Tier- und Humanphysiologie: Eine Einführung, 4. Auflage

Springer-Lehrbuch

Werner Müller · Stephan Frings

Tier- und Humanphysiologie Eine Einführung 4., überarbeitete und aktualisierte Auflage

1C

Professor Dr. Werner Müller Professor Dr. Stephan Frings Universität Heidelberg Institut für Zoologie Im Neuenheimer Feld 230 69120 Heidelberg [email protected] [email protected]

ISBN 978-3-642-00461-2 e-ISBN 978-3-642-00462-9 DOI 10.1007/978-3-642-00462-9 Springer Heidelberg Dordrecht London New York Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1998, 2004, 2007, 2009 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Einbandentwurf : WMXDesign GmbH, Heidelberg Gedruckt auf säurefreiem Papier Springer ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media (www.springer.com)

Vorwort zur 4. Auflage

Bei der Konzeption der 4. Auflage dieses Lehrbuchs hatten wir wieder in erster Linie den Studenten des Bachelor- und Masterstudienganges und des Lehramtes Biologie im Blick; doch auch der Lehrer am Gymnasium, der Wissenschaftsjournalist und jeder, der sich über die Organe seines Körpers und über tierische Sonderleistungen informieren will, kann hier Neues in verständlicher Darstellung erfahren. Wir haben das bewährte Konzept eines einführendes Lehrbuchs beibehalten: Lesbarkeit, klare Sprache, einsichtige Illustrationen und noch verkraftbare Stofffülle blieben vorrangiges Ziel. Doch erwartet der Leser auch, dass bei jedem Teilgebiet der neueste Stand des Wissens wiedergegeben wird, und wir wollten hin und wieder auch auf neue, spannende Hypothesen und Umstrittenes eingehen. Das ließ sich nicht erreichen, ohne dass gegenüber den vorigen Ausgaben in der Summe einige Seiten Text hinzukamen. Wir danken allen, die uns mit Hinweisen zu Verbesserungen geholfen haben, unserem angestrebten Ziel möglichst nahe zu kommen. Unser besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Jochen Schirmer, Physikalisch-Chemisches Institut der Uni Heidelberg, für die hilfreichen Hinweise zu Kap. 1 (Thermodynamik) und Herrn Prof. Dr. Gerhard von der Emde, Neuroethologie/Sensorische Ökologie, Uni Bonn, für seine Hinweise zu Kap. 21 (Elektrische Fische, Magnetfeldrezeption). Auch haben wir Frau Stefanie Wolf und Herrn Claus-Dieter Bachem vom Springer-Verlag Heidelberg zu danken, die hilfsbereit die Produktion des Buches betreuten. Schließlich danken wir dem Verlag, das Einfügen von 32 Farbtafeln ermöglicht zu haben. Heidelberg im Frühjahr 2009

Prof. Dr. Werner A. Müller Prof. Dr. Stephan Frings

Inhaltsverzeichnis

1 1.1 1.2 Box 1.1 1.3 1.4 Box 1.2

Energie und Leben Energie, von der Sonne gespendet, speist alles Leben . . . . . . . . . . . Stoffrecycling und Energieflüsse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 3

Energetik (Thermodynamik) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

Energienutzung in lebenden Systemen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entropie und Leben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9 12

Entropie und Verteilungswahrscheinlichkeit von unabhängigen Teilchen in einem geschlossenen Raum . . . . . .

14

1.5 1.6

Die „freie Energie G“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lebewesen als offene Systeme und der Fähigkeit zur Selbstorganisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.7 Wirkungsgrade und ihre ökonomischen und ökologischen Konsequenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

18 21 26 30

Energieumsetzung und Energiehaushalt

2.1

Grundlegende Prozesse des zentralen Energiestoffwechsels der Zelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Start im Cytosol: die Glykolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Citratcyclus, Atmungskette und ATP-Großproduktion . . . . . . . . . . . 2.4 Die verschiedenen Energiespeicher und ihr besonderer Nutzen . . . 2.5 Energieumsätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

31 38 41 44 46 53

Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

3.1 Molekulare Motoren und intrazellulärer Transport . . . . . . . . . . . . . 3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55 60 70

Farbtafeln 1-8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T1

VIII Inhaltsverzeichnis

4

Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

4.1 4.2 4.3

Was die Nahrung enthalten sollte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wozu Vitamine notwendig sind . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tierische kontra pflanzliche Kost: Was ist Wissenschaft, was außerwissenschaftliche Einstellung? . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Die Körpergrundarchitektur eines Lebewesens spiegelt seine Strategie wider, sich die lebensnotwendige Nahrung zu beschaffen . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Das Einschleusen und der Transport der Nahrung . . . . . . . . 4.6 Der Verdauungstrakt als Fließbandstraße mit funktioneller Gliederung: ein kurzer Überblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.7 Die Salzsäure des Magens sterilisiert die Nahrung und denaturiert Proteine; die Produktion der Salzsäure erfordert eine millionenfache Konzentrierung . . . . . . . . . . . . 4.8 Schutz vor Selbstverdauung und Regelung der Verdauungsprozesse und Arbeitsabläufe . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.10 Resorption und Abtransport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.11 Regelung der Nahrungsaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

71 73 80

83 84 86

90 90 92 102 103 105

Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung

5.1

Die Leber als Versorgungs-, Handels- und Entsorgungszentrale des Körpers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Erste Hauptfunktion der Leber ist die Bereitstellung des Blutzuckers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 „Blutfette“ und andere Lipide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Regelung der Abgabe und Aufnahme von Blutzucker und Blutfetten über die Hormone Insulin und Glucagon . . . . . . . 5.5 Blutproteine und Hormone als Produkte der Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.6 Cholesterin, seine Abkömmlinge und der entero-hepatische Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.7 Exkretorische und Entgiftungsfunktionen der Leber . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6.1 6.2 6.3 Box 6.1

107 109 110 113 116 117 119 123

Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere Stickstoffentsorgung und extrarenale Exkretion . . . . . . . . . . . Die expliziten Exkretionsorgane der Lehrbücher . . . . . . . . . . Die Niere des Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

125 130 132

Physikalisches und Medizintechnisches zum Thema Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

138

Inhaltsverzeichnis

6.4 Die Regelung der Nierenfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte

7.1 7.2

Entsorgung gealteter Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angeborene Abwehrsysteme auf der Basis eines in der Evolution erworbenen Wissens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Das lernfähige Immunsystem der Vertebraten . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4 Das Generieren von Vielfalt bei der Erzeugung der Antigenerkennenden Rezeptoren und der Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5 Funktionen der Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.7 Verstärkereffekte und langanhaltende Immunität . . . . . . . . . . . . . . 7.8 Lernen von „Selbst oder Fremd“ und Immuntoleranz . . . . . . . . . . 7.9 Entzündungen, Allergien und hemmender Einfluss von Stresshormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.10 Aus der Praxis des Labors: monoklonale Antikörper und Immunfluoreszenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8.1 8.2

151 155

157 157 163 165 170 171 180 181 185 186 187

Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane Was „Atmung“ meinen kann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diffusion und Konvektion der Atemgase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

189 189

Zur Physik der Atemgase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

190

Hämoglobin, Myoglobin und andere Sauerstoffspeicher . . . . . . . . Funktion der Erythrocyten bei der Beseitigung des Kohlendioxids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.5 Atemorgane und ihre Ventilation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.6 Atem- und sonstige Probleme beim Tauchen . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.7 Atemnöte und Höhenkrankheit im Gebirge . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

196

Box 8.1 8.3 8.4

9 9.1

Box 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5

201 202 207 212 214

Der Kreislauf Verteilerflüssigkeiten vermitteln zwischen Außenwelt und Innenwelt und dienen als Spediteure im Körper . . . . . . . . . . . . . .

217

Ein wenig Strömungsphysik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

218

Einkreissystem der Fische versus Zweikreissystem der Säuger . . . . Im Zentrum steht das Herz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Die Steuerung der Blutströme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . „Blutdruck“ und der weite Weg durch den Körper . . . . . . . . . . . .

219 221 224 226

IX

X

Inhaltsverzeichnis

9.6 9.7

Blutgerinnung, oder wie man Blutgefäße abdichtet . . . . . . . . . . . . Wasserkreislauf zwischen Blutkapillaren und Gewebe und das Lymphdrainagesystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

230 231 233

Das vegetative Nervensystem

10.1

Regelkreis-Automaten und ihre Kontrolle durch das autonome, vegetative Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Das autonome, vegetative Nervensystem als Regel- und Steuerzentrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Regelkreise für Atmung, Kreislauf, Blutdruck . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Neurovegetative Steuerung durch Sympathicus und Parasympathikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Thermoregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

235 240 244 247 251 257

Hormonale Steuerung

11.1

Hormonale versus neuronale Signalübermittlung – Eigentümlichkeiten, Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Koppelung von Zentralnervensystem und Hormonsystem . . . . . . . 11.3 Das Hormonsystem des Menschen I: Das HypothalamusHypophysensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4 Das Hormonsystem des Menschen II: Periphere Hormonquellen (ohne Gonaden) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5 Das Hormonsystem des Menschen III: Die Steuerung der Sexualentwicklung, des Menstruationszyklus und der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.6 Hormonsystem der Metamorphose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.7 Genregulatorische und andere Funktionen der Steroidhormone und von Thyroxin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

259 265 266 274

283 291 296 298

Signaltransduktion und Signalpropagation

12.1

Signaltransduktion: Die Umcodierung einer externen Botschaft in zellinterne Signale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Wichtige Transduktionssysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Signalpropagation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 13.1 13.2 13.3 13.4

301 303 310 312

Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren Circadiane Rhythmik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Die molekulare Grundkonstruktion der circadianen Uhr . . . . . . . Zentraluhren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schlafen und Wachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

313 316 319 325

Inhaltsverzeichnis

13.5 Stoppuhren und Taktgeber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14 14.1

326 326

Bioelektrische Signale Wie eine elektrische Membranspannung entsteht . . . . . . . . . . . . . .

329

Ein Minimum an Elektrophysik und Elektrotechnik aus der Sicht des Physiologen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

330

Gibbs-Donnan-Gleichgewicht und Nernst-Gleichung . . . . . . . . . . .

341

14.2 Ionenkanäle zur Veränderung einer Membranspannung . . . . . . . . 14.3 Fernleitung von Information über Aktionspotentiale . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

344 349 355

Farbtafeln 9-16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T11

Box 14.1

Box 14.2

15

Synapsen: Transmission und Verarbeitung von Information

15.1 15.2

Gap junctions als elektrische Synapsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemische Synapsen: Informationsübertragung mittels Transmitter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3 Konkrete Transmitter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4 Auffangen des Transmitters an der postsynaptischen Membran und Reaktion der Empfängerzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.5 Die Synapse als Ort der Datenverarbeitung und der Integration verschiedener Stimuli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

16 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5

357 358 360 363 366 371

Muskelmotoren, EKG und elektrische Organe Die Arbeitsweise einer Muskelfaser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Der Muskel als Organ: Kooperative Leistungen . . . . . . . . . . . . . . . Steuerung der Motorik über Dehnungssensoren . . . . . . . . . . . . . . Funktionelle Spezialisierung und Energiequellen . . . . . . . . . . . . . . Das Herz: sein Schrittmacher und sein EKG . . . . . . . . . . . . . . . . .

373 382 385 388 391

Box 16.1

Wie man fliegt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

392

Box 16.2

Das EKG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

398

16.6 Die elektrischen Organe der elektrischen Fische . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

400 401

XI

XII

Inhaltsverzeichnis

17 17.1 17.2 17.3 Box 17.1

Allgemeine Sinnesphysiologie, gefühlte Welt und Körperwahrnehmung Von der Physik bis zur Psyche: Reiz, Erregung, Wahrnehmung . . . Prinzipien der Codierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychophysische Korrelate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

403 408 414

Die Anfänge der Psychophysik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

415

17.4

Somatosensorik: die durch Mechano-, Thermo- und Nozirezeptoren der Haut vermittelte Sensibilität unseres Körpers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.5 Mentale Perzeption: konstruierte Welt und Erfahrung unseres eigenen Körpers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

417 418 419

Mechanische Sinne I: Strömungs-, Bewegungs-, Gleichgewichtssinne – und manche mehr

18.1 18.2

Vielfalt der mechanischen Sinne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mechanische Sinne zur Kontrolle des Körpers und zur Detektion von Objekten in Dunkelheit und Stille . . . . . . . . . 18.3 Vielfalt mechanosensorischer Messgeräte am Beispiel der Sensillen der Insekten und anderer wirbelloser Tiere . . . . . . . 18.4 Schwerkraftmesser und Gleichgewichtssinn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.5 Die erstaunliche Nesselzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.6 „Haar“-Sinneszellen und Neuromasten der Wirbeltiere . . . . . . . . . 18.7 Das Labyrinth des Innenohrs: Dreh- und Schwerkraft- und Gleichgewichtssinn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.8 Einfluss der Dreh- und Gleichgewichtssinne auf das Sehen . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 18 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Farbtafeln 17-24 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

421 422 423 426 428 431 434 438 440 T21

19

Das Gehör

Box 19.1

Zur Physik und Biophysik von Schall, Ton und Hören . . . . . . . .

443

Unser Gehör: seine Bedeutung und unglaubliche Empfindlichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2 Schwierige Untersuchungen, Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.3 Die Übertragung des Schalls ins Innenohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.4 Tonhöhen-Unterscheidung (Frequenzanalyse) . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.5 Zur Perzeption: Tonotopie und Lokalisation einer Schallquelle . . . 19.6 Hören und Ultraschallortung bei Tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

449 450 450 457 462 465 471

19.1

Inhaltsverzeichnis

20 20.1 20.2 20.3 20.4

Chemische Sinne Bedeutung und erste Übersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Der Geruchsinn des Riechepithels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Das Vomeronasale Organ VNO (Jacobson-Organ) . . . . . . . . . . . . . Der Geschmackssinn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

473 475 480 482

Geschmack gefunden? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

488

20.5 Geruch- und Geschmacksinn bei Tieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

490 492

Box 20.1

21

Wahrnehmung elektrischer und magnetischer Felder; Infrarotortung

21.1 Elektrorezeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.2 Orientierung im Magnetfeld der Erde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3 Infrarotortung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

495 498 502 504

Farbtafeln 25-32 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T31

22

Der Sehsinn

Box 22.1

Zur Physik des Lichtes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

505

Der Primärvorgang: vom Licht bis zum Rezeptorpotential . . . . . . Abbildung: Vorbedingung für Muster- und Bewegungssehen . . . .

507 512

Zur Psychophysik der Farben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

518

22.1 22.2 Box 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 Box 22.3

Farbensehen und erste Verarbeitung optischer Information in der Retina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Datenverarbeitung in der Retina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erstaunliche Vielfalt der Lichtsinnesorgane, Aspekte der Evolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Die Welt mit anderen Augen sehen: das Insektenauge . . . . . . . . .

524 527 532 538

Polarisiertes Licht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

540

Zusammenfassung des Kapitels 22 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

545

23 23.1 Box 23.1

Zur Funktion des Gehirns: Die Sehwelt Vom Auge zur gesehenen Welt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

547

Untersuchungsmethoden der klassischen und neueren Neurobiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

549

XIII

XIV Inhaltsverzeichnis

23.2

Wahrnehmungspsychologie: von den Daten bis zum Bewusstsein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

557

Geist und Seele – nichts als Chemie und Physik? . . . . . . . . . . . .

561

Zusammenfassung des Kapitels 23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

564

Box 23.2

24 24.1 24.2

Lernen, Gedächtnis, prägende Erfahrung Gedächtnisformen, Erinnerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lernen und weitere Einteilungsweisen von Gedächtnis . . . . . . . . .

567 568

Formen des Lernens aus der Sicht des Verhaltensforschers . . . . .

571

24.3 Mechanismen von Lernen und Gedächtnisbildung . . . . . . . . . . . . . 24.4 Entwicklungsprägende Erfahrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 24 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

572 576 578

Box 24.1

25 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5

Verhalten: Kommunikation, Orientierung, Navigation Selbsterzeugte Lichtsignale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemische Signale: Pheromone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Im Staat der Bienen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Orientierung und Tanzsprache der Bienen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fernorientierung und Navigation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

579 582 585 587 591

Glossar der Verhaltensforschung zum Thema Orientierung . . . .

593

Zusammenfassung des Kapitels 25 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

598

Box 25.1

26 26.1 26.2

Biorhythmik II: Jahres-, Mond-, Gezeitenrhythmen Jahresrhythmen (circannuale Periodik) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mond- und Gezeitenrhythmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

599 602

Geophysikalisches zu Mond- und Gezeitenrhythmen, nebst einer Empfehlung für Exkursionen ins Watt . . . . . . . . . . . .

603

26.3 Zu den inneren, physiologischen Ursachen der Langzeitcyclen . . . Zusammenfassung des Kapitels 26 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

608 609

Box 26.1

27 27.1 27.2 27.3

Ökophysiologie: Anpassungen an extreme und wechselnde Lebensräume Leben und Überleben in der Kälte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anpassung an extreme Hitze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anpassungen an Sauerstoffarmut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

611 617 619

Inhaltsverzeichnis

27.4 27.5 27.6

In der Tiefsee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wechsel von Salzwasser zu Süßwasser und umgekehrt . . . . . . . . . Wechsel von Land zu Wasser und umgekehrt: Beispiel Amphibien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.7 Wechsel der Lebensweise: freier Vagabund oder sesshaft . . . . . . . . Zusammenfassung des Kapitels 27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

623 625

Anhang: Maßeinheiten und einige Standardwerte der Physiologie . . . . . . . .

631

Referenzen und weiterführende Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

635

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

653

628 628 630

XV

1

Energie und Leben

1.1 Energie, von der Sonne gespendet, speist alles Leben 1.1.1 Sonnenenergie wird von Pflanzen konzentriert und in Form chemischer Energie gespeichert; dabei erwirtschaften die Pflanzen einen Überschuss Wir konzipieren ein ideales, ökologisch verträgliches Kraftwerk (Abb. 1.1): Es gehöre dem Konzern „Grüne Pflanze“ und sei zweigeteilt. Ein erstes Teilkraftwerk, wir nennen es Chloroplast, bezieht Energie aus dem zwar strahlenden, doch fernen Kernfusionsreaktor Sonne, und führt sie in transportfähige und speicherbare Form über. Dieses erste Teilkraftwerk verbraucht keinen materiellen Kraftstoff, es stellt vielmehr solchen Kraftstoff her. Das zweite Teilkraftwerk, es heiße Mitochondrium, setzt aus dem biologisch synthetisierten Kraftstoff die gespeicherte Energie in arbeitsfähiger Form wieder frei. Lebenserhaltend ist das erste Kraftwerk: Auf lange Sicht erhält das erste Kraftwerk das Leben auf der Erde aufrecht: Flächige Solarmodule der Chloroplasten, die mit Chlorophyll bestückten Membranen der Thylakoide, sammeln Energie, die von der Sonne in Form elektromagnetischer Strahlung (Photonen) geliefert wird. Der in den Solarmodulen (Light-harvesting Complex) erzeugte Strom treibt einen Generator (Elektronentransportsystem in den Membranen der Chloroplasten) an. Mit dem vom Generator erzeugten Strom werden Akkus der Marken NADPH und ATP geladen und es wird eine Pumpe (Calvin-Cyclus) betrieben. Die Pumpe saugt energiearme, niedermolekulare und leicht verfügbare Materialien an: Wasser (H2O) über die Wurzeln und Kohlendioxid (CO2) aus der Luft über die Spaltöffnungen des Blattes. Diese Materialien werden hoch gepumpt; d. h. sie werden in energiereiche

Kohlenhydrate überführt. Kohlenhydrate, insbesondere Stärke, bestehend aus langen Ketten aneinander gereihter Glucose- (Traubenzucker-) Moleküle, sind der Kraftstoff. Bei seiner Synthese wird als Abfallprodukt Sauerstoff (O2) frei, der über einen Kamin (Spaltöffnungen) in die Luft entlassen wird. Für eine erste summarische Bilanz, die die Einzelheiten des komplexen Vorgangs (photosynthetische Wasserspaltung, CO2-Fixierung im Calvin-Cyclus) außer Betracht lässt, erzeugt die Photosynthese = Assimilation aus 6 H 2 O + 6 CO 2 + h ⋅ v → C6 H12 O6 (Glucose) + 6 O2 ;

(1.1)

allgemein:  ) nMolH2 O + nMolCO2 + h ⋅ v → [CH2 O]n (Starke + nMolO2 . Der Term h·ν steht hierbei für Licht. Die Stärke enthält Sonnenenergie in konzentrierter und transformierter Form gespeichert. Man sieht dies der Summenformel an: Nimmt man den Gehalt an Kohlenstoff (C) als Referenz, so weist der relativ hohe Gehalt an Wasserstoff (H) und der geringe Anteil von Sauerstoff (O) auf hohen Energiegehalt hin. Die gespeicherten Kohlenhydrate nutzt unser Konzern, die Pflanze, in zweierlei Weise: ●

Die Pflanze kann Kohlenhydrate als Ausgangsmaterialien zur Synthese anderer Substanzen verwerten. Sofern diese hochmolekular sind und relativ viel H und wenig O enthalten wie Cellulose, Proteine oder gar Fette und Öle, behalten sie einen beträchtlichen Teil der eingefangenen Sonnenenergie als chemisch gespeicherte Energie.

●

Die Pflanze kann aber auch die Kohlenhydrate in die zweite Teilfabrik, das Mitochondrium, einschleusen. In ihr wird die intramolekular gespeicherte Energie wieder freigesetzt und dazu ver-

2

1 Energie und Leben

6O2

6O2

Wärme 1676 kJ Solarkollektoren (Chlorophyll) Organ. Makromoleküle ATP Glucose C6H12O6 Pumpe Chloroplast 6CO2

6H2O

C6H12O6 2900 kJ Generator Mitochondrium

ATP 1140 kJ

6CO2

Pflanzen Cyanobakterien

Pflanzen Pilze, Tiere Mikroorganismen

Photosynthese Assimilation

Oxidativer Stoffwechsel Dissimilation

6H2O

Abb. 1.1. Biologische Kraftwerke. Erläuterung im Haupttext

wendet, ATP-Akkus aufzuladen, die überall hin getragen und als lokal einsetzbare Energiequellen benutzt werden können. Die Pflanze muss diesen Teilprozess ablaufen lassen; denn schließlich muss sie auch nachts überleben, wenn keine Sonne scheint. Und Leben ist, wie wir später erörtern werden, nur unter beständigem Energieverbrauch aufrechtzuerhalten. Summarisch läuft im Mitochondrium der Gegenprozess, der oxidative Abbau = Dissimilation ab: C6 H12 O6 (Glucose) + 6 O2 → 6 H2 O + 6 CO2 (1.2)

Der Chemiker spricht hier von (vollständiger) Oxidation, der Biologe von innerer Atmung oder Zellatmung: Es wird O2 aus der Luft aufgenommen und konsumiert, das entstehende CO2 wird an die Luft abgeführt (oder, in den Pflanzen vor allem, chemisch abgefangen und anderweitig verwendet).

Formal entspricht die vollständige Oxidation einer Verbrennung, doch wird in den Mitochondrien nur ein Teil der Energie als Wärme frei; 40 bis 60% der Energie wird in den geladenen ATP Akkus aufgefangen. Wie sieht es nun mit einer Gesamtbilanz aus? Würde sich die Synthese von Kohlenhydraten im linken Kraftwerk und deren Verbrauch im rechten Kraftwerk die Waage halten, könnte die Pflanze fürs erste durchaus zufrieden sein. Gewiss wäre keine neue organische Substanz gewonnen – die Massenbilanz im Organismus wäre bestenfalls ausgeglichen – doch Sonnenenergie wäre in ihre ATP-Akkus geflossen und stände so zur weiteren Verfügung bereit. Aber eine Pflanze muss mehr erreichen: Sie sollte wachsen, blühen und Samen erzeugen und gegebenenfalls Vorrat für widrige Bedingungen anlegen. In der Pflanze muss also die Photosynthese gegenüber dem oxidativen Abbau,

1.2 Stoffrecycling und Energieflüsse

muss die Assimilation gegenüber der Dissimilation überwiegen. 1.1.2 Wir Menschen und alle weiteren heterotrophen Organismen leben vom Überschuss der Photosynthese; weiterer Überschuss wird als „fossile Energie“ in Sedimentgesteinen deponiert Der Pflanze wird viel abverlangt. Was sie an Materie und Energie im Blattzuwachs, in Knollen, Samen und Früchten gespeichert hat, raubt ihr vielfach das Tier. Auch Pilze und Bakterien leben vom Überschuss. Nur photoautotrophe Bakterien (Cyanobakterien = „Blaualgen“) und chemoautotrophe Archaebakterien (die z. B. Schwefelwasserstoff aus Tiefseequellen als Energiequelle nutzen können) machen hier eine Ausnahme. Zieht man nun Bilanz zwischen ●

photosynthetischer Produktion Substanz durch die Pflanze und

●

oxidativem Abbau der organischen Substanz durch Tiere, Mikroorganismen und auch die Pflanze selbst,

organischer

so ist man einer global ausgeglichenen Bilanz nahe. Über Jahrmilliarden Erdgeschichte hinweg hat jedoch die Syntheseleistung der Pflanze trotz räuberischem Angriff durch allerlei Nutznießer bis vor kurzem eine positive Bilanz gehabt. Es wurde durch Assimilation mehr CO2 in Form organischer Materie gebunden als durch Dissimilation wieder in die Atmosphäre entlassen wurde. Entsprechend wurde von der linken Teilfabrik mehr O2 in die Luft geblasen als von der rechten der Luft wieder entzogen wurde. Dies bezeugen der geringe KohlendioxidGehalt (0,038 Vol%) und der hohe Sauerstoff-Gehalt (21 Vol%) der heutigen Erdatmosphäre; denn in Urzeiten waren die Mengenverhältnisse umgekehrt. Die Uratmosphäre enthielt nach Auskunft der Geochemiker ursprünglich mehr CO2 als O2. Bei vollständig ausgeglichener Bilanz hätte sich O2 nicht anreichern können. Wenn jedoch aus der vergangenen Erdgeschichte O2 übrig geblieben ist, hätte da nicht auch [CH2O]n übrig bleiben müssen? (Siehe die Formel oben!) Es ist in der Tat einiges übrig geblieben, wenn auch in

abgewandelter Form: Das Äquivalent des nicht abgebauten organischen Materials zum Sauerstoff der Erdatmosphäre sind die fossilen Brennstoffe: Erdöl, Erdgas, Kohle. Würden diese fossilen Brennstoffe vollständig verbrannt, verschwände der Sauerstoff aus der Luft und wir würden ersticken. Die Gefahr ist freilich gering; denn das meiste fossile organische Material ist in den Jahrmilliarden seit seiner Erzeugung über die Gewässer ins Sediment gelangt und heute so fein im Sedimentgestein verteilt, dass es nicht wirtschaftlich extrahiert werden könnte. Momentan ist durch die extrem rasche Verfeuerung riesiger Mengen an fossilen Brennstoffen die globale Bilanz unausgeglichen und die Vorzeichen sind gegenüber früheren Zeiten umgekehrt: der Sauerstoffgehalt der Atmosphäre sinkt, der CO2-Gehalt steigt. Nach Berechnungen von Meteorologen und Physikern ist es möglich, dass der – an sich geringe – Anstieg des CO2-Gehalts zu einer dramatischen, ja katastrophalen Erwärmung des Weltklimas führt (falls nicht die enorme Pufferkapazität der Ozeane und geochemische Prozesse allmählich das Kohlendioxid abfangen). Der Biologe wüsste eine ökologisch verträgliche Kompensation: Der Pflanzenwuchs müsste entsprechend gesteigert werden; denn die Pflanze holt im Zuge der Photosynthese das CO2 aus der Luft, um es organisch im [CH2O]n und Folgeprodukten zu speichern. Kohlendioxid ist sogar einer der Faktoren, die im besonderen Maße das Wachstum der Pflanzen begrenzen.

1.2 Stoffrecycling und Energieflüsse 1.2.1 Potentiell wäre im Ökosystem Erde ein balanciertes Recycling von Stoffen möglich; der Energiefluss hingegen ist unidirektional Unser in Abb. 1.1 skizziertes Kraftwerk lässt im Prinzip ein perfektes Recycling der Materie zu: Pro 6 Mol CO2 + 6 Mol H2O, die links angesaugt werden,

3

4

1 Energie und Leben

treten rechts 6 Mol CO2 + 6 Mol H2O wieder in die Umwelt aus. Pro 6 Mol O2, die links in die Luft abgeblasen werden, werden rechts 6 Mol O2 angesaugt. Anders verhält es sich jedoch mit der Energie. Sie fließt von der Sonne in das Kraftwerk, aber nicht zur Sonne zurück. Wie wir noch diskutieren werden, verwandelt sich auch die in Lebewesen in organischer Materie eingefangene Sonnenenergie früher oder später zum größten Teil in Wärme, sosehr wir uns auch bemühen, Energie in ATP-Akkus oder Makromolekülen zu speichern und für Arbeitsprozesse verfügbar zu machen. Selbst wenn uns die Synthese von unbegrenzt haltbaren Materialien zum Speichern und Transportieren von Energie gelänge, würden wir immer dann, wenn wir diese Energie nutzen wollen, einen Teil als Wärme verlieren, vor allem in Form der unvermeidlichen Temperaturstrahlung.

1.2.2 Entropie für den Anfang: es gibt keine vollständig regenerierbare oder erneuerbare Energie; wohl jedoch liefert die Sonne ständig nach Wenn sich der kochende Teekessel abkühlt, verteilt sich die entweichende Wärme in der Küche. Sie wird nie spontan zum Teekessel zurückfließen, um den Tee wieder aufzuwärmen. Auch die Temperaturstrahlung der Sonne verstreut Energie im Weltraum in einer Weise, dass sie wohl nie mehr (vollständig) zu ihrem Ursprung zurückkehren wird. Die Verteilungsweise von Energie und von Energieträgern (z. B. Gasmolekülen) wird durch den Term Entropie quantitativ beschrieben. Die griechischen Stammwörter dieses von dem Physiker Rudolf Clausius (1822–1888) geprägten, zusammengesetzten Wortes sind en = hin und tropein = wenden, lenken oder tropos = Richtung. Entropie lenkt ein Ereignis in eine bestimmte Richtung. Der Term ist so definiert, dass zunehmende Entropie eine zunehmende Gleichverteilung widerspiegelt. Entropie ist ein Maß für die Nichtumkehrbarkeit eines Vorgangs; sie verleiht ihm einen „Zeitpfeil“; es gibt kein zurück, der Vorgang ist irreversibel. Der zweite Hauptsatz der Thermodynamik besagt, dass frei bewegliche Teilchen und Energie sich im abgeschlossenen Raum nach und nach gemäß den Regeln der Wahrscheinlichkeit (statistisch) gleich-

förmig verteilen. Lokale Wärmequellen haben nur vorübergehend Bestand. Energieströme in abgeschlossenen Systemen werden nie von selbst auf bestimmte Orte zufließen, um am Konvergenzpunkt einen Energiegipfel aufzutürmen. Manche Physiker und Biochemiker scheinen darüber hinaus zu wissen, dass das Weltall in seinen unermesslichen Dimensionen ein abgeschlossenes System ist und dehnen den Entropiesatz auf das ganze Universum aus. So pflegen manche Lehrbücher der Biochemie den Satz von Rudolf Clausius, der den Entropiebegriff prägte, als Naturgesetz des Weltalls wiederzugeben: „Second law of thermodynamics: the universe tends to maximum disorder“ (Voet u. Voet 2004, p. 53); oder „the entropy of the universe tends to a maximum, i.e. any change in the universe will involve an increase in its entropy“ (Harris 1995, p. 10), oder auch in einem Standardwerk der Biologie: „the second law of thermodynamics – which states that in the universe…the degree of disorder can only increase.“ (Alberts et al. 2008, THE CELL, part I, Introduction to the cell). Wir werden allerdings weiter unten sehen, dass in der biochemischen und physiologischen Praxis das „Universum“ sehr klein ist und die uns interessierenden Teilprozesse überschaubar sind. Wärme, Temperatur, Entropie. Gemäß der historischen Entwicklung des Begriffs, und in der Auffassung des physikalischen Laien, ist Wärme jene Art von Energie, die die Wärmerezeptoren unserer Haut stimuliert oder die Anzeige eines Thermometers verändert. Wir erfahren vom Physiker, dass diese Energie in zwei Erscheinungsformen auftritt: 1. Wärme ist die Energie, die der Summe der ungerichteten, über viele Freiheitsgrade verteilten kinetischen Energien beweglicher Atome und Moleküle entspricht. Auf der Sonne, im Feuer, im kochenden Wasser herrscht unbeschreibliches Durcheinander. Wärme fasst die zahlreichen Bewegungsarten (gemäß ihren „Freiheitsgraden“) der unzähligen Materieteilchen in einem makroskopischen Betrag zusammen, der mit Thermometer und Maßband (Volumenmessung) gemessen werden kann. 2. Die von uns gefühlte Wärme (oder Kälte) hat nur indirekt mit der physikalischen Wärmeenergie zu tun. Unsere Warmrezeptoren reagieren

1.2 Stoffrecycling und Energieflüsse

auf Zufuhr von Wärmeenergie, unsere Kaltrezeptoren auf Entzug von Wärmeenergie (Kap. 17). Als Wärme empfinden wir auch absorbierte Energie der „Temperaturstrahlung“, auch „Wärmestrahlung“ genannt, und diese gehört der elektromagnetischen Strahlung an. Ein warmer Körper strahlt ein kontinuierliches Spektrum von elektromagnetische Wellen aus (wobei die spektrale Verteilung der Planck-Formel folgt). Diese Strahlung kann in anderen Körpern, z. B. in uns, ihrerseits thermische Bewegungen hervorrufen. Es ist Energie übertragen worden, die sich nach ihrer Absorption in Wärme umwandelt. Empfindungsmäßig ist dann scheinbar nicht elektromagnetische Strahlung, sondern Wärme übertragen worden. Im Spektrum elektromagnetischer Wellen ist jener Bereich, der nach Absorption Wärme erzeugt, das Infrarot; es wird deshalb auch Wärmestrahlung genannt. In Lebewesen hat Infrarotstrahlung – anders als beispielsweise Gamma- oder UV-Strahlung – keine schädlichen Nebenwirkungen, solange die Energiedichte in Grenzen bleibt. Lebewesen können sich von „Wärmestrahlern“ wie der Sonne erwärmen lassen, erzeugen andererseits auch selbst unvermeidlich „Wärmestrahlung“. Man kann den Wärmeverlust von Lebewesen ebenso wie den Wärmeverlust von Gebäuden mit Infrarotkameras messen. Und so kann auch die Klapperschlange die von der Maus ausgehende Infrarotstrahlung nutzen, um ihre Beute in der Nacht aufzuspüren (Kap. 21). Die auf der Erde ankommende elektromagnetische Strahlung kann von absorbierenden Körpern in andere Energieformen überführt werden, so von Pflanzen bei der Photosynthese in chemische Energie (so aber auch in allen möglichen Materialien in Wärmeenergie im obigen Sinne als Wärmebewegung von Materie). Diese Energieformen können zu vielerlei Zwecken nutzbar gemacht werden; letztlich jedoch wird die Strahlungsenergie der Sonne zum größten Teil wieder als Temperaturstrahlung in den Weltraum entlassen. Die Sonne liefert für uns unaufhörlich Nachschub. Der Energiefluss folgt einer Einbahnstraße; es gibt kein (vollständiges) Recycling der für uns verfügbaren Energie. Diese globalen Gesetzlichkeiten haben auch Konsequenzen in jedem lebenden System, auch in unserem Körper.

Fachleute, die sich mit Energieflüssen befassen, haben quantitative Überlegungen anzustellen, ebenso wie es auch jene Wissenschaftler tun mussten, welche der um 1900 sehr umstrittenen Frage nachgingen, ob Lebewesen den Hauptsätzen der Thermodynamik unterworfen seien oder nicht. Wärme ist ein Mengenmaß, ein Maß für eine bestimmte Form von Energie. Wärme hat aber nicht nur Menge, sondern auch eine Intensität, eine Temperatur, vergleichbar der Konzentration von Stoffen in einer Gas- oder Flüssigphase. Man kann die gleiche Energiemenge einem kleinen Volumen Wasser mit hoher Temperatur entziehen, oder einem großen Volumen mit niedrigerer Temperatur. Der erste Hauptsatz der Thermodynamik, der Energieerhaltungssatz, drückt dieses wie folgt aus. Differentiell und für Wärmeenergie formuliert, lautet er: dU (oderU ) = ∂Q − pdV

(1.3)

(wobei hier nur die Volumenarbeit berücksichtigt ist) mit U = Innere Energie eines Systems, Q = Wärme, p = Druck, V = Volumen Üblicher Zeichengebrauch in der physikalischen Chemie: Δ (Delta) bei größeren (nicht-differentiellen) Unterschieden der jeweiligen Größen. Differentielle, d. h. infinitesimal kleine, Änderungen werden mit d bzw. ∂ bezeichnet je nach dem, ob es um eine Zustandsfunktion handelt (z. B. innere Energie, Entropie, Enthalpie, die bei einem gegebenen Prozess einen immer gleichen Endwert erreichen) oder um Größen, die keine Zustandsfunktionen sind (z. B. Wärme, Arbeit, deren Betrag verschieden sein kann). Das Symbol ∂ wird für partielle Ableitungen gebraucht, da Zustandsfunktionen von mehr als einer Variablen abhängen, z. B U(T,V). Der Ausdruck (∂U/∂V)T besagt dann partielle Ableitung nach dem Volumen, wobei das tiefgestellte T („bei festem T“) die zweite Variable spezifiziert. Lehrbücher der Biochemie unterscheiden in der Regel nicht, sondern benutzen einheitlich Δ. Der Einfachheit halber schließen wir uns im Folgenden dem Brauch der Biochemie-Lehrbücher (z. B: Berget al. 2007; Voet u. Voet 2004; Alberts et al. 2008) an und setzen im Allgemeinen ‚undifferenziert‘ das Zeichen Δ.

Entropie ist eine Funktion der Temperatur. Wie unten näher erläutert, bestimmt der Entropieterm, ob und in welcher Richtung sich Zustände verändern. Stoffe und ihr chemisches Potential, Konzentration, Entropie. Physikalische Wärmequellen spie-

5

6

1 Energie und Leben

len in Lebewesen als Energiequelle für Arbeitsleistungen eine untergeordnete Rolle. Alle Lebewesen haben es jedoch mit Stoffen (Substanzen) mit ihrer potentiellen Energie zu tun; sie wird als chemisches

Potential μ bezeichnet. Das chemische Potential, auch partielle molare freie Energie (ΔG/mol; s. Abschn. 1.5.2 und Box 1.1) genannt, ist ein Maß für die Fähigkeit eines Stoffes

BOX 1.1

Energetik (Thermodynamik) I. Hauptsatz Die in einem Prozess umgesetzte Menge an Energie lässt sich vollständig wiederfinden in der durch das System und am System geleisteten Arbeit und der vom System abgegebenen und/ oder aufgenommenen Wärme. Insgesamt bleibt die in einem Prozess umgesetzte Energie erhalten, in welcher Form auch immer. ΔU = ΔQ + ΔA ΔU = Änderung der inneren Energie des Systems ΔA = am oder vom System geleistete Arbeit ΔQ = dem System zugeführte oder entnommene Wärme Für den Physiologen, Biochemiker und Ernährungwissenschaftler, der im Kalorimeter den Energiegehalt von Nahrungsmitteln bestimmt, gibt es noch eine Sonderform dieses Terms. Der Wissenschaftler lässt das ΔU möglichst quantitativ in ΔQ freiwerden. Den kleinen Rest, der sich in Ausdehnungs- und Druckarbeit p x V bemerkbar macht, wird von der „inneren Energie“ U abgezogen. Um diesen kleinen Betrag bereinigt, wird die innere Energie zur Enthalpie. ΔH = ΔU + Δ( pV) (Druck-Volumen-Arbeit) = ΔU + ΔpV (Volumenarbeit, für Δp = 0) = ΔQ ΔH < 0 exotherme Reaktion (Wärme wird aus dem System frei und fließt in die Umgebung.) ΔH > 0 endotherme Reaktion (Wärme fließt aus der Umgebung ins System.) Die Reaktionsenthalpie ΔH entspricht betragsmäßig weitgehend der Energie, die im Kalorimeter als Wärmemenge ΔQ in Erscheinung tritt. (In der Kalorimetrie wird die Bezeichnung ΔRU verwendet, wobei ΔRU < 0 für exotherme und ΔRU > 0 für endotherme Reaktionen steht. Die im Kalorimeter

messbare Wärmetönung einer exothermen Reaktion bei konstantem Druck ist also ΔQ = –ΔRU – pΔV = –ΔRH.) II. Hauptsatz Frei bewegliche Moleküle verteilen sich aufgrund ihrer zufallsabhängigen und ungekoppelten thermischen Bewegungen zunehmend gleichförmig im Raum. Das Maß für die Wahrscheinlichkeit ihrer Verteilung ist die Entropie. Sie strebt in einem abgeschlossenen System einem Maximum zu. Dieses ist, sofern die Moleküle nicht wechselwirken, erreicht, wenn die Moleküle statistisch uniform verteilt sind und ihre kinetischen Energien einen statistischen Durchschnittswert (Maxwell-Boltzmann-Verteilung) erreicht haben. ΔS > 0 Nach einer 1877 vom österreichischen Physiker Ludwig Boltzmann vorgeschlagenen Formel kann die Entropie S quantitativ von der Anzahl der Möglichkeiten W, wie Teilchen sich verteilen können, abgeleitet werden. Allgemein spiegelt W die Anzahl der realisierten „Mikrozustände“ innerhalb eines thermodynamischen „Makrozustandes“ wider. Beim Beispiel, das in Box 1.2 erörtert und berechnet wird, hat man sieben Makrozustände (0; 1; …; 6 Teilchen in der linken Kammer). Die dazugehörenden Mikrozustände sind durch die Zahlen Wn = 6n gegeben, und als Entropie kann man definieren:

( )

Sn = k × ln Wn; dabei ist k die Boltzmann-Konstante: k=

Gaskonstante R 8,3145JK −1mol−1 = Avogadrozahl 6,0221× 1023 mol−1

= 1,38 × 10−23 JK −1 ;

7

7

1.2 Stoffrecycling und Energieflüsse

BOX 1.1 (Fortsetzung)

Bezogen auf unser 2-Raumproblem (Box 1.2) erhält man nach der Boltzmann-Gleichung: für den Entropieunterschied zwischen zwei Makrozuständen ΔS = k × ln pB / pA; wobei pA die Wahrscheinlichkeit ist, dass sich alle Moleküle in der einen Raumhälfte befinden (Makrozustand A), pB die Wahrscheinlichkeit, dass sich jeweils die Hälfte der Moleküle in einem der beiden Hälften befindet (Makrozustand B). Im thermodynamischen Gleichgewicht ist Entropie maximal; d. h. es ist der wahrscheinlichste Verteilungszustand erreicht. Für Vorgänge in offenen Systemen, also auch für Lebewesen, muss die Entropie in der Gesamtbilanz von System und Umgebung zunehmen. Im System (Lebewesen) selbst kann die Entropie durchaus auch abnehmen. ΔSgesamt = ΔSSystem + ΔSUmgebung > 0 Dabei gilt z. B.: ΔSUmgebung = –ΔHSystem/T, für den Entropiebetrag, welcher der vom Lebewesen produzierten und an die Umgebung abgegebene Wärme ΔHSystem entspricht. Eine abnehmende Entropie in einem Teilbereich des Gesamtsystems, beispielsweise im Lebewesen, geht einher mit zunehmender „Unordnung“ (größerer Zufallswahrscheinlichkeit in der Verteilung von Materie und Energie) in einem anderen Teilsystem, beispielsweise in der Umwelt des Lebewesens. III. Freie Enthalpie/Energie Während im offenen System ‚lebende Zelle’ die Entropie zunehmen, oder gleichbleiben, oder gar abnehmen kann, nimmt bei allen spontan ablaufenden biochemischen Reaktionen die „freie“, arbeitsfähige Enthalpie (free energy) ab. Diese Abnahme der freien Enthalpie ist die Triebkraft der Reaktion. Nach Josiah Willard Gibbs (und anderen wie Herrman von Helmholtz) setzt sich der in (bio)chemischen Reaktionen (d. h. bei nahezu konstanter Temperatur und konstantem Druck) umgesetzte

Betrag der freien Enthalpie ΔG aus zwei Teilbeträgen zusammen, aus einem Teilbetrag ΔH, der Wärmebilanz (Wärmetönung) der Reaktion, und einem Teilbetrag TΔS, welcher der Entropieänderung des Reaktionssystems entspricht. ΔG = ΔH – TΔS ΔG negativ: exergone Reaktion ΔG positiv: endergone Reaktion Der Betrag –ΔG kann vollständig in Arbeit umgewandelt werden. Falls ΔS > 0 kommt der über die Wärmetönung hinausgehende Anteil TΔS aus der Umgebung (Wärmereservoir). Wird keine Arbeit geleistet und alle bei der Reaktion freigesetzte Energie in Wärme verwandelt, so ist die Änderung der Gesamtentropie durch –ΔG/T gegeben (mit T = absolute Temperatur). Allgemein wird formuliert: ΔG = ΔHSystem – TΔSSystem = –TΔSUniversum Lässt man das Universum außen vor, so gilt für das System selbst: ΔG freie Energie

ΔH Enthalpie

freie Enthalpie Reaktionsenthalpie Wärmetönung Gibbs’sche = im freie Energie Kalorimeter (free energy) potentiell gemessene arbeitsfähige Wärme (plus Energie geringe Ausdehnungsund Druckarbeit)

TΔS Entropie S (x Temp.)

Maß für zunehmende Gleichverteilung von Molekülen, Ionen und Energie und damit für abnehmendes Arbeitspotential

G ist eine Zustandsgröße, d. h. ihr Betrag ist vom speziellen Weg der Reaktion unabhängig, und hat die Dimension J/mol. Der Term ΔG/mol ist das chemische Potential (potentielle Energie) der Reaktanden (hier Glucose und O2), vergleichbar der Höhendifferenz im Stausee oder der elektrischen Spannung einer Batterie. ΔG kann auch 7

8

1 Energie und Leben

BOX 1.1 (Fortsetzung)

als Triebkraft der Reaktion charakterisiert werden. Die Zahl der Mole, die an der Reaktion beteiligt sind, ergibt die Kapazität, vergleichbar der Wassermenge im Stausee oder der Ladekapazität Ah einer Batterie. ΔG selbst wird aus den Konzentrationsverhältnissen der Reaktanden und Produkte zu Beginn der Reaktion und an deren Ende (Gleichgewichtzustand) bei definierten Bedingungen errechnet. Experimentelle Bestimmung der freien Energie aus dem Gleichgewichtszustand Für die Berechnung der freien Energie einer konkreten biochemischen Reaktion können nicht allein die Messwerte des Kalorimeters herangezogen werden. Es müssen das wässrige Lösungsmittel und die Konzentrationsverhältnisse berücksichtigt werden. Je höher das Konzentrationsgefälle, desto höher das Energiegefälle. Je höher das Energiegefälle, desto mehr der Ausgangsmaterialien werden im Gleichgewichtszustand, d. h. am Reaktionsende, in Endprodukte verwandelt sein. Für die Reaktion A+BC+D

gilt: G0 = −RT × ln

Also lässt sich ΔG entsprechend der Beziehung ΔG0 = –RT × ln K aus dem Verhältnis K der Konzentrationen im Gleichgewicht bestimmen. ΔG (genauer ΔRG°) ist die freie Standardreaktionsenthalpie, bezogen auf Standardbedingungen. Standardbedingungen: ●

Konzentrationen: Jeweils 1 mol/l;

●

Temperatur: 298 K (25º C);

●

Druck: 100 kPa (1 bar);

●

ΔG0 Änderung der freien Energie bei pH = 1 in der Chemie;

●

ΔG0‘ Änderung der freien Energie pH = 7 in der Biochemie (weshalb man in verschiedenen Büchern unterschiedliche Angaben über die freie Energie z. B. der Glucose-Oxidation finden kann).

Wie viel anfänglich vor dem Start der Reaktion bei beliebigen aktuellen Ausgangskonzentrationen an arbeitsfähiger Energie vorhanden ist, wird als ΔGaktuell errechnet:

[C] × [D] [A] × [B]



Gaktuell = G0 + RT × ln

[A] Konzentration von A in mol/l; Entsprechendes gilt für B, C und D R = Gaskonstante ≈ 8,3 J/(K x mol); T = Temperatur in Kelvin.

Freie Energie und Redoxpotential Wenn Energieübertragung durch Elektronentransfer geschieht wie in der Atmungskette der inneren Mitochondrienmembran, dann gilt:

Das Massenwirkungsgesetz besagt 

[C] x [D] = K Gleichgewichtskonstante [A] x [B] = e−G/RT

[C]akt. × [D]akt. [A]akt. × [B]akt.

G = n × F × Rp 

●

mit anderen zu reagieren (Knüpfen oder Lösen chemischer Bindungen),

●

in eine andere Zustandsform überzugehen (Phasenübergang, Auskristallisieren einer Substanz aus einer Lösung, Polymerisation gelöster Mono-

n = Anzahl e– F = Faradaykonstante 96 500 C/mol ΔRp = Änderung des Redoxpotentials

mere zu unlöslichen Makrostrukturen wie dem Cytoskelett), ●

sich im Raum umzuverteilen (Diffusion).

Auch wenn es um Energie geht, die in Substanzen, etwa in Nahrungsmitteln, enthalten ist, gilt Analoges

1.3 Energienutzung in lebenden Systemen

zur Wärme. Die gleiche Menge kann aus einem kleinen Volumen mit hoher Konzentration oder einem großen Volumen mit geringer Konzentration gewonnen werden. Das ist einleuchtend und klingt trivial; weniger offensichtlich ist aber, dass auch hier Entropie bestimmt, ob ein Vorgang von selbst stattfinden kann und in welcher Richtung. Spontan ablaufende Prozesse sind stets mit Entropieerhöhung verbunden. Bevor wir dies weiter diskutieren, müssen wir einen weiteren Begriff der Thermodynamik bzw. Physik einführen, den Begriff der Arbeit.

1.3 Energienutzung in lebenden Systemen 1.3.1 Energie ist Vermögen zu arbeiten – aber man kann mit ihr auch bloß Wärme produzieren Lebewesen erhalten sich, indem sie Energie aufnehmen und umwandeln. Sie tun dies nicht nur, um zu wachsen und zu gedeihen, sondern müssen dies auch tun, um ihre labile innere Ordnung aufrechtzuerhalten. Darauf wird der zweite Hauptsatz der Thermodynamik (s. unten) hinweisen. Thermodynamik, ein schwieriges Kind der Physik, hat seine Geburtsstunde und Namenstaufe in einer Zeit erlebt, als Wärmekraftmaschinen im Blickpunkt des Interesses der Physiker und Techniker standen. In der Biochemie und Biophysik gebraucht man gern den Begriff Energetik statt Thermodynamik (wobei Energetik mehr auf Energiebilanzen zielt, der umfassendere Begriff Thermodynamik mehr auf Stoffund Energieflüsse und auf die letztlich erreichbaren Gleichgewichtszustände.) Ob man nun Thermodynamik oder Energetik sagt, es geht um Energieumwandlungen aller Art. Wie für alle solche Prozesse gelten auch für unseren elementaren, Energiefreisetzenden Prozess C6 H12 O6 (Glucose) + 6 O 2 → 6 H 2 O + 6 CO 2 + Energie

(1.2)

die Hauptsätze der Thermodynamik. I. Hauptsatz: Energieerhaltung Der Energie-Erhaltungssatz (Box 1.1) besagt, dass die in biochemischen und physiologischen Systemen umgesetzte innere Energie U vollständig erfasst

wird, wenn man die Arbeit A ermittelt, die das System verrichtet hat oder die in das System investiert worden ist, und wenn man dazu den Netto-Wärmeaustausch Q zwischen System und der Umgebung addiert. Änderung der Energie im System U = A + Q(oben war A = −pV = Volumen − Arbeit)

(1.4)

(Bei Vergrößerung des Volumens –ΔV positiv – leistet das System Arbeit und die Energieänderung erhält ein negatives Vorzeichen.) Bei organischen Molekülen ist die innere Energie im Wesentlichen bestimmt durch die intramolekularen Bindungskräfte. Die bei der Glucoseverbrennung umgesetzte Energiemenge ergibt sich aus der Differenz des verfügbaren Energiegehaltes der Endprodukte H2 + CO2 und der Ausgangsmaterialien C6H12O6 (Glucose) + O2. Dabei ist der Energiegehalt der Endprodukte bei normalem Druck und normaler Umgebungstemperatur für die Zwecke der Zelle nicht weiter verfügbar. Obzwar die chemischen Bindungen in H2O und CO2 enorm stark sind, ja gerade weil sie so enorm stark sind, kann sie die Zelle nicht weiter nutzen und muss das Energiepotential der Endprodukte praktisch mit Null verbuchen. 1.3.2 Was ist Arbeit in einem lebenden System? Das Schulbuch definiert Arbeit (engl.: work) als Produkt aus Kraft x Weg (oder präziser, A = Masse x Beschleunigung x Weg, gemessen in Newton, wobei 1 N die Kraft ist, die der Masse 1 kg die Beschleunigung 1 m/s2 erteilt). Eine solche Definition passt gut zur Mechanik. Muskelarbeit ist Arbeit in diesem Sinne. Auch für die Arbeit unseres Herzens hat die Mechanik eine passende Defintion bereit: Das Herz leistet Druck-Volumenarbeit (Arbeit = Druck x Volumen). Und in der Dimension einer Zelle? Arbeit äußert sich in der Aktivität der molekularen Motoren (Kap. 3), in der von ihnen bewirkten Ortsveränderung der intrazellulären Filamente, Mikrotubuli und Vesikel, in der Verschiebung von Ionen und Molekülen über Membranen hinweg. Aber auch bei einer chemischen Reaktion wird Energie freigesetzt und kann für Arbeit eingesetzt werden; sie ist stets mit einer Verlagerung von Bindungselektronen verbunden. Arbeit

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1 Energie und Leben

beinhaltet eine gerichtete räumliche Umschichtung von Energie. In der Biochemie und Physiologie einer Zelle sollten wir bei Ortsveränderung auch an submikroskopisch kleine Teilchen (z. B. Elektronen) und submikroskopisch kleine Wegstrecken denken. Arbeit wird im lebenden System verrichtet, ●

um ATP-Akkus zu füllen,

●

um chemische Bindungen zu knüpfen,

●

um Substanzen zu reduzieren, d. h. mit Wasserstoff und/oder Elektronen anzureichern,

●

um große Moleküle aus kleineren Bausteinen zusammenzufügen,

●

um Materialien im Zellinneren zu transportieren,

●

um Substanzen wie z. B. Glucose über Zellmembranen zutransportieren und im Zellinneren anzuhäufen; allgemein gesagt, um die Konzentration von Substanzen zu erhöhen,

●

um Ionen mit entgegengesetzter elektrischer Ladung über Zellmembranen hinweg zu trennen und dadurch elektrische Spannungen (elektrische Potentiale) aufzubauen,

●

um es Muskelfasern zu ermöglichen, sich in ihrer Längsachse gegen Widerstände zu verkürzen.

Die biochemisch wichtigste Arbeit ist die Übertragung eines Elektrons von einem organischen Molekül auf ein anderes. Das Molekül, das ein Elektron und damit in der Regel auch Energie an ein anderes Molekül abgibt, wird, wie es heißt, „oxidiert“, und das Molekül, das ein Elektron und damit Energie übernimmt, wird „reduziert“. Das Elektron und mit ihm Energie folgt einem chemischen Potentialgefälle. In der üblichen Formelsprache der Biochemie sind Elektronenübergänge nicht eingezeichnet. Der Anfänger kann jedoch auf das Verhältnis C zu H, bzw. C zu O schauen, um Hinweise auf Energiepotentiale zu erhalten. O nimmt in der Regel Bindungselektronen auf. In der Gruppe -CH3 hat C ein höheres chemisches Potential als in der Gruppe -CHOH, weil O Bindungselektronen von C abzieht und damit C um eine Stufe oxidiert und ihm Energie entzieht. Weitere Stufen sind möglich: Aus der Oxidation von -CH3 zu -COOH oder CO2 lässt sich mehr Energie herausholen als aus der Oxidation von -CHOH zu -COOH oder CO2. Darüber mehr in Kap. 2.

1.3.3 Wärme kontra Arbeit: bei jeder Arbeit fällt Wärme als Abfallprodukt an Chemische Reaktionen, die im Organismus ablaufen, können – wie alle chemischen Reaktionen – Wärmeenergie an die Umgebung (Wassermoleküle, Luft) abgeben, über molekulare Stöße oder mittels Strahlung. Die Reaktion ist dann exotherm. Bei manchen chemischen Vorgängen kann das System aber auch aus der Umgebung Wärme entnehmen, um sie der Reaktion nutzbar zu machen. Die Reaktion ist dann endotherm. Die innere Energie ist in der Sprache der Physik eine Zustandsgröße; d. h. der in einem biochemischen Prozess frei werdende Energiebetrag ist eine feste Größe und unabhängig vom speziellen Weg der Reaktion. Man kann Glucose in der Luft verbrennen, oder man kann sie verschlucken und im eigenen Körper durch die komplizierten Stoffwechselwege der Glykolyse, des Citratcyclus und der Atmungskette schleusen: der freiwerdende Energiebetrag ΔU ist der gleiche. Keine Zustandsgrößen sind jedoch A und Q. Ihr relativer Anteil ist variabel und ändert sich je nach der Art der Zwischenprozesse, die zu den Endprodukten CO2 und H2O führen. Dabei zeigt die Erfahrung, ohne dass der I. Hauptsatz dafür eine Erklärung abgäbe, dass ●

ein Energiebetrag U vollständig in Wärme verwandelt werden kann,

●

aber nicht umgekehrt Wärme vollständig in Arbeit, jedenfalls nicht in einem cyclischen Prozess, der einer Wärmekraftmaschine antreiben könnte. (Wärmekraftmaschinen haben eine prinzipielle, temperaturabhängige Begrenzung des Wirkungsgrades auf weit unter 100%).

Stets wird eine gewisse Menge der investierten Energie letztendlich als ungenutzte Wärmeenergie Q erscheinen und für mechanische Arbeit nicht zur Verfügung stehen. Bevor wir die Bedeutung dieses Phänomens diskutieren und nach einer Erklärung suchen, sei erst auf eine praktische Anwendung dieses Sachverhaltes hingewiesen.

1.3 Energienutzung in lebenden Systemen

1.3.4 Enthalpie und der ‚Kalorien’gehalt unserer Nahrung: Lebensmittelfachleute verbrennen Nahrung, um Diätrezepte geben zu können In der Tat wird die durch Oxidation gewinnbare Menge an Energie eines Nahrungsmittels gemessen, indem es verbrannt und sein Energiegehalt (fast) vollständig in Wärme überführt wird. Es werden beispielsweise 1 Mol Glucose (= 180 g Traubenzucker) in einem Kalorimeter, d. h. in einem thermisch gut isolierten Behälter, mit reinem Sauerstoff verbrannt. Ca. 98% der freigesetzten Energie erscheint als Wärme Q, ca. 2% als Volumenarbeit pΔV, weil sich das frei werdende CO2-Gas und der entstehende Wasserdampf ausdehnen und gegen die Gefäßwände drücken. Dies ist mittels eines Manometers messbar. Sieht man von dieser Expansionsarbeit ab, ist die Wärme des Verbrennungsofens ein Maß der inneren Energie U des als Heizmaterial geopferten Nahrungsmittels. Was als Wärme plus Volumenarbeit freigesetzt wird ist die Differenz ΔU der inneren Energien der Ausgangssubstanzen (Edukte, Reaktanden), hier [Σ Glucose + Sauerstoff] und der inneren Energien der Endprodukte [Σ CO2 + H2O], also nicht die innere Energie der Glucose als solche; doch das ist unerheblich; denn bilanzmäßig geschieht in der Zelle dieselbe Gesamtreaktion. Der Biochemiker verbrennt Glucose in der Regel nicht, sondern setzt sie mit Enzymen im Reagenzglas um oder gibt sie beispielsweise Hefen zum Fraß. Seine Reaktionsgefäße sind zwar mit einem Thermometer bestückt, aber nicht mit einem Manometer (der ihm eh nur einen extrem geringen Wert anzeigen würde). Daher kombiniert der Chemiker die Terme U und pV zu einer neuen, zusammengesetzten Zustandsgröße: U + pV = H (Enthalpie)

(1.5)

hierbei steht V für das Volumen und p für den Druck. Für Änderungen in einem Prozess gilt entsprechend: H = U + pV

(1.6)

Wenn wir dem Biochemiker folgen und die Druckvolumenarbeit pΔV wegen ihres äußerst geringen Betrages vernachlässigen, entspricht die Änderung

der Enthalpie der Änderung der inneren Energie ΔU. Dieses ΔU wiederum setzt sich zusammen aus der übertragenen Wärmemenge und allen Formen der Arbeit, die das System erbringt oder die dem System zugute kommt. Das Wort Enthalpie nimmt Bezug auf Wärme (griechisch: en = darin, thalpos = Wärme). Quintessenz der ganzen Ausführung ist also: die beim Verbrennen der Nahrung freigesetzte Wärmemenge ist ein brauchbares Maß für jenen Teil ihres Energiegehaltes, der in der biologischen Oxidation frei wird – und im Organismus selbst in wechselnden Verhältnissen ebenfalls in Form von Wärme in Erscheinung tritt oder aber verarbeitet und in andere Energieträger umgeschichtet wird. Bei der Verbrennung von Glucose wird eine Enthalpie von 670 kcal/mol bzw. 2808 kJ/mol frei. Beachte: Vereinbarungsgemäß wird die Differenz zwischen Endzustand und Anfangszustand gebildet. Daher wird bei exothermen Reaktionen die freigesetzte (Wärme-)Energie mit Minus verbucht: Glucose + 6 O2 → 6 H2O + 6 CO2– 2808 KJ/mol. Genaueres s. Abschn. 1.5.3. Das Verfahren, den Energiegehalt der Nahrung durch Wärmeproduktion zu bestimmen, fand seinen Niederschlag im sogenannten Kaloriengehalt der Nahrung. Die gemessene Verbrennungswärme ist ein guter, wenn auch nicht perfekter Schätzwert für den potentiellen energetischen Nutzen dessen, was wir essen. Dieser Messwert kann freilich nicht berücksichtigen, wie gut ein Nahrungsmittel im Darm aufgeschlossen werden kann, wie viel Energie schon bei der enzymatischen Zerlegung im Darm als Wärme verloren geht, wie viel von den Komponenten ins Blut gelangt, und wie die einzelnen Komponenten von der Zelle verwertet werden können. Schließlich kann das Kalorimeter auch keine Auskunft geben darüber, in welchem Ausmaß die in der Zelle freigesetzte Energie schon sogleich bei ihrer Freisetzung lediglich zur Körperwärme beiträgt, ohne irgendwelche Arbeit zu leisten. Der physikalische Kaloriengehalt wird für das Diätrezept durch einen Erfahrungswert, den physiologischen Brennwert (s. Kap. 2) korrigiert. Es ist ein bloßer Durchschnittswert. Schon allein der Umstand, dass mancher einen leistungsfähigen Verdauungstrakt hat, der andere Vieles ungenützt passieren lässt, führt dazu,

11

12

1 Energie und Leben

dass die gleiche „Kalorienmenge“ bei dem einen als Gewicht anschlägt, bei dem anderen nicht. Bemerkung: Die Kalorien, die in den Küchenrezepten angegeben sind, sind meistens als Kilokalorien zu verstehen. In der Wissenschaft allerdings ist „cal“ seit einigen Jahren nicht mehr gültig. Es ist durch die SI-Einheit Joule ersetzt worden. Da aber Kochbücher und Diätrezepturen seit alters den Nahrungsmitteln Kalorien zuordnen, sollten wir beim Thema Ernährung die lässliche Sünde der terminologischen Laienhaftigkeit verzeihen und den Leuten oder unseren Haustieren weiterhin ihre „Kalorien“ gönnen. Zum Umrechnen gilt: 1 cal = 4,19 J = Energiemenge, die benötigt wird, um 1 g (1 ml) Wasser von 14,5° C auf 15,5° C zu erwärmen. 1 kcal = 1000 cal = 4,19 kJ = Energiemenge, die benötigt wird, 1 kg (1 l) Wasser von 14,5° C auf 15,5° C zu erwärmen. Allgemeine Bedeutung von Enthalpie. Wenn das soeben Gesagte den Eindruck erweckt haben sollte, die Bedeutung des Begriffs Enthalpie sei darauf beschränkt, ein Maß für den Energiegehalt von Nahrungsmitteln zu liefern, so sei dies nun korrigiert: Unter konstantem Druck, wie dies bei biochemischen Prozessen üblich ist, kann die Enthalpiedifferenz ΔH zwischen dem Anfangs- und Endzustand eines biochemischen Prozesses dadurch bestimmt werden, dass man die Wärme misst, die bei diesem Prozess abgegeben oder aufgenommen wird. Enthalpie ist ein Maß für den Energieumsatz auch in ganzen Ketten und Netzwerken von Reaktionen. In einem Kalorimeter passender Größe und Ausstattung kann sogar ein ganzes Tier sitzen und als Äußerung seines Lebens ‚Reaktionswärme’ abgeben (Kap. 2, Abb. 2.5).

1.4 Entropie und Leben 1.4.1 Was ist nun Entropie? Es gibt verschiedene Antworten Der Begriff der Entropie bereitet dem Nicht-Physiker oftmals Kopfzerbrechen, nicht nur, weil Entropie als solche nicht mit unseren Sinnen wahrnehmbar und auch keine direkt messbare Größe ist, sondern auch, weil es verschiedene Zugänge zu dieser Größe

gibt. Diese spiegeln die historische Entwicklung des Entropiebegriffs wider: ●

In der phänomenologischen (mechanischen) Thermodynamik, in der Wärmeenergie und ihre Verwertung im Vordergrund stehen, ist das Ausmaß der Entropie jenem Wärmeanteil äquivalent, der den Kolben der Wärmekraftmaschine (Dampfmaschine oder Verbrennungsmotor) auch bei besten Konstruktionen nicht verschiebt und in der Praxis verloren geht, weil diese Wärmeenergie ungenutzt in die Umwelt entweicht und sich dort gleichförmig verteilt. Eine Entropieänderung wird quantitativ als Funktion der Wärmemenge Q und der absoluten Temperatur T betrachtet: ΔS = ΔQ/T bei gleichbleibender Temperatur, allgemeinerdS = ∂Q/T, auch bei wechselnden Temperaturen.

(1.7)

Diese Beziehung besagt: Bei gleichbleibender Temperatur (bei isothermen Bedingungen) ist das Ausmaß an Entropievermehrung proportional der investierten Wärmemenge. Andererseits: Der Wirkungsgrad, ausgedrückt im Verhältnis geleisteter Arbeit zu investierter Wärmemenge (A/Q), ist temperaturabhängig und dies wie folgt: A/Q = ( T2–T1)/T2 hierbei ist T2 (warm) die Temperatur am Einlass zum Kolbenraum ist, T1 (kalt) am Auslass. Diese Beziehung besagt: Mit einer gegebenen Energiemenge kann umso mehr Arbeit verrichtet werden, je höher die Temperatur ist, bei der sie der Maschine zugeführt wird.

Da in Lebewesen keine Wärmekraftmaschinen arbeiten, ist diese Beziehung für sie allenfalls von untergeordneter Bedeutung, hat indes eine gewisse Bedeutung, wenn ein Körper Wärme und damit Energie an die Umgebung verliert (s. Abschn. 1.4.4). Die Entropie erhält in der phänomenologischen Thermodynamik die Einheit Joule/Kelvin. Die Entropieeinheit 1 J/Grad K entspricht der Wärmemenge, mit der man bei Normaldruck 0,893 cm3 Wassereis schmelzen könnte. Diese Quantifizierung in J verleitet zu der Annahme, Entropie sei Wärmeenergie. Dies ist nicht so. Eine Erhöhung der Temperatur im System ist zwar mit einer Erhöhung der Entropie verbunden, doch gibt es auch andere Möglichkeiten einer Entropievermehrung, wie im Weiteren deutlich werden soll. Dass Entropie nicht mit Wärmeenergie als solcher identisch ist, sieht der physikalisch Bewanderte schon an der Dimension Energie/Temperatur. In der phänomenologischen Thermodynamik ist dS = ∂Qrev / T die grundlegende Beziehung für die

1.4 Entropie und Leben

Entropie. Wenn in einem reversiblen Prozess dem System bei der Temperatur T die (infinitesimal) kleine Wärmemenge δQrev zugeführt wird, so erhöht sich die Entropie des Systems um den in der Formel spezifizierten Beitrag. Bei Prozessen wie dem Schmelzen des Eises (Phasenübergang fest-flüssig), bei denen die Temperatur des Systems trotz zugeführter Wärmemenge Q bis zum Ende des Vorgangs gleich bleibt, gilt entsprechend dS = ∂Q/T wobei Q die Schmelzwärme ist. Angenommen Wärme ströme von der Umgebung, z. B. einem 25° C (298 K) warmen Wasserreservoir, auf das System Eis-Wassergemisch, das bis zum Ende des Schmelzvorgangs bei der Temperatur von 0° C (273 K) verharrt, so wird die Entropie im Eis-Wassergemisch um dS = ∂Q/273 steigen, im warmen Wasserreservoir dagegen zugleich um dS = –∂Q/298 sinken. Hier T =273, dort T = 298! Die Entropie in dem sich abkühlenden Wasserreservoir (in der Umgebung) sinkt betragsmäßig stärker als die Entropiezunahme im Eis-Wassergemisch (im System). Für die gegebene Schmelztemperatur kann man dann der Änderung des Entropiewertes (dS) die gemessene Wärmemenge zuordnen. ●

In der chemischen Thermodynamik ist Entropie einer der Faktoren, welche die Höhe der „freien Enthalpie (free energy) G“ bestimmen, und diese ist es, welche die Lage des Gleichgewichts bei einer chemischen Reaktion bestimmt. Je größer die Differenz zwischen der freien Enthalpie der Ausgangsmaterialien und der freien Enthalpie der Produkte im Gleichgewichtszustand ist, desto mehr potentielle Energie steht für Arbeit zur Verfügung. Dabei ist zu berücksichtigen, ob die Endprodukte den Reaktionsraum verlassen (irreversibler Prozess) oder in ihm verbleiben und in ihrer Menge nach dem Massenwirkungsgesetz veränderlich sind (reversibler Prozess). Da in allen Organismen unzählige chemische Reaktionen ablaufen, verdient diese Beziehung eine nähere Erläuterung. Diese wird in Abschn. 1.5. und Box 1.1 gegeben. Zur Nomenklatur: In der deutschsprachigen Literatur ist die Bezeichnung „freie Enthalpie“ üblich, im Englischen free energy oder Gibbs energy G. Häufig wird free energy wörtlich mit „freier Energie“ übersetzt; doch kommt man dabei in Konflikt mit der „freien Energie“, wie sie Hermann von Helmholtz definiert hat (s. Abschn. 1.5.2). Da es jedoch in der ganzen internationalen Literatur der Biochemie üblich geworden ist, der Definition von Gibbs zu folgen, besteht kaum Verwechslungsgefahr. Wenn in diesem Buch von „freier Energie“ die Rede ist, ist die Gibbs‘sche free energy G gemeint.

●

In der statistischen Thermodynamik, auch mikroskopische Thermodynamik genannt, wird

eine Erklärung allgemeiner Art für die Ursachen einer Entropieänderung gesucht und mathematisch formuliert. Die statistische Betrachtung ist also die Basis und deshalb auch für Lebewesen fundamental. Die im folgenden Abschnitt gemachte Aussage „Es geschieht, was wahrscheinlich ist…“ bezieht sich denn auch auf die statistische Thermodynamik. Bilder für unsere Vorstellung werden im folgenden Abschnitt geschildert, einen ersten Eindruck über mathematische Betrachtungen will Box 1.2 vermitteln, ohne anspruchsvolle Mathematik anzuwenden. ●

Informationstheorie. Schließlich hat der Begriff Entropie auch Eingang gefunden in die Informationstheorie. Darauf wird hier nicht weiter eingegangen. 1.4.2 Entropievermehrung lenkt einen Prozess in eine bestimmte Richtung

Der erste Hauptsatz macht keine Aussage darüber, warum Glucose, wenn sie erst einmal mittels eines Zündfunkens (Aktivierungsenergie) entzündet worden ist, zu CO2 und H2O verbrennt und Wärme freisetzt, wir aber wohl kaum jemals beobachten, dass CO2 und H2O sich außerhalb von Pflanzen unter Wärmeaufnahme zu Glucose verbinden (und O2 abstoßen). Der Energieerhaltungssatz würde nur verlangen, dass die in der synthetisierten Glucose eingebundene Energie betragsmäßig der aus der Umgebung aufgenommenen Wärmeenergie entspricht. Welche Reaktionen von selbst ablaufen, falls sie einmal in Gang gekommen sind, und welche nicht, wird erkennbar, wenn man herausgefunden hat, wie sich die Entropie ändert. Der Einfachheit halber nehmen wir fürs Erste an, dass alle an einer Reaktion beteiligten Moleküle im Reaktionsraum verbleiben; damit haben wir ein geschlossenes System. II. Hauptsatz: Entropiezuwachs Es wird hier eine Formulierung gewählt, welche die Relevanz des Entropiesatzes für zellphysiologische Prozesse deutlich machen soll: Es geschieht, was wahrscheinlich ist. Bewegliche, nicht-wechselwirkende Moleküle verteilen sich in einem sich selbst überlassenen, abgeschlossenen System nach den Regeln der Wahrscheinlichkeit weitgehend gleichförmig im Raum, weil ihre ther-

13

14

1 Energie und Leben

BOX 1.2

Entropie und Verteilungswahrscheinlichkeit von unabhängigen Teilchen in einem geschlossenen Raum

υ

v = V /3; p = 1/3; q = 2/3

() = ( 6n ) 2

Wn = 6n (1 / 3) n × (2 / 3)6−n

Verteilungswahrscheinlichkeiten: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit Wn dafür, dass von N gegebenen unabhängigen Teilchen sich n in einem Teilvolumen v befinden? Der betrachtete Raum sei in zwei Kammern mit den Volumina v und V-v geteilt. Es liegt eine Binomialverteilung vor und es gilt: 

Wn =

N n



pn q N−n , wobei p = v/V

und q = (V – v) / V Für den Fall, dass insgesamt N = 6 Teilchen vorhanden sind, wollen wir berechnen, mit welcher Wahrscheinlichkeit wie viel Teilchen sich im Teilraum v befinden. Beispiel 1: Der Teilraum v umfasst die Hälfte des Gesamtraums, d. h. v = 1/2 V. υ

  6 × 2−6 Wn = n

Teilchen in 0 1 2 3 4 5 6 li Kammer: Binomialko- 1 6 15 20 15 6 1 effizient: Aufenthalts- 2–6 × 1 × 6 × 15 × 20 × 15 × 6 × 1 wahrsch.: Mit größter Wahrscheinlichkeit befindet sich also in der einen der beiden gleich großen Kammern auch die Hälfte aller Teilchen. Am geringsten sind die Wahrscheinlichkeiten, dass sich alle 6 Teilchen oder keines in der betrachteten Kammer befinden. Beispiel 2: Die Kammergrößen seien ungleich, das Gesamtvolumen sei im Verhältnis 2 zu 3 geteilt; wir betrachten den kleineren Raum.

6−n

× 1 / 36.

Teilchen in li 0 1 2 3 4 5 6 Kammer Aufenthalts- 3–6 × [1 × 26 6 × 25 15 × 24 20 × 23 15 × 22 6 × 21 1 × 20] wahrscheinl.: 160 60 12 1] 3–6 × [64 192 240

Mit größter Wahrscheinlichkeit befinden sich im kleineren Teilraum 2 der 6 Teilchen, d. h. in 1/3 des Gesamtvolumens befinden sich mit größter Wahrscheinlichkeit auch 1/3 aller Teilchen. Eher findet man nur 1 als gerade 3, und eher keins als alle 6. Entropiezunahme beim Übergang vom unwahrscheinlichsten in den wahrscheinlichsten Zustand Wir benutzen die Boltzmann-Gleichung (Box 1.1). Für unser Beispiel mit 6 Teilchen und zwei gleich großen Kammern gilt: 1. Wahrscheinlicher Endzustand, d. h. im Teilvolumen v = 1/2 V ist die Hälfte aller 6 Teilchen (Gleichverteilung): WA =

  6 × 2−6 = 20/26 = 20/64 3

2. Unwahrscheinlicher, von uns hergestellter Anfangszustand: Alle Teilchen sind im Teilvolumen v: WE =

  6 × 2−6 = 1/26 = 1/64 3

Entropien: S = k x ln WA; SE = k x ln WE Entropie-Änderung: S = SE − SA = k × ln WE /WA = 1, 38 × 10−23 J/K × ln 20 23 = 4, 13 × 10− − J/K

Dabei ist k die Boltzmann-Konstante; J = Joule; K = Kelvin Die Entropie hat zugenommen.

1.4 Entropie und Leben

mischen Bewegungen ungekoppelt und zufallsorientiert sind. Manche Menschen empfinden eine solche statistische Verteilung als Unordnung, weshalb Entropie bisweilen auch als Maß der Unordnung definiert wird. „Beweglich“ soll heißen: solange nicht Kräfte der Anziehung und des Zusammenhaltes stärker sind. Makromoleküle und supramolekulare Komplexe zerfallen nicht so leicht. Die zwei Stränge einer DNA halten für Jahrmillionen zusammen, wenn sie nicht durch thermische oder sonstige Energie auseinandergetrieben werden. Befinden sich auf der einen Seite einer isolierenden Membran positiv geladene Kationen, auf der anderen Seite negativ geladene Anionen, werden sie sich wechselseitig über die Membran anziehen und so am Wegdiffundieren hindern. Anders hingegen, wenn Barrieren verschwinden und Kationen und Anionen etwa als Paare frei beweglich werden. Bemerkenswert: Bei der Bildung einer DNA-Doppelhelix aus Einzelsträngen wird Wärme frei: vermehrte Ordnung im Makromolekül, vermehrte Entropie im Lösungsmittel. Entropie und Wahrscheinlichkeit: Lebende Systeme müssen Unwahrscheinliches leisten Werfe ich einen Stein ins Wasser, überträgt er seine kinetische Energie auf die Wassermoleküle. Diese geben den Impuls an ihre Nachbarn weiter. Da die Bewegungen von Wassermolekülen wenig gerichtet sind, breitet sich die von den Bewegungsimpulsen getragene Energie allseitig aus und verteilt sich schließlich makroskopisch homogen im Wasser als gänzlich ungeordnete Wärmebewegung der Moleküle. Würden alle Wassermoleküle in exakt der umgekehrten Reihenfolge, mit exakt der gleichen Geschwindigkeit und in exakt der entgegengesetzten Richtung zurückpendeln, flöge der Stein aus dem Wasser zurück auf mich zu. Träte dies ein, spräche der Physiker von einem „reversiblen Vorgang“. Das Physikbuch erwähnt aber auch, dies sei ein ganz unwahrscheinlicher Fall. Doch nicht die Ausführungen im Lehrbuch der Physik beruhigen mich. Ich bin unbesorgt, nicht weil ich im Physikbuch etwas über die Seltenheit reversibler Prozesse gelesen habe, sondern weil ich da einige Erfahrung habe; es ist offensichtlich unwahrscheinlich, dass der Stein zurückfliegt. Ein zweites Beispiel: Eine Schachtel wird knapp zur Hälfte mit schwarzem Sand gefüllt. Darüber

kommt eine gleich große Schicht mit weißem Sand. Man schüttelt und sieht grauen Sand. Man kann schütteln solange man will, die ursprüngliche Schichtung stellt sich nicht wieder ein. Gehen wir näher an biologische Phänomene heran. Wir betrachten zwei miteinander verbundene Räume (Abb. 1.2). Der linke Raum enthalte Teilchen (z. B. Atemgase oder eine Lösung einer Substanz) in hoher Konzentration, der rechte sei anfangs leer. Der Durchgang wird geöffnet (z. B. für gelöste Teilchen durch Kanäle oder Carrier in der Zellmembran). Auf Grund ihrer thermischen Bewegung verteilen sich die Moleküle auf beide Räume gleichförmig. Dabei werden sich ihre Bewegungsenergien einem Durchschnittswert nähern. Schnelle Moleküle geben Impuls an langsamere ab (es bleibt aber eine Gauß‘sche Verteilung der individuellen Geschwindigkeiten erhalten). Thermische Bewegung ist zufallsorientiert, wie dem flüchtigen Zuschauer das Gehüpfe und Geschiebe in einer Disco vorkommt. Zufall bestimmt die summarische Aufenthaltswahrscheinlichkeit der Moleküle. Diese Aussage wird am Beispiel von sechs Molekülen in Box 1.2 begründet und diskutiert. Eine einfache Überlegung gibt auch ohne viel Wahrscheinlichkeits-Mathematik eine gute Vorstellung von den Größenordnungen, die in solchen Berechnungen auftreten. In einem Raum, der in zwei gleich große Kammern gegliedert ist, hat jedes Molekül die Wahrscheinlichkeit 1/2 in einer der beiden Kammern zu sein. Die Wahrscheinlichkeit, dass zwei bestimmte Moleküle gleichzeitig in der gleichen Hälfte sind, ist (1/2)2 = 2–2, und dass alle Moleküle N in der gleichen Hälfte sind ist 2–N. Je mehr Moleküle zugegen sind, desto unwahrscheinlicher ist es, dass sich im ziellosen Discotanz gleichzeitig alle im linken oder im rechten Raum befinden; desto wahrscheinlicher wird es, dass beide Räume annähernd gleich stark frequentiert sind. Sind 1000 Moleküle vorhanden, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich alle zufällig im linken oder rechten Raum konzentrieren, noch 1:2–1000 = 10–301. Was aber sind schon 1000 Moleküle! 1 Mol Sauerstoffgas, das bei Normaldruck und 20 °C ein Volumen von 22,4 L beansprucht, enthält 6 × 1023 Moleküle; und ebenso enthält 1 Mol Glucose = 180 g feste Substanz 6 × 1023 Moleküle (Avogadrozahl)!

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1 Energie und Leben

V Generator

Abb. 1.2. Energiepotential einer Konzentrationsdifferenz. Die Kugeln können als Gasmoleküle oder als elektrisch neutrale Moleküle einer Lösung betrachtet werden. In der anfänglichen Konzentrationsdifferenz steckt ein Energiepotential, das vernichtet ist, wenn bei Gleichverteilung der Moleküle die Entropie des Systems maximiert ist. Ein Teil des Energiepotentials kann zum

Verrichten von Arbeit, hier zur Erzeugung von elektrischem Strom, abgeführt werden. Geschieht dies, ist die Temperatur in beiden Kammern am Ende des Ausgleichsprozesses geringer als wenn keine Energie abgeführt worden wäre. Die durch Abkühlung verlorene Energiemenge entspricht der als Strom abgeführten Energiemenge

Ein Konzentrationsgefälle, sich selbst überlassen und nicht durch Barrieren stabilisiert, gleicht sich von selbst aus, weil die gelösten Teilchen sich mit höchster Wahrscheinlichkeit gleichförmig im Raum verteilen. Umgekehrt betrachtet: Um Konzentrationsdifferenzen oder Potentialdifferenzen (elektrische Spannungen) aufzubauen, müssen die Teilchen entgegen ihrem spontanen, autonomen Verhalten neu im Raum verteilt werden. Dazu muss Energie gezielt eingesetzt und Arbeit geleistet werden.

●

pH-Differenzen sind instabil und gleichen sich aus;

●

Unterschiedliche Partialdrucke der Atemgase in verschiedenen Räumen streben dem Ausgleich zu;

●

elektrische Potentialdifferenzen, die mittels beweglicher Ladungsträger (Ionen) erzeugt worden sind, brechen zusammen, wenn nicht Barrieren (Widerstände) dies verhindern.

1.4.3 Zunahme von Entropie besagt auch Ausgleich von Temperatur- oder Konzentrationsdifferenzen; dabei werden Potentiale zum Arbeiten vernichtet Innerhalb lebender Systeme bedeutet Entropiezunahme z. B.: ●

Temperatur- und Konzentrationsdifferenzen gleichen sich aus. Dabei wächst die Entropie und Potentiale für Arbeit gehen verloren.

●

Temperaturdifferenzen zur Umwelt können nur durch gute Isolierschichten und Wärmenachschub, Konzentrationsdifferenzen nur über undurchlässige Membranen aufrechterhalten werden;

Alle diese Ausgleichsprozesse sind temperaturabhängig; denn höhere Temperatur bedeutet raschere Bewegung und Ortswechsel der Moleküle bzw. Ionen.

1.4.4 Entropieänderungen begleiten und fördern den Export von Wärme und Stoffwechselendprodukten in die Umwelt Durch Export von Wärme Q aus einem System, beispielsweise aus einem Lebewesen, in die Umgebung erniedrigt sich die Entropie im System (falls nicht der Stoffwechsel neue Wärme erzeugt), und erhöht sich die Entropie in der Umgebung. Gemäß der Beziehung ΔS = ΔQ/T ist die Entropiezunahme in der Umgebung ΔSUmgebung propor-

1.4 Entropie und Leben sehr hohe Entropie sehr geringes chem. Potential

O H2 CO 2

CO

H2O

2

H

2O

Wärme

CO2

H 2O Ammoniak Harnstoff

hohe Entropie geringes chemisches Potential hohes chemisches Potential niedere Entropie

Abb. 1.3. Tierische Lebewesen als offene Systeme. Tiere nehmen Nahrung mit hoher arbeitsfähiger Energie und geringer Entropie auf, führen im Gegenzug Entropie, d.h. entwertete Energie, an die Umgebung ab. Entropie wird abgeführt durch die Wärme, die das Lebewesen abstrahlt, sowie durch niedermolekulare Stoffwechselendprodukte, die sich in der Umwelt gleichförmig verteilen. Die in den Lebewesen, in den Pflanzen oder im

Tier, befindlichen organischen (Makro-)Moleküle haben eine geringere Entropie, das heißt geringere Freiheitsgrade in ihrer Beweglichkeit, und ein höheres Maß an innerer Ordnung als die niedermolekularen Stoffwechselendprodukte. Umgekehrt verhält es sich mit der arbeitsfähigen Energie; sie ist in den Stoffwechselprodukten nahezu Null, beträchtlich jedoch in der Nahrung und im Tier selbst

tional dem Wärmeverlust, den das System erleidet, und umgekehrt proportional der Umgebungstemperatur T, d. h. die Entropieerhöhung der Umgebung ist umso größer, je kälter die Umgebung ist, und umso geringer, je wärmer sie ist und bereits einen hohen Grad an Unordnung aufweist.

verbrennung’ letztendlich in die Umwelt gelangen (s. Abb. 1.3), während importiertes O2 kaum etwas zur Entropiebilanz beiträgt, weil Sauerstoff in Form von CO2 und H2O auch wieder exportiert wird (Anders in der photosynthetisch aktiven Pflanze: Mit O2 „exportiert“ sie auch Entropie in die Umwelt und erleichtert sich so die Schaffung einer hoch geordneten molekularen Innenwelt).

SUmgebung = QLebewesen /T und

(1.9)

Sgesamt = SSystem + SUmgebung ≥ 0 (1.10)

will sagen: Die Gesamtentropie nimmt zu. Außer mittels Wärme wird Entropie aber auch durch frei bewegliche Stoffwechsel-Endprodukte erhöht (s. Abb. 1.3), genauer: durch Volumenvergrößerung (Expansion) des Raums, in den sie gelangen, und ihre Vermischung (Mischungsentropie). Alles, was sich im Raum gleichförmig verteilen kann, kann zur Erhöhung der Entropie beitragen, beispielsweise CO2 und H2O, die als Endprodukte der ‚Glucose-

1.4.5 Verminderung der Entropie kann Strukturbildung fördern; Eisbildung als Modellfall Entzieht man einem System Wärme, verringert man seine Entropie; im Regelfall erhöht sich dabei seine „Ordnung“. Beispielsweise bilden sich unterhalb einer kritischen Temperatur entropiearme, regelmäßig strukturierte Eiskristalle, wenn dem Wasser Wärmeenergie entzogen wird und |TΔS| < |ΔH| ist.

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1 Energie und Leben

Der oben für das Schmelzen von Eis beschriebene Vorgang kehrt sich um. Im menschlichen Organismus, der zu den isothermen Organismen gehört und allzu großen Wärmeverlust durch passende Kleidung vermeiden kann, ist dies glücklicherweise weniger bedeutsam als für wechselwarme Lebewesen, die im Winter einfrieren und den Kältetod erleiden, falls sie nicht in wärmere Gefilde fliehen oder ihnen physiologische Gegenmaßnahmen einfallen (Kap. 27.1). In populärwissenschaftlichen Büchern, aber auch in vielen Lehrbüchern, wird Entropie mit Unordnung gleichgesetzt (Ordnung hingegen nach dem Vorschlag von Erwin Schrödinger als Negentropie). Diese Analogie trifft für einige Systeme zu. So besitzt ein geordneter Kristall eine viel geringere Entropie als seine Schmelze. Für andere Systeme ist diese Betrachtung problematisch, z. B. besitzt eine geordnete Biomembran in Wasser eine höhere Entropie als ihre ungeordneten, in Wasser gelösten Bestandteile. Warum dies so ist, kann hier nicht diskutiert werden. Jedenfalls hat Entropie auch mit der Bildung geordneter Strukturen zu tun – die Frage ist, in welchem Systembereich Ordnung geschaffen, in welchem vernichtet wird, und wie sich Ordnung überhaupt eindeutig definieren lässt. Die Bildung hoch-geordneter Strukturen, wie wir sie in Lebewesen sehen, ist eine besondere Herausforderung für die gegenwärtige und zukünftige Thermodynamik. Dazu mehr im Abschn. 1.6.

1.5 Die „freie Energie G“ 1.5.1 Nur im Gefälle wird Energie verfügbar Homogen verteilte Energie kann, wie die Erfahrung lehrt, keine Arbeit verrichten. In einem Behälter sei 1000º C heißes Gas, im benachbarten Raum herrsche 0º C. Wir können eine Turbine in das Verbindungsrohr zwischen beide Räume einbauen (Abb. 1.2); sie läuft und treibt einen Stromgenerator, bis Temperaturausgleich herrscht. (Wenn wir die Turbine Arbeit verrichten lassen und Energie mittels eines Generators ins Stromnetz schicken, wird am Ende, wenn die Temperatur ausgeglichen und die Turbine zum Stillstand gekommen ist, in beiden Be-

hältern die Temperatur nicht etwa 500º C betragen, sondern beträchtlich unter 500º C abgekühlt sein.) Die Turbine liefe aber von vornherein nicht, wäre in beiden Behältern 1000º C heißes Gas von gleichem Druck. Es mag noch soviel Energie in einem System stecken: sie nützt nichts, wenn kein Gefälle da ist. 1.5.2 In biochemischen Systemen gibt die „freie Energie G“ das nutzbare Energiegefälle, das „chemische Potential“, an III. Die freie Energie und Enthalpie der Physiker Gibbs und Helmholtz In lebenden Zellen sind die Temperaturgradienten viel zu gering, als dass sie ökonomisch zum Verrichten von Arbeit, etwa zum Betreiben von Wärmekraftmaschinen, herangezogen werden könnten. (Eine Möglichkeit, wie die Zelle mittels des Tricks des Brownian ratchet ungerichtete thermische Molekülbewegung in gerichtete umwandeln kann, diskutieren wir in Kap. 3). Aber auch für Energieumsetzungen und Energieumwandlungen in biochemischen Reaktionen gilt, dass aus der Reaktion keine Energie mehr für Arbeitsleistungen herausgeholt werden kann, wenn sich die Reaktanden und die Endprodukte im „thermodynamischen“ Gleichgewicht befinden. A + BC + D

Wenn man die Konzentrationen der Reaktanden A + B und der Endprodukte C + D am Anfang einer Reaktion und am Ende im Gleichgewichtszustand misst, lässt sich die Energie errechnen, die – bei konstantem Druck und konstanter Temperatur – im Organismus maximal für Arbeitsleistungen zur Verfügung stehen könnte. Diesem Umstand trägt die nach dem amerikanischen Physikochemiker Josiah Willard Gibbs (1839–1903) benannte Zustandsfunktion G ( T,p) Rechnung. G heißt Gibbs’s free energy; sie wird im Deutschen Schrifttum in der Regel als freie Enthalpie bezeichnet. Diese Größe hebt die arbeitsfähige Energie heraus (Box 1.1). Die freie Energie/Enthalpie hat Temperatur und Druck als natürliche Variable, ist also besonders zur Behandlung von Vorgängen bei konstanter Temperatur und konstantem Druck geeignet. (Eine verwandte Zustandsfunktion ist

1.5 Die „freie Energie G“

die von Hermann von Helmholtz eingeführte freie Energie F( T,V), die entsprechend ihren Variablen für Vorgänge bei fester Temperatur und Volumen herangezogen werden kann.) In der internationalen Literatur dominiert indes G. Die Definitionsgleichung G = H −T × S

(1.12)

stellt den Zusammenhang zu den schon betrachteten thermodynamischen Größen Enthalpie und Entropie her. Für ihre Änderung bei einem (bio)chemischen Prozess gilt: (1.13) ΔG = Δ H − T Δ S < 0 Hier ist ΔH die Wärme der Reaktion, die an das Reservoir (Umgebung) der Temperatur T abgeführt wird (oder bei endothermer Reaktion vom Reservoir aufgenommen wird) und ΔS die Entropieänderung im Reaktionssystem. Die Änderung der Gesamtentropie (Reaktionssystem und Umgebung) ist durch SGesamt = −G/T

(1.14) gegeben. Falls ΔG < 0 (exergonische Reaktionen) kann der Betrag –ΔG/T in Arbeit umgewandelt werden.

stabilen Zustand befindet, d. h. in einem Zustand, welcher der Lage eines Steins in einer flachen Mulde am Bergabhang entspricht. Die Reaktion muss in aller Regel mittels eines Enzyms gestartet werden. Auch hilft ein Enzym einer zu geringen Reaktionsgeschwindigkeit auf die Sprünge; es hat, wie es in der Wissenschaftssprache heißt, katalytische Funktion. In Hinblick auf die insgesamt umgesetzte Energiemenge ist es jedoch unerheblich, welchen besonderen Weg man zum Endziel einschlägt. Häufig kann nämlich der Organismus je nach den Enzymen, die er einsetzt, den Weg über diese oder jene Metaboliten wählen. Die Begriffe exotherm und endotherm, die sich auf die Enthalpie beziehen und angeben, ob im Kalorimeter eine Erwärmung (exotherm) oder Abkühlung (endotherm) gemessen wird, müssen nunmehr unterschieden werden von neuen Begriffen, die im Zusammenhang der freien Energie eingeführt wurden und für den Biochemiker ungleich wichtiger sind: ●

exergonisch: ΔG > 0. Die Reaktion stellt nutzbare Energie zur Verfügung, die vom Organismus verwertet werden kann. Allerdings läuft auch eine grundsätzlich exergonische Reaktion keineswegs immer von selbst mit messbarer oder ausreichender Geschwindigkeit ab. Oftmals bedarf es eines Katalysators – in der Biologie ist das ein Enzym – um eine biologisch nutzbare Geschwindigkeit zu erreichen.

●

endergonisch: ΔG < 0. Energie muss investiert werden, damit die Reaktion abläuft.

●

thermodynamisches Gleichgewicht: ΔG = 0. Es kann keine arbeitsfähige Energie entnommen werden; das Potential ist erschöpft.

Es kann in Lebewesen dann, und nur dann, aus einem Prozess arbeitsfähige Energie G gewonnen werden, wenn im Gesamtsystem (Lebewesen plus seine Umwelt) die Entropie zunimmt oder doch nicht abnimmt. Dieser Aspekt, die Berücksichtigung der Umwelt, wird weiter unten nochmals aufgegriffen und näher erläutert. 1.5.3 Bei allen Reaktionen, die, einmal in Gang gesetzt, von selbst weiterlaufen und für Arbeitsleistungen ausgenutzt werden können, nimmt die freie Energie ab, die Entropie insgesamt zu Dies trifft für abgeschlossene Systeme zu, die der Physikochemiker der Einfachheit halber in seiner Gedankenwelt zugrunde legt. Die Formulierung „einmal in Gang gesetzt“ will darauf hinweisen, dass in der Biochemie die meisten Reaktionen nicht spontan in Gang kommen, weil der eine oder andere Reaktionspartner sich in einem trägen meta-

Es sei betont, dass die Gibbs‘sche Energie nicht unbedingt arbeiten muss. Bleibt sie arbeitslos, verwandelt sie sich in Wärme, kann in die Umgebung und letztlich in die Umwelt des Lebewesens abgeführt werden und wird für das Lebewesen zur „entwerteten Energie“. Wenn in den Mitochondrien die zuvor in einem Raum angehäuften Protonen an den ATPSynthesemaschinen vorbei in den Nachbarraum geschleust werden, wird aus dem Energiepotential des Protonengradienten Körperwärme (s. Kap. 2 und 10; Abb. 10.10). Am Ende hat die Entropie zugenommen. Die Gibbs‘sche Energie bestimmt also

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1 Energie und Leben

auch den Maximalwert, um den die Entropie steigen könnte. Jede quantitative Aussage über die freie Energie/Enthalpie, die wir in Lehrbüchern finden, setzt unausgesprochen voraus, dass das betrachtete System mit einem Wärmereservoir (Umgebung) verbunden ist, das eine feste Temperatur T aufprägt. Erweitern wir also unser Glucose-Oxidations-Modellsystem; es stehe mit einem Wärmereservoir der Umgebung in Verbindung. Diesem Reservoir kann bei gegebener Temperatur die Wärmemenge ΔH zugeführt oder entnommen werden. Für eine chemische Reaktion gilt in Anlehnung an (1.14) und unter Berücksichtigung der Umgebungstemperatur: −G/T = −H /T + SSystem = Sgesamt

(1.15)

Der Term -ΔH/T steht für die Übertragung von Wärme in das Reservoir oder aus dem Reservoir der Umwelt. Dem stellen wir entgegen, was unsere Biochemielehrbücher angeben. Gemäß ΔG = ΔH – TΔS wird für unsere Standardreaktion angegeben (Zahlen pro Mol, nach Atkins u. de Paula 2007): Für C6H12O6 (Glucose) + 6 O2 → 6 H2O + 6 CO2 gilt: – 2862 kJ (ΔG) = –2808 kJ (ΔH) – 54 kJ ( TΔS) S = 182,4 kJ; Standardtemperatur 25º C = 298,15 K (Kelvin); TΔS = 298,15 × 182,4 J = 54 kJ Die Beträge können Rätsel aufgeben, wenn, wie in Lehrbüchern der Biochemie üblich, nicht auf das Wärmereservoir der Umgebung hingewiesen wird. Die Vorzeichenwahl, die der Physiker eingeführt hat, sollte keine Probleme machen. ΔG wird negativ, weil es bei Bilanzierungen üblich ist, die Differenz zwischen dem Energiepotential der Endprodukte und dem Energiepotential der Ausgangsmaterialien zu bilden. Ein negatives Vorzeichen (exergonische Reaktion) gibt zugleich an, dass die freigesetzte Energie das System verlassen kann und zum Verrichten von Arbeit verfügbar ist. Beispielsweise könnte –ΔG zur Freude des Physikers ein Messinstrument betreiben oder zum Nutzen des Organismus in ATP überführt werden. (Zum „System“ zählt nur, was in der Formel aufgelistet ist.

Wenn ich die ATP-Synthese nicht in die Formel mit aufnehme, ist ATP nicht im System sondern gehört zur Umwelt!) Die erzeugte systeminterne Entropiezunahme TΔS spiegelt sich in unserem Modellfall vor allem in der chaotischen Verteilung der Endprodukte CO2 und H2O wider, und mit diesen unordentlich nach der unkalkulierbaren Willkür des Zufalls herumfliegenden Abfallprodukten lässt sich so leicht keine Maschine betreiben. Da diese Moleküle in der Formel enthalten sind, geht die auf diese Moleküle entfallende Entropiezunahme mit minus in die Bilanz ein. Wie steht es um ΔH? Wir stehen vor einem Dilemma. Betragsmäßig stimmt die simple Gleichung schon, widerspricht aber augenscheinlich allem, was zuvor gesagt wurde. Bei unserem Modellbeispiel hat die arbeitsfähige Energie einen höheren Betrag als die Enthalpie, die im Kalorimeter gemessen wurde. Aber diese Enthalpie sollte ja, so hatten wir behauptet, nie vollständig in Arbeit verwandelt werden können. G aber soll arbeitsfähige Energie sein; sie ist nun gar größer als H. Woher diese wunderbare Energievermehrung? Die Erklärung ist zu finden, wenn man weiß, dass die Gibbs‘sche Formel nicht für das abgeschlossene System konzipiert ist. Wir dürfen und müssen an das Wärmereservoir der Umgebung denken. Es kann also auch aus dem Wärmereservoir zusätzlich Wärme in Arbeit überführt werden nach Maßgabe der Entropieänderung des Systems. Bei einer Reaktion ohne Wärmezu- oder -abfuhr (ΔH = 0) aber ΔS > 0 kann der Betrag TΔS in Arbeit überführt werden, wobei die Energie in Form von Wärme aus dem Reservoir zufließt. (Freilich muss das Reservoir eine vorgegebene Temperatur haben, bei vereinbarten Standardbedingungen sind dies 25º C.) In mehreren Lehrbüchern der Biochemie wird die Gesamtheit von System plus angeschlossenem Wärmereservoir als Universum bezeichnet. Das hat den Vorteil, dass man sich nicht viel Gedanken machen muss, wo dieses Reservoir lokalisiert ist und endet. Was bedeuten nun aber „Umgebung“ bzw. „Universum“ in der Wirklichkeit einer Zelle? Mit einiger Wahrscheinlichkeit das Zellwasser! Die Wassermoleküle, und all die gelösten Moleküle, die sich dazwischen aufhalten, schwirren nun noch chaotischer herum als zuvor und strahlen einen

1.6 Lebewesen als offene Systeme und der Fähigkeit zur Selbstorganisation

Teil der Energie als Temperaturstrahlung an die weitere Umgebung ab. Alles, was in unserer Reaktionsformel nicht erscheint, ist Umgebung, auch das Zellwasser! Was für das mikroskopische intrazelluläre System des oxidativen Stoffwechsels gilt, gilt entsprechend für die ganze Zelle, gilt für das ganze Lebewesen. Lebende Systeme tauschen sich mit ihrer Umgebung aus.

1.5.4 Gekoppelte Reaktionen: ein herabsausendes Gewicht zieht ein anderes hoch; eine exergone Reaktion treibt eine endergone Im großen Ökosystem Erde ist die Energie-gewinnende, endergone Assimilation der Pflanzen gekoppelt mit der Energie-verbrauchenden, exergonen Dissimilation, wobei die Pflanze den in der Assimilation erwirtschafteten Gewinn mit den heterotrophen Organismen teilen muss. Was im Großen gilt, gilt im Kleinen. In jeder Zelle werden Energieliefernde mit Energie-verzehrenden Reaktionen gekoppelt. In der tierischen und menschlichen Zelle, die keine Chloroplasten enthalten, muss nun aber die Dissimilation, d. h. der Katabolismus, umgekehrt den Anabolismus unterhalten. In jeder lebenden Zelle werden unzählig viele Reaktionen so miteinander gekoppelt, dass ein exergoner Prozess einen endergonen antreibt. Freilich muss die Gesamtreaktion insgesamt exergonisch sein. Ein Perpetuum mobile hat auch die lebende Natur noch nicht erfunden. Ein Beispiel für eine gekoppelte Reaktion ist die ATP-Synthese in der Endstrecke der Glykolyse (Übertragung von Phosphat von Phosphoenolpyruvat PEP auf ADP, zugleich ein Beispiel einer „Substratstufen-Phosphorylierung“ Abb. 1.6 (s. auch Abb. 2.1). Auch gekoppelte Reaktionen sind im Organismus vielfach als fließende Systeme gestaltet, oder andersherum betrachtet: Es werden viele einzelne Durchfluss-Systeme miteinander vernetzt und zu komplexen Gesamtsystemen verbunden.

1.6 Lebewesen als offene Systeme und der Fähigkeit zur Selbstorganisation 1.6.1 Lebende Systeme sind, thermodynamisch betrachtet, „offene Systeme“, die in einem Stoff- und Energieaustausch mit ihrer Umwelt stehen. Ihr Leben erfordert Zufuhr energiereicher und Abfuhr energiearmer Stoffe Wir wiederholen: Für den 2. Hauptsatz gilt, dass die Entropie nur in der Gesamtbilanz zunehmen muss: ΔSgesamt = ΔSSystem + ΔSUmgebung > 0 (nimmt zu) Gibbs definiert ΔG so (Box 1.1), dass für jede spontane Änderung von G eine Zunahme der Gesamtentropie im „Universum“ (System + Umgebung) gewährleistet ist: G = HSystem − T SSystem = −T SUniversum

Ein Autor, der sich nicht festlegen lassen will, wo die Umgebung endet, wenn er die in die Umgebung abfließende Entropie quantifizieren soll, formuliert vorsichtshalber mit dem „Erfinder“ der Entropie, Rudolf Clausius, die Umgebung (+ System) sei das ganze Universum. Daher die so anmaßend klingende Aussage, er sei sich gewiss, die Entropie des Universums werde erhöht (wird in der heutigen Kosmologie so nicht mehr gesagt).Was netto im Austausch mit der Umwelt herauskommt, errechnet sich aus dem Vergleich von ΔG und ΔH. Im Einzelnen braucht uns nicht zu interessieren, was in und mit der Umgebung passiert. Betrachten wir lebende Systeme. Sie nehmen Energie auf und bilden komplexe Strukturen, anscheinend entgegen der Tendenz kleiner Bausteine, sich nach den Regeln des Zufalls gleichförmig im Raum zu verteilen. Es stellt sich folglich die Frage, wie das Entstehen geordneter Gestalt mit dem Entropiesatz verträglich ist. Dies ist auch heute noch nicht hinreichend geklärt, weil die mathematisch formulierten Theorien für Systeme nahe dem Gleichgewicht formuliert sind und komplexe lebende Systeme bislang noch nicht berechnet werden können. Ein durch Energie- und Stoffaustausch mit

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1 Energie und Leben

der Umwelt in Wechselwirkung stehender Organismus „operiert“ fernab von einem thermodynamischen Gleichgewicht, so dass gar nicht klar ist, inwieweit man die Begrifflichkeit der üblichen Thermodynamik überhaupt anwenden kann. Der amerikanische Biochemiker Albert Lehninger (1917–1986), Autor des berühmten und einflussreichen Lehrbuchs Principles of Biochemistry, formulierte explizit eine Auffassung, die plausibel klingt, heute weit verbreitet, aber noch nicht durch Berechnungen untermauert und durch quantitative Messungen bestätigt (oder widerlegt) ist: „living organisms preserve their internal order by taking from the surroundings free energy, in the form of nutrients or sunlight, and returning to their surroundings an equal amount of energy as heat and entropy.“ Unsere Abb. 1.3 illustriert diese Situation, ohne quantitative Angaben zu machen.

1.6.2 In seiner Embryonalentwicklung baut ein Organismus hoch geordnete Strukturen auf, erniedrigt also seine Entropie Die gegenwärtig vorherrschende Auffassung ist wie folgt: In einem lebenden System kann (wie bei der Bildung von Eiskristallen) die Entropie abnehmen und sich der Ordnungsgrad erhöhen, wenn in der Umgebung entsprechend Unordnung erzeugt wird. In der Embryonalentwicklung kann, auch wenn noch keine Nahrung aufgenommen wird, eine komplexe Ordnung auf Kosten hochgeordneter, makromolekularer und energiereicher Dottermaterialien aufgebaut werden. So hochkomplex eine Eizelle auch sein mag, der fertige Organismus besteht aus Millionen und Milliarden sehr verschiedener Zellen, von denen jede Einzelne kaum weniger komplex ist als die Eizelle und die sich darüber hinaus zu komplexen suprazellulären Mustern (Geweben, Organen) gruppieren und ordnen. Embryonale Entwicklung bedeutet Musterbildung, Differenzierung, geordnetes Wachstum, bedeutet Zunahme an hochkomplexer Ordnung, also Erniedrigung der Entropie. Der werdende Organismus muss dafür freie Gibbs‘sche Energie aus dem Potential seiner Speicherstoffe einsetzen und Entropie an die Umgebung abführen: als Wärme und in Form niedermolekularer Stoffwechselendprodukte (wie CO2, NH3 oder Harnstoff). die sich nicht gern einer Ordnung fügen und ziellos in der Umwelt her-

um vagabundieren (Abb. 1.3). Im Falle des Menschen übergibt das Kind im Mutterleib diese Abfallprodukte über die Plazenta der Mutter zur Entsorgung. Die in den Speichersubstanzen enthaltene potentiell arbeitsfähige Energie nimmt im sich entwickelnden Embryo unaufhaltsam ab. Daher muss sich das Lebewesen schließlich neue Nahrung beschaffen, um neue nutzbare Energie zu gewinnen. Nur anfänglich sind Lebewesen annähernd geschlossene Systeme; spätestens mit dem Schlüpfen oder Auskeimen des jungen Lebens beginnt die Auseinandersetzung mit der Umwelt.

1.6.3 Lebende Systeme müssen unablässig Energie verbrauchen, um gestörte Ordnungszustände zu erneuern und dem Tod zu entgehen Wenn wir unser ganzes Leben lang unaufhörlich arbeitsfähige Energie in Form von Nahrung aufnehmen müssen, so auch deshalb, weil die hochkomplexe Ordnung des Körpers nur durch laufende Regeneration aufrechterhalten werden kann. Proteine beispielsweise denaturieren im Laufe der Zeit, werden dadurch funktionsuntauglich und müssen durch neu synthetisierte ersetzt werden. UV-Strahlen und andere widrige Einflüsse der Umwelt beschädigen sogar die DNA unseres Erbgutes; es muss stets etwas repariert, Verbrauchtes durch Unverbrauchtes ersetzt werden. Im Lebewesen gleicht von der Außenwelt hereingeholte und im Inneren gespeicherte Energie spontane Entropiezunahmen aus. Lebende Systeme und ihre innere Ordnung werden in der Embryonalentwicklung auf der Basis der in der Eizelle (oder dem Pflanzensamen) gespeicherten Energie geschaffen und dann im weiteren Leben aufrechterhalten durch Stoffwechselprozesse, die primär von Nahrungsenergie (oder der Sonnenenergie) angetrieben sind und dem laufenden Zerfall von Ordnung die Erneuerung von Ordnung entgegensetzen. Sekundär sind die Ordnung-schaffenden und -erhaltenden Kräfte als chemische und elektrische Energie in Biomolekülen und elektrischen Spannungen gespeichert.

Nach dem Tod, wenn keine gebrauchsfähige Energie mehr von außen einfließt, kommt der Entropiesatz ohne Kompensation durch systemerhaltende Pro-

1.6 Lebewesen als offene Systeme und der Fähigkeit zur Selbstorganisation

zesse voll zur Geltung und die Ordnung des Gesamtsystems zerfällt (s. Exkurs unten). Auch wer nicht arbeitet muss deshalb, allein um das Leben aufrecht zu erhalten, ständig Energie aufbringen. Man spricht von einem Grundumsatz (s. Kap. 2). Da der innere Energievorrat beschränkt ist, muss man Nahrung zu sich nehmen. Lebende Systeme müssen unablässig von Energie durchströmt werden (Abb. 1.3). Dies gilt für große Ökosysteme ebenso wie für einzelne Lebewesen und einzelne Zellen. Da in tierischen Organismen Energie nur in Form organischer Substanz einströmen kann, sind sie auch von Materie durchströmt. Sie sind Systeme im Fließgleichgewicht (engl.: steady state). Ein sehr schönes und „einleuchtendes“ Modell für Lebewesen im Fließgleichgewicht ist eine brennende Kerze. Die Gestalt der Flamme bleibt (annähernd) konstant und die Flamme lebt, solange einerseits energiereiches Wachs nachfließt, andererseits Wärme und die Stoffwechselendprodukte CO2 und H2O entweichen können. Potentiell könnte die Flamme unsterblich sein. Dies gilt entsprechend für Lebewesen: Einzeller erneuern sich, solange sie Sonnenlicht oder energiereiche Substanzen importieren und im Zuge von Zellteilungen DNA-Schäden reparieren können. Sie fallen nur dem Tod anheim, wenn externe Energiequellen versiegen, oder sie in ihren eigenen Stoffwechselprodukten ersticken, oder Räuber ihrem Leben ein Ende setzen. Auch Mehrzeller fallen nicht alle notwendigerweise dem Tod anheim. Der Süßwasserpolyp Hydra ist potentiell unsterblich; er kann seinen Bestand an Molekülen und Zellen laufend erneuern. Weshalb „höhere“ Lebewesen sterblich sind, ist offenbar von der Evolution vorprogrammiert (darüber mehr in Müller u. Hassel 2006). 1.6.4 Die Besonderheiten der Fließgleichgewichte: es können sogar Oszillatoren hergestellt und Muster erzeugt werden Da Organismen immer irgendwo in irgendwelchen Zellkompartimenten Energie verfügbar haben und einsetzen müssen, werden viele Stoffwechselreaktionen als Fließsysteme eingerichtet: Es werden unab-

Abb. 1.4. Modell eines Fließgleichgewichts. Die Gleichgewichtslage (Höhe der Wasserspiegel) wird vom Verhältnis der ein- und ausströmenden Wassermengen, aber auch vom Öffnungsgrad des Hahns im Verbindungsrohr zwischen den beiden Tanks, bestimmt. Der Öffnungsgrad dieses Hahns symbolisiert die Aktivität eines Enzyms. Werden Zufuhr und Abfuhr gestoppt, stellt sich das „thermodynamische Gleichgewicht“ ein, das im vorliegenden Modell erreicht ist, wenn beide Flüssigkeitsspiegel gleich hoch sind. Auf diese thermodynamische Gleichgewichtslage nimmt das Enzym keinen Einfluss

lässig frische Reaktanden herangeführt und Produkte abgeführt. Bei konstanten Zu- und Abflüssen, werden sich Fließgleichgewichte einstellen (Abb. 1.4). Solche dynamischen Systeme haben ihre Besonderheiten: ●

Es kann ihnen beständig in effizienter Weise Energie zur Verrichtung von Arbeit entnommen werden.

●

Sie bleiben steuerbar. Ein Schiff, das im reglosen Wasser (im thermodynamischen Gleichgewicht) liegt, reagiert nicht auf das Steuer, wohl aber ein Schiff, das in einer Strömung liegt.

●

Die Lage eines Fließgleichgewichts ist nicht nur vom Zu- und Abfluss bestimmt, sondern auch vom Aktivitätszustand der beteiligten Enzyme.

Jeder Biologie- und Biochemiestudent lernt: Enzyme gestatten es, dass eine im Grunde exergonische, aber irgendwie gehemmte Reaktion auch tatsächlich ablaufen kann. Das Enzym erniedrigt die Aktivierungsenergie, die zur Überwindung des meta-

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1 Energie und Leben

Glucose

F-6-P

FDP

GAP

Verzögerungsglieder

Schwimmer

Glucose

Glucose

F-6-P

FDP

Glucose

F-6-P

GAP

F-6-P

Abb. 1.5. Modell eines oszillierenden Systems mit periodisch ansteigenden und abfallenden Flüssigkeitsspiegeln. Die Oszillationen der Flüssigkeitsspiegel werden durch Verschränkung einer Regelung mit positiver und einer Regelung mit negativer Rückkopplung bewirkt. Die positive Rückkopplung (Autokatalyse) ist dargestellt durch den Zufuhrregler des dritten, mit FDP gekenn-

FDP

Glucose

FDP

GAP

F-6-P

FDP

GAP

GAP

zeichneten Tanks. Beim Hochsteigen zieht der Schwimmer über ein starres Gestänge einen Schieber im Zufuhrrohr hoch und erweitert dadurch die Zufuhröffnung. Ein steigender Flüssigkeitsspiegel im dritten Tank erhöht folglich den Zufluss zu diesem Tank; dies ist eine positive Rückkopplung. Die negative Regelung (Produkthemmung) geschieht an der Zufuhr zum zweiten Tank

1.6 Lebewesen als offene Systeme und der Fähigkeit zur Selbstorganisation

stabilen Zustandes eines Reaktanden aufgebracht werden muss. Doch würden Enzyme die Gleichgewichtslage nicht beeinflussen. Dies gilt für Prozesse, die auf ein „thermodynamisches Gleichgewicht“ (engl.: thermodynamic equlibrium) und damit auf ein Minimum an freier Energie zulaufen, durchaus; doch ist das thermodynamische Gleichgewicht für abgeschlossene Systeme definiert. Die Aussage gilt jedoch nicht für Prozesse im Fließgleichgewicht, wenn beständig energiebeladenes Ausgangsmaterial zufließt und energieentladene Produkte abfließen. Das auswendig Gelernte darf nicht irreführen. Ein Modell für ein Fließgleichgewicht ist in Abb. 1.4 skizziert. Symbol der Enzymaktivität ist der Öffnungszustand des Hahns zwischen beiden Flüssigkeitsbehältern. Dieser Öffnungszustand beeinflusst sehr wohl die Lage der Flüssigkeitsspiegel in den miteinander verbundenen Behältern. Ein Fließgleichgewicht erreicht nie ganz das thermodynamische Gleichgewicht, das sich erst einstellen würde, wenn der Zufluss in das Behältersystem und ebenso der Abfluss geschlossen würden. Wenn nun der Öffnungszustand zwischen den Behältern, der Aktivitätszustand der Enzyme also, in besonderer Weise geregelt wird, kann es sein, dass die Flüssigkeitsspiegel (Fließgleichgewichtslagen) in den Behältern periodisch schwanken (Abb. 1.5). Die besondere Regelungsweise ist gegeben, wenn eine positive und eine negative Rückkopplung passend miteinander verschränkt werden. Positive Rückkopplung heißt in der Chemie und Biochemie Autokatalyse. Im Fließsystem →A→B→C→D→

produkthemmung) die Bildung von B wieder zurückdrängen. Bei passender Zeitverzögerung kann es zu periodischen Schwankungen in der Konzentration von B und C kommen. Abbildung. 1.5 will ein anschauliches Modell entwerfen. Systeme, die sich noch fernab vom Gleichgewicht befinden, können im Zuge der Energieumsetzungen räumliche und zeitliche Muster erzeugen. 1.6.5 Dem Chaos können Ordnung und Muster entwachsen Der Zweig der physikalischen Chemie, der sich mit Flüssen in offenen Systemen befasst, wird oft „irreversible Thermodynamik“ genannt. Physikochemiker, die sich hiermit befassen (z. B. Ilja Prigogine, Nobelpreis für Chemie 1977), wissen Interessantes (wenn auch oft nicht leicht Verständliches) zu berichten: Räumliche Muster sehen wir in der Embryonalentwicklung entstehen. Zeitliche Muster erfahren wir z. B. als periodische Oszillationen in der Konzentration von Reaktanden oder (Zwischen-) Produkten. Ein Beispiel finden wir bei den ersten Schritten der Glykolyse (Abb. 1.5). Die Glykolyse als solche wird in Kurzform im Kap. 2 vorgestellt. 1.6.6 Lebewesen sind zu Selbstorganisation und der Erzeugung und Verwertung von Information befähigt

fördere die Substanz C ihre eigene Produktion, beispielsweise indem sie das Enzym, das ihre Produktion katalysiert, in einen gesteigerten Aktivitätszustand versetzt. Je mehr Substanz C zugegen ist, desto effizienter wird weiteres B in C umgesetzt. Es käme zu einer explosiven Produktion von C, würden dem Anstieg keine Grenzen gesetzt. Eine solche Hemmung soll vom Produkt D ausgehen. Das Produkt D kann im Sinne einer negativen Rückkopplung (End-

Auch rein anorganisch-chemische Prozesse können im Reagenzglas Oszillationen in der Konzentration einzelner Substanzen, oder in der Petrischale räumliche Konzentrationsmuster hervorbringen, beispielsweise in Form sich ausbreitender konzentrischer Wellen (Beloussov-Zhabotinski-Reaktion; s. Literatur der Physikalischen Chemie). Die Frequenz der Oszillationen und die Formen der Muster sind jedoch in hohem Maße von den Anfangskonzentrationen der

(F-6-P). Während der Schwimmer im dritten Tank beim Hochsteigen die Zufuhr zum dritten Tank öffnet, verschließt er über ein bewegliches Hebelwerk die Zufuhr zum zweiten Tank. Eine elastische Feder sorgt für eine zeitliche Verzögerung. Werden die Parameter (Zufluss, Abfluss, Zeitverzögerung) richtig gewählt,

schwanken die Flüssigkeitspegel im zweiten und dritten Tank im Gegentakt. Das Modell symbolisiert einen realen Vorgang am Beginn der Glykolyse. F-6-P: Fructose-6-Phosphat; FDP: Fructose-1,6,-Diphosphat; GAP: Glycerinaldehyd-Phosphat. Die Perioden liegen hier im Bereich von Minuten

25

26

1 Energie und Leben

Moleküle, die sich rascher bewegen, treffen eher einen Reaktionspartner oder durchdringen rascher eine permeable Membran als langsame Moleküle. Diese Zusammenhänge drücken sich aus in der

P

Wärme kann die einzelne Reaktion, und letztlich alle Lebensprozesse, erheblich beschleunigen, weil erhöhte Temperatur auch beschleunigte Diffusion bedeutet.

PE

Bei gekoppelten Reaktionen geht meistens mehr Energie in Form von Wärme verloren, als es der 2. Hauptsatz der Thermodynamik verlangt. Warum dies so ist, wird am Beispiel der Phosphatübertragung von Phosphoenolpyruvat (PEP) auf ADP erläutert: Aus Gründen seiner chemischen Struktur kann das entstehende ATP nicht alle Energie aufnehmen, die beim Abkoppeln von Phosphat von PEP frei wird (Abb. 1.6). Die als überschüssige Wärme aus dem ATP-Gefäß überlaufende Energie muss nun freilich nicht nutzlos sein.

t

1.7.1 Wärme, bei vermeintlich schlechtem Wirkungsgrad produziert, muss nicht nutzlos sein

va

1.7 Wirkungsgrade und ihre ökonomischen und ökologischen Konsequenzen

P yru

beteiligten Reaktionspartner und von äußeren Rahmenbedingungen abhängig, und der Zauber kommt rasch zum Stillstand. Lebewesen haben jedoch durch zweckmäßige Verschränkung und Regelung ihrer inneren Prozesse und durch Zugriff auf gespeicherte genetische Information die Fähigkeit, sich in Prozessen der Selbstorganisation auf ein systemimmanent vorprogrammiertes Ziel hin zu entwickeln und dabei an Komplexität zu gewinnen. Sie gewinnen im Verlauf ihrer Entwicklung auch die Fähigkeit, Umweltgegebenheiten als Quelle weiterer Information („Reize“) zu nutzen und zweckmäßig, das heißt systemerhaltend, auf sich ändernde Umweltbedingen zu reagieren. Und sie haben die Fähigkeit, sich zu reproduzieren.

ATP AD P

Wärme

Abb. 1.6. Unvollständige Übertragung von Energie bei einer biochemischen Reaktion. Das Modell symbolisiert zugleich die Koppelung einer exergonen mit einer endergonen Reaktion. Bei der exergonen Reaktion wird ein Gefäß entleert, bei der endergonen ein Gefäß gefüllt. Die Kapazität des zweiten Gefäßes reicht nicht aus, alle Energie aufzufangen; der Rest geht als Wärme verloren. Exergone Reaktion (Beispiel): Dephosphorylierung von Phosphoenolpyruvat (PEP) zu Pyruvat. Endergone Reaktion: Phosphorylierung von ADP zu ATP

Reaktions-Geschwindigkeit-Temperatur-Regel, auch als van t‘Hoff ‘sche Regel bekannt. Misst man die Geschwindigkeit einer Reaktion bei einer Basistemperatur T0 und dann nochmals bei einer um 10º C höheren Temperatur T0+10, dann registriert man in der Regel bei der zweiten Messung eine um das 2- bis 3-fach höhere Geschwindigkeit als bei der Basistemperatur. V bei T0+10 = 2 bis 3 V bei T0 Wollte man den Wirkungsgrad von Arbeitsprozessen, z. B. die Umwandlung chemischer Energie in elektrische oder mechanische Energie, verbessern, müsste die Betriebstemperatur gesenkt werden, was jedoch auf Kosten der Arbeitsgeschwindigkeit ginge. Lebewesen, insbesondere homoiotherme (= isotherme) wie die warmblütigen Vögel und Säuger, verzichten auf höchsten Wirkungsgrad zugunsten von Geschwindigkeit. Es wird ein optimaler Kompromiss gesucht.

1.7 Wirkungsgrade und ihre ökonomischen und ökologischen Konsequenzen

Auf Erdoberfläche ankommende Strahlungsenergie angesetztals 100% Wärme 76% Wärme 22,8% Von Pflanzen absorbiert 24% Lebensunterhalt der Pflanze

Verzehrbare Nettoproduktion 1,2% Neu angesetzt als 100%

62% an Destruenten (Bakterien, Pilze)

Konsumenten II. Odnung Zoophagen 38% an tierische Konsumenten Wärme

21% Konsumenten I.Ordnung Phytophagen Lebensunterhalt der Tiere

38%

In die tierische Biomasse aufgenommene Energie 17%

In Biomasse enthalten noch 0.7% des PflanzenEnergieinhalts davon an Räuber (Zoophagen) 4%

davon an Destruenten 13%

Abb. 1.7. Energieflüsse in einem Ökosystem. Von der Sonnenenergie, die pro wiyh: m2 einer Seeoberfläche einstrahlt, finden sich nach der hier gezeigten Schätzung 1,2% in der verzehrbaren pflanzlichen Biomasse wieder. Der Rest der eingestrahlten Sonnenenergie ist schon vor der Absorption durch Pflanzen in Wärme verwandelt worden oder verwandelt sich in Wärme,

davon an Destruenten 3,3%

nachdem die Energie das Leben der Pflanze unterhalten hat. Beim Übergang zu den folgenden Trophiestufen geht wiederum der größte Teil der Energie verloren. Die angegebenen Schätzwerte gehen auf eine Untersuchung des Quellsees Silver Springs in Florida durch Odum (1957, Referenz in Altenkirch) zurück

27

28

1 Energie und Leben

1.7.2 Verluste bei Energieumwandlungen und der Eigenbedarf der Organismen an Energie haben erhebliche ökologische und ökonomische Konsequenzen Ob nun eine Wärmebildung erwünscht ist oder als unvermeidbarer Verlust in Kauf genommen werden muss, sie beeinflusst ganz erheblich die Energiebilanz in Ökosystemen. Betrachten wir eine Nahrungskette (Abb. 1.7) bestehend aus Pflanzen, die Sonnenenergie einfangen, als Primärproduzenten,

Abb. 1.8. Ökopyramide im marinen Lebensraum. An ihrer Spitze schwimmt hier, die letzte Trophiestufe repräsentierend, ein Orca (Killerwal). Regeln: Biomasse und Artenvielfalt nehmen nach oben ab, die Körpergröße nimmt zu

Pflanzenfressern (Herbivoren oder Phytophagen), Carnivoren I. Ordnung (Räuber der Herbivoren), Carnivoren II. Ordnung (Räuber der Räuber) etc. Zunächst ist schon die Photosynthese erstaunlich unergiebig. Dies vor allem deshalb, weil die Pflanzen fast nur orangerotes Licht verwerten können (weshalb sie grün aussehen; s. Kap. 22; Box 22.2). Dann muss jedes Lebewesen erst einmal den größten Teil der gewonnenen Energie zum eigenen Lebensunterhalt einsetzen. Dabei wird – nach einem odysseeischen Weg durch vielerlei Arbeitsprozesse – schließlich die meiste Energie als Wärme in die

1.7 Wirkungsgrade und ihre ökonomischen und ökologischen Konsequenzen

Umwelt abgestrahlt. Nur ein kleiner Teil ist in den organischen Molekülen enthalten, die im Moment des Gefressenwerdens die nutzbare Masse der Pflanze oder eines Beutetieres ausmachen. Nur ein kleiner Teil kann folglich in die nächste Trophiestufe weiterwandern. Es gilt eine grobe Faustregel, dass maximal 1/10 der aufgenommenen Energie, im Regelfall eher nur 1/100 bis 1/1000, in der folgenden Trophiestufe nutzbar werden kann (Abb. 1.7). Aktuelle Berechnungen sind extrem schwierig, genaue Berechnungen unmöglich. Ein simples Gedankenexperiment macht dies einsichtig: Man wird im Alter von 20 Jahren oder erst im Alter von 80 Jahren vom Löwen gefressen. Als Greis hätte man vor diesem Zeitpunkt, da einem der Löwe verspeist, selber etwa viermal soviel Nahrung wie als Jugendlicher zu sich genommen, bestünde aber vielleicht nur noch aus Haut und Knochen. Wie soll man in einem komplexen ökologischen Netzwerk zu zuverlässigen Durchschnittswerten kommen? Gewiss ist jedenfalls, dass nur ein kleiner Bruchteil der Energie die nächste Trophiestufe erreicht.

Entsprechend ist die Gesamtbilanz des Energietransfers umso schlechter, je länger die Nahrungskette ist. Der Ökologe berichtet, dass die geringe Ausbeute kompensiert werden muss durch Masse (Ökopyramiden; Abb. 1.8). Je höher die Position eines Räubers in der Nahrungskette ist, desto mehr ist von der ursprünglich verfügbaren Primärproduktion schon verloren, bevor der Räuber überhaupt zugreifen kann. Dies muss der Räuber durch die indirekte Beanspruchung besonders umfangreicher Primärresourcen kompensieren. Es ist billiger, Graskarpfen zu züchten als Lachse oder Forellen. Auf einem Hektar Ackerfläche lässt sich etwa ●

achtmal soviel Sojaprotein und

●

doppelt soviel Milchprotein

●

wie Fleischprotein erzeugen.

Es ist ökonomisch und umweltschonend zugleich, Vegetarier zu sein.

29

30

1 Energie und Leben

Zusammenfassung des Kapitels 1 Das Leben der Tiere wird ermöglicht durch Sonnenenergie, die in den Nahrungsmitteln als Innere Energie U gespeichert ist. Diese Energie U kann teilweise zu Arbeitsleistungen A herangezogen oder vollständig als Wärmeenergie Q freigesetzt werden. Wird sie (künstlich) vollständig als Wärmenergie freigesetzt, spricht der Physikochemiker von (Reaktions-)Enthalpie H, der Lebensmittelchemiker vom Kaloriengehalt der Nahrung. Der zweite Hauptsatz der Thermodynamik verlangt, dass diese innere Energie teilweise als entwertete, nicht arbeitsfähige Entropie S in Form einer statistischen Gleichverteilung von Wärme und niedermolekularen Stoffwechselendprodukten erscheinen muss. Bei Lebewesen als offenen Systemen fließt diese Entropie in die Umgebung ab. Dennoch kann im offenen System der Zelle im Einzelfall die arbeitsfähige Energie G (Gibbs’sche freie Energie oder freie Enthalpie) größer als die Enthalpie H sein, wenn bei einer chemischen Reaktion Wärmeenergie aus dem Reservoir der Umwelt aufgenommen wird. Dies ist bei der biologischen Oxidation der Glucose der Fall: C6H12O6 + 6 O2 → 6 H2O + 6 CO2 –2862 kJ (ΔG) = –2808 kJ (ΔH) – 54 kJ ( TΔS)

Im Organismus werden exergone Reaktionen, die arbeitsfähige Energie liefern (–ΔG), mit endergonen, in die Energie investiert werden muss (+ΔG), gekoppelt, und Fließgleichgewichte sorgen dafür, dass das Leben nicht vorschnell zum (thermodyamischen) Stillstand kommt. Insgesamt muss ein tierischer Organismus, um laufend Arbeitsleistungen erbringen und eine innere Ordnung aufrechterhalten zu können, immer wieder Energie in Form von Nahrung zu sich nehmen und mehr Entropie an die Umwelt abführen, als er Energievorräte ansammeln und komplexe Strukturen, deren Herstellung mit einer Erniedrigung der Entropie verbunden ist, regenerativ erneuern kann. Die Wirkungsgrade bei Arbeitsleistungen liegen im Regelfall bei 40–60%. Die mit dem Stoffwechselgeschehen unweigerlich gekoppelte Wärmeproduktion ist jedoch insoweit nicht nutzlos, als sie nach der RGT- (ReaktionsGeschwindigkeits-Temperatur-)Regel dazu beiträgt, das Stoffwechselgeschehen zu beschleunigen. In den Trophiestufen der Ökosysteme kann jeweils nur ein kleiner Teilbetrag der Energie in Form von Nahrung in die nächste Stufe weiterfließen, den größten Teil der aufgenommenen Energie verbraucht jedes Lebewesen selbst.

2

Energieumsetzung und Energiehaushalt Wie Lebewesen chemisch gespeicherte Energie freisetzen, um Arbeit zu leisten oder Wärme zu erzeugen

2.1 Grundlegende Prozesse des zentralen Energiestoffwechsels der Zelle 2.1.1 Alle energiereichen Nährstoffe werden in einen gemeinsamen katabolen Abbauweg eingespeist So vielgestaltig Lebewesen sind, so mannigfach ihre besonderen Fähigkeiten, die sie in der Evolution erworben haben, um ihre besondere Nische in Ökosystemen zu nutzen, so haben sie doch alle auch eine Fülle gleicher Probleme zu bewältigen. Beispielsweise müssen alle ihre ATP-Akkus nachladen. Zum Glück für die Studierenden, die für Prüfungen lernen müssen, benutzen fast alle Lebewesen die gleichen zentralen Stoffwechselwege, um Energie aus Molekülen herauszuholen und in die ATPAkkus zu leiten. Welche primäre Energiequelle auch in Angriff genommen wird, ob ●

Kohlenhydrate (Stärke, Glykogen, Zucker verschiedener Sorten),

●

Lipide (Triglyceride = Fette, Öle aus Speicherzellen, Phospholipide aus Zellmembranen),

●

Proteine, falls genug davon zur Verfügung stehen,

●

Nucleinsäuren, die freilich recht energiearm sind,

alle diese Materialien werden im Intermediärstoffwechsel so zerhackt und aufbereitet, dass die Bruchstücke in eine zentrale Kaskade des Energie freisetzenden Katabolismus eingeschleust werden können (Abb. 2.1). Die zentrale Kaskade des Katabolismus umfasst als Teilprozesse ●

die Glykolyse, die im freien Cytoplasma (Cytosol) vonstatten geht,

●

den Citratcyclus und die angeschlossene

●

Atmungskette, die beide in den Mitochondrien ablaufen.

Glykolyse und Citratcyclus verwandeln niedermolekulare Substanzen Schritt für Schritt in andere, noch kleinere Moleküle, wobei einigen Zwischenprodukten (Metaboliten) vor allem im Citratcyclus Elektronen entzogen werden, was in der Sprache der Chemie Oxidation heißt. Jeder Biologiestudent bekommt diese Prozesse in Vorlesungen vorgeführt und sie sind im Detail in allen Lehrbüchern der Biochemie und Zellphysiologie geschildert. Hier soll es darum gehen, einige zentrale Prinzipien deutlich zu machen. 2.1.2 Die wichtigsten Triebkräfte der zellulären Arbeit entstammen dem Elektronentransfer (Oxidation) Immer wieder treten in der zentralen katabolischen Kaskade Teilprozesse auf, bei denen bei äußerlicher Betrachtung einem Molekül Wasserstoffatome entzogen werden. Es muss betont werden: Wasserstoffatome H•, nicht Wasserstoffionen H+. Es kommt hier nicht so sehr auf den Wasserstoffkern, das Proton H+, an, sondern auf Bindungselektronen. Das wird schon deutlich, wenn wir einen Einzelvorgang betrachten. Der Wasserstoff, den ein Metabolit abliefert, wird von einem „Wasserstoffträger“ übernommen. Im Regelfall ist dies NAD+ (Nicotinamid − Adenin − Dinucleotid) ein chemischer Verwandter des Nucleotids Adenosin (Abb. 2.2). NAD+ übernimmt als elektronenhungriges Molekül von zwei Wasserstoffatomen (H•) die beiden Bindungselektronen, muss dabei aus chemischen Gründen auch einen Kern übernehmen, kann den anderen aber als Proton H+ entlassen:

32

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt Abb. 2.1. Energie freisetzende Stoffwechselwege der eukaryontischen Zelle

Lipide Fette,Öle Phospholipide

Kohlenhydrate Stärke, Glykogen Zucker (Pentosen, Hexosen)

Proteine Peptide

Aminosäuren Fettsäuren

ß-Oxidation

Cytosol

Glucose

u.a.

Glykolyse Pyruvat

CO2 CO2 Acetyl-CoA

Mitochondrium

Citratcyclus

O2

CO2 CO2

Wasserstoff

Sauerstoff

Atmungskette

ATP

Der Einfachheit halber wollen wir annehmen, das abdissoziierende Proton bleibe weiter mit NAD assoziiert und schreiben NAD:H2. (Das abdissoziierte Proton verschwindet in der riesigen Menge bereits im Wasser herumschwirrender Protonen. Wenn man Bilanzen ziehen will, holt man es gedanklich wieder herbei.) Wenn später in der Atmungskette die beiden von NAD übernommenen Elektronen bergab zum nächsten Molekül purzeln, fällt auch der zweite Kern als Proton H+ ab: NAD : H (+H+ ) → NAD+ + 2 e− + 2 H+ oder verkurzt : NAD : H2 → NAD+ + 2 e− + 2 H+

H2O

Die Elektronen werden dann bergab von einer Stufe zur anderen stürzen. Dasjenige Molekül, das die Elektronen verliert, wird oxidiert, das Molekül, auf das die Elektronen herunterspringen, wird reduziert. Faustregel: Wird ein Molekül oxidiert (wobei es Elektronen abgibt oder Sauerstoff aufnimmt), wird Energie frei; das oxidierte Produkt ist energieärmer. Wird ein Molekül reduziert (wobei es Wasserstoff mit seinen Elektronen oder Elektronen allein aufnimmt), nimmt es Energie auf; das reduzierte Produkt ist energiereicher. Energie ist hier im Sinne der arbeitsfähigen freien Energie (freie Enthalpie) G gemeint, die ja im Wesentlichen intramolekulare Bindungskräfte widerspiegelt.

2.1 Grundlegende Prozesse des zentralen Energiestoffwechsels der Zelle Abb. 2.2. Energie übertragende Moleküle: ATP und NAD. Sowohl ATP wie NAD besitzen eine Adenosingruppe. Der Nicotinamidring des NAD hat in reduzierter Form, d. h. nach Bindung eines Wasserstoffatoms und der Übernahme des Elektrons von einem weiteren Wasserstoffatom, ein gebundenes H mehr und eine Doppelbindung weniger als die oxidierte NAD+-Form

ATP

NH2

Esterbindung

N

N

Mg

N

H 2C O

O P O

P O

P O

O

O

O

Anhydridbindung

OH OH Adenin

O

O

O N

2+

Ribose Mono-

Adenosin

Di-

Tri-Phosphat

H N

NAD : H2

H N

O C NH2

+H

H

NH 2

NAD+

N

N

N

N

H2C O

Adenin

O P O

NH2

O O

P O

O

N

CH2

Nicotinamid

O

OH

OH OH

O C

N O

+

OH

Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid

Neben NAD+ benutzt die Zelle NADP+. ●

●

NAD+ benutzt die Zelle für katabole Zwecke, um über NAD:H2 Elektronen der Atmungskette zuzuführen; +

NADP benutzt sie für anabole Zwecke, um Substanzen zu reduzieren, d. h. um sie mit Wasserstoff (inklusive seinem Elektron) anzureichern und damit das Energiepotential der betreffenden Substanz zu vergrößern.

Vor allem in der botanischen Zellphysiologie werden NAD:H2 und NADP:H2 gerne als Reduktionsäqui-

valente zusammengefasst. In beiden Fällen kommt es zu einer Elektronenübertragung. 2.1.3 Auch beim Lösen und Verknüpfen von chemischen Bindungen wird Energie frei oder aufgenommen; der bedeutsamste Vorgang ist das Ab- und Ankoppeln von Phosphat Auch beim Lösen von kovalenten Bindungen oder der Herstellung neuer Bindungen kann freie Gibbs‘sche Energie von einem Molekül auf das

33

34

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

andere übergehen. Es muss ein geeigneter Kopplungsmechanismus eingeschaltet sein. Der mit Abstand bedeutsamste Energie übertragende Kopplungsmechanismus ist die Phosphatübertragung. Phosphatübertragung, unter Biochemikern bevorzugt Phosphorylierung genannt, ist ein Vorgang, bei dem Energie teilweise freigesetzt, teilweise auf ein anderes Molekül (Substrat) aufgeladen wird. Spender der Phosphorylgruppe -PO32– ist in aller Regel ATP (Adenosintriphosphat Abb. 2.2). Diese Phosphoryl-Gruppe kann an Moleküle gekoppelt werden, die über eine Hydroxylgruppe (–OH) verfügen. Bedeutsame Empfänger sind Glucose, die damit in einer Zelle eingefangen und der Glykolyse zugeführt wird (s. unten Abschn. 2.2.1) und gewisse Aminosäuren in Proteinen (s. Abschn. 2.1.6). Enzyme, welche die Phosphorylgruppe von einem Donor auf einen Akzeptor übertragen, heißen allgemein Kinasen. Eine Hexokinase wird die Glykolyse einleiten, Proteinkinasen haben eine wichtige Funktion bei der Übermittlung eines Signals in eine Zelle hinein (Signaltransduktion, Kap. 12). Wenn auch in aller Regel ATP Spender (Donor) der Phosphorylgruppe ist, kommen gelegentlich auch andere Spender in Betracht. Schon bald in der Glykolyse begegnet uns Phosphoenolpyruvat als ein alternativer Donor, im Muskel wird es Kreatinphosphat sein. 2.1.4 ATP speichert und überträgt Energie mittels eines „angespannten“ Phosphates Im ATP (Abb. 2.2) herrschen ungewöhnliche Verhältnisse. Drei Phosphatgruppen direkt aneinandergehängt bedeutet eine enorme Ballung von negativer elektrischer Ladung, die von benachbarten Sauerstoff-Funktionen getragen werden. Wenn das dritte und letzte Phosphat an ADP angekoppelt wird, muss gewissermaßen eine Sprungfeder („energiereiche“ Anhydridbindung) zusammengedrückt werden. Das dritte Phosphat springt leicht wieder ab, wobei Energie frei wird. Das dritte Phosphat kann aber auch auf einen anderen Akzeptor überspringen (s. nachfolgender Abschn. 2.1.6).

2.1.5 Es gibt zwei Möglichkeiten der ATP-Synthese: gelegentliche Substratstufen-Phosphorylierung im Cytosol und protonengetriebene Massenproduktion in den ATP-Synthasen der Mitochondrien Das Laden eines ATP-Akkus, die Synthese von ATP aus Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat, kann über zwei ganz unterschiedliche Energie liefernde Mechanismen geschehen: 1. Substratstufen-Phosphorylierung (auch Substratketten-Phosphorylierung genannt). ADP kann gelegentlich von einem organischen Molekül, das selbst eine Phosphatgruppe trägt, dessen Phosphat übernehmen, falls ein ausreichendes Energiegefälle vorliegt. Eine Substratkettenphosphorylierung finden wir beispielsweise gegen Ende der Glykolyse, wenn PEP (Phosphoenolpyruvat) vorliegt (Abb. 2.3). Phosphat springt von PEP ab und hängt sich an ADP; es entsteht ATP. 2. Elektronentransport-Phosphorylierung über die protonengetriebene ATP-Synthase. In Chloroplasten und ebenso in Mitochondrien findet man in Membranen eingelassene, aus mehreren Proteinen zusammengebaute ATP-Synthesemaschinen. Sie sind Turbinen, die von einem Protonengradienten angetrieben werden. Damit solche Maschinen laufen können, müssen erst auf der einen Seite der Membran Protonen (H+) angereichert werden. Wirksam unterstützt wird ein solches Protonengefälle, wenn auf der anderen Seite der Membran Hydroxyl-Ionen (OH−) angehäuft werden. Dann wird der Diffusionsdruck der Protonen durch die elektrostatische Anziehung der gegensinnig geladenen H+- und OH−-Ionen verstärkt. Es ist die Aufgabe der Atmungskette, auf der einen Seite der inneren Mitochondrienmembran einen Überschuss an positiv geladenen Protonen zu generieren, auf der anderen Seite unter Verwendung von O2 + H2O negative Hydroxyl-Ionen anzureichern (Abb. 2.4b). In dieser Trennung von positiver (H+) und negativer Ladung (OH−) steckt Energie, die einen ATPase genannten Generator antreibt, der die leeren ADP-Akkus zu vollen ATP-Akkus auflädt. Dies wird in Abschn. 2.3.4 erläutert. Das gleiche Prinzip benutzt der Photosyntheseapparat der Chloroplasten. Die ATP-Synthasen von

2.1 Grundlegende Prozesse des zentralen Energiestoffwechsels der Zelle

Abb. 2.3. Glykolyse. Schwarze Kugeln repräsentieren Kohlenstoffatome, rote Kugeln Sauerstoffatome. Kugeln mit der Bezeichnung P bedeuten Phosphat. Weitere Erläuterungen im Haupttext

35

36

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt Abb. 2.4. Citratcyclus, Atmungskette und ATP Produktion. (a) zeigt im oberen Teil eines Mitochondriums den Citratcyclus, (b) will im unteren Teil des Mitochondriums Grundzüge der Atmungskette und der ATPGewinnung deutlich machen. Oberer und unterer Teil des Mitochondriums sind hierbei nicht räumlich aufzufassen sondern, geben die Reihenfolge der Prozesse wieder

a

Glucose Glykolyse

2 Pyruvat

2 CO2 2

Mitochondrium

2

2

Oxalacetat

2 CO2

Acetyl-CoA

2

Citrat

Malat 2

2

Iso-Citrat

Fumarat 2

α-Ketoglutarat

2 CO2

2 Succinat 2 Succinyl-CoA

2 CO2

12 NAD :H2

Mitochondrium

O2 12 NAD:H2 +1 2 H2O 2 6O2

2

H

H

H NADHDehydrogenase

b

OH OH OH H OH OH 6O2 OH OH OH OH OH OH OH

OH OH OH OH OH OH OH OH OH

H H H H H H H H H

H H

24 OH

OH OH OH

H

24 H2O

H Cytochrom b Komplex

H

H

H

H H 24H

CytochromOxidase Komplex

Elektronentransportkette erzeugt pH-Differenz und elektrisches Potential H

OH

ATP-Synthase nutzt Potential

28-38 ATP

2.1 Grundlegende Prozesse des zentralen Energiestoffwechsels der Zelle

Chloroplasten und Mitochondrien dienen der ATPMassenproduktion. In der tierischen Zelle liefert die Atmungsketten-Phosphorylierung weit mehr ATP als die Substratstufenphosphorylierung.

2.1.6 Wenn Kinasen Phosphat von ATP auf andere Moleküle übertragen, übertragen sie auch negative elektrische Ladung und Energie Phosphat kann von ATP auf viele Moleküle überspringen, beispielsweise auf Proteine, wobei nur Aminosäuren, die eine Hydroxylgruppe (C–OH) tragen, Akzeptor sein können. Es sind dies die Aminosäuren Serin, Threonin oder Tyrosin. Auch eine Vielzahl niedermolekularer Verbindungen kann „phosphoryliert“, d. h. mit Phosphat beladen werden. Im Regelfall sind es wiederum C–OH–Gruppen, an die Phosphat angehängt wird. Beispiele: Glucose und der ringförmige Polyalkohol Inositol, der bei Signaltransduktionsprozessen (s. Kap. 12) eine Rolle spielt. ATP liefert mit der Übertragung der Phosphorylgruppe auch eine beträchtliche Portion an Energie (ΔG = − 50 KJ/mol). Die eine Hälfte dieser Energie verbraucht der Vorgang des Übertragens, die andere Hälfte erhält der Akzeptor, beispielsweise das Protein. Träger dieser Energie ist hauptsächlich die negative elektrische Ladung, welche die -PO32– Gruppe mit sich bringt. Proteine erhalten also mit der Phosphorylgruppe einen Überschuss an negativer elektrischer Ladung; sie werden anionisch! Negativ geladene Proteine sind u. a. von Bedeutung beim Aufbau eines stabilen elektrischen Membranpotentials (s. Kap. 14). Vor allem aber kann die negative Ladung eine Konformationsänderung im Protein auslösen und dieses dadurch aktivieren oder inaktivieren. Eine phosphorylierte Verbindung hat also im Regelfall eine höhere Gibbs‘sche Energie als eine phosphatfreie. Im Zuge einer mehrstufigen Phosphatübertragung wird aber die Gibbs‘sche freie Energie insgesamt abnehmen, und am Ende einer Phosphat-Übertragungskette steht eine Verbindung, die zwar im Vergleich zu ihrer nicht-phosphorylier-

ten Form reicher an Energie ist, im Vergleich zum ursprünglichen Phosphatdonor hingegen ärmer. Faustregel: Ankoppeln von Phosphat bedeutet Übergabe von Energie, Abkoppeln von Phosphat bedeutet Abgabe von Energie.

2.1.7 Der Energiestoffwechsel wird durch Entropievermehrung gefördert; sie bestimmt mit, wie viel Energie aus einem Prozess gewonnen werden kann Zwar ist Entropie, wie in Kap. 1 erläutert, die nicht arbeitsfähige Restenergie, wenn eine spontan und ohne Energiezufuhr ablaufende Reaktion das thermodynamische Gleichgewicht erreicht hat und das arbeitsfähige Potential der Ausgangsmaterialien erschöpft ist. Wohl jedoch ist die Entropiezunahme für die Reaktion förderlich gewesen und war jene Größe, welche die Richtung der Reaktion bestimmt hatte und wie viel an ΔG für Arbeitsleistungen gewonnen werden konnte. Katabolische Stoffwechselwege enden mit niedermolekularen Produkten, die als gasförmige Moleküle (CO2, NH3) oder polare wasserlösliche Produkte (inklusive H2O selbst) nahezu ungehindert einer Gleichverteilung entgegenstreben können. Es erhöht sich die Entropie (d. h. der Grad der Gleichverteilung), und weil eine Entropievermehrung irreversibel ist, ist die Gesamtreaktion selbst im Regelfall ebenfalls irreversibel. Die Glykolyse ist in dieser Hinsicht vergleichbar einer Flüssigkeitsleitung mit eingebautem Ventil, das einen Rückfluss verhindert, oder einer Wasserleitung mit geöffnetem Hahn. Wenn bei der Gluconeogenese (s. Kap. 5) trotzdem in einem rückläufigen Prozess aus Pyruvat wieder Glucose synthetisiert werden kann, so nur deshalb, weil stellenweise Nebenwege erschlossen, Pumpen eingebaut werden und Energie investiert wird.

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2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

2.2 Start im Cytosol: die Glykolyse 2.2.1 Die vorbereitenden Schritte des Energiestoffwechsels verursachen erst einmal Kosten Glucose dringt von außen – in unserem Körper heißt dies vom Blut – kraft einer herrschenden Konzentrationsdifferenz in die Zelle ein. Spezielle Transportproteine GLUT (GLUcoseTransporter) ermöglichen den Glucosemolekülen den Durchtritt durch die Zellmembran. In der Zelle wird die Glucose sogleich phosphoryliert; dies kostet ATP. Mit Phosphat beladen, wird die Glucose nicht mehr von den Transportern akzeptiert und kann die Zelle nicht mehr verlassen. Mit der Überführung der Glucose in Glucosephosphat wird die Glucose dem Pool der Moleküle, die durch die Membran hindurchdiffundieren können, entzogen und es bleibt für die freie, diffusionsfähige Glucose ein Konzentrationsgradient über die Zellmembran erhalten. Die eingefangene Glucose wird jedoch nicht immer sofort verfeuert. In der Regel legt die tierische Zelle einen Glucosevorrat in Form von Glykogen, auch „tierische Stärke“ genannt, an. Glykogen wie Stärke sind lange Ketten aneinander gekoppelter Glucosemoleküle. Sie werden verkettet, um den osmotischen Wert der Zelle nicht zu überlasten. Lägen die Glucosemoleküle in gleicher Zahl frei gelöst vor, würde sich ein unerträglicher osmotischer Druck entfalten. Eine Leberzelle zöge soviel Wasser in sich ein, dass sie platzen würde. Soll nun Glucose zur Energiegewinnung herangezogen werden, muss die Kette wieder in die monomeren Glucoseeinheiten zerlegt werden; dies ist nicht energiebedürftig, es genügt zum Abtrennen der Monomere anorganisches Phosphat HPO42– (Phosphorolyse), das an der Glucose haften bleibt (Abb. 2.3). Wenn jedoch freie Glucose oder andere Zucker in die Glykolyse eingeschleust werden sollen, muss ATP investiert werden, um das Startprodukt Glucose-6-phosphat zu gewinnen. Auch andere Energiereserven liegen zumeist als hochmolekulare Materialien vor (Ausnahme: Kreatinphosphat und andere „Phosphagene“ in Muskelzellen). Höhermolekulare Energieträger müssen in

ihre Bausteine zerlegt werden, und die Bausteine müssen, oftmals unter ATP-Verbrauch, in solche Metabolite überführt werden, wie sie in der Glykolyse und dem Citratcyclus regulär auftreten. Fette (Triglycerine, auch Triglyceride genannt) werden erst in Glycerin und Fettsäuren zerlegt; die langen Fettsäuren werden im Zuge der β-Oxidation in Bruchstücke zerhackt, die je zwei Kohlenstoffatome enthalten. Diese kleinen Zweierstücke werden an ein Coenzym A angekoppelt: Wir erhalten Acetyl-CoA und das ist das Eingangselement des Citratcyclus (und zugleich elementarer Baustein für die Synthese vieler komplizierter Moleküle wie z. B. von Cholesterin, Gallensäuren und Steroidhormonen). Proteine werden erst in Aminosäuren zerlegt; ihnen muss dann die Aminogruppe entzogen werden (durch Desaminierung oder Transaminierung, s. Kap. 5); denn kein Metabolit der zentralen katabolischen Kaskade enthält Stickstoff. Beispielsweise wird die Aminosäure Alanin durch Transaminierung zum stickstofffreien Pyruvat (Brenztraubensäure). Pyruvat ist sehr willkommen; es ist eine Schlüsselsubstanz, die an der Gabelstelle mehrerer Stoffwechselwege steht. Wir können die Brenztraubensäure in vielen Synthesen verwenden, oder zu Milchsäure (Lactat) „vergären“ (Hefen auch zu Ethanol) oder „veratmen“, d. h. in den Citratcyclus schleusen. Bei all diesen vorbereitenden Schritten muss nicht selten innegehalten und erst ATP investiert werden, bevor es weitergeht. Mehr noch, die bei der hydrolytischen Spaltung der Makromoleküle in ihre monomeren Bausteine freiwerdende Energie geht meistens als Wärme verloren (die freilich hilft, die Reaktion zu beschleunigen; s. Abschn. 1.7).

2.2.2 Energiefreisetzung unter Sauerstoffarmut: Die Glykolyse macht aus „Blutzucker“ chemische Bindungsenergie frei und überträgt sie, unterstützt durch Entropievermehrung, auf ATP Als die Biochemie noch physiologische Chemie oder chemische Physiologie hieß, war die Glykolyse auch als Embden-Meyerhof-(Parnas)-Weg bekannt, nach den physiologischen Chemikern Gustav Embden (Frankfurt) und Otto Meyerhof (Kiel, Heidelberg, Paris, USA; Nobelpreis 1922).

2.2 Start im Cytosol: die Glykolyse

Es hat gute Gründe, wenn man in jedem Lehrbuch die Glykolyse (Abb. 2.3), zu der alle Zellen fähig sind, mit Glucose (Traubenzucker C6H12O6) starten lässt, wiewohl beispielsweise auch mit Fructose oder Glycerol (Glycerin) gestartet werden könnte. Glucose ist für viele Zellen der Hauptenergielieferant, für rote Blutkörperchen und Nervenzellen gar die einzige jederzeit zur Verfügung stehende und verwertbare Energiequelle. Ist der zelleigene Vorrat an Glykogen und freier Glucose erschöpft, wird Nachschub vom Blut an die Verbraucher herangeführt; daher ist Glucose als „Blutzucker“ medizinischer Abhandlungen bekannt. Glucose, eine Hexose, wird erst unter ATP-Verbrauch durch das Enzym Hexokinase phosphoryliert (Abb. 2.3) und kann nun nicht mehr über die porenartigen Glucose-Carrier die Zelle verlassen. Wird hingegen Glucose durch das Enzym Phosphorylase vom polymeren Glykogen abgespalten, wird beim Lösen der glykosidischen Bindung soviel Energiepotential verfügbar, dass ein im Zellwasser gelöstes sogenanntes anorganisches Phosphat (Pi, PhosphorsäureAnion HPO42– ) zur Phosphorylierung der Glucose herangezogen werden kann, und es wird ohne ATPInvestition dasselbe Ziel erreicht. Die Hexokinase liefert Glucose-6-Phosphat (G-6-P), die Phosphorylase hingegen Glucose-1-Phosphat, die jedoch leicht zu G-6-P umgestaltet werden kann. An G-6-P muss unter Einsatz eines ATP ein weiteres Phosphat angehängt werden. So, nun doppelt phosphoryliert und zu Fructose-1,6-Diphosphat umgeformt, kann die Hexose alsdann in zwei Triosen zerlegt werden; denn nur wenn zwei Phosphate ihre negativen elektrischen Ladungen ins Spiel bringen, entfaltet sich die Kraft, die ein Spalten der Hexose ermöglicht. Beide entstehenden Triosen sind mit je einer Phosphatgruppe behängt und ineinander umwandelbar. Als GAP (Glycerinaldehyd-Phosphat) beginnen beide Triosen den Embden-MeyerhofAbstieg hinab zum Pyruvat. Am Startplatz dieses Weges werden dem GAP Wasserstoffatome mitsamt ihren Bindungselektronen (2 H•) abgenommen. Die Bindungselektronen werden vorübergehend auf NAD+ geladen („Redoxäquivalente“, siehe nächster Abschnitt). Dieser Elektronenentzug, den das GAP erleidet, ist ein Oxidationsvorgang, bei dem Energie frei wird. Diese wird nun aber nicht als Wärme entlassen, sondern aufgefangen, indem an das GAP eine

weitere Phosphatgruppe angehängt wird. Dafür muss nun aber nicht mit ATP bezahlt werden; es kann im Wasser gelöstes „anorganisches Phosphat“ angekoppelt werden. Die Oxidationsenergie, die durch den Elektronenentzug verfügbar wird, ist groß genug, um das energiearme anorganische Phosphat auf die Stufe des organisch gebundenen Phosphates „hochzuhieven“ (endergonische Reaktion). Das entstehende Produkt DPG (1,3-Diphosphoglycerat) hat nun zwei Phosphatgruppen angehängt. Im weiteren Verlauf können diese beiden Phosphate auf ADP geladen werden. Dabei wird schlussendlich aus dem mehrfach erwähnten PEP (Phosphoenolpyruvat) das phosphatfreie Pyruvat (Brenztraubensäure). Für die Gesamtbilanz ist wichtig, dass wir aus einem Glucose-Molekül zwei Moleküle GAP erhalten. Es wird entsprechend zweimal der EmbdenMeyerhof-Weg durchlaufen. Wir erhalten zwei Diphosphoglycerat-Moleküle und gewinnen pro Glucose 2 × 2 ATP. Freilich, um Glucose in zwei Triosen zu zerreißen, hatten wir erst einmal ein bis zwei ATP investieren müssen. Maximaler Nettogewinn also: –2 ATP + 4 ATP = 2 ATP. Glucose + 2 NAD+ + 2 Pi + 2 ADP → 2 Pyruvat + 2 ATP + 2 NAD : H2 + 2 H+

Der Gewinn ist spärlich verglichen mit den 38 ATP, welche die Zelle bei der vollständigen Oxidation der Glucose gewinnen könnte. Die Glykolyse hat aber auch Vorteile: Sie ist schnell und läuft auch bei O2Mangel ab. Braucht man aber viel ATP, so muss man viel Nährstoff in die Glykolyse einfüttern, wenn man – etwa bei O2-Mangel – keine andere Wahl hat. Dabei gerät die Zelle rasch in ein Dilemma. Bald ist alles verfügbare NAD+ mit Wasserstoff und Elektronen beladen. Die Zelle muss unbeladenes NAD+ regenerieren. Eine einfache Lösung, welche die Natur gefunden hat, ist, den Wasserstoff und die Elektronen einfach vom NAD:H2 auf das (vorläufige) Endprodukt der Glykolyse, das Pyruvat, abzuladen. Es entsteht das Endprodukt Lactat (Milchsäure). Obwohl dies ein energieverzehrender (endergonischer) Reduktionsvorgang ist, ist die gesamte Glykolyse energieliefernd (exergonisch).

39

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2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

Woher kommt letztlich die Energie, die im Nettogewinn von zwei ATP steckt? Es ist Bindungsenergie, die beim Spalten der Glucose anfällt, und der Gesamtprozess ist wieder gefördert durch eine Zunahme der Entropie. Eine wässrige MilchsäureLösung (mit Lactat und H+-Ionen) hat eine höhere Entropie als eine Glucoselösung.

anaerob: aerob:

ΔG

ΔΗ

TΔS

−208 −2903

−160 −2864

+ 48 kJ/mol + 39 kJ/mol

Gegenüber dem, was eine bloße Wärmebildung ΔH anzeigen würde, ist die zur ATP-Synthese potentiell verfügbar gewordene arbeitsfähige Energie ΔG durch Aufnahme von Wärmeenergie im Wert von 48 bzw. 39 kJ aus der Umgebung größer geworden. Diese Energieaufnahme aus dem Wärmereservoir der Umgebung wird durch Entropievermehrung TΔS in den ungeordnet herumschwirrenden Endprodukten und in der (hier nicht beachteten) weiteren Umgebung kompensiert. Zum Ausgleich der Bilanz müssen wir wieder „das Universum“ (faktisch in erster Instanz das Zellwasser und die darin gelösten Moleküle, s. Kap. 1) bemühen. Dieser Entropieexport wird in diesen Bilanzen nicht aufgeführt. Am Ende der Glykolyse sind von den verfügbaren 208 kJ/mol an Gibbs‘scher Energie ca. 2 × 30 kJ in den ATP-Akkus aufgefangen. Die verbleibenden 148 kJ sind als Wärme für künftige Aufgaben nicht mehr zu gebrauchen, beschleunigen aber momentan die Reaktion. Der Vergleich anaerob – aerob zeigt uns auch, dass wir mit der Glykolyse das Energiepotential längst nicht erschöpft haben.

2.2.3 Warum gerade die energiebedürftigen Muskeln oft auf die Glykolyse zurückgreifen In unserem Körper ist es vor allem der schnelle hellrote („weiße“) Skelettmuskel, der sich häufig den zwar ergiebigen doch langwierigen vollständigen oxidativen Abbau von Glucose erspart. Die Glykolyse läuft schneller. Auch ist es häufig mit der Sauerstoffversorgung eines Muskels schlecht bestellt, weil bei der Kontraktion des Muskels allzu oft die zuführenden Blutkapillaren zugepresst werden, und auch

sein interner, mittels Myoglobin angelegter O2-Vorrat (s. Kap. 8) nicht lange vorhält. Zum Beispiel der 100 m-Sprint. Das sofort verfügbare ATP (Konzentration im Muskel ca. 4 mmol/l Muskel) ist schon beim Hochschnellen und Beschleunigen an der Startlinie verbraucht. Unverzüglich greift der Muskel auf eine indirekte ATP-Reserve zurück. Die Reserve nennt sich Kreatinphosphat und war in Ruhezeiten angelegt worden. Kreatinphosphat + ADP → Kreatin + ATP

Der Vorrat hat eine Kapazität von 25 mmol/l Muskel. Das reicht für die ersten 4 bis 10 Sekunden. Nun muss neues ATP aus der Verwertung der in Form von Glykogen gespeicherten Glucose gewonnen werden. Weil nun aber die Sauerstoffzufuhr mangelhaft ist, herrscht funktionelle Anaerobiose (Anoxybiose). Nur die Glykolyse läuft zuverlässig. Das Endprodukt der Glykolyse im Muskel, das Lactat, ist freilich nicht verloren; es wird über die Blutbahn der Leber zugeführt, wo es zur Herstellung neuer Glucose verwendet werden kann (Gluconeogenese, s. Kap. 5, Leber). Bei vielen Wirbellosen, beispielsweise bei der Krake Octopus, erzeugt der Muskel statt Lactat Octopin, ein Produkt, das sich aus Pyruvat und Arginin ableitet (s. Abb. 27.4). Auch bei seiner Erzeugung wird NAD+ wiedergewonnen.

2.2.4 Warum manche Organismen in schlechter Luft stinken und dabei Energie gewinnen Manche Organismen holen mehr aus der sauerstofffreien Verwertung der Glucose heraus als unser Muskel, der es bei der Produktion von Lactat bewenden lässt. Die anaerobe, d. h. bei Abwesenheit von Sauerstoff ablaufende, Weiterverwertung von Pyruvat heißt generell Gärung. Will man darauf hinweisen, dass solche Prozesse mit der besonderen ökologischen Nische des Organismus korreliert sind, spricht man auch von biotopbedingter Anaerobiose (Anoxybiose). Allen solchen Prozessen ist gemeinsam, dass sie zur Regeneration von NAD+ aus NAD:H2 führen, also einen Akzeptor für Wasserstoffatome inklusive ihrer Elektronen finden müs-

2.3 Citratcyclus, Atmungskette und ATP-Großproduktion

sen. Der jeweilige Typ einer Gärung wird nach dem Endprodukt benannt, bei dem der gesamte Prozess zum Stillstand kommt. Häufig sind solche Endprodukte übel riechende organische Säuren wie Buttersäure (Butyrat). Wie in Abb. 27.4 gezeigt wird, kann dabei auch ein Teil des Citratcyclus benutzt werden, und zwar in der Gegenrichtung zum normalen, oxidativen Cyclus, der (in der üblichen Darstellung) im Uhrzeigersinn rotiert. Milchsäure- und Essiggärung werden für die Konservierung von Nahrungsmitteln ausgenutzt. Die im Sauerkraut und in der Silage tätigen Bakterien erzeugen solange Säure, bis der tiefe pH-Wert von 4–3 ihnen selbst und anderen Organismen ein gedeihliches Leben unmöglich macht. Wie Wiederkäuer mit ihren Symbionten kooperieren, wird in Kap. 4 beschrieben. Dass Darmsymbionten bisweilen Gase (CO2, H2, Methan, Methylamin, NH3, H2S) erzeugen, erleben wir mit zumeist unangenehmen Empfindungen. In frischer Luft mit viel Sauerstoff lebt es sich besser.

2.3 Citratcyclus, Atmungskette und ATP-Großproduktion 2.3.1 Der Citratcyclus läuft im Innenraum der Mitochondrien ab; er wirft als Abfallprodukt CO2 aus Im Regelfall einer ordentlich mit Sauerstoff versorgten Zelle wird das Pyruvat am Ende der Glykolyse nicht in Lactat umgesetzt, sondern in die Mitochondrien eingeschleust (Abb. 2.4a). Das in der Glykolyse mit Wasserstoff beladene NAD:H2 wird auf andere Weise zurück zu NAD+ oxidiert, und zwar wie folgt: NAD:H2 wird wie Pyruvat in die Mitochondrien eingespeist, dort der Atmungskette zugeführt und von seinen Elektronen entlastet. Mit den beiden Elektronen wird NAD aber auch viel Energie in die Atmungskette fließen lassen. Weiteres NAD:H2 aus den einstigen zwei Triosen, in die unsere Glucose zerfiel, zu gewinnen, ist Hauptziel des Citratcyclus. Da hierbei nur der Wasserstoff mit seinen Elektronen von Interesse ist, wird der ganze Kohlenstoff, der das Gerüst der Glucose

ausgemacht hatte, in den Mitochondrien in Form von CO2 herausgebrochen und als Abfallprodukt entlassen. Schon beim Einschleusen des Pyruvat in den inneren Mitochondrienraum greift ein Enzymkomplex ein, der beide Schritte bewältigen kann, sowohl das Abspalten von CO2 als auch das Übertragen von zwei Wasserstoffatomen auf NAD+. Der Biochemiker spricht von oxidativer Decarboxylierung. Der Enzymkomplex, der diese komplexe Doppelreaktion katalysiert, ist die Pyruvatdehydrogenase, ein Multienzymkomplex, der als Coenzyme die Vitamine B1 (Thiamin) und Liponsäure enthält. Von der Triose bzw. dem ebenfalls dreigliedrigen (d. h. aus drei C-Atomen bestehenden) Pyruvat bleibt ein zweigliedriges Molekül übrig: Essigsäure (Acetat). Wie oft im Stoffwechsel, wird das kleine, unhandliche Molekül zunächst an einen Träger gekoppelt: Coenzym A. Auch dieses Coenzym wird unter Verwendung eines Vitamins, der Pantothensäure, hergestellt. Ist nun der Essigsäure„rest“ Acetyl an das Coenzym A gekoppelt, erhalten wir das viel genannte Acetyl-CoA (aktivierte Essigsäure). Wenn wir Acetyl-CoA nicht benutzen wollen, um beispielsweise Fette herzustellen, sondern um ATP zu generieren, koppeln wir die Acetylgruppe an das viergliedrige Oxalacetat und erhalten Citrat. Damit haben wir Eingang gefunden in den kreisförmigen Teil des weiteren Abbauweges. Er heißt ●

Citronensäure-(Citrat-)Cyclus oder

●

Tricarbonsäure-(TCA-)Cyclus oder

●

Krebscyclus, nach dem deutsch-jüdischen Biochemiker und Nobelpreisträger Hans Adolf Krebs, der 1934 nach Großbritannien emigrierte.

In dem kreisförmigen Prozess (Abb. 2.4a) wird noch zweimal CO2 abgespalten, einmal vor α-Ketoglutarat, ein zweites Mal nach α-Ketoglutarat. Das anfänglich eingespeiste dreigliedrige Pyruvat ist jetzt in drei CO2 zerlegt und beiseite geräumt. Im restlichen Kreisverkehr wird das viergliedrige Lastgefährt wieder in seinen Ausgangszustand gebracht: Am Ende steht Oxalacetat leer da, um erneut mit Acetyl beladen werden zu können.

41

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2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

2.3.2 In der Logik des Zellstoffwechsels atmen wir erst CO2 aus, bevor der Sauerstoff ins Spiel kommt Da pro Glucose zwei Pyruvat anfallen, muss die Citratrunde zweimal durchfahren werden, und wir haben als Abfall insgesamt 6 CO2 zu entsorgen. Der gesamte Kohlenstoff der Glucose wird als Abfall über Blutkreislauf und Lunge in die Luft geblasen. Alles erledigt? Bei der Gesamtbilanz dürfen wir natürlich nicht nur die Kohlenstoffatome zählen. Lassen wir erst einmal den Wasserstoff aus dem Spiel und betrachten den Sauerstoff: In der Glucose waren 6 O-Atome enthalten; mit 6 CO2 schleusen wir 12 O-Atome aus. Woher kommen weitere 6 OAtome? Wir denken an den Sauerstoff der Atemluft, doch gefehlt! Im Zuge des Citratcyclus werden in jeder Runde 3 Moleküle H2O in die Metaboliten eingebaut, bei einer Doppelrunde also 6 × H2O. Zwischenbilanz: 2 × [Pyruvat C3O3H6] + 6 H2O → 6 CO2 + 24 H mit Bindungselektronen. 2.3.3 Den Mitochondrien kommt es auf die Wasserstoffatome inklusive deren Elektronen an Mit der Addition von insgesamt 2 × 3 H2O werden die Metaboliten auch mit 2 × 6 Wasserstoffatomen angereichert, und dies ist ein höchst willkommener Effekt. Denn diese 12 Wasserstoffatome mit den ihnen zustehenden Elektronen können nun ebenso wie die 12 Wasserstoffatome, die von der Glucose stammen, aus den Metaboliten des Citratcyclus herausgesaugt und auf NAD+ (oder FAD+) geladen werden. Nachdem zur Bewältigung eines ganzen Glucosemoleküls eine Citratdoppelrunde durchlaufen ist, haben wir insgesamt 24 Wasserstoffatome mit 24 Elektronen zur Verfügung, die wir mittels NAD+ zur ATP-Erzeugung in die Atmungskette einspeisen. 2.3.4 Atmungskette: Von einer „Brennstoffzelle“ erzeugte Elektronenflüsse treiben ATP-Generatoren Die Atmungskette (Abb. 2.4b) ist ein Komplex von Coenzymen, die in genau definierter Ordnung in die

innere Mitochondrienmembran eingebettet sind und schrittweise Energie zum ATP-Generator dirigieren. 1. Schritt: Elektronentransfer. Im ersten Schritt der Atmungskette wird dem NAD:H2 der Wasserstoff entzogen und in Protonen (2H+) und Elektronen (2e−) gespalten. Insgesamt resultieren pro mol Glucose: 24 NAD : H2 → 24 NAD + 24 H+ + 24 e−

Die Elektronen werden in eine separate Bahn geschleust. Mit ihren konjugierten Doppelbindungen sind die Coenzyme in gewissem Umfang in der Lage, Elektronen fließen zu lassen, auch wenn sie keinen ausgesprochenen elektrischen Leiter darstellen. Das Leitvermögen beruht darauf, dass Elektronenpaare „von Hand zu Hand“ an den Nachbarn weitergegeben werden, oder anders betrachtet: Die Coenzyme sind so gestaffelt, dass die Elektronen wie Dachziegel beim Abdecken eines Hauses von Hand zu Hand zu dem am tiefsten stehenden Endglied der Kette fliegen. An den Beginn der Kette stellt sich oben auf das Dach NAD, das dem Substrat die Ziegel wegnimmt und dem ersten Glied der Atmungskette in die Hand drückt. Unten ans Ende der Kette stellt sich der Sauerstoff. Er fängt die Ziegel/Elektronen auf, um sie nun freilich nicht irgendwo abzuladen, sondern zu behalten. Eine einzelne Leberzelle enthält etwa 2000 Mitochondrien und jedes Mitochondrium etwa 5000 solcher Elektronentransportketten. Die drei wichtigsten Glieder dieser Kette sind ●

NADH-Q-Oxidoreduktase,

●

Q-Cytochrom-c-Oxidoreduktase und

●

die Cytochrom-c-Oxidase.

Der Buchstabe Q steht für Coenzym Q, auch Ubichinon genannt, ein kleines hydrophobes Molekül, das in der Membran diffundieren kann und die Elektronen zum nächsten Mitglied der Kette trägt (es ist die Hand in unserem Ziegelbild). Im Schlussglied, der Cytochrom-c-Oxidoreduktase ist Eisen der Elektronenüberträger: Fe3+ + e−  Fe2+

2.3 Citratcyclus, Atmungskette und ATP-Großproduktion

2Fe2+ übertragen ihre Elektronen auf den Sauerstoff O2 und kehren zum Fe3+-Zustand zurück. Das Oxidationsmittel Sauerstoff hat die höchste Anziehungskraft auf Elektronen; es hat das höchste positive Reduktionspotential. 2. Schritt: elektrischer und pH-Gradient. Über die ganze Leiterbahn der Atmungskette fließen nur die Elektronen. Die zugehörigen Wasserstoffkerne (Protonen = H+-Ionen) werden auf die andere Seite der Membran gelenkt. Sie sammeln sich im Raum zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran.

Auf der dem Innenraum (Matrix) zugekehrten Seite der inneren Mitochondrienmembran belädt sich jedes O2-Molekül mit zwei Elektronen und wird zum O22– -Radikal. 24 e− + 6 O2 → 6 O2− 2

Jedes Sauerstoffradikal reagiert mit zwei H2O, und es entstehen zwei OH−-Anionen. Um alle 24 Elektronen aufzufangen, brauchen wir entsprechend 6 mol O2. Am Ende, wenn ein Molekül Glucose verarbeitet ist, drängeln sich an der Innenseite der inneren Mitochondrienmembran 24 OH–-Ionen, auf der Außenseite 24 H+-Ionen (Abb. 2.4b). Merke: Die gesamte in der Glucose gespeicherte, arbeitsfähige Energie ist transformiert in eine Konzentrationsdifferenz an Protonen (pH-Differenz) zwischen Innen- und Außenseite der inneren Mitochondrienmembran und in eine gleichgerichtete elektrische Potentialdifferenz, die aus der elektrostatischen Anziehungskraft zwischen den räumlich getrennten H+- und OH–-Ionen resultiert. Der pH-Unterschied beträgt ca. 0,5 pH-Einheiten, also eine halbe Zehnerpotenz; das elektrische Membranpotential (= die elektrische Spannung) hat den beträchtlichen Wert von 170 mV. Beide zusammen ergeben ein elektrochemisches Potential, auch protonenmotorische Kraft genannt, von 224 mV. Zum Vergleich: die elektrische Spannung zwischen Zellinnerem und Zelläußerem beträgt bei einer typischen Nervenzelle 90 mV.

3. Schritt: ATP-Synthese. Wenn wir jetzt durch die innere Mitochondrienmembran eine Passage für Protonen öffnen, werden die Protonen, ihrem Konzentrationsgefälle und der Anziehungskraft der Hydroxy-Ionen folgend, mit Macht in den Mitochondrieninnenraum zurückströmen. Es kommt zu einer Massentrauung und aus 24 energiegeladenen H+ und 24 OH– werden 24 abgesättigte H2O-Ehepaare.

Den starken Trieb zur Vereinigung können wir in zweierlei Weise nutzbar machen. Im Regelfall werden wir den kräftigen Strom der Protonen durch ATP-Generatoren (ATP-Synthase, s. Abb. 3.1) treiben; dabei können wir pro mol Glucose 38 ATPAkkus laden. Im Endeffekt arbeitet ein Mitochondrium nach dem Prinzip einer Brennstoffzelle, die freilich nicht elektrischen Strom über eine Leitung liefert, sondern ATP-Akkus auflädt. Wenn wir die ATP-Synthase mit einem Generator vergleichen, so ist dies fürs Erste symbolisch gemeint. Es verblüfft andererseits, dass dieser aus zahlreichen Bausteinen zusammengesetzte Multienzymkomplex aus einem sich drehenden Rotor und einem stationären, in der inneren Mitochondrienmembran verankerten Stator besteht (Abb. 3.1). Dieser Drehmotor erfüllt Arbeit, indem er Phosphat an ADP koppelt. Die Synthase kann pro 3 Protonen, die diesen Generator durchlaufen, 1 ATP aufladen. Pro Sekunde kann ein einzelner Synthase-Generator mehr als 100 mit Energie gefüllte ATP herausgeben. Das von der Synthase gelieferte ATP wird mittels eines speziellen Transporters aus dem Mitochondrien-Innenraum durch die Membranen des Mitochondriums in das Cytosol der ATP-bedürftigen Zelle transportiert. Treibende Kraft ist auch hier die Protonendifferenz; die in dieser Differenz steckende arbeitsfähige Energie muss zu ca. ¼ für den ATP-Export geopfert werden. Im Gegenzug zum ATP-Export wird ADP in den Mitochondrienraum importiert, wo es von der Synthase mit neuem Phosphat beladen werden kann.

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2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

2.3.5 Aus der Bilanz errechnet sich bezüglich des ATPGewinns ein Wirkungsgrad von 40% Bevor wir weitere Energielieferanten wie Fette ins Spiel bringen, machen wir erst einmal Gesamtbilanz für die veratmete Glucose. Was links vom Pfeil steht, haben wir in das Kraftwerk eingespeist, was rechts vom Pfeil steht, kommt aus Schornstein oder Abflussleitung heraus:

der neugeborene Säugling mitbekommt, damit er nicht gleich erfriert, noch bevor sich jemand um ihn kümmert (s. Abb. 10.9). Dieses braune Fettgewebe unterscheidet sich vom gewöhnlichen, weißen Fettgewebe durch einen sehr hohen Gehalt an Mitochondrien und exprimiert ein besonderes Entkopplungsprotein (Abschn. 10.5.6).

2.4 Die verschiedenen Energiespeicher und ihr besonderer Nutzen

C6 H12 O6 + 18 H2 O + 6 O2 → 6 CO2 + 24 H2 O

Wir kürzen links und rechts um 12 H2O und erhalten die in Kap. 1 eingeführte Summenformel. Da wir aber die Glucose nicht echt verbrennen, dürfen wir linke und rechte Seite ergänzen mit 38 ADP + 38 Pi → 38 ATP.

Wie viel „ΔG“ dabei ins ATP geflossen ist, entnehmen wir den Lehrbüchern der Biochemie. In Abb. 1.1 sind die Werte eingetragen. Ein Mol Glucose enthält 2900 kJ; 38 Mol ATP enthalten 1140 kJ. Der Wirkungsgrad wäre demnach 39% unter Standardbedingungen und beträgt bis zu 60% unter physiologischen Bedingungen. Unter physiologischen Bedingungen sind die Ausgangsmaterialien weiter vom Gleichgewichtszustand mit den Endprodukten entfernt und damit ist das chemische Potential ΔG höher. Die restlichen 40% ergeben Wärme. Der Wirkungsgrad des Mitochondriums ist damit etwas besser als der eines Benzinmotors.

2.3.6 Mitochondrien können auch vollständig zu Heizungen umfunktioniert werden In besonderen Fällen können wir Entkoppelungsproteine in die innere Mitochondrienmembran einbauen, die als H+-Kanäle den Protonen den Durchtritt gestatten, ohne von ihnen eine Arbeitsleistung abzuverlangen. Ein solcher Entkoppler ist das Schilddrüsenhormon Thyroxin. Ist der ATPGenerator abgekoppelt, wird die gesamte innere Energie in Wärme verwandelt. Dies ist im braunen Fettgewebe der Fall, das Winterschläfer benutzen, um sich im Bedarfsfall aufzuheizen, das aber auch

2.4.1 Kohlenhydrate versus Fette, beide Energiequellen haben Vor- und Nachteile Kohlenhydrate, namentlich Glykogen, sind insofern eine günstige Energiereserve, als diese Reserve rasch mobilisiert werden kann. Andererseits sind Kohlenhydrate recht gewichtig. Ihr spezifisches Gewicht ist hoch, und bezogen auf Energie pro Kilogramm mitzuschleppendem Gewicht sind die leichteren Fette und Öle allemal vorteilhafter. Vor- und Nachteile von Kohlenhydraten und Fetten: Fett Vorteile ●

Fett ist leicht, für innere Speicherung günstig, besonders für Schwimmer und Flieger.

●

Die Lipidtröpfchen in den Speicherzellen belasten deren osmotischen Wert kaum. Da Triglycerine auch noch chemisch weitgehend inert sind, kann Fett in großen Mengen gespeichert werden.

●

Fettverbrennung liefert viel Oxidationswasser: 1 g Fett liefert 1 g Wasser, 1 kg Fett folglich 1 l H2O.

●

Fettgewebe ist zugleich ein vorzüglicher Isolator gegen Wärmeverlust.

Nachteile ●

Spezielle Fettspeicher erforderlich,

●

Langsame Mobilisierung,

2.4 Die verschiedenen Energiespeicher und ihr besonderer Nutzen ●

Gefahr von Ketosen (s. Kap. 5, Diabetes mellitus).

Kohlenhydrate Nachteile ●

Schwer; das hohe Gewicht liegt u. a. daran, dass 1 g Kohlenhydrat 5 g Ballast-H2O bindet.

●

Vögel und fliegende Insekten verfeuern ihren kleinen Vorrat an Kohlenhydraten in der Startphase;

●

liefern bei ihrer Oxidation, bezogen aufs Gewicht, weniger H2O als Fette.

C57 H104 O6 + 80 O2 → 57 CO2 + 52 H2 O

Vorteile ●

In allen Zellen als Glykogen speicherbar,

●

rasch zu mobilisieren.

2.4.2 Der respiratorische Quotient liefert Indizien, ob man gerade Kohlenhydrate oder Fett verbrennt Mancher Zoologe will wissen, ob z. B. Fledermäuse, die sich im Winterschlaf auf ca. 4°C warm halten, oder am Ende des Winterschlafes auf 38°C aufheizen, Glykogen der Leber verbrennen oder Fett des braunen Fettgewebes. Auch ein Langstreckenläufer möchte gerne wissen, ob er sich einen kleinen Fettvorrat anlegen soll. Es gibt eine Messmethode, die ein Indiz liefert, welche Energiequelle in Anspruch genommen wird, der respiratorische Quotient RQ. RQ =

lässt erwarten, dass wir – bezogen auf mol – gleich viel Sauerstoff aufnehmen wie wir Kohlendioxid ausatmen. Trifft dies auch für das Volumen zu? Ja; denn 1 mol eines Gases hat jeweils 6 × 123 Moleküle (Avogadro- oder Loschmidtsche Zahl), die unter Standardbedingungen ein Volumen von 22,415 l einnehmen. Wenn wir also 180 g Glucose „verbrennen“, atmen wir 134,5 l CO2 aus und 134,5 l O2 ein. Der RQ ist 1,0. Das muss nicht bei jedem Energieträger so sein. Es kommt darauf an, wie viel Sauerstoffatome im Molekül des Energielieferanten schon enthalten sind. Als Referenz nehmen wir die Kohlenstoffatome. Fett, im typischen Fall:

Liter an ausgeatmetem CO2 Liter an eingeatmetem O2

Spontan mutmaßen wir wohl alle, dass die Menge des ausgeatmeten Luftvolumens gleich ist der Menge des eingeatmeten Luftvolumens, nur dass die eingeatmete Luft eben mehr O2 enthält, die ausgeatmete dagegen mehr CO2. Wenn wir Glucose veratmen, und generell Kohlenhydrate, trifft dies auch zu. Unsere wohlbekannte Standardformel 1 mol C6 H12 O6 + 6 mol O2 → 6 mol CO2 + 6 mol H2 O

Das Verhältnis H:C ist etwa gleich wie in Kohlenhydraten, aber Fette enthalten viel weniger Sauerstoffatome. Es muss entsprechend vermehrt Sauerstoff eingeatmet werden (Tabelle 2.1). Proteine werden in der Regel sparsam verbrannt. Ihr Anteil kann anhand des ausgeschiedenen Stickstoffs ermittelt werden. Ein RQ von 0,7 ist ein relativ zuverlässiges Indiz für Fettverwertung. Übrigens: Pflanzen haben im Regelfall einen RQ > 1. Warum ist das so? 2.4.3 Fette sind auch gute Wasserreserven Nicht, dass Fette Wasser in sich schlössen, gewiss nicht; denn dies widerspräche ganz ihrer hydrophoben (wasserscheuen) Natur. Bei ihrer,Verbrennung‘ im oxidativen Stoffwechsel entsteht jedoch in den Mitochondrien relativ viel, Oxidationswasser‘. DieTabelle 2.1. O2-Verbrauch und CO2-Abgabe pro mol eingesetzter Substanz bei biologischer Oxidation der Substanz Stoffklasse

Kohlenhydrate (z. B. Glucose) Fette (Durchschnitt) Protein (Modell Polyprolin)

O2Aufnahme in mol

CO2Abgabe in mol

RQ

6

6

1,0

80 5

57 5,5

0,7 0,9

45

46

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

ses Wasser gelangt aus den Mitochondrien und wird schließlich in den Blutkreislauf eingespeist. Auch wenn dieses Wasser Abfall ist und energiearm, mancher lechzt danach. Pro mol Kohlenhydrat entstehen 12 mol H2O; bei Fett sind es 52 mol H2O. Auf Masse bezogen liefert 1 kg Fett 1 l Wasser. Der Fetthöcker der Kamele ist außer Energiespeicher indirekt auch Wasserspeicher (wenn auch seine Ergiebigkeit gering ist und oft überschätzt worden ist). Zugvögel, die mit Gewicht und Wasser sparsam umgehen müssen, legen sich vor der langen Reise einen Fettvorrat an.

Respirations-Kalorimeter

O2

CO2 + H2 O Absorber Eis

2.5 Energieumsätze Energieumsätze in Lebewesen können gewaltig sein und werden indirekt durch Kalorimetrie und/oder den Sauerstoffverbrauch gemessen. 2.5.1 Wer gern im Kühlschrank (Kalorimeter) sitzt, kann seinen Energieumsatz mit dem Thermometer oder Messzylinder messen Der französische Gelehrte und Mitbegründer der neuzeitlichen Chemie, Antoine Laurent Lavoisier (1743–1794), erfand eine sinnreiche, genial einfache Einrichtung, die Energieumsetzung eines Lebewesens zu messen: das Kalorimeter. Wenn ein Organismus nicht allzu viel Energie in die Synthese langlebiger energiereicher Makromoleküle und die Erzeugung von Nachkommen investiert, wird der größte Teil der umgesetzten Energie eher früher als später als Wärme frei. Bei der direkten Kalorimetrie wird das Versuchstier in einen thermisch isolierten Kasten gesteckt und seine Wärmeproduktion gemessen (Abb. 2.5). Die direkte Kalorimetrie nach Lavoisier hat allerdings den Nachteil, dass die Temperatur im Aufenthaltsraum nahe ungemütlichen 0°C liegt, und da ist von gleichwarmen Tieren schon beträchtlich viel aktive Wärmeproduktion verlangt. Wechselwarme Tiere gar verweigern die Mitarbeit und verfallen in Kältestarre. Es sind daher verschiedene Varianten der Kalorimetrie entwickelt worden (z. B. Abtransport der Wärme durch die Belüftung). In modernen Varianten des Kalorimeters werden nicht nur die Wärmeproduktion, sondern darüber

O2

Schmelzwasser

Abb. 2.5. Respirationskalorimeter. Ein Kalorimeter nach dem Prinzip von Lavoisier ist mit einer Zusatzeinrichtung zur Bestimmung des respiratorischen Quotienten ausgerüstet. Die Wärmeproduktion des Tieres wird über die Menge des Schmelzwassers bestimmt. Der äußere Eis-Wasser-Mantel schirmt Wärmezufuhr von außen ab. In der Praxis werden die Mengen des in der ausströmenden Atemluft enthaltenen Wasserdampfes und des CO2 durch zwei getrennte, hintereinander geschaltete Systeme aufgefangen (Wasserdampf beispielsweise mit konzentrierter Schwefelsäure, CO2 mit Lagen von trockenem NaOH und CaCO3 oder mit Barytwasser)

hinaus in der sogenannten indirekten Kalorimetrie der Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion des Versuchstieres gemessen. Eine solche Einrichtung heißt dann Respirationskalorimeter. Mehr darüber im nächsten Abschnitt. Jetzt nur noch ein Hinweis: Die Respirationskalorimetrie, wie sie in Abb. 2.5 gezeigt wird, ist nicht bloß eine Methode des technischen Museums. Manche Arbeits- und Sportmediziner benutzen große Kammern mit ausgeklügelter Technik, in denen Menschen freiwillig Versuchskaninchen spielen. Der besondere Trick des Herrn Lavoisier war der doppelte Eismantel, mit dem er den Kasten umhüllte. Dieser sorgte für gleichbleibende Temperatur im inneren Käfig; denn die von außen einwirkende und die vom Tier erzeugte Wärme wurde getrennt vom äußeren bzw. inneren Eismantel abgefangen. Solange Eis schmilzt, bleibt das Schmelzwasser unverändert auf 0°C! Äußere Wärme dringt nicht zum inneren Mantel vor. Gleichzeitig gab die Menge des im inneren Mantel geschmolzenen Eises ein hinreichend genaues Maß für die vom Tier abgegebene Wärme

2.5 Energieumsätze

2.5.2 Was immer zur Energiegewinnung herangezogen wird, der Sauerstoffverbrauch kann ein gutes Maß für den Energieumsatz sein Will man den Energieumsatz bei beliebigen Temperaturen, beliebigem O2-Angebot, verschiedenen sonstigen Rahmenbedingungen und bei verschiedenen Aktivitäten messen, weicht man auf die Messung des Sauerstoffverbrauchs aus. Natürlich gibt der Sauerstoffverbrauch nur dann ein Maß für den Energieumsatz, wenn man aerob lebt. Man hat den „physiologischen Brennwert“ der üblichen Energielieferanten ermittelt. Dieser Brennwert ist nicht auf Mol bezogen (wer wüsste schon, wie viel Mol ein Gramm Butter hat?) und berücksichtigt den physiologischen Wirkungsgrad. Bezogen auf Gramm sind Fette ergiebiger als Kohlenhydrate. Dennoch, da Fette eben intramolekular wenig Sauerstoff enthalten, muss mehr Sauerstoff eingeatmet werden als bei Kohlenhydraten. Der Zufall der durchschnittlichen molekularen Fettstruktur bringt es nun mit sich, dass für den Tagesbedarf an Energie nahezu gleich viel Sauerstoff benötigt wird, ob nun Kohlenhydrate, Fette oder Proteine in Anspruch genommen werden (Tabelle 2.2). Dass bei Fettverwertung weniger Kohlendioxid ausgeatmet werden muss, ist für die Energiegewinnung nicht von Belang. In tierphysiologischen wie in humanmedizinischen Untersuchungen nimmt man daher den Sauerstoffverbrauch als Maß des Energieumsatzes. Eine einfache Messanordnung, die auch in der Schule nachvollzogen werden könnte, ist in Abb. 2.6 vorgestellt. Solche Messungen erbrachten manch interessanten Befund.

wandernder Tropfen

O2

CO

zeigt O2 Verbrauch an

2

a

CO 2 -Absorber (NaOH-Plätzchen)

Gasanalysator und Zuflussregler

Inspirationsschlauch

Expirationsschlauch

b

Atemhaube

Abb. 2.6a, b. Einfaches Respirometer zur Bestimmung des respiratorischen Quotienten. Da vom Tier O2 der Luft entnommen, das ausgeatmete CO2 aber absorbiert wird, fällt in der Flasche der Luftdruck. Dieses Abfallen des Luftdrucks wird kompensiert durch die nachrückende Luftsäule im Glasrohr. Sind die Luftvolumina in der Flasche und im Glasrohr bekannt, zeigt der im Glasrohr nachrückende Öltropfen den O2 Verbrauch quantitativ an. Der CO2 Absorber gewinnt an Gewicht, und zeigt die CO2Produktion an. Zur Berechnung der absoluten Werte, muss die Zeit mit einkalkuliert werden. Zweckmäßig wäre auch ein Exsikkator, der mit einem Schenkelrohr versehen ist, in dem eine Flüssigkeitssäule den Luftdruckabfall anzeigt (a). Respirometer zur Messung des Ruhe-Energieumsatzes anhand des Sauerstoffverbrauchs und zur Messung des respiratorischen Quotienten (b)

Tabelle 2.2. Nährstoffverbrauch und Sauerstoffverbrauch, Beispiel Mensch Nährstoffgruppe

mittlerer Nährwert in kJ/g

O2-Verbrauch in ml/g Nährstoff

ATP-Gewinn in mmol/g Nährstoff

O2-Verbrauch in l/Tag

CO2-Abgabe in l/Tag

Kohlenhydrate

17

800

211

360

360

Fette

40

2000

514

350

245

Proteine

19

1000

200

390

320

47

48

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

2.5.3 Wir setzen schon im Schlaf soviel Energie um, dass wir ständig eine 80 W Glühbirne brennen lassen könnten Der Ruheumsatz oder Grundumsatz des Menschen wird im Liegen gemessen. Der Proband soll nüchtern sein aber in thermischer Behaglichkeit gehalten werden. Aus dem Sauerstoffverbrauch ergibt sich folgende Kalkulation: ●

Sauerstoffverbrauch: 360 l/Tag

●

Energieumsatz: 7100 kJ/Tag Umrechnung in Watt:

●

7100 kJ = 7 100 000 Wattsekunden (Ws)

●

1 Tag hat 86400 Sekunden; daraus :

7 100 000 = 82 Watt!!! 86 400

ATP-Umsatz im Grundverbrauch: 1 mol = 507 g ATP speichert ca. 32 kJ

Folglich ist der Tagesbedarf von 7100 kJ in 114 kg ATP enthalten. Zwar ist die in jedem Augenblick vorrätige ATPMenge gering. Addiert man jedoch alles ATP auf, das im Verlauf von 24 Stunden gebildet (und wieder verbraucht) wird, so ergibt sich ein Summengewicht, welches das Gewicht unseres eigenen Körpers übertrifft. In der Tierphysiologie muss weiter differenziert werden, wenn es um basale Energieumsätze geht. Die für den Menschen vereinbarten Messbedingungen sind beispielsweise für eine Makrele, eine Schwalbe oder eine Biene nicht eben angemessen. So man ein angemessenes Messverfahren findet, bestimmt man als Grundumsatz ( basal metabolic rate, BMR) den minimalen Energieumsatz, der notwendig ist, um ein Lebewesen im Ruhezustand am Leben zu erhalten. Da auch Ruhezustände bei ganz verschiedenen äußeren und inneren Bedingungen eingehalten werden können – man denke nur an die Winterstarre des Winterschläfers – und die adäquate Temperatur nicht für alle Tierarten gleich ist, definiert man je nach Tierart und Fragestellung neben einem Ruhestoffwechsel (resting metabolic rate, RMR) auch Standard-Stoffwechselraten ( standard metabolic rate, SMR), durchschnittliche tägliche Energieumsätze ( average daily energy expenditure, ADMR) oder Umsatz unter Freilandbedingungen ( field metabolic rate, FMR). Mehr hierzu in Heldmaier u. Neuweiler 2004).

2.5.4 Leistungsumsatz: Wenn Männer mehr Energie umsetzen als Frauen, hat dies mehr mit Muskeln als mit geistiger Leistung zu tun Der Grundumsatz reicht für das alltägliche Leben nicht aus, auch wenn man sich der Arbeit verweigert; schließlich will man sein Leben nicht nur auf der Liege im Messraum eines Physiologen verbringen. Frauen haben einen täglichen Energiebedarf von 8300 bis 12100 kJ, Männer zwischen 9700 und 15400 kJ. Es liegt jedoch nicht am tätigen Geist, wenn Männer mehr Energie umsetzen als Frauen, sondern an den Muskeln und dem im Durchschnitt höheren Gewicht, das die Treppe hochgehievt werden muss. Bei starker physischer Leistung, etwa beim Sprint, steigt der Energieumsatz auf das 10- bis 20fache des Grundumsatzes an. Bei Dauerhochbelastung, wie sie sich der Profiradsportler bei der Tour de France zumutet, müssen pro Tag 34 000 kJ aufgebracht werden, was einer Leistung von 394 W entspricht. Demgegenüber schlägt geistige Leistung nur geringfügig zu Buche. Eine etwa 10%-ige Steigerung des Energieumsatzes gegenüber dem Schlafumsatz würde genügen, um eine nobelpreiswürdige Leistung in Wissenschaft oder Dichtung zu erbringen. Ein spöttischer Geist könnte dies als Rechtfertigung dafür ausgeben, dass mancher Tennis- oder Fußballspieler vielfach mehr verdient als ein Nobelpreisträger. Freilich wird der Sportler die Millionen erspielten Geldes kaum benötigen, um sich die nötigen Kalorien zu beschaffen. Ein fliegendes Insekt muss seine Stoffwechselrate gegenüber der Grundumsatzrate um das 150fache steigern. Was verdient(e) eine Biene? Einige Werte zum Leistungsumsatz eines Menschen (Werte nach Passmore u. Durnin 1955): Grundumsatz Gemäßigt schnelles Gehen mit 5 km/h Gehen im Eiltempo bei 8 km/h Gehen bei 15% Steigung und 3 km/h Besteigen einer senkrechten Leiter Treppensteigen mit 60 kg Last

80 W 260 W 558 W 440 W 800 W 2133 W

2.5 Energieumsätze

2.5.5 Kleine Lebewesen brauchen in Relation viel mehr Energie als große Gewiss verzehrt ein Elefant mehr als eine Maus, eine Maus mehr als eine Ameise, eine Ameise mehr als ein einzelliges Paramaecium in einer Pfütze. Ein erhöhter Energieumsatz wäre auch dann noch zu messen, wenn uns das Kunststück gelänge, den Umsatz in verschiedenen Situationen vergleichend zu messen: beim schlafenden Elefanten und der munteren Maus, bei der schlafenden Maus und der geschäftigen Ameise. Immerhin, Wärmeproduktion und Sauerstoffverbrauch sind bei vielen Tieren tatsächlich mehrfach mit unterschiedlichen Methoden in verschiedenen Lebenssituationen gemessen worden. Dass gleichwarme (homoiotherme, endotherme) Tiere vergleichbarer Größe eine etwa 10fach höhere Stoffwechselrate haben als wechselwarme (poikilotherme, exotherme), verwundert nicht sonderlich. Eigenartig ist jedoch eine andere Beziehung, die deutlich wird, wenn z. B. Säugetiere – so sie nicht gerade im Winterschlaf sind – miteinander verglichen werden. Bezieht man die Daten nicht auf das ganze Lebewesen mit seinem schweren oder leichten Gesamtgewicht, sondern pro Gramm Körpersubstanz, kommt man einer interessanten und wichtigen Beziehung auf die Spur. Mit zunehmender Körpermasse steigt die Stoffwechselintensität pro Gewichtseinheit nicht linear proportional an, sondern wird relativ betrachtet geringer. Ein Tier, das 10 kg wiegt, braucht nicht zehnmal mehr Energie als ein Tier,

das 1 kg wiegt, sondern signifikant weniger: nur ca. 2/3 der Energiemenge, die rechnerisch nach seinem Gewicht zu erwarten wäre. Entsprechende graphische Darstellungen der spezifischen Metabolismusrate sind als Maus-Elefanten-Kurve (Abb. 2.7, 2.8) bekannt. Die Maus-Elefanten-Kurve sagt uns manch Interessantes (Angaben aus Wehner u. Gehring 2007 und weiteren Quellen): ●

Eine Spitzmaus benötigt pro Gramm Körpergewicht und Tag 40- bis 100-mal mehr Energie als ein Elefant.

●

Spitzmäuse atmen 300-mal in der Minute und ihr Herzpuls liegt bei 1300 Schlägen pro Minute (Mensch ca. 60–80).

●

Ihre Herzmuskelzellen sind zu 45% Volumenprozent mit Mitochondrien gefüllt.

●

Ein Elefant mit der Stoffwechselintensität der Spitzmaus müsste seine Haut 100°C heiß halten, um ausreichend Wärme an die Luft abführen zu können.

●

Eine Spitzmaus müsste umgekehrt ein meterdickes Fell haben, wenn sie sich mit der Stoffwechselintensität des Elefanten begnügte, aber nicht erfrieren wollte.

●

Spitzmäuse, Fledermäuse und Kolibris senken während des Schlafes ihre Körpertemperatur, damit sie nicht verhungern. Ein Kolibri beispielsweise senkt seine Körpertemperatur von 41°C auf 20°C.

10

Abb. 2.7. Sauerstoffverbrauch pro Zeiteinheit und Gramm Körpergewicht als Funktion der gesamten Körpermasse in halblogarithmischer Darstellung. Auf eine Darstellung der Streubreiten wurde um der Übersichtlichkeit willen verzichtet. Die Daten stammen aus mehreren Quellen

Sauerstoff-Verbrauch in ml/(gxh)

Fledermaus wach 8

Spitzmaus

Grundumsatz und Körpergewicht

6

4 Maus

2

Ratte Fledermaus in Torpor

0

0,01

0,1

1

10

100 Körpergewicht in kg

1000

10000

49

100 000

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

Energieumsatz und Körpergewicht im doppelt logarithmischen Plot

St ei gu

ng

=1

10 000

,0

Gesetz der spezifischen Stoffwechselreduktion

5

g=

0,7

un

1000

eig

St

,67

3= 0

2/ ng=

igu

100

Ste

10

Basale metabolische Rate (kJ pro Tag) (errechnet aus dem Sauerstoff-Verbrauch)

50

0,01

0,1

1

10 Körpergewicht in kg

100

1000

10000

Abb. 2.8. Energieumsatz in Watt als Funktion der Körpermasse in doppelt logarithmischer Darstellung. Die Watt-Werte sind aus dem Sauerstoffverbrauch pro Stunde und Gramm Körpergewicht errechnet worden. (Daten aus Withers 1992)

Eine solche vorübergehende Senkung der inneren Temperatur zwecks Energieersparnis, wie wir sie auch bei unserer Wohnungsheizung einstellen (sollten), heißt in der Zoologie Torpor. Torpor ist mit einem Inaktivitätszustand verknüpft. Fledermäuse in unseren Breiten jagen nur wenige Wochen im Jahr, täglich für wenige Stunden. Das muss ihnen für den Rest des Tages im Sommer, für die Aufzucht der Jungen, für Herbst, Winter und Frühjahr genügen. Ohne Torpor und Winterschlaf wäre das nicht zu machen. Die Evolution hat wohl auch deshalb große Tiere hervorgebracht, weil sie mit Energie besser haushalten können. Nicht nur ist ihr Grundumsatz in Relation gesetzt kostengünstiger, auch die Kosten der Lokomotion sind, bezogen auf Gramm Körpergewicht, bei großen Tieren geringer als bei kleinen (s. Abschn. 2.5.6).

Die Ursachen für dieses Gesetz der spezifischen Stoffwechselreduktion war lange Jahre Gegenstand wissenschaftlicher Kontroversen. Mehrere Erklärungsversuche wurden angeboten. Drei Erklärungsversuche, die am meisten Zuspruch gefunden haben, werden im Folgenden diskutiert. Alle drei haben das Argument für sich, plausibel zu sein, alle drei sind jedoch für sich allein unzulänglich und schließen sich wechselseitig nicht aus. Vielleicht ergänzen sie sich zu einem leidlich befriedigenden Gesamtbild. Zuvor ein paar Worte zur Darstellung von Zusammenhängen in der Physiologie. „Kurven“ werden in der Physiologie häufig (auch) als Geraden gezeigt, so dies möglich ist. Die relative Stoffwechselrate, ob als Sauerstoffverbrauch pro Gramm Körpermasse und Stunde gemessen, oder in Watt umgerechnet, nähert sich bei linearer Darstellung asymptotisch einem Minimalwert (Abb. 2.7). Asymptotische Kur-

2.5 Energieumsätze

ven sind unbeliebt, da man im fast horizontalen Teil der Kurve die Ordinatenwerte nicht mehr genau ablesen kann. Häufig gelingt jedoch die Umformung einer Kurve in eine Gerade, wenn sowohl Abszisse (X-Achse) als auch die Ordinate (Y-Achse) logarithmisch skaliert werden. So ist dies auch im Fall der Maus-Elefanten-Kurve (Abb. 2.8). Dabei zeigt sich auch der besagte Zusammenhang viel deutlicher. Würde bei doppeltem Körpergewicht auch die Stoffwechselrate doppelt sein, hätte die Gerade die Steigung 1,0. Die tatsächliche Steigung ist jedoch nur 0,71–0,75. Erklärungsmodell Oberfläche. Da bei jeder Energieumsetzung etwas Wärme entsteht, Organismen jedoch gegen die Umwelt nicht (vollständig) thermisch isoliert sind, verlieren sie im Regelfall Wärme. Bei gegebener Temperaturdifferenz und Wärmeleitfähigkeit ist die Wärmeabgabe eine Funktion der Oberflächengröße. Bei einer Kugel wie bei einem Quader ist die Oberfläche eine Funktion der 2. Potenz des Radius bzw. der Kantenlänge, das Volumen dagegen eine Funktion der 3. Potenz (Abb. 2.9). Entsprechend wird die Oberfläche bei zunehmender Masse des Körpers relativ geringer. Sie steigt mit der 2/3 (0,67) Potenz der Masse. Wäre die relative Oberflächenverringerung die einzige Ursache der relativen Stoffwechselreduktion, müsste der Graph nicht eine Steigung von 1 sondern von 0,67 haben. Gewiss, Säuger sind keine Kugeln und keine Quader. Messungen haben aber ergeben, dass ihre Oberfläche tatsächlich mit einem Potenzwert von 0,63 proportional zur Körpermasse ist. Der Graph der Stoffwechselintensität, errechnet nach dem Sauerstoffverbrauch, zeigt freilich nicht eine Steigung von 0,63, sondern von 0,75 (Abb. 2.8). Nach anderen Messungen gilt speziell für Säuger ein Exponent von 0,71 (da es sich um eine Exponentialfunktion handelt, ist dieser Unterschied nicht gering). Auch wenn man einen Wert von 0,75 oder 0,71 als gute Annäherung zum Erwartungswert von 0,63 akzeptieren wollte, so erstaunt denn doch, dass eine ähnliche Beziehung im ganzen Tierreich gefunden wird, z. B. auch bei Fischen in warmen Gewässern, die ihre Körpertemperatur ihrer Umgebung anpassen und daher nur wenig Wärme verlieren sollten. Daher wurde nach anderen oder ergänzenden Erklärungen gesucht.

Oberfläche Volumen 2

6a

2

4πr

3

a

3

4/3πr

Allgemein: 2/3

Oberfläche = Formfaktor x Volumen 2/3

Oberfläche proportional zu Masse Abb. 2.9. Verhältnis von Oberfläche zur Masse bei einer Kugel und einem Quader

Erklärungsmodell tote Masse. Große Tiere müssen aus statischen Gründen tragende Skelettstrukturen verstärken. Wenn wir am Bildschirm des PC ein Tier mittels Maus und Zoomfunktion auf die doppelte Höhe vergrößern, ist dies kein Problem. In der realen Natur hätte indes eine Verdoppelung der Höhe und Breite bei gleichbleibenden Körperproportionen schwergewichtige Folgen. Bei einer Verdoppelung der Körperdimension stiege die Masse um den Faktor acht. Eine solche Massenzunahme verlangte entsprechend massigere Knochen. Also sind bei großen Tieren Skelettstrukturen überproportional verstärkt. Skelettstrukturen verlangen keine hohen Stoffwechselraten, auch wenn sie keinesfalls tot sind und laufend – aber langsam – erneuert werden müssen. Der Reparatur- und Erhaltungsaufwand ist nicht allzu hoch. Die Stoffwechselintensität kann bezogen auf das Gewicht reduziert sein. Erklärungsmodell Syntheseleistung. Kleine Organismen stecken mehr Energie in höhermolekulare, energiereiche organische Syntheseprodukte als große. Viel vom ATP, das in der biologischen Oxidation gewonnen wurde, wird für Syntheseleistung eingesetzt. Diese Leistung wird allerdings nicht als

51

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

Gewichtszunahme erkennbar, vielmehr werden viele dieser Substanzen exportiert zur Erzeugung von Nachkommen. Kleine Lebewesen erzeugen in der Regel rascher und mehr Nachkommen als große. Im Extremfall verliert ein Einzeller, der sich teilt, die Hälfte seiner Masse. Innerhalb der Säuger wird eine Spitzmaus relativ zu ihrer Größe erheblich mehr an Masse in Form von Nachwuchs „exportieren“ als ein Pferd oder ein Gorilla. Nimmt man diese exportierte Masse mit ins Kalkül, wird verständlich, weshalb kleine Lebewesen relativ mehr Energie und Materie aufnehmen und umsetzen müssen als große. Freilich, für männliche Tiere gilt dieses letzte Argument kaum. Also haben die zuvor gebotenen Erklärungsversuche mehr Gewicht. 2.5.6 Schwimmen, Laufen, Fliegen: was kostet mehr? Der Sportler, mehr aber noch der Zoologe, der sich mit Biomechanik und Bioenergetik befasst, möchte gerne wissen, was mehr Kraft und daher Energiereserven kostet: das Schwimmen, das Gehen und Springen, oder das Fliegen? Spontan wird man wohl

100

Fliegen

das Fliegen an erste Stelle setzen wollen; denn es dürfte gewichtige Gründe haben, warum selbst Flugsaurier gemessen an Landsauriern und so manchen Säugetieren klein waren, und auch ein durchtrainierter Sportsmensch beträchtliche Schwierigkeiten hat, sich mit eigener Muskelkraft in die Lüfte zu hieven. Bezogen auf den Ruheumsatz gilt dies auch. Bei Vögeln liegt der aerobe Energieumsatz im Flugbetrieb ca. 12fach, bei Bienen 40fach und bei Schwärmern (Schmetterlinge, Sphingidae) im Schwirrflug 130–170fach über dem Basalstoffwechsel. Anders sieht jedoch die Bilanz aus, wenn man die pro Zeit zurückgelegte Wegstrecke zum Maßstab der Effektivität macht. In solchen Rankings ist Schwimmen die sparsamste Art der Fortbewegung, gefolgt vom Fliegen, und dann folgt erst das Laufen (Abb. 2.10). Der schwimmende Thunfisch, der Rekordgeschwindigkeiten von 70 km/h erreicht, muss kaum Energie für Auftrieb aufbringen und kann alle Energie in Vortrieb investieren. Fliegen erfordert zwar enorme Treibstoffkosten für die Erzeugung von Auftrieb in der dünnen Luft, die hohen erreichbaren Geschwindigkeiten bringen den Körper aber sehr schnell ans Ziel, sodass

Laufen

10

Schwimmen

1

Mindest-Transportkosten (kJ pro kg und km)

52

10 -2

10 -1

1

10

10 2

4 10 3 10 kg Körpergewicht

Abb. 2.10. Geschätzte Kosten für die Bewältigung einer Distanz von 1 km, in Abhängigkeit vom Körpergewicht

Zusammenfassung des Kapitels 2

die Gesamttransportkosten pro Wegstrecke geringer sind als beim Laufen. Abb. 2.10 zeigt uns aber auch, dass große Tiere eine gegebene Wegstrecke mit weit geringerem Energieaufwand bewältigen Zusammenfassung des Kapitels 2

Als wesentliche Energiequellen stehen der einzelnen Zelle dem Blut entnommene Glucose sowie in der Zelle oder andernorts gespeicherte Makromoleküle zur Verfügung. Sowohl Kohlenhydrate und Lipide wie auch Proteine werden so zerlegt und die niedermolekularen Bestandteile so modifiziert, dass sie mit Glucose in einen gemeinsamen zentralen Abbauweg eingeschleust werden können. In diesem wird den verschiedenen Substanzen Energie entzogen und in den universell einsetzbaren, niedermolekularen Energieträger ATP überführt. Dieser zentrale Weg umfasst die im Cytosol ablaufende Glykolyse und die in den Mitochondrien ablaufenden, miteinander gekoppelten Prozesse des Citratcyclus und der Atmungskette. Wesentliche Prozesse, die zum Freisetzen von Energie führen, sind Aufbrechen kovalenter Bindungen und Redoxprozesse, das heißt Entzug von Elektronen (Oxidation) und ihre Übertragung auf einen Träger (Reduktion), der auch nach Beladung mit diesen Elektronen immer noch ein geringeres Energiepotential hat als der Elektronenlieferant. In der Glykolyse können aus dem Energiepotential der Glucose durch ihre Spaltung in zwei C3-Körper (schlussendlich Pyruvat oder Lactat) lediglich 2–4 ATP gewonnen werden, in den Mitochondrien werden durch Redoxprozesse 38 weitere ATP gewonnen. Im Citratcyclus der Mitochondrien (und zum Teil im vorbereitenden Schritt Pyruvat → Acetyl-CoA) werden den Metaboliten der Glucose (2 × Acetyl-CoA) nach deren Kopplung an das Trägermolekül Oxalacetat 24-mal Wasserstoffatome mitsamt den Bindungselektronen entzogen; diese werden vorübergehend auf NAD+ übertragen. Der nach dem Entzug von Wasserstoff von der ursprünglichen Glucose übrig bleibende Kohlenstoff erscheint als CO2 in der ausgeatme-

als kleine. Eine Ameise wird keine Savanne durchqueren, wohl aber ein Zebra oder eine fliegende Wanderheuschrecke.

ten Luft. Die mit dem Wasserstoff entzogenen Elektronen werden von NAD den Redoxsystemen der Atmungskette zugeführt und von diesen auf molekularen, der Atemluft entnommenen Sauerstoff übertragen; dieser wird zum Sauerstoffradikal. Unter Einbezug von Wasser entstehen im Mitochondrien-Innenraum („Matrix“) aus den negativ aufgeladenen Sauerstoffradikalen pro ursprünglich investierter Glucose 24 OH−-Ionen. Die 24 dem Substrat entzogenen, nun ihrer Elektronen beraubten Wasserstoffkern erscheinen als H+ (Protonen) im Raum zwischen innerer und äußerer Mitochondrienmembran. Damit ist über der inneren Mitochondrienmembran ein pH-Gefälle und zugleich ein elektrisches Potential (auf der einen Membranseite 24 OH−, auf der anderen 24 H+) hergestellt. In diesem Gefälle steckt der größte Teil des von der Glucose gelieferten Energiepotentials ΔG. Während die Protonen durch einen Generator namens ATPSynthase in den Innenraum zurückströmen, wo sie sich mit den 24 OH− zu 24 H2O verbinden, liefern sie diese Energie an die ATP-Synthase ab. Diese nutzt sie, um 38 ATP-Akkus aufzuladen. Ein großer Teil (40–60%) der investierten Energie geht allerdings unmittelbar als Wärme verloren, ein weiterer großer Teil, nachdem sie ihre Arbeit verrichtet hat. Daher ist die im Kalorimeter gemessene Wärmeproduktion ein gutes Maß des Energieumsatzes. Ein anderes oder zusätzliches und besser erfassbares Maß ist die Menge des ausgeatmeten CO2 und des verbrauchten O2. Entsprechende Versuchsanordnungen ergeben, dass der Mensch im Grundumsatz der Ruhe täglich sein Körpergewicht an ATP verbraucht (und wieder synthetisieren muss) und laufend 80 W physikalische Leistung erbringt. Bei großer körperlicher Anstrengung kann die Leistung auf über 2000 W ansteigen. Aus dem Respiratorischen Quotienten, Menge an ausgeatmeten CO2 durch Menge an verbrauchtem O2, kann auch auf die Art der verfeuerten Nahrungsreserve geschlossen

53

54

2 Energieumsetzung und Energiehaushalt

werden. Fett ist besonders ergiebig, ist leicht und liefert bei seiner „Verbrennung“ relativ viel Oxidationswasser (1 l/kg). Vergleichende Messungen des Energieumsatzes zeigen, dass kleine Tiere pro Gramm Körpermasse erheblich mehr Energie aufbringen und deshalb mehr Nahrung zu sich nehmen müssen als große. Mit steigendem Körpergewicht nimmt der Energiebedarf, bezogen auf Gramm Körpergewicht, ab (Gesetz der spezifischen

Stoffwechselreduktion). Es werden u. a. geringerer relativer Wärmeverlust wegen geringerer relativer Oberfläche, größere Masse an metabolisch inaktiven Skelettstrukturen und geringerer Export von Substanz in Nachkommenschaft verantwortlich gemacht. Auch die Kosten für Fortbewegung bezogen auf eine Streckeneinheit sind bei größeren Tieren geringer als bei kleinen. Fliegen ist teuer, doch nicht, wenn die pro Zeit zurückgelegte Strecke zum Maß gewählt wird.

3

Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

Zellen sind Energiewandler. Sie verrichten viel Arbeit bei biochemischen Synthesen. Darüber hinaus wandeln sie chemische Energie in mechanische oder elektrische um. Die Möglichkeiten einer Energietransformation sind außerordentlich vielfältig. Wir werden die Erzeugung elektrischer Spannung in der Einführung zur Muskel-, Nerven- und Sinnesphysiologie erläutern (s. Kap. 14). Hier soll beispielhaft auf die Arbeitsweise einiger molekularer Maschinen eingegangen werden, die im intrazellulären Geschehen als Motoren fungieren, Moleküle und Organellen bewegen und der einzelnen Zelle erlauben, sich aktiv zu verformen. Alsdann werden die verschiedenen Möglichkeiten betrachtet, wie sich Stoffe durch Membranen treiben, sieben, schleusen und pumpen lassen.

3.1 Molekulare Motoren und intrazellulärer Transport 3.1.1 Molekulare Motoren erzeugen in der Zelle Kräfte für Synthesen, Bewegungen und Transport Zellen sind nur in Lehrbuchzeichnungen statische Gebilde. In der lebenden Zelle gibt es unablässig Bewegung, nicht nur ungerichtete Brownsche Molekularbewegung, sondern auch gerichtete Bewegung von Molekülen, Molekülaggregaten und Organellen. Vieles wird zielgerichtet transportiert. Einige wenige Beispiele: ●

Messenger RNA wird aus dem Kernraum über die Kernporen ins Cytoplasma befördert, Histone und regulatorische Proteine werden umgekehrt in den Kernraum geschleust.

●

Im Zuge der Mitose werden die kondensierten Chromosomen erst in die Äquatorialebene und anschließend zu zwei gegenüberliegenden Zellpolen geschoben und gezogen.

●

Sekretorische Vesikel werden vom GolgiKomplex zur Zelloberfläche oder zur Synapse transportiert.

●

Bei Tieren, die das Farbmuster ihrer Haut verändern können, werden in Pigmentzellen Melaningranula oder andere Pigmente dispergiert oder zusammengeballt.

●

Schließlich werden verschiedene Zellen mit „Propellern“, d. h. Cilien oder Flagellen (lange Cilien), ausgestattet; andere Zellen werden in toto zu kontraktilen Maschinen: zu Muskelzellen. Diese Spezialzellen, die die Beweglichkeit ganzer Körperpartien und des ganzen Individuums vermitteln, werden im Kap. 16 (Physiologie der Effektoren) behandelt. Hier soll vor allem die Erzeugung intrazellulärer mechanischer Energie zum Transport von Molekülen und Organellen diskutiert werden.

Definition: Motoren sind Systeme, die chemisch gespeicherte Energie in einem cyclischen Prozess in kinetische Energie umwandeln. Beispielsweise wird oft ein bewegliches Molekülteil in Schwingungen versetzt, indem periodisch ATP an den schwingenden Teil angekoppelt und anschließend in ADP und Pi gespalten wird. Diese ATP-Spaltung gibt dem Pendel, bildlich gesprochen, einen Schubs. Die Spaltprodukte werden abgekoppelt; neues ATP wird angekoppelt und ein neuer Cyclus beginnt.

56

3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

3.1.2 Ein erstaunlicher Rotationsmotor: die ATP-Synthase des Mitochondriums Lange galten rotierende Systeme wie Rad und Rotor als Erfindungen nur des Menschen der Nacheiszeit. In der biologischen Natur kamen sie augenscheinlich nicht vor; denn makroskopische, mit dem bloßen Auge wahrnehmbare rotierende Gebilde sind nie gesehen worden. Erst neue physikalische Methoden zur Erforschung komplexer molekularer Strukturen führten zur Entdeckung biologischer rotierender Systeme. Das erste sich drehende Gebilde, das erkannt wurde, war die rotierende Geißel der Bakterien; es folgten die F-Typ-ATP-Synthasen, die in ähnlicher Form in allen Lebewesen vorkommen, in den Archaea, Eubakterien, einzelligen Algen, Chloroplasten der Pflanzen und in der inneren Mitochondrienmembran. Der Motor der F-ATP-Synthase (Abb. 3.1) besteht aus einem Rotor, der einen stabförmigen Stempel dreht. Dieser ragt in einen Kopf, der die ATP-Synthase beherbergt. Ein unbewegter Stator ist

mit stabförmigen Elementen mit dem Kopf verbunden, der so festgehalten und am Rotieren gehindert wird. Angetrieben wird der Rotor durch den Gradienten der Protonen (H+), den die Elektronentransportkette der inneren Mitochondrien geschaffen hat (s. Abb. 2.4b). Protonen strömen ihrer Konzentrationsdifferenz ΔH+ folgend durch einen engen Kanal am Stator-Rotor-Kontakt in den Innenraum des Mitochondriums, wo sie ihre OH– Partner finden und sich mit ihnen zu H2O vereinigen. Bei ihrem Durchtritt durch den Kanal versetzen die H+ den Rotor in Drehung. Der sich drehende Rotor bewegt seinerseits den Stempel und dieser beeinflusst die dreidimensionale Konformation der Kopfproteine. Drei der sechs Kopfproteine binden ADP und Phosphat. Wie diese zu ATP zusammengekoppelt werden, ist im Einzelnen noch nicht bekannt. Das Ungewöhnlichen an diesem Motor ist, dass er für eine endergonische Synthese eingesetzt wird und nicht wie die weiteren Motoren, die wir kennen lernen werden, zum Transport von Molekülen, Vesikeln und Elementen des Zellskeletts und nicht für Zellbewegungen.

3.1.3 Es gibt zwei basale Mechanismen des kraftvollen Bewegens: die Verlängerung von stabförmigen Gebilden durch Polymerisation und das Hin- und Herpendeln von Molekülarmen Von Sonderfällen abgesehen, die wir weiter unten diskutieren wollen, beruhen Bewegungen auf der Umwandlung von chemischer Energie, die im Regelfall in ATP gespeichert ist, in kinetische Energie. Gewiss; doch wie geschieht das? Zunächst müssen wir unterscheiden, welche Kräfte entfaltet werden sollen. Es gilt als Faustregel:

Abb 3.1. Ein rotierender Motor: die ATP-Synthase der Mitochondrien. Die Rotation wird getrieben vom H+–Gradienten (ΔH+). Der Weg der Protonen H+ führt vom Raum zwischen äußerer und innerer Mitochondrienmembran durch den Stator in den Matrixraum des Mitochondriums, in dem sich die Protonen mit den Hydroxy-Ionen OH– zu H2O vereinigen. Der Mechanismus der ATP-Synthese ist noch nicht hinreichend erforscht. Nach Von Ballmoos (2008) und anderen

●

Für die Erzeugung von Schubkräften eignet sich besonders die Verlängerung der starren Mikrotubuli, aber auch die Verlängerung der relativ rigiden Actinfilamente.

●

Für die Erzeugung von Zugkräften eignen sich zyklisch arbeitenden ATPase-Motoren, die sich entlang von Actinfilamenten oder Mikrotubuli vorwärts bewegen und dabei eine Last mit sich ziehen.

3.1 Molekulare Motoren und intrazellulärer Transport

3.1.4 Mikrotubuli und Actinfilamente erzeugen Schubkräfte nach der „Tretmühlenmethode“, z. B. zum Verschieben von Chromosomen oder zum Ausstrecken von Zellfortsätzen Mikrotubuli sind starre Röhren, die durch Polymerisation von Tubulin-Einheiten entstehen. Die Röhren werden durch Anbau von Tubulin-Dimeren am Plus-Ende der Röhre verlängert, durch Wegnahme von Tubulin-Dimeren am Minus-Ende verkürzt (Abb. 3.2). Damit ergeben sich zwei für die Zelle interessante Möglichkeiten: 1. Durch simultanen Abbau am Minusende und Anbau am Plus-Ende kann ein Mikrotubulus nicht nur in seiner Länge wachsen oder schrumpfen, sondern auch sich fortbewegen. Er wächst an einem Ende und schrumpft gleichzeitig am anderen Ende. Vorne am Plus-Ende werden mit GTP beladene Tubulin-Dimere angekoppelt. Nach und nach verschiebt sich die relative Position eines Dimers. Es „wandert“ von vorn durch den Tubulus hindurch nach hinten. Während dieser

Verlagerung wird GTP zu GDP hydrolysiert. Das an den Tubulin-Dimeren haftende GDP lockert den Zusammenhalt der Dimere untereinander, sodass am Minus-Ende Dimere abdriften können. Die sich am Hinterende ablösenden Dimere diffundieren umher und stehen nach Beladung mit GTP zur Verlängerung des Plus-Endes wieder zur Verfügung (Abb. 3.2). Man nennt dies Tretmühlenmethode ( treadmilling). 2. Ist ein Mikrotubulus ortsfest fixiert und berührt sein Plus-Ende einen Gegenstand, z. B. das Kinetochor eines Chromosoms, so kann durch Einschieben von Tubulin-Dimeren am Plus-Ende (oder hinter dem Plus-Ende) eine Schubkraft auf den Gegenstand ausgeübt werden. Auch Actinfilamente sind starr genug, um zum Beispiel das Ausstülpen der Zellmembran bei der Bildung von Mikrovilli und von Pseudopodien zu unterstützen. Auch bei ihnen können Einheiten (in diesem Fall G-Actin Monomere) am wachsenden Ende angelagert werden. Energie liefert hierbei ATP. Letztlich stammen die Schubkräfte von der Hydrolyse von ATP bzw. GTP. Die Verlängerung von Mikrotubuli und Actinsträngen gegen mechanischen Widerstand verlangt eine kräftige Energiequelle.

3.1.5 Hebelarmmotoren: Myosin-Motoren üben rhythmisch schwingend Zugkräfte auf Actinfilamente aus

Abb. 3.2. Mikrotubulus-Motor, nach dem Tretmühlenmethode ( treadmilling) arbeitend

Actin und Myosin findet man nicht nur in Muskelzellen, sondern in den meisten animalen Zellen, wenn auch nicht zu jenen auffälligen Myofilamenten gebündelt, welche die quer gestreifte Muskelzelle (s. Kap. 16) kennzeichnen. Das Wort Myosin ist, im Singular gebraucht, irreführend; denn es gibt nicht nur eine Sorte von Myosin, es sind in Säugern 18 Varianten gefunden worden. Hier betrachten wir nur zwei Varianten, in denen Myosin als Dimer (oder multimeres Aggregat) vorliegt und entsprechend „Doppelköpfe“ oder zwei „Hebelarme“ hat (oder „Beine“, je nach dem Bild, das man sich macht). Die „Hebelarme“ ( lever arm) dieser Motorproteine pendeln periodisch hin und her, wobei die Hände in jeder Schwungphase das Actinfilament ergreifen

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58

3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

und ein Stück bewegen – so wie die Arme eines Seemanns ein Tau Stück für Stück heranziehen. Bei der Rückwärtsbewegung der Arme wird jeweils unter ATP-Verbrauch im Myosin-Dimer eine Feder gespannt, die beim Loslassen nach vorne schnellt und Zugkräfte auf das Actinfilament ausübt ( power stroke). Der Myosin-Motor ist Paradebeispiel für ein cyclisch arbeitendes System (Abb. 3.3a). ●

tinfilamente aufeinander zu ziehen (Abb. 3.3b). Das wird ausgiebig in einer Muskelzelle getan. ●

Das Myosin V ist in vielen Zelltypen tätig, besonders in Zellen, die Endocytose betreiben und in Zellen, die sich mittels Pseudopodien (Filopodien, Lamellipodien) in die Länge strecken oder fortbewegen. Myosin V kann in der Zelle Actinstränge gegeneinander verschieben, wobei ein Hebelarm einen Actinstrang in diese Richtung, der andere Hebelarm einen benachbarten Actinstrang in Gegenrichtung schiebt (Abb. 3.3b, nach Tanaka-Takiguchi et al. 2004).

Das Myosin II in der Muskelfaser bewegt Actinstränge aufeinander zu. Wenn man zwei (oder mehr) Myosindimere mit entgegengesetzter Polarität miteinander verbindet, kann man zwei Ac-

Myosinmotoren Actinfilament

ATP

1

Myosin ATP

Lösen des Myosins vom Actin durch ATP Rückbewegung gesperrt 2

4

Sperrklinke

AD

P+

Ruhestellung der Feder, Myosin hafted an Actin

Spannen der Feder

Pi 3

a

ADP Zurückschnellende Feder bewegt Actinstrang Actinfilamente des Cytoplasmas

Abb. 3.3a, b. Actin-MyosinMotor, nach dem Hebelarmprinzip ( lever arm) arbeitend. Ein Arbeitszyklus (a). Verschieben zweier Actinfilamente gegeneinander durch cytoplasmatisches Myosin V (b)

Myosin V

b

Pi

3.1 Molekulare Motoren und intrazellulärer Transport

Eine Besonderheit der Myosinmotoren ist, dass jeder einzelne Hebelarm vorübergehend den Kontakt zum Actinfilament aufgibt, um neu ausholen zu können. Eine länger anhaltende Zugwirkung ist deshalb nur möglich, wenn mehrere Myosine gebündelt werden und die Hebel nicht synchron, sondern abwechselnd den Actinstrang loslassen und neu ausholen. Hingegen behalten die nachfolgend besprochenen Kinesinund Dyneinmotoren stets Kontakt zur Schiene, an der sie sich entlang bewegen. Niemand kann die Bewegung molekularer Motoren direkt unter dem Mikroskop sehen. Dazu sind die Strukturen viel zu klein. Aufnahmen mit Elektronenmikroskopen und Gerätschaften, die Röntgenbeugungsmuster oder Kernspinvektoren erfassen, erfordern, dass die Strukturen chemisch fixiert werden. Was als Modell vorgestellt wird, so auch in Abb. 3.3 bis Abb. 3.6 ist indirekt erschlossen und daher im Detail durchaus noch strittig.

Abb. 3.4. Kinesin und Dynein als Gleit- bzw. Schreitmotoren. Einer der beiden „Füße“ hat stets Kontakt zum Substrat, hier zu einem Mikrotubulus ( processive walking). Die Energie zur Streckung des „Beins“ beim Ausschreiten und zur anschließenden kraftvollen Abwinkelung des „Beins“ wird von ATP bereitgestellt. Nach dem Abdriften des verbrauchten ADP hat der „Fuß“ vorübergehend feste Verbindung zum Substrat, bis neues ATP die Verbindung wieder löst und die nächste Vorwärtsbewegung des „Beins“ einleitet

3.1.6 Schreit-oder Gleitmotoren: Kinesin und Dynein bewegen sich, wie man annimmt, wie Schlittschuhläufer Auch Kinesine und Dyneine liegen als Dimere vor und haben zwei „Beine“ oder „Arme“ ähnlich den Myosin-Dimeren. Zur Zeit dominieren Modelle, nach denen sich diese Motoren kontinuierlich entlang einer Schiene, hier entlang eines Mikrotubulus, fortbewegen ( processive motion) und dabei eine Last ( cargo) mit sich ziehen. Dabei soll, wie beim Gehen oder Schlittschuhlaufen, abwechselnd dieses und dann das andere Bein vorgezogen werden, stets aber ein Bein Kontakt zum Substrat behalten, um ein Abstoßen zu ermöglichen (Abb. 3.4). Statt mit Beinen lässt sich bildhaft ebenso gut mit Armen operieren. Man greift dann Hand über Hand ( hand over hand) am Mikrotubulus an, und versucht sich an ihm ent-

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60

3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

lang zu ziehen. Die Energie für den Vorschub liefert auf jeden Fall, wie sollte es anders sein, ATP. Jeder Schritt bzw. Armzug hat eine Phase, die Energie benötigt und ein ATP verbraucht ( power stroke). Dynein ist der Krafterzeuger in Cilien und Flagellen (Flagellum = langes Cilium), wobei es benachbarte Mikrotubuli (hier als Doppelröhren ausgebildet) im Cilienschaft gegeneinander verschiebt (Abb. 3.5, Dynein-Aggregate sind in linearer Anordnung eins nach dem anderen entlang zweier benachbarter Doppelröhren aufgereiht. Während ein Ende eines jeden Dynein-Dimers an dem einen Doppelrohr angeheftet ist, versuchen seine beweglichen Arme, sich an dem benachbarten Doppelrohr entlang zu ziehen. In den Cilien sind die Mikrotubuli jedoch an ihrer Basis im Zellinneren am Cytoskelett fixiert, sodass sie sich nicht über größere Distanz gegeneinander verschieben lassen. Die Zugkräfte der Dyneinarme erzeugen deshalb Biegemomente, die das Cilium abbiegen lassen (Abb. 3.5). Die Dyneinarme wirken auf kleinem Raum wie eine Bogensehne, die den Flitzebogen spannt. Indem die Armbewegungen metasynchron wie Ola-Wellen im Sportstadium durch

Cilium; herausvergrößerter Doppel-Mikrotubulus mit Dynein-Motoren

Abb. 3.5. Dynein-Motor eines Ciliums. Die Dyneinmotoren „versuchen“ benachbarte Doppelmikrotubuli gegeneinander zu verschieben. Da die Doppel-Mikrotubuli jedoch an ihrer Basis unbewegbar fixiert sind, kommt es statt zu einer Längsverschiebung zu einer Abbiegung

das Cilium laufen, wird eine wandernde Biegewelle erzeugt. Diese wandernde Transversalwelle macht das Cilium zu einem Vortrieb-erzeugenden Ruder. 3.1.7 Kinesin-Motoren und Dynein-Motoren bewegen Vesikel in Nervenfasern entlang von Mikrotubuli, Kinesin-Motoren in diese Richtung, DyneinMotoren in die Gegenrichtung In Nervenzellen sollen mit Transmittern beladene Vesikel vom zentral gelegenen Golgi-Komplex möglichst rasch dem Axon entlang zur Synapse transportiert werden (Abb. 3.6; s. auch Abb. 15.2). Aber auch für die Gegenrichtung gibt es Transportbedarf. Gebrauchte Transmitter und Vesikel als Verpackungsmaterial werden zwecks Recycling von der Synapse in den zentralen Zellbereich zurückbefördert (retrograder Transport). Auch Überlebensfaktoren, die an Synapsen aufgenommen werden, können dem zentralen Zellbereich mit seinem Kern zugeleitet werden. Für den Transport vom Zentrum in die Peripherie, z. B. zur Synapse, sind in der Regel Kinesin-Proteine (Kinesin-ATPasen) zuständig; für die Gegenrichtung Dynein-ATPasen. Beide benutzen Mikrotubuli als Schienen. Für Hin- und Rücktransport werden unterschiedliche Motorproteine gebraucht, weil die Mikrotubuli zwischen ihrem Minus- und Plusende eine Polarität aufweisen; (am Plusende kann ein Mikrotubulus wachsen, am Minusende schrumpfen; s. Abb. 3.2). Ein Motor, der sich von Minus nach Plus bewegen kann, kann dies nicht auch in der Gegenrichtung. Kinesin-Dimere können auch mit der Zellmembran verbunden sein und eine Relativbewegung von Zellmembran und Mikrotubulus vermitteln. Auf diese Art kann ein Stück der Zellmembran über das Cytoskelett gezogen werden, so wie man ein Zeltdach über das Tragegestänge verschieben kann.

3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen Eine lebende Zelle kann ihre innere Ordnung nur aufrechterhalten, wenn sie sich räumlich von ihrer Umgebung abschirmt. Auch sind viele Prozesse dadurch erleichtert, oder erst ermöglicht, dass die Zelle in ihrem Inneren besondere Reaktionsräume abgrenzt,

3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen

Abb. 3.6. Kinesin-Motor zum Transport von gefüllten Vesikeln, beispielsweise im Axon einer Nervenzelle vom ER-Golgi-Apparat in Richtung Synapse, und Rücktransport der Verpackung

(fallweise gefüllt mit Transmitter-Abbauprodukten) mittels eines Dynein-Motors zum Syntheseort zwecks Recycling

wie z. B. Mitochondrien und das Röhrensystem des Endoplasmatischen Reticulums. Andererseits müssen Zellen gegenüber der Umwelt auch selektiv offen sein, beispielsweise um energiereichen Substanzen Einlass zu verschaffen und energiearme Endprodukte aus dem Stoffwechsel an die Umwelt zu entlassen.

Zwei physikalische Eigenschaften bestimmen, ob ein Molekül ohne besondere Hilfen Membranen durchdringen kann oder nicht: seine Größe und seine Polarität. Dass sich kleine Moleküle eher zwischen die Phospholipidmoleküle der Membran drängeln können als große, versteht sich von selbst – vorausgesetzt, sie sind nicht ausgesprochen polar! Ein Molekül ist polar, wenn die intramolekularen elektrischen Ladungen so verteilt sind, dass sich positive und negative Ladungen nach außen nicht vollständig aufheben. Polare Moleküle sind wasserlöslich: sie sind hydrophil = wasserliebend, und zugleich lipophob = lipidscheu.

3.2.1 Nur wenige kleine und zugleich lipophile Substanzen können Membranen ohne Hilfe passieren; die meisten Substanzen müssen mit besonderen Translokatoren durchgeschleust werden Zellmembranen sind in ihrer Grundstruktur aus Phospholipid-Doppelschichten aufgebaut (Abb. 3.7). Die Fettsäureschwänze eines Phospholipidmoleküls sind apolar, d. h. sie sind gegenüber ihrer Umgebung gleichförmig elektrisch neutral. Sie sind deswegen auch hydrophob = wasserscheu, und zugleich lipophil = lipidliebend. Furcht vor dem Wasser einerseits und wechselseitige Anziehung andererseits veranlasst die Fettsäureketten der Phospholipide, sich im feindlichen Milieu des Wassers zusammenzuscharen und eine Doppelschicht aufzubauen, in die so leicht keine Wassermoleküle eindringen und die nicht jedermann passieren kann.

Faustregel: ● Organische Moleküle sind apolar (fettlöslich), wenn sie ausschließlich oder überwiegend nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff bestehen; ● sie sind polar (wasserlöslich), wenn sie außer Kohlenstoff und Wasserstoff auch Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Phosphor enthalten. Je mehr Sauerstoffatome im Molekül enthalten sind, desto größer sind seine Polarität und Wasserlöslichkeit.

61

62

3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme Phosphatidyl-Cholin &+

1

+ &

&+

&KROLQ

2 2

3

2

3KRVSKDW 'LHVWHU

2 *O\FHURO*O\FHULQ

2

2

2

2

+\GURSKLOH .RSIJUXSSH PLW&KROLQRGHU (WKDQRODPLQ RGHU6HULQ

'LDF\OJO\FHURO PLWGL OLSRSKLOHQ )HWWV¦XUHQ DF\O

6\PEROI¾U3KRVSKROLSLG JHQHUHOO 3DOPLWLQV¦XUH

˜OV¦XUH

0HPEUDQ 3KRVSKROLSLGELOD\HU

Abb. 3.7. Molekulare Struktur der Zellmembran. Typisches Phospholipid (Phosphatidylcholin = Lecithin) und BilayerGrundstruktur einer biologischen Membran

Polar und damit hydrophil sind Wassermoleküle selbst. Am stärksten polar sind Elektrolyte, das sind kleine anorganische Ionen: elektrisch positiv geladene Kationen (Na+, K+, Ca2+ etc.) und elektrisch negativ geladene Anionen (Cl–, Phosphat HPO42–). Polare Moleküle können pure Lipidmembranen nicht oder nur in sehr geringem Maße passieren. Ohne besondere Hilfen können folglich nur wenige Moleküle durch Membranen diffundieren. Zu diesen wenigen gehören molekularer Sauerstoff O2, Stickstoff N2, Ammoniak NH3, Stickoxid NO und eben noch Kohlendioxid CO2. Schon bei Wasser H2O wird es problematisch. Zwar wird allgemein

angenommen, Wassermoleküle könnten trotz ihrer polaren Natur durch Zellmembranen diffundieren. Vermutlich schlüpfen viele Wassermoleküle (und CO2-Moleküle) durch Kanäle, die für Ionen oder andere Substanzen vorgesehen sind. Ionenkanäle enthalten eine zentrale Pore, in der sich Wassermoleküle recht gut bewegen können. Die Permeabilität einer puren Phospholipid-Doppelschicht ist zu gering, um größere Mengen Wasser in angemessener Zeit in die Zelle hinein oder aus der Zelle heraus strömen zu lassen. Im Bedarfsfall müssen spezielle Wasserkanäle (Aquaporine) in die Membran eingebaut werden. Solche lange Zeit hypothetisch geforderten Kanäle kennt man heute. Viele Wasserkanalproteine sind molekularbiologisch kloniert und sequenziert. Wasserkanäle sind für den Wassertransport in der Niere sowie für die Regulation des Zellvolumens von Bedeutung. Wenn schon Wassermoleküle Mühe haben, Membranen zu durchdringen, muss dies in noch höherem Maße für stärker polare und größere Moleküle gelten. Ionen wie Na+, K+, Cl–, HPO42–, aber auch organische Anionen wie Pyruvat, Lactat und Citrat durchdringen Zellmembranen nicht ohne besondere Hilfen. Die Permeationsfähigkeit ist umso geringer, je größer ein Molekül ist und je mehr elektrische Ladung es trägt. Praktisch bedeutet dies: Wir brauchen für anorganische Ionen, für Aminosäuren, Zucker und Nukleotide besondere Carrier (synonym: Translokatoren, Transporter, Permeasen) und erst recht für höhermolekulare Substanzen, die aus polaren Einheiten aufgebaut sind: Polypeptide, Kohlenhydrate, Nukleinsäuren und Mischpolymere aus solchen Einheiten.

3.2.2 Lipophile Substanzen gelten als permeabel; sind sie es? Eine vielgeäußerte Auffassung sagt, lipophile Substanzen wie etwa die Steroidhormone könnten ohne besondere Schwierigkeiten durch Zellmembranen diffundieren. Richtig ist, dass sie leicht in die Membran hinein schlüpfen und sich zwischen die Phospholipidmoleküle zwängen können. So leicht verlassen sie aber die vielgeliebte Lipidgemeinschaft nicht wieder. Warum sollten sie ins ungeliebte wäss-

3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen

rige Cytosol hinein diffundieren? Gewiss, einige Moleküle werden, von ihrer thermischen Energie getrieben, auch ins Cytosol gelangen. In größerem Umfang treten lipophile Substanzen aber nur ins Zellwasser ein, wenn in der Membran Sättigungsdruck herrscht oder durch Abfangen der Lipidmoleküle im Cytosol durch besondere Lipid-bindende Proteine ein hohes Konzentrationsgefälle zwischen Membran-gelösten und Wasser-gelösten Lipiden aufrechterhalten bleibt. Wie auch immer: die Permeationsfähigkeiten der Substanzen sind sehr unterschiedlich. Biologische Membranen sind auch ohne Bestückung durch Proteine schon selektiv permeabel. In die Membran integrierte Proteine erhöhen die Selektivität und wirken gegebenenfalls als spezielle Poren, Translokatoren oder Pumpen. Im Folgenden werden Permeations- und Translokationssysteme systematisch diskutiert.

3.2.3 Passive Permeation per Diffusion kann über Zellmembranen hinweg durchaus sehr rasch erfolgen; doch dann nimmt die Wandergeschwindigkeit rapide ab Diffusion ist die Ausbreitung von Molekülen dank ihrer thermischen Bewegung. Permeation ist das Hindurchtreten von Molekülen durch eine Membran per Diffusion. Für N2, O2, CO2 und ähnliche gut diffusible Substanzen gilt: Der Flux oder Diffusionsstrom, d. h. die Menge der pro Zeit- und Flächeneinheit über die Membran diffundierenden Moleküle, ist eine Funktion der Konzentrationsdifferenz (bzw. des Konzentrationsgradienten dS/dx), ebenso wie der Wärmefluss eine Funktion der Temperaturdifferenz ist. Es gilt das Fick’sche Diffusionsgesetz (s. Kap. 8; Abb. 8.1). In seiner allgemeinen Form besagt dieses Gesetz, dass die Menge der Substanz S, die sich in einer Sekunde per Diffusion fortbewegt, proportional ist zu der örtlichen Konzentrationsdifferenz und der zur Verfügung stehenden Querschnittsfläche, hingegen umgekehrt proportional zu der Strecke, die die Moleküle per Diffusion überwinden müssen.

Je nach dem Fall, den man betrachtet, kann die aktuelle Formel recht kompliziert sein. Für biologische Systeme sind insbesondere Diffusionsprozesse von Interesse, bei denen eine Substanz durch eine flächige Grenzschicht (Zellmembran, Epithel) in einen Raum (Zellinneres, Blutgefäße) hinein oder aus ihm heraus diffundiert. Wenn Diffusion von vitaler Bedeutung ist, wie bei Atemorganen, muss die Austauschfläche groß, die Diffusionsstrecke (z. B. Dicke der trennenden Epithelien) klein sein.

Über eine Membran hinweg können die Moleküle in der Regel blitzartig diffundieren, sofern die Membran wenig Widerstand bietet; denn in der Regel ist über die Membran hinweg die Konzentrationsdifferenz hoch. Ist aber die Membran passiert, verlangsamt sich die Ausbreitungsgeschwindigkeit enorm. Grund dafür ist, dass die Molekülschar sich von nun an in allen drei Raumrichtungen ausbreiten kann. Von einer Fläche (zwei Dimensionen) geraten die Moleküle in einen Raum (drei Dimensionen). Die Konzentration nimmt mit dem Quadrat der Entfernung von der Membran ab und damit auch die Diffusionsgeschwindigkeit. Eine doppelt lange Wegstrecke beansprucht die vierfache Zeit. Man kann sich mangels direkter Anschauung schwer vorstellen, wie rasch oder langsam Diffusion in Abhängigkeit von der zu bewältigenden Strecke ist. Wie lange braucht es, bis sich der Zucker ohne Umrühren und ohne Unterstützung durch thermische Konvektion in der Kaffeetasse gleichförmig ausbreitet? Zur Verdeutlichung listet Tabelle 3.1 einige

Tabelle 3.1. Durchschnittliche Diffusionsstrecke von Zuckerund Sauerstoffmolekülen in unbewegter wässriger Lösung und die dazugehörende Diffusionszeit. (Zuckerdaten aus verschiedenen Quellen) Substanz

Diffusionsstrecke

Diffusionszeit

Zucker

130 nm 1,3 μm 13,0 μm 130,0 μm 1,3 mm 1,3 cm 8 nm (Dicke einer Zellmembran) 8 μm (Durchmesser Erythrocyt) 800 μm 8 cm

1/30 000 s 1/300 s 1/3 s 30 s 1 Stunde 100 Stunden 1,6 × 10–8 s

Sauerstoff

1,6 × 10–2 s 2,7 min. 18,7 Tage

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3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

Werte auf (für Sauerstoff vermittelt auch Abb. 8.1 eine Vorstellung). Wichtige Erkenntnis: Von einer ergiebigen Quelle weg ist Diffusion über eine kurze Distanz von einigen μm blitzschnell, über Strecken >1 mm unerträglich langsam. Theoretisch kalkulierte Werte können aber täuschen. Der Diffusionskoeffizient ist in der Zellmembran ganz anders als in Wasser. Für viele Moleküle ist er in der Membran nahe Null; die Membran ist dann für diese Moleküle impermeabel!

3.2.4 Kanäle und Carrier erleichtern die Diffusion und machen sie selektiv

Influx

Wir überlassen es Fachleuten zu streiten, ob zwischen Carrier (Transporter, Permease, Translokator) und Kanal ein Unterschied besteht (in Abb. 3.12 wird ein möglicher Unterschied zwischen Kanal und aktivem Translokator angedeutet). Jeden-

falls handelt es sich um Membran-durchspannende Strukturen eines Proteins, die eine substanzspezifische Passage ermöglichen. Sie vermitteln die katalysierte oder erleichterte (gebahnte, facilitated) Diffusion (Abb. 3.8). Sie wird ebenso wie die normale, nicht-erleichterte Diffusion vom Konzentrationsgradienten getrieben. Mit dem Ausgleich des Konzentrationsgefälles erlischt der Diffusionsdruck. Es gibt jedoch außer der Selektivität noch einen weiteren Unterschied zwischen normaler und gebahnter Diffusion: Weil Kanäle oder Carrier nicht in unbegrenzter Zahl pro Flächeneinheit zur Verfügung stehen, wird bei einem Überangebot an Substanz ein Sättigungsniveau im Fluss durch die Membran erreicht (Abb. 3.8). Die Fachwelt spricht von Sättigungskinetik. Der Begriff Kinetik meint in der Biochemie den zeitlichen Verlauf einer Reaktion (Geschwindigkeit, Menge an erzeugten Produkten) in Abhängigkeit von einem Parameter (z. B. Konzentration einer beteiligten Substanz). Zusammenfassend gilt:

Extrazelluläre Konz. von S

Rein passive Per meation per Diffusion

Kanal-vermittelte Permeation per Diffusion Sättigungsniveau

Abb. 3.8. Diffusion durch eine Membran. Passive Diffusion und spezifische, „erleichterte“ ( facilitated) Diffusion, hier durch einen Kanal hindurch. Die Diffusion durch eine Pore ist selektiv; die Poren haben aber eine beschränkte Kapazität. Man misst eine „Sättigungskinetik“

ohne Hemmung

Influx

64

bei kompetitiver Hemmung

Extrazelluläre Konz. von S

3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen

Katalysierte Diffusion ist ●

substanzspezifisch,

●

ist durch ähnliche Substanzen kompetitiv hemmbar,

●

zeigt eine Sättigungskinetik,

●

kommt zum Stillstand, wenn die Konzentration frei beweglicher Moleküle beidseitig der Membran gleich ist. 3.2.5 Auch passiv herein diffundierende Substanzen lassen sich in der Zelle anreichern

P

P P Glucose

P

GLUTransporter Glykogen

Anreicherung durch Abfangen oder chemische Modifikation (z. B. Glucose zu Glucose-phosphat)

Wenn sich Substanzen in einem Membran-umschlossenen Raum anreichern, muss dies keinesfalls stets auf aktivem Transport durch ATP-getriebene Translokatoren beruhen. Es gibt mindestens drei andere Möglichkeiten: Elektrophorese durch Membranporen. Der Einstrom elektrisch geladener Substanzen kann durch ein elektrisches Feld unterstützt werden. Nicht nur das Laborpersonal, auch eine Zelle kann Elektrophorese betreiben (Abb. 3.9). Ein wohlbekanntes elektrisches Feld ist das normale „Membranpotential“, wie es nicht nur in „erregbaren“ Zellen, d. h. Sinnes-, Nerven- und Muskelzellen, sondern auch in den meisten anderen Zellen gemessen werden kann. Energie muss hierbei zur Erzeugung der elektrischen Spannung aufgewendet werden, nicht aber für die Translokation der zu transportierenden Substanz. Ionen jeder Art, auch organische Säuren oder Basen, lassen sich mit elektrischer Spannung durch Membranporen treiben, wenn die Poren nur ausreichend permeabel sind und die elektrische Spannung nicht allzu bald zusammenbricht. Das Brownian-ratchet. Ganz ohne Einsatz von ATP oder anderer chemisch gespeicherter zelleigener Energie geschieht die Translokation eines Makromoleküls nach dem Brownian-ratchet-System. Die thermische Brownsche Molekularbewegung des Moleküls, welches es zu transportieren gilt, wird mittels einer Sperrklinke (englisch: ratchet = gezahnte Sperrstange) in eine gerichtete Bewegung verwandelt (Abb. 3.10). Dabei ist sehr wohl auch eine Anreicherung der translozierten Moleküle in einem

Transport und Anreicherung durch Ionophorese (Elektrophorese)

Abb. 3.9. Mechanismen zum Anreichern ohne den Betrieb von ATP-getriebenen Pumpen. Die Anreicherung beruht auf Abfangen und Binden. Im Gleichgewicht ist die Gesamtkonzentration im Zellinneren höher, nicht aber die Konzentration der frei beweglichen Teilchen. Im unteren Beispiel zieht die negative elektrische Ladung positiv geladene Kationen ins Zellinnere und hält sie fest

Membran-umgrenzten Raum, z. B. im Lumen des Endoplasmatischen Reticulums, möglich. Anreicherung durch Abfangen und ortsfeste Bindung der hereindiffundierenden Substanz. Diese dritte Methode der Anreicherung ist sehr häufig. Die Zelle fängt die einströmenden Moleküle und Ionen ab und bindet sie an größere Trägermoleküle oder ortsfeste Strukturen, um damit ein Konzentrationsgefälle an freien Molekülen oder Ionen aufrechtzuerhalten (Abb. 3.9).

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3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

Aminos.

Hsp 70, Chaperon

S-S Protein Ribosom

Sperrklinkeneffekt ER

Abb. 3.10. Molekularer Sperrklinken-Mechanismus ( ratchetPrinzip). Die thermische Zitterbewegung kann ausreichen, um ein Molekül (hier einen Proteinfaden) Stück für Stück durch eine Membranpore zu bewegen. In diesem Fall wird der Proteinfaden selbst zur Klinke. Seine Faltung verhindert ein Zurückschlüpfen in den Durchlasskanal

Die Zahl möglicher Beispiele geht in die Abertausende. Energie muss die Zelle in all diesen Fällen nicht direkt zum Transport aufbringen, aber kostenlos ist das Verfahren nicht, da die Synthese der abfangenden Moleküle Energie kostet.

3.2.6 Osmose, die Diffusions-getriebene Permeation von Wasser, wird durch das Abfangen freien Wassers unterstützt Auch bei der Diffusion der Wassermoleküle kommt es auf die Konzentrationsdifferenz an. Kann Wasser unterschiedliche Konzentrationen haben? Wenn man die Konzentration frei beweglicher Wasser-

moleküle betrachtet, sehr wohl! In Wasser gelöste Moleküle vielerlei Art binden Wassermoleküle und verschaffen sich so eine Hydrathülle. Je mehr derartige osmotisch wirksame Substanzen im Cytosol gelöst sind, desto geringer ist die Konzentration an freiem Wasser. Der osmotische Wert einer Lösung ist proportional zur Konzentration an wasserbindenden Teilchen und umgekehrt proportional zur Konzentration an freiem Wasser (auch als Wasseraktivität bezeichnet). Wasser diffundiert in eine Zelle, wenn der osmotische Wert des Zellinneren größer ist als der des umgebenden Wassers. Die Diffusion versucht, die Konzentration an freiem Wasser innen und außen auszugleichen. Dabei kann aber der hydrostatische Druck der Zelle zunehmen. Es kann sich ein osmotischer Druck entfalten, wenn der osmotische Wert des Cytosols über dem des umgebenden Wassers liegt. Alle Tiere, vom Einzeller bis zum Säuger, sind hyperton(nisch) gegenüber Süßwasser, Blutzellen sind hyperton(isch) gegenüber Blutwasser. Gemeinhin wird gesagt, dass der osmotische Wert unabhängig von der Art des gelösten Moleküls oder Ions sei. Für viele hydrophile, niedermolekulare Substanzen mag dies auch zutreffen. Unterschiede sind kaum messbar. Ein generell gültiges Gesetz ist diese Aussage aber nicht. Beispielsweise ist die Menge an gelöstem O2 und CO2 ohne messbaren Einfluss auf den osmotischen Wert, weil solch kleine, nur gering polare Moleküle (im Gegensatz zu Elektrolyten) keine große Wasserhülle um sich scharen (man spricht ausweichend von „physikalischer Lösung“). Demgegenüber binden Gefrierschutzsubstanzen sehr viel mehr Wassermoleküle als Durchschnittssubstanzen wie Zucker oder Aminosäuren. Für hydrophile Durchschnittsmoleküle gilt: Wenn eine semipermeable Messzelle (z. B. eine Pfeffersche Zelle) in destilliertes Wasser gebracht wird, erzeugt eine einmolare Lösung unter Standardbedingungen einen osmotischen Druck von 22,4 atm = 22,4 bar = 2,27 MPa. Die Gesamtmenge osmotisch wirksamer Teilchen einer lebenden Zelle entspricht in etwa einer 1-molaren Lösung. Folglich könnte sich in einer lebenden Zelle, wenn sie in destilliertes Wasser gebracht wird, ein Druck von 22,4 atm = 22,4 bar entwickeln! Der Binnendruck wäre damit nahezu zehnmal höher als der Luftdruck im Autoreifen (2 bis 3 bar).

3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen

Pflanzenzellen schützen sich durch die Zellwand vor dem Platzen. Tierische Zellen werden in destilliertem Wasser gedehnt, dabei wird die Zellmembran leck, der osmotische Druck fällt wieder ab; oder die Zelle lysiert. Eine Explosion mit lautem Knall wie beim platzenden Autoreifen hört man nicht, wenn man das Seefischfilet in Süßwasser wäscht.

3.2.7 Wasser wird indirekt mittels Ionenpumpen durch die Membran gepumpt

3.2.9 Aktiver Transport: ATP-getriebene Pumpen werden vor allem zum Aufwärtstransport von Ionen und stark polaren Molekülen entgegen dem Ladungsoder Konzentrationsgefälle benötigt Es hat gute Gründe, warum man in Zellmembranen vielfach ATP-getriebene Pumpen findet. Sie sind bei Bedarf leicht ein- und auszuschalten, können für den Transport vieler Substanzklassen eingesetzt werden und erlauben es, die Konzentration sogar der freien

Wie pumpt man Wasser durch eine Zellmembran, ohne dass im Zellinneren der osmotische Wert unerträglich abfällt (beim Hereinpumpen von Wasser) oder der osmotische Wert unerträglich ansteigt (beim Herauspumpen von Wasser)? Man benutzt eine Symport-Pumpe: Erst werden Ionen über die Membran befördert, ihnen folgen Wassermoleküle „osmotisch“ nach – „osmotisch“ heißt: aufgrund des entstandenen Gefälles in der Konzentration freien Wassers. Solche Ionen-getriebenen Wasserpumpen werden uns in der Niere begegnen (s. Abb. 6.10). 3.2.8 Cotransport: auch die Grundnahrung Glucose wird oft mittels Symport in die Zelle geholt Die Begriffe Cotransport, Symport oder Antiport sind häufig zu lesen, wenn es um den Transport von Glucose oder Aminosäuren geht. (Manche Autoren benutzen die Begriffe Cotransport und Symport synonym, andere betrachten wie dieses Buch Cotransport als Überbegriff, unter den sowohl Symport als auch Antiport fallen.) Ob Symport oder Antiport, generell wird bei solchen Cotransportsystemen die Konzentrationsdifferenz einer Substanz A ausgenutzt, um eine Substanz B in gleiche Richtung (Symport) oder in Gegenrichtung (Antiport) zu transportieren. Substanz A strömt kraft ihres Konzentrationsgefälles durch eine „Turbine“, die ihrerseits eine „Pumpe“ für B treibt (Abb. 3.11). Turbine und Pumpe können direkt aneinander gekoppelt und durch denselben Proteinkomplex verwirklicht sein, oder es stehen für A und B unterschiedliche Translokatoren bzw. Kanäle zur Verfügung wie im Falle des Wassertransports (s. Abb. 6.10).

Abb. 3.11. Cotransport. Verschiedene Möglichkeiten

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3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

Substanz in der Zelle über die Konzentration in der Umgebung anzuheben. Besonders Kationen und andere elektrisch geladene Teilchen werden oft mittels Membran-assoziierter ATPasen durch Membrankanäle gepumpt. Eine hypothetische Vorstellung darüber, wie Ionen durch eine Membran getrieben werden könnten, vermittelt Abb. 3.12. Die Zellphysiologie unterscheidet heute drei Klassen von Ionen-Transport-ATPasen: 1. P-Typ-ATPasen, die wie beim eben diskutierten Beispiel (Abb. 3.12) ihren Dienst durch Übertragung von Phosphat auf Ionen-Pumpen verrichten (P = Phosphat). Hierzu zählen ●

die Na+-K+-ATPase; dieser ATP-getriebene Antiporter holt pro verbrauchtem ATP drei Natrium-Ionen aus der Zelle heraus und pumpt zwei Kalium-Ionen hinein (Abb. 3.12). Die Pumpe

schafft eine wesentliche Voraussetzung für den Aufbau eines elektrischen Membranpotentials. (Weitere Voraussetzungen sind Überschuss ortsfester Anionen im Zellinneren und Semipermeabilität der Membran. Darüber wird Kap. 14 berichten und erläutern, wozu dieses elektrische Spannung dient.) ●

die Ca2+-Pumpe im Endoplasmatischen Reticulum der Muskelzellen, die nach Beendigung der Kontraktion Calcium-Ionen blitzschnell ins ER zurückpumpt;

●

die H+-K+-ATPase in den Fundusdrüsen des Magens, die der Salzsäureproduktion dient (s. Kap. 4; Abb. 4.9).

Alle diese P-Typ-ATPasen gehören der gleichen Proteinfamilie an. Die Proteine bilden ionenselektive Poren in der Membran.

Abb. 3.12. Ionenpumpe (ATPase). Hier Modell der Na+-K+-ATPase, die pro verbrauchtem ATP 3Na+ aus der Zelle heraus und 2K+ in die Zelle hinein befördert. Frei nach Artigas and Gadsby (2003)

3.2 Passage und Transport von Substanzen durch Membranen

2. V-Typ-ATPasen. V-Typ heißt Vakuolen-Typ. Man findet diese ATPase nicht nur in den Membranen der Vakuolen pflanzlicher Zellen, sondern beispielsweise auch in den Membranen der Lysosomen oder in Zellen des Darms und der Malpighischen Gefäße der Insekten. Dort vermitteln sie den Ionenaustausch zwischen dem Blut (Hämolymphe) und der Außenwelt. 3. F-ATPasen sind im Regelfall keine ATPasen sondern ATP-Synthasen. Die Protonen-getriebene ATP-Synthase der inneren Mitochondrienmembran (Abb. 2.4b) gehört dazu. Potentiell können ATP-Synthasen auch rückwärts laufen und ATP spalten. 3.2.10 In ihrem Öffnungsgrad gesteuerte Ionenkanäle werden zur Erzeugung veränderlicher elektrischer Spannungen und damit zur Codierung, Weiterleitung und Decodierung von Information benutzt Ionenkanäle, deren Öffnungsgrad gesteuert werden kann, werden in den Kapiteln zur Physiologie von Nerven-, Muskel- und Sinneszellen vorgestellt (s. Kap. 14, 15). Es zählen darunter die Spannungsgesteuerten und Liganden-gesteuerten Kanäle entlang von Nerven- und Muskelfasern und in den synaptischen Membranen.

damit sogar die Ernährung einer Zelle durch eine Nachbarzelle. Schließlich können sogar Peptide mit bis zu zehn Aminosäuren und viele andere Substanzen die Kanäle passieren. 3.2.12 Bei sehr großen Molekülen, Molekülaggregaten und Partikeln helfen nur Endocytose, Exocytose oder Transcytose Endocytose meint den Import von Substanzen vermittels sich einstülpender Membranvesikel, die die Substanzen einschließen und zur weiteren Verwertung ins Zellinnere befördern. Durch Endocytose importierte Substanzen werden in der Regel einem intrazellulären Verdauungsapparat (Lysosomen, Proteasomen = Maschinen aus vielen Proteasen) zugeführt. Wie solche Vorgänge vonstatten gehen, wird hier nicht im Detail geschildert. Es wird jedoch auf die Funktion des intrazellulären Verdauungssystems bei der sogenannten Antigenpräsentation durch Immunzellen hingewiesen (s. Kap. 7). Exocytose meint den Export von Substanzen über Vesikel, die im Bereich des ER-Golgi-Systems entstehen und mit Substanzen gefüllt werden, dann an die Zelloberfläche transportiert werden, sich hier nach außen öffnen und ihren Inhalt freigeben. Durch Exocytose werden Verdauungsenzyme, Hormone oder Neurotransmitter freigesetzt.

3.2.11 Gap junctions sind Kanäle, die elektrische Ströme und niedermolekulare Substanzen von Zelle zu Zelle passieren lassen Gap junctions sind Kanäle, die wenig selektiv sind und Moleküle bis zur Molekülmasse von ca. 1000 passieren lassen. Würden sie sich ins Außenmedium öffnen, würde eine Zelle unverzüglich „ausbluten“. Das Besondere an Gap junctions ist jedoch, dass die Kanäle zweier benachbarter Zellen direkt aneinandergefügt sind, sodass durchgehende Kanäle von Zellinnenraum zu Zellinnenraum hergestellt werden (s. Abb. 15.1). Solche Kanäle werden im Herzmuskel zur raschen Leitung von elektrischen Strömen („Aktionspotentialen“) benutzt, um die Kontraktion der einzelnen Muskelfasern zu koordinieren. Der weite Durchmesser der Kanalröhren erlaubt aber auch die Passage von ATP, Glucose und Aminosäuren, und

Transcytose

Endocytose

Lysosom

ER

Endosom Exocytose

Golgi

Abb. 3.13. Transport von großen Molekülen und von Molekülaggregaten

69

70

3 Molekulare Motoren, Pumpen und Transportsysteme

Transcytose meint das Durchschleusen von Materialien durch eine Zelle hindurch (Abb. 3.13). Über Transcytose wird in der Milchdrüse die Milch mit Fetten und Proteinen inklusive Antikörpern angereichert. Über Transcytose besorgt sich ver-

Zusammenfassung des Kapitels 3 Das Kap. 3 befasst sich mit molekularen Motoren und Transportsystemen. Bemerkenswerterweise gibt es in der inneren Mitochondrienmembran mit der F-Typ ATP Synthase einen Motor, der einen sich drehenden Rotor besitzt. Dieser Rotationsmotor dient dazu, die endergone ATP-Synthese zu bewältigen. Treibende Kraft ist die Protonen- Konzentrationsdifferenz ΔH+ über der inneren Mitochondrienmembran (s. Abb. 2.4b). Für die Verlagerung von beweglichen Teilen des Cytoskeletts, beispielsweise für das Verschieben von Actinsträngen und Mikrotubuli gegeneinander, sowie für den Transport von Cargo-beladenen Vesikeln entlang solcher fester Strukturen, stehen verschiedene molekulare Motoren zur Verfügung. Gemeinsam ist ihnen, dass sie aus Dimeren oder multimeren Aggregaten aufgebaut sind, und jedes Aggregat eine bewegliche Struktur hat, die zu zyklischen Hin- und Herbewegungen befähigt ist. Jeder Zyklus enthält einen Kraftschlag

mutlich der Säugling Antikörper aus der Muttermilch. Über Transcytose werden bei vielen „niederen“ Tieren (z. B. Hydra, Planarien) Zellen, die nicht direkt an den Verdauungskanal grenzen, mit Nahrung versorgt.

( power stroke), dessen treibende Kraft aus der Hydrolyse eines ATP bezogen wird. Myosin-Hebelarme (lever arm) bewegen Actinstränge gegeneinander; darauf basiert auch die makroskopische Kontraktions- Relaxations-Zuckung einer Muskelfaser. Die Gleitmotoren des Kinesin – und Dyneintyps transportieren u. a. Vesikel von der Golgi-Fabrik einer Nervenzelle entlang der Gleitschiene eines Mikrotubulus durch eine Nervenfaser hin zur Synapse (Kinesin) oder bringen Vesikel zwecks Recycling von der Synapse zum Golgi-Apparat zurück (Dynein). Dyneinmotoren erzeugen auch die Kräfte für den Cilienschlag. Es wird ferner ein systematischer Überblick geboten über Systeme, die den Transport und Austausch von Ionen und Substanzen über Zellmembranen vermitteln. Angesprochen werden Diffusion und erleichterte, selektive Diffusion via Carrier und Ionenkanäle, sowie ATP getriebene, den „aktiven Transport“ vermittelnde Translokatoren; beispielsweise wird ein Modell der Na+-K+AustauschATPase vorgestellt, die in der Sinnes- und Nervenphysiologie eine wichtige Roll spielen wird.

Farbtafeln 1–8

Tafel 1 Nahrungypyramide. A Satellitenbild der Antarktis und Umgebung Grün: Phytoplankton; rote Punkte: Krillvorkommen. B Trophiestufe 2, B1 Krebslarve im Plankton, B2 Krill der Antarktis, B3 “Nordischer Krill“. C Trophiestufe 2. D Trophiestufe 3. E Trophiestufe 4, hier Orca (Großer Schwertwal Orcinus orca), eine Robbe fangend. Bildquellen: A NASA Sea WIIFS image-NASA; B2 visitandlearn.co.uk; B1 Zoea von Gnathophausia, Foto Alexander Semonov; B3 Nördlicher Krill Meganyctiphanes; Foto Oystein Paulsen; C1 Foto Kevin Raskoff, NOAA Oceanexplorer; D, C2 Lehrbildsammlung des Autors WM; C3 Thomas Dierscherl (www.bildermehr.de), E Courtesy Debra Shearwater (www.shearwaterjourneys.com) Tafel 2 Ernährung. Quellen von Vitaminen und weiteren essentiellen Nahrungsbestandteilen von der Steinzeit bis in die Gegenwart. A, B heute noch angebaute Ausgangsformen des Weizens: A Einkorn. B Schwarzer Emmer. BK Brunnenkresse. C Preiselbeeren. D Heidelbeeren. G Buchweizensamen. M Zitronenmelisse. H Haselnüsse. I Steinpilz. E Vogeleier. F Bachforelle. FB Flussbarsch. K Flusskrebs. L Steinzeitliche Darstellung von Jagdwild in der Höhle von Lascaux in Südfrankreich. Bildquellen: A, B emmer-einkorn.ch; BK Silvia Heinrich (www.kraeuterei.de); I Sepp Keller, Pilzverein Region Baden CH; M Ulrich Waehling, Ellerau; L Norbert Aujoulat, Centre Nationale de Prehistoire Perigeux; G Botanik Uni Karlsruhe; D, E, F, FB, H, K Bildsammlung WM, Fotograf unbekannt Tafel 3 Nahrungserwerb I. Ähnliche Nahrungsquellen können zu konvergenten Lösungen führen. Beispiel: Blütennektar im Schwirrflug eingesaugt A von einer Blüten-besuchenden Fledermaus, B, C von Kolibris (Colibri thalassinus) und D einem Schwärmerschmetterling (Hummelschwärmer Hemaris fuciformis).

Bildquellen: A Dietmar Nill, Naturfotograf; B Bettina + Uwe Steinmueller, outbackphoto.com; C Lehrbildsammlung WM; D J Muller, Le Monde des Insectes, Lepidopteres Tafel 4 Nahrungserwerb II. Kleine Auswahl der vielfältigen Möglichkeiten, zu seiner Nahrung zu gelangen. A Schützenfisch. B Die australische Spinne Deinopis fertigt Netze an, die sie auf ihre Opfer wirft. C Anglerfisch. D Marine Schnecke Conus, einen Giftpfeil (Harpune) in einen Polychaeten schießend. Bildquellen: A Bruce Coleman, bezogen von photoshot.com; B-D Lehrbildsammlung WM Tafel 5 Blutzellen. A, B konventionelle Blutausstriche. C Lymphocyt. F Weiß-graue Klümpchen = Blutplättchen (platelets) Auslöser der Fibrinbildung (Blutgerinnung) und Fibringerüst. I Mikrofilarie = Stadium des Nematoden Wucheria bancrofti, des Verursachers der Elefantiasis. Bildquellen A, B Urheber unbekannt; C Dr. Triche, National Cancer Institute; F-I www.eyeofscience.de, bezogen über Agentur-focus.de Tafel 6 Thermoregulation. A Potentielle Winterschläfer: A1 Haselmaus, A2 Dsungarischer Zwerghamster Phodopus sungorus, A3 Alpenmurmeltier Marmota marmota. B Gartenspitzmaus, fällt bei kühler Temperatur in Topor. C „Kängururatte“ Dipodomys, eine Springmaus, die neben Zwerghamster und Murmeltier viel zum Thema Thermoregulation und Wasserhaushalt physiologisch untersucht wird. D, E Schutz vor Wärmeverlust bei Kaiserpinguinen. F Wandlung von Lichtenergie in Wärme beim (jungen) Eisbär. Die weißen Haare leiten wie Glasfasern Licht zur schwarzen Haut, wo die Lichtenergie in Wärme umgewandelt wird. G Abkühlung. Bildquellen: A1 wdr-Fotoalbum, Foto Olaf Müller; A2 www.dsungarischer-zwerghamster.de;

T2

Farbtafeln 1–8

A3 Francois Trazzi, scinexx Springer Wissensmagazin; B Sebastian Ritter, Hagenbach; C US Fish & Wildlife photo; G Natur- und Tierpark Goldau CH; D, E Heiner Kubny, Zürich (www.kubny.ch); F Credit: www.firstpeople.us Tafel 7 Hormone, Vegetatives Nervensystem, Verhalten und nichtverbale Kommunikation. A Übergang vom sympathischen auf das parasympathische System. B Verhaltensweisen, bei denen die Hormone Prolactin und Oxytocin im Spiele sind. C Dominanz des sympathisch-adrenergen Systems. Die optischen Signale der Mimik versteht man instinktiv. Bildquellen A1-A3 vom Autor WM privat; Bild B1 und B3 Mit freundlicher Genehmigung von Prof. William Calvin, University of Washington; C1 (Plakatbild) und C2 Bildautoren unbekannt Tafel 8 Hormone und Pheromone. A, B, C Klassische Objekte der Hormonforschung. A Der Krallenfrosch Xenopus laevis: A1 Metamorphose, Modell für Thyroxinwirkung; A2 adulte Krallenfrösche wurden lange für Schwangerschaftstests benutzt. Wird in den dorsalen Lymphsack HCG-haltiger Urin injiziert, laichen sie ab („Galli-Mainini-Test“). B Axolotl (Ambystoma mexicanum), der normaler-

weise im Wasser bleibt und seine Kiemen behält (Neotenie), aber mittels Thyroxin bisweilen zur vollständigen Metamorphose und zum Leben an Land gebracht werden kann. B1 Neotener Albino, B2 Neotener Wildtyp, B3 Wildtyp nach vollständiger Metamorphose. C Manduca sexta (tobacco worm), ein Klassiker der Insektenhormonforschung. D Seidenspinner Bombyx mori (silk worm oder silk moth). Vom Seidenspinner wurde mit dem Sexuallockstoff das erste Pheromon isoliert. Bild D2 zeigt Raupen zweier verschiedener Zuchtstämme E Hormonmissbrauch, hier Wachstumshormon und androgene Steroide F Patschender, d.h. Pheromone versprühender Eber. Bildquellen: A1 Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Robert J Denver and David Bay (Fotograf), University of Michigan; A2 Albino von Xenopus laevis, Bildautor unbekannt; B1 Werbebild, Bildautor unbekannt; B2, B3 www.axolotl-online. de; C Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Richard G Vogt, University of Washington; D Mit freundlicher Genehmigung von Michael Cook, www.wormspit.com; E Werbebilder, Bildautoren unbekannt; F Mit freundlicher Genehmigung von Ansgar Behrens, Köln

Farbtafel 1

Tafel 1

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Farbtafel 8

Tafel 8

4

Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

Man wird kaum ein Organsystem nennen können, das nicht direkt oder indirekt teilnimmt an der Versorgung des Körpers mit Materialien und Energie, an deren Verteilung im Körper, oder an der Entsorgung des Körpers von unbrauchbaren Endprodukten, von gefährlichen Substanzen mancherlei Herkunft und von Krankheitserregern. Organsysteme, denen hierbei eine dominierende Funktion zukommt wie Verdauungstrakt, Leber, Niere oder Immunsystem, werden in der akademischen Lehre nach alter Tradition unter dem Begriff „vegetative Physiologie“ abgehandelt. Das Adjektiv „vegetativ“ soll „pflanzenhafte“, „niedere“ Funktionen unter die höheren „animalen“ Funktionen des Sinnes- und Nervensystems stellen. Logisch ist die Benennung „vegetativ“ nicht; denn ein Tier ist definitionsgemäß nicht autotroph; es ernährt sich nicht pflanzenhaft, sondern, direkt oder indirekt, von Pflanzen.

4.1 Was die Nahrung enthalten sollte 4.1.1 Es gibt unverzichtbare, essentielle Nahrungsbestandteile: bestimmte Aminosäuren, Fettsäuren, Vitamine, anorganische Ionen und Spurenelemente

I. Energieträger Bedarf (Mensch): 15%

50% Kohlenhydrate

Protein

Glykolyse

35% Fettsäuren ß-Oxidation

Citratcyclus CO2 H 2O

Atmungskette

ATP

II. Baustoffe Essentielle Aminosäuren

Essentielle ungesättigte Fettsäuren:

Verzweigt: Valin, Leucin, Isoleucin

Linolsäure Linolensäure Arachidonsäure

Basisch: Lysin, (Arginin) Hydroxyliert: Threonin Schwefelhaltig: Methionin, Cystein

Nicht essentiell: Nucleotide Zucker (Pentosen, Hexosen)

Ringförmig: Histidin, Phenylalanin Tryptophan, (Tyrosin) III. Funktionsträger 1. Vitamine (Essentielle Vorläufer von Coenzymen oder Signalstoffen) 2. Elektrolyt-Ionen, Spurenelemente Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium Zink, Eisen, Kupfer, Molybdän, Kobalt, Selen Chlorid, Jodid, Bromid, Phosphat, Sulfat

Ob nun der Herbivor Pflanzenkost bevorzugt, der Carnivor Fleischkost, oder ob man wie der Mensch zu Mischkost neigt, die Nahrung muss bestimmte Komponenten enthalten (Abb. 4.1):

Abb. 4.1. Nahrungsbestandteile

I. Energieträger: Kohlenhydrate, Fettsäuren, Proteine. Tabelle 4.1 gibt an, mit welchen Nahrungsmitteln man wie viel an Protein, Fetten und Energiepotential zu sich nimmt, Tabelle 4.2, wie man Überschüssiges loswerden könnte. Bei der Auswahl von

Nahrungsmittel darf auf die umstrittenen Lipide (fettartige Substanzen) und Proteine nicht verzichtet werden; denn sie sind auch Materialien, denen essentielle Baustoffe entzogen werden müssen.

IV. Wasser

72

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung Tabelle 4.1. Nahrungsmittel: Gehalt an Substanz und Energie (Gewichts%: der zu 100% fehlende Anteil entfällt auf H2O und Ballaststoffe (Pflanzenfasern u. a.); + in Spuren, − keine Angaben) Nahrungsmittel: 100 g des essbaren Anteils enthalten Gewichts% (Rest: H2O, Ballast) Protein Fleisch, Wurst, Fisch Schweinefleisch, fett Rindfleisch, mager Rind: Leber Huhn, gekocht Salami Forelle Ei (Hühnerei) Eiweiß Eigelb

Fett

− − 6 − + 30

55 55 245 75 85 +

1630 720 550 840 2200 220

11 16

+ 32

1 +

0 1400

230 1580

5 2 3

12 + 95

280 370 1580

+ + +

240 0 0

3250 3190 3880

74 52 72 79

0 0 140 0

1550 1060 1630 1540

19

0

0 0

360 1214 2254 120 150 75

0 0

210 160

Speisefette, Öle Butter Margarine Olivenöl

1 1 +

83 80 100

Getreideprodukte Weizenmehl Mischbrot Eiernudeln Reis, geschält

11 7 13 7

1 1 3 1

Alkohol. Getränke Je 200 ml Bier, Pils Weißwein, trocken Rotwein Whisky

Kohlenhydrate

37 11 3 13 47 1

3,5 17 25

Obst Äpfel Orangen

Energie in kJ

10 15 18 20 17 10

Milchprodukte Vollmilch Speisequark, mager Hartkäse (45% Fett)

Kartoffeln, Gemüse Kartoffeln ● Pommes frites ● Chips Karotten Erbsen, grün Spinat, Tomaten

Cholesterin mg

3,5 1 28

2

+

1 3 1–2

+ + +

6 6 2–3

0,3 0,7

+ +

0.07 +

−

12 9 + Alk. 8 13

II. Essentielle Baustoffe. Essentiell werden Nahrungsbestandteile genannt, die der tierische oder menschliche Organismus unverzichtbar benötigt, aber nicht selbst herstellen kann, weil ihm die nötige Enzymausstattung fehlt. Obwohl es zwischen den verschiedenartigen Tieren Unterschiede gibt, was in Eigenproduktion selbst hergestellt

397 590 670 2366

werden kann und was nicht, gelten die Restriktionen, denen unser eigener Körper unterworfen ist, für viele Tiere in ähnlicher Weise. Es gilt die Regel, dass Pflanzen – jedenfalls in ihrer Artenfülle – gegenüber Tieren die besseren biochemischen Maschinen und vor allem bei der Synthese komplizierter Moleküle mit ringförmigen Strukturen weit

4.2 Wozu Vitamine notwendig sind Tabelle 4.2. Der Ernährungs-Ratgeber: Normalgewicht und wie man Kalorien loswerden könnte. (Normalgewicht, in kg: Körpergröße in cm – 100 (± X) (± X = subjektiver Wert, im Widerspruch zur Empfehlung des Hausarztes) Tätigkeit

Gehen („Walking“) Joggen (11 km/h, Ebene) Bergwandern, ohne Gepäck Radfahren (15 km/h, Ebene) Schwimmen (Brust) Skiwandern Tennisspielen

Verbrauch pro 15 min in kcal

in kJ

78 188 120 98 158 140 107

326 786 482 410 661 586 448

leistungsfähiger sind. Anders betrachtet: Da Tiere eh direkt oder indirekt von Pflanzen leben, konnten sie Vielerlei von den Pflanzen ausleihen und somit darauf verzichten, die komplizierte Chemie selbst zu entwickeln. Essentielle Baustoffe sind ●

ungesättigte Fettsäuren,

●

viele Aminosäuren,

●

Vitamine (als Cofaktoren vieler Enzyme).

III. Funktionsträger: Hierunter können Substanzen und Elemente zusammengefasst werden, die weder als Speicher von Energie von Bedeutung sind noch als Baumaterialien, die aber in zellphysiologischen Prozessen unverzichtbare Hilfsfunktionen haben, wie anorganische Ionen (Elektrolyte = Salz-Ionen, z. B. K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl–, Phosphat PO43–, Sulfat SO42–), Spurenelemente (Eisen, Kupfer, Zink, Zinn, Selen, Cobalt, Molybdän, Jod und Fluor – jeweils in Ionenform) und Vitamine.

4.1.2 Warum alte Menschen weniger Eiweiß brauchen als junge Eiweiße (Proteine) sind Lieferanten der Aminosäuren, aus denen wir wieder Proteine synthetisieren. Besonders viele Proteine muss selbstredend der junge, wachsende Organismus herstellen, weil er laufend viele neue Zellen erzeugt. Doch auch nach Abschluss des äußerlich wahrnehmbaren Wachstums kommen im Säugetier Zellteilungen

nicht zum Stillstand. Die Zellen des Blutes und vieler Gewebe, wie Haut, Haare, Lunge, Dünndarm, Leber, ja sogar Knorpel und Knochen, werden laufend regeneriert. Gealterte Zellen werden abgestoßen oder von Makrophagen verspeist, neue junge Zellen werden von jung bleibenden Stammzellen generiert. Diese Regenerationsprozesse kommen im Alter allmählich zum Stillstand. Der Bedarf an Aminosäuren sinkt.

4.2 Wozu Vitamine notwendig sind 4.2.1 Ihrer Herkunft nach sind Vitamine „sekundäre Pflanzenstoffe“; etliche können aber auch von Bakterien hergestellt werden Die Benennung „Vitamin“ spiegelt eine Hypothese wider, die aufkam, als man der Existenz von Vitaminen erstmals auf die Spur kam: Es gäbe noch unbekannte Spurensubstanzen, die lebensnotwendig (lateinisch: vita = Leben) seien und chemisch Amine. Lebensnotwendig sind diese Substanzen noch immer, doch sind sie in den seltensten Fällen Amine. Sie sind chemisch sehr heterogen und meistens kompliziert gebaut. Seit man organischen, essentiellen Spurenstoffen auf die Spur kam, sind auch zahlreiche Rezepte auf dem Markt, wie man ihrer durch Rohkost und gesunde Ernährung habhaft werden kann. Irgendwie scheint der wissenschaftliche und kommerzielle Markt aber nun gesättigt zu sein. Sei es, dass man nun alle Wirkstoffe pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs kennt, die wir über den Verdauungstrakt aufnehmen müssen und für unsere Gesundheit unentbehrlich sind, sei es, dass Vitaminforschung nicht mehr in Mode ist, seit Jahren jedenfalls hat die Liste der anerkannten essentiellen Wirkstoffe keine Erweiterung mehr erfahren, obwohl immer wieder aus kommerziellen Gründen neue Vitamine in die Diskussion und auf Beispiel solcher sekundärer Pflanzenstoffe ist „Vitamin P“, eine Kollektion von pflanzlichen Flavonoiden. Rutin und Quercetin sind mögliche Komponenten, die man in Chemikalienkatalogen aufgelistet finden kann. Diese Substanzen sind keine essentiellen Nahrungsbestandteile, können jedoch durchaus gesundheitsfördernde Wirkung haben.

73

74

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

Flavonoiden werden u. a. entzündungshemmende und antiallergische Wirkungen zugeschrieben. Nicht selten haben sich mutmaßliche Vitamine als Substanzgemische herausgestellt. Beispielsweise ist „Vitamin F“ zu einer Sammelbezeichnung für die in Abb. 4.1 aufgelisteten essentiellen ungesättigten Fettsäuren geworden. Einen Überblick über alle nachgewiesenen und mutmaßlichen Vitamine gibt http://db.ancient-future.net/vitamins.html

den Markt gebracht werden (neuerdings unter dem nichtssagenden Sammelbegriff „sekundäre Pflanzenstoffe“). Obzwar Vitamine seit geraumer Zeit bekannt sind, ist ihre Wirkungsweise noch längst nicht voll erschlossen. Quelle der Vitamine sind, auch wenn sie in Fleischprodukten zu finden sind, letztlich Pflanzen oder die symbiontischen Mikroorganismen unseres Verdauungstraktes (Tabellen 4.1 und 4.2). Eine altertümliche Einteilung gliedert die Vitamine in ●

wasserlösliche: B-Vitamine, Vitamin C, u. a. (Tabelle 4.3) und

●

fettlösliche: Vitamin A, D, E, K (Tabelle 4.4).

Diese Einteilung ist zwar etwas oberflächlich, aber für Ernährungsregeln durchaus noch brauchbar, und sie hilft zu einem Merksatz, der den Titel des folgenden Abschnittes liefert.

4.2.2 Die meisten wasserlöslichen Vitamine sind Komponenten oder Vorstufen von Coenzymen. Die Gefahr von Hypervitaminosen bei Überdosierung ist bei ihnen gering Manche Enzyme, insbesondere Enzyme mit bloß spaltender Funktion (Hydrolasen wie Proteasen und Lipasen), kommen allein mit ihren Aufgaben zurecht. Sie haben als Extrakomponenten vielfach Metallionen wie Zink in räumliche Nischen ihrer Tertiärstruktur eingebaut, bestehen jedoch sonst nur aus Ketten von Aminosäuren. Enzyme mit komplexerer Funktion wie ●

Elektronenübertragung (Redoxreaktionen),

●

Wasserstoffübertragung,

●

Gruppenübertragung: – Methyl CH3−, Acetyl CH3–CH2−, – Phosphat (Phosphoryl) –PO43– – Carboxyl- –COO−, Kohlendioxid CO2, – Nukleotide (z. B. Adenosin) etc.

benötigen einen Partner, ein Coenzym, mit einer chemischen Struktur, die nicht durch bloßes Zusammenketten von Aminosäuren herstellbar ist. Dieser Partner ist ringförmig und/oder verzweigt und wird von Pflanzen oder Mikroorganismen hergestellt. Überblickt man Tabelle 4.1, so fällt auf, dass eine Reihe von Vitaminen eine essentielle Rolle im basalen Zellstoffwechsel haben. Beispiel Vitamin B1, offiziell Thiamin, bisweilen auch Aneurin genannt, biologisch aktiv als Thiamin-Pyrophosphat (TPP). ●

Als Coenzym der PyruvatdecarBoxylase katalysiert TPP die Reaktion Pyruvat → Acetyl-CoA und koppelt so die Glykolyse mit dem Citratcyclus (Abb. 4.2).

●

Thiamin katalysiert im Citratcyclus den Übergang von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA.

●

Thiamin ist im Pentosephosphatweg beispielsweise bei der Produktion von NADP und Nukleotiden beteiligt.

●

Thiamin hat aber auch eine noch nicht geklärte Rolle bei der Erzeugung von elektrischen Impulsen im Nervensystem.

Diese vielfältigen Funktionen unterstreichen die Lebensnotwendigkeit der Vitamine, werfen aber auch die Frage auf, warum Vitamin-Mangelkrankheiten nicht sogleich zum Tode führen. Die Sicherungsstrategie sei am Beispiel einer typischen Vitamin-BMangelkrankheit diskutiert. 4.2.3 Polyneuritis: Oder wie der Körper dem drohenden Tod zu entkommen sucht Ernährungsbedingte Polyneuritis, ist eine Nervenkrankheit, die bei Unterversorgung mit Vitamin B1 (Thiamin Abb. 4.2) auftritt. Die Sympto-

4.2 Wozu Vitamine notwendig sind Tabelle 4.3. Wasserlösliche Vitamine Name des Vitamins/Struktur

ist Komponente von Coenzym

täglicher Bedarf des Menschen

B1 Thiamin (Aneurin) Pyrimidin+ Thiazolring

Thiamin-diphosphat

1,4 mg

Funktion: Kopplung der Glykolyse mit Citratcyclus, da Teil des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes; vermittelt die Reaktion: Pyruvat → Acetyl-CoA + CO2 + NAD:H2 Mangel: Polyneuritis (Beri-Beri): Darm- und Hauterkrankungen, Muskelkrämpfe, Herzschwäche, vielerlei Nervenschäden, Paralyse Rohkost, Getreidehüllen, Fleisch Quelle: Symbionten des Verdauungstraktes Panthothenat

Coenzym A

5–10 mg

Funktion: Kopplung von Glykolyse und Fettsäureabbau mit Citratcyclus: Übertragung von aktivierter Essigsäure (Acetyl-): z. B.: Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat; Herstellung von Acetylcholin Mangel: „Burning foot“, Müdigkeit, Schlaf- und Bewegungsstörungen Ei, Leber, Hefe Quelle: B2 Nicotinsäure Nicotinsäure-amid (Niacin)

NAD, NADP

18 mg

Funktion: NAD: Übertragung von Wasserstoff; dadurch Kopplung von Glykolyse und Citratcyclus mit Atmungskette NADP: Reduktion von Substanzen (z. B. ungesättigte Fettsäuren) mit Wasserstoff Mangel: Pellagra („black tongue“), Braunfärbung der Haut Durchfall, Hauterkrankungen, mentale Retardation Leber, Rohkost; von Mikroorganismen des Darms aus Tryptophan herstellbar Quelle: B2 Riboflavin Alloxazinderivat

FAD

1,6 mg

Funktion: Übertragung von Wasserstoff; dadurch Kopplung Citratcyclus mit Atmungskette Mangel: Wachstumsstörungen, trockene Lippen, errötete Haut, Hornhautschäden, Nervenerkrankungen Leber, Milch, Weizenkeime, Mikroorganismen Quelle: B6 Pyridoxin Pyridoxol Pyridoxamin

Pyridoxalphosphat

2,2 mg

Funktion: Spaltung von Glykogen (Phosphorylyse) in Glucose-Phosphat-Einheiten Transaminierungen Mangel: Krämpfe (Kinder), Nervenerkrankungen, Nierensteine Weizenkeime, Hefe, Mikroorganismen des Darms Quelle: H Biotin Funktion: Übertragung von CO2 z.B. Pyruvat + CO2 → Oxalacetat Übertragung von Carboxyl (–COO−) Mangel: Hauterkrankungen, Appetitlosigkeit Quelle: Eigelb, Leber, Hefe

ist selbst Coenzym

0,2 mg

75

76

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung Tabelle 4.3. (Fortsetzung) Name des Vitamins/Struktur

ist Komponente von Coenzym

täglicher Bedarf des Menschen

Folsäure

ist selbst Coenzym

0,4 mg

Funktion: Methyl- und Formyl-Übertragungen für Nukleotidsynthesen benötigt Mangel: Blutarmut (Megaloblastische Anämie) Darmerkrankungen (Sprue) Gemüse, Mikroorganismen des Darms Quelle: B12 Cobalamin (sehr kompliziertes Molekül mit Kobalt)

0.003 mg

Funktion: viele Funktionen, z. B. Methylübertragungen, Transaminierungen (NH2-Übertragung), intramolekulare Wasserstoffwanderungen Mangel: Blutarmut, unreife rote Blutzellen (Perniziöse Anämie), Wachstumsstörungen Quelle: Ei, Fleisch, Mikroorganismen des Darms Vitamin C Ascorbinsäure Pentose, sauerstoffempfindlich

60–100 mg

Funktion: Reduktionsmittel, z. B. bei der Konversion von Prolin zu Hydroxyprolin im Kollagen; wichtig für Bindegewebe, Knorpel und Knochen. Wirkt als Schutzmittel gegen schädliche Sauerstoffradikale (oxidativer Stress); schützt Mitochondrien und Membranlipide. Da Vitamin C verbraucht wird, und nicht nur katalytisch wirkt, müssen relativ hohe Mengen eingenommen werden Mangel: Frühjahrsmüdigkeit, Schwächung des Immunsystems, Bindegewebs-, Knorpel-, Knochenschwäche, Gelenkschwellungen Zahnausfall mit Blutungen (Skorbut), Tod durch Herzschwäche und innere Blutungen Citrusfrüchte, Beeren, Sauerkraut, Kartoffeln (rohes Fleisch) Quelle:

me sind beim Menschen ähnlich denen, die dem holländischen Arzt J. Bonitus 1630 in Java begegnete und als „Schafsgang“ oder Beri-Beri bekannt geworden sind. Die geographische Verbreitung der Krankheit korrelierte mit Regionen, in denen Reis Hauptnahrungsmittel war und die neu aufgekommene Mode, Reis zu schälen, Eingang gefunden hatte. Man hat die Symptome lange Zeit auf eine Verunreinigung des Reises mit toxischen Schimmelpilzen zurückgeführt (die anscheinend die Symptome verstärken), doch lassen sich im Tierexperiment vergleichbare Symptome auslösen, indem man z. B. Tauben zwangsweise ausschließlich mit geschältem Reis ernährt. (Die Getreideschale und der Getreideembryo im Samen enthalten Thiamin, nicht aber das geschälte Korn.) Von schleichenden Symptomen steigert sich das Schauspiel zum dramatischen Ende: ●

Appetitlosigkeit,

●

(beim Menschen weiterhin Müdigkeit, Gedächtnisschwäche)

●

Gewichtsverlust,

●

abfallende Körpertemperatur, Herzschlag,

●

Hauterkrankungen, Magen- und Darmerkrankungen, Durchfall

●

Apathie,

●

plötzlicher, krampfhafter Anfall: Die Tiere können sich nicht mehr auf den Beinen halten; der Kopf wird nach hinten gerissen (Abb. 4.2) und schon bald tritt der Tod ein, wenn nicht augenblicklich bei Beginn der Krämpfe Thiamin gespritzt wird.

verlangsamter

In der Reihenfolge der Symptome wird eine Strategie des Körpers erkennbar. Zunächst wird Vitamin von jenen Organen abgezogen, die nicht so elementar lebenswichtig sind: Fettpolster und Haut. Wenn man der Todesgefahr entrinnen will, müssen die letzten Reserven vor allem dem Nervensystem zugeführt werden. Sind auch diese Reserven verbraucht,

4.2 Wozu Vitamine notwendig sind Tabelle 4.4. Fettlösliche Vitamine Vitamin A Retinol – Transportform des Vitamins A Funktion:

Hypervitaminosen:

als Retinal – Teil des Sehfarbstoffes Rhodopsin als Retinsäure – Signalmolekül (Morphogen) mit vielfältigen Funktionen in der Embryonalentwicklung. Sehschwäche (Nachtblindheit), Austrocknung der Hornhaut des Auges, Verhornung der Schleimhäute, embryonale Missbildungen Embryonale Missbildungen, gelbe Haut, gelber Schweiß

Quelle:

Karotten, gelbe Früchte, Gemüse, Eigelb, Leber, Fisch

Mangel:

Vitamin D (Substanzgruppe, Isoprenoide mit Steroid-ähnlicher Struktur) Im strengen Sinn keine Vitamine, da D-Vitamine von Mensch und Tier aus Cholesterin hergestellt werden können, wenn auch oft in unzulänglichen Mengen. Aufnahme von Vorstufen über die Nahrung verhindert oder mildert Mangelerkrankungen. Die Synthese verlangt eine UV-Bestrahlung der Haut. Die Endstufe wird in der Haut und auch der Niere hergestellt. Es resultiert ein Hormon, das 1,25D (Cholecalciferol) Vitamin D3 Calciferol und Vitamin D2 Ergocalciferol sind Vorstufen des 1α,25-Dihydroxy-Vitamin D3. Sie werden aus Nahrungsmitteln resorbiert oder aus pflanzlichen Sterinen im Köper hergestellt, wobei ein Syntheseschritt durch UV-Bestrahlung der Haut aktiviert wird 1α,25 Dihydroxy-Vitamin D3 (1,25D, Cholecalciferol): Hormon, das in der Haut oder der Niere aus Calciferol oder Ergocalciferol hergestellt wird Hormonale Funktion: Unterstützt Parathormon, benötigt für Calcium- und Phosphatresorption im Darm; benötigt für Knochen-Aufbau und -Erhaltung; Regelfunktionen im Immunsystem, bindet an Rezeptoren im Zellkern von Immunzellen und stimuliert die Synthese antimmikrobieller Peptide Mangel:

Rachitis: Störungen im Knorpel- und Knochenwachstum. Verkrümmungen (krumme Beine, eingesenkte Brust), Knochentkalkung bei Erwachsenen, verminderte Leistung des Immunsystems

Quelle von Calciferol: Fischöl, Eigelb, Weizenkeimöl Überdosis:

Giftig; kann lebensgefährlich werden

Vitamin E (Substanzgruppe, Isoprenoidderivate) mit Tocopherol Funktion: Mangel: Quelle: Vitamin K Funktion: Mangel: Quelle:

Antioxidans, schützt ungesättigte Membranlipide und Proteine vor Angriff durch Sauerstoffradikale Mitochondrien-Degeneration, Herz- und Muskelschwäche, Blutarmut, Hautschäden Gemüse, Pflanzenöle, bes. Weizenkeimöl (Substanzgruppe, Naphtochinone mit Isoprenoid-Seitengruppe) mit Phyllochinon, Menachinon (Menadion). In ihrer Struktur ähnlich wie Vitamin A und Vitamin E Cofunktion bei Blutgerinnungsfaktoren Mangelnde Blutgerinnung, Blut im Stuhl Gemüse, Pflanzenöle, Leber, Mikroorganismen des Darms

ist der rasche Tod unvermeidbar. Diese Strategie des Körpers macht auch begreiflich, warum sich so viele Vitaminmangelkrankheiten in Symptomen einer krankhaft veränderten Haut kundtun. Die Haut muss als Sparkonto herhalten und ihr Guthaben abliefern. Da wasserlösliche Vitamine bei Überschuss schlicht über die Niere ausgeschieden werden können, ist die Gefahr einer Überdosierung gering, zum Unterschied zu den fettlöslichen Vitaminen, die sich in Leber, Fettzellen und den Myelinscheiden der Nervenzellen anreichern können.

4.2.4 Manche fettlöslichen Vitamine sind Vorstufen von Signalmolekülen; bei fettlöslichen Vitaminen sind Hypervitaminosen möglich Als Beispiel eines Vitamins der zweiten Gruppe sei Vitamin A diskutiert. Vitamin A leitet sich vom pflanzlichen Carotin B ab, heißt entsprechend auch Beta-Carotin, und gehört als solches zu den Terpenoiden, die auch als Isoprenderivate klassifiziert werden. Spaltet man das symmetrische Carotinmolekül in der Mitte, erhält man zwei Moleküle Vitamin A (Abb. 4.3).

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4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

Wirkungen in der Zellmembran. Als lipophile Substanz dringt Vitamin A in Zellmembranen ein. In die Membran integriert, kann Vitamin A eine Reihe rascher Wirkungen entfalten, z. B. die Funktion von Kanalproteinen beeinflussen. Die Aldehydform Retinal wird uns als lichtabsorbierende Komponente des Sehfarbstoffes Rhodopsin im Kap. 22 (Auge) wieder begegnen. Auch als Bestandteil des Sehfarbstoffes der Stäbchen und Zapfen ist Retinal in Membranen integriert.

NH2

N

P

P

N

N

S

Funktionen im Cytoplasma. Vitamin A kann von der Membran mittels besonderer cytoplasmatischer Rezeptoren abgeholt und ins Cytoplasma geleitet werden. Hier kann Vitamin A als Cofaktor bei Glykosylierungen beteiligt sein, d. h. bei der Anheftung von Zuckern an Proteine zur Herstellung der Glykoproteine.

Vitamin B1 = Thiamin-pyrophosphat TPP

Glucose

TPP = Coenzym der Pyruvat-Decarboxylase

Glykolyse

Pyruvat

Funktionen im Kern. Von der Retinsäure ist bekannt, dass sie an eine weitere Rezeptoren (RARs = retinoic acid receptors) binden kann, die in den Kern aufgenommen werden und als Transkriptionsfaktoren die Aktivität bestimmter Gene regulieren. Diese Rezeptoren werden im Kap. 11 (Hormone) vorgestellt, denn sie sind eng verwandt mit den Kernrezeptoren für Steroidhormone.

CO2 Acetyl-CoA Citrat Oxalacetat

Citratcyclus

α−Ketoglutarat TPP CO2 Succinyl-CoA

Abb. 4.2. Vitamin B1 und Polyneuritis. Vitamin B1 ist eine Komponente der Pyruvat-DecarBoxylase, die den Übergang von Pyruvat zu Acetyl-CoA katalysiert. Die Taube zeigt mit ihrer verkrampften Körperhaltung Symptome der Polyneuritis im Endstadium der Vitamin-B1-Mangelkrankheit

Vitamin A kommt in drei Oxidationsstufen vor: ●

Retin-ol (Alkohol),

●

Retin-al (Aldehyd),

●

Retin-säure ( retinoic acid).

Retinol ist die Form des Vitamin A, in der die Substanz im Blut an Trägerproteine gebunden transportiert wird. Vom Blut kann Vitamin A, in welcher Oxidationsform auch immer, in Zellen überwechseln.

Retinsäure spielt in der Embryonalentwicklung die Rolle einer vielseitig einsetzbaren Signalsubstanz. Beispielsweise ist sie mitbestimmend bei der Reihenfolge, in der unsere Finger angelegt werden, und bei der Untergliederung des Zentralnervensystems in die verschiedenen Abschnitte des Gehirns und des Rückenmarks (Eine Einführung gibt: Müller & Hassel 2006). Schließlich spielt Vitamin A eine wichtige Rolle bei der Entscheidung, ob unsere Haut zu einer Schleimhaut oder zu einer verhornten Haut wird. Bei Vitamin-A-Mangel beginnen unsere Schleimhäute und die Cornea des Auges zu verhornen und zu schuppen. Vitamin D und E sind chemisch wie in ihrer generellen Wirkungsweise dem Vitamin A ähnlich; chemisch insofern, als sie als Isoprenderivate klassifiziert werden können und den Steroidhormonen ähnlich sind, funktionell insofern, als sie Vorstufen von hormonähnlichen Signalmolekülen sind. Für alle diese Substanzen gilt, dass das Spektrum ihrer

4.2 Wozu Vitamine notwendig sind

Vitamin A -Alkohol -Aldehyd -Säure

-C-OH O -C _= H O -C =_ OH

Retinol Retinal Retinsäure

CH3

H 3C

OH

CH3 CH3

CH2

HO

OH

Vitamin 1,25 D (1,25-Dihydroxy-cholecalciferol) Abb. 4.3. Vitamin A

Wirkungen noch längst nicht erschöpfend erforscht ist. Mit welch komplexen Zusammenhängen sich die Vitaminforschung gegenübersieht, zeigt das Beispiel von Vitamin D, von dem es, wie nachfolgend erläutert, mehrere Varianten gibt.

4.2.5 Schwindsucht, Rachitis, Sonnenkuren und Lebertran: die vielfältigen Wirkungen von Vitamin 1,25D Belletristisch Belesene wissen es von Thomas Manns „Zauberberg“. Schwindsüchtige, wie man Tuberku-

losekranke nannte (deren Krankheitsursache damals noch unbekannt war), machten in Höhenorten wie Davos „Sonnenkuren“. Auch bei Kindern, die an der Knochenerweichung Rachitis litten, konnten Sonnenkuren die Krankheitssymptome eindämmen, doch auch Kuren mit Lebertran waren wirksam. Was bei solchen Kuren (bisweilen) hilfreich war, wird erst durch neueste Forschungsergebnisse allmählich erkennbar. Vitamin D tritt in mehreren chemischen Varianten auf und hat unüberschaubar vielfältige Funktionen. Mit der Nahrung, beispielsweise mit Milch, Eigelb oder Fisch, nehmen wir einen Cocktail zweier Vorstufen auf: Vitamin D2 = Ergocalciferol, das sich von einem pflanzlichen Steroid ableitet, und Vitamin D3 = Cholecalciferol, das unser Körper im Bedarfsfall auch selbst aus einem Abbauprodukt des Cholesterins herstellen kann (und sich somit einer strengen Vitamindefinition entzieht). Beide diese Substanzen sind jedoch nur Vorstufen der wirksamen Form. Diese Vorstufen werden in zwei Schritten in die letztendlich biologisch wirksame Form umgewandelt. Der erste Schritt ist die Konversion der Vorstufen in 25-Hydroxyvitamin D, kurz Vitamin 25D. Diese Umwandlung geschieht in der Haut unter dem Einfluss des ultravioletten Sonnenlichts UV B (Wellenlängen zwischen 315 und 280 nm), doch geschieht sie auch in der Leber. 25D wird über das Blut im Körper verteilt. Im zweiten Schritt wird aus 25D das hormonartige 1,25-Dihydroxy-Vitamin D (kurz: 1,25D) mittels einer 1-alpha-Hydroxylase erzeugt. Auch dies geschieht in der Haut unter dem Einfluss von UV B, aber auch in anderen Organen, besonders der Niere. Insgesamt bleibt die Haut aber das einzige Organ, das unter der Einwirkung von Sonnenlicht die gesamte Synthesekette von inaktiven Vorstufen zum Endprodukt 1,25D bewerkstelligen kann. Als Hormon greift 1,25D in eine Reihe physiologischer Funktionen ein: ●

Es regelt den Calciumstoffwechsel in Kooperation mit Hormonen der Nebenschilddrüse (Abschn. 11.4.4).

●

Ihm wird hemmende Wirkung auf bestimmte Krebsarten zugeschrieben und bei Mäusen ist dies experimentell nachgewiesen.

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4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung ●

Es ist ein Regulator im Immunsystem. Immunzellen nehmen 25D und 1,25D auf. Im Weiteren wirken diese entzündungshemmend und sollen Autoimmunkrankheiten mildern, speziell Multiple Sklerose und autoimmunbedingten Diabetes1.

●

1,25D ist ein Genregulator, bindet wie Steroidhormone und Retinsäure an Rezeptoren im Zellkern (Abschn. 11.7, Abb. 11.24) und kontrolliert, zusammen mit anderen Transkriptionsfaktoren, mehr als 1000 Gene.

●

Unter den eingeschalteten Genen sind Gene für antimikrobielle Peptide. Diese Peptide sind Teil des natürlichen Immunsystems (Kap. 7) und hemmen u. a. die Vermehrung des Bakteriums Mycobacterium tuberculosis; – daher die Tuberkulose-hemmende Wirkung einer Sonnenkur. Die Wirkungskette ist: UV-Licht der Sonne, Synthese von 1,25D in der Haut, Einschalten von Genen für antibakterielle Peptide, Hemmung des Wachstums von Tuberkulose-auslösenden Bakterien in der Lunge.

4.2.6 Die benötigten Vitamine sind nicht bei allen tierischen Organismen gleich Substanzen, die für den Menschen Vitamine sind, sind es meistens auch für andere Säugetiere, manche sogar für alle tierischen Lebewesen. Da symbiontische Mikroorganismen ergiebige Quellen für Vitamine sein können, ist es im Einzelfall schwierig bis unmöglich, den Vitaminbedarf von Tieren zu ermitteln. Manche Tiere können noch mehr als der Mensch. Vitamin C (Ascorbinsäure) ist nur für einen Teil der Säuger und Vögel ein Vitamin; andere können das Molekül im Bedarfsfall aus Glucose herstellen. Andererseits muss manches Tier die eine oder andere Substanz, die wir Menschen bei Bedarf synthetisch herstellen können, mit der Nahrung erwerben. Bekannt ist, dass viele Insekten Steroide (etwa Cholesterin) und Carnitin mit der Nahrung aufnehmen müssen. Nager müssen sich Inositol aus der Nahrung besorgen, ein cyclischer Polyalkohol, der in Signaltransduktionssystemen eine Rolle spielt (s. Kap. 12).

4.3 Tierische kontra pflanzliche Kost: Was ist Wissenschaft, was außerwissenschaftliche Einstellung? Ethische Aspekte sollen hier nicht diskutiert werden, sondern nur die Frage: was ist wissenschaftlich daran, wenn Ernährungslehrer diesen Kostplan empfehlen, jenen verdammen; andere Ernährungsspezialisten wiederum weitere, mitunter gar gegenteilige Empfehlungen verbreiten? Welches Nahrungsmittel ist „gesund“? Experimentell untermauerte Untersuchungen sind beim Menschen vielfach unmöglich. Frage: Ist eine bestimmte, in Nahrungsmittel regelmäßig vorhandene Substanz gesundheitsschädlich, gar krebsauslösend – oder umgekehrt krebshemmend? Wie wäre ein ordentliches Experiment durchzuführen? Man müsste zwei Gruppen von Versuchspersonen (Probanden) haben, beide nach Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand gleich zusammengesetzt und möglichst je 30 oder mehr Teilnehmer umfassend. Die Teilnehmer beider Gruppen nehmen exakt die gleiche Nahrung zu sich, nur dass die Nahrung der Versuchsgruppe mit der fraglichen Substanz (in natürlicher Konzentration) versetzt ist, die Nahrung der Kontrollgruppe mit einem Placebo. Der Versuch wird als „doppelter Blindversuch“ durchgeführt. Weder die Probanden noch die Ärzte, die den Gesundheitszustand untersuchen, wissen, welche Person die fragliche Substanz und welche ein Placebo erhalten hat; das wird erst am Ende des Versuchs durch eine dritte Person entschlüsselt. Der Versuch ist so lange durchzuführen, bis so viele der Probanden erkrankt sind, dass Unterschiede nach Kriterien der Statistik auf wahrscheinliche Nichtzufälligkeit geprüft werden können. Menschen mit Absicht krank, gar krebskrank werden lassen? Oder umgekehrt, bei zwei Gruppen kranker Probanden der einen Gruppe die Substanz vorenthalten, von der man sich eine gesund machende Wirkung verspricht? Wer wäre bereit, als Proband bei solchen Versuchen mitzumachen? Welche Ethikkommission könnte solchen Versuchen zustimmen?

4.3 Tierische kontra pflanzliche Kost: Was ist Wissenschaft, was außerwissenschaftliche Einstellung?

Was bleibt möglich? 1. Tierversuche; sie sind oftmals die einzige Möglichkeit, doch sind die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar? 2. Statistische Untersuchungen ohne Experimente an großen Gruppen von Menschen. Gibt es eine Korrelation zwischen dem Verzehr bestimmter Nahrungsmittel und dem Auftreten bestimmter Gesundheitsschäden? Wenn, wie in der epidemiologischen Krebsforschung, Daten über lange Zeiträume und verschiedenen, sich unterschiedlich ernährenden Volksgruppen erhoben und mit der Häufigkeit bestimmter Krebsformen in Beziehung gebracht werden, können durchaus bestimmte Risikofaktoren in Verdacht geraten; der Verdacht wird nach Möglichkeit im Tierexperiment überprüft. Wenn hingegen Medienberichte und Werbung mal wieder diese oder jene Kost, dieses oder jenes Nahrungsergänzungsmittel empfehlen, lohnt es sich, darüber nachzudenken, was der Unterschied zwischen Glauben, Hoffnung und experimentellem Nachweis ist. (Im Zweifelsfall ist ein Nahrungsmittel „gesund“, wenn bislang keine Indizien für eine schädliche Wirkung bemerkt wurden.)

4.3.1 Protein ist nicht gleich Protein Wenn Nahrung alle essentiellen Bestandteile in angemessenem Umfang enthält, ist ihre Herkunft – theoretisch – nicht von Bedeutung; denn ohnedies werden im Zuge der Verdauung makromolekulare Bestandteile in ihre einzelnen monomeren Komponenten zerlegt. Und ist ein Protein einmal in Aminosäuren zerlegt, ist es gleichgültig, ob eine Pflanze oder ein Tier das Protein hergestellt hatte. Die Aminosäuren als solche unterscheiden sich qualitativ nicht, sonst könnte der Mensch nicht aus pflanzlichen Aminosäuren menschliche Proteine herstellen. Gerade der Vegetarier muss darauf vertrauen, dass dies so ist. Es ist heute, wenn man sich informiert und Einseitigkeit vermeidet, unschwer möglich, sich so oder so, und eben auch rein vegetarisch, zu ernähren. Information tut freilich not; denn nicht alle Proteinquellen enthalten die essentiellen Aminosäuren im ausgewogenen Verhältnis. Getreideproteine enthalten

wenig Lysin und Tryptophan, manche Hülsenfrüchte nur geringe Mengen an Methionin. Auch enthält pflanzliche Kost oft zu wenig Eisen und Vitamin A. Wenn nicht ethische oder religiöse Vorbehalte dem entgegenstehen, kann der gemäßigte Vegetarier zum Ausgleich auch auf Ei- und Milchprodukte zugreifen. Die Gemeinde der Vegetarier untergliedert sich in ●

Ovo-Lacto-Vegetarier, die auch mal Eiernudeln und Joghurt im Speiseplan haben, in

●

Veganer, die jegliche Art tierischer Nahrung ablehnen, und in die

●

Fructaner, die auch unter pflanzlichen Produkten eine Auswahl treffen und sich von Früchten, Nüssen und Samen ernähren. 4.3.2 Der Vegetarier handelt unter ökologischem Gesichtspunkt ökonomisch

Außer ethischen Argumenten darf der Vegetarier auch ökonomische und ökologische Argumente ins Feld führen. Auf einem Hektar Ackerfläche kann etwa achtmal soviel Sojaprotein und viermal soviel Protein anderer Leguminosen erzeugt werden wie Fleischprotein (s. Abschn. 1.7). Um einen „Fleischesser“ zu versorgen, werden, so hat jemand ausgerechnet, pro Jahr eine landwirtschaftliche Nutzfläche von 1,3 Hektar und 15 m3 Wasser benötigt, während für die Versorgung eines Veganer 0,07 Hektar und 1 m3 Wasser ausreichen. Hinzu kommt, dass in den Industrieländern der Fleisch-Konsum etwa doppelt so hoch wie notwendig ist. 4.3.3 Der Vegetarier kann auch auf medizinische Argumente verweisen Auch unter medizinischen Gesichtspunkten kann es schon einen Unterschied machen, ob man Vegetarier ist oder Fleisch zu sich nimmt, und woher das Fleisch stammt. ●

Fleisch, besonders rohes Fleisch, wird eher Parasiten und Krankheitserreger enthalten, die gefährlich werden können, als pflanzliche Kost. Pflanzen haben keine Trichinen und Bandwürmer. In Tieren vorkommende Viren sind für uns eher

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4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

gefährlich als in Pflanzen vorkommende Viren. Viren der Hühner sind eher in Kauf zu nehmen als Viren der Säuger. ●

Pflanzenkost kann manche unerwünschten Bestandteile, z. B. Cholesterin, nicht oder in geringerem Umfang enthalten.

●

Säuglinge sind augenscheinlich in der Lage, Antikörper aus der Muttermilch unverdaut aufzunehmen. Auch wenn hierfür vermutlich spezielle Transcytose-Mechanismen zur Verfügung stehen, ermahnt das Beispiel der Antikörper doch, an die Möglichkeit zu denken, dass bisweilen Proteine unverdaut in unseren Körper gelangen könnten. Bestimmte Nahrungsmittel-Allergien beweisen, dass bisweilen auch größere Moleküle durch die Wand der Mundhöhle, der Speiseröhre oder des Magendarmtraktes ins Blut gelangen. Die Verdauung ist keineswegs immer so vollständig, wie Lehrbücher der Physiologie glauben machen könnten. Bestimmte Proteine, namentlich die berüchtigten Prionen (z. B. das die Rinderkrankheit BSE-verursachende Protein), sind gegen Verdauung vollständig resistent und gelangen intakt in den Körper (wie ist noch unklar). Auch manche Peptidbruchstücke können bisweilen in unseren Körper geraten (z. B. über Micellen, s. Abb. 4.24) und eine Immunreaktion auslösen. Wir werden, wenn wir die Verdauungsstraße entlanggehen, erfahren, wie Peptide über das Trojanische Pferd von Micellen (dort vorgestellt) in den Körper gelangen könnten. Bei Säugerpeptiden wird das Immunsystem eher einem Irrtum verfallen, wenn es entscheiden muss, was körpereigen und was körperfremd ist, als bei einem Hühner- oder Pflanzenpeptid. Wenn das Immunsystem Antikörper gegen z. B. Insulin oder Myosin des Schweins erzeugt, könnte es wohl passieren, dass diese Antikörper mit dem körpereigenen Insulin oder Myosin kreuzreagieren. Ein Irrtum könnte eine Autoimmunreaktion fördern (s. Kap. 7, Immunologie).

●

Eine generelle Empfehlung, kein tierisches Eiweiß zu sich zu nehmen, kann also manchem Allergiker tatsächlich helfen. Vielleicht ist er nur gegen ein ganz bestimmtes Schweinepeptid allergisch und könnte sehr wohl Hühnerfleisch oder Fisch essen. Der Glaube hilft ihm dennoch, da er auch Schwein meidet.

4.3.4 Auch pflanzliche Kost kann sehr schädlich sein Mancher, der sich modegemäß zu pflanzlicher Rohkost bekehren lässt, erlebt eine herbe Enttäuschung. Die Roh- und Körnerkost bekommt ihm gar nicht. ●

Die Schale von Getreidekörnern enthält nicht nur erwünschte Vitamine, sondern auch schwer erträgliche Komponenten, beispielsweise Lektine. Unter den Lektinen (Kohlenhydrat-bindenden Proteinen) mit der Sammelbezeichnung Gluten finden sich mehrere, die giftig sind und auf die 5 bis 20 pro 100 000 Personen mit schlimmen Krankheitssymptomen (Glutenenteropathie, einheimische Sprue, Zöliakie) reagieren. Auch können sie den Ausbruch von Darmkrebs fördern. Anzeichen für eine Glutenunverträglichkeit sind Blähungen, Appetitlosigkeit und ständiger Durchfall. Weiterhin scheint es, dass manche Menschen Gluten (ebenso wie auch Kasein, d. h. Milcheiweiß) nicht vollständig verdauen können, die Restpeptide ins Blut und über das Blut ins Gehirn gelangen und eine Opioid-artige Wirkung entfalten. Die Folgen seien Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Depression, krankhafte Abneigung gegen soziale Kontakte, verminderte Schmerzempfindung, chronische Verstopfung und weitere von Opioiden bekannte Wirkungen.

●

Generell haben sich Pflanzen in den Jahrmillionen ihrer Evolution gegen übermäßigen Tierfraß zur Wehr setzen müssen und dabei eine Vielzahl von Giften erfunden. Will man sich in der Literatur informieren, findet man solche Abwehrgifte unter den Rubriken Alkaloide und „sekundäre Pflanzenstoffe“. Die Milch glücklicher Kühe auf der Alm enthält, wenn man nur genau und vielseitig untersucht, eine Vielzahl von Giften, wenn auch meistens nur in Spuren.

●

Auch wenn Parasiten und Viren der Pflanzen im Allgemeinen ungefährlich sind, giftiger Pilzbefall ist es nicht. Manch grausame Krankheit des Mittelalters geht auf Pflanzenpilze zurück. Das Mutterkorn ( Secale cornutum), ein Getreide befallender Pilz, war mit seinen Mutterkornalkaloiden Ursache jener grausamen Krankheit, die der gekreuzigte Christus in Grünewalds Isenheimer Altarbild zeigt. Die Haut ist von schwarzen Geschwüren überzogen (Antoniusfeuer, Mutterkorn-Brand, Ergotismus gangraenosus).

4.4 Die Körpergrundarchitektur eines Lebewesens spiegelt seine Strategie wider

4.3.5 Wie sich der Vogel und manch anderes Tier vor tückischen Giften schützen Der Instinkt gibt dem Vogel keinesfalls ein zuverlässiges Wissen, was er meiden muss. Der Vogel im Winter zeigt, wie man die Gefahr einer Vergiftung herabsetzen kann. Trotz Hunger verspeist er von jeder Samen- und Beerensorte nur ein paar wenige Kostproben und fliegt dann weiter zum nächsten, anderen Strauch. Die Vielfalt gekosteter Beeren sichert einerseits seinen Bedarf an essentiellen Nahrungskomponenten, schützt ihn andererseits vor allzu hohen Dosen eines bestimmten Giftes. Die glückliche Kuh von der Alm profitiert vom Artenreichtum der Wiesenpflanzen. Kleinste Mengen unterschiedlicher Gifte werden im Allgemeinen ohne Bauchgrimmen verkraftet. Die Leber hat Mechanismen,

die verschiedensten Gifte mittels des Enzyms Cytochrom P450 oxidativ zu zerstören (s. Kap. 5).

4.4 Die Körpergrundarchitektur eines Lebewesens spiegelt seine Strategie wider, sich die lebensnotwendige Nahrung zu beschaffen Wenn man eine sesshafte, bewegungsarme und in ihrer Gestalt radiäre Seerose vor sich hat und darüber schwimmend einen stromlinienförmigen, bilateralsymmetrischen Fisch sieht (Abb. 4.4), so werden intuitiv Assoziationen mit Pflanzen einerseits (See „rose“) und Tieren andererseits wach, auch wenn sogar der Laie die Seerose sehr wohl ins

Orientierungspol

Bewegungsund Steuerpol

O2 Leber Energieträger Baustoffe

Niere Harnstoff

CO2 Bilateral-symmetrisches Tier

Ankunftswahrscheinlichkeit von Nahrung

Radiär Seerose

Abb. 4.4. Körperbau als Funktion des Nahrungserwerbs

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4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

Tierreich einzuordnen weiß. Wie aber erklärt sich die unterschiedliche Gestalt? Gewiss wird man auf die evolutionsgeschichtlich „niedere“ Stellung der Seerose hinweisen (Stammgruppe Coelenterata, Stamm Cnidaria). Aber es gibt sogar Einzeller, die bilateralsymmetrisch sind, so eine Vielzahl von Ciliaten, die auf dem Boden von Gewässern herumkriechen (z. B. Stylonychia mytilus). Andererseits gibt es „höhere“ Tiergruppen, die nicht bilateral, sondern radiär gebaut sind: Seesterne, Seelilien, Seeigel – Vertreter der Echinodermen zum Beispiel. Eine Tendenz zu sessiler Lebensweise und zu einem radiären Bau findet sich bei wasserlebenden Tieren, die weitgehend passiv verharrend das einfangen, was von irgendwo daherschwebt oder daherschwimmt. Die Umwelt gibt der Seerose eine Oben-unten-Asymmetrie vor: oben der freie Wasserkörper, unten der Boden. Oben wird der Mund, unten die Fußscheibe angeordnet. Woher aber die Nahrung heranschwebt, ist weitgehend dem Zufall überlassen. Dem trägt die radiäre Anordnung der Fangarme Rechnung. Steht der wartende tierische Organismus in einer Wasserströmung, die eine zuverlässige Vorzugsrichtung hat (z. B. Gezeitenströmungen), besteht die Neigung zum bilateralen Bau. Beispiel: Seefedern (Weichkorallen). Tiere, die sich aktiv auf ein Ziel zu bewegen, sind in der Regel bilateralsymmetrisch. Wir finden eine Rücken-Bauch- und eine Vorn-hinten-Asymmetrieachse, wohingegen die linke und rechte Körperhälfte spiegelbildlich zueinander gestaltet sind. Vorne finden wir einen Orientierungspol, wo die Fernsinnesorgane (Augen, Geruch, Gehör, gegebenenfalls Infrarotrezeptoren) konzentriert werden, hinten ist der Antrieb (bei wasserlebenden Arten) oder das Steuerruder des Schwanzes. Vorne wird auch gleich der Mund angeordnet. Ihm sind Sinnesorgane zur Prüfung der Nahrung (Geschmack) beigeordnet. Und da schon so viele Sinnesorgane am vorderen Orientierungspol konzentriert sind, ist es zweckmäßig, dort auch die zentrale Datenverarbeitungsanlage (Gehirn) unterzubringen, um Leitungsbahnen möglichst kurz zu halten. Das bilateralsymmetrische Tier, das gezielt die Beute aufsucht, hat in der Evolution einen ausgeprägten Kopf mit Fernsinnesorganen und Mund am Vorderende entwickelt (Cephalisation). Die Fortbewegungsrichtung kann darüber hinaus weitere Präferenzen begünstigen: Frisches, sauerstoffreiches Wasser oder frische Luft wird man leichter am Vorderpol ansaugen können als am Hinterpol,

wo Wirbelbildung das Hereinsaugen in Körperöffnungen erschwert. Andererseits lässt man Abfall am besten hinter sich. Daraus ergibt sich eine Tendenz, einen von vorn nach hinten ziehenden Verdauungskanal zu konstruieren und den Abfall in der Nähe des Hinterpols abzulassen. Auch die Abflussröhren der Nieren münden nahe dem Hinterende.

4.5 Das Einschleusen und der Transport der Nahrung 4.5.1 Vom Saugmund zur Mühle: die Evolution unseres Kauapparates Die Evolution hat einen unglaublichen Erfindungsreichtum entfaltet, um tierische Lebewesen so auszustatten, dass sie zu ihrer Nahrung kommen und sie mundgerecht zubereiten können: Wurfnetze, Angeln mit Köder, klebrige Fäden, Siebe und Filter, Raspeln, Haken, Giftstacheln, Harpunengeschosse, Klauen und Zähne. Die Vielfalt ist so groß, dass nur Bücher der speziellen Zoologie für alle Einrichtungen Beispiele nennen können; denn der ganze Bauplan der Tiere ist schließlich auch auf die Bedürfnisse des Nahrungserwerbs zugeschnitten, wie Abb. 4.4 in groben Zügen illustriert. Im Weiteren soll nur auf einige Aspekte der Evolution unseres eigenen Kauapparates hingewiesen werden. Der kiefer- und zahnlose Filtrierer. Die ersten Wirbeltiere waren noch kieferlos (Agnatha = Kieferlose); die Neunaugen sind letzte lebende Vertreter dieser Gruppe. Die Larven der Neunaugen leben als Filtrierer. Die Kiemenschlitze fungieren als Filter wie bei den Seescheiden und bei Branchiostoma (Amphioxus, Lanzettfischchen). Eine Rinne am Boden des Schlundes, das Endostyl, sondert klebrigen Schleim ab, der die abfiltrierten Kleinpartikel aufnimmt, festhält und so verhindert, dass sie wieder aus dem Kiemendarm herausgespült werden. Das Partikel-beladene Schleimband wird alsdann mittels Cilien wie ein Förderband in den Darmtrakt bewegt. Der Mensch durchläuft eine embryonale Entwicklungsphase mit Kiementaschen und Endostylanlage, als ob er ein Fisch werden wollte. Die Saugpumpe. Nach der Metamorphose werden heutige Neunaugen parasitische Blutsauger.

4.5 Das Einschleusen und der Transport der Nahrung

Einstmals konnten die Kieferlosen ihren Mund als Saugpumpe einsetzen, wie es heutzutage beispielsweise die Walhaie tun ( suction feeder). Durch Erweitern des Rachenraums bei zunächst geschlossenem Mund und Kiemenschlitzen wird ein Unterdruck erzeugt. Beim plötzlichen Aufreißen des Mauls werden Wasser und Nahrungspartikel, vielleicht auch mal eine größere Beute, angesaugt. Bei geschlossenem Mund wird das Wasser durch die Kiemenschlitze wieder hinausgepresst. Dabei bleibt Nahrung wie in einer Reuse hängen. Ein solches Saug-Pump-Filtrieren funktioniert freilich nur unter Wasser. Der Schnappkiefer mit Fangzähnen. Noch bevor Amphibien entstehen konnten, musste ein anderer Apparat zum Beutefang erfunden werden. Die Lösung war der zahnbewehrte Schnappkiefer. Bis zu den Reptilien einschließlich waren es spitze Fangzähne, die als Werkzeuge im Kiefer befestigt waren, geeignet zum Fangen der Beute und zum Herausreißen von Stücken, nicht aber zum Schneiden und Zermahlen. Die großen Stücke können nur langsam von den Verdauungsenzymen aufgelöst werden. Reptilien brauchen eine lange Verdauungsruhe. Vor allem der Pflanzenfresser war unzulänglich ausgerüstet.

organe: Säcke des Vorderdarms, in die bei Sauerstoffmangel Luft hineingeschluckt werden konnte. Frösche pressen noch heutzutage Luft durch Schlucken in ihre Lungen. Mit der Optimierung der Lungenfunktion musste der Verdauungskanal vom Luftkanal getrennt werden. Nun aber lag die Nasenöffnung seit eh und je dorsal des Mundes und der Speiseröhre, die Lunge ventral. Luftweg und Nahrungskanal kreuzen sich. Dennoch haben es die Säuger gelernt, gleichzeitig zu schlucken und zu atmen. Der Kehlkopf ragt wie ein Schnorchel in den hinteren Rachenraum; Flüssigkeit und Speisebrei können links und rechts an diesem Schnorchel vorbeifließen (Abb. 4.5). Der herangewachsene Mensch kann das nicht mehr. Als Säugling konnte er es aber auch! Der Säugling erstickt nicht, wenn er minutenlang an der Brust der Mutter nuckelt. Er ist obligater Nasenatmer. Warum gibt der Mensch diese Fähigkeit preis? Als Voraussetzung für das Sprechvermögen verlagert sich im frühen Kindesalter der Kehlkopf nach unten. Nun muss ein besonderer Verschluss geschaffen werden, der während des Schluckens die Luftröhre verschließt. In der Evolution der Säuger musste nicht nur ein Kehlkopfdeckel erfunden wer-

Der Schneide- und Mahl-Apparat. Der stabile sekundäre Kiefer der Säuger kann wie eine Brechschere eingesetzt werden. Die Nahrung, ob pflanzliche oder tierische, kann in handliche Stücke zerlegt werden, bevor sie in den Magen gelangt. Schneidezähne helfen, den Apfel zu zerkleinern, Eckzähne Beute festzuhalten und zu erdolchen. Im hinteren Kieferbereich verschmelzen mehrere Einzelzähne zu gut verankerten Backenzähnen mit mehreren Wurzeln und welligen Kauflächen. Sie wirken als Mahlsteine und kommen vor allem dem Pflanzenfresser zugute. Wangen verhindern das Herausfallen beim Zerlegungsprozess. Das Zerschneiden und Zermahlen erfordert eine weitere Umkonstruktion. Ein sekundärer Gaumen trennt die Nasenhöhle von der Mundhöhle. Der Luftweg wird nicht mehr so leicht verstopft.

Weicher Gaumen

Epiglottis Atmen

Pferd

Baby

4.5.2 Das Verschlucken: eine Unzulänglichkeit der Evolution muss bewältigt werden Als sich in der Evolution der Fische die Lungen entwickelten, waren sie zunächst bloße Zusatz-Atem-

Schlucken

Atmen und Trinken

Abb. 4.5. Schluckvorgang. Es muss verhindert werden, dass die Nahrung oder Flüssigkeit in die Luftröhre gelangt. Beim adulten Menschen verhindert dies der bewegliche Kehlkopfdeckel. Beim trinkenden Säugling und Pferd ragt der Kehlkopf wie ein Schnorchel über den Flüssigkeitsspiegel hinaus in den Luftraum

85

86

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

den, sondern auch ein reflektorischer Steuerkreis, der von Sinneszellen ausgeht, die das Herannahen eines Nahrungsbolus ertasten, und bei Muskeln endet, die den Kehlkopfdeckel schließen. Es ist ein Privileg des sprechbegabten Menschen, sich nicht nur an Worten, sondern auch an Bissen verschlucken zu können und an einem „in die falsche Kehle“ geratenen Knochensplitter zu ersticken.

gen unter anderem von einem Geflecht sensorischer und motorischer Nervenzellen, die zwischen die Muskulatur eingebettet sind (Auerbachsche oder myenterische Plexus und Meissnersche Plexus).

4.6 Der Verdauungstrakt als Fließbandstraße mit funktioneller Gliederung: ein kurzer Überblick

4.5.3 Peristaltische Wellen befördern die Rohrpost weiter Rachenraum, Speiseröhre, Magen und Darm sind ein Fördersystem. Die Röhre hat eine innere Wandung mit Gleitschicht, die Mucosa, umhüllt von zwei Schichten von Muskulatur. Eine zirkuläre Muskulatur erwirkt Konstriktionen. In Kooperation mit der längsverlaufenden Muskulatur treiben wandernde Konstriktionen – propulsive peristaltische Wellen (Abb. 4.6) – den Nahrungsbrei vor sich her, zunächst in einen Zwischenspeicher, den Magen. Im Magen und im Darmkanal dynamisieren walkende Mischbewegungen (Haustrationen) und Segmentationsbewegungen den Transport, bis am Ende der Strecke wieder etwas Ruhe einkehrt, damit Zeit für Resorption bleibt. Gesteuert werden die BewegunPropulsive Peristaltik Kontraktion

Unschwer ist bereits aus der Anatomie eine dreigliedrige Struktur des Verdauungstraktes zu erkennen (Abb. 4.7). 4.6.1 Der Magen dient als Zwischenspeicher, leistet vorbereitende Arbeiten und startet die Proteinverdauung ●

Der Magen ist Zwischenspeicher.

●

Mittels Salzsäure (HCl) wird die Nahrung sterilisiert (Abb. 4.8, 4.9).

●

Mittels Salzsäure werden auch Eiweiße denaturiert und so der enzymatischen Spaltung besser zugänglich gemacht.

●

Im Magen setzt die Eiweißverdauung ein. Zuständiges Enzym ist das Pepsin, das beim Säugling noch fehlt, und vor allem Kollagen auflöst. Bindegewebe und Fleisch zerfallen.

●

Beim Säugling fördert das Labferment die Milchgerinnung.

Relaxation

Nahrungsbolus

Weitere Funktionen betreffen den Schutz vor Selbstverdauung.

4.6.2 Der Zwölffingerdarm (Duodenum) und die Bauchspeicheldrüse: Jetzt geht die Verdauungsarbeit erst richtig los Abb. 4.6. Peristaltischer Transport der Nahrung im Verdauungstrakt (Speiseröhre, Darm). In der propulsiven Peristaltik treiben Kontraktionswellen der Längs- und Zirkularmuskeln den Nahrungsbolus voran

Der Anfangsabschnitt des Dünndarms hat nur eine Länge, die der Breite von 12 Fingern entspricht, ist aber

4.6 Der Verdauungstrakt als Fließbandstraße mit funktioneller Gliederung: ein kurzer Überblick Abb. 4.7. Verdauungstrakt im Überblick

Verweildauer der Nahrung Glandula parotis Gl. submaxillaris Gl. sublingualis

Mundhöhle 30-40 s

Speiseröhre 4-10 s

Magen 1-4 h Leber Gallenblase

Appendix

●

der Hauptort des enzymatischen Abbaus.

●

In ihn mündet die Bauchspeicheldrüse (Pankreas); diese liefert Hydrogenkarbonat (HCO3−) zur Neutralisierung der Salzsäure.

●

Die Bauchspeicheldrüse liefert darüber hinaus viele Enzyme, die bei neutralem bis leicht alkalischem pH arbeiten: – Proteasen wie Trypsin, Chymotrypsin und Elastasen, – Amylasen zur Spaltung von Kohlenhydraten, bei manchen Tieren Chitinasen, – Lipasen, zur Spaltung von Fetten.

Für die Fettspaltung liefert die Galle wichtige Hilfsmittel, die Gallensäuren. Die Galle ist ein Produkt der Leber und enthält außer den Gallensäuren die grünen Gallenfarbstoffe. Dies sind Abfallprodukte aus dem Hämoglobinabbau (weiteres zu den Gallensubstanzen findet sich in Abschn. 5.6 und 5.7).

Pankreas Duodenum Jejunum Ileum Colon Rectum

Dünndarm 4-6 h

Dickdarm 7-15 h

4.6.3 Die weiteren Abschnitte des Dünndarms (Jejunum, Ileum): Beendigung des Abbaus und Resorption Die Wandung ist mit Darmzotten (Villi) besetzt, vielzellige, fingerförmige Strukturen, in die Blutund Lymphgefäße hineinragen (s. Abb. 4.10). Die Zellen der Villi sind ihrerseits mit einem „Bürstensaum2 besetzt, d. h. mit Mikrovilli, die nur bei starker mikroskopischer Vergrößerung erkennbar sind. An den Mikrovilli haften Ektoenzyme, die zur Vervollständigung der Verdauung beitragen. Ektoenzyme sind Enzyme, die, an die Zellmembran gebunden, außerhalb der Zelle tätig werden. Darüber hinaus begehen an der Spitze der Zotten Zellen Selbstmord (Apoptose), um intrazelluläre Enzyme freizusetzen. So wird beispielsweise auch das große Spektrum intrazellulärer Nukleasen zum Zerlegen von Nukleinsäuren verfügbar. Zahlreiche in die Darmschleimhaut eingelassene Drüsen sorgen für Lösungsmittel und Puffersalze. Die Villi mit ihren Mikrovilli dienen jedoch vor allem der Resorption. Morphologischer Ausdruck

87

88

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

Magen Fundus

pH 2-3

Nebenzellen (Schutzschicht)

Belegzellen (Salzsäure) pH 1 Abb. 4.9. Salzsäure-Produktion in den Belegzellen der Fundusdrüsen. Entscheidend sind Protonenpumpen, die H+-Ionen über die Membranen der Canaliculi (Kanälchen) ins Magenlumen befördern

Hauptzellen (Pepsinogen)

Abb. 4.8. Drüsen im Fundusteil der Magenwand

dieser Funktion ist die enorme Oberflächenvergrößerung. Die Villi vergrößern die Oberfläche des Dünndarms auf Wohnzimmergröße (40 bis 50 m2); die Mikrovilli auf die Größe eines Fußballfeldes (2000 m2).

4.6.4 Der Dickdarm mit Mast- und Enddarm (Colon, Rectum): Heimstätte für Symbionten und Ort der Wasserrückgewinnung Was unsere Enzyme nicht zerlegen konnten, wird nun symbiontischen Mikroorganismen zur Ver-

fügung gestellt. Diese verstehen es, das eine oder andere noch zu nutzen (wenn sie auch unter den herrschenden anaeroben Bedingungen keinesfalls alles nutzen können). Die Symbionten stellen uns dafür Vitamine zur Verfügung. Die Population der Symbionten wird immer wieder reduziert, wenn der Darm entleert wird. Sie kann aufgefrischt werden aus einer Reservepopulation, die im Blinddarm eine ungefährdete Nische gefunden hat. Eine unerlässliche Funktion des Dickdarms ist die Rückresorption des Lösungsmittels Wasser. Täglich produzieren die Drüsen des Verdauungstraktes 7 bis 8 l Spül- und Lösungsflüssigkeit, die letztlich dem Blut entnommen worden ist und wieder ins Blut zurückgeführt werden muss.

4.6 Der Verdauungstrakt als Fließbandstraße mit funktioneller Gliederung: ein kurzer Überblick

Dünndarm Längsmuskeln Ringmuskeln

Freisetzung von Enzymen Zelltod

Villus

Zellenverschiebung

Krypte Zellgeburt

Lymphgefäß Blutgefäß

Microvilli

Resorptionssystem (Translokatoren)

Ektoenzyme

Glycocalix (Schutzschicht)

Epithelzelle Abb. 4.10. Dünndarmzotten. Eine Zotte (Villus) ist eine fingerförmige, kontraktile Ausstülpung der Darmwand. In ihrer Spitze lysieren Zellen und setzen Enzyme zur Vervollständigung der Verdauung frei. Die Epithelzellen der Villi-Schläuche sind ihrerseits mit Mikrovilli besetzt. Diese sind um Größenordnungen

kleiner als die Villi. Ihre Außenseite ist belegt mit Proteoglykanen, die die Schutzschicht der Glycocalix aufbauen, und mit Ektoenzymen, die im Verdauungsgeschäft letzte Hand anlegen. In die Zotten ziehen Blutgefäße und Lymphgefäße, welche die resorbierten Nahrungskomponenten abführen

89

90

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

4.7 Die Salzsäure des Magens sterilisiert die Nahrung und denaturiert Proteine; die Produktion der Salzsäure erfordert eine millionenfache Konzentrierung Auf jeder Beere, auf jedem Obst sitzen Hefen, die nur darauf warten, dass die pflanzlichen Schalen und Zellwände verletzt werden. Nach dem Zerkauen unserer Kost würden sie unverzüglich im (sauerstoffarmen) Magen beginnen, ihre Fähigkeit zur Gärung auszukosten. Salzsäure soll sie abtöten. Trinken wir nach dem Genuss von Kirschen zu viel Wasser, wird die Salzsäure zu sehr verdünnt. Die Hefen überleben und erzeugen Gärgase (CO2, Methan), die in ihrer Menge unangenehm, ja lebensgefährlich werden können. Mit Salzsäure werden auch Proteine denaturiert. Sichtbarer Ausdruck ist das Gerinnen der Milch im Magensaft. Denaturierte Proteine sind leichter enzymatisch anzugreifen. Die Produktion der Salzsäure ist eine Meisterleistung an Konzentrierungsarbeit. Am Entstehungsort der Salzsäure, in den Drüsenschläuchen des Magens (Abb. 4.8), herrscht ein pH-Wert von eins. Der Normal-pH-Wert, wie er auch im Blut vorliegt, ist bekanntlich sieben. Die Konzentrierung von pH 7 auf pH 1 beträgt sechs Zehnerpotenzen (1:106). Im Fundusteil des Magens senken sich Drüsenschläuche in die Tiefe der Magenwand (Abb. 4.8). Sie beherbergen 3 Zelltypen: ●

Hauptzellen in der Tiefe sezernieren Pepsinogen,

●

Belegzellen im mittleren Abschnitt erzeugen die Salzsäure,

●

Nebenzellen vervollständigen den Wandaufbau.

Die Hauptarbeit bei der Salzsäureproduktion leisten Protonenpumpen, die in den Belegzellen Protone (H+) aus dem Cytoplasma heraus über die Zellmembran in winzige Kanäle (Canaliculi) pumpen (Abb. 4.9). Diese Canaliculi öffnen sich in den Schlauch der Fundusdrüse, die ihrerseits in den Magen mündet. Quelle der Protonen ist letztendlich Wasser. Es reagiert unter Vermittlung des Enzyms Carboanhydrase mit CO2 zu Kohlensäure. Diese

setzt Protonen H+ frei, die mittels einer ATP-getrieben Pumpe aus der Zelle transportiert werden. Die negativ geladenen Chloridionen (Cl−) folgen den positiv geladenen Protonen ‚passiv‘ durch besondere Chloridporen der Zellmembran. Die von der Kohlensäure übrig bleibenden HydrogencarbonatIonen werden dem Blut überantwortet. In der Lunge wird dann aus dem Hydrogencarbonat wieder CO2 freigesetzt (s. Kap. 8, Atmung).

4.8 Schutz vor Selbstverdauung und Regelung der Verdauungsprozesse und Arbeitsabläufe 4.8.1 Verdauungsenzyme werden erst an Ort und Stelle aktiviert Verdauungsenzyme sind aggressiv. Auch Zellmembranen werden nicht verschont, sonst könnte die Nahrung nur höchst unzulänglich erschlossen werden. Wie aber schützt sich der Verdauungstrakt selbst vor der Aggressivität seiner Enzyme? Der Blick auf eine Fundusdrüse verrät eine erste Taktik. Das Verdauungsenzym Pepsin wird an der Basis des Schlauchs in Form eines inaktiven Zymogens (Proenzym) erzeugt und sezerniert. Zymogene sind größere Vorläuferproteine, die erst nach dem Abspalten eines Stücks der Peptidkette zum aktiven Enzym avancieren (Beispiel: Abb. 4.11). Der Vorläufer heißt in diesem Fall Pepsinogen. Erst im Lumen des Kanals kommt die Salzsäure hinzu, die zur Aktivierung dieser Protease erforderlich ist. Der Angriff des aktivierten Enzyms auf die Magenschleimhaut wird abgeblockt durch eine dünne aber zähe Schleimschicht aus komplizierten Zucker-Proteinmolekülen (Proteoglykanen), die den Enzymen den Zugriff zur Magenwand verwehren, selbst nicht so rasch abgebaut werden können und laufend erneuert werden. Zerstörung dieser Schleimschutzschicht durch Bakterien ( Helicobacter pylori) oder allzu viel Magensäure führt zu den berüchtigten Magen- oder Darmgeschwüren (Ulcus ventriculi bzw. Ulcus duodeni). Ist zuviel HCl die Ursache, können Medikamente (wie Omeprazol) Hilfe bringen, welche die Protonenpumpe der Belegzellen (Abb. 4.9) blockieren.

4.8 Schutz vor Selbstverdauung und Regelung der Verdauungsprozesse und Arbeitsabläufe

Es ist eine in der Evolution der Tiere bewährte Taktik, Verdauungsenzyme nur bei Bedarf und erst an Ort und Stelle im Lumen des Magen-Darm-Trakts aus inaktiven Vorstufen freizusetzen und zu aktivieren. Unsere Geruchs- und Geschmacksrezeptoren in Nase und Mund melden die bevorstehende Arbeit an. Das Gehirn gibt über das vegetative Nervensystem Befehle an die Drüsen weiter (Abb. 4.12). Jetzt erst werden Pepsinogen und Salzsäure sezerniert.

Protrypsin=Trypsinogen, inaktiv C

Asp His Ser

4.8.2 Ein Regelwerk mit Sensoren, Nervenleitungen und hormonalen Signalstoffen dirigiert den Prozessverlauf

Asp

inhibierendes Peptid

Ile

N Enteropeptidase

Trypsin, aktiv

C

Asp His katalytisches

Ser Zentrum

Gastrin. Kommt eine Portion Nahrung in den Magen und wird die Magenwand gedehnt, wird Gastrin in die benachbarten Blutkapillaren freigesetzt. Über die Blutgefäße erreicht Gastrin auch die Fundusdrüsen und regt sie zur verstärkten Arbeit an.

Asp

Ile

abgespaltenes Peptid N

Wenn der Pförtner am Magenausgang Nahrung in Portionen von ca. 10 ml in den Dünndarm entlässt, messen Mechanorezeptoren die Dehnung des Darms und Chemorezeptoren den pH und die Qualität des Nahrungsbreies und kontrollieren den Verdauungsfortschritt (Abb. 4.12). Über Leitungen des vegetativen Nervensystems und über eine Vielzahl parakriner Gewebshormone werden Pankreas, Gallenblase, Dünndarmzotten etc. angesteuert. Die sensorischen Nervenzellen des Magen-Darm-Traktes sind mitunter selbst neuroendokrine Steuerungszellen. Man kennt heute eine größere Zahl solcher Gewebs- oder Neurohormone und ist weiteren hormonalen Signalsubstanzen auf der Spur. Es sind Peptidhormone. Beispiele:

C

Abb. 4.11. Aktivierung von Trypsin. Nach Abspaltung eines Peptids durch eine Enterokinase, die auf der Oberfläche der Mikrovilli im Dünndarm sitzt, entsteht das aktive katalytische Zentrum. In der „katalytischen Triade“ mit Serin, Histidin und Aspartat spielt das Serin an Position 195 eine entscheidende Rolle

Sekretin. Wird im Dünndarm die Ankunft eines sauren Nahrungsbolus gemessen, regt Sekretin – wieder vermittelt über die örtlichen Blutgefäße – das Pankreas an, neutralisierendes Hydrogencarbonat bereitzustellen. Cholecystokinin. Erspüren die Chemorezeptoren des Dünndarms die Anwesenheit von Fetten, fordern sie über das Peptidhormon Cholecystokinin die Gallenblase auf, ihre Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen

91

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung Vorstellung "Enkephale" Steuerung

Geruch Geschmack

Nervus vagus

Intestinale Steuerung

Vagus Acetylcholin Leber GalleSynthese

Secretin

Pepsinogen HCl HCl

CCK

GIP

Dehnungsrezeptoren

Protein

GalleFreisetzung

tt

Abb. 4.12. Regelungsgeschehen im Verdauungstrakt. Die enkephale Steuerung geht von Sinneseindrücken oder Vorstellungen aus und leitet über nervale Leitungen (Parasympathicus) die vorbereitende Sekretion des sauren Magensaftes aus den Fundusdrüsen ein. Die intestinale Steuerung geht von Sinneszellen im Magen-Darm-Trakt aus, welche das Volumen, die Beschaffenheit und chemische Zusammensetzung des Nahrungsbreies messen. Über hormonale Signale werden passende Reaktionen der Drüsen (Fundusdrüsen, Pankreas, Leber-Gallenblase) ausgelöst

s

pH<3

Pankreas NaHCO 3 Enzyme

Inseln Insulin

Fetts ä

CCK Cholecystokinin

Gastrin

pH>4

, L i pide ä u r en

Fe

92

Secretin

ure

n

CCK

pH

Glucose-dependent insulin-releasing peptide GIP

<4

Glucagon-like peptide 1 GLP-1

Fe

tts. Glu Am cose ino säu re

n

(griechisch: chole = Galle; cystis = Blase; kinein = bewegen). Aber auch das Pankreas spricht an (weshalb das Hormon auch Pankreozymin heißt). Schließlich muss das Pankreas ja auch Lipasen liefern.

4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung 4.9.1 Wozu Zerlegung, wenn hinterher wieder Synthesen folgen müssen? Polymere Kohlenhydrate werden in monomere Zucker gespalten, Proteine in Aminosäuren, Phospho-

lipide und Fette (Triacylglyceride) in Fettsäuren und Restgruppen. Und was macht der Körper mit den kleinen Bausteinen? Er benutzt sie großenteils, um wieder polymere Kohlenhydrate, Proteine und Lipide ähnlicher Struktur herzustellen. Das ist aufwendig und kostet Energie. Warum also? Fettsäuren könnten in der Tat als solche wieder zur Synthese von Phospholipiden der Zellmembran und von Fetten genutzt werden. Die ganzen Lipide freilich wären sehr unhandlich und schwierig an die Orte der Synthese zu bringen. Außerdem muss unser Körper die spezifische Komposition seiner Lipide unter Kontrolle halten. Mehr gilt dies noch für Kohlenhydrate und Proteine, vor allem Proteine! Wir brauchen unsere artspezifischen, z. T. sogar individualspezifischen Proteine. Da hilft nur

4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung

Synthese de novo unter der Instruktion durch das Genom. 4.9.2 Die enzymatische Zerlegung der Kohlenhydrate beginnt im Mundraum und endet erst an der Oberfläche der Dünndarmzotten. Cellulose und Chitin sind jedoch unangreifbar Die quantitativ bedeutsamsten Kohlenhydrate der Nahrung sind ●

Cellulose – ein Sonderfall, den wir noch diskutieren werden,

●

Stärke und die tierische Stärke, Glykogen (Abb. 4.13),

●

Disaccharide wie Saccharose (= Sucrose, Rübenzucker, Rohrzucker), Maltose (Malzzucker) und Lactose (Abb. 4.14).

Ohne große Mühe sind die im folgenden genannten Stoffe zu verwerten. Stärke, eine Polyglucose (Abb. 4.13). Das polymere Riesenmolekül windet sich helical und nimmt die Form einer Röhre an, wobei eine Windung sechs Glucoseeinheiten umfasst. α-Amylasen des Speichels und der Bauchspeicheldrüse greifen wie eine

Schere in die Röhre und schneiden sie durch. Die Röhre zerfällt in 6-Glucose-Stücke; diese werden dann weiter in 2-Glucose-Stücke, die dem Disaccharid Maltose entsprechen, zerlegt. Disaccharide (Abb. 4.14): Maltose (Glucose + Glucose), Saccharose (Sucrose, = Glucose + Fructose) und Lactose (Galactose + Glucose) werden vor allem an den Mikrovilli des Dünndarms in ihre monomeren Einheiten (Monosaccharide) zerlegt, während sie gleichzeitig resorbiert werden (s. Abb. 4.18). Hingegen sind die Polysaccharide Cellulose und Chitin für uns nicht, oder nur indirekt, erschließbar. Cellulose ist zwar wie Stärke aus Glucoseeinheiten aufgebaut. Der Unterschied liegt im Bindungstyp. ●

Stärke: α-(1→4)-glykosidische Bindung (in der üblichen Darstellung weist die Sauerstoffbrücke zwischen den Glucoseeinheiten nach unten);

●

Cellulose: β-(1→4)-glykosidische Bindung (in der üblichen Darstellung weist die Sauerstoffbrücke nach oben).

Dieser kleine Unterschied hat fundamentale Konsequenzen. Die Cellulose der pflanzlichen Zellwand, mengenmäßig das häufigste Kohlenhydrat auf Erden und ein riesiges potentielles Energiereservoir, steht

OH

Glykogen Amylopectin

OH

OH

HO

OH

OH

OH

OH

1,6-Glykosidase

OH

HO

-Amylase

Abb. 4.13. Kohlenhydrate. Stärke (Amylose und Amylopectin) und Glykogen, das in seiner Struktur dem Amylopectin gleicht (jedoch stärker verzweigt ist)

H

Amylose

93

94

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung Abb. 4.14. Bindungsweisen von Disacchariden und von längerkettigen Kohlenhydraten, die sich auf Disaccharide zurückführen lassen

1

4

O

1O4

O Glucose

Glucose

Glucose

1

4

1O4

O Glucose

Glucose

Cellulose

Stärke, Glycogen

N C CH3 N C CH3 O O N-Acetylglucosamin N-Acetylglucosamin

Glucose

Maltose

Chitin 6 1

5

1

4 2

2

3

Glucose

1O4

5

3 4 6

Fructose

Saccharose (Sucrose)

dem Wirbeltier nicht (direkt) als Energiequelle zur Verfügung, weil es kein passendes Enzym hat, um β-(1→4)-glykosidische Bindungen zwischen Glucoseeinheiten der Cellulose zu lösen. Cellulosefasern verlassen den Darm als Ballaststoff, falls nicht symbiontische Helfer sie zerlegen. Chitin. Das zweithäufigste Kohlenhydrat auf der Erde ist der zweite Problemfall. Es besteht aus NAcetyl-Glucose-Einheiten; wiederum liegt β-(1→4) -glykosidische Bindung vor. Wir Menschen mögen und verdauen kein Chitin, weshalb wir „Krabben“ schälen. Arthropoden haben zwar eine Chitinase, mittels derer sie den alten Chitinpanzer ablösen können, wenn sie sich häuten. Die Natur überlässt aber das restliche, durch Häutung abgestreifte Chitin den Pilzen und Bakterien der Umwelt. Nur wenige Tiere (z. B. Regenwürmer) können Chitin zur Ernährung nutzen – so nahm man jedenfalls bisher an! Wenn Tiere, die im Verdauungstrakt symbiontische Mikroorganismen züchten, Chitin mit hoher Effizienz verdauen können, wie dies viele Wirbellose aber auch Bartenwale tun, so liegt die Annahme nahe, dass die Symbionten Quelle der Chitinasen sind. Allerdings ist die Herkunft der Enzyme im Verdauungstrakt nicht leicht festzustellen. Seit man im Genom nach Chitinase-Genen suchen und mit

Galactose

Glucose

Lactose

in-situ-Hybridisierung herausfinden kann, wo die Gene exprimiert werden, gerät die herkömmliche Auffassung, nur sehr wenige Tiere könnten Chitin mittels einer eigenen Chitinase aufschließen, ins Wanken und ist wohl revisionsbedürftig. Zumindest einige Amphibien (Anuren) produzieren in ihrem Pankreas und Magen eigene Chitinasen. Auch Säugetiere und mit ihnen der Mensch haben Gene für Chitinasen. Mäuse bilden Chitinasen in den Speicheldrüsen, den Hauptzellen der Magenfundusdrüsen (neben Pepsinogen, s. Abb. 4.8) und in der Dünndarmschleimhaut. Der Mensch hat allein 8 Gene für Chitinasen des Typs GH18. Ihnen wird jedoch keine Funktion bei der Verdauung zugeschrieben, sondern eine Schutzfunktion im natürlichen Immunsystem. Es gibt zwei Gruppen von Endoparasiten, die eine Chitinhülle tragen: Pilze, wie Candida albicans und andere gefürchtete Hautpilze, und Nematoden. Zellen des Immunsystems, insbesondere eosinophile und basophile Granulocyten und Makrophagen, erkennen Chitin und greifen solche Eindringlinge an (mehr dazu in Kap. 7). Grundsätzlich ist also eine β-glykosidische Bindung angreifbar. Auch der Milchzucker Lactose enthält eine spaltbare β-(1→4) glykosidische Bindung. Mit der Lactose hat es eine besondere Bewandtnis.

4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung

4.9.3 Der größte Teil der erwachsenen Menschheit verträgt keine Milchzucker-enthaltenden Nahrungsmittel; Milchverträglichkeit ist korreliert mit der historischen Ausbreitung der Viehzucht Der Säugling will den Milchzucker nutzen. Er hat zu diesem Zweck das Enzym Lactase (Bakterien stattdessen die dem Molekularbiologen so vertraute β-Galactosidase). Wenn der Säugling von der Mutter entwöhnt wird, braucht er keine Lactase mehr; er stellt die Produktion ein. Erwachsene können Milchzucker nicht mehr verwerten. Sie vertragen ihn auch nicht mehr; er erzeugt Bauchgrimmen und Durchfall. Dies ist die Regel – bei den meisten Völkern der Welt. Mit der Etablierung und der Ausbreitung der Milchwirtschaft hat sich in manchen Regionen der Erde, so z. B. in Europa, die „Säuglingszeit“ bis ins Erwachsenenalter verlängert. Erwachsene Europäer können sich in der Regel ohne Beschwerden an Milchprodukten gütlich tun. Eine LactaseDefizienz (Lactase-Mangel) findet man bei 97% der Thailänder aber nur bei 3% der Dänen. LactaseMangel hat Lactose-Intoleranz zur Folge. Sie äußert sich in Blähungen und Durchfall. 4.9.4 Symbionten: Was man nicht selber hat, kann man sich borgen Es ist eigenartig, dass die Evolution es nicht geschafft hat, Wirbeltiere mit einer Cellulase auszustatten. Möglich wäre es im Prinzip. Eine Reihe von Bakterien (Actinomyceten) hat eine Cellulase, ebenso eine Reihe von Protozoen und Hefepilzen, wie sie im Darm von Termiten gefunden werden. Mit der zunehmenden Fülle an genomischen Daten entdeckt man in Datenbanken zunehmend mehr Organismen, die eigene Cellulasegene haben, vermutlich also auch ohne Symbionten Cellulase zerlegen können. Es sind dies beispielsweise die Schiffsbohrmuschel Teredo und weitere Mollusken und das flügellose Insekt Ctenolepisma, das „Silberfischchen“. Noch aber liegen keine Berichte über Cellulasegene in genomischen Datenbanken von Wirbeltieren vor. Die Wirbeltiere und auch die meisten wirbellosen Tiere, wie z. B. Termiten, Käfer und Weinbergschnecken, müssen sich der Hilfe symbiontischer Mikro-

organismen bedienen, um indirekt pflanzliche Kost voll nutzen zu können. Wegen der enormen Größe und den vielfältigen Primär- und Sekundärstrukturen der Cellulose und Hemicellulose sowie dem starken physikalischen Zusammenhalt der einzelnen Komponenten erfordert bereits die Verdauung unverholzter Zellwände die synergistische Wirkung mehrerer verschiedener Enzyme. Symbiontische Bakterien und Protisten werden gezüchtet von ●

Pferd und Schwein im Dickdarm und Blinddarm (Abb. 4.15a),

●

Nagetieren (und Vögeln) im Blinddarm,

●

Den Wiederkäuern ( Ruminantia) unter den Paarhufern, erkennbar als Stirnwaffenträger, wie Antilope, Giraffe, Schaf, Reh und Rind im Pansen (und Netzmagen), einer Art Vormagen (Abb. 4.15),

●

Kamelen, die vermutlich unabhängig von den Ruminantia zu Wiederkäuern wurden und wie diese mit einem mehrgliedrigen Magen ausgestattet sind.

Im Pansen-Magenbereich des Wiederkäuers hat sich ein ganzes Ökosystem etabliert. Der mehrkammerige Bioreaktor beherbergt Bakterien, Archaea, Hefepilze und Protozoen in enormer Zahl. Pro ml Pansensaft wurden 1010 bis 1011 Bakterien in über 200 Arten und 106 Protozoen gezählt. Die Symbionten, besonders die Bakterien, scheiden Cellulase aus und nehmen die freiwerdende Glucose auf. Da sie jedoch unter anaeroben Verhältnissen leben, endet die energetische Verwertung bei organischen Säuren wie Essig-, Propion- und Buttersäure (Abb. 4.16; siehe auch Abb. 26.4). Die Kuh übernimmt diese Säuren, um sie oxidativ weiter zu verarbeiten. Sie mag diese Säuren und frisst daher auch das gegorene Silofutter mit Behagen. Die Kuh gibt im Gegenzug ihren Symbionten Harnstoff, die diese als Stickstoffquelle nutzen können, um Aminosäuren herzustellen; denn pflanzliche Kost ist oft proteinarm; an Aminosäuren herrscht Mangel (Abb. 4.16). Im Pansen hat sich eine trophische Zwischenstufe zwischen Bakterien und Wiederkäuer eingenistet: Ciliaten. Überschüssige Ciliaten gelangen in den Labmagen, wo sie durch Salzsäure abgetötet und in den Verdauungsprozess eingespeist werden. Sie sind für den Wiederkäuer eine wichtige Eiweißquelle.

95

96

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

MAGEN

a

Cellulase O2-Mangel

Glucose überschüssige Symbionten

Magen Dünndarm

Blinddarm

PANSEN

LEBER

Dünndarm

Colon

Pansen + Magen Blinddarm

b

Methan (CH 4 ) CO2, NH 3

Futter

Cellulose

Colon

Colon

SYMBIONT Essigsäure Buttersäure Propionsäure

Protein

Aminosäuren

Harnstoff

Harnstoff

Abb. 4.16. Stoffwechselgeschehen im Ökosystem Wiederkäuermagen. Die Symbionten, Bakterien und Flagellaten, liefern Cellulasen zum Verarbeiten von Cellulose. Die Cellulose liefert Glucose, die jedoch unter Sauerstoffmangel nicht zu CO2 und H2O, sondern zu organischen Säuren katabolisiert wird. Die Symbionten erhalten vom Wirt Harnstoff und damit eine Stickstoffquelle, die sie nutzen, um aus den organischen Säuren Aminosäuren zu ihrem Wachstum herzustellen. Der Wirt nutzt überschüssige Symbionten

32 1

Blättermagen Pansen

Labmagen

c Netzmagen

Abb. 4.15. Orte, in denen Symbionten dem Pflanzenfresser helfen, Cellulose aufzuschließen. Beim Pferd sind dies Blinddarm und Dickdarm (Colon), bei der Kuh wie bei allen Wiederkäuern das Pansen-Magen-System (unten beim Schaf). Gemäß traditioneller, neuerdings in Frage gestellter Auffassung soll nur der Labmagen unserem menschlichen Magen homolog sein; die übrigen Teile gelten oder galten als Differenzierungen der Speiseröhre (Oesophagus)

Eine Hochleistungskuh kann täglich > 40 l Milch mit > 1,2 kg Eiweiß produzieren. Diese Eiweißmenge ist nicht in der aufgenommenen Nahrung enthalten, sondern wird großenteils erst in der Symbiose mit den Mikroorganismen erzeugt und als Überschussprodukt über die Blutbahn den Milchdrüsen zugeführt.

Biogas Methan. Der erstaunlich hohe Ausstoß von Methan (CH4, Biogas), das von den methanogenen Archaebakterien des Pansens erzeugt wird, war Anlass zu besorgten Diskussionen; denn Methan gilt mehr noch als CO2 als Treibhausgas. Ein Rind setzt pro Jahr 100 000 l CH4 frei. Bei weltweit 1,4 Milliarden Rindern addiert sich diese Menge zu einer Größe, die bei Simulationen des künftigen Klimas nicht vernachlässigt werden kann. Allerdings wird die Methanproduktion der Rinderherden weit übertroffen von der Menge des Methans, das in Reisfeldern und natürlichen Sümpfen entsteht. Die weitaus größte Quelle von Methan sind jedoch die gewaltigen Lager von Methanhydraten (Methaneis) in den Weltmeeren. Methaneis ist ähnlich dem Erdöl biogenen Ursprungs. Es schmilzt schon bei geringer Erwärmung oder Druckentlastung; das entstehende Methangas gerät schließlich in die Atmosphäre. Es wird andererseits in den Ozeanen von bestimmten Mikroorganismen mittels Sulfat oxidiert und damit teilweise entsorgt. Infos unter www.geowissenschaften.de und www.geotechnologien.de Termiten. Als Holzzerstörer gefürchtet sind Termiten. Ein Termitenstaat, der über eine Mio. Mitglieder umfasst, kann ein Blockhaus innerhalb einer Woche baufällig machen. (Pilze, die ebenfalls Holz abbauen, bräuchten Jahre dazu.) Termiten haben jedoch in freier Natur eine große Bedeutung für das Recycling des im abgestorbenen Holz gebundenen Kohlenstoffs. Holz ist besonders schwierig abzubauen. Im Holz sind die Fasern aus Cellulose und Hemicellulose mit dem Kitt des Lignins verklebt. Lignin besteht es aus einem aromatischen System von Phenylpropaneinheiten, das auch in der Gärkammer der Termiten nicht abgebaut wird. Nach dem enzymatischen Herauslösen der Kohlenhydrate wird Lignin

4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung

ausgeschieden und zum Bau der äußerst harten, bis zu 6 m hohen Termitenhügel benutzt. Den Aufschluss der Kohlenhydrate, d. h. der Cellulose und Hemicellulose, besorgt ein Satz von wohl über 100 Enzymen, die von Symbionten der Gärkammer bereitgestellt werden. In der Gärkammer finden sich Bakterien, Hefepilze und verschiedene Arten Termiten-spezifischer Flagellaten. Im Einzelnen ist noch nicht geklärt, welche Symbionten welchen Beitrag leisten. Manche Termitenarten machen sich Pflanzenmaterial indirekt zunutze, indem sie wie die Blattschneiderameisen in ihren unterirdischen Bauten Pilze auf Blattmaterial züchten und sich von diesen Pilzen ernähren.

4.9.5 Proteasen: Die Vielfalt potentieller Aminosäuresequenzen verlangt eine Vielzahl von spaltenden Enzymen Es gibt keine universell einsetzbare Protease (Peptidase). Enzyme haben im Allgemeinen hohe Wirkungsspezifität und zum Zerlegen auch kleiner Peptide benötigt man meistens mehrere Proteasen (Abb. 4.17). ●

Endopeptidasen zerhacken Proteinfäden in der Mitte. Zu ihnen gehören: – Pepsin im Magen. Eines der wenigen Proteine, die bei niedrigem pH (hohe Säurekonzentration) nicht denaturiert werden, sondern erst ihre volle Aktivität entfalten.

Abb. 4.17. Wirkungsspezifität verschiedener Proteasen

– Trypsin, Chymotrypsin, Elastase des Pankreas. Sie gehören zur Familie der Serin-Proteasen, so benannt, weil in ihrem katalytischen Zentrum ein Serin-Rest eine wichtige Position einnimmt. Trotz ähnlicher Struktur ist ihre Wirkungsspezifität unterschiedlich. ●

Exopeptidasen greifen Polypeptide von den Enden an.

Das katalytische Zentrum der meisten Proteasen, so auch das der klassischen Modellprotease Trypsin, erhält seine definitive, funktionstaugliche Struktur erst, wenn das Vorläuferenzym (Proenzym, Zymogen) durch Abspalten eines inhibitorischen Peptids in das aktive Enzym überführt worden ist (s. Abb. 4.11). Dabei spalten geringe Mengen an freiem Trypsin, wie sie zunächst dank des Zugriffs anderer Peptidasen entstehen, von weiteren Trypsinogenmolekülen das inhibitorische Peptid ab, und es entsteht mehr und mehr aktives Trypsin. In der Chemie spricht man bei solchen Prozessen der Selbstaktivierung von Autokatalyse. Antwort auf gelegentliche Fragen und Hinweis fürs Labor: Wie werden die Verdauungsenzyme wieder beseitigt? Sie verdauen sich schließlich wechselseitig. Protease-Lösungen, wie sie im Labor oft benutzt werden, sind deshalb instabil. Das gilt sogar für eine reine Trypsinlösung, weil noch aktive Trypsinmoleküle andere angreifen und durch Spaltung inaktivieren.

97

98

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

Speichel-Amylase Glykogen

da und werden verwertet (Abb. 4.20). Zwar kann der Organismus bei Bedarf aus Zuckern und Aminosäuren selbst Nukleotide synthetisch herstellen, doch das kostet Energie. Mit der Nahrung aufgenommene Nukleotide sind billiger.

Stärke

Amylose Amylopectin LeberVene

-A

n ase sid reas o c c Glu Pan e las my

Dextrine (Oligosaccharide)

Glucose Glucose Glucose Galactose Glucose Fructose

Maltose

4.9.7 Nukleasen und Proteasen werden teilweise von Zellen freigesetzt, die Selbstmord begehen Nukleasen liefert u. a. das Pankreas, doch sind viele weitere Quellen von Nukleasen (DNAsen, RNAsen) möglich. Jede Zelle benötigt in ihren inneren Reaktionsräumen eine Fülle von Enzymen, um gealterte Proteine und gebrauchte Nukleinsäuren abzubauen. Darüber hinaus haben viele Zellen (z. B. Makrophagen und Granulocyten) Hydrolasen vielerlei Art in ihren Lysosomen gespeichert. Die Lysosomen sind gewissermaßen zellinterne „Mägen“, in denen durch Endocytose verzehrtes Material verdaut wird. Alle

Lactose Saccharose Protein

Epithelzelle

HCl Pepsin

Pepsinogen

Abb. 4.18. Abbauweg der Kohlenhydrate Magen

Der enzymatische Zerlegungsprozess für Kohlenhydrate, Proteine und Peptide kommt erst an den Mikrovilli der Darmzotten zuende (Abb. 4.18, 4.19). Man kennt noch längst nicht alle Proteasen und ihre Produktionsorte. 4.9.6 Nukleasen: Die Nahrung enthält schließlich auch Gene und RNA. Wir essen pro Tag etwa 300 mg DNA; dies entspricht 3,5 × 1015 Genen In manchen Diskussionen um „Genfraß“ und die Gefahren der Gentechnik mag nicht jedem Diskussionsteilnehmer gegenwärtig sein, dass wir mit jedem Bissen Nahrung Abermilliarden von Genen essen, auch bei vegetarischer Kost mit „reinen Naturprodukten“. Schulbücher und Broschüren zur Ernährung vergessen meistens Nukleinsäuren, wenn sie von Nährstoffen handeln. Energetisch sind Nukleinsäuren auch nicht sehr ergiebig, aber sie sind

Polypeptide

Dünndarm

LeberVene

Protein

in yps otr asen m hy ptid n, C -pe psi mino y r T ,A oxy arb

C Polypeptide Peptidasen der Villi Oligopeptide

Aminosäuren Peptidasen der Villi Aminosäuren

Aminosäuren Dipeptide

Aminosäuren?

Oligopeptide?

Epithelzelle

Abb. 4.19. Abbauweg der Proteine

4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung Ribosomen SpeichelRNAsen

+ NH 3

Chromosomen

RNA

DNA

Phospholipid (Phosphatidylethanolamin)

Pepsin Fragmentierung der Proteine

O C= O O

Aufschmelzen der dsDNA in ssDNA durch HCl HCl

Magen

O

- O P =O

O C= O

O C= O

Cholesterin ssDNA Polynucleotide LeberVene

en

As

DN

eas ncr n Pa NAse -R eas

ncr

Pa

HO

Poly-, Oligonucleotide

Arachidonsäure Vielerlei Nucleasen der Mikrovilli

Nucleotide Nucleoside

Nucleotide Nucleoside

Tri-acyl-glycerol (Fett) O C= O

O C= O

Di-acyl-glycerol OH

O C= O

O C= O

O C= O

Epithelzelle

Abb. 4.20. Abbauweg der Nucleinsäuren

diese Enzyme können auch im Magen-Darm-Trakt gut gebraucht werden. Noch gibt es keine vollständigen Listen, wo überall Verdauungsenzyme produziert werden. Gewiss ist jedenfalls, dass die Zellen an der Spitze der Dünndarmzotten (Villi) viele Enzyme freisetzen, wenn sie im Dienste des gesamten Organismus Selbstmord begehen und lysieren (s. Abb. 4.10).

Linolsäure

Linolen säure

Abb. 4.21. Diverse Lipide (typische Vertreter)

4.9.8 Fette und Lipide brauchen eine besondere Behandlung Fette und Öle sind beliebte Energiespeicher der Natur. Auch bei fettarmer Gemüsekost kommt man nicht umhin, Fettsäuren zu verzehren; denn schließlich sind alle Zellmembranen aus Phospholipiden aufgebaut, und die haben lange Fettsäureschwänze (Abb. 4.21). Ungesättigte Fettsäuren sind sogar es-

sentielle Nahrungskomponenten und müssen aus der Nahrung herausgeholt werden. Fette und sonstige Lipide im wässrigen Milieu des Darmsaftes aus der Nahrung zu extrahieren und zu verarbeiten, ist nicht so leicht. Unser MagenDarm-Trakt benutzt Detergentien (Tenside) um erst einmal Lipide aus Zellmembranen und Fettzellen herauszuholen. Es sind dies die Gallensäuren (Abb. 4.22), die von der Galle geliefert werden und

99

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung Abb. 4.22. Gallensäuren. Sie sind Derivate des Cholesterins und dienen als Detergentien

O CH 2

C

OH

-

COO

NH

Glycin Glykocholat

OH

HO

Typische Gallensäure

Cholsäure

hydrophil

OOC

HO

HO

HO

-

100

Steran-Gerüst lipophil Seitensicht

sich chemisch vom Cholesterin, einer Komponente tierischer Zellmembranen, ableiten. Gallensäuren und Phospholipide helfen, Fette zu emulgieren, d. h. in winzige, frei im Wasser schwebende Tröpfchen zu zerlegen. Es entsteht eine milchige Suspension. Lipasen finden nun besseren Zugang zu ihren Substraten (Abb. 4.23). Die Tröpfchen

Gallensäure

Gallensäure - Symbol

werden kleiner und kleiner. Gallensäuren, Phospholipide und die Spaltprodukte der Fette (Diglyceride, Monoglyceride, freie Fettsäuren) bilden supramolekulare Aggregate, genannt Micellen. Die Komponenten der Micellen und freie Fettsäuren können ohne viel Umschweife von den Zellen des Dünndarms aufgenommen werden (Abb. 4.24, 4.25).

Triglycerid (Fett)

Lymphgefäß

Lebervene

Fette Phospholipide

Emulsion TriacylDiacylMonoacylglyceride

ren säu sen llen Lipa a G as re anc

P

Phospholipide Phospholipasen diverser Herkunft

Lipase Glycerin

Cholin u.a.

Fettsäuren Micellen Glycerin Cholin u.a. Chylomikronen

Emulgat Abb. 4.23. Emulgat-Modell. Die Gallensäuren vermitteln zwischen den Triglyceriden (Fetten) und dem wässrigen Medium

Epithelzelle

Fettsäuren MonoacylDiacylglycerine

Abb. 4.24. Abbau- und Transportwege der Lipide im Überblick

4.9 Enzyme und sonstige Hilfsmittel zur Erschließung der Nahrung Abb. 4.25. „Blutfette“. Resorption von Micellen und Umbau zu Chylomikronen durch das Dünndarmepithel. Die Chylomikronen gelangen über die Lymphe ins Blut, erscheinen dort als Teil der „Blutfette“ (LipoproteinAggregate). Ähnlich strukturiert sind die weiteren „Lipoprotein-Partikel“ VLDL, VDL und HDL (s. Abb. 5.4)

101

102

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

4.10 Resorption und Abtransport 4.10.1 Bei der Resorption kommt jede Art von Transportsystem zum Zuge Wenn man wissen will, wie einzelne Substanzen vom Lumen des Darms schließlich ins Blut gelangen, verliert man bald den Überblick. Schließlich gibt es am Ende Hunderte von verschiedenen monomeren und oligomeren Spaltprodukten, und alle Spaltprodukte müssen mehrere Zellmembranen passieren, bis sie sich im Blut wiederfinden. Generell lässt sich jedoch sagen, dass sämtliche Transportsysteme zum Zuge kommen, die im Kap. 3 vorgestellt wurden und in Kap. 6 noch hinzukommen, einschließlich des Wassertransportsystems (s. Abb. 6.10). Schließlich muss auch das Lösungsmittel, das literweise von allerlei Drüsen (Speicheldrüsen, Fundusdrüsen des Magens, Bauchspeicheldrüse, Drüsen des Dünndarms) abgeschieden wird (pro Tag ca. 7 l), und das Wasser unserer Getränke dem Darm entzogen werden. Wasser wird dem Verdauungstrakt zu einem beträchtlichen Teil osmotisch entzogen. Die enzymatische Zerlegung der Makromoleküle aus der Nahrung in viele niedermolekulare Bestandteile erhöht im Duodenum den osmotischen Wert des Nahrungsbreies, Wasser, das die Drüsen lieferten und auch das zur Mahlzeit getrunkene Wasser, wird zunächst im Dünndarm durch die vielen osmotisch wirksamen Komponenten festgehalten. Das ändert sich im Dickdarm. Die Resorption der niedermolekularen Spaltprodukte und ihre Überführung in die Interstitialflüssigkeit und das Blut vermindert im Darmlumen wieder den osmotischen Wert, erhöht ihn andererseits jenseits des Darmepithels im Blut und in der Lymphe. Dieses osmotische Gefälle erzeugt einen Wasserrückstrom. Das Wasser bewegt sich großenteils parazellulär in den Spalten zwischen den Epithelzellen des Darms (Abb. 4.26). Dabei muss es die Porenfilter der Schlussleisten ( tight junctions, zonula adhaerens) passieren. Im Dickdarm kann der Stuhl hypoton werden, weil im Dickdarmepithel die Tight junctions tatsächlich dicht sind. Weiteres Wasser wird bewegt, indem beispielsweise Chloridionen durch Membranen gepumpt werden und Wassermoleküle durch Wasserporen nachfolgen (nach dem durch Abb. 6.10 erläuterten Prinzip).

Viel experimentelle Forschung war und ist auf die Frage gerichtet, wie Glucose vom Darmlumen ins Blut gelangt. Zu Messzwecken gibt es u. a. Gerätschaften, in denen Darmwandstücke zwischen zwei flüssigkeitsgefüllte Kammern eingespannt wer-

den (Ussing-Kammern). Es wird die Passage von Substanzen von der einen in die andere Kammer bestimmt, gegebenenfalls vor und nach der pharmakologischen Blockierung eines der beteiligten Transportsysteme. Die bisherigen Ergebnisse sind Abb. 4.26 modellhaft zusammengefasst. Die erste Barriere, die zu überwinden ist, ist die apikale, dem Darmlumen zugekehrte („luminale“) Zellmembran der Epithelzellen des Dünndarms. Diese Membran ist mit Translokatoren aus der Kategorie der Symporter bestückt. Diese schleusen gleichzeitig Glucose und Na+ vom Darmlumen über die Zellmembran in die Epithelzelle. Treibende Kraft ist der von außen nach innen gerichtete Na+ Gradient. Damit dieses arbeitsfähige Konzentrationsgefälle erhalten bleibt, wird Na+ wieder aus der Epithelzelle hinausbefördert, aber auf ihrer basolateralen Seite und mittels des Na+-K+-Antiporters (s. Abb. 3.11). Da dieser Antiporter seinerseits jedoch mit ATP als Treibstoff versorgt werden muss, spricht man auch von einem sekundären aktiven Transport. Die im Zellinneren sich anreichernde Glucose gelangt dann dank ihres Diffusionsdruckes über Carrier der basolateralen Membran in die interstitielle Flüssigkeit. Ähnlich sind die Mechanismen, die Aminosäuren über das Epithel schleusen. Darüber hinaus sind die Epithelzellen des Darmes mit vielen substanzspezifischen Translokatoren bestückt. Sie holen auf der „luminalen“ Seite beispielsweise Ca2+, Fe2+ und wasserlösliche Vitamine in die Zelle und entlassen sie auf der basolateralen „Serosa“-Seite ins Interstitium. Neben dem transzellulären Transport gibt es eine weitere Möglichkeit der Stoffpassage. Ein beträchtlicher Teil der Elektrolyte, insbesondere Na+, gelangt gemeinsam mit dem Lösungsmittel H2O durch die Filter der Tight junctions und den Spalt zwischen den Seitenwänden benachbarter Epithelzellen ( lateral interspace) parazellulär in den interstitiellen Raum jenseits des Darmepithels. Man spricht von solvent drag und von konvektivem transepithelialen Stofftransport.

Die interstitielle Flüssigkeit zwischen den Epithelzellen und jenseits des Epithels steht in offener Verbindung mit dem Blut; denn die Wand der Blutkapillaren in ihren feinsten Verästelungen ist weitgehend durchlässig. Ein Blutdruck nahe Null erlaubt eine nahezu unbeschränkte Permeabilität der Kapillaren (s. Abschn. 9.5.3). Das langsam abfließende Blut führt die Glucose über die Pfortader (s. Abb. 5.1) ab zur Leber.

4.11 Regelung der Nahrungsaufnahme

Darmlumen

Na+ Glucose

Na-Glucose Symporter

Abb. 4.26. Resorptionsprozesse in einer Zelle des Dünndarms. Wichtige Antriebskraft ist der auf der einen Seite des Darmlumens waltende hohe Diffusionsdruck von Na+. Er treibt einen Na+/GlucoseSymporter an, der sowohl Na+ als auch Glucose in die Zelle befördert. Auf der gegenüberliegenden Seite sorgt der K+/Na+-Symporter dafür, dass Na+ wieder die Zelle verlässt und der Na+-Gradient erhalten bleibt. Glucose wird über einen passiven Carrier ins Interstitium weitergeleitet. Neben diesen transzellulären Mechanismen gibt es zwischen den Zellen einen parazellulären Transport

Parazellulärer Transport

Tight junction (Schlussleiste)

DarmEpithelzelle

K+

GlucoseCarrier-

K-Kanal

Antiporter

Interstitialflüssigkeit verbunden mit Blut

K+

Na+

4.10.2 Lipide gehen ihren eigenen Weg Die Micellen werden vom Darmepithel aufgenommen. Das kann über Endocytose geschehen oder aber auch dadurch, dass verschiedene Komponenten der Micellen, wie Phospholipide, direkt in die Zellmembran der Epithelzellen integriert werden. Jedenfalls werden die Materialien in den Epithelzellen des Dünndarms umgebaut und wieder in Micellenform abgegeben. Nun heißen die Micellen Chylomikrons (Abb. 4.24). Diese werden nicht direkt ins Blut abgeliefert sondern geraten in Lymphbahnen (Abb. 4.25; s. Abb. 5.1). Erst über den Umweg über den Brustlymphgang, die obere Hohlvene (Vena cava) und das Herz, gelangen auch

Glucose

Lipide in eine Zentrale, wo alle Nahrung erst einmal zwischengelagert und weiter verarbeitet werden soll: in die Leber.

4.11 Regelung der Nahrungsaufnahme 4.11.1 Sollwert ist ein ausreichender Blutzuckerspiegel. Die Regelzentren des Hypothalamus melden sich mit Hunger- oder Sättigungsgefühl Wann essen wir? Im Regelfall, wenn wir Hunger oder doch Appetit haben. Der Physiologe ist mit

103

104

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung Abb. 4.27. Hunger und Appetit regelnde zentrale Instanzen und einige an der Regelung beteiligte Hormone. Als eine Regelgröße gilt der Glucose-Gehalt des Blutes, der bestimmte Grenzwerte nicht unter- oder überschreiten sollte. Eine andere Regelgröße ist der ATP-Gehalt in bestimmten Neuronen des Hypothalamus – ein niederer Gehalt führt zu Hunger. Weiteres zu diesem Thema s. Abb. 11.13

“Hunger-/Appetitzentrum” Glucose nieder ATP nieder

Hypothalamus GlucoseRezeptoren

“Sattheitszentrum” Glucose hoch

Glucose (Blutzucker) Hormone des gefüllten Darmtraktes, des Pankreas (Insulin) und der gefüllten Fettspeicher (Leptin) (s. Abb. 11.13)

leerer Magen Ghrelin

regt Appetit an

solchen Antworten noch nicht zufrieden. Er weiß, und dies wird im folgenden Kap. 5 ausführlich begründet, dass das Blut stets eine gewisse Mindestkonzentration an Glucose haben sollte. Der Körper weiß dies auch und richtet seine Steuerungssysteme danach ein. Blut wird beständig auch durch das Gehirn geleitet. Im Hypothalamus des Zwischenhirns finden sich Nervensinneszellen, die mit Glucoserezeptoren ausgerüstet sind (Abb. 4.27). Werden diese beispielsweise mit Gold-Thioglucose blockiert, frisst die Versuchsratte, was immer sie in sich hineinstopfen kann. Ihr Hunger wird nicht gestillt; denn die blockierten Rezeptoren melden nichts, also einen vermeintlich fortbestehenden Glucosemangel. Ungehemmtes Fressen wird auch ausgelöst, wenn das im lateralen Hypothalamus gelegene „Hungerzentrum“ (LHA = lateral hypathalamic area) stimuliert wird (was durch Injektion des Neuropeptids NPY gemacht werden kann). Werden andererseits

Glucose in hoher Konzentration oder das Hormon Melanocortin 3 in das im Boden des Hypothalamus gelegene „Sättigungszentrum“ VMN ( ventromedial nucleus) injiziert, hört selbst ein abgemagertes, verhungerndes Versuchstier zu fressen auf. Wir setzen „Hungerzentrum“ und „Sättigungszentrum“ in Anführungszeichen, weil sich die Funktion dieser neuralen Zentren nicht auf die Regelung der Nahrungsaufnahme beschränkt. Dies wird in Pinel J (2001) Biopsychologie, diskutiert und betont.

Auch im Magendarmtrakt erzeugte Polypeptidhormone sind an der kurzzeitigen Auslösung von Appetit und Sättigung beteiligt (Abb. 11.13). ●

Als Appetitauslöser gilt das Peptidhormon Ghrelin, das vom leeren Magen ausgeht. Ghrelin wird in den Epithelzellen des Magens und Darms wäh-

Zusammenfassung des Kapitels 4

rend des Fastens gebildet und erzeugt, wenn es in Versuchspersonen injiziert wird, Hungergefühle. Der gefüllte Magen sendet das Signal nicht mehr aus. Nach getaner Verdauungsarbeit steigt der Ghrelingehalt des Blutes wieder an, sodass beim Menschen in der Regel drei Gipfel im Ghrelinspiegel des Blutes gemessen werden: vor dem Frühstück, vor dem Mittagessen und vor dem Abendessen. ●

Als Appetitzügler gelten zwei im gefüllten Dickdarm produzierte Hormone (PYY, GLP-1), die Sättigungsgefühl unterstützen.

Einige Eigentümlichkeiten des Regelungssystems gilt es jedoch in unserem Diät- und Lernplan zu beachten. ●

Wie so viele andere Sinneszellen reagieren auch die Glucosesensoren vor allem auf Veränderungen des zu messenden Wertes, hier etwa auf einen fallenden Glucosespiegel. Das Bonbon und der Zusammenfassung des Kapitels 4 Unsere Nahrung soll nicht nur unseren Energiebedarf decken, sondern muss eine Reihe essentieller Substanzen enthalten, die unser Körper nicht selbst herstellen kann, darunter eine Reihe von Aminosäuren, ungesättigte Fettsäuren und Vitamine. Wasserlösliche Vitamine sind zumeist Vorstufen von Coenzymen, welche die Übertragung von Elektronen oder Molekül-Gruppen in basalen Stoffwechselprozessen vermitteln. Dies wird am Beispiel von Vitamin B1 (Thiamin) erläutert, das eine katalytische Funktion beim Anschluss der Glykolyse an den Citratcyclus (Pyruvat → Acetyl-CoA + CO2) wahrnimmt und bei Mangel Ursache einer tödlichen Polyneuritis ist. Fettlösliche Vitamine wie Vitamin A, D und E sind in der Regel Vorstufen hormonartiger Signalsubstanzen. Vitamin A, Vorstufe der Signalsubstanz Retinsäure ( retinoic acid) ist auch als Retinal für das Einfangen von Photonen beim Sehvorgang zuständig. Vitamin D ist ein Cocktail von Vorstufen, die in der Haut unter Einwirkung von UV B des Sonnenlichtes in die aktive Form 1,25D überführt werden. 1,25D erfüllt als Hormon vielfältige Funktionen und reguliert u. a. im Immunsystem Genaktivitä-

Marsriegel werden bald verarbeitet sein und der dann wieder fallende Glucosespiegel wird neuen Appetit erzeugen (zum Wohl der Lebensmittelindustrie, nicht aber unseres Körpers). ●

Die Blutglucosekonzentration ist kein Maß für den Füllungszustand unserer Langzeitspeicher. Der Fettleibige verspürt nicht minder Hunger als der asketisch Schlanke.

●

Für die Vorsorgeregelung in den biblischen sieben fetten für die sieben mageren Jahren, und für das Anlegen oder Entleeren von LangzeitEnergiedepots sind Steuerungssysteme vonnöten, die über das hier Besprochene weit hinausgehen.

Wir werden dem Thema im Kap. 11 (Hormone) wieder begegnen und verweisen jetzt nur auf die Stichworte Insulin und Leptin. Im folgenden Kap. 5 geht es aber erst u. a. darum, was es denn mit dem Blutzucker so auf sich hat. ten. Die Tabellen 4.3 und 4.4 listen Vitamine auf und geben Auskunft über Quellen. Es werden Argumente für vegetarische Ernährungsweise vorgetragen; es wird aber auch darauf hingewiesen, dass andererseits pflanzliche Kost so manches unbekömmliche Gift enthalten kann. Es wird auf den Zusammenhang zwischen Körperbau (radiär versus bilateralsymmetrisch mit Cephalisation) und die Weise des Nahrungserwerbes hingewiesen. Nach einigen Ausführungen zu den Arten des Nahrungserwerbs und zum Schluckvorgang, der eine gefahrlose Überkreuzung des Nahrungskanals mit dem Luftkanal ermöglichen soll, sowie über propulsive peristaltische Kontraktionswellen entlang des Verdauungskanals werden die Funktionen des Magens erläutert: Zwischenspeicher, Sterilisierung, Denaturierung von Proteinen und Nukleinsäuren, Beginn der Proteinverdauung mittels Pepsin. Es wird die Salzsäureproduktion über Protonenpumpen und Chloridkanäle der Fundusdrüsen des Magens erläutert und es werden Mechanismen zum Schutz vor Selbstverdauung besprochen. Ein Schutzmechanismus besteht darin, dass viele Verdauungsenzyme in einer inaktiven Vorstufe (Pepsinogen, Trypsinogen, allgemein Zymogen) sezerniert und erst am Ort des Bedarfs

105

106

4 Die Grundversorgung: Gehalt und Aufbereitung der Nahrung

durch Abspalten eines inhibitorischen Peptids aktiviert werden. Für die Spaltung polymerer Nahrungsbestandteile in ihre monomeren Bestandteile im Dünndarm steht ein großes Arsenal von Verdauungsenzymen zur Verfügung. Die Bauchspeicheldrüse (das Pankreas) liefert Proteasen wie Trypsin und Chymotrypsin, Lipasen und Nucleasen. Sie liefert ferner Hydrogencarbonat zum Einstellen eines für diese Enzyme günstigen neutralen bis basischen pH. Weitere Enzyme liefern sich auflösende Zellen an der Spitze der Darmvilli und schließlich bewältigen Ektoenzyme, die an den Zellmembranen der Mikrovilli verankert sind, die letzte Spaltung der Oligosaccharide, Oligopeptide und Oligonukleotide. Mit den Ectoenzymen gekoppelte Carrier schleusen die freigesetzten Monosaccharide, Aminosäuren und Nukleotide sogleich in die Zellen des Dünndarms, welche sie über das Blut der Pfortader an die Leber weiterreichen. Besondere Vorsorge muss für die Bewältigung der Lipide getroffen werden. Die Galle liefert (neben Biliverdin, einem grünen Stoffwechselendprodukt des Hämoglobins) in Form der Gallensäuren Detergentien zur Emulgierung der wasserunlöslichen Fette. Diese Detergentien bilden mit Phospholipiden und Cholesterin, die aus den Zellmembranen der Nahrung herausgelöst werden, und mit ersten Spaltprodukten der Fette Micellen. Micellen sind molekulare Aggregate, die in der resorbierenden

Darmwand umgebaut werden und schließlich als Chylomikron-Aggregate in Lymphgefäßen auftauchen. Über die Lymph- und Blutbahnen gelangen auch diese Nahrungsbestandteile in die Leber. Der Fortschritt des Verdauungsgeschäfts wird laufend von Sinnes-Nervenzellen überwacht, die ihrerseits über mancherlei „Gewebshormone“ wie Gastrin, Sekretin, CCK ( cholecystokinine) und GIP ( glucose-dependent insulin-releasing peptide) die Sekretion von HCl im Magen, von Gallenflüssigkeit und Pankreasprodukten regeln. Weiter befasst sich das Kapitel mit der LactoseIntoleranz vieler erwachsener, besonders nichteuropäischer Menschen und mit der Rolle von Symbionten im Pansen der Wiederkäuer. Diese liefern Cellulase und vergären alsdann die aus der pflanzlichen Cellulose freigesetzte Glucose zu organischen Säuren. Der Wiederkäuer übernimmt und verwertet sie weiter. Er stellt seinerseits den Symbionten mit Harnstoff eine N-Quelle zur Aminosäuresynthese zur Verfügung. Ohne diese wechselseitige Hilfe wäre die Milch arm an Protein. Hunger und Sättigungsgefühl werden von bestimmten Kerngebieten im Hypothalamus des Zwischenhirns erzeugt. Die Nahrungszufuhr wird kurzfristig über den Glucosegehalt des Blutes und durch Hormone reguliert. Das Hormon Ghrelin, das vom leeren Magen ausgeht, regt Appetit an, die Hormone PYY und GLP-1, die vom gefüllten Darm ausgehen, zügeln den Appetit.

5

Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung

5.1 Die Leber als Versorgungs-, Handels- und Entsorgungszentrale des Körpers

Aorta

5.1.1 Arbeitsteilung hat den Vielzeller vorangebracht In der Evolution des Vielzellers ist es zu einer Aufgabenverteilung unter den verschiedenen Zellen, Geweben und Organen gekommen. Die einen besorgen das Geschäft der Verdauung, die anderen konzentrieren sich darauf, Information aus der Außenwelt aufzunehmen und auszuwerten, wieder andere bringen den Organismus voran, indem sie als Muskeln seine Lokomotion bewerkstelligen. Diese Arbeitsteilung ermöglichte es den Zellen und Organen, ihre spezifischen Funktionen zu optimieren. Allerdings ging diese Spezialisierung auf Kosten der individuellen Vielseitigkeit. Eine Nervenzelle oder Muskelzelle kann keine feste Nahrung mehr erschließen. In diesem Konzert der Spezialisten hat die Leber eine bedeutende Rolle im Dienste des Ganzen übernommen. Sie erfüllt stellvertretend für viele andere Zellen evolutiv alte Funktionen (z. B. Harnstoffsynthese) und hat sich darüber hinaus zur leistungsfähigsten chemischen Fabrik entwickelt. Schon ein kurzer Blick auf den Blutkreislauf (Abb. 5.1) lässt deutlich werden, dass die Leber eine zentrale Funktion bei der Verarbeitung speziell der Nahrung übernommen hat. Die Blutgefäße, die vom Darm wegführen, werden alle zur Pfortader gebündelt, und diese zieht zur Leber. Aus der Leber heraus führt die Lebervene. Man kann unschwer erraten, dass zwischen Lebereingang und Ausgang etwas mit den Nährstoffen geschehen ist. Was geschehen ist, ist in Abb. 5.2 zusammenfassend dargestellt und wird im Einzelnen in den folgenden Abschnitten erläutert.

Aminosäuren Monosaccharide Nucleotide Leber

Vena cava posterior

Vena portae

Lymphgefäße Lipide (Chylomikronen)

Abb. 5.1. Kreislaufsystem des Säugers mit Einbindung der Leber

5.1.2 Ein erster Überblick lässt eine große Funktionsvielfalt erkennen Die Leber ●

versorgt den Körper mit Blutzucker (Traubenzucker, Glucose),

●

sie legt einen Vorrat für Blutzucker an (Glykogen) und

108

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung Abb. 5.2a , b. Die Leber: Überblick über ihre Stoffwechselleistungen. Verarbeitung der Kohlenhydrate und Lipide (a); Protein-Synthese und -Abbau, weitere Syntheseleistungen, exkretorische und Entgiftungs-Funktionen (b)

Nervenzelle

Lipoprotein ("Blutfette")

Muskelzelle

Glykogen

VLDL

Alanin Lactat

Blutzucker

BLUT

Glucose

Pentosephosphatweg

Gluconeogenese

Triglycerine

Cholesterin

Glykolyse

Fettsäuren Pyruvat Acetyl-CoA

Malat Citratcyclus

Nucleotide

Apoprotein

Aminosäuren

LEBER I

Glucose Monosaccharide

a

Blutproteine z.B. Albumin, Fibrinogen, Vitellogenine (bei Frauen)

Lipoprotein ("Blutfette") VLDL

Mono-, Di-, Triglyceride

DARM

HDL

Hämoglobin

Gifte Medikamente Harnstoff

Triglycerine

Apoprotein

Entgiftungsfunktionen

Globin

Fettsäuren Proteinsynthese

Proteinabbau

Aminosäuren

HarnNH3 stoffcyclus

Gluconeogenese LEBER II Aminosäuren

Häm Gallenfarbstoffe

Cholesterin Gallensäuren Harnstoff

DARM

b ●

stellt bei Bedarf Blutzucker synthetisch her (Gluconeogenese),

●

sie erzeugt die Galle mit den Gallensäuren und Gallenfarbstoffen,

●

sie beliefert den Körper auch mit „Blutfetten“,

●

●

sie baut andererseits über die β-Oxidation Fettsäuren ab und erzeugt aus ihnen das vielseitig nutzbare Acetyl-CoA,

sie hilft durch Harnstoffsynthese bei der Entsorgung des Stickstoffs,

●

sie ist in der Lage, Alkohol abzubauen und viele toxische Substanzen zu entgiften,

●

sie produziert und liefert vielerlei „Blutproteine“,

●

●

sie entsorgt andererseits gealterte Proteine,

sie produziert Wachstumsfaktoren und Hormone.

5.2 Erste Hauptfunktion der Leber ist die Bereitstellung des Blutzuckers

5.2.3 Gluconeogenese: Wenn es notwendig und ratsam ist, kann Glucose aus Lactat oder Aminosäuren synthetisch hergestellt werden

5.2 Erste Hauptfunktion der Leber ist die Bereitstellung des Blutzuckers 5.2.1 Manche Zellen, vor allem rote Blutkörperchen und Nervenzellen, können zur Energiegewinnung nur noch Glucose verwerten Der Begriff „Blutzucker“ ist mit negativen Assoziationen belegt; denn man denkt an „Zuckerkrankheit“. Ein bestimmter, leidlich konstanter Blutzuckerspiegel ist jedoch keineswegs schädlich sondern – ganz im Gegenteil – absolut lebensnotwendig. Schnell reagierende Muskelzellen und vor allem die Erythrocyten (rote Blutkörperchen) sowie die Sinnes- und Nervenzellen sind so extrem auf ihre spezifischen Funktionen konzentriert, dass sie an anderer Stelle mit ihren Kräften sparsam umgehen müssen. Sie verzichten darauf, die Vielfalt von MembranTranslokatoren und Enzymen bereitzuhalten, die nötig wäre, um vielfältige Nahrung nutzen zu können. Erythrocyten und Nervenzellen beschränken sich auf die energetische Verwertung von Glucose. Die Enzyme der Glykolyse, des Citratcyclus und der Atmungskette gehören ohnedies zur unverzichtbaren Grundausstattung der Zelle. Auf speziellere und aufwendigere Systeme wird nach Möglichkeit verzichtet. Nun fällt jedoch Nahrung nicht kontinuierlich an, und nicht immer wird sie die nötige Menge an Glucose enthalten. Die Leber ist ein Zwischenlager.

5.2.2 Zwischenspeicher für Blutzucker in der Leber ist Glykogen Hat die Nahrung viel Stärke enthalten und liefert demgemäß die Pfortader viel Glucose, legt sich die Leber einen inneren Vorrat an. Um den osmotischen Wert in ihren Zellen in tragbaren Grenzen zu halten, wird die Glucose in Form eines osmotisch wenig wirksamen Makromoleküls deponiert. Es ist das Glykogen, die tierische Stärke. Im Bedarfsfall werden aus dem Glykogen-Polymer wieder GlucoseMonomere freigesetzt und ins Blut entlassen.

Gluconeogenese heißt Neusynthese von Glucose. Ausgangsmaterialien zur synthetischen Glucoseproduktion sind Milchsäure (Lactat) und eine Reihe von Aminosäuren (die sogenannten glucogenen, d. h. Glucose-erzeugenden, Aminosäuren). Aus Lactat, der Milchsäure, wieder Glucose zurückzugewinnen, ist kein ernstes Problem. Natürlich kostet das einige Energie und man mag sich fragen, was das überhaupt soll. Zuerst aus Glucose durch Glykolyse Lactat gewinnen, dann aus Lactat wieder Glucose, das kann doch keinen Gewinn bringen. Die Geschichte hat auch nur Sinn im Wechselspiel von Muskel und Leber. Wenn der tätige Muskel unter nahezu anaeroben Bedingungen nur noch zur Glykolyse fähig ist, fällt viel Lactat an, mit dem der Muskel selbst nichts anfangen kann. Über den Blutkreislauf liefert der Muskel das Lactat bei der Leber ab, die es zur Gluconeogenese, zur Neu- oder Resynthese von Glucose, verwerten kann. Enthält die Nahrung wenig Glucose aber viel Eiweiß, oder fallen bei irgendwelchen Entsorgungsarbeiten und Regenerationsprozessen überschüssige Aminosäuren an, kann die Leber auch hieraus Glucose herstellen. Zur Gluconeogenese benutzt die Leberzelle über weite Strecken die Glykolyse und teilweise sogar den Citratcyclus im Rückwärtsfluss, soweit Massenwirkungsgesetz und thermodynamische Gleichgewichtslagen ein Rückwärtstreiben der einzelnen Reaktionen erlauben. Das ist möglich, wenn in einer chemischen Reaktion A + B → C + D ein geringes chemisches Potentialgefälle nicht die vollständige Umwandlung der Ausgangsmaterialien A + B in die Produkte C + D erzwingt. Nahe der Gleichgewichtslage kann durch Zufüttern der Produkte C + D und Abführen der Materialien A + B die Reaktion auch rückwärts von rechts nach links (statt vorwärts von links nach rechts) getrieben werden. Es gibt jedoch einige Probleme. ●

Zuerst muss den Aminosäuren der Stickstoff entzogen werden. Das kann die Leber gut: ohnedies ist sie Spezialist bei der Stickstoffentsorgung (s. Abschn. 5.8.3).

109

110

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung Abb. 5.3. Gluconeogenese

Glucose

Gluconeogenese Aspartat Asparagin

2

CO2

Oxalacetat

Alanin Cystein Glycin Serin Threonin Tryptophan

Glykolyse 2

PEP

2

Pyruvat

Lactat

CO2

2

Acetyl-CoA Mitochondrium

Oxalacetat

2

Citrat

2

2

Malat

2

Malat Iso-Citrat

2 Tyrosin Phenylalanin

2

Fumarat 2 2

α-Ketoglutarat

Succinat 2

Succinyl-CoA

Isoleucin Methionin Valin

●

●

Die verschiedenen Aminosäuren, bzw. die nach ihrer Desaminierung übrig bleibenden α-Ketosäuren, müssen, weil sie in ihrer Struktur unterschiedlich sind, an verschiedenen Stellen in die zentralen Stoffwechselwege eingespeist werden. An einigen Stellen ist das Gefälle zu hoch und steil, als dass die Reaktion auf direktem Wege zurückgefahren werden könnte. Ist der Weg zu steil, legt man Serpentinen an. So macht dies auch die Leberzelle. Beispielsweise wird die extreme Steilstrecke zum Pyruvat und vom Pyruvat zu PEP dadurch umgangen, dass Umwege über Malat und Oxalacetat genommen werden. Dabei werden Malat und Oxalacetat auch außerhalb der Mitochondrien als Zwischenstufen eingeschoben (Abb. 5.3).

Arginin Glutamat Glutamin Histidin Prolin

5.3 „Blutfette“ und andere Lipide 5.3.1 Auch in der Versorgung des Körpers mit Fetten und anderen Lipiden, und bei deren Verwertung, hat die Leber eine Mittlerrolle Der Körper benötigt Lipide in beträchtlichem Umfang, vor allem Phospholipide zur Neusynthese von Zellmembranen, aber auch Cholesterin zur Verstärkung und funktionellen Modifikation von Zellmembranen und als Ausgangssubstanz zur Synthese der Steroidhormone. Schließlich braucht unser Körper auch Fette als langfristige Reserve von Energie. Im Menschen werden normalerweise

5.3 „Blutfette“ und andere Lipide ●

50% der mit der Nahrung aufgenommenen Glucose bald verbrannt,

●

5% in Form von Glykogen und

●

30–45% in Form von Fett gespeichert.

Im Tierreich sind Zugvogel, Winterschläfer und der Wal in arktischen Gewässern essentiell auf Fettreserven angewiesen. 5.3.2 Man kann aus Kohlenhydraten Fette herstellen, leider aber nicht aus Fetten Blutzucker Füttert man das Schwein mit Kartoffeln, d. h. Stärke, wird es mollig fett. Säugetiere, also auch Menschen, kennen gut gangbare Wege von Glucose (und anderen Zuckern wie Fructose und Galactose) zu Glycerin und Fettsäuren. Hieraus produziert man dann Tri-(drei)-acyl(Fettsäure)-Glycerine, auch Triglyceride genannt, auf Deutsch Neutralfette. Ausgangssubstanzen zur Glyceringewinnung finden wir mit Glycerin-Phosphat und GAP (GlycerinAldehyd-Phosphat) im Cytosol der Zelle. Sie können als Zwischenmetabolite weiter in der Glykolyse verarbeitet werden, aber im Bedarfsfall auch Ausgangsmaterial für die Glycerinsynthese sein (z. B. in Insekten und anderen Tieren, die in Vorbereitung auf den Winter viel Glycerin als Gefrierschutzmittel herstellen, s. Kap. 27). Fettsäuren lassen sich aus Acetyl-CoA herstellen. Zur Synthese von Fettsäuren wird der C2-Körper Acetyl- erst (in Form von Citrat) über Translokatoren aus den Mitochondrien ins Cytosol geschleust. Dort kettet ein mächtiger Multienzymkomplex, die Fettsäure-Synthase, Zug um Zug C2-Einheiten zu Fettsäuren mit meistens 16, selten 20, C-Atomen zusammen. Diese werden mit Glycerinphosphat verestert. Zum Schluss besorgen Desaturasen die gelegentliche Einführung von Doppelbindungen in die Fettsäureschwänze der Triglycerine. Das können sie zwischen den Kohlenstoffatomen Nr. 9 und 10. Sind an anderen Positionen Doppelbindungen gefragt, müssen die essentiellen Fettsäuren der Nahrung einspringen. Leider verstehen es die Zellen der Säuger nicht, aus Fetten wieder Glucose herzustellen. Der Grund hierfür liegt im Automatismus des Citratcyclus. Beim Abbau der Fettsäuren liefert die β-Oxidation

wieder Acetyl-CoA, das, wie gewohnt, beim Einschleusen in den Citratcyclus an Oxalacetat angekoppelt wird. Ist dies geschehen, so werden schon bei den nächsten zwei Verarbeitungsschritten, vom Isocitrat zu α-Ketoglutarat und vom α-Ketoglutarat zum Succinyl-CoA, zwei Kohlenstoffatome in Form von CO2 aus dem Citratcyclus herausgeworfen. Zwei Kohlenstoffatome in Form von Acetyl-CoA in den Citratcyclus hineingesteckt, gleich darauf zwei in Form von CO2 verloren: es bleibt kein Nettogewinn. Pflanzen sind da geschickter. Sie haben im GlyoxylatCyclus einen Weg gefunden, α-Ketoglutarat zu umgehen und aus zwei Acetyl-CoA den C4-Körper Succinat herzustellen. Der kann dann auf den Gluconeogenese-Weg geschickt werden. Das nutzen keimende Samen aus, um ihre Speicheröle zur Herstellung von Zuckern heranzuziehen. (s. Lehrbücher der Botanik oder Biochemie, z. B. Berg et al. (2007))

Die Erythrocyten und Nervenzellen können auch im fettleibigen Individuum verhungern, wenn der Blutzuckerspiegel zu gering ist. Zwar kann Acetessigsäure, die im tierischen Organismus aus Fettsäuren hergestellt werden kann, den schlimmsten Hunger der Nervenzellen stillen; doch mit dieser Notkost können sie sich leicht vergiften. Dazu mehr nachfolgend in Abschn. 5.4.2.

5.3.3 „Blutfette“ stammen aus der Leber und kehren zu ihr zurück. Nach gängiger Meinung von Medizinern soll es „gute“ und „böse“ geben Die Leber stellt Fette und andere Lipide zum geringsten Teil für den Eigenbedarf her. Sie verpackt Triglycerine mit Phospholipiden, Cholesterin und Proteinen zu supramolekularen Aggregaten, den sogenannten Lipoproteinen oder „Blutfetten“. In ihrer Struktur gleichen diese Aggregate den Chylomikronen, die in den Darmzellen aus resorbierten Lipiden hergestellt und über Lymphbahnen ins Blut gespeist worden sind. Abnehmer der Triacylglyceride sind besonders die Adipocyten (Fettzellen) der Fettdepots, Abnehmer der Phospholipide und des Cholesterins alle möglichen Zellen, die wachsen und sich teilen.

111

112

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung Abb. 5.4. „Blutfette“. Struktur und Wege der Lipoproteine

Lipoprotein-Partikel Typ

Dichte

Triglycerine

Cholesterin

Protein

Chylomikron VLDL LDL HDL

Darm

Chylomikron

LEBER VLDL Fettzellen Triglycerine LDL

HDL

Körperzellen Membranaufbau Phospholipide Cholesterin

Körperzellen Membranabbau Cholesterin

Zur Herstellung neuer Zellmembranen können sie Phospholipide und Cholesterin gut gebrauchen. Wenn andererseits Zellen zugrunde gehen oder den programmierten Zelltod ablaufen lassen, ist es zweckmäßig, die freiwerdenden Lipide zu recyceln. Freigesetzte Lipide werden in die im Blutstrom zirkulierenden Aggregate der „Blutfette“ integriert und im Kreislauf an potentielle Abnehmer verteilt. Was

übrig bleibt, übernimmt zur weiteren Verwertung die Leber. Da nun den Blutfetten auf dem Weg durch den Körper Komponenten entzogen, andere zugeführt werden, ändert sich ihre Zusammensetzung laufend. Man ist in der Forschung bemüht, den Weg der einzelnen Komponenten zu verfolgen. Dazu kann man Komponenten, beispielsweise Cholesterin, mit 14C

5.4 Regelung der Abgabe und Aufnahme von Blutzucker und Blutfetten

markieren. Im Bestreben, die komplexen Aggregate zu analysieren und zu klassifizieren, werden sie in der Zentrifuge gemäß ihrer Dichte getrennt. Kriterium für die Klassifizierung ist die Geschwindigkeit, mit der die im Blutplasma flottierenden Lipidtröpfchen zur Oberfläche steigen („aufrahmen“). Entsprechend werden die Blutlipide eingeteilt. Sie unterscheiden sich im relativen Gehalt von Triglycerinen, Cholesterin und Protein. ●

VLDL = very low density lipoproteins; sie sind reich an Neutralfetten und arm an Cholesterin und Protein;

●

HDL = high density lipoproteins; sie sind reich an Cholesterin und Protein und arm an Neutralfetten;

●

LDL = low density lipoproteins; sie nehmen eine Mittelposition ein.

Nach gängigen Modellvorstellungen tragen die leichten Aggregate VLDL und LDL Triglyceride und Cholesterin von der Leber zu den Abnehmern, während die schweren HDL Abbauprodukte einschließlich Cholesterin zur Leber hinschleppen sollen (Abb. 5.4). Auf dieser Modellvorstellung beruht der Glaube an „gute“ und „böse“ Blutfette. Cholesterin steht in dem Ruf, entscheidend mitverantwortlich zu sein für die „Verkalkung“ der Blutgefäße im Alter (s. Abschn. 5.6.2). Mediziner und Ernährungsfachleute meinen, die leichten Blutfette VLDL und LDL trügen hier eine Hauptschuld, während die schweren, Cholesterin-reichen HDL eher die Müllabfuhr repräsentierten und daher „gut“ seien; denn sie sollen das böse Cholesterin von den Blutgefäßen wegführen.

5.4 Regelung der Abgabe und Aufnahme von Blutzucker und Blutfetten über die Hormone Insulin und Glucagon 5.4.1 Blutzuckersenkung ist nicht die eigentliche Funktion von Insulin; Insulin-Signale stimulieren das Einschleusen von Glucose und Fettsäuren in energiespeichernde Zellen Ein langfristig zu hoher Glucosegehalt des Blutes kann zu vielerlei Schäden führen, wenn auch die

Syndrome einer Zuckerkrankheit ( Diabetes mellitus) in ihrer Mehrzahl nur indirekte Folge der hohen Glucoselast sind. Ohne zwischen Primär- und Sekundärschäden unterscheiden zu wollen, seien genannt: Verengung von Blutgefäßen verbunden mit verringerter Durchlässigkeit, Geschwüre an mechanisch stark belasteten Stellen (diabetisches Fußsyndrom), Muskelschwäche, Krämpfe, Bewusstseinsstörungen. Die Vermeidung solcher Schäden ist indes nicht die primäre Aufgabe des Systems der Blutzuckerregelung, das mit den Hormonen Insulin und Glucagon als korrigierende Signale arbeitet (s. unten). Wie kommt Glucose in Zellen? Zuständig sind Transportproteine, die spezifisch die Passage von Glucose durch eine Zellmembran vermitteln (Abb. 5.5a). Die treibende Kraft ist ein Gradient des Diffusionsdruckes; es handelt sich also um erleichterte Diffusion ( facilitated diffusion), auch wenn die Bezeichnung der Proteine als Glucosetransporter GLUT an aktiven Transport denken lässt. Es gibt mehrere Subtypen von GLUT. Die Ausstattung der verschiedenen Zellen des Körpers mit unterschiedlichen GLUT-Subtypen lässt eine Strategie in der Zuteilung des Grundnahrungsmittels Glucose erkennen: ●

Zellen, die, wie Nervenzellen, Glucose als Treibstoff zur augenblicklichen Verwertung beziehen und nur kleine eigene Speicher zum Abpuffern eines Spitzenbedarfs haben, sind mit GLUT-1 Transportern ausgerüstet. Sie unterliegen nicht der zentralen Steuerung durch Insulin und Glucagon (Abb. 5.5a).

●

Hingegen gibt es Zellen, die Glucose benutzen, um einen intrazellulären Energiespeicher mit großem Fassungsvermögen zu füllen (Abb. 5.5b). Solche Speicherzellen sind Hepatocyten (Leberzellen) und mehr noch die Adipocyten (Fettzellen). Der Glucoseeinstrom in diese Zellen geschieht über GLUT-4-Transporter. Sie unterliegen der Steuerung durch Hormone. Auf deren Befehl werden Energieträger in Langzeitspeicher überführt und aus diesen wieder zugunsten bedürftiger Verbraucher in die Blutbahn entlassen. In Muskelzellen, die mit GLUT-1 und GLUT-4 ausgerüstet sind, dient der intrazelluläre Vorrat dem Eigenbedarf.

113

114

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung Abb. 5.5a, b. Verschiedene Glucosetransporter und ihre funktionelle Bedeutung

Glucose im Blut

Glucose im Blut Insulin

Glucosetransporter GLUT-1 GLUT-4

a

CO2 H 2O

Veratmung Speicherung als Glykogen

Insulin-unabhängige Glucoseaufnahme

Hauptfunktion der Hormone, die den Blutzuckerspiegel regeln, ist die Lenkung von Energieflüssen in und aus den Energiespeichern: Das episodische Überangebot nach der Nahrungsaufnahme und die wechselnde Nachfrage der Verbraucher werden über geregelte Vorratswirtschaft abgepuffert.

Sowohl Blutzucker als auch die Triacylglycerine der Blutfette dienen der Ernährung anderer Körperzellen. Es ist daher sinnvoll, wenn ihre Produktion und Abgabe gemeinsam geregelt wird. Wichtige Regulatoren sind die Hormone, die von den Inselorganen der Bauchspeicheldrüse (Langerhans’sche Inseln) erzeugt und ausgesandt werden: Insulin und Glucagon. Die Regelzentren sind in der Hypothalamusregion des Gehirns und in der Bauchspeicheldrüse selbst (Abb. 5.6) lokalisiert. Es wird gemessen, wie viel Nahrung in Form von Glucose und Fettsäuren das Blut momentan enthält. Fällt der Körper in Arbeitswut und wird viel von dieser Nahrung beansprucht, so sinkt die Konzentration der Glucose und der Fettsäuren im Blut. Hat man hingegen eine reichliche Mahlzeit eben gut verdaut, können Glucose- und Fettsäure-Konzentration im Blut so hoch sein, dass es sinnvoll ist, die Speicher zu beladen. ●

Glucagon, von den α-Zellen (A-Zellen) der Inselorgane ausgesandt, alarmiert Leber- und Fettzellen, Nahrung in Form von Glucose oder Fettsäuren herauszugeben. Wird das Signal befolgt, steigt die abgesunkene Konzentration an Glucose und

b Speicherung als Glykogen oder Fett

Rekrutierung von mehr Glucosetransportern aus Vorrat im ER

Insulin-abhängige Glucoseaufnahme

Fettsäuren im Blut wieder an. (In Zeiten besonderer Anforderungen durch Stress wird Glucagon durch Adrenalin unterstützt; s. Kap. 11). ●

Insulin, von den β-Zellen (B-Zellen) der Inselorgane ausgesandt, sagt hingegen den Leber-, Muskel- und Fettzellen, dass sie dem Blut überschüssige Nahrung entziehen sollen, um sie als Glykogen oder Fett intrazellulär zu speichern. Wird der Befehl befolgt, werden in den Zielzellen die vorhandenen GLUT-4-Transporter in Funktion gehalten (noch ungewiss) und es werden auf jeden Fall aus einem intrazellulären Vorrat rasch zusätzliche GLUT-4-Transporter in die Zellmembran eingebaut (Abb. 5.5b; detaillierter in Abb. 12.5). In den Leberzellen und Muskelzellen wird Glucose in die Speicherform des Glykogens überführt. In den Fettzellen wird die Glucose, wie oben (Abschn. 5.3.1) beschrieben, zur Herstellung von Neutralfetten benutzt. Gleichzeitig wird die Freisetzung von Fettsäuren aus den Fettzellen gehemmt. Als Folge dieser konzertierten Aktion sinken die Konzentrationen von Glucose und Fettsäuren im Blut wieder ab.

Es kommt, dies sei nochmals betont, in diesem Regelgeschehen (Abb. 5.6) einerseits darauf an, dem Blut das allzeit Nötige an Nahrung beizumischen, andererseits, wenn immer möglich, Überschüssiges dem Blut zu entziehen und Vorräte für Zeiten gesteigerten Bedarfs und der Hungersnot anzulegen. Dies ist die Hauptfunktion der Hormone Glucagon und Insulin.

5.4 Regelung der Abgabe und Aufnahme von Blutzucker und Blutfetten

Pankreas: Langerhans’sche-Inseln

B-Zellen

A-Zellen

GLUT-2 Glucose-Transporter alsTeilihres GlucoseIstwert-Sensors

Insulin

Glucagon

G

Adipocyte (Fettzelle)

Adipocyte (Fettzelle) Lipolyse

Fettsynthese VLDL

Glycerin Fettsäuren

Blutglucose Glykogen

Glucose

LDL HDL

Energiegewinnung

Energiegewinnung

Herzmuskel

Fettsäuren

Muskelzelle LDL HDL

G

VLDL Lipoproteine

Glykogen

Glucose

Glucose Glykogen Gluconeogenese Fettsäuren

Ketonkörper

Aminosäuren

Leberzelle

Leberzelle

Abb. 5.6. Insulin und Glucagon. Steuerung der Energieflüsse, die von Glucose und Fettsäuren getragen werden

Ein Regelgeschehen verlangt, dass der momentan herrschende Istwert – hier die Blutglucosekonzentration – laufend gemessen wird, damit der Istwert unverzüglich nachkorrigiert und dem Sollwert angeglichen werden kann (s. Abb. 10.1, Regelkreis). Der Sensor der β-Zellen ist bekannt: Es ist der Glucose-

transporter GLUT-2 der Insulin-produzierenden βZellen selbst, an dem ein Enzym (Glucokinase) angekoppelt ist und in dieser Form zum Sensor des extrazellulären Glucosespiegels wird. Der Transporter lässt Glucose in die Zelle einströmen, die Glucosekinase setzt bei einer überschwelligen intrazellulären

115

116

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung

Glucosekonzentration eine Kaskade von Reaktionen in Gang, die zur Sekretion von Insulin führt. Das sezernierte Insulin, und entsprechend auch Glucagon, erreicht die Zielzellen, das sind Leberzellen, Fettzellen, Muskelzellen und Nervenzellen, über den Blutkreislauf. Wie die hormonalen Signale von den Zielzellen empfangen und beantwortet werden, diskutieren wir im Kap. 12 (Signaltransduktion).

Diabetes mellitus: Ketose Fettzelle Fettsäuren im Blut und Blutfetten Fettsäuren

5.4.2 Beim Diabetes mellitus, der Blutzuckerkrankheit, entgleist auch der Fettstoffwechsel lebensgefährlich Diabetes mellitus heißt der „süße“ (mellitus) Durchlauf (Diabetes). Der medizinische Fachausdruck leitet sich vom diagnostischen Symptom ab: Glucose läuft durch die Nieren und erscheint im Harn. Dies kann auf einer Funktionsstörung der Niere (Niereninsuffizienz) beruhen, ist aber häufig bloß Ausdruck dafür, dass das Blut mit Glucose überladen ist und die Pumpen der Niere, die Glucose aus dem Primärharn zurück ins Blut holen (s. Kap. 6), überlastet sind. Schaden tut Traubenzucker im Harn nicht. Hingegen hat eine langfristige Glucose-Überlast im Blut eine Reihe von Spätschäden, die als DiabetesSyndrom zusammengefasst werden. In Abschn. 5.4.1 wurden einige dieser Spätschäden genannt. Ursachen des Diabetes kann mangelnde Produktion von Insulin sein oder mangelnde Ansprechbarkeit der Zielzellen auf das Hormon (s. Kap. 11, Hormone). Hier wird auf ein Symptom des Diabetes hingewiesen, bei dem Funktionen der Leber entgleisen. Bei Insulinmangel, oder bei mangelnder Reaktionsfähigkeit der Zielzellen, wird zu wenig Glucose in die Leber- und Muskelzellen gepumpt, auch wenn das Blut viel anbietet. Die Zellen drohen zu verhungern. Fettsäuren hingegen können sie durchaus noch aufnehmen. Für die Aufnahme von Fettsäuren werden keine Translokatoren benötigt; denn Fettsäuren gehören zu jenen wenigen Molekülen, die ohne Hilfe Membranen durchqueren können. Bei Diabetes bietet das Blut besonders viel Fettsäuren an, weil die Fettzellen viel Fettsäuren freisetzen, wenn ihnen dies nicht durch Insulinsignale verboten wird und Hormone das Sagen haben, die zur Herausgabe gespeicherter Energiequellen auffordern, wie Glucagon und Adrenalin (s. Kap. 11).

Acetyl-CoA O H3C C CoA

ß-Oxidation

H3C C

O

+ H 3C C

OH H3C C CH2 COOH ß-Hydroxybuttersäure

O

O H3C C CH2 COOH Acetacetat

"Ketonkörper"

O C

Leberzelle

H3C

CH3 Aceton

Abb. 5.7. Ketonkörper wie sie bei überreichem Angebot an Fettsäuren entstehen

Das Überangebot an Fettsäuren führt jedoch dazu, dass sie in der Leber nicht vollständig zu CO2 und H2O katabolisiert werden können. Es treten sogenannte Ketonkörper auf: Aus Acetyl-CoA entstehen Acetessigsäure, Aceton und β-Hydroxybuttersäure (Abb. 5.7). Der Arzt, der eine gute Nase hat, riecht den Diabetes. Die Ketonkörper, allen voran Aceton, riechen wie Nagellackentferner. Und sie sind in höherer Konzentration Nervengifte. Der Körper des Diabetikers vergiftet sich selbst.

5.5 Blutproteine und Hormone als Produkte der Leber 5.5.1 Fast alle quantitativ ins Gewicht fallenden Proteine, die man frei gelöst im Blut findet, stammen von der Leber, mit Ausnahme der Antikörper Von der Leber stammen ●

die Lipoproteine der VLDL-, LDL- und HDLLipidaggregate;

5.6 Cholesterin, seine Abkömmlinge und der entero-hepatische Kreislauf ●

die Albumine, die mit einer Reihe lipophiler Substanzen wie Vitamin A Aggregate bilden und so den Transport solcher Substanzen im Blutwasser ermöglichen;

●

Fibrinogen, der Grundstoff des Dichtungsmaterials, das im Zuge der Blutgerinnung (s. Kap. 9, Kreislauf) zum Abdichten von Blutgefäßen hergestellt wird;

●

sowie die zum Blutgerinnungssystem gehörenden Enzyme;

●

desgleichen die Komponenten des Komplementsystems, das bei manchen immunologischen Abwehrreaktionen zum Einsatz kommt (s. Kap. 7, Immunologie);

●

Vitellogenine, das sind Proteine, die in die wachsenden Eizellen des Ovars eingespeist werden, und die man entsprechend nur im weiblichen Organismus findet.

5.5.2 Die Leber produziert auch Hormone: Somatomedine (IGF) und Steroid-Vorläufer Unter den Proteinen, die die Leber in das Blut entlässt, befinden sich auch Hormone. Angeregt durch das Somatotropin, dem Wachstumshormon der Hypophyse, erzeugt die Leber Somatomedine, die das Wachstumshormon unterstützen und im jugendlichen Körper das Längenwachstum der Knochen fördern. Somatomedine heißen auch Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren (IGF; s. Kap. 11, Hormone).

5.6 Cholesterin, seine Abkömmlinge und der entero-hepatische Kreislauf 5.6.1 Cholesterin ist nicht nur Schreckgespenst für „Cholesterinbewusste“, sondern Bestandteil der Zellmembran und Rohmaterial für die Synthese von Gallensäuren und Steroidhormonen Cholesterin ist in Verruf geraten. Insbesondere populärmedizinische Artikel in bunten Zeitschrif-

ten vermitteln oft eine einseitig negative Bewertung. Cholesterin ist regulärer Bestandteil animaler Zellmembranen. Größere Mengen sind im Eidotter enthalten. Pflanzliche Produkte können durchaus ähnliche Steroide enthalten, doch wird dem Vegetarier versichert, dass diese unschädlich seien. Cholesterin wird als Komponente der tierischen Zellmembran und als Vorläufersubstanz anderer Steroide wie Gallensäuren und Steroidhormone gebraucht (Abb. 5.8), ist aber kein essentieller Nahrungsbestandteil. Im Bedarfsfall kann die Leberzelle Cholesterin aus vielen Acetyl-CoA-C2-Einheiten herstellen. Gänzlich cholesterinfrei kann man nicht leben. Das Cholesterin, das unsere Leber anderen Zellen des Körpers zur Verfügung stellt, soll überwiegend in den VLDL- und LDL-Aggregaten verpackt sein. Hingegen sollen die besonders Cholesterin-reichen HDL die Entsorgung des Körpers von Cholesterin bewerkstelligen oder doch fördern.

5.6.2 Cholesterin kann die „Verkalkung“ der Blutgefäße fördern Warum ist Cholesterin in Verruf gekommen? Wenn überschüssiges, Cholesterin-beladenes LDL im Blut schwimmt, werden die LDL-Tröpfchen von Endothelzellen mittels spezieller LDL-Rezeptore aufgefangen. Endothelzellen kleiden die Innenseite der Blutgefäße aus. Alsdann wird das LDL in den Zwischenraum zwischen Endothel und der Muskelschicht, welche die Arterien umhüllt, verfrachtet. Das LDL wird dort chemisch verändert und abgelagert. Es wird nun vom Immunsystem als Fremdkörper betrachtet. T-Lymphocyten und Makrophagen, die sich im Blut aufhalten oder an den Innenwänden der Blutgefäße haften, dringen in den Zwischenraum ein. Die gefräßigen Makrophagen verschlingen Unmengen des modifizierten LDL, bis sie als Schaumzellen an Überfressung sterben. Dabei wird das wasserunlösliche Cholesterin frei. Es aggregiert mit Kollagenfibrillen, die von der Muskelschicht erzeugt werden. In diesen Aggregaten, man nennt sie atherosklerotische Plaques, lagern sich Kalkkristalle ab. Es kommt in der Tat zur Verkalkung der Gefäße = Atherosklerose und als Folge davon zu einer Verengung der Arterien = Arteriosklerose (Abb. 5.9). Doch diese Verengung ist

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118

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung

CH3 C=O

HO Steroide (hier: Pregnenolon)

Cytochrom P450 NADPH, O2

OH CH3

HO

COO-Glycin -Taurin

CH3

Cholesterin (wasserunlöslich)

OH

HO

Acetyl-CoA O H3C C CoA

Gallensäure: Cholsäure

O

O

Biotransformation mittels Monooxigenasen

O

O

O

O

DNA-Addukte cancerogene Wirkung

O O

O

OCH3

O

O

OCH3

O

Epoxid

Aflatoxin B1 aus Schimmelpilzen

O

O HO Glutathion-S

O

O

OCH3

ausscheidbares Produkt Abb. 5.8. P450-vermittelte Oxidationen. Funktionen der Leber und ihres Enzymfamilie Cytochrom P450 bei Herstellung von Steroiden und Gallensäuren aus Cholesterin und bei der Entgiftung phenolischer Substanzen

selten so schlimm, dass der Blutstrom zum Rinnsal wird. Gefährlich wird es, wenn eine Plaque aufplatzt. Das Aufplatzen wirkt wie eine Verletzung und aktiviert das Blutgerinnungssystem (s. Abschn. 9.6): Es

entsteht ein Proof, und dieser kann nun den Blutstrom ganz zum Versiegen bringen kann. Warum der eine an Verkalkung zu leiden hat, ein anderer aber verschont bleibt, ist eine Frage,

5.7 Exkretorische und Entgiftungsfunktionen der Leber

Arteriosklerose = Gefäßverengung Atherosklerose = Gefäßverkalkung Muskelschicht (Media)

Endothel Makrophagen LDL

t1

t4 Thrombus (Propf, Blutgerinnsel)

t3

KollagenCholesterinKalkAblagerung

Ruptur

t2 Schaumelle

Abb. 5.9. Arteriosklerose und Artherosklerose

über die Mediziner viel diskutieren. Neuerdings ist die Hypothese in die Diskussion gebracht worden, ähnlich wie bei Magengeschwüren könne eine bakterielle Infektion primäre Ursache sein. Wie dem auch sei, eine Arteriosklerose stört die Blutversorgung, beispielsweise des Gehirns oder des Herzens. Es kann zum Schlaganfall (Cerebralthrombose, engl.: stroke) oder Herzinfarkt (Myocardinfarkt, engl.: cardial infarction, myocardial infarction, heart attack) kommen. Wir kommen im Kap. 9, Kreislauf, darauf zurück. 5.6.3 Aus Cholesterin stellt die Leber Steroide und Gallensäuren her Cholesterin ist wasserunlöslich. Gallensäuren, die im Zwölffingerdarm zum Emulgieren von Fetten benötigt werden, und Steroide, die als Hormone im Kreislauf zirkulieren sollen, dürfen nicht so extrem wasserscheu sein. Um Cholesterin in Gallensäuren oder Vorläufer von Steroidhormonen umzuwandeln, hängt die Leberzelle an das Sterangerüst des Cholesterins OH-(Hydroxyl-)Gruppen (Abb. 5.8) und verleiht ihnen so das gewünschte Ausmaß an gemäßigter Wasserliebe. Zum Einführen von Sauerstoffunktionen kann die Leberzelle O2, also molekularen Sauerstoff, heranziehen. Sie macht ihn verfügbar mittels eines besonderen Cytochroms in ihren Mitochondrien, einem Vertreter der Cytochrom P450-Familie.

5.6.4 Im enterohepatischen Kreislauf gelangen Gallensäuren und andere Produkte des Körpers in den Darm und zur Leber zurück Gallensäuren werden in der Gallenblasenflüssigkeit gespeichert. Wenn das von Darmzellen erzeugte hormonelle Signal Cholecystokinin Bedarf anmeldet (s. Abb. 4.12), wird die Gallenblasenflüssigkeit in den Darm entleert. Über Emulgate, Micellen und Chylomikronen gelangen die Gallensäuren teilweise in die Leber zurück. Man spricht von entero-hepatischem Kreislauf (griech.: enteron = Darm, hepatos = Leber). In diesen Kreislauf sind teilweise auch Steroide und der rote Blutfarbstoff einbezogen. Dies wird im nächsten Abschnitt näher erläutert.

5.7 Exkretorische und Entgiftungsfunktionen der Leber Unter dem Titel „Exkretionsorgane“ wird gemeinhin die Leber nur am Rande oder gar nicht vermerkt. Zu Unrecht. Bei der Harnstoffsynthese bereitet die Leber die Ausscheidung überschüssigen Stickstoffs durch die Niere vor; bei der Entsorgung überschüssigen Cholesterins und gealterten Hämoglobins hat sie direkt exkretorische Funktion. 5.7.1 Die Leber entsorgt überschüssiges Cholesterin als Gallensalz und überschüssigen Blutfarbstoff als Gallenfarbstoffe Gallensäuren werden, wenn sie über die Gallenflüssigkeit in den Darm gelangen, im entero-hepatischen Kreislauf nicht vollständig in die Leber zurückgeführt. Was nicht zurückgeholt wird, ist faktisch ausgeschiedenes Cholesterin. Bei diesem Ausscheidungsprozess kann es vorkommen, dass die Überführung von Cholesterin in lösliche Gallensalze nicht vollständig ist. Dann bilden sich in der Gallenflüssigkeit aus nicht oder unzulänglich oxidiertem Cholesterin Gallensteine, die den Gallengang versperren können. Steroidhormone werden in der Leber inaktiviert und ausscheidungsfähig gemacht, indem sie mittels

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120

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung

Cytochrom P450 noch mehr mit OH-Gruppen beladen und so stärker wasserlöslich gemacht werden. Nun hat die Niere leichtes Spiel. Gallenfarbstoffe leiten sich vom roten Blutfarbstoff, dem Hämoglobin ab (Abb. 5.10). Erythrocyten, die roten Blutkörperchen, sind kurzlebig. Pro Sekunde werden in der Milz 6 Mio gealterte Erythrocyten abgefangen und von Zellen des Immunsystems, den Makrophagen, verspeist. Diese werden mit dem Verdauen allein nicht fertig. Vom Hämoglobin spalten die Makrophagen das ringförmige Häm ab und sprengen die Ringstruktur. Das entstehende offenkettige Tetrapyrrol heißt wegen seiner grünlichen Farbe Biliverdin. Es wird von den Makrophagen noch zum rötlichen Bilirubin (Abb. 5.10) modifiziert und dann ins Blut entlassen. Dort bindet das lipophile Bilirubin an Albumin, wird von Leberzellen aufgefangen und durch Anhängen eines Zuckerderivates (Glucuronsäure) wasserlöslich gemacht. Wenn der so entstandene Gallenfarbstoff mit der Gallenflüssigkeit in den Darm gelangt, wird ein Teil in Micellen integriert und wie die Gallensäuren im entero-hepatischen Kreislauf in den Blutkreislauf zurückgeführt. Der größere Teil wird bakteriell anaerob weiterverarbeitet und mit dem Stuhl ausgeschieden. Es sind die Abbauprodukte des roten Blutfarbstoffs, die den Hinterlassenschaften des Toilettengangs ihre bräunlich-grünliche Farbe verleihen.

5.7.2 Muskelzellen und sonstige Körperzellen übergeben der Leber ihren Stickstoff in Form der Aminosäuren Alanin und Glutamin Wenn eine Zelle überschüssige Aminosäuren zur Energiegewinnung heranziehen will, muss sie den Aminosäuren erst den Stickstoff entziehen. Der Mensch, und ebenso die Mehrzahl der vielzelligen Tiere, ist nicht in der Lage, Stickstoff als Stickstoffgas N2 freizusetzen. Mensch und landlebende Tiere vermeiden auch aus Gründen, die wir noch zu diskutieren haben (s. Kap. 6, Niere), die Freisetzung des Stickstoffs in Form des potentiell giftigen Ammoniaks (NH3). Eine Muskelzelle überträgt vielmehr die Aminogruppe -NH2, die sie loswerden will, auf dem Weg einer oxidativen Transaminierung auf Pyruvat, das dabei zur Aminosäure Alanin wird (Abb. 5.11), Alanin kann ohne Probleme über die Blutbahn der Leber überantwortet werden. Weiterhin haben die Körperzellen die Möglichkeit, die Aminogruppe auf α-Ketoglutarat zu übertragen. Es entsteht Glutamat, das unter Aufnahme eines Ammonium-Ions NH4+ zum Glutamin wird. Glutamin ist wie Alanin gut verträglich und wird ins Blut abgegeben. Mit Glutamin befasst sich dann die Niere (s. Abb. 6.2).

Häm (cyclisches Tetrapyrrol) N N

Fe

2+

N

N

O

O H

H

H

H

H

Bilirubin (lineares Tetrapyrrol) (Methyl- und andere Seitengruppen weggelassen) Abb. 5.10. Gallenfarbstoffe als Abbauprodukte des Häms ( Tetrapyrrolring ) aus dem Hämoglobin

H

5.7 Exkretorische und Entgiftungsfunktionen der Leber Abb. 5.11. Harnstoffcyclus und weitere Funktionen der Leber bei der Entsorgung des Stickstoffs

Muskelzelle

COOH C-H

H2N

abzubauende Aminosäure

R

Transaminierung COOH O C-H CH3

COOH + +NAD

H2N C-H

H 2O

CH3

Pyruvat

Alanin

COOH

COOH

O C-H

H 2N

CH3

C-H CH3

Pyruvat

Alanin

Ammoniak NH3 H2O +

+ HCO3

H 2N

Mitochondrium

C

O O

Hydrogencarbonat

P

Carbamoyl-Phosphat

Citrullin COOH

Leberzelle

H 2N

C

NH2

O Harnstoff

Ornithin

CH2 HarnstoffCyclus

H2N CH COOH Asparaginsäure

121

122

5 Die Leber und die zentrale interne Grundversorgung

5.7.3 Die Leberzelle überführt den Stickstoff in Harnstoff, der gut verträglich ist und leicht von der Niere ausgeschieden werden kann Die Leberzelle verwandelt Alanin, das sie den anderen Körperzellen abgenommen hat, wieder zurück in Pyruvat. Pyruvat kann vielfältig verwertet werden, z. B. zur ATP Gewinnung im oxidativen Stoffwechsel oder über Acetyl-CoA zur Fettsäuresynthese. Bei der Pyruvat-Rückgewinnung aus Alanin wird die Aminogruppe abgefangen und mit CO2 sowie einer weiteren Aminogruppe, die der Aminosäure Asparaginsäure entnommen wird, zu Harnstoff (Urea) kondensiert. Der gesamte Stoffwechselweg, der teils im Cytosol teils in den Mitochondrien abläuft, ist im Lehrbuch der Biochemie unter den Bezeichnungen Harnstoffcyclus oder Ornithincyclus beschrieben und in Abb. 5.11 vereinfacht dargestellt. Eine Eselsbrücke für den Anfänger: Der Citracyclus beginnt mit Oxalacetat + Acetyl-CoA → Citrat; der Harnstoffcyclus mit Ornithin + Carbamoyl-Phosphat → Citrullin.

Bei der Harnstoffsynthese wird erneut die Strategie der Arbeitsteilung deutlich. Ursprünglich dürfte das enzymatische Rüstzeug zur Herstellung von Harnstoff zur Grundausstattung jeder Wirbeltierzelle gehört haben. Dann hat jedoch mehr und mehr die Leber stellvertretend für die übrigen Körperzellen diese Aufgabe übernommen. Im Säuger kann aber außer der Leber auch die Niere noch im gewissen Umfang Harnstoff synthetisieren. In jedem Fall übernimmt die Niere die Ausscheidung.

5.7.4 Viele Entgiftungsfunktionen beruhen auf dem Cytochrom P450, mittels dem unliebsame Substanzen oxidiert und damit wasserlöslich und ausscheidbar gemacht werden Wenn die Leberzelle Medikamente und allerlei unliebsame Fremdsubstanzen entgiftet, tut sie dies meistens nach dem gleichen Verfahren, nach dem sie aus dem unlöslichen Cholesterin die besser löslichen Gallensäuren und Steroide herstellt. „Giftige“ niedermolekulare Substanzen sind oftmals u. a. des-

wegen schädlich, weil sie lipidlöslich sind und sich in Zellmembranen sowie in die Myelinscheiden der Nervenfasern einnisten, wo sie Funktionsstörungen verursachen können. Beispielsweise beruht die Toxizität vieler Insektizide wie DDT u. a. auf diesem Effekt. Die Leberzelle führt vermittels Cytochrom P450 Sauerstoffatome in die Substanzen ein und macht sie damit wasserlöslich (Abb. 5.8). Cytochrom P450 besteht aus einer Familie von Proteinen, die mit einer Häm-Gruppe versehen sind (ähnlich dem Hämoglobin) und deren Mitglieder verschiedenen speziellen Zwecken dienen. Unter funktionellen Gesichtspunkten ordnet man sie auch in die Gruppe der Monooxygenasen ein. Mehr oder minder gute Wasserlöslichkeit allein garantiert keineswegs schon eine Entgiftung. Den Rest besorgt die Niere: Sie scheidet per Filtration ziemlich wahllos niedermolekulare, wasserlösliche Substanzen aus. Als Entgiftungsfunktion kann auch der Abbau des Alkohols (Ethanol) betrachtet werden. Die zwei ersten Stufen des Abbaus sind (1) die Umwandlung des Ethanols in Acetaldehyd durch die Alkoholdehydrogenase und (2) der weitere Abbau des Acetaldehyds durch die Aldehyddehydrogenase. Arbeitet dieses Enzym zu langsam, wie das bei vielen Ostasiaten der Fall ist, reichert sich Acetaldehyd im Blut an und es zeigen sich schon bei geringem Alkoholkonsum jene Symptome, die sonst ein übermäßiger Alkoholkonsum zur Folge hat. Man bekommt einen roten Kopf, Herzrasen und Kopfschmerzen, und es wird einem schlecht. 5.7.5 Biotransformation von Fremdsubstanzen mittels Monooxygenasen kann leider auch zu krebserzeugenden Produkten führen Ein Beispiel ist Aflatoxin, ein Produkt von Schimmelpilzen, das Symptome einer schweren Nahrungsmittelvergiftung hervorrufen kann. Das Einführen einer Sauerstoff-Funktion führt zu einem Epoxid (Abb. 5.8), das mit der DNA der Zelle Addukte bilden kann. Das kann ein erster und entscheidender Schritt auf dem Weg zur Entwicklung von Leberkrebs sein. Erst wenn die Epoxidgruppe zur Hydroxygruppe reduziert ist und das hydrophile Glutathion (2 Aminosäuren) an das Aflatoxingerüst angehängt ist, kann die Substanz zur Entsorgung der Niere überantwortet werden.

Zusammenfassung des Kapitels 5

Zusammenfassung des Kapitels 5 Die episodisch aufgenommenen Nahrungssubstanzen werden über den Pfortaderkreislauf der Leber zugeleitet, wo sie zwischengespeichert oder als Grundbausteine zur Synthese vielfältiger anderer Substanzen verwendet werden. Die Leberzellen (Hepatocyten) erfüllen so eine Stellvertreterfunktion, indem sie andere Körperzellen von der Notwendigkeit befreit, selbst vielerlei Substanzen herstellen zu müssen. ●

●

●

Die Leber versorgt den Körper mit Blutzucker (Traubenzucker, Glucose) als universalem Grundnahrungsmittel und legt in Form des Glucosepolymers Glykogen einen Vorrat für Blutzucker an.

Gallensäuren werden als Entsorgungsform des Cholesterins und als Hilfsmittel der Fettverdauung von der Leber über die Galle in den Verdauungskanal abgegeben, aber teilweise mit den resorbierten Lipiden über den „enterohepatischen Kreislauf “ in die Leber zurückgeholt. Die mit der Galle abgegebenen Gallenfarbstoffe sind Entsorgungsformen des Blutfarbstoffs Häm und entstammen abgebautem Hämoglobin.

●

Sie stellt bei Bedarf Blutzucker synthetisch her (Gluconeogenese). Ausgangsmaterial hierfür sind Lactat und „glucogene“ Aminosäuren.

Die Leber produziert Somatomedine; dies sind hormonartige Wachstumsfaktoren wie die IGF’s ( Insulin-like growth factors).

●

Leberfunktionen werden ihrerseits im Zusammenhang mit der Regelung des Blutzuckerspiegels und des gesamten Energiehaushalts hormonal gesteuert. Die Aufnahme überschüssiger Glucose aus dem Blut in Energie-speichernde Zellen (Leber-, Muskel- und Fettzellen) und ihre Überführung in Glykogen oder Fett, wird durch das Hormon Insulin, die Freisetzung von Energieträgern (Glucose, Fettsäuren) aus den Speicherorganen durch das Hormon Glucagon stimuliert. Beide Hormone entstammen den Langerhans’schen-Inseln des Pankreas (Insulin den β-Zellen, Glucagon den α-Zellen), die mit eigenen Sensoren den momentanen Blutzuckerwert messen können. Teil des Sensors ist ihr eigener Glucosetransporter. Zellen, die auf Insulin ansprechen, sind mit dem Glucosetransporter GLUT-4 ausgerüstet.

●

Die Leber liefert vielerlei „Blutproteine“ wie Albumin, Fibrinogen, das Monomer des als Dichtungsmaterial für Blutgefäße dienenden Polymers Fibrin, weiterhin Komplementfaktoren, die bei Immunreaktionen eine Rolle spielen, und Vitellogenin, eine Dottervorstufe für Eizellen.

●

Die Leber entsorgt andererseits gealterte Proteine und bereitet durch Harnstoffsynthese die Entsorgung des Stickstoffs durch die Niere vor.

●

Sie beliefert den Körper auch mit „Blutfetten“, die als Protein-Lipidaggregate VLDL ( very low density lipoprotein), LDL und HDL ( high density lipoprotein) im Blutkreislauf zirkulieren und dabei auch Cholesterin mitschleppen. Zu hohe Cholesterinlast der VLDL gilt als ein Hauptrisikofaktor für Atherosklerose (Gefäßverkalkung) und damit von Arteriosklerose (Gefäßverengung).

●

stellt. Mittels P450 werden auch viele pflanzliche Alkaloide und Medikamente wasserlöslich gemacht und können durch die Niere ausgeschieden werden (Entgiftungsfunktion).

Die Leber baut andererseits über die β-Oxidation Fettsäuren zum vielseitig nutzbaren Acetyl-CoA ab. Dieses dient u. a. zur Synthese von Cholesterin, aus dem die Leber unter Mitwirkung von Cytochrom P450 Gallensäuren und Vorprodukte der Steroidhormone her-

Die Syndrome des Diabetes mellitus treten ein bei Mangel an Insulin (Typ 1, „Jugenddiabetes“), unzulänglicher Ausrüstung der Zielzellen mit Insulinrezeptoren oder sonstig gestörter Ansprechbarkeit der Zielzellen (Typ 2, „Altersdiabetes“). Bei Insulinmangel vermehrt freigesetzte Fettsäuren werden in der Leber zu Ketonkörpern wie Acetessigsäure und Aceton metabolisiert, die in höherer Konzentration toxisch wirken.

123

6

Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere Entsorgung des niedermolekularen Abfalls und geregelte Entwässerung

6.1 Stickstoffentsorgung und extrarenale Exkretion 6.1.1 An der Entsorgung (Exkretion) sind viele Organe beteiligt Exkretion ist Abfallentsorgung. Wenn es um Exkretion geht, steht die Niere im Mittelpunkt. Wenn „etwas an die Nieren geht“ wird es lebensgefährlich. Dies unterstreicht die lebensnotwendige Funktion der Niere. Andererseits ist keineswegs nur die Niere mit der Beseitigung von Abfall befasst. Das im Stoffwechsel der Zellen (Citratcyclus) anfallende CO2 geben wir über die Lunge an die Außenwelt ab. Die von Wasser umspülten Kiemen der Fische dienen nicht nur dem Austausch der Atemgase O2 und CO2, sondern sind auch die Orte, wo der Fisch Stickstoff in Form von Ammoniak oder Harnstoff los wird. Auch Ionen werden über die Kiemen transportiert, überschüssige nach außen ins umgebende Wasser, benötigte vom Außenwasser nach innen ins Blut. Die Entsorgungsfunktion des Immunsystems wird in einem eigenen Kapitel (7) besprochen. Es lässt sich noch manche Möglichkeit auflisten, wie der Körper Überschüssiges und Unerwünschtes loswerden kann, ohne dass die Niere ins Spiel gebracht werden müsste oder – bei Wirbellosen – andere, äquivalente Exkretionsorgane. Auf einige außerhalb der klassischen Exkretionsorgane bewältigte Entsorgungsfunktionen wird in den folgenden Abschnitten noch näher eingegangen. Andererseits beschränkt sich die Funktion der klassischen Exkretionsorgane keineswegs auf die Beseitigung von Abfall. Eine ebenso wichtige Rolle spielen sie bei der Entwässerung des Körpers (besonders wichtig bei Süßwassertieren, in die osmotisch Wasser eindringt) und bei der Regelung der ionalen Zusammensetzung der Körperflüssigkeit.

6.1.2 Die Entsorgung des Stickstoffs bereitet besondere Probleme und beginnt in jeder einzelnen Körperzelle In jeder Zelle werden im Zuge einer inneren Erneuerung laufend denaturierte Proteine, gebrauchte RNA und andere Substanzen durch neu synthetisierte ersetzt. Beim Abbau gealterter und überschüssiger Proteine wird zugleich die relative Menge der einzelnen Aminosäuren auf den neuen Bedarf eingestellt. Es müssen einerseits alle 20 Standardaminosäuren in den benötigten Mengen verfügbar sein, andererseits sollen nicht mehr als nötige Aminosäuren frei gelöst sein, weil sie den osmotischen Wert der Zellen und des Blutes belasten. Bei der Entscheidung, ob bestimmte Aminosäuren durch Abbau aus dem Verkehr gezogen werden sollten, wird die Zelle auch berücksichtigen, was sie im Falle des Bedarfs dem Blut entnehmen kann. Ähnlich verhält es sich mit den Basen der Nucleinsäuren. Auch sie sollen in ausreichendem Maße verfügbar sein, aber zu viel ist zu viel und belastet die osmotische Balance zwischen dem Zellinneren und dem Zelläußeren. Überschüssiges wird zur Energiegewinnung in der Glykolyse und dem Citratcyclus „verheizt“ dabei fällt Unverbrennbares als Asche an, beispielsweise Phosphat und Sulfat. Solch ungiftigen Abfall darf die Zelle getrost in die Blutbahn kippen. Die Niere entsorgt das schon. Anders verhält sich das mit dem Stickstoff. 6.1.3 Es gibt zwei Hauptquellen von Stickstoff: Aminosäuren und Nukleotide, aber viele potentielle Abbauprodukte Man denkt bei der Stickstoffentsorgung zu Recht erst einmal an Aminosäuren. Falls der Stickstoff der Aminosäuren nicht durch Transaminierung geret-

126

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

tet und anderweitig nutzbar gemacht werden kann, fällt er als Ammoniak NH3 an (Abb. 6.1 u. 6.2). In einem komplizierten Syntheseweg kann aber auch wahlweise Harnstoff oder Harnsäure (Abb. 6.3

Abb. 6.1. Stickstoffentsorgung. Überblick über die wichtigsten Moleküle, die zur Entsorgung des Stickstoffs in die Umwelt entlassen werden

u. 6.4) hergestellt und so der Stickstoff abgefangen werden. Nicht nur Aminosäuren, auch die Basen der Nucleinsäuren sind ergiebige Quellen von Stickstoff.

6.1 Stickstoffentsorgung und extrarenale Exkretion CO2 NH 3 + H

NH 3

+

KaliumKanal

O C

K+

NH 4

N

+

NH 4 Na+

+

O

α-Ketoglutarat +

Glutamat + NH4

CH2 C=O NH 2

b

Glutamin = "Ammoniakspeicher"

Glutamin Glutaminase NH3 Glutamat

+

+H

+

NH4

Harn

Abb. 6.2a, b. Ammoniak/Ammonium. Giftigkeit des Ammonium-Iions durch Verstopfung von Kaliumkanälen. Gefahrlose Erzeugung von Ammonium aus Glutamin in der Wandung der Nierenkanälchen ●

●

Harnsäure Uric acid

Abb. 6.3. Harnsäure. Nur angedeutet ist ihre komplizierte Synthese aus Aminosäuren

6.1.4 Ammoniak ist giftig. Warum?

+ NH4

CH2

N

Glutamin

Epithel der Nierentubuli

Citratcylus

+

N

Formiat

Ammoniak blockiert K -Kanäle und vernichtet dadurch elektrisches Membranpotential

H 2 N-C-H

C

Formiat

+

Na - K -ATPase

COOH

N C O

+ NH 4 K+

a

Glycin

Aspartat

+ NH4

+

Die Pyrimidinbasen T und C (Thymidin und Cytosin) liefern zunächst β-Aminosäuren, deren Stickstoff letztendlich als Ammoniak freigesetzt werden kann. Die Purinbasen A und G (Adenin und Guanin) werden in wenigen Schritten so abgebaut, dass der Stickstoff wahlweise in Form von Allantoin, Harnsäure, Harnstoff oder Ammoniak beseitigt werden kann (Abb. 6.4). Guanin kann sogar selbst Endprodukt sein.

Vom Energiehaushalt her betrachtet, ist Ammoniak NH3 durchaus ein erwünschtes Endprodukt. Es ist energiearm. Man verliert mit Ammoniak keine nutzbare Energie, wenn man ihn in die Umwelt entlässt. Darüber hinaus durchdringt er Zellmembranen leicht und ohne Hilfsmittel. Er ist flüchtig und kann unangenehm „in die Nase stechen“. Wenn etwas übel riecht (wie schlecht gewartete Toiletten) ist dies in der Regel ein Hinweis der Natur: „Vorsicht Gift!“. So auch hier. Jedes Lehrbuch der Physiologie oder Zoologie sagt, Ammoniak sei ein starkes Zellgift. Sucht man nach einer Erklärung warum, ist die Suche oftmals vergeblich. Hier werden zwei Erklärungen gegeben (s. Abb. 6.2): Im Wasser gelöstes Ammoniak NH3 geht leicht unter Aufnahme eines Protons in das AmmoniumIon über. NH3 + H+ → NH+ 4

Dies geschieht verständlicherweise umso leichter, je mehr Protonen da sind, d. h. je saurer das Lösungswasser ist. Jedoch schon beim recht alkalischen pH 9, also bei sehr geringem Protonenangebot, liegen bereits 97% in ionisierter Form vor. Innerhalb einer Zelle liegt (beim üblichen pH von 7,4) 99% des „Ammoniaks“ in Form von NH4+ und nicht als NH3 vor.

127

128

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

Purinbasen O

NH2 N

N

H2 N

N

N

N

N

N

N

Guanin Spinnen

Adenin O N

N

O O

N

N Harnsäure

Uricotelische Tiere

Uricase CO2

O HO C

Insekten Reptilien Vögel (Primaten)

H2 N

H2 N

O O

N

N

Schnecken einige Fische Nicht-Primaten Säuger

Allantoinsäure

H2 N

H2 N

O

H 2N

O NH2

NH2

H2N C

= O Urea 2x Harnstoff Urease

2 NH3 + 2 CO2

Ureotelische Tiere Haie, Fische Amphibien Säuger Ammoniotelisch Mehrzahl aquatischer Invertebraten

Abb. 6.4. Harnsäure als Derivat der Purinbasen und ihr möglicher Abbau bis hin zu Ammoniak

Anders als das wenig polare NH3 kann das ionisierte NH4+ Zellmembranen nicht einfach passieren. Ammoniak kann leicht in die Zelle eindringen, findet aber – zum Ammonium-Ion verwandelt – nicht wieder heraus. Die Zelle ist eine Falle, in der sich Ammonium-Ionen leicht anreichern können. Ammonium-Ionen könnten nur durch besondere Kanäle oder mittels besonderer Translokatoren über die Membran nach draußen verfrachtet werden. Dabei sieht sich die Zelle einem Problem gegenüber. NH4+ sieht zum Verwechseln dem K+ gleich. Die Ionenradien und die Dimensionen der Hydrathüllen sind ähnlich. Besondere Pumpen würden mit einiger Wahrscheinlichkeit statt Ammonium-Ionen versehentlich die im Zellinneren benötigten K+-Ionen nach draußen transportieren, so wie umgekehrt die Ionenpumpe Na+-K+-ATPase statt K+ fälschlicherweise NH4+ ins Zellinnere fördert. Ammonium-Ionen als Nervengift. Erregbare Zellen, namentlich Sinnes-, Nerven- und Muskelzellen, besitzen nicht nur die eben erwähnte Na+-K+-ATPase, sondern auch noch besondere K+-Kanäle, die zur Erzeugung der elektrischen Membranspannung (Ruhemembranpotential, s. Kap. 14) von wesentlicher Bedeutung sind. Die Ionenpumpe Na+-K+-ATPase muss von Zeit zu Zeit angeworfen werden, um die stimulierte, elektrische Impulse erzeugende Zelle von eingedrungenem Na+ zu entlasten und ausgetretenes K+ in die Zelle zurückzuholen. Die K+-Bindungsstelle der Na+-K+-ATPase ist aber nicht hoch selektiv und bei reichlichem Angebot wird „versehentlich“ auch NH4+ ins Zellinnere befördert. Es kann sich im Cytosol soviel Ammonium anreichern, dass ein Diffusionsdruck nach außen aufgebaut wird. NH4+ dringt aus dem Cytosol in diese K+-Kanäle hinein und verstopft sie; denn der Durchmesser der Kanalporen erlaubt keine vollständige Passage von NH4+. Das Zellmembranpotential bricht zusammen. Ammonium-Ionen sind ein Nervengift. Aushungern des Citratcyclus versus Glutaminsynthese. Diskutiert wird auch folgender Effekt: Ein Metabolit des Citratcyclus, α-Ketoglutarat, reagiert unter Aufnahme von NH4+ zu Glutamat, dieses unter Aufnahme eines weiteren NH4+ zu Glutamin. Das thermodynamische Gleichgewicht liegt auf Seiten des Glutamins. Bei hohem Angebot an AmmoniumIonen verarmt die Zelle an α-Ketoglutarat; die Zelle hungert aus.

6.1 Stickstoffentsorgung und extrarenale Exkretion

Andererseits ist das Abfangen von NH3/NH4+ durch α-Ketosäuren eine bewährte Methode, die gefährlichen Ammonium-Ionen abzufangen. Wir hatten im Kap. 5 schon erfahren, dass die Muskelzelle Aminostickstoff mit Pyruvat abfängt und das entstehende, harmlose Alanin über die Blutbahn der Leber weitergibt. Auch die Glutaminsynthese eignet sich zum Abfangen, und mancherlei Körperzellen nutzen auch diese Möglichkeit. Glutamin ist gut verträglich. Die Niere kann dann aus Glutamin wieder NH4+ freisetzen. Sie tut dies in der Wand der Nierenkanälchen (Nephrontubuli) und in einer Weise, dass die Ammonium-Ionen gleich in den Harn gelangen. Der ist sauer genug, dass die ionisierte Form erhalten bleibt und nicht etwa NH3 zurück ins Blut diffundieren kann (s. Abb. 6.2). 6.1.5 Nach traditioneller Lehre gibt es drei hauptsächliche Möglichkeiten, Stickstoff auszuscheiden: Ammoniotelie, Ureotelie und Uricotelie Ammoniotelie: Ammoniak als Endprodukt. Das einfachste und energieärmste ausscheidbare Endprodukt (griech.: telos = Ziel, Ende) ist eben doch Ammoniak NH3. Ammoniak kann anfallen beim Abbau aller 20 Aminosäuren und beim Abbau der Pyrimidinbasen Thymidin (T) und Cytosin (C). Auch beim Abbau der Purinbasen Adenin (A) und Guanin (G) gibt es Wege, die beim Ammoniak enden (Abb. 6.4). Ammoniak kann ausgezeichnet diffundieren, auch über Zellmembranen hinweg – sofern tatsächlich Ammoniak NH3 vorliegt und er sich nicht in das Ammonium-Ion NH4+ verwandelt. Um die unvermeidbare Ionisierung zum NH4+ auf ein tolerierbares Maß einzuschränken, muss die Zelle einen hohen pH einstellen; aber das hat Grenzen. Immerhin gibt es ja die Gleichgewichtsreaktion NH3 + H+ → NH+ 4

und wenn NH3 verschwindet, muss sich nach dem Massenwirkungsgesetz ein entsprechender Anteil an NH4+ in NH3 zurückverwandeln. Sind die Zellen des Körpers allseits von Wasser umspült und kann der Körper leicht mit Wasser durchspült werden, ist die Beseitigung von Ammo-

niak im Allgemeinen kein großes Problem. Schon geringe Konzentrationen in den Körperzellen genügen, um Ammoniak hinaus ins umgebende Wasser diffundieren zu lassen. Vorteile also: ●

Ammoniak diffundiert leicht,

●

ist billig herzustellen. Nachteile:

●

Ammoniak ist giftig, insbesondere in der ionisierten Form NH4+,

●

nur tolerierbar für Tiere im Wasser.

Ammoniotelisch sind viele primäre Wassertiere. (Sekundär sind Wassertiere, die in der Evolution vom terrestrischen zur aquatischen Lebensweise wechselten wie die Lungenschnecken des Süßwassers; diese produzieren Harnstoff.) Doch schon große primäre Wassertiere wie die Haie können Probleme bekommen und führen Ammoniak noch in den Körperzellen in Harnstoff über. Sie gehören damit zur folgenden Kategorie. Ureotelie. Endprodukt ist Harnstoff (lat./engl.: urea). Harnstoff kann erstaunlicherweise, trotz seiner ausgesprochen polaren Struktur, recht gut über Zellmembranen diffundieren. Glaubte man vor Kurzem noch, Harnstoff könne sich aufgrund seiner geringen Größe durch die Lipid-Doppelschicht der Zellmembran hindurchmogeln, wie dies auch für CO2 angenommen wird, so sind nunmehr besondere Poren bzw. Kanäle identifiziert und ihre molekulare Struktur aufgeklärt. Molekular zählen die Proteine der Harnstoffkanäle zur Familie der Aquaporine (Wasserporen). Sie lassen denn auch außer Harnstoff in gewissem Maße Wasser durch. Harnstoff ist chemisch recht inert und daher gut verträglich. Als polares Molekül ist er gut wasserlöslich. Dies kann jedoch auch von Nachteil sein. Er kann nur in Form wässriger Lösungen – Urin – ausgeschieden werden, weil er erst bei extrem konzentrierten (und damit extrem osmotisch aktiven) Lösungen auskristallisieren würde. ●

Vorteile: chemisch inert, gut diffusionsfähig (durch besondere Kanäle der Zellmembran);

●

Nachteile: Synthese energieaufwendig; viel Wasser zum Ausscheiden nötig.

129

130

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

Ureotelisch sind viele Fische. Amphibien sind als Kaulquappen oft noch überwiegend ammoniotelisch, nach der Metamorphose überwiegend ureotelisch. Auch die Säuger sind ureotelisch. Ihnen muss ausreichend Trinkwasser zur Verfügung stehen, damit sie ihren Körper durchspülen und von Harnstoff befreien können. Uricotelie. Endprodukt ist Harnsäure (engl.: uric acid). Harnsäure bildet im physiologischen pH-Bereich Uratsalze (z. B. Natriumurat) und diese sind nur gering wasserlöslich (was man der Formel nicht recht ansieht). Es sind nur Lösungen niederer Konzentration möglich. Entzieht man einer solchen Lösung etwas Wasser, fällt Urat kristallin aus. Das eben kann zum Vorteil des Tieres sein. Harnsäure kann vom Vogel im Flug als wasserarmer Brei kleiner Kristalle aus der Hecköffnung (Kloake) entlassen werden. Die weißliche Farbe des auf uns herabregnenden Produkts kommt z. T. vom beigemischten Guanin, das ebenfalls Exkretionsprodukt dieser Tiere ist. ●

Vorteile: fast kein Wasser zur Ausscheidung nötig;

●

Nachteile: sehr aufwendige Synthese (Abb. 6.3 u. 6.4).

Uricotelisch sind Tiere, die mit Wasser sparsam umgehen müssen. Beispielsweise Reptilien in den Wüsten. Vögel und Fluginsekten müssen darüber hinaus Gewicht sparen und können nicht viel Wasserballast mitschleppen. Es muss betont werden, dass diese Einteilung nur dasjenige Endprodukt nennt, das quantitativ überwiegt. Viele Tiere können je nach Wassermenge, die ihnen zur Verfügung steht, mal diese mal jene Ausscheidungsweise bevorzugen. Auch der Mensch scheidet mit seinem Urin nicht nur Urea = Harnstoff aus, sondern auch Ammoniak (Geruch!), Ammonium-Ionen und etwas Harnsäure. Besonders beim Abbau von Purinbasen fällt Harnsäure an. In den körpereigenen Sammelbehältern für den Urin (Nierenbecken, Harnblase) kann Urat als Nieren- oder Blasensteine ausfallen. Allerdings bestehen solche Steine in der Regel überwiegend aus anderen schwerlöslichen Materialien wie Calciumoxalat, Calciumphosphat und Calciumcarbonat. Schon diese kurze Aufzählung unterstreicht, dass im Urin viel mehr als Harnstoff enthalten ist.

Fällt im Stoffwechsel mehr Harnsäure an, als die Niere ausscheiden kann, kann Natriumurat in den Gelenken ausfallen. Der Gelenkschmierstoff reichert sich mit harten Kristallen an; diese erhöhen den Reibungswiderstand und es kommt zu schmerzhaften Gelenkentzündungen. Häufig beginnt dies im Grundgelenk des großen Fußzehen, doch mehr und mehr werden auch andere Gelenke betroffen. Es sammeln sich Immunzellen an. Letztlich kann es zur Zerstörung der Gelenke kommen (Gicht).

6.1.6 Es gibt noch viele andere Stoffwechselendprodukte und auch extrarenale Entsorgung Einige weitere Stoffwechselendprodukte sind in Abb. 6.4 und 6.5 beispielhaft aufgelistet. Endogenes Kreatinin und ein Derivat der Hippursäure, die p-Aminohippursäure, spielen in der Medizin eine Rolle bei Nierenfunktionsprüfungen. Trimethylamin ist eine flüchtige Substanz, die über unsere Nase vor verdorbenem Fisch mahnt, und durch bakterielle Zersetzung aus dem wasserlöslichen Trimethylaminoxid der „Meeresfrüchte“ entsteht. Arthropoden speichern Stickstoff in ihrer Cuticula. Sie besteht aus dem stickstoffhaltigen Poly-N-Acetylglucosamin (Chitin) und aus vernetzten Proteinen. Darüber hinaus können weitere stickstoffhaltige Verbindungen in die Cuticula eingelagert sein, wie die Farbpigmente der Pteridine und Guanin, die zum Farbmuster der Schmetterlingsflügel beitragen können (Guanin gibt auch Fischschuppen einen weißlich-silbrigen Glanz). Mit jeder Häutung wird ein Krebs, eine Spinne und ein Insekt viel gespeicherten Stickstoff los. Nach der letzten Häutung muss dann verstärkt auf sezernierbare Produkte umgeschaltet werden, auf Trimethylaminoxid und Harnstoff (Krebse), Guanin (Spinnen) oder Harnsäure (Insekten).

6.2 Die expliziten Exkretionsorgane der Lehrbücher 6.2.1 Physiologisch werden Sekretionsorgane und Filtrationsorgane unterschieden Morphologisch werden drei, physiologisch zwei Typen von Exkretionsorganen unterschieden. Jedes zoologische Lehrbuch listet im Mindestfall auf:

6.2 Die expliziten Exkretionsorgane der Lehrbücher

P

●

Protonephridien (Abb. 6.6), vorkommend bei Turbellarien, Trematoden, Larven von Anneliden und Mollusken, Amphioxus;

●

Metanephridien (Anneliden und andere Wirbellose mit Coelom);

●

Malpighische Schläuche (Insekten, Spinnen).

O

NH

N

COOH

HN

C

HN N

N

CH3

CH3

Kreatin-Phosphat

Kreatinin

●

(Energiequelle im Muskel)

(im Harn; diagnostisch bei Nierenfunktionstests von Bedeutung)

Filtrationsorgane: Proto-, Metanephridien, Nieren mit Glomeruli (Abb. 6.7 u. 6.8);

●

Sekretionsorgane: Malpighische Gefäße, Antennen- und Coxaldrüsen (Krebse), aglomuläre Nieren mariner Fische.

( H 2N )

C

H N

Der Physiologe betont gern die funktionelle Gliederung in

Bei näherer Betrachtung haben Filtrationsorgane auch Sekretionsverfahren eingerichtet, um Substan-

COOH

O (p-Amino-)Hippursäure Pferde, Rinder, Mensch (gering) N

Protonephridium

N

(Saugfilter) N

N Geißel

Pteridin (Grundgerüst) Pigmente in Insekten Reusenstäbe

CH3

CH3 Bakterien

CH3

N

O

CH3

CH3

Ultrafiltermembran

Sog

N

CH3

Trimethylaminoxid

Trimethylamin

Marines Plankton

"Fischgeruch"

Schub

Krebse, Fische Abb. 6.5. Exkretionsprodukte II. Kreatinin und Hippursäure finden sich in geringer Menge auch im Harn des Menschen. Das natürlich vorkommende Kreatinin kann zur Bestimmung der glomulären Filtrationsrate GFR herangezogen werden. Ein künstliches Derivat der Hippursäure, p-Aminohippursäure, spielt ebenfalls eine Rolle bei Nierenfunktionsprüfungen

Abb. 6.6. Protonephridium. Die schlagende Geißel treibt Wasser in Richtung Kanalausgang und erzeugt so einen Unterdruck, der Körperflüssigkeit durch einen Filter hindurch in das Kanallumen nachzieht

131

132

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

Rinde

Rinde

Mark

Glomeruli

Darm in den Körper herein oder wird von Parasiten und Krankheitserregern in den Körper ausgeschieden. Zur Vorsicht wird alles hinausfiltriert. Das Brauchbare ist hingegen besser definiert und in der Vielfalt geringer. Für Glucose und Aminosäuren gibt es spezifische Translokatoren, mit deren Hilfe man die nicht allzu vielen brauchbaren Materialien wieder zurückholen kann.“ Darüber hinaus muss freilich fast das ganze Wasser zurückgewonnen werden, sonst wäre man in wenigen Minuten ausgetrocknet.

Vene

6.3.2 Sehr wichtig ist auch die Regelung des Wasserhaushalts

Arterie

Tubuli

Harnleiter

Mark

Sammelrohr

Nierenbecken Papille

Abb. 6.7. Niere. Grobanatomie

zen loszuwerden. Das erfahren wir näher, wenn wir im Folgenden die menschliche Niere untersuchen.

6.3 Die Niere des Menschen 6.3.1 Die Niere filtriert ohne viel Federlesen alles Niedermolekulare hinaus, holt sich aber das Benötigte zurück Die Niere verfolgt eine einfache, aber sehr geschickte Strategie. Das Blut wird über einen Ultrafilter geleitet, durch den viel Blutwasser (Blutplasma) mitsamt allen gelösten niedermolekularen Substanzen hindurchsickert. Das Filtrat (Primärharn) gelangt in kleine Schläuche, über die es weitergeleitet und in denen es weiterverarbeitet wird. In diesem Primärharn befinden sich auch der lebensnotwendige Blutzucker Glucose sowie Aminosäuren und manch andere brauchbare Substanzen. Die Strategie der Niere ist: „Im Stoffwechsel fallen viele unnütze Endprodukte an; schrecklich viel Unkalkulierbares und Gefährliches kommt über den

Haben Sie sich schon einmal klargemacht, dass jede Tasse Kaffee und jedes Maß Bier quantitativ ins Blut gelangt? An einem trinkfreudigen Tag könnte schon mal das Blutvolumen von 5 l auf das Doppelte ansteigen, und um ein Vielfaches auch der Blutdruck, würde die Niere das Wasser nicht rasch wieder herausfiltern. Andererseits verlieren wir ständig Wasser, nicht nur wenn wir schwitzen, sondern mit jedem Atemzug; denn Atemluft ist wasserdampfgesättigt. Bald wäre der Körper ausgetrocknet, würde die Niere nicht auch im Bedarfsfall sparsam mit Wasser umgehen können. 6.3.3 Das einzelne Funktionsmodul ist das Nephron; unsere Niere hat über eine Million davon Das Nephron, das einzelne Funktionsmodul der Niere, beginnt mit einem kleinen Knäuel von Blutkappillaren, dem Glomerulus (man liest statt der maskulinen Form Glomerulus – Plural: Glomeruli – oft auch die Neutrumform Glomerulum – Plural: Glomerula). Die ca. 1,2 Mio. Glomeruli einer einzelnen Niere liegen in der Peripherie der Niere, der Nierenrinde. Dorthin ziehen auch Arteriolen, die das zu filtrierende Blut heranführen. Die Eingangskapillare ( vas afferens) eines jeden Glomerulus ist von kontraktilen Endothelmuskelzellen umgeben, die den Rohrquerschnitt verengen und damit den Blutzufluss regeln können. Der Glomerulus wird von der becherförmigen Bowman’schen Kapsel umhüllt. Sie fängt den

6.3 Die Niere des Menschen Abb. 6.8. Glomerulus (synonym: Glomerulum)

Epitheloidzellen des juxtaglumulären Apparates Efferente Arteriole

Afferente Arteriole

Perforiertes Endothel der Glomerulus-Kapillare

Basal membran Podocyte (zum Epithel der Kapsel gehörend)

BOWMANsche Kapsel Proximaler Tubulus

Podocyten = Filterhalter

Erythrocyt Endothelporen = Vorfilter (Grobfilter) Basallamina Schlitzmembran

= Ultrafeinfilter

BOWMANsche Kapsel

Filtrat = Blutplasma = Primärharn = Vorharn

filtrierten Primärharn auf. Glomerulus plus Bowman’sche Kapsel heißen zusammen Nierenkörperchen; doch hat es sich eingebürgert, das ganze Gebilde Glomerulus zu nennen. (Entsprechend wird das Wort Nierenkörperchen nur selten gebraucht.) Die aneinandergrenzenden Wandungen der Blutkapillaren und der Bowman’schen Kapsel und die dazwischen liegende Basalmembran bilden zusammen den Ultrafilter. Der von der Kapsel aufgefangene Primärharn fließt durch das Röhrensystem des Nephrontubulus, wo der volumenreiche Primärharn zum konzentrierten definitiven Harn verarbeitet wird.

Begleitende Blutgefäße nehmen die aus den Tubuli herausgezogenen brauchbaren Substanzen mitsamt dem Lösungswasser auf, um es in den Körper zurückzuleiten. Die Tubuli aller 1 bis 2 Mio. Nephrone bilden zusammen mit den begleitenden Blutkapillaren die Hauptmasse des Nierenmarks. Der einzelne, gewunden verlaufende Tubulus ist in einzelne Abschnitte gegliedert (Tabelle 6.1): ●

Proximaler Tubulus (proximales Convolut; Convolut = stark gewundener Teil; Länge 10 mm),

●

Henlesche Schleife, absteigender Schenkel (8 mm),

133

134

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere Tabelle 6.1. Stichworte für das, was in den folgenden Abschnitten im Detail erläutert wird Proximales Convolut

Absteigende Henlesche Schleife

Aufsteigende Henlesche Schleife

Distales Convolut

Sammelrohr

Epithel des Nephron tubulus mit

Pumpen und Wasserporen

Wasserporen

Pumpen

Pumpen und Wasserporen

Wasserporen Glutaminase

Vorgang

Isotoner Wasseru. Substanz export

Osmotischer Wasserentzug

Aktiver Teilchenexport

Isotoner Wasser- u. Substanz-export

Osmotischer Wasserentzug

Osmotischer Wert (s. Box 6.1)

300 mosmol/l

ansteigend bis 1200 mosmol/l

abfallend bis 100 mosmol/l

100–300 mosmol/l

ansteigend bis 1200 mosmol/l

●

Henlesche Schleife, aufsteigender Schenkel (8 mm),

●

Distaler Tubulus (distales Convolut; 10 mm),

●

Sammelrohr (20 mm), in das annähernd 3000 benachbarte Nephronkanäle münden. Die insgesamt 300 Sammelrohre ihrerseits münden alle in einen zentralen Hohlraum, das Nierenbecken. (Beachte: Das Nierenbecken ist nicht ein Gefäß für die Niere sondern ein Harnsammelraum in der Niere!) Die Funktionen der einzelnen Teile des Nephrons werden in den folgenden Abschnitten erläutert.

benachbarter Zellen sind miteinander verzahnt. Zwischen den 12 bis 25 nm engen Schlitzen benachbarter Fußfortsätze ist ein Sieb aus vermaschten Proteinfibrillen (slit membrane) ausgespannt. Zusammen mit der Basallamina bildet dieses feinmaschige Sieb den Ultrafilter. Er hält Proteinmoleküle wie z. B. Albumine oder Antikörper zurück, lässt jedoch Peptide und alles Niedermolekulare durch. Eine exakte Molmasse für die Ausschlussgrenze lässt sich nicht definieren, da wie bei jedem Ultrafilter auch die Form eines Moleküls, seine Löslichkeit (Hydrophilie) und seine elektrische Ladung von Bedeutung sind. − Inulin, ein in medizinischen Nierenuntersuchungen ins Blut gespritztes, von Pflanzenknollen (Topinambur) gewonnenes Polyfructosan mit der Molekularmasse 5500, passiert den Filter ungehindert;

6.3.4 Der Glomerulus als Ultrafilter: das pochende Herz liefert den nötigen Filtrationsdruck Der Ultrafilter des Glomerulus ist ein Gemeinschaftserzeugnis der Kapillarenwände und der angrenzenden Kapselwand. ●

− Myoglobin mit der Molekularmasse 17 000 wird noch zu 75% durchgelassen; (dies im Experiment, wenn Myoglobin, das normalerweise in Muskelzellen eingeschlossen ist, in die Blutbahn injiziert wird).

Die Innenwände der Kapillaren, die Endothelien, formen Poren („fenestriertes Endothel“), die als erster Grobfilter fungieren. Sie haben einen Durchmesser von 25 bis 50 nm und halten Blutzellen zurück.

●

Es folgt die Basalmembran (Basallamina), die mutmaßlich große Proteinmoleküle zurückhält.

●

Der feinste Ultrafilter wird von dem Teil der Kapselwand, der den Blutkapillaren eng aufliegt, gebildet. In diesem Bereich haben die Zellen der Kapselwand eine eigenartige Form und heißen Podocyten (Füßchenzellen). Sie sind in ihrer Peripherie abgeflacht und an ihren Rändern kammförmig ausgezackt. Die fußförmigen Kammzähne

− Hämoglobin und Serumalbumin mit Molekularmassen von 68 000 bzw. 69 000 (68–69 kD) werden hingegen vollständig zurückgehalten. Als Faustregel kann man die Ausschlussgrenze bei 50 000 Molekularmasse ansetzen. ●

In und über die Niere wird die Mehrzahl der Hormone beseitigt; deren Molekulargewicht liegt in aller Regel unterhalb der Ausschlussgrenze. Ein viel gebrauchter Schwangerschaftstest beruht darauf, dass im Urin einer Frau Spuren des Placentahormons HCG ( human chorionic hormone, MG 36–40 kD) nachweisbar werden, wenn sich

6.3 Die Niere des Menschen

der Embryo in die Gebärmutter eingenistet hat. Dieses Hormon gelangt in den Blutkreislauf der Frau und über ihre Niere in den Urin. Peptide werden weitgehend im Nephron, vermutlich von Mesangialzellen der Glomeruli, per Endocytose aufgenommen und enzymatisch in Aminosäuren zerlegt, die alsdann resorbiert werden; doch vollständig ist die Beseitigung nicht. Hochempfindliche Messmethoden entdecken noch manches Peptidhormon und manch sonstiges Protein im Harn. Bis zu 150 mg Peptide/Protein pro Tag im Harn gelten als normal; darüber hinaus gehende Mengen geben Anlass zur Diagnose Proteinurie und damit zur Besorgnis. Ein Ultrafilter muss mit Druck betrieben werden. Den nötigen hydraulischen Druck liefert das pochende Herz. Der arterielle Blutdruck am Glomerulus liegt bei 48–60 mmHg (am Herzausgang 90–160 mmHg). Zwischen den afferenten Blutkapillaren, die in die Glomeruli hineinführen, und den herausführenden efferenten Gefäßen herrscht eine Druckdifferenz von ca. 38 mmHg (5 kPa). Der Fachmann zieht bei der Abschätzung des effektiven Filtrationsdrucks noch einige mmHg ab; denn das Blut hat nach der Passage des Glomerulus wegen des Wasserverlustes eine erhöhte Proteinkonzentration und die ist Ursache eines sogenannten kolloidosmotischen Drucks, auch onkotischer Druck genannt, der dem Filtrationsdruck entgegensteht und bei einem Wert von >5 kPa die Filtrationsleistung auf Null abfallen lässt. (Der „onkotische Druck“ in der medizinischphysiologischen Literatur ist mit „osmotischem Wert“ gleichzusetzen, der in diesem Fall vor allem von gelösten Proteinmolekülen ausgeht; s. Box 6.1). 6.3.5 Podocyten und Mesangiumzellen regeln die Eigenschaften des Filters und reinigen ihn Podocyten sind keine passiven Elemente des Ultrafilters, sondern können aktiv die Filtrationsleistung des Systems verändern. Sie reagieren auf Hormone wie Angiotensin II (s. Abb. 6.16). Sie können ihr elektrisches Membranpotential verändern und so den Durchtritt geladener Teilchen fördern oder hemmen. Durch Kontraktion oder Expansion ihrer Füßchen können sie die Zugspannung auf den Feinstfilter, der zwischen ihnen ausgespannt ist, verändern und damit den Ultrafiltrationskoeffizienten beeinflussen. Sind die Podocyten defekt, erscheint

Protein im Harn. Proteinurie ist ein lebensgefährliches Symptom. Damit nicht genug. Jeder Filter verstopft mal. Es wird angenommen, es seien die Podocyten oder die zwischen den Kapillaren angesiedelten Mesangiumzellen, die den Filter reinigen, indem sie Proteine und andere Ablagerungen per Endocytose aufnehmen und intrazellulär verdauen. 6.3.6 Wie Substanzen weiter behandelt werden und der Clearancewert des Urologen bestimmt wird Mit den Substanzen, die den Ultrafilter passiert haben und sich im Primärharn befinden, kann dreierlei geschehen: ●

Die Substanz wird nicht nur per Blutdruck aus dem Blut herausfiltriert, sondern auch noch über ATP-getriebene Translokatoren ins Lumen der Kanäle sezerniert. Das Blut wird entsprechend rasch von solchen Substanzen geklärt ( cleared): Ihr Clearancewert ist sehr hoch (Abb. 6.9). Beispiele sind das natürlich vorkommende Stoffwechselendprodukt Hippursäure und das bei Nierenfunktionsprüfungen zuvor ins Blut injizierte Derivat dieser Substanz, die para-Aminohippursäure (PAH). Der PAH Clearancewert ist von Bedeutung, weil er ein Maß für den effektiven renalen Plasmafluss RPF (auch ERPF) ist. Darunter ist die Menge Blutplasma zu verstehen, die pro min durch die Gesamtheit der Glomeruli fließt. Sie liegt bei 600 ml/min. RPF = Harnvol/min ×

[PAH]Urin [PAH]Blutplasma

= ca. 600 ml/min ●

Die Substanz passiert zwar den Ultrafilter, wird aber anschließend wieder vollständig ins Blut zurückgeholt. Beispiele sind Glucose und Aminosäuren. Glucose sollte auch dann nicht im Harn erscheinen, wenn man 1 l Traubensaft getrunken hat. Der Clearancewert sollte, wenn das Blut nicht mit Glucose überlastet ist, bei funktionstüchtiger Niere null sein, d. h. dem Blut wird im Endeffekt keine Glucose entzogen.

●

Die Substanz passiert den Filter ungehindert, wird weder zusätzlich sezerniert noch nachträglich wieder zurücktransportiert. Beispiele sind das natürlich vorkommende Kreatinin und das

135

136

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere Abb. 6.9. Clearance. Möglichkeiten, wie Substanzen in der Niere behandelt werden, und Clearance-Begriff

Clearance des Blutes in ml/min H2O

Diodrast = Perabrodil

740

para-Aminohippursäure (PAH)

650

Harn

Filtration und Sekretion

200

H2O

PAH Clearance entspricht dem renalen Plasmafluss RPF (RPF = Blutmenge/min durch die Glomeruli)

Kreatinin

150 H2O

Inulin (= Polyfructosan) Mr = 5000

125 100

Reine Filtration, z.B. Inulin

H2O

Inulin Clearance entspricht der glomulären Filtrationsrate GFR

Harnstoff

50 HO 2

Glucose

0 HO 2

Filtration und Rücktransport Clearance = (rechnerische) Menge Blutplasma, die pro Minute von der betreffenden Substanz S befreit wird:

Cl =

S

Harn

S

Blut

x Harnmenge/Zeit

manchmal bei Nierenuntersuchungen in die Blutbahn gespritzte, chemisch inerte, von den Wurzeln des Topinamburs gewonnenes Fructosepolymer Inulin. Etwa 125 ml Blutplasma werden pro Minute von solchen Substanzen befreit. Dieser Clearancewert von 125 ml/min entspricht der glomulären Filtrationsrate GFR und gibt kund, dass die Ultrafilter nicht verstopft sind. GRF = Harnvol/min ×

[Inulin] Urin [Inulin] Blutplasma

= ca. 125 ml/min

Eine Filtrationsrate von 125 ml filtriertem Blut pro Minute bedeutet, dass pro Tag 180 l Blutwasser die Nierenfilter passieren. Dies sind pro Tag etwa das Dreifache des gesamten Körperwassers. Alles Was-

in ml x min

-1

ser ginge in 8 Stunden als Harn verloren und wir wären eine ausgetrocknete Mumie, würde die Niere dem nicht entgegenarbeiten. Würde das Kochsalz NaCl, das in diesen 180 l Blut enthalten war und die Ultrafilter passiert hat, aufsummiert, ergäbe sich ein Verlust von 15 kg Salz pro Tag. Tatsächlich verlieren wir pro Tag statt 180 l Wasser mit 15 kg Kochsalz nur 1,5 l Wasser mit 10 g NaCl. Eine wesentliche Funktion der dem Ultrafilter nachgeschalteten Nierenkanälchen ist neben der Rückresorption brauchbarer Moleküle die Rückführung von Natrium- und Chlorid-Ionen und von Wasser. Die Rückführung von Wasser und Ionen ist gekoppelt. Wie man ohne spezielle Wasserpumpen mithilfe von Ionen Wasser über Membranen und Epithelien treiben kann, ist in Box 6.1 erläutert (s. Abb. 6.10).

6.3 Die Niere des Menschen

Tubulus

Blut H2O

H 2O Na+ Glucose

H2O H2O Na+ Aminosäure

a Tight junction (Schlussleiste)

H2O-Kanal

Glucose

H2O-Kanal

GlucoseCarrier Glucose + Na-Glucose Symporter

+

+

Abb. 6.10a, b. Rückführung von Ionen, Substanzen und Wasser aus dem Nephrontubulus ins Blut im Bereich des proximalen und distalen Convoluts. Es spielen dabei Na+-Glucose- und Na+-Aminosäure-Symporter und Wasserkanäle eine besondere Rolle (a). Transportsysteme im Detail (b). Die mit Rädchen versehenen Transporter nutzen den Konzentrationsgradienten für Na+ als treibende Kraft, um Substanzen anderer Art (Glucose, Aminosäuren) oder H+ über die Membran zu bringen, oder sie nutzen ATP (Na+/K+-ATPase) als Energiequelle. Die anderen Transporter (Carrier, Kanäle) werden ebenso wie der parazelluläre Weg von Substanzen kraft ihres eigenen Diffusionspotentials passiert

Na

Na

Na+-K+-ATPase

K+ HCO- + Na+ 3

Na+ Na+ H+ Antiporter + H Na+ + HCO 3 + H H2 CO 3

H2O-Kanal

H2O

Na+

H+ Tubuluslumen CO2

H2O-Kanal

Tubuluszelle Tubuluszelle

Parazellulärer Transport von Na+und H 2 O

Na+-Gradient

Glucose-Konzentration osmotischer Sog auf freies Wasser

H+

b

Blut Primärharn

137

138

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

BOX 6.1

Physikalisches und Medizintechnisches zum Thema Niere

Hydrathülle Freies Wasser

Was bedeuten „Lösung“ und „osmotischer“ Wert? Lösung. In Wasser löslich sind Substanzen mit polaren Eigenschaften. Polar bedeutet: ihre elektrischen Ladungen sind nicht gleichförmig im Gesamtmolekül verteilt; vielmehr findet sich im Molekül (mindestens) ein Bereich mit negativem Ladungsschwerpunkt – in der Regel der Sitz eines elektronenanziehenden Sauerstoffatoms – und (mindestens) ein Bereich mit positivem Ladungsschwerpunkt – oftmals Sitz eines Stickstoffatoms oder auch bloß von Wasserstoffatomen, die unter dem Einfluss einer elektronenhungrigen Molekülkomponente stehen und sich daher in ihrem Charakter einem Proton H+ nähern. Polar sind beispielsweise Glucose, Aminosäuren, Harnstoff und Elektrolyte wie Na+ und Cl–. Polar sind auch die Wassermoleküle selbst; sie haben den Charakter eines Dipols. Dank der elektrostatischen Anziehungskraft gegensinniger Ladungen umgeben sich polare Substanzen im Wasser mit Hüllen von Wasserdipolen, wobei sich die Wasserdipole einem positiven Ladungsschwerpunkt mit ihrem negativen Sauerstoffatom anlagern, einem negativen Schwerpunkt mit ihrem positiven Pol zugesellen. Na+ und Cl– sind beide vollständig von Wasserdipolen umhüllt (Abb. 6.11). Eben darin besteht Lösung: Eine gelöste Substanz wird von Hydrathüllen in Schwebe und in Distanz zu anderen Molekülen gehalten. Osmotischer Wert. In den Hydrathüllen haben die Wassermoleküle ihre freie Beweglichkeit eingebüßt. Gelöste Substanzen binden Wassermoleküle. Der Osmotische Wert ist das Maß für die gesamte Wasserbindekapazität der gelösten Komponenten. Das Maß für die Konzentration an verbleibendem freiem Wasser ist das Wasserpotential; es wird mit negativem Vorzeichen versehen. Ein hoher osmotischer Wert ist gleichbedeutend mit stark negativem Wasserpotential. Die Bindekapazität der gelösten Teilchen ist maßgeblich eine Funktion ihrer Zahl, nicht so sehr ihrer chemischen Eigenschaften (wiewohl es, anders als in vielen Lehrbüchern gesagt, schon einen Unterschied macht, ob beispielsweise ein kleines Na+-Ion oder ein großes Proteoglykan mit seinen vielen –OH–

Ionenkanal

Wasserkanal

Elektroneutral

Na+

Cl

Elektrogen

Elektrische Spannung

Abb. 6.11. Wassertransport durch eine animale Zellmembran. Ionen oder andere polare Substanzen werden, ihrer Hydrathülle ganz oder teilweise entkleidet, über Translokatoren auf die andere Membranseite befördert. Dort fangen sie freie Wassermoleküle zur Regeneration ihrer Hydrathülle ein; folglich sinkt hier die Konzentration freien Wassers. Wassermoleküle strömen, dem Konzentrationsgradienten an freiem Wasser folgend, durch Wasserkanäle den aktiv translozierten Substanzen nach. Der Ionentransport kann elektroneutral oder elektrogen sein. Beim elektrogenen Transport werden Kationen und Anionen getrennt und es entsteht über die Membran hinweg eine elektrische Spannung

Gruppen Wassermoleküle bindet; verschiedene Proteoglykane des Bindegewebes sind dank ihrer hohen Wasserbindekapazität sogar ausgesprochene „Quellkörper“ und Wasserspeicher).

7

139

6.3 Die Niere des Menschen

BOX 6.1 (Fortsetzung)

Der osmotische Wert einer Lösung wird in osmol bzw. mosmol per Liter angegeben. 1 mol/ l NaCl ergibt in Lösung 2 mol/l Teilchen; der nominelle „ideale“ osmotische Wert einer 1 molaren Kochsalzlösung ist entsprechend 2 osmol/l = 2000 mosmol/l. Die reelle, messbare Osmolarität so hochkonzentrierter Lösungen ist allerdings geringer als die theoretisch errechnete „ideale“ Osmolarität. Mit zunehmender Konzentration werden die räumlichen Abstände zwischen den Ionen geringer; Kationen und Anionen nähern sich mehr und mehr und bilden ein dreidimensionales Gitter, dessen enger werdende Maschen zunehmend weniger Wassermolekülen Platz lassen, bis schließlich der NaCl-Kristall alles Wasser ausschwitzt. Der Einfluss der Ionenabstände auf den realen osmotischen Wert wird durch den osmotischen Coeffizienten berücksichtigt. Er beträgt für 750 mosmol/l NaCl (ca. Ostseewasser) 0,91. Wie wird der osmotische Wert gemessen? Laborosmometer ●

messen heutzutage in der Regel die Gefrierpunktserniedrigung einer Lösung, seltener ihren Dampfdruck,

●

maßen früher den „osmotischen Druck“ in einem Zweikammersystem (Abb. 6.12a); auch Pfefferzelle genannt (nach dem Botaniker Pfeffer). Eben deshalb wird vielfach immer noch vom „osmotischen Druck“ einer Lösung gesprochen, auch wenn in der Kochsalzlösung unseres Kochtopfs kein Druck zu spüren ist, der über den üblichen hydrostatischen Wasserdruck hinausginge. Unser Finger, den wir zur Prüfung eines gelungenen Würzens erst in die Suppe und dann in den Mund stecken, wird in der Suppe nicht zerquetscht, obwohl der „osmotische Druck“ unserer versalzenen Suppe einige bar bzw. atm betragen dürfte. Warum und unter welchen Bedingungen kann sich aber doch Druck entfalten?

Warum Wasser in Zellen eindringen und ohne ATP-Verbrauch Druck entfalten kann. Osmose und osmotischer Druck Eine Kammer sei mit einer Lösung von 58 g/l (= 1 mol/l) Kochsalz gefüllt und mit einer semiper-

meablen Membran gegen ihre rechte Nachbarkammer, die destilliertes Wasser enthält, abgegrenzt (Abb. 6.12a). Semipermeabel bedeutet: Die Membran ist mit Poren durchsetzt, die einzelnen, freien Wassermolekülen den Durchtritt gestatten, nicht aber den gelösten Ionen Na+ und Cl– mit ihren Hydrathüllen. Diese Hüllen erhöhen den effektiven Durchmesser (Stokes-Einstein-Radius) der Ionen so weit, dass sie nicht mehr durch die Poren schlüpfen können. Zwischen beiden Kammern bestehen zwei Konzentrationsdifferenzen mit umgekehrtem Vorzeichen: In der linken Kammer ist die Konzentration an gelösten Teilchen hoch, aber wegen der Anziehungskraft dieser Teilchen auf Wassermoleküle ist hier die Konzentration an freien, nicht in Hydrathüllen gebundenen Wassermolekülen vermindert. Bezüglich der freien Wassermoleküle ist also die Konzentration rechts höher als links. Konzentrationsdifferenzen enthalten ein Energiepotential und erzeugen einen Diffusionsdruck, der aus der Brownschen Molekularbewegung resultiert (und daher auch temperaturabhängig ist). Die sich drängelnden, in ihrer ungeordneten Bewegung sich wechselseitig stoßenden Moleküle werden in Räume mit geringerer Populationsdichte (Konzentration) abgedrängt, bis überall gleiche durchschnittliche Populationsdichte herrscht. Osmose ist der diffusionsbedingte Fluss freier Wassermoleküle durch eine semipermeable Membran gemäß dem Konzentrationsgefälle von freiem Wasser (= Gradient des Wasserpotentials zu negativeren Werten). (Weiteres zu Diffusion allgemein und dem physiologisch bedeutsamen 1. Fick’schen Diffusionsgesetz s. Box 8.1 u. Abb. 8.1). In unserem Zweikammersystem drängeln freie Wassermoleküle von der rechten Kammer hinüber in die linke – theoretisch bis links und rechts die Konzentration an freien Wassermolekülen gleich ist. Dieser Zustand wird freilich nicht erreicht; denn die zuströmenden Wassermoleküle erhöhen den hydraulischen Druck in der linken Kammer, und dieser Druck drängt die Wassermoleküle wieder zurück. Erreicht der hydraulische Druck den Betrag des Diffusionsdruckes, so heben sich beide entgegengesetzten Kräfte auf und der Nettowasserstrom kommt zum Stillstand. Der nun gleich bleibende, daher hydrostatische Druck hat den

7

140

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

BOX 6.1 (Fortsetzung) Osmose = Bewegung von freiem Wasser, entlang seines Konzentrationsgradienten Viel H2O gebunden, wenig frei

H2O frei

mmHg

Umkehrosmose

Zufluss Pumpe H2O dest.

a

Lösung Semipermeable Membran

Lösung

H2O

b

Dialyse = Permeation von niedermolekularen Substanzen

H2O

H2O Dialysat

c

Dialyseflüssigkeit mit Glucose und Elektrolyten zur Korrektur des Patientenblutes

Lösung Heparin u.a.

Dialysator

d Abb. 6.12a–d. Osmose (a), Umkehrosmose (b) und Dialyse (c, d)

7

141

6.3 Die Niere des Menschen

BOX 6.1 (Fortsetzung)

gleichen Betrag wie der noch vorhandene Diffusionsdruck des freien Wassers, aber das entgegengesetzte Vorzeichen. Im Pfeffer-Osmometer wird mit einem Steigrohr der leicht messbare hydrostatische Druckanstieg gemessen und sein Endwert, nach voriger Eichung des Gerätes, als Maß des osmotischen Wertes genommen. Auch in lebenden Systemen kann ein hoher osmotischer Wert eines Kompartiments, beispielsweise des Cytosols in der Zelle, den Einstrom von Wasser bedingen, das seinerseits den hydrostatischen Binnendruck (Turgor) in dem Kompartiment erhöht. Dieser könnte gewaltig steigen. Der (virtuelle oder faktische) osmotische Druck p einer Lösung ist eine Funktion der Teilchenkonzentration und der Temperatur (= Bewegungsenergie der Teilchen) p = ( n/V) RT (van t’ Hoff-Gesetz) p = Druck; Einheiten: 1 bar = 100 kPa = 0,94 atm = 14 psi = 0,752 mmHg n/V = Zahl der Teilchen pro Volumen = Konzentration R = Gaskonstante T = Temperatur in Kelvin Für 1 osmol/l ergibt sich ein rechnerischer osmotischer Druck von 22,4 atm. Da eine lebende Zelle einen osmotischen Wert von ca. 0,5 bis 1 osmol/l hat, könnte sich in ihr, wenn sie von destilliertem Wasser umgeben und nicht physikalisch gegen Wassereinstrom gesichert ist, ein Druck (Turgor) von 11,2–22,4 atm entwickeln (Autoreifen werden mit 2–3 bar = 1,9–2,82 atm aufgepumpt)!!! Dies unterstreicht, dass im Körper nicht nur das Zellinnere, sondern auch die Interstitialflüssigkeit und mit ihr die Lymphe und das Blutplasma einen ausbalancierten osmotischen Wert haben müssen. Dafür zu sorgen ist Aufgabe der Niere. Der „onkotische“ Druck in der medizinischphysiologischen Literatur ist mit „osmotischem Wert“ gleichzusetzen, der in diesem Fall vor allem von gelösten Proteinmolekülen ausgeht. Die Bezeichnung „Druck“ stammt aus Zeiten, als man den osmotischen Wert einer Lösung als Druckanstieg in einer Pfefferzelle maß.

Stehen zwei Kompartimente mit unterschiedlichen Lösungen in direktem Kontakt, wird der relative osmotische Wert (+ der hydrostatische Druck) der Lösung A gegenüber der Lösung B, und damit die Richtung eines potentiellen Wasserflusses, mit bekannten griechischen Begriffen angedeutet: ●

Lösung A hyperton ( hypertonic) gegenüber B: A hat einen höheren osmotischen Wert (+ hydrostatischer Druck).

●

Lösung A isoton ( isotonic) gegenüber B: A und B haben gleiche osmotische Werte (+ hydrostatische Drücke).

●

Lösung A hypoton ( hypotonic) gegenüber B: A hat einen geringeren osmotischen Wert (+ hydrostatischen Druck).

Der hydrostatische Druck ist hier in Klammern gesetzt, weil im Allgemeinen im Körper hydrostatische Druckunterschiede gering sind (Ausnahme: Blutkreislauf). Umkehrosmose, Meerwasserentsalzung und Entsalzung des Primärharns Man kann den osmotischen Druck einer Lösung auch definieren nach dem Mindestgegendruck, der aufgewendet werden müsste, um Osmose zu unterbinden. Wird auf einen geschlossenen Raum mit einer Salzlösung ein höherer hydraulischer Druck als dieser Mindestdruck ausgeübt, wird Wasser durch die Membran abgepresst, bis der zunehmende osmotische Wert der Kammerlösung diesem von außen zugeführten Druck wieder die Waage hält und einen weiteren Wasseraustritt nicht mehr zulässt (Abb. 6.12b). Moderne Seewasserentsalzungsanlagen machen sich diesen Effekt zunutze. Meerwasser wird mit hohem Druck durch Kapillaren gepresst, deren ultrafeine Poren nur den Wassermolekülen, nicht aber den Salzionen mit ihren Hydrathüllen die Passage ermöglichen. Umkehrosmose ist auch in der Niere beteiligt, wenn es gilt, Wasser aus den Nierenkanälchen in das Blut zurückzuführen. Allerdings ist der Beitrag der Umkehrosmose zur Wasserrückgewinnung aus dem Harn gering. Im Meer oder von Meeresorganismen lebende Tiere müssen Seewasser entsalzen. Dazu Umkehr-

7

142

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

BOX 6.1 (Fortsetzung)

osmose einzusetzen wäre biotechnisch kaum möglich; denn Seewasser hat einen osmotischen Wert von 900–1400 mosmol/l. Welche muskelgetriebene Pumpe sollte hydraulische Drücke von mehr als 22,4 atm erzeugen? (Hätten unsere Muskeln soviel Power, könnten wir den Autoreifen spielend von Hand aufpumpen). In den Entsalzungsorganen mariner Fische, Säugern und Seevögeln sind die Membranen auch nicht mit Wasserporen ausgestattet, durch die reines Wasser abgepresst würde. Es werden vielmehr ATP-verbrauchende Ionenpumpen eingesetzt und Elektrolyte aus dem Blut hinaus ins Meer gepumpt, während das entsalzte Wasser im Körper verbleibt. Beispiele für solche biologischen Meerwasserentsalzungsanlagen sind die aglomulären Nieren mariner Fische, die Kiemen der Fische (besonders leistungsfähig die der Aale und Lachse), und die Salzdrüsen von Seevögeln (s. Kap. 26 u. Abb. 26.7). Wie man ohne spezielle Wasserpumpen Wasser in beträchtlicher Menge durch Membranen und Epithelien transportiert Tierische Zellen haben, soweit man heute weiß, keine speziellen Wasserpumpen erfunden, wohl aber Wasserkanäle. (Für ihre Entdeckung erhielt der Amerikaner Peter Agre 2003 den Nobelpreis für Chemie). Wo holt man die nötigen Energiepotentiale her, um Wasser durch solche Kanäle zu treiben oder zu locken? ●

Die eine Möglichkeit ist die soeben genannte Umkehrosmose, wobei eine Pumpe – hier unser Herz – die nötigen Druckdifferenz zwischen zwei Kompartimenten – hier zwischen den arteriellen Kapillaren der Niere und dem Harnleiter – erzeugt. Dieses System hat allerdings nur eine geringe Effizienz.

●

Das leistungsfähigere System schafft erst einmal Differenzen in den osmotischen Werten diesseits und jenseits der Membran oder des Epithels, durch die das Wasser geleitet werden soll. Zuerst werden mit vorhandenen Ionenpumpen Elektrolyte wie Na+ und Cl– (und andere wasserlösliche Substanzen) über die Membran befördert. Beim Durchtritt durch die porenförmigen

Pumpen werden sie ihrer Hydrathülle entledigt. Auf der anderen Membranseite angekommen, werden die Ionen sich rasch wieder mit einer Hydrathülle bedecken. Sie ziehen freie Wassermoleküle an sich. Damit sinkt die Konzentration an freiem Wasser auf dieser Membranseite ab, während die Zahl freier Wassermoleküle auf der anderen Membranseite wegen des Verlustes an wasserbindenden Ionen zugenommen hat. Wassermoleküle dringen gemäß dem Konzentrationsgefälle an freien Wassermolekülen durch die parallel geschalteten Wasserkanäle und folgen damit den zuvor hinüber transportierten Ionen osmotisch nach (Abb. 6.11). Komplikationen können sich durch die gegensinnige elektrische Ladung von Kationen und Anionen ergeben. Können gleichzeitig Kationen (z. B. Na+) und Anionen (z. B. Cl–) durch Poren mit gleich geringem Widerstand die Membranseite wechseln, bleiben beide Seiten summarisch betrachtet elektroneutral und es sind keine Probleme zu erwarten. (Bezüglich ihrer Wasserbindekapazität sind beide gleichwertig). Anders hingegen, wenn diesseits der Membran beispielsweise phosphorylierte Proteine die anionischen Partner der beweglichen Kationen waren. Da die Proteine zurückbleiben müssen, kommt es beim Hinüberwechseln von Kationen zur Ladungstrennung – diesseits zu Beständen an Proteinpolyanionen mit partnerlosen negativen Ladungen, jenseits zur Ansammlung partnerloser positiver Ladungen. Es baut sich eine elektrische Spannung (elektrochemische Potentialdifferenz) zwischen beiden Membranseiten auf. Diese wirkt auf die Kationen als Rückholkraft und setzt ihrem Ausstrom schnell Grenzen. Es kommt zum Gibbs-DonnanGleichgewicht, bei dem die so aufgebaute elektrische Spannung dem Diffusionsdruck der beweglichen Ionen entgegenwirkt und ihn kompensiert. Wir vernachlässigen im Kapitel Niere solche elektrochemischen Potentialdifferenzen weitgehend, werden ihnen jedoch umso mehr im Kap. 14, das eine Einführung in die Elektrophysiologie der Sinnes-, Nerven- und Muskelzellen geben wird, unsere Aufmerksam schenken müssen.

7

143

6.3 Die Niere des Menschen

BOX 6.1 (Fortsetzung)

Solvent drag, Dialyse und künstliche Nieren Sind die Poren einer Membran groß genug, sodass nicht nur freie Wassermoleküle, sondern auch Elektrolyte und niedermolekulare Substanzen mitsamt ihren Hydrathüllen durchschlüpfen können, nicht aber Makromoleküle wie Proteine, kann es zum Phänomen des solvent drag kommen, und man kann Dialyse betreiben. Solvent drag: Ein Wasserstrom, der wegen einer hydrostatischen Druckdifferenz eine poröse Membran oder ein poröses Epithel durchdringt, kann in der Sprache der medizinischen Physiologie niedermolekulare Teilchen „mitschleppen“ ( drag).Treibende Kraft ist allerdings nicht so sehr der hydrodynamische Wasserstrom, als vielmehr der individuelle Diffusionsdruck (Partialdruckdifferenz) des jeweiligen Teilchens (und gegebenenfalls eine bioelektrische Spannung, welche elektrisch geladene Teilchen elektrophoretisch durch die Poren treibt). Solvent drag hat Bedeutung bei der Rückführung von Elektrolyten und Wasser in proximalen und distalen Convolut der Nierentubuli. Die „tight“ junctions zwischen den einzelnen Epithelzellen der Nierentubuli sind in diesen Abschnitten eben nicht dicht, sondern leck. Bei der Dialyse im Labor wird üblicherweise eine Proteinlösung von begleitenden Puffersalzen (und gegebenenfalls weiteren unerwünschten niedermolekularen Substanzen) befreit. Die zu reinigende Proteinlösung wird beispielsweise in einen feinporösen Kunststoffschlauch gefüllt, der von einer Dialyseflüssigkeit, im einfachsten Fall von destilliertem Wasser, umspült ist. Ionen und niedermolekulare Komponenten bewegen sich gemäß ihrem Diffusionsdruck aus dem Schlauch in das Dialysewasser und werden mit ihm entsorgt. Künstliche Nieren. Die Dialyseapparate der künstlichen Nieren machen sich mehrere der bisher genannten Mechanismen zunutze, um versagende Nieren von Patienten zu ersetzen. In der Hämodialyse („Blutwäsche“) werden 500–600 ml Blut pro min von der Unterarmvene abgezweigt, zur Reinigung außerhalb des Körpers über semipermeable Filter geleitet, und gereinigt über die Unterarmvene wieder in den Körper zurückgeführt (Abb. 6.12c). Aus dem Blut zu entfernende Teilchen wie Harn-

stoff und andere unerwünschte niedermolekulare Teilchen gelangen per Diffusion durch Hohlfaserkapillaren mit porösen Wänden in eine Dialyseflüssigkeit, die dem Blutstrom entgegenströmt und diese Teilchen abführt. Die unselektiven Poren in der Wand der Hohlfasern lassen allerdings nicht nur Harnstoff passieren. Auch Na+, Glucose und sonstige lebenswichtigen niedermolekulare Substanzen gingen verloren, würde nicht Vorsorge getroffen. Diese besteht darin, dass solche benötigten Substanzen der Dialyseflüssigkeit in solchen Konzentrationen zugesetzt werden, dass für sie kein Diffusionsdruck vom Blutplasma Richtung Dialyseflüssigkeit mehr besteht. Wasser wird im Bedarfsfall vom Blut osmotisch abgesaugt, indem der osmotische Wert der Dialyseflüssigkeit durch Zusatz von osmotisch wirksamen, nicht permeierenden Substanzen über den osmotischen Wert des Blutplasmas angehoben wird. (Außerdem hilft Umkehrosmose. Eine Differenz im hydrostatischen Druck über die Wände der Hohlfaserkapillaren wird dadurch erzeugt, dass die Dialyseflüssigkeit mit Unterdruck durch die Apparatur gesaugt wird.) Neben der traditionellen Hämodialyse gibt es als Alternative auch die Peritoneal- oder Bauchfelldialyse. Über einen permanenten Katheter wird mehrmals am Tag Dialyseflüssigkeit in die Bauchhöhle gefüllt. Sie verbleibt dort mehrere Stunden und wird dann abgelassen. Membranfilter ist hier das Bauchfell, das dank seiner Bestückung mit spezifischen Poren und Carriern Harnstoff, nicht aber Glucose passieren lässt. Die Entwässerung wird durch den Glucosegehalt der Dialyseflüssigkeit gesteuert. Ein hoher Glucosegehalt saugt osmotisch Wasser in den Bauchraum. Es wird von dort mit dem Katheter abgelassen. Gegenstromaustausch und Gegenstromkonzentrierung Eben war beiläufig erwähnt worden, in der künstlichen Niere ströme Dialyseflüssigkeit dem zu reinigenden Blut entgegen. Der Ausdruck „Gegenstrom“ erscheint in allen Ausführungen zur Nierenphysiologie wiederholt und in unterschiedlichen Zusammenhängen. Will man die Prinzipien der Nierenfunktion 7

144

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

BOX 6.1 (Fortsetzung)

begreifen, sollten verschiedene Gegenstromeffekte verstanden sein. Wir beginnen mit Gegenstromaustausch-Systemen. Die Funktion eines solchen Systems ist vom Wortsinn ableitbar. In zwei parallelen Röhren strömt die Flüssigkeit einander entgegengerichtet. Man kennt dies von Wärmetauschern (Abb. 6.13a, b). Sie sind leistungsfähiger als gleichlaufende Systeme, weil an jedem Berührungspunkt der beiden Röhren ein Temperaturgefälle erhalten bleibt (Abb. 6.13b). Eine Voraussetzung ist allerdings, dass die Transportflüssigkeit stetig fließt und daher an keinem Berührungspunkt ein vollständiges Temperaturgleichgewicht erreicht wird. In einem U-förmigen Schenkel kann sich ein transitorischer Temperaturgradient aufbauen (Abb. 6.13c). Analog zu einer Wärmeübertragung kann auch eine Wasserübertragung von einer Rohrleitung in eine benachbarte, oder von einem Schenkel eines U-Rohrs in den anderen, vonstatten gehen und transitorische Konzentrationsgradienten aufbauen. Wir betrachten das poröse U-Rohr in Abb. 6.13d. Es wird von einer Lösung durchströmt und damit diese strömt, muss der hydraulische Druck entlang der ganzen Röhre abfallen, was er wegen des überall herrschenden Strömungswiderstandes auch tut. Weil zwischen absteigendem und aufsteigendem Schenkel des U-Rohrs an jedem Punkt eine Druckdifferenz herrscht (genauer: eine Differenz in jener Druckkomponente, die auf die Röhrenwand wirkt) und die Röhrenwand porös ist, werden viele Wassermoleküle Abkürzungswege nehmen können und vorzeitig die Seite wechseln. Hingegen müssen die gelösten Teilchen zurückbleiben; ihre Konzentration nimmt, weil sich einiges Lösungswasser vorzeitig verabschiedet hat, zur Schenkelspitze zu. Zugleich nimmt im U-Rohr die Strömungsgeschwindigkeit ab, weil die pro Zeiteinheit noch zu transportierende Menge an Transportflüssigkeit (Fluss dV/dt) und damit auch die Druckdifferenzen (dp/dx) zunehmend geringer werden. Nach der Passage der Schenkelspitze nimmt durch den Zustrom des Kurzschlusswassers die Konzentration wieder ab und die Strömungsgeschwindigkeit zur Bewältigung der wieder größer werdenden Flüssigkeitsmenge wieder zu. Die Konzentrierung

bei abnehmender Fließgeschwindigkeit vor der Schenkelspitze und die Dekonzentrierung bei zunehmender Fließgeschwindigkeit danach erinnert an analoge Effekte im Verkehrsstau. Der beschriebene hydraulisch-bedingte Kurzschluss-Wasserübertritt hat (geringe) Bedeutung im unteren USchenkel der Henleschen Schleife, eine größere für den Wasseraustausch zwischen absteigenden Schenkel des Nephrons und den begleitenden Gegenstrom-Blutkapillaren (s. Abb. 6.13f u. 6.14). Gegenstrommultiplikation. Um Unterschiede in den osmotischen Werten zwischen zwei Röhren, oder allgemein zwischen zwei Räumen, erst einmal herzustellen, können Pumpen eingesetzt werden, die nicht Lösungswasser, sondern die gelösten Teilchen ohne ihre Wasserhüllen über die Wand transportieren. In strömenden Systemen können immer neue Teilchen an die Mündungen der Pumpen herangeführt werden. Ist in einem U-Rohrsystem nur ein Schenkel, z. B. der rechte, aufsteigende Schenkel mit einer Serie von Pumpen bestückt (Abb. 6.13e), werden die Pumpen in diesem Schenkel durch Hinausbefördern der Teilchen nach und nach den osmotischen Wert der Lösung in diesem Rohrabschnitt senken, im Umfeld des Rohres jedoch erhöhen. Die Leistungen der einzelnen Pumpen entlang des Rohres addieren sich. Wiederholte Addition ist Multiplikation. Der zunehmend geringer werdende osmotische Wert im betrachteten aufsteigenden rechten Schenkel könnte Folgen haben, die vermieden werden sollten. Freies Wasser strömte, dem Gradienten des Wasserpotentials folgend, aus diesem Rohrabschnitt zurück in den linken Gegenschenkel mit seinem hohen osmotischen Sog, und auch über die Rohrwand hinweg nach draußen, triebe nicht der hydraulische Druck die Lösung unablässig in andere Richtung und wäre nicht die Wand des mit Pumpen bestückten Rohrabschnittes wasserdicht gemacht. Wenn dank der Aktivität der Pumpen sich im Zwischenraum zwischen ab- und aufsteigenden Schenkel hohe Teilchenkonzentrationen akkumuliert haben und die Porosität des absteigenden Schenkels es zulässt, können die herausgepumpten Teilchen per Diffusion wieder in das Rohrsystem zurückkehren. Es käme zu einem

7

6.3 Die Niere des Menschen

BOX 6.1 (Fortsetzung)

Kreislauf wie in Abb. 6.13e dargestellt. In der Schenkelspitze herrschte der höchste osmotische Wert, jedenfalls solange die Lösung strömt. Der Konzentrierungseffekt wäre multiplikativ: Je mehr Pumpen am Werk wären, desto höher der osmotische Wert in der Schenkelspitze. Die in Abb. 6.13d und 6.13e beschriebenen transitorischen Gegenstrom-Konzentrierungseffekte treten in der Niere auf, doch sind es nicht so sehr die beiden ab- und aufsteigenden Schenkel eines Nephrontubulus, zwischen denen der Austausch stattfindet, vielmehr steht ein Schenkel des U-förmigen Tubulus im Austausch mit einem gegenläufigen Schenkel einer benachbarten, ebenfalls U-förmig verlaufenden Blutkapillare (Abb. 6.13f u. 6.14). Das ermöglicht den Abtransport des Wassers 6.3.7 Ein erster Überblick: eine Achterbahn des osmotischen Wertes wird in einem hochkonzentrierten Harn enden Der Primärharn wird in einer Schlingerbahn von der Nierenrinde hinab Richtung Nierenbecken, zurück Richtung Nierenrinde und wieder hinab Richtung Nierenbecken geführt und erfährt dabei ein Auf und Ab und Auf seines osmotischen Wertes (d. h. in der Konzentration im Harn gelöster Substanzen), dessen Sinn sich erst zum Schluss erschließt, wenn der Harn definitiv gegenüber dem Blut hyperton geworden ist. Das Auf und Ab und Auf ist an strategisch günstigen Stellen verbunden mit einer Rückführung von Wasser und Ionen aus dem Harn in den Blutkreislauf. Dabei kommen Gegenstromsysteme zur Geltung.

6.3.8 Viele Substanzen und Ionen werden von Pumpen ins Blut zurückgeholt; Wasser folgt osmotisch nach. Ein Gegenstromsystem erleichtert die Rückführung Ein großer Teil der brauchbaren Materialien und des Wassers wird in den gewundenen proximalen und distalen Tubulusabschnitten (Convolute) ins Blut zurückgeführt. Die Leistung ist beachtlich: ca. 700 g Kochsalz und 100 l Wasser pro Tag, das sind

und der Teilchen aus dem Nierengewebe und ihre Rückführung in den Blutkreislauf wie im Haupttext des Kap. 6 erläutert. Osmotische Gradienten als Hilfsmittel. Mittels Serien von Pumpen können hohe und bleibende osmotische Werte erzeugt werden, die ihrerseits zum Entzug von Wasser in einem benachbarten Raum führen können. Ein semipermeables Rohr durch ein Bett von hohem osmotischen Wert geführt, verliert Wasser. Die genannten Prinzipien kommen zur Geltung, wenn wir die Tubulusröhren über die Henleschen Schleifen bis zum Ende der Sammelrohre verfolgen und untersuchen.

über 50% des Wassers und des NaCl allein in diesem Abschnitt des Nephrons. Im Primärharn befinden sich an Brauchbarem neben Glucose und Aminosäuren auch NatriumIonen Na+. Diese Natrium-Ionen treiben Symporter an, die parallel zu den Natrium-Ionen auch Glucose und Aminosäuren erst einmal in die Epithelzellen der Tubuliwände hineinpumpen (Abb. 6.10a, b). Treibender Motor ist der Natriumgradient; dieser wird unterstützt durch eine elektrische Spannung; denn das Cytosol der Epithelzellen hat ein Potential von −70 mV gegenüber dem Lumen des Nephronkanals. Um einen ausreichend hohen, ins Zellinnere gerichteten Na+-Gradienten und eine elektrische Spannung zu erzeugen und aufrechtzuerhalten, besitzen die Epithelzellen in der basolateralen Membran viele Exemplare der elektrogenen Ionenpumpe Na+-K+-ATPase. Diese Pumpen schleusen zwar pro verbrauchtem ATP zwei K+ in die Zelle, werfen aber im Austausch 3 Na+ hinaus in die interstitiellen Räume; diese werden daher elektropositiv. Auch kehren K+-Ionen getrieben von ihrem Diffusionsdruck in das Interstitium zurück und verstärken dessen elektropositive Aufladung. Chlorid-Ionen folgen wegen ihrer negativen Ladung durch parallele Kanäle nach (Elektrophorese). Die Natrium-Ionen und die sie treu begleitenden Chlorid-Ionen gelangen, von ihrem Diffusionsdruck getrieben, in die Blutkapillaren, welche die Nephronkanäle in Gegenrichtung begleiten. Die Blutgefäße stellen dank ihrer hohen Porosität keine Wider-

145

146

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

standsbarriere dar und führen das NaCl schließlich ab. Glucose und Aminosäuren werden über eigene Translokatoren (Carrier) aus den Epithelzellen heraus ins Blut weitergeleitet. Diesen osmotisch wirksamen Teilchen, Natriumund Chlorid-Ionen, Glucose, Aminosäuren und anderen Substanzen mehr, folgen Wassermoleküle über Wasserkanäle osmotisch nach. Das Blut, das in den begleitenden Blutkapillaren fließt, hat in der Rinden-nahen Region einen nur geringen osmotischen Wert; es herrschen annähernd isotone Bedingungen. Da Primärharn und Blut strömen, und dies auch noch in entgegengesetzter Richtung, bleiben Konzentrationsunterschiede zwischen Primärharn und abtransportierendem Blut trotz der laufenden Aktivität der Transportsysteme gering. Es muss nie entgegen einem Gefälle hinaufgepumpt werden. Neben dem Weg durch die Zellen der Nierenkanälchen hindurch gibt es im proximalen Tubulus noch einen „parazellulären“ Sonderweg. Die Schlussleisten ( tight junctions) zwischen den Epithelzellen sind in diesem Abschnitt der Tubuli nicht eben dicht und lassen Wasser sowie im Wasser gelöste Elektrolyte zwischen den Zellen durch. Man spricht von solvent drag (Box 6.1; Abb 6.10b). Über diese Passage sollen vor allem die Anionen Chlorid und Phosphat und die Kationen K+, Mg2+ sowie Ca2+ vom Nephron zurück ins Blut geführt werden. Vieles erinnert an das, was wir in Abschn. 4.10 über Resorption im Darm erfuhren.

6.3.9 Im weiteren Verlauf des Tubulus mit seiner Henleschen Schleife werden noch mehr Ionen und Wasser zurückgewonnen Bei der Rückführung von Wasser und Substanzen aus dem Primärharn in den Blutkreislauf kommen Gegenstromsysteme zur Geltung. Der Nierenphysiologe unterscheidet (mindestens) zwei Gegenstromsysteme. Das eine kommt im absteigenden, das andere im aufsteigenden Schenkel der Henlesche Schleife zum Zuge. Gegenstromaustauch. Wasser tritt aus dem absteigenden Schenkel des Nephronkanals aus, und wechselt auf kurzem Weg in den aufsteigenden Ast der begleitenden Blutkapillare über. Zwei Kräfte bewirken diesen Wasserfluss vom Nephronkanal in die benachbarte Blutkapillare:

●

Umkehrosmose durch hydraulischen Druck. Auf dem Primärharn lastet noch der arterielle hydraulische Blutdruck, der im Glomerulus die Ultrafiltration besorgt hatte. In der Wasseraufnehmenden Blutkapillare hingegen ist der hydraulische Druck gering. Es ist dieselbe Blutkapillare, die im Glomerulus über den Ultrafilter Wasser und Druck verloren hatte. Auf ihrem langen Umweg (s. Abb. 6.15) ist in ihr wegen des allgegenwärtigen Strömungswiderstandes der Druck weiter abgefallen. Nun gewinnt diese Kapillare einen großen Teil des verlorenen Wassers wieder zurück. Der durch eine Druckdifferenz getriebene Wasserübertritt hat (partiell) den Charakter einer Umkehrosmose (s. Abb. 6.12b, 6.13f u. 6.14a).

●

Wasserentzug durch osmotischen Sog. Das Blut der Kapillare hat, bevor es das herüberströmende Wasser aufnimmt, einen hohen osmotischen Wert und saugt anfänglich Wasser auch osmotisch auf. Den hohen osmotischen Wert hatte das Kapillarenblut zuvor gewonnen, als es in der Uförmigen Kapillare das Nierenmark durchfloss. Die Blutkapillaren stehen nämlich in offener Verbindung zum lockeren Gewebe, das im Bereich des Nierenmarks die engen Spalten zwischen den Henlesche Schleifen füllt, summarisch als „Interstitium“ bezeichnet wird und selbst eine sehr hohe Osmolalität hat. Wie es zu diesem hohen osmotischen Wert im Mark kommt, wird weiter unten sowie in Box 6.1 unter dem Begriff „Gegenstrommultiplikation“ erläutert.

Anders betrachtet: Der absteigende dünnwandige Schenkel der Henleschen Schleife wird durch ein Bett mit zunehmend höherem osmotischen Wert geführt. Da dieses Segment der Schleife semipermeabel ist, wird ihm osmotisch Wasser entzogen, während die gelösten Teile im Tubulus verbleiben und zusammengedrängt werden. Das Bett des Nierenmarks ist nicht nur von den U-förmigen Henlesche Schleifen, sondern auch von U-förmig verlaufenden Blutkapillaren, zu denen auch die soeben betrachtete Kapillare gehört, durchzogen. In diese dringt das Wasser mitsamt den gelösten Komponenten ungehindert ein und wird in den Blutkreislauf zurückgeführt. Schätzungsweise 25% des Wassers und wird über diesen Weg zurückgeführt.

6.3 Die Niere des Menschen

Durch die bisher beschriebenen Mechanismen wird viel Wasser vom Primärharn ins Blut zurück verfrachtet. Bedingt durch diesen Wasserentzug steigt im absteigenden Nephronkanal die Konzentration der „harnpflichtigen“ Substanzen und damit der osmotische Wert des Harns bis zum Wendepunkt des U-Schenkels an. Ist der osmotische Wert im Primärharn anfänglich ca. 300 mosmol/l ist er nun auf ca. 1200 mosmol/l gestiegen (s. osmotischer Wert, Box 6.1). Zu klären ist noch, weshalb das Blut der wasseraufnehmenden Kapillare anfänglich einen höheren osmotischen Wert haben kann als der Primärharn. Das Blut muss auf dem Weg vom Glomerulus, wo es über den Ultrafilter viele osmotisch wirksame Teilchen verloren hatte, bis zum hier betrachteten Abschnitt wieder osmotisch wirksame Teilchen aufgenommen haben. Dafür ist Gegenstrommultiplikation zuständig, die sich am und um den aufsteigenden Schenkel der Henlesche Schleife abspielt. Gegenstrommultiplikation. Anders als im absteigenden Schenkel ist das Nephronepithel im aufsteigenden Schenkel der Henlesche Schleife dick und wasserdicht. Die Epithelzellen enthalten viele Mitochondrien und ihre Zellmembran ist mit vielen Pumpen bestück. Diese befördern unter ATP-Verbrauch mittels eines speziellen Symporters simultan Na+, K+, 2 Cl–, NH4+ und über weitere Transporter weitere osmotisch aktive Teilchen aus dem Tubuluslumen hinaus in die Umgebung. Damit sinkt der osmotische Wert des Harns wieder auf den Ausgangswert von 300 mosmol/l und sogar darunter, aber nicht durch Zustrom von Wasser, sondern durch Entzug von Teilchen (Abb. 6.13e, g, 6.14 u. 6.15). Da der Harn fließt, werden immer neue Teilchen herangeführt; trotzdem fällt im Harn der osmotische Wert ab, wenn er an den Pumpen vorbeifließt, weil diese unaufhörlich arbeiten und dem Harn Teilchen entziehen. Hingegen steigt im umgebenden Raum, in den die Teilchen hineingepumpt werden, die Osmolarität. Jede einzelne Pumpe wird nur eine geringe Differenz im osmotischen Wert zwischen Kanallumen und Umgebung erzeugen. Entlang des aufsteigenden Schenkels addieren sich jedoch die Leistungen der einzelnen Pumpen. Kumulative Addition ist Multiplikation. Der Nephronkanal ist auch hier von der Blutkapillare begleitet, und die Strömungsrichtungen in

beiden Röhren sind einmal mehr entgegengesetzt. In den hier betrachteten Abschnitten hat folglich der multiplikative Effekt der Pumpen im Nephronkanal und in der Blutkapillare gegensätzliche Wirkungen. Während im aufsteigenden Schenkel der Henlesche Schleife der osmotische Wert sinkt, steigt er in der hier abwärts führenden Blutkapillare an (Abb. 6.13g u. 6.14). Wenn sich die Blutkapillare dann nahe der Papillenspitze um 180° wendet und wieder aufwärts führt, hat sie den hohen osmotischen Wert, der, wie oben geschildert, einen osmotischen Sog auf den undichten absteigenden Schenkel der Henlesche Schleife ausübt. Ein gewisses Verständnisproblem könnte der in der physiologischen Lehrtradition gebrauchte Begriff des Interstitiums bereiten. Während Interstitium normalerweise nur Zellzwischenräume meint, ist in der Literatur der Nierenphysiologie das ganze Gewebe des Nierenmarks gemeint. Die Pumpen entlang des aufsteigenden Nephronkanals transportieren ihre Fracht nicht direkt in die begleitende Blutkapillare, sondern in das dünne Zwischengewebe. Primär sind es schon die Zellzwischenräume, in denen das herausgepumpte Material akkumuliert und der osmotische Wert steigt. Diesem Anstieg muss auch der osmotische Binnenwert der Zellen folgen; denn in einem Milieu von 1200 mosmol/l können sie ihren normalen Wert von 300–500 mosmol/l nicht halten. Wichtig ist jedoch, dass dieses Interstitium in offener Verbindung mit den Blutkapillaren steht. Substanzen dringen in die Kapillaren gemäß ihrem Diffusionsdruck. Die Blutkapillaren sind es, welche die herein diffundierenden Substanzen Richtung Nierenpapillen transportieren und damit einen osmotischen Gradienten im ganzen Nierenmark aufbauen, der an der Papillenspitze seinen höchsten Wert erreicht. Wozu dieser Gradient gut ist, wird deutlich, wenn wir den letzten Abschnitt des Nephronkanals, das Sammelrohr, in die Betrachtung einbeziehen.

6.3.10 Im Sammelrohr wird der Harn erst zum Endharn, dessen Konzentration sich mit dem Wasserbedarf des Körpers ändert Fassen wir zusammen (Abb. 6.15): Während dem absteigenden Schenkel der Henlesche Schleife lau-

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6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

100

o

0

o

o

o

100

o

90

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0

2 o

o

18 20 o

o

60 50

o

48

o

78 o

o

a

10

50

50

b

Gleichlaufendes Austauschsystem

o

o

50

o

80

o

0

GegenstromAustauschsysteme

c

100o

100o

Transitorische Konzentrierung in Gegenstromsystemen Gegenstrom-Multiplikator (contercurrent multiplier) mit aktivem Transport

Gegenstrom-Konzentrierung durch Druck-bedingten Wasserabfluss

24

12

21

15

18

eit geschwindigk

9

27

d

Substanzen

Wasser

Übertritt zwischen dem absteigenden und aufsteigenden Nephronschenkel

e

30 mmHg

6 mmHg

Übertritt vom Nephronkanal in das entgegen27 strömende Blut

9

12

24

Substanzen, transportiert

Wasser, per ΔP

21

15

f

6 mmHg

Strömun gs

digkeit

30 mmHg

geschwin

Abb. 6.13a–g. GegenstromAustausch und GegenstromMultiplikation. (a, b) und (c) zeigen als einführende Modelle Wärmeaustauschsysteme. Das Gegenstrommodell (b) ist leistungsfähiger als das gleichlaufende Austauschsystem (a). In (d–g) sind Gegenstrommodelle dargestellt, die erklären sollen, wie in der Henleschen Schleife und zwischen Nierentubulus und Blutkapillaren Wasser- und Stofftransport vonstatten geht und im absteigenden Ast der Henleschen Schleife ein vorübergehender Anstieg des osmotischen Wertes zustande kommt. Beachte: Ebenso wie ein Wärmeübergang zwischen zwei Röhren nur solange stattfindet, solange Wasser zu- und abfließt, ist eine zunehmende Konzentrierung im absteigenden Nephrontubulus nur möglich, wenn und solange Primärharn und Blut fließen, also unter einem longitudinalen Strömungsdruck stehen. Bei Stillstand käme es im Tubulus und in der Kapillare zur Nivellierung aller Konzentrationsunterschiede, ebenso wie es im Wärmetauscher zur Nivellierung aller Temperaturdifferenzen käme

Strömungs

148

18

fend Wasser entzogen und deshalb der Harn konzentriert wird, werden dem aufsteigenden Schenkel laufend Teilchen entnommen. Deren Konzentration nimmt folglich mehr und mehr ab, und wenn wir oben beim distalen Convolut ankommen, ist der Harn nahezu wieder mit dem Blut isoton. Diese Situation wird ausgenutzt, um hier wieder wie im proximalen Convolut Substanzen plus Wasser aktiv ins

g

Blut hinüber zu befördern, ohne dass hohe Konzentrationsunterschiede zu überwinden wären. Hier im distalen Convolut werden andererseits besonders viele der Substanzen, deren Clearancewert hoch ist, in den Tubulus sezerniert. Bis zum Ende des distalen Convolutes haben wir fast alle erwünschten Substanzen ins Blut zurückgeholt und auch den größten Teil des Wassers. Die

6.3 Die Niere des Menschen

Gegenstrom mit Umkehrosmose und Gegenstrommultiplikation

Gegenstrom-Wasserrücktransport mit osmotischem Wasserübertritt

Dekonzentrierung durch Wasserzufuhr

a

Tubulus 48 mmHG

Nephrontubulus absteigend

Blutgefäß ca. 35 mmHg

< 35 mmHg

Osmotischer Wasserfluss unterstützt durch Druckfiltration

H 2O

Aktiver Substanztransport mit Gegenstrommultiplikation

Blutkapillare aufsteigend

Konzentrierung durch Wasserentzug

Abb. 6.14a, b. Beteiligung von Osmose (a) hydrostatischem Druck und aktivem Transport (b) an den Austauschvorgängen zwischen Nephrontubulus und begleitender Blutkapillare. Zu b: Der vom Herzen erzeugte Blutdruck hat einen longitudinalen Vektor (Strömungsdruck) und eine transversalen Vektor (Wanddruck). Diese Drücke teilen sich auch dem Primärharn im absteigenden Schenkel der Henle-Schleife mit. Der Wanddruck lässt Wasser austreten, unterstützt von einer (leichten) osmotischen Druckdifferenz zwischen Primärharn im Tubulus und Blut in der abführenden Kapillare. Während der Primärharn im absteigenden Schenkel eine zunehmende Konzentrierung erfährt, erfährt das abführende Blut durch den Wasserübertritt eine Dekonzentrierung. Zuvor war im Kapillarenblut eine hohe Konzentration an gelöster Substanz erzeugt worden, weil Pumpensysteme Substanzen vom wiederaufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife herausgepumpt hatten und diese Substanzen über die Zwischenräume (Interstitien) in die Blutkapillaren eindrangen

b

Gesamtkonzentration des Harns, sein osmotischer Wert, ist aber in der Summe nicht gestiegen, weil beides, Wasser und osmotisch aktive Substanzen, dem Primärharn in gleichem Maße entzogen worden sind. Die endgültige Konzentrierung des Harns erfolgt im Sammelrohr. Dieses wird wieder durch das Bett des Interstitiums mit seinem hohen osmotischen Wert geführt; Wasser wird osmotisch herausgesaugt. Die Durchlässigkeit der Wand des Sammelrohrs ist variabel, sowohl für Wasser wie für einzelne gelöste Teilchen, und kann dem Bedarf angepasst werden.

Drei Besonderheiten dieses finalen Nephronabschnittes seien erwähnt: ●

Die Aquaporine des Sammelrohrs sind teilweise auch für Harnstoff passierbar. Harnstoffmoleküle geraten in eine Kreisbahn: vom Sammelrohr durch das „Interstitium“ in den noch nicht abgedichteten papillennahen U-Schenkel der Henlesche Schleife (Abb. 6.15) und über deren aufsteigenden Ast zurück ins Sammelrohr. Dieser Harnstoffkreislauf soll maßgeblich zum osmotischen Gradienten im Nierenmark beitragen.

149

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

Sammelrohr

Isotone Substanzund Wasserrückführung

Harnstoff Harnsäure

Osmotischer Wasserfluss Wasserpore

Gradient des osmotischen Wertes

150

+

Glutamin

H

Glutaminase +

H

NH3

Glutaminsäure

NH+4

Partieller HarnstoffRückstrom

Abb. 6.15. Basisfunktionen eines Nephrons und der begleitenden Blutgefäße im Überblick ●

●

Entlang des Sammelrohrs wird noch aktiv gearbeitet. So wird von Glutamin, das von Blutkapillaren herangetragen wird und per Diffusion das Sammelrohr erreicht, NH3 abgespalten und im Kanallumen durch eingespeiste Protonen als NH4+ abgefangen (Abb. 6.15). Als solches kann es nicht mehr in den Körper zurück und erscheint neben Harnstoff (und etwas Harnsäure) als NEntsorgungsprodukt im Endharn.

Zellmembran erhöht oder durch Endocytose vorhandener Kanalproteine erniedrigt werden. Dieser Turnover steht unter der Kontrolle eines Hormons, des ADH, wie unten im Abschn. 6.4 erläutert.

Die Wasserdurchlässigkeit des Sammelrohrs kann erstaunlich rasch durch Synthese neuer Kanalproteine im Golgi-Komplex und deren Einbau in die

Am Ende ist der Primärharn von 180 l/Tag reduziert auf ca. 0,5 bis 2 l/Tag. Der osmotische Wert des Endharns ist doppelt bis dreifach höher als der

6.3.11 Die Niere leistet viel, warum können wir trotzdem kein Seewasser trinken?

6.4 Die Regelung der Nierenfunktion

des Blutes und kann mit 1400 mosmol/l die Werte des Mittelmeer-Seewassers erreichen. Von dieser Leistung her betrachtet müsste der Mensch Seewasser trinken können. Allerdings bräuchte die Niere ebensoviel Wassermoleküle wie das getrunkene Seewasser Wassermoleküle enthält, um das aufgenommene Seesalz (450 mmol/l Na+) wieder auszuscheiden. 1 l Seewasser mit 1400 mosmol Salz ergibt, wenn die Osmolalität nicht über 1400 mosmol/ l gesteigert werden kann, eben 1 l Harnwasser. Ein Nettogewinn an Wasser wäre nicht möglich. Nun ist es aber nicht nur Salz, das den osmotischen Wert des Harns bestimmt, sondern auch sein hoher Gehalt an Harnstoff. Etwa die Hälfte seines osmotischen Wertes geht auf Kosten des Harnstoffes und anderer „harnpflichtiger“ Exkretstoffe. Für deren Entsorgung muss weiteres Lösungswasser aufgebracht werden, weil die Gesamtkonzentration an osmotisch wirksamen Teilchen im Harn nicht weiter erhöht werden kann. Um das Salz von 1 l Meerwasser und dazu auch noch Harnstoff loszuwerden, muss man mindestens 1,5 l Harn absondern. Durch Trinken von einem Liter Meerwasser gewinnt man kein Wasser, sondern verliert 0,5 l Flüssigkeit: man trocknet aus.

6.3.12 Bei Tieren bestimmt die Länge der Henleschen Schleife die erzielbare Wasserersparnis Die Leistungsfähigkeit einer Niere kann durch Verlängerung der Henleschen Schleifen erhöht werden. Der Harn wird dann stärker konzentriert, Wasser wird gespart. Wüstennagetiere haben besonders lange Schleifen. Man macht sich den Effekt der Schleifenlänge durch die Vorstellung plausibel, dass entlang der Schleifen umso mehr Ionenpumpen unterzubringen sind, je länger die Schleifen sind. Sehr wahrscheinlich spielen aber auch rein physikalische Gegenstrom-Multiplikationseffekte eine Rolle, wie sie Craig modellmäßig für chemotechnische Systeme berechnet hat.

6.3.13 Die Niere braucht viel Sauerstoff und muss deshalb stets optimal durchblutet sein Sucht man nach der Quelle der Energie, die als Kraft den Rücktransport der Glucose, der Aminosäuren, der Ionen und des Wassers bewerkstelligt, muss man seinen Blick auf die Na+-K+-ATPasen in den gewundenen Abschnitten der Nephronkanäle und die Pumpen im aufsteigenden Ast der Henlesche Schleife werfen. Diese Ionenpumpen verbrauchen enorm viel ATP. Die epithelialen Wandzellen der Nephronkanäle sind mit vielen Mitochondrien bestückt und die Niere ist eines der sauerstoffbedürftigsten Organe. Daher muss sie stets optimal durchblutet sein: sie kann Unterversorgung messen und Regelsysteme zur Sicherung ihrer Durchblutung und im Bedarfsfall sogar zur Erhöhung der Erythrocytenzahl im Blut aktivieren.

6.4 Die Regelung der Nierenfunktion 6.4.1 Die Regelung der Nierenfunktion erfolgt über lokale und übergeordnete Kontroll- und Steuerungssysteme Die Leistungen der Niere müssen vielfältig geregelt werden, je nach dem Filtrationsdruck, den das Herz liefert, dem Volumen an Wasser, das wieder benötigt wird oder überschüssig ist, und je nach der Menge der Substanzen, die ausgeschieden oder zurückgeholt werden müssen. Bei Ionen ist dabei auch ihr relatives Mengenverhältnis zueinander sorgfältig zu regeln, wenn z. B. Nerven- und Muskelzellen ordentliche elektrische Potentiale erzeugen sollen; denn die Niere regelt die ionale Zusammensetzung des Blutes und dieses tauscht sich mit der interstitiellen Flüssigkeit aus, die die Nerven- und Muskelzellen umspült. Ist beispielsweise der K+-Gehalt der Körperflüssigkeit zu hoch oder der Mg2+-Gehalt zu niedrig, kann man Muskelkrämpfe bekommen.

151

152

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

6.4.2 Die Niere passt sich automatisch wechselndem Blutdruck an, um eine konstante Filtrationsrate aufrechterhalten zu können Setzt man zum 100-m-Sprint an, steigt der Blutdruck sehr schnell an. Da die Filtrationsrate der Glomeruli eine Funktion des Blutdruckes ist, wäre beim Zieleinlauf die Blase übervoll, hätte die Niere nicht entgegengesteuert. Die afferenten Blutkapillaren sind an der Eingangsstelle in die Glomeruli von Gefäßmuskelzellen (myoepitheliale Zellen), einem besonderen Typ glatter Muskelzellen, umgeben. Sie wirken als autoregulatorisches Ventil. Steigt der Blutdruck, werden die Blutgefäße und mit ihnen die Mesangialzellen gedehnt. Die Dehnung löst direkt eine Erregung dieser glatten Muskelzellen aus, sie kontrahieren sich, verengen den Kapillarendurchmesser und halten so den Filtrationsdruck im Glomerulus konstant. Weitere regulatorische Zusammenhänge sind intuitiv leicht nachzuvollziehen: ●

●

afferente Gefäße der Glomeruli erweitert, efferente verengt → glomuläre Filtrationsrate GFR erhöht afferente Gefäße der Glomeruli verengt, efferente erweitert → GFR erniedrigt.

Eine neu ins Feld geführte Hypothese meint, die Podocyten der Glomeruli würden aktiv die Maschenweite der Ultrafilter verstellen können und so die Filtrationsrate regulieren. Wie auch immer, die Niere hat beträchtliche Probleme zu bewältigen, um den oftmals widersprüchlichen Anforderungen gerecht zu werden. Bei Blutverlust beispielsweise muss die Filtrationsrate gesenkt werden, nichtsdestotrotz eine starke Durchblutung des Nierengewebes gewährleistet bleiben. Die Niere ist stark durchblutet, und sie muss stets gut durchblutet bleiben; denn ihre Ionenpumpen haben viel zu arbeiten. Die Zellen der Nierentubuli sind voll von Mitochondrien. Sie fordern viel Sauerstoff und Glucose an. Gäbe es für das Blut nur den Weg durch die Glomeruli, wäre beim Verschluss der Eingangsventile die Versorgung der Nierenzellen gefährdet. Bypass-Kapillaren eröffnen im Bedarfsfall eine Umgehung der Glomeruli. Weiteres zur Druck- und Durchblutungsregelung im folgenden Abschnitt.

6.4.3 Ein juxtaglomulärer Apparat kontrolliert die Harnzusammensetzung Bevor die Nephronkanäle ins Sammelrohr geleitet werden, werden sie in einer großen Schleife an den Glomerulus herangeführt. Dort, wo der Nephronkanal engen Kontakt zum Kapillarengeflecht des Glomerulus hat, sind die Epithelzellen der Kanalwand besonders dicht gedrängt und hoch. Dieses Segment des Nephronkanals wird Macula densa genannt (Abb. 6.16). Die Macula hat lateral engen Kontakt zu Gefäßmuskelzellen, die in diesem Bereich granulierte Epitheloidzellen (oder epitheloide Granulazellen) genannt werden. Macula und Granulazellen bilden zusammen den juxtaglomulären Apparat JGA. Es wird angenommen, dass in diesem Bereich der osmotische Wert des Harns und seine ionale Zusammensetzung kontrolliert werden. Jedenfalls entlassen die Granulazellen die Signalsubstanz Renin, wenn beispielsweise zuviel Na+ verloren zu gehen droht. 6.4.4 Das Renin-Angiotensin-System kontrolliert den allgemeinen Blutdruck und die allgemeine Nierenleistung Hier treffen wir auf ein Regelungssystem, das über die Niere hinausgreift. Es sind hormonartige Signalsubstanzen beteiligt, die in der Blutbahn verteilt werden (Abb. 6.16). Die Funktionsweise des Systems sei an einem Einzelbeispiel erläutert. Wir sind verletzt und verlieren viel Blut. Unser Blutdruck sinkt dramatisch ab. Jetzt heißt es einerseits den Blutdruck hochzuregeln, damit die lebensnotwendige Blutversorgung des Gehirns gewährleistet bleibt. Andererseits darf mit dem wieder gestiegenen Blutdruck nicht auch die glomuläre Filtrationsrate steigen, sonst verlören wir noch mehr Körperflüssigkeit. Der dramatische Blutdruckabfall stimuliert die Granulazellen des JGA, Renin ins Blut zu entlassen. Renin ist insofern ein ungewöhnliches Hormon als es eine Protease, also ein Enzym ist. Renin trifft im Blut auf ein ständig zirkulierendes, in der Leber produziertes Protein, das Angiotensinogen. Durch Abspaltung eines Peptids macht Renin aus Angiotensinogen das Angiotensin I. In verschiedenen

6.4 Die Regelung der Nierenfunktion

Osmorezeptoren im Hypothalamus

Neurohypophyse (Hypophysen-Hinterlappen)

Angiotensin II Antidiuretisches Hormon ADH (Vasopressin)

Converting-enzyme Angiotensin I

Juxtaglomulärer Apparat Macula densa

Podocyten

Angiotensinogen (im Blut)

ADH erhöht Zahl und Öffnungsdauer der Wasserkanäle, födert damit Wasserrückgewinnung

Renin

Angiotensin I

Kontraktile Mesangialzellen

Epitheloide Granulazellen

Converting-enzyme Angiotensin II

Nebennierenrinde

Aldosteron stimuliert

Na+- Rückgewinnung, K+- und H+ -Ausscheidung

Abb. 6.16. Steuerung und Regelung von Nierenfunktionen im Überblick

H 2O

H2O

153

154

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

Körperregionen (z. B. in der Lunge) haftet auf den Zellen des örtlichen Gewebes ein weiteres proteolytischen Enzym, das Converting-enzyme. Es nimmt sich das Angiotensin vor und fertigt daraus das definitive Oktapeptid Angiotensin II. Angiotensin heißt Blutgefäße-anspannend. Der Name deutet seine Funktion an: es veranlasst Blutgefäße, sich zu kontrahieren. Im Körper steigt der allgemeine Blutdruck. In der Niere wird die Blutzufuhr gedrosselt. Die afferenten Kapillaren der Glomeruli verengen sich, nicht aber die efferenten. Die glomuläre Filtrationsrate GFR sinkt. Zugleich wird vermutlich durch die Podocyten die effektive Porenweite des Ultrafiltrationsapparates reduziert. 6.4.5 Weitere Hormone, wie Adiuretisches Hormon ADH, Aldosteron und ein Herzhormon greifen ein Auch die Effektivität der Ionenpumpen entlang der Nierentubuli und die Wasserdurchlässigkeit ihrer Wandungen sind variabel und steuerbar. Wenn wir einen gesalzenen Speiseplan lieben und zuviel Kochsalz in unsere Suppe streuen, steigt der osmotische Wert des Blutes; es nimmt Wasser auf, der Blutdruck steigt. Die Herzvorkammer (Atrium) wird übermäßig gedehnt. Sie sendet Natriuretische Peptidhormone, (wie es auch noch andere Organe tun), und stimuliert dadurch die Ausscheidung von Kochsalz in der Niere. Besser bekannt, und in seiner Funktion lebenswichtig, ist das Hormon der Neurohypophyse Adiuretin (Anti-diuretisches Hormon ADH, auch Vasopressin genannt). Es sorgt dafür, dass nicht soviel Wasser verloren geht (A = nicht, gegen; Diurese = Harndurchlauf). Unterstützt wird ADH durch ein Steroidhormon, das von der Nebennierenrinde geliefert wird: Aldosteron (Abb. 6.16). Aldosteron soll besonders die Transportsysteme in den Convoluten beeinflussen. ADH regelt die Wasserdurchlässigkeit der Sammelrohre. Stimuliert durch ADH bauen die Epithelzellen der Sammelrohre mehr Aquaporine in ihre Zellmembran ein und werden dadurch stärker wasserdurchlässig. Das Wasser im Lumen der Kanäle wird weitgehend widerstandsfrei und deshalb rasch osmotisch ins Interstitium und weiter in die Blutgefäße abgesaugt. Geht hingegen die ADH-Si-

gnalstärke zurück, verkürzt sich die Öffnungszeit der Aquaporine und es werden gar Aquaporine per Endocytose aus der Kanalwand entfernt: Die Wände der Sammelkanäle werden weitgehend dicht und mehr Harnwasser rinnt ins Nierenbecken. Bei ADH-Mangel gar läuft das Wasser durch die dichten Kanäle vollständig ab. Es kommt zur Diurese- zum Harndurchlauf. Man verliert viel Wasser, bis zu 24 l/Tag (Diabetes insipidus). Man muss Tag und Nacht trinken – aber es sollte Wasser sein! In der medizinischen Literatur werden noch eine Reihe weitere hormonartiger Signalmoleküle aufgelistet, die Einfluss auf Funktionsbereiche der Niere nehmen, beispielsweise Prostaglandine, Vitamin 1,25D und alle Hormone, die über die Regelung des Mineralhaushaltes den Auf- und Abbau der Knochensubstanz steuern (s. Kap. 11). Insoweit ist die Niere auch mitverantwortlich für den Erhalt oder den Verlust (Osteoporose) von Knochenmaterial.

6.4.6 Warum Alkohol durstig macht: Hemmung der ADH-Sekretion Mancher Leser mag es selbst schon erfahren haben: Nach reichlich Alkoholkonsum bekommt man Durst, Durst nach Wasser. Dabei hatte doch der Liter Landwein 900 ml Wasser, und die 100 ml Ethanol des Getränks liefern bei ihrer vollständigen Verbrennung in der Leber auch noch einige ml H2O dazu. Die einzige Erklärung, die den Autoren dieses Buches begegnete, ist die: Alkohol hemme die Sekretion des Hormons ADH aus der Neurohypophyse; die Wasserrückresorption in der Niere sei verringert, man verliere – ähnlich wie beim Diabetes insipidus – zuviel Wasser. Die Osmolarität des Blutes erhöht sich und dies stimuliert die Durstgefühl erzeugenden Zentren im Hypothalamus des Gehirns. Eigene Nachprüfung nicht empfohlen! 6.4.7 Mit dem Hormon Epo sorgt die Niere bei Bedarf für eine Verbesserung ihrer Sauerstoffversorgung Die Niere ist ein ganz besonders sauerstoffbedürftiges Organ. Bei lang anhaltender Blutarmut

Zusammenfassung des Kapitels 6

oder in der Höhenluft des Gebirges kann sie unter Sauerstoffmangel leiden. Dann sendet sie den hormonalen Wachstumsfaktor Erythropoietin (Epo) aus, der im Knochenmark Erythroblasten zur verstärkten Teilung anregt. Die Zahl der roten Blutkörperchen (Erythrocyten) pro ml Blut und damit die Sauerstoffbindekapazität steigt. Epo ist als vielZusammenfassung des Kapitels 6 Mit Exkretion wird nach alter Tradition primär die Entsorgung von Stoffwechselendprodukten, insbesondere von stickstoffhaltigen Produkten, verstanden. Solche fallen überall im Körper an und können über verschiedene Organe wie Epithel der Körperoberfläche, Kiemen, Darm oder Nephridialorgane ausgeschieden werden. Nach dem wichtigsten Endprodukt, das den Körper verlässt, unterscheidet man ●

Ammoniotelische Exkretion mit Ammoniak (NH3/NH4+) als Endprodukt, der von massearmen Wassertieren unmittelbar ins Umgebungswasser ausgeschieden wird;

●

Ureotelische Tiere mit Harnstoff als Endprodukt, der mit Harnwasser (Urin) ausgeschieden wird;

●

Uricotelische Tiere: Reptilien, Vögel und Insekten mit +/− trockener, kristalliner Harnsäure (Urat) als Ausscheidungsprodukt.

Weitere häufige Stickstoffträger, die teils ausgeschieden, teils gespeichert werden, sind Allantoinsäure, Kreatinin (auch in Säugern), Pteridin, Guanin (in Arthropoden) und Trimethylaminoxid (in vielen Meeresorganismen). Im Säuger sind Alanin und Glutamin transitorische Stickstoffträger zur Leber hin, die Harnsäure (wenig) und Harnstoff als Endprodukte herstellt. Deren finale Entsorgung wird der Niere überantwortet; denn Harnstoff kann nur mit Lösungswasser ausgeschieden werden. Hauptfunktion der Niere ist es, den Wasserhaushalt des Körpers und die ionalen Zusammensetzung der Körperflüssigkeit zu regeln. Die Funktionseinheit der Niere ist das Nephron; hiervor enthält die Niere des Menschen 1–2

benutztes Dopingmittel von Leistungssportlern in die Diskussion und in Verruf geraten. Aus den zur Teilung angeregten Erythroblasten werden Erythrocyten, rote Blutkörperchen. Damit steigt die Sauerstoffspeicherkapazität des Blutes. Die Funktion der Erythrocyten bei der O2-Versorgung des Körpers ist Thema des nächsten Kapitels. Mio. Der Anfangsteil eines Nephrons, der Glomerulus liegt in der Nierenrinde. Er ist von Blut durchströmt. Mit seinem dreilagigen Filter aus perforiertem Endothel, Basalmembran und Podocytenbelag wirkt der Glomerulus als Ultrafilter, durch den mit dem hydraulischen Druck des arteriellen Blutes Blutplasma mitsamt all seinen Salzionen und niedermolekularen Substanzen als Primärharn in den Auffangbecher der Bowmansche Kapsel abgepresst wird. Pro Tag werden in der Summe 180 l Plasma mit 15 kg Salz abfiltriert. Aus dem Nephronkanal (Nephrontubulus), der an den Auffangbecher angeschlossen ist, werden jedoch gebrauchte Substanzen wie Glucose, Aminosäuren, NaCl und fast alles Wasser wieder zurück ins Blut befördert. Die Rückführung läuft über jene Blutkapillare, die im Ultrafilter den Primärharn verloren hatte, danach aber den Nephronkanal begleitet, um von ihm Brauchbares zurück zu erhalten und in den Blutkreislauf ab zuführen. „Harnpflichtige“ Substanzen wie Harnstoff verbleiben im Nephronkanal und gelangen in konzentrierter Lösung als Endharn ins Sammelgefäß des Nierenbeckens. Aus 180 l Primärharn werden 1,5 l Endharn pro Tag. Die Menge an Blut, die letztlich pro Zeit von einer bestimmten Substanz befreit wird, ist der in der medizinischen Diagnostik bedeutsame Clearancewert für diese Substanz. Der Nephronkanal gliedert sich in einen gewundenen proximalen Teil, einer langen haarnadelförmigen Henlesche Schleife, einen distalen gewundenen Teil und ein Sammelrohr, das ins Nierenbecken mündet. In den gewundenen Abschnitten transportieren zahlreiche, von einem Na+-Gradienten getriebene Symporterpumpen gemeinsam Na+ und Glucose, sowie Na+ und Aminosäuren, in die Epithelzellen des Nephronkanals. Von diesen werden Na+-Ionen mittels der Na+-K+-ATPase, Glucose und Aminosäuren mittels Carrier weiter

155

156

6 Entsorgung und Wasserhaushalt: die Niere

hinüber in die Blutkapillaren geleitet, welche die hereintransportierten Substanzen ab- und in den Blutkreislauf zurückführt. Die Richtung des Blutflusses in den Kapillaren ist der Stromrichtung des Harns entgegengesetzt (Gegenstromprinzip). Den osmotisch aktiven gelösten Teilchen folgen über Aquaporine freie Wassermoleküle nach, getrieben vom hydraulischen Druck des Primärharns und ihrem eigenen Diffusionsdruck (Wasserpotential). In den Henleschen Schleifen kommt es zu weiteren Rückführungen. Der semipermeable absteigende Schenkel der Henleschen Schleife wird durch ein Bett (Nierenmark, „Interstitium“) mit hohem osmotischem Wert geführt, wo ihm weiteres Wasser osmotisch entzogen wird. Im folgenden aufsteigenden, wasserdichten Schenkel werden andererseits dem Primärharn mittels ATP-getriebener Pumpen gelöste Teilchen entnommen. Diese werden ins umgebende „Interstitium“ gepumpt. Dank der Aktivität vieler Pumpen und des Gegenstroms in den Blutkapillaren (Gegenstrommultiplikation) baut sich im Nierenmark ein osmotischer Gradient auf mit Höhepunkt nahe den Papillen, wo die Sammelrohre ins Nierenbecken münden. Der hohe osmotische Wert (= das stark negative Wasserpotential) dieses Gradienten entzieht nicht nur den absteigenden Henleschen Schleifen, sondern auch den Sammelrohren Wasser und es wird letztendlich eine Endharnkonzentration von 1200 mosmol/l erreicht, was dem Wert von Mittelmeerwasser entspricht.

Es wird diskutiert, warum wir trotz dieser Konzentrierleistung bei Verdurstungsgefahr kein Meerwasser trinken dürfen. Ferner werden Regelungssysteme besprochen, welche auch bei wechselndem Blutdruck eine gleich bleibende Glomuläre Filtrationsrate GFR ermöglichen. Im juxtaglomulären Apparat werden Blutdruck und die ionale Zusammensetzung von Harn und Blut kontrolliert, und bei Sollwertabweichungen Gegenmaßnahmen eingeleitet. Bei plötzlich erhöhtem Blutdruck sichert die autoregulatorische Verengung eines Ventils für die arterielle Blutzufuhr eine gleichbleibende GFR. Bei starkem Blutverlust löst ein stark abgefallener Blutdruck über das Renin-Angiotensin-System ein Hochregulieren des allgemeinen Blutdrucks doch eine Drosselung der GFR aus. In die Kontrolle der ionalen Zusammensetzung greift das Nebennierenrindenhormon Aldosteron ein. Der Wasserrücktransport wird dem Bedarf angepasst über das Hypophysenhormon ADH (Anti-diuretisches Hormon = Vasopressin), das die Zahl der Aquaporine in den Sammelkanälen und damit den Wasserrückfluss steuert. In der Box 6.1 werden für das Verständnis der Nierenphysiologie wichtige physikalische Vorgänge näher erläutert: Osmose, Umkehrosmose, Dialyse, Gegenstromaustausch und Gegenstrommultiplikation. Deren Bedeutung ist jedoch nicht auf die Niere beschränkt.

7

Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Beseitigung von unbrauchbaren Körperzellen, höhermolekularen Fremdstoffen und von Infektionskeimen

7.1 Entsorgung gealteter Zellen 7.1.1 Die Lebensdauer vieler Körperzellen ist viel kürzer als die Lebensdauer des gesamten Organismus; der Umsatz an manchen kurzlebigen Zellen ist riesig Lebensspanne der Blutzellen als Beispiele: ●

Neutrophile Granulocyten 7–14 Stunden,

●

Makrophagen 5–7 Tage,

●

Erythrocyten, die roten Blutkörperchen, besitzen keinen Kern mehr. Ihre Lebensdauer ist auf ca. 120 Tage beschränkt. Nachschub liefern die Stammzellen des Knochenmarks. Man macht sich wohl kaum eine rechte Vorstellung über die Umsatzrate. Pro Sekunde werden 6 Mio. neue Erythrocyten geboren, pro Sekunde müssen 6 Mio. gealterte entsorgt werden. 7.1.2 Die lymphatischen Organe, allen voran die Milz, fangen verbrauchte Blutzellen ab; Makrophagen in der Milz fressen sie auf

Gealterte Erythrocyten und andere Blutzellen werden in der Milz durch ein netzförmiges Sieb abgefangen (Fachausdruck: sequestriert). Makrophagen, die sich wie die überwältigende Mehrheit aller „weißen Blutkörperchen“ gar nicht im Blut aufhalten, sondern in den lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten, Mandeln, Thymus), warten schon auf ihre Opfer. Sie fallen über die überalterten und abgestorbenen Zellen her und fressen sie schlichtweg auf. Damit sind diese entsorgt. Makrophagen sind gefräßig. Sie sind nicht nur Kannibalen, die körpereigene Zellen entsorgen. Sie fressen auch Bakterien und andere Fremdpartikel,

derer sie habhaft werden können. Damit sind sie Teil des Abwehrsystems (s. Abschn. 7.3).

7.2 Angeborene Abwehrsysteme auf der Basis eines in der Evolution erworbenen Wissens Alle Organismen, insbesondere so wehrlos erscheinende wie festsitzende Pflanzen, Schwämme, Cnidarier, Tunikaten etc., haben Milliarden von Jahren nur überdauern können, weil sie erfolgreich pathogene Infektionskeime (Viren, Bakterien, Pilze) und Parasiten (Einzeller, vielzellige tierische Parasiten) abzuwehren verstanden. Es gibt eine große Vielfalt von Abwehrmechanismen. 7.2.1 Die Immunologie unterscheidet: 1. angeborene, nicht-adaptive Immunsysteme, die jedes Lebewesen in dieser oder jener Form besitzt, und 2. das adaptive, lernfähige Immunsystem, das nur die Wirbeltieren zur Verfügung haben Eine unspezifische Abwehr basiert auf physikalischen Barrieren, die das Eindringen von Infektionserregern verhindern oder doch erschweren (Zellwände, Cuticula, hochviskoser Schleim). Darüber hinaus haben wohl alle Organismen ein Wissen erworben, wie man gegen Pathogene und Parasiten, mit denen man seit Jahrtausenden und Jahrmillionen zu tun hat, vorgehen kann, um sie abzutöten oder doch wirksam in Schranken zu halten. Solche Abwehrmechanismen werden oftmals – nicht eben angemessen – ebenfalls als „unspezifisch“ klassifiziert, obwohl sie gezielt gegen fremde Eindringlinge gerichtet sind, Körpereigenes hingegen verschonen. Da solche Abwehrsysteme auf Wis-

158

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte

sen basieren, das im Zuge der Evolution erworben wurde und im Genpool verankert ist, werden solche Systeme – besser – auch als angeboren bezeichnet. Gezielte Abwehrmechanismen setzen voraus, dass Eindringlinge als fremd erkannt werden. 7.2.2 Fremdes wird an charakteristischen molekularen Oberflächenstrukturen als fremd erkannt Vom Menschen wissen wir, dass seine Körperzellen auf ihrer Oberfläche besondere Kennzeichen tragen, die für den Träger dieser Kennzeichen charakteristisch sind (Histokompatibilitäts-Antigene). In der Regel haben allenfalls unsere nächsten Verwandten gleiche Kennzeichen. Wir werden darauf im Abschn. 7.3 zurückkommen. Aber auch Wirbellose können mit besonderen individualspezifischen Oberflächenmolekülen ausgestattet sein, die eine Unterscheidung von Selbst und Nichtselbst erlauben (s. Abschn. 7.10). Es ist jedoch keinesfalls immer notwendig, dass die körpereigenen Zellen besondere Histokompatibilitäts-Moleküle tragen, damit Nicht-Körpereigenes als fremd erkannt werden kann. Viren, Bakterien und Pilze, die in den Körper eindringen, können nicht selten durch die Besonderheit ihrer molekularen Oberflächenausstattung erkannt werden. Viele mikrobielle Eindringlinge besitzen in ihrer äußeren Hülle Moleküle, die in tierischen Zellen nicht vorkommen. ●

Viren haben in ihrer „gestohlenen“ Eukaryontenmembran virale Spikeproteine inseriert, mit denen sie an neue Wirtszellen andocken können.

●

Gramnegative Bakterien, so auch viele Darmbewohnende Bakterien wie Escherichia coli, haben in ihrer äußeren Membran bestimmte charakteristische Lipopolysaccharide (LPS) und exklusive Phospholipide wie Cardiolipin. Grampositive Bakterien haben in ihrer Hülle als Komponenten Lipoteichinsäure und das Peptidoglykan Murein. Pneumokokken, potentielle Verursacher einer Lungenentzündung, haben eine Polysaccharidkapsel artspezifischer Zusammensetzung.

●

Pilze haben in ihrer Zellwand außer Chitin auch pilzspezifische β-1,3-Glucane.

Summarisch werden charakteristische, sich auf der Oberfläche oftmals wiederholende Merkmale der Krankheitserreger (Pathogene) als PAMPs ( pathogen-associated molecular patterns) bezeichnet, besonders in der neueren medizinischen Literatur zum angeborenen Immunsystem der Säugetiere. Diese Muster von Merkmalen werden im Organismus, der sich zur Wehr setzen muss, von Abwehrzellen (Phagocyten) „ertastet“. Sie sind dazu mit Oberflächenrezeptoren ausgestattet, die auf die PAMPs passen und als pattern recognition receptors PRRs bezeichnet werden. Alsdann werden die Pathogene phagocytiert und intrazellulär in Phago-/ Endosomen verdaut. Doch nicht nur Säugetiere, alle Tiere, auch Wirbellose, konnten im Verlauf der Evolution durchaus „Wissen“ über solche Kennzeichen erwerben. 7.2.3 Nahezu universell vorkommende Erkennungs- und Abwehrsubstanzen sind antimikrobielle Lektine, Peptide und Enzyme; universell vorkommende Abwehrzellen sind Phagocyten Um mikrobielle Infektionskeime identifizieren zu können, benutzen vielzellige Lebewesen, Pflanzen wie Tiere, Wirbellose wie Wirbeltiere, auch Lektine (Lectine), das sind Proteine, die bestimmte Kohlenhydratstrukturen mit hoher, spezifischer Affinität binden und so „erkennen“. Mittels Lektinbindung kann die Anwesenheit von β-1,3-Glucan und damit von parasitischen Pilzen wahrgenommen werden. Mittels Lektinbindung kann die Anwesenheit von LPS, und damit von gramnegativen Bakterien erkannt werden. Ein anderes Lektin (C-reaktives Protein) haftet an Pneumokokken. Ist ein Bakterium mit Lektin beschichtet (Fachausdruck: opsonisiert), werden unverzüglich verschiedene Abwehrmaßnahmen getroffen. Im ganzen Tierreich weitverbreitete Abwehrreaktionen sind ●

Phagocytose der Eindringlinge durch Makrophagen-ähnliche Phagocyten (übersetzt: Fresszellen). Phagocyten haben eine Kollektion von Rezeptoren, die schon erwähnten „pattern recognition receptors PRRs“, mit denen sie die Anwesenheit fremder Eindringlinge selbst wahrnehmen können, oder nach deren Beschichtung mit Lektinen

7.2 Angeborene Abwehrsysteme auf der Basis eines in der Evolution erworbenen Wissens

(oder, in Wirbeltieren, mit Antikörpern). In der gegenwärtigen Literatur zur Immunologie von Wirbellosen und Wirbeltieren ist auch viel von toll-like receptors TLRs die Rede. Die TLRs sind Komponenten der PRRs und als solche Antennen auf der Oberfläche von Phagocyten. Mittels ihrer TLR können diese Phagocyten bestimmte Gruppen von Bakterien aufgrund ihrer Lipopolysaccharid-(LPS-)Hülle aufspüren, um sie zu vernichten.

herstellen (Abb. 7.1). Durch Verstricken und Verweben in das Netzwerk des Melanins werden die Krankheitserreger verklumpt und eingekapselt und so unschädlich gemacht. ●

Aktivierung eines Komplementsystems. Manche Wirbellose haben Abwehrsysteme entwickelt, die erstmals als Teile des angeborenen Immunsystem der Wirbeltiere bekannt geworden waren. Beispielsweise wurde bei vielen Wirbellosen ein Komplementsystem zur Vernichtung von fremden Eindringlingen entdeckt. Ein Komplementsystem besteht aus einer Kaskade von enzymatischen Reaktionen ähnlich dem Blutgerinnungssystem, an deren Ende jedoch nicht Dichtungsmaterial zum Verschluss von Wunden, sondern tödliche Waffen hergestellt werden. Ausgelöst durch das Ankoppeln von Lektin an die Oberfläche eines Eindringlings beginnt eine Gruppe zuvor schlummender Proenzyme sich wechselseitig zu aktivieren. Eine Schlüsselfunktion kommt dabei dem Protein C3/C5-Konvertase zu, das in homologer Form bei Wirbellosen und Wirbeltieren gefunden wird. Am Ende der Kaskade entstehen Porine, das sind Proteine, die in die Zellmembran des Eindringlings eintauchen und dort Poren bilden. Der Eindringling wird tödlich durchlöchert. Bei Wirbeltieren kann eine solche Reaktion auch durch Antikörper ausgelöst werden (sog. klassische Aktivierung; s. Abb. 7.11).

●

Weit verbreitet, von den Schwämmen bis zum Menschen, ist die Produktion toxischer, antimikrobieller Peptide. Manche dieser Peptide tauchen ähnlich den Porinen des Komplementsystems in die Zellmembran fremder Zellen ein und bilden dort tödliche Poren oder verursachen die Desintegration der Membran. Beide Mechanismen führen zur Lyse der Zellen. Besonders bei Insekten sind schon eine Reihe von bakteriziden (Bakterien-tötenden) bzw. bakteriostatischen (das Bakterienwachstum hemmende) Peptide gefunden worden. Sie werden teils konstitutiv, teils nur nach einer Infektion in größerer Quantität hergestellt und heißen beispielsweise Cecropine, Attacine, Diptericine, Defensine. Mittels molekularbiologischer Methoden hat man mittlerweile so manche homologen Peptide auch in anderen Organismen entdeckt, einschließlich dem Menschen (z. B. Defensine).

Die TLRs stehen an der Schnittstelle zwischen Immunologie und der molekularen Embryologie. Der toll-Rezeptor ist aus der molekularen Entwicklungsbiologie von Drosophila bekannt. Die Eizellmembran des frühen Embryos (Stadium der superfiziellen Furchung) ist mit toll-Rezeptoren bestückt. Sie warten darauf, dass eine Protease aus der Eihülle (Chorion) einen Faktor namens Spätzle freisetzt und ihnen als Liganden zur Verfügung stellt. Dies geschieht auf der künftigen Ventralseite des Embryo. Ist Spätzle an toll-Rezeptoren gebunden, weiß der Embryo, wo er die Ventralseite entwickeln soll (Näheres z. B. in Müller u. Hassel (2006) Entwicklungsbiologie). Später fand man ähnliche Rezeptoren als Komponenten der pattern recognition receptors PRRs als Spürantennen in der Zellmembran vieler Phagocyten, einschließlich der Makrophagen des Menschen.

●

●

Freisetzen von aggressiven Enzymen. Eine nahezu universell vorkommende Enzymfamilie, mit denen man die Zellwand vor allem grampositiver Bakterien auflösen kann, sind die Lysozyme. Solche Enzyme sind in unserem Körper in der Tränenflüssigkeit, im Speichelsaft und anderen Sekreten nachzuweisen. Sie kommen auch im Eiklar des Hühnereis vor. Aktivierung einer Prophenoloxidase (PO). Dieses Abwehrsystem ist zwar im Säugerorganismus nicht am Werke, sonst aber im Tierreich ebenfalls weit verbreitet. Es ist vor allem als wichtiges Abwehrsystem der Insekten bekannt geworden. Bakterielle Lipopolysaccharide und pilzliche β1,3-Glucane sind Stimulantien für die Aktivierung einer Prophenoloxidase. Dieses in vielen Zellen und der Hämolymphe der Insekten vorkommende Enzym katalysiert die Synthese eines hochmolekularen, schwarzen Melanins, das die Insekten wie viele andere Wirbellose aus den Aminosäuren Phenylalanin und/oder Tyrosin

159

160

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.1. Melanin-Synthese und Rolle der Prophenoloxidase. Die Bildung eines Netzwerks von hochmolekularem Melanin zur Einkapselung von Parasiten und Infektionskeimen ist Teil des angeborenen Immunsystems der Insekten und anderer Invertebraten

NH 2

NH 2 CH

CH 2

HO

CH

CH 2

COOH

Tyrosin

COOH

Phenylalanin

Tyrosinoxidase + Prophenoloxidase O

NH 2 CH

CH 2

O

O COOH

Dopa -Chinon

O

N H

O

Prophenoloxidase O

N H

O O O

N H

O

N H

O

Indol-5,6-Chinon

O

N H

O

O

N H

O

1-dimensionaler MelaninPolymerfaden

2-dimensionales Netz

3-dimensionales Geflecht parasitischer Nematode eingekapselt

O

●

●

N H

Auch hat man bei Insekten ein Protein gefunden, Hämolin ( hemolin), das der ImmunglobulinSuperfamilie angehört, aber kein Antikörper ist. Es bindet LPS von gramnegativen Bakterien und Lipoteichinsäure von grampositiven. Die weitere Funktion gilt es noch zu klären. Bei Studien zur Expression des Hämolins stellte es sich heraus, dass das Gen auch in den Follikeln des Ovars und in neuralen Zellen des Embryos exprimiert wird. Pflanzen und wirbellose Tiere haben vielerlei weitere antimikrobielle und antivirale Substanzen mit zum Teil abenteuerlicher chemischer Struktur erfunden. Das Potential solcher Substanzen für den medizinischen Einsatz ist noch kaum genutzt, ja es dürfte überhaupt erst ein winziger Bruchteil solcher Stoffe aufgespürt worden sein.

7.2.4 Eine „unspezifische“ Immunität hat den Vorteil, rasch verfügbar zu sein, aber den Nachteil, nicht schnell auf Neues reagieren zu können Die bisher bei Wirbellosen gefundenen Abwehrsysteme basieren (ausschließlich?) auf genetisch überkommenem, also „angeborenem“ Wissen. Vorteil: Schon vor einem Erstkontakt mit dem Pathogen ist der Organismus für einen Abwehrkampf gerüstet. Man nennt solche Schutzsysteme, nicht eben glücklich, „unspezifisch“, wiewohl beispielsweise Lysozym spezifisch die Zellwand grampositiver Bakterien angreift (aber eben aller grampositiven Bakterien). Nachteil: So vielfältig das Spektrum solcher Substanzen sein mag, es treten doch immer wieder neue Pathogene oder neue Varianten von Pathogenen auf.

7.2 Angeborene Abwehrsysteme auf der Basis eines in der Evolution erworbenen Wissens

Wenn nun ein Organismus mit einem neuartigen Pathogen konfrontiert wird, wird er nur in seltenen Glücksfällen schon eine Abwehrmöglichkeit zur Verfügung haben. Meistens wird es zu einer Kalamität kommen: die Wirtspopulation bricht zusammen. Gelingt es nicht, mit den Mechanismen der Evolution sich neues, passendes Wissen zu erwerben, wird die Art aussterben oder nur in pathogenfreien Exklaven überleben. Demgegenüber hat sich bei Wirbeltieren ein System des Immunitätserwerbs entwickelt, das schon während des Individuallebens lernen kann.

7.2.5 Auch bei Vertebraten gibt es ein angeborenes, sogenanntes „unspezifisches“ Abwehrsystem, das freilich recht spezifisch reagiert Auch bei Vertebraten gibt es ein „unspezifisches“ Abwehrsystem, das auf genetisch überkommenem Wissen basiert, wie man mit altbekannten Pathogenen und Parasiten fertig werden kann. Die Immunologen unterscheiden heutzutage zwischen 1. dem „unspezifischen“, besser angeborenen ( innate), rasch reagierenden Immunsystem und 2. dem „spezifischen“, besser adaptiven oder lernfähigen Immunsystem, das jedoch nur mit einer Verzögerung von 3–4 Tagen reagiert. Im angeborenen System haben Phagocyten eine besondere Bedeutung, die im Blut, in den lymphatischen Organen (Abb. 7.2 u. 7.3), aber auch in vielen anderen Geweben vorkommen. Professionelle Phagocyten sind die ●

Monocyten = Makrophagen und die

●

neutrophilen Granulocyten = Mikrophagen, die zwar nicht größere Partikel verspeisen, wohl jedoch Makromoleküle per Pinocytose aufnehmen können und sich überwiegend in den lymphatischen Organen aufhalten, zu Aggregaten gruppiert;

●

dendritischen Zellen, die man im Thymus und in den peripheren lymphatischen Organen findet wie auch andernorts, beispielsweise als Langerhans,sche Zellen in der Haut (nicht zu verwech-

seln mit den Hormone produzierenden Langerhans’schen Inseln des Pankreas). Noch vor wenigen Jahren waren die dendritischen Zellen wenig bekannt, stehen aber heutzutage im zentralen Blickpunkt, wenn es um das Kennenlernen neuer Antigene und um das Unterscheiden zwischen körpereigenen und körperfremden Substanzen geht. Dendritische Zellen und Makrophagen haben viele Eigenschaften gemeinsam und sind möglicherweise Abkömmlinge einer gemeinsamen Stammzellenart. Makrophagen, die sich andernorts niedergelassen haben, tragen aus Tradition verschiedene Namen: Histiocyten im Bindegewebe, Mikroglia im Gehirn, Kupffer-Zellen in der Leber. Makrophagen bewähren sich in mancherlei Weise bei der Entsorgung des Körpers von Unerwünschtem. Sie beseitigen durch Phagocytose gealterte Erythrocyten und greifen bisweilen auch Tumorezellen an. Bei dieser Attacke sezernieren sie ein cytotoxische Protein, genannt Tumor-Nekrose-Faktor TNF. Dann gehen sie mit Eifer ans Werk, Bakterien zu vernichten. Makrophagen und ebenso die dendritischen Zellen haben in ihrer Zellmembran Proteine, die schon genannten pattern recognition receptors PRRs einschließlich der toll-like receptors TLRs, die bestimmte Gruppen von Bakterien binden und damit „erkennen“ können. Die molekularen Erkennungszeichen der Bakterien sind nicht einheitlich und werden neuerdings in der medizinischen Literatur summarisch als microbe-associated immunostimulants oder pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) bezeichnet. Gebundene Bakterien werden aufgefressen oder anderweitig vernichtet. Makrophagen haben ein großes Arsenal chemischer Waffen zur Verfügung, um fremde Zellen intrazellulär oder auch extrazellulär abzutöten, wie Sauerstoffradikale und aggressive Enzyme. Das Erkennen von Mikroben durch Makrophagen wird erleichtert, und ihre Schmackhaftigkeit gesteigert, wenn sie opsonisiert, d. h. mit einer „Butterschicht“ überzogen sind. Als Opsonisierungsmittel dienen u. a. Lektine, das sind Proteine, welche die Kohlenhydrat-Komponente von Glykoproteinen (Mannose/Fucose/N-Acetylglucosamin-Anteile) binden. Es gibt indes bei Makrophagen einen nahtlosen Übergang zum „spezifischen“, lernfähigen Immun-

161

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.2. Zellen des Blutes und ihre Zuordnung zum angeborenen oder adaptiven (lernfähigen) Immunsystem (aus Müller u. Hassel: Entwicklungsbiologie, 4. Aufl. 2006)

Erythroblast

Erythrocyt Megakaryocyt, Blutplättchen

eosinophiler Granulocyt

angeborenes Immunsystem

basophiler Granulocyt

myeloide

neutrophile Granulocyt

Stammzelle

Monocyt

Makrophage

pluripotente hämatopoietische Stammzelle

dendritische Zellen

natürliche Killerzelle cytotoxische T-Zelle

lymphoide Stammzelle

adaptives, lernfähiges Immunsystem

162

Helfer T-Zelle

Antikörper

B-Lymphocyt

system. Auch Antikörper der IgG-Klasse wirken opsonisierend. Wenn Fremdmaterial mit Antikörpern beschichtet ist, bleibt es an den Phagocyten hängen; denn die Phagocyten, namentlich die Makrophagen, haben Rezeptoren für opsonisierende Moleküle. Sie haben beispielsweise Rezeptoren für die Stiele der Antikörper (konstante Abschnitte, s.

Plasmazelle

Abb. 7.5 u. 7.10), die wie Igelstacheln vom opsonisierten Fremdmaterial abstehen. Somit kommen den Phagocyten die besonderen Leistungen des spezifischen Immunsystems zugute, das ihnen hilft, auch solche Pathogene als fremd zu erkennen, über deren besondere Kennzeichen sie selbst keine eigene Kenntnis haben.

7.3 Das lernfähige Immunsystem der Vertebraten

hat der erwachsene Mensch etwa 2 × 1012 Lymphocyten. Man kennt und unterscheidet: 1. Die zentralen lymphatischen Organe; dies sind Thymus

●

das blutbildende Gewebe des Knochenmarks, die Geburtsstätte aller Blutzellen einschließlich der Makrophagen und Lymphocyten (B-Zellen und T-Zellen);

●

der Thymus, wo sich vor allem T-Zellen (daher heißen sie auch T-Zellen) vorübergehend niederlassen,

●

und die

T-Zellen Lymphknoten Milz Lymphocyten

Lymphfollikel mit B-Zellen T-Zellen Makrophagen

Stammzellen

2. die peripheren lymphatischen Organe; dies sind ●

die Lymphknoten, wo sich vor allem die B-Zellen ansiedeln. Bei Vögeln ist das Äquivalent der Lymphknoten die Bursa fabricii, die im Bereich des Bürzels (Schwanz) liegt, – daher B-Zellen. Besonders große Lymphknoten der Säuger sind die Tonsillen (Mandeln);

●

die Milz, die als riesiger Lymphknoten betrachtet werden kann;

●

die Peyerschen Plaques, Lymphknoten-ähnliche Gebilde in der Darmwand;

●

der Appendix, bekannt als Wurmfortsatz des Blinddarms.

Lymphocyten Granulocyten Makrophagen

Lymphgang

B-Zellen Plasma-Zellen

Abb. 7.3. Organe des Immunsystems. Der sehr vereinfacht dargestellte Lymphknoten steht auch für die Milz Modell

7.3 Das lernfähige Immunsystem der Vertebraten 7.3.1 Das lernfähige Immunsystem basiert auf den Lymphocyten; den B-Zellen wird in vielen Lehrbüchern ein „humorales“, den T-Zellen ein „zelluläres“ Immunsystem zugeordnet Lymphocyten entstehen in der fötalen Leber und später nach der Geburt im Knochenmark aus denselben Stammzellen (hämatopoietische Stammzellen), die auch die anderen Zellen des Blutes (Erythrocyten, Granulocyten, Makrophagen) produzieren. Aus den Stammzellen gehen die noch teilungsfähigen Lymphoblasten hervor, aus diesen die noch unreifen Lymphocyten. Diese verlassen das Knochenmark, lassen sich im Blutstrom treiben und besiedeln dann erst einmal die lymphatischen Organe. Insgesamt

Doch auch in Körperregionen, wo die Gefahr einer Invasion von Krankheitserregern besonders groß ist, wie Lunge, Auskleidung des Verdauungstraktes und Unterhaut, halten sich ständig zahlreiche Lymphocyten auf. Lymphatische Organe sind Aufenthaltsorte auf Zeit. Oft verlassen die Lymphocyten (ebenso wie die Makrophagen und die Granulocyten) Lymphsystem und Blutgefäße, durchwandern alle möglichen Gewebe und suchen Infektionsherde auf. Besonders „naive“ Lymphocyten, die noch kein Antigen eingefangen haben, gehen gern auf Wanderschaft. B-Zellen wie T-Zellen können (in der Regel gemeinsam) lernen, wie bisher noch nie gesehene Pathogene und biologische Fremdkörper aussehen, und sie können, teils in Kooperation mit den Phagocyten des unspezifischen Systems, verschiedene Mechanismen der Abwehr in Gang setzen.

163

164

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte

Der Funktionsbereich des Immunsystems, in dem B-Zellen und die von ihnen produzierten Antikörper eine besondere Rolle spielen, wird in vielen Lehrbüchern aus alter Tradition als ●

●

„humorales“ Immunsystem bezeichnet, keine sehr sinnreiche und hilfreiche Bezeichnung; denn humoral heißt „flüssig“ oder „eine Flüssigkeit betreffend“. Gemeint ist der Teil des Immunsystems, der mittels Antikörper seine Aufgabe erfüllt. Demgegenüber wird das von T-Zell-Funktionen abhängige Teil des Immunsystem „zelluläres“ Immunsystem genannt.

Weiteres zur Terminologie: ●

Aktive Immunisierung. Vorbeugende Stimulierung der Abwehrsysteme durch absichtliche Injektion (Impfen) einer geringen Menge möglichst geschwächter Erreger oder von isolierten Antigenen, die von Erregern stammen.

●

Passive Immunisierung. Vorbeugung oder therapeutische Behandlung einer Infektionskrankheit durch Injektion (Impfen) einer fertigen Antikörperlösung (s. Abschn. 7.10.2).

7.3.2 Antigene sind höhermolekulare Substanzen mit fremdartigen molekularen Besonderheiten, um die sich das Immunsystem kümmern muss; kleine Moleküle werden von der Niere entsorgt Antigene (antibody generator) sind definitionsgemäß solche Fremdsubstanzen, die letztlich zur Produktion von Antikörpern führen. Antigene werden an Antikörper gebunden. Als Antigene kommen Makromoleküle in Betracht: Proteine, Nukleinsäuren, Polysaccharide und Mischsubstanzen wie Glykoproteine, Proteoglykane und Lipoproteine. Es ist jedoch nicht das ganze Molekül, das als fremdartig erkannt wird, vielmehr sind es besondere submolekulare Konfigurationen, die determinanten Gruppen. In Proteinen sind dies exponierte, spezifische Aminosäuresequenzen, die wir Epitope nennen (Abb. 7.4). Um kleine Moleküle braucht sich das Immunsystem im Regelfall nicht zu kümmern. Sie passieren die Ultrafilter der Niere und werden ausgeschieden. Kleine Moleküle können aber zu einer determinanten Gruppe eines Antigens werden, wenn sie als Hapten an ein größeres Trägermolekül gebunden sind (oder im Labor an einen Träger gekoppelt worden sind).

Antigen - determinante Gruppen

Historisches. Um 1890 gelang Emil Behring und seinen Mitarbeitern in Berlin der Nachweis, dass nach aktiver Immunisierung von Tieren mit Diphterie- oder TetanusErregern in der zellfreien Blutflüssigkeit Heilmachendes enthalten sein kann. Daher das Adjektiv „humoral“. Nach aktiver Immunisierung von Tieren war durch Übertragung von zellfreiem Serum auch passive Immunisierung (Heilung) bereits infizierter Versuchstiere oder von Patienten möglich. Dass es sich bei den „flüssigen“ Faktoren um im Blut gelöste Proteine, die uns bekannten Antikörper, handelte, wurde erst in den folgenden Jahrzehnten durch mühselige Analysen herausgefunden. Zur selben Zeit, da Größen wie Robert Koch und Emil Behring den humoralen Faktoren auf der Spur waren, entdeckte der russische Zoologe Ilja Mečnikov „Fresszellen“, bald Phagocyten genannt, erst in Seesternen, dann als „Makrophagen“ und „Mikrophagen“ im Säuger, wo sie sich in Infektionsherden versammelten und Bakterien fraßen. Daher „zelluläres“ Immunsystem. Es dauerte noch Jahre, bis erkannt war, dass Antikörper von besonderen Immunzellen gebildet werden und beide Systeme zusammen erst ein komplettes Immunsystem ergeben.

Epitop 2 O

Epitop 1

Hapten

Epitop 3

NH2 COOH Protein

Abb. 7.4. Antigen. Terminologie

7.4 Das Generieren von Vielfalt bei der Erzeugung der Antigen-erkennenden Rezeptoren und der Antikörper

7.3.3 Lymphocyten erkennen antigene Substanzen und Infektionskeime mittels besonderer Rezeptoren Obzwar die potentielle Bindung an Antikörper das Antigen definiert, sind es nicht die frei in der Körperflüssigkeit flottierenden Antikörper, die als erste ein neues Antigen erkennen. Oft werden beim erstmaligen Auftauchen eines Antigens noch gar keine Antikörper gegen dieses neue Antigen im Blut vorhanden sein. Das Erkennen wird von den Lymphocyten geleistet; denn sie sind mit besonderen Sensoren ausgerüstet. Zum Erkennen von einem Antigen sind die Lymphocyten mit speziellen Antennen, dem B-Cell-Receptor BCR oder dem T-Cell-Receptor TCR, ausgestattet. Diese Ausstattung mit Rezeptoren zum Binden potentieller Antigene beginnt bereits im Knochenmark, der Geburtsstätte der Lymphocyten. Der passende Rezeptor muss freilich in einem Lernprozess erst gefunden oder erfunden werden. Dieser Lernprozess findet für die T-Zellen im Thymus, für die B-Zellen in den peripheren lymphatischen Organen statt. 7.3.4 Die Art und Weise, wie das Immunsystem lernt, gleicht der Art und Weise, wie in der Evolution neues Wissen erworben wird: Zufallsprozesse erzeugen eine riesige Zahl von Rezeptorvarianten; die passenden Varianten werden durch einen positiven Selektionsprozess ausgesucht Ein Organismus weiß nicht, was so alles auf ihn zukommen wird. Er kann nicht vorausschauend planen und handeln. Wie kann man trotzdem im Ernstfall einen Rezeptor bereit haben, der ein x-beliebiges Antigen binden kann und eben dadurch „erkennt“? Die Antwort ist: Man lässt bei der Erzeugung von Rezeptorvarianten den Zufall walten und sucht alsdann passende Varianten aus (positive Klon-Selektion). Dabei müssen allerdings auch durch einen sorgfältigen negativen Selektionsprozess (KlonDeletion oder Klon-Elimination) all diejenigen Varianten aussortiert werden, die fälschlicherweise körpereigene molekulare Strukturen als Antigen an sich binden würden. Die hier angerissene Thematik ist so umfangreich, dass wir im Folgenden Teilvorgänge separat besprechen.

7.4 Das Generieren von Vielfalt bei der Erzeugung der Antigen-erkennenden Rezeptoren und der Antikörper 7.4.1 Unerschöpfliche Vielfalt durch somatische Rekombination und Hypermutation Noch wenn sich die unreifen Lymphocyten (‚naive‘ Lymphoblasten, B- und T-Stammzellen) im Knochenmark befinden, oder erst wenn sie in die lymphatischen Organen wie den Thymus abgewandert sind, findet in der weiteren Entwicklung der Lymphocyten ein ungewöhnlicher Vorgang statt, der die gewünschte Vielfalt von Rezeptoren erzeugt. Vor ihrer weiteren Vermehrung stellt jede B- und jede T-Stammzelle mittels somatischer Rekombination ( rearrangement) bestimmter chromosomaler Regionen aufs Geratewohl eine Rezeptorvariante her, die diese Stammzelle und ihre Nachkommen (Lymphoblasten) alsdann beibehalten (allenfalls nachträglich noch durch Hypermutation optimieren; s. unten). Da es Millionen bis Milliarden von B- und T-Stammzellen gibt, und in jeder unabhängig von den anderen Lotterie gezogen wird, wird es schließlich Abermillionen Lymphoblasten geben, die jeweils eine andere Losnummer gezogen haben. Ihre Nachkommen, die reifen Lymphocyten, werden entsprechend mit den unterschiedlichsten Rezeptorvarianten ausgestattet sein. Variabel sind die Antigen-bindenden Domänen der Rezeptoren, d. h. die endständigen Domänen (Arme) der beiden leichten und der beiden schweren Ketten, die zusammen den tetrameren BC-Rezeptor aufbauen (Abb. 7.5). Der im groben Umriss Y-förmige BC-Rezeptor steckt mit seinem Stiel in der Zellmembran, während die beiden Antigen-bindenden Arme nach außen zeigen. Damit ist der BCR bifunktional; er hat zwei Bindungstaschen. Die Taschen werden jeweils gemeinschaftlich von den benachbarten variablen Domänen einer leichten und schweren Kette geformt. Genetisch ist die Herstellung so vieler Varianten ein ernsthaftes Problem. Der Mensch mag 40 000 Gene haben. Er kann jedoch Myriaden (geschätzt >1012) verschiedene Rezeptoren herstellen. Es ste-

165

166

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Gensegmente für die L-Kette

Kern des B-Lymphoblasten V1

V39

V2

V40

5J

CL

Gensegmente für H-Kette V1

V2

V51 D1

D27 J1 J6

C

C

C

C primäres Transkript rekombinierte DNA

primäres Transkript

gespleißte mRNA

Light chain

Light chain Antigen-Bindestelle variabel

Heavy chain mRNA

Antigen-Bindestelle variabel

Gelenk

Heavy chain

Heavy chain

Transmembrandomäne von Cμ (bei Antikörpern fehlend)

gespleißte mRNA

B-Zell-Rezeptor bzw. Antikörper

Abb. 7.5. Antikörper-Grundstruktur und seine genetische Programmierung

hen also bei Weitem nicht so viele Gene zur Verfügung wie Varianten codiert werden sollten und auch erzeugt werden können. Der Trick ist: zur Erzeugung der Rezeptoren, und der von ihnen abgeleiteten Antikörper (siehe unten), werden nicht klassische Gene benutzt, sondern Gensegmente, von denen eine größere Zahl im Genom vorrätig ist und die nun vielfältig (re-) kombinierbar sind. Vielfalt ergibt sich, wie so oft in der Biologie, aus Kombinatorik (Abb. 7.5 u. 7.6).

Ein Vabanquespiel mit ●

zufallsbeherrschter somatischer Rekombination,

●

nicht korrigierten Replikationsfehlern und

●

unsauberer Arbeitsweise beim Prozessieren der mRNA erzeugt milliardenfache Vielfalt.

Das Rekombinationsspiel findet auf der Ebene der DNA statt. Erst werden Segmente zur Codierung einer variablen, Antigen-bindenden Region der

7.4 Das Generieren von Vielfalt bei der Erzeugung der Antigen-erkennenden Rezeptoren und der Antikörper Abb. 7.6. Rekombination der DNA zur Programmierung des B-Zellrezeptors und der Antikörper. Ausschnitt aus den Gensegmenten, die für die schwere Kette des BCR bzw. der Antikörper codieren. Zwischen den Gensegmenten befinden sich palindromische Sequenzen (schwarze Dreiecke), die eine Verklebung der Schleifenenden ermöglichen. Die Länge der Schleifen ist variabel und in jedem Lymphoblasten verschieden. Die Schleifen werden von einer Rekombinase abgeschnitten und die freien Enden der verbleibenden DNA werden wieder verbunden (ligiert). Die palindromischen Sequenzen leiten sich in der Evolutionsgeschichte mutmaßlich von Transposons ab

V17

D2

V18

V19

D3 V20

D4 Rekombinase J3

V23

V22

V21

D5

●

Somatische Rekombination zur Generierung der variablen Region der leichten Kette ermöglicht ca. 320 Varianten.

●

Somatische Rekombination zur Generierung der variablen Region der schweren Kette ermöglicht 6000 Mio. Varianten.

●

Die freie Auswahlmöglichkeit zwischen den diversen leichten und schweren Ketten ermöglicht 320 × 6000 = 1,9 Mrd. Varianten.

Ist die genetische Information durch Aneinanderkoppeln ursprünglich entfernter Gensegmente zusammengestellt, dann wird der so zusammengestellte „Eisenbahnzug“ durch Ankoppeln von Segmenten für die konstante Fc-Region ergänzt. Zur Herstellung der B-Zellrezeptoren stehen dem Menschen mehrere „Pools“ an Segmenten zur Verfügung. Die Segmente gliedern sich in die Klassen V = variable, variety, J = join, D = diverse, diversity und C = constant. Insgesamt stehen zur Verfügung für die Programmierung einer L-Kette: 40 V + 5 J (40 × 5 = 200 Varianten) + 1 C aus dem kappa-Pool des Chromosoms Nr. 2 oder

C4

C11

D6

Transposon-ähnliche Palindromsequenzen

J4

C3

J5

C2 J6

C1

20 V + 6 J (20 × 6 = 120 Varianten) + 4 C aus dem lambda-Pool des Chromosoms Nr. 22. Insgesamt ergeben sich damit die genannten 320 Kombinationsmöglichkeiten zur Codierung einer leichten Kette, Für die Codierung der schweren Kette stehen zur Verfügung;

BC-Rezeptoren bzw. TC-Rezeptoren zusammengefügt.

●

D1

●

H-Kette: ca. 40 V + 25 D + 6 J (40 × 25 × 6 = 6000 Varianten) plus die C-Gensegmente Cμ, Cδ, Cγ, Cε und Cα.

Diese Pools liegen auf verschiedenen Chromosomenpaaren, die Gensegmente für die leichten Ketten auf den Chromosomen Nr. 2 ( kappa-Pool) und Nr. 22 ( lambda-Pool), die Gensegmente für die schwere Kette auf Chromosom Nr. 17. Eine weitere Erhöhung der Kombinationsvielfalt ergibt sich aus dem Umstand, dass wir diploid sind und auf den homologen paternalen und maternalen Chromosomen die Allele der V, D, und J Gensegmente in der Regel verschieden sind. Bei der somatischen Rekombination kann mal das paternale, mal das maternale Allel zum Zuge kommen. Optimierung durch Hypermutation und variables Spleißen. Es gibt noch die Möglichkeit einer nachträglichen Optimierung. Ein naiver Lymphoblast habe erstmals ein Antigen eingefangen; er wird

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168

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte

„stimuliert“, das heißt zur Teilung angeregt. Teilung setzt Replikation der (bereits rekombinierten) DNA voraus. Im Zuge dieser Replikationsrunden werden in jenen Gensegmenten, die für die variablen Antikörperdomänen codieren, ungewöhnlich viele Mutationen zugelassen, also Fehler nicht korrigiert. Die geschätzte Mutationsrate von 10−3 Mutationen pro Basenpaar und Replikation liegt um mehrere Größenordnungen über der von anderen Genen. Auch beim Zuschneiden der mRNA wird noch gespielt und probiert. Die Anzahl der letztlich erreichbaren Antikörpervarianten wird auf 1012 geschätzt. Die erzeugten Varianten unterliegen einem Selektionsprozess. Die Nachkommen des stimulierten Lymphoblasten, die einen BC-Rezeptor mit den besten Bindungseigenschaften gefunden haben, werden am stärksten vermehrt.

7.4.2 Antigen stimuliert B-Zellen zur Vermehrung (positive Klonselektion) und zur Antikörperproduktion

●

α-Kette: ca. 50 Vα und 70 Jα, sowie einem CαGensegmente auf Chromosom 14;

●

β-Kette: 57 Vβ, 2 D und 13 Jβ, sowie 2 Cβ auf Chromosom 7

Wenn eine B-Stammzelle, wie es der Zufall will, gerade den passenden Rezeptor zur Verfügung hat, wird diese B-Zelle stimuliert; d. h. sie wird durch die Bindung von Antigen (und durch unterstützende Signale einer T-Helferzelle) angeregt, sich zu teilen (Abb. 7.7 u. 7.8). Die Tochterzellen replizieren die neu zusammengestellten Gene. Alle Nachkommen einer Stammzelle bilden einen Klon von Zellen, die alle den gleichen Rezeptor exprimieren wie ihre Stammzelle (möglicherweise jedoch in einer durch Hypermutation optimierten Variante). Es kommt durch diese Proliferation zu einer positiven Klonselektion. Es wird die ursprünglich kleine Population, die zufällig den passenden Rezeptor hat, gewaltig vermehrt (Abb. 7.7). Mitglieder dieses Klons verlassen ihren Heimatort, irgendein lymphatisches Organ (bei Vögeln die Bursa fabricii), und siedeln sich in weiteren lymphatischen Organen an. Viele werden zu Plasmazellen = Effektorzellen, die Antikörper in großer Zahl herstellen und in die Körperflüssigkeit abgeben (Abb. 7.8). Einige werden zu Gedächtniszellen, die in den lymphatischen Organen in Reserve gelegt werden, damit bei einer Zweitinfektion die Zahl der Startzellen für eine neue Proliferationsrunde höher ist und die Immunantwort rascher einsetzen kann.

●

Darüber hinaus gibt es weitere abrufbare Sequenzen (z. B. im lambda-Locus des Chromosoms Nr. 7), die dazu beitragen können, TCR verschiedener Spezifität und Funktion zu erzeugen.

7.4.3 Antikörper sind abgestoßene B-Zell-Rezeptoren mit vielfältigen Funktionen

Auch bei der Zusammenstellung der TCR ermöglicht die Diploidie eine Verdoppelung der Auswahlmöglichkeiten. Die Zahl der Varianten wird noch dadurch erhöht, dass die Schnittstellen in der DNA nicht exakt vorbestimmt sind, folglich auch nicht die Basensequenzen an den Schweißnähten beim Zusammenfügen der Elemente. Hypermutation ist beim T-Zellrezeptor nicht bekannt, trotzdem wird die Zahl möglicher TCR-Varianten wie beim BCR auf 1012 geschätzt. Eine typische T-Zelle trägt etwa 30 000 (überwiegend identische) TCR auf ihrer Oberfläche.

Wie dies bei membranständigen Proteinen üblich ist, wird der BCR (und ebenso der TCR) am endoplasmatischen Reticulum (ER) hergestellt und über Vesikel in die Zellmembran integriert. Eine reife Plasmazelle, die mit einem riesigen ER und mächtigen Golgiapparat ausgestattet ist, verändert den FcTeil, d. h. den C-terminalen Stiel, ihres Rezeptors. Durch verändertes Processing der mRNA wird der BCR um jene Domäne verkürzt, die ihn zuvor in der Vesikel- bzw. Zellmembran verankert hatte. Der Rezeptor kann nun von der Plasmazelle per Exocytose freigesetzt werden.

T-Zellrezeptoren sind ebenfalls aus zwei Ketten, einer α-Kette und einer β-Kette, zusammengesetzt, doch insgesamt einfacher, trotzdem auch sehr variantenreich. Ein TCR entspricht annähernd einem Arm des BCR mit einer konstanten Region, die in der Zellmembran steckt, und einer variablen, Antigen-bindenden Region, die nach außen zeigt. Für die Codierung eines T-Zellrezeptors stehen zur Verfügung:

7.4 Das Generieren von Vielfalt bei der Erzeugung der Antigen-erkennenden Rezeptoren und der Antikörper Abb. 7.7. Klonale Expansion des Lymphoblasten, der durch somatische Rekombination zufällig einen Rezeptor (BCR) erzeugt hat, der ein neues Antigen binden kann. Wenn sich die Nachkommen des vermehrten Lymphoblasten zu Plasmazellen weiterentwickelt haben, werden ihre BCRs als Antikörper freigesetzt. Einige Zellen des Klons bleiben als Gedächtniszellen in Reserve

Primärer Lymphoblast Im Knochenmark Vermehrung, Expression verschiedenster BCR

272

271

273

272

274

273

274

Probeweise Antigenbindung und selektive Vermehrung (klonale Expansion) der passenden Lymphocyten in Lymphknoten und Milz

273

273

273

273

273

273

Gedächtniszellen verbleiben in Nischen der lymphat. Organen

terminale Differenzierung zu Plasmazellen

273 Antikörperproduktion

273

273

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7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.8. Stimulation einer B-Zelle durch Antigen und durch unterstützende Signale von einer T-Helferzelle. Stimulation führt zur Teilung der B-Zelle und zur anschließenden Reifung der Tochterzellen zu Antikörpersezernierenden Plasmazellen

TH Interleukine

Antigen an MHC-II

Proliferation, terminale Differenzierung Plasmazellen

B-Zelle Antigen

In der weiteren Entwicklung der Plasmazelle kann ein monumentales Transkript hergestellt werden, das schließlich alle neun (Mensch) bzw. acht (Maus) Gene umfasst, die potentiell für die konstante Region der schweren Kette codieren können. Durch alternatives Spleißen des Riesentranskripts kommt das eine oder das andere der C-Gene zum Zuge; es entstehen die verschiedenen Immunglobulin-(Ig-)Klassen (Abb. 7.9): ●

Das Cμ-Gen liefert die IgM, die dem BCR sehr ähnlich sind,

●

das Cγ-Gen liefert die IgG,

●

das Cα-Gen liefert die IgA,

●

das Cε-Gen liefert die IgE,

●

das Cδ-Gen liefert die IgD.

IgG IgE

IgA

Diese unterschiedlichen Stiele vermitteln unterschiedliche Funktionen. SS

SS

7.5.1 Antikörper helfen, lösliches Antigen und Fremdzellen fressbar zu machen, Fremdzellen zu lysieren und haben noch manch andere Funktionen IgG und Makrophagen (Abb. 7.10). Makrophagen besitzen Rezeptoren für IgG-Stiele. Material, an dem IgG-Antikörper kleben, kann besser phagocytiert werden. IgG verklumpen gelöste Makromoleküle

SS

7.5 Funktionen der Antikörper SS

170

SS

IgM

Abb. 7.9. Antikörperklassen

7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation Abb. 7.10. Makrophage bei der Arbeit gelöstes Antigen

präzipitiertes Antigen Bakterium

Makrophage

Endosom

opsonisiertes Bakterium

zu unlöslichen Präzipitaten (Niederschlag), die sich leichter fressen lassen, und sie opsonisieren Bakterien. Mit Antikörpern dekoriert, sind sie für Makrophagen besonders schmackhaft. IgG oder IgM und Komplement (Abb. 7.11). Im Blut schwimmen Komplementfaktoren, das sind von der Leber gelieferte verkappte Enzyme (Zymogene verschiedener Serin-Proteasen) und Enzymsubstrate. Sie werden durch Antikörper, die auf Fremdzellen sitzen, aktiviert. In einer Reaktionskaskade, die der Blutgerinnungskaskade gleicht, werden letztlich durch aggregierende C9-Faktoren große Poren in die Membran der Fremdzelle eingesenkt. Die durchlöcherte Zelle geht zugrunde. IgA und Antikörper-Sekretion (Abb. 7.12). IgA können durch Epithelien transportiert werden (Transcytose). Sie gelangen so beispielsweise in die Lunge oder die Muttermilch. Von der Milch gelangen sie unverdaut (!) durch das Darmepithel ins Blut des Säuglings. Wie sie vor dem Angriff der Verdauungsenzyme geschützt sind, ist noch nicht geklärt. Mit der Muttermilch wird der Säugling mit ersten Antikörpern versorgt. Nach und nach wird er dann selbst Antikörper produzieren müssen. IgE, Entzündung und Allergie (Abb. 7.13). Mastzellen und basophile Granulocyten fangen IgE auf und benutzen sie als eigene Antennen. Kommt Antigen vorbei, spucken die Zellen Signalsubstan-

zen wie Histamin und Eicosanoide (Leukotriene, Prostaglandine) aus und alarmieren andere Zellen des Immunsystems, die sich unverzüglich am Entzündungsort einfinden. Auch Pollen und andere Allergene können eine solche Reaktion auslösen, unglücklicherweise oft übertrieben stark – und man leidet an Allergie.

7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation 7.6.1 Nur bei bestimmten Antigenen kommen B-Zellen allein zurecht; bei Peptidantigenen müssen T-Zellen helfen, Fremdes zu identifizieren Angesichts der Aggressivität des Immunsystems geschieht die Identifikation von Fremdem nach dem Prinzip der mehrfachen Sicherung. Nur in bestimmten, eher seltenen Fällen werden B-Lymphocyten direkt von Antigen stimuliert. Eine solche direkte Stimulierung ist möglich, wenn das Antigen ein Polysaccharid, ein Lipid oder eine Nukleinsäure ist. Bei der Identifizierung fremder Proteine hingegen müssen sich T-Helferzellen (TH-Zellen) an der Identifizierung beteiligen und bestätigende Signale (Interleukine) an die B-Zellen richten. Dabei spielt der MHC-Komplex eine besondere Rolle.

171

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7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.11. Komplementsystem. Auslösend sind antigene Strukturen in der Zellmembran einer Fremdzelle. Es sind zwei Aktivierungswege bekannt. Der „klassische“ Weg geht von von IgG-Antikörpern aus, welche die Antigene erkennen. An die Antikörper binden Proteinkomplexe, die vom Blut (letztlich von der Leber) stammen und in einer Kaskade von proteolytischen Ereignissen aktiviert werden. Die Aktivierung besteht jeweils in der proteolytische Abspaltung eines inhibitorischen Peptids. Am Ende der Reaktion ist in die Fremdzelle eine große, tödliche Pore eingebaut, durch die Zellinhalt ausfließt. Der alternative Weg, evolutionsgeschichtlich ältere Weg, geht vom C3-Komplementfaktor aus. C3 kann in einzelnen Fällen direkt an Oberflächenmoleküle der Fremdzelle binden, oder es sind Lektine, welche die Bindung vermitteln. Die Endstrecken beider Wege sind gleich

1. Erkennung

2. Aktivierungskaskade

3. Porenbildung

I. “Klassischer Weg”, nur im Wirbeltier C1 bis C9: Komplementfaktoren des Blutes

C3 C9 C5 C8 C2

C6 C7

C3-Konvertase

n

C4

C1-Komplex

C3a

C5

C3b

C7

C3b

C8 C6

C9

C9 C9 C9

C9

C3b

C9

C9

Pore

Antigen in Membran einer Fremdzelle (z.B. Bakterium, Protozoon)

II. Evolutionsgeschichtlich alter “alternativer Weg”, im Wirbeltier und in Wirbellosen

C3 Komplementfaktor der Körperflüssigkeit

Opsonisierung Lektin

LPS

Lektin-vermittelte Aktivierung Direkte, “alternative” Aktivierung, durch LPS verstärkt LPS C3b B C3b C3b

C7 C8

Direkte

C6 C9

Beispiel: gramnegatives Bakterium

Pore

7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation

Signalsubstanzen

Antigen

Prostaglandine Leukotriene Histamin u.a.

IgE

Mastzelle geborgter Rezeptor (IgE)

Abb. 7.12. Transcytose von IgA-Antikörpern durch ein Epithel, z. B. durch die Wandung eines Milchdrüsenkanals

7.6.2 Der MHC kennzeichnet unsere Individualität und hilft dem Immunsystem, zwischen körpereigenen und fremden Aminosäuresequenzen zu unterscheiden Die T-Zellen, die nach ihrer Geburt im Knochenmark eine Lehrzeit im Thymus (daher T-Zelle) durchlaufen, haben eine seltsame Hauptfunktion. Sie kontrollieren laufend den Individualausweis, den die Körperzellen auf ihrer Oberfläche tragen, den MHC (Major Histocompatibility Complex, Abb. 7.14). MHC-Komplexe (beim Menschen auch HLA-Komplex genannt (HLA = human leucocyte antigen), gibt es auf allen Zellen mit Ausnahme der kernlosen Erythrocyten. Bei Säugern hat sich dabei in der Evolution eine Zweiklassengesellschaft etabliert. ●

MHC der Klasse II ist den Zellen des Immunsystems selbst vorbehalten: B-Lymphocyten, Makrophagen, Granulocyten, dendritische Zellen des Thymus und der Haut.

●

MHC der Klasse I findet man auf den übrigen Körperzellen (mit Ausnahme der kernlosen Zellen wie den Erythrocyten). Der MHC I repräsentiert unseren individuellen molekularen Personalausweis.

Der MHC ist durch zwei Eigentümlichkeiten berühmt geworden, durch den genetischen Polymor-

Abb. 7.13. Alarmierung weiterer Immunzellen durch eine Mastzelle, die mittels geborgter, von B-Zellen hergestellter IgE-Antikörper die Anwesenheit eines Antigens erkannt hat

phismus und durch die gravierenden Probleme, die er der Transplantationsmedizin beschert. Polygenie und Polymorphismus des MHC. Zur Codierung des MHC stehen, wie bei Isoenzymen, auf den Chromosomen („in der Keimbahn“) mehrere Gene zur Auswahl. MHC I. Für den MHC I, der aus einem Polypeptid besteht, liegen auf dem väterlichen und mütterlichen Chromosom Nr. 6 jeweils 3 Gene bereit (Mensch: HLA-A; HLA-B; HLA-C), insgesamt also 6 Allele. Nach geltender Auffassung werden alle 6 Allele exprimiert (codominante Expression), sodass also jede Körperzelle 6 Varianten von MHC-I-Molekülen auf ihrer Oberfläche vorzuzeigen hat. An das vom MHC I-Komplex codierte Polypeptid wird zur strukturellen Ergänzung ein zweites, kleineres angehängt, das von einem Gen außerhalb des MHC codiert wird und für sich allein β2-Mikroglobulin heißt (Abb. 7.14). In menschlichen und tierischen Populationen sind viele weitere allele Varianten jedes der drei MHC-I-Gene zu finden, beim Menschen mutmaßlich mehr als 200 pro MHC-Gen. Es ist kein Gen bekannt, von dem es mehr allele Varianten gäbe als von

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174

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.14. MHC, seine Struktur und seine genetische Programmierung

den Genen des MHC-Komplexes. Bei der sexuellen Fortpflanzung wird Lotterie gezogen. Von ca. 200 × 3 möglichen Nummern des MHC I werden je 2 × 3 Nummern gezogen. Für jedes Individuum findet eine eigene Ziehung statt, und die gezogene Kombination ist immer auch der Gewinn. Da kann jedes Individuum zu einer eigenen MHC-Variante kommen, ohne dass wie beim BCR oder TCR somatische Rekombination und Mutation die numerische Vielfalt vergrößern müssten. Jeder von uns hat seine eigene private Kombination. Eltern und Geschwis-

ter werden eine ähnliche Kombination haben, aber wohl kaum eine vollkommen identische – abgesehen von eineiigen Zwillingen. MHC II. Zur Codierung des dimeren MHC II, bestehend aus eine α- und einer β-Kette, stehen ebenfalls je drei Gene zur Verfügung (Mensch: HLA-DR; HLA-DQ; HLA-DP). Alle drei Gene enthalten mehrere α- und β-Exons, die für die α- und β-Domäne des MHC codieren können. Deshalb ist für den MHC II eine noch größere Vielfalt als beim MHC I

7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation Antigen-Peptidfragment

MHC II

Endocytose

ER

Professionelle Antigen-präsentierende Zelle APC (Makrophage, Granulocyt, B-Zelle, u.a.) Intrazelluläre Eigenpeptide, auch virale Peptide

MHC I Abzubauende cytosolische Proteine

ER

Proteasom TAP-Transporter

Antigen-präsentierende Körperzelle (Nicht-Leukocyt, z.B. Epithelzelle)

Abb. 7.15. Antigen-Processing und -Präsentation durch eine Zelle des Immunsystems (z. B. Makrophage, Granulocyt), die ein Antigen per Endocytose geschluckt hat. Ein charakteristisches Peptidfragment des Gesamtantigens wird mittels eines MHCKomplexes exponiert und T-Zellen zwecks Kontrolle vorgezeigt. Intrazelluläre Peptidfragmente entstehen aus dem Abbau von Proteinen im Proteasom. Solche intrazellulären Proteine sind zelleigene Produkte, oder sind von viralen Genen codiert, oder stammen von intrazellulären Parasiten

möglich. Funktionell wird das MHC-II-Dimer erst perfekt, wenn es durch Beladung mit einem kurzen Peptid zum Trimer wird. Dieses zusätzliche Peptid stammt von einem Antigen. Die große Vielfalt möglicher MHC-II-Moleküle erlaubt es den Zellen des Immunsystems, mittels dieser vielen MHC-Varian-

ten vielerlei antigene Peptide auf ihrer Zelloberfläche vorzuweisen. Die MHC-II-Trimere werden von T-Zellen kontrolliert und begutachtet. Es gibt, bemerkenswerterweise, einen Typ von Zellen, der MHC-Dimere beider Klassen, also sowohl MHC-I als auch MHC-II, exprimiert. Es sind die dendritischen Zellen. Damit deutet sich eine besondere Funktion dieser Zellen an, die über bloße phagocytäre Aktivität hinausgeht. 7.6.3 Antigenpräsentation durch professionelle Phagocyten: Der MHC II wird mit Antigen beladen und an „immunologischen Synapsen“ von T-Zellen kontrolliert; Fremdantigene stimulieren daraufhin Immunreaktionen Professionell antigenpräsentierende Zellen APC (Abb. 7.15). Dendritische Zellen und Makrophagen fressen Parasiten (Bakterien, Einzeller), die ihnen als Fremdlinge bekannt sind, oder die durch Opsonisierung als fremd gekennzeichnet worden sind. Auch fressen sie fremde, in der Körperflüssigkeit flottierende Proteine, wenn sie mit Antikörpern zu Aggregaten verkettet sind. Auch Granulocyten nehmen per Endocytose Proteine und Protein-haltige molekulare Aggregate in sich auf. B-Zellen verschlingen durch Endocytose ihre eigenen mit Antigen beladenen BC-Rezeptoren. In den Endosomen all dieser gefräßigen Zellen wird das fremde Protein oft nicht zünde verdaut (vielleicht, weil es nicht zünde verdaut werden kann). Bruchstücke werden in Vesikel geschleust, die vom Endoplasmatischen Reticulum abgeschnürt worden sind und den MHC II an die Zelloberfläche tragen. Auf dem Weg zur Zelloberfläche werden die MHC II mit Peptidfragmenten beladen. MHC-II-Moleküle besitzen eine Rinne, in die Peptide mit einer Länge von 10–30 Aminosäuren eingelassen werden können (MHC I: 8–11 AS). Schließlich werden die Fremdpeptide mit dem MHC auf der Zelloberfläche „präsentiert“. Den so mit Peptid beladenen MHC II nehmen die T-Helferzellen in Augenschein (s. Abschn. 7.6.5). Neueste Forschung ist einer schier unglaublichen Signalstafette auf die Spur gekommen, die hilft, die Natur eines Peptids zu ergründen, ob es körpereigen oder körperfremd ist. Eine besondere Funktion erfüllen hierbei die dendritischen Zel-

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176

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Antigen MHC

BCR (B-cell receptor)

APC antigenpresenting cell

B-Zelle

nalmolekül zu betrachten, ist voll gerechtfertigt. Das Fremdantigen stimuliert die B-Zelle, sich zu teilen. Ihre Tochterzellen wandern in Lymphknoten und Milz, um dort als Plasmazellen große Mengen von Antikörpern zu erzeugen, oder um dort als Gedächtniszellen zu verharren. Ebenso teilen sich Antigenstimulierte T-Zellen und gründen Subpopulationen von T-Gedächtniszellen.

'Dendriten '

a

APC Antigen-Präsentation

b

B-Zelle

Immunologische Synapse

Abb. 7.16. Immunologische Synapse. B-Zellen holen mittels vorübergehend ausgestreckter dendritischer Fortsätze Antigene von Antigen-präsentierenden Zellen APC ab. Solche APC sind beispielsweise dendritische Zellen des Thymus oder Makrophagen. APC präsentieren das Antigen mittels eines MHC-Komplexes. B-Zellen erkennen und übernehmen das Antigen mittels ihres B-Zell-Rezeptors BCR, dem Vorläufer des später produzierten spezifischen Antikörpers. Die Übergabe findet an einer Stelle statt, an der sich die MHC der APC und die BCR der BZellen zu dichten Aggregaten zusammenlagern. Dieses Aggregat wird immunologische Synapse genannt

len (Abb. 7.2a), die sich im Thymus und anderen lymphatischen Organen niedergelassen haben. Sie präsentieren nicht nur fremde, sondern auch körpereigene Antigene, wenn es gilt, dem Immunsystem die zu lehren, zwischen Eigen und Fremd zu unterscheiden (s. Abschn. 7.8). In der Nähe solcher dendritischer Zellen strecken B-Zellen feine Filopodien aus und nehmen innigen Kontakt zum MHC II der dendritischen Zelle auf. Es kommt zu einer Kontaktstruktur, die man immunologische Synapse nennt (s. Abb. 7.16). An diesen Kontaktstellen übernehmen die B-Zellen mittels ihres BCR von den dendritischen Zellen das Antigen. Dieses wird alsdann von der B-Zelle internalisiert, auf ihren eigenen MHC II geladen und schließlich TZellen vorgezeigt. Betrachtet man das Antigen als Signal, so führt hier eine Signalstafette von den dendritischen über die B- zu den T-Zellen. Ein Fremdantigen als Sig-

7.6.4 Mit dem MHC I der Körperzellen präsentierte Antigene stammen von den Zellen selbst, sind also körpereigene Peptide – oder sind von parasitischen, z. B. viralen, Genen codiert Der MHC I präsentiert fremde wie auch körpereigene Peptide. Nicht nur Fremdmaterial wird an MHCKomplexe gekoppelt. Laufend bauen unsere Zellen gealterte und inkorrekt gefaltete eigene Proteine ab. Für diese Entsorgungsfunktion ist die Zelle mit Proteasomen ausgestattet, intrazellulären Apparaten, in denen mehrere Proteasen zusammenarbeiten. Es entstehen Peptidbruchstücke mit 6 bis 15 Aminosäuren Kettenlänge. Ein Teil der Peptide wird über den ABC-Transporter ins ER geschleust und in die Rinne des MHC I eingelegt. Die Peptide gelangen mit dem MHC-I an die Zelloberfläche (Abb. 7.15, 7.17 u. 7.18) und werden den T-Zellen vorgezeigt. Woher können nun aber körperfremde intrazelluläre Peptide stammen? Sie können von intrazellulären Parasiten (wie dem Malariaerreger Plasmodium) stammen oder von viralen Genen codiert sein. Viren brauchen Capsidproteine, in die ihr Genom (DNA oder RNA) verpackt wird, bevor das Virus die Zelle verlässt. Viren brauchen, um neue Zellen befallen zu können, in ihrer Hülle Spikeproteine, mit denen sie an Oberflächenmoleküle anderer eukaryotischer Zellen andocken können. Es ist die schon befallene Wirtszelle, welche diese viralen Proteine auf Befehl der Virusgene herstellen muss. Gelangt ein solches virales Protein in die Schneidemaschinerie des Proteasoms, können Bruchstücke entstehen, die nicht mit körpereigenen Peptiden identisch sind. Auch sie können in die Rinne des MHC I aufgenommen und zur Zelloberfläche transportiert werden. So werden laufend Peptide den T-Zellen vorgezeigt (Abb. 7.17 u. 7.18). Bemerken diese bei der Kontrolle des Personalausweises, dass das Peptid körpereigen ist, lassen sie die kontrollierte Zelle unbehelligt.

7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation Abb. 7.17. Interaktion des T-Zell-Rezeptors TCR mit dem Antigen-präsentierenden MHC II von Immunzellen oder dem MHC I von sonstigen Körperzellen

Wird hingegen ein Fremdantigen entdeckt, schlagen die T-Zellen Alarm (T-Helferzellen) oder attackieren den Ausweisbesitzer (T-Killerzellen). 7.6.5 Die T-Zellen kontrollieren den MHC-Personalausweis, senden Alarmsubstanzen aus oder entwickeln Killeraktivitäten, besonders gegen Virus-infizierte Zellen Es gibt 3 Haupttypen von T-Zellen: 1. Die T-helper = TH-Zellen, auch CD4+-Zellen genannt aufgrund eines Transmembranproteins namens CD4, das den TH-Zellen hilft, Kontakt zum MHC II von B-Zellen aufzunehmen (Abb. 7.17); 2. T-killer = cytolytische oder cytotoxische T-Zellen = TCyt. auch CD8+ Zellen genannt aufgrund

eines Transmembranproteins CD8, das den TCyt hilft, Kontakt zum MHC I der nicht zum Immunsystem gehörenden Körperzellen aufzunehmen (Abb. 7.17). 3. Natürliche Killer-Zellen = NK (Umstrittene Typen oder nur in geringer Zahl auftretende T-Zell-Subtypen wie T-Suppressor bzw. T-Regulator Zellen bleiben hier außer Betracht, obzwar sie helfen, Autoimmunreaktionen zu unterdrücken.) Die TH lesen den MHC-II-Ausweis, den die Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems (Neutrophile, Makrophagen u. a.) auf ihrer Oberfläche vorzeigen. Wenn sie entdecken, dass er mit fremdem Antigenfragment verfälscht ist, senden sie als Alarmsignal Interleukin-2 aus. Dieses stimuliert B-Zellen, die daraufhin proliferieren

177

178

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.18. Kooperative Immunreaktion bei einer Virusinfektion. Im gezeigten Fall wird die Virus-infizierte Zelle geopfert und mittels Perforine getötet. Sie leitet ihren Opfertod durch Präsentation von viralem Antigen selbst ein

B BCR MHC II

Interleukine (Lymphokine, Cytokine) TCR

TCR

Tcyt

TH

Virus

Perforine MHC I

ER

Proteasom

und ihre Antikörper freisetzen, und es stimuliert die TH-Zellen selbst. Durch den autokrinen Rückkoppelungskreis kommt es zur Vermehrung der TH-Zellen. Schließlich lassen sich auch die cytotoxischen T-Zellen durch Interleukin-2 zur Proliferation stimulieren. Die TCyt kontrollieren den MHC-I-Ausweis der sonstigen Körperzellen. Sie vernichten Zellen, z. B. eines Parasiten oder eines Transplantates, die nicht den körpereigenen MHC I vorzeigen können, oder sie töten notfalls Virus-infizierte körpereigene Zellen, deren MHC I mit viralen Proteinfragmenten beladen ist (Abb. 7.18). Virusinfektion verrät sich in doppelter Weise: durch den modifizierten MHC der Zelle und durch Spikeproteine, die in der Zellmembran erscheinen, bevor neue Viren durch Knospung die Zellen verlassen. An solche Spikeproteine können Antikörper andocken und Komplement zur Perforation der Zelle heranführen. Wichtiger ist allerdings die Bewaffnung der TCyt selbst. T-Zellen geben Toxine ab und Perforine, die den C9-Komponenten des Komplementsys-

ER

tems sehr ähnlich sind und in die Zellmembran der infizierten Zelle tödliche Löcher stanzen (Abb. 7.18).

Bekämpfen von Viren. Es gibt mehrere Möglichkeiten, wie das Immunsystem virale Infekte bekämpfen und einschränken kann. In günstigen Fällen werden Antikörper erfunden, welche das Andocken von Viren an Wirtszellen verhindern, weil sie jene Zelloberflächenmoleküle („Rezeptoren“) abschirmen, an die das Virus andocken könnte, um in die Zelle aufgenommen zu werden. Mitunter gelingt es T-Zellen, mittels besonderer Signalsubstanzen wie dem Interferon-γ (IFNγ) die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu blockieren. Vermehrt sich das Virus trotzdem und erscheinen virale Antigene im MHC-I der Wirtszelle, kommt es als letztem Mittel zum geschilderten, vorsorglichen Abtöten dieser Zelle.

Die NK-Zellen sind ähnlich aggressiv wie die Tcyt Zellen, greifen aber vor allem Zellen an, die gar keinen MHC besitzen; das werden im Regelfall Parasi-

7.6 T-Zellen, MHC und Antigenpräsentation

ten sein (Erythrocyten werden verschont). NK-Zellen werden auch dem angeborenen Immunsystem zugerechnet. NK-Zellen, so hofft mancher Immunologe, sollten auch einige Typen von Tumorzellen angreifen, welche die Fähigkeit verloren haben, MHC I zu exprimieren. 7.6.6 Viren sind oftmals Ursache für Tumor-artiges Wachstum. Kann das Immunsystem helfen? Ist es eine Hauptfunktion des T-Zell-vermittelten Immunsystems, Viruserkrankungen in Schach zu halten, so ist es umgekehrt „Ziel“ des Virus, seine infizierte Gastzelle am Leben zu erhalten und sie zur Vermehrung anzuregen. DNA-Viren (z. B. Hepatitis B) lassen ihr Genom von der Wirtszelle replizieren. Retroviren, die ihre in RNA niedergelegte Erbinformation mittels reverser Transkriptase in cDNA umkopieren lassen (z. B. HIV), lassen ihre Erbinformation sogar direkt in das Genom der Wirtszelle integrieren. DNA-Viren und RNA-Retroviren können so effektiv für die Vermehrung ihrer Erbinformation sorgen. Das Immunsystem merkt das nicht, solange die Erbinformation in der Wirts-DNA versteckt ist und multipliziert wird. Später, wenn die Tumorzellen neue Viren erzeugen und freisetzen müssen, hat das Virus schon gesiegt; denn es wird von sehr vielen Zellen produziert. Virale Genome enthalten oftmals Onkogene, die in irgendeiner Weise so in die Proliferationskontrolle eingreifen, dass ihre Wirtszelle sich übermäßig vermehrt. In der Immunologie wird derzeit viel Forschungspotential investiert, um das Immunsystem zur Bekämpfung von Tumoren aufzurüsten. T-Zellen sollen tumorspezifische MHC-Antigen-Komplexe erkennen und die Produzenten solcher Antigene vernichten. Sofern es sich bei diesen Tumorspezifischen Peptiden um virale Peptide handelt, haben solche Forschungsprojekte, theoretisch, gute Erfolgsaussichten. 7.6.7 HIV schalten das Immunsystem aus; Folge kann AIDS sein Ein besonders heimtückisches Virus ist der human immunodeficiency virus HIV-1. Viren dieses Typs

befallen Zellen des Immunsystems selbst und schwächen es. Sie docken an Zellen an, die den CD4-CoRezeptor exprimieren, und lassen sich durch Endocytose einschleusen. CD4-Co-Rezeptor exprimieren vor allem T-Helferzellen (TH), aber auch Makrophagen und einige ihrer Abkömmlinge (Langerhans’sche Zellen der Haut). Innerhalb von Monaten oder Jahren verliert der Organismus mehr als die Hälfte seiner TH-Zellen. Folge: der Organismus wird anfällig gegen vielerlei Infektionskrankheiten und sonst seltene Formen von Krebs. Es entwickeln sich nach und nach Symptome von AIDS (acquired immunodeficiency symptoms). Die Mehrzahl dieser Symptome sind unspezifisch (opportunistische Infektionen); zwei öfter mit AIDS assoziierte, eher spezifische Symptome sind das sonst seltene Kaposi-Sarcom (violette Hautflecken, besonders an den Beinen) und eine bestimmte Form der Lungenentzündung, die von Bakterien ausgelöst wird. Die Ansteckungsgefahr über sexuelle Kontakte ist kontrollierbar. Erschreckend ist allerdings, dass sich Kinder bereits im Mutterleib infizieren können und auch noch nach ihrer Geburt über HIV-haltige Muttermilch. 7.6.8 Das adaptive Immunsystem mit seinen Antikörpern ist vermutlich in der Evolution der Chordaten entstanden Immunglobuline, d. h. Antikörper, sind bislang nur bei Wirbeltieren gefunden worden. Allerdings sind Immunglobuline nur eine Unterfamilie einer sehr umfangreichen Protein- bzw. Genfamilie, der Immunglobulin-Superfamilie. Diese Familie umfasst neben den sezernierten Antikörpern (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) die B- und T-Zell-Rezeptoren, den MHC und eine Reihe membranständiger Moleküle, die als Zelladhäsionsmoleküle bekannt sind. Charakteristikum der Superfamilie sind Domänen im extrazellulären Molekülbereich, die ca. 100 Aminosäuren umfassen, β-Faltblattstruktur aufweisen und durch konservierte Disulfidbrücken in ihrer dreidimensionalen Struktur verfestigt sind (Abb. 7.19). Mitglieder dieser Superfamilie finden sich auch bei Wirbellosen und dienen als integrale Membranproteine dem physikalischen Zusammenhalt der Zellen und der wechselseitigen Zellerkennung.

179

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7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.19. ImmunglobulinSuperfamilie. Ausgewählte, in Immunreaktionen involvierte Vertreter S

S S

S S

S

S

S S

S S

MHC I

S S

S S

MHC II

Major histocompatibilty complex Gewebeverträglichkeits-Signal

Bemerkenswert ist das Vorkommen des MHC bereits bei Tunikaten, namentlich bei sessilen Ascidien. Eine Hypothese versucht, diesen Befund in Zusammenhang mit der sessilen Lebensweise auf einem begrenzten Substrat zu bringen. Vor allem koloniale Ascidien (z. B. Botryllus schlosseri) können, wenn sich die Kolonie beispielsweise auf einem Stein oder einer Schneckenschale ausdehnt, in Berührung zu Nachbarkolonien kommen. Wenn man den Nachbarn als fremd erkennt, kann man sich gegen ihn abgrenzen und versuchen, ihn abzudrängen, um den Lebensraum allein beanspruchen zu können. Ein MHC mag primär als Ausweis der genetischen Identität oder Nichtidentität entwickelt worden sein. Die Erfindung des rätselhaften MHC könnte im Wirbeltier dann geholfen haben, den Lernprozess, der zur Unterscheidung von Selbst und Nichtselbst in jeder Ontogenie geleistet werden muss, zu erleichtern (Rinkevich 1998). Sogar bei Coelenteraten, bei denen ein MHC noch nicht bekannt ist, findet man die Fähigkeit, genetisch fremde (allogene) Nachbarn, die dasselbe Substrat besiedeln, als fremd zu identifizieren und zu bekämpfen. Seerosen beispielsweise und die Hydrozoenkolonie Hydractinia (s. Abb. 27.8) bekämpfen und töten allogene Konkurrenten um den Lebensraum mittels besonderer Nesselzellen. Versuche mit Kolonien von Hydractinia zeigen, dass bei fehlender Abgrenzung verschiedene Individuen (besonders Geschwister sind oftmals gewebeverträglich) zu Chimären verwachsen können. In solchen Chimären können Urkeimzellen des Nachbarn in ein Individuum eindringen und dessen eigene Keimzellen verdrängen. Abgrenzung mittels individualspezifischer Oberflächenmoleküle verhindert „Parasitismus“ durch genetisch fremde Keimzellen.

S S

S S

S S

S

S

S S

S S

S

S S

S S

S S

S

S

S

S

S

S

TCR

BCR

T-Zell-Rezeptor

B-Zell-Rezeptor Antikörper

7.7 Verstärkereffekte und langanhaltende Immunität 7.7.1 Verstärkereffekte führen zur Vermehrung immunreaktiver Zellen Um einer Invasion von Krankheitserregern erfolgreich entgegentreten oder mit einem riesigen Transplantat fertig werden zu können, muss das Immunsystem Millionen und Milliarden von Abwehrzellen rekrutieren. TH-Zellen kurbeln die Proliferation der Antigen-beladenen B-Zellen an und sorgen so dafür, dass Klone geeigneter Abwehrzellen heranwachsen. Aber auch die TH- und TCyt-Zellen müssen vermehrt werden, um die Immunantwort richtig in Schwung zu bringen. Alle Zellen, deren Rezeptoren ein fragliches Antigen erkennen können, werden vermehrt. Dies geschieht dadurch, dass sich diese Zellen durch Aussenden von Wachstumsfaktoren wechselseitig zur Proliferation anregen. Die zwischen Lymphocyten als „Wachstumsfaktoren“ vermittelnden Signalsubstanzen heißen Lymphokine oder, synonym, Interleukine. (Ein noch umfassenderer Ausdruck, der auch andere Wachstumsfaktoren mit umfasst, ist Cytokin). Es gibt viele Interleukine bzw. Cytokine. Ein spezielles Cytokin, das γ-Interferon, verstärkt die Aktivität der Antigen-präsentierenden Zellen und stimuliert sie, mehr MHC auf ihrer Oberfläche zu exponieren.

7.8 Lernen von „Selbst oder Fremd“ und Immuntoleranz

7.7.2 Gedächtniszellen vermitteln langanhaltende Immunität und rasche Reaktivierbarkeit einer Immunantwort Reife, in voller Funktion stehende B- und T-Zellen sind kurzlebig. Um eine langanhaltende Immunität zu erreichen, werden, wenn erst einmal genügend große Klone geeigneter Immunzellen herangewachsen sind, Gedächtniszellen (memory cells) in den lymphatischen Organen deponiert. Es werden nicht nur B-Gedächtniszellen, sondern auch TH- und TCyt-Gedächtniszellen in Reserve gehalten. Tauchen die bekämpften Antigene erneut auf, startet eine erneute Immunantwort nicht mit der Stimulation weniger Stammzellen, sondern vieler Gedächtniszellen.

7.8 Lernen von „Selbst oder Fremd“ und Immuntoleranz 7.8.1 Dem Immunsystem ist die Kenntnis des Selbst nicht angeboren Dem Immunsystem ist weder die Kenntnis von Antigen noch der körpereigenen MHC-Moleküle angeboren. Dass das Immunsystem keine „angeborene“ Kenntnis davon haben kann, was als Antigen im Verlauf des Lebens auftauchen wird, ist plausibel. Doch der MHC ist „angeboren“. Warum sollte nicht auch das Wissen darum, welcher im Individuum vorhanden ist, angeboren sein? Antwort: Es war ja ein genetisches Zufallsspiel, das im Zuge der sexuellen Fortpflanzung die individuellen MHC-Allele zusammenführte. Die MHC-Gene können nicht direkt die somatische Rekombination in der Entwicklung der Lymphocyten dirigieren; denn diese ist ja auch vom Zufall beherrscht. 7.8.2 Der Lernprozess basiert auf positiver Klonselektion oder negativer Klon-Elimination Der Zufall, der bei der Erzeugung der BC-Rezeptoren und TC-Rezeptoren waltet, wird unvermeidlich

auch variable Domänen erzeugen, die körpereigene Moleküle binden. Der Ausleseprozess ist im Falle der B-Zellen – im Prinzip – einfach zu verstehen, im Falle der T-Zellen ist er kompliziert und noch längst nicht voll durchschaut. Die B-Stammzellen, denen das Missgeschick widerfahren ist, eine falsche Losnummer gezogen zu haben, müssen eliminiert werden. Wenn die B-Zellrezeptoren, die übrigbleiben, später doch etwas zum Binden finden, darf dieses Etwas als fremd gelten. Bei den T-Zellen findet, so eine gegenwärtige Hypothese (Abb. 7.20), zunächst eine positive Selektion statt. Nur solche T-Rezeptoren, die einen MHC erkennen können, bleiben im Lieferprogramm. Im Zuge des weiteren Lernvorgangs, der im Thymus abläuft, werden die MHC mit vielerlei körpereigenen Peptidfragmenten dekoriert. Nun findet eine negative Selektion statt. Die T-Zellen, deren Rezeptor exakt auf MHC plus körpereigenes Peptid passt und deshalb ein aggressives Verhalten stimulieren würde, müssen verschwinden. Übrig bleiben dürfen T-Zellen, die potentiell den körpereigenen MHC plus Fremdpeptid binden können. Viele Fragen sind indes noch offen: Wie können die T-Zellen im Thymus mit ausreichend vielen körpereigenen Peptiden konfrontiert werden? Nach neuesten Hinweisen der experimentellen Forschung exprimieren die Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen des Thymus und anderer lymphatischer Organe eine Fülle von Proteinen, die charakteristisch für ganz andere Zelltypen sind und die sie für ihren Eigenbedarf gar nicht brauchen, beispielsweise nervenzellspezifische Proteine. Bruchstücke dieser Proteine werden den T-Zell-Adepten vorgezeigt. Wehe sie reagieren darauf aggressiv. Sie werden nicht nur von der Schule verwiesen, sondern zum Suizid (Apoptose) getrieben. Es kommt zu einer negativen Klonselektion (Klon-Deletion, Klon-Elimination). Bemerkenswert in diesem Zusammenhang ist, dass das Steroidhormon Cortisol, das in der Medizin viel zur Unterdrückung allergischer Immunantworten eingesetzt wird, die Apoptose vieler T-Zellen im Thymus auslöst. Die gewaltige Aufgabe, zwischen Selbst und Nichtselbst unterscheiden lernen zu müssen, wird insofern verringert, als manche Gewebe durch Schranken vom Immunsystem getrennt sind, z. B. das Zentralnervensystem durch die Blut-Hirn-Schranke, die Spermien-produzierenden Hodenkanälchen durch

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182

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.20. Hypothese über die Lernprozesse im Thymus. Nach derzeitiger Vorstellung besteht der Lernprozess in der Auslese und Elimination der Lymphocyten, welche entweder den körpereigenen MHC-Komplex gar nicht erkennen, oder mit körpereigenen Peptiden beladenen MHC mit hoher Affinität binden. Übrig bleiben Lymphocyten, die potentiell MHC mit Fremdpeptiden mit hoher Affinität binden. In den lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) und in der Peripherie (z. B. in den Schleimhäuten und in den Lungenalveolen), kommt es dann zur Vermehrung derjenigen Lymphocyten, deren Rezeptoren fremdes Antigen aufgespürt haben. Ein Teil der Tochterzellen wandert in die Lymphknoten, um dort als Gedächtniszellen zu verbleiben

Lernprozess im Thymus TH

MHC II

TCR passt nicht auf Eigen-MHC

TCyt

1. Negative Klon-Selektion

MHC I Apoptose

Epithelzelle des Thymus

TH

TH

TH

TCyt

TCyt

TCyt

TH

1. Positive Klon-Selektion

TCR passt zu gut auf Eigen-MHC + Eigen-Antigen

TCyt

Dendritische Zelle

TCR passt leidlich auf Eigen-MHC, wird nicht zu Aggressivität stimuliert

2. Negative Klon-Selektion Apoptose

In lymphatischen Organen und Peripherie TH

MHC II

TH

TH

TH

TH Gedächtniszelle

APZ

TCR erkennt Fremd-Antigen auf MHC

Stimulation = 2. Positive Selektion TCyt

TCyt MHC I

TCyt

TCyt

Epithelzelle Gedächtniszelle

7.8 Lernen von „Selbst oder Fremd“ und Immuntoleranz

die Blut-Hoden-Schranke, etc. Umso schlimmer, wenn diese Schranken durchbrochen sind. Der Lernvorgang findet bei der Maus zur Zeit der Geburt statt und ist unter anderem eine Funktion der Antigendosis. Wird zu dieser Zeit Antigen in hoher Dosis präsentiert (z. B. durch eine Bluttransfusion), kann leicht Immuntoleranz erzeugt werden. Eine Bluttransfusion erzeugt Toleranz für den fremden MHC und deshalb auch Toleranz für Transplantate, Später ist die Erzeugung einer Immuntoleranz viel schwieriger. Auch beim Menschen ist die frühe Jugend die Zeit des Lernens. Später degeneriert der Thymus weitgehend; es bleiben aber noch dendritische Zellen als Lehrer in anderen lymphatischen Organen, sodass auch später im Leben noch das eine und andere „Fremdwort“ gelernt werden oder Toleranz gegenüber einem Transplantat eingeübt werden kann.

ErythrocytenAntigen

erlaubte Antikörper

A Anti-B

B Anti-A

AB

0

7.8.3 Das Blutgruppensystem ist Resultat des Lernvorgangs Die Blutgruppen des ABO-Systems sind nach Antigenen der Erythrocyten klassifiziert. Tragen die Erythocyten das antigene Glykoprotein A, muss das Immunsystem die B- und T-Stammzellen mit AntiA-Rezeptoren eliminieren, Anti-B-Varianten dürfen bleiben. Liegt Glykoprotein B vor, dürfen Anti-AVarianten überleben. Bei der Blutgruppe AB sind weder Anti-A noch Anti-B erlaubt. Haben die Erythocyten hingegen weder A noch B (Gruppe 0), dürfen sowohl die Stammzellen mit Anti-A als auch die mit Anti-B-Varianten überleben (Abb. 7.21). Für weitere potentielle Antigene (z. B. MN-System, Rhesusfaktoren) gilt Entsprechendes. 7.8.4 Der Rhesus-Faktor: Ein mögliches Problem in der Beziehung von Mutter und Kind Erythrocyten können außer den üblichen Blutgruppen-Oberflächen Antigenen (s. Abschn. 7.8.3), einen molekularen Komplex auf ihrer Oberfläche tragen, dessen homologe Variante im Blut von Rhesusaffen entdeckt worden ist. Der Komplex kann in verschiedenen immunologischen Varianten vorliegen, in Rh-positiven Varianten, die das Immunsys-

Anti-A; Anti-B

Abb. 7.21. Klassisches Blutgruppen-System des Menschen

tem zur Produktion von Antikörpern anregen, und in Rh-negativen Varianten, die dem Immunsystem weitgehend gleichgültig sind. Nun nehmen wir den folgenden Fall an: Die Erythrocyten der Schwangeren exprimieren den Komplex in einer immunologisch unwirksamen Variante; sie sind Rhesus-negativ. Das Kind der Schwangeren hingegen habe Allele vom Vater geerbt, welche die Erythrocyten Rhesus-positiv machen. Dringen Erythrocyten des Kindes über die Plazentaschranke hinweg ins mütterliche Blut, erzeugt die Mutter Anti-Rh-Antikörper. Diese wiederum gelangen über die undichte Plazentaschranke hinweg in den Blutkreislauf des Kindes und verursachen Verklumpung und Lyse kindlicher Erythrocyten durch das Komplementsystem (Abb. 7.22). Bei einer ersten Schwangerschaft ist die Konzentration an solchen Anti-Rh-Antikörpern meistens noch gering und für das werdende Kind noch nicht lebensgefährlich. Doch bei einer weiteren Schwangerschaft ist die Mutter sensibilisiert, eine Besonderheit des lernfähigen Immunsystems, die – wie nachfolgend erläutert – mit Gedächtniszellen zu tun hat. Weiß man um die Gefahr, werden vom

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184

7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte Abb. 7.22. Gefahr für das Kind durch das Immunsystem der Mutter, beispielhaft angezeigt durch die vom Rhesusfaktor ausgelöste Immunabwehr. Der Rhesusfaktor ist ein Glykoproteinkomplex auf der Oberfläche der Erythrocyten, der in verschiedenen Varianten auftreten kann. Rhesus-positiven Erythrocyten (hier des Kindes) tragen Varianten, die das Immunsystem eines Rhesus-negativen Individuums (hier der Mutter) als fremd behandelt. Geraten Rhesuspositive Erythrocyten des Kindes durch eine undichte Plazentaschranke (oder bei der Geburt eines früheren Kindes) in den mütterlichen Organismus, erzeugt dieser Antikörper gegen den Rhesusfaktor des Kindes. Diese Antikörper können in den kindlichen Kreislauf gelangen, an die Rh-positiven Erythrocyten binden und Schaden anrichten (aus Müller u. Hassel (2006) Entwicklungsbiologie, 4. Aufl.)

Rh-positiver Erythrocyt aus Kind

B Rh-negative Erythrocyten der Mutter

Makrophage

Ile

2 TH Vom mütterlichen Immunsystem produzierte Anti-Rh Antikörper

Einige Erythrocyten des Kindes passieren undichte Plazentaschranke

Arzt kommerziell beziehbare Anti-Rh-Antikörper ins mütterliche Blut eingeführt. Sie sollen den RhKomplex der eingedrungenen kindlichen Erythrocyten abdecken und so für das Immunsystem der Mutter unsichtbar machen. Sofern dies gelingt, bleiben auch die Gedächtniszellen der Schwangeren in ihrem Ruhezustand. 7.8.5 Fehlerhaftes Lernen und falsche Entscheidungen: Autoimmunreaktionen Viele Komponenten unseres Körpers sind im Regelfall dem Immunsystem entzogen: intrazelluläre Kom-

dringen durch die Plazentaschranke

ponenten wie DNA und RNA, ganze Gewebe wie Gehirn und Hoden, wo Blut-Gehirn- und Blut-HodenSchranken den Lymphocyten keinen oder nur vereinzelt Zugang erlauben. Hier kann entsprechend kaum gelernt werden, was Fremd und was Eigen ist. Wird nun aber eine solche Abschirmung unterbrochen, ist der Konflikt unvermeidlich. In günstigen Fällen mag sich eine Immuntoleranz entwickeln, in ungünstigen Fällen wird es zu Autoimmunkrankheiten kommen. Als Autoimmunkrankheiten werden angesehen, oder doch diskutiert: ●

Insulin-abhängiger Diabetes (Typ-I-Diabetes),

●

Morbus (= Krankheit) Addison der Nebenniere,

7.9 Entzündungen, Allergien und hemmender Einfluss von Stresshormonen ●

Morbus Basedow der Schilddrüse,

●

perniziöse Anämie und atrophische Gastritis, die sich gegen den Magen wenden,

●

Myokarditis, eine Erkrankung des Herzens,

●

Autoimmunkrankheit des Hodens,

●

multiple Sklerose des ZNS,

●

rheumatoide Arthritis,

●

Lupus erythematodes, der mit gerötetem Hautausschlag beginnt.

7.9 Entzündungen, Allergien und hemmender Einfluss von Stresshormonen 7.9.1 Bei vielen Immunreaktionen, einschließlich Entzündungsreaktionen, Allergien und Autoimmunkrankheiten, sind weitere Immunzellen wie Makrophagen, Granulocyten und Mastzellen beteiligt Wenn Forscher auf dem Gebiet der Immunologie gegenwärtig ihr Augenmerk hauptsächlich auf BZellen und T-Zellen richten, so bedeutet dies nicht, dass nicht auch andere Zelltypen an immunologischen Reaktionen beteiligt wären. Wenn im Verlauf einer Erstinfektion die B-Lymphocyten bzw. Plasmazellen mehr und mehr Antikörper produzieren, behalten sie bei der Codierung der variablen Region das bewährte Programm, um dessentwillen sie ja selektioniert worden sind, bei, kuppeln aber an die variable Region verschiedene konstante Stielregionen an. So setzen B-Zellen nach IgM- und IgG-Antikörpern schließlich auch IgE frei. Mastzellen und basophile Granulocyten fangen diese IgE-Antikörper ein, um sich selbst mit Rezeptoren auszustatten. Sie sind nun in der Lage, eigenständig eine drohende Gefahr zu erkennen. Taucht das betreffende Antigen erneut auf, locken die präparierten Mastzellen mit ihren Signalsubstanzen Lymphocyten, Granulocyten und Makrophagen zum Infektionsherd. Entzündungsreaktionen kommen von Mal zu Mal schneller und heftiger in Gang. Die freigesetzten Signalsubstanzen, darunter Histamin, lösen darüber hinaus eine Erweiterung der örtlichen Blutkapilla-

ren aus. Der Infektionsherd rötet und erwärmt sich. Der verlangsamte Blutstrom erleichtert den Durchtritt des antikörperhaltigen Blutserums und der angelockten Immunzellen durch die Endothelien; der Infektionsherd schwillt an. Die rekrutierten Makrophagen und die neutrophilen Granulocyten bereiten makromolekulare Antigene auf und präsentieren den T-Zellen herausgebrochene Peptid-Antigene mittels ihres MHC II. Damit werden einerseits die Antigene abgebaut, andererseits wird die Immunantwort verstärkt, weil mehr und mehr T-Zellen aktiviert werden. Auch die eosinophilen und basophilen Granulocyten, deren funktionelle Charakterisierung noch längst nicht abgeschlossen ist, sind vielstimmig im Konzert der Immunzellen beteiligt. Überreaktionen des Immunsystems führen zu Allergie, Fehlreaktionen zu Autoimmunkrankheiten. Folge allergischer Reaktionen sind beispielsweise Hautquaddeln, Rhinitis (Heuschnupfen) oder Asthma bronchiale (Verengung und Verschleimung der unteren Atemwege). Im schlimmsten Fall, besonders oft nach wiederholter intravenöser Zufuhr von Medikamenten in die Blutbahn, kann es zum tödlichen anaphylaktischen Schock kommen. 7.9.2 Die Zellen des Immunsystems haben Hormonrezeptoren und lassen sich durch Stresshormone wie Cortisol in Anzahl und Aktivität drosseln Gegen Pein-erzeugende Entzündungen, lästige bis lebensgefährliche Allergien, zur Dämpfung von Autoimmunkrankheiten und zum Überlebensschutz von Transplantaten werden in der Medizin Cortisolpräparate eingesetzt (Salben, Spritzen, meistens synthetische Cortisolanaloga enthaltend). Cortisol ist ein Hormon der Nebennierenrinde, das bei langanhaltendem Stress vermehrt in die Blutbahn entlassen wird. Von seinen vielfältigen Wirkungen (s. Kap. 11, Hormone) ist hier seine immunsuppressive Wirkung von Belang. Cortisol drosselt das Aussenden von Alarmsubstanzen (Interleukine, Interferone, Prostaglandine) durch Immunzellen, die sich in Entzündungsherden versammelt haben, und es führt langfristig zu einer Verminderung der Zahl der Immunzellen, besonders der T-Zellen. Das Knochenmark liefert weniger T-Lymphoblasten; im

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7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte

Thymus unterwerfen sich unter dem Einfluss von Cortisol T-Zellen vermehrt dem programmierten Zelltod. Die Zellen des Immunsystems besitzen nicht nur Rezeptoren für Cortisol, sondern auch für das Stresshormon Adrenalin, für das schmerzdämpfende βEndorphin, aber auch für Wachstumshormon und Prolactin. Besonders Makrophagen sind reich mit Hormonrezeptoren ausgestattet. Ob es Sinn macht, bei Stress das Immunsystem zu drosseln? Was soll Prolactin bewirken? Plausible Antworten sind nicht leicht zu finden; Erkenntnisse gibt es noch kaum.

7.10 Aus der Praxis des Labors: monoklonale Antikörper und Immunfluoreszenz 7.10.1 Antikörper werden in der Forschung und im medizinischen Diagnoselabor benötigt Antikörper haben in der Medizin und in der Forschung große Bedeutung als diagnostisches Hilfsmittel, als spezifische Zellmarker und als spezifisch absorbierende Matrixkomponenten in der Affinitätschromatographie erlangt. Auch die zoologische Systematik kann von Antikörpern Gebrauch machen. In der Mikroskopie wird besonders viel die indirekte Immunfluoreszenz eingesetzt: Der diagnostische Antikörper, der beispielsweise durch Immunisierung eines Kaninchens gewonnen worden ist, findet seine Zelle oder subzelluläre antigene Struktur und haftet daran. Ein zweiter Antikörper erkennt am konstanten Stiel des ersten Antikörpers, dass dieser aus dem Kaninchen stammt, und heftet sich an den Stiel. Dieser zweite Antikörper ist mit einem Fluoreszenzfarbstoff gekoppelt. Indirekt wird im Mikroskop die Anwesenheit des Antigens durch Aufleuchten des Farbstoffes sichtbar.

7.10.2 Hybridomazellen erzeugen (nahezu) unbeschränkt lange monoklone Antikörper gleichbleibender Qualität Für die Diagnostik wünscht man sich Antikörper definierter, gleichbleibender Qualität und in unbegrenzter Menge. Bei einer Immunisierung werden im Regelfall mehrere B-Stammzellen einen mehr oder weniger passenden Rezeptor haben, oder auch verschiedene B-Zellen unterschiedliche Epitope des gleichen Antigens binden können. Entsprechend wird das „Antiserum“, das man gewinnt, Antikörper aufweisen, die von verschiedenen B-Stammzellen codiert worden und daher nicht exakt gleich sind. Das Antiserum bzw. die darin befindlichen Antikörper sind „polyklonal“. Monoklonale Antikörper lassen sich gewinnen, wenn eine einzige B-Zelle, die den passenden Antikörper liefern kann, ausgesucht wird. Leider sind produzierende B-Zellen, Plasmazellen also, kurzlebig und können nicht in der Zellkultur vermehrt werden, weil sie ihre Teilungsfähigkeit eingebüßt haben. Bringt man nun B-Stammzellen zur Fusion mit cancerös transformierten (zu Krebszellen veränderten) B-Vorläuferzellen, so kann im Glücksfall unter zahlreichen Fusionsprodukten auch die eine oder andere Hybridomazelle entstehen, die die besonderen Fähigkeiten beider Ausgangszellen in sich vereinigt: Sie ist unsterblich und in der Kultur vermehrbar wie eine Krebszelle, produziert andererseits den gewünschten Antikörper wie eine Plasmazelle. Die Kunst des Laborpersonals ist es, in einem Screeningverfahren solche Zellen zu finden. Neuerdings bringt man auch transgene Bakterien oder eukaryontische Laborzellen dazu, Teile von Antikörpern zu erzeugen. Schließlich haben Ökonomie und Tierschutz weitere Verfahren gefördert. Hühner deponieren in ihren Eiern Antikörper. Man braucht immunisierte Hühner nur zur fleißigen Eiproduktion anzuregen. Die aus dem Ei gewonnenen Antikörper heißen IgY, Y = yolk; sie sind den IgA und IgG der Säuger Struktur-homolog.

Zusammenfassung des Kapitels 7

Zusammenfassung des Kapitels 7 Aufgabe des Immunsystems ist es, gealterte, entartete und Virus-infizierte körpereigene Zellen, fremde Eindringlinge und makromolekulare Fremdsubstanzen (Antigene) zu beseitigen. Dazu müssen Fremdzellen und Fremdmaterialien erst einmal als solche erkannt werden. Im ganzen Tierreich gibt es hierzu angeborene Immunsysteme, repräsentiert vor allem von Phagocyten, die mittels einer Kollektion besonderer pattern recognition receptors PRR an spezifische Oberflächenstrukturen von Bakterien, Pilzen und anderen Parasiten binden und deren Phagocytose ermöglichen. Das „Wissen“ um diese charakteristischen molekularen Strukturen, d. h. die Fähigkeit PRR herzustellen, die beispielsweise Lipopolysaccharide LPS der gramnegativen Bakterien oder β-1,3-Glucane der Hefepilze binden können, ist in der Evolution erworben worden. Darüber hinaus werden Infektionen durch bakteriozide Peptide bekämpft, oder es werden, so bei Insekten, mittels Prophenoloxidasen aus Phenylalanin schwarze makromolekulare Melanin-Gespinste zur Einkapselung von Parasiten hergestellt. Auch gibt es bereits bei Wirbellosen Komplementfaktoren – das sind Enzymkaskaden, die Perforine zum Durchlöchern fremder Zellmembranen herstellen. Angeborene ( innate) Immunsysteme reagieren rasch, können aber nicht rasch auf noch Unbekanntes ausgeweitet werden, weil erst passende Erkennungsrezeptoren gefunden werden müssen. Wirbeltiere haben darüber hinaus ein lernfähiges Immunsystem, das es ihnen ermöglicht, in wenigen Tagen auf neue und noch unbekannte Antigene zu reagieren und spezifische Antikörper zu entwickeln. Lernende und handelnde Zellen sind Lymphocyten, speziell B-Zellen und T-Zellen, die mit ihren Rezeptoren (BCR und TCR) die Anwesenheit eines Antigens erspüren. Die Yförmigen Antikörper entsprechen in ihrer tetrameren Struktur (2L + 2H-Ketten) weitgehend den BCR und werden von Plasmazellen, Abkömmlingen der B-Zellen, produziert. Die Lernstrategie besteht darin, dass in B- und T-Stammzellpopulationen jede Stammzelle durch ein Zufallspiel

einen Rezeptor beliebiger Spezifität herstellt, und ein gebundenes Antigen jene Stammzellen zur Vermehrung stimuliert, die zufällig einen passenden Rezeptor gefunden haben (positive klonale Selektion). Das Zufallspiel besteht darin, dass aus einer großen Auswahl von DNA-Segmenten (z. B. 40 V-, 25 D-, 6 J- und 5 C-Segmente für die H-Kette des BCR) mehrere Segmente durch eine somatische Rekombination aneinander gekoppelt und zur Codierung der Rezeptoren benutzt werden. Große Mannigfaltigkeit, teilweise erweitert durch variables Processing der mRNA, herrscht bei der Codierung der Antigenbindungstaschen (der BCR und entsprechend die Antikörper haben zwei Taschen, der TCR hat eine). Ein Teil der positiv ausgelesenen B- und T-Stammzellen wird als Gedächtniszellen für zukünftige Immunreaktionen in lymphatischen Organen beiseite gelegt. Austausch des Endstücks (C-Region) der Antikörper gegen andere C-Segmente ermöglicht es B-Zellen, für verschiedene Funktionen verschiedene Klassen von Antikörpern gleicher AntigenSpezifität herzustellen. IgG Antikörper verklumpen gelöste Antigene und markieren Oberflächenantigene fremder Zellen, und lösen dadurch deren Phagocytose durch Makrophagen aus. Die Markierung durch IgG (Opsonierung) löst auch Komplementreaktionen aus. IgA werden in die Muttermilch sezerniert und dem Säugling zur Verfügung gestellt. Besonders komplexe Reaktionen helfen Antigene zu erkennen, die Proteinnatur haben und intrazellulär sind sowie beispielsweise von viralen Genomen codiert werden. Von Bedeutung sind hier MHC (mayor histocompatibility complex) genannte dimere Oberflächenmoleküle der körpereigenen Zellen, von denen es viele individualspezifische Varianten gibt. Immunzellen tragen MHC der Klasse II, sonstige Körperzellen MHC der Klasse I. Professionelle Antigen-präsentierende Zellen APC des Immunsystems (B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen) aber auch virusinfizierte Körperzellen zerlegen phagocytierte Antigene und intrazelluläre Proteine jeglicher Art laufend durch Proteasome in Bruchstücke; alsdann werden ca. 9 AS-lange Peptide in

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7 Immunologie und die Entsorgung großer Abfallprodukte

eine Rinne der MHC-Komplexe gelegt und mit diesen an die Zelloberfläche gebracht. Die so mittels MHC präsentierten Antigene werden von T-Helferzellen mit ihrem TCR kontrolliert; dabei bilden die Antigen-präsentierenden APC und die kontrollierenden T-Zellen eine „immunologische Synapse“ genannte Kontaktstruktur. Wird ein Antigen als fremd erkannt, werden über Signalmoleküle (Interleukine, Cytokine) aggressive Reaktionen ausgelöst, beispielsweise wird eine virusinfizierte Zelle durch cytotoxische T-Killerzellen abgetötet. HIV-Viren allerdings befallen gerade Zellen des Immunsystems (T-Helfer) und verursachen dadurch AIDS (acquired immunodeficiency symptoms). Eine weitere Klasse von Immunzellen, die NK-Zellen (natural killer cells) greifen Zellen an, die gar keinen MHC haben und sich so als Parasiten verraten. Da die Vielfalt der TCR und BCR, und mit diesen auch der Antikörper, durch zufällige somatische Rekombination erzeugt wird, ist es unausbleiblich, dass auch körpereigene Substanzen gebunden werden könnten – was eine Autoim-

munreaktion zur Folge hätte. In einem Prozess des Lernens, der sich im Thymus und anderen lymphatischen Organen abspielt, werden Immunzellen, die sich gegen Körpereigenes richten könnten, durch Apoptose eliminiert. Das bekannte AB0-Blutgruppensystem ist Ergebnis dieses Lernvorgangs. Der Lernvorgang ist noch weitgehend unverstanden. Die gegenwärtige Forschung untersucht schwerpunktmäßig die Elimination potentiell autoaggressiver T-Zellen, denen in der Lernphase durch dendritische Zellen vielerlei körpereigene Peptidbruchstücke präsentiert werden. Nur solche T-Zellen überleben die Lernphase, die keine Aggressivität gegen Körpereigenes entwickeln. Das lernfähige Immunsystem birgt auch Risiken. Überschießende Reaktionen führen zu Allergien, Fehler beim Lernprozess zu Autoimmunkrankheiten wie multiple Sklerose und Typ I-Diabetes. Es werden auch Labormethoden vorgestellt, die auf (polyklonalen oder monoklonalen) Antikörpern basieren.

8

Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane nebst einer Tauch- und Bergexkursion

8.1 Was „Atmung“ meinen kann 8.1.1 Atmung als „äußere Atmung“ heißt: Versorgung des Körpers mit Sauerstoff und seine Entsorgung von Kohlendioxid Leben beruht auf unaufhörlichem Energieumsatz. Unsere Zellen fordern ständig Sauerstoff O2 an, müssen andererseits das in den Mitochondrien anfallende Kohlendioxid CO2 rasch loswerden. Der Mensch kann wochenlang, manche Tiere monatelang, ohne Nahrungsaufnahme leben, aber nur wenige Minuten ohne Atemzug. Auch scheinbar anspruchslose Tiere sind hier recht empfindlich. Eine Verarmung des Wassers an Sauerstoff kann schnell dazu führen, dass Fische mit dem Bauch nach oben an die Wasseroberfläche kommen – aber tot. In diesem Kapitel geht es um die „äußere Atmung“, das heißt darum, wie der Sauerstoff zu unseren Zellen gelangt und wie das Abfallprodukt CO2 ohne Schaden entsorgt werden kann. SauerstoffVersorgung und Kohlendioxid-Entsorgung wird im Lehrbuch oft auch unter der Überschrift „Gasaustausch“ abgehandelt. 8.1.2 Lehrbücher kennen aber auch eine „innere Atmung“, worunter der zellinterne oxidative Stoffwechsel verstanden wird „Innere Atmung“ meint den oxidativen Stoffwechsel in den Mitochondrien der einzelnen Zellen. Die Energiegewinnung über Citratcyclus und Atmungskette haben wir ja schon besprochen (s. Kap. 2) und wir wissen auch, dass der respiratorische Quotient,

das Verhältnis von ausgeatmetem CO2 zu eingeatmetem O2 (RQ = CO2/O2, in Liter) uns Hinweise gibt, ob unsere Zellen im Augenblick überwiegend Kohlenhydrate oder Fette „veratmen“.

8.2 Diffusion und Konvektion der Atemgase 8.2.1 Partialdruckdifferenzen bestimmen die generelle Richtung des Gasflusses Beim Thema Sauerstofftransport kommt uns sogleich der rote Blutfarbstoff, das Hämoglobin, in den Sinn. Für die Richtung des Gastransports ist der rote Blutfarbstoff jedoch nicht von Belang. Es sind allein die Unterschiede in den Partialdrücken ( pO2, pCO2) zwischen Luft und venösem Blut, welche die Richtung bestimmen (Abb. 8.2).

8.2.2 Im großen Körper reicht Diffusion nicht aus; sie muss von Ventilation, Perfusion und Konvektion unterstützt werden Die Mengen an Sauerstoff, die in der Zeiteinheit im Körper verteilt werden können, und die Mengen an Kohlendioxid, die eingesammelt und entsorgt werden können, werden nicht nur von den jeweiligen Partialdruck-Differenzen bestimmt. ●

Als erstes ist die Dimension der Austauschflächen wichtig. Daher sind die Alveolen in der Lunge winzig (0,2–0,3 mm) und zahlreich (ca. 300 Mio.; s. Abb. 8.1). Die Lunge des Menschen

190

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

BOX 8.1

Zur Physik der Atemgase 1. Drücke und Druckeinheiten Eine Rekapitulation vor dem Durchatmen und Tauchen Druck ist definiert als Quotient Kraft/Fläche. Innerhalb von Gasen bzw. Flüssigkeiten kann der Druck zwar von Stelle zu Stelle wechseln – beispielsweise nimmt der hydrostatische Druck, der auf dem Taucher lastet, mit zunehmender Tauchtiefe zu – ist aber an jeder Stelle richtungsunabhängig. Auf eine dorthin gebrachte Fläche wirkt er unabhängig von deren Orientierung: auf die Bauchseite wirkt er nicht minder als auf die Rückenseite des Tauchers. (In festen Körpern, z. B. im aufspringenden Bein, ist der Druck hingegen richtungsabhängig, also eine vektorielle Größe.) In der Luft und im Wasser wirkt der Druck nach allen Richtungen mit demselben Betrag. p (pressure) =

F (force) A (area)

N = 1 Pascal = 1 Pa m2 1 hPa (Hektopascal) = 102 Pa = 100 Pa = 0,1 kPa (Kilopascal) 1 kPa (Kilopascal) = 103 = 1000 Pa Grundeinheit:

Da als 1 Pa ein sehr niederer Druck definiert ist, werden Drücke bevorzugt in hPa oder kPa angegeben.

1 Torr = 1 mmHg (Quecksilbersäule); es gilt: 760 Torr = 1013 mbar = 1013 hPa = 1 atm ≈ „Normal“luftdruck über „Normal-Null“. und: 750 Torr = 1 bar = 1000 hPa. 2. Partialdrücke in der Gasphase Die Richtung, in der sich die Mehrzahl der Moleküle in ihrer ungeordneten thermischen Bewegung forttreiben lässt (translatorische, fortschreitende Bewegung im Raum), wird von der Richtung des Konzentrationsgefälles bestimmt. Dies gilt auch für die Atemgase Sauerstoff O2 und Kohlendioxid CO2, ob sich die Moleküle nun in der Gasphase „Luft“ befinden oder in Wasser gelöst. In Luft wie im Lösungsmittel Wasser ist die Konzentration eines Gases äquivalent zum Partialdruck. Entzieht man Luft den Sauerstoff, sinkt der Luftdruck um 21%. Offenbar trägt der Sauerstoff zu 21% zum Gesamtluftdruck bei. Sein Partialdruck pO2 ist 21 kPa (genauer 20,95% – kleine Ungenauigkeiten wollen wir in Anbetracht der täglichen Luftdruckschwankungen und zur Entlastung unseres Gedächtnisses gerne in Kauf nehmen). Natur und Physiker machen es uns ausnahmsweise einmal leicht:  100% Gesamtluftdruck =  100 Volumenprozent =  760 mmHg 101 kPa =  21% Partialdruck =  21 kPa 21 Volumenprozent = =  0,21 × 760 mmHg.

Andere Einheiten: 1 bar = 1000 mbar = 10 N/cm2 = 1000 hPa

Standardluft (wasserfrei, Meeresspiegel, gemittelte und gerundete Werte) hat

Dies entspricht annähernd dem „Normal“-Luftdruck über der Meeresoberfläche, exakt dem Druck von 1 kg auf 1 cm2 Unterlagenfläche.

●

 79% molarer Anteil =  79% Volumenanteil = 79 kPa Stickstoff

●

 21% molarer Anteil =  21% Volumenanteil = 21 kPa Sauerstoff

●

 0,038 kPa Kohlendi0,038% Volumenanteil = oxid.

●

Rest: Edelgase, Ozon etc.,

●

dazu 6,3 kPa H2O-Dampf bei 37°C und Sättigung. 7

1 mbar = 100 N/m2 = 1 hPa; dies entspricht dem Druck von 1 g auf 1 cm2. Bei (älteren) Anzeigeinstrumenten des Labors, in der physiologischen und medizinischen Literatur und auch in der Meteorologie liest man noch oft alte Einheiten, die im amtlichen Verkehr nicht mehr benutzt werden sollten.

191

8.2 Diffusion und Konvektion der Atemgase

BOX 8.1 (Fortsetzung)

Die an einem gegebenen Ort in der Luft tatsächlich vorhandenen Mengen – und entsprechend die Drücke – sind allerdings sehr stark von der Höhe des Ortes über dem Meeresspiegel abhängig (Tabelle 8.1). Physikalische Normbedingungen: Angaben bei Gasen beziehen sich in der Regel auf Normbedingungen (irreführend auch Normalbedingungen genannt). Sie liegen vor bei einem äußeren Druck von 1013 mbar bei einer (nicht eben normalen) Temperatur von 0° C. Normdruck p0 = 1013 mbar = 1,013 bar = 101 kPa (= 760 Torr) Normtemperatur T0= 0° C = 273,15 K. Normvolumen V0 eines Gases ist das Volumen eines Mols unter Normbedingungen. Für sämtliche idealen Gase, und darunter fallen auch O2 und CO2, ist das Normvolumen gleich (Gesetz von Avogadro): V0 = 22,4 l (genauer: 22,414 l). Dabei ist 1 mol definitionsgemäß eine Teilchenzahl (also nicht eine Masse), gegeben durch die Avogadro-Konstante NA = 6,022 × 1023 Teilchen/mol. Entsprechend enthalten 22,41 l Sauerstoffgas 6,022 × 1023 O2-Moleküle. Partialdruck. Der Druck eines Gases ist proportional zur Zahl seiner Moleküle und damit auch zu seiner molaren Konzentration, unabhängig davon, ob noch andere Gase anwesend sind oder nicht. Daher gilt: Der Partialdruck eines bestimmten Gases innerhalb eines Gasgemisches entspricht dem Anteil seiner Moleküle, d. h. seiner molaren Konzentration. Entsprechend sind auch die Zahlen der Moleküle, die sich im Volumen Luft befinden, aufgegliedert. Ein Liter Luft enthält 20,95% der Avogadrozahl, das sind = 1,265 × 1023 O2-Moleküle. Der Partialdruck von Sauerstoff in der Luft ist:

●

molarer Anteil: 20,95% = 20,95/100 = 0,2095

●

Partialdruck pO2 = 0,2095 × p0 = 0,2095 × 101,3 kPa = 21,22 kPa

3. Partialdruck und gelöste Menge im Wasser: hier gibt es Probleme Sofern ein Konzentrationsgefälle vorliegt, dringen Gasmoleküle in Wasser ein. Den ungeordneten thermischen Molekülbewegungen überlagert sich eine Driftbewegung in Richtung des Konzentrationsgefälles. Wann aber ist Konzentrationsausgleich erreicht, wenn Luft und Wasser aneinander grenzen? Misst man die Menge an Sauerstoff, die im Wasser gelöst ist, fallen beachtliche Unterschiede zur Luft auf. Die Konzentration (Volumenprozent) ist extrem schwankend und auch im günstigsten Fall viel geringer als in der Luft. Zwar löst sich jedes Gas im Wasser nach Maßgabe seines Partialdruckes, bis schließlich Gleichgewicht der Partialdrücke in Luft und Wasser herrscht. Ist das Wasser mit Sauerstoff voll gesättigt, ist sein Partialdruck 21 kPa wie in der Luft. Gleichgewicht und Sättigung werden freilich nur bei langer, kräftiger Durchlüftung erreicht. Doch das ist nicht das Hauptproblem. Nach dem Gesetz von Henry ist die Menge an gelöstem Gas M nicht nur eine Funktion des Partialdruckes px sondern auch eine Funktion des gasspezifischen Löslichkeitskoeffizienten α: Mx = αx × px × Volumen V. Es kommen weitere Parameter ins Spiel: ●

die für O2 und CO2 unterschiedlichen Löslichkeitskoeffizienten. Sauerstoff hat nur 1/20 der Löslichkeit von Kohlendioxid (Tabelle 8.2),

●

die Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit,

●

die Abhängigkeit von Wassertiefe und Salzgehalt.

Ein hoher Salzgehalt erniedrigt die Löslichkeit für Sauerstoff – und Blutplasma ist eine Salzlösung!

7

192

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

BOX 8.1 (Fortsetzung)

Enthält 1 l Luft 210 ml Sauerstoff, so enthält bei 37°C und Sättigung 1 l Blutplasma lediglich 4 ml Sauerstoff. Um diese geringe Kapazität aufzubessern, haben tierische Organismen die Blutfarbstoffe, z. B. Hämoglobin, erfunden. Der CO2-Gehalt des Blutplasmas kann erheblich höher sein als der CO2-Gehalt von luftdurchperltem Wasser. Die Löslichkeit von CO2 ist 20fach höher als die von Sauerstoff, und wenn die Gewebe CO2 produzieren, ist der Partialdruck im Blut sehr schnell höher als in der Luft. Hingegen kann der pO2 im Körper nur geringer als in der Luft sein, weil es im tierischen Organismus nur Sauerstoffverbrauch aber keine Sauerstoffproduktion gibt (es sei denn, man beherberge – wie viele Korallenpolypen – symbiontische Algen).

Wie viel von S diffundiert, ist eine Funktion nicht der Konzentration c (mol/l), sondern des Konzentrationsgefälles entlang der Strecke x (Δc/Δx) genauer des Konzentrations-Gradienten (∂c/∂x) bzw. des Partialdruck-Gradienten (Druckänderung pro Längeneinheit). Die in der Zeiteinheit hindurchströmende Menge wird ausführlich Teilchennettostromdichte genannt, kurz Teilchenstrom oder Fluss, und in der Regel mit J bezeichnet (normiert als mol m−2 s−1). Für 1 Dimension gilt das nach Adolf Fick benannte 1. Fick’sche Gesetz: Formuliert für Konzentrationsdifferenzen: J = −D(Δc/Δx)

4. Gesetze der Diffusion Physikalische Grundbeobachtungen. Existieren innerhalb eines Gases oder Gasgemisches Unterschiede in den örtlichen Partialdrücken, dann findet ein Druckausgleich durch Diffusion statt. (Das trifft allerdings nicht für den Schweredruck zu!) Sind verschiedene Gase anfänglich räumlich getrennt, dann diffundieren sie im Laufe der Zeit ineinander, auch wenn der Manometer keinen Unterschied im Gesamtdruck zwischen den beiden Räumen messen kann. Parfum verbreitet sich in die Umgebung, auch wenn kein Luftdruckgefälle vorliegt. Ein Gefälle im Partialdruck der Parfummoleküle genügt. Was für Moleküle in der Gasphase gilt, gilt entsprechend für Moleküle, die in Flüssigkeit gelöst sind. Für die Physiologie sind von besonderer Bedeutung stationäre Diffusionsvorgänge, bei denen auf der einen Seite einer Grenzfläche laufend Moleküle (z. B. CO2, Blutzucker) zuströmen, auf der anderen Seite wegdiffundieren. Wir betrachten daher jene Fälle, in denen diffusionsfähige Moleküle (Substanz S) eine Zelle betreten oder verlassen oder ein Epithel (Lungen-, Kiemenepithel, Kapillaren-Endothel) durchqueren (Abb. 8.1). Da beständig Substanz S zu- und abfließt, diffundiert durch die gegebene Fläche A ( area, in cm2) in jeder Sekunde die gleiche Menge (Teilchenmenge n in mol) der betrachteten Substanz S.

c Konzentration, x Wegstrecke, D der stoffspezifische Diffusionskoeffizient (SI-Einheit m2/s) Formuliert für Gradienten: J =

∂c ∂n = −D × A ∂t ∂x

( n Teilchenzahl, t Zeit, A Fläche, c Konzentration, x Wegstrecke) Das 1. Fick’sche Gesetz in seiner einfachsten Form besagt: Der Partikelfluss entlang eine Strecke ist proportional zum Konzentrationsgradienten. Man kann das Gesetz auch für molare Konzentrationen und permeable Membranen formulieren und den Diffusionskoeffizienten D durch den Permeabilitätskoeffizienten DP ersetzen. Das 1. Fick’sches Diffusionsgesetz besagt: Der Fluss J (Partikelstrom, die in einem Zeitraum durch eine Membran strömende Menge an Molekülen) ist proportional zum örtlichen Konzentrationsgradienten und der Größe der permeablen Grenzfläche A, aber umgekehrt proportional der zu bewältigenden Strecke x. Darüber hinaus ist der Fluss eine Funktion des stoffspezifischen Diffusionskoeffizienten D bzw. des stoff- und membranspezifischen Permeabilitätskoeffizienten DP .

7

8.2 Diffusion und Konvektion der Atemgase

BOX 8.1 (Fortsetzung)

Die Austauschfläche sollte also groß, die Dicke der Epithelien gering sein. Atemorgane machen sichtbar, dass die Evolution das Fick’sche Diffusionsgesetz zu berücksichtigen wusste. 2. Fick’sche Gesetz Von besonderer Bedeutung ist auch die Geschwindigkeit, mit der sich die Moleküle von einer Grenzschicht wegbewegen. Über eine Zellmembran hinweg bewegen sich O2 und CO2 blitzartig; dann aber verlangsamt sich die Ausbreitungsgeschwindigkeit mehr und mehr. Grund dafür ist, dass die Wandergeschwindigkeit der Molekülschar eine Funktion der örtlichen Konzentrationsdifferenz (bzw. des Konzentrationsgradienten ∂c/∂x) ist, ebenso wie der Wärmefluss eine Funktion des Temperaturgefälles (Temperaturdifferenz / Längeneinheit). In der Regel ist über die Membran hinweg das Gefälle sehr hoch. Schon bei kleiner Konzentrationsdifferenz ist das Gefälle hoch, weil die Gefällestrecke sehr kurz ist. Wenn aber dann die Moleküle von der Membran weg in die wässrige Umgebung schwimmen, breiten sie sich in allen drei Raumrichtungen

Tabelle 8.1. Höhenabhängigkeit des Sauerstoff- und Kohlendioxidgehaltes der Luft sowie weiterer Parameter Höhe

pO2

pCO2

0,04 kPa 0,01 kPa 0,01 kPa

Luftdruck ( pO2+pCO2 +pN2+pH2O)

Meeresspiegel 5000 m (Mont Blanc) 8848 m (Mount Everest)

21,1 11,1 6,9

100 kPa 56 kPa 30 kPa

Temperatur

Wasserdampf in g/m3 Luft

UV-B-Strahlung

9000 m – 40°C 5000 m – 10°C 0 m – 30°C

<0,1 <1 30 bei 30°C

? 125% 100%

aus. Die Bewegung weg von der Fläche (zwei Dimensionen) hinein in den Raum (drei Dimensionen) hat zur Folge, dass die Konzentration in jeder Raumrichtung mit dem Quadrat der Entfernung von der Membran abnimmt. Entsprechend nimmt auch die Diffusionsgeschwindigkeit ab. Eine doppelt lange Wegstrecke beansprucht die vierfache Zeit (Abb. 8.1; konkrete Werte s. Tabelle 3.1). Mathematisch wird die Änderung des Konzentrationsprofils mit der Zeit mit partiellen Differentialgleichungen beschrieben. ∂c

∂2 c

Für 1 Dimension = D 2 gilt (2. Fick’sches ∂t ∂x Gesetz) Breiten sich die Partikel in allen drei Dimensionen ( x, y, z) des Raumes aus, sinkt die Flussgeschwindigkeit mit der 4. Potenz zur Entfernung von der Quelle (s. Abb. 8.1). Diffusion muss also durch Massenströmung (Ventilation, Konvektion) unterstützt werden, die durch aktiv erzeugte Druckdifferenzen erzeugt wird, beispielsweise durch die Druckvolumenarbeit des Herzens.

Tabelle 8.2. Konzentrationen der Luftgase in Wasser gemäß Löslichkeitskoeffizient und Temperatur bei 21 kPa O2 und 0,03 kPa CO2 bei voller Sättigung in oberflächennahem dest. Wasser

O2 molare Konz.: Volumenkonz.: CO2 molare Konz.: Volumenkonz.:

Wasser 0°C

Wasser 20°C

445,7 10,81 23,0 0,61

287,7 6,98 11,6 0,31

Wasser 37°C 220,6 μmol/l 5,35 ml/l 7,5 μmol/l 0,2 ml/l

193

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

Diffusionsflussüber die Membran bei beständigem Zu- und Abfluss

100

2. Fick’sches Diffusionsgesetz 10 Fluss = D A

2

Cs

x2

2

+

Cs

y

2

2

+

Cs

z2

)

D = Diffusionskoeffizient A = Fläche derMembran Cs = Konzentration von S

6

4

)

2

(zu messen in cm-3 /cm = cm-4)

8

Konzentration an der Membran

Abb. 8.1. Diffusion: Stromstärke (Fluss) als Funktion der Entfernung von der Quelle, die durch eine permeable Membran vom Diffusionsraum getrennt ist. Wegen des Übergangs von der zweidimensionalen Grenzfläche in den dreidimensionalen Raum nehmen Konzentration und Diffusionsgeschwindigkeit ab. Als Geschwindigkeit ist die durchschnittliche Wanderstrecke/Zeit einer Molekülschar (z. B. 37% der Moleküle) in x-Richtung (weg von der Membran) definiert

Konzentration von S in mol/L

194

x,y,z = Raumkoordinaten

0 0

Raum 1 z.B. O2 in Alveole

Entfernung von der Membran

Raum 2 z.B. Blutgefäßsystem Interstitium

CO2 in Zelle

37% der O2 Moleküle überqueren Lungenepithel (L = 0,5μm) in 3 x 10-5 Sekunden, würden aber Fußzehen (L = 1,5m) erst in 9,9 Jahren erreichen.

hat eine Austauschfläche von 50 bis 140 m2. Auch Kiemen und die reichverästelten Tracheen der Insekten zeugen davon, dass die Natur dem Parameter Oberfläche Rechnung trägt. ●

Die Diffusionsstrecken werden möglichst kurz gehalten. Ein Korallenpolyp und eine Qualle haben in dieser Hinsicht wenig Probleme, selbst wenn sie groß sind. Ihre Epithelien sind dünn, die Wege zum Umgebungswasser kurz. Notfalls

helfen Seewasser-durchspülte, ins Körperinnere führende Kanäle, die Gastrovaskularsysteme. Auch die Echinodermen (Seesterne, Seeigel, Seegurken) leiten über ein Kanalsystem Außenwasser ins Körperinnere. Doch was machen massenreiche Tiere mit wasserdichter Haut? Was macht der Mensch? Zwar sind die Epithelien von Lunge und Blutkapillaren dünn. Doch ist es ein weiter Weg von der Nase bis zum großen Zeh. Hier helfen Ventilation, Perfusion und Konvektion:

8.2 Diffusion und Konvektion der Atemgase

Ventilation

Außenluft pCO2

pO2

pN2

0,03

21

79

kPa

Vol%

Diffusion

Lungenalveole

Alveole

Pe

rfu

4-5

13

79

5-8

12

79

sio

n

Blutkreislauf

5-8 pCO2

Citratcyclus

2,5-5 pO2

79 pN2

Atmungskette

Zelle mit Mitochondrium

Abb. 8.2. Atemgase: Partialdruck-Verhältnisse zwischen Außenluft und dem Inneren von Körperzellen mit Lungenluft und Blut als Vermittler

Ventilation des Raumes von der Nase bis in die Lungenalveolen, Perfusion der Lunge mit Blut, Konvektion im Blutkreislauf (Abb. 8.2, 8.3). In all diesen Fällen liefern periodisch erzeugte hydrodynamische Druckdifferenzen die treibenden Kräfte. Die rhythmische Ventilation der Lunge wird von der rhythmischen Erweiterung und Verengung des Brustraums, die Perfusions- und Konvektionsströmung des Blutes wird vom pulsierenden Herzen angetrieben. Das letzte Stückchen Weges vom Ka-

Konvektion

Abb. 8.3. Physikalische Strömungen, die den Transport der Atemgase unterstützen

pillarenblut heraus in die Zellen hinein müssen die O2-Moleküle dann aber doch „zu Fuß“ gehen, d. h. per Diffusion bewältigen (Abb. 8.4). ●

Um die Kapazität der Transportflüssigkeit für Sauerstoff zu erhöhen, sind in der Evolution sauerstoffbindende Pigmente erfunden worden. Das Blutplasma des Menschen hat als salzhaltiges Wasser von 37º C eine sehr bescheidene Lösungskapazität. Während ein Liter Luft 210 ml Sauerstoff enthält, löst Blutplasma auch bei voller Sättigung nur 4 ml O2. Blut mit seinen Erythrocyten hat jedoch eine Kapazität von ca. 200 ml O2. Ein Liter Blut mit seinen roten Blutkörperchen kann bei voller Sättigung fast soviel Sauerstoff wie ein Liter Luft transportieren.

Diese Punkte werden im Folgenden näher betrachtet.

195

196

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

Blutkapillare Erythrocyt

α1

α2

Alveole Surfactant (Oberflächenfilm) Makrophage

β1

Hämoglobin

ȕ2

Nachbaralveole

Abb. 8.4. Lungenalveole, schematischer Querschnitt. Das Surfactant, eine Art natürliches Detergens, dient zur Minderung der Oberflächenspannung des Wassers im Oberflächenfilm. Ohne Surfactant würde die Alveole kollabieren

Myoglobin

Abb. 8.5. Quartärstruktur des tetrameren Hämoglobins im Vergleich zum monomeren Myoglobin, vereinfacht

8.3 Hämoglobin, Myoglobin und andere Sauerstoffspeicher 8.3.1 Wirbeltiere besitzen zwei interne Sauerstoffspeicher: Hämoglobin und Myoglobin Hämoglobin ist der Sauerstoffspeicher der Erythrocyten, der roten Blutkörperchen, Myoglobin ist der Sauerstoffspeicher der roten Muskelzellen. In beiden Fällen ist es der rote Häm-Ring, der Sauerstoff reversibel bindet. Dieser Ring wird festgehalten von einer Proteinkette, dem Globin. Beim Hämoglobin treten vier solche Häm-tragende Proteinketten, zwei α- und zwei β-Ketten, zu einem Tetramer zusammen (Abb. 8.5). Entsprechend bindet ein Tetramer vier Moleküle O2. Myoglobin ist ein Monomer: eine Myoglobinkette trägt einen Hämring, der ein O2-Molekül bindet. Mit Sauerstoff beladene Hämo-

globin- oder Myoglobin-Moleküle sind oxygeniert (nicht „oxidiert“!). Bei Hämoglobin sind die Bezeichnung Oxyhämoglobin und das Kürzel HbO2 üblich; die O2-freie Form heißt Deoxy-Hb oder schlicht Hb. Hämoglobin- und Myoglobin-ähnliche Moleküle sind im Tierreich weit verbreitet, selbst bei Protozoen wurden mehrfach welche gesichtet. Man findet sie zum Beispiel in Echinodermen (Seeigel, Seesterne u. a.), Anneliden (Regenwurm), einigen Crustaceen und vereinzelt auch in Insekten (Zuckmückenlarven), Nematoden und Mollusken. Sein sporadisches Auftreten in Tiergruppen, die sonst kein Hämoglobin besitzen, nährt Spekulationen über seine Evolutionsgeschichte. Eine Hämgruppe haben auch die Cytochrome in der Atmungskette der Mitochondrien und einige Redoxenzyme (z. B. Katalase). Aus solchen Häm-tragenden Zellproteinen dürften sich mehrfach und unabhängig von-

8.3 Hämoglobin, Myoglobin und andere Sauerstoffspeicher

einander Hämoglobin- bzw. Myoglobin-ähnliche Farbstoffe entwickelt haben. So besitzen die roten Zuckmückenlarven (Chironomiden) in unseren Gewässern Hämoglobin in ihrer Hämolymphe gelöst. Sonst haben Insekten keine O2-bindenden Pigmente, sondern führen den Sauerstoff über das fein verästelte Röhrensystem der Tracheen direkt an die Körperzellen heran. Hämoglobin kann, wie die roten Zuckmückenlarven zeigen, direkt im Blut (bzw. Hämolymphe) gelöst sein. Warum sind die Pigmente bei Wirbeltieren in Zellen, den Erythrocyten, eingepfercht? Der Sauerstoff muss doch zusätzlich zweimal eine Zellmembran passieren, einmal wenn er in die roten Blutzellen strömt, und ein zweites Mal, wenn er sie wieder verlässt. Die Antwort ist: In Zellen kann eine höhere Speicherdichte erreicht werden. Wenn alles Hämoglobin unserer Erythrocyten im Blutplasma gelöst wäre, wäre das Blut zähflüssig.

IV

Fe++

Häm ist ein Tetrapyrrolring (Abb. 8.6), auch Porphyrinring genannt. Sein konjugiertes Doppelbindungssystem ermöglicht es ihm, Licht im Wellenlängenbereich von Grün zu absorbieren; darum zeigt sich Häm in der Komplementärfarbe Rot. Häm bildet einen Metallkomplex. In das Zentrum des Ringes ist ein zweiwertiges Eisenatom Fe2+ eingelas-

N

N III

II

H

H O

O

O O

N

N ++

N

Fe N

8.3.2 Warum Häm Sauerstoff bindet, und wie man sich effektiv vergiften kann

N

N

C Allerdings beeinflussen auch die roten Blutkörperchen die faktische Viskosität des Blutes. Der Mediziner bestimmt als indirektes Maß der Zähflüssigkeit den Hämatokrit: Vol% der roten Blutkörperchen pro ml Blut. Normalerweise nehmen die Erythrocyten knapp die Hälfte des Blutvolumens ein (Hämatokrit 0,42 bei Frauen und 0,47 bei Männern). Ein höherer Hämatokritwert kann auf Doping mittels EPO (Erythropoetin) hinweisen. Der Zoophysiologe kennt neben Hämoglobin einige weitere sauerstoffbindende Pigmente: ● das Hämocyanin, ein kupferhaltiges Protein. Mit Sauerstoff ist das Molekül blau, ohne farblos. Vorkommen: weitverbreitet unter den Mollusken, Krebsen und Spinnen. ● das Hämerythrin, ein eisenhaltiges Nicht-Häm-Protein, violett im O2-beladenen, farblos im unbeladenen Zustand. Vorkommen: marine, bodenbewohnende Invertebraten wie Brachiopoden, Priapuliden, Sipunculiden, Echiuriden und einige Polychaeten. ● Chlorocruorin ist ein Verwandter des Hämoglobins; es wird in einigen Familien der Polychaeten gefunden.

I

N

Globin

N Histidin

Abb. 8.6. Hämring (Porphyrin- oder Tetrapyrrolring) ohne Seitenketten

sen. Die Wertigkeit dieses Fe bleibt – anders als bei den Cytochromen – stets bei 2+. Zentralatome in Komplexen haben gern eine Edelgaskonfiguration in ihrer Elektronenhülle. Eine solche ist beispielsweise erreicht, wenn das Zentralatom 36 Elektronen um sich scharen kann, wie das Edelgas Krypton. Fe2+ selbst hat 24 Elektronen. Es wünscht sich 12 zusätzliche Elektronen, verteilt auf 6 Koordinationsstellen. Von den 4 Stickstoffato-

197

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

men (N) der 4 Pyrrolringe bilden 2 Bindungen aus und 2 sind über ihr freies Elektronenpaar koordiniert. Damit sind 4 Koordinationsstellen belegt und bereits acht zusätzliche Elektronen umgeben das Fe-Zentralatom. Das Häm hängt an der Globinkette über ein fünftes N, das der Aminosäure Histidin „F8“ in der Globinkette gehört. Diese Bindung liefert nochmals 2 Elektronen und belegt die 5. Koordinationsstelle. Es fehlen zum vollkommenen Glück des Fe noch 2 Elektronen, welche die sechste Koordinationsposition auffüllen könnten. Die stellt nun das O2-Molekül, das freie oder „einsame Elektronenpaare“ aufweist, zur Verfügung.

Sehr fest ist die Bindung des O2 über ein freies Elektronenpaar nicht. O2 kann sich leicht ablösen. H2O tritt dann an seine Stelle, schließlich hat auch hier das O ein freies Elektronenpaar anzubieten, das freilich eine noch losere Bindung vermittelt. Statt den trennungswilligen Partner H2O oder O2 kann freilich auch ein Partner kommen, dessen einsames Elektronenpaar eine starke Bindung eingeht. Ein solcher Partner könnte z. B. Kohlenmonoxid CO oder Cyanid CN– (Blausäure-Anion) sein. CO beispielsweise hat eine 200-fach höhere Affinität zum Häm als O2. Dann ist der Platz irreversibel belegt, Sauerstoff kommt nicht mehr heran (kann auch bei den Cytochromen passieren). Man gerät in Atemnot, ist vergiftet. Der Kohlenmonoxidgehalt in der Stadtluft und entlang verkehrsreicher Straßen genügt, die Leistungsfähigkeit unseres Gehirns herabzusetzen und uns benommen zu machen!

8.3.3 Die Sauerstoff-Bindungs- und Dissoziationskurven: viel gelehrt und viel abgefragt Eine Lösung aus Hämoglobin oder Myoglobin wird mit Gasgemischen durchspült. Der Sauerstoffgehalt der Gemische ist steigend und damit entsprechend der O2-Partialdruck. Bei jedem neu eingestellten pO2 wird gemessen, wie viel Prozent der Moleküle mit Sauerstoff beladen sind (prozentuale Sättigung). Die so ermittelte Bindungskurve wird analog einer Kurve betrachtet, die man erhält, wenn einem Enzym steigende Mengen an Substrat angeboten und die Enzymaktivität gemessen wird. Hat man eine Hämoglobin-Lösung, erhält man eine sigmoidale (S-förmige) Bindungskurve (Abb. 8.7). Bei sehr niedrigen Partialdrucken hat

Lunge

"Gewebe" 100 %

Sättigung

198

Myoglobin

Hämoglobin

50

4

8

kPa

12

Partialdruck O2

Abb. 8.7. Sauerstoff-Bindungs- und -Dissoziationskurve

Hämoglobin eine geringe Affinität zum Sauerstoff. Die prozentuale Sättigung ist gering, auch wenn die schiere Zahl vorhandener Sauerstoffmoleküle eine hohe Sättigung erlauben würde. Mit steigendem Angebot steigt die Affinität und die Kurve wird steiler. In diesem Bereich folgt die Affinität selbstregulatorisch der zur Verfügung stehenden Sauerstoffmenge. Es folgt ein kurzer nahezu gerader Kurventeil bis die Kurve schließlich auf das nicht überschreitbare Sättigungsniveau von 100% O2-Beladung einbiegt. Bei einer Myoglobin-Lösung hingegen registriert man eine hyperbole Kurve mit einem über weite Partialdruck-Bereiche linearen Verlauf, der selbstverständlich gegen 100% Sauerstoffbeladung ebenfalls auf ein horizontales Sättigungsniveau abbiegt. Beim Myoglobin entspricht der Kurvenverlauf einer Michaelis-Menten-Kinetik, die in der Regel registriert wird, wenn man einfachen Enzymen steigende Konzentrationen an Substrat anbietet. Die mit Hämoglobin oder Myoglobin erstellten Bindungskurven heißen auch Dissoziationskurven; denn wenn man den O2-Partialdruck wieder herunterfährt, geben die Hämringe den Sauerstoff wieder frei; er dissoziiert ab. Die aufsteigenden Bindungs- und die absteigenden Dissoziationskurven sind (bei konstantem pH) deckungsgleich. Die Kurven lassen sich auf der molekularen und der physiologischen Ebene interpretieren.

8.3 Hämoglobin, Myoglobin und andere Sauerstoffspeicher

8.3.4 Auf molekularem Niveau zeigt eine sigmoidale Kurve Allosterie und Kooperativität an Sigmoidale Aktivitätskurven findet man oft bei Enzymen, die eine Quartärstruktur aufweisen. Dies besagt, dass sie aus mehreren Untereinheiten zusammengesetzt sind. Hämoglobin hat vier Untereinheiten. Das Hämoglobin des erwachsenen Menschen besteht aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten. Diese können miteinander kooperieren. Die Kooperation basiert auf Allosterie: die gewundenen Proteinmoleküle können zwischen zwei stabilen räumlichen Zuständen hin und her klappen; dabei wird in den β-Untereinheiten die O2-Bindungsstelle mal zugedeckt, mal frei zugänglich (Abb. 8.8). Die Kooperativität besteht darin, dass eine Sauerstoff-beladene α-Untereinheit die räumliche Konfiguration einer benachbarten β-Untereinheit so beeinflusst, dass deren zuvor abgeschirmter Hämring ebenfalls O2 als Liganden einfangen und binden kann (Sequenz-Modell). Das vierte Häm wird schließlich 300-fach stärker gebunden als das erste. Gibt umgekehrt eine α-Untereinheit O2 ab, beeinflusst sie einen β-Nachbarn so, dass er ebenfalls seinen O2 abgibt und seinen Hämring in den unzugänglichen Zustand zurückklappt. In einem Kollektiv vieler Hämoglobin-Tetramere geschieht das Hin- und Herklappen nicht voll O2

synchron. Daher misst man statt einer BindungsDissoziations-Treppe eine verschmierte sigmoidale Kurve (Abb. 8.9 u. 8.10). 8.3.5 Die Kooperativität begünstigt die Sauerstoff-Aufnahme in der Lunge und die Abgabe an den Verbrauchsorten In der Lunge schwankt das O2-Angebot je nachdem, ob wir gerade einatmen oder ausatmen. Trotz dieser Schwankungen wird stets volle Sättigung des Hämoglobins mit Sauerstoff erreicht; denn die Schwankungen des pO2 in der Lunge bewegen sich entlang des 100%-Sättigungsniveaus (s. Abb. 8.7). Wenn nun das Blut ins „Gewebe“ gelangt, beispielsweise die Leber, die Nieren oder das Gehirn durchfließt, nimmt im Blutplasma der pO2 stark ab, weil die O2-Moleküle das Blutplasma Richtung Verbraucher verlassen. Der in die Verbraucher eindiffundierende Sauerstoff wird in den Mitochondrien mit Elektronen beladen und mit Protonen zu Wassermolekülen verarbeitet. Chemisch in H2O-Molekülen gebundener Sauerstoff trägt nichts mehr zum pO2 bei. Das Hämoglobin gerät also in eine Umgebung mit sinkendem pO2; es muss seinen Sauerstoff dort hergeben, wo er benötigt wird. Allerdings bleiben unter normalen physiologischen Bedingungen 30% des O2 am HäO2

O2

O2

Abb. 8.8. Kooperativität bei der Sauerstoffbindung im Hämoglobinmolekül. Beladung des Hämringes einer Untereinheit mit Sauerstoff führt zur besseren Zugänglichkeit des Hämrings in einer benachbarten Untereinheit. Die Hilfestellung setzt sich fort, bis alle Hämringe mit O2 abgesättigt sind

O2

O2

O2

O2

O2

O2

O2

O2

O2

O2

199

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane 100 %

100 %

Hämoglobin pH 7,6

globin

fötal

50

adult

Hämoglobin

Sättigung

Myo

Sättigung

200

Bohr-Effekt

50

pH 7,2

adult: ααββ fötal: ααγγ

pH 7,2 + Diphosphoglycerat

embryonal: ααεε

8

4

kPa

12

Partialdruck O 2

Abb. 8.9. Sauerstoffbindungskurven von Myoglobin, fötalem und adultem Hämoglobin im Vergleich

moglobin der Erythrocyten gebunden. Venöses Blut ist also nicht gänzlich sauerstofffrei. 8.3.6 Die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins ist beim ungeborenen Kind und manchem Tier höher als bei uns Erwachsenen, darf aber nicht zu hoch sein Von den tetrameren Hämoglobinen, die den Wirbeltieren zum Speichern von Sauerstoff zur Verfügung stehen, gibt es mehrere Isoformen. Das Genom der Wirbeltiere enthält mehrere Gene, die durch Duplikation aus einem Urgen hervorgegangen sind und in wechselnder Kombination für die Codierung der vier Ketten des Globins herangezogen werden können. Die verschiedenen Isoformen, die man bei verschiedenen Tierarten, aber auch bei ein und demselben Individuum antrifft, unterscheiden sich in der Kettenlänge und in Details der Aminosäuresequenz. Obzwar die Unterschiede gering sind, reichen sie aus, die Affinität des Häms zum Sauerstoff zu modifizieren. Die Affinität wird quantitativ erfasst aus der Gleichgewichtskonstanten K für die Reaktion Hb + O2 ←→ HbO2

Daraus:

K=

[HbO2 ] [Hb][O2 ]

4

8

kPa

12

Partialdruck O2

Abb. 8.10. Bohr-Effekt und DPG-Effekt. Säuren, und ebenso in den Erythrocyten selbst produziertes Diphosphoglycerat DPG, senken die Affinität des Hämoglobins zu Sauerstoff

Beim Vergleich verschiedener Isoformen von Hb, und dem Vergleich von Hb mit anderen O2 bindenden Proteinen wie Myoglobin und Cytochrom, spiegeln höhere K-Werte höhere Affinitäten wider. Das ungeborene Kind muss bei einem geringeren O2-Angebot leben als seine Mutter. Es besitzt eine spezielle fetale (fötale) Variante von Hämoglobin, HbF, bei dem statt β-Globinketten γ-Globinketten Partner der α-Ketten sind (Fetus: α2γ2; Erwachsener: α2β2). Die höhere Affinität seines Hb zu O2 (s. Abb. 8.9) ermöglicht es dem Fetus, dem mütterlichen Blut Sauerstoff zu entziehen. Dass noch höhere Affinitäten möglich sind, zeigt der Vergleich der Bindungskurven von Myoglobin und Hämoglobin (s. Abb. 8.9). Myoglobin speichert Sauerstoff in der Muskelzelle. Der pO2, bei dem 50% der Hämringe mit O2 beladen sind, ist bei Myoglobin geringer als bei jedem Hämoglobin. Bei gleichem pO2 entreißt Myoglobin dem Hämoglobin den Sauerstoff. Dies ist physiologisch sinnvoll: So fließt der Sauerstoff vom Speicher des Blutes in den Speicher des Muskels, aber nie zurück. Der Vergleich der Bindungskurven von Myoglobin und Hämoglobin gibt auch die Antwort auf eine Frage, die sich mancher Leser schon gestellt haben wird: Warum hat die Evolution nicht alle Organismen mit Hämoglobin hoher Affinität ausgestattet, wenn es doch grundsätzlich möglich wäre? Die Antwort

8.4 Funktion der Erythrocyten bei der Beseitigung des Kohlendioxids

ist die: Hohe Affinität hat auch einen großen Nachteil. Fetales Hämoglobin und Myoglobin geben O2 ungern wieder her. Es muss aber stets sichergestellt sein, dass die Affinität der Empfängermoleküle zum Sauerstoff bis hin zu den Endverbrauchern, den Cytochromen in den Mitochondrien, kontinuierlich zunimmt, sodass der Sauerstoff ohne Energieaufwand den Endverbraucher erreicht. Bei Tieren, die in sauerstoffarmer Umwelt leben, kann die Affinität ihres artspezifischen Hämoglobins zum Sauerstoff durchaus höher sein als beim Menschen. Wegen der damit verbundenen Nachteile, muss jeder Organismus den für ihn optimalen Kompromiss finden. Vögel können es sich erlauben, Hb mit geringerer Affinität zum O2Transport zu verwenden als der Mensch. 8.3.7 Die Affinität des Hämoglobins zu Sauerstoff kann in gewissen Grenzen physiologisch gesteuert werden: der Bohr Effekt Die Affinität von Hb zu O2 ist keine invariante Größe. Der Organismus kennt zwei Möglichkeiten, im Bedarfsfall verstärkt O2 aus dem Hämoglobin der Erythrocyten freizusetzen. ●

●

Einerseits wirkt das O2-bedürftige Gewebe auf den Erythrocyten ein. Es säuert das Blutplasma an; das Hämoglobin wird zur Freigabe von O2 angeregt (s. Abb. 8.10). Die betreffenden Säuren sind vor allem Milchsäure (Lactat) die in der Glykolyse entsteht, und Kohlensäure die aus CO2 und H2O hervorgeht. Man nennt die Schwächung der O2-Affinität durch den sinkenden pH Bohr-Effekt. Der Erythrocyt produziert in sauerstoffarmer Umgebung eine O2-freisetzende Substanz. Eine solche ist 2,3-Diphosphogylcerat DPG (auch Biphosphoglycerat BPG genannt). DPG bzw. BPG entsteht in den Erythrocyten selbst als Produkt einer modifizierten Glykolyse. Wird ein Erythrocyt durch die Lunge getragen, wird bei hohem pO2 kein DPG gebildet; die Affinität des Hb zu O2 ist hoch. Verspürt hingegen der „ins Gewebe“ verfrachtete Erythrocyt den Sauerstoffmangel seiner Umgebung, produziert er selber DPG und regt damit sein Hämoglobin an, williger O2 abzugeben (s. Abb. 8.10).

8.4 Funktion der Erythrocyten bei der Beseitigung des Kohlendioxids 8.4.1 Nacktes CO2 kann gefährlich sein; Globin kann einen kleinen Teil des CO2 an sich binden und unschädlich machen Kohlendioxid, CO2, löst sich in recht großen Mengen „physikalisch“ im Blut. Aber die Löslichkeit ist stark vom Blutdruck und der Temperatur abhängig. Wir kennen das von der Sprudel- oder Sektflasche. Druckentlastung und Erwärmung treibt CO2-Gas aus; es perlt und schäumt. CO2-Bläschen können gefährlich sein. Sie können kleinste Blutkapillaren verstopfen und so beispielsweise die Blutversorgung des Gehirns blockieren. Ohnmacht und Schlimmeres sind die Folgen. Der Taucher sieht sich im besonderen Maße mit diesem Problem konfrontiert (s. Abschn. 8.6.6). CO2 kann kovalent, und trotzdem reversibel, an das Ende der Globinketten gebunden werden, wobei H+-Ionen freiwerden, die zum Bohr-Effekt (s. oben Abschn. 8.3.7) beitragen. Das mit CO2-Schwänzen versehene Hb heißt Carbamino-Hämoglobin. Auf diese Weise werden bis zu 20% des CO2 unschädlich gebunden und transportiert. Das langt aber nicht. 8.4.2 Der größte Teil des CO2 wird mit Hilfe eines Erythrocyten-Enzyms in harmloses Hydrogencarbonat überführt; diese Umwandlung muss reversibel sein Kohlendioxid ist in der Sprache des Alltags auch als „Kohlensäure“ bekannt. CO2 ist nicht Kohlensäure, kann aber mit Wasser zu Kohlensäure reagieren. CO2 + H2 O −→ H2 CO3 −→ H+ + HCO− 3

Das Anion HCO3− heißt Hydrogencarbonat oder, weniger glücklich, „Bicarbonat“. Diese Reaktion ist exergonisch und erfolgt spontan, aber mit geringer Effektivität. Die Erythrocyten haben ein Enzym, das die Reaktion beschleunigt. Es ist die Carboanhydrase. Durchströmt Blut Gewebe, das CO2 freisetzt, dringt CO2 per Diffusion über das Blutplasma hinweg in die Erythrocyten ein und verlässt sie wieder als HCO3−. Durchströmt das Blut alsdann

201

202

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

die Lungenkapillaren, muss die Richtung der Reaktion umgedreht und aus HCO3− wieder gasförmiges CO2 freigesetzt werden, das über die Ventilation der Lunge den Körper verlassen kann (Abb. 8.11). Wer oder was bestimmt aber, in welche Richtung die Reaktion verläuft? In erster Linie ist dies der örtliche Partialdruck pCO2. Ist er hoch, entsteht viel Kohlensäure, ist er gering, bildet sich Kohlendioxid zurück. Aber Sauerstoff hilft mit; Hämoglobin spielt den Vermittler. 8.4.3 Hämoglobin vermittelt zwischen den chemisch inerten Gasen CO2 und O2 eine funktionelle Kooperation In einem Gasgemisch gibt es zwischen CO2 und O2 keinerlei Reaktion. Die roten Blutkörperchen Erythrocyt in Lungenkapillare

O2

HbH+

H+ + HCO3-

CO2

CarboH2O + CO2 anhydrase

HbO2

HCO 3-

8.5 Atemorgane und ihre Ventilation

im Blutplasma

8.5.1 Die Erneuerung der Atemluft in unserer Lunge ist nicht optimal

HbO2 CarboCO2 + H2O

HCO

- + H+

O2

3

anhydrase

CO2 Erythrocyt in z.B. Leberkapillare

bringen jedoch eine wechselseitige Hilfestellung zustande. Ein hoher pO2, wie er in der Lunge herrscht, fördert die Freisetzung von CO2 aus Hydrogencarbonat. Ein hoher pCO2, wie er sich im Blut beim Durchströmen von Leber, Niere, Gehirn oder Herz einstellt, fördert umgekehrt die Freisetzung von O2 aus HbO2. Vermittelt wird die Kooperation der beiden Gase durch die Carboanhydrase und das Hämoglobin der Erythrocyten. Nehmen wir das Beispiel eines Erythrocyten, der ein Herzkranzgefäß durchläuft. Der Herzmuskel will viel O2 dem Blut entnehmen können, produziert andererseits viel CO2 und erhöht so den pCO2 des Blutplasmas. Das CO2 wird mittels der Carboanhydrase der Erythrocyten in Kohlensäure verwandelt. Es kommt zur Ansäuerung des Blutes. Die hohe Protonenkonzentration vermindert ihrerseits über den Bohr-Effekt (s. Abschn. 8.3.7, Abb. 8.10) die Affinität des Hämoglobins zu O2. Sauerstoff wird verstärkt freigesetzt. Das Proton der Kohlensäure wird (z. T.) vom Hämoglobin gebunden. Gerät andererseits ein Erythrocyt, dessen Hb kein O2 mehr trägt, in die Lunge, so geschieht das Umgekehrte: Hämoglobin nimmt O2 auf, wobei das Proton wieder abgedrängt wird. Maßgeblich für die Richtung der Gesamtreaktion sind die örtlichen Partialdrücke von Sauerstoff und Kohlendioxid (s. Abb. 8.11).

HbH+

O2

Abb. 8.11. Transport des Kohlendioxids in Form von Hydrogencarbonat. Koppelung des Transports von Sauerstoff mit der reversiblen Konversion von Kohlendioxid (CO2) in Hydrogencarbonat (HCO3−) durch die Vermittlung von Hämoglobin und Carboanhydrase. Die jeweilige Richtung der Reaktion wird vom physikalischen Partialdruckgradienten (Konzentrationsgradienten) der Atemgase bestimmt

Lungen sind großdimensionierte Luft-Blut-Grenzflächen, die zum Schutz vor Austrocknung und Beschädigung in inneren Höhlungen des Körpers liegen. In der Evolution der Wirbeltiere sind Lungen auf dem Organisationsniveau der Fische entstanden. In sauerstoffarmen Gewässern lebende Fische schluckten zur Ergänzung ihrer Kiemenatmung zusätzlich atmosphärische Luft in Aussackungen der Speiseröhre (= Lungen) hinein, so wie dies Frösche heute noch tun. Als Orte des Gasaustausches enthält unsere Lunge ca. 300 Mio. Alveolen, kleine Bläschen von 1/3 mm Durchmesser. Ihre Oberflä-

8.5 Atemorgane und ihre Ventilation

che beträgt 50–140 m2, soviel wie die Grundfläche einer Wohnung. Ihrer versenkten Lage wegen müssen unsere Lungen in einem periodischen Wechsel von Inspiration und Exspiration be- und entlüftet werden (nur die Vogellunge wird von Luft perfundiert (s. Abb. 8.17). Unsere Lungen nehmen bei einem ruhigen Atemzug am Ende einer Exspirationsphase ca. 3000 ml Volumen ein, am Ende der Inspirationsphase ca. 3450 ml. In Ruhe atmet man also ca. 1/2 l Luft ein. Beim starken Durchatmen der trainierten Lunge können pro Atemzug bis zu 6 l Luft eingesogen werden, und pro Minute bis zu 120 l, wenn auch noch die Atemfrequenz an ihr Maximum getrieben wird. Das in einem einzelnen Atemzug maximal mobilisierbare Atemzugvolumen heißt Vitalkapazität. Es wird mit einem Respirometer (Abb. 8.12) gemessen. Wird die Atemluft maximal ausgestoßen, bleiben ca. 1200 ml Residualvolumen zurück. Eine vollständige Erneuerung der Lungenluft ist mit einem Atemzug nicht möglich.

Luft

Wasser

Inspirat. Reservevolumen

Atemzugvolumen Exspirat. Reservevolumen

Abb. 8.12. Respirometer zur Bestimmung der Lungenkapazitäten

8.5.2 Atempumpen arbeiten häufig dadurch, dass sie abwechselnd Unterdruck und Überdruck erzeugen Ob wir unsere Atemzüge durchziehen, ob ein Fisch abwechselnd Mund und Kiemendeckel öffnet, oder ob ein Maikäfer mit seinem Hinterleib „pumpt“, das physikalische Pumpprinzip ist dasselbe. Wird der Brustkorb, der Mundraum des Fisches (bei geschlossenem Kiemendeckel) oder das Abdomen des Käfers erweitert, entsteht ein Unterdruck. Frische Luft bzw. frisches Wasser werden angesaugt. Verengung der Räume erzeugt Überdruck. Mit CO2 angereichertes Medium wird herausgedrückt. Bei unserer Lunge wird das Volumen des Brustraums über die Wölbung des Zwerchfells und die Stellung der Rippen verändert (Abb. 8.13). Die Lunge selbst braucht keine besonderen Muskeln für ihre Expansion und Kontraktion. Sie folgt dem Brustraum passiv, weil die Lunge stets durch den Luftdruck an die Brustwand gedrückt wird – auch beim Ausatmen – und darüber hinaus der Spaltraum zwischen den Epithelien von Lunge und Thoraxraum einen Flüssigkeitsfilm einschließt. Kräfte der Adhäsion und Kohäsion vermitteln ein Aneinanderhaften der Epithelien von Lunge und Thoraxraum. Zugleich wirkt der Film als Gleitfilm, so wie ein Flüssigkeitsfilm es ermöglicht, zwei Glasplatten gegeneinander zu verschieben, es aber sehr schwer macht, die Platten voneinander zu trennen. Man kann sich die Verhältnisse klarmachen, wenn man den ersten Atemzug des Neugeborenen modellmäßig nachvollzieht. Ein noch leerer Luftballon wird mit einer Haftcreme eingeschmiert und mit offener Verbindung zur Außenluft in einen Behälter gehängt. Der Behälter wird evakuiert; der Luftballon bläht sich auf; seine Hülle wird an die Wand des Behälters gedrückt und haftet daran (Abb. 8.14). Wird nun beim ersten Atemzug der Thoraxraum erweitert und wieder verengt, folgt die Lunge passiv. Dies wird sich bis ans Lebensende wiederholen. Allerdings kann es schlimme Probleme geben, wenn bei einer Verletzung Luft zwischen Lunge und Thoraxepithel eindringt. Es kommt zum partiellen oder gar vollständigen Pneumothorax, bei dem die Lunge bis auf ein Minimalvolumen kollabiert.

203

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

Atemmechanik Inspiration Exspiration

Luftröhre

Brustmuskeln vom Schulterblatt zu den Rippen

dorsal

Brustmuskeln kontrahiert erschlafft

Luftballon (Lunge)

ventral

204

vor Geburt ausgeatmet eingeatmet

Gummimembran (Zwerchfell) Vakuumpumpe

Zwerchfell (Diaphragma) Bauchmuskeln und elastische Bauchdecke

Abb. 8.13. Atemmechanik beim Menschen. Veränderungen im Anstellwinkel der Rippen und abwechselndes Spannen (Abflachen) und Entspannen (Hochwölben) des Zwerchfells führen zu periodischen Erweiterungen und Verengungen des Brustraums. Rot: Muskelzüge; die oberen Muskelzüge setzen mit ihrem oberen Ende am Schultergürtel an (nicht gezeigt). Die Federn verweisen auf die elastischen Eigenschaften der Bauchdecke

8.5.3 Manche Tiere haben effizientere Atemorgane als wir Generell sind Atemorgane auf große Austauschflächen angelegt und diesbezüglich in der Evolution optimiert. Die vergleichende Anatomie verweist seit alters auf die Vergrößerung der inneren Lungenoberfläche in der Evolution der Landwirbeltiere (Abb. 8.15). Darüber hinaus gibt es bemerkenswerte Problemlösungen in Anpassung an den jeweiligen Lebensraum. Hier nur zwei Beispiele:

Abb. 8.14. Modell der Atemmechanik. Eine vor der Geburt tätige „Vakuumpumpe“ erzeugt Unterdruck zwischen Brustkorb und Lunge (genauer: Vor der Geburt steht keine Luft zur Verfügung, die Wasser verdängen könnte). Nach der Geburt: Der atmosphärische Luftdruck bläht über die „Luftröhre“ die Lunge auf. Die Funktion des Zwerchfells wird von einer Gummimembran nachvollzogen

Kiemen müssen, der geringen Sauerstoffkapazität des Wassers wegen, so ausgelegt sein, dass viel Wasser in effizienter Weise ausgebeutet werden kann. Kiemen nutzen das Gegenstromprinzip. Die Mundpumpe der Fische lässt Wasser den Kiemen entlang strömen, ihre Herzpumpe schickt in Arteriolen dem Wasserstrom einen Blutstrom entgegen. In den Lamellen, die den Kiemenfilamenten aufsitzen, kommen die gegenläufigen Wasser- und Blutströme in enge Nachbarschaft zueinander (Abb. 8.16). Durch diese gegenläufigen Ströme wird zwischen Wasser und Blut ein Sauerstoffgradient aufrechterhalten, und über die gesamte Länge der Kiemengefäße tritt Sauerstoff ins Blut über. Vogellungen haben sekundär ebenfalls ein Durchstromsystem mit Nutzung des Gegenstromprinzips entwickelt (Abb. 8.17). Statt in blind endi-

8.5 Atemorgane und ihre Ventilation

8.5.4 Die Ventilation der Lunge und ihre Perfusion werden über Fühler geregelt, die den pCO2 des Blutes messen

Lungenfisch Molch

Eidechse

Frosch

Säuger

Abb. 8.15. Vergrößerung der relativen Gasaustauschfläche in der Evolution der Lunge. Die peripheren, rot eingefärbten Bereiche sind von Blutkapillaren durchzogen

gende Alveolen hinein wird die Luft durch röhrenförmige Parabronchien geführt. Ein System von Blasebälgen (Luftsäcke) sorgt dafür, dass frische Luft die Parabronchien nicht nur beim Einatmen, sondern auch beim Ausatmen durchströmt. Beim Ausatmen wird, wenn man die anatomischen Verhältnisse richtig deutet, durch die Parabronchien diejenige Frischluft geführt, die zuvor beim Einatmen an der Lunge vorbei in die Luftsäcke gelenkt worden war. Freilich beruhen solche Schilderungen nicht auf Messungen an fliegenden Vögeln, sondern auf fantasievoller Interpretation anatomischer Befunde und auf Untersuchungen an narkotisierten Großvögeln (Enten). Wer kann schon bei einer Schwalbe im Flug die Luftströme im Körperinneren messen?

Die Rhythmik des Ein- und Ausatmens wird von neuralen Oszillatoren erzeugt, die über Nervenfasern periodisch elektrische Impulse (Aktionspotentiale) zu den Muskeln des Brustraums schicken. Diese Oszillatoren sitzen im Hirnstamm in der Medulla oblongata. Sie sind zwar in ihrem Handeln autonom, aber nicht unbeeinflussbar. Wir wissen aus eigener Erfahrung, dass die Atemfrequenz den Bedürfnissen angepasst werden kann. Woher kennt das Atemzentrum die Bedürfnisse? Wir erwarten, dass direkt der pO2 des Blutes eine Rolle spielt, wobei möglicherweise die rhythmisch tätigen Neurone der Medulla direkt auf den pO2 reagieren. Auch wenn dies der Fall sein sollte, so setzt der Organismus des Wirbeltieres an strategisch günstigen Positionen noch andere und bessere Fühler ein. Fühler in Form von Sinneszellen, die die Qualität des Blutes prüfen, sind vor allem an den Verzweigungsstellen der Halsschlagadern (s. Abb. 10.6) lokalisiert; denn es sollte schon die Zufuhr zum Gehirn geprüft werden, damit frühzeitig reagiert werden kann. „Qualität“ heißt hier pO2, pCO2 und pH+ des Blutplasmas. In der Evolution der Wirbeltiere haben dabei die Rezeptoren für den pCO2 die Führung übernommen. Das hat gute Gründe: Die Schwankungen des pO2 werden im Blutplasma durch das Füllen und Entleeren der Hämoglobinspeicher stark abgepuffert. Der pCO2 schwankt stärker; Differenzen sind leichter zu messen. Ein hoher pCO2 zwingt uns reflektorisch zum Atmen; wir können dann „die Luft nicht mehr anhalten“. Hyperventilation durch rasches, tiefes Ein- und Ausatmen, beispielsweise bevor man ins Wasser taucht, kann den pCO2 im Blut soweit senken, dass das Atemzentrum umgekehrt sogar Stillstand befiehlt oder doch zulässt. Man kann „die Luft lange anhalten“. Allzu langes Anhalten des Atmens beim Tauchen kann gefährlich werden. Man kann in Ohnmacht fallen, bevor man reflektorisch zum Auftauchen gezwungen wird. Probleme des Atmens beim Tauchen werden wir nachfolgend ausführlicher diskutieren.

205

206

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

(Lungen-)Fisch

Ventilklappe Kiefer

Wa

Kiemenfilament

sse

r

Kiemendeckel (Operculum) Kiemenbogenarterie

KiemenbogenSkelettspange

Lunge oder Schwimmblase

Lungenarterie (arteria pulmonalis) Herz Kiemenlamelle Wasserstrom Kiemenfilament

Wasser-Blut Gegenstromaustausch-System Abb. 8.16. Gegenstrom-Systeme im Kiemenapparat der Fische. Das Herz schickt einen Blutstrom dem Wasserstrom entgegen, der den Mund-Kiemen-Raum durchspült. Auch in den Dimensionen einer einzelnen Kiemenlamelle strömt das Kapillarblut

dem Wasserstrom entgegen, wodurch über die gesamte Länge der Kiemengefäße ein Sauerstoffgradient gegenüber dem Wasser aufrechterhalten wird

8.6 Atem- und sonstige Probleme beim Tauchen

Lunge mit Parabronchien

a

Inspiration

Luftsäcke

b 'RUVDOHU%URQFKXV

Exspiration

c

3DUDEURQFKLHQ

hypothetisches Dreiwegeventil 9HQWUDOHU %URQFKXV %OXWNDSLOODUHQ

/XIWNDSLOODUHQ

d Abb. 8.17a–d. Vogellunge mit angeschlossenen Luftsäcken. Überblick (a). Luftströme (b, c). Sowohl bei Inspiration wie bei Exspiration werden die Parabronchien in gleicher Richtung durchströmt. Das eingezeichnete Dreiwegeventil gibt es nicht an der gezeigten Stelle als eine anatomische identifizierbare Struktur, doch sind verschiedene Bereiche der Atemwege

so konstruiert, dass sich insgesamt ein Effekt ergibt, als wäre ein solches Ventil an dieser Stelle vorhanden. Gegenstromsystem in der Vogellunge (d). Von den röhrenförmigen Parabronchien gehen Luftkapillaren aus, die mit bogenförmigen Blutkapillaren Kontakt aufnehmen. Luft und Blut strömen einander entgegen

8.6 Atem- und sonstige Probleme beim Tauchen

lische Gründe. Wir diskutieren sie an zwei Fallbeispielen:

8.6.1 Wer mit Verstand tauchen will, muss sich mit Physik befassen

Die gasundurchlässige Blase und das Boyle-Mariotte’sche Gesetz

Eine Gasblase in der Sprudelflasche wird beim Aufsteigen größer und größer; wird hingegen eine Gasblase (z. B. Luftballon) unter Wasser gedrückt, wird sie kleiner und kleiner. Dafür gibt es zwei physika-

Boyle-Mariotte: p × V = const. Wird ein Ballon unter Wasser gedrückt, steigt der Gasdruck, weil der Wasserdruck von außen auf dem elastischen Ballon lastet. Anders als Wasser ist Gas komprimierbar. Steigt der Druck, muss ent-

207

208

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

sprechend das Volumen des Gases kleiner werden, damit das Produkt konstant bleibt. Ein luftgefüllter Luftballon und ebenso die luftgefüllte Lunge werden umso mehr zusammengepresst, je tiefer die Tauchtiefe ist (Abb. 8.18). Pro 10 m Tauchtiefe nimmt der Druck um jeweils 1 bar = 100 kPa zu.

Die gasdurchlässige Blase und das Gesetz von Henry. Wird eine normale Luftblase oder eine Blase mit gasdurchlässiger Wand unter Wasser gedrückt, werden die Gase aus der Blase in das umgebende Wasser gedrückt; denn dieses ist in aller Regel nicht mit Sauerstoff und Stickstoff gesättigt. Die Menge

Luftdichter komprimierbarer Behälter

Luftblase oder luftdurchlässiger Ballon

1l

0m

1 bar = 100 kPa pO2 = 20 kPa pN2 = 78 kPa

5l 1 bar Lungenvolumen bei maximaler Einatmung

Luft löst sich im umgebenden Wasser, 10m Blase löst sich auf, Ballon schrumpft

0,5 l 2 bar = 200 kPa

2,5 l 2 bar

pO2 = 40 kPa pN2 = 156 kPa

1 bar >2bar > 2 bar

20m

0,33 l 3 bar = 300 kPa

1,67 l 3 bar

pO2 = 60 kPa pN2 = 234 kPa

30m

0,25 l 4 bar = 400 kPa

pO2 = 80 kPa pN2 = 312 kPa

40m

Abb. 8.18. Zur Physik des Tauchens

1,25 l entspricht dem Residualvolumen bei maximaler Ausatmung

0,125 l 5 bar > 5 bar

50m

4 bar

4 bar

Wasser- und Blutdruck Lungenvolumen höher als nicht weiter Luftdruck in reduzierbar der Lunge, Wasser dringt in Alveolen

Bei verlängertem, offenen Schnorchel wird Lunge auf Residualvolumen zusammengepresst

8.6 Atem- und sonstige Probleme beim Tauchen

an Gas, die Wasser physikalisch lösen kann, ist eine Funktion des Umgebungsdruckes und eines Löslichkeitskoeffizienten α, der für einzelne Gase unterschiedlich ist (s. Box 8.1). Eine Luftblase unter Wasser gezogen, schrumpft gemäß dem Gesetz von Henry viel rascher, als das Gesetz von Boyle und Mariotte verlangt, weil Gas ins Wasser entweicht, und schwindet bald ganz. Wenn sich eine Wasserspinne oder Wasserinsekt an der Wasseroberfläche eine Luftblase an ihren behaarten Leib geklebt hat, darf das Tierchen nicht zu tief tauchen, sonst ist die Luft weg. Nur wenn sich das Wasserinsekt das Tauchglockenprinzip zunutze macht und über mechanische Verstrebungen (Plastron) und Wände das Schrumpfen der Blase verhindert, kann sie sich längere Zeit am Luftvorrat erfreuen. Vielleicht strömt sogar aus dem Wasser Sauerstoff in die Blase nach. Kommt es in einer Flüssigkeit zur Entlastung von Druck (beispielsweise wenn der Sektkorken davonfliegt), ist nach dem Prinzip von Henry die Flüssigkeit rasch übersättigt und das Gas sondert sich in Form von Bläschen ab. Diese werden, wenn sie nach oben steigen, größer und größer, weil sie u. U. weiteres Gas aufnehmen und weil das Gesetz von Boyle und Mariotte das so konstatiert. 8.6.2 Der Körper hält viel Druck aus – mit Ausnahme der Lunge Sieht man von der Lunge und anderen luftgefüllten Hohlräumen wie den Stirnhöhlen ab, ist unser Körper wie ein wassergefüllter Ballon zu betrachten. Zellen und Blut bestehen schließlich zu über 90% aus Wasser, und die Haut ist elastisch genug, den von außen auf den Körper lastenden Druck auf Blut, interstitielle Flüssigkeit und Körperzellen zu übertragen. Diese sind nicht komprimierbar – unser Körper schrumpft nicht merklich – aber der Druck steigt. In 10 m Wassertiefe ist der Blutdruck nicht 101 kPa wie an der Wasseroberfläche, sondern 201 kPa und in 50 m ist er 601 kPa, also annähernd sechsmal so hoch wie an der Luft. Dennoch rast das Blut nicht durch den Körper und die Gefäße platzen nicht. Für den Kreislauf wichtig ist die Druckdifferenz zwischen Herzausgang und Herzeingang und diese Differenz ist nicht größer geworden. Die Blutgefäße platzen nicht, weil mit der Tauchtiefe Binnendruck in den Blutgefäßen

und Außendruck auf die Blutgefäße gleichermaßen zunehmen. Gleichwohl kann die Vorstellung, dass wir in 50 m Tiefe unter einem Druck von 6 bar stehen (Autoreifen 2 bis 3 bar bzw. 200 bis 300 kPa) ein mulmiges Gefühl erzeugen. Nicht zu Unrecht, wenn wir nun die Lunge betrachten. Die Lunge übernimmt den Druck ebenso wie der restliche Körper. Sie ist jedoch mit komprimierbarem Gas gefüllt. Sie schrumpft nach dem Prinzip von Boyle-Mariotte und nach dem Prinzip von Henry, wie oben für die Luftblase einer Wasserspinne erläutert. Das Skelett des Brustkorbs freilich setzt dem Schrumpfen Grenzen. Die Grenze ist erreicht, wenn die Lunge auf das Residualvolumen (ca. 1/5) geschrumpft ist. Die Konsequenzen für das Schnorcheln diskutieren wir weiter unten. Taucht man tiefer als 30 bis 40 m, hat die Lunge ihr Residualvolumen (Minimalvolumen) erreicht. Der Luftdruck in der Lunge kann deshalb nicht mehr gemeinsam mit dem Umgebungsdruck weiter steigen. Der Druck in der Lunge wird geringer sein als der hydrostatische Druck des Blutes, der seinerseits dem hydrostatischen Druck des umgebenden Wassers entspricht. Wenn der Blut(wasser)druck höher als der Luftdruck in der Lunge ist, dringt Wasser vom Blut in die Lungenalveolen ein. Man ertrinkt, auch ohne Wasser zu schlucken. Wie man trotz der erdrückenden Last des Wassers als Mensch ohne Tauchgeräte in Weltrekordtiefen von 108 m abtauchen kann (Tabelle 8.3) und dabei überlebt, können die Autoren dieses Buches nicht erklären. Tabelle 8.3. Maximale Tauchzeiten und Tauchtiefen (nach verschiedenen Quellen) Tauchdauer min

Tauchtiefe m

Mensch Alligator

3–4 120

108 (Weltrekord)

Stockente

15

Biber

15

Walross Kaliforn. Seelöwe Sattelrobbe Großer Tümmler Finnwal Blauwal Pottwal Entenwal

10 10 30 12 20 45 80 120

30 140 250 300 500 100 1000 (3000?) 1300

209

210

8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

8.6.3 Schon beim Tauchen im Schwimmbad gibt es Probleme, wenn man seine Grenzen nicht kennt

chel hat. Warum kann man nicht einfach mit einem langen Schlauch in die Tiefe gehen? Die Antwort lautet: Zum einen erschwert der verlängerte Totraum die Ventilation. Zum anderen – und dies vor

Tauchen, auch ohne Gerät (apnoisches Tauchen, d. h. Tauchen ohne zu atmen) kann nicht nur Spaß machen. Der Schwimmbad-Blackout. Atmet man vor oder nach dem Tauchgang zu viel, zu rasch, und zu tief (Hyperventilation), wird das Blut zu sehr von CO2 entlastet. Wie bei der Höhenkrankheit (s. Abschn. 8.7) entfällt ein wichtiger Atemantrieb. Der Atemreflex, der zum Auftauchen zwingt, kann zu spät einsetzen; möglicherweise ist man zuvor schon ohnmächtig geworden. Der Tauchreflex. Ein Überlebenstrick der Natur ist der Tauchreflex. Die Evolution hat uns einen Schutzreflex mitgegeben, der verhindert, dass wir – so wir ins Wasser fallen – nicht gleich unsere Lungen mit Wasser füllen und ersticken. Taucht man sein Gesicht ins Wasser, wird sogleich reflektorisch die Atemmuskulatur stillgelegt (Apnoe). Gleichzeitig wird über das vegetative Nervensystem Sauerstoffsparen angesagt: die Herzschlagfrequenz sinkt (Bradykardie). Trotz verlangsamtem Herzschlag steigt jedoch der Blutdruck, weil sich die in die Arme und Beine ziehenden Arterien verengen. Gefahr der Hypothermie. Eine günstige Folge der verringerten Durchblutung von Armen und Beinen ist, dass die Auskühlung vermindert wird. Trotzdem kann der Körper wegen der hohen Wärmeleitfähigkeit des Wassers unter einer kritischen Wassertemperatur von 20° C nicht mehr genug Wärme erzeugen, um den Wärmeverlust zu kompensieren. Bei 4° C Wassertemperatur stirbt man in einer halben Stunde an Hypothermie. Der isolierende Neoprenanzug schafft Abhilfe. 8.6.4 Der Wasserdruck setzt der Möglichkeit des Schnorchelns frühe Grenzen Den Tauchreflex kann man mit geringen Mühen willentlich ausschalten und auch mit wasserumspültem Gesicht atmen, sofern man einen Schnor-

Abb. 8.19. Probleme beim Schnorcheln. Bereits in 1 m Wassertiefe übertrifft der Druck auf den Brustraum den Luftdruck in der Lunge in einem Maße, dass nicht mehr gegen den Außendruck eingeatmet werden kann

8.6 Atem- und sonstige Probleme beim Tauchen

allem – lastet auf dem ganzen Körper der umgebende Wasserdruck. In 10 m Tiefe wäre er 2000 hPa. Die Lunge jedoch steht über den Schnorchel in offener Verbindung zur Normalluft. In ihr ist der Luftdruck annähernd 1000 hPa. Schon in 1 m Wassertiefe kann man gegen den hohen Umgebungsdruck (1100 hPa) nicht mehr einatmen und das Gefälle der Partialdrücke kann sich umkehren. Trotz offenem Schnorchel verliert man O2 und man erstickt (Abb. 8.19). 8.6.5 Gerätetauchen: Man vertraut sich dem Druckautomaten an Pressluft ist nicht nur ein Luftvorrat zum Atmen. Pressluft hilft auch, das Kollabieren der Lungen zu verhindern. Jetzt kann man auch unter die kritische Grenze von 30 bis 40 m abtauchen. Je tiefer man taucht, desto höher muss naturgemäß der Kompressionsdruck sein. Ventile besorgen die Balance automatisch. Dabei wird der künstliche Luftdruck so eingestellt, dass die Lunge nicht beim Residualvolumen verharrt, sondern auf das Normalvolumen von 5 bis 6 l aufgebläht wird. 8.6.6 Lebensgefahren der Physiologie, Taucherkrankheiten Tiefenrausch und Stickstoffnarkose: Pressluft und hoher hydrostatischer Blutdruck haben zur Folge, dass sich weit mehr Gase, O2, N2 und CO2, im Blut physikalisch lösen als an Land. ●

Hohe Sauerstoffkonzentrationen wirken toxisch, ein Effekt, der freilich erst ab Tauchtiefen von 150 m gefährlich wird.

●

Bei einer Tauchtiefe von 100 m löst sich zehnmal mehr Stickstoff im Blut und Gewebe als an Land. Stickstoff löst sich besonders gut in fettartigem Gewebe, beispielsweise in den Myelinscheiden der Nervenfasern. Hohe Stickstoffkonzentrationen wirken narkotisierend und berauschend, ähnlich Alkohol und mit ähnlichen Folgen. Ersetzen von Stickstoff durch andere Inertgase wie Wasserstoff oder Helium bringt in diesem Punkt Abhilfe, verhindert jedoch nicht ein anderes Problem: die Dekompressionskrankheit.

Dekompressionskrankheit (Caissonkrankheit). Man steigt mit hohen Gaskonzentrationen hoch. Mit fallendem hydrostatischem Druck nimmt die Löslichkeit der Gase ab; sie scheiden sich in Form von kleinen Bläschen aus der Flüssigkeit der einzelnen Körperzellen und des Blutes ab. Nach BoyleMariotte – siehe oben – werden die Bläschen beim weiteren Aufstieg größer und größer und können schließlich Blutkapillaren verstopfen (Embolie). Die Symptome reichen von Kribbeln und Jucken („Taucherflöhe“) über Gelenkschmerzen bis zu Lähmungen, Ohnmacht und Tod. Langsame Dekompression erlaubt das allmähliche Abatmen der überschüssigen Gase. Langsame Dekompression nach Erfahrungsregeln und Tabellen ist wichtig für Gesundheit und Leben. Wurde gegen diese Regeln gesündigt, hilft nur sofortige Wiederkompression. Durch künstlichen Überdruck in einer Druckkammer werden die Gasbläschen wieder in der Körperflüssigkeit zurück gedrückt und aufgelöst. Langsame, kontrollierte Dekompression ermöglicht es dem Stickstoff, nach und nach das Lösungswasser des Blutes als freies Gas über die Lungen zu verlassen. Ein Caisson-Symptom tritt auch auf, wenn ein Flugzeug oder Ballon allzu rasch hochsteigt und der mit der Höhe sinkende Luftdruck nicht durch Erhöhung des Drucks in der Atemluft kompensiert wird.

Barotraumata an luftgefüllten Hohlräumen. Auch die Lunge selbst ist eine Blase. Steigt man bei geschlossenem Kehlkopf zu rasch hoch, bläht sich die Lunge auf und es kann zu Rissen kommen. Auch andere luftgefüllte Hohlräume sind gefährdet: Mittelohr, Kieferhöhlen, Nasennebenhöhlen im Siebbein und Keilbein, Stirnhöhlen und Warzenbein.

8.6.7 Tauchende Meeressäuger können es besser Robben, Delphine und Wale bleiben bis zu 2 Stunden unter Wasser. Delphine erreichen ca. 300 m Tauchtiefe; andere Wale 1000 m; dem Pottwal werden 3000 m Tauchtiefe zugetraut. Telemetrie ( radio-tag telemetry) ersetzt heute mehr und mehr solche Schätzungen durch Messungen, und verifizierte beispielsweise, dass der Seeele-

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8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

fant bei Tauchtiefen bis 900 m bis zu 2 Stunden unter Wasser bleiben kann. Wie kommen tauchende Lungenatmer zu ihrem Sauerstoff? Wie vermeiden sie Taucherkrankheit? Erst zu Letzterem: ●

●

●

Sie tauchen mit ausgeatmeten Lungen; darüber hinaus ist der Brustkorb weniger starr als bei uns; das Residualvolumen ist nahezu Null; bei Walen kollabieren die Lungen auf ein Restvolumen, das in einem Raum mit knorpeligen Wänden eingeschlossen ist. Es gibt kaum Gase, die ins Blut gedrückt werden könnten. Der Partialdruck der im Blut schon gelösten Gase wird vom Außendruck nur gering verändert, weil Blut, wie alle Flüssigkeiten, kaum komprimierbar ist und das Blutvolumen deswegen gleich bleibt. Das Kollabieren der Lungen vermindert zudem den Auftrieb. Bei manchen tieftauchenden Meeressäugern wie Delphinen werden zudem Luftbläschen, falls sie doch entstehen sollten, in einem besonderen Kapillarnetz abgefangen, bevor sie ins Gehirn gelangen könnten. Der Tauchreflex ist weiter getrieben: Bei verlangsamtem Herzschlag wird das Blut hauptsächlich dem Herzen und Hirn zur Verfügung gestellt. Sie dürfen sich den Sauerstoff holen und das CO2 loswerden. Die sonstigen Organe müssen zurückstehen.

Wie aber entgehen diese Tiere dem Tod durch Ersticken? Wie bekommen die Muskeln ihren Sauerstoff? Man nimmt Vorräte an chemisch gebundenem Sauerstoff mit in die Tiefe: ●

Das Volumen des Blutes ist bezogen auf 1 kg Körpergewicht 2–3 mal größer als beim Menschen;

●

Der Hämoglobingehalt (Hämatokrit) ist 30% höher;

●

Tauchende Säuger nehmen einen großen Vorrat an gebundenem Sauerstoff mit, gebunden nicht nur an dicht verpacktem Hämoglobin in ihren vielen Erythrocyten, sondern auch gebunden an das reichliche Myoglobin ihrer Muskeln. Das Fleisch von Walen ist, weil dicht mit Myoglobin beladen, nahezu schwarz. Das Blut mit seinem HbO2 wird vorzugsweise zum Gehirn geleitet. Die Muskeln können mit reduzierter Blutversorgung leben, weil sie einen eigenen internen Sauerstoffvorrat

in Form von viel Myoglobin-O2 haben und darüber hinaus einen Energievorrat in Form von viel Phosphagenen (z. B. Kreatinin-Phosphat). Damit können sie ihre ATP-Akkus rasch nachladen. Robben speichern pro kg Körpermasse 30–40 ml O2, der Mensch 10 bis 15 ml. Reicht der Vorrat nicht aus, so wird das Gewebe mehr als das der Landbewohner auf anaerobe Energiegewinnung umgestellt. Nach dem Tauchgang erlaubt ein enormes Atemvolumen eine rasche Erholung. Schnorchelnde Tiere gibt es auch, wenn man es gestattet, mit Tracheen ausgerüstete Insekten (Gelbrandkäfer) und Insektenlarven (Gelbrandkäferlarve, Mückenlarven) als schnorchelnde Tiere zu bezeichnen. Ihr Schnorchel (Atemhorn, Atemrohr) ist sehr kurz. Auch die Schnauze des Alligators, die Nüstern des Nilpferdes und der Rüssel des Elefanten können als Schnorchel dienen.

8.7 Atemnöte und Höhenkrankheit im Gebirge 8.7.1 Die Adaptationsfähigkeit des Menschen kennt Grenzen; doch gibt es durchaus spezifischen Anpassungsreaktionen dank HIF Bei allem Staunen über die Reinhold Messners, und allem Respekt vor den Bewohnern der Hochgebirge, über 5000 m gibt es keine Dauersiedlungen mehr. Immerhin, die meisten Menschen dürften es wohl schaffen, sich auf ein Leben auf 3000 m Höhe einzustellen. Der Mensch ist schließlich eines der anpassungsfähigsten Lebewesen. Hilft es ihm da, dass er Gene für verschiedene Hämoglobinvarianten hat? Wie wir hörten (s. Abschn. 8.3.6) hat der Fetus ein Hb, dessen Affinität zu Sauerstoff größer ist als das des mütterlichen Blutes. Erst nach der Geburt schaltet er auf das adulte α2β2 um. Gelingt eine solche Anpassung auch „rückwärts“ bei der Akklimatisation an große Höhen? Können wir im Gebirge wieder fetales Hämoglobin produzieren? Leider nein, wir können in der Entwicklung nicht zurück. Aber der Mensch ist durchaus in der Lage, mit spezifischen Anpassungsprogrammen auf Hypoxie zu reagieren. Länger anhaltende Sauerstoffarmut kann über das aus der Nierenphysiologie (Kap. 6)

8.7 Atemnöte und Höhenkrankheit im Gebirge

bekannte Hormon Erythropoitin EPO eine vermehrte Bildung von roten Blutkörperchen auslösen. Das Gen für EPO wird durch einen Transkriptionsfaktor namens HIF ( hypoxia-inducible factor) eingeschaltet. Derselbe Faktor stimmt viele Körperzellen durch Einschalten besonderer genetischer Programme auf die neuen Verhältnisse ein (Berchner-Pfannschmidt et al. 2008; Kenneth u. Rocha 2008).

8.7.2 Nicht nur die Sauerstoffarmut, auch der geringe Luftdruck kann lebensgefährlich werden Große Höhen bedeuten erniedrigten Luftdruck. Erniedrigter Luftdruck bedeutet auch erniedrigter Sauerstoff-Partialdruck (Abb. 8.20, Tabelle 8.1). Leben in großen Höhen ist folglich Leben in Sauerstoffarmut, doch kommt reduzierter allgemeiner Luftdruck hinzu: Der Blutdruck hat einen schwächeren Gegenspieler. In der Lunge beispielsweise stehen die Blutkapillaren unter Blutdruck, dem die dünnen Wände der Kapillaren normalerweise leicht Paroli bieten können, weil von der anderen Seite Luftdruck entgegenwirkt. Diese Hilfe wird in der Höhe geringer. Auch wird die Luft sehr trocken. Flachländer im Gebirge atmen schneller und tiefer; ihr Herz pocht. Auf 6000 m Höhe wird ca. 40-mal

mehr – allerdings verdünnte – Luft (200 l/min) eingesaugt als im Flachland (5 l/min). Der Puls steigt von 95 Schläge/min auf 150/min. Flachländer akklimatisieren im Verlauf von Tagen und Wochen durch ●

Erhöhung der Erythrocytenzahl. Bei Sauerstoffmangel signalisiert der in der Niere gebildete hormonale Faktor Erythropoietin dem Knochenmark, vermehrt rote Blutkörperchen herzustellen.

●

Erhöhung der Hämoglobinmenge in den Erythrocyten. Sie kann freilich nur geringfügig gesteigert werden.

●

Erweiterung der Blutkapillaren zur Verbesserung der Blutversorgung. Das hat allerdings auch eine Senkung des Blutdrucks zur Folge (s. Kap. 9), was jedoch wegen des geringeren Luftdrucks kein Schaden sein muss.

Beim Aufstieg sollte man sich nicht mehr als 600 Höhenmeter/Tag zumuten; zum Schlafen gegebenenfalls absteigen. Missachtet man diese Regel, verfällt man leicht einer Höhenkrankheit. Akute Höhenkrankheit. Bei zu raschem Aufstieg eines Bergwanderers meldet sich die akute Höhenkrankheit warnend durch unangenehme, doch nicht lebensgefährliche Symptome: ●

rasche Ermüdung,

●

rascher flacher Atem, Herzklopfen (beschleunigter Puls),

●

angeschwollene, ins Gehirn ziehende Arterien verursachen Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen.

Höhe m 15 000

10 000

Über 2700 m kann Höhenkrankheit in lebensgefährlicher Form auftreten. Symptome sind:

6,5 Gesamtluftdruck = 100% pO 2= 21%

M. Everest

11

5000

Mont Blanc

pO2 21

0 Luftdruck

20

60

40 200

80 kPa 100 mmHg 760

Abb. 8.20. Abfall des Gesamtluftdruckes und des Sauerstoffpartialdruckes mit steigender Höhe über dem Meeresspiegel. Daten aus Tabelle 8.1

●

Cheyne-Stokes-Atmung. Phasen schneller, tiefer Atmung (Hyperventilation) wechseln mit Phasen schwacher Atmung (Hypoventilation). Es kann zu sekundenlangem Atemstillstand kommen. Das physiologische Regelwerk kommt ins Stottern. Einerseits verlangt Sauerstoffarmut verstärkte Atmung. Verstärkte Ventilation führt andererseits zur ungewöhnlich schnellen Abgabe von CO2. Normalerweise ist ein hoher Kohlendioxidgehalt der wirksamere Auslöser der Ventilation als O2-Mangel. Bei zu geringem CO2-Gehalt ist bisweilen der stimulierende Antrieb zu

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8 Physiologie der Erythrocyten und Atemorgane

schwach. Erst wenn sich wieder CO2 im Blut angesammelt hat, setzt die Atmung wieder ein. ●

●

Lungen-Ödeme (Ödem = Wasseransammlung). Wegen der übergroßen hydrostatischen Druckdifferenz zwischen Blut und Höhenluft dringt Wasser aus den Blutkapillaren in die Lungenalveolen. Man hustet, blutiger Schaum kommt hoch; schließlich kann man wie beim Tauchen in der eigenen Körperflüssigkeit „ertrinken“. Gehirn-Ödeme, Schlaganfall. Über 3000 m kann Blutwasser und Blut aus platzenden Gefäßen ins Gehirn dringen, können sich Blutgerinnsel bilden. Symptome: torkelnder Gang, Sehstörungen, Rauschzustände, Verwirrung, Halluzinationen, Wahn, Koma (Bewusstlosigkeit).

Chronische Höhenkrankheit. Beim Langzeitaufenthalt über 4000 m kann es zur chronischen Höhenkrankheit kommen: Müdigkeit, Herzklopfen, Zusammenfassung des Kapitels 8 In allen Zellen, die ATP aus der vollständigen Oxidation von energiereichen Substanzen gewinnen, fällt im Citratcyclus CO2 als Abfall an, wird andererseits in der Atmungskette O2 als finaler Elektronenakzeptor gebraucht. Der Transport von O2 von der Luft zu den Körperzellen, der Abtransport von CO2 von den Körperzellen zur Luft, geschieht primär nach den Gesetzen der Diffusion und wird von den Unterschieden in den Partialdrücken zwischen Luft und Gewebe bestimmt. Da Diffusionsflüsse sich mit dem Quadrat der Entfernung zur Quelle verlangsamen (bei drei Dimensionen des Diffusionsraumes gar mit der 4. Potenz) und nach wenigen mm fast ganz zum Stillstand kommen, müssen Ventilation der Lunge und Konvektion im Kreislauf den Transport der Atemgase unterstützen (Physikalische Grundgesetze zum Thema Atmung erläutert Box 8.1). Ein Problem ergibt sich beim Überwechseln der Gase von der Luft ins Blut wegen der begrenzten Löslichkeit der Gase in Wasser. Bei gleichem Partialdruck von 21 kPa (partieller Anteil am Gesamtgasdruck = 21%) enthält 1 l Luft 210 ml O2, 1 l Wasser hingegen bei 37°C und voller Sättigung nur 4 ml O2. Hämoglobin in den Erythrocyten

Brustschmerzen, geschwollene Gelenke. Die vermehrte Zahl der Erythrocyten macht das Blut zähflüssig, es besteht eine erhöhte Gefahr von Embolien (Schlaganfall, Herzinfarkt). Eingeborene Höhenbewohner haben, genetisch bedingt, ●

größere Lungen, einen leistungsfähigeren Kreislauf,

●

größere Mitochondrien in ihren Zellen.

Doch auch für Eingeborene ist ein Daueraufenthalt >5000 m nicht möglich. Unsere Diskussionen über Probleme beim Tauchen und in der Höhe haben bereits deutlich werden lassen, dass die Physiologie der Atmung eng mit der des Kreislaufs gekoppelt ist. Ihm wenden wir uns im folgenden Kapitel zu.

erhöht die Kapazität des Blutes für O2 auf ca. 200 ml/l. Ein den Erythrocyten wird O2 reversibel an Fe2+ im Zentrum des Häms, einem TetrapyrrolRing = Porphyrin-Ring, gebunden. Das Häm ist seinerseits an das Protein Globin gebunden. Das tetramere Hämoglobin (α2β2) der Erythrocyten bindet 4 Moleküle O2; das monomere Myoglobin der Muskeln 1 Molekül O2. Der prozentuale Anteil des mit O2 beladenen Häms ist abhängig vom O2-Angebot ( pO2) und wird durch die Bindungskurve = Dissoziationskurve beschrieben. Sie verläuft beim monomeren Myoglobin hyperbol, beim tetrameren Hämoglobin (Hb) dank allosterischer Kooperativität sigmoidal, was physiologische Vorteile hat. Die O2-Abgabe bei fallendem pO2 in der Umgebung von Verbrauchern wird unterstützt durch einen sinkenden pH im Blut (Bohr-Effekt), bedingt durch die Metabolite Milchsäure und Kohlensäure, und durch Diphosphoglycerat, das Erythrocyten in einer Umgebung mit tiefem pO2 selbst erzeugen, die Affinität des Hb zu O2 herabsetzt und damit die Freigabe des Sauerstoffs fördert. Die Bindungskonstanten zeigen, dass, hiervon unbeschadet, die Affinität zu O2 vom Hämoglobin über das Myoglobin bis zum Cytochrom C in den Mitochondrien zunimmt, was den O2-Fluss unter-

Zusammenfassung des Kapitels 8

stützt. Fetales Hämoglobin α2γ2 übt eine höhere Affinität aus als das mütterliche adulte α2β2. Erythrocyten und Hämoglobin helfen dem Blut CO2, das leicht ausperlen könnte, gefahrlos zu transportieren, indem es in eine chemisch gebundene orm überführt wird. 20% des CO2 werden kovalent an Hämoglobin gebunden (Carbamino-Hb), nahezu 80% werden mittels des Erythrocyten-Enzyms Carboanhydrase in Hydrogencarbonat HCO3- überführt + ( CO2 + H2 O ←→ HCO− 3 + H ) und so im Blutplasma zur Lunge transportiert. Dort wird CO2 durch den Gegenprozess wieder freigesetzt. Die Richtung des Prozesses wird vom örtlichen pCO2 und pO2 bestimmt. Generell ist bei Lungen- wie bei Kiemenatmern der pCO2 für die Atemregulation maßgebend. Der im Bereich der Halsschlagadern herrschende pCO2 wird von Chemosensoren gemessen und erzwingt beim Überschreiten eines Grenzwertes Atemzüge. Deren Grundfrequenz wird von einem

neuralen Oszillator in der Medulla oblongata erzeugt. Weitere Abschnitte des Kapitels befassen sich mit der Mechanik des Atmens bei Säuger, Fisch und Vogel, mit der Physiologie des Tauchens bei Mensch und Meeressäugern, und mit Problemen in großen Höhen. Hauptprobleme beim Tieftauchen sind Kompression der Lunge bis zu einem Residualvolumen von 0,5 l, und Lösung großer Mengen von N2 in der Körperflüssigkeit und den Isolierschichten der Nervenzellen. Hohe N2-Mengen wirken narkotisierend, gasen beim raschen Auftauchen in Form von Bläschen aus und verstopfen Blutkapillaren. Meeressäuger tauchen mit ausgeatmeter Lunge und einem großen Vorrat an Sauerstoff, gebunden an viel Hämoglobin und Myoglobin. In Höhen über 3000 m bereiten der geringe Luftdruck verbunden mit geringem pO2 Atemnot; beides zusammen kann Höhenkrankheit mit Verwirrung und tödlichen Lungenödemen verursachen.

215

9

Der Kreislauf

9.1 Verteilerflüssigkeiten vermitteln zwischen Außenwelt und Innenwelt und dienen als Spediteure im Körper Das in unserem Körper kreisende Blut vermittelt, wenn es beispielsweise Sauerstoff verteilt und Kohlendioxid einsammelt, zwischen Außenwelt und Innenwelt. Im vielzelligen Organismus, dessen einzelne Zellen zu Milliarden eng zusammengepfercht sind und der sich mit einer undurchlässigen Haut schützen muss, haben die meisten Zellen keinen direkten Zugang mehr zur Außenwelt. Wenn nun schon Nährstoffe, Wasser, Sauerstoff und sonstiges aus der Außenwelt stammendes Material im Medium des Blutes verteilt werden, warum nicht auch im Körper selbst produzierte Substanzen: Metabolite und Signalsubstanzen, die wir Hormone nennen? Und warum sollten Zellen, die gern auf Reisen gehen wie die Zellen des Immunsystems, nicht gleichfalls dieses Transportsystem benützen? Bei Vielzellern, die der Systematiker an den Anfang des zoologischen Systems stellt, ist das Verteilersystem noch wenig differenziert und enthält schlichtweg Außenwasser. Wir sprechen von Gastrovaskularsystemen, weil solche Verteilersysteme Funktionen eines Darmtraktes (griech.: gaster = Magen) mit Funktionen eines Gefäßsystems (lat.: vas = Gefäß; vascularis = zum Gefäß gehörig) verbindet. Cnidarier wie Korallen (Anthozoa) und Quallen (die sich sexuell fortpflanzende Generation der Scyphozoa) benutzen Seewasser-gefüllte Kanäle, um eine Suspension vorverdauter Nahrung in ihrem Körper zu verteilen. Ähnlich machen das Planarien.

Auch Echinodermen (Seesterne, Seeigel) haben ein Seewasser-gefülltes inneres Wasserkanalsystem, in dem freilich nicht mehr partikuläre Nahrung aufgeschwemmt ist. Bei ihnen ist der Verdauungstrakt vom Wasserkanalsystem getrennt. Außer diesem Kanalsystem übernimmt auch die Coelomflüssigkeit Verteilerfunktion. Bei Anneliden finden wir ein geschlossenes Kreislaufsystem, das keine direkte Öffnung mehr zur Außenwelt hat, und dessen ionale Zusammensetzung zwar noch Seewasser-ähnlich ist, aber doch vom Organismus passend modifiziert und laufend kontrolliert wird. Dieses selbst zurechtgemixte Verteilermedium heißt Blut. Es könnten nach Meinung mancher Evolutionsforscher sehr wohl Annelidenähnliche Tierformen (die hypothetischen „Urbilateria“) gewesen sein, von denen Amphioxus und die Vertebraten das Kreislaufsystem ererbt haben. Vertreter der Ecdysozoa, namentlich die Arthropoden, haben zwar keine geschlossenen Blutgefäße, doch auch ihre Verteilerflüssigkeit ist von der Außenwelt isoliert. Der Zoologe spricht hier von Hämolymphe. Von Blut spricht der Anatom, wenn die Verteilerflüssigkeit von einer Pumpe gefördert wird und in einem geschlossenen Röhrensystem zirkuliert. Lymphe nennt er die Flüssigkeit, die sich in den Spalträumen zwischen den Zellen und in anderen Höhlungen befindet, meistens ohne durch besondere Pumpen gefördert zu werden. Von Hämolymphe spricht der Zoologe, wenn die von einer Pumpe geförderte Verteilerflüssigkeit nicht in geschlossenen Röhren strömt und mit der Zwischenzellflüssigkeit identisch ist. Wir betrachten hinfort nur den Blutkreislauf der Wirbeltiere.

218

9 Der Kreislauf

BOX 9.1 Ein wenig Strömungsphysik

kreisrundem Querschnitt. Im Fall eines Rohres der Länge L und einer ungestörten (nicht-turbulenten) Strömung gilt:

Der Physiologe beachtet drei grundlegende Gleichungen der Hydrodynamik:

Volumenstromstärke (Fluss)

1. ein Gesetz, das dem Ohmschen Gesetz der Elektrizitätslehre entspricht und die Ursache des Stromflusses nennt,

I = dV/dt =

2. das Gesetz von Hagen-Poiseuille, das den Einfluss des Rohrquerschnitts auf den Fluss beschreibt, und

Der Widerstand R =

3. das Gesetz von Bernoulli, das unter anderem etwas darüber aussagt, wie die Wandstärke der Blutgefäße sein sollte, und was wir mit dem „Blutdruck“ messen.

1. Das „Ohmsche Gesetz“: Eine Flüssigkeit fließt nur, wenn ein Druckgefälle (dp/dx) da ist, welches die treibende Kraft zur Überwindung des Strömungswiderstandes liefert.

I = dV/dt = p/R = (p1 − p2 )/R

Widerstand meint hier den inneren Strömungswiderstand der Flüssigkeit, der von der Viskosität abhängt, sowie den Reibungswiderstand mit der Gefäßwand. Weil gegen Widerstand angearbeitet werden muss, und dabei letztlich Energie als Wärme verloren geht, sinkt der Druck im Rahmen der zur Verfügung stehenden Gesamtdruckdifferenz entlang der Strecke umso steiler ab, je größer der örtliche Widerstand ist. 2. Das Hagen-Poiseuille’sche Gesetz ist der Spezialfall des „Ohmschen Gesetzes“ für starre Rohre von

8ηL π · r4

Hierbei sind r der Rohrradius, L die Rohrlänge und n die Viskosität der Flüssigkeit. Dieses Gesetz enthält eine Aussage, die für die Physiologie des Kreislaufs eminent wichtig ist: Der Innenradius r geht mit der vierten Potenz in die Formel ein. Schon eine geringe Veränderung der Rohrweite hat dramatischen Einfluss auf die Menge Blut, die (bei gegebenem Blutdruckgefälle) pro Sekunde gefördert werden kann. Eine Verringerung des Rohrquerschnitts auf die Hälfte bewirkt eine Reduzierung des Blutstromes auf 1/16; eine Aufweitung des Rohrs um 20% verdoppelt schon den Strom und damit die Menge an Wärme oder Blutzucker, die transportiert werden kann.

(Die ersten beiden Gesetze beziehen sich auf reale Flüssigkeiten mit Viskosität; beim Gesetz von Bernoulli darf die Flüssigkeit als ideal betrachtet werden.)

Die Volumenstromstärke I (synonym: Fluss, Durchsatz, pro Zeit fließendes Blutvolumen dV/dt) ist (bei einem gegebenen, konstanten Rohrquerschnitt) proportional zur angelegten Druckdifferenz Δp entlang der Strecke und umgekehrt proportional zum Strömungswiderstand R:

π · r 4 p 8ηL

3. Das Bernoulli-Gesetz ist von Belang, wenn der Organismus die notwendige Wandstärke von Blutgefäßen herausfinden muss. Physikalisch betrachtet ist das Gesetz der für bewegte Flüssigkeiten formulierte Energie-Erhaltungssatz. In strömenden Flüssigkeiten lassen sich drei Arten von Druck messen, die in ihrer Summe konstant bleiben, solange man nicht von außen eingreift. Es sind dies ●

der statische Wanddruck, der von der ungeordneten molekularen Bewegung der Teilchen herrührt, allseitig auf die Gefäßwände wirkt und von natürlichen wie den üblichen technischen Blutdruckmessern registriert wird;

●

der dynamische Strömungsdruck (= „Staudruck“), der in der Längsrichtung des Rohres wirkt und die kinetische Energie der Teil-

7

9.2 Einkreissystem der Fische versus Zweikreissystem der Säuger

BOX 9.1 (Fortsetzung)

chenschar in Strömungsrichtung widerspiegelt, und ●

der hydrostatische Druck, der dem Gewicht der Flüssigkeit entspricht.

Betrachtet man der Einfachheit halber ein waagrechtes Rohr, sodass der Schweredruck als gleich bleibend betrachtet und vernachlässigt werden kann, dann verhalten sich Strömungsgeschwindigkeit und der mit dem Manometer (Blutdruckmessgerät) messbare statische Druck gegensinnig. Bei hoher Strömungsgeschwindigkeit drückt die Flüssigkeit weniger auf die Rohrwand; der Gesamtdruck aus dem horizontalen Strömungsdruck und dem allseitig wirksamen statischen Druck bleibt konstant. Eine höhere kinetische Energie der Flüssigkeit geht also auf Kosten des statischen Drucks. Bernoulli-Gesetz: Druckvolumenarbeit + kinetische Energie = konstant Das hat überraschende Konsequenzen und führt zum hydrodynamischen Paradoxon: Wird ein Rohr eingeschnürt, so nimmt die Strömungsge-

Bernoulli-Effekt Strömungsdruck

sehr gering

schwindigkeit zu und ist im engsten Durchlass am größten; denn an jeder Stelle des Rohrs muss sich in jeder Sekunde die gleiche (inkompressible) Flüssigkeitsmenge zwängen. An der engsten Stelle ist der Druck auf die Rohrwand keineswegs am höchsten, wie man als physikalischer Laie wohl erwartet und der unglückliche Ausdruck „Staudruck“ suggeriert (Der „Staudruck“ der Fachsprache meint den horizontalen dynamischen Druck, der die Flüssigkeit vorantreibt, nicht den Druck auf die Rohrwand! – daher auch „Staudruck“ = Strömungsdruck.) Am Engpass ist der Druck auf die Wand am geringsten! Nach der Einschnürung nimmt der Strömungsdruck wieder ab und entsprechend die horizontale Fließgeschwindigkeit; der statische Druck hingegen nimmt wieder zu (Abb. 9.1). In einem System mit vielen parallelen Röhren (Blutkapillaren) ist der Gesamtquerschnitt der Röhren von entscheidender Bedeutung. Zwar kann der statische Druck insgesamt hoch sein, er verteilt sich aber auf viele Kapillaren. Jede einzelne Kapillare hat einen nur geringen Wanddruck auszuhalten.

9.2 Einkreissystem der Fische versus Zweikreissystem der Säuger

Strömungsgeschwindigkeit

9.2.1 Am Beginn der Evolutionsgeschichte steht ein Einkreissystem, am Ende ein Doppelkreissystem

hoch

Statischer Druck auf Wand Manometer

Druck hoch

gering

Abb. 9.1. Bernoulli-Effekt

sehr gering

hoch

Bei Fischen treibt das Herz das Blut durch die Kiemen. Anschließend wird es eingesammelt und dem Körper zugeleitet. Das Venensystem führt das Blut zum Herzen zurück. Der Druckabfall in den Kiemen ist groß – ca. 80% des vom Herzen gelieferten Blutdrucks werden zur Überwindung des Strömungswiderstandes in den Kiemen verbraucht. Dennoch genügt als Pumpe ein einfaches Herz, zwar gegliedert in Vorkammer und Hauptkammer, aber als ein singuläres Pumpenaggregat wirkend und nur mit einem Ausgang und einem Eingang versehen.

219

220

9 Der Kreislauf

Der Säuger, und ganz ähnlich auch der Vogel, hat ein Zweikreissystem. Der „kleine Kreislauf “ führt das Blut vom rechten Herzen in die Lunge. Von dort jedoch geht es nicht zum rechten Herzen zurück, sondern ins linke Herz. Dieses treibt das Blut im „großen Kreislauf “ durch den Körper. Die Vorteile des Zweikreissystems liegen auf der Hand. Wenn das Blut die Lunge mit ihren unzähligen feinen Kapillaren verlässt, ist das noch verfügbare Druckgefälle zum Herzen hin nur sehr gering. Das Gefälle genügt noch, um das Blut mit ausreichender Geschwindigkeit zum Herzen zurückströmen zu lassen. Die noch verfügbare Energie würde aber nicht genügen, das Blut durch den Körper zu treiben, zumal Organe wie Leber und Niere dem Blutstrom hohe Widerstände entgegensetzen. Die zweite Herzhälfte wirkt als komplette zweite Pumpe.

9.2.2 Die Lunge wurde von Fischen für den Notfall „erfunden“ Lungen wurden nicht erst von den frühen Landwirbeltieren (Amphibien) erfunden, sondern – mehrfach und unabhängig – von Fischen, die im Süßwasser lebten. Erfinder waren vermutlich Fische in solchen Gewässern, die während eines Teils des Jahres an Sauerstoff verarmten. Dies ist heute noch in den Überschwemmungsgebieten des Amazonas so, und dort findet man mancherlei Fischarten, die im Notfall Luft schnappen. Die mutmaßlichen Vorfahren der Amphibien schluckten wie die heutigen Lungenfische Luft in eine Aussackung der Speiseröhre. Diese Aussackung ist die Lunge, aus der sekundär die Schwimmblase derjenigen Fische entstanden sein dürfte, die nach ihrem Wechsel in permanente und ausreichend durchlüftete Gewässer ihre Lunge zur Schwimmblase umfunktionieren konnten. Fische haben eine Lunge oder eine Schwimmblase (oder keines von beiden). Für eine Lunge, die nur im Notfall als zusätzliches Atemorgan benötigt wird, genügt es, wenn sie im Nebenschluss in den Kreislauf eingebunden wird. Es muss ja nicht alles Blut durch die Lunge getrieben werden. Faktisch wurden von den letzten Kiemenbogenarterien Zweige zur Lunge gelenkt (Abb. 9.2 u. 9.3). Das mit Sauerstoff angereicherte

Blut wurde dem Venenblut zugemischt, das vom Körper kommend dem Herzen zufließt. 9.2.3 Die Umstellung vom Einkreissystem der Fische auf das Zweikreissystem der Säuger war ein schwieriges Unterfangen, das viele Millionen Jahre Evolution in Anspruch nahm Als die Kiemen aufgegeben werden mussten und auf der Evolutionsstufe der Reptilien auch noch die Hautatmung ausfiel, die den Amphibien noch verfügbar ist, war die Not groß. Nun musste die Lunge vergrößert und viel, möglichst alles, Blut durch die Lungen gejagt werden. Das aber erforderte viele Umkonstruktionen. Schon die Lungenfische hatten eine wertvolle Vorleistungen erbracht und das Lungenblut separat vom Körperblut ins Herz einströmen lassen. Nun mussten die Ausgänge vom Herzen aufgetrennt und über Kreuz gelegt waren; erst dann konnte das Herz in zwei Herzen (zwei Hauptkammern plus dazugehörende Vorkammern) aufgetrennt werden (Abb. 9.2). Dies dürfte auf der Evolutionsstufe der Saurier geschehen sein. Schon Krokodile haben ein Zweikreissystem (können aber beim Tauchen über einen Umschaltmechanismus in den Ausgängen der Herzen den Lungenkreislauf weitgehend stilllegen). Vom Niveau der Reptilien aus haben Vögel und Säuger eine sehr ähnliche aber nicht identische Lösung gefunden.

9.2.4 Im Mutterleib hatten auch wir noch einen „Fischkreislauf“; die Umstellung auf das Zweikreissystem bei der Geburt war nicht leicht Im Mutterleib wäre es nicht zweckmäßig, und wegen des hohen Strömungswiderstandes auch kaum möglich, alles Blut durch die noch kollabierte Lunge zu treiben. Auch wir atmeten mittels Kiemen! Die Zotten der Plazenta sind funktionell Kiemen, die ins mütterliche Blut tauchen. Wie ein Fisch hatten wir ein Einkreissystem, waren aber schon vor der Geburt für eine rasche Umstellung auf Luftatmung vorbereitet. Die Umstellung erfolgte mit dem ersten Atemzug. Wie das geschah, lese man in einem

9.3 Im Zentrum steht das Herz Lungenfisch

Kopf

Lunge

Kiemen

Darm Niere Leber Herz

Säuger Ductus arteriosus Kopf Darm

Lunge

Niere Leber

li Herz

re Herz

Abb. 9.2. Blutkreisläufe von Lungenfisch und Säuger im Vergleich. Weiße Pfeile geben die Strömungsrichtung des Blutes an, rote Pfeile weisen auf entscheidende evolutive Erneuerungen.

Wird beim Lungenfisch die Lunge durch die Schwimmblase ersetzt, hat man den Kreislauf eines typischen Knochenfisches (Teleosteer) vor sich

Buch über Entwicklungsbiologie nach (z. B. Müller u. Hassel 2006).

Herzausgang und Herzeingang liegen: hoher Druck am Ausgang, niedriger Druck oder gar Unterdruck am Eingang. Bei der Mehrzahl der rhythmisch pulsierenden Herzen geschieht dies über drei miteinander gekoppelte Mechanismen:

9.3 Im Zentrum steht das Herz

●

Der Muskel der Hauptkammer (Ventrikel) verengt durch seine Kontraktion das Volumen des Binnenraums. Die nicht komprimierbare Flüssigkeit des Blutes gerät unter Überdruck, dem sie nur durch den Herzausgang in Arterien (oder Körperhöhlen) ausweichen kann, weil Ventile den Weg zum Herzeingang versperren.

●

Während die Hauptkammer sich kontrahiert, erweitert sich die Vorkammer. Es entsteht in der Vorkammer ein Unterdruck, der Flüssigkeit aus Venen (oder Körperhöhlen) ansaugt.

9.3.1 Das Herz ist eine Saug-Druck-Pumpe Ein Herz muss als funktionstaugliche Pumpe Druckdifferenzen erzeugen, nicht bloß Druck. Man kann einen Autoreifen mit noch soviel Druck voll pumpen, die Luft zirkuliert nicht im Reifen. Wir brauchen eine Druckdifferenz entlang der Blutgefäße und die Endpunkte dieser Differenz müssen am

221

222

9 Der Kreislauf Abb. 9.3. Blutkreislauf des Menschen. Skl = Segelkappen; Tkl = Taschenklappen; Vena cava = große Hohlvene

Lymphsammelgefäße

Kapillaren Hals-Kopfbereich

Lymphknoten mit Lymphocyten und Ventilklappen

CO 2

O2

Lunge

Tkl Aorta Skl

Vena cava Kapillaren im Rumpf und in den Extremitäten CO 2

O2

Lymphknoten Lymphsammelgefäße

9.3 Im Zentrum steht das Herz ●

Die Volumenänderungen und Druckunterschiede zwischen Vor- und Hauptkammer werden durch eine periodische Verlagerung der Ventilebene unterstützt (Abb. 9.4).

Betrachten wir im Augenblick nur eine (beliebige) Kammer des Säugerherzens, so wirkt sie abwech-

selnd erst als Saugpumpe, dann als Druckpumpe. Bei der Diastole (Erweiterung) erzeugt sie Unterdruck (Sog) und saugt dadurch Blut an. Bei der Systole (Kontraktion) erzeugt sie Überdruck und wirft Blut aus. Die Segelklappen (Atrioventrikular-Klappen) zwischen Vor- und Hauptkammer wirken als Ventile, deren Verlagerung der Hauptsymbolische "Blutsäule"

Diastole

Verlagerung der Ventilebene

Verlagerung der Ventilebene

Systole Ventrikel

Vorhof

Vorhof Ventrikel

Diastole

Abb. 9.4. Pumpmechanik. Links: Herz der Säuger (Mensch). Rechts: Herz eines Fisches (ähnlich: Mollusken). Gemeinsame Prinzipien sind periodische Änderungen der Volumina verbunden mit einer periodischen Verlagerung der Ventilebene zwischen Vor- und Hauptkammer

Systole

Säuger

Fisch Mollusk

223

224

9 Der Kreislauf

kammer hilft, bei ihrer Systole ihren Binnenraum zu verkleinern. Gleichzeitig hilft die Verlagerung der Ventilebene der Vorkammer, ihren Binnenraum zu erweitern und Sog zu entfalten. In der nächsten Phase des Herzschlags, während der Diastole der Hauptkammer (Ventrikel), schieben sich die geöffneten Segelklappen über die stehende Blutsäule, um Blut aus dem Vorhof abzuholen. Die Segelklappen schaufeln so periodisch Blut von der Vorkammer in die Hauptkammer. Diese presst das Blut in der Systole gegen die Taschenklappen, bis diese aufspringen und den Weg in die Arterien freigeben.

9.4.1 Um den globalen Strom zu steuern, wird zuerst die Pumpe reguliert Wenn wir arbeiten, die Treppe hochsteigen oder Sport treiben, wird der Kreislauf stärker in Anspruch genommen als in Ruhe. Ohne dass wir uns darüber viel Gedanken machen müssten, zeigt das pochende Herz an, dass Blut in Mengen in Umlauf gebracht wird. Der Physiologe unterscheidet drei Möglichkeiten, wie sich die Leistung des Herzens regeln und steuern lässt: ●

Die intrakardiale Anpassung des Schlagvolumens. Diese Anpassung wird nicht von neuronalen Impulsen befohlen, sondern vom Herzen selbst geleistet („intrakardial“ = innerhalb des Herzens erfolgend). Muss mehr Blut gefördert werden, holt das Herz bei der Diastole weiter aus und erhöht so das Schlagvolumen, d. h. die pro Herzschlag geförderte Blutmenge. Mit anderen Worten: das Herz kann selbsttätig die Amplitude des Herzschlags variieren.

●

Die extrakardiale Anpassung der Kontraktionskraft. Wenn mehr Blut ausgeworfen werden muss, muss im Regelfall nicht nur die Schlagamplitude, sondern auch die Kontraktionskraft erhöht werden, weil der Widerstand in den Gefäßen nicht ohne weiteres geringer wird. Der Herzmuskel gehorcht in diesem Fall neuronalen Steuerbefehlen, die über Nervenfasern hereinkommen. Diese Fasern gehören dem vegetativen Nervensystem, speziell dem Subsystem Sympathicus (s. Kap. 10), an und setzen an ihrem Ende die Überträgersubstanz Adrenalin frei. Wenn gleichzeitig die Herzamplitude und die Kontraktionskraft zunehmen, erhöht sich das Herzzeitvolumen. Es kann weiter gesteigert werden durch die Beschleunigung der Herzschlagfrequenz.

●

Die extrakardiale Anpassung der Schlagfrequenz. Hierfür sind die gleichen „vegetativen“ neuronalen Fasern zuständig, die auch die Kontraktionskraft regulieren. Allerdings sind nun mehr die parasympathische Fasern (s. Kap. 10) von Bedeutung. Ist keine besondere Leistung

9.3.2 Das Herz pumpt 300 bis 1000 l pro Stunde Bei einem Herzschlag wirft jeder Ventrikel 70 ml Blut aus. Das Herz pumpt im Mittel 70-mal in einer Minute. Es werden pro Minute 5 l in die Lunge gepumpt und anschließend in den Körper. Das ganze vorhandene Blut durchströmt also in einer Minute rechtes Herz, Lunge, linkes Herz und Körper. ●

5 l/min (es können bis zu 25 l/min sein) ergeben

●

300 l/h

●

7200 l/Tag

●

2,6 Mio. l/Jahr

●

2 Mrd. l/75 Jahre.

Da man sich mitunter auch anstrengt und das Herz dabei bis zu 25 l/min pumpt, sind die tatsächlichen Leistungen noch höher. Gibt es einen vom Menschen hergestellten Motor, der an die hundert Jahre ununterbrochen läuft, ohne eine einzige Reparatur?!

9.4 Die Steuerung der Blutströme Die Steuerung der Blutströme im Kreislauf beginnt am Herzen, setzt sich in der Peripherie fort und endet im Herzen.

9.4 Die Steuerung der Blutströme

gefordert, bremsen parasympathische Nervensignale die Herzschrittmacher. Bei körperlicher Belastung fahren sie ihre bremsende Wirkung zurück. Die Erhöhung der Herzschlagfrequenz basiert auf beschleunigter Diastole. Das Herz füllt sich schneller. Was der natürliche Herzschrittmacher ist, und wie die Herzmuskulatur zu koordinierten Kontraktionen und Expansionen stimuliert wird, erfahren wir im Kap. 16, wenn wir wissen, wie elektrische Impulse erzeugt werden (Kap. 14) und von Zelle zu Zelle weitergeleitet werden (Kap. 15).

9.4.2 Variable Widerstände in den Blutgefäßen erlauben es, das Blut je nach den Erfordernissen in verschiedene Regionen des Körpers zu lenken Je nach den Erfordernissen des Augenblicks können die Blutströme im Körper mehr hierhin oder mehr dorthin gelenkt werden. Maßgebliche Steuerelemente sind Muskelzellen, die die Blutgefäße umhüllen (Abb. 9.5 u. 9.6). Sie können lokal Gefäße verengen oder erweitern. Das muss nach einem ausgeklügelten Funktionsplan geschehen, der Rücksicht auf die globalen und lokalen Erfordernisse nehmen muss.

"Windkessel"

Pulswelle 2

Niederdruck

Pulswelle 1

Variable Kapazität in Darm, Leber, Milz u.a.

Hochdruck

Lymphgefäß

Abb. 9.5. Funktionsplan des Blutkreislaufs. Die „Windkesselfunktion“ (Abfangen des Druckpulses) und Wanderung der Pulswelle in der Aorta sind nochmals vergrößert dargestellt. (Nach Klinke u. Silbernagl 1996)

Variabler Widerstand durch muskuläre KontraktionExpansion

Wasseraustausch

225

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9 Der Kreislauf Abb. 9.6. Blutgefäße

Arteriole Muskelzelle

Arterie Kapillare Glatte Muskulatur (Tunica media) Erythrocyt

Makrophage

Vene Glatte Muskelzellen

Venole

Dabei muss die Steuerzentrale vieles berücksichtigen: Wer braucht vermehrt Sauerstoff? Geht Wärme verloren? Es ist das vegetative Nervensystem mit seinen Steuerzentralen im Gehirn, das den Funktionsplan ausheckt. Wir erfahren darüber im Kap. 10. Im Weiteren wollen wir den Weg des Blutes verfolgen, ohne schon steuernd eingreifen zu wollen.

9.5 „Blutdruck“ und der weite Weg durch den Körper Glossar zur Wegbeschreibung: Arterien (größte ist die Aorta ascendens) – Arteriolen – Kapillaren – Venolen – Venen (größte davon: Vena(e) cava(e), ins Herz mündend). Physiologisch repräsentieren die starkwandigen Arterien das Hochdrucksystem, die dünnwandigen Venolen und Venen das Niederdrucksystem. 9.5.1 Die „Windkesselfunktion“ der Arterien dämpft Blutdruckschwankungen und verbessert die Effektivität des Bluttransports Während der Systole der Hauptkammern fängt die elastische Aortenwand statischen Druck auf und

speichert ihn kurzfristig als potentielle Energie. Wenn während der Diastole des Herzens der Druck auf die Aortenwand nachlässt, gibt sie die gespeicherte Energie wieder frei. Ein großer Teil davon wird dabei in Strömungsdruck verwandelt, weil der Widerstand in Strömungsrichtung nun mal am geringsten ist. Während die Herzkammer sich von ihrer Anstrengung in der Diastole erholt, wird der Blutflüssigkeit durch die elastisch zurückschwingende Aortenwand weiter kinetische Energie vermittelt. Insgesamt verbessert diese sogenannte „Windkesselfunktion“ der Aortenwand die Effektivität des Transports. Kurze Pulse mit hohen Drücken auf die Wandung werden zeitlich gedehnt und in eine mehr kontinuierliche Strömung umgesetzt. Gegenüber einer starren Röhre ist der Fluss verbessert; zugleich wird die Belastung der Gefäßwände reduziert.

„Windkessel“: Eine Pumpe drückt stoßweise „Wind“ (Luft/ Gas) in ein großvolumiges Zwischengefäß, den Windkessel. Von diesem kann der „Wind“ kontinuierlich in den Ofen oder sonstigen Verbraucher weitergeleitet werden.

Interessanterweise läuft die Pulswelle schneller als die Blutflüssigkeit selbst. Wie beim Schall versetzen die Wassermoleküle ihren Nachbarn einen Stoß,

9.5 „Blutdruck“ und der weite Weg durch den Körper

und diese Impulsübertragung setzt sich von Molekül zu Molekül rasch fort. Kaum hat das Blut selbst den Brustkorb verlassen, ist der Puls schon im Fuß angekommen.

9.5.2 Lebensweisheiten und Faustregeln für Bluthochdruck-Gefährdete: 100 plus Lebensalter Der Blutdruck zwischen systolischem Maximum und diastolischem Minimum pendelt bei einer ruhenden, 20 jährigen „Normperson“ ● ●

im linken Herzventrikel zwischen 125 und 0 mmHg, in der Aorta zwischen 125 und 70 mmHg

●

in der Armarterie zwischen 120 und 80 mmHg

Der gesundheitsbewusste Laie bekommt vom Arzt die Faustregel mitgeteilt, der systolische Ruhewert solle 100 plus Lebensalter nicht überschreiten, der diastolische soll stets unter 100 bleiben. Im Sport und bei anstrengender Leistung sind kurzfristige Spitzenwerte bis zu 220 mmHg erlaubt. Darüber drohen Herzinfarkt und Schlaganfall. Wir sollten uns stets vor Augen halten, dass der vom Arzt und Physiologen gemessene „Blutdruck“ den Druck des Blutes auf die Gefäßwand widerspiegelt, nicht den Strömungsdruck. Um den Strömungsdruck zu messen, muss ein Katheter in das Gefäß oder Herz eingeführt und mit einem Manometer verbunden werden. Solche invasive Methoden werden bisweilen im Tierversuch gemacht, verbieten sich aber selbstredend für Routinemessungen beim Menschen. Mit nichtinvasiven Methoden können noch manche zusätzliche Informationen gewonnen werden. Beispielsweise die Dopplersonographie. Ultraschallpulse werden ausgesandt und von den Erythrocyten des Blutes reflektiert. Je nach Flussrichtung und Geschwindigkeit des Erythrocytenstroms kommt es zu einer Frequenz-Erhöhung oder – Erniedrigung der reflektierten Schallwellen. (Zum Dopplereffekt siehe auch Sonar der Fledermäuse Abschn. 19.6, Abb. 19.14)

Der örtliche statische Druck kann durchaus einen brauchbaren Schätzwert über die Strömungsverhältnisse geben, es sei denn, ein Gefäß ist verstopft – beispielsweise durch ein Gerinnsel. Dann verwandelt sich der Strömungsdruck in statischen Druck. Der örtliche Blutdruck ist dann hoch, doch das Blut

stockt. Passiert dies in den Herzkranzgefäßen, wird Herzinfarkt diagnostiziert, passiert das in den Gefäßen, die ins Gehirn führen, heißt die Diagnose Schlaganfall.

9.5.3 Kapillarisierung fördert den Stoffaustausch in mehrfacher Hinsicht Durch die Kapillaren muss genauso viel Blut pro Zeiteinheit fließen, wie das Herz auswirft; die Venen müssen genau soviel wieder zum Herzen zurückbringen. Nun sind jedoch die Radien der Röhren und die Widerstände, die die Gefäße dem Strom entgegensetzen, sehr unterschiedlich (Abb. 9.7). Das Herz liefert einen bestimmten Ausgangsdruck. Er bringt in der Aorta das Blut zum Strömen – Strömungsdruck –, er dehnt die Gefäßwände – statischer Druck –, und er hebt die Blutsäule in den nach oben führenden Gefäßen gegen das Gewicht der Säule – hydrostatischer Schweredruck (Box 9.1). Wir können am Einfachsten diejenige Druckkomponente messen, welche die Blutgefäße dehnt. Das nennen wir dann den „Blutdruck“. In der Aorta muss der Strom konstant sein. Da ihr Durchmesser gleich bleibt, schließen wir von konstantem Strom auf konstante Fließgeschwindigkeit und konstanten Strömungsdruck. Wir messen aber einen geringen Abfall des „Blutdrucks“, d. h. des statischen Drucks auf die Wand. Energie ist abgezogen und zur Überwindung des Widerstandes eingesetzt und schließlich als Wärme „verbraucht“ worden. Eben deshalb gibt es entlang der Arterien auch ein Druckgefälle. Viel ist es nicht, was an Blutdruck in den Arterien verloren geht. Der ganze Arterienbaum repräsentiert das Hochdrucksystem. In den engen Arteriolen steigt der Widerstand gewaltig. Es muss viel Energie zu seiner Überwindung aufgebracht werden. Dies geht auf Kosten des Drucks. Der Gesamtdruck nimmt ab; der auf die Gefäßwand lastende Druck nimmt entsprechend ab (Tabelle 9.1). Dies ist von Vorteil: Die Gefäßwände können dünner und dünner gestaltet werden, und das fördert den Stoffaustausch zwischen Blut und Umgebung (Abgabe von Sauerstoff und Glucose, Übernahme von Kohlendioxid und anderen Endprodukten des Stoffwechsels).

227

228

9 Der Kreislauf Abb. 9.7. Druckverhältnisse, Strömungsgeschwindigkeiten und summarische Gefäßquerschnitte im großen Kreislauf zwischen linkem und rechtem Herzen

mm Hg

Blutdruck (Wanddruck)

kPa 16

120 100

12

80 8

60 40

4

20

Radius cm Strömgeschwindigkeit cm/s 20

40

30 15 4000 cm 2 10

r = 3,5 cm 38,5 cm 2

r = 2,5 cm 19,6 cm 2

5

Tabelle 9.1. Höchster Blutdruck während der Systole des Herzens in Ruhe (und bei Belastung) Ort

re Ventrikel li Ventrikel Aorta Kapillarenanfang Kapillarenende

Blutdruck (Werte bei Belastung) in mmHg

in kPa

25 20 (220) 120 (220) 32 17

3,3 16,0 (30) 16,0 (30) 4,3 2,3

Andererseits ist in der einzelnen Kapillare der Rohrradius klein. Nach Hagen-Poiseuille reduziert ein auf die Hälfte verkleinerter Rohrradius den Strom, der pro Sekunde durchfließt, auf 1/16. Werden also an die Aorta Röhren vom halben Radius angeschlossen, so brauchen wir 16 Röhren, um den gleichen Fluss zu garantieren. So viele Röhren in der Entwicklung des Embryos und des jugendlichen Körpers herzu-

stellen, bedeutet einen gewaltigen Aufwand. Andererseits bringt der geleistete Aufwand wiederum Vorteile. Wir können den Blutstrom weit verästeln. Um den gesamten Blutstrom nicht über Gebühr zu verlangsamen oder gar zum Stillstand zu bringen, muss der Gesamtquerschnitt aller Kapillaren sehr groß sein. Querschnittsfläche: 4 cm2

●

Aorta

●

Arterien

~20 cm2

●

Arteriolen

400 cm2

●

Kapillaren

4500 cm2

●

Große Venen

8 cm2

Wegen dieses großen Gesamtquerschnitts fließt in jeder einzelnen Kapillare das Blut nicht wie in

9.5 „Blutdruck“ und der weite Weg durch den Körper

einer „Bernoulli-Verengung“ besonders schnell, sondern besonders langsam, und übt trotzdem nur einen geringen Druck auf die Kapillarwände aus. Viel Druck ging zur Überwindung der Widerstände verloren, und der verbleibende Restdruck verteilt sich auf viele Gefäße. Im Bereich der Kapillaren geschieht alles, worauf es im Kreislauf ankommt. Rasch können Substanzen mit den Zellen und der Interstitialflüssigkeit ausgetauscht werden. Kapillaren sind kurz, nicht einmal 1 mm lang. Es gibt aber in unserem Körper ca. 40 Mrd. davon; ihre Austauschfläche wird auf 1000 m2 geschätzt.

nicht mal, um im stehenden Menschen die Blutsäule gegen ihr eigenes Gewicht das Bein hinauf zu hieven. Es müssen Hilfsmaßnahmen her. Beim Menschen nennt der Physiologe vier solche Hilfsmechanismen: ●

Die Muskelpumpe. Muskeln quetschen die Venen zusammen. Ventile in den Venen, die Venenklappen (Abb. 9.8), sorgen dafür, dass das Blut dem Druck nur Richtung Herz ausweichen kann. Wenn wir „mal unsere Beine vertreten2, setzen wir die Muskelpumpe in Gang. Bei Krampfadern ist die Funktion der Venenklappen gestört; es kommt zum Blutstau in den Venen.

●

Begleitarterien. Arterien begleiten Venen, wenn auch in Gegenrichtung. Die Pulswelle, welche die Arterien dehnt, überträgt sich auf die Venen. Die Venenklappen sorgen wieder dafür, dass dort das Blut Richtung Herz ausweicht.

●

Die Atmungs-Saug und Druckpumpe. Während des Einatmens wird der Brustkorb erweitert und mit dem Brustkorb werden auch die Gefäße gedehnt, die ihn durchziehen. Die Venen saugen Blut an. Bei der Exspiration werden die Gefäße wieder komprimiert. Die Venen werden also abwechselnd gedehnt und komprimiert, ähnlich den kontraktilen Venen im Flügel der Fledermaus

9.5.4 In manche Gebiete, z. B. ins Gehirn, wird der Blutstrom autoregulatorisch konstant gehalten Da nach Hagen-Poiseuille der Rohrquerschnitt in ganz besonderem Maß den Durchfluss bestimmt, steht dem Organismus eine elegante und einfache Möglichkeit offen, die Durchblutung eines Organs zu steuern. Er kann die Gefäßwände mit Muskelzellen versehen, die durch Kontraktion oder Expansion den Querschnitt rasch verändern können. In den Zuflüssen zu einigen Organen reagieren die Muskelzellen auf Blutdruckschwankungen automatisch so, dass der Zufluss konstant bleibt. Davon profitieren das Gehirn, die Niere und der Darm.

Begleitarterie Muskelpumpe

9.5.5 In den Venen müssen Hilfsmaßnahmen einen ausreichenden Fluss gewährleisten In den Venen kommt nur mehr geringer Druck an. Er verteilt sich auf geringen Strömungsdruck und geringen Wanddruck. Venen repräsentieren das Niederdrucksystem. Der Organismus kann sich Wandmaterial sparen und die Venenwände dünner gestalten als die Arterienwände. Um eine ausreichende Stromstärke zu ermöglichen, muss der Querschnitt der Venenschläuche größer als der der Arterien sein. Das ist alles kein Problem. Doch in manchen Körperpartien will sich das Blut gar nicht mehr bewegen; es stockt. Das Blut kommt im Venensystem an mit gerade noch 2 bis 4 mmHg (statischem) Druck. Der Druck reicht

Venenklappen

Bindegewebsscheide

Abb. 9.8. Muskelpumpe und Begleitarterien

229

230

9 Der Kreislauf

oder dem schlauchförmigen Herzen der Arthropoden (die aber eine eigene Muskulatur haben). Zum dritten Mal kommen die Venenklappen mit ihrer Gleichrichterfunktion zum Zuge. ●

Zu guter Letzt wirkt das Herz als Saugpumpe, wenn die Ebene der Segelklappenventile verschoben wird (s. Abb. 9.3 u. 9.4). Wir sind wieder beim Herzen angekommen.

9.6 Blutgerinnung, oder wie man Blutgefäße abdichtet 9.6.1 Blutgerinnung ist ein Dauervorgang; er dient dem Abdichten der Gefäße Blutgefäße, auch Kapillaren, stehen unter Druck. Es wird aus ihnen dauernd Wasser herausgepresst. In einem gewissen Ausmaß ist dies durchaus erwünscht. Es fördert den Stoffaustausch. Trotzdem müssen die Gefäße abgedichtet werden, um den Wasserverlust in Grenzen zu halten, und da die Gefäße durch Dehnung und Kompression dauernd mechanisch beansprucht werden und auch das Dichtmaterial selbst altert, muss die Dichtung immer wieder erneuert werden. Was ist das Dichtmaterial? Die Überschrift hat es verraten: dasselbe, mit dem bei Verletzungen die Gefäße abgedichtet werden (Abb. 9.9). 9.6.2 Bei Verletzungen sorgt ein System kontrollierter Blutgerinnung für Abdichtung; dabei ermöglicht eine Kaskade von Serinproteasen die Erzeugung eines polymeren Fibrinnetzes Bei Verletzungen wird die sonst nur langsam und überaus vorsichtig vonstatten gehende Produktion von Dichtmaterial lokal beschleunigt und verstärkt. Ein Propf aus geronnenem und versponnenem Fibrin soll das Loch stopfen, aber nicht die Gefäße verstopfen. Das Dichtmaterial ist in Form von ungefährlichem Rohmaterial schon im Blut vorhanden. Es ist ein Protein, wird laufend von der Leber erzeugt und kursiert als Fibrinogen im Blut. Fibrinogen kann erst zum netzförmigen Polymer des Fibrins „gerinnen“ (das heißt polymerisieren), wenn

ein Peptidstück abgetrennt ist. Dazu braucht man eine Protease. Und um eine aktive Protease zu bekommen, braucht man eine zweite Protease, die aus der inaktiven Vorstufe (Zymogen) der ersten Protease ein hemmendes Peptidstück abtrennt. Um die zweite Protease zu bekommen, braucht man eine dritte Protease. Um eine dritte zu bekommen, braucht man eine vierte… Wo soll das enden? Die Kaskade endet, richtiger gesagt sie beginnt, bei einem von zwei möglichen Auslösern. Langsame Aktivierung. Der eine Auslöser ist der Plättchenfaktor: Blutplättchen (engl.: platelets) setzen ihn frei, wenn sie in Berührung zu einer „nackten“, noch nicht mit Fibrin beschichteten Oberfläche kommen. Eine solche aktivierende Oberfläche kann die freigelegte Basallamina der Gefäße sein oder aber ein Fremdkörper wie z. B. ein Glassplitter. Plättchen aggregieren zum Plättchenthrombus, der den Faktor freisetzt. Rasche Aktivierung. Der andere Trigger – oder die anderen Triggerfaktoren – sind Substanzen, die aus verletzten Zellen auslecken. Sie verursachen eine besonders rasche Gerinnung. Vernetztes Fibrin wird mit Blutzellen und Blutplättchen vermengt. Eine weitere Phase der Fibrinvernetzung führt dazu, dass sich das Gerinnsel kontrahiert und zum Propf (Thrombus) verdichtet (Abb. 9.9).

9.6.3 Die Umkehrung des Vorgangs schützt vor Herzinfarkt und Schlaganfall Ein Dichtungspropf ist ein Notbehelf. Er soll das Eindringen von Infektionskeimen und allzu großen Blutverlust verhindern. Andererseits besteht die Gefahr, dass der Propf das Blutgefäß verstopft oder sich ablöst und vom Blutstrom mitgerissen wird. Dann kann das Gerinnsel andernorts Blutkapillaren verstopfen. Wir haben schon einmal die Warnworte Herzinfarkt und Schlaganfall gehört. Wegen solcher Gefahren wird im Normalfall der Dichtungspropf wieder aufgelöst. Dazu braucht man wieder – eine Protease. Für den Evolutionsbiologen von besonderem Interesse ist die Erkenntnis, dass fast alle ins Spiel kommenden Proteasen der Familie der Serinpro-

9.7 Wasserkreislauf zwischen Blutkapillaren und Gewebe und das Lymphdrainagesystem Abb. 9.9. Blutgerinnungssystem. Eine beschleunigte Blutgerinnung (=Fibrinbildung) kann von einem Aggregat von Blutplättchen („Thrombocyten“) ausgehen oder von verletzten Zellen. Es bildet sich ein Maschenwerk aus Fibrin, in das Thrombocyten und Erythrocyten eingebettet werden. Der entstehende Propf (Gerinnsel) dichtet das Leck ab. Von den „Faktoren“ sind nur einige gezeigt, die eine Schlüsselfunktion haben oder medizinisch wichtig sind. Viele Faktoren sind Proteasen, die der Familie der Serinproteasen angehören

Thrombus = Aggregat von Thrombocyten (Plättchen)

freigelegtes Kollagen

XIIa Plättchenfaktor

IXa (bei Fehlen Hämophilie B)

IX

Verletzungsfaktoren

VIII (bei Fehlen Hämophilie A) X

zerstörte Zelle

Xa Makrophage

Thrombin

Prothrombin

produziert Fibrin

+ Vitamin K

Fibrin

Fibrinogen

Plasminogen

Plasmin löst Fibrin auf

Plasminogenaktivator

Fibrin

Fibrinogen

teasen angehören, wie auch die Verdauungsenzyme Trypsin und Chymotrypsin, und wie die Komplementfaktoren des Immunsystems (s. Kap. 7). Ein „Faktor“, der von Granulocyten produziert wird und den Auflösungsprozess triggert, ist der Plasminogenaktivator. Er wird in der Klinik eingesetzt, um Gerinnsel bei Schlaganfall oder Herzinfarkt schnell und ohne chirurgischen Eingriff beseitigen zu können. Der Faktor wird heute gentechnisch hergestellt (und soll gutes Geld einbringen).

9.7 Wasserkreislauf zwischen Blutkapillaren und Gewebe und das Lymphdrainagesystem 9.7.1 In den Kapillaren wird filtriert und resorbiert Aus den Blutkapillaren mit ihren dünnen Wänden tritt trotz Dichtung Wasser aus. Die Kapillarenwand hält zwar Erythrocyten und Blutproteine zurück,

231

232

9 Der Kreislauf

doch wird Blutwasser mit niedermolekularen Substanzen ausfiltriert. Das ist nicht zum Schaden; denn es soll ein ständiger Austausch der Blutflüssigkeit mit der interstitiellen Flüssigkeit stattfinden. Die interstitielle Flüssigkeit ist jene wässrige Salzlösung, die die Zellen in unserem Körperinneren umspült oder als Flüssigkeitsfilm überzieht. Über den ständigen Austausch von Blutflüssigkeit gegen interstitielle Flüssigkeit kann beispielsweise die ionale Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit rasch modifiziert und korrigiert werden; Blutzucker kommt rascher an die Endverbraucher als wenn die Endstrecke ausschließlich per Diffusion bewältigt werden müsste. Blutwasser verlässt die Kapillaren in der Nähe ihres arteriellen Endes, und kehrt in der Nähe ihres venösen Endes großenteils in die Kapillaren zurück. Was sind die treibenden Kräfte? Austreibende Kraft ist der statische Blutdruck. Die Menge an ausfiltriertem Wasser ist gewaltig und wird beim erwachsenen Menschen auf 20 l/Tag geschätzt. Selbstverständlich muss ebensoviel Wasser wieder ins Blut zurückgeführt werden. Für die Rückführung in die venennahen Abschnitte der Kapillaren werden zwei Kraftquellen verantwortlich gemacht: ●

Der kolloidosmotische Druck. Mit dem Verlust von Wasser steigt im Blutplasma die Konzentration an gelöstem Protein. Dies erzeugt einen osmotischen Rücksog.

●

Aktiver, indirekter Wassertransport nach dem Muster, das wir in der Niere diskutiert haben (s. Abb. 6.10).

Von den 20 l/Tag Blutplasma, die die arteriennahen Kapillarenabschnitte verlassen, kehren 18 l/Tag in

die venennahen Abschnitte zurück. Es bleiben 2 l im Gewebe, die auf anderem Weg eingesammelt und in den Kreislauf rückgeführt werden müssen (s. Abb. 9.5).

9.7.2 Das Lymph-Drainagesystem ist mit Filtern bestückt und wird von muskulären Pumpen betrieben Das verlorene Blutwasser von 2 l/Tag wird über die blind beginnenden Lymphkapillaren eingesammelt. Diese vereinigen sich zu Lymphkanälen; die Kanäle konvergieren zu den großen Lymphgefäßen; die Gefäße münden nahe dem Herzen in die großen Hohlvenen (s. Abb. 5.1). In die Lymphbahnen sind Filter eingehängt, die von Immunzellen laufend kontrolliert und gereinigt werden. Diese Filter sind die Lymphknoten, als deren größter die Milz angesehen werden kann (s. Kap. 7). Blickt man auf einen Querschnitt eines Lymphknotens (s. Abb. 7.1), entdeckt man an den Stellen, wo Lymphkanäle ein- und ausmünden, Ventilklappen wie sie in ähnlicher Form an den Ausgängen des Herzens zu finden sind. Sind Lymphknoten auch Lymphherzen? Durchaus! Die Lymphknoten sind mit glatten Muskelzellen umhüllt und können sich – wenn auch langsam und in gemächlichem Rhythmus – periodisch kontrahieren. Auch die Lymphgefäße sind abschnittsweise von glatten Muskelzellen umhüllt. Da sie zudem, den Venen vergleichbar, mit Ventilklappen versehen sind, kann zusätzlich zur Eigenmuskulatur der Gefäße auch die Muskelpumpe Lymphe bewegen, ebenso wie sie Venenblut fördert (s. Abb. 9.8).

Zusammenfassung des Kapitels 9

Zusammenfassung des Kapitels 9

Umgewälzte Flüssigkeiten zum Transport und Verteilen von Substanzen sind bekannt als Gastrovaskularflüssigkeit bei verschiedenen Wirbellosen, als Hämolymphe bei Arthropoden, als Blut und Lymphe bei Wirbeltieren. Blut zirkuliert, wenn mittels eines als Druck-Saugpumpe arbeitenden Herzens Druckdifferenzen erzeugt werden. Der Blutkreislauf der Fische, aber auch noch der des Menschen vor seiner Geburt, ist ein Einkreissystem, in dem Blut mittels einer einzigen Druck-Saugpumpe über die Kiemen bzw. Plazentazotten in den Körper gepumpt und vom Körper zurückgeholt wird. Säuger nach ihrer Geburt, und ähnlich die Vögel, haben ein Zweikreissystem mit Doppelherz. Der kleine, vom rechten Herzen angetriebene Kreislauf führt über die Lunge, der große, vom linken Herzen angetriebene versorgt den Körper. Der Blutstrom wird energetisch getrieben von Druckdifferenzen. Der an jedem Ort herrschende Gesamtdruck gliedert sich in den mit Blutdruckmessern erfassbaren Wanddruck und den in Längsrichtung der Gefäße wirkenden Strömungsdruck. Beide Druckkomponenten fallen zwischen Herzausgang und Herzeingang in den Blutgefäßen ab, wobei die großen Arterien das Hochdruck-, die großen Hohlvenen das Niederdrucksystem repräsentieren. Nach Hagen-Poiseuille bestimmt der Rohrquerschnitt in ganz besonderem Maß den Durchfluss dV/dt, weil der Rohrradius mit der 4. Potenz in die Flussgleichung eingeht. Venen haben größere Querschnitte als Arterien und können, weil nur mehr geringer Wanddruck herrscht, dünnwandig gestaltet werden. Der geringe Strömungsdruck in den großen Venen wird durch verschiedene lo-

kale Hilfspumpen (pulsierende Begleitarterien, Atmungspumpe, Muskelpumpen) aufgebessert; das dem zusätzlichen Druck weichende Blut wird mittels Venenklappen Richtung Herz gelenkt. Im arteriellen System können durch lokale Verengung oder Erweiterung der Arterien und Arteriolen mittels Muskelzellen, welche die Gefäße umhüllen, die Blutströme je nach Bedarf hierhin oder dorthin gelenkt werden, gesteuert vom vegetativen Nervensystem und dem Hormon Adrenalin. Bei konstantem Rohrquerschnitt ermöglichen hohe Differenzen im Strömungsdruck hohe Fließgeschwindigkeiten bei reduziertem Wanddruck (Bernoulli-Gesetz); Blutstau hingegen erzeugt hohen Wanddruck. Im Gebiet der Blutkapillaren jedoch ermöglicht ein sehr hoher Gesamtquerschnitt eine langsame Strömungsgeschwindigkeit bei geringen Wandstärken; dies ist förderlich für den Stoffaustausch mit dem umgebenden Gewebe. Blutgefäße werden laufend mittels Fibrinogen, das zum polymeren Fibrin „gerinnt“, abgedichtet, ein Vorgang, bei dem eine Kaskade von Proteasen, endend bei der Protease Thrombin, und weitere Gerinnungsfaktoren am Werk sind. Bei Verletzung wird die Blutgerinnung durch Thrombocyten oder Substanzen aus verletzten Zellen stark beschleunigt und einen Blutpropf zur Abdichtung des Lecks erzeugt. Unprogrammgemäße Blutgerinnsel können zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen. Trotz Dichtung tritt eine nicht vernachlässigbare Menge des unter Druck stehenden Blutwassers in die Gewebe über und muss mit dem Drainagesystem der Lymphgefäße in den Blutkreislauf zurückgeführt werden. In die Lymphbahnen sind Lymphknoten eingebaut, die als Lymphherzen fungieren und in denen Lymphocyten als Vertreter des Immunsystems die Körperflüssigkeit überwachen.

233

10 Das vegetative Nervensystem Integrierte Steuerung von Atmung, Kreislauf und Körpertemperatur

10.1 Regelkreis-Automaten und ihre Kontrolle durch das autonome, vegetative Nervensystem 10.1.1 Warum sich das Gehirn mit „vegetativen“ Funktionen befassen muss Wir sprechen noch heute von „vegetativer“ Physiologie, weil die bisher besprochenen Funktionen des Körpers nach Meinung von Gelehrten der Antike (Aristoteles) und ihrer gelehrigen europäischen Schüler bis in die frühe Neuzeit als „pflanzenhaft“ eingestuft worden sind. Empfindungen und Bewusstsein hatten wir ja bisher allenfalls als weit entfernte schemenhafte Randerscheinungen ins Spiel gebracht, und Geist war, so scheint es, nur zum Verstehen und Lernen des Stoffes nötig. Doch das täuscht: Unbewusst war unser Gehirn immer schon im Spiel. Sogar im Schlaf hat sich unser Gehirn mit vegetativen Funktionen befasst. Die Systeme der Versorgung und Entsorgung, die Tätigkeiten des Verdauungstraktes, der Leber, der Niere, der Atemorgane und des Kreislaufs müssen aufeinander abgestimmt sein und den momentanen Erfordernissen angepasst werden. Es ist ein großer Unterschied, ob ich getrieben von Hunger und Durst herumziehe im Bemühen, etwas zum Essen und Trinken zu finden, ob ich gesättigt und zufrieden mein Mittagsschläfchen halte, oder ob ich in der Arbeit, im Sport, im Examen oder in der Auseinandersetzung mit einem Aggressor höchste körperliche oder geistige Leistungen erbringen soll. Es wird nie genügen, nur die Leistung des Herzens, nur die Rhythmik der Atemmuskulatur, nur die Funktionen der Leber zu regeln und zu steuern. Stets muss eine zentrale Instanz den Überblick über alle Einzelerfordernisse behalten und im Falle von

Zielkonflikten Anweisungen erteilen, die auf Kompromissen beruhen. Wir vermuten zu Recht, dass diese zentrale Instanz ihren Sitz im Zentralnervensystem hat. Denn schließlich werden viele Informationen ausgewertet werden müssen, wenn ein tauglicher Arbeitsplan entworfen werden soll. Das schließt nicht aus, dass bei einfachen Regelprozessen Automatismen die Aufgabe erleichtern. ●

Herztätigkeit, Blutdruck, Steuerung der Blutströme;

●

Atemtiefe und Atemfrequenz;

●

Thermoregulation mit Wärmeerzeugung oder Schweißsekretion;

●

Sekretion der Speichel- und Bauchspeicheldrüsen;

●

Magen- und Darmmotorik bis hin zur Entleerung der Blase.

All dieses und manches mehr steht unter der Kontrolle des Teils unseres Nervensystems, über dessen Funktion unser Bewusstsein nur sehr wenig erfährt und auf das wir willentlich nur bedingt Einfluss nehmen können. Es heißt deshalb auch autonomes Nervensystem. Es steht jedoch mit psychomotorischen Zentren im Gehirn in kommunikativer Verbindung und mit Arealen, die Hunger und Durst, Wohlbefinden und Missempfindung, Angst und Aggression hervorbringen. Fehlsteuerungen führen unter anderem zu psychosomatischen Symptomen. Welche Teile unseres gesamten Nervensystems dem autonomen System zuzuordnen sind, wird im Abschn. 10.2 erläutert. Es sei hier schon darauf hingewiesen, dass in dieser Frage unsere Lehrbücher recht unterschiedliche und oft nur fragmentarische Antworten geben.

Regelung und Steuerung sind Begriffe, denen im Sprachgebrauch des Alltags oft die gleiche Bedeutung

236

10 Das vegetative Nervensystem

unterlegt wird. In der Fachsprache des Technikers und Physiologen sind diese Begriffe jedoch nicht synonym. ●

Regelung meint das Konstanthalten eines Wertes,

●

Steuerung meint die gezielte Veränderung eines Wertes. Im Englischen wird regulation meistens wie im Deutschen im Sinn von „Korrektur zum Konstanthalten eines Wertes oder Prozesses“, gebraucht, hingegen ist control ein Überbegriff, der Regeln und Steuern umfasst.

10.1.2 Vieles, was es zu regeln gilt, spiegelt sich in Werten des Blutes und Kreislaufs wider Der Blutkreislauf vermittelt den Stoff- und Wärmeaustausch zwischen Außenwelt und Innenwelt, und er vermittelt den Stoffaustausch zwischen den Organen. Umgekehrt spiegeln sich Tätigkeiten und Erfordernisse vieler Organe in Werten wider, die im Blut und Kreislauf gemessen werden können und die der Organismus nach Möglichkeit konstant zu halten sucht: ●

Bluttemperatur als Funktion z. B. des Energieumsatzes;

●

Blutdruck als Funktion z. B. der Kreislaufarbeit;

●

Blutvolumen als Funktion von Flüssigkeitsaufnahme und Flüssigkeitsverlust;

●

Blutzuckergehalt als Funktion des Imports aus der Nahrung, des Exports an die Verbraucher und des Zwischenhandels, den die Import-Export Firma Leber betreibt;

●

pO2, pCO2, pH als Funktionen der Stoffwechselintensität und der Atemtätigkeit;

●

Gehalt an Elektrolyten (Salzionen) und vielen anderen Substanzen als Funktionen der Aufnahme über den Darm und der Ausscheidung über die Niere;

●

Gehalt (Titer) von Hormonen zur Regelung vieler der genannten Funktionen und Stoffwerte.

10.1.3 Der Regelkreis: Wie er funktioniert und welche Begriffe man kennen sollte Um Werte konstant zu halten, genügt ein einfacher Halte-Regelkreis. Um einen Wert gezielt zu verändern, braucht es eine Führungsgröße. Solche Begriffe aus der Regeltechnik haben Eingang in die Sprache des Physiologen gefunden. Daneben liest man noch altehrwürdige Begriffe der Physiologie wie Homoiostase oder Homöostase: das Konstanthalten des „inneren Milieus“ im Körper, womit man beispielsweise eine bestimmte ionale Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten meint. Die Übertragung von Begriffen und mathematischen Berechnungsverfahren der Regelungstechnik auf biologische Vorgänge hat im Überbegriff Biokybernetik seinen Ausdruck gefunden (griechisch: kybernes = Steuermann). Regel„kreis“ (control circuit, closed-loop controller) meint ein System, in dem ein kreisförmiger Informationsfluss es ermöglicht, in einem geschlossenen Wirkungskreis einen bestimmten Wert konstant zu halten. Das klingt nach einer Definition, wie man sie in Lexika findet. Zu verstehen ist der Regelkreis besser, wenn man ein Blockdiagramm vor Augen hat (Abb. 10.1) und eine konkrete Regelgröße betrachtet. Wie in Lehrbüchern üblich, werden im Folgenden die Begriffe und Funktionsweise des Regelkreises am Beispiel eines Thermostaten erläutert; denn Thermoregulation soll ohnedies eines der Beispiele sein, die wir besprechen. ●

Regelgröße (controlled variable). Im Zentrum des Geschehens steht die Regelgröße, der zu regelnde Wert (Parameter), hier die Körpertemperatur. Genauer gesagt ist es die Kerntemperatur im Inneren unseres Körpers; denn es ist unserem Organismus nicht möglich, all überall die Körpertemperatur konstant zu halten. Nasenspitze und Ohrläppchen, Finger und Zehen müssen im Winter schon mal Kälte ertragen. Der Wärmeverlust wäre zu groß, würde man auch diese exponierten Stellen voll auf 37° C aufheizen.

●

Regelstrecke ist der räumliche Bereich, in dem die Regelgröße konstant gehalten wird, hier das Blut im Körperkern. Man darf sich vom Wort

10.1 Regelkreis-Automaten und ihre Kontrolle durch das autonome, vegetative Nervensystem

Fühler in physiologischen Regelkreisen messen Zustände im Körperinneren. Man bezeichnet sie deshalb auch als Endorezeptoren (Innenrezeptoren) oder Propriorezeptoren (Eigenrezeptoren). Die Thermoregulation ist hier insofern ein Ausnahmefall, als außer der inneren Kerntemperatur auch die Außentemperatur gemessen wird, wie dies das Regelsystem einer technisch ausgereiften Zentralheizung auch tut.

Führungsinstanz Sollwertgeber Istwert-Sollwert Vergleich Regler

Übertragung der Stellgröße

Fühler

●

Regler (controller). Der gemessene Istwert wird einem zentralen Regler gemeldet, der ihn mit dem Sollwert vergleicht und bei einer Regelabweichung errechnet, welche Korrekturen zur Rückführung der Regelgröße auf den Sollwert erforderlich sind. Er gibt entsprechende Befehle aus an die

●

Stellglieder, jene Ausführungsorgane und physiologische Mechanismen, die in der Lage sind, den Istwert zu korrigieren, beispielsweise eine unter den Sollwert gesunkene Körpertemperatur zu erhöhen (Leber, Muskeln) oder eine Übertemperatur auf den Sollwert abzukühlen (Erweiterung der peripheren Blutkapillaren zur besseren Wärmeabfuhr, Verdunstung von Wasser durch Hecheln oder Schweißausbruch).

●

Stellgröße (output variable) ist der vom Regler an die Stellglieder übermittelte Befehl. Dem stand zu Beginn des Vorgangs die Störgröße gegenüber, welche die Abweichung des Istwerts vom Sollwert verursacht hat.

Regelgröße: Istwert Stellglieder

Störung

Regelstrecke

Abb. 10.1. Regelkreis

„Strecke“ nicht irreführen lassen. Meistens haben wir es mit Räumen zu tun. ●

Istwert (actual variable) und Sollwert (setpoint, target variable). Wenn ich einen Wert konstant halten will, muss ich erst einmal wissen, wie ihr momentaner Istwert ist. Erst dann kann ich feststellen, ob er gegenüber dem Sollwert abweicht.

●

Fühler (sensor) ist ein Messorgan, das den Istwert misst. In der Physiologie darf der Begriff Fühler getrost gleichgesetzt werden mit Sinneszelle oder Sinnesnervenzelle (sensorisches Neuron). Auch die Begriffe Rezeptor (im Sinne der Sinnesphysiologie) oder Sensor werden viel gebraucht. In der Sinnesphysiologie sind mit dem Ausdruck Rezeptoren Sinneszellen verstanden. Um sie von molekularen Rezeptoren zu unterscheiden, die in der Zellmembran sitzen und ein Signalmolekül (Neurotransmitter, Hormon) einfangen und binden, ist es zweckmäßig, die einschlägigen Sinnesrezeptoren gleich als Thermorezeptoren, Dehnungsrezeptoren, pCO2-Rezeptoren usf. näher zu definieren.

Geht man den einzelnen Bauelementen eines Regelkreises in der Reihenfolge, in der sie tätig werden, nach, so folgt man einem kreisförmigen Informationsfluss. Der Fühler misst eine Abweichung (error) des Istwertes und meldet diesen Wert dem Regler; dieser gibt einen Befehl zur Korrektur aus. Der Erfolg der Korrektur wird erneut gemessen; ein neuer kreisförmiger Informationsfluss wird gestartet und dies geht so fort, bis der Istwert dem Sollwert angeglichen ist. Ein Regelsystem einfachster Bauart ist ein Halteregler (feedback controller), der automatisch einen einmal eingestellten Sollwert festhält. Das System reagiert auf eine Abweichung der Regelgröße mit einer Gegenreaktion. Man spricht von negativer Rückkoppelung (negative feedback): Eine Abweichung des Ist-

237

238

10 Das vegetative Nervensystem

wertes nach Plus wird mit einer Minus-Reaktion der Stellglieder beantwortet und umgekehrt. Es kommt zu einem Wechsel des Vorzeichens. (Eine positive Rückkoppelung hingegen würde zu einer weiteren Abweichung der Regelgröße vom Sollwert führen, bis schließlich der Wert gänzlich aus dem Gleis läuft.) 10.1.4 Physiologische Regler sind Servoregler und können neuen Sollwerten folgen Biologische Regler sind durchaus Halteregler, aber nicht nur. Geführt von einer zentralen Führungsgröße kann der Regler einen neuen Sollwert definieren und dann den neu eingestellten Wert konstant halten. Der einfache Halteregler ist zum Folge- oder Servoregler hochgerüstet. Auch der Thermostat unseres Körpers ist selbstredend ein Folgeregler. Addiert beispielsweise die Führungsinstanz die Führungsgröße den Wert „+2“ zur errechneten Stellgröße hinzu, wird die Körpertemperatur von 37° C auf 39° C hochgefahren und dann auf diesem Wert festgehalten. Das Fieberthermometer diagnostiziert Fieber. Solange diese Führungsgröße einfließt, kommt der Regelmechanismus nicht bei 37° C, sondern bei 39° C zur Ruhe. Kühlt man den fieberheißen Körper mit einem nassen Tuch und sinkt die Körpertemperatur deswegen beispielsweise auf 38° C ab, meldet der Fühler +1; der Regler dreht das Vorzeichen auf −1 (negative Rückkoppelung); die Führungsgröße addiert +2; die resultierende Stellgröße hat den Wert +1; die Körpertemperatur wird von 38° C auf 39° C hochgefahren. Fieber basiert auf einer Sollwertverstellung. Erhöhte Temperatur soll helfen, Infektionen zu bekämpfen. Will man Fieber senken, nützt Abkühlung nicht viel. Man muss mit Medikamenten in die zentrale Sollwertverstellung eingreifen. Künstliche Hypothermie kann der Chirurg einsetzen, um Stoffwechsel und Durchblutung von Organen zu drosseln. Bezeichnenderweise muss er hierzu eine spezielle Narkose durchführen, um die zentralen Regler auszuschalten! Mit dem Prinzip der zentralen Führung erweitern wir den Regelkreis zur flexiblen Steuerung. Zentrale Führungs- oder Steuerinstanzen sind im Regelfall Kerngebiete des Hypothalamus im Diencephalon, oder im Rhombencephalon = medulla oblongata. Führungsinstanz und Regler dürften oft identisch sein.

10.1.5 Regler können in Schwingungen geraten und eine Reglerkatastrophe verursachen Regelkreise haben bisweilen unangenehme Systemeigenschaften, die man ihnen bei bloßer Betrachtung eines Blockschaltbildes nicht ansieht, die sich jedoch bei Kenntnis ihrer Funktion mathematisch beschreiben und ableiten lassen. Eine solche unangenehme Eigenschaft ist ihre Tendenz, instabil zu werden und die Regelgröße zu Schwingungen zu veranlassen. Solche Schwingungen können sich gegebenenfalls aufschaukeln bis sich das System selbst zerstört (Reglerkatastrophe). Ein Regler hat eine Totzeit (setting time), eine Mindestzeit, die verstreicht, bis die Istwertabweichung registriert ist, der Regler seine Berechnung angestellt hat und die Stellglieder ihre Tätigkeit aufgenommen haben. In unserem Beispiel soll die Totzeit eine Sekunde sein und der Regler als Proportional-Integral-Regler (proportional integral derivative controller) funktionieren. Eine Störgröße lasse den Istwert plötzlich auf −1 abstürzen (Abb. 10.2a). Der Fühler registriert das, und zwar eine Sekunde lang, weil wegen der Totzeit erst nach 1 s die Korrekturmechanismen in Gang kommen. Eine volle Sekunde lang treffen im Regler Signale des Wertes −1 ein; eine volle Sekunde lang gibt er den Befehl +1 aus; eine volle Sekunde lang arbeiten die Stellglieder mit voller Intensität. Nach dieser ersten Sekunde misst der Fühler als Folge der einsetzenden Korrektur zunehmend geringere Abweichungen, aber es sind immer noch Abweichungen nach unten, die zu Gegenreaktionen führen. Das ist – wegen der Totzeit – sogar noch der Fall, wenn der Istwert den Sollwert schon erreicht hat. Wegen der Totzeit und – anscheinend – wegen der Trägheit des ganzen Systems arbeiten die Stellglieder noch weiter. Der Istwert schwingt über die Solllinie hinaus. Jetzt meldet der Fühler die neue Abweichung des Istwertes in den Plusbereich. Mit Zeitverzögerung wird nun auch diese Abweichung wieder korrigiert. Das Spiel kann so eine Weile weitergehen, bis die Schwingungen schließlich gedämpft sind und das System zum Stillstand kommt. Eine auf- und abschwingende Regelgröße ist unbefriedigend; man wird das schleudernde System verbessern wollen. Angenommen, die Totzeit lasse sich aus technischen Gründen nicht verkürzen,

10.1 Regelkreis-Automaten und ihre Kontrolle durch das autonome, vegetative Nervensystem

1

1

0 100 mm Hg

-1

a

0

1

2

3

4

5

6 s 7

b

90

80

70 10

V=2

Istwert der Regelgröße

1

Diastolischer Blutdruck

v=

Istwert der Regelgröße

Störgröße

8

v=

0

1

2

0,36

3

30

40

50

60

70

s

Abb. 10.3. Schwankender Blutdruck bei Lagewechsel. Zur Untersuchung der Regeleffizienz wird ein Patient auf einem Kipptisch von einer waagrechten in eine (fast) senkrechte Position gebracht. Bei suboptimaler Regelung kommt es zu Schwingungen des Blutdrucks im Minutenbereich. (Nach Keidel, vereinfacht)

0

-1

20

4

5

6

s 7

Abb. 10.2a , b. Regelung. Rückführung einer gestörten Regelgröße auf den Sollwert. Gedämpftes Einschwingen (a); sich aufschaukelnde Abweichungen (Reglerkatastrophe) versus optimale Korrektur (b). n = Steigung, spiegelt die Intensität der Gegenreaktion wider

dann wird man die Arbeitsgeschwindigkeit und Arbeitsintensität der Stellglieder erhöhen wollen. Aber genau das kann zur Reglerkatastrophe führen (Abb. 10.2b). In der Tat kommen wir mit unserem Fahrzeug ins Schleudern, wenn wir spät und dann zu heftig das Steuer herumreißen. Frühes und sanftes Reagieren wäre das richtige Verhalten. Nicht nur unser persönliches Fehlverhalten, auch mangelhafte Effizienz unserer inneren Regelsys-

teme und Erkrankungen vielerlei Art können zur Folge haben, dass Sollwerte ins Wanken geraten. Manchem wird morgens schwindlig, wenn er allzu rasch vom Bett aufsteht. Schon möglich, dass hierfür Unwille maßgeblich ist, sich dem Tag zu stellen, aber auch möglich, dass bei ärztlicher Untersuchung ein auf- und abschwingender Blutdruck nach Lagewechsel diagnostiziert wird (Abb. 10.3). 10.1.6 Information in physiologischen Regelkreisen wird neuronal oder hormonal übermittelt Bisher identifizierte Rezeptoren, die als Sensoren in Regelkreisen fungieren, sind Sinneszellen. Die Übertragung ihrer Messwerte an die regelnden und steuernden Instanzen im Zentralnervensystem geschieht über neuronale Fasern. Die Befehle der zentralen Instanz können ebenfalls über neuronale

239

240

10 Das vegetative Nervensystem

Bahnen ausgegeben werden, aber auch über hormonale Signale, die über den Blutkreislauf ihre Empfänger erreichen. Nun müssten wir also erst die Informationsübermittlung im Hormon- und Nervensystem besprechen, bevor wir mit dem Thema fortfahren. Wir müssten die Kap. 11, 13 und 14 durcharbeiten; doch das würde unser jetziges Thema doch arg unterbrechen. Wir wollen deswegen im Folgenden nicht so sehr ins Detail gehen. Es genügt, wenn wir etwas basales Schulwissen reaktivieren. Bei der neuronalen Informationsübertragung werden Serien elektrischer Impulse über Nervenfasern (Axone) geschickt. Am Ende der Faser jedoch wird eine Signalsubstanz, der Neurotransmitter, freigesetzt und die Nachricht chemisch der Folgezelle (der nächsten Nervenzelle oder, z. B., einer glatten Muskelzelle) übermittelt. Diese fängt das Signalmolekül mittels eines molekularen Rezeptors auf, der im Regelfall in ihre Zellmembran eingebaut ist, und spezifisch das Signalmolekül erkennt und an sich bindet. Bei der hormonalen Informationsübertragung werden Signalstoffe im Blutkreislauf verteilt. Von den Zielzellen werden sie ebenfalls mittels molekularer Rezeptoren aufgefangen.

10.2 Das autonome, vegetative Nervensystem als Regel- und Steuerzentrale 10.2.1 Das Autonome Nervensystem umfasst auch große Teile des ZNS Lehrbücher, die (aus gutem Grund) alter Tradition folgen, gliedern das ganze Nervensystem in ●

●

Zentralnervensystem ZNS (CNS central nervous system) mit Gehirn und Rückenmark (Medulla spinalis)

Peripheres Nervensystem PNS ( peripheral nervous system). Dies tun wir auch, folgen aber nicht der Gleichsetzung PNS = (ganzes) autonomes oder vegetatives Nervensystem, und gliedern das PNS nicht nur in

zwei (Sympathicus und Parasympathicus), sondern in vier Komponenten. Es sei nochmals betont, dass wesentliche und übergeordnete Regelzentren zur autonomen Kontrolle vegetativer Funktionen im ZNS liegen, vor allem im Hypothalamus des Zwischenhirns (Diencephalon) und im hinteren Stammhirn, der Medulla oblongata. Diese Regelzentren empfangen aber auch umfangreichen Input von Arealen der Hirnrinde (Cortex), die gemeinhin als Ort höherer Gehirnfunktionen gilt. Nimmt man die Wortbedeutung „autonom = selbsttätig = nicht unserem Willen unterworfen“ ernst, müsste sogar der weitaus größte Teil des Cortex als autonomes System klassifiziert werden. Dies wäre auch noch angebracht, wenn man „autonom“ mit „vegetativ“ gleichsetzt. Beispielsweise sind für die Steuerung des Gesamtkreislaufs Neurone in der Medulla oblongata, im Hypothalamus, dem Kleinhirn und der Hirnrinde zuständig. Zum Mindesten das Diencephalon und die Medulla oblongata müssen wir dem autonomen, vegetativen System zurechnen, auch wenn sie unstreitig Teile des ZNS sind. PNS. Als peripheres Nervensystem hat die Anatomie seit alters alles zusammengefasst, was außerhalb des Schädels und des Rückenmarkstammes an neuronalen Strukturen zu finden ist, auch wenn es sich bei vielen „Nerven“(=neurnalen Fasern) bloß um gebündelte Axone von Neuronen handelt, deren Zellkörper im ZNS liegt (beispielsweise Motoneurone des Rückenmarks). Es gibt jedoch auch vollgültige Neurone mit Zellkern außerhalb des ZNS. Sie sind das PNS im engeren Sinn. Dem PNS ordnen wir (wie dies auch große Teile der englischsprachigen Literatur tun) folgende Komponenten zu, die sich entwicklungsgeschichtlich von Zellen ableiten, die aus den Neuralleisten ausgewandert sind (Abb. 10.4) und alle auch autonom arbeiten. Die Neuralleisten eines Wirbeltierembryos sind lockere Gruppen von Zellen, die nach Abschluss der Neurulation beidseitig des Neuralrohrs, dem künftigen Gehirn und Rückenmark, liegen. Sie wandern auf verschiedenen Routen allüberall im Embryo herum, um sich an verschiedenen Orten niederzulassen und vielfältige, den neuen Besiedlungsorten angemessene Zelltypen hervorzubringen. Wandernde Neuralleistenzellen bringen auch das gesamte periphere Nervensystem einschließlich der peripheren Glia hervor. Welche speziellen Neurone sich letztendlich aus den eingewanderten Zelle differenzieren und welche Transmitter sie bei Stimulation freisetzen, wird definitiv erst am neuen Heimatort festgelegt. Die Vermehrung der Neuronen-Vorläuferzellen während des

10.2 Das autonome, vegetative Nervensystem als Regel- und Steuerzentrale

embryonalen Wachstums, und das weitere Überleben der PNS-Neurone hängen von Neurotrophinen ab. Dies sind Proteine mit Signalcharakter, welche von den Zielorganen vor und auch nach ihrer Innervierung ausgesandt werden. Vor der Innervierung durch Neurone des PNS lenken die Neurotrophine die auswachsenden Axone der PNS-Neurone in das Zielgebiet. Sind Synapsen zu den Zielzellen ausgebildet, senden diese weiterhin Neurotrophine aus. Diese sichern das Überleben der korrekt verschalteten Neurone. Ein für das Sympathische System wichtiges Neurotrophin ist der NGF, der Nerve Growth Factor; Ein führ das Parasympathische System wichtiges Neurotrophin ist der GDNF, der Glia-Derived Neurotrophic Factor.

10.2.2 Das autonome, vegetative System umfasst auch das ganze periphere Nervensystem PNS I. Peripherer sensorischer Input ins ZNS (Afferenzen) Spinalganglien und Cranialganglien (Abb. 10.4, 10.5 u. 10.6). Sie beherbergen die Zellkörper sensorischer Neurone, die Information von den Fühlern der Regelkreise über die dorsalen Wurzeln der Spinalnerven ins ZNS (Rückenmark) einspeisen. Die Neurone der Spinalganglien haben einen kurzen Fortsatz, der sich in zwei lange Äste aufteilt. Der eine Ast zieht in die Peripherie, um dort selbst als Sensor beispielsweise

Peripheres Nervensystem PNS

Neuralrohr (Rückenmark)

Neuralleistenzellen I. SPINALGANGLION

Somit

Grenzstrang des Sympathicus

Darm Nervus vagus

Nebennierenmark (Adrenalinproduzent) P. postgangl. Neurone

S. Eingeweideganglion

S. postgangl. Neurone II. SYMPATHICUS-PARASYMPATHICUS Abb. 10.4. Gliederung des peripheren Nervensystems PNS und seine Herkunft aus ausgewanderten Neuralleistenzellen. Dargestellt ist eine Phase in der Embryonalentwicklung eines (schematisierten) Wirbeltieres, in der die ersten Neuralleistenzellen bereits an ihren Bestimmungsorten angekommen sind und ihre

III. ENTERISCHES NERVENSYSTEM ENS Nervennetze (Plexus) des Darmes Fortsätze auszubilden beginnen. Die gestrichelten, breiten Pfeile zeigen die Wanderrouten der Zellen; die von den Zellen ausgehenden Pfeile die Richtung, in der die Nervenfortsätze auswachsen. Nach Müller & Hassel: Entwicklungsbiologie, modifiziert

241

242

10 Das vegetative Nervensystem

Spinalganglion Grenzstrang

sensorischer Eingang

Nervus vagus vom Rhombencephalon (Medulla oblongata) kommend

Acetylcholin

motorischer Ausgang Grenzstrangganglion (oder Eingeweideganglion)

postgangl. symp. Neuron Acetylcholin postgangl. parasymp. Neuron

Noradrenalin

Synapse en passant

Acetylcholin Zielorgane

Kette von Synapsen (Varikose)

synaptischer Endkolben z. B. eine Drüse

z. B. glatte Muskelfasern

Abb. 10.5. Ein- und Ausgänge des Rückenmarks. Meldungen von Sinnesorganen einschließlich der Sensoren von Regelkreisen werden von Neuronen der Spinalganglien über die dorsale Wurzel der Spinalnerven ins ZNS eingespeist. Efferente, Befehle ausgebende Fasern verlassen das Rückenmark durch die ventrale Wurzel. Das sympathische und parasympathische System besteht jeweils aus einer Kette von zwei Neuronen. Das erste, „präganglionäre“ Neuron liegt im ZNS; im Bild ist nur die letzte Strecke seines Axons dargestellt. Das zweite, „postganglionäre“ Neuron liegt außerhalb des ZNS. Transmitter an

der Zwischensynapse ist sowohl in der sympathischen wie in der parasympathischen Signalkette einheitlich Acetylcholin, an den terminalen Synapsen des Parasympathicus wiederum Acetylcholin, an den terminalen Synapsen des Sympathicus hingegen Noradrenalin. Die Axone der postganglionären Neurone sind verzweigt und enthalten eine Reihe von Auftreibungen, die Vesikel mit Transmittersubstanzen enthalten und als Synapsen „en passant“ („im Vorbeigehen“) fungieren. Eine Kette solcher perlenartiger Auftreibungen heißt „Varikose“

10.2 Das autonome, vegetative Nervensystem als Regel- und Steuerzentrale

pCO2 Steuerung der Atmung Kreislaufzentrum AtemRhythmusgenerator Steuerung von Blutdruck und Blutverteilung

motorische Bahnen

sensorische Bahnen

Herzschrittmacher (Sinusknoten)

Sympathicus

Blutdruckmesser (Presso- oder Barorezeptoren)

pO2 pCO2 pH Rezeptoren

Halsschlagadern (Carotiden)

Aorta

Atemmuskulatur Umhüllungsmuskulatur von Arterien und Arteriolen Abb. 10.6. Regelung und Steuerung des Kreislaufs und der Atmung. Frequenz und Kontraktionskraft des Herzens und die Weite von Arterien werden moduliert nach Maßgabe von „Blutdruckmessern“, die die Wanddehnung der Aorta und der Halsschlagadern sowie (nicht dargestellt) der Herzvorkammern

und der großen Hohlvenen messen. Die Chemorezeptoren zur Regelung der Atmung finden sich in nächster Nähe zu den Pressorezeptoren; weitere finden sich aber auch im Hypothalamus des Zwischenhirns

die örtliche Temperatur oder den Blutdruck zu messen oder in weiteren Regelkreisfühlern (z. B. den Muskelspindeln, Abschn. 18.2) und den vielen Kleinsinnesorganen der Haut (Kap.

17) als sensorischer Signalempfänger (Dendrit) Information aufzunehmen. Der andere Ast zieht in das Rückenmark, um dort die peripher abgeholte Information abzuliefern. Die Spinal-

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244

10 Das vegetative Nervensystem

neurone bilden also afferente Input-Leitungen ins ZNS (Rückenmark). Einige der über die Spinalbahnen einlaufenden Informationen können im Gehirn bewusst wahrnehmbare Empfindungen auslösen: Schmerz, Kälte, Wärme, Druck. Man kann nun haarspalterische Diskussionen führen, ob solche Bahnen unter den Begriff „autonomes, vegetatives Nervensystem“ gestellt werden sollten oder nicht. In aller Regel und mit vollem Recht werden sie (auch) der Sinnesphysiologie zugeordnet. Andererseits: Die Sensoren sind auch Fühler in Regelkreisen – und mit unserem Willen haben wir keinen sehr großen Einfluss auf Bauchschmerzen und Fieberzustände. Auch speist die Mehrzahl der Bahnen ihre Information bloß in das Rückenmark (z. B. die Muskelspindeln) oder in Verarbeitungszentren des Gehirns, deren Aktivität im Unbewussten verborgen bleibt. Man sollte Einteilungsprinzipien, die Erfindungen ordnungsliebender Hochschullehrer sind, nicht überbewerten und bei Begriffsbildungen Schnittmengen zulassen.

II. Peripherer, vegetative Output vom ZNS (vegetative Efferenzen) ●

Sympathicus und Parasympathicus (zur Wortbedeutung s. unten Abschn. 10.4.1). Sind Spinalnerven sensorische Eingänge ins ZNS, welche ihren Weg über die dorsalen Wurzeln der Spinalnerven nehmen, so sind sympathische und parasympathische Neurone mit der Ausgabe ( output) von Information aus dem ZNS in die Peripherie betraut (Abb. 10.7). Beide Systeme haben ihren Ursprung im ZNS. Die axonalen Fasern dieser zentralen Neurone verlassen das ZNS als „Gehirnnerv“ gebündelt (z. B. der Nervus vagus des Parasympathicus), oder sie nehmen ihre Route durch das Rückenmark und verlassen dieses, wie efferente Output-Fasern allgemein, durch die ventralen Wurzeln der Spinalnerven. Regeltechnisch führen die Fasern der Spinalneurone Istwertinformation von Fühlern den zentralen Reglern zu, die sympathischen und parasympathischen Bahnen leiten Befehle an die Stellglieder. Sowohl das System des Sympathicus wie auch des Parasympathicus umfassen aber auch zahlreiche periphere Neurone. Diese vermitteln zwischen den Zuleitungen vom ZNS und den Zielorganen, deren Funktion geregelt und gesteuert werden soll. Diese peripheren Neurone sind es, die entwicklungsgeschichtlich

Abkömmlinge von den Wanderzellen der Neuralleisten sind. III. Autarkes ENS Das Enterische Nervensystem ENS. Der Magen-Darmtrakt hat sein eigenes „Gehirn“ ( brain of the gut). Es besteht aus Millionen von Nervenzellen, die in Form zweier netzförmiger Nervengeflechte in die Wand des Magendarmtraktes (intramural) eingebettet sind. Das eine Geflecht ist der Auerbachsche Plexus (Plexus myentericus), das andere der Meissner-Plexus (Plexus submucosus). Beide sind stark miteinander verwoben. Dem Auerbachschen Plexus myentericus kommt u.a. die Rolle zu, die Peristaltik des Magendarmtrakts und damit den Nahrungstransport zu regeln. In den Meissnerschen Plexus submucosus sind die zahlreichen Chemosensoren integriert, welche den Zustand des Nahrungsbreis und den Fortschritt der Verdauung registrieren. Nervenzellen dieses Nervennetzes senden viele Neurohormone aus (Kap. 4) und steuern die Sekretion der Drüsen. Im üblichen Lehrbetrieb wird dieses nach dem Gehirn zweitmächtigste Nervensystem nicht selten schlichtweg übergangen. Und doch ist es umfangreicher als das ganze Nervensystem der meisten Wirbellosen (Ausnahmen: große Tintenfische) und es verleiht dem Magendarmtrakt eine weitgehende Autarkie, in die das ZNS nur fallweise über sympathische und parasympathische Bahnen modifizierend eingreift. Zwischen ZNS und ENS gibt es aber auch viele stille Zwiegespräche über hormonale Signale. „Still“ meint hier: Die Kommunikation zwischen ZNS und ENS läuft nicht über unser Bewusstsein.

10.3 Regelkreise für Atmung, Kreislauf, Blutdruck Wenn wir beim Jogginglauf, und noch eine Weile danach, heftig schnaufen und hecheln, unser Herz pocht und pocht, der Blutdruck unsere Adern anschwellen lässt und der Schweiß vom Leibe tropft, tun wir dreierlei: Wir führen den Muskeln und der Leber vermehrt O2 zu (der Leber zur „Verbrennung“ der Milchsäure); wir entsorgen vermehrt gebildetes

10.3 Regelkreise für Atmung, Kreislauf, Blutdruck

III VII IX X

Nervus vagus

Adrenalin Ganglion coeliacum

Glucose

Leber

Magen

Pankreas Grenzstrang

Ad

ren alin

Spinalnerven

der Sacralregion Blase

Parasympathicus

Nebennierenmark Sympathicus

Abb. 10.7. Efferente, Steuerungsbefehle ausgebende Leitungen des vegetativen Nervensystems

245

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10 Das vegetative Nervensystem

CO2, und wir führen Wärme ab. In solchen Fällen wird die Flexibilität und Verschränkung der Regelkreise evident. 10.3.1 Atmung: Ein zentraler Rhythmusgenerator muss auf erhöhten Kohlendioxidgehalt und verminderten Sauerstoffgehalt des Blutes reagieren Der Rhythmus unserer Atemzüge wird von einem Rhythmusgenerator erzeugt, der in der Medulla oblongata, dem hintersten Abschnitt des evolutionsgeschichtlich alten Stammhirns, tätig ist (Abb. 10.6). Er gliedert sich in miteinander gekoppelte Inspirations- und Exspirationzentren und gibt Tag und Nacht den basalen Rhythmus vor, dem die Atemmuskeln gehorchen. Der Rhythmus ist willentlich beeinflussbar: Der geübte Sänger kann die Expirationsphase sekundenlang dehnen; der Taucher den Beginn der Expirationsphase minutenlang hinausschieben. Doch der Willkür sind zur Sicherung des Lebens Grenzen gesetzt. Der Signalfluss ist nicht einsinnig. Man stellt sich hier ein Zusammenspiel zwischen Atemmuskulatur und Gehirn vor. Beim Einatmen werden Dehnungsrezeptoren im Brustraum gereizt. Sind sie stark gespannt, löst ihre Rückmeldung an die Zentrale den Gegenbefehl zum Ausatmen aus. Um diesen Grundrhythmus selbsttätig in sinnvoller Weise zu modifizieren, braucht die Zentrale weitere Daten von Fühlern, welche die Beschaffenheit des Blutes registrieren. Fühler. Die Frequenz und die Tiefe der Atemzüge werden erhöht, wenn Chemosensoren einen erhöhten pCO2, einen erniedrigten pO2 und eine Versauerung (Milchsäure) im Blut registrieren. Entsprechende Chemosensoren sitzen an strategisch wichtigen Positionen (Abb. 10.6). ●

●

Man findet sie an den Halsschlagadern (Carotiden), dort wo sie sich in Carotis interna und Carotis externa gabeln. Es gibt dort Sinneszellen, die den Geschmacksrezeptoren auf der Zunge ähneln. Blutkapillaren führen ihnen Proben des arteriellen Blutes, das für das Gehirn bestimmt ist, zu. Sie sitzen im Gehirn selbst, wo bestimmte Nervenzellen direkt auf einen erhöhten pCO2 oder

sauren pH mit elektrischer Aktivität reagieren. Der Ort im Hirnstamm, der diese Sensoren beherbergt, liegt ganz in der Nähe des Atemzentrums. Im Experiment zeigt sich, dass beim Säuger und Menschen der pCO2 des Blutes für die Regelung der Atemtätigkeit die bedeutsamste Regelgröße ist; vielleicht weil der pO2 durch die Speicherkapazität des Hämoglobins besser abgepuffert ist. Der Zoophysiologe weiß zu berichten, dass bei Wassertieren, Krebsen wie Fischen, ebenfalls der pCO2 – in diesem Fall des umgebenden Wassers – der einflussreichste Parameter ist, auf den die Atemregulation anspricht. Außer den genannten Chemorezeptoren schicken auch Dehnungsrezeptoren Signale ins Gehirn. Solche Dehnungsrezeptoren sind sensorische Nervenzellen mit einer Reiz-aufnehmenden, langen und dünnen dendritischen Faser, die durch mechanischen Zug zur gesteigerten elektrischen Aktivität stimuliert wird. Solche Dehnungsrezeptoren messen laufend den Dehnungszustand der Luftröhre und der Bronchien. Stellglieder sind natürlich die Atemmuskeln, aber auch die glatten Muskeln der Luftröhre (Trachea) und der Bronchien; denn wenn Atemtiefe und Atemfrequenz erhöht werden, ist es sinnvoll, auch die Luftröhren zu weiten, um für die Atemluft den Strömungswiderstand herabzusetzen. Bei Asthma bronchiale ist diese Reaktion gestört. Regelzentrum. Als solches wird der Rhythmusgenerator selbst angesehen, der freilich mit dem Kreislaufzentrum gekoppelt ist. 10.3.2 Kreislauf: Nicht nur der Arzt und Hochdruckpatient besitzen Blutdruckmesser Was wird geregelt? Wichtige Regelgrößen sind ●

der Füllungszustand des Herzens und der herznahen Blutgefäße, und damit indirekt auch das zur Verfügung stehende Blutvolumen. Der Füllungszustand und das Blutvolumen werden mit Dehnungsrezeptoren gemessen, die in die Wand des Vorhofs und des Ventrikels und ebenso in die Wand der herznahen großen Venen eingebaut sind;

10.4 Neurovegetative Steuerung durch Sympathicus und Parasympathikus ●

der arterielle Blutdruck. Er wird wiederum mit Dehnungsrezeptoren gemessen, die in diesem Fall als Pressorezeptoren oder Barorezeptoren bezeichnet werden. Man findet sie in der Wandung des Aortenbogens und der großen Lungenarterie. Weitere finden sich in den Halsschlagadern ganz in der Nähe der pCO2-, pO2- und pH-Rezeptoren (Abb. 10.6). Bei erhöhtem statischen Blutdruck werden die Wände dieser Gefäße stärker gedehnt und mit den Wänden der Gefäße auch die in die Wände eingebetteten Reiz-aufnehmenden Fasern der Dehnungsrezeptoren.

Außer den genannten Blutdruckrezeptoren gibt es vermutlich noch viele weitere, die eher lokale Bedeutung haben, wie die barorezeptiven Endothelzellen, die als Ventil den Blutzustrom zu den Nierenglomeruli regeln (s. Kap. 6; Abb. 6.16). Damit sei angedeutet, dass Blutdruckregelung lokal und global geschehen kann. Globale Druckregulation. Für die globale Einstellung des arteriellen Blutdrucks sind als Stellglieder das Herz und die kontraktilen Arterien zuständig. Das Herz kann seine Kontraktionskraft und seine Schlagfrequenz verändern. Die Arterien können sich zusammenziehen und Druck aufs inkompressible Blut ausüben. Damit erhöhen sie freilich auch den Gefäßwiderstand. So ist denn auch der variable Gefäßwiderstand nicht nur ein Mittel, den globalen Druck zu regeln; vielmehr werden mittels lokaler Konstriktionen die Blutströme dirigiert. Herz und Arterien handeln freilich nicht autonom. Herzschrittmacher und die Muskeln von Herz und Arterien müssen „sympathisch“ oder „parasympathisch“ dirigiert werden. Was diese seltsamen Begriffe bedeuten, erfahren wir gleich. Lokale Regelung des Blutdrucks und des Blutflusses. Der Organismus kann den Blutstrom je nach den momentanen Erfordernissen mal hierhin mal dorthin dirigieren. Hier werden Arteriolen geweitet, dort werden welche verengt. Maßgebend können lokale Faktoren sein: lokale Unterkühlung, eine lokale Verletzung, ein lokaler Entzündungsherd zum Beispiel. Für das Öffnen und Schließen der Gefäße in begrenzten Provinzen sind oft Gewebshormone zuständig, wie sie beispielsweise in Entzündungsherden erzeugt werden. Es zählen hierzu eine Reihe von bioaktiven Peptiden (z. B. Brady-

kinin) und eine Reihe von oxidierten Lipiden, die sich von der mehrfach ungesättigten, 20 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäure Arachidonsäure ableiten (bestimmte Prostaglandine, Leukotriene und Hydroxyfettsäuren). Nicht nur kleinräumige Provinzbezirke, auch ganze Organe und Organsysteme können verstärkt oder vermindert mit Blut versorgt werden. Das muss nach einem Funktionsplan geschehen, der die momentan erforderliche Versorgung der Organe mit Energie und Sauerstoff und ihre Entsorgung von Kohlendioxid und anderen Stoffwechselendprodukten berücksichtigt. Wer entwirft diesen Plan? 10.3.3 Alarm im Brustkorb: Das mit Sauerstoff unterversorgte Herz löst Angina pectoris aus Ist die Sauerstoffversorgung des Herzens unzureichend (man nennt das Ischämie), weil beispielsweise die Herzkranzgefäße verengt sind, andererseits das Herz besonders anstrengend arbeiten muss, sendet es Substanzen (unbekannter Art) aus, die zur Verkrampfung von Muskeln im Brustraum führen (lat.: angina pectoris = Enge des Brustraums) und oft auch Schmerzfasern aktivieren. Der zu Recht geängstigte Patient wird sich Ruhe gönnen müssen. Es ist unter Pathophysiologen jedoch umstritten, ob ein Anginaanfall als Schutzreflex gedeutet werden kann; denn nicht jede Ischämie führt zu einem warnenden, schmerzhaften Anfall; es gibt auch eine „stumme Ischämie“.

10.4 Neurovegetative Steuerung durch Sympathicus und Parasympathikus 10.4.1 „Sympathicus“ und „Parasympathicus“ haben wenig mit unserer Gefühlswelt zu tun, sondern bezeichnen zwei Subsysteme des Nervensystems Wir sind beim vegetativen Nervensytem, dem die Steuerung der inneren Organfunktionen obliegt, das also in der Lage ist, Regelkreise zu überspielen und Regelgrößen gezielt zu variieren. Das vegetative

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10 Das vegetative Nervensystem

Nervensystem umfasst Bereiche im Zentralnervensystem, die dem Zwischenhirn und dem Gehirnstamm zugeordnet werden, und es umfasst viele Nervenbahnen, die all überall im Körper herumziehen, durch mancherlei Ganglien (Ansammlungen von Nervenzellen) vernetzt sind und bei den „vegetativen Organen“ enden. Schon Ärzte und Schamanen des Altertums hatten erkannt, dass es Krankheiten gibt, bei denen viele Körperfunktionen gleichzeitig in Mitleidenschaft gezogen sind. Das griechische Wort sympathein heißt mitleiden, miteinander leiden, Mitleid haben. Wenn das vegetative Nervensystem erkrankt ist, dann leiden viele Organe. Das sympathische System ist das eine Subsystem des vegetativen, autonomen Nervensystems, das parasympatische System ( para = neben; neben dem sympathischen System existierend) das andere. Übergeordnetes Integrationszentrum für beide Subsysteme ist der Hypothalamus im Zwischenhirn.

10.4.2 Anatomie und Transmitter der sympathischen und parasympathischen Subsysteme Obwohl es bei Regelkreisen und ihrer Vermaschung immer auch darum geht, Information von Fühlern, also von Sinnesorganen, ins System einzuspeisen, hat die medizinische Tradition diesen Aspekt vernachlässigt. Wahrscheinlich, weil Endorezeptoren winzig und schwer zu identifizieren sind. Mit bloßem Auge sind sie nicht zu erkennen. Mit den sympathischen und parasympathischen Leitungen betrachtet man lediglich die zu den Effektoren ziehenden efferenten (herausführenden) oder motorischen Ausgänge aus dem Zentralnervensystem. Im Sinne der Regelungstechnik sind dies also die Leitungen zu den Stellgliedern. Für das sympathische wie für das parasympathische System ist kennzeichnend, dass es zwischen den Ausgängen der Leitungsbahnen im Gehirn oder Rückenmark und den Enden der Leitungsbahnen an den Organen jeweils eine Umschaltstelle gibt, wo ein präganglionäres, d. h vor dieser Umschaltstelle lokalisiertes Neuron über Synapsen seine Meldung an postganglionäre Neurone weitergibt.

Der Ausdruck „postganglionär“ ist insofern irreführend, als im sympathischen System diese Neurone nicht „post“ (nach, hinter), sondern inmitten von Ganglien ( =lokalen Ansammlungen von Neuronen) liegen. Im parasympathischen System sind die „postganglionären“ Neurone weder Ganglien nachgeschaltet, noch sind sie wie im sympathischen System zu Ganglien zusammengeschart, sondern sind in die Zielorgane eingebettet.

Zwischen ZNS und dem Zielorgan vermittelt jeweils eine Kette von zwei Neuronen. Das präganglionäre Neuron hat seinen Wohnsitz im Zentralnervensystem; das heißt, der zentrale Zellkörper mit dem Zellkern liegt im Hirnstamm oder im Rückenmark. Nur sein Axon (fortleitende Faser) schickt das präganglionäre Neuron in die Peripherie. Das die Botschaft übernehmenden postganglionäre Neuron befindet sich auf jeden Fall draußen. Beim sympathischen System verlassen die präganglionären Fasern das Rückenmark in den ventralen Wurzeln der Spinalganglien im Bereich von Brust, Kreuz und Lenden. Die postganglionären Neurone der Brustregion haben ihren Wohnsitz in den Ganglien der sympathischen Grenzstränge, die links und rechts die Wirbelsäule begleiten (Abb. 10.4, 10.5, u. 10.7). Im Unterleib befinden sich die Umschaltstationen in Ganglien, die zwischen den Eingeweiden liegen, beispielsweise im Ganglion coeliacum (Abb. 10.7). In all diesen Umschaltstationen werden die Signale an viele nachgeschaltete Neurone weitergegeben; auf ein präganglionäres Neuron kommen ca. 20 postganglionäre. Beim parasympathischen System verlassen die präganglionären Fasern das Zentralnervensystem durch sogenannte Gehirnnerven oder über die ventralen Wurzeln der Spinalnerven in der Kreuzbein(Sakral-) region. Von den zuständigen vier Gehirnnerven (N. oculomotorius; N. facialis, N. glossopharyngeus, N. vagus) ist der Nervus vagus, der herumvagabundierende Nerv, der auffälligste. Er fasert sich vielfach auf und betreut besonders viele Organe (Abb. 10.7). Die postganglionären Neurone des Parasympathicus haben ihren Wohnsitz nahe oder in den Organen, denen sie ihre Befehle übergeben müssen. ●

Als Transmitter wird zwischen prä- und postganglionären Neuronen sowohl im sympathischen wie im parasympathischen System einheitlich Acetylcholin (ACH) benutzt, das von den nachgeschalteten Neuronen mittels sogenannter

10.4 Neurovegetative Steuerung durch Sympathicus und Parasympathikus

nikotinischer ACH-Rezeptoren (Abschn. 15.4) aufgefangen wird. Hingegen setzt an den Synapsen am Ende der postganglionären Leitungsstrecke das sympathische System –sieht man von Ausnahmen (Schweißdrüsen) ab – Noradrenalin, das parasympathische System wiederum Acetylcholin frei, das nun aber an sogenannte muscarinische ACH-Rezeptoren (Abschn. 15.4) des nachgeordneten Neurons bindet. ●

●

Bei starker und längerer Beanspruchung des Sympathicus wird an den terminalen Synapsen durch Exocytose außer Noradrenalin zusätzlich NPY, Neuropeptide Y, freigesetzt. Es führt zu länger anhaltenden Kontraktionen von Blutgefäßen und damit zur Erhöhung des Blutdrucks. Bei starker Aktivierung des Parasympathicus wird zusätzlich zum Acetylcholin das Neuropeptid VIP, Vasoactive Intestinal Polypeptide, freigesetzt. Dieses „neuromodulatorische“ Peptid verstärkt in noch nicht bekannter Weise die ACH-Wirkung. Eine weitere, anatomische Besonderheit vieler terminaler Synapsen im vegetativen Nervensystem verdient Erwähnung. Da oftmals gleichzeitig viele Zielzellen, beispielsweise die vielen „glatten“ Muskelzellen der Bronchien, der Lungenflügel, des Darmes und der Harnblase beeinflusst werden sollen, verzweigen sich die Befehle erteilenden Enden der Axone in zahlreiche Ästchen. Entlang dieser Ästchen sind perlenartig mehrere ACH-freisetzende Synapsen aufgereiht (zwei Beispiele sind in Abb. 16.8 zu sehen). Die Anatomen des 19. Jahrhunderts nannten diese perlschnurartig aufgereihten Serien von Synapsen „Varikositäten“ und so heißen sie in der medizinischen Literatur heute noch.

Die angesteuerten Organe werden also entweder mittels Noradrenalin oder mittels Acetylcholin zu diesem oder jenem Verhalten aufgefordert. In den adrenergen Synapsen werden zum Empfang von Noradrenalin verschiedene molekulare Rezeptoren eingesetzt (α1, α2, β1, β2), die sich in ihren pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden. Der Arzt, der Medikamente gegen Bluthochdruck verschreibt, sollte über diese Unterschiede Bescheid wissen. 10.4.3 Leistungsbereitschaft und Stress oder sattes Ruhebedürfnis Will man sich die vielfältigen Wirkungsweisen des sympathischen und parasympathischen Systems

überschaubar und merkfähig vor Augen halten, beobachte man eine Katze in verschiedenen Situationen (Abb. 10.7): Szene 1a: „Sympathische“ Dominanz. Die Katze lauert gespannt vor dem Mauseloch; vielleicht hat sie schon die Nasenspitze der Maus im Blick. ●

Die Augen sind aufgerissen, die Pupillen geweitet.

●

Die Muskeln sind angespannt.

●

Der Atem ist schon leicht beschleunigt.

●

Auch das Herz schlägt schon schneller.

●

Das Nebennierenmark spritzt das Stresshormon Adrenalin ins Blut.

●

Luftröhre und Bronchien weiten sich.

●

Blut strömt bevorzugt Richtung Gehirn, Lunge und Muskeln.

●

Der Magen-Darmbereich hingegen wird nur noch spärlich mit Blut versorgt wird; die Funktionen dieser Organe werden zurückgefahren; die Peristaltik ist reduziert; Salzsäure und Enzyme werden nur noch spärlich sezerniert.

Szene 1b: „Fight and Flight Syndrom“. Müllers Kater erblickt seinen Todfeind, Schulzens Hund: ●

Die Nebenniere jagt eine besonders kräftige Dosis Adrenalin, vermischt mit Noradrenalin, ins Blut.

●

Alle zuvor genannten Symptome sind gesteigert.

●

Die Haare sträuben sich.

●

Nun rast der Kater los, und hinauf auf den Baum: sein Herz pocht rasend, der Atem geht rasch und fauchend.

Szene 2: Parasympathische Dominanz: „Rest and digest“ oder „Ein voller Bauch studiert nicht gern“. Unsere Katze hat die Maus in ihrem Bauch in Sicherheit gebracht und gibt sich genüsslich der Verdauung hin. ●

Die Katze hat sich hingelegt, macht einen trägen Eindruck.

●

Die Augen sind halb oder auch ganz geschlossen.

●

Die Muskeln sind entspannt; sie hat die Beine halb von sich gestreckt; lässt die Beine, auf der Mauer dösend, auch mal nach unten baumeln (Abb. 10.7).

249

10 Das vegetative Nervensystem ●

Der Atem geht ruhig; seine Frequenz ist tief. Ruhig pocht auch das Herz.

●

Hingegen ist nun im Magen-Darmtrakt volles Leben. Dorthin werden die Blutströme geleitet.

Adrenalin als Hormon

sympath. Faser

2

Noradrenalin 1

2

1

10.4.4 Eine duale Innervation steuert antagonistische Reaktionen

2 1

2

250

●

●

Ergotrope, auf wache Leistungsbereitschaft trimmende Reaktionen ( ergon = Arbeit; tropein = steuern) werden über sympathische Fasern aktiviert; sie übermitteln an den Endsynapsen ihre Signale mittels Noradrenalin. Trophotrope ( trophein = ernähren) Reaktionen werden vom Parasympathicus beherrscht. Er überträgt seine Botschaft mittels Acetylcholin.

Beispielsweise regen sympathische Fasern mittels Noradrenalin den Herzschrittmacher (Sinusknoten) an, seinen – im Prinzip autonomen – Taktrhythmus zu beschleunigen; parasympathische Fasern sagen ihm mittels Acetylcholin, dass er sich beruhigen kann. Auch Blutgefäße sind innerviert, vor allem die kleineren Arterien und die Arteriolen, meistens aber nur sympathisch. Das Nachlassen der adrenergen Stimulation genügt hier, die Gegenreaktion auszulösen. Welche Reaktionen, welche Gegenreaktionen? Das kommt darauf an, und zwar darauf, wohin die Blutströme fließen sollen. Ist körperliche Leistung gefordert, müssen die Muskeln gut versorgt werden. Will man sich auf die Verdauung konzentrieren, müssen die Organe des Verdauungstraktes mit begleitenden Organen vermehrt durchblutet werden. Entsprechend reagieren Blutgefäße lokal unterschiedlich. Die glatten Muskelzellen, die sie umhüllen, können mit verschiedenen Rezeptoren ausgestattet sein und entsprechend unterschiedlich reagieren (Abb. 10.8). Es gilt nun die Faustregel: ●

Noradrenalin wirkt auf α1-Rezeptoren und bewirkt Kontraktion dieser Gefäße. Beispiel: Blut-

1

Der Physiologe gibt ergänzende Erläuterungen. Die meisten inneren Organe sind dual innerviert, sympathisch und parasympathisch. In aller Regel erteilen die beiden Systeme antagonistische Befehle; nur in Einzelfällen, so an den Speicheldrüsen, wirken beide Systeme synergistisch.

Hautarteriole

Herzkranzgefäß

Abb. 10.8. Blutflussregelung. Gegensätzliche Reaktionen von arteriellen Gefäßen der Haut und des Herzens auf sympathische Stimulation. Während Gefäße der Haut sich kontrahieren, erweitern sich Herzkranzgefäße. Die eingekreisten Rezeptortypen gehören zu den glatten Muskelzellen (rot), welche die Kontraktion der Gefäße bewerkstelligen

gefäße der Haut. Eine Stress-Situation macht die Wangen blass (oder überschießend rot). ●

Adrenalin wirkt auf β2-Rezeptoren und bewirkt die Erweiterung jener Gefäße, die solche Rezeptoren besitzen. Das sind beispielsweise die Herzkranzgefäße, die den Herzmuskel mit Treibstoff und Sauerstoff versorgen.

Woher kommt Adrenalin? An manchen Synapsen setzen sympathische Fasern diese Variante des Transmitters ein (Strukturformel s. Abb. 15.4). Mit größerer Wahrscheinlichkeit kommt diese Signalsubstanz als Hormon über den Kreislauf in die Arteriolen. 10.4.5 Das sympathische System wird unterstützt durch hormonelle Signale Bei der Einstellung des Körpers auf wache Bereitschaft und, wenn‘s Not tut, auf Abwehr und Kampf, wird das sympathische System durch ein hormonelles Signal unterstützt. Dieses Signal ist das Alarmhormon Adrenalin, das vom Nebennierenmark ins Blut gespritzt wird, vermischt mit einer kleinen Menge Noradrenalin. Adrenalin ●

fordert die Leber auf, vermehrt Blutzucker (Glucose) freizugeben, damit er im Kreislauf verteilt werden kann;

10.5 Thermoregulation ●

unterstützt die Umlenkung der Blutflüsse;

●

thermos = warm,

●

nimmt Einfluss auf die Nebennierenrinde, einem zweiten hormonbildenden Gewebe, das den Produktionsort des Adrenalins, das Nebennierenmark, umhüllt. Die Rinde setzt bei wiederholter Reizung durch Adrenalin Hormone frei, die bei Langzeitstress zusätzliche Steuerfunktionen übernehmen und langfristige Umstellungen im Körper bewirken: Cortisol und Cortison. Wir kommen nicht mehr umhin, uns mit dem Hormonsystem zu befassen. Obwohl es auch hier um Steuerung vegetativer Funktionen geht, widmen wir dem Hormonsystem der Übersichtlichkeit willen ein eigenes Kapitel (s. Kap. 11).

●

ekto = außen und endo = innen,

●

poikilos = variabel,

●

homoios = gleichförmig, oder iso = gleich.

●

eurys = breit

●

stenos = eng, schmal

10.4.6 Asthma bronchiale: der Parasympathicus dominiert höchst unangenehm Asthma bronchiale ist – ähnlich der Angina pectoris – eine in Anfällen auftretende, krampfhafte Verengung der Atemwege, begleitet von Gefühlen der Beklemmung und verursacht durch eine starke Kontraktion der die Bronchien umhüllenden Muskulatur. Verschlimmert wird die Atemnot durch abgesondertes viskoses Sekret, das den Luftkanal weiter verengt. Bronchialasthma wird ausgelöst durch besondere Anstrengung oder durch allerlei äußere Auslöser wie Zigarettenqualm oder Allergene. Vermittelt werden die auslösenden Reize durch parasympathische neuronale Bahnen. Der Arzt verschreibt Adrenalin-ähnlich wirkende Substanzen (β-Sympathomimetica), welche über β2-Rezeptoren eine Dilatation der Luftröhre bewirken.

10.5 Thermoregulation 10.5.1 Der Zoologe kennt Poikilotherme und Homoiotherme, Ektotherme und Endotherme Jetzt ist der Absolvent des humanistischen Gymnasiums im Vorteil, sofern er seine Griechisch-Vokabeln noch im Kopf hat. Die Wortteile bedeuten:

Poikilotherme Tiere passen ihre variable Körpertemperatur der Außentemperatur an, sie sind thermokonform. Entsprechend ist ihre Körpertemperatur im Regelfall wechselnd. Wirbellose, Fische, Amphibien, Reptilien werden als poikilotherme oder auch ektotherme Tiere klassifiziert. „Kaltblütig“ müssen solche Tiere aber nicht immer sein, auch wenn sich Frosch und Fisch selten warm anfühlen. Andererseits können Heuschrecke und Reptil in der Mittagshitze wärmer werden als manch „warmblütiges“ Tier. Hohe Körpertemperaturen setzen beim Poikilothermen allerdings hohe Umgebungstemperaturen voraus. Sie sind ektotherm, nehmen Wärme von außen auf. Da Ektothermie solcher Organismen ein Jahrmillionen altes Erbe ist, vertragen viele Ektotherme weit größere Temperaturdifferenzen als wir; sie sind nicht nur ekto- und poikilo-, sondern auch eurytherm. Homoiotherme (isotherme) Tiere haben gleichförmige Körpertemperaturen. Sie sind im Regelfall endotherm, erzeugen ihre Körperwärme selbst. Vögel und Säuger sind also endotherme Homoiotherme zu nennen. Andererseits ist ihre Temperaturtoleranz in der Regel gering; sie sind vergleichsweise stenotherm. Warum aber gibt es zwei Begriffspaare: poikilotherm versus homoiotherm; endotherm versus ektotherm? Nun, manch ektothermes Lebewesen, das nur wenig Wärme produziert und sich der Umgebung anpasst, hat trotzdem eine gleichmäßige Körpertemperatur, schlichtweg weil seine Umwelt temperaturkonstant ist. Tiefseefische sind ein Beispiel. Andererseits kann manches Lebewesen beträchtlich eigene Körperwärme erzeugen, ohne freilich dauerhaft eine bestimmte Temperatur einzustellen. Thunfische und Haie haben Körpertemperaturen, die dauernd über der Temperatur des Meerwassers liegen, ohne konstant zu sein. Ein weiteres Beispiel sind Bienen im Stock zur Winterszeit, wenn sie zu Ballen zusammenrücken und mit ihren auf Leerlauf gestellten Flugmotoren gemeinsam Wärme produ-

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252

10 Das vegetative Nervensystem

zieren. Sie müssten dann endotherme Poikilotherme genannt werden. So ist es halt mit unseren klassifizierenden Begriffen. Die Natur erlaubt sich die Freiheit, sich nicht in schematische Begriffsysteme zwängen zu lassen. Zu welchem Nutzen hat sich wohl in der Evolution der Vögeln und Säuger Endothermie entwickelt? Plausible Antworten liegen auf der Hand: Endothermie ermöglicht außerhalb der inneren Tropen Aktivität schon in den frühen Morgenstunden, in der kühlen Nacht – viele, besonders kleine Säugetiere sind nachtaktiv –, und gar in der Winterszeit. Sie kostet andererseits viel Energie und war nur durchführbar, als subkutanes Fettgewebe, Federkleid und Fell eine ausreichende Isolierung ermöglichten. 10.5.2 Im Regelkreis der homoiothermen Säuger und des Menschen wird die Kerntemperatur kontrolliert; das Regelzentrum sitzt im Hypothalamus Gespeist von einem Grundumsatz, der 80 bis 90 W entspricht (s. Kap. 2), erzeugen wir auch in Ruhe dauernd Wärme. Dieser Produktion steht ein dauernder Wärmeverlust entgegen, sogar wenn man in der Sauna sitzt oder sich in der Sonne mit bis zu 800 W grillen lässt; denn eine gewisse Menge Wärme geben wir über Strahlung unabhängig von der Umgebungstemperatur ab. Allerdings verlieren wir üblicherweise mehr Wärme durch direkten Transfer thermokinetischer Energie von der Haut an die kühlere Luft. Bei der Wärmeleitfähigkeit unseres Körpers ist in Ruhe ein Gleichgewicht zwischen Wärmeerzeugung und Wärmeabgabe bei ca. 28° C Außentemperatur erreicht. Ist das Gleichgewicht gestört, regeln wir und führen vermehrt Wärme ab oder produzieren welche. Für Vögel und Säuger einschließlich des Menschen gilt, dass lediglich ihre Kerntemperatur gleichförmig warm gehalten wird. Kern bedeutet: Gehirn, Brustraum, Bauchraum. Der Rest ist „Schale“ und muss in gewissem Grad eine Abkühlung ertragen. Sucht man nach den Fühlern, muss man daher auch an Sensoren im Körperkern denken. Im Tierversuch wurden temperatursensitive Nervenzellen im vorderen Hypothalamus (Regio praeoptica), in

der Medulla oblongata und im Rückenmark ausgemacht. Weitere Thermosensoren werden in der Dorsalwand der Bauchhöhle und in der Muskulatur vermutet. Darüber hinaus wird aber auch die Meldung der Thermorezeptoren der Haut (Wärmezufuhr- und Wärmeentzugs-Rezeptoren, s. Kap. 17) berücksichtigt. Das Regelzentrum ist in Neuronenverbänden des Hypothalamus zu suchen. Den Stellgliedern widmen wir eigene Abschnitte. Der Physiologe medizinischer Institute hat neben Kern- und Schalen-Temperatur weitere Begriffe im Gebrauch. Nett von ihm, dass er die Indifferenztemperatur definiert als Temperatur von 27–31° C, bei der man sich auch nackt wohl fühlt.

10.5.3 Stellglieder fürs Kühlen Kühlen kann Not tun. Steigt die Kerntemperatur auf ●

39–40° C drohen Hitzekollaps (Schwäche, Schwindel, Müdigkeit) und Hitzschlag mit Desorientiertheit, Krämpfen, Bewusstlosigkeit;

●

41,9° C hält kurzfristig der trainierte Marathonläufer aus;

●

43° C bringen auch ihn um.

Wir erinnern uns: Wärme ist die Summe der kinetischen Energie beweglicher Moleküle, und Temperatur ist ein Maß für deren mittlere kinetische Energie (s. Kap. 1). Wir verlieren Wärme 1. durch elektromagnetische Temperaturstrahlung. Warme Lebewesen erzeugen InfrarotStrahlung und die trägt Energie, die sich aus der kinetischen Energie von Molekülen ableitet, in die Umwelt. Der erwachsene Mensch gibt in Ruhe, bei einer Lufttemperatur von 20–25° C, geringer Windgeschwindigkeit und geringer relativer Luftfeuchtigkeit 50–60% seiner gesamten Wärmeproduktion über Infrarotstrahlung an die Umgebung ab. Dies entspricht einer unablässigen Energieabgabe von etwa 10,8 W (5,4 W/m2). Andererseits absorbieren Lebewesen Strahlungsenergie, die auf sie trifft. Auch elektromagnetische Strahlung im sichtbaren Wellenlängenbereich, also sichtbares Licht, kann indirekt

10.5 Thermoregulation

zur Erwärmung beitragen. Eine schwarze Haut, schwarze Haare und Federn absorbieren viel Strahlung, die sich in kinetische Energie von Molekülen, also in Wärme, verwandelt. Weiß und helle Farben hingegen reflektieren Licht. Ein zoologisches Glanzlicht: Eisbären sind nicht nur weiß zur Tarnung. Die weiß erscheinenden Haare des Eisbärenfells sind innen hohl und wirken als Lichtleiter. Sie lenken sichtbares Licht auf die schwarze Haut des Bären, die sich so erwärmt. 2. durch Wärmeleitung (Wärmediffusion), das heißt thermokinetische Wärmeübergabe von der Haut an die Luft. Brown’sche molekulare kinetische Energie wird von der Grenzschicht der Haut auf Luftmoleküle übertragen. Das Ausmaß der Wärmeübertragung ist analog zur Diffusion eine Funktion des Temperaturgefälles und der Austauschfläche. Luftbewegung fördert den Abtransport in die Umwelt; die Temperaturdifferenz zwischen Haut und Luft bleibt dann erhalten. Hier kann das Tier durch Sträuben von Haaren oder Federn steuernd eingreifen. Ein stilles Luftpolster behindert die Wärmeabfuhr. Im kalten Winter plustert der Vogel sein Gefieder auf, das Reh sträubt seine Haare. Zuvor im Herbst hatten beide sich ein volumenreiches Winterkleid zugelegt. Im Frühjahr legt man sich wieder ein dünneres Sommerkleid zu. Wir ahmen dieses Verfahren mit unserer Kleidung nach. 3. durch innere Wärmekonvektion. Um Wärme erst einmal von der arbeitenden Muskulatur und den inneren Organen an die Haut zu fördern, kann die Blutzufuhr zur Haut geregelt werden. Eine geringe Erweiterung der Gefäße zur Haut und in der Haut erhöht gewaltig das Blutstromvolumen (s. Kap. 9) und damit auch den Wärmetransport. 4. durch Wärmeentzug durch Verdunstung (Schwitzen, Hecheln). Beim Übergang von der flüssigen in die Gasphase nehmen Wassermoleküle Wärme von der Umgebung auf und erhöhen auf deren Kosten ihre Entropie. Ein Liter H2O entzieht beim Verdunsten der Umwelt 2400 kJ; dies entspricht einem Viertel unseres täglichen Energiebedarfs. Der Grad der Verdunstung ist weniger eine Funktion der Temperaturdifferenz, sondern des Unterschiedes im Partialdruck

pH2O. Bei feuchter, schwüler Luft funktioniert das Prinzip entsprechend schlecht. Nur Schweiß, der verdunstet, kühlt, nicht Schweiß, der von der Stirn perlt. Der Wärmeentzug durch Verdunstung kann uns bis zu 500 mL/h Wasser kosten. In der Sauna, beim Sport (trainiert) und bei viel körperlicher Arbeit in der Mittagshitze kann sich die maximale Schweißmenge auf 4 L/h steigern. Die Wärmeabfuhr kann beim Schwitzen in trockener Luft 165 W betragen und ist dann gegenüber dem Ruheverlust um das 15fache gesteigert. Für die Produktion eines genügend hohen Wasserdampfdrucks über der Haut stehen >1 Mio. Schweißdrüsen bereit. Da man mit dem Schweiß nicht nur Wasser, sondern auch Elektrolyte verliert (Na+, Cl−, Ca2+, Mg2+), enthält der Spezialdrink des Dauerleistungssportlers zum Ausgleich auch Elektrolyte und Spurenelemente. Schweißdrüsen haben viele Säugetiere, aber nicht alle. Sie fehlen dem Kaninchen und den Nagern; beim Hund sind sie wenig leistungsfähig. Der Hund hechelt. Wir können das auch. Beim Atmen verlieren wir schon im Regelfall 1/2 l H2O/Tag. Beschleunigtes Atmen kühlt. Beim Berg- und Treppensteigen führen wir keuchend neben mehr CO2 auch mehr Wärme ab.

10.5.4 Eine Gegenstrom-Wärmeaustausch-Technik führt überschüssige Wärme ab oder spart Energie und verhindert das Erfrieren des Vogelbeins Blut, das in die Extremitäten mit ihren relativ großen Oberflächen geleitet wird, kann gut Wärme aus dem Körperkern abführen. Das ist im heißen Sommer erwünscht, nicht im kalten Winter. Im Kap. 9 (Kreislauf) haben wir Begleitarterien kennen gelernt: Arterien und Venen liegen parallel aneinander; die Richtung des Blutstroms in Arterie und Vene ist indes entgegengesetzt (s. Abb. 9.7). Im Kap. 6 (Niere) haben wir das Prinzip des Gegenstrom-Austauschers erläutert. Jetzt bringen wir beides zusammen, um den Wärmeverlust in den Extremitäten zu reduzieren. Das funktioniert in unseren Armen und Beinen: Venen übernehmen einen Teil der Wärme, die von den Arterien in die Peripherie getragen wird, und tragen sie in den Körperkern

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10 Das vegetative Nervensystem

kühler Umgebungstemperatur nicht aus, wird die Blutzufuhr zur Haut im Allgemeinen und in die Extremitäten im Besonderen gedrosselt, um den konvektiven Wärmetransport zu reduzieren. Die Haut wird blass; Hände und Füße leiden und verlangen Schutz gegen weiteren Wärmeverlust. Handschuh und Bettdecke machen nicht warm, aber sie stauen die von uns selbst produzierte und abgestrahlte Wärme auf und geben sie verzögert an die Umwelt ab. Darüber hinaus beginnt der Körper vermehrt Wärme zu erzeugen. Es gibt elegante, biochemische Verfahren und weniger elegante, physikalische. Bei beiden Verfahren wird Energie mit vertrauten Mechanismen umgesetzt, aber großenteils zu Wärme „verpulvert“.

Gegenstrom-Blutflüsse im Bein

●

Körperliche Arbeit ist die uneleganteste Methode, aber durchaus wirksam: Da der Wirkungsgrad unserer Muskulatur 20% kaum übersteigt, liefert Energie im Wert von 500 W bestenfalls Arbeit im Wert von 100 W, aber Abfallwärme im Wert von 400 W.

●

Muskeltonus. Wir spannen in der Kälte unwillkürlich unsere Muskeln an. Da wir dabei keine Arbeit von bleibendem Wert verrichten, gibt der Muskel Energie in Form von Wärme ab. Eine Steigerung dieses Verfahrens ist das

●

Kältezittern. Wenn wir den Kolben der Fahrradluftpumpe heftig hin und her bewegen, das Ventil aber defekt ist, wird die Pumpe warm (und auch unser Arm), aber nirgends wird Energie in Form von erhöhtem Luftdruck gespeichert. Entsprechend verrichten wir mit Muskelzittern keine Arbeit von bleibendem Wert. Wir heben kein Gewicht auf eine höhere Position. Schnell ist alle Energie in Wärme verwandelt. Die so erzielbare Heizleistung kann kurzfristig mit 320–400 W den 4–5fachen Wert des Grundumsatzes erreichen. Dies entspricht energetisch Schwerstarbeit; echtes Kältezittern ist mehr als Frösteln und wird maximal 2 Stunden ausgehalten.

●

Biochemische Wärmeproduktion („Zitterfreie Wärmeproduktion“). Im Bedarfsfall verheizt die Leber Fettsäuren bei mehr oder weniger entkoppelter ATP-Synthese. Da die Leber im thermisch geschützten Kernbereich kaum erfährt, ob im peripheren Körper viel Wärme verloren geht, wird

Gans auf Eis

Abb. 10.9. Gegenstrom-Wärmeaustausch-System zwischen Arterie und rückführenden Venen in den Beinen einer auf Eis stehenden Gans

zurück. Hand und Fuß frieren, aber das Herz im Körperkern bleibt warm. Viele Tiere nutzen dieses Prinzip effektiver. Wasservögel wie z. B. Enten und Gänse (Abb. 10.9) strecken ihre Beine beim Schwimmen ins eiskalte Wasser oder stehen gar, unbesorgt schlafend, mit bloßen Füßen auf blankem Eis. Wie verhindern sie zu großen Wärmeverlust und das Einfrieren der Beine? Das Gegenstrom-System gibt die Erklärung. Über die venöse Rückführung der Wärme werden die Beine „absichtlich“ und zweckdienlich kühl gehalten, damit die Temperaturdifferenz zwischen dünnem Bein und Umgebung gering ist und wenig Wärme verloren geht. Andererseits muss der Blutdurchfluss ausreichend sein, um das Eingefrieren des Beins zu verhindern: ein offensichtlich gut gemeistertes Problem der Regelungstechnik. 10.5.5 Stellglieder fürs Heizen: Wie man mehr Wärme produziert Der erwachsene Mensch produziert in Ruhe laufend Wärme im Ausmaß von 80 bis 90 W. Reicht das bei

10.5 Thermoregulation

sie wahrscheinlich über sympathische Nervenfasern oder hormonal zu erhöhter Stoffwechselaktivität aufgefordert. Als hormonale Signalgeber kommen beispielsweise Adrenalin und Thyroxin in Betracht (s. Kap. 11). Noch viel besser als die Leber kann, falls vorhanden, das braune Fettgewebe heizen.

10.5.6 Das braune Fettgewebe vieler Tiere und des Säuglings ist eine spezielle Heizung Braunes Fettgewebe findet sich bei vielen Säugern, die kühle Klimazonen bewohnen, aber auch der menschliche Säugling hat es in seiner Unterhaut über den Schulterblättern und im oberen Brustbereich (Abb. 10.10). Die Zellen dieses Spezialgewebes schließen nicht nur Fettvakuolen ein, sondern sind auch reich mit Mitochondrien ausgestattet, die ihrerseits braune Cytochrome enthalten. Zum Heizen werden aus den gespeicherten Triglyceriden Fettsäuren abgespalten, aber nicht ins Blut abgegeben und der Leber überantwortet, wie dies die weißen Fettzellen tun, sondern in zelleigenen Mitochondrien verbrannt. Die im Citratcyclus plus Atmungskette

Abb. 10.10. Lage des braunen Fettgewebes bei der Fledermaus, dem jungen Kaninchen und dem Säugling. Das braune Fettgewebe ist von Blut durchflossen, das Sauerstoff zur Verbrennung der Fettsäuren zuführt und die produzierte Wärme abführt

freiwerdende Energie wird nicht zur ATP-Synthese oder sonstiger Arbeit verwendet, sondern direkt in Wärme umgesetzt. In die innere Mitochondrienmembran werden mittels des Proteins UCP ( uncoupling protein, auch Thermogenin genannt) Poren für Protonen eingelassen. Die in der Atmungskette erzeugten Protonen (H+) können an den ATP-Synthesemaschinen vorbei ihrem Trieb (Konzentrationsgradienten) folgend zu ihren Hydroxy-Ionen (OH¯) eilen und sie heißinnigst in die Arme nehmen. Ihre Energie wird nicht in ATP-Akkus gelenkt, sondern verpufft als Hitze (Abb. 10.11). Die Heizung wird eingeschaltet mittels des Hormons Noradrenalin. Die Adipocyten des braunen Fettgewebes haben β-Rezeptoren für Noradrenalin und zudem ist das Organ sympathisch innerviert (Abb. 10.11). Besonders viel braunes Fettgewebe haben die Winterschläfer. Beim Säugling hilft Thermogenese das sehr ungünstige Oberflächen-Volumen-Verhältnis zu kompensieren. Der Säugling hat eine etwa 3fach größere relative Oberfläche, über die er Wärme verliert, als ein Erwachsener. Die Jungen vieler Säugetiere sind darüber hinaus noch nackt. Sie brauchen ein

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10 Das vegetative Nervensystem

Noradrenalin

Adenylatcyclase

G

Triglyceride PKA

cAMP

Lipase Fettsäuren

Uncoupling protein

Mitochondrium

ATP Synthase

NAD:

NAD:

NAD: OH

OH

OH

OH

OH

H2 O

OH

Acetyl-CoA

Ende Atmungskette: 1/2 O2 + H2O

OH + OH

Citratcyclus

Abb. 10.11. Wärmproduktion in Zellen des braunen Fettgewebes. Die Wärmeerzeugung geschieht in den Mitochondrien. Das uncoupling protein (=Thermogenin) erzeugt Poren in der inneren Mitochondrienmembran. Dies hat einen Kurzschluss zur

Folge. Positiv geladene Protonen strömen auf negative geladene Hydroxy-Ionen unter Umgehung der ATP-Synthase. Die Energie, die bei der Vereinigung von Protonen und Hydroxylionen frei wird, geht quantitativ in Wärmebildung auf

geschütztes Nest und die wärmende Fürsorge der Mutter.

1. Torpor, das vorübergehende Absenken der Körpertemperatur, beispielsweise in der kühlen Nacht, wie dies Kolibris tun, und 2. Winterschlaf (Hibernation), der Torpor mit umfasst.

10.5.7 Kleine Tiere sparen Energie im Schlaf: Winterschlaf und Torpor Kleine Säuger verlören im Winter viel zu viel Energie in Form von Wärme, würden sie eine Körpertemperatur von 37° C der kalten Umgebung aussetzen. Und dann kommt noch der Nahrungsmangel der Winterzeit hinzu. Die Natur hat zwei Lösungen gefunden, wobei beide Lösungen im Prinzip eine kontrollierte Poikilothermie darstellen:

Bei beiden Formen der Anpassung ist allerdings nicht nur die Thermoregulation betroffen; die ganze innere Ökonomie wird auf Sparflamme gehalten. Eine innere Uhr und das Hormonsystem stellen die gesamte vegetative Physiologie um (s. Kap. 26; Ökophysiologie).

Zusammenfassung des Kapitels 10

10.5.8 Die Körpertemperatur schwankt tagesperiodisch und – bei der Frau – im Rhythmus des Menstruationszyklus Wenn man mit dem Thermometer die Rektaltemperatur misst, die der Kerntemperatur nahe kommt, misst man periodische Schwankungen. Beim Menschen misst man ein morgendliches Minimum und Zusammenfassung des Kapitels 10 Es wird einleitend eine Einführung in die Funktionsweise von Regelkreisen gegeben; denn die Regelung „vegetativer“ Funktionen basiert auf biologischen Regelkreisen mit inneren Sinnesorganen als Fühlern der Istwerte und zentralen Instanzen im Gehirn als steuernden Kontrolleuren, die im Bedarfsfall den Sollwert auch verstellen. Es wird ferner darauf hingewiesen, dass das autonome vegetative Nervensystem nicht nur (wie oft dargestellt) das periphere Nervensystem (PNS) mit seinen Subsystemen Sympathikus und Parasympathikus umfasst, sondern auch das enterische Nervensystem ENS und große Bereiche des Gehirns, vor allem das Zwischenhirn mit Hypothalamus und das Nachhirn (Medulla oblongata). Bei der Steuerung der Herztätigkeit, des Blutdruckes, der Blutverteilung und der Atemfrequenz spielen Fühler im Bereich der Herzvorhöfe, der Aorta und der Halsschlagadern (Abb. 10.6) eine wichtige Rolle. Das neurovegetative System zur koordinierten Umsteuerung all dieser Funktionen ist in die antagonistischen Subsysteme Sympathikus und Parasympathikus gegliedert. Das sympathische System trimmt den Körper auf momentane Leistungsbereitschaft (ergotrope Reaktionen, „fight and flight Syndrom“), das parasympa-

ein nachmittägliches Maximum. Die Differenz beträgt 0,6° C. Bei der Frau werden diese tagesperiodischen Schwankungen überlagert durch Schwankungen im Rhythmus des Menstruations-(Ovulations)Zyklus. Nach der Ovulation, in der Mitte des Zyklus, steigt die Temperatur für einige Tage um 0,4° C an. Die unmittelbaren Ursachen sind nicht bekannt; mittelbar dürfte das Hormonsystem involviert sein.

thische System fördert Erholung und Aufbereitung der Nahrung (trophotrope Reaktionen, „rest and digest“). An den Enden (Synapsen) der sympathischen Befehlsfasern (Efferenzen) wird der Transmitter Noradrenalin freigesetzt, dessen stimulierende Wirkungen durch das Stresshormon Adrenalin unterstützt wird, an den Enden der parasympathischen Fasern der Transmitter Acetylcholin (ACH). Parasympathische Überreaktion löst u. a. Asthma bronchiale aus. Beide Subsysteme, das parasympathische und das sympathische, steuern auch die Temperaturregulation der gleichwarmen (homoiothermen = endothermen) Tiere. Zu den Mechanismen der Regelung zählen Gegenstrom-Wärmeaustauscher, Verdunstung von Wasser zur Kühlung und Umwandlung von mechanischer Arbeit in Wärme durch Muskelzittern. Das braune Fettgewebe des Säuglings und der Winterschläfer ist auf biochemische, „zitterfreie“ Wärmeproduktion spezialisiert. Durch Einbau des uncoupling protein UCP, auch Thermogenin genannt, in die innere Mitochondrienmembran, wird die Atmungskette von der ATP-Synthese entkoppelt und die gesamte oxidativ freigesetzte Energie in Wärme verwandelt. Viele, besonders kleine Säuger und Kolibris setzen bei Kälte und Nahrungsmangel vorübergehend ihre Körpertemperatur herab (Torpor), sparen so Energie und reduzieren Wärmeverlust.

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11 Hormonale Steuerung

11.1 Hormonale versus neuronale Signalübermittlung – Eigentümlichkeiten, Definitionen Auch wenn uns die Vorstellung fremd sein mag, trifft sie doch zu: Wir alle existieren als ein Staat von Zellen. Die Abermilliarden Einzelzellen sind freilich in ihrer Existenz voneinander abhängig und müssen miteinander kooperieren, um den Staat als Ganzes lebensfähig zu halten. Es gibt eine unüberschaubare Fülle von Möglichkeiten, wie Zellen miteinander kommunizieren können. Beispielsweise können sie auf ihrer Zelloberfläche Signalmoleküle exponieren, die von Nachbarzellen abgetastet und abgelesen werden können. Solche im Nahbereich wirksamen Kommunikationssysteme haben fundamentale Bedeutung in der Embryonalentwicklung. Sie bleiben zeitlebens bedeutsam bei der Kontrolle lokaler Prozesse wie z. B. Entzündungen und Immunreaktionen (s. Kap. 7, Immunologie). Wir betrachten in diesem Kapitel Systeme der Fernkommunikation, besonders die Kommunikation über Botenstoffe, die unter dem Begriff Hormon (engl.: hormone, von griech.: horman = antreiben, in Gang setzen;) bekannt geworden sind.

11.1.1 Botschaften und Befehle können über „Rundfunk“ oder über ein „Telefonnetz“ übermittelt werden Es gibt im erwachsenen menschlichen und tierischen Organismus zwei große Signalübermittlungssysteme, die Nachrichten und Befehle über große Distanzen übermitteln können: das Nervensystem und das Hormonsystem (Abb. 11.1). Beide Systeme haben ihre besonderen Vorzüge und Einsatzbereiche.

Nervenspystem. Hier sind Sender und Empfänger durch individuelle Leitungen direkt miteinander verbunden. Entsprechend können einzelne Empfänger direkt und individuell angesprochen werden. Die Signalleitung geschieht über elektrische Impulse und sie geschieht rasch. Zwar wird am Ende der Leitung die Botschaft durch chemische Transmitter vermittelt, doch diese synaptische Übermittlung ist in einem Tausendstel einer Sekunde erledigt. Hormonsystem. Hier schicken Sender ihre Botschaft über das Kreislaufsystem überall hin. Entsprechend können viele Empfänger erreicht werden. Die Signalübertragung ist jedoch nicht so rasch. Das „Rundfunksystem“ der Hormone wird in Anspruch genommen, wenn viele Empfänger erreicht und zum synchronen Handeln aufgefordert werden sollen, und wenn längerfristige Reaktionen im Bereich von einigen Sekunden, Minuten, Stunden, Tagen oder gar Jahren ausgelöst werden sollen. Die Empfänger müssen freilich kompetent, das heißt auf den Sender eingestellt sein und speziIn der Evolution dürfte die Kommunikation über Nervenfasern aus der zwischenzellulären Kommunikation mittels chemischer Botenstoffe hervorgegangen sein. Schon bei Einzellern und einfachen Vielzellern (z. B. bei den Volvocales) gibt es chemische Kommunikation zwischen Individuen, beispielsweise um sexuelle Paarung einzuleiten. Die Signalmoleküle wirken oftmals in unvorstellbar geringer Konzentration (das Mating-Pheromon der Volvocales in 10−14 mol/l). Definitionsgemäß sind solche Signalsubstanzen als Pheromone zu klassifizieren. Pheromone nennt man Signalsubstanzen, die zwischen Individuen einer Art ausgetauscht werden. Im Vielzeller haben einzelne Zellen und Zellgruppen im Zuge einer Arbeitsteilung sich auf speziellen Funktionen konzentriert und diese optimiert; beispielsweise auf die Funktion, mit hoher Empfindlichkeit externe Informationsquellen („Reize“) aufzuspüren und über chemische Botenstoffe, die im Inneren des Vielzellers verteilt werden, ihre Geschwisterzellen zu alarmieren. Auch sonst gibt es allerlei mitzuteilen; chemische Kommunikation gewinnt an Bedeutung. Da kann

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11 Hormonale Steuerung

es zweckmäßig sein, wenn Senderzellen Fortsätze auswachsen lassen, um ihre chemischen Botenstoffe direkt auf ausgewählte Zielzellen richten zu können. Freilich muss hierzu auch eine Möglichkeit geschaffen werden, zur rechten Zeit vom zentralen Zellkörper aus die Exocytose des Botenstoffes am Ende der Fortsätze auszulösen. Elektrische Signale in Form von fortlaufenden Aktionspotentialen waren die Lösung. Die Mehrzahl der Signalsubstanzen waren wohl Peptide. Im Süßwasserpolyp Hydra sind bereits an die 800 Peptide identifiziert worden. Die Übergänge von Neuropeptiden mit parakriner Funktion (Definition s. unten) zu Peptiden in der Funktion von Neurotransmittern ist fließend.

fische Rezeptoren (Antennen) zum Empfang der Signale bereit haben. Nicht jede Zelle reagiert auf jedes hormonale Signal.

11.1.2 Hormonale Signale triggern vorprogrammierte Antworten Jeder Vergleich hat seine Grenzen. In einem Punkt unterscheidet sich das Hormonsystem grundlegend vom Rundfunksystem: Welche Musik der Empfänger spielt, ist im Hormonsystem Angelegenheit des Empfängers selbst. Auf ein und dasselbe hormonale Signal reagiert diese Zelle so, die andere anders. Es kommt darauf an, wie die Zellen zuvor programmiert worden sind. Wenn wir unseren Vergleich passend modifizieren wollen, können wir den Empfänger als einen an den Tuner angeschlossenen CDSpieler ansehen, der – ausgelöst durch ein Rundfunksignal – eine zuvor schon eingelegte CD abspielt. Dabei kann dieser Empfänger diese CD, jener jene CD im Einschubfach parat haben. Im Kreislauf zirkulieren Abertausende von Substanzen, davon vermutlich Hunderte, die man früher oder später in die eh schon lange Liste der Hormone eingliedern wird. Aus diesem chaotischen Gemisch müssen die Zielzellen die sie betreffenden Signalmoleküle mittels spezifischer Rezeptoren herausfischen. Zielzellen brauchen Rezeptoren hoher Spezifität, und wenn sie auf mehrere hormonale Signale hören sollen, brauchen sie mehrere verschiedene Rezeptoren (Abb. 11.1). Damit eine angesprochene Zielzelle das richtige innere Programm starten kann, muss jedes aufgefangene Signal einen spezi-

fischen Triggermechanismus – ein Transduktionssystem – betätigen. 11.1.3 Äußere hormonale Signale werden in den Zielzellen über Transduktionssysteme in zellinterne sekundäre Signale umcodiert Die Mehrzahl aller Signalmoleküle wird mittels Rezeptoren aufgefangen, die in die Zellmembran eingelassen sind und ihre Liganden-Bindungsdomäne nach außen orientiert haben. Das Teilwort „Domäne“ verrät schon, dass Rezeptoren Proteine sind. Alle bisher identifizierten Rezeptoren sind in der Tat Proteine (oder Glykoproteine). Ist nun ein Ligand – hier ein Hormonmolekül – gebunden, muss das Zellinnere benachrichtigt werden. Der Empfang eines äußeren Signals löst einen Triggermechanismus aus, der die Botschaft ins Zellinnere leitet und dabei verstärkt. Solche Vorgänge heißen Signaltransduktion. Man verwechsle nicht Signaltransduktion mit Signaltransmission. Transmission ist die Weitergabe einer Information von Zelle zu Zelle, beispielsweise an einer Synapse. Transduktion ist die Weitergabe einer Information ins Zellinnere. Es gibt eine Mehrzahl von SignaltransduktionsSystemen (s. Kap. 12). Für die Speicherung im Examensgedächtnis ist es zu empfehlen, als Beispiel mindestens ein Hormon mit einem Transduktionssystem in Verbindung zu bringen. Beispielsweise ●

Glucagon – G-Protein-gekoppeltes System vom cAMP-PKA-Typ,

●

Wachstumshormon oder Adiuretin (ADH, Vasopressin) – G-Protein-gekoppeltes System vom PI-PKC-Typ,

●

Insulin – Transmembran-Rezeptor-Tyrosinkinasen.

Bei Steroidhormonen und Thyroxin sagen Dozenten und Lehrbücher, diese Hormone würden durch die Membran direkt ins Zellinnere diffundieren, um dort erst von Rezeptoren in Empfang genommen zu werden. Inwieweit dies zutrifft, wird noch zu diskutieren sein (s. Abschn. 11.6).

11.1 Hormonale versus neuronale Signalübermittlung – Eigentümlichkeiten, Definitionen Abb. 11.1. Vergleich Nervensystem – Hormonsystem. Neurosekretorische Zellen verbinden Eigenschaften beider Systeme

Aktionspotentiale

nerval

Sender

neuroendokrin (neurosekretorisch) Sender endokrin

Blutkreislauf

Empfänger

11.1.4 Hormone sind in Spuren wirksam; man kommt ihnen durch Bioassays auf die Spur Bei Signalsubstanzen genügt es, wenn die empfangende Zielzelle einige wenige Moleküle auffängt. Es müssen nicht viele Worte gemacht werden, weil die Botschaft nur lautet: „Starte“ oder „höre auf “! Viel Energie ist auch nicht nötig, um das Abspielgerät einzuschalten. Transduktionssysteme wirken hierbei auch als Verstärker. Entsprechend werden Hormone in nur winzigen Mengen in die Blutbahn entlassen. Die Konzentration liegt nicht selten bei 10−12 bis 10−14 mol/l. Im Blut vermischen sich die wenigen Moleküle eines

Empfänger

bestimmten Hormons mit Abertausenden von anderen Molekülen. Wie kommt man Signalmolekülen auf die Spur? Häufig sind es zunächst Zufallsbeobachtungen, die aufmerksam machen. Beispielsweise könnte eine Hormondrüse, ohne dass sie schon als solche identifiziert worden wäre, bei einer Operation (z. B. Kastration) entfernt worden sein. Oder sie hat sich pathologisch vergrößert und ist zu einem benignen (gutartigen) Tumor (Adenom) geworden, der übermäßig Hormone produziert. Man beobachtet Ausfallserscheinungen oder überschießende Reaktionen. Dann wird man im Tierversuch gezielt mutmaßliche Hormonproduzenten entfernen oder implantieren. Hat man so einen Hormonproduzenten identifiziert, geht die Arbeit erst richtig los: Sammeln von

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11 Hormonale Steuerung

produzierendem Gewebe, Extraktion, Wegreinigen von Abertausenden von Begleitsubstanzen. Oft muss tonnenweise Ausgangsmaterial aufgearbeitet werden, bis eine analysierbare Menge reiner Substanz im Reagenzglas vorliegt. Für die Aufreinigung der ersten Hypophysenhormone mussten in Schlachthöfen Amerikas über 1 Mio. Hirne von Schweinen, Schafen und Rindern gesammelt werden. Eine Hypophyse ist etwa erbsengroß; 500 Kühe liefern ca. 500 g Hypophyse. Wie aber weiß man, in welchem Extrakt und in welcher chromatographischen Fraktion das gesuchte Hormon ist und wieviel drin ist? Man kennt anfangs die chemische Natur des gesuchten neuen Hormons ja gar nicht. Da hilft keine Chemie und hilft keine Technik (z. B. Gaschromatograph). Man braucht eine quantifizierbare biologische Wirkung (Bioassay) als Indikator. Dies ist insofern von Bedeutung, weil oftmals die Wirkungen, die in Lehrbüchern einem Hormon zugeschrieben werden, diejenigen sind, auf die man mehr oder weniger zufällig gestoßen ist und die dem Bioassay zugrunde lagen. Erst nach und nach wird man gewahr, dass jedes Hormon multiple Wirkungen hat und viele, vielleicht sogar besonders wichtige Funktionen noch nicht erkannt sind. Hat man ein Hormon isoliert und analysiert, rüstet man auf andere, einfachere Nachweisverfahren um. Gelingt es, Antikörper gegen das gereinigte Hormon zu erzeugen, entwickelt man immunchemische Tests auf Mikrotiterplatten, die auch im klinischen Labor routinemäßig eingesetzt werden können und keine Genehmigung nach dem Tierschutzgesetz erfordern, weil gar keine Tierversuche mehr nötig sind. Solche Tests heißen z. B. ELISA ( enzyme-linked immunosorbent assay) oder RIA (radioimmune assay). Sie sind so empfindlich, dass man Hormone ohne vorherige Anreicherung und sogar den Hormongehalt einzelner Zellen messen kann. Wenn sich ein Hormon als Protein oder Peptid zu erkennen gibt, weil es z. B. mittels Proteasen inaktiviert werden kann, genügt es, wenn die Sequenz von ca. 10 Aminosäuren entschlüsselt ist. Dann kann man mit künstlich erzeugten Oligonukleotiden das zugehörende Gen oder in einer cDNABank die zugehörende cDNA aufspüren (s. Lehrbücher der Molekularbiologie). Von der Struktur des Gens oder der cDNA kann man die restliche

Aminosäurensequenz des Hormons ableiten. Und mit der cDNA kann man in Expressionsvektoren (z. B. in Bakterien, Hefezellen oder tierischen Zellen) größere Mengen des Hormons produzieren lassen. Es hat technische Gründe (aber vielleicht nicht nur), wenn die Mehrzahl der identifizierten Hormone (Poly-)Peptide sind: Man kann sie besonders gut auffinden. Aus dem Gesagten folgt auch, dass mutmaßlich eine große Zahl instabiler niedermolekularer Signalsubstanzen noch unbekannt ist oder ihre Wirkung noch unzulänglich erforscht ist. Sie werden daher im Lehrbetrieb nur am Rande erwähnt, so auch in diesem einführenden Buch.

11.1.5 Chemisch gehören bisher identifizierte Hormone in ihrer großen Mehrzahl einer von vier verschiedenen Substanzklassen an: Polypeptide, Aminosäure-Abkömmlinge, Steroide und Eicosanoide Die Substanzklassen, in die sich die meisten bisher identifizierten Hormone eingruppieren lassen (Abb. 11.7 u. 11.8), sind: 1. Peptide und Proteine. Beispiele: alle Hormone der Hypophyse; dazu Insulin und Glucagon aus den Langerhans‘schen Inseln des Pankreas. 2. Aminosäurederivate, genauer: Derivate des Tyrosins (Beispiele: Thyroxin der Schilddrüse, Adrenalin und Noradrenalin des Nebennierenmarks) oder des Tryptophans (Beispiel: Melatonin). 3. Steroide. Als solche sind sie Abkömmlinge des Cholesterins. Beispiele: Die Hormone der Nebennierenrinde (Cortisol u. a.), die Sexualhormone (Testosteron, Oestradiol, Progesteron) und Ecdyson, ein entwicklungssteuerndes Hormon der Arthropoden. Hormone mit der Sammelbezeichnung Calciferol sind Abkömmlinge von Vitaminen der D-Klasse, und als solche ebenfalls von Cholesterin abgeleitet und den Steroiden ähnlich. Diese Ähnlichkeit bezieht sich auch auf die molekulare Wirkungsweise. Cholecalciferol = Vitamin D3, Ergocalciferol= Vitamin D2 und 1,25-Dihydroxy-Vitamin D (1,25 (OH)2, kurz: 1,25D) = Calcitriol sind nicht minder den Hormonen zuzurechnen als den Vitaminen.

11.1 Hormonale versus neuronale Signalübermittlung – Eigentümlichkeiten, Definitionen

4. Eicosanoide. Das sind Derivate der ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure ( arachidonic acid, von Arachis hypogaea = Erdnuss). Bisher sind über 200 Derivate dieser labilen Substanz identifiziert (u. a. mittels Massen- und Kernresonanzspektroskopie). Die ebenfalls labilen Derivate der Arachidonsäure gliedern sich in mehrere Klassen; sie heißen (u. a.) Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene oder Hydroxyfettsäuren. 5. Andere – inklusive gasförmige. Bei Wirbellosen kommen auch noch andere Substanzklassen vor. Das Juvenilhormon der Insekten ist ein Terpenoid. Bis vor kurzem war es Privileg der Botaniker, mit einem gasförmigen Hormon aufwarten zu können (Ethylen). Inzwischen kann auch der Tier- und Humanphysiologe auf eine gasförmige Signalsubstanz verweisen: Stickstoffmonoxid (nitrogen monoxide) NO. Sie wirkt im Körper (z. B. als Modulator an Synapsen und im Immunsystem und löst eine Dilatation von Blutkapillaren aus). Wir verweisen hier nur auf ihre Existenz und haben ein Stichwort für die Internetsuche gegeben. Darüber hinaus gibt es, analog zum pflanzlichen Ethylen, flüchtige Signalsubstanzen, die über die Medien Wasser oder Luft andere Individuen beeinflussen. Der Zoologe nennt solche zwischen den Individuen einer Art wirksamen Substanzen aber nicht Hormone, sondern Pheromone (s. Kap. 24, Kommunikation).

11.1.6 Was ein Hormon ist, ist nicht nur Sache der Definition, sondern auch der Tradition Für Botaniker ist jede Art von Signalsubstanz ein Hormon. Nach Tradition der zoologischen und medizinischen Literatur ist ein Hormon definiert als eine Signalsubstanz, die von einer Drüse erzeugt und im Kreislauf verteilt wird. Mehr und mehr stellt sich aber nun heraus, dass es allüberall im Körper Signalsender gibt, die keineswegs den Charakter einer Drüse haben müssen, und dass manches Hormon nicht nur in jener Drüse erzeugt wird, die man einstmals zuerst als Signalsender identifizieren konnte, sondern auch andernorts. Beispielsweise produzieren Lungenepithel und Verdauungstrakt zahlreiche hormonale Signalsubs-

tanzen. Andererseits ist auch mit der Entdeckung, dass Nervenzellen Sender von Hormonen sein können, die Abgrenzung zu den Neurotransmittern fließend geworden. Beispiele für multifunktionelle Signalsubstanzen, die sowohl Transmitter an Synapsen sein können als auch Hormone, die in der Blutbahn auftauchen, werden im Abschn. 11.3.4 genannt. Um Ordnung zu halten und den Überblick bewahren zu können, erläutern wir erst Begriffe, die zur Klassifikation der Hormone eingeführt wurden, und konzentrieren uns dann auf „klassische“ Hormone. 11.1.7 Begriffe wie endokrin, parakrin und autokrin deuten auf Reichweite, Wege und Ziele Endokrin ist das klassische Hormon, produziert von einer endokrinen Drüse und global im Kreislauf verteilt (Abb. 11.1 u. 11.2). Beispiel: Insulin. Neuroendokrin ist eine Signalsubstanz, die von einer Nervenzelle am Ende ihres Axons freigesetzt wird, im typischen Fall in eine Blutkapillare hinein (Abb. 11.1 u. 11.3). Beispiele: Adiuretin und Oxytocin der Neurohypophyse (s. Abb. 11.5). Parakrin ist eine Signalsubstanz, die über die Zellzwischenräume den Nachbarzellen zugespielt wird oder über örtliche Kapillaren in einer Gewebsprovinz verteilt wird. Die Eicosanoide werden dieser Kategorie zugeordnet. Autokrin ist eine Signalübermittlung, bei der eine Zelle sich selbst stimuliert. Das gibt es viel in der Embryonalentwicklung; bekannte Substanzen dieser Klasse heißen in der Regel „Wachstumsfaktor“. 11.1.8 Begriffe wie „glanduläre“ und „aglanduläre Hormone“, „diffuses endokrines System“ und „Gewebshormone“ deuten auf den Ursprung im Körper Glandulär ist ein Hormon, das von einer klassischen Drüse (lat.: glandula) erzeugt wird (Abb. 11.3 u. 11.4). Hingegen werden „aglanduläre“ Hormone von „diffus“ verteilten Zellen, die nur schwer aufzufinden sind, freigesetzt. Solche über große Areale verstreute Signalsender findet man in

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11 Hormonale Steuerung

parakrin

autokrin

Neurosekretorische Zellen im Gehirn Vetrebraten: Hypothalamus Insekten: Pars intercerebralis

Neurohämalorgan Vertebr.: Hypophysenstiel Neurohypophyse Insekten: Corpora cardiaca endokrin

Hormondrüse I.O. Vertebr.: Adenohypophyse Insekten: Corpora allata

Hormondrüse II.O. Vertebr. z.B. Thyreoidea Insekt.: z.B. Prothoraxdrüse Abb. 11.2. Begriffe der Endokrinologie (Lehre von den inneren Wirkstoffen bzw. Signalsubstanzen)

zunehmender Zahl im Verdauungstrakt, im Lungenepithel, in der Unterhaut, in den lymphatischen Organen (Lymphknoten, Thymus, Milz), in den Endothelien der Blutgefäße und sogar in den Vorhöfen des Herzens. Es könnte wohl sein, dass es bald kein lebendes Gewebe mehr gibt, dem man nicht das eine oder andere (Gewebs-) Hormon zuschreiben wird. Der etwas seltsam klingende Ausdruck „Gewebshormon“ deutet an, dass man der betreffenden Substanz eher lokale Bedeutung zuschreibt. Beispielsweise werden verschiedene Eicosanoide (Arachidonsäure-Abkömmlinge wie Leukotriene, Thromboxane) als Alarmsubstanzen betrachtet, die bei lokalen Entzündungen Zellen des Abwehrsystems anlocken und aktivieren. Weitere Begriffe, die summarisch solche Substanzen mit eher lokaler oder vorübergehender Wirkung bezeichnen wollen, sind „Mediator“ („Vermittler“), und Cytokin („Zellbeweger“).

Finales Hormon Vertebraten: z.B. Thyroxin Insekten: z.B. Ecdyson Abb. 11.3. Hierarchische Gliederung von Hormonsystemen

Solchen Signalsubstanzen, deren Hauptwirkungsort nach üblichem Verständnis eine Provinz des Körpers ist, sind wir schon mehrfach begegnet, z. B. im Verdauungstrakt (Gastrin, Sekretin, Cholecystokinin, s. Kap. 4), und im Immunsystem (z. B. Histamin, Interleukine, Lymphokine, Cytokine, s. Kap. 7). Wir wollen es dabei bewenden lassen und uns im Weiteren auf das klassische Hormonsystem beschränken, das unter der Oberherrschaft des Gehirns steht. Doch auch diese Hormone werden in gleicher oder ähnlicher Form auch andernorts im Köper erzeugt.

11.2 Koppelung von Zentralnervensystem und Hormonsystem

Hypothalamus Hypophyse

Epiphyse (Pinealorgan)

Adenohypophye (Rathke-Tasche) Gehirn ventrikel

Choanen (innnere Nasenöffnung)

Mandibel (Meckelscher Knorpel)

Gehörgang Schilddrüse (Thyreoidea)

Kiementaschen

Operculum Kiemenarterie

Nebenschilddr. C-Zellen (Thymus)

Knorpeliger Kiemenbogen

Herzvorhof

Thyroidea = Schilddrüse

MagenDarmtrakt Nebennierenmark

Leber Nebennierenrinde Niere

Lungen

Augenblase Trommelfell Tonsillen Parathyreoidea (Nebenschilddrüse)

Langerhans´sche Inseln im Pankreas Gonaden

a

Thymus

b

Ventrale Aorta Ultimobranchialkörper (In Säugern: in Schilddrüse einwandernde, Calcitonin-produzierende C-Zellen)

Abb. 11.4 a, b. Wichtige Hormonproduzenten im menschlichen Körper (a). Hormondrüsen, die sich vom Kiemendarm ableiten (b)

11.1.9 Beispiel für mangelhaft definierte „Hormondrüsen“ ist die „Thymusdrüse“ der Biologielehrbücher Seit vielen Jahren führen Lehrbücher des Gymnasiums unter den Hormondrüsen auch den Thymus auf (ohne freilich ein Hormon zu nennen). Zu Recht? Der Thymus ist bekannt für seine Funktion für die Entwicklung und Reifung des Immunsystems. Es ist der Ort, in dem die T-Zellen ihre Bestimmung erfahren (Kap. 7). Man hat nun auch einige Faktoren identifiziert, die im Thymus erzeugt und im Sinne parakriner und autokriner Wirkungsschleifen den Differenzierungs- und Reifeprozess der T-Zellen steuernd beeinflussen. Für eine Suche in Datenbanken und in Wikipedia-Artikeln seien als Stichworte genannt: Thymosin, Thymopoetin, Thymulin. Diese Substanzen, namentlich das Peptid ThymosinTβ4, werden auch andernorts im Körper erzeugt, und sie erscheinen auch im Blut. Man schreibt ihnen eine Rolle bei Entzündungsprozessen zu, darüber hinaus wird eine Wirkung auf die Hypophyse, der zentrale Hormoninstanz des Körpers, vermutet (dies gilt explizit für Thymulin). In diesem einführenden Lehrbuch können und wollen wir nicht auf all die vielen

Substanzen eingehen, denen diese oder jene Autoren die Funktion eines Hormons zuschreiben. Schon die alten Klassiker bieten reichlich Lehr- und Lernstoff.

11.2 Koppelung von Zentralnervensystem und Hormonsystem 11.2.1 Hormonsysteme sind hierarchisch gegliedert und unterstehen dem ZNS Ob man das Hormonsystem eines Wirbeltieres untersucht oder zoologisch breiter interessiert ist und Insekten, Krebse oder Tintenfische einbezieht, man erkennt überall, dass Hormonsysteme hierarchisch gegliedert sind. Oberste Instanz ist das Gehirn; hier kann Information aus der Umwelt und Information von inneren Sinnesorganen (z. B. Blutdruckrezeptoren, pO2- und pCO2-Rezeptoren; s. Kap. 10) integriert werden. Von hier aus kann auch im Wirbeltier das vegetative Nervensystem mit eingeschaltet werden.

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11 Hormonale Steuerung

Zwischen den Neuronenverbänden des Gehirns und dem Hormonsystem vermitteln neuroendokrine Zellen. Sie übergeben ihre hormonalen Botenstoffe in sogenannten Neurohämalorganen dem Blut bzw. bei Insekten und anderen Arthropoden der Hämolymphe. Neurohämalorgane sind die Neurohypophyse der Wirbeltiere und die Corpora allata der Insekten. Neurohormone sind oft glandotrope Hormone (= Drüsen-steuernde Hormone), deren Adresse eine „echte“ Hormondrüse ist. Diese kann ihrerseits eine Hormondrüse I. Ordnung sein, die Hormondrüsen II. Ordnung ansteuert. Die letzteren setzen dann die Hormone frei, die schlussendlich auf die Zielzellen wirken (Abb. 11.3). 11.2.2 „Kinder wachsen im Schlaf“. Hormone werden oft in rhythmischen Schüben freigesetzt und wirken auf das Zentralnervensystem zurück Wenn vom Gehirn aus eine hormonale Kaskade gestartet wird und am Ende eine Hormondrüse ihr definitives Hormon aussendet, so wirkt dieses oftmals auf das Zentralnervensystem zurück. Vielfach wirkt das im Blut kreisende Hormon im Sinne einer negativen Rückkopplung ( negative feedback) hemmend auf seine eigene Freisetzung; bekannt ist dies beispielsweise von Prolactin. Dadurch bleibt die Konzentration des Hormons gering. In der Hormonphysiologie heißt Konzentration übrigens oft Spiegel oder Titer des Hormons. Oft schwankt der Titer eines Hormons im Blut in regelmäßigen Perioden auf und ab, ohne Unterlass. Beispielsweise wird das Wachstumshormon (GH; Somatotropin) überwiegend in den Nachtstunden in das Blut entlassen. Andererseits ist die Konzentration von Cortisol im Blut des Menschen regelmäßig in den Morgenstunden am höchsten. Die Titer dieser Hormone folgen einer inneren Uhr (circadiane Rhythmik, s. Kap. 13). Das Gonadotropine-releasing hormone GnRH des Hypothalamus wird pulsatil alle 90 min freigesetzt, wobei sich noch eine circadiane Rhythmik überlagert: Nachts sind die Amplituden der Pulse höher als tagsüber. Bei der Frau kommt auch noch eine 28-Tage-Rhythmik (Menstruationsrhythmik) hinzu.

Wirkung auf Gehirn und Verhalten. Die Rückwirkung von Hormonen auf das Gehirn muss sich nicht auf negative Rückkopplung in Regelkreisen zur Regulation des Titers beschränken. Weitergehende und dramatische Einflüsse sind von den Sexualhormonen bekannt: Sie beeinflussen sehr stark unsere Prädisposition zu sexuellen Verhaltensweisen. Andere fördern elterliches Verhalten (Prolactin, s. Abschn. 11.3.5). Selbst so unscheinbare Hormone wie das „Gallenblasen-bewegende“ Hormon Cholecystokinin haben Einfluss auf die Psyche; es vermittelt Sättigungsgefühl, ebenso wie die andere appetitzügelnden Hormone (s. Abschn. 11.3.10).

11.3 Das Hormonsystem des Menschen I: Das Hypothalamus-Hypophysensystem Der Mensch steht im Folgenden für Säugetier allgemein; in großen Zügen gilt das Gesagte auch für andere Wirbeltiere.

11.3.1 Das Hormonsystem startet im Zwischenhirn; hier beginnt die „Hypothalamus-Hypophysen(Nebennierenrinden)-Achse“ Mit Methoden der Molekularbiologie (in-situHybridisierung) und der Immunologie (Immuncytochemie, Immunfärbung) findet der Anatom und Physiologe immer mehr Nervenzellen, die Neuropeptide enthalten. Neuosekretorische Zellen finden sich in großer Zahl im Zwischenhirn. Dort findet man dorsal die Epiphyse = Pinealorgan (Abb. 11.4a), der wir im Kap. 13 (Biorhythmik) unsere Aufmerksamkeit schenken. Besonders viele neurosekretorische Zellen findet man im ventralen Teil des Zwischenhirns, dem Hypothalamus. Dort geht es weiter zur Hypophyse. Man spricht von der Hypothalamus-HypophysenAchse. Verfolgt man den weiteren Verlauf der Signalkaskade, so kann man beispielsweise bei der Nebennierenrinde als weiterer Hormondrüse ankommen. Die medizinisch-physiologische Literatur liebt in solchen Fällen Kettenausdrücke wie „Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde-Achse“.

11.3 Das Hormonsystem des Menschen I: Das Hypothalamus-Hypophysensystem

11.3.2 Die Hypophyse, die führende Hormondrüse, gliedert sich in Adenohypophyse (Vorderlappen), Mittellappen und Neurohypophyse (Hinterlappen) Als führende Instanz im Hormonsystem der Wirbeltiere gilt eine kleine, ca. 1 g wiegende Drüse, die unter dem Zwischenhirn (Diencephalon) liegt und mit dem Hypothalamus durch den Hypophysenstiel (Infundibulum) verbunden ist: die Hypophyse (Abb. 11.4a, b, 11.5 u. 11.6). Entwicklungsgeschichtlich und in ihrer internen Struktur gliedert sich die Hypophyse in drei Teile. Durch Fusion zweier Teile bleiben im Säuger sekundär noch zwei Teile unterscheidbar. 1. Die Neurohypophyse (Hypophysen-Hinterlappen) ist ein in Richtung Gaumendach herausgezogener Teil des Zwischenhirns. Die Neurohypo-

physe ist ein Bündel von Output-Fasern (Axone) neurosekretorischer Zellen. An ihren terminalen Synapsen entlassen die Fasern neuroendokrine Hormone in ein dichtes Netz vorbeiziehender Blutkapillaren. Die Neurohypophyse ist somit ein Neurohämalorgan, eine Schnittstelle zwischen ZNS und Kreislauf. (Ein solches lokal aufgefächertes Kapillarennetz, an dem ein besonders effektiver Austausch von Stoffen, Wärme oder Information stattfindet, wird von den Anatomen als Glomus bezeichnet.)Die bekanntesten Hormone der Neurohypophyse sind Adiuretin ADH, auch Vasopressin genannt, und Oxytocin. 2. Die Adenohypophyse (Vorderlappen) ist entwicklungsgeschichtlich aus einer Ausstülpung des Gaumendaches (Rathke‘sche Tasche) hervorgegangen (Abb. 11.4b) Diese Tasche stülpt sich der Neurohypophyse entgegen. Anders als Hypothalamus

Nucleus praeopticus N. supraopticus

Nucleus paraventricularis

Releasing Hormone Liberine CRH fürACTH GnRH fürFSH+LH TRHfür TSH GHRH für GH

Supra-chiasmat. Nucleus SCN

Inhibine (Statine)

Somatostatin Sehnervüberkreuzung (Chiasma)

Hypophysenstiel (Infundibulum)

Blutzufuhr

Neurohypophyse = Hypophysen-Hinterlappen

Adenohypophyse= Hypophysen-Vorderlappen HVL

HHL

Hormonproduzenten

Abb. 11.5. HypothalamusHypophysen Achse

Hormone: STH-Gruppe: Somatotropin (STH, GH), Prolactin POMC Gruppe: Endorphine, ACTH, MSH Gonadotropine: FSH, LH Sonstige: Thyreotropin TSH

Pars intermedia HypophysenZwischenlappen HZL Blutabfluss

Neurohormone: Adiuretin (ADH) Oxytocin

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11 Hormonale Steuerung Abb. 11.6. Hypophysenhormone. Die meistgenannten Hormone und ihre Adressen Hypophyse

Somatostatin Neurohormone glandotrope H. Somatotropin STH = Growth hormone GH

Oxytocin Adiuretin ADH Prolactin

TSH

ACTH gonadotrope H. FSH + LH

Thyroxin

die Neurohypophyse besteht die Adenohypophyse nicht aus neurosekretorischen Zellen, sondern aus konventionellen Drüsenzellen. Dennoch steht auch die Adenohypophyse unter der Kontrolle des Gehirns. Neurosekretorische Zellen im Hypothalamus geben kontrollierende Neurohormone in kleine Blutkapillaren ab, die direkt in die Adenohypophyse führen (Portalgefäße = Pfortadergefäße der Adenohypophyse, Abb. 11.5). Diese vom Hypothalamus ausgesandten kontrollierenden Neurohormone heißen Releasing Hormone oder Liberine, oder auch Inhibine, je nachdem, ob sie die Freigabe der originären Hypophysenhormone anregen oder hemmen. Die originären, von den Drüsenzellen der Adenohypophyse selbst synthetisierten Hormone sind Polypeptidhormone, die in ihrer Mehrzahl (4 von 3) andere Hormondrüsen ansteuern. Man nennt diese glandotrope Hormone (griech.: glandos = Drüse; tropein = steuern). Die Adeno-

Cortisol

Testosteron

Oestradiol

Progesteron

hypophyse hat als Hormondrüse I. Ordnung die Oberherrschaft inne über Schilddrüse, Nebennierenrinde, Gonaden und – Leber, insoweit diese eine Hormondrüse ist (Abb. 11.6; s. auch Abb. 11.10). Das Wachstumshormon freilich ist nicht bloß ein glandotropes Hormon, sondern wirkt auch direkt auf viele Zielzellen. ●

Glandotrop: ACTH, TSH, FSH, LH, Somatotropin;

●

direkt wirkend: Somatotropin, Prolactin, Lipotropin.

Die eben aufgelisteten Begriffe und Hormone werden weiter unten erläutert. 3. Der Mittellappen (pars intermedia) ist beim Menschen nur während der Embryonalentwicklung als separates Gebilde auszumachen. Wir schlagen den Mittellappen der Adenohypophyse zu, wie es auch der Humanphysiologe tut. Bei

11.3 Das Hormonsystem des Menschen I: Das Hypothalamus-Hypophysensystem

„niederen“ Wirbeltieren, Fröschen beispielsweise, ist er als eigener Lappen vom Vorderlappen abgrenzbar. Er liefert eine Gruppe von Peptidhormonen, die unter der Bezeichnung Melanocyten-stimulierendes Hormon MSH oder Melanocortin zusammengefasst werden. Diese Peptid hormone bewirken – sehr auffällig bei Fischen und Amphibien, weniger bei Säugetieren – eine Verdunkelung der Haut, indem es die Bildung des braunen bis schwarzen Melanins (s. Abb. 7.1) in den Melanocyten der Haut anregt und auch die Expansion der Melanocyten sowie die Ausbreitung der dunklen Melanin-Pigmente in diesen Zellen anregt. (Eine gegenteilige Wirkung hat das im Hypothalamus erzeugte Peptidhormon Melanin-concentrating hormone MCH.) Seltsam mutet an, dass diese Hormone auch im Gehirn selbst zur Wirkung kommen und Sättigungsgefühle (MSH) oder Hungergefühle (MCH) vermitteln (s. Abb. 11.13).

11.3.3 Die Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse sind durchweg Peptide oder Polypeptide. Sie leiten sich von Prohormonen ab, in denen noch manch weitere potentielle Hormone stecken Die Molekularbiologie ist dabei, nach und nach die Gene für die diversen Polypeptidhormone zu identifizieren und den Biosyntheseweg aufzuklären. Oft findet man Gene, welche die Sequenz eines Peptids mehrfach hintereinander enthalten. In den produzierenden Zellen wird an den Ribosomen des Endoplasmatischen Reticulums ein langes Prohormon gebildet, aus dem im Zuge einer posttranslationalen Modifikation ( processing) die Peptide enzymatisch herausgeschnitten werden. Modifikationen am Aminoterminus (z. B. Umwandlung einer Glutaminsäure in Pyro-Glu) und am Carboxyterminus (z. B. Umwandlung eines Glycins in Amid-CO-NH2) machen die Peptide schwer abbaubar. Auch findet der Molekularbiologe immer mehr Prohormone, die zwar von einem einzigen Gen codiert werden, aus denen enzymatisch aber verschiedene (potentielle) Hormone herausgeschnitten werden. Beispielsweise liefert das Prohormon POMC (Pro-opio-melano-cortin) der Adenohypophyse vier verschiedene (potentielle)

Hormone (Abb. 11.7). „Potentiell“ ist hier in Klammern gesetzt, weil die Molekularbiologie oftmals Polypeptide entdeckt, über deren Funktion noch gar nichts bekannt ist. Darüber hinaus findet man manch klassisches Hypophysenhormon unvermutet auch anderswo, im Gehirn oder in der Darmwand oder sonstwo. So spannend solche Befunde für den Fachmann auch sind, wir beschränken uns im folgenden Abschnitt auf ein Beispiel, dem die medizinische Forschung gegenwärtig viel Beachtung schenkt.

11.3.4 Euphorisierende und schmerzstillende Peptide (Opioide) zeigen, dass ein und dieselben Signalsubstanzen als Neurotransmitter und als Hormone eingesetzt werden können Unter der wachsenden Zahl von Neuropeptiden, die als Transmitter im ZNS identifiziert werden, haben in den letzten Jahren die sogenannten Opioide große Beachtung gefunden. Man war auf der Suche nach molekularen Rezeptoren für die schmerzstillenden und suchterzeugenden Inhaltsstoffe des Schlafmohns und des aus ihm gewonnenen Opiums. Der wirksame Inhaltstoff ist Morphin. Heroin, Methadon und Naloxon sind künstlich hergestellte Derivate oder Agonisten mit ähnlicher Wirkung. Im Zuge dieser Forschung identifizierte man eine Reihe von Peptiden/Proteinen als natürliche Liganden für die Morphin-Rezeptoren. Man nennt sie summarisch Opioide oder Endorphine, im Einzelnen β-Endorphine, Enkephaline, Dynorphine, Endomorphine und Nociceptine. Diese Peptide, oder die mRNA’s für die Vorläuferpeptide, werden in vielen Neuronen des Gehirns entdeckt, im Hypothalamus und in Gebieten, die man mit Empfindungen und Emotionen in Beziehung setzt (limbisches System mit Amygdala). Man findet solche Neurone aber auch im Rückenmark und im Nervennetz des Magen-Darm-Traktes. Die freigesetzten Peptide können nicht nur den synaptischen Spalt überqueren, sondern erscheinen auch im Blut. In die Blutbahn injiziert, wirken solche Peptide schmerzstillend. Dynorphin hemmt die Signalübertragung in Schmerzbahnen des Rückenmarks ca. 20.000-mal wirksamer als Morphin. Manche beeinflussen aber auch den Gemütszustand: sie können euphorische

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270

11 Hormonale Steuerung Abb. 11.7. Peptidhormone: Struktur, Homologien, genetische Herkunft

+RPRORJHSDUDORJH 3HSWLGKRUPRQH%HLVSLHO  7\ r



 &\V

Phe *O u 

$VQ 

&\V 6

 $GLXUHWLQ$'+ 3UR 7

Arg 8

 7\U

Ile

*O\1+2 9

*Ou 

$VQ 

 &\V &\V 6

2[\WRFLQ 3UR 7

Leu *O\1+2 8 9

0HKUHUH+RUPRQHYRQHLQHP*HQ%HLVSLHO 320&*HQ 3URKRUPRQ 3UR2SLR0HODQR&RUWLQ

6LJQDOSHSWLG

β-Lipotropin

'DUDXVLP+9RUGHUODSSHQ$&7+ ,P=ZLVFKHQODSSHQ XQGLP*HKLUQ γ-MSH

α-MSH

γ-Lipotropin

β-Endorphin

9RU3URWHDVHQJHVFK¾W]WHV3HSWLG%HLVSLHO *OX+LV3UR*O\ 3\UR*OX+LV3URDPLG

$XV3URKRUPRQKHUDXVJHVFKQLWWHQHV3HSWLG (Q]\PDWLVFKKHUJHVWHOOWH(QGIRUP

7K\UHRWURSLQUHOHDVLQJKRUPRQH75+

Stimmung hervorrufen („Glückshormone“). Wenn die Pein des Marathonlaufs in Euphorie umschlägt, und einer gerade überwundenen Todesangst der „Kick“ und das „High-Gefühl“ folgen, sind, wie man annimmt, solche natürlichen Opioide im Spiel. Warum das Suchtpotential der pflanzlichen Opioide? Die Rezeptoren der Endorphine werden, wie oben schon gesagt, eben auch durch die im Opium enthaltenen Morphin-Alkaloide (einschließlich der chemischen Morphin-Derivate wie Heroin) in Beschlag genommen. Die Entwicklung einer Abhängigkeit von diesen künstlichen Liganden wird (auch) darauf zurückgeführt, dass die Rezeptoren der neuronalen Zielzellen nicht oder nur sehr schwer wieder von diesen fremden Liganden befreit werden können – während die körpereigenen Liganden nach getaner Wirkung durch Endocytose des Liganden-Rezeptor-Komplexes und dessen intrazelluläre Verdauung rasch wieder verschwinden. Das Beispiel des Morphins zeigt

auch, neben vielen anderen Beispielen, dass der verbreitete Volksglaube, pflanzliche Wirkstoffe seien ohne Nebenwirkungen, ein gefährlicher Irrglaube ist. Bemerkenswert ist eine Kopplung des Endorphinsystems mit dem System des Sympathicus. Starker Stress setzt Endorphine frei; die Schmerzempfindlichkeit des Körpers wird herabgesetzt. Was das soll? Man darf spekulieren. Normalerweise zwingt starker Schmerz zur Ruhe. Wird aber Tier/ Mensch von einem Raubtier/bewaffneten Feind angefallen und verletzt, so dürfte es oftmals lebenserhaltend sein, den Schmerz nicht zu beachten, sondern zu kämpfen oder zu fliehen (Sympathicus: „fight and flight“ Syndrom; Kap. 10). Überraschend werden Endorphine auch in einigen nicht-neuronalen Zellen hergestellt. So erzeugen auch Lymphocyten β-Endorphin. Umgekehrt sind auch die Zellen des Immunsystems Empfänger solcher Signale. Makrophagen beispielsweise haben

11.3 Das Hormonsystem des Menschen I: Das Hypothalamus-Hypophysensystem

HO

HO NH

HO

CH

NH 2

CH3

CH 2

HO

CH

CH2

OH

OH

Noradrenalin

Catecholring; Catecholamine: Adrenalin

NH2

COOH CH 2

HO

CH

C OOH

Tyrosin Aspirin blockiert

Arachidonsäure 5-Lipoxigenase

Cyclooxigenase

Eicosanoide: Prostaglandine Leukotriene Thromboxane, Hydroxy-eicosafettsäuren, Prostacycline CH 2 OH C

O

HO HO

Steroidhormon Cortisol O

Abb. 11.8. Nichtpeptid-Hormone (Auswahl)

Rezeptoren für mancherlei Hormone einschließlich β-Endorphin. Aber auch für die Stresshormone Adrenalin und Cortisol, denen wir später wieder begegnen (Abb. 11.8). 11.3.5 Ein kurzer Steckbrief klassischer Hormone des Hypothalamus und der Hypophyse 1. Hypothalamus. ●

Endorphine (Opioide): β-Endorphine, Enkephaline, Dynorphine, Endomorphine und Nocicepti-

ne. Schmerzhemmend im ZNS, euphorisierend („Glückshormone“). Periphere Funktionen der Endorphine weitgehend unbekannt, doch ist gewiss, dass sie auf das Immunsystem Einfluss nehmen und entzündungshemmend wirken können. ●

Releasing Hormone mit − Liberinen und − Inhibinen. Großes Spektrum an Neuropeptiden, mittels derer die nachgeschaltete Adenohypophyse aufgefordert wird, ihrerseits ein Hormon freizusetzen oder die Freisetzung zu stoppen.

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11 Hormonale Steuerung

Zwei Releasing-/Liberin-Hormone und ein Inhibin seien namentlich genannt; denn sie sind auch medizinisch von großem Interesse. Das Corticoliberin = Corticotropin-releasing Hormon CRH. Es stimuliert nicht nur die Freisetzung von ACTH aus der Adenohypophyse, sondern aktiviert auch die Gebiete im Gehirn, von denen der Sympathicus (s. Kap. 10) seinen Ausgang nimmt. CRH in die Gehirnventrikel injiziert, löst bei Säugetieren stereotype Verhaltensmuster aus, die Stressbedingten Verhaltensmustern gleichen. Die Aktivität der neurosekretorischen Neurone, die CRH produzieren, wird a) durch Stress und b) durch Stimuli der inneren Uhr gesteigert; als Folge wird ACTH von der Adenohypophyse im tagesperiodischen Rhythmus in die Blutbahn entlassen. Da ACTH die Freisetzung von Cortisol auslöst, schwankt auch die Konzentration von Cortisol im Blut tagesperiodisch (s. Kap. 13). Heutzutage erstaunt es kaum mehr, wenn die wissenschaftliche Literatur berichtet, dass CRH auch von neurosekretorischen Zellen des MagenDarm-Traktes erzeugt wird, auch wenn es über die Bedeutung solcher Befunde allenfalls Spekulatives zu lesen gibt. Das Gonadoliberin (GnRH). Es steuert die Abgabe der beiden gonadotropen Hypophysenhormone FSH und LH, die gemeinsam den Takt im Menstruationszyklus der Frau angeben, die aber auch die Pubertät im männlichen Geschlecht auslösen. Bei der Frau wird GnRH pulsatil im Rhythmus der Menstruationsperioden freigesetzt. Auch für GnRH ist ein Produktionsort außerhalb des Gehirns bekannt. Es ist die Plazenta, und dort hilft GnRH die Menstruation bei Schwangerschaft auszusetzen. Das Somatostatin. Der Name will andeuten, dass dieses Neurohormon die Freisetzung des Wachstumshormons hemmt. Korrekt müsste es lauten Somatostatin-Nr. X; denn es handelt sich bei Somatostatin nicht um ein einzelnes Peptid, sondern um eine Peptidfamilie. Vertreter dieser Familie werden auch in anderen Bereichen des ZNS entdeckt, und wiederum im Magen-Darm-Trakt. Ihnen wird eine kaum überschaubare Zahl von Funktionen zugesprochen, so hemmen gewisse Somatostatine auch die Freisetzung von Hormonen, die nicht in der Hypophyse produziert werden, beispielsweise die Sekretion des

Schilddrüsenhormons Thyroxin und der Blutzuckerregulierenden Hormone Insulin und Glucagon. 2. Neurohypophyse ●

Adiuretin alias Anti-diuretisches Hormon ADH alias Vasopressin. Regelt Wasserrückgewinnung in der Niere (A = nicht, gegen; diurese = Wasserdurchlauf). Kann auch in manchen Körperprovinzen Blutgefäße zur Kontraktion bringen (daher auch Vasopressin).

●

Oxytocin: Geburtsbeschleuniger – und „Kuschelhormon“. Für Oxytocin sind seit Langem mehrere Funktionen bei der Frau bekannt. Der Name (griech.: oxy = schnell und tokos = Geburt) weist auf eine solche altbekannte Funktion hin: Oxytocin hilft Geburtswehen auszulösen. Nach der Geburt stimuliert es, ausgelöst durch den Nuckelreiz des Babys, die glatten Muskeln der Milchdrüsen in der Brust, die Milch auszupressen. Gemeinsamer Nenner: Kontraktion von Muskulatur.

Die Milchsekretion ist ein schönes Beispiel für einen Reflexbogen, der auch ein Hormon als Informationsträger einsetzt. Der Säugling nuckelt; der Saugreiz wirkt über Sinnes- und Nervenzellen aufs Gehirn; dieses sendet Oxytocin aus: die Milch fließt (s. Abb. 11.20). Darüber hinaus wird dem Oxytocin (wie auch dem Prolactin; s. unten) eine Rolle zugesprochen beim Wecken mütterlichen Verhaltens. Oxytocin ist auch ein Beispiel, das uns aufmerksam macht, wie fragmentarisch unser Wissen über die Wirkung von Hormonen selbst bei „alten Klassikern“ noch ist. Was tut Oxytocin beim Mann? Es wird, wie bei der Frau so auch beim Mann vermehrt während eines Orgasmus ins Blut entlassen. Eine Hypothese meint, es löse die Ejakulation aus. Auch soll es den Transport des Spermas im Samenleiter fördern und die Schwimmaktivität der Spermien steigern. Oxytocin-Produzenten werden auch im Hoden des Mannes gefunden; Oxytocin ist in der Vaginalflüssigkeit enthalten. Psychologische Studien (Walter 2003; Bartels 2004; Kosfeld et al. 2005) schrieben dem Hormon zu, es fördere Partnerbindung und Vertrauen. In der populären Sekundärliteratur ist Oxytocin daraufhin zum „Kuschel-“ oder „romantischen Liebes-

11.3 Das Hormonsystem des Menschen I: Das Hypothalamus-Hypophysensystem

hormon“ erklärt worden. Auch baue eine Oxytocingabe Stress ab (Neumann 2008) – was dem Zusammenhalt von Paaren förderlich sein kann. Die Nonapeptide Adiuretin und Oxytocin stimmen in ihrer Aminosäuresequenz weitgehend überein (Abb. 11.7). Sie stammen offensichtlich von einem gemeinsamen Vorläufergen ab. Die Gene beider Peptidhormone codieren für Prohormone, in denen weitere potentielle Hormone noch unbekannter Funktion stecken (Neurophysine). 3. Adenohypophyse ●

Wachstumshormon ( Growth hormone GH oder Somatotropes Hormon STH oder Somatotropin). Leider gibt es für viele Hormone mehrere Bezeichnungen und Abkürzungen. Biologen, daran gewöhnt, dass die derzeitige Wissenschaftssprache Englisch ist, ziehen die Bezeichnung GH vor, der lateinkundige Mediziner die Bezeichnung STH, wiewohl „Somatotropes Hormon“ wie die meisten wissenschaftlichen Bezeichnungen gar nicht von lateinischen, sondern von griechischen Wörtern abgeleitet ist ( soma = Körper, tropein = steuern).

Das Wachstumshormon wirkt zellteilungsfördernd (mitogen) auf viele Zielzellen, die mit dem PI-Signaltransduktionssystem ausgestattet sind (s. Kap. 12). Es ist, so wird gesagt, ein aglanduläres Hormon, das direkt auf Zielzellen wirkt. Es gibt indessen auch eine glandotrope Wirkung auf die Leber: Diese setzt auf Befehl von Somatotropin Somatomedine frei, die viele Wirkungen des Somatotropin indirekt vermitteln. Somatomedine sind die verschiedenen Insulin-like growth factors IGF. Der Ausdruck „Wachstumsfaktor“ erklärt ganz banal, warum Leber und die IGF in Aufzählungen von Hormondrüsen und Hormonen oft nicht auftauchen. Nicht alles in der Wissenschaft ist logisch. Wachstumshormon wird überwiegend nachts in den Blutkreislauf entlassen. Es wird nicht zu Unrecht gesagt, Kinder wüchsen im Schlaf. Dennoch muss langer Schlaf als solcher nicht wachstumsfördernd sein. Eine lange Hellperiode vor dem Schlaf scheint eher förderlich zu sein. Unterversorgung des jugendlichen Körpers mit Wachstumshormon (oder defekte GH-Rezeptoren in den Zielzellen) führen zu hypophysärem Zwergwuchs; Überfunktion zu Gigantismus (Riesen-

wuchs). Nach der Pubertät, wenn nur noch wenige Wachstumszonen an den Knochen übrig geblieben sind, verursachen GH-produzierende Tumore eine Verlängerung von Armen und Fingern, Beinen und Zehen (Akromegalie). Dem Wachstumshormon steht als bremsender Antagonist Somatostatin gegenüber. Es ist eines jener Hormone, die in verschiedenen Varianten (Isoformen) an verschiedenen Stellen des Körpers erzeugt werden, hier im Hypothalamus als Neurohormon, dort im Pankreas und in der Darmwand. ●

Prolactin: das mütterliches und väterliches Verhalten fördernde Hormon. Sein Name („Für Milch“) deutet an, dass dieses Hormon während der Schwangerschaft und zur Zeit des Stillens die Milchproduktion in Gang setzt und aufrecht erhält. Während Oxytocin das Auspressen der Milch aus den Milchgängen stimuliert, regt Prolactin die Synthese der Milch (Proteine und Fette) an. Dies in Kooperation mit den weiblichen Sexualhormonen Östradiol und Progesteron. Was macht Prolactin beim Mann? So manches, was man zur Wirkung von Prolactin beim Mann zu Lesen bekommt, ist widersprüchlich. So soll das Hormon beim Mann die Libido drosseln, andererseits die Hormonproduzenten des Hodens (Leydigsche Zwischenzellen) stimulieren, vermehrt männliches Sexualhormon (Testosteron) herzustellen, das seinerseits die Fähigkeit zur Libido steigert.

Gibt es auch Funktionen, die in beiden Geschlechtern übereinstimmen? Die Verwandtschaft des Prolactins mit der Familie der anerkannten Wachstumshormone legt die Vermutung nahe, dass Wachstum (von was?) ein gemeinsamer Nenner sein könnte. Beide Hormone, Prolactin und Wachstumshormon, haben nicht nur eine sehr ähnliche Aminosäuresequenz; beide werden pulsförmig vor allem während des Schlafs in die Blutbahn entlassen. Weitere Gemeinsamkeiten? Der Tierphysiologe weiß Bemerkenswertes zu berichten. — Jungfräuliche weibliche Ratten, deren Hypophyse entfernt wurde, beginnen untergeschobene Pflegejungen zu bemuttern, wenn ihnen Prolactin injiziert wird. Weibliche Sexualhormone bewirken dies nicht.

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11 Hormonale Steuerung

— Kümmern sich bei Wirbeltieren (Fischen, Amphibien, Vögeln, Murmeltieren, Meerkatzen) auch die Väter um die Nachkommenschaft – dies ist bei monogamen Paaren die Regel – ist die Fürsorge um die Jungen begleitet von einem erhöhten Prolactinspiegel im Blut der Väter. Männliche Meerkatzen, die sich bereit finden, das Babysitten zu übernehmen, wiesen vor dieser Entscheidung in ihrem Blut einen erhöhten Prolactinspiegel auf (Carlson et al. 2006). In alten Zeiten der Wirbeltierevolution hatte Prolactin mutmaßlich weitere, ganz andere und vielfältige Rollen gespielt. Bei Fischen und Amphibien ist es an der Regelung des Ionen- und Wasserhaushaltes (Osmoregulation) beteiligt. Molche stimuliert es, ein Laichgewässer aufzusuchen. Bei manchen Amphibien hat Prolactin darüber hinaus die Rolle eines Juvenilhormons, das eine vorzeitige Metamorphose verhindert (s. Abb. 11.21). Bei Tauben stimuliert Prolactin die Kropfmilchsekretion, Hühner werden zur Fütterung von Küken angeregt – und schon sind wir wieder bei der Pflege des Nachwuchses. ●

Das adreno-cortico-trope Hormon ACTH. Das Hormon regt, wie der Name sagt, die Nebennieren( adrenes)-Rinde( cortex) an, vermehrt Cortisol in die Blutbahn abzugeben. Augenscheinlich ist dies nicht die einzige Funktion. Das Gen für ACTH wird an mehreren Orten der Hypothalamus-Hypophysenachse exprimiert. Es liefert neben ACTH gleichzeitig die Hormone β-Endorphin und MSH (Melanocyten-stimulierendes Hormon). Zellen, die das Gen exprimieren, erzeugen zuerst das gemeinsame Prohormon POMC (Pro-Opio-Melano-Cortin) (Abb. 11.7). ACTH und MSH zusammen besorgen dem Frosch in der Dämmerung eine dunkle Färbung, uns bescheren sie eine braune Haut. Bedeutsamer mag sein, dass ACTH von der Hypophyse auf Befehl jener Instanzen des Zwischenhirns ausgeschüttet wird, die auch Einfluss auf das sympathische System nehmen. Stress und Angst nehmen auf hormonalem und neuronalem Weg Einfluss auf körperliche Funktionen.

Die Funktion der übrigen glandotropen Hypophysenhormone einschließlich der gonadotropen Hormone soll gemeinsam mit den Hormonen zur

Sprache kommen, welche von den angesteuerten Drüsen II. Ordnung auf Befehl dieser Hypophysenhormone in den Blutkreislauf entlassen werden.

11.4 Das Hormonsystem des Menschen II: Periphere Hormonquellen (ohne Gonaden) 11.4.1 Das jodhaltige Thyroxin der Schilddrüse lässt uns Brennstoff verfeuern und schickt die Kaulquappe in Metamorphose Das Thyreotropin oder Thyroid-stimulating Hormone TSH der Adenohypophyse stimuliert die Schilddrüse, ihren Beitrag zur Steuerung von Stoffwechsel, Wachstum und Entwicklung zu leisten. Die Schilddrüse tut dies, in dem sie ihr eigentümliches Thyroxinmolekül aussendet. Thyroxin ist ein seltsames Molekül: es ist bis heute das einzige bekannte biologische Molekül, das Jod enthält (Abb. 11.9). Hergestellt wird es in der Schilddrüse aus zwei Tyrosin Aminosäuren, an die – vermittelt durch Jodid aus der Nahrung – JodAtome angehängt werden. Diese zwei Tyrosinreste sind eingebunden in ein dimeres Protein, das Thyreoglobulin. Innerhalb dieser dimeren Polypeptidkette wird Tyrosin erst jodiert, dann werden zwei Tyrosinreste miteinander gekoppelt. Es gibt zweifach jodiertes Tyrosin T2 und einfach jodiertes T1. Je nachdem, welche miteinander gekoppelt werden, entsteht in der Summe Tetrajodthyronin (T4) oder Trijodthyronin (T3). T4 und T3 können zur Freisetzung ins Blut aus dem Thyreoglobulin herausgetrennt werden. Beide werden unter der Bezeichnung Thyroxin zusammengefasst. Im Blut wird Thyroxin an neue Proteinträger gebunden und so im Kreislauf verteilt. Als wichtigstes Trägerprotein wird das Thyroxin-bindende Globulin TBG genannt. Es gibt jedoch noch weitere wie das Präalbumin TBPA. In peripheren Organen, vor allem in der Leber und der Niere, kann das wenig wirksame T4 in das hochwirksame T3 umgewandelt werden. In den Zielgeweben angekommen, gelangt T3 – irgendwie – in die Zielzellen hinein, wird dort von intrazellulären Rezeptoren aufgegriffen.

11.4 Das Hormonsystem des Menschen II: Periphere Hormonquellen (ohne Gonaden) Abb. 11.9. Thyroxinsynthese in der Schilddrüse

Epithelzelle der Schilddrüse Synthese von Thyreoglobulin

Blutkapillare

Lumen der Schilddrüse Speicherung von Thyreoglobulin

J

NH CH 2

HO

CH

Aminosäuren u.a. Tyrosin

C=O J

NH C- R

Jodid

C=O J

J

NH

C=O

(J)

J

Thyroxin

CH 2 CH

O

HO

Freisetzung von Thyroxin

NH

TGB

C- R C=O

J

NH CH 2

HO

CH C=O

(J) Thyreoglobulin

Der Humanphysiologe weiß mehr von kurzfristigen, der Tierphysiologe mehr von langfristigen Thyroxinwirkungen zu berichten. In der Humanphysiologie wird auf die metabole Wirkung verwiesen (Abb. 11.10). Thyroxin steigert den Grundumsatz. Es treibt den basalen Stoffwechsel der Zellen in die Höhe. Diese entnehmen Blutzucker (Glucose) dem Blut und verfeuern ihn. Sie tun dies zwar, um ATP zu gewinnen. Bei kräftiger, minutenlanger Thyroxinstimulation jedoch wird mehr und mehr Wärme produziert. Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion werden selten dick, kommen aber leicht ins Schwitzen. Die Patienten sind nervös, emotional

labil, leiden unter Schlaflosigkeit; ihre Augen treten hervor (Basedow Syndrom). Der Tierphysiologe verweist auf die Rolle, die Thyroxin in der Amphibienmetamorphose spielt. Thyroxin leitet und begleitet die Metamorphose der Kaulquappe zum Frosch (s. Abb. 11.21). Auch ist es involviert bei der Mauser der Vögel und dem Wechsel des Kleides, den sich einheimische Säuger im Frühjahr und im Herbst leisten. In einem treffen sich Human- und Tierphysiologe: Thyroxin fördert in Synergie mit dem Wachstumshormon das Wachstum der Jugend in allen Belangen. Eine Unterfunktion der Schilddrüse weist

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11 Hormonale Steuerung

dem Neugeborenen ein schlimmes Schicksal zu. Er bleibt in seiner Entwicklung körperlich und geistig stark zurück. Die Störungen der Gehirnfunktionen sind schwerwiegend (Kretinismus).

Wachstum und Regeneration Hypothalamus Hypophyse

Growth hormone GH = Somatotropin STH Somatostatin Thyreotropin TSH

Thyreoidea

Thyroxin

Wachstum

PankreasInseln

Grundumsatzsteigerung Wachstum

Leber

Darm Somatostatin

Somatomedine: IGF (insulinlikegrowth factors)

Eine überraschende Erkenntnis der Molekularbiologie weist darauf hin, wie langfristige Thyroxinwirkungen molekular zu deuten sind. Thyroxin bindet an intrazelluläre Rezeptoren vom Typ der Steroidhormonrezeptoren. Beladen mit Thyroxin, stimulieren diese Genaktivitäten (s. Abb. 11.24). Die Rezeptoren der Steroid/Thyroxin-Klasse sind mit Zinkfingerdomänen ausgestattet und haben eine DNA-bindende Domäne, mit der sie Promotoren vor bestimmten Genen finden. Dimere dieser Rezeptoren werden zu Transkriptionsfaktoren, mit Hilfe derer diese Gene eingeschaltet werden. Ja, es gibt heterodimere Rezeptoren, bei denen ein Partner des Dimers Thyroxin, der andere ein Steroidhormon gebunden hält.

Wachstumsstop

11.4.3 Nebenschilddrüse und C-Zellen der Schilddrüse liefern Hormone, die bei der Regulation des Calcium-Spiegels im Blut von Bedeutung sind

Muskelwachstum Wachstum

Erythrocytenbildung im Knochenmark Erythropoietin

Cytokine

11.4.2 Intrazellulär wird Thyroxin an den gleichen Typ von Rezeptoren gekoppelt, mit dem die Zelle auch Steroidhormone auffängt

Immunzellen

Abb. 11.10. Hormonale Steuerung von Wachstum und Regeneration. Ausschnitt (ohne z. B. Sexualentwicklung)

Calcium ist nicht nur ein Element, das in Form seiner Phosphat- und Carbonatsalze zur Härtung des Knochens beiträgt. Calcium-Ionen zählen zu den wichtigsten Regulatoren der intrazellulären Prozesse. Beispielsweise leiten explosionsartig aus intrazellulären Speichern freigesetzte Calcium-Ionen (Ca2+) die Muskelkontraktion ein. Calcium-Ionen sind bei der Freisetzung von Transmittern und Neurohormonen an den synaptischen Terminals beteiligt. Der Organismus ist bestrebt, die Umwelt „erregbarer“ Zellen so zu gestalten, dass die Erregbarkeit unter Kontrolle bleibt. Neben dem Kaliumgehalt müssen vor allem der Calciumgehalt und Magnesiumgehalt der extrazellulären Flüssigkeit gleichbleibend sein. Die Bedeutung eines gut geregelten Calciumgehaltes in der Körperflüssigkeit und (im Standardlehrbetrieb oft nicht berücksichtigt) auch eines kontrollierten

11.4 Das Hormonsystem des Menschen II: Periphere Hormonquellen (ohne Gonaden)

Magnesiumgehaltes, liegt im Einfluss dieser Ionen auf die elektrischen Aktivitäten erregbarer Zellen. Mangel an Magnesium macht sich in schmerzhaften Muskelkrämpfen bemerkbar, Überschuss an Calcium führt zu Ausfallserscheinungen im Nervensystem. Bei der Regulation der Calcium-Homöostase sind Hormonproduzenten beteiligt, die eine eigenartige evolutionsgeschichtliche Vergangenheit haben. Sie leiten sich von entodermalem Kiementaschengewebe ab. Säuger legen ja in ihrer Embryonalentwicklung noch Kiementaschen an, die freilich nicht mehr zu Kiemenschlitzen durchbrechen und deren Wand keine Kiemen mehr entwickeln (Abb. 11.4a). Im Zuge der Embryonalentwicklung lösen sich von den Kiementaschen Zellgruppen ab, die sich ventral verlagern und Kontakt zur Schilddrüse aufnehmen. ●

●

Parathyreoidea = Epithelkörper

Thyreoidea C-Zellen = Ultimobranchialkörper

Parathyrin PTH

Hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Calciumspiegel im Blut wirken Parathyrin und Calcitonin antagonistisch (Abb. 11.11). Calcitonin fördert den Einbau von Ca2+ in die Knochen, zugleich aber die Ca2+Ausscheidung in der Niere und beides lässt den Ca2+-Spiegel des Blutes sinken. Das Parathormon hingegen mobilisiert Ca2+ aus den Knochen und fördert die Ca2+-Aufnahme in Darm und Niere; der Ca2+-Gehalt des Blutes steigt. Der Ionenhaushalt einschließlich des Calciumhaushalts wird von weiteren hormonartigen Substanzen beeinflusst, so von den im nachfolgenden Abschnitt genannten. 11.4.4 An der Regulation des Ionen- und Wasserhaushalts sind viele Instanzen und hormonale Signalsubstanzen beteiligt, vor allem Adiuretin, Aldosteron und die Renin-Angiotensin-Kaskade Dieses höchst unübersichtliche Regulationsgeschehen sei hier nur sehr summarisch zusammengefasst.

Einbau

Abbau

Zwei Gruppen von Kiementaschenzellen (Epithelkörper) werden zur Nebenschilddrüse (Parathyreoidea), die das Hormon Parathyrin (Parathormon) produziert. Zwei andere Gruppen werden zu den Ultimobranchialkörpern, die bei Säugern in die Schilddrüse hineindrängeln und dort als C-Zellen wiederzufinden sind. Sie liefern das Hormon Calcitonin.

Calcitonin

Ca 2+

im Blut

Resorption durch Darm Ausscheidung durch Niere

Abb. 11.11. Parathyrin (Parathormon) und Calcitonin. Wirkungen auf den Calcium-Haushalt

Chemorezeptoren im Hypothalamus, in den Herzvorhöfen und in den großen Blutgefäßen (Aortenbogen, Halsschlagadern) messen den pO2, pCO2, pH und osmotischen Wert des Blutes (s. Abb. 10.6). Möglicherweise gibt es darüber hinaus im Hypothalamus Sensoren, die auf spezifische Ionen ansprechen. Dehnungsrezeptoren in den Herzvorhöfen, in der Aorta, in den Glomeruli der Nieren messen (indirekt) Blutdruck und Blutvolumen. Je nach Bedarf werden Wasser und Ionen über die Niere ausgeschieden oder in der Niere aus dem Primärharn zurückgeholt und über den Darm aus Speis und Trank herausgeholt. An der hormonalen Regulation beteiligt sind: ●

Adiuretin ADH der Neurohypophyse. Auf Befehl des ADH holt die Niere Wasser aus dem Primärharn ins Blut zurück.

●

Aldosteron der Nebennierenrinde und das

●

Natri-uretische Hormone (Peptide) des Herzvorhofs sorgen für einen geregelten Natriumund Kalium-Haushalt.

277

278

11 Hormonale Steuerung ●

●

Der D-Hormon-Cocktail namens Calciferol, zusammengemischt aus Cholecalciferol (=Vitamin D3), Ergocalciferol (=Vitamin D2) und 1,25-Dihydroxycalciferol = Calcitriol beeinflussen in vielfältiger Weise den Ca2+-Haushalt und darüber hinaus eine unüberschaubare Zahl zellulärer Funktionen, die hier nicht zur Sprache kommen können. (Man kann dazu einiges in Abschn. 4.2.5 lesen). Die Substanzen sind eher als Hormone oder Mediatoren denn als Vitamine zu klassifizieren. Odysseeisch sind Herkunft und Reise dieser Substanzen. Ausgangssubstanz ist körpereigenes 7-Dehydrocholesterin oder das strukturell sehr ähnliche pflanzliche Ergosterin, die zur Aktivierung in der Haut dem UV-Licht ausgesetzt sein müssen. Weitere Stationen der Aktivierung sind Leber und Niere.

Der Istwert des Glucosespiegels im Blut wird direkt von den hormonproduzierenden α- und β-Zellen in den Inseln des Pankreas gemessen. Sensor der β-Zellen ist der Glucosetransporter, der bei hohem Glucoseangebot im Blut in Kooperation mit einem Enzym (Glucokinase) die β-Zellen dazu bringt, Insulin freizugeben (s. Abschn. 5.4.1). Weitere Glucose-Sensoren sollen sich im Hypothalamus des Zwischenhirns befinden, also inmitten jenes Organs, dessen Glucose-Abhängigkeit am größten ist. Das Gehirn kann seinerseits die Hormonproduzenten des Insulin im Pankreas über sympathische Bahnen beeinflussen.

Das Renin-Angotensin-System ist bei der Kontrolle von Blutvolumen und Blutdruck beteiligt. Wichtiges Stellglied ist die Niere (s. Abb. 6.16).

Mäusestämme, die – genetisch bedingt – zu FressSucht und Fettleibigkeit (Obösität, obesity) neigen, haben Genetiker, Molekularbiologen und Geschäftsleute auf die Spur eines neuen Hormons gebracht: Leptin (griech. leptos = dünn, mager). Sind Fettzellen gesättigt, senden sie ein Hormon aus, das sagt: „es langt“. Fehlt das Hormon, oder sind die Hormonrezeptoren defekt, wird alles Verfügbare in die Fettgewebe geleitet. Injektion von Leptin in die Blutbahn kann andererseits zu einer Abmagerung führen. Warum sich eilends Geschäftsleute um dieses Hormon gekümmert haben? Freilich, wenn’s nicht am Leptin fehlt, sondern der Leptin-Rezeptor defekt oder die weitere Signalkette gestört ist, hilft auch eine Hormonsubstitution nicht zu asketisch-schlanker Linie. Es gäbe effektivere Möglichkeiten der Gewichtskontrolle. Das in den Industrieländern, allen voran in den USA, grassierende Übel der Fettleibigkeit ( obesity) hat viel Forschungsmittel freigesetzt und Forscheraktivität nicht nur an Universitäten aktiviert. Entsprechend mehren sich die Berichte in der wissenschaftlichen Literatur und den Medien, wonach es weitere Hormone gibt, die auf den Appetit und Körpergewicht Einfluss nehmen (Abb. 11.13).

11.4.5 Die Regulation des Blutzuckerspiegels durch Insulin und Glucagon erfolgt durch autonome Regelkreise; aber das Gehirn kontrolliert mit Die Glucose des Blutes, der Blutzucker, ist das unverzichtbare Grundnahrungsmittel der Nervenzellen, der Erythrocyten und auch der meisten Muskelzellen. Das Angebot im Blut muss zuverlässig auf ausreichendem Niveau eingestellt sein; denn schon fünf Minuten Hunger lässt Nervenzellen absterben. Wir fassen das Regelgeschehen – mit Verweis auf Kap. 5 – hier nur summarisch zusammen (Abb. 11.12): ●

●

Insulin aus den B-Zellen (β-Zellen) der Langerhansinseln stimuliert das Einschleusen der Blutglucose über Carrier in die Zellen (Leberzelle, Muskelzellen, Fettzellen) und die intrazelluläre Speicherung der Glucose in Form von Glykogen. In der Fettzelle (Adipocyte) wird die in der Glucose steckende Energie in Form von Triglyceriden gespeichert. Glucagon aus den A-Zellen (α-Zellen) der Langerhansinseln stimuliert die Abgabe von Glucose bzw. von Fettsäuren aus den Speichern.

11.4.6 Fettleibigkeit kontra Magersucht: Leptin und Appetit-zügelnde oder -fördernde Peptidhormone

●

Den Hormonen Leptin und Insulin wird die Funktion zugeschrieben, auf lange Sicht eine ausgewogene Balance zwischen Energie-Verbrauch und Energiespeicherung einzustellen.

●

Verschiedenen Neuropeptiden wird die Funktion zugesprochen, kurzfristig Gefühle des Hungers

11.4 Das Hormonsystem des Menschen II: Periphere Hormonquellen (ohne Gonaden)

Pancreas: Langerhans-Inseln

B-Zellen

A-Zellen

GLUT-2 Glucose-Transporter alsTeil ihres GlucoseIstwert-Sensors

Insulin

Glucagon

G

Adipocyte (Fettzelle)

Adipocyte (Fettzelle)

Fettsynthese GLUT-4

Freisetzung Glycerin Fettsäuren

GLUT-4 Glykogen

Glucose

Energiegewinnung

Blutglucose

Energiegewinnung Muskelzelle

Herzmuskel

Fettsäuren

GLUT-4

GLUT-1

GLUT-1 G Glykogen

Glykogen

Glucose

Glucose Gluconeogenese

Fettsäuren

Fettsäuren

Aminosäuren Leberzelle

Leberzelle

Abb. 11.12. Regelung des Blutzuckerspiegels, der GlucoseAufnahme und –Abgabe, und der Fettsäure-Freisetzung durch Insulin und Glucagon. GLUT-1, GLUT-2 und GLUT-4 sind ver-

schiedene Isoformen des Glucosetransporters, der eine erleichterte Diffusion vermittelt

und Appetits, oder Gefühle der Sattheit und Völle auszulösen (Abb. 11.13).

leeren Magens und auch in endokrinen Zellen des Darms. Ghrelin (Growth hormone release inducing, d. h. Wachtumshormon freisetzend) ist insofern chemisch ein außergewöhnliches

→ Als Appetitauslöser wird das Peptid Ghrelin genannt, produziert in den Fundusdrüsen des

279

280

11 Hormonale Steuerung Abb. 11.13. Hormonale Regelung von Appetit und Sättigung. Es tragen vor allem Neuropeptide aus dem Nervengeflecht des MagenDarm-Trakts zur Regelung bei; sie beeinflussen neurosekretorische Zellen im Hypothalamus, die ihrerseits Einfluss auf die Aktivität von Neuronen nehmen, denen die Entscheidung „Essen ja“ oder „Essen nein“ obliegt. Ein Integrationszentrum ist der Nucleus arcuatus mit zwei Gruppen von Neuronen, die ihrerseits auf das „Hungerzentrum“ und „Sattheitszentrum“ Einfluss nehmen

Essen

Ja

Nein

vom POMC-Gen codierte Melanocortine = Melonocytenstimulierende Hormone MSH

Neuropeptid Y (NPY), Melanin-concentrating hormone MCH Orexin: bei Tieren Futtersuche

bei Ausfall Appetitverlust Nucleus arcuatus 2 Laterales Areal des Hypothalamus ("Hungerzentrum")

Nucleus paraventricularis ("Sattheitszentrum") Nucleus arcuatus 1 bei Ausfall Heißhunger Hypothalamus

Ghrelin "Hungerhormon"

r leere n e Mag

CCK PYY

Insulin GLP-1 Leptin

Adipocyten (Fettgewebe)

Hormon, als dass ein Peptid mit einer Fettsäure (Oktansäure) verestert ist. Es wird darüber hinaus auch in Neuronen des Hypothalamus selbst erzeugt. Es stimuliert dort die Freisetzung des Neuropeptids NPY. Darüber hinaus dürfte Ghrelin im Hypothalamus mit einem weiteren, bemerkenswerten Hormon interagieren, mit dem Melanin-concentrating hormone MCH, das ebenfalls von Nervenzellen im Hypothalamus freigesetzt wird, mutmaßlich, wenn sie Mangel an ATP leiden, also hungern. (MCH ist

insofern ein merkwürdiges Hormon, als es in Lachsen, in denen es erstmals entdeckt wurde, eine ganz andere, seinem Namen gemäße Reaktion hervorruft: Wenn in Fischen, ausgelöst durch MCH, das dunkle Melanin der Pigmentzellen auf einen Punkt konzentriert wird, wird ihre Haut hell.) In Säugern ruft MHC Essensbedürfnis hervor. Mäuse, denen MCH injiziert wurde, entwickelten Fresssucht und Übergewicht. Mäuse hingegen, in denen das MCH-Gen ausgeschaltet war, entwickelten Magersucht.

11.4 Das Hormonsystem des Menschen II: Periphere Hormonquellen (ohne Gonaden)

→ Als Appetitzügler sind mehrere Polypeptide in die Diskussion gebracht worden: das seit langem bekannte Cholecystokinin, das Glucagonlike Peptide GLP-1 und Peptid PYY. Sie werden im Nervensystem des Magen-Darmtraktes produziert, wirken auf ein bestimmtes Kerngebiet des Hypothalamus (Nucleus arcuatus), wo sich Neurone finden, deren Transmitter/ Neurosekrete α-, β-, γ-MSH (Melanocytenstimulierende Hormone) = Melanocortin) Essensstopp signalisieren. Der Appetitmacher MCH einerseits und der Appetitzügler MSH andererseits sind Beispiele für den Erfindungsreichtum und die Anpassungsfähigkeit der Evolution. Signalsubstanzen, die in Fischen und Amphibien der Tarnung bei wechselnden Lichtverhältnissen dienten, werden in Säugetieren für neue Zwecke eingesetzt. 11.4.7 Unter Bedingungen des Stresses ist der Bedarf an Blutzucker erhöht. Die Alarmhormone Adrenalin und Cortisol greifen ein Werden wir plötzlich mit einer Gefahr konfrontiert, oder sind wir aus eigenem Antrieb bemüht, unsere Kräfte zu mobilisieren, schickt das vegetative Nervensystem neuronale Signale ins Nebennierenmark. Dieses injiziert daraufhin das Alarmhormon Adrenalin ins Blut. Zu den aufrüttelnden Botschaften des Adrenalins gehört der Befehl an die Leberzellen, vermehrt Glucose freizugeben (Abb. 11.14; s. auch Kap. 10, Abb. 10.7). Nebennieren - Mark und Adrenalin. Adrenalin ( adrenaline, epinephrine), ein Derivat des Tyrosins, wird im Nebennierenmark von Zellen erzeugt, die von den sogenannten Neuralleisten des Embryos abstammen und von dort ausgewandert waren. Aus diesen Neuralleisten ist auch das vegetative Nervensystem hervorgegangen (s. Abb. 10.5). Adrenalin kooperiert mit einem Hormon, das zwar in räumlicher Nähe zum Nebennierenmark, aber von einem Gewebe ganz anderer Herkunft erzeugt wird, und das einer ganz anderen Klasse von Substanzen angehört: Cortisol. Nebennieren-Rinde und Cortisol. Das Steroidhormon Cortisol (und das chemisch ähnliche, doch

weniger wirksame Cortison) wird von der mesodermalen Nebennierenrinde hergestellt. Adrenalin stimuliert die Synthese von Cortisol, Cortisol stimuliert die Synthese von Adrenalin. In der Peripherie ist die Wirkung dieser Hormone teilweise synergistisch zu der des Glucagons (Abb. 11.14). ●

Adrenalin alarmiert rasche Reaktionen. Es wirkt in den Zielzellen über ein Signaltransduktionsystem (cAMP-System). In Leberzellen stimuliert es in Synergie mit Glucagon die Freigabe von Glucose.

●

Cortisol gehört zu jenen Hormonen, die in tagesperiodischem Rhythmus in die Blutbahn entlassen werden. Frühmorgens wird der höchste Titer im Blut gemessen. Es wird dem Hormon nachgesagt, es bereite uns für den Tag vor, fördere das Wachwerden, den Appetit und sogar unser Wohlbefinden – allerdings nur in einem engen optimalen Dosisbereich. Zu niedere und zu hohe Konzentrationen förderten hingegen depressive Stimmung. Cortisol wird für längerfristige Einstellungen auf ein stressreiches Leben benötigt. Es wirkt, wie alle Steroidhormone, unter anderem genregulatorisch und induziert die Synthese von Enzymen, die für die Herstellung von Glucose aus Aminosäuren (Gluconeogenese, s. Kap. 5) gebraucht werden. Da Cortisol und das ihm sehr ähnliche Cortison so förderlich auf die Synthese von Glucose wirken, haben sie die Ehrenbezeichnung Glucocorticoide erhalten. 11.4.8 Das Cortisol der Nebennierenrinde hat besonders vielfältige, medizinisch wichtige Wirkungen – einschließlich unerwünschter Nebenwirkungen

Cortisol würde in der Medizin gewiss nicht so oft angewandt, würde sich seine Wirkung auf die Förderung der Glucosebildung in der Leber beschränken. Die Gluconeogenese geht von Aminosäuren aus. Wo kommen sie her? Sie kommen aus vielen verschiedenen Körperzellen, die unter dem Einfluss von Cortisol Proteine abbauen. Cortisol in Salben und Spritzen soll ein überschießendes Immunsystem drosseln, soll Allergien und

281

282

11 Hormonale Steuerung Abb. 11.14. Hormonale Kontrolle von Stressreaktionen

Sympathicus

Stress

Noradrenalin G

Nebennieren

Pankreas-Inseln A-Zellen

G

Markzelle G

Glucagon

Adrenalin

Rindenzelle

Glucose für Verbraucher

HO

OH O

HO G

G

Cortisol O

Glucose Glykogen Gluconeogenese Leber

induziert Synthese anaboler Enzyme Induktion kataboler Enzyme

Aminosäuren AS

Abbau Muskeln Knorpel/Knochen Immunzellen u.a.

Cortisol Langzeiteffekte

Autoimmunkrankheiten dämpfen. Das tut es auch. Cortisol liefert andererseits den unwillkommenen Beweis, dass auch natürliche, „biologische“ Medikamente gravierende Nebenwirkungen haben. Beispielsweise bewirkt Cortisol aufgrund seiner katabolen Effekte Muskelschwund und es regt Osteoklasten (Makrophagen-Abkömmlinge) an, Knochensubstanz abzubauen: Die Folge ist Osteoporose. Die Nebennierenrinde liefert drei Gruppen von Steroidhormonen:

Proteasen Proteine

Muskelschwäche Arthritis, Knochenschwund Magengeschwüre Immunschwäche

●

Cortisol, das Glucocorticoid;

●

Aldosteron, das Mineralocorticoid, das mit dem Adiuretin der Hypophyse und dem ReninAngiotensin-System zusammenwirkt, um den Wasser- und Ionenhaushalt des Körpers zu regeln (s. Abb. 6.16).

●

Sexualhormone, insbesondere Androgene.Hier sei dies nur erwähnt. Mehr darüber berichten die Abschn. 11.5.2 und 11.5.3.

11.5 Das Hormonsystem des Menschen III

Hodenkanälchen die Leydigschen Zwischenzellen (s. Abb. 11.16). Die Sertoli-Zellen erzeugen den hormonalen Anti-Müllerian-duct factor AMFD (auch MIS = Müllersche Gang inhibierende Substanz genannt). Der AMFD unterdrückt die Entwicklung weiblicher Komponenten des Urogenitalsystems und führt zur Regression des Müllerschen Ganges, aus dem ein Eileiter hätte hervorgehen können. Die Leydigschen Zwischenzellen erzeugen das männliche Sexualhormon Testosteron.

11.4.9 Das Gehirn reagiert nicht nur auf Steroidhormone; es erzeugt selbst welche Wenn von Steroidhormonen die Rede ist, hört man oft von Rückkoppelung auf das Gehirn; dies trifft vor allem auf die Sexualhormone zu. Es mehren sich aber Berichte, wonach im Gehirn selbst Neurosteroide gebildet werden, darunter Sexualhormone. Über deren Funktion gibt es spannende Hypothesen, doch noch wenig gesichertes Wissen.

11.5 Das Hormonsystem des Menschen III: Die Steuerung der Sexualentwicklung, des Menstruationszyklus und der Schwangerschaft Hormone eignen sich in hohem Maße, um langfristige Entwicklungen zu starten und zu steuern. Hierzu gehört die Sexualentwicklung, die mit der Pubertät keineswegs zu Ende ist. Im weiblichen Geschlecht gilt es, von Zeit zu Zeit Eizellen zur Reife zu bringen und die Gebärmutter auf eine mögliche Schwangerschaft vorzubereiten. Im männlichen Geschlecht wird die Produktion des Samens unter periodischer hormonaler Stimulation aufrechterhalten. 11.5.1 Die Entwicklung des männlichen Geschlechts erfolgt in Stufen unter hormonaler Kontrolle Die gegenwärtige Entwicklungsbiologie hat unter Einsatz des ganzen Methodeninventars der Genetik, der Molekularbiologie und Hormonphysiologie folgendes Szenario entwickelt: ●

Stufe 1: Das genetische Geschlecht. Das Gen sry auf dem Y-Chromosom vermittelt die Synthese eines hormonalen SRY, auch Testis-determining factor TDF, genannt.

●

Stufe 2: Das gonadale Geschlecht. Unter dem Einfluss des TDF reifen im „Mark“ des Hodens die Hodenkanälchen; in den Kanälchen erscheinen die Sertoli-Zwischenzellen, zwischen den

●

Stufe 3: Das somatische Geschlecht. Das dominierende androgene Sexualhormon Testosteron (Abb. 11.15) steuert die weitere Entwicklung der primären Geschlechtsmerkmale in Richtung des männlichen Geschlechts.

●

Stufe 4: Das psychische Geschlecht. Im Tierversuch greift Testosteron noch vor der Geburt in die Entwicklung des Gehirns ein. Als Ergebnis dieser Einflussnahme erfährt das Verhalten eine Prädisposition. Vor oder kurz nach der Geburt mit Testosteron behandelte Nager benehmen sich wie Männchen, auch wenn ihre genetische Konstitution XX ist und sie anatomisch weiblich sind.

●

Stufe 5: Die Pubertät. Zur Einleitung der Pubertät stimulieren die gonadotropen Hypophysenhormone Follikel-stimulierendes Hormon FSH und das luteinisierende Hormon LH die Leydigschen Zwischenzellen, vermehrt Testosteron zu produzieren. Unter seinem Einfluss entwickeln sich die sekundären Geschlechtsmerkmale (Stimmbruch, Bartwuchs etc.), und die Produktion des Samens beginnt.

In diesem Szenario ist bisher das weibliche Geschlecht nicht aufgetaucht. Verwirrend mag auch sein, dass „Follikel-stimulierendes Hormon“ und „luteinisierendes = Gelbkörper-förderndes Hormon“ in diesem Szenario dem männlichen Geschlecht zugeschlagen worden sind. Keine Sorge: Streichen wir das sry Gen, und kommt es folglich nicht zur Produktion von Testosteron, erscheint das weibliche Geschlecht von selbst. Die weibliche Entwicklung ist die „default option“. Dies besagt nicht, dass die weiblichen Sexualhormone, die Östrogene und Gestagene, für die Entwicklung des weiblichen Körpers und der weiblichen Psyche ohne Belang wären. Die

283

284

11 Hormonale Steuerung CH3

Cholesterin

C

O CH3

C

O

Pregnenolon

HO Progesteron O

OH

O

Androstendiol HO

Androstendion O

O

OH

Oestron HO

Testosteron O

Aromatase 5α - Reduktase OH

OH

Östradiol

5α-Dihydro-Testosteron O

HO H H

Abb. 11.15. Freisetzung der Sexualhormone durch Gonadotropine

11.5 Das Hormonsystem des Menschen III Abb. 11.16. Freisetzung der Sexualhormone durch Gonadotropine

Hypothalamus Gonadotropin-Releasing Hormon GnRH

Hypophyse

LH FSH = ICSH

Hodenkanälchen, quer

SertoliZwischenzelle

LeydigZwischenzellen

Follikel

Gelbkörper

BlutKapillare

Ei Ovar Östradiol

Hoden

Progesteron

Testosteron

FSH

Leydig-Zelle FSH

FSH 2

3

LH

H FS 1

2

FSH

Andr

3

LH

ogen

e

4

FSH 1

Östradiol induziert mehr

Testosteron

Blutkapillare

Gonade, die sich von einem indifferenten Urzustand aus statt zum Hoden per default option zum Ovar entwickelt, produziert auf Geheiß von FSH und LH weibliche Sexualhormone „von selbst“, das heißt ohne dass ein besonderes weiblich-bestimmendes Gen eingreifen müsste.

FSH Rezeptoren Theca Granulosa 5 Östradiol des Follikels

4

Oocyte

11.5.2 Hauptproduktionsort der Sexualhormone sind die Gonaden, doch auch die Nebennierenrinde und sogar das Gehirn produzieren welche Testosteron wird in den Leydigschen Zwischenzellen des Hodens produziert, beim erwachsenen Mann 6–7 mg/Tag. Diese Menge entspricht ca. 95%

285

286

11 Hormonale Steuerung

der Tagesproduktion. Die restlichen 5% werden in der Nebennierenrinde hergestellt, Spuren auch im Gehirn. Entsprechendes gilt für die weiblichen Sexualhormone. Hauptproduktionsort der Östrogene Östradiol ( estradiol), Östron, Östriol sind die das Ei umhüllenden Follikelzellen (Granulosa- und Thecazellen). In geringem Maße erzeugen auch die Nebennierenrinde, die Leber, das Gehirn und andere Organe Östrogene. Progesteron ( progesterone) wird ebenfalls von den Follikelzellen erzeugt, wenn sich der Follikel nach dem Eisprung in den Gelbkörper verwandelt hat. Im Blut werden die Sexualhormone parallel zum Thyroxin an Globulinproteine gebunden transportiert. Testosteron wird in vielen Zielorganen in das wirksamere 5α-Dihydroxytestosteron (DHT) umgewandelt. Das hierfür zuständige Enzym, genannt 5α-Reduktase, liegt in zwei isomeren Ausgaben vor, Typ 1 wird in der Haut, Leber und Gehirn exprimiert, Typ 2 im Nebenhoden und der Prostata. Damit sind auch schon wichtige (wenn auch nicht alle) Wirkungsorte der Androgene genannt. 11.5.3 Beide Geschlechter produzieren männliche und weibliche Sexualhormone, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß. Auch ist man unterschiedlich mit Rezeptoren bestückt Überblickt man die Synthesewege der Sexualhormone (Abb. 11.15) wird man Überraschendes gewahr. Der Syntheseweg zum Testosteron kann über Progesteron führen (auch Aldosteron und Cortisol gehen aus Progesteron hervor). Östradiol wird aus Testosteron hergestellt, ist also nicht nur männliches Sexualhormon, sondern auch direkter Vorläufer des wichtigsten weiblichen Sexualhormons. BiochemieLehrbücher zeigen auf, dass nahezu jedes Sexualhormon über kurze oder lange Wege in jedes andere umwandelbar ist. Da enzymatisch katalysierte Umwandlungsschritte Gleichgewichtsreaktionen sind, muss nicht mehr verwundern, wenn nicht nur hochempfindliche Methoden der Massenspektroskopie, sondern auch gängige Verfahren des Diagnoselabors männliche und weibliche Sexualhormone in beiden Geschlechtern entdecken. So lassen sich aus dem

Gehirn des Mannes Testosteron, DHT und Östradiol extrahieren. Freilich sind die in den Gonaden und im Blut nachweisbaren Mengenverhältnisse doch recht unterschiedlich, wenn man Extrakte aus Geweben und Blut von Frauen und Männern miteinander vergleicht. Dann ist zu bedenken: Es kommt nicht nur darauf an, welche Hormone erzeugt werden und im Blut kursieren, sondern auch welche Rezeptoren wo und wann exprimiert werden. Immerhin, Östradiolrezeptoren sind auch in Gehirnarealen des Mannes entdeckt worden, und es gibt Indizien, dass zur Entwicklung eines normalen Verhaltens manche Areale neben Testosteron- auch Östrogen-Signale benötigen. Das weibliche Geschlecht ist andererseits nicht frei von Androgenrezeptoren. Genetische oder krankhafte Störungen des NebennierenrindenStoffwechsels können bei Frauen dazu führen, dass zu hohe Konzentrationen von Testosteron in ihrem Blut erscheinen und über die Plazentaschranke auch das werdende Kind erreichen. ●

Ein zu dieser Zeit im Mutterleib herangewachsenes Mädchen mag als Folge später „boyisches“ Verhalten zeigen.

●

Für die Frau kann der erhöhte Testosteronspiegel auf längere Sicht Ursache für Hirsutismus sein: Es sprossen Barthaare, die Stimmlage senkt sich, die Klitoris wächst.

Weiteres zum Thema Sexualentwicklung und zu Störfällen der Sexualentwicklung s. Müller u. Hassel 2006.

11.5.4 Bei der Mehrzahl der Wirbeltiere gibt es zyklische Fortpflanzungsperioden; beim Menschen ist im Menstruationszyklus ein Rest erhalten Bei der Mehrzahl der Wirbeltiere ist das Fortpflanzungsgeschäft eingebunden in eine Jahresperiodik oder verläuft doch in periodischen Schüben. Begriffe wie Brunft bezeugen, dass bei Säugern auch im männlichen Geschlecht Perioden sexueller Aktivität mit Perioden der Inaktivität abwechseln können – in Synchronisation mit dem Zyklus, dem die potentiellen Mütter Tribut zollen müssen. Es wäre eine Katastrophe, würden die Jungen zur Unzeit

11.5 Das Hormonsystem des Menschen III

zur Welt kommen. Augenfällig ist das Phänomen periodisch wiederkehrender Fortpflanzungsbereitschaft deshalb vor allem im weiblichen Geschlecht: „Hitze“ und „Läufigkeit“, wissenschaftlich Östrus genannt, kennzeichnen solche Perioden. Der Östrus des Tieres darf indessen nicht mit der menschlichen Menstruation gleichgesetzt werden. Die Phase des Östrus ist die Phase des Eisprungs und damit die Phase der Empfängnisbereitschaft. Ihr entspricht beim Menschen die Mittenzeit zwischen zwei Menstruationsblutungen um den 14. Zyklustag herum (Abb. 11.17).

11.5.5 Die Steuerung des Menstruationszyklus vollzieht sich auf drei Ebenen: Hypophyse, Ovar und Uterus. Rückkoppelungsschleifen tragen zur Erzeugung einer Rhythmik bei Im Folgenden werden die Phänomene so diskutiert, wie sie für die Frau dargestellt werden. Es muss aber gesagt werden, dass wesentliche Aussagen aus Untersuchungen an Tieren gefolgert worden sind. Beim Menschen ist es nur möglich, den Titer von Hormonen im Blut zu messen und mit den Werten zu vergleichen, die im Tier gemessen worden sind. Experimente beschränken sich auf Therapieversuche. Jede Darstellung ist ein grob vereinfachendes Modell (Abb. 11.17 u. 11.18). Erste Ebene sind Hypothalamus und Hypophyse. Im Zwischenhirn wird ein Pulsgenerator vermutet, der dafür sorgt, dass in den ersten Tagen zu Beginn eines neuen Zyklus alle 90 min das Neurohormon Gonadotropin-releasing hormone GnRH freigesetzt wird. Dieses GnRH adressiert die Adenohypophyse, die ihrerseits FSH ins Blut entlässt. Erfolgt dann Rückmeldung vermittelt durch Östradiol, schickt die Hypophyse LH nach. Zweite Ebene ist das Ovar. Unter dem Einfluss des Follikel-stimulierenden Hormon FSH (Follitropin) erzeugen diejenigen Follikelzellen, welche die größte der heranreifenden Eizellen umhüllen, Östrogene. Wichtigstes Östrogen ist Östradiol (estradiol), dem wir allein unsere Aufmerksamkeit widmen. Östradiol hat zwei Wirkungen: (1) Es meldet dem Uterus, er möge sich für die Aufnahme eines Embryo bereit machen, und (2) es wirkt auf die

Hypophyse zurück. Diese Rückmeldung hat negative wie positive Effekte: Negativ – Östradiol hemmt mit Zeitverzögerung seine eigene Freisetzung. Die Titer von FSH und schließlich auch von Östradiol selbst im Blut sinken wieder ab. Positiv – zuvor hat Östradiol die Hypophyse angeregt, LH freizugeben. FSH sinkt, LH steigt. Bei einem (artspezifischen) Verhältnis FSH/LH wird der „Eisprung“ beobachtet: Der Follikel platzt und gibt die Eizelle frei. Sie muss vom Mund des Eileiters aufgefangen werden. Das luteinisierende Hormon LH (Luteotropin) hilft, die Reste des Follikels in den Gelbkörper umzuwandeln. Der Gelbkörper produziert Gestagene mit Progesteron als dominierendem Hormon. Im Ovar selbst verhindern Östrogene und Gestagene gemeinsam das Heranreifen konkurrierender Follikel. Dritte Ebene ist der Uterus. Der Uterus, die Gebärmutter, ist ein reagierendes Organ. Es lässt sich von Östradiol anregen, seine Innenschicht (Endometrium) heranwachsen zu lassen (Proliferationsphase) und Drüsenschläuche zu entwickeln, von denen beispielsweise das Hühnerei sein „Eiweiß“ (Eiklar) bezieht, von denen aber auch der Säugerembryo profitieren kann. Das Progesteron leitet dann die Sekretionsphase ein. Rückkopplungen und Abbruch des Cyclus. Sowohl Östradiol wie Progesteron blockieren über eine Rückkopplungsschleife mit Zeitverzögerung ihre eigene Produktion, indem sie hemmend auf das Hypothalamus-Hypophysensystem Einfluss nehmen (Abb. 11.18). Ohne FSH und LH gibt es kein Östradiol und kein Progesteron. ohne die Steroidhormone Östradiol und Progesteron keine funktionstaugliche Gebärmutter. Aus welchen Gründen auch immer das Endometrium der Gebärmutter zugrunde geht, es geht zugrunde und wird bei der Menstruationsblutung abgestoßen. Das Absinken des Östradiol- und Progesteronspiegels gegen Ende des Cyclus ist Voraussetzung dafür, dass ein nächster Follikel heranreifen kann. Er wird dann seinerseits wieder die Produktion von Östradiol aufnehmen, wenn ihn das FSH Signal erreicht, und wird den nächsten Konkurrenten in Schach halten. Theoretisch wäre ein Modell konzipierbar, in dem Rückkopplungen als solche schon ein periodisch

287

11 Hormonale Steuerung

Steuerung des Menstruationszyklus

GnRH = Gonadotropinreleasing Hormone

LH

Titer im Blut

FSH

0

7

14

Graaf´scher Follikel

21

Eisprung

Zyklustag

28/0

Corpus luteum

Östradiol Progesteron

Titer im Blut

288

0

7

14

21

Zyklustag

Uterus

Abb. 11.17. Regulation von Eireifung, Eisprung und Menstruation im Zyklus der Frau

28/0

11.5 Das Hormonsystem des Menschen III

Hypothalamus Gonadotropinreleasing Hormon GnRH

Rhythmusgenerator

Hypophyse

LH

Autoinhibition

Autoinhibition

FSH

Ovar Östradiol

Wachstum

Progesteron

Sekretion

trophe. Er muss verhindern, dass eine Blutung zustande kommt; jedenfalls in seiner nächsten Umgebung muss das Endometrium erhalten bleiben. Der Embryo gibt Signale an die Mutter. Es treten hormonale Substanzen auf, die die Abstoßung der Gebärmutterschleimhaut im Umfeld des Embryos verhindern und dem Ovar der Mutter kundtun, dass ein weiteres Ei nicht mehr heranreifen soll. Zwei Hormone, die in diesem Zusammenhang genannt werden, sind Human chorionic gonadotropin HCG und Human placental lactogen HPL (heute auch Chorion-somato-mammo-tropin CS genannt) (Abb. 11.19 u. 11.20). Zunächst ist es der Trophoblast des Embryos (frühe zelluläre Außenschicht), der diese Hormone erzeugt, später die Plazenta welche aus dem Trophoblasten hervorgeht. HPL/CS gleicht dem Wachstumshormon; HCG ist weitgehend strukturgleich mit LH und regt den mütterlichen Organismus an, den Gelbkörper zum Schwangerschaftsgelbkörper zu vergrößern und weiterhin Progesteron zu erzeugen. Progesteron seinerseits hilft, die Schwangerschaft aufrecht zu erhalten und eine neue Ovulation bis nach Abschluss der Schwangerschaft hinauszuschieben. Hat der Embryo eine Plazenta entwickelt, übernimmt diese die Produktion nicht nur von HCG sondern auch von Östradiol und Progesteron.

Uterus

Human chorionic gonadotropin HCG

Abb. 11.18. Hormonale Steuerung des Menstruationszyklus mit Rückkopplungsschleifen

wirkt wie LH

2 1

schwingendes System ergeben. Es wird aber angenommen, dass ein autonomer endogener Rhythmusgenerator im Gehirn den nächsten Cyclus startetes sei denn, zuvor habe ein Keim Einhalt geboten. 11.5.6 In der Schwangerschaft muss der Keim das Kommando übernehmen, wenn er überleben will Eine Menstruationsblutung wäre für den Keim, der sich in die Gebärmutter eingenistet hat, eine Katas-

Embryo

3

hält Uterus aufrecht 4

Progesteron

Abb. 11.19. Verhinderung einer Menstruation nach Einnistung eines Keims in die Uteruswand (Endometrium)

289

290

11 Hormonale Steuerung Abb. 11.20. Schwangerschaft, Geburt und Ernährung des Säuglings: hormonal gesteuerte Ereignisse Hypophyse

Saugreiz

Human chorionic gonadotropin HCG Prolactin

Human placental lactogen HPL

Oxytocin

a c

Östradiol + Progesteron in Ovulations-hemmender Menge

Oxytocin Uteruskontraktion (Wehen) unterstützt durch Prostaglandine u.a. Eicosanoide

b

11.5.7 Die Pille: ein Hormon-Cocktail, auf jeden Fall ein Stoffgemisch, das in den Hormonhaushalt eingreift In der Mehrzahl der Präparate, die der Handel bereitstellt, sind Östrogene (Östradiol) und Gestagene (Progesteron) nach Geheimrezepten gemischt. Diese Cocktails enthalten aber nicht nur die natürlich vorkommenden Hormone, sondern auch

Varianten, die sich der Firmenchemiker einfallen ließ. Die Funktion der Cocktails ist es, die Wirkung einer Schwangerschaft nachzuahmen und die Freisetzung eines weiteren Eies aus dem Ovar zu hemmen (Ovulationshemmer). Damit dennoch der Uterus von Zeit zu Zeit durch eine Regelblutung gereinigt wird, soll nach 21–24 Tagen mit Pille eine Pillenpause von 7–4 Tagen eingeschoben werden.

11.6 Hormonsystem der Metamorphose

Da nun mal Verhütung in unserer Zivilisation erwünscht ist, werden Bedenken gerne in den Hintergrund gedrängt und wenig diskutiert: ●

Kann man dem Körper jahrelang eine Schwangerschaft vortäuschen, ohne einen Preis zu zahlen, der nicht in Geldwert beglichen werden kann? Trägt die Pille dazu bei, dass ein später Kinderwunsch nicht in Erfüllung geht?

●

Die synthetischen Substanzen der Pille werden sehr schlecht abgebaut; sie erscheinen im Abwasser und gar im Grundwasser und damit im Trinkwasser. Sind sie mitverantwortlich dafür, dass in Ländern mit westlicher Zivilisation der Fertilität der Männer so stark gesunken ist? (s. dazu auch den nachfolgenden Abschn. 11.5.9).

Es gibt auch „die Pille danach“. Es handelt sich um ein Substanzgemisch, das die Einnistung eines Keims in die Gebärmutter verhindert (Nidationshemmer). Schließlich gibt es Präparate (z. B. das Antiprogestin RU 38486), die den schon eingenisteten jungen Keim durch Auslösen einer starken Menstruation abtreiben (– unter Umgehung der Gesetze?). 11.5.8 Hormone und Hormon-ähnliche wirkende Stoffe in unserer Umwelt bereiten Sorge und Furcht Die Substanzen der „Pille“ sind, wie oben gesagt, schwer abbaubar; sie sind in den Abwässern der Kläranlagen, in Spuren mitunter im Grundwasser nachweisbar; ebenso trägt Hormonsubstitution nach der Menopause zur Verbreitung von Hormonen in Gewässern bei. In Abwässern von Kläranlagen sind vielerorts genetisch männliche Fische verweiblicht. Weil ‚Pillen‘ und ‚Verjüngungspräparate‘ beliebt sind und für unverzichtbar gehalten werden, sind es freilich nicht diese Substanzen, die zu Alarmmeldungen Anlass gaben. Man suchte nach ähnlich wirksamen Industrieprodukten und fand sie. Sie werden von Umwelttoxikologen unter Begriffen wie Xenöstrogene und endokrine Disruptoren zusammengefasst. Es sind vielerlei Subtanzen aus unterschiedlichen Quellen, die störend in den Hormonhaushalt von Mensch und Tier eingreifen. Nicht wenige Substanzen wirken ähnlich den männlichen oder weiblichen Sexualhormonen,

oder sie unterbrechen die Funktion der natürlichen, endogenen Hormone. Ein ‚Klassiker‘ ist das chlorinierte Insektizid DDT; es führt zur Verweiblichung von Säugetieren. Man findet solche Substanzen in Plastik-Weichmachern (Phtalate), Klebern und Kunststoffen auf Epoxibasis (Bisphenol-A), Schiffsanstrichen (Tributyl-Zinn), Schmiermitteln (Phenyl-methyl-substituierte Siloxane) und vielen weiteren Produkten der chemischen Industrie. Allerdings hat auch die Natur mit „Phytestrogenen“ einiges zu bieten.

11.6 Hormonsystem der Metamorphose Wir versagen es uns in diesem einführenden Buch, auf stoffwechselsteuernde Hormone bei Wirbellosen einzugehen, auch wenn Überraschendes zu berichten wäre, beispielsweise dass viele „Wirbeltierhormone“ nachträglich auch in Insekten gefunden wurden: ●

Adiuretin, Oxytocin;

●

Endorphin, MSH;

●

Insulin und Glucagon zum Beispiel.

Es gibt jedoch ein Thema, das nicht nur für Zoologen von Interesse ist: die hormonale Kontrolle der Metamorphose von Insekten. Es gibt dafür drei gute Gründe: 1. Zum einen hatte die Hormonforschung an Insekten lange die führende Pionierrolle gespielt. Ohne die mühsame Pionierarbeit mit Tonnen von Seidenspinnern (durch A. Butenandt und P. Karlson) und ohne die penible mikroskopische Analyse von Ecdyson-behandelten Riesenchromosomen wäre die Erkenntnis, dass Steroidhormone Gene aktivieren, nicht so leicht zu gewinnen gewesen. 2. Zum Zweiten profitiert die biologische Schädlingsbekämpfung von den Erkenntnissen der Hormonforschung. Nicht nur künstliche, von der chemischen Industrie entwickelte Insektizide greifen in den Hormonhaushalt der Insekten ein, sondern auch viele natürliche, von Pflanzen zum Selbstschutz erzeugte Substanzen.

291

11 Hormonale Steuerung

3. Schließlich fallen Analogien zum Hormonsystem der Vertebraten ins Auge. Sie werden im Folgenden aufgezeigt.

11.6.1 Die Metamorphose eines Frosches: Paradebeispiel eines hormongesteuerten Entwicklungsvorganges Eine Kaulquappe verwandle sich in einen Frosch (Abb. 11.21). Dem Leben im Wasser folgt ein Leben

in feuchter oder gar trockener Luft. Die ökologische Nische einschließlich der Nahrung wird gewechselt. Die Metamorphose erfordert eine Umgestaltung auf jedem organismischen Niveau: von der äußeren Morphologie über die Physiologie bis zu Änderungen in der Enzymausstattung der Zellen. Ist die Kaulquappe ausreichend herangewachsen, lösen vorübergehender Ausfall eines Hormons und erhöhte Freisetzung eines anderen nach und nach die Metamorphose aus. Externe Signale scheinen von geringer Bedeutung zu sein, doch beginnt das Hypothalamus im Zwischenhirn Releasing Hormone

Thyreoidea (Schilddrüse) Hypophyse

TSH

Thyroxin

J CH2

O

HO

Prolactin

NH2 CH

COOH

(J)

J

äußere Kiemen

1

Seitenlinien noch vorhanden innere Kiemen

Ammoniak-Exkretion

Hornzähne

2

Atemloch

Trommelfell Dentinzähne veränderte Haut verstärktes Keratin

Lunge

3 5

Abb. 11.21. Hormonale Kontrolle der AmphibienMetamorphose

verändertes Hämoglobin

Konzentration im Blut

J

Juvenileffekt

Konzentration im Blut

292

versteckte Hinterbeine Vorderbeine

veränderter Sehfarbstoff: statt Retinal A2 jetzt Retinal A1 Seitenlinien reduziert Lunge verändertes Kreislaufu. Darmsystem

4 Harnstoff-Synthese in Leber

11.6 Hormonsystem der Metamorphose

Schauspiel, nachdem das Gehirn seine Erlaubnis erteilt hat. Ein Hormon der Adenohypophyse verliert vorübergehend an Effektivität, aus welchen Gründen auch immer. Es ist das Prolactin, das in der Kaulquappe die Funktion eines Juvenilhormons erfüllt und die Entwicklung zum Frosch hinausgezögert hatte. Zur Einleitung der Metamorphose setzt die Adenohypophyse das Schilddrüsen-stimulierende Hormon TSH frei; TSH stimuliert seinerseits die Freigabe des Schilddrüsenhormons Thyroxin. Thyroxin fördert die Expression des Thyroxin-Rezeptors (Autoinduktion) in solchen Geweben, die auf Thyroxin ansprechen sollen.

● ●

●

●

●

●

Hinsichtlich der Rolle des Prolactins gibt es noch Klärungsbedarf. Zwar wird berichtet, bei verschiedenen Amphibien zögere eine Gabe von Prolactin die Metamorphose hinaus. Andererseits wird auch berichtet, die Konzentration des Prolactin im Blut nehme im Verlauf der Metamorphose nicht ab, sondern bis einem Klimaxpunkt zu, und ebenso die Bestückung verschiedener Gewebe mit Prolactin-Rezeptoren. Dies wird mit weiteren Funktionen des Hormons in Beziehung gebracht, beispielsweise: ● Verschiedene Gewebe und Organe, die auch im künftigen Leben auf dem Land gebraucht werden, müssen während der langen Wochen der Metamorphose weiterhin heranwachsen. Prolactin gehört zur Familie der Wachstumshormone, und künftige Adultorgane reagieren anders als solche, die nicht mehr gebraucht werden. ● Prolactin bereitet manche Gewebe vor, damit diese besser auf Thyroxin reagieren können, und es unterstützt in der ersten Phase der Metamorphose Thyroxin, indem es parallel mit Thyroxin Proteasen (Collagenasen) induziert, die zum Abbau larvaler Strukturen gebraucht werden.

Auf die Änderungen im Hormontiter reagieren die verschiedenen Gewebe und Organe höchst unterschiedlich, je nachdem wie sie zuvor programmiert worden sind. Destruktive und konstruktive Prozesse gehen Hand in Hand und ziehen sich über Wochen hin (Abb. 11.21). Destruktive Prozesse: ● Die Kaulquappen resorbieren den Ruderschwanz. ● Die Hornzähne und Kiemen verschwinden. ● Die für die Wahrnehmung von Wasserströmungen zuständigen Seitenlinienorgane werden reduziert. Konstruktive Prozesse und Umwandlungen: ● Extremitäten werden entwickelt, die eine Fortbewegung auch auf dem Land ermöglichen. ● Die Haut wird stärker keratinisiert.

Die Lunge wird arbeitsfähig. Blutgefäße werden umkonstruiert. Wenn der Frosch von der Kiemen- auf Haut- und Lungenatmung umschaltet, werden die Kiemenbogenarterien umgebaut, die Kardinalvenen durch neue Gefäße ersetzt. In den Erythroblasten wird durch Expression anderer Globinformen ein neues, an die Luftatmung angepasstes Hämoglobin hergestellt. Die Leber wird in ihrer enzymatischen Ausstattung auf den Wechsel von der ammoniotelischen (Ammoniak) zur ureotelischen (Harnstoff) Stickstoffexkretion vorbereitet. Aus der ersten Kiementasche wird eine Mittelohrhöhle, die nach außen durch ein Trommelfell verschlossen bleibt und innen die Schall-leitende Columella aufnimmt. In der Retina wird der Sehfarbstoff vom fischähnlichen Porphyropsin (Opsin + Retinal A2) auf Rhodopsin (Opsin + Retinal A1) umgestellt, wie es Landwirbeltiere haben.

11.6.2 Die Metamorphose des Schmetterlings: Auf den ersten Blick gibt es zwischen Frosch und Insekt wenig Gemeinsames Die Metamorphose der Kaulquappe streckt sich über Wochen hin und vollzieht sich graduell, ohne dass die Kaulquappe ein Ruhestadium einschöbe. Die Metamorphose des holometabolen, d. h. sich vollständig verwandelnden, Schmetterlings hingegen vollzieht sich in zwei großen Schüben, von der Raupe zur Puppe, von der Puppe zur Imago (Abb. 11.22). Was sich unter der derben Puppencuticula an Dramatik abspielt, muss der Entwicklungsbiologe erzählen. Bei all diesen Unterschieden sind Analogien in der Art der hormonalen Kontrolle umso erstaunlicher.

11.6.3 Bei Insekten wie bei Wirbeltieren wird die Metamorphose mit Gehirnhormonen gestartet Sowohl die Metamorphose der Kaulquappe zum Frosch wie die Metamorphose der Schmetterlingsraupe zum Falter müssen zur passenden Zeit in Gang kommen. Was heißt passend? Gewiss eine ausreichend fortgeschrittene Entwicklung und ein ausreichendes Wachstum. Das Wachstum ist von

293

294

11 Hormonale Steuerung Abb. 11.22. Hormonale Steuerung der Metamorphose bei Insekten. ECH = Eclosionshormon; stimuliert die Freisetzung des EclosionTrigger-Hormons aus den epitrachealen Drüsen. PTTH = Prothorakotropes Hormon; stimuliert die Freisetzung von Ecdyson aus der Prothoraxdrüse. Das Juvenilhormon entstammt den Corpora allata. Der Schmetterling ist der Sommerform des Landkärtchens, Araschnia levana, nachempfunden. Der hier gegebene schematische Überblick wird ergänzt durch eine detailliertere Darstellung in Abb. 11.23

Gehirn

Corpora Corpora Prothoraxdrüse Epitracheale Drüsen cardiaca allata ECH PTTH ETH

Eclosionshormon ECH + Ecdysis triggering H. ETH

O

Bursicon

O

O

20-OH-Ecdyson

Juvenilhormon 1

OH OH OH

HO OH HO H

O

der Menge und Quantität der Nahrung abhängig. Aber auch die Tageslänge und die augenblicklich herrschende Temperatur wollen berücksichtigt sein. Vielleicht wird deshalb die Metamorphose durch neurosekretorische, im Gehirn erzeugte Hormone

gestartet. Beim Amphib ist es die Staffel TRH-TSH, über die vom Gehirn die Schilddrüse angesteuert wird (Abb. 11.21); beim Schmetterling ist es das Prothoracotrope Hormon PTTH, über das die Prothoraxdrüse adressiert wird (Abb. 11.22 u. 11.23).

11.6 Hormonsystem der Metamorphose

11.6.4 Bei Insekten wie bei Wirbeltieren kennen wir ein Metamorphose-förderndes und ein Metamorphose-bremsendes Hormon Beim Vergleich der Abb. 11.21 mit Abb. 11.22 sollte auffallen, dass die Metamorphose durch zwei antagonistisch wirkende Hormone vorangetrieben wird. Die Zeit eines ‚Jugendhormons‘, das zwar Wachstum erlaubt, aber die Weiterentwicklung zum definitiven Phänotyp (Adultus, Imago) bremst, ist nun abgelaufen. Im Insekt wird die Produktion des Juvenilhormons ganz eingestellt, im Amphib verliert Prolactin aus noch nicht bekannten Gründen seine Effektivität. Beide diese Hormone werden von einer „Gehirnanhangsdrüse“ erzeugt: ●

Juvenilhormon in den Corpora allata,

●

Prolactin in der Adenohypophyse.

Dann brauchen wir ein positiv stimulierendes Hormon; beim Insekt nennen wir Ecdyson, beim Frosch Thyroxin. Beide diese Hormone sind genregulatorisch wirksam und werden von einer Drüse II. Ordnung erzeugt: ●

Ecdyson in der Prothoraxdrüse (Vorbrustdrüse),

●

Thyroxin in der Schilddrüse.

Eine weitere Parallele: im Insekt kann das wenig wirksame Ecdyson im Zielgewebe in das wirksamere 20-Hydroxy-Ecdyson (Ecdysteron) umgewandelt werden, im Vertebrat das wenig wirksame Thyroxin Tetrajodthyronin T4 in das wirksamere Trijodthyronin T3. 4. Larvenstadium

5. Larvenstadium Häutung

Häutung

4

0

2

Falter Ecdyson

Schlüpfen Eclosionsh.

Eclosionsh. PTTH

PTTH Ecdyson

Juvenilh.

2

Puppe Puppen-Häutung

Eclosionsh. Ecdyson Eclosionsh. PTTH

0

Freilich dürfen wir die Parallelen nicht zu weit treiben. Das Wachstum der Raupe vollzieht sich sprunghaft von Häutung zu Häutung. Die Raupe muss ihre wenig elastische Cuticula abstreifen, bevor sie sich dehnen kann. Jede Häutung wird durch eine Ecdysonspritze aus der Prothoraxdrüse eingeleitet. Ob dann wieder eine Raupencuticula, eine Puppenhülle oder die Cuticula einer Imago hergestellt werden kann, ist zuvor schon entschieden worden auf der Basis des Titers an Juvenilhormon. Unter dem Einfluss von viel Juvenilhormon ist die Raupe nicht in der Lage, ihre Imaginalanlagen (Imaginalscheiben) so weiter zuentwickeln, dass sie sich plötzlich zur Puppe oder zum Falter mausern könnte. Unter der alten Cuticula blieb – von der Massenzunahme abgesehen – alles beim Alten. Ecdyson plus Juvenilhormon macht aus der Raupe eine größere Raupe. Ist Ecdyson allein da, läuft die Entwicklung über die Puppe zum Falter weiter (Abb. 11.22 u. Abb. 11.23). Als ein Hormon, das Gene einschalten kann und auch die Zellteilung fördert, stimuliert Ecdyson die Weiterentwicklung der inneren Organe, den Abbau der alten Epidermis (Apolysis), das Wachstum der neuen Epidermis und die Synthese der neuen (noch weichen) Cuticula. Bemerkenswerterweise taucht das Juvenilhormon im adulten Falter wieder auf. Nun wirkt es als gonadotropes Hormon und fördert die Entwicklung der Gonaden. Dies ist ein schönes Beispiel für Sparsamkeit in der Natur. Ein und dasselbe Signalmolekül kann zu den unterschiedlichsten physiologischen Zwecken eingesetzt werden.

4

6

8

PTTH = Prothorakotropes Hormon

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18 Tage Gonadotrope Funktion des Juvenilormons

Abb. 11.23. Konzentration entwicklungssteuernder Hormone in der Hämolymphe des Tabakschwärmers Manduca sexta

295

296

11 Hormonale Steuerung

Der Fachmann kennt noch weitere Insektenhormone. Am Häutungsgeschehen (Ecdysis) sind mehrere Hormone beteiligt: ein vom Gehirn erzeugtes Neuropeptid mit Namen Eclosionshormon, das Ecdysis-triggering Hormon ETH der Epitrachealdrüsen und zu guter Letzt wieder ein Neuropeptid namens Bursicon. Es induziert die Aushärtung (Sklerotisierung) und Gerbung der neuen Cuticula. Darüber hinaus sind auch bei Insekten mehrere Hormone an der Kontrolle des Stoffwechsels beteiligt, darunter wohlbekannte wie Insulin.

11.6.5 Pflanzen benutzen falsche Hormone, um sich gegen Insektenfraß zu schützen Zwischen gefräßigen Raupen und ihrer unfreiwilligen Futterpflanze herrscht ein erbitterter Kampf, der sich schon seit Jahrmillionen hinzieht. Die Pflanze erfindet Abwehrstoffe, manche Insekten werden dagegen immun. Viele der Abwehrstoffe greifen in das Hormongeschehen ein. Die amerikanische Balsamfichte erzeugt Agonisten (Stoffe mit vergleichbarer Wirkung) zu Juvenilhormon. Die Raupen können sich nicht verpuppen. Andere Pflanzen erzeugen Steroid-ähnliche Substanzen, die störend in Ecdyson-abhängige Prozesse eingreifen. Besonders viele solche Pseudoecdysone produziert der indische Neembaum Azadirachta. Man nennt sie kollektiv Azadirachtine. Sie werden für eine biologische Schädlingsbekämpfung aufbereitet. Nicht-steroidale Häutungshormon-Antagonisten stellen nicht nur Pflanzen, sondern auch die chemische Industrie her (z. B. Acylhydrazin-Derivate).

11.7 Genregulatorische und andere Funktionen der Steroidhormone und von Thyroxin 11.7.1 Nach gängiger Lehrmeinung diffundieren lipophile Signalsubstanzen direkt durch Zellmembranen. Es gibt Gründe für Zweifel Niedermolekulare lipophile Substanzen dringen im Allgemeinen gut in Zellmembranen ein und können sie auch passieren. Dies gilt beispielsweise für Stickstoff N2, Stickstoffoxid NO und kurze Fettsäuren.

Da man für Steroidhormone zunächst nur intrazelluläre Rezeptoren finden konnte, etablierte sich die Meinung, sie würden als lipophile Substanzen direkt in die Zelle diffundieren und erst intrazellulär von Rezeptoren aufgefangen werden. Es gibt indes Einwände gegen diese Auffassung: ●

Gewiss können lipophile Substanzen ziemlich mühelos in die Lipidschicht der Zellmembran eindringen. Warum sollten sie aber die geliebte Lipidschicht wieder verlassen und als wasserscheue Elemente ins wässrige Cytosol eintauchen?

●

Manche Steroidhormone (z. B. Ecdysteron) und Thyroxin sind recht gut wasserlöslich.

Im Falle der Retinsäure sind Rezeptoren identifiziert worden, die zwar im Cytosol vorrätig vorliegen, aber an die Membran andocken können, um die Retinsäure abzuholen. Für andere lipophile Substanzen (Eicosanoide) hat man mittlerweile membranständige Rezeptoren identifizieren können. Die Frage, wie Steroidhormone und gar das hydrophile Thyroxin in die Zelle hineingelangen, ist offen. Neuere Forschung findet nun, dass Steroidhormone – namentlich Sexualhormone und Vitamin D-Hormon – von Membran-assoziierten Rezeptoren aufgefangen und per Endocytose ins Zellinnere gelangen (Hammes et al. 2005). Ob dies für alle Steroidhormone zutrifft, muss weitere Forschung herausfinden. 11.7.2 Thyroxin und Steroidhormone binden an Rezeptoren, die zur gleichen Proteinfamilie gehören und eine DNA-Bindungsdomäne haben Als für Steroidhormone ein einheitlicher, intrazellulärer Wirkungsmechanismus gefunden wurde, erstaunte dies nicht. Schon die Entdecker des Ecdysons hatten im Mikroskop gesehen, wie an den Riesenchromosomen von Drosophila und von anderen Dipteren (Zweiflügler: Fliegen, Mücken, Schnaken) unter der Einwirkung von Ecdyson als Ausdruck einer Genaktivierung „puffs“ auftraten. Die gegenwärtige Molekularbiologie hat jedoch gefunden, dass auch Thyroxin, Vitamin D3 und Vitamin-A-Säure (Retinsäure) sich desselben Typs von Rezeptoren bedienen. Sie gehören allesamt zur ste-

11.7 Genregulatorische und andere Funktionen der Steroidhormone und von Thyroxin

roid hormone superfamily. Alle diese biologischen Wirksubstanzen, die ihre ganz große Starrolle in der Embryonalentwicklung spielen dürfen, binden an intrazelluläre Rezeptoren, die alsdann zu genregulatorischen Transskriptionsfaktoren werden. Die Rezeptoren liegen im Cytosol bereit, inaktiviert durch gebundenes „Hitzeschockprotein“ Hsp90 (Abb. 11.24). Hsp90 kann gegen ein Hormon als Liganden ausgetauscht werden. Haben die Rezeptoren einen hormonalen Liganden gefunden, werden sie in den Kernraum eingelassen. Hier suchen sie mit ihrer DNA-Bindungsdomäne die Promotor- bzw. Enhancer-Region der Gene auf, die unter ihrer Herrschaft

stehen. Die exakte Binderegion an der DNA heißt hormone-responsive element HRE. Am HRE bilden je zwei Rezeptoren ein Dimer, dabei kann der eine Partner beispielsweise Thyroxin, der andere Cortisol enthalten. In diesem Fall würde also das Gen nur eingeschaltet, wenn beide Hormone, Thyroxin und Cortisol, gemeinsam die Zielzelle erreichen. Man kann sich vorstellen, dass durch solche Kombinatorik die Regulierbarkeit von Genen recht vielfältig und von Zelle zu Zelle verschieden sein kann. Es kommt hinzu, dass an die Rezeptor-Dimere weitere Transkriptionsfaktoren ankoppeln können, die die Aktivität des Komplexes erhöhen oder herabsetzen.

Steroidhormon

Thyroxin

Vitamin D3

?

Retinsäure (retinoic acid RA)

?

CRAP

Nucleärer Rezeptor (graphisch) entfaltet

C C

C

C

Hsp 90

C Ligandenbindung

C

C

C Dimerisation

Austausch Nucleäre Rezeptoren gefaltet

Abb. 11.24. Hormonal induzierte Genaktivierung. Über Rezeptoren, die der Steroidhormon-Rezeptor-Familie angehören. Die Liganden-beladenen Rezeptoren werden zu Transkriptionsfaktoren und bilden an den Steuerregionen (Enhancer, Promotoren) der von ihnen kontrollierten Gene Homodimere oder Heterodimere

AGGTCA

AGGTCA

Hormone responsive element HRE

297

298

11 Hormonale Steuerung

11.7.3 Nicht alle Wirkungen der Steroidhormone basieren auf Genaktivierung; viele wirken auch über Membranrezeptoren und rasche Signaltransduktionssysteme Manche Hormonwirkungen sind so rasch, dass für vorausgehende Genaktivierung gar keine Zeit ist. In die Membran eindringendes Aldosteron beispielsweise nimmt auf den Wassertransport in den Nierenkanälchen direkten Einfluss. Es dringt in die Membranen der Zellen, die den Harnsammelkanal aufbauen, ein, schwimmt an Membrankanäle heran,

dockt an und beeinflusst ihren Öffnungszustand. Andere Steroidhormone wirken über membranständige Rezeptoren. Im Jahr 2008 kann man kaum noch ein Steroidhormon nennen, von dem neben langsamen, genregulatorischen Wirkungen nicht auch schnelle, von Membranrezeptoren vermittelte Wirkungen bekannt geworden sind (s. Literatur „Neues zur molekularen Wirkung der Hormone“). Damit sind wir bei einer Art Signaltransduktion angekommen. Achtung! Das Thema Hormonsystem ist damit noch nicht zu Ende. Auch die Kap. 12 und 13 gehören dazu!

Zusammenfassung des Kapitels 11 Definitionen, Begriffe: Hormone (endokrine Substanzen) sind Signalsubstanzen, die über den Kreislauf – dem Rundfunk vergleichbar – im ganzen Organismus verbreitet werden oder sich doch in größeren Bezirken ausbreiten und zahlreiche Zellen erreichen können, sofern diese Rezeptoren zum Empfang der Signale besitzen. Die Reaktionen der Zellen sind jedoch vorprogrammiert, weshalb verschiedene Zelltypen auf ein und dasselbe hormonale Signal verschieden reagieren können. Nach der Quelle eines Hormons, dem Signalweg, seiner Reichweite und den Empfängern unterscheidet man: ●

Endokrine Steuerung mittels klassischer „glandulärer“ Hormone, die von speziellen Hormondrüsen erzeugt und über den Kreislauf global an zahlreiche Empfänger verteilt werden;

Aglanduläre „Gewebs“ hormone (Cytokine, Mediatoren); sie werden von verstreuten Zellen erzeugt und erreichen – als endokrine Signale über den Kreislauf ebenfalls viele Empfänger, – als parakrine Signale nur ihre Nachbarschaft, oder wirken – als autokrine Signale auf die hormonbildende Zelle selbst zurück. Oftmals sind die Quellen aglandulärer Hormone neuroendokrine Zellen, also Nervenzellen.

●

●

Neuroendokrine Steuerung über Neurohormone. Nervenzellen (neurosekretorische Zellen)

geben an ihren terminalen Synapsen Neuropeptide oder Transmitter-ähnliche Substanzen in Zellzwischenräume und Blutkapillaren ab. Lässt sich der Ort der Freisetzung als Organ eingrenzen, spricht man von Neurohämalorgan (z. B. Neurohypophyse, Corpora allata der Insekten). ●

Glandotrop sind Hormone, welche die Aktivität anderer Hormondrüsen steuern.

●

Gonadotrop sind glandotrope Hormone, die speziell die Gonaden beeinflussen.

In aller Regel wirken Hormone im Sinne eines negativen feedback auf ihre Quelle zurück und begrenzen so Signalstärke und Signaldauer. Organisation des Hormonsystems. Hormonsysteme sind generell hierarchisch gegliedert und unterstehen dem Nervensystem. So steuert im Wirbeltier der (1) Hypothalamus des Diencephalon über seine Neurohormone die (2) Adenohypophyse, die ihrerseits als Hormondrüse I. Ordnung über ihre glandotropen Hormone mehrere (3) Hormondrüsen II. Ordnung wie Schilddrüse, Nebennierenrinde und Gonaden ansteuert. Eine parallele hierarchische Gliederung ist im Insekt (und wohl in allen Tieren) verwirklicht. Chemische Natur. Man findet folgende Klassen: ●

Proteine/Peptide: Neurohormone des Hypothalamus (inklusive Oxytocin, Vasopressin = ADH), alle Hormone der Hypophyse (z. B. Wachstumshormon, Prolactin, ACTH, FSH, LH), der Nebenschilddrüse (Calcitonin, Parathyrin), der Langerhans’schen Inseln im Pankreas (Insulin,

Zusammenfassung des Kapitels 11

les Verhalten – auch beim Mann) und Adiuretisches Hormon ADH = Vasopressin: Wasserrückresorption in der Niere.

Glukagon) und des Magen-Darmtraktes. Diese Hormone werden in der Regel enzymatisch aus größeren Prohormonen herausgeschnitten. ●

Steroide: Hormone der Nebennierenrinde (Cortisol, Aldosteron), Sexualhormone der Gonaden (ƃTestosteron, Ƃ Östradiol, Progesteron). Ecdyson der Arthropoden. Den Steroiden in Struktur und Wirkung ähnlich: Vitamin D3, speziell 1,25Dihydroxy-Vitamin D3 (= 1,25D = Calcitriol)

●

Aminosäuren-Derivate: Von Tyrosin abgeleitet: Adrenalin des Nebennierenmarks, Thyroxin der Schilddrüse; von Tryptophan abgeleitet: Melatonin der Epiphyse.

●

Arachidonsäure-Derivate: Prostaglandine, Leukotriene u. a. „Gewebshormone“,

●

Sonstige: Juvenilhormon der Insekten, ein Terpenoid; Stickstoffmonoxid NO

Rezeptoren, Signaltransduktion. Die molekularen Rezeptoren für Hormone der Protein/Peptid- und der Aminosäure-Klasse sind durchweg membranständig. Ihnen ist eine Signaltransduktionskaskade angeschlossen; Glukagon beispielsweise wirkt über ein cAMP-PKA-System, Wachstumshormon über ein PI-PKC-System, die Insulin-Rezeptoren gehören zur Klasse der Tyrosinkinasen. Für Steroidhormone und Thyroxin sind cytoplasmatische Rezeptoren bekannt, die Ligand-beladen zu nukleären Transkriptionsfaktoren werden. Für viele Steroidhormone sind außer langsamen genregulatorischen Wirkungen über Kern-Rezeptoren auch schnelle Wirkungen bekannt geworden, die über membranständige Rezeptoren eingeleitet und von Signaltransduktionskaskaden vermittelt werden.

●

Neurohormone der Hypophyse zur Steuerung der Adenohypophyse: Releasing-Hormone wie Gonadoliberin GnRH, Inhibine

●

Hormone der Adenohypophyse: – Wachstumshormon GH, – Somatostatin: Wachstumsstopp, – Prolactin: Milchdrüsenwachstum, Umsorgen des Nachwuchses bei Ƃ und ƃ; – vom POMC-Gen codiert: Endorphine, MSH, Adrenocorticotropes Hormon ACTH, mittels dessen die Nebennierenrinde angesteuert wird; – TSH (Thyreotropin) zur Kontrolle der Schilddrüse, – Gonadotropine: Follikel-stimulierendes Hormon FSH (Follitropin) und luteinisierendes Hormon LH zur Steuerung von Ovar und Hoden, die ihrerseits Sexualhormone liefern.

Hormone der sekundären Hormondrüsen 1. Bereich Stoffwechsel, Energiehaushalt ●

Schilddrüse (Thyreoidea): Jodhaltiges Thyroxin (T3; T4): Intensivierung des Energiestoffwechsels, Wachstum, Metamorphose der Amphibien, Mauser der Vögel

●

Pankreas-Langerhans’sche Inseln − β-Zellen: Insulin: Glucose-Aufnahme aus Blut durch Verbraucher (z. B. Muskeln) und Speicherzellen (Hepatocyten, Adipocyten); dadurch Senkung des Blutzuckerspiegels − α-Zellen: Glucagon: Glucose- und Fettsäurenfreisetzung aus den Speichern; dadurch Anstieg des Blutzuckerspiegels; Stimulierung der Gluconeogenese − Diabetes mellitus bei Insulinmangel (Diabetes Typ I) oder mangelhafter Reaktion auf Insulin (Diabetes Typ II).

●

Leber: Somatomedine mit Insulin-like Growth Factor: Blutzuckersenkende und wachstumfördernde Wirkungen

●

Adipocyten: Leptin: Stopp des Fetteinbaus

Stichworte zu den Hormonen des Hypothalamus und der Hypophyse ●

Hypothalmus: Im ZNS selbst wirkende Neurohormone: Endorphine (Opioide): β-Endorphine, Enkephaline, Dynorphine.

●

Neurohormone des Hypothalamus, welche über die Neurohypophyse in die Blutbahn freigesetzt werden: Zwei chemisch sehr ähnliche Hormone mit gänzlich unterschiedlichen Funktionen: Oxytocin (Auslösung von Wehen, Milchsekretion, Mutter-Kind-Bindung, sozia-

299

300

11 Hormonale Steuerung

●

Magen-Darmtrakt und Hypothalamus ZNS, Regelung der Nahrungszufuhr über Hungerund Sättigungszentrum des Hypothalamus: Appetitanreger: Ghrelin, Melanin-concentrating hormone MCH, Neuropeptid NPY Appetitzügler: diverse Gewebs- und Neurohormone, u. a. Melanocyten stimulierende Hormone MSH = Melanocortin.

●

Hoden: Testosteron: Entwicklung zu ƃ; ƃVerhaltensprädisposition

●

Ovar: Östradiol und Progesteron: Entwicklung zu Ƃ, Steuerung des Menstruationszyklus (Abb. 11.17 u. 11.18).

●

Embryo, Plazenta: Bildung von Human chorionic gonadotropine HCG und Human Placental Lactogen HPL, Östradiol und Progesteron: Halten Schwangerschaft aufrecht, stoppen weitere Ovulation. Pille imitiert dies.

●

Mutter bei und nach der Geburt: Prolactin der Adenohypophyse stimuliert Wachstum der Milchdrüsen, Oxytocin der Neurohypophyse löst Wehen aus und stimuliert Sekretion der Milch.

2. Stress, Blutdruck, Wirkungen auf Blutfunk-tionen ●

Nebennierenmark: Adrenalin: Alarm, Leistungsbereitschaft, Unterstützung des Sympathicus, Blutdrucksteigerung, Mobilisierung von Glucose

●

Nebennierenrinde: Cortisol, Cortison (= Glucocorticoide): Morgendliche Vorbereitung auf den Tag, Stressbewältigung, Stimulierung der Gluconeogenese; Unterdrückung von Entzündungen und Immunreaktionen

●

Niere: Start des Renin-Angiotensin-Systems: Blutdrucksteigerung, Erythropoetin: Vermehrte Bildung von Erythrocyten

3. Ionen- und Wasserhaushalt: ●

Neurohypophyse: Antidiuretisches Hormon ADH (Vasopressin): Wasserrückführung aus Primärharn ins Blut in der Niere

●

Nebennierenrinde: Aldosteron (= Mineralocorticoid): Regelung von Wasser- und Ionenhaushalt über die Niere

●

Nebenschilddrüsen (Parathyreoidea): Parathyrin PTH: Ca2+ ins Blut

●

C-Zellen (= Ultimobranchialkörper) der Schilddrüse: Calcitonin: Ca2+ in Knochen

●

Haut, Leber, Niere: Vitamin D3 Ca2+-Aufnahme im Darm

4. Sexualentwicklung, Menstruationszyklus, Schwangerschaft, Geburt ●

Hypophyse. Gonadotropine FSH und LH steuern Produktion und Freigabe von Sexualhormonen in der Pubertät von Ƃ und ƃ; und im Ƃ Menstruationscyclus

Xenöstrogene, in das Hormonsystem eingreifende Fremdsubstanzen, können Sexualentwicklung vieler Tiere und des Menschen stören. 5. Hormonale Kontrolle der Metamorphose bei Amphibien und Insekten

Amphib. Prolactin verhindert vorzeitige Metamorphose (umstritten); Thyroxin treibt Metamorphose voran. Insekt. Juvenilhormon verhindert vorzeitige Metamorphose; Ecdyson treibt sie voran. Weiter an der Steuerung beteiligt: Eclosionshormon, Ecdysis-triggering Hormon, Bursicon. Pflanzen wehren sich gegen Insektenfraß durch sekundäre Pflanzenstoffe, die störend in die hormonale Regulation eingreifen (z. B. durch Juvenilhormon-Analoga). Abschließend wird darauf hingewiesen, dass die genregulatorischen Wirkungen der Steroidhormone einschließlich des Ecdysons der Insekten, sowie von Thyroxin und weiteren Signalsubstanzen wie Retinsäure durch zytoplasmatisch/nukleäre Rezeptoren der gleichen Zinkfinger-Proteinfamilie vermittelt werden (Abb. 11.24). Es wird andererseits darauf hingewiesen, dass manche schnelle Wirkungen der Steroidhormone über membranständige Rezeptoren ausgelöst werden. Weiteres zu Signaltransduktion folgt im Kap. 12; weitere Hormone kommen im Kap. 13 zur Sprache.

12 Signaltransduktion und Signalpropagation

12.1 Signaltransduktion: Die Umcodierung einer externen Botschaft in zellinterne Signale Zu den Grundeigenschaften des Lebens gehört die „Reizbarkeit“, das heißt die Fähigkeit, externe Signale aufzunehmen und zweckgerichtet auf sie zu reagieren. Die Mehrzahl der Signale, auf die Zellen mit spezifischen Antworten reagieren, werden chemisch durch Botenstoffe vermittelt. Auch zur Nachrichtenübermittlung im Körper selbst und bei der Kommunikation zwischen benachbarten Zellen und Gewebsprovinzen werden zahlreiche chemische Signale ausgesandt und empfangen. Ob eine Signalsubstanz Hormon, Neurotransmitter, Wachstumsfaktor, Induktionssubstanz oder sonstwie benannt wird, ist unerheblich: Stets muss das Signal, der primäre Botenstoff (messenger), mittels eines molekularen Rezeptors (Abb. 12.1) aufgefangen werden. Alsdann muss das Zellinnere benachrichtigt werden. 12.1.1 Signaltransduktion ist die Weiterleitung einer Botschaft über die Zellmembran hinweg ins Zellinnere Während Signaltransmission die Weitergabe einer Botschaft an benachbarte Zellen ist, im typischen Fall über neuronale Leitungen und Synapsen, ist Signaltransduktion die Weitergabe eines Signals über eine Zellmembran hinweg ins Zellinnere. Bei dieser Weiterleitung wird das Signal in einen oder in mehrere Botenstoffe (second messenger) umcodiert, dabei verstärkt und zu verschiedenen intrazellulären Zielen geleitet. Da oftmals ein und dieselbe Zelle auf verschiedene Signale ansprechen muss, und je nach Signal unterschiedlich reagieren sollte, gibt es in jeder Zelle mehrere Transduktionssysteme. Diese sind inner-

halb der Zelle miteinander vernetzt, sodass ein großes Spektrum an Reaktionsmöglichkeiten eröffnet wird. In diesem einführenden Buch müssen wir uns auf Systeme beschränken, die in der Forschung das meiste Interesse gefunden haben. Sie werden vereinfacht wiedergegeben. 12.1.2 Bei der intrazellulären Verstärkung und Verteilung der Botschaft und ihrer Beantwortung spielen Protein-Kinasen eine zentrale Rolle Bei allen Transduktionssystemen, so unterschiedlich sie auch sonst sein mögen, spielen Protein-Kinasen eine zentrale Rolle. Eine Kinase ist definitionsgemäß ein Enzym, das Phosphat von ATP abkoppelt und auf eine andere Substanz („Substrat“) überträgt. Durch das Anheften von Phosphat wird das Substrat phosphoryliert (Abb. 12.2). Protein-Kinasen (PK’s) sind Enzyme, die Phosphat an Proteine ankoppeln. Das geht freilich nicht an beliebigen Stellen. Als Andockstellen kommen drei Aminosäuren in Betracht, die eine Hydroxygruppe (-OH) tragen: Tyrosin (Tyr), Serin (Ser) und Threonin (Thr). Funktionell gliedern sich die Kinasen in zwei Hauptgruppen: die einen suchen sich irgendwelche Tyr als Opfer aus, die anderen sind auf Ser und Thr spezialisiert. Dabei werden aber keineswegs alle im Protein vorkommenden Tyr, Ser oder Thr mit Phosphat beladen. Jede Kinase sucht sich bestimmte Positionen aus. Sowohl PKA (Abb. 12.3) als auch PKC (Abb. 12.4) phosphorylieren an Ser und Thr, doch sucht sich jede Kinase Akzeptoren an anderen Stellen des Proteins aus. Welche Konsequenz hat eine Phosphorylierung? Primär hat das Ankoppeln von Phosphat zwei Konsequenzen: ●

Konformationsänderung: die räumliche Struktur des Proteins verändert sich;

302

12 Signaltransduktion und Signalpropagation

Insulin IGF

7-Transmembran-Rezeptoren (Serpentine) mit G-Proteinen gekoppelt

α

α S-S

β

Wachstumshormon (Somatotropin) Prolactin Erythropoietin

S-S

S-S

β

P P P P P P Tyrosin-Kinasen

P

P P P

P P

Janus-Kinasen

Licht

Rhodopsin

NeuropeptidHormone Geruchsrezeptoren

verschiedene Transduktionssysteme

Glucagon

Adrenalin-ß-Rez. Ca2+-Kanal

cAMP-PKASystem

cAMP-PKASystem

Abb. 12.1. Rezeptortypen. Auswahl. Auch Kanäle können Rezeptoren sein (Liganden-gesteuerte Kanäle) ●

elektrische Aufladung: das Protein erhält eine zusätzliche, stark negative Ladung.

Die sekundären Konsequenzen sind: ●

Enzyme werden aktiviert oder blockiert,

●

Ionenkanäle werden geöffnet oder geschlossen,

●

Proteine, z. B. des Cytoskeletts, können mit anderen aggregieren oder sie lösen sich voneinander,

●

Transkriptionsfaktoren können an die Promotoren von Genen anheften oder sie lösen sich von der DNA.

Phosphorylierung ist eine häufige Form einer posttranslationalen Modifikation. Mit „posttranslational“ ist gemeint, dass ein Protein nach seiner Herstellung am Ribosom nachträglich mit Hilfe von Enzymen verändert wird. Es gibt noch andere posttranslationale Veränderungen. Solchen Proteinen, die nach außen abgegeben werden oder in der Zellmembran stecken, dabei aber mit einer extrazellulären Domäne in die Außenwelt ragen, wie dies membranständige Rezeptoren tun, werden oft Zucker aufgepropft (Glykosylierung) oder es werden Fettsäuren angehängt (Myristylierung u. a.), die es möglich machen, Proteine (vorübergehend) in Membranen zu verankern.

12.2 Wichtige Transduktionssysteme

12.2.1 Das cAMP-PKA System ist das am längsten bekannte und es ist eines, bei dem die vielgenannten G-Proteine involviert sind

NH2 CH2

HO

CH C

Tyrosin O

N HO

ATP

C

C

CH3

C

ADP

O

O

P

C

O

Serinphosphat

C C

O

Phosphorylierung N P

O

C P

P

P

Tyr

P

Ser

●

Glucagon,

●

Adrenalin, sofern es von α2- oder β-Rezeptoren aufgefangen wird,

●

die gonadotropen Hormone FSH und LH,

●

Prolactin (hier ist allerdings oftmals das PI-PKCSystem involviert).

N

O O

Threonin

Das cAMP-PKA-System (Abb. 12.3), einstmals von Sutherland am Beispiel der Glucagon-Wirkung entdeckt, ist in der Zielzelle zuständig für

C

Serinphosphat

Ser

Thr

Abb. 12.2. Proteinkinasen: Phosphorylierung von Aminosäuren in einem Modellpeptid. Phosphatgruppe einmal detailliert, fünfmal, wie üblich, abgekürzt als eingekreistes P angezeigt

12.2 Wichtige Transduktionssysteme Wenn im Folgenden verschiedenen Hormonen oder Transmittern nicht nur eines, sondern zwei oder mehr verschiedene Transduktionssystemen zugeordnet werden, so deshalb, weil die Angaben in der Literatur unterschiedlich sind. Und die Angaben dürften oftmals deshalb unterschiedlich sein, weil unterschiedliche Zielzellen untersucht worden sind. Oder es geht um unterschiedliche Funktionen, z. B. Zellteilung oder Zelldifferenzierung, Synthese eines Hormons oder dessen Freisetzung. In diesem äußerst komplexen Geschehen ist auch vieles noch unklar.

Der Ligand (das Signalmolekül) bindet an den Rezeptor. Dieser ist im Regelfall ein Serpentin-Protein, das siebenmal die Membran durchspannt (hepta-helikaler Rezeptor). Hat der Rezeptor ein Signalmolekül als „Liganden“ eingefangen, betätigt er einen Schalter: er aktiviert ein aus drei Komponenten zusammengesetztes (trimeres) G-Protein. Dieses wiederum (genauer eine Untereinheit dieses G-Proteins) schaltet eine benachbarte Adenylatcyclase ein. Diese erzeugt nun aus ATP cyclisches Adenosinmonophophat cAMP, und dieses cAMP ist der zweite Botenstoff (second messenger), der in die Zelle abdiffundiert. Primärer Botenstoff ( first messenger) war das externe Signal gewesen. Der zweite Bote findet beim Umherschweifen im Cytosol der Zelle einen Kinasekomplex vor, dessen Hände noch gebunden sind. Die Kinase liegt im Komplex als Dimer vor, d. h. in doppelter Ausführung. Der Bote cAMP befreit die Kinase-Zwillinge. cAMP bindet an die regulatorische Untereinheit des Gesamtkomplexes, die alsdann abgesprengt wird. Die zwei katalytischen Untereinheiten werden als Proteinkinase A, PKA, frei (Abb. 12.3). PKA phosphoryliert zahlreiche Substrate, aktiviert Enzyme, verändert vielleicht den Öffnungszustand von Ionenkanälen, phosphoryliert Transkriptionsfaktoren, die alsdann an Steuerelemente der DNA (CREB-Elemente in diesem Fall) anheften. Was im Einzelnen geschieht, ist von Zelltyp zu Zelltyp verschieden. In der Leberzelle, die durch die Hormone Glucagon oder Adrenalin stimuliert wird, werden all jene Enzyme aktiviert, die benötigt

303

304

12 Signaltransduktion und Signalpropagation

Das cAMP System Inhibierendes Signal

Stimulierendes Signal

Gi

GS Rezeptor

G-Protein

AC G i schaltet Adenylatcyclase ab

GS schaltet Adenylatcyclase AC ein

cAMP

ATP

cAMP

NH2

Adenin

inaktive PKA

N N N

N 5ƍ CH2

O O P

regulatorische Untereinheit

O

3ƍ

Ribose

O OH O cyclischer Phosphat-Diester Cycl. Adenosin-Monophosphat

PKA

PKA

katalytische Untereinheit = aktive Protein Kinase A PKA

Phosphoryliert Zelltyp-abhängig zahlreiche Proteine an Ser und Thr (Enzyme, Ionenkanäle, Translokatoren, Cytoskelett, Transkriptionsfaktoren)

Abb. 12.3. Das cAMP-PKA Signaltransduktions-System. Second messenger ist cAMP, das an die regulatorische Untereinheit der noch inaktiven Proteinkinase A bindet, woraufhin die katalytische PKA-Einheit frei und aktiv wird

Abb. 12.4. Das PI-PKC Signaltransduktionssystem. Nach dem Empfang des externen Signals, z. B. des Wachstumshormons Somatotropin, wird das Membran-Lipid PIP2 in die second messenger IP3 und DAG gespalten. IP3 setzt seinerseits den im ER gespeicherten third messenger Ca2+ frei. Die parallele Freisetzung von DAG aus Phosphatidylcholin ist der Übersichtlichkeit willen

nicht eingezeichnet. Aus DAG wird oft am Ende Arachidonsäure freigesetzt, die enzymatisch in eine Vielzahl von Eicosanoiden umgewandelt werden kann. Arachidonsäure und ihre Derivate fungieren als weitere intrazelluläre second messenger oder werden als parakrine Hormone aus der Zelle ausgeschleust. Ein PIPKC-System kann auch in der Kernmembran gefunden werden

12.2 Wichtige Transduktionssysteme

Diacylglycerol DAG O

Phosphatidylinositolbisphosphat

PIP2

O

O O O

O

O O

O

OH

Arachidonsäure OH OH OH OH OH

OH

OH

Eicosanoide: Prostaglandine Leukotriene u.a.

Inositoltrisphosphat IP3

Wachstumshormon Adiuretin / Vasopressin Angiotensin II Acetylcholin (an Synapsen zu glatten Muskelzellen)

PIP2

ß PIP2

α

γ

DAG PLC

G-Protein

PKC

Phospholipase C

Protein-Kinase C ATP ADP

IP3 Ca2+

IP3

Phosphoryliert zahlreiche Substrate an Ser und Thr (Ionenkanäle, Cytoskelett, andere Kinasen, Transkriptionsfaktoren)

Wird auch an Kernmembran gefunden Endoplasmatisches Reticulum mit Calcium-Ionen

305

306

12 Signaltransduktion und Signalpropagation

werden, um aus dem Energiespeicher Glykogen die Glucose freizusetzen und als Blutzucker in den Kreislauf zu schleusen. Die Anfangswege bis zur Aktivierung der PKA sind in allen Zellen, die mit dem cAMP-System operieren, weitgehend gleich. Dieser Anfangsteil der Transduktionskaskade enthält bereits einen Mechanismus der Verstärkung. Wird auch nur ein Signalmolekül eingefangen, kann der aktivierte Rezeptor viele (einige Hundert) G-Proteine aktivieren. Jedes stimulierte G-Protein kann mehrere Adenylatcyclasen aktivieren, und jede aktivierte Adenylatcyclase synthetisiert wiederum viele cAMP-Moleküle. Jedes einzelne Molekül in dieser Reihe vervielfacht so lawinenartig die Zahl der definitiven Signalmoleküle – man spricht von einer Signaltransduktionskaskade, bei der ein einziges Hormonmolekül letztlich die Synthese von Hunderttausenden von cAMP-Molekülen bewirken kann. Eine zusätzliche Verstärkung kann PKA leisten; denn als katalytisch wirksames Enzym wird es bei seiner Arbeit nicht aufgebraucht. PKA kann seinerseits durch Phosphorylierung weitere Kinasen veranlassen, aktiv zu werden. Aus dem externen Signal wird ein internes Signalfeuerwerk, an dem sich schließlich auch noch Calcium-Ionen beteiligen können. Vielfach kommt es zu CalciumOszillationen, indem Calcium über Calciumkanäle der Zellmembran oder des Endoplasmatischen Reticulums in rhythmischen Schüben ins Zellinnere einströmt. Dieses Aufflackern der intrazellulären Calciumsignale zeigt, dass die Zelle erregt (stimuliert) ist.

12.2.2 Das PI-PKC-System ist komplexer und noch flexibler Das PI-PKC-System (Abb. 12.4) ist zuständig z. B. für ●

das Wachstumshormon und Prolactin (bei verschiedenen Zelltypen, die zur Teilung und Vermehrung angeregt werden),

●

Adiuretin (ADH, Vasopressin),

●

TSH-releasing Hormon,

●

Adrenalin, wenn α1-Rezeptoren betroffen sind,

●

Acetylcholin an der „muscarinischen“ Synapse (die man beispielsweise an glatten Muskelfasern findet),

●

Stimulation von Immunzellen durch Antigene,

●

speziell Stimulation der T-Zellen,

●

Stimulation der Blutplättchen durch Thrombin,

●

Aktivierung einer Eizelle bei der Befruchtung.

Der Ligand bindet an den Rezeptor. Wieder wird der G-Proteinschalter betätigt, doch nun ist es nicht eine Adenylatcyclase, sondern eine Phospholipase C (PLC), die über die Ankunft eines externen Signals instruiert wird. Die PLC sucht ihr Substrat unter den Phospholipiden der Zellmembran. Dort findet sie die gesuchte seltene Spezies mit dem schier unaussprechlichen Namen Phosphatidylinositolbisphosphat. Wir kürzen ab zu PIP2. Angeschubst vom G-Protein, spaltet die PLC das PIP2 in zwei Komponenten, die beide als second messenger gelten: 1. Inositoltrisphosphat IP3. Inositol ist ein ringförmiger Polyalkohol (und kein Zucker!) mit sechs Hydroxy(-OH)-Gruppen. An dreien der (ursprünglichen) Hydroxygruppen hängt Phosphat. Wenn das kein hydrophiles Molekül ist! – und elektrisch negativ geladen ist es dazu. IP3 diffundiert blitzartig in der Zelle herum und findet Rezeptoren, die auf dem Endoplasmatischen Reticulum schon auf IP3 warten. Der Rezeptor ist zugleich Calciumkanal. Bindung von IP3 – der Kanal springt auf, und Calcium-Ionen strömen aus dem ER ins Cytosol. Sinnreiche Regelmechanismen (positive und negative Rückkoppelungen) sorgen dafür, dass es ähnlich wie in den cAMP stimulierten Zellen zu Oszillationen im cytosolischen Calciumspiegel kommt. 2. Diacylglycerol (DAG; Diacyl = zwei Fettsäuren; an Glycerol esterartig gebunden). DAG verbleibt in der Membran. Weiteres DAG kann einige Sekunden oder Minuten später aus einer anderen Quelle, dem Phosphatidylcholin PC freigesetzt werden (mittels anderer Phospholipasen). DAG wird von einer latenten Proteinkinase – Proteinkinase C (PKC) – erspäht und aufgesucht. Die Kinase dockt an die Membran an und wird in Nachbarschaft zum DAG zur aktiven PKC. (Dabei hilft bei manchen PKC-

12.2 Wichtige Transduktionssysteme

Formen auch Calcium, das vom IP3 aus dem ER freigesetzt worden ist.)

Auch die PKC (von der beim Säuger 11 Isoformen bekannt sind) kennt viele Substrate, phosphoryliert Ionenkanäle, macht sich am Cytoskelett zu schaffen, phosphoryliert Transkriptionsfaktoren. Ein PI-PKC-System gibt es auch in der Kernmembran. Zellforscher diskutieren viele Hypothesen, was dieses System dort soll.

Eine Aktivierung der PKC kann auch auf anderem Weg erreicht werden, so beispielsweise über den nachfolgend vorgestellten Insulinrezeptor. 12.2.3 Der Insulinrezeptor ist das Paradebeispiel für einen Transmembran-Tyrosinkinase Rezeptor Transmembran-Kinasen (Abb. 12.5), speziell Transmembran-Tyrosinkinasen, sind zuständig z. B. für

Insulin Insulin-like growth factors IGF

Insulin

Wachstum

Metabolische Wirkungen

α

α Glucose S-S

PIP2 = Phosphatidylinositol-diphosphat DAG

PKC

P PI3-Kinase P P P P IRS

P P

IP3

ras-MAP-Kinasen STAT-Proteine

P

P P

P

PKB (Akt)

P

Vermehrter Einbau von GLUT-4 Glucose

P Calciumrelease

Glucosetransporter GLUT-4

PIP3

PIP2

PLC P γ P

P

P

P

PIP3 = Phosphatidylinositol-triphosphat

β

S-S

PIP2

DAG P

β

S-S

IRS

GlykogenSynthase

P

Insulin-RezeptorSubstrate

Glykogen

Zellteilung Wachstum

Endoplasmatisches Reticulum Vesikel mit Glucose-Transporter GLUT-4 Abb. 12.5. Der Insulinrezeptor als Beispiel eines Transmembran-Tyrosin-Kinase Rezeptors. Er besteht aus vier Untereinheiten, zwei α- und zwei β-Untereinheiten. Nach Bindung von Insulin phosphorylieren sich die zwei β-Untereinheiten wechselseitig. Die Ereignisse im Zellinneren sind im Einzelnen von Zelltyp zu Zelltyp verschieden. Rechts: In Leber-, Fett- und

Muskelzellen wird u. a. ein Glucosetransporter GLUT-4 in der Zellmembran aktiviert, und es werden mittels Vesikel, die vom ER geliefert werden, weitere GLUT-4 in die Zellmembran eingebaut. Links: In anderen Zellen wird das PI-PKC-System aktiviert. Dies kann Zellteilung auslösen und damit Wachstum fördern

307

308

12 Signaltransduktion und Signalpropagation ●

Insulin,

●

viele „Wachstumsfaktoren“ wie Insulin-like growth factor IGF (= Somatomedine) und Epidermal growth factor EGF.

Der Ligand bindet an den dimeren Rezeptor. Der ragt durch die Membran hindurch und hat auf seinem intrazellulären Teil eine Domäne mit eigener Tyrosinkinasefunktion. Der Rezeptor braucht sich keinen Partner zu suchen, er hat ihn schon: seinen Zwillingsbruder. Die beiden aneinanderhängenden Tyrosinkinasen des Rezeptor-Dimers phosphorylieren sich wechselseitig (Autophosphorylierung). Nun wird es unübersichtlich. An die phosphorylierten Tyrosinkinasen hängen sich allerlei Proteine dran; in dieser Zelle diese, in jener Zelle jene. Gegenwärtig richtet sich die Aufmerksamkeit der Biochemiker und Physiologen auf zwei Signalwege: ●

●

Ein Weg führt zu der bekanntesten Insulinwirkung (Abb. 12.5). Es kommt am Ende zum vermehrten Einstrom von Glucose in die Zelle. Vermittelt wird die Wirkung durch eine PI-3 Kinase (Phosphatidyl-inositol-3-Kinase), welche aus PIP2 (Phosphatidyl-inositol-bisphosphat) PIP3 (Phosphatidyl-inositol-trisphosphat) macht. An dieses Schlüsselelement schließen sich mehrere verzweigte Signalkaskaden an. Über diese ausgelöst werden Vesikel mit Glucosetransportern des Typs GLUT-4 aus dem ER-Golgi-Komplex rekrutiert, die GLUT-4 Transporter werden in die Zellmembran eingebaut und geöffnet. Glucose strömt leichter in die Zelle ein, und als Folge sinkt der Blutzuckerspiegel. Insulin ist jedoch nicht bloß ein „Blutzucker-senkendes Hormon“. Die Insulin-adressierten Zellen holen auch Aminosäuren herein. Ein anderer Weg führt vom Rezeptor über eine Phospholipase Cγ. Enthält dann die Zelle noch PIP2 und PKC, kann über Insulin auf anderem als dem bekannten klassischen Weg (wie er in Abb. 12.4 gezeigt wird) auch das PI-PKC-System eingeschaltet werden: Insulin → Rezeptor → PLCγ → DAG + IP3. Mutmaßlich wird dieser Weg aktiviert, wenn Insulin die Rolle eines Wachstumsfaktors einnimmt. Im Embryo lässt sich Insulin schon nachweisen bevor das Pank-

reas mit den Langerhans’schen Inseln entwickelt ist. Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren begleiten und fördern das Wachstum auch noch nach der Geburt.

Es gibt außer Transmembran-Tyrosinkinasen auch Transmembran-Serin/Threonin Kinasen, die für andere, ebenfalls der Steuerung des Wachstums und der Differenzierung dienende „Wachstumsfaktoren“ zuständig sind. Beispiel: Transforming growth Factor TGF-β, ein Faktor, der einige Tumore zum Wachsen bringt. Eine Übersicht über dieses und weitere Signaltransduktionssysteme findet sich in Müller u. Hassel (2006) Entwicklungsbiologie, 4. Aufl.

12.2.4 Calcium-Ionen als intrazelluläre Messenger und Auslöser wellenförmiger Lichtemissionen Ob cAMP-System, ob PI-PKC-System oder Transmembrankinasen, fast immer ist auch Calcium im Spiel. Die cytosolische Calciumkonzentration in der nicht-stimulierten Zelle ist sehr gering (10−7 M oder darunter). Calcium kann ins Cytosol schlagartig über plötzlich geöffnete Kanäle der äußeren Membran eindringen oder aus intrazellulären Speichern freigesetzt werden. Ein solcher intrazellulärer Speicher ist das Endoplasmatische Reticulum (ER). Es gibt mindestens vier Möglichkeiten, wie Calcium-Kanäle geöffnet werden können: ●

durch Phosphorylierung der Kanäle,

●

Freisetzung mittels IP3, das Kanäle des ER öffnet, wie in Abb. 12.4 gezeigt,

●

Öffnung der Kanäle in einer positiven Rückkoppelungsschleife mittels Calcium-Ionen selbst: Ca2+ setzt Ca2+ frei,

●

Freisetzung mittels einer elektrischen Spannung. Spannungs-gesteuerten Calcium-Kanälen begegnen wir in den Kap. 14 und 15.

Bemerkenswert ist, dass zweite Botensubstanzen stets in kurzen Pulsen ins Cytosol entlassen werden, oftmals in mehren Pulsen nacheinander. Am besten untersucht ist dies an Eizellen, in denen, ausgelöst durch das Spermium, mehrere Ca2+-Wellen durch das Cytosol laufen. Raffinierte Methoden machen dies sichtbar: Freies Ca2+ reagiert mit einem natürlichen Biolumineszenzsystem (Eier von Cnidariern) oder

12.2 Wichtige Transduktionssysteme

einem künstlich eingeführten Luciferin/LuciferaseSystem (Kap. 24), und jede Ca2+-Welle ist gefolgt von einer Leuchtwelle. Es gibt Hinweise, dass auch andere sekundäre Botenstoffe in rhythmischen Oszillationen im Cytosol auftauchen und wieder verschwinden. So wird eine zeitlich begrenzte Reaktion ausgelöst. Von Langzeitreaktionen, die eine Umsteuerung von Genaktivitäten einschließen, erfuhren wir schon in Abschn. 11.7.

E

GDP

12.2.5 Oft wiederkehrende Einzelkomponenten sind: G-Proteine, Calmodulin, Transkriptionsfaktoren

GTP

Ligand

Die verschiedenen Signaltransduktionssysteme sind so verschieden nicht, als dass nicht einzelne Komponenten hier wie dort gebraucht werden könnten. Ob wir das cAMP-PKA System, das PI-PKC System oder die Signaltransduktion in den Photorezeptoren der Netzhaut (s. Kap. 22) betrachten, wir finden als wichtige, oft wiederkehrende Elemente G-Proteine, die Schalterfunktion erfüllen. G-Proteine, die von Hormonrezeptoren aktiviert werden, sind Heterotrimere, die aus den drei Untereinheiten α, β und γ zusammengesetzt sind. Im Off-Zustand des Schalters ist an die α-Untereinheit Guanosin-di-phosphat GDP gekoppelt. Hat ein Rezeptor vom Serpentine-Typ einen Liganden eingefangen, wirkt er auf das benachbarte G-Protein ein, das GDP gegen das energiegeladene Guanosintri-phosphat GTP einzutauschen. In diesem aufgeladenen Zustand wird jedoch das Trio unfriedlich; die Untereinheiten driften auseinander. Was nun im Einzelnen geschieht, ist von Fall zu Fall verschieden. Im typischen Fall der Übersichtsartikel und Lehrbücher, hat die mit dem GTP-gekoppelte α-Untereinheit die wichtigste Funktion. Sie driftet entlang der Lipidschicht der Zellmembran zu einem benachbarten Enzym, das den second messenger erzeugt. Dieses Nachbarenzym ist die Adenylatcyclase des cAMP-Systems oder die Phospholipase des PISystems. Die energiegeladene α-Untereinheit regt diese Enzyme an, aktiv zu werden. Nach einer Weile fällt jedoch ein Phosphat vom GTP ab. GTP ist zum energiearmen GDP erschlafft. So beruhigt, kehrt die α-Untereinheit zu ihren früheren Partnern β und γ zurück: das G-Protein ist wieder im Off-Zustand (Abb. 12.6). Mit GTP-beladene G-Proteine (anderer,

E

GDP

GTP secon messe

P

Ligand

Abb. 12.6. G-Protein. Funktionszyklus. Nach Bindung des externen Signals (Liganden) an den Rezeptor lösen sich die Untereinheiten des G-Proteins vom Rezeptor und erfüllen unterschiedliche Funktionen. Beispielhaft werden zwei Möglichkeiten dargestellt. In b1 wird über die α-Untereinheit ein Enzym aktiviert, das einen second messenger, etwa cAMP, hergestellt. In b2 wird ein Ionenkanal durch Phosphorylierung geöffnet oder geschlossen. In weiteren, hier nicht dargestellten Signalkaskaden kommen auch die β- und γ-Untereinheit zum Zuge. Nach Vollendung der Reaktion versammeln sich die drei Untereinheiten des G-Proteins wieder an einem leeren Rezeptor

309

310

12 Signaltransduktion und Signalpropagation

verwandter Art) können auch eigenständig Kinasefunktion erfüllen und – ohne Vermittlung der PKA oder PKC – Substrate phosphorylieren. Ionenkanäle der Zellmembran sind potentielle Substrate (z. B. an muscarinischen Synapsen, s. Kap. 15). Calmodulin und andere Calcium-bindende Proteine sind Proteine, die reversibel Calcium-Ionen binden und viele Calcium-abhängige Reaktionen vermitteln. Beispielsweise sind sie bei der Auslösung der Kontraktion in der glatten Muskelfaser involviert. Transkriptionsfaktoren. Wenn es darum geht, mittels Hormonen Langzeitwirkungen hervorzurufen oder den Funktionszustand von Synapsen (s. Kap. 15) langfristig zu verändern, werden über second messenger auch Transkriptionsfaktoren aktiviert oder blockiert. Dies führt zu veränderten Genaktivitäten.

12.2.6 Lipophile und gasförmige Signalträger können sowohl intrazelluläre second messenger sein wie auch auf Nachbarzellen wirken Zu den sekundären Botenmolekülen, die nach Empfang eines hormonalen Signalträgers (oder Transmitters) im Zuge von Signalkaskaden erzeugt werden, gehören auch Arachidonsäure (Abb. 12.4) und ihre zahlreichen Derivate, sowie die gasförmigen Moleküle Stickstoffmonoxid NO und vermutlich auch Kohlenstoffmonoxid CO. Sie werden intrazellulär erzeugt, diffundieren jedoch leicht über Zellmembranen und erreichen als ‚tertiäre Botenstoffe‘ Nachbarzellen (parakrine Stimulation). Alle diese exotischen Moleküle werden in einer Vielzahl physiologischer Prozesse eingesetzt, als Alarmsubstanzen im Immunsystem (die Arachidonsäurse-Derivate Prostaglandine und Leukotriene), im Wechselspiel von Blutzellen mit den Endothelzellen der Blutgefäße, in der Regelung der Blutgerinnung (Prostaglandine, Thromboxane, NO), der Kontraktion bzw. Relaxation der glatten Muskulatur (Prostaglandine, NO) und als Modulatoren der Signalübertragung an Synapsen (NO, CO). Manche Wirkungen sind überraschend: NO löst Relaxation glatter Muskelzellen aus, die Blutgefäße umhüllen; die Gefäße weiten sich. Geschieht dies im Penis schießt Blut ein, es kommt zur Erektion.

12.3 Signalpropagation 12.3.1 Von Nanoporen und Nanoröhrchen: für die Ausbreitung molekularer Signale stehen überraschend viele Mechanismen zur Verfügung Die physiologisch-orientierte Entwicklungsbiologie hat viele Gedanken und Forschungsarbeit investiert in die Frage, wie denn Signalmoleküle sich in umschriebenen Bezirken von Embryonen und regenerierenden Organen ausbreiten könnten. Die Ergebnisse solcher Forschung, in Abb. 12.7 exemplarisch zusammengefasst, werden zunehmend auch in der Physiologie des adulten Organismus Beachtung finden. Seit langem ist bekannt, dass benachbarte Zellen mittels Nanoporen namens Gap junctions niedermolekulare Komponenten austauschen können. Über so kanalisierte Diffusion können second messenger wie Ca2+, cAMP, IP3 und auch ATP in Nachbarzellen geleitet werden. Im Auge und im Zentralnervensystem wird hiervon Gebrauch gemacht, um die Aktivität von Neuronen zu koordinieren und zu synchronisieren. Verblüffend und in seiner Tragweite noch schwer abzuschätzen ist der Befund, dass Zellen über ausstreckbare, lange Nanoröhrchen auch höhermolekulare Komponenten, in Vesikeln verpackt, in Zellen ihrer Umgebung leiten können, sogar in solche Zellen, an die sie nicht unmittelbar grenzen. Während die Entwicklungsbiologen an die Propagation schwer löslicher Proteine wie des bedeutsamen Signalmoleküls WNT denken (s. Müller & Hassel 2006), wird diese Art von Zellkommunikation in der Physiologie noch nicht diskutiert, wiewohl dem nachfolgenden Beispiel eine ähnliche Vorstellung zugrunde liegt.

12.3.2 Die „immunologische Synapse“: ein stimulierendes Antigen wird weitergereicht In der Immunologie (Kap. 7) wird berichtet, es gäbe Antigen-präsentierende Zellen, die ihren verdächtigen Fund den Lymphocyten des Immunsystems, den B-Zellen und T-Zellen, vorzeigen. Solche antigen-presenting cells APC sind beispielsweise Makro-

12.3 Signalpropagation Abb. 12.7. Signalpropagation in Geweben. Zusammenstellung verschiedener Möglichkeiten. Durch Gap junctions können nur niedermolekulare messenger wie Ca2+, IP3 und cAMP Nachbarzellen erreichen. Via Transcytose können auch in Vesikeln verpackte Makromoleküle an benachbarte Zellen weitergegeben werden. Über Nanoröhrchen (Cytoneme) können solche Vesikel gezielt bestimmten Zellen übergeben oder von ihnen abgeholt werden

Signale von und zu direkten Nachbarn Homotypische / heterotypische Zelladhäsionsmoleküle CAM

Ligand-Rezeptor-Interaktion

Rezeptor Signaltransduktion

Ligand= Signal

Transkription

Diffusionsgetriebene Ausbreitung Abgelöste Oberflächensignale oder sezernierte Substanzen

Kanalisierte Diffusion durch Gap junctions

Interstitium

Transcytose Übertragung über Cytoneme = tunneling nanotubes (TNT)

Produzent

phagen, die Fremdmaterial verspeist haben und allerlei Peptidbruchstücke des intrazellulär verdauten Materials als potentielle Antigene den Lymphocyten präsentieren. Präsentationsteller sind MHC-Mole-

Abholer

Empfänger

küle auf der Oberfläche der APC, betrachtende und prüfende „Sinnesorgane“ sind die BCR-Rezeptoren der B-Zellen und die TCR der T-Zellen. Verbleiben wir bei den B-Lymphocyten, für die neueste, ex-

311

312

12 Signaltransduktion und Signalpropagation

perimentell gewonnene Erkenntnisse vorliegen (s. Abb. 7.16). B-Zellen strecken dünne Fortsätze Richtung einer APC aus. An den Kontaktstellen sammeln sich auf der einen Seite die BC-Rezeptoren der Lymphocyten, auf der anderen Seite die Antigenbeladenen MHC. Man spricht von „immunologischen Synapsen“. Nun übernehmen die B-Zellen mit ihrem BCR das Antigen, ziehen ihre Fortsätze zurück, internalisieren das Antigen durch Endocytose, und präsentieren es ihrerseits den T-Zellen. Diese unterziehen es einer weiteren Prüfung. Erscheint

Zusammenfassung des Kapitels 12 Signaltransduktion besagt: Ein von außen ankommendes Signalmolekül wird von den Zielzellen mittels Membran-verankerter Rezeptoren aufgefangen und die Botschaft ins Zellinnere weitergeleitet. Dabei wird das Signal in Pulse sekundärer, intrazellulärer Botensubstanzen (second messenger) umcodiert (wie cAMP, Ca2+ und Inositoltrisphosphat IP3), verstärkt und in mehrere intrazelluläre Kompartimente geleitet, wo vorprogrammierte Reaktionen das Signal beantworten. Eine Schlüsselrolle bei der Einleitung einer Reaktion spielen Proteinkinasen, die von ATP Phosphat entnehmen und an OH-Gruppen Protein-gebundener Aminosäuren (Ser, Thr, Tyr) koppeln. Drei Signaltransduktionssysteme werden näher vorgestellt: (1) das cAMP-PKA System, zuständig beispielsweise für Reaktionen auf die Hormone Glucagon und Adrenalin, (2) das PI-PKC-System, zuständig z. B. für

die Fremdnatur des Antigens gesichert, offenbart das Immunsystem seine ganze Aggressivität. Antigene sind keine regulären, körpereigenen Signalmoleküle. Doch liegt insofern eine Parallele zu diesen vor, als das Antigen letztlich die „Stimulation“ der B-Zellen bewirkt. „Stimulation“ in der Sprache der Immunologie besagt: Die B-Zellen werden sich vermehren, sich in Plasmazellen verwandeln, ihre BCR in großer Zahl produzieren und als Antikörper freisetzen.

Wachstumshormon, und (3) ein TransmembranTyrosinkinase-Rezeptor, zuständig für Empfang und Reaktion auf das Hormon Insulin. Lipophile Signalsubstanzen wie Eicosanoide (Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane) und gasförmige Signalsubstanzen (CO, NO) können direkt in Zellen eindringen und sich darüber hinaus im Gewebe ausbreiten. Im letzten Abschnitt werden neue Befunde vorgestellt über mögliche Mechanismen, wie auch nicht-lipophile Signale sich in Geweben ausbreiten können: Neben der länger bekannten kanalisierten Diffusion niedermolekularer Signalträger via Gap junctions wird die Weitergabe makromolekularer Signalträger mittels Transcytose und ausstreckbaren Nanoröhrchen (TNT oder Cytoneme genannt) vorgestellt, sowie die Weitergabe stimulierender Antigene an „immunologischen Synapsen“ zwischen Antigen-präsentierenden Zellen und B-Lymphocyten.

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

13.1 Circadiane Rhythmik 13.1.1 Tagesperiodische Biorhythmen können rein exogen sein, nach dem Sanduhrprinzip ablaufen oder endogen sein Die Erde dreht sich und dreht sich, und zieht kraft ihrer Gravitation bei ihrer nimmer endenden Rotation alle Lebewesen mit, in den Sonnenschein hinein und aus ihm wieder heraus, tagein, tagaus. Selbst der Vogel im Flug wird noch im Gravitationsfeld mitgezogen. Unvermeidlich ist die überwältigende Mehrzahl aller Lebewesen einem periodischen Wechsel von Hell und Dunkel unterworfen und meistens auch einem synchronen Wechsel der Temperatur. Und dies seit Jahrmilliarden. Was Wunder, wenn sich Lebewesen diesem Rhythmus angepasst haben, sich innerlich schon zeitig aufs Hell- oder Dunkelwerden vorbereiten. Tiere mit höher evolviertem Zentralnervensystem legen täglich Perioden des Schlafes ein. Wer im Frühjahr morgens dem Zwitschern der Vögel lauscht, wird bald gewahr, wie jede Vogelart auf die Minute genau ihr Aufwachen zu verkünden beginnt. Bloße Reaktion auf das Hellerwerden? Eben halt „ausgeschlafen“, wie die obere Kammer einer Sanduhr eben schließlich mal leergelaufen ist? Wer täglich um dieselbe Zeit erwacht, auch wenn er mal später zu Bett gegangen ist, und den präzisen artspezifischen Einsatz des Gezwitschers im morgendlichen Vogelkonzert wahrnimmt, kann kaum mehr verstehen, dass es jahrzehntelang in der Wissenschaft heftig umstritten war, ob es denn innere Uhren überhaupt gebe. Immerhin hatte bereits um 1729 der französische Astronom de Mairan vermutet, dass die tagesperiodischen Blattbewegungen der Mimose (Mimosa pudica) nicht vom Licht-DunkelWechsel hervorgerufen werden; denn er konnte sie auch im Dauerdunkel registrieren.

Warum gab es denn die Auseinandersetzung um die Existenz innerer biologischer Uhren? Beweise müssen schlüssig sein, Alternativen müssen ausgeschlossen werden. Eine Rhythmik kann ●

rein exogen bedingt sein. Dies trifft beispielsweise auf die Photosynthese zu. Nachts gibt’s eben nicht genug Licht.

●

Sie kann nach dem Sanduhrprinzip ablaufen. Ein äußerer Zeitgeber, etwa der Sonnenaufgang, gibt den Anstoß. Das angestoßene Ereignis dauert eine fixe Zeit. Um das nächste Ereignis auszulösen, muss ein neuer exogener Anstoß kommen. Lichtabhängige Ablaichrhythmen bei wasserlebenden Tieren oder Zellteilungsrhythmen können nach diesem Muster ablaufen.

●

Die Rhythmik wird von einem endogenen Rhythmusgenerator erzeugt, wie beispielsweise die Rhythmik der Atmung und des Herzschlags. Man spricht auch von Schrittmachern, Oszillatoren oder eben von biologischen Uhren, wenn die Periodenlänge mit dem astronomischen Tag übereinstimmt. Ein Rhythmus, der auch unter vermeintlich gleichbleibenden Bedingungen erhalten bleibt und mit dem Naturtag perfekt synchron geht, gilt freilich noch nicht als strikter Beweis für das Wirken endogener Oszillatoren. Vielleicht hat man beim Versuch, konstante Umweltbedingungen zu schaffen, etwas übersehen, hat etwa unsichtbare elektromagnetische Felder nicht abgeschirmt oder schlicht täglich zur selben Zeit Futter gebracht. 13.1.2 Die Existenz innerer Uhren wird durch das Auftreten „freilaufender Rhythmen“ und durch genetische Experimente nachgewiesen

Mäuse werden bei konstanter Dämmerbeleuchtung und gleichbleibender Temperatur gehalten. Futter

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

steht ständig „ad libitum“ (nach Belieben) zur Verfügung; niemand kommt in den Versuchsraum herein. Die Mäuse haben die Gelegenheit, im Laufrad nach Herzenslust ihren Bewegungsdrang abzureagieren. Dass die Bewegung des Laufrades registriert wird, bemerken sie nicht; denn das geschieht automatisch mittels sensibler Technik. Auf dem Registrierstreifen sieht man im Regelfall eine doppelgipflige Aktivitätsrhythmik: die Tierchen sind morgens und abends munter. Die Streifen aufeinanderfolgender Tage sind wie die Zeilen einer Buchseite untereinander aufgezeichnet und ergeben so ein genaues Tagebuch über das Bewegungsverhalten der Tiere. Ein Darstellungstrick (double daily plot, Doppelplot) lässt deutlich die Intervalle zwischen zwei Aktivitätsschüben und gleichzeitig eine eventuelle tägliche Verschiebung von Anfang und Ende der Aktivitätsperiode hervortreten (Abb. 13.1). Mehrere miteinander in Beziehung stehende Beobachtungen belegen die Existenz einer inneren Uhr: 1. Die Rhythmik wird beim Fehlen eines Zeitgebers freilaufend: Die Intervalle zwischen den Morgenmaxima (und entsprechend zwischen den AbendFreilaufende Aktivitätsrhythmik Wiederholte Darstellung

Originale Aufzeichnung

0

Tage

314

6 synchronisierendes Signal 12

18

24

6

12

18

24

6

12

Tageszeit

Abb. 13.1. Freilaufende Rhythmik. Ausgedachtes Modellbeispiel, das sich auf den Schlaf-Wach-Cyclus eines Menschen beziehen könnte. Die Wachperiode ist jeweils zweimal eingetragen: rechts und nochmals, eine Zeile tiefer, links. Mit diesem Doppelplot kann einerseits das Intervall zwischen zwei Perioden gezeigt werden (Abstände der Balken in der Horizontalen), andererseits auch die Verschiebung der Wachperiode von Tag zu Tag (Vergleich in vertikaler Richtung). Schräg verlaufende Bereiche zeigen die freilaufende Rhythmik mit Perioden von circa 25 h an. Eine Synchronisation der inneren Uhr durch einen externen Zeitgeber ist nicht von Dauer. Nach Wegnahme des Zeitgebers tritt der endogene Rhythmus wieder hervor

maxima) sind etwas länger als 24 Stunden (seltener kürzer). Daher verschieben sich die Maxima Tag um Tag gegenüber einer korrekt gehenden Uhr und weichen immer mehr vom Naturtag ab. Unter konstanten Umweltgegebenheiten ist die innere Uhr circadian (lat.: circa = ungefähr, dies = Tag). 2. Einzelne Mäuse, die von anderen isoliert gehalten werden, haben ihren Individualrhythmus. Der spontane Rhythmus der Maus A weicht mehr von der Norm ab als der Rhythmus der Maus B. Die Aktivitätsperioden beider Mäuse divergieren nicht nur vom astronomischen Tag, sondern auch voneinander tagtäglich mehr und mehr. Welcher unbemerkte äußere Zeitgeber sollte jeder Maus einen anderen Takt vorspielen? Auch beim Menschen hat man freilaufende Rhythmen registriert. Am Max-Planck-Institut für Verhaltensphysiologie in Erling-Andechs (Oberbayern) durften sich Studenten unter ungewöhnlichen Bedingungen auf das Examen vorbereiten. Es stand ihnen alles zur Verfügung, was sie brauchten, sie durften zu Bett gehen und aufstehen, wann sie wollten, doch waren sie gänzlich von äußeren Zeitgebern abgeschnitten. Ihr Schlaf-Wach-Rhythmus und ihre Körpertemperatur folgte erstaunlich präzise dem Verhaltensmuster, das auch Vögel und Säuger zeigen. Die meisten Menschen folgen spontan einem Rhythmus, der sie eher als Spätaufsteher ausweist (Periodendauer etwa 25 Stunden). Ging eine Person am ersten Tag um 24 Uhr zu Bett, dann am zweiten Tag ca. 1 Stunde später um 1.00 Uhr und nach einer Woche erst um 12 Uhr Mittags. Daran änderte sich auch nichts, wenn die Versuchspersonen physischen Belastungen ausgesetzt waren. Müdigkeit kann einzelne Schlafenszeiten verlängern, muss aber nicht zwangsweise die Perioden der folgenden Wach- und Ruhezeiten verschieben.

3. Der Individualrhythmus ist genetisch vererbt und kann Mutationen unterliegen. In einer Goldhamster-Zuchtlinie traten Nachkommen auf, die notorische Frühaufsteher waren und vor allen anderen ihren Laufrad-Frühsport machten. Die Mutation tau vererbte sich nach Mendelschen Regeln.

Humangnnen aufgrund umfangreicher Studien zwei konträre, genetisch fixierte Störungen des biologischen Rhythmus beim Menschen; der Rhythmus kann nicht zeitgerecht an einen veränderten Licht-Dunkelwechsel angekoppelt werden. Der biologische Rhythmus wird zu sehr beschleunigt: FASPS (familial advanced sleep phase syndrome) oder zu sehr verlangsamt: DSPS (Delayed sleep phase syndrom) (s. dazu Abschn. 13.1.4).

13.1 Circadiane Rhythmik

Systematische Analysen von Rhythmusmutanten bei Drosophila führten schließlich zur Identifikation der wesentlichen Komponenten der circadianen Uhr. 13.1.3 Circadiane Uhren sind temperaturkompensiert, begrenzt verstellbar und vermutlich in allen eukaryotischen Organismen nach gleichen Grundprinzipien konstruiert Aus Versuchen, die Charakteristik biologischer Rhythmen bei gleichbleibenden Umweltbedingungen herauszuarbeiten, ist deutlich geworden, dass biologische 24-Stunden-Uhren gemeinsame Charakteristika haben: ●

Sie basieren auf Genaktivitäten, wie modellmäßig im nachfolgenden Abschn. 13.2 für Drosophila dargestellt.

●

Biologische Uhren sind temperaturkompensiert. Die herrschende Temperatur hat auch bei ektothermen (poikilothermen) Tieren einen auffallend geringen Einfluss auf die Periodendauer.

●

Die Periodendauer der biologischen Uhren ist circadian, das heißt, ihre spontane Periode weicht etwas von 24 Stunden ab, aber nicht viel! Beim Grünfink konzentrieren sich die spontanen Perioden im Zeitraum von 23 bis 25 Stunden.

●

Sie lassen sich durch exogene Zeitgeber korrigieren und mit dem Naturtag synchronisieren. Zeitgeber ist im Regelfall der tägliche Lichtwechsel; doch kommen auch andere periodisch wiederkehrende Ereignisse wie soziale Kontakte (z. B. morgendliches Gezwitscher benachbarter Vögel) oder die Verfügbarkeit von Futter (Öffnen von Blüten bei Blütenbesuchern) als Zeitgeber in Betracht.

●

Innere Uhren haben einen begrenzten Verstellbereich. Versucht man, durch einen schnelleren oder langsameren Lichtzyklus die biologische Uhr zu schnellerem oder langsameren Lauf zu bewegen, so beobachtet man einen begrenzten Mitnahmebereich (Englisch: entrainment). Der Mitnahmebereich ist artspezifisch unterschied-

lich weit und liegt bei ± 1 bis ± 3 Stunden. Einem zu schnellen oder zu sehr verzögerten Rhythmus folgt die innere Uhr nicht mehr, sondern gehorcht ihrem eigenen Gesetz. Auch für uns Menschen gilt, dass die Umlaufzeit der inneren Uhr um maximal 3 h/Tag verkürzt oder verlängert werden kann. Größeren Verschiebungen ist der Arbeitnehmer beim Wechsel der Schichtwechselzeit ausgesetzt oder der Reisende beim Flug in östlicher oder westlicher Richtung (Jet lag). Dann ist beispielsweise die Cortisolkonzentration im Blut nicht mehr frühmorgens, sondern am Nachmittag am höchsten, und es dauert mehrere Tage, bis sich Körperfunktionen und subjektives Befinden der Ortszeit angepasst haben. 13.1.4 Bei experimenteller Zeitverschiebung mit Lichtimpulsen registriert man eine charakteristische „Phase-response-curve“ Der nicht allzu präzise Gang der inneren Uhr macht es erforderlich, dass sie tagtäglich über ein Entrainment durch einen externen Zeitgeber nachgestellt wird, um sie mit dem Sonnenlauf synchron zu halten. Zeitgeber zur Synchronisation ist natürlich vor allem der Licht-Dunkel-Wechsel (aber auch soziale Kontakte und Zugang zum Futter können Langschläfer zum Aufstehen bewegen). Andererseits ermöglicht die nicht allzu starre Präzision der inneren Uhr auch eine flexible Umstellung je nach Jahreszeit und geographischer Position. Bei Zugvögeln, Walen und Fischen, die riesige Entfernungen zurücklegen, ist die Möglichkeit, die innere Uhr nachzustellen, kein bloßes Beiwerk. Wir wissen schon, dass man durch Verkürzen oder Verlängern der Hell- und Dunkel-Phasen in begrenztem Umfang die Uhr verstellen kann. Im detaillierten Experiment verabreicht man Lichtimpulse von etwa einer Stunde Dauer. Je nach der Tageszeit, zu der die Pulse gegeben werden, beobachtet man eine Beschleunigung (phase advance), eine Verzögerung (phase delay) oder gar keinen Effekt. Auf den Menschen übertragen würde ein typisches Experiment wie folgt ausgehen: Ein Lichtpuls von einer Stunde am Abend hätte zur Folge, dass man am anderen Morgen später aufsteht (phase delay); ein Lichtblitz gegen 3 Uhr hingegen ließe uns frü-

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316

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

her erwachen (phase advance). Am Morgen nach dem Aufstehen wäre der Lichtpuls bedeutungslos. Bei verschiedenen Tieren lassen sich ähnliche phase-response Kurven registrieren, weitgehend unabhängig davon, ob man tag- oder nachtaktive Tiere solchen Störlichtern aussetzt. Mehr noch, auch die einzellige Alge Gonyaulax, die allnächtlich leuchtet – auch im Dauerdunkel – besitzt eine circadiane Uhr mit ähnlichen Systemeigenschaften. Bereits bei Einzellern und wenigzelligen Pilzen gibt es eine ausgeprägte circadiane Rhythmik. In der Forschung beliebt sind die Leuchtalge Gonyaulax, die auch im Dauerdunkel periodisch leuchtet, die einzellige Riesenalge Acetabularia, und der wenigzellige Schimmelpilz Neurospora grassa, der täglich zur selben Stunde neue Fruchtkörper hervorbringt. Beim Dinoflagellaten Gonyaulax registriert man zwei Phänomene, bei denen Licht ausgesandt wird: (1) die stimulierte Lumineszenz: Erschütterungen wie die Brandung lösen das Meeresleuchten aus, wenn Millionen der Algen synchron ihr blaugrünes Licht aussenden (dafür ist in der Nordsee der Dinoflagellat Noctiluca zuständig); die Fähigkeit, solches Licht zu emittieren, ist um Mitternacht am höchsten; (2) das viel schwächere Glühen, das gegen Morgen am stärksten ist. Bei der einzelligen Riesenalge Acetabularia unternehmen die Chloroplasten tagesperiodische Wanderungen.

Solche Beobachtungen ließen die Vermutung aufkeimen, dass es eine Grundkonstruktion für biologische Uhren geben könnte. Neue Befunde stärken diese Auffassung.

13.2 Die molekulare Grundkonstruktion der circadianen Uhr 13.2.1 Rhythmusmutanten von Drosophila ermöglichten es, entscheidende Gene zu identifizieren; homologe Gene werden auch im Säuger gefunden Verhaltensweisen, die sich tagesperiodisch ändern, sind bei der Taufliege nicht auffällig. Der aufmerksame Beobachter, der sich nicht scheut, schon in den frühen Morgenstunden in den Zuchtraum zu gehen, entdeckt, dass die Fliegen vorzugsweise in den kühlen, taufrischen Morgenstunden aus der Puppenhülle schlüpfen. Die noch weichen Flügel trocknen

nicht vorzeitig aus, bevor sie voll entfaltet sind. Sind einzelne Fliegen eines Geleges am frühen Morgen noch nicht ganz schlüpfbereit, müssen sie sich 24 h in der Puppenhülle gedulden, bis sie am anderen Morgen im geziemenden Zeitfenster schlüpfen dürfen. Nach Mutagenese-Behandlung fanden sich Fliegen, die zu früh, zu spät oder regellos zu beliebiger Tages- oder Nachtzeit schlüpften. Schön und gut. Doch man schlüpft als Fliege nur einmal im Leben aus dem Puppenbett, für Rhythmik-Studien keine günstige Eigenschaft. Günstiger sind da Aktivitäten, die sich täglich zur selben Zeit und gleich bleibender Dauer wiederholen. Es zeigte sich jedoch, dass die gezüchteten Schlüpfmutanten auch in anderen Aktivitäten von der Norm abwichen. Schon Fliegen kennen Phasen der Aktivität, in der sie auf Futtersuche gehen, gefolgt von Phasen der Ruhe. Später am Tage führen die Männchen ihre Balztänze auf. Man entwickelte mit Infrarotsensoren ausgerüstete, automatische Registrier- und Aufnahmegeräte, erzeugte durch weitere Mutagenese vielerlei in ihrer Rhythmik gestörte Nachkommen und identifizierte mit klassischer Genetik und schließlich durch Positionsklonieren die verantwortlichen Gene. Das Methodeninventar der Molekularbiologie, speziell die Suche nach homologen Genen (Homologiesuche, reverse Genetik), erlaubte es, nach Sequenz-ähnlichen Genen im Genom der Maus und des Menschen zu suchen. Man wurde bald fündig. So kann denn das nachfolgend beschriebene Modell der molekularen Uhr der Taufliege auch als Grundmodell der circadianen Uhr des Menschen angesehen werden, wenn auch das eine oder andere Gen/ Protein anders bezeichnet wird und in Details der Konstruktion manches anders eingerichtet ist. 13.2.2 Die molekulare Grundkonstruktion der Uhr beruht auf cyclischer Transkription, Translation, posttranslationaler Modifikation und Proteindegradation Morgens früh geht die Transkription der Gene per (period) und tim (timeless) los. Über den Tag hinweg werden durch Translation der mRNA’s die Proteine PER und TIM hergestellt. Sie akkumulieren im Cytoplasma, bis ein bestimmter Schwellenwert überschritten ist. Nun paaren sich PER und TIM zu

13.2 Die molekulare Grundkonstruktion der circadianen Uhr

Heterodimeren. Zu ihnen gesellt sich DBT (double time). Nachts gelangt das Trio PER/TIM/DBT in den Kern. Das ließ sich sichtbar machen in transgenen Fliegen, in denen an PER und TIM das grünfluoreszierende Protein GFP angehängt war. Der PER/ TIM/DBT-Komplex sucht die Promotorenregionen der per und tim Gene; diese sind von den Transkriptionsaktivatoren CYC (von cycle) und CLOCK besetzt. Das PER/TIM/DBT Trio unterdrückt deren Aktivität. Im Sinne einer negativen Rückkopplung beenden PER und TIM die Aktivität ihrer eigenen Gene (Abb. 13.2a). Dies ist jedoch nur die Hälfte eines vollständigen Cyclus’. In einem Oszillator alternieren Phasen negativer Koppelung mit Phasen positiver Rückkopplung (Im Pendel alternieren positive Beschleunigung und negativer Beschleunigung). Damit ein neuer Cyclus starten kann, muss nächstfolgend die Hemmung aufgehoben werden. Mutmaßlich ausgelöst durch den Trittbrettfahrer DBT kommt es während der Nacht zur Phosphorylierung des PER/TIM Komplexes und zu seiner anschließenden Degradation durch die Proteasen des Proteasoms. Auch CLOCK verschwindet, doch kommt es gegen Morgen zu einer Erneuerung des aktivierenden CYC/CLOCK Heterodimers, das parallel sowohl das per- als auch das tim-Gen wieder einschaltet. PER war, bevor es degradiert worden ist, am Einschalten des CLOCK Gens beteiligt. PER hat also erst seine eigene Aktivität gedrosselt und dann mit Zeitverzögerung indirekt seine Neusynthese in Gang gesetzt. Die Mengen von PER/TIM einerseits und von CLOCK andererseits schwingen in Gegenphase auf und ab. Manches freilich ist noch im Dunkeln, wenn morgens der CYC/CLOCK-Komplex wieder zu arbeiten beginnt und die PER+TIM-Synthese erneut in Schwung kommt. Um die Drosophila-Uhr zur Säuger-Uhr umzubauen, müssen wir das PER-Proteine statt an ein TIM an ein CRY koppeln (Abb. 13.2b). CRY steht für cryptochrome. 13.2.3 Verborgene Cryptochrome dienen zur lichtgesteuerten Uhrwerk-Korrektur bei der Fliege, sind aber integrierte Komponenten der Uhr beim Säuger Eine biologische Uhr braucht Eingänge und Ausgänge für Information. Eingänge: Um eine Uhr mit

bloß ungefährer Ganggenauigkeit tagtäglich an den Tagesgang anpassen zu können, muss das Uhrwerk an einen externen Zeitgeber angeschlossen werden, im typischen Fall über einen Lichtsensor, der sagt, wann der Naturtag beginnt und endet. Ausgänge: die Uhr soll ja Reaktionen des Organismus steuern. In den Pionierarbeiten mit der Fruchtfliege konvergierten drei Forschungslinien an einem gemeinsamen Schnittpunkt: 1. Aktionsspektrum. Um Hinweise auf die Natur eines noch unbekannten Lichtsensors zu erhalten, nimmt ein Physiologe erst einmal ein Aktionsspektrum (action spectrum) auf; mit anderen Worten: er erstellt eine Kurve relativer spektraler Wirksamkeit des Lichtes: Er misst bei jeweils gleicher eingestrahlter Lichtintensität (Photonenstromdichte), welche Wellenlänge die beste Wirkung hat – im vorliegenden Fall, welche Wellenlänge sich am besten zur Verstellung der Uhr eignet. Bei der Fliege wie beim Einzeller Gonyaulax ist dies Blaulicht. 2. Operatives Entfernen der Augen oder die Untersuchung sehblinder Fliegen ließen erkennen, dass die Blaulichtrezeptoren der Ommatidien wohl nicht die gesuchten Sensoren sind. 3. Die Analyse von Mutanten, deren Uhr sich nicht mehr verstellen ließ, wies auf ein Gen für ein Protein, deren Aminosäuresequenz Ähnlichkeit zu Photolyasen (die bei der Reparatur defekter DNA beteiligt sind) und zu den Cryptochromen (cryptochromes) der Pflanzen aufweist. Blaulicht hatten Botaniker als effektiv für bestimmte lichtgesteuerte Reaktionen bei Pflanzen ausgemacht. Bei Arabidopsis beispielsweise dirigiert Blaulicht das Wachstum zum Licht (Phototropismus), und es ist an der Festlegung des Blühtermins (Photoperiode) beteiligt. Das damals noch unbekannte Photopigment erhielt die Bezeichnung Cryptochrom – verborgener Farbstoff (griech.: kryptein = verbergen; chroma = Farbe). Cryptochrom enthält als Licht-absorbierende Cofaktoren FAD (Flavin-Adenin-Dinucleotid) und Pterin.

Diesen Hinweisen folgend, war Cryptochrom bald in verschiedenen Geweben der Fliege nachgewiesen – besonders auch im Gehirn. Abends steigt der Cryptochromgehalt der Gewebe an, morgens sinkt er. Ausschalten des cry-Gens machte Fliegen unfähig, ihre inneren Uhren mit dem Naturtag zu synchronisieren und die regulären Zeiten zum Schlüpfen und Essen

317

318

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

PER Protein

TIM PER Akummulation Dimerisation

Translation per

Cytoplasma

tim

KERN

mRNA

per

DBT

Vorbereitung für Kern-Import

TIM Protein

CYC / CLOCK Transkription

TIM PER

mRNA

tim CYC / CLOCK Morgens P

CRYPTOCHROM P

Abends

Lichtsensitives Cryptochrom induziert Phosphorylierung und Destabilisierung von TIM, DBT phosphoryliert und destabilisiert PER

P

per

P

Transkription gestoppt tim P

a

P

Degradation

P

Nachts

Abb. 13.2a, b. Modell der biologischen circadianen Uhr, entwickelt nach Untersuchungen an Drosophila und der Maus (nach Zheng u. Sehgal 2008). Während des Tages liest der aktive Transkriptionsfaktoren-Komplex CYC+CLOCK die Gene von PER und Tim (sowie weiterer Gene) ab (a). Die mRNAs werden im Cytoplasma translatiert, PER und TIM Proteine akkumulieren im Verlauf des Tages im Cytoplasma, dimerisieren und verbinden sich mit einem weiteren Protein DBT. Nachts gelangen die PER+TIM+DBT-Komplexe in den Kern und stoppen die Transkription des per und tim Gens. Letztlich schalten PER und TIM im Sinne einer negativen Rückkopplung ihre eigene Produktion wieder ab. Frühmorgens werden,

ausgelöst durch das lichtsensitive Cryptochrom, PER und TIM abgebaut; die Transkription ihrer Gene kann erneut beginnen. Die gesamten Prozesse schließen weitere Genaktivierungen und eine Reihe subtiler Phosphorylierungen ein, die im Einzelnen noch nicht vollständig analysiert sind; Bei Säugern ist TIM zu ersetzen durch CRY (Cryptochrom), und es gibt beim Säuger 3 per Gene. Einige Bezeichnungen sind auszutauschen. Statt DBT heißt es bei Säugern Casein Kinase1ε, CYC ist durch BAML-1 zu ersetzen. Die Ankoppelung der Uhr an den natürlichen Licht-Dunkel-Cyclus erfolgt nicht wie bei Drosophila über Cryptochrom, sondern über das Melanopsin in Ganglienzellen der Netzhaut des Auges (b)

einzuhalten. Man muss annehmen, dass Cuticula und Gewebeschichten genug Licht hindurchlassen, um den Cryptochrom-Lichtsensor in den inneren Uhrwerken neuronaler Zellen zu erreichen. Auch im Säuger gibt es Cryptochrome. Sie sind jedoch keine Lichtsensoren mehr, sondern sind zu

integrativen Komponenten der Uhr selbst geworden und ersetzen funktionell das TIM der Fliege. In Abb. 13.2b sind für die Säugeruhr statt der PER/TIM Heterodimere PER/CRY-Dimere eingesetzt. Es gibt jedoch Komplikationen, wenn man ein einfaches Funktionsschema entwerfen will. Jeder mit einer

13.3 Zentraluhren

PER

CRY PER Akummulation Dimerisation Cytoplasma

Translation cry

per

KERN

mRNA

per

Ck1

Vorbereitung für Kern-Import

CRYptochrom

Bmal1 / CLOCK Transkription

CRY PER

mRNA

cry

Bmal1 / CLOCK

Rückführung zum Ausgangspunkt (Mechanismus?)

Abends

Licht wirkt über Melanopsin in Retina; Übermittlung der Botschaft über Nervus opticus

per Transkription gestoppt tim

b

Nachts

Abb. 13.2b.

Uhr ausgestatteten Zelle stehen nämlich mindestens zwei verschiedene CRY- und drei verschiedene PER-Varianten zur Verfügung; wann und wozu sie diese nutzen, bleibt noch zu klären. Wie die Uhren im Säuger mit dem Naturtag in Einklang gebracht werden, wird unter Abschn.13.3.5 diskutiert.

13.3 Zentraluhren Auch wenn man heute davon ausgeht, dass circadiane Rhythmen durch Uhren gleichen Bauprinzips gesteuert werden, besagt dies nicht, dass es nicht verschiedene Versionen der Uhr gäbe. Man denke an mechanische Ankeruhren; ihr Funktionsprinzip

ist gleich, doch wie viele verschiedene Modelle gibt und gab es! Vor allem die Kopplung der verschiedenen physiologischen Funktionen an eine Uhr muss im Einzelfall recht verschieden sein, unterschiedlich beispielsweise bei Tag- und bei Nacht-aktiven Tieren; unterschiedlich aber auch in den verschiedenen Organen eines Lebewesens.

13.3.1 Tagesperiodisch aufleuchtende Zellen bei transgenen Tieren weisen auf eine Mehrzahl an inneren Uhren, eine Zentraluhr übernimmt die Synchronisation Molekulargenetiker haben heute erstaunliche Werkzeuge in der Hand. Heute gibt es transgene Fliegen

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13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

und Fische, in denen das PER- oder TIM-Protein mit dem aus Medusen stammenden GFP (greenfluorescent protein) gekoppelt ist und die unter einer Lampe mit langwelligem UV-Licht tagesperiodisch grün aufleuchten. In andere Fliegenstämme (und ähnlich bei Mäusen) ist über ein Plasmid das Luciferase-Gen des Leuchtkäfers („Glühwürmchens“) mit vorgeschaltetem PER-Promotor eingeführt worden. Tagesperiodisch wird parallel mit PER auch Luciferase hergestellt. Damit das Luciferase-Enzym auch etwas zu bearbeiten hat, wird dem Futter Luciferin beigemengt. Bei der Luciferase-katalysierten Oxidation des Luciferins entsteht grünliches Licht, wie wir es vom „Glühwürmchen“ kennen. Die Fliegen und Fische leuchten grün auf. Die Intensität des Lichtes schwillt an und ab, im circadianen Rhythmus. Genaue Beobachtungen zeigten, dass nicht nur eine bestimmte Struktur im Tier periodisch leuchtet, sondern verschiedene Gewebe (z. B. bestimmte Partien des Gehirns und die exkretorisch tätigen Malpighischen Gefäße). Es gibt mehrere inneren Uhren, die alle mit einer nur ungefähren 24-h-Periodik arbeiten und deshalb mit dem Tagesgang synchronisiert werden müssen. Bei Insekten war seit langem das Gehirn als Sitz einer circadianen Uhr ausgemacht. Transplantationen von Gehirnen von Normaltieren in arhythmische Mutanten zeigten, dass das Gehirn dem ganzen Organismus seine Rhythmik vorgeben kann. Mutanten mit zusätzlichem Normalgehirn im Abdomen folgen dem Rhythmus des Spendergehirns. Es wird als Sitz einer dominierenden Zentraluhr angesehen. Im Gehirn des Insekts findet sich eine Gruppe von 20–30 Neuronen, die periodisch PER erzeugen und deren elektrische Aktivitäten ebenfalls tagesperiodisch oszillieren. Diese Gehirnneurone gelten als die Zentraluhr, welche den Gang der Individualuhren der verschiedenen Gewebe synchronisiert. Dies geschieht, so wird angenommen, über ein Neuropeptid, genannt „pigment-dispersing factor“. Die Funktion einer Zentraluhr wird allerdings nicht von einem einzigen Schrittmacherneuron oder einer einzigen Gruppe von Taktgebern wahrgenommen, sondern von einem Kollektiv von weit auseinander liegenden paarigen lateralen und dorsalen Neuronen. Alle diese Neurone exprimieren periodisch tim und per, und enthalten Cryptochrom. Das lichtsensitive Cryptochrom vermittelt in der Fliege das tägliche Nachjustieren der Uhren; denn ein Ver-

stellen der Uhr mittels Blaulicht gelingt auch mit isolierten, in Kulturmedien gehaltenen Neuronen. Andererseits nehmen die Schrittmacherneurone auch Information von Augen (Ommatidien, Ocelli, Hofbauer-Buchner Äuglein?) entgegen.

13.3.2 Auch im menschlichen Körper gibt es verschiedene Uhren; sie müssen von einer Zentraluhr synchronisiert werden Wenn man Aktivitätsperioden von Vögeln und Kleinsäugern im Laufkäfig registriert, ist das bequem. Der Physiologe will aber mehr wissen. Er registriert Bluttemperatur, Blutdruck, den Titer verschiedener Hormone (Konzentration im Blut), schließlich gar verschiedene Enzymaktivitäten in der Leber. Er findet, dass keineswegs alle Werte tagesperiodisch schwanken, aber doch viele (Abb. 13.4). Sowohl im Tierversuch wie bei der Registrierung von Messwerten im menschlichen Körper ist man aufmerksam geworden, dass es mehrere innere Uhren gibt. Vielleicht hat sogar jede Zelle ihre eigene Uhr; denn selbst in Leukocyten wird PER tagesperiodisch exprimiert. Dabei dürften alle Zellen eine Uhr ähnlicher, wenn auch nicht identischer Konstruktion besitzen. Jedenfalls können viele Zell- und Organfunktionen periodisch auf- und abschwingen. Beim Säuger, und so auch beim Menschen, schwanken tagesperiodisch beispielsweise ●

Bluttemperatur (Minimum frühmorgens, Maximum am Nachmittag),

●

Blutdruck (Minimum gegen Morgen),

●

der Titer verschiedener Hormone im Blut, so vom Wachstumshormon (Maximum nachts), vom Prolactin, vom ADH /Vasopressin, vom ACTH und, mit ACTH korreliert, der Spiegel von Cortisol (Maximum frühmorgens),

●

die Zahl der Granulocyten und Makrophagen, die sich im Blut aufhalten,

●

die Konzentration verschiedener Stoffe im Urin,

●

die Aktivität verschiedener Enzyme im Blutplasma (z. B. alkalische Phosphatase) und in der Leber (z. B. die Alkoholdehydrogenase, die zeitig für den abendlichen Schoppen das Maximum ihrer Aktivität erreicht),

13.3 Zentraluhren ●

sogar das Lebergewicht schwankt tagesperiodisch.

Aus solchen Schwingungen im Metabolismus hat der Mediziner einiges lernen können über bis dahin rätselhafte Befunde. Viele Medikamente wirken unterschiedlich stark, je nachdem zu welcher Tagesoder Nachtzeit sie verabreicht werden. Rhythmische Aktivitäten im Bereich des Stoffwechsels und vegetativer Regelgrößen müssen nicht unabhängig voneinander sein, sondern können auch die Aktivität eines Hormons widerspiegeln, und dies trifft auch zu, wie wir sehen werden. Andererseits bleiben die Schwankungen von Enzymaktivitäten manchmal auch erhalten, wenn das Gewebe und Zellen daraus in der Zellkultur gehalten werden. So kann die Periodik in der Aktivität von Enzymen auch in isolierten Gehirnzellen oder Leberzellen (Hepatocyten) noch einige Tage erhalten bleiben. Beim Jet lag braucht es unterschiedlich lange, bis die einzelnen Funktionen der neuen Ortszeit angepasst sind. Augenscheinlich gibt es mehrere oszillierende Systeme im Körper und nicht nur eine Uhr. Nach einiger Anpassungszeit kommen diese verschiedenen Systeme schließlich doch wieder in Gleichtakt. Schlussfolgerung: es gibt einen zentralen Dirigenten, dem die einzelnen Mitglieder des Konzerts folgen, das eine schneller, das andere langsamer. Auch im Säuger gibt es mehrere unabhängige innere Uhren, aber eine synchronisierende Zentraluhr. Der zentrale Taktgeber muss Zugang haben zu einem Photorezeptor, der merkt, wann es hell und wann es dunkel wird. Daher ist immer schon vermutet worden, dass die biologische Zentraluhr ihren Sitz im Gehirn und irgendwie Anschluss ans visuelle System hat. Die experimentelle Forschung hat dies bestätigt – aber in einer nicht vorhersehbaren Weise. 13.3.3 Die Zentraluhr der Nichtsäuger: Das Pinealorgan (Epiphyse) und Melatonin, ein allnächtlich erzeugtes Hormon (das auch noch in der Epiphyse des schlafenden Menschen produziert wird) Setzt man einem Vogel eine Augenbinde auf, die garantiert lichtundurchlässig ist, ist der arme Vogel

desorientiert. Klar. Überraschenderweise folgt sein Aktivitätsgebaren aber noch dem Hell-DunkelWechsel, und die innere Uhr kann auf ein neues Zeitprogramm umgestellt werden. Unter dem Schädeldach sitzen im Pinealorgan (synonym Epiphyse, Zirbeldrüse) photosensible Zellen mit strukturellen Merkmalen, die an die Zapfen des Auges erinnern (Abb. 13.3). Die Photosensoren sind lichtempfindlich genug, um auf die wenigen Lichtquanten zu reagieren, die durch Federkleid, Haut und Schädelknochen zur Epiphyse gelangen. Tiefer unten im System der Wirbeltiere gibt es gar ein drittes Auge, nicht nur bei der Brückenechse, bei der es äußerlich sichtbar ist und diesem Reptil zum Ruhme verhalf. Auch bei Haien, Fröschen und Eidechsen findet der Anatom ein augenähnliches Pinealorgan mit zapfenartigen Photorezeptoren, wenn auch unter der Haut verborgen. Bei den im System der rezenten Wirbeltiere an basaler Stelle stehenden Neunaugen sind gar zwei unter der Haut verborgene Organe mit Photorezeptoren (Pinealorgan und Parietalorgan) zu finden, mutmaßlich Relikte eines ehemaligen zweiten Augenpaares. Im Säugergehirn hingegen ist es dunkel. Unser Pinealorgan muss (indirekt) vom Auge informiert werden, ob es nun hell oder dunkel ist. Auch wenn bei Säugern in der Epiphyse lichtempfindliche Sensoren fehlen, so hat sie in einem doch ihr evolutives Erbe bewahrt: Sie ist Produzent eines „uralten“ Hormons, des Melatonins. Es war äußerst aufregend, als man entdeckte, dass die Epiphyse – nicht nur der ‚niederen’ Wirbeltiere, sondern auch der Säuger –in regelmäßigem Rhythmus allnächtlich und in Übereinstimmung mit der inneren Uhr ein Hormon bildet und entlässt, das augenscheinlich in der Lage ist, verschiedene circadiane Rhythmen zu synchronisieren. Wird im Experiment die innere Uhr verstellt, verschiebt sich auch die Synthese und Freisetzung dieses Hormons. Das Hormon ist Melatonin (Abb. 13.3). Melatonin war schon als ein Hormon bekannt, das antagonistisch zu MSH die Dispersion des schwarzen Pigments in der Haut von Fröschen steuert. Seltsamerweise bewirkt es eine Aufhellung, obwohl Melatonin im Dunkeln synthetisiert wird. Melatonin ist ein Aminosäurederivat; es wird aus der Aminosäure Tryptophan hergestellt. Es dürfte evolutionsgeschichtlich eine der ältesten Signalsubstanzen

321

322

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

Pinealocyt der Epiphyse Reptilien Vögel Amphibien Säuger

sein; denn es wird schon bei Einzellern gefunden. Bei der Herstellung von Melatonin aus Tryptophan ist ein Enzym, die N-Acetyltransferase beteiligt, deren Aktivität tagesperiodisch schwankt und nachts ihr Maximum hat. Aus der Epiphyse von Vögeln hat man Pinealzellen (Abb. 13.3) herausgenommen, voneinander isoliert (dissoziiert) und in Kultur genommen. Sie produzierten auch im Dauerdunkel in circadianen Perioden das Hormon Melatonin; und sie ließen sich durch Licht auf einen neuen Rhythmus einstellen (entrainment). Die einzelne Zelle schon kann eine circadiane Uhr besitzen und allnächtlich Melatonin freisetzen. Hormonphysiologen und Biorhythmikforscher schreiben dem Melatonin allerlei Wirkungen zu (die in der journalistisch aufgemachten Sekundärliteratur und in den Prospekten aus den Marketingabteilungen der pharmazeutischen Industrie manchmal ins Wundersame gesteigert sind):

Melatonin

Gonadenentwicklung

Synchronisation circadianer Rhythmen

●

Melatonin soll innere Uhren synchronisieren und helfen, den Jet lag zu überspielen. Diese Angaben sind jedoch strittig.

●

Es soll lebensverlängernd sein. Aber Vorsicht:

● Melatonin hat bei einer Reihe von Wirbeltieren antigo-

nadotrope Wirkung: Es löst eine Reduktion der Gonaden aus. ● Je nach Wirbeltierklasse schreibt man dem Melatonin

eine Rolle zu bei der Regulation der lokomotorischen Aktivität, des Farbwechsels, der Lichtempfindlichkeit des Auges und des Schlaf-Wach-Rhythmus. Ein „Schlafhormon“ ist es aber nicht.

Tryptophan

Serotonin = 5-Hydroxytryptamin

13.3.4 Die Zentraluhr der Säuger, der SCN, ist ein Teil des Hypothalamus

Melatonin

CO

O

NH2 N Abb. 13.3. Pinealocyten und Melatoninsynthese. Die „Fahne“ (Außenglied) des Pinealocyten der Amphibien trägt Mikrovilli; der Pinealocyt ist den Photorezeptoren der Augennetzhaut ähnlich. Diese Fahne ist bei Sauropsiden nur noch andeutungsweise, bei Säugern nicht mehr vorhanden

Bei Säugern hat sich eine neue Zentraluhr etabliert, die vom Auge über Tag und Nacht informiert wird. Es ist der supra-chiasmatische Nucleus SCN (lat./ griech.: supra = oberhalb; chiasma = Sehnervüberkreuzung; nucleus = Kern; d. h. Gebiet im Gehirn mit Zellkernen). Der SCN liegt im Hypothalamus nahe den Kerngebieten, in denen neurosekretorische Zellen ihre Heimstatt haben (Abb. 13.4 u. 11.5). Mehr noch, der SCN enthält selbst neurosekretorische Zellen. Zum Beispiel solche, die Adiuretin/Vasopressin erzeugen, aber ihr Sekret nicht

13.3 Zentraluhren Abb. 13.4. Zentraluhr der Säuger und physiologische Funktionen, die von ihr indirekt gesteuert werden. Zentraluhr ist der über der Sehnervkreuzung (Chiasma) liegende, sehr kleine suprachiasmatische Nucleus SCN. Er ist direkt mit Neuronen der Retina verbunden, welche lichtabsorbierendes Melanopsin enthalten und mutmaßlich als Belichtungsmesser zum Nachjustieren der Zentraluhr dienen. Die mit dem SCN indirekt in Kontakt stehende Epiphyse und die Hypophyse helfen mit ihren Hormonen Melatonin und ACTH, periphere Uhren in Gleichtakt mit der Zentraluhr SCN zu bringen

Neurone des SCN CLOCK PER/CRY in Kerne

PER/CRY

Uhrverstellung durch RetinaNeurone

Hypophyse Zentraluhr: Suprachiasmatischer Pinealorgan Nucleus SCN (Epiphyse)

15 pmol/L

Melatonin ins Blut

ACTH ins Blut

300 pmol/L

10

200

5

100

Cortisol im Blut

Körperkerntemperatur

300 nmol/L

37,5

200

37,0

100

36,5

12

°C

18

0

in der Neurohypophyse in die Blutbahn entlassen, sondern augenscheinlich im Gehirn selbst entladen. Wird der SCN herausoperiert, geht die Schlaf-WachRhythmik verloren, die Rhythmik der lokomotorischen Aktivität und die circadiane Rhythmik, in der verschiedene Hormone (Wachstumshormon, Pro-

6

12

12

18

0

6

12

lactin, Adiuretin/Vasopressin und ACTH) von der Hypophyse ausgeschüttet werden. Als Folge davon kommen auch manch periphere Rhythmen aus dem Takt oder zum Erliegen. Die Uhr kann transplantiert werden, wobei sie weiterläuft. Bei Goldhamstern kennt man eine

323

324

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

Frühaufsteher-Mutante, deren endogener Rhythmus mit einer Periode von 20 Stunden schwingt. Werden die Uhren (SCN) der Mutante und die Uhr (SCN) eines langschlafenden Normaltiers wechselseitig ausgetauscht, wird das Normaltier zum Frühaufsteher und die Mutante wird zum üblichen Langschläfer. Wird die elektrische Aktivität des SCN pharmakologisch stillgelegt (Versuche an Ratten), läuft die Uhr trotzdem weiter. Die oben (Abschn. 13.2.1) beschriebene biochemische Uhr steuert die elektrischen Aktivitäten, ohne von diesen abhängig zu sein. Herausgelöste SCN-Zellen behalten in der Zellkultur rhythmische Aktivitäten; die circadiane Uhr ist zellautonom. Neurone des SCN erzeugen nicht nur Sekrete; sie sind reguläre Nervenzellen, die auch elektrische Impulse erzeugen und sie tun dies tagesperiodisch. Der SCN dirigiert die peripheren Uhren vermutlich über verschiedene Signalwege (Abschn. 13.3.6).

13.3.5 Die Synchronisation der Zentraluhr mit dem Sonnenstand geschieht über ungewöhnliche Photopigmente Während in der Fliege jede circadian tätige Zelle dank ihres Cryptochromgehalts grundsätzlich in der Lage ist, sich an den natürlichen oder einen künstlich vorgegeben Hell-Dunkelwechsel anzupassen, und das Pinealorgan der Nichtsäuger mit eigenen Photorezeptoren ausgestatten ist, ist der SCN auf Meldungen der Augen angewiesen. Zwar werden im SCN der Säuger ebenfalls cry Gene exprimiert, und CRY Proteine sind Bestandteile des Uhrenwerks. Doch sitzt der SCN so tief im Schädel, dass ihn selbst kein Licht erreicht. CRY findet sich auch in der Retina. Ganglienzellen der Netzhaut besitzen eine eigene innere Uhr, vergleichbar dem Uhrwerk der Neurone im SCN (Tosini G et al. 2008). Maus-Mutanten ließen allerdings zweifeln, ob bei Säugern CRY für die Licht-gesteuerte Nachstellung der Uhr verantwortlich ist. Aber auch die bekannten Photorezeptoren, die für das Sehen benötigten Stäbchen und Zapfen, kommen nicht in Betracht. Eine blinde Mausmutante ohne Stäbchen und Zapfen folgt einem entrainment-Programm; ihre Uhr lässt sich durch Licht verstellen. Seit 2000

richtet sich das Augenmerk der Biorhythmusforscher auf retinale Neurone (Ganglienzellen), die selbst – unabhängig von den Stäbchen und Zapfen – Lichtinformation auswerten und an das Gehirn weiterleiten. Manche sind mit einem direkten Draht mit dem SCN verbunden und enthalten einen neu entdeckten Sehfarbstoff der Opsinklasse, genannt Melanopsin. Das entsprechende Gen wird nur in einigen Ganglienzellen der Retina, nicht aber in den klassischen Photorezeptoren, den Stäbchen und Zapfen, exprimiert, und auch sonst nirgendwo im Körper. Ausschalten des Gens durch knockout-Mutation lässt ein Nachjustieren der Uhr nicht mehr zu (Reppert u. Weaver 2001).

13.3.6 Die Synchronisation der peripheren Uhren wird vermutlich vom autonomen Nervensystem und mehreren Hormonen vermittelt Die zentrale Schrittmacheruhr der Säuger ist also einerseits über einen retino-hypothalamischen Nerventrakt mit dem Auge als Beleuchtungsmesser verbunden (Abb. 13.4); andererseits gibt es Faserzüge hin zu den Ursprüngen des vegetativen Nervensystems. Der SCN ist selbst ein Teil des Hypothalamus, dem zentralen Steuerorgan vegetativer Funktionen und der obersten Steuerzentrale des Hormonsystems. Demzufolge kommen als Synchronisatoren der peripheren Uhren neben dem Melatonin der Epiphyse auch andere Hormone wie das tagesperiodisch frei gesetzte ADH/Vasopressin der Neurohypophyse, das Adrenocorticotrope Hormon ACTH der Adenohypophyse und sogar sympathische und parasympathische neuronale Leitungen in Betracht. Der SCN ist über Nervenfasern mit dem Zentrum des Parasympathicus verbunden, von dem aus der Nervus vagus in die peripheren Organe zieht (s. Abb. 10.4), und auch mit den Zentren des Sympathicus. Von sympathischen Ganglien im Bereich des Nackens steigen Bahnen kopfwärts hinauf zum Pinealorgan (Epiphyse), andere Fasern ziehen in die Peripherie. Die zur Nebenniere ziehende sympathische Bahn könnte der Signalweg sein, über den die morgendliche Freisetzung der Glucocorticoide (Cortisol) veranlasst wird (Okamura 2007), parallel zur tagesperiodischen Stimulation der Nebenniere über das Hypophysen-

13.4 Schlafen und Wachen

hormon ACTH. ACTH regt ebenfalls die Nebennierenrinde an, Cortisol freizusetzen. Bei beiden Hormonen wird die höchste Blutkonzentration frühmorgens gemessen (Abb. 13.4). Cortisol dürfte jener Vermittler sein, der tagesperiodische Aktivitäten des Immunsystems steuert und koordiniert.

13.4 Schlafen und Wachen 13.4.1 Schlafen wird nur bei Tieren mit höher entwickeltem Zentralnervensystem beobachtet, ist bei ihnen aber lebensnotwendig: In Schlafperioden werden ATP-Akkus wieder aufgeladen und störender Abfall entsorgt Der Süßwasserpolyp Hydra und die Qualle schlafen nicht. Sie zeigen zwar tagesperiodische Aktivitäten – leuchtende Quallen beispielsweise schalten nur nachts ihr Licht ein –, kommt aber ein kleiner Krebs vorbeigeschwommen, wird er unverzüglich gefangen und gefressen, ob es nun Tag oder Nacht ist. Schlaf wird beobachtet bei Tieren, die ein Zentralnervensystem mit Millionen und Milliarden Zellen besitzen. Säuger sind bald zu Tode gequält, wenn man ihnen den Schlaf entzieht. Man hat viel gerätselt und tut es noch, was der Schlaf soll. Manche bunten Spekulationen gehen völlig fehl, weil sie Schlaf mit Traum gleichsetzen. Welche Bedeutung Träumen hat, ist tatsächlich rätselhaft. Plausible physiologische Gründe für Schlafen sind indes leicht zu finden. In Zentralnervensystemen sind die Versorgung mit Energie und Sauerstoff und die Entsorgung von Stoffwechselendprodukten miserabel. Andererseits ist der Energiebedarf der feuernden Nervenzellen sehr hoch. Ihre ATP-Akkus sind nach einigen Stunden Betriebszeit entladen. Das ZNS braucht eine Erholungszeit, um seine ATP-Akkus nachzuladen, um schädliche Produkte zu entsorgen. Alkohol ist ein unphysiologisches schädliches Produkt, das als Modell für physiologische dienen kann. Alkohol macht müde. Erst wenn er abgebaut ist, wird man wieder munter. Die Suche nach natürlichen Schlafmitteln (‚Schlafhormone‘) ist seit langem im Gang, bisher ohne abschließendes Ergebnis.

Noch immer wird von amerikanischen pharmazeutischen Firmen Melatonin als Schlafhormon angepriesen. Vielleicht hilft es dem einen oder anderen über den Glauben. Von Zeit zu Zeit kommen weitere und neue Kandidaten für physiologische Schlafmittel in die Diskussion, so das Stoffwechselprodukt Adenosin, das beispielsweise bei vollständiger Entladung des ATP-Akkus übrig bleibt. Adenosin reichert sich im Stammhirn während des Wachzustandes an und wird während des Erholungsschlafes beseitigt. In einer bestimmten Region des Stammhirns aus einer künstlichen Quelle durch Mikrodiffusion freigesetzt, wirkt Adenosin als Schlafmittel. Bemerkenswert: Koffein blockiert Rezeptoren für Adenosin (Landolt 2008). Andere in die Diskussion gebrachte natürliche, Schlaf-induzierende Substanzen sind Prostaglandin D2 und ein Fettsäure-Derivat, Oleamid. Man muss in Geduld abwarten, bis der Arzt natürliche Schlafmittel verschreiben kann.

Weitere Gründe für die Notwendigkeit von Schlafperioden werden von Gedächtnisforschern vermutet. Zur Konsolidierung des Langzeitgedächtnisses brauche das Gehirn seine Ruhe.

13.4.2 Hirnstromkurven enthüllen bemerkenswerte Spezialitäten: Beim Menschen wechseln Phasen des REM-Schlafes mit Non-REM Phasen ab; Delphine lassen linkes und rechtes Gehirn abwechselnd schlafen Der Schlaf des Menschen geschieht in periodisch sich abwechselnden Phasen, die sich mit den Gerätschaften des Elektrophysiologen (s. Kap. 14) registrieren lassen. Phasen des Tiefschlafes wechseln mit Phasen, in denen rasche Bewegungen der Augen unter den geschlossenen Lidern (rapid eye movements REM) lebhafte (Traum)-Aktivitäten des Gehirns anzeigen. Die übrige Motorik des Körpers bleibt schlaff (von den Betreibern des vegetativen Lebens wie Atemapparat und Herz abgesehen). Als typisch gilt das Alternieren von zwei Tiefschlaf- und zwei REM-Phasen pro Nacht. Die Bedeutung dieses Wechselspiels ist nicht bekannt. Luftatmende, aber im Wasser lebende Tiere müssen sich originelle Schlafmethoden einfallen lassen, wenn Nase und Maul nicht für immer unter der Wasseroberfläche verschwinden sollen. Delphine, Wale und andere Meerestiere lassen die linke und rechte Hirnhälfte abwechselnd schlafen. Erkennbar ist dies

325

326

13 Biorhythmik I: Circadiane Rhythmen und innere Uhren

an dem Wechselspiel der REM- und Non-REM Phasen zwischen linker und rechter Hirnhälfte.

den-Uhr kaum den Takt geben, schon gar nicht bei noch höheren Rhythmen. Specht und Schlagzeuger können ungeheuer präzise extrem schnelle Tempi einhalten.

13.5 Stoppuhren und Taktgeber 13.5.1 Dem Dirigenten und Schlagzeuger ginge die 24-Stunden Uhr viel zu langsam Menschen, aber auch viele Tiere, haben die Fähigkeit, in kurzen, sehr regelmäßigen Intervallen Handlungen zu wiederholen. Bei manchen Vögeln lösen sich Mann und Frau in festgelegten Stunden-Intervallen im Brutgeschäft ab. Im Experiment des Verhaltensforschers zeigen sich Vögel in der Lage, recht genau beliebig vorgegebene Intervalle zwischen zwei kurz aufeinanderfolgenden Ereignissen abzuschätzen. Für all solche Fähigkeiten kann die langsame 24-Stun-

Zusammenfassung des Kapitels 13 Nahezu alle Organismen folgen nicht nur passiv dem Tagesgang des Lichtes mit Phasen der Aktivität und der Ruhe, sondern stellen sich dank innerer Uhren in vielen ihrer physiologischen Funktionen vorbereitend auf periodische Wechsel der Umweltgegebenheiten ein. Sogar einzelne in Kultur gehaltene Zellen von Pflanzen und Tieren können tagesperiodische Muster in Enzymaktivitäten oder in der Erzeugung elektrischer Impulse zeigen, und dies auch unter konstanter Beleuchtung und gleich bleibenden Umweltbedingungen. Die innere Uhr ist circadian, d. h. hat eine spontane Gangperiode von ungefähr 24 h, ist temperaturkompensiert, begrenzt verstellbar und wird in der Regel durch Licht mit dem Naturtag synchronisiert. Die molekulare Konstruktion der circadianen Uhr wurde bei Drosophila aufgedeckt und ist in ähnlicher Weise auch in Zellen der Säuger verwirklicht. Morgens werden (mindestens) zwei Gene aktiviert und liefern zwei Proteine, PER und TIM bei Drosophila, PER und CRY in Säugerzellen. Gegen Abend haben sich diese Proteine im

13.5.2 Die Stoppuhr ist neuronal und wird in Basalganglien vermutet Viel mehr als der Titel dieses Abschnittes hergibt, ist gegenwärtig noch nicht zu sagen. Die Basalganglien sind Teil des evolutionsgeschichtlich alten Stammhirns, und manche der Basalganglien sind an der Auslösung und Koordination von Muskelbewegungen beteiligt. Die Stoppuhr – wenn es denn eine Uhr geben sollte – muss Eingänge für Information von den Sinnesorganen haben und mit dem Gedächtnis verbunden sein. Der Musiklehrer gibt einen Rhythmus vor, der Schüler spielt ihn nach.

Cytoplasma über einen kritischen Schwellenwert angereichert, bilden PER/TIM bzw. PER/CRY Heterodimere, dringen als solche in den Zellkern und schalten im Sinne einer negativen Rückkopplung ihre eigenen Gene ab. Nachts werden diese heterodimeren Repressoren abgebaut, sodass morgens neue Genaktivitäten in Gang kommen können. In der Fliege wie im Wirbeltier gibt es mehrere Zellen und Gewebe, die mit eigenem Uhrwerk ausgestattet sind. Beim Menschen schwanken Körpertemperatur, die Konzentration verschiedener Hormone im Blut (Wachstumshormon, ADH, ACTH, Cortisol), Aktivitäten des Immunsystems und Enzymaktivitäten der Leber tagesperiodisch. Zentraluhren im Gehirn synchronisieren die Einzeluhren. Die circadianen Gehirnneuronen in der Fliege werden mittels Cryptochrom, einem Blaulichtsensor, an den Tagesgang gekoppelt, bei Reptilien und Vögeln besitzt das Pinealorgan (Epiphyse) des Zwischenhirns Lichtrezeptoren und sendet das synchronisierende Hormon Melatonin aus, ein Hormon, das auch im Säuger nachts von der Epiphyse ausgesandt wird. Im Säuger hat sich aber eine neue Zentraluhr etabliert, der Su-

Zusammenfassung des Kapitels 13

prachiasmatische Nucleus SCN des Hypothalamus. Dieser ist in direkter Leitung mit dem Auge verbunden, wo bestimmte Retinaneuronen mit einem speziellen Pigment, dem Melanopsin, die Funktion eines Lichtsensors übernommen haben. Vom SCN werden die Epiphyse und die peripheren Uhren vermutlich indirekt über Hormone der Hypophyse und das vegetative Nervensystem syn-

chronisiert. Neben 24-h-Uhren gibt es im Gehirn Stoppuhren mit hoher Taktfrequenz. Schlafphasen, beim Menschen hauptsächlich die Tiefschlaf-(Non-REM-)Phasen, dienen u. a. dazu, erschöpfte Nervenzellen des Gehirns wieder mit Energie aufzuladen. Delphine und andere Meeressäuger lassen linkes und rechtes Gehirn abwechselnd schlafen.

327

14 Bioelektrische Signale

Luigi Galvani, Anatom an der Universität Bologna, beobachtete 1789 wie ein enthäutetes Froschbein, das mit einem Kupferhaken nahe dem Balkongeländer aufgehängt war, jedes Mal zusammenzuckte, wenn das Bein mit dem Eisengeländer in Berührung kam. Auch wenn wir diese geisterhafte Erscheinung hier nicht im Einzelnen erklären, wird die Mehrzahl der Leser erkennen, dass hier offensichtlich ein „galvanisches Element“ seine Geisterhand im Spiele hatte, das sich zwischen Kupfer und Eisen über den feuchten, elektrolythaltigen Muskel hinweg eine elektrische Spannung aufbaute und Elektronen vom Eisen über den Muskel (oder den zuführenden motorischen Nerven) zum Kupfer floss. Dieser Strom hatte in den Muskelzellen oder im motorischen Nerven bioelektrische Signale in Form von Aktionspotentialen ausgelöst, welche ihrerseits die Kontraktion des Muskels veranlassten.

Der fleißige Galvani ersann vielerlei Versuche und kam zu dem Schluss, dass es im tierischen Körper eine eigene Art Elektrizität gäbe, ein zartes Fluidum, das vom Gehirn durch die Nerven zum Muskel ströme. Galvanis Anhänger, Alessandro Volta, erkannte dann, dass in diesen speziellen Versuchen die zwei unterschiedlichen Metalle den auslösenden Strom erzeugten. Es gibt jedoch durchaus bioelektrische Signale, und davon ist im Folgenden die Rede. Seit jenen aufregenden Tagen ist es um den Frieden des Froschmuskels geschehen. Heute noch werden alljährlich in physiologischen Grundkursen Beinpräparate von Fröschen (oder von der gezüchteten Krallenkröte Xenopus) aufgehängt und mit Stromstößen zur Kontraktion stimuliert. Artifiziell ist der Versuch noch immer insoweit, als Ströme von Elektronen nicht die natürlichen biologischen Ströme repräsentieren. Elektrische Spannungen indes sind immer im Spiel.

Um die elektrischen Aspekte des Phänomens zu verstehen, brauchen wir nicht das „Fluidum der tierischen Elektrizität“ des Luigi Galvani, nicht den „tierischen Magnetismus“ des Wunderheilers Messmer und nicht die „Energieaura“ des Esoterikers zu bemühen. Für ein erstes Grundverständnis genügen die Physikkenntnisse aus der Mittelstufe des Gymnasiums, ergänzt durch einige Erläuterungen zur spezifischen Terminologie und Messtechnik des Elektrophysiologen (Box 14.1). Was wir erarbeiten müssen, ist ein Grundverständnis folgender Phänomene: ●

Ruhepotential,

●

graduierte lokale Potentiale, die eine erste Codierung von Information in der Sprache des Sinnes-Nervensystems widerspiegeln,

●

nichtgraduierte aber fortgeleitete Aktionspotentiale, die zur Fernübertragung codierter Information eingesetzt werden.

14.1 Wie eine elektrische Membranspannung entsteht 14.1.1 Lebende Zellen sind in aller Regel im Inneren negativ geladen Man verbindet eine Mikroelektrode, das heißt eine mit Elektrolytlösung (Kaliumchlorid KCl) gefüllte spitze Glaskapillare, mit einer Messanordnung, die es erlaubt, auch kleinste elektrische Spannungen trägheitsfrei zu registrieren und auf dem Bildschirm eines Rechners darzustellen (Abb. 14.4). Vor der Mikroelektrode liegt eine „erregbare“ Zelle, d. h. eine Sinnes-, Nerven- oder Muskelzelle. Das Messgerät in der Leitung zwischen dieser „aktiven“ Mikroelek-

330

14 Bioelektrische Signale

BOX 14.1 Ein Minimum an Elektrophysik und Elektrotechnik aus der Sicht des Physiologen

Es geht in der Elektrophysiologie wie in der Physik um elektrische Ströme, Spannungen und Felder. Der Physiologe hat jedoch mit Phänomenen zu tun, die im Schulbuch der Physik allenfalls am Rande behandelt werden, und er benützt mitunter physikalisch klingende Begriffe, wie z. B. „Einwärtsstrom“, die dem Physiker oder Techniker in der Regel fremd sind. Strom. Schon beim Grundbegriff Strom hat der Physiologe seine eigene Vorstellung. Mit dem Physiker und Techniker ist er sich zwar einig, dass Strom Fluss elektrischer Ladung ist. Er wird sich diesen Fluss jedoch immer als Fluss von Ionen vorstellen. An Elektronen als Ladungsträger wird er in der Regel nur denken, wenn er sich mit seinen elektronischen Messgeräten beschäftigt. Strom, der zur Codierung und Weiterleitung von Information im Körper benutzt wird, ist Fluss von Ionen, nicht Fluss von Elektronen. Nervenfasern sind in dieser Hinsicht nicht mit Telefonkabeln gleichzusetzen. Es gibt in der Zelle außer Ionenflüsse durchaus auch Elektronenflüsse, aber nur über sehr kurze Strecken; beispielsweise in der Atmungskette der inneren Mitochondrienmembran. Für Fernübertragungen fehlen gute und gegenüber ihrer Umgebung völlig isolierte Leiter.

Ionen existieren als positiv geladene Kationen und als negativ geladene Anionen. Demzufolge gibt es in der Physiologie wie in Lösungen von Elektrolyten sowohl Flüsse von positiven wie von negativen Ladungsträgern, je nachdem, ob sich Kationen oder Anionen auf den Weg machen. Vielfach machen sich beide auf den Weg, die Kationen in die eine Richtung, die Anionen in die Gegenrichtung. Beispielsweise könnten durch Kanäle der Zellmembran Kationen in die Zelle hinein, durch andere Kanäle Anionen aus der Zelle hinaus strömen. Was wäre da die Stromrichtung, was wäre die Stromstärke? Stromrichtung. Vereinbarungsgemäß orientiert man sich bei der Festlegung der Stromrichtung an

der Flussrichtung der positiven Ladung. Also ist die Stromrichtung die Richtung, in der die Kationen fließen. Was ist nun aber mit den Anionen – sie tragen ja auch elektrische Ladung? Die offizielle Stromrichtung ist zugleich die Gegenrichtung zu der Richtung, in der sich die Anionen bewegen. In der Physiologie sind die Orte, an denen Ionenflüsse von ganz besonderer Bedeutung sind, feinste Kanäle durch Zellmembranen. Es ist eine Besonderheit solcher Kanäle, dass sie in aller Regel Ionen-spezifisch sind. Ein Chlorid-Kanal lässt nur negativ geladene Chlorid-Ionen durch, und bei ihm ist der buchhalterische Stromfluss gemäß der physikalischen Definition zur Gänze der tatsächlichen Fließrichtung der Ladungsträger entgegengesetzt! Der Einwärtsstrom des Elektrophysiologen ist ein Einstrom von Kationen in die Zelle und/oder ein Ausstrom von Anionen aus der Zelle (das Messgerät kann das im Regelfall nicht unterscheiden). Was Auswärtsstrom heißt, kann man nun leicht selber ableiten. Stromstärke. Man sitzt vor dem Kanal und zählt die Menge der Kationen, die in die Zelle pro Zeit hineinströmen, und addiert die Menge der Anionen, die aus der Zelle herauskommen. Es ist dann noch zu vermerken, ob wir einwertige (einfach geladene) Ionen wie Na+ und K+ gesehen haben oder zweiwertige Ionen wie Ca2+. Ist Q die Ladungsmenge, so ist die Stromstärke I =

Q t

(in Ampere; 1 A = 1 C/s). Stromstrecken. In lebenden Geweben bewegen sich Ionen im Allgemeinen nur über kurze Strecken: durch Zellmembranen und vielleicht noch 1 μm weiter. Wie man trotzdem zu Fernleitung von Information kommt, wird noch erläutert werden – es werden sich dabei Spannungsänderungen fortpflanzen und nicht wie in den elektrischen Fernleitungen des Kraftwerks Ströme über große Strecken fließen. Potential, Spannung und Widerstand. Damit elektrische Ladung fließt, braucht man ein Gefälle. 7

14.1 Wie eine elektrische Membranspannung entsteht

331

BOX 14.1 (Fortsetzung)

Die Ladungsträger müssen zuvor auf eine „Höhe“ angehoben werden. Maß der Höhe bzw. der Überführungsarbeit, die gebraucht wird, die Ladung auf die Höhe zu bringen, ist das elektrische Potential. Potential meint die potentielle Energie, die eine Ladungseinheit in sich birgt.

Druck Pascal Volt

Widerstand

Mechanik Die auf 1 kg bezogene potentielle Lageenergie heißt Potential Φ

Elektrizität Die auf ein Coulomb bezogene potentielle Energie heißt Potential Φ Im Gravitationsfeld der Bei einer Feldstärke E = 50 N/C hat eine Erde hat ein Objekt von 1 kg auf 2 m ange- Ladung von 1 C um hoben ein Potential von 20 cm angehoben ein Φ = g ⋅ h = 20 J/kg Potential von Φ = E ⋅ h = 10 J/C = 10 V

Pumpe

elast. Membran 2 0 Druck -2

Verbraucher (z.B. Mahlwerk)

Flussmeter mit geringem Widerstand

8.8V

11.8V R

Potentialgefälle ermöglichen in beiden Fällen Flüsse. Ein Potential als solches freilich lässt noch kein Wasser und keinen elektrischen Strom fließen. Ein Bergsee kann unbeweglich still sein. Man braucht eine Potentialdifferenz zwischen zwei Orten, und es darf kein unüberwindliches Hindernis (Widerstand) dazwischen liegen. Eine elektrische Potentialdifferenz heißt im Alltagsdeutsch (elektrische) Spannung. Um unsere Vorstellung über Spannung und Strom durch analoge, bekannte mechanische Erscheinungen stützen zu können, bedienen wir uns zweier Modelle: Modell 1: Flüssigkeitskreislauf. Dabei kann man sich je nach persönlicher Vorliebe einen Hydraulikkreislauf (Abb. 14.1) oder den Blutkreislauf vorstellen. Das schlichte Modell macht deutlich, warum und wie Strom in technischen Gerätschaften fließt (ist aber für das Verständnis von Vorgängen an biologischen Membranen weniger geeignet). Strom, ob Flüssigkeitsstrom oder elektrischer Strom, fließt nur dann, wenn eine Druckdifferenz bzw. eine Potentialdifferenz den nötigen Antrieb verschafft. Potentialdifferenz heißt im Alltagsleben Spannung. Elektrische Spannung ist (im Allgemeinen) die Potentialdifferenz zwischen dem betrach-

12V

+

8V 12

V

6

Voltmeter mit hohem Innenwiderstand

V 2V

0V 0.2 V

A

0.2

V

Amperemeter mit geringem Innenwiderstand

Erde

Abb. 14.1. Stromkreis versus Hydraulikkreislauf

teten Ort (1. Messpunkt) und der Erde als Referenz (2. Messpunkt). Den Druck bzw. die Spannung messen wir in Pascal bzw. Volt. Häufig misst der Elektrophysiologe die Spannung zwischen dem Zellinneren und dem geerdeten Außenmedium (s. Abb. 14.4), dem schlichtweg per Definition der Potentialwert Null zugeschrieben wird. Modell 2: Gespannte Federn. Positive und negative Ladungen ziehen sich an. Kationen und Anionen ziehen sich an; sie sind durch eine Feder (elektrisches Feld) miteinander verbunden. Um sie auseinander zu ziehen (Überführungsarbeit),

7

332

14 Bioelektrische Signale

BOX 14.1 (Fortsetzung)

Ladung

Ladung

Kraft, je stärker sie schon gedehnt ist. Im elektrischen (wie im magnetischen) Feld ist es umgekehrt. Zur anfänglichen Trennung der Ladung brauche ich viel Kraft. Sind die Ionen weit genug voneinander entfernt, ist die Anziehungskraft so gering, dass die Ionen unbehelligt weiter weg driften (diffundieren) können.

Kraft

Spannung

Widerstand

Bewegung =

Strom

Widerstand aufgehoben

Abb. 14.2. Spannung durch Ladungstrennung. Die gespannte Feder symbolisiert die elektrische Spannung (Potentialdifferenz)

braucht man Kraft. Man muss die Feder spannen (Abb. 14.2). Es herrscht nun eine „Spannung“; es ist in der Feder „potentielle“ Energie gespeichert. Die Feder will sich zusammenziehen, möchte ihre potentielle Energie in kinetische umwandeln. Will man das verhindern, muss man eine unbewegliche Sperre (Widerstand) anbringen. Im Falle lebender Zellen ist diese Sperre die Zellmembran. Sie trennt Kationen von Anionen. Wie alle Modelle aus einer anderen physikalischen Welt hat auch dieses Modell eine große Schwäche. Um eine Feder auseinander zu ziehen, brauche ich mehr und mehr

Eine Spannung bleibt nur über einen Widerstand erhalten. Bei Lösen des Widerstandes schnurrt die Feder zusammen; es bricht die Spannung zusammen. Wird der Widerstand der Zellmembran aufgehoben – synonym: wird die Leitfähigkeit der Zellmembran erhöht – stürzen Anionen und Kationen aufeinander zu. Die Spannung bricht zusammen. Die sich bewegenden Ionen sind zugleich das, was wir oben wie Physiker als Strom bezeichnet hatten. Eine Gruppe von Federn zwischen Gruppen von Ionen entspräche einem elektrischen Feld größerer Dimensionen. Nun aber müssen wir unser einfaches Modell erweitern. Nur Kationen und Anionen ziehen sich an. Zwischen gleichnamig geladenen Ionen (Kationen und Kationen, Anionen und Anionen) müssen wir andere Federn einspannen, nicht gedehnte Zugfedern, die zusammenschnurren wollen, sondern gestauchte Druckfedern, die expandieren und die Ladungen voneinander wegdrücken wollen. Auch solche Federn tragen zum elektrischen Feld und damit zur messbaren Spannung bei (Abb. 14.3). Im Weiteren wollen wir Messgeräte einsetzen, und solange wir dies tun, werden wir uns zur Erleichterung unserer Vorstellung mehr an das Modell 1, dem Modell mit dem Flüssigkeitskreislauf, halten. Und wir erinnern uns an den Physikunterricht der Schule: Das Ohmsche Gesetz: I = U/R I = Stromstärke in A (Ampere) U = Spannung in V (Volt) R = Widerstand in Ω (Ohm) In der Form R = U/I = V/A (Ohm) ist das Ohmsche „Gesetz“ nichts anderes als die Definition des elektrischen Widerstandes und als

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14.1 Wie eine elektrische Membranspannung entsteht

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BOX 14.1 (Fortsetzung) Bewegung von Ionen im elektrischen Feld

Hauptleitung zusammen. Der Innenwiderstand des Voltmeters muss beträchtlich größer sein als der Widerstand in der Hauptleitung. In der Physiologie benutzt(e) man seit Jahrzehnten als Voltmeter den rasch und trägheitslos reagierenden Oszillographen (Oszilloskop). Der hat aber in aller Regel einen zu geringen Innenwiderstand. Ohne Vorschaltwiderstand („Probe“-Kopf, hochohmiger Vorverstärker) könnte meine Messanordnung das Zellinnere mit dem Zelläußeren „kurz schließen“. Es flösse Strom vom Außenmedium durch mein Gerät in die Zelle hinein (oder in umgekehrter Richtung), bis das Potential der Zelle dem Außenpotential angeglichen, die Potentialdifferenz folglich auf Null zusammengebrochen ist. Heute sind überwiegend speziell für den Elektrophysiologen entwickelte, elektronische Messgeräte in Gebrauch, die mit dem PC verbunden werden. Der Monitor des PC wird zum Anzeigegerät.

Abb. 14.3. Ionenbewegungen im elektrischen Feld. Modell

solche erst mal nur für den Schulunterricht von Interesse oder für das Verständnis von Messgeräten wichtig. Wenn jedoch plötzlich der Widerstand der Zellmembran sinkt und sich entsprechend die Leitfähigkeit der Membran (1/R) erhöht, deutet dies auf eine Öffnung von Ionenkanälen. Die Öffnung tut sich dadurch kund, dass eine bestimmte Prüfspannung plötzlich einen höheren Stromfluss erzeugt. Potential(differenz)-Messung. Will ich Drücke/ Spannungen messen, muss ich die Leitung am ersten Messpunkt anzapfen und etwas Strom durch mein Messgerät zum zweiten Messpunkt fließen lassen. Schließlich brauche ich etwas Energie, um das Messgerät zu betreiben. Aber zuviel Strom darf ’s nicht sein, sonst bricht der Druck in der

Die Sonden (probes), die ich an den ersten und den zweiten Messpunkt anlege, nennt man üblicherweise in der Elektrophysiologie Elektroden. In der Praxis zieht man zur Herstellung der ersten MessSonde, der „aktiven“ oder „intrazellulären“ Elektrode, eine Glaskapillare bei der Schmelztemperatur des Glases zu einer spitzen Mikropipette aus, deren mikroskopisch feine Spitze eine Öffnung mit einem Durchmesser von 0,5 bis unter 0,1 μm hat. Die Mikropipette wird mit einer leitenden Flüssigkeit (KCl-Lösung) gefüllt und durch eine Elektrode aus Silber-Silberchlorid mit dem ersten Eingang eines hochohmigen Vorverstärkers verbunden. Dieser wiederum ist mit dem Rechner verkabelt. Der zweite Eingang wird ebenfalls mit einer Elektrode aus Silber-Silberchlorid verbunden. Diese „inaktive“ oder Referenz-Elektrode taucht in das gepufferte Bad ein, in dem sich mein Präparat befindet, und ist geerdet. Die spitze aktive Elektrode wird mit einem kurzen, wohldosierten Stoß durch die Zellmembran gestochen, sodass sie aus dem Zellinneren Strom herausführen und dem Vorverstärker zuführen kann (Abb. 14.4). Silber-Silberchloridelektroden werden verwendet, weil sie ein konstantes elektrisches Potential in einer physiologischen Salzlösung haben; einfache Metalldrähte würden in dieser Lösung korrodieren und dabei ständig ihre elektrischen Eigenschaften verändern. Die eingestochene Elektrode muss von der Zell-

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14 Bioelektrische Signale

BOX 14.1 (Fortsetzung)

mV

Vorverstärker - 73

0

-70

Probe (Sonde) >105Megaohm Mikroelektrode

Einstichmoment

t

Referenzelektrode

Erde Abb. 14.4. „Intrazelluläre Ableitung“, d. h. Messung der elektrischen Spannung zwischen Zellinnerem und dem geerdeten äußeren Bad

membran dicht umschlossen sein, damit kein Leck einen Kurzschluss zwischen Zellinnerem und dem äußeren Bad verursacht. Wie man Stromrichtung und Stromstärke experimentell beeinflusst. Man macht sich das Prinzip der elektrostatischen Anziehung zunutze. Gleichnamige Ladungen stoßen sich ab, ungleiche Ladungen ziehen sich an. Mit einer negativ geladenen Kathode ziehe ich positiv geladene Kationen an und stoße zugleich und unvermeidlich die negativen Anionen ab. Und umgekehrt: mit der positiv geladenen Anode ziehe ich negativ geladene Anionen an, aber verjage gleichzeitig und unvermeidlich Kationen. Ob Kathode oder Anode: sie heißen in der Praxis wieder mal Elektroden. Eine Elektrode, mit der ich Spannungen messe, kann blitzschnell in eine Kathode oder Anode verwandelt werden, wenn ich sie mit einer externen Spannungsquelle (z. B. Batterie) verbinde. Die Polarität der elektrischen Spannung, die ich von einer Spannungsquelle beziehe, bestimmt,

ob meine Elektrode als Kathode oder Anode wirkt. Die Stärke der Spannung bestimmt, bei gegebenem Widerstand, die Menge der sich bewegenden Ionen, also die Stromstärke, die ich mit meinen Elektroden erzeugen kann. Messung der Stromstärke. Will ich die Stromstärke messen, muss ich mein Messgerät so in den Stromkreis einbauen, dass der gesamte Strom durch das Messgerät fließt (Abb. 14.1). Das ist in der Physiologie ein schwieriges Unterfangen; denn die Ströme fließen durch zahlreiche Ionenkanäle der Zellmembran mit wenigen Nanometern Durchmesser. Man hat sich hier das indirekte Verfahren der Voltage-clamp-Technik einfallen lassen (Abb. 14.5a). Fließt Strom ( I) aus der Zelle heraus (Übungsfrage: Was heißt das nun?), so schicke ich einen Gegenstrom (−I) in die Zelle hinein, dessen Stärke so bemessen ist, dass er den Auswärtsstrom gerade kompensiert. Die Spannung zwischen Zellinnerem und Zelläußeren ändert sich also trotz Stromfluss nicht (daher „voltage clamp“ = „Span-

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14.1 Wie eine elektrische Membranspannung entsteht

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BOX 14.1 (Fortsetzung)

Strom

Spannungsklemme (Voltage clamp amplifier)

künstlicher Gegenstrom (-I)

+ 300 pA Spannung

Rf

USoll = - 60mV

Zeit

Sollspannung Ableitelektrode zur Messung der Stromstärke

a

natürlicher Einwärtsstrom

Stromklemme (Current clamp amplifier) -73mV aktuelles Membranpotential

Strom

(I)

Spannung

Abb. 14.5a, b. Voltageclamp-Technik zum Konstanthalten eines Zellmembranpotentials (a). Eine intrazelluläre Ableitelektrode misst den momentanen Istwert des Membranpotentials. Falls gewünscht, kann der Experimentator einen bestimmten Sollwert vorgeben. Der Istwert wird auf den Sollwert gebracht, indem dem natürlichen, durch offene Ionenkanäle fließenden Einwärtsstrom I soviel Strom mit entgegengesetzter Polarität −I entgegengeschickt wird, dass sich beide Ströme wechselseitig kompensieren. Es gilt [−I]=[I]. Ändert sich der Widerstand der Zellmembran, weil Ionenkanäle sich öffnen oder schließen, dann spiegelt der zur Konstanthaltung des Membranpotentials benötigte Gegenstrom in jedem Moment quantitativ den natürlichen Strom wider, der durch die Kanäle fließt. Die Stärke des natürlichen Stroms und die des Gegenstroms sind in jedem Moment gleich. Current-clamp-Technik (b). Im Gegensatz zu Abb. 14.5a wird hier der Stromfluss konstant auf 0 gehalten. Die für den kompensierenden Gegenstrom in jedem Moment benötigte Spannung spiegelt einen wechselnden Membranwiderstand und damit ebenfalls den Öffnungszustand von Ionenkanälen wider. In der ruhenden Zelle fließt kein Strom: die Stromklemme misst das Ruhepotential

Zeit

Ableitelektrode zur Messung des Potentials

natürliche Spannungsänderung

b

(Δ U )

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14 Bioelektrische Signale

BOX 14.1 (Fortsetzung)

nungsklemme“). Den Strom, den das Gerät als Gegenstrom aktiv in die Zelle pumpt (−I), kann ich mit einem Amperemeter messen. Die Stärke des einwärts gerichteten Gegenstroms ist ja immer gleich der Stärke des Auswärtsstroms, der die Zelle verlässt, nur dass seine Polarität umgekehrt ist. Die Geräte sind so konstruiert, dass ich selbst wählen kann, welche Membranspannung festgehalten werden soll ( set clamp, Sollspannung). Das Gerät misst durch seine Mikroelektrode den natürlich fließenden Strom, und blitzschnell errechnet ein Regler ( feedback amplifier, Rückkopplungsverstärker), wie viel Strom in die Zelle geschickt werden muss, damit die gewünschte Sollspannung erhalten bleibt. Mit dem Voltage-clamp-Verfahren kann man die Membranleitfähigkeit und die Ionenströme durch die Zellmembran bei vorgegebenem, konstantem Membranpotential untersuchen. Ist man an dem natürlichen Membranpotential interessiert, zum Beispiel am Aktionspotential einer Nervenzelle, benutzt man ein anderes Messverfahren, die Stromklemme (Abb.14.5b). Hierbei sorgt ein Gerät dafür, dass die Ableitelektrode immer dasselbe Potential wie die Zelle hat (sodass zwischen Zelle und Elektrode kein Strom fließt = „Stromklemme“). Dabei wird das Membranpotential aufgezeichnet, und man kann Ruhe- und Aktionspotential untersuchen. Eine Verfeinerung der SpannungsklemmenTechnik, die es ermöglicht, den tatsächlich durch einen einzelnen Ionenkanal fließenden Strom zu messen, ist die Patch-clamp-Technik (für die Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Nobelpreis erhielten). Die Spitze der Elektrodenkapillare ist (durch Feuerpolieren) abgerundet; die Kapillare ist mit einer Saugvorrichtung verbunden. Man saugt ein kleines Stück (patch) der Zellmembran an. Hat man Glück, enthält dieses Stück gerade einen Kanal (Abb. 14.6). Für manche Untersuchungen kann man ein solches Patch aus der Zelle herausreißen und die Saugelektrode mitsamt diesem Patch in eine willkürlich zubereitete Lösung tauchen. Ob nun der Kanal noch in der intakten Zelle steckt oder in einem herausgerissenen Patch, in beiden Fällen kann man nun messen, wie viel Strom durch den Kanal fließt, wenn man eine

bestimmte Prüfspannung anlegt. Verschiedene Variationen der Technik erlauben es auch festzustellen, welche Art von Ionen durch einen zufällig erwischten Kanal fließen können, und ob die Öffnung des Kanals von der angelegten Spannung unabhängig oder abhängig ist (Spannungs-gesteuerte Kanäle). Der Hinweis auf Ionenkanäle in der Zellmembran zeigt auch, dass das Bild des Flüssigkeitskreislaufs zum Verständnis biologischer elektrischer Signale nicht viel beiträgt. Wir finden keine makroskopischen Leitungen, die als Stromkabel funktionieren würden. Die Nervenfaser ist eben kein Kabel, durch das Strom von einem Ende zum anderen flösse. Und wir finden auch keinen makroskopisch als Organ ausmachbaren Generator, von dem Sinnes-, Nerven- und Muskelzellen ihren „Saft“ bezögen. Eine Druck/Potential-Differenz muss von einer Quelle (Pumpe, Generator, Batterie) erzeugt werden. Im Nervensystem gibt es jedoch keine zentrale Ionenpumpe. Mikroskopische Ionenpumpen sind millionenfach entlang von Nerven- und Muskelfasern aufgereiht. Sie erzeugen aber nicht direkt die Spannungen und Spannungsänderungen, die zur Codierung der Information benutzt werden (s. Abschn. 14.2). Um die Quelle der elektrischen Membranspannung deutlich zu machen, haben wir oben das Bild mit den gespannten Federn eingeführt. Terminologische Eigenwilligkeiten des Physiologen. Merke: Das elektrische Potential im Labor des Elektrophysiologen ist eine Potentialdifferenz, d. h. eine elektrische Spannung, gemessen in Volt (bzw. mV). Aber Vorsicht: Oftmals meint der Physiologe gar nicht eine Spannung, sondern eine Spannungsänderung (in der Hydraulik entspräche dies einer Änderung der Druckdifferenz). Das ist mit großer Wahrscheinlichkeit immer dann der Fall, wenn er eine Vorsilbe oder ein Adjektiv zum Potential hinzufügt: ●

Aktionspotential,

●

Rezeptorpotential,

●

postsynaptisches Potential.

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14.1 Wie eine elektrische Membranspannung entsteht

BOX 14.1 (Fortsetzung)

Patch-Clamp-Amplifier 0.001

Vorverstärker

pA

zu

zu

Rf Nachverstärker

offen ms

Soll

b

Ansaugvorrichtung

a

Abb. 14.6. Patch-clamp Technik zur Registrierung des Öffnungszustandes einzelner Ionenkanäle. Durch Ansaugen eines Stücks ( patch) der Zellmembran wird ein Kanal an die Mündung einer Mikropipette „festgeklemmt“ ( clamp). Durch

Anlegen einer (durch Rückkopplung nachgesteuerten) Prüfspannung (Spannungsklemme) wird versuchsweise Strom durch die Saugelektrode hindurchgeschickt. Man registriert, ob, wie viel und wie lange der Kanal Strom durchlässt

Dies sind (charakteristische) Spannungsänderungen. Nur das

Ist eine Spannungsänderung transient und läuft sie sehr rasch ab, spricht der Physiologe von Spikepotentialen oder, wie der Techniker, von elektrischen Impulsen.

●

Ruhepotential ist eine gleichbleibende Spannung – solange es nicht von der Zelle verändert wird.

trode und der „passiven“ Referenzelektrode zeigt im Augenblick noch Null Volt an, weil beide Elektroden in die gleiche Kulturflüssigkeit eintauchen. Nun sticht man die Spitze der Mikroelektrode mit einem

kurzen wohldosierten Stoß durch die Zellmembran, sodass die vorne offene Spitze mit dem Innenraum der Zelle in leitende Verbindung kommt. In diesem Moment registriert der Rechner eine elektrische

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14 Bioelektrische Signale

Spannung mit negativem Vorzeichen. Sie liegt je nach Zelltyp bei wenigen μV bis zu 100 mV. Der negative Spannungswert (z. B. −90 mV) zeigt an, dass das Zellinnere gegenüber der Pufferlösung, in der sich die Zelle befindet (und deren Potential durch Erdung „auf Null gelegt“ worden ist), negativ ist. Der Physiologe sagt: „Über die Zellmembran fällt ein Potential von −90 mV ab“ oder: „Diese Zelle hat ein Ruhepotential (resting potential) von −90 mV“. Im Alltagsdeutsch heißt dies: „Zwischen Zellinnerem und dem (geerdeten) Außenmedium herrscht eine elektrische Spannung von 90 mV, wobei das Zellinnere dem negativen Pol einer Batterie entspricht.“ Diese Ruhespannung ist eine stand-by-Spannung (Bereitschaftsspannung), die eine rasche Reaktion der Zelle ermöglicht. Auch bei nicht-erregbaren Zellen misst man in der Regel eine Membranspannung mit dem Zellinneren als negativem Pol, doch sind solche Zellen weniger „spannend“: ihre Membranspannung ist geringer und langweilig gleichbleibend. Immerhin, der Zusammenbruch des Membranpotentials ist das schnellste Indiz eines Zelltodes.

14.1.2 Elektrische Membranspannungen beruhen auf der Ungleichverteilung von Kationen und Anionen In der Elektrophysiologie haben wir es mit Ionen und Ionenströmen zu tun. Ionen liegen als positiv geladene Kationen (z. B. Na+) und negativ geladene Anionen (z. B. Cl�