac e te nd s t o s p on t an eo u s l y c o nt r ac t . Th us l i qu id s t en d to as su m e a sp h e ri cal s h a pe ( i. e ., a v ol um e wi t h t h e m in im um s u r fa c e a rea ) . Th is c o n fi gu r a ti o n h as t he le as t f r e e e ne r g y . b . A n y e xp a ns i on of th e s u r fa c e in c re as es t he f ree e ne r g y of t he s y s t em . Th u s s u r fa ce f r ee e ne r gy c a n b e d e fi n ed b y th e wo r k r e q ui r ed to in c re as e t h e s u rf a c e ar e a A o f t he l i qu id b y 1 a r ea un it . Thi s v al u e is e xp r e s s ed as t h e n um b e r o f m i l li - N e wt o n s ( m N ) n ee d ed to e xp a n d a 1 -m 2 s u r f ac e b y 1 u n i t: wo r k = γ × ∆ A wh e r e ∆ A is th e i n c r e as e i n s u rf ac e a r e a a nd γ is t h e s u r f ac e te n si o n , o r -1

s u r f a ce f r ee en e r g y, i n m N m —e q ui va l en t t o ce n t im et e r -g r am - s e co n d -1

( C G S ) u n it s o f d y n es c m . A t 2 0° C . wa t e r h as a s u r fa ce t en si on o f 7 2 m N -1

-1

m , wh e r e as n- oc t an o l ha s a s u r f ac e t en si o n o f 27 m N m . Th us m o r e wo r k m us t be e xp e n de d t o e x p a n d t he s u r fa c e o f wa t er t h an to e xp a n d t h e s u r fa ce o f n -o c ta n ol (i . e., t o p r oc ee d f ro m a g i ven vo l um e o f b ul k l iq u id to t h e c o r re s p o nd in g v ol um e o f s m a ll dr o pl e ts ) . c . A t t he b ou n da r y, o r i n t e r f a ce , b e t we e n t wo im m i sc ib l e l iq ui ds t ha t a re i n c o nt ac t wi t h o n e a no t he r, t h e c o r r es po n di n g i n te rf a c i al t en s io n (i . e ., f re e e n e rg y, o r wo r k r e qu i re d t o e xp a nd t he in t e rf ac i al a r e a) r ef l ec ts th e e xt e n t o f t he i n t er m o l ec ul a r f o rc es o f a t tr ac t io n a n d r e pu l s i on a t t he in t e rf ac e .

W hen t he in t e rf ac e i s b et we e n t wo l i qu id s , su bs ta n t ia l m ol ec ul a r i n te r ac t io n o cc u rs ac r os s t he in t e rf ac e b e t we e n t h e t wo p ha s e s . Th is i n te r ac t io n P.33

r e d uc es th e i m b a la nc e in f o rc es of at t r ac ti o n wi t h i n e ac h p h as e. Th e i n t er f ac i al te ns i on be t we e n n -o c t a no l a nd wa t e r is r ed uc e d t o 8 . 5 m N m from 72 mN m

-1

-1

(γ ai r / wa t e r ) . Th is re d uc ti o n i nd ica t es , in pa r t , t he

i n t er f ac i al i n te r ac t io n b et we e n n - oc ta n ol an d wa te r .

Figure 3-2. A. Molecules in the bulk phase. B. Molecules at the surface of a liquid.

Figure 3-3. Liquid flow.

2 . Th e fl o w o f a li q ui d a c r o s s a s ol id s u r fa ce c a n b e e xa m in e d i n t e rm s o f t h e ve l oc i t y, o r r a t e of m o v em e nt , of t he li qu i d re l a ti v e to t he s u r fa c e a c r oss wh i c h i t f lo ws . M o r e i n s i gh t c a n b e g ai ned b y vi s u al i zi ng th e fl o w o f l i qu i d as in v o l v i ng th e m o v e m en t o f nu m e r ou s p ar a l l e l l a ye rs of li q ui d b e t we e n a n u p pe r , m o v ab l e p la t e a nd a l o we r , fi x e d pl a te ( Fi gu r e 3 - 3 ) . Th e a p pl ic a ti o n o f a c o ns ta n t f o rc e (F ) t o t he up p er pla t e c au s es b o th th is pl a te a n d t h e u pp e rm os t l a y e r o f li q ui d i n c on t ac t wi t h i t t o m o v e wi t h a v el oc i t y ∆ y / ∆ x . Th e i n te r ac t io n be t we e n t he fi xe d b o tt om p l a te an d t h e l iq ui d l a y e r c l os es t t o i t p r e v e nt s t h e m o v em en t of t he bo t to m l a y e r o f l i qu id . Th e

ve l o c i t y ( v ) o f t h e r em ain i ng la ye r s o f l i qu id be twe e n t h e t wo p l at es is p r o po r t io n al to th e i r di s ta n c e f ro m t h e im m o va b le p la t e ( i .e . , ∆y / ∆x ) . Th e ve l o c i t y g r a d i e n t l ea ds t o de f o rm at i on of t he li qu i d wi t h t im e . Th i s d e f o rm at i on is t h e r a t e of s h ea r , dv /d x , o r D. N ew t o n d ef i ne d f l o w i n t e rm s o f t he ra t io o f t he fo r c e F a pp l ie d t o a pl a te of a re a A — sh e a r s t r es s (τ ) — d i vi de d b y t h e v e l oc it y gr a d ie n t ( D ) in d uc ed b y τ :

or

Th e p r o po r ti o na li t y c o ns ta n t η is th e c oe f fi ci e nt o f vi s c o s it y. I t i n di c a t es t h e re si s t a nc e t o f l o w o f a d ja c en t l a y e rs of fl u id . Th e r e c i p ro c a l o f η is -2

-1

f l u i d i t y. U n i t s of v is c os ity i n t he C G S s ys t em a r e d y n es c m s , o r p o is e . -2

-1

I n t he S I s y s t em , th e u n it s ar e N e wt o ns m s , wh i ch c o r re s po nd s t o 1 0 p o is e . Th e v i s c os it y o f wa t e r a t 2 0 ° C i s a pp r o xi m a t e l y 0 . 01 po is e , o r 1 -2

-1

c e nt i po is e (c ps ) , wh i c h c o r r es p on ds t o 1 m N m s . a . S ub s ta nc es th a t f l o w in ac c o r d an ce wi t h th e eq u a ti on in I II . B . 2 ( N e wt on ' s l a w) a r e k n o wn as N ew to n i a n s ub s t an c es . L i qu id s th a t c o ns is t of s im p le m o le cu l es a n d d il u te di s p e r s i on s t e nd to be N ew t o n i an . Fo r a N e wt o n ia n f l u id , a pl o t o f s he a r s t res s a s a fu nc t io n o f s he a r r a t e ( a fl ow cu r ve o r r h e o g r am ) y i el ds a s tr a ig h t l i ne wi t h a sl op e o f η ( F i gu r e 3 - 4, C u rv e 1 ) . b . N o n - New to n ia n su b st a n c es do no t o b e y Ne w t o n ' s e qu a ti o n o f f lo w. Th e s e s ub s ta nc es t en d to e xh i b i t s he a r - de p en d en t o r ti m e- d e pe n de n t vi s c o s i t y. I n e i t he r c as e, v i s c os i t y i s m o re ap t l y t e r m e d a p pa r e n t vi s c o s i t y b e c a us e N e wto n ' s l a w i s n o t s t r ic t l y o be ye d . H et e ro g en e ou s l i qu i ds a n d s ol id s a r e m os t li k e l y no n - Ne wt o n i an . ( 1 ) S he a r - de p e nd e n t vi s c o si t y i n v o l v e s e i th e r an i nc r ea s e in ap pa r e nt vi s co si t y ( i .e . , s h ea r t hic k e ni n g , o r d i l at a nc y) ( F i g ur e 3 - 4 , Cu r ve 3) o r a d e c re as e i n a p pa r en t v is c os i t y (i . e ., sh e a r t h i nn in g , o r p se u do - p la s t ic i ty) ( F i gu r e 3 - 4 , C u rv e 2 ) wi t h a n i nc r ea se in th e ra t e o f s h ea r . Sh ea r th ic k en in g i s d is p la y e d b y s us pe ns io n s t ha t ha v e a h ig h s ol id s c on t e nt of s m al l , d e f lo cc ul a te d p a r ti c l es . S h e a r t hi n ni n g is di sp l a ye d b y p o l ym e r P.34 o r m a c ro m o le c ul e s ol u tio n s . P l as t ic , or B i n gh am b o d y, b e h a vi o r ( F ig u re 3 4 , C u rv e 4 ) i s e xe m p li f ied b y f lo cc ul a te d p a r ti cl es in c o nc e n t r a te d s us p en s i o ns th a t s h o w no a pp a re n t r e sp on s e t o lo w- l e v e l s t r es s . F lo w b e gi n s o nl y a ft e r a li m i t in g y i el d s t re s s ( yi e l d va l u e ) i s e xc e e d ed .

Figure 3-4. Non-Newtonian flow curves.

( 2 ) T im e - de p en d en t vi sc o s i t y ( a ) Th e y i el d v al ue o f p la s t i c s ys t em s m a y b e tim e d e pe n de n t ( i .e . , m a y d e p en d o n t h e t im e s c a le i n v ol v e d i n t h e a pp li c at i o n o f f o rc e ). T hi x o t r opi c s ys t em s di s p l a y s h ea r - thi n ni n g b eh a v i or b ut do no t im m e di a te l y r ec o v e r t h e ir hi g he r ap p ar e nt v i s c os i t y wh e n t h e r a te o f sh e a r i s l o we r ed . In a t h i xo t r o p ic s y s te m , s t r uc t u r al r ec o ve r y is re la t i v ely s l o w c om pa r e d wi t h s t r uc t ur a l b r ea k d o wn . ( b ) T h ix o t r op y o c c u rs wi t h h e te r o ge ne o us s y s t em s t h at in v o l v e a t hr e e d i m e ns i on al s t r uc t u re or n e t wo r k . W hen s uc h a s ys t em is a t re s t, it ap p ea rs t o ha ve a r e la t i v el y r i gi d c o ns is te n c y . U n de r s h ear , t he s t r uc t u re br e ak s d o wn a n d f lu i di t y in c re as e s (i . e. , ge l - so l tr a ns f orm a ti o n ). ( c ) R h eo p ex y ( n e g a t i ve t h i x ot r o p y, o r a n t i t h i xo t r o p y) o c c ur s wh e n t he a p p ar e nt v i s c os it y o f t h e s y s te m c on t in ue s t o i nc re a s e wi t h c o nt i nu ed a p pl ic a ti o n o f s he a r u p to s o m e eq u il ib r i um val u e a t a gi v e n s h ea r ra t e . Th e s e s y s te m s di s p la y a s o l - ge l t r a ns fo r m a t io n . O n e e xp l a na t io n fo r a n t it h i xo t r o pi c b eh a v io r is t ha t c on t in u ed s h ea r inc r e as es th e f r eq u en c y of p a r ti c l e or m a c ro m o le c u le i nt e r ac ti o ns a n d l ea ds t o in c re as e d s tr uc t u re in t h e s ys te m . C . S o l i ds . I n te r m o l ec ul ar f o rc es o f a tt r ac t io n a r e s t ro n ge r in s o li ds th a n in l i qu i ds o r ga s e s . Mo l e c ula r a r ra n ge m e n ts i n s ol i ds m a y b e ch a r ac te r i ze d a s e i t he r c r y s ta l li ne o r am or p h ou s . 1 . C r ys t a l l i n e s o li d s h av e t h e f o ll o wi n g a t tr i bu t es : a . Fi xe d m o l ec u la r o r der ( i . e. , m o le cu le s o c c up y s e t p os it i on s i n a s pe c i fi c array) b . A di st i nc t m el ti n g p oi nt c . An i s o t r op i ci t y ( i . e . , th e i r p r op e r ti es ar e n o t t he sa m e in al l d i re c ti on s ) , wi t h t h e e xc e p t io n o f c ubi c c r y s ta ls 2 . Am o r p h o us so l i ds hav e t h e f o ll o wi n g a t tr i bu t es : a . R an d om l y ar r a ng ed m o l ec ul e s wi t h th e s h or t - ra n g e o rd e r t y p i c a l o f l i qu i ds b . N o m el t in g p o in ts

c . Is o t r o pi c i t y ( i . e . , p rop e r ti e s a re t he s am e i n al l di r ec ti o ns ) P.35

d . L ess th e rm o d y na m i c s t a b il i t y t h an th e c o r re sp on d in g c r y s ta l li ne so li d a nd t h e r ef o re m o r e a p t t o e xh i bi t c h em ic al an d p h y sic a l i ns ta b il i t y, i nc r ea s e d d i ss ol u ti on r a te , e tc . 3 . P o l ym o r p h i s m i s t h e c o nd i ti on wh e r e in s u bs t an c es c a n e xi s t i n m o re t h a n o ne c r y s t al li n e f o rm . Th e s e p o l ym o r p h s h a ve d if f e re n t m o l ec ul a r a r r a ng em e nt s o r c r y s ta l la t t ic e s t ru ct u r es . A s a r es u lt , th e d i ff e r en t p o l ym o r ph s o f a d ru g s oli d c a n h a v e d if f e re n t p r op e r ti e s. Fo r e xa m pl e , t he m e lt i ng po in t , s ol u bi li t y , d i s s ol u ti on r a te , d e ns it y , a n d s ta bi l it y c an di f fe r c o ns id e ra b l y a m on g t h e p o l y m o r ph ic f or m s of a dr u g . Ma n y d r ug s e xh i b i t p o l ym o r ph ic be h a v io r . Fa t t y ( t ri g l yc e r id e ) e xc i p ien t s ( e .g . , th eo b r om a o il , c oc o a b u tt e r ) a r e r ec o gni z e d fo r th e i r p ol ym or p hic be h a vio r . 4 . Th e i n c o r po r a ti on o f s o l v e n t m o l ec ul es in t o t he c r ys ta l l a tt ic e o f a so li d r e s ul ts in a m o l ec ul a r a dd u c t k n o wn as a s o l va te o r h yd r a t e ( t h e l a t te r t e r m is us e d wh e n wa t e r i s t h e s o l v e nt ) . In ge ne ra l , s ol va t es or h y d ra t es e xh i b i t di f fe r e nt s o lu bi l it ie s a n d d is s o lu t io n ra t e s t h a n t he i r u n so l va te d /a n h y d ro us c ou n t e rp a rt s . 5 . M e l t in g po i n t a n d h ea t o f fu s io n . Th e m e l ti ng p oi n t o f a s o li d i s t he t e m p e r at u re a t wh i c h t h e s ol i d is t ra ns f o rm ed t o a l i qu id . W he n 1 g of a s o li d i s h ea t ed an d m el ts , t h e h ea t a bs o r be d i n t he p r oc es s is re f e r re d t o a s t h e la t en t he a t o f f us i on . D . P h a se di a g r am s a n d p h a se eq u i li b r i a. A ph as e d ia g r am r ep r es en t s th e s t a te s o f m at t e r ( i .e . , s oli d , l i qu id , an d g as ) th a t e xi s t a s t em pe r a tu r e a n d p r e ss u re ar e v a ri e d ( F igu r e 3- 5 ) . Th e da t a P.36

a r r a y s s ep a ra t in g th e p ha s es i n Fi gu r e 3 - 5 d el i nea t e th e t em p er a t ur es and p r e ss u re s a t wh i c h t h e ph a s e s c an c o e xi s t . Th u s g a s ( o r vap o r ) a nd li q ui d c o e xi s t a lo n g “ c u r v e ” B C, s ol id an d l i qu id c o e xi s t a l on g “c ur v e ” A B , a nd s o li d a nd g as (o r v a po r ) c o e xi s t a lo n g “ c u r v e ” D B. D e pe n di n g o n t he ch ang e i n te m p e r at u re an d p r es s u r e, e va po r a t i on o r c on d e ns a t io n oc c u r a l on g c u r ve B C , f u si o n o r m e lt i n g al on g c u r v e A B , and s ub l i ma t i on o r d e p os i t i on al o ng c u r v e D B . Th e t h re e “ c ur v e s ” in t e rs ec t at po i nt B . O n l y a t t h is un i qu e t em p e ra t ur e a n d p r es s u r e , k n o wn a s t h e t r ip l e p o in t , d o a l l t h r e e p ha s e s e xi s t in equ i li b ri u m . ( Th e t r i pl e p oin t f or wa t e r is 0 . 01 ° C and 6 . 0 4 × 10

-3

a tm . ) C o nt i nu i ng al o ng cu r v e B C , t o h i gh e r te m p e ra t u re s a nd

p r e ss u re s , on e u l ti m a t ely r e a c h es po i nt C , k no w n as t he c ri t i ca l po i n t, a b o ve wh ic h th e re is n o d i s t i nc ti o n b et we e n t he l iq u id an d th e g as ph as es. S u b st a nc es th a t e xi s t abo v e t hi s c ri t ic al po i nt a re k no wn a s s u pe r c r i t ic a l f l u i d s. S up e rc r it ic a l f lu id s s uc h a s c ar b on di o xi d e ( c ri t i c al po in t , 3 0 .9 8 ° C a n d 7 3 .8 at m ) o f te n e xh i b i t m a rk ed l y al t e re d p h ys ic oc h em ic al p ro p er t ie s ( e . g ., de ns i t y , d i ff u s i v i t y , o r s o lu b il it y c ha r ac t e ri s ti cs ) th a t r e nd e r t h em

u s ef u l as s o l v e nt s a nd pr o c es s i ng ai ds in th e p r od u c t i on of ph a rm ac e ut ic a l s a n d d r ug de l i v e r y s y s tem s .

Figure 3-5. Phase diagram for CO2 showing the variation of the state of matter as pressure and temperature are varied. The solid state exists in the region ABD; the liquid state, in the region ABC; and the gas state, in the region to the right of curve CD. B corresponds to the triple point, the pressure and temperature at which all three phases coexist. C corresponds to the critical point, the pressure and temperature above which the liquid and gas phases are indistinguishable.

IV. PHYSICOCHEMICAL BEHAVIOR A. H o m o g e ne o u s s ys t e m s 1 . A s o l u ti o n i s a h om og e n eo us s y s t em i n wh ic h a s ol u t e is m o le c u l ar l y d i sp e rs ed , o r di s s o l v ed , i n a s ol ve n t . Th e s ol v e nt i s t he p re do m i n an t s p ec ie s . S a tu r a t ed s ol ut i o n s a r e s o l ut i on s t ha t , a t a g i ven t em pe r a tu r e a n d p r es s u r e , c o n ta i n t he m a xi m u m a m o u nt of s ol u t e t ha t c a n b e a cc o m m od a te d b y t he s ol v e n t . I f th e s at u r at i on , or s ol u bi li t y, li m i t i s e xc e e d e d, a f r ac t io n o f th e s o lu t e ca n s e pa r at e fro m th e s ol u ti on an d e xi s t i n eq ui l ib r iu m wi t h i t. a . S o lu t es c a n b e g as es , l iq u id s, o r s o l id s , an d no n el e c t r ol y t e s o r e l ec t r ol y t es . ( 1 ) N o ne l ec t r o l yt e s a r e s u bs ta n c e s t ha t do n ot fo r m i on s wh e n d is s o l v ed i n wa t e r . E xa m p l es ar e es t r ad i ol , g l yc e r in , ur e a, a n d s uc r os e. Th e i r a q u eo us s o lu t io ns do not c on du c t e le c t r ic c u r r en t. ( 2 ) E l ec t r o l yt e s a r e s u bs t an c e s t h at d o f o r m i on s in so lu t io n . E xa m p l es a r e s o di um c h lo r id e , h y dr o c hl o ri c ac i d, an d a t r op in e . As a r es ul t , t h ei r a q u eo us s o lu t io ns c o nd uc t el ec t ri c c u rr e nt . El e ct ro l y t es a re c h a ra c t e r i z ed a s s t r o n g o r w ea k . S t r on g el ec t r ol y t es ( e. g . , s o di u m c h l o ri de , h y dr o c h lo r ic a c id ) ar e c o m pl e te l y i o n i z ed in wa t e r a t al l co nc e nt r a ti o ns . W eak e l ec t r ol y t es ( e. g . , as p ir in , a tr o pi n e) a re pa r t i a ll y i o n iz e d in wa t e r . b . Th e co l l ig a t i ve p r o pe r t i e s o f a s ol u t io n de pe n d o n t h e t o ta l n u mb e r o f i o n i c a nd n on i o ni c s o l ut e m ol e cu l es i n t h e s o lu t i o n . Th e se p ro p er t ie s d e p en d o n i on i z a ti o n b ut a r e i n d ep e nd e n t o f o t he r c he m ic a l p r o p e r ti e s o f t h e so l u te . 2 . C o ll i g at i ve p r o pe r t i es i nc lu de t he fo l lo wi n g : a . L ow e ri n g o f va p o r p re s s u re . Th e p a r t ia l va po r p r e ss u r e o f e ac h vo l a t il e c om po n en t i n a s o l u ti on is eq ua l to th e p ro d uc t o f th e m ol f ra c ti on

o f t he c om p on e nt in th e s o lu t io n a n d t he va po r pr e s s u r e o f t he pu r e c om p on e nt . Th is is Ra o ul t ' s law :

wh e r e p A is th e p a r ti a l v a p o r p r es s u r e a bo ve a so l u ti on in wh i c h t he m o l f r a ct i on of t he s o lu t e A is x A a n d is th e va p o r p re s s u re o f t he pu r e c om p on e nt A . Th e v a p o r p r es s u r e i s t he p re s s u re a t wh i c h an eq ui l ib r iu m i s e s ta b li sh e d b et we e n th e m o le c u l es o f A i n t h e li qu i d s ta t e a nd t he m o le cu l es o f A i n t h e g as e ou s ( va p o r) st a te in a c l os ed , e v a c ua t ed c o nt a in e r . Th e v a po r p res s u r e i s t em p er a tu r e d e pe n d en t , b ut in d ep e nd en t o f t he am ou n t o f l iq u id an d v a po r . Ra o ul t ' s l a w ho l ds fo r id e al s o lu ti o ns of n o n el ec t ro l y t es . F o r a b in a r y s o l u t i o n ( i .e . , a s o lu t i on of co m p on e nt B in c om p on e nt A )

Th e l o we r i ng o f t he v a por p r es s u r e o f t h e s ol ut i on r el a ti v e t o t he va p or p r e ss u re of th e p u r e s o l ve n t i s p r op o r ti on a l t o t h e n um b e r o f m ol ec ul es o f s o lu t e i n t he s o lu t io n . The ac t ua l l o we r i ng o f t he va p o r pr e s s ur e b y t h e s o lu t e, ∆ p A , i s g i v en b y

b . E l e va ti o n o f t he b oi l in g p oi n t . Th e b o il i n g po i n t i s t h e t em pe r a tu r e at wh i c h th e v a po r P.37

p r e ss u re of a l iq ui d e q ual s a n e xt e r n a l p r es s u r e of 7 60 m m Hg . A s ol u ti o n o f a n on v o l at i le s o lu t e ha s a hi g he r bo il i ng po in t t h a n a p u r e s o l v e nt b e ca us e th e s ol u te lo we r s t he v a po r pr es s ur e o f th e s o l ven t . Th e am o un t o f e l e va ti on o f t he bo i li ng po i n t ( ∆ T b ) d ep e nd s o n t he co nc e n tr a ti o n o f t h e s o lu t e:

wh e r e K b is th e m ol al bo il i ng po i nt el e v a ti o n c o n s t a n t , R is th e m ol a r g as c o ns ta n t , T i s a bs o lu t e te m pe r a tu r e ( d eg r ee s K) , M 1 i s t he m o le c u l a r we i g h t o f t he s o lu t e, m is th e m o l al i t y of th e s ol u ti o n, and ∆ H v a p i s t he m o la l e n t ha lp y o f v ap o r i z at i on o f t he s o l v en t . c . D ep r e ss i o n o f th e f ree z i ng po i n t . Th e f r ee z ing p o in t , o r m e lt i ng po i nt, o f a p u re c o m p ou n d is t he t em pe r a tu r e a t wh ic h th e s o li d a n d t he li qu i d p h as es a re in eq ui l ib r ium un d e r a p r es s u r e o f 1 a t m o sp h e re ( at m ). Th e f r e e zi ng po in t of a s ol ut io n is th e t em p er a t ur e a t wh i c h th e s o li d p ha s e o f t h e p u r e s o l v e nt an d th e l i qu id ph as e o f th e s ol u ti o n a r e i n e qu i li b ri um u n d er a p r es s u r e o f 1 atm . Th e a m o u nt of d ep r es s i on of t he f re e zin g po in t ( ∆ T f ) de p en ds on th e m ol a li t y o f t he s o lu t io n :

wh e r e K f is th e m ol al f r ee z i n g p oi n t c on s t a n t a nd ∆ H f u s i o n i s t he m o la l h e at o f f us io n . d . O s mo t i c p r e ss u r e. Os m o si s i s t h e p ro c e s s by wh i c h s o l v e nt m o le cu l es p a ss th r ou g h a s em ip e rm e ab l e m e m b r an e (a ba rr i e r th r ou g h wh i c h o nl y s o l ven t m ol ec u le s m a y pa s s ) f ro m a re g io n o f d i lu t e s ol u ti o n t o o ne o f m or e c o nc en t r at e d s o l ut i on . So l v e n t m o l ec ul es t ra ns f er b ec a us e o f t h e i ne qu a lit y i n c h em ic al po t en t ia l o n t h e t wo s i de s o f t h e m em b r an e . S ol v e n t m ol ec u le s i n a co nc e nt r a te d s ol u ti on h a v e a l o we r ch e m i ca l p o t en t ia l t h an s o l ven t m o le cu l es i n a m o r e d il ut e s o lu t io n . ( 1 ) O s mo t i c p r e ss u r e is t h e p r e ss u r e t h at m us t b e ap pl i ed to t he s o lu t ion t o p re ve n t t h e f lo w o f pur e s o l v e nt in t o t he c o nc en t r a te d s ol u ti o n. ( 2 ) S ol ve n t m ol ec ul es m o v e f r om a r eg i on wh e r e t h e ir e sc a pi n g t e nd e ncy i s h ig h to on e wh e r e t hei r es c ap i n g t e nd e nc y i s l ow . Th e p r es e nc e o f d i ss ol ve d s ol u te lo we r s th e es c a pi n g t en d en c y o f t h e s ol v e n t i n p ro p o rt i on t o t he s o lu t e c o nc e nt r a tio n . ( 3 ) Th e va n ' t H o f f e q ua ti o n de f in es th e o s m o ti c p r e ss u re π as a f u nc ti o n o f t h e n um b e r o f m ol es of s o l u te n 2 in th e s ol u ti o n of v o l um e V: πV = n2RT 3 . E le c t r o l yt e s o l u t i on s a n d i o n ic eq u i li b r i a a . Ac i d - b as e e q ui l i b r ia ( 1 ) A cc or d in g t o th e Ar r h e n i us di s so c ia t i o n t h eo r y, a n a c i d i s a +

s u bs ta n c e th a t l ib e ra t es H i n aq ue o us s o lu ti o n . A b a se is a su bs t an c e t ha t -

l i be r a te s h y d r o xy l i o ns (O H ) i n a qu e ou s s ol u ti on. Th i s d e fi ni t io n a p pl ie s o n l y un d er aq u eo us c o nd i t io ns . ( 2 ) Th e Low r y- B r ø n s t e d t h e o r y i s a m o r e p o we r fu l c o nc ep t th a t a pp li es to a q u eo us an d n o na qu e ous s ys t em s . I t is m o st com m o n l y u se d fo r p h a rm ac e ut ic al an d bi olo g ic s y s t em s b ec au s e the s e s ys t em s a r e p r im a ri ly a q u eo us . ( a ) A cc or d in g t o th is de f in i t io n , a n a ci d i s a s u bs ta n ce (c h a rg ed o r u n ch a rg e d ) t ha t i s c ap a bl e of do n at i ng a p r ot o n. A b a se is a su bs t an c e ( c h ar g ed o r u nc ha r g ed ) th a t i s c ap ab l e o f a c c ep t in g a p r ot o n f r om a n a c i d. -

Th e d is s o c i a ti o n o f a n ac i d ( H A ) al wa y s p r od uc es a b as e (A ) a c c o rd i ng to t h e fo ll o wi n g f o rm u la : +

HA ↔ H + A

-

( b ) H A an d A a re a c on ju g a t e a ci d - ba s e p a i r ( an ac i d a nd a b as e t h at e xi s t i n e qu i li b ri um an d d i f fe r in s t r uc tu r e b y a pro t o n ). Th e p r o to n o f an a c id do es no t e xi s t f r ee in s o l ut i on , b u t c om bi ne s wi t h t h e s o l v e nt . In wa t e r , +

t h is h yd r a t e d p r o t o n i s a h yd r o n i u m io n ( H 3 O ). ( c ) Th e re l at i v e s t r e n gt hs o f a c i ds an d b as es a re d e te r m i n ed b y t h ei r a b il i t y to do n at e o r ac c ep t p ro t on s . F o r e xa m p le , i n wa t e r, H C l d o na t es a p r o t on m o re r ea d il y t ha n d o es a c et ic ac id . Th us H C l i s a s t ro n ge r ac id . Ac i d s t r en g th is a ls o de t er m i ne d b y th e a f fi n it y o f t h e s o l v en t fo r p r o to ns . Fo r

e xa m p l e , H C l m a y di s s oc i at e c om pl e te l y in li q ui d a m m on i a, bu t on l y v e r y s l ig h tl y i n g la c i al ac e ti c a c id . Th us H C l is a s t ro ng ac i d i n l iq ui d a m m on i a a n d a we a k a c i d i n g la c ia l ac et ic ac id . P.38

( 3 ) Th e Lew i s th e o r y e x t e n ds th e a c i d -b as e c o nc e pt t o r ea c ti o ns t h at do n o t i n vo l v e p r ot o ns . I t d ef i n es a n a c i d as a m ol ecu l e o r i o n t h at acc e p ts an e l ec t r on pa i r f r om a n o the r a to m a nd a b as e as a s ub s ta nc e t h at do n at e s a n e l ec t r on pa i r t o b e s ha r ed wi t h an o th e r a t om . +

b . H c on c en t r a t io n v alu e s a r e v e r y s m a ll . Th ere f o r e, th e y a re e xp r e ss ed i n ex p on e n ti a l n o t at i o n a s p H . Th e p H i s t he lo ga r i th m o f th e r e ci p ro ca l o f +

t h e H c on c e n t ra t io n

+

+

wh e r e [ H ] is th e m ol a r c o n c e n t ra t io n o f H . B ec au s e t he lo g a ri t hm o f a r e c ip r oc al eq u al s t he neg a t i ve l og a r i th m o f th e n u m b e r , t hi s e qu a ti o n m a y b e r e wr i t te n a s : +

p H = -l o g [ H ] or +

[ H ] = 10

-pH +

Th u s t he p H v a l ue m a y be d ef i ne d a s t he ne g a ti v e l og a ri t hm of th e [ H ] +

-6

va l u e . F o r e xa m p le , i f the H c o nc e nt r a ti o n o f a s o l u ti on is 5 × 1 0 , th e pH va l u e m a y b e c a lc ul a te d a s fo ll o ws :

pH

=

-log (5 × 10-6)

log 5

=

0.699

log 10-6

=

-6.0

pH

=

-(-6 + 0.699)

=

-(-5.301)

=

5.301 +

c . As p H d ec r ea s e s , H c o n ce n t r a ti o n i n c re a ses e xp o ne n t ia l l y. W he n th e +

p H d ec r ea s e s f r om 6 t o 5 , t he H c o nc en t r at io n in c r ea s e s f r om 10

-6

-5

to 10 ,

o r 1 0 t im es i t s o ri g in a l v a l ue . W he n t he p H f a ll s fr o m 5 to 4 .7 , t h e H c o nc en t r at i on in c re as es f r o m 1 × 1 0

-5

+

-5

t o 2 × 1 0 , o r do u bl e i ts in i ti al va lue .

d . D i ss o ci a t io n co n s tan t s . Io n iz a ti o n i s t he com p le t e s e p a ra t io n o f t h e i o ns in a c r y s t al la t t ic e wh e n t h e sa l t i s d is s o l v ed . D i s s oc i a ti o n is t he s e pa r a ti on o f i on s i n s o lu t i on wh e n t h e i on s a r e a s s o c i at e d b y i nt e ri o ni c a t t r ac ti o n. ( 1 ) F or w e ak el e c t ro l yt e s , di s s oc ia t io n i s a re v e rs i bl e p r oc es s. Th e e q ui l ib r iu m o f t h is p r oc es s c an be e xp r e s s ed b y th e la w o f m a ss a c ti on . Th i s la w s t a te s t h at th e ra t e o f th e c he m i c a l re ac ti o n i s p r op o rt i on al t o t he p r o du c t o f t h e c o nc e nt r at i o n o f t h e r ea c ti ng su bs ta n c e s, e ac h r ai s e d to a p o we r o f th e n um be r o f m o le s o f t h e s u bs t an c e in s o l ut i on . ( 2 ) F or w e ak ac i ds , di s s o c ia t io n i n wa t e r is e xp r e ss e d a s: +

HA ↔ H + A

-

Th e d yn am ic eq u il ib r i um b e t we e n t h e s i m u l ta n eou s fo r wa r d an d re v e r se r e a ct i on s is in d ic at e d b y t h e a r r o ws . B y t h e l a w of m as s ac t io n , r a t e o f fo r wa r d r ea c t i on = K 1 [ H A ] +

-

r a t e o f re v e r s e r ea c t i on = K 2 [ H ] [ A ] A t e qu i li b ri um , t h e f o r wa r d a nd re v e r se r at e s a re e q u al . Th e re f or e , +

-

K1[HA] = K2[H ][A ] Th u s t he e qu i l ib r i um e xp r e s si o n fo r t he d is s oci a t i o n o f a w e ak ac i d is wr i t t e n as :

wh e r e K a r ep r es e nt s t h e a c id di s s oc ia t io n c on s tan t . Fo r a we a k a c i d , t h e a c i d d i ss o ci a t io n co n s ta n t is c on v e n ti o na l l y e xp r e s s e d as p K a , wh i c h is -5

l o g K a . Fo r e xa m p l e, t he K a o f a c e t ic a c i d a t 25 ° C i s 1 . 75 × 1 0 . Th e p K a is c a lc ul a te d a s f ol l o ws : P.39

pKa

=

-log (1.75 × 10-5)

log 1.75

=

0.243

log 10-5

=

-5

pH

=

-(-5 + 0.243)

=

-(-4.757)

=

4.76

( 3 ) F or w e ak ba s es , di s s oc i at i on m a y al s o b e e xp r e ss ed wi t h th e K a e xp r e s s io n f o r t h e c o nj ug a t e a c id o f t h e b a se . Th i s ac i d is f or m e d wh e n a p r o t on re a c t s wi t h t he bas e . F o r a ba se th a t d oe s n o t c on t ai n a h yd ro xy l g r o up , +

+

BH ↔ H + B Th e d i s so c ia t i on co n s ta n t fo r th is r ea c ti on is exp r e s s e d as :

H o we ve r , a b as e d i ss o ci a t i o n c on s t an t i s t r a di tio n al l y de f in e d f o r a we ak b a se wi t h th is e xp r e s s ion : -

B + H2O ↔ OH + BH

+

wh e r e K b r ep r es en t s t he d i s s oc ia t io n c on s ta n t o f a we a k ba s e . Th is d i s so c i at i o n c on s t an t c a n be e xp r e s s ed as p K b , a s f o ll o ws : p K b = - l og K b ( 4 ) C e r t ai n c o mp o u nd s ( a c id s o r b as es ) c a n ac ce p t o r do n at e m o re th a n o n e p r o to n . C o ns eq u en t ly , t h e y ha ve m o re t ha n o n e di s so c ia t i on c o n s ta n t . e . H e nd e r so n - H as s el b al c h eq u a ti o ns de s c r ib e th e r el a ti on be t we e n th e i o ni ze d a n d t h e u ni on i z ed s p ec i es of a we a k el ec t r o l y t e. ( 1 ) F or w e ak ac i ds , th e H e n d e rs on - H as s e lb a lc h e q u at io n i s o b ta i ne d f r o m t h e e q ui li b r iu m r el a ti o n de s c r i be d i n I V . A .3 d . (2 ) :

( 2 ) S im il a rl y , t he H en d e rs o n - Ha s s el b al c h eq u at ion f o r w e a k b as e s is as f o l lo ws :

+

wh e r e B is th e u n io n i z ed we a k b as e a nd B H i s th e p ro t on a te d b as e . f . Th e d eg r e e o f io n iz a ti o n ( α ) , t he f ra c ti on o f a we a k e le c tr o l yte t ha t i s i o ni ze d i n s ol u ti o n, is c a lc u la t ed f ro m t he f ol lo wi n g e qu a ti o n:

wh e r e [ I ] a n d [ U ] re p re s en t t he c o nc en t r at i on s o f t h e i o ni z e d a n d u ni on i zed s p ec ie s , r es pe c ti v e l y . The d eg r ee o f i on i za ti on dep e n ds s ol e l y o n t h e p H of t h e s ol u ti o n a nd th e p K a o f t he we a k e le c t r o l yte . W h e n p H = p K a , t h e H e n d e rs on - H as s e lb a lc h e q u at io n s a re , fo r a we a k ac i d an d a we a k b as e , r e s pe c t i v e l y :

t h us

P.40

t h us

I n e ff ec t , wh e n t he p H o f t h e s ol u ti on is nu m e r ic al l y e qu i val e nt t o t he p K a o f t h e we a k e le c t r ol y t e , whe t h e r a we ak ba s e o r a we a k a c i d , [ I ] = [ U] an d th e d e g re e o f io ni z a t io n α = 0 . 5 (i . e. , 50 % o f t h e s ol ut e is i o ni ze d ) . g . S o lu b i li t y o f a w e a k e l e c t ro l yt e v a r i e s as a fu n ct i on of p H . ( 1 ) F or a w ea k a c id , th e t o t al s ol u bi l it y C s is gi v e n b y th e e xp r e s si on : -

Cs = [HA] + [A ] wh e r e [ H A ] is t h e i nt r i ns ic s o lu b il i t y o f th e u n io niz e d we a k ac id an d i s -

-

d e n ot e d as C 0 , wh e r e as [ A ] i s t h e c o nc e nt r a ti o n o f it s a ni o n . B ec a us e [ A ] c a n b e e xp r e s s e d i n t e rm s o f C 0 a nd th e d is s o c ia t i on c o ns ta n t K a ,

Th u s t he so l u bi l i t y o f a w e ak ac i d i n c re a se s w it h i n c re a si n g p H ( i. e ., wi t h a n i nc r e as in g d e gr ee o f i on i z a ti o n, as th e a ni o n i s m o r e p o la r a n d t h e r ef o re m o r e wa t e r s o lu b le t ha n t h e u ni o ni z e d we a k a ci d ). ( 2 ) S im il a rl y , f o r w e ak ba s e s,

Th u s t he so l u bi l i t y d e c r e a s es w i t h i nc r e as i n g p H b ec a us e m o r e o f th e we a k b as e i s i n t he un p ro t o na t ed fo r m . Th i s f o rm i s l es s p ol a r a nd th e r ef or e l e ss wa t e r s ol ub l e. h . B u f fe r s an d b u f f e r ca p a ci t y ( 1 ) A bu f f e r i s a m i xt u r e o f s a lt wi t h a c i d or ba s e t h a t r es is ts ch an g es i n p H wh e n s m a ll qu a nt i ti es of a c id o r b as e a r e a dd ed . A b u ff e r c an be a c o m bi n a ti o n o f a we a k a c id an d i ts c o nj u ga t e ba s e ( s a l t ) o r a c om b in a tio n o f a we ak ba s e an d i t s c o n ju g at e ac id (s al t ) . Ho we v e r , bu f fe r so lu t io ns a re m o r e c om m on l y p r e p a re d f ro m we ak ac id s a nd t h e ir sa l ts . Th e y a r e n o t o r d in a ri l y p re p a re d f r om we a k b as es an d t h ei r s a lt s be c a us e we ak ba s es a r e of t en un s ta bl e a n d v o l a ti le . ( a ) F or a w ea k a c id an d i t s s a l t, t he fo l lo wi n g bu f f e r e qu a ti o n is s a ti s fa c t o r y fo r c a lc ul a tio n s wi t h a p H of 4 -1 0 . I t i s i m p o r ta n t i n t he p r e pa r a ti o n o f b uf f e re d ph a r m a ce u ti c a l s ol u ti on s :

( b ) F o r a w ea k b a se and i t s s a lt , th e b u f fe r e q ua t i on is s im il a r b u t a ls o d e p en ds on th e d is s o c i a ti o n c on st a nt o f wa t e r ( pK w ) . Th e e q u at i on b e co m e s :

( 2 ) B u f fe r a ct i o n is t he r e s is ta nc e to a ch a ng e in p H . ( 3 ) B u f fe r c ap a ci t y i s t he a bi li t y o f a b u f fe r s o lu ti o n t o re s i st c h a ng es in p H . Th e sm a ll e r th e p H c h a ng e c a us ed b y a d di t io n of a g i ven am ou n t o f a c id o r b as e, t he g re a t er t h e bu f f e r c a pa c i t y o f t h e s ol u ti o n. ( a ) B u ff e r c ap ac i t y i s t h e n um b e r o f g r am e q ui v a le n ts o f a n ac i d o r b as e t h a t c ha ng e s t he p H o f 1 L o f b uf f e r s o l ut i on b y 1 u n it . ( b ) B u ff e r c ap ac i t y i s a f fe c te d b y t h e c o n c e n tr a tio n of t he bu f fe r c o ns ti t ue n ts . A h ig h er c on c en t r at i on pr o v i de s a gre a t e r ac i d o r b as e r e s er ve . B uf f e r c a p ac it y ( β ) i s r el a te d to to t al c o nc e nt r a ti o n ( C ) as fo ll o ws : P.41

wh e r e C r e p re s e n ts th e m o la r c o nc en t r at i on s o f th e ac id an d t h e s al t .

( c ) Th u s b uf f e r c a p ac it y d e p en ds on th e val u e o f t h e ra t io of t he s a lt to t he a c id fo r m . I t i nc r ea s e s as t he ra t io ap p r oa c h es un i t y . Ma xi m u m bu f f er c a pa ci t y oc c u r s wh e n p H = p K a , an d i s r e p re s e n te d b y β = 0 .5 76 C . B . H e t e r og e ne o u s ( d is pe r s e ) s ys t e m s 1 . I n t ro d uc t i o n a . A s u s pe n si o n i s a t w o - p ha s e s ys t em th a t i s co m po s e d o f a s o li d m a ter i a l d i sp e rs ed in an oi l y o r aq u e ou s li q ui d . Th e pa r t icl e s i ze o f th e d is p er s ed s o li d i s us u al l y > 0 . 5 µ m . b . A n e m ul s io n i s a he te r o ge n eo us s ys t em th a t c o ns is ts of a t l ea s t on e i m m is ci b le li qu i d t ha t i s in t im a te l y di s p e rs e d i n a n o t he r in th e f o rm of d r o pl e ts . Th e d r op le t di am e te r us ua l l y e xc e e d s 0 .1 µ m . E m u ls i on s a r e i n h e r en t l y u n s t a b l e b e c a u s e th e d r o pl e ts o f th e d i s p e rs ed li q ui d t e nd to c o al es ce t o f o rm l a rg e d ro p le t s u nt i l a ll of th e d isp e r s e d d r op l et s h a v e c o al es ce d . Th e t hi r d c om p on e nt of t he s y s t em is an em u l si f yi n g a g e nt . Th i s ag e nt p re v e n ts c o ale s c e nc e a nd m a in t ai ns th e i n t eg r it y o f th e i n di vi d ua l d r op l et s . 2 . D i sp e r si o n s t a bi l i t y. I n an i de a l d i sp e r si o n , th e di s p e rs ed p ar t ic le s do n o t i n te r ac t . Th e p ar t ic les a re un i fo r m i n s i z e an d u n de r go no ch a ng e i n p o si t io n o t he r th a n t he ra n d om m o v em en t th a t r es u lt s f r om B ro wn i a n m o ti o n. I n c o n t ra s t , in a r e a l di s pe r s i on , th e p a rt i c l es a re no t u n if o rm l y s i z e d ( i .e . , t h e y a r e n o t m o n o di s pe r s e ). Th e p a rt i c l es a re s u bj ec t to p a r ti c ul a te ag g re g at i on , o r c l um p in g , a nd th e d is p e r s i on be co m es m o re h e t e ro ge n eo us wi t h ti m e. Th e r a t e o f s e t tl i n g ( se p a r a ti n g , o r c re a mi n g ) o f t h e d is p e rs ed ph as e i n th e di s p e rs io n m ed i um i s a f un c ti on o f t he pa r t ic le s i z e , d is pe r s i o n p ha s e v is c o s i t y , an d d i f fe r en c e in d en s i t y be t we e n th e d i sp e rs ed ph a s e an d t h e d is p e rs io n m ed iu m , i n ac co r d an c e wi t h S to k es ' s l aw :

wh e r e d is th e p a rt ic l e d ia m et e r , g i s t h e ac c e l e rat i o n o wi n g t o g r a v i t y , η is t h e vis c o s i t y o f t he di s p er s i on m e di um , a n d ( ρ 1 - ρ 2 ) is t h e d if f e re nc e b e t we e n th e d en s i t y o f th e pa r t ic le s ( ρ 1 ) an d th e d e ns i t y o f th e d is p e rs io n m e di um ( ρ 2 ) . Al t ho ug h St o k e s ' s la w wa s d e r i v e d t o de t e rm in e t h e s et t li ng, o r se d im en t at i on , o f n o nin t e r ac ti n g s p h e ri c a l p a rt i c l es , i t a ls o p r o v id e s g u id a nc e f o r d e te r m i ni n g t h e s ta b il i za ti on o f di s pe r s io n : a . P a r ti c le s iz e s h o ul d be as sm a l l as po ss ib l e. S m a ll e r p a rt ic l es y ie l d s l o we r s e di m e n ta t io n , o r f l ot a ti o n, r a te s . b . H i g h p a r ti c u la t e ( d isp e r s ed p ha s e) c on c en t ra t i o ns in c re as e t h e r a te o f p a r ti c l e - pa r t ic le c o ll is io ns an d i n te r ac t io n . A s a re s ul t , p a rt ic l e a gg r eg a ti on o cc u rs , an d i ns t ab il i t y i nc r e as es a s t h e a gg r eg a te s b e ha v e as la r ge r p a r ti c l e s . In t he c as e o f li q ui d - li qu i d d is pe r s i on s , p a r ti c l e - pa r t ic le c o ll is io ns c a n l ea d t o c oa l es c e nc e ( i . e ., la r g er pa r t ic le s ) a nd d ec r ea s e di sp e rs io n s t ab i li t y. c . Avo i d a n ce o f p a r t ic le - p a r t ic l e i n te r a c ti o n s

( 1 ) A gg r e ga t io n c an be pr e v e n t ed if th e p a r ti c l es h a v e a s i m i l a r e le c t r ic al c h a rg e . P a r ti c l es in an aq u e ou s s y s t em al wa ys ha ve so m e el e ct r ic al c h a rg e b e ca us e o f io n iz a t io n o f c he m i ca l g r o up s o n t he p a r ti c l e s u r fa ce o r a d s o r pt i o n o f c ha r ge d m o le c u l es o r io ns at t he i n t er f ac e . I f t h e a ds o rb ed s p ec ie s is a n i on i c s u r fa c t a nt ( e. g . , s o d iu m l au ry l s ul f a te ) , t h e c h a r ge a ss o ci at e d wi t h t he s u r fac t an t io n ( e .g . , l a ur y l su lf a t e a ni o n ) wi l l a cc u m u la t e a t t h e i nt e r fac e . Ho we ve r , i f a re l at i ve l y n on - s u r f ac e- a c t i v e e l ec t r ol y t e i s a ds o rb e d, th e s i gn of t he c h a rg e o f t h e a ds o r be d i on is le s s r e a di l y p re di c te d . ( 2 ) Th e ma g ni t u de o f t he c ha r g e i s t he di f fe r e nce i n e le ct r ic al p ot e nt ia l b e t we e n th e c ha r ge d s u rf a c e o f t he pa r t ic le an d th e bu lk of t he di s p e rs io n m e di um . Th is m a gn i tu de i s a pp r o xi m a te d b y t h e e l e c t ro k i ne t ic , or z e t a , p o t e n ti a l ( ζ ) . Th e z e ta po t e nt i al is m ea s u r e d f r om t he fi xe d , a vi dl y b ou nd l a ye r s o f i on s a nd s o l v ent m ol ec ul es on t he pa r ti cl e s u r fa c e . W hen ζ is h i gh ( e . g ., ≥ 25 m V ) , i n te r p ar ti c ul a te r ep u l si ve f o r ce s e xc e e d th e a t t ra ct i v e f o r ce s . A s a re s u l t, t he di s pe r s i on is de f l oc c ul a te d an d re l at i v el y s ta b le to c o ll is io n a n d s ub s e qu e nt a g g re ga t io n ( fl o cc u la t io n ) . W hen ζ is s o l o w t ha t i n t er p a rt ic u la t e a t t r ac t i ve f o r ce s p r e do m i na t e , l oo s e p a rt ic l e a gg r eg a te s , o r f l oc s , f o rm (i . e. , f lo cc u l a ti o n o c c u rs ) . d . D e ns i t y c a n b e m an i pu l a te d t o d ec r e as e t he ra t e o f di s p e rs io n i n st a bi li t y . Th e s e tt l in g P.42

r a t e d ec r e as es a s ( ρ 1 - ρ 2 ) a pp r oa ch e s z e r o . H o we ve r , th e d e ns i t y o f th e d i sp e rs io n m ed i um u s ua ll y c an n ot be al t e re d s u ff ic i en t l y to ha l t t he s e t tl ing ( o r f lo t at i on ) p r oc es s . I n t h e d is p e rs ed ph as e , t he d e ns it y o f s ol i d p ar t ic les i s n o t r e ad il y a l te r ed ; al te r i ng t he de ns i t y o f l i qu id p a rt ic l es wo u ld r eq ui r e t h e a d di t io n o f a m i s c ib le l iq ui d o f hi gh e r (o r l o we r ) de ns i t y . Al t e ri ng t he c om p os it i on of s u s p e ns io n s is al so p ro b le m a t ic be c a u se m o st s o li d p a r ti c l e s a re de n s e r th an t h e d is pe r s i o n m e d iu m . A d d i ti v e s o f h ig h er ( o r l o we r ) d en s i t y m i g ht al t er t h e b io p ha rm a ce u ti c a l c h a ra c t e ri s ti c s o f th e f o r m u l at io n (e . g ., r at e o f d r u g r el e as e, r es id e nc e t i m e a t t he s i te o f a d m i ni s t ra ti o n , o r a bs o rpt i o n) . e . Th e se d im e n ta t i on , or f l o t at i o n, r a te is in v e rs e l y p r o po r ti o na l t o th e vi s c o s i t y. A n i n c r e as e in t he vi s c os i t y o f t h e d is p e r si o n m e di u m d e c re as es th e ra t e o f s ett l i ng , o r fl o ta t io n . H o we v e r , al t ho u gh th e ra t e o f d e st a bi li z a t io n c a n b e s lo we d b y a n i nc r ea se in v i s c os i t y , i t c a nn o t b e h a l te d . 3 . E mu l s io n s t a bi l i t y. C o a l es c en c e oc c ur s i n em u ls io n s ys te m s wh e n t he l i qu i d p a rt ic l es o f th e d is p e r s e d p ha s e m e r ge t o fo r m l a rg e r p a r ti cl es . C o a l esc e nc e is la r g el y pr e v e n t ed b y th e i n t e r fa ci a l f il m o f s u r fa ct a nt a r o un d th e d r op l et s . Th is f ilm p re v e n ts di r ec t c on t ac t of th e l i qu i d p ha se o f t h e d r o pl e ts . C o al es c e n c e o f d r op l et s i n o il in wa te r ( o / w) em u ls io ns is a ls o i n hi b it e d b y t he el e c t ro st a t i c re p u ls i on o f s i m i lar l y c ha r ge d pa r ti c l es . C r e a m i ng is th e re ve r s ib l e s e pa r at i on of a l a y e r o f em ul s i fi e d p a rt ic l es .

B e c au se m i xi n g o r s h ak in g m a y be s u f fi ci e nt t o re c on s t i tu t e t h e em u ls io n s ys t em , c r ea m i ng is no t n e c e s s a ri l y un ac c e p ta b le . H o we v e r , c ra c ki n g , or i r r e ve r s i b le p ha s e s ep ar a t i o n , is ne v e r ac c e p tab l e . P h as e i n ve r s i on , or e m ul si o n- t y p e r e v e rs a l, in v o l v e s t h e r e ve rs io n o f a n em ul si o n f r om a n o / w t o a wa t e r in oi l ( w/ o ) fo rm , or v i ce v e rs a . P h as e in ve r s io n c an c h an g e t he c o ns is te n c y o r te xt u r e o f t h e e m u ls io n o r c a us e fu r t h er de t e ri o ra t io n i n i t s s t ab i li t y .

V. CHEMICAL KINETICS AND DRUG STABILITY A. I n t r o d u c t io n . Th e s tab i l i t y o f t h e ac t i ve co mp o n e nt o f a d r u g is a m a jo r c r i te r io n i n t h e r a tio n al de s i g n a nd e val u at i o n of d ru g d os a ge fo r m s. P r o b le m s wi t h s t a bi l i t y c a n d et e rm i ne wh e t he r a g i v e n f o rm ul a ti o n is a cc e pt e d o r re j ec te d . 1 . E xt e n s i v e c h em ic a l d eg r a da t io n o f th e a c ti v e i ng r e di e nt ca n c au s e s u b s ta n t ia l lo s s o f ac t i ve i ng r ed i en t fr om t he dos a ge fo r m . 2 . C he m i c al d e g ra d at i on c an p ro d uc e a to x ic p ro d u c t t h at ha s u nd es i r ab l e s i de ef f ec ts . 3 . I ns ta b il it y o f th e d r ug p r o du c t c a n c au s e d ec r ea s e d b i oa va i l ab i l i t y. A s a r e s ul t , t he t he r ap e ut ic e ff i c a c y of t he do sa ge f o rm m a y b e su bs t an t ia l l y r e d uc ed . B . R a t es a nd o r de r s of r e a c t io n s 1 . Th e r a te o f a re a c ti on , o r d eg r a da t io n r a te , is t h e v el oc i t y wi t h wh ic h th e r e a ct i on oc c u rs . Th is r ate is e xp r e ss ed as d C/ d t ( t h e c ha n ge in c o nc en t r at i on , o r C , wi t hi n a g i v en ti m e in t e r val , o r d t ). a . R ea c ti o n r a te s d ep e nd o n c e r t ai n c on d it i on s (e . g . , r e ac t a nt c o n ce n t r a ti o n , t em p e r at u r e , p H, p r es e nc e o f so l ve n t s o r a dd i t i ve s ). R a d i at i on an d c at a l y ti c ag e n ts (e . g. , po l y va l en t ca t i on s ) a ls o h a ve a n e f f ec t . b . Th e ef f ec t i v e s tu d y of r e ac t io n ra t es i n th e b od y r e q ui r es ap pl ic a ti o n of p h a r ma c ok i n et i c p r i n cip l e s ( s e e C ha p te r 6 ) . 2 . Th e o rd e r o f a re a c tio n is th e wa y i n wh ic h t he co nc e n tr a ti o n o f t h e d ru g o r r ea c ta n t i n a c he m i c a l r e ac t io n a f fe c ts th e r a t e. Th e r a te of a r e ac ti o n, d C / d t , is p ro p or t io n al to t h e c on c en t ra t io n to th e n t h p o we r , wh e r e n is the o r d e r o f t h e r e ac ti o n— t ha t is ,

Th e s t ud y o f r e ac ti o n o rd e r s is a c ru c i a l as p ec t o f ph a rm ac ok i ne t ic s ( s ee C h a p te r 6 ). U s u al l y , ph ar m a c eu t i ca l de g r ad a t ion c an be t re a te d a s a z e r o - o rd e r , fi r s t - o rd e r , o r h i gh e r - o rd e r r ea c t ion . Th e fi r s t t wo a r e s um m a r i z e d as f ol lo ws . a . I n a z e r o- o r d e r re a ct io n , th e ra t e is in d e pe nd e n t o f t he c on c en t r a t io n o f t h e r e ac t a n ts (i . e ., dC / d t

0

C ) (s e e C h ap t e r 6 ) . O th e r f a ct o rs , s uc h a s

a b so r p ti on o f l ig h t in c e rt a i n p ho t oc he m i c a l re ac ti o ns , d e te r m i n e t he r at e . P.43

Figure 3-6. Concentration (C) versus time (t) for a zero-order reaction. The slope of the line equals -k0. The slope of the line is not equal to the rate constant because it includes the minus sign.

( 1 ) A z e r o -o r d e r re a c ti on c an be e xp r e s s ed as : C = -k0t + C0 wh e r e C is t he d ru g c on c e n t r at i on , k 0 i s t he ze r o -o r d e r r a te co ns t an t i n u n i ts o f c o nc en t r at i on / tim e , t is th e t im e , a nd C 0 i s t h e in i ti a l c o nc e n tr a tio n . ( 2 ) W hen t h is e q ua t io n is pl o t te d wi t h C on t he ve r t ic al a xi s ( or d in a te ) a g ai n st t o n t h e h o ri z o n ta l a xi s (a bs ci ss a ), t he slo p e of t he l in e is eq u a l t o - k 0 ( F ig u re 3 -6 ) . Th e n e g at i v e s ig n i n di c a t es th a t th e s lo pe is d e c re as in g . b . I n a fi r s t - o r de r r ea c t io n , th e ra t e de p en d s o n t h e fi r s t pow e r o f t h e c o n ce n t r a ti o n o f a s in gl e r e ac t an t ( i. e ., d C /d t

1

C ).

( 1 ) I n a f i rs t - o rd e r r e ac tio n , d ru g c o n ce n t r at i o n d e c r ea s es ex p on e n ti a l ly w i t h t i me , i n a c c o rd a nc e wi t h t he eq ua t io n C = C0e

-k t 1

wh e r e C is t he c o nc en t r at i o n o f t h e r ea c ti ng m a t er i a l, C 0 i s t h e i ni ti a l c o nc en t r at i on , k 1 i s t he fi r s t -o r de r r at e c on s ta n t in u ni ts o f r ec ip r oc a l t im e, a n d t is ti m e . A p lo t o f the l og a ri t hm of c o nc en t r ati o n a ga i ns t t im e p r o du ces a s tr a ig h t l in e wi t h a s lop e of -k / 2 .3 0 3 ( Fi g u re 3 -7 ) . ( 2 ) Th e ha l f - li f e (t 1 / 2 ) o f a r e ac ti o n is th e ti m e req u i re d fo r th e c o nc en t r at i on of a d r ug to d ec r ea s e b y o n e h al f . F o r a f i rs t -o r de r r ea ct i on, h a l f- l if e i s e xp r e s s e d b y :

( 3 ) Th e t im e re q u i re d for a d r u g t o d e g r ad e t o 90 % of it s o r ig i na l c o nc en t r at i on ( t 9 0 % ) is als o i m p o r ta n t. Th i s t im e re p r es en t s a re as o na bl e l i m i t o f d e g ra da t io n fo r th e ac ti ve in g r ed ie n ts . The t 9 0 % c an be ca lc ul a te d as:

( a ) B ec au s e k 1 = 0 .6 9 3 / t ½ ( b ) Th e n

P.44

Figure 3-7. Logarithm of concentration (log C) versus time (t) for a first-order reaction. The slope of the line equals -k/2.303.

( 4 ) B o th t ½ an d t 9 0 % a re c o n ce n t r a ti o n i n de p e nd e n t . Th us , f o r t ½ , i t t ak e s t h e s am e a m o u nt of t im e t o re d uc e t h e c o nc e nt r at i o n o f t h e d ru g fr om 1 00 m M t o 5 0 m M a s it do es f r o m 5 0 m M t o 25 m M. C . F a ct o r s th a t a f f ec t re a c t io n r at e s. F ac to r s ot h e r t h an c o nc en t r at i on c a n a f f ec t t h e r e ac ti o n r a te an d s t ab i li t y o f a d r ug . The s e f ac t o rs i nc l ud e t e m p e r at u re , th e p r es e nc e o f a so l v e nt , p H, an d t h e p r es e nc e o f a dd i ti ves . 1 . T em pe r a t u r e. A n i n c re a s e i n t e mp e r a tu r e c au s es a n i n c r e as e i n r e a ct i on ra t e , as e xp r e s s e d in th e e q ua t io n f i rs t s u g g es te d b y A r r h en iu s : k = Ae

-Ea/RT

or

wh e r e k i s t h e s p ec i fi c re a c t i on r at e c on s ta n t, A i s a c o ns t an t k no wn a s th e f r e q ue nc y f ac t or , E a is th e en e rg y o f a c ti v a t io n , R i s t h e m o l a r g as c on s ta n t ( 1 . 9 87 c a l/ d eg r ee × m ol e) , a nd T i s t he ab so l ut e te m pe r a tu r e. a . Th e co n s ta n ts A an d E a a re o bt ai n ed b y de t erm i ni ng k a t s e ve ra l t e m p e r at u re s a n d t he n pl o t ti n g l og k ag a in st 1 /T . Th e s lo pe o f t he r es ul t in g l i ne eq u al s - E a / (2 . 30 3 × R ) . Th e in t e rc ep t on th e v e r t i c a l a xi s e qu a ls l o g A . b . Th e ac ti v a t io n e n e rg y ( E a ) is th e a m o u nt of ene r g y r eq u i re d t o p u t t h e m o le cu l es i n a n a c t i va ted s t a te . Mo l ec u le s m u s t b e ac ti v a t ed t o r e ac t. A s

t e m p e ra t u r e i nc r e as e s , m o re m o le c u l es a r e a c t iv a t e d , a nd t he r ea c t io n r a t e i nc r e as es . 2 . P r es e nc e of s ol ve n t . Ma n y d o s a ge fo r m s re qu i r e t h e in c or p o ra t io n o f a wa t e r - m is c i b le s o l v en t —f o r e xa m pl e , l o w m ol ec ula r we i g h t a lc oh ol s , su c h a s th e p ol y e t h y le n e g l y c o l s ( P E G s ) —t o s t ab il i ze t h e d r u g. a . A c h an ge in t he s o l ven t s ys t em al t e r s t he t ra ns i ti o n s ta t e a nd th e a c t i vi t y c o e f f i c ie n ts o f t h e re ac t an t m ol e cu le s . It c an al so c a us e s im u lt a ne o us c ha n ge s i n p h y s i c o c he m i c a l p a ra m e t e rs , s uc h a s p K a , su r f ac e t e ns i on , a n d v i s c os i t y . Th e s e c h an g es in d i r ec t l y a f f ec t t he r ea c t io n r a te. b . I n so m e c a s e s , a dd i t io n a l re a c ti o n p a thw a ys a r e g e ne r at e d. F o r e xa m p l e , wi t h a n in c re as i n g c on ce n t ra t io n o f e t han o l i n a n a qu e ou s s o lu t io n , as p i ri n d eg r a des b y an e xt r a r ou t e a nd fo r m s th e et h y l e st e r o f a c et yl sa l ic y l ic a c i d . Ho we v e r , a c ha n g e i n s o l ven t c an a ls o s t a bi l iz e the drug. P.45

3 . C h an g e i n p H . Th e m a g ni t ud e of th e ra t e o f a h y d r o l yt ic re ac t io n +

-

c a ta l yze d b y H a n d O H c an v a r y co ns i de r ab l y wi t h p H . +

-

a . H ca t a l ys i s p r e do m in a t es a t low e r p H , wh e re a s O H ca t a l ys i s o p e rat e s a t h ig h e r p H . A t i n te r me d i a te p H , t he r at e m a y b e p H i n de p e nd e n t o r m a y +

-

b e c a ta l y z e d b y b o t h H a n d O H . R a te c o ns t an ts i n t h e i nt e rm e di a te p H r a n ge a re t y pi c al l y l es s th a n t h os e a t h ig h e r o r l owe r p H . b . To d et e rm i ne th e e f f ec t o f p H o n d e g ra d a ti on k i ne t i cs , d ec om p os it i on +

i s m ea s u r e d a t s e v e ra l H c o nc en t r at io n s. Th e p H o f o p ti m um st a b il i t y c a n b e de t e rm in ed b y pl o tt i ng t he lo g a ri t hm o f th e r a te c o ns t a nt (k ) as a f u nc t io n o f p H ( F ig u re 3 -8 ) . Th e po i n t o f in f l ec t io n o f t he pl o t is t he p H o f o p t im um s t ab il i t y . Th is va l ue is us ef u l i n t he de v e l op m en t o f a s t a bl e d r ug f o r m u l at io n . 4 . P r es e nc e of a dd i t i ves a . B u f fe r s al t s m us t b e a d d ed to m a n y dr u g so l ut i o ns to m a in t ai n t h e f o r m u l at io n at op t im um pH . Th e s e sa l ts ca n a f f ect t h e ra t e o f de g r a da t i on , p r i m a r il y as a r e s u lt o f s a l t i nc r e as in g t h e i on ic st r e n gt h . ( 1 ) I nc r ea s i ng s a l t c o nc en t r a ti o ns , p a rt ic u la r l y f rom po l y e le c t r o l y te s ( e .g . , c i t ra t e, ph os p ha t e ), c a n s u b s ta n t ia l l y a f f e c t t h e m a gn i t u de o f p K a . I n t hi s wa y, t h e y c h an ge t he ra te c o ns t a nt . ( 2 ) B u ff e r s al ts c a n a ls o p r o m o te d r u g d eg r a da t io n t h ro ug h g e ne r al ac id o r b as e c a t al y s is . b . Th e ad d i t io n o f su r f ac t a n ts m a y ac c e l e ra t e or d ec e le r at e d r u g d e g ra d at i on . ( 1 ) Ac c e l e ra t i on o f d e gr a d a t io n is c om m o n a nd i s c au s e d b y m i ce l la r c a ta l ysi s . ( 2 ) S t ab i l iz a ti o n o f a d ru g t h ro ug h th e a dd i ti o n o f a s ur f ac t an t i s l es s c om m o n .

c . C om p le x i ng ag e n ts c a n im p ro v e dr u g s ta b il it y. A r om a ti c e s t e rs ( e. g ., b e n zoc a in e , p r oc ai ne , tet r a c a i ne ) in c r ea s e i n h al f - l i f e i n t he p re s e nc e o f c a f fe in e . Thi s i nc r ea s ed s t ab i li t y ap p ea r s t o r es u l t f r om th e f o rm a ti o n o f a l e ss re ac t i v e c om pl e x b et we e n t h e a ro m a t ic es te r a n d t he c a f fe i ne . D . M od e s o f ph a r ma c eut i c a l d e g ra d a ti o n. Th e d e c o m p os i ti o n o f a c t i v e i n g re d ie n ts i n a do s a g e fo r m o c c u rs th r ou g h s e v e r a l p a t h wa ys (e . g. , h yd r o l ys i s , o xi d a ti o n, pho t o l ys is ; s e e C h ap t e r 1 2, I I . A ) . 1 . H yd r o l ys i s i s t he m o s t c om m o n t yp e o f d e g ra da t i on be c a us e m an y m e di ci n al c om p ou nd s a re es t e rs , a m i d es , o r l ac ta m s . +

-

a . H an d O H a r e t h e m o s t c om m o n c a t al y s ts o f h yd r o l y t ic d e g ra da t io n i n s o lu t io n . b . E s te r s u s ua ll y u nd e r go h y d r ol y t ic r ea c t i on s t ha t c a us e d r ug in s ta bi l it y . B e c au se es t er s a r e r a pid l y d eg r ad e d i n a qu e ou s s ol u ti o n, f or m u l at o rs a re r e l uc t an t t o i nc o r po r a te d r u gs th a t h a v e e s t e r f un c ti o na l g r ou ps in t o l iq u id d o sa g e f o rm s .

Figure 3-8. Semilogarithmic plot of the rate constant (k) versus pH. This plot is used to determine the pH of optimum stability.

P.46

2 . O x i da t i on is u s u a ll y m e di a te d t h r ou gh r ea c ti on wi t h a tm os ph e ri c o xyg e n u n d er am bi e nt c o n di ti o ns ( au t o -o xi d a t io n ) . a . Me d i c i n al c om p ou n ds t h a t u nd e r go au t o -o xi d a ti o n a t ro om te m p e r at u r e a r e af f ec te d b y o x yg e n d i s so l ve d in t he s ol ve nt a n d i n t he he a d sp ac e o f t h e ir p ac k a ge s . Th e s e c o m po u nd s sh o ul d b e p ack e d i n a n i n e r t a t m o sp h e re ( e. g . , ni t r oge n ) to e xc l ud e a i r f r om th e i r c on t ai ne r s. b . Mo s t o xi d a ti o n r e ac ti on s i n v o l ve a f re e r ad i ca l m e ch a ni s m a nd a c h ain r e a c t io n . F r e e r ad ic a ls te n d t o ta k e el ec t r on s f r om o th e r c om po un ds . ( 1 ) An t i o x id a n ts in t he fo r m ul a ti on r ea ct wi t h th e f r e e r a di ca ls b y p r o vi di ng e l ec t r on s a nd ea s i l y a v ail a bl e h yd r o ge n a t om s . In t h is wa y , t h e y p r e v e nt th e p r o pa g at i on of c h ai n re ac t io ns .

( 2 ) C o mm o nl y u s e d a n ti o x i da n t s in cl u de as co rb i c ac i d, bu t y l a te d h yd r o xya n i s o le ( B H A ), bu t y l a te d h y d r o xy t o l u e ne ( B H T) , p r o p y l g al l at e , s o di um bi s u l fi t e, s o di um s u lf i te , a n d t h e t oc op h e ro l s . 3 . P h ot o l ys i s i s th e de gr a d a ti on o f d ru g m ol ec u le s b y n o rm al su nl i gh t o r r o o m li g ht . a . Mo l e c u l es m a y ab s o r b t h e p r op e r wa v e l en g th of l ig h t a nd ac q u i re s u f f i ci e n t e ne r g y t o u nd e r g o re a c ti o n . U su a ll y, p h ot o l y ti c d eg r a da t io n o cc u rs on e xp o s ur e to lig h t o f wa v e l e ng t hs < 400 nm . b . A n a m be r g la ss b o tt le o r a n o p a qu e c o n ta i ne r a c t s a s a b a r ri e r t o t hi s l i gh t , t h e re b y p re v e n ti ng o r r et a rd i ng ph o to l ys i s . F o r e xa m pl e , s od iu m n i t ro p r us s i de in aq u eo us s ol u ti o n h as a s h el f li f e o f on l y 4 h r i f e xp o s e d t o n o r m a l r o om l i gh t . W hen p r o te c t e d f r om li gh t , t h e s ol u ti o n is st a bl e f o r a t l e as t 1 y e a r. E . D e t e rm i n at i o n o f s h el f l i fe . Th e s he l f l if e o f a d r u g p re p a ra t io n i s t he a m ou n t o f t im e t h at t he p r o du c t ca n b e s t o re d b ef o r e i t b ec om e s u nf i t f o r u s e, t hr o ug h e i th e r c he m i c al de co m p os i ti o n o r p hy s i ca l d e te r i or a ti o n. 1 . S t o ra g e t e mp e r a tu r e a f f ec ts s h el f l i fe . It is gen e r al l y un d e rs to o d t o b e a m bi e nt te m p e r at u r e u nle s s s p ec i al s t o ra ge c o n di t i o n s a r e s p ec i fi e d. 2 . I n g en e r a l, a p r e pa r at i o n is co n s id e r ed f i t f or u s e i f i t va r i e s f r o m th e n o m i na l c o nc e n t ra t i o n o r d o se b y n o m o r e t h an 1 0 %, p r o vi d e d t h at t he d e co m p os i ti o n p ro d uc ts a r e no t m o re to xi c o r h a rm f ul t ha n t h e o ri g in al m a te r i al . 3 . S he l f - l if e te s t in g a i ds in de t e rm in i ng th e s ta nd a r d s he l f li f e o f a f o r m u l at io n . a . Sa m p l es a r e s t o re d a t 3 - 5 ° C a n d a t r oo m t em p er a tu r e (2 02 5 ° C ) . Th e s a m p l es ar e t h e n a na l yz e d a t v a ri o us i n te r va ls to de t e rm in e th e r a t e o f d ec o mp o s it i o n. S h e l f li f e i s c a lc u la t ed f ro m th is ra t e . b . B ec a us e s t o r ag e t im e a t th es e t e m p e ra t u re s ca n r es ul t i n a n e xt e n d e d t e s ti ng ti m e, ac c el e r a ted t e s ti n g i s c o n du ct e d as we l l , wi t h a ra n ge of h i gh e r te m p e ra t u re s . Th e r a t e c o ns t an t s o b ta i ne d f ro m t he s e s a m p l es ar e u s ed to p re d ic t s he l f li f e a t am bi e nt o r r e f ri ge r a ti on t em pe r a tu r es . T e m pe r a t u re - a cc e le r a t ed s t ab i l i t y t e s t i n g is n o t u se f ul if t em pe r a tu r e c h an g es a r e a c c om pa n ied b y c h a ng es in th e re act i o n m e c h a ni s m o r b y p h ys ic al c h an g es i n th e s y s t em (e . g. , c h an g e f r om t he s o li d t o t h e l iq ui d p h as e ) . c . S ta b i li t y a t r o o m te mp e r a t u re c a n b e p r ed ic te d f ro m a cc el e ra t ed te s tin g d a t a b y t he A r rh e ni us equ a t io n :

wh e r e k T 2 an d k T 1 a re the r a te c o ns t an ts at t he ab s ol u te te m p e r at u r es T 2 a n d T 1 , re s p ec t i v el y ; R is t he m o la r g a s co ns t an t; a nd E a is t he en e rg y o f a c ti va t io n . d . A l te r na t i v el y , an e xp r e s s i on of co nc e nt r a ti on c a n b e p lo t te d a s a li ne ar f u nc t io n o f ti m e . R at e c on s ta n ts (k ) fo r de g ra d at io n at se v e r al t em pe r at u re s a r e ob t ai ne d . Th e l og a ri th m o f th e ra t e co ns t an t (l o g k ) i s p lo t te d a g ai ns t

t h e re ci p ro c al o f ab s o l ute t em pe r a tu r e (1 / T ) t o ob t a in , b y e xt r a p o la t io n , th e r a t e c on s ta n t f o r d eg r ada t i on at r oo m t em pe r a tu re ( F ig u re 3 -9 ) . e . Th e le n g th o f t i me t ha t t h e d r u g w i l l m a in t a in i t s re q ui r e d p o t en c y c a n a ls o b e p r ed ic t ed b y c al c u l at i on of t he t 9 0 % ( se e V . B. 2 .b . ( 3 ) ). Th is m e th o d a pp li e s t o c h e m ic a l r e ac ti o ns wi t h a c t i v a ti o n e ne r g ie s o f 1 0 -3 0 k ca l /m ol , th e m ag n it u de o f t he ac ti v a t io n e n e rg y fo r m a n y ph a rm ac e ut ic a l d e g ra d at i on s t ha t oc c u r in s o l ut i on . P.47

Figure 3-9. Semilogarithmic plot of the rate constant (k) versus the reciprocal of absolute temperature (1/T), showing the temperature dependency of degradation rates.

VI. DRUG DOSAGE FORMS AND DELIVERY SYSTEMS A. O r a l s o l u t io n s. Th e U n i t e d St a t es P ha r m aco p e ia ( U S P ) 3 1 / Na t i o nal F o r m u la r y ( N F) 26 c a t eg o r i z es o ra l so l u ti o n s as “ li qu i d p r ep a ra t io ns , i n t en de d fo r or a l a dm in is t r a t io n , t ha t c o nt a in on e o r m o r e s ub s t a nc es wi t h o r wi t h o ut fl a v o r in g , s we e t e ni ng , o r co l or i ng ag en t s d is so l ve d in wa t e r o r c os o l ven t - wa t e r m i xt u r e s . ” O r a l s ol u ti on s c an c o nt a i n c e r t ai n p o l yol s ( e .g ., s o r bi t ol , g l y c e r in ) to in h ib i t c r y s ta ll i za ti o n a nd to m o di f y so lu b il i t y, t as t e, m o ut h fe el , an d o t he r v eh i c l e p r op e r ti es . Th e y c an b e “ f o rm ul a te d f o r d i rec t o r a l a dm in is t r at i on to t he p at i en t o r th e y m a y b e d i s p e ns ed in a m o r e c o nc en t r at e d f o rm th a t m us t be di lu t ed p ri o r t o a d m i ni s t ra ti o n .” D r u gs in s o l u t io n a r e m o re ho m og e n eo us an d e as i er t o s wa l l o w t h a n d r u gs i n s ol id f o r m . F or d ru gs t ha t h a ve a s lo w d i s s o lu ti o n r a te, o ns e t o f a c t i on an d b i oa va i la b il it y a r e a ls o im p r o v ed . Ho we ve r , d r ugs i n s o lu t io n a r e b u lk ie r d o sa g e f o rm s , de g ra d e m o r e r ap i dl y , an d a r e m o r e l i k e l y to in t e ra c t wi t h c o ns ti t ue n ts th a n t ho s e in s o l id fo r m . 1 . Wa t e r i s t h e m os t com m o nl y u s e d ve h i cl e for d r ug s o lu t io ns . Th e U SP r e c og ni z e s s e v en t y p es o f wa t e r fo r th e p r ep a r at io n of do s a g e f o rm s :

a . P u r i fi e d w a t e r U S P is wa t e r o b ta in e d b y di s ti lla t i on , i o n e xc h a ng e , r e v e r s e os m o s i s , o r o t her s ui t ab l e t r ea tm e nt . It c a n n ot c o nt a in m o r e t ha n 1 0 pa r ts pe r m i ll io n (p pm ) o f to t al s o li d a nd s h ou l d h a ve a p H b et we e n 5 a n d 7 . Pu r i fi ed wa t e r is u s ed in p re s c r ip ti o ns and f in is h ed m a nu f ac tu r e d p r o du c ts e xc e p t pa r en t e ra l an d o p ht h al m i c p ro d uc t s . b . W at e r f o r i n je c t io n US P i s wa t e r ob t ai n ed b y d i st i ll a ti on o r b y r e ve rs e o sm o si s . I t c o n fo r m s to th e s t an d a rd s o f p u ri f ie d wa t e r b u t i s al s o f r ee of p yr o g en . W at e r f o r i nj ec ti o n i s us e d as a s ol v e n t f o r th e p r e pa r a ti on o f p a r en t e ra l s ol u ti o ns . c . S te r i l e w a t e r fo r i nj ec t i o n U SP is wa t e r fo r i nj e ct i on th a t i s s t e r il i z ed a n d p ac k a g ed in s i ng le -d o s e c o n ta in e rs of t y p e I a n d I I g l as s . Th es e c o nt a in e rs do no t e xc e e d a c ap a c i t y of 1 L . Th e li m it a ti o ns f o r to t al s o li ds d e p en d o n t h e s i z e o f t he c o n ta i ne r . d . B a ct e r i os t a t ic w a te r f o r i n je c t io n U S P i s s te ri l e wa t e r f o r i nj ec t io n t h at c o nt a in s o ne o r m o r e s uit a b le an t im ic r ob ia l a g en ts . It is al s o pa c k ag e d i n s i ng le - o r m u l ti p le - do s e c o nt a in e rs of t y p e I o r I I g l as s . Th e s e c o nt a in e rs d o n o t e xc e e d th e c ap ac i t y o f 30 m L . e . S t e ri l e w at e r f o r i n hal a t i o n U S P is wa t e r t h at i s p u ri f ie d b y d is t il la t io n o r b y r e v e rs e os m o s i s (i .e . , wa t e r f o r i nj e c t i on ) an d r en de r e d s te r il e . I t c o nt a in s n o a nt im ic r o bi al a g en ts , e xc e pt wh e n us e d in hu m i di f ie r s o r s im ila r d e vi ce s. Th i s t y p e o f wa te r s h o ul d n o t b e us e d f or p a re n te r a l a dm in is t ra t io n o r f o r o th e r s te r il e do s a ge f o rm s . f . S t e r il e w a te r f o r i r r i ga t i o n U SP is wa t e r fo r i nj e c t i on th a t i s s t e r il i zed a n d s ui t ab l y pa c k ag e d. It c on t ai ns no an t im ic r ob ia l ag en t s o r o t he r ad d ed s u bs ta n c e . P.48

g . S t e r il e p u r i f ie d w a ter U S P i s p u ri fi e d wa t e r st e r il i ze d a nd s u i ta bl y p a ck ag e d. I t c o n ta i ns n o a n ti m i c ro bi a l a ge n t. I t i s n o t i nt e nd e d f o r u s e i n p a r en t e ra ls . 2 . O r a l d r u g s o l ut i o ns in c lu d e s yr u p s a nd e li x i rs as we l l a s o t he r le s s wi d e l y p r es c ri be d c la s s ic ( g a le n i ca l ) f o rm ul a ti o ns, s uc h as a r om a t ic w a te r s , ti n c tu r e s, f l ui de x t r a ct s , a nd s pi r i t s. a . S yr u p s a r e t r a di ti o na ll y p e r or a l so l ut i on s t ha t c o nt a in hi g h c o nc en t r at i on s o f s uc r os e o r o t he r s u ga r s . Th r o ug h c om m o n us ag e , t he t e r m s y r up ha s a ls o c om e t o i nc lu d e a n y o t he r li qu i d d os a ge fo r m p r ep a red i n a s we e t , v i s c ou s v eh ic l e , i nc l ud in g p e r or a l s us p e ns i on s. ( 1 ) S yr u p N F ( s i mp l e s yr u p ) is a co nc e nt r a te d o r n e a rl y s a t u ra t ed aq u eo us s o lu t io n o f s ug a r (8 5% ; 6 5 % w/ w) . ( 2 ) S yr u ps ha v e a l ow so l ve n t ca p ac i t y f o r w a te r - s o lu b l e d r u gs be c a us e t h e h yd r o ge n b o nd in g b et we e n s uc ro s e a nd wa t e r i s v er y s t ro n g. Fo r t hi s r e a so n , i t c a n be di f fi c u l t o r im po s s ib l e t o d iss o l ve a d r u g i n a s yr u p. O f t en , t h e d r u g is be s t di s s o l v ed i n a s m a ll qu a nt i t y of wa t e r , a nd t he fl a v o ri n g s yr u p i s a dd e d.

( 3 ) Th e su c r os e c o n ce nt r a t i o n o f s yr u p p la y s a c r uc i al ro l e i n t he co n tr ol o f m i cr o bi al g ro wt h . D i lut e s u c ro s e s o lu t io ns a re e xc e l l e nt m e di a f o r m ic r o or g an is m s . As th e c o nc en t r at i on of s u c ro s e a p p ro ac he s s at u r at i on , th e s yr u p b ec om e s s e l f -p r es e r v i n g ( i .e . , re qu i r es n o a d di t io n al p re s e r v a t i v e) . H o we ve r , a s a t u ra t ed s o lu t i on is u n de s i r ab l e b ec a u s e te m p e r at u r e f l uc t ua t io ns m a y c a us e c r y s t a ll i za ti o n. S yr u p N F i s a s e l fp r es e r ved s o lu t io n wi t h a m i ni m a l te nd e nc y t o un d e rg o c r y st a ll i z a ti on . b . E l ix i r s a r e t r ad i ti o na lly p e r o ra l s ol u ti o ns th a t c o n t ai n a lc o ho l a s a c os o l ven t . Ma n y p e ro r al s o lu t io ns a re no t d es c ri be d as e l i xi r s b u t c on t ai n a l co h ol . ( 1 ) To b e c o ns i de r ed an e l i xi r , t he s o lu t io n m u st c o n t ai n al c oh o l . Tr a d i t io n al l y , th e a lc oh o l c on t en t of el i xi r s ha s v ar i e d f r om 5% to 40 % . Mo s t e l i xi r s b e c o m e tu r bi d wh e n m o de r a te l y di lu t ed b y a q ue o us l i qu id s . E li xi r s a r e no t t h e p r ef e r re d v ehi c le fo r s a lt s b ec a us e a lc o h ol ac c e n tu a te s s al in e t a s te . Sa l ts a ls o h a v e l im i te d s ol u bi li t y i n a lc oh ol . Th e r ef o r e, th e a lc o ho l ic c o nt e nt o f s a l t -c on t ai n ing e li xi r s m u s t be lo w. ( 2 ) Ar o m a t i c e l ix i r N F, p r e pa r e d i n p ar t f ro m s y ru p , c on t ai ns ap p r o xi m ate l y 2 2 % a lc o ho l. Th e li m i t ed u s e f ul n es s o f t hi s e li xi r a s a s o l v e nt fo r d ru gs wa s o f f se t b y t h e d e v el op m en t o f i so - a lc o h ol i c e l ix ir . I t i s a c om b in a ti o n o f l ow -a l co h o li c e l i xi r , an e l i xi r wi t h lo w a l c oh ol ic c o nt e nt ( 8% - 1 0% al c o h o l) , a n d h i g h -a l co h ol i c e l ix ir , a n e li xi r wi t h h i gh al c oh o li c c on t en t (7 3 %- 7 8% a l co h ol ) . Mi xi n g a pp r o pr ia t e v ol um es o f t he t wo el i xi r s p ro v i d es a n a lc o ho li c c o nt e nt s u f fi c i e nt t o di s s o l v e th e d r u gs . B . M is c el l a ne o us so l u t io n s 1 . Ar o m a t i c w a t e rs a re c l ea r , s a t u ra t e d a qu e o us s o lu t i on s o f vo l a t il e o i l s o r ot h er a ro m a t ic or v o l a ti l e s u bs t an ce s . A r om a ti c wa t e rs m a y be us ed a s p l ea s a n tl y f la v o r e d v eh i c l es fo r a wa t e r - s o l ub le d r ug or as an aq u eo us p h as e i n a n e m u ls i on or s us p en s i o n. I f a l a r ge am o u n t o f wa t e r -s ol u bl e dr u g i s a d de d t o a n a r om a ti c wa t e r , t h en an in s o lu b le l a y e r m a y f or m a t t h e t op . Th i s “s a lt i n g o u t” is a c o m pe t it i v e p r oc es s . Th e m o le cu l es o f wa t e r -s ol u bl e d r u gs ha v e m o r e a tt r ac t io n fo r th e s ol ve n t m ol ec u l es of wa t e r th a n t he “ oi l ” m o le cu l es . Th e as s o c i a te d wa t e r m ol ec u le s a r e p u ll e d a wa y f r o m t he oi l m o le cu l es , wh i c h a r e n o l o ng e r h e ld in s o lu t io n . A r o m at ic wa t e rs s h ou l d b e s t o re d i n t i gh t , l ig h t - re s is t an t bo t tl es t o r ed uc e vo l a ti li z a t io n a n d d e g ra d at i on f ro m s un li g ht . A r om a ti c wa t e r s a r e us u al l y p re pa r e d b y on e of t h e fo ll o wi n g m et h od s : a . D i s ti l la t i o n is a u ni v er s a l m e t ho d b u t is n ot p ra c ti ca l o r ec on om ic a l f o r m os t pr o du c ts . I t i s t h e on l y m e t ho d , h o we v e r , fo r p r e pa r in g s t ro n g r os e wa t e r a n d o r an ge f lo we r wa t e r . b . W ith t h e s o lu t i on me th o d , t h e v o l a ti le , o r a rom a ti c , su bs t an c e is a d m i xe d wi t h wa t e r , wi t h o r wi t h ou t th e u s e of a d i s p e rs an t ( e. g ., t al c) . 2 . S p i ri t s , o r e s se n ce s , a r e al c o ho l ic o r h yd ro al c o h ol ic s o lu t io n s o f vo l at i le s u bs ta n c e s , th a t c on t ai n 5 0 % -9 0% al c o h ol . Th is h i g h a l co h o li c c o n te n t m a in t ai ns th e wa t e r -i ns ol u bl e v ol a ti l e o il s i n so l u t i o n. I f wa t e r is ad de d to a s p i ri t , t he oi ls s e pa r a te . S o m e sp i ri t s a r e m ed i cin a l (e . g ., a ro m a t ic

a m m o ni a s pi r i t) . Ma n y s p i r it s (e . g. , c om p ou nd o ra n g e s p i ri t , c om po u nd c a r da m o m s p i ri t ) ar e u s ed as f la v o r in g a g en ts . Spi r i ts s h ou l d b e st o r ed in t i g ht co n ta in e rs to r ed uc e l os s b y e v ap o ra t io n . 3 . T in c t u re s a r e a lc o ho lic o r h y d r oa lc o ho li c s ol u ti o ns of ch em i c al s o r s o lu bl e c o ns ti t ue n ts of ve g e ta bl e dr u gs . Al t ho ugh t in c tu r es v a r y in dr u g c o nc en t r at i on ( ≤ 5 0 % ), th o s e p re pa r e d f r om p o ten t d ru gs a re us ua ll y 1 0 % i n s t r en g th ( i. e ., 1 00 m L o f t h e ti nc t ur e h a s t he ac ti vi t y o f 1 0 g of t he d ru g ). Ti n c t u re s a r e us u al l y c on s id e re d s t ab le . Th e a lc o h o l c o n te n t o f t h e o f fi cia l t i nc t u re s v a r i es fr om 1 7% t o 2 1% f or op i um ti nc tu r e U S P a n d f r om 7 4 % to 8 0 % f o r c om po u nd be n zo i n t i nc tu r e U S P. Mo s t tin c tu r es a re p re pa r e d b y a n e x t r a ct i o n p r o ce ss o f P.49 m ac e r at i on or p er c o l at i on . Th e s e le c t i on of a s o lve n t , o r m en s tr u um , i s b a se d o n t h e s ol ub i li t y of t h e ac t i v e a nd in e r t c o ns t i tu en t s o f t h e c ru de d r u gs . Ag i ng c a n c a us e p r e c i pi t a ti on o f t he in ac t iv e c on s ti t ue n ts o f t i nc t u re s . G l y c er i n m a y be a dd e d t o t he h yd ro a lc oh o li c s ol v e n t t o i nc r ea se t h e s ol u bi li t y o f t h e ac t i ve c o ns t i tu en t an d re du ce p r ec i pi t at io n on s t o ra ge. Ti n c t u re s m u s t b e t ig h tl y s t op pe r e d a nd k e pt f rom e xc e s s i ve t em p er a tu r es . B e c au se m a n y of th e i r c o n s t i tu e nt s u nd e r go a p ho t oc h em ic al c h an g e wh e n e xp o s e d to l i gh t , t i nc tu r es m u s t be s t o re d i n l i gh t -r e s is ta n t c on t ai ne r s . 4 . F lu i de x t r ac t s a r e l iq ui d e xt r a ct s o f v eg e ta b le d r u gs th a t c on t ai n a lc oho l a s a so l v e nt , p r es e r v a ti v e , o r b ot h . F l ui de xt r a c t s a r e pr e pa r ed b y p e r co la t io n s o t h at ea c h m i ll il i te r c o nt a in s t he t her a p eu t ic c o ns ti t ue n ts of 1 g o f t h e s t a nd a r d d ru g . B e c au s e of t he i r h ig h d ru g c o nt e nt , fl u id e xt r a c ts a r e s om e ti m e s re f er r e d t o a s “ 1 0 0% ti nc t u re s . ” Fl u id ext r a c t s of po t en t d ru gs ar e u s ua ll y 1 0 t im es as c o nc e n t r at e d, o r p ot e nt , as t he co r r es p on di n g t in c tu r e. F o r e xa m pl e , t he us u al do s e o f t i nc tu r e b el l ad o nna is 0 .6 m L ; t he e q ui va l en t do s e of th e m o r e po t en t f l ui d e xt r a ct is 0 . 06 m L . Ma n y f l u id e xt r a c ts a r e c on s i d er e d to o p o te n t f o r s el f -a dm i ni s t r a ti on b y pa t ie n ts , s o th e y a re al m o s t ne v e r p r es c ri be d . I n a d di t io n , m a n y fl ui d e xt r a c ts a r e s im p l y to o b i tt e r . To d a y , m os t fl u id e xt r a c ts a r e m o d i fi ed b y ei t he r fl a v o ri ng o r s we e te n in g a g en ts . 5 . N as a l , o p ht h a lm i c, ot i c , a n d p a r en t e r al so l ut i o n s a r e c l as si f ie d s e pa r a te l y be c a us e o f the i r s p ec if ic us e a nd m e th o d o f p r e pa r at i on . 6 . M o u t hw as h es ar e s olu t i on s t ha t ar e u s ed to c le a ns e t h e m ou t h o r t r ea t d i se as es o f t he o ra l m uc o u s m e m b r a ne . Th e y of te n c o nt a in al co h ol or g l yc e ri n t o a i d i n di s s o l v in g th e v ol a ti l e i ng r ed i e n ts . Mo u t h wa s he s a r e m o re o f t en us ed c o s m et ic a ll y th a n t h e ra pe u ti c a l l y. 7 . As t r i n g en t s a r e l oc al ly a p p li ed so l ut io n s t ha t p r e ci pi t a te pr o te i n. Th e y r e d uc e c el l p e rm ea b il i t y wi t h o u t c a us in g i nj u r y . As t r in g en ts c a us e c o n s t ri c t i on , wi t h wr i nk li n g a nd bl a nc hi n g o f t h e s k i n . Be ca us e a s t r i ng en ts r e d u ce se c r e t io n s, t he y c an be us e d as an t ip e rs p i r an t s .

a . Al u m i n um ac e ta t e a nd a l um i nu m s u ba c e ta t e s o l u ti o ns a re us ed as we t d r e ss in gs in c o nt ac t de rm a ti t is . Th e p r ec ip i ta ti o n i s m i n im i z ed b y th e a d di t io n o f bo r ic ac id . b . C a lc i um h yd r o x i d e so l u t i on is a m i ld s t r in g en t t ha t i s us e d i n l ot i on s a s a r e ac ta n t a nd an al k a l i ze r . 8 . An t i b a c te r i al t o pi c al s o l u t io n s ( e .g . , b en za lko n iu m c hl o ri d e, st r on g i o di n e, po v i d on e io di n e ) k i ll ba c t e ri a wh e n a pp l ied t o t h e s k in o r m u co u s m em b r an e i n t h e p r op e r s t r en g th an d u n de r ap p ro p r ia t e c on di t io ns . C . S u s pe n si o ns 1 . L o ti o ns , m a gm a s ( i .e. , s u s p e ns io ns of f in el y d i v i de d m a te r ia l i n a s m a l l a m ou n t o f wa t e r) , an d mi x t u r es a re al l s us pe ns io n s t ha t ha v e ha d o f fi c i al f o r m u l as f o r s om e t im e (e . g . , c a l am in e l o ti on U SP , k ao li n m i xt u r e wi t h p e ct i n N F ) . O ff ic i al fo r m u l as a re gi v e n i n t h e U SP / N F . a . A c o m pl e te f o r mu l a a n d a de t a il e d m e th o d o f p r e pa r a t io n a r e a va i la b le fo r s o m e of f ic ia l s us p en s i o ns . F o r o t her s , o n l y th e c o nc e n t ra t io n o f t he ac ti v e in g re d ie n ts i s g i v e n, an d th e m an u fac t u re r ha s c o n si de r a bl e l a t it u de in th e f o rm u la t ion . b . S om e d r ug s a r e p ac k a g e d in a d r y f o r m t o c i rc um ve n t t h e i ns ta b il i t y of a q u eo us di s p e rs io ns . W a t e r i s a dd e d a t t h e t im e o f di s p en s i n g t o r e c on s t i tu t e t h e s u s p e ns i o n . 2 . P u r po s es o f s us p e nsi o n a . S us t a in i n g e f fe c t . F or a s u s t ai n ed - r el e as e p re p a ra t io n , a s us p en si o n n e ce ss it a t es d r ug di s s olu t i on be f o re ab s o r p ti on . b . S t ab i l i t y. D r u g d e g rad a t io n i n s us pe ns i on or s o li d d os a ge fo r m s o cc ur s m uc h m o re s l o wl y t h an de g r ad a ti o n i n s o l ut i on for m . c . Ta s te . A d r ug wi t h an u n pl e as an t ta st e c a n b e c o n v e rt e d i nt o a n i n so lu b le fo r m a nd t he n p r e pa r e d as a s us pe ns i on . d . B a si c s o l ub i l it y. W he n s u it a bl e s ol ve n ts ar e n o t a va i la bl e , t h e s us p en s i o n p r o v id es an a l t er n a ti ve . F o r e xa m p l e, o n l y wa t e r c an be us ed a s a so l ve nt f or o ph t ha lm ic p r e pa r a ti o ns b ec a us e o f t h e p os si b il i t y o f c o rn e al d a m a g e. O p ht h al m i c s u s p e ns i on s p ro vi d e a n a lt er n a ti v e t o o ph t ha lm ic s o lu t io ns . 3 . S us p e nd i n g a ge n t s in c lu d e h y d ro p hi li c c ol l oid s , c la y s , a nd a f e w o t h er a g e nt s. S om e a r e a ls o us e d as em u l si f yi n g a g en t s (s e e V I . D .3 ) . a . H yd r o p h i l i c c o ll o i ds ( i . e ., h yd r o c o l l o i d s ) i nc r e a s e th e v is co s i t y o f wa t e r b y b in d in g wa t e r m o le c u l es , t hu s l im i ti ng th e i r m ob il i t y , o r fl ui d it y. V i sc os i t y is p r op o r ti o na l t o t he c o nc en t r at i on of th e h yd ro c o ll o id . Th es e a g e nt s s u pp o r t th e g row t h o f mi c r o o rg a n is ms a n d re qu i r e a p r es e r va tive . Th e y a r e m o s t l y an i o ni c, wi t h t he e xc e p ti on o f m e t h yl c el l ul os e P.50

( n e u tr a l ) a nd c h it os a n ( c a t i on ic ) . Th us th e a ni o nic h yd ro c o l lo id s a r e i n co m p a ti bl e wi t h q u at e rn a r y a nt i ba c t e ri a l a ge n ts a n d o th e r p os i ti ve l y c h a rg ed d ru gs . C hi t os an i s i nc om pa t ib l e wi t h ne ga t i ve l y c ha r g ed d ru gs and e xc i p i e nt s . Mo s t h y d ro c ol l oi ds a re i ns o lu b l e i n al c o h ol i c s o lu t i on s .

( 1 ) Ac a c i a is us ua l l y u s ed as a 3 5% di s p e rs i on in wa t e r ( m u ci l ag e ) . I ts vi s co si t y is g re a te s t b etwe e n p H 5 a nd p H 9 . Ac a c ia is s us c e p ti bl e to m ic r o bi al de c o m p os i ti o n. ( 2 ) T r ag a ca n t h is us ua l ly u s ed as a 6 % d is pe r s io n in wa t e r (m uc il a ge ) . O n e a d va n ta g e o f t r ag ac a nt h o v e r ac ac i a is t ha t l es s is ne e de d . A ls o , t r a g ac an t h d oe s n ot c o n ta i n t h e o xi d a s e th a t i s p re s en t i n a ca c i a . Th is o xi d a s e c a ta l y z e s t he dec om p os it i on of o rg a ni c ch e m i c a ls . Th e vis c os i t y o f t r a g ac an t h is g re a te s t a t p H 5 . ( 3 ) M e t h yl c e l l u l o se is a p ol y m e r t ha t i s n o ni on ic an d s t ab le t o h ea t a n d l i gh t . I t is a v a i la bl e i n s ev e r a l v is c o si t y g ra d es . Be c au s e it is s o lu bl e i n c ol d wa t e r , b u t n ot in ho t wa te r , di s p e rs io n s a re p re pa r e d b y a dd in g m e th y l c e ll ul os e to bo il i ng wa t e r a n d t he n c oo l in g t h e p re p a ra t io n u n ti l t h e m at e ri a l d i ss ol ve s . ( 4 ) C a r bo x ym e t h yl c e l l ul o s e i s a n a ni on ic m a t er ia l th a t is so l ub le in wa t er . P r o l on g ed e xp o s u r e t o he a t c au s es l os s o f vis c os i t y . b . C l a ys ( e . g . , be n to ni t e, V e eg um ) a re s i li c a t es th a t a r e a n io ni c i n a qu e ou s d i sp e rs io ns . Th e y a re s t ro n gl y h y d r a te d a n d e xh i b i t th i xo t r o p y ( t h e p r o pe r t y o f f o rm in g a ge l- l ik e s t r uc tu r e o n s ta n di ng a nd be c o m i n g f lu i d o n a g i ta t io n ). ( 1 ) Th e of f ic ia l f o rm of be n t o ni t e i s t h e 5 % m a gm a . ( 2 ) V ee g um is h y d ra t ed t o a g r ea t e r d eg r ee t ha n b e nt o ni t e. Th u s i t is m or e vi s co u s a t t he s a m e c o nc e nt r a ti o n. c . O t he r a ge n t s i nc lu de a g a r , c h o nd r us (c a r ra g ee n a n) , ge la t in , pe c t i n, an d g e la t in i z e d s ta r c h . Th ei r u s e is li m i t ed b y th e ir s us c e p ti b il i t y to ba ct e ri a l a t t ac k, t he i r i nc om pa t ib ili t i es , a nd t he i r co s t. Xa nt h a n g um i s u se d i n m any m o de r n s us pe ns i on fo r m u l a ti on s b ec a us e o f i ts c o s ol ve n t c om pa t ib il i t y, i ts s t ab i li t y, an d i ts s o lu t io n' s h ig h v is c o s i t y r el a ti v e t o c o nc e nt r a ti on . 4 . P r e pa r a t io n a . S o li d s a r e w et t e d i n it i a l l y t o s e p a ra t e i nd i vidu a l p a r ti c l es an d c oa t the m wi t h a la y e r of di s pe rs i on m e d iu m . W ett in g i s acc om p li sh e d b y l e vi ga t i on ( i . e ., ad d it i on of a s ui t abl e no ns ol v e n t , o r l e vi g a ti n g ag e n t, t o t he s o li d m a te r i al , f o ll o we d b y b l en d in g to fo r m a p a s t e ) , us i ng a g la s s m o r ta r a n d p e st l e o r a n o i nt m e n t s l ab . A s u r f ac t a n t c a n a ls o b e u s e d . b . S u sp e nd i n g a ge n t s ar e t he n a d de d a s d r y powd e r a l on g wi t h t h e ac t i ve i n g re d ie n t. Fo r be s t r es ul t s , t he s u s p en d in g a g ent i s a dd ed in t he fo r m o f i t s a q ue o us d is p e rs i o n. ( 1 ) Th e aq ue o us di s p e rs io n is a d de d t o th e s ol id (o r t he le vi g at e d s o l id ) b y g e o me t r i c d i lu t i o n. ( 2 ) Th e pr e pa r a ti on is b ro u g ht to t he de s i r ed v o lum e b y s ti r r in g i n t h e a p p ro p r ia t e v e h ic le . D . E m u ls i on s 1 . P u r po s es o f e mu l s ion s a . I nc r e as e d d r u g s o lub i l i t y. Ma n y d r u g s h a v e l i m i t ed aq ue o us s o lu bi l ity b u t h a ve m a xi m um s o lu bi l it y i n t h e o il ph as e o f an em u ls io n . D r u g

p a r ti t io n in g f r om t he oi l p h as e t o th e wa t e r p ha s e ca n m ai n ta i n o r e n ha nc e a c ti vi t y. b . I nc r e as e d d r u g s t ab il i t y. Ma n y d r u g s a r e m o re s ta bl e wh e n i n co r po r a te d i n to an em ul s io n r a t he r th an an aq ue o u s s o lu t io n . c . P r ol o n ge d d ru g a c t i on . I nc o rp o ra t io n o f a d rug i nt o a n e m u ls i on c a n p r o lo n g b io a v ai l ab i li t y , as wi t h c e r ta i n in t r am us c u l a r i n je ct i on p re pa r a ti o ns . d . I mp r o ve d ta s t e. D r ugs wi t h an un pl e as an t ta ste a r e m o r e p al a ta b le and t h us m o r e c on v e ni e nt l y a d m i ni s te r ed in em ul si o n f o rm . e . I mp r o ve d a p p ea r a nce . O i l y m a te r ia ls in t en d ed f o r t op ic a l a pp li c at io n a r e m o r e a pp ea l in g i n a n e m u l s i f ie d f o rm . 2 . P ha s es o f e mu l s io n s. Mo s t e m u ls io ns a re c on s id e re d tw o -p h as e s ys t e m s . a . Th e li q u id d r op l e t is k n o wn as th e d i s pe r s ed , i n t e r na l , o r d i s co n t i nu o us p ha s e. Th e ot h e r li q ui d i s k no wn a s th e d i sp e r s io n m e d iu m , e x te r n a l p ha se , o r c o nt i n uo u s p h as e . b . I n p ha r m a c e u ti c a l a p pl i c a t io ns , o n e p ha s e is us u al l y an aq u e ou s s o l u t io n . Th e o th e r p has e i s u s u al l y l ip i d o r oi ly. Th e l i pi ds r an ge f r om ve g e t ab l e o r h y d r oc a rb on o il s t o s em is ol id h yd roc a r bo ns an d wa xe s . E m u ls io ns a re us ua ll y de s c r i be d i n t e rm s o f wa te r a nd oi l. O i l is t he li pi d, o r n o n aq ue o us , p h as e, r ega r d le s s of it s c om po s i t ion . P.51

( 1 ) I f wa t e r is th e i n t e r na l p ha s e, th e e m u ls i on is cl as s i f ie d a s w / o . ( 2 ) I f wa t e r is th e e x t e rna l p ha s e, th e e m u ls i on is cl as s i f ie d a s o /w . c . Th e t yp e o f e m ul s i on f o rm e d is p ri m a r il y d e ter m i ne d b y t he r e la t i ve p h a se vo l u me s a nd t he e m u ls i f yi n g a g e n t us ed. ( 1 ) F or an id e al em ul s i on , t he m a xi m um c o nc en tr a t io n of in t e rn al ph as e is 7 4 % (i .e . , th eo r e ti c a ll y , a n o/ w e m ul si o n c an be p r e pa r e d c o n ta i ni ng ≤ 74% o i l ). ( 2 ) Th e c h oi c e of an em u l s i f y i ng ag e nt is m o re im p o rt a nt th a n t h e r el a ti v e p h as e v ol um es in de t e rm i n in g th e f i na l e m u ls io n ty p e . Mo s t ag e nt s p r e f er e nt i al l y fo r m o ne ty p e o f e m u ls io n o r t he oth e r i f th e p h as e v o l um e p e r m i ts . 3 . E mu l s if yi n g a g e n ts . A n y c om po u nd t ha t l o we r s th e i n te r f ac ia l t e ns io n a n d f o rm s a fi lm at th e in t e r fa c e c a n p o te n ti al l y fu n c t i on as a n e m ul s i f y ing a g e nt . Th e e f fe c t i v e ne s s o f th e e m u ls i f yin g a g en t d e pe n ds o n i ts ch em ic a l s t r uc t ur e , c on c e n t ra t io n , s ol u bi li t y, p H , p h ys ic a l p r o pe r t ie s , an d e l ec t r os ta t ic e f f ec t . T r u e e m ul s i f yi n g a g e n t s ( p rim a r y ag e nt s ) c an fo r m a n d s ta b il i z e e m u ls i on s b y t h em s e l v es . S ta b i li z er s ( a u xi l ia r y a ge n ts ) d o n o t f o r m ac c ep t ab le em ul s i on s wh e n u s e d a lo n e, bu t a ss i s t p r im a r y ag en t s i n s t ab i li zi ng t he p ro du c t ( e. g . , i nc r ea se v i s c os it y) . E m u ls if y i n g a ge n ts a r e e i t he r na t u r al o r s yn t h e t i c . a . N a tu r a l e m ul s i f yi n g a g e n ts :

( 1 ) Ac a c i a f o rm s a g oo d, s ta b le em ul si on o f l o w v i s co s i t y. I t t en ds t o c rea m e a si l y, i s a c i di c , a nd is s t a b le at a p H r an ge o f 2 -1 0 . L ik e o t he r gu m s , i t i s n e g at i vel y c ha r g ed , d e hy d r a t es ea si l y , an d u su all y r e q ui r es a p re s e r va t i ve . I t is in co m p a ti bl e wi t h Pe r u v i an ba ls am , bi sm ut h s al t s , an d c a rb o na t es . ( 2 ) T r ag a ca n t h f o rm s a s t ab l e em u ls io n t h at is co a r s e r th a n ac ac i a e m ul si o n. I t is an i on ic , is di f fi c ul t t o h y d r a te , and is us ed m a in l y f or i ts e f f ec ts on v i s c os it y . L es s t ha n o f t h e a m o un t us ed f o r ac a ci a is n ee de d . ( 3 ) Ag a r is a n a ni on ic gum t ha t i s p r im ar i l y u s e d to i nc r ea s e vis c o si t y. I ts s t ab i li t y is af f ec te d b y he a t in g , d eh y d r a ti on , an d d es t r uc ti o n o f c ha r ge . I t i s a l so s us c ep t ib le to m i c rob i al de g r ad a ti on . ( 4 ) P ec t i n i s a q u as i- em u l s i f ie r th a t is us ed in t he sa m e p ro p o rt i on as t r a g ac an t h. ( 5 ) G e la t i n p r o v id es go od em u ls io n s ta b il i za ti on in a c on c en t ra t io n o f 0. 5% 1 . 0 %. I t m a y b e a ni o ni c o r c a t io n ic , d ep e nd in g on i ts i s oe le c tr ic po i nt . Ty p e A g e la t in ( +) , pr e pa r ed f ro m a n a ci d - t re a te d p r ecu r s or , is u se d i n a c i d ic m e di a . Ty p e B g el at i n ( - ), p r ep a re d fr o m a n a lk al i- t r e a te d p r ec u rs o r, is us e d i n ba si c m e d ia . ( 6 ) M e t h yl c e l l u l o se is n o ni o ni c a nd in d uc es vis c os i t y . I t is u s e d a s a p r i m a r y em ul s i f ie r wi t h m i ne r al oi l a n d c o d l i ve r o i l , a nd y i el ds an o/ w e m ul si o n. I t is us ua l l y u s e d in 2% c o nc en t r at i on . ( 7 ) C a r bo x ym e t h yl c e l l ul o s e i s a ni on ic an d i s u s u a ll y u s e d t o i nc r e as e vi s co si t y . I t t ol e r at es al c o h ol up t o 4 0% , fo rm s a b a si c s o l ut i on , a n d p r e ci pi t a te s i n t he p re s en c e o f f r ee ac i ds . b . S yn t h e t i c e m u ls i f yi n g a ge n t s a r e a ni o ni c , c at i o ni c , o r n on i on ic . A l t h ou gh t he s e s u r fa c ta nt s ar e a m ph ip h il ic m o le cu l e s , th ei r li po p hi li c a n d h yd r o ph i li c r e gi on s a r e s e l do m i n ve rs e e qu a ls of e a c h ot h e r: S om e s u r fa c ta n t m o l ec ul es te nd t o b e p r ed om i na n tl y l ipo p hi l ic , wh e re as o th e rs a r e pr e do m i n an t l y h y d r op h il ic . Th is im ba l an c e is r e f le c te d i n t h e h yd r o ph i li c -l ip o ph il ic ba la n c e ( H L B ) s c al e : Th e lar g e r th e HL B v a lu e , t he m o r e h y d r op hi l ic t h e m ole c ul e . Ta b l e 3 - 1 li s ts H LB va l u es fo r s u r fa c t a nt s a n d t h ei r c o r re s p o nd i ng u s es .

Table 3-1. Hydrophilic-Lipophilic Balance (HLB)

HLB Value RangeSurfactant Application 0-3

Antifoaming agents

4-6

Water-in-oil emulsifying agents

7-9

Wetting agents

8-18

Oil-in-water emulsifying agents

13-15

Detergents

10-18

Solubilizing agents

P.52

( 1 ) An i o n i c s y n th e ti c a ge n ts in cl u de su l f u r ic ac id e s te r s (e . g. , s o di um l a u r yl s ul f at e ) , s ul f o n ic a c i d d e r i va t i ve s ( e .g . , di o c t y l s o di um s u lf os uc c i n a te ) , a nd s oap s . So a ps ar e fo r e xt e r n a l us e. Th e y h a v e a h i gh p H a nd a re , th e re f o re , s e n s i t i v e t o t h e a dd i ti on of a c i ds an d e le c t ro l yt es . ( a ) Al k a l i s o ap s a r e h y dr o p hi l ic a n d f o rm a n o / w e m ul s i o n. ( b ) M e t a ll i c s oa p s a r e wa t e r i ns o lu bl e a n d f o rm a w/ o em u ls io n . ( c ) M o n o va le n t s o a ps fo r m a n o / w e m ul s i on . ( d ) P o l yva l e n t s oa p s f or m a w/ o e m u ls i on . ( 2 ) C a t io n ic s y nt h et ic ag e n ts (e . g. , be n z a lk on ium c h lo r i de ) a r e u se d a s s u r fa ce - ac t i v e a ge n ts in 1 % c o nc en t r at i on . Th e y a r e i n c o m p a ti bl e wi t h s o ap s. ( 3 ) N o ni o n ic s y nt h et ic ag e n ts a r e re si st a nt t o t he a dd i ti on o f ac i ds a n d e l ec t r ol y t es . ( a ) Th e so r b i ta n es t e rs k n o wn as S pa n s a r e h y dr o p ho b ic i n n a tu r e a n d f o r m w/ o e m u ls i on s . Th ey h a v e lo w h y d r o p hi l ic -l ip o p hi li c b al a nc e v a l ue s (1 9 ) ( Ta b le 3 -2 ) . ( b ) Th e po l ys o r b a t e s k no wn a s Tw ee n s a re h y d ro p hi l ic a n d t en d to fo r m o / w e m ul s i o ns . Th e y m ay f o r m c om pl e xe s wi t h ph e n ol i c c om p ou nd s . Th ey h a ve hi g h h y d r op hi l ic -l i po p hi l ic b a la nc e v al u es (11 - 2 0 ). 4 . P r e pa r a t io n . Va r io us m e th o ds a r e u se d to p rep a r e e m u ls io ns , de p en din g o n th e t y pe of em ul s i f y i ng a ge n t. a . C la ss ic al , ac ac ia - s t a bi l i z ed em ul s i o ns a r e p r ep a r e d b y on e o f th e f o l lo wi n g fo u r m et h od s :

( 1 ) W et g um ( E ng l is h ) m e t h od . A p r im a r y e m u ls i on of fi xe d o i l, wa t e r , an d a c ac ia ( in a 4 :2 : 1 r a ti o ) is p re p ar e d a s f ol lo ws : ( a ) Two p a r t s o f wa t e r a re a dd e d a ll a t on c e to one p a rt of ac ac i a. Th e m i xt u r e is tr i tu r a te d u n ti l a s m oo t h m u c i l ag e i s f or m e d. ( b ) O i l is ad d ed in s m al l i n c re m e n ts (1 - 5 m L) , wi th c o n ti n uo us t ri t u ra t io n , u n t il th e p r im a r y em ul s i on is f or m e d . ( c ) Th e m i xt u r e ( an o/ w e m ul s i o n) is t ri t ur a te d for a n ot h er 5 m in . ( d ) Th e o/ w m i xt u r e c a n t h e n b e b r ou gh t to vo lu m e wi t h wa t e r an d m i xe d to a c hi e v e h om o ge n ei t y . ( 2 ) D r y g u m ( c o nt i n en ta l ) me t h od . A p r im a r y em u ls io n o f th e f i xe d o il , wa t e r , a nd ac ac ia ( in a 4: 2 : 1 r a ti o ) i s p r ep a re d a s f o ll o ws :

Table 3-2. Commonly Used Surfactants and Their Hydrophilic-Lipophilic Balance (HLB) Values Agent

HLB Value

Sorbitan trioleate (Span 85, Arlacel 85)

1.8

Sorbitan tristearate (Span 65)

2.1

Propylene glycol monostearate (pure)

3.4

Sorbitan sesquioleate (Arlacel C)

3.7

Sorbitan monooleate (Span 80y)

4.3

Sorbitan monostearate (Arlacel 60)

4.7

Sorbitan monopalmitate (Span 40, Arlacel 40)

6.7

Sorbitan monolaurate (Span 20, Arlacel 20)

8.6

Glyceryl monostearate (Aldo 28, Tegin)

5.5

Gelatin

9.8

Triethanolamine oleate (Trolamine)

12.0

Polyoxyethylene alkyl phenol (Igepal CA-630)

12.8

Tragacanth

13.2

Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 21)

13.3

Polyoxyethylene castor oil (Atlas G-1794)

13.3

Polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80)

15.0

Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (Tween 40)

15.6

Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)

16.7

Polyoxyethylene lauryl ether (Brij 35)

16.9

Sodium oleate

18

Sodium lauryl sulfate

40

P.53

( a ) O i l is ad d ed to t he ac a c ia , a n d t he m i xt u r e is tr i t u ra t ed un t il th e po wd er i s d is t r ib u te d u n if o rm l y th r o ug h ou t th e o il . W at e r i s a d de d a ll a t o nc e, f o l lo we d b y r ap id t ri t u ra ti o n t o f o rm t he pr im a r y em u ls io n . ( b ) A n y r em ai ni n g wa t e r a n d o t he r in g re d ie n ts a re a dd e d t o f in is h th e p r o du c t. ( i ) E l ec t r o l yt e s i n h i g h c o n ce n t r a ti o n t e nd to cra c k an em ul s i o n . Th e y s h ou l d b e a dd ed la s t a nd i n as di l ut e a f or m a s po s s i bl e . ( i i ) Al c o h ol i c s o lu t i o ns t e n d t o d eh yd r a te an d p re c ip i ta t e h y d r oc ol lo i ds . Th e y s h ou l d b e a dd e d i n a s d il u te a c on c e n t ra t ion a s po ss i bl e. ( 3 ) B o t t le me t h od ( a v a ri a t io n o f t h e d r y gu m m eth o d u s e d f o r v ol a ti l e o il s ) . O i l is ad de d to th e a c a c ia i n a b o t tl e. Th e r at io o f o i l, wa t e r , a nd ac ac i a s h ou l d b e 3 :2 : 1 o r 2 : 1 : 1. Th e lo w v i s c os i t y o f th e vo l a ti l e o il re q ui r es a h i gh e r p r o po r ti o n o f a c ac i a. ( 4 ) N a sc e nt s oa p m e t hod . A s o ap is fo rm e d b y m i xi n g r el at i ve l y eq ua l vo l u m e s o f a n o il an d a n a q ue o us s ol u ti o n t ha t c o n t ai ns a su f f ic ie n t am ou n t o f al ka l i. Th e s o ap ac ts a s a n e m u ls i f yin g a g en t .

( a ) Th i s m e t ho d i s u s e d to f o rm a n o / w o r a w/ o em u ls io n , d ep e nd in g o n th e s o ap fo r m e d . F o r e xa m p le , ol i v e o i l, wh i c h co n ta in s o l ei c ac i d, is m i xe d wi t h l i m e wa t e r d u ri n g t he p rep a r a ti on o f ca l am in e l o tio n to ca lc iu m o le a te , an e m ul si f y i ng ag e nt . ( b ) A 50 : 50 r at i o o f o il to wa t e r e ns u re s s uf f ic ie n t e m u ls i on , p r o v i de d t h at t h e o i l c o n ta i ns a n a d equ a t e am o un t o f f re e f a t t y a c i d . Ol i v e o i l us u al l y d o es . C ot t on s e e d o il , p ea n u t o il , a n d s o m e o th e r v e g e t ab l e o il s d o n ot . ( c ) Th e ad di t io n o f an ac i d de s t r o ys t h e em u ls if y in g s o ap an d c au se s t h e e m ul si o n t o s e p a ra t e. b . E m u ls io ns s t a bi li z e d b y s y n t he t ic e m u ls i f y in g a g e n t s a r e r e ad il y p r e pa r e d b y a t wo - p h as e p r oc e du r e : ( 1 ) O i l- m i s c i bl e i ng r ed i en t s a nd wa t e r - m i sc ib le ing r e d i e nt s a r e s ep a ra t el y a d m i xe d , us i ng he a t i f ne c es s a r y t o e ns u re li qu ef a c ti on an d e as e of m i xi n g o f ea ch ph a s e . ( a ) H ig h m el t in g p o in t o i l- m is c i b le i n g re di e nt s (e .g . , wa xe s ) a r e m el t ed b e f o re lo we r m el ti n g p oin t in g r ed ie n ts (e . g ., oi ls ) a r e a d de d . ( 2 ) Th e t wo ph as e s a re h e a te d t o 7 0 ° - 80 ° a n d t he n c om b in e d wi t h st i r ri ng u n t il th e re s u l ta n t em u ls io n ha s c oo le d . ( a ) I n g en e ra l , h ea t - la bi le o r v ol a ti le in g r ed ie n ts s h ou l d n ot be in c o r po r a te d i n th e s ep a r at e p h as es bu t in th e re s u l ta n t e m u ls io n af t e r i t h as c o ol e d t o a b o ut 40 ° C . o r le s s . ( 3 ) F ur t he r m e c h an ic a l pr o c es s i ng of t he em ul s i on b y a h an d h o m o ge n i zer , i m m e rs i on bl en d e r, o r o th e r eq ui pm e nt m a y b e w a r r a n t e d t o i m p r o v e t h e h o m o g en ei t y a nd s t ab i li ty o f t he p ro d uc t. 5 . I nc o r p o ra t i on o f m e di c i n al ag e n ts . Me d ic i na l a g en ts ca n b e i n co r po r a te d i n to an em ul s io n e i th e r d u ri ng o r a f te r i ts fo rm a ti o n. a . Ad d i t i o n o f a d r ug du r i n g e m u ls i on f o r ma t io n . It is be s t t o i nc or p o ra t e a d r ug in t o a v eh ic l e d ur in g em ul s i o n f o rm at i on , wh e n i t c a n b e i n co r po r a te d i n m ol ec u lar f o rm . So l ub le d ru gs s ho u l d be di s s o l v ed in th e a p p ro p r ia t e p ha s e ( e. g ., d r u gs th a t a r e s o l ub l e in t h e e xt e r n a l p ha s e o f t he e m ul si o n s h o ul d b e a dd ed as a s ol u ti on t o t he p rim a r y em ul si o n) . b . Ad d i t i o n o f a d r u g t o a p r e fo r m ed em u ls i o n c a n p r es en t s om e d i f fi cu l t y , d e pe nd i ng on th e t y pe o f em u ls io n a n d t h e n a tu r e o f th e e m ul si f ie r ( Ta bl e 3 - 3 ) . ( 1 ) Ad d i t i o n o f o l ea g i no u s m a t e ri a l s t o a w / o e m u ls i o n p re s en ts no p r o bl em be c a u s e of th e m is c i b il i t y o f th e a d di ti v e wi t h t h e e xt e r n a l p ha se . H o we ve r , a d d i ti o n o f ole a g in o u s m at e r i al s to an o /w em u ls i o n c a n b e d i f fi cu l t a f te r em ul s i on f or m a ti o n. ( a ) O cc as i on al l y , a s m al l a m o u nt o f o il y m a t e ri al is ad d ed if e xc e ss e m ul si f ie r wa s u s e d i n the o ri g in a l f o rm at i on . ( b ) A s m a l l am o un t o f an o i l- s o l ub l e d ru g c a n b e a d d ed i f it is d is s ol v e d in a ve r y s m al l q ua n ti t y o f o il wi t h g eo m e t r ic di lu t io n te c hn i qu es . ( 2 ) Ad d i t i o n o f w a te r o r a n aq u eo u s m a te r i al t o a w / o e m ul s io n is e xt r e m e l y di f fi c u l t , u nl es s en o ug h e m u ls i fi e r h as b e e n in c or p o ra t ed in t o th e e m ul si o n. H o we v e r , ad d it i o n o f a qu e ou s m a t e ria l s to a n o /w e m u ls i on

u s ua ll y p r es en t s n o p r obl e m s i f th e a d de d m at e ria l do es no t i n te r ac t wi t h t h e e m u ls i f y in g a g en t . Po t e nt i al in t er a ct io n s s h ou l d b e e xp e c t ed wi t h c a ti o ni c c o m p o un ds an d s a lt s o f we ak ba s es . ( 3 ) Ad d i t i o n o f s m al l qua n t i t ie s o f al c o ho l ic s ol u t i o ns t o a n o /w e m u ls i o n is po s s ib l e i f th e s o lu t e is c o m p a ti bl e or d is p er s i b le in th e a q u eo us ph as e o f th e em u ls io n . I f P.54

a c ac ia o r a no t he r gu m is u s e d a s t h e em u ls if yi n g a g e nt , th e a lc oh o li c s o lu t io n s ho u ld be di lu t ed wi t h wa t e r be f or e i t is a d d ed . Ta bl e 3 - 3 l is ts s om e c om m e r c i al em ul s io n ba s e s a nd t he i r g en e ra l c o m p os it i on .

Table 3-3. Selected Commercial Emulsion Bases: Emulsion Type and Emulsifier Used Commercial Base

Emulsion TypeEmulsifier Type

Allercreme skin lotion

o/w

Triethanolamine stearate

Almay emulsion base

o/w

Fatty acid glycol esters

Cetaphil

o/w

Sodium lauryl sulfate

Dermovan

o/w

Fatty acid amides

Eucerin

w/o

Wool wax alcohol

HEB base

o/w

Sodium lauryl sulfate

Keri lotion

o/w

Nonionic emulsifiers

Lubriderm

o/w

Triethanolamine stearate

Neobase

o/w

Polyhydric alcohol esters

Neutrogena lotion

o/w

Triethanolamine lactate

Nivea cream

w/o

Wool wax alcohols

pHorsix

o/w

Polyoxyethylene emulsifiers

Polysorb hydrate

w/o

Sodium sesquioleate

Velvachol

o/w

Sodium lauryl sulfate

o/w, oil in water; w/o, water in oil.

( 4 ) Ad d i t i o n o f c r ys t a l l i n e d r ug s to a w /o em u ls i o n o c c u rs m o re ea si l y i f t h e d r u gs a r e d is s o l v e d o r di s pe rs e d i n a s m a ll qu a n ti t y o f o il b e f or e th e y a r e ad de d . E . O i n t me n t s 1 . I n t ro d uc t i o n. O i n tm en t s a re se m is o li d p re p ar a t i o ns i n te n de d fo r e x t e r na l us e . Th e y a r e e a s i l y s p r ea d . Mo d i f yi n g t h e fo rm u la t io n c on t r ol s t h e ir pl a s t ic v is c o s i t y . O in t m e n ts a re t ypi c a ll y u s ed as : a . E mo l l ie n t s t o m ak e th e s k i n m o re pl i ab le b . P r o t ec t i ve ba r r i e r s to p r e v en t h a rm f ul s u bs t an c es f ro m co m i n g i n c o nt ac t wi t h th e s k i n c . V eh i cl e s i n wh i c h t o in c o rp o ra t e m ed ic a ti on 2 . O i n tm e n t b as e s a . O l ea g i no u s b as e s a re a nh y d r ou s a n d i ns ol ubl e in wa t e r . Th e y c an n ot a b so r b o r c o nt a in wa t e r a n d a r e n o t wa s h ab l e i n wa t e r . ( 1 ) P e t ro l a t um i s a go o d b as e fo r o i l -i ns ol u bl e i ng r e di e nt s . I t f o rm s a n o cc l us i ve f il m o n t h e s k in , ab s o r bs < 5 % wa t e r un d e r n o rm al c o nd i ti o ns , a n d d o es n o t b ec om e r an c id . W a x c a n b e i nc o r po r a t ed to s t i ff e n t he ba s e . ( 2 ) S yn t h e t i c e s t e rs a re u s e d a s c on s t i tu e nt s o f o l ea g in o us b as es . Th es e e s te r s i nc lu d e g l yc e r y l m o n os t ea r a te , i so p r op y l m yr i s t at e , i s o p ro p yl p a lm i ta t e, bu t y l s t ea r a te , a n d b ut y l pa lm i ta t e . L ong - c ha in al c o h ol s ( e .g . , c e t yl a lc oh o l, s t e a r y l al c o h ol , P E G ) c an al s o b e u s ed . ( 3 ) L an o l in de r i va t i ve s a r e of t en us ed in t op ic al a n d c os m e ti c p r e pa r a ti o ns . E xa m p l es a r e l a no l in oi l a nd h yd rog e n at e d l an ol i n. b . Ab s o r p t i on b as es a re a nh y d r ou s a n d wa t e r in s ol u bl e. Th e r e fo r e, t hey a r e no t wa s h a bl e i n wa t er , a lt h ou g h t he y c an ab so r b wa t e r . Th e s e ba s es p e r m i t wa t e r -s ol ub l e m ed i c a m e n ts to be in cl ud e d t h r ou g h p ri o r s ol u ti o n an d u p t ak e a s t he in t e rn al pha s e. ( 1 ) W oo l fa t ( an h y d ro us l a no l in ) c o nt a in s a h i gh p e r c e n ta ge o f ch o le s t e r ol a s we l l as es t e rs a n d a lc o h ol t ha t c on t ai n fa t t y ac i d s. I t a bs o rb s t wi c e i ts we i g h t in wa t e r a n d m e l ts be t we e n 36 ° C an d 4 2 °C .

( 2 ) H yd r o p h i l i c p e t r ol a tu m is a wh i t e p e t ro la t um c om bi n ed wi t h 8% b e es wa x, 3 % s t ea r y l al c o h ol , an d 3 % c ho l es te r ol. Th e s e c o m p o ne n ts a r e a d d ed to a w/ o e m u ls i fi er . P r e pa r ed fo r m s i n c l ude A q ua ph o r , wh ic h u s e s wo o l a lc o ho l t o re nd e r wh i t e p et r ol a t um e m u ls i fi ab l e . A q ua ph o r i s s up e ri or i n it s a bi li t y t o a bs o rb wa t e r . c . Em u l si o n b a se s m a y b e w/ o em ul si o ns , wh ic h a r e wa t e r i ns ol u bl e a n d a r e no t wa s h a bl e i n wa t er . Th e se em ul si o ns c a n a b s o r b wa t e r b ec au se of t h e ir a qu eo us in t e rn a l ph a s e . Em ul s i o n b as es m a y a l s o b e o / w e m ul si o ns , wh i c h a re wa t e r i ns o lu ble b ut wa s h ab le in wa t e r . Th e y c a n a bs o rb wa t e r in t h e ir a qu eo us e xt e r n al ph a s e . P.55

( 1 ) H yd r o u s w oo l fa t (l an o li n ) i s a w/ o em ul s i o n t h a t c on t ai ns a p p ro xi m a t el y 2 5% wa t er . I t a c t s a s a n e m o ll i en t a n d oc cl u si ve fi lm on the s ki n , e f fe c ti v e l y pr e v e nt in g ep id e rm a l wa t e r lo s s . ( 2 ) C o ld c r ea m i s a w/ o e m ul s i o n t ha t i s p r ep a red b y m e l ti ng wh i t e wa x, s p e rm ac et i , a nd e xp r e s s e d al m o n d oi l to ge t he r ; a d di n g a ho t a q ue ou s s o lu t io n o f s od i um b o r ate ; an d s t ir r i ng un t il th e m i xt u r e is c o ol . ( a ) Th e us e o f m i n e ra l o il r a th e r t h an al m o nd oi l m ak e s a m o re s t ab l e co ld c r e am . H o we v e r , c o l d c re a m p r ep a re d wi t h a lm on d oi l m ak es a be t t e r e m ol li e nt ba s e . ( b ) Th i s o in tm e nt s h ou l d b e fr es h l y p r e pa r ed . ( 3 ) H yd r o p h i l i c o i n tm e nt i s a n o / w e m u ls i on th a t u s e s s od i um l a ur y l s u lf a te as an em ul s i f y i ng a g en t . I t a b s o r bs 3 0 % -50 % w/ w wi t h o u t l os in g i ts c o ns is te n c y . I t i s r e ad il y m is c i bl e wi t h wa t e r a nd i s re m o v e d fr om t he s k i n e a si l y. ( 4 ) V an i s hi n g c r e am is a n o/ w e m ul s i o n t h at c o nt a i ns a la r g e p er c e n t ag e o f wa t e r a s we ll as hu m e c ta n t (e . g. , gl y c e ri n , p ro p yl e ne gl y c ol ) t ha t re t ar d s m o is tu r e l os s . A n e xc e s s o f s t ea r ic ac id in th e fo rm u la he lp s f o rm a t hi n f i lm wh e n th e wa t e r e v a po r a t es . ( 5 ) O t h e r e m ul s io n ba se s in c l ud e D er m o van , a h y p o a ll e rg e ni c , g re as el es s e m ul si o n b as e, an d Un i ba s e, a n on g r ea s y e m ul sio n ba s e th a t a bs o rb s a p p ro xi m a t el y 3 0% o f i ts we i g h t i n wa t e r a nd ha s a p H c lo s e to t ha t o f th e s ki n . d . W at e r - so l u bl e ba se s m a y be an h yd r ou s o r m ay c o n ta in s o m e wa t e r . Th e y a r e wa s ha b le in wa t e r an d a bs o r b wa t e r to th e po in t of s o lu b il i t y . ( 1 ) P E G o in t me n t i s a ble n d o f wa t e r -s ol u bl e p oly e t h yl e ne gl yc ol s t h at for m a se m i s o l id ba s e . Th is ba s e c a n s o lu bi l i z e wa t e r -s o lu bl e d r u gs a n d s om e wa t e r - i n s o lu b le dr u gs . I t i s c om pa t ib l e wi t h a wi de r a ng e o f d r ug s . ( a ) Th i s b as e c o n ta i ns 40 % P E G 33 50 an d 6 0 % P E G 4 0 0 . I t i s p re p a re d b y t h e fu si on m e t ho d (s ee V I . E . 3 .b ) . ( b ) O n l y a s m al l a m o u nt o f li q ui d ( < 5% ) c an be in c o rp o ra t ed wi t h ou t lo ss o f vi s co si t y . Th i s b as e c a n b e m a de s t i ff e r b y i nc r eas i ng th e a m o u nt o f P E G 3 3 5 0 t o 6 0% .

( c ) I f 6 % t o 2 5% o f a n aq u e ou s s o l ut i on is t o b e i n c o r po r a te d , 5 g o f t he 4 0 g o f P E G 3 35 0 c an be r ep l ac e d wi t h an eq u al am o u n t o f s te a r y l a lc o ho l . ( 2 ) P r o p yl e n e g l yc o l a nd p r o p yl e n e g l yc o l - e t h an o l fo r m a c le a r g e l wh e n m i xe d wi t h 2% h y d ro xy p r o p y l c e ll ul os e . Th is b as e i s a po pu l a r d er m a t ol o gic ve h i cl e . 3 . I nc o r p o ra t i on o f m e di c i n al ag e n ts . Me d ic i na l s ub s ta nc es m a y b e i n co r po r a te d i n to an oi n tm e nt ba se b y le vi g a t i on o r b y th e fu s io n m e t hod . I n so l ub le s u bs t an c e s s ho u ld be r ed uc e d t o t h e f in e s t po ss i bl e f o rm an d l e vi ga t ed b ef o re in c o r p ora t i on wi t h a s m al l a m o unt o f c om pa t ib l e l e vig a ti ng a g e nt o r wi t h t he ba s e its e lf . a . L e vi ga t i on . Th e s ub s ta n c e is i nc o r po r a te d i n to t h e o in t m e n t b y l e vi ga t io n o n a n oi nt m e nt s la b . ( 1 ) A s t ai nl e s s -s t ee l s pat u l a wi t h a l on g , b r oa d , fl e xi b l e b l ad e s ho u ld be u s ed . If th e s u bs ta nc e m a y i n te r ac t wi t h a m e ta l s p at u la ( e. g ., wh e n i n co r po r a ti n g i od in e a n d m e rc u ri c s al ts ) , th en a ha r d ru b be r s p at u la c a n be u s ed . ( 2 ) I ns ol ub l e s u b s t a nc es s ho u ld be po wd e r e d f i ne l y i n a m o rt a r a n d m i xe d wi t h a n e q ua l q u an t it y o f b as e u n ti l a sm oo t h, g ri t- f r e e m i xt u r e i s o bt a in e d. Th e r e st o f t he ba s e is ad d e d in in c re m e n ts . ( 3 ) Le vi g at i on of po wd e r s in t o a s m a l l p or t io n o f b a se is fa ci li t a te d b y t he u s e o f a m e lt e d b as e o r a s m al l q u an t it y o f c om pa t i bl e l e v ig a ti o n a id ( e. g ., m i ne r al oi l , g l yc e r in ) . ( 4 ) W ate r -s ol u bl e s al ts ar e in c or p o ra t ed b y d is s o lv i n g th em in t he s m a l le s t p o ss ib l e am o un t o f wa t er a n d i nc or p o ra t in g t h e aq u e ou s s o l ut i on di r ec tl y i n t o a c om pa t ib l e b as e. ( a ) U su a ll y , o rg an ic s o l ve n ts ( e. g . , e th e r , c h l o ro fo r m , a lc oh o l) a re no t use d t o di ss ol v e t he d ru g b ec a u s e th e d r u g m a y c r y s ta l li z e as th e s ol ve n t e va p o ra t es . ( b ) S ol v e n ts a re us ed as l e v i ga t in g a id s o nl y i f t he s o l id wi l l b ec om e a fi ne p o wd e r a ft e r t h e s ol v e n t e v a p o ra t es . b . F us i o n m et h o d. Th i s m e th o d is us e d wh e n th e b as e c o nt ai n s s o li d s t hat h a ve hi g he r m el t in g p o int s (e . g ., wa xe s , c e t y l a lc o h ol , gl y c e r y l m o no st e a ra t e ). Th is m e th o d i s a ls o us e fu l fo r s o li d m e di c a m e n ts , wh ic h ar e r e a di l y s o lu b le in th e m el t e d b as e. ( 1 ) Th e oi l p ha s e s h ou l d b e m e lt e d s e p a ra t el y , s ta r t in g wi t h m at e r ia ls th a t h a ve th e h i gh es t m el t in g p o in t . A l l o th e r o il - s o l ub l e in g re d ie n ts a r e a d de d i n d e c re as in g o r d e r o f m e l tin g po in t . ( 2 ) Th e in g re d ie n ts i n t he wa t e r ph as e a r e c om bin e d a n d h ea t ed s e pa r a tel y t o a t em p er a tu r e th a t is e q u al to o r s e v e r al d eg re e s a bo v e t ha t o f th e m e lt e d o il ph as e . P.56

( 3 ) Th e t wo ph as e s a re c o m bi n ed . I f a w/ o s y s te m i s d es i re d , t he n th e h o t a q u eo us ph as e i s i nc o rpo r a t ed in t o t he ho t o i l p ha s e wi t h a gi ta t io n . I f a n

o / w s ys t em is p r e fe r r ed , t h e n t he ho t oi l p ha s e is i n c o r po r a te d i n to th e h o t a q u eo us ph as e . ( 4 ) V ol a ti l e m a t e ri al s ( e .g . , m e nt h ol , c am ph o r , i od i ne , al c o h ol , p e r fu m e s ) a r e ad de d a f t er t he m e lte d m i xt u r e c o ol s t o 4 0 ° C o r le ss . F . S u pp o s it o r i es 1 . I n t ro d uc t i o n. A s up po s it o r y is a s ol i d o r se mi s o l id ma s s i n te n de d t o b e i ns e r t ed in t o a b od y o r i f i ce (i . e ., r ec tu m , v ag i na , u re t hr a ) . A f t er i t is i n se r t ed , a s u pp os i to r y ei t h er m e l ts a t bo d y te m pe r a t ur e o r di ss ol v e s ( o r d i sp e rs es ) i n t o t he aq u eo u s s e c re t io ns o f t he bod y c a vi t y. a . S up p os it o ri e s a re o ft en us e d f o r l oc al ef f ec ts (e . g . , r el i ef o f h em or r h oi ds o r in f ec t io n ) . b . W hen u s e d re c t a ll y , s u p p os it o ri es c a n p r o vid e s ys te m i c m ed ic a ti on . The a b so r p ti on o f a d r u g f r om a s up po s i t o r y th r ou g h t h e re c t a l m u c os a i nt o t he c i rc u la ti o n i n v ol v e s t wo s t ep s : ( 1 ) Th e dr u g is r el e as ed f r o m a v e hi c l e a nd pa r t it io n s / d if f us es th r o ug h t h e m uc o sa . ( 2 ) Th e dr u g is t r an s p o rte d th r o ug h t h e v e i ns o r lym p h v es s e ls in t o s ys t em ic fl ui ds o r t is s u es . Th e f i rs t - pa s s e f f ec t is a voi d ed be ca us e th e r e c ta l vei ns “ b y pa s s ” th e l i v e r . c . R ec ta l s up p os it o r ie s ar e us e fu l wh e n o r al ad m in i s t r a ti o n is in a pp r op r ia te , a s wi t h i n fa n ts , d eb i li t ate d o r c o m a t os e p a ti en t s, a n d p at i en ts wh o h a ve n a us e a, v o m i ti n g, o r g as t r o in t es t in al di s tu r ba nc es . S om e d ru g s ca n c au s e d i st u r ba nc es of t he ga s t ro i n te s t i na l t r ac t . 2 . T yp e s o f s u pp o s it o r ie s a . R ec t a l s u pp o si t o r i es a r e u s u a ll y c yli n dr ic a l an d ta p e re d t o a po i nt , f o r m i n g a b u ll et - l ik e s h ap e . As th e re c t um c o n tr ac t s , a s up po s i t o r y of th is s h ap e m o v es in wa r d r at he r t ha n o u t wa r d . S u pp osi t o ri es f o r a du l ts we i gh a p p ro xi m a t el y 2 g. S up po s it o ri e s f o r i nf a nt s a nd c h il d re n a r e sm a ll e r . b . V a gi n al s up p os i t o r ies a r e o v a l a nd t ypi c a l l y we i g h a pp r o xi m a te l y 5 g . D r u g s a dm in is t e re d b y th i s r o ut e a r e i n te nd e d t o h a v e a lo c a l e f f ec t , b ut s ys t em ic a bs o r pt i on c a n o c c u r . A n ti s e p ti cs , c on t ra c ep t i v e a ge n ts , a n d d rug s u s ed to t re a t t r ic h om on al, m on il i al , o r ba ct e ri a l i nf e c ti on s a r e o f te n f o r m u l at e d as v a gi n al s up p os i to r ie s . c . U r e th r a l s u pp o s it o r ie s a re t y pi c a l l y l o ng an d t a pe r e d. Th e y a re a p p ro xi m a t el y 6 0 m m lo ng a nd 4 -5 m m i n d ia m e t er . Th e y a r e a dm in is t e re d f o r a l oc al ef f ec t a n d a r e m os t o f te n us ed fo r an t i- i n fe c ti v e ag e nt s . A l p r os ta d il , o r p ro s t a gl an d in E 1 (P G E 1 ) , wh e n u s e d to t re a t e r ec t il e d ys f un c ti o n, is a v a i la bl e f o r u re t hr a l i ns e rt i on in th e fo r m o f a m ic r o pe ll e t, o r m i c ro s u p po s i t or y , t ha t i s o nl y 3 - 6 m m lo ng an d 1 . 4 m m in di am e te r . 3 . S u pp o si t o r y b a s e s a . C r i t e ri a fo r s a ti s fa c to r y s u p p o s i t o r y b a s e s . S u p po s i t o r y b as es s h oul d ( 1 ) R em a in fi r m a t r o om t e m p e r at u re t o a ll o w i nse r t io n . Th e s u p po si t o r y s h ou l d n ot s o f te n < 30 ° C t o a v oi d m el ti n g d u ri n g s t o ra g e. ( 2 ) H a ve a na r r o w, o r s ha r p , m el t in g ra ng e

( 3 ) Yi e l d a c le a r m el t j us t b el o w b o d y te m p e ra t u re o r d is so l ve ra pi d l y i n th e c a vi t y fl u id ( 4 ) B e i ne r t a n d c o m p a tib l e wi t h a v a ri e t y of d ru gs ( 5 ) B e n on i r ri t at i ng an d n o ns e ns it i z i ng ( 6 ) H a ve we t t in g a nd em u l s i f y i ng p ro pe r t ie s ( 7 ) H a ve a n a c i d v al u e of < 0. 2 , a s a po ni f ic a ti on v a l u e o f 2 0 0 -2 45 , an d a n i o di n e v a l ue of < 7 if t he b as e i s f a tt y b . S e le c ti n g a su p p os i to r y b a s e . L ip id - wa t e r s ol u bi l it y m us t b e c on si de re d b e ca us e o f i t s r e la ti o n t o t h e d r ug - r el e as e r a te . ( 1 ) I f a n o il - s o lu b le d ru g i s i nc o r po r at e d i nt o a n o il y b as e , t h en th e ra t e o f a b so r p ti on is s om e wh a t le s s t ha n t h at ac hi e ve d w i t h a wa t e r -s o lu bl e b a se . Th e l i pi d -s ol u bl e d r ug ten d s t o r e m a in di s s ol ve d in t he oi l y po o l f r om th e s u pp os i to r y . I t is le s s li k e l y t o e sc ap e i n to th e m u c ou s s ec re t io n s f r om wh i c h it is ul t im at el y a bs o r b ed . ( 2 ) C o n v er s el y , a wa t e r -s o lu bl e d r u g t en ds t o p as s m o re ra p id l y f ro m t he o i l p h as e t o th e a q ue ou s p ha s e. Th e r ef o r e, if r ap i d on s et o f ac t io n i s d es i re d , t h e wa t e r -s ol u bl e d r ug s h o ul d b e i n co r po r a te d i nt o t he oi l y ba se . c . B as e s t h at me l t i nc l ud e co c oa b ut t e r , o t he r co m b i na t i on s o f f a ts and w a xe s , W i te p so l ba s es , a n d W ec o be e ba se s ( Ta b le 3 -4 ) . ( 1 ) C o co a b u t t e r ( t he o br o m a o il ) i s t h e m o s t wi d e l y us e d s up po si t o r y b a se . I t is fi r m a nd s o li d u p t o a t em pe r a tu r e o f 3 2 ° C , at wh i c h p oi n t i t b e gi ns to s o f te n . A t 3 4 - 35 ° C , i t m el t s t o p r od uc e a t hi n , b lan d , o i l y l i qu id . P.57

Table 3-4. Composition, Melting Range, and Congealing Range of Selected Bases That Melt Base

Composition

Melting Congealing Range (°C) Range (°C)

Cocoa butter

Mixed triglycerides of oleic, palmitic, and stearic acids

34-35

28 or less

Cotmar

Partially hydrogenated cottonseed oil

34-75

—

33-36

32-33

37-39

36-37

Dehydag Base I Base

Hydrogenated fatty alcohols and esters

II Base III

9 ranges

9 ranges

Wecobee R

Glycerides of saturated fatty acids C12-C18

33-35

31-32

Wecobee SS

Triglycerides derived from coconut oil

40-43

33-35

32-33

29-32

H-15

33-35

32-34

H-85

42-44

36-38

Witepsol H-12

Triglycerides of saturated fatty acids C12-C18, with varied portions of the corresponding partial glycerides

( a ) C oc o a b ut t e r is a g ood b as e f o r a r ec t a l s up po s i t o r y, b u t i t i s l es s t han i d ea l fo r a v a g in al o r u r et h r al s u p po s i t or y . ( b ) A m i xt u r e of t ri g l yc e ri d es , c oc o a b ut t e r e xh i b it s po l y m o r ph is m . D e p e nd in g o n th e f us i on t e m p e ra t u re , i t c a n c r ys t a l li ze in t o a n y o n e o f f ou r c r ys t al fo r m s . ( c ) M a j o r l i mi t a t io n s o f c o c oa b ut t e r . Be c a us e o f t he fo ll o wi n g l im i ta t ion s , m a n y c om bi n a ti on s o f f at s an d wa xe s a r e us e d as s u bs t it u te s ( Ta b l e 3 - 4): ( i ) An i n a bi l i t y t o a b s o rb a q ue o us so l u t io n s. Th e ad di t io n o f no ni o ni c s u r fa c ta n ts t o th e b as e am e li o ra t es th is p ro bl em to s o m e e xt e n t . Ho we v e r , t h e re su l ta n t s up po s i t o rie s h a v e po o r s ta bi l it y a nd m a y t u r n r an c i d ra p id l y. ( i i ) T he low e r i n g o f th e m e l t in g po i n t p r o d uc e d b y c e r t a i n d r ug s (e . g. , c h lo r al h y d ra t e ). ( 2 ) W i te p so l b as e s c o n ta i n n a tu r al sa t ur a te d fa t ty a c id c h ai n s b et we e n C1 2 a n d C1 8 . L au r ic ac id is th e m a jo r c om p on e nt . Al l 1 2 ba s e s o f t h is s e ri es ar e c o lo r le ss an d a lm os t o d or l e s s . Th e d ru g - re l ea se c h a ra ct e ri s ti c s o f W it ep so l H 1 5 a re s im i la r to th os e o f c o c o a b u tt e r . ( a ) U nl ik e c oc o a b ut t e r, W itep s o l b as es do no t exh i b i t p ol ym o rp hi s m wh en h e a te d a n d c o o le d . ( b ) Th e in t e r v al be t we e n s o ft e ni ng an d m el t in g tem p e ra t ur e s is v e r y s m al l. B e c au se W it ep s o l b as e s s ol i di f y r ap id l y in t he m o l d , l ub r ic at i on of t he m ol d i s n o t n ec es s a r y .

( 3 ) W ec o be e b as es a re d e r i v ed f ro m c oc on u t o il . Th e i r ac ti o n is si m i la r to t h a t o f W ite ps o l b as es . In c o rp o ra t io n o f g l y c er y l m o no s t e a ra t e a nd p r o p yle n e g l yc o l m o n os te a r a te m ak es t he s e ba s e s e m u ls i fi a bl e . d . B a se s th a t d i ss o l ve in c lu d e P E G po l ym e r s wi th a m ol ec u la r we i gh t of 4 0 0 -6 0 00 . ( 1 ) A t ro om te m p e r at u re , P E G 4 0 0 is a l iq ui d , PEG 1 0 0 0 is a s e m i s ol id , P E G 1 5 00 an d 1 6 00 a re f a i rl y f i rm s em is o li ds , a nd P E G 3 35 0 a nd 60 0 0 a re f i r m wa x- l i k e s o l id s . ( 2 ) Th e s e ba s e s a r e wa t e r s o l ub le , bu t t h e d is s o lu t i on p ro c e ss i s ver y s low. I n t he re c tu m a nd v a gi n a, wh e r e t he am ou n t o f f lui d is v e r y s m a ll , th e y d i ss ol ve v e r y s l o wl y , b ut t h e y s o f te n a nd s p r ea d . ( 3 ) P E G s c om pl e x wi t h s e v e r a l d r ug s a nd a ff ec t dr u g re l ea se an d a b so r p ti on . ( 4 ) Mi xt u r e s o f P E G p o l ym e rs in va r yi ng p ro po r t ion s p r o v i de a b as e o f d i f fe r e nt p ro pe r t ie s ( Ta b le 3 - 5) . 4 . P r e pa r a t io n . Su pp os it o r ie s a r e p r ep a r ed b y t he f ol l o wi ng t h re e m et h ods : a . H a nd - r o l li n g i n v ol v e s m ol d in g t h e s u p po si t o r y wi t h t h e f in g er s a f te r a p l as t ic m as s is f or m e d . ( 1 ) A fi ne l y po wd e r e d d ru g is m i xe d wi t h th e g r a te d ba s e in a m o r t a r a nd p e st l e, us in g l e v i ga t io n a n d g e om et r ic di lu t io n tec h ni q ue s . A s m a ll qu a nt it y o f fi xe d o i l m a y b e a d ded t o f ac il i ta t e p r ep a r at i on . P.58

Table 3-5. Mixtures of Polyethylene Glycol (PEG) Bases Providing Satisfactory Room Temperature Stability and Dissolution Characteristics Base Comments 1

2

Provides a good general-purpose, watersoluble suppository

Provides a good general-purpose base that is slightly softer than base 1 and dissolves

Proportion Components (%) PEG 6000

50

PEG 1540

30

PEG 400

20

PEG 4000

60

more rapidly

3

Has a higher melting point than the other bases, which is usually sufficient to compensate for the melting-point lowering effect of such drugs as chloral hydrate and camphor

PEG 1500

30

PEG 400

10

PEG 6000

30

PEG 1540

70

( 2 ) Th e un i fo rm l y m i xe d s em i pl as t ic m as s is k n e ad e d f u r th e r , r ol l ed in t o a c yl i nd e r , a nd di v i de d i n to t he r eq u is it e n um b er of s up po s i t o ri es . Ea c h s m a l l c yl i nd e r i s r ol l ed b y h a nd u nt i l a s up p os it o r y sh ap e is fa s h io n ed . b . C o mp r e ss i o n is ge n er a l l y u s ed wh e n c oc oa bu t t e r is us ed as a b as e . ( 1 ) A un if o rm m i xt u r e o f d r u g a nd ba s e is p re pa re d as fo r th e h a nd - r ol li ng m e th o d. ( 2 ) Th e m i xt u r e is p l ac ed i n to a s up po s i t o r y c om pr e s s i on de v i c e . P re s s u re i s a p pl ie d , a nd t he m i xt u r e is fo r c e d i n to lu b ri c a te d c om p r es s i on m o ld c a vi ti es . Th e m ol d i s t hen c o o le d a n d t he s u pp os i t o ri es ej e ct e d. ( 3 ) Th i s p ro c ed u re ge n era l l y pr o du c e s a 2 -g s u ppo s it o r y. H o we ve r , a la r ge vo l u m e of t he ac ti v e in g re d ie n ts c a n a f fe c t t he am o un t o f c oc o a b ut t e r r e q ui r e d f o r a n i nd i v id u al f o rm ul a . ( a ) Th e am ou n t o f c oc oa b u t te r n e ed e d is de t e rm i n ed b y c a lc ul a ti n g t he t o t al am ou n t o f a c t i v e i ng r e di e nt t o b e us e d, di vid i ng t hi s n um be r b y th e c oc o a b u tt e r d en s i t y f ac to r ( Ta b le 3 -6 ) , a n d s u b t ra c ti n g t he r es ul t in g n u m b e r f r om th e to t al am o un t o f c oc o a b ut t e r r eq u i re d fo r th e d es i re d n u m b e r o f s up p os it o r ie s . ( b ) F o r e xa m p le , s up p os e 1 2 s u p po si t o ri es , e ac h c on t ai n in g 3 0 0 m g as pi ri n , a r e re q ui r ed . E ac h m o l d c a v i t y ha s a 2 - g c ap ac i t y. F o r 1 3 s up po si t o ri es ( c a lc ul a te d t o p r o v id e one e xt r a ) , 3 .9 g as p ir i n ( 13 × 0 . 3 g = 3 . 9 g ) i s r e q ui r e d. Th is nu m b e r i s d i v i de d b y t he de n s i t y fa c to r of as pi r i n ( 1 .1 ) ( Tab l e 3 - 6 ) . Th us 3 . 9 g of as pi r in r e pl ac es 3. 5 5 g o f c oc o a bu t te r . Th e t o ta l a m ou n t o f c oc oa bu t te r ne e d ed fo r 13 s u pp os i to r ie s o f 2 g e ac h e q ua ls 26 g . Th e am ou n t o f c oc oa b u t te r r eq ui r e d is 26 g - 3 . 5 5 g , o r 2 2 .4 5 g. c . Th e fu s io n me t h od is t h e p r in c i p al wa y t h a t s u p p os it o ri es a re m a de c om m e r c i a ll y . Th is m e t ho d is u s e d p r im a ri l y f or su p p os it o ri es t ha t c on t ai n c oc o a b u tt e r , P E G , an d g l y c e ri ng e la t in P.59

b a se s. Mo l d s m ad e o f a lu m in um , b r as s , o r n ic k e l- c o pp e r a ll o ys a r e us e d a n d c an m a k e 6- 5 0 s up po s it o ri e s a t o ne ti m e .

Table 3-6. Cocoa Butter Density Factors of Drugs Commonly Used in Suppositories Drug

Cocoa Butter Density Factor Drug

Cocoa Butter Density Factor

Aloin

1.3

Dimenhydrinate

1.3

Aminophylline

1.1

Diphenhydramine hydrochloride

1.3

Aminopyrine

1.3

Gallic acid

2.0

Aspirin

1.1

Morphine hydrochloride

1.6

Barbital sodium

1.2

Pentobarbital

1.2

Belladonna extract

1.3

Phenobarbital sodium

1.2

Bismuth subgallate

2.7

Salicylic acid

1.3

Chloral hydrate

1.3

Secobarbital sodium

1.2

Codeine phosphate

1.1

Tannic acid

1.6

Digitalis leaf

1.6

( 1 ) Th e ca p ac i t y o f t h e m o l ds is de t e rm i n ed b y m e lt i ng a s u f fi c i e n t q u a nt i t y o f ba s e o v e r a s t e am ba t h , p ou r in g i t i n to t he m o ld s , a nd al lo wi n g i t to co n ge al . Th e “b la nk ” s up p os it o ri e s a re t ri m m e d , re m o ve d , a nd we i g h e d . O n c e th e we i gh t is k n o wn , th e d r ug - c on t a in in g s u pp os i to r ie s a re p r e pa r e d.

( a ) To p re p a re s u pp os i tor i e s , th e d r u g is r ed uc e d t o a f in e p o wd e r . A sm all a m ou n t o f g r at e d c oc oa b u t te r is l i qu e fi ed in a s ui t a bl e c on t ai ne r pl ac e d in a wa t e r ba t h a t 3 3 ° C o r le s s . ( b ) Th e fi n el y p o wd e r ed d r u g i s m i xe d wi t h m el t ed c o c o a bu t te r wi t h c o nt i nu o us s ti r r in g . ( c ) Th e re m a i nd e r o f th e g r a te d c oc oa bu t t er is ad d e d wi t h st i r ri ng . Th e t e m p e r at u re is m a in t ai ned a t o r b e lo w 3 3 ° C . Th e l i qu i d sh o ul d a p pe a r c r e am y r at h e r t ha n c le a r. ( d ) Th e m o ld is v e r y l i ght l y l ub r ic a te d wi t h m i n e ra l oi l , a nd th e c r ea m y m e l t i s p o u re d i n to th e m ol d at r o om te m p e ra t u re . Th e m e lt is po u re d c o nt i nu o us l y t o a v o i d l a ye r i ng . ( e ) A f te r th e s up p os it o rie s c on g ea l , t he y a r e p lac e d i n a re f r ig e ra t o r t o h a r de n . Af t e r 3 0 m i n , t hey a r e r em o v ed f ro m t h e re f r ig e r at o r , t r im m e d, a nd u n m o l de d . ( 2 ) Th e fu s i o n p ro c es s s h o ul d b e us ed c a r ef ul l y wi t h t h e r m ol a bi l e d r u gs a n d i n s ol u bl e pow d e r s. ( a ) I ns ol ub l e p o wd e rs in t h e m el t m a y se t tl e o r fl oa t du r i ng po u ri n g, d e p en di n g o n t he i r d e ns it y . Th e y m a y al so c o ll ec t a t on e e nd o f t he s u pp os i to r y b ef o r e t he m e l t c on g ea ls , a n d c au se a n on u ni f or m d r ug d i st r ib u ti o n. ( b ) H a r d c r ys t al l in e m at er i a ls (e . g ., io di n e, m e r b ro m i n ) c a n b e i nc o rp o ra t ed b y d is so l v i ng th e c r y s ta ls in a m in im um vo lu m e of s ui t ab le so l ven t be f o re t h e y a re in c o r p or a te d i n to t he ba se . ( c ) V eg e ta b le e xt r a c ts c a n be in c o r po r a te d b y m o i s t e ni ng wi t h a f e w d r ops o f al co h ol an d l e v i ga ti n g wi t h a s m a l l am o un t o f m e lt e d c o co a bu t te r . G . P ow d e r s 1 . I n t ro d uc t i o n. A p h a rm ac e ut ic a l p o wd e r i s a m i xt u r e of f in el y d i v id e d d r u gs or c h em ic a ls i n d ry f o r m . Th e po wd e r m a y b e us ed in t e rn al l y o r e xt e r n a l l y . a . Ad va n t a g es o f p o wd er s ( 1 ) Fl e xi b i li t y o f c om po un d in g ( 2 ) G o od c h em ic al s t a bi lit y ( 3 ) R a pi d d is pe r s i o n o f in g r ed i en ts be c au s e of the s m al l p a r ti cl e s i z e b . D i sa d va n t ag e s o f p owd e r s ( 1 ) Ti m e- c o n s u m i ng p re pa r a ti o n ( 2 ) I na cc u ra c y o f do s e ( 3 ) U ns u it a bi li t y f or m a ny u n p le as a nt - t as ti n g, h yg r o s c op ic , a n d d el iq u es c e n t d r u gs c . M i l li n g i s t he m e c h an ic a l p r oc ess o f r ed u c i ng th e pa r t ic le s i ze o f s ol i ds ( c o mm i n u ti o n ) b ef o r e m i xi n g wi t h o th e r c om po n en t s , f u rt h e r p ro c e ss i ng , o r i n co r po r a ti o n i nt o a fi n al p r o du ct ( Ta b le s 3 - 7 a nd 3 - 8 ) . Th e pa r t ic le s i z e of a p o wd e r i s r e la t ed to the p r op o rt i on of t he po wd e r t ha t c an p as s th r o ug h t h e o p en i ng of s t an d a rd s i e v es o f v a r io us di m e nsi o n s in a sp ec i fi e d am o un t o f ti m e. M i c r om e r i ti c s is t he s t ud y o f p a r ti c l es .

Table 3-7. United States Pharmacopeia Standards for Powders of Animal and Vegetable Drugs Type of Powder

Sieve Size All Particles Sieve Size Percentage of Pass Through Particles Pass Through

Very coarse (#8)

#20 sieve

20% through a #60 sieve

Coarse (#20)

#20 sieve

40% through a #60 sieve

Moderately coarse (#40)

#40 sieve

40% through a #80 sieve

Fine (#60)

#60 sieve

40% through a #100 sieve

Very fine (#80)

#80 sieve

No limit

P.60

Table 3-8. United States Pharmacopeia Standards for Powders of Chemicals Type of Powder

Sieve Size All Particles Sieve Size Percentage of Pass Through Particles Pass Through

Coarse (#20)

#20 sieve

60% through a #40 sieve

Moderately coarse (#40)

#40 sieve

60% through a #60 sieve

Fine (#80)

#80 sieve

No limit

Very fine (#120)

#120 sieve

No limit

( 1 ) Ad va n t a g e s o f m i l li ng ( a ) I nc r ea s e s t he s u r fa c e a r ea , wh ic h m a y in c rea s e t he di s s ol u ti o n r a te a s we l l a s b io a v a il ab i li t y ( e.g . , gr is e of u l vin ) ( b ) I nc r ea s e s e xt r a c t io n , o r le ac h in g , f r om a n im al g l an ds ( e. g ., li v e r , p a nc r ea s ) a nd f ro m c r ude v e g et a bl e e xt r a c t s ( c ) F ac il it a te s d r y i ng o f we t m a s s es b y i nc r ea s ing t he s u r fa c e a re a a n d r e d uc in g th e d is t an c e tha t m o is t ur e m us t tr a v e l to r e ac h t he ou t e r su r f ac e .

Mi c r o n i z a t io n a nd s u bs eq u e nt d r y in g , i n t u rn , i nc r e a s e s t ab i li t y as occ l ude d s o l ven t i s r e m o v e d . ( d ) Im p r o v es m i xi n g , o r b l en d in g , o f s e ve ra l s ol id i ng r ed i en ts i f t he y a r e r e d uc ed t o a pp r o xi m a te ly t h e s am e s i z e ; a ls o m in i m i ze s s e g r eg a ti on a nd p r o vi de s g r ea t e r d os e u ni f o rm i t y ( e ) P e rm it s u ni f o rm d is t r ib u t io n o f c ol o r in g a ge n ts i n a r t if ic i al l y c o lo r ed s o li d p ha r m a c e u ti c a ls ( f ) I m p r o v es th e fu nc t io n o f l u b ri ca n ts u s ed to c oa t t he s u r fa c e of t he g r a nu l at i on o r p o wd e r i n c om p r ess e d t ab l et s a n d c a p s ul es ( g ) Im p r o v es th e t e xt u r e , a p pe a ra nc e , a n d p h ys ic a l s t ab i li t y of oi n tm en t s , c r e am s , an d p as t es ( 2 ) D i sa d va n t ag e s o f m il l in g ( a ) C a n c h a ng e t h e p ol y m o r ph ic fo r m o f t h e ac t i ve i ng r ed i en t , r e nd e ri n g i t l e ss a c ti v e ( b ) C a n d eg r ad e th e d r ug as a r e s u lt o f h ea t b u ild u p , o xi d a t io n , o r a d so r p ti on o f u n wa n te d m o is tu r e b ec a us e o f i nc re a s e d s u rf ac e a r e a ( c ) D ec r ea s es t h e b ul k de n s i t y o f t he ac t i v e c o m po u n d a nd e xc i pi en t s , c a us in g f l o w p r ob l em s an d s e g re ga t io n . ( d ) D ec r e as es th e p a rt ic le s i z e o f t he r a w m at e ri al s a n d m a y c r ea t e p r o bl em s wi t h s ta t ic c ha rg e , wh ic h m a y ca us e p a rt i c l e a g g re ga t io n a n d d e c re as e t h e d is s o lu t io n r a t e ( e ) I nc r ea s e s s u r f ac e a re a , wh ic h m a y p ro m o t e ai r ad s or p ti o n a nd in h ib it we t t a b i li t y ( 3 ) C o mm i nu t i o n t ec h n iq u e s. O n a la r g e sc al e , v a r i o us m i ll s a nd p u l ve ri z e r s ( e .g . , ro t ar y c u t te r , h am m e r , ro ll e r , f lu i d e ne r g y m i ll ) a re us ed d u r in g m an u fa c tu r in g . O n a s m a ll s c al e , t he ph a rm ac is t us ua ll y u se s o ne o f t h e fo ll o wi n g c om m i nu t ion t ec hn i qu es : ( a ) T r i tu r a t i on . Th e s ubs t an c e is r ed uc ed t o s m a l l p a rt ic l es b y r u bb i ng it i n a m o r t a r wi t h a p es t le . Tr i t u ra t io n a ls o d es c ri b es t h e p r oc es s b y wh i c h f ine p o wd e r s a r e i n ti m a t el y m i xe d i n a m o rt a r . ( b ) P u l ve r iz a t io n b y i n t e r ve n t i o n . S u bs ta nc es ar e r ed uc e d a nd s u bd i v i de d wi t h a n a d di t io n al m a te r ia l (i . e ., so l ven t ) th a t is ea s il y r em o ve d a f te r p u l ve ri z a t io n . Thi s t ec h ni q ue is of t en us ed wi t h gu m m y s ub s t a nc es th a t r e a gg l om e ra t e o r re s i s t g r i nd i ng . F o r e xa m p l e, c a m ph o r i s r ea d il y r e du ced a f t e r a s m a ll am ou n t o f al c oh ol o r o t he r v ol a ti l e s o l v e n t is ad d ed . Th e s o l ven t i s t h en pe r m i t te d t o e v ap o ra t e . ( c ) L e vi ga t i on . Th e p a r tic l e s i z e o f t he su bs t an c e i s r e du c e d b y a dd i ng a s u it a bl e n o ns ol v e n t ( le v ig a t in g a g en t ) t o f o rm a pa s te . Th e p as t e i s t he n r u b be d i n a m o r ta r an d pe s tl e o r us in g a n o i nt m en t s l ab an d s pa t ul a . Th is m e th o d is o ft e n us e d t o p r e v e n t a g r i tt y f e el wh en s o l id s a r e i nc or p o ra t ed i n t o d e rm at o lo gi c o r o p hth a lm ic oi n tm en ts an d s us p e n si o ns . Mi n e ra l o il is a c om m o n l e v i ga t in g a g en t. 2 . M i x in g pow d e r s. P o wd e r s a re m i xe d , o r b l en de d , b y t h e f ol l o wi ng f i v e m e th o ds :

a . S pa t u la t i o n. A s pa t ula is us ed t o b le nd sm al l a m ou n ts o f po wd e r s o n a s h ee t o f pa pe r o r a p i ll til e . ( 1 ) Th i s m e t ho d i s n o t s ui t a bl e f o r l a rg e q u an t it i es o f p o wd e rs o r f o r p o wd e r s t h at c o n ta in p ote n t s ub s ta nc es be c a us e h o m o g en eo u s bl e nd i ng m a y no t oc c u r . P.61

( 2 ) Th i s m e t ho d i s p a rt ic u l a rl y u se f ul fo r s o li d s ub s ta nc e s t ha t l i qu e f y o r f o r m e u te c t ic mi x t u re s ( i . e ., m i xt u r e s t h at m e l t a t a l o we r te m pe r at u r e th a n a n y o f t h ei r i n g re di e nt s ) wh e n i n c lo se , pr o lo n ge d c on t ac t wi t h o ne an o th er b e ca us e l i tt l e c o m p r es s io n o r c o m p ac t io n re su l ts . ( a ) Th e s e s u bs ta n c e s i nc l ud e p h en ol , c am p ho r , m e nt h ol , th y m ol , a sp i ri n , p h e n yls al ic y l a te , a n d p he n ac e ti n . ( b ) To d im in is h c on t ac t , p o wd e r s p r ep a r ed f ro m th e s e s u bs t an c e s a r e c om m o n l y m i xe d wi t h an i n er t di lu e nt ( e. g . , l ig h t m a gn es i um o xi d e o r m a gn es i um c a rb o na t e, k a o li n , s ta r ch , b e nt o ni t e ). ( c ) S il ic ic ac id ( ap p ro xi m a t e l y 2 0 % ) p re v e n ts eu t exi a wi t h a s pi r i n, p h e n yls al ic y l a te , a n d o the r t r ou bl es om e c om p ou nd s . b . T r i tu r a t i on is u s ed bot h t o c o m m in u te an d to m i x p o wd e r s . ( 1 ) I f co m m i nu ti o n is d es i r e d, a p o rc el a in o r ce r am ic m o r ta r wi t h a r ou g h i n ne r su r fa c e is p re f er r ed t o a gl as s m o r t a r wi t h a s m oo t h wo r k i ng s u r f ac e . ( 2 ) A gl as s m o r t a r is p ref e r a bl e f o r c he m i ca ls th at s ta i n a p o rc el a in o r c e r am ic s u rf ac e as we l l a s fo r s im pl e a d m i xt u r e o f su bs t an c e s wi t h o u t s p ec ia l n e ed fo r c om m i nu t i on . A g la s s m o r ta r c lea n s m o r e re a di l y af t e r us e . c . G e om e t r ic di l u t io n i s u s e d wh e n p o te n t su bs ta n c e s m us t b e m i xe d wi t h a l ar g e a m o un t of di l ue nt . ( 1 ) Th e po t en t d r u g a nd a n ap p ro xi m a t el y e q ua l v o l u m e of di l ue n t a r e p l ac e d in a m o rt a r a nd th o r ou g hl y m i xe d b y t r i tu ra t i on . ( 2 ) A s ec o nd po r ti o n o f di l ue n t , e qu al in v o lu m e to t he po wd e r m i xt u r e i n t h e m o rt a r , is a dd ed , and t r it u r at i on i s re pe a te d . Th e p r oc es s i s co n ti n ued ; e q u al v ol u m e s o f d il u en t a r e a d de d t o t h e p o wd er m i xt u r e i n t h e m o r t a r un t i l a l l o f t h e d il u en t i s i nc o rp o r a te d . d . S i f ti n g . P o wd e r s a r e m i xe d b y pa s s i ng th em th r o ug h s i ft e rs s im i la r to t h os e u s ed to s i f t f lo u r . Th i s p ro ce s s re s ul ts in a l i gh t , f lu f f y p ro d uc t. U s u al l y , i t is n o t a c c ep t ab l e f o r i nc o rp o r at i ng po te n t d r u gs i n to a d il u en t b a se . e . T um b li n g i s t he p ro c es s o f m i xi n g p o wd e r s i n a l ar g e c on t ai ne r r ot a te d b y a m o t o ri z e d p r oc es s . Th e s e b l en d er s a r e wi del y u se d i n i n du s t r y , as a re l a r ge - vo l um e p o wd e r m i xe r s t h at us e m ot o r i z ed bla d e s to bl e nd th e p o wd er i n a l ar g e m i xi n g v e s s e l. 3 . U se a nd pa c ka g i ng of p ow d e rs . D ep e nd in g on t he i r i n te n de d u se , p o wd e r s a r e p ac k a g ed an d di s p e ns ed b y p h a rm ac is t s a s bu lk po wd e r s o r d i vi de d p o wd e r s .

a . B ul k p o wd e rs a re di s pe n s e d b y t h e p ha rm a c i s t i n b u lk c on t ai n e rs . A p e r f o r a te d , o r si f t e r , c an is us e d f o r e xt e r n a l d us t in g , a nd an ae r o s ol c o n t ai n e r i s us e d f o r s pr a y i n g o n to s ki n . A w i d e- m o u t he d g l as s ja r p e r m i ts ea s y re m o v a l of a s p o on f ul of po wd e r . ( 1 ) P o wd e rs c o m m on l y di s pe ns e d i n b ul k f o rm ( a ) An t a c i d a nd l ax a t i ve p ow de r s ar e us ed b y m i xi n g th e d i r ec te d a m ou n t o f po wd e r ( us u al l y ap p roxi m a t e l y 1 t e as po o n) in a p o rt i on of li qu i d, wh i c h t h e p a ti e nt t he n d r in k s . ( b ) D o uc h e p ow d e rs a re d is s o l v ed in wa r m wa te r a nd ap pl i ed va gi n al l y . ( c ) M e d ic a te d an d no nm e d ic a t ed pow d e r s f o r e x t e r na l us e a r e us u al l y d i sp e ns ed in a s i f te r f or c o n v en i en t a p pl ic a ti on to t he s k in . ( d ) D e n ti f r i ce s , o r de n ta l c le a ns i ng p ow de r s , a r e us ed fo r o ra l h y g ie ne . ( e ) P o wd e rs f or t he ea r , n o s e, t h r oa t , to o t h s ock e t s , o r va gi n a a r e a d m i ni s te r ed wi t h an in s u f f la t o r, o r p o wd e r b l o wer . ( 2 ) N o np o t en t su b s ta n ce s a re us ua ll y d is pe n se d i n b u lk p o wd e r fo r m . Th o s e i n te n de d f o r e xt e r n a l u s e s h ou l d b e cl e ar l y l a be le d . ( 3 ) H yg r o s c o p i c, de l i que s c en t , o r vo l a ti l e p o wde r s s ho u ld be pa c k ed in g l as s j a rs ra t he r th a n p as t eb o a rd c o nt a in e rs . Am b e r or g re e n g la s s s ho u ld b e us ed if ne e de d t o pr ev e n t de c om po s i t io n o f l igh t - s e ns i ti v e c o m p on e nt s . A l l p o wd e r s s ho ul d b e s to r e d i n t ig h tl y c lo se d c on t a in e rs . b . D i vi d e d p ow de r s ar e d i s p e ns ed in in di v i d ua l do s es , u s u a ll y in f ol d e d p a p e rs ( i. e . , c h a r tu l ae ) . Th e y m a y a ls o b e d is pe ns e d i n m e t al f oi l, sm al l h e a t -s ea le d o r r es ea l ab le p l as t ic b ag s , o r o t he r c o nt a in e rs . ( 1 ) A f te r th e i n gr e di e nt s a r e we i gh e d, c o m m in u ted , an d m i xe d , th e p o wd er s m us t be ac c u r at e l y d i vi de d in t o t he p re s c r ib e d nu m be r of do se s . ( 2 ) D e pe nd i ng on th e p o te n c y o f th e d r u g s u bs t anc e , t h e p ha r m a ci s t d e ci d es wh e th e r t o w e igh e ac h p o rt i on s e pa r a te ly b e f o re pa c k ag i ng o r t o a p p ro xi m a t e p o r ti on s b y t h e bl o ck - a nd - d i vi de me t h o d. P.62

( 3 ) P ow de r p ap e r s c an b e of an y c on ve n ie n t s i ze t ha t fi ts t he re q ui r ed d o se . Fo u r b as ic t y pe s ar e us e d: ( a ) V eg e t ab l e p a r ch m ent i s a th in , s em i op aq u e, m o is tu r e - re s i s ta n t p ap e r. ( b ) W hi t e b o n d is an opa q u e p ap e r t ha t ha s n o m o is tu r e - re s i s ta n t p r o pe r t ie s . ( c ) G l as s i ne is a gl a z e d, t r a ns pa r e nt , m oi s tu r e - res is t an t pa pe r . ( d ) W ax e d p ap e r is a t ran s pa r en t wa t e r p ro o f p ape r . ( 4 ) H yg r os c o p ic a n d v o l at i l e d ru g s a re be s t p r ot ec t ed wi t h wa xe d p a p e r t ha t i s d o ub le wr a p p ed an d c o v e r e d wi t h a b o nd pa p er t o i m p r o ve t h e a p p ea r an c e . Pa r c h m e n t a n d g la s s i ne pa pe r s a r e o f li m i t ed us e f o r t h es e d r u gs . 4 . S pe c ia l p r ob l em s . V ol a t il e s ub s t a nc es , e u te ct ic m i xt u r e s , l iq ui ds , an d h yg r o sc op ic o r d el iq u es c e n t s ub s ta nc es p re se n t p r o b l em s wh e n t he y a r e m i xe d i nt o p o wd e r s t ha t r e q ui r e s pe c i a l t r ea tm e nt.

a . V o la t i le su b s ta n ce s (e . g . , c a m p h o r, m e nt h ol , e ss e nt i al oi ls ) c a n b e l ost b y vo l a ti l i z at i on af t e r t hey a r e in c o r p or a te d i n to po wd e r s . Th is pr o c e s s i s p r e ve n te d o r re t a rd e d b y t h e u s e of he a t -s ea l ed p l as t ic b a gs o r b y do ub le wr a p p i n g wi t h wa xe d o r g l as s i n e p ap e r i ns id e whi t e b o nd pa p er . b . L iq u i ds a re in c o r po r at e d i n to di v i d ed po wd e r s i n s m a ll am o u n ts . ( 1 ) Ma g n e s i um c a rb o na te , s t a rc h , o r l ac t os e c an b e ad d ed to in c re as e t h e a b so r ba b il i t y o f th e p o wd e r s b y in c re as i ng th e s u r f ac e a r e a. ( 2 ) W hen t h e li q ui d i s a s o l v en t fo r a n on vo la t il e h e a t -s ta b le c om p ou n d, it i s e va p o ra t ed g en tl y i n a wa t e r b a th . So m e f lu id e xt r a c ts an d t i nc tu r es a re t r e a te d i n t h is wa y . c . H yg r o s c o p i c an d de l iq u e sc e n t s ub s t an c es tha t be c o m e m o is t b ec a us e o f an a ff i ni t y fo r m o is tu re i n t he ai r c a n b e p r ep ar e d as d i v i de d p o wd e r s b y a d di n g i ne r t d i lu en t s . D ou b le wr a p p in g i s d es i ra ble f o r f u rt h e r p r ot ec t io n . d . E u te c t ic mi x t u re s H . C a p su l es 1 . I n t ro d uc t i o n. C ap s u le s a r e s ol i d d os ag e f o rm s in wh i ch o ne or m o r e m e di ci n al o r in e r t s u bs t an c es (a s p o wd e r , c om pac t , b e ad s, o r g r an ul a ti o n) a r e en cl os ed wi t h i n a s m a l l g el a ti n s he l l. G e la t in c a ps ul es m a y b e h a rd or s o f t. Mo s t c a ps ul es a re in t e nd e d t o b e s wa l lo we d wh o l e , b u t o c c as io n al l y , t h e c on t en t s a r e r em o v ed f r om th e g el a ti n s he l l an d us ed as a p re m e a su re d d o se . 2 . H a r d g e la t i n c ap s ul es a . P r e pa r a t io n of f i ll e d h a r d ca p su l es in cl u de s p r e pa r i ng th e f o rm u la t ion , s e le ct i ng th e a p p ro p ri a te c ap s u l e, f il li n g t he c a ps u l e s he ll s , a nd c l ea n in g a n d p ol is h in g t h e f il l ed c a p s u l es . ( 1 ) E m p t y ha r d c ap s u l e s h el ls a re m a nu f ac tu r e d f r o m a m i xt u r e of ge l at in, c o lo r an t s , an d s om e ti m es an op a ci f yin g a g en t (e .g . , ti t an iu m d io xi d e ) . The U S P a ls o p e rm i ts th e a dd i t io n o f 0 . 15 % s ul f u r d io xi d e t o p r e ve nt d e co m p os i ti o n o f g el a ti n d u ri n g m an u fa ct u r e. ( 2 ) G e la t in U S P i s o b ta ine d b y p a r ti a l h yd ro l y s i s o f c o ll a ge n o b ta i ne d f r om t h e s ki n , wh i t e c on n ec ti v e t is s u e , a nd bo n es o f an i m a ls . Ty p e s A an d B ar e o b t ai ne d b y a c i d a n d a lk a l i p r oc es si ng , re s pe ct i ve l y . ( 3 ) C a ps ul e s he ll s a r e c a s t b y d ip pi n g co l d m e t all i c m o l ds o r pi ns in t o g e la t in so lu t io ns t ha t a r e m ai n ta i ne d a t a un i fo r m t e m p e r at u re a nd an e xa ct d e g re e o f fl u id it y . ( a ) V a ri a ti on in t he v is c os i t y of th e g e la t in s o lu t ion i nc r ea s e s o r d ec r e as es t h e th ic k n es s o f t h e c a ps u l e wa ll . ( b ) A f te r th e p i ns a r e wi th d r a wn f r om t h e g el a ti n s o lu t io n , t he y a r e r o ta t ed wh i l e b ei ng d ri ed in k i ln s . A s t r o ng bl as t o f fi l te r ed a ir wi t h c o nt r o ll ed h u m i di t y is f or c e d th r ou gh t he k i ln s . E ac h c ap s u le is t he n m ec ha ni c al l y s t r ip p ed , t r im m e d , a nd joi n ed . b . S t o r ag e . H a r d c a p s u le s s ho u ld be st o re d i n tig h t l y c lo s e d g l as s c o nt a in e rs an d p r o te c t e d f r om du s t a nd e xt r e m e s o f hu m i d it y a nd t e m p e r at u re .

( 1 ) Th e s e c a ps ul es c o n ta i n 1 2% - 1 6% wa t e r , var y i n g wi t h s to r ag e c o nd i ti on s . W hen h um i dit y i s l o w, t h e c a ps u le s be c om e b r it t le . W hen h u m i di t y is hi g h, t he c a ps u le s b ec om e f l acc i d a nd s h a pe l ess . ( 2 ) S t or a ge at hi g h t em pe r a t ur es al s o a ff ec t s t he q u al i t y o f ha r d g el a ti n c a ps ul es . c . S iz es . H ar d c a ps ul es a r e a v ai la b le in a v a r i et y o f s i z es . P.63

( 1 ) E m p t y c a ps ul es a re n u m be r e d f r om 00 0 , wh ic h i s t h e l ar g es t s i ze t hat c a n b e s wa l lo we d , t o 5 , th e s m a l le st s i ze . Th e a pp r o xi m a t e ca p ac it y o f c a ps ul es r an g es f r om 600 t o 3 0 m g f o r c a ps u le s fr o m 0 0 0 t o 5 , re sp ec t i v ely . Th e c ap ac i t y v a r ie s b ec au s e o f v a r yin g d en s i t ie s o f po wd e r e d d r ug m a te r i al s a nd th e d e gr e e o f pr es s ur e u s e d to fi l l th e c a ps ul es . ( 2 ) La r g e c a ps u le s a r e av a i l ab l e f o r ve t e r i na r y m e d ic i ne . ( 3 ) S e le c ti n g c a ps u le s . C a p s u l e s i z e sh ou l d b e c h os en c a r ef u ll y. A p r o pe r l y fi l le d c ap s u l e s h o ul d h a v e it s b od y f il l ed wi t h t he dr u g m i xt u r e an d i t s c ap fu l l y e xt e n d e d d own t h e b od y. Th e c a p is m e an t to en cl os e t h e p o wd e r , no t to re t ai n a dd i t io na l p o wd e r . Ty p i c a lly , h a r d g el a ti n c ap s u l es a r e u s ed to en c ap s u la t e b e twe e n 6 5 m g a nd 1 g of po wd e r e d m a te r ia l , i nc lu di n g t h e d r u g a nd an y d il ue n ts ne e de d . ( a ) I f t he d ru g d os e i s i na d e qu a te to fi l l t he c a ps u l e , a d i lu en t (e . g ., l a ct os e ) i s a dd e d. ( b ) I f t h e am o un t o f dr u g n e ed e d f o r a u su a l d os e i s t o o la r g e t o p la c e in a s i ng le c a ps u le , t wo o r m o r e c a ps ul es m a y b e r equ i r ed . ( c ) Lu b r ic an ts s u c h as m a g n es iu m s t e a ra t e ( f r equ e n tl y , 1% ) a re ad de d to f a ci l it a te th e fl o w o f th e p o wd e r wh e n an au t om ati c c ap su l e -f i ll in g m ac hi ne i s u se d . ( d ) W ett in g a g en ts ( e. g . , s od i um l a u r yl s u l fa t e ) m a y b e a d de d t o c a ps ul e f o r m u l at io n s t o e nh a nc e d r u g d is so lu t io n . d . F il l i ng ca p s ul e s. W he t h e r o n a l a rg e - o r a s m a l l -p r od u ct io n s ca l e, th e c a p is f ir s t s e p a ra t ed f rom t he bo d y of t he c a ps ule b ef o r e f il li n g t he c a ps ul e b o d y wi t h th e f o rm u la t ion a nd th e n r e at t ac hi n g th e c a p. A u to m a t ed an d s em i au t om at e d c ap s u le - fi l li n g e qu ip m e n t f i ll th e ca p s u l e b od ie s wi t h t he f o r m u l at io n b y g r a v i t y fi ll, t am p in g , o r a s c re w- f e ed ( i .e . , a ug e r ) m ec h an is m . E xt e m p o ra ne o us l y c o m p ou n de d c aps u le s a r e us u al l y fi l le d by t h e p u nc h m et h od . ( 1 ) Th e po wd e r is pl ac ed o n p a pe r an d f l at t en e d wi t h a s p a tu la so th a t t he l a ye r of po wd e r is no m or e t ha n a p pr o xi m a t el y o ne t hi r d t h e l en g th of t he c a ps ul e . Th e pa p e r is hel d in th e l e ft ha n d. Th e bo d y o f t h e ca ps u le is h e ld i n th e ri gh t ha n d a nd re pe a t ed l y p re s s ed in t o t he p o wd e r u nt il t he c a ps ul e i s fi ll e d. Th e c ap is r ep lac e d a nd th e c a ps ul e we ig h e d. ( 2 ) G r a n ul a r m a te r ia l tha t do es no t le nd i ts el f we l l t o t h e p un ch m e t ho d c a n b e po u re d i n to ea c h c a ps u le f ro m t he po wd e r p ap e r o n wh i c h it wa s we i g h e d .

( 3 ) C r ys t a l l i n e m at e ri a ls , e s p ec ia l l y th os e t h at c o n si st o f a m as s o f f i l am en t -l ik e c r y s ta ls ( e.g . , qu in i ne s a lt s ) wi l l no t f i t i n to a c a ps u le ea s i l y u n le ss th e y a re po wd e r ed . ( 4 ) A f te r th e y a re fi l le d , c a ps ul es m u st be cl ea n ed a nd po li s he d . ( a ) O n a sm a l l s ca l e, c ap s ul es a re c l ea n ed i n di v id u al l y o r i n sm a ll n u m b er s b y r u b bi ng t he m o n a c lea n ga u ze o r c l ot h . ( b ) O n a l a r ge sc a le , m a n y c a p su le - f il li n g m a c h in e s h a ve a c l ea ni n g va c u um th a t r em o v es any e xt r a n e o us m a t e ri al as t h e c ap s u le s l ea ve t he m ac h in e . 3 . S o f t g el a t i n c ap s ul es a . P r e pa r a t io n ( 1 ) S o ft ge la t in c a ps u le s a r e p r ep a r ed f ro m g el a tin s h e ll s. G l y c e r i n o r a p o l yh y d ri c a lc oh o l ( e .g . , s o r bi t ol ) i s a dd e d t o t h ese s h e ll s t o m ak e t he m e l as t ic o r pl as t ic - li k e . ( 2 ) Th e s e s h el ls c o nt a in p r e s e r va ti v e s (e . g. , m e thy l a n d p r op yl pa r ab e ns , s o r bi c ac i d) t o p r e v en t th e g ro wt h o f f u ng i . b . U s es . So f t g el a ti n s hel l s a re o bl on g , e ll i pt ic al , o r sp h er ic a l. Th e y a r e u s ed to c o n ta in li q ui ds , s us p en si o ns , p as t es , d r y p o wd e r s , o r p el l et s. ( 1 ) D r ug s t h at a re c om m e r c ia ll y p r ep a re d i n s o ft c a ps ul es in c l u de d e m e cl oc y c li n e h y d r oc hlo r i de ( D ec lo m yc i n , L ed er l e ) , c hl o ra l h y d r a te , d i go xi n ( L a no xi c a ps , G laxo S m i t h K li n e ), v i t am in A, a nd v i t am in E . ( 2 ) S o ft ge la t in c a ps u le s a r e u s u a ll y p re p a re d b y t h e p l at e p r oc es s o r b y t h e ro t a r y o r r ec ip r oc a ti ng d ie p ro ce s s . 4 . U n i fo r m i t y a n d d i s i nte g r a t io n a . Th e un i f o rm i t y o f d o s a g e f o rm s c an be de m o ns t r at e d b y ei t h er we i g ht va r i a ti o n o r c on t en t un i fo r m it y m e t ho d s. Th e o f f ic i al c om p en d ia s h ou ld be c o ns ul t ed fo r de t ai ls o f th e s e p ro ce d ur es . b . D i si n t eg r a t i on te s ts a r e no t u s u a ll y r eq u i re d f o r c a ps ul es un l es s t he y h a ve be e n t r ea t ed to r es i s t s ol u ti on in ga s tr ic f lu id ( e nt e ri c c oa t ed ) . I n th is c as e , t h e y m us t m ee t the r e qu i re m e n ts fo r di s i n te g r a ti on o f e nt e ri c -c oa t ed t a b le ts . P.64

I . T AB L E T S 1 . I n t ro d uc t i o n a . Th e o ra l r ou t e i s t h e m os t im po r ta n t m et h od fo r a dm in is t er i ng d ru gs for s ys t em ic e f f ec t . O r a l d r ug s c an b e gi v e n as s ol i ds o r l iq ui d s . ( 1 ) Ad va n t a g e s o f s o l id d o sa g e fo r m s ( a ) A cc ur a t e d os ag e ( b ) E as y s hi pp i ng an d ha n dl i ng ( c ) Le ss s h el f s pa c e n eed e d p e r d os e t h an fo r li qu i d ( d ) N o p r es e r v a ti o n r eq ui r e m e n ts ( e ) N o t as t e -m as k i ng p rob l em ( f ) G e n er a ll y m o r e s t ab le t ha n l i qu id s , wi t h lo n ge r e xp i r a ti o n d at es

( 2 ) Ad va n t a g e s o f l i q uid d o sa g e f o r ms ( a ) F or s o m e d ru gs ( e. g ., a ds o rb e nt s , a nt ac i ds ) , g r e a te r e f f ec ti v e n es s t han s o li d f o rm ( b ) U se f ul f or pa t ie n ts wh o ha v e t ro u bl e s wa l l o win g s o li d d os a ge fo r m s b . T ab l e ts a re th e m o s t c o m mo n l y u s e d s o l id do s a ge f o rm . ( 1 ) Ad va n t a g e s ( a ) P r ec is io n a n d l o w c on t e nt v a r ia b il it y o f th e un i t d os e ( b ) L o w m a n uf ac t u ri n g c o s t ( c ) E as y t o p ac k a ge a nd s hi p ( d ) S im pl e to id en t i f y ( e ) E as y t o s wa l lo w ( f ) A p p ro p ri a te fo r s p ec ia l - r el ea s e f o rm s ( g ) B es t s ui t ed t o l ar g e -s c a l e p r od uc t io n ( h ) Mo s t s t a bl e o f a l l o ral d os ag e f o rm s ( i ) E s s en t ia ll y t am p e rp r oo f ( 2 ) D i sa d va n t ag e s ( a ) S om e d r ug s r es is t c om p r es s i on in t o t ab l et s . ( b ) S om e d r ug s ( i .e . , t h os e wi t h p o or we t t i ng , s low d i s s ol ut i on p ro p er t ie s , i n t er m ed ia t e t o l a rg e d os e s , o p ti m u m a bs o rp t io n h i g h in t he ga s t r o in t es ti na l t r a ct , or a n y c om bi n at i on o f th es e f e a tu r es ) m a y b e di f fi cu l t t o f o rm u la t e to p r o vi de ad e qu a te bi o a v ai l ab i li t y . ( c ) S om e d r ug s ( e .g . , t ho s e wi t h a n o bj ec ti o na b le t as t e o r o d or , th os e s e ns it i v e to o xy g e n o r a tm os p he r ic m o is tu r e ) r e qu i r e e nc ap s u l at i on o r e n t r ap m e n t b ef o r e c o m pr e s s i on . Th es e d r ug s a r e m o re ap p ro p r ia t e i n c a ps ul e f o rm . 2 . T ab l e t d es i gn a nd f or m u l a ti o n a . C h a ra c te r i s t ic s o f i de a l ta b le t s ( 1 ) F re e o f de f ec ts (e . g ., c hi ps , c r ac k s , d is co l or a ti o n , co n ta m i n at i on ) ( 2 ) S t ro n g e no u gh to wi t h s ta n d t he m e c h a ni c a l s tr e s s es o f p ro d uc ti o n ( 3 ) C h em ic al l y an d p h y s ic a ll y s ta bl e o v e r ti m e ( 4 ) C a pa bl e o f re l ea s i n g m e di c i n al a g en t s i n a p re d ic t ab le a nd re p r od uc ibl e m a nn e r b . T ab l e t e xc i p ie n ts . Tab l e ts a r e m an u fa c tu r ed by w e t g r a n ul a t io n , d r y g r a n u la t i on , or d i re c t co m p r es s i on . R eg a rd l ess o f th e m et h od of m a nu f ac tu r e , t a bl e ts f o r o r a l i ng es t io n u su a ll y c on t a in e xc i pi e nt s, wh i c h ar e c om p on e nt s a dd e d t o t he ac t i v e i ng r e di en t s t ha t h a v e s p ec ia l f u nc ti o ns ( Ta b l e 3 - 9 ) . ( 1 ) D i l ue n ts a re fi l le r s de s ig n ed to m a k e up th e re q ui r e d b ul k o f t h e t ab l et wh e n t h e d r ug do s a g e am o un t i s i na d eq u at e . D i lu e n ts m a y al so im p ro v e c o he si o n, pe r m i t d i re c t c o m p re ss io n , o r p r om o te f l o w. ( a ) C o mm o n d i lu e n ts inc l ud e k ao li n , l ac t os e, m an n i to l , s t a rc h , m ic r oc r y s ta l li ne c e ll u lo s e , po wd e r e d s ug a r , a nd c a l c iu m p ho s p h at e . ( b ) S e le c t io n o f t he d ilu e n t i s b as ed on t he e xp e r i en ce o f t he m a nu f ac tu r e r a s we l l as o n th e c os t o f th e d il u en t a n d i ts c om p at i bi li t y wi t h t h e o t he r ta b le t i n g re di en t s . F o r e xa m p le , c al c i um sa l ts c an n ot be us e d a s

f i ll e rs f or t et r ac y c li n e p ro d uc ts b ec au s e c a lc iu m i n t er f e re s wi t h t he a b so r p ti on o f t et r ac y c li ne f r om th e g as t r oi n te st i na l t ra ct . ( 2 ) B i nd e r s a n d a d he s ive s a r e a dd e d i n e it h e r d r y o r li qu i d f o rm to p r o m o t e g ra n ul a ti o n o r to p r om ot e c oh es i v e c om p a ct s d u ri n g d ir e c t c om p r es s i on . ( a ) C o mm o n b i nd i n g a ge n t s i nc lu d e a 10 % -2 0 % a q ue o us p r e pa r at i on of c o r ns ta r c h , a 25 % - 50 % s o l u ti on o f g lu c o se , m ol ass es , v a r io us na t ur a l g um s ( e . g ., ac ac ia ) , c e ll ul os e d e r i v a ti v e s ( e .g . , m et h y lc e ll ul os e , c a r bo xy m e t h y l c el lu l os e, m ic r oc r y s ta l li ne P.65

c e ll ul os e ) , g el a ti ns , an d p o v i d on e . Th e na t u ra l g um s a r e va r i ab le in c om p os it i on an d a r e u s ua l l y c o nt am i na t ed wi t h ba c te r i a.

Table 3-9. Some Common Tablet Excipients Diluents Calcium phosphate dihydrate NF (dibasic) Calcium sulfate dihydrate NF Cellulose NF (microcrystalline) Cellulose derivatives Dextrose Lactose USP Lactose USP (anhydrous) Lactose USP (spray dried) Mannitol USP Starches (directly compressible)

Starches (hydrolyzed) Sorbitol Sucrose USP (powder) Sucrose-based materials Binders and adhesives Acacia Cellulose derivatives Gelatin Glucose Povidone (PVP) Sodium alginate and alginate derivatives Sorbitol Starch (paste) Starch (pregelatinized) Tragacanth Disintegrants Alginates

Cellulose Cellulose derivatives Clays Crospovidone (cross-linked PVP) Starch Starch derivatives Lubricants PEGs Stearic acid Stearic acid salts Stearic acid derivatives Surfactants Talc Waxes Glidants Cornstarch Silica derivatives

Talc Colors, flavors, and sweeteners FD&C and D&C dyes and lakes Flavors available in two forms (spray dried, oil) Artificial sweeteners Natural sweetener D&C, drugs and cosmetics; FD&C, food, drugs, and cosmetics; NF, National Formulary; PEG, polyethylene glycol; PVP, polyvinylpyrrolidone (more commonly, povidone); USP, United States Pharmacopeia. ( b ) I f t h e d ru g s u bs ta nc e i s a d v e rs el y a f fe c t e d b y a n a q ue o us b i nd e r, a n o n a qu e ou s bi n de r c a n b e u s e d o r t he bi nd e r c a n be ad d ed dr y . Th e b i nd i ng ac ti o n is us u al l y m o r e e ff e c t i ve wh e n t he b i nd e r i s m i xe d i n l i qu i d form. ( c ) Th e am o un t of bi n der o r ad he si ve us e d d ep en d s o n t he e xp e r i en ce of t h e m an u fa c tu r e r as we l l a s o n t h e o th e r t a bl e t i ng r e di e nt s . O ve r we t t i n g u s ua ll y p r od uc e s g ra n ule s th a t a re t oo ha r d t o a ll o w p r o pe r t ab le t in g . U n d e r we t t in g u s u a ll y p r od u c e s t a bl et s t h at a re too s o f t a n d t en d to c r um ble . ( 3 ) D i si n t eg r a n ts a re add e d t o ta bl e t f o rm ul a ti o ns t o f ac il i ta t e d i si n te g ra t io n wh e n t he ta b le t c o nt ac t s wa t e r in th e ga s t r o in t es ti n al t ra ct . D i s in t eg r an t s f un c ti on b y d r a wi n g wa t e r i nt o t h e ta b le t , s we l l in g , a nd c a us in g t h e t ab l et t o b u rs t . ( a ) Ta b le t di s i nt e g ra t io n m a y be c ri ti c al to th e s ub s eq u en t d is s o l ut i on of th e d r u g a nd t o s a t is f ac to r y d r u g b io a va il ab i li t y . ( b ) C o mm o n d i si n t eg r an t s in c l ud e c o rn s ta r c h an d po t at o s t a rc h; s t a rc h d e r i va ti v e s ( e .g . , s od iu m s t ar c h gl yc o la t e) ; c e ll ulo s e d e ri v a t i v es (e . g. , s o di um c a r bo xy m e t h y l c el l ul os e , c r os c a rm el l os e s o d iu m ) ; c l a y s ( e .g . , V E E G U M, b e n to n it e ) ; a nd c a t io n e xc h a n ge r es in s . ( c ) Th e to t al am o un t o f d i s i n te g r an t is n o t a l ways a dd e d t o t h e d r ug d i lu e nt m i xt u r e . A p o r ti on c a n b e a d de d , wi t h t he l u br ic a n t, to t he pr e pa r ed g r a nu l at i on of t he dr u g. Th i s ap p r oa ch c a us es dou b l e di si n te g r at i on of t he t a b le t . Th e p or t io n o f di s i n t eg r an t th a t is ad d ed la s t c au se s t he t ab le t to b r e ak in t o s m al l p i ec es , o r c h u nk s . Th e p o r ti on th a t i s a dd e d f i rs t b r ea ks t h e p i ec es o f ta b le t i n to f i n e p a rt ic le s .

( 4 ) L ub r i c an t s , a n ti a dhe r e n t s, an d gl i da n t s h av e o ve r l ap pi n g f un c ti on . ( a ) L ub r i c an t s r e du c e t he f r ic ti o n t ha t occ u rs be twe e n t h e wa ll s o f t h e t a b le t a n d t he wa l ls o f t he d ie c a vi t y wh e n t h e t abl e t i s e je c te d . Ta l c , m a gn es i um s t ea r at e , a nd c a lc i um s t ea r a te ar e c o m m o nl y us e d . P.66

( b ) An t i a d he r e n ts r ed uc e s ti c k in g , o r a d he s i on , o f t he ta b le t g r an u la t io n o r p o wd e r t o t he f ac es o f the p un c h es o r t he di e wa ll s . ( c ) G l i da n t s p ro m ot e t he f lo w o f t he t ab le t g r a nu l a ti on o r p o wd e r b y r e d uc in g fr ic t io n a m o n g p a r ti c l e s. ( 5 ) C o lo r s an d d ye s d i s g u is e o f f -c ol o r d r ug s , p ro vi d e p r od uc t i d en t i fi ca t io n , a nd pr o duc e a m o r e a es t he t ic al l y a p p ea li n g p ro d uc t . F o od, d r u g , a n d c os m e ti c d ye s a r e a pp li e d as s o lu t io ns . La k es ar e d y e s t h at h a ve be e n a bs o rb ed on a h y d r ou s o xi d e . L ak e s a r e t y pi ca l l y u s e d a s d r y p o wd e r s . ( 6 ) F la vo r i n g a g en t s a re us u al l y li m i t ed to c h e wa b le t ab le t s o r t a bl e ts tha t a r e i n t en de d to di s s ol v e i n th e m ou t h . ( a ) W ate r -s ol u bl e f l a v or s u s u a ll y h a v e p oo r s t ab i li t y. F o r t hi s r e as on , fl a vo r o i ls or d r y po wd e r s a r e ty p i c al l y us ed . ( b ) F la v o r oi ls m a y be ad d e d t o t ab l et g ra n ul a ti on s i n s ol ve n ts , d is p e rs ed o n c l a ys a nd ot h er ad s orb e n ts , o r e m ul s i fi e d i n aq u e ou s g ra n ul a ti n g a ge nt s . U s u al l y , th e m a xi m um am o un t o f oi l t h at c a n b e a d d ed to a g r an ul a ti o n wi t h o u t a f f ec ti n g i ts ta ble t c h a ra c te r is ti cs is 0 . 5% - 0 . 75 % . ( 7 ) Ar t i f i c i al sw ee t e ne rs , li k e fl a vo rs , ar e t y pi c al l y us e d o nl y wi t h c h e wa b le ta b le ts o r t ab le t s t h at a re in t en d ed to d i s s ol v e in th e m ou t h . ( a ) S om e sw e e tn e ss m ay c o m e f ro m t he di l ue n t (e . g . , m a n ni t ol , l ac t os e ). O t h e r ag en t s ( e .g . , s ac c h a r in , as pa r ta m e) m a y a ls o b e a d de d . ( b ) S ac c ha r i n h a s a n u np l ea s an t a f te r t as t e. ( c ) As p a r t am e i s n o t s tab l e i n t h e p r es en ce of m o i s t u r e a nd he a t. ( 8 ) Ad s o r b e nt s (e . g ., m a g n es iu m o xi d e , m ag n es i u m c a r b on a te , b e nt o ni t e, s i li co n d io xi d e ) h ol d q uan t i ti es of f lu id in an ap p ar e n tl y d r y s ta t e. 3 . T ab l e t t yp e s a n d c las s e s. Ta b le ts a re c l as s i fi e d a c c o rd in g to th e ir r ou t e o f ad m i n is t ra t io n , d r ug de l i v e r y s ys t em , a nd f or m a n d m e t ho d o f m a nu f ac tu r e ( Ta bl e 3 - 10) . a . T ab l e ts f o r o r a l i n ges t i o n a r e d es ig n ed to be s wa l l o we d i n ta c t, wi t h th e e xc e p t i on of c h e wa b le t ab l e ts . Ta bl et s m a y be c oa t e d f o r a n um b e r o f r e a so ns : to m as k t h e t as t e , c o lo r , o r o d o r o f t h e d r u g ; t o c o n t ro l d r u g r e l ea se ; to p ro t ec t t h e d ru g f ro m t he ac id e n vir o nm e nt o f t he s t om ac h ; t o i n co r po r a te an o th e r d r ug a n d p r o vid e s eq u en ti a l re l ea s e o r a v o id i n co m p a ti bi l it y ; o r t o i m pr o v e a pp ea r a nc e. ( 1 ) C o mp r e ss e d t a bl e t s a r e f o rm e d b y c o m p r es s i o n a nd h a v e n o sp ec i al c o at i ng . Th e y ar e m a de fr o m p o wd e r ed , c r ys ta l li ne , o r g r an ul a r m at e r ia ls , a l on e o r in c o m b in a ti o n wi t h e xc i p i en t s s u ch as b i n d e rs , di s i n te g ra n ts , d i lu e nt s , a nd c o lo r an t s .

( 2 ) M u l t ip l e c o mp r e ss ed t a b le t s a r e l a y er e d o r c om p r ess i on - c o a te d . ( a ) L a ye r e d t a b l e ts ar e p r e pa r e d b y co m p r es si ng a ta bl e t g r an u la ti o n a r o un d a p re v i o us l y c om p r e s s ed g ra nu l at i on . Th e o p e ra t io n i s r ep e at e d t o p r o du c e m u l ti pl e l a y e rs . ( b ) C o mp r e ss i o n -c o at ed , o r d r y- c o a t e d , t ab l e ts a r e p re p a re d b y f ee d ing p r e vi ou s l y c om p re s s ed ta b le t s i nt o a s p ec ia l ta ble t i ng m ac h in e . Th i s m ac h in e c om p re s s es an o u t e r s h e ll ar o un d t h e t ab l e ts . Thi s p r oc es s a pp l ie s a t hi n ne r , m o re un i fo rm c o at i ng th a n s u g a r co a tin g , a n d i t c an be us ed s a fe l y wi t h d ru gs th a t a re s e ns i ti v e t o m o is t u re . Th i s p ro ce s s c a n b e us ed t o se pa r a te in c o m p a ti b le m a te r ia ls , to P.67

p r o du c e r ep e at - ac t io n o r p r ol o ng e d -a c t i on pr o du c t s or t o p r od uc e t a bl e ts wi t h a m u l ti la y e r e d a pp ea r a nc e .

Table 3-10. Tablet Types and Classes Tablets for oral ingestion Compressed Multiple compressed Layered Compression coated Repeat-action Delayed action and enteric coated Sugar coated and chocolate coated Film coated Air suspension coated Chewable

Tablets used in the oral cavity Buccal Sublingual Troches, lozenges, and dental cones Tablets used to prepare solutions Effervescent Dispensing Hypodermic Triturates ( 3 ) R e pe a t -a c t io n ta b le ts a r e l a y er e d o r c om p res s i o n -c oa t ed ta b le ts in wh i c h th e ou t er la y e r o r s h el l r a pi d l y d is i nt e gr a t e s in t he s t om ac h ( e .g . , R e p e ta bs , Sc h er i ng ; E xt e n t ab s , W ye th ) . Th e c om p o n en ts of t he in ne r la y er o r in n e r t ab l et a re in s o l ub l e i n g as t ri c m ed i a b ut s o lu bl e i n i n te s ti na l m ed ia . ( 4 ) D e la ye d - a c t i o n a nd e n t e r ic - c oa t e d t a bl e ts d e la y t h e r e le as e o f a d ru g f r o m a d o s a ge f or m . Th is de l a y i s i n te nd e d t o p re v e n t d e s t r uc t io n o f t h e d r u g b y g as t ri c j ui c e s , t o p r e v e nt i rr i ta t io n o f th e s t om ac h l in i ng b y th e d r u g , o r t o p r om o te ab s or p t io n , wh ic h i s b e tt e r i n t h e i n te s ti ne t ha n i n t h e s t om ac h . ( a ) E n te r i c -c o a te d ta bl et s ar e c o at e d a nd re m ai n i n ta c t in t he s t om ac h , bu t yi e l d t h ei r i n g re di e nt s i n t h e i n te s ti ne s ( e .g . , Ec o tr i n , Gl a xo S m i th K l in e ). E n t e ri c -c oa t ed t ab le t s a re a fo rm o f d el a y e d- ac t ion t ab l et . H o we ve r , n o t a ll d e la ye d - ac ti o n t ab l et s a re e nt e r ic o r ar e i n te n de d t o pr o du ce an en t e ri c e f f ec t . ( b ) A ge n ts us ed t o c o a t th e s e ta b le ts in c l u de fa t s, f a tt y a ci ds , wa xe s , s h el la c , a nd c e ll ul o s e ac e t a te ph t ha l at e . ( 5 ) S u ga r - c oa t ed an d ch o c o la t e -c o a te d ta b le t s a r e c om p re s s ed t ab le t s t h a t a r e c o a t ed fo r v a ri ou s re as o ns . Th e co a ti n g m a y be ad d ed t o p ro t ec t t h e d r u g f r om a i r a n d h um i di t y , to p ro vi de a b a r rie r t o a d r u g 's ob je c ti o nab l e t a s te or s m el l , o r t o i m p ro v e t he ap p ea r a nc e o f t he t ab l et .

( a ) Ta b le t s m a y b e c oa t ed wi t h a c ol o re d o r an unc o lo r ed s u ga r . Th e p r o ce s s i nc l ud es se a l co a t i ng ( wa t e r p ro o fi n g) , s u b co a t in g , s yr u p c o a ti n g ( f o r s m o o th i ng an d c ol o rin g ) , a n d p o li s hi n g . Th es e s t ep s t ak e p la c e in a s e r ie s o f m ec ha ni c a l l y op e r a te d c oa t in g p an s . ( b ) D i sa d va n t ag e s o f s ug a r -c o at e d t a bl et s i nc l ude t he ti m e a nd e xp e r ti s e r e q ui r e d f o r t he p ro c e s s a n d t h e i nc r ea s e in ta b let s i z e a nd we i g ht . Su g a rc o at e d t ab l et s m a y b e 50 % la r ge r an d h e a v ie r tha n th e o r i gi na l t a bl e ts . ( c ) C h oc ol a te -c o a te d t a bl e ts a re r ar e to d a y . ( 6 ) F il m - co a te d ta b l et s a r e c om p r es s e d t ab l et s th a t a r e c oa t ed wi t h a t hin l a ye r of a wa t e r - i ns ol ub le o r wa t e r -s ol ub l e p ol ym e r ( e .g . , h yd r o xyp r o p y l m e th y l c e l lu lo s e, et h y lc e ll u lo s e , po v i d on e , P E G ) . ( a ) Th e fi lm is u s u a ll y c ol o r ed . It is m o re du r a bl e , l es s b ul k y , a n d l es s t im e c o ns um in g t o ap pl y t h an s ug a r c oa t in g . A l th o ug h t h e f il m t y p ic a ll y i nc r eas es t a b le t we i gh t b y o nl y 2 %- 3 % , i t i nc r e as es fo rm u lat i o n e ff ic i en c y , re s i s t a nc e t o ch ip p in g , a nd ou t pu t . ( b ) F il m - c oa ti n g s ol u ti ons us ua l l y c o nt ai n a f il m fo r m er , an al lo y i n g s u bs ta n c e , a pl as t ic i z e r, a s u r fa c ta n t, op ac i fi e rs , s we e t e ne rs , fl a vo rs , c o lo r s , gl os s a n ts , a n d a v o l a t il e s ol v e n t. ( c ) Th e v o la t il e s ol v e n ts u s ed in th es e s ol u ti o ns a r e e xp e ns i v e a n d p o t en t ia ll y t o xi c wh e n re le a s e d i n to th e a t m o s p h er e . S pe c i f ic al l y fo r m u la t ed a q u eo u s d i sp e r s io n s o f p o l ym e rs ( e. g . , e th yl ce l lu l os e ) a r e n o w a va il a bl e a s a l te r n at i v es t o o rg a nic s o l v en t - ba s e d c o at in g s o lu t io ns . ( 7 ) Ai r s u s pe n si o n -c o a te d t ab l e ts a re fe d i n to a v e r t ic a l c yli n de r an d s u pp o r te d b y a c ol um n of a i r t ha t en t er s f r om th e b o t to m o f t he c y li nd e r . A s t h e c oa t in g s ol u ti o n e nt er s th e s ys te m , i t is r ap i dly a p p li ed t o t he s us p en d ed , ro t at i ng s o lid s (W u r s te r p r oc e ss ) . Ro u n di ng co a ts c an be a p pl i ed in < 1 hr wh e n bla s ts of wa r m ai r a r e re lea s ed in th e c ha m be r . ( 8 ) C h e wa bl e ta bl e ts di s in t e g ra t e sm oo t hl y a nd r ap i dl y wh e n c h e we d o r a l lo we d t o d is s o l v e i n t he m o u th . Th es e ta bl e ts c o n t ai n s pe c i a ll y c o l or e d a n d f l a v o re d m an ni t ol and y i e ld a c re am y b as e . ( a ) C h e wa bl e ta bl e ts a re e s p ec i al l y us ef u l i n f o rm u la t io ns fo r c h il d re n . ( b ) Th e y a r e c o m m on l y us e d f o r m ul ti vi t am in t ab le t s a nd a re us ed f or so m e a n t ac id s a nd an t ib i ot ic s . b . Ta b le t s us e d i n t he o ra l c a v i t y ar e a l lo we d t o d i s s ol v e in th e m ou t h . ( 1 ) B uc c a l a nd s u bl i ng u al t ab l et s a ll o w a bs o r pt i on t h ro u gh th e o r al m u c o s a a f t e r t he y d is s o l v e i n t h e b uc c a l p o uc h ( b uc c a l t ab l e ts ) o r be lo w t h e to n gue ( s u bl in g ua l t a bl e ts ) . Th es e fo rm s a r e u se f ul fo r dr u g s t ha t a r e d es t r o y ed b y g a st r ic ju ic e o r po o rl y a bs o r be d f r om th e i n te s ti nal t r ac t . E xa m p l es i nc l ud e s u bl in g ua l n i t ro gl y c e ri n ta b le t s , wh i c h di s s o l v e p ro m pt l y t o g i v e r ap i d d r ug e f f ec ts , an d b uc c a l p r oge s te r o ne ta b le ts , wh i c h d i s s ol v e s l o wl y . P.68

( 2 ) Tr o c h e s , lo z e n ge s , an d de n ta l c on es di s s ol v e s lo wl y i n t he m o ut h a n d p r o vi de p ri m a r il y l oc al e ff e c ts .

c . Ta b le ts us ed t o p re p ar e s o l ut i on s a re di s s ol ve d i n wa t e r be f o re a d m i ni s t ra ti o n . ( 1 ) E f fe r v e s c en t ta bl e ts a r e pr e pa r ed b y c o m p r es s i ng g ra nu l a r e ff e r ves cen t s a lt s o r o t he r m a t er i al s (e . g . , c i t r ic a c i d , t a r ta r ic a c id , s od i um b ic a r bo n ate ) t h a t r e le as e c a rb o n d io xi d e ga s wh e n t he y c o m e in t o c on t ac t wi t h wa t e r. C o m m e rc i al al k a li n i z in g a n al g es ic ta b le ts a re of te n m a de to e ff e r v es c e t o e n co u ra g e r a pi d d is s o l uti o n a nd a bs or p ti o n ( e .g . , A l ka - S el t z e r , Ba y e r ) . ( 2 ) O t he r ta b le t s us e d t o p r e pa r e s ol ut i on s i nc lu de d i s pe ns i ng ta b le ts , h yp o d er m i c t a bl e ts , a nd t a b le t t r i tu r a te s . 4 . P r oc es s i ng p ro bl e m s a . C ap p in g i s t he p ar t ia l o r c o m p l et e s ep a r at i on of t h e t op o r b ot t om c r o wn f r o m t he m a in bo d y o f t he t ab l et . La m i na t io n i s s e p a ra t io n o f a t ab l et in t o t wo o r m or e d is t in c t l a y er s . Th es e p r ob l em s a re u s ua ll y c au s e d b y e n t r ap m e n t o f a i r d u ri ng p r o c e s s in g . b . P ic ki ng is re m o v al of th e s u r fa c e m a t er i al of a t a b le t b y a pu nc h . S t ic kin g i s a d he s i o n o f t ab l et m a te r i al to a d ie wa l l . Th es e p r o bl em s a re c a us e d b y e xc e s s i v e m o is t u re o r t he i nc lu si on o f s u bs t a nc es wi t h lo w m e lt i ng t e m p e r at u re s i n t h e f o rm u l a ti on . c . Mo t t l in g i s u ne q ua l c ol o r d is t r ib u ti o n, wi t h l i gh t o r da r k a r ea s s ta nd i ng o u t o n a n o t he r wi s e u n ifo r m s u rf ac e . Th is p r ob l em oc c u r s wh e n a d r ug ha s a d if f e re n t c o l o r t ha n t h e t a bl e t e xc i p ie n ts or wh e n a d r u g h as c ol o r ed d e g ra d at i on p ro du c ts . Co l o ra n ts s o l v e t he p ro b lem b u t c a n c re a te ot h e r p r o bl em s . 5 . Ta b le t e v a l ua t io n a n d c o nt r o l a . Th e ge ne r a l a pp ea r a nc e o f ta b le ts is an i m p o r ta n t fa c t o r i n c on s u m e r a cc e pt a nc e . I t a ls o a ll o ws m o ni t o ri n g o f l ot - t o -l o t u n i fo r m i t y , ta bl e t -t o - ta b le t u n i fo r m i t y , a n d e le m e n ts o f th e m an u fa c tu r in g p ro c es s . Th e a p pe a ra n c e o f t h e ta bl e t i nc lu d es v is ua l i d en t it y a nd o v e ra l l a pp e a r an c e . Th e a p pe a ra nc e o f t he ta b le t i s c o n t ro l led b y m e as u re m e n t o f a t tr i b ut e s s u c h as s i z e , s hap e , c o lo r , o d or , ta s te , s u rf ac e , t e xt u r e , p h ys ic a l f la ws , c on s i s t e nc y, an d l e gi b il i t y o f m a rk in gs . b . H a rd n es s a nd r es is tan c e t o f r ia b il i t y a r e n ec es sa r y f o r t a bl e ts t o wi t h s t an d th e m ec ha n ic al s h oc k s of m a nu f ac t u re , p ac ka g in g , a nd sh ip p in g, a n d t o e ns u r e c o ns u m e r a c c e pt a nc e . H a r dn es s i nv o l v e s b o t h t ab le t d i si n te g ra t io n a n d d r ug d i s s ol u ti on . C e rt a in ta b le t s t h at a re in t en d ed to d i ss ol ve s l o wl y a r e m a de h a rd . O th e r t a bl e ts th at a r e i nt e nd e d t o d is s o l ve r a p id l y a re m a de s o f t. F ri a bi l it y i s t he te n de nc y of t h e t ab l et to cr u m b le . ( 1 ) Ta b le t ha r dn es s t es te r s m ea s u r e t h e d eg r e e o f f or c e r eq u ir e d t o b r eak a t a b le t . ( 2 ) F ri a bi la t o rs de t er m i ne f r ia bi l it y b y a ll o wi n g t he t ab l et t o r ol l a n d f al l wi t h i n a r o ta t in g t um b li ng a pp a ra t us . Th e t a bl et s a r e we i gh ed b ef o re an d a f t e r a s pe c i f ie d n u m b e r o f r ot a ti o ns , a nd t he we ig h t l os s i s d et e rm in e d . ( a ) R es is t an c e t o we i g h t l o ss i n di ca t es th e a bi l it y o f t he ta b le t t o wi t hs t an d a b r as io n d u r in g h an d li n g, p ac k a gi n g, an d s h ip pi ng . C om p re s s e d t ab l et s th a t l o se < 0 . 5% - 1% of t he i r we i g h t a re us ua ll y c on s id e r ed ac c e p ta b le .

( b ) S om e c he wa b l e t a bl et s an d m os t e f fe r ve s c en t t a bl e ts ar e h i gh l y f ri a ble a n d re qu i r e s p ec i al un i t p a c k ag i ng . c . Ta b le ts a re r ou ti n el y we i g h e d t o e ns u r e t ha t th e y c o n t ai n t he p ro p e r a m ou n t o f d r ug . ( 1 ) Th e U S P d e fi n es a we i gh t v a r ia ti o n s ta n da r d t o wh i ch t ab le t s m u s t c o nf o rm . ( 2 ) Th e s e s t an d a rd s a ppl y t o ta bl e ts th a t c on t ai n 5 0 m g o r m o r e o f d r ug s u bs ta n c e wh e n t h e d r ug s ub s ta nc e i s 5 0% o r m or e ( b y we i g ht ) of th e d o sa g e f o rm u n it . d . C o nt e nt un i fo r m i t y is e v a l u at e d t o e ns u re th a t e ac h ta bl e t c on t ai ns th e d e si r ed am ou n t o f d r u g s u b s t a nc e , wi t h li t tl e v a ria t i on am on g c on t en t s wi t h i n a b at c h . Th e U S P d e f in es c o nt e nt u ni fo r m i ty t e s ts fo r ta b le ts t ha t c o nt a in 50 m g o r le s s of d r u g s ub st a nc e. e . D is in t eg r a ti o n is e v al ua t e d t o e ns u re t ha t t h e dr u g s u bs ta nc e i s f u ll y a va i la b le fo r di s s ol u ti o n a n d a bs o rp t io n fr o m t he g a st r o in t es ti n al t ra ct . ( 1 ) A ll U S P ta bl e ts m us t p a s s a n of f ic ia l d is in t eg ra t i on te s t t ha t i s c o nd uc t ed in v i t ro wi t h s p e c i al eq u ip m e n t . ( a ) D is in t eg r a ti o n t im es fo r u nc oa t ed U S P t a bl e ts a r e a s l o w a s 2 m in ( n i t ro g l yc e r in ) to 5 m i n (a s pi r in ) . Mo s t h a ve a m axi m u m di si n te g r at i on ti m e o f le s s th a n 3 0 m i n . ( b ) B uc c a l t a bl e ts m us t d i s i n te g ra t e wi t hi n 4 hr . ( c ) E n te r ic -c o at e d t ab l ets m u s t sh o w n o e v i d en ce o f d is in t eg r a ti o n a ft e r 1 h r in si m u la t e d g as t ri c f lu i d . I n si m ul at e d i nt e st i na l fl u id , t h e y s h ou ld d i si n te g ra t e i n 2 hr pl us t h e ti m e s p ec if i ed . P.69

( 2 ) D is s o l ut io n re q ui r em e n ts in t he U S P h a ve rep l ac e d e ar l ie r di si nt e g ra ti o n r e q ui r em e nt s f o r m an y dr u g s . f . D is s ol u ti on c h a ra c t e r is t ic s a r e t es te d to de t e rm i ne d ru g a bs o rp t io n a nd p h ys io l og ic a v ai la b il i t y . ( 1 ) Th e U S P g i v es s t a nda r d s f o r t ab l et di s s ol u ti on . ( 2 ) A n i nc r ea s e d e m p h as i s o n te st i ng ta b le t d is sol u t io n a nd de t e rm in i ng d r u g b io a v a il ab i li t y ha s in c r ea s e d t h e us e o f s o ph i s t ic a te d te s t i ng s y s t em s . J . A e ro s o l p r od uc t s 1 . I nt r od uc t io n . Ae r os ol p r o du c ts , o r a e r os ol s , a re p r es s u ri z e d do s a g e f o r m s . Th e y a r e d es i gn ed t o d el i v e r d r ug s ys t em ic a ll y o r t o pi c a ll y wi t h t he a i d o f a li q ue f ie d o r p r o pe l le d g as ( p ro p el la n t ). Ae r o s o l p r od uc t s co ns is t o f a p r ess u ri z a b le c o n ta in er ( t i n- p la t ed s t ee l , a lu m in u m , gl as s , o r p la s ti c ); a va l v e t ha t al lo ws t h e p r es s u r i z e d p r od uc t t o be exp e l l e d f ro m t he c o n ta ine r ( e i th e r c on t in u ou s l y o r i nt e r m i t te n tl y ) wh e n t he ac t u a to r is p r es se d ; a nd a d i p t u be th a t c on v e y s the f o rm ul a ti o n f r om t h e bo t t om of th e c o nt ai n e r t o t h e val v e as s e m b l y . Ae ro s ol s a r e p r ep a re d b y s pe c ia l m et h od s ( c o l d f il li ng , p r e ss u re fi ll i ng ) be c a us e o f th e g as e ou s c o m po ne n ts .

2 . S y s te m i c o r p u lm on a ry d r u g d e li v e r y is p ro v i de d b y a e r os ol d ru g d el i ve r y s ys t em s , o r m e t e re d d os e i nh al e rs ( MD I s ) . Th e s e d e v ic es al l o w a dr u g t o b e i n ha l ed as a f in e m is t o f d r u g o r d r u g -c on t ai ni n g p a r ti c l e s . MD I s u se s p ec i a l m e te r i ng v a l v es to re g ula t e th e a m o un t of f or m u la t i on an d d r ug t ha t i s d i sp e ns ed wi t h e ac h d o s e ( i .e . , e ac h a c t u at i on of t h e c on t ai ne r ) . Ae r os ol p r o du c ts a r e u s e d fo r top i c a l d r ug de l i v e r y. Th e fo r m ul a ti on s r a ng e f r om s o lu t io ns to di s p e rs i on s . Me t e r i n g val v e s m a y a lso b e us e d wi t h t op ic a l a e r os ol p ro d uc ts to r eg ula t e th e a m o un t of d ru g ap p li e d p e r a pp li c a t io n . 3 . P r op el l an ts us e d i n ae r o s o l p r od uc t s a . C om p re s s e d g as es i nc l ud e c a rb on di o xi d e , n i tr o g en , an d n i tr o us o xi d e. A e r o so l p r od uc t s t ha t c on t a in c om p r es s e d g as ten d to lo se p re s s u re o v e r t i m e as th e p r od u c t is d is p en s e d . Th e d ro p i n p re s s u r e r e fl ec ts t he e xp a n s i on of th e he ad s p a c e in th e c on t ai n e r ( i .e . , i n cr e as e i n t he v o l um e t h a t t h e g as c an oc c u p y ) a s f o rm ul a ti o n is wi t h d ra wn f o r us e . F o r t hi s r e a so n , h ig he r in i ti al p res s u r es a re t ypi c al l y u s ed wi t h c om p re s s ed ga s b a se d s y s te m s th a n wi t h l i qu e fi ab l e g as - ba s e d f or m u la ti o ns . b . Li q ue f ia b le ga s e s i nc lu d e s at u r at e d h yd r oc a rbo n s ( n -b u t an e , is o bu t an e, p r o pa n e ); c h lo r o fl uo r oc ar b o ns ( C F Cs ) , i nc lu d in g t e t r af l uo r od ic h lo r oe t ha ne ( p r o pe ll a nt 1 14 ) , d ic hl o ro d i fl uo r om e th a ne ( pr o pel l a n t 12 ) , a n d t r i c h lo r o fl u o ro m e t ha ne (p r o pe l la n t 1 1 ); di m e t h yl e t h e r; an d h yd r o f lu o ro c a r b on s , s u c h as 1 ,1 , 1, 2 - fl uo r o et h ane ( p ro p el la n t 1 3 4a ) a n d 1 , 1 d i f lu o ro e th a ne ( pr o pe ll an t 15 2 a ). Th e n e ga t i v e ef f e c t of ol d e r C F C s o n a t m o s p h e ri c o z o ne an d th e po t en t ia l f o r g lo b al wa r m in g l ed t o t he wo r l d wi d e r e du c t i on in CF C p r od uc t io n u n de r th e Mo n t r e a l P ro t oc ol . Th is p l an ca ll e d f o r a ge ne r a l b a n o n C F C p ro d uc ti o n i n in du s t ri al i z e d co u nt r i es b y J an u a r y 1 9 96 . As a re s ul t , t h e us e o f C F Cs in p h a rm ac eu t ic al p ro du c ts i s b e in g p h as ed ou t . Te m p o ra r y e xe m p ti o ns f o r C F C s in MD I s wi l l e ve n t ua ll y l a ps e ( in 20 08 ) as s t a bl e, s a f e, an d ef f e c t i v e a l te r na t i ve f o r m u l at io n s a re de v e l ope d wi t h m o re ac c e p ta bl e p r o pe ll a nt s ( e .g . , h yd r o f lu o ro c a r b on s ) . 4 . A d van t ag es o f a e ro s o l p r o du ct s i nc lu d e t he c on v e n i en c e of pu s h - b ut t on d i sp e ns in g o f m ed ic a ti o n a n d t he st a bi li t y a ff o r ded b y a c lo se d , p r ess u r i ze d c o nt a in e r t h at m i ni m i z e s t h e l ik el i ho od o f t am pe r in g an d p r o te ct s t h e c o nt e nt s f r om li gh t , m oi s t u r e , a i r ( o xy g e n ) , an d m i c r ob ia l c on t am in a ti o n. A e r o so l f o rm ul a ti o ns a n d p ac k a g in g c om po n en t s (v a l v e s , a ct u at o rs ) pe r m i t a wi d e r an ge o f p r od uc ts t o be di s p en se d as s p rays , f oa m s , o r s em is o li ds . 5 . Th e pr i nc ip al di s a d v an t a ge of ae r os o l p r od uc ts is en v i r on m e n ta l (e . g. , d i sp os a l o f p r es s u r i z ed p a c k ag es , ve nt i ng of p rop e l l a nt s t o th e a t m o s p h e re ) . K . C o n t ro ll e d -r e le as e d os a ge fo r m s 1 . I nt r od uc t io n . Co n t ro ll ed - r e le as e d os a ge fo r m s a r e al s o k n o wn as d e la ye d - r el ea s e , s us t ai ne d - ac t io n , p ro l on g ed - ac tio n , s us t ai ne d - r el ea se , p r o lo n ge d - re l ea s e , t im e d- r e l ea s e , s lo w- r e l e as e , ext e n d e d - ac t io n , a nd e xt e n d e d - re l ea s e fo r m s . Th e y a r e de si g ne d t o re le a s e d ru g s ub s t a nc e s l o wl y t o p r o v id e p r o lo nge d ac ti o n i n t he bo d y .

P.70

2 . A d van t ag es o f c o n t ro lle d - r el e as e f o rm s a . F e we r pr o bl em s wi t h p a t ie n t c o m p l ia nc e b . U se o f le s s to t al d ru g c . Fe we r l oc a l o r s y s te m ic s i de e ff ec t s d . Mi n i m a l d r u g ac c u m u la t i on wi t h l o ng - t er m d os a g e e . F e we r pr o bl em s wi t h p o t en t ia t io n o r l o ss o f d ru g ac ti vi t y wi t h lo n g -t e rm use f . I m p r o v ed t re a tm en t ef fi c ie nc y g . Mo r e r a pi d c on t r ol of th e pa t ie n t 's c o nd i ti o n h . Le ss fl uc t ua t io n i n d r ug l e v el i . Im p r o v ed bi oa v a i la b il ity f o r s o m e d ru gs j . Im p r o v ed ab il i t y to p rov i d e s p ec ia l e f fe c ts (e . g., m or n in g re li e f o f a r t hr i ti s b y b e dt im e d o s i ng ) k . R ed u c e d c os t 3 . S us t ai ne d - re l ea s e fo rm s c an be g ro up e d a c c or d i ng t o t he i r p h a rm ac e ut ic al m e c h a nis m . a . C oa t e d b ea ds or g ra nu l es ( e. g ., S pa ns u le s, G la xo S m i t h K li ne ; Se q ue ls , W ye th ) p r o du c e a b lo o d l e v e l p r o fi le s im i la r to tha t ob t ai n ed wi t h m ul t ip l e d o si n g. ( 1 ) A s o lu ti o n o f t h e d r ug s u bs t a nc e i n a n o na que o us s o l ven t (e . g ., al c o ho l ) i s c oa t ed on t o s m a ll , i n er t b ea ds , o r g ra n ul es , m a d e o f a co m b in a ti o n o f s u ga r an d s ta r c h . W hen t h e d r u g d os e is la r g e, th e s t a rt i ng g ra nu l es m a y b e c om p os ed o f t he d ru g i t s e lf . ( 2 ) S om e o f t h e g r an ul e s a r e l e ft un co a te d to p rov i d e im m e di a te r el ea se o f t h e d r u g. ( 3 ) C o at s o f a li pi d m a ter i a l ( e .g . , b e es wa x) o r a c e ll ul os ic m a t e ri al ( e. g . , e t h ylc e ll ul os e ) a r e a p pl ie d to t he re m a i ni n g g ra nu l es . So m e g ra n ul es r e c ei ve fe w c o a ts , a nd s o m e r ec e i ve m a n y. Th e va r i o us c o at i ng th ic k n es s es p r o du c e a s us ta i ne d - re l ea s e e f fe ct . b . Mi c r o en c a p s u la t io n i s a p ro c e ss b y wh ic h s ol id s , l iq u id s , o r g as es ar e e n ca se d i n m ic r os c o pi c c a ps ul es . Th in c o a ti ng s o f a “ wa l l ” m a te r ia l a r e f o r m e d a r ou n d t h e s u bs ta n c e to be en c ap s u la t ed. ( 1 ) C o ac er v a t io n i s t h e m os t c om m o n m e th o d o f m ic r o en c a ps u la ti o n. I t o cc u rs wh e n a h y d r op hi l ic s u bs t an ce is a d de d to a c o l lo id a l d r ug di sp e rs io n a n d c au s e s l a y e ri n g a nd t h e f o rm a ti on o f m i c ro c ap s ul es . ( 2 ) Fi lm - f o rm in g s ub s ta nc es t ha t a r e u s e d a s t h e c o at i ng m a te r i al i n cl ud e a va r i e t y of na t u ra l a n d s yn t h et ic po l ym e r s . Th e se m a te r i al s in c l u de s h el l ac s , wa xe s , g e la t in , s ta r c h es , c el l ul os e a c e t at e p h th a la t e , a nd e th y l c e ll u lo s e . A f t e r t h e c oa t in g m at e ri al d is s o l v es , a ll o f t he d rug i ns id e t h e m i c ro c a ps u le i s i m m ed i at e l y a v a i la bl e f o r di s s ol u ti o n a nd ab s o rp t i on . Th e t hi ck n es s o f th e wa l l c an v a r y f ro m 1 to 20 0 m m , d ep en d in g o n t he am o un t o f c o at i ng m a te r i al u s ed (3 % - 30 % o f t ot al we i g h t) .

c . Ma t r i x t a b l et s u s e in s o l ub l e p la s t ic s (e . g. , p o ly e t h yl e ne , p o l yv i n y l a c et a te , po l y m e t ha c r y la te ) , h y d ro p hi li c p ol y m e rs ( e . g ., m e t h y lc el lu l os e, h yd r o xyp r o p y l m et h y lc e llu l os e ) , o r f a tt y c om po u nd s (e . g. , va r io us wa xe s , g l yc e r y l t r is te a r at e ) . E xa m p le s i nc lu d e G r a du m e t ( A b b ot t ) an d Do s p a n ( A ve n t is ) . ( 1 ) Th e m os t c om m o n m e t h od of p re p ar a ti o n is m i xi n g of t he dr u g wi t h th e m a t ri x m a t e ri a l f ol lo we d b y c om p re s s io n o f th e m a t e ri a l i nt o ta bl e ts . ( 2 ) Th e pr im a r y do s e , or t h e p o r ti o n o f t he d ru g to b e re l ea s e d i m m ed ia t ely , i s p l ac ed on th e ta bl e t as a l a y e r, o r c oa t . Th e r es t of th e d o s e is re le as ed s l o wl y f r om th e m at r i x. d . O sm o ti c s y s t e m s i nc lu d e t h e O r o s s y s t em ( A lz a ) , wh i c h i s a n o ra l o sm o ti c p um p c om po s e d o f a c o r e t a bl e t a nd a s e m ip e rm ea b le c o at i ng tha t h a s a s m a ll ho l e ( 0 .4 m m in di am e te r ) fo r dr u g exi t . Th e h o le is p ro du ce d b y a l as e r b ea m . E xa m p le s i n c l ud e G lu co t r ol XL ( gl ip i z i de e xt e n d ed - r el ea s e t a b le ts , P fi z e r ) a n d P r oc a r d ia XL ( n if e di pi n e e xt e n d e d- r e le as e t a bl e ts , P f i ze r ) . ( 1 ) Th i s s y s t em r eq ui r es o n l y osm o ti c p r es su r e t o b e e f f ec ti v e . It is e ss e nt i al l y in d ep en d en t o f p H c ha n ge s i n t he en v i r o nm en t . ( 2 ) Th e dr u g - re le as e ra te c a n b e c h an ge d b y c han g in g th e t a bl e t su r f ac e a r e a , t he na t u re of t he m e m b ra ne , or t he di am e ter o f th e d r ug - r el e as e a p e r tu r e. e . I on - e xc h an g e r es i ns c a n be c om p le xe d wi t h d ru g s b y p as s a ge of a c a ti o ni c d r ug s o lu t io n t h ro u g h a c ol um n t h at c o n ta i ns th e re si n . Th e d ru g i s c om p le xe d t o th e re s i n by r e p l ac em en t o f h y dr o ge n at om s . E xa m p l es i n cl ud e Io n am i n c a ps ul es ( C el l te c h ; re s i n c om pl exe s o f p he n te r m i ne ) an d t h e Pe n nk in e ti c s y s t em (C e l l te c h ) , wh ic h i nc o r po ra t es a p ol ym e r b a r ri e r c o at i ng an d b e ad te c h n ol o g y in ad di t io n to th e i on - e xc h a n ge m ec h an is m . P.71

( 1 ) A f te r th e c om po n en ts a r e c om pl e xe d , t he re s in - d r ug c o m p le x i s wa s h ed a n d t a bl e te d , e nc ap s u l ate d , o r s u sp en d ed in an aq u e ou s ve h ic le . ( 2 ) R el e as e o f d r ug f r om t h e c om pl e x d e p en ds on t h e i on ic en v i r o nm en t wi t h i n th e g as t r oi n te s ti na l t ra c t an d o n th e p r op er t i es of t he re s i n . Us ua l ly , r e l ea se is gr e at e r i n t h e h i gh l y ac id ic s t om a ch tha n in th e l es s a c i di c sm al l i n t es ti n e. f . C o m p le x f o r m a ti on is u s ed fo r c e r ta i n d r ug s ub s ta nc e s t ha t c om bi n e c h em ic al l y wi t h o t h er age n ts . Fo r e xa m pl e , h y d r ox y p r o p y l - β - c y c l o de xt r i n f o r m s a c h em ic a l c o m p l ex t h a t c an be on l y sl o wl y s ol u bl e f r om bo d y fl u id s , d e p en di n g o n t he p H o f th e en v i r on m e n t . Ta n n ic a c id (i . e ., t an na t es ) c om p le xe s wi t h t he am ino g r ou ps of we a k b as es d i s s ol ve at a s lo w r a t e i n t h e g as t r oi n te s ti na l t r ac t, t h er e b y p r o v i di ng f o r a p r o lo n ge d re le as e o f dr ug . E xa m p l e s o f t h e l at t e r i nc l ud e b r om ph e ni r am in e ta n n at e ( Br o v e x, A t h l on ) a n d c hl o rp h en i ra m i n e/ p he n y l e ph r in e t a nn a te s ( Ry n a t a n, W alla c e ) . P.72

STUDY QUESTIONS D i r e c t i on s fo r q ue s t io ns 1 - 28 : E a c h o f t he qu es t i o ns , s ta t em en t s , o r i n co m p l et e s ta t em e nt s i n t h is s ec t io n c an be c o r re c tl y a ns we r e d or c om p le t ed b y on e o f t h e s u gg es t ed an s we r s o r phr a s es . Ch oo s e t he be s t a n s we r . 1 . W hi c h s u bs t an c e i s c l a ss i f ie d a s a w e ak e le c t r o l yt e ? ( A ) g lu c o s e ( B ) u r ea ( C ) e p he d ri n e ( D ) s od i um c hl o ri d e ( E ) s uc ro s e V i e w A n s we r 1 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 2 . T h e p H va l u e is ca l cu l a te d m a t h em a ti c al l y a s t h e ( A ) l og of t he h y d ro xy l i o n ( O H - ) co nc e nt r a ti on . -

( B ) n eg a ti v e lo g o f th e OH c o n c e n tr a ti o n. +

( C ) l og o f t he h y d ro g en io n ( H ) c on c en t ra t io n . +

( D ) n e ga ti v e l og of th e H c o nc en t r at io n . +

-

( E ) r a ti o o f H / O H c on c en t r a ti o n. V i e w A n s we r 2 . T h e a n sw e r i s D [ se e] . 3 . W h ic h p r o p e r t y i s c l a ss i f ie d a s c o l li g a ti ve ? ( A ) s ol ub i li t y of a s ol u te ( B ) o s m ot ic p re s s u re +

( C ) h y d r og e n i on ( H ) c on c en t r at i on ( D ) d is s o c i a ti o n o f a s olu t e ( E ) m i s c i bi li t y o f t he li q ui d s V i e w A n s we r 3 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 4 . T h e c o ll i g a t i ve p r o pe r t i e s o f a s o l u ti o n a r e re l a ted t o t he ( A ) p H of th e s o lu ti o n. ( B ) n um be r of io ns in t he s ol u ti o n. ( C ) t o ta l n um b e r o f s ol ute p a rt ic l es i n t h e so l ut i on . ( D ) n um b er o f u ni on i z e d m o le cu l es i n t h e s o l ut i on. ( E ) p K a o f t h e s o l ut i on . V i e w A n s we r 4 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 5 . T h e p H o f a b u f fe r s ys t e m c a n b e ca l cu l a te d w i th t h e ( A ) N o y e s -W hit n e y e q ua ti o n . ( B ) H e nd e rs o n - Ha s s el b al c h e qu a ti o n. ( C ) Mi c h a e li s- Me n t e n e qu a t io n . ( D ) Yo u n g e q ua t io n . ( E ) S t ok es eq u at i on . V i e w A n s we r 5 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 6 . W h ic h m e c ha n is m i s m o s t o f t e n re s po n s ib l e f o r ch e m ic a l d e g ra d a ti o n ? ( A ) r ac em i z a ti o n

( B ) p ho t ol y s is ( C ) h y d r ol y s is ( D ) d ec a rb o xy l a t i o n ( E ) o xi d a t io n V i e w A n s we r 6 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 7 . W h ic h e q u a ti o n i s u s ed t o p r e d i ct t h e s ta b i li t y o f a d r u g p r o du c t a t r o om t e m pe r a t u re f r om e x p e ri m en t s a t ac c el e ra t e d te m pe r a t u re s ? ( A ) S t ok es eq u at i on ( B ) Yo u n g e q ua t io n ( C ) A r r h en iu s e q ua t io n ( D ) Mi c h a e li s- Me n t e n e qu a t io n ( E ) H i xs o n - C r o we l l e qu at i o n V i e w A n s we r 7 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . k kk 8 . B a se d o n t h e r e la t i o n b e tw e e n t h e d eg r e e o f io n i z a t i on a nd t he so l u bi l i t y o f a w e ak ac i d , t h e d r u g as p i r in ( p K a 3 .4 9 ) w i l l b e m os t so l u bl e a t ( A ) p H 1. 0 ( B ) p H 2. 0 ( C ) p H 3. 0 ( D ) p H 4. 0 ( E ) p H 6. 0 V i e w A n s we r 8 . T h e a n sw e r i s E [s e e] . 9 . W h ic h s o l u t io n i s us e d a s a n as t r i n ge n t ? ( A ) s t ro ng io d in e s ol u ti on U S P ( B ) a lu m i n um a c e t a te top i c a l s ol u ti on U S P ( C ) a c e t ic a c i d N F ( D ) a r om a ti c am m o n ia s p i r it U S P ( E ) b en z a lk o ni um c h lo r ide s o l ut i on N F V i e w A n s we r 9 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 1 0. T he pa r t i c le s iz e o f th e d i s pe r s e d s ol i d i n a s us p e ns i o n i s u s ua l l y g r e a t e r t ha n (A) 0.5 µm (B) 0.4 µm (C) 0.3 µm (D) 0.2 µm (E) 0.1 µm V i e w A n s we r 1 0 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 1 1. I n t h e e x t em p o ra n eo u s p r e p a r at i o n o f a s us p en s i o n, le vi g a t i on i s u sed t o ( A ) r e du c e th e z e ta po t en t i al . ( B ) a v o id ba c te r ia l g r o wt h . ( C ) r e du c e pa r t ic le s i z e . ( D ) e n ha nc e v is c os i t y . ( E ) r e du c e v i s c os it y . V i e w A n s we r 1 1 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 1 2. W hi c h c o mp o u nd i s a n a t u r al em u l si f yi n g a g en t ? (A) acacia ( B ) l ac t os e

( C ) p ol y s o rb a te 2 0 ( D ) p ol y s o rb a te 8 0 ( E ) s or b it a n m o n op a lm ita t e V i e w A n s we r 1 2 . T he a nsw e r i s A [ se e] . A c ac i a ,P .7 3

1 3 . Va n is h i ng c r ea m i s a n o in t me n t th a t m a y b e c la s si f i ed as ( A ) a wa t e r -s ol u bl e b as e. ( B ) a n o le a gi no u s b as e. ( C ) a n a bs o rp t io n b a s e . ( D ) a n e m u ls i on ba s e . ( E ) a n o le ic ba s e . V i e w A n s we r 1 3 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 1 4. R e ct al s u pp o si t o r i es i n t e nd e d f o r ad u l t u s e u s u al l y w ei g h a p p ro x im a t e l y ( A ) 1 g. ( B ) 2 g. ( C ) 3 g. ( D ) 4 g. ( E ) 5 g. V i e w A n s we r 1 4 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 1 5. I n t h e f u s i on me t h od o f m a k in g c o c oa bu t t e r s up p o s it o r i es , w h ic h s u bs t a n ce is mo s t l i ke l y t o b e us e d to lu b r i ca t e the m ol d ? ( A ) m i n e ra l o il ( B ) p r op y l e ne gl y c ol ( C ) c et y l al c o h ol ( D ) s te a r ic a c i d ( E ) m ag ne s i um s i li c a t e V i e w A n s we r 1 5 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 1 6. A ve r y f i n e p ow de r e d c h e mi c al i s d e fi n ed as o n e th a t ( A ) c om pl e te l y pa s s es thr o u gh a # 80 s i e v e . ( B ) c om pl e te l y pa s s es thr o u gh a # 12 0 s ie v e . ( C ) c om pl e te l y pa s s es thr o u gh a # 20 si e ve . ( D ) p as s e s t h ro u gh a # 60 si e ve a n d n ot m o r e t h an 4 0% th r o ug h a #100 sieve. ( E ) p as s e s t h ro u gh a # 40 s i e v e a n d n ot m o r e t h an 6 0% th r o ug h a # 6 0 s ie v e . V i e w A n s we r 1 6 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 1 7. W hi c h t e c hn i q ue is t yp i c a l l y u s e d t o mi l l ca m p ho r ? ( A ) t r it u r at i on ( B ) l e v ig a ti o n ( C ) p ul v e r i z a ti o n b y in t e rv e n t i on ( D ) g e om et r ic di lu t io n ( E ) a t t ri ti o n

V i e w A n s we r 1 7 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 1 8. T he d is p e ns i n g p h a r ma c is t us u a ll y b l e n d s po t e nt p ow de r s w i th a la r g e a mo u n t o f d i l u en t b y ( A ) s pa t ul a ti on . ( B ) s i f t in g . ( C ) t r i tu r a ti on . ( D ) g e om et r ic di lu t io n . ( E ) l e v ig a ti o n. V i e w A n s we r 1 8 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 1 9. W hi c h t yp e o f p a p e r b e s t p r o t ec t s a d i vi de d h yg r o s c o p i c p ow d e r? ( A ) wa xe d p a pe r ( B ) g la s s in e ( C ) wh i t e bo n d ( D ) b lu e b o nd ( E ) v e g e ta bl e p a rc hm e nt V i e w A n s we r 1 9 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 0. W hi c h c a ps u l e s iz e h as t h e sm a ll e s t c ap a ci t y? (A) 5 (B) 4 (C) 1 (D) 0 ( E ) 0 00 V i e w A n s we r 2 0 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 2 1. T he sh e l l s o f s o f t g e l a ti n ca p su l es ma y b e m ad e e l as t i c o r p la s tic - l i ke b y t h e a d d i t io n of ( A ) s or b it o l. ( B ) p o v id o ne . ( C ) p ol y e t h y l en e g l y c o l (P E G ) . ( D ) l ac t os e. ( E ) h y d r o xy p r o p y l m e t h y lc e ll ul os e . V i e w A n s we r 2 1 . T he a nsw e r i s A [ se ea n d] .2 2 . T he U n i te d S ta t e s P h a r m ac o pe i a ( U S P ) con t e n t u n i fo r m i t y t e s t f o r t a b l et s is us e d t o e n s u re w h i ch q ua l i t y? ( A ) b io e qu i v al e nc y ( B ) d is s o lu t io n ( C ) p o te nc y ( D ) p u ri t y ( E ) t o xi c i t y V i e w A n s we r 2 2 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 2 3. Al l o f t h e f ol l ow i ng s t a t em e n ts ab o u t c he mi c a l d e g ra d a ti o n a r e t rue e xc e p t ( A ) a s t em pe r a tu r e i nc r ea s es , d e gr a da t io n d ec r ea s es . ( B ) m os t d r ug s d eg r ad e b y a f ir s t- o r de r pr o ce s s . ( C ) c he m i c a l d e gr a da t ion m a y p r od uc e a t o xi c p ro d uc t . ( D ) c he m i c a l d e gr a da t ion m a y r e s u l t in a l os s o f a c ti v e in g r ed ie n ts . ( E ) c he m i c a l d eg r a da t ion m a y a f fe c t t he th e r ap eu t ic ac t i v it y o f a drug.

V i e w A n s we r 2 3 . T he a nsw e r i s A [ se ea n d] .k A e

-Ea/RT

k A E a RT 2 4. Al l

o f t h e f o l low i n g s t a te me n t s c o nc e r n in g z e r o -or d e r d eg r a d at i o n a r e t r u e e x c ep t ( A ) i ts r at e i s i nd e pe nd en t o f t he c o nc en t r at i on . ( B ) a pl ot o f c o nc e nt r a ti on ve r s u s t im e yie l ds a str a i gh t l i ne on r e c ti li n ea r pa p er . ( C ) i ts ha l f -l i fe is a c h ang i ng pa r am e te r . ( D ) i ts c o nc e nt r a ti on r em a i ns un c h a ng ed wi t h r esp e c t t o t im e. ( E ) t h e s l o pe of a p lo t o f c on c e n t ra t io n ve rs us tim e y ie l ds a r at e c o ns ta n t . V i e w A n s we r 2 4 . T he a nsw e r i s D [ se e] . C t P . 74

2 5 . Al l o f t h e f o l low i n g s t a t em e n ts ab o u t f i r s t -o r d e r de g r a da t i on a r e t r u e ex c ep t ( A ) i ts r at e i s d ep e nd en t o n th e c on c en t ra t io n . ( B ) i ts ha l f- l if e i s a c h ang i ng pa r am e te r . ( C ) a pl o t o f t h e l og a ri t hm o f c o nc e nt r a ti o n v e r sus t im e y i e ld s a s t r ai g ht li ne . ( D ) i ts t 9 0 % is in d ep e nd en t o f t he c o nc en t r at i on . ( E ) a pl ot o f t he lo g a ri thm o f co nc e nt r a ti o n v e r s us t im e a ll o ws th e r a t e c on s ta n t t o b e d et e rm i ne d . V i e w A n s we r 2 5 . T he a nsw e r i s B [ se e] . t k t2 6 . A sa t i s fa c t o r y s u p p os i t o r y b a s e m us t m e e t a l l o f th e fo l l ow ing c r i t e ri a e x ce p t ( A ) i t s ho ul d h a v e a n ar ro w m e l ti n g r a ng e . ( B ) i t s ho ul d b e no ni r r it at i n g a nd no ns e ns it i z i ng . ( C ) i t s ho u ld di s s ol v e o r d i s i n te g ra t e r a pi dl y i n t he b od y c a v it y. ( D ) i t s ho u ld m e lt < 3 0 ° C. ( E ) i t s ho ul d b e i n e rt . V i e w A n s we r 2 6 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 2 7. C o co a b u t t e r ( t h e o b ro m a o i l ) e xh i b its a l l o f th e fo l l ow in g p ro p e r t ie s ex ce p t ( A ) i t m el ts a t t em pe r a tur e s b e t we e n 3 3 ° C a nd 35 ° C . ( B ) i t i s a m i xt u r e o f gl y c e r i de s . ( C ) i t i s a p o l y m o r ph . ( D ) i t i s u s e f ul i n fo r m u lat i n g r ec t al s u pp os i to r ie s . ( E ) i t i s s o l ub le in wa t e r . V i e w A n s we r 2 7 . T he a nsw e r i s E [s e e] . T he o b r oma c ac a o. 2 8. U n i t e d St a t es P ha r m aco p e ia ( U S P ) te s ts t o e ns u r e th e qu a li t y o f d r u g p r o d u c ts in t ab l e t f o r m i n c lu d e a l l o f th e fo l l ow i ng e xc ep t ( A ) d is in t eg r a ti on . ( B ) d is s o lu t io n . ( C ) h a rd n es s a nd f ri ab i li ty. ( D ) c on t en t u n if o rm i t y . ( E ) we i g h t v a ri at i on .

V i e w A n s we r 2 8 . T he a nsw e r i s C [ se e] . D i r e c ti o ns f o r qu e s ti o ns 2 9 - 42 : Th e q u es ti o ns and i nc om pl e te s t a te m e n ts i n t h is s ec t io n c an be c o r re c tl y a ns we r e d o r c om p le t ed b y on e o r m o re o f th e s ug g es te d a ns we r s . C h o os e th e a ns we r , A- E . 2 9 . Fo r m s o f w a te r t ha t a r e su i t ab l e f o r us e i n p a r e n te r a l p r e pa r a t i on s i n c l ud e I . p u r if i e d w a t e r U S P. I I . w a te r f o r in j ec t i on US P . I I I . s t e r i le w a te r f o r i n je c t i on U S P . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 2 9 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 3 0. T he pa r t i c le s in an i de a l s u s pe n si o n s h o ul d s a t is f y w h ic h of t he f o ll ow in g c r i te r i a? I . T he i r si z e s ho u l d b e u n i f o r m. I I . Th e y s h o u l d b e s t a t io n a r y o r m o ve r a n do m ly. I I I . Th e y s h o u l d r e ma i n d i s c re t e . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 0 . T he a nsw e r i s E [s e e] . 3 1. T he se d i me n t a ti o n o f p a r t i c le s i n a s us p en s io n ca n be mi n i mi z e d b y I . a dd i n g s od i u m b en z oa t e . I I . i nc r e as i ng t he vi s c os i t y o f t h e su s pe n s io n . I I I . r ed u ci n g t h e p a r t ic le s iz e o f t he ac t i ve in g re d i en t . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 1 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 3 2. I ng r ed i e n ts t ha t ma y b e u s e d a s s u sp e nd i n g a ge n t s i n c lu d e I . m et h yl c e l l u l os e . I I . ac a ci a . I I I . ta l c. A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t

V i e w A n s we r 3 2 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 3 3. M e c ha n i sm s th a t a r e t h o u g ht t o p r o vi d e s t a bl e em u l si f i ca t i on s i n c lud e t he I . f o r ma t i on o f i n t e r fa c ia l f i lm . I I . l ow e ri n g o f in t e r f ac ia l t en s i on . I I I . p re s en c e o f c h a rg e o n t he i on s . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 3 . T he a nsw e r i s E [s e e] . 3 4. N o ni on i c su r f a ce - ac t i ve a g e n ts us e d a s s yn t h e t i c em u l si f i e rs i nc l ud e I . t r a ga c an t h . I I . so d i um la u r yl s u l f a te . I I I . s o r b i ta n e s t e rs ( S pan s ) . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 4 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 3 5. Ad va n t a g e s o f s ys t e m i c d r u g ad m i ni s t r at i o n b y r e c t a l s u pp o si t o r ie s inc l u de I . a vo i da n ce o f f i r s t -p as s e ff e c ts . I I . su i t ab i l i t y w h en t he o r a l r o ut e is no t f ea s ib le . I I I . p re d ic t a bl e d ru g r ele a s e a nd a bs o r p ti o n . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 5 . T he a nsw e r i s C [ se ea n d] .3 6 . T ru e s ta t em e n ts a b o u t t h e m i ll i n g o f p ow d e rs i nc l ud e I . a fi n e p a r t ic l e s iz e i s e s se n t ia l if t he l ub r i c an t i s t o f un c t io n p r o p e r l y. I I . an i nc r e as e d s u r fa c e a r e a m a y e n h a n c e th e d i s so l u t io n r at e . I I I . m i l li n g m a y c a u s e de g r a da t i o n o f th e r mo l ab i l e d r u g s. A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 6 . T he a nsw e r i s E [s e e] . P . 75

3 7 . Su b s ta n ce s u s ed t o i n s ul a t e p ow de r c om po n e n ts t ha t l iq u e f y w h en m i x ed i nc l ud e I . t a lc . I I . ka o l in . I I I . li g h t m ag n es i um o xid e . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 7 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 3 8. A c e ra m i c m o r ta r ma y b e p r ef e r a bl e to a g l ass m o r ta r w h e n I . a vo la t i le o il i s a dd e d t o a p ow d e r m ix t u r e . I I . co l o r ed su b s ta n ce s ( d ye s ) a r e m ix e d i n t o a p ow d e r . I I I . c o mm i n ut i o n i s d e sir e d i n a d di t i on t o m i xi ng . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 8 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 3 9. D i vi de d p ow de r s m a y b e d is p en s ed i n I . i nd i vi d u al - d os e pa cke t s . I I . a b u lk co n t ai n e r . I I I . a p e r fo r a t ed , s i f t e r -t yp e c o n t a i ne r . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 3 9 . T he a nsw e r i s A [ se ea n d] .4 0 . T ru e s ta t em e n ts a b o u t t h e f u nc t i o n o f ex c i p ie n ts u se d i n ta b l et f o r m u la t i on s i n c lu d e I . b in d e r s p r o mo t e g r a nu l a t i on du r i n g t h e w et g r a n u la t i on p r oc e ss . I I . g li d an t s h e l p p r om o te t h e f l ow of t he t ab l e t g r a n u la t i on d u r in g m a n u fa c tu r e . I I I . lu b r ic a n ts h el p th e p a t i en t sw al l ow th e ta bl e t s . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 4 0 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 4 1. W hi c h m a nu f a c tu r i n g va r i a b l e s w o u ld b e l i kel y t o a f f e c t th e di s so l u ti o n o f a p r e d ni s o ne t a b l e t i n t h e b o d y? I . t h e a mo u n t a nd t yp e o f b i nd e r a d d ed

I I . t he am o un t an d t yp e o f d is i n te g r an t ad d e d I I I . th e fo r c e o f co m p res s i on u se d d u r i n g t a ble t i n g A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 4 1 . T he a nsw e r i s E [s e e V I .2 . b . (3 )] .4 2 . Ag e n ts t ha t m a y b e u s ed t o c o a t e nt e r i c - co a te d ta b l et s in cl u d e I . h yd r o x yp r o p yl m e t h yl c e l lu l os e . I I . ca r b ox ym e t h yl c e l l u l o s e . I I I . c e l lu l os e a c e ta t e p ht h a l a te . A i f I o n l y i s c o r re c t B i f II I on l y i s c o r r ec t C i f I a n d I I a r e c or r ec t D i f II a nd I II a re c o r re c t E i f I, I I, an d II I ar e c o r re c t V i e w A n s we r 4 2 . T he a nsw e r i s B [ se e] . D i r e c ti o ns f o r qu e s ti o ns 4 3 - 46 : E a c h o f t h e f ol l owi n g t a bl e t -p r oc es si ng pr o b le m s c a n b e t he r es ult o f o n e t h e f ol l o wi n g r ea s o ns . Th e p r oc es si n g p ro b lem s m a y b e u se d m o re t ha n o n ce o r n ot a t al l . Ch o os e t he b es t a ns we r , A- E . 4 3 . Pi c ki n g A e xc e s s i v e m o is t ur e i n t h e g r a nu la t io n B e n t ra pm e nt o f a ir C t a bl e t f r ia b il i t y D d e g ra d ed dr u g E t a bl e t h a rd ne s s V i e w A n s we r 4 3 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 4 4. M o t t l in g A e xc e s s i v e m o is t ur e i n t h e g r a nu la t io n B e n t ra pm e nt o f a ir C t a bl e t f r ia b il i t y D d e g ra d ed dr u g E t a bl e t h a rd ne s s V i e w A n s we r 4 4 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 4 5. C a pp in g A e xc e s s i v e m o is t ur e i n t h e g r a nu la t io n B e n t ra pm e nt o f a ir C t a bl e t f r ia b il i t y D d e g ra d ed dr u g E t a bl e t h a rd ne s s V i e w A n s we r 4 5 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 4 6. S t ic k in g A e xc e s s i v e m o is t ur e i n t h e g r a nu la t io n B e n t ra pm e nt o f a ir C t a bl e t f r ia b il i t y D d e g ra d ed dr u g E t a bl e t h a rd ne s s

V i e w A n s we r 4 6 . T he a nsw e r i s A [ se e] . D i r e c ti o ns f o r qu e s ti o ns 4 7 - 49 : E a c h o f t h e f ol l owi n g p r oc es s e s c an be de sc r i be d b y o ne of t he f o l lo wi n g c om m i n ut i on pro c ed u re s . Th e p ro c e s s es m a y b e us e d m o r e th an o n ce o r n ot a t al l . Ch o os e t he b es t a ns we r , A- E . 4 7 . R ub b i ng o r g r i n di ng a su b s ta nc e in a m o r ta r t h a t h as a ro u g h i n ne r s u r f a ce A t r i t u r a ti o n B s p at ul a ti o n C l e v i ga t io n D p u l v e ri z a t io n b y i nt e r ve n t io n E t um b li n g V i e w A n s we r 4 7 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 4 8. R e du ci n g an d s u b d i vi di n g a su b s ta n ce b y a d d i n g a n e a si l y r e m o ve d s o l ve n t A t r i t u r a ti o n B s p at ul a ti o n C l e vi ga t io n D p u l ve ri z a t io n b y i nt e r ve n t io n E t um b li n g V i e w A n s we r 4 8 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 4 9. Ad d i ng a su i t ab l e a ge n t to f or m a p as t e a n d t h e n r u b bin g o r g ri n d in g th e pa s te i n a mo r t a r A t r i t u r a ti o n B s p at ul a ti o n C l e vi ga t io n D p u l ve ri z a t io n b y i nt e r ve n t io n E t um b li n g V i e w A n s we r 4 9 . T he a nsw e r i s C [ se e] . P . 76

D i r e c t i on s fo r q ue s t io ns 5 0 -5 3 : E ac h o f th e fo llo wi n g c o n t ro ll e d -r e le as e d os a ge f o r m s i s re p re s e n te d b y o n e o f th e f o ll o wi n g d r ug p r o du c t s . Th e do s a g e f or m s m a y b e us ed m o r e t ha n o nc e o r n ot at al l . Ch oo s e t he b e s t a ns we r , A- E . 5 0 . Io n am i n c ap s u le s A m a t r i x f o r m ul a ti on s B i o n -e xc h a n ge re s i n c om p le x C d r u g c o m p l e xe s D o sm o ti c s y s t em E c oa t ed be a ds o r g ra n ul e s V i e w A n s we r 5 0 . T he a nsw e r i s B [ se e] . 5 1. T ho r az i n e S p an s ul e c a ps u l es A m a t r i x f o r m ul a ti on s B i o n -e xc h a n ge re s i n c om p le x C d r u g c o m p l e xe s D o s m o ti c s y s t em E c oa t ed be a ds o r g ra n ul e s V i e w A n s we r 5 1 . T he a nsw e r i s E [s e e] . 5 2. R yn a t a n pe d i a t ri c s u sp e ns i on A m a t r i x f o r m ul a ti on s

B i o n -e xc h a n ge re s i n c om p le x C d r u g c o m p l e xe s D o sm o ti c s y s t em E c oa t ed be a ds o r g ra n ul e s V i e w A n s we r 5 2 . T he a nsw e r i s C [ se e] . 5 3. P r o car d i a X L A m a t r i x f o r m ul a ti on s B i o n -e xc h a n ge re s i n c om p le x C d r u g c o m p l e xe s D o sm o ti c s y s t em E c oa t ed be a ds o r g ra n ul e s V i e w A n s we r 5 3 . T he a nsw e r i s D [ se e] . P . 77

ANSWERS AND EXPLANATIONS 1 . T he an sw e r is C [ s ee I V . A . 1. a ; I V . A .3 . d] . G l u c os e, u re a , a nd s u c ro s e a r e n on el e c t r ol y t e s . S o d iu m c hl o ri d e is a s t ron g e l ec t r ol y t e . E l ec t ro l y t es a r e s u bs ta nc e s t ha t fo rm i o ns wh e n d is s o l v ed in wa t e r . Th u s t he y c a n c on d uc t an e le c t r ic c u r r en t t h r ou gh t he s o lu t io n . I o ns a r e p a r ti c l e s t h a t b ea r el ec t r ic al c h a rg e s : C a ti o ns a r e p os i ti v el y c ha r g ed , a n d a ni on s ar e n e g at i vel y c ha r g ed . St r on g el ec t r ol yt es a re c om pl e t el y i on i z ed in wa t e r at a l l c o nc en t r at i on s . W eak e le c t ro l y t es (e . g ., ep h ed r in e ) ar e o n l y p a r ti a ll y i oni z e d at m os t c o nc en t r at i on s . B ec a us e n on e le ct r o l y te s d o n o t f o rm io ns wh e n i n s o l u ti on , t h e y a re no nc o nd uc t o rs . 2 . T he an sw e r is D [ s ee I V . A . 3. b ]. Th e p H is a m e as u r e o f th e ac id i t y , o r h yd r o ge n io n c o nc en t r at i on , o f an a q u eo us +

s o lu t io n . Th e p H i s t he lo g a ri t hm of th e re c i p r oc a l of th e h y dr o ge n i o n ( H ) c o nc en t r at i on e xp r e s s ed i n m ol es pe r li t er . B ec au s e t he lo g a ri t hm o f a r ec i p ro c a l e q u al s t he ne g at i v e l o gar i t hm of t he nu m b e r , t he p H is t he ne g at i v e l o ga r it h m o f t h e +

H c o nc en t r at i on . A p H of 7 . 0 in d ic a te s n eu t r al it y. A s th e p H de c re as es , the ac i di t y i n c re as es . Th e p H of a rte r i al bl o od is 7 . 35 - 7 .4 5 ; o f u ri n e, 4. 8 - 7. 5 ; o f g as tr i c j ui c e , a p p ro xi m a t el y 1 . 4; an d of c er e b ro s p i na l f lu i d, 7 .35 - 7 . 40 . Th e co n c e p t o f pH wa s i n t ro d uc ed b y S ör e ns en in t he ea r l y 19 0 0s . A lk a lin i t y is th e n e ga t i ve l og a ri t hm o f -

[ O H ] an d i s i n v e rs el y r e la t e d t o a ci di t y. 3 . T he an sw e r is B [ s ee I V . A . 2. d ]. O s m ot ic p re s s u re is an exa m p l e of a c ol li g at i v e pr o p e rt y . Th e os m o t ic p r es s u r e i s t h e m ag n it u de of p re s s u re n ee d ed to s t o p os m o s is ac r os s a s em ip e rm e ab le m em b r an e b e t we e n a s olu t i on an d a pu r e s ol ve n t. Th e c ol li g at i v e p r op e r ti es o f a s o lu t io n d e pe nd on t he to t a l n um be r of di s s oc ia te d an d u n di s s oc ia t ed s o lu t e p a r ti c l e s . Th es e p r o pe r t ie s a r e i n de pe n de n t o f t he s i z e o f t he so lu t e . O t he r c o ll ig a ti v e p ro p e rt ie s o f s o lu t es a r e re d uc ti o n i n th e va po r p re s s u re of th e s ol u ti o n, e l e va ti on o f i ts bo il i ng po i n t, an d d e p re s s io n o f i ts f re e z i ng po i nt . 4 . T he an sw e r is C [ s ee I V . A . 1. b ]. Th e c ol l ig a ti v e pr o pe r t ies o f a s ol u ti o n a re r el a te d t o t h e t ot a l n um be r of s o lu t e p a r ti c l e s t ha t i t c o nt a in s . E xa m p l es o f c o l li ga t i v e p r o pe r t ie s a r e t he os m o ti c

p r e ss u re , l o we r i ng of t he v a p o r p r es su r e , e le v a t ion o f t h e b oi li n g p oi n t, and d e p re ss io n o f th e fr e e z ing , o r m e l ti n g, po i nt . 5 . T he an sw e r is B [ s ee I V . A . 3. e ]. Th e H e n de r s o n - H as s e lba l c h eq u at i on fo r a we a k a c i d a n d i ts s a lt is a s f ol l o ws :

wh e r e p K a i s t he ne g a ti v e l og of t he di s s oc ia t io n c o ns ta n t o f a we a k a ci d a n d [ s al t ] /[ ac i d] is th e ra t io of t h e m o l ar c o nc e nt r a ti on o f s a lt an d a ci d u s e d to p r e pa r e a b u f fe r . 6 . T he an sw e r is C [ s ee V . D . 1 ]. A l t h ou gh al l o f th e m ec ha n is m s l is t ed ca n b e re sp o ns i bl e, t he c h em ic al de g r ad a ti o n o f m e di c i n al c om p ou n ds , p a r ti c u l ar l y es t er s i n l iqu i d f o rm ul a ti o ns , i s us u al l y ca us e d b y h yd r o l ys is . Fo r th is r ea s on , d r u gs th a t h a ve es t e r fu nc t io n al g ro up s a r e f o r m u l at e d i n d r y fo r m wh e n e v er po s s i bl e . O xi d a t i o n i s a no t he r c om m o n m o de of d e g ra d at i on an d i s m i n im i z e d b y in c l u di n g a nt i oxi d a n t s (e . g. , as c o r bi c ac i d ) in d ru g f o r m u l at io n s . P ho t ol y s is i s re d uc ed b y p ac k ag in g s us c ep ti b le p ro d uc ts i n am b e r o r o p a qu e c on t ai ne r s . D ec ar b o xy l a t i o n , wh i c h is t he r e m o v al of C O O H g r ou ps, a f fe c t s c om p ou n ds th a t i nc lu de c a r bo xyl i c ac i d. R ac em i za t i o n ne u t ra li ze s t h e e ff ec t s o f a n o p t ic al l y ac ti v e c o m p o und b y c o n v e r ti ng ha l f o f i ts m o le c u l es i n to t he i r m ir r o r - im ag e c o nf i gu r a ti on . As a r es u lt , t he de xt r o r o t a to r y a nd l e v o r o ta t or y f o rm s c an cel e ac h o t h e r o ut . Th is t y pe o f de g r ad a ti o n a f fe c t s o nl y dr u g s t ha t a r e c ha r ac t e ri z e d b y o p t ic al is om e ri s m . 7 . T he an sw e r is C [ s ee V . E . 3 .d ] . Te s t i ng o f a d r ug f or m ula t i on to de t e rm in e i ts s he l f l i fe c a n b e a c c el e ra t ed b y a p pl yi n g t h e A r r he ni u s eq u a ti on t o d at a o b ta i ne d a t hi gh e r t em p e ra t u re s . Th e m e th o d i n v ol v e s d e te rm in i ng t he r at e c on s ta n t ( k) va l u es f o r th e d eg r a da ti o n o f a d r u g a t v a ri ou s e le v a t e d t e m p e r at u re s . Th e lo g o f k is p l ot t ed ag a in s t th e r e c ip r oc al o f t he ab s o lu t e t em p e ra tu r e , a n d t he k v a l ue fo r d e g ra d at i on at r oo m t em p e r a tu r e is o b t ai ne d b y e xt r a p o la t ion . P.78

8 . T he an sw e r is E [ s e e I V . A . 3. g ]. Th e s ol u bi li t y o f a we a k a c id v a r ie s as a f u nc ti o n o f p H. B ec au s e p H a n d p K a ( th e d i ss oc ia t io n c on s ta n t) a re r el a t ed , s ol u bi li t y is als o re l at e d t o t he d eg r ee o f i o ni za t io n . As pi r in is a we a k ac i d t ha t is c om pl e tel y i o ni z e d a t a p H t h at is 2 un i ts g r e a te r th an i ts p K a . Th er e f o re , it is m os t s ol u bl e a t p H 6 .0 . 9 . T he an sw e r is B [ s ee V I . B . 7] . A l u m i nu m a c e t at e a n d a lu m in um s u ba c e t a te s o lu ti o ns a re as t ri ng e nt s t h at a r e u s e d a s a n ti p e rs pi r an t s a nd as we t d r es s i ng s f o r c on ta c t d e rm a ti ti s . S t r on g i od i ne s o lu t io n a n d b en z a lk on i um c h lo r i de ar e to pi ca l a nt i b ac te r i al s ol u ti o ns . Ac et i c a ci d i s a d d ed to p ro du c ts a s a n a c id i fi e r. A r om at ic am m on i a s pi r it is a r es p ir a to r y s t im ul a nt . 1 0 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I V . B .1 . a] .

A s us pe ns i on is a t wo - ph a s e s y s t em th a t c o n si s ts o f a f i ne l y po wd e r e d s o l id d i sp e rs ed in a l iq u id v e hi c le . Th e p a rt ic l e s i z e o f t h e s us p en de d s ol i d s h ou l d b e a s s m a l l as po s s ib l e t o m in im i z e s ed im e nt a ti o n, bu t i t is u s ua ll y > 0. 5 µm . 1 1 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I . E .3 . a] . L e vi g at io n i s t h e p r oc es s o f bl en d in g a n d g ri n di ng a su bs t an c e to s e p ar a te t h e p a r ti c l e s , r ed uc e t h ei r s iz e , a nd f or m a pa st e . L ev i g a t io n i s p e rf o rm ed b y a d di n g a s m a l l am o un t o f s u it a bl e l e v i ga t in g a ge n t (e . g. , gl y c e r in ) to th e s ol i d a nd b l en d in g t h e m i xt u r e wi t h a m o r ta r a n d p es tl e . 1 2 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . D .3 ] . A c ac i a, o r g um a r a bi c , is t h e e xu d a t e o b ta in e d f ro m th e s te m s an d b r an c h e s o f va r i o us s p ec ie s o f Ac ac ia , a wo o d y p l an t n a ti ve to A f r ic a. Ac a c i a i s a n a tu r a l e m ul si f y i ng ag e nt th a t p ro v i d es a s ta bl e e m ul s i on o f l o w v i s co s i t y . Em u ls io n s a r e d r o pl e ts of on e o r m o r e im m i s c ib l e l iq ui ds di sp e rs e d i n a no t he r li qu i d. Em u l s i on s a r e i n he r e nt l y un s t a bl e : t h e d r o pl e ts t e nd t o co a le sc e i n to la r g er an d l a r ge r d ro ps . Th e p u r po s e of an em ul s i f y i n g a ge n t is t o k e e p t he d r op le t s d is pe r s e d a nd p r e v e nt t h em f ro m c oa l es c i ng . Po l y s o rb a te 20 , p o l ys o r bat e 80 , an d s o rb it a n m on op a lm i ta t e a r e al so em ul s i f ie rs , bu t a r e s y n t he t ic , n o t n at u r al , s u bs t an c e s . 1 3 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I . E .2 ] . O i n t m e n ts a r e t y p i c a ll y us e d as em ol l ie n ts to s o f te n th e s k i n , as p ro t ec ti v e b a rr i e rs , o r as ve hi c l es f or m e di c a t i on . A v a r i et y o f o i nt m e n t b as e s a re a v ai l ab le . V a n is hi n g c r e am , a n e m u ls io n t y pe o f oi nt m en t b as e , is a n o i l -i n - wa t e r e m u ls io n th at c on t ai ns a h ig h p e rc en t ag e o f wa te r . S te a ri c a c i d i s us e d to c re a te a t hi n fi lm on the sk in wh e n t h e wa t e r e v a po r ate s . 1 4 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V I . F. 2 .a ] . B y c o n v en t io n , a r ec ta l s u p p os it o r y fo r an ad u lt we i gh s a p pr o xi m a te l y 2 g . S u p po si t o ri es f or in f an t s a n d c h i ld r en a re s m al le r. V a gi n al s u pp os i to r ie s typ i c al l y we i g h a pp r o xi m a te l y 5 g . R e c ta l s up p os it o ri es a re u s u a ll y sh a pe d l ik e a n el o ng a te d b u ll e t ( c y li n d ri c a l a nd t ap e r ed a t o ne en d ) . V ag i na l s u pp os i to r ie s a r e u sua l l y o v oi d . 1 5 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . F. 4 .c ] . I n t he fu s i o n m e t ho d o f m ak i ng s u pp os i to r ie s , m o l ds m a de of al um i nu m , b r a s s , o r n i ck el - co pp e r a l lo y s a r e u s ed . Fi ne l y po wd e r e d dr u g m i xe d wi t h m e l te d c oc o a b ut t e r i s p o u re d i n to a m o l d t hat i s lu b r ic at e d v e r y l ig h tly wi t h m i ne r al oi l . 1 6 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V I . G ; Ta bl e 3 - 8] . Th e U S P d e fi ne s a v e r y f i n e c h em ic a l p o wd e r a s o n e t h at c o m p le t el y p as s e s t h r o ug h a s t an d a rd #1 20 s ie v e , wh i c h ha s 1 25 - µm op e ni n gs . Th e U S P c la s s i fi c a t io n f o r po wd e r e d v eg e ta bl e a n d a ni m al d r u gs d i f fe rs f r o m t ha t fo r po wd e r e d ch e m i ca ls . To b e cl as s i f ie d a s v e r y f i n e, po wd e r e d veg e ta b le a nd an im al d ru gs m u st p as s c om p le t el y t h ro u gh a # 80 s i e v e , wh ic h h as 18 0 - µm op e ni n gs . 1 7 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I . G .1 . c . ( 3 . (b ) ] . P u l ve r i z at i on b y i n te r v e nt i o n is th e m il l in g t ec h ni q u e t h at is us ed fo r d ru g s u bs ta n c e s t ha t ar e g um m y a nd t en d t o re a gg lo m e r a t e o r r e si st g ri nd i ng (e . g . , c am p ho r , i o di ne ) . In th is s en s e , in t er v e n t io n i s t he a dd i ti on o f a s m a ll am o u n t o f m a te r i al th a t a id s m i l li ng a n d c a n b e re m o v e d e as i l y a f t er pu l v e r i z at i on is c om pl e te . F o r e xa m pl e , c am ph o r c a n be r ed uc e d r ea d il y i f a s m al l a m o u nt o f v o l at i le so l ve nt ( e . g ., al c o h ol ) is a d de d . Th e s ol v e n t i s t he n a l lo we d to e vap o r at e .

P.79

1 8 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I . G .2 . c] . Th e p h a rm ac is t u s e s g eo m et r ic di lu t io n to m i x p o t e nt s u bs t an ce s wi t h a la r g e a m ou n t o f d il u en t . Th e po t e nt d ru g a n d a n e qu al a m ou n t o f d il u en t a r e f i rs t m i xe d i n a m o r t a r b y t ri t u ra t io n . A v o l um e o f di lu e nt eq u al t o t he m i xt u r e in th e m o rt a r is a d d ed , a n d t he m i x i s aga i n t r i tu r a te d . Th e p ro ced u r e i s r ep e at e d, a nd eac h ti m e , d i lu e nt eq u al in v o lu m e to t he m i xt u r e t he n i n t h e m o rt a r i s a dd e d, un t il all o f t he d i lu e nt is in c o r po r a te d . 1 9 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . G .3 . b . (4 ) ] . H yg r o s c o pi c a nd v o la t il e d r u gs a r e b es t p r o te c ted b y wa xe d p a p e r , wh i c h i s wa t e r p r o o f. Th e p ac k et m a y be do u bl e - wr a p pe d wi t h a bo n d p ap e r t o i m pr o ve t he a p p ea r an c e o f t he c om p le t e d p o wd e r . 2 0 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . H .2 .c . ( 1 )] . H a r d c a ps ul es a re nu m be r e d f r om 00 0 (l a rg es t ) to 5 (s m a ll es t ) . Th e i r a p pr o xi m a t e c a pa ci t y r an g es fr o m 6 00 t o 3 0 m g; ho we v e r , t h e c ap ac i t y of t he c a ps ul e d e p en ds o n th e d e ns it y o f th e c ont e n ts . 2 1 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . H .3 . a a nd b] . Th e s he l ls o f s o ft ge l at i n c ap s u l es ar e p l as ti ci ze d b y t h e a dd i ti on o f a p o l yh yd r i c a l co h ol (p o l y ol ) , s uc h a s g l y c e r i n o r s o rb it o l. A n a n t if u ng al p re s e r v a t i ve ca n al so be a d d ed . Bo t h h a rd an d s of t g el at i n c ap su le s c an be f il l ed wi t h a po wd e r o r a n o th e r d r y s ub s ta nc e . S o ft ge l ati n c a ps ul es a re al s o us efu l do sa g e f o rm s f or f lu ids o r s em is o li ds . 2 2 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I . H .4 . a] . A c on t en t un i fo rm i t y te s t i s a te st o f p ot e nc y. To e n s u r e t h at ea ch t ab le t o r ca ps u le c o nt a in s t he in t en d ed am o un t o f dr u g s ub s t a nc e, t h e U S P p ro v i de s t wo t e s ts : we i gh t va r i a ti o n a nd c o n te n t u nif o r m i t y . Th e c on t en t un i fo r m it y t es t c an be us e d fo r a n y d o sa g e u ni t , b ut is r eq uir e d fo r c o at e d t ab l et s , f or t a bl e ts i n wh ic h th e a c ti ve i n g re d ie n t m a k e s u p < 50 % of t he ta b le t , f o r s us p e ns i on s i n s i n gl e -u n it c o n t ai ne r s o r i n s o f t c a ps u le s , an d fo r m a n y s ol i ds th a t co n ta i n a d d ed s u bs ta nc e s. Th e we i g h t va r i a ti o n t es t c a n b e us ed f o r l iq ui d - fi ll e d s of t c ap s ul es , fo r a n y d os ag e fo r m u n it t h a t c on t ai ns at le as t 50 m g o f a s i n gl e d r ug if t he d r ug m ak es up a t l ea s t 5 0 % o f t h e b u lk , f o r s ol id s t h at d o no t c on t ai n a d de d s ub s ta nc e s, an d f o r f r e e ze- d r i ed s o lu t io ns . 2 3 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V . A a n d V . B ] . Th e r e ac t io n v el oc i t y , o r d e g ra d at i on r at e , o f a pha r m ac eu t ic al pr o du c t is a f f ec t ed b y s e ve ra l fa c t o rs , i nc l ud i ng t em pe r a tu r e, so l ve nt s , a n d li g h t. Th e d e g ra da t i on r at e i n c re as es t wo t o t h re e t im es wi t h ea c h 10 ° in c rea s e i n t em pe r a tu r e . Th e e f f ec t o f t e m p e r at u re o n r ea c ti on r a t e i s g i ven b y th e Ar r he n iu s e q ua t io n : k = Ae

-Ea/RT

wh e r e k i s t h e r ea c ti o n ra t e c on s ta n t, A i s t h e f r eq u e nc y f ac to r , Ea is th e e n e rg y o f a c ti va t io n , R is t he ga s c o n s t a nt , an d T is th e a bs o l u te te m p e r at u re . 2 4 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V . B .2 . a ].

I n ze r o -o r de r de g ra d at i on , t he c o nc en t r at i on of a d r u g d ec r ea se s o ve r t im e . H o we ve r , t h e c ha n ge of c o nc en t r at i on wi t h re sp ec t to ti m e is un c h a ng ed . I n t he e q u at io n :

t h e fa ct th a t d C / dt is ne ga t i v e s ig n if i es th a t t he co n c e n t ra t io n i s d ec r ea s in g . H o we ve r , t h e v el oc i t y o f t h e c on c en t ra t io n c ha n ge is c o ns t an t . 2 5 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V . B .2 . b .( 2 ) ]. Th e h a lf - li f e ( t 1 / 2 ) is th e t i m e r eq ui r e d f o r t he co nc e nt r a ti o n o f a d r u g t o de c r ea s e b y o n e h al f . F o r a f ir s t- o r der d e gr a da t io n :

B e c au se bo t h k a n d 0 .6 93 a r e c o ns t an t s , t 1 / 2 i s a c o ns ta n t . P.80

2 6 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I . F. 3 ]. A s a ti sf ac t o r y s up p os it o ry b a s e sh o ul d r em a in fi rm a t r oo m t em p e ra t ur e . P r e f e ra b l y , i t sh ou l d n ot m e l t < 3 0 ° C t o a v oi d p r em at u r e s o f te n in g d u r in g s to r a ge an d i ns e r ti o n. I t sh o ul d a ls o b e i ne r t , no n s e ns i ti z i n g, no n ir r i ta t in g , a n d c o m pa ti b le wi t h a v a r i et y o f d r u gs . Mo r e o v e r , i t s ho uld m e l t j us t b el o w b o d y tem p e ra t ur e a n d s ho ul d d is s o l v e o r d i si n te g ra t e r a pi dl y i n t he f lu i d o f t he b od y c a v i t y i n to wh i c h i t is in se r t ed . 2 7 . Th e a n sw e r i s E [s ee V I . F. 3 .c . (1 ) ] . C o c oa bu t t er is a f at t ha t i s o b ta in e d f r om th e s eed o f T h eo b ro m a ca c a o . C h e m i ca l l y , i t i s a m i xt u re o f s te a ri n , p al m i t in , and o th e r g l y ce r id e s t ha t ar e i n so lu b le in wa t e r a n d f re e l y s o lu bl e i n e t h er an d c hl o r of o rm . De p en d in g o n th e f u si o n t em pe r a tu r e , c o c oa b ut t e r c a n c r y s ta l li z e in t o a n y on e o f fo u r c r ys ta l fo r m s . C o c oa bu t t er is a g oo d ba s e f o r r ec t al s u pp o si to r ie s , a l th ou g h i t i s l ess tha n id ea l f o r va gi n al or u re t h ra l s up p os i to r ie s . 2 8 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I . I. 5 ]. To s a t is f y th e U S P s ta nda r d s , ta b le ts a re r eq u ir ed t o p as s o ne of t wo t es ts . A we i g h t v a r ia t io n t es t i s us e d i f t h e ac t i v e i ng r e di en t m a k e s u p t he bu lk o f th e ta b le t . A c on t en t un i fo rm i t y te s t i s u s e d i f t h e t ab l et is co a t ed o r i f t he ac t i v e i ngr e d ie n t m ak e s u p < 5 0 % o f t h e bu l k o f t h e t ab l et . Ma n y t ab l e ts fo r o r a l a dm in is t ra ti o n a r e r e q ui r e d t o m e e t a di s i n te g r a ti on t es t. D is i nt e gr a ti o n t im es a re s p ec if i ed in t he i n di vi d ua l m on o gr a ph s . A d is s o l ut i on te s t m a y be r e qu i re d i ns t ea d i f th e a c ti ve c om p on e nt o f t he ta b le t h a s l im it e d wa t e r so lu b il it y . H a r d ne ss a n d f r ia b il ity wo u l d a f f ec t t h e d is in t eg r a ti on a n d d is s o l ut i on ra t es , b ut h a rd n es s an d fr i ab il i t y t e s ts a r e i n - ho us e q u al i t y c on t r ol te s ts , n o t o f fi ci al U S P te s t s . 2 9 . Th e a n sw e r i s D ( I I , I I I ) [s ee V I . A. 1 ]. W ate r f o r i nj ec t io n U S P is wa t e r th a t h as be en pur i f ie d b y d is t il la t io n o r b y r e v e r s e o sm o si s . Th is wa t e r i s us e d t o p r ep a r e p ar e nt e r al s o l ut i on s t ha t ar e s u bj ec t to fi n al

s t e ri li za t io n . F o r p a re n ter a l s ol u ti o ns th a t a r e p r ep a r ed as ep t ic al l y an d n ot s u bs eq u en t l y s t er i li z e d , s t e ri le wa t e r fo r in je c ti on U S P is us e d. S te r il e wa te r f o r i n je c ti on U S P is wa t e r f or i nj ec t io n U S P t h at ha s b e e n st e r il i zed an d s ui t ab l y p a ck ag e d. Th i s wa t e r m ee t s t h e U S P r eq ui r em e nts f or st e ri l it y . B ac t e ri os ta t ic wa t e r f o r in je c ti on U S P is s t er il e wa t e r f o r i n je ct i on U SP t h at c o n ta i ns o n e o r m o r e a n t im ic r ob ia l a g en ts . It c a n be us ed in pa r en t e ra l s ol u ti o ns i f th e a n ti m i c ro b ia l a d di t i ves a re c om p at i bl e wi t h t h e o th e r i ng r e di ent s in th e s ol u ti o n, bu t i t c a nn o t b e u s ed in ne wb o r n s . P u ri fie d wa t e r U S P i s n ot us ed i n p a re n te r al p re pa r a tio n s. 3 0 . Th e a n sw e r i s E ( I , II , I I I) [s e e I V . B .2 ] . A n i de al s u s p e ns io n wo ul d ha v e pa r t ic le s o f u ni f or m s i z e , m in im al s e di m en t a ti o n, a n d n o i n te r ac t io n b e t wee n pa r t ic le s. A lt h ou g h t he s e i de al c ri t er i a a r e r a re l y m e t , t h e y ca n b e a p pr o xi m a ted b y k e e pi ng th e pa r ti cl e s i z e a s sm al l a s p os si ble , t he d e ns i ti es of t he s o li d a nd t he di sp e rs i on m e di um a s s im il a r as po s s i bl e, an d th e d i sp e rs io n m ed i um a s v is c o u s as po s s ib l e. 3 1 . Th e a n sw e r i s D ( I I , I I I ) [s ee I V . B. 2 ]. A s S to k es ' s l a w i nd ic a tes , th e s ed im e nt a ti o n r a te o f a su s p e ns io n i s sl o we d b y r e d uc in g i t s d en s i t y , re du c in g t h e si ze o f t he s u sp e n de d p a rt ic l es , o r i n c re a s i n g i ts vi s co si t y b y in c o r p o ra ti ng a th ic k e ni n g a ge n t. S od i um be n z o at e i s a n a n tif u n ga l a g e nt an d wo u ld no t re du c e t he se di m en t at io n rat e o f a s us pe ns i on . 3 2 . Th e a n sw e r i s C ( I , II ) [ s e e VI . C . 3] . A c ac i a a nd m e th y l c el lu l os e a r e c om m o n s us pe n din g ag e nt s. A ca c i a i s a na t u r al p r o du c t, an d m e th y l c e ll ul o s e is a s y nt h et ic po l y m e r . B y in c re as i ng th e vis c os i t y of t h e l i qu id , th es e a g en ts e n a bl e p a rt ic l es to re m a in s u sp e nd e d f o r a l o ng e r p e ri o d . 3 3 . Th e a n sw e r i s E ( I , II , I I I) [s e e V I . D .3 ] . E m u ls if y i n g a ge n ts p r o v id e a m e ch a ni c a l b a r ri e r to c o a le s c en c e . Th e y al s o r e du ce t h e n a tu r a l t en d en c y o f th e d ro pl e ts in th e i n te r na l ph as e (o il o r wa t e r ) of t h e e m ul si o n t o c o a le s c e . Th r e e m ec h an is m s a p pe a r t o be in v o l v e d. S om e e m u l s i f ie rs p r o m o t e s ta bi l it y b y f o rm i n g s t ro n g, pl i ab le in t e rfa c ia l f i lm s a ro u nd th e d ro p le t s . E m u ls if y i n g a ge n ts a ls o r e d uc e i n te r fa c i a l t en s i on . Fi n al l y , i o ns (f r om t he e m u ls i fi e r ) i n th e i n te r f ac ia l f i lm c an l e ad to ch a rg e re p ul s i o n t h a t ca us es d ro p le ts t o r e p el on e a n o th e r , t he r eb y p r e v e nti n g c oa le s c e nc e. 3 4 . Th e a n sw e r i s B ( I I I) [ s e e V I. D . 3 ]. A l l o f th e s ub s ta nc es li s te d a re em ul si f y i ng ag en ts , bu t o n l y s o rb i ta n e s t e rs a re n o ni o ni c s y n th e ti c a ge n ts . Tr a ga c an t h, li ke ac ac ia , is a n at u ra l e m u ls i f y ing a ge n t. S o d iu m l au r y l s u lf a te is a n an io n ic s u r fa c t a nt . Sor b i ta n es te r s ( k n o wn co l lo q ui a ll y a s Sp a ns b e c a us e o f t h ei r t r ad e n am es ) ar e h y d ro p h ob ic an d f o rm wa t e r -in - o il e m ul si o ns . Th e po l y s or ba t es ( k n o wn c o ll o qu i al l y a s Twe e n s ) a r e a ls o n oni o ni c , s yn t he t ic s o r bi t an de r i v at i v e s . H o we ve r , t he y a r e h yd r o ph i li c a nd th e r ef o re f o rm oi l i n - wa t e r e m ul s i on s . S o diu m l a u r y l su l fa t e, as an a l k a li s o ap , is a ls o h yd r op h il ic an d t h us f or m s oi l -i n - wa t e r em u ls io ns . P.81

3 5 . Th e a n sw e r i s C ( I , II ) [ s e e VI . F .1 an d 2 ] .

R e c t al s u pp os i to r ie s a r e u s ef u l f o r d el i v e ri n g s y ste m ic m ed ic a ti o n u nd e r c e r t ai n c i rc um s ta nc es . Ab s o r p tio n of a d r ug f ro m a re c tal s u p po s i t o r y i n v o l v es re le a s e of t h e d r u g f r om th e s up pos i to r y v e h ic le , d i f fu s i on th r o ug h th e r e c t al m u co s a , an d t r a ns p or t to t he c i rc ul a tio n th r o ug h t h e r ec t al ve in s . Th e r ec t al ve in s b ypa ss t he l i ve r , s o t hi s r o ut e a v oi ds r ap i d h ep a ti c d eg r ad a ti o n of ce r ta i n d r ug s ( f i rs t- p a ss e f f ec t ) . Th e r ec ta l ro u te i s a ls o u s e f ul wh e n a d rug c a n no t b e g i v e n o r al l y ( e . g ., b e c a us e o f v om i ti n g) . H owe v e r , t h e e xt e n t o f d r ug r e le a s e an d a bs o rp t io n is va r i a bl e . I t d e pe n ds o n th e p ro pe r t ie s o f t h e d r ug, t h e su p po s i t o r y b as e , an d th e e n vi r on m e n t i n t h e r ec t um . 3 6 . Th e a n sw e r i s E ( I , II , I I I) [s e e V I . G .1 . c] . Mi l l i n g i s t h e p ro c e s s of m ec h an ic a ll y r ed u c i ng t he p a rt ic l e s i z e of s o li ds b e f o re t h e y a re fo r m u l at e d i nt o a f in a l p ro d uc t . To wo r k e f f ec t i v el y, a l ub r ic an t m u s t c oa t t h e s u rf a c e of th e g r a nu la t i on o r p o wd e r . H e nc e fi n e p a r ti c l e si ze is es s e nt i a l. D e c r ea s i n g t he pa r t ic le s i z e i nc r ea s e s t he su r f ac e a r ea an d c an en h an c e t h e d i ss ol u ti on r a te . Th e rm ola b il e d r u gs m a y un d er g o d e g ra da t io n b ec a us e o f t h e b u il d up of he a t d u ri n g m il l in g . 3 7 . Th e a n sw e r i s D ( I I , I I I ) [s ee V I . G .2 . a. ( 2 ) ]. S o m e so l id s u bs ta n c e s (e . g . , as p ir i n, ph e n y ls al icy l a t e , p he n ac et i n, t h ym ol , c am p ho r ) l i qu e f y or f or m e u te c ti c m i xt u r e s wh e n in c l os e , p r ol o ng ed c o n tac t wi t h o n e a n ot h er . Th es e s ub s t a nc es a re be s t i ns ul a ted b y t he ad di t io n o f li gh t m a gn es i um o xi d e o r m agn e s i um c a r bo n at e . O t h e r i n er t di lu e nt s t h at c a n be us e d a r e k a ol in , s t a rc h, a nd be n ton i t e. 3 8 . Th e a n sw e r i s B ( I I I) [ s e e V I. G . 2 .b ] . W hen p o wd e rs a re m i xe d , if c o m m in u ti o n is es pec i al l y im po r ta n t , a p o rc e la i n o r c e r am ic m o rt a r t h at ha s a r o ug h i nn e r s u rf ac e i s p r e f er r e d o ve r t h e s m o oth wo r k i ng s u r fa ce o f a g l as s m o r ta r. B e c a us e a gl as s m o r t a r c le a ns m o re ea si l y a ft e r u s e , it is p r e f er r e d f o r c h em ic a ls th a t m a y s t ai n a po r ce l ain o r c e ra m i c m o r t a r as we l l a s f o r s im p le m i xi n g of s u bs t anc es t ha t d o n o t r e qu i re c o m m i nu t io n . 3 9 . Th e a n sw e r i s A ( I ) [ s ee V I . G .3 . a a nd b] . P o wd e r s fo r o ra l u s e c a n b e d is p en s e d b y t h e p ha r m ac is t i n b ul k f o rm or d i vi de d i n t o p r em ea s u r ed do s e s ( d i v i de d p o wd e r s ). D i v ide d p o wd e r s a r e t r a di ti o na l l y d i sp e ns ed in fo l de d p ape r p ac k e ts (c h ar t ul a e ) m a d e o f p a rc hm e nt , bo nd p a p er , g l as si n e, o r wa xe d p a p er . H o we ve r , i nd i v id u al dos es c a n b e p ac ka g ed in m e ta l fo il o r sm al l p la s ti c b ag s i f th e po wd e r n ee ds g re a te r p r o te ct i on f ro m h um id i t y o r e va p o ra t io n . 4 0 . Th e a n sw e r i s C ( I , II ) [ s e e VI . I .2 . b] . Ta b l e ts f or o ra l i n ge s t i on us u al l y c o nt a in e xc i pi en t s t h at a re ad d ed to th e f o r m u l at io n fo r th e ir s p ec i al fu nc t io ns . Bi n de r s an d ad h es i v es a r e a d de d t o p ro m o t e g r a nu l at i on o r c o m p ac t ion . D il u en ts a re fi l le r s t ha t a r e a dd e d t o m ak e u p th e r e q ui r e d t ab l et bu lk . Th ey c a n a ls o a id in t he m an u f ac tu r i ng pr o c e ss . Di sin t e g ra n ts a i d i n t a bl e t d is in t eg r at i on i n g as t ro i nt es t in a l f l u ids . Lu b ri c a n ts , a n ti a dh e ren t s , a nd g l id a nt s a id in r ed uc i ng fr i c ti on o r a dh es i on be t we e n p a r ti cl es or be t we e n t a bl e t a nd d i e . F o r e xa m p le , l u b ri c an t s a r e u se d i n t h e m a n uf a c tu r e o f t a bl e ts to re d uc e fr ic t io n wh e n t h e t a bl et is ej ec t ed f r om th e d ie ca v i t y. Lub r i c a n ts a r e u su a ll y h y d ro p h ob ic s u bs ta n c e s t ha t c a n a ff ec t th e d is so l ut i on ra t e o f t h e a c t i v e i n gr e di e nt .

4 1 . Th e a n sw e r i s E ( I , II , I I I) [s e e V I .2 . b . (3 ) ] . D i s in t eg r an t s a r e a dd ed t o t ab le t fo r m u la t io ns t o f a ci l it a te di s i n te g ra t io n in g a st r o in t es ti n al fl ui d s . Di s in t eg r a ti on o f t he ta b l et i n t he b od y is c r i ti ca l t o i t s d i ss ol u ti on a nd s u bs eq ue n t a bs o r pt i on an d b io a va i la b il i t y . Th e bi n de r an d t h e c om p r es s i on fo r c e us ed d u r in g ta bl e t m an u fa ct u rin g af f ec t t h e h a rd n es s of t h e t a b le t a s we ll as ta b le t di s in t eg r a ti on an d d r u g d i s s o l ut i on . 4 2 . Th e a n sw e r i s B ( I I I) [ s e e V I. I .3 . a .( 4 ) ] . A n e nt e ri c -c oa t ed t ab le t h a s a c o at in g th a t r em a in s i n ta c t i n t he s t om ac h , b u t d i ss ol ve s i n t he in t es t in es t o y i e ld th e t a bl e t i ng re d ie n ts th e r e. E nt e r ic c oa t i ng s i n cl ud e v a ri o us fa ts , fa t ty a c id s , wa xe s , an d s he ll a c s . Ce ll u lo s e ac e ta t e ph t h al a te r e m ai ns in t ac t i n t he s t om ac h b e c a us e i t d is so l ve s o n l y wh e n t h e p H > 6 . O t h e r e n t e ri c- c o a ti n g m at e ri a ls i nc l ud e p o vi do ne ( po l y v in y l p y r r o li d on e ), po l y vi n yl ac e ta t e p h t ha la t e , a nd h y d ro xy p r o p y l m e th y l c e l lu lo s e p hth a l a t e . 4 3 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . I. 4 ]. 4 4 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I . I. 4 ]. 4 5 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V I . I. 4 ]. P.82

4 6 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . I. 4 ]. S t i ck in g i s a dh es i on of ta b le t m a te r i al to a d ie wa l l . I t m a y b e c au s ed b y e xc e s s i ve m o is tu r e o r b y th e u s e of i n gr e di e nt s t h at ha v e low m e l t in g te m p e ra t u re s. Mo t t l i n g i s u n e ve n c o l or di s t ri bu t io n. I t i s m os t o f te n c au se d b y p o o r m i xi n g o f t h e t abl e t g r a nu l at i on bu t m a y al s o o c c u r wh en a d e gr a de d d r u g p r od uc es a c ol o re d m e ta b ol i te . Ca p pi n g is s e p a ra t io n o f th e t o p o r bo t t om c r o wn o f a ta bl e t fr o m t h e m a in bo d y . C ap pi n g im p li e s t ha t c om p r ess e d p o wd e r i s n o t co h es i v e . R e as o ns fo r c a pp i ng i n c l ud e e xc e s s i v e f o rc e o f c om p re s s io n , u s e o f i ns u ff ic i en t b i nd e r, wo r n t a b le t t o ol i ng eq ui pm e nt , a n d e nt r a pm en t o f ai r du r i ng p ro ce s s in g . P ic ki ng is a d h er e nc e o f t a bl e t s u r fa c e m a t e ri a l t o a p u nc h . I t c a n b e c au s e d b y a g ra n ul a ti o n t h a t i s t oo da m p , b y a s c r a t c h e d p un c h , b y s ta t ic c h a rg es on th e p o wd e r , a n d p a r ti c ul a rl y b y t he us e o f a pu nc h ti p t h at is e n g ra ve d o r em b oss e d . 4 7 . Th e a n sw e r i s A [ s ee V I . G .1 . c; V I . G .2 ] . 4 8 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I . G .1 . c; V I . G .2 ] . 4 9 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I . G .1 . c; V I . G .2 ] . C o m m i nu t io n i s t he p ro c e s s o f r e du ci ng t he pa r tic l e s i z e o f a p o wd e r to in c r ea s e it s f i n en es s . S e v e ra l c om m in u t io n t ec h ni q ue s a re s ui t a b l e f o r sm a ll - s c al e u s e i n a p h a rm ac y . Tr i t u ra t io n i s u s ed bo t h t o c om m i nu t e a n d t o m i x d r y p o wd e r s . I f c om m i n ut i on is d es i r ed , t h e s ub s ta nc e i s r u bb e d i n a m o r t a r t ha t h a s a rou g h i nn e r s u r fa ce . Pu l v e r i z at i on b y i n te r v e n ti o n is of t en us ed f o r s u b s t a nc es th a t t end t o a g gl o m e r at e o r r es is t g r in d in g . A s m al l a m o u nt o f e as i l y re m o v e d (e . g. , v ol a t il e ) s o l ven t i s a dd e d. A f te r th e s u bs t an c e is p u l v er i ze d , th e s ol v e n t is al l o wed t o e va p o ra t e o r i s o t he r wi s e r em o v e d. Le v i g at i on is o f t en us ed to p re p ar e pa s te s o r o i n tm en ts . Th e p o wd e r is r ed uc e d b y ad d in g a s u i t ab le no n s o l v en t (l e v i ga t i ng ag e nt ) t o f or m a pa s t e a n d t he n e i th e r ru bb i ng th e p as t e i n a m o r ta r wi t h a p es tl e o r r u b bi n g i t o n a n o in t m e nt s la b wi t h a s pa t ul a . S pa t u la t io n a nd t um bl in g a re

t e ch n iq u es t h at a re us ed t o m i x o r b le nd po wd e r s , n o t t o r e du ce th em . S pa t u la t io n i s b l en di n g s m al l a m o u n ts o f p o wd e rs b y s t ir r i ng th e m wi t h a s pa t ul a o n a s h ee t o f p a p er o r a p i ll ti l e. Tu m bl i ng is bl en d in g l a rg e a m o u n ts o f po wd e r in a l a rge r o ta t in g c o nt a in e r . 5 0 . Th e a n sw e r i s B [ s ee V I . K .3 . e] . 5 1 . Th e a n sw e r i s E [s ee V I . K .3 . a] . 5 2 . Th e a n sw e r i s C [ s ee V I . K .3 . f] . 5 3 . Th e a n sw e r i s D [ s ee V I . K .3 . d] . C o n t r ol le d - re l ea s e do s ag e fo r m s ar e d es i gn e d t o r e l e a se a d ru g s lo wl y f o r p r o lo n ge d a c t i on in th e bo d y . A v a ri e t y of ph a rm ac e ut ic a l m e c h a ni s m s a re u s e d to p r o vi de t he c o nt r ol l ed r el e as e . I on - e xc h a ng e re s in s m a y be c om p le xe d t o d r u gs b y p a ss in g a c a ti o ni c d r ug s o l u ti on t hr o ug h a co lu m n t h a t c o n ta i ns th e r es i n. Th e d r u g i s c om pl e xe d t o t h e r es in b y r ep l ac em en t o f h y d ro g e n a to m s . Re l ea se of d r u g f r om t h e c om pl e x d e p en ds on t h e i o ni c e n vi ro nm en t wi th i n t h e g as t ro i nt es t in a l tr a c t a nd o n th e p r o pe r ti es o f t he re s in . Co a t ed be ad s ( e . g., Th o r a z i ne S pa ns u le c ap s ul es ) or g r a nu l es p r o du c e bl o od le v e l s s i m i l a r t o t ho s e o bt a i ne d wi t h m u l ti p le do s in g . Th e va r i o us c o at i ng th ic k n es s es p ro d uc e a s us t ai n ed- r e l ea s e ef f ec t . Ma t r i x d e v i c es m a y us e in s ol u bl e p la s ti c s , h yd r oph i li c p ol ym e rs , o r fa t t y c om p ou n ds . Th es e c o m po n e nt s a r e m i xe d wi t h t he d r ug an d c om p re s s ed in t o a t a b le t . Th e p ri m a r y d os e, o r th e p o rt i on of t he d ru g to be r el e as ed im m e di a t el y , is p l ac e d o n t he ta b le t a s a l a y e r o r c o at . Th e re m a in d e r o f t h e d os e i s r el e as e d s l o wl y f r o m t he m a t ri x. R e l a t i v el y i ns o lu bl e ta nn a t e- am in e c om p le xe s p r o v id e f or a p r o lo n ge d g as t r oi n te s t i na l ab s o r p ti on ph as e a n d s us t ai n ed s ys t em ic c o nc e n t r at i on s o f t he we a k b as es . Os m o t ic s ys t em s em p lo y os m o t ic p re s s u re to co n t ro l th e r el ea s e o f t he ac ti v e in g re d ie n t fr o m t h e f o rm ul a ti o n. O sm o ti c t a bl e t f o rm ul a ti on s p r o vi de a s em i pe r m e ab l e m e m br a ne as a c oa t in g t h at su r r ou n ds th e o s m o ti c a ll y a ct iv e c o re . Th e c oa t in g a l lo ws wa t e r t o di f fu se in t o t he c o r e b u t d o es n o t a ll o w d r u g to d if f us e o u t . A s wa t e r f lo ws i n to th e ta b le t , t h e d ru g d is s olv e s . Th e l as e r -d r il l ed ho le i n t he c o at i ng al lo ws t h e d r ug s o l u ti on wi t h in t he ta b le t to f lo w t o t he ou t si de a t a r a t e t ha t i s e q ui va le n t t o th e r a te o f wa t e r fl o w i n to th e ta bl e t . Th e os m o t ic p r es s u re g r ad ie n t a n d a ze r o -o r de r dr u g - rel e as e ra t e wi l l be m a in t ai n ed as lo n g as e xc e s s os m o t ic al l y a c ti ve so lu t e ( e . g. , e l ec tr o l y t e ) r em a in s i n t he t ab l e t c o r e .

4 Biopharmaceutics and Drug Delivery Systems L aw re n ce H . B lo c k

I. INTRODUCTION A. B i o p h a r m ac e u ti c s is t h e s tu d y o f t he r el a ti on o f th e p h ys i c a l a n d c h em ic a l p r o pe r t ie s o f a d ru g t o i ts bi o a v ai la b il i t y , p ha r m ac ok i ne t ics , an d p h ar m a c o d yn am ic a n d t o xi c o lo g ic e f fe c ts . 1 . A d ru g p ro d u ct is th e f i ni s h e d d os ag e f o rm ( e.g . , ta bl e t , c a p su le , s ol u tio n ) th a t c o nt a in s t he ac t i v e d r ug i n g re d ie n t i n as s o c i a ti o n wi t h n on d r ug ( us ua ll y i na c ti v e ) i n g re d ie n ts (e x ci p ie n t s ) t h a t m ak e u p t he ve h i cle , o r f o r m ul a t io n m a t r ix. 2 . Th e ph r as e d r ug de li v e r y s y s te m i s o ft e n us e d i n te r c h a ng ea b l y wi t h t he t e rm s d r u g p r od uc t or do s a g e fo r m . H o we ve r , a d r u g de l i ve r y s ys t e m i s a m o re c om p r eh e ns i v e c o nc e pt , wh i c h in cl u de s t he d ru g fo r m ul a ti on an d th e d yn am ic i n t er a ct i on s am o ng th e dr u g , i ts f or m u l at i on m a t rix, i t s co n t ai ne r , a n d t he p a t ie n t. 3 . B i oa va i l ab i l i t y i s a m e a s u r em e nt of t he ra t e an d e xt e n t ( a m o un t ) o f s y s t em ic a b so r p ti on o f t he t he r ape u t ic al l y ac ti v e d ru g . B . P h a r ma c ok i ne t i cs is t h e s t ud y o f t h e t im e c o ur s e o f d r u g m o ve m e n t i n t h e b o d y d u r in g a bs o r pt i on , d is t r ib u t io n , a nd el im in a ti o n (e xc r e t i o n a nd bi o tr a ns f orm a ti o n ). C . P h a r ma c od yn a m i c s is t he s t ud y o f t h e r e la t ion o f t h e d ru g c o nc en t ra t io n o r a m ou n t a t t h e s i t e o f a c t io n ( re ce p t or ) an d i ts ph ar m ac o lo gi c r e sp on s e as a f un c ti on o f ti m e.

II. DRUG TRANSPORT AND ABSORPTION A. T r a n s p o r t o f d r ug mo l e cu l e s a c ro s s c el l mem b r a ne s . D ru g a bs o rp t io n r eq ui r es t h e d r u g t o b e t r an s p o r ted ac r os s va ri ou s c el l m em b r an es . D ru g m ol ec u les m a y e n t e r t he bl o od s t r e am an d be t ra ns p o rt e d t o t he t i s s ue s a n d o rg a ns o f the b od y . D r u g m o le c u l es m a y c r os s a dd i ti o na l m em b ra ne s t o en t er ce ll s . D r u g m o le c ul es m a y a l so c r os s a n i n tr ac e ll ula r m e m b r an e , s uc h a s t he n uc le a r m em b ra ne o r e n d op la s m ic re t ic ul um , to r e ac h t he si t e o f ac t io n. F ig u r e 4 - 1 d em on s t r a tes so m e of t h e k e y t ra ns p or t p ro c e s s es in v o l ve d i n d r ug ab so r p ti o n .

Figure 4-1. The key drug transport processes in intestinal epithelial cells. 1, Transcellular passive (diffusion and partitioning); 2, paracellular transport (diffusion and convection); 3, carriermediated transport; 4, P-glycoproteinmediated efflux. [Modified from Brayden DJ, Pharm News 4(1);1997:11-15.]

P.84

1 . G e ne r a l p r i n ci p le s a . A c e l l m em b r an e i s a s em ip e rm e ab le s t r uc t u re c o m p o s e d p r im a ri l y of l i pi ds an d p r o t ei ns . b . D r ug s m a y b e t ra ns por t e d b y p as s i ve di f f u si on , p a r ti t i on i n g, ca r r i e r -m e d ia t e d t r a n s po r t , pa r a ce l l ul a r t r a n s po r t , o r ve s i cu l a r t r a n s po r t . c . Us u al l y , p ro t e in s , d r ug s b ou n d t o p r ot e i ns , an d ma c r om o le c u le s d o n o t e as i l y c r os s c el l m em br a ne s . d . N o n po l a r l i p id - s ol u bl e d r ug s tr a v e rs e c e ll m e m b ra ne s m o re ea si l y tha n do i o n i c o r p o l a r w a t e r -s o lu b l e d r u g s. e . L ow m o le c ul a r w e ig ht d r u g s d if f us e a cr o s s a c e ll m em b r an e m or e ea si l y t ha n d o h ig h m o le c u la r w e igh t d r u gs . 2 . P as s i ve d i f f us i o n a nd p a r t i ti o ni n g a . W i th i n t h e c yt o p l a s m o r in in t e r s ti t i al f l ui d , m os t dr u gs un de r g o t r ans p o rt b y s im p le di f fu s i o n. b . F ic k 's l aw o f di f f u si on . S i mp l e p as s i ve di f f us i o n i n v ol ve s t h e t r an s fer o f d r u gs f r o m a n a r ea of hi g h c o nc e nt r a ti o n ( C 1 ) t o a n a r ea o f l o we r c o nc en t r a ti on ( C 2 ) a cc o r di ng t o F ic k 's la w o f d if f us io n :

wh e r e d Q / d t is t he ra t e of d r ug di f fu si o n, D is th e d i f fu si o n c o e f fi ci en t fo r th e d ru g , A i s t he s u r f ac e a r ea of th e pl an e ac ro s s wh i ch t ra n s f e r o c c u rs , h is th e t hi ck n es s o f t h e re g io n t h ro u gh wh i c h d i ff u s i on oc cu r s, an d ( C 1 - C 2 ) i s t he di f fe r e nc e b e t we e n t h e d r u g c o nc e nt r a ti o n in a r ea 1 a nd ar e a 2 , re s p e c t i v e l y . c . P ass i v e d r u g t r an s p o rt a c r o s s c el l m em b ra n es i n v o l v es th e s uc c e s s i ve p a r t i t i on i ng o f a s ol u te b e t we e n a q ue o us a n d l ipi d ph as es as we l l a s d i f fu s i o n wi t h i n th e re s p ec t i v e p has es . Mo d i f y i ng Fi c k ' s l a w o f di f fu s i o n t o ac c om m od a t e t he p a r ti t io n in g o f d r u g g i v es t h e f ol l o wi n g:

Th e r a t e o f d r ug di f fu s i on , d Q /d t , n o w r e f le ct s i ts d i re c t d ep e nd en c e o n K, t h e oi l to wa t e r p a r ti t io n c oe f fi c i e nt o f t h e d r ug , a s we ll as o n A a n d ( C 1 - C 2 ) . d . I on i z a t i on o f a w ea k e l e c t ro l yt e i s a f f ec te d by t h e p H o f t h e m e d iu m in wh i c h t h e d r u g is di s s ol v e d a s we l l a s b y t he p K a of t he d r u g. Th e n o ni o ni ze d s pe c ie s is m o r e li p id s o lu b le th a n th e io ni ze d s p ec ie s, an d it p a rt i ti o ns m o re r ea di l y a c r os s c e ll m em b r an es . 3 . C a r r ie r - m ed i a te d t ran s p o r t a . Ac t i ve t r a n sp o r t o f the d r ug ac r os s a m em br an e is a c a r r ie r -m e di a te d p r o ce s s t h a t h as th e fo ll o wi n g c ha r a c t e ri s ti c s . ( 1 ) Th e dr u g m o v es a g ain s t a c o nc en t r at i on gr a die n t . ( 2 ) Th e pr o c e s s re q ui r es e n e rg y.

( 3 ) Th e c a r ri e r m a y b e s e l ec t i v e f o r c e r t ai n t y pe s o f dr u gs th a t r es em b le n a t u ra l s u bs t ra t es or m e t ab ol i tes t ha t a r e n o rm al l y ac t i ve l y t r an sp o r te d . ( 4 ) Th e c a r ri e r s y s te m m a y b e s a tu r a te d a t a hi gh d r ug c o nc en t r at i on . ( 5 ) Th e pr o c e s s m a y be c om p et i ti ve ( i. e . , d ru g s wi t h s im il a r s t ru c tu r es m a y c om p et e f o r th e s am e c a rr i e r) . b . F ac i l it a t ed d if f u si o n i s a ls o a ca r r ie r -m e di a ted t r an s p o r t s y st em . H o we v e r , f a ci l it a te d d i ff us i on oc c ur s wi t h (i . e. , in th e d i re c ti o n o f ) a c o nc en t r at i on gr a d ie n t a n d d o es n o t r e qu i re ene r g y . 4 . P a ra c el l u la r t r a ns p or t . D r u g t r an sp o r t a c r o s s t i gh t (n a r ro w) j u nc t io ns b e t we e n c e ll s o r t r a ns en d ot h el ia l c h an n el s o f c el ls i s k no wn as p a ra c el l u la r t r an sp o r t . It i n vo l ves bo t h d if f us io n an d th e c o n ve c ti ve ( b ul k ) f l o w o f wa t e r a nd ac co m p a n y i ng wa t e r - s o lu bl e d r u g m o l ec u le s t h ro u gh th e p a r ac el l ul a r c ha n ne ls . 5 . V es i cu l a r t ra n sp o r t is t he pr o c e s s o f en gu l fi ng p a rt ic l es o r di ss ol v e d m a te r i al s b y a ce ll . Ve s i c ul a r t r an s p o r t i s t he on l y t r an s p o rt m ec ha n is m t ha t d o es n ot r e qu i re a d r ug to be in an aq u eou s s ol u ti o n t o b e a bs o rbe d . Pi n o c yt o s i s a n d p ha g o c yt o s i s a r e fo r m s o f v es ic u la r t ra n s p o r t. a . P i no c yt o s i s i s t h e e ng u l fm en t o f s m a l l s o l ut e o r f lu id v o lu m es . P.85

b . P h ag o c yt o s i s i s t he e n g ul fm e nt of la r g er pa r ti c le s, o r m a c ro m o l ec ul es , g en e r al l y b y m ac r op h ag es . c . E nd o c yt o s i s a n d e xoc yt o s i s a r e t h e m o v e m en t o f m a c ro m o l ec ul es in to a nd ou t o f t he c e ll , re s p ec t i v el y . 6 . O t h e r t r a n sp o r t m e ch a n is m s : t r a ns p o r te r pr o t e i ns . V ar i ou s t r a ns po r t e r p r o t e i ns ( e. g ., P - gl yc o p r o t e i n ) a r e em b ed d ed in t h e l ip i d b il a y e r o f c el l m em b r an es i n ta n de m i n α - h el ic a l t ra n s m em b ra n e r eg i on s o r d om a in s . Th e se p ro t ei ns a re a d e no s i ne t ri p ho s p h at e - ( A TP ; e n e rg y ) d ep e nd e nt “ p u m ps , ” wh ic h c an fa ci l it a t e t he e f f lu x o f d r ug m o le c ul es f r o m t he c e ll . B ec au s e the s e t r an sm em b ra n e e f fl ux p u m p s a r e of t en fo u nd in c o nj un c ti o n wi t h m e t ab ol i z i ng e n z y m e s s u ch as c yt o c h r o m e P4 5 0 3 A4 , t h ei r ne t ef f ec t i s to s u bs t a nt ia l l y re d uc e i nt r a c e ll u la r d ru g c on c e n t ra t i on s. Th u s t he y d et e rm i ne , t o a l ar g e e xt e n t , th e p h arm ac o ki ne t ic d is p os i ti on a n d c i rc u la ti n g p la s m a c on c en t r a ti o ns o f d r u gs (e . g. , c y c lo s po r in , n i fe d ip in e , d i go xi n ) t h a t a r e s u b s t r a te s f o r t he s e p r ot e in s . B . R o u t es o f d r u g a dm in i s t r a ti o n 1 . P a re n t e ra l ad m in i s t ra t i o n a . I n t ra ve n o us b ol u s i nj e c t io n . Th e d r ug is i nj ec t ed di r ec t l y i n to t he bl oo d s t r e am , d i st r ib u t es t h r ou gh o u t t he b od y , an d a c ts ra p id l y . A n y s id e e f fe ct s , i nc lu din g an i n t en se ph a rm ac ol o gi c re s po ns e , a na p h y la xi s , o r o ve r t to xi c i t y, al s o oc c ur r a pi d l y . b . I n t ra - a r t e ri a l i n je c t ion . Th e d ru g i s i nj ec t ed in t o a s p ec i fi c a r te r y t o ac h ie v e a h i gh d ru g c on c en t ra t io n in a s pe ci f ic ti s s ue be f o re d r ug di s t r ib u ti o n oc c urs t h r o ug ho u t t h e b od y . I nt ra - a r te r i al i n je c t i on is u s ed f o r d ia g no s t ic ag e nt s an d o cc a si on a ll y f o r c h em o the r a p y . c . In t r a ve n o us in f u si o n. Th e d ru g i s g i v en in t r av e n o us l y a t a c on s ta n t inp u t ra t e. C o n s ta n tr a te in t r a v en o us in f us io n m ai n ta i ns a r el a t i v el y c o ns t an t pl as m a d r u g

c o nc en t r at i on on c e th e in f us i on r at e i s a pp r o xi m a t e l y e q ua l t o th e d r ug ' s e l im in a ti o n r a t e f r om th e bo d y (i . e ., o n c e s t e ad y st a t e is r eac h ed ) . d . I n t ra m us c ul a r in j ec t io n . Th e d r u g is in je c te d d e e p in t o a s ke l et a l m u s c l e. Th e r a t e o f a bs o r pt i on de p end s o n th e v as c u la r i t y o f th e m us c l e s i te , th e l ip i d s o lu bi l it y o f t he dr u g, an d th e f o rm u l a ti on m a t ri x. e . S u bc u ta n e ou s i n j ec t io n . Th e d r u g is in je c te d b e n ea t h t he s k i n . Be c a us e th e s u bc ut a ne o us re g io n i s le s s v a sc ul a r t h an m us c le t i s su es , d r u g a bs o rp ti on is le ss r a p id . Th e f ac t o rs th a t a ff e c t a bs o rp ti o n f r om in t ra m us c u la r de p ot s a ls o af f e c t s u bc ut a ne o us a b s o r pt i on. f . M is ce l l an e ou s pa r e n te r a l r ou t e s ( 1 ) I n t ra - a r t ic u la r i nj e c ti o n . Th e d r ug is i n je ct e d i n to a j oi n t. ( 2 ) I n t ra d e rm a l ( i n t r ac ut a n e ou s ) i n j ec t i on . Th e d r u g is in je c te d i n to th e d e rm is ( i . e ., t he v as c u l a r r eg i on o f th e s ki n b el o w t h e e pi d e rm is ) . ( 3 ) I n t ra t h ec a l i n je c ti o n. Th e d ru g i s i nj ec t ed in to t he sp in a l f lu i d. 2 . E n te r a l a d mi n is t r a t ion a . B u cc a l a nd s ub l i ng ua l a dm i ni s t r a ti o n. A ta bl e t o r lo z e n ge is p l ac ed u n d er t he t o n gu e (s u bl i n gu a l ) o r in c o n ta c t wi t h t he m uc osa l ( bu c ca l ) s u rf ac e o f the c h e ek . Th i s t yp e o f a dm in is t r at io n al lo ws a no n po la r , l i pi d - s o lu b le dr u g t o b e a bs o r b ed a c r oss t he ep i th el i al li nin g of t he m o ut h . A f t er buc ca l o r s u bl i ng ua l a dm i nis t r at i on , t h e d r u g is ab s o r b ed di re c tl y i n to th e s ys te m i c c ir c u la ti o n , b y p as s i ng th e l i ve r a n d a n y f i rs t -p as s e f fe c ts . b . P e r o ra l ( o ra l ) d r u g ad m i n is t r a t io n . Th e d ru g i s a dm in is t e re d o r al l y , is s wa l l o we d , a n d u nd e rg oe s a bs o r pt i on f ro m t he ga s t ro i nt es t in a l t r ac t t h rou g h t h e m es e nt e r ic c i rc ul a ti o n t o t h e h ep a ti c p o rt a l v e i n i n t o th e l i ve r a nd th e n t o t h e s ys t em ic c i rc ul a ti o n. Th e p e r or a l r o ut e i s t he m o s t c om m o n r o ut e o f a dm i ni s t ra t io n . ( 1 ) Th e pe r o ra l r o ut e i s th e m os t c o n ven i en t a n d t h e s a fe s t r ou t e. ( 2 ) D is a d v an t ag es of t his r ou t e i nc lu d e t he f ol lowi n g . ( a ) Th e dr u g m a y n o t b e a b s o r be d f ro m t he ga s tro i n te s t i na l t r ac t c on s i s ten t l y o r c om p le t el y . ( b ) Th e d ru g m a y b e d i ge s te d b y g as t r oi n te st i na l e n zy m es o r d ec om po s ed b y t he a c id p H o f t h e s to m a c h . ( c ) Th e dr u g m a y i r r it a te m uc os al ep i th e li al c e ll s o r c o m p l e x wi t h t h e c o n te n ts o f t he g a st r o in t es ti n al t ra c t . ( d ) S om e d r ug s m a y b e in c om pl e te l y ab s o r b ed bec a us e o f f i rs t - pa s s e f f ec ts o r p r e s ys t em ic el im in a ti o n (e . g . , t he d ru g i s m e t ab o li z e d b y th e l i v e r b ef o r e s y s t e m i c a b so r p ti on oc c u r s ). ( e ) Th e ab s o r p ti on r at e m a y be e r ra t ic b ec a us e o f de l a yed ga s t r ic em p t yi n g o r c h an g es i n i n te s t i na l m oti l it y . P.86

( 3 ) Mo s t d ru gs a re xe n ob i o t i cs or ex o g en o us m o l ec ul e s a nd , c on se q ue nt l y , a re a b so r be d f ro m t he ga s tro i n te s t i na l t r ac t b y p a ss ive d i f f u si o n a n d p a r ti t io n i n g. C a r r i e r - m ed i a te d t ra n sp o r t , pa r a ce l l ul a r t ra n sp o r t , an d ve si c ul a r t r ans p o r t p l a y s m a l le r , b u t c ri t ic al , ro l es , pa r ti cu l a rl y f o r e nd o ge n o us m ol ec u le s .

( 4 ) D r ug m o le c u l es a r e ab s o rb ed t h ro ug h ou t th e g a s t r o i n t es ti n al t ra ct ; but t h e d u o d en a l r e g io n , wh ic h h a s a l a r ge s u r fa ce a re a b ec a us e o f t h e vi l l i an d m ic r o vi ll i, i s th e p r im a r y a bs o r pt i on s i te . Th e l a rg e b lo o d s up p l y p ro vi de d b y t h e m es e nt e r ic ve s s el s al l o ws th e d r u g to b e a bs o rb e d m o r e e f fi c i e n tl y ( se e I I . A .2 ) . ( 5 ) Al t e r e d ga s t r ic em pt yi n g a f f e c t s a r r i v al of th e d ru g i n t h e d uo de n um f o r s ys t em ic a bs o r pt i on . G as t r i c e m p t yi n g t i m e i s af f e ct e d b y f oo d c on t en t , e m ot i on al s t a te , a n d d r ug s t ha t a l te r g as t ro in t es t in al t ra c t m o ti l it y ( e .g . , a n ti c h o li ner g i cs , n a r co t ic a n al ge s i c s , p r ok i n e ti c a ge n ts ) . ( 6 ) N o rm al in t es t in al m o ti l it y f r om pe r i s ta l s is b rin g s t he d ru g i n c on t ac t wi t h t h e i n t es ti n al ep i th el i al c e ll s . A s u f fi c i e nt pe r i od of co n t ac t ( r es i de nc e t im e ) is ne e de d t o p e r m i t d r ug ab s or p ti o n ac r os s t h e c e l l m e m b r a nes f ro m t h e m u c o s al to the s e r os a l s u r fa ce . ( 7 ) S om e d r ug s , s u c h as c i me t i d in e a n d a ce t am in o p h en , wh e n g i ven in an i m m e di a te - r el e as e p er o ra l do sa g e f o rm t o fa s t e d s u bj ec ts p ro d uc e a s y s t em ic d ru g c o nc en t r at i on ti m e wi t h two p e a k s . Th is do u b le - pe a k p h en o me n o n is a tt r ib u t ed to va r i a bi l it y i n s to m a c h em p t y i n g, v a r ia b le in t es ti n a l m o t il i t y , a nd en t e ro h epa t ic c yc li n g. c . R ec t a l a dm i n is t r a ti on . Th e d ru g i n s ol u ti on (e n em a ) o r s u pp os i to r y f or m is p l ac e d in t he r ec tu m . D ru g di f fu si o n f r om th e s olu t i on o r r el e as e f r om th e s u pp os i to r y l ea ds to ab s o r p ti o n a c r o ss t h e m u c os a l s u r f ac e o f t h e r ec t um . D r u g a b so r be d i n th e l o we r t wo t hi r ds of t he r ec tu m e nt e r s t he s ys t em ic c i rc u lat i o n d i r ec tl y, b y p as s i ng t he liv e r a n d a n y fi rs t - pa s s eff e c ts . 3 . R es p i r a to r y t r a c t a dm i n is t r a t i on a . I n t ra n as a l a dm i n is t ra t i o n . Th e d ru g c on t ai ned i n a s ol u ti o n o r s us pe ns i on is a d m i ni s te r ed t o t he na s al m u c o sa , ei t he r a s a s p ra y o r as dr o ps . Th e m e d ic a ti o n m a y be us e d f o r l oc al (e .g . , na s a l d ec on g es t an ts , i n t ra n as al s t e ro id s ) o r s ys t e m i c e f f ec ts . b . P u lm o na r y i n h a l a t i on . Th e d ru g , as li q ui d o r s o li d p a r ti cl es , i s i nh al ed p e ro r al l y ( wi t h a ne b ul i z e r o r a m et e r e d- d os e a e ro so l ) i n to t h e p u lm on a r y t re e . I n ge n e ra l , p a r t i c le s > 60 µ m a r e p ri m a ri l y d e po s i t ed in th e tr a c h ea . Pa r t i c le s > 20 µm d o n ot r e a ch th e b r o nc hi ol es , an d pa r t i c le s < 0. 6 µ m a re n ot de p os it e d a nd a re e x h al e d . P a r t ic le s b e t we e n 2 a n d 6 µ m c a n r ea c h t he al ve o l a r du c t s, al t ho u gh on ly p a r t ic le s o f 1 -2 µ m a r e re t a in e d in t h e a l ve o li . 4 . T r an s de r m al a nd t opi c a l a d mi n is t r a t io n a . T r an s de r m al ( pe r c u ta n e ou s ) d r u g a bs or p ti o n i s t h e pl a ce m e n t o f t h e d r u g ( i n a l o t io n , o in tm e nt , c r ea m , p a s t e , o r p a tc h ) o n t h e sk i n s u r f ac e f o r s y s te m i c a b so r p ti on . A n oc c l us i v e d r es s i n g o r f i lm i m p r o ves s ys t em ic d ru g a bs o rp t io n f ro m t h e s ki n . S m a ll li p id - s o lub l e m ol ec ul e s , s u c h as ni t r og l y c er i n, ni co t in e , sc o p ol a m i ne , c l on id i ne , fe n ta n y l , a nd s t e ro i ds (e . g. , 17 - β - es t ra d io l , t es t os t er o ne ) , a r e r e a di l y a b so r be d f ro m t he s k i n . b . D r ug s (e . g. , a n ti b ac t er i a ls , l oc al an e st h et ic age n ts ) a re ap pl i ed t op i ca ll y t o t h e s ki n fo r a lo c a l e f f ec t . 5 . Mi s c el la n eo us r ou t es o f d ru g a dm i ni s t r a ti on inc l ud e o p h th a lm i c , o t ic , u r e t h r a l, a n d va gi n a l a dm in is t ra t io n . Th es e r o ut e s o f a dm in i st r a ti o n a re ge n e ra ll y u s ed fo r l o ca l t h e ra pe u ti c a c t i v i t y. H o we ve r , so m e s ys t em ic d ru g a bs o r pt i on m a y oc c u r .

C . L o ca l d ru g ac t i vi t y v e r s us s ys t e m i c d ru g abs o r p t i on . Th e r o ut e of a d m i ni s t ra ti o n , a bs or p ti on s i t e , a nd bi oa v a i la bi l ity o f t he d ru g f r om th e d os a ge fo r m a r e m a jo r fa c t o rs in th e d e s i g n o f a d r u g p r od uc t. 1 . D r ug s i n te nd e d f o r l oc a l a c t i vi t y, s u c h as to pi c al an t ib io t ic s , an t i -i n fec t i v es , a n t if u ng al ag e n ts , a nd loc a l a ne st h et ic s a r e f o rm u l a te d i n d os a ge fo r m s th a t m i ni m i ze s y s t em ic a bs o rp t i on . Th e c on c e n t ra ti o n o f t he se dr u gs at th e a pp l ic a ti on s i te a ff ec t s t he i r a c t i v i t y . 2 . W he n s ys t e m i c a b so r p t i o n i s d es i re d , t he bi oa va i la b il i t y o f th e d r ug f ro m th e d o sa g e f o rm a t th e a bs or p t io n s i te m us t be c o ns id e r ed ( e. g . , a d r u g g i ven i n t ra ve n ou s l y i s 1 00 % b io a v a il a bl e b ec a us e a ll of t h e d r ug is p l ac ed di r ec tl y i n to th e s ys t em ic c i rc ul a ti o n) . The am o un t , o r d o s e , o f d ru g in th e d os a ge fo r m i s b a se d o n t h e e xt e n t o f d r ug ab s o rp t i on an d t h e d es i re d s ys t em ic dr u g c on c e n t ra ti on . Th e t y pe o f do sa g e f o rm (e . g ., im m e di a te r el ea s e , c o nt r ol le d r el ea s e ) af f ec ts t he ra t e o f dr u g a b so r p ti on . P.87

III. BIOPHARMACEUTIC PRINCIPLES A. P h ys i c o c h em i ca l p rop e r t i es 1 . D r u g d i ss o l ut i o n. F or m os t d r u gs wi t h l im it e d wa t e r s ol u bi li t y, th e ra t e a t wh i c h t h e s ol i d d r ug en t er s i n to s o l ut i on (i . e ., t he ra t e o f di s s ol u ti o n ) is of t en t he r a te l i m i ti n g s te p i n b i oa v a il ab i li t y . Th e N o ye s - W h i t ne y e q u a t i on de sc ri b es the d if f us io n c o nt r o ll ed r at e o f dr u g d is s o l ut i on ( d m /d t ; i . e. , the ch a ng e i n t h e am o un t o f d ru g i n s o lu t io n wi t h r es p ec t t o ti m e ):

wh e r e D is t he di f fu s i o n c o ef f ic ie n t o f t h e s ol ut e , A i s t he su r f ac e a r ea of th e s o li d u n d er g oi n g di s s o lu t io n , δ is t he th ic k n es s o f th e d i f fu s i o n l a y e r, C s i s t h e c o nc en t r at i on of t he s o l va t e a t s a tu r a ti on , an d C b i s t h e co nc e nt r a ti o n o f th e d ru g i n t h e b u lk s ol u ti o n p ha s e a t ti m e t . 2 . D r u g s o lu b i li t y i n a s a t u r at e d so l ut i on (s e e Ch a p te r 3, I V ) is a s ta t ic ( e q ui l ib r iu m ) p ro p e rt y . Th e di s s ol u ti o n r a te of a dr u g i s a d y na m i c p r op e r ty r e l a te d t o t he ra t e o f a bs o r pt i on . 3 . P a r ti c le s iz e a nd su r fa c e a r e a a r e i n v er s el y re l a te d . A s s ol id d ru g p a rt i c l e s i ze d e c re as es , p a r ti c l e s u rf ac e a r e a i nc r ea se s . a . A s d es c r ib e d b y t he No y e s -W hi tn e y eq u at i on , th e di s s ol u ti o n r a te is d i re c tl y p r o po r t io n al to th e s u r fac e a r e a. A n i nc r ea s e in su r f ac e a r e a al l o ws fo r m o r e c o nt ac t be t we e n th e s ol id d r ug pa r ti c l es an d th e s o l v en t , r e s u lt i ng in a f as t e r d i ss ol u ti on r a te (s ee I I I.A . 1 ) . b . W ith c e rt a in h yd r o p h o b i c d r u g s, e xc e s s i v e pa r t ic le s i z e r ed uc t io n d oe s n o t a l wa ys i nc r ea s e t he di s s o l u ti on r at e . Sm al l p a rt icl e s t en d to re a gg r e ga t e in t o l a r ge r p a r ti c l e s t o r e du c e th e h ig h s u r fa c e f re e e n e rg y pr o d uc ed b y pa r t ic le s i z e r e d uc t io n .

c . To p re v e n t t he f or m a t io n of ag g r eg a te s , sm al l d r u g p a rt ic l es a r e m ol ec u l a rl y d i sp e rs ed in po l y e th y l e ne g l yc o l ( P E G ) , p o l yv i n y lp y r r o l id o ne ( P V P; po v i d on e ) , d e xt r o s e , o r o t he r ag e nts . Fo r e xa m pl e , a m ol ec u l a r d is pe r s i o n o f g r is eo fu l vi n i n a wa t e r - s o lu bl e c a r ri e r s uc h as P E G 40 0 0 ( e .g . , G ris - P E G ) en h an c e s i ts di s s o lu t io n a n d b io a v a il a bi li t y . 4 . P a r ti t i o n c oe f f i ci e n t a n d e x t en t o f i o ni za t i on a . Th e pa r t i t io n co e f fi c ie n t of a d r ug is th e ra ti o o f th e s ol u bi li t y o f t he dr u g , a t e q ui l ib r iu m , in a n o na que o us s o l v en t (e . g ., n -o c ta n ol ) t o t ha t i n a n a q ue ou s s ol ve n t ( e . g ., wa t e r ; p H 7 .4 bu f fe r s o l ut i on ) . H y d ro ph i li c d r u gs wi t h h i gh e r wa t e r s o lu bi l it y h a ve a f as t e r d is s o lu t io n r a t e t ha n d o h y d r o ph o bic o r l ip o ph il ic d ru gs , wh ic h h a ve p o o r wa t e r s o l ub il i t y . b . E x te n t o f i on i z a t i on . D r u g s t ha t ar e we a k e le c t r o l yt es (a c i ds o r b as es ) e xi s t i n b o t h a n i on i z e d f o rm a n d a no n io ni ze d fo r m i n s o lu t i on . Th e e xt e n t of io n i za t i on d e p en ds on th e p K a o f the we a k el ec t ro l y t e a nd th e p H o f t h e so l ut i on . The i on i z ed f o r m is m o r e p ol a r , a nd th e r e fo r e m o r e wa t e r s olu b le , th a n t he no n io ni z e d f o rm . Th e H e n d e r so n - H as s el b al c h e q ua t i o n d es c r i be s t he r e l at i on be t we e n th e i on ize d a nd t h e n o ni o ni z e d f o rm s o f a d r ug as a f un ct i on of pH a n d p K a . W hen t h e p H o f t he m e di um eq u al s t he p K a of t h e d ru g , 5 0% o f t he d ru g in s o lu t io n i s n on io n i ze d an d 5 0 % i s i on i z ed , as c an be s h o wn f r om th e fo ll o wi n g eq u at i on s : ( 1 ) F o r w ea k a ci d s :

( 2 ) F o r w ea k b as e s :

5 . S al t f o rm a t io n a . Th e c h oi c e of s a lt f o rm f or a d r ug de p en ds on t h e d es i re d p h y s i c a l , c he m ic al , o r p h a rm ac ol o gi c p r op e r ti es . C e rt a in s a lt s a r e d es ig n e d t o p r o vid e s lo we r di s s o lu t io n , s l o we r bi oa v a i la b il it y , a nd l on ge r du r a ti o n o f ac t i o n . O th e r s al t s a re s e le ct e d fo r g r e a te r s t ab il i t y , l es s l oc a l ir r i ta t io n a t th e a bs o rpt i o n si t e, o r l es s s ys t em ic t o xi c it y. ( 1 ) S om e s ol ub l e s a l t f o rm s a r e l es s s t a bl e t h an th e no ni o ni z e d fo rm . Fo r e xa m p l e , s o di um as pi r in is le s s s ta b le t ha n a s p i ri n i n t h e ac i d f o rm . ( 2 ) A s o li d d os ag e fo rm c o nt a in in g bu f fe r in g a g en t s m a y b e fo rm u la t ed wi t h t h e f r ee a c id fo r m o f t h e d r ug (e .g . , bu f fe r ed as pi r i n) . P.88

( a ) Th e bu f fe r in g a g en t fo r m s an al k a l in e m ed iu m i n t h e g as t ro i nt es t in a l t ra c t , a nd t h e d r u g d is s o l v es i n s i tu . ( b ) Th e di s s ol v e d s al t for m of t he dr u g d if f us es in t o th e b ul k f l ui d o f t h e g a st r o in t es ti n al t ra c t , fo rm s a fi n e p re c i p it a te t ha t r e di ss o l v es ra p id l y , a n d b ec om e s a va i la b le fo r ab s o r p ti o n. b . E f f e r ve sc e n t g r an u l es o r ta b le t s c on t ai ni n g th e ac id d ru g i n a dd i ti o n to s o d iu m b i ca r bo n at e , t a r ta r ic ac id , c i t ri c a c i d , o r o t he r i ng r e di e nt s a r e a dd e d t o wa t e r j us t b e f o re or a l a dm in is t r at i on . Th e e xc es s s od iu m b ic a r bo na t e f o rm s a n a lk ali n e

s o lu t io n i n wh ic h t h e d r ug d is s o l v es . Ca r b on di o xi d e i s a ls o f o rm ed b y th e d e co m p os i ti o n o f c ar b oni c a c i d . c . Fo r we a k l y a c i di c d r ugs , po t as s i um a n d s o d iu m s al t s a re m o r e s ol ub l e th a n d i va le n t c at i on s a lt s ( e . g. , c a lc i um , m a g ne si um ) o r t r i v al en t c a ti o n sa l ts (e . g . , a l um in um ) . d . F o r we a k b as e s, c om m o n wa t e r - s o l ub le s a l ts in c lu d e t he h yd ro c h l or i de, s ul f at e , c i t ra t e, an d g l uc on a te s al t s . Th e es to l at e , n ap s y la t e , a nd s t e a ra t e s a l ts ar e le s s wa t e r s ol u bl e . 6 . P o l ym o r p h i s m i s t h e a b il i t y of a d r ug to e xi s t i n m o r e t ha n o n e c r ys t al li n e f o rm . a . D i ff e re n t p ol y m o rp hs h a v e di f fe r e nt ph y s ic al pr o p e rt i es , i nc lu d in g m el t in g po in t a n d d is s o l ut i on ra t e . b . Am o r p h o us , o r n on c rys t a l l i n e , f o rm s o f a d rug h a ve f as t e r d is s o lu t io n r a t es t h a n d o c r y s t a ll in e f o rm s . 7 . C h i ra l i t y i s t h e a b il i t y o f a d ru g to e xi s t a s o p ti c a l l y a c t i ve s t e r eo i s om e r s o r e n a n ti o me r s . I n di v i du a l e n a nt io m er s m a y n o t h ave t h e s am e p ha r m a c o k in e t ic a n d p h a rm ac o d y na m i c ac t i v ity . B e c au s e m os t c h ir a l dr u g s a re us e d as r ac em ic m i xt u r e s , t h e re su l ts o f s t ud i es wi th s u c h m i xt u r e s m a y be m is l ea di n g b ec au s e t he d r u g i s a ss u m e d t o b e ha v e as a s i ng le en t i t y . F o r e xa m p le , ib u p ro f en e xi s ts as t he R - an d S - e n an t io m e r s ; on l y t he S - e n an t io m e r is p h a rm ac o l og ic a ll y ac t i v e . W hen th e r a c em ic m i xt u r e o f ib up ro f e n is t ak en o ra ll y , t he R - e n a nt io m er un d e rg oe s p r e s ys t em ic in v e r s i on in t h e g u t t o t h e S - e na n ti om e r . B ec a us e t h e r a te an d e xt e n t o f i n ve r si on a re s i te s p ec i fic an d fo r m u la t io n d e pe nd e n t, ib u p ro f en ac ti v i t y m a y va r y c o ns id e ra b l y . 8 . H yd r a t e s . D r ug s m a y e xi s t i n a h yd r a t e d , o r so l va t e d , f o r m o r as a n an h yd r o u s m o l ec u le . D is s o lu t io n rat e s d i ff e r f o r h y d r a te d a nd a nh y d r ou s f o rm s . F o r e xa m p l e , t h e a n h y d ro us fo r m o f am p ic il li n d is s o l v es f as te r a n d is m o r e r a pi dl y a bs o r b ed t ha n t h e h yd r a te d fo rm . 9 . C o mp l ex f o rm a t io n . A c o mp l ex is a sp ec i es fo r m ed b y th e r e v e rs i bl e o r i r r e ve rs i bl e a s s oc ia t io n o f t wo o r m o re in t er a c t ing m o l ec ul es o r i on s . C h el a t e s a re c om p le xe s t h at t y pi c a l l y i n v o l v e a r in g -l ik e s t ru c tu r e fo r m e d b y t he in t e rac t io n b e t we e n a pa r t ia l r i ng of a t om s a nd a m e t al . Ma n y b i o lo gi c a l l y i m p o r ta n t m o le cu l es ( e . g ., he m o g lo b in , i ns u lin , c y an oc o ba la m i n ) a r e c h e l a te s. D r ug s s uc h a s t e t r ac yc li ne f o r m ch e la t es wi t h d i v a len t ( e. g . , C a

++

, Mg

++

) a n d t r i v a le n t ( e .g . , Al

+++

, Bi

+++

) m e ta l

i o ns . Ma n y d r ug s a ds o rb s t ro n gl y o n c ha rc o al o r c l a y (e . g. , k a ol in , be n to ni t e ) p a r ti c l e s b y fo r m i n g c o m p l e xe s . D ru g c om pl e xe s wi t h p r o te i ns , s uc h as alb u m i n o r α 1 - a c id gl y c op r o te in , of te n oc c u r . a . C om pl e x f o r m at i on us u a ll y a l te r s t he ph ys ic al a n d c he m i c a l c ha r ac t e ri st i c s of th e d r u g . F o r e xa m p le : ( 1 ) Th e c h el a te of te t r ac y c l i ne wi t h c al c i um is le s s wa t e r s o lu bl e a n d is poo r l y a b so r be d . ( 2 ) Th e op h y l li ne c o m p l exe d wi t h e th y l e ne di am i ne t o f o rm am in op h y l li n e is m o r e wa t e r s ol u bl e a n d is us ed f o r p a re n te r al an d re c ta l ad m i ni s tr a ti o n. ( 3 ) C yc lo d e xt r i ns a re us e d to f or m c om pl e xe s wi t h m a n y d ru gs t o i nc re a se t he i r wa t e r s ol u bi li t y .

b . L ar g e d r ug c om p le xe s , s uc h as d ru g -p r o te i n com p le xe s , do n ot c r os s c el l m em b r an es ea s i l y . Th es e c o m p l e xe s m us t d is s oci a t e t o f r ee t he dr u g f o r a b s o r p ti on a t t he ab s o r p ti on s i t e o r t o pe r m i t tr a ns po r t a c ro s s ce ll m e m b r an es o r g lom e r ul a r f i l t ra t io n b e fo r e t h e d ru g i s e xc r e t e d in t o t h e u r ine . B . D r u g p r od u c t a nd d el i ve r y s ys t e m f o r m u l at io n 1 . G e ne r a l c o ns i de r a t i on s a . D es i g n o f th e a p p r o pr i a t e do s ag e fo r m o r del i ve r y s ys t e m d e p en ds o n th e ( 1 ) P h ys i c a l a nd c h em ic a l pr o pe r t ie s o f t h e d r ug ( 2 ) D os e o f th e d r ug ( 3 ) R o ut e o f a dm i ni s t r a tio n ( 4 ) Ty p e o f d r ug de li v e r y s y s te m d es i re d ( 5 ) D es i re d th e ra p eu t ic ef f e c t ( 6 ) P h ys i ol o gi c r e le as e of t h e d ru g fr o m t he de li v e r y s y s te m ( 7 ) B io a v a il ab i li t y o f t he d r u g a t t h e a bs o rp t io n s it e ( 8 ) P ha r m a c o k i n et ic s a nd p ha r m a co d y n am ics o f th e d ru g P.89

b . B i oa va i l a bi l i t y. Th e m o r e c o m p l ic at e d t he f orm u la t io n o f t h e f in is h ed d r u g p r o du c t ( e .g . , c on t ro l le d -r e l ea s e t ab le t , e n te r ic - c o a t ed ta b le t , t r an s de rm al p at c h ) , t h e g r e at e r t h e p ot e nt i al f o r a b io a va il ab i li t y p ro ble m . F o r e xa m p le , th e r ele a s e o f a d r u g f r om a p e ro r al do s ag e fo r m a nd it s s ub s e q ue n t b i oa v a il a bi li t y d ep e nd o n a s uc c ess i on of r at e p r oc es s e s (F ig u r e 4 - 2) . Th es e p r oc es s e s m a y i nc l ud e th e f o l lo wi n g : ( 1 ) At t r i t i o n , d i si n t eg r at i o n , o r di s ag g r e ga t i on o f t he dr u g p r od uc t ( 2 ) D i ss o l ut i o n o f t h e d ru g in an aq u eo us en v i r on m en t ( 3 ) C o n ve c ti o n a nd d i ffu s i o n o f t h e d ru g m ol ecu l es to t he ab so r bi n g su rf a c e ( 4 ) Ab s o r p t i on of t he d ru g ac r os s c e ll m e m b r an es in t o t h e s ys t em ic c i rc u la t i on c . Th e ra t e - li m i ti n g s t ep i n t he bi o a vai l ab il i t y o f a d ru g f r om a d r ug p ro du c t i s t he s l o we s t s t e p i n a s e ri es o f k i ne t ic pr oc e ss es . ( 1 ) F or m o s t c o n v e nt io na l s o li d d r ug p ro d uc ts (e. g . , c ap s u l es , t a bl e ts ) , th e d i ss ol u ti on r a te is t h e s lo we s t , o r r a te - li m i t in g , s t e p fo r b i oa va i la bi l it y. ( 2 ) F or a c on t r ol le d - o r s u s ta i ne d - re l ea se d ru g p ro d uc t , t h e r el e as e o f t h e d r u g f r om t h e d e li v e r y s y s t em is the r a te - li m i t in g s te p . 2 . S o lu t i on s a r e h om o ge n e ou s m i xt u r e s o f on e o r m o r e s ol u te s d i s pe r s ed m o le cu l ar l y in a d is s o l v in g m e di um (s o l ven t ) . a . C om p ar e d wi t h o th e r o r a l a nd pe r o ra l d r u g f o rm u la t io ns , a d ru g d is s o l ve d in an a q u eo us s o lu t io n i s i n t he m o s t b io a vai l ab l e a nd c o ns is te n t f o rm . Be c a u se t he d ru g i s a l re a d y in P.90

s o lu t io n , n o d is s o lu t io n s t e p i s n ec es s a r y b ef o r e s y s t em ic a bs o r pt i on oc c u r s . P e r o r al dr u g s ol u ti on s a re o f te n u s e d a s t he r ef e re n ce p re pa r a ti o n f o r so l id p e ro r al f o r m u l at io n s .

Figure 4-2. The processes involved in drug release from peroral dosage forms. GI, gastrointestinal.

b . A dr u g d is s o l v ed in a h y d r o al co h ol ic s o lu t io n (e . g . , el i xi r ) a ls o h as go od b i oa va i la b il it y . A lc o ho l ai d s d r ug s o lu bi l it y . H o we ve r , wh e n t he dr u g i s di lu t e d b y g a st r o in t es ti n al t ra c t fl u id a nd ot h e r g ut co n te n ts ( e . g. , fo o d) , it m a y f o rm a fi n el y d i vi de d p r ec i pi t at e i n t h e l um e n o f t h e g as t ro in t es t i n al t ra ct . Be c au se of t he e xt e n s i v e di s p e rs io n a n d l a rg e s u r fa c e a re a o f s uc h fi ne l y di v i d ed p re ci pi ta t es , r e d is so lu t io n a n d s u b s e qu e n t a bs o rp t io n o c c u r r ap i d l y. c . A visc o us dr u g s ol ut i on ( e .g . , s yr u p) m a y i nt e r fe r e wi t h d i lu ti o n a nd m i x i n g wi t h g a st r o in t es ti n al t ra c t c o nt e n ts . Th e s ol ut i on de c rea s es th e g as t r ic e m p t y i ng r a te an d t h e ra t e o f t r a ns fe r of d ru g s o lu t io n t o th e d uo d en a l r e gi o n, wh e r e a bs o r pt i o n is m os t ef f ic ie n t. 3 . S us p e ns i on s a r e d is pe r s io ns of fi n el y d i vid e d s o li d p a r ti c l es of a d r ug in a l i qu id m e di um in wh i c h th e dr ug is no t re a di l y s o lu b le . Th e l i qu id m e di um o f a su s pe ns i on c om p r is es a s a t u ra t ed s o l u ti on o f t he d ru g i n e qu i l i b ri u m wi t h th e s ol i d dr u g . a . Th e bi oa v a i la bi l it y o f th e d ru g f r om s us p en si o ns m a y b e s i m i l ar t o t ha t o f a s o lu t io n b ec a us e t he fi ne l y d i v id ed p ar t ic le s a r e d i sp e rs ed an d pr o v i de a l a r ge s u r fa ce a re a f o r ra pi d d is s o l ut i on . O n t he o th e r ha n d , a s lo w d i ss o lu ti o n ra t e d e c re as es th e a b s o r pt i on r a te . b . S u sp e nd i n g a ge n t s ar e o ft e n h yd r op hi l ic c ol l oi d s ( e .g . , c el lu l os e d e ri va t i v es , a c ac ia , xa n t h an gu m ) add e d t o s us p en s i on s t o i nc r e as e v i s c os i t y , i nh i bi t a g gl o m e r at i on , a n d d ec re a s e th e ra t e a t wh ic h pa r t i c le s s et t le . H ig hl y vi sc o us s us p en s i o ns m a y p ro lo ng g as t ri c e m p t y i ng ti m e , s l o w d r ug di ss ol u ti o n, and d e c re as e t h e a bs o rp t io n r a t e . 4 . C a ps u le s a r e s ol id d os a ge fo r m s wi t h h a r d o r s o f t g el a ti n s he ll s t h at c o n t ai n d r u gs , u s u a ll y a dm i xe d wi t h e xc i p i en t s. C oa t i n g t h e c ap su le s h el l o r t he d r u g p a r ti c l e s wi t h i n t he c a ps u l e c an af f ec t b i oa v a il a bi l it y. a . H a r d g e la t i n c ap s ul es a r e us u al l y fi ll e d wi t h a p o wd e r b le n d t h at c o nta i ns th e d r u g . Ty p i c al l y , th e p o wd e r bl en d i s s im pl e r a nd l e ss c om p ac te d t h an t he b l en d i n a c om p r es s e d t ab l et . A ft e r i n ge s t i on , th e g el a ti n s of t e ns , s we l ls , an d b eg i ns t o d i ss ol ve in th e g as t r oi n te s ti n al t ra ct . E nc ap s u la te d d ru gs a re re l ea s e d rap i dl y a nd d i sp e rs ed ea s i l y , an d b ioa v a i la b il i t y i s g oo d . Ha r d g e la t in c a ps ul es a re th e p r e fe r r ed d o sa g e f o rm fo r e a r l y c lin i c a l t r ia ls o f n e w d r ug s .

b . S o f t g e la t i n c ap s ul es m a y c on t ai n a no n aq ue o us s o lu t io n , a p o wd e r , o r a d r ug s us p en s i o n. Th e v e hi c l e m a y be wa t e r m is c i b le ( e. g . , P E G ). Th e c a r di ac glyc o si d e d i go xi n , d is p er s e d i n a wa t e r -m is ci bl e veh ic l e ( L an o xi c a ps ) , h as be t t e r b i oa va i la b il it y t h an a c om p r es s e d t ab l et f or m u l ati o n ( L an o xi n ) . H o we ve r , a s o f t g e la t in ca ps u le th a t c o n ta i ns th e d r u g d is s o l ved in a h yd r o p h o b i c v eh ic l e ( e . g. , ve g e t ab l e o il ) m a y ha v e p o o re r bi o a vai la b il i t y t h an a c om p re s s ed t ab le t for m u la ti o n o f t he dr u g. c . Ag i n g a n d s t o ra g e c on d i t i on s c an a ff ec t th e m o is tu r e c on t en t of th e ge l a ti n c om p on e nt o f t he c a ps ule s h e ll an d t h e b io a v a il ab i l i t y o f t he d ru g . ( 1 ) A t l o w m oi s t u r e l e v els , th e c ap s u l e sh e ll be com es b ri t tl e a n d is ea s i l y r u p t ur e d. ( 2 ) A t h ig h m oi s tu r e l e v el s , t h e c a ps u le s h el l b ec o m es m oi s t, so f t, an d d is t o rt e d. Mo i s t u r e m a y be t ra ns f e rr e d to th e c a ps ul e c on t en t s , p ar t ic ul a r l y i f th e c on t e nt s a r e h yg r o sc op ic . 5 . C o mp r e ss e d t a bl e t s a r e s o li d d os ag e fo r m s in wh i c h h ig h p r es su r e i s u s ed to c om p r es s a p o wd e r b l end o r g r an u la t io n t h at co nt a i n s th e d r ug an d o t he r i n g re d ie n ts , o r e xc i p i en ts , in t o a s ol i d m a ss . a . E xc i p ie n ts , in c l ud i ng d i lu e nt s (f il l e rs ) , b in de r s , d is in t eg r a n t s, lu b r ic an ts , g l id a nt s , s u r f ac t an ts , d y e , an d fl a v o ri n g a ge n ts , h a ve th e fo ll o wi n g p r op er t i es . ( 1 ) Th e y p e rm i t th e e f fi c ie n t m an u fa c tu r e o f c om pr e s s e d t ab l et s . ( 2 ) Th e y a ff e c t th e p h y s ic a l a nd c h em ic al ch a ra c te r i s t ic s o f t h e d r ug . ( 3 ) Th e y a ff e c t bi o a v ai lab i li t y . Th e h i gh e r t h e r a tio o f e xc i p ie n t t o a c ti v e dr u g , t h e g r e a te r th e l ik el i ho o d t ha t t he e xc i pi en t s a f fe c t bi o a vai l ab il i t y . b . E xa m p le s ( 1 ) D i si n t eg r a n ts ( e. g . , s t a rc h , c ro s c a rm el lo s e , s o di um s t a rc h g l y c o la t e ) v a r y i n a c ti o n, de p en d in g o n t h ei r c o nc e nt r a ti on , th e m e th o d b y wh i c h t h e y a r e m ixe d wi t h t h e p o wd e r fo r m u l at i on or g r an u la t io n , a nd th e d eg r e e o f t a bl e t c o m pa ct i on . A l t h ou gh t ab le t di s i n te g ra t i on is u su a ll y n ot a p r o b l em be c a us e i t o f t en occ u rs m o r e r a p id l y t ha n d r ug di s s ol ut i o n, it is ne ce s s a r y fo r di s s o lu t io n i n i m m ed ia t e - re l ea s e f o r m u l at io n s . In a bi li t y t o d i s i n te g ra t e m a y i n te r f e re wi t h bi o a v ai l ab il i t y . P.91

( 2 ) L ub r i c an t s a r e us u all y h y d r o ph ob ic , wa t e r -i ns o lu bl e s u bs ta nc e s s u ch a s s te a ri c a c id , m ag n es iu m s te a ra te , h y d ro g en a te d v eg e ta bl e oi l , a nd ta lc . Th e y m ay r e d uc e we t t i n g o f th e s u rf ac e of t h e s ol i d d r ug pa r ti cl es , s l o wi n g t he di s s ol u ti o n an d b i oa va i la b il it y r a t es o f the d r ug . W ate r - s o lu b le lub r i c a n ts , s uc h as L -l e uc in e , d o n o t i n t er f e re wi t h di s s ol u ti on o r bi o a v ai la b il it y. ( 3 ) G l i da n t s ( e .g . , c ol lo id a l s il ic on di o xi d e ) im pro v e t he f lo w p r o pe r t ie s of a dr y p o wd e r bl e nd be f o re it is c om p re ss ed . R at h e r t han p os in g a po t en t ia l p r obl e m wi t h b i oa va i la b il it y , g li da n ts m a y r ed uc e ta bl e t -t o - ta bl e t v a ri a bi li t y an d i m p r o ve p r od uc t e f f ic ac y . ( 4 ) S u r fa c t an t s e n ha nc e d r u g d iss o lu t io n r a te s an d bi oa v a i la b il it y b y r e du c in g i n t er f ac i al te ns i on at th e b o un d ar y b e t we e n s o l id d r u g a nd li qu i d a nd b y im p r o v in g t h e we t t ab il i t y (c o nt ac t ) o f s o li d d r u g p ar t ic le s b y t h e s ol v e n t.

c . C oa t e d c om p r es s ed ta b l e ts ha v e a s ug a r c oat , a f i lm c oa t , o r an en t e ri c c oa t wi t h t h e f o ll o wi n g p r op e rt i es : ( 1 ) I t p r ot ec t s t he d ru g f ro m m oi s tu r e, li g ht , an d ai r . ( 2 ) I t m a s k s t h e t as te o r o d o r o f t h e d r ug . ( 3 ) I t im p r o v es th e a pp ea r a nc e o f t h e t a bl e t. ( 4 ) I t m a y a f fe c t t he r el ea s e r a te of t he d ru g . d . I n a dd i ti on , en t e r ic co a t i ng s m in im i z e c o nt ac t b e t we e n t he d ru g a nd th e ga st r ic r e g io n b y r e s i s t in g d is s ol u t io n o r a t t ri t io n a n d p r ev e n t i ng c o nt a c t be t we e n t h e u n d er l yi ng d ru g a nd t he g a s t r ic c o n te n ts o r ga s t r ic m u c o sa . So m e en t e ri c c o at i ng s m i ni m i ze ga s t r ic c o n ta c t b e c a us e th e y ar e i ns o lub l e a t a c i d ic p H s . O t h e r c o at i ng s r e s is t a t tr i ti o n a nd r em ain wh o l e l o ng en ou g h f o r t h e ta bl e t t o l e a v e t he ga s t ri c a r e a . B y r es is t in g d is s o lu t i on o r a tt r i ti on , en t e ri c c oa t in gs m a y d ec r ea se b i oa va i la b il it y . E n te r ic c o a t in gs a re us ed to ( 1 ) Mi n i m i z e i r ri ta t io n o f t h e g as t r ic m uc os a b y t he d r ug ( 2 ) P r e v en t i n ac ti v a t io n o r d eg r ad a ti o n o f t he d rug i n t he s t om ac h ( 3 ) D el a y r el e as e o f t h e d r u g u n ti l t h e t ab le t r ea ch e s t he s m al l i n te s t i ne , wh e r e c o nd i ti on s f o r a bs o r pt i on m a y be op t im al 6 . M o d i fi e d - re l ea s e d o sa g e fo r m s a r e d r ug pr o du c ts th a t a lt e r th e r a te or t im i ng of d r u g r e le as e . B ec a us e m o d i fi ed - r el e as e d os ag e fo r m s a re m o r e co m p l e x t h a n c o n ven t io n al im m e di a te -r e l ea s e do s a g e f o rm s , m o r e s t r in ge n t q ua l it y c on tr o l a n d b i oa va i la b il it y t es t s a r e re q ui r e d. D o se du m p in g , o r th e a b r up t , u nc on t r ol le d r e l ea se o f a l a rg e a m o u nt o f d r ug , is a p ro bl em . a . E x te n de d - r el e as e d os a g e f o r ms in cl u de co n tr o l l e d - re l ea s e, s us t ai ne d - a ct i o n, a n d l o n g -a c ti n g d r u g de l i ve r y s ys t e m s . Th es e d e li ve r y s y s te m s a l lo w a t l ea s t a t wo f o l d re d uc ti o n i n d os in g f re q ue nc y co m pa r ed wi t h c on v e n t io na l i m m edi a t er e l ea se f or m u l at i on s . ( 1 ) Th e e xt e n de d , s l o w r e l ea s e o f c o n t ro l le d - re lea s e d r ug p ro du c ts p r o duc es a r e l at i ve l y fl a t, s u s t a in ed p l as m a d ru g c on c e n t ra t io n th a t a v o id s t o xi c i t y ( fro m h i gh d r u g c on c e n t ra t io ns ) o r la c k o f e f fi c a c y (f r om lo w d r u g co nc e nt r a ti o ns ) . ( 2 ) E xt e n d ed - r el e as e d os a ge fo r m s pr o v i de an im m e d ia t e ( i ni ti a l ) r el e ase o f t h e d r u g , f ol lo we d b y a s lo we r s u s ta in e d r el e as e . b . D e la ye d - r e l e a se do sa g e fo r m s r e le as e a c t i ve d r ug at a t im e o t he r tha n i m m e di a te l y af t e r a dm in is t r at i on at a d es i re d s i te i n t h e g as t ro i nt es t in a l t ra c t . F o r e xa m p l e , a n e nt e r ic -c o ate d d ru g p r od uc t do es not a l l o w f o r d is so l ut i on in t h e a c i d e n vi r on m e n t o f t h e s to m a c h b ut , ra t h er , in th e l es s a c i di c e n vi ro nm e nt o f t h e s m a ll i n t es ti n e. 7 . T r an s de r m al d r u g d el i ve r y s ys t e m s , o r p a t ch e s , a r e c o n t ro l le d - re le as e d e v ic e s t h a t c on t ai n t h e d r ug fo r s y s t em ic a bs o r pt i on af t er t o pi c a l a p pl ic a ti on to t he s k in s u r fa ce . Tr a ns de r m a l d ru g de li v e r y s ys te m s a r e a va i la b le fo r a n um be r of d r u gs ( n i t ro g l yc e r in , n ic o ti n e, s c o po l am in e , c l o ni di n e, fen t a n y l, 17 - β - es t r ad io l , an d t e s to st e r on e ). A lt h ou g h th e fo r m u l at i on m a t ri ce s o f t he se de li ve r y s y s te m s di f f er s om e wh a t , t h e y al l d if f e r f r om c o n ve nt i on al t op ic a l fo r m u la t io n s in t he fo l lo wi n g wa ys : a . Th e y h a v e a n im p e rm e a bl e oc c lu s i ve b a ck i ng f i l m t ha t p r e v e nt s i ns en s ib le wa t e r l os s f r om th e s k i n b e n ea t h t he pa t c h . Th is f i lm c a us es in c re as ed h yd r a ti o n

a n d sk i n t em p er a tu r e u nd e r th e p a tc h a nd en h anc e d p e rm ea t io n o f th e sk i n b y th e drug. b . Th e fo r m u l at io n m a t rix o f t h e pa t c h m a in t ai ns t h e d r u g c o nc e nt r a ti o n gr a d ie n t wi t h i n th e d e v ic e a f t e r ap p li c a t io n s o t h at d ru g de l i ve r y to th e i n te r f ac e be t we e n t he p a tc h a n d t he s k in is s us t a i ne d . A s a re su l t , d ru g p a r ti t io n in g a n d d if f us io n i n to th e s ki n p e rs is t , a n d s y s t em ic ab s o r p ti o n is m a in t ai ne d th r o ug ho u t t h e d os in g i n te r v a l . c . Tr a ns d er m a l d r u g d el iv e r y s y s t em s a re k e p t i n p l ac e o n t he s k in s u r fa ce b y an a d h es i ve l a ye r , e n s u ri ng d r ug c o nt ac t wi t h t h e s k i n a nd c o nt i nu e d d ru g de l i v e r y . 8 . T a rg e t ed ( si t e -s p ec i fi c ) d r ug de l i ve r y s ys t e m s a re dr u g c ar r i er s ys te m s t ha t p l ac e t h e d r ug at o r n ea r t h e r ec e pt o r s i te . E xa m p l es in cl ud e m ac r om ol e c u l a r d r ug c a r ri e rs ( p ro t ei n d r ug P.92

c a r ri e rs ) , p a r ti c u l at e d r ug d el i v e r y s y s t em s ( e. g . , l i po s o m e s , na n op a r ti cl es ) , a n d m o no cl o na l a n ti bo d ie s . W ith t a rg e te d d r u g d el i ve r y , t he d ru g m a y be de liv e r e d to a . Th e c a pi ll a r y be d o f th e ac ti v e s i t e b . A s p ec ia l t y p e o f c e ll ( e . g ., t um or c e ll s ) b u t n ot t o n o rm al c e ll s c . A s pe c i f ic o r g an o r t is s u e b y co m p l e xi n g wi t h a c a r r ie r th a t re c o gn i z e s t h e t a rg e t 9 . I ns e r t s, im p l an t s , a nd d e vi ce s a r e u s e d to c o n t r ol dr u g d el i ve r y fo r lo c al i z e d o r s ys t em ic d r u g e ff e c t s . Th e d ru g i s im p re g na t ed in t o a bi o de g ra d ab l e o r n o n bi od e g ra da b le m a te r ia l an d i s r el e as ed s l o wl y. Th e in s er t s , im pl a nt s, an d d e vi ce s a r e i ns e rt e d i nt o a v a r ie t y o f c a vi t ie s ( e .g. , v a g in a , b ucc a l c a v i t y ) o r t iss u es ( e . g ., sk in ) . F o r e xa m p l e, t h e le u p ro li d e a ce t at e im p la n t, V ia d ur , is i ns e r te d be n ea t h t h e s ki n o f t h e u pp e r a rm . It p ro vi d es p a ll ia t i v e tr e a tm e nt of ad v a n ce d p ro s ta t e c a nc e r f o r 1 y ea r . P.93

STUDY QUESTIONS D i r e c t i on s : E a c h qu es t io n , s t at em e nt , or in co m pl e t e s ta t em en t i n t h is s ec t io n c an b e c o r re c tl y a ns we r e d o r c om pl e te d b y o n e o f t h e s ug g es t ed an s we r s o r ph r a se s . C h o os e th e b e st an s we r . 1 . W hi c h s t a te me n t be st d e sc r i b es bi o a va i la b ili t y? ( A ) r e la t io n b e t we e n t he p h y s ic al an d t h e c he m i c a l pr o pe r t ie s o f a dr u g an d it s s ys t em ic a bs o r pt i on ( B ) m ea s u r em en t of th e r a t e a n d am o un t o f th e rap e u ti c a ll y a c t i ve d r u g t ha t r ea ch es t h e s ys te m i c c ir c ul at i on ( C ) m o vem en t of th e d r ug i nt o b o d y ti ss ue s o v e r t i m e ( D ) d is so l ut io n of th e d r ug i n t he ga s tr o in t es ti n al t r a c t ( E ) a m o un t of d ru g d es t ro y e d b y th e l i v e r b e fo r e s y s t em ic a bs o r pt i on f rom t he g a st r o in t es ti n al t ra c t oc c u r s V i e w A n s we r 1 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 2 . T h e r ou t e o f d r u g a dm i n is t r a ti o n t h a t gi ve s t he mo s t ra pi d o ns e t o f t he ph a r mac o l o gi c e f f ec t is ( A ) i nt r am us c u l a r i nj ec t io n .

( B ) i nt r a v e no us in j ec ti o n. ( C ) i n tr a de r m a l i nj ec t io n . ( D ) p e ro r a l a dm in is t ra t ion . ( E ) s ub c u t an e ou s i nj ec tio n . V i e w A n s we r 2 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 3 . T h e r ou t e o f d r u g a dm i n is t r a ti o n t h a t p ro vi d e s c o mp l e te ( 1 0 0 %) b i o a va i l a b il i t y i s ( A ) i nt r am us c u l a r i nj ec t io n . ( B ) i nt r a v e no us in j ec ti o n. ( C ) i n tr a de r m a l i nj ec t io n . ( D ) p e ro r a l a dm in is t ra t ion . ( E ) s ub c u t an e ou s i nj ec tio n . V i e w A n s we r 3 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 4 . Af t e r pe r o r a l a d mi n i st r a t i on , d r u g s g e ne r a l l y a r e a b s o r b e d b es t f r om t he ( A ) b uc c a l c a v it y . ( B ) s to m a c h . ( C ) d u od en um . ( D ) i le um . ( E ) r ec t um . V i e w A n s we r 4 . T h e a n sw e r i s C [ se e] . 5 . T h e c ha r a c t e ri s t ic s o f an ac t ive t r a n s po r t p r oc e ss i nc l ud e a ll o f t h e f o l low i n g e x c ep t f o r w h i c h o ne ? ( A ) A c ti v e t ra ns p or t m o ve s d r u g m o l ec ul es ag a ins t a c o nc e nt r a ti o n g ra d ien t . ( B ) A c ti v e t ra ns p or t fo l lows F i c k ' s l a w o f di f fu s i on . ( C ) A c ti v e t ra ns p o rt is a c a r ri e r -m e di at e d t r an s p or t s y st em . ( D ) A c ti v e t ra ns p o rt r eq ui r e s e ne r g y . ( E ) A c ti v e t ra ns p or t of d ru g m o le cu l es m a y be s a tu r a t ed at hi g h d ru g c o nc en t r at i on s . V i e w A n s we r 5 . T h e a n sw e r i s B [ se ea n d] .6 . T h e p a ss a ge o f d r u g m o l ec u le s f r om a r e g ion o f hi g h d r u g c o nc e n tr a t i o n to a r e g io n of l ow d r ug c o n ce n t r a ti o n i s k n ow n a s ( A ) a ct i v e t r a ns po r t . ( B ) b io a v a il ab i li t y . ( C ) b io p ha r m a c e u ti c s . ( D ) s im pl e d i ff us i on . ( E ) p in oc y t o s i s . V i e w A n s we r 6 . T h e a n sw e r i s D [ se e] . 7 . W h ic h e q u a ti o n d e sc r i be s th e r a t e o f d r u g d i ss o lu t i o n f r om a ta b le t ? ( A ) F ic k 's la w ( B ) H e nd e rs o n - Ha s s el b al c h e qu a ti o n ( C ) L a w o f m as s a c t i on ( D ) Mi c h a e li s - Me n t e n e qu a t io n ( E ) N o y e s -W hit n e y e q ua ti o n V i e w A n s we r 7 . T h e a n sw e r i s E [s e e] . 8 . W h ic h c o n d it i o n u s ua l l y i n c r e a s e s t h e r a te o f d r u g d i ss o lut i o n f r om a t a bl e t ? ( A ) i nc r ea s e in th e p a r ti c l e s i z e o f th e d r ug ( B ) d ec r ea s e in th e s u r fac e a r e a o f t h e d ru g

( C ) u se of t he f re e a c i d o r f r ee ba se fo r m o f t h e d r u g ( D ) u se of t he io ni z e d , or s al t , f o rm of t he dr u g ( E ) u se of s u ga r c o at i ng a r o un d th e t a bl e t V i e w A n s we r 8 . T h e a n sw e r i s D [ se ea n d] .9 . Dos e du m p in g is a p r o bl em i n t h e f o rm u la t i o n o f ( A ) c om pr e s s ed ta b le ts . ( B ) m od if i ed - r el e as e d r ug p r od uc ts . ( C ) h a rd ge l at i n c a ps u les . ( D ) s of t ge la t in c a ps ul e s . ( E ) s up po s i t o ri es . V i e w A n s we r 9 . T h e a n sw e r i s B [ se e] . 1 0. T he ra t e - l im i t in g s t e p i n th e b i o a va i la b i li t y o f a l i pid - s o lu b l e d r u g f o r mu l at e d as an i mm ed i a te - r e le a s e c o m p re s se d ta b le t i s t he r a t e o f ( A ) d is in t eg r a ti on o f t he t a b le t a n d r e le as e o f t h e d r u g. ( B ) d is s o lu t io n o f th e d r ug . ( C ) t r a ns po r t o f th e d r ug m ol ec u le s ac r os s t h e i nte s ti n al m uc os a l c el ls . ( D ) b lo o d f lo w t o t he ga s t r o in t es t in al t r ac t. ( E ) b io t r an s f o rm a ti o n, o r m e ta bo l ism , of th e d r u g b y t h e l i ve r b ef o r e s y st em ic a b so r p ti on oc c u r s . V i e w A n s we r 1 0 . T he a nsw e r i s B [ se e] . P . 94

1 1 . Th e e x te n t of i on i z at i o n o f a w ea k e l ec t r o l yt e d r u g d ep e n ds on t he ( A ) p H of th e m e di a a nd p K a of t he d ru g . ( B ) o il to wa t e r pa r ti t io n c o ef f ic ie n t o f t h e d r ug . ( C ) p a r ti c l e s i z e a nd s u r fa c e a r ea of t he dr u g. ( D ) N o y e s -W hit n e y e q uat i o n f o r t he d ru g . ( E ) p ol ym o rp h ic f o rm o f th e d ru g . V i e w A n s we r 1 1 . T he a nsw e r i s A [ se e] . 1 2. T he ra t e o f d r u g b i oa va i l ab i li t y i s mo s t r ap i d w h e n t h e d r u g is f o r mu l a te d a s a ( A ) c on t ro l le d - re l ea s e pro d uc t . ( B ) h a rd ge l at in c a ps u le . ( C ) c om p re s s ed ta b le t . ( D ) s ol u ti on . ( E ) s us pe ns io n . V i e w A n s we r 1 2 . T he a nsw e r i s D [ se e] . 1 3. T he am o u n t o f d ru g t ha t a t r a n s de r m al p at c h ( i . e. , t r a n sd e r ma l d r ug de l i ve r y s ys t e m ) d e l i ve r s w it h i n a 2 4h r p e r i od de p e nd s o n th e ( A ) p a tc h c o m p os i ti o n, wh i c h in cl ud e s a n oc c l us i ve b ac k i ng an d a n a d he s iv e f i lm i n c o nt ac t wi t h th e s k i n. ( B ) a f fi ni t y o f t h e d ru g for t h e f o rm ul a ti o n m a t r i x r e l a ti ve to it s a f fi n it y f o r th e s t r at um c o r ne um . ( C ) r a t e o f d r ug pa r ti t io ni n g a nd / o r d i ff us i on th r ou g h t h e p at c h t o t he sk in s u rf a c e . ( D ) s u rf ac e a r e a o f t he pa t c h . ( E ) A l l o f t h e a bo v e

V i e w A n s we r 1 3 . T he a nsw e r i s E [s e e] . P . 95

ANSWERS AND EXPLANATIONS 1 . T he an sw e r is B [ s ee I . A . 3] . B i o a vai l ab il i t y is t h e m ea s u re m e n t o f t h e r a te and e xt e n t (a m ou n t) o f t he ra p e ut ic al l y a c ti ve d ru g t h a t r ea c h e s t h e s y s te m i c c ir c ul at i on . Th e r e la t io n o f th e p h ys ic a l a nd t h e c he m i c a l p r o pe r ti e s o f a d r ug to i ts s y s te m i c a b s o r p ti on ( i. e . , b io a vai la b il i t y ) i s k n o wn as it s b io p ha r m a c e u t ic s . Th e m o v em en t of a d ru g i n to bo d y ti ss u es i s a n a s pe ct o f p ha r m a c o k i n eti c s , wh i c h is th e s tu d y o f d r u g m o v e m e n t i n t h e bo d y o v e r t i m e . Th e d is s o l ut io n of a d r ug in th e g as t r oi n te st i n al t ra ct is a p h ys ic oc he m ic al p r o ce s s th a t a ff e c t s b io av a i l ab i li t y . Si g ni f ic an t d es t r uc ti o n o f a d ru g b y t he l i v er b e f o re it is s y s te m i c a l l y a b s o r be d (k no wn a s t h e f i r st - p as s e ff ec t b e ca us e i t o c c u rs d u r in g th e f i rs t p as s a g e o f t he dr u g t h ro u gh th e l iv e r ) d ec r ea se s b i oa v a il ab i li t y . 2 . T he an sw e r is B [ s ee I I . B .1 . a] . W hen t he ac t i v e f o rm o f t h e d r u g is gi ve n i n t ra ven o us l y, i t en t er s t h e s y ste m ic c i rc u la ti o n d i re c t l y . Th e d r u g i s d el i ve re d ra pi d l y t o al l t is s ue s, in c l u di ng th e d ru g r e c ep t or s i t es . F o r a ll o th e r ro u te s o f d r u g a dm ini s t ra t io n , e xc e p t i n t ra - a rte r i al i n je c ti on , th e d r u g m u s t b e s y s t em ic al l y ab s o r b ed b ef o r e i t is di s tr i bu t ed t o t he dr u g r e c ep t or s i t es . F o r t h is re a s o n , t he on s et of ph a rm ac o lo g ic e f fe c ts i s s lo we r . I f t he d r u g i s a p r od r u g t ha t m u s t b e c on ve r t ed to an ac t i v e d r ug , o r a l a dm in is t ra t i on , n o t i n t ra ve n ou s i nj ec t io n , m a y n o t p r o vid e th e m os t ra p id on s et of ac t i v it y i f co n v e r s i on t o t he ac ti v e f or m t ak es p l ac e i n t h e g as t ro i nt es t in a l t r ac t o r li v e r . 3 . T he an sw e r is B [ s ee I I . C .2 ] . W hen a d r u g is gi v e n b y i n t ra v e n ou s i nj ec t io n , t he e nt i r e d os e e nt e rs th e s ys t em ic c i rc u la ti o n . W ith o t he r r ou t es o f a dm in is t ra t io n , t he d r ug m a y be lo s t b ef o re i t r e a ch es th e s y s te m i c c irc u la t io n . F o r e xa m p le , wi t h f i rs t - pa s s ef f ec ts , a po r t io n of a n o ra ll y a dm in is t e re d d ru g is e l im in a te d , us u al l y t h r o ug h d eg r a da t io n b y li ve r e n zym e s , be f o re th e d r ug r e ac he s i ts re c e p t or si te s . 4 . T he an sw e r is C [ s ee I I . B .2 . b. ( 4 ) ]. D r u g s g i v en o ra ll y a r e w e l l a bs o rb e d f r om th e d uo d e nu m . Th e d u od e nu m h a s a l a r ge s u r fa ce a re a b ec a us e o f t h e p r es e nc e o f vil li an d m ic r o vi ll i. I n a dd i ti on , bec a us e t h e d u o de nu m i s we l l pe r f us e d b y th e m es en t e ri c b loo d v es s el s , a c o n ce n tr a tio n g r a di e nt is m a in t ai ne d be t we e n t he l u m e n o f t h e d u o de nu m a nd t he bl oo d. 5 . T he an sw e r is B [ s ee I I . A .2 an d 3 ] . F i ck ' s l a w o f d i ff u s i on des c ri b es p as s i ve di f f us io n o f dr u g m o l ec ul es m o vin g f ro m a h i gh co nc e nt r a ti on t o a lo w c o n c e n tr a ti o n. Th i s pr o c es s is no t s a tu r ab l e an d do es n o t re q ui r e e ne r g y . 6 . T he an sw e r is D [ s ee I I . A .2 ] . Th e t r a ns po r t o f a d ru g ac r os s a c e ll m em b ra n e by p a s s i v e d i ff us i on fo l lows F i c k ' s l a w o f di f f us io n : Th e d rug m o v e s wi t h a c o nc en t ra t i on g ra di e nt ( i. e . , f r om a n a r e a o f h i gh co nc e nt r a ti on t o a n a r e a o f l o w c on c e n t ra t ion ) . In c o n t ra s t , d r u gs th at a r e a c ti ve l y t ra n s p o rt e d m o v e a ga in s t a c on c en t ra t ion g r ad ie n t . 7 . T he an sw e r is E [ s e e I I I . A. 1 ] .

Th e N o ye s -W hi tn e y eq uat i o n d esc r i be s t he r at e at wh i c h a s o li d d r ug di s s o l v e s. F i ck ' s l a w i s s i m i l ar t o t he N o y e s -W hit ne y e qu a ti on i n t ha t bo t h e qu a ti on s d e s c r ib e d r u g m o v em en t c au s ed by a c on c e n t ra t io n g r ad i en t . Fi c k ' s l a w g en e r al l y re f e rs to p a ss i ve d if f us io n , o r pa s s i v e tr a ns po r t , o f d r ug s . Th e l a w o f m as s a c t i on de sc r i be s t h e ra t e o f a c h em ic al r ea c ti o n, t he Mi c h ae li s - Me n t e n e qu a ti o n i n v ol ve s en z ym e k i ne t ics , an d t h e H e nd e rs o n - Ha s s el b al c h eq u at ion g i v es th e p H of a b u ff er s ol u ti o n. 8 . T he an sw e r is D [ s ee I I I . A. 1 a n d 3 ] . Th e i o ni z e d , o r s al t , f o rm o f a d r ug ha s a c h a rge a nd is g e ne r al l y m o r e wa t e r s o lu bl e a n d , t he r e fo r e, di s s o l v es m o re r ap i dl y t han t he no n io ni ze d ( fr e e ac i d o r f r e e b a se ) fo r m o f t h e d ru g . Th e di s s ol u ti o n r a te is d i re c tl y p r op o r ti on a l t o t h e s u r fa ce a r e a a nd in v e r s e l y p ro p or t i on a l t o t h e p a rt ic l e s i z e . A n i nc r ea s e in th e p a rt i c l e s i z e o r a d ec r e as e i n t he s u r fa c e a r ea s l o ws th e d is sol u t io n r a te . 9 . T he an sw e r is B [ s ee I I I . B. 6 ] . A m od i fi e d- r e le as e , o r c o n t r ol le d - re l ea se , d r u g pr o d uc t c on t ai ns t wo o r m o r e c o n ven t io n al do s e s o f t he d r ug . An ab r up t re l ea se o f t h e d ru g , k no wn a s d o se d u m p i ng , m a y c a us e i nt oxi c a t i o n. P.96

1 0 . Th e a n sw e r i s B [ s ee I I I. B . 1. c ]. F o r li pi d -s o lu bl e d r u gs , th e r at e o f d is s ol ut i on is th e s l o we s t ( i .e . , r a te - li m it i n g) st e p i n dr u g a bs o rp t io n a n d th u s i n b io a v a il ab i li t y. The d is in t eg r a ti on r at e o f an i m m e di a te - r el e as e o r c on v e n t io n al c om p re s s e d ta b le t is u s u a ll y m o r e ra pi d th a n t he r a t e o f d r u g d is s o lu t io n . B e c au s e th e c el l m em b ra n e i s a l i po p ro t ei n s t ru c t u r e , t r a ns p or t of a l ip i d- s o l ubl e dr u g a c r o s s t h e c el l m e m b ra ne is us ua ll y r a pi d. 1 1 . Th e a n sw e r i s A [ s ee I I I. A . 4. b ] . Th e e xt e n t o f i on i z a ti o n o f a we ak el ec t r ol y t e i s d e sc r ib ed b y th e H en de rs o n H a s se lb a lc h e qu a ti o n, wh i c h r el a te s t he p H o f t he s o l ut i on to t he p K a of th e d ru g . 1 2 . Th e a n sw e r i s D [ s ee I I I. B . 2. a ] . B e c au se a d r ug in s o lu t io n is a l r ea d y di s s ol v e d , n o di s s ol u ti o n is ne e de d b e fo r e a b so r p ti on . C on s e q ue n tly , c om p a re d wi t h o th e r dr u g fo r m u la t io ns , a d r ug i n s o lu t io n h a s a h i gh r at e o f bi oa v ai l ab i li t y . A d r ug in aq u eo u s s ol u ti o n h as th e h ig he s t b i oa va i la b il it y r a t e a nd is o ft e n us e d as t he r ef e re n c e p re pa r a ti o n f o r o the r f o r m u l at io n s . D r ug s i n hy d r o a lc oh o li c s o l ut i on ( e. g . , e li xi r s ) a ls o h a v e g oo d b i oa va i la b il it y . Th e r at e o f d ru g b i oa v a il a bi li t y f r om a h a rd ge l at i n c a ps u le, c om p r es s e d t ab l et , or s us p en s i o n m a y b e e qu a l to t ha t of a s ol ut i on if an o p t im al f o r m u l at io n i s m an u fa c t ur e d an d t h e d ru g i s i nh e re n t l y ra p id l y ab s o r be d . 1 3 . Th e a n sw e r i s E [s ee I I I. B . 7] . D r u g de li v e r y f r om a t r ans d e rm al dr u g d el i ve r y s y s t em de pe n ds on al l o f th e fa c to r s c i te d — th a t is , on th e p r es e nc e o f a n o cc lu s i v e bac k i n g ( t o m ai nt a in s ki n hy d r a t i on a n d e le v a t e s k i n t em p era t u r e s l i gh tl y) a nd an adh e s i v e fi lm t o m a i nt ai n co n t ac t o f t h e fo rm u la t io n m at r i x wi t h t he s ki n t o en ab l e d r ug t r an sf e r fr om t he pa tc h i n to th e s ki n . I f th e d r ug ' s a f f in i ty f o r t he fo r m u l at io n m a tr i x i s g r ea t er t ha n i ts a ff in i t y f or t he s t r at um c o r ne um , th e d ru g ' s e s c ap i ng te n de nc y fr o m t h e p at c h wi l l b e re du c ed , m i ni m i zi ng t he gr a di e nt fo r d ru g tr a ns f er in t o t h e s k i n . Th e m i c ro vi sc os it y o f t he

f o r m u l at io n m a t ri x, t h e pr e s en c e of a m em br a ne b e t we e n th e d r ug r es e r vo i r i n th e p a tc h a n d t he s k in s u r fac e , a nd in t e ra c ti on o f t he d r ug wi t h t h e f o rm ul a tio n m a t ri x a f f ec t t h e r a te an d e xt e n t o f d i ff us i on an d /o r pa r tit i o ni ng o f t he d ru g t h r oug h th e p a tc h to th e s k i n s ur f ac e. F in a ll y, t he e xt e n t o f d ru g de li ve r y f r om th e p a tch is d i r ec tl y p r op o r ti o na l t o th e s u r fa c e a re a o f th e pa t c h in co n ta c t wi t h th e s k i n s u r fa ce .

5 Extemporaneous Prescription Compounding L o yd V . Al l e n J r .

I. INTRODUCTION A. D e f i n i t i o ns 1 . C o mp o u nd i ng vs man u f a c tu r i n g 2 . I t is im po r t an t , b u t o f te n t im es d i f fi c u lt , to di s tin g ui s h b et we e n c om p oun d in g a n d m a nu f ac tu r i ng . 3 . C o mp o u nd i ng ha s b ee n de f in e d b y th e N at i ona l As so c i a ti o n o f B o a rd s o f P h a r m a c y a s t h e p re p a ra t i on , m i xi n g , a s s em bl ing , pa c k a gi ng , o r la b el in g o f a d ru g o r d e vic e ( i ) a s t he r es ult o f a p ra c t i ti o ne r ' s p r es c r i pt io n dr u g o r de r o r in it i a ti v e b a se d o n t h e p ha r m a c i s t/ p a ti e nt / p re sc r ib e r r e la t io n s h i p in t he c o u rs e o f pr o f es s i o na l p r a ct ic e o r (i i ) f o r th e p ur p o s e of , a s a n i nc i de n t to r es e ar c h, te ac h in g , o r c h em ic al a n al ys is an d n o t f o r s al e o r di s p e ns in g . C om p ou nd i n g al s o in cl u de s t h e p re p a ra t io n o f d ru gs an d d e v ic es in a n t ic ip a ti on o f p r esc r ip t io n d ru g o r de r s b as ed on r o u ti n e, r e g ul a rl y o bs e r v e d p at t er n s . 4 . M a n u fa c tu r i n g h as be e n d e fi n ed as t h e p r od uc t io n , p r ep a ra t io n , p r op ag a t io n , c o n ve rs io n o r pr o c e s s ing o f a dr u g o r d e v ic e , e i th e r di r ec tl y o r i n di r ec t l y , b y e xt r a c t i on f ro m s ub s t a nc e s o f na t ur a l o r ig in o r i nd e p en de n tl y b y m e a ns o f c he m i ca l o r bi o lo g ic al s y n t he s i s , an d in c l ud e s a n y p ac ka g in g o r r ep a ck ag in g o f th e s u bs ta n c e (s ) o r l ab el i ng o r r el a be li n g o f i ts c o n ta i n e r, a nd th e p r om o ti on a n d m a rk e ti n g o f s uc h d ru g s o r d e v ic es . Ma n u fa c t u ri ng a ls o i nc lu d es t h e p r epa r a ti o n a n d p r om o ti on o f c o m m er c i al l y a va i la b le pr o du c ts f r om bu lk c o m p o un ds for r e sa le b y p h a rm ac ie s , p ra c ti ti on e r s , o r o th e r p e rs o ns . 5 . Th e pu r po s e o f p ha rm a c eu t ic al c om p ou n di ng is t o p re p a re an in di vi d ual i z e d d r ug t r e a tm en t fo r a p at ie n t ba s ed on an o rd e r f r om a d u l y li c e ns e d p re sc r ib e r . Th e f u n da m e n ta l d i ff e r en c e be t we e n c o m p ou n di n g a nd m a n u f ac t u ri n g is t he exi s t e n c e o f a p ha r m a c i s t / p re s c r ib e r /p a t ie n t r el a ti o ns hi p t h a t c o nt r o ls t h e c om po un d ing o f t h e d r u g p r ep a ra t io n . Co m p ou n d ed dr u gs ar e n o t f o r re s al e b u t, r at h e r, a re per s o na l a n d re sp on s i v e t o t he pat i e nt ' s i m m ed i at e n e ed s . Th e y a r e p r e pa r ed an d a d m i ni s te r ed b y th e p a tie n t , c ar e gi ve r o r p at i en t 's he a lt hc a r e p r of es s i o nal s , wh ic h a l lo ws f o r t h e m on it o r in g o f pa ti e n t o ut co m e s . O n t h e o t he r h a nd , dr u g m a nu f ac tu r e rs p ro d uc e ba t c h es c o ns is t in g o f te ns o r hu n dr e ds of th o us and s o f d o sa g e u ni ts , s uc h a s t ab l e ts o r c a ps ul es , fo r re s a l e , us i ng m a n y p e rs o nne l an d l a r ge - sc al e m an u fa c tu r ing e qu ip m en t . Th e se p ro du c ts a re di s t r ib u te d th r ou g h t h e n o r m a l c ha nn e ls o f in t ers t a te c om m e r c e t o in d i v id u al s u nk n o wn to t he c om p an y . Ma n u f a c tu r e rs a re no t req u i re d to , a n d d o n ot , p ro v i d e o v e r si gh t of in d i vid u al p a t ie n ts . I t i s a ls o a c c ept a b le an d ro u ti ne p ra c t ic e f o r p ha r m a ci st s t o c om p o u nd fo r “ o f f ic e us e ” th os e p r ep a ra t i on s t ha t ar e n o t c om m e r c ia ll y a va il a bl e . Th e s e p r e pa r a ti o ns a r e “F o r O ffi c e U s e O n l y ” a n d a r e n ot f o r r es a le o r t o b e g i v en t o t h e p a t ie n ts to ta k e ho m e ; the y a r e t o b e ad m i ni s te r ed a t t h e o ff ic e . 6 . Th e U ni t ed S ta t es Pha r m a c op ei a ( U S P ) us es th e te r m p r ep a ra t io n to ref e r to c om p ou n de d p r es c ri pt i on s a n d t he t e rm p r od u ct s t o re f e r t o m an u fa c t u r ed p h a rm ac e ut ic al s . A ls o , fo r s t a bi li t y p u rp os es , c om p ou n de d p r ep a r at io n s a r e

a ss i gn e d a “b e y o nd - us e ” d a te an d m an u fa c tu r ed p r o du c ts a r e a ss ig n ed an “ e xp i r a t i on da t e. ” B . R e g u la t i on 1 . C u r r e nt g oo d m a n uf ac t u r i n g p r ac t i ce s (c G M P s ) a re t he s t an d a rd s o f p r a c t ic e u s ed in th e p h a rm ac eu t ic a l i nd us t r y an d a r e re gul a t ed b y th e F o od an d D ru g A d m in is t ra t io n (F D A ) . P.98

2 . G o o d c om p o un d in g p r a c t ic e s ( G C P s ) a r e the s ta nd a r ds o f pr a c t ic e de t a il ed in t h e U S P , c h a pt e r < 1 07 5> . C om m u n it y p ha r m a ci st s m us t c om p l y wi t h s ta te b oa r d o f p h a rm ac y l a ws , re gu l at i on s , a nd gu i de li n es to ens u r e a q u al i t y p r ep a r at i on , wh i c h i n cl ud e s us i ng pr o pe r m a t e ri a ls , we i gh in g e q ui pm e nt , do cu m e n te d t ec h ni q ue s , a nd d i sp e ns in g a nd s t o r ag e in s t ru c ti on s . 3 . L eg a l c on s i de r a t io n s a . E xt e m p or a ne o us c om p o u nd in g b y t h e p ha r m ac is t or a p r es c r i pt i on o rde r f r om a l i ce ns e d p ra c ti t io ne r , a s wi t h t h e d is pe n si ng o f an y o t he r p re s c r ip t io n , is c o nt r o ll ed b y t h e s ta t e b oa r ds o f ph a r m a c y . b . Th e le ga l ri s k (l i ab il i ty ) o f c o m p o un di n g is no g r e a te r th an t he ri s k of f il l in g a p r e sc ri p ti o n f o r a m a nu fa c tu r e d p r od uc t b ec a us e t h e p ha r m a c i s t m u s t e ns u r e t ha t t h e c o r re c t d ru g , d os e , an d di r ec t io ns ar e p r o v i ded . Th e ph a rm ac is t i s a lso r e s po ns ib l e f o r p r ep a ri ng a q u al i t y p h a rm ac eu t ica l pr e pa r a ti o n, p ro vi di n g p r o pe r i n st r uc t io ns r eg a rd i ng it s s t or a ge , a n d a d vis in g the p at i en t o f an y a d v e rs e e f f ec ts . 4 . F oo d a n d D r ug Ad m in i s t r a ti o n . Th e F D A h as d e ve lo p ed a li s t o f p r epa r a ti o ns t h a t s ho ul d n o t b e e xt e m p o r an e ou sl y c om po un d ed . Th i s li s t wa s d e vel op ed p ri m ar i l y f r o m co m m e rc ia l p r o du c ts t ha t h a v e b e en r em o ved f r om th e m a rk et o wi n g t o s a f et y a n d /o r ef f ic ac y c o nc e r ns . Th i s i s a l e ng t h y l is t and m u s t b e r e ad c a re f ul l y b e c a us e , i n s om e c as es , o n l y c e r ta i n d os a ge fo r m s o f a s pe c if ic d ru g a r e i nc lu d ed o n th e l is t a n d o t he r s a r e n ot . Th e li s t i s t oo e xt e n s i v e to inc l ud e h e re bu t c a n b e acc es s ed at w w w. f d a . g o v / c d e r /p ha r m c om p /p c wd . t xt . C . S t a b il i t y a n d q u a l i t y c o n t r o l o f c o mp o u nd e d p r e p a ra t i on s 1 . B e yo n d - u s e d a te s . Th e as s i gn m e n t o f a be yon d - us e d a te is o n e o f t he m o s t d i f fi cu l t t as k s re q ui r ed o f a c o m p ou n di n g p ha r m a ci s t . C h ap t e rs < 7 95 > a n d < 7 9 7> of t h e U S P p r o v id e g u id el i ne s fo r th is ta sk . Ch a pt e r < 7 9 5> in vo l ves no ns t e ri le p r e pa r a ti o ns , a nd c h ap t er < 7 97 > i n vo l ves s t e ri le p r e pa r a ti o ns . F o r n on s ter i l e p r e pa r a ti o ns , c ur r e nt U SP c r it e ri a fo r no na q ue o us l i q ui ds an d s ol id f o rm ul a t io ns ( fo r wh i c h a m an u fa c t u r ed dru g p ro du c t is t he s o ur c e o f ac t i ve i ng r ed i en ts ) in c l u de a b e yo n d- u s e da t e n ot la t er t h an 25 % o f th e t im e rem a in in g u n ti l th e p r od uc t' s e xp i r a t i on da t e o r 6 m o nt h s , wh i c he ve r is e a rl i e r. W hen a U SP o r Na t io na l F o r m u l ar y ( N F ) s u bs ta nc e is t he s o ur c e o f ac t i ve i n g re d ie n t, t he be yo nd - us e d a te is n o t l a te r th a n 6 m on t hs . F o r wa t e r -c o nt a in in g fo rm u la t io ns ( pr e pa r ed f r om i n g re d ie n ts i n s ol i d f o rm ), t h e b e y on d -u s e da t e i s n o t l a te r th a n 1 4 d a y s wh e n s t o re d a t c ol d te m p e ra t ur e s . F o r a ll ot h e r f o rm ul at i o ns , t h e b e yon d -u s e dat e is no t l a t er t ha n t h e i nt e nd e d du r a ti o n o f t h e ra p y o r 3 0 d a y s , wh ic h e ve r is ea r li er . Th e se

b e yo n d- u s e da t es m a y be e xc e e de d wh e n t h er e is su pp o r ti n g v a l id s ci e nt if i c s t ab i li t y in f o rm at i on th a t i s d i re c tl y a pp li c ab le t o th e s p ec if ic p re p a ra ti o n . F o r s t e ri l e p re p a ra t io ns , i f a s te r il i t y te s t i ng p ro g ra m i s n o t i n pl a ce , t h e f ol l o wi n g c a n b e u s e d p r o v id e d t he p r ep a ra t io n i s p r op e rl y p a c k a g ed an d s t or e d . L o w- R i s k L e v el C om p oun d e d S t e ri le P r ep a ra t io ns : N ot m o r e t ha n 48 ho u rs a t c o nt r o ll ed r oo m t em p er at u r e , n ot m o r e t h an 14 da ys a t a c ol d te m p e ra t u re ( r e f r ig e ra t o r ) a nd fo r 45 d a y s f ro ze n a t -2 0 ° C o r c o ld e r . Me d i u m - R is k L e v el C om p o u nd ed S t er i le P re p a rat i o ns : No t m o re th a n 3 0 h o u rs at c o nt r o ll ed r oo m t em p er at u r e , n ot m o r e t h an 9 d ays a t c ol d te m p e ra t u re ( re f r ig e r at o r ) a n d f o r 4 5 d a y s f r o z e n at - 2 0 ° C o r c ol d er . H i g h - Ri s k Le v e l Co m p o un d e d S t e ri le P r ep a ra t io ns : N o t m o r e t ha n 24 ho u rs a t c o nt r o ll ed r oo m t em p er at u r e , n ot m o r e t h an 3 d ays a t c ol d te m p e ra t u re ( re f r ig e r at o r ) a n d f o r 4 5 d a y s f r o z e n at - 2 0 ° C o r c ol d er . I f a s te r i li t y te s ti ng p ro g ra m i s i n p la c e , th e b e y on d - us e d a te s f o r n on s te ri l e p r e pa r a ti o ns a p pl y . As in n o ns te r i le c om p ou n di ng, t h es e b e y on d -u s e d at es f or s t e ri le c o m p o un di n g m a y b e e xc e e d ed wh e n th e re is s u pp o r ti n g v a l id s c i en t i fi c s t ab i li t y in f o rm at i on th a t i s d i re c tl y a pp li c ab le t o th e s p ec if ic p re p a ra ti o n . 2 . Q u a li t y c o n t r o l . Q ua li t y c on t ro l i s b ec om in g on e of t he fa s te st g ro wi n g a s p ec t s o f ph a rm ac y c om po u nd ing . P ha r m a c i s t s a r e b ec om i ng m o r e i n v ol ve d i n t he f in a l t e s ti ng o f c o m p o un d ed pr e p a ra t io ns o r a r e s e n din g th em t o co n t ra c t la b or a t o ri es f or t e s ti ng . Fo r e xa m pl e , t he f o ll o wi n g q u al it y c on t r ol t e s t s c an be c o ns id e re d f o r th e r e s pe c t i v e c om po u nd e d d o s a g e f o rm s : P.99

a . O i n tm e n ts , c r e am s , a n d ge l s. Th e o re t ic al we i gh t c om p a re d t o a c tu al we i g h t , p H , s p ec if ic g ra v i t y , ac ti v e dr u g as s a y , ph y s ic al ob s er va t i o ns (c ol o r , c l a ri t y , te xt u r e s u r fa ce , te xt u r e - s pa t ul a s p r ea d , a pp e ar a nc e, f ee l) , a nd r he ol o gi ca l p r op e rt i es . b . H a r d g e la t i n c ap s u les . W ei gh t o ve r a ll , a ve r ag e we i g ht , i n di v i d ua l we ig h t va r i a ti o n , di s s o lu t io n o f c a ps ul e s he l l, di s i n te g ra t i o n o f c ap su le c o n te n ts , a c ti v e d r u g a ss a y , p h y s i c a l a p pe a r an c e ( c o lo r , u n if o rm i ty , e xt e n t o f f i ll , l oc ke d ) , a n d p h ys ic al s t a bi li t y ( di s c olo r a ti o n , c h a ng es in ap p ea r a nc e ). c . S pe c ia l ha r d g e la t i n c a p su l es . W eig h t o ve r all , a ve ra g e we i g h t, in d i vid u al we i g h t va r i a ti o n , di s s o lu t io n o f c a ps ul e s he l l, di s i n te g ra t i o n o f c ap su le c o n te n ts , a c ti v e d r u g a ss a y , p h y s i c a l a p pe a r an c e ( c o lo r , u n if o rm i ty o f a pp ea r a nc e, un i fo r m i t y o f e xt e n t o f f i ll , c lo s u r es ) , a n d p h y s i c a l s t ab il i t y (d is c o l o ra t io n o r o t he r c h ang e s ). d . S u pp o s it o r i es , t r oc he s , lo l l ip o ps , an d s t i cks . W ei gh t , s pe c i f ic g r a vi ty , a c ti v e d r u g a ss a y , p h y s i c a l o bs e r v a t i on s ( c o l or , c l ar i t y , t e xt u r e o f s u rf ac e , a pp ea r a nc e , f e e l) , m e lt i ng te s t, di s s olu t i on te s t, ph y s ic al s t a bil i t y. e . O r a l a n d t o p ic a l l i qu id s . W eig h t t o v ol um e , pH , s pe c i f ic g r a vi t y , a c t i ve d r ug a ss a y, gl o bu le s i z e ra n ge , r he o lo gi ca l p r o pe r ti es/ p o u ra bi l it y , p h ys ic a l o bs e r va t i on s ( c o lo r , c la r it y ) , a nd ph y s i c al s t ab i li t y ( di s c ol o ra t io n , fo r ei g n m a t e ri al s , g as f o r m a t io n , m o l d g r o wt h ) .

f . P a r en t e r al p r ep a r a ti on s . W eig h t o r vol u m e , pH , s pe c i f ic g r a v i t y, o sm ol a li t y , a ss a y, ph y s ic al ob s e r v a ti o ns (c o lo r , c la r it y ) , p ar t ic u la t e m a t t er , s t e ri li t y, an d p yr o g en ic i t y . 3 . Q u a li t y c o n t r o l te s t in g . P ha rm a c i s t s h a ve t he o pt i on of do i ng te s ti ng i n - ho us e o r o u ts o u rc in g i t t o l a bo r a to r i es . a . I n -h o us e te s t in g c an i n c l ud e m e as ur em e n ts s u c h as we i g h t, v o lu m e , pH , s pe c i f ic g r a vi t y, o s m o la li t y , ph y s ic a l o bs e r v at i on s, st e ri l i ty a n d e n do t o xi n s . b . O u t - so u r ce d t es t i ng c a n i nc lu d e st e r il i t y, e ndo t o xi n s , p o te nc y , an d d i s s o lu t io n . c . Te s t re s ul t s s ho u ld be k e p t o n f i le wi t h t h e c om p ou n di ng r ec o rd s f o r th e i n di vi d ua l c om po u nd e d pr e p a ra t io ns .

II. REQUIREMENTS FOR COMPOUNDING A. S o u r c e s fo r c he m ic al s a nd d r ug s . P h a rm ac is t s c a n o b ta i n s m al l q u an t i ti es of t h e a p p ro p ri a te c h em ic als o r d r ug s f r om wh o le s a le r s o r c h em ic al s u pp l y ho u s e s . Th e s e s up p li e rs th e n m ay a l s o s e r v e as c om po u nd i ng c o ns u lt a nt s t o t h e p h a rm ac is ts t o a id i n ens u r in g t h ei r p r o du c t ' s p ur i t y a nd qu a li t y . B . E q u ip m en t . Th e c o rre c t e qu i pm en t i s i m p o rt an t wh e n c om p ou nd i ng . Ma n y s ta t e b o a rd s o f p h a rm ac y ha v e a re q ui r ed m i ni m u m l is t o f e q ui pm en t fo r c om p ou n di n g p r e sc ri p ti o ns . Su gg e s t e d e q ui pm e nt , wh i ch v a ri es a c c o rd i ng to t he am ou n t o f m a te r i al n e ed e d a nd th e t y p e o f c o m p o un d ed pr es c ri p ti o n ( e .g . , p a re n te r al ) , i n cl ud e s t he fo l lo wi n g : 1 . E le ct r o ni c b al an c e a nd / o r c la ss A p r es c r i pt i on b a l a nc e 2 . H o t p la t e 3 . Ma g n e ti c s ti r r e r 4 . E le ct r ic m i xe r 5 . S pe ci a l c o n ta i ne r s f o r p ac k a g in g (e . g. , ap pl ic at o r ti p b o t tl es , i ns u ff l at o rs ) 6 . G r a du a te d c y l in de r s f ro m 1 0 m L t o 1 0 00 m L 7 . G l ass , W ed g wo o d, and p o rc el ai n m o rt a rs an d p e s t l es o f v a ri o us s i z es 8 . F un ne ls o f v a r io u s s i z e s 9 . S pa t ul as o f v a r io us s iz e s , in c l ud i ng s e ve r al pla s ti c s pa t ul as 1 0 . W eig h in g a nd f il t er pa p e rs 1 1 . St i r ri n g r o ds (g l as s ) 1 2 . O in tm e nt / pi l l t il e 1 3 . Ca p s u le - f il li n g m a c h in e 1 4 . O in tm e nt - f il li n g m a c h i ne 1 5 . Au t oc la v e 1 6 . L am i na r fl o w c le a n be n c h 1 7 . Sp ec i al s u pp os i to r y , t r o c h e a n d m e d ic at i on - s ti ck m o ld s P.100

1 8 . Re c or d -k e ep in g s y s te m (c om po u nd in g l o g b oo k ) 1 9 . G la s s b e ak e rs f ro m 5 0 m L to 10 00 m L C . L o ca t i on o f c o mp o un d i n g a r ea . Ma n y p h a rm a c ie s ac t i vel y i n v ol ve d in c om p ou n di ng ha v e d ed ic a t e d a s ep a r at e a r e a i n th e p h a rm ac y t o t h is p r oc e s s . Th e

i d ea l l oc a ti o n is a wa y f r om he a vy f o ot t ra f f ic a n d is ne a r a s i nk wh e r e t h ere is s u f fi ci en t s p ac e t o wo r k a n d s to r e a l l c h em ic a ls an d eq ui p m e n t. Fo r c o m po u n di ng o f s t e ri le p re p a ra t io ns , a lam i na r ai r - fl o w h o od (m in i m a l ) a nd a c l e an ro o m ar e cu r r en t p r a ct ic e , o r i s o l at i on ba rr i e r te c h no l og y e qu i pm en t . D . S o u r ce s o f i n fo r m a tio n 1 . Li b r ar y a t a c o ll e ge of p h a rm ac y 2 . R e fe r e nc e s a . A ll e n J r L V . T he A r t , S c i en c e an d T ec h no l og y o f Ph a r m ac e ut ic a l C o mp o u nd in g . 3 r d ed . W as h in g to n , D C : A m e ri c a n Ph a rm ac eu t ic a l As s o ci a ti o n, 20 0 8. b . A no n . Re m i n gt o n: Th e S c ie nc e a n d P r ac t ic e o f P h a r m ac y . 2 1s t e d. P hi la d el p hi a : L i pp i nc ot t W ill i am s & W ilk i ns ; 2 00 6 . c . Sm i th A , H e c k el m a n PE , O ' N e i l M, B u da v a r i S, e ds . Me r c k I nd e x . 13 t h e d . W hite h ou s e S ta t io n , N J : Me r c k & C o , 2 00 1 . d . T he U S P Ph a r m ac is ts ' P h a r m ac o pe ia . 2n d Ed iti o n Ro c k v i ll e , MD : U . S . P h a r m a c o pe i al C on v e n tio n , In c . , 2 0 08 . e . A ll e n L V J r , P o po v i c h N G , A n se l H C . A ns e l 's Ph a r m a c e u ti ca l Do s a g e Fo r m s an d D r u g D el iv e ry Sy s te m s . 9 t h Ed i ti o n Me d i a , P A: Lip p in c ot t W ill ia m s & W ilk in s , 2 00 8 . 3 . J ou r n al s a . I nt e rn a ti o na l J ou r na l o f P ha r m a ce u ti c a l Co mpo u n di ng b . U . S . P h a r m ac is t c . P ha r m ac y T i m es d . Li p pi nc o tt ' s H os pi t al P h a r m a cy e . A m e r ic an J o u rn al o f He a l th - Sy s te m P h a r m ac is ts 4 . Ma n u f ac t u re rs ' d r ug pr o d uc t i n fo r m a t io n i ns e r ts ; c om p ou n di ng sp ec ia l ty s u pp l ie r s 5 . We b si t e s a . C om p ou nd i ng To d a y : w w w. C o m p o u nd in g To d a y. c om b . I nt e r na t io na l J ou r n al o f P ha r m a ce u ti c a l Co mpo u n di ng : ww w. i j p c .c om c . P ad do c k La b or a to r i es , I n c . : ww w. p a d d oc kl a bs .c om

III. COMPOUNDING OF SOLUTIONS A. D e f i n i t i o n. U S P 3 0 de f i ne s s o lu t i on s a s l iq u id p r ep a ra t io ns th a t c on ta i n o ne o r m o r e ch em ic a l s u bs t an c e s d is s o l ve d ( i .e . , m ol ec u l a rl y d is pe r s e d ) i n a s u it a b le s o l ven t o r m i xt u r e o f m u tu a ll y m is c i bl e s ol ve n ts . A l t h ou gh t he un i fo rm i t y o f t he d o sa g e i n a s ol u ti o n c a n b e a s s um e d, th e s t ab il i ty, p H , so lu b il i t y o f th e d ru g o r c h em ic al s , t as te ( fo r o ra l s ol u ti o ns ) , a nd pa ck ag in g ne e d t o b e c on s i de r ed . B . T yp e s o f so l u t io n s 1 . S t e ri l e p a r en t e r al a nd o p h th a lm i c s o lu t i on s r e q ui r e s p e ci al c o ns id e ra t i on fo r t h e ir p re p a ra t io n ( s e e XI ) . 2 . N o ns t e r il e s o l u ti o ns i n c l ud e o r a l, t op ic al , a n d o t ic s o lu t io ns . C . P r e p a ra t i on o f s o lu t io n s . So lu t io ns a re th e ea s ie st o f t he do s a g e f o rm s t o c om p ou n d e xt e m po r a ne ou s l y , a s l on g a s a fe w g en e r al r ul es a re fo l lo we d . 1 . E ac h d r ug o r c h em ic a l i s d is so l ved in t he s o l v en t in wh i c h i t is m o s t s o lu b le . Th us t h e s ol u bi li t y c h a r ac te r is t i c s of ea c h d ru g o r c h em ic a l m u s t b e k n o wn .

2 . I f a n a lc oh o li c s o l ut i on o f a po o rl y wa t e r - s o l ubl e dr u g i s us e d, th e aq ueo u s s o lu t io n i s a dd e d t o t he a l c o h ol ic s ol u ti o n t o m ain t a in as h i gh an al co h ol c o nc en t r at i on as p os s i b le . P.101

3 . Th e s a lt fo r m o f t h e d ru g — no t th e f r e e -a c i d o r b a s e fo r m , wh i c h b ot h ha v e p oo r s o lu bi l it y— i s u s e d . 4 . Fl a v o r in g o r s we e t e nin g ag e nt s a r e p r ep a re d a h e ad of ti m e . 5 . W he n a dd i ng a s a l t t o a s y r up , d is s o l v e t h e s al t in a f e w m il li l it e rs of wa t e r f i rs t ; t h e n a dd th e s y r u p t o v olu m e. 6 . Th e pr o pe r v e hi c l e (e .g . , s y r u p , e li xi r , a r om a tic wa t e r , p u ri f ie d wa t e r ) m us t be s e le ct e d. D . E x am p l es 1 . E xa m pl e 1 a . M e d ic a t io n o rd e r

Triamcinolone acetonide

100 mg

Menthol

50 mg

Ethanol

10 mL

Propylene glycol

30 mL

Glycerin

20 mL

Sorbitol 70% solution, qs

100 mL

Sodium saccharin

100 mg

Sodium metabisulfite

20 mg

Disodium EDTA

100 mg

Purified water

5 mL

b . C o mp o u nd i n g p r o ced u r e . Tr i am c i no lo n e a c et o n id e 0 . 1% m o ut h wa s h s o lu t io n i s p r e pa r e d b y di s s ol v i n g th e t ri am c i n ol on e a c e t on id e an d m en t ho l i n t h e e th a n ol . Ad d t h e p r o p y le ne gl y c ol , gl y c e r in , a n d a bo u t 1 0 m L of t h e 7 0% s o rb i to l a n d m ix we l l .

D i s so l v e t h e s o d iu m s a c c h a ri n , so d iu m m e t ab is u lf i t e , an d di s o di um E D TA i n th e p u r if i ed wa t e r . Ad d t h e aq u e ou s s o l ut i on to th e dru g m i xt u r e an d m i x we l l . A d d s u f fi ci en t 70 % s or b it o l s o l u ti on t o v o l um e a nd m ix we l l . H ow m u c h o f th e t ri a mc i n o lo n e b as e is p re s en t i n th i s p r e sc r i p ti o n ? Th e m o le cu l ar we i g ht o f t r iam c i n ol o ne i s 3 9 4. 4 a n d th a t o f t ri am c i no l on e a ce to n id e i s 4 3 4 .5 .

2 . E xa m pl e 2 a . M e d ic a t io n o rd e r

Potassium chloride

1 mEq/mL

Preserved flavored, oral vehicle, qs

100 mL

b . C a lc u la t i o ns . Th e m ol e c u la r we i g ht o f p ot as s iu m c hl o r id e i s 7 4. 5 ( K = 3 9 ; Cl = 3 5 . 5 ). O n e m i ll i eq u i v al ent ( m Eq ) we i g hs 7 4 .5 m g . 1 0 0 m L × 74 . 5 m g /m L = 7 4 5 0 m g o r 7 .4 5 g o f K Cl r eq u i re d W h a t i s th e m o l a r c o nce n t r a t io n of t h is p re s c ri p t i o n? 7 . 4 5 g p e r 1 0 0 m L o r 7 4.5 g p e r 1 0 00 m L 1 m o l e o f K C l we i gh t s 7 4. 5 g I t is a 1 m ol a r s ol u ti o n c . C om p o un d i ng p r oc ed u r e . Th e s ol ub i li t y of po t as s i um c h lo r i de is 1 g i n 2. 8 m L wa t e r . Th e r e fo r e , d is s o l ve t he 7 .4 5 g K C l i n 2 1 m L o f p u ri f ie d wa t e r. A dd s u f fi ci en t p r e se r ve d f l a v or e d o r al ve h ic le t o vo l um e a nd m i x we l l . 3 . E xa m pl e 3 a . M e d ic a t io n o rd e r

Salicylic acid

2%

Lactic acid

6 mL

Flexible collodion, ad

30 mL

b . C o mp o u nd i n g p r o ced u r e . Ph a rm ac is ts m u st u s e c a u ti o n wh e n p re p a ri n g t h is p r e sc ri p ti o n b ec au s e f lexi b l e c ol lo d io n i s e xt r e m e l y f la m m ab l e. A 1 - o z . ap p li c a t o r t i p b o tt l e is c a li b r at e d, us i ng et h an o l, wh i ch is pou r e d o u t a nd an y r em a in in g al c o h ol a l lo we d t o P.102

e va p o ra t e , r es u lt in g i n a d r y b ot t le . S al ic y l ic ac i d ( 0 . 6 g ) i s a dd e d d ir e c t l y i n to th e b o t tl e , t o wh ic h i s a dd e d t h e 6 m L o f l ac t ic ac id . Th e b o t tl e is a gi ta t e d o r a g la s s s t i r ri ng r od is u s e d to dis s o l v e th e s al ic yl ic ac id . F l e xi b l e c o l lo di o n is ad de d up to t h e c al i b ra t ed 30 -m L m ar k on th e a p pl ic a to r - ti p bo t t le . 4 . E xa m pl e 4 a . M e d ic a t io n o rd e r

Iodine

2%

Sodium iodide

2.4%

Alcohol, qs

30 mL

b . C o mp o u nd i n g p r o ced u r e . I o di n e ( 0 .6 g ) a nd s o di um io di d e ( 0 .7 2 g ) ar e d i ss ol ve d i n t h e a lc oh o l, a n d t h e f in a l so l ut i on is p l ac e d in a n am b er bo t t le . A r u b b e r o r p l as t ic s pa t ul a is us ed be c a us e i o d ine i s c o r r os i ve .

IV. COMPOUNDING OF SUSPENSIONS

A. D e f i n i t i o n. S us p en s io n s a r e d e fi n ed b y U S P 3 0 as l i qu id p re p a ra t io ns t h a t c o ns is t o f s ol i d p a rt ic le s d is p e rs ed th r o ug ho u t a l i qu i d p ha s e in wh i c h t he p a r ti cl es a r e no t s ol u bl e . B . G e n e r al ch a r ac t e r is ti c s 1 . S om e s us pe ns i on s s ho u ld c o n ta i n a n a nt im ic ro b ia l a g en t a s a p re se r v a t i v e . 2 . P a rt ic l es s e tt l e i n s u s p e ns i on s e v e n wh e n a s u s pe n di ng ag e nt is ad ded ; t hu s s us p en s i o ns m us t b e we ll s h ak e n b ef o r e us e to en s u re th e d is t r ib u ti on o f p a r ti cl e s f o r a u ni f o rm d os e . 3 . Ti g ht c o n ta i ne rs a re ne c es s a r y t o e ns u re th e s t a b il i t y o f th e f i na l p r ep ar a t io n . 4 . P r in c i pl es t o k e e p i n m i nd wh e n c om po u nd i ng i nc l ud e t h e f ol l o wi n g: a . I ns ol ub l e p o wd e rs s h ou l d b e sm a ll an d u ni f o rm i n s i z e t o d ec r e as e se t tli n g . b . Th e s us p en s i o n s h o uld b e v i sc o us . c . To p ic al s us p en s i o ns s h o ul d h a v e a s m oo t h , im p a lp a bl e t e xt u r e . d . O r a l s u s p e ns io ns s h ou l d h a v e a pl e as an t o d o r a n d t as t e. C . F o r ma t i o n o f s u sp e ns i o ns . S us pe ns i on s a re e a s y to c om p ou n d; ho we v e r , p h ys ic al s t a bi li t y a ft e r c o m po u nd in g th e f i na l p r ep a r a ti on is pr o bl em a ti c . Th e f o l lo wi n g s t ep s m a y m in im i z e s t ab il i t y pr o bl em s . 1 . Th e pa r ti c l e s i z e o f a l l p o wd e r s us e d i n t he f o rm u la t io n s ho ul d be re d uc e d. 2 . A th ic k e ni n g ( s u s pe ndi n g ) a ge n t m a y b e u se d to i nc r ea se v is c o s i t y . C om m o n t h ic ke n in g a g en ts in c l u de a lg in ic ac id , be n to ni t e , V E E G U M, m e t h y l ce ll u los e , a nd t r a g ac an t h. 3 . A l e vi ga t in g a g en t m ay a i d i n t h e i ni t ia l d is p ers i on of in s o l ub le p ar t ic les . C om m o n l e vi ga t in g a g en t s i nc lu de g l y c e r i n, p ro p y le n e g l y co l , a lc o ho l , s yr up s , a nd wa t e r . 4 . Fl a v o r in g a g en ts an d p r e s e r v a ti v e s s ho u ld be s e le c t e d a nd ad d ed if t he p r e pa r a ti o n is in t en d ed fo r o ra l u s e . C om m o n p r es e r va ti v e s i nc lu d e m e t h yl p a ra b en , p r o p ylp a r ab en , be n z o ic a c id , a n d s o d iu m b en z o at e . Fl a vo ri n g a ge n ts m a y b e a n y f l a v o r ed s y r u p o r fl a v o r c o nc en t r at e ( Ta bl e 5 - 1 ). 5 . Th e s o ur c e o f t he ac t iv e i n g re di e nt s ( e .g . , b u lk p o wd e r s v e r su s t a bl e ts o r c a ps ul es ) m us t be c o ns id e r ed ; if c om m er c i a l d os a g e f o rm s a r e us e d, t he i n ac t i ve i n g re d ie n ts m us t b e c ons i de r ed an d o n l y i m m ed ia t e - re l ea s e ta b le ts o r c ap s ul es s h ou l d b e us e d a nd no t m o di f ie d r e le as e . D . P r e p a ra t i on o f s u spe n s io n s 1 . Th e i n s o lu b le po wd e rs a re t ri t u ra t ed to a f i ne p o wd e r . 2 . A s m a ll po r t io n o f l i qui d is u s e d a s a le vi ga t in g a g en t , a nd t he po wd e r s a r e t r i t u ra t ed un t il a s m oo t h p a s t e i s f o rm e d. 3 . Th e v e hi c l e c on t ai ni ng t he s u sp e nd in g a g en t is ad d ed in di v i d ed po r ti on s . A hi g h s p ee d m i xe r g r ea t l y i nc re a s e s t h e di s pe rs i on . P.103

Table 5-1. Selected Flavor Applications

Drug Category

Preferred Flavors

Antibiotics

Cherry, maple, pineapple, orange, raspberry, bananapineapple, banana-vanilla, butterscotch-maple, coconut custard, strawberry, vanilla, lemon custard, cherry custard, fruit-cinnamon

Antihistamines

Apricot, black currant, cherry, cinnamon, custard, grape, honey, lime, loganberry, peach-orange, peachrum, raspberry, root beer, wild cherry

Barbiturates

Banana-pineapple, banana-vanilla, black currant, cinnamonpeppermint, grenadine-strawberry, lime, orange, peach-orange, root beer

Decongestants and expectorants

Anise, apricot, black currant, butterscotch, cherry, coconut custard, custard mint-strawberry, grenadinepeach, strawberry, lemon, coriander, orange-peach, pineapple, raspberry, strawberry, tangerine

Electrolyte solutions

Cherry, grape, lemon-lime, raspberry, wild cherry, black currant, grenadine-strawberry, lime, Port wine, Sherry wine, root beer, wild strawberry

4 . Th e pr e pa r a ti on is br ou g h t t o t h e r eq u i re d vol um e u s i n g t he v e hi c l e . 5 . Th e fi na l m i xt u r e i s t ra n s f e r re d to a “ t ig h t ” b ott l e f o r d is p en s i n g t o t he p a t ie n t. 6 . A ll s us p en s i o ns a r e d is p en s e d wi t h a “s h ak e we l l ” l ab el . 7 . S us pe ns i on s a r e n ot fil t e re d . 8 . Th e wa t e r -s ol u bl e i ng re d ie n ts , i nc l ud in g fl a vo rin g ag e nt s, a re m i xe d i n th e ve h i cl e b e fo r e m i xi n g wi th t he in s o l ub le in g r ed ie nt s . E . E x am p le s 1 . E xa m pl e 1 a . M e d ic a t io n o rd e r

Propranolol HCI

4 mg/mL

Disp

30 mL

Sig:

1 mL p.o. t.i.d.

b . C a lc u la t i o ns . P ro p ran o lo l H C l: 4 m g / m L × 3 0 m L = 1 20 m g . P r o pr a no lo l H C l is a va i la b le as a p o wd e r o r i n i m m ed i at e - re l ea se and e xt e n d ed - r el e as e ( l on g- a c ti n g) d o sa g e f o rm s . O nl y t h e p o wd e r o r t h e im m e d ia t e- r e l ea s e ta b le ts a re us ed f o r c om p ou n di ng p re s c r ip t ion s ; t h er e fo r e , s om e co m b i na t io n o f p ro p ra n ol ol HC l t ab l et s t h a t yie ld s 1 20 m g ac ti v e d r u g ( e .g . , 3 × 4 0 m g t ab l e ts ) m a y be us ed . c . C om p o un d i ng p r oc ed u r e . Th e p r op r an o lo l t ab l e ts a r e re du c ed to a f in e po wd e r i n a m o r t a r. Th e p o wd e r o r t he c o m m i n u te d t a bl e ts a re le v i g at e d t o a s m oo t h p as t e , u s in g a 2% m e th y l c el lu l os e s ol u ti o n. To t hi s m i xt u r e , a b ou t 1 0 m L o f a s ui t a bl e f l a v o ri n g a ge n t i s a dd ed . Th e m i xt u r e i s t r an sf e r re d to a c al ib r a te d c on t ain e r an d b r o ug h t t o t h e f in a l v o l um e wi t h p u ri f ie d wa t e r o r s ui t ab l e s u s p e nd i ng v e hi c le . A “ s h ak e we l l ” l a be l i s a t tac h ed to t he p re sc ri p ti o n c o nt a in e r . 2 . E xa m pl e 2 a . M e d ic a t io n o rd e r

Zinc oxide

10

Ppt sulfur

10

Bentonite

3.6

Purified water, ad

90 mL

Sig:

Apply t.i.d.

b . C o mp o u nd i n g p r o ced u r e . Th e p o wd e rs a re re d uc e d t o a fi ne un i fo r m m i xt u r e in a m o r t a r. Th e p o wd e r s ar e m i xe d t o fo r m a sm o o th p as te us in g wa t e r a n d t r a ns f e r re d t o P.104

a ca l ib r a te d b o tt l e. Th e fi n al v o lu m e is at t ai n ed wi t h p u ri f ie d wa t e r . A “s h ak e we l l ” l a be l i s a t ta c h e d t o t h e pr e s c r ip t io n c o nt ai n e r. 3 . E xa m pl e 3 a . M e d ic a t io n o rd e r

Rifampin suspension

20 mg/mL

Disp

120 mL

Sig:

u.d.

b . C a lc u la t i o ns . Ri f am pin : 20 m g /m L × 12 0 m L = 2 4 0 0 m g . Ri f am pi n i s a v a i la b le in 1 5 0 -m g a nd 30 0 -m g c aps u le s . H e nc e, 8 c ap s u les c o n ta in i ng 30 0 m g o f rif a m p i n i n e a ch c a ps ul e o r 16 c a ps u l es c o nt a in i ng 15 0 m g o f r i f am p in pe r c a ps ul e ar e n ee de d . c . C om p o un d i ng p r oc ed u r e . Th e c on t en ts of t he a pp r op r i at e n um b e r o f r i f am pi n c a ps ul es a re em pt i ed in to a m o rt a r a n d co m m in u te d wi t h a pe s tl e . Th i s p owd e r i s l e vi ga t ed wi t h a s m al l am o un t o f 1% m e th y l c e l lul o se s o lu t io n . Th e n 2 0 m L o f s im pl e s yr u p a r e a d de d a nd m i x e d . Th e m i xt u r e i s b r ou gh t t o t he fi n al v o lu m e wi th si m p l e s yr u p . “ S h ak e we l l ” an d “ r e f r ig e ra t e ” l ab e ls a r e at t a c h ed t o t he p re sc r ip t io n c o nt a in e r .

V. EMULSIONS A. D e f i n i t i o n. Em u ls io ns a r e tw o- p h as e s ys t e m s i n wh ic h o n e l iq ui d i s d is p e rs ed t h r o ug ho u t a no t he r li q uid i n t he f or m o f s m a ll d ro p le t s ( se e Ch a pt e r 3 . V I. D ) . B . G e n e r al ch a r ac t e r is ti c s . E m ul si on s c an be us e d e x te r n al l y a s l ot i ons an d c r e am s o r i n te r n a ll y t o m as k t h e t as t e o f m ed ica t i on s . 1 . Th e t wo li q ui ds in an e m ul s i o n a re im m i s c ib le a n d re qu i r e t he us e o f an e m u ls i f yi n g a g e n t . 2 . Em u ls io ns a re c l as s i fie d as e i th e r o i l - in -w a t e r ( o /w ) o r w a t e r - in - o il (w / o ) ; t h e r e c a n a ls o b e m ul ti p le em ul s io ns , s uc h a s o i l -i n -w at e r - i n - oi l ( o/w / o ) a n d w a t e r - i n o i l - i n -w at e r (w /o /w ) , a s we l l a s em u ls io n -g e ls , i n wh i c h th e e xt e r n a l p h a s e o f a n o il i n wa t e r e m u ls i on is t h ic k e ne d wi t h a ge ll i ng ag en t . 3 . Em u ls io ns a re u ns t abl e b y na t ur e , a n d t he fo l lo wi n g s t e ps s h ou ld be t ak e n t o p r e ve n t t he t wo p ha s e s o f an em ul s i o n f r om s e pa r a ti n g i nt o t wo la ye r s a ft e r p r e pa r a ti o n. a . Th e c o r re c t p r o po r t i on s o f oi l a n d wa t e r s h o uld b e us e d d u ri ng p re p a ra t i on . Th e i n t er n al ph as e s ho u ld r ep r e s e n t 4 0% - 60 % o f th e t o t al vo lu m e .

b . A n e m u ls i f y in g a g en t i s n e ed e d f o r em u ls io n fo r m at i on . c . A h a nd h om o ge n iz e r , wh i c h re d uc es th e s i z e o f gl o bu le s o f th e i n te r na l ph as e , m a y be us e d; if s m al l q ua n t it i es a r e c om po u nd e d, t wo 6 0 -m L s y r i ng es at ta c he d wi t h a L eu r - Lo c k ad ap t e r c an b e u s e d a n d t h e m a t e ri al s p us h ed ba c k an d f o r th b e t we e n t h e t wo s y r i n ge s . d . P r e se r va t i ve s s h ou ld b e a d de d i f th e p r ep a r ati o n i s i nt e nd ed t o l as t l on g e r t h an a f e w d a y s . G e ne r al l y , a c om b in a ti o n o f m e t h y lp ar a b en ( 0. 2 % ) a nd p ro p y lp a r ab e n ( 0 . 0 2% ) m a y be us ed . e . A “ s ha k e w e l l” la b el s h ou l d b e p la c e d o n t h e f i n al pr e pa r a ti on . f . Th e p re p ar a ti o n s ho uld b e p r o t ec t ed f ro m l ig ht a nd e xt r e m e t em pe r a tur e . B ot h f r e e zi ng an d h ea t m a y ha v e a n e f fe c t on s t a bi li t y . C . E m u ls i f yi n g a g e n t s 1 . G u ms , s uc h a s a c a c i a o r t ra g ac an t h, a re us ed t o f or m o / w e m u ls i on s . Th e s e e m ul si f y i ng ag e nt s a r e fo r g en e ra l u s e , e s pe ci al ly f o r em ul si o ns i n te n de d f o r i n t er n al ad m i n is t ra t io n (Ta b l e 5- 2 ) . a . U se 1 g o f ac ac ia po wd e r fo r e v e r y 4 m L of fi x e d oi l o r 1 g t o 2 m L fo r a vo l at i le oil. b . I f u s i ng t ra g ac an t h i n p l ac e o f a ca c i a , 0 . 1 g o f t r a g ac an t h is us ed f or e ve r y 1 g o f a c ac ia . 2 . M e t h yl c e l l u l o se a nd c a r b ox ym e t h yl c e l l u l o se a r e us e d f o r o / w e m u ls i o ns . Th e c o nc en t r at i on s o f t h es e a g e nt s v a r y , d ep en d in g o n th e g r a de th a t i s us ed . Me t h yl c e l lu lo s e is a v ai l ab l e i n s e v e ra l v isc os i t y g r a d es , ra n gi ng f ro m 1 5 to 4 00 0 a n d d e si g na t ed b y a c e n ti po is e n um b e r, wh i c h is a u ni t of vi sc os it y . P.105

Table 5-2. Agents Used in Prescription Compounding Ointments Oleaginous or hydrocarbon bases

Hydrous emulsion bases (w/o)

Anhydrous

Hydrous

Nonhydrophilic

Will absorb water

Insoluble in water

Insoluble in water

Not water removable (occlusive)

Not water removable (occlusive)

Good vehicles for antibiotics Example Petrolatum Absorption bases

Examples Cold cream Hydrous lanolin Emulsion bases (o/w)

Anhydrous

Hydrous

Will absorb water

Hydrophilic

Insoluble in water

Insoluble in water

Not water removable (occlusive)

Water removable

Examples Hydrophilic petrolatum Lanolin USP (anhydrous)

Can absorb 30-50% of weight Examples Hydrophilic ointment USP Acid mantle cream Water soluble Anhydrous or hydrous Soluble in water Water removable Hydrophilic

Example Polyethylene glycol ointment Suspending Agents Acacia 10%

Methylcellulose 1%-7%

Alginic acid 1%-2%

Sodium alginate 1%-2%

Bentonite 6%

Tragacanth 1%-3%

Carboxymethylcellulose 1%-5%
<