Uroonkologie 5. Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.) Uroonkologie 5., vollständig überarbeitete Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.)

Uroonkologie 5., vollständig überarbeitete Auflage

Mit 175 Abbildungen und 269 Tabellen

1 23

Prof. Dr. med. Herbert Rübben Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

ISBN 978-3-642-01381-2 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1994, 1997, 2001, 2007, 2009 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Planung: Peter Bergmann, Heidelberg Projektmanagement: Ina Conrad, Heidelberg Lektorat: Ursula Illig, Stockdorf Einbandgestaltung: deblik Berlin Schemata: bitmap, Mannheim Zeichnungen: E. W. Hanns, Gundelfingen SPIN: 12640249 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Inhaltsverzeichnis I

Grundlagen

1

Molekularbiologie und Genetik . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1 1.2

M.-O. Grimm, D. Wuttig, B. Wullich, W.A. Schulz Molekulare Grundlagen der Karzinogenese . . . . . . . . . 3 Molekularbiologische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . .17

6.3 6.4 6.5 6.6

Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . . 74 Lifestyle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Chemoprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Diskussion und Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

7

Grundlagen der Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . .85

7.1 7.2 7.3

C. Börgermann, H. Rübben Geschichte der Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Die Rolle der Anästhesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Die Rolle der Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

8

Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91

K.-H. Jöckel, H. Hirche, M. Neuhäuser Typen und Ziele klinischer Studien . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Studienplanung und -organisation . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Dokumentation und biometrische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7

R.E. Hautmann, U.E. Studer Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Allgemeine Aspekte der Harnableitung . . . . . . . . . . . 91 Orthotoper Blasenersatz (Neoblase) . . . . . . . . . . . . . . . 95 Kontinente kutane Harnableitung (Pouch) . . . . . . . . 106 Inkontinente Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen . . . . . . 110 Palliative Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

3

Lebensqualität in der Uroonkologie . . . . . . . . . .35

9

Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . . 117

3.1 3.2 3.3

T. Küchler, B. Bestmann Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Das Lebensqualitätskonzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

9.1 9.2

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43

9.3 9.4 9.5 9.6

2.1 2.2 2.3 2.4

4

4.1 4.2 4.3 4.4

5

5.1 5.2 5.3

I. Kausch, M. Hohenfellner, D. Jocham Wunsch nach Aufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Emotionale Verarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Anwesenheit von Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Aufklärung über Therapiestudien . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Moderne Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 A. Bockisch, M. Forsting, L.S. Freudenberg, T. Loch, H. Rübben, J. Stattaus Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 Radiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

6

Grundlagen der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . .73

6.1 6.2

Schmitz-Dräger BJ, Lümmen G, für den Arbeitskreis Prävention, Umwelt und komplementäre und alternative Medizin (AK KAM) von DGU und BDU Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Bedeutung der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

M. Stuschke, M. Schenck Therapietechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Technische Hilfsmittel bei der 3D-Planung . . . . . . 119 Akkurate Zielvolumendefinition . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Präzision der Lagerung und Positionierung . . . . . . . 120 Bewertung von Dosisverteilungen . . . . . . . . . . . . . . . 120

10

Grundlagen der systemischen Therapie . . . . . 123

10.1 10.2

Neue Konzepte der systemischen Therapie . . . . . . . 123 Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 127 Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

10.3

11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7

Supportive Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 M. Schenck Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Antiemetische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Therapie und Prophylaxe der Obstipation . . . . . . . . 173 Ernährung während der Tumortherapie, enterale und parenterale Ernährung . . . . . . . . . . . . . 174 Tumorbedingte Anämie, Bluttransfusion und Erythropoetinsubstitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Fatigue bei Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

VI

Inhaltsverzeichnis

12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5

13

13.1 13.2 13.3 13.4

14

Grundlagen der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . 189

17

Uroonkologie beim älteren Patienten . . . . . . . 275

M. Kloke, J. Hense. M. Stahl Definition und Inhalte der Palliativmedizin . . . . . . . 189 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen . . . . 189 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Symptome des Respirationstraktes . . . . . . . . . . . . . . . 198 Palliative Sedierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6

U. Wedding, C. Friedrich, S. Krege Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Komorbidität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Funktionelle Kapazität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 Operatives Vorgehen im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Chemotherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Strahlentherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

18

Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

I. Kausch von Schmeling, M. Hohenfellner, D. Jocham Was erlebt der sterbende Patient? . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Aufgaben des medizinischen Personals . . . . . . . . . . 203 Betreuung der Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Soziale Hilfen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

18.1 18.2 18.3

O. Dombo, M. Goepel, G. Müller, U. Otto, H. Rübben, H. Sperling Allgemeine Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Inkontinenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion . . . . . . . . . 305

14.1 14.2 14.3 14.4

M. Schenck, W. Senf Diagnose Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Krebs und Psyche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Psychoonkologische Versorgung . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 Phasen der Anpassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

15

Komplementäre Therapieverfahren . . . . . . . . . 215

15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9 15.10 15.11 15.12

F. Saha, G. Sütfels, N. Altner, G. Dobos Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . 216 Mind-Body-Medizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Immunmodulatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 Phytotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Neuraltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 Akupunktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Nicht empfohlene Alternativverfahren . . . . . . . . . . . 247 Komplementäre Symptombehandlung . . . . . . . . . . . 248 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

16

Notfälle in der Uroonkologie . . . . . . . . . . . . . . . 269

16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 16.7

II Tumoren des Erwachsenenalters

Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . 207

T. Otto Harnverhalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Harnblasentamponade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Postrenales Nierenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Urosepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Fournier-Gangrän . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

19

19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6

Nebennierenrindenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 317 S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

20

Malignes Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . 325

20.1 20.2 20.3 20.4 20.5

S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 Therapie des malignen Phäochromozytoms . . . . . . 328 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7

Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 G. Jakse, A. Heidenreich, M. Schenck Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 Metastasiertes Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 347 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

VII Inhaltsverzeichnis

22

22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7 22.8 22.9 22.10 22.11 22.12

23

23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 23.7 23.8 23.9

24 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7

Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 G. Jakse Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 Therapie des Nierenbeckentumors . . . . . . . . . . . . . . . 382 Therapie des Harnleitertumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 Therapie bei Einzelniere/Restniere . . . . . . . . . . . . . . . 384 Therapie bilateraler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Therapie des In-situ-Karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Therapie seltener Harnleitertumoren . . . . . . . . . . . . . 385 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 F. vom Dorp, A. Eisenhardt, P.J. Goebell, J. Gschwend, T. Jäger, G. Jakse, D. Jocham, A. Karl, S. Krege, G. Lümmen, T. Otto, A. Rettenmeier, C. Rödel, H. Rübben, M. Schenck, K.W. Schmid, C. Stief, M. Stöckle, D. Zaak Epidemiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400 Diagnostik des Harnblasenkarzinoms . . . . . . . . . . . . 405 Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421 Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0) . . . . . . . . . . . 430 Therapie des metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444 Seltene Tumoren der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452 Nachsorge des nichtinvasiven und des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459

Harnröhrenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 S. Madersbacher, M. Marszalek, U.E. Studer Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480 Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481 Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

25

Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

Ch. Börgermann, F.K.-H. Chun, P. Fornara, M. Fröhner, M. Graefen, A. Haese, P. Hammerer, K. Heine, H. Huland, J. Köllermann, H. Loertzer, J. Luboldt, K. Miller, H. Rübben, T. Schlomm, M. Schostak, M. Schrader, R. Schwarz, A. Semjonow, S. Wagner, M. Wirth, J.M. Wolff 25.1 Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485 25.2 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500 25.3 Screening und Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512 25.4 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 25.5 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537 25.6 Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg . . . . . . . . . . . . . . 555 25.7 Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563 25.8 Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580 25.9 Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598 25.10 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601

26

26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6 26.7 26.8 26.9 26.10 26.11 26.12 26.13

Maligne Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637 P. Albers, J. Beyer, J. Claßen, K.-P. Dieckmann, J.T. Hartmann, M. Hartmann, A. Heidenreich, S. Krege, M.A. Kuczyk, F. Mayer, A.S. Merseburger, S. Seeber, R. Souchon, M. Stöckle Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648 Therapie des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651 Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Adjuvante Therapie beim Seminom CS I . . . . . . . . . 658 Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I . . . . 670 Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminom CS IIA/B . . . . . . . . . . . . . . . 676 Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 681 Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684 Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703 Seltene Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

27

Peniskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739

27.1 27.2 27.3 27.4

I. Stancik, W. Höltl, M. De Santis, G. Jakse Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741 Therapie des lokal begrenzten Peniskarzinoms . . . 742

VIII

Inhaltsverzeichnis

27.5 27.6

Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 742 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744

28

Retroperitoneale Weichteiltumoren . . . . . . . . 749

28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 28.6

A. Eisenhardt, J. Schütte, M. Stuschke, G. Taeger Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753 Therapie des lokal begrenzten Tumors . . . . . . . . . . . 756 Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren . . . . . . . . . 760 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760

III Tumoren des Kindes- und Jugendalters

32.5 32.6 32.7

Diagnostik und operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . 794 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795 Keimstrang-Stromatumoren und seltene gonadale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796

33

Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799

33.1 33.2 33.3 33.4 33.5 33.6 33.7 33.8 33.9

T. Klingebiel, E. Koscielniak Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799 Biologie und Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 800 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 800 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 802 Verlaufskontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805 Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805 Spätfolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805

34 29

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767

29.1 29.2 29.3

B. Kremens Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769 Kooperative Therapieoptimierungsstudien . . . . . . . 769

30

Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 771

30.1 30.2 30.3 30.4 30.5 30.6

B. Kremens, A. Eggert Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 771 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 772 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777

31

Nephroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779

31.1 31.2 31.3 31.4 31.5 31.6

B. Kremens Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785 Therapiefolgen und Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787 Histologisch ungewöhnliche Nierentumoren bei Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787

32

32.1 32.2 32.3 32.4

Keimzelltumoren bei Kindern und Jugendlichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 D. Schneider Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791 Pathologie und Biologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792 Therapiestudien und klinische Versorgungsstruktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793

Selbsthilfegruppen und überregionale Verbände und Organisationen . . . . . . . . . . . . . 807 I. Kausch von Schmeling, M. Hohenfellner, D. Jocham

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809

IX

Mitarbeiterverzeichnis Prof. Dr. med. Peter Albers

Priv. Doz. Dr. med. Johannes Claßen

Dr. med. Andreas Eisenhardt

Klinik für Urologie Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe Steinhäuserstr. 18 76135 Karlsruhe

Urologische Klinik St. Franziskus Hospital Maria Hilf GmbH Viersener Str. 450 41063 Mönchengladbach

Dr. phil. Nils Altner Kliniken Essen Mitte Knappschaftskrankenhaus Am Deimelsberg 34 a 45276 Essen

Dr. biol. hum. Beate Bestmann Referenzzentrum Lebensqualität Klinik für Allg. Chirurgie und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Str. 5 24105 Kiel

Prof. Dr. med. Paolo Fornara Dr. med. Maria De Santis 3. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Kaiser Franz Josef Spital Kundratstraße 3 01100 Wien

Prof. Dr. med. Klaus-Peter Dieckmann Urologische Abteilung Albertinen Krankenhaus Süntelstraße 11 22457 Hamburg

Prof. Dr. med. Jörg Beyer Klinik für Innere Medizin – Hämatologie und Onkologie Vivantes Klinikum Am Urban Dieffenbachstraße 1 10967 Berlin

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Andreas Bokisch Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Christof Börgermann Klinik für Urologie, Kinderurologie und urologische Onkologie Krankenhaus Düren Roonstr. 30 52351 Düren

Urologische Klinik Univ.-Klinikum Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. Michael Forsting Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie Universittsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Priv. Doz. Dr. med. Lutz Freudenberg Prof. Dr. med. Gustav Dobos Klinik für Innere Medizin V, Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen-Mitte / KnappschaftsKrankenhaus Am Deimelsberg 34 a 45276 Essen

Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Christoph Alexander David Friedrich

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein (UK S-H), Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation Universitätsklinik der RuhrUniversität Bochum Marienhospital Herne Widumer Str. 8 44627 Herne

Dr. med O. Dombo

Dr. med. Michael Fröhner

Westerwaldstraße 4a 34131 Kassel

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinik »Carl Gustav Carus« Technische Universität Dresden Fletscherstraße 74 01307 Dresden

Priv. Doz. Dr. med. Christian Doehn

Prof. Dr. med. Angelika Eggert Dr. med. Felix Chun

Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Klinik für Pädiatrische Hämatologie / Onkologie u. Endokrinologie Universitätsklinkum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Peter-Jürgen Goebell Urologische Klinik Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen

X

Mitarbeiterverzeichnis

Prof. Dr. med. Mark Goepel

Prof. Dr. med. Richard Hautmann

Prof. Dr. med. Gerhard Jakse

Klinik für Urologie, Kinderurologie und Urologische Onkologie Klinikum Niederberg Robert-Koch-Str. 2 42549 Velbert

Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstr. 43 89075 Ulm

Rue Gorhez 345 B-4880 Aubel

Prof. Dr. med. Axel Heidenreich Priv. Doz. Dr. med. Markus Graefen Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg

Priv. Doz. Dr. med. Marc-Oliver Grimm Urologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Fetscherstrasse 74 01307 Dresden

Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Str. 22 81675 München

Urologische Klinik Universitätsklinikum der RWTH Aachen Pauwelstr. 30 52057 Aachen

Dr. med. Karsten Heine Charitaskrankenhaus Urologische Klinik Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim

Prof. Dr. med. Dieter Jocham Urologische Klinik Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Priv. Doz. Dr. med. Ingo Kausch von Schmeling Klinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein Campus Lübeck – Haus 13 Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Dr. med. Jörg Hense Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Thomas Klingebiel Klinik für Kinderheilkunde III Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt a.M.

Herbert Hirche Viehauser Berg 147 45239 Essen

Priv. Doz. Dr. med. Alexander Haese

Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Höltl

Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg

Urologische Abteilung Kaiser Franz Josef Spital Kundratstraße 3 A-1100 Wien

Prof. Dr. med. Peter Hammerer

Prof. Dr. med. Markus Hohenfellner

Städt. Klinikum Braunschweig Urologische Klinik Salzdahlumer Straße 90 38126 Braunschweig

Urologische Universitätsklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Dr. med. Michael Hartmann

Prof. Dr. med. Hartwig Huland

Horstweg 2A 22391 Hamburg

Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg

Dr. med. A. Karl Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern LudwigMaximillians-Universität Marchioninistr. 15 81377 München

Dr. med. Marianne Kloke Klinik für Innere Medizin IV, Internistische Onkologie/Hämatologie Kliniken Essen-Mitte Huyssensstift Henricistr. 92 45136 Essen

Priv.-Doz. Dr. med J. Köllermann

Prof. Dr. med. Jörg T. Hartmann Med. Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 10 72076 Tübingen

Diplom-Gesundheitsökonom (BI) Dr. med. Tobias Jäger (FEBU) Rüttenscheider Stern 5 45130 Essen

Institut für Pathologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak Pädiatrisches Zentrum, Olgahospital Klinikum Stuttgart Bismarckstraße 8 70176 Stuttgart

XI Mitarbeiterverzeichnis

Priv. Doz. Dr. med. S. Krege Klinik für Urologie Krankenhaus Maria Hilf Oberdießener Str. 94 47805 Krefeld

Univ. Doz. Dr. Stephan Madersbacher

Dr. med. Christian Niedworok

Abt. für Urologie und Andrologie Donauspital SMZO Langobardenstr. 122 A-1220 Wien

Klinik und Poliklinik für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Pädiatrische Hämatologie / Onkologie u. Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Klaus Mann

Prof. Dr. med. Thomas Otto

Abt. für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Urologie Städt. Kliniken Neuss/Lukaskrankenhaus GmbH Preußenstraße 84 41646 Neuss

Prof. Dr. med. Marcus A. Kuczyk

Dr. med. Martin Marszalek

Klinik für Urologie Eberhard Karls Universität Tübingen Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Abt. für Urologie und Andrologie Donauspital SMZO Langobardenstr. 122 A-1220 Wien

Prof. Dr. phil. Thomas Küchler

Priv. Doz. Dr. med. Frank Mayer

Referenzzentrum Lebensqualität Klinik für Allgemein- und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Str. 7 24105 Kiel

Medizinische Klinik, Abteilung II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str.10 72076 Tübingen

Prof. Dr. med. Bernhard Kremens

Prof. Dr. med. Tilmann Loch Klinik für Urologie Ev. Luth. Diakonissenanstalt Flensburg Knuthstr. 1 24939 Flensburg

Prof. Dr. med. Ullrich Otto Rehabiltationsabt. Urologie/Onkologie Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Prof. Dr. med. Stephan Petersenn Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Axel S. Merseburger Klinik für Urologie und Urologische Onkologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 30625 Hannover

Christian Rehme Klinik und Poliklinik für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Essen, Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Kurt Miller Dr. med. Hagen Loertzer

Urologische Klinik Charité – Campus Benjamin Franklin Freie Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

Prof. Dr. med. Albert Rettenmeier

Zentrum Chirurgie, Abteilung Urologie Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen

Priv. Doz. Dr. med. G. Lümmen

Dr. med. Guido Müller

Prof. Dr. med. Claus Rödel

Abt. für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie St. Josef Hospital Hospitalstraße 46 53840 Troisdorf

Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Strahlenklinik Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt a.M.

Priv. Doz. Dr. med. Hans-Joachim Luboldt Wallstraße 34 46535 Dinslaken

Prof. Dr. Markus Neuhäuser Rhein Ahr Campus Fachbereich Mathematik und Technik Südallee 2 53424 Remagen

Institut für Hygiene und Arbeitsmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Herbert Rübben Klinik u. Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

XII

Mitarbeiterverzeichnis

Dr. med. Felix Joyonto Saha

Priv. Doz. Dr. med. Mark Schrader

Prof. Dr. med. Rainer Souchon

Klinik für Innere Medizin V Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen Mitte Evang. Huyssens Stiftung/Knappschaft gGmbH Am Deimelsberg 34 a 45276 Essen

Urologische Universitätsklinik Klinik Steglitz der FU Berlin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

MVZ Radioonkologie/Med. Genetik UKT Hoppe-Seyler-Str. 3 72076 Tübingen

Prof. Dr. med. H. Joachim Schütte

Priv. Doz. Dr. med. Herbert Sperling

Chefarzt der Abt. Onkologie/ Hämatologie Marienhospital Düsseldorf Rochusstraße 2 40479 Düsseldorf

Klinik f. Urologie Kliniken Maria Hilf GmbH Krankenhaus St. Franziskus Viersener Str. 450 41063 Mönchengladbach

Prof. Dr. med. Martin Schuler

Dr. med. Michael Stahl

Klinik für Tumorforschung Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Innere Medizin IV Internistische Onkologie/Hämatologie Kliniken Essen Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Henricistr. 92 45136 Essen

Dr. med. Marcus Schenck Klinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Thorsten Schlomm Urologische Klinik Univ.-Krankenhaus Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg

Dr. med. Martin Schostak Urologische Universitätsklinik Klinik Steglitz der FU Berlin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

Prof. Dr. rer.nat. Wolfgang Arthur Schulz Laborleiter der Urologischen Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Dr. med. Igor Stancik Klinik für Urologie Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstraße 1 A-1130 Wien

Dr. med. Rudolf Schwarz Prof. Dr. med. Kurt Werner Schmid Institut für Pathologie und Neuropathologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Bernd Schmitz-Dräger Urologische Gemeinschaftspraxis Euro Med. Clinic Europa-Allee 1 90763 Fürth

Priv. Doz. Dr. med. Dominik Schneider Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Klinikum Dortmund GmbH Beurhausstraße 40 44137 Dortmund

Bereich Strahlentherapie Ambulanzzentrum GmbH des UKE Martinistr. 52 20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Stattaus Radiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Siegfried Seeber Klinik für Innere Medizin IV: Internistische Onkologie und Hämatologie Kliniken Essen Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Henricistr. 92 45136 Essen

Prof. Dr. med. Christian Stief

Priv. Doz. Dr. med. Axel Semjonow

Prof. Dr. med. Michael Stöckle

Urologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Münster Albert-Schweitzer Str. 33 48149 Münster

Klinik für Urologie Universitätskliniken des Saarlandes Kirrbergerstr. 1 66421 Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Wolfgang Senf

Prof. Dr. med Urs Studer

Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie LVR-Klinikum Essen Virchowstr. 174 45147 Essen

Urologische Abteilung Inselspital CH-3010 Bern

Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum Großhadern LudwigMaximillians-Universität Marchioninistr. 15 81377 München

XIII Mitarbeiterverzeichnis

Prof. Dr. med. M. Stuschke

Prof. Dr. med. Bernd Wullich

Klinik f. Strahlentherapie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Klinik für Urologie u. Kinderurologie Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstr. 12 91054 Erlangen

Dr. Gerrit Sütfels

Dipl.-Chem. Daniela Wuttig

Goethestraße 80 40237 Düsseldorf

Urologische Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Priv. Doz. Dr. med. Georg Täger Klinik für Unfallchirurgie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen

Dr. med. Frank vom Dorp Klinik f. Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Sigried Wagner Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Dr. med. Ulrich Wedding Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena

Prof. Dr. med. Manfred Wirth Klinik u. Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Prof. Dr. med. Johannes M. Wolff Allgem. Krankenhaus Viersen Urologische Klinik Hoserkirchweg 63 41747 Viersen

Priv. Doz. Dr. med. Dirk Zaak Praxiszentrum traunstein, Urologie, Kinderurologie, Andrologie Urologische Gemeinschaftspraxis Wasserburger Str. 1 83278 Traunstein

I

I

Grundlagen

1

Molekularbiologie und Genetik

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie – 17

3

Lebensqualität in der Uroonkologie – 35

4

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung – 43

5

Moderne Bildgebung – 47

6

Grundlagen der Prävention

7

Grundlagen der Tumorchirurgie – 85

8

Harnableitung – 91

9

Grundlagen der Radioonkologie – 117

10

Grundlagen der systemischen Therapie – 123

11

Supportive Maßnahmen – 169

12

Grundlagen der Palliativmedizin – 189

13

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen – 203

14

Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten – 207

15

Komplementäre Therapieverfahren – 215

16

Notfälle in der Uroonkologie – 269

17

Uroonkologie beim älteren Patienten – 275

18

Rehabilitation – 283

– 3

– 73

1 Molekularbiologie und Genetik M.-O. Grimm, D. Wuttig, B. Wullich, W.A. Schulz

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese – 3

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden – 8

Durch die Entwicklung von »targeted drugs«, deren Wirksamkeit auf der Inhibition bedeutsamer biologischer Prozesse der Tumorzelle beruht, hat die Kenntnis molekularer Veränderungen solider Tumoren einen neuen Stellenwert im klinischen Alltag erhalten. Es ist erkennbar geworden, dass sich die »Molekulare Diagnostik« nicht nur zum Nachweis von Tumoren eignet, sondern uns darüber hinaus in die Lage versetzen wird, über den Genotyp das klinische Verhalten eines Tumors vorherzusagen. Dies kann z. B. für die Einschätzung der Prognose nach operativer Therapie, die Wahl einer Therapie (z. B. adjuvant) oder die Auswahl von »targeted drugs« genutzt werden. Die folgenden Abschnitte geben eine Übersicht über die molekularen Grundlagen von Krebserkrankungen. Darüber hinaus werden relevante molekularbiologische Techniken dargestellt. Spezifische molekulare Veränderungen und deren klinische Bedeutung sind den einzelnen Organkapiteln zugeordnet.

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

Für die neoplastische Transformation einer normalen Zelle sind zahlreiche genetische und epigenetische Veränderungen erforderlich. Die Zahl an Veränderungen ist nicht genau bekannt und variiert von Tumor zu Tumor. Systematische Sequenzanalysen von Tumor-DNA haben Schätzungen von 100–1000 Punktmutationen in einigen

Karzinomen ergeben; in anderen finden sich überwiegend chromosomale Aberrationen, Verluste, Zugewinne und Rearrangements. Dabei sind Tumorzellen aus molekularbiologischer Sicht durch folgende Charakteristika gekennzeichnet (Hanahan u. Weinberg 2000):

Selbstversorgung mit Wachstumssignalen,

Unempfindlichkeit gegenüber wachstumsinhibitorischen Signalen,

Umgehung der Apoptose,

Unbegrenztes replikatives Potenzial,

Fortwährende Angiogenese,

Gewebsinvasion und Metastasierung, Diese Eigenschaften werden durch Veränderungen in bestimmten Genen hervorgerufen. Dazu zählen die positiv regulierenden, d. h. proliferationsfördernden Protoonkogene, und die negativ regulierenden, proliferationshemmenden Tumorsuppressorgene. Bei beiden Gruppen handelt es sich um zelleigene Gene. Sie wirken als Bestandteile bestimmter zellulärer Regulationssysteme, besonders der Zellzyklusregulation.

1.1.1 Onkogene

Die sog. Protoonkogene wirken physiologisch positiv regulierend auf Wachstum, Proliferation und Differenzierung. Sie können für eine Reihe verschiedener Proteine,

4

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

 Tab. 1.1. Beispiele für Onkogene und deren Funktion Onkogen

Tumor

Aktivierungsmechanismus

Zelluläre Lokalisation

Biochemische Funktion

FGF1

Diverse solide Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

IGF2

Diverse Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

ERBB1

Diverse Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

ERBB2

Bestimmte Karzinome

Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

KIT

Hodentumoren, Gastrointestinale Stromatumoren

Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

RET

Schilddrüsen- und andere endokrine Karzinome

Mutation, Inversion

Zellmembran

Tyrosinkinase

MET

Niere und andere Karzinome

Mutation, Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

IGFRI

Leberzell- und andere Karzinome

Überexpression, Mutation (?)

Zellmembran

Tyrosinkinase

HRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zell-membran

GTP-bindendes Protein

NRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

KRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

BRAF

Melanom, Kolon- und bestimmte andere Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma

Tyrosinkinase

CTNNB1

Kolon- und Leberzellkarzinome, andere

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma, Zellkern

Zytoskelett, Transkriptionsaktivierung

MYC

Diverse Karzinome

Translokation, Überexpression, Mutation

Zellkern

Transkriptionsfaktor

CDK4

Bestimmte Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellkern

Zellzyklus Regulation

BCL2

Follikuläres Lymphom und diverse Karzinome

Translokation, Überexpression

Mitochondrien

Apoptose Regulation

z. B. Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Signaltransduktoren (G-Proteine), Proteinkinasen oder Transkriptionsfaktoren kodieren. Somatische Mutationen der Protoonkogene führen zu ihrer Aktivierung zum Onkogen und zur unkontrollierten Proliferation. Die Mutationen können Proteine mit veränderten Eigenschaften erzeugen oder zur Überproduktion eines unveränderten Onkoproteins führen. Eine nach Funktion der zugehörigen Proteine gegliederte Auswahl von Proto-Onkogenen findet sich in  Tab. 1.1. Aktivierungen bestimmter Onkogene sind für manche Tumorentitäten charakteristisch und korrelieren mit dem klinischen Verlauf (z. B. NMYC beim Neuroblastom, BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie).

1.1.2 Tumorsuppressorgene

Eine Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen erfordert in der Regel Veränderungen beider Allele. Dies kann durch eine Kombination von Punktmutationen, Genverlusten

durch Chromosomenaberrationen oder einen epigenetischen Mechanismus, die DNA-Hypermethylierung, erfolgen (Jones u. Baylin 2002). Dabei treten bei sporadischen Tumoren die Veränderungen beider Allele voneinander unabhängig auf. Bei familiären Formen wird ein mutiertes Allel von einem Elternteil ererbt. Das mutierte Allel ist dabei auf der Ebene der einzelnen Zelle in der Regel rezessiv: erst wenn das verbleibende intakte Allel durch eine zweite – somatische – Mutation inaktiviert wird, kommt es zur Tumorentstehung. Eine Übersicht familiärer Krebssyndrome und zugehöriger Tumorsuppressorgene gibt  Tab. 1.2. Die Deregulation von Protoonko- und Tumorsuppressorgenen im Tumor wird durch die ungehemmte Proliferation als charakteristisches Merkmal von entarteten Zellen verdeutlicht. An der Kontrolle der Proliferation ist eine Reihe von Faktoren beteiligt. Dazu gehören extrinsische, z. B. diffundierende Wachstumsinhibitoren und Signale von anliegenden Zellen (Zell-Zell-Kontakt) sowie intrinsische Faktoren. Diese Signale müssen entlang einer Signalkette zum Zellkern übertragen werden, wo die Replikationskontrolle stattfindet.

5 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

 Tab. 1.2. Einige vererbte Krebssyndrome beim Menschen Syndrom

Gen

Genlokus

Tumorlokalisation

Funktion

Retinoblastom

RB1

13q14

Auge, Knochen

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Li-Fraumeni-Syndrom

TP53

17p13.1

Viele Organe

Caretaker-Tumorsuppressor

Hereditäres Melanom und Pankreaskarzinom

CDKN2A

9p21

Haut, Pankreas, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Familiäre Adenomatosis polyposis poli

APC

5q21

Kolon, Rektum, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Cowden-Syndrom

PTEN

10q23.3

Viele Organe

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Von-Hippel-Lindau-Syndrom

VHL

3p25

Niere, Nebenniere, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom

BRCA1, BRCA2

17q21, 13q12

Brust, Ovar

Caretaker-Tumorsuppressor

HNPCC

MLH1, MSH2, andere

3p21, 2p15-16

Kolon, Endometrium, Magen, andere

Caretaker-Tumorsuppressor

 Tab. 1.3. Übersicht über Signalkaskaden bei Krebs Signalweg oder Netzwerk

Krebsarten

Onkogene im Signalweg

MAPK-Signalweg (kanonisch)

Viele

RAS, BRAF, (MYC)

PI3K-Signalweg

Viele

PI3K, AKT

TGFβ-Signalweg

Karzinome, bestimmte Sarkome und Leukämien

JAK/STAT-Signalweg

Bestimmte Karzinome, viele Leukämien und Lymphome

NFκB-Signalweg

Tumorsuppressorgene im Signalweg

Anmerkungen Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren

PTEN, CTMP

Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren

TGFβRII, SMAD2, SMAD4, RUNX

z. T. hemmend, z. T. fördernd bei der Tumorbildung

STAT3, STAT5(?)

STAT1(?), SOCS1

Vermittelt die Wirkung besonders von Zytokinrezeptoren

Bestimmte Leukämien, viele Karzinome

REL Proteine

CYLD

Wirkung stark abhängig vom zellulären Kontext

WNT-Signalweg

Besonders Karzinome im Gastrointestinaltrakt

WNT1, β-Catenin

APC, AXIN, SFRP

Beeinflusst auch durch E-Cadherin

SHH-Signalweg

Bestimmte Haut-, Gehirn und Lungentumoren

SHH(?), SMO, GLI1(?)

PTCH1, PTCH2, SUFU

Stimuliert Gewebevorläuferzellen

NOTCH-Signalweg

T-Zelllymphome, Karzinome

NOTCH1; JAG1(?)

NOTCH1

Wirkung extrem stark abhängig vom Zelltyp

In vielen dieser Kaskaden ( Tab. 1.3) sind Onkogene als positive, Tumorsuppressorproteine dagegen als negative Regulatoren (»gatekeeper«, »caretaker«) zu finden. »Gatekeeper« sind solche Proteine, die direkt die zelluläre Proliferation kontrollieren, während »caretaker« das Genom stabilisieren. Zu der ersten Gruppe gehören solche, die eine Rolle in der Zellteilung oder der Apoptose spielen, zu letzteren solche, die an Zellzyklus-»Checkpoints« oder DNA-Reparatur beteiligtsind (Kinzler u. Vogelstein 1997).

1.1.3 Modell der »Mehrschrittkarzinogenese«

Die Entwicklung eines Tumors beruht auf der Störung des komplexen Gleichgewichts von proliferationsfördernden und -hemmenden Signalen. Aktivierung von Onkogenen oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen verschiebt das Gleichgewicht in Richtung Proliferation. Da die Zellproliferation und Zelldifferenzierung durch das Zusammenwirken mehrerer Signalwege reguliert werden, ist das Ungleichgewicht in Tumorzellen in der Regel das

1

6

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

XOU!Tjhobmxfh Blujwjfsvoh

1

Opsnbmft Fqjuifm

Eztqmbtujtdif Lszquf

LSBT Nvubujpo

Gsýift Befopn

Wfsmvtu!efs UQ64!Gvolujpo

UHG.c.Bouxpsu Joblujwjfsvoh

Joufs. nfejåsft Befopn

Tqåuft Befopn

Nfubtubtf

Lbs{jopn


Abb. 1.1. Hypothetischer Ablauf der Karzinogenese beim kolorektalen Karzinom. (Nach Schulz 2007)

q26 q27 DEL5-7

q32

Dzdmjo!E 2-3-4

q38 DEL3

F3G

Dzdmjo!F

SC


Abb. 1.2. 3 Ebenen der Zellzyklusregulation: Die Abbildung zeigt den Übergang G1mS Die innere Schicht besteht aus dem RB1-Phophorylierungszklus, der die E2F-Aktivität bestimmt. Der RB1Zyklus ist von der zweiten Ebene, dem CDK/Zyklin-Zyklus, abhängig. Dieser wird seinerseits durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung der CDK sowie die CDK-Inhibitoren reguliert (3. Ebene). (Nach Schulz 2007)

N Dzdmjo.B. [fstu÷svoh

Ergebnis zahlreicher genetischer Veränderungen, die sich nacheinander entwickeln. Beim kolorektalen Karzinom lassen sich genetische und morphologische Veränderungen bei der Entwicklung von normalem Epithel über benigne Vorstufen bis hin zum metastasierenden Karzinom einander zuordnen ( Abb. 1.1). Entsprechende Modelle sind auch für die Tumoren des Urogenitaltraktes vorgeschlagen worden.

1.1.4 Zellzyklusregulation

Die physiologische Abfolge der Zellzyklusphasen wird im Wesentlichen durch Phosphorylierung von Proteinen gesteuert. Eine Gruppe von Proteinkinasen bildet den Kern der Zellzyklusmaschinerie. Diese sog. CDK (»cyclin dependent kinases«, zyklinabhängige Proteinkinasen) stellen

F3G

H2

Dzdmjo.C. [fstu÷svoh Dzdmjo B,C

Q

T

SC

DEL3

H3

Dzdmjo!B

DED3

DED3 Dzdmjo!C

Dzdmjo!C

DED3 Q

Q

Heterodimere aus einer katalytischen Kinase- und einer regulatorischen Zyklinuntereinheit dar. Für die Aktivierung der Proteinkinaseeigenschaft müssen die CDK darüber hinaus selber phosphoryliert werden. Spezifische Kombinationen zwischen verschiedenen Zyklinen und Kinasen sind charakteristisch für jede Phase des Zellzyklus. Wenn die Zellen die G0-Phase verlassen, um in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten, werden D-Typ-Zykline (D1, D2 und D3) und etwas später Zyklin E synthetisiert. Dagegen sind die Zykline A und B für die Regulation der DNA-Synthese-Phase, der G2-Phase und der Mitose verantwortlich. Die D-Zykline komplexieren mit den katalytischen Kinase-Untereinheiten CDK4 und CDK6, Zyklin E mit der CDK2. Die Zyklin-A-mRNA-Expression steigt nachdem sich die Zyklin-E-CDK2-Komplexe gebildet haben und die Aktivierung von CDK1 durch Zyklin A und B erlaubt schließlich den Übergang in die Mitose ( Abb. 1.2).

1

7 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

Q

Dzdmjo!E

SC

Dzdmjo!F

Dpsfqsfttps

IEBD

DEL5

DEL3

Q Q Q SC Q IBU

Lpblujwbups

F3G

F3G EQ2

EQ2

H10H

T


Abb. 1.3. Funktion von RB1 in der Zellzyklusregulation. Das hypophosphorylierte RB1-Protein bindet Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Während der G1-Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin-D-CDK4- und Zyklin-E-CDK2-Komplexe phosphoryliert, was zur

Freisetzung von E2F führt und damit durch Transkription von E2Fabhängigen Genen den Übergang in die S-Phase ermöglicht. DP1 ist ein Heterodimer-Partner von E2F. HDAC Histone Deacetylase; HAT Histone Acetyl Transferase. (Nach Schulz 2005)

Die CDK unterliegen einer negativen Regulation durch Inhibitorproteine (zyklinabhängige Kinasen, CKI). Es können zwei Klassen von CKI unterschieden werden: Die KIP/CIP-Familie ist eine Gruppe strukturell verwandter Proteine (p21, p27, p57), die alle in der Lage sind, verschiedene Zyklin-CDK Komplexe zu binden und zu inhibieren. In der Zelle ist ihr hauptsächliches Ziel wohl der Zyklin-E-CDK2-Komplex. Die Rolle der verschiedenen Proteine in vivo liegt daher in der Vermittlung der Zellantwort auf charakteristische mitogene und antimitogene Signale. Während z. B. p21 den durch p53 regulierten Zellzyklus-Arrest nach DNA-Schädigung vermittelt, löst p27 einen Zellzyklusarrest als Folge von Serumentzug, Kontaktinhibition oder Einwirkung von TGF-β aus. Die zweite Klasse von CKI, die vier verwandten Moleküle p15, p16, p18 und p19, werden als INK4-Proteine bezeichnet. Im Gegensatz zu den Proteinen der KIP/CIPFamilie sind die INK4 Proteine spezifische Inhibitoren der Zyklin-CDK-Komplexe Cyclin D-CDK4 und Cyclin D-CDK6. Die INK4 Proteine kompetieren im Gegensatz zur KIP/CIP-Familie in vivo mit den Zyklinen um CDKMonomere ( Abb. 1.3). Das p15INK4B-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der antimitogenen Wirkung von TGF-β. Das p16INK4A-Protein besitzt eine sehr lange Lebensdauer und akkumuliert daher allmählich über viele Zellzyklen hinweg. Diese Akkumulation wird als eine Ursache der mit der Seneszenz von Zellen einhergehenden verminderten Proliferationsfähigkeit angesehen (Evan u. Vousden 2001). Der Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus ist derzeit am besten charakterisiert: Das RB1Protein bindet in seiner aktiven, d. h. hypophosphorylier-

ten Form Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Diese Transkriptionsfaktoren aktivieren Gene, die für die DNAReplikation notwendig sind (wie DNA-Polymerase α, PCNA, Dihydrofolatreduktase u. a.). Während der G1Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin D-CDK4oder Zyklin D-CDK6- und Zyklin E-CDK2-Komplexe phosphoryliert. Die Phosphorylierung von RB1 führt zur Freisetzung des Transkriptionsfaktors, was wiederum die Transkription von E2F-abhängigen Genen und den Übergang in die S-Phase ermöglicht ( Abb. 1.3; Sherr u. McCormick 2002). Defekte in der Regulation des Zellzyklus in Tumorzellen können unmittelbar durch Aktivierung von beteiligten Protoonkogenen wie Zyklin D1, Zyklin D2 oder CDK4 ( Tab. 1.1) oder durch Verluste der Funktion von beteiligten Tumorsuppressoren wie RB1 oder p16INK4A ( Tab. 1.2) entstehen. In manchen Tumoren sind sie Folge von Veränderungen in Signalkaskaden, die auf den Zellzyklus einwirken ( Tab. 1.3).

1.1.5 Zellzyklus-Checkpoints und Apoptose

Im Zellzyklus werden nicht nur Proliferationssignale integriert, sondern es wird auch sichergestellt, dass das genetische Material möglichst intakt weitergegeben wird. Um eine Anhäufung genomischer Fehler während der Zellteilung zu vermeiden, existieren sog. »Checkpoints« innerhalb des Zellzyklus aus denen heraus ggf. Reparaturmechanismen aktiviert werden können. Als Beispiel sei hier der p53-abhängige G1/S-Checkpoint genannt, der nach DNA-Schädigungen durch Bestrahlung oder

8

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Zytostatika die Zellen vermittelt durch p21CIP1 am Eintritt in die S-Phase hindert. Ein zweiter wichtiger Checkpoint verhindert den Eintritt von Zellen mit unvollständig replizierter DNA in die Mitose. In Tumorzellen führen Defekte in der Regulation des Zellzyklus nicht nur zu einer übersteigerten Zellproliferation, sondern beeinträchtigen auch die Funktion der Checkpoints. Darüber hinaus sind Proteine, die speziell an Checkpoints wirken wie z. B. p53, inaktiviert. Dies verursacht eine Anhäufung nicht-reparierter Fehler im Genom. Der Verlust von Checkpoints bietet damit eine Erklärung dafür, wie es in Tumorzellen zur Anhäufung einer Vielzahl von genetischen Veränderungen wie Punktmutationen oder Chromosomenaberrationen kommen kann. Bei der Entstehung mancher Tumoren kann diese Anhäufung jedoch auch unmittelbar durch defekte Mechanismen der DNA-Reparatur verursacht sein. Mutationen in Genen für Enzyme, die nach der DNA-Replikation fehlgepaarte Basen erkennen und den Defekt reparieren, sind besonders gut charakterisiert. Sie machen sich durch eine Veränderung der Länge von DNA-Sequenzen mit wiederholten einfachen Basenabfolgen, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden, bemerkbar (Leach et al. 1993; Peltomaki et al. 1993). Störungen der Regulation der DNA-Methylierung, eines wichtigen epigenetischen Mechanismus der Genregulation, können ebenfalls die fehlerhafte Aktivierung oder Inaktivierung einer Vielzahl von Genen bewirken (Jones u. Baylin 2002; Schulz 1998). Neben Zellzyklusarrest kann an Checkpoints auch Apoptose induziert werden. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, ist ein weiterer wichtiger Mechanismus, um die Entstehung fehlerhafter und schließlich maligner Zellen zu verhindern. Sie unterscheidet sich von der pathologischen Nekrose und findet sich physiologisch bei verschiedenen Entwicklungsprozessen in mehrzelligen Organismen wie z. B. der Entwicklung, Differenzierung und Reifung hämatopoetischer und immunkompetenter Zellen. Eine Apoptose kann über einen extrinsischen oder einen intrinsischen Signalweg initiiert werden; beide münden in eine gemeinsame »Exekutions«-Kaskade. Der intrinsische Signalweg, der z. B. durch DNA-Schäden aktiviert wird, erhöht die Permeabilität von Mitochondrien. Dies führt zur Bildung eines »Apoptosom«-Protein-Komplexes der seinerseits Exekutions-Caspasen aktiviert. Caspasen sind spezifische Proteasen. Der extrinsische Signalweg wird durch Membranrezeptoren, sogenannte »Todes-Rezeptoren« initiiert. Diese werden durch Zytokine oder Oberflächenproteine von zytotoxischen Immunzellen aktiviert. Die intrazellulären »DeathDomänen« des aktivierten Rezeptors lagern FADD-Ad-

aptorproteine in einem sog. »DISC«-Komplex an, der wiederum verschiedene Initiator-Caspasen aktiviert. Letztere initiieren proteolytisch die Exekutionskaskade. In dieser spalten die Effektor-Caspasen eine Vielfalt von Proteinen, so dass die morphologischen Kennzeichen der Apoptose eine Chromatinkondensation, Ausstülpungen der Zellmembran, eine internukleosomale DNAFragmentierung und eine Absonderung des Zellinhalts in Membranabschnürungen, sogenannten apoptotischen Körpern (»apoptotic bodies«) sind. Speziell spalten Caspasen Inhibitoren von intrazellulären DNasen, so dass auch die DNA fragmentiert wird. Nach dem Auftreten der apoptotischen Körper wird die sterbende Zelle schnell von ihren Nachbarzellen phagozytiert (Los et al. 2001; Castedo et al. 2004). Die Apoptose wird in beiden Signalwegen in mehreren Stufen reguliert. BCL-2 verhindert die Wirkung der verwandten proapoptotischen Proteine BAX und BAK an den Mitochondrien. Weiterhin erfolgt eine Regulation durch andere Mitglieder der BCL-2-Familie, die auf unterschiedliche Stress-Signale ansprechen. FLIP inhibiert den extrinsischen Signalweg an den Todesrezeptoren, während Inhibitoren der Apoptose (IAP), wie z. B. Survivin, Caspasen am »Apoptosom« inhibiert. IAP werden dagegen durch SMAC/Diablo antagonisiert, das bei der Permeabilitätsänderung der Mitochondrien freigesetzt wird. In Tumoren können sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Apoptosesignalweg beeinträchtigt sein. Zu den häufigen Veränderungen zählen Verlust der Expression des Todesrezeptors TNFRSF6 (auch FAS oder Apo-1), Überexpression von BCL-2 oder Verlust der Expression von BAX sowie Überexpression von Survivin (Cory et al. 2003).

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden werden im klinischen Alltag bereits in vielfältiger Weise vor allem für die Diagnostik von Infektionserkrankungen und Erbkrankheiten genutzt. Bei Krebserkrankungen wird molekulare Diagnostik bisher überwiegend bei hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt, doch erweitert sich der Anwendungsbereich laufend. Insbesondere im Bereich »individualisierter Medizin« gewinnen molekulare Untersuchungen zunehmend an Bedeutung, besonders erfolgreich bei der Behandlung von Mammakarzinomen. In den folgenden Abschnitten sollen deshalb wichtige Untersuchungsmethoden anhand klinisch-onkologischer Beispiele dargestellt werden.

9 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

1.2.1 DNA- und RNA-Untersuchungen mittels

Polymerase-Kettenreaktion Für die Untersuchung von Nukleinsäuren (DNA und RNA) war die Entwicklung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch Mullis 1985 von zentraler Bedeutung. Die PCR erlaubt die millionenfache Vervielfältigung eines bestimmten DNA-Abschnittes in wenigen Stunden und ist damit Ausgangspunkt für zahlreiche qualitative und quantitative Untersuchungsverfahren ( Abb. 1.4a). Dabei sind im Gegensatz zu den früher zumeist eingesetzten Blot-Techniken (Northern/Southern Blot) minimale Nukleinsäuremengen der zu untersuchenden Probe ausreichend. Bei DNA-Untersuchungen ist die PCR Voraussetzung für genetische Fingerprints, den Nachweis von Allelverlusten (»loss of heterozygosity«), Analysen genetischer Polymorphismen und die Detektion bekannter Mutationen (Mülhardt 2002). Für die Bestimmung der Konzentration bestimmter Gentranskripte (mRNA) oder microRNA, kleinen regulatorischen RNA-Molekülen, und zunehmend auch für die Analyse von Mutationen, Einzelnukleotidplymorphismen (SNP) und DNA-Kopiezahlveränderungen wird heute überwiegend die quantitative PCR verwendet (Mülhardt 2002). Dabei handelt es sich um eine Weiterentwicklung der PCR-Technik ( Abb. 1.4b), die anhand eines entsprechenden Standards und einer farbstoffmarkierten Sonde eine Quantifizierung des Zielmoleküls in der Probe erlaubt und sich durch eine hohe Präzision und Reproduzierbarkeit auszeichnet. Sogar sehr geringe Probenmengen von zehn Molekülen können noch sehr genau bestimmt werden. Die Verwendung der markierten Sonde ermöglicht durch den Einsatz verschiedener Farbstoffe weiterhin die Messung verschiedener Zielmoleküle in ein und demselben Reaktionsansatz, was z. B. für die gleichzeitige Messung verschiedener Genotypvarianten einer Mutation nützlich ist. Für die (quantitative) PCR stehen zunehmend automatisierte Verfahren zur Verfügung, die in Plattenformaten die simultane Messung von bis zu 384 Proben erlauben. Klinisch wird die PCR beispielsweise routinemäßig für den Nachweis von Mutationen im KRAS-Gen genutzt, um die Sensitivität von Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom gegenüber dem EGFR-Antikörper Cetuximab zu beurteilen. Dieses Medikament ist nur für solche Patienten zugelassen, die die Wildtyp-Variante dieses Gens besitzen (Amado et al. 2008). Im Bereich der mRNA-Analyse kann z. B. durch quantitative Bestimmung des BCR-ABL-Transkripts der Anteil residualer Tumorzellen während der Behandlung einer Chronischen myeloischen Leukämie (CML) abgeschätzt werden (Schüler u. Dölken 2005). Aufgrund ihrer hohen Sensiti-

vität eignet sich die quantitative PCR auch für molekulare Untersuchungen in Urinproben, die im Sinne einer nichtinvasiven Diagnostik und Prognostik bedeutsam sind.

1.2.2 Proteinnachweisverfahren

Die aus Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen durch Translation entstehenden Proteine können strukturelle (z. B. bei Punktmutationen) oder quantitative Veränderungen (z. B. durch Genamplifikationen oder -verluste) aufweisen. Dies bedingt häufig eine Fehlfunktion dieser Proteine, wie sie beispielsweise in Tumorzellen auftreten. Strukturelle Veränderungen der Proteine können deren Metabolisierung beeinflussen und damit auch zu Veränderungen der Proteinmenge führen. Beispielsweise besitzt der Tumorsuppressor p53 – ein Zellzyklus- und Apoptoseregulator, der in vielen Tumoren dereguliert ist – in Folge von Punktmutationen im zugehörigen TP53-Gen häufig eine verlängerte Halbwertszeit, wodurch eine Proteinakkumulation bewirkt wird (Rosenblatt et al. 2008). Proteine können mittels Western-Blot, ELISA (»enzyme linked immuno-sorbent assay«) oder Immunhisto-/ Immunzytochemie nachgewiesen und (semi-)quantifiziert werden. All diese Techniken basieren auf dem Prinzip der Antigen-Antikörper-Wechselwirkung. Dabei wird das Protein mit einem Antikörper inkubiert, der spezifisch an ein (monoklonal) oder mehrere (polyklonal) Epitope des Proteins bindet. Dieser primäre Antikörper wird anschließend mit Hilfe eines weiteren Antikörpers und z. B. einer Farbreaktion detektiert, wobei die erhaltene Signalstärke Rückschlüsse auf die Proteinmenge zulässt (Rehm 2002). Der Western-Blot ermöglicht neben der (Semi-)Quantifizierung von Proteinen auch die Detektion posttranslationaler Modifikationen. Mit ELISA-Techniken kann die Proteinmenge sehr präzise und sensitiv bestimmt werden (Rehm 2002). ELISA-Assays werden routinemäßig zur Messung von Tumormarkern im Serum, wie dem Prostataspezifischen Antigen (PSA) beim Prostatakarzinom oder dem karzinoembryonalen Antigen (CEA) beim Kolonkazinom verwendet (Sanchez et al. 2004). Bei der Immunhistochemie werden Proteine in Gewebeschnitten (Zytochemie: Zellen) detektiert. Neben der semiquantitativen Bestimmung der Proteinexpression kann hiermit die Zuordnung zu bestimmten Zelltypen vorgenommen bzw. die Lokalisation des Proteins in intrazellulären Kompartimenten bzw. der extrazellulären Matrix untersucht werden (Rosenblatt et al. 2008). In der histopathologischen Routine wird die Immunhistochemie vor allem für die Bestimmung von Proliferationsmarkern (Ki67, PCNA) für die Prognostik oder die Abklärung unklarer histologischer Befunde verwendet. Beim Prostata-

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

1. PCR-Zyklus

Forward-Primer

1 5’

5’

3’

3’

Synthese des komplementären DNA-Stranges 5’ 3’

einzelsträngige DNA-Matrize Primer-Annealing

Extension Denaturierung

2. PCR-Zyklus Reverse-Primer 3’ neu-synthetisierte DNA-Matrize

Reverse-Primer

5’

3’

3’

5’

5’ neu-synthetisierte DNA-Matrize

Forward-Primer

Forward-Primer

5’

3’

ursprüngliche DNA-Matrize

ursprüngliche DNA-Matrize Extension

Primer-Annealing Denaturierung

« ® ® ® ¬ ® ® ® ­

10

3. PCR-Zyklus Primer-Annealing und Extension

. . . Denaturierung

n. PCR-Zyklus

Reporter R

Forward-Primer

exponentielle Vervielfältigung

Quencher Quenching

Q

3’

5’

5’

3’ einzelsträngige DNA-Matrize

Primer- und Sonden-Annealing

Reporter R

Forward-Primer

Quencher Quenching

Q

3’

5’

5’

3’

Extension

Lichtemission Anregung

R Q

Forward-Primer 5’

3’ Extension


Abb. 1.4a, b. Prinzip der Polymerasekettenreaktion (PCR). a Die ersten Runden einer PCR mit einem DNA-Einzelstrang, der durch Denaturierung entsteht. Ausgehend von dem sequenzspezifischen »forward-primer« synthetisiert die DNA-Polymerase einen komplementären DNAStrang. Bei erneuter Denaturierung, Primeranlagerung (»annealing«) und Synthese (»extension«) dient der neu synthetisierte Strang selbst als Matrize (»template«) und wird ausgehend von dem sequenzspezifischen »reverse-primer« abgelesen. Da in jedem Zyklus (Denaturierung, »annealing«, »extension«) eine Verdoppelung der DNA-Moleküle stattfindet, erfolgt eine exponentielle Vervielfältigung des zwischen den Primern liegenden DNA-Abschnittes. Bei einer doppelsträngigen DNA als Original-Template finden die gleichen Reaktionen noch einmal für

den Gegenstrang statt. b Am Beispiel einer TaqMan-(Hydrolyse-) Sonde ist das Prinzip der quantitativen PCR dargestellt. Die sequenzspezifische Sonde bindet während der »Annealing«-Phase an die DNA-Matrize. Hydrolysesonden besitzen am 3’-Ende einen gebundenen Fluoreszenzfarbstoff, dessen emmittiertes Licht jedoch durch den »quencher« am 5’-Ende »abgefangen« wird. Bei der Extension wird die Hydrolysesonde durch die 3’-5’-Exonukleaseaktivität der DNA-Polymerase abgebaut, wodurch das »Quenching« aufgehoben wird und das durch den Fluoreszenzfarbstoff emmittierte Licht detektiert werden kann. Je höher die Menge an Ziel-DNA, desto mehr Moleküle des Fluoreszenzfarbstoffes werden freigesetzt. Dieser Zusammenhang wird zur Quantifizierung der Menge an Ausgangs-DNA-Molekülen verwendet

11 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

karzinom dient hierzu eine Antikörper-Mischung gegen Proteine der normalen Basalzellen (Paner et al. 2008). Beim Mammakarzinom wird ein standardisiertes immunhistochemisches Verfahren zum Nachweis des HER2-Proteins zur Therapiewahl eingesetzt. HER2 (auch: ERBB2) kodiert für einen Wachstumsfaktor-Rezeptor aus der ERBB-Familie. Seine Überexpression korreliert beim Mammakarzinom mit einer ungünstigen Prognose und dem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie, die einen Antikörper gegen das HER2-Protein (Herceptin) und Zytostatika (z. B. Taxol und Carboplatin) beinhaltet. Die Immunhistochemie wird durch eine DNA-insitu-Hybridisierung (FISH, s. u.) gesichert, welche die für die Überexpression verantwortliche Amplifikation des HER2-Gens nachweist (Dean-Colomb u. Esteva 2008). Viele Proteine agieren in der Zelle als Bestandteile größerer Komplexe, die durch Protein-Protein-Interaktionen entstehen. Solche Interaktionen lassen sich z. B. durch Ko-Immunpräzipitation nachweisen. Der Proteinkomplex wird dabei mit Hilfe eines Antikörpers, der spezifisch einen bekannten Interaktionspartner in dem Komplex bindet, angereichert. Die unbekannten Bindungspartner können anschließend über ihr Molekulargewicht oder ihre Enzymaktivität identifiziert werden (Bernot 2004; Rehm 2002). Unter in-vivo-ähnlicheren Verhältnissen, also innerhalb einer Zelle und mit eukaryotischen posttranslationalen Modifikationen der Proteine, können Protein-Protein- oder auch Protein-RNA-Interaktionen mit Hilfe des »Yeast-two-hybrid«-Systems (Y2H) untersucht werden (Bernot 2004). Durch die Interaktion der Bindungspartner wird dabei im Zellkern die Funktion eines Transkriptionsfaktors rekonstruiert, der dann die Transkription eines Reportergens induziert. Mit diesem System können sowohl in einem empirischen Ansatz mögliche Bindungspartner identifiziert als auch gezielt die Interaktion bestimmter Proteine überprüft werden. Weiterhin ermöglicht die Methode die Untersuchung von mehr als zwei Interaktionspartnern oder die Interaktion mit Membranproteinen. Die Fähigkeit isolierter Proteine (z. B. Transkriptionsfaktoren), an DNA (oder RNA) zu binden, wird in vitro im »elektrophoretic mobility shift assay« (EMSA, »Band-shift«-Verfahren) oder im »DNase footprinting assay« getestet. Das ESMAVerfahren beruht auf einer verringerten Wanderungsgeschwindigkeit von Protein-DNA (bzw. RNA)-Komplexen im Vergleich zu freier DNA im elektrischen Feld. Detektiert wird der Komplex aufgrund einer vorherigen (z. B. Biotin-) Markierung des DNA- bzw. RNA-Fragments (Lottspeich u. Zorbas 1998). Auch hier kann die Interaktion mit mehr als zwei Proteinen untersucht werden, wobei die gebundenen Proteine mit Hilfe spezifischer Antikörper detektiert werden können (»supershift as-

say«). Im »DNase footprinting assay« wird der Schutz der DNA vor enzymatischer Spaltung ausgenutzt, der durch die Bindung des Proteins hervorgerufen wird. Zum Nachweis eine DNA-Protein-Bindung in vivo wird die Chromatin-Immunopräzipation (ChIP) verwendet. Hierbei werden die proteinbindenen DNA-Bereiche nach Chromatinfragmentierung mit Hilfe eines spezifischen Antikörpers in einer Immunpräzipitation isoliert (Hampshire et al. 2007). Zur Identifikation von Proteinen kann neben den klassischen Methoden wie Western-Blot die MALDI-TOF MS (»Matrix assisted laser desorption/ionization-time of flight mass spectrometry«) eingesetzt werden. Hierfür wird ein isoliertes Protein mittels Endoproteasen verdaut und Peptidfragmente werden anhand deren Masse/Ladungsverhältnis aufgetrennt. Die Identität des Proteins kann unter Verwendung geeigneter Softwareprogramme durch den Vergleich mit Datenbankeinträgen erfolgen (Bernot 2004; Rehm 2002). Häufig wird jedoch direkt die Sequenz der einzelnen Fragmente mittels ESI (»electrospray ionization«) -MS/MS bestimmt (Bernot 2004). Eine Erweiterung der MALDI-TOF MS in Richtung funktionelle Analyse und Proteomics stellt die SELDI (»surface enhanced laser desorption ionization/time-offlight«)-Technik dar. Dabei werden komplexe Proteingemische bezüglich ihrer Eigenschaften (z. B. hydrophob, anionisch, kationisch, Bindung an immobilisierte Antikörper) auf Proteinchips separiert und anschließend analog zur MALDI-TOF MS analysiert. Da die MS-Spektren, die diese Technik liefert, gut reproduzierbar sind, eignet sich SELDI auch zum qualitativen Vergleich von Proteinspektren z. B. zwischen tumorhaltigem und tumorfreiem Untersuchungsmaterial mit geeigneten Softwareprogrammen und somit zur Erstellung z. B. prognose-relevanter Proteinspektren, ohne die Proteine notwendigerweise identifizieren zu müssen (Rehm 2002).

1.2.3 In-situ-Hybridisierungsverfahren

In-situ-Hybridisierungsverfahren (ISH) ermöglichen den Nachweis von Chromosomenaberrationen, Genveränderungen und RNA-Expression auf Einzelzellniveau. Durch den Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen (FISH) konnte die Empfindlichkeit und Auflösung dieser Methode deutlich erhöht werden. Das Prinzip besteht in der Hybridisierung markierter komplementärer Nukleinsäure-Stränge auf objektträgerfixierte Zellen (z. B. histologische Schnitte, Urinzytologie). Auf DNA-Ebene eignet sich die FISH besonders zum Nachweis von Genamplifikationen, numerischen Chromosomenveränderungen und Translokationen. Für den Nachweis von Translokationen wird

1

12

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

dabei neben der Zielgensonde eine Zentromersonde des entsprechenden Chromosoms verwendet (Holling u. Kipp 2007; Kevin et al. 2007). Anwendung findet diese Technik beispielsweise in der pränatalen Diagnostik zum Nachweis einer Chromosom 21-Trisomie (Ogilvie 2003). Neuerdings werden mittels FISH-Methodik auch chromosomale Translokationen beim Prostatakarzinom nachgewiesen (Perner et al. 2007). Auf RNA-Ebene liegt der Vorteil der ISH in der Möglichkeit, Zellen, die eine bestimmte mRNA-Expression aufweisen, in einem Gewebeverband zu identifizieren. Wichtig ist dies z. B. in der Entwicklungsbiologie zur Verfolgung der Genaktivität während der Embryogenese. Neben der klassischen Zytogenetik und der FISHMethode bietet die Komparative Genomische Hybridisierung (CGH) eine weitere Möglichkeit zum Nachweis von numerischen chromosomalen Veränderungen. Bei dieser Methode werden z. B. normale und Tumor-DNA farblich unterschiedlich markiert. Eine automatisierte Detektion der verschiedenen (Fluoreszenz-) Signale erlaubt dann den Vergleich des gesamten Genoms von Tumor und Normalgewebe, d. h. also die Detektion von Genmaterialzugewinnen bzw. -verlusten (Pinkel u. Albertson 2004). Eine Weiterentwicklung, die Array-basierte CGH, ermöglicht eine höhere Auflösung (s. u.). Eine spezielle Hybridisierungstechnik wird bei der Messung der mRNA-Konzentration des Prostatatumormarkers PCA3 (»prostate cancer antigen 3«, auch: DD3) in Urinproben angewendet. Hier wird die Target-RNA zunächst spezifisch angereichert and amplifiziert und anschließend durch Hybridisierung detektiert (»APTIMA PCA3 assay«). Dieser Test kann eine Entscheidungshilfe zur Durchführung einer Rebiopsie bei Männern mit Verdacht auf Prostatakrebs darstellen (Haese et al. 2008; Groskopf et al. 2006).

1.2.4 Hochdurchsatzverfahren


Abb. 1.5. Prinzip der mRNA-Analyse mittels Microarrays. Aus einem Gewebe (z. B. Tumor) oder Zellen wird RNA isoliert, ggf. amplifiziert, markiert und nach Fragmentierung auf den Array hybridisiert. Die Arrays werden zur Entfernung unspezifischer Bindungen gewaschen und anschließend gefärbt, wobei in mehreren Stufen die Markierung der Probe verstärkt und mit einem Fluoreszenzfarbstoff versehen wird. Beim anschließenden Scannen der Chips wird die Stärke des Fluoreszenzsignals in den verschiedenen Punkten des Rasters in Graustufen wiedergegeben (umso heller, je höher Fluoreszenzsignal). Die Daten werden mit Hilfe geeigneten bioinformatischen Algorithmen ausgewertet. Die Expression der untersuchten Gene kann in einer sog. »heat map« dargestellt werden (gezeigt ist ein hypothetisches Beispiel). Die Spalten entsprechen dabei den verschiedenen Proben, die Zeilen den untersuchten Genen. Jeder Punkt der Farbmatrix repräsentiert die relative Expression eines Gens in einer Probe im Vergleich zum Mittelwert in allen Proben. Rote Punkte kennzeichnen

eine höhere, grüne eine niedrigere Expression als der Mittelwert. Die Proben können dann anhand der Ähnlichkeit ihrer Genexpression in verschiedene Cluster unterteilt werden (hierarchische Clusteranalyse), wobei in dem dargestellten Beispiel Patienten mit langem und solche mit kurzem Gesamtüberleben jeweils zusammen clustern. In einer weiterführende Analyse können dann die Gene identifizeirt werden, die für eine Vorhersage des Gesamtüberlebens genutzt werden können. Der dargestellte Ablauf entspricht dem Prinzip der sog. EinFarben-Microarrays (z. B. Affymetrix). Hierbei wird jede Probe, auch die ggf. vorhandene Referenzprobe auf extra Chips hybridisiert. Daneben existieren sog. Zwei-Farben-Arrays, bei denen Probe und Referenz, nachdem sie mit unterschiedlichen Fluoreszenzfarnstoffen markiert wurden, auf ein und denselben Array hybridisiert werden. Als ScanErgebnis ergibt sich hier eine Farbüberlagerung der beiden Fluoreszenzfarbstoffe, die dann eine Aussage der jeweiligen Target-mRNA in der Probe im Vergleich zur Referenz zulässt

Chip-Technologien ermöglichen parallel die Untersuchung einer großen Anzahl von Faktoren, z. B. Gentranskripten (mRNA). Dies spielt insbesondere in der Tumorforschung eine bedeutende Rolle, da Tumoren multifaktorielle Erkrankungen darstellen. Bereits seit einigen Jahren existieren Chip-Technologien zur Untersuchung von Nukleinsäuren. Je nach Plattform können damit DNA-, mRNA- oder microRNA-Proben untersucht werden. Hierbei sind auf einem Träger Oligonukleotidmoleküle bekannter Sequenz in einem geordneten Raster (»Array«) immobilisiert. Beispielsweise ist dabei eine Sequenz spezifisch für ein bestimmtes Gentranskript. Wird eine markierte Probe (z. B. Tumor-RNA) auf einem Chip hybridisiert, erfolgt eine spezifische Bindung von RNA-Fragmenten an die jeweils komplementären Sonden. Die Position des Signals der RNA-Markierung im Raster ermöglicht eine Aussage über die Identität des Transkripts, die Signalstärke über seine Expressionshöhe ( Abb. 1.5). Die Auswertung der erhaltenen Daten erfolgt mit Hilfe geeigneter SoftwareProgramme und liefert beispielsweise Genexpressionsmuster, die mit einem spezifischen histologischen Tumorsubtyp oder dem Überleben von Tumorpatienten assoziiert sind (Grimm et al. 2003, 2004). Für mRNA-Untersuchungen existieren sog. themenspezifische Arrays, mit denen beispielsweise alle apoptoserelevanten Gentranskripte untersucht werden. Mit anderen Arrays kann die Expression aller Gentranskripte, zum Teil auch ihrer verschiedenen Spleißvarianten, simultan bestimmt werden. Im Bereich der Onkologie wird der Array-basierte und durch die FDA zugelassene MammaPrint-Test, der die Expression von 70 an der Proliferation beteiligten

13 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Probe, z.B. Tumorgewebe

z.B.: HumanGenome U133-Plus 2.0-Array (Affymetrix)

schematisch

aus der Probe isolierte, markierte und amplifizierte mRNA

Chip mit in den Raum stehenden Oligonukleotidsonden

mRNA-Fragmentierung und -Hybridisierung

Bindung der mRNA-Fragmente an komplementären Sonden

Waschen, Färben, Scannen

« ® ® ¬ ® ® ­ « ® ® ® ¬ ® ® ® ­

Unterscheidung von Tumoren von Patienten mit kurzem und langem Gesamtüberleben

bioinformatische Auswertung

Scan-Bild der Fluoreszenzintensität (hell: starkes Fluoreszenzsignal)

Heat-Map (rot: hohe Expression, grün: geringe Expression des betreffenden Gens)

1

14

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Genen analysiert, zur Abschätzung des Metastasierungsrisikos von Brustkrebspatientinnen eingesetzt. Vor allem Niedrigrisiko-Patientinnen, die auch ohne adjuvante Chemotherapie eine 10-Jahres-Überlebensrate von 96% haben, können durch diese Gensignatur identifiziert werden (Simon 2007; van de Vijver et al. 2002; van’t Veer et al. 2002). Für DNA-Analysen werden u. a. sog. »single nucleotide polymorphism« (SNP)-Arrays verwendet, die sowohl eine Genotypisierung verschiedener SNPs im Genom als auch eine genomweite DNA-Kopienzahlanalyse zulassen (Beaudet u. Belmont 2008). Des Weiteren wird auch die hochauflösende CGH (s. o.), die sog. Array-CGH, zur Detektion chromosomaler und genetischer Veränderungen eingesetzt (Beaudet u. Belmont 2008; Pinkel u. Albertson 2004; Snijders et al. 2003). Der AmpliChip-CYP450-Test ist ein SNP-Array zur Detektion von Genotypen in zwei Genen der Cytochrom P450-Familie. Da diese Gene an der Metabolisierung von etwa einem Viertel aller rezeptpflichtigen Medikamente beteiligt sind, kann mit Hilfe dieses AmpliChip-CYP450Tests patientenspezifisch die Metabolisierung eines Wirkstoffes und damit die Dosierung des Medikamentes abgeschätzt werden (www.roche.com). Für einige Fragestellungen bieten moderne Hochdurchsatztechniken zur Nukleinsäure-Sequenzierung eine Alternative zu Array-basierten Methoden. Diese Techniken, oft unter dem Begriff »deep sequencing« zusammengefasst, erlauben die gleichzeitige und schnelle Bestimmung der Sequenz von Hunderttausenden an kürzeren Nukleinsäuresequenzen ohne vorherige Klonierung. Dadurch wird es möglich, vollständige Genome eines Menschen (Wheeler et al. 2008) oder einer Tumorzelle (Ley et al. 2008) in kurzer Zeit und mit vertretbarem finanziellen Aufwand auf Variationen (Polymorphismen) und Mutationen zu analysieren. Auch für die Charakterisierung von RNA lässt sich diese Methode anwenden, z. B. um alle Spleißvarianten innerhalb einer Zelle oder eines Gewebes zu erfassen (Pan et al. 2008). Auch in der Proteinanalytik hat eine Entwicklung zur simultanen Untersuchung vieler Proteine und Proteinmodifikationen eingesetzt. Neben der bereits erwähnten SELDI-Technik existieren auch Protein-Biochips. Auf einem Array immobilisierte Antikörper können z. B. ähnlich wie bei den Arrays zur Nukleinsäureanalyse, zur Identifikation der in einem Gemisch enthaltenen Proteine genutzt werden. Weiterhin kann die Wechselwirkung von »small molecules« mit Proteinen in einem Hochdurchsatzmaßstab untersucht werden, was insbesondere in der Pharmaindustrie zum Screening potenzieller Wirkstoffe eingesetzt wird. Außerdem werden solche Biochips auch zur Untersuchung von Protein-Protein-

Wechselwirkungen verwendet (Bernot 2004; Albala u. Humphrey 2002). Eine wichtige Voraussetzung für Hochdurchsatzanalysen stellen geeignete bioinformatische Algorithmen zur Auswertung der erzeugten Datenmengen dar, so dass auch die Bioinformatik für molekularbiologische Untersuchungen zunehmend an Bedeutung gewinnt. Im Bereich der funktionellen Proteinanalyse ermöglichen bioinformatische Methoden darüber hinaus auch die Identifikation von Sequenzhomologien eines Proteins zu anderen Proteinen desselben oder anderer Organismen und lassen damit Rückschlüsse auf die Funktion des Proteins sowie mögliche Protein-Protein- oder Protein-DNA-Wechselwirkungen zu (Bernot 2004; Albala u. Humphrey 2002). Neben den genannten Chip-Technologien kann auch die Immunhistochemie (s. o.) in Form sog. »tissue microarrays« – Paraffinblöcke, die Gewebestanzen hunderter Proben enthalten – als Hochdurchsatzmethode einsetzt werden. Dabei wird, anders als bei den oben beschriebenen Array-Verfahren, keine Vielzahl von Markern, sondern ein spezifischer Marker an einem großen Probenkollektiv untersucht (Kononen et al. 1998). In der Regel sind Array-basierte Hochdurchsatzanalysen kostenaufwändig, so dass sie meist an einer kleinen Stichprobe angewendet werden, um potenzielle Marker für eine spezifische Fragestellung zu identifizieren. Diese Marker werden anschließend mit Hilfe anderer Techniken, wie PCR oder Immunhistochemie an »tissue microarrays«, an einem großen Kollektiv validiert.

Literatur Albala JS, Humphrey-Smith I (2003) Protein arrays, biochips, and proteomics. The next phase of genomic discovery. Dekker, New York Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E, Siena S, Freeman DJ, Juan T, Sikorski R, Suggs S, Radinsky R, Patterson SD, Chang DD (2008) Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 26: 1626–1634 Beaudet AL, Belmont JW (2008) Array-Based DNA Diagnostics: Let the Revolution Begin. Annu Rev Med. 59:113–129 Bernot A (2004) Genome, transcriptome and proteome analysis. John Wiley u. Sons, Hoboken Weinheim Castedo M, Perfettini JL, Roumier T, Andreau K, Medema R, Kroemer G (2004) Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition. Oncogene 23: 2825–2837 Cory S, Huang DC, Adams JM (2003) The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene 22: 8590–8607 Cottrell SE (2004) Molecular diagnostic applications of DNA methylation technology. Clin Biochem 37: 595–604 Dean-Colomb W, Esteva FJ (2008) Her2-positive breast cancer: herceptin and beyond. Eur J Cancer 44: 2806–2812 Evan GI, Vousden KH (2001) Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature 411: 342–348 Grimm MO, Burchardt M, Schulz WA (2003) Perspektiven der molekularen Diagnostik dargestellt am Beispiel des Harnblasenkarzinoms. Urologe A 42: 650–659

15 Literatur

Grimm MO, Hartmann FH, Schulz WA (2004) Microarrays. Technik und Potenzial beim Prostatakarzinom. Urologe A 43: 653–658 Groskopf J, Aubin SMJ, Deras IL, Blase A, Bodrug S, Clark C, Brentano S, Mathis J, Pham J, Meyer T, Cass M, Hodge P, Macairan ML, Marks LS, Rittenhouse1 H (2006) APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 52: 1089–1095 Haese A, de la Taille A, van Poppel A, Marberger M, Stenzl A, Mulders PFA, Huland H, Abbou CC, Remzi M, Tinzl M, Feyerabend S, Stillebroer AB, van Gils MPMQ, Schalken JA (2008) Clinical Utility of the PCA3 Urine Assay in European Men Scheduled for Repeat Biopsy. Eur Urol 54: 1081–1088 Halling KC, Kipp BR (2007) Fluorescence in situ hybridization in diagnostic cytology. Hum Pathol 38: 1137–1144 Hamilton A, Hortobagyi G (2005) Chemotherapy: what progress in the last 5 years? J Clin Oncol 23: 1760–1775 Hampshire AJ, Rusling DA, Broughton-Head VJ, Fox KR (2007) Footprinting: a method for determining the sequence selectivity, affinity and kinetics of DNA-binding ligands. Methods 42: 128-140 Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100: 57–70 Harden SV, Sanderson H, Goodman SN, Partin AA, Walsh PC, Epstein JI, Sidransky D (2003) Quantitative GSTP1 methylation and the detection of prostate adenocarcinoma in sextant biopsies. J Natl Cancer Inst 95: 1634–1637 Jones PA, Baylin SB (2002) The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 3: 415–428 Kinzler KW, Vogelstein B (1997) Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers. Nature 386: 761–763 Kolch W, Mischak H, Pitt AR (2005) The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer research. Clin Sci (London) 108: 369–383 Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nat Med 4: 844–847 Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Jen J, Parsons R, Peltomaki P, Sistonen P, Aaltonen LA, Nystrom-Lahti M (1993) Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 75: 1215–1225 Ley TJ, Mardis ER, Ding L, Fulton B, McLellan MD, Chen K, Dooling D, Dunford-Shore BH, McGrath S, Hickenbotham M, Cook L, Abbott R, Larson DE, Koboldt DC, Pohl C, Smith S, Hawkins A, Abbott S, Locke D, Hillier LW, Miner T, Fulton L, Magrini V, Wylie T, Glasscock J, Conyers J, Sander N, Shi X, Osborne JR, Minx P, Gordon D, Chinwalla A, Zhao Y, Ries RE, Payton JE, Westervelt P, Tomasson MH, Watson M, Baty J, Ivanovich J, Heath S, Shannon WD, Nagarajan R, Walter MJ, Link DC, Graubert TA, DiPersio JF, Wilson RK (2008) DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome. Nature 456: 66–72 Li LC, Carroll PR, Dahiya R (2005) Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagnosis and treatment. J Natl Cancer Inst 97: 103–115 Linehan WM, Walther MM, Zbar B (2003) The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 170: 2163–2172 Los M, Stroh C, Janicke RU, Engels IH, Schulze-Osthoff K (2001) Caspases: more than just killers? Trends Immunol 22: 31–34 Lottspeich F, Zorbas H (1998) Bioanalytik. Spektrum Akademischer Verlag, Berlin Heidelberg Mülhardt C (2002) Der Experimentator: Molekularbiologie/Genomics. Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg, Berlin, 3. Auflage Ogilvie CM (2003) Prenatal diagnosis for chromosome abnormalities: past, present and future. Pathol Biol (Paris) 51: 156–160

Pan Q, Shai O, Lee LJ, Frey BJ, Blencowe BJ (2008) Deep surveying of alternative splicing complexity in the human transcriptome by high-throughput sequencing. Nat Genet 40: 1413–1415 Paner GP, Luthringer DJ, Amin MB (2008) Best practice in diagnostic immunohistochemistry: prostate carcinoma and its mimics in needle core biopsies. Arch Pathol Lab Med 132: 1388-1396 Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin JP, Jarvinen H, Green JS, Jass JR, Weber JL, Leach FS (1993) Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 260: 810–812 Perner S, Schmidt FH, Hofer MD, Kuefer R, Rubin M (2007) TMPRSS2ETS gene fusion in prostate cancer. Urologe A 46: 754–760 Pinkel D, Albertson DG (2005) Comparative genomic hybridisation. Annu Rev Genomics Hum Genet 6: 331–354 Rehm H (2002) Der Experimentator: Proteinbiochemie/Proteomics. Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg Berlin, 4. Auflage Rodland KD (2004) Proteomics and cancer diagnosis: the potential of mass spectrometry. Clin Biochem 37: 579–583 Rosenblatt R, Jonmarker S, Lewensohn R, Egevad L, Sherif A, Kälkner KM, Nilsson S, Valdman A, Ullén A (2008) Current status of prognostic immunohistochemical markers for urothelial bladder cancer. Tumour Biol 29: 311–322 Sanchez JC, Corthalis GL, Hochstrasser DF (2004) Biomedical applications of proteomics, John Wiley u. Sons, Weinheim Schüler F, and Dölken G (2005) Detection and monitoring of minimal residual disease by quantitative real-time PCR. Clin Chim Acta 363: 147–156 Schulz WA (1998) DNA methylation in urological malignancies. Int J Oncol 13: 151–167 Schulz WA (2007) Molecular biology of human cancers: An advanced student’s textbook. Springer, Berlin Heidelberg New York Sherr CJ, McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell 2: 103–112 Simon I (2007) MammaPrint®: Klassifizierung von Mamma-Tumoren durch Genexpressionsanalyse. Laborwelt 5: 27–29 Snijders AM, Pinkel P, Albertson DG (2003) Current status and future prospects of array-based comparative genomic hybridisation. Brief Funct Genomic Proteomic 2:37–45 van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL, Roberts C, Marton MJ, Parrish M, Atsma D et al. (2002) A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 347: 1999–2009 van ‘t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM et al. (2002) Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 415:530–536 Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakamura Y, White R, Smits AM, Bos JL (1988) Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 319: 525–532 Wheeler DA, Srinivasan M, Egholm M, Shen Y, Chen L, McGuire A, He W, Chen YJ, Makhijani V, Roth GT, Gomes X, Tartaro K, Niazi F, Turcotte CL, Irzyk GP, Lupski JR, Chinault C, Song XZ, Liu Y, Yuan Y, Nazareth L, Qin X, Muzny DM, Margulies M, Weinstock GM, Gibbs RA, Rothberg JM (2008) The complete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing. 452: 872–876

1

2 Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie K.-H. Jöckel, H. Hirche, M. Neuhäuser

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien – 17

2.2

Studienplanung und -organisation – 22

2.3

Dokumentation und biometrische Auswertung – 26

2.4

Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen – 29

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien

Klinische Forschung und Grundlagenforschung sind in den letzten Jahren näher aneinander gerückt. Während moderne klinische Therapiestudien ohne Begleit- und Grundlagenforschung nicht mehr auskommen, richtet sich Letztere vermehrt auf menschenrelevante Ergebnisse aus. So lässt sich durch Therapiestudien der wechselseitige Nutzen von klinischer und experimenteller Krebsforschung belegen. Aus diesen Gründen ist es nur allzugut zu verstehen, dass sich kontrollierte klinische Studien als das wichtigste Instrument der klinischen Forschung durchgesetzt haben, um eine Behandlung auf ihre Effektivität und Unbedenklichkeit zu prüfen. Das Ziel solcher Studien ist die Erfassung von

prognostischen Faktoren,

Pharmakokinetik,

Verträglichkeit,

Wirksamkeit,

Nutzen-Risiko-Relation bzw. therapeutischem Index,

Lebensqualität. Daneben etablieren sich zunehmend Studienansätze aus der klinischen Epidemiologie, die epidemiologische Prinzipien und Methoden auf die Praxis der klinischen Medizin anwenden. Zu den Hauptaufgaben der klinischen Epidemiologie zählen (Beaglehole et al. 1993):

Definition von Normal- und pathologischen Werten,

Bestimmung der Genauigkeit diagnostischer Tests,

Charakterisierung der »natürlichen« Entwicklung von Krankheitsverläufen (»natural history«) und der Bedeutung prognostischer Faktoren,

Bestimmung der Effizienz etablierter Behandlungen,

Integration präventiver Ansätze in die klinische Praxis. Da sich dieses Buch primär an die in der Praxis tätigen onkologischen Urologen wendet, kann auf Fragen der Methodik der Epidemiologie nicht weiter eingegangen werden. Erwähnt werden soll aber, dass die moderne Epidemiologie, die sich als die Wissenschaft von der Verteilung der Erkrankungen und deren Determinanten in der Bevölkerung versteht, inzwischen über Methoden zur Deskription und Analytik verfügt, die einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Entstehung urologischer Tumoren und deren Prävention leisten. Ein wesentliches Instrument hierfür sind Krebsregister, in der alle bösartigen Neubildungen einer definierten Region vollständig erfasst werden, um einerseits umfassend über das Krebsgeschehen zu informieren und andererseits analytische, an ätiologischen Fragen orientierte Studien zu ermöglichen. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen experimentellen (meist randomisierten) und Beobachtungsstudien. Während bei einer experimentellen randomisierten Studie die Studiensubjekte (Patienten, Probanden) zufällig einem Behandlungsregime zugewiesen werden können, geht die Beobachtungsstudie

18

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

von den auf das Studiensubjekt wirkenden Einflüssen aus, sei es eine bestimmte Therapie oder eine stattgefundene Exposition (z. B. die historische Arzneimitteleinnahme). Grundsätzlich ist die randomisierte Studie der Beobachtungsstudie überlegen (Pocock 1983): Durch die zufällige Zuteilung der Studiensubjekte zur Art der Behandlung (z. B. Placebo vs. Verum) wird sichergestellt, dass innerhalb der Grenzen des statistischen Zufalls beobachtete Unterschiede ausschließlich den Behandlungsarten, nicht aber konstituierenden Gruppenunterschieden (z. B. Prävalenz prognostischer Faktoren) zugeschrieben werden können. Andererseits sind Beobachtungsstudien vielfach kostengünstiger und stellen u. U. die einzig ethisch vertretbare Alternative dar: Interessiert man sich beispielsweise für die Auswirkung phenacetinhaltiger Medikamente auf die Entstehung von Blasen- und/oder Nierenzellkarzinomen, so verbietet sich ein prospektiv randomisierter Ansatz von vornherein. Darüber hinaus unterscheidet man zwischen einer retrospektiven und einer prospektiven Studienführung. Beide Studienkonzepte haben ihre Vorzüge und können wertvolle Informationen liefern, wenn man ihre Aussagemöglichkeiten kennt und vor diesem Hintergrund die Ergebnisse interpretiert. Retrospektive Studien sind ihrer Natur nach Beobachtungsstudien, während prospektive Studien sowohl randomisiert als auch als Beobachtungsstudien durchgeführt werden können. Wo immer möglich, sollten klinische Studien als randomisierte Studien durchgeführt werden. Eine Rolle zwischen randomisierten Studien und Beobachtungsstudien spielen nichtrandomisierte Studien, bei denen die Therapiewahl auf wenige Regimes eingeschränkt wird, die Wahl aber nicht dem Zufall überlassen ist. Sie werden in einigen Fällen verwendet, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar oder unmöglich ist, die äußeren Bedingungen aber kontrolliert dokumentiert werden sollen. Fälle, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar ist, sind z. B. Organtransplantationen, bei denen ein Spenderorgan nicht per Zufall zugeteilt werden kann. Ergebnisse aus diesen Studien sind vorsichtiger zu betrachten als randomisierte Studien, da unbekannte oder fehlerhaft beobachtete Einflüsse den Therapieeffekt systematisch verzerren können. Solche Fehlbeobachtungen und deren Auswirkungen müssen im Zusammenhang mit den Ergebnissen kritisch diskutiert werden. Da diese Störgrößen im Gegensatz zu historischen Vergleichen auf standardisierte Weise erhoben werden können, sind die Fehlerquellen deutlich eingeengt, und Ergebnisse können offensiver vorgetragen werden als Ergebnisse aus Studien mit historischen Kontrollen.

2.1.1 Retrospektive Studien

Retrospektive Studien gliedern sich in nichtvergleichende (Fallberichte, Fallserien) und vergleichende Untersuchungen. Vergleichende retrospektive Studien untersuchen Personengruppen, die sich z. B. im Erkrankungsstadium oder in der Behandlung unterscheiden; in der einfachsten Studiensituation wird nur dichotom nach Erkrankten (den Fällen) und Nichterkrankten (den Kontrollen) differenziert. Retrospektiv, d. h. zurückschauend, wird dann festgestellt, inwieweit sich der Krankheitsverlauf beider Gruppen unterscheidet und ob sich durch gewisse (prognostische) Faktoren der beobachtete unterschiedliche Krankheitsverlauf beschreiben lässt. So kann z. B. beim Blasenkarzinom der Einfluss von Infiltrationstiefe, Differenzierungsgrad und begleitendem Carcinoma in situ, aber auch Alter und Geschlecht des Patienten untersucht werden. Da diese Faktoren jedoch untereinander in der Regel in enger Wechselbeziehung stehen (z. B. sind schlecht differenzierte Blasenkarzinome in der Regel infiltrativ, gut differenzierte wachsen meist oberflächlich), bedarf es einer biometrischen Betreuung, um mit statistischen Verfahren diese Korrelationen herauszuarbeiten. In der Regel sind hohe Fallzahlen notwendig, um zu validen Aussagen zu gelangen. Ein weiterer Nachteil retrospektiver Studien liegt in der Unvollständigkeit der Daten: Nicht bei allen Patienten werden sämtliche – nachträglich als erforderlich erkannten – Untersuchungen in dem vereinbarten Zeitraster durchgeführt und dokumentiert (eingeschränkte Beobachtungsqualität). Ebenfalls ein Nachteil ist die Tatsache, dass Patienten für eine bestimmte Behandlung ausgesucht wurden (Selektion) und die Kriterien sich mit der Zeit und von Klinik zu Klinik ändern. Auch ändern sich die diagnostischen Möglichkeiten (Carter 1985), so dass z. B. ein T2Prostatakarzinom 1935 ein anderes ist als 2005 zu einer Zeit, in der mittels Sonographie, PSA und evtl. CT und MRT das Stadium besser festgelegt werden konnte. Rückschlüsse auf die Effizienz unterschiedlicher therapeutischer Verfahren sind nur in Ausnahmefällen möglich. Die Schlüsse gehen immer von beobachteten Wirkungen aus und zielen dann auf deren mögliche Ursachen (z. B. die therapeutischen Maßnahmen). Die Bedeutung vergleichender retrospektiver Analysen liegt in der Generierung von Hypothesen im Vorfeld kontrollierter Studien und in der Abschätzung der zu erwartenden Therapieeffekte (Rezidivhäufigkeit, Progressionsrate, Überlebensrate), aufgrund derer eine Stichprobenplanung erfolgen kann.

19 2.1 · Typen und Ziele klinischer Studien

2.1.2 Prospektive Studien

Wesentlich für eine prospektive klinische Studie sind die wissenschaftliche Qualität und die praktische Durchführbarkeit. Für die Praktikabilität sind nicht nur organisatorische, sondern auch ethische Erwägungen entscheidend. Die heute dafür geltenden Normen beruhen auf den Nürnberger Militärgerichtsurteilen von 1949, der Deklaration von Helsinki 1962 und deren aktueller revidierter Fassung von Seoul 2008. Das Wohl des Patienten und die Achtung vor dem Menschen sind oberste Prinzipien. Jedoch werden neben dem Abwägen von Bedeutung, Nutzen und Risiko ausdrücklich auch das Vorgehen nach anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen und die wissenschaftliche Kompetenz des Ausführenden als ethische Norm postuliert ( Tab. 2.1). Methodisch unzureichende Untersuchungen sind nicht nur wissenschaftlich wertlos, sondern auch unethisch. Eine Ethikkommission ist vor Studienbeginn einzuschalten. Die klinische Prüfung ist in Deutschland in § 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert. Maßnahmen zum Schutz der Patienten sind im § 40–42 beschrieben..

Umfassendere Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) wurden durch die Europäische Union (Richtlinie 2001/20/EG) und die Internationale Harmonisierungskonferenz (ICH) zur Abstimmung der Regulatorien zwischen Japan, den USA und der EU (ICH Guideline for Good Clinical Practice, 1997) erlassen. Diese Richtlinien der GCP beinhalten auch die Forderung nach Standardarbeitsanweisungen (SOP), die den Ablauf einer klinischen Studie regeln, nachvollziehbar machen sowie die Umsetzung von GCP im Einzelnen sicherstellen sollen. Prospektive Studien werden üblicherweise in 4 Klassen unterteilt, die den 4 zeitlich aufeinander folgenden Phasen bei der klinischen Prüfung von Arzneimitteln entsprechen:

Phase-I-Studien Mit Phase-I-Studien sollten für ein neues Medikament Fragen zur Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, Toxizität und nach einem akzeptablen Dosisbereich beantwortet werden ( Tab. 2.2). Die Untersuchungen werden an gesunden Freiwilligen oder im Rahmen der Onkologie auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt, die mit bekannten Therapiemaßnahmen nicht mehr behandelbar sind (Leventhal et al. 1988).

 Tab. 2.1. Ethische Forderungen für den klinischen Versuch Prinzipien

Normen

Phase-II-Studien

− Wohl des Patienten − Achtung vor dem Menschen − Gerechtigkeit/ Billigkeit

− Anerkannte wissenschaftliche Grundsätze − Kompetenz des Ausführenden − Abwägung von Bedeutung, Nutzen und Risiko − Abbruch bei Schadensverdacht − Wahrung der Persönlichkeitsrechte − Aufklärung und Einwilligung − Genehmigtes Stundenprotokoll

Sie dienen der Bestimmung der Ansprechraten bei einer therapeutischen Dosis im angestrebten Indikationsgebiet ( Tab. 2.2). Wirksamkeit und Verträglichkeit werden an einer kleinen Patientengruppe untersucht. Der Vergleich mit einer Kontrollgruppe (Standardtherapie oder Placebo) ist in onkologischen Phase-II-Studien selten (Leventhal et al. 1988). Das bloße Überschreiten einer minimal relevanten oder aus historischen Vergleichen bekannten

 Tab. 2.2. Studienphasen I–IV Phase I

Phase II

Phase III

Phase IV

Design

− Einarmig − Geringe Fallzahlen

− Oft noch einarmig − Geringe Fallzahlen

− Standard ist Randomisation in Vergleichsgruppen − Repräsentative Fallzahlen

− Breite Anwendung nach der Zulassung − Große Fallzahlen

Zielgruppe

− Gesunde Probanden − Krebspatienten im Endstadium

− Patienten mit vorgesehener Indikation (eng umrissene E/A-Kriterien)

− Patienten mit vorgesehener Indikation, E/AKriterien nahe an späterer Therapiepraxis

− Unselektiertes Kollektiv der Patienten, an denen die Thearapie angewandt wird

Zielgrößen

− − − −

− Ansprechraten bei Patienten − Verträglichkeit

− Nachweis der Wirksamkeit − Aussagen zur Arzneimittelsicherheit − Nutzen/Risiko-Betrachtung

− Sicherheit von Arzneimitteln und Thearapie − Effektivität

Toxizität Bioverfügbarkeit Pharmakokinetik Dosierungsbereich

2

20

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Response-Rate wird als Indiz für Wirksamkeit gewertet. Randomisierte Vergleichsgruppen sind jedoch wünschenswert, da aufgrund einer Patientenselektion (z. B.: Es werden nur Patienten mit insgesamt guter Prognose in die Phase-II-Studie aufgenommen) eine falsche Einschätzung der Wirksamkeit nicht auszuschließen ist.

Phase-III-Studien Hier wird ein mit neuen Therapieverfahren behandeltes Kollektiv (oder mehrere Kollektive) einer Kontrollgruppe gegenübergestellt, die eine Standardtherapie (oder ein Placebo bzw. keine Therapie) erhält. Ziel ist, Unterschiede in der Zielgröße zwischen den Vergleichsgruppen auf eine unterschiedliche Wirkung der Therapien zurückzuführen ( Tab. 2.2). Diese Schlussweise ist aber nur gerechtfertigt, wenn die Patientengruppen bis auf den Behandlungsfaktor in allen übrigen bekannten und unbekannten Einflussgrößen vergleichbar sind. Eine Vergleichbarkeit lässt sich durch drei Forderungen sicherstellen (Harms 1998, Schuhmacher, 2008): 1. Strukturgleichheit ist die Forderung nach einer ausgewogenen Verteilung aller bekannten und unkontrollierbaren Einflussgrößen auf die Therapiegruppen. Bei den unbekannten Größen ist dies nur über eine streng zufällige Patientenzuteilung (Randomisation) auf die Studienarme zu erzielen. Bekannte Faktoren sollten vor der Randomisation dokumentiert sein und Patienten mit ausgewiesenen Risikofaktoren gleichmäßig auf die randomisierten Gruppen verteilt werden (Stratifikation). Eine Sonderform der Randomisation sind Doppelblindstrategien, die jedoch in der Onkologie nur selten Anwendung finden. Dies liegt zum einen an dem technischen Problem, die oft komplizierten (oder sogar multimodalen) Therapieschemata zu verblinden, zum anderen an der raschen »De-factoEntblindung« aufgrund der oftmals erheblichen und charakteristischen Nebenwirkungen. Auch bei der häufigen Anlage onkologischer Studien als Langzeitprojekte mit Überleben als Endpunkt erscheint eine dauerhafte Ungewissheit über die Therapie bedenklich. 2. Behandlungsgleichheit bedeutet die gleiche therapeutische Versorgung beider Gruppen, abgesehen von dem Zielkriterium, das untersucht werden soll. Jede systematische Abweichung von der Behandlungsgleichheit muss im Voraus festgelegt werden und wird damit Teil des zu untersuchenden Therapieeffekts. Eine im Nachhinein festgestellte ungleich häufige Anwendung erlaubter Begleittherapien in beiden Therapiegruppen hat Auswirkungen auf die Interpretation

der Studienergebnisse, vor allem wenn anzunehmen ist, dass diese Begleittherapien das Zielkriterium beeinflussen können. 3. Beobachtungsgleichheit schließlich zielt auf die gleiche Untersuchung beider Therapiegruppen und standardisierte Beurteilung der Ergebnisse. Bei einem »harten Endpunkt« wie der Überlebensrate oder einem im Labor feststellbaren Zielkriterium wie der PSAErhöhung ist die Beobachtungsgleichheit leicht zu verwirklichen. Aber auch bei Laborbefunden droht eine Verzerrungsgefahr, wenn z. B. eine einmalige Resektion mit einer langwährenden chemotherapeutischen Behandlung anhand der entsprechenden labortechnischen Überwachung des Verlaufs verglichen wird. Bei der Messung der Tumorresponse ist die Diagnostik so weit wie möglich zu standardisieren und idealerweise eine externe Beurteilung durch einen gegenüber der Therapie verblindeten Experten zu treffen. Da ein positives Ergebnis einer Phase-III-Studie meist zur Zulassung des betreffenden Arzneimittels bzw. der entsprechenden Therapie führen soll, ist bei der Auswahl des Studienkollektivs bereits auf die Repräsentationsgleichheit zu achten: Sie zielt auf die prinzipielle Generalisierbarkeit des Studienergebnisses ab, d. h. dass die Gesamtheit der Studienpatienten einen repräsentativen Querschnitt (Zufallsstichprobe aus der Zielpopulation) darstellt, auf die das Studienergebnis verallgemeinernd übertragen werden soll.

Phase-IV-Studien Phase-IV-Studien entsprechen den Kriterien von Phase-III-Studien und unterscheiden sich hiervon zunächst durch den Zulassungsstatus des jeweils verwendeten Arzneimittels. Während bislang vor allem vom Gesetzgeber der Zweck von Phase-IV-Studien hauptsächlich in der Erfassung auch seltener Nebenwirkungen und einer genaueren Abgrenzung des Anwendungsbereichs gesehen wurde, gehen die eigentlichen Forschungsmöglichkeiten im Rahmen der Phase IV darüber hinaus. Die Ergebnisse der Phase-I–III-Studien leiden noch weitgehend unter einer Einschränkung durch unvollständige Risikobeschreibung, durch mangelnde Repräsentativität und beschränkte Beobachtungsdauer, da sie in der Regel nur an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten sowie zeitlich stark limitiert und ohne den umfassenden Vergleich mit evtl. vorhandenen Alternativtherapien durchgeführt werden. Dieser eingeschränkte Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Zulassung kann durch den Einsatz kontrollierter kli-

21 2.1 · Typen und Ziele klinischer Studien

nischer Prüfungen unter erweiterten Bedingungen und die Ergänzung durch weitergehende Verfahren bedeutsam verbessert werden. Hierbei findet das Methodenspektrum der klinischen Phase-I–III-Studien unter praktisch orientierten Aspekten Anwendung und wird durch die Hinzunahme von epidemiologischen Studienformen, wie der Kohortenstudie, der Fallkontrollstudie und der Anwendungsbeobachtung sinnvoll ergänzt (Rainer DelaHaye, 2006). Ein besonderes Interesse haben in letzter Zeit die sog. Anwendungsbeobachtungen erfahren. Man versteht unter einer Anwendungbeobachtung (AWB) eine Beobachtungsstudie, die bei weitestgehender Nichtbeeinflussung des Arzt-Patienten-Verhältnisses dazu geeignet ist, Erkenntnisse über zugelassene und registrierte Arzneimittel zu sammeln. Eine Präsidiumskommission der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (GMDS) hat hierzu Empfehlungen erarbeitet (Victor et al. 1997), die die AWB als ein Instrument zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn etabliert. Ziele von AWB sind das Gewinnen von Erkenntnissen über den Einsatz bereits zugelassener Arzneimittel oder anderer therapeutischer oder diagnostischer Ansätze, das Aufspüren seltener unerwünschter Ereignisse sowie die Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit (z. B. im Routineeinsatz). Anwendungsbeobachtungen können Wirksamkeitsnachweise durch kontrollierte Studien nicht ersetzen, aber Hinweise auf die Wirksamkeit im Einsatz außerhalb eines kontrollierten Studienplans liefern. Entscheidend ist, dass nach einem vorher definierten Studienplan vorgegangen wird, der dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand entspricht (Victor et al. 1997). Hierbei wird in ähnlicher Weise wie bei einer kontrollierten klinischen Studie vorgegangen, wobei Elemente wie genauer Dosierungsplan, Randomisierung und Aufklärung wegfallen. Wichtig hingegen ist eine Formulierung von Einschlusskriterien, die am Bestreben orientiert ist, eine größtmögliche Repräsentativität zu erreichen, sowie eine klare und eindeutige A-priori-Definition der biometrischen Auswertung der Studie. Die oben genannten Empfehlungen der GMDS wurden durch das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte weitestgehend übernommen und sind im Bundesanzeiger veröffentlicht. Klinische Studien zur Überprüfung z. B. neuer Indikationen, neuer Darreichungswege oder Kombinationen werden wie Studien für neue Arzneimittel angesehen. Da die Anforderungen an nicht-kommerzielle klinische Prüfungen durch die 12. AMG Novelle gestiegen sind, soll eine kurze Einführung in diese Thematik gegeben werden.

2.1.3 Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen

Studien, die von Ärzten konzipiert und durchgeführt werden, nennt man »investigator-initiated trials« (IIT), »investigator sponsored trials« (IST) oder auch nichtkommerzielle klinische Prüfungen. Statt der pharmazeutischen Industrie übernimmt in diesen Fällen der Arzt selbst oder z. B. dessen Universitätsklinikum oder die Universität die Sponsorenschaft. Solche Studien sind oft nicht auf einzelne Arzneimittel ausgerichtet, sondern unterstützen die kontinuierliche Verbesserung der prophylaktischen, therapeutischen und diagnostischen Verfahren. Insbesondere im Bereich der Onkologie gibt es in Deutschland für viele Indikationen etablierte Studiengruppen, welche nicht-kommerzielle klinische Prüfungen initiieren. Für den Bereich der Uroonkologie findet man Studiengruppen auf: http://www.auo-online.de/. Die zahlreichen und bedeutsamen Fortschritte, die diese nicht-kommerziellen klinischen Prüfungen insbesondere in der Onkologie erzielt haben, zeigen, dass diese einen relevanten Beitrag zur Forschung und Krankenversorgung leisten. Dies gilt insbesondere für den Bereich der Kinderonkologie und der seltenen Tumore.

Anforderungen an nicht-kommerzielle klinische Studien nach der 12. Novellierung des Arzneimittelgesetzes Durch die 12. AMG Novelle wurde festgelegt, dass alle interventionellen klinischen Prüfungen, in denen Arzneimittel getestet werden, unter das Arzneimittelgesetz fallen. Deshalb gelten für nicht-kommerzielle klinische Prüfungen (fast) die gleichen Anforderungen wie für kommerzielle. Die wesentlichen Änderungen sind im Folgenden für Prüfärzte, ohne Anspruch auf Vollständigkeit, kurz zusammengefasst:

Jede Studie benötigt einen Sponsor.

Erstmals finden sich Begriffsdefinitionen, u. a. für Sponsor, Prüfer, Hauptprüfer und Leiter der Klinischen Prüfung.

Bei minderjährigen Patienten ist nicht länger ausschließlich der individuelle Nutzen gefordert, sondern es wird auch der Gruppennutzen berücksichtigt.

Bundesoberbehörde und Ethikkommission arbeiten voneinander unabhängig und gleichberechtigt.

Eine EU-Studien-Nummer (EudraCT-Clinical Number) ist vor Einreichung einer Studie bei der Ethikkommission und der Bundesoberbehörde (für onkologische Studien meist das Bundesinstitut für

2

22

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2





Arzneimittel und Medizinprodukte, kurz BfArM) zu beantragen. Der Prüfungsumfang der Ethikkommission ist erweitert worden (z. B. Eignung des Prüfers). Ein positives Ethikvotum ist zwingend. Der Genehmigungsantrag an die Bundesoberbehörde enthält ein umfangreiches Dossier, in dem umfassende Angaben zum Prüfpräparat verlangt werden, u. a. zu Qualität und Herstellung sowie Herstellungserlaubnis. Die Zustimmung der Bundesoberbehörde ist notwendig. Inspektionen sind durch die Bundesoberbehörde möglich und geplant. Definition von Dokumentations- und Meldepflichten. Genaue Vorgaben zur Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen und Verdachtsfällen.

Ausführungen zum Datenschutz.

Abschlussbericht innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Studie an die Bundesoberbehörde und Ethikkommission. Zur Hilfestellung wird in  Tab. 2.3 auf die relevanten Gesetze, Verordnungen und Meldevorschriften verwiesen. Es werden die Webseiten angegeben, damit stets der aktuelle Stand wiedergegeben wird.

2.2

Studienplanung und -organisation

Die wesentlichen Bestandteile des Protokolls (Prüfplans) einer kontrollierten klinischen Studie sind in  Tab. 2.4 am Beispiel der innerhalb der AUO empfohlenen Standardstruktur aufgeführt und werden nachfolgend erläutert.

 Tab. 2.3. Überblick über relevante Gesetze, Verordnungen und Meldevorschriften Das Arzneimittelgesetz (AMG) in der neuesten Novelle und die dazugehörigen GCP-Verordnungen

http://www.bundesrecht.juris.de/amg_1976/ http://www.bundesrecht.juris.de/gcp-v/

Eine EU-Studien-Nr. (EudraCT-Clinical Number) ist vor Einreichung einer Studie zu beantragen. Dort erhält man eine studienspezifische EU-Studien-Nr. und findet das Modul 1 für die Anmeldung der Studie beim BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) und bei der Ethikkommission.

http://eudract.emea.europa.eu/

Onkologische Studien sollten zudem im KrebsStudienRegister der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. registriert werden.

http://www.studien.de/

Weiteren Checklisten für die Genehmigung bei der Ethikkommission

http://www.ak-med-ethik-komm.de/formulare.html

Genehmigungsverfahren beim BfArM

http://www.bfarm.de

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Die EMEA fungiert als Netz, das die wissenschaftlichen Ressourcen der EU zur Sicherstellung der Beurteilung und Überwachung von Arzneimitteln in Europa bündelt. Dort findet man auch neue indikationsspezifische Guidelines und weitere Informationen zu klinischen Studien, z. B.:

http://www.emea.eu Guideline on the Evaluation of Anticancer Medicinal Products in Man http://emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/020595en.pdf

Die ICH-Guidelines (z. B. GCP)

http://www.emea.europa.eu/htms/human/ich/ichefficacy.htm

Die meisten Ethikkommissionen fordern seit März 2008 einen Nachweis der GCP-Kenntnisse. Information über aktuelle Prüfarztkurse gibt es auf der Website des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk)

www.kks-netzwerk.de

Deklaration von Helsinki

http://www.wma.net

Medizinproduktgesetz

http://bundesrecht.juris.de/mpg/index.html

Strahlenschutzverordnung – StrlSchV

http://bundesrecht.juris.de/strlschv_2001/

Bundesdatenschutzgesetz

http://bundesrecht.juris.de/bdsg_1990/

23 2.2 · Studienplanung und -organisation

 Tab. 2.4. Checkliste zum Studienprotokoll

 Tab. 2.4. Fortsetzung

Studienprotokoll

Studienprotokoll

Inhalt

Titelseite

9

Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

Abstrakt/Zusammenfassung

9.1

Deklaration von Helsinki/§ 40, § 42 AMG/ GCP-Leitlinien

9.2

Ethikvotum

9.3

Patienteninformation und Datenschutz

9.4

Behördliche Meldung/Hinterlegung

9.5

Qualifikation des Studienleiters/Prüferinformation

Inhalt

Inhaltsverzeichnis 1

Einführung und Begründung

2

Benennung der Verantwortlichen

3

Studienziele

4

Studiendesign

4.1

Art der Studie

9.6

Versicherung

4.2

Patientenzahl

9.7

Überwachung/Abbruch der Studie

4.3

Zeitplan

9.8

Datendokumentation/Referenzmaterial

5

Patientenauswahl

9.9

Monitoring

5.1

Einschlusskriterien

9.10

5.2

Ausschlusskriterien

Verwaltung der Prüfmedikationen/ Kodierung bei Blindstudien

6

Prüfmedikationen, Behandlungszuordnung und –plan

9.11

Referenzinstitutionen/»extramural review«

6.1

Prüfmedikation bzw. -therapie

9.12

Audits/Inspektionen

6.2

Vergleichsmedikation bzw. -therapie

9.13

Archivierung

6.3

Randomisation/Stratifikation/Blindung

9.14

Protokolländerungen (»amendments«)

6.4

Begleit-/Supportivmedikation

9.15

Publikation/Vertraulichkeitsbestimmung

6.5

Notfallmaßnahmen

9.16

Qualitätssicherung

6.6

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie

10

Literaturverzeichnis

7

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien

11

Beteiligte Zentren/Unterschriften

7.1

Untersuchungszeitplan

7.2

Basisdokumentation

7.3

Erfassung der therapeutischen Effektivität

7.4

Erfassung und Meldung der Toxizität

7.5

Erfassung und Gewährleistung der Compliance

8

Datenmanagement und statistische Aspekte

8.1

Datenmanagement

8.2 

Statistik/Fallzahlkalkulation/Zwischenauswertungen

Prüfplan Ein Prüfplan soll einem Gutachtergremium als Grundlage dienen, um über die Zulässigkeit und/oder Förderungswürdigkeit des geplanten Vorgehens zu befinden, aber auch, um Informationsgrundlage beim täglichen Vorgehen in der Praxis der klinischen Prüfung zu sein. Ein Prüfplan ist unter Berücksichtigung beider Zielgruppen zu schreiben. Er muss einerseits Menschen verständlich sein, die nicht unmittelbar mit der Fragestellung vertraut sind, andererseits »ohne viel suchen zu müssen« Hilfestellung in der klinischen Routine und zum Vorgehen bei überraschenden Ereignissen geben.

2

24

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Titelseite

Patientenauswahl

Die Titelseite sollte zumindest die vollständige Bezeichnung des Projektes, Namen und Anschrift des Studienleiters, des Sponsors sowie weiterer mit wichtigen Funktionen betrauter Personen bzw. Institutionen sowie ggf. kooperierender Studiengruppen enthalten. Darüber hinaus ist das Datum der Erstellung sowie ggf. eine Versionsnummer anzugeben.

Durch Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien wird die Zielpopulation charakterisiert, für die das Studienergebnis Gültigkeit hat. Mit ihnen werden Art, Stadium und ggf. histologischer Typ der zu behandelnden Tumorerkrankung festgelegt. Klinisch relevante Parameter, die berücksichtigt werden müssen, sowie wichtige Patientenmerkmale (z. B. Alter, Geschlecht) werden spezifiziert. Die Gruppe der geeigneten Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass sich die Patienten nach der Aufkärung über Ziele, Methode und Therapieangebot der Studie sowie über alternative Behandlungsmöglichkeiten und eine eventuelle Randomisierung zur Teilnahme bereiterklären müssen. Bei der Auswahl der Selektionskriterien sollte der Gesichtspunkt der Repräsentativität beachtet werden. Je enger das zu rekrutierende Patientengut eingegrenzt wird, desto weniger ist das konkret in der Studie erhaltene Ergebnis verallgemeinerbar.

Benennung der Verantwortlichen Der Titelseite folgt die Benennung von Verantwortlichen für die Studienleitung, der Leitung der klinischen Prüfung, der Biometrie und des Monitorings. Alle Personen sind mit Name, Telefonnummer, Adresse und Unterschrift aufgeführt.

Einführung und Begründung In diesem Protokollteil ist die klinische bzw. therapeutische Situation und Problematik gemäß dem aktuellen Stand des Wissens unter Nennung der relevanten Publikationen darzustellen. Die Notwendigkeit der Studie muss im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abschätzung überzeugend nachgewiesen werden.

Studienziel Das Studienziel bzw. die Studienziele sind kurz und prägnant, aber exakt definiert darzustellen. Wird das Ziel zunächst allgemein formuliert (z. B. »Überlegenheit einer Therapie A gegenüber Therapie B in der Behandlung des Tumors X«), so ist im Folgenden eine quantifizierbare Zielgröße (»Endpunkt«) festzulegen und deren Relevanz für das allgemein formulierte Ziel zu begründen. Dieser Zielparameter muss zum einen bei allen Patienten messbar, zum anderen von entscheidender Bedeutung für den klinischen Krankheitsverlauf (Phase III) bzw. für die weitere Entwicklung der Therapieform (Phase I/II) sein. Es ist grundsätzlich zwischen primären (konfirmatorischen) und sekundären (exploratorischen) Zielkriterien zu unterscheiden. In der Regel sollte nur ein primäres Zielkriterium definiert werden. Die Formulierung mehrerer primärer Zielkriterien führt zum statistischen Problem des multiplen Testens, dem in der Regel durch eine erhöhte Fallzahl Rechnung getragen werden muss.

Studiendesign Hier sollten Angaben zur Positionierung der Studie im Rahmen der Therapieentwicklung (Phase), zur Art der Kontrollgruppe, zur Art der Therapiezuordnung, zur Anzahl der Zentren und Patienten sowie zum zeitlichen Ablauf der Studie gemacht werden.

Prüf- und Vergleichsmedikationen bzw. -therapien Alle vorliegenden Erkenntnisse zu den Therapien sind zu beschreiben, soweit sie für die Studie relevant sind. Die Durchführung der Behandlung (Dauer, Dosierung und deren Anpassung, Applikationshinweise usw.) ist darzustellen, möglichst auch in Form eines Übersichtsschemas.

Randomisation/Stratifikation/Blindung Die Methode der Zuordnung der Patienten zu den Therapiearmen ist anzugeben. Bei randomisierten Studien sind Angaben zur Randomisationstechnik zu machen. Bekannte Faktoren (Stratifikationskriterien) können zur Festlegung von Patientengruppen unterschiedlicher Prognose, die dann getrennt randomisiert werden, herangezogen werden. Hierdurch werden die Ausprägungen dieser Faktoren gleichmäßig auf die Therapiearme verteilt. Bei nicht verblindeter Medikation stellt eine zentrale Randomisation (per Fax, Telefon, Internet) die Standardmethode dar, von der nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden sollte.

Begleit-/Supportivmedikation Erlaubte bzw. empfohlene oder ggf. nicht zulässige Begleitmedikationen sind mit Beschreibung ihrer Anwendung und den Bedingungen für ihren Einsatz aufzuführen. Auf die Verpflichtung zur Dokumentation der Begleitmedikation ist hinzuweisen, insbesondere, wenn sie unmittelbaren Einfluss auf Zielgrößen der Studien (z. B. Toxizitäten) haben kann.

25 2.2 · Studienplanung und -organisation

Notfallmaßnahmen Informationen zum Verhalten beim Auftreten bekannter oder vorhersehbarer Notfallprobleme sollten in möglichst detaillierter Form angegeben werden. In der Regel sollte eine Kontaktperson benannt werden, bei der in Notfällen rasch eine bestmögliche Beratung zu erhalten ist.

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie Die Bedingungen, unter denen ein Patient aus der Studie bzw. dem protokollgemäßen Ablauf ausscheidet, sind auszuführen. Neben der genauen Dokumentation der Umstände des Abbruchs sind geeignete Maßnahmen festzulegen, die auch nach Ausscheiden aus der protokollgemäßen Behandlung gewährleisten, dass möglichst vollständige Daten zum weiteren Verlauf des Patienten erfasst werden, soweit die wichtigsten Zielkriterien der Studie tangiert sind. Es ist bereits zu Studienbeginn zu spezifizieren, welche Anschlussbehandlung der Patient nach Beendigung der Studie erhalten sollte.

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien Das Protokoll sollte einen Ablaufplan (möglichst in tabellarischer oder graphischer Form) enthalten, aus dem die Folge von Untersuchungsmaßnahmen in übersichtlicher Weise hervorgeht. Die zur Erfassung der therapeutischen Wirksamkeit dienenden Kriterien (insbesondere, soweit sie sich auf primäre Studienendpunkte beziehen) sind exakt zu definieren. Hierbei kann auf bestehende Bewertungsrichtlinien (z. B. Response-Kriterien der WHO) Bezug genommen werden. Alle erforderlichen Untersuchungen, Routinen, Befragungen und Prozeduren sind mit Art, Häufigkeit und Zeitpunkten zu beschreiben. Zentrale Dienstleistungen bzw. Qualitätskontrollen (Referenzlabor, -pathologie, »extramural review« von Befunden etc.) sind ggf. zu spezifizieren. Standards für die systematische Einteilung und Graduierung von Nebenwirkungen einer Chemotherapie stellen die Common Toxicity Criteria dar. Dabei handelt es sich um eine Einteilung der Nebenwirkungen. Die Erfassung der vermuteten Kausalität zwischen Behandlung und unerwünschtem Ereignis ist sinnvoll.

Datenmanagement und statistische Aspekte Es ist festzuhalten, von wem und in welcher Form die Datenerfassung und -verarbeitung vorgenommen und welche Qualitätssicherungsmaßnahmen ergriffen werden. Die für die biometrische Betreuung verantwortliche Person bzw. Einrichtung sollte ebenfalls benannt werden.

Sie muss über eine ausreichende Erfahrung in der Planung und Auswertung klinischer Studien verfügen. Die biometrische Planung ist ausführlich und nachvollziehbar darzustellen. Hierzu gehört zunächst die Formulierung der Studienhypothese(n). Anschließend ist die Fallzahlkalkulation unter Angabe zumindest der folgenden Parameter (ggf. mit Quellen) zu beschreiben:

Zielkriterium mit Definition,

zugrundegelegter klinisch relevanter (bzw. zu erwartender) therapeutischer Unterschied,

ggf. Streuung,

Fehler erster Art (α-Fehler),

Fehler zweiter Art (β-Fehler) bzw. »Power« der Studie,

errechnete Fallzahl. Die bei der Analyse zur Anwendung vorgesehenen Berechnungen und Testverfahren müssen spezifiziert werden (für den konfirmatorischen Teil auch mit Signifikanzniveau, einseitig oder zweiseitig), ebenso die Auswertbarkeitskategorien der Patienten und der Umgang damit. Konfirmatorischer und deskriptiver Teil der Auswertung sind festzulegen und abzugrenzen sowie die Strategie der Auswertung (»intention-to-treat«, »per-protocol« etc.). Insbesondere bei Langzeitstudien können ethische Aspekte die Durchführung von Zwischenauswertungen erforderlich machen. Zwischenauswertungen dürfen nur vorgenommen werden, wenn sie im Studienprotokoll vorgegeben sind. In diesen Fällen ist von einem erfahrenen Biometriker ein Studienplan zu erarbeiten, der die Kautelen einer solchen Zwischenauswertung prospektiv genau festlegt (biometrisches Design mit Adjustierung des α-Fehlers, Anzahl und Zeitpunkt der Interimsanalysen, Abbruchgrenzen; Fleming u. DeMets 1993) In adaptiven Designs können die Ergebnisse von Zwischenauswertungen genutzt werden, um Änderungen z. B. am Design der folgenden Studienphase(n) vorzunehmen (Bauer u. Köhne 1994; Bauer et al. 2001). In jedem Fall muss aber bei einer notwendigen Modifikation des ursprüglichen Studienprotokolls dieses vor der ersten Analyse durch ein sog. »amendment« entsprechend erweitert werden.

Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen Der Protokolltext sollte die allgemeine Zusicherung enthalten, dass die Prüfung in Übereinstimmung mit den Richtlinien zur biomedizinischen Forschung am Menschen durchgeführt wird, d. h. unter Beachtung der Deklaration von Helsinki sowie des Arzneimittel/Medizinproduktegesetze/Strahlenschutzgesetz und der GCP- und ICH-Leitlinien. Eine klinische Prüfung eines Arzneimit-

2

26

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

tels darf nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese genehmigt hat. Jeder Patient muss vor Aufnahme in die Studie umfassend über die Prüfung informiert werden. Die rechtlichen Grundsätze über Aufklärung und Einwilligung können jedoch nicht ohne Modifizierung auf eine kontrollierte klinische Studie übertragen werden. Hier hat sich die Aufklärung unter Darlegung objektiver Inhalte auf die Chancen und Risiken der vorgeschlagenen Therapieverfahren (der neu zu prüfenden und der etablierten) zu erstrecken, wobei die Vorstellungen der medizinischen Wissenschaft über Nutzen und Risiko der neuen Behandlung ebenso darzulegen sind wie die Unsicherheiten, mit denen diese Vorstellungen belastet sind. Es sind auch solche Erkenntnisse mitzuteilen, die mit einem geringen Gewissheitsgrad ausgestattet sind. Die Notwendigkeiten ergeben sich aus dem generellen Umstand, dass jetzt der Arzt dem Patienten nicht nur als Therapeut, sondern auch als Forscher gegenübertritt. Der Aufklärungsinhalt sollte im Rahmen einer Studie standardisiert sein. Die zur Dokumentation der Patienteninformation verwendeten Schriftstücke sind kurz zu beschreiben und im Anhang des Protokolls beizufügen. Hierbei sollte es sich in der Regel um ein Informationsblatt handeln, das in einer für den Patienten verständlichen Sprache abgefasst ist und diesem ausgehändigt wird, sowie um eine vorgefertigte Aktennotiz mit Unterschrift von Arzt und Patient (in Ausnahmefällen ersatzweise einem Zeugen), die in der Krankenakte verbleibt. Rückhaltlos sind die Patienten über eine Randomisation aufzuklären, d. h. es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die Wahl zwischen den erläuterten Therapieverfahren nicht vom Arzt, sondern aus gutem Grund ausschließlich vom Zufall bestimmt wird. Darüber hinaus sind auch die Einwilligung zu den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, zur Weitergabe der dokumentierten Daten in anonymisierter Form zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung sowie zur Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studie wissenschaftlich betreuende Monitoren bzw. Behörden erforderlich. Laut Arzneimittelgesetz muss der Leiter einer klinischen Prüfung bzw. Hauptprüfer über eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Forschung mit Arzneimitteln verfügen. Der Abschluss einer Patienten- bzw. Probandenversicherung ist bei Studien im Sinne des Arzneimittelgesetzes/Medizinproduktegesetz oder des Strahlenschutzgesetzes obligatorisch. Auch bei anderen klinischen Prüfungen wird der Abschluss einer analogen Versicherung empfohlen. Es ist im Prüfprotokoll zu erörtern, unter welchen Umständen ein Abbruch der gesamten Stu-

die in Erwägung gezogen werden sollte (z. B. ungenügende Patientenrekrutierung, unerwartet schwere Toxizität, Ergebnisse von Zwischenauswertungen oder neue Erkenntnisse von anderen Arbeitsgruppen). Bei großen Studienprojekten kann ein eigens hierfür geschaffenes Überwachungskomitee (Data Safety Monitoring Board) mit der Entscheidung über Abbruch oder Weiterführung der Studie betraut werden. Der protokollgemäße Ablauf der klinischen Prüfung sowie die Vollständigkeit, Korrektheit und Plausibilität der ausgefüllten Dokumentationsbogen sind durch ein Monitoring sicherzustellen. Der Monitor soll die beteiligten Zentren in allen Belangen der Studiendurchführung unterstützen. Seine Tätigkeit umfasst auch die komplette bis stichprobenartige Kontrolle von Daten in den Dokumentationsbogen und den Patientenakten auf Übereinstimmung (»source data verification«). Zusätzlich zu den im Rahmen des Monitorings ergriffenen Maßnahmen kann bei einer GCP-konformen Studie eine umfangreichere Qualitätskontrolle in Form eines Auditings veranlasst werden. Ein Audit kann durch den Sponsor der Studie oder durch eine Überwachungsbzw. Zulassungsbehörde veranlasst werden. Falls alle oder ein Teil der bei der klinischen Prüfung verwendeten Medikamente vom Hersteller als Prüfmuster zur Verfügung gestellt werden (insbesondere bei noch nicht auf dem Markt befindlichen Medikamenten), sind Ausgabe, Verwendung und Verbleib der Prüfmedikation exakt zu dokumentieren.

2.3

Dokumentation und biometrische Auswertung

2.3.1 Dokumentation

Die zur Sammlung aller protokollgemäß zu erhebenden Daten verwendeten Formulare (Dokumentationsbogen, »case report form«, CRF) müssen so beschaffen sein, dass sie eine zweifelsfreie Datenerfassung sowie die Durchführung der im Protokoll beschriebenen Analysen ermöglichen. Es ist grundsätzlich zu beachten, dass Daten, die für diese Zwecke irrelevant sind, nicht in die Dokumentationsbogen aufgenommen werden sollten, selbst wenn sie für den einzelnen Patienten und dessen weiteren Verlauf durchaus relevant sind. Solche Informationen gehören selbstverständlich ins Krankenblatt, aber nicht notwendigerweise in die Studiendokumentation. Die Erfassung von studienrelevanten Daten außerhalb der Papierform ist unter GCP nicht ausgeschlossen. Allerdings wird die Existenz eines vom Prüfarzt unterschriebenen Bogens gefordert, in den jede nachträgliche

27 2.3 · Dokumentation und biometrische Auswertung

Änderung unter Angabe von Namenskürzel, Datum und Änderungsgrund so eingetragen wird, dass der originale Eintrag leserlich bleibt. Dieses Vorgehen muss in einem elektronischen Prüfbogen nachgebildet sein. Derzeit ist die Verwirklichung der papierfreien Studie noch dadurch behindert, dass eine elektronische Unterschrift zwar gesetzlich ermöglicht wurde, sich aber noch keine Stelle zur Anerkennung elektronischer Signaturen etabliert hat. Dies kann sich jedoch in Kürze ändern. Im Folgenden soll die Anlage von Bögen zur

Patientenregistrierung,

Patientenaufnahme,

Therapie,

Nachsorge,

Abschlussdokumentation und

spezieller Dokumentation

die Basisinformation, die die Identität des Patienten betrifft (eindeutige Patientennummer, Alter, Geschlecht), die Anschrift der behandelnden Ärzte (Klinik, Praxis) sowie die wesentlichen Stratifikationskriterien, die zum Einschluss in die Studie führen, Diagnose und Therapie.

in knapper Form und anhand von 2 Beispielen ( Tab. 2.5 und 2.6) erläutert werden.

Nachsorgebogen

Patientenregistrierung Die Patientenregistrierung oder Randomisation sollte nach Möglichkeit kurz vor Beginn der Therapie erfolgen. Der Dokumentationsbogen zur Patientenregistrierung enthält

Aufnahmebogen Im Dokumentationsbogen zum Aufnahmebefund wird auf die Vorgeschichte, prognostische Faktoren und das Tumorstadium eingegangen ( Tab. 2.5).

Therapiebogen Bei der Therapiedokumentation werden alle relevanten Daten während der Behandlung erfasst. Diese Bögen müssen speziell den jeweils praktizierten Therapiemodalitäten angepasst werden.

Der Nachsorgezeitraum ist abhängig von den jeweiligen Zielgrößen der Studie. Häufige Zielgrößen sind: Tumorremission, krankheitsfreies Intervall und Überleben. Die für die Zielgrößen relevanten Nachsorgezeiträume und geforderten diagnostischen Maßnahmen müssen im Rahmen jeder Studie neu definiert werden.

 Tab. 2.5. Aufnahmebogen Patienten-Nr. |__|__| in Jahren … männlich |__|__|__| cm |__|__|__| kg ECOG |__|

Alter Geschlecht Größe (cm) Gewicht (kg) Allgemeinzustand Primärtumor Lokalisation Größter Durchmesser Bidimensional messbar cT

… Ta/Tis

LK-Metastasen Biopsie Staging Operation Andere Größter Durchmesser N

… N0

Organmetastasen Biopsie Staging-Operation Andere Größter Durchmesser: M

… M0

… T1

… weiblich

|__|__|__|mm … ja

… nein

Zahl

… T2

… T3

… T4

… … … |__|__|__| mm … N1

Lokalisation … N2

… … … |__|__|__|mm … M1

… MX

… N3

… Nx

2

28

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

 Tab. 2.6. Abschlussdokumentation

2

Patienten Nr.: Registrierung/Randomisation Datum: Befund

TNM

T |__|

N |__|

M |__|

… CR … PR … SD … PR CR = komplette Remission PR = partielle Remission DS = »stable disease« PR = Progression Studienabschluss: … Protokollgerecht … vorzeitiger Abbruch, Grund: … Patient gestorben Datum Ursache … Tumorfolge … Therapiekomplikation … andere Erkrankung ohne Tumor … andere Erkrankung bei bestehendem Tumor … unbekannte Ursache

Abschlussdokumentation In der Abschlussdokumentation ( Tab. 2.6) werden die wesentlichen Daten zum Befund, zur Therapie und zur Nachsorge zusammengefasst. Eine Abschlussdokumentation erfolgt, wenn der Patient z. B. bei Progression der Erkrankung die Studie verlässt oder der geforderte Nachsorgezeitraum (bei onkologischen Studien oftmals die Zeit bis zum Tod) erreicht ist.

Spezielle Dokumentationsbögen Hierunter fallen die Anlage von Bögen zur

histopathologischen Dokumentation,

Beurteilung einzelner Tumorläsionen und

Toxizität.

Jeder Test endet mit einer von zwei möglichen Aussagen:

Die Gruppen unterscheiden sich bezüglich des Zielkriteriums nur im Zufallsbereich, d. h. ein Unterschied lässt sich nicht nachweisen. Das muss nicht heißen, dass tatsächlich kein Unterschied besteht. Eine zu geringe Fallzahl und eine zu große Streuung können dafür verantwortlich sein, dass die sog. Nullhypothese nicht verworfen werden konnte.

Die Gruppen unterscheiden sich stärker, als dies der Zufall erwarten lässt. Bei der Interpretation ist mehr Gewicht auf die Größe des beobachteten Unterschieds, also auf die medizinische Relevanz, als auf die Signifikanz des Unterschieds zu legen, da Letztere bekanntlich mit wachsendem Stichprobenumfang zunimmt.

2.3.2 Biometrische Auswertung

Zu Beginn einer statistischen Auswertung werden die Daten mit Maßzahlen wie Mittelwert, Median, Häufigkeitsangaben, Standardabweichungen, Varianz, Spannweite, Quantilen, Vertrauensbereichen (Konfidenzintervallen), Korrelationskoeffizienten und Graphiken sorgfältig beschrieben (Harms 1998). Erst nach sorgfältiger deskriptiver Aufbereitung des Datenmaterials wird zur Durchführung der statistischen Tests übergegangen.

Im Ergebnisteil soll nicht nur mitgeteilt werden, ob das Ergebnis statistisch signifikant war oder nicht, sondern es sollen stets auch Vertrauensbereiche zu den statistischen Maßzahlen angegeben werden (Gardner u. Altman 1989). Ein üblicherweise berechneter 95%-Vertrauensbereich bedeutet dann, dass der angegebene Vertrauensbereich den tatsächlichen Wert (für die Grundgesamtheit) mit einer Sicherheit von 95% einschließt. Falls der 95%-Vertrauensbereich des Unterschieds zwischen den medianen

29 2.4 · Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

Überlebenszeiten zweier Gruppen 3–5 Monate beträgt, heißt das: Die Wahrscheinlichkeit dass dieser Vertrauensbereich die wahre Differenz einschließt, beträgt 95%. Grundsätzlich kann man zwei verschiedene Testansätze unterscheiden: Die häufig eingesetzten Verfahren, wie der χ2-Test und der t-Test, betrachten nur ein Zielmerkmal, wohingegen der Krankheitsprozess als multivariates Geschehen aufgefasst werden kann. Multivariate Auswertungsmethoden jedoch sind aus verschiedensten Gründen nur selten einsetzbar, wegen ungenügender Voraussetzungen, aber insbesondere auch wegen mangelnder Interpretierbarkeit der Ergebnisse. Deshalb werden häufig mehrere univariate Analysen durchgeführt und dabei die beobachteten Merkmale einzeln beurteilt. Doch ist darauf zu achten, dass die Anzahl der durchgeführten Tests gering bleibt, weil jeder weitere Test die Irrtumswahrscheinlichkeit der Globalaussage erhöht. Gegebenenfalls ist die Irrtumswahrscheinlichkeit für einen Einzeltest der Anzahl aller durchgeführten Tests anzupassen (sog. α-Adjustierung). Nach Abschluss der konfirmativen Statistik können zusätzliche deskriptive Analysen erfolgen, z. B., um neue Hypothesen zur Planung weiterer Studien zu generieren. In onkologischen Therapiestudien werden häufig die Überlebenskurven als primäre Zielkriterien herangezogen. Die Überlebenskurve stellt Wahrscheinlichkeiten dar, mit welchen Patienten zu bestimmten Zeitpunkten nach Aufnahme in die Studie noch leben. Dabei können auch Patienten berücksichtigt werden, über deren weiteres Schicksal nach einem bestimmten Zeitpunkt keine Informationen mehr vorliegen. Gründe für solche sog. zensierte Beobachtungen sind vielfältig: Patienten haben sich z. B. im Studienverlauf dem weiteren Untersuchungsprogramm unkontrolliert entzogen, oder sie haben das Ende der Beobachtungsdauer einer Studie überlebt. Diese Kurven werden in der Regel nach der Methode von Kaplan u. Meier (1958) ermittelt. Im Logrank-Test wird zu allen Zeitpunkten, an denen Todesfälle aufgetreten sind, jeweils ein Vergleich zwischen der beobachteten Anzahl von Todesfällen und der Anzahl von Toten durchgeführt, die man erwarten würde, wenn beide Behandlungen den gleichen Effekt auf die Überlebenszeit hätten (Peto et al. 1977). Diese Methodik ist nicht nur für Überlebenszeiten, sondern für jede Art von Zeitdauer bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses anzuwenden (z. B. Eintritt der Progression, der Metastasierung, eines Rezidivs; aber auch des Erfolgs, der vollständigen Heilung oder dergleichen). Diese kurz gefasst Ausführungen zur statistischen Analyse dienen ausschließlich dazu, die Notwendigkeit einer studienangepassten Planung darzustellen.

2.4

Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen

H. Hirche, K.-H. Jöckel 2.4.1 Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

Die üblicherweise verwendete Angabe von – x ±Sx– (Mittelwert ±Standardabweichung) macht bei symmetrisch verteilten Daten lediglich eine sinnvolle Aussage über den »Streubereich« der Einzelwerte um den gefundenen Mittelwert – x . Dieser Bereich wird auch als Toleranzbereich bezeichnet, da er eine Abschätzung der Lage zukünftiger Einzelwerte zulässt. Will man aber Aussagen über die Vertrauenswürdigkeit des gefundenen Mittelwerts – x machen, so ist – x ±Sx– ungeeignet, denn die Standardabweichung s der Einzelwerte ist vom Stichprobenumfang unabhängig und wird bei noch so großem Fleiß (sprich : Erhöhung der Fallzahl) ihre Größe nicht verändern: Erst die Berechnung des sog. Standardfehlers Sx– =s/√n für den Mittelwert – x (engl.: »SEM, »standard error of the mean«) liefert eine Maßzahl, die mit der Wurzel der zunehmenden Fallzahl immer kleiner wird ( Abb. 2.1). Der Irrtum ist immer noch weit verbreitet, dass die Angabe von – x ±Sx– insbesondere in Grafiken die »ehrlichere« Darstellung sei gegenüber der »geschönten« Verwendung der engeren Bereiche – x ±Sx–. Fassen wir zusammen: Will man eine Aussage über die Verteilung der gefundenen oder zukünftig zu erwarteten Einzelwerte machen, ist – x ±s zutreffend. Liegt jedoch das Hauptaugenmerk auf dem dargestellten Mittelwert – x, so verwendet man hierfür den Vertrauensbereich – x ±Sx–, der mit der Wurzel aus der steigenden Fallzahl immer


Abb. 2.1. Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

2

30

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

enger wird und so die zunehmende Vertrauenswürdigkeit (engl. »confidence«) des empirisch gefundenen Mittelwerts rechnerisch und graphisch besser veranschaulicht. Gebräuchliche Vertrauensbereiche für den Mittelwert – x sind:

– x ±1Sx–: ca. 70% Sicherheit,

– x ±2Sx–: ca. 95% Sicherheit. Hinweis

I

I

Ist die Fallzahl, auf die sich die Berechnungen des Mittelwertes –x und des Standardfehlers S–x stützt, nicht viel kleiner als 20, so kann angenommen werden, dass der wahre, gesuchte Mittelwert mit den genannten Sicherheiten von ca. 70% bzw. ca. 95% innerhalb der beschriebenen Intervalle liegen wird.

Wichtig ist, dass das Histogramm des zugrunde liegenden Merkmals ein etwa symmetrisches Bild mit allenfalls wenigen extrem vom Mittelwert abweichenden Daten ergibt. Eine exakte Normalverteiltheit muss, um der Gültigkeit der Vertrauensbereiche willen, nicht gefordert werden (Tiku et al. 1986). (Für die exakte Berechnung von Vertrauensbereichen – x ±t(n–1)(1–α)×Sx
mit der Sicherheit 1–α und dem von der Stichprobengröße n abhängigen Wert t(n–1) aus der sog. »t-Verteilung« muss auf ein Lehrbuch der Statistik verwiesen werden.)

mit zunehmender Fallzahl, auf die sich die Berechnung stützt, immer enger. Hinweis

I

I

Obgleich für die Bestimmung von Vertrauensbereichen für Prozentwerte sehr einfach zu handhabende Tabellen zur Verfügung stehen, ist es erstaunlich, wie in der Öffentlichkeit und in der Wissenschaft (!) immer wieder mit Prozentwerten argumentiert wird, ohne auch nur im Geringsten nach deren Vertrauenswürdigkeit zu fragen.

In den »wissenschaftlichen Tabellen« der Documenta Geigy werden z. B. für jede gewünschte Fallzahl von 2–100 und danach in immer größeren Schritten bis 1000 die »exakten Vertrauensgrenzen für Prozentwerte« wiedergeben. Diese sog. »zweiseitigen« Vertrauensbereiche sind für 95% und 99% ausgelegt. Der Begriff »zweiseitig« bedeutet, dass z. B. beim 95%-Vertrauensbereich der gesuchte wahre Wert in höchstens 2,5% der Fälle tiefer als die untere Schranke oder in 2,5% der Fälle noch höher als die obere Schranke des Vertrauensbereichs liegen könnte. Anstelle der abgedruckten Tabellen kann man auch folgende WebApplikation zur Berechnung von Konfidenzintervallen bei Prozentwerten benutzen: http://statpages.org/confint.html (Mit der freundlichen Genehmigung der Fa. Geigy, Basel werden Ausschnitte dieser Tabellen am Ende des Kapitels wiedergegeben;  Abb. 2.5).

Ein Beispiel 2.4.2 Vertrauensbereiche für Prozentangaben

Die Aussage, man habe z. B. eine »80%-ige Heilungsrate«, ist relativ bedeutungslos, solange nicht gesagt wird, auf wie viele Fälle sich diese Aussage stützt. Wären es z. B. nur 10 Patienten, so lehrt uns die Erfahrung, dass unter den nächsten 10 gleichartig therapierten Patienten möglicherweise alle 10 oder vielleicht nur 4 oder weniger als geheilt gefunden werden. Stützt sich der Befund »80% Heilungsrate« dagegen auf 100 Patienten, so braucht man bei einer Wiederholung an 100 Patienten unter gleichen Bedingungen kaum mit bis zu 100 oder nach unten mit weniger als 40 Erfolgen zu rechnen. Die wirkliche Heilungsrate dürfte dann mit großer Sicherheit etwa zwischen 70% und 90% zu erwarten sein. Wir sehen: Auch bei Prozentangaben besteht der dringende Bedarf nach einem sog. Vertrauensbereich, innerhalb dessen der gesuchte wahre Prozentsatz mit einer bestimmten Sicherheit vermutet werden darf. Wie beim Vertrauensbereich eines Mittelwerts werden auch die Vertrauensbereiche für einen Prozentwert

Betrachten wir jetzt nochmals das oben genannte Beispiel einer anhand von 10 Patienten gefundenen »Heilungsrate 80%«. Die entsprechende Tabelle für n=10 Patienten, unter denen x=8 Heilungen gesehenen wurden, zeigt uns die 95%- bzw. 99%-Vertrauensbereiche für diesen gefundenen Prozentsatz von 80%: Wir erkennen die enorme Unsicherheit für die Aussage »80%-Heilung« (auf der Grundlage von nur 10 Patienten;  Abb. 2.2). Gehen wir dagegen von 100 beobachteten Patienten aus, so zeigt die entsprechende Darstellung für n=100, dass nun die Vertrauensbereiche den gesuchten wahren Prozentsatz wesentlich enger eingrenzen ( Abb. 2.3). Auf diese Weise lassen sich ebenso einfach zwei beobachtete Prozentsätze auf ihren »echten« oder nur »vom Zufall vorgetäuschten« Unterschied prüfen.

Liegt von zwei gefundenen Prozentsätze auch nur einer der beiden im 95%-Vertrauensbereich des jeweils anderen, so wird z. B. ein entsprechender χ2-Test ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf dem 5%-Niveau finden, z. B. zwischen den Gruppen A, C, D in  Abb. 2.4).

31 2.4 · Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben


Abb. 2.2. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 10 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«

Auch wenn die Verwendung dieser Vertrauensbereiche nicht immer einen vollständigen Ersatz für herkömmliche Tests auf Unterschiede darstellt, bietet ihre Anwendung insbesondere für den statistisch weniger Geübten eine leicht zugängliche und wertvolle Hilfe bei der Beurteilung der Aussagefähigkeit seiner Ergebnisse.

Literatur


Abb. 2.3. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 100 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«


Abb. 2.4. Heilungserfolge in den Gruppen A, B, C, D und 95%Vertrauensbereiche

Überlappen sich dagegen die beiden Vertrauensbereiche überhaupt nicht, kann von einer Signifikanz des Unterschieds mit weit weniger als 5% Irrtumswahrscheinlichkeit ausgegangen werden (z. B. Gruppe A, B in  Abb. 2.4).

Überlappungsbereiche, die zwischen diesen beiden Extremsituationen liegen, lassen nicht ohne Weiteres eine Aussage über Signifikanz oder Nichtsignifikanz des Unterschieds zu (z. B. zwischen den Gruppen B und C, D in  Abb. 2.4). Hier muss ein entsprechender χ2-Test oder »Fishers exakter Test« die genaue Klärung bringen. Die graphische Darstellung von Vertrauensbereichen wird aber auch hier immer sehr nützlich sein.

Bauer P, Brannath W, Posch M (2001) Flexible two-stage designs: an overview. Methods of Information in Medicine 40: 117–121 Bauer P, Köhne K (1994) Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics 50: 1029–1041 Beaglehole R, Bonita R, Kjellström T (1993) Basic epidemiology. WHO, Genf BfArM (1998) Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen). Bundesanzeiger, Jhrg. 50, S. 16884 ff Carter SK (1985) Problems in the interpretation of clinical chometherapy trials. In: Veronesi U, Bonadonna G (eds) Clinical trials in cancer medicine. Orlando, pp 569–608 Ciba Geigy AG (Hrsg) Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Teilband Statistik, Ciba Geigy AG, Basel 8.Auflage (1985) DelaHaye R, Herbold M (Hrsg.) (2006) Anwendungsbeobachtungen: Leitfaden für die praktische Durchführung, 2. Aufl. Editio Cantor Enghofer E (1994) Forschungsstandort Deutschland am Beispiel der Onkologie. Forum DKG 9:90–105 Fleming TR, DeMets DL (1993) Monitoring of clinical trials: Issues and recommendations. Contr Clin Trials 14:183–197 Gardner MJ, Altman DG (eds) (1989) Statistics with confidence – confidence intervals and statistical guidelines. British Medical Journal, London Harms V (1998) Biomathematik, Statistik und Dokumentation. Harms, Kiel ICH harmonised Tripartite Guideline (1996) Guideline for Good Clinical Practice: Recommended for Adoption at Stepp 4 of the ICH Process on 1 May 1996 by the ICH Steering Committee Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457–481 Leventhal BG, Wittes RE (1988) Research methods in clinical oncology. Raven Press, New York Peto R, Pike MC et al. (1977) Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient. Br J Cancer (Part I) 34:585–612; (Part II) 35:1–39 Pocock SJ (1996) Clinical trials – a practical approach. Wiley, Chichester Schumacher M, Schulgen G (2008) Methodik klinischer Studien, Methodische Grundlagen der Planung, Durchführung und Auswertung, Reihe: Statistik und ihre Anwendungen, 3. Aufl. Tiku ML, Tan WY, Balakrishnan N (1986) Robust Inference. Dekker, New York Victor N et al. (1997) Empfehlungen zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 28 (4)

2

32

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2


Abb. 2.5. Binominalverteilung, exakte Vertrauensgrenzen, n=2–25. (Mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers: Ciba Geigy AG, Basel 1985 – Nachdruck nur mit Erlaubnis des Herausgebers)

33 2.4 · Anhang: Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben


Abb. 2.5. Fortsetzung

2

34

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

3 Lebensqualität in der Uroonkologie T. Küchler, B. Bestmann

3.1

Einleitung

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

3.3

Ausblick

3.1

– 35 – 35

– 41

Einleitung

Lebensqualität (LQ) ist nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel für Krebspatienten. Dies gilt von der Diagnosestellung an für den gesamten Krankheitsund Behandlungsverlauf. Für Patienten mit nicht malignen bzw. nicht lebensbedrohlichen Erkrankungen sind Lebensqualität oder spezifische Aspekte davon primäre Therapieziele. Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist heute mit naturwissenschaftlichen Methoden zuverlässig messbar. Es lassen sich so Auswirkungen von Krankheit und Therapie systematisch darstellen und vergleichen. Dies gilt insbesondere für die Uroonkologie, aber auch für das Gesamtgebiet »Urologie«. Aus den bisherigen 20 Jahren der Erfahrung der Lebensqualitätsmessung ist abzuleiten, dass dies von Patienten keineswegs als Belastung (»Noch mehr Diagnostik«), sondern als ein Teil der Humanisierung in der onkologischen Behandlung erlebt wird (»Endlich interessiert sich jemand mal dafür, wie es mir geht, nicht nur meinem Tumor«). Im Bereich wissenschaftlicher Studien in der Onkologie stellt die systematisch erfasste Lebensqualität – entweder als primärer oder sekundärer Endpunkt – zusammen mit der Überlebenszeit das wesentlichste Prüfkriterium dar. In der tagtäglichen klinischen Praxis ist die Verbesserung der Lebensqualität genuines Ziel aller medizinischen Bemühungen, und in allen Prozessen, die

im weitesten Sinne dem Managed-care-Konzept zuzuordnen sind, ist Lebensqualität ein wichtiger Parameter des Qualitätsmanagements. Mit dieser kurzen Einleitung ist ein sehr weites Feld umrissen, das gleichzeitig aber aufgrund seiner Vielseitigkeit eine Tendenz zur Unübersichtlichkeit hat. Im nachfolgenden Beitrag werden daher zunächst

das Konstrukt »Lebensqualität« insgesamt betrachtet,

die heute gültigen Messmethoden zusammengefasst,

organbezogene Lebensqualitätsstudien (-ergebnisse) vorgestellt und

Empfehlungen für die (deutsche) Uroonkologie in Bezug auf Lebensqualitätsfragen ausgesprochen. Dies geschieht in klarer Abgrenzung zu jenem inflationär/schlagwortartigen Gebrauch des Begriffes »Lebensqualität«, wie er sich vor allem in der Pharmawerbung in den letzten Jahren eingebürgert hat.

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

Lebensqualität ist wenigstens ein philosophischer, ein politischer, ein ökonomischer, ein sozialwissenschaftlicher und neuerdings eben auch ein medizinischer Begriff. Je nach Perspektive geraten unterschiedliche Aspekte von Lebensqualität in den Blick. So ist z. B. aus rein philosophischer Sicht das allgemeine Verständnis von

36

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

Lebensqualität direkt von Platon und Aristoteles bis Kant in den Grundlagen gut nachvollziehbar und verweist letztlich auf den »richtig« handelnden Menschen. Das Lebensqualitätskonzept in der Medizin kommt deutlich bescheidener daher: Es nimmt (scheinbar) ausschließlich die gesundheitsbezogene Lebensqualität in den Blick und hat daher – sinnvollerweise – vor allem an behandlungsrelevanten Aspekten Interesse. Entsprechend standen in den letzten ca. 20 Jahren vor allem die Entwicklung von Messinstrumenten und die damit verbundenen Probleme im Vordergrund. Es mag überraschen, dass diese Entwicklung durchaus ohne eine Definition (bzw. mit Hunderten von Definitionen) von Lebensqualität auskam. Da jedoch gleichzeitig eine weitgehende (und weltweite) Einigkeit bezüglich der wesentlichen Bereiche von Lebensqualität (»domains«) bestand und weiterhin besteht (vgl. Konsensuskonferenz »Lebensqualität in der Onkologie« 1990), lässt sich diese praxisorientierte Entwicklung auch akademisch/wissenschaftlich rechtfertigen. Dem interessierten Leser sei zur Vertiefung z. B. der Vergleich der Konzepte von Küchler (1989) und Spilker (1996) empfohlen. Es ist an dieser Stelle jedoch auch auf eine Gefahr, die jedem Pragmatismus innewohnt, hinzuweisen: Dem Lebensqualitätskonzept könnte bald ein ähnliches Bonmot zuteil werden wie dem Intelligenzkonzept in den 1960-er Jahren: »Lebensqualität ist das, was Lebensqualitätsfragebögen messen«! Anders ausgedrückt: Waren noch vor 10 Jahren die Publikationen zum Thema überwiegend theoretisch/konzeptionell, so steht seitdem die Empirie im Vordergrund. Diese wünschenswerte Entwicklung darf jedoch nicht den Blick darauf verstellen, dass auch für langfristige Prozesse (also auch Jahrzehnte währende) der PDCA-Zyklus der Qualitätssicherung gilt, d. h. die konzeptuelle Grundlage der entwickelten Tools neu zu überprüfen.

3.2.1 Lebensqualität in der Uroonkologie

Auch im Bereich der Uroonkologie hat die Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mehr und mehr Bedeutung gewonnen. Sie ist mittlerweile ein etabliertes Beurteilungskriterium von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Schon in den 1990-er Jahren wurde in der AUO eine AG »Lebensqualität« etabliert. Hier soll der Stand der Dinge in der Uroonkologie, bezogen auf Lebensqualitätsmessung (Instrumentenentwicklung) und Lebensqualitätsforschung bezogen auf das Prostatakarzinom, das Harnblasenkarzinom, das Nierenzellkarzinom und das Hodenkarzinom aktualisiert werden. Denn während die Lebensqualität für die Behandelnden u. a. auch

einen Beitrag zur Qualitätssicherung (Stichwort Ergebnisqualität) darstellt, ist sie für die Tumorpatienten nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel.

3.2.2 Instrumente zur Erfassung der

Lebensqualität Bevor die wichtigsten, international gebräuchlichen Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität dargestellt werden, ist auf eine Selbstverständlichkeit hinzuweisen, die sich im Lichte der vorliegenden Literatur nicht immer als ganz selbstverständlich erweist: Die Auswahl eines klinischen Untersuchungsinstrumentes ist in erster Linie abhängig von der zu beantwortenden Fragestellung! Anders ausgedrückt: in dem Maße, in dem Lebensqualitätserhebungen »en vogue« kamen, war dies nicht immer auch mit echten Fragestellungen verbunden, sondern »Lebensqualität« wurde teilweise einfach der Vollständigkeit halber mit ins Studienprotokoll aufgenommen. Daher ist zu fordern, dass bei Einbeziehung von Lebensqualitätsparametern eine genuine Fragestellung und ein entsprechendes Studiendesign vorliegen. Hierbei lassen sich zwei grundsätzlich unterschiedliche Fragestellungen benennen:

Lebensqualität stellt dann den primären Endpunkt einer Studie dar, wenn keine signifikanten Überlebenszeitunterschiede zu erwarten sind. Dies gilt in der Regel bei palliativen Ansätzen, ebenso dann, wenn die zu prüfende Therapie vor allem auf Befindlichkeits- (auch Verträglichkeits-) Optimierung zielt. Entsprechend lautet die generelle Fragestellung in diesem Bereich: Welche Aspekte der Lebensqualität werden durch die zu prüfende Therapie beeinflusst?

Sind hingegen Überlebenszeitunterschiede zu erwarten oder sind definierte Funktionsparameter Zielkriterien, kann Lebensqualität als sekundärer Endpunkt in die Studie aufgenommen werden. Die grundsätzliche Fragestellung bezieht sich dann auf die Relation von Überlebenszeit zu Lebensqualität (bzw. Funktionsverbesserung/Lebensqualität). Die – eigentlich selbstverständliche – Benennung expliziter Fragestellungen mit Lebensqualität als primärem bzw. sekundärem Endpunkt fehlt in vielen wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Dies ist nicht nur ein wichtiges Qualitätskriterium bei der Bewertung von Lebensqualitätsstudien (vgl. Efficace et al. 2003), sondern spielt auch bei Fallzahlüberlegungen eine zentrale Rolle. Die Fallzahlberechnung ist unter anderem abhängig vom primären Endpunkt und richtet sich nach der statistischen Power

37 3.2 · Das Lebensqualitätskonzept

(1-β-Fehler), mit der die Hauptfragestellung beantwortet werden soll. Stellt Lebensqualität den sekundären Endpunkt dar, ist zu diskutieren, ob eine geringere statistische Power (<0,80) akzeptabel ist, um die Fallzahlen in einem realistischen Rahmen zu halten. Sollte allerdings z. B. aufgrund der seltenen Inzidenz einer Tumorerkrankung die Power zu niedrig werden, ist zu empfehlen, entweder die Lebensqualitätuntersuchung ganz wegzulassen (viel Arbeit für alle Beteiligten, keine interpretierbaren Ergebnisse!) oder ein multizentrisches Studiendesign anzustreben. Die Übersicht fasst diese grundsätzlichen Fragestellungen zusammen.

Fragestellung/Hypothesen: Relation Überlebenszeit/Lebensqualität

Lebensqualität als primärer Endpunkt, wenn keine Überlebenszeitunterschiede zu erwarten sind. Fragestellung/Hypothesen: Welche Aspekte der Lebensqualität werden durch die zu prüfende Therapie beeinflusst?

Lebensqualität als sekundärer Endpunkt, wenn Überlebenszeit oder definierte Funktionsparameter Zielkriterien sind.

3.2.3 Reliables und valides

Lebensqualitätsmessinstrument Voraussetzung für die zuverlässige Erfassung der Lebensqualität ist die Verwendung eines geeigneten Messinstrumentes. Hierbei ist zu betonen, dass es keinen Goldstandard, also nicht »den einen« Fragebogen zur Messung der Lebensqualität gibt. Die Auswahl des geeigneten Fragebogens ist immer von der jeweiligen zu untersuchenden Fragestellung abhängig. Nichtsdestotrotz herrscht in der Onkologie weitgehend Konsens über bestimmte Minimalanforderungen an einen geeigneten Lebensqualitätsfragebogen. Er sollte:

tumorspezifisch sein,

vom Patienten selbst auszufüllen sein,

multidimensional sein, d. h. somatische, psychische und soziale Dimensionen der Lebensqualität erfassen,

vorwiegend aus Skalen und weniger aus Einzelitems bestehen,

ausreichende psychometrische Eigenschaften (vor allem Reliabilität, Validität und Sensitivität) besitzen,

möglichst kurz sein, in der Regel maximal 10–15 min Ausfüllzeit,

kulturell übergreifend anwendbar sein.

Ohne an dieser Stelle detailliert auf die Geschichte der Lebensqualitätsforschung eingehen zu wollen, sind doch zwei Aspekte hervorzuheben:

Ungefähr 1985 hat die Entwicklung von reliablen Instrumenten zur Erfassung der Lebensqualität begonnen; Ziel war es (z. B. in der EORTC Studygroup on Quality of Life), zu international vergleichbaren, also kulturell übergreifenden Instrumenten zu kommen, die gleichzeitig multidimensional und trotzdem patientenfreundlich, also kurz und verständlich sein sollten. Dieses Ziel ist heute erreicht.

Nahezu alle heute verwendeten Instrumente fokussieren die subjektiv erlebte Lebensqualität, werden also von den Patienten selbst ausgefüllt. Die grundlegenden methodischen Probleme, die mit einem solchen Ansatz verbunden sind, können ebenfalls heute als gelöst angesehen werden, auch wenn die methodische Entwicklung in diesem Bereich keineswegs abgeschlossen ist. Die genannten Voraussetzungen werden von einer ganzen Reihe von Instrumenten erfüllt, wobei drei Lebensqualitätsfragebögen im Zusammenhang mit onkologischen Studien hervorzuheben sind: Es sind dies der EORTC QLQ-C30 (Neil Aaronson et al. 1993), der SF 36 (Short Form 36, John Ware et al. 1992 bzw. für die deutsche Übersetzung und Testung Monika Bullinger 1995) sowie der FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy, David Cella et al. 1993). In größtmöglicher Kürze lassen sich diese Instrumente wie folgt charakterisieren: Der EORTC QLQ-C30 stellt derzeit das Standardinstrument in Europa dar. Er liegt in standardisierter Übersetzung in derzeit 36 Sprachen vor. Er besteht aus einem Kernfragebogen (30 Fragen), der für alle Tumorentitäten gültig ist, und wird ergänzt durch diagnose- und/oder behandlungsspezifische Module. Im Bereich der Uro(onko)logie steht bisher allerdings lediglich für Studien im Bereich des Prostatakarzinoms ein deutschsprachiges validiertes Modul zur Verfügung (Bestmann et al. 2006). Die Entwicklung eines international validierten Prostatakarzinommoduls durch die EORTC ist derzeit noch nicht abgeschlossen. Deutschsprachige Module für die Bereiche Nierenzell-, Harnblasen- und Hodenkarzinom befinden sich derzeit in verschiedenen Stadien der Entwicklung bzw. psychometrischer Überprüfung. Der FACT stellt derzeit das Standardinstrument im amerikanischen Sprachraum dar. Der Aufbau ist vergleichbar mit dem EORTC QLQ-C30. Die Anwendung in europäischen Studien ist allerdings aufgrund der kulturell verankerten Itemselektion (Beispiel: »Could you walk one block?«, eine Maßeinheit, die jeder Amerikaner, aber

3

38

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

FPSUD!RMR!D41

3

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!GBDU

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!TG!47

Fvspqåjtdift!!Tuboebsejotusvnfou jo!efs!Polpmphjf

Opsebnfsjlbojtdift!Tuboebse. jotusvnfou!jo!efs!Polpmphjf

Tuboebsejotusvnfou!gýs!ojdiu polpmphjtdif!Gsbhftufmmvohfo

Wpsufjm;!Lfsogsbhfcphfo!qmvt ejbhoptf.0cfiboemvohttqf{jgjtdif Npevmf

Wpsufjm;!Hsֈuf!Tbnnmvoh tqf{jgjtdifs!Npevmf

Wpsufjm;!Opsnxfsuf!gýs!Hftvoef


Abb. 3.1. Lebensqualitätsfragebögen: Stand der Instrumentenentwicklung

kaum ein Europäer zuverlässig einschätzen kann) nur begrenzt möglich. Der FACT bietet allerdings den Vorteil der größten Sammlung spezifischer Module, deren Reliabilität allerdings für den deutschen Sprachraum nur teilweise getestet worden ist. Der SF 36 wurde für Gesunde und für Patienten entwickelt. Er bietet den Vorteil von Normwerten für verschiedene Populationen, wobei darauf hinzuweisen ist, dass der nahe liegende Vergleich der Lebensqualität von z. B. Gesunden mit den Ergebnissen onkologischer Populationen aufgrund der radikal veränderten Bewertung von Lebensqualitätsaspekten bei Tumorpatienten grundsätzlich problematisch bleibt.  Abb. 3.1 fasst den Stand der Instrumentenentwicklung zusammen.

3.2.4 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Prostatakarzinoms Mit 32.000 Neuerkrankungen im Jahr 1998 stellt das Prostatakarzinom (PCA) in der Bundesrepublik Deutschland nach dem Bronchialkarzinom den zweithäufigsten Tumor beim Mann dar (Robert Koch Institut 2001). Bei einem klinisch lokal begrenzten Prostatakarzinom werden mit kurativem Therapieansatz operativ durch die radikale Prostatektomie sowie konservativ durch die Strahlentherapie unterschiedliche Therapiemodalitäten angeboten. Derzeit ist keine Studie publiziert, welche die verschiedenen Formen der Therapie beim lokalisierten PCA randomisiert vergleicht, so dass die optimale Indikationsstellung für die eine oder andere Therapieform nicht festgeschrieben werden kann. Betrachtet man als Endpunkt lediglich die Überlebensraten, so zeigten retrospektive Untersuchungen für die operativen bzw. konservativen Therapieansätze beim lokal begrenzten Prostatakarzinom vergleichbare Ergebnisse (Middleton et al. 1995). Bisher stehen jedoch Daten zu den Überlebensraten und den unterschiedlichen the-

rapiebedingten Komplikationen lediglich aus retrospektiven Analysen zur Verfügung. Ferner beziehen sich die operativen Ergebnisse meist auf pathologische Stadien, während die Strahlentherapiedaten auf klinischen Stadieneinteilungen beruhen. Mehrere Autoren verglichen die posttherapeutische Lebensqualität bei bestrahlten und operierten Patienten lediglich retrospektiv, d. h. ein Vergleich mit einer prätherapeutischen Baseline existiert derzeit nicht. Diese Studien berichten übereinstimmend von höheren Raten an Harninkontinenz bei radikal prostatektomierten Patienten, während Irritationen der Harnblasen- und Darmfunktion häufiger bei bestrahlten Patienten dokumentiert worden sind (Davis et al. 2001; McCammon et al. 1999; Krupski et al. 2000). Litwin et al. (1999) beschreiben aus einer Auswertung der longitudinalen Datenbank CaPSURE eine Verbesserung der Sexualfunktion in allen Therapiegruppen im ersten Jahr nach abgeschlossener Therapie, jedoch im zweiten Jahr wieder eine Verschlechterung. Fulmer et al. fassten in einer prospektiven Studie verschiedene Bestrahlungsregimes als ein Kollektiv zusammen und verglichen dies mit den Subkollektiven unioder bilateral nerverhaltend operierter Patienten unter Berücksichtigung einer erhobenen Baseline. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass nach initial schlechteren Werten auf dem »Sexual Function Score« operierte Patienten nach 18 Monaten sich auf das Niveau bestrahlter Patienten verbesserten. Daten über einen längeren Beobachtungszeitraum stehen derzeit noch nicht zur Verfügung (Fulmer et al. 2001). In Deutschland wurden vom »Referenzzentrum Lebensqualität in der Onkologie« (gefördert durch die Deutsche Krebshilfe e. V.) fünf retrospektive Studien zu einem relativ großen (n=1185) Patientenkollektiv zusammengefasst und mit Hilfe einer empirischen Metaanalyse evaluiert. Dabei konnte die Darstellung erster Ergebnisse zur Lebensqualität von Patienten mit einem Prostatakar-

39 3.2 · Das Lebensqualitätskonzept

zinom auch zwischen verschiedenen Behandlungsformen differenzieren. Die klinischen Ergebnisse dieser Metaanalyse lassen sich wie folgt zusammenfassen: Insgesamt unterscheiden sich die Therapieoptionen wenig hinsichtlich des postoperativen Verlaufes der Lebensqualität. Die relativ schlechteren Ergebnisse der primären Strahlentherapie sind in dieser Studie wohl eher dem behandelten Kollektiv als dem Verfahren zuzuschreiben. Bemerkenswerterweise hat bei Unterscheidung in niedriges TNM-Stadium (T1–T2, N0, M0) und hohes TNM-Stadium (T3–T4, N1, M0/MX) dieses nur einen numerisch geringen Einfluss auf die subjektive Lebensqualität. Der PSA-Wert hat – bei grober Unterscheidung in hoch/niedrig – kaum Einfluss auf die postoperative Lebensqualität mit Ausnahme der Skala »Schlaflosigkeit« (= Beunruhigung?). Am deutlichsten sind Effekte einer adjuvanten Hormontherapie auf die Lebensqualität nachweisbar: Diejenigen Patienten, bei denen eine adjuvante Hormontherapie durchgeführt wurde (n=135), weisen in den Funktionsskalen statistisch und tendenziell auch klinisch signifikante Mittelwertsunterschiede in den Bereichen »role functioning«, »social functioning« und »global health« auf. Bei den Symptomskalen finden sich wieder höhere Mittelwerte für die Patienten mit adjuvanter Hormontherapie. Statistisch signifikant sind die Mittelwertsunterschiede der Skalen »constipation« und »financial difficulties«. Auf den Modulskalen zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede auf den Skalen »Miktionsstörungen«, »Inkontinenz«, »Erektionsstörung«, »Probleme mit der Sexualität«, »Hitze« und »psychische Belastung« (p<0,05). Die Unterschiede bei »Inkontinenz«, »Probleme mit der Sexualität« und »Hitze« sind klinisch signifikant.

3.2.5 Krankheitsspezifische Messinstrumente

zum Messen der Lebensqualität bei PCA-Patienten In den USA stehen mit dem University of California, Los Angeles Prostate Cancer Index (UCLA PCI, Litwin et al. 1998) und dem Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument (PROSQOLI, Stockler et al. 1999) zwei validierte Fragebögen für Patienten mit einem Prostatakarzinom zur Verfügung. In Europa kommen gegenwärtig die prostataspezifischen Module QLQ-PR25 (Aaronson et al., EORTC) sowie speziell für den deutschsprachigen Raum das prostataspezifische Modul von Bestmann et al. unter Studien-

bedingungen zum Einsatz. Diese Module sind nach den Richtlinien (Guidelines for Developing Questionnaire Modules) der EORTC Quality of Life Study Group konzipiert worden (www.EORCT.be). Das PR25-Zusatzmodul ist gemäß dieser Richtlinien in der Pretest-Phase noch nicht abschließend validiert; zudem liegt es nicht in deutscher Sprache vor. Das prostataspezifische Modul von Bestmann et al. fragt die Komponenten Miktionsstörungen, Inkontinenz, Erektionsstörungen, Durchfall, Probleme mit der Sexualität, Probleme in der Partnerschaft, Schmerz, Hitze, Ernährungsprobleme und psychische Belastung ab und zeigte gute bis zufriedenstellende psychometrische Eigenschaften (Bestmann et al. 2006). Mit diesem validierten Instrument ist es möglich, besonders die Einflüsse unterschiedlicher Therapien und ihrer Komplikationsprofile auf die individuelle Lebensqualität aussagekräftig abzubilden. Ein als Goldstandard akzeptiertes Zusatzmodul für die Erfassung der Lebensqualität unter oder nach der Behandlung eines Prostatakarzinoms existiert derzeit nicht. Neuere Entwicklungen versuchen, entweder kürzere Fragebögen zu entwickeln, die einen teilweisen Verlust an sowohl Messgüte als auch an Detailinformation zugunsten von Praktikabilität in Kauf nehmen (z. B. Lebeau et al. 2005), oder es wird – gegenteilig – versucht, über ausführlichere Fragebögen mehr Details zu spezifischen Aspekten der jeweiligen Krankheit/Behandlung zu evaluieren (z. B. V. Rohde et al. zur Lebensqualität von Angehörigen von PCA-Patienten, Krebshilfe-Studie 2004–2006).

3.2.6 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Nierenzellkarzinoms Das Nierenzellkarzinom ist mit einer Häufigkeit von 4–10 pro 100.000 männliche Einwohner der häufigste bösartige Tumor der Niere. Die Inzidenz ist bei Männern etwa doppelt so hoch wie bei Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei ca. 65, für Frauen bei über 68 Jahren, es liegt also nahe am mittleren Erkrankungsalter an Krebs insgesamt (Robert Koch Institut 2004). Durch den breiten Einsatz moderner bildgebender Verfahren wie der Sonographie und der Computertomographie werden Nierenzellkarzinome zunehmend schon in frühen Stadien diagnostiziert. Dementsprechend seltener sind Nierenzellkarzinome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits metastasiert. Die durchschnittliche relative 5-Jahres-Überlebensrate für Nierenkrebs liegt für Männer bei 65%, für Frauen bei 67%. Der kurative Therapieansatz besteht in einer radikalen Nephrektomie, neo- oder adjuvante Therapien kön-

3

40

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

nen die Prognose derzeit nicht wesentlich verbessern (vgl. Preiß et al. 2004). Beim metastasierten Nierenzellkarzinom gab es bis ca. 2000 keine allgemein akzeptierte Therapie (Boeckmann 2001), für die neueren Therapien (Interferon-α/Vinblastin) gibt es bisher keine Ergebnisse zur Lebensqualität. Die Ausprägung und Art der Symptomatik werden im Wesentlichen von der Tumorausdehnung bestimmt. Die klassischen Leitsymptome wie Hämaturie, Flankenschmerz und tastbarer Tumor (klassische Trias) finden sich nur bei einem kleinen Prozentanteil der Patienten.

letzten Dekaden kein eindeutiger Trend beschreiben. Die Prognose bei Harnblasenkrebs variiert stark nach dem Grad der Ausbreitung der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Das Leit- und in ca. 80% der Fälle auch Initialsymptom ist die Hämaturie. Weitere Beschwerden sind Dysurie und Pollakisurie sowie Schmerzen im Blasen- und Perinealbereich. Aufgrund des Tumorwachstums sind darüber hinaus auch uni- und/oder bilaterale Obstruktion, konsekutiver Harnstau sowie Flankenschmerzen möglich.

3.2.7 Krankheitsspezifische Messinstrumente

3.2.9 Krankheitsspezifische Messinstrumente

zum Messen der Lebensqualität bei Patienten mit Nierenzellkarzinom

zum Messen der Lebensqualität bei Patienten mit Harnblasenkarzinom

Auch über die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten mit Nierenzellkarzinom gibt es derzeit wenig gesicherte Erkenntnisse. Die meisten wissenschaftlichen Arbeiten untersuchen die Überlebenszeit, ggf. im Vergleich verschiedener Therapieregimes. Da es sich hierbei in der Regel um retrospektive Studien handelt (Boekmann 2001), ist bei der Interpretation der Ergebnisse der Selektionsbias zu berücksichtigen. Im Rahmen des Nationalen Tumorprojekts Nierenzellkarzinom (NTP-N) wurde die Wertigkeit einer medikamentösen Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms im palliativen Ansatz untersucht. In dieser prospektiven, offenen, multizentrischen, bewusst nicht randomisierten Studie wurde die Wirksamkeit zweier Therapieschemata (Interferon-α-2a und Interleukin-2 in mittlerer bzw. hoher Dosierung sowie zusätzlich 5-Fluorouracil) mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hier wurde die gesundheitsspezifische Lebensqualität als sekundärer Endpunkt in das Studiendesign aufgenommen. Für die Erfassung wurde der EORTC QLQ-C30 mit einem diagnosespezifischen Modul eingesetzt. Ergebnisse hierzu und zu psychometrischen Eigenschaften des Nierenzellmoduls sind bisher leider noch nicht publiziert.

Zur Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind derzeit verschiedene Fragebogenmodule (als diagnosespezifische Ergänzung zum EORTC QLQ-C30Kernfragebogen) in Vorbereitung. Von der EORTC werden derzeit zwei Blasenmodule (QLQ-BLS24 für oberflächliche Blasentumoren bzw. QLQ-BLM30 für muskelinvasive Blasentumoren) weiterentwickelt. Beide Module beschreiben die Dimensionen »Miktion«, »Darmfunktion« und »Sexualfunktion«. Das QLQ-BLM30 enthält darüber hinaus die Aspekte »Auswirkungen eines Urostomas«, »Notwendigkeit der Katheterisierung« sowie »body image« (EORTC Genitourinary Group, www.eortc.be/ gugroup). Das von Küchler und Biermann entwickelte Blasenmodul enthält die Dimensionen allgemeine Symptome, spezifische Symptome und Sexualität (Biermann et al. 1995). Leider sind für keins der vorhandenen Module bisher Ergebnisse zu psychometrischen Eigenschaften publiziert.

3.2.8 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Harnblasenkarzinoms Nach dem Prostatakarzinom ist das Harnblasenkarzinom die zweithäufigste Tumorerkrankung im Urogenitaltrakt. In Deutschland erkranken jedes Jahr ca. 24.750 Menschen an Harnblasenkrebs (Robert Koch Institut 2004). Männer sind etwa 3-mal so häufig betroffen wie Frauen. In Hinblick auf die Inzidenz lässt sich aufgrund veränderter histopathologischer Malignitätskriterien in den

3.2.10 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Hodentumors Hodentumoren stellen die häufigste bösartige Tumorerkrankung von erwachsenen jungen Männern dar. Der Inzidenzgipfel für Hodenkrebs liegt in der Altersgruppe der 20- bis 40-Jährigen, in der er der häufigste bösartige Tumor ist. Mit einem mittleren Erkrankungsalter von unter 34 Jahren und einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von 95% gehört das Hodenkarzinom zu den prognostisch günstigsten Tumorerkrankungen (Robert-Koch-Institut 2004). Die Behandlung besteht in der Regel – in Abhängigkeit von Histologie und klinischem Stadium – aus einer

41 3.3 · Ausblick

Kombination von Orchiektomie, Radio- und Chemotherapie. Auch wenn davon ausgegangen wird, dass die einseitige Orchiektomie keinen Einfluss auf die Potenz hat, ist zumindest temporär mit therapieassoziierten Nebenwirkungen wie z. B. Einschränkungen in der Fertilität zu rechnen. Hinzu kommen »typische« Komplikationen der Radiatio bzw. Chemotherapie wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö etc.

3.2.11 Krankheitsspezifische Mess-

instrumente zum Messen der Lebensqualität bei Patienten mit Hodenkarzinom Die Darstellung eines Standes der Forschung ist schwierig, da Studien zur Lebensqualität von Patienten mit Hodenkarzinomen – nicht zuletzt aufgrund der geringen Inzidenz – (vgl. Robert Koch Institut 2004) rar sind. In einem Literatur-Review für die Jahre 1980–2003 konnten Fleer und Mitarbeiter 26 Studien identifizieren, die methodische Mindeststandards erfüllten (Fleer et al. 2004). Diese 26 Studien unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Qualität teilweise jedoch sehr stark. So ist im überwiegenden Teil der Untersuchungen das Studiendesign retrospektiv oder als Querschnittsstudie angelegt, lediglich zwei (!) Studien (Tamburini et al. 1989; Fossa et al. 2003) untersuchen die Lebensqualität prospektiv. Die Fallzahlen variieren innerhalb der 26 Studien zwischen n=11 und n=666. In etwa der Hälfte der Studien wurden Fragebögen verwendet, die entweder selbst entwickelt wurden oder für die keine Angaben zu psychometrischen Eigenschaften vorliegen. Lediglich in einer Studie (Fossa et al. 2003) kam ein modularer Ansatz (EORTC QLQ-C30 Kernfragebogen + diagnosespezifisches Zusatzmodul) zum Einsatz. Leider liegt dieses diagnosespezifische Zusatzmodul bisher nicht in deutscher Sprache vor. In Deutschland untersuchten Fegg et al. (2004) in einer historischen Kohorte das subjektive Befinden von n=474 Patienten mit Hodenkarzinomen anhand des QLS (»Questions on Life Satisfaction«, Henrich u. Herschbach 2000) sowie zweier selbstentwickelter diagnosespezifischer Fragebögen, über deren psychometrische Eigenschaften keine Informationen gegeben werden. Abschließend lässt sich also festhalten, dass es – zumindest im deutschsprachigen Raum – kein geeignetes und validiertes Fragebogeninstrument zur Messung der spezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität für Patienten mit Hodenkarzinomen gibt. Hier besteht – nicht nur aus methodischer Sicht – noch erheblicher Forschungsbedarf.

3.3

Ausblick

Die Zahl der Lebensqualitätsstudien in der Uroonkologie wird weiter zunehmen. Dies umso mehr, als auch die Industrie das Thema zunehmend für sich entdeckt. Umso wichtiger ist, dass der hohe wissenschaftliche Standard aufrechterhalten wird. Für das Prostatakarzinom, teilweise auch für das Hodenkarzinom liegt bereits ein Fundus an »Lebensqualitätswissen« vor, auf dem sich aufbauen lässt. Für das Nierenzellkarzinom und insbesondere das Blasenkarzinom wird dies in den nächsten Jahren geschehen. Es wird weiterhin darum gehen, Lebensqualitätsdaten nicht nur mit Mortalitäts- und Morbiditätsdaten zu verbinden, sondern diese Daten auch mit ökonomischen Daten zu verknüpfen. Weiterhin wird es darum gehen, Langzeitüberlebende und deren gesundheitsbezogene Lebensqualität stärker in den Blick zu nehmen (Dahl et al. 2005). Am wichtigsten wird es jedoch sein, Lebensqualitätsmessungen in die Evaluation neuerer Therapieverfahren zu integrieren, sei es bei chirurgischen (neue/modifizierte Techniken), onkologischen (neue Substanzen/ Dosierungen), radiologischen (z. B. Protonenbeschleuniger) oder kombinierten (neo-)adjuvanten Therapieschemata. Denn nur auf diese Weise wird sich nachhaltig zeigen lassen, dass die Uroonkologie nicht nur einen Beitrag zur Kostensteigerung im Gesundheitswesen, sondern vor allem einen messbaren Beitrag zu einem echten Fortschritt bei Patienten mit potenziell lebensbedrohenden urologischen Erkrankungen leistet.

Literatur Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B (1993) The European Organization for Research and Treatment of Cancer. QLQ C-30: A Quality of Life Instrument for use in International clinical Trials in Oncology. J Natl Cancer Inst 85: 365–376 Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch Institut (Hrsg) (2004) Krebs in Deutschland – Häufigkeiten und Trends. 4. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe. Saarbrücken Atzpodien J, Kuechler T, Wandert T, Reitz M (2003) Rapid deterioration in quality of life during interleukin-2- and α-interferon-based home therapy of renal cell carcinoma is associated with a good outcome. British Journal of Cancer: 89, 50–54 Bestmann B, Rohde V, Siebmann JU, Galalae R, Weidner W, Kuchler T (2006) Validation of the German prostate-specific module. World J Urol Jan 19: 1–7 Biermann CW, Küchler T (1999) Lebensqualität in der urologischen Onkologie. Urologe [A] 38: 189–200 Biermann CW, Schmidt C, Kuechler T(1995) Development of a life quality questionnaire in bladder cancer surgery. British Journal of Urology 79: 411–413 Boeckmann W, Jakse G: Nierenzellkarzinom. In: Rübben H (Hrsg.): UroOnkologie, 3. vollständig überarbeitete Auflage, Springer Verlag 2001

3

42

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

Bullinger M (1995) German translation and psychometric testing of the SF-36 Health Survey: preliminary results from the IQOLA Project. International Quality of Life Assessment. Soc Sci Med 1995 Nov; 41 (10): 1359–1366 Cella DF, Tulsky DS, Gray G, Sarafian B, Linn E, Bonomi A, Silberman M, Yellen SB, Winicour P, Brannon J et al. (1993) The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure. J Clin Oncol Mar; 11 (3): 570–579 Dahl AA, Mykletun A, Fossa SD (2005) Quality of life in survivors of testicular cancer. Urol Oncol May–Jun; 23 (3): 193–200. Review Davis JW, Kuban DA, Lynch DF, Schellhammer PF (2001) Quality of life after treatment for localized prostate cancer: differences based on treatment modality. J Urol 166 (3): 947–952 Deutsche Krebsgesellschaft (1990): Konsensus-Konferenz: Erfassung von Lebensqualität in der Onkologie – Konzepte, Methodik und Anwendung 3: 7–10 Efficace F, Bottomley A, Osoba D, Gotay C, Flechtner H, D’haese S, Zurlo A (2003) Beyond the development of health-related quality-of-life (HRQOL) measures: a checklist for evaluating HRQOL outcomes in cancer clinical trials – does HRQOL evaluation in prostate cancer research inform clinical decision making? J Clin Oncol 21 (18): 3502–3511 EORTC Genitourinary Group, http: //www.eortc.be/gugroup Fegg MJ, Gerl A, Vollmer TC, Gruber U, Jost C, Meiler S, Hiddemann W (2003) Subjektive Quality of Life and sexual functioning after germ-cell tumour therapy. British Journal of Cancer 89 (12): 2002–2006 Fleer J, Hoekstra HJ, Sleijfer DT, Hoekstra-Weebers JEHM (2004) Quality of life of survivors of testicular germ cell cancer. Support Care Cancer 12: 476–486 Fossa SD, de Wit R, Roberts T, Wilkinson PT, de Mulder PHM, Mead GM, Cook P, de Prijk L, Stenning S, Aaronson NK, Bottomley A, Colette L (2003) Quality of Life in Good Prognosis Patients with Metastatic Germ Cell Cancer: A Prospective Study of the European Organization fro Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group/ Medical Research Cuncil Testicular Cancer Study Group (30941/ TE20). J Clin Oncol 21 (6): 1107/1118 Fulmer BR, Bissonette EA, Petroni GR, Theodorescu D (2001) Prospective assessment of voiding and sexual function after treatment for localized prostate carcinoma: comparison of radical prostatectomy to hormonobrachytherapy with and without external beam radiotherapy. Cancer 91 (11): 2046–55 Henrich G; Herschbach P (2000) Articles – Questions on Life Satisfaction (FLZM) – A Short Questionnaire for Assessing Subjective Quality of Life, European journal of psychological assessment, Bd. 16, 3: 150–159 Krupski T, Petroni GR, Bissonette EA, Theodorescu D (2000) Quality-oflife comparison of radical prostatectomy and interstitial brachytherapy in the treatment of clinically localized prostate cancer. Urology 55 (5): 736–42 Küchler, Th., Schreiber, H. W (1989) »Lebensqualität in der Allgemeinchirurgie – Konzepte und praktische Möglichkeiten der Messung«, HÄB 43, 246–250 Lebeau T, Perrotte P, Valiquette L, Benard F, McCormack M, Saad F, Karakiewicz PI (2005) Validation of prostate cancer index and SF-12 short forms Can J Urol 12 (6): 2873–9 Litwin MS, Hays RD, Fink A, Ganz PA, Leake B, Brook RH (1998) The UCLA Prostate Cancer Index: development, reliability, and validity of a health-related quality of life measure. Med Care Jul; 36 (7): 1002–12 Litwin MS, Flanders SC, Pasta DJ, Stoddard ML, Lubeck DP, Henning JM (1999) Sexual function and bother after radical prostatectomy or

radiation for prostate cancer: multivariate quality-of-life analysis from CaPSURE. Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor. Urology 54 (3): 503–8 McCammon KA, Kolm P, Main B, Schellhammer PF (1999) Comparative quality-of-life analysis after radical prostatectomy or external beam radiation for localized prostate cancer. Urology 54 (3): 509–16 Middleton RG, Thompson IM, Austenfeld MS, Cooner WH, Correa RJ, Gibbons RP, Miller HC, Oesterling JE, Resnick MI, Smalley SR et al. (1995) Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel Summary report on the management of clinically localized prostate cancer. The American Urological Association J Urol 154 (6): 2144–8 Preiß J, Dornoff W, Hagmann FG, Schmieder A (2004) Onkologie 2004/2005 – Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie. 12. Auflage, Zuckschwerdt, München Wien New York Spilker B (ed) (1996) Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. Lippincott-Raven Philadelphia Stockler MR, Osoba D, Corey P, Goodwin PJ, Tannock IK (1999) Convergent discriminitive, and predictive validity of the Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument (PROSQOLI) assessment and comparison with analogous scales from the EORTC QLQ-C30 and a trial-specific module. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Core Quality of Life Questionnaire. J Clin Epidemiol 52 (7): 653–66 Tamburini M, Filiberti A, Barbieri A, Zanoni F, Pizzocaro G, Barletta L, Ventafridda V (1989) Psychological aspects of testis cancer therapy: a prospective study. J Urol 142: 1487–1489 Ware JE Jr, Sherbourne CD (1992) The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 30 (6): 473–83

4 Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung I. Kausch, M. Hohenfellner, D. Jocham

4.1

Wunsch nach Aufklärung – 43

4.2

Emotionale Verarbeitung

4.3

Anwesenheit von Angehörigen – 44

4.4

Aufklärung über Therapiestudien – 45

– 44

Die Diagnose eines malignen Tumors beruht in erster Linie auf Gewebeproben. Die Umfelddiagnostik durch Bildgebung und die eigentliche Operation sowie in jüngerer Zeit zunehmend auch molekulare Marker und Faktoren bzw. biologische Tumormerkmale erlauben die Abschätzung der Wirksamkeit therapeutischer Verfahren und damit letztlich der Prognose des Patienten. Im Zentrum des Aufklärungsgespräches steht die Mitteilung der Diagnose und Prognose. Trotz des Schocks, den die Diagnosestellung Krebs bewirkt, erwarten fast alle Betroffenen eine umfassende Aufklärung über die Erkrankung. Während noch in den 1960-er Jahren viele Ärzte ihre Patienten vor der Wahrheit schützen wollten und sie deshalb über Diagnose und Prognose im Unklaren ließen, ist inzwischen eine möglichst vollständige Aufklärung zur Regel geworden. Nichtsdestotrotz gibt es nach wie vor Vertreter der behutsamen Aufklärung mit dem Ziel, den Patienten vor potenziellem Schaden zu schützen, im Gegensatz zu Vertretern der umfassenden Aufklärung, mit dem primären Ziel, Menschenrechten gerecht zu werden. Weltweite Beobachtungen haben gezeigt, dass die Durchführung der Aufklärung eine Frage einerseits von Medizin und Ethik, andererseits aber auch von Kultur, Tradition und Altersgeneration der Ärzte und Patienten ist. Per Europaratsbeschluss besteht das verbindliche Recht des Patienten auf Autonomie und Information. Inzwischen sind das Recht des Patienten auf ausführliche

und offene Informationen inkl. des Rechts, die Diagnose zu erfahren, und die Pflicht des Arztes, diese mitzuteilen, in vielen Ländern (USA, Kanada, Skandinavien) gesetzlich verankert (Buckmann et al. 1996). Auch wenn die Aufklärung eine wichtige Voraussetzung für die Selbstbestimmung des Patienten ist, steht andererseits außer Frage, dass es durchaus inhuman sein kann, einem Menschen das Wissen von einer todbringenden Krankheit »aufzuzwingen« und ihn dadurch in einen Zustand der Hoffnungslosigkeit zu versetzen. Hinweis

I

I

Prinzipiell soll der Arzt prüfen, wie viel Information der Patient erhalten will und verkraften kann.

Eine Konfrontation des Kranken mit Information gegen seinen Willen ist nicht sinnvoll, da übermäßige Information vergessen wird oder zu emotionaler Überforderung führt.

4.1

Wunsch nach Aufklärung

Studien in Nordeuropa und Nordamerika zeigen, dass 85–95% der Patienten eine vollständige Offenheit von ihrem Arzt bezüglich Diagnose, Therapie und Prognose

44

4

Kapitel 4 · Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung

wollen (Northouse et al. 1987, Meredith et al. 1996). Diese Daten wurden in einer deutschen Studie 1997 mit 537 Personen (Tumorpatienten, Laien, Pflegepersonal und Ärzte) bestätigt (Husebø 1997). Befragte Tumorpatienten sagten fast ohne Ausnahme, dass sie alles über Diagnose, Krankheit, Therapie und Prognose erfahren und dass sie Therapieentscheidungen entweder selbst oder gemeinsam mit dem Arzt treffen wollen. 98% der Patienten wollten keinen »sinnlosen« Therapien ausgesetzt werden. Interessant ist eine Studie von Slevin et al. (1990), die untersucht haben, ob Tumorpatienten nach fast »jedem Strohhalm greifen« würden. Die Antworten von Krebspatienten, onkologischem Krankenpflegepersonal, Onkologen, Hausärzten und gesunden Vergleichspersonen (insgesamt 1684 ausgewertete Teilnehmer) wurden ausgewertet. Es zeigte sich bei den Tumorpatienten, dass, wenn nur 1% Wahrscheinlichkeit einer Heilung besteht, die Bereitschaft zu einer auch sehr belastenden Behandlung vorhanden ist. Onkologen haben diese Bereitschaft bei etwa 10% Wahrscheinlichkeit einer Heilung angegeben und entsprechen hier den Minimalanforderungen von Statistiken bei klinischen Studien. Krankenpfleger lehnen, ähnlich wie gesunde Vergleichspersonen, eine Therapie »um jeden Preis« zu einem hohen Prozentsatz ab. Diese Untersuchung zeigt sehr eindrücklich, dass der Patient von der Situation geprägt wird, in der er sich befindet, und um sein Leben kämpft. Solange der Glaube besteht, geheilt werden zu können, ist die Bereitschaft, Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen, sehr hoch. Diagnose und Therapie müssen verständlich vermittelt werden, vor allen Dingen für den betroffenen Patienten. Eine Diagnose kann mehr schaden als nutzen, wenn der Arzt nicht hinterfragt, was der Patient sich bei dieser Diagnose vorstellt. Wenn der Arzt zu dem Patienten z. B. sagt: »Sie haben Krebs«, kann der Patient ohne weitere Erklärungen durch den Arzt keine folgerichtigen Konsequenzen für die Therapie und sein Leben ableiten. Er würde sicherlich die Diagnose Krebs mit unheilbarer Krankheit oder Tod verbinden (Husebø u. Klaschik 2006). Entsprechend ist es wichtig, dass der Arzt dem Patienten ermöglicht, die Konsequenzen seiner Krankheit und der Therapiemöglichkeiten zu verstehen. Hinweis

I

I

Wichtig für den Arzt ist es, zu wissen, dass kognitive Dissoziationsphänomene auftreten können. Durch Verdrängung oder Ausblenden des Krankseins kann der Patient je nach emotionaler Unterstützung zwischen Einsicht der Prognose und Unverständigkeit schwanken (Faller 1998).

4.2

Emotionale Verarbeitung

Aufklärung besteht aber nicht allein in der Mitteilung von Information. Die Informationsgabe setzt vielmehr einen komplexen Prozess der emotionalen Verarbeitung in Gang, der vom Arzt begleitet werden muss (Faller 1998). Oftmals haben die Patienten vor Diagnosemitteilung bereits zutreffende Ahnungen, in jedem Fall besteht ein besonders feines Gespür für Atmosphärisches und Unausgesprochenes (Köhle u. Simons 1989). Empirische Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten schon vor dem Aufklärungsgespräch ein erhebliches Vorwissen haben, das aus unterschiedlichen Quellen bezogen wird. Dieses Vorwissen oder auch unklare Vorstellungen stellen einen geeigneten Anknüpfungspunkt für den Arzt dar, um ein Aufklärungsgespräch zu beginnen. In Abhängigkeit davon, ob ein Arzt freundlich, einfühlsam und teilnehmend ist und sich für das Aufklärungsgespräch Zeit lässt, entwickelt sich zwischen Patient und Arzt eine vertrauensvolle Beziehung. Gerade kleine nonverbale Gesten oder Anmerkungen des Arztes werden von Patienten beim initialen Aufklärungsgespräch besonders bewertet. Die Ungewissheit bis zur endgültigen Diagnose ist für Patienten meist schwerer auszuhalten als die Gewissheit selbst. Sobald einem Menschen die Schwere seiner Erkrankung bewusst wird, können Energien und Hoffnungen mobilisiert und wirksam eingesetzt werden (Hammer u. Schubert 1993). Inwiefern der Patient die Krankheit bewältigen kann, hängt u. a. auch von der Durchführung der Aufklärung durch den Arzt ab. Dem Patienten sollte eine umfassende Information über alle relevanten Aspekte seiner Krankheit mit den entsprechenden Konsequenzen für das körperliche und seelische Wohlbefinden und auch sozialer Beziehungen vermittelt werden. Dazu gehören natürlich auch die verfügbaren therapeutischen Optionen mit entsprechenden Vor- und Nachteilen und ggf. auch die Information über klinische Studien (s. unten). Die Informationen über therapeutische Alternativen erlauben es, dass der Patient eine eigene Kontrolle auch gegen Angst und Unsicherheit entwickeln kann.

4.3

Anwesenheit von Angehörigen

Angehörige sollten so früh wie möglich in das Aufklärungsgespräch mit einbezogen werden. Die neuen und komplexen Informationen lassen sich gemeinsam besser verarbeiten und verstehen, und die gemeinsame Verarbeitung führt zur besseren Möglichkeit der Bewältigung für den Patienten, aber auch für Partner und Angehörige. Mit Hilfe der Informationen über Krankheitsausdehnung

45 Literatur

und Prognose wird unter Berücksichtigung der Wünsche des Patienten festgelegt, ob eine kurative oder palliative Behandlung durchgeführt wird. In der bereits genannten Studie von Husebø (1997) wurde angegeben, dass die häufig mit den Angehörigen anberaumten Aufklärungsgespräche nur in Anwesenheit des Betroffenen durchgeführt werden sollten, es sei denn, dieser hat vorher die Erlaubnis zu separaten Gesprächen erteilt. In einer anderen Untersuchung (Bensen u. Britton 1996) sagten 94% der Patienten, dass Angehörige nur nach einer Erlaubniserteilung durch den Patienten über die Krebserkrankung informiert werden sollten. Alle Patienten gaben an, dass ihre Angehörigen unter keinen Umständen das Recht hätten, vom Arzt zu verlangen, er solle Informationen vor dem Patienten verheimlichen. Der Patient selbst sollte entscheiden, ob Angehörige bei Informationsgesprächen dabei sein sollen oder nicht (Fitch et al. 1994). Frühzeitige gemeinsame Gespräche mit den Angehörigen sollten vorgeschlagen werden; diese bewähren sich fast immer. Sie können Kommunikationsproblemen innerhalb der Familie vorbeugen und die soziale Isolation des Patienten reduzieren. Eine getrennte Information von Patient und Angehörigen sollte niemals stattfinden, es sei denn in besonderen Situationen, wie z. B. Bewusstlosigkeit oder Gesprächsunfähigkeit. Für anstehende Therapieentscheidungen müssen bei schwerwiegenden operativen Eingriffen oder auch bei Chemotherapien und Bestrahlungen bleibende Schädigungen, potenzielle Komplikationen, aber auch Funktionseinbußen oder Entstellung des Körpers sowie Auswirkungen auf das seelische Befinden und Partnerschaft, Sexualität oder Berufstätigkeit angesprochen werden. Je eingehender man sich initial, gedanklich und emotional mit dem Problem auseinandersetzt, desto besser gelingt die Bewältigung. Überlebende einer Krebstherapie haben oftmals Angst vor dem Ende der Behandlung, die sie mit ihrem fortdauernden Überleben assoziieren. Die vielleicht stärkste und bedrohlichste Sorge ist die ständige Furcht vor einem Rezidiv (Logo et al. 2005).

4.4

Aufklärung über Therapiestudien

Anhand der Information über die Krankheitsausdehnung und -prognose wird unter Berücksichtigung des Wunsches der Patienten festgelegt, welche Behandlung durchgeführt werden soll. Generell stehen operative Maßnahmen, eine Chemotherapie, die Strahlentherapie und deren Kombination sowie innovative bzw. alternative Behandlungsverfahren zur Verfügung. Prinzipiell sollte die Behandlung präzise einem Standardprotokoll folgen

oder im Rahmen klinischer Therapiestudien durchgeführt werden. Heute ist es über das Internet verhältnismäßig leicht möglich, Zugang zu Standardtherapieprotokollen und genehmigten klinischen Studien national und international zu bekommen. Bestimmte innovative und erfolgversprechende Therapieverfahren sind aus Kostengründen oder Zulassungsgründen nur innerhalb von klinischen Studien verfügbar. Da der Patient das Anrecht auf eine umfassende Aufklärung hat (s. oben), gehört zur Aufklärung des Patienten die Darstellung derzeitiger klinischer Studien, an denen er potenziell teilnehmen kann, obligat dazu. Die Aufklärung über derartige Studien sollte aufgrund der Informationsflut nicht im Rahmen der Diagnoseaufklärung, sondern in einem gesonderten Gespräch stattfinden. Hier ist dem Patienten klar zu vermitteln, was für ihn der Nutzen gegenüber der Standardbehandlung ist. Potenzielle Risiken sowie rechtliche und finanzielle Aspekte sind zu thematisieren, ebenso, welche Einflüsse auf das tägliche Leben vorliegen bzw. mit welchen Zusatzbelastungen wie Untersuchungen, Befragungen oder Nebenwirkungen zu rechnen ist. Jeder behandelnde Arzt hat den Auftrag, sich regelmäßig z. B. im Internet oder Fachzeitschriften über die aktuelle Studienlandschaft zu informieren.

Literatur Benson J, Britten N (1996) Respecting the autonomy of cancer patients when talking with their families: qualitative analysis of semistructured interviews with patients. BMJ 313: 729–731 Buckman R (1996) Talking to patients about cancer. BMJ 313: 699–700 Faller H (1998) Krankheitsverarbeitung bei Krebskranken. Reihe Psychosoziale Medizin. Hrsg. Brähler E, Fikentscher E, Strauß B. Hogrefe-Verlag, Göttingen Fitch MI (1994) How much should I say to whom? J Palliat Care 10: 90–100 Hammer C, Schubert V (1993) Chronische Erkrankungen und ihre Bewältigung. Verlag RS Schulz, Starnberg Husebø S (1997) Communication, autonomy, and hope. How can we treat seriously ill patients with respect? Ann NY Acad Sci 809: 440–459 Husebø S, Klaschik E (2006) Palliativmedizin, 4. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Köhle K, Simons C (1989) Zum Umgang mit unheilbar Kranken. In: Uexküll T (Hrsg) Psychosomatische Medizin. Urban & Schwarzenberg, München Wien Baltimore Meredith C, Symonds P, Webster L, Lamont D, Pyper E, Gillis CR et al. (1996). Information needs of cancer patients in west Scotland: cross sectional survey of patients’ views. BMJ 313: 724–726 Northouse P, Northouse LL (1987) Communication and cancer: issues confronting patients, health professionals and family members. J Psychosoc Oncol 5: 17–45 Slevin ML, Stubbs L, Plant HJ, Wilson P, Gregory WM, Armes PJ et al. (1990) Attitudes to chemotherapy: comparing views of patients with cancer with those of doctors, nurses, and general public. BMJ 300: 1458–1460

4

5 Moderne Bildgebung A. Bockisch, M. Forsting, L.S. Freudenberg, T. Loch, H. Rübben, J. Stattaus

5.1

Sonographie – 47

5.2

Radiologie – 57

5.3

Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie – 66

5.1

Sonographie

T. Loch 5.1.1 Einleitung

Die Sonographie hat sich in den letzten Jahren, nach einer Phase der Fokussierung auf Schnittbildtechniken wieder so stark entwickelt und in die Klinik eingebracht, dass selbst die Erwartungen von Ultraschalloptimisten übertroffen wurden. Durch den täglichen Einsatz dieser modernen Ultraschalltechniken in Klinik und Praxis ist eine zunehmende gerätetechnische und organerhobene Spezialisierung in den verschiedenen Fachbereichen eingetreten. So haben sich neben der aktuellen Schwarz-WeißBilddiagnostik, computergestützte farbkodierte, dopplersonographische Techniken, 3D-Anwendungen sowie Kontrastmitteltechniken insbesondere für spezielle Fragestellungen etabliert. Nichtsdestotrotz spielt die Erfahrung in der Sonographie eine entscheidende Rolle, denn nur der erfahrende Untersucher weiß die Sonomorphologie und Befundkonstellationen zu werten und erkennt differenzialdiagnostische Unterschiede. Die Sonographie in der Hand des behandelnden Klinikers kann entscheidend zur Bestätigung oder Ausschluss einer Verdachtsdiagnose beitragen.

Der klinisch praktisch angewendete Ultraschall als urologisches Werkzeug des akuten Notfalls und der Routinediagnostik erübrigt in vielen Fällen eine zusätzliche invasive Diagnostik oder begründet die rechtfertigende Indikation für eine Röntgenuntersuchung. Daher tritt zunehmend die konventionelle Röntgenuntersuchung als Primärdiagnostik in den Hintergrund. Es werden erst nach sonographischer Beurteilung in zweiter Linie spezielle Schnittbildtechniken angewandt, was zu einer effektiveren Diagnostik und Handlungsentscheidung führen kann. Der Ultraschall ist aus dem klinischen Alltag des Urologen nicht mehr wegzudenken. Die Anwendung im Alltag reicht von diagnostischer Bildgebung, über Biopsiesteuerung bis hin zu intraoperativen Steuerung von therapeutischen Maßnahmen. Auch ist sie eine der wenigen Untersuchungsmethoden, die nachweislich ohne Gefahr für den Untersucher und Untersuchten eingesetzt werden kann. So ist sie bei Schwangeren und frühkindlichen Störungen eine der wenigen Untersuchungen, die ohne Bedenken jederzeit anwendbar ist. Die im Folgenden vorgestellten Beispiele sind nur exemplarische Auszüge aus einer Vielzahl von klinischen und gerätetechnischen Anwendungsmöglichkeiten und Beispielen der Sonographie und erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

48

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

5.1.2 Ultraschalleigenschaften und -technik

Grundsätzlich sieht man im Ultraschallbild Abbildungen von getroffenen und reflektierten Grenzschichten der mechanischen Ultraschallwellen. Diese Grenzschichten werden je nach Stärke des Durchtretens bzw. der Reflexion (Impedanzunterschied) im Bild in unterschiedlichen Graustufen dargestellt.

Gerätetechnik

5

Heutige Ultraschallgeräte sind meist Computerplattformen, die verschiedenste Ultraschallsonden elektronisch verwalten und steuern lassen. Sie sind in ein in der klinischen Routine anwendbares Äußeres gekleidet, das den hygienischen Ansprüchen Genüge tut und nur noch nach außen Ähnlichkeiten mit den Sonographiegeräten der ersten und zweiten Generation hat. So findet man in modernen Geräten die Möglichkeit Panoramabilder (Hintereinanderreihung von Einzelbildern) und auch dreidimensionale in Echtzeit, ja sogar vierdimensionale Rekonstruktionen zu generieren, die nach der Untersuchung weiter betrachtet oder aufgearbeitet werden können ( Abb. 5.1). Die Geräte lassen sich hinsichtlich der Schallaussendung, Geschwindigkeit des Bildaufbaus, Bildfolgefrequenz und der Art des Scannens unterscheiden. Im Wesentlichen gibt es mechanische und elektronische Abtastungen, die langsam und schnell vonstatten gehen kann. Bei schneller Bildgeneration spricht man von der Real-time-Sonographie, die heute in fast allen Geräten zu finden ist. Im Bereich der Schallkopftechnik gibt es mechanische Sektor-Scanner und elektronische Multi-Element-ArrayUltraschallwandler (Scanner), die in verschiedenen Formen zusammengesetzt sein können. Hier gibt es Phased Array als Sektor-Scan, Linear Array als Linear Scan und Curved Array als Konvex-Scan.

Schallfrequenz, Eindringtiefe und Auflösung Die Schallfrequenz bestimmt die Auflösung und Eindringtiefe. Niedrige Ultraschallfrequenzen haben aufgrund der Wellenlänge eine hohe Eindringtiefe, aber dadurch bedingt auch eine geringere Auflösung. Urologischer Ultraschall in höheren Frequenzen (über 7 bis 20 Megahertz [MHz]) hat eine geringere Eindringtiefe, dafür aber eine durch die hohe Schallwellendichte eine höhere Bildauflösung. Bildfehler werden in der Sonographie als Artefakte bezeichnet (z.B. Spiegelechos und Randschatten. Ein abdominaler Ultraschallkopf zur Untersuchung der Nieren und Nebennieren bzw. des Retroperitoneums benötigt Eindringtiefen von mindestens 15–18 cm. Damit sind vergleichsweise niedrige Frequenzen anwendbar,


Abb. 5.1. Transparenter dreidimensionaler Datensatz der Prostata und Teilen der Harnblase

die heutzutage zwischen 3,5 und 7 MHz liegen. Hochfrequente Schallköpfe zwischen 6 und 12 MHz werden für die Endosonographie eingesetzt. Hier beträgt die Eindringtiefe um 7 cm und die Auflösung bis zu wenigen Millimetern. Für Untersuchungen der Haut oder des Skrotums sind hochfrequente Schallköpfe notwendig mit hohen Auflösungen im Bereich über 7,5 MHz.

Wasservorlauf Zur besseren Platzierung und Ankopplung sind in vielen Fällen die Anbringung von Wasservorlaufstrecken oder Gel-Pads sinnvoll, da man mit diesen das Organ bzw. die untersuchenden Regionen in dem optimalen Focusbereich der Schallköpfe bringen kann. So erlaubt ein Wasservorlauf, insbesondere bei der Endosonographie, eine konstantere Ankopplung in der Ampulle des Rektums bei Bewegungen des Schallkopfes ( Abb. 5.2).

Orientierung Bei der Orientierung bzw. der Suche der Abdominalorgane erscheinen Abbildungsbereiche von mindestens 10 cm erforderlich, um die Orientierung in dem durchschallten Raum zu erlauben. Die Abbildungsbreite kann im übrigen aufgrund der relativ geringen Ultraschallgeschwindigkeit bei Real-time-Geräten nicht beliebig breit gewählt werden; vielmehr muss hier ein Kompromiss zwischen Linien-

49 5.1 · Sonographie

Vor der Untersuchung

Vor der Untersuchung

Patientenidentifikation

Kenntnisse der Anamnese

Information über sonographische Vorbefunde

körperliche Untersuchung

Lagerung des Patienten (optimal Beurteilung der zu untersuchenden Organe) a

Auftragen von Sonographiekopplungsmittel Geräteüberprüfung

Kontrolle des Dokumentationsmaterials

Sichtung und Auswahl des richtigen Schallkopfes

Kontrolle der Einstellung (möglichst die vom Hersteller empfohlene Grundeinstellung, die man im Wesentlichen nicht verändern sollte)

Patientenlagerung

Untersuchung im Abdominalbereich, Nierenregion

b

bzw. Retroperitoneums: Rückenlage. Rechts- und Linksseitenlage

Endosonographische Untersuchung: Links/Rechtsseitenlage, Steinschnittlage (eher nachteilig)

Interventionelle Sonographie der Nieren: ggf. Bauchlage mit entsprechender Unterpolsterung


Abb. 5.2a, b. Endosonographiesonde. a Leerer Wasservorlauf. b Gefüllter Wasservorlauf

Sonographische Schnittführungen

Transversal, longitudinal, sagittal

Subkostal, interkostal, schräger Flankenschnitt

dichte (Auflösungsvermögen), Eindringtiefe und Abbildungsbreite sowie Bildfrequenz gefunden werden, da sich die Faktoren gegenseitig beeinflussen und limitieren.

Untersuchungstechnische Hilfen

Einatmen und Ausatmen, Anhalten der Atmung

Steuerung interventioneller Maßnahmen Eine wesentliche Bedeutung des Ultraschalls liegt in der Steuerung von interventionellen Maßnahmen. So gehört die ultraschallgesteuerte perkutane Entlastung eines gestauten Nierenhohlystems oder die Einlage eines suprapubischen Harnblasenkatheters zu den Kernaufgaben in der urologischen Notfallversorgung. Moderne Ultraschallgeräte erlauben eine exakte Zielführung der Punktionsnadel mit Hilfe einer auf dem Bildschirm dargestellten Markierungen.

5.1.3 Untersuchungstechnik

Zu einer guten Ultraschalluntersuchung gehört eine Vorbereitung!

(nicht vergessen, das Atmen wieder zu erlauben), Füllung mit Flüssigkeit der Harnblase (natürliche bzw. über liegende Ableitung)

Positionswechsel des Patienten

Bei nicht Einstellbarkeit Rufen eines Erfahrenen

Dokumentation

Aufnahme von normalen anatomischen Befunden in 2 Ebenen, auch der Gegenseite, wenn Vorhanden

Aufnahme des krankhaften Befundes in den größten bzw. am besten beschreibenden Ebenen (transversal und longitudinal)

Klinisch sinnvolles Ausmessen von Distanzen zur Dokumentation

Schriftliche Befundung und Beurteilung sowie Kontrolle auf Datum und Zuordnung des Untersuchten und Untersuchers

5

50

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

5.1.4 Anatomie

5

Eine wesentliche Rolle in der Interpretation sonographischer Befunde spielt die Kenntnis der Anatomie und der Patho-Anatomie der untersuchten Organe. Ohne Kenntnis des Normalbefundes sind pathologische Veränderungen nicht einzuschätzen. Deshalb sollte man sich vor jeder Untersuchung über die differenzialdiagnostisch zu erwartende Ultraschallanatomie und Patho-Anatomie Gedanken machen, um dies als Grundlage für die Einordnung der dargestellten Sonomorphologie zu nutzen. Eine solide Kenntnis der Anatomie der untersuchten Organe über das hier dargestellte gehört zum Grundhandwerkszeug der Sonographie.

dorsal sollte man die Untersuchung der Niere durchführen. Ein kräftiges Anpressen der Ultraschallsonde kann bei der Oberbauchsonographie zu einer Verbesserung der Bildqualität führen. Die Ultraschalluntersuchungen

5.1.5 Organbezogene Techniken

Nieren Nieren sowie retroperitonealer Bereich der Nieren lassen sich sowohl in Rückenlage als auch in Halb- bzw. Seitenlage sowie in Bauchlage durchführen. Eine spezielle Vorbereitung ist nicht erforderlich ( Abb. 5.3). Bei Patienten in Rückenlage gelingt es von lateroventral bis dorsolateral ( Abb. 5.4) beide Nieren vollständig abzubilden. Gelingt dies nicht so können die Untersuchungsbedingungen verbessert werden, indem man die Patienten in eine Halbseitenlage bzw. Bauchlagerung führt. Ebenso ist ein Aufklappen des Patienten mit einer Gummirolle oder einem Kissen möglich, so dass die Distanz zwischen Rippenbogen und Beckenkamm vergrößert wird. Grundsätzlich kann man sagen, je mehr die Darmüberlagerung die Untersuchung behindert, desto weiter


Abb. 5.4. Nieren mit großen Konkrementen von dorsolateral untersucht und Niere mit Poltumor


Abb. 5.3. Normalbefund (transhepatisch) und Harnstauungsniere Niere (dorsolateral)

51 5.1 · Sonographie

der Nieren beinhaltet die Untersuchung in Längsschnitt und Querschnitt wie sie bei jedem Organ erforderlich ist. Hinweis

I

I

Der Untersucher sollte möglichst ein dreidimensionales Bild des Organs in seinem Geiste erstellen können, ausgehend vom unteren bis oberen Pol in beiden Ebenen.

Beurteilung der Niere

Vorhandensein, Form und Lage: Einzelniere, Malrotation, Hufeisenniere, Duplikationen

Hohlsystem: Weitstellung und Raumforderungen, Duplikationen

Parenchym: Verdacht auf Raumforderungen: Zysten, Abszess, Tumoren, Konkremente

Retroperitonealraum Hier wird die gleiche Technik wie bei der Nierensonographie angewandt. Bei entsprechender Technik gelingt es, die großen Gefäße, Aorta und Vena cava inferior in Längs- und Querschnitt bis zur Bifurkation darzustellen. Hier sollte auf mögliche Veränderungen, wie z. B. Verdrängung, Verlagerung, Kompression oder Kalibersprung geachtet werden. Um die Nierengefäße zu beurteilen, sollten die aus der Aorta abgehenden Äste des Truncus coeliacus, mesenterica superior, rechte und linke Nierenarterie sowie die aufzweigende Aorta betrachtet werden. Weiterhin können die Zuflüsse der Vena cava inferior dargestellt bzw. beurteilt werden. Hier können bei entsprechender Erfahrung und Technik möglicherweise Thromben erkannt werden. Wichtig erscheint hier, dass die Gefäßarchitektur eine gute Leitschiene zur Beurteilung und Orientierung des retroperitonealen Raumes bzw. der Patho-Anatomie erlaubt.

Dopplersonographie: Durchblutung, Durchblutungsveränderungen (mit und ohne Ultraschallkontrastmittel)

Die Beurteilung auch dopplersonographisch der Nierengefäße ( Abb. 5.5) gelingt besonders im Querschnittsbild von ventral oder dorsolateral. Bei Raumforderungen sollte die Aorta und Vena cava inferior Darstellung den Befund komplettieren.

Beurteilung des Retroperitonealraumes

Vorhandensein, Form und Lage beider Nebennieren, Harnleiter, Lymphknoten, Raumforderungen, Abszesse, Einblutungen

Dopplersonographisch: Durchblutung, Durchblutungsveränderungen (mit und ohne Ultraschallkontrastmittel) der Gefäße


Abb. 5.5. B-Bild und Powerdopplerbild der rechten Niere

5

52

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

Harnblase und paravesikaler Raum mit Prostata- und Samenblasen (suprapubisch)

5

Der suprapubische Ultraschall des kleinen Beckens mit Harnblase, Prostata und Samenblase gehört zu den Grunduntersuchungen der Urologie. Hier ist wohl die häufigste Fragestellung nach Restharn und grober Beurteilung der Prostata ( Abb. 5.6). Nichtsdestotrotz können Harnblasentumoren sowie distale Uretersteine mit entsprechender Technik erkannt werden. Die Untersuchung erfolgt in Rückenlage; es sind keine speziellen Vorbereitungen notwendig, die Blase sollte gefüllt sein. Im Idealfall bildet die gefüllte Harnblase eine hervorragende Wasservorlaufstrecke um die dahinter liegenden Organe der Prostata sowie Samenblasen, Uterus bzw. Adnexen zu untersuchen. Eine Dignitätsbeurteilung bzw. Beurteilung der Feinstruktur ist aufgrund der notwendigen niedrigen Frequenzen in dieser Untersuchungstechnik nicht möglich. Die Restharnmessung wird heute in der Regel mittels der Formel: Länge × Breite × Höhe × 0,5 (= Volumen eines ellipsoiden Körpers) gemessen. Hierzu wird zuerst die Blase in dem größten Durchmesser im Querschnitt dargestellt. Danach wird der Schallkopf in Sagittallinie (Mittellinie) so platziert, dass man ebenfalls den größten Durchschnitt der Harnblase erkennen kann. Beide Bilder werden dokumentiert und die entsprechende Höhe, Breite und Länge der Harnblase gemessen. In den meisten modernen Ultraschallgeräten erlaubt ein Programm eine automatische Volumenkalkulation.


Abb. 5.6. Transvesikale Darstellung der Prostata und Harnblase ohne wesentlichen Restharn

Weiterhin erlauben moderne Geräte auch Mehrfachmessungen von Organen in einem Bild (z. B. Harnblasenund Prostatavolumen in einem Bild).

Beurteilung der Harnblase

Vorhandensein

Form und Lage (Divertikel)

Füllung (Restharn)

Wandstärke

Raumforderungen (Fremdkörper, Tumoren, Steine) Beurteilung der Prostata und Samenblasen

Vorhandensein

Form und Lage

Größe

Zysten

Skrotalinhalt Die Untersuchung des Skrotalinhaltes ist eine beim Urologen häufig durchgeführte Untersuchung und erlaubt insbesondere mit hochfrequenter Auflösungen über 7 MHz eine sehr gute Darstellung des Hodenparenchyms sowie der Durchblutung durch farbkodierte Duplexsonographie ( Abb. 5.7). Nichtsdestotrotz sollte man sich bei der Sonographie nicht verführen lassen, eine Hodentorsion bei entsprechender Durchblutung auszuschließen. Hier kann nur

53 5.1 · Sonographie

die Freilegung letzte Sicherheit bringen. Optimale Frequenzen zu der Untersuchung liegen zwischen 7,5 und 12 MHz, die eine sehr gute Beurteilung von möglichen Raumforderungen bzw. Zysten oder Verkalkungen darstellen. Die heutigen modernen Schallköpfe benötigen für diese Untersuchung keine Wasservorlaufstrecken mehr, da sie im Nahbereich eine hervorragende Auflösung haben. Insbesondere mit der Farbdopplersonographie lässt sich entsprechend auch der Samenstrang bis inguinal untersuchen. Auch dient der hoch auflösende Schall zur Hodensuche bei Maldescensus testis. Hier ist die Sonographie bis zum Leistenkanal der Magnetresonanztomographie als gleichwertig anzusehen. In der Beurteilung von Hodentumoren hat die Sonographie neben den Tumormakern eine herausragende Bedeutung und ist wesentlich in der Indikationsstellung zur operativen Freilegung und ist wesentlich in der Beurteilung der Notwendigkeit eines intraoperativen histopathologischen Schnellschnittes.

Beurteilung des Skrotalinhaltes und der Hoden

Vorhandensein und Größe

Form und Lage

Hydrozele, Hernie, Spermatozele, Varikozele

Parenchym: Zysten, Verkalkungen, Raumforderungen

Durchblutung

Penis und Harnröhre Mit hochauflösenden Schallköpfen, von 7–20 MHz können Penis und Harnröhre optimal dargestellt werden. Hier können z. B. einer Enduratio penis plastica sowie die Durchblutung des Penis mit Power bzw. farbkodiertem Duplexsonographie beurteilt werden. Ebenfalls erlauben hochauflösende Schallköpfe 3D-Rekonstruktionen sowie das Aufzeichnen von Panoramabildern des Penis und der gesamten Harnröhre. Es lassen sich mit entsprechender Technik sogar Strikturen der Harnröhre darstellen.

Beurteilung des Penis

Vorhandensein

Form und Lage

Raumforderungen (Tumoren, Steine)

Wandschichten (Verkalkungen)

Durchblutung

Harnröhre

5.1.6 Endosonographie

Eine wesentliche Rolle in der urologischen Bildgebung spielt die Endosonographie. Hier hat der transrektale Ultraschall (TRUS) eine herausragende Rolle und gehört sicherlich zu den am meisten durchgeführten Untersuchungen. Diese Form der Bildgebung erlaubt eine exakte hochauflösende Beurteilung der umgebenden Organe,


Abb. 5.7. Dopplersonographisches Bild des linken Skrotalinhaltes (Normalbefund)

5

54

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

sogar eine postoperative Anastomosenkontrolle nach radikaler Prostatektomie. Mit dieser Technik lassen sich gezielt Gewebeproben zur Diagnostik entnehmen bzw. interventionelle Therapieverfahren steuern. Es werden Schallköpfe mit Frequenzen zwischen 6 und 12 MHz zur Untersuchung der Prostata eingesetzt. Moderne Systeme erlauben eine Darstellung der untersuchten Region in mehreren Ebenen. Die am häufigsten genutzten Ebenen sind die Transversal- (Querschnitt) und Longitudinalebene.

5

Prostata und Samenblasen Grundsätzlich sollte die Untersuchungstechnik die Prostata von apikal nach basal komplett abfahren sowie in der


Abb. 5.8. Schematische Darstellung der zonalen Anatomie der Prostata nach McNeal: Querschnitt in Höhe des Colliculus seminalis (
Abb. 5.10, 5.11, 5.12, 5.15). PZ periphere Zone (dunkelblau), TZ Transitionalzone (mittelblau), periurethrales Stroma (hellblau)


Abb. 5.9. Prostatadarstellung: Tranversale und longitudinale Ebene mit automatischer Berechnung des Volumens nach Messung der Länge, Höhe und Breite

longitudinalen Ebene durch Betrachtung des Organs von links nach rechts untersuchen. Der TRUS eignet sich hervorragend zur Darstellung der zonalen Anatomie nach McNeal ( Abb. 5.8) und Messen der Größe der Prostata. Volumetrie. Es gibt verschieden Methoden der Volumetrie der Prostata. Die gebräuchlichste Art ist die Messung der größten Höhe und Breite im Querschnitt sowie der größten Länge im Längsschnitt (B×H×L×0,5), mit deren Hilfe das Volumen eines Ellipsoids (Prostata) eingeschätzt werden kann ( Abb. 5.9). Weitere Techniken sind die schrittweise Planimetrie, in der die Prostata in Querschnitten von apikal in 5 mm Schritten auf einem Stativ rasterartig abgefahren und volumetriert wird. Hierbei werden die exaktesten Volumendaten für die Prostata ermittelt. Diese Technik wird auch zur Brachytherapieplanung verwendet, um die exakten Volumina der Therapieplanung bzw. -durchführung zuzuführen. Diese Berechnungen können auch retrospektiv an dreidimensionalen Datensätzen durchgeführt werden.

Beurteilung der Prostata und Samenblasen

Beurteilung der Prostata und Samenblasen

Vorhandensein

Form und Lage (Asymmetrie, Gefäßnervenbündel)

Volumen (Gesamtdrüse, benigne Hyperplasie)

Zysten, Verkalkungen, Abszesse

Raumforderungen (Organüberschreitung, Größe)

Durchblutung

55 5.1 · Sonographie

Steuerung interventioneller Maßnahmen Biopsie Die Hauptdomäne des TRUS ist die ultraschallgesteuerte Biopsie der Prostata. Nach rektaler Tastuntersuchung führt man einen mit oder ohne Wasserlauf versehenden Ultraschallkopf in das Rektum ein. Moderne Ultraschallgeräte erlauben eine exakte Zielführung der Biopsienadel mit Hilfe einer auf dem Bildschirm dargestellten Markierung sogar simultan in 2 Ebenen ( Abb. 5.10). Die Gewebeentnahme kann in »real-time« als heller Reflex beobachtet werden. Die Lokalisationen der Gewebeentnahmen können elektronisch oder auch auf Papier exakt dokumentiert werden, um die histopathologischen Ergebnisse den Entnahmeorten zur möglichen Therapieplanung zuordnen zu können. Die ehemals als Standard angesehenen systematischen Sextantenbiopsie wird heute aufgrund von mangelnder Trefferquote meist durch 10–12 Gewebeentnahmen pro Patient und Sitzung ersetzt. Einen eindeutigen Standard gibt es hierbei derzeit nicht. In seltenen Fällen wurden sogar bis über 100 Gewebeentnahmen pro Sitzung entnommen, um möglichst viele Tumore entdecken zu können. Es ist jedoch in der Literatur belegt, dass mehr als 24 Biopsien in einer Sitzung keinen höheren diagnostischen Wert erbringen als Serien von 12. Entscheidend ist hier auch die Qualität der anatomischen Zuordnung.

Kontrolle von operativen Ergebnissen Das sonographisch ausgemessene Volumen der Prostata dient zur Entscheidung über das adäquate Operationsverfahren bzw. zum Einschätzen der Menge des zu entfer-

nenden Gewebes. Bei der transurethralen Resektion der Prostata (TUR-P) ist es möglich, mit Hilfe des transrektalen Ultraschalles eine Erfolgskontrolle durchzuführen. Die einfach darzustellende Resektionshöhle spiegelt das Ausmaß der Resektion wieder ( Abb. 5.11a–d).

Endourethrale und endovesikale Sonographie Die endoluminale Sonographie der Harnröhre und der Harnblase hat keine wesentliche Beachtung gefunden und ist damit nur bei Spezialindikationen gerechtfertigt. Das Einführen dieser Sonden entspricht in etwa einer Urethrozystoskopie und ist damit als relativ invasiv anzusehen. Nichtsdestotrotz erlaubt sie eine hochauflösende Darstellung der einzelnen Gewebeschichten der Harnröhre und der Schleimhaut der Harnblase.

Beckenbodensonographie Der Ultraschall des Beckenbodens (perineal, über den Introitus und vaginal) erlaubt die Beurteilung der weiblichen Anatomie und Patho-Anatomie. Insbesondere in der Beurteilung der Diagnostik und Therapie der unterschiedlichen Formen der Beckenbodenveränderungen kann die Sonographie neue und dynamische Veränderungen aufzeigen. Auch können dreidimensionale Rekonstruktionen, wie kaum ein anderes bildgebendes Verfahren Befunde dokumentieren und festhalten ( Abb. 5.12 und 5.13). Die Exploration der Möglichkeiten dieser modernen Bildgebung haben gerade erst begonnen, zeigen aber die enorme technische und qualitative Entwicklung des


Abb. 5.10. Prostatabiopsie: Darstellung der Eintrittsstelle der Biopsienadel transversal (heller Punkt) und longitudinal im Verlauf (heller Reflex)

5

56

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

5 a

b

c

d


Abb. 5.11a–d. Prostata im TRUS vor (a) und nach TUR-P (b, c). d Post-TUR-P radikales Prostatektomiepräparat


Abb. 5.12. 3D-Darstellung der entleerten Harnblase und weiblichen Harnröhre (sagittaler Schnitt)


Abb. 5.13. 3D-Darstellung der weiblichen Harnröhre (koronarer Schnitt)

57 5.2 · Radiologie


Abb. 5.14. Portables Ultraschallgerät, das in der Kitteltasche mitgeführt werden kann

Ultraschalls auf. Hier wird in naher Zukunft eine symptomorientierte Befundzuordnung möglich sein, die praktische Erkenntnisse für den klinischen Alltag zulassen wird.

Technische Innovationen Die meisten Ultraschallgeräte erlauben das gleichzeitige Andocken von mehreren Schallköpfen, so dass heutzutage ein Gerät für sämtliche Fragen der Urologie genutzt werden kann. Auf der andern Seite gibt es aber auch moderne ultraportable Ultraschallgeräte, die für spezielle Fragestellung schon fast in der Kitteltasche getragen werden können ( Abb. 5.14). Gerade bei den heute angebotenen komplexen, multimodalen Ultraschall-Computereinheiten sind Frequenzwechsel der individuellen Schallsonden bei fast allen Geräten möglich. Auch erlauben die meisten dieser Multifunktionsgeräte die Möglichkeit der farbkodierten Dopplersonographie in verschiedenen Color- und Powermodi. Im Bereich des transrektalen Schalles sind deutliche Weiterentwicklungen in den letzten Jahren erfolgt. Hier sind Techniken mit Kontrastmittel sowie Elastographie und computergestützte Bildauswertungen (C-TRUS/ ANNA) in der Literatur zu finden, die versuchen mit Hilfe dieser Techniken gezielte Gewebeentnahmen mit höherer Treffsicherheit zu erlauben. Exemplarisch versucht man insbesondere bei der jetzt auch netzwerkfähigen webbasierten computergestützten C-TRUS/ANNA-Auswertungen, anhand von Prostatektomiepräparaten gewonnene Krebsmuster in und bei unbekannten Patienten wiederzufinden ( Abb. 5.15) und diese dann ganz gezielt mit höheren Treffsicherheiten zu detektieren. Es ist möglich, lokal Bilder aufzunehmen, diese per Datenleitung an ein Rechenzentrum zu senden


Abb. 5.15. Farbig markierte C-TRUS/ANNA-Auswertung eines konventionellen TRUS-Bildes: Verdächtige Areale sind visuell nicht erkennbar

und die Ergebnisse ( Abb. 5.15) vor Ort zu einer qualitativ hochwertigen gezielten Prostatabiopsie zu nutzten. In der modernen computergestützten Sonographie liegt ein enormes Potenzial, das wir in den kommenden Jahren hinsichtlich Miniaturisierung und technischer Weiterentwicklungen mit Spannung erwarten dürfen.

5.2

Radiologie

J. Stattaus, M. Forsting, H. Rübben Dieser Abschnitt soll Grundlagen zur Technik, Methodik und Aussagekraft der radiologischen Schnittbildverfahren Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) darstellen. Er soll abgrenzen, was evidenzbasierte, tägliche Praxis und was Gegenstand der aktuellen klinischen Forschung ist. Nach einer Beschrei-

5

58

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

bung der verschiedenen Verfahren sollen allgemein die Einsatzmöglichkeiten für verschiedene Fragestellungen der Uroonkologie in der Gegenwart und der nahen Zukunft erörtert werden, wobei sich Überschneidungen mit den tumorspezifischen Kapiteln nicht komplett vermeiden lassen. Da sich in den letzten Jahren die radiologische Forschung in der Uroonkologie auf das Prostatakarzinom fokussiert, stellt dieser Tumor auch einen Schwerpunkt in den hier behandelten Arbeiten dar.

5

5.2.1 Radiologische Schnittbildgebung

Computertomographie

a

Seit der Einführung der Multidetektor-CT (MDCT) können standardmäßig hochauflösende Aufnahmen mit geringer Schichtdicke und kurzer Aufnahmezeit erzeugt werden. Für die klinische Routinediagnostik sind Schichtdicken von 5 mm für Thorax- und Abdomenuntersuchungen üblich, mit entsprechender Gerätetechnik können gleichzeitig ohne vermehrte Strahlenbelastung dünnere Schichten (1–2 mm) erzeugt werden, die eine dreidimensionale Reformatierung erlauben ( Abb. 5.16). Voraussetzung ist die intravenöse Gabe eines jodhaltigen Kontrastmittels (KM) und eine mehrphasige Untersuchung, bei der einzelne Serien jeweils in Atemstillstand aufgenommen werden. Die Injektion erfolgt automatisch mit einer Flussrate von 3 ml/s, verwendet werden 100–140 ml KM.

b

Hinweis

I

I

Standard in der CT-Untersuchung des Abdomens ist heute eine Multidetektor-CT mit nativer und venöser Kontrastmittelphase. Zur differenzierten Abklärung der Nieren ist ein erweitertes Protokoll zu empfehlen (arterielle, nephrographische und exkretorische Phasen).

Die Nativphase dient zum Nachweis von Verkalkungen sowie zur Bestimmung der Nativdichte einer Läsion und wird z. B. für die Differenzierung einer komplizierten Zyste von einem KM-affinen Tumor benötigt. In der arteriellen Phase werden die meist hypervaskularisierten Nierenzellkarzinome durch eine kräftige, inhomogene KM-Aufnahme erkennbar; allerdings können kleine Karzinome, die aufgrund ihres Enhancements nicht von der Nierenrinde differenziert werden können, unentdeckt blieben. Die arterielle Phase kann in Form einer CT-Angiographie zur Operationsvorbereitung hilfreich sein. In der regulären venösen Phase (60–70 s Startverzögerung) ergibt sich eine gute Kontrastierung in den Oberbauchorganen zur Läsionsabgrenzung sowie zur Differenzierung von Lymphknoten.


Abb. 5.16a, b. Computertomographie. a Großes Urothelkarzinom des Nierenbeckens (Pfeil). Ausgedehnte paraaortale Lymphknotenmetastasen. b Parakoronare Rekonstruktion: hilär und paraaortal konglomeratartiges Wachstum von Tumor und Lymphknotenmetastasen (Pfeil)

Für die dezidierte Abklärung der Nieren findet sich die Empfehlung, stattdessen eine spät-venöse oder nephrographische Phase (80–180 s Verzögerung) aufzunehmen (Sheth et al. 2001). So können bei homogener Kontrastierung des Nierenparenchyms solide und zystische Raumforderungen am sichersten abgegrenzt werden, außerdem sind Tumorthromben gegen das kontrastierte Kavalumen abzugrenzen. Ergänzend kann in der Ausscheidungsphase (nach etwa 10 min) ein intraluminaler Tumor hypodens gegen das kontrastierte Lumen des Harntraktes abgegrenzt werden. Bei der Suche nach pulmonalen Filiae gilt als Goldstandard die CT-Untersuchung des Thorax, da sich vor allem kleine Metastasen mit einer konventionellen Röntgen-Thorax-Untersuchung nur mit einer deutlich niedrigeren Sensitivität nachweisen lassen (Schmoll et al. 2004; Shuch et al. 2008). Allerdings ist der Preis für die hohe

59 5.2 · Radiologie

Sensitivität ein Verlust an Spezifität: Mit der MDCT werden oft kleine pulmonale Herde entdeckt, die in Abhängigkeit von Anzahl, Größe, Lage und Form gewertet werden sollten. Die alte Weisheit, dass ein Lungenrundherd bis zum Beweis des Gegenteils als maligne anzusehen ist, besitzt durch die moderne CT keine Gültigkeit mehr. Ein einzelner, nicht rundlicher Herd von 5 mm Größe entspricht statistisch gesehen höchstwahrscheinlich einem Granulom, wohingegen mehrere rundliche, subpleural gelegene Herde für Metastasen sprechen. Manchmal kann allerdings nur eine Verlaufskontrolle nach 3–6 Monaten in der Differenzierung helfen. Zur Beurteilung einer CT-Staging-Untersuchung gehört auch die Suche nach ossären Metastasen. Die CT zeigt dabei eine geringere Sensitivität als die Knochenszintigraphie, eignet sich aber aufgrund ihrer hohen Ortsauflösung besser zur Verlaufsbeurteilung bekannter Knochenmetastasen unter Therapie (Hricak et al. 2007). Zu beachten ist, dass eine zunehmende Sklerosierung einer Knochenmetastase oder auch das Neuauftreten von osteoblastischen Herde unter Chemotherapie nicht als Progression fehlgedeutet werden darf, wenn die übrigen Tumormanifestationen auf die Therapie ansprechen. Diese als »osteoblastic response« bezeichnete Heilungsreaktion von zuvor okkulten Metastasen ist für das Prostatakarzinom, aber auch für andere Tumoren beschrieben (Stattaus et al. 2008).

a

b

Konventionelle Magnetresonanztomographie Die MRT ist die bildgebende Methode mit dem höchsten Weichteilkontrast und bietet so die Möglichkeit, verschiedene Gewebsarten zu differenzieren. Im Gegensatz zur CT werden keine Röntgenstrahlen verwendet, sondern elektromagnetische Wellen ausgewertet, die unter dem Einfluss eines starken Magnetfeldes nach Anregung durch einen Hochfrequenzimpuls vom Körper des Patienten abgegeben werden. Verschiedene Gewebe lassen sich aufgrund ihres unterschiedlichen Wassergehaltes in den sog. T1- oder T2-gewichteten Bildern mit verschiedenen Graustufen darstellen. Eine hohe Sensitivität für pathologische Gewebsveränderungen hat die STIR-Sequenz (»short tau inversion recovery«), eine spezielle Form der T2-Wichtung mit Fettunterdrückung. Grundsätzlich werden langsamere konventionelle Spinecho- oder Turbo-Spinecho- (SE, TSE) und schnelle Gradientenecho-Sequenzen (GE) unterschieden. Das allgemein verwendete Gadolinium-haltige Kontrastmittel verteilt sich wie das jodhaltige Röntgenkontrastmittel im gesamten Extrazellularraum und sorgt für eine T1-Signalerhöhung ( Abb. 5.17). Der Einsatz geeigneter Oberflächenspulen, die über der Untersuchungsregion auf dem Patienten platziert

c 
Abb. 5.17a–c. Fortgeschrittenes Blasenkarzinom. a T2-Wichtung axial: exophytisches Tumorwachstum (Pfeile), ausgehend von der Blasenrückwand. b T1-Wichtung axial nach Kontrastmittelgabe: semizirkuläre Tumorausbreitung. c T1-Wichtung koronar nach Kontrastmittelgabe: Tumorausdehnung in Blasendach und -boden

werden, führt zu einer Signalverstärkung, die genutzt wird, um den Weichteilkontrast und die Bildauflösung zu steigern. Dies beinhaltet z. B. bei der Prostata-MR üblicherweise die zusätzliche Verwendung einer Endorektalspule. Auch eine erhöhte Magnetfeldstärke führt zu einer besseren Bildqualität: mehrere Studien konnten nachweisen, dass bei 3 Tesla (T) im Vergleich zu 1,5 T die Bildqualität steigt (Kim u. Park 2008). Es wurde auch gezeigt, dass bei einer 3-T-Prostata-MR ohne Endorektalspule die Bildqualität einer 1,5-T-Untersuchung mit

5

60

5

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

Endorektalspule erreicht wird; alternativ kann also aus Gründen der besseren Patientencompliance auf die Endorektalspule ohne Qualitätseinbußen bei 3 T verzichtet werden (Kim u. Park 2008). Ein grundsätzlicher Nachteil gegenüber der CT ist die längere Messzeit, die eine stärkere Anfälligkeit gegenüber Bewegungsartefakten (Atmung, Darmperistaltik) bedingt. Die beste MR-Bildgebung mit SE-Sequenzen ist in unbewegten Organen wie dem Hirnschädel möglich, für den Thorax und den Oberbauch hingegen werden schnelle GE-Sequenzen in Atemanhaltetechnik verwendet, die immer einen Kompromiss in Auflösung und Kontrast darstellen. Im kleinen Becken ist durch Gabe von Spasmolytika und mit entsprechende hochauflösenden SE-Sequenzen eine weitgehend bewegungsfreie Darstellung mit einer Ortsauflösung im Submillimeterbereich zu erreichen, die für das lokale Tumorstaging von Prostata- und Blasenkarzinom verwendet werden kann (Beyersdorff et al. 2008; Hricak et al. 2007).

a

Kontrastmitteldynamik (DCE-MRI) DCE-MRI (»dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging«) bedeutet eine wiederholte Aufnahme von einer oder mehreren MR-Schichten während der gleichzeitigen i.v. Gabe von Kontrastmittel, um das Anreicherungsverhalten von Tumoren (Kontrastmitteldynamik) erfassen zu können. Neben der Darstellung von Signalintensitätszeitkurven werden parametrische Analysen durchgeführt. Die bekannteste klinische Anwendung ist die Mamma-MRT, bei der Karzinome aufgrund ihres charakteristischen Anreicherungsverhaltens detektiert werden. Auch das Prostatakarzinom weist meist eine Hypervaskularisation mit frühem Wash-in- und Wash-out-Phänomen auf ( Abb. 5.18). Die dynamische MR zeigt eine Sensitivität von 70–75% im Tumornachweis (Haider et al. 2008; Ocak et al. 2007; Sciarra et al. 2007). Eine Studie ermittelte im Vergleich zur 14-fach-Stanzbiopsie sogar eine Sensitivität von 93% und eine Spezifität von 96% im Nachweis klinisch signifikanter Karzinome (Hara et al. 2005). Dem Nachweis entgehen allerdings meist Tumoren in der zentralen Zone aufgrund der dort vorliegenden physiologischen Hypervaskularisierung, weswegen sich


Abb. 5.18a–c. Prostatakarzinom pT3a in der peripheren Zone rechts apexnah. a T2-Wichtung mit umschriebener Signalabsenkung (Pfeil). b DCE-MRI mit korrelierend vermehrter KM-Anreicherung. Nachweis zipfliger Ausläufer in das umgebende Fettgewebe passend zu extrakapsulärer Tumorausbreitung. c Farbkodierte Auswertung der DCEMRI mit Nachweis des Tumorareals

b

c

61 5.2 · Radiologie

die meisten Studien auf Tumoren der peripheren Zone beschränken. Falsch-positive Befunde werden z. B. bei Prostatitisfällen oder nach Biopsie beschrieben. Für das Blasenkarzinom konnte die DCE-MRI mit einer Treffsicherheit von 85% oberflächliche von muskelinvasiven Tumoren differenzieren sowie organüberschreitendes Wachstum mit 82% Treffsicherheit entdecken (Tekes et al. 2005). Im Nachweis eines Tumorrezidivs nach Strahlentherapie zeigte die DCE-MRI eine hohe Sensitivität bei mäßiger Spezifität (Dobson et al. 2001). Hinweis

I

I

Die Kontrastmitteldynamik (DCE-MRI) verspricht eine Sensitivität von 70–80% im Nachweis des Prostata- und Blasenkarzinoms. Anders als die Mamma-MRT hat die Methode aber noch keine allgemeine Verbreitung gefunden.

Die KM-Dynamik wird im Rahmen klinischer Studien auch zur Beurteilung des Therapieansprechens bei Behandlung mit Angiogenese-Inhibitoren verwendet. Erste Ergebnisse zeigen, dass beim metastasierten NCC unter Therapie mit dem Angiogenese-Inhibitor Sorafenib eine Reduktion der Gefäßpermeabilität mit einem besseren Ansprechen korreliert (Flaherty et al. 2008). Außerdem erwies sich eine initial hohe Gefäßpermeabilität als Prädiktor für das spätere Therapieansprechen. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich auch mit anderen Tumoren und anderen Angiogenese-Inhibitoren, so dass die dynamische MR verspricht, als frühe Entscheidungshilfe in der Steuerung der Antiangiogenese-Therapie dienen zu können.

MR-Lymphographie Bei der MR-Lymphographie wird ein spezifisches Kontrastmittel (Ferumoxtran-10, Sinerem, Guerbet) verwendet, das kleine superparamagnetische Eisenoxid-Partikel (USPIO) enthält. Diese Partikel werden nach intravenöser Injektion von Makrophagen aufgenommen und in das normale Lymphgewebe transportiert. Nach 24–36 h wird das T2-Signal in gesunden Lymphknoten deutlich reduziert, nicht aber in tumorbefallenen Lymphknotenarealen. Erste Phase-II-Studien (Deserno et al. 2004; Harisinghani et al. 2003) mit exzellenten Ergebnissen der MR-Lymphographie erweckten viel Hoffnung, insbesondere für das Primärstaging des Prostata- und Blasenkarzinoms. Kumuliert für verschiedene Tumorentitäten zeigten sich eine Sensitivität von 91% und eine Spezifität von 96% im Nachweis von Lympknotenmetasen im Vergleich zu 63% bzw. 92% für die native MRT (Bellin u. Roy

2007). Allerdings wurde der Antrag auf die europäische Zulassung des Eisenoxid-Kontrastmittels für Tumorerkrankungen des Beckens bei der European Medicines Agency (EMEA) vom Hersteller im Dezember 2007 wieder zurückgezogen. Grund war der Hinweis der EMEA, dass mit den vorgelegten Daten von 271 Patienten die Wirksamkeit von Sinerem bei der Verbesserung der Lymphknotendarstellung nicht zuverlässig nachgewiesen worden sei. Eine Marktzulassung erscheint somit gegenwärtig unwahrscheinlich, und weitere klinische Studien sind nicht angekündigt.

MR-Spektroskopie Die MR-Spektroskopie (MRS) erlaubt eine voxelbasierte spektrale Zerlegung des MR-Signals und eine nichtinvasive Quantifizierung bestimmter Metaboliten wie Kreatin, Cholin und Citrat aufgrund Ihrer charakteristischen Peaks im Spektrogramm. Das Prostatakarzinom weist eine erhöhte Cholinkonzentration bei erniedrigter Citratkonzentration auf, so dass insbesondere ein erhöhter Cholin-Citrat-Quotient als Kriterium in der MRS verwendet wird ( Abb. 5.19). In aktuellen Studien zeigte sich eine Sensitivität von 80–85% im Nachweis des Prostatakarzinoms (Sciarra et al. 2007; Testa et al. 2007). Allerdings scheint eine deutliche Abhängigkeit vom Malignitätsgrad zu bestehen: die Sensitivität der MRS betrug bei einem Gleason-Score von 3+3 nur 44%, bei einem Score von 4+4 aber 89% (Zakian et al. 2005). Berücksichtigt werden sollte allerdings, dass die MRS eine komplizierte Untersuchung darstellt, für deren Durchführung und Auswertung spezielles Knowhow seitens der MR-Physik und ein nicht unerheblicher Zeitaufwand erforderlich sind. Aus diesen Gründen ist sie bisher auch nur in wenigen Zentren als Routinemethode etabliert.

Diffusions-MRT Die Diffusions-MRT, etabliert in der Frühdiagnostik des Apoplex, macht sich die gestörte Diffusion freier Wassermoleküle in pathologischen Gewebsveränderungen zu Nutze und wird seit kurzem vermehrt für die Tumordetektion im Rahmen klinischer Studien evaluiert. Neben der visuellen Auswertung einer Signalanhebung in der Diffusionsbildgebung kann eine parametrische Analyse erfolgen: der ADC-Wert (»apparent diffusion coefficient«) zeigt dabei niedrigere Werte in Tumorgewebe als im gesunden Gewebe. Die Methode verspricht Vorteile vor allem in der zentralen Zone der Prostata, so dass insgesamt eine Sensitivität bzw. Treffsicherheit von 80% im Karzinomnachweis erreicht werden konnte (Haider et al.

5

62

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

2007; Mazaheri et al. 2008). Im Nachweis von Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms konnte die DiffusionsMRT eine mit der Cholin-PET vergleichbare Sensitivität erreichen (Luboldt et al. 2008). Im Gegensatz zu DCE-MRI und MRS, die technisch auf eine Untersuchungsregion limitiert sind, kann mit der Diffusions-MRT der ganze Körper untersucht werden. Aufgrund dieser Einsatzmöglichkeit und der Bildcharakteristik werden bereits Parallelen zur PET gezogen. Einschränkend ist aber festzustellen, dass bisher nur erste Erfahrungen mit dieser Methode vorliegen und die Zukunft zeigen muss, wie zuverlässig der ADC-Wert Dignitätsaussagen für verschiedene Tumorentitäten zulässt.

5

Ganzkörper-MRT Durch die simultane Verwendung mehrerer Oberflächenspulen sowie eine automatische Tischverschiebung ist es in den letzten Jahren technisch möglich geworden, den ganzen Körper MR-tomographisch in einer Untersuchung auf Metastasen zu durchsuchen. Verwendet werden dabei je nach Fragestellung unterschiedliche Protokolle, die meist native T1- oder STIR-Sequenzen, KM-verstärkte Sequenzen sowie ggf. diffusionsgewichtete Sequenzen enthalten und den gesamten Körperstamm (meist ohne die Extremitäten) abschnittsweise in unterschiedlichen Schichtorientierungen abbilden. Die Ganzkörper-MRT zeigte in mehreren großen Studien für verschiedene Tumoren sogar eine mit der PET/CT vergleichbare Aussagekraft (Antoch et al. 2003; Ohno et al. 2008). Ein Vorteil der PET/CT liegt in der Entdeckung kleiner Lungenmetastasen oder kleiner stoffwechselaktiver Lymphknotenmetastasen, ein Vorteil der Ganzkörper-MR im sensitiveren Nachweis kleiner Knochen(marks)metastasen. Für urologische Tumoren liegen nur kleinere Fallserien vor. Für das Prostatakarzinom konnte die Ganzkörper-MR im Vergleich zur Knochenszintigraphie signifikant mehr Knochenmetastasen entdecken (Ketelsen et al. 2008), außerdem klinisch relevante Zusatzinformationen wie eine etwaige extraossäre Tumorausbreitung, Wirbelkörperfrakturen oder Spinalkanalstenosen aufweisen.

a

b

5.2.2 Einsatz der verschiedenen Methoden 1H-MR-Spektroskopie


Abb. 5.19a, b. Dreidimensionale einer gesunden Prostata bei 7 T. a Koronare T2-Wichtung der Prostata, voxelweise überlagert mit den entsprechenden Spektralanalysen (nominale Voxelgröße 4×4×4 mm³). b MR-Spektrum mit Cholin-, Polyamin- und Kreatin-Peaks sowie negativem Citrat-Peak. (Mit freundlicher Genehmigung von Tom Scheenen et al., Department of Radiology, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande und Erwin L. Hahn Institut für Magnetresonanz, Essen)

für das Tumorstaging Tumordetektion Detektion des Nierenzellkarzinoms. Das klarzellige Nierenzellkarzinom (NCC) weist in etwa 80% der Fälle ein Mischbild aus hypervaskularisierter Weichteilkomponente und zystisch-nekrotischen Anteilen auf (Zhang

63 5.2 · Radiologie

et al. 2007). Ist dieses Erscheinungsbild zu beobachten, ist mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von größer 20 ein klarzelliges NCC anzunehmen. Das papilläre NCC hingegen zeigt sich meist als homogene, hypovaskularisierte Raumforderung. Mit einer mittleren Volumenverdopplungszeit von 500 Tagen wächst das NCC relativ langsam (Lee et al. 2008). Dies gilt zumindest für asymptomatische Tumoren, die zufällig durch ein CT entdeckt werden; erst Tumoren ab etwa 4 cm Größe wachsen signifikant schneller. Daraus ergibt sich, dass kleine Nierenläsionen unklarer Dignität über 1–2 Jahre kontrolliert werden müssen, um aufgrund eines fehlenden Größenwachstums einen benignen Prozess postulieren zu können. Eine Metaanalyse befasste sich mit der Frage, ob sonographisch eine echoreiche, nicht verkalkte Raumforderung zuverlässig als Angiomyolipom diagnostiziert werden kann (Farrelly et al. 2008). Da mehr als 50% der betrachteten Nierenzellkarzinome ebenfalls echoreich waren, empfehlen die Autoren, solche Ultraschallbefunde weiter mit einer CT zum Ausschluss eines Malignoms abzuklären. Detektion des Prostatakarzinoms. Für diese Fragestellung stehen mit DCE-MRI, Diffusions-MRT und MRSpektroskopie ( Kap. 5.2.1) drei funktionelle Methoden zur Verfügung, die eine verbesserte Abgrenzung des Prostatakarzinoms gegenüber der konventionellen T2-Bildgebung versprechen. In  Tab. 5.1 ist der aktuelle Stand der Forschung zusammengefasst. Berücksichtigt sind die Ergebnisse von ausgewählten Studien, die mehr als 20 Patienten mit Prostatakarzinom umfassen, bei denen der Goldstan-

dard das Prostatektomiepräparat ist und die entweder eine Angabe der Treffsicherheit (Accuracy) oder eine ROC (»receiver operating characteristic«)-Analyse enthalten. Die Daten zeigen, dass das Prostatakarzinom in der T2-Wichtung mit einer mittleren Treffsicherheit von etwa 0,70 (0,61–0,83) abzugrenzen war. Durch die Verwendung einer zusätzlichen funktionellen MR-Methode war die Treffsicherheit signifikant auf etwa 0,80 zu steigern (0,74–0,91). Eine Limitation stellen sehr kleine Tumoren dar, die in der kompletten Aufarbeitung des Prostatektomiepräparates nachgewiesen werden, der MRT aber oft entgehen: in einer Studie wurden Tumoren ab einer Größe von 0,3 cm3 in 80%, kleinere Tumoren nur in etwa 25% der Fälle entdeckt (Girouin et al. 2007). In einigen Studien wurden deshalb kleine Tumoren (unterhalb 0,3– 0,5 cm3) als nicht signifikante Tumoren aus der Auswertung ausgeschlossen (Engelbrecht et al. 2003; Heijmink et al. 2007). Wenn die TRUS-gesteuerte Biopsie zum Vergleich herangezogen wird, lag in 2 aktuellen Studien die Treffsicherheit der funktionellen MRT mit 0,85–0,90 sogar höher (Hara et al. 2005; Tanimoto et al. 2007). Die moderne MRT ist also in der Lage, mit einer hohen Treffsicherheit das Prostatakarzinom zu detektieren und wird deshalb vielfach für die Karzinomsuche bei begründetem Tumorverdacht und negativer Stanzbiopsie empfohlen (Beyersdorff u. Hamm 2005; Hara et al. 2005; Hricak et al. 2007). Bei Tumornachweis in der MRT können zur Diagnosesicherung gezielte Biopsien aus der vermuteten Lokalisation unter Ultraschallkontrolle oder auch direkt unter MR-Kontrolle entnommen werden (Lattouf et al. 2007; Pondman et al. 2008). Eine andere

 Tab. 5.1. MR-Lokalisation des Prostatakarzinoms. Treffsicherheit der verschiedenen MR-Methoden. Autor/Jahr

Patientenzahl

T2w

DCE-MRI

Scheidler et al. 1999

53

0,68–0,73

Engelbrecht et al. 2003

36

0,64

0,89

Futterer et al. 2006

34

0,68

0,91

Graser et al. 2007

106

0,78–0,83

Heijmink et al. 2007

46

0,68

Haider et al. 2007

49

0,81

Testa et al. 2007

26

61%

Mazaheri et al. 2008

38

–

Westphalen et al. 2008

28

0,69

Diffusion

MRS 0,77–0,80

0,80

0,87 76% 0,81

0,74 0,76

Angegeben sind die Treffsicherheit (accuracy; in %) bzw. der AUC-Wert (0,00–1,00) auf Basis mehrerer ausgewerteter Regionen (Läsionen, Sextanten) pro Patient. Die Fläche unter der ROC-Kurve (»area under the curve«, AUC) stellt dabei ein Maß für die Treffsicherheit dar: eine AUC von 1,0 entspricht einer Sensitivität und Spezifität von jeweils 100%; die Werte sind also annähernd vergleichbar.

5

64

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

Einsatzmöglichkeit ergibt sich durch das Aufkommen von Surveillance-Strategien (»watchful waiting«) für den sog. »nicht signifikanten« Prostatatumor (<0,5 cm3). Im Rahmen dieser Strategien könnte der MRT die Aufgabe zufallen, größere oder aggressive Tumorareale auszuschließen. Die bisherigen Arbeiten zum prognostischen Wert der MRT zeigten allerdings widersprüchliche Ergebnisse (Cabrera et al. 2008; Shukla-Dave et al. 2007). Hinweis

5

I

I

Die moderne Prostata-MRT, die hochauflösende T2Bildgebung und funktionelle MR-Methoden kombiniert, besitzt eine Treffsicherheit von 80% in der Detektion des Prostatakarzinoms.

Der Vielzahl an veröffentlichten Studien mit positiven Ergebnissen und der zumindest in der radiologischen Literatur verbreiteten Empfehlung, die Prostata-MRT zur Tumorlokalisation einzusetzen, steht allerdings noch eine deutliche Skepsis von großen Teilen der urologischen Fachgemeinde gegenüber. Tatsächlich liegen gegenwärtig keine Leitlinien zu ihrem Einsatz vor, und es gibt keine Standardisierung der verschiedenen funktionellen MR-Methoden.

Lokale Tumorausbreitung (T-Staging) Die Multidetektor-CT und die moderne MRT können beide eine Auflösung im Submillimeterbereich erreichen, wobei die CT die höhere Ortsauflösung, die MRT aber den höheren Weichteilkontrast bietet. Für das Nierenzellkarzinom sind beide Verfahren als gleichwertig anzusehen und können präoperativ eine korrekte T-Klassifizierung in über 90% der T1- und T2-Stadien leisten. Ein Problem stellt die Beurteilung einer perirenalen Fettgewebsinfiltration dar, da Tumorausbreitung und Ödem nicht sicher unterschieden werden können (Hallscheidt et al. 2007). Allerdings konnte eine Arbeit auch bei dieser Frage eine Treffsicherheit von 95% durch 1mm-MDCT-Schichten zeigen (Catalano et al. 2003). Der MR werden traditionell Vorteile in der Ausdehnungsbeurteilung eines etwaigen Tumorthrombus in der V. cava attestiert, allerdings kann auch die CT mit einer spätvenösen Phase einen Kavazapfen zuverlässig erfassen. Während die CT für das lokale Staging beim Prostatakarzinom keine Bedeutung besitzt, wurde die MRT vielfach mit dieser Fragestellung eingesetzt, allerdings mit sehr widersprüchlichen Ergebnisse hinsichtlich der Erkennung eines kapselüberschreitenden Wachstums (Hricak et al. 2007). Auch wenn in einer aktuellen Studie (Bloch et al. 2007) die Tumorausdehnung insgesamt mit einer Treffgenauigkeit von etwa 90% erfasst werden

konnte, sollte daran nicht eine Entscheidung für oder gegen eine kurative Operation abgeleitet werden. Dennoch können hochauflösende MR-Aufnahmen dem Operateur helfen, die Entscheidung für oder gegen eine Resektion des neurovaskulären Bündels (Hricak et al. 2004) zu treffen oder im Bereich eines vermuteten Kapseldurchbruchs einen ausreichenden Sicherheitsabstand zu wählen.

Lymphknotenbefall (N-Staging) In der Detektion von Lymphknotenmetastasen hat sich trotz des technischen Fortschritts der letzten Jahrzehnte bei CT und MRT nicht viel geändert: Das althergebrachte Kriterium, dass ein Lymphknoten ab einer gewissen Größe als maligne einzustufen ist, wird weiterhin allgemein angewandt. Problematisch sind dabei Metastasen oder Metastaseninseln in kleinen Lymphknoten sowie (post-)entzündlich vergrößerte Lymphknoten. Meist wird ein Querdurchmesser von 10 mm oder mehr als pathologische Vergrößerung angesehen, womit für verschiedene Tumorentitäten eine unterschiedlich hohe Treffsicherheit erreicht wird. Für den Hodentumor wird z. B. eine Sensitivität von 70%, also eine Rate von 30% falsch-negativen Befunden beschrieben (Schmoll et al. 2004). Beim Prostatakarzinom ergab eine Metaanalyse von 24 Studien (Hovels et al. 2008) sehr schlechte Werte mit einer Sensitivität von nur 42% für die CT und nur 39% für die MRT sowie einer Spezifität von 82% für beide Modalitäten. Durch eine Reduktion des 10-mm-Schwellenwertes ist die Sensitivität zu erhöhen, gleichzeitig nehmen aber die falsch-positiven Befunde zu, was eine weitere präoperative Abklärung bedingt. Oyen et al. bewerteten jeden Lymphknoten, der einseitig asymmetrisch auf mindestens 6 mm vergrößert war, als suspekt, und sicherten die Diagnose mittels einer CT-gesteuerten Feinnadelpunktion (Oyen et al. 1994). Insgesamt ergaben sich in dieser Studie 78% Sensitivität bei 97% Spezifität für das CT-Staging mit einer Steigerung der Spezifität auf 100% durch die Biopsie. Insgesamt ist das Lymphknotenstaging mittels CT klinisch etablierter Standard für den Hodentumor und das Nierenzellkarzinom. Die Aussagekraft beim Prostatakarzinom hingegen ist insgesamt limitiert. Hier erscheint die CT nur bei fortgeschritteneren Stadien mit einem höheren Metastasierungsrisiko sinnvoll und wird z.B. in den USA bei einem PSA-Wert >20 ng/ml empfohlen (Hricak et al. 2007). Da die MR-Lymphographie ( Kap. 5.2.1) aufgrund einer fehlenden Zulassung des KM nicht klinisch verfügbar ist und sich andere MR-Methoden noch in der frühen klinischen Forschung befinden, bietet die MR aktuell keinen validen Vorteil gegenüber der CT. Sie sollte nur bei manifesten Kontraindikationen gegen die JodKM-Gabe zum Einsatz kommen (Schmoll et al. 2004).

65 5.2 · Radiologie

Fernmetastasierung (M-Staging) Da hämatogene Metastasen der urologischen Malignome zunächst in der Lunge auftreten, sollte die Suche nach pulmonalen Filiae bei den lokal fortgeschrittenen Tumorstadien zum Standard gehören, insbesondere vor einer aufwändigen Lokaltherapie des Primärtumors. Aufgrund der deutlich höheren Sensitivität ist hier die CT des Thorax der Thorax-Röntgenaufnahme vorzuziehen, auch wenn die Abgrenzung zu Granulomen nicht immer gelingt ( Kap. 5.2.1). Eine hohe Treffsicherheit besitzt die CT-Thorax auch im Restaging: Neu aufgetretene kleine Lungenrundherde sind als Metastasen zu werten und werden in bis zu 70% der Fälle im Röntgen-Thorax übersehen (White et al. 1999). Die CT-Untersuchung des Abdomens hat in diesem Kontext die Aufgabe, neben der bereits erwähnten Lymphknotendiagnostik auch Metastasen der Leber oder anderer Organe zu erkennen. Seit der Einführung der MDCT sprechen keine technische Gründe mehr gegen die kombinierte CT-Untersuchung von Thorax und Abdomen, da die verschiedenen Kontrastmittelphasen in den verschiedenen Regionen zeitgerecht aufgenommen werden können.

Niereninsuffizienz nicht zu unterschätzen. Über die Indikationsstellung zur KM-Gabe und die Vorbereitung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gibt es zwar keinen abschließenden Konsens, aber weitgehende Einigkeit bezüglich einiger Kernpunkte (Thomsen u. Morcos 2006). Hinweis

I

I

CT: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte vor der Gabe von Jod-KM eine ausreichende Hydratation erfolgen, nephrotoxische Medikamente sollen abgesetzt werden und die KM-Menge soll möglichst gering gehalten werden.

Kontrastmittel und Niereninsuffizienz

Die wichtigste prophylaktische Maßnahme zur Vermeidung einer Nierenschädigung ist eine Hydratation vor der KM-Gabe. Empfohlen wird die Gabe von 100 ml/h über 4–10 h, entweder intravenös (NaCl 0,9%) oder durch orale Flüssigkeitszufuhr. Über die additive Gabe zusätzlicher Substanzen wie Acetylcystein gibt es widersprüchliche Daten, so dass darauf meist verzichtet wird. Nephrotoxische Medikamente (insbesondere Metformin, Aminoglykosidantibiotika, nicht-steroidale Antirheumatika) sollen 24 h zuvor abgesetzt werden. Die KM-Menge sollte soweit möglich reduziert, wiederholte KM-Gaben in kurzem Zeitabstand sollten vermieden werden. Während früher bei eingeschränkter Nierenfunktion die MRT als Alternative zur CT empfohlen wurde, gilt dies heute nicht mehr. Die allgemein verwendeten MRKontrastmittel enthalten als Wirksubstanz die seltene Erde Gadolinum, die gelöst toxisch wirkt und deswegen stabil in einem Chelatkomplex gebunden sein soll. Gadolinium-KM (Gd-KM) galten lange Zeit als ungefährlich, bis erstmal im Jahr 2006 der Zusammenhang zwischen der Gabe von Gd-KM und dem Auftreten einer fibrosierenden Systemerkrankung bei Dialysepatienten hergestellt wurde.

Das in der CT verwendete jodhaltige KM ist nephrotoxisch und kann in ungünstigen Fällen eine KM-induzierte Nephropathie bzw. ein akutes Nierenversagen auslösen. Das entsprechende Risiko steigt mit dem Ausmaß einer vorbestehenden Niereninsuffizienz, mit der Menge des verwendeten KM und bei vorbestehenden Komorbiditäten wie Diabetes mellitus. Die KM-Gabe sollte deswegen gerade bei urologischen Patienten, bei denen häufiger eine Niereninsuffizienz zu erwarten ist, nur nach Bestimmung eines Serumkreatininwertes erfolgen. Heute wird die rechnerische Bestimmung der GFR aus Kreatinin, Body-Mass-Index und Alter als noch zuverlässiger angesehen, um z.B. bei älteren, schlanken Frauen mit grenzwertig hohen Kreatininwerten das Ausmaß der

Nephrogene systemische Fibrose (NSF). Dieses Krankheitsbild, früher als nephrogene fibrosierende Dermopathie bezeichnet, beschreibt Hautveränderungen mit zunächst Papeln und Plaques, dann Indurationen, die die Gelenkbeweglichkeit beeinträchtigen und schließlich zu Kontrakturen führen. Die Beteiligung der Gd-KM an der Krankheitsentstehung darf inzwischen als erwiesen gelten, u. a. weil Ablagerungen von freiem Gadolinium in den betroffenen Arealen nachzuweisen waren (Morcos u. Thomsen 2008; Shellock u. Spinazzi 2008). Belegt ist auch ein Zusammenhang mit der Verwendung von sog. linear-strukturierten Gd-KM-Präparaten, denn bei dem Großteil der etwa 200 bioptisch gesicherten NSF-Fälle

Hinweis

I

I

Bei fortgeschrittenen Tumorstadien, definiert in Abhängigkeit von der Tumorentität und der geplanten Therapie, sind CT Thorax und Abdomen (ggf. als Kombinationsuntersuchung) Standard im Nachweis bzw. Ausschluss einer Fernmetastasierung.

Die Ganzkörper-MR stellt eine interessante Alternative dar, wurde aber bisher im Bereich der Uroonkologie kaum eingesetzt.

5

66

5

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

wurde Gadodiamid (Omniscan), seltener auch Gadopentetat (Magnevist) verwendet. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ordnete 2007 an, dass beide Präparate nicht mehr bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung angewendet werden dürfen. Der »Aktualisierte Stand zur Anzahl von Berichten über NSF-Risiko« des BfArM vom 12.12.2008 zeigt, dass bei einmaliger und alleiniger Gabe der modernen makrozyklischen Gd-KM (Gadovist, Dotarem, ProHance), die eine stabilere Gadoliniumbindung besitzen, bisher keine NSF-Fälle belegt sind. Allerdings erscheint das Auftreten einer NSF auch hier nicht ausgeschlossen, so dass gegenwärtig keine generelle Empfehlung für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz gegeben werden kann. Sollte die KMGabe zur Abklärung einer relevanten Fragestellung erforderlich sein, muss eine Risikoabwägung im Einzelfall erfolgen. Empfohlen wird in diesen Fällen die Verwendung der stabileren, makrozyklischen Gd-KM, die Gabe einer möglichst niedrigen KM-Menge, die Vermeidung wiederholter KM-Gaben und eine kurz nach der MRUntersuchung durchzuführende Dialyse (Morcos u. Thomsen 2008). Hinweis

I

I

MR: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2) sind linear aufgebaute Gd-KM kontraindiziert. Wenn die KM-Gabe nach kritischer Prüfung notwendig erscheint, sollten stattdessen makrozyklische Gd-KM in einfacher Dosis verwendet werden. Direkt anschließend ist eine Dialyse durchzuführen.

5.3

Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie

L.S. Freudenberg, A. Bockisch Nuklearmedizinische Untersuchungen basieren auf den Tracerprinzip, d h. den Patienten wird eine kleine Menge eines radioaktiv markierten Pharmakons appliziert, gefolgt von einer Messung der Verteilung der Radioaktivität mit einem hochempfindlichen Detektorsystem. Dieses Untersuchungsprinzip ermöglicht eine nichtinvasive Visualisierung von Stoffwechselvorgängen und wird oft mit dem Term »molecular imaging« gleichgesetzt. In der Urologie ist die Knochenszintigraphie mit 99mTc-markierten Phosphonaten seit mehr als 30 Jahren die am häufigsten durchgeführte nuklearmedizinische Untersuchung (Larson u. Schöder 2008). In den letzten

15 Jahren hat die Bildgebung insbesondere durch den zunehmenden klinischen Einsatz der Positronenemissionstomographie (PET) einen Schub erfahren, der durch die Einführung der kombiniert metabolisch-anatomische Bildgebung (PET/CT) noch weiter verstärkt wurde (Townsend 2008). Dabei ist die PET/CT insbesondere bei Tumoren des Urogenitalsystems eine wertvolle Ergänzung, da viele Tracer renal ausgeschieden werden und so eine Interpretation der PET-Aufnahme allein erschweren oder unmöglich machen (Bouchelouche u. Oehr 2008). Dies führt unter anderem dazu, dass der an häufigsten genutzte onkologische Tracer – die 18F-Fluor-Desoxyglukose – bei uroonkologischen Fragestellungen nur in speziellen Fragestellungen zum Einsatz kommt (Takahashi et al. 2007). Hier sind andere PET-Tracer (Überblick in Larson u. Schöder 2008) erfolgversprechender, wie zahlreiche aktuelle Studien zeigen. Dabei kristallisiert sich in den letzten 2 Jahren heraus, dass insbesondere die kombinierte PET/CT-Bildgebung zu einer Steigerung von Sensitivität und Spezifität der PET-Diagnostik führt. So wurden in letzter Zeit vor allem PET/CT-Untersuchungen mit den Tracern 11C- und 18F-Cholin (Beheshti et al. 2008; Schiavina et al. 2008; Schilling et al. 2008; Giovaccini et al. 2008; Igerc et al. 2008; Scattoni et al. 2007) sowie 11C-Acetat (Albrecht et al. 2007; Vavere et al. 2008) bei zahlreichen Fragestellungen im Staging, im Restaging und der Rezidivdiagnostik des Prostatakarzinoms eingesetzt. Während in der Primärdiagnostik keine überzeugenden Daten vorliegen, zeigt sich, dass die Ergebnisse der 11C- und 18F-Cholin-PET in der Rezidivdiagnostik mit einer Sensitivität von bis zu 86% (Husarik et al. 2008) am vielversprechendsten sind (Husarik et al. 2008; Schilling et al. 2008). Dabei besitzt 11C-Cholin gegenüber 18FCholin den Vorteil nicht renal ausgeschieden zu werden, es kommt also zu keiner störenden Harnaktivität in der Harnblase. Neben den Fortschritten auf dem Gebiet der Gerätetechnik und der Optimierung vorhandener Tracer, wurden in den letzten Jahren zahlreiche neue PET-Tracer entwickelt, die in ersten klinischen Studien interessante Perspektiven für die Uroonkologie bieten Überblick in Larson u. Schöder 2008; Townsend 2008). Als einer der zahlreichen zukünftig potenziell interessanten Tracer sei hier 124I-cG250 genannt. Der Antikörper cG250 bindet an die Carboanhydrase IX, ein Enzym das über den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α in hellzelligen Nierenkarzinomen überexprimiert wird. Divgi et al. (2007) untersuchten in einer Phase-I-Studie 26 Patienten präoperativ mit 124I-cG250-PET/CT und zeigten bei der Korrelation mit den postoperativen histologischen Ergebnissen, dass hellzellige Nierenkarzinome

67 Literatur

mit einer Sicherheit von 94% erkannt werden konnten. Ein negatives Ergebnis wies mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine harmlosere Tumorart hin. Andere Tracer befinden sich noch im Entwicklungsstadium bzw. werden derzeit am Zell- oder Tiermodell überprüft (Mitsuoka et al. 2008; Colabufo et al. 2008; Garrison et al. 2007). Für die Zukunft ist davon auszugehen, dass auch in der Uroonkologie zunehmend diagnose- und therapierelevante Parameter wie Neovaskularisierung, Tumorhypoxie und Apoptose mit der PET(/CT) in vivo dargestellt werden. Darüber hinaus kann mit geeigneten radioaktiv markierten Substraten oder Liganden auch die Bildgebung für Reportergene erfolgen, indem Enzyme oder Rezeptorsystem markiert werden. Dadurch können sowohl Ausmaß und Lokalisation als auch die Dauer einer Genexpression im Rahmen zukünftiger gentherapeutischer Interventionen in vivo gemessen werden. Einen Ausblick auf diese Möglichkeiten bildet die Arbeit von Burton und Mitarbeitern (2008): Diese verwenden zur Darstellung von Lymphknotenmetastasen bei Prostatakarzinompatienten einen prostataspezifischen adenoviralen Vektor, der peritumoral appliziert wird und zu einer Expression von Reportergenen in den Metastasen führt, die dann wiederum via PET visualisiert werden können. Insofern ist die Entwicklung auf diesem Gebiet noch lange nicht abgeschlossen und bleibt spannend. Aber auch in der konventionellen nuklearmedizinischen Bildgebung sind in den letzten 2 Jahren Neuerungen zu verzeichnen. Sie betreffen in erster Linie das Wächterlymphknotenkonzept, das ja erstmals durch R. Cabanas 1977 für Patienten mit Peniskarzinom beschrieben wurde. In der Uroonkologie wird derzeit insbesondere bei Prostatakarzinompatienten zunehmend die Wächterlymphknotenbiopsie durchgeführt (Weckermann et al. 2007a, b; Meinhardt et al. 2008; Brenot-Rossi et al. 2008; Jeschke et al. 2008); aber auch beim Blasen- oder Peniskarzinom wird über den Einsatz der Methode diskutiert (Liedberg et al. 2006; Heyns et al. 2008; Hadway et al. 2007). Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen sind dabei neben methodischen Fragen (Weckermann et al. 2007a; Meinhardt et al. 2008; Brenot-Rossi et al. 2008) auch die Etablierung der metabolisch-anatomische Bildgebung: Analog zum PET/CT findet auf Basis der Gammakameratechnik die SPECT/CT (Single-PhotonEmissions-Computertomographie/CT) eine zunehmende Verbreitung (Townsend 2008). Erste Studien am Prostata-, Blasen- und Peniskarzinom unterstützen die Vermutung, dass von dem Einsatz der SPECT/CT eine deutliche Verbesserung der Wächterlymphknotendarstellung zu erwarten ist (Krengli et al. 2006; Warncke et al. 2007; Sherif et al. 2006; Leijte et al. 2008). Darüber hinaus sind die Ergebnisse der Wäch-

terlymphknotenbiopsie und deren onkologische Sicherheit Gegenstand von aktuellen wissenschaftlichen Projekten (Jeschke et al. 2008; Weckermann et al. 2007b, c). Dabei ist jedoch anzumerken, dass, auch wenn die Sensitivität der Methode gut und die Rate der falsch-negativen Befunde akzeptabel ist, die endgültige Beurteilung des klinischen Stellenwerts durch prospektive randomisierte Studien noch aussteht. Neben der diagnostischen Anwendung von Radiopharmaka bietet die Nuklearmedizin durch entsprechend geeignete Tracer auch die Möglichkeit zur gezielten Radionuklidtherapie. In der Uroonkologie hat dieses Therapiekonzept bei der palliativen Therapie von ossären Metastasen bereits jetzt ihren klinischen Stellenwert. Auch aktuelle Untersuchungen zeigen, dass die Radionuklidtherapie erfolgreich zur palliativen Schmerztherapie eingesetzt werden kann (Ricci et al. 2007; Nilsson et al. 2007; Baczyk et al. 2007; Dolezal et al. 2007), ohne dass signifikante Nebenwirkungen zu erwarten sind (Ricci et al. 2007; Baczyk et al. 2007; Dolezal et al. 2007). Dabei sind die Unterschiede zwischen den einzelnen verwendeten Tracern oft marginal (Baczyk et al. 2007). Es gibt darüber hinaus Hinweise, dass neben der effektiven Behandlung von Schmerzen, eine Kombination mit einer Chemotherapie auch zu einem verlängerten Überleben führen kann wie aktuell für den Tracer 153Sm-EDTMP gezeigt werden konnte (Ricci et al. 2007). Somit ist auch hier die Entwicklung nicht abgeschlossen. Zudem bleibt abzuwarten, ob das therapeutische Prinzip des »molecular targeting« – also der gezielten Radionuklidtherapie – zukünftig auf weitere uroonkologische Felder ausgedehnt werden kann: Die aus München berichteten Therapieansätze mit 211Astatin (Willhauck et al. 2008) bzw. 188Rhenium (Willhauck et al. 2007) nach lokalem adenoviralen Gentransfer mit dem Ziel einer prostataspezifischen Expression von Natrium/Jodid-Symportern stellen hierfür vielversprechende Ansätze dar.

Literatur Literatur zu Kap. 5.1 Cosgrove D (2006) Developments in ultrasound. lmaging 18: 82–96 Emamian SA, Nielsen MB, Pedersen JF, Vtte L (1993) Kidney dimensions at sonography: correlation with age, sex, and habitus in 665 adult volunteers. AJR Am J Roentgenol 160(1): 83–86 Fenster A, Downey DB, Cardinal HN (2001) Three-dimensional ultrasound imaging. Phys Med Biol 46(5): 67–99 Gu Fl (1990) lmaging techniques for the diagnosis of renal tumors. Proc Chin Acad Med Sci Peking Union Med Coll 5(2): 75–78 Gunther P, Schenk J P, Wunsch R, Holland-Cunz S, Kessler U, Troger J, Waag KL (2006) Acute testicular torsion in children: the role of sonography in the diagnostic workup. Eur Radiol 16: 2527–2532 Heynemann H, Jenderka KV et al. (2004) Neue Techniken der Urosonographie. Urologe A 43:1362–1370

5

68

5

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

Heynemann H, Tuma J (2006) Die Sonographie der Niere aus urologisch-nephrologischer Sicht. Praxis 95:729–35 Hili CR, Bamber Je, ter Haar GR (2004) Physical principles of medical ultrasonics, 2nd ed. John Wiley & Sons Kessler TM, Gerber R, Burkhard FC, Studer UE, Danuser H (2006) Ultrasound assessment of detrusor thickness in men – can it predict bladder outlet obstruction and replace pressure flow study? J Urol 175: 2170–2173 Konstantinos S, Alevizos A, Anargiros M, Constantinos M, Athanase H, Konstantinos B, Michail E, Fragiskos S (2006) Association between testicular microlithiasis, testicular cancer, cryptorchidism and history of ascending testis. Int Braz J Urol 32: 434–438 Kremkau FW (2006) Diagnostic ultrasound: principles and instruments, 7th ed. Elsevier/Saunders, Philadelphia Lee DI, Bagley DH, Liu J (2001) Experience with endoluminal ultrasonography in the urinary tract. J Endourol 15: 67–74 Loch AC, Bannowsky A, Baeurle L, Grabski B, König B, Flier G, SchmitzKrause O, Paul U, Loch T (2007) Technical and anatomical essentials for transrectal ultrasound of the prostate. World J Urol 25(4): 361–6 Loch T, Schneider G (2006) Innovative imaging in urology: fascination and future: Yesterday, today, and tomorrow. Urologe A 45 4:59–73 Loch T (2007) Computerized transrectal ultrasound (C-TRUS) of the prostate: detection of cancer in patients with multiple negative systematic random biopsies. World J Urol 25(4): 375–80 Mandavia DP, Aragona J, Chan L, Chan D, Henderson SO (2007) Ultrasound training for emergency physicians – a prospective study. Acad Emerg Med 7:1008–14 Meckler U, Wermke W (1997) Niere. In: Meckler U, Wermke W (Hrsg.) Sonographische Differentialdiagnostik. Systemischer Atlas. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln, S. 264–69 Millner R et al. (1987) Ultraschalltechnik – Grundlagen und Anwendung. Physik-Verlag, Weinheim Morey AF, McAninch JW (2000) Sonographic staging of anterior urethral strictures. J Urol 63: 1070–1075 O’Neill WC (2000)Hydronephrosis.ln: O’Neill WC (editor). Atlas of renal Ultrasonography. Saunders, Philadelphia; pp 109–18 Sakamoto H, Shichizyou T, Saito K, Okumura T, Ogawa Y, Yoshida H, Kushima M (2006) Testicular microlithiasis identified ultrasonographically in Japanese adult patients: prevalence and associated conditions. Urology 68: 636–641 Siemer S, Uder M, Humke U et al. (2000) Stellenwert der Sonographie in der Frühdiagnostik des Nierenzellkarzinoms. Urologe A 39: 149–153 Szabo TL (2004) Diagnostic ultrasound imaging – inside out. Elsevier, Boston Tuma J, Dietrich C. Niere (2006) In: Dietrich C (Hrsg.). Ultraschall-Kurs. Köln: Deutscher Ärzte-Verlag, Köln, S. 219–48 Tuma J, Schwarzenbach HR. Die Sonographie bei Nierenkolik. Schweiz Rundsch Med Prax 2004; 93(43):1767–1774. Tunn R, Schaer G, Peschers U, Bader W, Gauruder A, Hanzal E, Koelbl H, Koelle D, Perucchini D, Petri E, Riss P, Schuessler B, Viereck V (2005) Updated recommendations on ultrasonography in urogynecology. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 16: 236–41 Wink WH, Lagerveld BW, Laguna MP, de la Rosette JJ, Wijkstra H (2006) Cryotherapy for renal-cell cancer: diagnosis, treatment, and contrast-enhanced ultrasonography for follow-up. J Endourol 20: 456–458

Literatur zu Kap. 5.2 Antoch G, Vogt FM, Freudenberg LS, Nazaradeh F, Goehde SC, Barkhausen J et al. (2003) Whole-body dual-modality PET/CT and wholebody MRI for tumor staging in oncology. Jama 290: 3199–3206

Bellin MF, Roy C (2007) Magnetic resonance lymphography. Curr Opin Urol 17: 65–69 Beyersdorff D, Hamm B (2005) MRT zur Problemlösung beim Nachweis des Prostatakarzinoms. Rofo 177: 788–795 Beyersdorff D, Zhang J, Schoder H, Bochner B, Hricak H (2008) Bladder cancer: can imaging change patient management? Curr Opin Urol 18: 98–104 Bloch BN, Furman-Haran E, Helbich TH, Lenkinski RE, Degani H, Kratzik C et al. (2007) Prostate cancer: accurate determination of extracapsular extension with high-spatial-resolution dynamic contrast-enhanced and T2-weighted MR imaging – initial results. Radiology 245: 176–185 Cabrera AR, Coakley FV, Westphalen AC, Lu Y, Zhao S, Shinohara K et al. (2008) Prostate cancer: is inapparent tumor at endorectal MR and MR spectroscopic imaging a favorable prognostic finding in patients who select active surveillance? Radiology 247: 444–450 Catalano C, Fraioli F, Laghi A, Napoli A, Pediconi F, Danti M et al. (2003) High-resolution multidetector CT in the preoperative evaluation of patients with renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol 180: 1271–1277 Deserno WM, Harisinghani MG, Taupitz M, Jager GJ, Witjes JA, Mulders PF et al. (2004) Urinary bladder cancer: preoperative nodal staging with ferumoxtran-10-enhanced MR imaging. Radiology 233: 449–456 Dobson MJ, Carrington BM, Collins CD, Ryder WD, Read G, Hutchinson CE et al. (2001) The assessment of irradiated bladder carcinoma using dynamic contrast-enhanced MR imaging. Clin Radiol 56: 94–98 Engelbrecht MR, Huisman HJ, Laheij RJ, Jager GJ, van Leenders GJ, Hulsbergen-Van De Kaa CA et al. (2003) Discrimination of prostate cancer from normal peripheral zone and central gland tissue by using dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology 229: 248–254 Farrelly C, Delaney H, McDermott R, Malone D (2008) Do all non-calcified echogenic renal lesions found on ultrasound need further evaluation with CT? Abdom Imaging 33: 44–47 Flaherty KT, Rosen MA, Heitjan DF, Gallagher ML, Schwartz B, Schnall MD et al. (2008) Pilot study of DCE-MRI to predict progression-free survival with sorafenib therapy in renal cell carcinoma. Cancer Biol Ther 7: 496–501 Futterer JJ, Heijmink SW, Scheenen TW, Veltman J, Huisman HJ, Vos P et al. (2006) Prostate cancer localization with dynamic contrastenhanced MR imaging and proton MR spectroscopic imaging. Radiology 241: 449–458 Girouin N, Mege-Lechevallier F, Tonina Senes A, Bissery A, Rabilloud M, Marechal JM et al. (2007) Prostate dynamic contrast-enhanced MRI with simple visual diagnostic criteria: is it reasonable? Eur Radiol 17: 1498–1509 Graser A, Heuck A, Sommer B, Massmann J, Scheidler J, Reiser M et al. (2007) Per-sextant localization and staging of prostate cancer: correlation of imaging findings with whole-mount step section histopathology. AJR Am J Roentgenol 188: 84–90 Haider MA, Chung P, Sweet J, Toi A, Jhaveri K, Menard C et al. (2008) Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for localization of recurrent prostate cancer after external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: 425–430 Haider MA, van der Kwast TH, Tanguay J, Evans AJ, Hashmi AT, Lockwood G et al. (2007) Combined T2-weighted and diffusion-weighted MRI for localization of prostate cancer. AJR Am J Roentgenol 189: 323-328 Hallscheidt P, Noeldge G, Schawo S, Bartling S, Kauffmann G, Pfitzenmaier J et al. (2007) Fortschritte im Staging des Nieren-

69 Literatur

zellkarzinoms mittels hochauflösender Bildgebung. Rofo 179: 1236–1242 Hara N, Okuizumi M, Koike H, Kawaguchi M, Bilim V (2005) Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) is a useful modality for the precise detection and staging of early prostate cancer. Prostate 62: 140–147 Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, Deserno WM, Tabatabaei S, van de Kaa CH et al. (2003) Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med 348: 2491–2499 Heijmink SW, Futterer JJ, Hambrock T, Takahashi S, Scheenen TW, Huisman HJ et al. (2007) Prostate cancer: body-array versus endorectal coil MR imaging at 3 T – comparison of image quality, localization, and staging performance. Radiology 244: 184–195 Hovels AM, Heesakkers RA, Adang EM, Jager GJ, Strum S, Hoogeveen YL et al. (2008) The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol 63: 387–395 Hricak H, Choyke PL, Eberhardt SC, Leibel SA, Scardino PT (2007) Imaging prostate cancer: a multidisciplinary perspective. Radiology 243: 28–53 Hricak H, Wang L, Wei DC, Coakley FV, Akin O, Reuter VE et al. (2004) The role of preoperative endorectal magnetic resonance imaging in the decision regarding whether to preserve or resect neurovascular bundles during radical retropubic prostatectomy. Cancer 100: 2655–2663 Ketelsen D, Rothke M, Aschoff P, Merseburger AS, Lichy MP, Reimold M et al. (2008) Nachweis ossärer Metastasen des Prostatakarzinoms – Vergleich der Leistungsfähigkeit der Ganzkörper-MRT und der Skelettszintigrafie. Rofo 180: 746–752 Kim CK, Park BK (2008) Update of prostate magnetic resonance imaging at 3 T. J Comput Assist Tomogr 32: 163–172 Lattouf JB, Grubb RL, 3rd, Lee SJ, Bjurlin MA, Albert P, Singh AK et al. (2007) Magnetic resonance imaging-directed transrectal ultrasonography-guided biopsies in patients at risk of prostate cancer. BJU Int 99: 1041–1046 Lee JY, Kim CK, Choi D, Park BK (2008) Volume doubling time and growth rate of renal cell carcinoma determined by helical CT: a single-institution experience. Eur Radiol 18: 731–737 Luboldt W, Kufer R, Blumstein N, Toussaint TL, Kluge A, Seemann MD et al. (2008) Prostate carcinoma: diffusion-weighted imaging as potential alternative to conventional MR and 11C-choline PET/CT for detection of bone metastases. Radiology 249: 1017–1025 Mazaheri Y, Shukla-Dave A, Hricak H, Fine SW, Zhang J, Inurrigarro G et al. (2008) Prostate cancer: identification with combined diffusionweighted MR imaging and 3D 1H MR spectroscopic imaging – correlation with pathologic findings. Radiology 246: 480–488 Morcos SK, Thomsen HS (2008) Nephrogenic systemic fibrosis: more questions and some answers. Nephron Clin Pract 110: c24–31; discussion c32 Ocak I, Bernardo M, Metzger G, Barrett T, Pinto P, Albert PS et al. (2007) Dynamic contrast-enhanced MRI of prostate cancer at 3 T: a study of pharmacokinetic parameters. AJR Am J Roentgenol 189: W192 Ohno Y, Koyama H, Onishi Y, Takenaka D, Nogami M, Yoshikawa T et al. (2008) Non-small cell lung cancer: whole-body MR examination for M-stage assessment – utility for whole-body diffusion-weighted imaging compared with integrated FDG PET/CT. Radiology 248: 643–654 Oyen RH, Van Poppel HP, Ameye FE, Van de Voorde WA, Baert AL, Baert LV (1994) Lymph node staging of localized prostatic carcinoma with CT and CT-guided fine-needle aspiration biopsy: prospective study of 285 patients. Radiology 190: 315–322

Pondman KM, Futterer JJ, Ten Haken B, Schultze Kool LJ, Witjes JA, Hambrock T et al. (2008) MR-Guided biopsy of the prostate: an overview of techniques and a systematic review. Eur Urol 54: 517–527 Scheidler J, Hricak H, Vigneron DB, Yu KK, Sokolov DL, Huang LR et al. (1999) Prostate cancer: localization with three-dimensional proton MR spectroscopic imaging – clinicopathologic study. Radiology 213: 473–480 Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, Albers P, Beyer J, Kollmannsberger C et al. (2004) European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 15: 1377–1399 Sciarra A, Panebianco V, Salciccia S, Osimani M, Lisi D, Ciccariello M et al. (2008) Role of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance (MR) imaging and proton MR spectroscopic imaging in the detection of local recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. Eur Urol 54: 589–600 Shellock FG, Spinazzi A (2008) MRI safety update 2008: part 1, MRI contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis. AJR Am J Roentgenol 191: 1129–1139 Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, Corl FM, Fishman EK (2001) Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics 21 Spec No: S237–254 Shuch B, La Rochelle JC, Pantuck AJ, Belldegrun AS (200) The staging of renal cell carcinoma. Curr Opin Urol 18: 455–461 Shukla-Dave A, Hricak H, Kattan MW, Pucar D, Kuroiwa K, Chen HN et al. (2007) The utility of magnetic resonance imaging and spectroscopy for predicting insignificant prostate cancer: an initial analysis. BJU Int 99: 786-793 Stattaus J, Hahn S, Gauler T, Eberhardt W, Mueller SP, Forsting M et al. (2008) Osteoblastic response as a healing reaction to chemotherapy mimicking progressive disease in patients with small cell lung cancer. Eur Radiol 19: 193–200 Tanimoto A, Nakashima J, Kohno H, Shinmoto H, Kuribayashi S (2007) Prostate cancer screening: the clinical value of diffusion-weighted imaging and dynamic MR imaging in combination with T2-weighted imaging. J Magn Reson Imaging 25: 146–152 Tekes A, Kamel I, Imam K, Szarf G, Schoenberg M, Nasir K et al. (2005) Dynamic MRI of bladder cancer: evaluation of staging accuracy. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: 121–127 Testa C, Schiavina R, Lodi R, Salizzoni E, Corti B, Farsad M et al. (2007) Prostate cancer: sextant localization with MR imaging, MR spectroscopy, and 11C-choline PET/CT. Radiology 244: 797–806 Thomsen HS, Morcos SK (2006) Contrast-medium-induced nephropathy: is there a new consensus? A review of published guidelines. Eur Radiol 16: 1835–1840 Westphalen AC, Coakley FV, Qayyum A, Swanson M, Simko JP, Lu Y et al. (2008) Peripheral zone prostate cancer: accuracy of different interpretative approaches with MR and MR spectroscopic imaging. Radiology 246: 177–184 White PM, Adamson DJ, Howard GC, Wright AR (1999) Imaging of the thorax in the management of germ cell testicular tumours. Clin Radiol 54: 207–211 Zakian KL, Sircar K, Hricak H, Chen HN, Shukla-Dave A, Eberhardt S et al. (2005) Correlation of proton MR spectroscopic imaging with gleason score based on step-section pathologic analysis after radical prostatectomy. Radiology 234: 804–814 Zhang J, Lefkowitz RA, Ishill NM, Wang L, Moskowitz CS, Russo P et al. (2007) Solid renal cortical tumors: differentiation with CT. Radiology 244: 494–504

5

70

Kapitel 5 · Moderne Bildgebung

Literatur zu Kap. 5.3

5

Albrecht S, Buchegger F, Soloviev D et al. (2007) (11)C-acetate PET in the early evaluation of prostate cancer recurrence. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34: 185–196 Baczyk M, Czepczyński R, Milecki P, Pisarek M, Oleksa R, Sowiński J (2007) 89Sr versus 153Sm-EDTMP: comparison of treatment efficacy of painful bone metastases in prostate and breast carcinoma. Nucl Med Commun 28: 245–50 Beheshti M, Vali R, Waldenberger P, Fitz F, Nader M, Loidl W, Broinger G, Stoiber F, Fogelman I, Langsteger W (2008) Detection of bone metastases in patients with prostate cancer by F-18 fluorocholine and F-18 fluoride PET-CT: a comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging [Epub 5.05.2008] Bouchelouche K, Oehr P (2008) Positron emission tomography and positron emission tomography/computerized tomography of urological malignancies: an update review.J Urol 179: 34–45 Brenot-Rossi I, Rossi D, Esterni B, Brunelle S, Chuto G, Bastide C (2008) Radioguided sentinel lymph node dissection in patients with localised prostate carcinoma: influence of the dose of radiolabelled colloid to avoid failure of the procedure. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35(1): 32–8 Burton JB, Johnson M, Sato M, Koh SB, Mulholland DJ, Stout D, Chatziioannou AF, Phelps ME, Wu H, Wu L (2008) Adenovirus-mediated gene expression imaging to directly detect sentinel lymph node metastasis of prostate cancer. Nat Med [Epub 11.07.2008] Colabufo NA, Abate C, Contino M, Inglese C, Niso M, Berardi F, Perrone R (2007) PB183, a sigma receptor ligand, as a potential PET probe for the imaging of prostate adenocarcinoma. Bioorg Med Chem Lett15: 1990–3 Divgi CR, Pandit-Taskar N, Jungbluth AA, Reuter VE, Gönen M, Ruan S, Pierre C, Nagel A, Pryma DA, Humm J, Larson SM, Old LJ, Russo P (2007) Preoperative characterisation of clear-cell renal carcinoma using iodine-124-labelled antibody chimeric G250 (124I-cG250) and PET in patients with renal masses: a phase I trial. Lancet Oncol 8: 304–10 Dolezal J, Vizda J, Odrazka K (2007) Prospective evaluation of samarium-153-EDTMP radionuclide treatment for bone metastases in patients with hormone-refractory prostate cancer. Urol Int 78: 50–7 Garrison JC, Rold TL, Sieckman GL, Figueroa SD, Volkert WA, Jurisson SS, Hoffman TJ (2007) In vivo evaluation and small-animal PET/CT of a prostate cancer mouse model using 64Cu bombesin analogs: side-by-side comparison of the CB-TE2A and DOTA chelation systems. J Nucl Med 48: 1327–37 Giovacchini G, Picchio M, Coradeschi E, Scattoni V, Bettinardi V, Cozzarini C, Freschi M, Fazio F, Messa C (2008) [(11)C]Choline uptake with PET/CT for the initial diagnosis of prostate cancer: relation to PSA levels, tumour stage and anti-androgenic therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35: 1065–73 Hadway P, Smith Y, Corbishley C, Heenan S, Watkin NA (2007) Evaluation of dynamic lymphoscintigraphy and sentinel lymph-node biopsy for detecting occult metastases in patients with penile squamous cell carcinoma. BJU Int 100: 561–5 Heyns CF, Theron PD (2008) Evaluation of dynamic sentinel lymph node biopsy in patients with squamous cell carcinoma of the penis and palpable inguinal nodes. BJU Int [Epub 10.04.2008] Husarik DB, Miralbell R, Dubs M, John H, Giger OT, Gelet A, Cservenyàk T, Hany TF (2008) Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35: 253–63 Igerc I, Kohlfürst S, Gallowitsch HJ, Matschnig S, Kresnik E, GomezSegovia I, Lind P (2008) The value of 18F-choline PET/CT in pati-

ents with elevated PSA-level and negative prostate needle biopsy for localisation of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35: 976–83 Jeschke S, Beri A, Grüll M, Ziegerhofer J, Prammer P, Leeb K, Sega W, Janetschek G (2008) Laparoscopic radioisotope-guided sentinel lymph node dissection in staging of prostate cancer. Eur Urol 53: 126–32 Krengli M, Ballarè A, Cannillo B, Rudoni M, Kocjancic E, Loi G, Brambilla M, Inglese E, Frea B (2006) Potential advantage of studying the lymphatic drainage by sentinel node technique and SPECT-CT image fusion for pelvic irradiation of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15: 66: 1100–4 Larson SM, Schöder H (2008) Advances in positron emission tomography applications for urologic cancers.Curr Opin Urol 18: 65–70 Leijte JA, Olmos RA, Nieweg OE, Horenblas S (2008) Anatomical mapping of lymphatic drainage in penile carcinoma with SPECT-CT: implications for the extent of inguinal lymph node dissection. Eur Urol [Epub 19.05.2008] Liedberg F, Chebil G, Davidsson T, Gudjonsson S, Månsson W (2006) ntraoperative sentinel node detection improves nodal staging in invasive bladder cancer. J Urol 175: 84–8 Meinhardt W, Valdés Olmos RA, van der Poel HG, Bex A, Horenblas S (2008) Laparoscopic sentinel node dissection for prostate carcinoma: technical and anatomical observations. BJU Int [Epub 10.04.2008] Mitsuoka K, Miyoshi S, Kato Y, Murakami Y, Utsumi R, Kubo Y, Noda A, Nakamura Y, Nishimura S, Tsuji A (2008) Cancer detection using a PET tracer, 11C-glycylsarcosine, targeted to H+/peptide transporter. J Nucl Med 49: 615–22 Nilsson S, Franzén L, Parker C, Tyrrell C, Blom R, Tennvall J, Lennernäs B, Petersson U, Johannessen DC, Sokal M, Pigott K, Yachnin J, Garkavij M, Strang P, Harmenberg J, Bolstad B, Bruland OS (2007) Bone-targeted radium-223 in symptomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study. Lancet Oncol 8(7): 587–94 Ricci S, Boni G, Pastina I, Genovesi D, Cianci C, Chiacchio S, Orlandini C, Grosso M, Alsharif A, Chioni A, Di Donato S, Francesca F, Selli C, Rubello D, Mariani G (2007) Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapy with combined with chemotherapy in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34: 1023–30 Scattoni V, Picchio M, Suardi N et al. (2007) Detection of lymph-node metastases with integrated [(11)C] choline PET/CT in patients with PSA failure after radical retropubic prostatectomy: results confirmed by open pelvic-retroperitoneal lymphadenectomy. Eur Urol 52: 423–429 Schiavina R, Scattoni V, Castellucci P, Picchio M, Corti B, Briganti A, Franceschelli A, Sanguedolce F, Bertaccini A, Farsad M, Giovacchini G, Fanti S, Grigioni WF, Fazio F, Montorsi F, Rigatti P, Martorana G (2008) (11)C-choline positron emission tomography/ computerized tomography for preoperative lymph-node staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer: comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol 54: 392–401 Schilling D, Schlemmer HP, Wagner PH, Böttcher P, Merseburger AS, Aschoff P, Bares R, Pfannenberg C, Ganswindt U, Corvin S, Stenzl A (2008) Histological verification of (11)C-choline-positron emission/computed tomography-positive lymph nodes in patients with biochemical failure after treatment for localized prostate cancer. BJU Int [Epub am 10.04.2008] Sherif A, Garske U, de la Torre M, Thörn M (2006) Hybrid SPECT-CT: an additional technique for sentinel node detection of patients with invasive bladder cancer. Eur Urol 50: 83–91

71 Literatur

Takahashi N, Inoue T, Lee J, Yamaguchi T, Shizukuishi K (2007) The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer. Oncology 72: 226–33 Townsend DW (2008) Dual-modality imaging: combining anatomy and function.J Nucl Med 49: 938–55 Vāvere AL, Kridel SJ, Wheeler FB, Lewis JS (2008) 1-11C-acetate as a PET radiopharmaceutical for imaging fatty acid synthase expression in prostate cancer. J Nucl Med 49: 327–34 Warncke SH, Mattei A, Fuechsel FG, Z’Brun S, Krause T, Studer UE (2007) Detection rate and operating time required for gamma probe-guided sentinel lymph node resection after injection of technetium-99m nanocolloid into the prostate with and without preoperative imaging. Eur Urol 52: 126–32 Weckermann D, Holl G, Dorn R, Wagner T, Harzmann R (2007a) Reliability of preoperative diagnostics and location of lymph node metastases in presumed unilateral prostate cancer. BJU Int 99: 1036–40 Weckermann D, Dorn R, Holl G, Wagner T, Harzmann R (2007b) Limitations of radioguided surgery in high-risk prostate cancer. Eur Urol 51: 1549–56 Weckermann D, Dorn R, Trefz M, Wagner T, Wawroschek F, Harzmann R (2007c) Sentinel lymph node dissection for prostate cancer: experience with more than 1,000 patients. J Urol 177: 916–20 Willhauck MJ, Sharif Samani BR, Gildehaus FJ, Wolf I, SenekowitschSchmidtke R, Stark HJ, Göke B, Morris JC, Spitzweg C (2007) Application of 188rhenium as an alternative radionuclide for treatment of prostate cancer after tumor-specific sodium iodide symporter gene expression. J Clin Endocrinol Metab 92: 4451–8 Willhauck MJ, Samani BR, Wolf I, Senekowitsch-Schmidtke R, Stark HJ, Meyer GJ, Knapp WH, Göke B, Morris JC, Spitzweg C (2008) The potential of (211) Astatine for NIS-mediated radionuclide therapy in prostate cancer.Eur J Nucl Med Mol Imaging 35: 1272–81

5

6 Grundlagen der Prävention Schmitz-Dräger BJ, Lümmen G, für den Arbeitskreis Prävention, Umwelt und komplementäre und alternative Medizin (AK KAM) von DGU und BDU

6.1

Einleitung

6.2

Bedeutung der Prävention – 73

6.3

Ernährung und Nahrungsergänzung – 74

6.4

Lifestyle

6.5

Chemoprävention – 79

6.6

Diskussion und Schlussfolgerung – 81

6.1

– 73

– 77

Einleitung

Die »Reparaturmedizin« stößt in den letzten Jahren zunehmend an ihre Grenzen. Einerseits wirken sich medizinische Fortschritte in der Behandlung fortgeschrittener Tumoren kaum mehr messbar auf die Lebenserwartung der Gesamtbevölkerung aus. Zum anderen sind mit neuen Therapiekonzepten in der Regel hohe Kosten verbunden. Durch das Vermeiden von Erkrankungen könnte die Prävention sowohl die krankheitsbedingte als auch die therapiebezogene Morbidität und Mortalität senken. Theoretisch sind Einsparungen bei den Therapiekosten denkbar. Seit Jahren wird daher von Medizin und Politik die Bedeutung der Prävention für die moderne Medizin betont. Der Begriff der Prävention umschreibt generell alle Handlungen, die einer möglichen Gefahr vorbeugen sollen. Im Rahmen dieses Beitrages wird ausschließlich auf die Primärprävention urologischer Tumoren eingegangen. Darunter fallen Maßnahmen, die ergriffen werden, ohne dass Symptome oder Beschwerden vorliegen. Da es sich somit um die Behandlung gesunder Menschen handelt, gelten naturgemäß andere Ansprüche in Hinblick auf Risiken und Nebenwirkungen als für die Behandlung erkrankter Personen. Soweit als möglich wurde im Rahmen der vorliegenden Analyse auf prospektive Kohortenstudien oder die

– noch spärlich – vorliegenden interventionellen Studien zurückgegriffen.

Ansatzpunkte für präventive Strategien in der Uroonkologie

Ernährung

Lifestyle – Bewegung – Rauchen – Alkohol – Körpergewicht

Chemoprävention – 5-α-Reduktasehemmer – COX-2-Hemmer – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM)

6.2

Bedeutung der Prävention

Bislang führt die Prävention onkologischer Erkrankungen, insbesondere in Deutschland, ein eher stiefmütterliches Dasein. Dem erklärten politischen Willen steht eine fehlende finanzielle Ausstattung von Präventionsprogrammen gegenüber. Dabei wird das Potenzial präventiver Maßnahmen allgemein hoch eingeschätzt. Eine

74

6

Kapitel 6 · Grundlagen der Prävention

konservative Kalkulation von Becker aus dem Jahre 2001 schätzt, dass konsequentes Nichtrauchen und eine Ernährungsumstellung die tumorbedingte Mortalität um etwa 20% senken könnten. Hinzu kämen weitere synergistische Effekte bei den Krankheitsbildern des Diabetes mellitus und der kardiovaskulären Erkrankungen. Weitere Effekte könnten über eine Chemoprävention erzielt werden. Um gezielt präventiv tätig werden zu können, ist eine Risikoanalyse die Grundvoraussetzung. Umfangreiche epidemiologische Studien konnten in den vergangenen Jahren Risikofaktoren für das Entstehen urologischer Tumoren identifizieren. Allerdings ist die Datenlage teilweise kontrovers. Die Ursachen dafür ist vielfältig; so dürften Studiendesign, Studiengröße, sog. »confounding factors«, Nachbeobachtungsintervalle und schließlich genetische Faktoren, z. B. in Form von Polymorphismen, einen Einfluss auf das Ergebnis der entsprechenden Studien haben.

6.3

Ernährung und Nahrungsergänzung

6.3.1 Prostatakarzinom

Auf der Grundlage epidemiologischer Fallkontrolluntersuchungen und von Migrationsstudien ergaben sich Hinweise darauf, dass die Ernährung in der Entstehung des Prostatakarzinoms eine wesentliche Rolle spielt. Diese Beobachtungen wurden vielfach in prospektiven Kohortenstudien weiter verfolgt, um insbesondere den Wert einzelner Nahrungsbestandteile isoliert bewerten zu können (u. a. Schmitz-Dräger et al. 2001). Aus diesen Untersuchungen kristallisierten sich mehrere Nahrungsbestandteile heraus, die einen Einfluss auf die Entstehung urologischer Tumoren haben könnten.

Radikalfänger (Selen) Unter anderem aufgrund seiner Eigenschaften als Radikalfänger wird schon seit langem ein präventiver Effekt von Selen bei Tumorerkrankungen vermutet. Neuere In-vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass beim Prostatakarzinom ein weiterer Mechanismus in Form der Inhibition der Androgenrezeptoraktivität eine Rolle spielen könnte (Morris et al. 2005). Mehrere Fallkontroll- und Kohortenstudien zeigten einen Zusammenhang zwischen dem Serum- oder Gewebespiegel von Selen und dem Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken (van den Brandt et al. 2003). Die Einnahme von Selen wurde in bislang einer prospektiv randomisierten Placeobo-kontrollierten Interventionsstudie überprüft (Clark et al. 1996). In dieser Untersuchung an 963 Männern mit Hautkrebs wurde eine Reduktion

der Prostatakarzinominzidenz in der Verumgruppe um 63% nachgewiesen. Allerdings ist dieses Ergebnis nur eingeschränkt verwertbar, da das Auftreten eines Prostatakarzinoms kein primäres Zielkriterium dieser Studie darstellte und nur eine sehr kleine Zahl der Probanden an einem Prostatakarzinom erkrankte. Im Rahmen einer Metaanalyse von 20 Studien zur Frage eines Zusammenhangs zwischen der Selenkonzentration in Serum, Plasma oder Nagelproben fanden Brinkman et al. (2006) Hinweise auf eine inverse Korrelation zum Auftreten eines Prostatakarzinoms. Zusammenfassend waren diese Ergebnisse Anlass, diese Beobachtungen in weiteren qualitativ hochwertigen großen prospektiven Studien zu überprüfen, die jedoch aktuell noch nicht abgeschlossen sind (Costello 2001; Klein 2004).

Vitamine Vitamin C Für die isolierte Einnahme von Vitamin C hat sich, auch in jüngeren Untersuchungen, kein Zusammenhang mit dem Auftreten eines Prostatakarzinoms nachweisen lassen (Gaziano et al. 2008).

Vitamin D Auch für Vitamin D ergaben sich zahlreiche experimentelle Hinweise auf einen Zusammenhang mit der Entstehung des Prostatakarzinoms. Vitamin D entsteht in der Haut aus seinen Vorstufen unter Einwirkung von UV-Strahlen. Der Vitamin-D-Serumspiegel wird durch verschiedene Faktoren moduliert: So kann die Zufuhr von Kalzium (z. B. in Milch oder Milchprodukten) den Vitamin-D-Serumspiegel ebenso erniedrigen wie eine fehlende UV-Exposition in Folge der Jahreszeit (Winter, kalte Klimazonen), Life style/Beruf (Daueraufenthalt in geschlossenen Räumen, Kleidung) oder eine dunkle Hautfarbe in Kombination mit den vorgenannten Faktoren. Allerdings sind die vorliegenden epidemiologischen Untersuchungen widersprüchlich. Insbesondere im europäischen Raum ist der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Vitamin D und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms umstritten (Tavani et al. 2005). Die aktuelle Datenlage weist jedoch darauf hin, dass ein Vitamin-D-Defizit z. B. in Zusammenhang mit dunkler Hautpigmentierung und geringer UV-Exposition (farbige US-Amerikaner) in der Tat einen Risikofaktor darstellt. Daneben könnten Vitamin-D-Rezeptor-Polymorphismen das Auftreten eines Prostatakarzinoms beeinflussen. Auf dieser Grundlage wurde inzwischen eine interventionelle randomisierte Phase-I/II-Studie initiiert, deren Ergebnisse bislang noch ausstehen (Pachianathan et al. 2004).

75 6.3 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Giovannucci et al. (2006) untersuchten im Rahmen der amerikanischen Health Professional Follow-Up Study den Einfluss der Kalzium-Zufuhr auf das Prostatakarzinom. Die vorgelegte Zwischenauswertung nach 16 Jahren und mehr als 3500 Fällen eines Prostatakarzinoms zeigte keinen Zusammenhang zwischen Kalziumaufnahme und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms insgesamt und dem Nachweis eines lokal begrenzten Tumors. Demgegenüber war eine hohe Kalziumaufnahme in der Gruppe der Männer mit einem metastasierten Karzinom signifikant gehäuft.

Vitamin E Die Datenlage für die Zufuhr von Vitamin E und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist umfangreich, ein klarer Zusammenhang ergibt sich jedoch nicht. Im Rahmen von Subgruppenanalysen bei Rauchern fand sich jedoch in mehreren großen Kohortenstudien eine inverse Korrelation zwischen der Vitamin-E-Einnahme und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms (Schmitz-Dräger et al. 2001). Dieser Zusammenhang wurde auch in einer interventionellen Studie bestätigt (ATBC 1994). Auch wenn die Inzidenz eines Prostatakarzinoms in dieser Studie kein primäres Zielkriterium war, kann der Wert einer Nahrungsergänzung mit Vitamin E zur Prophylaxe eines Prostatakarzinoms beim Raucher unter Berücksichtigung der gesamten Datenlage als bewiesen akzeptiert werden. Diese Bewertung wird durch die Ergebnisse einer jüngst veröffentlichten Kohortenstudie an 29.361 Männern weiter unterstützt (Kirsh et al. 2006). Weitere Aufschlüsse über die Bedeutung einer Nahrungsergänzung mit Vitamin E in der Prävention des Prostatakarzinoms werden von der laufenden SELECTStudie für das Jahr 2009/2010 erwartet (Klein 2004).

Kombinationen Im Rahmen einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten kanadischen Studie (SU.VI.MAX) wurden 5141 Männer randomisiert, täglich entweder ein Placebo oder ein Kombinationspräparat aus Vitamin C, Vitamin E, β-Karotin, Selen und Zink über 8 Jahre einzunehmen (Meyer 2005). Im Beobachtungszeitraum wurden 103 Prostatakarzinome diagnostiziert. Insbesondere Männer mit einem normalen Serum-PSA (<3 ng/ml) profitierten deutlich von der Einnahme des Kombinationspräparates (»hazard ratio«: 0,52; 95%-CI: 0,29–0,92).

Spurenelemente Eine umfangreiche Metaanalyse zur Frage eines Zusammenhangs der Aufnahme verschiedener Spurenelemente

konnte den lange berichteten Zusammenhang zwischen Zinkzufuhr und Prostatakarzinom nicht nachweisen (Navarro Silvera et al. 2007).

Phytoöstrogen wirkende sekundäre Pflanzenstoffe Die Rolle sekundärer Pflanzenstoffe (z. B. Phytoöstrogene) in der Prävention des Prostatakarzinoms war Gegenstand etlicher Fallkontrollstudien und Kohortenstudien. Eine Vielzahl von epidemiologischen Untersuchungen weist darauf hin, dass Männer mit hohem Anteil von Obst und Gemüse in der Ernährung weniger häufig an einem Prostatakarzinom erkranken (Cohen et al. 2000). Als wesentliche Komponenten werden in der Literatur insbesondere Isoflavonoide und Lignane genannt. Allerdings ist die Datenlage in Bezug auf die wirksamen Nahrungsbestandteile inhomogen. So lassen die kürzlich publizierten Daten der EPIC-Studie (Gonzalez 2006) keinen Zusammenhang zwischen Obst- und Gemüsekonsum und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms erkennen. Demgegenüber könnte das in Tomaten und Tomatenprodukten enthaltene Isoflavonoid Lykopen einen präventiven Wert bei der Entstehung des Prostatakarzinoms haben (Fraser et al. 2005;  Tab. 6.1). Trotz der eindeutigen Ergebnisse aus 2 großen Kohortenstudien – die Health Professional Follow-up Study wurde erst kürzlich reevaluiert – spricht die Bewertung der Datenlage insgesamt eher dafür, dass vermutlich nicht ein einzelner Stoff, sondern eine Kombination sekundärer Pflanzenstoffe wirksam ist. Dies könnte auch das negative Ergebnis einer kürzlich publizierten Kohortenstudie an 29.361 Männern erklären (Kirsh et al. 2006a). Die vorliegenden Ergebnisse waren Anlass zu einer großen aktuell noch laufenden prospektiven Interventionsstudie, in der nunmehr Sojaextrakte untersucht werden. Die Ergebnisse werden für Anfang der nächsten Dekade erwartet.

Fleischverzehr Der Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms war jahrelang umstritten. Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie an fast 30.000 Männern konnten Cross et al. (2005) keinen Zusammenhang zwischen dem Verzehr an Fleisch generell oder »rotem« bzw. »hellem« Fleisch und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms nachweisen. Allerdings scheint die Zubereitung eine wichtige Rolle zu spielen. Entsprechend war der Verzehr von scharf angebratenem Fleisch mit einem um 40% erhöhten Risiko eines Prostatakarzinoms korreliert. Dabei ergaben sich aus dieser

6

76

Kapitel 6 · Grundlagen der Prävention

 Tab. 6.1. Der Einfluss des Verzehrs an Tomaten/Tomatenprodukten und des Serumlykopenspiegels auf das Prostatakarzinomrisiko. (Nach Schmitz-Dräger et al. 2001)

6

Autor/Jahr

Studientyp

Le Marchand et al. 1991

Fallkontrollstudie

Tzonou et al. 1999

Fallkontrollstudie

Gegenstand

n

RR

p

95%-CI

− 1619/1618

− n.s.

− Tomatenprodukte

− 320/246

− 0,70

− <0,005

− Obst/Gemüse

Cohen et al. 2000

Fallkontrollstudie

− 628/602

− 0,65

− 0,01

− 0,45–0,94

Norish et al. 2000

Fallkontrollstudie

− 317/480

− n.s.

− 0,76

− 0,50–1,17

Mills et al. 1989 7th-day-Adventists

Kohortenstudie

− 14.000

− 0,60

− 0,02

− 0,37–0,97

Giovannucci et al. 1995 (HPFS)

Kohortenstudie

− Tomaten − Tomatensauce

− >47.000

− 0,74 − 0,66

− ,03 − ,001

− 0,58–0,93 − 0,49–0,90

Giovannucci et al. 2002 (HPFS Update)

Kohortenstudie

− Tomaten − Tomatensauce

− >47.000

− 0,84 − 0,77

− 0,003 − <0,001

− 0,73–0,96 − 0,66–0,90

Hsing et al. 1990

Fallkontrollstudie

− Serumlykopen

− 206

− n.s.

Nomura et al. 1997

Eingebettete Fallkontrollstudie

− Serumlykopen

− 284

− n.s.

Gann et al. 1999 (PHS)

Eingebettete Fallkontrollstudie

− Plasmalykopen

− 1156

− 0,75

− 0,12 (trend)

− 0,54–1,06

Kirsh et al. 2006

Kohortenstudie

− Tomaten(produkte) + − familiäre Belastung (Lykopin)

− 29.361

− n.s.

− n.s. − 0,04

− n.s.

Studie Hinweise darauf, dass vermutlich heterozyklische Amine als Karzinogene wirken.

Milch und Milchprodukte Der Verzehr von Milch und Milchprodukten wurde vielfach in Zusammenhang mit der Entwicklung des Prostatakarzinoms gebracht. Neuere Untersuchungen, die den Verbrauch von Milch und Milchprodukten in 38 Ländern weltweit mit der Prostatakarzinominzidenz korrelieren, fanden keinen signifikanten Zusammenhang (Zhang u. Kesteloot 2005). Dem stehen die Ergebnisse einer Metaanalyse aus 11 Fallkontrollstudien von Qin et al. (2004) gegenüber, die eine Korrelation zwischen Milchkonsum und einem Prostatakarzinom berichteten (OR: 1,68; 95%-CI: 1,34–2,12).

Fette Auch der Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Fetten und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist nach wie vor umstritten. Theoretisch scheint ein solcher Zusammenhang über den Cholesterin-AndrogenMetabolismus plausibel. Zuletzt haben jedoch größere Kohortenstudien keinen Zusammenhang nachweisen können (Moyad 2002). Dabei ist jedoch die Erfassung der Fettzufuhr und insbesondere die Zuordnung zu den ver-

schiedenen Typen (gesättigt/ungesättigt) problematisch. Dennis et al. (2004) weisen in ihrer Arbeit auf die methodischen Probleme in den epidemiologischen Studien hin. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Laaksonen et al. 2004) könnten das Risiko eines Prostatakarzinoms möglicherweise deutlich absenken, wie eine große finnische Kohortenstudie zeigt. Für Ω3 Fettsäuren fand eine aktuell vorgelegte Cochrane-Analyse eine Studie, die eine deutlich verminderte Inzidenz aufzeigte (RR: 0,43; 95%-CI: 0,22–0,83), während in einer weiteren Untersuchung ein fast verdoppeltes Risiko für ein fortgeschrittenes Prostatakarzinom berichtet wurde (RR: 1,98; 95%-CI: 1,34–2,93; MacLean et al. 2006). Hinweis

I

I

Umfangreiche prospektive Kohortenstudien haben in den letzten Jahren die Ergebnisse älterer Untersuchungen in Frage gestellt. Als akzeptiert gilt derzeit, dass Raucher durch den Konsum von Vitamin-Ehaltigen Nahrungsmitteln das Risiko eines Prostatakarzinoms senken können. Die sog. Phytoöstrogene, Selen sowie Tomaten und Tomatenprodukte sind mögliche Kandidaten für eine Prävention. Die Diskussion um die Bedeutung von Fleischkonsum und Fettzufuhr ist aufgrund neuerer Untersuchungen wieder offen.

77 6.4 · Lifestyle

6.3.2 Harnblasenkarzinom

Selen In der niederländischen Kohortenstudie (Zeegers et al. 2002) fand sich ein Zusammenhang zwischen dem Selenspiegel und dem Auftreten eines Harnblasenkarzinoms. Bei Personen mit hohem Selenspiegel war das Risiko um 30–40% erniedrigt.

eine schwedische Kohortenstudie bei Frauen mit hohem Obstkonsum eine Risikoreduktion beobachtete (Rashidkhani et al. 2005a), fand sich in der Netherlands Cohort Study kein Hinweis auf einen Zusammenhang (van Dijk et al. 2005). In der oben genannten schwedischen Studie ergab sich für Alkoholkonsum eine positive Korrelation mit der Inzidenz von Nierentumoren (Rashidkhani et al. 2005b). Hinweis

Spurenelemente

I

I

Die bislang vorgelegten Studien zur Frage eines präventiven Wertes zielen ausschließlich auf Nahrungsmittel und ihre Inhalte. Es ist bislang unklar, ob die Einnahme von Nahrungsergänzungspräparaten vergleichbare Wirkungen hat.

Eine umfangreiche Metaanalyse zur Frage eines Zusammenhangs der Aufnahme verschiedener Spurenelemente und dem Auftreten von Tumoren ergab deutliche Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Arsen und dem Auftreten von Harnblasentumoren (Navarro-Silvera et al. 2007). 6.4

Lifestyle

Obst und Gemüse Zeegers et al. (2004) und Steinmaus et al. (2000) kamen in Metaanalysen zu dem Schluss, dass weniger der Gemüsekonsum, wohl aber der Obstverzehr, das Risiko eines Harnblasenkarzinoms senkt. In der belgischen Harnblasenkarzinom-Fallkontrollstudie (Kellen et al. 2006) wurde diese Einschätzung bestätigt. Darüber hinaus ergaben sich in dieser Studie Hinweise darauf, dass Raucher durch Obstkonsum ihr Karzinomrisiko senken können. Hinweis

I

I

Für das Harnblasenkarzinom ergeben sich Hinweise auf einen präventiven Wert von Selen und Obstkonsum.

Fett und Fleisch Eine Metaanalyse von Steinmaus et al. (2000) zeigte eine Korrelation zwischen der Fettzufuhr und dem Auftreten von Harnblasentumoren auf (RR: 1,37, 95%-CI: 1,16, 1,62), während der Verzehr von Fleisch nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden war (RR:1,08, 95%-CI: 0,82–1,42). Cohen et al. (2000) weisen darauf hin, dass der in mehreren Studien beobachtete Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und Blasentumoren sich vermutlich über die Wirkung von über die Pyrolyse entstandenen heterozyklischen Aminen, bekannten Harnblasenkarzinogenen, erklärt.

6.3.3 Nierenzellkarzinom

Die Datenlage zum Thema Nierenzellkarzinom und Ernährung ist spärlich und teilweise kontrovers. Während

6.4.1 Sport und Bewegung

Seit der industriellen Revolution im 19. Jahrhundert verkürzt sich die Zeit, in der es notwendig ist, körperlich zu arbeiten, um seinen Lebensunterhalt zu verdienen. Zweifellos hat sich die körperliche Aktivität für große Teile der Bevölkerung in den Industrienationen in den Freizeitbereich verlagert. Diese »gesetzte« Lebensweise birgt Risiken. Adipositas, Osteoporose, Diabetes mellitus und koronare Herzerkrankungen sind Beispiele für Krankheiten, die stark durch die Lebensweise beeinflusst sind. Auch für die Onkologie existiert eine gute Datenbasis dahingehend, dass Sport einen präventiven Stellenwert besitzt. Zwischenzeitlich liegen mehrere Untersuchungen vor, die sich mit dem Einfluss von Sport und Bewegung auf die Entstehung urologischer Tumoren, insbesondere beim Prostatakarzinom, auseinandersetzen. Mehrere Übersichtsarbeiten, die bis zu 28 Studien zu diesem Thema zusammenfassen, kommen zu dem Schluss, dass Bewegung und Sport das Risiko eines Prostatakarzinoms möglicherweise absenken kann (Oliveiria u. Lee 1997; Friedenreic u. Thune 2001; Sommer et al. 2004). Allerdings wurde in diesen Übersichten auf die zweifelhafte Qualität etlicher Studien hingewiesen. In der Netherlands Cohort Study, in der mehr als 58.000 Männer über fast 10 Jahre verfolgt wurden, fand sich kein Zusammenhang zwischen Sport und Prostatakarzinom (Zeegers et al. 2005). Demgegenüber liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass ausgeprägte sportliche Aktivität die Inzidenz von Harnblasentumoren erhöht. Wannamethee et al. (2001) berichteten über eine Kohortenstudie bei 7500 Probanden, die über 18 Jahre verfolgt wurden. Ausge-

6

78

Kapitel 6 · Grundlagen der Prävention

prägte sportliche Aktivität war mit einem leicht erhöhten Risiko (OR 1,2) korreliert. Für Nieren- und Hodentumoren ist die Datenlage kontrovers, so dass ein wesentlicher Einfluss von Bewegung und Sport auf die Inzidenz dieser beiden Tumoren nicht zu erwarten ist.

6.4.2 Rauchen

6

Die Datenlage zur Korrelation zwischen Rauchen und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist kontrovers. Eine kürzlich erfolgte Aktualisierung der Daten aus der ATBC-Studie zeigte ein geringgradig erhöhtes Risiko für Raucher (SIR: 1,10, 95%-CI: 1,04–1,18; Malila et al. 2006). Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Harnblasenkarzinom ist demgegenüber allgemein akzeptiert (Überblick in Zeegers 2004). Das relative Risiko liegt zwischen 2,5 und 3. Dieses Risiko scheint, nach neueren Erkenntnissen, durch Genpolymorphismen bei Phase-Iund -II-Entgiftungsenzymen moduliert zu werden. Für GSTP1 und NAT2 darf ein Zusammenhang zwischen bestimmten Polymorphismen und dem Risiko eines Harnblasenkarzinoms bei Rauchern als gesichert gelten (Cao et al. 2005; Marcus 2000). Eine Zusammenfassung der Daten aus der Nurses Health Study und der Health Professionals Follow-up Study ergab für das Nierenzellkarzinom eine signifikante Korrelation zwischen der Inzidenz und dem Rauchen (Flaherty et al. 2005).

6.4.3 Alkohol

Für das Prostatakarzinom scheint, nach derzeitigem Kenntnisstand, der Alkoholkonsum kein wesentlicher Risikofaktor zu sein: In einer dänischen Kohortenstudie an über 12.000 Männern, die für mehr als 12 Jahre beobachtet wurden, konnte kein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Inzidenz eines Prostatakarzinoms nachgewiesen werden (Albertsen u. Gronbaek 2002). Auch für das Harnblasenkarzinom fand sich in zwei jüngeren, sorgfältig aufgearbeiteten Kohortenstudien kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Inzidenz und dem Alkoholkonsum (Djousse et al. 2004; Zeegers et al. 2001). Dem stehen die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit von Zeegers et al. (2004) gegenüber, in der – zumindest für Männer – ein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und dem Auftreten von Harnblasentumoren beobachtet wurde. Allerdings war das relative Risiko der Alkoholkonsumenten nur gering erhöht. Eine große Kohortenstudie an 34.637 Frauen zeigte, das die Einnahme von mehr als 3 g Alkohol/Tag das

Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, halbierte (RR 0,52; CI 0,29–0,92; Nicodemus et al. 2004). Hinweis

I

I

Der Zusammenhang zwischen Rauchen und dem Auftreten von Harnblasentumoren ist akzeptiert, für das Nierenkarzinom wahrscheinlich. Die Rolle des Alkoholkonsums in der Prävention urologischer Tumorerkrankungen bleibt unklar.

6.4.4 Körpergewicht

Das Körpergewicht ist eng mit der Kalorienzufuhr und damit auch weitgehend mit der Fettaufnahme korreliert. Ein erhöhter Body Mass Index (BMI) wurde vielfach als Risikofaktor für ein Prostatakarzinom beschrieben (Engeland et al. 2003). Zumindest für jüngere Männer ist dies nicht unbestritten. So zeigte eine auf Daten des Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Krebsregisters beruhende Analyse für Männer zwischen 40 und 64 Jahren eine inverse Korrelation zwischen Prostatakrebsinzidenz und dem BMI (Porter u. Stanford 2005). Zu einem ähnlichen Resultat kamen Bradbury et al. (2005) bei der Auswertung der Daten aus der General Practice Research Database. Auch Giovannucci et al. (2003) bestätigten diese Beobachtung. In dieser Analyse aus der Health Professionals Follow-up Study war ein hoher BMI auch bei Männern mit familiärer Belastung mit einem verminderten Prostatakarzinomrisiko korreliert Eine Untersuchung von Freedland et al. (2006) zeigt jedoch, dass das Prostatagewicht von Patienten mit radikaler Prostatektomie mit dem BMI korreliert ist, während der PSA-Wert bei den adipösen Patienten niedriger lag. Möglicherweise muss daher mit einem Selektionsbias gerechnet werden, der dadurch zustande kommt, dass übergewichtige Männer wegen des niedrigen PSA-Wertes weniger häufig biopsiert werden. In der Baseler Kohortenstudie zeigte sich über 17 Jahre kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem BMI und der Mortalität an einem Prostatakarzinom (Eichholzer et al. 2006). Allerdings war die Zahl der eingegangenen Prostatakarzinomtodesfälle relativ klein. Für das Nierenzellkarzinom wurden kürzlich Ergebnisse aus der EPIC-Studie vorgelegt (Pischon et al. 2006). Dabei fand sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem BMI und dem Auftreten eines Nierenkarzinoms bei Frauen (RR: 2,25; 95%-CI: 1,14–4,44; p-trend: 0,009). Bei Männern stellte demgegenüber ein geringer Hüftumfang einen signifikanten Risikofaktor für einen Nierentumor dar.

79 6.5 · Chemoprävention

6.5

Chemoprävention

Der Terminus »Chemoprävention« ist nicht eindeutig definiert. Es fragt sich, ob man darunter lediglich die Einnahme nicht natürlicher Substanzen subsumiert, oder ob auch natürlich vorkommende Substanzen unter den Begriff der Chemoprävention fallen können. Für die vorliegende Betrachtung haben sich die Autoren darauf verständigt, den Begriff Chemoprävention auf nicht natürlich vorkommende Substanzen oder Substanzgruppen anzuwenden. Eine Datenlage zur Primärprävention liegt lediglich für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms vor. Die Datenlage für das Harnblasenkarzinom betrifft ausschließlich die Sekundärprävention und ist in  Kap. 25 als »adjuvante Therapie« abgehandelt.

6.5.1 5-α-Reduktasehemmer

Auf der Grundlage experimenteller und klinischer Beobachtungen wurde 1993 das Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) initiiert (Thompson et al. 2003). Dabei wurde der präventive Effekt des 5-α-Reduktase-Typ-IIHemmers Finasterid in einer prospektiv randomisierten Doppelblindstudie untersucht. In die Studie wurden 18.882 gesunde Männer über 55 Jahre mit negativem Tastbefund und einem PSA-Wert unter 3,0 ng/ml aufgenommen. Die Randomisation erfolgte in einen Kontrolloder einen Behandlungsarm, in denen die Probanden entweder ein Placebo oder 5 mg Finasterid über einen Zeitraum von 7 Jahren erhielten. Bei PSA-Anstieg, auffälligem Tastbefund und am Ende der Studie erfolgte eine Prostatabiopsie. Die Studie wurde wegen Erreichen des Studienziels bereits 1 Jahr vor dem geplanten Ende abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt fanden sich in der Finasteridgruppe 24,1% weniger Prostatakarzinome (p<0,0001). Kritik an den Ergebnissen ergab sich jedoch aus der Tatsache, dass sich im Verumarm signifikant mehr Tumoren mit einem Gleason-Score von 7–10 fanden (Scardino 2003). Nach Korrektur für Alter, Rasse, Familienanamnese und PSA-Wert ergab sich in Hinblick auf den Nachweis eines Gleason-7–10-Karzinoms ein relatives Risiko von 1,28 zu Ungunsten der Finasteridgruppe (p =0,005). Die Ergebnisse der PCPT-Studie wurden in den folgenden Jahren umfangreichen Nachuntersuchungen unterworfen. Dabei ergab sich, dass die beobachtete Differenz mit größter Wahrscheinlichkeit einzig auf die Verminderung des Prostatavolumens unter Finasterid zurückzuführen ist (Unger et al. 2004; Klein u. Thompson 2004; Klotz et al. 2007; Sarvis u. Thompson 2008).

Hinweis

I

I

Finasterid ist somit die erste Substanz, für die eine präventive Wirkung beim Prostatakarzinom bewiesen ist.

Aktuell läuft eine Folgestudie mit dem 5-α-ReduktaseTyp-I- und -II-Hemmer Dutasterid (REDUCE-Trial) bei Männern mit erhöhtem PCA-Risiko (Andriole et al. 2004).

6.5.2 »Non-steroidal antiinflammatory drugs«

(NSAID)/COX-2 Hemmer Experimentelle und epidemiologische Untersuchungen weisen auf einen präventiven Effekt der »non-steroidal antiinflammatory drugs« (NSAID) hin. NSAID inhibieren die Cyclooxygenasen (COX), Enzyme, die die Umwandlung von Arachidonsäure in die Prostaglandine (PG) katalysieren. Die Expression der Cyclooxygenase (COX)-2, eines zentralen COX-Isoenzymes, erfolgt als Reaktion auf verschiedene Stimuli, wie Entzündung, Zytokine oder Wachstumsfaktoren. COX-2-vermittelte Reaktionen können, über die Bildung von sog. »reactive oxygen species« (ROS), direkt die DNA oxidieren. Darüber hinaus ist Prostaglandin E2, ein Stoffwechselprodukt des COX-2abhängigen Arachidonsäuremetabolismus, über verschiedene Mechanismen in Tumorentstehung und Progression involviert. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass COX-2 -Inhibitoren die Zellproliferation vermindern, die Apoptose steigern und in die Zellzyklusregulation eingreifen. Schließlich wurde in mehreren epidemiologischen Studien eine verminderte Prostatakarzinominzidenz bei Männern unter NSAID-Medikation beobachtet (Roberts et al. 2004). In einer neueren Untersuchung wiesen Beauchamps et al. (2005) eine Cyclooxygenase-inhibierende Substanz in Olivenöl nach, die als Oleocanthal identifiziert wurde. Es wird spekuliert, ob die niedrige Prostatakarzinominzidenz in den Mittelmeerländern u. U. auch auf den Konsum von Olivenöl zurückzuführen ist. Mahmud et al (2004) berichteten die Ergebnisse einer Metaaanalyse zur Frage des Einflusses von Aspirin auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms. Die Auswertung von 5 retrospektiven und 7 prospektiven Studien ergab, insbesondere für die prospektiven Untersuchungen, eine signifikante Senkung des Karzinomrisikos um etwa 15%. Auf dieser Grundlage wurde eine umfangreiche doppel-blinde, prospektiv randomisierte Studie zur Frage des präventiven Wertes des COX-2-Hemmers Rofecoxib initiiert (ViP-trial). Wegen signifikant gehäufter kardio-

6

80

Kapitel 6 · Grundlagen der Prävention

vaskulärer Ereignisse in der Behandlungsgruppe bei einer Einnahme des Medikamentes über mehr als 1,5 Jahre wurde die Studie vorzeitig abgebrochen (Thomas 2005).

6.5.3 Selective estrogen receptor modulators

(SERM)

6

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) wirken als Östrogenrezeptorenagonisten und könnten somit hormonsensitive Tumoren beeinflussen. Toremifen ist eine der Substanzen, die aktuell auf ihren präventiven Wert bei Mammakarzinom und Prostatakarzinom untersucht werden. In einer Doppelblindstudie wurden 514 Männer mit »high-grade prostatic intraepithelial neoplasia« (=PIN ohne Prostatakarzinomnachweis) randomisiert, über 1 Jahr entweder Toremifen 20 mg, 40 mg, 60 mg oder ein Placebo einzunehmen (Price et al. 2005). Alle Patienten wurden nach 6 und 12 Monaten rebiopsiert. Eine klare DosisWirkungsbeziehung konnte nicht nachgewiesen werden, denn insbesondere in der Gruppe von Patienten, die 20 mg Toremifen eingenommen hatten, wurde in den Rebiopsien signifikant weniger Tumoren als in der Placebo-Gruppe nachgewiesen. Die Reduktion betrug nach 6 und 12 Monaten 24,4% bzw. 31,2% (p<0,05). Die Anzahl von Tumoren, die durch eine 1-jährige Gabe von Toremifen 20 mg verhindert wurde, wurde für die Studienpopulation mit 6,8 je 100 behandelter Männer geschätzt.

6.5.4 Statine

Moyad regte kürzlich eine Untersuchung des präventiven Wertes von Statinen bei urologischen Tumorerkrankungen an (Moyad 2004a, b). Neben bestehenden experimentellen Hinweisen argumentiert Moyad dahingehend, dass für die Statine ein präventiver Effekt bei kardiovaskulären Erkrankungen belegt ist. Insbesondere beim Prostatakarzinom versterben jedoch viele Männer nicht am Tumorleiden, sondern an begleitenden kardiovaskulären Krankheiten. Durch Gabe von Statinen könnte ein Teil dieser Todesfälle vermieden werden. Außerdem stellt sich die Frage, ob möglicherweise zusätzliche Effekte durch die Regulierung des Fettstoffwechsels generiert werden könnten. Untersuchungen aus der jüngeren Zeit, die auf einen Zusammenhang zwischen Übergewicht und Prostatakarzinom hinweisen, werden in diesem Zusammenhang zitiert (Hsieh et al. 2003; Strom et al. 2005). Zur präventiven Wirkung der Statine beim Prostatakarzinom wurden zwischenzeitlich weitere wichtige Studien vorgelegt. Bonovas und Mitarbeiter (2008) konnten in einer Metaanalyse von Untersuchungen zu diesem As-

pekt keinen Hinweis auf eine Senkung des PCA-Risikos nachweisen. Allerdings bleibt zu hinterfragen, ob ggf. verschiedene Statine unterschiedliches präventives Potenzial aufweisen. Die Autoren selbst weisen auf die Problematik dieser Analyse in Hinblick auf Einnahmedauer und Nachbeobachtungszeit hin. In einer großen Kohortenstudie an über 62.000 Veteranen (Farwell et al. 2008) fand sich hingegen ein reduziertes Krebsrisiko der StatinVerbraucher sowohl insgesamt als auch für verschiedene Tumorentitäten inkl. des Prostatakarzinoms. Diese Studie war in der o. g. Metaanalyse noch nicht berücksichtigt. In diesem Zusammenhang sollten auch die Ergebnisse einer europäischen Metaanalyse von 20 Fall-Kontroll-Studien erwähnt werden (Taylor et al. 2008). In dieser Analyse ergab sich eine Senkung des relativen Risikos für Mamma-, Bronchial-, Kolon- und das Prostatakarzinom, jedoch war diese Reduktion lediglich für das Kolonkarzinom signifikant. Alle Autoren stimmen dahingehend überein, dass sie eine prospektive Überprüfung der Zusammenhänge in einem geeigneten Studiendesign empfehlen.

6.5.5 Andere Substanzen

In den letzten Jahren haben sich für verschiedene weitere Substanzen Hinweise auf einen präventiven Wert beim Prostatakarzinom ergben. Dazu zählen z. B. Liganden des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ (PPAR-γ), die in vitro und im Tiermodell die Entstehung von Mammakarzinomen beeinflussen und in menschlichen Liposarkomzellen eine Redifferenzierung induzieren. In Analogie zu den SERM werden derzeit selektive PPAR-Modulatoren (SPARM) entwickelt mit dem Ziel, spezifische Gene bzw. Genprodukte, die in einem Zusammenhang mit der Karzinogenese stehen, zu beeinflussen. Weitere Ansätze, die derzeit experimentell geprüft werden, bestehen in einer Inhibition der induzierbaren Stickoxidsynthetase (iNOS), der Aktivierung von Phase-II-Entgiftungsenzymen (Gluthation-S-Tranferasen, N-Acetyl-Transferasen u. a) sowie der Modulation von Zellzyklus- oder Apoptoseregulatoren. In diese Untersuchungen werden auch Pflanzenextrakte einbezogen (Malik 2005). Hinweis

I

I

Durch die langfristige Einnahme eines 5-α-Reduktasehemmers wird die Inzidenz eines Prostatakarzinoms um mindestens 25% gesenkt. Weitere Kandidaten einer Chemoprävention sind u. a. selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM).

81 Literatur

6.6

Diskussion und Schlussfolgerung

Generell erscheint das Prostatakarzinom besonders für den Einsatz präventiver Strategien geeignet. Gründe dafür sind u. a. die hohe Inzidenz sowie die Tatsache, dass auch ein Hinausschieben der Erkrankung um nur einige Jahre eine aufwändige Behandlung vielfach überflüssig macht. Ein Effekt auf hoch differenzierte Tumoren könnte dazu führen, dass sich eine aufwändige und invasive Therapie dieser Tumorentität, für die der Nutzen einer Behandlung vielfach fragwürdig erscheint, möglicherweise erübrigt. Über neuere Ergebnisse aus der Tumorbiologie, aber auch durch die bekannten epidemiologischen Untersuchungen konnten in den vergangenen Jahren eine Reihe von Substanzen identifiziert werden, die insbesondere für eine Prävention des Prostatakarzinoms geeignet scheinen. Einige neuere Studien haben dazu geführt, dass die Rolle der Ernährung auf die Entstehung eines Prostatakarzinoms nicht mehr so hoch eingestuft wird wie noch vor wenigen Jahren. Weitgehend unklar bleibt auch der Wert von Nahrungsergänzungspräparaten, obwohl eine Untersuchung dieser Präparate auf ihren präventiven Wert, nicht zuletzt wegen der Möglichkeiten einer standardisierten Einnahme, höchst wünschenswert wäre. Nach wie vor gilt, dass unter Berücksichtigung von Risiken und Konsequenzen, die eine Erkrankung wie das Prostatakarzinom für den Einzelnen mit sich bringt, und dem persönlichen Aufwand einer Umstellung der Ernährung der mit Präventionsstudien verbundene hohe Aufwand gerechtfertigt ist. Andere Ansätze dürfen demgegenüber heute aufgrund der Datenlage als evidenzbasiert (Cochrane level I) gelten, allen voran der Einsatz des 5-α-Reduktasehemmers Finasterid, für den der präventive Effekt gesichert ist. Qualitativ hervorragende laufende Studien werden unser Wissen auf diesem Gebiet in den nächsten Jahren wesentlich erweitern. Nach wie vor stößt die Chemoprävention auf erhebliche Widerstände, die einen breiten Einsatz auch mittelfristig behindern dürften. Neben der gesellschaftlichen Akzeptanz ist das Fehlen einer Finanzierung das zentrale Problem. Obwohl sich Politiker aller Parteien eine Förderung der Prävention auf die Fahnen geschrieben haben, bleibt die Prävention auf absehbare Zeit eine Frage der persönlichen Initiative und dürfte damit auf eine entsprechend zahlungskräftige Klientel beschränkt bleiben. Für Medikamente wie das Finasterid könnte man in begrenztem Umfang auf Mitnahmeeffekte setzen, wenn im Rahmen der medikamentösen Behandlung einer gutartigen Prostatavergrößerung das individuelle Karzinomrisiko eines Patienten berücksichtigt wird.

In den zurückliegenden Jahren hat die Präventionsmedizin tiefgreifende Veränderungen erfahren. Dazu gehört eine gewisse Abkehr von organbezogenen Ansätzen hin zu einer ganzheitlichen Betrachtung des Organismus. Präventive Ansätze in der Uroonkologie werden künftig auch unter dem Aspekt ihrer Wirkung auf weitere wichtige Volkskrankheiten beurteilt werden (Moyad 2002). Die Zukunft gehört einer individualisierten Prävention. Über eine individuelle Risikoanalyse werden geeignete Maßnahmen identifiziert und angeboten. Dieser individualisierte Zugang schließt auch die Berücksichtigung genetischer Eigenschaften ein. Unter Berücksichtigung evidenzbasierten Wissens und medizinethischer Vorgaben wird künftig die Untersuchung insbesondere von Phase-II-Entgiftungsenzymen erfolgen. Über eine Untersuchung der SNP können Risiken identifiziert und der Interessent gezielt beraten werden. Auf dieser Grundlage kann dann der Betroffene entscheiden, ob er die Risiken der Erkrankung oder evtl. den persönlichen Aufwand, die Kosten und Nebenwirkungen präventiver Maßnahmen tragen will.

Literatur Albertsen K, Gronbaek M (2002) Does amount or type of alcohol influence the risk of prostate cancer? Prostate 52 (4): 297–304 Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group (1994) The effect of vitamine E and beta carotene on the incidence of lung cancers and and other cancers in male smokers. N Engl J Med 300: 1029–35 Andriole G, Bostwick D, Brawley O, Gomella L, Marberger M, Tindall D, Breed S, Somerville M, Rittmaster R; REDUCE Study Group (2004) Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol 172: 1314–7 Beauchamp GK, Keast RS, Morel D, Lin J, Pika J, Han Q, Lee CH, Smith AB, Breslin PA (2005) Phytochemistry: ibuprofen-like activity in extra-virgin olive oil. Nature 437: 45–6 Becker N (2001) Epidemiologic aspects of cancer prevention in Germany. J Cancer Res Clin Oncol Jan 127 (1): 9–1 Bonovas S, Filioussi K, Sitaras NM (2008) Statin use and the risk of prostate cancer: A metaanalysis of 6 randomized clinical trials and 13 observational studies. Int J Cancer 123(4):899–904 Bradbury BD, Wilk JB, Kaye JA (2005) Obesity and the risk of prostate cancer (United States). Cancer Causes Control Aug; 16 (6): 637–41 Brinkman M, Reulen RC, Kellen E, Buntinx F, Zeegers MP (2006) Are men with low selenium levels at increased risk of prostate cancer? Eur J Cancer 42(15): 2463–71 Cao W, Cai L, Rao JY, Pantuck A, Lu ML, Dalbagni G, Reuter V, Scher H, Cordon-Cardo C, Figlin RA, Belldegrun A, Zhang ZF (2005) Tobacco smoking, GSTP1 polymorphism, and bladder carcinoma. Cancer Dec 1; 104 (11): 2400–8 Clark LC, Combs GF Jr, Turnball BW et al. (1996) Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: a randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276: 1957–63 Cohen JH, Kristal AR, Stanford JL. Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 61–8

6

82

6

Kapitel 6 · Grundlagen der Prävention

Costello AJ (2001) A randomized, controlled chemoprevention trial of selenium in familial prostate cancer: Rationale, recruitment, and design issues. Urology 57 (4 Suppl 1): 182–4 Cross AJ, Peters U, Kirsh VA, Andriole GL, Reding D, Hayes RB, Sinha R (2005) A prospective study of meat and meat mutagens and prostate cancer risk. Cancer Res 65: 11779–84 Dennis LK, Snetselaar LG, Smith BJ, Stewart RE, Robbins ME (2004) Problems with the assessment of dietary fat in prostate cancer studies. Am J Epidemiol Sep 1; 160 (5): 436–44 Djousse L, Schatzkin A, Chibnik LB, D’‘Agostino RB, Kreger BE, Ellison RC (2004) Alcohol consumption and the risk of bladder cancer in the Framingham Heart Study. J Natl Cancer Inst Sep 15; 96 (18): 1397–400 Eichholzer M, Bernasconi F, Jordan P, Stahelin HB (2005) Body mass index and the risk of male cancer mortality of various sites: 17year follow-up of the Basel cohort study. Swiss Med Wkly Jan 8; 135 (1–2): 27–33 Engeland A, Tretli S, Bjorge T (2003) Height, body mass index, and prostate cancer: a follow-up of 950000 Norwegian men. Br J Cancer Oct 6; 89 (7): 1237–1242 Farwell WR, Scranton RE, Lawler EV, Lew RA, Brophy MT, Fiore LD, Gaziano JM (2008) The association between statins and cancer incidence in a veterans population. J Natl Cancer Inst 100(2):134-9 Flaherty KT, Fuchs CS, Colditz GA, Stampfer MJ, Speizer FE, Willett WC, Curhan GC (2005) A prospective study of body mass index, hypertension, and smoking and the risk of renal cell carcinoma (United States). Cancer Causes Control Nov 16 (9): 1099–106 Fraser ML, Lee AH, Binns CW (2005) Lycopene and prostate cancer: emerging evidence. Expert Rev Anticancer Ther 5 (5): 847–54 Freedland SJ, Platz EA, Presti JC Jr, Aronson WJ, Amling CL, Kane CJ, Terris MK (2006) Obesity, serum prostate specific antigen and prostate size: implications for prostate cancer detection. J Urol 175 (2): 500–504 Friedenreich CM, Thune I (2001) A review of physical activity and prostate cancer risk. Cancer Causes Control 12 (5): 461–75 Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, Kurth T, Belanger C, Macfadyen J, Bubes V, Manson JE, Sesso HD, Buring JE (2008) Vitamins E and C in the Prevention of Prostate and Total Cancer in Men: The Physicians‘ Health Study II Randomized Controlled Trial. JAMA [Epub ahead of print] Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC (2006) A prospective study of calcium intake and incident and fatal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(2): 203–10 Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Leitzmann M, Wu K, Stampfer MJ, Willett WC (2003) Body mass index and risk of prostate cancer in U.S. health professionals. J Natl Cancer Inst 95 (16): 1240–4 Gonzalez CA (2006) The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Public Health Nutr 9 (1A): 124–6 Hsieh LJ, Carter HB, Landis PK, Tucker KL, Metter EJ, Newschaffer CJ, Platz EA. (2003) Association of energy intake with prostate cancer in a long-term aging study: Baltimore Longitudinal Study of Aging (United States). Urology 61: 297–301 Kellen E, Zeegers M, Paulussen A, Van Dongen M, Buntinx F (2006) Fruit consumption reduces the effect of smoking on bladder cancer risk. The Belgian case control study on bladder cancer. Int J Cancer 118 (10): 2572–8 Kirsh VA, Hayes RB, Mayne ST, Chatterjee N, Subar AF, Dixon LB, Albanes D, Andriole GL, Urban DA, Peters U; PLCO Trial (2006) Supplemental and dietary vitamin E, beta-carotene, and vitamin C intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 98: 245–54 Kirsh VA, Mayne ST, Peters U, Chatterjee N, Leitzmann MF, Dixon LB, Urban DA, Crawford ED, Hayes RB (2006) A prospective study of

lycopene and tomato product intake and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15: 92–8 Klein EA, Thompson IM (2004) Update on chemoprevention of prostate cancer. Curr Opin Urol 14: 143–9 Klein EA. Selenium and vitamin E cancer prevention trial. Ann N Y Acad Sci 1031: 234–241 Klotz L, Saad F; PCPT-MTOPS Consensus Panel (2007) PCPT, MTOPS and the use of 5ARIs: a Canadian consensus regarding implications for clinical practice. Can Urol Assoc J 1(1): 17–21 Laaksonen DE, Laukkanen JA, Niskanen L, Nyyssonen K, Rissanen TH, Voutilainen S, Pukkala E, Hakkarainen A, Salonen JT (2004) Serum linoleic and total polyunsaturated fatty acids in relation to prostate and other cancers: a population-based cohort study. Int J Cancer 111 (3): 444–450 MacLean CH, Newberry SJ, Mojica WA, Khanna P, Issa AM, Suttorp MJ, Lim YW, Traina SB, Hilton L, Garland R, Morton SC (2006) Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 295 (4): 403–15 Mahmud S, Franco E, Aprikian A (2004) Prostate cancer and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer 90: 93–9 Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, Adhami VM, Syed DN, Mukhtar H (2005) Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 102: 14813–8 Malila N, Virtanen MJ, Virtamo J, Albanes D, Pukkala E (2006) Cancer incidence in a cohort of Finnish male smokers. Eur J Cancer Prev 15 (2): 103–7 Marcus PM, Hayes RB, Vineis P, Garcia-Closas M, Caporaso NE, Autrup H, Branch RA, Brockmoller J, Ishizaki T, Karakaya AE, Ladero JM, Mommsen S, Okkels H, Romkes M, Roots I, Rothman N Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2 acetylation status, and bladder cancer risk: a case-series meta-analysis of a gene-environment interaction. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9 (5): 461–7 Meyer F, Galan P, Douville P, Bairati I, Kegle P, Bertrais S, Estaquio C, Hercberg S (2005) Antioxidant vitamin and mineral supplementation and prostate cancer prevention in the SU.VI.MAX trial. Int J Cancer 116: 182–186 Morris JD, Pramanik R, Zhang X, Carey AM, Ragavan N, Martin FL, Muir GH (2006) Selenium- or quercetin-induced retardation of DNA synthesis in primary prostate cells occurs in the presence of a concomitant reduction in androgen-receptor activity. Cancer Lett 239(1): 111–22 Moyad MA (2002) Dietary fat reduction to reduce prostate cancer risk: controlled enthusiasm, learning a lesson from breast or other cancers, and the big picture. Urology 59 (4 Suppl 1): 51–62 Moyad MA (2004) Why a statin and/or another proven heart healthy agent should be utilized in the next major cancer chemoprevention trial: part I. Urol Oncol 22: 466–71 Moyad MA (2004) Why a statin and/or another proven heart healthy agent should be utilized in the next major cancer chemoprevention trial: part II. Urol Oncol 22: 472–77 Navarro Silvera SA, Rohan TE (2007)Trace elements and cancer risk: a review of the epidemiologic evidence. Cancer Causes Control 18(1): 7–27 Nicodemus KK, Sweeney C, Folsom AR (2004) Evaluation of dietary, medical and lifestyle risk factors for incident kidney cancer in postmenopausal women. Int J Cancer 108 (1): 115–121 Oliveria SA, Lee IM (1997) Is exercise beneficial in the prevention of prostate cancer? Sports Med 23 (5): 271–8 Packianathan S, Mehta RG, Mehta RR, Hall WH, Boerner PS, Beckett LA, Vijayakumar S (2004) Designing a randomized phase I/II prostate cancer chemoprevention trial using 1alpha-hydroxy-

83 Literatur

24-ethyl-cholecalciferol, an analogue of vitamin D3. Cancer J 10: 357–367 Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, Tjonneland A, Halkjaer J, Overvad K, Klipstein-Grobusch K, Linseisen J, Becker N, Trichopoulou A, Benetou V, Trichopoulos D, Sieri S, Palli D, Tumino R, Vineis P, Panico S, Monninkhof E, Peeters PH, Bueno-de-Mesquita HB, Buchner FL, Ljungberg B, Hallmans G, Berglund G, Gonzalez CA, Dorronsoro M, Gurrea AB, Navarro C, Martinez C, Quiros JR, Roddam A, Allen N, Bingham S, Khaw KT, Kaaks R, Norat T, Slimani N, Riboli E (2006) Body size and risk of renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer 118 (3): 728–738 Porter MP, Stanford JL (2005) Obesity and the risk of prostate cancer. Prostate 62 (4): 316–321 Price D, Stein B, Goluboff E, Sieber P, Bostwick D, Barnette KG, Steiner MS (2005) Toremifene for the prevention of prostate cancer among 514 men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN): results of a double-blind, placebo-controlled phase IIB trial. J Urol 173: abstract 690 Qin LQ, Xu JY, Wang PY, Kaneko T, Hoshi K, Sato A (2004) Milk consumption is a risk factor for prostate cancer: meta-analysis of case-control studies. Nutr Cancer 48 (1): 22–27 Rashidkhani B, Akesson A, Lindblad P, Wolk A (2005) Major dietary patterns and risk of renal cell carcinoma in a prospective cohort of Swedish women. J Nutr 135 (7): 1757–1762 Rashidkhani B, Lindblad P, Wolk A (2005) Fruits, vegetables and risk of renal cell carcinoma: a prospective study of Swedish women. Int J Cancer Jan 20; 113 (3): 451–5 Roberts EG, Vona-Davis L, Riggs DR, Jackson BJ, Hohseni H, Kandzari SJ, McFadden DW (2004) COX-2 inhibition and cancer: experimental findings and clinical correlates. W V Med J 100: 96–10 Sarvis JA, Thompson IM (2008) Prostate cancer chemoprevention: update of the prostate cancer prevention trial findings and implications for clinical practice. Curr Oncol Rep 10(6): 529–32 Scardino P (2003) The prevention of prostate cancer – the dilemma continues. N Engl J Med 349: 297–9 Schmitz-Dräger BJ, Eichholzer M, Beiche B, Ebert T (2001) Nutrition and Prostate Cancer. Urol Int 67: 1–11 Sommer F, Peters C, Klotz T, Michna H, Schoenenberger A, Engelmann U (2002) Sport und Bewegung in der Prävention urologischer Erkrankungen. Teil I: Uroonkologie und erektile Dysfunktion. Urologe B 42: 297–305 Steinmaus CM, Nunez S, Smith AH (2000) Diet and bladder cancer: a meta-analysis of six dietary variables. Am J Epidemiol 151 (7): 693–702 Strom SS, Wang X, Pettaway CA, Logothetis CJ, Yamamura Y, Do KA, Babaian RJ, Troncoso P (2005) Obesity, weight gain, and risk of biochemical failure among prostate cancer patients following prostatectomy. Clin Cancer Res 11: 6889–94 Tavani A, Bertuccio P, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Franceschi S, Montella M, La Vecchia C (2005) Dietary intake of calcium, vitamin D, phosphorus and the risk of prostate cancer. Eur Urol 48: 27–33 Taylor ML, Wells BJ, Smolak MJ (2008) Statins and cancer: a meta-analysis of case-control studies. Eur J Cancer Prev 17(3): 259–68 Thomas LG (2005) Increased risk of cardiovascular events with coxibs and NSAIDs. Lancet; 365: 1538–9 Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A, Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA Jr (2003) The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 349: 215–24

Unger JM, LeBlanc M, Thompson IM, Coltman CA Jr (2004) The personyears saved model and other methodologies for assessing the population impact of cancer-prevention strategies. Urol Oncol 22: 362–8 van den Brandt PA, Zeegers MP, Bode P, Goldbohm RA (2003) Toenail selenium levels and the subsequent risk of prostate cancer: a prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12: 866–71 van Dijk BA, Schouten LJ, Kiemeney LA, Goldbohm RA, van den Brandt PA (2005) Vegetable and fruit consumption and risk of renal cell carcinoma: results from the Netherlands cohort study. Int J Cancer 117 (4): 648–54 Wannamethee SG, Shaper AG, Walker M (2001) Physical activity and risk of cancer in middle-aged men. Br J Cancer 85 (9): 1311–6 Zeegers MP, Dirx MJ, van den Brandt PA (2005) Physical activity and the risk of prostate cancer in the Netherlands cohort study, results after 9.3 years of follow-up. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14 (6): 1490–5 Zeegers MP, Goldbohm RA, Bode P, van den Brandt PA (2002) Prediagnostic toenail selenium and risk of bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11 (11): 1292–7 Zeegers MP, Kellen E, Buntinx F, van den Brandt PA (2004) The association between smoking, beverage consumption, diet and bladder cancer: a systematic literature review. World J Urol 21 (6): 392–401 Zeegers MP, Volovics A, Dorant E, Goldbohm RA, van den Brandt PA (2001) Alcohol consumption and bladder cancer risk: results from The Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol 153 (1): 38–41 Zhang J, Kesteloot H (2005) Milk consumption in relation to incidence of prostate, breast, colon, and rectal cancers: is there an independent effect? Nutr Cancer 53 (1): 65–72

6

7 Grundlagen der Tumorchirurgie C. Börgermann, H. Rübben

7.1

Geschichte der Chirurgie – 85

7.2

Die Rolle der Anästhesie – 86

7.3

Die Rolle der Operation – 87

7.1

Geschichte der Chirurgie

Die operative Entfernung von Tumorgewebe ist das älteste Therapieverfahren für Tumorpatienten und bis heute der einzige kurative Therapieansatz solider Tumoren. Die ältesten Schriften zur chirurgischen Therapie von Tumoren reichen bis in das 16. Jahrhundert vor Christus zurück. Die modernde Ära der elektiven Tumorchirurgie begann 1809 mit der Entfernung eines Ovarialkarzinoms bei einer Patientin, die nach diesem Eingriff geheilt war und noch 30 Jahre überlebte. Diese Prozedur war die erste elektive abdominelle Operation und bildete den Grundstein für die Entwicklung der elektiven Tumorchirurgie. Die Einführung der Allgemeinnarkose und der antiseptischen Prinzipien verhalfen der Chirurgie zu neuen rasanten Entwicklungsschritten. John Collins Warren führte 1846 die erste Operation unter Äthernarkose durch und löste das Problem der operationsbedingeten Schmerzen. Die durch Joseph Lister vorgestellte Antisepsis reduzierte die Anzahl an Infektionen und die perioperative Mortalität.  Tab. 7.1 zeigt ausgewählte Meilensteine in der Geschichte der chirurgischen Therapie. Die chirurgische Tumortherapie hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verändert. Verbesserte operative Techniken und ein besseres Verständnis der Tumorentitäten führten zu einer wachsenden Anzahl er-

 Tab. 7.1. Meilensteine der onkologischen Chirurgie Jahr

Chirurg

Ereigniss

1809

Ephraim McDowell

Erste elektive abdominelle Operation (Ovarektomie)

1846

John Collins Warren

Einführung der Äthernarkose

1867

Joseph Lister

Einführung der Antisepsis

1869

Gustav Simon

Nephrektomie

1887

Bernhard Bardenheuer

Radikale Zystektomie

1904

Hugh H. Young

Radikale Prostatektomie

folgreicher Tumorresektionen. Ein onkologischer tätiger Chirurg muss mit dem natürlichen Verlauf der jeweiligen Tumorentität und mit den Prinzipien der Diagnostik, operativen Therapie, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie und neuen Therapiemodalitäten vertraut sein. Er spielt eine zentrale Rolle in der Prävention, Diagnostik, Therapie, Palliation und Rehabilitation von Tumorpatienten.

86

Kapitel 7 · Grundlagen der Tumorchirurgie

7.2

7

Die Rolle der Anästhesie

Moderne Anästhesieverfahren haben die Sicherheit und Möglichkeiten von großen onkologischen Eingriffen drastisch erhöht. Es wird zwischen Techniken zur Regional- bzw. Lokalanästhesie sowie zur Allgemeinanästhesie unterschieden. Regionale Anästhesieverfahren schließen reversible Nervenblockaden durch die Applikation von Lokalanästhetika ein. Diese Substanzen verhindern die Aktivierung von Schmerzrezeptoren oder blockieren die Schmerzweiterleitung. Die Lokalanästhesie wird als Oberflächenanästhesie von Schleimhäuten, Leitungsanästhesie durch Blockade größerer Nervenstränge für ganze anatomische Regionen oder als sog. Feldblock durch die Umspritzung bzw. Unterspritzung von Arealen eingesetzt. Regionale Anästhesieverfahren spielen eine wichtige Rolle bei Diagnostik und Therapie von Tumorpatienten. Diese Techniken sollten von allen onkologisch-chirurgisch tätigen Ärzten beherrscht werden. Typische Substanzen für die Lokalanästhesie zeigt  Tab. 7.2. Unter Epidural- oder Spinalanästhesie können auch größere chirurgische Prozeduren der unteren Körperpartie durchgeführt werden. Eine epidurale Anästhesie resultiert von der Applikation eines lokalen Anästhetikums in den extraduralen Raum innerhalb des Spinalkanals. Dabei können auch Katheter in den epiduralen Raum platziert werden, die die intermittierende Injektion von Lokalanästhetika während der Operation und postoperativ zur Schmerztherapie erlauben. Der große Vorteil der Epiduralanästhesie gegenüber der Spinalanästhesie ist, dass nicht die Dura punktiert werden muss und keine Fremdsubstanzen in die zerebrospinalen Flüssigkeiten gelangen. Die Spinalanästhesie ist die direkte Injektion eines Lokalanästhetikums in den Liquor des Spinalkanals. Die Punktion des Durasackes wird prinzipiell unterhalb des Conus medullaris, also unterhalb der Höhe des 2. Lenden-

wirbelkörpers durchgeführt. Ihre Ausbreitung kann durch die Wahl des Lokalanästhetikums sowie durch die Lagerung des Patienten bestimmt werden. Sie ist ein exzellentes Anästhesieverfahren für intraabdominelle Operationen, Operationen im Becken oder an der unteren Extremität. Bei den beiden letztgenannten Verfahren ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der Anästhesiologie erforderlich.

7.2.1 Bestimmung des operativen Risikos

Wie bei jeder Therapie muss der potenzielle Nutzen einer chirurgischen Intervention bei Tumorpatienten gegen das Risiko der Operation an sich abgewogen werden. Die perioperative Mortalität ist von großer Bedeutung für therapeutische Entscheidungen und variiert in einem großen Umfang abhängig von den Patientensituationen. Die Inzidenz der perioperativen Morbidität und Mortalität ist eine komplexe Funktion der Grunderkrankung als Ursache für den operativen Eingriff, der Anästhesie, der operativen Komplikationen und des generellen Gesundheitsstatus des Patienten sowie dessen Fähigkeit, dem operativen Trauma zu wiederstehen. Dabei spielt die Allgemeinnarkose eine entscheidene Rolle. Neben der Wahl und der Durchführung eines geeigneten Anästhesieverfahrens hilft der Narkosearzt bei der präoperativen Risikoeinschätzung und ggf. Therapieoptimierung von Begleiterkrankungen, um das operative Risiko zu reduzieren. Ein Versuch, den physischen Status der Patienten zu klassifizieren und deren Operationsrisiko abzuschätzen, ist die sog. ASA-Klassifikation der American Society of Anaesthesiologists ( Tab. 7.3). Diese Einteilung korreliert gut mit der perioperativen Mortalität. Dabei werden die Patienten in 5 Gruppen aufgeteilt. Onkologische Patienten haben nicht selten eine medikamentöse Dauertherapie für andere Erkrankungen,

 Tab. 7.2. Gebrächliche Lokalanästhetika Lidocain

Etidocain

Prilocain

Handelsname

Xylocain

Duranest

Xylonest

Maximaldosis [mg]

− 200 o. A. − 500 m. A.

− 300 o. A. − 300 m. A.

− 400 o. A. − 600 m. A.

Wirkungseintritt

Rasch

Rasch

Rasch

Wirkungsdauer [h]

1–2

3–6

Hauptanwendung

Alle Anästhesieformen

Peridural, periphere Nervenblockade, Infiltration

Mepivacain

Bupivacain

Articain

Scandicain

Carbostesin

Ultracain

− 300 o. A. − 500 m. A.

− 150 o. A. − 150 m. A.

− 300 o. A. − 500 m. A.

Langsam

Rasch

Rasch

1–2

1–2

3–5

1–2

Peridural, spinal, periphere Nervenblockade, Infiltration

Peridural, spinal, periphere Nervenblockade, Infiltration

Alle Anästhesieformen

Alle Anästhesieformen

87 7.3 · Die Rolle der Operation

 Tab. 7.3. ASA-Klassifikation der American Society of Anaesthesiologists zur Klassifizierung des physischen Status eines Patienten ASAKlassifikation

Definition

ASA 1

Gesunder Patient

ASA 2

Patient mit leichter bis mäßiger Systemerkrankung, die jedoch die Aktivitäten des Patienten nicht beeinflusst (z. B. gut eingestellte Hypertonie, nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus)

ASA 3

Patient mit schwerer Systemerkrankung, die auch die normalen Aktivitäten des Patienten beinflusst (z. B. Angina pectoris, Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz)

ASA 4

Patienten mit lebensbedrohlicher Systemerkrankung (z. B. Schockzustand, Leberinsuffizienz, Koma)

ASA 5

Moribunder Patient, der die nächsten 24 h wahrscheinlich nicht überlebt (z. B. rupturiertes Aortenaneurysma)

unabhängig von ihrem Tumor. Im Rahmen einer präoperativen Vorbereitung sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen und die Medikation ggf. angepasst werden.  Tab. 7.4 gibt eine Empfehlung für gängige Begleitmedikationen.

7.3

Die Rolle der Operation

7.6.1 Tumorprävention

Glukokortikoide

Perioperative Substitution

Levodopa

6–12 h präoperativ absetzen

Lithiumsalze

24 h präoperativ absetzen

Nitrate

Nicht absetzen

MAO-Hemmer

2–3 Wochen präoperativ absetzen

Selektive SerotoninWiederaufnahmeInhibitoren

Nicht absetzen

Zustände, seien sie angeboren oder erworben, die mit einer hohen Inzidenz einer Karzinomentwicklung einhergehen und in nicht vital notwendigen Organen vorliegen, erfordern eine chirurgische Intervention. Alle operativ tätigen Onkologen sollten sich dieser Risikogruppen bewusst sein, die eine operative Intervention erfordern, um den Patienten vor einer malignen Erkrankung zu schützen. Dazu gehört in der Urologie der Kryptorchismus, der je nach Befund mit einer Orchidolyse und -pexie bzw. mit Entfernung des Resthodengewebes behandelt werden sollte, um entweder eine Tumorentstehung zu verhindern oder dessen frühzeitige Diagnostik und kurative Therapie, durch Verlagerung des Hodens in das Skrotalfach, zu ermöglichen. Ein weiteres Beispiel ist die Polyposis coli. Etwa 50% dieser Patienten entwickeln bis zum 40. Lebensjahr ein kolorektales Karzinom, im Alter von 70 Jahren haben alle Patienten einen Tumor entwickelt. Aus diesem Grund ist es sinnvoll, bei Patienten mit der Mutation des entsprechenden Gens um das 20. Lebensjahr herum eine totale Kolektomie durchzuführen, um sie vor einer malignen Erkrankung und deren Folgen zu bewahren. Weitere Beispiele sind die Colitis ulcerosa, der familäre Brustkrebs oder die multiple endokrine Neoplasie (MEN II und III). Außerdem obliegt dem Onkologen die Verantwortung der Aufklärung über Risikofaktoren und Gesundheitsberatung. Diese sollte nicht beim Patienten enden, sondern nötigenfalls auch Familienangehörige einschließen. So geht die von-Hippel-Lindau-Erkrankung häufig mit Nierenzellkarzinomen einher. Diese Patienten und deren Angehörige bedürfen einer sorgfältigen Überwachung, um ggf. frühzeitig operativ tätig werden zu können. Auch Verwandte von Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, sollten entsprechend frühzeitig untersucht werden.

Trizyklische Antidepressiva

3 Tage präoperativ absetzen

7.3.1 Tumordiagnose

Orale Kontrazeptiva

Einige Wochen präoperativ absetzen

Reserpin, Clonidin

Nicht absetzen

Eine wesentliche Domäne der onkologischen Chirurgie liegt in der Akquisition von Gewebe für eine exakte histologische Diagnose von Tumoren. Dabei kann man sich

 Tab. 7.4. Empfehlungen zum Absetzen von Medikamenten in der präoperativen Phase Wiksubstanz

Absetzen vor der Operation

ACE-Hemmer

Nicht absetzen bei Hypertonie

Azetylsalizylsäure

7–10 Tage präoperativ absetzen

Sulfonylharnstoffe, Biguanide

Biguanide einige Tage vor der Operation absetzen

Metformin

2 Tage präoperativ absetzen

Antikonvulsiva

Nicht absetzen , evtl. Spiegelbestimmung

β-Blocker

Nicht absetzen bei KHK und Hypertonie

Cumarinderivate

Möglichst auf Heparin umstellen

Digitalisglykoside

Nicht absetzen

Disulfiram

Nicht absetzen

7

88

Kapitel 7 · Grundlagen der Tumorchirurgie

unterschiedlicher Techniken für die Biopsie von tumorsuspektem Gewebes bedienen:

Aspirationsbiopsie,

Nadelbiopsie

offene Gewebsgewinnung als Exzisions- bzw. Inzisionsbiopsie.

7

Die Aspirationsbiopsie ist die Aspiration von Zellen bzw. Gewebefragmenten durch eine Nadel, welche, via Ultraschall- oder Computertomographiekontrolle, in das tumorsuspekte Gewebe eingebracht wurde. Eine zytologische Analyse dieses Gewebes kann eine tendenzielle Diagnose auf das Vorliegen einer malignen Erkrankung geben. Dennoch sollten größere chirurgische Resektionen nicht ausschließlich auf der Basis einer Aspirationsbiopsie erfolgen. Bei Nadelbiopsien wird ein Gewebezylinder durch speziell aufgebaute Hohlnadeln gewonnen, die ebenfalls unter bildgebender Hilfestellung in die suspekte Läsion vorgebracht werden. In der Urologie wird die klassische Sextantenbiopsie der Prostata als Nadelbiopsie durchgeführt. Diese erfolgt transrektal unter sonographischer Führung. Die Zellzylinder sind in der Regel ausreichend, um eine eindeutige Diagnose des Tumortyps zu stellen. In speziellen Situationen können offene Biopsien erforderlich sein. Diese werden als Inzisionsbiopsie durchgeführt, bei denen ein kleiner Teil einer großen Tumormasse gewonnen wird. Inzisionsbiopsien sind häufig notwendig für die Diagnose großer Tumormassen, die aufwändige chirurgische Prozeduren für eine vollständige lokale Exzision erfordern würden und ggf. auch chemotherapeutisch angehbar sind. Die Behandlung von vielen viszeralen Karzinomen kann nicht unternommen werden ohne eine genaue histologische Diagnose durch eine offene Biopsie. Dennoch sollte man sich bewusst machen, dass eine Eröffnung des Tumorgewebes auch zu einer Tumorzellverschleppung führen kann. Des Weiteren kann eine inadäquat durchgeführte Biopsie die Chance einer nachfolgenden vollständigen und somit kurativen Resektion reduzieren. Demgegenüber steht die Exzisionsbiopsie, bei der das gesamte tumorsuspekte Gewebe entfernt wird. Exzisionsbiopsien haben damit nicht nur einen diagnostischen Charakter, sondern sind gleichzeitig eine kurative Therapie für die meisten Tumoren. Die Wahl, ob eine Inzisions- oder Resektionsbiopsie erfolgen sollte, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Bei unklarer Befundsituation sollte in jedem Fall auf ein verstümmelndes Vorgehen verzichtet werden. Bis heute ist kein Beweis für einen Vorteil Inzisions- oder Resektionsbiopsie bezüglich der Tumorzellverschleppung erbracht worden. Mehrere Studien, die diese beiden Biopsietypen beim malignen Melanom verglichen, zeigten keinen Unterschied.

In der folgenden Übersicht sind die Prinzipien der chirurgischen Biopsie zusammengefasst.

Prinzipien der chirurgischen Biopsie

Punktionsstellen und Schnitte sollten sorgfältig gewählt werden, so dass sie problemlos während einer nachfolgenden definitiven Therapie reseziert werden können.

Eine Tumorzellverschleppung ist unbedingt zu vermeiden. Große Hämatome nach einer Biopsie können zu einer Aussaat von Tumorzellen führen und müssen durch gründliche Blutstillung vermieden werden. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Biopsien von mehreren suspekten Arealen zur gleichen Zeit entnommen werden. Dabei sollte darauf geachtet werden, das Instrumentarium nach potenziellem Tumorkontakt zu wechseln.

Die Technik der Biopsie sollte so gewählt werden, dass diese möglichst wenig invasiv für den Patienten ist, aber gleichzeitig dem Pathologen ein ausreichendes Gewebsstück zur Verfügung stellen kann.

Wenn die Ausrichtung der Biospien eine wesentliche Rolle spielt, sollten diese durch den Chirurgen entsprechend markiert werden, um dem Pathologen eine eindeutige Zuordnung und Diagnose zu ermöglichen. Ebenso sollte, ggf. in Absprache mit den Pathologen, auch eine unterschiedliche Gewebsaufbereitung bedacht werden. Bei einer generellen Fixierung mit Formalin gehen u. U. wertvolle Untersuchungsverfahren für die Diagnostik verloren. Die operative Entfernung von Gewebe spielt nicht nur eine Rolle in der Diagnose eines Tumors, sondern hat auch einen wesentlichen Anteil beim Tumorstaging. Dies ist für eine exakte und suffiziente Therapieplanung unabdingbar. Dafür sollte der operativ tätige Onkologe genau über den natürlichen Verlauf einer Tumorerkrankung sowie deren Metastasierungswege Bescheid wissen, um dem Pathologen die geeigneten Gewebsfragmente zur Verfügung zu stellen. Als Beispiel sei die StagingLymphadenektomie beim Prostatakarzinom zu nennen. Von dem Ergebnis wird wesentlich die weitere Therapieplanung beeinflusst, da bei einer bereits metastasierten Erkrankung die lokale Tumorsanierung in Frage gestellt werden muss. Nicht zuletzt kann die Positionierung von röntgendichten Clips während einer Biopsie Tumorbereiche markieren und so helfen, eine nachfolgend geplante Strahlentherapie durchzuführen.

89 7.3 · Die Rolle der Operation

7.3.2 Tumortherapie

Die Operation kann ein einfaches und sicheres Verfahren sein, um Patienten mit soliden Tumoren, wenn diese organbegrenzt sind, zu heilen. Unglücklicherweise weisen Patienten mit soliden Tumoren in einem erheblichen Prozentsatz bereits Mikrometastasen bei der Erstvorstellung auf. Eine erweiterte Resektion kann einen Teil dieser Patienten ebenfalls heilen, auch wenn die regionale Aussaat häufig ein Anzeichen für noch nicht diagnostizierbare Fernmetastasen ist. Die operative Therapie befindet sich durch Neuentwicklungen und steigende Effektivität auch nicht invasiver Maßnahmen in einem ständigen Wandel. Die Rolle der operativen Behandlung von Tumoren kann in 6 Bereiche aufgeteilt werden:

Definitive operative Entfernung des Primärtumors, Auswahl einer geeigneten lokalen Therapie und Abstimmung von operativen mit anderen adjuvanten Therapieformen. Dabei besteht die große Herausforderungen für den operativ tätigen Onkologen in der definitiven Therapie solider Tumoren, genau die Patinten zu identifizieren, die durch eine lokale Therapie geheilt werden können. Bei der Entwicklung und Auswahl der Behandlung muss diejenige Therapie favorisiert werden, die das beste Gleichgewicht zwischen lokaler Tumorkontrolle und dem Einfluss der Behandlung auf Morbidität und Lebensqualität hat. Nicht zuletzt muss man in einem interdiziplinären Konsens die adjuvanten Therapiemaßnahmen auswählen, die die lokale Tumorkontrolle sowie das langfristige Outcome der Patienten bei metastasierten Erkrankungen verbessern.

Operative Entfernung von Resttumorgewebe. Die Therapieform kann einerseits im Sinne einer zytoreduktiven Operation initial angewandt werden, setzt dann allerdings eine adäquate Nachbehandlung voraus. Andererseits dient sie zur Behandlung von Restbefunden, wie z. B. bei Hodentumorpatienten mit Restbefunden nach abgeschlossener Chemotherapie.


Operative Resektion von Metastasen mit dem Ziel einer kurativen Behandlung (z. B. pulmonale Metastasen bei Sarkomen, Lebermetastasen bei kolorektalen Tumoren). Der Wert der operativen Entfernung von lokalen Metastasen wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Als generelles Prinzip gilt, dass Patienten mit solitären Metastasen, die einer operativen Resektion gut zugänglich sind, potenziell von dieser Therapie profitieren. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die schlecht auf eine systemische Chemotherapie ansprechen. Beim Nierenzellkarzinom wird aufgrund der zytotoxischen Resistenz dieser Tumorentität derzeit im Rahmen von Studien die Effektivität einer Metastasenresektion überprüft.


Operation für die Behandlung von onkologischen Notfallsituationen. Hier gibt ist eine Vielzahl von Situationen, in die Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren geraten können, wie z. B. Hämorrhagien, Perforation von Hohlorganen, Entwicklung von Abszessen, Destruktion bzw. Behinderung von vital notwendigen Organen. Hier erfordert jede Situation ein individuelles Vorgehen.


Operationen im Rahmen der Palliativtherapie. Die operative Therapie ist häufig nötigt, um eine ausreichende Lebensqualität für den Patienten zu erreichen. Dazu zählen vor allem Eingriffe, die in schmerztherapeutischer Intention durchgeführt werden, beispielsweise die Lösung von intestinalen Obstruktionen oder die Beseitigung einer Harntransportstörung.


Operation für die Rekonstruktion und Rehabilitation. Hier sind Techniken gemeint, die den Patienten nach einer definitiven Tumortherapie wieder eine annehmbare Lebensqualität geben sollen. Dabei zählt die Fähigkeit, anatomische Defekte zu rekonstruieren, die substanziell die Funktion bzw. das kosmetische Erscheinungsbild verbessern.

7.3.3 Minimalinvasive Tumortherapie

In jüngerer Vergangenheit gewinnt die laparoskopische Tumorentfernung mehr und mehr an Bedeutung. So kann man zum heutigen Zeitpunkt sicherlich für kleine Nierenzellkarzinome den laparoskopischen Ansatz als onkologisch gleichwertig zur offenen Operation ansehen. Jedoch gilt dies zumindest derzeit noch nicht für alle Tumorentitäten. Beim Prostatakarzinom liegen derzeit widersprüchliche Daten bezüglich der onkologischen Radikalität sowie des Nebenwirkungsprofiles vor. Auch andere minimal ablative Verfahren, wie Kyroablation oder HIFU, haben einen festen Stellenwert in der onkologisch-chirurgischen Therapie erlangt. Während man hier sicherlich nicht von einem Standardverfahren bei einer kurativen Intention sprechen kann, so hat der Operateur doch ein Verfahren an der Hand, dem Patienten eine deutliche Tumorreduktion, ggf. auch Tumorfreiheit, zu verschaffen bei einer minimalen Morbidität.

7.6.2 Onkologische Chirurgie: onkologische

vs. funktionelles Ergebnisse In den letzten Jahren rückt die Bedeutung der funktionellen Ergebnisse nach einer radikal-onkologischen Operation mehr und mehr in den Blickpunkt.

7

90

7

Kapitel 7 · Grundlagen der Tumorchirurgie

Ein schon länger akzeptiertes Verfahren ist die organerhaltende Chirurgie bei kleinen Nierentumoren von weniger als 4 cm Durchmesser. Die onkologischen Ergebnisse sind denen der radikalen Nephrektomie vergleichbar und es gelingt funktionsfähiges Nierengewebe zu asservieren (Lee et al. 2000; Russo 2007; Uzzo et al. 2001; Delakas et al. 2002). Besondere Bedeutung bezüglich der funktionellen Ergebnisse in der Urologie haben die Radikaloperationen der Blase und der Prostata. Gefürchtete Komplikationen sind hier die Inkontinenz und Impotenz durch intraoperative Verletzung von Nerven- und Schließmuskelgewebe. Auch hier gehen die Bemühungen dahin, dass bei gleicher Tumorkontrolle die anatomischen Gegebenheiten besser respektiert werden. Maßgeblich dazu beigetragen haben die Verfeinerung der Operationstechniken, das bessere anatomische Verständnis vor allem der Nervenversorgung im kleinen Becken, die Verwendung einer optischen Vergrößerung im Rahmen der Operation und die Durchführung von intraoperativen Schnellschnitten zur Beurteilung der Absetzungsränder unter Schonung der umgebenen Strukturen (Walz et al. 2007; Liatsikos et al. 2008).

Literatur Delakas D, Karyotis I, Daskalopoulos G, Terhorst B, Lymberopoulos S, Cranidis A (2002) Nephron-sparing surgery for localized renal cell carcinoma with a normal contralateral kidney: a European threecenter experience. Urology 60(6): 998–1002 Lee CT, Katz J, Shi W, Thaler HT, Reuter VE, Russo P (2000) Surgical management of renal tumors 4 cm. or less in a contemporary cohort. J Urol 163(3): 730–736 Liatsikos E, Muhlstadt S, Kallidonis P, Rabenalt R, Do M, Burchardt M et al. (2008) Performance and functional outcome of endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy in relation to obesity: an assessment of 500 patients. BJU 106(6): 718–722 Russo P (2007) Open partial nephrectomy: an essential operation with an expanding role. Curr Opin Urol 17(5): 309–315 Uzzo RG, Novick AC (2001) Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol 166(1): 6–18 Walz J, Graefen M, Huland H (2007) Basic principles of anatomy for optimal surgical treatment of prostate cancer. World J Urol 25(1): 31–38

8 Harnableitung R.E. Hautmann, U.E. Studer

8.1

Einleitung

8.2

Allgemeine Aspekte der Harnableitung – 91

8.3

Orthotoper Blasenersatz (Neoblase) – 95

8.4

Kontinente kutane Harnableitung (Pouch) – 106

8.5

Inkontinente Harnableitung – 108

8.6

Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen – 110

8.7

Palliative Harnableitung

8.1

– 91

– 113

Einleitung

Harnableitung nach Zystektomie hat sich von der Ableitung des Harns und dem Schutz des oberen Harntraktes zur funktionellen und anatomischen Rekonstruktion, die dem natürlichen präoperativen Zustand so nahe als möglich kommt, entwickelt. Die Evolution lief über drei klar definierte Wege: der inkontinenten kutanen Harnableitung (Conduit), der kontinenten kutanen Harnableitung (Pouch) schlussendlich zur kontinenten Harnableitung zur intakten eigenen Harnröhre (Neoblase, orthotope Rekonstruktion). Während der letzten 20 Jahre hat sich die orthotope Rekonstruktion über das Stadium der experimentellen Chirurgie, über die Standardharnableitung an größeren urologischen Zentren bis zur bevorzugten Methode der Harnableitung bei beiden Geschlechtern entwickelt. In diesem Zeitraum wurde das Conduit zunehmend durch die orthotope Rekonstruktion verdrängt. Das Conduit ist dabei aber die Harnableitung geblieben, gegen die alle anderen Verfahren gemessen werden müssen. Im Jahr 2004 fand die letzte WHO-Consensus Conference on Bladder Cancer statt. In 10 Komitees wurden dabei die verschiedenen Aspekte des Harnblasenkarzinoms unter den Gesichtspunkten der evidenzbasierten Medizin diskutiert. Die beiden Autoren dieses Beitrages waren Mitglieder des Komitees »Harnableitung«. Die Richtlinien und Empfehlungen in diesem Beitrag kommen ganz wesentlich aus dem Konsensusreport.

Es muss zum Ausdruck gebracht werden, dass im Bereich der Harnableitung keine randomisierte kontrollierte Studie existiert. Konsequenterweise sind in beinahe allen Studien, und auch in diesem Beitrag, qualitativ anspruchsvolle retrospektive Studien die Entscheidungsgrundlage. Als Folge ist der Grad der Empfehlungen, der gegeben werden kann, überwiegend »expert opinion«, und umso mehr muss betont werden, dass die Information, welche diesem Bericht zugrunde liegt, der Konsensus einer Gruppe war. Nach Abschluss der Konsensusfindung wurde die Gruppe von ihrem Vorsitzenden gebeten, die Frequenz der verschiedenen Harnableitungsverfahren, so wie sie von den jeweiligen Gruppenmitgliedern zu Hause ausgeführt wird, offen zu legen. Die Häufigkeitsverteilung in Prozent der verschiedenen Harnableitungsverfahren nach 7.129 Zystektomien ist in  Tab. 8.1 wiedergegeben. Die Häufigkeitsverteilung der Harnableitungsverfahren, wie sie von den Komiteemitgliedern ausgeführt wird, ist in perfekter Harmonie mit den Empfehlungen, die die Gruppe vorher als Konsensusreport erarbeitet hat (Hautmann et al. 2007).

8.2

Allgemeine Aspekte der Harnableitung

8.2.1 Patientenselektion

Das Ziel der Patientenberatung über eine Harnableitung muss es sein, diejenige Methode für den Patienten herauszufinden, die die größte onkologische Sicherheit

92

Kapitel 8 · Harnableitung

 Tab. 8.1. Häufigkeitsverteilung der Harnableitungsverfahren der Mitglieder des Komitees »Harnableitung« der WHO Consensus Konferenz 2004. (Nach Hautmann et al. 2007) Ort

Anzahl Zystektomtien

Zeitraum

Neoblasen

Kontinenter kutaner Pouch

Conduit

UC/TUUC

Anal

Andere

Ann Arbor

643

02/95–09/04

45,1%

1,4%

53,5%

0,0%

0,0%

0,0

Bern

327

01/99–09/04

54,0%

3,0%

37,0%

0,0%

3,0%

k.A.

Dallas

228

01/99–09/04

30,0%

6,0%

64,0%

0,0%

0,0%

0,0

Kobe

87

02/89–09/04

46,0%

2,3%

10,3%

41,4%

0,0%

0,0

Los Angeles

1359

08/71–12/01

51,6%

25,8%

22,3%

0,0%

0,0%

0,3

Mansoura

3157

01/80-01/04

39,1%

3,5%

34,4%

0,0%

23,1%

0,0

Ulm

1209

01/86–09/04

66,2%

0,5%

22,6%

8,9%

1,5%

0,4

Gesamt

7129

46,9%

7,6%

32,7%

2,0%

10,6%

0,1

UC/TUUC Ureter-Haut-Fistel, Transuretero-/Ureterostomie, k.A. keine Angabe.

8

aufweist, die geringsten Früh- und Spätkomplikationen besitzt und die sich am einfachsten dem Lebensstil des Patienten anpasst und ihm damit die individuell beste Lebensqualität ermöglicht. Das Paradigma für die Auswahl einer Harnableitung hat sich dramatisch geändert. 2006 sind alle Zystektomiepatienten Kandidaten für einen orthotopen Blasenersatz, und wir müssen diejenigen Patienten ausfindig machen, bei denen eine orthotope Rekonstruktion weniger ideal ist. Der Anteil der Zystektomiepatienten, die einen orthotopen Blasenersatz erhalten, beträgt an großen urologischen Zentren rund 50% ( Tab. 8.1).

8.2.2 Metabolische Folgen der Harnableitung

Die Komplikationen und Behandlung von Stoffwechselstörungen, die bei Reservoirs aus Magen, Jejunum, Ileum und Kolon auftreten können, zeigt  Tab. 8.2. Die metabolischen und gastrointestinalen Komplikationen bei ileokolischen Harnableitungen fasst  Tab. 8.3 zusammen.

Metabolische Azidose Der primäre Mechanismus, der zur Azidose führt, ist die Ammoniumchloridreabsorption. Ionisierter Ammoniak und Chlorid werden von Ileum oder Kolon resorbiert, sobald sie damit in Kontakt kommen (Koch et al. 1991). Quantitativ ist die Hydrogenreabsorption unter gewissen Umständen minimal im Vergleich zur Bicorbonatsekretion und wird vielfach auch von der Ammoniakreabsorption übertroffen. Ammoniak kann frei über die Darmschleim-

haut diffundieren, und mit zunehmendem Urin-pH-Wert (z. B. im Fall eines Urininfektes) nimmt die Absorption sogar noch zu. Weitere Ursache einer möglichen metabolischen Azidose sind Elektrolytverschiebungen zwischen Serum und Reservoirinhalt. Namentlich bei Ileumreservoirs werden aus dem Urin Protonen in die Blutbahn aufgenommen, damit Natriumionen im Austausch in niedrig konzentrierten Urin abgegeben werden können, um einen isoosmolaren Zustand zu erreichen. Je hypoosmolarer der Urin ist, desto mehr NaCl wird vom Blut in den Urin abgegeben, und entsprechend viel Protonen (und Kaliumionen) werden kompensatorisch in die Blutbahn aufgenommen. Patienten mit Ileumreservoirs haben deshalb häufig eine hypo- oder normochlorämische Azidose, begleitet von einer Hypovolämie. Bei Patienten mit Dickdarmreservoirs wird primär NaCl aus dem Urin in das Serum rückresorbiert, im Austausch gegen Kalium und Bicarbonat. Deshalb besteht das Risiko einer hyperchlorämischen Azidose, oft begleitet von einer Hypervolämie und relativer Hypokaliämie. Patienten mit inkompletter Entleerung des Reservoirs und mit gestörter Nierenfunktion sind für all diese Probleme am empfänglichsten (Racioppi et al. 1999; Steven et al. 2000, Mills et al. 1999). Der Schlüssel zur erfolgreichen Behandlung der Azidose ist die richtige Diagnose mittels venöser Blutgasanalyse, Ausschluss eines Harnwegsinfektes und die Berücksichtigung eines Salzverlustsyndroms. Die korrekte Behandlung besteht in der Wiedereinlage eines transurethralen Katheters, um die Reabsorption aus dem Reservoir zu minimieren, in der Rehydrierung mit intravenösem Ringer-Laktat und in der Korrektur der Azidose mit Natriumbicarbonat. Meist genügt oral zugeführtes Natriumbicarbonat, aber die intestinale Gasbildung kann

93 8.2 · Allgemeine Aspekte der Harnableitung

 Tab. 8.2. Komplikationen und Behandlung von Stoffwechselstörungen, die bei Reservoiren aus Magen, Jejunum, Ileum und Kolon auftreten können Segment

Komplikation

Behandlung

Magen

Hypochlorämische metabolische Alkalose, Hypokaliämie, Hypochlorämie, Magengeschwür, Dysurie-/Hämaturiesyndrom

H2-Blocker, Omeprazol, nicht bei Nierenfunktionsstörung verwenden

Jejunum

Hypochlorämische metabolische Azidose, Hyperkaliämie, Dehydratation, Azotämie

Natriumchlorid, Volumenersatz

Ileum

Metabolische Azidose, Hypovolämie durch Salzverlust, Hypokaliämie

Alkalisierende Medikamente Natriumbicarbonat Natrium und Kaliumcitrat

Kolon

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Wasserretention

Blockade des Chloridtransportes, Chlorpromazin, Nicotinsäure

 Tab. 8.3. Zusammenfassung von metabolischen und gastrointestinalen Komplikationen bei ileolkolischen Harnableitungen Gastrointestinale Abnormalität

Behandlung

Verminderte Transitzeit

Anticholinergika und Spasmolytika, Opioide

Gestörter Mineralstoffwechsel, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie

Mineralsubstitution

Gallensalzmalabsorption, Steatorrhö, Hypovitaminose A, D, E, K

Cholestyramin (4 g/Tag) Vitaminsubstitution

Hyperammoniakalische Enzephalopathie bei hepatischer Dysfunktion

Proteinrestriktion, Beseitigung der Obstruktion, Neomycin per oral, Lactulose

Vitamin B12

Vitamin B12-Ersatz

Osteomalazie/Osteoporose, metabolische Knochenstörungen

Alkalisierende Medikamente, Vitamin C, 1,25 Dihydroxivitamin D3, Kalziumersatz

Gallensteine, Harnsteine

Entsprechende medizinische/chirurgische Therapie

ein Problem darstellen. Die korrekte Dosis liegt in der Regel zwischen 2 und 6 g/Tag. Eine Alternative ist Natrium-/Kaliumzitrat, insbesondere bei Kolonreservoirs, aber der unangenehme Geschmack kann ein Problem darstellen. Die Natriumsupplementierung kann den Blutdruck erhöhen oder zur Flüssigkeitsretention und zum Lungenödem führen. Wenn eine Kochsalzbeladung nicht erwünscht ist, können Chlorpromacin oder Nicotinsäure eingesetzt werden, obwohl sie nicht ohne beträchtliche Nebenwirkungen sind (McDougal 1992).

enten ein unspezifisches Krankheitsgefühl beklagen wie Müdigkeit, Inappetenz, Völlegefühl, Sodbrennen oder Erbrechen. Azidose und Elektrolytstörungen sollten früh mittels venöser Blutgasanalyse ausgeschlossen werden. Normale Serum-pH- oder Bicarbonatwerte schließen eine schwere, kompensierte metabolische Azidose nicht aus. Am verlässlichsten ist die Berechnung des Basenexzesses. Eine einfache Art der Erfassung von Veränderungen des Flüssigkeitshaushaltes sind regelmäßige Kontrollen des Körpergewichtes (Mills et al. 1999).

Verändertes Sensorium Hypokaliämie Sie kommt meist bei Patienten mit Harnableitungen mittels Kolonsegmenten vor. Die Kaliumverminderung ist durch Kaliumverlust in den Darm (im Austausch gegen Natrium) bedingt. Das Säure-Basen-Gleichgewicht muss bei Patienten mit kontinenten Formen der Harnableitung regelmäßig überwacht werden, insbesondere in der frühen postoperativen Phase. Der verantwortliche Arzt sollte ein hohes Maß an Verdacht schöpfen, wenn Harnableitungspati-

Dieser Zustand kann Folge eines Magnesiummangels, einer Medikamentenintoxikation oder Störungen des Ammoniakstoffwechsels, insbesondere im Falle von Leberschäden, sein (McDougal 1992).

Vitamin B12-Mangel Die Vitamin-B12-Absorption findet vorwiegend im terminalen Ileum statt. Somit kann die Verwendung von Ileum, insbesondere, wenn gleichzeitig die Ileozökalklappe, wel-

8

94

8

Kapitel 8 · Harnableitung

che die Stuhlpassage reguliert, für die Reservoirkonstruktion verwendet wird, bei manchen Patienten zu einem chronischen Vitamin-B12-Mangel führen. Dessen Häufigkeit und klinische Signifikanz bei Neoblasenpatienten ist noch nicht bekannt. Die Vitamin-B12-Absorption nimmt im Alter und mit nachlassender Nierenfunktion zusätzlich ab. Der Aufbrauch der körpereigenen VitaminB12-Depots dauert 3–5 Jahre, im Falle einer partiellen Vitamin-B12-Absorptionsstörung kann diese Zeit länger als 10 Jahre dauern. In verschiedenen Patientenserien wird über eine Häufigkeit des Vitamin-B12-Mangels zwischen 0% und 33% berichtet (Sagalowsky et al. 2002; Yakout et al. 2003; Pfizenmaier et al. 2003). Ein Vorteil der Reservoirs, die komplett aus Kolon gebildet werden, ist, dass sie überhaupt keinen Einfluss auf den Vitamin-B12-Spiegel haben (Fujisawa et al. 2000). Werden mindestens 25 cm des terminalen Ileums und die Ileozökalklappe belassen und weniger als 60 cm Ileum reseziert, so ist die Wahrscheinlichkeit eines Vitamin-B12Mangels ebenfalls relativ gering (Studer et al. 1997). Den Nutzen des Vitamin-B12-Monitorings gegenüber einer Routinesubstitution kann man aus Kostensicht und von einem praktischen Standpunkt aus sehen. Da aber in Zukunft das Überleben der Blasentumorpatienten stetig zunehmen wird und gleichzeitig die Anzahl der Patienten mit kontinenten Reservoirs ebenfalls steigen wird, kommt diesem Aspekt steigende Bedeutung zu.

Vermindertes Längenwachstum/ Knochendemineralisierung Die Harnableitung kann bei Kindern einen nachhaltigen Wachstums- und Entwicklungsschaden zur Folge haben. Zahlreiche klinische Studien demonstrieren ein vermindertes Längenwachstum bereits nach Blasenaugmentation mit Ileum (Gros et al. 2000). Der Effekt der Harnableitung bzw. der chronischen Azidose auf die Knochendemineralisation ist am besten bei Kindern und bei Erwachsenen mit Osteomalazie nach Ureterosigmoideostomie untersucht (Siklos et al. 1980). Dabei kommt es zu einem Mineralverlust, der durch Osteoid ersetzt wird, was zu einer Reduktion der Knochenstärke führt.

Mukusbildung In der frühen postoperativen Phase muss der Dauerkatheter mehrfach täglich sorgfältig gespült werden, um eine Schleimtamponade des Reservoirs zu verhindern (Mansson et al. 2003). Gleichzeitig wird das Infektionsrisiko vermindert (Varol et al. 2004). Nach der Krankenhausentlassung scheiden Patienten mit guter Spontanmiktion und restharnfreier Entleerung den Schleim mit

dem Urin aus. Im Gegensatz dazu müssen Patienten mit inkompletter Reservoirentleerung oder diejenigen Patienten, die den intermittierenden sterilen Einmalkatheterismus (ISEK) durchführen, regelmäßig ihr Resevoir spülen, um den retinierten Schleim zu entleeren. Schleimansammlung kann bei manchen Neoblasenpatienten auch bei offensichtlich normalen Miktionsverhältnissen auftreten. Schleimbildung ist in der Regel ein Frühzeichen eines infizierten Reservoirs oder einer anderen Irritation der Harnableitung (Leibovitch et al. 1991). Eine Schleimtamponade wird bei bis zu 3% der Patienten berichtet (Hautmann u. Simon 1999). Die Ileumschleimhaut atrophiert im Laufe der Zeit, wenn sie mit Urin in Kontakt ist (Sandberg Tschopp et al. 1996); demgegenüber bleibt die Kolonmukosa intakt und behält ihre schleimsezernierende Fähigkeit bei (Mansson et al. 1985).

8.2.3 Langzeit-Follow-up

Das Langzeit-Follow-up von Patienten mit Harnableitung konzentriert sich zum einen auf die Tumornachsorge und zum anderen auf das funktionelle Ergebnis der Harnableitung (Ausschluss von Harnwegsinfekt und Restharn, funktionelle Kapazität und Kontinenz) sowie den Erhalt des oberen Harntrakts. Auf die Früherkennung und Behandlung metabolischer Störungen wurde bereits hingewiesen. Die Einhaltung eines Nachsorgeprotokolls versetzt sowohl den Kliniker als auch den Patienten in die einfache Situation, die erforderlichen Laboruntersuchungen und bildgebenden Verfahren jeweils termingerecht durchzuführen.

8.2.4 Lebensqualität nach radikaler

Zystektomie Die veröffentlichte Literatur über die Lebensqualität nach radikaler Zystektomie ist umfangreich. Die wissenschaftliche Qualität ist jedoch außerordentlich gering, und Fehler in der Patientenselektion und der angewendeten Methodologie sind häufig. Es gibt keine randomisierte kontrollierte Studie. Eine solche Studie wird häufig gefordert, ist aber wahrscheinlich sehr schwierig durchzuführen (Gerharz et al. 2005; Porter et al. 2005; Parkinson et al. 2004) und wird wahrscheinlich nie zustande kommen. Retrospektive Studien zeigen keinen Vorteil eines Harnableitungstyps gegenüber den anderen in Hinblick auf die Lebensqualität. Dies ist erstaunlich und widerspricht jeder Logik und urologischen Einschätzung (Yoneda et al. 2005). Ein wichtiger Grund für diese schwer verständliche Situation mag darin gesehen werden, dass die Patienten bereits präoperativ einem »method-to-patient-matching«

95 8.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

unterzogen worden sind und somit auf die Nachteile und Vorteile der unterschiedlichen Methoden zu gut vorbereitet sind. Es kann auch sein, dass bei der Aufklärung der Vorteil einer orthotopen Rekonstruktion dem Patienten zu enthusiastisch unterbreitet wird, während bei der Darstellung der übrigen Verfahren die Nachteile in übertriebener Form beschrieben werden. Das Hauptproblem liegt aber wohl darin, dass die verwendeten validierten Fragebögen zu wenig harnableitungsspezifisch sind und deshalb keinen Unterschied zeigen können.

sen ohne Nippelbildung/Refluxschutz sehr erleichtert (Studer et al. 1989, 1995;  Abb. 8.2).

Der 3. gebräuchliche Typ eines Ileumreservoirs ist die Ileumneoblase, ein W-geformtes Reservoir, so wie

8.2.5 Nierenfunktion nach Harnableitung

Die Literatur liefert keine Hinweise, dass irgendein Typ der ureterointestinalen Anastomose Vorteile besitzt. Gesichert ist aber, dass Stenosen mit längerdauernder Abflussbehinderung die Niere irreversibel schädigen können. Bedacht werden muss ebenso, dass die Nierenfunktion im Langzeit-Follow-up immer abnehmen wird, zumindest als normale Folge des Alterungsprozesses. Es gibt derzeit keine Daten, dass Patienten mit einer kontinenten Rekonstruktion im Nachteil sind verglichen mit ConduitPatienten (Thoeny et al. 2002; Hautmann et al. 2007).

8.2.6 Harnwegsinfektion

Obwohl die Bakteriurie bei über der Hälfte der Patienten mit kutanen Harnableitungen beobachtet wird, tritt klinisch ein Harnwegsinfekt seltener auf, solange keine Obstruktion im Harnableitungssystem besteht. Die Harnwegsinfektion ist aber vor allen Dingen ein lästiges Problem im Langzeit-Follow-up der Conduit-Patienten. Bei Patienten mit kontinenten Harnreservoirs und Neoblasen ist die Harnwegsinfektion selten, solange eine restharnfreie Spontanmiktion erfolgt (Studer u. Zingg 1997; Studer et al. 2006; Hautmann et al. 2007).

8.3

a

b


Abb. 8.1a, b. Orthotoper Kock-Pouch mit Anschluss an die Harnröhre (a). Der efferente Nippel entfällt. b T-Pouch: Der afferente Antirefluxmechanismus durch ein 8–10 cm langes Ileumsegment wird nach Verschmälerung im distalen Anteil seromuskulär eingebettet. Nach dorsaler fortlaufender Naht werden abschließend die anliegenden kranialen Darmsegmente fortlaufend über dem getaperten Ileumanteil verschlossen. Die Harnleiter werden dann proximal in End-zu-SeitTechnik implantiert

Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

Weltweit werden die meisten orthotopen Ersatzblasen aus Ileum gebildet. Es gibt 3 hauptsächliche Techniken:

Der sog. Hemi-Kock, wurde von Skinner et al. (1991) popularisiert. Die jüngste Modifikation, der T-Pouch, ist technisch sehr komplex, zeitaufwändig und hat noch keine Verbreitung gefunden (Stein et al. 1998;  Abb. 8.1).

Der 2. Typ eines Ileumreservoirs wurde von Studer beschrieben und hat den Vorteil eines langen afferenten Schenkels, der die ureteroilealen Anastomo-


Abb. 8.2. Ileale Ersatzblase nach Studer: Die Hinterwand der Darmersatzblase wird mittels fortlaufender Naht gebildet und das Reservoir nach Faltung quer verschlossen. Die Harnleiter werden ohne Refluxschutz in ein tubulär verbliebenes Segment der Ersatzblase implantiert

8

96

Kapitel 8 · Harnableitung

a

8 b

c


Abb. 8.3a–d. a Ausschaltung des 60–65 cm langen Ileumsegmentes 20 cm proximal der Bauhin-Klappe. Belassen je 3 cm langer tubulärer Segmente an den Enden des W. b Konstruktion der Neoblase. c Ileoureterostomie des tiefsten Punktes der Neoblase an die Harnröhre. d Ileoureterostomie als frei refluxive Anastomose zwischen Harnleiter und dem afferenten Limb

d

97 8.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

es von Hautmann (1988, 2001) beschrieben wurde. Der offenkundige Vorteil dieses Reservoirtyps ist die sehr gute Frühkontinenzrate als Folge des größten Volumens aller Reservoirs. Sowohl das Hinzufügen eines afferenten oder efferenten Schenkels für die Harnleiteranastomose wie auch ein Vorgehen mit/ ohne Antirefluxschutz ist möglich ( Abb. 8.3).

8.3.1 Patientenselektion

Patientenfaktoren: Pro Der primäre Patientenfaktor muss der Wunsch nach einer Neoblase sein. Der Patient muss motiviert sein, die anfangs und manchmal langwierigen Probleme zum Wiedererreichen der Harnkontinenz, vor allen Dingen der nächtlichen Kontinenz, auf sich zu nehmen. Die meisten Patienten akzeptieren bereitwillig eine initiale nächtliche Inkontinenz für den überzeugenden Vorteil, ein externes Stoma und einen Katheter zu vermeiden. Dies tun aber nicht alle Patienten, und realistische Erwartungen über das funktionelle Ergebnis sind sowohl für den Operateur als auch für den Patienten ausschlaggebend. Es darf aber andererseits nicht vergessen werden, dass der Druck, einen Ersatz für die Harnblase zu schaffen, daraus resultiert, dass Conduits, kontinente katheterisierbare Reservoirs und andere kutane Harnbleitungsformen weder funktionell noch aus Sicherheitsaspekten oder aus Bodyimage-Aspekten überzeugen konnten.

Patientenfaktoren: Kontra Es gibt immer noch eine Reihe von Patienten, die mit einem Conduit besser bedient sind. Für einen Patienten, dessen Motivation darin besteht, so rasch als möglich aus dem Krankenhaus entlassen zu werden und der möglichst keine weiteren Kontrollen will, kann keine Indikation zu einer orthotopen Rekonstruktion gesehen werden. Desgleichen sind hinfällige Patienten oder solche, die schon präoperativ Kontinenzprobleme haben oder voraussichtlich nicht mehr in der Lage sein werden, eine vernünftige Kontinenz zu entwickeln, mit einem Conduit weit besser bedient. Auch das Leben alter Menschen in sozialer Isolation oder fehlendes »body image« lassen einen orthotopen Blasenersatz als falsche Entscheidung erscheinen.

Argument gegen den orthotopen Blasenersatz; dies hat sich jedoch nicht bestätigt. Wohl liegt im Langzeitverlauf die Inzidenz beim Mann bei 5%. In der Mehrzahl handelt es sich aber um ein Carcinoma in situ der Harnröhre, welches mit toxischer BCG-Therapie organerhaltend behandelt werden kann (Varol et al. 2004). Weltweit hat die zunehmende Erfahrung mit der orthotopen Rekonstruktion dafür gesorgt, dass die Zahl der relativen Kontraindikationen immer kleiner wurde. Die Kenntnis, dass ein lokales Rezidiv die Neoblasenfunktion nicht stört, hat dazu geführt, dass auch bei extensiven Tumoren oder positiven, aber resektablen Lymphknoten, welche beide mit einem hohen Rezidivrisiko einhergehen, keine absolute Kontraindikation mehr besteht. Mittlerweile ist auch klar geworden, dass die Prognose eines lokalen Rezidivs gleichermaßen unerfreulich ist, ob der Patient mit einem Conduit oder einem orthotopen Blasenersatz versorgt wurde (Hautmann u. Simon 1999).

Absolute/relative Kontraindikationen für den orthotopen Blasenersatz Unverändert gilt als absolute Kontraindikation zur kontinenten Harnableitung, gleich welchen Typs, eine gestörte Nierenfunktion als Folge lang dauernder Obstruktion oder eine chronische Nierenfunktionseinschränkung mit einem Serumkreatinin über 200 μmol/l. Bei Serumkreatininwerten >150 μmol/l ist mit einer chronischen Azidose, welche zeitlebens substitutionsbedürftig ist (Natriumbicarbonat), zu rechnen. Auch eine schwere Leberfunktionsstörung ist eine Kontraindikation für den kontinenten Blasenersatz (Ammoniakmetabolismus). Patienten mit Darmerkrankungen, insbesondere entzündlicher Art, sind wahrscheinlich mit einem Conduit besser bedient. Klarerweise ist ein orthotoper Blasenersatz absolut kontraindiziert bei denjenigen Patienten, bei denen eine simultane Urethrektomie aufgrund der Biologie des Primärtumors besteht. Störung der Schließmuskelfunktion, rezidivierende Harnröhrenstrikturen, manuelle Unfähigkeit, einen möglichen ISEK durchführen zu können, und geistige Behinderung sind Argumente, die eine ernsthafte Überlegung im Hinblick auf die Indikation zur Neoblase erfordern. Dennoch muss man wissen, dass die Rolle der relativen Kontraindikationen und Komorbiditäten in den letzten 20 Jahren beständig abgenommen hat.

Onkologische Faktoren Das Grundprinzip ist: Die Prognose der zugrunde liegenden Karzinomoperation darf durch die Harnableitung nicht negativ beeinflusst werden. Initial war vor allen Dingen die Angst vor dem urethralen Rezidiv ein starkes

Gegenwärtige Praxis Trotz der Tatsache, dass der orthotope Blasenersatz eine nahezu ideale Methode der Harnableitung nach Zystektomie darstellt, erhalten viele Patienten, vor allen Dingen

8

98

Kapitel 8 · Harnableitung

jene, die nicht an großen urologischen Zentren behandelt werden, immer noch häufig ein Conduit. So lange diese Patienten ungünstige klinische Faktoren wie hohes Alter, hohe Komorbidität, extensive vorangegangene Tumortherapie, einen nicht kurativ resezierbaren Tumor, z. B. nach fehlendem Ansprechen auf die Chemotherapie, haben, ist dagegen nichts einzuwenden. Trotz des ausgesprochenen Wunsches vieler Patienten nach einer Neoblase können sich aus den oben genannten Gründen nicht alle Patienten dafür qualifizieren. Man muss wissen, dass für solche Patienten ein Conduit eine zumindest mittelfristig sichere und einwandfreie Harnableitung darstellt.

 Tab. 8.4. Kapazität und Druckcharakteristik von Reservoirs Ileum Volumen – anfangs – später

Vorteil Vorteil

Kapazität Erste Kontraktion

Vorteil

Maximale Kontraktion

Vorteil

Autonome Kontraktionen: maximale Amplitude

Vorteil

Motorische Aktivität (errechnet)

8.3.2 Auswahl des Darmsegments, das für

den orthotopen Blasenersatz benutzt werden sollte

8

Kolon

10- bis 20-mal

Dehnbarkeit

Vorteil

Compliance

Vorteil

Volumen

Die Länge des benutzten Darmsegmentes, seine Oberfläche, die Dauer der Urinexposition, die Konzentration der Soluta, der pH-Wert, die Nierenfunktion und die Osmolalität spielen alle eine Rolle. Zwischen Ileum und Kolon besteht im Hinblick auf die Natriumresorption klinisch meist kein nennenswerter Unterschied, obwohl Kolonsegmente auch unter isoosmolaren Bedingungen weiter aktiv NaCl (und damit Wasser) rückresorbieren. Jedoch ist im Kolon die Chloridabsorption und Bicarbonatsekretion ausgeprägter und somit das Risiko einer Azidose größer und andauernd. Man darf nicht vergessen, dass die Chloridabsorption in einem Kolonreservoir lebenslänglich weitergeht. Aus diesen Gründen ist Ileum dem Kolon vorzuziehen, insbesondere dann, wenn das Risiko einer hyperchlorämischen Azidose, ganz besonders bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, reduziert werden soll. Jedoch sind die metabolischen Unterschiede zwischen Ileum und Kolon nur ein Aspekt, wenn eine orthotope Rekonstruktion geplant ist. Ein offensichtlicher Vorteil des Sigmas ist natürlich seine problemlose Zugänglichkeit und ein fehlendes Malabsorptionsrisiko nach seiner Resektion. Andererseits hat Kolon den entscheidenden Nachteil des hohen Druckes im Vergleich zu Reservoirs aus Ileum. Dies wird durch die meisten urodynamischen Untersuchungen bestätigt, zuletzt durch Koraitim et al. (2006). Wir empfehlen die Benutzung von Sigmareservoirs nur, wenn Ileum oder das rechte Kolon nicht verfügbar sind. Ein Problem ist, dass in den meisten veröffentlichten Serien über orthotopen Harnblasenersatz nur ein einziger Reservoirtyp verwendet wird. Lediglich Santucci et al. (1999) verfügten über Erfahrung mit 6 verschiedenen

Reservoirtypen bei kontinenter Harnableitung und berichten über bemerkenswerte Unterschiede in Bezug auf die Kontinenz und Urodynamik. Ihre Erfahrung ist, dass Neoblasen, die Magen oder Sigma enthalten, nur unter außergewöhnlichen Umständen benutzt werden sollten. Der Grund ist die hohe Inkontinenzrate. Durch die Daten in jüngerer Zeit werden diese schlechten Funktionsergebnisse bestätigt (Laguna et al. 2005). Klinisch signifikante Reservoirkontraktionen sind (willkürlich) definiert als solche, die 40 cm H20-Amplitudenhöhe überschreiten oder die bereits bei geringem Füllungsvolumen (weniger als 200 ml) auftreten. Das Auftreten solcher Kontraktionen wird bei tubulären Harnableitungen in 70% der Reservoirs, bei detubularisiertem Kolon in 10% und überhaupt nicht bei detubularisiertem Ileum beobachtet. Für unsere Begriffe ist das detubularisierte Ileumreservoir sowohl für die kontinente kutane Harnableitung wie auch den Blasenersatz die ideale Reservoirform.  Tab. 8.4 gibt eine Übersicht über Vor- und Nachteile von Reservoirs, die aus Ileum bzw. Kolon geformt werden.

8.3.3 Antirefluxschutz bei orthotopem

Blasenersatz Alle Urologen wissen, dass ein Hochdruckreflux mit und ohne Infektion einen Nierenschaden verursacht. Aus diesem Grunde wurde dieses Prinzip auch auf die Harnableitung übertragen. Jedoch ist die Notwendigkeit

99 8.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

eines Antirefluxschutzes bei einem detubularisierten orthotopen Niederdruckreservoir nicht die gleiche wie bei einem Conduit, einem kontinenten kutanen Reservoir oder einer Ureterosigmoideostomie. Das Hauptproblem der Antirefluxtechnik liegt in seiner gehobenen chirurgischen Komplexität, die zu einer gesteigerten Komplikationsrate führt. In der Tat ist das Problem der Nierenfunktionsverschlechterung nach Harnableitung häufig in der Obstruktion der ureterointestinalen Anastomose zu sehen. In einer der wenigen prospektiven Studien haben Studer et al. (1996) eine frei refluxive End-zu-Seit-ureteroileale Anastomose bei einem afferenten isoperistaltischen Schenkel mit einem antirefluxiven Nippel verglichen. Eine ureteroileale Stenose mit konsekutiver Schädigung des oberen Harntraktes wurde in 13,5% beim Antirefluxnippel, aber nur in 3% bei Verzicht auf einen Antirefluxschutz und Benutzungen eines afferenten tubulären Segmentes beobachtet. Auch Minervini et al. (2005) haben in einer Langzeitstudie prospektiv gezeigt, dass der Verzicht auf einen Antirefluxmechanismus bei orthotopem Blasenersatz keinen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion hat. Als derzeitiger Stand lässt sich zusammenfassen, dass die Autoren sicher sind, dass eine einfache, frei refluxive ureteroileale End-zu-Seit-Anastomose in den afferenten Schenkel eines Niederdruckreservoirs in Kombination mit regelmäßigen Miktionsintervallen und engem Follow-up, welcher einen Harnwegsinfekt auszuschließen oder dessen Ursache zu behandeln erlaubt, die geringste Komplikationsrate hat. Offenkundig werden die theoretischen potenziellen Vorteile der konventionellen Antirefluxoperationen beim orthotopen Blasenersatz durch eine höhere Komplikationsrate und die entsprechenden Reoperationsraten übertroffen.

die beide ihre Grenzen haben. Vom Serumkreatinin ist bekannt, dass es erst nach einer signifikanten Reduktion der GFR zu steigen beginnt, und eine Dilation des oberen Harntraktes bedeutet nicht notwendigerweise eine reduzierte Nierenfunktion. Zusätzlich sind viele Studien retrospektiv angelegt und haben keine präoperativen Ausgangsdaten. Thoeny et al. (2002) haben in einer prospektiven Analyse Patienten nach orthotopem Blasenersatz mit Serumkreatinin und AUG präoperativ und regelmäßig postoperativ verfolgt. Sie fanden in ihrer prospektiven Studie Nierenfunktionsverschlechterungen nur, wenn ein präexistenter Nierenschaden bestand oder postoperativ eine Obstruktion hinzutrat. Die erste Studie eines LangzeitFollow-up solcher Patienten unter Messung der glomerulären Filtrationsrate mittels Isotopenclearance wurde von Minervini et al. (2005) publiziert. Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, dass der Verzicht auf einen Antirefluxschutz beim orthotopen Reservoir (W-Neoblase) per se keinen nachteiligen Effekt auf die Nierenfunktion ausübt. Es bestand kein Unterschied zwischen einer Kontrollgruppe und den Neoblasenpatienten. Als Empfehlung kann derzeit gelten, dass eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach orthotopem Blasenersatz bei Benutzung eines afferenten Schenkels nach 10 Jahren, wenn überhaupt, nur minimal sein kann. Dennoch ist ein enges Follow-up erforderlich, um frühestmöglich korrigierbare Ursachen, besonders eine ileoureterale Stenose, frühzeitig zu erkennen und zu beheben. Diejenigen Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden scheinen das höchste Risiko für eine postoperative Verschlechterung der Nierenfunktion zu tragen.

8.3.5 Kontinenz 8.3.4 Sicherheit des oberen Harntraktes

Die Langzeitsicherheit des oberen Traktes ist eine absolute Voraussetzung für eine erfolgreiche Rekonstruktion des unteren Harntraktes. Es gibt viele potenzielle Gründe für die Verschlechterung der Nierenfunktion nach Harnableitung: Druckübertragung aus dem Reservoir in den oberen Harntrakt (Reflux oder funktionelle Obstruktion), Steinbildung, Infektion, mechanische Obstruktion etc. Unglücklicherweise gibt es nur wenige Langzeitberichte über die Nierenfunktion nach orthotopem Blasenersatz. Zusätzlich ist in diesen wenigen Berichten keine präzise Bestimmung der Nierenfunktion vorgenommen worden, sondern man muss sich notgedrungen auf Serumkreatininwerte und Röntgenuntersuchungen stützen,

Die Kontinenz beim orthotopen Blasenersatz hängt zum einen von einem intakten Sphinktermechanismus ab. Er muss permanent in der Lage sein, den Druck in der Kontinenzzone über demjenigen zu halten, den das Reservoir produziert. Dieser Druck wird durch den zugrunde liegenden Darmanteil, seine Größe und seine Konfiguration nach dem Gesetzt von Laplace, nach dem Druck = Wandspannung/Radius ist, bestimmt. Die Kontinenz nimmt im Lauf der Zeit über einen Zeitraum von 6–12 Monaten postoperativ zu, indem die Größe und die Compliance des Reservoirs zunimmt und damit größere Volumina bei niedrigeren Drücken gespeichert werden können. Die Patienten müssen lernen, die Blase mit der Bauchpresse zu entleeren, indem sie den Beckenboden

8

100

Kapitel 8 · Harnableitung

 Tab. 8.5. Orthotoper Blasenersatz: Tageskontinenz. (Nach Hautmann et al. 2007) Serie

Methode

Anzahl (n), Geschlecht

Kontinenz (%) G

8

O

S

Beobachtungszeit (Monate)

Alcini

Zäkoileal

30 (m)

100

21.2±14.8

Gburek

Ileal, Studer

62 (m); 4 (w)

88

k.A.

Abol-Enein

Ileal

353 (m), 97 (w)

93,3

Elmajian

Hemi-Kock

295 (m)

87

Stein

Hemi-Kock

34 (w)

85

Stein

Ileal, T Pouch

40

Lee

Ileal

Arai

6,7

k.A. 2

k.A.

12

3

k.A.

75

20

5

k.A.

101 (m), 29 (w)

67

20

13

k.A.

Ileal

12 (w)

58

33

3

k.A.

Hautmann

Ileal

k.A.

95

k.A.

Steven

Ileal

166 (m)

97

k.A.

Studer

Ileal

442 (m), 40 (w)

91

Ghoneim

Ileal

k.A.

92

k.A.

Kurzrock

Ileal

(m)

92

k.A.

Stenzl

k.A.

(w)

88

k.A.

El Bahnasawy

Ileal

100 (m)

50

k.A.

Lin

Gastrisch

8 (m)

47

63

Mills

Ileal, Studer

15 (w)

79

1

Steers

2238

86

26±18

Constantinides

50

91

30 (8–59)

50

9

Zäkoileal

19

5,3

Ileal

36

5,5

Nesrallah

Ileal

59

88

k.A.

Shaaban

Hemi-Kock

338 (m)

93,7

88

15 (w)

4,4

Beduk

7

1

32 (0,4–208)

k.A. 2

6

36 (12–69)

G gut, O ordentlich (1–2 Einlagen/Tag), S schlecht (>2 Einlagen/Tag oder DK), k.A. nicht angegeben.

relaxieren, allenfalls unter Zuhilfenahme der Bauchpresse (Casanova et al. 1993). Die objektive Bemessung der Kontinenz und der Vergleich zwischen verschiedenen Methoden und Reservoirtypen sind durch den Mangel an objektiven Messparametern sehr schwierig. Thüroff et al. haben 1996 eine Kontinenzklassifikation für orthotope Reservoirs im Rahmen der International

Continence Society entwickelt, die nützlich und hilfreich ist. Tagsüber wird eine perfekte Kontinenz bei ungefähr 90% der Patienten erreicht ( Tab. 8.5). Wichtig zu wissen ist, dass die Tageskontinenz bei älter werdenden Patienten 4–5 Jahre postoperativ wieder abnimmt (Madersbacher et al. 2002). Damit ist das Patientenalter zum Zeitpunkt der

101 8.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

 Tab. 8.6. Orthotoper Blasenersatz: Enuresis nocturna. (Nach Hautmann et al. 2007) Serie

Methode

Anzahl (n), Geschlecht

Zufriedenstellende Kontinenz (%)

Beobachtungszeit (Monate)

Ghoneim

Hemi-Kock

k.A.

73

k.A.

Hautmann

Ileal

k.A.

66–93

k.A.

Studer

Ileal

442 (m), 40 (w)

79

32 (0,4–208)

Elmajian

Hemi-Kock

k.A.

k.A.

k.A.

El Bahnasawy

Ileal, Hautmann Hemi-Kock

100 (m)

50–73

12

Shaaban

Ileal

338 (m), 15 (w)

73

88

Steven

Ileal

166 (m)

75

12

85

36

Beduk

Ileozäkal

19

79

36

Ileal

36

90

36

Ileal, Hautmann

37

85

k.A.

Ileal, Studer

93

85

Stein

Ileal, T-Pouch

40

85

k.A.

Abol Enein

k.A.

k.A.

80

k.A.

Alcini

Ileozäkal

30 (m)

89

36

Lee

G gut, O ordentlich (1–2 Einlagen/Tag), S schlecht (>2 Einlagen/Tag oder DK), k.A. nicht angegeben.

Zystektomie und Anlage der Harnableitung ein relativer Faktor mit Bedeutung für oder gegen einen orthotopen Blasenersatz. Persistenz schwerer Inkontinenz nach orthotopem Blasenersatz ist ein schwer zu lösendes Problem. Abnehmende Patientenmotivation und fehlende Möglichkeiten tun das Ihre! Die einzig erfolgversprechende Methode ist ein künstlicher Schließmuskel. Periurethrale Kollageninjektionen sind, wenn überhaupt, von bescheidenem Erfolg und kurzer Dauer und können zu infiziertem Restharn führen. Die nächtliche Kontinenz ist deutlich schwieriger (6–12 Monate postoperativ) und nicht so sicher zu erreichen wie die Kontinenz am Tage. Auch die Instruktion der Patienten, die abendliche Flüssigkeitseinnahme zu limitieren, vor dem Schlafengehen die Neoblase zu entleeren, einen Wecker zu benutzen oder 1- bis 2-mal nachts aufzustehen, sind keine sicheren Erfolgsgaranten. In der Literatur variiert die nächtliche Enuresis von 0–67% ( Tab. 8.6). Die Mehrzahl der Serien berichtet eine nächtliche Inkontinenzrate von 20–30%. Eine Reihe von Patienten gibt den Kampf gegen die Inkontinenz auf und trägt über Nacht Vorlagen.

Faktoren, die zur nächtlichen Inkontinenz der Neoblasen beitragen (Hautmann et al. 2007, Studer u. Zingg 1997)

Verlust des Detrusorsphinkterreflexes (erhöht den









urethralen Verschlussdruck bei zunehmendem Blasendruck Wegfall des sensorischen Feedback-Mechanismus der Blase zum Gehirn, wenn die Neoblase voll ist (führt zur Überlaufinkontinenz) Fehlendes oder neues Gefühl der Blasenfüllung Der Verlust der sensorischen afferenten Innervation der Harnröhre kann zum Verlust des Schutzreflexes führen, wenn Urin in die proximale Harnröhre leckt Kontinenzabnahme im Alter Absinkender Muskeltonus während der Nacht Gesteigerte Urinproduktion während der Nacht Hyperosmotischer Urin wird durch Übertritt von freiem Wasser zu isoosmolarem Neoblasenharn (unter Volumenzunahme) Schließmuskelrelaxanzien wie Alkohol, Schlafmittel, Muskelrelaxanzien (Benzodiazepine) β-Blocker

8

102

Kapitel 8 · Harnableitung

Hyperkontinenz oder Retention ist eine mögliche unliebsame Folge nach orthotopem Blasenersatz. Entleerungsstörungen, die einen ISEK erfordern, kommen bei Männern in bis zu 10%, bei Frauen in bis zu 53% vor. Die Faktoren, die zur signifikant höheren Rate an Blasenentleerungsstörungen bei Frauen führen, sind weitgehend unklar. Die Mehrzahl der Untersucher glaubt aber, dass der Grund für die geringere Rate beim Mann in einer dorsalen Unterstützung der Neoblase, also der Vermeidung einer Pouchozele, besteht. Techniken, die die Pouchozelenbildung verhindern sollen, bestehen in der Interposition eines Omentums dorsal des Reservoirs und Suspension der Vagina. Alle diese Maßnahmen sind Versuche, aber mit relativ geringer Erfolgsgarantie.

8

Faktoren, die zur Entleerungsstörung der Neoblase beitragen (Hautmann et al. 2007)

Mechanische Obstruktion der Urethra durch prola-





bierende Neoblasenschleimhaut, Prostatagewebe, Anastomosenstriktur, Urethrastriktur Elongation des Neoblasenauslasses mit Knickbildung Neoblasenauslass nicht an der tiefsten Stelle des Reservoirs Funktionelle Obstruktion – erhaltender, aber dysfunktionaler Schließmuskel – unzureichende Relaxation des Beckenbodens während der Miktion Denervierte proximale Harnröhre mit konsekutiver Knickbildung Neoblase zu groß (»floppy bag«) Ineffektives Valsalva-Manöver, z. B. wegen Hernien

8.3.6 Nerverhaltende Zystektomie bei beiden

Geschlechtern Bei jüngeren Patienten mit Harnblasenkarzinom ist man in Analogie zur nerverhaltenden radikalen Prostatektomie versucht, die erektile Funktion zu erhalten. Bei zunehmender Erfahrung mit der Nerverhaltung bei der radikalen Prostatektomie und Kenntnis des Nervenverlaufs oberhalb der Prostatabasis kann diese Operation in bis zu 60% bei korrekter Indikation mit Erhalt der Erektionsfunktion ausgeführt werden. Vorraussetzung ist, dass der Tumor sicher organbegrenzt ist oder dass der Nerverhalt nur einseitig auf der nicht tumortragenden Seite ausgeführt wird. Die sexualitätserhaltende Zystektomie ist auch bei der Frau möglich (Schwellkörperfunktion, Vaginaldrü-

sen). Es fehlt aber zur Fortentwicklung dieser Technik das einfache Erfolgs-/Endorgan Erektion und eine relativ einfache Erfolgsbeurteilung. Die nervenerhaltende Chirurgie spielt auch eine entscheidende Rolle zur Kontinenzverbesserung, sind doch die Schließmuskeln von Mann und Frau z. T. durch autonome Nerven versorgt (Kessler et al. 2005).

8.3.7 Prostata-/samenblasenerhaltende/

sexualitätserhaltende Zystektomie beim Mann Es ist unbestreitbar ein löblicher Trend in der Onkochirurgie, die operative Morbidität zu minimieren und Organe anatomisch und funktionell zu erhalten oder zu ersetzen, ohne die tumorchirurgische Radikalität zu kompromittieren. In den letzten zwei Jahrzehnten hat eine kleine Anzahl von Autoren versucht, die Sexualfunktion des Mannes bei der Zystektomie zu erhalten. Die modifizierten Techniken reichen vom Zurücklassen der gesamten Prostata, Samenblasen und Ductus deferentes bis zur Resektion eines Prostataadenoms und Belassung der Kapsel. Der Ersatz der Harnblase erfolgt dann wie üblich mit einem orthotopen Reservoir, welches an die Prostatabasis, die Prostatakapsel oder den verbliebenen Prostatarest anastomosiert wird. Hautmann et al. haben 2005 eine Auswertung der Ergebnisse von 13 Zentren, die diese Operationstechnik favorisieren, durchgeführt. Einheitlich ist bei allen Gruppen ein ungewöhnliches Metastasierungsmuster. Während die lokale Rezidivrate im Bereich der erwarteten 10% liegt, ist das Auftreten von Fernmetastasen mehr als 2-mal so hoch, wie theoretisch zu erwarten wäre. Der präzise zugrunde liegende Mechanismus ist nicht voll verstanden. Man muss aber daran denken, dass die Manipulation an der Prostata bei noch vorhandenem Tumor in der Blase zur Einschwemmung von Tumorzellen mit konsekutiver Metastasenbildung führen könnte. Des Weiteren lässt sich ein theoretisches Risiko von 6% für ein zurückgelassenes bzw. übersehenes Prostatakarzinom errechnen. Während die Kontinenz am Tage bei konventioneller Zystektomie und prostataerhaltender Zystektomie kaum unterschiedlich ist, berichten einige, aber nicht alle Zentren mit sexualitätserhaltender Zystektomie über eine deutlich bessere nächtliche Kontinenz. Der größte Vorteil, den die sexualitätserhaltende Zystektomie aufweist, ist allerdings in der Tat der Erhalt der Sexualfunktion in einem viel höheren Prozentsatz als nach Standard oder nerverhaltender Zystektomie. Dies geschieht aber klarerweise auf Kosten einer 10–15% höheren onkologi-

103 8.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

schen Versagerrate. Aus diesem Grunde glauben wir, dass die prostataerhaltende Zystektomie aus onkologischen Gründen beim Urothelkarzinom nicht regelmäßig durchgeführt werden sollte, sondern nur hochselektionierten jungen Männern mit nicht urothelialen Tumoren zugute kommen sollte (Spitz et al. 1999). Es soll auch nicht verschwiegen werden, dass eine der führenden Gruppen der prostataerhaltenden Zystektomie wegen der schlechten onkologischen Ergebnisse dieses Verfahren inzwischen aufgegeben hat (Botto et al. 2004).

8.3.8 Erhalt der Sexualfunktion bei der Frau

Eine Tumorbeteiligung der vorderen Vaginalwand wird beim Harnblasenkarzinom in ungefähr 5% gesehen und kann in der Regel einfach bei der klinischen Untersuchung festgestellt werden. Dies bedeutet, dass bei der Mehrzahl der Frauen, die einer Zystektomie bedürfen, die vordere Vaginalwand bei der Zystektomie erhalten werden kann, ohne das onkologische Resultat zu beeinträchtigen. Man stellt sich vor, dass der Erhalt der vorderen Vaginalwand die sexuelle Funktion erhalten kann, das Risiko einer Neoblasen-Vaginal-Fistel vermindert und zu besserer Miktionsfähigkeit beiträgt.

8.3.9 Komplikationen

Üblicherweise werden Komplikationen nach Harnableitung, so auch beim orthotopen Blasenersatz, in Früh(<30 Tage) und Spätkomplikationen (>30 Tage) eingeteilt sowie in solche, die direkt oder nicht auf die Harnableitung zu beziehen sind. In der Literatur finden sich zahlreiche Mitteilungen über Komplikationen ( Tab. 8.7 und 8.8). Der Vergleich der Serien ist schwierig, da das Follow-up unterschiedlich ist, die Schwere der Komplikationen unterschiedlich bewertet wird und die retrospektive Datenauswertung ohnehin ihre Limitierungen aufweist. Nichtsdestoweniger kann man heute aber sehr gut die spezifischen und Gesamtkomplikationen in Dimension und Ausmaß benennen. Als generelle Richtlinie sind die allgemeinen und harnableitungsspezifischen Komplikationen der verschiedenen orthotopen Harnableitungsverfahren ähnlich denen, wie wir sie vom Conduit kennen (Hautmann et al. 2007).

8.3.10 Spezifische Komplikationen

Im Vergleich zum Conduit weist der orthotope Blasenersatz einige spezifische Komplikationen auf. Eine davon

ist der hohe Prozentsatz an Narbenhernien ( Tab. 8.8). Die Ursache hierfür muss man im Pressen sehen, was für die Entleerung der Neoblase erforderlich ist. Neoblasen-Darm-Fisteln und Neoblasen-Haut-Fisteln sind ebenfalls neue Komplikationen, aber sie sind selten. Das Fistelrisiko zwischen Neoblase und anderen Beckenorganen (Rektum, Vagina, Ileum) ist erhöht, aber immer noch deutlich geringer als nach Strahlentherapie. Die frühe und späte Reoperationsrate beträgt 3–7% bzw. 13–30%. Zu den verdrießlichen Komplikationen nach Harnableitung gehört die ureteroenterale Anastomosenstenose. Auf Überlegungen und Ergebnisse, Für und Wider einer antirefluxiven Anastomose wird hingewiesen ( Kap. 8.3.3). Die Literatur über die Le Duc-Technik zur Ileoureterostomie ist extensiv. Der Vorteil der Technik ist ihre einfache Durchführbarkeit. Die Obstruktionsrate beträgt aber 2–31% und die Refluxrate 0–15%. Die Mehrheit der ureteroenteralen Anastomosenstrikturen treten innerhalb der ersten 1–2 Jahre auf, unabhängig von der Art der gewählten Implantationstechnik. Als Ätiologie der Striktur wird in der Regel eine ureterale Ischämie angesehen. Schonende Mobilisation des Harnleiters und Resektion der distalen Harnleiterportion minimieren das Strikturrisiko. Der linke Harnleiter hat ein höheres Obstruktionsrisiko als Folge der Angulation und der Verlagerung auf die rechte Seite. Die Behandlung der Stenose ist nicht immer erfolgreich. Erfolgsraten nach Dilatation und Stenteinlage allein verglichen mit Inzision und Stenting sind 20–40% versus 40–60%. Die offene Harnleiterneueinpflanzung ist invasiv, hat aber eine hohe Erfolgsrate von ungefähr 90% (Abol-Enein u. Ghoneim 2001).

8.3.11 Reservoirruptur

In der Literatur finden sich zahlreiche Fallberichte und kleine Serien über Spontanrupturen kontinenter Harnableitungen (Hautmann et al. 2007). Selbst wiederholte Reservoirrupturen beim gleichen Patienten werden berichtet. Die häufigste Ursache ist die akute oder chronische Überdehnung des Reservoirs. Der Patient muss instruiert sein, dass er alle 3–4 h das Reservoir entleeren muss, auch wenn er deutlich längere Intervalle erreichen könnte und noch keinen Harndrang verspürt. Es ist besonders wichtig, dies den Patienten im Langzeit Follow-up mitzuteilen, damit sich die Reservoirkapazität im Laufe der Zeit nicht vergrößert. Deshalb ist das allmähliche Auftreten von zunehmenden Restharnmengen nicht passiv zu tolerieren, sondern die Ursache muss früh behoben werden, bevor das Reservoir überdehnt ist.

8

104

Kapitel 8 · Harnableitung

 Tab. 8.7. Frühkomplikationen nach orthotopem Blasenersatz. (Nach Hautmann et al. 2007) Constantinides 2001

Lee 2003

Ureteroenterales Leck

4

0,8

Ureteroenterale Striktur

2

Urethroenterales Leck

2

Komplikationen

Stein 1997

Stein 1998

Parekh 2000, 2002

Shaaban 2003

Beduk 2003

Steven 2000

Studer 2006

Neoblasenbezogen 2,4

7,2 5,7–10,5

7,7

Urethroenterale Stenose

0,6 5,3–5,5

Neoblasenleck

2,9

2,4

Neoblaseninfarkt

0,6

Neoblasen-Vaginal-Fistel

1,6

Belassene Drainage/Stent

0,8

2,9

2,9

1,2

Allgemein

8

Darmparalyse

10

4,6

Akute Pyelonephritis

2

0,8

2,5

Sepsis Wundinfektion

3

1,2

2,4

1,5 0,6

0,8

Dünndarmobstruktion

1,6

0,8

Lymphozele

3 2

Lungenembolie

2

9,6

1,9

1,2

0,6

1,8

4,4

1,2

Anastomosenleckage

Tiefe Venenthrombose

2,7 5,8

2,5 2

1,2

7,1

3,6

Wunddehiszenz Abszess

2,6

0,8–2,4 2,9

1,2

1,9

1,2

3,3

Herzinfarkt

1,2

Arrhythmie

3,6

Pneumonie

4

Gastrointestinale Blutung

2

2,5

0,8

1,7 2,1

0,2

Postoperative Nachblutung

0,2

Cholezystitis Pankreatitis Tod Allgemein Azidose a

Hospitalisation erforderlich.

11

2,5

0–1,1

0,9

0

12,5

12

19

23,5 1,9a

8

105 8.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

 Tab. 8.8. Spätkomplikationen nach orthotopem Blasenersatz. (Nach Hautmann et al. 2007) Constantinidis 2001

Lee 2003

Ureteroentererale Striktur

2

2,3

Ureteraler Reflux

8

Pyelonephritis

2

3,9

Urethroenterale Striktur

2

9,2

Neoblasen-Darm-Fistel

2

0,8

Reservoirsteine

2

0,8

Komplikationen

Parekh 2002

Beduk 2003

Steven 2000

Shaa-ban 2003

Gburek 1998

3

3,1

2

AbolEnein 2001

Studer 2006

Neoblasenbezogen

Hämaturie

4,2–7,9

2,7 3

13,8–15,8

3

3,9

3,6

1,9

2

16,3

16

2,9

24

33

50

0,8

Chronische Bakteriurie Nierensteine

2

Verschlechterung des oberen Harntraktes

3,8

Allgemein Dünndarmobstruktion Narbenhernie

4

3,8

1,2

4,6

10,2

11

7

3,6

Lungenembolie

0,6

0,2

0,8

1,8

4,4a

1,6

6–33

Azidose Vitamin B12-Mangel

2

0,8

Lymphozele

Diarrhö

3,7

1,2 4

Inguinalhernie a

2,8

4,5

Hospitalisation erforderlich.

Gemäß dem Gesetz von Laplace nimmt die Wandspannung trotz gleichbleibendem Reservoirdruck mit zunehmendem Radius zu (Wandspannumg = Druck x Radius). Die Häufigkeit der spontanen Pouch-/Neoblasenruptur beträgt in der Literatur 1,5–4,3% (Mansson et al. 1997; Desgrandchamps et al. 1997). Diagnose und Symptomatik sind delikat! Selbst der erfahrende Kliniker braucht ein hohes Maß von Vermutung, um die korrekte Diagnostik in die Wege zu leiten. Klassischerweise präsentiert sich der Patient mit akuten Bauchschmerzen oder mit einem akuten Abdomen. Ein Pouchogramm/Neoblasenzystogramm oder ein

Computertomogramm sollten durchgeführt werden. Das Pouchogramm zeigt häufig die Ruptur nicht! Freie abdominelle Flüssigkeit wird dagegen im CT sicher nachgewiesen. Ein konservativer Therapieversuch mit Dauerkatheterableitung, Antibiotika und Überwachung kann bei kleinem Kontrastmittelextravasat ggf. erlaubt sein. Septische Patienten, unkontrollierbarer Schmerz oder ein persistierend akutes Abdomen erfordern aber eine aggressive Therapie. Verzögerung bei der Diagnose kann zu einer lebensbedrohlichen Infektion mit Pouchnekrose und einer Fournier-Gangrän-ähnlichen Entzündung der Bauchdecken führen (Kyriakidis 1995).

106

Kapitel 8 · Harnableitung

8.4

Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

Nur weniger als 10% aller Harnableitungen nach radikaler Zystektomie erfolgen heute durch eine kontinente kutane Harnableitung ( Tab. 8.1). Die Hauptindikation muss dann gesehen werden, wenn die Entfernung der Harnröhre unumgänglich ist oder eine Inkontinenz vorbesteht. Gelegentlich bevorzugen Patienten den Pouch gegenüber einer orthotopen Rekonstruktion, weil sie das Risiko der vorübergehenden Inkontinenz beim orthotopen Blasenersatz und die lange Lernkurve bis zur Kontinenz scheuen.

8.4.1 Voraussetzungen

8

Wie bei allen kontinenten Rekonstruktionen ist ein voluminöses Niederdrucksystem Voraussetzung für ein erfolgreiches Funktionieren. Wie beim orthotopen Blasenersatz wird auch dies durch Detubularisierung erreicht. Das dynamische Verhalten wurde sehr ausführlich von Berglund und Kock (Berglund et al. 1984), Hinman (1988) und Colding-Jorgensen et al. (1993) beschrieben. Der Patient sollte eine weitgehend normale Nierenfunktion haben, da sonst das metabolische Risiko steigt. Der Auslassmechanismus sollte eine Leckage effektiv verhindern, aber dennoch eine einfache Katheterisierbarkeit garantieren. Das Reservoir sollte einfach zu konstruieren sein. Unzählige Methoden wurden vorgestellt, die meisten verschwanden aus der Literautur, meistens wegen zu hoher Komplexität. Die am häufigsten benutzten Methoden sind: der Orignal-Kock-Pouch und der Indiana-Pouch oder Variationen davon und Pouches, die die Appendix als Auslass haben. Das Stoma wird üblicherweise im rechten unteren Quadranten des Abdomens oder im Nabel platziert. Allen Pouch-Techniken ist gemeinsam, dass sie komplex und aufwändig sind, eine lange Lernkurve haben, und bei den meisten ist der anfängliche Enthusiasmus durch Berichte über hohe Komplikationsraten gedämpft worden. Bei dickem Mesenterium und fetten Bauchdecken ist die Nippelbildung häufig schwierig und die Fixation des efferenten Nippels an der Bauchdecke problematisch. Arrosion durch ein verwendetes Netz, Fistelbildung, Stenose, Nippelgleiten, Nippelprolaps sind bekannte Probleme, und Urinleckage oder ein schwieriger Katheterismus sind nicht selten. Selbst die Klinik mit der größten operativen Erfahrung hat nach vielen hunderten von Kock-Pouchen und einer Reihe von Modifikationen bei 239 Patienten immer noch eine Versagensrate des Auslassnippels von 15% (Skinner et al. 1989). Nach Langzeit-

Follow-up berichteten Jonsson et al. (2001) eine Revisionsrate von 31%, die erst bei den Patienten, die nach 1993 operiert wurden, auf 21% abfiel.

8.4.2 Appendix als Auslassmechanismus

Die Appendix als katheterisierbarer Auslass einer Vesikostomie wurde von Mitrofanoff (1980) beschrieben und von Riedmiller et al. (1990) auf die kontinente kutane Harnableitung übertragen. Die Vorteile dieser Technik liegen darin, dass die Katheterisierbarkeit und Kontinenzrate meist gut und die Fistelrate tief ist. Hauptnachteile sind, dass die Appendix manchmal fehlt oder zu klein oder die Mesoappendix zu kurz ist. Somit benötigt man Erfahrung mit Alternativlösungen. Die populärste Technik wird im Mainz-Pouch I benutzt. Gerharz et al. berichteten 2001, dass nur 3 von 118 Patienten, die eine Appendixnekrose erlitten, reoperiert werden mussten. Das Hauptproblem ist die Gefahr der Stomastenose, die in 19% beobachtet wurde.

8.4.3 Der Kock-Invaginationsnippel:

eine Technik der Vergangenheit Die Autoren möchten ausdrücklich darauf hinweisen, dass im Konsensusreport dieser Absatz von der Klinik geschrieben wurde, die weltweit die größte Erfahrung mit dem Kock-Invaginationsnippel hatte. Ein wichtiger Schritt in der Weiterentwicklung der Harnableitung in den letzten 25 Jahren war die Entwicklung eines zuverlässigen Kontinenzmechanismus (via katheterisierbares Stoma) bei gleichzeitigem Refluxschutz des oberen Harntraktes. Dies ist im kontinenten Reservoir wegen der Hochdrucksituation erforderlich. Der Kock-Invaginationsnippel ist eine Technik, die diesen Zielen entsprach (Skinner et al. 1992). Der Pionier der klinischen Anwendung des Invaginationsnippels war unbestritten Nils Kock. In seiner Erstbeschreibung 1973 berichtete Kock über 37 Patienten, die ein kontinentes detubularisiertes Reservoir aus Ileum hatten (Kock 1973). Kontinenz- und Antirefluxmechanismus des Ileumreservoirs garantierte der efferente und afferente Invaginationsnippel. Obwohl die Prinzipien des Kock-Reservoirs (kutan und orthotop) vernünftig sind, trat eine Fülle von Komplikationen auf, die umso häufiger waren, je geringer die chirurgische Erfahrung mit dieser Operationstechnik gewesen ist. Die häufigsten Komplikationen betrafen Antirefluxnippel oder Kontinenznippel. Trotz mehrfacher chirurgischer Modifikation blieb die Komplikationsrate hoch.

107 8.4 · Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

In der Ära des orthotopen Blasenersatzes reduzierte sich die Notwendigkeit der kontinenten kutanen Harnableitung und damit das Bedürfnis nach dem KockInvaginationsnippel als Kontinenzorgan. Die Erkenntnis, dass eine frei refluxive Ureteroenterostomie einem nippelgeschützten oberen Harntrakt beim orthotopen Blasenersatz mehr als ebenbürdig ist, machte auch den Invaginationsnippel als Antirefluxschutz überflüssig. Über seine Erfahrungen mit dem antirefluxiven Invaginationsnippel, wie von Kock beschrieben, berichten Stein et al. (1996) bei über 800 Patienten. Die häufigsten Probleme waren: 5% Steinbildung, induziert durch die Stapler der Nippel, Stenose des afferenten Nippels in 4% und Prolaps des afferenten Nippels in 1%. Zusammenfassende Bewertung Zusammenfassend ist klar, dass das Prinzip der Detubularisierung und anschließender Rekonfiguration, so wie ursprünglich von Goodwin 1959 für die Blasenaugmentation beschrieben (sog. Cup-patch-Technik; Goodwin et al. 1959) und von Kock für die Reservoirkonstruktion angewendet, beibehalten werden sollte. Klar ist aber auch, dass der Invaginationsnippel nach Kock so gut wie verlassen ist.

8.4.4 Nippelrevision und Nippelversagen

Die »Achillesferse« des Kock-Pouch ist der Invaginationsnippel. Komplikationen und Notwendigkeit der chirurgischen Revision des efferenten Invagionationsnippels werden bei mindestens 30% der Patienten mit einem kontinenten kutanen Kock-Reservoir beobachtet. Die Korrektur dieser Komplikationen ist technisch anspruchsvoll und erfordert vom Operateur viel Erfahrung mit einem Repertoir chirurgischer Techniken, um ein neues kontinentes katheterisierbares Stoma anzulegen. Für die Konstruktion eines kontinenten katheterisierbaren efferenten Schenkels stehen prinzipiell 3 Techniken zur Verfügung:

Appendix,

getapertes Ileum oder der sog. »serous-lined extramural tunnel«,

invaginiertes terminales Ileum/Ileozäkalklappe.

Diese Techniken führen zu einem katheterisierbaren Kontinenzmechanismus, haben aber alle erhebliche Limitierungen. Der ideale Auslassmechanismus sollte von einem einfach verfügbaren und chirurgisch leicht handhabbaren Darmsegment stammen und keine Zusatzmaßnahmen wie synthetisches Material etc. benötigen. Er sollte zuverlässige Kontinenz und leichte Katheterisierbarkeit auf Dauer gestatten. Er sollte auch gestatten, dass bei eventueller Revision nicht das gesamte Reservoir demontiert werden muss. Diesen Vorstellungen kommt die Appendix als Kontinenzmechanismus, so wie von Mitrofanoff (1980) beschrieben, am nächsten. Bei fehlender Appendix empfiehlt sich die Methode, wie sie von Yang (1993) und Monti et al. (1997) beschrieben wurde. Ein 2–3 cm langes Ileumsegment wird aufgeschnitten und in eine appendixähnliche Röhre rekonfiguriert, bei der die Schleimhautfalten längs, d. h. parallel zur Katheterisierungsrichtung laufen. Diese Technik ist dem sog. getaperten Ileum, bei welchem die Schleimhautfalten quer zur Katheterachse stehen und somit ein größeres Risiko einer via falsa beinhaltet ist, vorzuziehen. Invaginiertes terminales Ileum durch die Ileozäkalklappe ist eine 3. Möglichkeit. Das Prinzip entstammt der 1950 von Gilchrist et al. beschriebenen Operation. Die Technik ist einfach, aber vertraut hauptsächlich auf den passiven Widerstand und wird bei höheren Reservoirdrücken lecken. Das Prinzip eines »serous-lined extramural tunnel« wurde zuerst von Abol-Enein u. Ghoneim (1994) beschrieben. Diese Technik wurde ursprünglich zum Refluxschutz bei orthotopen Reservoirs benutzt. Die Kontinenz wird durch einen passiven Flap-valve-Mechanismus erreicht. Diese Kombination verhütet die Leckage auch bei höheren Drücken innerhalb des Reservoirs. Auch der T-Mechanismus kann schlussendlich als Ersatz für den efferenten Nippel verwendet werden und wurde als sog. Doppel-T-Pouch 2001 von Stein et al. beschrieben. Wie bereits einleitend bemerkt, haben die meisten rekonstruktiv tätigen Urologen den Kock-Pouch verlassen. Alternative, aber noch nicht perfekte Techniken für die Schaffung kontinenter kutaner katheterisierbarer Stomata wurden entwickelt, jedoch sind noch weitere Verbesserungen zu erwarten.

8.4.5 Komplikationen nach kontinenter

Allen 3 Techniken ist gemeinsam, dass die Kontinenz/ Kompetenz der Nippel/Auslassmechanismen auf dem Prinzip der sog. Flap-Technik beruhen, wie es Coffey 1911 für die submuköse Ureterimplantation beschrieb und auf dem auch das Mitrofanoff-Prinzip beruht (Coffey 1911).

kutaner Harnableitung (Pouch) Trotz zahlreicher technischer Verbesserungen im Bereich der kontinenten kutanen Harnableitung treten Komplikationen bei dieser generell älteren Gruppe von Patienten relativ häufig auf. Auf die allgemeinen Komplikationen

8

108

Kapitel 8 · Harnableitung

nach Harnableitung am Anfang dieses Kapitels wird verwiesen ( Kap. 8.2).

Steinbildung und Harnwegsinfektion

8

Eine Bakteriurie ist ein nahezu normaler Befund bei Patienten mit kontinenter kutaner Harnableitung und besteht bei mindestens 80% der Patienten (Akerlund et al. 1989). Als Infektquelle wird der saubere (nicht sterile) ISEK angeschuldigt, den die Patienten für die Entleerung des Reservoirs benötigen. Die Bakteriurie ist fast stets asymptomatisch, außer der Patient entwickelt Steine oder eine Infektion des oberen Harntraktes beim Vorliegen eines Refluxes. Eine chronische Bakteriurie, Harnstase, Schleimbildung und Fremdkörper (Stapler) sind die wichtigen ätiologischen Faktoren der Steinbildung im Reservoir. Die Behandlung gelingt in der Regel endoskopisch. 5% der Patienten mit einer kontinenten kutanen Harnableitung entwickeln im Lauf der Zeit eine parastomale Hernie (Lieskovsky et al. 1988). Parastomale Hernien können ein schwieriges chirurgisches Problem darstellen und werden am besten offen chirurgisch behoben.

Stomastenose In seiner Übersichtsarbeit fand Rowland (1995) erschwerten Katheterismus oder eine Stomastenose bei 18% der Patienten mit Appendixstoma, bei 9% mit einem Invaginationsnippel (Mainz-Pouch und Lund-Pouch) und nur 3% mit dem gestapelten und gefalteten Nippel des Indiana-Pouch. Eine ischämische Stenose des kutanen Stoma macht in der Regel eine offene chirurgische Revision erforderlich. Komplikationen in Abhängigkeit zum Kontinenzmechanismus bei Ileozäkalreservoirs (Mainz-Pouch I) wurde an einer großen Serie bei 193 Patienten aufgezeigt, bei denen der Nippel beim Umbilkus zu liegen kam (Gerharz et al. 1997). 172 Patienten (85,2%) hatten keine Stomakomplikationen. Bei 17 Patienten mit Appendixstoma wurden 23 Reinterventionen durchgeführt, wobei dies bei allen bis auf 2 Patienten infolge von Stomastenosen (15,6%) erfolgte, welche nach einer mittleren Beobachtungszeit von 20,4 Monaten auftraten. In 2 Fällen musste bei kompletter Appendixnekrose ein ilealer Nippel angelegt werden. Bei 13 von 109 Patienten (12,3%) mit Invaginationsnippel musste eine Zweitoperation nach einer mittleren Beobachtungszeit von 9,6 Monaten durchgeführt werden: Bei 4 Patienten infolge partieller/kompletter Nippelnekrose, bei 3 infolge Dislokation des Nippels von der Ileozäkalklappe, in 4 Fällen infolge Dehiszenz von der Faszie und bei 2 Patienten infolge Stomastenose (Gerharz et al. 1997).

Komplikationen des Antirefluxmechanismus Im Gegensatz zum orthotopen Blasenersatz ist bei der kontinenten kutanen Harnableitung die Notwendigkeit der Refluxprävention weniger umstritten und sollte durchgeführt werden. Eine Obstruktion des Antirefluxmechanismus wird in 5–8% von Rowland (1995) beobachtet. In seiner umfassenden Review-Arbeit wiesen 7,5% mit einer Ureterimplantation nach Le Duc eine Obstruktion auf, 10% mit der Ureterimplantationstechnik von Goodwin und 5% mit einer getunnelten Anastomose im Bereich der Tänie. Die meisten Stenosen treten in den ersten 2 Jahren auf. Man muss jedoch zur Kenntnis nehmen, dass auch später Stenosen auftreten, was eine lebenslage Kontrolle erforderlich macht. Die Mehrzahl der Patienten mit einer Obstruktion sind asymptomatisch, und es handelt sich um einen Zufallsbefund. Als häufigste Ursache einer stenosierten ureterointestinalen Anastomose oder eines afferenten Invaginationsnippels wird die Ischämie angesehen. Der entscheidende Fehler passiert bereits zum Zeitpunkt der Operation, wenn nicht genügend periureterales und Adenventitiagewebe erhalten wird und stattdessen das distale Harnleitersegment, das zur Reimplantation verwendet wird, bereits devaskularisiert oder zu lang ist. Die Primärbehandlung der Harnleiterstrikturen geschieht üblicherweise auf endoskopischem Weg. Die Ballondilatation wurde mit unterschiedlichem Erfolg angewendet und ist bei kurzstreckigen Stenosen erfolgversprechend. 75% der Stenosen können so behandelt werden. Erst nach Versagen endoskopischer Maßnahmen sollte die offene Revision angewendet werden, die in der Regel ein komplexer, aufwändiger und größerer chirurgischer Eingriff ist, vor allen Dingen, wenn es sich um eine linksseitige Stenose handelt.

8.5

Inkontinente Harnableitung

In  Tab. 8.1 ist die Häufigkeitsverteilung der Harnableitungen, wie sie die Expertengruppe der WHO selbst durchführt, aufgelistet. Daraus erkennt man, dass an urologischen Zentren und Abteilungen mit gesteigertem Interesse an der Harnableitung 32,7% der Patienten ein Conduit erhalten. Damit ist das Conduit nach dem orthotopen Blasenersatz mit klarem Abstand die zweithäufigste Harnableitungsform. An dieser Stelle muss aber darauf hingewiesen werden, dass weltweit Conduits immer noch das am häufigsten gewählte Harnableitungsverfahren sind. Die Wahl der Harnableitung hängt stark vom Medizinsystem ab, in dem sich der Patient bewegt. Selbst in Schweden erhalten 64% aller Patienten nach einer Zys-

109 8.5 · Inkontinente Harnableitung

tektomie ein Conduit, 13% eine kontinente kutane Harnableitung und nur 21% einen orthotopen Blasenersatz. Bedingt durch das Kollegialsystem in den USA erhielten dort sogar 91% der Patienten nach einer Zystektomie, die in den Jahren 1988–1999 ausgeführt wurde, ein Conduit, wohingegen nur 6,4% eine Neoblase bekamen. Für den zentraleuropäischen Raum, in dem die operative Urologie fast ausschließlich an Krankenhausabteilungen mit Chefarztsystem ausgeführt wird, liegen die Häufigkeitsverteilungen der unterschiedlichen Harnableitungsverfahren deutlich näher an denen, die in  Tab. 8.1 angegeben sind. Aber auch dann, wenn die Zystektomie innerhalb der größeren Zentren ausgeführt wird, bleibt das Conduit eine häufig gewählte Harnableitung, vor allen Dingen bei älteren Patienten, Risikopatienten und fortgeschrittenen Tumorstadien sowie manchmal in palliativer Intention.

8.5.1 Ureter-Haut-Fistel

Bei den Mitgliedern der WHO-Expertengruppe wird die Ureter-Haut-Fistel entweder gar nicht oder in geringem Umfang (insgesamt <2%) durchgeführt ( Tab. 8.1). Die Gründe hierfür sind in der hohen Strikturrate und der hohen Infektionsrate zu sehen. Die Strikturrate beträgt bei einem flachen Stoma 92%, und nur dann, wenn das Stoma evertiert werden kann, was in der Regel bei Harnleitern mit einem Durchmesser von >8 mm der Fall ist, beträgt sie 45%. Die fatalste Komplikation der intubierten UreterHaut-Fistel ist die Arrosion von Iliaca oder Aorta. Angesichts dieser Nachteile haben viele Urologen die Ureterokutaneostomie als eine verlassene Harnableitungsform angesehen. Dies ist aber nicht richtig. Eine ganze Reihe von Urologen sieht auch heute noch in der Ureter-HautFistel eine schnelle, wenig belastende und ausreichend lang funktionierende Lösung, insbesondere im Rahmen einer palliativen Situation. Die Patientenauswahl spielt eine entscheidende Rolle. Rainwater et al. konnte 1991 zeigen, dass bei Patienten mit Hydroureter und Verwendung eines Hautlappens die Stenoserate auf 4,5% abgesenkt werden konnte, was der Häufigkeit der Stomastenose beim Ileumconduit entspricht. Auch bei Solitär- oder funktionellen Einzelnieren kann die Ureter-Haut-Fistel indiziert sein (Claman et al. 1979). Verbesserungen der Technik der Ureter-Haut-Fistel, vor allen Dingen mit dem Ziel der Vermeidung der Stomastenose, beschrieb Rodeck mit dem dreieckförmigen Hautspickel, welcher in den gespaltenen distalen Harnleiter eingenäht wird (Rodeck 1981). Ebenso präsentierte Toyoda (1977) eine katheterlose Ureterostomie, die 2001

von Yoschimura et al. weiter verbessert wurde. Für die laparoskopische Zystektomie ist eine Ureter-Haut-Fistel natürlich ohnehin die einfachste Lösung, da sie keine weiteren operativen Schritte mehr erforderlich macht.

8.5.2 Conduit

Obwohl es sich weltweit immer noch um die am häufigsten gewählte Form der Harnableitung handelt, wurden in der letzten Dekade nur wenige Publikationen mitgeteilt. Vergleiche zwischen Zystektomieserien, die mittels Conduit, kontinenter kutaner Harnableitung und orthotopem Blasenersatz versorgt wurden, müssen mit Vorsicht gezogen werden, da es sich um unterschiedliche Patientenkollektive handelt. Die meisten Serien kommen aber zu dem Schluss, dass im Hinblick auf Komplikationen keine größeren Differenzen zwischen diesen Harnableitungsverfahren existieren (Gburek et al. 1998). Komplikationen im Langzeit-Follow-up nach Conduit sind häufig, wobei peristomale und Stomaprobleme, parastomale Hernien, Conduitstenosen und Verschlechterung des oberen Harntraktes die häufigsten sind. Unglücklicherweise korreliert die Häufigkeit des Auftretens dieser Komplikationen mit der Länge des Follow-up. In Studien beträgt die Häufigkeit bis zu 31%. Parastomale Hernien treten bei 10–15% der Patienten auf (Madersbacher et al. 2003). Beim erstmaligen Auftreten einer parastomalen Hernie ist eine Stomaneuanlage der Faszienkorrektur überlegen (Rubin et al. 1994). Neuere Techniken mit einer stomafernen Inzision und mit Faszienverschluss durch ein Vicrylnetz sind beschrieben und haben gute Ergebnisse gezeigt (Amin 2001). Erstaunlicherweise ist eine Conduitstenose nur nach Anlage eines Ileumconduits beschrieben und wurde noch nie beobachtet, wenn das gewählte Darmsegment aus einem anderen Darmabschnitt als dem Ileum stammte. Eine Verschlechterung des oberen Harntraktes wird in nahezu allen Conduitserien beschrieben und beträgt in der Regel bei einem Durchschnitts-Follow-up von 5 Jahren 35% (Singh et al. 1997; Madersbacher et al. 2003). Bei Patienten, die Madersbacher 15 Jahre verfolgt hat, verschlechterte sich der obere Harntrakt bei 50% der Patienten. Ein Jejunumconduit wird so gut wie nie angelegt, da es seit den Berichten aus den 1970-er Jahren eine ausgesprochen schlechte Reputation besitzt, weil es zum »Jejunumconduitsyndrom« kommt (Fontaine et al. 1997). Das Kolonconduit wird besonders bei Erwachsenen nach Hochdosisbestrahlung verwendet. Die Benutzung eines Ileumconduits bei diesen Patienten führt zu einer außerordentlich hohen Komplikationsrate (Leissner 2000). Die

8

110

Kapitel 8 · Harnableitung

Vorteile des Kolonconduits in dieser Lage sind vielfältig, insbesondere die Benutzung von nichtbestrahltem Gewebe (Stay-away-Prinzip).

8.6

Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Harnableitungsverfahren, deren Kontinenz durch den Analsphinkter kontrolliert werden, kann man in 3 Kategorien einteilen:

ohne Stuhlableitung,

mit partieller Stuhlableitung,

mit vollständiger Stuhlableitung.

8.6.1 Analsphinkterkontrollierte Ersatzblasen

ohne Stuhlableitung

8

Ureterosigmoideostomie Präoperative Überlegungen Die korrekte Patientenselektion ist für den Erfolg der Ureterosigmoideostomie ausschlaggebend. Entscheidende Einflussfaktoren sind die Funktion des M. sphincter ani, Leber- und Nierenfunktion, Ausmaß der Harnstauung, vorausgegangene Strahlentherapie, Darmerkrankungen und Patientencompliance (Spirnak et al. 1986). Von höchster Bedeutung für den Erfolg ist eine ausreichende Funktion des M. sphincter ani. Die präoperative Kontinenztestung ist obligat: Der Patient muss in der Lage sein, bei Alltagsaktivitäten ein Einlaufvolumen von 400–500 ml für mindestens 1 h zu halten. Patienten mit neurogener Blase sind ungeeignet, da sie häufig eine Dysfunktion des M. sphincter ani aufweisen (Richie et al. 1986). Die präoperativen Untersuchungen müssen auch Darmerkrankungen ausschließen, die Kontraindikationen für die Verwendung des Sigma darstellen. So muss z. B. das Vorliegen von Kolonpolypen durch eine Koloskopie ausgeschlossen sein. Des Weiteren ist eine normale Nierenfunktion eine absolute Voraussetzung (McDougal u. Koch 1986). Beim Vorliegen einer Harnstauungsniere ist die Anlage einer antirefluxiven Ureterosigmoideostomie komplikationsträchtig. Auch eine vorausgegangene Strahlentherapie des Beckens ist ein Risikofaktor.

Darmvorbereitung Bei der Ureterosigmoideostomie spielt, anders als bei Dünndarmeingriffen, die Darmvorbereitung eine wesentliche Rolle. Vor dem Eingriff sollte eine ballaststoffarme Ernährung und eine antegrade Darmspülung mit 3 l Golitely- oder Fordtran-Lösung angewendet werden.

Vorteile Wear et al. (1973) haben im Vergleich zum Conduit der Ureterosigmoideostomie folgende Vorteile attestiert: sphinktergesteuerte Kontrolle der Miktion ohne ein externes Stoma und dessen Komplikationen; schlauchloses Verfahren und fehlender Auffangbeutel; kürzere Operationszeit und einfachere Technik; Möglichkeit, die Operation in mehreren Schritten auszuführen, intraperitoneale und extraintraperitoneale Zugangsmöglichkeit zur Harnleiterdarmanastomose; bessere Patientenakzeptanz bei Patient und Angehörigen.

Komplikationen Von den Frühkomplikationen ist die postoperative Anurie die ernsthafteste Gefahr für den Patienten nach einer nicht geschienten Ureterosigmoideostomie. Eine sofortige perkutane Entlastung ist entscheidend. Auch eine Sigma-Stuhl-Fistel muss vor dem Auftreten einer kotigen Peritonitis erkannt und behandelt werden (Anus praeter). Die Spätkomplikationen der Ureterosigmoideostomie sind häufig und gefürchtet: Eine der häufigsten und gefährlichsten Komplikationen ist die Pyelonephritis, die in den älteren Serien in bis zu 81% beschrieben wird (Coffey 1911) und die erst in jüngerer Zeit in die Größenordnung von 20% gebracht werden konnte (Zincke et al. 1975). Die Kombination von hoher Bakteriendichte im Stuhl und hohem Druck im Rektosigmoid während der Kontraktionswellen sind die wahrscheinlichen Ursachen der hohen Pyelonephritisfrequenz. Viele Autoren empfehlen deshalb eine initiale antibiotische Langzeitprophylaxe bei den Ureterosigmoideostomiepatienten (Duckett u. Gazak 1983). Eine Stenose der ureterokolischen Anastomose als Spätkomplikation wird in 32% der Patienten mit der Leadbetter-Technik (Truss et al. 1994) und in 49% mit anderen Anastomosentypen beschrieben. Auch in den letzten 2 Jahrzehnten ist die Häufigkeit einer Ureterobstruktion nach Ureterosigmoideostomie mit einem submukösen Tunnel in der Größenordnung von 13–40% immer noch sehr hoch (Hautmann et al. 2007). Inkontinenz nach konventioneller Ureterosigmoideostomie (mit nicht detubularisiertem Sigma) ist ein dramatisches soziales Problem. Häufige und regelmäßige Darmentleerungen, einschließlich 2-mal während der Nacht, sind obligat. Bei Patienten mit Enuresis wird Imipraminhydrochlorid vor dem Schlafengehen empfohlen (Ghoneim et al. 1981). In  Tab. 8.9 sind die erreichbaren Tages- und Nachtkontinenzraten zusammengefasst. Karzinogenese

An der ureterointestinalen Anastomosenregion von Patienten mit Ureterosigmoideostomie kommt es zwischen

111 8.6 · Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

 Tab. 8.9. Kontinenz nach Ureterosigmoideostomie. (Nach Hautmann et al. 2007) Untersucher

Jahr

Patienten (n)

Während des Tages

Während der Nacht

Zabbo u. Kay

1986

34

97%

88%

Mesrobian et al.

1988

40

83%

83%

Stockle et al.

1990

39

97%

92%

Wynant et al.

1991

19

95%

95%

Koo et al.

1996

27

92%

58%

Mottaz et al.

1996

26

88%

54%

6 und 29%, im Durchschnitt in 11%, zur Induktion einer Neoplasie (Zabbo u. Kay 1986; Wynant et al. 1991; Stewart et al. 1982). Verfolgt man die Patienten lange genug, so treten in bis zu 40% Polypen auf. Das Zeitintervall von der Anlage der Ureterosigmoideostomie bis zum Tumorauftritt beträgt in der Regel 10–20 Jahre (Range 5–50 Jahre). Harzmann et al. (1986) berichten eine 500fach gesteigerte Karzinominduktionsrate; wird die Harnableitung jedoch vor dem 25. Lebensjahr angelegt, so ist das Risiko 7.000-fach gesteigert. Der häufigste Tumortyp ist das Adenokarzinom (85%), gefolgt vom Transitionalzellkarzinom (10%). Siegelringkarzinom, undifferenziertes Karzinom, adenomatöse Polypen und Sarkom machen die verbleibenden 5% aus. Das Auftreten dieser Tumorentitäten wird am häufigsten für die Ureterosigmoideostomiepatienten berichtet. Sie kommen in sehr seltenen Fällen aber auch bei Patienten mit Ileum- und Kolonconduit, Blasenaugmentation und orthotopem Blasenersatz mit Ileum und Kolon vor (Duckett u. Gazak 1983). Die Pathogenese der Karzinogenese ist letztlich immer noch ungeklärt. Stewart et al. haben (1981) angenommen, dass Nitrate im Harn durch die Darmbakterien zu Nitrosaminen umgewandelt werden und als aktives Karzinogen funktionieren. Diese Annahme wurde 1989 von Shands in Frage gestellt, der nach hochdosierter Ascorbinsäurezufuhr eine drastische Reduktion der Nitrosamine erreichte, wobei allerdings die Tumorinduktion unverändert weiter lief. 1991 haben Kälble et al. gezeigt, dass die Tumorinduktion bei Ratten mit Ureterosigmoideostomie auch ohne Nitrosamininduktion auftritt.

Modifizierte Rektumblasen Augmented valved rectum Diese Operationstechnik wurde 1988 von Kock und Ghoneim entwickelt. Das Prinzip ist die funktionelle Isolation

einer Rektumblase durch eine Koloninvagination und einer Kapazitätserweiterung des Rektums durch einen Patch aus einem detubularisiertem Ileumsegment. 6–8 Wochen lang ist eine temporäre Kolostomie erforderlich. 3 Prinzipien spielen eine Rolle:

Die Invagination des kolorektalen Übergangs vermeidet effektiv die Regurgitation von Darminhalt in das proximale Kolon ohne Obstruktion des Fäkalstroms.

Die Rektumaugmentation mit dem Ileumpatch erweitert die Reservoirkapazität innerhalb von 6 Monaten auf das 4 bis 5-fache. Die intraluminalen Drücke bleiben gering und beweisen damit die ausreichende Compliance.

Die Implantation der Ureter im Bereich des Invaginationsventiles resultiert in einem effizienten Antirefluxschutz.

Sigma-/Rektumpouch (Mainz-Pouch II) Der Mainz-Pouch II ist eine weitere Niederdruckmodifikation der Ureterosigmoideostomie. 1993 wurde die Operationstechnik von Fisch et al. vorgestellt. Das Rektosigmoid wird antimesenterial eröffnet und 1-mal gefaltet, um die Niederdrucksituation zu erreichen. Die Harnleiter werden nach der Goodwin-Technik implantiert. Die Autoren berichten eine Tageskontinenz in 95% und eine Enuresis nocturna lediglich in 2%. Alle Patienten erhielten eine prophylaktische Alkalisierung.

Doppelt gefaltete Rektosigmoidblase Dies ist die Niederdruckmodifikation der Ureterosigmoideostomie, so wie sie von der Manssoura-Gruppe 1993 vorgestellt wurde. Hierbei wird das Rektosigmoid zum Erreichen der Niederdrucksituation 2-mal gefaltet. Die Harnleiterimplantation erfolgt nach dem bekannten Prinzip der »extramural serous-lined technique«, wie sie ebenfalls von Mansoura beschrieben wurde. Die Technik

8

112

Kapitel 8 · Harnableitung

wurde insgesamt bei wenigen Patienten mit kurzer und mittelfristiger Nachbeobachtung angewendet. Zusammenfassende Bewertung der analsphinkerkontrollierten Ersatzblasen ohne gleichzeitige Stuhlableitung

8

 Tab. 8.1, in der die praktischen Erfahrungen der WHO-Konsensusgruppe »Harnableitung« zusammengefasst sind, liefert interessante Aufschlüsse. Die drei großen amerikanischen Zentren verfügen über überhaupt keine Erfahrung mit analer Harnableitung, d. h. sie machen sie nicht. Das gleiche muss über Asien gesagt werden. In den beteiligten 3 europäischen Zentren beträgt der Anteil analer Harnableitung 0, 1,5 und 3%. Der Gesamtanteil von 10% analen Harnableitungen am Kollektiv der Expertengruppe resultiert mit überwältigender Häufigkeit aus Afrika. Aber selbst dort macht die anale Harnableitung nur 23% der Gesamtharnableitungen aus. Obwohl mit einer Detubularisierung des Sigmas die funktionellen Ergebnisse insbesondere bezüglich Kontinenz drastisch verbessert und sich Mortalität und Morbidität der Ureterosigmoideostomie im Laufe des letzten Jahrhunderts signifikant reduziert haben, sind einige Komplikationen wie Azidose und auch das Risiko einer sekundären Neoplasie unabwendbar. Wohl hat die Interposition eines Ileumsegmentes zwischen Ureteren und Rektum tierexperimentell eine deutliche Reduktion der Karzinogenese zur Folge, der Eingriff ist aber komplex, und es fehlen Langzeitergebnisse. Die funktionelle Isolation des Reservoirs ist zweifelsohne von einer geringeren metabolischen Anfälligkeit begleitet, aber die Notwendigkeit einer temporären Kolostomie und das Risiko einer Stenose im Bereich des invaginierten Kolons verhindern eine breite Anwendung. Der Mainz-Pouch II ist sicherlich die technisch einfachste Variante mit guten funktionellen Langzeitergebnissen; die Problematik der Langzeitazidose mit ihren potenziellen Folgen und das Risiko sekundärer Neoplasien im Bereich der ureterointestinalen Anastomosen bleiben aber bestehen. In einer Übersichtsarbeit von Austen u. Kälble (2004) über das Auftreten von Zweittumoren bei verschiedenen Formen der Darmableitung des Harns zeigt sich grundsätzlich bei allen Operationstechniken ein erhöhtes Risiko für Zweittumoren. Selbst die Trennung von Stuhl und Urin, in dem der distale Teil des Kolon descendens an die Ampulle recti verlagert wird, scheint dieses Risiko nicht zu verringern (Austen u. Kälble 2004).

8.6.2 Analsphinkterkontrollierte Ersatzblasen

mit kompletter Stuhlableitung Rektumblase mit endständiger Kolostomie Die Technik wurde 1895 von Mauclaire im Tierexperiment erstmals als Blasenersatz beschrieben. Er hat den Fäkalstrom durch eine proximale terminale Kolostomie abgeleitet. Die Erfahrungen mit dieser Operationstechnik bei Menschen sind insgesamt sehr gering. Der Einsatz eines isolierten Rektumpouches als Blasenersatz nach der Zystektomie wurde überhaupt nur wegen einiger theoretischer Überlegungen propagiert: der Wunsch nach einer kontinenten Harnableitung, der Wegfall eines Auffangbeutels, die einfachere Handhabbarkeit einer Kolostomie gegenüber einer inkontinenten kutanen Harnableitung, die relative chirurgische Einfachheit und die Möglichkeit, die Operation in Einzelschritten auszuführen. Durch die Trennung von Harn- und Fäkalstrom ist das Risiko der aszendierenden Harnwegsinfektion sicher reduziert. Die Summe aller theoretischen Vorteile ist eine reduzierte Pyelonephritisrate und eine verminderte Azidose- und Harnstauungsrate. Glaubhafte Erfahrungsberichte von Ghoneim u. Ashamallah (1974) mit diesem Verfahren ergeben aber trotzdem, dass es in 30% zum Verlust der Nierenfunktion und in 40% zur Enuresis nocturna kommt. Ein nasses Urostoma kann denn heute auch problemloser mit dem neueren Urinbeutel versorgt werden, und die Patienten ziehen ein Urostoma einer Kolostomie heutzutage bei Weitem vor. Zusammengefasst handelt es sich bei der isolierten Rektumblase um ein Verfahren mit theoretischen Vorteilen, aber schlussendlich um ein Reservoir ohne nennenswerte Compliance und folglich mit einem hohen Maße an Enuresis. Des Weiteren sind alle Vorteile im Vergleich zu einer Ureterosigmoideostomie nur auf Kosten der notwendigen terminalen Kolostomie gewonnen.

Rektumblase mit perinealer Kolostomie Dieses Verfahren wurde 1898 von Gersuny mit dem Wunsch beschrieben, Stuhl- und Urinkontinenz zu garantieren. Auch über dieses Verfahren gibt es nur außerordentlich geringe fallberichtsartige Mitteilungen, die mehr als 25 Jahre zurückliegen (Hafez et al. 2001). Im Gegensatz zu älteren Berichten stört die Anlage der perinealen Kolostomie nicht die Kontinenzfunktion des M. sphincter ani für das Urinreservoir. Dennoch kommt es trotz funktionierenden Doppelsphinkters häufig zu unkontrollierten Urinabgängen beim Absetzen von Fäzes oder Flatus. Hauptgrund ist, dass das Sigmoid nicht als optimales Reservoir funktioniert und

113 8.7 · Palliative Harnableitung

keine afferenten Sensationen liefert, welche den Patienten auf die erforderliche Defäkation hinweisen. Funktionell haben die Patienten eine inkontinente perineale Kolostomie. Im Vergleich zum augmentierten »valved rectum« und der 2-fach gefalteten Rektosigmoidblase, die ohnehin klinisch gering eingesetzt werden, ist die Anwendung rektaler Reservoirs derzeit völlig verlassen. Dieser Trend wird sich durch die Verfügbarkeit des orthotopen Blasenersatzes bei Mann und Frau so wie durch die kontinente kutane Harnableitung weiter verstärken.

8.7

Palliative Harnableitung

Überlegungen über eine palliative Harnableitung müssen für Blasentumorpatienten in zwei Situationen angestellt werden:

Schwer oder nur unzulänglich kontrollierbare Tumorsymptome wie Hämaturie, Schmerz, Urämie bei Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen Tumorstadiums oder wegen ihres schlechten Allgemeinzustandes nicht mehr zystektomiert werden können, erfordern gelegentlich eine Harnableitung. Bei derartigen Fällen ist eine perkutane Nephrostomie der Anlage einer Ureter-Haut-Fistel in der Regel überlegen, wegen der meist schlechten Prognose, kurzen Überlebensdauer der Patienten und der narkosefreien Applikationsmöglichkeit der perkutanen Nephrostomie.

Ist ein Patient zystektomierbar, aber ist seine Prognose schlecht, oder können, aus welchen Gründen auch immer, Darmsegmente nicht mehr benutzt oder ausgeschaltet werden, oder muss die Zystektomie schnellstmöglich aus medizinischen Gründen durchgeführt werden, erhält der Patient in der Regel eine palliative Harnableitung. In dieser Situation ist eine Ureter-Haut-Fistel einer perkutanen Nephrostomie deutlich überlegen und wird in der Regel die permanente Harnableitung sein, wenn die komplette Resektion des Tumors und der Blase möglich ist. Die Diskussion der Ureter-Haut-Fistel ist in  Kap. 8.5.1 ausführlich nachzulesen. Die Möglichkeit, eine Nephrostomie auf perkutanem Weg anzulegen, war unbestritten für betroffene Patienten ein wesentlicher Fortschritt. Die Gründe sind offensichtlich, ist doch eine perkutane Nephrostomie im Vergleich zur offenen Nephrostomie oder Ureter-Haut-Fistel eine leicht durchführbare und sogar wiederholbare Maßnahme. Allen Berichten über die perkutane Nephrostomie bei Tumorpatienten ist gemeinsam, dass sie über eine

rasche und effektive Verbesserung der Nierenfunktion bei niedriger Morbidität berichten. Dennoch werden Komplikationsraten von bis zu 30% in der Literatur berichtet (Ekici et al. 2001). Die Überlebensdauer nephrostomierter Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, Zervixkarzinom und Blasenkarzinom ist in der Literatur mit 12,2, 18 und 4,5 Monaten beschrieben. Die Empfehlung, auf die Vorzüge der einfachen perkutanen Nephrostomie zu verzichten und stattdessen eine sog. permanente Harnableitung anzulegen, gilt für Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr. In diesem Sinne ist eine perkutane Nephrostomie eine sinnvolle Maßnahme bei fortgeschrittenem Blasenkarzinom. Zusammenfassende Bewertung Bei der palliativen Harnableitung ist eine (stentlose) Hautfistel die 1. Wahl bei Patienten, die eine Zystektomie, jedoch keine Harnableitung mit einem Darmsegment tolerieren. Obwohl in den letzten Jahrzehnten die Indikationsstellung zur Ureter-Haut-Fistel wegen ihrer hohen Komplikationsrate eher rückläufig war, haben Fortschritte in der Operationstechnik Hautfisteln für Blasentumorpatienten in einer palliativen Situation wieder eine Option werden lassen. Eine perkutane Nephrostomie ist die 1. Wahl bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung.

8.7.1 Subkutaner nephrovesikaler

Ureterbypass Eine perkutane Nephrostomie ist oftmals die einzige palliative therapeutische Option bei Patienten mit extensiven, nicht resektablen, metastasierten Tumoren, bei denen eine innere Harnableitung mittels Stent nicht mehr gelingt. Der nephrovesikale subkutane Harnleiterbypass, die sog. Detourprothese, wurde u. a. von Heidenreich et al. (2004) beschrieben. Diese Technik besteht aus zwei 12-Charr-Polyurethanschläuchen, die unter Ultraschallund/oder fluoroskopischer Führung und unter Allgemeinnarkose als Nephrostomie und Zystostomie angelegt werden. Die Schläuche werden anschließend subkutan mit einem Metallschnellkonnektor miteinander verbunden. In der Erfahrung der Autoren ist der nephrovesikale Harnleiterbypass eine einfache, minimalinvasive und effektive Behandlungsmaßnahme bei Patienten mit Harnstauungsnieren infolge fortgeschrittener Tumorleiden. Die Patienten gewinnen eine bessere Lebensqualität, erhöhte Unabhängigkeit sowie verminderte Morbidität in ihrer finalen Lebensphase.

8

114

Kapitel 8 · Harnableitung

8.7.2 Double-barreled wet colostomy

8

Gelegentlich sieht man Tumorpatienten mit ausgeprägten Beckentumoren, die sowohl eine Stuhl- wie auch eine Harnableitung benötigen. Die meisten derartigen Patienten erhalten zwei Stomata, weil eine Durchmischung von Stuhl und Urin im Kolon vermieden werden muss (Geruch, Hautmazerierung). Die »double-barreled wet colostomy« ist ein Weg, mit einem Stoma auszukommen, bis zu welchem Urin und Stuhl getrennt abgeleitet und erst im Stomabeutel gemeinsam aufgefangen werden. Eine doppelläufige Kolostomie wird im linken Mittelbauch so angelegt, dass ein 15 cm langes Kolonsegment distal des Stoma blind übrig bleibt. Dieses wird verschlossen, und die beiden Harnleiter werden nicht refluxiv analog der Situation eines Kolonconduits implantiert. Die Anastomosen werden mit Pigtails gestentet. Ob der Beckentumor resezierbar ist oder nicht, spielt bei dieser Operationstechnik keine Rolle. Auch bei komplexen Beckenfisteln macht diese Operationstechnik gelegentlich Sinn. In Fällen, bei denen sowohl eine Harn- als auch Stuhlableitung erforderlich wird, sollte diese Operationstechnik als letzte Zuflucht in Erinnerung sein.

Literatur Abol-Enein H, Ghoneim MA (1994) A novel uretero-ileal reimplantation technique: the serous-lined extramural tunnel. A preliminary report. J Urol 151: 1193–1197 Abol-Enein H, Ghoneim MA (1998) A technique for creation of a continent urinary outlet: the serous-lined extramural ileal valve. Br J Urol 78: 791–796 Abol-Enein H, Ghoneim MA (2001) Functional results of orthotopic ileal neobladder with serous-lined extramural ureteral reimplantation: experience with 450 patients. J Urol 165: 1427–1432 Akerlund S, Berglund B, Kock NG et al. (1989) Voiding pattern, urinary volume, composition and bacterial contamination in patients with urinary diversion via a continent ileal reservoir. Br J Urol 63: 619–623 Amin SN, Armitage NC, Abercrombie JF et al. (2001) Lateral repair of parastomal hernia. Ann R Coll Surg Engl 83: 206–209 Austen M, Kälble T (2004) Secondary malignancies in different forms of urinary diversion using isolated gut. J Urol 172: 831–838 Berglund B, Kock NG, Myrvold HE (1984) Volume capacity and pressure characteristics of the continent ileostomy reservoir. Scand J Gastroenterol 19: 683–690 Carter MF, Dalton DP, Garnett JE (1994) The double-barreled wet colostomy: long-term experience with the first 11 patients. J Urol 152: 2312–2315 Casanova GA, Springer JP, Gerber E, Studer UE (1993) Urodynamic and clinical aspects of ileal low pressure bladder substitutes. Br J Urol 75: 728–735 Clamann M, Schapiro AE, Orecklin JR (1979) Cutaneous ureterostomy, the prefered diversion of the solitary functioning kidney. Br J Urol 51: 352–356 Coffey RC (1911) Physiologic implantation of the severed ureter or common bile-duct into the intestine. JAMA 61: 397

Colding-Jorgensen M, Poulsen AL, Steven K (1993) Mechanical characteristics of tubular and detubularized bowel for bladder substitution: theory, urodynamics and clinical results. Br J Urol 72: 586–593 Desgrandchamps F, Cariou G, Berthelemy Y et al. (1997) Spontaneous rupture of orthotopic detubularized ileal bladder replacement: report of 5 cases. J Urol 158: 798–800 Duckett JW, Gazak JM (1983) Complications of ureterosigmoidostomy. Urol Clin North Am 10: 473–481 Ekici S, Sahin A, Ozen H (2001) Percutaneous nephrostomy in the management of malignant ureteral obstruction secondary to bladder cancer. J. Endourol 15: 827–829 El Mekresh MM, Hafez AT, Abol-Enein H (1997) Double folded rectosidmoid bladder with a new ureterocolic antireflux technique. J Urol 157: 2085–2089 Fisch M, Wammack R, Muller SC (1993) The Mainz pouch II (sigma rectum pouch). J Urol 149: 258–263 Fontaine E, Barthelemy Y, Houlgatte A et al. (1997) Twenty-year experience with jejunal conduits. Urology 50: 207–213 Freeman JA, Tarter TA, Esrig D et al. (1996) Urethral recurrence in patients with orthotopic ileal neobladders. J Urol 156: 1615–1619 Fujisawa M, Nakamura I, Yamanaka N et al. (2000) Changes in calcium metabolism and bone demineralization after orthotopic intestinal neobladder creation. J Urol 163: 1108–1111 Gburek BM, Lieber MM, Blute ML (1998) Comparison of Studer ileal neobladder and ileal conduit urinary diversion with respect to perioperative outcome and late complications. J Urol 160: 721–723 Gerharz EW, Köhl UN, Melekos MC et al. (2001) Ten years experience with the submucosally embedded in situ appendix in continent cutaneous diversion. Eur Urol 40: 625–631 Gerharz EW, Köhl U, Weingärtner K, Melekos MD, Bonfig R, Riedmiller H (1997) Complications related to different continence mechanisms in ileocecal reservoir. J Urol 158: 1709–1713 Gersuny R (1989) Cited by Foges: Offizielles Protokoll der KK-Gesellschaft in Wien. Wien Klin Wochenschr 11: 990 Ghoneim, MA, Ashamallah A (1974) Further experience with the rectosigmoid bladder. Br J Urol 46: 511–519 Ghoneim MA, Shebab-El-Din AB, Ashamallah AK (1981) Evolution of the rectal bladder as a method for urinary diversion. J Urol 126: 737–740 Gilchrist RK, Merricks JW, Hamlin HH et al. (1950) Construction of substitute bladder and urethra. Surg Gynec Obst 90: 752–755 Goodwin WE, Winter CC, Barker WF (1959) Cup-patch technique of ileocystoplasty for bladder enlargement or partial substitution. Surg Gynecol Obstet 108: 240–244 Gros DA, Dodson JL, Lopatin UA (2000) Decreased linear growth associated with intestinal bladder augmentation in children with bladder exstrophy. J Urol 164: 917–920 Hafez AT, El-Shirbiny MT, Dawaba MS et al. (2001) Long-term outcome analysis of low pressure rectal reservoirs in 33 children with bladder exstrophy. J Urol 156: 2414–2417 Hautmann RE (1999) Complications and results after cystectomy in male in female patients with locally invasive bladder cancer. Eur Urol 33 Suppl 4: 23–24 Hautmann RE (2001) The ileal neobladder. Atlas Urol North Am 9: 85–99 Hautmann RE (2003) Urinary diversion: ileal conduit to neobladder. J Urol 169: 834–842 Hautmann RE, Simon J (1999) Ileal neobladder and local recurrence of bladder cancer: patterns of failure and impact on function in men. J Urol 162: 1963–1966 Hautmann RE, Egghart G, Frohneberg D et al. (1988) The ileal neobladder. J Urol 139: 39–42

115 Literatur

Hautmann RE, de Petriconi R, Gottfried HW, Kleinschmidt K, Mattes R, Paiss T (1999) The ileal neobladder: complications and functional results in 363 patients after 11 years of followup. J Urol 161: 422–427 Hautmann RE, Stein JP, FACS (2005) Neobladder with prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: a step in the wrong direction. Urol Clin N Am 32: 177–185 Hautmann RE, Abol-Enein H, Hafez K, Hara I, Mansson W, Mills RD, Montie JD, Sagalowsky AI, Stein JP, Stenzl A, Studer UE, Volkmer BG (2007) Urinary diversion. Urology 69 (in press) Harzmann R, Kopper B, Carl P (1986) Cancer induction by urinary drainage or diversion through intestinal segments? Urologe A 25: 198–203 Heidenreich A, Ohlmann C, Braun M (2004) Palliative subkutane Harnableitung bei maligner Ureterobstruktion (Detour-System). Aktuelle Urol 35: 429–42 Hinman F Jr (1988) Selection of intestinal segments for bladder substitution: physical and physiological characteristics. J Urol 139: 519–523 Jonsson O, Olofsson G, Lindholm E et al. (2001) Long-time experience with the Kock ileal reservoir for continent urinary diversion. Eur Urol 40: 632–640 Kalble T, Tricker AR, Hoang J (1991) Effect of vitamin C on endogenous formation of Nitrosamines in ureterosigmoidostomy patients. Urol Int 46: 22–26 Kessler TM, Burkhard FC, Studer UE (2005) Clinical indications and outcomes with nerve-sparing cystectomy in patients with bladder cancer. Urol Clin North Am 32: 165–175 Kim KS, Susskind MR, King LR (1988) Ileocoecal ureterosigmoidostomy: an alternative to conventional ureterosigmoidostomy. J Urol 140: 1494–1498 Koch MO, McDougal WS, Thompson CO (1991) Mechanism of solute transport following urinary diversion through intestinal segments: an experimental study with rats. J Urol 146: 1390–1394 Koch MO, McDougal WS, Reddy PK (1991) Metabolic alterations following continent urinary diversion through colonic segments. J Urol 145: 270–273 Kock NG, Ghoneim MA, Lycke KG (1988) Urinary diversion to the augmented and valved rectum: preliminary results with a novel surgical procedure. J Urol 140: 1375–1379 Kock NG (1973) Continent ileostomy. Progr Surg 12: 180–185 Koraitim MM, Atta MA, Foda MK (2006) Orthotopic bladder substitution in men revisited: identification of continence predictors. J Urol Vol 167: 2081–2084 Kyriakis A (1995) Fournier’s gangrene following delayed rupture of an ileal neobladder (Hautmann). Br J Urol 76: 668 Laguna MP, Brenninkmeier M, Belon JA, Marrero R, Wijkstra H, de la Rosette J, Isorna S (2005) Long-term functional and urodynamic results of 50 patients receiving a modified sigmoid neobladder created with a short distal segment. J Urol 174: 963–967 Leibovitch IJ, Ramon J, Chaim JB et al. (1991) Increased urinary mucus production: a sequela of cystography following enterocystoplasty. J Urol 145: 736–737 Leissner J, Black P, Fisch M et al. (2000) Colon pouch (Mainz Pouch III) for continent urinary diversion after pelvic irradiation. Urology 56: 798–802 Lieskovsky G, Skinner DG, Boyd SD (1988) Complications of the Kock pouch. Urol Clin North Am 15: 195–205 Madersbacher S, Schmidt J, Eberle JM et al. (2003) Long-term outcome of ileal conduit diversion. J Urol 169: 985–990 Madersbacher S, Mohrle K, Burkhard F et al. (2002) Long-term voiding pattern of patients with ileal orthotopic bladder substitutes. J Urol 167: 2052–2057

Mansson W, Colleen S, Low K et al (1985) Immunoglobulins in urine from patients with ileal and colonic conduits and reservoirs. J Urol 133: 713–716 Mansson W, Bakke A, Bergmann B et al. (1997) Perforation of continent urinary reservoir. Scandinavian experience. Scand J Urol Nephrol 31: 529–532 Mansson W, Davidsson T, Konyves J et al. (2003) Continent urinary tract reconstruction – the Lund experience. BJU Int 92: 271–276 Mauclaire P (1895) De quelques essais de chirurgie experimental applicables des l’exstrophie de la vessie e de anus contre nature complexes. Ann Mal Org Genitourin 13: 1080–1081 McDougal WS (1992) Metabolic complications of urinary intestinal diversion. J Urol 147: 1199–1208 McDougal WS, Koch MO (1986) Accurate determination of renal function in patients with intestinal urinary diversions. J Urol 135: 1175–1178 Mills RD, Studer UE (1999) Metabolic consequences of continent urinary diversion. J Urol 161: 1057–1066 Minervini A, Boni G, Salinitri G, Mariani G, Minervini R (2005) Evaluation of renal function and upper urinary tract morphology in the ileal orthotopic neobladder with no antireflux mechanism. J Urol 173: 144–147 Mitrofanoff P (1980) Cystostomy continent transappendiculaire dans le traitement des vessies neurologiques. Chir Ped 21: 297–305 Monti PR, Lara RC, Dutta MA et al (1997) New techniques for construction of efferent conduits based on the Mitrofanoff principle. Urology 49: 112–114 Mottaz AE, Zingg EJ, Studer UE (1996) Ureterosigmoidostomy in adults: long term results. Prog Urol 6: 87–92 Osman Y, Abol-Enein H, Nabeeh A et al. (2004) Long-term results of a prospective randomized study comparing two different antireflux techniques in orthotopic bladder substitution. Eur Urol 45: 82–86 Parekh DJ, Gilbert WB, Koch MO, Smith JA Jr (2000) Continent urinary reconstruction versus ileal conduit: a contemporary singleinstitution comparison of perioperative morbidity and mortality. Urology 55: 852–855 Parkinson JP, Konety BR (2004) Health related quality of life assessments for patients with bladder cancer. J Urol 172: 2130–2136 Perry W, Allen LN, Stamp TC (1977) Vitamin D resistance in osteomalacia after ureterosigmoideostomy. N Engl J Med 297: 1110–1112 Porter MP, Penson DF (2005) Health related quality of life after radical cystectomy and urinary diversion for bladder cancer: a systematic review and critical analysis of the literature. J Urol 173: 1318–1322 Racioppi M, D’Addessi A, Fanasca A, Mingrone G, Capristo E, Benedetti G, Alcini A, Alcini E (1999) Acid-base and electrolyte balance in urinary intestinal orthotopic reservoir: ileocecal neobladder compared with ileal neobladder. Urology 54: 629–635 Rainwater LM, Leary FJ, Rife CC (1991) Transureteroureterostomy with cutaneous ureterostomy: a 25-year experience. J Urol 146: 13–15 Richie JP, Skinner DG (1986) Ureterointestinal diversion in Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD et al. (eds) Campbell’s Urology, 5th edn. Saunders, Philadelphia, pp 2601–2619 Riedmiller H, Bürger R, Müller S et al. (1990) Continent appendix stoma. A modification of the Mainz pouch technique. J Urol 143: 1115–1117 Rodeck G (1981) Zur Technik der Ureterokutaneostomie. Aktuelle Urol 12: 274–277 Rowland RG (1995) Complications of continent cutaneous reservoirs and neobladder – series using contemporary techniques. AUA update series, vol XIX, lessons 25: 201–214 Rubin MS, Schoetz DJ Jr, Matthews JB (1994) Parastomal hernia. Is stoma relocation superior to fascial repair? Arch Surg 129: 413–418

8

116

8

Kapitel 8 · Harnableitung

Sagalowsky Ai, Frenkel EP (2002) Cobalamin profiles in pateints after urinary diversion. J Urol 167: 1696–1700 Sandberg Tschopp AB, Lippuner K, Jaeger P, Merz VM, Danuser H, Studer UE (1996) No evicence of osteopenia 5 to 8 years after ileal orthotopic bladder substitution. J Urol 155: 71–75 Santucci RA, Park CH, Mayo ME et al. (1999) Continence and urodynamic parameters of continent urinary reservoirs: comparison of gastric, ileal, ileocolic, right colon, and sigmoid segments. Urology 54: 252–257 Schoenberg MP, Walsh PC, Breazeale DR, Marshall FF, Mostwin JL, Brendler CB (1996) Local recurrence and survival following nerve sparing radical cystoprostatectomy for bladder cancer: 10-year followup. J Urol 155: 490–494 Schmidbauer J, Kratzik C, Kliniger HC, Remzi M, Lackner J, Marberger M, Nephrovesical subcutaneous ureteric bypass: long-term results in patients with advanced metastatic disease – improvement of renal function an quality of life. 50: 1073–1078 Shands C 3rd, McDougal WS, Wright EP (1989) Prevention of cancer at the urothelial enteric anastomotic site. J Urol 141: 178–181 Singh G, Wilkinson JM, Thomas DG (1997) Supravesical diversion for incontinence: a long-term follow-up. BJU Int 79: 348–353 Siklos P, Davie M, Jung RT (1980) Osteomalacia in ureterosigmoidostomy: healing by correction of the acidosis. Br J Urol 52: 61–62 Skinner DG (1992) Intussepted ileal nippel valve – development and present status. Scand J Urol Nephrol 142: 63–65 Skinner DG, Lieskovsky G, Boyd SD (1989) Continent urinary diversion. J Urol 141: 1323–1327 Skinner DG, Boyd SD, Lieskovsky G et al. (1991) Lower urinary tract reconstruction following cystectomy: experience and results in 126 patients using the Kock ileal reservoir with bilateral ureteroileal urethrostomy. J Urol 146: 756–760 Spirnak JP, Caldamone AA (1986) Ureterosigmoidostomy. Urol Clin North Am 13: 285–294 Spitz A, Stein JP, Lieskovsky G, Skinner DG (1999) Orthotopic urinary diversion with preservation of erectile and ejaculatory function in men requiring radical cystectomy for nonurothelial malignancy: a new technique. J Urol 161: 1761–1764 Stenzl A, Colleselli K, Poisel S, Feichtinger H, Pontasch H, Bartsch G (1995) Rationale and technique of nerve sparing radical cystectomy before an orthotopic neobladder procedure in women. J Urol 154: 2044–2049 Stein JP, Freeman JA, Esrig D et al. (1996) Complications of the afferent antireflux valve mechanism in the Kock ileal reservoir. J Urol 155: 1579–1584 Stein JP, Lieskovsky G, Ginsberg DA, Bochner BH, Skinner DG (1998) The T pouch: an orthotopic ileal neobladder incorporating a serosal lined antireflux technique. J Urol 159: 1836–1842 Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al. (2001) Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: longterm results in 1054 patients. J Clin Oncol 19: 666–675 Steven K, Poulsen AL (2000) The orthotopic Kock ileal neobladder functional results, urodynamic features, complications and survival in 166 men. J Urol 164: 288–295 Stewart M, Hill MJ, Pugh RC (1981) The role of N-nitrosamine in carcinogenesis at the ureterocolic anastomosis. Br J Urol 53: 115–118 Stewart M, Macrae FA, Williams CB (1982) Neoplasia and ureterosigmoidostomy: a colonoscopy survey. Br J Surg 69: 414–416 Studer UE, Zingg JE (1997) Ileal orthotpic bladder substitutes. What we have learned from 12 years’ experience with 200 patients. Urol Clin North Am 24: 781–93

Studer UE, deKernion JB, Zimmern PE (1985) A model for bladder replacement plasty by an ileal reservoir – an experimental study in dogs. Urol Res 13: 243–247 Studer UE, Ackermann D, Casanova GA, Zingg EJ (1989) Three years’ experience with an ileal low pressure bladder substitute. Br J Urol 63: 43–52 Studer UE, Danuser H, Merz VW et al. (1995) Experience in 100 patients with an ileal low pressure bladder substitute combined with an afferent tubular isoperistaltic segment. J Urol 154: 49–56 Studer UE, Danuser H, Thalmann GN et al. (1996) Antireflux nipples or afferent tubular segments in 70 patients with ileal low pressure bladder substitutes: long-term results of a prospective randomized trial. J Urol 156: 1913–1917 Studer UE, Burkhard FC, Schumacher M, Kessler TM, Thoeny H, Fleischmann A, Thalmann GN (2006) Twenty years experience with an ileal orthotopic low pressure bladder substitute – Lessons to be learned. J Urol 176: 161–166 Thoeny HC, Sonnenschein MJ, Madersbacher S et al. (2002) Is ileal orthotopic bladder substitution with an afferent tubular segment detrimental to the upper urinary tract in the long term? J Urol 168: 2030–2034 Thuroff JW, Matthiason A, Andersen JT et al. (1996) The standardization of terminology and assessment of functional characteristics of intestinal urinary reservoirs. International Continence Society Committee on Standardization of Terminology. Subcommittee on Intestinal Urinary Reservoirs. Br J Urol 78: 516–523 Toyoda Y (1977) A new technique for catheterless cutaneous ureterostomy. J Urol 117: 276–278 Truss MC (1994) Supravesical diversion, 1st edn, chap 49. Lippincott, Philadelphia Turner WH, Danuser H, Moehrle K, Studer UE (1997) The effect of nerve sparing cystectomy technique on postoperative continence after orthotopic bladder substitution. J Urol 158: 2118–2122 Varol C, Studer UE (2004) Managing patients after an ileal orthotopic bladder substitution. BJU 93: 266–70 Varol C, Thalmann GN, Burkhard FC, Studer UE (2004) Treatment of urethral recurrence following radical cystectomy and ileal bladder substitution. J Urol 172: 937–42 Wear JB, Barquin OP (1973) Ureterosigmoidostomy. Long-term results. Urology 1: 192–200 Wynant HP, Morelle V, Fonteyne E et al. (1991) Ureterosigmoidostomy: reevaluation of a »forgotten« continent urinary diversion. Acta Urol Belg 59 (49): 103–7 Yakout H, Bissada NK (2003) Intermediate effects of the ileocecal urinary reservoir (Charleston pouch 1) on serum vitamin B12 concentrations: can Vitamin B12 deficiency be prevented? BJU int 91: 653–655 Yang W-H (1993) Yang needle tunnelling technique in creating antireflux and continent mechanisms. J Urol 150: 830–834 Yoneda T, Adachi H, Urakamji S, Kishi H, Shigeno K, Shiina H, Igawa M (2005) Health related quality of life after orthotopic neobladder construction and its comparison with normative values in the japanese population Yoshimura K, Maekawa S, Ichioka K et al. (2001) Tubeless cutaneous ureterostomy: the Toyoda method revisited. J Urol 165: 785–788 Zabbo A, Kay R (1986) Ureterosigmoidostomy and bladder exstrophy: a long-term followup. J Urol 136: 396–398 Zincke H, Segura JW (1975) Ureterosigmoidostomy: critical review of 173 cases. J Urol 113: 324–327

9 Grundlagen der Radioonkologie M. Stuschke, M. Schenck

9.1

Therapietechniken

9.2

Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie – 118

9.3

Technische Hilfsmittel bei der 3D-Planung – 119

9.4

Akkurate Zielvolumendefinition – 119

9.5

Präzision der Lagerung und Positionierung – 120

9.6

Bewertung von Dosisverteilungen – 120

9.1

– 117

Therapietechniken

Bei der Teletherapie wird der Tumor mit von außen auf den Köper gerichteten Feldern ionisierender Strahlung behandelt. In der Regel wird heute Röntgenstrahlung einer Energie von 6–20 Millionen Elektronenvolt, die in einem Linearbeschleuniger erzeugt werden verwendet. Vom Tiefendosisverlauf sind Röntgenstrahlen für die Therapie tiefer gelegener Tumoren geeignet. In naher Zukunft wird in Deutschland auch die Strahlentherapie mit Protonen möglich sein, die es erlauben, die Energie noch selektiver im Tumor in der Tiefe des Körpers zu deponieren. Die Strahlungsfelder eines Linearbeschleunigers haben eine Größe von bis zu 40×40 cm und können mit Lamellenkollimatoren individuell eingegrenzt werden. Der Linearbeschleuniger ( Abb. 9.1 und 9.2) kann sich um eine Achse um 360° drehen. Zusätzlich kann der Therapietisch gedreht werden. Damit sind Einstrahlrichtungen aus den meisten Raumrichtungen möglich. Der Abstand des Ursprungs der Röntgenstrahlen zum Drehzentrum beträgt 100 cm. Bei der konventionell fraktionierten Strahlentherapie wird mit diesem Therapiegerät eine Dosis von 1,8– 2,0 Gy an 5 Tagen der Woche bis zu einer Gesamtdosis, die vom entsprechenden Tumortyp anhängt, appliziert. Neben der Teletherapie wird die Brachytherapie durchgeführt. Hierbei werden Strahler direkt in den Tumor oder die zu bestrahlende Köperhöhle eingebracht. Es handelt sich entweder um permanent im Körper verbleibende radioaktive Strahler, sog. Seeds, oder um

temporär eingebrachte Quellen. Als Strahler werden bei der Therapie des Prostatakarzinoms ohne Risikofaktoren 125Jod oder 103Palladium permanent eingebracht, die G-Strahlen einer mittleren Energie von 28 keV und 22 keV abgeben. Bei der Afterloadingtherapie wird ein Strahler mit hoher Dosisleistung ferngesteuert aus dem Strahlenschutzbehälter über einen Verbindungsschlauch in die zuvor gelegten Hohlnadeln im Tumor im Körper des Patienten ausgefahren und dann wieder zurückgezogen. Bei der Afterloadingtherapie kann die Aufenthaltszeit des Strahlers an jeder Halteposition innerhalb der Hohlna-


Abb. 9.1. Linearbeschleuniger für die Strahlentherapie mit orthogonaler Röntgenlinie zur Kontrolle der Tumorposition vor und auch während der Bestrahlung

118

Kapitel 9 · Grundlagen der Radioonkologie

der Teletherapie kombiniert (Hoskin et al. 2007; Sathya et al. 2005). Als Strahler wird 192Ir beim Afterloadingverfahren eingesetzt, ein G-Strahler mit einer mittleren Energie von 380 keV.

9.2

9


Abb. 9.2. Mit der orthogonalen Röntgenlinie des Linearbeschleunigers können vor Beginn einer Strahlentherapiefraktion Cone-beamComutertomogramme des Patienten in Behandlungsposition angefertigt werden. Ein sofortiger Abgleich mit der Sollposition des Patienten, festgehalten im Planungs-CT, ist möglich. Abweichungen können durch eine Tischverschiebung ausgeglichen werden


Abb. 9.3. Afterloadingtherapiegerät mit Hohlnadeln in einem Führungsraster zur Bestrahlung eines Prostatakarzinoms

deln individuell optimiert werden, was zu einer Optimierung der Dosisverteilung genutzt wird ( Abb. 9.3). Nach dem Ende der Afterloadingfraktion werden die Hohlnadeln entfernt, es verbleibt kein radioaktives Material im Körper des Patienten. Bei Prostatakarzinomen mit Risikofaktoren wird die Afterloadingtherapie in der Regel mit

Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie

Die 3D-konformale Telestrahlentherapie nutzt einen 3D-Computertomographiedatensatz des Patienten in Behandlungsposition, in dem die Zielvolumina und kritischen Risikoorgane vom Arzt konturiert werden. Ziel der Strahlentherapie ist es, eine lokoregionale Tumorkontrolle ohne schwere Nebenwirkungen an den umgebenden Normalgeweben zu erreichen und damit die Grundlage für die Tumorheilung zu legen. Es soll die verschriebene Dosisverteilung möglichst eng an die Tumorausbreitung angepasst und die Dosis an den umgebenden Normalgeweben möglichst niedrig gehalten werden. Als ein erster Schritt bei der Bestrahlungsplanung wird die Behandlungsposition des Patienten festgelegt und Lagerungs- und Immobilisierungshilfen hergestellt. Nach der Lagerung und Immobilisierung werden Markierungen auf der Haut des Patienten und den Fixierungshilfen angebracht, um die Reproduzierbarkeit der täglichen Einstellung zu erhöhen. Danach wird ein 3DComputertomographiedatensatz und optional weitere unabhängige 3D-Bilddaten akquiriert, wie Magnetresonanztomographie- (MRT) und Positronenemissionstomographie- (PET) Daten. Dann werden die Zielvolumina und Risikoorgane in den fusionierten 3D-Datensätzen definiert und konturiert, die Orientierung und Form der Strahlenfelder ausgewählt und die Dosisverteilung berechnet, evaluiert und optimiert. Da sich die Prostata im Patient bewegen kann, können als Planungsgrundlage auch mehrerer CT-Datensatze zu unterschiedlichen Zeiten in Behandlungsposition verwendet werden. Bei der Planoptimierung werden dann Aufenthaltswahrscheinlichkeiten von Tumor und Normalgewebe an den verschiedenen Orten im Raum berücksichtigt. Nachdem der Bestrahlungsplan vom Radioonkologen und Medizinphysiker abgenommen wurde, werden die Einstellparameter an das Behandlungsgerät transferiert. Mit dem Therapiestrahl können Feldkontrollaufnahmen erzeugt werden, die die Anatomie bei der täglichen Bestrahlung im Strahlungsfeld abbilden. So können Abweichungen von Ist- und Sollposition anhand von knöchernen Grenzen, Weichteilkontrast, z. B. bei Lungentumoren, oder der Position von implantierten Goldmarkern überprüft werden. Die Aufbewahrungspflicht dieser Doku-

119 9.4 · Akkurate Zielvolumendefinition

Gftumfhvoh!!efs!!Cfiboemvohtqptjujpo Mbhfsvoh-! Jnnpcjmjtjfsvoh

NSU

DU

Tjnvmbujpo

QFU

Gvtjpo

Tusbimfouifsbqjf. jogpsnbujpottztufn

Lpouvsjfsvoh Sfqspev{jfsvoh!wpo Gftumfhvoh!efs!Tusbimfogfmefs wjsuvfmmf!Tjnvmbujpo

Pqujnjfsvoh!efs Eptjtwfsufjmvoh Fwbmvbujpo

Mbhfsvoh!voe!Fjotufmmvohfo bn!!Mjofbscftdimfvojhfs wpo!Gsblujpo!{v!Gsblujpo

Gfmelpouspmmcjme 
Abb. 9.4. Prozess der 3D-konformalen Strahlentherapie

4E.Cftusbimvohtqmbovoh

mentation beträgt 30 Jahre.  Abb. 9.4 zeigt den gesamten Prozess der 3D-konformalen Strahlentherapie. Damit hängt die Güte der Strahlentherapie von der Richtigkeit der Zielvolumendefinition, der Reproduzierbarkeit der Patientenlagerung und Positionierung, der Konformalität der Dosisverteilung, der Dosierung und der optimalen Integration in multimodale Therapiekonzepte ab.

9.3

Technische Hilfsmittel bei der 3D-Planung

Im Zentrum der 3D-Bestrahlungplanung steht einer oder mehrere 3D-Bildatensätze, in denen Zielvolumina und Risikoorgane konturiert werden. Als Grundlage der Berechnung der Dosisverteilung im Patienten dient die mit dem CT gemessene 3D-Dichtematrix des Patienten. Zur Unterstützung von Konturierung der Zielvolumina, der Generation von Strahlenfeldanordnungen und dreidimensionalen Dosisverteilungen sowie der übersichtlichen Darstellung der Resultate sind die modernen Bestrahlungsplanungssysteme weit entwickelt. Gebräuchliche Darstellungen der räumlichen Dosisverteilung, die mit einer gewählten Feldanordnung, mit dem Linearbeschleuniger zu erzielen sind, ist die Darstellung von Isodosenlinien in axialen oder koronaren CT-Bildern. Wichtig zur Beurteilung der Dosisverteilung in den konturierten Strukturen sind auch die DosisVolumen-Histogramme (DVH), die zur Abschätzung des Risikos von Nebenwirkungen oder im Tumor zur Abschätzung der Effektivität der Therapie benötigt werden.

9.4

Akkurate Zielvolumendefinition

Das globale Ziel der Strahlentherapie ist die lokoregionale Tumorvernichtung ohne schwere Nebenwirkung. Um diesem Ziel sehr nahe zu kommen, ist eine möglichst genaue Kenntnis der Tumorausbreitung notwendig. Hierzu ist die Bewertung des gesamten klinischen Staging, der Operations- und Pathologieberichte notwendig. Zusätzlich ist auch eine Abschätzung des Metastasierungsrisikos in klinisch nicht befallenen regionalen Lymphknotenstationen sinnvoll. Die Konturierung und damit Definition des Zielvolumens ist der Kern der Bestrahlungsplanung. Die bildbasierte Konturierung des Zielvolumens im Planungs-CT und ggf. im fusionierten MRT und CT-Datensatz erlaubt prinzipiell eine sehr präzise, individuelle Konturierung des Tumorausbreitungsgebiets. In vielen klinischen Situationen gilt, je kleiner das Planungszielvolumen ist, desto leichter kann innerhalb der Toleranz umgebende Normalgewebe eine gesteigerte Gesamtdosis appliziert werden. Beispiele sind Dosiseskalationsstudien beim Prostatakarzinom. Während die Konturierung der Prostata bei der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms relativ gut reproduzierbar ist, nimmt die Variabilität bei der Konturierung der Samenblasen deutlich zu (Valicenti et al. 1999; Fiorino et al. 1998; Cazzangia et al. 1998). Auch wird die Größe des Zielvolumens durch die quantitative Verwendung zusätzlicher Bildinformationen, z. B. aus MRT-Studien, beeinflusst. So führt die MRT-basierte Konturierung von Prostatakarzinomen zu kleineren Zielvolumina, da hier im Gegensatz

9

120

Kapitel 9 · Grundlagen der Radioonkologie

zum CT der periprostatische Gewebe dank des verbesserten Weichteilkontrasts von der Prostata abgegrenzt werden kann (Rasch et al. 1999; Debois et al. 1999). Die Beurteilung der Zielvolumina erfordert innerhalb einer Abteilung allerhöchste Aufmerksamkeit. Es sollten möglichst klare Anweisungen zur Konturierung in den verschiedenen klinischen Situationen existieren, die mit Hilfe der Kenntnis der eigenen Therapieergebnisse und neuer externer Evidenz ständig weiter optimiert werden. Das Planungszielvolumen besteht aus dem anatomisch definierten klinischen Zielvolumen und einem Saum zur Berücksichtigung von Lagerungsunsicherheiten und Organbewegungen ein. Mit modernen Verfahren der bildgeführten Strahlentherapie lassen sich diese Unsicherheiten minimieren.

9.5

9

Präzision der Lagerung und Positionierung

Die gute Reproduktion der täglichen Lage von Tumor und umgebenden Normalgewebe zum Strahlungsfeld ist ein wichtiger Faktor für die Qualität der Strahlentherapie. Markierungen auf der Haut des Patienten und der Lagerungshilfe sind insbesondere im Ganzkörperbereich zur Vorpositionierung sinnvoll, um den Patienten zum raumfesten Koordinatensystem auszurichten. Dabei sollten die Marken auf der Haut möglichst an Stellen liegen, die eine gute Relation zu darunter liegenden Skelettanteilen haben. Eine gute torsionsfreie Ausrichtung des Körpers in der Längsrichtung kann durch Anbringen von seitlichen and ventralen Marken erleichtert werden. Die Hohlorganfüllungen sollten zum Zeitpunkt des Planungs-CT der intendierten Füllung entsprechen. Mit dem Therapiestrahl können heute am Linearbeschleuniger Röntgenbilder im elektronischen Bilddetektionssystem erzeugt werden, mit denen die Patientenpositionierung anhand der Lage von Knochengrenzen zum Therapiestrahl überprüft und gegebenenfalls korrigiert werden kann (deBoer et al. 2001; Yan 1998). In die Prostata implantierte Goldmarker erlauben die Kontrolle der Position der Prostata mittels orthogonaler Röntgenaufnahmen direkt (Kotte 2007). Alternativ kann die Position der Prostata über implantierte elektromagnetische Transponder in Seedgröße röntgenstrahlungsfrei zeitaufgelöst in Echtzeit registriert werden (Kupelian 2007). Die Ergebnisse klinischer Untersuchungen zeigen, dass zur Kompensation interner Bewegung der Prostata während der Therapie Sicherheitssäume von etwa 3 mm notwendig sind (Kotte 2007; Melancon et al. 2007; Poulsen et al. 2007). Darüber hinaus können heute mit dem Therapiestrahl oder mit einer orthogonalen Röntgenkette

Cone-Beam-Computertomographien mit ausreichendem Weichteilkontrast auf dem Therapietisch angefertigt werden, um die Lage einzelner Organe im Vergleich zur Sollposition unmittelbar vor der Bestrahlungsposition zu kontrollieren und Abweichungen gegebenenfalls zu korrigieren. Zur Erstellung dieser Computertomogramme rotiert der Linearbeschleuniger einmal um den Patienten.

9.6

Bewertung von Dosisverteilungen

Der Bestrahlungsplanung unterliegt immer ein Optimierungsproblem. Das Planungszielvolumen soll die verschriebene Dosis erhalten. Zusätzlich soll die Dosis-Volumenbelastung der kritischen Risikoorgane möglichst niedrig sein und innerhalb der Organtoleranzen liegen. Bei homogener Bestrahlung des Zielvolumens obliegt es dem Planer, den Dosisabfall außerhalb des Zielvolumens in den verschiedenen Raumrichtungen so zu gestalten, dass die Belastung der umgebenden Risikoorgane minimal ist. Durch Wahl diskreter Einstrahlrichtungen, z. B. von Gegenfeldern, ist es möglich, den Dosisabfall in ausgewählten Richtungen steiler in anderen als Konsequenz jedoch weniger steil zu gestalten. Bei gleicher Zielvolumendosis ist die Dosis-Volumenbelastung der umgebenden kritischen Risikoorgane zu bewerten und zu vergleichen. Eine akzeptable Dosisverteilung überschreitet die Toleranzen aller umgebenden Normalgewebe nicht. Mit der intensitätsmodulierten Strahlentherapie kann der Hochdosisbereich noch deutlich flexibler an eine Zielvolumen angepasst werden, als mit der 3D-konformalen Strahlentherapie mit homogenen Feldern. Insbesondere können konkav begrenzte Dosisverteilungen erzeugt werden, was z. B. zur Schonung des Rektums bei der Strahlentherapie von Prostatakarzinomen unter Einschluss der Samenblasen relevant sein kann.

Literatur Cazzaniga LF, Marinoni MAAA, Bossi A, Bianchi E, Cagna E, Cosentino D, Scandolaro L, Valli M, Frigerio M (1998) Interphysician variability in defining the planning target volume in the irradiation of prostate and seminal vesicles. Radiother Oncol 47: 293–296 De Boer HCJ, van Sörnsen De Koste JR, Senan SSS, Visser AG, Heijmen BJ (2001) Analysis and reduction of 3D systematic and random setup errors during simulation and treatment of lung cancer patients with CT-based external beam radiotherapy dose planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49: 857–868 Debois M, Oyen R, Maes F, Verswijvel G, Gatti G, Bosmans H, Feron M, Bellon E, Kutcher G, van Poppel H, Vanuytsel L (1999) The contribution of magnetic resonance imaging to the three-dimensional treatment planning of localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45: 857–865

121 Literatur

Fiorino C, Reni M, Bolognesi A, Cattaneo GM, Calandrino R (1998) Intra- and inter-observer variability in contouring prostate and seminal vesicles: implications for conformal treatment planning. Radiat Oncol 47: 285–292 Hoskin PJ, Motohashi K, Bownes P, Bryant L, Ostler P (2007) High dose rate brachytherapy in combination with external beam radiotherapy in the radical treatment of prostate cancer: initial results of a randomised phase three trial. Radiother Oncol 84: 114–120 Kotte ANTJ, Hofman P, Lagendij, JJW, van Vulpen M, van der Heide UA (2007) Intrafraction motion of the prostate during external-beam radiation therapy: analysis of 427 patients with implanted fiducial markers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69: 419–425 Kupelian P, Willoughby T, Mahadevan A, Djemil T, Weinstein G, Jani S, Enke C, Solberg T, Flores N, Liu D, Beyer D, Levine L (2007) Multi-institutional clinical experience with the Calypso system in localization and continuous real-time monitoring of the prostate gland during external radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67: 1088–1098 Melancon AD, O’Daniel JC, Thang L, Kudchadker RJ, Kuban DA, Lee AK, Cheung RM, de Crevoisier R, Tuckerm SL, Newhauser W, Mohan R, Dong L (2007) Is a 3-mm intrafractional margin sufficient for daily image-guided intensity-modulated radiation therapy of prostate cancer? Radioth Oncol 85: 251–259 Poulsen PR, Muren LP, Hoyer M (2007) Residual set-up errors and margins in on-line image-guided prostate localization in radiotherapy. Radiother Oncol 85: 201–206 Rasch C, Barillot I, Remeijer P, Touw A, van Herk M, Lebesque JV (1999) Definition of the prostate in CT and MRI: a multi-observer study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 43: 57–66 Sathya JR, Davis IR, Julian JA, Guo Q, Daya D, Dayes IS, Lukka HR, Levine M (2005) Randomized trial comparing iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally avanced cancer of the prostate. J Clin Oncol 23: 1192–1199 Valicenti RK, Sweet JW, Hauck WW, Hudes RS: Lee T, Dicker AP, Waterman FM, Anne PR, Corn BW, Galvin JL (1999) Variation of clinical target volume definition in three-demensional conformal radiation therapy for prostata cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44: 931–935 Yan D, Ziaja E, Jaffray D (1998) The use of adaptive radiation therapy to reduce setup error: a prospective clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41: 715–720

9

10 Grundlagen der systemischen Therapie 10.1 Neue Konzepte der systemischen Therapie – 123 10.2 Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie – 127 10.3 Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie – 152

10.1

Neue Konzepte der systemischen Therapie

M. Schuler 10.1.1 Einleitung

Die Einführung sog. »zielgerichteter Medikamente« hat einen Paradigmenwechsel in der Systemtherapie maligner Erkrankungen ausgelöst. Voraussetzung hierfür waren die in den letzten 25 Jahren gesammelten Erkenntnisse der molekularbiologischen, molekulargenetischen und immunologischen Grundlagenforschung, die ein besseres Verständnis der pathogenetischen Prozesse im Rahmen der malignen Transformation und Tumorprogression sowie die Identifikation strategischer Zielstrukturen (»Targets«) ermöglichen. Auf diese Weise wurde ein neuer Ansatz der Entwicklung antineoplastischer Therapeutika angestoßen, der auf die Wirkung an spezifischen Molekülaktivitäten und nicht primär auf zelluläre Endpunkte (Wachstumshemmung, Zelltod) ausgerichtet ist. Obwohl hiermit teilweise hochspezifische Substanzen identifiziert werden konnten, ist weiterhin deren konventionelle toxikologische und pharmakologische präklinische und klinische Entwicklung erforderlich. Dabei zeigt sich häufig in der klinischen Prüfung, dass bei sehr

hoher Selektivität allenfalls eine Untergruppe ansonsten histologisch uniformer Tumoren auf das jeweilige Therapeutikum anspricht. Insofern kann am Ende klassischer klinischer Prüfungen zielgerichteter Therapeutika deren scheinbare Unwirksamkeit stehen, da die Studienkollektive oft das der Substanz entsprechende Tumorprofil nicht oder nur in geringer Zahl repräsentieren. Somit kommt in Ergänzung zu Histomorphologie und Immunhistochemie der weiteren molekularen und genetischen Charakterisierung von Tumorbiopsien eine entscheidende Bedeutung zu. Bislang bei soliden Tumoren klinisch wirksame und zugelassene, zielgerichtete Tumortherapeutika weisen entweder einen breiten Wirkansatz auf oder sie sind nur bei molekularpathologisch definierten Subgruppen von Tumoren effektiv. Im Folgenden werden die wesentlichen Prinzipien der zielgerichteten Tumortherapie zusammengefasst und mit Beispielen aus der Onkologie urologischer Tumoren belegt.

10.1.2 Hemmung von

Rezeptortyrosinkinasen Das klassische Resultat der Aktivierung zellulärer Onkogene ist die Deregulation der intrazellulären Übertragung von Signalen, die durch Wachstums- und Überlebensfaktoren induziert werden. Dies kann auf der Ebene der membrangebundenen Wachstumsfaktorrezeptoren erfol-

124

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

10 
Abb. 10.1. Schema der Angriffspunkte monoklonaler Antikörper und niedermolekularer Inhibitoren in den durch Rezeptortyrosinkinasen aktivierten Signalübertragungswegen

gen, die beispielsweise aufgrund von Genamplifikationen überexprimiert sind (z. B. Her2/Neu) oder durch spezifische Mutationen eine endogene Aktivierung aufweisen (z. B. Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors EGFR). Folge ist eine Signalübermittlung auch bei physiologischerweise subeffektiven Konzentrationen oder gar in Abwesenheit des jeweiligen Wachstumsfaktors. Nach heutigem Verständnis werden durch deregulierte Wachstumsfaktorrezeptoren zwei wesentliche Signalübertragungswege ( Abb. 10.1) aktiviert: der sog. Mitogen-aktivierte Proteinkinase(MAPK)-Weg und der Proteinkinase-B(AKT)-Signalweg. Der MAPK-Weg vermittelt vor allem Proliferations- und Wachstumssignale, während der AKT-Weg vornehmlich das Zellüberleben und den Zellstoffwechsel, aber auch Proliferation und Motilität beeinflusst. Ferner können deregulierte Wachstumsfaktorrezeptoren auch auf Transkriptionsfaktoren, wie die Signal-Transducer-and-Activator (STAT)-Familie oder die NF-κB-Familie sowie weitere Signalübertragungswege einwirken.

Der klassische pharmakologische Ansatz zur Hemmung deregulierter Wachstumsfaktorrezeptoren ist der Einsatz kleiner, zellpermeabler Moleküle, die die intrazelluläre Enzymaktivität der Rezeptoren (in der Regel Tyrosinkinasen) inhibieren. Dabei unterscheidet man Substanzen, die im katalytischen Zentrum der Tyrosinkinase kompetitiv, aber reversibel binden, von solchen Substanzen, die die Kinase durch irreversible Bindung blockieren. Zur ersten Gruppe gehören beispielsweise die EGFR-Inhibitoren Erlotinib und Gefitinib sowie der duale EGFR/Her2/Neu-Inhibitor Lapatinib. Erlotinib ist zur Therapie von Patienten mit Pankreaskarzinomen sowie mit rezidivierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) zugelassen, wobei beim NSCLC vor allem eine Subgruppe von Patienten mit aktivierenden Mutationen des EGFR zu profitieren scheint. Sowohl Erlotinib als auch Gefitinib, das vor allem im ostasiatischen Raum ebenfalls erfolgreich bei Patienten mit NSCLC eingesetzt wird, wurden im Rahmen von Phase-II-Studien bei Patienten mit Urothel- und Nierenzellkarzinomen geprüft. Die klinische Aktivität bei unselektierten Patienten war moderat, so dass der Einsatz außerhalb klinischer Studien derzeit nicht empfohlen werden kann. In klinischer Entwicklung befinden sich derzeit eine Reihe irreversibler Inhibitoren des EGFR und von Her2/Neu, die in vitro eine deutlich höhere Potenz aufweisen. Es bleibt abzuwarten, ob sich dies in eine breitere klinische Effektivität umsetzt. Eine weitere therapeutische Strategie bei deregulierten Wachstumsfaktorrezeptoren ist der Einsatz monoklonaler Antikörper, die den jeweiligen Rezeptor extrazellulär binden und so mit dessen Signalübertragung interferieren. Beispiele hierfür sind Trastuzumab (anti-Her2/Neu), Cetuximab und Panitumumab (antiEGFR), die bereits zur Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom bzw. Patienten mit kolorektalen Karzinomen oder Kopf-Hals-Tumoren zugelassen sind. Für Trastuzumab liegen positive Daten aus Phase-IIStudien bei Patienten mit Her2/Neu-überexprimierenden Urothelkarzinomen vor. Ebenso scheinen einzelne Patienten mit Urothel- oder Nierenzellkarzinomen von Cetuximab zu profitieren. Retrospektive Untersuchungen bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen, die mit Cetuximab oder Panitumumab behandelt wurden, wiesen nach, dass nur Patienten mit Tumoren ohne Mutation des Onkogens K-ras von der Antikörpertherapie profitieren. Insofern bleibt zu prüfen, ob eine entsprechende Subgruppe von Patienten mit Urothelkarzinomen ebenfalls besser auf anti-EGFR-Kombinationstherapien anspricht. Der Einsatz dieser Antikörper außerhalb klinischer Prüfungen ist derzeit jedoch nicht gerechtfertigt.

125 10.1 · Neue Konzepte der systemischen Therapie

Zusammenfassende Bewertung Der klinische Einsatz von gegen Rezeptortyrosinkinasen gerichteteten Inhibitoren oder monoklonalen Antikörpern ist für Patienten mit urogenitalen Tumoren nicht etabliert. Bei der Beurteilung von Antikörpertherapien gegen Wachstumsfaktorrezeptoren ist zu berücksichtigen, dass zumindest ein Teil deren Wirkung durch immunologische Mechanismen, insbesondere die Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC), zurückgeführt werden kann. Im Gegensatz hierzu weisen kleine zellpermeable Moleküle wie Erlotinib, Gefitinib und Lapatinib diesen zweiten möglichen Effektormechanismus nicht auf, was helfen kann, die teilweise diskrepanten Studienergebnisse dieser beiden Modalitäten zu erklären.

10.1.3 Hemmung intrazellulärer

Signalübertragungsmoleküle Deregulationen der den Rezeptortyrosinkinasen nachgeschalteteten Schritte der intrazellulären Signalübertragung sind häufige Ereignisse in malignen Tumoren. Dies kann durch aktivierende Mutationen von Signalmolekülen oder durch inaktivierende Mutationen bzw. Verlust negativer Regulatoren, wie Tumorsuppressorgenen, erfolgen. Beispiele aktivierender Mutationen im MAPK-Weg betreffen die GTPase Ras (eine der häufigsten Mutationen, die etwa bei einem Drittel aller malignen Tumoren nachweisbar ist) oder die MAPK B-Raf. Ein typischer negativer Regulator des MAPK-Weges, der in Tumoren inaktiviert sein kann, ist der Tumorsuppressor NF1. Konsequenz ist die endogene Überaktivierung folgender Schritte des Signalweges, wie sie u. a. durch die Kinasen MEK und ERK vermittelt werden. Aberrationen im AKT-Signalweg finden sich u. a. durch aktivierende Mutationen der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und AKT. Weitaus häufiger ist allerdings der Verlust des negativen Regulators der PI3K, des Tumorsuppressors »Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10« (PTEN). Dies führt zu einer Überaktivierung der PI3K mit konsekutiver Stimulation der AKT, die eine Vielzahl weiterer Signal- und Regulatormoleküle reguliert. Ein prominentes Zielmolekül von AKT ist die Kinase »mammalian Target of Rapamycin« (mTOR), die durch die natürlichen Substanz Rapamycin und dessen Derivate im Komplex mit dem endogenen Bindungspartner »12 kD FK506-binding protein« (FKB12) spezifisch gehemmt wird. Weitere pathophysiologisch relevante Wege der Deregulation von mTOR, die Inak-

tivierung der Tumorsuppressorgenprodukte von TSC1 (Harmatin), TSC2 (Tuberin) und LKB1, finden sich bei der tuberösen Sklerose, der Lymphangioleiomyomatose sowie dem Peutz-Jeghers-Syndrom. Die Kinase mTOR ist zwar nur eines der vielen biologisch bedeutsamen Zielmoleküle von AKT, jedoch reguliert sie bedeutende zelluläre Funktionen wie die für die Proteinsynthese essenzielle Translation. Beispielhaft findet sich unter den urologischen Tumoren beim Nierenzellkarzinom gehäuft eine Überaktivierung des MAPK-Weges, während der Verlust des Tumorsuppressors PTEN mit konsekutiver AKT-Überaktivierung beim Prostatakarzinom quantitativ hoch relevant ist. Dem folgend wird der Inhibitor Sorafenib, der unter anderem als Hemmstoff der Raf-Kinasen entwickelt wurde, erfolgreich beim metastasierten Nierenzellkarzinom eingesetzt. Auch Inhibitoren von mTOR, wie Temsirolimus und Everolimus, zeigten sich beim metastasierten Nierenzellkarzinom effektiv, wobei in keiner der Zulassungsstudien der Nachweis einer Überaktivierung der MAPK- oder AKT-Wege für den Studieneinschluss erforderlich war. Es bleibt spekulativ, ob dies zu den relativ geringen Remissionsraten und moderaten klinischen Effekten, die in diesen Studien beobachtet wurden, beigetragen hat. Wichtig ist, dass beide Substanzklassen eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens (Temsirolimus) dieser bislang medikamentös nicht in relevantem Umfang kontrollierbaren Erkrankung erzielen. Weitere pharmakologische Modulatoren der MAPK- (u. a. MEK-Inhibitoren) und AKT- (PI3K-Inhibitoren, AKT-Inhibitoren) Wege sowie anderer Signalkaskaden (z. B. Proteinkinase-C-Inhibitoren) sind bereits in klinischer Entwicklung und werden hoffentlich die aktuell verfügbaren mTORInhibitoren und Multikinaseinhibitoren klinisch sinnvoll ergänzen können.

10.1.4 Hemmung angiogenetischer

Signale Neben der Modulation von Signalwegen in der Tumorzelle wurde in den letzten Jahren die Bedeutung der Tumorstroma für die Progression maligner Erkrankungen in den Vordergrund gerückt. Hierzu zählen unter anderem mesenchymale Zellen, Immunzellen und das den Tumor versorgende Gefäßsystem. Der von Judah Folkman aufgestellten Hypothese folgend, dass eine Zerstörung der Tumorgefäße einen therapeutischen Einfluss auf die Erkrankung haben kann, wurden eine Reihe sog. »anti-angiogenetischer« Substanzen klinisch entwickelt. Am weitesten fortgeschritten sind hierbei der monoklo-

10

126

10

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

nale Antikörper Bevacizumab, der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtet ist und diesen neutralisiert, sowie die Multikinaseinhibitoren Sunitinib und Sorafenib, die mehrere Rezeptortyrosinkinasen (Sunitinib: VEGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, c-Kit, Flt-3; Sorafenib: VEGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor) und intrazellulare Kinasen (Sorafenib: Raf-Kinasen) hemmen. Alle drei Substanzen sind in der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms effektiv und zugelassen. Dies kann dadurch erklärt werden, dass auch beim sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinom häufig eine Inaktivierung des von-Hippel-Lindau Tumorsuppressors vorliegt, welcher ein negativer Regulator des Transkriptionsfaktors Hypoxie-induzierter Faktor-1α (HIF-1α) ist. HIF-1α Induziert wiederum pro-angiogenetische Faktoren wie VEGF, so dass diesen Faktoren in der Pathogenese des klarzelligen Nierenzellkarzinoms eine besondere Bedeutung zuzukommen scheint. Unklar ist, ob die Wirkung von Bevacizumab in der Tat auf der Hemmung der Tumorangiogenese beruht oder vielmehr den Aufbau der Tumorgefäße moduliert. Auffällig ist, dass Bevacizumab beim Nierenzellkarzinom in Kombination mit der Immunzytokin Interferon-α, aber auch alleine objektive Remissionen erzielen kann, während es in anderen Tumorerkrankungen, wie dem kolorektalen Karzinom oder bei Lungenkarzinomen nur in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie effektiv ist. Ebenso ist klinisch schwer zu differenzieren, ob die Multikinaseinhibitoren Sunitinib und noch mehr Sorafenib präferentiell indirekt über die Hemmung der Tumorangiogenese, oder auch durch direkte Wirkung in der Tumorzelle effektiv sind. Entsprechend der klinischen Effektivität dieses Behandlungsansatzes befindet sich aktuell eine Vielzahl weiterer Substanzen in klinischer Entwicklung. Dies umfasst rekombinante Rezeptorfusionsproteine, die ähnlich wie Bevacizumab zu einem Entzug sezernierter angiogenetischer Wachstumsfaktoren führen, sowie mehrere niedermolekulare Hemmstoffe von Rezeptortyrosinkinasen mit Aktivität gegen angiogenetische Rezeptoren.

wie weitere Streßreize ausgelöst werden. Entsprechend kommt es im Rahmen der malignen Transformation und Tumorprogression gesetzmäßig zur Hemmung der Apoptose, was sich nachteilig auf die Effektivität zytotoxischer Therapeutika auswirken kann. Essenzielle Effektoren der Apoptose sind spezifische Enzyme, die sog. Caspasen. Diese werden über zwei Signalwege aktiviert ( Abb. 10.2): Der extrinsische Signalweg beginnt mit der Bindung von sog. »Todesliganden« wie TRAIL oder FasL an spezifischer »Todesrezeptoren« der Tumornekrosefaktor (TNF)-Familie. Die RezeptorLiganden-Interaktion fördert die Bildung eines Komplexes, welcher die Aktivierung von Caspasen nach sich zieht. Der intrinsische Signalweg wird durch Stressreize, aber auch zytotoxische Therapeutika induziert. Insbesondere DNS-Strangbrüche aktivieren den Tumorsuppressor p53, der über das sog. BH3-Protein PUMA die pro- und anti-apoptotischen Mitglieder der BCL-2-Proteinfamilie moduliert. Zusätzlich gibt es p53-unabhängige Wege der intrinsischen Apoptoseaktivierung, die über weitere der mittlerweile 14 Mitglieder umfassenden Gruppe der BH3-Proteine vermittelt werden. Gemeinsam führt eine Aktivierung von BH3-Proteinen zu einem funktionellen Übergewicht pro-apoptotischer BCL-2-Proteine, wie

p53

10.1.5 Modulation von Apoptosesignalwegen

Ein breiter, aber zielgerichteter therapeutischer Ansatz besteht in der pharmakologischen Modulation von Signalwegen, die für den programmierten Zelltod (Apoptose) von Tumorzellen, aber auch Stromazellen, entscheidend sind. Apoptose kann alleine durch die Aktivierung von Onkogenen, aber auch durch Zytostatika, Strahlen, Entzug von Wachstums- und Überlebensfaktoren so-


Abb. 10.2. Signalwege des programmierten Zelltodes und therapeutische Ansatzpunkte (m aktivieren; hemmen)

127 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

BAK und BAX, was eine Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran nach sich zieht. Hierdurch werden Cytochrom c und weitere apoptogene Proteine aus den Mitochondrien freigesetzt und die Ausbildung des sog. Apoptosomkomplexes induziert, der wiederum Caspasen aktiviert. Mögliche therapeutische Angriffspunkte in diesen Signalwegen ist einerseits die Verwendung agonistischer Antikörper gegen »Todesrezeptoren« oder rekombinanter, aktivierter »Todesliganden«. Beide Prinzipien sind für das TRAIL-Liganden-Rezeptorsystem in klinischer Erprobung. Eine intrazelluläre pharmakologische Modulation der Signalwege kann auf der Ebene des Tumorsuppressors p53 erfolgen; hier sind beispielsweise mehrere pharmakologische Regulatoren des physiologischen Inhibitors von p53, der Ubiquitinligase MDM2, in klinischer Entwicklung. Ein weiteres attraktives Target sind die anti-apoptotischen BCL-2-Proteine. Oblimersen, ein Antisenseoligonukleotid gegen BCL-2, wurde bereits im Rahmen von Phase-III-Studien bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und malignen Melanomen erprobt. Mehrere Antagonisten von BCL-2 und BCL-XL, wie z. B. ABT-737 und ABT-263, wurden präklinisch entwickelt. Zu ABT-263 liegen auch erste Ergebnisse aus Phase-IStudien vor. Weitere Zielmoleküle, die an der Regulation der Apoptose beteiligt sind, umfassen Mitglieder der »Inhibitor of Apoptosis« (IAP)-Familie, wie XIAP, cIAP1 und cIAP2. Für diese Proteine wurden verschiedene niedermolekulare Inhibitoren identifiziert, die in die klinische Entwicklung drängen. Zusammenfassende Bewertung Zielgerichtete Hemmstoffe der Angiogenese und des AKT-Signalweges sind wesentlicher Bestandteil des Behandlungsalgorithmus von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom. Dem gegenüber befindet sich die therapeutische Modulation der apoptotischen Signaltransduktion noch in einem frühen Entwicklungsstadium. Aufgrund des potenziell breiten, entitätsübergreifenden Wirkungsansatzes sind hiermit jedoch große Hoffnungen verbunden.

10.2

Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

T. Jäger, S. Krege, H. Rübben Die Toxizität ist neben dem Ansprechen des Tumors und dem Überleben des Patienten das wichtigste Kriterium

zur Beurteilung einer Therapie. Daher bedarf es einer exakten Dokumentation von Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie. Therapiebedingte Nebenwirkungen und Folgezustände können nur dann als solche erkannt werden, wenn die Ausgangssituation bekannt ist, d. h. dass alle relevanten Parameter bereits vor Beginn der Therapie überprüft und dokumentiert werden. Die Vermeidung von Nebenwirkungen erfordert genaue Kenntnis des jeweiligen Nebenwirkungsspektrums eines Chemotherapeutikums, der Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sowie der notwendigen Dosismodifikationen bei Einschränkung der verschiedenen Organsysteme, z. B. der Knochenmarkreserve. Bereits bei der Indikationsstellung zur Chemotherapie müssen der Allgemeinzustand und das Alter des Patienten sowie Vorbehandlungen berücksichtigt werden. Für einige Indikationsgebiete innerhalb der urologischen Onkologie wird die klassische Chemotherapie zugunsten targetspezifischer Therapeutika in Zukunft in den Hintergrund treten. Für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom ist dieser Paradigmenwechsel von kombinierten Immun-Chemotherapien hin zu modernen targetspezifischen Substanzen mit teilweise grundsätzlich anderen Nebenwirkungsprofilen bereits vollzogen ( Kap. 21.6.3).

10.2.1 Kriterien zur Beurteilung

von Nebenwirkungen Die grundsätzliche Graduierung der Nebenwirkungen erfolgt nach WHO-Kriterien ( Tab. 10.1). Prinzipiell müssen akute und chronische Nebenwirkungen voneinander unterschieden werden. Als akute Nebenwirkungen und Therapiefolgen sind Ereignisse zu verstehen, die innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung der onkologischen Therapie auftreten können. Von chronischen Nebenwirkungen spricht man bei Ereignissen ab dem 91. Tag nach Beendigung der Therapie (Perez u. Brady 1993). Die meisten Klassifikationen erfassen akute Nebenwirkungen. Eine detaillierte Erfassung objektiv messbarer Parameter ist mit der NCI-Klassifikation möglich ( Tab. 10.2). Es wird zunehmend versucht, subjektive Parameter wie Allgemeinbefinden und Schmerzempfinden z. B. durch visuelle Analogskalen zu objektivieren, die individuelle Beurteilung fällt aber nach wie vor schwer, da der Begriff der Lebensqualität heterogenen Einflüssen unterliegt. Unverzichtbar wird die Beurteilung der Lebensqualität dort, wo die Chemotherapie überwiegend unter der Zielsetzung der Lebensqualitätsverbesserung eingesetzt

10

128

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.1. Graduierung der Nebenwirkungen nach WHO (Toxizitätsgrade)

10

Toxizitätsgrad

Defintion

Grad 0

Keine Nebenwirkungen

Grad 1

Geringe Nebenwirkungen ohne Einfluss auf Dosis und Dauer der Chemotherapie und ohne Einfluss auf den Allgemeinzustand

Grad 2

Mäßige Nebenwirkungen mit Verschlechterung des Allgemeinbefindens und/oder notwendiger Reduktion der Chemotherapeutika

Grad 3

Ausgeprägte Nebenwirkungen, die einen Abbruch oder eine Unterbrechung der Chemotherapie erforderlich machen

Grad 4

Schwere Nebenwirkungen, die eine stationäre Aufnahme bedingen

Grad 5

Tod durch Chemotherapie

wird. Dies trifft z. B. für die Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms zu. Von der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) wurden inzwischen Lebensqualitätsbögen für die verschiedenen Tumorentitäten erstellt ( Kap. 3).

10.2.2 Kontraindikationen und Toxizität

Die häufigsten Faktoren, die bei einer Chemotherapie zu einer Dosisreduktion, einer Verlängerung des Zeitintervalls bis zur Verabreichung oder dem Unterlassen der Verabreichung der jeweiligen Chemotherapie führen, sind im Folgenden aufgeführt, sie sind als (relative) Kontraindikationen zu betrachten:

reduzierter Allgemeinzustand (WHO-Score >2),

Knochenmarkinsuffizienz,

Niereninsuffizienz,

Leberinsuffizienz,

Herzinsuffizienz,

Lungenfunktionsstörung,

vorausgegangene Chemotherapie,

vorausgegangene Strahlentherapie. Hinzu können Störungen weiterer Organsysteme kommen, wie z. B. Hörschäden, die eine Modifikation einer platinhaltigen Therapie erfordern.  Tab. 10.3 gibt einen


Abb. 10.3. Nomogramm zur Bestimmung der Dosierung eines Zytostatikums

Überblick über die jeweiligen Toxizitäten, Wechselwirkungen und relativen Kontraindikationen der in der Uroonkologie gebräuchlichen Chemotherapeutika. Das Ausmaß der Organfunktion bestimmt in der Regel die Dosierung des Zytostatikums. Die normale Dosierung erfolgt anhand von Nomogrammen ( Abb. 10.3), wobei im Erwachsenenalter aufgrund der Pharmakokinetik der Medikamente eine Dosierung nach Körperoberfläche berechnet wird.

Myelotoxizität Myelotoxisch wirksame Substanzen führen zu einer verminderten Zellbildung im Knochenmark mit Proliferationsstörung hämatopoetischer Zellen. Die Panzytopenie ist definiert als Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie. Die Dosierung myelotoxischer Zytostatika erfolgt in Abhängigkeit von der im peripheren Blut gemessenen Leukozyten-, Granulozyten- und Thrombozytenzahl. Darüber hinaus müssen bei geplanter Chemotherapie Grad und Dauer der chemotherapiebedingten Myelosuppression bestimmt werden. Der Eintritt der Myelosuppression nach Gabe von Zytostatika ist substanzspezifisch unterschiedlich. In  Tab. 10.4 werden Eintritt und Dauer der Knochenmarkinsuffizienz in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum dargestellt.

129 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.2. NCI-Toxizitätskriterien (höchste Toxizität während des Zyklus bewerten und markieren. (Nach NCI 1993) 0

1

2

3

4

Blutparameter/Blutbild Hämoglobin (g/100 ml)

Normal

10,0–normal

8,0–10,0

6,5–7,9

<6,5

Leukozyten (×109/l)

≥24,0

3,0–3,9

2,0–2,9

1,0–1,9

<1,0

Granulozyten (×109/l)

≥22,0

1,5–1,9

1,0–1,4

0,5–0,9

<0,5

Thrombozyten (×109/l)

Normal

75,0–normal

50,0–74,9

25,0–49,9

<25,0

Lymphozyten

≤2,0

1,5–1,9

1,0–1,4

0,5–0,9

<0,5

Andere Blutwerte

Keine

Geringe

Mäßige

Schwere

Lebensbedrohliche

Keine

Geringe, keine Transfusion

Erheblicher Blutverlust, 1–2 Transfusionen

Erheblicher Blutverlust, 3–4 Transfusionen

Massiver Blutverlust, >4 Transfusionen

Keine

Geringe, nicht behandlungsbedürftig

Mäßiggradige p.o. Antibiose

Schwere, i.v. antibiotische antimykotische oder stationäre Behandlung

Lebensbedrohliche

Übelkeit

Nicht vorhanden

Nahrungsaufnahme möglich

Reduzierte Nahrungsaufnahme, Essen jedoch möglich

Keine Nahrungsaufnahme möglich, behandlungsbedürftig

–

Erbrechen

Nicht vorhanden

1-mal/Tag

2- bis 5-mal/Tag

6–10-mal/Tag

>10-mal/Tag oder parenterale Substitution

Diarrhö

Nicht vorhanden

Vermehrt (2–3 Stühle/Tag)

Vermehrt (4–6 Stühle/Tag) oder nächtliche Stühle oder mäßige Krämpfe

Vermehrt (7–9 Stühle/Tag) oder Inkontinenz oder schwere Krämpfe

≥10 Stühle/Tag oder blutige Diarrhöen oder parenterale Substitution

Stomatitis

Keine Veränderung

Schmerzlose Ulzera, Erytheme oder mildes Wundsein

Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Ulzera, feste Speise möglich

Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Ulzera, Flüssignahrung erforderlich

Enterale oder parenterale Ernährung erforderlich

Ösophagitis/ Dysphagie

Nicht vorhanden

Schmerzlose Ulzera, Erytheme, geringes Wundsein

Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Ulzera oder mäßige Dysphagie; in der Lage, ohne Analgetika zu essen

Keine feste Nahrungsaufnahme möglich oder benötigt Analgetika, um essen zu können

Enterale oder parenterale Ernährung oder kompletter Verschluss oder Perforation

Anorexie

Nicht vorhanden

Gering

Mäßig

Schwer

Lebensbedrohlich

Gastritis/Ulkus

Nicht vorhanden

Antazida

Erfordert forcierte Therapie oder konservative Therapie

Therapieresistent, erfordert operatives Vorgehen

Perforation oder Blutung

Blutungen (Klinische)

Infektion

Magen-Darm-Trakt



10

130

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Dünndarmobstruktion

Nicht vorhanden

–

Intermittierend, keine Intervention

Intervention erforderlich

Operation erforderlich

Intestinale Fistel

Nicht vorhanden

–

–

Vorhanden

–

Andere gastrointestinale Erkrankungen

Keine

Geringe

Mäßige

Schwere

Lebensbedrohliche

Andere Schleimhauterkrankungen

Keine

Erythem oder geringer Schmerz, nicht behandlungsbedürftig

Fleckige und serosanguinöse Absonderungen oder Schmerzen oder Narkotikabedarf

Konfluent fibrinöse Mukositis oder Ulzeration oder Narkotika zur Schmerzbehandlung

Nekrose

Bilirubin

Normal

–

<1,5×N

1,5–3,0×N

>3,0×N

Transaminasen (SGOT/SGPT)

Normal

≤2,5×N

2,6–5,0×N

5,1–20,0×N

>20×N

Alkalische Phosphatase

Normal

≤2,5×N

2,6-5,0×N

5,1–20,0×N

>20,0×N

Klinisches Bild

Keine Änderung

–

–

Präkoma

Hepatisches Koma

Andere Lebererkrankungen

–

Geringe

Mäßiggradige

Schwere

Lebensbedrohliche

Kreatinin (Serum)

Normal

<1,5×N

1,5–3,0×N

3,1–6,0×N

>6,0×N

Proteinurie

Keine

− 1+ oder − <0,3 g% oder − <3 g/l

− 2-3+ oder − 0,3–1,0 g% oder − 3-10 g/l

− 4+ oder − >1,0 g% oder − >10 g/l

Nephrotisches Syndrom

Hämaturie

Keine

Nur mikroskopisch sichtbar

Beträchtlich, keine Gerinnsel

Beträchtlich + Gerinnsel

Beträchtlich, Transfusion erforderlich

(mg%)

Normal <20

21–30

31–50

>50

–

(mmol/l)

Normal <7,5

7,6–10,9

11–18

>18

Hämorrhagische Zystitis

Keine

Blut mikroskopisch sichtbar

Blut makroskopisch sichtbar

Blasenspülung erforderlich

Zystektomie oder Transfusion erforderlich

Nierenversagen

–

–

–

–

Dialyse erforderlich

Inkontinenz

Keine

Beim Husten, Niesen etc.

Spontan, Kontrolle möglich

Unkontrolliert

–

Dysurie

Keine

Geringer Schmerz

Schmerzen oder Brennen beim Wasserlassen, konrollierbardurch Pyridium

Nicht kontrollierbar durch Pyridium

–

Leber

10

Harntrakt

Harnstoff



131 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Harnverhaltung

Keine

Restharn >100 ml oder Katheter gelegentlich notwendig oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen

Katheterisierung zur Entleerung erforderlich

Chirurgischer Eingriff (TUR oder Dilatation) erforderlich

–

Vermehrter Harndrang

Keiner

Vermehrter oder nächtlicher Harndrang bis zu 2-fach des Normalen

Vermehrt >2-fach des Normalen, jedoch weniger als stündlich

Starker Harndrang, stündlich oder mehr oder Katheterisierung erforderlich

–

Blasenkrämpfe

Keine

–

Vorhanden

–

–

Ureterobstruktion

Keine

Unilateral, kein Eingriff erforderlich

Bilateral, kein Eingriff erforderlich

Inkomplett bilateral, jedoch Stentimplantation, Nephrostomie oder Operation erforderlich

Komplette bilaterale Obstruktion

Fistel

Keine

–

–

Vorhanden

–

Niere/Blase sonstiges

–

Gering

Mäßggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Kein Haarverlust

Geringer Haarverlust

Ausgeprägter oder totaler Haarverlust

–

–

Dyspnoe

Keine (Änderung)

Asymptomatisch, mit Veränderungen im Lungenfunktionstest

Dyspnoe unter starker Belastung

Dyspnoe unter normaler Belastung

Ruhedyspnoe

pO2/pCO2

Keine Veränderung oder pO2 >85 und pCO2 ≤40

pO2 71–85, pCO2 41–50

pO2 61–70, pCO2 51–60

pO2 51–60, pCO261–70

pO2 ≤50 oder pCO2 ≥70

Lungenfunktion

>90% gegenüber des Ausgangswertes vor Behandlung

77–90% gegenüber vor Behandlung

51–75% gegenüber vor Behandlung

26–50% gegenüber vor Behandlung

≤25% gegenüber vor Behandlung

Lungenfibrose

Keine

Röntgenologische Veränderungen beschwerdefrei

–

Veränderungen mit Symptomen

–

Lungenödem

Keine

–

–

Röntgenologische Veränderungen und Gabe von Diuretika erforderlich

Intubation erforderlich

Pneumonie (nicht infektiöse)

Keine

Röntgenologische Veränderungen

Steroide erforderlich

Sauerstoff erforderlich

Assistierte Beatmung erforderlich

Pleuraler Erguss 

Kein

Vorhanden

–

–

–

Alopezie

Lunge

10

132

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Husten

Kein

Gering, Linderung durch nicht rezeptpflichtige Medikamente

Erfordert rezeptpflichtige Antitussiva

Unkontrollierter Husten

–

Lunge sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Kardiovaskuläre Ereignisse

10

Arrhythmien

Keine

Asymptomatisch, flüchtig, nicht therapiebedürftig

Wiederkehrend oder persistierend, nicht therapiebedürftig

Therapiebedürftig

Monitoring erforderlich oder ventr. Tachykardie oder Fibrillation

Funktion

Unauffälig

Asymptomatisch, Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion um <20% des Ursprungsvolumens

Asymptomatisch, Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥20% des Ursprungsvolumens

Geringe kongestive Herzinsuffizienz, auf Therapie ansprechend

Erhebliche kongestive Herzinsuffizienz, therapierefraktär

Ischämie

Keine

Unspezifische T-Wellen-Abflachung

Asymptomatische ST- und T-WellenVeränderung m Ischämie

Angina oder Infarktereignis

Akuter Infarkt

Perikard

Unauffällig

Asymptomatischer Erguss, keine Intervention erforderlich

Perikarditis (Reiben, Brustschmerzen, EKG-, Veränderungen)

Symptomatischer Erguss: Drainage erforderlich

Tamponade: Drainage dringend erforderlich

Sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Hypertonie

Keine Änderung

Asymptomatisch, vorübergehender Anstieg um >20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Wiederkehrender oder persistierender Anstieg um >20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Therapie erforderlich

Hypertensive Krise

Hypotonie

Keine (Änderungen)

Nicht therapiebedürftig (inkl. vorübergehende Therapie der orthostatischen Hypotension)

Erfordert Flüssigkeitsersatz oder andere Therapie, jedoch keine stationäre Behandlung

Erfordert stationäre Behandlung: Normalisierung innerhalb 48 h nach Abbruch der Medikation

Erfordert stationäre Behandlung von mehr als 48 h nach Abbruch der Medikation

Phlebitis/Thrombose/Embolie

–

–

Oberflächliche Phlebitis (nicht lokal)

Tiefe Venenthrombose

(Zerebrale/hepatische/pulmonale/ andere Infarzierung) oder Lungenembolie

Ödeme

Keine

1+ oder nur abendliches Auftreten

2+ oder Auftreten während des gesamten Tages

3+

4+ generalisierte Anasarka



133 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Sensorium

Keine (Änderungen)

Milde Parästhesien, Verlust der tiefen Sehnenreflexe

Geringer oder mäßiger objektiver Verlust, mäßiggradige Parästhesien

Schwerer objektiver sensibler Verlust oder Parästhesien mit Funktionseinbußen

–

Motorik

Keine (Änderungen)

Subjektive Schwäche: klinisch ohne Befund

Objektive Schwäche ohne signifikante Funktionseinbußen

Objektive Schwäche, Funktionseinbußen

Paralyse

Bewusstsein

Klar

Leichte Somnolenz oder Agitiertheit

Mäßiggradige Somnolenz oder Agitiertheit

Starke Somnolenz, Agitiertheit, Dysorientierung oder Halluzinationen

Koma, Anfälle, toxische Psychose

Koordination

Normal

Leichte Dyskoordination, Dysdiadochokinese

Intentionstremor, Dysemtrie, undeutliche Sprache, Nystagmus

Lokomotorische Ataxie

Zerebelläre Nekrose

Gemütslage

Keine (Änderungen)

Leichte Ängstlichkeit oder Depression

Mäßiggradige Angstzustände oder Depression

Schwere Angstzustände oder Depressionen

Selbstmordabsichten

Kopfschmerzen

Keine

Leichte

Mäßige bis starke, jedoch vorübergehend

Anhaltende und starke

–

Neurologische Obstipation

Keine (Änderung)

Leichte

Mäßiggradige

Starke

Ileus >96 h

Gehör

Keine Änderung

Nur audiometrisch messbarer asymptomatischer Hörverlust

Tinnitus

Funktionsbedingter Hörverlust, Korrektur mir Hörhilfe

Nichtkorrigierbare Ertaubung

Sehvermögen

Keine Änderung

–

–

Symptomatischer subtotaler Sehverlust

Erblindung

Schmerzen

Keine Keine

Mäßiggradige negativer Einfluss auf sich selbst oder auf die Familie

Schwere, gefährdet sich oder andere

Verhaltensänderungen

Geringe Veränderungen, keine negative Konsequenzen für sich oder für die Familie

Unerträgliches psychotisches Verhalten

Schwindel/ Vertigo

Kein Einfluss auf den Alltag

–

Arbeitsunfähig

–

–

Geschmack

Normal

Leicht veränderter Geschmack, metallischer Geschmack

Deutlich veränderter Geschmack

–

–

Schlafstörungen

Keine

Gelegentliche Schlafstörungen, Einnahme von Tabletten

–

Schlafstörungen trotz Medikation

–

Neurologie Sonstiges 

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Neurologie

10

134

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Haut

Keine Veränderungen

Gestreute makulare oder papulöse Eruption oder asymptomatisches Erythem

Gestreute makuläre oder papulöse Eruption oder Pruritus oder andere assoziierende Symptome

Generalisierte makulöse Symptomatik, papulös oder vesikuläre Eruption

Exfoliative Dermatitis oder ulzerierende Dermatitis

Lokal

Keine

Schmerz

Schmerz und Schwellung mit Inflammation oder Phlebitis

Ulzeration

Plastische Chirurgie erforderlich

Allergie

Keine

Vorübergehendes Arzneimittelfieber, <38°C

Urtikaria, Arzneimittelfieber, ≥38°C leichter Bronchospasmus

Serrumkrankheit, Bronchospasmus, parenterale Medikation

Anaphylaxie

Dermatologie

Grippeähnliche Symptome

10

Fieber (nicht infektionsbedingt)

Kein

37,1–38,0°C

38,1–40,0°C

>40°C <24 h

>40°C <24 h oder Fieber verbunden mit Hypotension

Schüttelfrost

Kein

Geringer oder kurzer

Ausgeprägter und lang anhaltender

–

–

Myalgie/ Arthralgie

Keine

Geringe

Bewegungseinschränkung

Arbeitsunfähig

–

Schweiß

Normal

Gering und gelegentlich

Häufig und nassgeschwitzt, Nachtschweiß

Unwohlsein

Kein

Gering, keine Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten

Beeinträchtigt den normalen Tagesrhythmus oder Bettruhe <50% der täglichen Aktivität

>50% des Tages der normalen Wachzeit im Bett oder Stuhl

Bettlägerig oder nicht in der Lage, für sich selbst zu sorgen

Geringe

Mäßiggradige

Schwere

Lebensbedrohliche

–

Andere grippeähnliche Symptome Gewichtszunahme

<5,0%

5,0–9,9%

10,0–19,9%

≥20,0%

Gewichtsabnahme

<5,0%

5,0–9,9%

10,0–19,9%

≥20,0%

Hyperglykämie

− <116 mg/dl − <6,2 mmol/l

− 116–160 − 6,2–8,9

− 161–250 − 9,0–13,9

− 251–500 − 14,0–27,8

− >500 oder Ketoazidose − >27,8 oder Ketoazidosis

Hypoglykämie

− >64 mg/dl − >3,6 mmol/l

− 55–64 − 3,1–3,6

− 40–54 − 2,2–3,0

− 30–39 − 1,7–2,1

− <30 − <1,7

Amylase

Normal

<1,5×N

1,5–2,0×N

>2,1–5,0×N

>5,1×N

Hyperkalzämie 

− <10,6 mg/dl − <2,65 mmol/l

− 10,6–11,5 − 2,65–2,87

− 11,6–12,5 − 2,88–3,12

− 12,5–13,5 − 3,13–3,37

− ≥13,5 − ≥3,37

Stoffwechsel

135 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.2. Fortsetzung 0

1

2

3

4

Hypokalzämie

− >8,4 mg/dl − >2,1 mmol/l

− 8,4–7,8 − 2,1–1,95

− 7,7–7,0 − 1,94–1,75

− 6,9–6,1 − 1,74–1,51

− ≤6,0 − ≤1,50

Hypomagnesämie

− >1,4 mmol/l

− 1,4–1,2

− 1,1–0,9

− 0,8–0,6

− ≤0,5

Hyponatriämie

− Normal oder >135

− 131–135

− 126–130

− 121–125

− ≥120

Hypokaliämie

− Normal

− 3,1–3,5

− 2,6–3,0

− 2,1–2,5

− ≥2,0

Andere

−

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Fibrinogen

Normal

0,99–0,75×N

0,74–0,50×N

0,49–0,25×N

≤0,24×N

Prothrombinzeit

Normal

1,01–1,25×N

1,26–1,50×N

1,51–2,00×N

>2,00×N

Partielle Thromboblastinzeit

Normal

1,01–1,66×N

1,67–2,33×N

2,34–3,00×N

>3,00×N

Andere Blutgerinnungswerte

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Subaquale Blutungszeit

Normal

Verlängert >3 min

Libido

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Potenz

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Sterilität

–

–

Ja

–

Amenorrhö

Nein

Ja

–

–

Gynäkomastie

Keine

Geringe

Verstärkte und schmerzhafte

–

–

Hitzewallungen

Keine

Mild oder <1 pro Tag

Mehr und ≥1 pro Tag

Häufig, beeinträchtigt das normale Leben

–

CushingSyndrom

Normal

Gering

Verstärkt

–

–

Andere

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Konjunktivitis/ Keratitis

Keine

Erythem oder Chemosis, keine Steroide oder Antibiotika erforderlich

Steroide oder Antibiotika erforderlich

Cornealulzeration oder Sichttrübung

–

Trockenes Auge

Nein

–

Erfordert artifizielle Tränenflüssigkeit

–

Enukleation erforderlich

Glaukom

Keine (Änderung)

–

–

Ja

–

Andere

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Blutgerinnung

Endokrin

Auge

10

10 i.v.

i.v.

i.v. Instillation (Harnblase)

− Niereninsuffizienz, − Vorbestehende Hörschäden, − Polyneuropathie, − Knochenmarkinuffizienz

− Überempfindlichkeit, − Knochenmarkinsuffizienz, − Vorbestehende Neuropathie

− Vorbestehende Herzerkrankung, − Knochenmarkinsuffizienz, − Leberschäden

Oto- und nephrotoxische Arzneimittel. Komplexbildner (z. B. Penicillamin). Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck.

Gleichzeitige Gabe von Erythromcin, AzolAntimykotika, Fluoxetin, Nefazodon, Nelfinavir und Ritonavir kann eine Toxizitätssteigerung von Docetaxel bewirken.

Vereinzelt in Kombination mit Cytarabin Gewebssterben im Bereich des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen. Substanzen, die das Leberparenchym schädigen, können die Nebenwirkungen von Doxorubicin verstärken und eine Dosisänderung notwendig machen. Cyclophosphamid, Paclitaxel und andere Antracycline verstärken die kardio-

− Nephrotoxizität, − Ototoxizität, − Diarrhö, − Myelotoxizität

− Allergische Reaktionen (obligate Prophylaxe!), − Myelotoxizität, − Mukositis, − Neurotoxizität

− Kardiotoxizität, − Myelotoxizität, − Mukositis/Stomatitis, − Hepatotoxizität

Alkylierung. Intrazelluläre Aktivierung durch Abspaltung der Chlorliganden Neurotoxizität, (Monoaquound Diaquoform). DNS- Quervernetzung (»intraund interstrand-crosslinks«) und Punktmutationen. Hemmung der DNS-Reparatur. Auch Alkylierung von RNS und Proteinen.

Antimikrotubulärer Wirkstoff (Mechanismus vgl. Paclitaxel). Semisynthetisch hergestellt aus dem Grundstoff 10-De- Acetybaccatin III, einem Extrakt aus Nadeln der europäischen Eibe (Taxus baccata). Im Vergleich zu Paclitaxel ist die Wasserlöslichkeit besser und der tubulinpolymerisierende Effekt größer (deshalb ist die maximal tolerable Dosis geringer). Metabolismus in der Leber über CytochromP-450-abhängige Enzyme.

Interkalation. Aktivierung durch Reduktion in der Leber über NADPH-abhängige Enzymsysteme, z. B. Cytochrom-P450-Reduktase, Cytochrom-B5-Reduktase oder Xanthinoxidase. Bildung von Semichinonradikalen, die nach Reaktion mit Sauerstoff Superoxide, Wasserstoffperoxide und Hydroxylradikale generieren. Hemmung der Topoisomerase II. Hemmung der Tyrosinkinase.

Cisplatin (=DDP, CDDP)

Docetaxel

Doxorubicin (=DX, DOX; Adriamycin =ADM)



i.v.

− Knochenmarkinsuffizienz

Oto- und nephrotoxische Arzneimittel. Komplexbildner (z. B. Penicillamin). Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck. Blockierung der aktivierten Carboplatinformen durch Thiole.

− Myelotoxizität

Alkylierung. Intrazelluläre Aktivierung durch Abspaltung der Cyclobutandicarboxylgruppen (Monoaquo- und Diaquoform). Behinderung der DNS-Synthese durch Brückenbildung an der DNS (»interstrand crosslinks«). Auch Reaktion mit RNS, Proteinen und Zellmembranen.

Carboplatin (=CARBO)

Lokal (Pleurodese)

− Vorbestehende Lungenerkrankungen − Eingeschränkte Lungenfunktion − Lebensalter >50 Jahre − Zustand nach mediastinaler, pulmonaler Bestrahlung

Bleomycin bildet mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelatkomplexe. Es darf nicht in Lösungen, die solche Ionen (besonders Kupfer) enthalten, gemischt werden, ebenso nicht mit Lösungen, die essenzielle Aminosäuren, Riboflavin, Ascorbinsäure, Dexamethason, Aminophyllin oder Furosemid enthalten. Substanzen mit einer Sulfhydrylgruppe (z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin.

− Pulmotoxizität, − Mukositis, − Dermatotoxizität, − (Pigmentation), − Kardiotoxizität, − (selten, − Perikarditis)

Es liegen mehrere Analoge des Glykopeptides vor, die intrazellulär durch NADH-/NADPH-abhängige Reduktionsprozesse und Komplexbildung mit Eisen aktiviert werden. Inaktivierung durch Hydrolasen, am langsamsten in der Haut, deshalb hier protrahierte Wirkung. Hemmung der DNS-Polymerase und der DNS- Reparatur. In höheren Konzentrationen Einzelund Doppelstrangbrüche der DNS. Membraneffekte.

Bleomycin (=BLEO)

Applikation

Relative Kontraindikation

Wechselwirkungen

Toxizität

Wirkungsmechanismus

Zytostatikum, (Abkürzung)

 Tab. 10.3. Vorherrschende Toxizitäten und Kontraindikationen der in der Urologie verwandten Chemotherapeutika (Mod. nach Schmoll et al. 1996 und Sauer 2000)

136 Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

− Myelotoxizität, − Mukositis/ Stomatitis, − Diarrhö

Antimetabolit, Pyrimidinantagonist. Aktivierung durch Phosphorylasen und Kinasen zu 5-Fluorodeoxyuridin-Monophosphat (5-FdUMP), 5-Fluorodeoxyuridin-Triphosphat (5-FdUTP) und 5-FluorouridinTriphosphat (5-FUTP). Hemmung der Thymidylatsynthase. Modulation der Wirkung durch Folinsäure. Einbau als »falsche« Base in die RNS und DNS.

5-Fluorouracil (=5-FU)



− Myelotoxizität, − Mukositis/ Stomatitis, − allergische Reaktion

Mitoseblockung durch unklaren Mechanismus (DNS-Strangbrüche, Hemmung der Proteinsynthese in der späten S- und der frühen G2-Phase). Wahrscheinlich metabolische Aktivierung über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem. Hemmung Von Membrantransportvorgängen, insbesondere für Nucleoside, Hemmung der Topoisomerase II. Bildung freier Radikale.

Etoposid (=VP-16)

− Kardiotoxizität, − Hepatotoxizität, − Myelotoxizität

Die Substanz ist eine kovalente Verbindung aus Östradiol und Sickstofflost. Alkylierung, bevorzugte Interaktion mit den Proteinen der Zellmatrix. Teilweise Hydrolyse in der Leber und langsam auch in anderen Geweben zu Östradiol und Bis-ChlorethylCarbamat. Anreicherung im Prostatagewebe durch Bindungsprotein, das nicht dem Östrogenrezeptor entspricht. Der Antitumoreffekt beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz und weniger auf den Metaboliten oder der Östrogenwirkung. Störung und Integrität des intrazellulären Tubulusnetzwerks und Hemmung der Sekretion von Kollagenase. Dadurch evtl. Störung der Mitose und Verminderung des invasiven Potentials der Zellen.

Estramutinphosphat (=ECYT)

− Myelotoxizität, − Kardiotoxizität, − Hepatotoxizität

Interkalation. Aktivierung durch Reduktion in der Leber über NADPH-abhängige Enzymsysteme, z. B. Cytochrom-P450-Reduktase, Cytochrom-B5-Reduktase oder Xanthinoxidase. Bildung von Semichinonradikalen, die nach Reaktion mit Sauerstoff Superoxide, Wasserstoffperoxide und Hydroxylradikale generieren. Hemmung der Topoisomerase II. Hemmung der Tyrosinkinase.

Epirubicin (=EPI, epiDX)

Gleichzeitige Gabe von Brivudin bei Herpes zoster steigert Toxizität von 5-FU.

Etoposid, hier speziell Vepesid, darf nicht in Glukoselösungen oder gepufferten Lösungen mit einem pH-Wert >8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

Kalziumreiche Nahrung wie Milch oder Milchprodukte sowie Kalziumpräparate hemmen die Resorption.

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicin weder mit Heparin noch mit anderen Zytostatika in einer Infusion gemischt werden. Ebenso sollte Epirubicin nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden.

toxische Wirkung. Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Mittel kommen. Phenobarbital kann zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen.

− Knochenmarkinsuffizienz

− Knochenmarkinsuffizienz, − Überempfindlichkeit

− Vorerkrankungen von Herz und Leber

− Vorbestehende Herzerkrankung, − Knochenmarkinsuffizienz, − Leberschäden

i.v.

i.v.

Oral i.v.

i.v.

10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 137

10

Antimetabolit. Pyrimidinnukleosidanalogon (2’,2’Difluordeoxycytidin = dFdC). Wirkt vorwiegend zellzyklusphasenspezifisch in der S-Phase und blockiert den G1/S-Übergang. Intrazelluläre Aktivierung durch Umwandlung zum 5’-Triphosphat (dFdCTP) mit Hilfe von Nucleozidkinasen (z. B. Deoxicyti- Dinkinase). Selbstinduktion der Aktivierung. Terminierung der DNS-Kettenverlängerung. Störung der DNS-Synthese durch Hemmung von DNS-Polymerasen und Einbau als »falsche Base« in die DNS und RNS. Hemmung der Ribonucleotidreduktase. Induktion von Apoptose. Die zytostatische Wirkung ist abhängig von der intrazellulären Akkumulation der o.g. dFdC-Nucleotide. Eine maximale Akkumulation wird erreicht, wenn die Plasmakonzentration von dFdC mindestens 15–20 μmol/l beträgt. Dies wird mit einer Infusionsdosisrate von 10 mg/m2 KOF × min erreicht.

Oxazaphosphorinderivat. Alkylierung (s. auch Cyclophosphamid). Wie bei Cyclophosphamid ist die Aktivierung in der Leber obligat, es erfolgt aber eine langsamere Freisetzung der alkylierenden Metaboliten.

Antimetabolit, Folsäureantagonist. Zelluläre Aufnahme durch aktiven Membrantransport. Intrazelluläre Akkumulation in Form von Polyglutamaten. Spezifische Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Hemmung der Purin-de-novo-Synthese. Antagonisierbar durch Tertrahydrofolsäurederivate.

Alkylierung. Aktivierung in praktisch allen Geweben durch Reduktion über das Cytochrom-P450Enzymsystem und andere Reduktasen bzw. nichtenzymatisch durch Säure- oder Basenkatalyse zum

Gemcitabin (=dFdC)

Ifosfamid (=IFO, IFX)

Methotrexat (=MTX)

Mitomycin C (=MMC)



Wirkungsmechanismus

Applikation

i.v.

i.v. (ZVK)

i.v., i.m., oral

i.v. (ZVK), lokal (Instillation)

Relative Kontraindikation − Knochenmarkinsuffizienz, − schwere Leber- und Nierenschäden

− Neuropathie, − Niereninsuffizienz, − Knochenmarkinsuffizienz, − schwerer Leberschaden

− Knochenmarkinsuffizienz, − Leberschädigung, − Niereninsuffizienz

− Knochenmarkinsuffizienz

Wechselwirkungen

Von Gemcitabin sind bislang keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen bekannt.

Antidiabetika, eine (auch vorausgegangene) Gabe von Cisplatin kann die Toxizität auf Nieren, Blut und ZNS von Holoxan verstärken. Holoxan kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken.

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Phenytoin, Barbiturate, Tetracycline, Chloramphenicol, Sulfonamide, p-Aminobenzoesäure, p-Aminohippursäure, Metamizol. Erhöhung der Wirkung oraler Antikoagulanzien. Die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäurepräparaten kann die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen und aufheben.

Vinkaalkaloide. Verstärkung der Knochenmarktoxizität durch Vitamin B2, B 6, B12, C, K1, Orotsäure, Cystein, Natriumdithionit.

Toxizität

− Flu-likeSyndrom, − Ödembildung, − Myelotoxizität (Hepatotoxizität), (Nephrotoxizität), − Mukositis

− Nephrotoxizität, − Neurotoxizität, − Myelotoxizität (Hepatotoxizität) − Myelotoxizität, − Hepatotoxizität, − Nephrotoxizität, − Mukositis/ Stomatitis, − Photosensitivität − Myelotoxizität

10

Zytostatikum, (Abkürzung)

 Tab. 10.3. Fortsetzung

138 Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Interkalation mit der DNS und der Folge der Hemmung der DNS- und RNS-Synthese. Blockierung der Zellen in der G2-Phase. Hemmung der Topoisomerase II. Radikalbildung. Hemmung der Angiogenese.

Wirkstoff aus der Rinde der nordamerikanische Eibe (Taxus brevifolia). Halbsynthetische Herstellung unter Verwendung der Ausgangssubstanz 10-Deacetylbaccatin aus den Blättern von Taxus baccata. Antimikrotubuläre Wirkung: Störung der strukturellen Reorganisation der intrazellulären Mikrotubuli, dadurch dass deren Depolymerisation verhindert und die Aggregation freier Tubulieinheiten gefördert wird. Es kommt zur Akkumulation sehr stabiler, funktionsgestörter Tubuli. Durch die Störung im Bereich der Mikrotubuli können sich auch der Spindelapparat nicht ausbilden und eine regelrechte Mitose nicht ablaufen. Es kommt zur Akkumulation der Zellen in der G2/M-Phase und damit nicht mehr zum Übertritt in die G1-Phase. Induktion von Apoptose (z. T. p53-unabhängig). Das als Detergens verwendete polyäthoxylierte Rizinussöl (Cremophor EL) trägt wahrscheinlich mit zur Wirkung bei, indem es den Eintritt von Zellen in die Mitosephase blockiert bzw. die Aktivität des P170-Glykoproteins bei »multiple drug resistance« hemmt.

Mitosehemmer. Hemmung der intrazellulären Tubulinsynthese. Arretierung der Zellen in der Metaphase der Mitose. Störung der DNS- und RNS-Synthese. Insbesondere durch Vindesin Stimulation der Adenylatzyklase zur Bildung von »second messenger« (cAMP) und damit Hemmung der Zellteilung. Hemmung sekretorischer Zellleistungen (Albumin, Lipoprotein)

Mitoxantron (=MITOX, MIX)

Paclitaxel (=PAC)

Vinblastin (=VBL)

Chinon, bevorzugt unter anaeroben Bedingungen (bioreduktive Alkylierung). Deshalb besteht eine größere Sensitivität hypoxischer, azidotischer Zellpopulationen.

i.v.

i.v. (ZVK)

− Überempfindlichkeit, − Knochenmarkinsuffizienz, − Neuropathie, − schwere Herzschäden

− Knochenmarkinsuffizienz, − Neuropathie, − Darmtransportstörung

Erhöhung des Doxorubicinspiegels bei gleichzeitiger Gabe. Ketoconazol hemmt den CYPMetabolismus von Paclitaxel.

Bei Kombination mit Mitomycin innerhalb von Minuten bis zu mehreren Stunden nach Injektion von Vinkaalkaloiden Bronchospasmus und Atemnot möglich (bis zu 2 Wochen nach der letzten Mitomycingabe). Kombination von Bleomycin und Cisplatin: Raynaud-Syndrom (bei Patienten mit Hodentumor). Verminderte Blutspiegel von Phenytoin, erhöhte Krampfneigung. L-Asparaginase kann bei Verabreichung vor Vinblastinsulfat dessen hepatische Clearance vemindern.

− Allergische, − Reaktion (obligate Prophylaxe), − Myelotoxizität, − Neurotoxizität, − Kardiotoxizität

− − − −

Myelotoxizität, Neurotoxizität, Mukositis, Ileusgefahr

i.v. lokal (intrapleural, -peritoneal)

− Vorbestehende Herzschäden, − Knochenmarkinsuffizienz

Nicht mit Heparin oder anderen Medikamenten in einer Infusion mischen.

− Kardiotoxizität, − Myelotoxizität

10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 139

10

140

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Die Dosis des Chemotherapeutikums wird den hämatologischen Parametern angepasst ( Tab. 10.5). Durch die Untersuchungen von Pizzo (1984) konnte gezeigt werden, dass der Grad der Granulozytopenie mit Auftreten schwerer infektiöser Komplikationen korreliert. Eine Granulozytopenie von weniger als 1000 pro mm3 verursacht bei 12% der Patienten eine fieberhafte Infektion. Ein Granulozytenabfall auf Werte von weniger als 100 Granulozyten pro mm3 führt sogar bei 30% der Patienten zu einem fieberhaften Infekt. Mit zunehmender

 Tab. 10.4. Zeitliche Differenzen im Auftreten des Nadirs in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum Substanz

10

Tag der maximalen Myelosuppression (»Nadir«)

Vinblastin

4–10

Doxorubicin

6–13

Epirubicin

6–13

Mitoxantron

6–13

Methotrexat

7–14

Ifosfamid

7–14

Gemcitabin

7–14

5-Fluorouracil

9–14

Docetaxel

10–12

Paclitaxel

10–12

Cisplatin

12–14

Carboplatin

12–14

Etoposid

16

Dauer der Granulozytopenie steigt zudem die Inzidenz der Sepsis bis auf 100% an. Aufgrund der nur kurzen Halbwertszeit der Granulozyten (6 h) sind Granulozytentransfusionen nur von begrenztem klinischem Nutzen. Die Myelotoxizität stellte lange Zeit bei vielen Therapien die limitierende Nebenwirkung dar. Mit der Möglichkeit, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, die die Bildung der verschiedenen Blutzellen und ihre Ausreifung regulieren, gentechnologisch, d. h. rekombinant, herzustellen, konnte die Myelotoxizität als limitierender Faktor überwunden werden (Bronchud et al. 1988; Gabrilove et al. 1988). Bokemeyer (2002) zeigte einen Überlebensvorteil von Patienten unter Chemotherapie, bei denen der Hämoglobinwert unter Chemotherapie auf über 10,5 g/ dl eingestellt wurde, so dass der Therapieerfolg hierdurch auch diesbezüglich positiv zu beeinflussen ist. Zu den humanen koloniestimulierenden Faktoren der Hämatopoese gehören (Platzer 1990): GM-CSF, GCSF, M-CSF, SCF, IL-3, IL-6, IL-11, Erythropoetin und Thrombopoetin. Von klinischer Bedeutung sind heute:

G-CSF (z. B. Filgastim, Lenogastrim),

GM-CSF (z. B. Molgramostim),

Erythropoetin. Golde (1990) konnte unterschiedliche In-vivo-Effekte der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren auf die entsprechenden Zielzellen nachweisen ( Tab. 10.6). Kuderer et al. zeigten in einer Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit Kontroll-/Placebo-Arm und prophylaktischer G-CSF-Gabe bei Standardchemotherapie (n=3091) einen signifikanten Rückgang febriler Neutropenien. Die Häufigkeit infektionsassoziierter Mortalität war unter

 Tab. 10.5. Myelotoxisch wirksame Substanzen – Richtlinien zur Dosisreduktion Leukozyten/nl

>3000

2500–3000

2000–2500

<2000

Thrombozyten/nl

>150000

100000–150000

75000–100000

<75000

− − − − − − − − − − − − − −

100% der Solldosis

75% der Solldosis

50% der Solldosis

Verschiebung bis zur Überwindung des Nadir

Cisplatin Carboplatin Docetaxel Doxorubicin Etoposid Epirubicin 5-Fluorouracil Gemcitabin Ifosfamid Methotrexat Mitomycin C Mitoxantron Paclitaxel Vinblastin

141 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

G-CSF-Gabe ebenfalls signifikant reduziert. Die relative Dosisintensität war unter prophylaktischer G-CSF-Gabe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (Kuderer et al. 2005). Inzidenz und Ausprägungsgrad der Mukositis konnte bei G-CSF-behandelten Patienten ebenfalls signifikant verringert werden (Gabrilove et al. 1988). Darüber hinaus konnte auch im Rahmen dieser Studie die Chemotherapie zeitgerecht bei allen Patienten verabreicht und die Gesamtzahl der Tage mit Neutropenie und behandlungsbedürftigem Fieber signifikant verkürzt werden. Von den genannten Interleukinen zeigt das IL-11 nach myelotoxischer Therapie einen positiven Effekt auf die Thrombozytenregeneration (Du u. Williams 1994). Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate konnte aber in Deutschland und Europa keine Zulassung erfolgen. Verbindliche Dosierungs- und Applikationsrichtlinien liegen bislang für die in  Tab. 10.7 genannten Substanzen vor. Durch die Gabe von Depotpräparaten kann eine Verlängerung der Applikationsintervalle erzielt werden. Für Darbepoetin konnte ein Vorteil der Applikation im 3-wöchentlichen Intervall als Fixdosis (500 μg) gegenüber der

 Tab. 10.6. Wachstumsfaktoren (+ stimuliert, ? mögliche Wirkung, – keine Wirkung) Ziel

EPO

G-CSF

GM-CSF

Erythropoese

+

–

–

Neutropoese

–

+

+

Eosinopoese

–

–

+

Monopoese

–

–

+

Lymphopoese

–

–

–

Thrombopoese

+

–

?

Thrombopoetin

gewichtsadaptierten wöchentlichen Gabe (2,25 μg/kg KG) nachgewiesen werden (Canon JL et al. 2005; Rizzo et al. 2002).

Nephrotoxizität Verschiedene Zytostatika können zu einer Nierenschädigung führen. Dabei werden akute Schäden wie z. B. nach Cisplatin und Methotrexat von verzögert eintretenden Schäden abgegrenzt. Akute Nierenschäden lassen sich zudem durch protektive Maßnahmen wie z. B. eine forcierte Diurese durch osmotische Diuretika bei Cisplatingabe vermeiden. Bei der Dosisberechnung von Chemotherapeutika mit renaler Ausscheidung oder renaler Toxizität muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden (Carmichael 1992). Bei Nierenfunktionseinschränkungen sind Dosisreduktionen erforderlich. Die Dosismodifikation richtet sich nach der glomerulären Filtrationsrate, die abhängig vom Alter, Geschlecht und Körpergewicht des Patienten ist. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) errechnet sich wie folgt: GFR (ml/min) = 140–Alter (Jahre) × Körpergewicht (KG)/72 × Serumkreatinin. Bei weiblichen Personen wird dieser Wert mit dem Faktor 0,8 multipliziert. Liegt die glomeruläre Filtrationsrate unter 60%, so sind Dosismodifikationen erforderlich ( Tab. 10.8).

 Tab. 10.8. Dosierungsrichtlinie für Zytostatika bei Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf 10–60% der Sollgröße Substanz

Dosierung in % der errechneten Gesamtdosis

Bleomycin

75

Cisplatin

50

 Tab. 10.7. Dosierungshinweise hämatologischer Wachstumsfaktoren

Carboplatin

75

Docetaxel

100

Wachstumsfaktor

Dosierung

Applikation

Doxorubicin

100

Epirubicin

100

G-CSF

5 μg/kg KG s.c. oder i.v.

Täglich, bis zur Überwindung der Nadirs

Etoposid

75

GM-CSF

5 μg/kg, maximal 10 μg/kg KG s.c.

Täglich, bis zur Überwindung der Nadirs

5-Fluorouracil

100

Ifosfamid

50

Erythropoetin

150 IE/kg KG s.c., Dosiseskalation bis 300 IE/kg KG s.c bei ausbleibendem Retikulozytenanstieg nach 2–4 Wochen

3-mal pro Woche

Mitomycin C

75

Methotrexat

50

Paclitaxel

100

Vinblastin

75

+

10

142

10

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Liegt die glomeruläre Filtrationsrate unter 10%, so ist eine Dosisanpassung auf 25–50% der errechneten Gesamtdosis vorzunehmen. Kontraindiziert sind dann Cisplatin, Streptozotocin und hochdosiertes Methotrexat. Das alleinige Serumkreatinin ist zur Beurteilung der Nierenfunktion nicht ausreichend, da erst bei einer Funktionseinschränkung von mehr als 50% ein Anstieg des Serumkreatinins zu verzeichnen ist (»kreatininblinder Bereich«). Unter Zugrundelegung der glomerulären Filtrationsrate (Normalwert: 93–156 ml/min) erfolgt die Dosierung renal ausgeschiedener oder potenziell nephrotoxisch wirksamer Chemotherapeutika bei einer glomerulären Filtrationsrate von mehr als 60% der Sollgröße in unveränderter, d. h. nicht reduzierter Form. Voraussetzung zur Durchführung einer zytostatischen Therapie mit renal ausgeschiedenen oder potenziell nephrotoxischen Substanzen ist der Ausschluss einer Harnwegsobstruktion. Abflusshindernisse müssen vor Einleitung einer Therapie beseitigt werden. Patienten mit Harnableitung unter Verwendung von Darmabschnitten (Neoblase, Pouches) können unter der Therapie über einen eingelegten Dauerkatheter abgeleitet werden, um eine erneute Resorption der nephrotoxisch und myelotoxisch wirksamen Substanzen aus dem Urin zu vermeiden (Fossa et al. 1990; Krege et al. 2003). Als protektive Maßnahme ist, wie bereits erwähnt, eine verstärkte Flüssigkeitszufuhr vor Einleitung der Therapie erforderlich. Abzugrenzen von einer Nierenschädigung durch das toxische Potenzial verschiedener Chemotherapeutika ist das akute Nierenversagen, das durch Tumorzerfall unter erfolgreicher Zytostatikatherapie auftreten kann (»rapid tumor lysis syndrome«).

Hepatotoxizität Für Chemotherapeutika, die in der Leber metabolisiert werden, wird bei eingeschränkter Leberfunktion (basierend auf der Bestimmung von Bilirubin und SGOT) eine Dosisreduktion empfohlen ( Tab. 10.9). Verbindliche Richtlinien liegen nicht vor.

Die Beurteilung der Leberfunktion erfolgt anhand des Serumbilirubins, der Serumtransaminasen SGOT/SGPT, der γ-GT und der alkalischen Phosphatase. Bei erhöhten Transaminasen müssen differenzialdiagnostische Erkrankungen wie Herzinfarkt, Muskelerkrankungen, hämolytische Anämien und diabetische Stoffwechselstörungen ausgeschlossen werden. Bei Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase wird das Enzym LAP (Leucinaminopeptidase) bestimmt, das die Unterscheidung zwischen osteogener und biliärer Phosphaterhöhung ermöglicht.

10.2.3 Kardiotoxizität

Eine kardiovaskuläre Toxizität tritt in erster Linie bei Anwendung des Anthrazyklins Doxorubicin auf. Neuere Derivate wie Epirubicin und Mitoxantron können zwar ebenfalls eine Kardiomyopathie verursachen, besitzen jedoch eine größere therapeutische Breite. Bezüglich der durch Anthrazykline verursachten Kardiotoxizität unterscheidet man eine dosisunabhängige Frühform, die mit supraventrikulären Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und sehr selten mit letalen ventrikulären Herzrhythmusstörungen einhergeht (Bristow et al. 1978). Subakut kann es in seltenen Fällen nach 3–4 Wochen zu dem prognostisch ungünstigen Perikarditis-Myokarditis-Syndrom kommen. Abzugrenzen von diesen frühen Veränderungen ist die dosisabhängige Spätform, bei der morphologische Veränderungen im Myokard nachzuweisen sind (Billingham et al. 1978). Diese treten ab einer kumulativen Dosis von 450 mg/m2 KOF auf. Auch steigt dann das Risiko einer Kardiomyopathie überproportional an. Zusätzliche Risikofaktoren können dies beschleunigen. Das Ausmaß der Herzinsuffizienz und der Belastungsdyspnoe wird nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) beurteilt ( Tab. 10.10). Die kumulative Gesamtdosis darf für bestimmte Zytostatika nicht überschritten werden. Sie beträgt für Doxorubicin 450 mg/m2 KOF, für Epirubicin 900 mg/m2 KOF und für Mitoxantron 180 mg/m2 KOF.

 Tab. 10.9. Dosismodifikation hepatisch metabolisierter Zytostatika bei eingeschränkter Leberfunktion (Angabe in % der Standarddosis, Ø auf Applikation verzichten). (Mod. nach Schmoll et al. 1996) Leberfunktion

Substanzen

Bilirubin (× oberer Normwert)

SGOT (IE)

Bilirubin (× oberer Normwert)

SGOT (IE)

1–1,5

<60

1–1,5

<60

1,5–2,5

60–180

1,5–2,5

60–180

2,5–5

>180

2,5–5

>180

143 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Neben den Anthrazyklinen können auch andere Chemotherapeutika kardiale Nebenwirkungen hervorrufen. So kann es unter Cisplatin, Etoposid und 5-Fluorouracil zu Ischämien des Herzmuskels kommen; bei 5-Fluorouracil, Paclitaxel und Docetaxel wird das Auftreten von Arrhythmien beschrieben (La Bianca et al. 1982). Nach hochdosierter Gabe von Ifosfamid kann es ebenfalls zum Auftreten einer Herzinsuffizienz kommen. In der Diagnostik haben EKG, Thoraxröntgenaufnahmen und Laborwerte keinerlei prädiktiven Wert im Hinblick auf die Erfassung einer Kardiotoxizität. Sie dienen lediglich der Erfassung von Begleitrisikofaktoren. In der Verlaufskontrolle bewährt hat sich dagegen die Bestimmung der Ejektionsfraktion und der Ventrikelmotilität mittels Herzinnenraumszintigraphie oder Echokardiographie. Bei einer Auswurffraktion unter 45% in Ruhe oder bei Verminderung um mehr als 10% von Zyklus zu Zyklus sollte auf die Fortsetzung der Therapie verzichtet werden.

Pneumotoxizität Die Beurteilung der therapiebedingten Lungenerkrankungen ist schwierig. Differenzialdiagnostisch müssen oppor-

 Tab. 10.10. Kriterien der New York Heart Association (NYHA) Klasse

Definition

I

Uneingeschränkte Belastbarkeit

II

Gewisse Einschränkung bei starker körperlicher Arbeit, aber der Patient kann ohne Atemnot ein Stockwerk Treppen steigen (oder 3 Häuserblocks weit gehen)

III

Gewisse Einschränkung bei alltäglichen Verrichtungen; Ersteigen eines Stockwerks (oder 3 Häuserblocks weit gehen) nur unter Schwierigkeiten

IV

Atemnot schon in Ruhe

tunistische Infekte, eine Lungenembolie (Hyperkoagulabilität bei Neoplasien) und das Auftreten tumorunabhängiger Lungenerkrankungen berücksichtigt werden. Bestimmte Risikokonstellationen begünstigen jedoch bei Anwendung bestimmter Chemotherapeutika das Auftreten von therapieassoziierten Lungenveränderungen ( Tab. 10.11). Die häufigsten Lungenveränderungen sind eine chronische Pneumonitis und Fibrose, eine Hypersensitivitätspneumonitis (exogen allergische Alveolitis) und das nichtkardiale Lungenödem. Eine chronische Pneumonitis wird bei einer Vielzahl von Zytostatika beobachtet. Die Symptomatik besteht in einer Belastungsdyspnoe, trockenem Husten und grippalen Allgemeinbeschwerden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich diffuse retikuläre, teilweise auch alveoläre Infiltrate dar. An eine Hypersensitivitätspneumonitis muss bei akut auftretender Dyspnoe möglicherweise mit trockenem Husten, Fieber oder Myalgien gedacht werden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich hierbei bihiläre, diffuse Infiltrate und evtl. begleitende Pleuraergüsse dar. Die Symptomatik tritt meistens unmittelbar oder wenige Tage nach der Verabreichung der Medikamente auf, häufig nach Beendigung einer Steroidgabe. Typischerweise finden sich im Differenzialblutbild vermehrt Eosinophile. Eine Hypersensitivitätspneumonitis wird in erster Linie durch Bleomycin und Methotrexat verursacht (Kreisman u. Wolkove 1992; Basser u. Green 1994). Ein Lungenödem kann im Zusammenhang mit der Verabreichung von Methotrexat beobachtet werden. Selten ist ein ARDS-ähnliches Krankheitsbild, das im Zusammenhang mit einer Bleomycintherapie vorkommen kann (Rosenow et al. 1992). Die Manifestation erfolgt in der Regel 6–12 Monate nach der Beendigung der Chemotherapie. Wichtigste diagnostische Maßnahmen im Zusammenhang mit der Pneumotoxizität stellen neben der klinischen Untersuchung die Lungenfunktionsprüfung, die Röntgenthoraxaufnahme und ggf. das CT der Thoraxorgane dar.

 Tab. 10.11. Klinische Risikokonstellationen für das Auftreten von chemotherapieassoziierter Lungentoxizität. (Nach Cooper et al. 1986: Kreismann u. Wolkove 1992; Schmoll et al. 1996) Klinische Konstellation

Antineoplastische Substanz

Kumulative Dosis überschritten

Bleomycin, Busulfan, Carmustin (BCNU)

Fortgeschrittenes Lebensalter

Bleomycin

Beatmung/02-Gabe

Bleomycin, Cyclophosphamid, Mitomycin

Bestrahlungstherapie

Bleomycin, Busulfan, Mitomycin

Polychemotherapie

Carmustin, Mitomycin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Methotrexat

10

144

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Neurotoxizität

10

Die Neurotoxizität stellt wie die Myelotoxizität einen therapielimitierenden Faktor vieler Chemotherapeutika dar (Kaplan u. Wiernik 1982). Leider gibt es hier im Gegensatz zur Prävention der Myelotoxizität noch keine geeigneten Gegenmaßnahmen. Somit ist die Neurotoxizität häufig lebensqualitätsbestimmend. Verschiedene neurologische Syndrome können durch Chemotherapeutika verursacht werden: eine akute oder chronische Enzephalopathie kann auftreten nach Cisplatin (selten), 5-Fluorouracil, Ifosfamid, Methotrexat (hauptsächlich bei hochdosierter Gabe, intrathekaler Gabe oder in Kombination mit Radiotherapie) und Vincristin. Zerebelläre Dysfunktionen werden im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil genannt. Eine Dysfunktion der Hirnnerven kann durch Cisplatin und Vinkaalkaloide hervorgerufen werden. Beim Cisplatin ist hier besonders die Schädigung der Hörnerven zu nennen. Eine geringere Ototoxizität weist das Carboplatin auf. Entzündungen der Hirnnerven und des Rückenmarks können nach hochdosierter Methotrexatgabe auftreten bzw. wenn dieses in Kombination mit einer Radiotherapie verabreicht wird. Die häufigsten peripheren Neuropathien kommen vor bei Cisplatin, Etoposid, Methotrexat, Paclitaxel und den Vinkaalkaloiden (Vincristin > Vinblastin; Obstipation: Vinblastin > Vincristin). Diese können nach Beendigung der Therapie noch zunehmen. Die Rückbildung erfolgt sehr langsam, Restschäden können bleiben. Die Neurotoxizität der Vinkaalkaloide tritt schon ab einer sehr geringen Dosis (ab 6 mg) auf. Sie umfasst neben der peripheren Neuropathie auch autonome Veränderungen (Obstipation, Impotenz, Hypotension). Auch die Hirnnerven können in Mitleidenschaft gezogen werden (Rekurrens- und Fazialisparese, Optikusatrophie, Ptosis). Die Rückbildung erfolgt in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis, teilweise sehr verzögert. Nach Verabreichung von Paclitaxel werden periphere und autonome Neuropathien beschrieben. Im Vordergrund stehen sensorische Störungen. Auch hier ist die Toxizität kumulativ. Bei Verwendung potenziell neurotoxischer Substanzen muss daher vor Einleitung der Therapie eine neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Sensibilität durchgeführt werden. Ebenso sollten die Funktionen der Hirnnerven (Audiogramm vor Cisplatingabe obligat) erfasst werden.

Dermatotoxizität Haut- und Schleimhautreaktionen treten bei den meisten Chemotherapeutika auf (Bronner u. Hood 1983).

Man unterscheidet allergische Reaktionen (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Mitomycin C, Paclitaxel), toxische Erytheme (Bleomycin, Etoposid, Methotrexat), Hyperpigmentationen (Bleomycin, an den Schleimhäuten: Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid), Photosensitivität (Bleomycin, 5-Fluorouracil, Methotrexat und Vinblastin) sowie Nagelveränderungen (Bleomycin, Doxorubicin, 5-Fluorouracil und Methotrexat). Das Ausmaß einer Mukositis wird durch die Leukozytendepression bestimmt, andererseits finden sich ausgeprägte Ulzera im Bereich der Schleimhäute auch ohne begleitende Granulozytopenie. Als Prophylaxe wird neben einer Hautpflege die Vermeidung von Schleimhautverletzungen (Vermeidung von Tabak, Alkohol, sehr heißen/kalten Speisen oder Getränken) sowie eine intensive Mundpflege (4-mal täglich 30 min) durchgeführt. Die Mundpflege beinhaltet 4-mal täglich durchgeführte Spülungen mit antiseptischen Lösungen (z. B. Hexoral) sowie die Entfernung vorhandener Speisereste und intensive Pflege der Zähne mit einer weichen Bürste. Zahlreiche Zytostatika (Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Methotrexat, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Mitomycin) führen nach systemischer Anwendung zu reversibler Alopezie. Eisgekühlte Kopfhauben können als Alopezieprophylaxe eingesetzt werden, verhindern den Haarausfall jedoch nicht vollständig.

Emesis Übelkeit und Erbrechen unter der Chemotherapie schränken die Lebensqualität der Patienten erheblich ein und können eine stationäre Aufnahme bedingen. Die verschiedenen Chemotherapeutika weisen eine unterschiedliche emetogene Potenz auf ( Tab. 10.12). Einzelheiten zur Therapie der chemotherapieinduzierten Emesis sind in  Kap. 11 »Supportive Maßnahmen« aufgeführt. Ziel der antiemetischen Therapie ( Tab. 10.13) ist es, sowohl das akute Erbrechen als auch das verspätet einsetzende Erbrechen und das vor einem neuen Behandlungszyklus entstehende sog. antizipatorische Erbrechen zu verhindern. Die Verwendung der Antiemetika wird bei cisplatininduziertem Erbrechen unterschiedlich beurteilt. Fink et al. (1987) wiesen eine erhöhte Wirksamkeit von Ondansetron im Vergleich zu Metoclopramid bei akutem cisplatininduziertem Erbrechen nach. 73% der mit Ondansetron therapierten Patienten wiesen eine vollständige Kontrolle der Emesis auf im Gegensatz zu 41% der mit

145 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Metoclopramid behandelten Patienten. Einen positiven Effekt hat außerdem Kortison. Eine neue Generation der antiemetisch wirksamen Substanzen bildet die Gruppe der Neurokin-1-RezeptorAntagonisten (NK1-Antagonisten). Diese verhindern die Bindung von Mediatoren wie beispielsweise Substanz P an den NK1-Rezeptor, der sowohl in der akuten wie auch in der verzögerten Phase der Emesis eine wichtige Rolle spielt. Während für die 5-HT3-Rezeptorantagonisten eine im Therapieverlauf nachlassende Wirkung beschrieben wird, bleibt die der NK1-Antagonisten auch nach mehreren Zyklen erhalten und kann so eine Protektion gegen Nausea und Emesis über mehrere Therapiezyklen gewährleisten (de Wit et al. 2003; Hesketh et al. 2003). In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die orale Gabe von Aprepitant in einem Kombinationsregime mit einem Serotoninrezeptorantagonisten plus Dexamethason akutes und verzögertes Erbrechen bei hoch emetogenen, auf Cisplatin basierenden Chemotherapien verhindern kann (Aapro et al. 2005)

 Tab. 10.12. Chemotherapieinduziertes Erbrechen in Abhängigkeit vom verwendeten Zytostatikum (Toxizitätsgrade) Grad 1

Grad 2

Grad 3

Bleomycin Docetaxel Methotrexat Vinblastin

Carboplatin Doxorubicin Epirubicin Etoposid 5-Fluorouracil Ifosfamid Mitomycin Mitoxantron Paclitaxel

Cisplatin Estramustinphosphat

10.2.4 Beeinträchtigung der Fertilität

und Induktion von Zweittumoren  Tab. 10.14 gibt eine Übersicht über die zytostatikabe-

dingte Keimzellschädigung. In der Urologie spielt die gonadale Toxizität in erster Linie bei den Hodentumorpatienten eine Rolle, da die anderen urologischen Tumoren eher im höheren Lebensalter auftreten. Erschwerend kommt hinzu, dass Hodentumorpatienten bereits zu 50–70% prätherapeutisch eine verminderte Fertilität aufweisen (Fossa et al. 1985). Nach Verabreichung einer Kombinationschemotherapie mit PVB oder PEB kommt es bei 70–90% der Patienten zu einer Azoospermie (Drasga et al. 1983). Nach 1–3 Jahren weisen jedoch 50–60% der Patienten wieder eine Spermatogenese auf (Fossa et al. 1985). Von Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch die Anzahl und Art der verabreichten Chemotherapiekurse. So ist nach 2 Kursen einer PEB-Polychemotherapie keine längerdauernde Beeinträchtigung der Fertilität zu befürchten (Pont u. Albrecht 1997).

 Tab. 10.14. Zytostatika, die mit unterschiedlicher Fertilitätseinschränkung assoziiert sind

Gesichert

Spermatotoxisch

Ovarielle Dysfunktion

Chlorambucil

Chlorambucil

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid

Nitrosoharnstoff

Busulfan

Busulfan

CCNU

Procarbazin CCNU

 Tab. 10.13. Substanzen in der Behandlung der Zytostatika induzierten Nausea und Emesis

Wahrscheinlich

Doxorubicin

Doxorubicin

Vinblastin

Vinblastin

Cytarabin

Procarbazin

Methotrexat

Methotrexat

5-Fluorouracil

5-Fluorouracil

6-Mercaptopurin

6-Mercaptopurin

Vincristin

Actinomycin D

Substanz

Handelsname

Dosierung/Applikation

Metoclopramid

Paspertin/MCP

10–30 mg/Tag i.v.

Dimenhydrinat

Vomex

10–30 mg/Tag i.v.

Triflupromazin

Psyquil

10–30 mg/Tag i.v.

Ondansetron*

Zofran

8–32 mg/Tag i.v. Bleomycin

Etoposid

Aprepitant

Emend

125 mg/Tag 1 p.o., 80 mg/Tag 2 und 3 p.o.

Etoposid

Nitrosoharnstoff

8–12 mg/Tag p.o.

Cisplatin

Unwahrscheinlich

Nicht bekannt

Dexamethason

* Vergleichbar zu Ondansetron sind die Substanzen Dolasetron, Granisetron, Tropisetron.

10

146

10

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Eine kumulative Cisplatindosis über 600 mg/m2 KOF führt dagegen zu einer bleibenden Infertilität (Petersen et al. 1994). Zytostatika sind prinzipiell mutagene Substanzen. So behindern Vinkaalkaloide die Ausbildung des für die Zellteilung benötigten Spindelapparates, Alkylanzien inhibieren die Reduplikation der DNA. Im Tierexperiment konnten mutagene Schädigungen an Keimzellen im Sinne von chromosomalen Translokationen induziert werden, die theoretisch vererbbar sind. Für den Menschen ließ sich diesbezüglich anhand bisher vorliegender Ergebnisse kein erhöhtes Missbildungsrisiko für die Nachkommen chemotherapierter Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen. Ebenso gibt es bisher keinen Anhalt für ein erhöhtes Tumorrisiko der Nachkommen ehemaliger Tumorpatienten (Thurber 1989). Andererseits besteht die Möglichkeit beim behandelten Patienten selbst, einen Zweittumor zu entwickeln. Größere Serien liegen im Zusammenhang mit dem Morbus Hodgkin vor, bei dem das Risiko einer therapieassoziierten sekundären akuten myeloischen Leukämie besteht. Allgemein wird die AML als häufigste Zweitneoplasie nach Chemotherapie betrachtet. Bei Hodentumorpatienten, die im Rahmen der Polychemotherapie Etoposid in einer Gesamtdosis >2 g erhielten, liegt das Risiko einer sekundären AML 3- bis 8-fach höher gegenüber der Normalbevölkerung (Nichols et al. 1993; Bokemeyer et al. 1994). Solide Zweitneoplasien stehen vorwiegend mit einer vorangegangenen Strahlentherapie im Zusammenhang.

genau geprüft werden, insbesondere auch, ob der Beginn der Behandlung nicht so weit aufgeschoben werden kann, bis das Kind lebensfähig ist und die Geburt eingeleitet werden kann (Sauer 2000).

10.2.5 Wechselwirkungen in der Anwendung

von Zytostatika Die Kombination von Zytostatika mit anderen Substanzen bedingt in der Regel eine vermehrte Toxizität. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial zeigt  Tab. 10.15. So hat die Kombination von Cisplatin mit Cephalosporinen oder Aminoglycosiden eine vermehrte Nephrotoxizität und Ototoxizität zur Folge. Ein weiterer unerwünschter Effekt in der Wechselwirkung von Zytostatika mit anderen Substanzen sind antagonistische Mechanismen, die die Wirkung des Zytostatikums abschwächen ( Tab. 10.16). Die Kombination mehrerer Chemotherapeutika oder Zufügen anderer Substanzen soll einen synergistischen Ef Tab. 10.15. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial Zytostatikum

Additivum

Gesteigerte Toxizität

Bleomycin

Cyclophosphamid

Pneumotoxizität

Cisplatin/ Carboplatin

Vinblastin

Nephrotoxizität

Doxorubicin Methotrexat Ifosfamid

Zytostatika und Schwangerschaft

Metoclopramid

Macht eine Erkrankung während, insbesondere im frühen Schwangerschaftsstadium, eine chemotherapeutische Behandlung notwendig, so ist mit der Patientin im Einzelfall zu prüfen und abzuwägen, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden sollte, oder ob die Risiken einer zunächst zuwartenden Haltung mit späterem Beginn der Chemotherapie vertretbar sind.

Furosemid

Hinweis

I

I

Als generelle Richtlinie kann folgendes gelten: Eine zytostatische Therapie ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Sofern eine gesicherte Indikation für eine zytostatische Behandlung besteht, muss der Patientin der Schwangerschaftsabbruch nahegelegt werden.

Amphotericin B

Doxorubicin

Cephalosporine

Nephrotoxizität +

Aminoglykoside

Ototoxizität

Mitoxantron

Kardiotoxizität

Epirubicin Cyclophosphamid Antrazykline 5-Fluorouracil

Interferon-α

Myelotoxizität

Amphotericin B Allopurinol Leucoverin Methotrexat

Alkohol

Hepatotoxizität

Cisplatin

Nephrotoxizität

Aminoglykoside

Im 2. und 3. Trimenon ist eine Fortsetzung der Schwangerschaft unter gewissen Umständen möglich. Dennoch muss auch hier die Indikation zur zytostatischen Therapie

Trimethoprim

Vinblastin

Etoposid

Pneumotoxizität

Mitomycin

Pneumotoxizität

147 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

fekt erzielen. Synergistische Wirkung wurde bei der Anwendung der in  Tab. 10.17 aufgeführten Substanzen erzielt. Zytostatika können zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika führen. Dies kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, Blutungen oder einer Apnoe führen ( Tab. 10.18).

 Tab. 10.17. Synergistischer Wirkmechanismus bei der Kombination mehrerer Substanzen Zytostatikum

Additivum mit synergistischer Wirkung

Doxorubicin

Amphotericin Verapamil

Etoposid

10.2.6 Applikationshinweise 5-Fluorouracil

Bei systemischer Applikation dürfen die Zytostatika aufgrund möglicher physikalischer und chemischer Unverträglichkeiten in der Regel nicht als Mischinfusion zubereitet werden. Die meisten Zytostatika führen zu einer starken lokalen Reaktion auch des Gefäßsystems, so dass die venöse Injektion von Chemotherapeutika über großlumige Zugänge erfolgen soll. Dies ist in der Regel durch Punktion zentral gelegener Gefäße wie der V. subclavia oder V. cava superior möglich. Die Applikation der Substanzen erfolgt über einen zentralen Venenkatheter. Die Lage des Applikationssystems wird radiologisch bzw. mittels EKG überprüft. Bei wiederholter systemischer Anwendung von Zytostatika kann die Implantation eines subkutan gelegenen Applikationssystems mit Zugang zu einem zentralvenösen Gefäß, in der Regel der V. subclavia, alternativ auch der V. brachiocephalica, durchgeführt werden ( Abb. 10.4). Die Punktion des leicht zu tastenden Reservoirs geschieht

Vincristin Vinblastin Amphotericin B Allopurinol Vincristin Vinblastin Kalziumfolinat Interferon

Ifosfamid

Cisplatin 5-Fluorouracil Barbiturate Allopurinol Glukokortikoide

Methotrexat

Amphotericin B Tetrazykline Sulfonamide Metamizol Trimethoprim Barbiturate Phenytoin Salicylate

 Tab. 10.16. Antagonistische Mechanismen mit Abschwächung der Wirkung des Zytostatikums Zytostatikum

Additivum mit antagonistischer Wirkung

Cisplatin

Aluminiumkomplexbildner Metoclopramid

Carboplatin

Natriumthiosulfat

Doxorubicin

Barbiturate

Epirubicin

Barbiturate

5-Fluorouracil

Tamoxifen

Probenecid Mitoxantron

Verapamil Trizyklische Antidepressiva Mitomycin Vinblastin

N-Acetylcystein

Methotrexat

Bleomycin Vincaalcaloide Penicillin

Cisplatin Interferon Verapamil Nifedipin Tamoxifen Estramustinphosphat

Dipyridamol Ifosfamid

Diazepam

Zytostatikum

Additivum mit synergistischer Wirkung

 Tab. 10.18. Implikationen einiger Chemotherapeutika mit Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika

Allopurinol

Zytostatikum

Substanz

Nebenwirkung

Glukokortikoide

Methotrexat

Antikoagulanzien

Blutung

Antidiabetika

Hypoglykämie

Paclitaxel

Doxorubicin

Vinblastin

Cisplatin

Etoposid

Ifosfamid

Antidiabetika

Hypoglykämie

Antikoagulanzien

Blutung

10

148

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.19. Spezielle Maßnahmen im Umgang mit einigen Zytostatika – Paravasate. (Mod. nach Barth u. Kloke 2003) Substanz

Maßnahme

Cisplatin

3 Tage lang 4-mal15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Doxorubicin und Epirubicin

10

3 Tage lang 4-mal 15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

25–50 mg Hydrokortison pro geschätztem ml Paravasat subkutan oder intradermal injizieren (Bellone 1981; van Sloten Harwood et al. 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaluronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaClLösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaClLösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phosphat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

Estramustin

50–100 mg Hydrokortison infiltrieren; 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H) mehrmals auftragen; 24 h lang Eispackungen auflegen

Etoposid/VP16

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

Mitomycin C

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin) oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Vinblastin

Paravasatstelle schwach erwärmen oder:

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaluronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaClLösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaClLösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

149 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

über ein speziell dafür gefertigtes Punktionssystem. Ein venöses Portsystem kann bis zu 2000-mal punktiert werden. Die paravenöse Injektion einiger Zytostatika führt zu ausgeprägten Gewebereaktionen mit begleitender Rötung, Schwellung, Schmerzen und späterer Entwicklung von Nekrosen und ist daher als ernsthafte Komplikation zu betrachten. Treten Schmerzen oder eine Rötung auf und besteht der Verdacht auf ein Paravasat, so ist die weitere Injektion des Zytostatikums sofort zu beenden. Erfolgte die Applikation über einen peripheren Zugang, wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert und ggf. ein Antidot verabreicht.  Tab. 10.19 gibt eine Übersicht über spezielle Maßnahmen im Umgang mit einigen Zytostatika.


Abb. 10.4. Venöser Port

10.2.7 Zubereitung und Entsorgung

von Zytostatika Die meisten Zytostatika greifen am Zellkern an. Dies führt in der Regel zu Veränderungen an der DNA und ihren Reparaturmechanismen. Somit sind die Substanzen potenziell karzinogen, teratogen und mutagen. Diese möglichen Gefahren müssen bei der Zubereitung der Substanzen bedacht werden, so dass nur mit der Chemotherapie geschultes Personal damit betraut werden darf. Eine gefahrlosere und kostengünstigere Möglichkeit ist die Zubereitung der applikationsfertigen Substanz durch den kooperierenden Apotheker. Falls die zentrale Zubereitung durch den Apotheker nicht gewährleistet ist, muss diese unter bestimmten Schutzmaßnahmen von speziell geschultem Personal vorgenommen werden. Zu den Schutzvorrichtungen gehören:

das Tragen von Handschuhen,

Mundschutz

Schutzbrille. Die Zubereitung der applikationsfertigen Lösung wird unter Beachtung der genannten Schutzmaßnahmen an einer Werkbank mit vertikalem Flow der Sicherheitsstufe II vorgenommen. In  Tab. 10.20 werden Methoden der chemischen Inaktivierung für verschiedene Chemotherapeutika dargestellt.

 Tab. 10.20. Chemische Inaktivierung verschiedener Zytostatika. (Nach Schaaf u. Schott 1984) Substanz

Maßnahme

Bleomycin

Verdünnung auf ca. 1%-ige Lösung. Zugabe von 1 g Ätznatron/100 ml. Nach 5 h mit Essig- oder Salzsäure neutralisieren.

Temperatur 900°C

Cisplatin

Behandeln mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Aluminium (z. B. Bördel-Verschluss der Injektionsflasche). Die Substanz wird bis zum metallischen Platin reduziert.

Temperatur 700°C

Doxorubicin

Behandeln mit Chlorbleichlauge (Liquor Natrii hypochlorosi), die mit 10 Teilen Wasser verdünnt wurde. Die Oxidation des Wirkstoffmoleküls wird durch Entfärbung angezeigt.

Temperatur 700°C

Estramustin

Behandeln mit 5- bis 10%-iger methanolischer Natronlauge, 24 h bei Raumtemperatur.

Temperatur 1000°C

Etoposid

Keine Methode bekannt.

Temperatur 1000°C

5-Fluorouracil

a) Behandeln mit konzentrierter NaOH über mehrere Stunden. b) Verfahren analog bei Daunorubicin.

Temperatur 700°C

Ifosfamid

Geeignete Methoden werden noch entwickelt.

Keine Angaben

Methotrexat

Behandeln mit 1 nNaOH oder NH4OH-Lösung. Optimal wäre eine Autoklavierung dieser Lösung für 1 h bei 12,5 bar.

Temperatur 1000°C

Mitomycin

Behandlung mit starken Säuren, Zersetzung von Mitomycin bei pH-Wert 1.

Temperatur 1000°C

Mitoxantron

Pro Gramm Mitoxantron 20 g einer etwa 40%-igen Kalziumhypochloritlösung zusetzen (Abzug!).

Temperatur 1000°C

Vinblastin, Vincristin, Vindesin

Keine Methode bekannt. Vernichtung unproblematisch, da sehr temperaturlabil.

Temperatur 500°C

10

150

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

10.2.8 Chemotherapieprotokolle

Cisplatin, Methotrexat Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.21).

Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.22).

Gemcitabin/Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.23).

Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat+

40 mg/m2 KOF

Tag 8, 15

+ am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.22. Chemotherapieprotokoll für Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Substanz

Dosierung

Applikation

Methotrexat+

30 mg/m2 KOF

Tag 1, 15, 22

Vinblastin

3 mg/m2 KOF

Tag 2, 15, 22

Carboplatin, Taxol

Doxorubicin*

30 mg/m2 KOF

Tag 2

Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom ( Tab. 10.24).

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

Mitoxantron

10

 Tab. 10.21. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Methotrexat

Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom ( Tab. 10.25).

Docetaxel Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom ( Tab. 10.26).

Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin

+ Am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. * Alternativ Epirubicin 45 mg/m2 KOF Wiederholung nach 28 Tagen.

 Tab. 10.23. Chemotherapieprotokoll für Gemcitabin/ Cisplatin Substanz

Dosierung

Applikation

Gemcitabin

1250 mg/2 KOF

Tag 1, 8

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

Wiederholung nach 21 Tagen.

Indikation: metastasiertes Peniskarzinom ( Tab. 10.27).  Tab. 10.24. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin, Taxol

Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Indikation: Hodentumoren (alle Nichtseminome, fortgeschrittene Seminome;  Tab. 10.28).

Substanz

Dosierung

Applikation

Taxol

175 mg/m2 KOF

Tag 1

Carboplatin

400 mg/m2

Tag 1

KOF

Wiederholung nach 21 Tagen.

Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Indikation: fortgeschrittene Germinalzelltumorstadien, chemotherapierefraktär, Pulmonalinsuffizienz ( Tab. 10.29).

Carboplatin Indikation: Seminom im klinischen Stadium I ( Tab. 10.30).

 Tab. 10.25. Chemotherapieprotokoll für Mitoxantron Substanz

Dosierung

Applikation

Mitoxantron

14 mg/m2 KOF (höchste Gesamtdosis 160 mg)

Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

151 10.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

 Tab. 10.26. Chemotherapieprotokoll für Docetaxel Substanz Docetaxel

Dosierung

Applikation

2

75 mg/m KOF

Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.27. Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat

40 mg/m2 KOF

Tag 8, 16

Bleomycin

30 mg

Tag 8, 16

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.28. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Substanz

Dosierung mg/m2

Applikation

Cisplatin

20

Etoposid

100 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Bleomycin

30 mg

Tag 1, 9, 16

KOF

Tag 1–5

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.29. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Etoposid Ifosfamid

2

75 mg/m KOF 2

1200 mg/m KOF

Tag 1–5 Tag 1–5

Wiederholung nach 21 Tagen.

 Tab. 10.30. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin Monotherapie Substanz

Dosierung

Applikation

Carboplatin

Gemäß AUC, Carbo (mg) = AUCWert x (GFR + 25)

Tag 1

Wiederholung nach 28 Tagen.

10.2.9 Targetspezifische Therapie

Ziel der therapeutischen Überlegungen war es immer, eine möglichst spezifisch gegen den Tumor gerichtete Therapieform zu entwickeln, die es ermöglicht, das Tumorgewebe selektiv zu zerstören. Diese Entwicklung hat dazu geführt, dass eine Reihe von Proteinen gefunden worden sind, die von Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebe überexprimiert werden. Antikörper, die spezifisch gegen diese Proteine gerichtet sind, könnten ein Ziel für hochselektive Formen der Tumorbehandlung darstellen. Generell muss aber beachtet werden, dass Antikörper insgesamt nur ein geringes Potenzial zur Tumorzellabtötung bieten. So ist bei vielen Patienten der Nachweis von Antikörpern gegen ihren Tumor erbracht worden, ein Einfluss auf den Krankheitsverlauf konnte aber nicht gezeigt werden. Die Möglichkeit der Herstellung großer Mengen hochaffiner, gegen den Tumor gerichteter Antikörper hat zur Applikation von Antikörpern zur Malignombehandlung geführt. So wurden humanisierte Antikörper (Rituximab) gegen das CD20-Molekül, das auf B-Zellen exprimiert wird, und Antikörper gegen den HER-2/neu-Rezeptor (Trastuzumab), der auf epithelialen Tumoren überexprimiert sein kann, zu zuverlässigen Medikamenten in der onkologischen Behandlung. Jeder dieser Antikörper für sich allein kann eine Tumorregression induzieren, und beide scheinen den Effekt einer zytostatischen Chemotherapie überadditiv zu verstärken, wenn die Chemotherapie kurz nach der Antikörpergabe erfolgt. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte Atkins (2004) durch den gegen den VEGF-Rezeptor gerichteten Antikörper Bevacizumab einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf nachweisen. Für das Prostatakarzinom scheinen die Tyrosinkinasen einen Angriffspunkt für eine targetspezifische Therapie zu bieten. Untersuchungen von Hofer, Di Lorenzo und Lara zeigten die Expression von PDGF-R, HER-2, c-Kit und EGF-R in 15–60% der Fälle. Durch die Inhibierung des PDGF-Rezeptors durch Glivec wurde von Rao (2005) ein positives Ansprechen des PSA-Wertes beschrieben. Die Expression von H-Ras in 40–80% der Fälle beim Harnblasenkarzinom ist derzeit Anlass zur Durchführung klinischer Studien unter der Fragestellung, ob auch hier durch eine antikörpergestützte Therapie ein positiver Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu erzielen ist.  Tab. 10.31 zeigt die derzeitigen individuellen Therapieoptionen in Abhängigkeit immunhistochemischer Expressionsanalysen. Ebenfalls wirksam könnte auch die Kopplung von Medikamenten, Toxinen, Isotopen, photodynamischen Substanzen und anderen tumorwirksamen Zusätzen sein.

10

152

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.31. Therapieoptionen nach immunhistochemischer Expressionsanalyse Exprimiertes Protein

Therapeutikum

VEGF-R

Bevacizumab

EGF-R

Iressa, Erbitux

c-Kit

Glivec

PDGF-R

Glivec

HER-2

Trastuzumab

H-Ras

BAY 43-9006

Radiokonjugate wie der 90Yttrium-gekoppelte und gegen das auf Lymphozyten exprimierte CD20-Molekül gerichtete Antikörper Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) sind bereits zugelassen.

10.3

10

Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

Chr. Doehn, D. Jocham 10.3.1 Vorbemerkungen und Klassifikationen

Die Nebenwirkungen einer Tumortherapie stellen neben dem Tumoransprechen, der Heilung und der Lebenserwartung einen wichtigen Parameter zur Beurteilung einer onkologischen Behandlung dar. Sie beeinflussen wesentlich die Lebensqualität eines Tumorpatienten. Die Kenntnis von Nebenwirkungen einer Therapie ist Voraussetzung für deren Behandlung und die Entscheidung inwieweit eine Fortführung der Therapie möglich ist. In diesem Kapitel werden Nebenwirkungen einer Immuntherapie des Prostatakarzinoms, Harnblasenkarzinoms und Nierenzellkarzinoms behandelt. Hierbei wird in erster Linie auf eine systemische mittels Antikörpern, Zytokinen, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Inhibitoren des »mammalian target of rapamycin« (mTOR), Vakzine sowie intravesikale Therapie mit Bacille Calmette et Guérin (BCG) fokussiert. Es existieren verschiedene Klassifikationen von Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie (Seegenschmidt et al. 1999). Hierbei werden klinische Symptome wie auch Laborbefunde bewertet. Die alte WHO-Klassifikation unterscheidet eine Nebenwirkung in mild, moderat und schwer. Demgegenüber unterscheiden die »Common Toxicity Criteria« (CTC) in ihrer zweiten und dritten Version (aus den Jahren 1999 bzw. 2003) zwischen milden,

moderaten, schweren, lebensbedrohlichen und zum Tode führenden Nebenwirkungen (www.ctep.cancer.gov). Eine Übersicht in deutscher Sprache ist auch unter www.onkologie2008.de abrufbar. Im Jahr 2003 wurden die »Common Terminology Criteria for Adverse Events« (CTCAE) eingeführt, die Nebenwirkungen durch Operationen oder Strahlentherapie sowie Langzeitnebenwirkungen stärker berücksichtigen und derzeit in der Version 3.0 aus dem Jahr 2006 verfügbar sind (www.ctep.cancer.gov).

10.3.2 Immuntherapie des Prostatakarzinoms

Die Immuntherapie des Prostatakarzinoms erfolgt derzeit in erster Linie mittels Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Vakzineansätzen ( Tab. 10.32).

Antikörpertherapie des Prostatakarzinoms Antikörper sind nicht tumorspezifisch und können deshalb auch mit »normalen« Zellen reagieren. Es werden murine und humane Antikörper unterschieden. Nachteil der erstgenannten ist eine mögliche Induktion von Antikörpern durch den Empfänger mit der Folge der Inaktivierung und auch Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion. Um dies zu verhindern, wurden chimäre (33% Humananteil) und humanisierte (90% Humananteil) Antikörper hergestellt. Ziel einer Antikörpertherapie beim Prostatakarzinom ist zumeist der Endothelin-Rezeptor und der endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR).

Endothelin-Rezeptor-Antikörpertherapie Endotheline (ET) sind Faktoren, die u. a. den Gefäßtonus, die Schmerzleitung, die Hormonproduktion und die Zellproliferation beeinflussen. Die Endothelinfamilie besteht aus mehreren Isoformen (ET-1, ET-2, ET-3). Atrasentan (Xinlay) ist ein potenter Antagonist des Endothelin-ARezeptors. In einer dreiarmigen Studie wurden 288 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom entweder mit Placebo oder mit 2,5 mg bzw. 10 mg Atrasentan (Xinlay) p.o. täglich behandelt (Carducci et al. 2003). In den beiden Atrasentangruppen kam es gegenüber Placebo zu einem häufigeren Auftreten von Kopfschmerzen (20% vs. 10%), Rhinitis (28% vs. 13%), peripheren Ödemen (34% vs. 14%) und Dyspnoe (16% vs. 3%). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde jedoch als mild bis moderat eingestuft und konnte »symptomatisch« behandelt werden. Ein Patient musste die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen (Carducci et al. 2003). In einer aktuellen randomisierten Phase-III-Studie wurden 467 von 941 Patienten mit einem nicht metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom mit 10 mg

153 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.32. Neue Immuntherapeutika: Wirkmechanismus, Applikation und typische Nebenwirkungen Immuntherapeutikum

Wirkmechanismus

Applikation

Typische Nebenwirkungen

Atrasentan (Xinlay)

Endothelin-Antikörper

p.o.

Kopfschmerzen, Rhinitis, periphere Ödeme, Dyspnoe

Bevacizumab (Avastin)

VEGF-Antikörper

i.v.

Hypertonus, Proteinurie, Diarrhö

Cetuximab (Erbitux)

EGFR-Antikörper

i.v.

Akne, Fieber, Überempfindlichkeitsreaktionen, Asthenie

Erlotinib (Tarceva)

TKI gegen EGFR

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Ödem, Hautausschlag

Gefitinib (Iressa)

TKI gegen EGFR

p.o.

Diarrhö, Hautausschlag, trockene Haut, Geschmacksveränderungen

GVAX

Allogene Vakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Imatinib (Glivec)

TKI: c-KIT, PDGFR, Bcr-Abl

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Gewichtszunahme, Ödem, Hautausschlag, Myalgie

Onyvax-P

Allogene Vakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung; gastrointestinale Symptome

Panitumumab (Vectibix)

EGFR-Antikörper

i.v.

Hautausschlag, Asthenie, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis

Provenge

Autologe Vakzine

i.v.

Rigor, Fieber, gastrointestinale Symptome

Reniale

Autologe Vakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Sorafenib (Nexavar)

RAF-Kinase-Inhibitor

p.o.

Diarrhö, Hautausschlag, Hand-Fuß-Syndrom, Alopezie, Müdigkeit, Hypertonus, Neuropathie

Sunitinib (Sutent)

TKI gegen VEGF, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R und RET

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Lymphopenie, Hautausschlag, Hypertonus

Temsirolimus (Torisel)

mTOR-Inhibitor

i.v.

Akne, Hautausschlag, Stomatitis, Asthenie, Übelkeit

Everolimus (Certican)

mTOR-Inhibitir

p.o.

Stomatitis, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Diarrhö, Pneumonitis

VEGF vascular endothelial growth factor; EGFR endothelial growth factor receptor; TKI Tyrosinkinase-Inhibitor; mTOR mammalian target of rapamycin; p.o. per os; i.v. intravenös; i.d. intradermal

Atrasentan täglich und 474 Patienten mit Placebo behandelt (Nelson et al. 2008). In der Atrasentangruppe kam es bei 26,4% der Patienten zu einem nebenwirkungsbedingten Studienabbruch gegenüber 16,4% in der Placebogruppe. Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Atrasentan (im Gefolge jeweils erstgenannt), die sich statistisch signifikant von den Nebenwirkungen unter Placebo unterschieden, gehörten periphere Ödeme (49,4% vs. 21,1%), nasale Kongestion (39,4% vs. 11,1%), Kopfschmerzen (17,7% vs. 11,3%), Dyspnoe (15,6% vs. 9,6%) und Obstipation (14,5% vs. 21,5%, also unter Placebo häufiger!) (Nelson et al. 2008).

PSMA-Antikörpertherapie Es handelt sich beim PSMA (Prostataspezifisches Membranantigen) um ein Typ-II-Membranprotein, das überwiegend von Prostatazellen exprimiert wird. Der Antikörper J591 bindet an das extrazelluläre Epitop des Moleküls (Nanus et al. 2003). In einer Arbeit von Bander

et al. wurde der Antikörper an 177Lutetium gekoppelt und bei 35 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom i.v. verabreicht. Es bestand eine dosislimitierende Myelotoxizität oberhalb einer Dosis von 75 mCi/ m2 (Bander et al. 2005). Neuere Arbeiten sind zu diesem Thema nicht verfügbar.

Tyrosinkinase-Inhibitoren beim Prostatakarzinom Gefitinib Gefitinib (Iressa) ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors. Hiermit verbunden sind eine Abnahme der Rezeptorphosphorylierung und eine potentielle Hemmung von Tumorzellproliferation, Angiogenese und Metastasierung. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei 40 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom Gefitinib (Iressa) in einer Dosierung von 250 mg bzw. 500 mg p.o. täglich verabreicht (Canil et al. 2005). Bis auf Müdigkeit waren

10

154

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

alle Nebenwirkungen 1. oder 2. Grades: Diarrhö (56%), Hautausschlag (39%), trockene Haut (33%), Geschmacksstörungen (22%), Anorexie (17%), Übelkeit (17%) und Stomatitis (11%). Es gab keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Dosierungen (Canil et al. 2005). In einer weiteren Studie an 58 Patienten mit einem nicht metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom gehörten zu den häufigsten Nebenwirkungen Diarrhö (71%), Hautausschlag (57%), trockene Haut (36%), Übelkeit (31%), Akne (24%). Bei 11/58 Patienten wurde die Therapie nebenwirkungsbedingt abgebrochen (Small et al. 2007). In einer randomisierten Phase-II-Studie (Gefitinib plus Prednison versus Placebo plus Prednison) zeigte sich eine deutlich geringere Nebenwirkungsrate (Boccardo et al. 2008). Häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö (21,1%), Abdominalschmerz (15,8%) und Erythem (7,8%).

Imatinib

10

Imatinib (Glivec) ist ein weiterer Inhibitor von Tyrosinkinasen. In einer Phase-II-Studie wurden der Effekt und das Nebenwirkungsprofil bei 21 Patienten mit einem hormonsensiblen Prostatakarzinom und PSA-Anstieg untersucht (Rao et al. 2005). Die Patienten erhielten 2×400 mg Imatinib (Glivec) p.o. täglich. Es zeigten sich eine Neutropenie Grad 4 in 2 Fällen sowie 9 weitere Ereignisse Grad 3 (1×Neutropenie, 1×Tachykardie, 3×Hautausschlag, 1×Diarrhö, 1×Dyspepsie, 1×Hämaturie und 1×Sehstörungen. Es traten 42 Ereignisse Grad 2 (z. B. Müdigkeit und Diarrhö) und 102 Ereignisse Grad 1 (z. B. Müdigkeit und Ödeme) auf (Rao et al. 2005). In einer weiteren Studie an 20 Männern mit PSAAnstieg nach Primärtherapie traten zahlreiche Nebenwirkungen Grad 1–3 auf, die bei 11/20 Patienten zum Therapieabbruch führten (Lin et al. 2006). Die häufigsten Nebenwirkungen waren periorbitales Ödem (80%), Müdigkeit (60%), Hautausschlag (55%) und Diarrhö (40%). Hämatologische Nebenwirkungen betrafen Anämie (80%), Lymphopenie (70%), Leukopenie (50%) und Neutropenie (30%) (Lin et al. 2006). Auch in anderen Studien kam es nebenwirkungsbedingt bei einer relevanten Patientenzahl (z. B. 7/27 Patienten) zum Studienabbruch (Bajaj et al. 2007).

Vakzinetherapie des Prostatakarzinoms Das Prinzip einer Vakzinetherapie von Tumorerkrankungen beruht auf einem Zuführen von (Tumor)antigene(n) mit dem Ziel das Immunsystem zu aktivieren. Eine Vakzinetherapie erscheint beim Prostatakarzinom attraktiv, weil für diesen Tumor verschiedene tumorassoziierte Antigene bekannt sind (Ragde et al. 2004; Swindle et al. 2004). Zu den bekanntesten und wichtigsten gehören das

prostataspezifische Antigen (PSA), die prostatische saure Phosphatase (PAP) und das PSMA.

GVAX Die GVAX-Vakzine wird aus bestrahlten allogenen Prostatakarzinomzellen, die ex vivo mit dem GM-CSF-Gen transfiziert werden, hergestellt. In drei Phase-II-Studien an 41 Patienten mit einem hormonnaiven Prostatakarzinom und 55 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde GVAX intradermal verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Juckreiz, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle. Es wurde weder eine dosislimitierende Toxizität noch Autoimmunität beobachtet (Simons et al. 2006). Bis 2008 wurde GVAX im Rahmen von zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit einem Prostatakarzinom getestet. In der sog. VITAL-1 -Studie wurde die Vakzine alle 2 Wochen intradermal für insgesamt 24 Wochen (entsprechend 13 Impfdosen) verabreicht. Im Vergleichsarm wurde mit Docetaxel und Prednison alle 3 Wochen für 24 Wochen (entsprechend 9 Zyklen) behandelt. Diese Studie wurde aufgrund einer Zwischenanalyse im Oktober 2008 terminiert, weil der primäre Endpunkt als nicht ausreichend sicher erreichbar erschien (www.cellgenesys.com). In einer zweiten randomisierten Studie der Phase III (VITAL-II) wurde eine Kombination aus GVAX und Docetaxel mit Docetaxel und Prednison verglichen. Diese Studie hat im Juli 2005 begonnen und inkludierte Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom, messbaren Metastasen und tumorassoziierten Schmerzen. Diese Studie wurde wegen einer bis dato unerklärbar höheren Zahl an Todesfällen im Vakzinearm (67 vs. 47 Todesfälle) im August 2008 beendet (www.cellgenesys.com).

Onyvax-P Onyvax-P besteht aus einer Kombination von 3 allogenen Prostatakarzinomzelllinien. Die Vakzine wird zweimal alle 2 Wochen mit BCG als Adjuvans intradermal und anschließend in 4-wöchigen Abständen appliziert (Michael et al. 2005). In einer Phase-I-Studie wurden 60 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom behandelt (Eaton et al. 2002). Sechs Patienten hatten grippeähnliche Symptome. Dalgleish et al. berichteten über 26 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen. Nebenwirkungen waren von milder Natur und äußerten sich als Hautreaktionen (Rötung, Schwellung, Schmerz, Juckreiz) an der Injektionsstelle, gastrointestinale Beschwerden und grippeähnliche Symptome, die nach 1–2 Tagen wieder verschwanden (Eaton et al. 2002; Dalgleish et al. 2005). Weiterführende Ergebnisse aus Phase-IIB-Studien dürfen in absehbarer Zeit erwartet werden.

155 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

Provenge Ein anderer Vakzineansatz (Provenge) besteht aus autologen dendritischen Zellen, beladen mit dem Fusionsprotein PA2024 (PAP gebunden an humanes GM-CSF), und wird dreimal i.v. appliziert (alle 2 Wochen). Provenge wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie bei 127 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom geprüft (Small et al. 2006). Es wurden entweder 3 Vakzinierungen oder ein Placebo alle 2 Wochen i.v. verabreicht. Die Therapie war bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen, die in der Vakzinegruppe signifikant häufiger (p<0,05) auftraten, waren Schüttelfrost (59,8% vs. 8,9%), Fieber (29,3% vs. 2,2%), Zittern (9,8% vs. 0%) und grippeähnliche Symptome (8,5% vs. 0%). Alle Nebenwirkungen traten zeitnah zur Infusionsgabe auf und zeigten sich in 70% der Fälle im Grad 1 oder 2. In der Vakzinegruppe traten folgende Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen auf: Schüttelfrost (4,9%), Schwächegefühl (3,4%), Fieber (2,4%), Rückenschmerzen (2,4%), Arthralgien (1,2%), Dyspnoe (7,1%), Anämie (2,4%) und Verstopfung (3,4%). 95% der Patienten erhielten alle drei geplanten Infusionsgaben und kein Patient musste die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen (Small et al. 2006). Weiterführende Ergebnisse aus Phase-III-Studien dürfen in absehbarer Zeit erwartet werden.

10.3.3 Immuntherapie des

Harnblasenkarzinoms Intravesikale Gabe von BCG BCG ist ein avirulenter Mycobacterium-bovis-Stamm. Seit den ersten intravesikalen Applikationen vor mehr als 30 Jahren wird BCG heute routinemäßig in der Rezidivprophylaxe des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms eingesetzt. Intravesikal verabreichtes BCG adhäriert an der Blasenwand und führt zu einer lokalen Aktivierung verschiedener Zellen des Immunsystems. Die Zytokine Interleukin-2 (IL-2), IL-12 und Interferon-γ (IFN-γ) spielen bei diesem komplexen Vorgang eine wesentliche Rolle.

Standardschema In einem Induktionszyklus werden wöchentlich über insgesamt 6 Wochen je 2×108–3×109 BCG-Bakterien in Lösungsmittel intravesikal appliziert. Die Instillation sollte frühestens 2 Wochen nach Resektion beginnen. Bei einem früheren Beginn steigt das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für eine Sepsis. Die Katheterisierung sollte möglichst atraumatisch erfolgen. Bei traumatischer Katheterisierung muss die BCG-Instillation um mindestens eine Woche verschoben werden. Der Patient sollte

nach der Instillation körperliche Ruhe einhalten, viel trinken und das Therapeutikum für 2 Stunden in der Blase behalten. Bei der Erhaltungstherapie wird nach den Kriterien der South Western Oncology Group (SWOG) jeweils ein halber Zyklus entsprechend 3 konsekutiven wöchentlichen Instillationen nach 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten wiederholt (Lamm et al. 2000). Mit einer Erhaltungstherapie häufen sich lokale, nicht jedoch systemische Nebenwirkungen (Decobert et al. 2008).

Dosismodifikationen und Kombinationstherapien Um die Effektivität von BCG zu steigern oder/und um die Nebenwirkungen zu mildern, wurden verschiedene Ansätze überprüft. Dazu gehören Studien mit reduzierter BCG-Dosis (1/3-1/4-1/6-Dosis, nach Lamm sogar bis zu 1/100-Dosis) oder Kombinationen mit anderen Wirkstoffen. Eine Dosisreduktion ist mit einer deutlichen Abnahme von Nebenwirkungen bei vergleichbarer Wirksamkeit assoziiert. Dies gilt allerdings offenbar nur bis zur 1/3-Dosis. Martinez-Pineiro et al. untersuchten in einer randomisierten Phase-III-Studie die intravesikale Therapie mit einer BCG-Standarddosis versus einer 1/3Dosis bei 155 Patienten mit einem pT1G3-Tumor oder CIS der Harnblase ( Tab. 10.33). In dieser Studie lag die tatsächlich verabreichte Anzahl intravesikaler BCGInstillationen bei 10,5 (Standarddosis) bzw. 11,6 pro Patient (1/3-Dosis) (Martinez-Pineiro et al. 2005). In einer anderen spanischen Studie wurde die 1/3-Dosis mit einer 1/6-Dosis sowie Mitomycin C (MMC) 30 mg intravesikal verglichen (Ojea et al. 2007). Hierbei wurden 430 Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase und intermediärem Risiko eingeschlossen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen war MMC besser verträglich als BCG. Zwischen der 1/3- und der 1/6-Dosis BCG bestand bezüglich der Nebenwirkungen kein relevanter Unterschied ( Tab. 10.33), so dass vor dem Hintergrund der genannten Studien die 1/3-Dosis einen guten Kompromiss zwischen erhaltener Wirksamkeit bei reduzierten Nebenwirkungen darstellt (Ojea et al. 2007). Ein anderer Ansatz betrifft die Kombination von BCG mit IFN-α (O’Donnell et al. 2004). Insgesamt 490 BCG-naive Patienten mit oberflächlichen Blasentumoren und Patienten mit Tumorrezidiven nach vorheriger BCG-Therapie wurden in einer multizentrischen PhaseII-Studie mit BCG plus IFN-α in 2 Armen behandelt, in denen ein Standard-BCG-Induktionszyklus mit simultanen IFN-Applikationen und dreimalige Erhaltungsgaben (nach 3, 9 und 12 Monaten) appliziert wurden. Beide Behandlungsarme unterschieden sich durch die BCG-Dosis im Induktionszyklus, wobei die BCG-Versager nur 1/3 bis 1/10 der normalen BCG-Dosis erhielten. Moderate

10

156

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.33. Lokale und systemische Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie in Abhängigkeit zur Dosierung (Standard versus 1/3-Dosis versus 1/6-Dosis).

10

BCG-Standarddosis (n=82) (Martinez-Pineiro et al. 2005)

1/3-BCG-Dosis (n=73) (Martinez-Pineiro et al. 2005)

1/3-BCG-Dosis (n=125) (Ojea et al. 2007)

1/6-BCG-Dosis (n=135) (Ojea et al. 2007)

Keine lokalen Nebenwirkungen

30,5%

52,1%

34,5%

36%

Lokale Nebenwirkungen Grad 1 oder 2

50%

37%

51,4%

56,8%

Lokale Nebenwirkungen Grad 3 oder 4

19,5%

11%

14,1%

7,3%

Keine systemischen Nebenwirkungen

84,1%

94,5%

88,8%

89,2%

Systemische Nebenwirkungen Grad 1 oder 2

15,9%

4,1%

11%

8,6%

Systemische Nebenwirkungen Grad 3 oder 4

0

1,4%

5%

2,2%

Nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch

12,2%

9,6%

6%

1%

und schwere Nebenwirkungen waren fast ausschließlich lokal und in der BCG-Versager-Gruppe seltener (2,6%) als in der BCG-naiven Gruppe (5,4%) (O’Donnell et al. 2004). In der Publikation der Endergebnisse an 1007 Patienten, die BCG und IFN-α erhalten haben, wurden Nebenwirkungen leider nicht erwähnt (Joudi et al. 2006). Lokale und systemische Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie in Abhängigkeit zur Dosierung (Standard versus 1/3-Dosis versus 1/6-Dosis).

 Tab. 10.34. Seltene Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie bei 2602 Patienten (Lamm et al. 1992) Nebenwirkung

Anzahl (%)

Fieber >39,5°C

75 (2,9%)

Hämaturie

24 (1%)

Granulomatöse Prostatitis

23 (0,9%)

Pneumonie/Hepatitis

18 (0,7%)

Kontraindikationen

Arthralgie

12 (0,5%)

Zu den Kontraindikationen einer BCG-Therapie gehören Schwangerschaft und Stillzeit, vorherige Überreaktion auf BCG, parallele immunsuppressive Therapie, Makrohämaturie, Harnwegsinfektion oder unklares Fieber. Patienten mit Aortenaneurysma oder prothetischem Material wie Gefäßprothesen, künstlichen Gelenken, künstlichen Herzklappen oder Herzschrittmacher sollten kein BCG erhalten. Eine entsprechende Infektion ist in Einzelfällen beschreiben, so dass sicherheitshalber eine therapeutische Alternative zum Einsatz kommen sollte.

Epididymitis

10 (0,4%)

Sepsis

10 (0,4%)

Hautausschlag

8 (0,3%)

Harnleiterobstruktion

8 (0,3%)

Schrumpfblase

6 (0,2%)

Nierenabszess

2 (0,1%)

Zytopenie

2 (0,1%)

Therapie lokaler Nebenwirkungen In einer Metaanalyse an 834 BCG-therapierten Patienten aus 6 auswertbaren Studien zeigten sich lokale bzw. systemische Nebenwirkungen bei 44% bzw. 19% der Patienten (Shelley et al. 2003). Diese treten oft nach der zweiten oder dritten Instillation auf und bessern sich nach wenigen Tagen. Ein häufiges Symptom der BCG-Therapie ist ein Temperaturanstieg, der bei etwa 3% der Patienten über 39,5°C beträgt. Bis zu 30% der Patienten zeigen

stärkere Nebenwirkungen, die eine medikamentöse Therapie erforderlich machen. So kommen beispielsweise Anticholinergika (bei irritativen Beschwerden), Antipyretika (bei Fieber) oder nichtsteroidale Antiphlogistika (bei Hautausschlag oder Arthralgie) zum Einsatz. Bei den Antibiotika haben sich Gyrasehemmer als sinnvoll erwiesen. Gyrasehemmer könnten auch prophylaktisch zum Einsatz kommen und somit die Nebenwirkungen abschwächen ( Tab. 10.35).

157 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.35. Lokale und systemische Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie und deren Behandlungsmöglichkeiten. (Nach Witjes et al. 2008) Lokale Nebenwirkungen

Grad

Therapieoptionen

BCG-Zystitis

1

Oxybutinin, Phenazopyridin, Propanthelin, NSAID

2

Oxybutinin, Phenazopyridin, Propanthelin, NSAID, falls Symptome >48 h Therapiepause und spätere Dosisreduktion, evtl. auch Fluorchinolon

Makrohämaturie

1–2

Urinkultur anlegen, Therapiepause, Kathetereinlage und Blasenspülung

Harnblasenkontraktur

≥2

Therapiepause, Hydrodistension, selten Zystektomie

Harnleiterobstruktion

≥2

Meist selbstlimitierend, Tumor als Ursache ausschließen, evtl. perkutane Nephrostomie oder Harnleiterstent

Symptomatische granulomatöse Prostatatitis

>2

Therapiepause, Gyrasehemmer in hoher Dosierung, Isoniazid + Rifampicin + Steroide + Fluorchinolone für 3 Monate

Epididym-Orchitis

>2

Therapiepause, Gyrasehemmer in hoher Dosierung, Isoniazid + Rifampicin für 3 Monate; bei Persistenz Orchiektomie

Systemische Nebenwirkungen

Grad

Therapieoptionen

Unwohlsein, Fieber

1

Evtl. Antipyretika

Persistentes Fieber >38,5°C/>48 h

≥2

Therapieabbruch, sofortige Diagnostik (Mikrobiologe), mindestens zwei antimikrobielle Substanzen (z. B. Gyrasehemmer, Isoniazid, Rifampicin)

Systemische BCG-Reaktion

4

Gyrasehemmer in hoher Dosierung Isonaizid + Rifampicin + Ethambutol für 6 Monate; frühzeitig Steroide in hoher Dosierung bis Asymptomatik; evtl. zusätzliches Antibiotikum gegen Enterokokken und/oder gramnegative Bakterien

Allergische BCG-Reaktion

1–2

Antihistaminika, NSAID, evtl. Therapiepause

3–4

Therapieabbruch, evtl. Isoniazid + Rifampicin + Steroide

NSAID non steroidal anti-inflammatory drugs

Therapie systemischer Nebenwirkungen Systemische Nebenwirkungen wie Pneumonie, Hepatitis oder Sepsis sind selten ( Tab. 10.33 und 10.34). Die BCGTherapie muss dann abgebrochen werden und eine Therapie mit Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Prednison vorgenommen werden. Die Therapiedauer beträgt dann 3 Monate ( Tab. 10.35).

10.3.4 Immuntherapie des

Nierenzellkarzinoms Das Nierenzellkarzinom ist einer Immuntherapie zugänglich. Zu den eingesetzten Präparaten gehören in erster Linie Zytokine, Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Vakzineansätze ( Tab. 10.32). Bei der Zytokintherapie des Nierenzellkarzinoms kommen vor allem IFN-A sowie IL-2 zum Einsatz. Interferone werden s.c. (gelegentlich auch i.m.) verabreicht. Für das IFN-A

liegt die zugelassene Dosierung bei 18 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich. In der Literatur wird die »optimale« Dosierung allerdings nicht selten mit 10 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich angegeben (Coppin et al. 2005). IL-2 wird i.v. (als Bolus oder kontinuierlich) oder s.c. verabreicht. Die Wirksamkeit von IL-2 bei verschiedenen Applikationsformen ist gut belegt. Bei gleicher Applikationsform scheint eine höhere Dosierung bessere Therapieergebnisse zu erzielen (Yang et al. 2003). Nebenwirkungen einer Zytokintherapie werden symptomatisch behandelt. Gleichwohl müssen 30% der Patienten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter- oder sogar abbrechen.

Adjuvante Zytokintherapie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms Mehrere Phase-III-Studien konnten keinen günstigen Effekt auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit

10

158

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

einem nicht metastasierten Nierenzellkarzinom nach radikaler Nephrektomie nachweisen (Pizzocaro et al. 2001; Clark et al. 2003; Messing et al. 2003; Atzpodien et al. 2005). In zwei Studien wurde IFN-α jeweils i.m. verabreicht. Bei 26% bzw. 30% musste die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter- oder abgebrochen werden (Pizzocaro et al. 2001; Messing et al. 2003). Clark et al. untersuchten den Effekt einer Hochdosistherapie mit IL-2 (versus unbehandelter Kontrolle) nach operativer Therapie des lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei 69 Patienten (Clark et al. 2003). Eine Toxizität Grad 3 oder 4 wurde bei 88% der Patienten beobachtet: Hypotension (52%), Übelkeit oder Erbrechen oder Diarrhö (27%), Elektrolytverschiebungen wie Hypophosphatämie oder Hyponatriämie oder Hypokalziämie oder Hyperkaliämie (27%), Anorexie oder Müdigkeit oder Fieber (18%), Harnstoff- oder Kreatininanstieg (15%), Bilirubinanstieg (15%), Anämie oder Thrombozytopenie (12%), Lymphopenie (12%), kardiale Symptome wie Rhythmusstörungen (9%) und zentralnervöse Nebenwirkungen (9%) (Clark et al. 2003). In der Arbeit von Atzpodien et al. zur adjuvanten Therapie mittels IL-2, IFN-A und 5-FU werden keine Aussagen zu den Nebenwirkungen getätigt (Atzpodien et al. 2005).

10 Zytokintherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms In den letzten Jahren ist die Zytokintherapie des Nierenzellkarzinoms in den Hintergrund getreten. Aus diesem Grund werden die verschiedenen Kombinationen (insbesondere die klinisch nicht mehr relevanten Kombinationspartner wie 13-cis Retinolsäure) nunmehr deutlich verkürzt dargestellt. IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. Negrier et al. randomisierten 425 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in einen von drei Studienarmen: IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. (Negrier et al. 1998). Patienten, die mit IL-2 behandelt wurden, erhielten einen zentralen Venenkatheter, ein Antibiotikum, Acetaminophen (1 g alle 4 h) und, falls nicht ausreichend, zur Fiebersenkung zusätzlich Indomethacin (25 mg alle 6 h). Cimetidin oder Misoprostol wurde zur Ulkusprophylaxe eingesetzt und Diphenhydramin gegen Juckreiz sowie Medikamente (nicht spezifiziert) gegen Diarrhö. Im Bedarfsfall wurden Antiemetika, Anxiolytika und Sedativa (jeweils nicht weiter spezifiziert) verabreicht. Eine Hypotension wurde zunächst mittels kolloidaler Lösungen und anschließend mit einem Vasopressor (meist Dopamin) behandelt. Die Nebenwirkungen wurden nach der WHO-Einteilung klassi-

fiziert. Die Therapie wurde bei Auftreten einer Hypotonie trotz Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Vasopressoren oder Auftreten einer Toxizität Grad 3 oder 4 unterbrochen. Bei schweren persistenten oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Therapie abgebrochen. In anderen Fällen wurde die Therapie nach Normalisierung (definiert als Grad 1 oder besser) in geplanter Dosierung fortgeführt. Eine Dosisreduktion erfolgte bei Wiederauftreten einer Grad-3- oder mehr Toxizität. Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 sind in  Tab. 10.36 dargestellt. IL-2 wurde in den ersten 10 Wochen bei 39% der Patienten entweder reduziert verabreicht oder abgesetzt. IFN-α-2a wurde bei 14% in Arm A und 28% in Arm C reduziert verabreicht oder abgesetzt (Negrier et al. 1998). IL-2-Hochdosis i.v. versus IL-2-Niedrigdosis i.v. versus IL-2-Niedrigdosis s.c. In einer dreiarmigen Studie von Yang et al. wurde IL-2 bei 283 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom verabreicht (Yang et al. 2003a). Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.37 aufgeführt. Es gab keine therapiebedingten Todesfälle.

Vakzinetherapie des Nierenzellkarzinoms In einer Studie der Phase III wurden an 55 deutschen Prüfzentren insgesamt 558 Patienten innerhalb von 20 Monaten (1997–1998) eingeschlossen (Jocham et al. 2004). Die Patienten der Vakzinegruppe erhielten 6 intradermale Applikationen einer autologen Tumorzellvakzine (Reniale) in 4-wöchigen Abständen einen Monat postoperativ beginnend. Lediglich bei etwa 1% der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Hierbei handelte es sich um Juckreiz oder Hautrötungen von geringem oder mittlerem Schweregrad (WHO Grad 1 und 2; Jocham et al. 2004). Die meisten Arbeiten zu Vakzinetherapien beim Nierenzellkarzinom wurden allerdings bei Patienten mit Metastasen vorgenommen (Doehn et al. 2004). Hierzu gehören DNS-basierte Vakzine, peptid- oder proteinbasierte Vakzine oder Antigen-gepulste dendritische Zellvakzinen. Ferner wurden Vakzineansätze vorgestellt, die transfiziert waren, um Zytokine (z.B. GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) oder andere immunstimulatorische Moleküle (z. B. B7-1) zu sezernieren. Als Adjuvanzien wurden spezifische Zytokine (z. B. GM-CSF), Fremdproteine (z. B. Tetanustoxoid, KLH), Bakterien oder Viren (BCG, Corynebacterium parvum, Newcastle-diseaseVirus) und spezifische Helferproteine eingesetzt, um die Immunogenität der Tumorzellen zu erhöhen. Bei geringer Effektivität war das Nebenwirkungsprofil in diesen Studien prinzipiell günstig. Die Nebenwirkungen waren in erster Linie auf die adjuvant verabreichten Substanzen zurückzuführen (Doehn et al. 2004).

159 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.36. IFN-α s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN- α s.c. plus IL-2 i.v.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (Negrier et al. 1998) Nebenwirkung

IFN-α s.c. (n=147)

IL-2 i.v. (n=138)

IFN-α s.c. plus IL-2 i.v. (n=140)

Hypotension (resistent für Vasopressoren)

1%

68%

67%

Fieber

5%

43%

56%

Konstitutionell

5%

36%

38%

Übelkeit oder Erbrechen

5%

34%

31%

Diarrhö

1%

28%

25%

Anämie

6%

17%

16%

Pulmonale Symptome

7%

16%

15%

Renale Symptome

0

15%

16%

Neurologische Symptome

1%

12%

14%

Transaminasenanstieg

3%

11%

11%

Hautsymptome

0

10%

14%

Kardiale Symptome

1%

12%

6%

Infektion

1%

8%

9%

Thrombozytopenie

0

4%

7%

Kreatininanstieg

0

4%

5%

Gewichtsverlust

4%

2%

1%

Leukopenie

1%

1%

2%

Bilirubinanstieg

0

1%

2%

 Tab. 10.37. IL-2 Hochdosis (HD) i.v. versus IL-2 Niedrigdosis (ND) i.v. versus IL-2 s.c.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (Yang et al. 2003) Nebenwirkung Grad 3 und 4

IL-2 HD i.v. (n=285 Zyklen)

IL-2 ND i.v. (n=272 Zyklen)

IL-2 s.c. (n=181 Zyklen)

Thrombozytopenie

9,2%

1,5%

0

Bilirubinanstieg

3,2%

0,7%

0

Transaminasenerhöhung

3,2%

0,7%

0,6%

Übelkeit und Erbrechen

13,4%

8,5%

3.3%

Diarrhö

9,2%

3,7%

1,7%

Periphere Ödeme

0,4%

2,6%

0

Kreatininanstieg (≥8 mg/dl)

1,1%

2,6%

0,6%

Oligurie (≤80 ml/8 h)

12%

7,7%

1,1%

Pulmonale Symptome

4,2%

1,1%

0

Schüttelfrost

20,5%

9,9%

9,4%

Infektion

2,8%

2,6%

1,1%

Herzrhythmusstörungen

4,2%

1,5%

0

Hypotension

36,4%

2,9%

0

Bewusstseinsstörungen

2,5%

2,6%

1,7%

Orientierungsstörungen

10,2%

3,7%

0

10

160

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Die amerikanische Firma Antigenics hat im Jahr 2001 eine Phase-III-Studie zur adjuvanten Therapie des Nierenzellkarzinoms mittels einer autologen Hitzeschockproteinvakzine (HSPPC-96, Oncophage) nach Nephrektomie versus alleiniger Nephrektomie initiiert (Wood et al. 2008). Das rezidivfreie Überleben (primärer Endpunkt) lag bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren bei 75% in der Vakzinegruppe und 72,7% in der Vergleichsgruppe (p=0,390). Somit wurde der primäre Studienendpunkt nicht erreicht. Das Gesamtüberleben lag bei einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten bei 87,7% (Vakzinegruppe) gegenüber 86,8% in der Vergleichsgruppe (p=0,586). Lokale Nebenwirkungen waren häufig. Allerdings traten keine Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen auf. Zwar wurde die Therapie bei 6% der Patienten der Vakzinegruppe abgebrochen, allerdings nur bei 0,9% wegen therapiebedingter Nebenwirkungen (Wood et al. 2008).

Multikinase-Inhibitoren

10

Die gegen verschiedene Signalwege wie VEGF, EGFR und mTOR gerichteten Substanzen wie Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus und Bevacizumab sind sowohl im Erstlinienansatz als auch Zweitlinienansatz aktiv und zeigen höhere Ansprechraten als eine Therapie mit Interferon-α. Aufgrund der mittlerweile erfolgten Zulassung der genannten Substanzen, bekommen Kriterien wie Erstlinien- bzw. Zweitlinientherapie, Prognosegruppen, Kombinationsmöglichkeiten der Substanzen sowie Nebenwirkungen, Lebensqualität, Applikationsart und Therapiekosten eine besondere Bedeutung. Die Gegenüberstellung der verschiedenen Studienergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen soll hierbei – auch wenn streng wissenschaftlich genommen nicht ganz korrekt – die Übersichtlichkeit vereinfachen ( Tab. 10.38).

Sorafenib Sorafenib (Nexavar) ist ein Inhibitor von Serin- und Thyroininkinasen sowie Rezeptor-Tyrosinkinasen. Das Präparat wurde 2005 von der FDA und 2006 von der EMEA für die Zweitlinientherapie (also Versagen einer Zytokintherapie) bzw. für Patienten, die eine Zytokintherapie nicht tolerieren, zugelassen. Sorafenib (Nexavar) wird in einer Dosierung von 2×400 mg täglich oral verabreicht. Die Nebenwirkungen, wie sie in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in der Zweitlinientherapie aufgetreten sind, sind in  Tab. 10.38 wiedergegeben (Escudier et al. 2007a). Neben den genannten Nebenwirkungen trat laut Packungsbeilage eine kardiale Ischämie mit 2,9% deutlich häufiger als

unter Placebo (0,4%) auf. Im Falle einer Dosisreduktion kann auf 600 mg (400 mg und 200 mg) bzw. 400 mg (2×200 mg) täglich reduziert werden. Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

Sunitinib Sunitinib (Sutent) ist ein Multikinase-Inhibitor, der oral verabreicht wird. Das Präparat wurde 2006 von der FDA und der EMEA für die Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Sunitinib (Sutent) wird in einer Dosierung von 1×50 mg oral täglich verabreicht (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Wochen Pause). Eine Dosisreduktion auf 1×37,5 mg täglich ist beschrieben. In einer Phase-III-Studie wurde Sunitinib bei Patienten mit einem metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom gegen Interferon-α getestet (Motzer et al. 2007). Die medikamentöse Therapie bestand entweder in einer Verabreichung von 50 mg Sunitinib p.o. täglich für 4 Wochen gefolgt von einer zweiwöchigen Pause oder Interferon-α in einer Dosierung von 3×9 Millionen Einheiten s.c. wöchentlich. Zu den Nebenwirkungen gehören insbesondere Diarrhö, Müdigkeit, Hautreaktionen und Myelosuppression. Die Grad-3- und -4-Nebenwirkungen der beiden Therapiearme sind in  Tab. 10.38 wiedergegeben (Motzer et al. 2007). Im Falle einer Dosisreduktion kann diese in 12,5-mg-Schritten erfolgen. Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

mTOR-Inhibitoren Temsirolimus Temsirolimus (Torisel) ist ein Inhibitor der mTOR-Kinase. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde das Präparat bei 626 Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer (erwartetes medianes Überleben ist 4,9 Monate) im Erstlinienansatz untersucht (Hudes et al. 2007). In dieser dreiarmigen Studie wurde Interferon-α allein (3×18 Millionen Einheiten wöchentlich s.c.) mit Temsirolimus plus Interferon- α (1×15 mg wöchentlich i.v. bzw. 3×6 Millionen Einheiten wöchentlich s.c.) bzw. Temsirolimus (1×25 mg wöchentlich i.v.) allein verglichen. Aufgrund der Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben hat sich Temsirolimus in einer Dosierung von 1×25 mg wöchentlich i.v. durchgesetzt. Typische Nebenwirkungen sind Asthenie, Hautreaktionen, Hyperlipidämie sowie Anämie. Die Grad 3 und 4 Nebenwirkungen der beiden Monotherapiearme sind in  Tab. 10.38 wiedergegeben (Hudes et al. 2007). Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

10

161 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

 Tab. 10.38. Nebenwirkungen Grad 3 und 4 einer Erstlinientherapie mit Sunitinib versus Interferon-α, einer Erstlinientherapie mit Temsirolimus versus Interferon-α, einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Interferon-α versus Plazebo plus Interferon-α sowie einer Zweitlinientherapie mit Sorafenib versus Plazebo (jeweils Phase-III-Studien) Nebenwirkungen Grad 3 und 4

Sunitinib vs. Interferon-α (Motzer et al. 2007)

Temsirolimus vs. Interferon-α* (Hudes et al. 2007)

Bevacizumab plus Interferon-α vs. Placebo + Interferon-α (Escudier et al. 2007ª)

Sorafenib vs. Placebo (Escudier et al. 2007b)

Sunitinib (n=375)

Temsirolimus (n=209)

Interferon-α (n=207)

Bevacizumab + Interferon-α (n=327)

Plazebo + Interferon-α (n=322)

Sorafenib (n=451)

Interferon-α (n=375)

Placebo (n=452)

Hypertonus (%)

8

1

k.A.

k.A.

3

<1

4

<1

Asthenie (%)

4

4

11

26

10

7

k.A.

k.A.

Müdigkeit (%)

7

12

k.A.

k.A.

12

8

5

4

Anorexie (%)

k.A.

k.A.

3

4

3

3

k.A.

k.A.

Diarrhö (%)

5

0

1

2

2

<1

2

1

Erbrechen (%)

4

1

2

2

k.A.

k.A.

1

1

Übelkeit (%)

3

1

2

4

k.A.

k.A.

<1

1

Obstipation (%)

k.A.

k.A.

0

1

k.A.

k.A.

1

1

Stomatitis (%)

1

1

1

0

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

Hand-Fuß-Syndrom (%)

5

0

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

6

0

Tumorschmerz (%)

k.A.

k.A.

5

2

k.A.

k.A.

3

2

Abdominalschmerz (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

2

2

Knochenschmerz (%)

k.A.

k.A.

3

4

k.A.

k.A.

1

3

Kopfschmerzen (%)

1

0

1

0

2

1

<1

<1

Depression (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

3

1

k.A.

k.A.

Dyspnoe (%)

k.A.

k.A.

9

6

<1

2

4

2

Husten (%)

k.A.

k.A.

1

0

k.A.

k.A.

<1

<1

Grippesymptome (%)

0

1

k.A.

k.A.

3

2

k.A.

k.A.

Fieber (%)

1

0

1

4

3

<1

k.A.

k.A.

Blutung (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

3

<1

k.A.

k.A.

Proteinurie (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

7

0

k.A.

k.A.

Anämie (%)

4

5

20

22

3

6

3

4

Leukopenie (%)

5

2

1

5

k.A.

k.A.

3

1

Lymphopenie (%)

12

22

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

13

7

Neutropenie (%)

12

7

3

7

4

2

5

2

Thrombozytopenie (%)

8

0

1

0

2

<1

k.A.

k.A.

Verlängerte INR (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

5

7

Lipaseerhöhung (%)

16

6

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

12

7

Amylaseerhöhung (%)

5

3

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

1

3

Hypophosphatämie (%)

5

6

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

13

3

Hyponatriämie (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

6

5

Hyperglykämie (%)

k.A.

k.A.

11

2

k.A.

k.A.

3

5

Hyperkaliämie (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

5

3

Hyperkalziämie (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

1

3

Hypokalziämie (%)

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

3

<1

Hyperurikämie (%)

12

8

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

Hyperbilirubinämie (%)

1

0

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

Transaminasenerhöhung (%)

5

4

1

4

k.A.

k.A.

k.A.

k.A.

k.A. keine Angabe *auf die Darstellung des dritten Studienarmes (Temsirolimus plus Interferon-α ) wurden wegen fehlender klinischer Relevanz verzichtet

162

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

 Tab. 10.39. Therapiemanagement hämatologischer Nebenwirkungen unter Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus und Bevacizumab. (Nach Bhojani et al. 2008) Parameter

Monitoring

Therapie

Anämie

Blutbildkontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen, danach alle 4 Wochen

Erythropoetin bei Hb <10 g/dl; Transfusion bei Hb <8 g/dl

Kontrolle von TSH, T3/4

Bei Hypothyreose Levothyroxin (Dosierung in Abhängigkeit kardialer Begleiterkrankungen)

Neutropenie

Blutbildkontrolle 1–2× wöchentlich

Neutrophile Granulozyten <1,4/nl: Infektionsprophylaxe, Dosisreduktion, Therapieunterbrechung

Lymphopenie

Blutbildkontrolle 1–2× wöchentlich

Keine

Thrombozytopenie

Blutbildkontrolle 1–2× wöchentlich

Vermeidung von Verletzungen, Vermeidung von Thrombozytenaggregationshemmern, Dosisreduktion, Therapieunterbrechung

 Tab. 10.40. Therapiemanagement gastrointestinaler Nebenwirkungen unter Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus und Bevacizumab. (Nach Bhojani et al. 2008)

10

Parameter

Supportive Maßnahmen

Medikation

Diarrhö

Vermeidung von übermäßig gewürzter oder fetter Nahrung und Koffein; Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution

Loperamid; Cholestyramin

Übelkeit/Erbrechen

Kleine Mahlzeiten; viel Trinken

Antiemetika

Dyspepsie

Keine Mahlzeiten vor dem Schlafen; Vermeidung von übermäßig gewürzter oder fetter Nahrung, Alkohol und Koffein

Antazida, H2-Blocker, Protonenpumpeninhibitoren

Anorexie

Keine

Megestrolazetat

 Tab. 10.41. Therapiemanagement kutaner Nebenwirkungen unter Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus und Bevacizumab. (Nach Bhojani et al. 2008) Parameter

Supportive Maßnahmen

Medikation

Hautausschlag/ Epitheliolyse

Weite Kleidung; Vermeidung von Sonnenlicht und alkoholhaltigen Lotionen

− Grad 1–2: 1% Hydrokortisoncreme und/oder topische Harnstofftherapie − Grad 3: Prednison 2 Tage 25 mg/Tag, danach 10 mg/Tag − Grad 4: dermatologisches Fachkonsil

Hand-Fuß-Syndrom

Tragen dicker Handschuhe und Socken aus Wolle, heißes Wasser vermeiden

Melkfett; Kortikosteroide sind ohne nachgewiesene Wirkung; bei Grad-3-Toxizität Dosisreduktion oder -verzögerung

Mukositis/Stomatitis

Übliche Mundhygiene; Mundspülung; Vermeidung von übermäßigem Kauen

Ohne Pilzinfektion: Lidocainlösungen; mit Pilzinfektion: Fluconazol oder Clotrimazol

Juckreiz

Hautpflege; Vermeidung von Kratzen; Luftbefeuchtung und kühle Atmosphäre; Kein heißes Duschen; Verwendung milder Seife

Medikamente gegen Juckreiz (z. B. Benzocain, Dexpanthenol); H1-Blocker

Everolimus Everolimus (Certican) ist ein oral zu verabreichender mTOR-Inhibitor. In einer randomisierten Studie der Phase-III wurde Everolimus (1×10 mg täglich p.o.) mit Placebo in der Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzi-

noms an 410 Patienten untersucht (Motzer et al. 2008). Grad-3- und -4-Nebenwirkungen von Everolimus (versus Placebo) waren Lymphopenie (15% vs. 5%), Hyperglykämie (12% vs. 1%), Anämie (9% vs. 5%) und Hypophosphatämie (4% vs. 0%). Stomatitis, Hautausschlag,

163 10.3 · Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Immuntherapie

Müdigkeit, Asthenie, Diarrhö und Pneumonitis traten in verschiedenen Schweregraden auf (Motzer et al. 2008). Das Präparat befindet sich derzeit im Zulassungsverfahren für die Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms.

Monoklonale Antikörper gegen VEGF Bevacizumab Die Mehrzahl der klarzelligen Nierenzellkarzinome sind Folge eines Verlustes des von Hippel-Lindau (VHL) Tumorsuppressorgens. Eine Konsequenz besteht in der Hochregulation des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). In einer randomisierten Studie der PhaseIII wurde Bevacizumab (Avastin) in Kombination mit Interferon-α (10 mg/kg KG i.v. alle 2 Wochen bzw. 3×9 Mio. E pro Woche) gegenüber Placebo plus Interferon-α verglichen (Escudier et al. 2007b). Diese Kombination ist seitens der FDA und EMEA seit 2007 zur Therapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. An Grad-3- und -4-Nebenwirkungen traten Proteinurie (7% vs. 0%), Hypertonus (3% vs. <1%) und Blutung (3% vs. <1%) häufiger in der Bevacizumabgruppe auf ( Tab. 10.38). Weitere relevante Grad-3- und -4-Ereignisse in der Bevacizumabgruppe waren vier gastrointestinale Perforationen (1% vs. 0%) und 10 thrombembolische Ereignisse (3% vs. <1%). Es traten 8 Todesfälle (2%) in Zusammenhang mit unerwarteten Ereignissen bei Patienten auf, die Bevacizumab erhielten und 7 (2%) in der Placebogruppe. In beiden Gruppen waren die bekannten Interferon-assoziierten Nebenwirkungen am häufigsten vertreten (alle Grade): Fieber (45% vs. 43%), Blutungen (33% vs. 9%), Müdigkeit (33% vs. 27%), Asthenie (32% vs. 28%), Neutropenie (7% vs. 7%). Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 sind in  Tab. 10.38 dargestellt. Behandlungsmöglichkeiten typischer Nebenwirkungen sind in  Tab. 10.39 bis 10.41 aufgeführt.

Monoklonale Antikörper gegen EGFR Rowinsky et al. führten bei 88 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom eine Zweitlinientherapie mit dem humanen monoklonalen Antikörper Panitumumab durch. Die Therapie erfolgte unter Verwendung verschiedener Dosierungen (1–2,5 mg/kg KG 1×wöchentlich i.v.). Von 76 getesteten Patienten war der Tumor immunhistologisch bei 91% positiv (Rowinsky et al. 2004). Die häufigste Nebenwirkung war ein Hautausschlag, der je nach Dosierung bei 68% bis 100% der Patienten auftrat. Diese Nebenwirkung war jedoch nicht dosislimitierend. Interessanterweise konnte eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Hautreaktionen und

dem progressionsfreien Intervall beobachtet werden (Rowinsky et al. 2004). Motzer et al. therapierten im Rahmen einer PhaseII-Studie 55 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux) (Motzer et al. 2003). Die Patienten wurden nach einer Initialdosis (400 oder 500 mg/m2) mit einer wöchentlichen Gabe von 250 mg/m2 i.v. therapiert. Als Nebenwirkungen traten Akne (57%), Hautausschlag (44%), Fieber (35%) und Asthenie (31%) auf. In 22 Fällen trat eine Toxizität Grad 3 oder 4 auf. Die Autoren schlussfolgerten, dass die erzielten Ergebnisse hinsichtlich Effektivität keine Monotherapie mittels Cetuximab rechtfertigen würden (Motzer et al. 2003).

Kombinationstherapien und Sequenztherapien Kombinationstherapien werden bereits bei Bevacizumab plus Interferon-A und Sorafenib plus Interferon-α (unter Studienbedingungen) realisiert. Temsirolimus bzw. Sunitinib haben sich nicht als sinnvoll hinsichtlich einer Kombination mit Interferon-α erwiesen. Kombinationen von Sunitinib mit Temsirolimus oder mit Bevacizumab zeigen ebenfalls erhöhte Nebenwirkungsraten. Demgegenüber scheinen Kombinationen von Temsirolimus mit Sorafenib, Bevacizumab mit Temsirolimus bzw. Bevacizumab mit Sorafenib ein günstigeres Nebenwirkungsprofil (bei möglicherweise bestehender Notwendigkeit einer Dosisreduktion) zu besitzen. Derzeit aktive Studien müssen zur endgültigen Beurteilung der Nebenwirkungen von Kombinationstherapien und Sequenztherapien abgewartet werden. Zusammenfassende Bewertung Die Immuntherapie von Prostatakarzinom, Harnblasenkarzinom und Nierenzellkarzinom erfolgt in erster Linie mittels Antikörpern, Zytokinen, Tyrosinkinase-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, Vakzine sowie mittels intravesikaler Therapie mit BCG. Neben Fieber, Müdigkeit und Abgeschlagenheit treten vor allem gastroenterologische, dermatologische und hämatologische Nebenwirkungen auf. Klinisch weniger fassbar ist die Bildung von Antikörpern gegen ein Immuntherapeutikum. Die derzeit zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassenen Substanzen haben teilweise spezifische und klinisch relevante Nebenwirkungen, die oftmals symptomorientiert beherrscht werden können. Erst bei Auftreten höhergradiger Nebenwirkungen oder bei Versagen der symptomorientierten Therapie wird eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen der Therapie vorgenommen.

10

164

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Literatur Literatur 10.1 Astrinidis A, Henske EP (2005) Tuberous sclerosis complex: linking growth and energy signaling pathways with human disease. Oncogene 24(50): 7475–81 Hilger RA, Scheulen ME, Strumberg, D (2002) The Ras-Raf-MEK-ERK pathway in the treatment of cancer. Onkologie 25: 511–518 Meiler J, Schuler M (2006) Therapeutic targeting of apoptotic pathways in cancer. Curr Drug Targets 7: 1361–1369 Weis SM, Cheresh DA (2005) Pathophysiological consequences of VEGF-induced vascular permeability. Nature 437: 497–504 Wilhelm SM, Carter C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, Rong, H (2004) BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 64: 7099–7109

Literatur zu Kap. 10.2

10

Aapro M (2005) Optimising antiemetic therapy: what are the problems and how can they be overcome? Curr Med Res Opin 21 (6): 885–897 Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, Logan TF, Dutcher JP, Hudes GR, Park Y, Liou SH, Marshall B, Boni JP, Dukart G, Sherman ML (2004) Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 22 (5): 909–918 Barth J, Kloke M (2003) Paravasation bei Zytostatika. In: Seeber S, Schütte J (Hrsg) Therapiekonzepte Onkologie, 4. Aufl. Springer 2003, Berlin Heidelberg New York Tokio, S 1708–1715 Basser RL, Green MD (1994) Pulmonary toxicities. In: Kirkwood JM, Lotze MT, Yasko JM (eds). Current cancer therapeutics. Current Medicine, Philadelphia, pp 272–278 Bellone JD (1981) Treatment of vincristin extravasation. JAMA 245: 343 Billingham ME, Mason GW, Bristow MR et al. (1978) Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphological changes. Cancer Treat Pep 62: 865–872 Bokemeyer C, Oechsle K, Hartmann JT, Schoffski P, Schleucher N, Metzner B, Schleicher J, Kanz L. (2002) Treatment-induced anaemia and ist potential clinical impact in patients receiving sequential high dose chemotherapy for metastatic testicular cancer. Br J Cancer 87 (10): 1066–1071 Bokemeyer C, Schmoll HJ, Polivoda H (1994) Sekundäre Leukämien nach Etoposid-haltiger Chamotherapie. Dtsch Med Wochenschr 119: 707–713 Bowyer GW, Davies TW (1987) Methotrexate toxicity associated with an ileal conduit. Br J Urol 60: 592 Bristow MR, Thompson PD, Martin RP, Mason JW, Billingham ME, Hassison D (1978) Early anthracycline cardiotoxicity. Am J Med 65: 823–832 Bronchud MH, Scarffe JH, Thatcher N (1988) Phase I/II study of recombinant human granulocyte colonystimulating factor in patients receiving intensive chemotherapy for small cell lung cancer recombinant human granulocyte-macrophage colonystimulating factor in AIDS (letter). N Eng J Med 318: 579 Bronner A, Hood A (1983) Cutaneous complications of chemotherapeutic agents. J Am Acad Dermatol 9: 646–666 Canon JL (2005) Final Results of a Randomized, Double-Blind, ActiveControlled Trial of Darbepoetin alfa Administered Once Every 3 Weeks (Q3 W) for the Treatment of Anemia in Patients Receiving Multicycle Chemotherapy. Proc ASCO 23: 8284

Carmichael DJS (1992) Handling of drugs in kidney disease. In: Cameron S, Davison AM, Grünfeld JP, Kerr D, Ritz E (eds) Oxford textbook of clinical nephrology. Univ Press Oxford, pp 175–196 Cooper JAD Jr, White DA, Matthay RA (1986) Drug-induced pulmonary disease. Part 1: Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 133: 321–340 De Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, Carides AD, Carides G, Elmer M, Schmidt C, Evans JK, Horgan KJ (2003) Addition of the oral NK1 antagonist aprpitant to standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatinbased chemotherapy. J Clin Oncol 21(22): 4105–11 Di Lorenzo G, Autorino R, DArmiento FP, Mignogna C, De Laurentiis M, De Sio M, Darmiento M, Damiano R, Vecchio G, De Placido S (2004) Expression of proto-oncogene c-kit in high risk prostate cancer. Eur J Surg Oncol 30(9): 987–92 Di Lorenzo G, Autorino R, De Laurentiis M, Cindolo L, DArmiento M, Bianco AR, De Placido S (2004) HER-2/neu receptor in prostate cancer development and progression to androgen independence. Tumori 90(2): 163–70 Drasga RE, Einhorn LH, Williams SD, Patel DN, Stevens EE (1983) Fertility after chemotherapy for testicular cancer. J Clin Oncol 1: 179–183 Du XX, Williams DA (1994) Interleukin 11: a multifunctional growth factor derived from the hematopoitic microenvironment. Blood 83: 2023–2030 Fink U, Peters HD, Schmoll HJ (1987) Antiemetische Therapie. In: Schmoll H-J, Peter H-D, Fink U (Hrsg) Kompendium internistische Onkologie. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo, S 317–345 Fossa SD, Ous S, Abyholm T, Norman N, Loeb M (1985) Post-treatment fertility in patients with testicular cancer. II. Influence of cis-platinbased combination chemotherapy and of retroperitoneal surgery on hormone and sperm cell production. Br J Urol 57: 210–214 Fossa SD, Heilo A, Botinger O (1990) Unexpected high serum levels in cystectomiced bladder cancer patients with an ileals conduit treated intermediate doses of the drug. J Urol 143: 498 Gabrilove JL, Jakukowski A, Scher H (1988) Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional cell-carcinoma of the urothelium. N Engl J Med 318: 1414 Gallmeier WM (1979) Zytostatikum para: was tun? Münch Med Wochenschr 121: 11 Golde DW (1990) Hämatopoetine gleichen Abwehrschwäche aus. Oncol Rev 5/2: 6 Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, Warr DG, Roila F, de Wit R, Chawla SP, Carides AD, Ianus J, Elmer ME, Evans JK, Beck K, Reines S, Horgan KJ; Aprepitant Protocol 052 Study Group (2003) The oral neurokin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin– the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 21(22): 4112–4119 Hesketh PJ, Van Belle S, Aapro M, Tattersall FD, Naylor RJ, Hargreaves R, Carides AD, Evans JK, Horgan KJ (2003) Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer 39(8): 1074–80 Hofer MD, Fecko A, Shen R, Setlur SR, Pienta KG, Tomlins SA, Chinnaiyan AM, Rubin MA (2004) Expression of the platelet-derived growth factor receptor in prostate cancer and treatment implications with tyrosine kinase inhibitors. Neoplasia 6(5): 503–12 Ignoffo RJ, Friedman A (1980) Therapy of local toxicities caused by extravasation of cancer chemotherapeutic drugs. Cancer Treat Rev 7: 17

165 Literatur

Kaplan RS, Wiernik PH (1982) Neurotoxicity of antineoplastic drugs. Semin Oncol 9: 103–130 Köstering H, Nagel G (1982) Prophylaxe und Therapie von Zystostatika-Hautnekrosen. Onkologie: 3: 317 Krege S (2003) Chemotherapy of advanced urological tumors. Onkologie Suppl 4: 13–7 Kreisman H, Wolkove N (1992) Pulmonary toxicity of antineiplastic therapy. In: Perry MC (ed) The chemotherapy source book. Williams & Wilkins, Baltimore, pp 598–619 Kuderer et al. (2005) Meta-analysis of prophylactic granulocyte-colony-stimulating-factor (G-CSF) in cancer patients receiving chemotherapy. Proc ASCO 2005; 23: #8117 Abstract La Bianca R, Beratta G, Cleric M et al. (1982) Cardiac toxicity of 5-fluorouracil: a study of 1083 patients. Tumori 68: 505–510 Lara PN Jr, Twardowski P, Quinn DI (2004) Angiogenesis-targeted therapies in prostate cancer. Clin Prostate Cancer 3 (3): 165–173 Larson DL (1982) Treatment of tissue extravasation by antitumor agents. Cancer 49: 1796 Leyden M, Sullivan J (1983) Full-Sickness skin-necrosis due to inadvertent interstitiell infusion of cis-platin. Cancer Treal Rep 67: 199 Miller RS, Freiha FS, Torti FM (1991) Surgical restaging of PTS with advanced TCC of the urothelium treated with CHV. Proc ASCO 10: 530 National Cancer Institute (NCI) (1993) Investigator’s handbook. A manual for participants in clinical trials of investigational agents. Cancer therapy evaluation program. Diversion of cancer treatment. National Cancer Institute, Bethesda/MD Nichols CR, Breeden ES, Loehrer PJ, Williams SD, Einhorn LH (1993) Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide. J Natl Cancer Inst 85: 36–40 Perez CA, Brady LW (1993) Principles and practice of radiation oncology, 2nd edn. Lippincott, Philadelphia, pp 51–55 Petersen PM, Hansen SW, Giwercman A, Rorth M, Stakkebaek NE (1994) Dose-dependent impairment of testicular function in patients treated with cisplatin-based chemotherapy for germ cell cancer. Ann Oncol 5: 355–358 Pizzo PA (1984) Granulocytopenia and cancer therapy. cancer 54: 2649 Platzer E (1990) Human haemotopoetic growth factors. Eur J Haematol 42: 1 Pogothesis CJ, Dexeus FH, Sella A, Amato RJ, Kilbourn RG, Finn L, Gutterman JU (1990) Excalated therapy for refractory urothelial tumors: methotrexate-vinblastine-doxorubicin-cisplatin plus unglycosyleted recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor. J Natl Cancer Inst 828: 667 Pont J, Albrecht W (1997) Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancer. Fertil Steril 68: 1–5 Rao K, Goodin S, Levitt MJ, Dave N, Shih WJ, Lin Y, Capanna T, DoyleLindrud S, Juvidian P, DiPaola RS (2005) A phase II trial of imatinib mesylate in patients with prostate specific antigen progression after local therapy for prostata cancer. Prostate 62 (2): 115–22 Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH (2002) Use of Epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 20: 1–25 Roberts JT, Fossa SD, Parmar MKB (1991) Results of medical research council phase II study of low dose cisplatin and methotrexate in the primary treatment of locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 68: 162 Rosenow III EC, Meyers JL, Swensen SJ, Pisani RJ (1992) Drug-induced pulmonary disease- an update. Chest 102: 239–250 Sauer H (2000) In: Wilmanns W, Huhn D, Wilms K (Hrsg) Internistische Onkologie. Thieme, Stuttgart New York

Schaaf D, Schott E (1984) Entsorgung und Vernichtung von Zytostatikaabfällen. Krankenhauspharmazie 5. Jahrgang, Heft 10 Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K (1996) Kompendium Internistische Onkologie, Teil 1. 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI et al. (1986) Surgical staging and long term survival in patients with advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium treated with M-VAC. Proc ASCO 5: 390 Thurber WA (1989) Offspring of childhood cancer survivors. J Assoc Pediatr Oncol Nurses 6: 17–19 Van Sloten Harwood K, Aisner J (1984) Treatment of chemotherapy extravasation: Current status. Cancer Treat Rep 68: 939 Wander HE, Nagel GA (1985) Mammakarzinome, 3. Aufl. Zuckschwerdt, München Bern Wien Wood AJJ (1998) Drug therapy. N Engl J Med 339: 746–754 World Health Organisation (1979) WHO handbook for reporting results of cancer treatment. World Health Organization Offset Publication No. 48, Geneva, Retrieved July 2004

Literatur zu Kap. 10.3 Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, Fornara P, Heynemann H, Maskow A, Ecke M, Woltjen HH, Jentsch H, Wieland W, Wandert T, Reitz M; German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group (DGCIN) (2005) Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer 92: 843–846 Bajaj GK, Zhang Z, Garrett-Mayer E, Drew R, Sinibaldi V, Pili R, Denmeade SR, Carducci MA, Eisenberger MA, DeWeese TL (2007) Phase II study of imatinib mesylate in patients with prostate cancer with evidence of biochemical relapse after definitive radical retropubic prostatectomy of radiotherapy. Urology 69: 526–531 Bander NH, Milowsky MI, Nanus DM, Kostakoglu L, Vallabhajosula S, Goldsmith SJ (2005) Phase I trial of 177lutetium-labeled J591, a monoclonal antibody to prostate-specific membrane antigen, in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 23: 4591–4601 Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ, Perrotte P, Suardi N, Hutterer G, Patenaude F, Oudard S, Karakiewicz PI (2008) Toxicities associated with the administration of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 53: 917–930 Boccardo F, Rubagotti A, Conti G, Battaglia M, Cruciali G, Manganelli A, Ricci S, Lapini A (2007) Prednisone plus gefitinib versus prednisoen plus placebo in the treatment of hormone refractory prostate cancer: a randomized phase-II trial. Oncology 74: 223–228 Canil CM, Moore MJ, Winquist E, Baetz T, Pollak M, Chi KN, Berry S, Ernst DS, Douglas L, Brundage M, Fisher B, McKenna A, Seymour L (2005) Randomized phase II study of two doses of gefitinib in hormone-refractory prostate cancer: a trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. J Clin Oncol 23: 455–460 Carducci MA, Padley RJ, Breul J, Vogelzang NJ, Zonnenberg BA, Daliani DD, Schulman CC, Nabulsi AA, Humerickhouse RA, Weinberg MA, Schmitt JL, Nelson JB (2003) Effect of endothelin-A receptor blockade with atrasentan on tumor progression in men with hormone-refractory prostate cancer: a randomized, phase II, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 21: 679–689

10

166

10

Kapitel 10 · Grundlagen der systemischen Therapie

Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, Creech S, Figlin RA, Dutcher JP, Flaherty L, Sosman JA, Logan TF, White R, Weiss GR, Redman BG, Tretter CP, McDermott D, Smith JW, Gordon MS, Margolin KA (2003) Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol 21: 3133–3140 Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T (2005) Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 25: CD001425 Dalgleish AG, Quatan N, Michael A., Wushishi F, Pandha H (2007) Increased time to progression and sustained PSA velocity responses in a phase II trial in advanced metastatic prostate cancer following treatment with ONY-P1, an allogeneic whole cell vaccine. J Clin Oncol 23(16S): Abs 4726, 2005. Decobert M, LaRue H, Harel F, Meyer F, Fradet Y, Lacome L (2008) Maintenance bacillus Calmette-Guerin in high-risk nonmuscle invasive baldder cancer: how much is enough? Cancer 113: 710–715 Doehn C, Jocham D (2004) Vaccination immunotherapy-an update. Scand J Surg 93: 163–169 Eaton JD, Perry MJ, Nicolson S, Guckian M, Russel N, Whelan M, Kirby RS (2002) Allogeneic whole-cell vaccine: a phase I/II study in men with hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 89: 19–26 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N; AVOREN Trial investigators (2007a) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370: 2103–2111 Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; TARGET Study Group (2007b) Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356: 125–134 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D, Bodrogi I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG, Barbarash O, Gokmen E, O’Toole T, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ; Global ARCC Trial (2007) Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356: 2271–2281 Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, Zakrzewski G, Schmitt E, Dannenberg T, Lehmacher W, von Wietersheim J, Doehn C (2004) Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet 363: 594–599 Joudi FN, Smith BJ, O’Donnell MA; National BCG-Interferon Phase 2 Investigator Group (2006) Final results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alpha-2B for reducing recurrence of superficial bladder cancer. Urol Oncol 24: 344–348 Lamm DL, van der Meijden PM, Morales A, Brosman SA, Catalona WJ, Herr HW, Soloway MS, Steg A, Debruyne FM (1992) Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in superficial bladder cancer. J Urol 147: 596–600 Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, Montie JE, Gottesman JE, Lowe BA, Sarosdy MF, Bohl RD, Grossman HB, Beck TM, Leimert JT, Crawford ED (2000) Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol 163: 1124–1129 Lin AM, Rini BI, Weinberg V, Fong K, Ryan CJ, Rosenberg JE, Fong L, Small EJ (2006) A phase II trial of imatinib mesylate in patients

with biochemical relapse of prostate cancer after definitive local therapy. BJU Int 98: 763–769 Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E, Rodriguez RH, Gomez JM, Martin MG, Molina JR, Collado AG, Flores N, Isorna S, Pertusa C, Rabadan M, Astobieta A, Camacho JE, Arribas S, Madero R; Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico (CUETO) (2005) Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol 174: 1242–1247 Messing EM, Manola J, Wilding G, Propert K, Fleischmann J, Crawford ED, Pontes JE, Hahn R, Trump D; Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial (2003) Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol 21: 1214–1222 Michael A, Ball G, Quatan N, Wushishi F, Russell N, Whelan J, Chakraborty P, Leader D, Whelan M, Pandha H (2005) Delayed disease progression after allogeneic cell vaccination in hormone-resistant prostate cancer and correlation with immunologic variables. Clin Cancer Res 11: 4469–4478 Motzer RJ, Amato R, Todd M, Hwu WJ, Cohen R, Baselga J, Muss H, Cooper M, Yu R, Ginsberg MS, Needle M (2003) Phase II trial of antiepidermal growth factor receptor antibody C225 in patients with advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs 21: 99–101 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA (2007) Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356: 115-124 Nanus DM, Milowsky MI, Kostakoglu L, Smith-Jones PM, Vallabahajosula S, Goldsmith SJ, Bander NH (2003) Clinical use of monoclonal antibody HuJ591 therapy: targeting prostate specific membrane antigen. J Urol 170: S84–S88 Negrier S, Caty A, Lesimple T, Douillard J-Y, Escudier B, Rossi J-F, Viens P, Gomez F (2000) Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J Clin Oncol 18: 4009–4015 Nelson JB, Love W, Chin JL, Saad F, Schulman CC, Sleep DJ, Qian J, Steinberg J, Carducci M; Atrasentan Phase 3 Study Group (2008) Phase 3, randomized, controlled trial of atrasentan in patients with nonmetastatic, hormone-refractory prostate cancer. Cancer 113: 2478–2487 O’Donnell MA, Lilli K, Leopold C; National Bacillus Calmette-Guerin/Interferon Phase 2 Investigator Group (2004) Interim results from a national multicenter phase II trial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alfa-2b for superficial bladder cancer. J Urol 172: 888–893 Ojea A, Nogueira JL, Solsona E, Flores N, Gómez JM, Molina JR, Chantada V, Camacho JE, Piñeiro LM, Rodríguez RH, Isorna S, Blas M, Martínez-Piñeiro JA, Madero R; CUETO Group (Club Urológico Español De Tratamiento Oncológico) (2007) A multicentre, randomised prospective trial comparing three intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-dose bacillus Calmette-Guerin (27 mg) versus very low-dose bacillus CalmetteGuerin (13.5 mg) versus mitomycin C. Eur Urol 52: 1398–1406 Pizzocaro G, Piva L, Colavita M, Ferri S, Artusi R, Boracchi P, Parmiani G, Marubini E (2001) Interferon adjuvant to radical nephrectomy in Robson stages II and III renal cell carcinoma: a multicentric randomized study. J Clin Oncol 19: 425–431 Ragde H, Cavanagh WA, Tjoa BA (2004) Dendritic cell based vaccines: progress in immunotherapy studies for prostate cancer. J Urol 172: 2532–2538

167 Literatur

Rao K, Goodin S, Levitt MJ, Dave N, Shih WJ, Lin Y, Capanna T, DoyleLindrud S, Juvidian P, DiPaola RS (2005) A phase II trial of imatinib mesylate in patients with prostate specific antigen progression after local therapy for prostate cancer. Prostate 62: 115–122 Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA, Thompson JA, Vogelzang NJ, Figlin R, Bukowski R, Haas N, Lockbaum P, Li YP, Arends R, Foon KA, Schwab G, Dutcher J (2004) Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 22: 3003–3015 Seegenschmidt MH, Müller RP, Höffken K, Junginger T, Sauer H (1999) Dokumentation von Nebenwirkungen in der Onkologie. Dtsch Ärztebl 96: A-489–A495 Shelley MD, Court JB, Kynaston H, Wilt TJ, Coles B, Mason M (2003) Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 3:CD003231 Simons JW, Sacks N (2006) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-transduced allogeneic cancer cellular immunotherapy: the GVAX vaccine for prostate cancer. Urol Oncol 24: 419–424 Small EJ, Schellhammer PF, Higano CS, Redfern CH, Nemunaitis JJ, Valone FH, Verjee SS, Jones LA, Hershberg RM (2006) Placebocontrolled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol 24: 3089–3094 Small EJ, Fontana J, Tannir N, DiPaola RS, Wilding G, Rubin M, Iacona RB, Kabbinavar FF (2007) A phase-II trial of gefitinib in patients with non-metastatic hormone-refractory cancer. BJU Int 100: 765–769 Swindle PW, Tepes S, Clements J (2004) DC therapy for prostate cancer. Cytotherapy 6: 164–171 Witjes JA, Polou J, Soloway M, Lamm D, Brausi M, Spermon JR, Persad R, Buckley R, Akaza H, Colombel M, Bohle A (2008) Clinical practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy-associated adverse events. Eur Urol Suppl 7: 667–674 Wood C, Srivastava P, Bukowski R, Lacombe L, Gorelov AI, Gorelov S, Mulders P, Zielinski H, Hoos A, Teofilovici F, Isakov L, Flanigan R, Figlin R, Gupta R, Escudier B; C-100-12 RCC Study Group (2008) An adjuvant autologous therapeutic vaccine (HSPPC-96; vitespen) versus observation alone for patients at high risk of recurrence after nephrectomy for renal cell carcinoma: a multicentre, openlabel, randomised phase III trial. Lancet 372: 145–154 Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Seipp CA, Rogers-Freezer L, Morton KE, White DE, Liewehr DJ, Merino MJ, Rosenberg SA (2003) Randomized study of highdose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 21: 3127–3132 www.cellgenesys.com (aufgerufen am 25.11.2008) www.ctep.cancer.gov (aufgerufen am 25.11.2008) www.onkologie2008.de (aufgerufen am 25.11.2008)

10

11 Supportive Maßnahmen M. Schenck

11.1 Einleitung

– 169

11.2 Antiemetische Therapie – 169 11.3 Therapie und Prophylaxe der Obstipation – 173 11.4 Ernährung während der Tumortherapie, enterale und parenterale Ernährung – 174 11.5 Tumorbedingte Anämie, Bluttransfusion und Erythropoetinsubstitution – 176 11.6 Fatigue bei Tumorerkrankungen – 178 11.7 Schmerztherapie

11.1

– 179

Einleitung

Unterstützende Maßnahmen sind in der Therapie eines krebskranken Menschen mindestens ebenso wichtig für den Erfolg der Therapie wie Operation, Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie. Unter »supportiv« versteht man die Unterstützung, häufig sogar die Multiplikation der eigentlichen tumorspezifischen Therapie. Der Tumorkranke ist als Individuum zu betrachten. Symptome wie Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Obstipation, Anämie, Schwäche, Antriebslosigkeit, Veränderung der Persönlichkeit belasten den Patienten und die Angehörigen in einem ganz erheblichen Maße. Für den in der Onkologie tätigen Arzt ist nicht nur das Wissen um die eigentliche kurative oder palliative Therapie entscheidend, begleitende Maßnahmen, sowohl medikamentös als auch psychologisch, sind von weitreichender Bedeutung. Die Lebensqualität und individuelle Aufklärung über die Tumorsituation des Krebskranken sollte immer im Mittelpunkt ärztlichen Handels stehen. In  Kap. 12 wird nochmals auf die Besonderheiten der Schmerztherapie unter palliativen Gesichtspunkten eingegangen.

11.2

Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorleiden mit in bis zu 70% der Fälle häufig. Diese Symptome belasten den Patienten erheblich und reduzieren den ohnehin schwierigen Allgemeinzu-

stand. Die Ursachen der Emesis sind vielfältig: gastrointestinal, metabolisch, toxisch, pharyngeal, psychosomatisch, (Hirn-)Metastasen, Arzneimittel (besonders Opioide) oder Schmerzen. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Arzt der chemotherapie- oder strahlentherapieinduzierten Emesis schenken. Die wichtigsten Informationen der Konsensusempfehlungen der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2008) sind in  Tab. 11.1 und 11.2 für häufige in der Urologie verwendete Chemotherapeutika zusammengefasst. Es gilt hier, die unterschiedlichen Chemotherapeutika in 4 verschiedene Emesisrisikogruppen einzugliedern und den Patienten dementsprechend suffizient prophylaktisch zu behandeln. Zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie mit hohem Emesisrisiko wird ein Kombinationsregime bestehend aus Einzeldosen eines 5-HT3-Antagonisten, Dexamethason und Aprepitant vor und bis zu 72 Stunden nach der Chemotherapie empfohlen. Die Dosierungen sind aus den  Tab. 11.3 bis 11.5 zu entnehmen. Wichtig ist eine genügend hohe Dexamethason Dosierung (20 mg). Bei Cisplatin-haltiger Chemotherapie ist den Patienten, die zur Prävention von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen eine Kombination aus Aprepitant, 5-HT3-Rezeptor-Antagonist und Dexamethason erhalten haben, zur Prävention von verzögerter Übelkeit und verzögertem Erbrechen die Kombination aus Dexamethason und Aprepitant zu geben, da diese Kombination der Dexamethason-Monotherapie überlegen ist.

170

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

 Tab. 11.1. Einstufung der Zytostatikasubstanzen in die Emesisrisikogruppen bei intravenöser Therapie (MASCC 2008)

11

Risiko-Level

Substanzen

4 = Hoch (bei >90% der Patienten)

− Cisplatin − Mechlorethamin − Streptozotocin

− Cyclophosphamid >1500 mg/m2 KOF − Carmustin − Dacarbazin

3 = Moderat (bei 30–90% der Patienten)

− − − − −

Oxaliplatin Cytarabin >1000 mg/m2 KOF Carboplatin Ifosfamid Cyclophosphamid ≤1500mg/ m2 KOF

− − − − −

Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Irinotecan

2 = Gering (bei 10–30% der Patienten)

− − − − − − − −

Paclitaxel Docetaxel Mitoxantron Topotecan Etoposid Pemetrexed Methotrexat 5-Fluorouracil

− − − − − − −

Mitomycin Gemcitabin Cytarabin <100 mg/m2 KOF Temsirolimus Bortezomib Cetuximab Trastuzumab

1 = Minimal (bei <10% der Patienten)

− − − −

Bleomycin Busulfan 2-Chlorodeoxy-adenosin Fludarabin

− − − −

Vincristin Vinblastin Vinorelbin Bevacizumab

 Tab. 11.2. Einstufung der Zytostatikasubstanzen in die Emesisrisikogruppen, orale Therapie (MASCC 2008) Risiko-Level ( Tab. 11.1)

Substanzen

Hoch

− Hexamethylmelamin − Procarbazin

Moderat

− Cyclophosphamid − Etoposid − Temozolomid

Gering

− Capecitabin

Minimal

− Chlorambucil − Hydroxharnstoff − L-Phenylalanine mustard

− Vinorelbin − Imatinib

− 6-Thioguanin − Methotrexat − Gefitinib

 Tab. 11.3. Dosierungsempfehlung für Serotonin Rezeptor (5-HT3) Antagonisten bei akuter Emesis (MASCC 2008) Substanz

i.v.

oral

Ondansetron (Zofran)

8 mg oder 0,15 mg/kg KG

16 mg (2-mal 8mg)

Granisetron (Kevatril)

1 mg oder 0,01 mg/kg KG

2 mg oder 1 mg

Dolasetron (Anemet)

100 mg oder 1,8 mg/kg KG

100 mg

Tropisetron (Navoban)

5 mg

5 mg

Palonosetron

0,25 mg

–

171 11.2 · Antiemetische Therapie

 Tab. 11.4. Dosierungsempfehlungen für Dexamethason und Aprepitant (MASCC 2008) Substanz

Dosierung

Dexamethason Hohes Risiko

Moderates Risiko

Geringes Risiko

Akute Emesis

20 mg 1-mal

Verzögerte Emesis

8 mg 2-mal tgl. für 3–4 Tage

Akute Emesis

8 mg 1-mal

Verzögerte Emesis

8 mg tgl. für 2–3 Tage oder 4 mg 2-mal tgl.

Akute Emesis

4–8 mg 1-mal

Akute Emesis

125 mg oral, 1-mal

Verzögerte Emesis

80 mg oral, 1-mal an 2 Tagen

Aprepitant (Emend)

 Tab. 11.5. Emesisrisiko bei der Strahlentherapie (MASCC 2008) Risikostufe

Behandlungsort

Antiemese

Hoch

Ganzkörperbestrahlung

5-HT3-Antagonist plus Dexamethason

Moderat

Oberes Abdomen

5-HT3-Antagonist

Gering

Untere Thoraxregion, Becken, ZNS, kraniospinale Achse

5-HT3-Antagonist

Minimal

HNO, Extremitäten, ZNS, Brust

Dopaminantagonist oder 5-HT3-Antagonist

 Tab. 11.6. Therapieschema – hoch emetogene Chemotherapie (z. B. PEB). Wichtig ist die konsequente Vortführung der Antiemese noch bis zu 72 Stunden (Tag 6–8) nach der Chemotherapie (verzögertes Erbrechen) Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

Tag 5

Fosaprepitant

115 mg i.v.

–

–

–

–

Aprepitant

(125 mg p.o.)

80mg

80mg

80mg

80mg

Dexamethason

20 mg

8mg

8mg

8mg

8mg

5-HT3 RA

i.v.

i.v.

i.v.

i.v.

i.v.

Seit Januar 2008 ist ein intravenös applizierbarer selektiver hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1 -(NK1)-Rezeptorantagonist Fosaprepitant (IVEMEND 115mg) verfügbar. Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Aprepitant umgewandelt. Anwendungsgebiet besteht zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin basierender Chemotherapie. IVEMEND wird als Teil einer Kombinationstherapie gegeben. IVEMEND ist eine lyophilisierte Vorstufe von Aprepitant zur intravenösen Anwendung, die Polysorbat 80 (PS80) enthält.

Aprepitant ist in Form von Kapseln zum Einnehmen erhältlich. IVEMEND (115 mg) kann anstelle von Aprepitant (125 mg) vor der Chemotherapie, nur an Tag 1 des Therapieschemas gegen Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie (CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting), als 15-minütige Infusion gegeben werden. Das 3-Tages-CINV-Therapieschema schließt IVEMEND (115 mg) 30 Minuten vor der Chemotherapie oder Aprepitant (125 mg) eine Stunde vor der Chemotherapie an Tag 1 sowie Aprepitant (80 mg) an den Tagen 2 und 3 ein, zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem 5-HT3Antagonisten. Folgendes Therapieschema in  Tab. 11.6

11

172

11

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

wird empfohlen, basierend auf klinischen Studien mit Aprepitant, zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie. In der Praxis hat sich bewährt, den NK1-Rezeptorantagonist einzusetzen, wenn bei der ersten Gabe der hoch emetogenen Chemotherapie festgestellt wurde, dass Dexamethason und ein 5-HT3 Rezeptorantagonist nicht ausreicht. Zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) wird vom ersten Zyklus an ein 5-HT3-RezeptorAntagonist plus Dexamethason vor der Chemotherapie empfohlen. Bei der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen gibt es im Hinblick auf die Wirksamkeit keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 5-HT3Rezeptor-Antagonisten, wenn diese gemäß den Richtlinien im ersten Zyklus der MEC verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Dexamethason zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen bei MEC ist die intravenöse Einmalgabe von 8 mg. Bei Patienten, die Substanzen mit geringem Emesisrisiko erhalten, wird eine Einzelsubstanz (z. B. eine niedrige Dosis eines Kortikosteroids) empfohlen. Patienten, die über mehrere Tage Cisplatin erhalten, sollten zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen einen 5-HT3-Antagonisten plus Dexamethason und gegen verzögerte Übelkeit und Erbrechen Dexamethason erhalten. Bei antizipatorischer Übelkeit und antizipatorischem Erbrechen sollten psychologische Methoden angewendet werden. Alternativ oder zusätzlich zu psychologischen Methoden wird der Gebrauch von Benzodiazepinen empfohlen. Patienten, die eine hoch emetogene Strahlentherapie erhalten, sollten prophylaktisch mit einem 5-HT3Antagonisten plus Dexamethason behandelt werden. Bei Patienten, die eine moderat emetogene Strahlentherapie erhalten, sollte prophylaktisch ein 5-HT3-Antagonist gegeben werden. Patienten unter Strahlentherapie mit minimalem Emesisrisiko sollten eine Rescue-Behandlung mit einem Dopaminantagonisten oder einem 5HT3-Antagonisten erhalten.

Verantwortliche Strukturen für die Auslösung und Vermittlung von Emesis

Vestibularapparat

Zerebrale Kortex

Chemorezeptorentriggerzone (CTZ)

Brechzentrum

Vagale Afferenzen von Chemo- oder Mechanorezeptoren des Kopf-Hals-Bereiches, des Thorax, Abdomens oder Beckens

Das Brechzentrum koordiniert die komplexen reflektorischen Vorgänge, die über motorische und vagale Afferenzen zum Erbrechen führen. In den für die Emesis verantwortlichen Strukturen ist die Aktivierung oder Blockierung spezifischer Rezeptoren für die Auslösung oder Unterdrückung der Symptome entscheidend.  Tab. 11.7 bis 11.9 zeigen die Lokalisation der unterschiedlichen Rezeptoren in den Organen und die spezifischen Wirkungen der Antiemetika. Die Kausaltherapie ist die Grundlage der Antiemese. Kleinere, appetitlich zubereitete Mahlzeiten sollte dem Kranken angeboten werden. Hier ist besonders auf Nahrung zu verzichten, die beim Patienten durch den Anblick oder Geruch selbst schon Übelkeit oder Erbrechen auslösen können. Antiemetika sind nach einem Zeit- und Stufenschema zu verabreichen. Die Applikation sollte möglichst initial rektal, subkutan oder intravenös erfolgen.

Basisantiemetika bezogen auf den Wirkort

Darm: Metoclopramid

CTZ: Haloperidol

Brechzentrum: Levomepromazin

Die Auswahl der Antiemetika in Bezug auf den vermeintlichen Wirkort ist in der Übersicht zusammengestellt.

Auswahl der Antiemetika in Bezug auf den vermeintlichen Wirkort

Zerebraler Kortex – Benzodiazepin (Larazepam) – Glukokortikoide (Dexamathason)

Chemorezeptorentriggerzone – D2-Antagonist (Haloperidol) – 5-HT3-Antagonist (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron)

Brechzentrum – Acetylcholin-Antagonist (Scopolamin, Hyoscinbutylbromid) – H1-Antagonist (Dimenhydrinat) – 5-HT2-Antagonist (Levopromazin)

Gastrointestinaltrakt – 5-HT4-Antagonist, prokinetisch (Metoclopramid) – D2-Antagonist, prokinetisch (Domperidon) – 5-HT3-Rezeptorblockade, vagal (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron) – Neurokinin-Typ1 (NK-1)-Rezeptor-Antagonist (Aprepitant, Fosaprepitant)

173 11.3 · Therapie und Prophylaxe der Obstipation

 Tab. 11.7. Lokalisationen der unterschiedlichen Rezeptoren: muskarinerge Acetylcholinrezeptoren (mAch), Dopamin-Typ-2-Rezeptoren (D2), Histamin-Typ-1-Rezeptoren (H1), 5-Hydroxytryptamin 2-Rezeptoren (5-HT2), 5-Hydroxy-Tryptamin-3-Rezetoren (5-HT3) im Vestibularapparat, in der Chemorezeptorentriggerzone (CTZ), im Brechzentrum und im Magen-Darm-Trakt Lokalisation

mAch

D2

H1

5-HT2

Vestibularapparat

X

CTZ

X

X

X

Brechzentrum

X

X

X

5-HT3

X

Magen-Darm-Trakt

X

X

 Tab. 11.8. Wirkungen von Antiemetika auf die CTZ und den Magen-Darm-Trakt Substanz

D2

5-HT3

5-HT4

Metoclopramid (Paspertin)

++

(+)

++

Domperidon (Motilium)

++

0

0

Alizaprid (Vergentan)

0

0

+++

Ondansetron (Zofran)

0

+++

0

 Tab. 11.9. Wirkungen von Antiemetika auf die Rezeptoren des Vestibularapparates, des Brechzentrums und der CTZ Substanz

mAch

D2

5-HT4

5-HT3

Hyoscinbutylbromid (Buscopan)

+++

0

0

0

Haloperidol (Haldol)

0

+++

0

0

Promethazin (Atosil)

+

++

++

0

Levomepromazin (Neurocil)

++

++

+++

+++

11.3

Therapie und Prophylaxe der Obstipation

 Tab.11.10. Ursachen der Obstipation beim Tumorpatienten

Die Obstipation ist neben der Emesis ein häufiges Symptom beim Tumorpatienten. Sie kann direkt tumorbedingt, durch mechanische Obstruktion oder eine fortschreitende Peritonealkarzinose, oder therapiebedingt, als Folge der Schmerztherapie mit Opioiden, antidepressiver Behandlung, regelmäßiger Gabe von Chemotherapeutika (besonders Vinkaalkaloide) oder die gesteigerte Gabe von Diuretika sein. Weitere Ursachen sind in der  Tab. 11.10 zusammengestellt. Hinweis

I

I

Grundsätzlich führen alle Opioide zur Obstipation! Daher sollte immer ein Laxans bei Beginn der Therapie mit Opioiden verordnet und der Patienten mit seinen Angehörigen auf diese Tatsache hingewiesen werden. Neben der Obstipation treten fast immer Übelkeit, Inappetenz und Tenesmen auf.

Ursache

Beispiele

Tumorbedingt

− Mechanische Obstruktion − Peritonealkarzinose

Tumorassoziiert

− Immobilität, Schwäche − Geringe Flüssigkeitsaufnahme − Veränderung der Nahrungsaufnahme

Therapiebedingt

− − − − −

Begleiterkrankungen

− Divertikulose/Divertikulitis − Hämorrhoiden

Opioide Anticholinerg wirkende Sustanzen Antidepressiva Zytostatika (Vinkaalkaloide) Diuretika

Abgesehen von der prophylaktischen Gabe der entsprechenden Medikamente ist bei neu auftretenden Symtomen einer Verstopfung zu klären, ob es sich um eine passagere opioid bedingte Problematik handelt, oder ob die weiter

11

174

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

 Tab. 11.11. Untersuchung bei Obstipation und nachfolgende gezielte Behandlung Untersuchung

Diagnose

Therapie

Rektal-digitale Untersuchung

Rektum voll mit hartem Fäzes

− Applikation eines stuhlaufweichenden Suppositoriums (Gycerin Supp.) − Beginn mit oralen peristaltikfördernden und stuhlerweichenden Laxanzien

Rektum voll mit weichem Fäzes

− Applikation eines peristaltikfördernden Suppositoriums (Bisacodyl Supp.) − Beginn mit einem peristaltikfördernden Laxans

Rektum leer

− Ausschluss einer Obstruktion − Mikroklist, ggf. hoher Schwenkeinlauf − Orale Laxanzien (stuhlaufweichend und peristaltikfördernd)

− Obligat − Anamnese − Allgemeine körperliche Untersuchung − Fakultativ − Übersichtsröntgenaufnahme des Abdomens, ggf. mit Kontrastmittelgabe − Ggf. CT Abdomen/Becken

11

fortschreitende Tumorerkrankung zu einem Ileus führt oder geführt hat.  Tab. 11.11 soll hier neben der Anamese und allgemeinen körperlichen Untersuchung gezielt bei der rektal-digitalen Untersuchung weiterhelfen. In  Tab. 11.12 sind die vielseitigen Möglichkeiten der Laxanzien mit deren Hauptwirkprinzip zusammengestellt. Als Prophylaxe der opioidbedingten Obstipation hat sich das Macrogol bewährt; initial und in der Dauerprophylaxe reichen 1–2 Beutel pro Tag. Allerdings reagieren die Patienten sehr unterschiedlich auf Laxanzien, so dass nicht selten mit mehreren Präparaten »experimentiert« werden muss. Die Anwendung von Gastrografin, Prostigmin oder Takus sollte als Ultimo ratio verstanden werden, also der akuten Situation, wobei allerdings der mechanische Ileus unbedingt ausgeschlossen sein sollte. Weit fortgeschrittene Tumoren mit Peritonealkarzinose erfordern in der Palliation besondere Vorgehensweise: eine Kombination von Bifiteral, Laxoberal und Rhizinus fördert die Peristaltik und den weichen Stuhl, zusätzlich ist bei chronischer Übelkeit eine Medikation mit Haloperidol (3-mal 5 mg) und Dexamethason (initial 20 mg, dann 1-mal 2 mg tgl.) sinnvoll. Empfehlenswert für den Patienten, der noch ausreichend essen und trinken kann, ist eine regelmäßige auf 5–6 auf den Tag verteilte ballaststoffreiche Mahlzeiten, viel Flüssigkeit (1–1,5 l), ein propulsiv wirkendes Laxans (Bisacodyl) und ein osmotisch wirksames Laxans (Macrogol, Lactulose). Kann der Patient nicht mehr ausreichend Nahrung oder Flüssigkeit zu sich nehmen, sollte Paraffin und/oder Sennosid (1–2 Esslöffel) gegeben werden. Zusätzlich hilft ein zweites Bisacodyl-Suppositorium. Bleibt hier der Erfolg aus, sollte ein Mikroklysma oder der Einlauf versucht werden. Als weitere Möglichkeit gibt es die orale Gabe von Gastrografin (50–100 ml) oder die

intravenöse Gabe von Neostigmin/Ceruletid. Eine vorherige Überprüfung des Füllungszustandes der Rektumampulle ( Tab. 11.11) erfordert gegebenenfalls die manuelldigitale Ausräumung unter leichter Sedierung bei sehr hartem Stuhl/Skybala.

11.4

Ernährung während der Tumortherapie, enterale und parenterale Ernährung

Tumorerkrankungen und deren Therapie führen häufig zur Änderung der Ernährungsgewohnheiten. Entscheidend für die Lebensqualität während der Therapie und für die Prognose einer Erkrankung sind in einem erheblichen Maße der Gewichtsverlust und die Mangelernährung. Besonders therapiebedingte Nebenwirkungen, wie Schluckstörungen, Schluckauf, Mundsoor, Gastritis, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Durchfälle, beeinflussen die Nahrungsaufnahme oder Nahrungsverwertung ganz erheblich. Als Anhaltspunkt für eine relevante Belastung des Ernährungszustandes gilt ein Gewichtsverlust um 5% innerhalb von 3 Monaten oder der 10%-ige Gewichtsverlust des Ausgangsgewichtes vor der Tumordiagnose. Ein Verlust von bis zu 40% der Körpermasse ist mit einem erheblichen Mortalitätsrisiko verbunden. Der Energiebedarf eines Tumorpatienten wird mit ca. 30 kcal/kg Körpergewicht geschätzt. Eine dauerhaft verminderte Nahrungsaufnahme unter 75% des rechnerischen Bedarfes zeigt ein signifikantes Nahrungsdefizit an. Bei Tumorpatienten ist die Lipidverwertung gegenüber der Normalsituation erhöht. Es gibt Hinweise, dass eine erhöhte Glukoseverwertung im Tumorgewebe stattfindet und somit dem Gesamtorganismus entzogen wird.

175 11.4 · Ernährung während der Tumortherapie, enterale und parenterale Ernährung

 Tab. 11.12. Übersicht stuhlaufweichender und/oder peristaltikfördernder Laxanzien Wirkprinzip

Substanz

Dosierung

Wirkeintritt

Hinweise

12–24 h

Mit viel Flüssigkeit!

Hydragog durch Bindung von Wasser im Darm (Vermehrung der Stuhlmasse) Agiolax

10 g

Aufweichende Substanzen durch Osmose (Wasserresorption) Stimulation der Peristaltik Salinisch

Zucker

Natriumhydrogencarbonat

Glaubersalz

Natriumresorption

Natriumsulfat

10–20 g

2–4 h

Natrium Picosulfat (Laxoberal)

10–20 gtt.

2–4 h

Lactulose (Bifiteral)

2- bis 3-mal 15 ml

8–12 h

Sorbit (Microklist)

1 Klysma

1h

Lecicarbon

1 Supp.

0,5–1 h

Hyperhydratation

Meteroismus bei Pankreas-NPL oder hepatobiliäre Metastasen

Stimulierende Substanzen mit Förderung der Darmperistaltik und Elektrolytumkehr Phenolphtalein

Glycosid

Bisacodyl (Dulcolax)

Sennosid (Liquidipur)

1-mal 10 mg rektal

0,5 h

1-mal 10 mg p.o.

6–8 h

15 ml

10 h

Gleitmittel mit Erhöhung der Gleitfähigkeit ohne Osmose Paraffin (Agarol)

1–2 Esslöffel (5–10 mg)

12–36 h

Kombination mit Rhizinus sehr wirksam!

1–2 h

Cave: Hyperthyreose

Hyperosmolare Röntgenkontrastmittel, starke Wasserbindung Gastrografin

50–100 ml

Förderung der Peristaltik (Kontraktion der glatten Muskulatur) Neostigmin (Prostigmin)

2–4mg in 500 ml G5%

Ceruletid (Takus)

0,3μg/kg KG i.m., i.v.

Über 24 h geben

Füllsubstanz mit Wasserbindung und Durchdringen der Stuhlsäule Macrogol (Movicol)

1–2 Btl.

Empfohlen wird aus diesen Gründen eine fettbetonte und kohlenhydratreduzierte Ernährung: 1–1,5 g Eiweiß, 3–5 g Glukose und 1–1,5 g Fett pro kg Körpergewicht. Da ω6Fettsäuren proinflammatorische Wirkung über die Eicosanoidmediatoren vermitteln, sollten einfach ungesättigte Fettsäuren (Ölsäure), ggf. mittelkettige Triglyceride und ω3-Fette bevorzugt werden. Bei Kau- und Schluckstörungen sollten zuerst hochkalorische Trinknahrungen angeboten werden. Hierbei sollte besonders auf die Wünsche und das Verlangen des Krebskranken eingegangen werden: möglich ist das Einfrieren von z. B. geschälten Orangenscheiben, die der Kranke lutschen kann. Ebenso ist gefrorene Sahne oder Speiseeis erfolgreich, da häufig bei Läsionen im Mund-

6–8 h

Gut wirksam bei opioidbedingter Obstipation

bereich die kalte Nahrung als lindernd und angenehm empfunden wird. Genauso können orale Medikamente in eine Trägersubstanz gemischt werden, z. B. Aspirin in Sahne (ASS wird lokal schmerztherapeutisch bei Defekten im HNO-Bereich, die Sahne wirkt anhaftend und verlängert die Wirkpassage). Um den Appetit zu beeinflussen, können passager Dexamethason (4–8 mg, i.v., p.o., i.m.) täglich oder Anabolika (Nandrolon = Decadurabolin, 25–50 mg) alle 3–4 Wochen i.m. verabreicht werden. Bei Unmöglichkeit der oralen Nahrungsaufnahme sollte die enterale Sondenernährung (Nasensonde, transkutane Sonde = PEG) der parenteralen Ernährung vorgezogen werden. Hintergrund ist die schnell einsetzende Zottenatrophie im Dünn- und

11

176

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

Dickdarm bei der frühen und länger andauernden parenteralen Ernährung.

Indikation für die künstliche Ernährung

Defekt im oberen Gastrointestinalbereich m enterale Ernährung – Mukositis unter Radio- oder Chemotherapie – Kau- oder Schluckstörungen bei HNO-Tumoren – Tumor- oder therapiebedingte Enge in Ösophagus/Magen/Duodenum – Gastroparese

Defekt im Dünndarmbereich m parenterale Ernährung – Inoperable Jejunalenge – Peritonealkarzinose – Mesenterialinfiltration – Kurzdarm

Bestehende oder drohende unzureichende Nahrungsaufnahme für einen mittel- bis langfristigen Zeitraum von mehr als 2–3 Wochen

11.5

11

Tumorbedingte Anämie, Bluttransfusion und Erythropoetinsubstitution

11.5.1 Bluttransfusion versus

Erythropoetingabe Anämien bei Krebspatienten können durch Blutverlust, Hämolyse oder unzureichende Blutbildung bedingt sein. Es lassen sich vier Ursachengruppen für eine verminderte Blutbildung abgrenzen:

unzureichend verstandene immunologische Mechanismen, die unter der Bezeichnung »Tumor-» oder »Infektanämie« subsumiert werden,

Verdrängung des Knochenmarks durch infiltrierende Krebszellen,

therapiebedingte Myelosuppression und

die ineffektive Erythropoese bei Krebserkrankungen des blutbildenden Systems (Myelodysplasien). Verschiedene Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen Anämie und Lebensqualität. Niedrige Hämoglobinwerte korrelieren mit einer schlechteren Prognose bei Patienten unter Chemo- bzw. Radiotherapie. Die Anämie beeinflusst nicht nur die Lebensqualität negativ. Darüber hinaus fördert die insuffiziente Sauerstoffversorgung die Aggressivität des Tumors und vermindert die Effektivität einer Strahlen- bzw. Chemotherapie.

 Tab. 11.13. Charakterisierung von Erythropoetin und des Erythropoetinrezeptors (HIF: »hypoxia-induced factor«; HAF: »hypoxia-associated factor«) Parameter

EPO

EPO-Rezeptor

Molekulargewicht

34 kD

66 kD

Chromosomaler Lokus

7q

19p

Sialinsäure

Ja

Nein

Produktion

Niere, Leber

Knochenmark, Gehirn, Endothelien

Regulation

Hypoxie

?

Promoter

HIF-1, HAF, NF-kB (?)

?

Für die Therapie der Anämie stehen zwei Optionen zur Verfügung: die Bluttransfusion und die Gabe von Erythropoetin (EPO). Der Vorteil der Bluttransfusion liegt darin, dass die Anämie schnell korrigiert wird. Sie ist die Therapie der Wahl ab einem Hb-Schwellenwert von 8 mg/dl. Nachteile sind das Infektionsrisiko, die Eisenüberladung, die nach 25–30 Infusionen nachweisbar ist, die Hemmung der Eythropoese sowie die nachlassende Wirksamkeit nach wiederholten Infusionen. Es stellt sich ein »Jojo-Effekt« ein, bei dem mit der Anzahl der Infusionen der Hb-Wert nach Bluttransfusion zunehmend schneller wieder abfällt. Erythropoetin stellt den ersten klinisch eingesetzten Wachstumsfaktor dar. EPO steht seit 1986 nach der erfolgreichen Sequenzierung und Klonierung des EPOGens als rekombinantes EPO für eine breite klinische Anwendung zur Verfügung. Es ist das zentrale Zytokin der Erythropoeseregulation, ein 34-kD-Glykoprotein, das in bis zu 90% in den Nieren und zu 10% in der Leber synthetisiert wird ( Tab. 11.13). EPO expandiert die Menge der unreifen Progenitorzellen vom Typ BFU-E (»erythroid burst forming unit«). Unter EPO-Einfluss werden diese Zellen in das Kompartiment der reiferen determinierten Progenitorzellen, den CFUE (»erythroid colony forming unit«), überführt, die dann unter EPO-Stimulation beschleunigt ausreifen. Zusätzlich wird deren Apoptose durch EPO verhindert, so dass mehr Erythrozyten ausreifen können. In geringerem Maße kann EPO auch die Megakaryozytopoese stimulieren. Im Hinblick auf die Erythropoetintherapie sind folgende Befunde von besonderer Bedeutung:

eine inadäquat niedrige Erythropoetinproduktion bei der »Tumoranämie« und der therapieassoziierten Anämie,

eine Hemmung der Erythropoetinwirkung bei der Tumoranämie und der Anämie durch Knochenmarkinfiltration und

177 11.5 · Tumorbedingte Anämie, Bluttransfusion und Erythropoetinsubstitution

 Tab. 11.14. Indikation von Erythropoetin (MDS=myelodysplastisches Syndrom AA = aplastische Anämie). (Nach Dempke u. Schmoll 2001) Indikation

Effekt

Stellenwert

Chronische Niereninsuffizienz

− Hb-Anstieg

− Gesichert

Sepsis/Intensivmedizin

− Lebensqualität l

− Fraglich

Knochenmarkinsuffizienz (MDS, AA, HIV)

− Reduktion von Transfusionen − Stabilisierung des peripheren Blutbildes

− Experimentell

Stammzellmobilisation

− CD34-Ausbeute l

− Fraglich

Tumoroxygenierung

− Optimierung von Radiotherapie/Chemotherapie

− Gesichert

Tumoranämie

− Therapieansprechen l − Überlebensvorteil

− Gesichert − Fraglich

Chemotherapieinduzierte Anämie

− Reduktion von Transfusion

− Gesichert

Fatigue-Syndrom

− Lebensqualität l

− Experimentell

M. Crohn/Colitis ulcerosa

− Proinflammatorische Zytokine n

− Experimentell

ein vermindertes Ansprechen abnormer erythropoetischer Vorläuferzellen auf physiologische Erythropoetinkonzentrationen bei den Myelodysplasien.

11.5.2 Dosierungsschema von Erythropoetin

Bei Patienten mit »Tumoranämie«, infiltrationsbedingter Anämie oder therapiebedingter Anämie ist ein häufig angewandtes und erfolgreiches Therapieschema: 3 subkutane Erythropoetininjektionen von je 150 E/kg KG pro Woche (bei einem normgewichtigen Erwachsenen: 3-mal 10.000 E) mit Dosisverdopplung (3-mal 300 E/kg KG) bei Ausbleiben eines Hämoglobinanstiegs nach 4- bis 8-wöchiger Therapiedauer. Das gentechnisch modifizierte Erythropoetin Darbepoetin-α enthält 5 sialinsäurehaltige Kohlenhydratanteile im Vergleich zu 3 bei r-HuEPO. Die Serumhalbwertszeit und somit die Wirksamkeit wird dadurch auf etwa das dreifache verlängert. Darbepoetin-α hat denselben rezeptorvermittelten Wirkmechanismus wie r-HuEPO. Deshalb bewirkt eine einmalige Wochendosis von 2,25 μg/ kg KG s.c. einen vergleichbaren Hämoglobinanstieg.

11.5.3 Eisensubstitution und Erfolgskontrolle

der EPO-Gabe Zur Überwindung des bei Krebspatienten häufig vorliegenden funktionellen Eisenmangels wird die gleichzeitige Verabreichung eines Eisenpräparates empfohlen. Daher wird bei allen Patienten mit Serumferritinwerten unter 100 μg/l oder einer Transferrinsättigung <20% eine orale

Eisensubstitution mit 200–300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Der Hämoglobinanstieg entwickelt sich bei einer erfolgreichen Erythropoetinbehandlung sehr langsam (nach 14 Tagen Hb-Anstieg ca. um >0,5 g/dl). Um das Ansprechen zu überprüfen, wird ein Therapieversuch von mindestens 2-monatiger Dauer empfohlen. Von den gegenwärtig klinisch eingesetzten Wachstumsfaktoren besitzt EPO das größte Indikationsspektrum, das nicht nur die Korrektur der renalen oder der Tumoranämie sowie die Verbesserung der Tumoroxygenierung beinhaltet, sondern auch eine Reihe neuerer Indikation umfasst ( Tab. 11.14). Im Auftrag der Agency for Healthcare Research and Quality, U.S. Department of Health and Human Services, wurden alle relevanten Studien mit Erythropoetin bei Krebsbehandlung analysiert. Es zeigte sich ein signifikanter Anstieg des Hämoglobinwertes durch die Erythropoetintherapie nach Chemotherapie bei ca. 50% der behandelten Patienten und eine Reduktion der Transfusionsfrequenz um 10 bis maximal 50%. In der letzten Zeit lösten Ergebnisse randomisierter, kontrollierter klinischer Studien, Metaanalysen und eines Cochrane-Reviews die Diskussion um folgende sicherheitsrelevante Aspekte aus:

erhöhtes Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse bei Krebspatienten, die Erythropoese-stimulierende Arzneimittel (ESA) erhalten,

chronischer Niereninsuffizienz, wenn Hämoglobinkonzentrationen von 12 g/dl überschritten werden. Nach Überprüfung aller verfügbaren Daten schlussfolgerte der wissenschaftliche Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMEA und seine Pharmakovigilanz

11

178

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

Arbeitsgruppe (PhVWP), dass der Nutzen dieser Arzneimittel in den zugelassenen Anwendungsgebieten das Risiko überwiegt. Die Gebrauchsinformationen der ESA wurden, soweit zutreffend, wie folgt geändert:

Die Anwendung von ESA soll ausschließlich bei Patienten mit symptomatischer Anämie im Zusammenhang mit einer Niereninsuffizienz oder mit nichtmyeloischen malignen Erkrankungen erfolgen.

Die niedrigste ESA-Dosis ist zu wählen, um die Hämoglobinkonzentration in einem Bereich zwischen 10 und 12 g/dl einzustellen. Eine Zusammenfassung der Empfehlungen veranschaulicht die  Abb. 11.1. Zusammenfassende Bewertung

11

Kostenanalysen zeigen, dass die Erythropoetintherapie deutlich teurer ist als die Erythrozytentransfusion. Ökonomischen Überlegungen und finanzielle Ressourcen des Gesundheitssystems beeinfussen die Wahl zwischen den beiden Behandlungsoptionen entscheidend. Richtungsweisend für die Therapieoption sollte die individuelle Konstitution des Patienten sein. Da bei vielen Krebspatienten die Anämie erst in fortgeschrittenen Stadien auftritt, sind die Patienten auch wegen ihrer kurzen Lebenserwartung durch langfristige Transfusionsrisiken nicht gefährdet. Im Gegensatz dazu ist bei anderen Patienten die Anämie nur ein vorübergehendes therapieinduziertes Problem. Da hier meist keine oder nur sehr wenige Bluttransfusionen benötigt werden, ist das Risiko eines langfristigen Transfusionsschadens gering. Die Behandlung mit Erythropoetin wäre besonders bei Patienten mit langer Lebenserwartung und chronischer Transfusionsbedürftigkeit indiziert.


Abb. 11.1. Entscheidungshilfe zur Substitution von Erythrozytenkonzentraten oder Epo. (Nach EORTC 2008)

11.6

Fatigue bei Tumorerkrankungen

Fatigue bezeichnet ein Gefühl von körperlicher und geistiger Müdigkeit, das mit reduzierten Energiereserven und Muskelkraft einhergeht. Anhand einer Symptomcheckliste der Fatigue Coalition kann die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Fatigue-Syndroms geprüft werden.

Diagnosekriterien des Fatigue-Syndroms (mindestens 6 der 11 Symptome müssen zutreffen)

Müdigkeit, Energiemangel, inadäquat gesteigertes Ruhebedürfnis

Gefühl der allgemeinen Schwäche, Gliederschwere

Konzentrationsstörungen

Motivationsmangel, Desinteresse an normalen Altagsaktivitäten Schlaflosigkeit, übermäßiges Schlafbedürfnis Schlaf wird als wenig erholsam erlebt Gefühl, sich zu jeder Aktivität zwingen zu müssen Ausgeprägte emotionale Reaktion auf die empfundene Erschöpfung (Niedergeschlagenheit, Frustation, Reizbarkeit)

Schwierigkeiten in der Bewältigung des Alltags

Störungen des Kurzzeitgedächnisses

Nach körperlicher Anstrengung lange andauerndes Unwohlsein



Mehr als 80% der Tumorpatienten erleben unter der Chemo- oder Strahlentherapie dieses Syndrom. Die Ursachen dieser Müdigkeit und Erschöpfung sind multifaktoriell und auch durch paraneoplastische Mechanismen bedingt. Es wird angenommen, dass der Tumor selbst Substanzen produziert (sog. »Asthenine«), die zu pathologischer Ermüdbarkeit, Kraftverlust und Schwäche führen. Eine Ursache des Fatigue-Syndroms stellt die An-

179 11.7 · Schmerztherapie

ämie dar, wobei ungeklärt ist, welcher Grad der Anämie mit der Fatigue assoziiert ist. In allen Abschnitten der Tumorbehandlung, wie Diagnostik, Therapie, Nachkontrollen und Palliation kommt der Fatigue eine für den Patienten besondere Rolle zu. Ein häufiges Syndrom ist der »Leistungsknick« vor der Diagnose der Tumorerkrankung. Unter der Therapie ist die Erschöpfung die Hauptbelastungsstörung. Neben durch Übelkeit und Erbrechen bedingter Mangelernährung spielen Stoffwechselveränderungen und besonders die Anämie, tumor- und therapiebedingt, eine wichtige Rolle. Nicht zu unterschätzen ist die Abgeschlagenheit und die Rezidivangst bei Patienten in der Nachsorge.

11.6.1 Therapieansätze beim Fatigue-Syndrom

Die Behandlung des Fatigue-Syndroms sollte sich auf die einzelnen Fatigue-bestimmenden Begleitfaktoren (Schmerzen, Anämie, Übelkeit, Schlafstörungen, Aktivitätslevel, Ernährung) konzentrieren. Ziel bleibt immer die Verbesserung der Lebensqualität.

Therapieoptionen beim Fatigue-Syndrom und individuelle Behandlungsstrategien

Patientenaufklärung

Anämiebehandlung

Schmerztherapie

Medikation überprüfen

Schlafregulierung

Ausgewogenene Ernährung

Psychoonkologie

Neustrukturierung des Alltags

Verteilung von Aktivitäten

Regelmäßige Ruhephasen

Entspannungstechniken

Kraftquellen erkennen und nutzen

Dosiertes körperliches Training

Isolation verlassen

Voraussetzung für die Therapie ist das Erkennen von Fatigue als Symtom der Tumorerkrankung mit eigenständigem Krankheitswert. Bereits beim Aufklärungsgespräch sollte der Arzt auf das Syndrom hinweisen. Psychoedukative Methoden spielen zur Verbesserung der Krankheitsverarbeitung eine wichtige Rolle. Patienten profitieren von regelmäßigem körperlichem Training (Ausdauer- und Krafttraining). Selbstverständlich ist die Korrektur der tumorbedingten Anämie (Zielwert Hb 9–11g/dl). Erkannt und Behandelt werden sollten

mögliche begleitende Stoffwechselstörungen, wie ein neu aufgetretener Diabetes mellitus (Steroiddiabetes), eine Schilddrüsendysfunktion oder Depressionen. Medikamentöse Hilfsmittel sollten konsequent und frühzeitig genutzt werden. Hier ist es wichtig, Stimulanzien wie Steroide oder Amphetamine einzusetzten, z. B. in der Therapie der Appetitlosigkeit oder beim kachektischen Tumorpatienten.

11.7

Schmerztherapie

11.7.1 Einleitung

Grundlage einer effizienten Tumorschmerztherapie ist die Diagnostik der auslösenden Ursache oder des schmerzauslösenden Mechanismus. Aufgrund der Ursachenvielfalt sollten folgende Fragen unbedingt zuerst berücksichtigt werden:

Ist der Patient adäquat über seine Erkrankung informiert?

Belastet die familiäre Situation den Krankheitsverlauf?

Wie wirken Sie als Arzt auf den Patienten? Besonders chronische Schmerzen bei Krebserkrankungen wirken stark depressiv und verringern die Lebensqualität nachhaltig. Eine adäquate Schmerztherapie ist die Grundlage der psychoonkologischen Versorgung. Fast 50% aller Tumorpatienten leiden bereits im Anfangsstadium ihrer Erkrankung unter Schmerzen. Ihr Anteil steigt im fortgeschrittenen Stadium auf 70–80%. ⅔ der Schmerzen sind unmittelbar tumorbedingt (Infiltration oder Kompression von Nervengewebe, Weichteilinfiltration, Knochenmetastasen). Ein geringerer Prozentsatz ist tumorassoziiert (Aszites, Lymphödem, Herpes zoster) oder tumortherapiebedingt (Stomatitis, periphere Neuropathie, Stumpf- oder Phantomschmerz). Wichtig ist die Berücksichtigung von vorbestehenden tumorunabhängigen Schmerzen (Migräne, Rheuma, degenerative Erkrankungen).

11.7.2 Schmerztypen

Die Differenzierung zwischen nozizeptiven und neuropathischen Schmerz ist aufgrund der Schmerzanamnese und der klinischen Untersuchung möglich, so dass nur in Einzelfällen zusätzliche bildgebende oder neurophysiologische Untersuchungen notwendig werden. ⅓ aller Tumorpatienten hat eine Kombination mehrerer Schmerzformen.  Tab. 11.15 zeigt eine Übersicht über die möglichen Schmerztypen.

11

180

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

 Tab. 11.15. Übersicht Schmerztypen Schmerztyp

Schmerzursache

Attributierung

Lokalisation

Besonderheit

Nozizeptiv

Knochen, Weichteile

Dumpf, drückend, pochend, bohrend

Gut lokalisierbar

Dauerschmerz oft mit bewegungsabhängigem Durchbruchschmerz

Viszera

Dumpf, krampfartig; oft kolikartig

Schlecht lokalisierbar

Vegetative Begleitsymptome (Dermatome, Head-Zonen)

Ischämie

Hell, pochend

Extremität, auch viszeral möglich

Belastungs-abhängig; abhängig von Nahrungsaufnahme

Schädigung oder Irritation des Nervensystems

Einschießend, elektrisierend, brennend, heiß

Versorgungsgebiet der betroffenen Nervenstruktur

Meist mit neurologischen Störungen: z. B. Hypästhesie, Anästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, Allodynie

Neuropathisch

11.7.3 Schmerzobjektivierung

11

Schmerzen bei Tumorpatienten unterliegen der subjektiven Wahrnehmung und werden durch psychische, soziale und spirituelle Aspekte verändert. Die Selbstbeurteilung der Schmerzen durch den Patienten ist einer der wichtigsten Parameter. Für die Erfassung von Schmerzen dienen numerische Skalen (Rating-Skala, NRS, 0 = kein Schmerz, 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz). Sinnvoll ist die Festlegung eines Interventionspunktes (z. B. >3) auf der numerischen Skala, ab dem eine Therapie eingeleitet oder verändert wird. Schmerzmessung und -dokumentation sind bei der Ersteinstellung und im weiteren Therapieverlauf unabdingbar ( Tab. 11.16, 11.17 und  Abb. 11.2).

11.7.4 Grundregeln der Schmerztherapie

Therapieziel ist eine langfristige Linderung durch eine Dauertherapie. Die individuelle Medikation sollte nach einem Schema erstellt werden. Kann die Einstellung der Schmerzen unter Ruhebedingungen stattfinden, folgt nach der sog. Titrationsphase, d. h. Ermittlung der individiuellen Bedarfsmenge eines Analgetikums, die Stabilisationsphase. Beim anhaltenden Schmerz dürfen die Einnahmeintervalle nicht länger als die Wirkdauer einer Substanz sein. Schmerzfreiheit sollte nicht mit Bewustseinseintrübung einhergehen. Eine ausführliche Beratung sollte vor Beginn der Schmerztherapie stattfinden. Begriffe wie Sucht, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung sind hier besonders zu berücksichtigen. Zusätzlich sollten physiotherapeutische Verfahren wie Lymphdrainagen, Massagen, Wärme- oder Kältetherapie frühzeitig miteinbezogen werden.

 Tab. 11.16. Minimalfragen zur Schmerzerfassung Frage

Beispiel

Wo?

Lokalisation und Ausstrahlung?

Wie?

Qualität und Intensität?

Wann?

Zeitlicher Verlauf?

Wodurch?

Modulierende Faktoren?

Warum?

Kausalzusammenhänge?

Begleitbeschwerden?

Zum Beispiel Übelkeit, Obstipation, Unruhe

Auf häufig wiederkehrende Nebenwirkungen der Opioide wie Obstipation, Müdigkeit, Desorientiertheit und Ödembildung sollte der Arzt hinweisen. Während der Einstellungsphase auf ein Opioid sollte auf das Führen eines Kraftfahrzeuges verzichtet werden. Kommen dem Arzt Zweifel über das Verständis des Patienten auf, ist es zu empfehlen, sich das Aufklärungsgespräch hinsichtlich der oben genannten Gefahren schriftlich bestätigen zu lassen.

11.7.5 Medikamentöse Schmerztherapie

Eine Einteilung der Schmerztherapie in kausale und palliative Maßnahmen ist üblich. Zu den kausalen Verfahren zählen die Chemo-/Hormontherapie, die Operation oder Bestrahlung. Palliative Maßnahmen konzentrieren sich auf die Linderung von Symptomen. Neben der reinen medikamentösen Therapie kommen auch die oben genannten kausalen Verfahren zum Einsatz. In allen Fällen sollte der Schmerztherapie eine Schmerzdiagnostik unter interdisziplinären Gesichtspunkten vorangehen.

181 11.7 · Schmerztherapie

 Tab. 11.17. Mehrdimensionale Instrumente zur Schmerzerfassung Instrument

Erfasste Parameter

Anwendungsbereich

Brief Pain Inventory

− Schmerzlokalisation − Schmerzintensität im Verlauf − Schmerzbedingte Funktionseinbußen

− Klinischer Alltag − Forschung

Lebensqualitätsbögen (SF 36, EORTC QLQ-C30)

− Lebensqualität einschließich erkrankungsspezifischer Symptome und Schmerzen

− Forschung − Klinischer Alltag

Schmerzfragebögen (DGSS Fragebogen)

− − − − − − − −

− Klinischer Alltag − Forschung

MIDOS

− Schmerz − Zusätzliche Symptome − Allgemeinbefinden

− Dokumentationssystem Palliativ-medizin

Schmerztagebücher

− − − − − −

− Routinemäßig für die Einstellungsphase − Forschung

Schmerzlokalisation Schmerzausstrahlung Schmerzintensität/Charakter Schmerzverstärker/-linderer Entwicklung der Beschwerden Zusätzliche Beschwerden Lebensqualität Vorbehandlung

Schmerzintensität Nebenwirkungen Benötigte Zusatzmedikation Nachtschlaf Allgemeinbefinden Stimmungslage

Grundsätze der medikamentösen Schmerztherapie

Analgetika und Kotherapeutika werden nach festem Zeitschema verabreicht.

Die Medikation erfolgt nach dem WHO-Schema ( Abb. 11.3).

Eine Begleitmedikation mit Laxanzien und Antiemetika ist immer zu berücksichtigen.

Die Applikationsart muss individuell bei korrekter gastrointestinaler Funktion festgelegt werden. Beginn möglichst mit der oralen Applikation. Invasive Maßnahmen (Neurolysen, neurochirurgische Eingriffe) sind als letzte Therapieoption zu betrachten.

Äquianalgetische Dosierungen sind bei Opioiden zu berücksichtigen.

Keine Kombination von Analgetika mit gleicher Pharmakokinetik. Eine Kombination eines sauren, antiphlogistisch wirkenden Nichtopioids mit einem zentral wirkenden Prostaglandinsynthesehemmer wird empfohlen (Diclofenac und Metamizol). Nichtsteroidale Antiphlogistika sollten immer nur kurzfristig eingesetzt werden. 
Abb. 11.2. Eindimensionale Instrumente zur Schmerzerfassung



11

182

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

Nichtopioidanalgetika (WHO-Stufe I)

Grundsätzlich hat immer eine Aufklärung des Patienten und der Angehörigen über Wirkung und Nebenwirkung der Analgetika zu erfolgen.

Ein Schmerzmedikamentenplan über die genaue zeitliche Einnahme ist dem Patienten bei der Entlassung aus der Klinik mitzugeben.

11

Die Therapie wird entsprechend der Schmerzart und Schmerzintensität stufenweise aufgebaut. In der Stufe I des WHO-Schemas wird ein Nichtopioidanalgetikum gegeben. Bei unzureichender Analgesie wird um ein Opioid der Stufe II (Opioide bei mäßig starken bis starken Schmerzen) ergänzt. Bestehen trotz Dosissteigerung weiterhin opioidsensible Schmerzen, wird das Opioid der Stufe II durch ein Opioid der Stufe III (Opioide bei starken bis stärksten Schmerzen) ersetzt. In allen drei Stufen ist die Gabe von Koanalgetika entsprechend der Pathophysiologie des vorherrschenden Schmerztyps empfehlenswert. Bei Ersteinstellung mit Opioiden können zunächst kurz wirkende Präparate zur Titration gegen den Schmerz eingesetzt werden. Nach Abschluss der Dosisfindung wird dann auf Retardformen umgestellt. Für nozizeptive Durchbruchschmerzen (plötzlich zumeist bewegungsabhängig auftretende Schmerzen bei ansonsten suffizienter Schmerzbehandlung) sollte eine schnell wirkende Zubereitung eines Analgetikums als zusätzliche Bedarfsmedikation zur Verfügung stehen. Ihre Dosis richtet sich nach der Höhe der regelhaften Tagesmedikation (z. B. 1/6 der Tagesdosis des oralen Morphins als Einzeldosis der zusätzlichen oralen Bedarfsmedikation).

Tuvgf!JJJ

Tuvgf!JJ

Tuvgf!J Qbsbdfubnpm Nfubnj{pm

Usbnbepm Dpefjo Ejizespdpefjo Ujmjejo

Npsqijo Izespnpsqipo Pyzdpepo Nfuibepo Cvqsfopsqijo Gfoubozm Ofvspjowbtjwf Wfsgbisfo

Ofvspmztf!—!Qvnqfohftufvfsuf!Bobmhftjf —!Pqjpjexfditfm

Boujqimphjtujlb

Njucfiboemvoh!pqjpjecfejohufs Ofcfoxjslvohfo

Dp.Bobmhfujlb0Dp.Uifsbqfvujlb0ovlmfbsnfej{jojtdif!Wfsgbisfo Qiztjlbmjtdif!Uifsbqjf0qtzdipmphjtdif!voe wfsibmufotuifsbqfvujtdif!Voufstuýu{voh Nfotdimjdif![vxfoevoh


Abb. 11.3. Modifiziertes WHO-Stufenschema

Substanzen dieser Gruppe werden meist bei leichten, nichtchronifizierten Schmerzen eingesetzt. Die Schmerzstärke wird in der visuellen (VAS) oder numerischen Analogskala (NAS) mit unter 30% angegeben. Paracetamol oder Metamizol haben Priorität bei nichtentzündlichen Schmerzen. Steht die antiphlogistische Komponente im Vordergrund, sollten nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) wie Ibuprofen, Diclofenac oder Indometacin eingesetzt werden. Die gleichzeitige Gabe von zwei NSAID sollte aufgrund der Toxizitätssteigerung unterbleiben. Zur Prophylaxe gastrointestinaler Beschwerden (NSAID-bedingte Ulzera) sind die Protonenpumpeninhibitoren (Omeprazol) besser wirksam als Antazida vom Typ der H2-Blocker. COX-2-Hemmer weisen als entscheidende Vorteile für den onkologischen Patienten keine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf. Beim immunsupprimierten Patienten ist die antipyretische Wirkung der Nichtopioidanalgetika mit der Gefahr des verzögerten Erkennens von Infektionen zu berücksichtigen. Bei entsprechender Pathophysiologie können hier bereits um Koanalgetika ergänzend verabreicht werden. Wenn nach 24–36 h auch nach Maximaldosierung keine suffiziente Schmerzlinderung erreicht wird, muss auf die Stufe II umgestellt werden.

Opioidanalgetika (WHO-Stufen II und III) Mittelgradige Schmerzen entsprechen der VAS oder NAS von 30–50%. Es kann ein schwach wirksames Opioid allein oder in Kombination mit einem Nichtopioid gegeben werden. Alternativ kann mit einer niedrigen Dosis eines stark wirksamen Opioids therapiert werden. Muss im Laufe der Behandlung die Dosis des Opioids gesteigert werden, so steht dies zumeist im Zusammenhang mit dem Tumorwachstum und ist nur in Ausnahmefällen Ausdruck einer Toleranzentwicklung. Opioide führen regelhaft zu einer körperlichen Abhängigkeit mit Entzugsphänomenen bei abruptem Absetzen. Daher sollte die Reduktion stets schrittweise erfolgen. Während einer Therapie mit Agonisten kann die Gabe von Antagonisten (Naloxon) zu Schmerzen und Entzugssymptomen, die von Opioiden mit teilweise antagonistischen Wirkungen (z. B. Buprenorphin) zu erneuten Schmerzen führen. Eine lege artis durchgeführte Therapie induziert normalerweise keine psychische Abhängigkeit (Sucht). Eine bestehende Sucht erschwert eine suffiziente Schmerztherapie, stellt aber keine Kontraindikation dar. Bei intakten Metabolisierungs-/Eliminationswegen verursacht die orale Opioidgabe praktisch nie eine kli-

183 11.7 · Schmerztherapie

nisch relevante Atemdepression. Andererseits wirkt die Gabe eines Opioides bei schwerer Dyspnoe lindernd. Bei einer analgetisch suffizienten Therapie mit Opioiden ist zur Behandlung der Atemnot die Erhöhung der Opioiddosis erforderlich. Es gibt Hinweise, dass hierbei die subkutane Bolusgabe gegenüber der von oralen retardierten Opioiden überlegen ist. Die antitussive Wirkung erreicht bereits unterhalb der analgetisch effektiven Dosis ihr Maximum.

WHO-Stufe III Der Schmerz erreicht in dieser Stufe nach der VAS oder NAS 70–100%. Es werden stark wirksame Opioide eingesetzt. Auch hier sind die gleichzeitigen Gaben von Nichtopioiden sowie die Ergänzung mit Koanalgetika in Abhängigkeit vom Schmerztyp sinnvoll. Folgende Präparate haben sich bewährt: Morphin als nichtretardierte Form in wässriger Lösung oder als Tablette (Sevredol), als retardierte Substanzen (MST, MST

 Tab. 11.18. Wirkprofil der Nichtopioide Präparat

Analgetisch

Antiphlogistisch

Antipyretisch

Spasmolytisch

Indometacin

+++

+++

++

0

Ibuprofen

+++

+

+

++

Diclofenac

++

++

+

0

Metamizol

+++

0

+++

+++

Paracetamol

++

0

++

0

 Tab. 11.19. Übersicht der Nichtopioidanalgetika. Die Angaben gelten nur für Erwachsene (BFK = Bioverfügbarkeit, WE = Wirkeintritt, HWZ = Halbwertszeit) Präparat

Form

BFK

WE

HWZ

Elimination

Maximale Tagesdosis

Kommentar

AcetylsalizylSäure: ASS, Aspisol

p.o., i.m., i.v.

50%

30 min

20 min

Extrarenal Salizylsäure renal

4-mal 1000 mg

− − − −

Diclofenac: Voltaren

p.o., i.m., i.v., rektal

50%

30 min

2h

Hepatisch

3-mal 50 mg retard: 1-mal 150 mg 2-mal 75 mg

− »Ceilling effect«! − Cave: i.m. Gabe (erhöhte Nebenwirkungen) − Bei Durchbruchschmerzen

Naproxen: Proxen

p.o., rektal

99%

2h

12–15 h

Hepatisch

2-mal 500 mg retard: 1-mal 750 mg

− Bei neuropatischen oder ossären Schmerzen − Kardiotoxizität!

Piroxicam: Felden

p.o., i.m., rektal

99%

90 min

20 h

Hepatisch

1-mal 20 mg

Celecoxib: Celebrex

p.o.

80%

45 min

11 h

Hepatisch

2-mal 200 mg

− COX-2-Hemmer − Kardiotoxizität!

Paracetamol: Ben-u-ron: Perfalgan: Perfan

p.o., i.v., rektal

80%

30 min

4h

Hepatisch

4-mal 1000 mg

− 1. Wahl bei Kindern − Lebertoxizität! − Cave: Lebermetastasen!

Metamizol: Novalgin

p.o., i.v.

80%

30 min

4h

Hepatisch

6-mal 1000 mg

− s.c. Gabe möglich − Agranulozytose sehr selten

Indometacin: Amuno

p.o.

80%

60 min

6h

Hepatisch

3-mal 50 mg

Ibuprofen: Tabalon

p.o., rektal

90%

20 min

2h

Hepatisch

4-mal 600 mg

Bei akuten Schmerzen Magenulzera! Keine Dauertherapie! Cave: Niereninsuffizienz

− Von den NSAID die geringsten Nebenwirkungen

11

184

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

 Tab. 11.20. Übersicht der schwach wirksamen Opioide der Stufe II. Die Angaben gelten nur für Erwachsene (BFK = Bioverfügbarkeit, WE = Wirkeintritt, HWZ = Halbwertszeit) Präparat

Form

BFK

WE

HWZ

Elimination

Maximale Tagesdosis

Kommentar

Codein

p.o.,

80%

60 min

4h

Hepatisch, 10% Metabolite m Morphin

4-mal 60 mg

− Analgetische Potenz: 0,1 − Wirkung durch Umwandlung in Morphin

Dihydrocodein: DHC

p.o.,

20%

30 min

4h

Hepatisch, Metabolite m Dihydromorphin

4-mal 60 mg retard: 2-mal 120 mg

− Analgetische Potenz: 0,15 − Wirkung durch Umwandlung in Dihydromorphin

Tramadol: Tramal, Tramallong

p.o., rektal, s.c., i.m., i.v.

75%

60 min

6h

>75% Hepatisch, aktiv ist Desmethyltramadol (renal)

4-mal 100 mg retard: 2-mal 200 mg

− Analgetische Potenz: 0,2 − Konvulsionen bei hoher Dosierung oder in Kombination mit Antidepressiva

Dextropropoxyphen: Develin retard

p.o.,

70%

40 min

12 h

Hepatisch

3-mal 150 mg

− Analgetische Potenz: 0,1 − Cave: beim alten Menschen HWZ>50 h!

Pethidin: Dolantin

p.o., rektal, s.c., i.m., i.v.

40%

30 min

4h

Hepatisch, Metabolitepharmakologisch aktiv (Nor-pethidin m renal)

4-mal 50 mg

− − − −

Tilidin + Naloxon: Valeron N

p.o., i.m., s.c., i.v.

90%

30 min

5h

Hepatisch

4-mal 100 mg retard: 2-mal 200 mg

− Analgetische Potenz: 0,1 − Tilidin ist ein Prodrug − Nicht mit anderen Opioiden kombinieren (Naloxon inaktiviert!) − Keine spasmogene Wirkung

Pentazocin: Fortral

p.o., rektal, s.c., i.m., i.v.

20%

30 min

3h

Hepatisch

6-mal 100 mg

− Analgetische Potenz: 0,2 − Partialagonist/Antagonist

11

Continus, MST-Retard-Granulat, Capros, M-Long). Weitere Substanzen sind: Buprenorphin (Temgesic), Hydromorphon (Palladon) und Oxycodon (Oxygesic). Zur transdermalen Applikation wurde erstmals 1995 Fentanyl (Durogesic, seit 2004 Durogesic smat) zugelassen. Wirkprofile und Charakteristika der in der Schmerztherapie eingesetzten Substanzen sind in  Tab. 11.18 bis 11.21 dargestellt.

Analgetische Potenz: 0,15 Serotoninsyndrom! Keine Dauertherapie Cave: Niereninsufizienz!

die bekannten und nicht seltenen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Schwindelgefühl bis hin zur Übelkeit zu verhindern. Die Substanzen werden besonders in der Behandlung der neupathischen Schmerzen eingesetzt. Weitere Medikamente sind Pyrophosphate oder Bisphosphonate, die in der spezifischen Behandlung der ossären Schmerzen zum Einsatz kommen. Bei den Kotherapeutika werden Neuroleptika als Antiemetika und Laxanzien in der schon frühzeitig einsetzenden Obstipationsvorbeugung genommen.

11.7.6 Adjuvanzien

Koanalgetika und Kotherapeutika zählen zu den Adjuvanzien in der Schmerztherapie. Sie in  Tab. 11.22 zusammengefasst. Zu den Koanalgetika gehören Antikonvulsiva und Antidepressiva. Die Substanzen sollten möglichst langsam aufdosiert (»eingeschlichen«) werden, um

11.7.7 Spezielle urologische Schmerztherapie

In der Urologie gibt es einige spezielle Anforderungen an den schmerztherapeutisch tätigen Arzt. In  Tab. 11.23 wird die spezifische Therapie dargestellt.

185 11.7 · Schmerztherapie

 Tab. 11.21. Übersicht der starkwirksamen Opioide der Stufe III. Die Angaben gelten nur für Erwachsene Präparat

Dosierung

Wirkdauer

Analgetische Potenz

Kommentar

Tramadol: Tramal

Initial: 0,02 mg/kg Kontinuierlich: 0,1 mg/kg/h

3–4 h

0,1

− Sedierend − Starke Emesis

Piritramid: Dipidolor

Initial: 0,05 mg/kg Kontinuierlich: 0,1 mg/kg/h

2–3 h

0,7

− Sedierend − Postoperatives Analgetikum

Morphinsulfat: MSI

Initial: 0,05 mg/kg Kontinuierlich: 5–10 mg/h

3–4 h

1

Morphinsulfat: Sevredol

Dosisfindung 10/20 mg

2–4 h

1

− Behandlung von Schmerzspitzen

Buprenorphin: Temgesic

Initial: 0,005 mg/kg

6–8 h s.l. 4–6 h i.v.

30

− Partieller Agonist-Antagonist − Doxapram als Antagonisierung

Hydromorphon: Dilaudid

Initial: 0,01 mg/kg

3–4 h

5 7,5 (oral)

− Cave: mit Atropin

Hydromorphon-ret.: Palladon

Dosisfindung 4/8/16/24 mg

12 h

7,5 (oral)

− Bei Niereninsuffizienz 1. Wahl

Levomethadon-HCL: L-Polamidon

Initial p.o.: 2,5–7,5 mg Initial i.v.: 2,5 mg

4–12 h

4

− Linksdrehendes Isomer von Methadon

Oxycodon: Oxygesic

Dosisfindung 5/10/20/40/80 mg

8–12 h

1,8

− Nicht teilen oder zermörsern

Fentanyl-Pflaster: Durogesic

Alle 3 Tage Pflaster Dosisfindung 12,5/25/50/75/100 μg/h

3 Tage

100

− Anhalten der Analgesie nach Entfernung ca. 18 h

 Tab. 11.22. Koanalgetika und Kotherapeutika Schmerztyp

Besonderheiten

Präparat

Dosierung

Anmerkung

Dysästhesien

− Amitriptylin − Doxepin

− 25–75 mg − 25–100 mg

Einschleichend

Lanzierend, einschießend

− Gabapentin − Clonazepam − Carbamazepin

− Bis 2400 mg − 0,3–1mg − 200–1600 mg

Einschleichend

Hirndruck, zentraler Schmerz

− Dexamethason

− 32–96 mg

Blutzuckerkontrollen

Knochen

− − − −

− − − −

− Alle 3–4 Wochen − Täglich − Pro Woche

Kolon/Tenesmen

− Butylscopolamin

− 10–20 mg

Übelkeit/Erbrechen

− Metoclopramid − Domperidon − Haloperidol

− 30–60 mg − 30–120 mg − 2–5 mg

Appetitsteigernd, Stimmungssteigerung

− Dexamethason

− 8–24 mg

Kurzfristig

Obstipation

− Bisacodyl − Lactulose − Movikol

− 10–20 mg − 20–40 ml − 1 Btl/125 ml

Therapiebegleitend

Koanalgetika Neuropathischer Schmerz

Somatische Schmerzen

Pamidronat Clodronat Dexamethason Calcitonin

60–90 mg i.v. 2400 mg oral 4–8mg 100–200 IE

Kotherapeutika

11

186

Kapitel 11 · Supportive Maßnahmen

 Tab. 11.23. Urologische Schmerztherapie Lokalisation

Metastasierung

Schmerzcharakter

Therapie

Besonderheiten

Blasenkarzinom

Weichteile

Drückend, Krämpfe

− Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g − Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

− − − −

Nerveninfiltration, Blasenhinterwand, (N. obturatorius)

Dysästhesien bis Anästhesie im Oberschenkel, motorische Schwäche

− Amitriptylin 25–75 mg − Dexamethason 4–20 mg − Carbamazepin bis 1200 mg

− Ggf. neurochirurgische Intervention, frühzeitige Bildgebung

Knocheninfiltration

Dumpf, bohrend, gut lokalisierbar, bewegungsabhängig

− Ibuprofen 600 mg alle 4–6 h, Protonenpumpenhemmer, ggf. mit Paracetamol kombinieren (4-mal 1000 mg), ggf. Opioid (Pflaster)

− Bisphosphonate einsetzten − Möglichkeit der studiengestützen Chemotherapie bei hormonrefraktärem Karzinom bedenken − Strahlentherapie

Nervenwurzel, Rückenmarkkompression

Schneidend, scharf, Dysästhesien, Alodynie, Hypästhesie

− Dexamethason 8–40–96 mg + Opioid + Laxans + Protonenpumpenhemmer − Amitriptylin 25–75 mg

− Ggf. neurochirurgische Intervention, frühzeitige Bildgebung − Strahlentherapie

Weichteilinfiltration

Drückend, bohrend, Bewegungseinschränkung bei M.-iliopsoasInfiltration

− Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g − Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

− Zusätzlich Massage, Krankengymnastik − Strahlentherapie

Knocheninfiltration

Dumpf, bohrend, gut lokalisierbar, bewegungsabhängig

− Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g − Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

− Strahlentherapie

Nervenwurzel oder Rückenmarkkompression

Schneidend, scharf, Dysästhesien, Alodynie, Hypästhesie

− Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g − Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

− Ggf. neurochirurgische Intervention, frühzeitige Bildgebung

Prostatakarzinom

Nierenzellkarzinom

11

Literatur Arbeitsgruppe Schmerz beim Bundesministerium für Gesundheit (1995) Leitlinien zur Tumorschmerztherapie Arbeitskreis Tumorschmerztherapie der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (DGSS) und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP) (1996) Anleitung zur Tumorschmerztherapie bei Erwachsenen. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2000) Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie Cella D (1998) Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue. Semin Oncol 25: Suppl 7: 43–6 Davis MP, Walsh D (2001) Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 9: 73–83

Tensemen Inkontinenz Transfusionspflichtige Hämaturie Spülung der Blase, ggf. mit Silbernitrat oder Formalin (Ultima ratio)

Dempke W, Schmoll HJ (2001) Neue Erythropoietin-Indikationen. Med Klin 96: 467–74 Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung zur Schmerztherapie (DIVS) (1999) Leitlinien zur Tumorschmerztherapie. Tumordiagnostik Therapie 20: 105–129 Dührsen U (2002) Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie? Dtsch Ärztebl 99: A 3470–3475 EAPC Expert Working Group (2001) Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommandation. Br J Cancer 84: 587–593 Erslev AJ (2000) Erythropoietin and anemia of cancer. Eur J Haematol 64: 353–358 Feldmann HJ (1999) Tumoroxygenierung und Hypoxie. Onkologe 5: 1000–1007

187 Literatur

Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, VadhanRaj S (1997) Impact of therapy with epoetin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. Procrit Study Group. J Clin Oncol 15: 1218–1234 Glaus A, Müller S (2000) Hämoglobin und Müdigkeit bei Tumorpatienten: untrennbare Zwillinge? Schweiz Med Wochenschr 130: 471–7 Husebo S, Klaschnik E (1998) Palliativmedizin. Springer, Berlin Heidelberg New York Illinger HJ, Bornmann L, Herdrich K (1995) Arzneimittelinteraktionen bei der Therapie maligner Erkrankungen. Asta Medica Oncology, Zuckerschwerdt. Link H, Bokemeyer C (2003) Therapie mit Erythropoetinen in der Onkologie. Onkologe 9: 473–481 MASCC – Consensus Conference 2008 – www.mascc.org Radbruch L, Loick G et al (2000) MIDOS. Elektronische Datenbank für Palliativstationen. Schmerz 214: 231–239 Rebmann U, Harzmann R (2001) Palliativmedizin in der Urologie. Verlag im Kilian, Marburg Rüffer JU (2004) Diagnostik und Besonderheiten des Fatigue-Syndroms. J Onkologie 04: 4–6. www.journalonko.de Seidenfeld J, Aronson N, Piper M, Flamm CR, Hasselblad V, Ziegler KM (2001) Uses of epoetin for anemia in oncology. AHRQ Publication No.01-E009 Evidence Report/Technology Assessment, Number 30 Epoetin and Oncology. Agency for Healthcare Research and Quality, U.S.Department of Health and Human Services, 2101 East Jefferson Street, Rockville, MD 20852. http://hstat.nlm.nih.gov/ hq/Hquest Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D (1997) Patient, caregiver, and oncologist perceptions of cancer-related fatigue: results of a tripart assessment survey. Sem Hematol 34: Suppl 2: 4–12 WHO (1996) Cancer pain therapy. WHO publishing, Geneve

Websites Chemotherapie – Emesis/Transfusion: www.mascc.org; www.dgho.de Enterale Ernährung: www.espen.org; www.dgem.de Schmerztherapie: www.stk-ev.de

11

12 Grundlagen der Palliativmedizin M. Kloke, J. Hense. M. Stahl

12.1 Definition und Inhalte der Palliativmedizin – 189 12.2 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen – 189 12.3 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

– 195

12.4 Symptome des Respirationstraktes – 198 12.5 Palliative Sedierung

12.1

– 199

Definition und Inhalte der Palliativmedizin

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definierte 1990 Palliativmedizin (PM) als die »umfassende und aktive Behandlung von Patienten, deren Erkrankung einer kurativen Therapie nicht mehr zugänglich ist und für die das Behandlungsziel die bestmögliche Lebensqualität für sie selbst und ihre Angehörigen ist« und räumte ihr höchste Priorität ein. Dies konnte auch auf dem Hintergrund erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Schmerztherapie (u. a. durch Einführung der oralen retardierten Opioide) und einer stetigen Weiterentwicklung evidenzbasierter Strategien zur Symptomkontrolle (z. B. Konzepte bei terminal deliranten Zuständen, nicht operablen intestinalen Obstruktionen, Atemnotsyndromen etc.) geschehen. Ende 2002 modifizierte die WHO ihre Definition von Palliativmedizin dahingehend, dass sie bewusst den Aspekt der unvoreingenommenen und vorausschauenden Symptomerfassung und -analyse als unverzichtbaren methodischen Ansatz für eine umfassende palliativmedizinische Betreuung von Patienten aufnahm. Somit ist das wesentliche Ziel der Palliativmedizin die Rehabilitation des Patienten, d. h. Ermöglichung eines selbstbestimmten Lebens innerhalb der erkrankungsbedingten Grenzen. Dies soll erreicht werden durch

optimierte Schmerztherapie und Symptomkontrolle,

Kompetenz in wichtigen Fragen der Kommunikation und Ethik,

Integration psychischer, sozialer und spiritueller Bedürfnisse des Patienten und seiner Angehörigen in allen Phasen des Krankseins, des Sterbens und der Trauer,

Akzeptanz des Todes als Bestandteil des Lebens und Ermöglichung eines menschenwürdigen Lebens und Sterbens; explizite Ablehnung aktiver Sterbehilfe. Aus dieser Aufzählung wird deutlich, dass palliativmedizinische Kompetenz zwar besonders in weit fortgeschrittenen, grundsätzlich aber in allen Phasen einer inkurablen Tumorerkrankung gefordert ist. Sie bezieht die Optionen der Symptomkontrolle durch tumorspezifische und kausale Therapien explizit ein. Da diese jedoch Gegenstand der übrigen Kapitel dieses Buches sind, werden hier nur die rein symptomorientierten Maßnahmen zur Palliation der häufigsten Symptome dargestellt.

12.2

Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

12.2.1 Prävalenz und Ätiologie

In fortgeschrittenen Stadien leiden 80% aller Kebspatienten unter dauerhaften Schmerzen. Kennzeichen dieser Schmerzsyndrome sind ihr multilokuläres Auftreten (2/3 der Erkrankten mehr als eine Lokalisation) sowie ihre Multikausalität (häufig Mischsyndrome mit nozizeptiven

190

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

und neuropathischen Anteilen). Auch für den tumorbedingten Schmerz gilt das biopsychosoziale Schmerzkonzept: Stets ist es der Mensch, der als solcher leidet. Wie wichtig diese ganzheitliche Annäherung an das nur durch die subjektive Wahrnehmung des Patienten messbare Symptom Schmerz ist, belegen die Untersuchungen von Bruera et al. (1995) und Fainsinger et al. (2008), die ungelöste psychosoziale Konflikte als einen wesentlichen negativen Prädiktor für das Gelingen einer Schmerztherapie identifizieren konnten.

12.2.2

Basis der Therapie dauerhafter Schmerzen sind

Schmerzanamnese und Therapieplanung

12

Ziel einer Schmerzanamnese ist eine vorläufige, ggf. noch durch bildgebende oder neurophysiologische Verfahren zu erhärtende, Schmerzdiagnose. Sie nimmt Bezug auf Lokalisation, Intensität auch mit Blick auf tageszeitliche Schwankungen oder Durchbruchschmerzen, Charakter, Auslöser, Chronizität sowie Ätiopathogenese. Die Verwendung validierter Patientenfragebogen ist empfehlenswert (z. B. Brief Pain Inventory). Für die Intensitätsmessung auch im Verlauf geeignet sind die visuelle Analogskala (Gerade von 10 cm Länge), die numerische Ratingskala (Zahlen von 0–10) sowie verschiedene Formen der verbalen Ratingskala (kein – leichter – starker – stärkst vorstellbarer Schmerz). Ausgangspunkt aller Skalen ist »kein Schmerz«, Endpunkt »stärkster vorstellbarer Schmerz«. Bei gegebener Indikation werden medikamentöse Schmerztherapie und ursachengerichtete Behandlungsoptionen (Radiatio, zytostatische Systemtherapien, palliative Operation) ebenso wie nicht pharmakologische Therapien (Physiotherapie, Stimulations- und Blockadeverfahren, Orthesen und Prothesen) zeitgleich eingeleitet.

12.2.3 Grundregeln der medikamentösen

Schmerztherapie Obwohl sie bereits vor 20 Jahren formuliert wurden, haben die im Auftrag der Weltgesundheitsorganisation konzipierten Leitlinien zur Tumorschmerztherapie nach wie vor Gültigkeit.

Leitlinien zur Tumorschmerztherapie der WHO

Die perorale Applikation hat Priorität. Transder-



male Systeme sind nur zur Behandlung des stabilen Dauerschmerzes ohne tageszeitliche Schwankungen geeignet.



oral zu verabreichende Präparate mit langer Wirkdauer (retard). Aufgrund ihres deutlich verzögerten Wirkeintritts (Maximum erst nach 60–90 min!) werden zur Dosisfindung oder zur Behandlung von Durchbruchschmerzen schnell oder normal freisetzende Zubereitungen mit einem schnelleren Wirkeintritt eingesetzt. Die Gabe der Medikamente erfolgt nach einem festen Zeitschema. Mit dem Ziel der Schmerzprophylaxe richtet sich das Einnahmeintervall nach der Wirkdauer des jeweiligen Spezifikums. Die Therapie soll nach Möglichkeit stufenweise aufgebaut werden. So wird die Therapie mit Nichtopioidaanlgetika eingeleitet. Bei Insuffizienz werden sie um schwach wirkende Analgetika ergänzt. Diese werden in der Stufe III durch stark wirkende Opioide ersetzt. Koanalgetika sind per definitionem Substanzen ohne eigenanalgetische Wirkung, können aber in Abhängigkeit vom Schmerztyp allein oder in Ergänzung der Analgetika in allen Stufen eingesetzt werden. Häufige Nebenwirkungen werden prophylaktisch behandelt. Im Therapieverlauf sind Effektivität und Toxizität engmaschig zu kontrollieren.

12.2.4 Stufe I: Nichtopioidanalgetika

Alle Substanzen dieser Stufe wirken antipyretisch, was zu einem verzögerten Erkennen von Infektionen besonders beim immunsupprimierten Patienten führen kann. Paracetamol hat eine geringe analgetische Potenz; es geht Interaktionen mit zahlreichen palliativmedizinisch relevanten Substanzen ein. Metamizol ist oral, rektal und i.v. verfügbar. Es hat eine gute analgetische Potenz. Nachteilig ist seine kurze Wirkdauer von 4 h. Die allergischtoxische Agranulozytose ist ein sehr seltenes Ereignis. Letalität und Mortalität sind unter Metamizol sicher nicht größer als unter den nichtsteroidalen Antiphlogistika, zumal gerade viele urologische Patienten zu der Hochrisikogruppe für die Entwicklung gravierender Nebenwirkungen gehören: Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen steigt in Abhängigkeit von vorbestehenen Risikokonstellation seitens der Organsysteme.


Magen-Darm-Trakt: Erhebliche Zunahme der Nebenwirkungen bei Gastritis-/Ulkusanamnese, höherem Alter, bei Kortikoid- oder ASS-Komedikation. Hier

191 12.2 · Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

ist die Indikation sorgfältig zu überprüfen und eine Prophylaxe mit einem PPI durchzuführen.


Niere: Erhebliche Zunahme der Nebenwirkungen bei höherem Alter, vorbestehender Nierenerkrankung, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz, Flüssigkeitsdefizit, Gabe von Diuretika, ACE-Hemmern oder Gentamycin-Aminoglykosiden. Bereits eine einmalige Gabe kann bei Prädisponierten zum akuten Nierenversagen führen, wobei auch eine kumulative Toxizität möglich ist. Wichtig ist, dass schwerwiegende Nierenschädigung mit einem normalen Urinstatus vergesellschaftet sein kann.


Leber: Zunahme der Nebenwirkungen bei vorbestehender Schädigung, wobei hier eine synergistische Wirkung mit anderen Substanzen häufig ist.


ZNS (delirante Syndrome): Zunahme der Nebenwirkungen bei höherem Alter, Exsikkose und Fieber.

12.2.5 Stufen II und III: Opioidanalgetika





Wirkung und Nebenwirkung Opioide sind in der Therapie tumorbedingter Schmerzen unverzichtbar. Auch wenn sie keine Organtoxizität aufweisen, so haben besseres Wissen um die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der einzelnen Substanzen sowie um den Einfluss genetischer Variablen auf Verträglichkeit und Wirksamkeit von Opioiden zur Einsicht geführt, dass Morphin zwar Referenzsubstanz ist, im klinischen Alltag aber doch mehr als ein Opioid gebraucht wird. Sie stellen die Rationale für einen Opioidwechsel bei unzureichender Analgesie trotz erheblicher Dosissteigerung oder bei intolerablen Nebenwirkungen dar. Wesentliche Nebenwirkungen einer Opioidtherapie sind:

Übelkeit und Erbrechen (Inzidenz 60% initial, dauerhaft <20%) sind sowohl durch die zentrale Reizung der Chemotriggerzone der Area postrema (D2-Rezeptor) als auch durch Herabsetzung der propulsiven Magen-Darm-Aktivität bedingt. Von daher empfiehlt sich die prophylaktische Gabe von gleichzeitig zentral und peripher wirkenden Antiemetika für die ersten 10–14 Tage ( Kap. 12.3.1).

Obstipation tritt regel- und dauerhaft auf. Sie ist durch Aufhebung der Kontraktilität der Längs- und Tonuszunahme der Ringmuskulatur sowie eine deutliche Tonuserhöhung der Spinkteren gekennzeichnet. Sie wird prophylaktisch mit Osmolaxanzien oder Kombinationen behandelt ( Kap. 12.3.2).

Sedierung ist eine individuell höchst unterschiedlich ausgeprägte, zumeist initiale Nebenwirkung. Von daher ist auch kein grundsätzliches Fahrverbot, sondern die dokumentierte Aufklärung über eingeschränkte



Fahrtüchtigkeit mit dem Hinweis, dass unter stabiler Dosis sich der Patient vor Antritt der Fahrt selber Rechenschaft über seine Fahrtüchtigkeit ablegen muss, erforderlich. Obwohl die Atemdepression die gefürchteste aller Opioidwirkungen ist, wird sie vor allem bei oralen Therapien so gut wie nie beobachtet. Ursachen hierfür sind zum einen die rasche Tachyphylaxie der atemdepressorischen Potenz, zum anderen die »Antagonisierung« der atemantriebsmindernden Wirkung durch den Schmerz (therapeutische Nutzung in  Kap. 12.4.1). Die beiden Seiten der körperlichen Gewöhnung sind einerseits die bessere Verträglichkeit durch Minderung der Nebenwirkungen mit Tachyphylaxie (Sedierung und Übelkeit), zum anderen das Auftreten eines Entzugssyndromes bei Therapieabbruch. Patienten, bei denen sich eine klinisch relevante Toleranz bezüglich der analgetischen Wirkung einstellt, stellen eine Rarität dar. Miktionsstörungen sind bei Patienten mit Prostatahypertrophie oder vorbestehenden (neurogenen) Blasenentleerungsstörungen nicht seltene Komplikationen, die gelegentlich sogar eine passagere Katheterisierung notwendig machen können. Ein medikamentöser Therapieversuch ist gerechtfertigt. Halluzinationen, »bad dreams«, einschießende Myoklonien, Pruritus sind selten und stellen eine sichere Indikation zum Opioidwechsel dar. Besonders bei langfristiger und/oder höchstdosierter Opioidtherapie kann sich ein hyperalgetischer Zustand ausbilden (mehr Opioid verursacht mehr Schmerzen). Ihm liegt ein komplexer Sensibilisierungsvorgang zugrunde, in dem NMDA- und GABA-Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen. Inwieweit hier der Zugabe von modulierenden Substanzen (z. B. Ketamin, Clonidin) eine größere therapeutische Bedeutung als einem Opioidwechsel oder in seltenen Einzelfällen vielleicht sogar einer Opioidkombinationstherapie zukommt, ist Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion.

Schwache Opioide (WHO-Stufe II) Gemeinsames Kennzeichen der Substanzen dieser Gruppe (Codein, Dihydrocodein, Tilidin, Tramadol) ist die Existenz einer Höchstdosis. Die äquianalgetische Potenz der schwachen Opioide beträgt 10–20% der von oralem Morphin; somit gibt es einen Überlappungsbereich äquipotenter Dosierungen von starken und schwachen Opioiden (Beispiel: 30 mg Morphin p.o./Tag sind gleichwertig mit 150–300 mg Tramadol oder Tilidin/Tag). Von daher darf in Abhängigkeit von der Schmerzsituation

12

192

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

und der Erfahrung des Behandlers in Einzelfällen diese Stufe übersprungen werden.

Tramadol hat über die μ-agonistischen Eigenschaften hinaus serotoninerge und noradrenerge Wirkung, die es möglicherweise bei neuropathischen Schmerzen besonderes geeignet erscheinen lässt. Im Gegenzug sollte aber eine Kombination mit einem Serotoninreuptakehemmer (z. B. Paroxetin) gemieden werden. Bei Niereninsuffizienz ist die Dosis anzupassen.

Tilidin/Naloxon ist vermutlich weniger obstipierend. Seine Wirksamkeit ist bei eingeschränkter Leberfunktion reduziert (Prodrug).

Codein und Dihydrocodein haben aufgrund ihrer stark obstipierenden Wirkung und geringen Wirkstärke in Deutschland faktisch keinen Stellenwert mehr in der Dauertherapie von Tumorschmerzen.

Starke Opioide (Stufe III)

12

Nach heutigem Wissensstand sind alle Opioide dieser Stufe gleich wirksam und gleich verträglich. Die aus Studien extrahierten äquianalgetische Dosen können im Einzelfall deutlich unter- oder auch überschritten werden. Sie stellen somit nur Orientierungshilfen dar ( Tab. 12.1).

Aus ökonomischen, historischen und praktischen Gründen ist Morphin weiterhin Erstlinien- und Referenzsubstanz. Es ist kommerziell in allen denkbaren Applikationsformen und galenischen Zubereitungen verfügbar. Hauptproblem ist die Existenz von zwei renal eliminationspflichtigen Metaboliten, von denen bei Niereninsuffizienz sich das im Vergleich zur Muttersubstanz potentere 6-Glucuronid mit zeitlicher Verzögerung im Liquor anreichern und das 3-Glucuronid zentral exzitatorisch und opioidantagonistisch wirken kann. Von daher ist seine Anwendung bei Niereninsuffizienz nicht empfehlenswert. Die orale Bioverfügbarkeit von Morphin von normal 30% ist bei Leberinsuffizienz deutlich gesteigert.


Hydromorphon hat keine aktiven Metaboliten, wird jedoch ausschließlich renal eliminiert, so dass bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung notwendig werden kann. Bei Leberinsuffizienz ist die orale Bioverfügbarkeit (40%) gesteigert. Oral stehen normal und verzögert freisetzende Kapseln zur Verfügung. Neben der i.v. ist die s.c. Gabe gut möglich.


Fentanyl wird zur Dauertherapie bevorzugt als transdermales System ab 12 μg/h benutzt. Die langen An- und Abflutzeiten müssen ebenso berücksichtigt werden wie die Anwendungshinweise. Bei septischen Temperaturen ist die Resorption um 30% gesteigert. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung zu

empfehlen. Indikation ist der stabile Dauerschmerz ohne tageszeitliche Schwankung. Neu auf dem Markt sind transmukosal (sublingual und bukkal sowie nasal) resorbierbare Fentanylzubereitungen. Sie sind alle zur Therapie des Durchbruchschmerzes zugelassen, aber aufgrund des Preises besonderer Indikation vorbehalten. Fentanyl eignet sich bei gegebener Indikation auch zur s.c. oder i.v. Gabe.

Die orale Zubereitungsform von Oxycodon hat einen normal und einen verzögert freisetzenden Wirkanteil. Als Wechselopioid qualifiziert es u. U. auch aufgrund seiner Bindung am μ- und κ-Rezeptor. Die fixe Kombination von Oxycodon mit Naloxon in einer Retardzubereitung hat die Obstipationsintensität deutlich gemindert. Aufgrund der begrenzten Eliminationskapazität der Leber liegt hier die zugelassene Tageshöchstdodis bei 40 mg Oxycodon mit 20 mg Naloxon.


L-Methadon wirkt μ- und δ-Opioidrezeptor-agonistisch und NMDA-Rezeptor-antagonistisch und hemmt die Serotoninwiederaufnahme im zentralen Höhlengrau. Die klinische Relevanz des somit gegenüber Morphin erweiterten Wirkspektrums bezüglich einer besseren Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen ist aufgrund ausgedehnter klinischer Erfahrungen hoch wahrscheinlich. Auch gilt L-Methadon als geeignetes Opioid im Rahmen eines aufgrund einer raschen Opioiddosiseskalation notwendig werdenden Opioidrotation. Die orale Bioverfügbarkeit ist mit 80% sehr hoch. Problematisch erscheinen jedoch das hohe Interaktionspotenzial mit zahlreichen häufig verwandten Substanzen (s. Fachinformation) sowie die hochgradig individualisierte Aufsättigungs- und Verteilungskinetik (Metabolisierung über Cytochrom P450 2B5 und 3A4, hohe Plasmaeiweißbindung, hohe Lipophilie). Von daher ist eine sorgfältige und kontrollierte Dosisfindung bei Ersteinstellung oder Wechsel auf diese Substanz dringend empfehlenswert. Wenige Einschränkungen bei Leber- und Niereninsuffizienz. Die Eliminationsrate hängt jedoch stark vom Urin-pHWert ab.


Buprenorphin ist ein partieller μ-Rezeptoragonist, woraus zum einen der ab einer Tagesdosis von etwa 4 mg s.l. zu beobachtende Ceiling-Effekt resultiert. Zum anderen kann aber auch in Abhängigkeit der jeweiligen Dosis eine Entzugsymptomatik durch seine Zugabe zu einem μ-Agonisten provoziert werden. Aufgrund seiner Lipophilie eignet es sich zur transdermalen und transmukosalen (s.l.) Applikation. Bei Niereninsuffizienz werden bis zu 70% fäkal eliminiert. Bei Verwendung der Pflaster treten häufig Kontakekzeme auf.

193 12.2 · Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

 Tab. 12.1. Umrechnungsfaktoren bei Wechsel von Morphin auf ein anderes Opioida

a

b c

Ausgangsopioid

Faktora

Zielopioid

Morphin p.o.

0,5

Oxycodon p.o. Hydromorphon p.o.

0,13–0,2

Hydromorphon p.o.

0,01

Fentanyl transdermalc

0,3b

L-Methadon p.o

0,03

Buprenorphin s.l.

Oxycodon p.o.

2

Morphin p.o.

Hydromorphon p.o.

5–7,5

Fentanyl transdermalc

100

L-Methadon p.o

3b

Buprenorphin s.l.

30

Die hier angegebenen Werte sind nur Näherungswerte. Bei Wechsel des Opioids wird die rechnerisch ermittelte Dosis um 30–50% reduziert und dann eine erneute Dosisfindung vorgenommen. Die Dosis von L-Methadon muss individuell gefunden werden. Eine transdermale Freisetzung von 25 μg/h entspricht 60–90 mg p.o. Morphin/Tag.

12.2.6 Koanalgetika bei definierten

Schmerztypen Definition Koanalgetika (Synonym Adjuvanzien) sind Substanzen, die keine eigene antinozizeptive Wirkung entfalten, sehr wohl aber bei definierten Schmerzsyndromen wirksam sind. Leider liegen für die Indikationen Tumorschmerz kaum Studien vor, so dass nahezu alle Empfehlungen aus Untersuchungen von Patienten mit nicht tumorbedingten chronischen Schmerzen extrapoliert wurden.

Neuropathische Schmerzen Es gibt keine Korrelation zwischen klinischem Bild und Schädigungsmuster (s. oben): Für den klinischen Alltag ist die Unterscheidung von Dauer- und paroxysmalem Schmerz hilfreich. Eine exakte Schmerzbeschreibung einschließlich der neurologischen Reiz- und Ausfallsymptome ist auch zur Bewertung des Therapieeffektes (Ansprechen nur einer Komponente ist nicht so selten) zwingend erforderlich. Besonders bei lange bestehenden Schmerzen überschreiten die pathologischen Veränderungen oft die primären Versorgungsgebiete des geschä-

digten neuronalen Substrates (Ausdruck einer stattgehabten Sensibilisierung).

Trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin Doxepin Clomipramin) sind bei dauerhaft brennend hell heißen Schmerz mit und ohne Dysästhesie, Hyperpathie, Hyperalgesie indiziert. Die koanalgetisch effektiven Dosen liegen bei 25 bis maximal 100 mg/Tag, wobei einschleichend dosiert werden muss. Wesentliche Kontraindikationen sind Herzrhythmusstörung und Engwinkelglaukom. Besonders bei alten Menschen nimmt die Sturzneigung infolge der orthostatischen Dysregulation erheblich zu. Venlafaxin und Duloxetin sind koanalgetisch im oberen Dosisbereich wirksam, diskutiert wird dieses auch für Mirtazapin.

Carbamazepin [ED 200–800 mg, TD bis 400–800 mg; (8–)12-stündliche Gabe] ist bei paroxysmalen Schmerzen (einschießend, stechend, dolchstoßartig) wirksam. Es hat eine ausgeprägte Hämato- und Hepatotoxizität. Wesentliche Kontraindikationen sind somit vorbestehende Hepatopathie, schwere Blutbildveränderungen und kardiale Erkrankungen. Es hat zahlreiche relevante Interaktionen.

Für Gabapentin [ED 300–900 mg; (6–)8-stündliche Gabe] und Pregabalin [ED 75–150 mg, 12-stündliche Gabe] sind keine relevanten Interaktionen oder Kontraindikationen beschrieben. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung, bei Diabetes mellitus Blutzuckerkontrollen erforderlich. Beide wirken sowohl bei dysästhetischen als auch bei paroxysmalen Schmerzen. Eine zusätzliche anxiolytische Wirkung wird diskutiert. Schwere Blutbildveränderungen können unter beiden Substanzen auftreten.

Clonazepam [ED 0,5–1 mg in 8- bis 12-stündlicher Gabe, TD 2–4 mg] hat gegenüber den anderen Antikonvulsiva den Vorteil, dass es parenteral zur Verfügung steht. Als Benzodiazepin bewirkt es gleichzeitig Sedierung, Anxiolyse und Muskelrelaxation, Wirkungen, die in Abhängigkeit von der Gesamtsituation des Patienten gelegentlich auch erwünscht sein können.

Es gibt Hinweise auf eine koanalgetische Wirksamkeit der neueren Substanzen Oxcarbazepin und Lamotrigin bei individuell verändertem Nebenwirkungsspektrum. Valproinat ist zwar breit wirksam, aber auch neben- und wechselwirkungsträchtig, von daher niemals Erstlinienpräparat.

Muskelschmerzen Hauptursache von Muskelschmerzen sind durch Zwangs-/ Schonhaltung oder auch psychische Belastungen getriggerte Myogelosen. Hier kann auch in der Palliativmedizin

12

194

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

die zeitlich limitierte Gabe von Benzodiazepinen (z. B. Tetrazepam, Clonazepam) hilfreich sein. Zu beachten ist jedoch die zusätzliche Reduktion der Kraft bereits (kachexie-, immobilitäts-)geschwächter Muskulatur. Schmerzhafte Muskelspastik ist die Folge einer neuronalen Schädigung. Sie bedarf der medikamentösen Therapie. Substanzen der 1. Wahl sind Myotonolytika wie z. B. Baclofen [ED 5–10 mg p.o., TD 15–60 mg in (8–)12-stündlicher Gabe]. Es ist auch wirksam bei Singultus. Alternativen sind Tizanidin [ED 2,4 mg TD 24 mg; (6–)8-stündlicher Gabe] oder Tolpiseron [ED 50 mg, TD 300 mg in 8-stündlicher Gabe]. Alle Substanzen müssen einschleichend dosiert werden. Die Balance zwischen Myotonolyse und Erhalt der Stehfähigkeit ist oft schwierig.

kabel ist aber auch der für fast alle Substanzen mögliche subkutane Weg, wobei die Liegedauer einer mit einem Transparentverband fixierten kleinkalibrigen Venenverweil-, Butterfly- oder auch Spezialkanüle mehrere Tage beträgt. Ihre Fixierung erlaubt eine gute Beobachtung. Steht eine analgetisch effektive Substanz nicht zur parenteralen/subkutanen Gabe zur Verfügung (z. B. Gabapentin, Carbamazepin oder Dexamethason), so ist nach Alternativen zu suchen (z. B. Clonazepam oder Ergenyl) und auf mögliche Entzugserscheinungen sorgfältig zu achten. Bei Wechsel des Applikationsweges sind die jeweiligen Bioverfügbarkeiten sowie ihre Modifikationen durch Organfunktionseinbußen zu berücksichtigen.

Wechsel des Opioids Koliken der Hohlorgane Bei diesem Schmerztyp ist Metamizol in Dosierungen >4 g/Tag wirksam, wobei schnelle i.v.-Gaben obsolet sind. Butylscopolamin [ED 10–20 mg s.c./i.v.) ist oral unwirksam und wird rektal bis zu 30% resorbiert. Es verursacht Obstipation, Tachykardie, Akkomodationsstörungen und Xerostomie. Vorsicht ist geboten bei Engwinkelglaukom und/oder Krampfneigung. Als transdermales System steht Scopolamin (1 Pflaster setzt 0,5 mg in 72 h frei) zur Verfügung. Kortikosteroide wirken vermutlich durch Reduktion des begleitenden Ödems indirekt analgetisch.

12

Knochenschmerzen Alle Bisphosphonate ab der 3. Generation wirken analgetisch bei Knochenschmerzen. Die Auswahl der Substanz richtet sich nach individuellen (Nierenfunktion?) sowie praktischen Überlegungen (orale Gabe, kurze oder lange Infusionsdauer). Eintritt der analgetischen Wirkung lange vor Nachweis einer Resklerosierung vermutlich durch Suppression von an der Nozizeption beteiligten Immunmediatoren.

12.2.7 Besondere Situationen

in der Schmerztherapie Wechsel des Applikationsweges Bei Schluckunfähigkeit oder schweren Resorptionsstörungen stehen als nicht invasive Applikationswege der rektale (zumeist nur kurzfristig gut akzeptiert) oder der transdermale (Beachtung der Trägheit dieses Systems) zur Verfügung. Bei vorhandenem stabilem venösem Dauerzugang (z. B. Port) kann dieses auch im ambulanten Bereich zur Schmerztherapie verwandt werden. Gut prakti-

Insuffiziente Analgesie trotz rascher Dosissteigerung und/oder intolerable Nebenwirkungen trotz adäquater Nebenwirkungsprophylaxe sind heute eine sichere Indikation zum Opioidwechsel. Hierbei stellen die aus Vergleichsstudien extrahierten Äquivalenzdosen nur Näherungswerte dar, die im Einzelfall deutlich unter- oder überschritten werden können. Von daher wird die rechnerisch ermittelte Dosis um 30–50% gesenkt, auf Einzeldosen entsprechend der Wirkdauer der neuen Substanz aufgeteilt und dann möglichst mit normal freisetzenden Zubereitungen des Wechselopioids die erforderliche Dosis neu titriert. Die Wahl des Wechselopioids kann sich derzeit nur an den Daten zur Indikationsbegrenzung bei Organfunktionen und auf die klinische Evidenz der Überlegenheit einzelner Substanz bei neuropathischen Schmerzen orientieren. Dennoch sind 70% aller Wechsel erfolgreich.

Durchbruchschmerzen Durchbruchschmerzen, definiert als unter ansonsten suffizienter Analgesie auftretende Schmerzen, können sowohl bewegungsinduziert – dann zumeist nozizepetiver Schmerztyp – als auch paroxysmal – dann zumeist neuropathischer Schmerztyp – auftreten. Während letzterer sich zumeist mit Antikonvulsiva gut einstellen lässt, erfordert der bewegungsabhängige Durchbruchschmerz die zusätzliche Gabe einer normal freisetzenden Zubereitung eines Opioids. Als Orientierung für die Dosierung der Bedarfsmedikation gilt: Tagesdosis retard Opioid : 6 = Einzeldosis der Bedarfsmedikation Bei der Verwendung von Fentaylzubereitungen ist eine individuelle Titration der Dosis entsprechend der Anwendungsvorschrift erforderlich, da sich hier keine Dosisrelation zur Basismedikation herstellen lässt.

195 12.3 · Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

12.3

Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

12.3.1 Nausea und Emesis

Zur Therapie von zytostatika-/radiotherapieinduzierter Nausea/Emesis wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen. Sie sind nicht Gegenstand palliativmedizinischen Grundwissens.

Definition Nausea und Emesis sind zwei verschiedene Symptome mit jeweils eigenen Pathomechanismen, die jedoch gemeinsame Schnittstellen und Effektororgane aufweisen und sich wechselseitig verstärken können. Erbrechen ist ein komplizierter Vorgang, bei dem eine initiale Magenatonie von einer Retroperistaltik gefolgt wird. Erst die Kontraktion der Bauch- und Thoraxmuskulatur führt jedoch zum Vorgang des Erbrechens. Das Brechzentrum hat Afferenzen aus den Vestibulariskernen, dem Vagus, dem Kortex und der Chemotriggerzone am Boden des 4. Ventrikels. Die Chemotriggerzone erreichen Endound Exotoxine zum einen hämatogen, sie hat aber auch Afferenzen aus dem Nucleus tractus solitarii, dem Brechzentrum und übergeordneten kortikalen Strukturen. Deutlichste Hinweise auf die Pathogenese liefert die sorgfältige Anamnese, gestützt auf die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, erweitert um wenige laborchemische Daten. Bildgebende Verfahren und laborchemische Untersuchungen dienen der Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose.

Therapieprinzipien Wenn immer möglich, sollte eine kausale Therapie erfolgen, z. B. Korrektur der metabolischen Entgleisung, Radiatio des Neurocraniums, falls möglich Absetzen auslösender Medikamente, Opioidwechsel. Da auch für Nausea und Emesis das biopsychosoziale Modell Gültigkeit besitzt, müssen stets alle Therapieoptionen einschließlich der psychologischen Verfahren mit in Betracht gezogen werden. Die symptomatische Behandlung mit Medikamenten erfolgt pharmakologisch, d. h. die Auswahl der Substanz wird so getroffen, dass ihr Wirkprofil mit dem Pathomechanismus korreliert.

Klinisches Bild und pharmakologische Therapie

Eine Irritation der Area postrema durch hämatogene Exo- (Medikamente wie Zytostatika, Antibiotika, Opioide, Clonidin, Digoxin) oder Endotoxine

(Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Urämie, Ammoniak) verursacht zumeist ganztägige Nausea. Oft ist das auslösende Agens eruierbar, weitere Hinweise geben zusätzliche Begleitsymptome/Nebenwirkungen. Wirksame Substanzen sind hier Haloperidol 0,5–1 mg in 8-stündlicher (besonders bei opioidinduzierter Genese), Metoclopramid 10–20 mg in 8-stündlicher (bei gleichzeitiger Hypomotilität im oberen Gastrointestinaltrakt), Promethazin 5–25 mg in 8-stündlicher Gabe oder Levomepromazin1–1,5 mg (zusätzlich auch sedierend, anxiolytisch und prokinetisch). 5-HT3-Blocker mit oder ohne Kortikosteroide sind bei zytostatika-/radiotherapeutisch induziertem Erbrechen entsprechend dem emetogenem Potenzial des jeweiligen Protokolls indiziert.


Gastrale/ösophageale Reizung durch Stressulkus/gastritis, Medikamente (NSAR ± Steroid) oder bei Refluxerkrankung (z. B. bei Obstiaption) führt dominant zu postprandialem Erbrechen mit präprandialer Übelkeit. Hier sind Protonenpumpenhemmer, ggf. in Kombination mit Prokinetika und/oder Sucralfat, wirksam.


Gastrointestinale Hypomotilität tritt auf bei einer zentralen Regulationsstörung (Hirndruck, Metastasen, Opioide), einer peripher neuronalen Schädigung (metabolisch/toxische/autonome/paraneoplastische Neuropathie) oder auch einer Deafferenzierung (Operation, Tumorinfiltration der Plexus/des Ganglion coelicaum). Reflektorisch wird sie beobachtet bei Entzündungen oder Peritonealkarzinose, mechanisch bei tumorbedingter Kompression. Sie ist Nebenwirkung zahlreicher Medikamente (z. B. Opioide, Sekretionshemmer, Anticholinergika). Nausea tritt bei diesen Patienten in der Regel nicht ganztägig, sondern in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme auf. Charakteristischerweise führt Erbrechen nach langem Intervall häufig zur Besserung der Symptome. Oft finden sich begleitend Obstipation und weitere Zeichen einer Neuropathie. Prokinetisch wirksam sind Metoclopramid 30–60 mg/Tag (präprandial), Domperidon 30 mg/Tag (präprandial), Erythromycinbase 600 mg/Tag (nur bei Magenentleerungsstörung, Bindung an Motilinrezeptoren).


Reizung der Vestibularkerne kann durch Exo-/Endotoxine, Tumorinfiltration, Doppelbilder oder auch eine schwere Ataxie hervorgerufen werden. Nausea/ Emesis sind hier zumeist bewegungsinduziert und bessern sich gelegentlich durch Erbrechen. Häufig besteht ein Begleitschwindel. Bei Doppelbildern oder Ataxie als Auslösern besteht oft während des Schlafes keine Nausea. Therapeutisch kann hier Dimenhydrinat (50–100 mg 8-stündlich p.o. rektal, i.v.) ein-

12

196

12

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

gesetzt werden. Neben seiner sedierenden Wirkung muss bedacht werden, dass es die prokinetische Wirkung von Metoclopramid aufhebt.

Bei einer Reizung des Brechzentrums dominiert oft das Erbrechen, und es bestehen deutliche vegetative Begleitreaktionen. Oft lassen sich Triggermechanismen oder auch Medikamente (zumeist bei Überdosierung) ausmachen. Auch hier wirkt Dimenhydrinat.

Sind intrazerebrale Strukturen gereizt wie z. B. bei einer Meningiosis carcinomatosa oder bei intrazerebraler Druckerhöhung, so bestimmt ein schwallartiges (Nüchtern-)erbrechen bei oft fehlender Nausea das klinische Bild. Therapie der Wahl ist dann Dexamethason (hoch beginnen, z. B. 8 mg 8-stündlich und bis zur Erhaltungsdosis senken). Unterstützend wirken eine Oberkörperhochlagerung sowie die Restriktion eines möglichen Infusionsvolumens. Mannit und Diuretika sind wenig bis gar nicht wirksam und bringen nur die Gefahr zusätzlicher Elektrolytverschiebungen und verursachen Durstempfinden.


Psychisch getriggert werden Nausea und oder Emesis im Rahmen von Angststörungen oder auch antizipatorisch bei Chemotherapie. Zusätzliche Triggerfaktoren wie olfaktorische, gustatorische und sensorielle unangenehme Reize lassen sich oft ausmachen. Diese zumeist situationsgebundenen Symptome sind häufig therapierefraktär. Geeignete Substanzen sind hier die Benzodiazepine, bei deutlicher Somatisierung auch die Serotoninreuptakehemmer oder atypische Neuroleptika (z. B. Olanzapin).

hin zur mechanischen Obstruktion äußern sich primär als Obstipation. Aber auch eine Depression kann zu einer relevanten Obstipation führen. Neuronale Dysfunktion, z. B. Rückenmarkkompression, Plexopathie, autonome oder paraneoplastische Neuropathie dürfen als Ursache einer schwerwiegenden Motilitätsstörung nicht außer Acht gelassen werden, zumal sie Ursache für oft wechselnde Subileuszustände sind. Obstipation ist keineswegs ein harmloses Symptom, es kann Inappetenz, Übelkeit, Schmerzen, Erbrechen und Luftnot verursachen oder fördern und letztlich der Ausgangspunkt für einen Ileus oder eine Perforation sein.

Therapieprinzipien Herstellung alter Stuhlgewohnheiten, Erhöhung der Trinkmenge sowie Bewegungssteigerung sind zwar sinnvolle, nicht immer aber realisierbare Grundmaßnahmen. Gleiches gilt für die Sanierung von Hämorrhoiden oder anderen Pathologika im Analbereich sowie das Absetzen verursachender Medikamente. Ballaststoffreiche Nahrung oder Quellmittel sind nur indiziert, wenn die tägliche Trinkmenge auf mindestens 3 l erhöht wird, was für die meisten Tumorpatienten aber nicht möglich ist. Hausmittel wie sennesblätterhaltige Abführtees oder Früchtewürfel können gefährliche Elektrolytverschiebungen verursachen. Ist Obstipation eine regelhaft auftretende Nebenwirkung erforderlicher Medikamente, so muss die Therapie stets prophylaktisch erfolgen (Beispiel Opioide).

Therapie mit Laxanzien 12.3.2 Obstipation

Definition Die Prävalenz von Obstipation, definiert als harte und schmerzhafte Defäkation mit reduzierter Frequenz und/ oder Menge, beträgt 90% der Tumorpatienten mit und 40% ohne Opioidgabe. Eine akut aufgetretene Obstipation bedarf der sorgfältigen diagnostischen Abklärung zum Ausschluss einer spinalen Läsion oder Obstruktion.

Pathophysiologie Eingeschränkte körperliche Bewegung, veränderte Essund Trinkgewohnheiten, ungewohnte Defäkationsbedingungen verstärken die zumeist multifaktorielle Obstipation beim Tumorpatienten. Bei den metabolischen Entgleisungen sind in erster Linie Dehydrierung, Hyperkalziämie, Hypokaliämie sowie Urämie zu nennen. Anticholinerge Substanzen und Opioide hemmen Motilität und Sekretion. Strukturelle Veränderungen am Darm bis

Osmotisch wirkende Substanzen sind die Basis jeder laxativen Therapie. Macrogole sind isoosmolar, bei Ersteinnahme erfolgt der Wirkeintritt nach ca. 48 h, ansonsten nach 8–12 h. Sie werden unverändert ausgeschieden und haben die zur Flatulenz führende Laktulose abgelöst. Ist ihre alleinige Gabe insuffizient, werden ergänzend Irritanzien wie Natrium-Picosulfat oder Bisacodyl gegeben. Die durch diese Kombination mögliche Dosiseinsparung hilft, Nebenwirkungen wie Bauchkrämpfe und Diarrhoen zu verhindern. Die ergänzende Gabe von Gleitmitteln (Parafin) ist bei schlechter Bauchpressefunktion hilfreich. Rektale Laxanzien stellen nie eine Dauerlösung dar, stets sind parallel orale Laxanzien zu geben. In der Akutsituation sind bei gefülltem Rektum und hartem Stuhl Glycerin-Suppositioren, bei weichem Stuhl BisacodylSuppositorien zu bevorzugen. Nur bei leerem Rektum, aber gefülltem Kolon sind Klysmen oder hohe Einläufe indiziert. Experimentelle Ansätze stellen die Gabe von Erythromycin (Beschleunigung der Kolontransitzeit) und

197 12.3 · Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

Misoprostol (Verkürzung der orozäkalen Transitzeit und Förderung der intestinalen Sekretion) dar. Obstipation ist keineswegs ein harmloses Symptom. Neben Übelkeit und Erbrechen verursacht es Schmerzen, Blähungen, Völlegefühl, Luftnot, Inappetenz und sekundär Gewichtsverlust. Als Komplikationen treten Pseudodiarrhö, Gewichtsverlust, Ileus, Perforation und Harnverhalt auf.

12.3.3 Ileus im weit fortgeschrittenen

Tumorstadium In fortgeschrittenen Stadien einer Tumorerkrankung kommt es bei ca. 3% aller onkologischen Patienten zum Ileus. In der Literatur beträgt seine Prävalenz bei Ovarialkarzinomen 42%, bei Kolonkarzinomen 24%. Bezüglich der Lokalisation ist bei ca. 2/3 der Patienten der Dünndarm, bei jedem 5. Patient Dünn- und Dickdarm betroffen. An der Pathogenese einer mechanischen Obstruktion sind nicht tumorbedingte Faktoren (z. B. Bridenbildung, Vovolusbildung) bei der Hälfte der Patienten mit gastrointestinalen Tumoren beteiligt, bei gynäkologischen Tumoren ist dieser Anteil geringer als 10%. Als neuronale Ursachen einer Darmlähmung kommen Tumorinfiltrationen des Plexus coeliacus und intrazerebrale Metastasierung ebenso in Frage wie eine paraneoplastische Neuropathie oder eine paraneoplastische Pseudoobstruktion. Eine Linitis carcinomatosa führt zu einem funktionellen Ileus. Leitsymptome des Ileus sind neben Schmerzen auch Übelkeit und vor allem Erbrechen bis hin zum Miserere. Im Gegensatz zum akuten Abdomen bei Peritonitis und Perforation oder beim akuten Briden- bzw. Ischämieileus treten bei der malignen Obstruktion Kreislaufdysregulationen selten auf, auch fehlt hier der akut lebensbedrohliche Charakter. Somit können zunächst antiödematöse (Kortikosteroide hochdosiert) und prokinetische (Prokinetika und Laxanzien) Maßnahmen zur Behebung der Darmlähmung angewandt werden. Bleiben diese ineffektiv, so müssen die operativen Optionen geprüft werden.

Relative Kontraindikation für ein operatives Vorgehen sind schlecht kontrollierte weitere Symptome, weitere asymptomatische ausgedehnte Tumormanifestationen, schlechter Allgemeinzustand, schlechter Ernährungszustand/Kachexie, vorausgegangene Radiatio im Abdomen/Becken.

Absolute Kontraindikation sind in situ nachgewiesene diffuse Metastasierung, Motilitätsprobleme durch diffuse Peritonealkarzinose, diffuse tastbare Tumormassen sowie ein massiver schnell nachlaufender Aszites.

Bei gegebener Inoperabilität müssen konservative Therapieregimes initiiert werden mit dem Ziel, dem Patienten die Lebensqualität zu erhalten. Da Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Koliken Folge der Überdehnung des Darmes durch Ingesta und intestinale Sekretion sind, kommt der antisekretorischen Therapie eine Schlüsselfunktion zu. Die antisekretorische Wirkung von Scopolamin und N-Butylscopolamin setzt nach 2–3 Tagen ein und ist mit allen Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe behaftet. Alternativ mit vermutlich höherer antisekretorischer Potenz und einem Wirkbeginn nach 2–4 h ist Octreotid in Dosierungen ab 8-stündlich 100–200 μg s.c. oder i.v. wirksam. Es hat klinisch so gut wie keine Nebenwirkungen, ist allerdings mit dieser Indikation nicht zugelassen. Analgetisch sind parenteral appliziert Opioide bei Dauerschmerzen, u. U. ergänzt durch Metamizol oder N-Butylscopolamin oder auch Kortikoide bei Koliken indiziert. Als Antiemetika sind Substanzen mit fehlender prokinetischer Aktivität geeignet, z. B. Dimenhydrinat oder Haloperidol oder auch andere Neuroleptikaderviate. Besonders bei Refluxsymptomatik sollten Protonenpumpenhemmer und/oder Sucralfat zusätzlich geben werden. Es ist wichtig, für den Einzelfall zu titrieren, wo das Idealmaß des zu infundierenden Volumens liegt, das einerseits hoch genug ist, um Exsikkosesymptome (zumeist Opioidtoxizität bei reduzierter renaler Clearance) zu vermeiden, andererseits niedrig genug ist, um Erbrechen in einem tolerablen Rahmen (maximal 2-mal täglich) zu halten. Eine total perenterale Ernährung wird von keinem Patienten in dieser Situation toleriert. Die orale Nahrungskarenz erfordert zum einen eine hochfrequente und phantasiereiche Mundpflege (Lutschen gefrorener Obststückchen, Säfte etc.), zum anderen auch eine ausgezeichnete psychologische Begleitung (Stichworte: Verhungern, Verdursten, soziale Funktion der Mahlzeiten). Ist dem Patienten die Option, Flüssigkeiten zu sich zu nehmen, sehr wichtig, stellt die Anlage einer auf Ablauf gestellten perkutanen Gastrostomiesonde (großlumig!) oder in Einzelfällen auch einer Kaderfistel eine Alternative dar. Häufig lassen sich diese Verfahren bei den Patienten jedoch nicht durchführen (z. B. Peritonealkarzinose, ausgedehnter Aszites, Zustand nach Gastrektomie). Die dauerhafte Verwendung einer nasogastralen Sonde gilt heute als obsolet, da sich mit den oben genannten Maßnahmen Miserere zuverlässig verhindern lässt. Die Überlebenszeit kann bei guter Lebensqualität in dieser Situation wenige Tage bis mehrere Wochen, in Einzelfällen sogar Monate betragen.

12

198

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

12.4

Symptome des Respirationstraktes

12.4.1 Dyspnoe

Definition Dyspnoe ist das subjektive Gefühl erschwerter Atmung (Lufthunger). Es korreliert nicht mit Atemfrequenz oder Laborparametern. Seine Prävalenz beträgt 48–60% aller Tumorpatienten und hängt stark von Tumorart (Bronchialkarzinome am häufigsten) und Erkrankungsstadium (70% in den letzten Lebenswochen, 80–90% in den letzten 24 h) ab.

Pathophysiologie, Klinik, Therapie

12

Dyspnoe ist beim Tumorpatienten zumeist multifaktoriell bedingt. Dennoch kann es sinnvoll sein, sich die zugrunde liegenden Pathomechanismen zu verdeutlichen, da sich hieraus Behandlungskonsequenzen ergeben können. Wie bei keinem anderen Symptom ist es bei der Dyspnoe wichtig, stets kausale Therapieoptionen (z. B. antibiotische Therapie, Eröffnung verlegter Atemwege, Blutstillung, Radiatio, Pleurapunktion, Pleurodese etc.) zu bedenken.

Eine Restriktions-/Diffusionsstörung wird verursacht durch Lungenmetastasen, Pneumektomie, Lungenemphysem, Strahlenfibrose, Silikose, Pneumonie, Pleuraerguss oder auch Lymphangiosis carcinomatosa. Sie ist durch eine Ruhe- und Belastungsdyspnoe sowie durch periphere Zyanose und Müdigkeit gekennzeichnet. Selbst das Sprechen ist oft schwierig. Bei chronischer Dyspnoe so ist eine Kombination aus Opioid, Benzodiazepin und/oder Neuroleptikum wirksam. Es gibt Hinweise, dass nicht retardierte Opioide u. U. auch die parenterale Applikationsweise antidyspnoeisch wirksamer sind. Das Dosisintervall wird von der Klinik bestimmt. Bei einem opioidvorbehandelten Patienten muss die Dosis zur Erzielung des antidyspnoeischen Effektes um mindestens 30% gesteigert werden. Beim opioidnaiven Patient beträgt die Morphinstartdosis 1–2,5 mg s.c., i.v., p.o. Benzodiazepine (und/oder Neuroleptika) sollten ergänzend angewandt werden. Typische Eingangsdosierungen sind hier z. B. Lorazepam Expedit ab 1–2,5 mg s.l. bzw. Promethazin ab 0,5 mg p.o. Glukokortikoide sind bei einer Lymphangiosis gelegentlich wirksam. Die Punktion eines relevanten Pleuraergusses sollte immer angestrebt werden. Bei ausreichender Lebenserwartung kann eine Pleurodese ein rasches Nachlaufen verhindern. In fortgeschrittenen Stadien ist die Anlage einer dauerhaften Pleurodrainage sinnvoll.

Dauerhafte Sauerstoffgaben sind selten effektiv und tragen oft zur Verschlechterung der Lebensqualität bei (trockene Schleimhäute, Durstgefühl, Gebundenheit an O2-Zufuhr). Sinnvoller ist eine der akuten Belastungssituation angepasste Gabe.

Eine Obstruktion entsteht infolge bronchialer Hypersekretion, Stimmbandparese, Bronchospastik sowie endo- oder exoluminärer Verlegung großer Atemwege. Sie weist ein verlängertes Exspirium auf und ist zumeist wenig belastungsabhängig. Zur antisekretorischen Therapie eignen sich Butylscopolamin ab 10–20 mg s.c., i.v. 8–12-stündlich, Scopolamin (1–2 transdermale Systeme alle 72 h wechseln) oder Glycopyrronium (0,2 mg s.c., i.v. 6-stündlich) Nur bei nachgewiesener Spastik sind inhalative und/ oder systemische β-Sympathomimetika mit und ohne Kortikosteroide indiziert. Da sie nicht nebenwirkungsarm sind, bedarf ihre Wirksamkeit der Überprüfung. Sauerstoffgaben sind nicht sinnvoll und gelegentlich sogar kontraproduktiv (CO2-Retention).

Ein Ventilations-/Perfusions-Mismatch bildet sich bei einer ausgeprägten Lungenmetastasierung, bei großen primären Lungentumoren oder auch bei Lungenembolie (n). Auffällig ist eine geringe bis fehlende Ruhe- im Gegensatz zu der ausgeprägten Belastungsdyspnoe. Wichtig ist es, die Aktivitäten des täglichen Lebens möglichst atemarbeitssparend zu planen und durchzuführen, da es unter Belastung zu einer Zunahme des Rechts-links-Shunt-Volumens kommt (in Ruhe 30, bei Belastung 70–80%). In diesen Fällen kann eine O2Gabe vor Belastung sinnvoll sein, sollte dennoch nicht automatisch erfolgen. Die medikamentöse Therapie erfolgt analog der einer restriktiven Ventilationsstörung.

Eine psychogene Dyspnoe ist zumeist mehr situationsals belastungsgekoppelt. Zusätzlich finden sich häufig Zeichen von Angst, Depression oder Somatisierung. Pyschotherapeutische (Kurz-)interventionen sind hier sehr hilfreich. Oft müssen jedoch Psychopharmaka eingesetzt werden. Hierbei ist zu bedenken, dass die anxiolytische Wirkung von Antidepressiva erst nach 2–3 Wochen vorhanden ist. Von daher müssen häufig zumindest initial Benzodiazepine eingenommen werden.

12.4.2 Husten

Definition Husten ist zunächst einmal ein Schutzreflex, der jedoch häufig chronifiziert. Seine Prävalenz beträgt in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation/-entität 29–83%. Dauerhafter Husten verursacht Kopfschmerzen, Schlafstörung,

199 12.5 · Palliative Sedierung

Erbrechen und Würgen. Hämoptysen werden verstärkt, es kann zu einem Analprolaps kommen. Gefürchtete Komplikationen sind Pneumothorax, Rippenfrakturen sowie bronchiale Aspiration.

Pathophysiologie Der Schutzreiz wird durch Reizung von Afferenzen nicht nur im Kopf-/Halsbereich, sondern im Gastrointestinaltrakt ausgelöst. Intrathorakale Ursachen sind z. B. tracheobronchiale Fisteln (Husten beim Schlucken), extrathorakaler Leberabszess oder Zwerchfellinfiltration (gelegentlich gleichzeitig Singultus). Husten kann auch Zeichen einer Somatisierung sein.

Therapie Finden und Meiden von Auslösern sowie ausreichende Luftbefeuchtung sind basale Therapiemaßnahmen. Selbstredend müssen kausale Optionen wie die antiobstruktive und antisekretorische Behandlung ausgeschöpft werden. Für Opioide wurde eine antitussive Wirksamkeit bereits deutlich unterhalb der analgetisch erforderlichen Dosis nachgewiesen. Die antitussive Potenz der Opioide korreliert nicht mit ihrer Aktivität am μ-Rezeptor. Bei äquianalgetischer Dosierung sind Oxycodon, Hydrocodon, Codein und Dihydrocodein potenter als Morphin, Hydromorphon oder Fentanyl. Hier gilt es, die niedrigst wirksame Dosis zu finden.

12.4.3 Terminales Rasseln

Definition und Pathophysiologie Terminales Rasseln ist ein lautes, zumeist lageabhängiges Atemgeräusch, das durch Sekretretention in den großen Atemwegen bei insuffizienter Expektoration infolge von Bewusstseinseinschränkung oder Schwäche entsteht, selten auch durch Aspirationstracheitis. Mit einer Prävalenz von 70–90% ist es ein sicherer Prädiktor der Terminalphase.

Therapie Lagerungswechsel tragen oft erheblich zur Geräuschreduktion bei. Eine Reduktion des Infusionsvolumens wird ergänzt durch eine antisekretorische Therapie mit Glycopyrronium, Scopolamin oder N-Butylscopolamin. Diese Maßnahmen verhindern lediglich ein Nachlaufen des Sekretes, beseitigen bereits angeschopptes nicht. Trotzdem sollte die Indikation zum tracheobronchialen Absaugen zurückhaltend gestellt werden.

12.5

Palliative Sedierung

12.5.1 Definition

Die palliative Sedierung stellt eine therapeutische Maßnahme dar mit dem Ziel, trotz Ausschöpfens aller Therapieoptionen weiterhin unerträgliche physische und/oder psychische Symptome in einer terminalen oder finalen Erkrankungssituation durch Einschränkung des Bewusstseins zu behandeln. Sie kann geplant im Laufe sich stetig verschlechternder Symptome (z. B. chronische Dyspnoe, organische Psychosyndrome) oder ungeplant bei akuten, anderweitig nicht beherrschbaren Situationen (z. B. akute Blutung, Erstickungsanfall) eingeleitet werden. Sie bedarf des informierten Konsenses des zustimmungsfähigen Patienten bzw. der Person des Vertrauens und des Behandlungsteams. Eine personelle Begleitung des Patienten und seiner Angehörigen ist zwingend.

12.5.2 Besonderheiten

Eine palliative Sedierung führt nicht notwendigerweise zu einem Verlust der Sinneswahrnehmungen wie Hören, Sehen, Riechen, Schmecken, Fühlen. Sie erlauben einen Zugang auch zu dem bewusstseinseingeschränkten Patienten, was für viele Angehörige die Situation erträglicher macht. Diese Art der Kommunikation kann auch einen entscheidenden Beitrag zur Wahl der zum Erreichen des Behandlungszieles erforderlichen Sedierungstiefe leisten. Es ist wichtig, dass vorbestehende Maßnahmen zur Symptomkontrolle (z. B. antiemetische und analgetische Maßnahmen) fortgesetzt und nach Möglichkeit Medikamente, deren Absetzen zu einem Entzugssyndrom führt, weiter gegeben werden.

12.5.3 Medikamentöse Sedierung

Im Wesentlichen stehen 3 Stubstanzgruppen zur Sedierung zur Verfügung, die nach Bedarf oder kontinuierlich, einzeln oder in Kombinationen appliziert werden können. Auswahlkriterien sind dabei sowohl das Wirkspektrum als auch mögliche Kontraindikation der Substanzen. Ist ein stabiler venöser Zugang vorhanden, so kann dieser genutzt werden, anderenfalls ist die subkutane Applikation Methode der Wahl.


Benzodiazepine wirken sedierend, anxiolytisch, muskelrelaxierend und in hohen Dosen auch myotonolytisch. Ihre antikonvulsive und koanalgetische Wirkung ist von besonderem Wert, wenn der Patient zuvor mit oralen Antikonvulsiva eingestellt war oder

12

200

12

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

er trotz bestehender Krampfneigung krampfschwelllensenkende Substanzen (z. B. Haloperidol bei organischem Psychosyndrom) erhalten soll. Benzodiazepine verstärken die opioidinduzierte Atemdepression und sind so bei Dyspnoe unverzichtbar. Grundsätzlich sind alle Benzodiazepinderivate (Midazolam, Lorazepam, Clonazepam, Diazepam) anwendbar. Hier werden Wirkeintritt, Wirkdauer und Applikationsmodus die Wahl des Spezifikums bestimmen.


Neuroleptika wirken sedierend, anxiolytisch, antiemetisch und antipsychotisch. In Abhängigkeit von der Ausgangsposition können sich ihre krampfschwellensenkende Wirkung, ihre Fähigkeit extrapyramidal motorische Symptome zu verstärken oder auszulösen und die Muskelspastik verstärkende Potenz als problematisch erweisen. Von daher bedürfen diese Patienten sorgfältiger klinischer Überwachung. Geeignete Substanzen sind Levomepromazin, Prometazin, Haloperidol und Melperon.


Opioide wirken analgetisch, anxiolytisch, antidyspnoeisch und antitussiv. Ihre sedierende Wirkung ist begrenzt und unterliegt einer deutlichen Tachyphylaxie. Grundsätzlich eignen sich alle Opioide, wobei bei aktueller oder zu erwartender Niereninsuffizienz Morphin vermieden werden sollte. Frühzeichen einer Toxizität sind einschießende, sicher auch schmerzhafte Myoklonien. Die Erstgabe von Opioiden bei Einleitung einer Sedierung erfordert immer eine prophylaktische Antiemese und eine Kontrolle der Miktion (Harnverhalt ist eine häufige Nebenwirkung von Opioiden).

Literatur Literatur zu Kap. 12.1–12.2 Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2000) Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie Ballantyne J (2003) Chronic pain following treatment for cancer: the role of opioids. Oncologis 8.6: 567–575 Bruera E, Schoeller T, Wenk R et al. (1995) A prospective multicenter assessment of the Edmonton staging system for cancer pain. J Pain Symptom Manag 10.5: 348–355 Bruera E, Pereira J, Watanabe S et al. (1996) Opioid rotation in patients with cancer pain. A retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone and morphine. Cancer 78: 852–857 Caraceni A, Portenoy RK, and a working group of the IASP force on cancer pain (1999) An international survey of cancer patients characteristic and syndromes. Pain 82: 263–274 Davis MP, Walsh D (2001) Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 9: 73–83 Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung zur Schmerztherapie (DIVS) (1999) Leitlinien zur Tumorschmerztherapie. Tumordiag Ther 20: 105–129

Expert Working Group of EAPC (1996) Morphine in cancer pain: modes of administration. Br Med J 312: 823–826 Expert Working Group of EAPC (2001) Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommandation. Br J Cancer 84: 587–593 Fainsinger RL, Nekolaichuk C (2008) A »TNM« classification system for cancer pain: the Edmonton Classification System for Cancer Pain (ECS-CP). Support Care Cancer 2008 16(6): 547–55 Foley KM (2003) Opioids and chronic neuropathic pain. N Engl J Med 348: 1279–1281 Grond S, Zech D, Schug SA et al (1991) Validation of the World Health Organisation guidelines for cancer pain relief during the last days and hours of life. J Pain Sympt Manag 6/7: 411–412 HE L. Fong J, von Zastrow M, Whistler JL (2002) Regulation of opioid receptor trafficking and morphine tolerance by receptor oligomerisation Cell 25.108: 271–282 Indelicato RA, Portenoy RK (2002) Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Clin Oncol 20: 348–352 Itoh A , Noda Y, Mamiya T, Hasega T, Nabeshima T (1998) A therapeutic strategy to prevent morphine dependence and tolerence by coadministration of cAMP-related reagents with morphine. Meth Find Exp Clin Pharmacol 20.7: 619–625 Lotsch J, Starke C, Grosch S et al. ( 2002) The polymorphism A118G of the human mu-opioid receptor gene decreases the pupil constrictory effect of morphine-6-glucuronide but not that of morphine. Pharmacogenetics 12.1: 3–9 Lotsch J, Zimmermann M, Darimont J et al (2002) Does the A118G polymoprhism at the mu-opioid receptor gene protect against moprhin–6-glucuronide toxicity? Anesthesiology 97.4: 814–819 Mao J, Backil S, RuRong J Grewo L (2002) Chronic morphine induces downregulation of spinal glutamate transporters: implications in morphine tolerance and abnormal pain sensation. J Neurosci 18: 8312–8323 Menten J (2004) Opioid tolerance in advanced cancer patients: a selflimiting phenomen. Palliat Med 18.4: 310 Pasternak GW (2003) Insights into the genetics of mu-opioid analgesics: lessons from the clinic. Eur J Palliat Care 10.2 (Suppl) 37–38 Raith K, Hochhaus G (2003) Drugs used in the treatment of opioid tolerance and physical dependence: a review.Bull Cancer 90 (8–9) 795–806 Thompson CM, Wojno H, Greiner E et al (2002) Activation of G-proteins by morphine and codeine congeners: insights to the relevance of O- and N-demethylated metabolites at mu- and delta-opioid receptors. J Pharmacol Exp Ther 308.2: 547–554 Ueda H, Inoue M. Mizuno K (2003) New approaches to study the developement of morphine tolerance and dependence. Life Sci 72: 313–320 Radbruch L, Loick G et al (2000) MIDOS. Elektronische Datenbank für Palliativstationen. Schmerz 214: 231–239 Rowbotham MC, Twillin L, Davies PS er al. (2003) Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 348: 1223–1232 Tegeder I, Lotsch J, Geisslinger G (1999) Pharmacokinetics in liver disease.Clin Pharmacokinet 37.1: 17–40 Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A (1987) A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 59: 850–856 World Health Organisation. Cancer pain relief. 2nd edn. 1996. WHO, Geneva Zykicz Z: Opioids: are there any differences between them? Eur J Palliat Care 2003 Abstracts of the 8th Congress of the EAPC, p 57

201 Literatur

Literatur zu Kap. 12.3 Bennett M, Cresswell H (2003) Factors influencing constipation in advanced cancer patients: a prospective study of opioid dose, dantron dose and physical functioning. Palliat Med 17 (5) 418–22 Bruera E, Moyano JR, Sala R, Rico MA, Bosnjak S, Bertolino M, Willey J, Strasser F, Palmer JL (2004) Dexamethasone in addition to metoclopramide for chronic nausea in patients with advanced cancer: a randomized controlled trial. J Pain Symptom Manage 28 (4) 381–388 Davis MP, Walsh D (2000) Treatment of nausea and vomiting in advanced cancer .Support Care Cancer 8 (6): 444–452 Fine PG (2002) Analgesia issues in palliative care: bone pain, controlled release opioids, managing opioid-induced constipation and nifedipine as an analgesic. J Pain Palliat Care Pharmacother. 16 (1): 93–97 Review Glare P, Pereira G, Kristjanson LJ, Stockler M, Tattersall M (2004) Systematic review of the efficacy of antiemetics in the treatment of nausea in patients with far-advanced cancer Support Care Cancer 12 (6): 432–40 Muir JC, von Gunten CF (2001) Abdominal cancer, nausea, and vomiting.J Palliat Med Fall 4 (3): 391–394 Tamayo AC, Diaz-Zuluaga PA (2004) Management of opioid-induced bowel dysfunction in cancer patients.Support Care Cancer 12 (9): 613–618 Schwarzer A, Nauck F, Klaschik E (2003/2004) Strong opioids and constipation Schmerz 2004 Mar 5; Palliat Med 17 (5): 418–422

Literatur zu Kap. 12.4 Ripamonti C, Fusco F (2002) Respiratory problems in advanced cancer, Support Care Cancer 10 (3) 204–216 LeGrand SB, Khawam EA, Walsh D, Rivera NI (2003) Opioids, respiratory function, and dyspnea. Am J Hosp Palliat Care 20 (1) 57–61 Dudgeon DJ. (2002) Managing dyspnea and cough. Hematol Oncol Clin North Am 16 (3) 557–77, viii Booth S, Anderson H et al (2004) the use of oxygen in the palliation of breathlessness. A report of the expert working group of the scientific committee of the association of palliative care. Resp Med 98: 66–77

Literatur zu Kap. 12.5 Braun TC, Hagen NA, Clark T (2003) Development of a clinical practice guideline for palliative sedation. J Palliat Med 6: 345–427 Chater S, Viola R, Paterson J, Jarvis (1998) Sedation for intractable distress in the dying – a survey of experts. Palliat Med 12: 255–269 Cherny NI, Portenoy RK (1994) Sedation in the management of refractory symptoms: Guidelines for evaluation and treatment. J Palliat Care 10: 31–38 Materstvedt LJ, Clark D, Ellershaw J, Forde R, Gravgaard AM, MullerBusch HC, Porta i Sales J, Rapin CH. (2004) Euthanasie und ärztlich unterstützter Suizid: eine Stellungnahme der Ethics Task Force der European Association for Palliat Care. Z Palliativmed 5: 102–106 Müller-Busch HC (2004) Sterbende sedieren? DMW 129: 701–704

12

13 Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen I. Kausch von Schmeling, M. Hohenfellner, D. Jocham

13.1 Was erlebt der sterbende Patient? – 203 13.2 Aufgaben des medizinischen Personals – 203 13.3 Betreuung der Angehörigen – 204 13.4 Soziale Hilfen

13.1

– 205

Was erlebt der sterbende Patient?

Die Diagnose Krebs stellt gerade für den sterbenden Patienten eine Bedrohung dar, mit der nicht nur Tod, sondern Schmerzen und Hilflosigkeit sowie soziale Stigmatisierung verbunden werden. In Anlehnung an Weismann und Kübler-Ross wurden verschiedene Phasen beschrieben, die der Patient in der Auseinandersetzung mit dem eigenen Sterben durchläuft. Nach anfänglichem Schock und Verleugnung folgen Wut und Auflehnung mit der nachfolgenden Phase der Depression und die des falschen Handelns, um schließlich in die Phase der Akzeptanz und des Annehmens zu münden (Kübler-Ross 1981; Weismann 1976). Dieses Modell stellt lediglich eine Orientierung dar. Tod und Sterben sind zu individuell, um einer solchen Gesetzmäßigkeit unterworfen werden zu können, so dass diese regelhaften Verläufe insgesamt eher die Ausnahme sind. Dennoch ist es wichtig, ein Gespür dafür zu entwickeln, wie der Patient von der Diagnose betroffen ist und wie er damit umgeht. Die Phasen des eigentlichen Krankheitsprozesses werden ausführlich in  Kap. 14 dargestellt. Die Begleitung Sterbender beinhaltet die Aufgabe, die Lebensqualität des Patienten in allen Belangen durch medizinische, psychische und soziale Betreuung zu optimieren. Oftmals stehen für den Patienten psychosoziale Komponenten mehr im Vordergrund als körperliche Fak-

toren. Für die Lebensqualität des Patienten ist es jedoch wichtig, nicht nur das körperliche Wohlbefinden zu erhalten, z. B. durch adäquate Schmerztherapie, sondern auch die körperliche Integrität und das Selbstwertgefühl zu bewahren.

13.2

Aufgaben des medizinischen Personals

Es gibt Untersuchungen, die zeigen konnten, dass die Entwicklung einer Tumorerkrankung durch psychosoziale Unterstützung oder Gruppenbehandlung positiv beeinflusst werden kann (Barinaga 1989; Spiegel et al. 1989). Faller (1998) zeigte in einem Literaturüberblick über die bisherige Forschung zum Einfluss psychologischer Faktoren auf den somatischen Verlauf bei Krebserkrankungen, dass die Befundlage sehr uneinheitlich ist. Ein Großteil der vorliegenden Studien leide an ernsten methodischen Fehlern, die eine Interpretation der Ergebnisse erschweren oder unmöglich machen. Den Untersuchungen mit positiven Ergebnissen stehen ebenso viele mit negativen gegenüber. Versuche, Ergebnisse zu replizieren, fallen meist negativ aus. Zusammenfassend ergibt sich, dass aufgrund der Methodenkritik der Einfluss psychosozialer Variablen auf den Krankheitsverlauf, wenn er denn überhaupt existiert, eher gering ist und hinter dem Gewicht somatischer

204

13

Kapitel 13 · Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen

Merkmale zurücktritt. Es ergeben sich am ehesten Hinweise darauf, dass eine aktive kämpferische Auseinandersetzung mit der Erkrankung günstig und eine starke emotionale Beeinträchtigung ungünstig im Hinblick auf die Überlebenszeit sind. Die wesentlichen Ziele der Begleitung sterbender Patienten sind die Symptomkontrolle, die Rehabilitation und die Kommunikation mit dem Patienten. Sowohl für betreuende Ärzte und Pflegepersonal als auch für den betroffenen Patienten treten hierbei schwerwiegende Probleme auf. Die Auseinandersetzung mit der Krebserkrankung ist für den Patienten eine Lebenskrise und keine psychische Krankheit. Eine Psychologisierung der Probleme wird vom Patienten oftmals abgelehnt (Hammer u. Schubert 1993). Patienten drängen zunächst eher auf eine Behandlung der somatischen Beschwerden und Nebenwirkungen denn die Verringerung ihrer psychosozialen Belastungen. Medizinische Betreuer haben hier die Aufgabe, dem Patienten zu verdeutlichen, dass eine psychosoziale Betreuung hilfreich und entlastend sein kann. Krebserkrankte brauchen stabile, tragfähige Beziehungen, aufrichtige Informationen und umfassendes Wissen sowie Hilfe bei den Entscheidungen. Dabei sollten gerade die behandelnden Ärzte Sicherheit und Kompetenz sowie Stabilität und Verlässlichkeit vermitteln (Hammer u. Schubert 1993). Die medizinische Versorgung bedarf hier deutlicher personeller und struktureller Verbesserung, gerade was die Kommunikation zwischen den Tumorzentren sowie den Fach- und Hausärzten und dem Pflegepersonal betrifft. Problematisch für das medizinische Personal ist insbesondere die emotionale Verarbeitung der Beziehung zu dem Patienten. Das medizinische Personal muss sich auf den Sterbenden einlassen, was oftmals als bedrohlich erlebt wird und zu Kränkung, Verunsicherung und Schuldgefühlen führen kann (Hartenstein 1996). Hierdurch bedingte Schutzmechanismen sind distanzierte Haltung gegenüber dem Sterbenden oder auch übertriebener therapeutischer Aktivismus. Die Haltung der »detached compassion« (losgelöstes Mitgefühl), die bei professionellen Helfern von Pattisson (1981) als Bewältigungsstrategie beschrieben wurde, kann im Rahmen gezielter Schulungen gelernt und entwickelt werden. Während beim Krankenpflegepersonal hier gezielt Fortbildungen angeboten und regelhaft wahrgenommen werden, sind vergleichbare berufsbegleitende Maßnahmen bei Ärzten als Bestandteil der Ausbildung eher selten zu finden. Im Extremfall kann das Ausbleiben solcher Weiterbildung als Folge der extremen Belastung zum Burn-out-Syndrom des Behandelnden führen.

13.3

Betreuung der Angehörigen

Menschen leben in einem sozialen Umfeld mit Freunden, Familie und ggf. beruflichem Umfeld. Dass Krebs und andere lebensbegrenzende Erkrankungen eine große Belastung sowohl für den Kranken als auch für das soziale Umfeld bedeuten, ist durch viele Studien bewiesen. Einerseits wird nicht nur der Patient, sondern auch das soziale Umfeld des Kranken durch die Diagnose betroffen, andererseits kommt ein Tumorpatient meist auch besser mit seiner Krankheit zurecht, wenn er einen Ehepartner oder eine Familie hat. Goodwin et al. (1987) konnten in einer großen populationsbasierten Studie zeigen, dass die nicht verheirateten Patienten eine signifikant kürzere Lebenszeit haben. Andererseits stellt die Familie in gewissen Situationen eine zusätzliche Belastung für den Erkrankten dar. Wenn ein Familienmitglied dem Tode nahe ist, ist das Gleichgewicht der Familie bedroht. Das Familiensystem wird sich gegen die Änderung wehren, um das alte Gleichgewicht wieder herzustellen. Diese Situation wird beispielhaft von Husebø u. Klaschik (2006) beschrieben: Ein Witwer erzählte mir nach dem Tode seiner Frau: »Ich bin sehr bitter darüber, dass meine Frau vom Arzt über ihre Situation aufgeklärt wurde. Dadurch hat er ihr ihre letzte Hoffnung genommen«. Kurz zuvor berichtete er aber auch, dass sich seine Frau durch diese Aufklärung offen mit ihrem Schicksal auseinandergesetzt hat, es annehmen konnte und würdevoll vom Leben und den Angehörigen Abschied genommen hat. Er selbst kam mit dieser Situation nicht zurecht. Wütend suchte er nach sinnlosen alternativen Therapien und konnte lange Zeit die tröstenden Bemühungen seiner Frau nicht ertragen.

Die Aufklärung ist die Grundlage für die Akzeptanz der Erkrankung und der Änderung, die sich in der Struktur der Familie ergibt, damit eine Familie mit der Diagnose und der Krankheitsentwicklung zurechtkommen kann. Werden diese Veränderungen nicht akzeptiert, versuchen entsprechende Familienmitglieder häufig, den notwendigen Informationsfluss zu den anderen zu unterbinden. Wird ein Familienmitglied durch ein Aufklärungsgespräch andererseits ausführlicher und offener informiert als der Patient selbst, kann die Kommunikation innerhalb der Familie problematisch werden durch Machtausübung oder Missbrauch, durch das Zurückhalten oder Geben von Informationen, Wahrheiten und Unwahrheiten (Husebø u. Klaschik 2006). Fest steht, dass Angehörige besser mit der Situation während der Erkrankung und nach dem Todesfall umgehen können, wenn sie frühzeitig in Gespräche mit dem

205 Literatur

Kranken und den Ärzten eingebunden werden (Haggmark u. Theorell 1987; Trijsburg et al. 1992). So wird heute allgemein empfohlen, Familien frühzeitig und umfassend am Aufklärungsprozess zu beteiligen. Das große Bedürfnis von Angehörigen, informiert und mitbeteiligt zu werden, wird vom medizinischen Personal oft zu wenig berücksichtigt. Ähnlich wie der Patient selbst brauchen Angehörige Anerkennung und Erklärung, da Ängste und Konflikte bestehen, die sich durch das Gefühl von Eifersucht, Inkompetenz, Wut, Trennungsangst oder Hilflosigkeit äußern können. Mit dem Patienten sollte am besten offen, gemeinsam mit seiner Familie, über den wahrscheinlichen Krankheitsverlauf gesprochen werden. Diese Gespräche können für den Arzt ebenso wie für Patienten und Familie ausgesprochen schwierig sein. In der Familie spielen Partner und Kinder eine besondere Rolle. Partner leiden ähnlich wie die Patienten selbst unter der Todesbedrohung und dem bedrückenden Gefühl, hilflos zusehen zu müssen (Cassileth 1985). Den Partnern fällt es oft schwer, sich die eigene Anspannung einzugestehen, nicht selten fordern sie sich »grenzenlose« Stärke und Belastbarkeit ab (Hammer u. Schubert 1993). Folgen können u. a. psychsomatische Beschwerden wie Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Depressivität sein. Kinder nehmen jede Veränderung in der Familie besonders aufmerksam wahr, sie spüren Angst, Unsicherheit und Bedrohung viel deutlicher als Erwachsene. Wenn sie sich mit ihren Befürchtungen und Ängsten nicht mitteilen können oder allein gelassen werden, sind sie auf ihre Phantasien angewiesen, die schlimmer sein können als die Realität (Hammer u. Schubert 1993). Zum normalen Denken eines Kindes gehört etwa die Konstruktion, dass Eltern krank seien, weil es, das Kind, »böse« gewesen sei. Je nach Entwicklungsstand können Kinder sehr unterschiedlich reagieren z. B. mit Regressionen, Isolation oder Aggression.

13.4

Soziale Hilfen

Viele Patienten wünschen sich, zu Hause sterben zu können. Wenn Angehörige bereit und in der Lage sind, die häusliche Pflege zu übernehmen, können ambulante Pflegedienste und verlässliche hausärztliche Betreuung die Belastung der Angehörigen in Grenzen halten. Die Teilnahme von Angehörigen an Pflege und Betreuung des Patienten ist wichtig für alle Beteiligten. Wilber hat in einer Untersuchung von 1988 zeigen können, dass Angehörige sowohl während der Erkrankung als auch in der Zeit danach besser mit dem Verlust zu-

rechtkommen können, wenn sie in die Pflege mit Unterstützung integriert wurden. In ähnlichen Beobachtungen wurde dokumentiert, dass Angehörige besser mit dem Leben während der Erkrankung und nach dem Todesfall umgehen, wenn sie frühzeitig praktische Aufgaben, wie Fürsorge und Pflege, übernehmen (Haggmark u. Theorell 1987; Trijsburg et al. 1992). Nicht jeder hat jedoch eine Familie bzw. eine Familie, die in der Lage ist, schwer kranke Patienten zu pflegen und zu betreuen. Häufig sind Angehörige auch physisch oder psychisch überlastet. Indikation für eine stationäre Behandlung sind eine unzureichende Symptomkontrolle, unzureichende Versorgung im häuslichen Bereich oder psychosoziale bzw. seelische Krisen des Patienten, die ambulant nicht überwunden werden können (Husebø u. Klaschik 2006). Auch im Krankenhaus ist es insbesondere für sterbende Patienten wichtig, von nahen Menschen umsorgt zu werden. Die stationäre Versorgung erfolgt prinzipiell entweder im Krankenhaus, z. B. auch auf Palliativstationen, die entweder in ein Krankenhaus integriert oder diesem angegliedert sind, oder in sog. Hospizen. In den USA ist der Anteil nicht onkologisch begründeter Pflegefälle in Palliativstationen mittlerweile auf ca. 40% gestiegen, und die Nachfrage nimmt kontinuierlich zu. Hospize machen sich zur Aufgabe, sterbende Menschen zu unterstützen, zu begleiten und zu pflegen, um dem Patienten eine möglichst hohe Lebensqualität zu gewährleisten. In Deutschland wurde eine Rahmenvereinbarung zwischen den Spitzenverbänden der Krankenkassen, der Bundesarbeitsgemeinschaft Hospiz sowie karitativen Organisationen, wie z. B. dem Roten Kreuz, abgeschlossen. Hier wurde festgelegt, was ein stationäres Hospiz ist, wer Anspruch auf die Leistungen hat, welcher Versorgungsumfang zu erbringen ist, welche Qualitätsanforderungen zu erfüllen sind und welche Vergütungsgrundsätze und Leistungen am Kranken zu gewährleisten sind. Nach dieser Vereinbarung sind stationäre Hospize stationäre Einrichtungen, in denen z. B. Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung palliativmedizinisch behandelt werden.

Literatur Barinaga M (1989) Can psychotherapy delay cancer deaths? Science 246: 448–449 Cassileth BR (1985) A psychological analysis of cancer patients and their next of kin. Cancer 55: 72–76 Faller H (1998) Krankheitsverarbeitung bei Krebskranken. Reihe Psychosoziale Medizin. Hrsg. Brähler E, Fikentscher E, Strauß B. Hogrefe, Göttingen. Goodwin JS, Hunt WC, Key CR, Samet JM (1987) The effect of marital status on stage, treatment, and survival of cancer patients. JAMA 258: 3125–3130

13

206

Kapitel 13 · Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen

Haggmark C, Theorell T, Ek B (1987) Coping and social activity patterns among relatives of cancer patients. Soc Sci Med 25: 1021–1025 Hammer C, Schubert V (1993) Chronische Erkrankungen und ihre Bewältigung. Verlag RS Schulz, Starnberg Hartenstein R (1996) Betreuung von Sterbenden. In: Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K (Hrsg) Kompendium Internistische Onkologie, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 1314–1320 Husebø S, Klaschik E (2006) Palliativmedizin, 4. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Kübler-Ross E (1981) Reifwerden zum Tode. Kreuz, Stuttgart Pattison EM (1981) Detached compassion and its distorsions in thanatology. In: Schoenberg B (ed) Education of the medical student in thanatology. Arnold, New York Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC, Gottheil E (1989) Effect of psychosocial treatment on survival of patients with metastatic breast cancer. Lancet 2: 888–891 Trijsburg RW, van Knippenberg FC, Rijpma SE (1992) Effects of psychological treatment on cancer patients: a critical review. Psychosom Med 54: 489–517 Weisman AD (1976) Appropriate and appropriated death. In: Shneidman ES (ed) Death: current perspectives. Mayfield, Palo Alto

13

14 Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten M. Schenck, W. Senf

14.1 Diagnose Krebs

– 207

14.2 Krebs und Psyche – 207 14.3 Psychoonkologische Versorgung – 209 14.4 Phasen der Anpassung

– 211

»Die Medizin hat die Aufgabe, den Kranken nicht nur am Leben, sondern auch im Leben zu halten.« (Sellschopp 1989)

14.1

Diagnose Krebs

Trotz der Vielfältigkeit der Tumorerkrankungen und trotz moderner Therapiemethoden hält sich im Sprachgebrauch hartnäckig ein allgemeines Stereotyp »Krebs«, das, da assoziiert mit Vorstellungen wie »Aussatz unserer Zeit« (Dornheim 1983), mehr an mittelalterliche Seuchenzüge mit Siechtum und Ausgrenzung denken lässt, als an moderne Medizin. Wie bei keiner anderen lebensbedrohlichen Erkrankung, ausgenommen AIDS, kann die Diagnose Krebs über die reale körperliche Bedrohlichkeit hinaus allein durch den metaphorischen Überbau und die damit verbundenen persönlichen Unheilserwartungen psychotraumatisch wirken: Über die ängstigenden Krankheitserwartungen und die krankheits- und therapiebedingten Beeinträchtigungen hinaus erfährt der Betroffene durch das Stigma Krebs einen vielschichtigen psychosozialen Leidenskomplex. Die Forderung nach einer ganzheitlichen Betreuung von Tumorpatienten, die biologische, psychische und soziale Aspekte gleichgewichtig einbe-

zieht, wird deshalb nicht von ungefähr gerade in der Onkologie mit besonderem Nachdruck erhoben (Schwarz u. Stumpf 2000). Es ist die Realisierung der besonderen Belastungen, denen Tumorkranke und deren Angehörige ausgesetzt sind, und ebenso dessen, was die Arbeit mit Tumorkranken für Pflegende und onkologisch tätige Ärzte bedeutet (Herschbach 1991). Allgemein betrachtet bedeutet »ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten« das professionelle Zusammenwirken von Somatoonkologie und Psychoonkologie, wobei folgend die Perspektive der Psychoonkologie dargestellt wird.

14.2

Krebs und Psyche

Der Zusammenhang zwischen Krebs und Psyche wird in der öffentlichen Meinung (und leider auch in der Medizin) kontrovers diskutiert und interpretiert. Deshalb sollen einige Klärungen vorangestellt werden.

14.2.1 Krebspersönlichkeit

Im Zusammenhang mit psychologischen Erklärungsversuchen der malignen Neoplasien taucht heute immer noch die ungute Vorstellung auf, Krebs sei psychisch

208

Kapitel 14 · Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten

(mit-)bedingt oder es besteht sogar die Überzeugung von einer Krebspersönlichkeit, die schicksalhaft zur Tumorerkrankung führe und den Krankheitsprozess weitertreibe (Wolf et al. 1995). Aus wissenschaftlicher Sicht gibt es dem gegenüber keinerlei Anhalt für ein persönlichkeitsgebundenes Krebsrisiko (Schwarz 2004). Dieser Mythos führt lediglich dazu, dass kranke Menschen zusätzlich psychopathologisiert werden. Selbst für den am häufigsten postulierten Zusammenhang zwischen Depressivität und Krebs findet sich keine wissenschaftliche Evidenz (Watson et al. 1999; Weis et al. 2000). Wenn psychische Faktoren eine Rolle spielen, dann kann das lediglich als teilfaktorielles Geschehen in einem komplexen Bedingungsgefüge angenommen werden, über dessen Gesetzmäßigkeiten wir heute noch sehr wenig wissen. Allerdings lassen sich durchaus Verhaltensweisen mit einem erhöhten Krebsrisiko feststellen, die in einem Zusammenhang mit psychischen Verfassungen stehen. Paradigmatisch ist der süchtige Tabak- oder Alkoholgenuss.

14.2.2 Psychisches Leid versus psychische

Störung

14

Eine kurze Anmerkung verdient noch die häufige aber falsche Auffassung, dass eine Tumorerkrankung zwangsläufig zu einer psychischen Störung von Krankheitswert führen soll. Wenn krankheitswertige psychische Störungen auftreten, dann handelt es sich in der Regel um eine zusätzliche Erkrankung im Sinne einer Komorbidität, die unabhängig von der Krebserkrankung besteht, durch diese allerdings forciert oder ausgelöst worden sein kann. Verglichen mit der Normalbevölkerung leiden Tumorpatienten zwar häufiger an depressiven Beschwerden, jedoch ohne die Schwelle einer psychiatrischen Diagnose in den üblichen Klassifikationssystemen (v. a. Major Depression oder Dysthymie) zu überschreiten. Sie unterscheiden sich hinsichtlich anderer psychologischer und psychiatrischer Probleme nicht von der Normalbevölkerung (Van`t Spijker et al. 1997). Psychisches Leid, das einer psychosoziale Beratung oder auch Betreuung bedarf, tritt bei weit mehr als der Hälfte der Betroffenen im Verlauf einer Krebserkrankung auf. Die Realität einer Krebserkrankung führt in menschliche Extremsituationen, die der betroffene Kranke, seine Familie und sein psychosoziales Umfeld bewältigen müssen. Für die meisten Patienten hat die Diagnosemitteilung zunächst einen existenziell belastenden Effekt, der akuten psychologischen Disstress auslöst. Die Mehrzahl der Patienten überwindet dieses akute Stadium jedoch und adaptiert sich an die Herausforderungen ih-

rer Krankheit. Diese Prozesse, die durch die Tumorerkrankung ausgelöst sind und deren Ziel eine möglichst funktionale Anpassung an die veränderte körperliche, psychische und soziale Situation ist, werden unter dem Begriff Krankheitsbewältigung (Coping) zusammengefasst (Heim 1998). Bei einer substanziellen Minderheit von Patienten verlaufen diese Anpassungsprozesse dysfunktional, das Fortbestehen der psychischen Belastung durch die Tumorerkrankung kann dann zu einer dysfunktionalen Anpassungsreaktion mit depressiven, ängstlichen oder gemischten affektiven Störungen (Holland 1989) führen. Dann besteht allerdings die Gefahr eines chronifizierten Disstresses. Zusammen mit den biologisch-körperlichen Folgen der Krebserkrankung beeinflusst solcher Disstress dann die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten (Ferrell u. Dow 1997; Larbig 1998).

14.2.3 Subjektive Krankheitstheorie

»Warum gerade ich?« Als Reaktion auf eine Krebserkrankung ist diese Frage nahezu unausweichlich. Sie findet bei weit über der Hälfte der Betroffenen eine Antwort in der Vorstellung, dass die Krebserkrankung einer psychischen Überlastung geschuldet ist, oft verbunden mit schuldhafter Verarbeitung und einer selbstanklagenden Tendenz (Zondermann et al. 1989). In der Auseinadersetzung mit der Krankheitsrealität und mit den Krankheitserwartungen kommt es zu solchen persönlichen Ursachenzuschreibungen im Sinne einer subjektiven Kausalität, die als ein Sinnstiftungsversuch zu werten sind. Die subjektive Realität ist mitgestaltet von den persönlichen Erfahrungen und dem persönlichen Lebensumfeld der Betroffenen. In die subjektive Sicht des jetzt Krebskranken fließen die Laienerklärungen des ehemals Gesunden ein. Und gerade bei einer Krebserkrankung haben Gesunde eine gewisse Neigung, solchermaßen Erkrankte als für ihr Unglück selbstverantwortlich zu betrachten. Das dient der Stärkung der Überzeugung, selber gefeit zu sein, führt aber zwangsläufig zu einer Viktimisierung der Betroffenen, so als gäbe es so etwas wie eine »Krebsinfektion«, was in manche Fällen sogar zur soziale Isolierungen Betroffener führen kann. Die Postulierung einer Krebspersönlichkeit als Folge persönlicher Schuld bietet einen allzu guten Nährboden für eine vermeintliche Sicherung gegen Krebs. Andererseits ist die subjektive Realität des Krebskranken ebenso wichtig und ernst zu nehmen wie die objektive Realität, sie ist ein zentraler Fokus für die psychoonkologische Versorgung.

209 14.3 · Psychoonkologische Versorgung

14.2.4 Naturgeschichte der Krankheit

– Lebensgeschichte des Kranken Jeder Arzt kennt Patienten, die trotz gelungener Behandlung und guter Prognose auf jede gute Nachricht mit Misstrauen und Vorwürfen reagieren, oder die auf Schmerzzuständen beharren, die klinisch nicht erklärbar sind, oder Patienten, die depressiv werden, obwohl ihr Leben gerettet ist und es ihnen aus medizinischer Sicht wieder gut geht. Um solche unverständlichen Verhaltensweisen und Verhaltensauffälligkeiten, welche die Beziehung zwischen medizinischem Personal und Patienten stark belasten können, zu verstehen, muss zwischen der objektiven (äußeren) Realität und der subjektiven (inneren) Realität des Kranken unterschieden werden. Hinweis

I

I

Objektive Realität meint die Naturgeschichte der Krankheit mit all ihren medizinischen und psychosozialen Folgen, subjektive Realität meint die subjektive Bedeutsamkeit, die der Kranke seiner Erkrankung auf dem Hintergrund seiner Lebensgeschichte erteilt.

An der folgenden Fallvignette soll erläutert werden, wie die spezifische psychoonkologische Kompetenz gefragt ist, wenn die Naturgeschichte der Krankheit mit der Lebensgeschichte des Kranken zu verbinden ist: Bei einer Patientin mit einem hoch differenzierten Liposarkom einer Gesäßhälfte mit Resektion im Bereich der rechten Glutealmuskulatur ist das von ihr geklagte Ausmaß an Schmerzen weder aus dem klinischen Befund noch aus der Medikation erklärbar. Sie verlangt immer stärkere Medikamente, die sie dann aber nicht zuverlässig einnimmt. Vorwurfsvoll fordert sie Termine in immer kürzeren Abständen, für die Onkologen wird sie zunehmend zur Belastung. Erst das ausführliche Gespräch kann zutage fördern, dass der Schmerz auch eine andere Ebene hat, die mit ihrer Lebensgeschichte zusammenhängt. Sie war immer stolz auf ihren als »makellos« erlebten Körper. In ihrer durch Kränkung und Entwertung belasteten Kindheit und Jugend hatte sie sich immer mit der geheimen Phantasie getröstet, dass sie einmal Tänzerin werde – was sie auch vorübergehend war, allerdings unter nicht sehr glücklichen Umständen –, um damit Aufmerksamkeit zu bekommen und bewundert zu werden, eine Phantasie, mit der sie sich auch als Erwachsene in seelischen Nöten und bei Krisen trösten konnte. Nach der Operation erlebt sie nicht nur tiefe Scham darüber, dass sie ihren Körper als unwiederbring-

lich beschädigt erlebt und sich deshalb entwerten muss, sondern sie kann auch nicht mehr auf die sie tröstende Phantasie, Tänzerin zu sein, zurückgreifen. Bedrohlich für sie ist dabei, dass sie nicht mehr auf einen Bewältigungsmechanismus bei Krisen zurückgreifen kann, der sich für ihr Leben bewährt hat.

Auf diesem Hintergrund hat das Schmerzerleben eine existenziell wichtige Funktion für die Patientin: es schützt sie vor der Scham. Auch vermeidet sie mit dem Schmerz, mit dem Arzt über sie beschämende Dinge sprechen zu müssen. Zudem hat das Schmerzerleben – so paradox das auch erscheinen mag – die sie tröstende Funktion ihrer ehemals narzisstischen Phantasie übernommen. Das Schmerzerleben ist zum Inhalt ihres Lebens geworden, wobei sie sich darüber gleichzeitig in der Phantasie – und sogar in der Realität – Aufmerksamkeit und Zuwendung sichern kann. Es ist übrigens in der Psychotherapie aus den genannten Gründen nicht gelungen, ihr die Schmerzen zu nehmen. Es war aber die Aufgabe des Psychoonkologen, in dieser Krise in der Arzt-Patient-Beziehung dadurch zu vermitteln, dass er versuchte, Verständnis für das Verhalten der Patientin zu erwirken.

14.3

Psychoonkologische Versorgung

An dieser Stelle können psychologisch und psychotherapeutisch geschulte Fachleute – als Psychoonkologen gekennzeichnet – Unterstützung bieten. Die Funktion des Psychoonkologen soll sich idealer Weise als Entlastung für alle Beteiligten auswirken, nicht nur für die Patienten und deren soziales Umfeld, sondern ebenso für die Behandlungsteams. Dass die psychische Belastung aller an der Behandlung und Betreuung von Tumorpatienten Beteiligten außerordentlich hoch sein kann, bedarf keiner besonderen Hervorhebung. Wir müssen davon ausgehen, dass diese emotionalen Belastungen in vielen Fällen zu einem Gefühl des »Ausgebranntseins« aufseiten des Behandlungsteams führen. Bei Partnern von Krebskranken sind Überlastungsreaktionen zu erwarten. Wir wissen, dass die durch ihre eigene emotionale Belastung komplizierten Unterstützungsversuche von Angehörigen von Patienten häufig als zusätzliche Belastung verstanden werden. Die Unterstützung des medizinischen Personales durch den Psychoonkologen erfolgt, neben der direkten Versorgung der Patienten, durch Balint-Arbeit, Teamberatung, Supervision, Fortbildung. Diese Begriffe kennzeichnen Konzepte und Programme, wie sie international angewendet werden und sich bewährt haben. Dadurch, dass das medizinische Personal im Sinne einer Therapeutischen Gemeinschaft einbezogen wird, werden auch

14

210

Kapitel 14 · Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten

spezifische Belastungen geringer, die im Umgang mit Krebskranken bekannt sind und gefürchtet werden, dazu nur das Stichwort »Burn-out-Syndrom«. Die nachhaltige Wirkung psychoonkologischer Arbeit – auch wenn sie oft nicht messbar ist – erhöht die Sensibilität des medizinischen Personales für die besonderen Probleme der Tumorpatienten, was dann zur eigenen Entlastung und zur Entlastung der Patienten beiträgt. Bei den Patienten wird das Prinzip Hoffnung gestärkt, was zu besserer Compliance und zu besserer Akzeptanz der Behandlung führt, wodurch wiederum die Lebensqualität verbessert wird.

14.3.1 Psychoonkologische Perspektive

14

Trotz der klaren Notwendigkeiten, Aufgaben und der nachgewiesenen Wirksamkeit tut sich die Psychoonkologie manchmal schwer, sich ausreichend im Medizinbetrieb zu etablieren. Dafür sind nicht nur ökonomische Gründe wie Sparzwänge verantwortlich zu machen. Es bestehen auch Schwierigkeiten, die sich aus den Besonderheiten der psychoonkologischen Perspektive ergeben. Entscheidend für das Gelingen psychoonkologischer Versorgung ist, dass die spezifische psychoonkologische Perspektive verstanden, zumindest aber als spezifische Kompetenz anerkannt und akzeptiert wird. Gefahr kommt vor allem aus der Erwartung an die Psychoonkologen, dass sie für ihre Problemlösungen das somatische Modell der raschen Beseitigung von Störung übernehmen sollen. Etwa: Wenn der Psychoonkologe schon den Diagnoseschock mildern geholfen hat, so müsste das ebenso rasch möglich sein bei Verhaltensauffälligkeiten infolge von Depression und Angstzuständen während des Krankenhausaufenthaltes, oder bei Verzweiflung und Protest infolge von Körpergliedverlust, oder bei auftauchenden Partnerproblemen im Rahmen von Chemotherapie. Verstärkt wird diese Gefahr noch dadurch, dass in der Krise der Psychoonkologe auch einmal die Sicht des Patienten übernehmen wird, wenn er sich unter dem Aspekt der Lösungsfindung stärker mit dem Patienten identifizieren muss. Übernimmt der Psychoonkologe die Sicht des Patienten und bringt er das Anliegen des Patienten auch noch zur Sprache, dann kann ihm das selbst einmal ähnliche Etikettierungen einbringen wie zu »nerven« wie der »Problempatient.«

und einer eigenständigen psychoonkologischen Funktion mit einer spezifischen Kompetenz andererseits, kann es im Arbeitsfeld der Psychoonkologen zu Spannungen mit dem medizinischen Personal kommen – es muss sogar dazu kommen. Der Psychoonkologe als »Helfer« kann auch zum »Störenfried« werden, entgegen dem verständlichen Wunsch eines reibungslosen Stationsablaufes. Wie ist das zu verstehen? Die psychoonkologische Arbeit setzt ein bei der Aufklärung des Patienten durch den behandelnden Arzt. Hier haben Psychoonkologen in erster Linie eine Assistenzfunktion (Sellschopp 1989). Sie haben die Aufgabe, die Arzt-Patient-Beziehung zu unterstützen und zu fördern in der Rolle des »Assistenten«, der neben und hinter dem behandelnden Arzt steht, dem er im Gespräch mit dem Patienten die »Vorfahrt« lässt. Das hören Psychoonkologen zwar nicht so gerne, unbezweifelbar ist aber, dass der Glaube und das Vertrauen des Patienten in die Sicherheit des behandelnden Arztes vor allem anderen hilft, das Trauma der Diagnose und die Schwierigkeiten der Krankheit und deren Behandlung zu durchstehen. In gleicher Weise unterstützen die Psychoonkologen als Assistenten die Arbeit des Pflegepersonals. Schwergewicht haben dabei alle Hilfen, die die Krankheitsverarbeitung und die Compliance verbessern. Es gibt aber Situationen, in denen die Psychoonkologen aus der Assistenzfunktion heraustreten müssen, um auf ihre eigene Kompetenz zurückzugreifen. Das geschieht vor allem immer dann, wenn es zu Beziehungskrisen in der Arzt-Patient-Beziehung oder zwischen Patient und Pflegepersonal kommt. Beziehungskrisen zwischen Arzt und Patient resultieren oft allein schon aus der Tatsache, dass Fakten allein noch keine Wahrheit machen: Der Mensch ist nicht selbstverständlich in der Lage, sachlich vorgetragene und objektiv richtige Fakten angemessen in seine persönliche Lebenswirklichkeit zu übertragen. Und das gilt in besonderer Weise für Tumorkranke.

14.3.3 Beziehungskrise

Beziehungskrisen in der Arzt-Patient-Beziehung sind menschliche »Zwischenfälle«, die zu vermeiden eine der vordringlichen Aufgaben psychoonkologischer Versorgung ist, wie sich an der folgenden Fallvignette aus der Psychosomatischen Ambulanz aufzeigen lässt (Neuser u. Senf 1992):

14.3.2 Vom Helfer zum Störenfried

Dadurch, dass die Psychoonkologen zwischen zwei Funktionen eingespannt sind, einer Assistenzfunktion einerseits

Der Konsilschein fordert den psychoonkologischen Konsilarzt an für einen Patienten mit einer Krebserkrankung mit infauster Prognose. Wegen »schwerer

211 14.4 · Phasen der Anpassung

Depression und aggressiven Verhaltens« wurde um Mitbehandlung bzw. um geeignete Medikation gebeten. Bei der Vorbesprechung auf der Station kommen die zunehmend heftigen aggressiven Auseinandersetzungen mit dem Stationspersonal zur Sprache. Alle fühlen sich in die Konflikte des Patienten mit seiner Ehefrau hineingezogen: Man befürchtet, sie wolle ihn in seiner Krankheit verlassen. Auf der Station ist eine gespannte Stimmung zwischen Besorgnis und Entrüstung wahrzunehmen. Der Patient, Mitte 50, wirkt bei der vorsichtigen psychosomatischen Untersuchung keineswegs »schwer« depressiv oder gar »unkontrolliert« aggressiv, er ist sehr traurig, verzweifelt und wütend. Das Gespräch bringt seine Enttäuschung und Wut darüber zum Ausdruck, dass er wegen seines körperlichen Zustandes zu Recht befürchtet, sein Haus nicht mehr fertig sanieren zu können. »Mein Lebenswerk« für die zahlreichen Kinder, wie er es nennt. Der Konflikt mit seiner Frau entpuppt sich als eine tiefe Beschämung, sie »unbehaust zurückzulassen«. Die Vertiefung der psychosomatischen Untersuchung fördert ein wichtiges biographisches Detail zutage: Der Vater hatte die Mutter mit den zahlreichen Geschwistern »unerwartet plötzlich im Stich gelassen«. Als der Älteste hatte er »der Mutter geschworen, es dem Vater nie gleichzutun«. Bei dieser Erinnerung weint der Patient. Er spricht über seine Beschämung und Wut über sich selbst, »mich wie der Vater aus dem Staube zu machen«. Nach zwei weiteren therapeutischen Gesprächen fasst der Patient den Entschluss, sich mit aller ihm verbleibenden Kraft gemeinsam mit seiner Frau um die Fertigstellung des Hauses zu kümmern. Gleichzeitig kann er sich im Beisein seiner Frau der tiefen Traurigkeit und Beschämung stellen. Eine Medikation erübrigt sich, die aggressiven Auseinandersetzungen hören auf.

Was war geschehen? Der Patient hatte seine Trauer, Verzweiflung, Beschämung und Wut als begründete und sinnvolle Affekte über seinen körperlichen Zustand zur Sprache bringen und dann als berechtigt akzeptieren können, was dann auch seine Familie und das Stationspersonal nachvollziehen konnten. Das hat in seiner Krankheit zu einer deutlichen Erhöhung seiner Lebensqualität geführt.

wechsel vollzogen: Nicht mehr nur die Besserung der klinischen Symptomatik oder die Verlängerung des Lebens sind alleinige Bewertungskriterien für die Therapie. Bewertungskriterium ist ebenso die Art und Weise, wie der erkrankte Mensch seinen körperlichen Zustand bzw. seinen Zustand in oder nach einer medizinischen Behandlung subjektiv erlebt. Eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität zeigt eine aktuelle Übersicht über Studien zu den psychosozialen Belastungen und psychoedukativen Interventionen bei Prostatakarzinom (Fritsche et al. 2008). Die Interventionsstudien zeigten eine gute Wirksamkeit vor allem in Bezug auf eine bessere Krankheitsbewältigung bei den prostataspezifischen Problemen (Harninkontinenz, erektile Dysfunktion), mit einer Besserung der depressiven Symptome und der Verunsicherung, einer verbesserten partnerschaftlichen Kommunikation und einem verbesserten emotionale Befinden der Partnerinnen. Mit der psychoonkologischen Perspektive hat sich in der Bewertung onkologischer Therapie ein Paradigmawechsel vollzogen: Nicht mehr nur die Besserung der klinischen Symptomatik oder die Verlängerung des Lebens sind alleinige Bewertungskriterien für die Therapie. Bewertungskriterium ist ebenso die Art und Weise, wie der erkrankte Mensch seinen körperlichen Zustand bzw. seinen Zustand in oder nach einer medizinischen Behandlung subjektiv erlebt. Aus somatisch-medizinischer Sicht ist der Begriff der Lebensqualität manchmal zu sehr an einem gesellschaftlich verbreiteten Wunschbild eines weitgehend normalen Lebens orientiert. Ein Leben mit progredientem Krebs verliert aber immer an Lebensqualität, die an einem »normalen« Leben gemessen ist. Es fehlt in diesem Konzept die Dimension, dass das Leben auch sinnvoller werden kann, obwohl körperliche Verfassung und Funktionstüchtigkeit abnehmen und Schmerz, Trauer, Depression und Angst das Leben bestimmen. Es fehlt auch die Dimension, dass das Erlebnis, krebskrank gewesen zu sein, den Wunsch nach einer Veränderung der Werte und der Lebensgestaltung nach sich zieht. Auch hier liegt eine wesentliche psychoonkologische Perspektive, die sich an dieser Stelle mit philosophischen Fragen und Fragen der Ethik überschneidet.

14.4 14.3.4 Lebensqualität

Mit der psychoonkologischen Perspektive hat sich in der Bewertung onkologischer Therapie ein Paradigma-

Phasen der Anpassung

Die verschiedenen Krankheitsphasen fordern von Tumorpatienten spezifische Anpassung an die Krebserkrankung, die Kenntnis darum ist ein wichtiges Hilfsmittel für die Krankheitsbewältigung.

14

212

Kapitel 14 · Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten

14.4.1 Prädiagnostische Phase

Anfangs werden häufig Symptome und Beschwerden verdrängt oder verleugnet und anderen Umständen zugeschrieben. Manchmal hat ein Patient schon eine lange, quälende Zeit hinter sich – seit den ersten »Ahnungen«. Die Angst vor der Diagnose verhindert oft den Weg zum Arzt und zur Früherkennung. In dieser Phase sollte der Arzt besonders auf verborgene Ängste und Befürchtungen des Patienten achten.

14.4.2 Diagnosephase

14

Die Phase der Ungewissheit und Unsicherheit nach einer Verdachtsdiagnose ist geprägt von Erwartungsangst. Der Patient befindet sich häufig in einem Zustand zwischen »Nicht-wahrhaben-wollen«, Panikstimmung, Verdrängung, Verleugnung und Verzweiflung, mit höchstem Angstniveau und innerer Erregung. Das Warten auf die Untersuchungsergebnisse wird zum Wechselbad zwischen Panik und Hoffnung. Wenn der Verdacht durch Laborergebnisse und Röntgenuntersuchungen erhärtet wird und weitere Untersuchungen notwendig sind, ist von Seiten des Arztes einfühlsame Aufklärung wichtig. Wenn sich die Verdachtsdiagnose bestätigt, setzt der Aufklärungsprozess ein. Es sind Informationen zu Erkrankung und Behandlungsmöglichkeiten (Arztgespräche, Informationsmaterial) für Patienten und Angehörige von Bedeutung. Überinformation zur Erkrankung kann den Patienten genauso verunsichern wie zuwenig Information oder Falschinformation. Die Mitteilung Krebs zu haben, ruft bei Patienten und Angehörigen unterschiedliche Belastungsreaktionen hervor (Larbig et al. 2000). Automatisch wird »Krebs« sowohl von Betroffenen als auch von ihrer Umwelt oft mit Vorstellungen von Isolation, Leiden und Tod in Zusammenhang gebracht. Dieses auch durch Vorurteile behaftete Denken kann für Krebskranke und deren nächste Bezugspersonen zu schwer wiegenden Kommunikationsproblemen führen. Viele Betroffenen erleben die Eröffnung der Befunde und der Diagnose als Schock. Bei der initialen Verarbeitung der Diagnose sind Abwehr und Verdrängungsstrategien wichtige Hilfsmittel bei der Krankheitsverarbeitung und im Bewältigungsprozess ( Tab. 14.1). Die Diagnosemitteilung verlangt vom Patienten eine große Anpassungsleistung (Coping-Anstrengung), um die neue unbekannte und bedrohliche Situation in das Leben zu integrieren. Man spricht hier auch von Anpassungskrise oder »Anpassungsstörung«, hierbei kann es zu Belastungsreaktionen kommen. Rationalisierungen wie: »Das wundert mich überhaupt nicht«, sind häufig. Immer wieder tauchen dieselben Fragen auf: »Wieso ich? Wie

 Tab. 14.1. Mögliche emotionale Reaktionen auf eine Diagnosemitteilung − − − − − −

Schock, Angst, Zorn Verleugnen, Verdrängen Hilf- und Hoffnungslosigkeit Traurigkeit, Verzweiflung Innere Anspannung, Unruhe Schuldgefühle, Scham

− Erleichterung (oft nach langem beunruhigendem Warten auf die endgültige Diagnose) − Gefühl der Herausforderung

hätte ich verhindern können, dass es soweit kommt? Was habe ich falsch gemacht?«. Diese typischen Fragen sind Zeichen für die Auseinandersetzung und Verarbeitung der Erkrankung. Angst und Furcht erreichen ihren Höhepunkt bei der Diagnose, nehmen dann allmählich ab, um oft ersetzt zu werden von einem Gefühl von Hilflosigkeit und Mangel an Kontrolle bei Behandlungsbeginn. Nach der Verarbeitung des ersten Schocks der Diagnosestellung stellen sich häufig ein Informationsdrang und gewisser Optimismus ein, weil nun mit der Behandlung begonnen werden kann (Bischof et al. 1999).

14.4.3 Behandlungsphase

Die Therapie der Tumorerkrankung induziert bei dem Patienten die Hoffnung nach vollständiger Beseitigung der Krebserkrankung. Besonders die chirurgische Intervention weckt den Wunsch, »der Krebs wird vollständig herausgeschnitten«. Gerade wenn dieser Wunsch nicht oder nur teilweise erfüllt werden kann, sind unterstützende und begleitende Gespräche oder eine psychologische Betreuung notwendig. Hier sind die Alternativen zu besprechen, andere Formen der Behandlung wie kombinierte Therapieformen (Chemotherapie/Strahlentherapie/Immuntherapie) sollten dargestellt werden. Gerade hier kommen Unsicherheiten auf, besonders wenn die Heilungschancen gering sind oder keine heilende Therapie mehr möglich ist. Im Verlauf der Behandlung können sich Zukunftsängste entwickeln: Ängste vor Einsamkeit, vor Verlust des sozialen Umfelds und des Berufs, Angst vor Isoliertheit, vor Schmerzen, Identitätsverlust (Entstellung bzw. Auflösung des eigenen Körpers), vor Verlust der Selbstkontrolle und auch vor behandlungsbedingten Nebenwirkungen.

14.4.4 Nachsorgephase

Kontrolluntersuchung rufen die alten Ängste wieder wach. Fragen, wie »Hoffentlich ist alles in Ordnung, nur nicht mehr durch all das hindurchgehen müssen« tauchen wieder auf. Nach einer erfolgreichen Primär-

213 14.4 · Phasen der Anpassung

behandlung bleibt der weitere Verlauf für den Patienten mit Unsicherheiten verbunden. Die Betroffenen sehen sich durch Ängste und Unsicherheiten vor dem Tumorrezidiv (»Damokles-Syndrom«) oder einer möglichen Zweittumorerkrankung durch die Primärtherapie bedroht. Körperliche Beschwerden durch die Erkrankung und Behandlung kommen hinzu. Den Betroffenen wird der Verlust ihrer körperlichen Integrität deutlich vor Augen geführt. Häufig verändert sich das Körperbild und -erleben: zum Beispiel durch Leistungseinbußen und Begleiterscheinungen der Therapie (Fatigue), werden Alltagsaktivitäten eingeschränkt. Lebensentscheidende soziale Fragen werden gestellt:

Werde ich weiter meinen Beruf ausüben können?

Werde ich meine Familie versorgen können?

Wie wirkt sich die Erkrankung auf meine Partnerschaft und Sexualität aus? Die »Krebserkrankung« ist trotz häufiger Berichte in den Medien immer noch eine Erkrankung, über die man nicht gerne spricht: Befangenheit, Tabus, Angst vor Stigmatisierung und sozialem Rückzug können die Folge sein (Faller 1998). Umso mehr positive Nachrichten der Patient bei den Nachsorgeuntersuchungen bekommt, desto sicherer wird er sich seines Körpers wieder und Ängste nehmen ab. Eine Erleichterung beim Gang zum Arzt ist es, wenn der Patient einen nahestehenden Angehörigen oder Freund mitnimmt, um für die Zeit der beängstigenden Situation einen Vertrauten zur Seite zu haben. In der Zeit der Rehabilitation, z. B. in einer Rehabilitationsklinik, sollten Ziele der psychoonkologischen Rehabilitation im Sinne der Definition der individuellen Therapieziele definiert werden.

Ziele der psychoonkologischen Rehabilitation

Unterstützung bei der Problembewältigung in





Partnerschaft und Familie (beispielsweise Kommunikation, Rollenveränderungen, Sexualität) Verbesserung der psychischen Befindlichkeit (beispielsweise Angst, Depression, Selbstwerterleben) Reduktion funktioneller Störungen (beispielsweise sexuelle Störungen) Verbesserung der Krankheitsverarbeitung Stärkung personaler und sozialer Ressourcen Förderung der verbleibenden Gesundheit und der individuellen Ressourcen

Für viele Patienten ist die Zeit in einer Rehabilitationsklinik eine Zeit der Neuorientierung, in der Fragen auftauchen, die nicht nur die Erkrankung, sondern auch die bisherige Lebensführung oder die Identität betreffen. Hier

ist viel Gelegenheit sich mit anderen auszutauschen, aber auch die Zeit der Klinik und anstrengenden Behandlungen hinter sich zu lassen und wieder neue Kräfte zu tanken.

14.4.5 Progrediente Phase

Die Situation des Krebskranken im Progress lässt sich mit den 3 Metaphern: Kampf – Angst – Dunkel sehr treffend beschreiben. Beim Auftreten des Rezidivs oder der unumstößlichen Diagnose der fortschreitenden nicht heilbaren Erkrankung ist mit einer Reaktivierung des ersten Schocks der Diagnose und einem Gefühl der Ohnmacht und des Scheiterns zu rechnen. Depressive Symptome nehmen zu. In dieser Phase ist die Behandlung und Linderung der Symptome Depression und Tumorschmerz Priorität. Auch das Eingebundensein in die Familie ist von größter Bedeutung. Bei Fortschreiten der Erkrankung kann ein Aufenthalt in einem Hospiz oder die Betreuung durch ein ambulantes Hospiz eine weitere Unterstützung werden. Zusammenfassende Bewertung Die Diagnose einer Krebserkrankung führt in menschliche Extremsituationen, die der Kranke und seine Familie bewältigen müssen. Hier liegen die Versorgungsaufgaben für die Psychoonkologie, deren Notwendigkeit dadurch begründet ist, dass die Medizin die Aufgabe hat, den Kranken nicht nur am Leben, sondern auch im Leben zu halten. Unter diesem Anspruch hat sich die Psychoonkologie zu einem für die Behandlung von Krebskranken unentbehrlichen Bestandteil mit klar definierten Aufgabenbereichen entwickelt. Die Aufgabenbereiche für die Psychoonkologie sind die Unterstützung des medizinischen Personals durch Balint-Arbeit, Teamberatung, Supervision und Fortbildung, die psychosoziale Betreuung der Patienten durch Sozialberatung, Einbettung von Selbsthilfeinitiativen, Beratung von Angehörigen und Sterbebegleitung sowie die psychotherapeutische Betreuung von Problempatienten durch psychotherapeutische Krisenintervention bei akuten psychischen Krisen sowie Psychotherapie bei psychischer Erkrankung.

Literatur Bischof K (1999) Krebs-Gang. Haffmans Dornheim J (1983) Kranksein im dörflichen Alltag – Soziokulturelle Aspekte des Umganges mit Krebs, Bd. 57. Ludwig-Uhland-Institut, Tübingen Faller H (1998) Krankheitsbewältigung bei Krebskranken. Hogrefe, Göttingen Ferrell B, Dow KH (1997) Quality of life among long-term cancer survivors. Oncology 11:565–571

14

214

14

Kapitel 14 · Psychoonkologie – ganzheitliche Betreuung von Tumorpatienten

Fritsche K, Diederich D, Schulze-Seemann W (2008) Psychoonkologie des Prostatakarzinoms – Eine systematische Literaurübersicht. Z Psychosom Med Psychotger 54:327–328 Heim E (1998) Coping – Erkenntnisstand der 90er Jahre. PPmP Psychother Psychosom Med Psychol 48:321–337 Herschbach P (1991) Psychische Belastung von Ärzten und Krankenpflegekräften. VHC, Weinheim Holland JC (1989) Clinical course of cancer. In: Handbook of psychooncology. Oxford University Press, Oxford Larbig W (1998) Psychoonkologische Interventionen – Kritisches Review. PPmP Psychother Psychosom Med Psychol 48:381–389 Larbig W, Tschuschke V (eds) (2000) Psychoonkologische Interventionen, therapeutisches Vorgehen und Ergebnisse. Ernst Reinhardt, München Basel Neuser J, Senf W (1992) Psychosoziale Probleme in der Therapie des onkologisch-orthopädischen Patienten. Jahrbuch der Orthopädie 1991/91. Bierman, Köln Schwarz R (2004) Die »Krebspersönlichkeit« – Mythen und Forschungsresultate psychoneuro 30, 201–209 Schwarz R, Stump S (2000) Onkologische Erkrankungen. In: Senf W, Broda M (Hrsg.) Praxis der Psychotherapie. Integratives Lehrbuch: Psychoanalyse, Verhaltenstherapie, Systemische Therapie. Thieme, Stuttgart Sellschopp A (1989) Die gegenwärtige Lage der Psychonkologie. In: Brähler E, Dahme B, Klapp BF (Hrsg.) Psychosoziale Onkologie. Jahrbuch der medizinischen Psychologie Sellschopp A, Herschbach P (unter Mitarbeit von Pouget-Schors D) (2001) Psychoonkologie. In: Huber H, Hiddemann W, Bartram C (eds) Lehrbuch Klinische Onkologie. Springer, Berlin Heidelberg New York Van’t Spijker A, Trijsburg RW, Duivenvoorden HJ (1997) Psychological sequelae of cancer-diagnosis: a meta-analytical review of 58 studies after 1980. Psychosom Med 59:280–293 Watson M, Haviland JS, Greer S, Davidson J, Bliss JM (1999) Influence of psychological response on survival in breast cancer: a population based cohort study. Lancet 354:1331–1336 Weis J, Blettner G, Schwarz R (2000) Psychoonkologische Versorgung in Deutschland: Qualität und Quantität. Zsch psychosom Med 46:4–17 Wolf Ch, Meyer PC, Richter D, Riehl-Emde A, Ritter-Landold C, Sieber M, Steiner R, Buddeberg C (1995) Causal attributions and coping with illness by breast cancer patients: results of a longitudinal study. Z Psychosom Med Psychoanal 41(4):356–69 Zondermann AB, Costa PT Jr, McCrae R (1989) Depression as a risk for cancer morbidity and mortality in a nationally representative sample J Am Med Ass 262:1191–1231

15 Komplementäre Therapieverfahren F. Saha, G. Sütfels, N. Altner, G. Dobos 15.1

Einleitung

– 215

15.2

Ernährung und Nahrungsergänzung – 216

15.3

Mind-Body-Medizin

– 230

15.4

Immunmodulatoren

– 235

15.5

Enzyme

15.6

Phytotherapie

– 239

15.7

Homöopathie

– 245

15.8

Neuraltherapie

15.9

Akupunktur – 246

15.10

Nicht empfohlene Alternativverfahren – 247

15.11

Komplementäre Symptombehandlung – 248

15.12

Zusammenfassung

15.1

Einleitung

– 239

– 245

– 253

15.1.1 Definition

Hinweis

I

I

Gemäß einer Definition des »National Center for Complementary and Alternative Medicine« der National Institutes of Health (NIH) in den USA handelt es sich bei alternativmedizinischen Therapieverfahren um Maßnahmen, die an Stelle der konventionellen Therapie durchgeführt werden. Demgegenüber werden komplementärmedizinische Therapien ergänzend zur konventionellen Therapie angewendet (http: //nccam.nih.gov).

Bei vielen alternativen und komplementären Therapieverfahren steht ein sicherer Wirkungsnachweis noch aus, der den wissenschaftlichen Grundlagen des etablierten Medizinsystems genügen würde. Ihre Anwendung stützt sich auf Erfahrungen, die für einige Therapiesysteme auf Jahrtausende zurückgeht. In den letzten Jahren sind jedoch einige auch für die Uroonkologie relevante Therapie- oder Präventivansätze evaluiert worden, die insbesondere im Bereich der Bewegungs- und Ernährungstherapie sowie der Mind-Body-Medizin als evidenzbasierte Verfahren zunehmend auch Anerkennung finden. Wei-

tere Therapieverfahren werden in Studien geprüft. Sollte sich entsprechend den Kriterien der »evidence based medicine« eine Wirksamkeit nachweisen lassen, wird sich theoretisch ein Wechsel vom komplementären Verfahren zur konventionellen Anwendung vollziehen. Unter integrativer Medizin versteht man die Kombination von konventionell bewährten Therapieverfahren mit komplementären Methoden, für die Wirksamkeitsnachweise vorliegen. In den USA wird das Konzept der »integrative medicine« an mehreren Universitätskliniken praktiziert. Dabei wird die konventionell bewährte Medizin (»mainstream medicine«) mit wissenschaftlich evaluierten naturheilkundlichen Verfahren (»complementary and alternative medicine«) und der »mind-body medicine« kombiniert angewendet. An die verwendeten Methoden wird dabei ein vergleichbarer wissenschaftlicher Anspruch gestellt. Damit ist »integrative Medizin« kein neuer Begriff für Naturheilkunde oder komplementäre Medizin, sondern eine Art des ärztlichen Handelns, die auf einer fachärztlichen Ausbildung basiert. Die Liste der als alternativ oder komplementär angesehenen Verfahren unterliegt ständigem Wandel. Im Bereich unkonventioneller Therapieverfahren erscheinen immer wieder neue Studiendaten oder Fallberichte über möglicherweise wirksame neue Ansätze, aber auch durch den Wechsel zu den konventionellen Verfahren nach ge-

216

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

sichertem Wirksamkeitsnachweis verändert sich die Liste der komplementären Therapiemöglichkeiten ständig. Dieses Kapitel wird sich darauf beschränken, solche Verfahren abzuhandeln, die bei uroonkologischen Erkrankungen eingesetzt werden. Bedingt durch die hohe Inzidenz des Prostatakarzinoms im Vergleich zu anderen Malignomen des Urogenitaltraktes liegen Erfahrungsberichte und Studien vor allem zu diesem Krankheitsbild vor. Bei den übrigen Karzinomen sind nur in Einzelfällen Studien anzutreffen, die eine Wirksamkeit von komplementären Methoden prüfen.

15.1.2 Inanspruchnahme von

komplementärmedizinischen Verfahren

15

In den USA lassen sich zunehmend größere Teile der Bevölkerung mit komplementärmedizinischen Methoden behandeln. Ihr Anteil stieg von 34% im Jahre 1990 auf 42% im Jahre 1997 (Eisenberg et al. 1998). Inzwischen werden in den USA Therapeuten und Ärzte, die komplementärmedizinische Verfahren anwenden häufiger kontaktiert als Hausärzte. Dabei wurden von den Patienten etwa 30 Milliarden Dollar aus der eigenen Tasche gezahlt (Yip et al. 2001). Trotz dieser hohen Zahl von Anwendungen existieren nur wenige verlässliche Daten zu Effektivität, Risiken sowie Kosten-Nutzen Analysen. Daher wurde in den USA 1992 an den National Institutes of Health das Office of Alternative Medicine und 1998 das National Center for Complementary and Alternative Medicine gegründet (http: //www.nccam.nih.gov). Das NCCAM fördert die Erforschung komplementärmedizinischer Verfahren jährlich mit 140 Mio. $. In Deutschland findet dagegen durch die DFG bislang keinerlei Förderung naturheilkundlicher Studien statt. Komplementärmedizinische Methoden werden also sehr häufig in Anspruch genommen, Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass nur wenige Patienten dieses ihrem behandelnden Arzt mitteilen (Eisenberg et al. 1998). Dies liegt oftmals in der vermuteten oder auch tatsächlich bestehenden Ablehnung dieser Verfahren durch den Arzt. Andererseits werden die häufig eingenommenen Vitamine, Spurenelemente oder auch Phytotherapeutika vom Patienten nicht als Medikamente angesehen, die dem Arzt mitgeteilt werden müssten. In Deutschland führt das Institut für Demoskopie Allensbach seit 1970 in mehrjährigen Abständen Befragungen zur Anwendung komplementärmedizinischer Verfahren und Verwendung von Naturheilmitteln durch. Seit der ersten Befragung zeigt sich eine stetige Zunahme der Nachfrage in diesem Bereich. In der Untersuchung von 2002 gaben 73% der Befragten an, Naturheilmittel zu

verwenden. Gleichzeitig äußerten sie den Wunsch nach einer stärkeren Verzahnung der sog. Schulmedizin mit der Naturheilkunde. 2005 wurde eine Umfrage durchgeführt, die nach dem Wunsch der Kombination von Schulmedizin und Traditioneller Chinesischer Medizin (TCM) fragte. 61% der Befragten wünschte eine solche Kombination, wohingegen nur 18% eine alleinige Therapie mit konventionell bewährten Verfahren bevorzugen würden. Bei den Patienten, die bereits mit TCM behandelt worden waren, wurde die Integration der Verfahren sogar von 89% der Probanden befürwortet. In einer Studie zur Inanspruchnahme von Naturheilverfahren durch Krebspatienten (440 Befragte) an den Tumorzentren in Essen betrug die Zahl der Anwender von mindestens einem komplementären Heilverfahren im Jahre 2002 bis zu 60% (abhängig u. a. von Geschlecht, Tumorstadium und Tumorentität). Führend unter den Komplementärverfahren sind Bewegungstherapie und die Einnahme von Vitaminen und Spurenelementen (Spahn et al. 2003). Unter den Patienten mit Prostatakarzinom nehmen bis zu 80% komplementäre/alternative Verfahren in Anspruch (Nam et al. 1999). Der hohen Nachfrage nach diesen Verfahren hat die »American Urological Association« mit Gründung einer Arbeitsgruppe für komplementäre und alternative Medizin Rechnung getragen, die eine Integration dieser Verfahren in Therapiekonzepte bei urologischen Erkrankungen herbeiführen soll (Fair 1999). Die Beweggründe für die Anwendung komplementärer Methoden sind vielfältig. Zum einen stehen Patienten diesen Verfahren positiv gegenüber, da sie als nebenwirkungsarm bis nebenwirkungsfrei angesehen werden, wohingegen die konventionelle Krebstherapie als belastend, nebenwirkungsreich und komplikationsträchtig gilt. Damit verbunden ist die Hoffnung, dass sich die Lebensqualität durch eine naturheilkundliche Behandlung verbessern lässt. Andere Gründe liegen im fehlenden oder unzureichenden Ansprechen der Standardtherapie. Es besteht bei den Patienten die Hoffnung auf Linderung der Beschwerden oder Palliation, selten wird mit der Anwendung von Naturheilverfahren auch der Wunsch nach Heilung verbunden.

15.2

Ernährung und Nahrungsergänzung

15.2.1 Ernährung

Nach Daten der WHO wird in 10–70% aller Krebsfälle die Ernährung als möglicher (mit-)auslösender Faktor der Erkrankung angesehen. Dies beruht auf epidemiologischen Untersuchungen, die eine Korrelation zwischen

217 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

dem Auftreten einzelner Malignome und der bevorzugten Ernährung in den jeweiligen Ländern oder Bevölkerungsgruppen nachweisen konnten. Zudem gleicht sich das Krebsrisiko von Migranten nach einiger Zeit dem der Population des Einwanderungslandes an (Wirth et al. 2005). Während latente Formen des Prostatakarzinoms in Autopsiestudien weltweit gleich häufig nachgewiesen werden, liegt die Inzidenz manifester Karzinome in den USA um ein Vielfaches (5- bis 50-fach) über der in China oder Japan (Nelson et al. 2003). Innerhalb von einer Generation haben Immigranten aus China oder Japan in den USA das gleiche Prostatakarzinomrisiko wie die einheimische Bevölkerung. Daraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass die typische US-amerikanische Ernährungsweise einen Promotor für die Entstehung manifester Karzinome darstellt, wohingegen die asiatische Ernährung mit ihrem deutlich höheren Anteil an Gemüse und Ballaststoffen bei gleichzeitiger Fleisch- und Fettreduktion einen protektiven Effekt aufweist. Aufgrund der vielen Einflussfaktoren bei epidemiologischen Untersuchungen ist es kaum möglich, einzelne Nahrungsinhaltsstoffe als krebsauslösend zu identifizieren. Es können jedoch Aussagen zu verschiedenen landes- oder bevölkerungstypischen Kostformen gemacht werden. Weitere Daten wurden aus Fütterungsversuchungen bei Tieren gewonnen, die eine erhöhte Zufuhr bestimmter Nahrungsanteile erhielten. Aus den Ergebnissen lassen sich Rückschlüsse auf möglicherweise malignombegünstigende Ernährungsformen ableiten. Gleichzeitig ergeben sich daraus Ernährungsempfehlungen zur Krebsprävention. Bei der manifesten Krebserkrankung ist in jedem Fall eine dem Stadium angemessene Ernährungstherapie sinnvoll. Dabei soll nicht nur die notwendige Energie zur Verfügung gestellt werden. Es sollen vielmehr alle notwendigen Substrate geliefert werden, um das Immunsystem zu fördern und zu stabilisieren. Ferner sollte bewusst die Aufnahme potenziell krankheitsbegünstigender Nahrungsmittel vermieden bzw. reduziert werden. Inzwischen werden diverse »Krebsdiäten« angepriesen. Für keine dieser Kostformen, die für sich beanspruchen, eine Karzinomerkrankung eindämmen oder verlangsamen zu können, gibt es einen Wirksamkeitsnachweis. Einzig für die Makrobiotik existieren Studien mit Hinweisen auf eine möglicherweise positive Wirkung. Gleichzeitig bestehen jedoch Risiken, da im Rahmen des Gedankengebäudes der Makrobiotik die konventionelle Therapie abgelehnt wird, was zum Abbruch oder verspäteten Beginn etablierter Therapieformen führen kann (Weiger et al. 2002). Bei stabilem Zustand des Patienten gelten die für die Prävention angegebenen Empfehlungen. Im Falle einer Progression der Erkrankung mit Verschlechterung des

Allgemeinzustandes ist die Ernährungstherapie für den Patienten individuell festzulegen. Bei der Diskussion über Ernährungsempfehlungen sollte nicht vergessen werden, dass auch bei Prostatakarzinompatienten eine der Haupttodesursachen eine kardiovaskuläre Erkrankung darstellt (Moyad 2003). Schon aus diesem Grunde sollten die Patienten motiviert werden, einen gesunden Lebensstil zu führen. Aktuelle Schätzungen ergeben, dass bei Einhalten der Ernährungsempfehlungen der großen onkologischen und ökotrophologischen Fachgesellschaften die Prostatakarzinom-Inzidenz – wie auch die des Mamma- und Kolonkarzinoms – um 60–70% reduziert werden könnte (Donaldson 2004). Als mögliche Faktoren, die das Entstehen einer malignen Erkrankung allgemein begünstigen, gelten eine zu hohe Kalorienzufuhr mit der Folge der Adipositas, eine übermäßige Zufuhr von Fleisch, tierischen Fetten und Alkohol sowie eine unzureichende Aufnahme von pflanzlichen Nahrungsmitteln, die reich an Vitaminen, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen sind.

Body-Mass-Index In der großen epidemiologischen Diet&Health-Studie war die Prostatakarzinom-Mortalität bei einem BodyMass-Index (BMI) von mehr als 35 kg/m2 im Vergleich zu Normalgewichtigen um den Faktor 2,1 erhöht. Außerdem traten signifikant mehr fatale Prostatakarzinome bei Probanden auf, die nach dem 18. Lebensjahr stark an Gewicht zugelegt hatten. Überraschenderweise waren aber die Prostatakarzinom-Inzidenz und der BMI negativ korreliert (Wright et al. 2007). Zwei weitere Studien zeigten eine positive Korrelation zwischen dem BodyMass-Index und dem Auftreten von Prostatakarzinomen (Andersson et al. 1997; Bradbury et al. 2005). Für das Blasenkarzinom gibt es Hinweise für ein erhöhtes Risiko ab einem BMI von 30 kg/m2 (Tripahti et al. 2002), aber die Datenlage ist inkongruent (Holick et al. 2007).

Nahrungsfette Die tumorfördernden Eigenschaften von Nahrungsfetten sind bereits eingehend untersucht worden. Im Tierexperiment konnten zum einen ein eigenständiger Fetteffekt unabhängig von der Energiedichte (Freedman et al. 1990) und zum anderen eine Erhöhung der Tumorinzidenz bei gesättigten und Omega-6-Fettsäuren beobachtet werden (Fay et al. 1997). Während mehrfach ungesättigte Fettsäuren keine Auswirkung auf die Tumorentstehung hatten, zeigten Omega-3 Fettsäuren einen geringen schützenden Effekt.

15

218

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Omega-3-Fettsäuren werden vor allem in Kaltwasserfischen wie Makrele, Lachs, Sardinen und Thunfisch oder in pflanzlichen Ölen aus Leinsamen und Sojabohnen gefunden. Eikosapentaen- (EPA) und Dokosahexaensäure (DHA) sind die wichtigsten Omega-3-Fettsäuren, die hauptsächlich in Fischen vorhanden sind. Diese können im menschlichen Organismus aus α-Linolensäure, der pflanzlichen Omega-3-Fettsäure, synthetisiert werden, allerdings nur in sehr geringem Umfang (Terry et al. 2004). Erste Hinweise auf einen protektiven Effekt von Omega-3-Fettsäuren auf die Inzidenz von Karzinomen erbrachte die Lyon-Heart-Studie (De Lorgeril et al. 1998). In-vitro-Studien zeigen neben antiinflammatorischen Effekten auch einen hemmenden Einfluss auf das Tumorzellwachstum durch Rezeptormodulation. Ferner konnte eine verstärkte AraC-Zytotoxizität auf Malignomzellen bei gleichzeitiger Protektion normaler Zellen gezeigt werden (Cha et al. 2005). Dass eine erhöhte Aufnahme von tierischen und gesättigten Fetten sowie eine zu hohe Gesamtfettzufuhr das Risiko am Prostatakarzinom zu erkranken erhöht, wurde mittlerweile durch mehrere Studien belegt (West et al. 1991; Meyer et al. 1999; Kim et al. 2000). Neuere Untersuchungen ergaben jedoch auch widersprüchliche Ergebnisse. So wurde in einer schwedischen Kohortenstudie über 11 Jahre nach Adjustierung für Alter und Gesamtenergiezufuhr kein Zusammenhang zwischen dem Prostatakrebs-Risiko und dem Verzehr von Fetten allgemein sowie gesättigten bzw. einfach-ungesättigten Fettsäuren gesehen. Ungeklärt bleibt ferner eine mögliche positive Assoziation mit dem Konsum von Omega-3-Fettsäuren, für die bislang eher ein tumorprotektiver Effekt angenommen worden war (Wallström et al. 2007). In einer Studie aus Jamaika, dem Land mit der höchsten Prostatakarzinom-Inzidenz, wurde ein relevanter Zusammenhang mit dem Omega-6-Gehalt (Linolensäure) bzw. der Omega-6/Omega-3-Ratio in der Erythrozytenmembran festgestellt (Ritch et al. 2007). In einer metaanalytischen Betrachtung von Terry et al. (2003) konnte für den Fischverzehr und die Aufnahme von Omega-3bzw. -6-Fettsäuren keine einheitliche Aussage getroffen werden. Die Health Professionals Follow-up Study zeigte ein um 24% vermindertes Risiko für fortgeschrittenen Prostatakrebs bei erhöhter Zufuhr von Omega-3-Fetten. Eine Risikoreduktion um 50% konnte für einen Fischkonsum von mehr als drei Portionen Fisch pro Woche beobachtet werden (Augustsson et al. 2003). Auch eine epidemiologische Untersuchung aus Japan fand einen protektiven Effekt bei regelmäßigem Fischverzehr (Iso et al. 2007). Auffällig ist auch die extrem geringe Prävalenz von Prostatakarzinomen in einer Autopsiestudie bei den

Inuit (Eskimos), die traditionell eine sehr fischreiche Diät einnehmen (Dewailly et al. 2003). Bezüglich des Blasenkrebs-Risikos konnte in einer Metaanalyse von 7 Fall-Kontrollstudien ein Anstieg um 45% bei hohem gegenüber niedrigem Fettverzehr dargestellt werden. In der einzigen Kohortenstudie zu diesem Thema wurde jedoch keine derartige Beziehung gefunden (Steinmaus et al. 2000). Auch in einer neueren prospektiven Studie bei Männern wurde kein erhöhtes Risiko durch einen hohen Fettverzehr (88 g/d vs. 53 g/d) gesehen (Michaud et al. 2000). Eine weitere Fall-Kontrollstudie aus Japan zeigte allerdings erneut eine inverse Assoziation zwischen Fettaufnahme und Blasenkrebs (Wakai et al. 2002).

Fleischkonsum und Molkereiprodukte Als weitere Empfehlung in der Krebsprävention gilt, dass der Verzehr von gepökeltem und geräuchertem Fleisch eingeschränkt werden sollte, das Kanzerogene enthält (Rauch) bzw. aus dem im Verdauungsprozess Kanzerogene gebildet werden (Leitzmann 1995). Kolonel (2001) berichtete in einer Übersichtsarbeit, dass 16 von 22 Studien (14 Fall-Kontroll- und 8 Kohortenstudien) einen Zusammenhang von häufigem Fleischkonsum mit einem erhöhten Prostatakrebs-Risiko nachweisen konnten. In mehreren aktuellen Untersuchung konnte nur noch eine Assoziation mit intensivem Verzehr von gut durchgebratenem bzw. weiterverarbeitetem Fleisch gefunden werden (Cross et al. 2005; Koutros et al. 2008; Rodriguez et al. 2006; Rohrmann et al. 2007). In der Kohortenstudie von Rohrmann et al. (2007) stellte der Gesamtverzehr von Fleisch sowie der Konsum von rotem Fleisch, ermittelt mit Ernährungsfragebögen, keinen weiteren Risikofaktor dar. Ein hoher Konsum von Molkereiprodukten scheint ebenfalls das Auftreten von Tumoren der Prostata zu fördern, wie in einer Metaanalyse (Gao et al. 2005) und in aktuelleren US-amerikanischen (Tseng et al. 2005; Rohrmann et al. 2007) und französischen Kohortenstudien (Kesse et al. 2006) gezeigt werden konnte. Auch in der großen europäischen Krebspräventionsstudie EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; Allen et al. 2008) führte ein erhöhter Konsum von Eiweiß und Kalzium aus Molkereiprodukten zu einem um 20 bis 30% erhöhten Prostatakrebs-Risiko. Kalzium aus anderen Quellen als Molkereiprodukte scheint jedoch kein Risikofaktor zu sein.

Alkohol und Rauchen Für den Einfluss von Alkohol auf urologische Malignome existieren bislang nur wenige Hinweise. Ein direkter Zusammenhang mit Karzinomen im HNO-Bereich und im

219 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Gastrointestinaltrakt ist jedoch gesichert, mit Mammakarzinomen sehr wahrscheinlich. Daher wird Alkohol generell als möglicher Promotor für maligne Erkrankungen angesehen (Eichholzer 2000). Die Frage, ab welcher Menge diese Wirkung einsetzt, ist nicht abschließend geklärt. Eine Metaanalyse (Bagnardi et al. 2001) ergab ab 25 g Alkohol pro Tag ein sehr hohes Risiko für Karzinome des Gastrointestinaltraktes, während bei urologischen Malignomen kein Zusammenhang festgestellt werden konnte. Für das Blasenkarzinom konnte in der Iowa Women’s Health-Studie eine erhöhte Inzidenz für Frauen mit einem täglichen Konsum von >4 g Alkohol gefunden werden (Tripathi et al. 2002). Zudem bestehen bekanntermaßen konsistente Zusammenhänge zwischen dem Rauchverhalten und der Blasenkarzinom-Inzidenz (Tripathi et al. 2002; Zeegers et al. 2004; Kellen et al. 2006).

Pflanzenreiche Kost Einer pflanzenreichen Kost werden protektive Effekte bei Krebserkrankungen durch eine verstärkte Zufuhr von Ballaststoffen, Vitaminen, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen zugeschrieben. Eine solche Kostform wird in den Ernährungsempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) allen Menschen nahegelegt. Für verschiedene Tumorerkrankungen, u. a. dem Mamma- und Kolonkarzinom, gibt es bereits Studien, die einen solchen schützenden Effekt darstellen konnten. Bereits 1991 wurde von Yu et al. in China, wo die Ernährung vorwiegend fettarm und pflanzenreich gestaltet ist, eine im Vergleich zu Nordamerika geringere Prostatakrebs-Inzidenz festgestellt. Neben der ostasiatischen Ernährung wird auch die traditionelle mediterrane Kost als tumorprotektiv angesehen. In epidemiologischen Untersuchungen und Autopsiestudien findet man in Spanien und Griechenland niedrigere Prostatakarzinomraten als bei Kaukasiern anderer Länder (Stamatiou et al. 2007; Itsiopoulos et al. 2008). Bei der Untersuchung des Ernährungsverhaltens und der Sonnenlichteinstrahlung bei Männern in 71 Ländern führte ein hoher Konsum von tierischen Produkten, Zucker und Alkohol zu einer erhöhten bzw. eine hohe Zufuhr von Getreideprodukte, Reis, Sojabohnen, pflanzlichen Ölen und Zwiebeln sowie eine erhöhte Sonnenlichteinstrahlung zu einer verringerten Prostatakrebs-Mortalität (Colli et al. 2006). Einige Studien zeigen jedoch auch widersprüchliche Ergebnisse. So konnte in einer neueren Kohortenstudie in Hawaii und Los Angeles anhand von Befragungen bezüglich der Ernährungsgewohnheiten an über 80.000 Männern (bei 4400 Prostatakrebs-Fällen) zwar gezeigt werden, dass ein starker Verzehr von Hülsen-

früchten zu einer leichten, aber signifikanten Risikoreduktion für das Prostatakarzinom führt, aber es konnten keine signifikanten Effekte für den Soja- bzw. Fleisch- und Fettkonsum dargestellt werden. Protektive Tendenzen wurden auch bezüglich der Omega-3-Fette beobachtet (Park et al. 2007, 2008). In der großen europäischen Studie zur Untersuchung des Einflusses von Ernährungsfaktoren auf die Krebsentstehung (EPIC-Studie) konnte anhand von Ernährungsfragebögen keine Assoziation zwischen pflanzenreicher Kost und dem Prostatakrebs-Risiko gefunden werden (Gonzalez 2006). Bis auf wenige Pilotstudien mit multimodalen Interventionen (Saxe et al. 2001) fehlen jedoch prospektive Daten. In der Tertiärprävention konnte die Übersichtsarbeit von Berkow et al. (2007) anhand von 17 berücksichtigten Studien eine Wirksamkeit einer pflanzenbasierten Ernährung aufzeigen. So konnte ein Rückgang der PSAAnstiegsgeschwindigkeit bei Prostatakarzinompatienten nach einer 6-monatigen Intervention beobachtet werden, in der vor allem eine Ernährungsänderung zur Vollwertkost iniziiert worden war (Nguyen et al. 2006). Auch für das Blasenkarzinom konnte in einigen epidemiologischen Untersuchungen (Michaud et al. 1999; Holick et al. 2005) und in der ATBC-Kohorte (Michaud et al. 2002) kein Zusammenhang zwischen einer pflanzenreichen Ernährung und der Inzidenz gefunden werden. In einer Übersichtsarbeit von Zeegers et al. (2004) erfolgte eine Bewertung mit einer leichten Risikoreduktion bei mäßiger Evidenz. Dies wird in einer kleinere Fall-Kontrollstudie aus Serbien bestätigt (Radosavljević et al. 2005). Zunehmend wird die Bedeutung der sekundären Pflanzeninhaltsstoffe (»phytochemicals«) erkannt. Es handelt sich dabei im Gegensatz zu den primären Pflanzenstoffen (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) um Substanzen, die nur in geringer Konzentration vorkommen, jedoch pharmakologische Wirkungen aufweisen. Zu diesen Stoffen gehören beispielsweise die Karotinoide, von denen unterschiedliche Verbindungen bestehen. Substanzabhängig verleihen sie dem Gemüse seine Farbe, daher können von der Farbe Rückschlüsse auf die Inhaltsstoffe gezogen werden. Sauerstofffreie Karotinoide führen zu einer Färbung von gelb und orange bis rot, während die sauerstoffhaltigen Oxykarotinoide in dunkelgrünem Gemüse vorkommen (Leitzmann et al. 2003). Aus diesem Grunde kam es zur Empfehlung, vermehrt grüne und gelbe Gemüsesorten sowie Tomaten zu verzehren. Der protektive Effekt von grünem und gelbem Gemüse wurde erstmals in Japan nachgewiesen. Der tägliche Verzehr entsprechender Gemüsesorten führte zu einem geringeren Risiko für Prostata-, Magen-, Zervix- und Lungenkarzinome (Hirayama 1985).

15

220

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Viele Studien zeigen einen protektiven Effekt bei reichlichem Konsum von verarbeiteten Tomaten, die reich an Lycopen sind (Chan et al. 2006; Key et al. 2007; Graininger et al. 2008). Der Konsum von Kohlgemüse (Kreuzblütler) führte ebenfalls in mehreren Studien zu einem reduzierten Risiko für das Prostata- und Blasenkarzinom (Michaud et al. 1999; Giovannucci et al. 2003). So konnte in der Health Professionals Follow-up Study gezeigt werden, dass mit 5 oder mehr Portionen Kohlgemüse pro Woche im Vergleich zu einer wöchentlichen Portion eine Reduktion der Inzidenz um 10–20% erzielt werden konnte (Giovannucci et al. 2003). Für die tumorprotektive Wirkung scheint Phenethylisothiozyanat, ein schwefelhaltiges Glukosinolat, verantwortlich zu sein, indem es in vitro die Angioneogenese hemmt, die Apoptose induziert und zu einem Zellarrest führt (Hu et al. 2007; Xiao et al. 2007). Auch für Knoblauch konnte eine präventive Wirkung nachgewiesen werden (Fleischhauer 2001). Außerdem finden sich verschiedene Untersuchungen, die zeigen konnten, dass ein hoher Konsum von grünem Tee (ca. 1 l täglich) zu einer Reduktion der Prostatakarzinom-Inzidenz bzw. -mortalität führt (Jian et al. 2004; Kurahashi et al. 2008). Eine Studie an deutschen Vegetariern zeigte eine bis zu 50% verringerte Karzinominzidenz (Chang-Claude et al. 1992). Aktuellere Studien beschäftigen sich mit der präventiven Wirkung verschiedener Vitamine und Spurenelemente, diesbezügliche Ergebnisse werden weiter unten besprochen. Zusammenfassende Bewertung

15

Die Ernährung spielt eine wichtige Rolle in der Primär-, wahrscheinlich aber auch in der Sekundär- und Tertiärprävention von urologischen Malignomen. Dabei hat sich eine pflanzenreiche Kost, z. B. im Sinne einer mediterranen Vollwertkost oder einer ostasiatischen Ernährungsweise, als tumorprotektiv erwiesen. Wichtig sind eine ausreichende Aufnahme von Ballaststoffen, Vitaminen, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen sowie eine reduzierte Zufuhr von tierischen Fetten und ein Verzicht auf Alkohol bzw. Nikotin. Ferner sollte auf die Erhaltung eines normalen Körpergewichts geachtet werden.

15.2.2 Vitamine und Spurenelemente

Die Mehrzahl der im Folgenden besprochenen Substanzen weist eine antioxidative Wirkung auf. Da oxidative Prozesse sowie freie Radikale zur Zell- und DNA-Schädigung und damit zur Initiation von Karzinomen führen können, kommt einer ausreichenden Versorgung des

Organismus mit antioxidativ wirkenden Substanzen und Radikalfängern bei der Prävention von Malignomen eine große Bedeutung zu. Ein weiterer Effekt der genannten Substanzen ist die Beeinflussung der Zelldifferenzierung, was ebenfalls Auswirkungen auf die Tumorentstehung bzw. -prävention haben kann. In der Anwendung von Vitaminen und Spurenelementen wird ferner die Möglichkeit der Verminderung von Nebenwirkungen und Komplikationen einer Chemooder Strahlentherapie aufgrund der Radikalfängereigenschaften diskutiert, andererseits bestehen möglicherweise auch Interaktionen mit den zytostatisch wirksamen Therapien. Eine Supplementation außerhalb der begrenzten onkologischen Therapiezeiten wird häufig von den behandelnden Ärzten mit naturheilkundlichem Hintergrund empfohlen bzw. noch häufiger von den Patienten selbstständig eingenommen. Solange die Einnahme im Bereich der empfohlenen Tagesdosen erfolgt, sind keine Nebenwirkungen oder Komplikationen zu erwarten. Mittlerweile bestehen aber auch Therapieschemata, die Antioxidanzien deutlich über den empfohlenen Tagesdosierungen verabreichen. Postuliert wird dabei, dass es zu einer deutlichen Verringerung der therapieassoziierten Nebenwirkungen kommen soll, was z. T. das Erreichen der notwendigen Zieldosis einer Chemo- oder Radiotherapie erst ermöglichen soll. Hierzu wird in den einzelnen Kapiteln gesondert Bezug genommen. Gründe für die Zunahme von Malignomen, insbesondere beim älter werdenden Mann, sind nicht nur genetische Faktoren, sondern könnten auch in der Alterung des Immunsystems und der ungenügenden Zufuhr antioxidativ wirksamer Stoffe mit der Nahrung zu finden sein. Einige der im folgenden besprochenen Stoffe sind essenziell für den Körper und die Immunabwehr und müssen deshalb in ausreichender Menge mit der Nahrung aufgenommen oder ergänzt werden, um dessen Funktion aufrecht zu erhalten oder zu verbessern. Unklar bleibt allerdings, ob eine Vitaminsubstitution in der Primär- und Sekundärprävention bei uroonkologischen Erkrankungen hilfreich ist. Für das Blasenkarzinom konnte keine Reduktion der Inzidenz durch Vitaminpräparate in epidemiologischen Untersuchungen gefunden werden (Holick et al. 2005). Eine unkontrolliert hohe Dosis an Multivitamin-Supplementen (>7-mal wöchentlich) führte in der Diet&Health-Studie des NIH mit einer Kohorte aus 295.344 Männern und über 10.000 Prostatakarzinom-Fällen sogar zu einem erhöhten Risiko für progrediente und fatale Verläufe, während ein »regulärer Multivitamingebrauch« keine relevanten Assoziationen ergab (Lawson et al. 2007). Die aktuelle Studienlage bezüglich der wichtigsten Vitamine und Spurenelemente bei uroonkologischen Erkrankungen wird im Folgenden ausführlich diskutiert.

221 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Vitamin A Vitamin A wird entweder direkt über tierische Nahrungsmittel aufgenommen (Vorkommen vor allem in der Leber) oder aus gelb-orangen Pflanzenfarbstoffen, den Karotinoiden, gebildet. Hauptvertreter der Karotinoide ist das β-Karotin, aus dem durch Spaltung zwei Moleküle Vitamin A entstehen. Vom mit der Nahrung zugeführten Karotin wird nur etwa ein Drittel resorbiert und hiervon etwa die Hälfte zu Vitamin A gespalten (Leitzmann et al. 2003). Das resorbierte Vitamin A wird mit Fettsäuren verestert und in der Leber gespeichert. Das dort gespeicherte Vitamin A reicht für mehrere Monate bis maximal zwei 2 Jahre, auf den Speicher wird jedoch nur bei dauerhafter Unterversorgung zurückgegriffen. Der Tagesbedarf an Vitamin A schwankt abhängig von der Situation und beträgt etwa 1 mg (=3333 IE). Bei der Verwendung als adjuvante Therapie eines bestehenden Malignoms wurden höhere Dosierungen empfohlen. Im Rahmen von Studien wurden zum Teil 1,5 Mio. IE täglich bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 30 Mio. IE verabreicht (Kokron et al. 1982). Da die Spaltung von β-Karotin zu Vitamin A einer negativen Rückkopplung unterliegt, kann die Vitamin-A-Serumkonzentration nicht durch erhöhte Zufuhr von β-Karotin mit der Nahrung gesteigert werden, sondern nur durch direkte Aufnahme von Vitamin A. Überschüssige Karotinoide werden v. a. in der Haut abgelagert. Als Schwellenwert für die langfristige Einnahme, ab dem sich eine Hypervitaminose ausbildet, wurde 6,5 mg Vitamin A pro Tag festgestellt (Leitzmann et al. 2003). Vitamin A wird benötigt für den Sehvorgang sowie die Zelldifferenzierung, letzteres v. a. bei Epithel-, Knochen- und Bindegewebszellen. Ferner kommt ihm eine wichtige Rolle für das Immunsystem im Rahmen von Abwehrleistungen zu. Die Entwicklung von Zellveränderungen wie Metaplasien kann gehemmt werden. Eine Hypovitaminose führt zu Nachtblindheit, verringerter Sehschärfe, Epithelstörung (meist als Hyperkeratosen), erhöhter Infektanfälligkeit und Störung des Knochenwachstums im Kindesalter. Hypervitaminosen führen zu Hyperkeratosen, Haarausfall, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Gelenk- und Knochenschmerzen, Periostverdickungen und Transaminasenerhöhung. Bei Patienten mit manifesten Malignomen sollen diese Nebenwirkungen aufgrund des erhöhten Bedarfs erst in einem deutlich höheren Dosisbereich auftreten als bei Gesunden. Unter laufender Chemo- oder Strahlentherapie scheint der Bedarf deutlich erhöht zu sein (Scheef 1995). Die in den klinischen Studien applizierten Dosierungen betrugen bis zum Hundertfachen der Substitutionsbehandlung.

Kontraindikationen einer Vitamin-A-Substitution sind Schwangerschaft wegen der potenziell fruchtschädigenden Wirkung bei Überdosierung (maximale tägliche Aufnahme: 3 mg/Tag), schwere Leber- und Nierenschädigung, entgleister Diabetes mellitus, schwere Hypertonie und Glaukom. Untersuchungen in der Uroonkologie konnten keinen präventiven Effekt von β-Karotin-Supplementierung auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms nachweisen (Hennekens et al. 1996; Omenn et al. 1996; Ambrosini et al. 2008). Eine weitere Studie zeigte sogar einen verstärkten Übergang von latenten Stadien zum klinisch manifesten Karzinom (Heinonen et al. 1998). Goodman et al. (2003) konnten keinen Zusammenhang zwischen der Inzidenz von Prostatakarzinomen und der prädiagnostischen Serumkonzentration von verschiedenen Karotinoiden nachweisen. Auch in der aktuellsten Untersuchung, der EPICStudie, konnte bei knapp 1000 Prostatakarzinom-Fällen im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen kein Zusammenhang mit den Serumspiegeln von Retinol oder Karotinoiden festgestellt werden. Nur für Probanden mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom fand sich eine negative Korrelation mit dem Karotinoidspiegel (Key et al. 2007). Zusammenfassende Bewertung Die bislang durchgeführten Studien ergeben keinen Hinweis auf einen präventiven oder therapeutischen Effekt von Vitamin A oder β-Karotin bei Malignomen des Urogenitaltraktes. Bei der Bewertung von Studien muss beachtet werden, dass in den meisten Fällen β-Karotin und nicht Vitamin A verabreicht wurde. Wie bereits erwähnt, lässt sich über die Supplementierung von β-Karotin der Serumspiegel von Vitamin A nicht erhöhen, daher könnten Studien die eine Gabe von höher dosiertem Vitamin A untersuchen, sinnvoll sein. Bis solche Daten vorliegen, ist auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin A über die Nahrung in der Primärund Sekundärprävention zu achten. β-Karotin kommt vor allem in gelb-orangem Obst und Gemüse (Karotten, Orangen, Paprika) vor. Natürliche Retinolquellen (Vitamin A) sind Fisch, Leberprodukte, Eigelb und Milchprodukte. Bei der Zubereitung von Speisen ist zu beachten, dass eine verbesserte Aufnahme im Körper nach Erhitzen und Zugabe von Fett erfolgt (fettlösliches Vitamin). Von einer darüber hinaus gehenden Supplementierung sollte Abstand genommen werden.

Lycopen Lycopen ist ein Karotin, das v. a. in Tomaten und anderen roten Früchten und Gemüsesorten vorkommt und dort bis zu 90% der Karotinkonzentration ausmacht (Nel-

15

222

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

son et al. 2003). Es ist das Karotin mit der höchsten Konzentration im Blut und wird in der Prostata weiter angereichert (Clinton et al. 1996). Lycopen besitzt die höchste antioxidative Potenz unter den Karotinoiden und ist damit der wirksamste Radikalfänger. Es konnte eine entzündungshemmende, kardioprotektive und antikarzinogene Wirkung nachgewiesen werden. In vitro konnte das Wachstum von humanen Prostatakarzinomzellen inhibiert werden (Hall 1996). Mögliche Wirkmechanismen sind der Schutz vor Lipidperoxidation, Neutralisierung freier Radikale, Verhinderung einer DNA-Schädigung und Veränderungen des interzellulären Informationsaustausches über »gap junctions«. Die Progression im Zellzyklus von Mamma- und Endometriumkarzinomen konnte durch Lycopen inhibiert werden. Eine Ernährung, die reich an gekochten Tomaten bzw. Produkten aus Tomaten ist, führte in epidemiologischen Studien zu einer 30- bis 40%-igen Risikoreduktion für das Prostatakarzinom (Giovannucci et al. 1999; Clinton et al. 1996). Kirsh et al. (2006) fanden in einer neueren Untersuchung mit Ernährungsfragebögen nur eine verringerte Inzidenz bei Männern mit einer positiven Familienanamnese, jedoch nicht in der Gesamtbevölkerung. In der EPIC-Studie konnten nur in der Subgruppe mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom signifikant erniedrigte Lycopen-Serumspiegel festgestellt werden (Key et al. 2007). Bei Patienten mit inzidentem Prostatakarzinom fanden Chan et al. (2006) anhand von Ernährungsanalysen eine reduzierte Progressionsrate vor allem bei hohem Konsum von verarbeiteten Tomaten, eine leicht erhöhte Rate bei häufigem Verzehr von frischen Tomaten. In prospektiven Studien wurden Patienten vor Prostatektomie mit Tomatenprodukten bzw. Extrakten mit einem Lycopengehalt von 30 mg pro Tag über drei Wochen behandelt. Bei den Probanden führte dies im Vergleich mit der Kontrollgruppe zur Verdoppelung der Serumkonzentration und Verdreifachung der Konzentration von Lycopen in der Prostata. Oxidative Schäden an Lymphozyten und Prostata waren geringer ausgeprägt, die PSA-Werte sanken und sogar das Tumorvolumen konnte reduziert werden (Chen et al. 2001; Kucuk et al. 2001). Ähnliche Effekte wurden in einer neueren Untersuchung gesehen (Grainger et al. 2008). In einer brasilianischen Pilotstudie wurde bei 43 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und einem mittleren PSA-Wert von 6,5 ng/ml eine 10%-ige Reduktion des Serummarkers durch tägliche Einnahme von 50 g Tomatenpaste über 10 Wochen erreicht (Edinger et al. 2006). In einer kleinen randomisierten kontrollierten Studie mit 40 Probanden mit BPH konnte mittels einer 6-monatigen Supplementation mit 15 mg Lycopen täglich im Vergleich

zu Placebo eine Reduktion der PSA-Werte, der Prostatagröße und des International Prostate Symptom Score erzielt werden (Schwarz et al. 2008). In einer prospektiven randomisierten Studie (Vaishampayan et al. 2007) bei Prostatakarzinompatienten mit steigendem PSA-Wert wurde mittels eines Lycopen-Supplements (15 mg/Tag) in 95% der Fälle eine »stable disease« erzielt. Eine Reduktion des PSA-Werts konnte bei den 71 untersuchten Probanden jedoch nicht beobachtet werden. Zudem konnte kein additiver Effekt bei zusätzlicher Supplementation von SojaIsoflavonen erreicht werden. Im Tierversuch entwickelten Ratten, die mit Tomatenpulver gefüttert wurden, signifikant seltener ein Prostatakarzinom, während die mit reinem Lycopen gefütterte Gruppe das gleiche Risiko wie die unbehandelte Kontrolle aufwies (Boileau et al. 2003). Dies lässt darauf schließen, dass für die Wirkung des Lycopens weitere in der Tomate enthaltene Substanzen notwendig sind. Zusammenfassende Bewertung Aus den bislang publizierten Studien lässt sich ein präventiver und z. T. auch therapeutischer Effekt von Lycopen in Bezug auf das Prostatakarzinom ableiten. Untersuchungen zu anderen Tumoren im Urogenitaltrakt sind bislang nicht durchgeführt worden. Da sich jedoch auch bei anderen Malignomen eine präventive Wirkung nachweisen ließ, sollte den Patienten mit Malignomen des Urogenitaltraktes der regelmäßige Verzehr von gekochten Tomaten und anderen roten Gemüse- und Obstsorten empfohlen werden. Lycopen wird durch den Kochvorgang nicht zerstört, sondern im Gegenteil leichter resorbierbar, wodurch höhere Serumkonzentrationen erzielt werden als durch den Verzehr des rohen Gemüses. Überdosierungen oder gar Vergiftungserscheinungen sind nicht bekannt. In den genannten Untersuchungen hat sich eine tägliche Dosis von 15 mg Lycopen als wirksam erwiesen, das entspricht ungefähr 25 g Tomatenmark.

Vitamin C Vitamin C (L-Ascorbat) stellt ein sehr wirksames Antioxidans im menschlichen Organismus dar. Über eine Oxidation zu Dehydro-Ascorbat kann Vitamin C als Elektronendonator wirken, wodurch freie Radikale, z. B. reaktive Sauerstoffverbindungen im Rahmen einer Entzündungsreaktion, abgefangen werden können. Dies verhindert eines Schädigung der Zellmembranen und der DNA sowie die Oxidation von Lipiden und Proteinen. Ferner ist es zur Regeneration von oxidiertem Vitamin E erforderlich und steigert die Eisenresorption. Weiterhin

223 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

kommt Vitamin C eine wichtige Bedeutung bei vielen zellulären Prozessen zu, wie der Kollagensynthese, Hormonsynthese, Blutgerinnung und den Immunreaktionen (Levine et al. 1999). Der Bedarf ist erhöht bei verstärktem oxidativem Stress, wie er unter Chemo- und Radiotherapie, bei Infektionen, entzündlichen Erkrankungen und Rauchern vorkommt. Fast alle Lebewesen besitzen die Fähigkeit, Ascorbinsäure aus Glukose zu synthetisieren. Diese Fähigkeit ist den Primaten durch eine Mutation verloren gegangen. Die Aufnahme erfolgt beim Menschen im Duodenum und Jejunum über aktiven Transport. Das wasserlösliche Vitamin C kann nicht gespeichert werden und wird auch nicht an Plasmaproteine gebunden. Bei Gabe von Dosen über einem Gramm per os kommt es zum Überschreiten der Transportkapazität und zur bakteriellen Verstoffwechselung zu CO2 und organischen Säuren im Kolon. Daher kann es bei hohen Dosierungen zu Durchfall und abdominellen Schmerzen kommen. Es gibt aber auch Hinweise, dass bei erhöhtem Bedarf, z. B. im Rahmen einer Infektion oder Tumorerkrankung, deutlich größere Mengen Vitamin C vertragen und resorbiert werden können (Cathcart 1981). Die höchsten Konzentrationen finden sich in Obst und Gemüse (Zitrusfrüchte, Beeren, Acerolakirsche, Paprika und Kohlgemüse, v. a. Grünkohl und Sauerkraut). Da Vitamin C hitzelabil und lichtempfindlich ist, reduziert sich sein Gehalt mit zunehmender Lagerungsdauer und beim Kochen. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) empfiehlt zur Prävention von Gefäß- und Tumorerkrankungen einen Plasmaspiegel von mindestens 0,05 mM (0,9 mg/dl). Der Tagesbedarf wird mit 100 mg angegeben, bezieht sich jedoch nur auf Gesunde (DGE 2000). Mayland et al. (2005) konnten ein ausgeprägtes Vitamin-CDefizit bei Tumorpatienten nachweisen. Hier wurde bei 70% der Probanden ein Plasmaspiegel <0,02 mM (0 38 mg/dl) gemessen, bei 30% sogar nur ein Wert <0,01 mM (0,19 mg/dl). Bei Kindern mit akuter Leukämie fand man eine deutlich reduzierte Vitamin-Aufnahme sowie geringe Plasmaspiegel. Dabei war vor allem die VitaminC-Aufnahme mit der Verträglichkeit der Chemotherapie korreliert (Kennedy et al. 2004). Von der WHO wird eine tägliche Aufnahme von 200 mg empfohlen. Ein 70 kg schweres Säugetier produziert allerdings täglich zwischen 2 g unter normalen Bedingungen und bis zu 15 g unter Stress. Aus dieser Erkenntnis leitet sich die Empfehlung in der orthomolekularen Medizin ab, hohe Dosen Vitamin C intravenös zu verabreichen (bis zu 10 g). Erstmalig wurde diese Therapie von dem zweifachen Nobelpreisträger Linus Pauling durchgeführt, der in seinen nicht placebokontrollierten

Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit bei terminalen Karzinompatienten beobachtete (Cameron, Pauling 1978). Eine daraufhin durchgeführte placebokontrollierte Studie konnte diesen Effekt nicht nachweisen (Moertel et al. 1985). Diese Studie wird allerdings kontrovers diskutiert, da auch die Kontrollgruppe mit 2 g Vitamin C täglich oral (Verum: 7,5 g oral) behandelt wurde. Es wurde postuliert, dass die dabei erzielten Plasmakonzentrationen möglicherweise aufgrund der begrenzten Resorptionskapazität von oral verabreichtem Vitamin C in beiden Gruppen ähnlich gewesen sein könnten. Padayatty et al. (2004) zeigten, dass bei oraler Gabe von 1 g Ascorbat der Plasmaspiegel kurzfristig von 0,08 auf 0,18 mM angehoben werden kann, bei 6-mal täglich 3 g per os steigt er nur auf 0,22 mM. Bei Infusion mit 7,5 bzw. 15 g Vitamin C können Plasmaspiegel von maximal 2,38 bzw. 4,54 mM erreicht werden (Mühlhöfer et al. 2004; Pascoe 2008). In verschiedenen Untersuchungen konnte mittels hochdosierter Vitamin-C-Infusionen eine Wiederherstellung der endothelialen Funktion bei Hypertonikern (Sherman et al. 2000), Diabetikern (Ting et al. 1996) und Patienten mit Fettstoffwechselstörungen (Ting et al. 1997) sowie antiinflammatorische Effekte (Sakai et al. 1999; Du et al. 2003) erzielt werden. Bei Tumorpatienten zeigte sich in einer Anwendungsbeobachtung eine Verbesserung der Lebensqualität (Cameron 1991). In vitro wurden bei mikromolaren Konzentrationen zytotoxische Wirkungen auf Tumorzellen, aber nicht auf normale Zellen beobachtet (Riordan et al. 1995; Chen et al. 2005). In einer aktuellen Publikation wurde mittels intraperitonealer Ascorbat-Gabe in pharmakologischen Dosen das Wachstums eines aggressiven Tumor-Xenografts in Mäusen um 50% reduziert (Chen et al. 2008). In einer weiteren Untersuchung konnte durch orale Vitamin-C-Gaben das Metastasierungsverhalten von Lebertumoren bei Mäusen positiv beeinflusst werden (Taper et al. 2006). In vitro und im Tierversuch wurden auch antitumorale Wirkungen auf das Prostatakarzinom gefunden (Jamison et al. 2001). In der kanadischen Arbeitsgruppe um Levine und Miller wird aktuell die hochdosierte Ascorbat-Infusionstherapie neu evaluiert. In der gerade veröffentlichten Phase-I-Studie konnte die 3-mal wöchentliche Gabe von 1,5 g Vitamin C/kg Körpergewicht als optimale Dosis ermittelt werden. Allerdings wurde bei der geringen Fallzahl fortgeschrittener Tumorpatienten kein Anhalt für eine signifikante Tumorantwort gesehen, so dass derzeit eine Phase-II-Studie in der First-line-Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einer Chemotherapie geplant wird, wo aufgrund der hohen antioxidativen Kapazität von Vitamin C eine relevante Modifizierung von Toxizität und Therapieeffekt erwartet wird (Hoffer et al. 2008).

15

224

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Retrospektive epidemiologische Daten belegen eine verringerte Karzinominzidenz bei Vitamin-C-reicher Kost (Block 1991). In der prospektiven EPIC-Studie an fast 20.000 Probanden konnte eine Reduktion der Gesamtmortalität um 20% durch Erhöhung des AscorbinSerumspiegels um 0,02 mM (0,35 mg/dl) gesehen werden (Khaw et al. 2001). Von einer australischen Interventionsstudie mit β-Karotin- und Retinol-Supplementation bei Asbestexponierten wird berichtet, dass diese Behandlung nicht das Prostatakrebs-Risiko senken konnte, jedoch eine Vitamin-C-reiche Ernährung, vor allem mit Brokkoli und Paprika (Ambrosini et al. 2008). In einem systematischen Review von 11 Beobachtungsstudien konnte dagegen kein Zusammenhang zwischen dem Konsum von Zitrusfrüchten und dem Prostatakrebsrisiko gefunden werden (Bae et al. 2008). Prospektive epidemiologische Studien konnten ferner keine Korrelation zwischen Plasmaspiegeln der Ascorbinsäure und dem Auftreten von Prostatakarzinomen nachweisen (Willis et al. 2003; Berndt et al. 2005). Allerdings sind diese Daten zu diskutieren, da im Verlauf von Jahren nur zu wenigen Untersuchungszeitpunkten die Blutwerte bestimmt worden waren. Damit wurde lediglich eine Momentaufnahme abgebildet und nicht die über Jahre dauerhaft ausreichende Versorgung mit Vitamin C gemessen. Tumorpatienten weisen häufig einen Vitamin-CMangel auf, der sich unter Chemo- und Radiotherapie noch weiter verstärken kann – bis hin zu einem manifesten Skorbut (Fain et al. 1998; Mayland et al. 2005). Daher ist eine Substitution mit Tagesdosen von 1–2 g verteilt auf mehrere Einnahmen sinnvoll, um den krankheits- und therapiebedingten Mangel auszugleichen und Nebenwirkungen der Behandlung zu reduzieren. Gerade von Onkologen wird häufig eine Minderung der Wirksamkeit der Chemotherapie durch eine Vitamin-C-Supplementation postuliert. Dafür gibt es in wissenschaftlichen Untersuchungen keinen Anhalt. In verschiedenen Studien wurden sogar Hinweise gefunden, dass Ascorbat die zytotoxische Wirkung von Chemotherapeutika wie Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel, Bleomycin und Doxorubicin verstärkt (Kurbacher et al. 1996; Prasad et al. 1979) und Resistenzen gegenüber Therapeutika verhindert (Tarumoto et al. 2004; Borad et al. 2005). Im Tierversuch konnte Vitamin C urotheliale Karzinome sogar für eine Chemotherapie mit Gemcitabine sensibilisieren (Kassouf et al. 2006). Aus Sicherheitsgründen wird jedoch dazu geraten, einen Abstand von mindestens 24 h vor und 3–4 Halbwertszeiten des Zytostatikums (1–3 Tage) nach der Chemotherapie einzuhalten. Im Rahmen einer palliativen onkologischen Behandlung sollte dem Patienten eine hochdosierte Infusionsbehandlung angeboten werden. Die Verträglichkeit

wird als gut eingestuft, wenn zuvor Kontraindikationen wie eine Niereninsuffizienz, eine Oxalatnephropathie, ein Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder eine Eisenüberladung ausgeschlossen wurden (Riordan et al. 2005). Unter diesen Voraussetzungen fand man weder in der historischen Untersuchung von Cameron et al. (1978) noch in einer aktuelleren Phase-I-Studie (Hoffer et al. 2008) relevante Nebenwirkungen bei Tumorpatienten. Zusammenfassende Bewertung In der Tumorprävention und -therapie sollte auf eine ausreichende Ascorbat-Zufuhr über die Nahrung geachtet werden. Dabei ist die Hitze- und Lagerungsinstabilität des Vitamins zu beachten. Für eine orale Vitamin-C-Supplementation konnten bislang keine präventiven Effekte nachgewiesen werden. Eine niedrig dosierte Einnahme scheint allerdings keine negativen Auswirkungen zu haben. Sie kann bei unzureichender Nahrungsaufnahme im Sinne eines pragmatischen Ansatzes sinnvoll sein. Im Einzelfall, vor allem bei fortgeschrittenen und/oder therapierefraktären Krankheitsverläufen, kann eine hochdosierte VitaminC-Infusionsbehandlung diskutiert werden. Hohe orale Gaben werden nur unzureichend resorbiert und sind deshalb nicht zu empfehlen.

Vitamin D Die für den Menschen wichtigste Form des Vitamin D (1,25-Dihydroxycholecalciferol, Vitamin D3) wird über mehrere Schritte aus körpereigenem Cholesterin synthetisiert. Für die Umwandlung von 7-Dehydrocholesterin zu Cholecalciferol ist der Einfluss von UV-B-Licht notwendig (photochemische Reaktion in der Haut), was auch den limitierenden Schritt für die Synthese darstellt. Nach Transport in die Leber erfolgt dort die Hydroxylierung zu 25-OH-D3, anschließend wird in der Niere eine weitere Hydroxylgruppe eingefügt (1,25-(OH)2-D3). Über negative Rückkoppelung wird die Überproduktion verhindert. Die Konzentration von 25-OH-D3 beträgt etwa das Tausendfache von 1,25-(OH)2-D3. Die Serumkonzentration von 1,25-(OH)2-D3 wird bestimmt durch die Aktivität der renalen 1-α-Hydroxylase. Da die Zufuhr mit der Nahrung nicht essenziell ist, handelt es sich nicht um ein Vitamin im eigentlichen Sinne. In der Nahrung findet sich Vitamin D v. a. in Fisch, Eigelb, Fleisch und Molkereiprodukten. Der Tagesbedarf liegt für Erwachsene bei 5 μg (=200 IU) pro Tag; Kinder, Schwangere und stillende Mütter benötigen etwa 10 μg. Von manchen Autoren wird

225 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

der Tagesbedarf als deutlich höher angegeben (bis zu 5.000 IU/Tag). Intoxikationserscheinungen erfolgen bei einer Einzeldosierung von 50 mg oder mehrmonatiger Tageszufuhr von 1 mg. Der Serumspiegel von Vitamin D3 wird von mehreren Faktoren beeinflusst. Zum einen erfolgt die Aufnahme mit der Nahrung bzw. Nahrungsergänzungsmitteln. Eine weitaus größere Bedeutung kommt allerdings der UVB-Einstrahlung und damit dem Aufenthalt im Freien zu. Hier spielt außerdem die Hautpigmentierung eine wichtige Rolle, da Melanin UV-B-Strahlung herausfiltert. Daher wird ein Mangel an Vitamin D bei dunkelhäutigen Menschen, die in nördlichen Breitengraden leben häufiger festgestellt als bei der hellhäutigen Bevölkerung (Nesby-O`Dell et al. 2002). Mit zunehmendem Alter lässt die Fähigkeit zur photochemischen Reaktion der Haut nach, was zum erniedrigten Vitamin-D-Spiegel der älteren Bevölkerung beiträgt. Aufgrund seiner lipophilen Struktur wird Vitamin D im Fettgewebe gebunden, wodurch sich die verminderten Serumspiegel bei Übergewichtigen erklären (Nesby-O`Dell et al. 2002). Vitamin D führt zu einer gesteigerten Resorption von Kalzium und Phosphat aus dem Darm und zum verstärkten Einbau dieser Substanzen in den Knochen. Eine überhöhte Zufuhr mit der Nahrung bewirkt einen gegenteiligen Effekt und führt damit zur Demineralisation des Knochens sowie Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie. Weitere Folgen sind eine erhöhte Konzentration dieser Substanzen im Urin und die Bildung von Nierensteinen. In Europa kann man häufig bei Kindern in den Wintermonaten und bei älteren Erwachsenen ganzjährig eine zu niedrige Vitamin-D-Serumkonzentration nachweisen (Zittermann 2003). Eine dauerhafte Unterversorgung führt bei Kindern zu Rachitis, bei Erwachsenen zu Osteomalazie. Neuerdings werden weitere Erkrankungen mit einem Vitamin-D-Mangel in Verbindung gebracht, wie z. B. Karzinome. Die Beobachtung, dass Prostatakarzinome in nördlichen Breitengraden gehäuft auftreten, lässt einen Zusammenhang der Inzidenz mit der UV-Exposition und dem damit geringeren Vitamin-D-Spiegel vermuten (Hanchette et al. 1992). Mittlerweile konnten mehrere Studien diese Überlegungen bestätigen. Inzwischen konnte eine Korrelation zwischen niedriger UV-B-Einstrahlung und erhöhter Mortalität für verschiedene Karzinome nachgewiesen werden (Grant 2002). In vitro wurde ein wachstumshemmender Effekt auf Prostatakarzinomzellen beobachtet (Schwartz et al. 1994; Peehl et al. 1994; Chen et al. 2000, 2008). Ferner konnte eine Verminderung der Invasivität (Schwartz et al. 1997) sowie eine Inhibition von Wachstum und Metastasierung im Tierversuch (Lokeshwar 1999) nachge-

wiesen werden. Letzteres ließ sich auch bei Nierenkarzinomzellen zeigen (Fujioka et al. 1998). Faktoren, die zu einer verringerten Synthese von Vitamin D führen, gehen einher mit einer erhöhten Inzidenz des Prostatakarzinoms (Schwartz et al. 1990). Ältere Patienten mit Prostatakarzinom wiesen in einer Untersuchung signifikant niedrigere Vitamin-D-Spiegel auf als die Kontrollgruppe (Corder et al. 1993). In Prostatakarzinomzellen ist die Aktivität der 1-α-Hydroxylase deutlich reduziert, was dazu führt, dass die Erhöhung des 25-OH-D3-Serumspiegels keine entsprechende Steigerung der intrazellulären Konzentration von 1,25-(OH)2-D3 zur Folge hat (Chen et al. 2003). Mehrere Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen hoher Aufnahme von Calcium und dem Risiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken. Eine mögliche Erklärung stellt die Suppression von Vitamin D3 durch hohe Kalzium-Serumspiegel dar (Giovannucci 2005). Im Rahmen einer Pilotstudie wurden 15 Patienten mit Prostatakarzinom nach abgeschlossener Lokaltherapie mit Tagesdosen von 2000 IU (50 μg) über mehrere Monate behandelt. Bei 8 Patienten kam es zur Abnahme des PSAWertes nach Einleitung der Therapie. Die Zeit bis zur Verdoppelung des PSA-Wertes verlängerte sich signifikant bei 14 Patienten (Woo et al. 2005). In verschiedenen Studien konnte eine Wirkungsverstärkung der Chemotherapeutika Paclitaxel (Hershberger et al. 2001) und Mitoxantrone (Ahmed et al. 2002) durch Kombination mit Vitamin D in vitro und im Tierversuch nachgewiesen werden. Aktuell befinden sich Vitamin-D-Analoga in Prüfung, die einen geringeren hyperkalzämischen Effekt aufweisen. Eines dieser Präparate, Doxercalciferol, konnte allerdings in Kombination mit Docetaxel die Ansprechrate beim metastasierten Prostatakarzinom nicht verbessern (Attia et al. 2008). Bei Patienten mit fortgeschrittenem hormonrefraktärem Prostatakarzinom konnte unter 12,5 μg 1α-OH-D2 p.o. täglich kein relevantes Ansprechen, allerdings bei 30% der Patienten eine »stable disease« erzielt werden (Liu et al. 2003). Die bislang erhobenen epidemiologischen Daten deuten darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Serumspiegeln und der Inzidenz des Prostatakarzinoms besteht. In einer neueren FallKontroll-Studie konnte allerdings ein erhöhtes Risiko für aggressive Prostatakarzinome in der Gruppe mit den höchsten Vitamin-D-Serumspiegeln gefunden werden, während ansonsten kein Assoziation mit dem Serumspiegel gesehen wurde (Ahn et al. 2008). Allerdings fehlen Untersuchungen, die den tatsächlichen Serumspiegel von Vitamin D über einen längeren Zeitraum bestimmen und mit der Häufigkeit des Prostatakarzinoms in der untersuchten Kohorte korrelieren.

15

226

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Zusammenfassende Bewertung Es kann bislang keine Empfehlung zur Supplementierung von Vitamin D ausgesprochen werden. Wie bereits erwähnt, besteht auch keine Einigkeit über die Höhe des Tagesbedarfes. Es können jedoch folgende Empfehlungen zur Prävention und bei manifestem Karzinom gegeben werden: Täglicher Aufenthalt im Freien und ausgewogene Ernährung mit Aufnahme von nicht entrahmten Milchprodukten. Eine darüber hinausgehende Verabreichung von Kalzium sollte nur in begründeten Fällen und nicht über eine Tagesdosis von 0,5–1 g hinaus erfolgen. Bei Supplementierung von Vitamin D3 sollten bei manifestem Karzinom Präparate verwendet werden, die 1,25-(OH)2-D3 enthalten wobei die oben angegebenen Dosierungsempfehlungen zu beachten sind.

Vitamin E

15

Bislang sind 8 Vitamin-E-Verbindungen bekannt, von denen α-Tocopherol die wichtigste darstellt. Vitamin E ist das bedeutendste fettlösliche Antioxidans in Zellmembranen und verhindert dort die Lipidperoxidation. Dabei wird es selbst oxidiert, die Regeneration erfolgt durch Vitamin C. Der Tagesbedarf beträgt 15 mg (~22,5 IU). Es wird ausschließlich in Pflanzen synthetisiert, die höchsten Konzentrationen finden sich in Pflanzenölen (v. a. Keimölen), Nüssen, Saaten, Getreide, Avocado sowie Milch und Eiern. Vitamin E wird über längere Zeit in Leber und Fettgewebe gespeichert, so dass Hypovitaminosen nur bei gestörter Fettresorption oder längerdauernder Mangelernährung auftreten. Hypervitaminosen sind nicht bekannt, da es über Leber und Niere ausgeschieden werden kann. Es wird geschätzt, dass ca. 15% der Männer mit der Diagnose Prostatakarzinom Vitamin E als Supplement einnehmen (Boon et al. 2003). In verschiedenen Studien fanden sich Hinweise darauf, dass Vitamin E die Proliferation unterschiedlicher Krebszelllinien inhibiert, darunter Prostata-, Bronchialund Mammakarzinomzellen (Übersicht bei Klein et al. 2003). Mögliche Mechanismen für diese Wirkung sind zum einen der antioxidative Effekt mit der Verhinderung von Membran- und DNA-Schädigung, zum anderen vermindert Vitamin E die Bildung von Nitrosaminen und Arachidonsäure, der im Rahmen von Entzündungsreaktionen eine wesentliche Bedeutung beikommt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Vitamin E die Bildung des Androgenrezeptors inhibiert (Zhang et al. 2002). In vitro konnte bei Prostatakarzinom-Zellen ein ZellzyklusArrest unter Inkubation mit Vitamin E in physiologischer Dosis beobachtet werden (Venkateswaran et al. 2002).

In einer randomisierten, placebokontrollierten Untersuchung, in welcher der Effekt einer Supplementation von täglich 50 mg Vitamin E (~75 IU) und 20 mg β-Caroten auf die Inzidenz und Mortalität des Lungenkarzinoms bei rauchenden Männern untersucht werden sollte, zeigte sich eine statistisch signifikante Reduktion der Inzidenz des Prostatakarzinoms von 32% und eine um 41% geringere Mortalität bei den mit α-Tocopherol behandelten Probanden (Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study [ATBC], Heinonen et al. 1998). In einem postinterventionellen Follow-up näherte sich das relative Risiko allerdings wieder der unbehandelten Kontrollgruppe an, was als Hinweis gewertet wurde, dass sich die positiven Effekte von α-Tocopherol nach Beendigung der Einnahme wieder verringern (Virtamo et al. 2003). Dies würde die Notwendigkeit einer dauerhaften ausreichenden Zufuhr von Vitamin E implizieren. Eine andere Nachuntersuchung der ATBC-Studie stellte dar, dass durch hohe α-Tocopherol-Serumspiegel eine 20%ige Risikoreduktion für das Prostatakarzinom zu erzielen ist, nicht jedoch durch eine Tocopherol-reiche Ernährung (Weinstein et al. 2007). Auch bei Kirsh et al. (2006) wurde bei Männern mit bekannter Vitamin-E-Substitution ein verringertes Prostatakrebs-Risiko gesehen. Eine weitere Untersuchung konnte nachweisen, dass geringe α-TocopherolSerumspiegel mit einem erhöhten ProstatakarzinomRisiko korrelierten (Goodman et al. 2003). In der europäischen Krebspräventionsstudie (EPIC) konnte diese Korrelation bei dem Vergleich von 1000 Fällen mit den entsprechenden Kontrollen jedoch nicht bestätigt werden (Key et al. 2007). Die groß angelegte Diet&Health-Studie des NIH stellte anhand von Ernährungsfragebögen ebenfalls keinen Zusammenhang bezüglich einer VitaminE-Supplementation und dem Prostatakrebs-Risiko fest. Allerdings konnte ein Schutz vor fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mittels α-Tocopherol-reicher Ernährung erreicht werden (Wright, Leitzmann et al. 2007). Die VITAL-Studie fand anhand von Fragebögen über die Einnahme von Vitaminpräparaten im US-Bundesstaat Washington keinen Zusammenhang zwischen der Vitamin-E-Substitution und dem Prostatakarzinom-Risiko. Dennoch zeigte sich auch hier, dass sich mittels einer Einnahme von >400 IU täglich im Vergleich zu keiner Vitamin-E-Einnahme eine signifikante Reduktion des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms erzielen ließ (Peters et al. 2008). In einer kleinen kontrollierten Untersuchung beobachteten Spaccarotella et al. (2008) eine Verbesserung der PSA-Werte bei Konsum von einem WalnussSupplement (75 g/Tag). Die große Multicenter-Studie (SELECT) an 32.400 Männern sollte die präventive Wirkung von 400 mg

227 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Vitamin E (~600 IU) und 200 μg Selen als Monosubstanzen und in Kombination auf das Prostatakarzinom untersuchen. Die Untersuchung wurde jedoch 2008 aus Sicherheitsgründen gestoppt, weil es zu keinem relevanten Effekt und in der Vitamin-E-Gruppe sogar zu einem nicht signifikanten Anstieg der Inzidenz des Prostatakarzinoms kam (NCI 2008). In einem Review von 12 Studien befanden Alkhenizan et al. (2007), dass die Substitution von Vitamin E zu einer Reduktion der ProstatakarzinomInzidenz, nicht jedoch der Mortalität und der Inzidenz anderer Karzinome führt. Die Autoren empfehlen deshalb die Gabe von Vitamin E bei Hochrisikopatienten. Zusammenfassende Bewertung Bei Hochrisikopatienten kann neben einer Vitamin-Ereichen Kost (v. a. Keimöle, Nüsse, Saaten und Vollkornprodukte) eine Supplementierung von etwa 50 mg (~75 IU) pro Tag empfohlen werden. Eine Hochdosistherapie (>400 IU pro Tag) kann mit einem Anstieg der Prostatakrebs-Inzidenz verbunden sein, weshalb ein solcher Behandlungsansatz spätestens seit Veröffentlichung der Zwischenergebnisse der SELECT-Studie (NCI 2008) nicht mehr verfolgt werden sollte. Außerdem ist eine hochdosierte Gabe von Vitamin E mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (Miller et al. 2005) sowie Blutungsereignissen assoziiert, weswegen Vitamin E 10–14 Tage vor einem operativen Eingriff, einer Prostatabiopsie bzw. einer Seeds-Implantation pausiert werden sollte (Fleshner 2002). Untersuchungen zur unterstützenden Tumortherapie und Tertiärprävention liegen nicht vor, so dass hier nur im Einzelfall entschieden werden kann. Allerdings sollte auch hier auf eine ausreichende Zufuhr über die Nahrung geachtet werden. Gleichzeitig muss auf eine ausreichende Zufuhr von Vitamin C geachtet werden, das für die Regeneration von oxidiertem Vitamin E benötigt wird. Möglicherweise schädigende Effekte durch oxidiertes Vitamin E ließen sich so wahrscheinlich vermeiden.

Selen Selen ist nach Eisen, Zink und Kupfer das vierthäufigste Spurenelement im Körper. Die Aufnahme erfolgt mit der Nahrung, wobei die Deutsche Gesellschaft für Ernährung eine tägliche Zufuhr von 30–70 μg, die Deutsche Krebshilfe bis 100 μg empfiehlt. Hauptlieferanten sind tierisches und pflanzliches Eiweiß wie Getreide, Fleisch, Fisch und Eier. Der Selengehalt in Pflanzen ist allerdings stark vom Selengehalt der Böden abhängig und unterliegt damit starken Schwankungen. Eine Übersäuerung der Böden sowie ein erhöhter Schwefelgehalt führt Selen in

eine nicht resorbierbare Form über. Pflanzen, die auf entsprechenden Böden wachsen, weisen daher nur einen geringen Gehalt an verwertbarem Selen auf. Deutschland gilt in dieser Beziehung eher als »Selenmangelgebiet«. Im menschlichen Organismus wird Selen vor allem in der Skelettmuskulatur gespeichert und liegt als Bestandteil von Proteinen vor. Die Selenoproteine enthalten meist Selenocystein oder Selenomethionin. Sie bilden mehrere Enzymgruppen. Die wichtigsten sind Glutathionperoxidasen. Ihre Funktion ist es, freie Radikale zu neutralisieren und damit eine Zellschädigung zu verhindern. Weitere Enzyme sind die Deiodasen, die im Schilddrüsenhormonstoffwechsel eine wesentliche Rolle spielen. Ferner finden sich Selenoproteine in Prostata, Hoden und Spermien. Experimentelle Studien zur Therapie von Prostatakarzinomen konnten eine signifikante Senkung des Wachstums und der Entwicklung von Lymphknotenmetastasen bei Mäusen nachweisen. Dieser Effekt ging einher mit einer Reduktion der Angiogenese (Corcoran et al. 2004). Die geschilderten Ergebnisse ließen sich allerdings nur mit anorganischem Selen und nicht mit organischen Verbindungen erzielen. Ferner traten sie nur bei Dosierungen auf, die über normale Ernährung nicht erreicht werden können (umgerechnet auf den Menschen 500–2500 μg pro Tag). Eine mögliche Erklärung der besseren Wirksamkeit von anorganischem Selen ist seine schnellere Bioverfügbarkeit. Das neben anorganischem Selen (Selenit und Selenat) im Handel befindliche Selenomethionin wird zunächst in Proteine eingebaut wie normales Methionin, wodurch das darin gebundene Selen erst durch den Abbau der entsprechenden Proteine dem Organismus zur Verfügung steht. Die molekularen Mechanismen der Prävention und der Beeinflussung von malignen Zellen bei gleichzeitiger Protektion der normalen Zellen sind vielfältig. Dong et al. (2004) wiesen nach, dass Selen zu einer Senkung des PSA über eine Inhibition der Signalübermittlung des Androgenrezeptors führt. In Zellkulturen induzierte Selen die Apoptose bei Prostatakarzinomzellen, nicht jedoch bei normalen Prostatazellen. Die Apoptose konnte verhindert werden durch Zugabe von Arachidonsäure, was auch den in anderen Studien nachgewiesenen Verbrauch von Selen im Rahmen von entzündlichen Prozessen bestätigt und eine Reduktion der Aufnahme von tierischen Fetten nahe legt (Gosh 2004). In einer Studie konnte anhand von transurethralen Prostataresektionen bei BPH gezeigt werden, dass sich bei Supplementierung Selen signifikant mehr in der Prostata anreichert als in der Kontrollgruppe (Gianduzzo et al. 2003). Ähnliche Daten ermittelte auch eine Untersuchung an Prostatakarzinompatienten. Hier konnte mittels

15

228

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Substitution von Selenomethionin sowohl der Selengehalt im Zehennagel als auch im Prostatagewebe signifikant gesteigert werden (Sabichi et al. 2006). Es existieren zahlreiche Hinweise darauf, dass Selen die Inzidenz von Karzinomen verschiedener Lokalisation vermindert, aber auch im Rahmen der Therapie nutzbringend sein kann. Eine 1983 publizierte epidemiologische Studie zeigte eine Korrelation von prädiagnostisch niedrigen Serum-Selenspiegeln mit einer erhöhten Inzidenz von Malignomen der Prostata und des MagenDarm-Traktes (Willett et al. 1983). Mehrere Studien bestätigten diese Ergebnisse mit einem zwei- (Yoshizawa et al. 1998) bis fünffach (Brooks et al. 2001) erhöhten Risiko, bei niedrigem Selengehalt im Blut bzw. Nagel an einem Prostatakarzinom zu erkranken. In der groß angelegten Nurses’ Health-Studie (Garland et al. 1995) und einer neueren Fall-Kontroll-Studie (Peters et al. 2007) konnte dieser Zusammenhang jedoch nicht beobachtet werden (Garland et al. 1995). Auch in der VITAL-Studie, einer aktuellen Kohorten-Untersuchung, konnte anhand von detaillierten Fragebögen über die Einnahme von Vitamin-Präparaten in den letzten 10 Jahre keine Assoziation zwischen einer Selen-Supplementation >50 μg täglich und dem Prostatakrebs-Risiko gefunden werden (Peters et al. 2008). Nur in der 1996 veröffentlichten Nutritional Prevention of Cancer Study wurden im Vergleich zur Kontrolle in der mit Selen behandelten Gruppe 67% weniger Prostatakarzinome diagnostiziert (Clark et al. 1996). Allerdings war der primäre Endpunkt der Untersuchung die Verhinderung von Hautkrebs, was nicht erreicht werden konnte. Die 2004 abgeschlossene Su.Vi.Max-Studie zur Primärprävention von kardiovaskulären und onkologischen Erkrankungen mittels einer niedrig dosierten Supplementation von Vitamin C, E, β-Karotin, Selen und Zink über 8 Jahre konnte bei Männern zwar eine Reduktion der Gesamtkarzinominzidenz von 31% und der Gesamtmortalität von 37% nachweisen (Hercberg et al. 2004), bezüglich der Verhinderung eines Prostatakarzinoms profitierte jedoch nur die Subgruppe mit einem normalen Ausgangs-PSA-Werts, so dass ein wegweisendes Ergebnis bezüglich einer Prophylaxe bei Risikopatienten weiterhin fehlt (Meyer et al. 2005). Die Wirksamkeit einer Selensupplementation in der Primärprävention bleibt weiterhin unklar. 2001 wurde eine groß angelegte prospektive Untersuchung begonnen, die SELECT-Studie, die an 35.000 Männer die präventive Wirkung einer Selensubstitution mit 200 μg täglich überprüfen sollte (Klein et al. 2001). Im Oktober 2008 wurde die Untersuchung aus Sicherheitsgründen beendet, weil sich zum einen keine Wirksamkeit bezüglich der Verhinderung von Prostatakarzinomen sowie zum anderen ein

nicht-signifikanter Anstieg der Diabetes-Erkrankungen zu verzeichnen war (NCI 2008). Für das Blasenkarzinom gibt es ebenfalls mehrere Studien, die eine negative Korrelation zwischen Selengehalt und Krebsrisiko darstellen (Zeegers et al. 2002; Brinkman et al. 2006). Allerdings bleibt die Kausalität unklar, da auch die Tumorerkrankung oder ein dadurch verändertes Verhalten zu einem erniedrigten Selen-Spiegel führen kann. Prospektive Untersuchungen mit SelenSubstitution in der Primär- oder Tertiärprävention fehlen aber weitgehend. Eine Phase-III-Untersuchung, ähnlich der SELCT-Studie, wurde Mitte 2007 in Großbritannien begonnen (SELENIB). Erste Ergebnisse sind ab 2011 zu erwarten. Da bei Krebspatienten in epidemiologischen Studien ein erniedrigter Serumspiegel vor Ausbruch der Erkrankung gehäuft festzustellen ist, wird im Sinne der Prävention oft empfohlen, auf eine ausreichende Selenzufuhr mit der Nahrung und gegebenenfalls mittels Supplementation bis zu 200 μg pro Tag zu achten. Es gibt sogar Therapieschemata, die im Rahmen der adjuvanten Therapie bei laufender Chemotherapie oder Radiatio bis zu 1000 μg täglich verabreichen, weil die ohnehin erniedrigten Selenspiegel durch die therapiebedingte Radikalbildung weiter reduziert werden (Schumacher 2000). Darunter soll es zu einer Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen kommen, was eine Dosissteigerung in den therapeutisch angestrebten Bereich erst ermöglicht. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich eine Zytostatikaresistenz mittels Selenzufuhr durchbrechen ließ (Caffrey et al. 1992). Im Bereich der Tumortherapie bzw. Tertiärprävention finden sich zwei kleinere randomisierte kontrollierte Studien, die eine Verlängerung der PSA-Verdopplungszeit mit einem gemischten Supplement aus u. a. organischem Selen (200 μg/Tag), Karotinoiden und Isoflavonen nachweisen konnten (Schröder et al. 2005; Kranse et al. 2005). Inwiefern der Effekt auch durch eine alleinige Substitution mit Selen zu erzielen ist, bleibt unklar. Zusammenfassende Bewertung Wir empfehlen in der Primärprophylaxe eine ausreichende Selenzufuhr über die Ernährung (Vollkornprodukte, Nüsse, Eier und Thunfisch). In der Sekundärund Tertiärprophylaxe des Prostatakarzinoms kann eine Supplementierung mit 200 μg anorganischem Selen (z. B. Natrium-Selenit) erwogen werden. Die Datenlage ist allerdings noch unzureichend. Es sollte dabei jedoch beachtet werden, dass hohe Selendosen toxisch sind. Die Angaben zu Schwellenwerten für Intoxikationen schwanken zwischen Tagesdosen von 800–2400 μg.

229 15.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Zink Zink ist ein Spurenelement und dient als Kofaktor für 70 Enzyme im menschlichen Körper. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 11 mg. Die Zufuhr von größeren Mengen (150–450 mg täglich) führt zu toxischen Effekten. Das Interesse an der Erforschung von Zink als Supplement bei uroonkologischen Patienten wurde durch die Erkenntnis geweckt, dass im Vergleich zu normalen Prostatazellen in entsprechenden Karzinomzellen ein geringerer Zinkgehalt vorzufinden ist (Costello et al. 1998). Leider kann mittels Zinksupplementation wahrscheinlich aufgrund der negativen Rückkopplung mit dem intestinalen Absorptionsmechanismus kein Anstieg der Konzentration in der Prostata erzielt werden (Uzzo et al. 2002). Die klinische Studienlage bezüglich Zink und Prostatakarzinom ist widersprüchlich (Platz et al. 2001). Die Einnahme von weniger als 100 mg täglich scheint keinen Einfluss auf die Entstehung des Prostatakarzinoms zu haben, während eine tägliche Dosis von mehr als 100 mg das Auftreten von fortgeschrittenen Prostatakarzinomen zu fördern scheint. Die Zufuhr von Zink über Nahrungsmittel hat gemäß der aktuellen Studienlage keine negativen Auswirkungen (Leitzmann et al. 2003). Zink ist vor allem in Fisch, rotem Fleisch, Vollkornprodukten, Linsen, Ölsaaten und Nüssen enthalten. Zusammenfassende Bewertung Aufgrund der aktuellen Datenlage wird eine Zinksupplementation nicht empfohlen. Eine ausreichende Zinkzufuhr über die Nahrung sollte allerdings angestrebt werden (Fisch, Vollkorn, Ölsaaten und Nüsse).

Zusammenfassung Die aktuelle Datenlage liefert deutliche Hinweise auf den Zusammenhang zwischen Ernährung und Krebsentstehung. Der Versuch, aus den protektiv wirkenden Ernährungsformen die wirksamen Hauptsubstanzen zu isolieren und einer klinischen Prüfung zu unterziehen, erbrachte widersprüchliche Resultate. Untersuchungen wie ATBC (1994) und CARET (Omenn et al. 1996), die Mikronährstoffe in hohen Dosierungen prüften, welche zu erheblichen Steigerungen der Serumspiegel über die gewünschte Norm hinaus geführt haben, zeigten eine Erhöhung der Malignominzidenz. Es wird davon ausgegangen, dass ca. 100.000 sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe in der Natur vorkommen, dahingehend analysiert sind bislang erst 5% der Pflanzenwelt (Leitzmann et al. 2003). Daher ist es schwierig einzuschätzen, welche Substanzen tatsächlich eine protektive Wirkung entfalten. Die epidemiologischen Daten zu β-Karotinen zeigen einen protektiven Effekt, während Daten aus kontrollierten

Studien gegenteilige Ergebnisse brachten. Möglicherweise ist β-Karotin nicht das wirksame Agens, sondern nur ein Marker für die aufgenommene Menge an Pflanzenkost und die eigentlich wirksamen Pflanzeninhaltsstoffe sind andere. Sehr viel spricht auch für die Hypothese, dass nicht die Einzelsubstanzen die protektive Wirkung entfalten, was eine Substitution ermöglichen würde, sondern die komplexe Zusammensetzung mehrerer Pflanzenstoffe und die Aufnahme entsprechender Lebensmittel den gewünschten Effekt der Tumorprävention zur Folge hat. Aus der Betrachtung der oben diskutierten Einzelsubstanzen und Ernährungsformen, für die Hinweise auf eine präventive oder auch im Krankheitsfall therapeutische Wirkung vorliegen, ergeben sich einfache Empfehlungen für die Praxis. Es erscheint in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll, einseitige Diäten zu propagieren, wie übermäßigen Verzehr von Tomaten, um möglichst viel protektives Lycopen aufzunehmen. Eine ausreichende Versorgung mit nahezu allen als wirksam erachteten Substanzen ist durch Umstellung der Ernährung auf die sog. »mediterrane Vollwertkost« zu erreichen. Hierbei handelt es sich um eine Kostform, die angelehnt ist an die Ernährungsgewohnheiten der Mittelmeerländer und um Inhalte der Vollwerternährung (Vollkorngetreide, Hülsenfrüchte etc.) ergänzt wurde. Sie zeichnet sich aus durch einen hohen Gehalt an:

Obst und Gemüse (Vitamine, Spurenelemente, Lycopen, Ballaststoffe),

Vollkorngetreide und Hülsenfrüchte (Phytoöstrogene, Spurenelemente, Vitamine),

Verwendung von fettem Seefisch (Omega-3-Fettsäuren, fettlösliche Vitamine),

reduzierte Aufnahme tierischer Fette, Fleisch und Wurst,

verminderte Aufnahme von Kaffee und Alkohol. Mit einer entsprechenden Kostform werden letztlich alle als wirksam geprüften oder vermuteten Nahrungsbestandteile aufgenommen. Prinzipiell sollte einer gesunden Kost eindeutig der Vorzug vor einer Supplementierung einzelner, als wirksam erachteter Stoffe gegeben werden. Für die Resorption der entsprechenden Vitamine, Spurenelemente etc. sind meist weitere Substanzen wie die sekundären Pflanzeninhaltsstoffe nötig. In den meisten Fällen ist es wohl auch eher das Vorhandensein der gesamten in der Nahrung befindlichen Stoffe, die zur entsprechenden Wirkung führen. Eine Substitution von Vitaminen und Spurenelementen ist nur bei unzureichender Nahrungsaufnahme sinnvoll. Empfehlungen in Anlehnung an die aktuelle Studienlage sind für das Prostata- und Blasenkarzinom in den folgenden Übersichten zu finden.

15

230

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Evaluierte Ernährungsempfehlungen beim Prostatakarzinom

Rotes Fleisch (v. a. stark verarbeitet) meiden

Molkereiprodukte meiden

Pflanzen-basierte Ernährung mit ausreichender



Zufuhr von – Tomatenprodukte (Lycopen) – Kohlgemüse (schwefelhaltige Glukosinolate, Vitamin A und C) – Vollkornprodukte und Nüsse (Selen, Vitamin E) – Soja- und Roggenvollkornprodukte (Isoflavonoide) – Knoblauch – Hülsenfrüchte Grüner Tee Ausreichender Fischkonsum Normalgewicht anstreben Gesättigte bzw. tierische Fette meiden (Empfehlung trotz inkongruenter Studienlage)

Evaluierte Ernährungsempfehlungen beim Blasenkarzinom

Alkohol und Nikotin meiden

Gesättigte bzw. tierische Fette meiden

Normalgewicht anstreben (Empfehlung trotz inkongruenter Studienlage)

Pflanzenbasierte Ernährung (Empfehlung trotz inkongruenter Studienlage)

Zusammenfassende Bewertung

15

Aus den bisherigen Ergebnissen leitet sich ab, dass zur Prävention von Malignomen eine Ernährungsform sinnvoll ist, die reich an Ballaststoffen, Vitaminen und möglichst wenig verarbeiteten Nahrungsmitteln ist sowie einen geringen Fettgehalt aufweist. Dies wird durch den World Cancer Research Fund (WRCF) und andere onkologische bzw. ernährungsmedizinische Gesellschaften als Basisdiät empfohlen:

normales Körpergewicht (BMI 19–25 kg/m²),

körperliche Aktivität (>30 min/Tag schnelles Gehen),

Verzicht auf energiedichte Nahrung und zuckerhaltige Getränke,

Überwiegend pflanzliche Ernährung (600 g Obst/ Gemüse und 3-mal tgl. Getreide/Hülsenfrüchte),

reduzierter Fleischkonsum (<500 g/Woche),

Vermeidung von Alkohol, Salz und Konservierungsmitteln,

Nahrungsergänzungsmittel nicht empfohlen,

Stillen von Säuglingen. 

Eine mögliche Kostform stellt in diesem Zusammenhang die mediterrane Vollwerternährung dar. Allerdings muss angemerkt werden, dass die Datenlage bei urogenitalen Krebserkrankungen diesbezüglich noch unzureichend und zum Teil inkongruent ist. Speziell für das Prostatakarzinom kann in der Primär-, Sekundärund Tertiärprävention zusätzlich auf eine ausreichende Aufnahme von Lycopen (Tomatenprodukte), Isoflavonoide (Soja und Roggen) sowie Selen und Vitamin E (Nüsse und Vollkornprodukte) wert gelegt werden.

15.3

Mind-Body-Medizin

15.3.1 Einleitung

Die Diagnose Krebs, insbesondere eine Krebserkrankung im Bereich des Urogenitaltraktes, bringt einschneidende Veränderungen mit sich. Durch Symptome wie Pollakisurie oder Inkontinenz wird die Autonomie eines Menschen empfindlich gestört. Operationen im Bereich von Prostata, Hoden oder Blase können zu einer Störung oder auch zum Verlust von Libido und Sexualität führen. Betroffen sind also zentrale Anteile des Menschseins, in seiner biopsychosozialen und sinngebenden Ganzheit. Ferner spielen Angst, Stress, Verleugnung und aktivierte Partnerkonflikte eine Rolle (Kronenwetter et al. 2005). Es sind jedoch nicht immer nur Defizite, die durch eine Krankheit ausgelöst werden, es können auch neue Wege vom Patienten beschritten werden, die trotz objektiv nachteiliger Situation zu mehr Eigenständigkeit und subjektivem Wohlbefinden führen. Wie viel Veränderung oder wie viel Akzeptanz in der jeweiligen Situation erforderlich ist, wird der Patient im Verlauf der Erkrankung selbst ausloten – und dabei idealerweise die Unterstützung seines sozialen Netzes und seiner Therapeuten erfahren. Die Mind-Body-Medizin versteht sich als eine Medizin, die sich in dieser Hinsicht ganzheitlich um den Menschen bemüht und ihn gleichzeitig zu mehr Selbsthilfe aktiviert. Sie versteht sich nicht begrenzt auf psychosomatische Leiden im engeren Sinne, sondern fördert insbesondere die gesunden körperlichen, emotionalen und kognitiven Anteile bei bestehendem chronischen körperlichen Leiden wie z. B. Krebs. Dabei versteht sie sich ausdrücklich nicht als Alternative zur konventionell bewährten Medizin, sondern hält ergänzende Methoden bereit, die nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten vom medizinischen Fachpersonal empfohlen und gemeinsam mit den Patienten erarbeitet werden, um

231 15.3 · Mind-Body-Medizin

diese gezielt bei der Mobilisierung ihrer Gesundheitsressourcen zu unterstützen. Damit werden die behandelnden Ansätze der modernen Medizin in Form der diagnostischen und chirurgischen Entwicklungen, der pharmakologischen Therapien sowie der hygienischen Standards um den partizipativen Ansatz ergänzt. In Ermangelung einer adäquaten deutschen Entsprechung hat mit der Einbeziehung der vor allem in Nordamerika entwickelten Erkenntnisse und Praktiken in die europäische Medizin auch der Begriff der Mind-Body-Medizin (MBM) Eingang in unseren Sprachgebrauch gefunden. Die National Institutes of Health (NIH 2006) in Washington D.C. definieren MBM wie folgt: »Mind-body medicine focuses on the interactions among the brain, mind, body, and behavior, and the powerful ways in which emotional, mental, social, spiritual, and behavioral factors can directly affect health. It regards as fundamental an approach that respects and enhances each person’s capacity for self-knowledge and self-care, and it emphasizes techniques that are grounded in this approach.«

Der Blick der Mind-Body-Medizin (MBM) konzentriert sich also auf das Zusammenspiel von Geist, Psyche, Körper und Verhalten und darauf, wie emotionale, mentale, soziale, spirituelle und verhaltensmäßige Faktoren direkten Einfluss auf die Gesundheit nehmen. Als grundlegend erachtet sie eine Herangehensweise, die persönliche Fähigkeiten wie Selbstbewusstsein und Selbstpflege respektiert und fördert, und betont Methoden, die in diesem Anspruch gründen.

15.3.2 Prinzipien und Methoden der MBM

Entspannung und Spannungsregulation Bei Tumorpatienten werden durch die emotionalen Belastungen im Rahmen der Erkrankung und die Tumortherapie an sich (mit z. T. längeren Klinikaufenthalten) biologische Rhythmen nachhaltig gestört. Entsprechend leiden Patienten häufig unter Schlaflosigkeit und Tagesmüdigkeit zugleich. Entspannungsverfahren können hier sehr hilfreich sein, um verloren gegangene Rhythmen wiederherzustellen, den Schlaf und die Tagesenergie zu verbessern. Auch bei leichteren Formen einer Angststörung sind diese Verfahren hilfreich. Durch die regelmäßige Anwendung eines Entspannungsverfahrens kann der Patient gezielt Einfluss auf die hypothalamischhypophysäre-adrenerge Stressachse nehmen. So ist langfristig über eine Reduktion der stressinduzierten Cortisolerhöhung eine Förderung von Selbstheilungsprozessen möglich.

Der Kardiologe Herbert Benson an der Harvard University, der in den frühen 1970er Jahren untersuchte, wie sich der Bluthochdruck durch Biofeedback und Transzendentale Meditation regulieren lässt, prägte den Begriff von der »relaxation-response« als der Gegenfunktion zur »fight- or flight-response«, d. h. der Stressreaktion (Benson 1976). Allgemein bekannt ist, dass unter Dauerstress der Organismus »verlernt« zu entspannen. Dies kann pathogene Prozesse begünstigen. Einige Mind-Body-Methoden konzentrieren sich deshalb darauf, die Entspannungsfähigkeit wiederzuerlangen. Bei der »relaxation-response« handelt es sich um einen Zustand der inneren Ruhe, der, wenn er täglich erreicht wird, deutliche Effekte auf den Krankheitsverlauf bei chronisch Kranken haben kann. Bei längerem und regelmäßigem Praktizieren der »relaxationresponse« über mehrere Wochen hinweg, kommt es zu einem verringerten Ansprechen von Katecholamine auf Endorganebene (Hofmann et al. 1982), was sich klinisch in Form einer erhöhten Stressresistenz zeigt. Die biochemischen Vorgänge der »relaxation-response« wurden im Ansatz erforscht. Es gibt Hinweise darauf, dass die Interaktion zwischen Stickoxid und Noradrenalin eine wichtige Rolle zu spielen scheint (Dusek et al. 2006). Klinisch zeigt sich dies u. a. in einer Verringerung von Herz- und Atemfrequenz und einer Senkung des Blutdrucks, in einer verminderten Muskelanspannung sowie in einem zunehmenden Gefühl von Gelassenheit.

Verfahren, die zum Erreichen einer »relaxation response« in der MBM auch bei onkologisch Erkrankten eingesetzt werden können

Progressive Muskelrelaxation

Autogenes Training

Diaphragmales Atmen

Visualisierung

Achtsamkeitspraxis

Meditation

Qigong und Taiji Chuan

Yoga

Beten

Wichtig ist dabei, ein Verfahren zu finden, mit dem sich der Patient wohl fühlt und mithilfe dessen er entspannen kann. Um Therapie-Effekte zu erzielen, ist zu Beginn eine tägliche 20–45 min andauernde Durchführung über einen Zeitraum von mindestens acht bis zehn Woche notwendig. Um den Therapieeffekt zu erhalten, ist dauerhaftes Ausüben erforderlich. Bei Entspannungsverfahren ist Vorsicht bei Patienten mit einer Anamnese psychotischer Episoden geboten.

15

232

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Achtsamkeit

15

Der Praxis von Achtsamkeit liegt die Lenkung der Aufmerksamkeit auf den gegenwärtigen Augenblick zugrunde. Sie meint ein achtsames Da-Sein, ein Hier-Sein im Körper, in der aktuellen Stimmung und mit den gegenwärtig vorhandenen Gedanken. Dabei wird angestrebt, das Wahrnehmen von Körperempfindungen, Sinneseindrücken, Gefühlen und Gedanken mit einer nicht abwertenden, offen akzeptierenden, zugewandten Geisteshaltung zu verbinden. Das Konzept der Achtsamkeit weist über viele Kulturen hinweg eine lange Tradition auf. In der buddhistischen Vipassana-Meditation, im hinduistischen Yoga, im daoistischen Qigong, aber auch in der christlichen Kontemplation finden wir dieses grundlegende Element der Lebensführung. Achtsamkeit lässt sich daher auch als eine spirituelle Praxis verstehen. Spiritualität hat, da mittlerweile auch empirisch belegbar, als Gesundheitsressource sehr an Aufmerksamkeit gewonnen (Krupski et al. 2006). Bei der Bewältigung belastender Erlebnisse, Körperempfindungen oder Emotionen kann diese Methode – sofern Konzentration und äußere Stabilität vorhanden sind – einen wertvollen Beitrag leisten, mit der aktuellen Wirklichkeit umzugehen. Die Achtsamkeitspraxis umfasst formalisierte Elemente wie Body Scan, Sitzmeditation, Qigong- oder Yoga-Übungen, aber auch alltägliche Handlungen wie Zähneputzen, Gehen, Stehen, Duschen oder Abspülen können Teil einer Alltagspraxis werden, wenn sie mit bewusster Aufmerksamkeit und einer achtsamen Haltung ausgeführt werden. Neben einer entspannenden und antidepressiven Wirkung und der Erhöhung der Selbstwirksamkeit konnten auch positive psychoneuroimmunologische Wirkungen nachgewiesen werden (Davidson et al. 2003). Eine Pilotstudie mit Männern nach Prostatektomie bei Prostatakarzinom, in der über 4 Monate in einem Gruppensetting das achtsamkeitsbasierte Programm der Mindfulness-based Stressreduktion (MBSR) in Verbindung mit einer Umstellung auf vegetarische Ernährung praktiziert wurde, zeigte eine signifikante Reduzierung in der Zunahme des prostataspezifischen Antigens (Saxe et al. 2001).

Kognitive Umstrukturierung Stress lässt sich als Wahrnehmung einer Bedrohung des körperlichen oder seelischen Wohlbefindens und die gleichzeitige Wahrnehmung der individuell unzureichenden Bewältigungsfähigkeit sehen. Die Annahme, dass die eigene Bewältigungsfähigkeit (Coping-Strategie) unzureichend sei, kann jedoch auf unrealistischen oder gar selbstschädigenden Gedanken beruhen. Die im Rahmen der Verhaltenstherapie entwickelten Methoden der kog-

nitiven Umstrukturierung zielen auf eine Abschwächung dieser selbstschädigenden Gedanken. Ziel ist es, den Patienten ein Neu- oder Umformulieren ihrer dysfunktionalen Bewertungsprozesse in funktionalere Bewertungsmuster zu ermöglichen. Gedankliche Katastrophisierungen, wie sie chronisch und zumal an Krebs Erkrankte nicht selten vornehmen, lösen im Gehirn den Impuls für körperliche, Adrenalinvermittelte Stressreaktionen aus, da der Organismus nicht zwischen einer extern verursachten Notsituation und einer kognitiv-induzierten Katastrophe unterscheidet. Hält der Stressreiz jedoch über einen längern Zeitraum an, was bei chronischen Erkrankungen nahe liegt, ist daher mit zusätzlichen Konsequenzen für Gesundheit und Lebensqualität zu rechnen. Mittels kognitiver Umstrukturierungen versucht man, diese aktiv zu vermeiden oder zu verändern. Ziel kann es sein, die Patienten in ihrer Selbstwirksamkeit zu stärken und sie damit aus der als stressvoll erlebten Hilflosigkeit zu führen. Eine kleine Studie Prostatakrebspatienten konnte zeigen, dass bereits durch ein telefonisch geführtes Training von Coping-Strategien eine Verbesserung der Lebensqualität, vor allem im Bereich Müdigkeit, Depression und Kraft, erreicht werden konnte (Campbell et al. 2007).

Bewegung Die allgemein gesundheitsfördernde Wirkung von regelmäßiger Bewegung ist unbestritten, auch eine deutlich protektive Wirkung im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen, Diabetes und Depression ist nachgewiesen. Körperliches Training gilt zudem für mehrere Krebsarten in der Primärprophylaxe als evidenzbasiert (Woll u. Bös 2004). Ein aktuelles Review stellt dar, dass etwa 40% der Krebsfälle durch regelmäßiges körperliches Training vermieden werden könnten. Besonders gut ist die Evidenz für das Mamma- und Kolonkarzinom, etwas weniger evaluiert auch für das Prostatakarzinom (Newton et al. 2008). Im Jahr 2001 wurde in einem Review bezüglich Bewegung und Prostatakrebs-Risiko unter Berücksichtigung von 24 Studien noch über eine inkonsistente Datenlage berichtet, die unter anderem durch methodisch Mängel bedingt sei (Friedenreich et al. 2001). Inzwischen gibt es einige neuere Veröffentlichungen. So konnte in einer Fall-Kontrollstudie bei chinesischen Männern mit Prostatakarzinom ein protektiver Effekt einer moderaten körperlichen Aktivität beobachtet werden (Jian et al. 2005). Bei Pierotti et al. (2005) aus Italien wurde nur ein Zusammenhang bei berufsbedingter, nicht jedoch bei Freizeitaktivität gefunden. Gemäß einer FallKontrollstudie mit knapp 1000 Prostatakrebspatienten bestand nur eine positive Korrelation bezüglich intensi-

233 15.3 · Mind-Body-Medizin

ver Aktivitäten sowie körperlicher Betätigung im Beruf und in der Freizeit, nicht jedoch im Haushalt (Friedenreich et al. 2004). In einer norwegischen Kohorten-Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß an körperlichen Freizeitaktivitäten und dem Risiko für ein fortgeschrittenes Prostatakarzinom bzw. der Mortalität durch Prostatakrebs, jedoch nicht ein Reduktion des Gesamtkrebsrisikos gesehen werden (Nilsen et al. 2006). Erstaunlich wirkt zunächst das Ergebnis der niederländischen Kohorten-Studie mit über 58.000 Männen zwischen 55 und 69 Jahre, die mehr als 9 Jahre nachverfolgt wurden. Hier konnte kein Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und dem Prostatakrebs-Risiko gefunden werden, allerdings muss die Trennschärfe der Gruppe mit <30 min zu >90 min täglich diskutiert werden. Ferner fanden die Niederländer, dass eine körperliche Aktivität von mehr als einer Stunde täglich bei adipösen Männern bzw. Probanden mit einer hochkalorischen Ernährung in dieser Altersgruppe zu einer erhöhten Krebsinzidenz führte. Diese Subgruppenanalyse beruht jedoch nur auf wenigen Fällen (Zeegers et al. 2005). Hinweis

I

I

Die Wirksamkeit eines körperlichen Trainings in der Prävention des Prostatakarzinoms kann durch eine Reduktion von IGF (»insulin-like growth factor«), einem erhöhten Sexualhormon-bindenden Globulin und einer vermehrten Bindung von Testosteron in der Muskulatur – bei erhöhten Testosteron-Serumkonzentrationen – erklärt werden (Newton u. Galvão 2008).

Bezüglich des Blasenkarzinoms wurde in der Iowa Women’s Health-Studie ein protektiver Effekt regelmäßiger Bewegung bei Frauen gefunden (Tripathi et al. 2002). In einer gemeinsamen Auswertung der Health Professionals- und Nurses’ Health-Studie konnte dieser Befund jedoch nicht bestätigt werden (Holick et al. 2007). Im Rahmen der Sekundär- und Tertiärprävention wurde in einer epidemiologischen Studie von Giovannucci et al. (2005) eine reduzierte Progressionsrate und Sterblichkeit bei Prostatakarzinompatienten gefunden, die ein intensives körperliches Training betrieben. Das intensive Training entspricht mehr als 29 metabolische Äquivalentstunden, also mehr als 10 Stunden Walking pro Woche. Symptomatisch ist Bewegungstherapie auch wirksam bei Fatigue oder Depression. So mehrt sich in jüngster Zeit die Evidenz dafür, dass körperliche Aktivität bei Depressivität auch als Alternative zu Psychopharmaka und Psychotherapie eingesetzt werden kann (Atlantis et al. 2004). Und moderates Ausdauertraining ist ein

evidenzbasiertes Verfahren zur Reduktion von Fatigue bei Krebspatienten wie mehrere Studien zeigen konnten (Conn et al. 2006). Bei Patienten mit Prostatakarzinom unter antiandrogener Therapie (Segal et al. 2003; Galvão et al. 2006) bzw. Radiatio (Windsor et al. 2004; Monga et al. 2007) konnte mittels einer dreimal wöchentlichen Bewegungsintervention signifikante Verbesserungen der Lebensqualität und teilweise auch der Fatigue-Symptomatik im Vergleich zur Kontrollgruppe gefunden werden. Bei Blasenkarzinompatienten ist eine vermehrte körperliche Aktivität signifikant mit einer besseren Lebensqualität assoziiert (Karvinen et al. 2007). Der Sportwissenschaftler Baumann gibt als spezifische Ziele der Sporttherapie beim Prostatakarzinom die Verbesserung der Harninkontinenz, Kräftigung des Beckenbodens, Minderung der erektilen Dysfunktion, das Erlernen beckenboden- und rückenfreundlicher Alltagstechniken, die Aneignung von entlastenden Atemund Haltungstechniken, die Steigerung der Körperwahrnehmung, Minderung der Fatigue-Symptomatik sowie die Verbesserung der Lebensqualität an (Baumann et al. 2008). Zum Erreichen dieser Ziele sind zum Teil auch strukturierte Programm, wie sie zum Beispiel durch Krebssportgruppen des Landessportbundes NRW (www. lsb-nrw.de) und der Deutschen Krebsgesellschaft (www. dkg.de) angeboten werden, bzw. ein individuelles Training mit einem Sporttherapeuten oder Krankengymnasten erforderlich. Eine Studie von Overgard et al. (2008) konnte darstellen, dass nach 12-monatiger physiotherapeutischer Behandlung 90% der Prostatakarzinompatienten, bei denen nach radikaler Prostatektomie eine Inkontinenz aufgetreten war, kontinent waren. Ähnliche Erfolge werden für die erektile Dysfunktion angegeben (Sommer 2002). Regelmäßiges Ausdauertraining hat zudem generell gesundheitsfördernde Wirkungen u. a. bei folgenden Erkrankungen: bei koronarer Herzkranzgefäßverengung, arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Depression, chronischem Rückenschmerz sowie bei Gonarthrose. Die Bewegung sollte dabei in moderatem Umfang in den Alltag integriert werden. Ein Trainingspensum von 3–5 Einheiten pro Woche erscheint angemessen. Empfohlene Sportarten sind Ausdauersportarten wie Walking, Fahrradfahren, Ergometertraining, Minitrampolin, Schwimmen und Joggen (Woll u. Bös 2004). Neu und wichtig für die praktische Umsetzung sind die Erkenntnisse, dass nicht nur Sport, sondern auch schon entsprechende Alltagsbewegungen positiv wirken können. Außerdem ist eine Fragmentierung möglich (z. B. drei mal zehn Minuten). Klare Zieldefinitionen sind hier hilfreich. Idealerweise beginnt der Patient mit

15

234

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

einem »Wunsch«-Sport. Die relativ geringe Compliance in der Bewegungstherapie ist hinreichend bekannt. Es hat sich als sinnvoll erwiesen, dass sich Programme zur Veränderung des Lebensstils an den von Prochaska und DiClemente (1992) etablierten Stadien der Verhaltensänderung orientieren. Zum Bewegungsverhalten vgl. auch Adams & White (2003). Zusammenfassend gibt es eine gute Evidenz für Ausdauertraining in der Prävention und Behandlung von Tumorerkrankung. Hier liegen auch speziell Daten bezüglich Prostata- und Blasenkarzinom vor. Im aktuellen Review von Newton und Galvão (2008) wird folgendes Training für Tumorerkrankte empfohlen:

Kontinuierliches oder intermittierendes aerobes Ausdauertraining 3- bis 5-mal wöchentlich 20–60 min (55–90% der maximalen Herzfrequenz),

Krafttraining 1- bis 3-mal wöchentlich und

Flexibilitätsübungen 2- bis 3-mal wöchentlich. Zusammenfassende Bewertung Die Studienlage zeigt eine deutliche Evidenz für ein leichtes Ausdauertraining, das nach sehr moderatem Beginn letztendlich dreimal wöchentlich über 30–45 min betrieben werden sollte. Bei älteren Patienten oder relevanten Komorbiditäten sollte zumindest anfangs eine physikalische Trainingstherapie erfolgen.

Soziale Unterstützung

15

Mind-Body-Verfahren werden in der Regel im Gruppensetting (10–12 Personen) durchgeführt. Im stationären Setting handelt es sich häufig um offene Gruppen, in der tagesklinischen Behandlung eher um geschlossene Gruppen, die sich innerhalb eines Zeitraums von mehreren Wochen einmal pro Woche für einige Stunden treffen. Neben ökonomischen Gesichtspunkten sind in diesem Zusammenhang gruppendynamische Prozesse von Bedeutung. In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass die Zugehörigkeit zu einer Gruppe die Morbidität bei den Gruppenmitgliedern verringert (z. B. Spiegel 2001). Zudem ist die Gruppe der ideale Lernort zur Stärkung der Selbstwirksamkeitserwartung, ein Parameter, der die Fähigkeit zur Gesundheitsverhaltensänderung wesentlich beeinflusst. Auch bei an Prostatakarzinom-Erkrankten konnte die unterstützende Wirkung eines Gruppensettings nachgewiesen werden (Kronenwetter et al. 2005).

Interdisziplinarität In den traditionellen europäischen und asiatischen Naturheilverfahren sind gesundheitsfördernde Behandlungs-

elemente fester Bestandteil der Medizin. Nicht-pharmakologische Therapien wie Ernährung, Bewegung und Entspannung finden wir in allen traditionellen Medizinsystemen. In der europäischen Naturheilkunde werden sie unter dem Begriff der Ordnungstherapie zusammengefasst, während im Kontext der integrativen Medizin nordamerikanischer Prägung der Begriff der Mind-Body-Medizin verwendet wird. Im Rahmen der sich etablierenden europäischen Integrativen Medizin finden diese ganzheitlichen Ansätze Eingang in die integrative Behandlung von Menschen mit unterschiedlichsten Erkrankungen mit dem Ziel der Stärkung ihrer Selbsthilfeaktivität (Dobos et al. 2006). Dabei kann es sich oft als sinnvoll erweisen, Lebensstilfaktoren wie Stressbewältigung, Bewegung, Ernährung und soziale Kontakte in ihrem Zusammenwirken zu thematisieren (Ornish et al. 2005). Zu Lebensstilmodifikationen beim Prostatakarzinom gibt es inzwischen mehrere Pilotstudien, allerdings insgesamt mit geringen Patientenzahlen. In der bekanntesten Untersuchung, dem Prostata Cancer Lifestyle Trial (Ornish et al. 2005) wurden 98 Prostatakarzinompatienten im Frühstadium (T1–2) randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt. Während die Kontrollgruppe keine Intervention erhielt, wurden der Interventionsgruppe Lebensstilmodifikationen im Bereich Ernährung (vegane Diät, Supplementation mit Soja, Selen sowie Vitamin C und E), Bewegung (6-mal 30 min Walking/Woche) und Stressbewältigung (Yoga, Atemtechniken, progressiver Muskelentspannung und Meditation) nahe gebracht. Es konnte eine ungewöhnlich hohe Adhärenz erzielt und eine Reduktion des PSA-Werts bei denjenigen Probanden gefunden werden, die mehr als 89% der Lebensstilveränderungen umsetzten. Weiterhin wurde eine Verbesserung der Lebensqualität nach einem und zwei Jahren beobachtet, und es konnte die Anzahl der erforderlichen konventionellen Interventionen (Prostatektomie, Strahlen- oder Antiandrogentherapie) signifikant reduziert werden (Daubenmier et al. 2006; Frattaroli et al. 2008). Ferner zeigte die LEAD-Studie (Leading the way in Exercise And Diet; Demark-Wahnefried et al. 2006), dass auch Lebensstilveränderungen auch bei älteren Patienten (>65 Jahre) mit Prostatakrebs durchführbar sind. Allerdings kam es hier, am ehesten aufgrund von Rekrutierungsproblemen, zu unzureichenden Signifikanzen. Weitere Pilotstudien stammen von Saxe et al. (2001 und 2006), wo Prostatakrebspatienten mit einem Rezidiv 10 dreistündige Gruppensitzungen erhielten, in denen eine vegetarische und fettreduzierte Ernährungsform sowie ein Stressreduktionsprogramm in Anlehnung an die Mindfulness-based Stress Reduction (MBSR) von Kabat-Zinn vermittelt wurden. An 10 bzw. 14 Probanden

235 15.4 · Immunmodulatoren

erfolgte eine Präpost-Testung, die eine Reduktion der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit sowie bei einigen Probanden auch des absoluten PSA-Werts ergab. Eine kleine randomisierte kontrollierte Studie mit einem ähnlichen Programm bei 36 Prostatakarzinompatienten konnte eine Verbesserung der Lebensqualität sowie eine Verlängerung der PSA-Verdopplungszeit feststellen (Carmody et al. 2008). Größere randomisierte kontrollierte Studien zum Thema Lebensstilmodifikationen fehlen allerdings noch. Die vorhandenen Studien geben jedoch einen Einblick, dass Veränderungen der Lebensgewohnheiten – selbst bei älteren Patienten – möglich sind und zumindest eine Verbesserung der Tumormarker bzw. der Lebensqualität erzielen können. Im Bereich der Onkologie bilden solche Behandlungsansätze im klinischen Alltag noch die Ausnahme. An der Essener Klinik für Naturheilkunde und Integrative Medizin haben Krebspatienten jedoch seit mehreren Jahren die Möglichkeit, im Rahmen einer teilstationären Behandlung bereits parallel zur zytostatischen Behandlung eine integrative Behandlung, die neben Mind-Bodyund ernährungsmedizinischen Komponenten auch naturheilkundliche, phytotherapeutische und physikalische Selbsthilfestrategien beinhaltet, wahrzunehmen (Spahn et al. 2003). Diese Behandlungsform erfordert eine engagierte interdisziplinäre Zusammenarbeit von betreuenden Ärzten, Ordnungstherapeuten, Pflegekräften, Psychoonkologen, Physiotherapeuten und ggf. Seelsorgern, wobei die Umsetzung sowohl stationär als auch teilstationärambulant durchgeführt werden kann. Ähnliche Programme werden in Deutschland außerdem an der Universitätsklinik für Hämatologie/Onkologie in Jena (Direktor: Prof. Dr. Klaus Höffken) sowie am Zentrum für naturheilkundliche Forschung der Technischen Universität in München (Leiter: PD Dr. Dieter Melchart) angeboten. Außerhalb der Einzugsgebiete dieser Zentren ist es in der Regel sinnvoll, dass der Patient gemeinsam mit seinem Hausarzt ein ambulantes Netzwerk aufbaut, um diese Therapieformen nutzen zu können. Die Zusammenarbeit mit einem integrativ arbeitenden naturheilkundlichen Kollegen sowie je nach Einzelfall mit Physiotherapeuten, Psychotherapeuten, Ernährungsberatern, Sporttherapeuten, Kunsttherapeuten, Atemtherapeuten oder Ergotherapeuten kann für den Patienten ggf. Ersatz für eine stationäre Mind-Body-medizinische bzw. ordnungstherapeutische Behandlung bieten. Ferner gibt es bereits in vielen Großstädten ambulante MBSR-Programme, allerdings in der Regel nicht speziell für Krebspatienten (www.mbsr-verband.de). Hilfreich in der Beratung und in der Vermittlung von Adressen sind die regionalen Krebsberatungsstellen.

Zusammenfassende Bewertung Sowohl für die Tumorprävention als auch für die Therapie und Rückfallprophylaxe liegen inzwischen gute Evidenzen für ein moderates Ausdauertraining vor. Außerdem findet man zunehmend Daten, die die Wirksamkeit von strukturierten Programmen, in denen Lebensstilmodifikationen in den Bereichen Ernährung, Bewegung, Entspannung und Stressregulation erzielt werden sollen, bei Prostatakarzinompatienten darstellen. Neben positiven Effekten auf den Krankheitsverlauf sind vor allem eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Reduktion der krankheits- und therapiebedingten Nebenwirkungen zu erwarten. Wir empfehlen eine Anbindung von Tumorpatienten an strukturierte multimodale Programme, besonders bei unzureichenden Krankheitsbewältigungsstrategien und therapierefraktären Begleitsymptomen. Wenn keine strukturierten Programme in der Umgebung angeboten werden, sollte dies über ein Netzwerk von Einzelanbietern erfolgen, z. B. über Psychoonkologen, Entspannungs- und Physiotherapeuten sowie Krebssport- und MBSR-Gruppen.

15.4

Immunmodulatoren

15.4.1 Mistel

Die Mistel ist ein strauchartiges Gewächs, das als Halbschmarotzer vor allem auf Apfelbäumen, Tannen und Kiefern wächst. Während die Mistel mit ihren Wurzeln Nährstoffe und Wasser aus den Ästen des Wirtsbaums saugt, betreibt sie gleichzeitig mit ihren immergrünen Blättern Photosynthese. Die westeuropäische weißbeerige Mistel, Viscum album, wird seit der Zeit der antiken Griechen und Germanen als Heilpflanze eingesetzt. Erste Behandlungen bei onkologischen Patienten erfolgten in den 1920er-Jahren durch Ita Wegmann. Das Behandlungsregime wurde dann vor allem von den anthroposophisch arbeitenden Ärzten verbreitet. In den letzten Jahrzehnten ist die Mistel zu einem der bedeutendsten Heilmittel im Bereich der komplementären Tumortherapie avanciert. Anhand von präklinischen Untersuchungen werden als wichtigste Wirkmechanismen eine Aktivierung des Immunsystems, eine direkte antitumorale Wirkung und eine erhöhte Endorphin-Ausschüttung diskutiert. Das Mistelextrakt besteht aus verschiedenen Inhaltsstoffen. Von besonderer Bedeutung sind die Lektine und Viscotoxine, die je nach Wirtsbaum, Erntezeit und -verfahren in unterschiedlicher Konzentration im Extrakt vorkommen.

15

236

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Vor allem dem Mistellektin-1 (ML-1) wird eine immunmodulierende Wirkung zugeschrieben. Die Zytotoxizität eines Mistelextraktes konnte in vitro die molare Aktivität von Adriamycin um mehrere Potenzen übertreffen (Burger et al. 2001). Gleiches ließ sich auch für rekombinantes Mistellektin-1 in vitro und in vivo nachweisen (Burger et al. 1999). Mögliche Mechanismen sind die Inhibition der Proteinsynthese (Stirpe et al. 1980) sowie die Apoptoseinduktion über die CaspaseKaskade (Bantel et al. 1999). Im Rahmen der Immunmodulation durch Mistellektine werden antigenpräsentierende und phagozytierende Zellen sowie zytotoxische T-Zellen aktiviert und Zytokine wie TNF-α, IL-1 und IL-6 freigesetzt (Ribereau-Gayon et al. 1996; Büssing et al. 2008; Elluru et al. 2008; Fidan et al. 2008). Im Gegensatz zu Lektinen bewirken Viscotoxine die Induktion von Zellnekrose über eine Permeabilitätssteigerung der Zellmembran (Büssing et al. 1999). Sehr kontrovers diskutiert wurde die Untersuchung von Gabius et al. (2001), in der eine Stimulation des Wachstums von bestimmten Tumorzellkulturen unter Inkubation mit niedrigen Konzentrationen eines Mistelextrakts (<1 ng/ml) gefunden wurde. Diese Ergebnisse konnten von Büssing et al. (2005) sowie Maier und Fiebig (2002) widerlegt werden. Hier wurden wiederum wachstumshemmende Eigenschaften bei höheren Mistelkonzentrationen (30 μg/ml) gefunden. Im BALB/C-Mausmodell führt die dreimal wöchentliche subkutane Gabe von Mistelextrakten zu einem geringeren Wachstum und zu einer verminderten Metastasierung (Braun et al. 2002). Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Applikation von Mistelextrakten bei Kolonkarzinompatienten die perioperative Suppression der natürlichen Killerzellen verhindert (Schink et al. 2007). Bei Patienten mit HNO-Tumoren unter laufender Chemo- oder Radiotherapie wurde ein Schutz bzw. eine schnellere Erholung der Mikrozirkulation und der Immunfunktion anhand mikroskopischer und spektrometrischer Untersuchungen bei begleitender Behandlung mit einem Mistelextrakt beobachtet (Klopp et al. 2005). Eine proliferationsfördernde Wirkungen auf Tumorzellen durch Mistelextrakte konnten in aktuellen Studien nicht gefunden werden (Kelter et al. 2007). In der Regel erfolgt die Misteltherapie im Rahmen der Phytotherapie (Mistellektin-normierte Präparate) oder der Anthroposophie (Mistelgesamtextrakte von bestimmten Wirtsbäumen) zwei- bis dreimal wöchentlich mittels subkutaner Injektionen. Es gibt aber auch Strategien mit intraneoplastischen und intrakavitären Applikationen. Letztere wird vor allem beim Blasenkarzinom im Sinne einer intravesikalen Therapie angewandt. Für die Behandlung des Mammakarzinoms mit adjuvanter Misteltherapie liegen inzwischen ausreichend

validierte Daten mit 3 größeren randomisierten kontrollierten Studien vor, die eine Verbesserung zumindest der Lebensqualität zeigen konnten (Semiglasov et al. 2004; Piao et al. 2004). Ein Problem bleibt hier jedoch die unzureichende Verblindungsmöglichkeit der Misteltherapie aufgrund der typischen Hautreaktion an der Einstichstelle. Eine prospektive Kohortenstudie mit über 600 Patientinnen fand neben einer Verbesserung der Lebensqualität auch eine Reduktion der tumor- und therapiebedingten Nebenwirkungen wie Schmerz, Fatigue und Mukositis (Beuth et al. 2008). In retrolektiven Untersuchungen und einer Studie mit einer historischen Kontrollgruppe (Leroi 1977) konnten sogar eine Verlängerung der Überlebenszeit beim Mammakarzinom gefunden werden. Weitere positive Studien sind beim Kolon-, Bronchial-, Zervix- und Korpuskarzinom (Salzer et al. 1978; Lissoni et al. 1994; Cazacu et al. 2003; Grossarth-Matticek et al. 2007, 2008) sowie bei verschiedenen soliden Tumoren (Schierholz et al. 2003) veröffentlicht worden. Negative Ergebnisse gibt es für Kopf-Hals-Tumoren (Steuer-Vogt et al. 2001) und das Melanom (Kleeberg et al. 2004). Ein aktuelles Cochrane-Review (Horneber et al. 2008) fasst zusammen, dass die Evidenz für den Einsatz von Mistelextrakten zur Überlebensverlängerung bei Krebspatienten schwach ist, dass aber beim Mammakarzinom eine relativ gute Evidenz bezüglich einer Verbesserung der Lebensqualität vorliegt. Eine Review aus dem Jahr 2007 im Rahmen eines Evaluierungsprogramms der Komplementären Medizin durch die Schweizer Regierung konstatiert, dass es unter Berücksichtigung aller relevanter Studien bei Krebspatienten die beste Evidenz für die Verbesserung der Lebensqualität und Reduktion von Nebenwirkungen gibt und dass Tumorremissionen vor allem unter hochdosierten oder lokalen Misteltherapien in Kohortenstudien gefunden wurden (Kienle et al. 2007). Bei intrakraniellen Tumoren, hämatoonkologischen Erkrankungen und Patienten mit erhöhten oder hochnormalen Immunparametern (v. a. Leukozyten) sowie begleitenden Autoimmunerkrankungen ist eine Misteltherapie kontraindiziert. Mögliche Nebenwirkungen einer subkutanen Misteltherapie sind lokale Hautreizungen und leichte Anstieg der Körpertemperatur, die gemäß der anthroposophischen Lehre sogar gewünscht sind und eine Reaktionsfähigkeit des Organismus anzeigen sowie allergische Reaktionen und nur extrem selten toxische Symptome wie gastrointestinale Beschwerden, Bewusstseinsstörungen, Bradykardie, Blutdruckschwankungen oder Krampfanfälle. Büssing et al. (2008) konnten gerade bei Tumorpatienten mit moderater Lokalreaktion eine Verbesserung der Lebensqualität sowie der zytotoxischen T-Zellaktivität finden. Die Ent-

237 15.4 · Immunmodulatoren

wicklung eines Lymphoms im Punktionsbereich wurde in einem Einzelfall berichtet. Unter anderem deswegen gelten hämatoonkologische Erkrankungen als Kontraindikation. In einer ausführlichen Literatursuche konnten keine Daten gefunden werden, die eine Beeinträchtigung einer laufenden Radio- oder Chemotherapie nahelegen. Vielmehr liegen sogar präklinische Daten vor, die eine Wirksamkeitssteigerung von Paclitaxel zeigen konnten (Pae et al. 2001). Außerdem konnte in epidemiologischen und retrolektiven Untersuchungen eine Reduktion der therapiebedingten Nebenwirkungen gefunden werden (Beuth et al. 2008). Bezüglich urologischer Tumoren ist die Datenlage noch unzureichend. Es liegen tierexperimentelle Untersuchungen an Mäusen bzw. Ratten mit Blasenkarzinomen vor, die bei intravesikaler Applikation eines Mistelextrakts eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bzw. eine relevante Wachstumshemmung zeigen konnten (Mengs et al. 2000; Elsässer-Beile et al. 2001). Bei Inkubation von Blasenkarzinomzellen in vitro konnte eine prolongierte Wachstumshemmung erzielt werden (Urech et al. 2006; Hunziker-Basler et al. 2007). Eine besonders ausgeprägte zytotoxische Aktivität wurde bei wässrigen Extrakten aus getrockneter Mistel, Iscucin Crataegi bzw. Tiliae, gefunden (Simões-Wüst et al. 2007). In einer nicht-kontrollierten Studie an 30 Patienten mit oberflächlichem Blasenkarzinom Stadium pTa und pT1 (G1–2) konnte nach transurethraler Resektion unter intravesikaler Applikation eines Mistelextrakts in insgesamt sechs wöchentlichen Sitzungen eine ähnliche Rezidivrate beobachtet werden wie in einer historischen Kontrollgruppe unter adjuvanter BCG-Instillation (Elsässer-Beile et al. 2005). In einer randomisierten kontrollierten Studie an 45 Patienten mit einem Blasenkarzinom im Frühstadium (pTa G1) konnte nach transurethraler Resektion unter einer subkutanen Mistellektin-Behandlung über 3 Monate keine Reduktion der Rezidivrate erzielt werden (Goebell et al. 2002). Zusammenfassende Bewertung Es gibt inzwischen einige wissenschaftliche Untersuchungen, die eine gute Evidenz der Misteltherapie in der komplementären Tumortherapie aufzeigen können. Dies gilt insbesondere für das Mammakarzinom. Bei uroonkologischen Erkrankungen ist die Datenlage aktuell noch unzureichend. In präklinischen Untersuchungen kann eine Hemmung des Tumorwachstums gefunden werden. Eine intravesikale Instillation von Mistelextrakten kann die Rezidivrate von Blasenkarzinomen positiv beeinflussen. Eine umfassende 

wissenschaftliche Untersuchung fehlt diesbezüglich allerdings noch. Bei Patienten mit ausgeprägten Tumoroder Therapie-Nebenwirkungen (v. a. Erschöpfung, Schmerz und rezidivierende Entzündungen) kann ein subkutaner Behandlungsversuch unternommen werden, wobei Studiendaten nur für Kollektive mit Brustkrebs bzw. gemischten soliden Tumoren und nicht speziell für uroonkologische Patienten vorliegen. Es wurden bislang keine Hinweise für eine Beeinträchtigung der zeitgleich laufenden onkologischen Standardtherapie durch die Misteltherapie gefunden.

15.4.2 Thymuspeptide

Die Behandlung von Krebspatienten mittels Operation, Chemotherapie oder Radiatio führt zur Schwächung der Immunabwehr. Betroffen sind dabei v. a. Subpopulationen der T-Lymphozyten. Hier setzt die Überlegung an, dass die Gabe von Thymuspeptiden zur Normalisierung der T-Zell-Funktion führen könnte. Bei den verwendeten Präparaten handelt es sich meist um Peptidgemische aus Thymusdrüsen neugeborener Kälber. Thymuspräparate werden subkutan oder oral verabreicht. In vitro und in vivo wurde die Induktion der T-Zell-Reifung durch Thymuspeptide beobachtet (Kouttab et al. 1989). Im Tierexperiment mit Lewis-Lungenkarzinomzellen führte nach Tumorresektion die zusätzliche Applikation von Thymuspeptiden zu einer erhöhten Überlebensrate. Die Kombination von Resektion, Chemotherapie und Thymuspeptide erwies sich ebenfalls als überlegen im Vergleich zu Resektion und Chemotherapie allein (Klein et al. 1981). In einer ähnlichen Studie führte die Anwendung des Präparates Thymostimulin zu einer Verringerung der Metastasierung (Yagi et al. 1985). Neuere Untersuchungen konnten eine statistisch signifikante Reduktion experimenteller Lebermetastasen durch Thymuspeptide zeigen (Beuth et al. 1999, 2001). In einem Review kommen Bodey et al. zu dem Schluss, dass die Kombination von Chemotherapie mit Thymuspeptiden eine bessere Wirksamkeit zu haben scheint als Chemotherapie alleine und es zur Reduktion der toxischen Wirkung der Chemotherapie auf das hämatopoetische System kommt (Bodey et al. 2000). Die wenigen bislang durchgeführten kontrollierten Studien weisen meist eine kleine Anzahl an Probanden auf (Übersicht bei Stoll 2003). In einer neueren unkontrollierten Studie bei fortgeschrittenem Leberzellkarzinom konnte nur bei einer Subgruppe ein Ansprechen im Sinne einer verlängerten Überlebenszeit gefunden werden (Dollinger et al. 2008). Daher sind weitere kontrollierte Studien mit

15

238

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

größeren Fallzahlen nötig, bevor eine Empfehlung zu dieser Therapieform ausgesprochen werden kann. Zusammenfassende Bewertung Für uroonkologische Karzinome liegen keine Daten vor, weshalb außerhalb von Studien keine Therapie mit Thymuspeptiden empfohlen werden kann.

15.4.3 Leber-Milz-Extrakt (Faktor AF2)

S. Krege

15

Factor AF2 ist eine Injektionslösung, die pyrogenfreie Polypeptide, Glykopeptide, Glykolipide und Nukleide enthält, welche aus Leber und Milz junger Lämmer gewonnen werden (Leder 1990). Diesem Organextrakt werden immunstimulierende Wirkungen zugeschrieben (Baier 1991; Cramer 1993). Daneben gibt es Hinweise dafür, dass durch Factor AF2 die Nebenwirkungen einer Chemo- und Radiotherapie gesenkt werden (Lange 1987; Papadopoulos u. Wand 1989; Kindler 1997). Schließlich konnte in Zellkulturen, aber auch bei tumortragenden Mäusen eine Reduktion der Tumorzellvermehrung durch Faktor AF2 verzeichnet werden (Wagner u. Röllinghoff 1973; Leder et al. 1986). Die Wirkung der Substanz auf das Immunsystem soll über zwei Wege erfolgen. Einerseits werden Makrophagen gegen die Tumorzellen aktiviert, andererseits erfolgt eine Stimulation zytotoxischer T-Lymphozyten über die Aktivierung von T-Helferzellen. So steigert Faktor AF2 im In-vitro-Versuch die Sauerstoffaufnahme polymorphkerniger Leukozyten und in der Folge deren Phagozytoseaktivität (Cramer et al. 1993). In einem Versuch an Mäusen wurde diesen über 3 Wochen einmal wöchentlich je 1 mg Faktor AF2 zur Stimulation von Milzzellen injiziert. Diese wurden dann gewonnen und entweder alleine oder in Kombination mit Knochenmarkmakrophagen und Faktor AF2 zusammen mit Abelson-Lymphomzellen kultiviert. Das Proliferationsverhalten der Tumorzellen wurde durch Messung der für die Zellart spezifischen alkalischen Phosphatase verfolgt. Die Tumorzellen, die zusammen mit Milzzellen, Knochenmarkmakrophagen und Faktor AF2 kultiviert waren, wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe innerhalb von 5 Tagen vollständig zerstört (Wagner u. Röllinghoff 1973). Einen ähnlichen Einfluss zeigte Faktor AF2 auf das Wachstum von methylcholanthreninduzierten Tumoren in der Maus. Außerdem wurde eine direkte Wachstumshemmung von Tumorzellen durch AF2 in vitro beobachtet (Leder et al. 1986).

Neben dieser tumorspezifischen Wirkung wird Faktor AF2 ein supportiver Effekt im Rahmen von Chemotherapien und Bestrahlungen zugeschrieben. In einer randomisierten Studie bei 50 Patienten mit fortgeschrittenem Mammakarzinom erhielten die Patientinnen eine Chemotherapie mit Adriablastin und Holoxan. Die Gabe von Faktor AF2 erfolgte randomisiert. 26 Patientinnen erhielten AF2 und wiesen eine signifikant geringere Leukozytopenie und gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Dies bedingte auch, dass es in der Gruppe der Patientinnen, die Faktor AF2 erhielten, zu keinem Therapieabbruch kam, im Gegensatz zu 30% in der Gruppe ohne Faktor AF2 (Lange 1987). Ähnliches konnte in einer Studie an 30 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, die eine Chemotherapie mit Epirubicin und Cisplatin erhielten, beobachtet werden (Papadopulos u. Wand 1989). Daten zur Reduzierung von Strahlenschäden durch Faktor AF2 beziehen sich hauptsächlich auf Tierversuche (Ivanov et al. 1987). Bezugnehmend auf die Urologie wurde Faktor AF2 als Supportivum in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms untersucht. 106 Patienten mit einem fortgeschrittenen Urothelkarzinom erhielten eine Chemotherapie mit Cisplatin und Methotrexat. Die Gabe von Faktor AF2 erfolgte randomisiert. In der Gruppe ohne Faktor AF2 trat signifikant häufiger eine Knochenmarksuppression auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen fanden sich in beiden Gruppen, obwohl Toxizitäten WHOGrad 3–4 häufiger in der Gruppe ohne Faktor AF2 zu verzeichnen waren. Das Gesamtansprechen hinsichtlich des Tumors betrug 38%, die mittlere Zeit bis zur Progression 20 Wochen und das mediane Überleben 31 Wochen, wobei sich keine signifikanten Unterschiede in beiden Gruppen ergaben (Krege et al. 2002). Zusammenfassende Bewertung Es konnte prospektiv ein gewisser supportiver Effekt von Faktor AF2 bestätigt werden. Bei den heute vorhandenen Wachstumsfaktoren GM-CSF und G-CSF bleibt der aktuelle Stellenwert der Substanz allerdings fraglich.

15.4.4 Probiotika

Verschiedene Untersuchungen der letzten Jahre zeigen die Bedeutung der Darmflora für das Immunsystem. Durch die Supplementation mit einem Lactobacillus-casei-Präparat konnte in einer japanischen randomisierten kontrollierten Studie eine 15%-ige Reduktion der Rezidivrate bei Blasenkarzinomen nach transurethraler Resektion und adjuvanter Instillationsbehandlung mit Epirubicin erreicht werden. Ein Einfluss aus der Gesamtüberleben

239 15.6 · Phytotherapie

oder die Therapie-bedingten Nebenwirkungen konnte allerdings nicht gefunden werden (Naito et al. 2008). Zusammenfassende Bewertung Eine Studie zeigt eine Reduktion der Rezidivrate bei Blasenkarzinomen. Für eine generelle Empfehlung sind aber weitere Untersuchungen erforderlich.

15.5

Enzyme

Die ersten Behandlungen von Krebskranken mit proteolytischen Enzymen wurden Anfang des 20. Jahrhunderts durchgeführt. Verwendung finden dabei vor allem die Pankreasenzyme Trypsin und Chymotrypsin sowie das Papaya-Extrakt Papain. Mittlerweile sind eine Reihe von Studien zur Pharmakologie und Wirkungsweise durchgeführt worden, mit zum Teil viel versprechenden Ergebnissen, dennoch muss diese Behandlungsform weiterhin als umstritten angesehen werden. Die Grundzüge der heute angewendeten Enzymtherapie wurden von Wolf und Ransberger entwickelt (Wolf et al. 1968). Auf molekularer Ebene sollen Enzyme die Oberflächenmoleküle von Zellen verändern, Immunkomplexe abbauen und das Immunsystem stabilisieren. Proteinasen spalten spezifisch bestimmte Aminosäuresequenzen in Proteinen auf, eine Kombination verschiedener Proteasen, wie sie in den im Handel befindlichen Enzympräparaten (z. B. Wobe-Mucos NEM, Wobenzym, Phlogenzym) vorliegt, soll synergistische Effekte aufweisen (Wrba 1995). Unter anderem soll CD44, dem als Adhäsionsmolekül für die Metastasierung eine besondere Bedeutung zukommt, durch Enzympräparate vermindert werden (Lehmann 1997; Harrach et al. 1994). Bei Tieren mit B16-Melanom zeigte sich unter Enzymtherapie eine Wachstumshemmung, reduzierte Metastasenbildung und Verlängerung der Überlebenszeit (Wald et al. 2001). Durch siebentägige orale Enzymtherapie wurde eine erhöhte Affinität von α2-Makroglobulin für TGF-B erzeugt. Dadurch verringerte Serumkonzentrationen von TGF-β könnten einen positiven Effekt auf Fibrosen und Karzinome haben, die mit hohen TGF-β-Konzentrationen einhergehen. Die Aussagekraft dieser Studie wird limitiert durch die niedrige Anzahl von nur zwei Probanden (Lauer et al. 2001). Bei einer größeren Studie an 52 Patienten mit rheumatoider Arthritis, Osteomyelofibrose, Herpes zoster und erhöhter TGF-β-Konzentration konnte eine signifikante Verringerung von TGF-β durch orale Enzymtherapie erzielt werden (Desser et al. 2001). Eine Verringerung der durch Strahlentherapie bedingten Nebenwirkungen mittels Einnahme von Enzy-

men konnte beobachtet werden (Stauder et al. 1991). Diese Ergebnisse wurden in einer später durchgeführten randomisierten Studie bestätigt, hier ließ sich eine signifikante Verringerung von strahlentherapiebedingter Mukositis, Hautreaktion und Dysphagie nachweisen (Gujral et al. 2001). In einer aktuellen randomisierten kontrollierten Untersuchung bei 69 Patienten mit HNO-Tumoren fand man keine verminderte Mukositisrate (Dörr et al. 2007). Ursächlich für den Schutz der Haut und Schleimhaut soll die Neutralisation von Radikalen sein, die im Rahmen der Strahlentherapie vermehrt gebildet werden. Auch die Nebenwirkungen unter Chemotherapie wurden durch Einnahme von Enzymen abgeschwächt, wie z. B. die Bleomycin-induzierte Fibrose (Schedler et al. 1990). In einer Kohortenstudie an Patienten mit multiplem Myelom konnte das Todesrisiko im Beobachtungszeitraum bei den Patienten, die länger als 6 Monate mit Enzymen behandelt wurden, um 60% gesenkt werden. Die Kontrollgruppe bestand aus Patienten, die weniger als 6 Monate mit Enzymen behandelt wurden. Nebenwirkungen der Enzymtherapie traten in verschiedenen Studien nur in 3% der Fälle auf und äußerten sich in leichten bis mittleren gastrointestinalen Beschwerden (Sakalova et al. 2001). Beim Mamma- bzw. Kolonkarzinom konnte eine postoperative Enzymtherapie im Rahmen von retrolektiven Kohortenstudien im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Besserung fast aller therapieassoziierten Symptome beobachtet werden. Es ergaben sich beim Mammakarzinom auch Hinweise auf eine Verlängerung der rezidiv- und metastasenfreien Zeit, wobei die Beobachtungszeit zu kurz war, um definitive Aussagen zu treffen (Beuth et al. 2001; Popiela et al. 2001). Zusammenfassende Bewertung Bei verschiedenen Tumorerkrankungen konnten weniger Nebenwirkungen und z. T. Hinweise auf ein verlängertes Überleben unter einer Enzymtherapie beobachtet werden. Randomisierte kontrollierte Studie sowie Untersuchungen bei urologischen Malignomen sind jedoch bislang nicht durchgeführt worden. Deshalb empfehlen wir einen Behandlungsversuch nur bei ausdrücklichem Patientenwunsch und hohen erwarteten Nebenwirkungen der onkologischen Therapie.

15.6

Phytotherapie

Wie die Umfragen des Instituts für Demoskopie Allensbach gezeigt haben, werden Naturheilmittel sehr häufig angewendet. Die meisten Präparate sind freiverkäuflich und werden von Patienten meist als harmlos und neben-

15

240

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

wirkungsfrei angesehen, da sie natürlichen Ursprungs sind (Mörike et al. 2003). Mittlerweile ist bekannt, dass eine Reihe von Pflanzeninhaltsstoffen Wechselwirkungen mit konventionellen Pharmaka eingehen, die zur Wirkungsveränderung oder zu verstärkten Nebenwirkungen führen können. Die am häufigsten verwendeten Phytopharmaka sollen im Folgenden unter diesem Blickwinkel betrachtet werden. Da onkologische Patienten häufig zu naturheilkundlichen Präparaten greifen, wurde mittlerweile eine Datensammlung erstellt, die entsprechende Wechselwirkungen in diesem speziellen Bereich auflistet (Cassileth et al. 2003). In einem Review aus dem Jahr 2007 wurde festgestellt, dass es keine ausreichende Evidenz für Phytotherapeutika in der kurativen Behandlung des Prostatakarzinoms gebe (von Löw et al. 2007). Allerdings gibt es Einsatzmöglichkeiten von pflanzlichen Medikamenten zur Verbesserung der Lebensqualität beziehungsweise zur Reduktion von Nebenwirkungen der onkologischen Therapie.

15.6.1 Phytoöstrogene

15

Es wird vermutet, dass die geringere Prävalenz von Prostata- und Mammakarzinomen in asiatischen Ländern teilweise eine Folge des im Vergleich zu anderen Ländern deutlich höheren Verzehrs von Sojaprodukten ist. Sojabohnen enthalten in hoher Konzentration Isoflavonoide, sog. sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die einen schwachen östrogenartigen Effekt entfalten, weshalb sie als Phytoöstrogene bezeichnet werden. Die beiden Hauptverbindungen der Isoflavone stellen Genistein und Daidzein dar. Die Urin- und Plasmaspiegel dieser Substanzen liegen bei Japanern und Chinesen bis zu 100-mal höher als bei Amerikanern (Adlercreutz et al. 1993). Ferner konnte gezeigt werden, dass sich die Inzidenz des Prostatakarzinoms bei Asiaten, die ein geringeres Erkrankungsrisiko als US-Amerikaner haben, bei Immigration in die Vereinigten Staaten an das US-Niveau angleicht (Lee et al. 2003). Für diesen Effekt könnte unter anderem ein vermehrter Verzehr von Soja-Produkten in Asien (ca. 50 mg/Tag) im Vergleich zu den USA (2–3 mg/Tag) verantwortlich sein (Castle et al. 2002). Isoflavonoide hemmen Enzyme der Östrogen- und Androgensynthese (Evans et al. 1995), führen zu einer Down-Regulation des Androgen-Rezeptors (Bektic et al. 2004) und erhöhen die Synthese des sexualhormonbindenden Globulins, was zur Verminderung des freien Testosterons im Plasma führt (Mousavi et al. 1993). Die Enzyme Tyrosinkinase und Topoisomerase II werden gehemmt (Fair et al. 1997) und die Apoptose in Prostata-

karzinomzellen über Beeinflussung der Zelladhäsion induziert (Kyle et al. 1997). Santibanez (1997) und Hedlund (2003) beschrieben einen hemmenden Effekt auf das Wachstum von benignen und malignen Prostataepithelzellen. Dies wurde im Tierversuch bestätigt (Cohen et al. 2003). Bei Hedlund et al. (2003) wird die herausragende Bedeutung des Daidzein-Metaboliten Equol betont. Dieser Metabolit wird jedoch – in Abhängigkeit von der lokalen Darmflora – nicht in jedem Individuum gebildet. Insofern könnte sich die Situation bezüglich einer eventuellen Supplementation oder Ernährungsempfehlung komplex gestalten. In epidemiologischen Untersuchungen konnte ein protektiver Effekt auf das Prostatakarzinom durch höhere Aufnahme von Isoflavonoiden nachgewiesen werden. Der vermehrte Verzehr von Tofu führte (Sverson et al. 1989) ebenso wie eine sehr roggenhaltige Ernährungsform (Landström et al. 1998) zu einer geringeren Inzidenz. Roggen enthält ebenfalls Phytoöstrogene. Eine große Studie an über 12.000 Männern zeigte eine Risikoreduktion von 70% in Bezug auf das Prostatakarzinom bei den Probanden, die häufiger als einmal pro Tag Sojamilch zu sich nahmen (Jacobsen et al. 1998). Eine neuere epidemiologische Untersuchung an über 43.000 Japanern konnte darstellen, dass eine hoher Konsum an Isoflavonoid-haltigen Nahrungsmitteln zu einer reduzierten Inzidenz von lokalisierten Prostatatumoren, jedoch nicht der Gesamtinzidenz für Prostatakarzinome führt (Kurahashi et al. 2007). In großen Populationsbasierten Fall-Kontrollstudie aus China und Schweden konnte ein protektiver Effekt einer hohen Aufnahme von Phytoöstrogen-reichen Nahrungsmitteln (mehr als zweimal wöchentlich Sojaprodukte) festgestellt werden (Hedelin et al. 2006; Li et al. 2008). Dies scheint jedoch nicht für das Blasenkarzinom zu gelten, wo eine sojareiche Ernährung zu einer erhöhten Inzidenz führt (Su et al. 2004). Kontrollierte Studien, die in größerem Umfang Sojaprodukte zur Prävention oder Therapie bei urologischen Malignomen untersuchen, wurden bislang noch nicht durchgeführt. Bei 128 gesunden älteren Probanden konnte in einer randomisierten kontrollierten Studie über 12 Monate keine Reduktion der PSA-Level durch 83 mg Isoflavonen täglich erzielt werden (Adams et al. 2004). In einer 12-wöchigen Interventionsstudie bei 50 Prostatakarzinompatienten wurde bei Gabe von 80 mg gereinigte Isoflavone keine Toxizität, aber auch keine signifikante Veränderung der Steroidhormon-Spiegel gefunden (Kumar et al. 2007). Bei einer weiteren Studie der gleichen Arbeitsgruppe war zuvor unter 60 mg Soja-Isoflavon ein signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe bezüglich des Testos-

241 15.6 · Phytotherapie

teron- bzw. PSA-Spiegels gesehen worden (Kumar et al. 2004). Bei Patienten mit bekanntem Prostatakarzinom konnte in einer kleineren prospektiven, nicht-kontrollierten Studie durch Gabe eines Genistein-reichen Sojaextrakts nur in der Gruppe »watchful waiting« eine stabile Erkrankung mit gleichbleibendem bzw. fallendem PSA-Spiegel erreicht werden, während in der Gruppe der konventionell behandelten Patienten (Operation, Strahlen- oder Antiandrogentherapie) kein Effekt zu sehen war (deVere White et al. 2004). In einer weiteren kleinen nicht-kontrollierten Untersuchung konnte die PSAAnstiegsgeschwindigkeit bei biochemisch rekurrentem Prostatakarzinom mittels dreimal täglicher Gabe von Sojamilch (je 8 Unzen mit 47 mg Isoflavonoid) verlangsamt werden (Pendleton 2008). Bei 40 Patienten mit asymptomatisches Prostatakarzinomrezidiv konnte eine gute Compliance bezüglich einer Diät reich an Sojaprodukten (40 g täglich) und Lycopen (25 mg täglich) sowie eine entsprechende Bioverfügbarkeit bei Messung der Urin- bzw. Serumkonzentrationen gefunden werden. Ferner wurde eine Reduktion des PSA-Werts bei 34% der Probanden erzielt (Grainger et al. 2008). Zwei kleinere randomisierte doppelblinde placebokontrollierten Crossover-Studien mit einem Supplement konnten bei Prostatakarzinompatienten mit steigendem PSA-Wert eine Verzögerung der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit und eine Reduktion der Testosteronspiegel erzielen (Schröder et al. 2005; Kranse et al. 2005). Dabei handelte es sich um ein Getränk mit Karotinoiden, Isoflavonen und Grüntee-Extrakt sowie eine Margarine mit 200 μg organischem Selen, 1,5 g Phytosterol und 50 mg α-Tocopherol. Eine weitere kleinere Studie mit sojahaltigem Brot (50 g Soja täglich) wies gegenüber Brot ohne Sojazusatz eine signifikante Reduktion der PSA-Werte vor einer geplanten Prostatektomie nach (Dalais et al. 2004). Insgesamt war die Probandenzahl bei den prospektiven Untersuchungen sehr klein, so dass größer angelegte Studien weiteren Aufschluss geben müssen. Außerdem fehlen Studien zu harten klinischen Parametern wie Rezidivrate und Mortalität. Zusammenfassende Bewertung Aufgrund präklinischer und epidemiologischer Daten kann eine sojareiche Ernährung in der Prävention des Prostatakarzinoms hilfreich sein. Prospektive kontrollierte Untersuchungen fehlen jedoch. In der Tumortherapie und Tertiärprävention konnten kleinere kontrollierte Studien – wenn auch nicht ganz einheitlich – eine positive Beeinflussung der PSA-Werte durch Phytoöstrogen-reiche Kost oder Supplemente 

darstellen. Größere Untersuchungen bzw. Studien mit harten Endpunkten sind aktuell nicht zu finden. Aus theoretischen Überlegungen lässt sich dennoch eine Empfehlung zur Steigerung des Verzehrs von Soja und anderen isoflavonoidhaltigen Lebensmitteln (z. B. Roggen-Vollkornprodukte) aussprechen. Die beschriebenen Effekte scheinen aber nur bei Zufuhr in größeren Mengen aufzutreten.

15.6.2 Sägepalme

Primäre Indikation für Extrakte aus Sägepalme (Serenoa repens, Sabal serrulatum) stellt die benigne Prostatahyperplasie (BPH) dar. Befragungen von Patienten mit Prostatakarzinom konnten jedoch ebenfalls einen häufigen Gebrauch bei dieser Patientengruppe nachweisen (Chan et al. 2005). In einer weiteren Untersuchung war die Einnahme von Sägepalmen-Extrakt die am häufigsten angewendete Therapieform aus dem Bereich der komplementären Therapieverfahren (Eng et al. 2003). Die Verwendung von Sägepalmen-Extrakten hat sich gemäß des Reviews der Cochrane Library bei der BPH als wirksam erwiesen. In kontrollierten Studien konnte eine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Im Vergleich zu Finasterid war der Effekt vergleichbar, aber durch weniger Nebenwirkungen belastet (Wilt et al. 2002). Eine aktuelle randomisierte kontrollierte Studie konnte jedoch keinen entsprechenden Effekt nachweisen (Bent et al. 2006). Die in anderen Studien beobachteten Effekte bei BPH werden auf die Inhibition der 5-α-Reduktase zurückgeführt. Möglicherweise besteht hierin ein protektiver oder therapeutischer Effekt auf das Prostatakarzinom. In-vitroVersuche konnten eine Inhibition des Wachstums androgensensitiver LNCaP-Prostatakarzinomzellen ohne Beeinflussung der Apoptose zeigen (Hill et al. 2004). Eine weitere Studie konnte sowohl durch Sägepalmenextrakt als auch durch einen isolierten Wirkstoff (Myristolsäure) zytotoxische Effekte nachweisen (Iguchi et al. 2001). Ferner wurde neben vermindertem Zellwachstum eine Abnahme der COX2-Rezeptorexpression beschrieben. Möglicherweise entfaltet dies eine präventive Wirkung, da erhöhte COX2-Rezeptorexpressionen mit einer erhöhten Inzidenz des Prostatakarzinoms assoziiert werden (Goldmann et al. 2001). Die PSA-Sekretion wird durch die Einnahme von Sägepalmenextrakten nicht beeinflusst, so dass dieser Wert auch unter Sägepalmentherapie als Verlaufsparameter herangezogen werden kann (Habib et al. 2005). Interaktionen mit anderen Pharmaka sind bislang nicht beschrieben (Cassileth et al. 2003; Sparreboom et al. 2004).

15

242

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

In einer Kohorten-Studie im US-Bundesstaat Washington konnte keine Assoziation zwischen einem regelmäßigen Verzehr von Sägepalmen-Extrakten und der Inzidenz des Prostatakarzinoms ermittelt werden. Allerdings wurden hier die Männer mit einer Einnahme von mehr bzw. weniger als einmal wöchentlich verglichen. Die einmal wöchentliche Einnahme erscheint zu gering, als dass ein relevanter Effekt erzielt werden könnte (Bonnar-Pizzorno et al. 2006). Zusammenfassende Bewertung Es liegen keine epidemiologischen oder prospektiven Untersuchungen vor, die einen Hinweis auf die Wirksamkeit von Sägepalmenextrakten bei urologischen Malignomen ergeben (im Gegensatz zur vorhandenen Evidenz bei der BPH). Bei Miktionsbeschwerden kann allerdings ein Behandlungsversuch unternommen werden.

15.6.3 Cranberry

15

Die großfrüchtige Moosbeere oder Kranbeere, engl. Cranberry (Vaccinium macrocarpon), wird eingesetzt zur Prophylaxe und Therapie von Harnwegsinfektionen. In Deutschland finden oft auch Preiselbeeren Verwendung, dabei handelt es sich jedoch um eine andere Art (Vaccinium vitisidaea) der Heidelbeeren (Vaccinium). Die meisten Publikationen beziehen sich auf die Kranbeere. In einem Review konnten keine randomisierten Studien gefunden werden, die eine Wirksamkeit in der Therapie von Harnwegsinfekten geprüft haben (Japson et al. 2000). Ein weiterer Review, der Studien zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten untersuchte, kam zu dem Schluss, dass es Hinweise auf eine prophylaktische Wirkung von Kranbeeren in Bezug auf Harnwegsinfektionen gibt (Jepson et al. 2004). Jüngere Studien prüften die Wirkung von Kranbeeren bzw. verschiedener Extrakte auf Karzinomzellen in vitro. Es konnten hierbei antiproliferative Effekte sowohl mit dem vollständigen Extrakt (Seeram et al. 2004), als auch mit einzelnen Fraktionen erzielt werden (Murphy et al. 2003; Ferguson et al. 2004). Prostatakarzinomzellen erwiesen sich bei den genannten Studien als besonders empfindlich. In einer randomisierten kontrollierten Studie konnten mittels Cranberry-Saft während einer Strahlentherapie beim Prostatakarzinom nicht die Häufigkeit von Beschwerden im unteren Urogenitaltrakt beeinflusst werden (Campbell et al. 2003). Interaktionen mit anderen Pharmaka konnten bislang nicht nachgewiesen werden (Sparreboom et al. 2004; Greenblatt et al. 2006).

Zusammenfassende Bewertung Eine Therapie mit Cranberry-Extrakten bei Tumoren im Urogenitaltrakt kann aktuell nicht empfohlen werden.

15.6.4 Ginseng

Von den verschiedenen Arten des Ginseng ist der asiatische Panax ginseng der am häufigsten verwendete. Ginseng wird in Korea, China und Japan traditionell angewendet als Mittel zur Kräftigung, zum Erhalt der Vitalität, als Immunstimulans, zur Vorbeugung vor Karzinomen und einer Vielzahl weiterer Erkrankungen und Befindlichkeitsstörungen. Der Begriff »Panax« leitet sich bezeichnenderweise vom griechischen Wort für Allheilmittel ab. Karzinompatienten wenden Ginseng in der Regel zur »Immunstimulation« und zur Besserung der Fatigue an. In einem Review wurden 16 doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien ausgewertet mit dem Ergebnis, dass sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit ergeben (Vogler et al. 1999). Andererseits ließen sich bei In-vitro-Untersuchungen an LNCaP-Zellen Wachstumshemmung und Apoptoseinduktion durch ein Ginsengextrakt erzeugen (Liu et al. 2000). Die Wachstumsinhibition konnte durch einzelne Inhaltsstoffe des Ginseng, die Ginsenoide Rg3 und Rh2, ausgelöst werden (Kim et al. 2004). Ein weiterer Review kommt zu dem Schluss, dass in Fall-Kontrollstudien ein organunspezifischer präventiver Effekt auf Karzinome nachzuweisen war (Yun 2003). Der präventive Effekt, der in experimentellen Versuchen und epidemiologischen Studien zu beobachten ist, lässt sich in kontrollierten Studien bislang nicht abbilden (Shin et al. 2000). Als weiteres Einsatzgebiet von Ginseng wird die Verabreichung an Patienten empfohlen, die sich einer Strahlentherapie unterziehen, da hier eine protektive Eigenschaft auf gesundes Gewebe erwartet wird (Lee et al. 2005). Ginsengextrakte führen zu einer geringen Hemmung verschiedener Enzymsysteme, u. a. CYP3A4. Da auch bei Ginsengpräparaten unterschiedliche Arten, Extraktionsverfahren etc. zur Anwendung kommen, sind die Auswirkungen auf den Metabolismus anderer Präparate produktspezifisch und lassen sich nicht verallgemeinern. Vorsicht geboten ist bei Patienten mit blutzuckersenkender Medikation, da der hypoglykämische Effekt verstärkt werden kann. Bei gleichzeitiger Einnahme von Monoaminooxidasehemmern sind manische Symptome berichtet worden. Weitere Nebenwirkungen oder Interaktionen beschränken sich auf Einzelfallberichte (Cassileth et al. 2003; Sparreboom et al. 2004).

243 15.6 · Phytotherapie

Zusammenfassende Bewertung

Zusammenfassende Bewertung

Für Ginsengpräparate liegt keine ausreichende Evidenz bei uroonkologischen Erkrankungen vor.

Grüner Tee scheint, zumindest in großen Mengen und über den Tag verteilt, einen protektiven Effekt bezüglich des Prostatakarzinoms zu haben. Einzelne prospektive Studien mit geringer Probandenzahl zeigen einen positiven Effekt in der Sekundärprävention und bei der Behandlung von urogenitalen Beschwerden.

15.6.5 Grüner Tee

Tee wird aus den Blättern der Pflanze Camellia sinensis gewonnen. Schwarz-, Grün- und Oolong-Tee werden durch unterschiedliche Verarbeitungsprozesse aus derselben Pflanze hergestellt. Dabei enthält gerade der grüne Tee viele Polyphenole, vor allem Epigallokatechingallat (EGCG). Untersuchungen in vitro konnten eine antitumoröse Wirkung durch Wachstumshemmung und Apoptose bei verschiedenen ProstatakarzinomZelllinien darstellen (Paschka et al. 1998; Adhami et al. 2003; Thomas et al. 2008). Aber auch im Mausmodell des Androgen-unabhängigen Prostatakarzinoms konnte eine Hemmung der Angiogenese und eine Induktion der Apoptose sowie ein signifikant geringeres Tumorvolumen durch Behandlung mit EGCG erreicht werden (Lee et al. 2008). In einer epidemiologischen Untersuchung wurde eine Risikoreduktion für das Prostatakarzinom bei täglichem Konsum von mehr als 500 g Tee beobachtet (Jain et al. 1998). Eine Kohortenstudie aus Südostasien stellte einen schützenden Effekt von täglich einem Liter Grüntee dar (Jian et al. 2004). In einer japanischen Kohorte führte der Konsum von grünem Tee dosisabhängig zu einer Reduktion des fortgeschrittenen, aber nicht des lokalisierten Prostatakarzinoms. Dabei wurde ein ca. 50% geringeres Risiko bei Männern gefunden, die täglich 5 oder mehr Tassen grünen Tee trinken im Vergleich zu der Gruppe, die weniger als eine Tasse am Tag zu sich nimmt (Kurahashi et al. 2008). Eine ebenfalls in Japan durchgeführte Studie aus dem Jahr 2006 hatte diesen Zusammenhang nicht darstellen können (Kikuchi et al. 2006). In einer randomisierten kontrollierten Studie bei 60 Probanden mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie der Prostata erreichten Bettuzzi et al. (2006) mit einem Supplement aus Grüntee-Katechinen (600 mg/Tag) eine signifikante Reduktion der urogenitalen Beschwerden bei komorbider BPH und tendenziell niedrigere PSA-Werte nach einem Jahr. Die Zweijahresergebnisse werden aktuell erwartet. Zwei sehr kleine klinische Untersuchung an 42 bzw. 19 Patienten mit Hormon-refraktärem Prostatakarzinom, die täglich 6 g Grüntee als Getränk bzw. 500 mg eines Grüntee-Extrakts erhielten, zeigten höchstens eine minimale klinische Wirkung (Jatoi et al. 2003; Choan et al. 2005).

15.6.6 Granatapfelsaft

Granatapfelsaft ist reich an polyphenolen Flavonoiden und wirkt als starkes Antioxidans und Inhibitor der Angiogenese. Das wichtigste Polyphenol heißt Punicalagin. In vitro konnte gezeigt werden, dass Granatapfelextrakte die Invasion von Prostatakarzinomzellen verhindern (Lansky et al. 2005). In einer Phase-II-Studie mit 48 Männern mit steigendem PSA-Wert nach Prostatektomie oder Radiotherapie konnte durch die tägliche Einnahme von 250 ml Granatapfelsaft über 2 Jahre eine Verlängerung der PSAVerdopplungszeit, eine Erhöhung der Apoptoserate sowie eine Reduktion der Zellproliferation erzielt werden (Pantuck et al. 2006). Daten aus randomisierten kontrollierten Studie liegen noch nicht vor. Zusammenfassende Bewertung Es gibt Hinweise auf eine Wachstumshemmung von Granatapfelsaft beim Prostatakarzinom, aber größer angelegte Untersuchungen fehlen noch.

15.6.7 Echinacea

Extrakte aus dem Sonnenhut, Echinacea, gehören zu den am häufigsten verwendeten Phytopharmaka überhaupt. Verwendung finden sie zur Immunstimulation. Die meisten klinischen Studien untersuchten die Wirkung in Prophylaxe und Therapie von Erkältungskrankheiten. Für diese Indikation wird Echinacea auch von Karzinompatienten eingesetzt, manchmal aber auch mit der Bestrebung, bei laufender Chemo- oder Radiotherapie das Immunsystem »zu stabilisieren«. In einem Cochrane-Review (Linde et al. 2005) kommen die Autoren zu dem Schluss, dass Hinweise auf eine therapeutische Wirksamkeit von Echinacea purpurea (Extrakte der oberirdischen Pflanzenteile) bei Erkältungskrankheiten existieren, wenn die Behandlung frühzeitig begonnen wird. Präventive Wirkungen konnten hingegen bislang nicht schlüssig bewiesen werden. Die Bewertung und Vergleichbarkeit der Studien ist einge-

15

244

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

schränkt, da keine Standardisierung der Präparate vorliegt. Es kommen sowohl verschiedene Echinacea-Arten (meist Echinacea purpurea, Echinacea pallidum, Echinacea angustifolia) als auch unterschiedliche Pflanzenteile zur Anwendung. Auch die Extraktionsverfahren, die einen wesentlichen Einfluss auf die Zusammensetzung der Extrakte haben, sind unterschiedlich. Echinacea-Extrakte hemmen die Aktivität verschiedener Enzymsysteme, vor allem CYP3A4, so dass eine Wechselwirkung mit Pharmaka, die über diesen Weg abgebaut werden, wahrscheinlich ist (Sparreboom et al. 2004). Zusammenfassende Bewertung Es gibt ausreichende Hinweise für die Wirksamkeit von Echinacea in der Frühphase akuter Infekte. Studien für die Behandlung von Krebspatienten sind allerdings rar und von unzureichender Qualität. Zu beachten sind Interaktionen am Enzym CYP3A4.

15.6.8 Johanniskraut

15

Bei Johanniskraut (Hypericum perforatum) handelt es sich um ein Phytopharmakon, das in Deutschland für milde und mittelschwere Formen der Depression verschreibungsfähig ist. Für diese Indikation wird es auch von Karzinompatienten oft nachgefragt. Der Wirksamkeitsnachweis ist schon länger bekannt (Linde et al. 2000). Eine aktuelle Metaanalyse konnte jedoch, bei entsprechend hoher Dosierung mit 900–1800 mg täglich, eine Überlegenheit gegenüber Placebo und eine vergleichbare Wirkung wie Standard-Antidepressiva bei allerdings besserer Verträglichkeit feststellen (Linde et al. 2008). Wie bei Echinacin unterscheiden sich auch hier die Qualitäten der pharmazeutischen Präparationen. Johanniskraut gehört zu den am besten untersuchten Pflanzen in Bezug auf Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka. Durch Induktion einer Vielzahl von Enzymund Transportsystemen wird sowohl die Resorption als auch Abbau und Elimination anderer Medikamente verändert. Bei Chemotherapeutika resultiert dies meist in erhöhter Toxizität und verringerter Wirksamkeit (Sparrenboom et al. 2004; Cassileth et al. 2003). Von der Verwendung hypericumhaltiger Präparate während einer Chemotherapie ist daher dringend abzuraten. Wechselwirkungen mit weiteren Mitteln sind beschrieben bzw. nachgewiesen, wie trizyklische Antidepressiva, SSRI, Lipidsenker, Theophyllin, Ciclosporin, Tacrolimus, Digoxin, Warfarin, Triptane, Tamoxifen, Kontrazeptiva, Sympathomimetika, Anästhetika und Irinotecan (Cassileth et al. 2003; Mörike et al. 2003).

Zusammenfassende Bewertung Die Wirksamkeit bei Depressionen konnte in Metaanalysen dargestellt werden. Während einer Chemotherapie sollte aufgrund von Wechselwirkungen am CYP3A4-Enzym eine Behandlung mit Johanniskraut abgesetzt werden.

15.6.9 PC-Spes

In der Laienpresse wurde Ende der 1990er-Jahre häufig PC-Spes als Heilmittel bei Prostatakrebs angepriesen. Die Abkürzung PC steht für Prostatakarzinom, Spes ist das lateinische Wort für Hoffnung. In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass PCSpes das Wachstum von Prostatakarzinomzellen in vitro und in vivo hemmen konnte. Dies traf sowohl auf androgensensitive (de la Taille et al. 2000; Kubota et al. 2000) wie auf androgenunabhängige Karzinome zu (de la Taille et al. 2000). Klinische Studien konnten eine Wirksamkeit mittels Abfall des PSA-Wertes um über 50% dokumentieren (Oh et al. 2001; Small et al. 2000). Da sich Hinweise auf östrogenartige Effekte ergaben, wurde eine Phase-IIStudie begonnen, die PC-Spes gegen Diethylstilböstrol (DES) vergleichen sollte (Oh et al. 2004). Diese Studie musste vorzeitig abgebrochen werden, da zum damaligen Zeitpunkt die Kontamination von PC-Spes mit DES, Warfarin und Indometacin nachgewiesen wurde (Sovak et al. 2002). Eine Analyse der Studienmedikation von Oh et al. ergab ebenfalls eine Kontamination mit DES. Die Patienten der PC-Spes-Gruppe erhielten damit Tagesdosen von 0,3–94,2 μg/Tag. Die Auswertung der Daten bei Studienabbruch ergaben eine Wirksamkeit von PC-Spes, die der einer Behandlung mit 3 mg DES vergleichbar war. Eine Wirkung der Pflanzenextrakte lässt sich anhand dieser Ergebnisse nicht ausschließen. Aufgrund der Kontamination und fehlenden Standardisierung der eigentlichen Wirksubstanzen wurde das Präparat 2002 vom Markt genommen. Eine möglicherweise bestehende Wirksamkeit der in dem Präparat vorkommenden Pflanzen wird mittlerweile bei Einzelsubstanzen untersucht. Aus einer der Pflanzen (Scutellaria baicalensis) wurden 4 Wirkstoffe isoliert, die bei Nacktmäusen zur Wachstumsverlangsamung von Prostatakarzinomen führten (Bonham et al. 2005). Aktuell liegt eine kleinere Pilotstudie mit dem in Großbritannien unter strengen Produktionsvorschriften hergestellten PC-Spes2 vor. Beim hormonrefraktären Prostatakarzinom konnte eine Verlangsamung der PSAAnstiegsgeschwindigkeit gezeigt werden (Shabbir et al.

245 15.8 · Neuraltherapie

2008). Aufgrund der geringen Patientenzahl und initialer Dosisfindungsprobleme kann daraus jedoch noch kein weitreichendes Urteil gezogen werden.

Krankheitsbilder. Dieser Artikel kommt zum Schluss, dass die Effekte der homöopathischen Therapie höher als die von Placebo sind.

Zusammenfassende Bewertung

Zusammenfassende Bewertung

Die Anwendung von PC-Spes oder Nachfolgepräparate wird aufgrund der Kontaminationsgefahr nicht empfohlen. Standardisiertes PC-Spes2 aus Großbritannien sollte vorerst nur im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt werden.

Nach wie vor ist die Homöopathie eine der umstrittensten Therapierichtungen. Eindeutige, wissenschaftlich abgesicherte Empfehlungen können daher, schon aufgrund fehlender Datenlage, nicht gegeben werden. Möglicherweise können homöopathische Arzneien eingesetzt werden, um therapiebedingte Nebenwirkungen abzumildern oder Begleiterscheinungen durch die Erkrankung wie Fatigue zu bessern. Diese Überlegung wird bislang allerdings durch keine Daten gestützt.

15.7

Homöopathie

In einer kontrollierten Studie konnte ein homöopathisches Komplexpräparat (Traumeel S) Schweregrad und Dauer einer Chemotherapieinduzierten Stomatitis bei Kindern nach Knochenmarktransplantation reduzieren (Oberbaum et al. 2001). Eine prospektive Beobachtungsstudie kam zu dem Schluss, dass eine homöopathische Therapie wirksam ist bei Begleiterscheinungen der Grunderkrankung und deren Therapie wie Hitzewallungen und Fatigue (Thompson et al. 2002). Bei Mammakarzinompatientinnen, die radiotherapeutisch behandelt wurden, konnte durch homöopathische Mittel eine signifikante Besserung des Hautbefundes im Rahmen einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erreicht werden (Balzarine et al. 2000). In einer präklinischen Studie konnte ein für das Prostatakarzinom spezifischer Effekt eines homöopathischen Sägepalmen-Präparats in vitro und in vivo dargestellt werden. Die Proliferationsrate von Prostatakarzinomzellen in vitro – im Gegensatz zu Brustkrebszellen – wurde signifikant verringert. Nicht wirksam waren die homöopathische Präparate Thuja occidentalis und Conium maculatum. Ferner wurde die Größe eines Prostatakrebstransplantats in Mäusen unter homöopathischer Behandlung signifikant reduziert (MacLaughlin et al. 2006). In einer weiteren Untersuchung wiesen homöopathische Präparate keine direkte antitumoröse Wirkung bei Prostatakarzinomzellen in vitro auf, jedoch konnte in einem kontrollierten randomisierten Tierversuch nach Injektion von Prostatakarzinomzellen in 100 Ratten eine Reduktion der Tumorinzidenz, -mortalität und -progression unter homöopathischer Medikation erzielt werden (Jonas et al. 2006). Kontrollierte klinische Studien bei der Behandlung uroonkologischer Patienten liegen nicht vor. 1997 veröffentlichten Linde et al. ein Review zu den bis zum damaligen Zeitpunkt publizierten kontrollierten homöopathischen Studien ohne Auswahl einzelner

15.8

Neuraltherapie

Der Beobachtung eines therapeutischen Effektes von Lokalanästhetika über die lokale Wirkung hinaus führte zur Suche nach Erklärungsmodellen und Kausalzusammenhängen. Diese finden sich in der Regulation gestörter Funktionen des vegetativen Nervensystems, in der Gatecontrol-Theorie nach Melzack und Wall, dem System der Grundregulation nach Pischinger und Heine, der Relationspathologie von Ricker und der Neuralpathologie von Speranski. Hier sei auf die weiterführende Literatur verwiesen (Badtke u. Mudra 1998; Fischer 1998; Dosch 1995; Barop 1996). Hauptindikation für die Neuraltherapie sind bei Malignomen die entsprechenden Begleitbeschwerden, allen voran Schmerzsyndrome. Hier wird vorwiegend lokal und in die zugehörigen Nervensegmente infiltriert. Ferner kommen Ganglien- und Plexusblockaden zum Einsatz. Die Lokalanästhesie führt über die Schmerzausschaltung zu einer Verringerung des Mukeltonus mit Lösung von Verspannungen. Damit wird der Teufelskreislauf aus Schmerz – Verspannung – Ischämie – zunehmender Schmerz sowie sich gegenseitig verstärkende vegetative Regelkreise durchbrochen. Ergebnis ist eine über die Wirkungsdauer des Lokalanästhetikums hinaus anhaltende Schmerzlinderung. Operationsnarben, die über längere Zeit Beschwerden verursachen im Sinne von Narbenschmerzen, Verhärtung oder Keloidbildung lassen sich durch Infiltration mit einem Lokalanästhetikum (Procain oder Lidocain) häufig bessern. In einer Untersuchung wurde beschrieben, dass Procain eine DNA-demethylierende Wirkung aufweist, was zur Aktivierung von Tumorsuppressorgenen führt. Bei dieser In-vitro-Untersuchung wurde außerdem eine

15

246

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Mitosehemmung auf die untersuchten Brustkrebszellen festgestellt (Villar-Garea et al. 2003). Die Behandlung des Malignoms selbst ist keine Indikation für die Neuraltherapie, es liegen auch keine Studien dazu vor, wie sich Überlebenszeit oder Lebensqualität unter Neuraltherapie verändern. Prinzipiell gehört die Neuraltherapie, v. a. bei tiefen Infiltrationen und Injektionen an Ganglien mit der einhergehenden Gefahr einer schwerwiegenden Verletzung, in die Hand von erfahrenen Therapeuten. Unproblematisch und oft schnell wirksam sind dagegen subkutane Injektionen an Operationsnarben oder die Quaddelung bei lokalen Schmerzsyndromen.

Absolute Kontraindikationen gegen Neuraltherapie

Gerinnungsstörungen/Antikoagulation

Allergie gegen das Lokalanästhetikum

Kardiale Dekompensation

Leberfunktionsstörungen

Myasthenia gravis (kein Procain verwenden)

Gravidität (kein Lidocain verwenden)

Zusammenfassende Bewertung Die Neuraltherapie kann zur Linderung von lokalisierten Schmerzen, v. a. im Operationsbereich, eingesetzt werden. Eine Evidenz durch wissenschaftliche Studien liegt jedoch nicht vor.

15.9

15

Akupunktur

Bislang kommt die Akupunktur bei der Behandlung von Karzinompatienten als adjuvantes Verfahren zum Einsatz, um Schmerzsyndrome sowie andere Begleitsymptome der Grunderkrankung bzw. Therapie zu lindern ( Tab. 15.1). Die Konsensuskonferenz des National Institute of Health (NIH) befand, dass Akupunktur eindeutig zur Besserung von chemotherapieinduzierter Nausea und Erbrechen führt. Ferner kamen die Gutachter des NIH zu dem Schluss, dass Akupunktur wirksam ist bei der Bekämpfung von Schmerzen, die durch eine andere Grunderkrankung hervorgerufen werden. Gleichzeitig wird dem Verfahren eine sehr geringe Rate an unerwünschten oder schwerwiegenden Ereignissen bescheinigt. Die Wirkungsweise von Akupunktur wurde in letzter Zeit zunehmend untersucht. Mögliche Mechanismen sind die Freisetzung von Endorphinen und anderen Neurotransmittern im Zentralnervensystem (Han et al. 1982;

 Tab. 15.1. Empfohlene Akupunkturpunkte für verschiedene Indikationen bei Tumorpatienten Indikationen

Empfohlene Akupunkturpunkte

Depressive Reaktion#

Herz 7, Perikard 6, Milz 6, Magen 36 und 40, Blase 15 und 20

FatigueSyndrom*

Magen 36, Milz 8 und 9, Dickdarm 11, Konzeptionsgefäß 4 und 6, Niere 3

Harnretention#

Konzeptionsgefäß 3, Milz 6 und 9, Blase 28 und 39

Knochenmetastasen*

Ashi-Punkte (lokale Schmerzpunkte), Punkte auf dem entsprechenden Meridian (v. a. Blasenmeridian bei Wirbelkörpermetastasen: Blase 36, 40 und 60)

Nausea*

Perikard 6, Magen 36, Milz 4 und 6, Blase 20 und 21 sowie Dickdarm 4 Elektrostimulationsakupunktur (10 Hz, 5–20 min) bei Perikard 6

Vasomotorische Symptome*

Gallenblase 34, Blase 15, 23 und 32, Lenkergefäß 20, Herz 7, Perikard 6, Leber 2 und Milz 6; Elektrostimulation mit 2 Hz zwischen Blase 23 und 32

Xerostomie*

Ohrakupunktur: Speicheldrüse II, Nullpunkt und ShenMen Körperakupunktur: Dickdarm 2 und 3

* Empfehlung aus klinischen Studien # Empfehlung gemäß Referenzkarten aus den Standardwerken der Traditionellen Chinesischen Medizin (nach Lehmann 1999)

Zhang et al. 1999), die Aktivierung der absteigenden schmerzhemmenden Bahnen, die sog. »diffuse noxious inhibitory control« (DNIC) über einen Gegenschmerzeffekt und die Regulation des vegetativen Nervensystems (Haker et al. 2000) sowie ein neuronales Remodelling (Weingarden et al. 2006). In einer Anwendungsuntersuchung in einer onkologischen Klinik in San Diego konnte bei 60% der Patienten eine mindestens 30%-ige Symptomreduktion durch Akupunktur beobachtet werden. Die angegebenen Beschwerden bestanden aus Schmerzen, Xerostomie, Nausea und Appetitlosigkeit (Johnstone et al. 2002a). Zur Indikation der Akupunktur bei chemotherapieinduziertem Erbrechen kamen die Autoren einer Metaanalyse zu dem Schluss, dass eine Akupressurbehandlung des Punktes Perikard 6 das Symptom Übelkeit signifikant reduziert. Elektroakupunktur erwies sich in derselben Untersuchung als wirksam in der Verringerung des akuten Erbrechens (Ezzo et al. 2005). Die Nadelung von Perikard 6 mit Elektrostimulation führte im Vergleich

247 15.10 · Nicht empfohlene Alternativverfahren

zur Sham-Akupunktur (Nadelung an keinem Akupunkturpunkt) zu einer signifikanten antiemetischen Wirkung im Rahmen einer Chemotherapie (Dundee et al. 1987). In einer größeren nicht-kontrollierten Untersuchung an 105 Tumorpatienten mit schwerwiegender Nausea, davon 29 Patienten mit Hodenkrebs, konnte mittels einmaliger Elektrostimulationsakupunktur am Punkt Perikard 6 in 97% der Fälle eine deutliche Beschwerdereduktion erzielt werden. Die antiemetische Medikation wurde beibehalten. Nach durchschnittlich 8 h traten bei vielen Patienten erneute Beschwerden auf (Dundee et al. 1989). Dann könnte, anderen Studien entsprechend, eine Selbstbehandlung mit manueller Akupressur (Dibble et al. 2000) oder mit Akupressur durch ein Armband (Aglietti et al. 1990) am selben Punkt hilfreich sein. Insgesamt liegt speziell für den Punkt Perikard 6 eine gute Evidenz aus 26 Studien mit mehr als 3300 Fällen vor (Lee et al. 2004). In dieser Metaanalyse enthalten sind die Daten von Shen et al. (2000), die an 105 Brustkrebspatientinnen in einer randomisierten kontrollierten dreiarmigen Studie zeigen konnten, dass eine Elektrostimulationsakupunktur über 5 Tage einer Sham-Akupunktur bzw. keiner Akupunktur überlegen war. Allerdings ergab auch die Sham-Akupunktur mit Sham-Stimulation signifikant weniger Emesis-Fälle als die Kontrollgruppe ohne zusätzliche Behandlung (Shen et al. 2000). Dies unterstreicht die Schwierigkeit von Akupunkturstudien, da es nicht möglich ist, eine echte Placebo-Kontrolle zu schaffen. Auch Akupunkturbehandlungen nach der traditionellen chinesischen Diagnostik zeigten in weiteren Untersuchungen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikante antiemetische Effekte (Dang et al. 1998; Xia et al. 1986). Für die Schmerztherapie bei Tumorpatienten findet sowohl die Körper- als auch die Ohrakupunktur Verwendung (Spahn 2005). In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte eine signifikante und anhaltende Schmerzreduktion durch Ohrakupunktur erreicht werden (Alimi et al. 2003). Auch für die Behandlung von Hitzewallungen unter antiandrogener Therapie liegen erste Pilotstudien vor (Hayes et al. 2005; Capodice et al. 2008; Frisk et al. 2008). Weiterhin ist eine erste Anwendungsbeobachtung für Akupunktur bei Mukositis zu finden (Johnstone et al. 2002b). Hierbei werden die Ohrakupunkturpunkte Speicheldrüse II, Nullpunkt und ShenMen sowie die Körperpunkte Dickdarm 2–3 verwendet. Die Ergebnisse einer Pilotstudie lassen es als lohnenswert erscheinen, den Einsatz von Akupunktur zur Besserung von Fatigue nach Chemotherapie weiter zu untersuchen (Vickers et al. 2004). Inwiefern Akupunktur zur Beeinflussung des Immunsystems bei Tumorpatienten führt, bedarf weitergehender Forschung. Bei Gesunden konnten

immunologische Effekte bereits nachgewiesen werden (Kou et al. 2005). Zusammenfassende Bewertung Die Anwendung der Akupunktur zur Linderung von (tumorbedingten) Schmerzen, Fatigue und therapiebedingter Nausea sowie bei Hitzewallungen unter Hormontherapie kann empfohlen werden. Kontraindikationen stellen Thrombozytopenie und Antikoagulation dar. Im Bereich von Körperarealen, die bestrahlt werden oder ein Lymphödem aufweisen, darf keine Akupunkturbehandlung durchgeführt werden.

15.10

Nicht empfohlene Alternativverfahren

Zur Behandlung von Malignomen werden immer wieder verschiedene Wirkstoffe empfohlen, die zum Teil »neu entdeckt« worden sind oder aber schon seit langer Zeit Verwendung finden. Auf die häufig genannten Behandlungsformen soll im Folgenden kurz eingegangen werden. Im Vordergrund steht, dass Therapeuten, die solche unseriösen Therapien propagieren, in der Regel eine konventionelle onkologische oder urologische Diagnostik und Therapie ablehnen.

Nicht empfohlene alternative Verfahren

Amygdalin (Laetril)

Birm (Dulcamara-Extrakt)

Essiac (Flor Essence)

Frischthymus-Extrakt

Galavit

Haifischknorpel

Krebsdiäten

Krebs-Mehrschritt-Therapie nach Ardenne

Neue Medizin nach Hamer

Orthomolekulare Medizin

PC-Spes ( Kap. 15.6.9)

Ukrain

Vitamine nach Dr. Rath Hinweise auf unseriöse Therapieverfahren

Einzigartige namengebundene Therapien

Therapien, bei denen eine konventionelle Diagnostik und Behandlung abgelehnt wird

Nicht in der Apotheke erhältlichen Arzneimittel

Ausländischen Arznei-/Nahrungsergänzungsmittel

Nur in speziellen Privatkliniken verabreichte Therapiekombinationen

15

248

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Häufig genannt wird Amygdalin (andere Bezeichnungen sind Laetril, Vitamin B17, Mandelonitril), ein aufgrund seines Cyanidanteils toxischer sekundärer Pflanzeninhaltsstoff, der aus bitteren Aprikosenkernen gewonnen wird und antitumoral wirken soll (Park et al. 2005). Eine klinische Studie an 178 Krebspatienten konnte keinen Wirksamkeitsnachweis erbringen. Hingegen wurden bei einigen Patienten nahezu letale Cyanidwerte im Serum und Symptome einer Cyanidvergiftung nachgewiesen (Moertel et al. 1982). Ferner finden sich Publikationen über Intoxikationen durch Einnahme frei verkäuflicher Präparate (O’Brian et al. 2005). Patienten sollte dringend von einer Amygdalin-Einnahme abgeraten werden. »BIRM« (»biological immune response modulator«) ist ein wässriger Extrakt aus den Wurzeln einer in Ecuador beheimateten Pflanze (Dulcamara), für das im Tierversuch ein wachstumshemmender Effekt auf Prostatakarzinomzellen gefunden wurde (Dandekar et al. 2003). Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor, weshalb eine solche Therapie nicht empfohlen werden kann. Für Haiknorpel-Präparate konnte in vitro, im Tierversuch (Sheu et al. 1998) und bei gesunden Probanden (Berbari et al. 2000) eine hemmender Effekt auf die Angiogenese beobachtet werden, eine Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen konnte diese Beobachtungen jedoch nicht bestätigen (Loprinzi et al. 2005). Es wurden sogar Hyperkalzämien als Nebenwirkung gesehen. Weiterhin wird vor der Einnahme von Ukrain, einem Schöllkraut-Derivat, wegen seines möglichen Gehalts an Zytostatika, unklaren toxischen Effekten und unzureichender Seriösität des Herstellers gewarnt. Galavit wird als Krebstherapeutikum im Internet vermarktet. Wirksamkeitsuntersuchungen sollen aus Russland stammen, was von der Arzneimittelkommission (2001) nicht nachvollzogen werden konnte. Zu dem bis 2002 in Deutschland erhältlichen Prostatakrebs-Therapeutikum PC-Spes  Kap. 15.6.9.

15.11

Komplementäre Symptombehandlung

15.11.1 Schmerzen

Schmerz ist ein häufiges Symptom vor allem bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen. Ätiologisch sind Tumorprogress, onkologische Behandlungen, Infektionen, muskuloskelettale und neuropathische Schmerzen zu nennen. Die analgetische Behandlung nach dem WHO-Schema (Jadad et al. 1995) ist etabliert, wird aber oft nicht konsequent durchgeführt. Die moderne Schmerztherapie orientiert sich am biopsychosozialen Krankheitsverständnis

(Sutton et al. 2002). Dabei sind neben körperlichen immer auch seelische und soziale Faktoren bei der Schmerzentstehung und -bewältigung zu berücksichtigen. Nach der Gate-control-Theorie können absteigende kortikale Erregungen die Schmerztransmission auf Rückenmarksebene beeinflussen. Dabei spielen psychologische und psychosoziale Variablen wie Schmerzverständnis, Emotion, Stress und Kognition eine wichtige Rolle. Ein Review von Zaza et al. (2002) konnte darstellen, dass auch Tumorschmerzen regelmäßig durch Stimmungsschwankungen, Depression und Angst verstärkt werden. In der Therapie von tumorbedingten Schmerzen werden die genannten Faktoren jedoch oft nicht ausreichend berücksichtigt. Vernachlässigt werden häufig auch nichtmedikamentöse Maßnahmen, zu denen Wärmeauflagen, warme Bäder, TENS, eine moderates Bewegungstraining und andere physikalische Therapien gehören. Allerdings ist hier die Datenlage aktuell noch unzureichend. Für die Wirksamkeit von sanften Massagen in der Schmerztherapie bei Tumorpatienten gibt es eine erste Pilotstudie (Kutner et al. 2008) Bezüglich Akupunkturbehandlungen bei Tumorpatienten gibt es – im Vergleich zu anderen Schmerzerkrankungen – bisher nur wenig Daten. In zwei älteren Übersichtsarbeiten konnten bei insgesamt 339 behandelten Tumorpatienten mittels Akupunktur die Schmerzen um etwa 50% reduziert werden (Filshie et al. 1985 und 1990). In einer Beobachtung von Filshie und Thompson (2004) wurde eine Verbesserung der Analgesie durch Akupunktur bei gynäkologischen Krebserkrankungen erzielt. In einer randomisierten kontrollierten dreiarmigen Studie (traditionelle Akupunktur vs. Akupunktur + Injektion vs. Analgetika) bei Magenkarzinompatienten war der kurzfristige Effekt in der Analgetika-Gruppe am größten, während die analgetische Langzeitwirkung nach der 10-tägigen Behandlung in den beiden Akupunkturgruppen signifikant stärker ausgeprägt war (Dang et al. 1998). Eine weitere randomisierte kontrollierte Untersuchung konnte eine signifikante Schmerzreduktion durch Ohrakupunktur bei Krebspatienten darstellen (Alimi et al. 2003). Auch bei Knochenmetastasen kann man vor allem mit lokalen und meridianbezogenen Akupunkturbehandlungen eine deutliche Linderung der Schmerzen bewirken (Guo et al. 1995). Rico et al. (1982) benutzten spezielle Techniken bei therapierefraktären Schmerzen aufgrund von Wirbelkörpermetastasen: Entweder wurden 5 cm lateral der Medianlinie der beiden benachbarten Wirbelkörper Elektrostimulationsakupunkturen durchgeführt oder aber lokale Druckpunkte (sog. Ashi-Punkte) und die Punkte Blase 36, 40 und 60 genadelt. Damit konnte bei 60% der Probanden eine mehr als 75%ige Schmerzreduktion innerhalb von 7 Behandlungen erreicht werden. Eine Kontroll-

249 15.11 · Komplementäre Symptombehandlung

gruppe gab es leider nicht. Ferner scheint Ohrakupunktur bei metastasiertem Tumorleiden analgetisch wirksam zu sein (Dillon et al. 1999). Bei ausgeprägten oder therapierefraktären Schmerzen sowie bei deutlichen psychosozialen Einflüssen ist auch eine unterstützende psychologische Betreuung zu empfehlen. Hier hat sich für Krebspatienten vor allem die kognitive Verhaltenstherapie als wirksam erwiesen (Brietbart et al. 2004). Dabei sollen maladaptive Gedanken und Coping-Strategien, negative kognitive und emotionale Wahrnehmungen sowie Katastrophisieren verhindert und stattdessen positive Coping-Strategien mit dem Erleben von Schmerzkontrolle und Selbstwirksamkeit erlernt werden (Bishop et al. 2003). Ähnliche Effekte können auch durch Mind-Body-Techniken wie Achtsamkeits-basierte Verfahren (»mindfulness-based stress reduction«, MBSR), Yoga-Übungen sowie Imaginations- und Entspannungsverfahren erreicht werden (Kabat-Zinn et al. 1985; Syrjala et al. 1995; Keefe et al. 2005; Carson et al. 2007). Ferner gibt es erste Daten bezüglich der Wirksamkeit von Hypnose, zumindest kurzfristig im Rahmen von Interventionen wie Mammabiopsien (Montgomery et al. 2002). Zusammenfassende Bewertung Für die Schmerztherapie bei Tumorpatienten wird ein Vorgehen nach den WHO-Richtlinien unter Berücksichtigung von nicht-medikamentösen Verfahren empfohlen. Ziel ist neben einer ausreichenden Beschwerdelinderung das Vermeiden von maladaptivem Krankheitsverhalten und somit eine Verhinderung der Schmerzchronifizierung. Dazu sollten unterstützend psychologische Behandlungen und Strategien aus der Mind-Body-Medizin eingesetzt werden. Ferner sollten zusätzlich physikalische Therapien und Selbsthilfestrategien sowie ggf. auch Akupunktur Verwendung finden. Bei ausgeprägten bzw. therapierefraktären Schmerzen ist die Anbindung an strukturierte multimodale Programme bzw. Schwerpunktzentren sinnvoll.

15.11.2 Chemotherapie-induzierte Nausea

Zytostatika werden anhand ihres emetogenen Potenzials eingeteilt. Besonders emetogen wirken Platin-Präparate, Cyclophosphamid, Methotrexat und Doxo- bzw. Epirubicin. Cis- und Carboplatin sind häufig für eine verzögerte Nausea verantwortlich. Essenziell ist eine ausreichend dosierte prophylaktische Antiemetika-Gabe in Abhängigkeit vom erwarteten emetogenen Potenzial. Unterstützend können Kräutertees (Pfefferminz, Kümmel, Fenchel, Anis und Ingwer) sowie das Homöo-

pathikum Nux vomica (z. B. 5 Globuli D6 mehrmals täglich) mit guten Erfolgen in der Erfahrungsheilkunde angewandt werden. Eine Mischung verschiedener Kräuterextrakte (STW5, Iberogast), u. a. Bittere Schleifenblume, konnte zumindest bei Patienten mit Gastritis bzw. funktioneller Dyspepsie in kontrollierten Studien eine Reduktion von Übelkeit und gastrointestinalen Beschwerden vorweisen (Arnim et al. 2007; Raedsch et al. 2007). Die Anwendung von Ingwer bei der Zytostatika-induzierten Nausea wird zunehmend untersucht. Dabei soll das antiemetische Potenzial mit Metoclopramid vergleichbar sein (Sontakke et al. 2003). Eine ähnliche Wirksamkeit wurde bei der verzögerten Nausea in einer Studie bei gynäkologischen Tumorpatientinnen unter cisplatinhaltiger Chemotherapie gefunden (Manusirivithaya et al. 2004). In einer Phase-II-Studie bei Nausea/Vomitus trotz Behandlung mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten brachte die Gabe von 1 bzw. 2 g Ingwerpulver als Kapsel keinen zusätzlichen Effekt. Allerdings kam es zu einer Reduktion von verschiedenen therapiebedingten Nebenwirkungen und zu einer geringeren Erschöpfungsreaktion (Zick et al. 2008). Eine weitere Phase-II/III-Studie wurde gerade begonnen (Hickok et al. 2007). In einer aktuellen Untersuchung von Levine et al. (2008) konnte bei verzögerter Chemotherapie-induzierter Übelkeit eine signifikante Reduktion der Symptomatik sowie der gastrischen Dysrhythmie durch proteinreiche Ernährung mit reichlich Ingwer sowie einem zusätzlichen Protein-Ingwer-Getränk erzielt werden. In einem Review wurde zudem unter Berücksichtigung von fünf randomisierten kontrollierten Untersuchungen die Wirksamkeit von Ingwer bei postoperativem Erbrechen konstatiert (Chaiyakunapruk et al. 2006). In einer Cochrane-Metaanalyse von 11 Studien zeigte sich ein signifikanter antiemetischer Effekt von Akupunkturbehandlungen während einer zytostatischen Behandlung (Ezzo et al. 2006). Bei der Akupunktur wird vor allem der Punkt Perikard 6 – 3 Querfinger proximal der Mitte der volaren Handgelenksfalte – benutzt, der vom Patienten selbst auch mittels Akupressur (lokale Massage) behandelt werden kann. Dafür liegen, zumindest beim Mammakarzinom, erste kontrollierte Studien vor (Dibble et al. 2007; Molassiotis et al. 2007). Akupressur ist sogar noch effektiv, wenn pharmakologische Behandlungen versagt haben (Gardani et al. 2007). In einer neueren kontrollierten Studie bei pädiatrischen Tumorpatienten konnten mittels Akupunktur die Vomitus-Episoden sowie die antiemetische Medikation signifikant reduziert werden (Gottschling et al. 2008). Die Anwendung von chinesischen Kräutern zur Behandlung der Chemotherapie-induzierten Nausea wurde anhand der aktuellen Studienlage in einer Cochrane-Metaanalyse als fraglich eingestuft (Zhang et al. 2007).

15

250

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Ferner gibt es eine Studie, die einen Effekt von Hypnose bei der Chemotherapie-induzierten Emesis zeigt (Genuis 1995). Bei Kindern ist sogar eine Metaanalyse zu finden, die die Wirksamkeit der Hypnosetherapie anhand von 5 RCT bestätigt (Richardson et al. 2007). Eine sehr gute Evidenz liegt für Entspannungstechniken vor. Besonders gut ist die Datenlage für die Progressive Muskelentspannung und für Imaginationsübungen, die unter Anleitung durch einen Therapeuten und/oder als Eigenübung mit einer Audio-CD erlernt werden können (Lyles et al. 1982; Cotanch et al. 1987; Burish et al. 1991, 1992; Vasterling et al. 1993; Molassiotis 2000, 2002). Außerdem kann auch ein regelmäßiges Ausdauertraining zu einer Reduktion der Nausea-Intensität führen (Winningham et al. 1988; Lee et al. 2008). Dabei ist vor allem 4- bis 5-mal wöchentliches Walking wirksam (Mock et al. 1994). Zusammenfassende Bewertung Zur Prophylaxe und Therapie von Chemotherapie-induzierter Nausea sind neben einer ausreichend dosierten konventionellen Medikation Ingwer, Akupunktur, Akupressur und Entspannungstechniken sowie ein Ausdauertraining wirksam. Die Evidenz komplementärer Verfahren ist als gut einzustufen.

15.11.3 Chemotherapie-induzierte Mukositis

15

Eine Entzündung der Mund- und der Darmschleimhaut (Mukositis) bzw. Mundtrockenheit (Xerostomie) sind belastende Nebenwirkungen einer zytostatischen Behandlung. Häufige Auslöser sind 5-Fluorouracil (5-FU) – vor allem in Kombination mit Leukovorin –, Cisplatin, Vinblastin, Melphalan, Methotrexat, Docetaxel, Bleomycin, Doxorubicin, Chlorambucil und Cytarabin. Leider gibt es trotz zunehmender Forschungsbemühungen bislang keine überzeugend wirksame Therapie. Konventionelle Behandlungsstrategien mit Breitbandantibiotika, Antiseptika wie Chlorhexidin, topischen Antiinfektiva-Kombinationen wie PTA-Tabletten oder sogenannten »magic mouth wash« aus Lidocain, Benadryl und Aluminiumhydroxid werden gemäß aktueller Untersuchungen nicht mehr empfohlen (Dodd et al. 2000; Worthington et al. 2007). Hinweis

I

I

Vor einer anstehenden Chemotherapie sollte möglichst eine professionelle Zahnreinigung zur Verhinderung einer Mukositis durchgeführt werden (Borowski et al. 1994; Sonis et al. 1988).

Für eine chinesische Phytotherapie liegt in zwei Studien (Wang 2002; Huang et al. 2003) anhand der CochraneMetaanalyse eine gewisse Evidenz vor (Worthington et al. 2007). Allerdings besteht in beiden Untersuchungen eine hohe Gefahr des Bias. In einer kleinen Studie mit 40 Probanden konnte Honig schwere radiogene Mukositis-Fälle verhindern (Biswal et al. 2003). Eine relativ gute Evidenz liegt für das Lutschen von Eiswürfeln (Kryotherapie) während einer Bolustherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) vor. Hier gibt es inzwischen 9 Studien mit dem Nachweis eines prophylaktischen und lindernden Effekts (u. a. Mahood et al. 1991; Cascinu et al. 1994; Lilleby et al. 2006; Sorensen et al. 2006; Svanberg et al. 2007). Mit hochdosierter Allopurinol-Mundspüllösung (>5 mg/ml) ließ sich in drei kleineren Studien eine signifikante Reduktion der 5-FU-induzierten Mukositis erzielen (Clark et al. 1985; Tsavaris et al. 1988; Abbasi Nazari et al. 2007). In einer Studie mit einer deutlich geringeren Dosis (1 mg/ml) konnte dieser Effekt jedoch nicht gefunden werden (Loprinzi et al. 1990). Allopurinol verhindert über die Hemmung des Enzyms Orotidylat-Dekarboxylase die Bildung zytotoxischer Metaboliten von 5-FU. Zumindest bei der Therapie mit hochdosiertem Cytarabin konnten Mundspülungen mit eiskaltem Wasser alle 10 Minuten bis eine Stunde nach Ende der Infusion zu einer Reduktion der Mukositis Grad 2 und 3 führen (Mori et al. 2008). Zudem gibt es eine kleine Studie, in der Kindern unter Stammzelltransplantation von einer homöopathischen Mundspüllösung mit Traumeel S profitierten (Oberbaum et al. 2001). Zur Linderung der Beschwerden bei bestehender Mukositis kann unter anderem eine Salbe mit Vitamin E hilfreich sein (Wadleigh et al. 1992). Bereits 1999 konnten Rydholm und Strang eine Linderung von Mundtrockenheit, Dysphagie und Artikulationsstörungen bei Palliativpatienten mittels 10 Akupunktursitzungen nachweisen. In einer Prä-Post-Testung wurde bei 9 von 18 Patienten mit therapierefraktärer Xerostomie durch ein komplexes Akupunkturregime eine Linderung von mindestens 10 Punkten auf dem Xerostomie-Index erzielt (Johnstone et al. 2001). Die gleiche Arbeitsgruppe konnte im weiteren Verlauf bei deutlich vereinfachter kombinierter Ohr- und Körperakupunktur nach durchschnittlich fünf Behandlungen eine mediane Symptomreduktion von 9 Punkten auf dem Xerostomie-Index und eine anhaltende Beschwerdelinderung nach drei Monaten bei 26% der Patienten nachweisen (Johnstone et al. 2002). Dabei wurden die Ohrakupunkturpunkte ShenMen, Speicheldrüse II und Nullpunkt sowie ein Punkt zwischen Dickdarm 2 und 3 an der Radialseite des Zeigefingers unter gleichzeitiger Gabe einer

251 15.11 · Komplementäre Symptombehandlung

Lutschpastille verwendet. Bereits zuvor fanden Blom et al. (2000) einen signifikant erhöhten Speichelfluss nach Akupunktur bei Patienten mit Sjögren-Syndrom und Xerostomie anderer Genese. Bei Nachweis einer Soor-Mukositis empfiehlt sich jedoch in der Regel eine antimykotische Therapie mit Mundspüllösungen.

PNP. Eine größere vierarmige randomisierte Studie fand keinen Unterschied zwischen Akupunktur, Scheinakupunktur, Amitriptylin und Placebo, allerdings bei HIVinduzierter Neuropathie (Shlay et al. 1998). Inzwischen liegt auch eine positive Fallserie für Akupunktur bei Zytostatika-induzierten Polyneuropathien vor (Wong et al. 2006).

Zusammenfassende Bewertung

Zusammenfassende Bewertung

Es gibt wenige Präventions- und Behandlungsmöglichkeiten für Therapie-bedingte Schleimhautstörungen. Zu Eiswürfeln und Allopurinol bei 5-FU sowie Kaltwasser-Mundspülungen bei Cytarabin liegen gute klinische Daten vor. Weitere Behandlungsmöglichkeiten sind Akupunktur, Vitamin-E-Salben, Honig und Traumeel-Lösungen bei allerdings noch unzureichender Studienlage.

Die Supplementation von Vitamin E kann präventiv und therapeutisch bei Zytostatika-induzierten Polyneuropathien eingesetzt werden. Auch für Akupunktur und Capsaicin-Salben liegen erste Daten vor, allerdings stammen die Daten aus Polyneuropathien anderer Genese.

15.11.5 Vasomotorische Symptome 15.11.4 Chemotherapie-induzierte

Polyneuropathie Polyneuropathien (PNP) sind eine häufige Nebenwirkung von Chemotherapien. Sie kommen in 20–40% der Fälle vor, besonders bei Behandlung mit Platin- oder Taxanpräparaten. Eine effektive pharmakologische Strategie in der Prävention und Behandlung besteht nicht (Visovsky et al. 2007). Ein möglicher Therapieansatz ist die Supplementation von Vitamin E. Es wurden niedrige Spiegel von Vitamin E bei Patienten mit cisplatininduzierter PNP gefunden (Siswanto et al. 2006). Eine Pilotstudie zur Supplementation wurde von Bove et al. (2001) veröffentlich. Inzwischen liegt auch eine randomisierte kontrollierte Studie bei Tumorpatienten unter cisplatinhaltiger Chemotherapie vor, die eine Reduktion der Neurotoxizität von 85 auf 30% unter 300 mg Vitamin E oral täglich zeigen konnte (bis 3 Monate nach Beendigung der Chemotherapie). Im Mausmodell wurde keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit einer Chemotherapie durch Vitamin-E-Gaben gesehen (Pace et al. 2003). Zwei kleinere randomisierte kontrollierte Untersuchungen mit 600 mg Vitamin E (ohne Placebo) konnten ebenfalls signifikant die Cisplatin- bzw. Paclitaxel-induzierten Polyneuropathien reduzieren (Argyriou et al. 2006a/b). Aktuell läuft eine weitere Studie der Arbeitsgruppe um Pace. Für weitere komplementäre Verfahren wie Akupunktur (Phillips et al. 2004; Wong et al. 2006) oder Capsaicin-Salbe, einem Cheyennepfeffer-Extrakt (Donofrio et al. 1991; Biesbroeck et al. 1995), gibt es bisher nur Fallserien bzw. Studien bei diabetischer oder viraler

Vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und starkes Schwitzen sind eine häufige Nebenwirkung der antiandrogenen Therapie beim Prostatakarzinom. Für perimenopausale Hitzewallungen und entsprechende Beschwerden beim Mammakarzinom gibt es inzwischen eine gewisse Evidenz für die Wirksamkeit von Akupunktur (Deng et al. 2007; Frisk et al. 2008). Zwei kleine unkontrollierte Studien bei Prostatakarzinompatienten unter Hormontherapie geben den Hinweis, dass einmal wöchentliche Akupunktur auch noch mehrere Wochen nach Beendigung der Behandlung zu einer signifikanten Reduktion der Beschwerden und zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen kann (Hayes et al. 2005; Capodice et al. 2008). Dabei scheinen traditionelle chinesische und Elektrostimulations-Akupunktur gleich wirksam zu sein. Es wurden sogar über 9 Monate anhaltende Effekte nach einer 12-wöchigen Behandlungsphase gefunden (Frisk et al. 2008). In einer größeren unkontrollierten Studie mit Mamma- und Prostatakarzinompatienten (n=194) unter Hormontherapie konnte mit 6 wöchentlichen Akupunktursitzungen in 79% der Fälle eine mindestens 50%ige Verbesserung der Beschwerden erzielt werden (Filshie et al. 2006). Hierbei wurde den Patienten zudem die Selbstakupunktur am Punkt Milz 6 gezeigt, wobei die Wirksamkeit bei einigen Probanden bis zu 6 Jahre nachverfolgt werden konnte. Weiterhin wurde bei Mammakarzinompatientinnen unter Hormontherapie in einer randomisierten kontrollierten Studie eine Reduktion der Beschwerden während einer Interventionsgruppe, in der Entspannungsverfahren geübt wurden, gefunden (Fenlon et al. 2008). Eine

15

252

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

vergleichende randomisierte kontrollierte Studie beobachtete eine durchschnittlich 50%-ige Reduktion der Vasomotor-Symptome bei Mammakarzinompatientinnen, die entweder Entspannungsverfahren erlernten oder Akupunktur erhielten (Nedstrand et al. 2006). In zwei vergleichenden Untersuchungen derselben Arbeitsgruppe bewirkten Elektrostimulationsakupunktur eine mehr als 50%ige, Entspannungstechniken eine 70%ige und eine Östradiol-Medikation eine 90%-ige Symptomreduktion bei postmenopausalen Frauen mit Hitzewallungen. Allerdings setze die Wirkung in der Östradiol-Gruppe deutlich früher ein (Wyon et al. 2004; Nedstrand et al. 2005). Ob die Ergebnisse bei postmenopausalen Frauen bzw. Patientinnen unter Hormontherapie im Rahmen einer Mammakarzinombehandlung auf Patienten mit Prostatakrebs übertragbar sind, bleibt aufgrund unzureichender Studienlage unklar. Allerdings bietet sich die Möglichkeit, Patienten, die zur Anwendung von alternativen Verfahren bzw. Selbsthilfestrategien motiviert sind, entsprechende Empfehlungen zu geben.

Reduktion der Harntraktsymptomatik erreicht (Preuss et al. 2001). Drei Cochrane-Metaanalysen (Wilt et al. 2000, 2002) fanden bei BPH eine moderate Wirksamkeit des Pollen-Extrakts Cernilton und eines Extrakts aus dem Afrikanischen Stinkholz (Pygeum africanum) bei allerdings insgesamt limitierter Studienqualität sowie eine mit Finasterid vergleichbare Wirksamkeit von Sägepalmenextrakten (Serenoa repens). Studien mit Phytotherapeutika bei Karzinompatienten sind aktuell nicht zu finden. In einer kleinen randomisierten kontrollierten Studie bei BPH-Patienten konnte mittels Akupunktur auf dem Nieren-Blasen-Meridian keine Reduktion der PSAWerte bzw. der urogenitalen Beschwerden erreicht werden (Johnstone et al. 2003). Zusammenfassende Bewertung Aktuell gibt es keine evaluierten Verfahren bei urogenitalen Symptomen nach einer konventionellen Therapie des Prostatakarzinoms. Bei Blasenentleerungsstörungen kann eine der BPH vergleichbare phytotherapeutische Behandlung versucht werden.

Zusammenfassende Bewertung Akupunktur, Akupressur und Entspannungstechniken können bei vasomotorischen Beschwerden im Rahmen einer Hormontherapie hilfreich sein. Es fehlen aber größere randomisierte kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit für Prostatakrebspatienten bestätigen.

15.11.6 Urogenitaler Beschwerdekomplex

15

Nach der Behandlung des Prostatakarzinoms klagen die Betroffenen häufig über langfristige urogenitale Beschwerden. Nach radikaler Prostatektomie sind es vor allem sexuelle Funktionsstörungen und Kontinenzprobleme, nach dreidimensionaler Bestrahlung Darmfunktionsstörungen und nach Brachytherapie Reizerscheinungen im Urogenitaltrakt und Störungen der Sexualfunktion (Frank et al. 2007; Ferrer et al. 2008). Bislang fehlen diesbezüglich evaluierte Behandlungsstrategien. Auch in der komplementären Medizin finden sich kaum Studien zu diesem Thema. Im Bereich der Phytotherapie wurde durch Cranberry-Saft keine Linderung der Beschwerden erzielt, die durch eine Radiatio im Urogenitaltrakt ausgelöst wurden (Campbell et al. 2003). Bei der benignen Prostatahyperplasie (BPH) wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie an 134 Probanden durch Einnahme eines phytotherapeutischen Kombinationspräparats aus Cernitin, Sägepalme, β-Sitosterol und Vitamin E eine

15.11.7 Depression, Angst und Erschöpfung

Depression, Angst und Erschöpfung sind häufige Nebenwirkungen einer Tumorerkrankung oder deren Behandlung. Akute Erschöpfungszustände treten in 30–98% der Patienten unter Strahlen- oder Chemotherapie auf (Vogelzang et al. 1997). Für die Hormontherapie beim Prostatakarzinom wurde ein vermehrtes Auftreten von anhaltenden Erschöpfungsreaktionen berichtet (Pirl et al. 2008). Nach Beendigung der onkologischen Therapie bestehen noch bei bis zu 20% der Patienten zum Teil erhebliche Einbußen der Leistungsfähigkeit (NCCN 2007). Fatigue-Syndrom. Gemäß den Diagnosekriterien kann oft ein Fatigue-Syndrom (»cancer-related fatigue«) diagnostiziert werden. Diagnostik- und Behandlungsmöglichkeiten sind bei Hausärzten, Internisten und Onkologen leider wenig bekannt (Stone et al. 2000). In der ICD10-Klassifikation werden 11 Diagnosekriterien für das Fatigue-Syndrom aufgezählt ( Kap. 8). Genannt werden Symptome wie ausgeprägte Müdigkeit und Schwäche, vor allem nach körperlicher Betätigung, sowie unzureichende Erholung im Schlaf und ausgeprägte emotionale Reaktionen. Im Rahmen der Diagnostik müssen zunächst behandelbare Ursachen einer Fatigue wie z. B. Anämie, Stoffwechselstörung, Mangelernährung oder Depression ausgeschlossen werden.

253 15.12 · Zusammenfassung

Inzwischen finden sich einige Studien, die Behandlungsmöglichkeiten für das Fatigue-Syndrom bei Krebserkrankten evaluiert haben. Verschiedene Untersuchungen zeigen eine Reduktion der Fatigue-Symptomatik mittels eines moderaten Ausdauertrainings (Mock et al. 1997 und 2005; Schwartz et al. 2001; Dimeo et al. 2008). Speziell bei Prostatakarzinompatienten wurde in einer kleinen randomisierten kontrollierten Studie ein protektiver Effekt einer 8-wöchigen Trainingstherapie (dreimal wöchentlich) begleitend zur laufenden Radiatio gefunden (Monga et al. 2007). In der randomisierten kontrollierten Untersuchung an 66 Prostatakrebspatienten unter Strahlentherapie konnte mittels eines moderaten Heimtraining im Vergleich zur Kontrolle eine Verminderung der Fatigue-Symptomatik sowie eine Verbesserung der Gehstrecke erzielt werden (Windsor et al. 2004). Als weitere Therapieansätze bei einer Tumor-assoziierten Fatigue wurden relaxierende Atemtechniken (Kim et al. 2005), psychoedukative Maßnahmen (Fawzy et al. 1990), verhaltenstherapeutische Interventionen (Given et al. 2002; Armes et al. 2007; Gielissen et al. 2007) und ein sog. »Energie-Konservierungsprogramm« (Barsevick et al. 2004) evaluiert. Desweiteren gibt es für die »mindfulness-based stress-reduction« (MBSR) zwei kleinere Studien, die einen positiven Effekt vorweisen können (Spahn et al. 2003; Carlson et al. 2005). Für andere multimodale Programme liegen ebenfalls Daten vor, die einen signifikanten Effekt in der Therapie des Fatigue-Syndroms fanden (Dimeo et al. 2004; Andersen et al. 2006). Ferner liegen inzwischen Daten vor, die die Wirksamkeit von Akupunktur beim Tumor-assoziierten Fatigue-Syndrom darstellen. Nach 6–8 Akupunktursitzungen konnte eine durchschnittlich 30%ige Beschwerdereduktion bei 37 Patienten mit schwerer Fatigue erreicht werden (Vickers et al. 2004). Molassiotis et al. (2007) zeigten in einer dreiarmigen randomisierten Studie, dass Verum-Akupunktur bezüglich der Symptomlinderung signifikant bessere Ergebnisse aufweist als Akupressur oder Schein-Akupunktur.

et al. (2008) aus Australien in 6-jähriger klinischer Erfahrung und in eigenen Untersuchungen eine deutliche Beschwerdereduktion durch regelmäßiges Ausdauertraining während und nach der konventionellen Therapie beobachten. Mittels Achtsamkeits-basierter Interventionen (»mindfulness-based stress reduction«; MBSR), die unter anderem Anleitungen zur Meditation und Yoga-Übungen beinhalten, konnten bei Krebspatienten Stimmungsschwankungen mit Depressionen und Angst signifikant reduziert werden (Carlson et al. 2001 und 2003). Die Studie aus dem Jahr 2003 schloss auch speziell Prostatakarzinompatienten ein. In einer weiteren unkontrollierten Studie konnte neben Stimmungsschwankungen auch Schlafstörung und Erschöpfung signifikant gesenkt werden (Carlson et al. 2005). In Nachuntersuchungen wurde auch noch nach 12 Monaten eine Reduktion der Kortisol-Spiegel, der proinflammatorischen Zytokine und des Blutdrucks beobachtet (Carlson et al. 2007). Bei Patientinnen mit Mammakarzinom konnten mittels subkutaner Misteltherapie Tumor- und Therapiebedingte Nebenwirkungen wie Erschöpfung und Stimmungsschwankungen reduziert und die Lebensqualität verbessert werden ( Kap. 15.4.1). Für uroonkologische Erkrankungen liegen keine derartigen Untersuchungen vor. Bei therapierefraktären Beschwerden kann eine Misteltherapie mit dem Patienten besprochen werden.

Depression und Angst. Bei Depression und Angst liegt inzwischen – zumindest für ansonsten gesunde Probanden – eine gute Evidenz für aerobes Ausdauertraining in der Prävention und Therapie vor (Martinsen 2008; Ströhle 2008). In einer Cochrane-Metaanalyse wurde eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptomatik gefunden. Allerdings wurden hier auch weniger robuste Studien berücksichtigt (Mead et al. 2008). Bezüglich der Behandlung von Stimmungsschwankungen, Angstreaktionen und therapiebedingten Nebenwirkungen bei Prostatakarzinompatienten konnte die Gruppe um Newton

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass vor allem Lebensstilmodifikationen im Bereich Ernährung und Bewegung zur Prophylaxe vor und zur Sekundärbzw. Tertiärprävention bei Tumorerkrankungen sinnvoll sind. Leider halten sich laut einer Untersuchung der American Cancer Society nur 5% der Krebspatienten an die drei Verhaltensweisen mit der höchstens Evidenz: körperliche Aktivität, pflanzenreiche Kost sowie Nikotinkarenz. Dabei kann gerade mit diesen Maßnahmen zumindest eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, wahrscheinlich aber auch der Rezidivrate beim Pro-

Zusammenfassende Bewertung Wichtige Behandlungsmöglichkeiten von Fatigue, Depression und Angst sind Verhaltenstherapie, moderates Ausdauertraining sowie Strategien aus der Mind-Body-Medizin wie Entspannungsverfahren, Yoga und Achtsamkeitsmeditation (MBSR). Weiterhin gibt es Hinweise für die Wirksamkeit von Akupunktur und Misteltherapie.

15.12

Zusammenfassung

15

254

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

 Tab. 15.2. Evidenz und Plausibilität komplementärer Verfahren in der Uroonkologie Prävention

Therapie/Tertiärprävention

Therapie von Begleitsymptomen

Ernährungstherapie

Ia

IIb

Ia

− Lycopen (Nahrung)

III

Ib

–

− Vitamin E (Nahrung)

Ib

tt

–

− Selen (Nahrung) − Selen (Supplement)

tt Keine Empfehlung

tt IIa

– –

− Soja-Produkte

III

Ib

–

Mind-Body-Medizin

Ib

tt

Ib

− Ausdauertraining

III

Ib

Ib

− Entspannungsverfahren

–

t

Ib*

− Achtsamkeit (MBSR)

t

Ib

Ib

Mistel

–

III*

Ia*

Thymus

–

t

t

Leber-Milz-Extrakt

–

t

Ib

Enzyme

–

III*

IIb*

Homöopathie

–

–

t

Neuraltherapie

–

–

IV

Akupunktur

–

–

Ia*

Evidenzgrade nach den Kriterien der AHCPR 1992. Für einige Verfahren bestehen keine Untersuchungen der entsprechenden Qualität. Nach &JOTDIÊU[VOH
EFS
"VUPSFO
FYJTUJFSU
BCFS
FJOF
NJUUMFSF
t
CJT
IPIF
tt
XJTTFOTDIBGUMJDIF
1MBVTJCJMJUÊU – Keine Indikation * Bei soliden Tumoren (nicht speziell in der Uroonkologie untersucht)

15

stata- und Blasenkarzinom erreicht werden (Blanchard et al. 2008). Deshalb sollten die behandelnden Ärzte jedem Tumorpatienten zumindest diese Lebensstilveränderungen nahelegen und gegebenenfalls strukturierte Programme oder einzelne Kursangebote anbieten. Weiterhin können auch bei uroonkologischen Patienten Behandlungen der Mind-Body-Medizin, z. B. Entspannungstechniken und Achtsamkeits-basierte Stressreduktionsverfahren (MBSR), in der Sekundär- und Tertiärprävention hilfreich sein. Ferner gibt es verschiedene komplementäre Behandlungsstrategien für häufige Beschwerden von Tumorpatienten, z. B. Nausea, Schmerzen, Fatigue-Syndrom und vasomotorische Symptome. Die  Tab. 15.2 soll eine Übersicht über Plausibilität und – wo vorhanden – Evidenzgrad (nach den Kriterien der Agency of Health Care Policy and Research [AHCPR] 1992) der dargestellten Therapieverfahren ermöglichen.

Literatur Literatur zu Kap. 15.1 Allensbach Umfrage 7016: Naturheilmittel 2002. Insititut für Demoskopie Allensbach, Januar 2002 Allensbach Umfrage: »Integrative Medizin und Traditionelle Chinesische Medizin – Ergebnisse einer repräsentativen Bevölkerungsumfrage zur Bekanntheit und Bedeutung«. Institut für Demoskopie Allensbach, August 2005 Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL et al. (1998) Trends in alternative medicine use in the United States, 1990–1997: results of a follow-up national survey. JAMA 280: 1569–1575 Fair W (1999) Back to the future – the role of complementary medicine in urology. J Urol 162: 411–420 Nam RK, Fleshner N, Rukovitch E et al. (1999) Prevalence and patterns of the use of complementary therapies among prostate cancer patients and epidemiological analysis. J Urol 161: 1521–1524 Spahn G, Harmaring A, Lüdtke R et al. (2003) Characteristics of german cancer patients using CAM: a survey in 441 cancer patients. FACT (8): 540 Yip I, Duran N (2001) The role of complementary medicine in the treatment of prostate cancer. Current Urol Rep 2: 231–236

255 Literatur

Literatur zu Kap. 15.2 Ahmed S, Johnson CS, Rueger RM, Trump DL (2002) Calcitriol (1,25dihydroxycholecalciferol) potentiates activitiy of mitoxantrone/ dexamethasone in an androgen independent prostate cancer model. J Urol 168: 756–761 Ahn J, Peters U, Albanes D et al. (2008) Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst 100(11): 796–804 Alkhenizan A, Hafez K (2007) The role of vitamin E in the prevention of cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Saudi Med 27(6): 409–1 Allen NE, Key TJ, González CA, Khaw KT, Riboli E et al. (2008) Animal foods, protein, calcium and prostate cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Br J Cancer 98 (9): 1574–81 Ambrosini GL, de Klerk NH, Fritschi L et al. (2008) Fruit, vegetable, vitamin A intakes, and prostate cancer risk. Prostate Cancer Prostatic Dis 11(1): 61–6 Andersson SO, Wolk A, Bergstrom R et al. (1997) Body size and prostate cancer: a 20-year follow-up study among 135006 Swedish construction workers. J Natl Cancer Inst 89: 385–9 Attia S, Eickhoff J, Wilding G et al. (2008) Randomized, double-blinded phase II evaluation of docetaxel with or without doxercalciferol in patients with metastatic, androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 14(8): 2437–43 Augustsson K, Michaud DS, Rimm EB et al. (2003) A prospective study of intake of fish and marine fatty acids and prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12: 64–7 Bae et al. (2008) Citrus fruits intake and prostate cancer risk: a quantitative systematic review. J Prev Med Pub Health 41(3): 159–64 Bagnardi V, Blangiardo M, La Vecchia C et al. (2001) A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. Br J Cancer 85: 1700–1705 Berkow SE, Barnard ND, Saxe GA, Ankerberg-Nobis T (2007) Diet and survival after prostate cancer diagnosis. Nutr Rev 65(9): 391–403 Berndt SI, Carter BH, Landis PD et al. (2005) Prediagnostic plasma vitamin C levels and the subsequent risk of prostate cancer. Nutrition 21: 686–690 Block, G (1991) Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 53 (1 Suppl): 270S–282S Boileau TW, Liao Z, Kim S et al. (2003) Prostate carcinogenesis in N-methyl-N-nitrosourea (NMU)-testosterone-treated rats fed tomato powder, lycopene, or energy-restricted diets. J Natl Cancer Inst 95(21): 1578–86 Boon H, Westlake K, Stewart M, Gray R, Fleshner N, Gavin A et al. (2003) Use of complementary/alternative medicine by men diagnosed with prostate cancer: prevalence and characteristics. Urology 62: 849–53 Borad MJ, Swift R et al. (2005) Efficacy of melphalan, arsenic trioxide, and ascorbic acid combination therapy (MAC) in relapsed and refractory multiple myeloma. Leukemia 19(1): 154–6 Bradbury BD, Wilk JB, Kaye JA (2005) Obesity and the risk of prostate cancer (United States). Cancer Causes Control 16: 637–41 Brinkman M, Buntinx F, Zeegers MP (2006) Use of selenium in chemoprevention of bladder cancer. Lancet Oncology 7 (9)766–774 Brooks JD, Metter, EJ, Chan DW et al. (2001) Plasma Selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol 166: 2034–2038 Caffrey PB, Renkel GD (1992) Selenite cytotoxicity in drug resistant and nonresistant human ovarian tumor cells. Cancer Res 52: 4812–4816 Cameron E (1991) Protocol for the use of vitamin C in the treatment of cancer. Med Hypotheses 36(3): 190–4

Cameron E, Pauling l (1978) Experimental studies designed to evaluate the management of patients with incurable cancer. Proc Natl Acad Sci USA 75(12): 6252 Cathcart RF (1981) Vitamin C, titrating to bowel tolerance, anascorbemia and acute induced scurvy. Medical Hypotheses 7: 1359–76 Chan JM, Holick CN, Leitzmann MF et al. (2006) Diet after diagnosis and the risk of prostate cancer progression, recurrence, and death (United States). Cancer Causes Control 17(2): 199–208 Chang-Claude J, Frentzel-Beyme R, Eilber U (1992) Mortality pattern of German vegetarians after 11 years follow-up. Epidemiology 3: 395–401 Chen TC (2008) 25-Hydroxyvitamin D-1 alpha-hydroxylase (CYP27B1) is a new class of tumor suppressor in the prostate. Anticancer Res 28(4A): 2015–7 Chen TC, Schwartz GG, Holick MF et al. (2000) The in vitro evaluation of 25-hydroxyvitamin D3 and 19-nor-1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 as therapeutic agents for prostate cancer. Clin Cancer Res 6(3): 901–908 Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C et al. (2001) Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole-food intervention. J Natl Cancer Inst 93: 1872–1879 Chen TC, Wang L, Whitlatch LW et al. (2003) Prostatic 25-hydroxyvitamin D-1alphahydroxylase and its implication in prostate cancer. J Cell Biochem 88: 315–322 Chen Q, Espey MG, Levine M et al. (2005) Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: Action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissue. Proc Natl Acad Sci USA 102: 13604–9 Chen Q, Espey MG, Levine M et al. (2008) Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci USA 105 (32): 11105–9 Clark LC, Combs GF, Turnbull BW, et al. (1996) Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276: 1957 Clinton SK, Emenhiser C, Schwartz SJ et al. (1996) Cis-trans lycopene isomers, carotenoids, and retinol in the human prostate. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5(10): 823–33 Colli et al. (2006) International comparisons of prostate cancer mortality rates with dietary practices and sunlight levels. Urol Oncol 24(3): 184–94 Corcoran NM, Najdovska M, Costello AJ (2004) Inorganic selenium retards progression of experimental hormone refractory prostate ancer. J Urol 171: 907–910 Corder EH, Guess HA, Hulka BS et al. (1993) Vitamin D and prostate cancer: A prediagnostic study with stored sera. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2: 467–472 Costello LC, Franklin RB (1998) Novel role of zinc in the regulation of prostate citrate metabolism and ist implications in prostate cancer. Prostate 35: 285–296 Cross AJ, Peters U, Kirsh VA et al. (2005) A prospective study of meat and meat mutagens and prostate cancer risk. Cancer Res 65(24): 11779–84 Dewailly E, Mulvad G, Sloth Pedersen H et al. (2003) Inuit are protected against prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12: 926–7 DGE (2000) Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Umschau/Braus, S. 139 Donaldson (2004) Nutrition and cancer: a review of the evidence for an anti-cancer diet. Nutr J 3: 19

15

256

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Dong Y, Lee, SO, Zhang H et al. (2004) Prostate Specific Antigen Expression is Down-Regulated by Selenium through Disruption of Androgen Receptor Signaling. Canc Res 64: 19–22 Du WD, Yuan ZR et al. (2003) Therapeutic efficacy of high-dose vitamin C on acute pancreatitis and its potential mechanism. World J Gastroenterol 9(11): 2565–9 Edinger MS, Koff WJ (2006) Effect of the consumption of tomato paste on plasma prostate-specific antigen levels in patients with benign prostate hyperplasia. Braz J Med Biol Res 39(8): 1115–9 Eichholzer M (2000) Ernährung und Krebs. Ther Umschau 57 (3): 146–151 Fain O, Mathieu E, Thomas M (1998) Scurvy in patients with cancer. BMJ 316(7145): 1661–2 Fay MP, Freedman LS, Clifford CK, Midthune DN (1997) Effect of different types and amounts of fat on the development of mammary tumors in rodents: a review. Cancer Res 57: 3979–88 Fleischhauer AT, Arab L (2001) Garlic and cancer: A critical review of the epidemiologic literature. J Nutr 131: 1032–1040 Fleshner NE (2002) Vitamin E and prostate cancer. Urol Clin North Am 29: 107–13 Freedman LS, Clifford C, Messina M (1990) Analysis of dietary fat, calories, body weight, and the development of mammary tumors in rats and mice: a review. Cancer Res 50: 5710–9 Fujioka t, Hasegawa M, Ishikura K et al. (1998) Inhibiton of tumor growth and angiogenesis by vitamin D3 agents in murine renal cell carcinoma. J Urol 160: 247–251 Gao X, LaValley MP, Tucker KL (2005) Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a metaanalysis. J Natl Cancer Inst 97 (23): 1768–77 Garland M, Morris JS, Stampfer MJ et al. (1995) Prospective study of toenail selenium levels and cancer among women. J Natl Cancer Inst 87: 497–505 Gianduzzo TR, Holmes EG, Tinggi U et al. (2003) Prostatic and peripheral blood selenium levels after oral supplementation. J Urol 170: 870–873 Giovannucci E (1999) Tomatoes, tomato-based products, lycopene, and cancer: review of the epidemiologic literature. J Natl Cancer Inst. 91(4): 317–31 Giovannucci E (2005) The epidemiology of vitamin D and cancer incidence and mortality: A review (United States). Cancer Causes Control 16(2): 83–95 Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y et al. (2003) A prospective study of cruciferous vegetables and prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12 (12): 1403–1409 Gonzalez CA (2006) The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Public Health Nutr 9(1A): 124–6 Goodman GE, Schaffer S, Omenn GS et al. (2003) The association between lung and prostate cancer risk, and serum micronutrients. Results and Lessons Learned from ß-Carotene and Retinol Efficacy Trial. Cancer Epidemio Biomarkers Prev 12(6): 518–526 Gosh J (2004) Rapid induction of apoptosis in prostate cancer cells by selenium: reversal by metabolites of arachidonate 5-lipoxygenase. Biochem Biophy Res Com 315: 624–635 Grainger EM, Schwartz SJ, Wang S et al. (2008) A combination of tomato and soy products for men with recurring prostate cancer and rising prostate specific antigen. Nutr Cancer 60(2): 145–54 Grant WB (2002) An estimate of premature cancer mortality in the US due to inadequate radiation of solar ultraviolet-B radiation. Cancer 94: 1867–1875 Hall AK (1996) Liarozole amplifies retinoid-induced apoptosis in human prostate cancer cells. Anticancer Drugs 7(3)312–20

Hanchette CL, Schwartz GG (1992) Geographic patterns of prostate cancer mortality. Cancer 70: 2861–2869 Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J et al. (1998) Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst 90: 440–446 Hennekens CH, Buring JE, Manson JE et al. (1996) Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 334(18): 1145–1149 Hercberg S, Galan P, Preziosi P et al. (2004) The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidnt vitamins and minerals. Arch Intern Med 164: 2335–2342 Hershberger PA, Yu WD, Medzelewski RA et al. (2001) Calcitriol (1,25dihydroxycholecalciferol) enhances paclitaxel antitumor activity in vitro and in vivo and accerlaters paclitaxel-induced apoptosis. Clin Cancer Res 7: 1043–1051 Hirayama T (1985) A large scale cohort study on cancer risks by diet – with special reference to the risk reducing effects of green-yellow vegetable consumption. Princess Takamatsu Symp 116: 41–53 Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, Miller WH et al. (2008) Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 19(11): 1969–74 Holick CN, De Vivo I, Giovannucci E et al. (2005) Intake of fruits and vegetables, carotenoids, folate, and vitamins A, C, E and risk of bladder cancer among women (United States). Cancer Causes Control 16(10): 1135–45 Holick CN, Giovannucci EL, Stampfer MJ, Michaud DS (2007) Prospective study of body mass index, height, physical activity and incidence of bladder cancer in US men and women. Int J Cancer 120(1): 140–6 Hu J, Straub J, Xiao D et al. (2007) Phenethyl isothiocyanate, a cancer chemopreventive constituent of cruciferous vegetables, inhibits cap-dependent translation by regulating the level and phosphorylation of 4E-BP1. Cancer Res 67(8): 3569–3573 Iso H, Kubota Y (2007) Nutrition and disease in the Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer (JACC). Asian Pac J Cancer Prev 8 Suppl: 35–80 Itsiopoulos C, Hodge A, Kaimakamis M (2008) Can the Mediterranean diet prevent prostate cancer? Mol Nutr Food Res [Epub ahead of print] Jamison JM, Gilloteaux J, Taper HS et al. (2001) Evaluation of the in vitro and in vivo antitumor activities of vitamin C and K-3 combinations against human prostate cancer. J Nutr 131(1): 158S–160S Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW (2004) Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China Int J Cancer 108(1): 130–5 Kassouf W, Highshaw R, Nelkin GM et al. (2006) K3 sensitize human urothelial tumors to gemcitabine. J Urol 176: 1642–1647 Kellen E, Zeegers M, Paulussen A et al. (2006) Fruit consumption reduces the effect of smoking on bladder cancer risk. The Belgian case control study on bladder cancer. Int J Cancer 118(10): 2572–8 Kennedy DD, Tucker KL et al. (2004) Low antioxidant vitamin intakes are associated with increases in adverse effects of chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Clin Nutr 79: 1029–36 Kesse E, Bertrais S, Hercberg S et al. (2006) Dairy products, calcium and phosphorus intake, and the risk of prostate cancer: results of the French prospective SU.VI.MAX (Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants) study. Br J Nutr 95(3): 539–45 Key TJ, Appleby PN, Allen NE, Riboli E et al. (2007) Plasma carotenoids, retinol, and tocopherols and the risk of prostate cancer in the Eu-

257 Literatur

ropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study. Am J Clin Nutr 86(3): 672–81 Khaw K, Bingham S, Luben R et al. (2001) Relation between plasma ascorbic acid and mortality in men and women in EPIC-Norfolk prospective study: a prospective population study. Euroean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Lancet 357(9257): 657–663 Kim DJ, Gallagher RP, Hislop TG et al. (2000) Premorbid diet in relation to survival from prostate cancer (Canada). Cancer Causes Control 11: 65–77 Kirsh VA, Hayes RB, Mayne ST et al. (2006) Supplemental and dietary vitamin E, beta-carotene, and vitamin C intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 98(4): 245–54 Kirsh VA, Mayne ST, Peters U et al. (2006) A prospective study of lycopene and tomato product intake and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(1): 92–8 Klein E, Lippman S, Thompson I et al. (2003) The Selenium an Vitamin E Cancer Prevention Trial. World J Urol 21: 21–27 Klein EA, Thompson IM, Lippman SM et al. (2001) SELECT: the next prostate cancer prevention trial. Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial. Journal of Urology 166(4): 1311–5 Koerber K, Männle T, Leitzmann C (2004) Vollwert-Ernährung, 10. Auflage, Haug-Verlag, Stuttgart Kokron O, Alth G, Cerni C et al. (1982) Ergebnisse einer vergleichenden Therapiestudie beim inoperablen Bronchuskarzinom. Onkologie 5: 20–22 Kolonel LN (2001) Fat, meat and prostate cancer. Epidemiol Rev 23: 72–81 Koutros S, Cross AJ, Sandler DP et al. (2008) Meat and meat mutagens and risk of prostate cancer in the Agricultural Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17(1): 80–7 Kranse R, Dagnelie PC, Schröder FH et al. (2005) Dietary intervention in prostate cancer patients: PSA response in a randomized doubleblind placebo-controlled study. Int J Cancer 113(5): 835–40 Kucuk O, Sarkar F, Sakr W et al. (2001) Phase II randomized clinical trial of lycopene supplementation before radical prostatectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10: 861–868 Kurahashi et al. (2008) Green tea consumption and prostate cancer risk in Japanese men: a prospective study. Am J Epidemiol 167(1): 71–7 Kurbacher CM, Wagner U et al. (1996) Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitro. Cancer Lett 103(2): 183–9 Lawson KA, Wright ME, Leitzmann MF et al. (2007) Multivitamin use and risk of prostate cancer in the National Institutes of HealthAARP Diet and Health Study. J Natl Cancer Inst. 99(10): 754–64 Leitzmann C (1995) Ernährung und Krebs. In: Wrba (Hrsg) Kombinierte Tumortherapie. Hippokrates, Stuttgart Leitzmann C, Müller C, Michel P et al. (2003) Ernährung in Prävention und Therapie, 2. Auflage. Hippokrates, Stuttgart Leitzmann MF, Stampfer MJ, Wu K et al. (2003) Zinc supplement use and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 95: 1004–7 Levine M, Rumsey SC et al. (1999) Criteria and recommendations for vitamin C intake. JAMA 281 (15): 1415–23 Levy J, Bosin D, Feldman B et al. (1995) Lycopene is a more potent inhibitor of human cancer cell proliferation than either alphacarotene or beta-carotene. Nutr Cancer 24(3): 257–66 Liu G, Wilding G, Staab MJ et al. (2003). Phase II study of 1alphahydroxyvitamin D(2) in the treatment of advanced androgenindependent prostate cancer. Clin Cancer Res 9(11): 4077–83 Lokeshwar BL, Schwartz GG, Selzer MG et al. (1999) Inhibition of prostate cancer metastasis in vivo: a comparison of 1,25-dihyd-

roxyvitamin D (calcitriol) and EB 1089. Cancer Epidemiol Biomark Prev 8: 241–248 Mayland CR, Bennett MI, Allan K (2005) Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 19(1): 17–20 Meyer F, Galan P, Hercberg S et al. (2005) Antioxidant vitamin and mineral supplementation and prostate cancer prevention in the SU.VI.MAX trial. Int J Cancer 116(2): 182–6 Meyer F. Bairati I, Shadmani R et al. (1999) Dietary fat and prostate cancer survival. Cancer Causes Control 10: 245–251 Michaud DS, Spiegelman D, Giovannucci E et al. (2000) Prospective study of dietary supplements, macronutrients, micronutrients, and risk of bladder cancer in US men. Am J Epidemiol 152: 1145–53 Michaud DS, Spiegelman D, Giovannucci EL et al. (1999) Fruit and vegetable intake and incidence of bladder cancer in a male prospective cohort. J Natl Cancer Inst 91(7): 605–13 Michaud DS, Virtamo J, Albanes D et al. (2002) Intakes of fruits and vegetables, carotenoids and vitamins A, E, C in relation to the risk of bladder cancer in the ATBC cohort study. Br J Cancer 87(9): 960–5 Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D et al. (2005) Meta-analysis: highdosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 142: 37–46 Moertel C, Fleming T et al. (1985) High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. N Engl J Med 312(3): 137–141 Moyad, M (2003) The use of complementary/preventive medicine to prevent prostate cancer recurrence/progression following definitive therapy: Part I. Lifestyle changes. Curr Opin Urol 13(2): 137–145 Mühlhöfer A, Mrosek S, Biesalski HK et al. (2004) High-dose intravenous vitamin C is not associated with an increase of pro-oxidative biomarkers. Eur J Clin Nutr. 58(8): 1151–8 NCI (2008) Review of Prostate Cancer Prevention Study Shows No Benefit for Use of Selenium and Vitamin E Supplements. www.cancer. gov/newscenter/pressreleases/SELECTresults2008 (27.10.2008) Nelson PS, Montgomery B (2003) Unconventional therapy for prostate cancer: Good, Bad or questionable? Nature Rev 3: 845–858 Nesby-O`Dell S, Scanlon KS, Cogswell ME et al. (2002) Hypovitaminosis D prevalence and determinants among African American and white women of reproductive age: third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Am J Clin Nutr 76: 187–192 Nguyen JY, Major JM, Saxe GA et al. (2006) Adoption of a plant-based diet by patients with recurrent prostate cancer. Integr Cancer Ther 5(3): 214–23 Omenn GS, Goodman GE, Thromquist MD et al. (1996) Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the BetaCarotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst 88(21): 1550–1559 Park SY, Murphy SP, Kolonel LN et al. (2008) Legume and isoflavone intake and prostate cancer risk: The Multiethnic Cohort Study. Int. J. Cancer 123: 927–932 Park SY, Murphy SP, Kolonel, LN et al. (2007) Fat and meat intake and prostate cancer risk: The Multiethnic Cohort Study. Int. J. Cancer 121: 1339–1345 Pascoe (2008) Die Vitamin C Hochdosis-Infusions-Therapie. Wissenschaftliche Broschüre. Firma Pascoe, Giessen, 3. Aufl. Peehl DM, Skowronski RJ, Leung GK et al. (1994) Antiproliferative effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on primary cultures of human prostatic cells. Cancer Res 54: 805–810 Peters U, Foster CB, Chatterjee N et al. (2007) Serum selenium and risk of prostate cancer – a nested case-control study. Am J Clin Nutr 85(1): 209–17

15

258

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Peters U, Littman AJ, Kristal AR et al. (2008) Vitamin E and selenium supplementation and risk of prostate cancer in the Vitamins and lifestyle (VITAL) study cohort. Cancer Causes Control 19(1): 75–87 Prasad KN, Sinha PK et al. (1979) Sodium ascorbate potentiates the growth inhibitory effect of certain agents on neuroblastoma cells in culture. Proc Natl Acad Sci USA 76(2): 829–32 Radosavljević V, Janković S, Marinković J, Dokić M (2005) Diet and bladder cancer: a case-control study. Int Urol Nephrol 37(2): 283–9 Riordan HD, Casciari JJ, González MJ et al. (2005) A pilot clinical study of continuous intravenous ascorbate in terminal cancer patients. P R Health Sci J 24(4): 269–76 Riordan NH, Riordan HD, Meng X et al. (1995) Intravenous ascorbate as a tumor cytotoxic chemotherapeutic agent. Med Hypotheses. 44(3): 207–13 Ritch CR, Wan RL, Stephens LB et al. (2007) Dietary fatty acids correlate with prostate cancer biopsy grade and volume in Jamaican men. J Urol 177(1): 97–101 Rodriguez C, McCullough ML, Calle EE et al. (2006) Meat consumption among Black and White men and risk of prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(2): 211–6 Rohrmann S, Platz EA, Helzlsouer KJ et al. (2007) Meat and dairy consumption and subsequent risk of prostate cancer in a US cohort study. Cancer Causes Control 18(1): 41–50 Sabichi AL, Lee JJ, Taylor RJ et al. (2006) Selenium accumulation in prostate tissue during a randomized, controlled short-term trial of l-selenomethionine: a Southwest Oncology Group Study. Clin Cancer Res 12(7 Pt 1): 2178–84 Sakai A, Hirano T et al. (1999) Large-dose ascorbic acid administration suppresses the development of arthritis in adjuvant-infected rats. Arch Orthop Trauma Surg 199 (3–4): 121–6 Saxe G, Hebert J, Carmody J, Kabat-Zinn J et al. (2001) Can diet, in conjunction with stress reduction, affect the rate of increase in prostate-specific antigen after biochemical recurrence of prostate cancer? J. Urology 66: 2202–2207 Scheef W (1995) In: Wrba (Hrsg.) Kombinierte Tumortherapie, Hippokrates Verlag, Stuttgart Schröder FH, Roobol MJ, Boevé ER et al. (2005) Randomized, doubleblind, placebo-controlled crossover study in men with prostate cancer and rising PSA: effectiveness of a dietary supplement. Eur Urol. 48(6): 922–30 Schumacher K (2000) Therapie maligner Tumoren. Schattauer, Stuttgart Schwartz GG, Hulka BS (1990) Is vitamin D deficiency a risk factor for prostate cancer? Anticancer Res 10: 1307–1312 Schwartz GG, Oeler TA, Uskokovic MR, Bahnson RR (1994) Human prostate cancer cell lines: inhibition of proliferation by vitamin D analogs. Anticancer Res 14: 1077–1081; Cancer Causes Control 16: 83–95 Schwartz GG, Wang MH, Zhang M et al. (1997) 1α,25-Dihydroxyvitamin D (calcitriol) inhibits the invasiveness of human prostate cancer cells. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev 6: 727–732 Schwarz S, Obermüller-Jevic UC, Hellmis E et al. (2008) Lycopene inhibits disease progression in patients with benign prostate hyperplasia. J Nutr 138(1): 49–53 Sherman DL, Keaney JF et al. (2000) Pharmacological concentrations of ascorbic cid are required for the beneficial effect on endothelial vasomotor function in hypertension. Hypertension 35 (4): 936–41 Spaccarotella KJ, Kris-Etherton PM, Stone WL et al. (2008) The effect of walnut intake on factors related to prostate and vascular health in older men. Nutr J 7: 13

Stamatiou K, Delakas D, Sofras F (2007) Mediterranean diet, monounsaturated: saturated fat ratio and low prostate cancer risk. A myth or a reality? Minerva Urologica e Nefrologica 59(1): 59–66 Steinmaus CM, Nunez S, Smith AH (2000) Diet and bladder cancer: a meta-analysis of six dietary variables. Am J Epidemiol 151: 693–702 Taper HS, Jamison JM, Gilloteaux J et al. (2004) Inhibition of the development of metastases by dietary vitamin C: K3 combination. Life Sci 75: 955–967 Tarumoto T, Nagai T et al. (2004) Ascorbic acid restores sensitivity to imatinib via suppression of Nrf2–dependent gene expression in the imatinib-resistant cell line. Exp Hematol 32 (4): 375–81 Terry P, Lichtenstein P, Feychting M et al. (2001) Fatty fish consumption and risk of prostate cancer. Lancet 357: 1764–6 Terry PD, Rohan TE, Wolk A (2003) Intakes of fish and marine fatty acids and the risks of cancers of the breast and prostate and of other hormone-related cancers: a review of the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 77: 532–43 The α-Tocopheraol β-Carotene Cancer Prevention Study Group (1994) The effect of vitamin E and β-Carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 330: 1029–1035 Ting HH, Timimi FH et al. (1996) Vitamin C improves endotheliumdependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 97 (1): 22–8 Ting HH, Timimi FH, et al. (1997) Vitamin C improves endotheliumdependent vasodilation in forearm resistance vessels of humans with hypercholesterolemia. Circulation 95 (12): 2617–22 Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE (2002) Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women. The Iowa Women’s Health Study. Cancer 95(11): 2316–23 Tseng M, Breslow RA, Graubard BI, Ziegler RG (2005) Dairy, calcium, and vitamin D intakes and prostate cancer risk in the National Health and Nutrition Examination Epidemiologic Follow-up Study cohort. Am J Clin Nutr 81(5): 1147–54 Uzzo RG, Leavis P, Hatch W et al. (2002) Zinc inhibits nuclear factorkappa B activation and sensitizes prostate cancer cells to cytotoxic agents. Clin Cancer Res 8: 3579–83 Vaishampayan U, Hussain M, Banerjee M, Kucuk O et al. (2007) Lycopene and soy isoflavones in the treatment of prostate cancer. Nutr Cancer 59(1): 1–7 Venkateswaran V, Fleshner NE, Klotz LH (2002) Modulation of cell proliferation and cell cycle regulators by vitamin E in human prostate carcinoma cell lines. J Urol 168: 1578–82 Virtamo J, Pientinen P, Huttunen JK et al. (2003) ATBC Study Group. Incidence of cancer and mortality following alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation: a postintervention follow-up. JAMA 290: 476–485 Wakai K, Takashi M, Okamura K et al. (2002) Foods and nutrients in relation to bladder cancer risk: a case-control study in Aichi Prefecture, Central Japan. Nutr Cancer 38: 13–22 Wallström P, Bjartell A, Gullberg B, Olsson H, Wirfält E (2007) A prospective study on dietary fat and incidence of prostate cancer (Malmö, Sweden). Cancer Causes Control 18(10): 1107–21 Weiger W, Smith M, Pharm M et al. (2002) Advising Patients Who Seek Complementary and Alternative Medical Therapies for Cancer. Ann Inern Med 137: 889–903 Weinstein SJ, Wright ME, Albanes D et al. (2007) Serum and dietary vitamin E in relation to prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16(6): 1253–9 West DW, Slattery ML, Robison LM et al. (1991) Adult dietary intake and prostate cancer risk in Utah: a case-control study with special emphasis on aggressive tumors. Cancer Causes Control 2(2): 85–94

259 Literatur

Willett WC, Polk BF, Morris JS et al. (1983) Prediagnostic serum selenium and risk of cancer. Lancet 2 (8243): 130–134 Willis MS, Wians FH (2003) The role of nutrition in preventing prostate cancer: a review of the proposed mechanism of action of various dietary substances. Clin Chim Acta 330(1–2): 57–83 Wirth M, Hakenberg O (2005) Prävention des Prostatakarzinoms. Dtsch Med Wochenschr 130 (36): 2002–2004 Woo TC, Choo R, Jamieson M et al. (2005) Pilot Study: Potential Role of Vitamin D (Cholecalciferol) in Patients With PSA Relapse After Definitive Therapy. Nutrition Cancer 51(1): 32–36 Wright ME, Chang SC, Leitzmann MF et al. (2007) Prospective study of adiposity and weight change in relation to prostate cancer incidence and mortality. Cancer 109(4): 675–84 Wright ME, Weinstein SJ, Leitzmann MF et al. (2007) Supplemental and dietary vitamin E intakes and risk of prostate cancer in a large prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16(6): 1128–35 Xiao D, Singh SV (2007) Phenethyl isothiocyanate inhibits angiogenesis in vitro and ex vivo. Cancer Res 67(5): 2239–2246 Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ et al. (1998) Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 90: 1219–1224 Yu H, Harris RE, Gao YT et al. (1991) Comparative epidemiology of cancers of the colon, rectum, prostate and breast in Shanghai, China versus the United States. Int J Epidemiol 20: 76–81 Zeegers MP, Goldbohm RA, Bode P et al. (2002) Prediagnostic toenail selenium and risk of bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11: 1292–1297 Zeegers MPA, Kellen E, Buntinx F, van den Brandt PA (2004) The association between smoking, beverage consumption, diet and bladder cancer: a systematic literature review. World J Urol 21: 392–401 Zhang Y, Ni J, Messing E et al. (2002) Vitamin E succinate inhibits the function of androgen receptor and the expression of prostatespecific antigen in prostate cancer cells. PNAS 11: 7408–7413 Zittermann A (2003) Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr 89(5): 552–72

Literatur zu Kap. 15.3 Adams J, White M (2003) Are activity promotion interventions based on the transtheoretical model effective? A critical review. Br J Sports Med 37(2): 106–14 Atlantis E, Chow CM, Kirby A, Singh MF (2004) An effective exercisebased intervention for improving mental health and quality of life measures: a randomized controlled trial. Prev Med 39(2): 424–34 Baumann FT, Schüle K (2008) Bewegungstherapie und Sport bei Krebs. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln Benson H (1976) The relaxation response. Avon Books, New York Campbell LC, Keefe FJ, Scipio C et al. (2007) Facilitating research participation and improving quality of life for African American prostate cancer survivors and their intimate partners. A pilot study of telephone-based coping skills training. Cancer 109 (2 Suppl): 414–24 Carmody J, Olendzki B, Reed G et al. (2008) A Dietary Intervention for Recurrent Prostate Cancer After Definitive Primary Treatment: Results of a Randomized Pilot Trial. Urology [Epub ahead of print, April 2008] Conn VS, Hafdahl AR, Porock DC et al. (2006) A meta-analysis of exercise interventions among people treated for cancer. Support Care Cancer Daubenmier JJ, Weidner G, Ornish D et al. (2006) Lifestyle and healthrelated quality of life of men with prostate cancer managed with active surveillance. Urology 67(1): 125–30

Davidson RJ, Kabat-Zinn J, Schumacher J et al. (2003) Alterations in brain and immune function produced by mindfulness meditation. Psychosom Med 65(4): 564–70 Demark-Wahnefried W, Clipp EC, Cohen HJ et al. (2006) Lifestyle intervention development study to improve physical function in older adults with cancer: outcomes from project LEAD. J Clin Oncol 24(21): 3465–3473 Dobos G, Altner N, Lange S, Michalsen A, Musial F, Paul A (2006) Mind/ Body Medicine als Bestandteil der Integrativen Medizin. Bundesgesundheitsblatt Dusek JA, Chang BH, Benson H et al. (2005) Association between oxygen consumption and nitric oxide production during the relaxation response. Med Sci Monit 12(1): CR1–10 Frattaroli J, Weidner G, Ornish D et al. (2008) Clinical Events in prostate cancer lifestyle trial: results from two years of follow-up. Urology [Epub ahead of print] Friedenreich CM, Courneya KS, Elliott FG et al. (2004) Case-control study of lifetime total physical activity and prostate cancer risk. Am J Epidemiol 159(8): 740–9 Friedenreich CM, Thune I (2001) A review of physical activity and prostate cancer risk. Cancer Causes Control 12(5): 461–75 Galvão DA, Nosaka K, Taaffe DR et al. (2006) Resistance training and reduction of treatment side effects in prostate cancer patients. Med Sci Sports Exerc 38(12): 2045–52 Giovannucci EL, Lin, Y, Leitzmann MF et al. (2005) A prospective study of physical activity and incident and fatal prostate cancer. Arch Intern Med 165 (9): 1005–1010 Hoffman JW, Benson H, Arns PA et al. (1982) Reduced sympathetic nervous system responsivity associated with the relaxation response. Science 215(4529): 190–2 Holick CN, Giovannucci EL, Stampfer MJ, Michaud DS (2007) Prospective study of body mass index, height, physical activity and incidence of bladder cancer in US men and women. Int J Cancer 120(1): 140–6 Jian L, Shen ZJ, Lee AH, Binns CW (2005) Moderate physical activity and prostate cancer risk: a case-control study in China. Eur J Epidemiol 20(2): 155–60 Karvinen KH, Courneya KS, North S, Venner P (2007) Associations between exercise and quality of life in bladder cancer survivors: a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16(5): 984–90 Kronenwetter C, Weidner G, Ornish D et al. (2005) A qualitative analysis of interviews of men with early stage prostate cancer: the Prostate Cancer Lifestyle Trial. Cancer Nurs 28(2): 99–107 Krupski TL, Kwan L, Fink A et al. (2006) Spirituality influences health related quality of life in men with prostate cancer. Psychooncology 15(2): 121–31 Monga U, Garber SL, Thornby J et al. (2007) Exercise prevents fatigue and improves quality of life in prostate cancer patients undergoing radiotherapy. Arch Phys Med Rehabil 88(11): 1416–22 Newton RU, Galvão DA (2008) Exercise in prevention and management of cancer. Curr Treat Options Oncol 9 (2–3): 135–46 NIH, National Center for Complementary and Alternative Medicine, http: //nccam.nih.gov/health/backgrounds/mindbody.htm, Zugriff 12.1.06. Nilsen TI, Romundstad PR, Vatten LJ (2006) Recreational physical activity and risk of prostate cancer: A prospective populationbased study in Norway (the HUNT study). Int J Cancer 119(12): 2943–7 Ornish D, Scherwitz LW, Billings JH et al. (1998) Intensive lifestyle changes for reversal of coronary heart disease. JAMA 280(23): 2001–7

15

260

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Ornish D, Weidner G, Fair WR et al. (2005) Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J Urol 174(3): 1065–9; discussion 1069–70 Overgard M, Angelsen A, Lydersen S et al. (2008) Does physiotherapist-guided pelvic floor muscle training reduce urinary incontinence after radical prostatectomy? A randomised controlled trial. European Urology 54: 438–448 Pierotti B, Altieri A et al. (2005) Lifetime physical activity and prostate cancer risk. Int J Cancer 114(4): 639–42 Prochaska JO, DiClemente C (1992) Stages of change in the modification of problem behaviors. Prog Behav Modif 28: 183–218 Saxe G, Hebert J, Carmody J, Kabat-Zinn J et al. (2001) Can diet, in conjunction with stress reduction, affect the rate of increase in prostate-specific antigen after biochemical recurrence of prostate cancer? J Urology 66: 2202–2207 Saxe G, Major JM, Nguyen JY et al. (2006) Potential attenuation of disease progression in recurrent prostate cancer with plant-based diet and stress reduction. Integr Cancer Ther 5(3): 206–13 Segal RJ, Reid RD, Courneya KS et al. (2003) Resistance exercise in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 21(9): 1653–9 Sommer F: Das Beckenbodenprogramm. In: Sommer F, Graf C (Hrsg.) Sports meets medicine – Urologie und Sport. Cuvillier, Göttingen Spahn G, Lehmann N, Dobos GJ et al. (2003) Improvement of fatigue and role function of cancer patients after an outpatient integrative mind/body intervention. FACT 8: 540 Spiegel D (2001) Mind matters – group therapy and survival in breast cancer. N Engl J Med 345(24)1767–8 Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE (2002) Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women. The Iowa Women’s Health Study. Cancer 95(11): 2316–23 Windsor PM, Nicol KF, Potter J (2004) A randomized, controlled trial of aerobic exercise for treatment-related fatigue in men receiving radical external beam radiotherapy for localized prostate carcinoma. Cancer 101(3): 550–7 Woll A, Bös K (2004) Wirkungen von Gesundheitssport. Bewegungstherapie und Gesundheitssport 20: 97–106 Zeegers MP, Dirx MJ, van den Brandt PA (2005) Physical activity and the risk of prostate cancer in the Netherlands cohort study, results after 9.3 years of follow-up. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14(6): 1490–5

Literatur zu Kap. 15.4

15

Baier JE, Neumann HA, Gallati H, Ricken D (1991) Improvement of impaired mitogen-induced Interferon-gamma release of peripheral blood mononuclear Cells derived from tumor patients by Factor AF2 Res Exp Med 191: 281–289 Bantel E, Engels IH, Voelter W et al. (1999) Misteltoe lectin activates caspace-8/FLICE independently of death receptor signaling and enhances anticancer drug-induced apoptosis. Cancer Res 59: 2083–90 Beuth J, Schierholz JM, Ko HL et al. (2001) Application-dependent immunomodulating and antimetastatic efficacy of thymic peptides in BALB/c-mice. In Vivo 15(5): 403–406 Beuth J, Schierholz JM, Mayer G (1999) Immunomodulating and antimetastatic activity of thymic peptides in BALB/c mice. Anticancer Res 19(4B): 2993–2995 Beuth J, Schneider B, Schierholz JM (2008) Impact of complementary treatment of breast cancer patients with standardized mistletoe extract during aftercare: a controlled multicenter comparative epidemiological cohort study. Anticancer Res 28(1B): 523–7

Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE et al. (2000) Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. Int J Immunopharmacol 22(4): 261–273 Braun JM, Ko HL, Schierholz JM, Beuth J (2002) Standardized mistletoe extract augments immune response and down-regulates local and metastatic tumor growth in murine models. Anticancer Res 22(6C): 4187–90 Burger AM, Mengs U, Schüler JB et al. (1999) Recombinant msitletoe lectin (ML) is a potent inhibitor of tumor cell growth in vitro and in vivo. Proceedings of the American Association for Cancer Research 40: 399 Burger AM, Mengs U, Schüler JB et al. (2001) Anticancer activity of an aqueous mistletoe extract (AME) in syngenic murine tumor models. Anticancer Res 21: 1965–1968 Büssing A, Schietzel D, Schink M, Stein GM (2005) Keine Stimulation in vitro kultivierter Tumorzellen durch Mistellektin. In: Scheer R, Bauer R, Becker H et al. (Hrsg.) Fortschritte in der Misteltherapie. KVC-Verlag, Essen Büssing A, Tröger W, Stumpf C, Schietzel M (2008) Local reactions to treatments with Viscum album L. extracts and their association with T-lymphocyte subsets and quality of life. Anticancer Res 28(3B): 1893–7 Büssing A, Vervecken W, Wagner M et al. (1999) Expression of mitochondrial Apo2.7 molecules and Caspase-3 activation in human lymphocytes treated with the ribosome-inhibiting mistletoe lectins and the cell membrane permeabilizing viscotoxins. Cytometry 37(2): 133–9 Cazacu M, Oniu T, Lungoci C et al. (2003) The influence of isorel on the advanced colorectal cancer. Cancer Biother Radiopharm 18(1): 27–34 Cramer R, Dri P, Spessotto P, Mittenzwei H, Patriarca P (1993) Potentiation of human polymorphonuclear leukocytes respiratory burst and phagoxytosis by a standardized liver and spleen fraction of peptides. Drug Res 43: 686–689 Dollinger MM, Behrens CM, Lesske J et al. (2008) Thymostimulin in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II trial. BMC Cancer 8: 72 Elluru SR, van Huyen JP, Delignat S et al. (2008) Induction of maturation and activation of human dendritic cells: a mechanism underlying the beneficial effect of Viscum album as complimentary therapy in cancer. BMC Cancer 8: 161 Elsässer-Beile U, Leiber C, Mengs U et al. (2005) Adjuvant intravesical treatment with a standardized mistletoe extract to prevent recurrence of superficial urinary bladder cancer. J Urol 174(1): 76–9 Elsässer-Beile U, Ruhnau T, Freudenberg N et al. (2001) Antitumoral effect of recombinant mistletoe lectin on chemically induced urinary bladder carcinogenesis in a rat model. Cancer 91(5): 998–1004 Fidan I, Ozkan S, Gurbuz I et al. (2008) The efficiency of Viscum album ssp. album and Hypericum perforatum on human immune cells in vitro. Immunopharmacol Immunotoxicol 30(3): 519–28 Gabius HJ, Darro F, Remmelink M et al. (2001) Evidence for stimulation of tumor proliferation in cell lines and histiotypic cultures by clinically relevant low doses of galactoside-binding mistletoe lectin, a component of proprietary extracts. Cancer Invest 19: 114–126 Goebell PJ, Otto T, Suhr J, Rübben H (2002) Evaluation of an unconventional treatment modality with mistletoe lectin to prevent recurrence of superficial bladder cancer: a randomized phase II trial. J Urol 168(1): 72–5 Grossarth-Maticek R, Ziegler R (2007) Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of cervical cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Forsch Komplementmed 14(3): 140–7

261 Literatur

Grossarth-Maticek R, Ziegler R (2008) Randomized and non-randomized prospective controlled cohort studies in matched pair design for the long-term therapy of corpus uteri cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Eur J Med Res 13(3): 107–20 Horneber MA, Bueschel G, Huber R et al. (2008) Mistletoe therapy in oncology. Cochrane Database Syst Rev 2: CD003297 Hunziker-Basler N, Zuzak TJ, Eggenschwiler J et al. (2007) Prolonged cytotoxic effect of aqueous extracts from dried viscum album on bladder cancer cells. Pharmazie 62(3): 237–8 Ivanov VI, Turdyev AA, Aleksandrova IA et al. (1987) Liver microsomal lipids of mice irradiated and administered an extract turtle spleen. Radiobiologiia 27: 257 – 264 Kelter G, Schierholz JM, Fischer IU, Fiebig HH (2007) Cytotoxic activity and absence of tumor growth stimulation of standardized mistletoe extracts in human tumor models in vitro. Anticancer Res 27(1A): 223–33 Kienle GS, Kiene H (2007) Complementary cancer therapy: a systematic rfeview of prospective clinical trials on anthroposophic mistletoe extracts. Eur J Med Res 12: 103–119 Kindler M (1997) Factor AF2 als Begleitmaßnahme zur Chemotherapie – myeloprotektive und antiemetische Wirkung. J Oncol 29: 7–10 Kleeberg UR, Suciu S, Bröcker EB et al. (2004) Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial. rIFN-alpha2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 40(3): 390–402 Klein AS, Shoham J (1981) Effect of the thymic facot, thymostimulin (TP-1), on the survival rate of tumor-bearing mice. Cancer Res 41(8): 3217–3221 Klopp R, Schmidt W, Beuth J et al. (2005) Influence of complementary Viscum album (Iscador) administration on microcirculation and immune system of ear, nose and throat carcinoma patients treated with radiation and chemotherapy. Anticancer Res 25(1B): 601–10 Kouttab NM, Prada M, Cazzola P (1989) Thymomodulin: biological properties and clinical applications. Med Oncol Tumor Pharmacother 6(1): 5–9 Krege S, Hinke A, Otto T, Rübben H (2002) Bewertung des Komplementärtherapeutikums Factor AF2 als Supportivum in der Behandlung des Fortgeschrittenen Urothelkarzinoms Urologe A 41: 164–168 Lange OF (1987) Supportive Therapie mit xenogenen Peptiden bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom unter aggressiver Chemotherapie (modifiziertes AC-Schema), eine prospektive rando- misierte Doppelblindstudie. Onkologie 10 (Suppl): 40–43 Leder GH, Fiebig HH, Widmer KH, Arnold H (1986) Colony inhibition of human tumor xenografts in vitro by Factor AF2. J Cancer Res Clin Oncol 111: 49 Leder GH, Leder O (1990) Morpholigical studies on the subchronic toxicity of a standardized liver- and spleen-extract. Drug Res 40: 187–189 Leroi R (1977) Postoperative Viscum album therapy after surgery of breast neoplasms. Helv Chir Acta 44 (3): 403–14 Maier G, Fiebig HH (2002) Absence of tumor growth stimulation in a panel of 16 human tumor cell lines by mistletoe extract in vitro. Anticancer Drugs 13: 373–9 Mengs U, Schwarz T, Bulitta M et al. (2000) Antitumoral effects of an intravesically applied aqueous mistletoe extract on urinary bladder carcinoma MB49 in mice. Anticancer Res 20: 3565–68 Naito S, Koga H, Yamaguchi A et al. (2008) Prevention of recurrence with epirubicin and lactobacillus casei after transurethral resection of bladder cancer. J Urol 179(2): 485–90

Pae HO, Oh GS, Seo WG et al. (2001) Mistletoe lectin synergizes with paclitaxel in human SK-hep1 hepatocarcinoma cells. Immunopharmacol Immunotoxicol 23(4): 531–40 Papadopulos I, Wand H (1989) Prüfung der Wirksamkeit von Factor AF2 auf die verbesserte Verträglichkeit des PE-Schemas (Epirubicin/Cisplatin) beim metastasierten Prostatakarzinom. Onkologie 12: 26–31 Piao BK, Wang YX, Beuth J et al. (2004) Impact of complementary mistletoe extract treatment on quality of life in breast, ovarian and non-small cell lung cancer patients. A prospective randomized controlled clinical trial. Anticancer Res 24(1): 303–9 Ribereau-Gayon G, Dumont S, Muller C et al. (1996) Mistletoe lectins I, II and III induce the production of cytokines by cultured human monocytes. Cancer Lett 109: 33–39 Salzer G et al. (1978) Prevention of recurrence of brandical carcinomas after surgery. Onkologie 1(6): 264–7 Schierholz JM et al. (2003) Komplementäre Tumortherapie mit standardisiertem Mistelgesamtextrakt. Wissenschaft & Forschung 35: 186–94 Schink M, Tröger W, Dabidian A et al. (2007) Mistletoe extract reduces the surgical suppression of natural killer cell activity in cancer patients. a randomized phase III trial. Forsch Komplementmed 14(1): 9–17 Semiglasov VF, Stepula VV, Mengs U et al. (2004) The standardised mistletoe extract PS76A2 improves QoL in patients with breast cancer receiving adjuvant CMF chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre clinical trial. Anticancer Res 24(2C): 1293–302 Simões-Wüst AP, Hunziker-Basler N, Zuzak J et al. (2007) Prolonged cytotoxic effect of aqueous extracts from dried Viscum album on bladder cancer cells. Forsch Komplementärmed 14 (supp 1): 28 (abstract) Steuer-Vogt MK, Bonkowsky V, Ambrosch P et al. (2001) The effect of an adjuvant mistletoe treatment programme in resected head and neck cancer patients: a randomised controlled clinical trial. Eur J Cancer 37(1): 23–31 Stirpe F, Legg RF, Onyon LJ et al. (1980) Inhibition of protein synthesis by a toxic lectin from Viscum album L. (mistletoe). Biochem J 190: 843–5 Stoll, G (2003) Immunologisch active Signalpeptice in der Komplementäronkologie- Abgrenzung, Wirkmechanismen, klinische Studien. Z Onkol 35(1): 37–50 Urech K, Buessing A, Thalmann G et al. (2006) Antiproliferative effects of mistletoe extract in urinary bladder carcinoma cell lines. Anticancer Res 26: 3049–56 Wagner H, Röllinghoff M (1973) Cell-mediated immunity in vitro against syngeneic mouse plasma tumor cells. Nature 291: 53–54 Yagi, M, Yamashita T, Tsubura E (1985) Effect of a thymic factor, thymostimulin, on growth and pulmonary metastases of Lewis lung carcinoma. Cancer Immunol Immunother 19(3): 198–204

Literatur zu Kap. 15.5 Beuth J, Ost B, Pakdaman A, et al. (2001) Impact of complementary oral enzyme application on the postoperative treatment results of breast cancer patients--results of an epidemiological multicentre retrolective cohort study. Cancer Chemother Pharmacol 47 (Suppl): S45–S54 Desser L, Holomanova D, Zavadova E et al. (2001) Oral therapy with proteolytic enzymes decreases excessive TGF-beta levels in human blood. Cancer Chemother Pharmacol. 47 (Suppl): S10–S15 Dörr W, Herrmann T et al. (2007) Efficacy of Wobe-Mugos E for reduction of oral mucositis after radiotherapy : results of a prospective,

15

262

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

randomized, placebo-controlled, triple-blind phase III multicenter study. Strahlenther Onkol 183(3): 121–7 Gujral M, Patnaik P, Kaul R et al. (2001) Efficacy of hydrolytic enzymes in preventing radiation therapy-induced side effects in patients with head and neck cancers. Cancer Chemother Pharmacol 47 (Suppl): S23–S28 Harrach T, Gebauer F, Eckert K et al. (1994) Bromelain proteases modulate the CD44 expression on human MOLT 4/8 leukaemia and SK-Mel 28 melanoma cells in vitro. Int J Oncol 5: 485 Lauer D, Müller R, Cott D et al. (2001) Modulation of growth factor binding properties of alpha2-macroglobulin by enzyme therapy Cancer Chemother Pharmacol 47 Suppl: S4–9 Lehmann P (1997) Immunomodulation by proteolytic enzymes. Nephrol Dial Transplant 11: 953 Popiela T, Kulig J, Hanisch J, Bock PR (2001) Influence of a complementary treatment with oral enzymes on patients with colorectal cancers--an epidemiological retrolective cohort study. Cancer Chemother Pharmacol 47 Suppl: S55–6 Sakalova A, Bock P, Dedik L et al. (2001) Retrolective cohort study of an additive therapy with an oral enzyme preparation in patients with multiple myeloma. Cancer Chemother Pharmacol. 47 (Suppl): S38–S44 Schedler M, Lind A, Schatzle W et al. (1990) Adjuvant therapy with hydrolytic enzymes in oncology: a hopeful effort to avoid bleomycin induced pneumotoxicity? J Cancer Res Clin Oncol 116: 697 Stauder G, Beaufort F, Steichhan P (1991) Strahlentherapeutische Nebenwirkungen bei Abdominalkrebspatienten und deren Reduktion durch hydrolytische Enzympräparate. Dtsch Zschr Onkol 23: 7 Wald M, Olejar T, Sebkova V et al. (2001) Mixture of trypsin, chymotrypsin and papain reduces formation of metastases and extends survival time of C57Bl6 mice with syngeneic melanoma B16. Cancer Chemother Pharmacol 47 (Suppl): S16–S22 Wolf M, Ransberger K (1968) Wirkung proteolytischer Enzyme auf die gegenseitige Wachstumsbeeinflussung von normalen und Tumorgeweben. Arch Geschwulstforsch 31: 317–331 Wrba H (1995) Krebstherapie mit proteolytischen Enymen. In: Kombinierte Tumortherapie, Hippokrates Verlag, Stuttgart, 2. Auflage 1995

Literatur zu Kap. 15.6

15

Adams KF, Chen C, Newton KM (2004) Soy isoflavones do not modulate prostate-specific antigen concentrations in older men in a randomized controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13(4): 644–8 Adhami VM, Ahmad N, Mukthar H (2003) Molecular targets for green tea in prostate cancer prevention. J Nutr 133 (Suppl 7): 2417S– 2424S Adlercreutz H, Honjo H, Higashi A et al. (1993) Plasma concentrations of phyto-oestrogens in Japanese men. Lancet 342: 1209–1210 Bektic J, Berger AP, Pfeil K et al. (2004) Androgen receptor regulation by physicological concentrations of the isoflavonoid genistein in androgen-dependent LNCaP cells is mediated by estrogen receptor beta. Eur Urol 45: 245–251 Bent S, Kane C, Shinohara K et al. (2006) Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia. NEJM 354: 557–566 Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F et al. (2006) Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Research 66(2): 1234–40 Bonham M, Posakony J, Coleman I et al. (2005) Characterization of chemical constituents in Scutellaria baicalensis with antiandroge-

nic and growth-inhibitory activities toward prostate carcinoma. Clin Cancer Res 11(10): 3905–3914 Bonnar-Pizzorno RM, Littman AJ, Kestin M, White E (2006) Saw palmetto supplement use and prostate cancer risk. Nutr Cancer 55(1): 21–7 Campbell G, Pickles T, D’yachkova Y (2003) A randomised trial of cranberry versus apple juice in the management of urinary symptoms during external beam radiation therapy for prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 15(6): 322–8 Cassileth BR, Lucarelli CD (2003) Herb-drug interactions in oncology. Decker I, Hamilton London Castle EP, Thrasher JB (2002) The role of soy phytoestrogens in prostate cancer. Urol Clin North Am 29: 71–81 Chan JM, Elkin EP, Silva SJ et al. (2005) Total and specific complementary and alternative medicine use in a large cohort of men with prostate cancer. Urology 66(6): 1223–1228 Choan E, Segal R, Jonker D et al. (2005) A prospective clinical trial of green tea for hormone refractory prostate cancer: an evaluation of the complementary/alternative therapy approach. Urologic Oncology 23(2): 108–13 Cohen LA, Zhao Z, Pittman B et al. (2003) Effect of soy protein isolate and conjugated linoleic acid on the growth of Dunning R-3327AT-1 rat prostate tumors. Prostate 54: 169–178 Dalais FS, Meliala A, Wattanapenpaiboon N (2004) Effects of a diet rich in phytoestrogens on prostate-specific antigen and sex hormones in men diagnosed with prostate cancer. Urology 64(3): 510–5 de la Taille A, Buttyan R, Hayek O, et al. (2000) Herbal therapy PC-SPES: In vitro effects and evaluation of its efficacy in 69 patients with prostate cancer. J Urol 164: 1229–1234 deVere White RW, Hackman RM et al. (2004) Effects of a genistein-rich extract on PSA levels in men with a history of prostate cancer. Urology 63(2): 259–63 Eng J, Ramsum D, Verhoef M et al. (2003) A population-based survey of complementary and alternative medicine use in men recently diagnosed with porstate cancer. Integr Cancer Ther 2(3): 212–216 Evans BA, Griffiths K, Morton MS (1995) Inhibition of 5-alpha-reductase in genital skin fibroblasts and prostate tissue by dietary lignans and isoflavonoids. J Endocrinol. 147: 295–302 Fair WR, Fleshner NE, Heston W (1997) Cancer of the prostate: a nutritional disease. Urology 50: 840–848 Ferguson PJ, Kurowska E, Freeman DJ et al. (2004) A flavonoid fraction from cranberry extract inhibits proliferation of human tumor cell lines. J Nutr 134(6): 1592–1535 Goldmann WH, Sharma AL, Currier SJ et al. (2001) Saw palmetto berry extract inhibits cell growth and Cox-2 expression in postatic cancer cells. Cell Biol Int 25(11): 1117–1124 Grainger EM, Schwartz SJ, Wang S et al. (2008) A combination of tomato and soy products for men with recurring prostate cancer and rising prostate specific antigen. Nutr Cancer 60(2): 145–54 Greenblatt DJ, von Moltke LL, Perloff ES et al. (2006) Interaction of flurbiprofen with cranberry juice, grape juice, tea, and fluconazole: in vitro and clinical studies. Clin Pharmacol Ther 79(1): 125–33 Habib FK, Ross M, Ho CK et al. (2005) Serenoa repens (Permixon) inhibits the 5alpha-reductase activity of human prostate cancer cell lines without interfering with PSA expression. Int J Cancer 114(2): 190–194 Hedelin M, Klint A, Chang ET et al. (2006) Dietary phytoestrogen, serum enterolactone and risk of prostate cancer: the cancer prostate Sweden study (Sweden). Cancer Causes Control 17(2): 169–80 Hedlund TE, Johannes WU, Miller GJ (2003) Soy isoflavonoid equol modulates the growth of benign and malignant prostatic epithelial cells in vitro. Prostate 54: 68–78

263 Literatur

Hill B, Kyprianou N (2004) Effect of permixon on human prostate cell growth: lack of apoptotic action. Prostate 61(1): 73–80 Iguchi K, Okumura N, Usui S et al. (2001) Myristoleic acid, a cytotoxic component in the extract from Serenoa repens, induces apoptosis and necrosis in human postatic LNCaP cells. Prostate 47(1): 59–65 Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE (1998) Does high soy milk intake reduce prostate cancer incidence? The Adventist Health Study (United States). Cancer Causes Control 9: 553–557 Jain MG, Hislop GT, Howe GR et al. (1998) Alcohol and other beverage use and prostate cancer risk among Canadian men. Int J Cancer 78(6): 707–11 Jatoi A, Ellison N, Burch PA et al. (2003) A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 97 (6): 1442–6 Jepson RG, Mihaljevic L, Craig J (2000) Cranberries for treating urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2000 (2): CD 001322 Jepson RG, Mihaljevic L, Craig J (2004) Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2004 (2): CD 001321 Jian L, Xie LP, Lee AH, Binns CW (2004) Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China. Int J Cancer 108(1): 130–5 Kikuchi et al. (2006) No association between green tea and prostate cancer risk in Japanese men: the Ohsaki Cohort Study. Br J Cancer 95(3): 371–3 Kim HS, Lee EH, Ko SR et al. (2004) Effects of ginsenosides Rg3 and Rh2 on the proliferation of prostate cancer cells. Arch Pharm Res 27(4): 429–435 Kranse R, Dagnelie PC, Schröder FH et al. (2005) Dietary intervention in prostate cancer patients: PSA response in a randomized doubleblind placebo-controlled study. Int J Cancer 113(5): 835–40 Kubota T, Hisatake J, Hisatake Y et al. (2000) PC-SPES: A unique inhibitor of proliferation of prostate cancer cells in vitro and in vivo. Prostate 42: 163–171 Kumar NB, Cantor A, Allen K et al. (2004) The specific role of isoflavones in reducing prostate cancer risk. Prostate 59 (2): 141–7 Kumar NB, Krischer JP, Allen K et al. (2007) A Phase II randomized, placebo-controlled clinical trial of purified isoflavones in modulating steroid hormones in men diagnosed with localized prostate cancer. Nutrition & Cancer 59 (2): 163–8 und 169–75 Kurahashi et al. (2008) Green tea consumption and prostate cancer risk in Japanese men: a prospective study. Am J Epidemiol 167(1): 71–7 Kurahashi N, Iwasaki M, Inoue M et al. (2007) Soy product and isoflavone consumption in relation to prostate cancer in Japanese men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16(3): 538–45 Kyle E, Neckers L, Takimoto C et al. (1997) Genistein-induced apoptosis of prostate cancer cells is preceded by a specific decrease in focal adhesion kinase activity. Mol Pharmacol 51: 193–200 Landström M, Zhang JX, Hallmans G et al. (1998) Inhibitory effects of soy and rye diets on the development of Dunning R3327 prostate adenocarcinoma in rats. Prostate 36: 151–161 Lansky EP, Harrison G, Froom P et al. (2005) Pomgranate (Punica granatum) pure chemicals show possible synergistic inhibition of human PC-3 prostate cancer cell invasion across Matrigel. Invest New Drugs 23: 121–2 Lee MM, Gomez SL, Chang JS et al. (2003) Soy and isoflavone consumption in relation to prostate cancer risk in China. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 12: 665–8 Lee SC, Chan WK, Lee TW et al. (2008) Effect of a prodrug of the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3–gallate on the growth

of androgen-independent prostate cancer in vivo. Nutr Cancer 60(4): 483–91 Lee TK, Johnke RM, Allison RR, et al. (2005) Radioprotective potential of ginseng. Mutagenesis 20(4): 237–243 Li XM, Li J, Tsuji I, Nakaya N et al. (2008) Mass screening-based casecontrol study of diet and prostate cancer in Changchun, China. Asian J Androl 10(4): 551–60 Linde K, Barrett B, Wölkart K et al. (2006) Echinacea for preventing and treating the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews (Issue 2006/1) Linde K, Berner MM, Kriston L (2008) St John’s wort for major depression. Cochrane Database Syst Rev (4): CD000448 Linde K, Mulrow CD (2000) St John’s wort for depression. Cochrane Database Syst Rev 2000 (2): CD000448 Liu WK, Xu SX, Che CT (2000) Anti-proliferative effect of ginseng saponins on human prostate cancer cell line Mörike K, Gleiter DH (2003) Pflanzliche Arzneimittel. Internist 44: 748–752 Mousavi Y, Adlercreutz H (1993) Genistein is an effective stimulator of sex hormone-binding globulin production in hepatocarcinoma human liver cancer cells and suppresses proliferation of these cells in culture. Steroids 58: 301–304 Murphy BT, MacKinnon SL, Yan X et al. (2003) Identification of triterpene hydroxycinnamates with in vitro antitumor activity from whole cranberry fruit (Vaccinium macrocarpon). J Agric Food Chem. 51(12): 3541–5 Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N (2006) Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 12(13): 4018–26 Paschka AG, Butler R, Young CY (1998) Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by the green tea component, (-)-epigallocatechin-3-gallate. Cancer Letters 130(1–2): 1–7 Pendleton (2008) Phase II trial of isoflavone in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after previous local therapy. BMC Cancer 8: 132 Santibanez JF, Navarro A, Martinez J (1997) Genistein inhibits proliferation and in vitro invasive potential of human prostatic cancer cell lines. Anticancer Res 17: 1199–1204 Schröder FH, Roobol MJ, Boevé ER et al. (2005) Randomized, doubleblind, placebo-controlled crossover study in men with prostate cancer and rising PSA: effectiveness of a dietary supplement. Eur Urol 48(6): 922–30 Seeram NP, Adams LS, Hardy ML et al. (2004) Total cranberry extract versus its phytochemical constituents: antiproliferative and synergistic effects against human tumor cell lines. J Agric Food Chem 52(9): 2512–7 Shabbir M, Love J, Montgomery B (2008) Phase I trial of PC-Spes2 in advanced hormone refractory prostate cancer. Oncol Rep 19(3): 831–5 Shin HR, Kim JY, Yun TK et al. (2000) The cancer-preventive potential of Panax ginseng: a review of human and experimental evidence. Cancer Causes Control 11(6): 565–576 Sovak M, Seligson AL, Konas M, et al. (2002) Herbal composition PCSPES for management of prostate cancer: Identification of active principles. J Natl Cancer Inst 94: 1275–1281 Sparreboom A, Cox MC, Acharya MR et al. (2004) Herbal remedies in the United States: potential adverse interactions with anticancer agents. J Clin Oncol 22(12): 2489–2503 Sun CL, Yuan JM, Wang XL et al. (2004) Dietary soy and increased risk of bladder cancer: a prospective cohort study of men in Shanghai, China. Int J Cancer 112(2): 319–23

15

264

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Sverson KJ, Noura AMY, Grove JS et al. (1989) A prospective study of demographics, diet and prostate cancer among men of Japanese ancestry in Hawaii. Cancer Res 49: 1857–1860 Thomas F, Patel S, Holly JM et al. (2008) Dihydrotestosterone sensitises LNCaP cells to death induced by epigallocatechin-3-gallate (EGCG) or an IGF-i receptor inhibitor. Prostate [Epub ahead of print] Vogler BK, Pittler MH, Ernst E (1999) The efficacy of ginseng. Asystematic review of randomised clinical trials. Eur J Clin Pharmacol 55 (8): 567–575 Von Löw EC, Perabo FG, Siener R, Müller SC (2007) Review. Facts and fiction of phytotherapy for prostate cancer: a critical assessment of preclinical and clinical data. In Vivo 21(2): 189–204 Wilt T, Ishani A, Mac Donald R (2002) Serenoa repens for benign postatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2002 (3) Yun TK (2003) Experimental and epidemiological evidence on nonorgan specific cancer preventive effect of Korean ginseng and identification of active compounds. Mutat Res 523–524: 63–74

Literatur zu Kap. 15.7 Balzarini A, Felisi E, Martini A et al. (2000) Efficacy of homeopathic treatment of skin reactions during radiotherapy for breast cancer, A randomised, double-blind clinical trial. Brit Hom J 89(1): 8–12 Jonas WB, Gaddipati JP, Rajeshkumar NV et al. (2006) Can homeopathic treatment slow prostate cancer growth? Integr Cancer Ther 5(4): 343–9 Linde K, Clausius N, Ramirez G et al. (1997) Are the clinical effects of homeopathy placebo effects ? A meta-analysis of placebocontrolled trials. Lancet 350: 834–843 MacLaughlin BW, Gutsmuths B, Pretner E, Jonas WB et al. (2006) Effects of homeopathic preparations on human prostate cancer growth in cellular and animal models. Integr Cancer Ther 5(4): 362–72 Oberbaum M, YanivI, Ben-Gal Y et al. (2001) A randomized, controlled clinical trial of the homeopathic medication Traumeel S in the treatment of chemotherapy-induced stomatitis in children undergoing stem cell transplantation. Cancer 92(3): 684–690 Thompson EA, Reilly D (2002) The homeopathic approach to symptom control in the cancer patient: a prospective observational study. Palliative Med 16: 227–233

Literatur zu Kap. 15.8

15

Badtke G, Mudra I (1998) Neuraltherapie, Lehrbuch und Atlas, Ullstein Medical, Wiesbaden Barop H (1996) Lehrbuch und Atlas Neuraltherapie nach Huneke, Hippokrates, Stuttgart Dosch P (1995) Lehrbuch der Neuraltherapie nach Huneke, Haug, Heidelberg Fischer L (1998) Neuraltherapie nach Huneke, Hippokrates, Stuttgart Villar-Garea A, Fraga MF, Espada J et al. (2003) Procaine is a DNAdemethylating agent with growth-inhibitory effects in human cancer cells. Cancer Res 63(16): 4984–4989

Literatur zu Kap. 15.9 Aglietti A, Roila F, Tonato M et al. (1990) A pilot study of metoclopramide, dexamethasone, diphenhydramine and acupuncture in women treated with cisplatin. Cancer Chemother Pharmacol 26: 239–240 Alimi D, Rubino C, Pichard-Léandri E et al. (2003) Analgesic effect of auricular acupuncture for cancer pain: a randomized, blinded, controlled trial. J Clin Oncol 21(22): 4120–4126 Capodice et al. (2008) Results of a prospective pilot clinical trial administering acupuncture for hot flashes in patients undergoing hormonal therapy for prostate cance. J Urol 179 (Suppl 4): 184–5

Dang W, Yang J (1998) Clinical study on acupuncture treatment of stomach carcinoma pain. J Tradit Chin Med 18: 31–38 Dibble SL, Chapman J, Mack KA, Shih AS (2000) Acupressure for nausea: results of a pilot study. Oncol Nurs Forum 27: 41–47 Dundee JW, Ghaly RG, Fitzpatrick KT et al. (1987) Acupuncture to prevent cisplatin-associated vomiting. Lancet 1: 1083 Dundee JW, Ghaly RG, Fitzpatrick KT et al. (1989) Acupuncture prophylaxis of cancer chemotherapy-induced sickness. R Soc Med 82(5): 268–271 Ezzo J, Vickers A, Richardson A et al. (2005) Acupuncture-point stimulation for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol 28: 7188–7198 Frisk J, Spetz AC, Hjertberg H et al. (2008) Two Modes of Acupuncture as a Treatment for Hot Flushes in Men with Prostate Cancer-A Prospective Multicenter Study with Long-Term Follow-Up. Eur Urol. [Epub ahead of print] Haker E, Egekvist H, Bjerring P (2000) Effect of sensory stimulation (acupuncture) on sympathetic and parasympathetic activities in healthy subjects. J Auton Nerv Syst 79: 52–9 Han JS, Terenius L (1982) Neurochemical basis of acupuncture analgesia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 22: 193–220 Hayes et al. (2005) Acupuncture for hot flashes in prostate cancer patients. JCO 23 (16, Suppl): 8160 Heine H (1988) Funktionelle Morphologie der Akupunkturpunkte. Akupunktur-Theorie und Praxis 1: 4 Johnstone PA, Polston GR, Niemtzow RC, Martin PJ (2002a) Integration of acupuncture into the oncology clinic. Palliat Med 16(3): 235–9 Johnstone PA, Niemtzow RC, Riffenburgh RH (2002b) Acupuncture for xerostomia: clinical update. Cancer 94(4): 1151–6 Kou W, Bell JD, Gareus I et al. (2005) Repeated acupuncture treatment affects leucocyte circulation in healthy young male subjects: a randomized single-blind two-period crossover study. Brain Behav Immune 19(4): 318–324 Lehmann HJ (1999) Akupunkturpraxis – Chinesische Standardtherapie mit Relevanzkarten. Urban&Fischer, München Lee A, Done ML (2004) Stimulation of the wrist acupuncture point P6 for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003281 Melchart D, Streng A, Hoppe A et al. (2006) Akupunktur bei chronischen Schmerzen: Ergebnisse aus dem Modellvorhaben der Ersatzkassen. Dtsch Arztebl 2006 103(4): A 187–95 NIH Consensus Statement Online (1997) Acupuncture. 15(5): 1–34 Shen J, Wenger N, Glaspy J et al. (2000) Electroacupuncture for control of myeloablative chemotherapy-induced emesis: a randomized controlled trial. JAMA 284: 2755–2761 Spahn G (2005) Komplementäre Tumorschmerztherapie – welche Konzepte gibt es? Der Schmerz Suppl 1: S11 Vickers A, Straus D, Fearon B et al. (2004) Acupuncture for Postchemotherapy Fatigue: A Phase II Study. J Clin Oncol 22(9): 1731–1735 Weingarden H, Ring H (2006) Functional electrical stimulation-induced neural changes and recovery after stroke. Eura Medicophys 42: 87–90 Witt C, Brinkhaus B, Jena S et al. (2006) Wirksamkeit, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der Akupunktur – Ein Modellvorhaben mit der Techniker Krankenkasse. Dtsch Arztebl 103(4): A 196–202 Xia Y, Zhang D, Yang C et al. (1986) An approach to the effect on tumors of acupuncture in combination with radiotherapy or chemotherapy. J Tradit Chin Med 6: 23–26 Zhang X, Yuan Y, Kuang P et al. (1999) Effects of electro-acupuncture on somatostatin and pancreatic polypeptide in ischemic cerebrovascular diseases. J Tradit Chin Med 19: 54–8

265 Literatur

Literatur zu Kap. 15.10 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2001) Zur Anwendung des Präparates »Galavit« in der Krebstherapie. Dtsch Ärztebl 98(15): A1016 Dandekar DS, Lokeshwar VB, Cevallos-Arellano E, Soloway MS, Lokeshwar BL (2003) An orally active Amazonian plant extract (BIRM) inhibits prostate cancer growth and metastasis. Cancer Chemother Pharmacol 52: 59–66 Blackadar C (1993) Skeptics of oral administration of shark cartilage. J Natl Cancer Inst 85: 1961–1962 Loprinzi C, Levitt R, Barton D et al. (2005) Evalutation of shark cartilage in patients with advanced cancer: a North Central Cancer Treatment Group trial. Cancer 104(1): 176–182 O`Brian B, Quigg C, Leong T (2005) Severe cyanice toxicity from »vitamin supplements«. Eur J Emerg Med 12(5): 257–258 Park HJ, Yoon SH, Han LS et al. (2005) Amygdalin inhibits genes related to cell-cycle in SNU-C4 human colon cancer cells. World J Gastroenterol 1 (33): 5156–5161 Sheu J, Fu C, Tsai M et al. (1998) Effect of U-995, a potent shark cartilage-derived angiogenesis inhibitor, on anti-angiogenesis and anti-tumor activities. Anticancer Res 18: 4435–4441

Literatur zu Kap. 15.11 Abbasi Nazari et al. (2007) Allopurinol mouthwash for prevention or alleviation radiotherapy induced oral mucositis: a randomized, placebo-controlled trial. DARU 15(4): 227–230 Alimi D, Rubino C, Pichard-Leandri E et al. (2003) Analgesic effect of auricular acupuncture for cancer pain: a randomized, blinded, controlled trial. Clin Oncol 21: 4120–26 Andersen C, Adamsen L, Moeller T et al. (2006) The effect of a multidimensional exercise programme on symptoms and side-effects in cancer patients undergoing chemotherapy. Eur J Oncol Nurs 10 (4): 247–62 Argyriou AA, Chroni E, Koutras A et al. (2006a) Preventing paclitaxelinduced peripheral neuropathy: a phase II trial of vitamin E supplementation. J Pain Symptom Manage 32(3): 237–44 Argyriou AA, Chroni E, Koutras A et al. (2006b) A randomized controlled trial evaluating the efficacy and safety of vitamin E supplementation for protection against cisplatin-induced peripheral neuropathy: final results. Support Care Cancer 14: 1134–1140 Armes J, Chalder T, Addington-Hall J et al. (2007) A randomized controlled trial to evaluate the effectiveness of a brief, behaviorally oriented intervention for cancer-related fatigue. Cancer 110 (6): 1385–95 Arnim von U, Peitz U, Malfertheiner P et al. (2007) STW 5, a phytopharmacon for patients with functional dyspepsia: results of a multicenter, placebo-controlled double-blind study. Am J Gastroenterol 102(6): 1268–75 Barsevick AM, Dudley W, Beck S et al. (2004) A randomized clinical trial of energy conservation for patients with cancer-related fatigue. Cancer 100: 1302–1310 Biesbroeck R, Bril V, Hollander P et al. (1995) A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Advances in Therapy 12 (2): 111–120 Bishop SR, Warr D (2003) Coping, catastrophizing and chronic pain in breast cancer. J Behav Med 26: 265–81 Biswal BM, Zakaria A, Ahmad NM (2003) Topical application of honey in the management of radiation mucositis. A preliminary study. Supportive Care in Cancer 11(4): 242–8 Blom M, Lundeberg T (2000) Long-term follow-up of patients treated with acupuncture for xerostomia and the influence of additional treatment. Oral Dis 6: 15–24

Borowski B, Benhamou E, Pico JL et al. (1994) Prevention of oral mucositis in patients treated with high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation: a RCT comparing two protocols of dental care. Eur J Cancer B Oral Oncol 30B: 93–97 Bove L, Picardo M, Pace A et al. (2001) A pilot study on the relation between cisplatin neuropathy and vitamin E. J Experim & Clin Cancer Res 20: 277–280 Brietbart W, Payne D, Passik SD (2004) Psychological and psychiatric interventions in pain control. In: Doyle D, Hanks NC, Calman K: Oxford Textbook of Palliative Medicine. 3rd ed. New York. Oxford University Press: 424–38 Burish TG, Jenkins RA (1992) Effectiveness of biofeedback and relaxation training in reducing the side effects of cancer chemotherapy. Health Psychol 11: 17–23 Burish TG, Snyder SL, Jenkins RA (1991) Preparing patients for cancer chemotherapy: Effect of coping, preparation and relaxation interventions. J Consult Clin Psychol 59: 518–525 Campbell G, Pickles T, D’yachkova Y (2003) A randomised trial of cranberry versus apple juice in the management of urinary symptoms during external beam radiation therapy for prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 15(6): 322–8 Capodice JL et al. (2008) Results of a prospective pilot clinical trial administering acupuncture for hot flashes in patients undergoing hormonal therapy for prostate cancer. J Urol 179 (Suppl 4): 184–5 Carlson LE, Garland SN (2005) Impact of mindfulness-based stress reduction (MBSR) on sleep, mood, stress and fatigue symptoms in cancer outpatients. Int J Behav Med 12(4): 278–85 Carlson LE, Speca M et al. (2003) Mindfulness-based stress reduction in relation to quality of life, mood, symptoms of stress, and immune parameters in breast and prostate cancer outpatients. Psychosom Med 65(4): 571–81 Carlson LE, Speca M, Faris P, Patel KD (2007) One year pre-post intervention follow-up of psychological, immune, endocrine and blood pressure outcomes of mindfulness-based stress reduction (MBSR) in breast and prostate cancer outpatients. Brain Behav Immun 21(8): 1038–49 Carlson LE, Ursuliak Z, Speca M et al. (2001) The effects of mindfulness meditation-based stress reduction program on mood and symptoms of stress in cancer patients: 6-month follow-up. Support Care Cancer 9: 112–123 Carson JW, Porter LS, Keefe FJ et al. (2007) Yoga for women with metastatic breast cancer: results from a pilot study. J Pain Symptom Manage 33 (3): 331–341 Cascinu S, Fedeli A, Fedeli SL, Catalano G (1994) Oral cooling (cryotherapy), an effective treatment for the prevention of 5-fluorouracilinduced stomatitis. European Journal of Cancer Part B, Oral Oncology 30B: 234–6 Cella D, Davis K, Breitbart W et al. 2001) Cancer-Related Fatigue: Prevalence of Proposed Diagnostic Criteria in a United States Sample of Cancer Survivors. J Clin Oncol 19: 3385–3391 Chaiyakunapruk N, Kitikannakorn N, Nathisuwan S et al. (2006) The efficacy of ginger for the prevention of postoperative nausea and vomiting: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 194(1): 95–9 Clark PI, Slevin ML (1985) Allopurinol mouthwash and 5-FU induced oral toxicity. Eur J Surg Oncol 11: 267–268 Cotanch PH, Strum S (1987) Progressive muscle relaxation as antiemetic therapy for cancer patients. Oncol Nurs Forum 14: 33–37 Dang W, Yang J (1998) Clinical study on acupuncture treatment of stomach carcinoma pain. J Tradit Chin Med 18: 31–38 Deng G, Vickers A, Cassileth B et al. (2007) Randomized, controlled trial of acupuncture for the treatment of hot flashes in breast cancer patients. J Clin Oncol 25(35): 5584–90

15

266

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Dibble SL, Luce J, Cooper BA et al. (2007) Acupressure for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized clinical trial. Oncol Nurs Forum 34(4): 813–20 Dillon M, Lucas C (1999) Auricular stud acupuncture in palliative care patients. Palliat Med 13: 253–254 Dimeo FC, Schwartz S, Wesel N et al. (2008) Effects of an endurance and resistance exercise program on persistent cancer-related fatigue after treatment. Ann Oncol 19(8): 1495–9 Dimeo FC, Thomas F, Raabe-Menssen C et al. (2004) Effect of aerobic exercise and relaxation training on fatigue and physical performance of cancer patients after surgery. Support Care Cancer 12 (11): 774–9 Dodd MJ, Dibble SL, Miaskowski C et al. (2000) Randomized clinical trial of the effectiveness of 3 commonly used mouthwashes to treat chemotherapy-induced mucositis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 90: 39–47 Donofrio et al. (1991) Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin – a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Archives of Internal Medicine 151 (11): 2225–2229 Ezzo J, Streitberger K, Schneider A (2006) Acupuncture-point stimulation for chemotherapy-induced nausea or vomiting. Cochrane Database of Systematic Reviews 2: CD002285 Fawzy FI, Cousins N, Fawzy NW et al. (1990) A structured psychiatric intervention for cancer patients. Arch Gen Psych 47: 720–5 Fenlon DR, Corner JL, Haviland JS (2008) A randomized controlled trial of relaxation training to reduce hot flashes in women with primary breast cancer. J Pain Symptom Manage 35(4): 397–405 Ferrer M, Suárez JF, Guedea F et al. (2008) Health-related quality of life 2 years after treatment with radical prostatectomy, prostate brachytherapy, or external beam radiotherapy in patients with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72(2): 421–32 Filshie J (1990) Acupucnture for malignant pain. Acupunct Med 8 (2): 38–39 Filshie J, Bolton T, Browne D, Ashley S (2006) Acupuncture and self acupuncture for long-term treatment of vasomotor symptoms in cancer patients--audit and treatment algorithm. Acupunct Med 24(2): 92–4 Filshie J, Redman D (1985) Acupuncture and malignant pain problems. Eur J Surg oncol 11: 389–394 Filshie J, Thompson JW (2004) Acupuncture. In: Doyle D, Hanks NC, Calman K: Oxford Textbook of Palliative Medicine. 3rd ed. New York. Oxford University Press: 410–24 Frank SJ, Pisters LL, Davis J et al. (2007) An assessment of quality of life following radical prostatectomy, high dose external beam radiation therapy and brachytherapy iodine implantation as monotherapies for localized prostate cancer. J Urol 177(6): 2151–6 Frisk J, Carlhäll S, Hammar M et al. (2008) Long-term follow-up of acupuncture and hormone therapy on hot flushes in women with breast cancer: a prospective, randomized, controlled multicenter trial. Climacteric 11(2): 166–74 Frisk J, Spetz AC, Hjertberg H et al. (2008) Two Modes of Acupuncture as a Treatment for Hot Flushes in Men with Prostate Cancer-A Prospective Multicenter Study with Long-Term Follow-Up. Eur Urol. [Epub ahead of print] Gardani G, Cerrone R, Biella C (2007) A progress study of 100 cancer patients treated by acupressure for chemotherapy-induced vomiting after failure with the pharmacological approach. Minerva Med 98(6): 665–8 Genuis ML (1995) The use of hypnosis in helping cancer patients control anxiety, pain, and emesis: a review of recent empirical studies. Am J Clin Hypn 37: 316–325

Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G (2007) Cognitive behaviour therapy for fatigued cancer survivors: long-term follow-up. Br J Cancer 97 (5): 612–8 Given B, Given CW, McCorkle R et al. (2002) Pain and fatigue management: Results of a nursing RCT. Oncol Nurs Forum 29 Gottschling S, Reindl TK et al. (2008) Acupuncture to alleviate chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric oncology – a randomized multicenter crossover pilot trial. Klin Padiatr 220(6): 365–70 Guo R, Zhang L, Gong Y, Zhang B (1995) The treatment of pain in bone metastasis of cancer with the analgesic decoction of cancer and the acupoint therapeutic apparatus. J Tradit Chin Med 15: 262–264 Hayes RB et al. (2005) Acupuncture for hot flashes in prostate cancer patients. JCO 23 (Suppl 16): 8160 Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, Ryan JL (2007) A phase II/III randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of ginger (Zingiber officinale) for nausea caused by chemotherapy for cancer: a currently accruing URCC CCOP Cancer Control Study. Support Cancer Ther 4(4): 247–50 Huang GX, Zhao C, Han F et al. (2003) Clinical study in prophylactic use of chinesemedicine to prevent chemoradiotherapy induced mucositis in nasopharyngeal carcinoma. Ai Zheng 22(10): 1084–7 Jadad AR, Browman GP (1995) The WHO analgesic ladder for cancer pain management: stepping up the quality of ist evaluation. JAMA 274: 1870–1873 Johnstone PA, Bloom TL, Niemtzow RC et al. (2003) A prospective, randomized pilot trial of acupuncture of the kidney-bladder distinct meridian for lower urinary tract symptoms. J Urol 169(3): 1037–9 Johnstone PA, Niemtzow RC, Riffenburgh RH (2002) Acupuncture for xerostomia: clinical update. Cancer 94(4): 1151–6 Johnstone PA, Peng YP, May BC et al. (2001) Acupuncture for pilocarpine-resistant xerostomia following radiotherapy for head and neck malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50(2): 353–7 Kabat-Zinn J, Lipworth L, Burney R (1985) The clinical use of mindfulness meditation for the self-regulation of chronic pain. J Behav Med 8: 163–190 Keefe FJ, Abernethy AP, Campbell LC (2005) Psychological approaches to understanding and treating disease-related pain. Annu Rev Psychol 56: 601–630 Kim S, Kim H (2005) Effects of a relaxation breathing exercise on fatigue in haemopoietic stem cell transplantation patients. J Clin Nurs 14: 51–55 Kutner JS, Smith MC, Corbin L et al. (2008) Massage therapy versus simple touch to improve pain and mood in patients with advanced cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 149(6): 369–79 Lee J, Dodd MJ, Dibble SL, Abrams DI (2008) Nausea at the end of adjuvant cancer treatment in relation to exercise during treatment in patients with breast cancer. Oncol Nurs Forum 35(5): 830–5 Levine ME, Gillis MG, Koch SY et al. (2008) Protein and ginger for the treatment of chemotherapy-induced delayed nausea. J Altern Complement Med 14(5): 545–51 Lilleby K, Garcia P, Gooley T et al. (2006) A prospective, randomized study of cryotherapy during administration of high-dose melphalan to decrease the severity and duration of oral mucositis in patients with multiple myeloma undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 37(11): 1031–5 Loprinzi CL, Cianflone SG, Dose AM et al. (1990) A controlled evaluation of an allopurinol mouthwash as prophylaxis against 5-FUinduced stomatitis. Cancer 65: 1879–1882 Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, et al. (1982) Efficiacy of relaxation training and guided imagery in reducing the adversiveness of cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 50: 509–524

267 Literatur

Mahood DJ, Dose AM, Loprinzi CL et al. (1991) Inhibition of fluorouracil-induced stomatitis by oral cryotherapy. Journal of Clinical Oncology 9(3): 449–52 Manusirivithaya S, Sripramote M, Tangjitgamol S et al. (2004) Antiemetic effect of ginger in gynecologic oncology patients receiving cisplatin. Int J Gynecol Cancer 14(6): 1063–9 Martinsen EW (2008) Physical activity in the prevention and treatment of anxiety and depression. Nord J Psychiatry 62 Suppl 47: 25–9 Mead GE, Morley W, Campbell P et al. (2008) Exercise for depression. Cochrane Database Syst Rev 4: CD004366 Mock V, Barton Burke M, Sheeran P et al. (1994) A nursing rehabilitation program for women with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum 21: 899–907 Mock V, Dow KH, Meares CJ et al. (1997) Effects of exercise on fatigue, physical functioning, and emotional distress during radiation therapy for breast cancer. Oncol Nurs Forum 24 (6): 991–1000 Mock V, Frangakis C, Davidson NE et al. (2005) Exercise manages fatigue during breast cancer treatment: a randomized controlled trial. Psychooncology 14 (6): 464–77 Molassiotis A (2000) A pilot study of the use of progressive muscle relaxation training in the management of post-chemotherapy nausea and vomiting. Eur J Cancer Care (Engl) 9: 230–234 Molassiotis A, Yung Hilary P, Yam Bernard MC et al. (2002) The effectiveness of progressive muscle relaxation training in managing chemotherapy-induced nausea and vomiting in Chinese breast cancer patients: A randomised control trial. Support Care Cance 10: 237–246 Molassiotis A, Helin AM, Dabbour R, Hummerston S (2007) The effects of P6 acupressure in the prophylaxis of chemotherapy-related nausea and vomiting in breast cancer patients. Complement Ther Med 15(1): 3–12 Molassiotis A, Sylt P, Diggins H (2007) The management of cancerrelated fatigue after chemotherapy with acupuncture and acupressure: a randomised controlled trial. Complement Ther Med 15(4): 228–37 Monga U, Garber SL, Thornby J et al. (2007) Exercise prevents fatigue and improves quality of life in prostate cancer patients undergoing radiotherapy. Arch Phys Med Rehabil 88(11): 1416–22 Montgomery GH, Weltz CR, Seltz M et al. (2002) Brief presurgery hypnosis reduces distress and pain in excisional breast biopsy patients. Int J Clin Exp Hypn 50: 17–32 Mori T, Hasegawa K, Okabe A et al. (2008) Efficacy of mouth rinse in preventing oral mucositis in patients receiving high-dose cytarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol [Epub ahead of print] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cancer-related fatigue. Version 4.2007. www. nccn.org Nedstrand E, Wijma K, Wyon Y, Hammar M (2005) Applied relaxation and oral estradiol treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women. Maturitas 51(2): 154–62 Nedstrand E, Wyon Y, Hammar M, Wijma K (2006) Psychological wellbeing improves in women with breast cancer after treatment with applied relaxation or electro-acupuncture for vasomotor symptom. J Psychosom Obstet Gynaecol 27(4): 193–9 Newton RU, Galvão DA (2008) Exercise in prevention and management of cancer. Curr Treat Options Oncol 9 (2–3): 135–46 Oberbaum M, Yaniv I, Ben-Gal Y et al. (2001) A randomized, controlled clinical trial of the homeopathic medication TRAUMEEL S in the treatment of chemotherapy-induced stomatitis in children undergoing stem cell transplantation. Cancer 92(3): 684–90

Pace A, Savarese A, Picardo M et al. (2003) Neuroprotective effect of vitamin E supplementation in patients with cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 21: 927–931 Phillips KD, Skelton WD, Hand GA (2004) Effect of acupuncture administered in a group setting on pain and subjective peripheral neuropathy in persons with human immunodeficiency virus disease. Journal of Alternative and Complementary Medicine 10 (3): 449–455 Pirl WF, Greer JA, Goode M, Smith MR (2008) Prospective study of depression and fatigue in men with advanced prostate cancer receiving hormone therapy. Psychooncology 17(2): 148–53 Preuss HG, Marcusen C, Regan J et al. (2001) Randomized trial of a combination of natural products (cernitin, saw palmetto, B-sitosterol, vitamin E) on symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH). Int Urol Nephrol 33(2): 217–25 Raedsch R, Hanisch J, Bock P et al. (2007) Assessment of the efficacy and safety of the phytopharmacon STW 5 versus metoclopramide in functional dyspepsia--a retrolective cohort study. Z Gastroenterol 45(10): 1041–8 Richardson J, Smith JE, McCall G et al. (2007) Hypnosis for nausea and vomiting in cancer chemotherapy: a systematic review of the research evidence. Eur J Cancer Care (Engl) 16(5): 402–12 Rico RC, Trudnowski RJ (1992) Studies with electro-acupuncture. J Med 13: 247–251 Rydholm M, Strang P (1999) Acupuncture for patients in hospital-based home care suffering from xerostomia. J Palliat Care 15(4): 20–3 Schwartz AL, Mori M, Gao R et al. (2001) Exercise reduces daily fatigue in women with breast cancer receiving chemotherapy. Med Sci Sports Exerc 33 (5): 718–23 Shlay JC, Chaloner K, Max MB et al. (1998) Acupuncture and Amitriptyline for Pain Due to HIV-Related Peripheral Neuropathy. A Randomized Controlled Trial. JAMA 280 (18): 1590–1595 Siswanto et al. (2006) Patients with cisplatin-induced peripheral neuropathy are characterized by a low plasma level of vitamin E Annals of Oncology 17 (Suppl. 9): 298–298 Sonis S, kunz A (1988) Impact of improved dental services on the frequency of oral complications of cancer therapy for patients with non-head-and-neck malignancies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 65: 19–22 Sontakke et al. (2003) Ginger was an antiemetic in nausea and vomiting induced by chemotherapy – A randomized cross-over, double blind study. Indian Journal of Pharmacology 35 (1): 32–36 Sorensen JB, Skovsgaard T, Bork E et al. (2006) Prophylaxis of chemotherapy-induced oral mucositis: Double blind placebo-controlled randomized study of chlorhexidine versus placebo and with nonblinded randomized comparison to oral cooling (cryotherapy). Annals of Oncology 17 (Suppl. 9): 286 Spahn G, Paul A, Dobos G et al. (2003) Improvement of fatigue and role function of cancer patients after an outpatient integrative mind/body intervention. FACT 8: 540 Stone P, Richardson A, Ream E et al. (2000) Cancer-related fatigue: inevitable, unimportant and untreatable? AnnOncol 11: 971–975 Ströhle A (2008) Physical activity, exercise, depression and anxiety disorders. J Neural Transm [Epub ahead of print] Sutton LM, Porter LS, Keefe FJ (2002) Cancer pain at the end of life: a biopsychosocial perspective. Pain 99: 5–10 Svanberg A, Birgegård G, Ohrn K (2007) Oral cryotherapy reduces mucositis and opioid use after myeloablative therapy – a randomized-controlled trial. Supportive Care Cancer 15: 1155–1161 Syrjala KL, Donaldson GW, Davis MW et al. (1995) Relaxation and imagery and cognitive-behavioral training reduce pain during cancer treatment: a controlled clinical trial. Pain 63(2): 189–98

15

268

15

Kapitel 15 · Komplementäre Therapieverfahren

Tsavaris N, Caragiauris P, Kosmidis P (1988) Reduction of oral toxicity of 5-FU by allopurinol mouthwashes. Eur J Surg Oncol 14: 405–406 Vasterling J, Jenkins RA, Tope DM et al. (1993) Cognitive distraction and relaxation training for the control of side effects due to cancer chemotherapy. J Behav Med 16: 65–80 Vickers AJ, Straus DJ, Fearon B, Cassileth BR (2004) Acupuncture for postchemotherapy fatigue: a phase II study. J Clin Oncol 22(9): 1731–5 Visovsky C, Collins M, Abbott L, et al. (2007) Evidence-based interventions for chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Clinical Journal of Oncology Nursing 11 (6): 901–913 Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D et al. (1997) Patient, caregiver, and oncologist perceptions of cancer-related fatigue. Semin Hematol 34(suppl 2): 4–12 Wadleigh RG, Redman RS, Graham ML et al. (1992) Vitamin E in the treatment of chemotherapy-induced mucositis. Am J Med 92: 481–484 Wang J (2002) Effect on Chinese herbs decoction gargling to treat and to prevent chemotherapy caused stomatitis. Chinese Nursing Research 16(10): 578–9 Wilke DJ, Kampbell J, Cutshall S et al. (2000) Effects of massage on pain intensity, analgesics and quality of life in patients with cancer pain: a pilot study of a randomized clinical trial conducted within hospice care delivery. Hosp J 15 (3): 31–53 Wilt T, Ishani A, Mac Donald R (2002) Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 3: CD001423 Wilt T, Ishani A, Mac Donald R et al. (2002) Pygeum africanum for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 1: CD001044 Wilt T, Mac Donald R, Ishani A, Rutks I, Stark G (2000) Cernilton for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2: CD001042 Windsor PM, Nicol KF, Potter J (2004) A randomized, controlled trial of aerobic exercise for treatment-related fatigue in men receiving radical external beam radiotherapy for localized prostate carcinoma. Cancer 101(3): 550–7 Winningham ML, MacVicar MG (1988) The effect of aerobic exercise on patient reports of nausea. Oncol Nurs Forum 15: 447–450 Wong R, Sagar S (2006) Acupuncture treatment for chemotherapyinduced peripheral neuropathy--a case series. Acupunct Med 24(2): 87–91 Worthington HV, Clarkson JE, Eden TOB (2007) Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database Syst Rev 4: CD000978 Wyon Y, Wijma K, Nedstrand E, Hammar M (2004) A comparison of acupuncture and oral estradiol treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women. Climacteric 7(2): 153–64 Zaza C, Baine N (2002) Cancer pain and psychosocial factors: a critical review of the literature. J Pain Symtpom Manage 24: 526–542 Zhang et al. (2007) Chinese medicinal herbs to treat the side-effects of chemotherapy in breast cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2: CD004921 Zick SM, Ruffin MT, Lee J et al. (2008) Phase II trial of encapsulated ginger as a treatment for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer [Epub ahead of print]

Literatur zu Kap. 15.12 AHCPR Publication (1992) 92–0032: 100–107 Blanchard CM, Courneya KS, Stein K; American Cancer Society’s SCS-II (2008) Cancer survivors’ adherence to lifestyle behavior recommendations and associations with health-related quality of life: results from the American Cancer Society’s SCS-II. J Clin Oncol 26(13): 2198–204

16 Notfälle in der Uroonkologie T. Otto

16.1 Harnverhalt

– 269

16.2 Harnblasentamponade

– 269

16.3 Postrenales Nierenversagen 16.4 Urosepsis

– 270

– 270

16.5 Fournier-Gangrän

– 270

16.6 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum 16.7 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

Uroonkologische Notfälle treten erkrankungs- und/oder therapiebedingt auf. Häufig kommt erschwerend ein reduzierter Allgemeinzustand in Verbindung mit eingeschränkten Organreserven hinzu. Die Diagnostik von Symptomen, die auf eine Notfallsituation hinweisen, ist durch eine Chemotherapie oder supportive Behandlung (Schmerztherapie) erschwert, dies bedarf der Berücksichtigung.

– 272

Prognose des individuellen Patienten, dem Allgemeinzustand und biologischen Alter abhängig. Die Anlage eines suprapubischen Harnblasenkatheters bei Inoperabilität oder unter palliativen Gesichtspunkten ist möglich (Surange et al. 2001; Wrede-Seaman 2001).

16.2 16.1

Harnverhalt

Ein Harnverhalt tritt meist im Verlauf einer urologischen Tumorerkrankung, z. B. bei Prostata- oder Harnblasenkarzinom, auf, kann aber grundsätzlich durch alle Tumorerkrankungen im kleinen Becken ausgelöst werden. Opioidhaltige Analgetika, Schmerztherapie über Peridualkatheter können Ursache für einen Harnverhalt sein. Symptome sind Schmerzen, eine Überlaufinkontinenz und bei chronischem Harnverhalt ein Nierenversagen. Die sofortige Entlastung der Harnblase über einen Blasenkatheter ist obligat. Im Anschluss an die Notfallbehandlung erfolgt die weiterführende Diagnostik. Über die transurethrale Tumorresektion beim Harnblasenkarzinom oder die endoskopische Resektion der Prostata kann die Ursache eines Harnverhalts mittels minimal invasiver Maßnahmen beseitigt werden. Weitere operative Verfahren sind u. a. vom Tumorstadium, der

– 270

Harnblasentamponade

Einen Sonderfall des akuten Harnverhaltes stellt die Harnblasentamponade dar, d. h. ein durch eine Blutung und Ansammlung von Blutkoageln verursachter Harnverhalt mit konzentrisch der Harnblase anhaftenden Koageln. Diese können nicht über einen Harnblasenkatheter ausgespült werden. In diesem Fall muss die Harnblase endoskopisch von Blutkoageln durch transurethrale Elektroresektion befreit und die Blutungsquelle gestillt werden (Russo 2000; Zaak et al. 2003). Eine Blutung in die Harnblase kann durch einen Tumor (Urothelkarzinom der Harnblase, Adenokarzinom der Prostata oder in die Harnblase infiltrierende Dickdarm-/Zervixkarzinome) hervorgerufen werden, tritt aber auch im Rahmen einer Chemo- oder Radiotherapie auf. Unter der Behandlung mit alkylierenden Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid) führt die Ausscheidung der Substanzen oder ihrer Abbauprodukte im Urin zu Blasenwandveränderungen, wodurch eine hämorrhagische

270

Kapitel 16 · Notfälle in der Uroonkologie

Zystitis hervorgerufen werden kann (Anderson 2003; Klastersky 2003; Luce u. Simons 1988). Aber auch die Wirkungen einer Zytostatikatherapie auf die Blutbildung und Gerinnung können zu Harnblasentamponaden und transfusionspflichtigen Blutungen in die Harnblase führen, die der sofortigen Stabilisation bedürfen.

16.3

Postrenales Nierenversagen

Ursache können eine subvesikale Obstruktion verursacht durch ein Prostatakarzinom, eine Obstruktion der Harnleiterostien auf Harnblasenwandniveau (z. B. durch Harnblasentumor), Tumoren im Harnleiter oder eine extrinsische Kompression des Harnleiters im Retroperitoneum (Lymphome, Metastasen, Fibrosen nach Radiotherapie) sein. Die Harnstauung führt zu einer druckbedingten Schädigung der Nieren mit konsekutiver Reduktion der Nierenfunktion, weshalb eine notfallmäßige Beseitigung der Harnstauung, gerade auch im Hinblick auf weitere Zytostatikagabe (Dosiserhalt), evident ist. Eine einfache Form der Harnableitung ist die Nierenfistelung. Vor dem Hintergrund des Erhalts der Lebensqualität ist eine innere Schienung des Harnleiters anzustreben. Eine Beseitigung des Abflusshindernisses (Tumors) ist im Rahmen eines endourologischen Eingriffs möglich. Eine offen operative Entfernung eines Tumors, z. B. im Retroperitoneum, muss für den einzelnen Patienten interdisziplinär unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Tumorstadium und Lebensqualität diskutiert werden. Unter palliativer Zielsetzung bedarf die einseitige, nicht symptomatische Harnstauungsniere bei normaler kontralateraler Niere keiner Intervention (Hyppolite et al. 1995; Keidan et al. 1988; Zaak et al. 2003).

16.4

16

Urosepsis

Einen Sonderfall stellt die Urosepsis dar. Bei einem Harnwegsinfekt in Verbindung mit einer Harnstauung besteht die Gefahr einer Urosepsis. Gerade Tumorpatienten sind häufig immunsupprimiert, wodurch die Symptome wie Fieber laviert sind und der Verlauf letal enden kann. Bei Tumorpatienten mit Fieber, Infekt und Ektasie des Nierenbeckens muss eine Urosepsis ausgeschlossen werden. In Ergänzung zur antibiotischen Therapie ist die direkte Ableitung des Harns über eine Nierenfistel oder innere Harnleiterschienung ohne Verzögerung durchzuführen. In der besonderen Situation einer septischen Niere kann die notfallmäßige Nephrektomie erforderlich sein (Hoe et al. 1993; Hofmann 1990).

16.5

Fournier-Gangrän

Die Fournier-Gangrän ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, welches sich aus jeder Hautläsion in der perinealen, genitalen und perianalen Region entwickeln kann. Einer der prädisponierenden Faktoren ist die Immunsuppression, aber auch Tumorerkrankungen im anogenitalen Bereich, die häufig exulzerierend wachsen und eine Eintrittspforte für Erreger bilden (Faber et al. 1998; Gurdal et al. 2003; Martinelli et al. 1998). Hierbei kommt es fast immer zu einer bakteriellen Besiedlung mit Fötor und septischen Wundverhältnissen. Es handelt sich bei der Fournier-Gangrän um eine Mischinfektion aus aeroben und anaeroben Erregern, die zu einer phlegmonösen Entzündung von Kutis, Subkutis, Faszie und Muskulatur führen, sog. Fasciitis necroticans (Edmondson et al. 1992). Die Entzündung breitet sich rasch entlang der Faszien schrankenlos aus und führt in 20% der Fälle zu septischem Schock mit Multiorganversagen (Korkut et al. 2003). Im Vordergrund der Behandlung steht die chirurgische Exzision sämtlicher betroffener Areale. Antibiotische, antithrombotische und intensivmedizinische Maßnahmen ergänzen die Therapie.

16.6

Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum

16.6.1 Peniskarzinom

Symptome fortgeschrittener Peniskarzinome im Stadium III und IV sind das Vorliegen ausgedehnter, exulzerierter Lymphknotenmetastasen in Verbindung mit organüberschreitenden Tumoren. Patienten dieser Stadien weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 10% bis maximal 30% auf (Eisenberger et al. 1992). Die induktive, systemische Polychemotherapie mit Cisplatin, Methotrexat und Bleomycin ist palliativ ausgerichtet (Haas et al. 1999; Lümmen et al. 1997). Objektive Ansprechraten treten bei weniger als 30% der Patienten auf, und insbesondere Symptome wie Exulzerationen bilden sich unter Chemotherapie nicht zurück. Hinweis

I

I

Die Beseitigung des verjauchenden Befundes und Wiederherstellung der Lebensqualität stehen im Vordergrund.

Konzepte der neoadjuvanten Chemotherapie in Verbindung mit plastisch-chirurgischen Maßnahmen stellen

271 16.6 · Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum

ein aufwändiges, palliatives Behandlungskonzept für Patienten mit lokal destruierendem, lymphoregionär metastasiertem Peniskarzinom dar. Durch ausgedehnte Tumorresektionen entstehen Weichteildefekte in Projektion auf das Perineum, die Inguinalregion sowie den Unterbauch und den Mons pubis. Zur plastischen Deckung der Defekte eignet sich die Verwendung sog. myokutaner Lappen. In der plastisch-rekonstruktiven Chirurgie ausgedehnter Defekte finden die folgenden myokutanen Lappen Anwendung:

M.-rectus-abdominis-Lappen,

M.-tensor-fascia-latae-Lappen,

M.-gracilis-Lappen,

M.-glutaeus-maximus-Lappen. Die Tumorresektion und plastische Chirurgie in einer Sitzung ist notwendig. Präoperativ erfolgt eine Vorbehandlung mit Cotrimoxazol, alternativ Ciprofloxazin und Mitronidazol über 2 Wochen. Symptome sind:

ausgedehnte Leisten- und Perinealdefekte,

Fötor,

Schmerzen,

Immobilisation,

soziale Isolation. Die En-bloc-Resektion des Tumors erfolgt kombiniert mit einer ausgedehnten inguinalen und pelvinen Lymphadenektomie. Ein primärer Defektverschluss ist in der Regel möglich. Die Defektgröße kann nach En-bloc-Resektion bis zu 45×30 cm betragen. Die Operationszeit beträgt im Mittel 4,5 h (»range«: 45 min bis 7,2 h). Die Operationszeit zur Anlage jeweils eines Lappens beträgt 75 min (»range«: 40–110 min). Eine primäre Wundheilung besteht bei 90% der Patienten. Lappennekrosen sind bei Beachtung der operativen Voraussetzungen mit 5% selten. Die mediane Krankenhausverweildauer ist 15,8 Tage (»range«: 7–28 Tage). Ein Einfluss auf die Systemerkrankung ist nicht gegeben. Die notfallmäßige Deckung großer Weichteildefekte durch Verwendung myokutaner Schwenklappen, (wie Mm. tensor fasciae latae + rectus + glutaeus maximus) stellt ein sicheres Verfahren in der primären Versorgung auch kontaminierter oder strahlentherapierter Befunde dar ( Abb. 16.1 und 16.2).

16.6.2 Fraktur bei Knochenmetastasen

Urologische Tumoren wie das Prostata-, Harnblasen- und Nierenzellkarzinom können ossäre Metastasen bilden. Neurologische Symptome und Ausfallerscheinungen sind


Abb. 16.1. 37 Jahre alter Patient mit einem M.-tensor-fasciae-lataeLappen beidseits, Penisschafthautentfernung, Meshgraft-Deckung und partieller Penektomie


Abb. 16.2. 71 Jahre alter Patient mit M.-tensor-fasciae-latae-Lappen beidseits, M. -rectus-abdominis-Lappen und M.-glutaeus-maximus-Lappen bei ausgedehntem, tumorbedingtem Weichteildefekt (45×30 cm)

dringend hinsichtlich einer ossären Metastasierung mit möglicher Fraktur abzuklären. Die Diagnostik ist umgehend einzuleiten und hat interdisziplinär zu erfolgen. Das Therapieziel ist die Schmerzbeseitigung, Vermeidung und Beseitigung neurologischer Ausfälle und Lähmungen und die Wiederherstellung der Lebensqualität. Bei urologischen Tumoren erfordert dies die enge Zusammenarbeit von Urologen, Onkologen, Neuro-/ Unfallchirurgen und Strahlentherapeuten. Im Rahmen klinischer Studien zum hormonrefraktären Prostatakarzinom und Harnblasenkarzinom ist eine operative Intervention bedingt durch ossäre Metastasen bei bis zu jedem 5. Patienten notfallmäßig erforderlich ( Abb. 16.3). Der randomisierte Vergleich der definitiven Strahlentherapie mit dem primär operativen Vorgehen mit konsekutiver adjuvanter Strahlentherapie belegt

16

272

Kapitel 16 · Notfälle in der Uroonkologie

16.7

Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

Substanzspezifische Toxizitäten, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und therapiebedingte Modifikationen der Dosierung müssen neben dem Alter, dem Allgemeinzustand und der Vorbehandlung des Patienten bei der Diagnostik und Behandlung von Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie berücksichtigt werden. Grundsätzlich sollten akute Nebenwirkungen der Zytostatika von Notfällen bei der Verabreichung der Chemotherapie unterschieden werden (Bart 2002; Keidan et al. 1988; Rübben 2000).


Abb. 16.3. 73 Jahre alter Patient mit ausgedehntem Beckenwandrezidiv eines Urothelkarzinoms der Harnblase mit Einbruch ins Becken und Azetabulum. Bei tumorbedingter Instabilität erfolgte notfallmäßig die operative Stabilisierung

 Tab. 16.1. Therapie bei Spinalkanalkompression im Stadium M1. (Nach Patchell et al. 2005) Therapie bei Spinalkanalkompression im Stadium M1

Patienten (n)

Gehfähigkeit

Operation + Radiotherapie

50

42 (84%)

Radiotherapie

51

29 (57%)

Akute Nebenwirkungen

ANE-Syndrom





die Entscheidung zur notfallmäßigen operativen Stabilisierung bzw. Dekompression ( Tab. 16.1; Patchell et al. 2005).

16.6.3 Tumorbedingte Fisteln

16

Tumorbedingte Fisteln vom Harnleiter zu den Iliakalgefäßen oder ureterokolische Fistel oder arteriokolische Fisteln sind beschrieben. Die Beherrschung solcher Notfallsituationen stellt eine Herausforderung dar. Die Arbeitsgruppe um Eimer et al. (2008) hat die minimalinvasive, endoskopische Versorgung einer simultanen arterioureteralen, ureterokolischen wie arteriokolischen Fistel auf dem Boden eines Karzinoidsyndroms beschrieben. Zum Einsatz kommen Techniken der Embolisation gleichermaßen wie die Einlage von abdichtenden Gefäßstents, die eine Fistel zu den Iliakalgefäßen abdichten kann. Bei derartigen Eingriffen ist eine urologisch radiologische Kooperation Voraussetzung.

– Anorexie – Nausea – Erbrechen – Akut (innerhalb von 24 h) – Chronisch (wichtig: Konditionierung) Fieber unklarer Herkunft Knochenmarkdepression (Nadir) – Infektion – Blutungsneigung – Anämiezeichen Nephrotoxizität – Hämorrhagische Zystitis – Sekundäre Hyperurikämie Hepatotoxizität Kardiotoxizität – Herzrhythmusstörungen – Herzinsuffizienz Neurotoxizität – Periphere Polyneuropathie – Störungen der Darmmotilität – Zentralnervöse Störungen

16.7.1 Notfälle bei der Verabreichung

der Chemotherapie

Notfälle bei der Durchführung

Paravasat – Mit Gewebsnekrose – Mit Entzündung (seltener Gewebsnekrose)

Akute Kontamination – Direkte Wirkung auf Haut, Schleimhaut und Konjunktiven



273 16.7 · Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

– Perkutane Aufnahme

Entsorgung – Schutzmaßnahmen und Sicherheitsregeln wie bei der Zubereitung und Verabreichung – Flüssigkeits- und aerosoldichte Verpackung – Kennzeichnung – Separate Entsorgung wie Infektionsmüll

Extravasate und Paravasate sind besondere Notfälle von zentraler Bedeutung. Schwere Nekrosen nach Paravasation verursachen Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin und Vinblastin. Bei jeder Paravasation ist die Infusion direkt zu stoppen. Über den liegenden venösen Zugang wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert. Erst danach erfolgt die Aufschwemmung und Verdünnung des Paravasates mit isotonischer Kochsalzlösung. Anschließend sollten allgemeine Maßnahmen wie Hochlagerung, Ruhigstellung und Kühlung (nicht in allen Fällen, Ausnahmen sind Vinblastin/Vincristin und Etoposid!) der Extremität und die Infiltration des Paravasatgebietes mit Dexamethason und Heparin folgen. Neben den geschilderten allgemeinen und symptomorientierten Maßnahmen existieren für Zytostatika auch substanzspezifische Maßnahmen ( Tab. 16.2).

 Tab. 16.2. Antidote bei Extravasation von Zytostatika Zytostatikum

Antidot

Dosierung

Methotrexat

Folsäure (3 mg/5 ml)

5 ml

Cyclophosphamid

Natriumsulfat (2,9%)

5 ml

Etoposid

Hyaluronidase (150 μg/ml) + Wärme

1 ml

Vinblastin/ Vincristin

Natriumbicarbonat 8,4% oder Hyaluronidase (150 μg/ml) + trockene Wärme 1 ml

5 ml

Mitomycin

Natriumthiosulfat (10%) oder

4 ml

Ascorbinsäure (50 mg/ml) oder

1 ml

Natriumbikarbonat 8,4%

5 ml

Doxorubicin/EpirubicinNatriumbikarbonal 8,4% + Dexamethason 1 Woche lang mit Dimethylsulfoxid (DMSO) bepinseln, evtl. lokale Infiltration von Hyaluronidase (150 μg/ml)

5 ml

Eine Dokumentation jedes Zytostatikazwischenfalls ist unabdingbar. Als Spätkomplikation können Narben und Kontrakturen auftreten, die der plastischen und funktionellen Korrektur bedürfen (Otto u. Rübben 1994; Peters u. Illinger 1987).

Literatur Anderson P (2003) Macroscopic haematuria and urological cancer. Br J Gen Pract 53: 242 Bart J (2002) Zytostatika-Herstellung in der Apotheke. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart Edmondson RA, Banerjee AK, Rennie JA (1992) Fournier’s gangrene: an aetiological hypothesis. Br J Urol 69: 543–544 Eimer C, Gerullis H, Schwartmann K, El Baz A, Otto T (2008) Synchronous arterioureteral, ureterocolic and arteriocolic fistula in a patient with metastasised carcinoid tumor – An upcoming problem for long term survivors of anticancer therapy. Current Urology 2: 110–112 Eisenberger MA (1992) Chemotherapy for carcinomas of the penis and urethra. Urol Clin N Am 19: 333 Faber HJ, Girbes AR, Daenen S (1998) Fournier’s gangrene as first presentation of promyelocytic leukemia. Leuk Res 22: 473–476 Gurdal M, Yucebas E, Tekin A, Beysel M, Aslan R, Sengor F (2003) Predisposing factors and treatment outcome in Fournier’s gangrene. Analysis of 28 cases. Urol Int 70: 286–290 Haas GP, Blumenstein BA, Gagliano RG, Russell CA, Rivkin SE, Culkin DJ, Wolf M, Crawford ED (1999) Cisplatin, Methotrexate and Bleomycin for the Treatment of Carcinoma of the penis: a Southwest Oncology Group Study. J Urol Jun 161: 1823–1825 Hoe JW, Tung KH, Tan EC (1993) Re-evaluation of indications for percutaneous nephrostomy and interventional uroradiological procedures in pelvic malignancy. Br J Urol 71: 469–472 Hofmann W (1990) Urosepsis and uroseptic shock. Z Urol Nephrol 83: 317–324 Hyppolite JC, Daniels ID, Friedman EA (1995) Obstructive uropathy in gynecologic malignangy. Detrimental effect of intraureteral stent placement and value of percutaneous nephrostomy. ASAIO J 41: M318–323 Keidan RD, Greenberg RE, Hoffman JP, Weese JL (1988) Is percutaneous nephrostomy for hydronephrosis appropriate in patients with advanced cancer? Am J Surg 156: 206–8 Klastersky J (2003) Side effects of ifosfamide. Oncology 65: 7–10 Korkut M, Icoz G, Dayangac M, Akgun E, Yeniay L, Erdogan O, Cal C (2003) Outcome analysis in patients with Fournier’s gangrene: report of 45 cases. Dis Colon Rectum 46: 649–652 Luce JK, Simons JA (1988) Efficacy of mesna in preventing further cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Med Pediatr Oncol 16: 372–374 Lümmen G, Sperling H, Pietsch M, Otto T, Rübben H (1997) Behandlung und Verlauf von Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Penis. Urologie (A): 36: 157–161 Martinelli G, Alessandrino EP, Bernasconi P, Caldera D, Colombo A, Malcovati L, Gaviglio MR, Vignoli GP, Borroni G, Bernasconi C (1998) Fournier’s gangrene: a clinical presentation of necrotizing fasciitis after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 22: 1023–1026 Otto T, Rübben H (1994) Chemotherapie – Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen. In: Rübben H (Hrsg) Uroonkologie, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, Mohiuddin M, Young B (2005) Direct decompressive surgical resection in

16

274

Kapitel 16 · Notfälle in der Uroonkologie

the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 366 (9486): 643–648 Peters HD, Illinger HJ (1987) Sicherheitsbestimmungen und Maßnahmen bei der Kontamination. In: Schmoll HJ, Peters HD, Fink U (Hrsg) Kompendium internistische Onkologie. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio Rübben H (Hrsg) (2000) Uroonkologie, 3. vollständig überarbeitete Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio Russo P (2000) Urologic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol 27: 284–98 Schmoll HJ, Peters HD, Fink U (1999) Kompendium internistische Onkologie, 3. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Surange RS, Jeygopal NS, Chowdhury SD, Sharma NK (2001) Bedside ultrasound: a useful tool for the on-call urologist? Int Urol Nephrol 32: 591–596 Wrede-Seaman LD (2001) Management of emergent conditions in palliative care. Prim Care 28:317–328 Zaak D, Hungerhuber E, Müller-Lisse U, Hofstetter A, Schmeller N (2003) Urological emergencies. Urologe A 42: 849–863

16

17 Uroonkologie beim älteren Patienten U. Wedding, C. Friedrich, S. Krege

17.1 Einleitung

– 275

17.2 Komorbidität

– 275

17.3 Funktionelle Kapazität

– 277

17.4 Operatives Vorgehen im Alter – 279 17.5 Chemotherapie im Alter – 280 17.6 Strahlentherapie im Alter – 281

17.1

Einleitung

Mit Ausnahme der Hodentumoren stellen urologische Malignome typische Erkrankungen des höheren Lebensalters dar. Das Spektrum dieser malignen Erkrankungen reicht dabei von sehr langsamen Verläufen ohne klinisch relevante Auswirkungen auf Morbidität oder Mortalität bis zu aggressiven Erkrankungen mit erheblichen Konsequenzen. In der Behandlung älterer Patienten gilt es, die Konsequenzen einer Therapie gegen den natürlichen Verlauf der Erkrankung unter Berücksichtigung der individuellen Belastbarkeit und Prognose sowie der Patientenpräferenzen abzuwägen. Wesentliche Fragen, die es vor einer Therapieentscheidung zu beantworten gilt, sind:

Ist die Tumorerkrankung für den Patienten in Bezug auf die Lebenserwartung limitierend?

Ist die Tumorerkrankung in Bezug auf die Lebensqualität des Patienten limitierend?

Verbessert die Therapie die Lebensqualität oder Lebenserwartung?

Stehen die Therapie(neben)wirkungen in einem angemessenen Verhältnis zum Therapienutzen?

17.2

Komorbidität

17.2.1 Bedeutung der Komorbidität

Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz der Komorbiditäten an. In den Surveillance, Epidemiology and End-Result-Program (SEER)-Studien des National Institute on Aging (NIA) und des National Cancer Institute (NCI) betrug die Rate an Komorbiditäten bei den 55- bis 64-Jährigen 2,9, bei den 65- bis 74-Jährigen 3,4 und bei den >74-Jährigen 4,2. Ähnliche Daten wurden für Europa vom Eindhovener Krebsregister an 34.000 Tumorpatienten erhoben. Ein oder mehr Komorbiditäten waren bei 12% der <45-Jährigen, bei 28% der 45- bis 59-Jährigen und bei 53% der 60- bis 74-Jährigen nachzuweisen. Patienten mit einem Nierenzell-, Blasenund Prostatakarzinom gehörten zu den Tumorpatienten mit der höchsten Prävalenz an Komorbiditäten (54, 53 und 51%). Am häufigsten waren Herz-KreislaufErkrankungen (10–30%), chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (3–25%), andere Krebserkrankungen (10–20%) und Diabetes mellitus (5–25%; Coebergh et al. 1999).

276

Kapitel 17 · Uroonkologie beim älteren Patienten

 Tab. 17.1. Einfluss der Anzahl der Komorbiditäten auf die verbleibende Lebenserwartung in Jahren. (Nach Albertsen et al. 1996)

17

Anzahl der Komorbiditäten

Alter bei Diagnose 65

65

65

0

17,9

14,8

1,9

1

15,9

12,9

10,1

2

10,8

8,4

6,3

3

4,0

2,8

1,9

Komorbiditäten beeinflussen die verbleibende Lebenserwartung ( Tab. 17.1). Im Zusammenhang mit der zu behandelnden Tumorerkrankung ist zu ermitteln, welche Erkrankung die Prognose wirklich bestimmen wird (Konkurrenz der Todesursachen). Mit dem Alter nimmt die Wahrscheinlichkeit zu, dass eine der Komorbiditäten die Prognose bestimmen wird. Eine mathematische Berechnung ist mit dem DEALE-Konzept (»eclining exponential approximation of life expectancy«) möglich, bei dem die Lebenserwartung invers zur Mortalitätsrate erfasst wird, wobei letztere die Summe aus altersspezifischer und krankheitsspezifischer Mortalität bildet (Welch et al. 1996). Weiterhin ist das Problem einer Interaktion zwischen Komorbiditäten und der Tumorerkrankung zu berücksichtigen. Für das Mammakarzinom konnte Folgendes nachgewiesen werden: Bei gleicher Schwere an Komorbiditäten überstieg die Mortalitätsrate von Patientinnen mit Mammakarzinom diejenige von Patientinnen ohne Mammakarzinom um 17% (Newschaffer et al. 1996). Um die Bedeutung der Komorbiditäten an einem urologischen Tumor zu verdeutlichen, sei das Prostatakarzinom angeführt.  Tab. 17.1 gibt die altersabhängige Prävalenz und Art der Komorbiditäten bei Patienten mit Prostatakarzinom wieder. Albertsen et al. (1996) untersuchten die Aussagekraft von 3 Komorbiditätsindizes (Charlson-Index, ICED und Kaplan-Feinstein-Index) zum Überleben von 451 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom im Alter zwischen 65 und 75 Jahren. Die Behandlung war in allen Fällen konservativ. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,5 Jahren lebten noch 40 Patienten (9%). 154 (43%) waren am Prostatakarzinom gestorben, 221 (48%) an anderen Ursachen, wobei bei 36/221 (8%) die Todesursache nicht ermittelt werden konnte (Albertsen et al. 1996). Alle 3 Indizes besaßen einen unabhängigen prädiktiven Wert für das Gesamtüberleben. Adjustierte man die Daten für Alter und Gleason-Score, ergab sich zu-

dem ein zwar geringer, aber doch signifikant prädiktiver Wert für das krankheitsspezifische Überleben. Eine Schlussfolgerung aus den Daten war, dass für über 70jährige Patienten mit Komorbiditäten (gemessen mittels des ICED-Score von 3, entsprechend 3 gut therapierte Erkrankungen bzw. 1 schlecht und 1 gut therapierte oder eingestellte oder 1 dekompensierte Erkrankung) und gut differenziertem Karzinom das kontrollierte Zuwarten der radikalen Prostatektomie überlegen ist (Kattan et al. 1997). Dies wurde bisher allerdings nicht in prospektiven Studien geprüft. Neuere Studien (Barry et al.2001; Froehner et al. 2003) kamen zu anderen Ergebnissen als Albertsen et al. (1996). So war die Überlebenswahrscheinlichkeit nach radikaler Prostatektomie selbst in der ungünstigsten Komorbiditätsklasse größer als die in der günstigsten Prognosegruppe in der von Albertsen et al. (1996) untersuchten Patientengruppe. Froehner et al. (2004) ermittelten, dass 4 der 19 im Charlson-Score aufgeführten Erkrankungen für eine Erhöhung der komorbiditätsspezifischen Mortalität bei Patienten nach radikaler Prostatektomie von signifikanter Bedeutung sind. Es waren schwere Herzinsuffizienz, periphere Gefäßerkrankung, chronische Lungenerkrankung und moderate bis schwere Nierenerkrankung (Froehner et al. 2004). Zu berücksichtigen ist hierbei das Zuweisungsverhalten zur kurativ intendierten, radikalen Operation. Da für die Prognose relevante einschränkende Komorbiditäten nur unterrepräsentiert zu finden sind, kann davon ausgegangen werden, dass die nur retrospektiv untersuchten Patienten eine positive Selektion erfahren haben.

17.2.2 Erfassung der Komorbiditäten

Zur Erfassung von Komorbiditäten stehen verschiedene Indizes zur Verfügung (Extermann 2000). Dabei sollten Anzahl und Schwere der Erkrankungen eingehen. Die vorhandenen Indizes sind nur zum Teil an geriatrischen Populationen oder für Tumorpatienten validiert.

Die gebräuchlichsten Indizes zur Erfassung von Komorbiditäten

Die ASA-Klassifikation (American Society of Anesthesiology Physical Status Classification) dient der anästhesiologischen Risikoabschätzung vor einem geplanten Eingriff; Wolters et al. 1996)

Der Charlson-Index erfasst 19 Erkrankungen in 4 Gruppen, denen jeweils ein relativer Risikofaktor



277 17.3 · Funktionelle Kapazität

zwischen 1 und 6 fest zugeordnet ist. Die relativen Risikofaktoren werden zu einem Summenscore addiert, aus dessen Höhe sich eine Risikogruppe ergibt, mittels derer die Prognose des Patienten eingeschätzt werden kann (Charlson et al. 1987).

Der ICED (Index of Coexisting Disease) gliedert sich in 2 Bereiche, einen krankheitsorientierten somatischen Bereich und einen funktionellen Bereich. Es werden 14 verschiedene medizinische Konditionen und 12 Funktionszustände erfasst. Jede Kategorie wird in 4 Schweregrade unterteilt. Dieser Index beantwortet Fragen in der Intensivmedizin (Greenfield et al. 1987).

Der Kaplan-Feinstein-Index fasst 12 Kategorien von Komorbiditäten zusammen, die das längerfristige Überleben des Patienten beeinträchtigen können. Jede Kategorie ist in 4 Schweregrade unterteilt (Kaplan u. Feinstein 1974).

Die Cumulative Illness Rating Scale existiert in einer speziellen Form für geriatrische Patienten (CIRS-G) und bewertet 14 Erkrankungsbereiche nach ihrem Schweregrad von 1–4.

Sowohl CIRS-G als auch der Charlson-Komorbiditätsindex sind bezüglich ihrer Interrater- und auch IntraraterReliabilität gut validiert. Außerhalb eines internistisch geprägten Umfelds erscheint der Charlson-Index aufgrund seiner strikten Definitionen der Erkrankungen praktikabler in der Durchführung.

17.3

Funktionelle Kapazität

Mit zunehmendem Alter weisen die Organsysteme des Menschen einen intra- wie interindividuell unterschiedlich stark ausgeprägten Funktionsverlust auf. Dieser Funktionsverlust ist sowohl auf zellulärer Ebene (z. B. oxidative Leistungsfähigkeit der Granulozyten) wie auch in der Leistungsfähigkeit des Gesamtorganismus nachweisbar, sofern die Leistungsgrenze erreicht wird. Unter Alltagsbedingungen zeigt sich aufgrund der Reserven des Gesamtorganismus trotz subklinischer Defizite keine relevante Beeinträchtigung. In der Situation erhöhter Anforderung, wie einer Tumortherapie, ob chirurgisch oder konservativ, werden diese funktionellen Defizite zur Limitation der Therapie. Dabei strebt das umfassende geriatrische Assessment (Comprehensive Geriatric Assessment, CGA) eine möglichst lückenlose Abbildung der Leistungsfähigkeit des älteren Organismus an. Die Domänen und zugehörigen Tesverfahren zeigt  Tab. 17.2.

 Tab. 17.2. Das umfassende geriatrische Assessment Domäne

Test

Alltagskompetenz

− Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) − Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL)

Kognition

− Mini Mental Status Examination (MMSE) − DemTect

Depression

− Geriatrische Depressionsskala (GDS)

Mobilität

− Timed-up&go-Test − Chair-rising-Test − Mobilitätstest nach Tinetti

Komorbidität

− Charlson-Index − Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-G) − Index of Coexisting Diseases (ICED)

Ernährung

− Mini Nutritional Assessment (MNA)

Soziale Situation

− Erhebung der Versorgungsstruktur, Unterstützung

Lebensqualität

− Generische Instrumente: − SF 12/36 − EuroQOL − COOP-Charts − Tumorspezifische Instrumente: − QLQ-C30 mit Zusatzmodulen − FACT

17.3.1 Alltagskompetenz

Die Alltagskompetenz wird in zwei Bereiche differenziert. Die Grundversorgung körperlicher Bedürfnisse wird in den ADL nach Barthel erfasst. Dieser Index bewertet in einer 5-Punkte-Stufung die Bereiche Baden und Waschen mit jeweils 5 Punkten, Essen, Toilettenbenutzung, Treppensteigen, An- und Auskleiden sowie Stuhl- und Harnkontinenz mit jeweils 10 Punkten sowie Gehen und Transfer mit jeweils 15 Punkten. Aus dem sich ergebenden Summenwert zwischen 0 und 100 kann der Grundpflegebedarf abgeschätzt werden. Dabei ist aber zu beachten, dass der Test eine deutliche Tendenz oberhalb von 85 Punkten aufweist, die dazu führt, dass geringe Defizite nicht adäquat erfasst werden. Die einzelnen Bereiche können nur begrenzt gegeneinander aufgerechnet werden, so dass stets alle Bereiche einzeln berücksichtigt werden müssen. Werte unter 80 Punkten weisen auf einen relevanten täglichen Hilfsbedarf in der Grundversorgung des Betroffenen hin, d. h. Pflegebedürftigkeit. Die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) betreffen die Fähigkeit, einen Haushalt selbstständig

17

278

Kapitel 17 · Uroonkologie beim älteren Patienten

zu führen. Einkaufen, Telefonbenutzung, Kochen, Wäsche waschen, Benutzung von Transportmitteln, selbstständige Medikamenteneinnahme sowie Regelung der Geld- und Finanzangelegenheiten finden hierbei Berücksichtigung (Mahoney u. Barthel 1965; Lawton u. Brody 1988). Mit dem IADL-ADL-Konzept lässt sich die Lebensführung von der Selbstständigkeit im eigenen Haushalt bis zum fortgeschrittenen Grundpflegebedarf abbilden. Defizite in einer oder mehreren IADL-Domänen gehen mit einer Verdoppelung der 2-Jahres-Mortalität sowie einem 55%igen Risiko für die Entwicklung einer Demenz in den beiden Folgejahren einher, Defizite in einer ADL-Domäne führen zu einer Verdreifachung der 2-Jahres-Mortalität. Hinweis

I

I

Wesentlicher Bestandteil der ADL- und IADL-Bewertung ist nicht das potenzielle Leistungsvermögen des Betroffenen, sondern nur die tatsächlich erbrachte Leistung. Eine externe Validierung der Angaben ist bei Bedarf z. B. durch Angehörige notwendig.

17.3.2 Mobilität

Eingeschränkte Mobilität und Stürze stellen in der Geriatrie einen wichtigen Risikoindikator dar. Stürze spielen dabei nicht nur durch ihre unmittelbaren Konsequenzen mit Verletzungen im muskuloskelettalen Bereich eine Rolle, sondern dienen auch als Indikator für Gebrechlichkeit. So ist bei rezidivierenden Stürzen davon auszugehen, dass eine dauernde Immobilität droht. Die orientierende Bewertung des Risikos lässt sich dabei in zwei Bereiche gliedern: anamnestische Angaben (»Sind Sie in den letzten 8 Wochen gestürzt?«) sowie einfache Tests. Der Timed-up&go-Test misst die Zeit, die der Patient unter Nutzung seiner üblichen Hilfsmittel benötigt, um von einem Stuhl aufzustehen, 3 m zu gehen und

sich wieder zu setzen. Zeiten bis 10 s sind normal, Zeiten über 19 s weisen auf (I)ADL-relevante Defizite hin. Risikopersonen zwischen 11 und 20 s sollten frühzeitig entsprechend unterstützend therapiert werden, da bei einer Immobilisierung durch operative oder konservative Therapie durch den resultierenden Muskelabbau rasch die Grenze zur klinischen Relevanz erreicht wird (Podsiadlo u. Richardson 1991).

17.3.3 Kognition

Kognitive Defizite nehmen in ihrer Prävalenz mit zunehmendem Alter deutlich zu. So zeigen nur etwa 1% der unter 65-Jährigen eine Demenz, während bereits knapp 6% der Patienten zwischen 75 und 79 Jahren demenzielle Symptome aufweisen. Dabei lassen sich zwei Problemgruppen identifizieren. Die erste Gruppe mit mittleren und schweren Demenzsymptomen stellt in ihrer Erkennung kein eigentliches Problem dar. Wesentlich schwieriger ist die Einschätzung, wie weit fortgeschritten die Demenz in Bezug auf Krankheitsverständnis und Einwilligungsfähigkeit ist. Diese Entscheidung ist nur individuell unter Hinzuziehung entsprechender Fachkompetenz zu treffen. Die Gruppe der Patienten mit leichten demenziellen Veränderungen dagegen stellt eine diagnostische Herausforderung dar, da im unmittelbaren Patientenkontakt diese Defizite nicht mehr offensichtlich werden und von den Patienten, denen die Defizite in aller Regel bewusst sind, auch sehr geschickt hinter einer Fassade verborgen werden. Diese Patienten sind dabei besonders gefährdet, einen postoperativen Verwirrtheitszustand zu entwickeln, oder sie zeigen in ambulanten Therapiekonzepten erhebliche Complianceprobleme. Die zur raschen präinterventionellen Diagnostik zur Verfügung stehenden Tests sind in  Tab. 17.3 dargestellt (Folstein et al. 1975; Kalbe et al. 2004; Watson et al. 1993).

 Tab. 17.3. Stärken und Schwächen der Instrumente zur Kognitionstestung

17

Instrument

Stärke

Schwäche

Zeitbedarf

MMSE (Mini Mental State Examination)

Weit verbreitet, Standardinstrument, leichte bis mittelschwere Demenzformen

Unempfindlich in den Anfangsstadien einer Demenz, bildungsabhängig

10 min

DemTect

Differenzierung der leichten Einschränkungen, gute Patientenakzeptanz

Geringere Verbreitung als MMSE, mittelschwere und schwerere Demenzen können nicht differenziert werden

10 min

Clock Completion Test (Uhrentest)

Schnell und einfach durchzuführen, intuitiv verständlich

Unterschiedliche Auswertungs- und Bewertungsskalen

2 min

Der Zeitbedarf orientiert sich an einem leichtgradig eingeschränkten Patienten, die Zeiten verkürzen sich bei unbeeinträchtigten Patienten um bis zu 50%.

279 17.4 · Operatives Vorgehen im Alter

17.3.4 Depression

Depressionen gehören zu den relevant unterdiagnostizierten Erkrankungen älterer Patienten. Dabei führen sie direkt und mittelbar über sozialen Rückzug mit Vereinsamungstendenzen und den Verlust funktioneller Kapazität zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. In der belastenden Situation der Konfrontation mit der Diagnose einer malignen Tumorerkrankung stellt eine resignative Haltung auf dem Boden einer Depression eine erhebliche Gefährdung des Therapieerfolgs dar. Zum einfachen Screening auf das Vorliegen einer Depression eignet sich die Kurzform der Geriatrischen Depressionsskala (GDS). Das Instrument besteht aus 15 Fragen und kann vom Patienten selbst ausgefüllt werden. Ab 6 bzw. 11 Punkten besteht Verdacht bzw. hochgradiger Verdacht auf das Vorliegen einer Depression, der eine weitergehende Abklärung und Therapie rechtfertigt (Sheikh u. Yesavage1986).

17.3.5 Ernährung

Ältere Patienten sind häufig nicht optimal ernährt. Dabei stehen Fehl- und Mangelernährung im Vordergrund. Man kann zwischen einer kalorischen und einer proteinbezogenen Mangelernährung unterscheiden. Es konnte mehrfach gezeigt werden, dass diese Mangelzustände Risikofaktoren für erhöhte Morbidität und Mortalität darstellen. Die laborchemische Bestimmung von Albumin, Cholesterin und Präalbumin in Verbindung mit dem BodyMass-Index (BMI) erfassen die Konsequenzen einer bereits bestehenden Malnutrition. Gerade bei Patienten mit geplanter Chemotherapie oder Radiotherapie im Bereich des Verdauungstrakts ist eine frühzeitige Erfassung präklinischer Defizite vor der Therapie sinnvoll, um behebbare Ursachen frühzeitig zu behandeln. Zur Erfassung eignet sich das Mini Nutritional Assessment, das in validierten Übersetzungen vorliegt. Hierbei werden sowohl der Ernährungszustand als auch Verhaltensmuster, die ein Risiko für Fehlernährung darstellen, erfasst und auf einer Skala zwischen 0 und 30 Punkten abgebildet. Bei weniger als 24 Punkten besteht das Risiko einer Mangelernährung, unter 17 Punkten ist von einer manifesten Mangelernährung auszugehen (Guigoz et al. 1994).

reichs im Unterschied zu jungen Patienten wird durch die begrenzten Kompensationsmöglichkeiten insbesondere funktioneller Art bestimmt. Bei Patienten mit relevanten Defiziten in den Bereichen ADL und IADL stellen die sozialen Bedingungen den bestimmenden Faktor für eine erfolgreiche Therapie außerhalb der Klinik dar. Da die Patienten selbst ihre sozialen Defizite häufig nicht thematisieren, kommt der aktiven Erfassung vor einer Therapieplanung eine besondere Bedeutung zu. So kann eine entsprechende Versorgung durch ambulante Pflegedienste oder in tagesklinischen Strukturen sinnvoll sein.

17.3.7 Geriatrisches Assessment

Da die vorstehend genannten Bereiche der konventionellen Anamneseerhebung und klinischen Untersuchung häufig entgehen, aber von prognostischer und therapeutischer Relevanz sind, wurde in der Geriatrie das systematische geriatrische Assessment etabliert. Es dient der strukturierten Erfassung der individuellen Ressourcen und Defizite eines Patienten. Die Anwendung des geriatrischen Assessments im Rahmen der Betreuung alter Patienten mit Krebserkrankungen führt zur Diagnose von Defiziten, die dem konventionellen Vorgehen entgangen wären, diese Veränderungen können in einer Änderung des Behandlungsplans resultieren. Sie sind darüber hinaus von prognostischer Bedeutung für die Lebensqualität, die Durchführbarkeit und Toxizität einer Therapie und für das Überleben. Nationale und internationale Fachgesellschaften empfehlen daher die Integration des strukturierten geriatrischen Assessments in die Betreuung alter Patienten mit Krebserkrankungen (Friedrich et al. 2003; Extermann et al. 2005). Aufgrund des zeitlichen Umfangs des Assessments ist ein zweistufiges Vorgehen sinnvoll. Im ersten Schritt werden über ein Screening diejenigen Patienten identifiziert, die auch im vollständigen Assessment keine Einschränkungen aufweisen, um nur jene Patienten einem vollständigen Assesssment zuzuführen, bei denen Defizite zu finden sein werden. Hierfür bietet sich die VES-13-Skala an, für die es Erfahrungen mit Prostatakarzinompatienten gibt (Mohile et al. 2007)

17.4 17.3.6 Soziale Unterstützung

Die Familienstrukturen innerhalb der Gruppe der alten Patienten sind sehr heterogen. Die Bedeutung dieses Be-

Operatives Vorgehen im Alter

Unter den urologischen Tumoren stellt insbesondere das muskelinvasive Harnblasenkarzinom eine besondere Herausforderung dar. Das operative Vorgehen ist aufwändig und mit einem relevanten Komplikationsrisiko

17

280

17

Kapitel 17 · Uroonkologie beim älteren Patienten

behaftet. Ältere Arbeiten zeigen, dass dieses Komplikationsrisiko mit steigendem Lebensalter zunimmt und aus dieser Überlegung häufig ein zurückhaltendes Vorgehen gewählt wird. Noch Mitte der 1980er-Jahre lag die Mortalität radikaler Zystektomien in der Gruppe der über 65-Jährigen mit 12% fast doppelt so hoch wie bei den bis 65 Jahre alten Patienten. Durch Verbesserungen im gesamten operativen und perioperativen Management konnte die Komplikationsrate seitdem deutlich auf Werte zwischen 0 und 4,5% gesenkt werden, trotz eines hohen Anteils an ASA-III-klassifizierten Patienten (Thomas u. Riddle 1982). Die postoperativen Komplikationen lagen in den publizierten Serien zwischen 28 und 64%. Dabei fällt auf, dass nur ein kleinerer Teil direkt im unmittelbaren Zusammenhang mit dem operativen Eingriff steht. Pneumonien, postoperative Verwirrtheitszustände, kardiovaskuläre Komplikationen und Harnwegsinfekte bilden dabei die wesentlichen Gruppen. In der Literatur sind sowohl Anstiege der Komplikationsraten mit steigendem Lebensalter in mehreren Serien beschrieben als auch erfolgreicher operativer Blasenersatz mittels Neoblase bei über 75-jährigen Patienten. Insgesamt zeigt sich, dass ältere Patienten in den Serien nicht mehr entsprechend der zu erwartenden Prävalenz der Erkrankung vorkommen, was auf eine zurückhaltendere Praxis gegenüber der radikalen Zystektomie im höheren Lebensalter schließen lässt. Inwieweit diese Zurückhaltung begründet ist, kann aus den aktuell verfügbaren Daten nicht geschlossen werden (Clark et al. 2005). In einer aktuellen Arbeit von Weizer et al. (2007) konnte gezeigt werden, dass der Karnofsky-Index des Patienten ein guter Prognosefaktor im Hinblick auf den Verlauf bei muskelinvasivem Harnblasenkarzinom und möglichen Therapien ist. Eine andere Problematik besteht bei der radikalen Prostatektomie. Durch die Intention des kurativen Eingriffs als langfristig prognoserelevante Operation kommt den konkurrierenden Begleiterkrankungen sowie funktionellen Defiziten eine besondere Rolle zu. Defizite in den IADL und Komorbiditäten weisen auf eine relevante Einschränkung der Lebenserwartung hin, so dass sie in die Therapieplanung frühzeitig mit einbezogen werden sollten (Fitzpatrick 2008; Kastner et al. 2006).

17.5

Chemotherapie im Alter

17.5.1 Systemische Therapie allgemein

Chemotherapie im Alter muss mehrere Faktoren berücksichtigen. So verändert sich die Verteilung der Kompartimente mit der Konsequenz eines um 15–20% größeren Fettanteils. Gleichzeitig führen Alterungsvorgänge an den verschiedenen Organsystemen zu einer verminderten Stoffwechselleistung insbesondere der Nieren, was bei der Dosisberechnung entsprechender Substanzen berücksichtigt werden muss. Komorbiditäten bedingen häufig vor Therapie bereits eine medikamentöse Behandlung, so dass Wechselwirkungen im Alter häufiger zu erwarten sind. Dies ist insbesondere deswegen von Bedeutung, weil der hepatische Metabolismus der meisten Substanzen im Alter nur unwesentlich verändert ist. Im Bereich der hämatologischen Toxizität ist das Regenerationspotenzial, bedingt durch eine Abnahme sowohl der Stammzellpopulation selbst als auch ihrer Regenerationsfähigkeit, im Alter reduziert. Daher sollte bei Patienten über 70 Jahren bei Therapieschemata mit einer CHOP-analogen Knochenmarktoxizität der Einsatz von Wachstumsfaktoren erwogen werden. Gastrointestinale Toxizitäten spielen vor dem Hintergrund einer häufig bestehenden subklinischen Mangelernährung eine relevante Rolle und sollten frühzeitig durch Supportivmaßnahmen angegangen werden. Neurotoxische Therapieschemata sollten bei Patienten mit vorbestehenden klinischen oder subklinischen Schäden nur vorsichtig und unter engmaschiger Kontrolle eingesetzt werden. Hierbei sind insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus unter Taxan-/Platin-haltigen Regimes zu erwähnen. Hinweis

I

I

Zytostatische Therapien sind unter Berücksichtigung der Kontraindikationen auch bei älteren Patienten durchführbar. Bei der Durchführung und Planung der Therapie ist aber nicht nur die reine Toxizitätsklasse von Bedeutung, sondern auch ihre Konsequenz für die Lebensqualität und die Kompensationsfähigkeit des Patienten. In Verbindung mit der Therapiezielplanung können besser verträgliche, wenngleich auf das Überleben nicht so wirksame Therapien vorteilhaft sein (Wildiers et al. 2003).

17.5.2 Systemische Therapie

des Prostatakarzinoms Neben allgemeinen Hinweisen zur Durchführung einer Chemotherapie bei alten Patienten, finden sich nachfolgend Empfehlungen für einzelne im Alter häufig auftretende Tumorerkrankungen des Urogenitaltrakts.

Patienten mit Prostatakarzinom werden nicht optimal betreut, wenn das wesentliche Entscheidungskriterium das chronologische Alter des Patienten ist. Wesentlich

281 Literatur

ist die Erfassung der Komorbiditäten, des funktionellen Status und der weiteren Parameter des geriatrischen Assessments. Im Rahmen der endokrinen Therapie ist insbesondere der metabolischen Situation, der kardiovaskulären und der ossären Situation Rechnung zu tragen. Im Rahmen der systemischen Chemotherapie ist bei Vorliegen schwerer Komorbiditäten und funktioneller Einschränkungen mit einer erhöhten Toxizität und damit einem geringeren Behandlungsvorteil zu rechnen. Eine aktuelle Zusammenfassung erfolgte durch Droz et Chaladaj (2008).

17.5.3 Systemische Therapie

17.6

Strahlentherapie im Alter

Die Toxizität einer Radiotherapie ändert sich mit zunehmendem Lebensalter nur gering. In der Planung der Therapie spielen aber bei den meist ambulanten Therapiekonzepten soziale Aspekte wie das soziale Netzwerk und verfügbare Unterstützung eine wesentliche Rolle. Defizite im IADL-Bereich und gleichzeitig nicht ausreichend vorhandene Kompensation durch soziale Unterstützung sind dabei therapielimitierend. Toxizitäten bei Bestrahlungen mit abdominellen Feldern können analog der Chemotherapie vorbestehende nutritive Defizite durch verminderte Reserven klinisch relevant werden lassen (Ausili-Cefaro u. Olmi 2001).

des Nierenzellkarzinoms Zusammenfassende Bewertung

Die gegenwärtig empfohlenen systemischen Behandlungen des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sind bisher nicht speziell bei alten Patienten geprüft worden. Retrospektive Analysen von Subgruppen der großen klinischen Studien für die neuen Substanzen Sorafenib (Nexavar), Sunitinib (Sutent), Temsirolimus (Torisel) und Bevacizumab (Avastin) sind nur bedingt aussagefähig. Sie legen nahe, dass die Effektivität der Therapie, sprich das progressionsfreie und das Gesamtüberleben bei jungen und alten Patienten, in der Regel solche älter als 65 Jahre, nicht unterschiedlich ist, und dass auch die Toxizitätsrate nicht wesentlich erhöht ist. Allerdings handelt es sich um selektionierte alte Patienten. Zudem sind die Daten für sehr alte, über 80-jährige Patienten sehr begrenzt. Eine aktuelle Zusammenfassung erfolgte durch Bellmunt et al. im Namen der Internationalen Gesellschaft für Geriatrische Onkologie (SIOG; Bellmunt et al. 2009).

17.5.4 Systemische Therapie des

Harnblasenkarzinoms Im Rahmen operativer Eingriffe bei alten, über 70-jährigen Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom ist der Performance-Status (ECOG- oder Karnofsky-Performance-Status) von herausragender Bedeutung für das Überleben (Weizer et al. 2007). Zur systemischen Chemotherapie bei alten Patienten gibt es nur sehr wenige Daten. Das klassische MVAC-Protokoll ist relativ toxisch, eine Kombinationschemotherapie, z. B. mit Cis- oder Carboplatin und Gemcitabine, oder eine Monochemotherapie, z. B. mit Carboplatin, Taxan oder Gemcitabine, ist, wenn die Indikation zur palliativen Chemotherapie gestellt wird, zu präferieren. Der Stellenwert neuer zielgerichteter Substanzen ist derzeit noch unklar (Bamias et al. 2006)

Die epidemiologischen Besonderheiten maligner urologischer Tumoren wie auch die demographische Entwicklung werden in den nächsten Jahren zu einer zunehmenden Anzahl betroffener Patienten führen. Gleichzeitig steigt die allgemeine Lebenserwartung kontinuierlich an, so dass auch ältere Patienten zunehmend unter kurativen Aspekten behandelt werden müssen. Die Integration eines systematischen geriatrischen Assessments kann dabei in zwei Bereichen die Entscheidungsfindung für ein optimales Vorgehen unterstützen. So gilt es, die Patienten zu erfassen, die trotz ihres kalendarischen Alters funktionell überdurchschnittlich leistungsfähig und belastbar sind und somit für aggressivere Therapiestrategien in Frage kommen. Eine zweite Gruppe stellen die Patienten mit relevanten tumorunabhängigen Einschränkungen dar. Diese funktionellen Einschränkungen sind nicht an ein bestimmtes Alter gebunden, sondern korrelieren nur mit dem Alter. So kann ein kalendarisch junger Patient funktionell »alt« sein und einer intensiveren Begleittherapie oder Umfeldanpassung bedürfen. Eine multidisziplinäre Begleitung dieser Patienten während einer Tumortherapie lässt eine relevante Verbesserung der Ergebnisse erwarten.

Literatur Albertsen PC, Fryback DG et al. (1996) The impact of co-morbidity on life expectancy among men with localized prostate cancer. J Urol 156: 127–132 Ausili-Cefaro G, Olmi P (2001) The role of radiotherapy in the management of elderly cancer patients in light of the GROG experience. Critl Rev Oncol Hematol 39: 313–317 Bamias A, Tiliakos I, Karali MD, et al. (2006) Systemic chemotherapy in inoperable or metastatic bladder cancer. Ann Oncol 17(4): 553–561

17

282

17

Kapitel 17 · Uroonkologie beim älteren Patienten

Barry MJ, Albertsen PC, Bagshaw MA et al. (2001) Outcomes for men with clinically nonmetastatic prostate carcinoma managed with radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or expectant management: a retrospective analysis. Cancer 91: 2302–2314 Charlson ME, Pompei P, Ales KL et al. (1987) A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 40: 373–383 Clark PE, Stein JP, Groshen SG et al. (2005) Radical cystectomy in the elderly: comparison of survival between younger and older patients. Cancer 103: 546–552 Coebergh JW, Janssen-Heijnen ML et al. (1999) Serious co-morbidity among unselected cancer patients newly diagnosed in the southeastern part of the Netherlands in 1993–1996. J Clin Epidemiol 52: 1131–1136 Droz JP, Chaladaj A (2008) Management of metastatic prostate cancer: the crucial role of geriatric assessment. BJU Int 101 (Suppl 2): 23–9 Extermann M (2000) Measuring comorbidity in older cancer patients. Eur J Cancer 36: 453–471 Folstein MF, Folstein SE, Mc Mugh PR (1975) »Mini-Mental State«: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 12: 189–198 Extermann M, Aapro M, Bernabei R, et al. (2005) Use of comprehensive geriatric assessment in older cancer patients: recommendations from the task force on CGA of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Crit Rev Oncol Hematol 55(3): 241–52 Fitzpatrick JM (2008) Management of localized prostate cancer in senior adults: the crucial role of comorbidity. BJU Int 101 (suppl 2): 16–22 Friedrich C, Kolb G, Wedding U, et al. (2003) Comprehensive geriatric assessment in the elderly cancer patient. Onkologie 26(4): 355–360 Froehner M, Koch FR, Litz R et al. (2003) Comparison of the American Society of Anesthesiologists Physical Status classification with the Charlson score as predictors of survival after radical prostatectomy. Urology 62: 698–701 Froehner M, Koch R, Litz R et al. (2004) Which conditions contributing to the Charlson score predict survival after radical prostatectomy? J Urol 171: 697–699 Greenfield S, Blanco DM et al. (1987) Patterns of care related to age of breast cancer patients. J Am Med Assoc 257: 2766–2770 Guigoz Y, Vellas B and Garry PJ (1994) Mini Nutritional Assessment: A practical assessment tool for grading the nutritional state of elderly patients. Facts and research in gerontology. Supplement 2: 15–59 Kalbe E, Kessler J, Calabrese P, Smith R, Passmore AP, Brand M, Bullock R (2004) DemTect: a new, sensitive cognitive screening test to support the diagnosis of mild cognitive impairment and early dementia. Int J Geriat Psychiat 19: 136–143 Kaplan MH, Feinstein AR (1974) The importance of classifying initial co-morbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus. J Chronic Dis 27: 387–404 Kastner C, Armitage J, Kimble A, Rawal J, Carter PG, Venn S (2006) The Charlson comorbidity score: a superior comorbidity assessment tool for the prostate cancer multidisciplinary meeting. Prostate Cancer Prostatic Dis 9 (3): 270–274 Kattan MW, Cowen ME et al. (1997) A decision analysis for treatment of clinically localized prostate cancer. J Gen Intern Med 12: 299–305 Lawton MP, Brody EM (1988) Instrumantal Activities of Daily Living (IADL) Scale – Self-rated version. Psychopharmacol Bull. 24: 789–792 Mahoney FI, Barthel DW (1965) Functional evaluation. The Barthel Index. Md State Med J 14/2: 61–65

Mohile SG, Bylow K, Dale W, et al. (2007) A pilot study of the vulnerable elders survey-13 compared with the comprehensive geriatric assessment for identifying disability in older patients with prostate cancer who receive androgen ablation. Cancer 109(4): 802–810 Newschaffer CJ, Bush TL et al. (1996) Does comorbid disease interact with cancer? An epidemiologic analysis of mortality in a cohort of elderly breast cancer patients. J Gerontol Biol Sci Med Sci 53: 372–378 Podsiadlo D, Richardson S (1991) The timed »Up and Go«: a test of basic functional mobility for frail elderly persons. J Am Geriatr Soc 39: 142–148 Sheikh JI, Yesavage JA (1986) Geriatric Depression Scale (GDS) – Recent evidence and development of a shorter version. Clin Gerontol 5: 165–73 Thomas DM, Riddle PR (1982) Morbidity and mortality in 100 consecutive radical cystectomies. Br J Urol 54: 716–719 Watson IJ, Arfken CL, Birge SJ (1993) Clock completion: An objective screening test for dementia. J Am Geriat Soc 41: 1235–1240 Weizer AZ, Joshi D, Daignault S, et al. (2007) Performance status is a predictor of overall survival of elderly patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol 177(4): 1287–1293 Welch HG, Albertsen PC et al. (1996) Assessing competing risks in treating the elderly. Hosp Pract (Off Edn) 31: 155–156, 158–159, 162 Wildiers H, Highley MS, de Bruijn EA, van Oosterom AT (2003) Pharmacology of anticancer drugs in the elderly population. Clinical Pharmacokinetics 42: 1213–1242 Wolters U, Wolf T, Stutzer H (1996) ASA classifications and perioperative variables as predictors of postoperative outcome. Br J Anesth 77: 217–222

18 Rehabilitation O. Dombo, M. Goepel, G. Müller, U. Otto, H. Rübben, H. Sperling

18.1 Allgemeine Grundlagen – 283 18.2 Inkontinenz – 300 18.3 Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion – 305

18.1

Allgemeine Grundlagen

G. Müller, O. Dombo, U. Otto 18.1.1 Wissenschaftliche Grundlagen

Historische Wurzeln Rehabilitation im Sinne einer »Wiederbefähigung« zur Teilnahme am gesellschaftlichen Leben nach Krankheit, Operation oder Trauma ist bereits in den medizinischen Schulen und in Tempeln des antiken Griechenlands belegt. Zur Anwendung kamen rehabilitationstypische Anwendungen wie Heilgymnastik, Massagen, Hydrotherapien und spirituelle Methoden. Da im antiken Griechenland die Wiege der europäischen Medizin gesehen wird, können Medizin und Rehabilitation de statu nascendi als untrennbar verbunden gelten. In der Thermenkultur der Römer können wir heute gesundheitshygienische und präventivmedizinische neben Wohlfühlaspekten erkennen, auch hier fanden sich Massagen und gymnastische Übungen integriert. Erst mit der Renaissance wurden die antiken Vorbilder wiederentdeckt. Mit wissenschaftlichen Erkenntnisfortschritten über Biomechanik, Physiologie und Elektrizität blühte im 19. Jahrhundert auch in Deutschland ein Rehabilitationswesen auf. Aus gesellschaftlichen Umwälzungen und Umwertungen, aus dem Bedarf an gesunden Arbeitskräften und aus der Notwendigkeit der Kriegsinvalidenversor-

gung heraus speisten sich wesentliche Impulse. Dabei war eine Abgrenzung von Erholungskuren mit im Vordergrund stehender Anwendung ortsgebundener Heilmittel und unspezifischer Umstimmungsreize zu eigentlicher medizinischer Rehabilitation nicht immer zu erkennen. Mit den weiteren Fortschritten der kurativen Medizin und der Veränderung der Lebenserwartung nahmen jedoch auch chronische Erkrankungen und Beeinträchtigungen zu, zu deren Linderung die Rehabilitationsmedizin in Ergänzung zur Akutmedizin ausgebaut wurde.

World Health Organization 1980: International Classification of Impairments, Disabilities and Handicaps Hand in Hand mit dem Paradigmenwechsel in der Medizin in den 1970-er Jahren zu einem biopsychosozialen Modell von Krankheit und Behinderung unter Berufung auf die Gesundheitsdefinition der WHO (1947) wurden in der Rehabilitation wie auch in der Onkologie die emotionalen, mentalen und sozialen Aspekte und Wechselwirkungen intensiver beachtet ( Abb. 18.1). Diese Entwicklung führte seit 1972 international unter Einbeziehung der weltweiten Fachgesellschaften und nach internationalen Konsensuskonferenzen unter dem Dach der WHO zur ersten international verbindlichen Definition von Behinderung und Rehabilitation: 1980 verabschiedete die WHO die International Classification of Impairments, Disabilities and Handicaps (ICIDH), die

284

Kapitel 18 · Rehabilitation

Cjpqtzdiptp{jbmft Npefmm!efs!JDG Hftvoeifjutqspcmfn )Hftvoeifjuttu÷svoh!pefs!Lsbolifju-!JDE*

L÷sqfsgvolujpofo voe!.tusvluvsfo

Blujwjuåufo

Vnxfmugblupsfo 5 nbufsjfmm 5 tp{jbm 5 wfsibmufotcf{phfo

Ufjmibcf

qfst÷omjdif!Gblupsfo 5!Bmufs-!Hftdimfdiu 5!Npujwbujpo 5!Mfcfottujm


Abb. 18.1. Biopsychosoziales Modell der ICF

von den meisten Mitgliedsstaaten anerkannt und somit Grundlage einer modernen internationalen Rehabilitationswissenschaft wurde. Objekt der Rehabilitation war Behinderung als Folge von Krankheit. Behinderung war der Oberbegriff für


Schädigung (»impairment«) als Verlust oder Normabweichung in der anatomischen oder physiologischen (auch mentalen) Struktur oder Funktion,


Fähigkeitsstörungen (»disabilities«) als Einschränkung oder Verlust von Fähigkeiten für als normal angesehene Aktivitäten,


(soziale) Beeinträchtigungen (»handicaps«) als Nachteil in der Ausübung sozialer Rollen in Folge von Schädigung und/oder Fähigkeitsstörungen. Der Rehabilitationsbegriff basierte auf dieser Klassifikation, berücksichtigte jedoch darüber hinausgehend auch Folge- und Begleitkrankheiten sowie Sekundärprozesse und Prävention, integrierte somit alle Maßnahmen zur Wiederbefähigung, Vorbeugung und Reintegration. Über eine Wiederbefähigung hinaus sollte auch damals schon eine soziale Integration angestrebt werden, die aktives Mitgestalten der unmittelbaren Umgebung und der Gesellschaft ermöglicht.

18

World Health Organization 2001: International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) – Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit Die ab 1993 durchgeführte internationale Revision der ICIDH führte im Mai 2001 zur Verabschiedung einer völlig neuen Klassifikation, der ICF. Die Endfassung der deutschen Übersetzung (Stand: Oktober 2004) ist unter

http://www.dimdi.de/static/de/classic/ICF/icf_dimdi_final draft_1.pdf abrufbar. Die ICF beruht auf dem Konzept der funktionalen Gesundheit. Funktionale Gesundheit ist dann gegeben, wenn

die körperlichen Funktionen (einschließlich der mentalen) und Strukturen allgemein anerkannten Normen entsprechen,

Aktivitäten ausgeübt werden oder werden könnten wie bei einem Menschen ohne Gesundheitsprobleme,

die Daseinsentfaltung in subjektiv wichtigen Lebensbereichen wie bei Nichtbehinderten möglich ist,

unter Berücksichtigung aller externen Umweltfaktoren und persönlichen Faktoren, die sich positiv oder negativ auswirken können. Die ICF ist als Ergänzung und Erweiterung zur ICD-10 entwickelt worden. Sie klassifiziert keine Menschen, sondern Komponenten der funktionalen Gesundheit bzw. Behinderung und ihre Kontextfaktoren. Das biopsychosoziale Modell von Gesundheitsstörungen wurde erheblich ausgeweitet, da nur durch dieses die Wechselwirkungen und Auswirkungen auf die funktionale Gesundheit beschrieben werden können. Die komplexe Struktur der mehrdimensionalen Klassifikation ergibt sich aus  Abb. 18.2.

Der allgemeine Behinderungsbegriff der ICF bezieht sich auf Einschränkungen der Funktionsfähigkeit, der spezifischere Begriff von Behinderung auf die Einschränkung der Partizipation. Körperfunktionen werden gegliedert in:

mentale Funktionen (b110-b199),

Sinnesfunktionen und Schmerz (b210-b299),

Stimm- und Sprechfunktionen (b310-b399),

Funktionen des kardiovaskulären, hämatologischen, Atmungssystems (b410-b499),

Funktionen des Verdauungs-, des Stoffwechsel- und endokrinen Systems (b510-b599),

Funktionen des Urogenital- und reproduktiven Systems (b610-b699),

neuromuskuloskeletale und bewegungsbezogene Funktionen (b710-b799),

Funktionen der Haut und der Hautanhangsgebilde (b810-b899). Innerhalb jedes Funktionsbereiches erfolgen weitere Untergliederungen. Körperliche Funktionen werden nur mit einem ersten, dem allgemeinen Beurteilungsmerkmal kodiert ( Abb. 18.3). Körperstrukturen sind gegliedert in:

Strukturen des Nervensystems (s110-s199),

das Auge, das Ohr und mit diesen in Zusammenhang stehende Strukturen (s210-s299),

285 18.1 · Allgemeine Grundlagen

JDG

Lmbttjgjlbujpofo

Ufjm!3; Lpoufyugblupsfo

Ufjm!2; Gvolujpotgåijhlfju!voe!Cfijoefsvoh

L÷sqfsgvolujpofo voe!.tusvluvsfo Åoefsvoh!efs L÷sqfsgvolujpofo

Åoefsvoh!efs L÷sqfstusvluvsfo

Jufn.Fcfofo .2/ .3/ .4/!'!5/

Jufn.Fcfofo .2/ .3/ .4/!'!5/

Blujwjuåufo!voe Qbsuj{jqbujpo!)Ufjmibcf*

Vnxfmugblupsfo

Ufjmf

qfstpofocf{phfof Gblupsfo

Lpnqpofoufo

Mfjtuvoht. gåijhlfju

Mfjtuvoh

G÷sefsgblupsfo Cbssjfsfo

Lpotusvluf0 Cfsvsufjmvohtnfslnbmf

Jufn.Fcfofo .2/ .3/ .4/!'!5/

Jufn.Fcfofo .2/ .3/ .4/!'!5/

Jufn.Fcfofo .2/ .3/ .4/!'!5/

Epnåofo!voe!Lbufhpsjfo bvg!efo!voufstdijfemjdifo Fcfofo


Abb.
18.2. Struktur der ICF

2/!Cfvsufjmvohtnfslnbm!)bmmhfnfjo* >!Tdixfsfhsbe!eft!Qspcmfnt Qspcmfn yyy/1

ojdiu wpsiboefo!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!)lfjo-!vofsifcmjdi!///*

yyy/2

mfjdiu bvthfqsåhu

)tdixbdi-!hfsjoh!///*

yyy/3

nåàjh bvthfqsåhu

)njuufm-!{jfnmjdi!///*

yyy/4

fsifcmjdi bvthfqsåhu

)ipdi-!åvàfstu!///*

yyy/5

wpmm bvthfqsåhu

)lpnqmfuu-!upubm!///*

yyy/9

ojdiu!tqf{jgj{jfsu

yyy/:

ojdiu!boxfoecbs

Lpejfsvoh!efs!L÷sqfstusvluvsfo 3/!Cfvsufjmvohtnfslnbm; Bsu!efs!Tdiåejhvoh

4/ Cfvsufjmvohtnfslnbm; Mplbmjtbujpo!efs!Tdiåejhvoh

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 :

6 7 8

9 :

> > > > >

lfjof!Wfsåoefsvoh!efs!Tusvluvs ojdiu!wpsiboefo ufjmxfjtf!ojdiu!wpsiboefo {vtåu{mjdifs!Ufjm wpo!efs!ýcmjdifo!Gpsn bcxfjdifoe!)bcfssbou* > Ejtlpoujovjuåu > bcxfjdifoef!Mbhf > rvbmjubujwf!Tusvluvswfsåoefsvohfjotdimjfàmjdi!Botbnnmvoh!wpo Gmýttjhlfju >!ojdiu!tqf{jgj{jfsu >!ojdiu!boxfoecbs

>!nfis!bmt!fjof!Sfhjpo >!sfdiut >!mjolt >!cfjetfjujh >!gspoubm >!epstbm >!qspyjnbm >!ejtubm >!ojdiu!tqf{jgj{jfsu >!ojdiu!boxfoecbs


Abb. 18.3. 1. und allgemeines Beurteilungsmerkmal


Abb. 18.4. Beurteilung der Körperstruktur, 2. und 3. Merkmal

Strukturen, die an der Stimme und dem Sprechen beteiligt sind (s310-s399),

Strukturen des kardiovaskulären, des Immun- und des Atmungssystems (s410-s499),

mit dem Verdauungs-, Stoffwechsel- und endokrinen System in Zusammenhang stehende Strukturen (s510-s599),

mit dem Urogenital- und dem Reproduktionssystem im Zusammenhang stehende Strukturen (s 610s699),

mit der Bewegung in Zusammenhang stehende Strukturen (s710-s799),

Strukturen der Haut und Hautanhangsgebilde (s810s899).

Aktivitäten und Partizipation beziehen sich auf folgende Lebensbereiche:

Lernen und Wissensanwendung (d110-d199),

allgemeine Aufgaben und Anforderungen (d210-d299),

Kommunikation (d310-d399),

Mobilität (d410-d499),

Selbstversorgung (d510-d599),

häusliches Leben (d610-d699),

interpersonelle Interaktionen und Beziehungen d(d710-d799),

bedeutende Lebensbereiche (d810-d899),

Gemeinschafts-, soziales und staatsbürgerliches Leben (d910-d999).

Auch sie können weiter spezifiziert werden. Zur Beurteilung stehen neben dem allgemeinen zwei weitere verschlüsselbare Merkmale zur Verfügung ( Abb. 18.4).

Aktivität ist die Durchführung einer Aufgabe oder Handlung, Partizipation ist die erlebte Einbeziehung und Teilhabe an einer Lebenssituation und stellt die subjektive Seite der (eigeschränkten) Leistung dar in Abhängigkeit

18

286

Kapitel 18 · Rehabilitation

von fördernden und hemmenden Faktoren. Was ein Individuum in seiner gegenwärtigen, tatsächlichen Umwelt tut, wird als Leistung beschrieben und als 1. Merkmal mit dem allgemeinen Schlüssel kodiert. Als 2. Merkmal wird die Leistungsfähigkeit ohne Hilfsmittel oder Assistenz beurteilt: Zu welcher maximalen Leistung ist eine Person unter Standardumweltbedingungen in der Lage, unabhängig davon, ob sie es tatsächlich tut. Optional können Leistungsfähigkeit mit Hilfsmitteln und Leistung ohne Hilfsmittel an 3. und 4. Stelle kodiert werden. Umweltfaktoren bilden die psychosozialen und materiellen Einflüsse auf die Behinderung ab und sind wesentliche Determinanten der Partizipation. Sie sind in folgende Bereiche gegliedert:,

Produkte und Technologien (e110-199),

natürliche und vom Menschen veränderte Umwelt (e210-299),

Unterstützung und Beziehungen (e310-e399),

Einstellungen (e410-e499),

Dienste, Systeme und Handlungsgrundsätze (e510e599). Sie werden mit dem 1. allgemeinen Schlüssel kodiert, jedoch bedeutet eine einfache Ziffer ein Hemmnis/eine Barriere, ein vorgestelltes »+« einen Förderfaktor. Umweltfaktoren sollen bei jeder Funktionsstörung und bei jeder eingeschränkten Aktivität/Partizipation geprüft und ggf. beurteilt werden.

18.1.2 Praktische Grundlagen

Klassifikation nach ICF ist in den Rehabilitationskliniken noch nicht üblich, jedoch haben sich Begrifflichkeiten und Berücksichtigung der Domänen der ICF bereits vielfach in den Rehabilitationskonzepten niedergeschlagen.

Gesetzliche Krankenversicherung Der Gemeinsame Bundesausschuss hat seine Rehabilitationsrichtlinien von 1972 im Frühjahr 2004 neu konzeptualisiert auf der Basis der ICF (Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses über Leistungen zur medizinischen Rehabilitation nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 8 SGB V vom 16. März 2004, BAnz S. 6769). Rehabilitationsleistungen der Krankenkassen erfolgen, wenn die kurativen ambulanten Maßnahmen nicht ausreichen, einen Rehabilitationsbedarf abzuwenden. Anders als bei der Rentenversicherung, die – von Ausnahmen abgesehen – auf die berufliche Leistungsfähigkeit fokussiert, stehen hier auch die alleinige Linderung von Kranheitsbeschwerden und die Vermeidung von Pflegebedürftigkeit im Vordergrund. Weitere Voraussetzungen sind die Rehabilitationsfähigkeit des Patienten und eine zu erwartende Verbesserung durch die Rehabilitation (»positive Rehabilitationsprognose«). Neben dem Wirtschaftlichkeitsgebot gelten die Prinzipien Rehabilitation vor Rente, Rehabilitation vor Pflege, ambulant vor stationär. Diese Richtlinien gelten nicht, wenn die Rehabilitation nicht von einem niedergelassenen Vertragsarzt initiiert wurde, also auch nicht für Anschlussheilbehandlungen (AHB) und Frührehabilitation.

Deutsche Rentenversicherung

18

Die Deutsche Rentenversicherung ist der größte Rehabilitationsträger in Deutschland. Nach SGB VI (§ 9, 10) sollen bei Gefährdung oder Minderung der Erwerbsfähigkeit durch Krankheit oder Behinderung Leistungen zur Rehabilitation dem entgegenwirken. Das Rahmenkonzept zur medizinischen Rehabilitation in der gesetzlichen Rentenversicherung des VDR (Verband deutscher Rentenversicherungsträger, jetzt Deutsche Rentenversicherung Bund) stammt aus dem Jahr 1991. 2002 wurden von der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation Rahmenempfehlungen für die ambulante onkologische Rehabilitation formuliert. In einem Grundsatzpapier der Rentenversicherung zur ICF der WHO (Schuntermann 2003) wird die Bedeutung der ICF dargelegt, an deren Entwicklung die rehabilitationswissenschaftliche Abteilung des VDR und M.F. Schuntermann selbst wesentlich beteiligt waren. Vorschläge zur Implementation der ICF in das Versorgungssystem werden unterbreitet. Die standardmäßige

18.1.3 Gesetzliche Grundlagen

Im IX. Buch des Sozialgesetzbuches (SGB IX) werden Rehabilitation und Teilhabe behinderter Menschen gesetzlich geregelt. Behinderung ist hier (§ 2, Abs. 1) die Beeinträchtigung der Teilhabe bei nicht altersbedingt und vorausssichtlich länger als 6 Monate körperlich, geistig oder seelisch beeinträchtigtem Funktionszustand. Unabhängig von der Ursache der Behinderung besteht ein gesetzlicher Anspruch auf Leistungen zur Teilhabe (§ 4) mit dem Ziel, bestehende oder drohende Behinderung, Einschränkung der Erwerbsfähigkeit oder Pflegebedüftigkeit abzuwenden, zu beseitigen, zu mindern, Verschlimmerung zu verhüten, Folgen zu mildern, andere Sozialleistungen zu vermeiden/zu mindern, die Teilhabe am Arbeitsleben und am Leben in der Gesellschaft zu sichern oder zu erleichtern, die persönliche Entwicklung ganzheitlich zu fördern und eine möglichst selbstständige und selbstbestimmte Lebensführung zu ermöglichen.

287 18.1 · Allgemeine Grundlagen

Teilhabe basiert auf der Menschenrechtsdeklaration und integriert die subjektive Sicht der Betroffenen sowie die Kontextfaktoren. Rehabilitationsleistungen können von den gesetzlichen Krankenkassen, der Bundesagentur für Arbeit, den Unfallversicherungsträgern, den Rentenversicherungsträgern, von Kriegsopferfürsorge, Jugendhilfe und Sozialhilfe erbracht werden (§ 4). Rehabilitation hat Vorrang vor anderen Sozialleistungen (§ 8). Die Leistungsinhalte medizinischer Rehabilitation sind in § 26 explizit dargelegt worden und integrieren neben medizinischer Behandlung auch psychologische, psychotherapeutische und pädagogische Hilfen, Heil- und Hilfsmittelversorgung. Dabei sollen eigene Heilungskräfte und Selbsthilfepotenziale aktiviert werden. Die Verarbeitung von Krankheit und Behinderung soll unterstützt, eine seelische Stabilisierung erreicht, soziale Kompetenz und praktische Lebensbewältigung durch Training gefördert werden, der Rehabilitand zur Inanspruchnahme von Leistungen der medizinischen Rehabilitation angeleitet und motiviert werden. Die Einbeziehung der Umweltfaktoren führt zu Information und Beratung von Partnern, Angehörigen bis gelegentlich hin zu Arbeitskollegen und Vorgesetzten. Hat die gesetzliche Rentenversicherung bei der medizinischen Rehabilitation üblicherweise das Ziel, die berufliche Leistungsfähigkeit wiederherzustellen, zu bewahren oder zu verbessern, bestehen für onkologische Indikationen Ausnahmen: Sofern die versicherungsrechtlichen Voraussetzungen erfüllt sind, können »Nach- und Festigungskuren wegen Geschwulsterkrankungen für Versicherte, Bezieher einer Rente sowie ihre Angehörigen« erbracht werden. Auch Kinderheilbehandlungen sind geregelt. Die Richtlinien dazu werden von der Deutschen Rentenversicherung Bund im Benehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung erlassen (SGB VI, Gesetzliche Rentenversicherung, § 31). Stationäre Rehabilitationsleistungen sollen »für längstens 3 Wochen« erbracht werden. Aber: »Sie können für einen längeren Zeitraum erbracht werden, wenn dies erforderlich ist, um das Rehabilitationziel zu erreichen« (SGB VI, § 15). Bei anerkannter berufsbedingter Krebsentstehung, beispielsweise bei Urothelkarzinomen, wird die Gesetzliche Unfallversicherung Träger der Rehabilitationsmaßnahmen (SGB VII, Gesetzliche Unfallversicherung, § 26). Rehabilitation über die Krankenkassen ist im SGB V (relevant sind besonders §§ 11, 40, 41 73) unter Bezugnahme auf SGB IX geregelt. Die wichtigen Anschlussheilbehandlungen sind in SGB V, § 112 erwähnt. Ebenso ist im Gesetz zur Gleichstellung behinderter Menschen die Begrifflichkeit der ICF bereits integriert.

18.1.4 Formen der Rehabilitation

Sanatoriumsbehandlungen, die ausschließlich Erholung und Kräftigung zum Ziel haben, sterben in Deutschland ebenso wie die traditionelle Kur mit dem Ziel, präventiv die berufliche Leistungsfähigkeit zu erhalten, aus. Unspezifische Maßnahmen und Reize sollten Regulationsstörungen beseitigen, den Gesundheitszustand verbessern. In den Rehabilitationskliniken und speziell in der urologischonkologischen Rehabilitation werden hingegen gezielt und ganzheitlich die Folgen von Erkrankung und Behandlung mit dem Schwerpunkt funktionaler Beeinträchtigungen und Fähigkeitsstörungen behandelt unter Berücksichtigung der psychosozialen Aspekte und Kontextfaktoren, so dass z. B. Krankheitsbewältigung und gesundheitsbewusster Lebensstil zu den Rehabilitationszielen gehören. Hinweis

I

I

Die besten und umfassendsten Rehabilitionsmöglichkeiten bietet die stationäre Rehabilitation in spezialisierten Einrichtungen (Teichmann 2002; Kruck 2003; Delbrück 2003; Otto 2005). Im Vordergrund stehen stationäre Anschlussheilbehandlungen im Anschluss an eine Primärtherapie und spätere stationäre onkologische Nachsorgeheilverfahren, wenn weiterhin ein Rehabilitationsbedarf besteht.

Teilstationäre oder ambulante Rehabilitationsmaßnahmen können bisher den multidimensionalen, ganzheitlichen Ansatz einer stationären Behandlung noch nicht erfüllen, sie kommen insbesondere für wenig beeinträchtigte Patienten mit isolierten Funktionsstörungen in Betracht. Diese Patienten müssen insbesondere die erforderliche Mobilität aufweisen und bereits eine gute Belastbarkeit für die häuslichen Ansprüche besitzen.

18.1.5 Prinzipien der stationären Rehabilitation

Funktionsstörungen und körperlich-struktrurelle Veränderungen sollen durch Einsatz therapeutischer Maßnahmen behoben, verringert oder bestmöglich kompensiert werden. Aktivitäten und Leistungsfähigkeit des Rehabilitanden sollen bestmöglich gefördert werden, um die Teilhabe am beruflichen, familiären und sozialen/gesellschaftlichen Leben zu gewährleisten unter Berücksichtigung externer und intrapersonaler fördernder und hemmender Faktoren. Auch kann drohende Behinderung ein Behandlungsziel sein, beispielsweise bei Fehlverarbeitung einer Erkrankung, auch das Aufhalten oder Verlangsamen chronisch progredienter Erkrankungen. Dem Auftreten von Multimorbidität soll Rechnung getragen werden.

18

288

18

Kapitel 18 · Rehabilitation

Rehabilitation findet nicht nur in der Rehabilitationsklinik statt. Sie beginnt mit der zur Diagnose führenden Untersuchung und der Diagnosemitteilung, Beratung und Therapieentscheidung. Sie wird im Akutkrankenhaus und nach der stationären Rehabilitation zu Hause fortgeführt. Kooperation und Abstimmung aller Beteiligten sind für diesen Prozess erforderlich. Diagnostik und Assessment sind die Grundlage des Rehabilitationprozesses. An medizinischer Diagnostik erfolgen notwendige ergänzende, klärende Untersuchungen und Verlaufskontrollen. Im Vordergrund stehen die funktionale und psychosoziale Diagnostik. Dabei werden der bisherige Verlauf und diagnostische und therapeutische Ergebnisse der rehabilitationsrelevanten Erkrankungen erfasst und dokumentiert. Die Diagnostik wird zwar mit den etablierten Methoden der Medizin und Psychologie durchgeführt, jedoch auf rehabilitationsspezifische Fragestellungen angewandt: Inwieweit resultieren Fähigkeitsstörungen im Alltagsleben und im Beruf, welche Auswirkungen auf das Leistungsvermögen ergeben sich. Wo liegen eventuelle günstige Ressourcen (Förderfaktoren), wo die Hemmnisse/Barrieren für das jeweilige Individuum. Für Berufstätige muss eine spezielle Berufsanamnese mit Arbeitsplatzbeschreibung durchgeführt werden. Es ist anzustreben, mit geeigneten Assessmentinstrumenten eine zuverlässige reproduzierbare Quantifizierung der Funktionsstörungen und Beeinträchtigungen der Partizipation subjektiv und objektiv zu erreichen. Für die ICF müssen diese Instrumente teils noch entwickelt werden. Verlaufskontrollen und Abschlussbeurteilung sind erforderlich. Die Rehabilitationsziele ergeben sich aus der Diagnostik des funktionalen und morphologischen körperlichen Status, der Aktivitäten und Leistungsfähigkeit unter Einbeziehung aller Ressourcen und Barrieren in der Person des Rehabilitanden und seiner Umwelt. Sie können nur mit dem Rehabilitanden gemeinsam definiert werden, da sie entsprechend der subjektiven Wertigkeit zu Beginn des Rehabilitationsverfahrens schriftlich niedergelegt werden. Sie werden damit zum entscheidenden Kriterium für den Rehabilitationserfolg. Es ist durchaus möglich, dass ein erstrangiges Rehabilitationsziel im Verlauf des Rehabilitationsprozesses eine Umbewertung erfährt und zweitrangig wird, z. B. im Vergleich zu einem neu aufgetretenen Gesundheitsproblem. Der Rehabilitationsplan wird entsprechend den Rehabilitationszielen mit dem Rehabilitanden gemeinsam entwickelt, wobei die medizininschen und rehabilitationstypischen Maßnahmen geprüft werden müssen auf mögliche Kontraindikationen, persönliche Wünsche oder Abneigungen und aktuelle Belastbarkeit.

Die therapeutischen Maßnahmen sind insbesondere auch auf die individuellen Anforderungen des Rehabilitanden in Beruf oder Alltag abzustimmen. Die bisherigen Behandlungskonzepte sollen berücksichtigt werden. Das Ausmaß der Aktivitäten und Trainingsmaßnahmen darf weder über- noch unterfordern, die erforderlichen Ruhepausen müssen in den Plan integriert werden, so dass insbesondere in der onkologischen Rehabilitation eine individuelle Balance zwischen Trainingsanforderung und Roborierung auf der einen und Entspannung und Erholung auf der anderen Seite harmonisch hergestellt wird. Der Rehabilitationsprozess strebt die Wiederherstellung gestörter Funktionen, Training erhaltener Restfunktionen und Kompensationsmöglichkeiten irreversibler Gesundheitsschäden an unter Integration psychosozialer Maßnahmen zur Vermeidung von Anpassungsstörungen, Förderung von Krankheitsbewältigung, Förderung der Therapieakzeptanz, Ausgleich sozialer Nachteile und Förderung eines gesundheitsfördernden Lebensstils. Er beinhaltet beispielsweise neben eventueller Fortführung oder Einleitung adjuvanter Maßnahmen rehabilitationstypische Behandlungen wie Krankengymnastik, Ergotherapie, physikalische Therapie; Patientenschulung mit allgemeinen und indikationsspezifischen Vorträgen, Gesprächskreisen und Einzelgesprächen einschließlich Informationsvertiefung, Gesundheitstraining und Lebensführungsberatung, Verhaltensberatung zur Überwindung funktionaler und morphologischer Beeinträchtigungen; ärztliche und psychologische psychoonkologische Unterstützung bis hin zu psychiatrisch-psychotherapeutischer Mitbehandlung; Ernährungsberatung, Diätetik; Sozialberatung und Organisation sozialer Hilfen; bei Bedarf Hilfsmittelversorgung und Anleitung zum adäquaten selbstständigen Gebrauch, Schmerztherapie, Hirnleistungstraining. Für definierte Störungsbilder bestehen definierte Behandlungskonzepte, die individuell zugeschnitten werden müssen. In engmaschigen und regelmäßigen Verlaufskontrollen muss der Prozess verfolgt, müssen Komplikationen, Hemmnisse und Fortschritte erfasst und dokumentiert werden, spezifische Motivationsarbeit geleistet werden. Dazu dienen regelmäßige Einzelsprechstunden, Visiten, qualitätssichernde Chefarzt- und Oberarztsprechstunden, interdisziplinäre Rehabilitationskonferenzen u. a. Häufig sind invididuelle Anpassungen und Modifikationen erforderlich, um ein optimales Rehabilitationsergebnis zu erzielen einschließlich interkurrenter, weiterführender Diagnostik. Die informationellen, psychosozialen und edukativen Behandlungsangebote haben in der stationären Rehabilitation einen besonderen Stellenwert, ermöglichen sie doch oft erst die Bewältigung und das Wiedergewinnen eines ausreichenden affektiven und kognitiven Status, der das

289 18.1 · Allgemeine Grundlagen

Einordnen und Verarbeiten des Erlebten erstmals möglich macht, Perspektiven gibt, Zukunft und Handlungsspielräume eröffnet. Die Einbeziehung begleitender oder besuchender Angehöriger sowie der Vor- und Weiterbehandler stabilisiert die Kontinuität des rehabilitativen Prozesses. Die Abschlussuntersuchung bedeutet erneute Diagnostik und Assessment, führt zur Feststellung der Rehabilitationsergebnisse anhand der Rehabilitationsziele, zur abschließenden sozialmedizinischen Gesamtbeurteilung in Gutachtenqualität und zur abschließenden sozialmedizinischen und rehabilitationsmedizinischen Beratung, thematisiert weiteres mögliches therapeutisches und präventives Vorgehen, beinhaltet die Planung und Anregung weiterer Maßnahmen. Die Ergebnisse der Rehabilitation werden den Zuweisern und Weiterbehandlern in Form des Entlassungsberichtes schnellstmöglich zur Verfügung gestellt.

Einleitung von Rehabilitationsmaßnahmen Urologisch-onkologische Rehabilitationsmaßnahmen werden entweder im Anschlussheilverfahren von den behandelnden Ärzten im Akutkrankenhaus direkt mit der AHB-Rehabilitationsklinik unbürokratisch organisiert. Die AHB soll in der Regel 14 Tage nach Abschluss der Primärbehandlung angetreten werden. Spätere onkologische stationäre Heilbedhandlungen werden vom nachsorgenden niedergelassenen Urologen beim zuständigen Kostenträger beantragt. Dazu wird nach dem Entschluss zu einer Rehabilitation das einheitliche Formblatt »Einleitung von Leistungen zur Rehabilitation oder alternativen Angeboten« ausgefüllt und an die Krankenkasse zur Genehmigung weitergeleitet. Die Krankenkasse bzw. ihr medizinischer Dienst prüft den Antrag (auf Zuständigkeit und evtl. der Rehabilitation entgegenstehende Gründe auf der Grundlage der Begutachtungsrichtlinien »Vorsorge und Rehabilitation« des Medizinischen Dienstes der Spitzenverbände der Krankenkassen) und unterstützt den Patienten bei der erforderlichen Antragstellung. Der Vertragsarzt überprüft die Indikation und füllt den Vordruck »Verordnung von medizinischer Rehabilitation« aus. Nach den Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses über Leistungen zur medizinischen Rehabilitation vom 16. März 2004 wird für die Verordnung von Rehabilitation ein Qualifikationsnachweis des Vertragsarztes erwartet: Er erhält die Genehmigung, wenn er:

die Gebietsbezeichnung »Physikalische und Rehabilitative Medizin« besitzt oder

über die Zusatzbezeichnungen »Sozialmedizin« oder »Rehabilitationswesen« oder über die fakultative Weiterbildung »Klinische Geriatrie« verfügt oder

eine mindestens 1-jährige Tätigkeit in einer stationären oder ambulanten Rehabilitationseinrichtung nachweist oder

im Jahr vor Erteilung der Genehmigung mindestens 20 Rehabilitationsgutachten auch für andere Sozialleistungsträger (insbesondere Rentenversicherung) erstellt hat oder

an einer Fortbildung von 16 h mit Erfolg teilgenommen hat, die von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und den Spitzenverbänden der Krankenkassen anerkannt ist. Gegenstand dieser Fortbildung sind die Handhabung dieser Richtlinien, insbesondere Grundlagen der ICF und Inhalte der verordnungsfähigen Leistungen der Rehabilitation. Die Inhalte der Fortbildung sind in einem Curriculum vorzugeben, auf das sich die Partner dieser Richtlinien verständigen. Vertragsärzte, die nicht über eine dieser Zusatzqualifikationen verfügen, dürfen Leistungen zur medizinischen Rehabilitation zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung nur noch innerhalb eines Zeitraums von einem Jahr nach Inkrafttreten dieser Richtlinien verordnen.

Ambulante Nachsorge Rehabilitation setzt sich in der langjährigen ambulanten Nachsorge fort. Evidenz für die Wirksamkeit einer frühen Rezidiverkennung im Rahmen der Nachsorgediagnostik gibt es nur für Hoden- und Harnblasentumoren. Insofern setzen sich mehr und mehr die Bedeutung der Lebensqualität und Befindlichkeit der »ehemaligen« Tumorpatienten und die Erkennung individuellen Unterstützungsbedarfs im Sinne rehabilitationsmedizinischer Ziele als Leitlinien urologisch-onkologischer Nachsorge in der ambulanten Betreuung durch (Weißbach u. Dieckmann 2005; Schubert-Fritschle et al. 2005).

18.1.6 Qualitätsmanagement

SGB V § 135a Abs. 2 verpflichtet nicht nur Krankenhäuser (seit 1989) zur Qualitätssicherung, sondern seit 2003 (Gesundheitsmodernisierungsgesetz) auch niedergelassene Ärzte. Die gesetzliche Verpflichtung besteht auch für medizinische Versorgungszentren, Erbringer von Vorsorgeleistungen und Rehabilitationsmaßnahmen sowie für alle Einrichtungen mit einem Versorgungsvertrag nach § 111a. Die Verpflichtung beinhaltet die Beteiligung an einrichtungsübergreifenden Maßnahmen zur Qualitätssicherung mit dem Ziel, die Ergebnisqualität zu verbessern, und die interne Einrichtung eines Qualitätsmanagements, das kontinuierlich weiter zu entwickeln ist. In § 137 SGB V

18

290

Kapitel 18 · Rehabilitation

werden die Anforderungen an ein Qualitätsmanagement spezifiziert. Vahlensieck hatte 2001 die Daten der urologischen Rehabilitation von Krankenkassen und Rentenversicherungsträgern der Jahre 1997/1998 analysiert und kam zu dem Schluss, dass nur 17% der urologischen Rehabilitationskliniken wirklich urologisch geleitet waren, nur 25% hatten einen präsenten Urologen und nur 10% der Kliniken waren urologisch komplett ausgestattet (Flow, Sonographie, Röntgen, Urodynamik, Endoskopie). Um die Ergebnisqualität zu sichern, wurden strukturelle Voraussetzungen und Merkmale der Prozessqualität erarbeitet (Vahlensieck et al. 2005) Für die kooperierenden Rehabilitationseinrichtungen haben die Deutsche Rentenversicherung (1994) und auch die Krankenkassen Qualitätssicherungsprogramme entwickelt. Diese sehen u. a. für die Ergebnisqualität regelmäßige Nachbefragungen repräsentativer Rehabilitandenstichproben jeder Rehabilitationseinrichtung mittels Fragebögen vor, bei denen Beschwerden, Gesundheitsstatus und -veränderungen, Lebensqualitätsparameter, Behandlungsergebnisse, Zufriedenheit mit den spezifizierten Maßnahmen erfasst und im Vergleich mit anderen vergleichbaren Rehabilitationseinrichtungen anonymisiert quantifiziert dargestellt werden (»bench marking«). Die Qualität der Entlassungsberichte wird als Paradigma für die Prozessqualität in einem Peer-review-Verfahren beurteilt. Die zu erbringenden Leistungen sind von den Kostenträgern in einem Katalog spezifiziert und definiert worden und werden systematisch erfasst. Strukturrelevante Daten werden regelmäßig erfasst und kontrolliert. Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung des internen Qualitätsmanagements bestehen in einigen Rehabilitationskliniken bereits Qualitätsstandards, die über die Anforderungen der Kostenträger hinausgehen.

18.1.7 Urologisch-onkologische Rehabilitation

Allgemeine Rehabilitationsziele Tumornachsorge/Diagnostik

18

Diagnostik und Therapie einer urologisch-onkologischen Erkrankung werden heute prinzipiell von niedergelassenen Kollegen oder im Akutkrankenhaus durchgeführt. Auch die erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen können in der Regel ambulant oder durch kurzfristige stationäre Aufnahme zum Re-Staging durchgeführt werden. In der Rehabilitation steht die Behandlung der Tumorerkrankung nicht im Vordergrund, kann jedoch in Absprache mit Vor- und Nachbehandlern fortgeführt oder eingeleitet werden. Die Rehabilitation konzentriert sich auf die Folgen und Auswirkungen maligner urogenitaler

Erkrankungen und deren Behandlung und soll somit die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern. Dennoch gehört ein möglichst genauer Aufnahmestatus zur Grundlage adäquater Rehabilitation. Sowohl für den Patienten als auch für den Rehabilitationsmediziner, für den Operateur und den betreuenden niedergelassen Urologen sind Kontrollen auf Tumoraktivität von entscheidender Bedeutung, wobei weiterführende Diagnostik, z. B. mittels NMR, oder nuklearmedizinische Untersuchungen nicht zum primären Aufgabenfeld der Rehabilitation gehören, im Einzelfall jedoch während einer Rehabilitation notwendig werden können. Im Rahmen der AHB-Verfahren wird die exakte Aufnahmediagnostik und Statusdokumentation mittlerweile auch zum Instrument der Qualitätssicherung für das zuweisende Krankenhaus.

Allgemeinbefinden Das Allgemeinbefinden nach urologisch-onkologischer Erkrankung und Therapie wird von sehr vielen Faktoren beeinflusst. Zu berücksichtigen sind beispielsweise Krankheitsverarbeitung, mitgeteilte Tumorprognose, perioperative Komplikationen, Behandlungsfolgen/postoperative Funktionsstörungen, Stoffwechselumstellung nach radikalen Operationen, Anämie, Schmerzen etc. Der vom Rehabilitanden selbst eingeschätzte allgemeine Gesundheitszustand integriert alle Dimensionen und Faktoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. In einer großen multizentrischen onkologischen Rehabilitationsstudie der Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämpfung der Träger der gesetzlichen Kranken- und Rentenversicherung im Land Nordrhein-Westfalen (ARGE-Studie 2002) wurden exemplarisch für die urologisch-onkologische Rehabilitation 153 Patienten nach radikaler Prostatektomie monozentrisch während einer 3- bis 4-wöchigen stationären AHB und im weiteren Verlauf über 1 Jahr lang in Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Behandlern multidimensional untersucht, die Daten extern evaluiert. Die subjektive Globaleinschätzung für den allgemeinen Gesundheitszustand zeigte sich im Lebensqualitätsmessinstrument QLQ-C30 der EORTC von 48,5 auf 63,8 Punkte signifikant verbessert. Auch Parameter der allgemeinen somatischen Befindlichkeit konnten auf den Symptomskalen des QLQ-C30 für Müdigkeit und Abgeschlagenheit, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Schmerz, Luftnot, Schlafstörungen und Obstipation signifikant verbessert werden.

Komorbidität In der urologisch-onkologischen Rehabilitation ist das durchschnittliche Lebensalter der Rehabilitanden höher als sonst in der stationären Rehabilitation über die

291 18.1 · Allgemeine Grundlagen

Rentenversicherungsträger zur Wiederherstellung der beruflichen Leistungsfähigkeit üblich. Entsprechend ausgeprägter finden wir tumorunabhängige Begleiterkrankungen mit Auswirkungen auf die aktuelle Rehabilitation, die Lebensqualität und das Mortalitätsrisiko. Unverantwortlich erscheint uns ein fachspezifischer Scheuklappenblick, der Störungen außerhalb des eigenen Fachgebietes ignoriert. Was nützt die beste High-techNeoblase, wenn wir den Patienten aufgrund seiner unbehandelten Risikofaktoren durch ein kardiovaskuläres Ereignis verlieren? Oft ist auch erst eine Vorbehandlung der Begleiterkrankung erforderlich, um fachspezifische urologische Rehabilitation zu ermöglichen, beispielsweise bei schmerzhaften Blockierungen in der Wirbelsäule, bei sonst eingeschränkter Beweglichkeit oder Darmfunktions- und Stoffwechselstörungen. Jeder Rehabilitationsmediziner benötigt daher eine hohe allgemeinmedizinische Kompetenz. Zusätzlich halten wir ein interdisziplinäres Rehabiltationsteam unter Einbeziehung von Ärzten anderer Fachrichtungen für unentbehrlich. Datenlage. Etwa die Hälfte unserer Patienten erhält im Laufe einer Rehabilitationsmaßnahme eine konsiliarische nicht-urologische Vorstellung. Ungefähr 1/3 wird psychiatrisch oder psychologisch-psychotherapeutisch vorgestellt, etwa 1/3 bedarf einer orthopädischen Mitbehandlung, ca. 20% werden internistisch, je ca. 5% neurolgisch und gynäkologisch mitbehandelt. Bei ca. 1/3 unserer Rehabilitanden ist eine Überwachung des Blutdrucks und ggf. Adaptation einer antihypertensiven Medikation notwendig, ca. 14% leiden an kardiovaskulären Beschwerden, bei 6,6% muss ein Diabetes mellitus internistisch überwacht und optimiert werden. Patienten mit Co-Mor-

biditäten profitieren besonders von einer fachspezifischen stationären Anschlussheilbehandlung, wie eine aktuelle Studie der Urologischen Universitätsklinik Aachen zeigen konnte (Reiners et al. 2008).

Leistungsfähigkeit Am Beispiel der wegen Prostatakarzinoms radikal prostatektomierten Patienten hatten wir zeigen können, dass durch eine stationäre AHB sämtliche Parameter der körperlichen Leistungsfähigkeit (WHO-Performance-Index, Ärztlicher Therapiebedarf für Leistungseinschränkungen, QLQ-C30-Skala für funktionellen körperlichen Status, SF-36-Skala für körperliche Funktionsfähigkeit, Skala für körperliche Leistungsfähigkeit im Prostata-Zusatzmodul des QLQ und ergometrische Leistungsobjektivierung in Watt) signifikant gebessert werden (ARGE 2002).

Psychoonkologie Psychoonkologie in der Rehabilitation versteht sich als psychosoziale Unterstützung von an Krebs erkrankten Patienten. Hinweis

I

I

Durch die Diagnose Krebs, durch die meist erforderliche radikale Therapie und die möglichen Behandlungsfolgen entstehen häufig seelische Belastungen und soziale Veränderungen, die einen speziellen Unterstützungsbedarf begründen.

Die psychoonkologischen Aspekte bei Prostatakarzinom zeigt  Abb. 18.5.

Lfoo{fjdifo!efs!qtzdijtdifo!Tjuvbujpo!efs!Qbujfoufo Bohtu

Ejbhoptf; 5. wps!Sf{jejw 5. wps!Bvthsfo{voh 5. wps!Wfsåoefsvoh 5. wps!Tjfdiuvn efs!tp{jbmfo!Spmmf 5. wps!Upe 5. wps!Wfsmbttfo.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!voe!Gbnjmjf-!Cfsvg

!!!xfsefo

Gsfvoeftlsfjt

Usbvfs Efqsfttjpo Tfmctuxfsuwfsmvtu Cffjousådiujhvoh!efs!Hftdimfdiufsspmmf Jogpsnbujpotcfeýsgojt


Abb. 18.5. Psychoonkologische Aspekte bei Prostatakarzinompatienten

5. Cfmbtuvohtsfblujpo 5. sfblujwf!Efqsfttjpo

Qtzdipuifsbqjf; 5. Fjo{fmuifsbqjf0Qbbshftqsådif 5. Hsvqqfouifsbqjf 5. qtzdiptfyvfmmf!Cfusfvvoh

Lfoo{fjdifo!efs!Qtzdipuifsbqjf; 5. tvqqpsujw 5. fyqsfttjpotg÷sefsoe 5. lphojujw.jogpsnbujw

18

292

18

Kapitel 18 · Rehabilitation

Datenlage. Bereits 1991 wurden 66 Patienten, die wegen eines Prostatakarzinoms zur stationären urologisch-onkologischen Rehabilitation kamen, zu ihrer Befindlichkeit und zu ihren Erwartungen und Bedürfnissen an die Rehabilitation befragt. 56% gaben seelische Beeinträchtigungen, 55% reaktive Schlafstörungen an, ca. 30% in starker oder sehr starker Ausprägung. 50% der Befragten erwarteten speziell psychosoziale Unterstützung in der Rehabilitation, 70% wünschten Informationen zur Krankheitsbewältigung. Diese Ergebnisse wurden in der Folge an 1731 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom überprüft: 38% erhielten auf ihren Wunsch hin psychoonkologische Einzelgespräche, im Durchschnitt hatte jeder Patient 1,2 Kontakte mit einem Psychotherapeuten. 1996 wurden 424 konsekutive Patienten in der stationären urologisch-onkologischen Rehabilitation, davon ca. 25% Frauen und knapp die Hälfte im AHB-Verfahren, nach Symptomen, Belastungsgefühl und Unterstützungsbedarf evaluiert. 43% litten aktuell und in Reaktion auf das Krankheitsgeschehen an Symptomen wie Schlafstörungen, Grübeln, Angst, bedrückte Stimmung, affektive Instabilität, Unruhe. 35% fühlten sich psychisch belastet. 14% waren sozial (beruflich, finanziell, familiär oder partnerschaftlich) belastet. 31% aller Patienten wünschten ein psychosoziales Unterstützungsgespräch, im AHBVerfahren 37%. 1998 wurden 50 konsekutive Patienten nach radikaler Prostatektomie im AHB-Verfahren mit der deutschen Version der Hospital Anxiety and Depression Scale untersucht. Eine psychiatrisch relevante Angst wiesen 4%, eine relevante Depression 6% auf. Im Lebensqualitätsinstrument SF-12 gaben 40% an, aufgrund seelischer Belastung in den Alltagsaktivitäten eingeschränkt zu sein. 64% berichteten Entmutigung und Traurigkeit, 12% in einer schweren Ausprägung. 83% litten an reaktiver Nervosität, 21% in schwerer Ausprägung. In der Beschwerdeliste von Zerssen, die körperliche und psychovegetative Befindlichkeitsstörungen erfasst, wiesen 15% dieser Patienten eine sichere Störung auf. Bei allen Erhebungen fiel eine Tendenz zur »übernormalen« Selbstdarstellung auf im Vergleich zu Normalstichproben der Bevölkerung oder zu aktuellen Kontrollgruppen. Von den 153 in der ARGE-Studie (2002) befragten Patienten hatten 33% während der stationären Rehabilitation psychoonkologische oder psychotherapeutische Einzelgespräche erhalten. In der Literatur wird die Prävalenz einer behandlungsbedürftigen Depression bei onkologischen Patienten auf durchschnittlich 20% geschätzt, tendenziell eher niedrig, da bereits etwa 1/3 aller Patienten eines Allgemeinkrankenhauses als psychisch behandlungsbedürftig angesehen werden muss (Zettl et al. 2005).

Zu den durchgeführten psychoonkologischen Maßnahmen und psychosozial wirksamen Faktoren gehören beispielsweise: psychologische Einzelberatungen zur Krankheitsbewältigung, supportive psychotherapeutische Einzelgespräche, Paar- und Angehörigenberatung durch Ärzte und Psychologen, psychoedukative und indikationsbezogene Vorträge mit anschließender Diskussion, ärztliche Lebensführungsberatung, Gesundheitstraining, allgemein psychoonkologische und indikationenspezifische Gesprächskreise, gesundheitsorientiertes und ressourcenaktivierendes Klinikmilieu, Psychotherapie, kognitives und Hirnleistungstraining, Ergotherapie, Kreativtherapie, Klinikseelsorge, Entspannungstechniken. Als Effekt lässt sich festhalten: Sämtliche psychosoziale Skalen des Lebensqualitätsmessinstruments QLQ-C30 der EORTC besserten sich in der ARGE-Studie (2002) signifikant während der postoperativen 3- bis 4-wöchigen stationären Rehabilitation, ebenso sämtliche Skalen des SF-36 mit Ausnahme der allgemeinen Gesundheitswahrnehmung. Das Gefühl, durch die bisherige Behandlung psychisch belastet zu sein, konnte signifikant reduziert werden. Der ärztlich festgestellte Therapiebedarf für Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depressivität, Krankheitsbewältigung, Informationsbedarf, krankheitsgerechtes Verhalten, Körperbildakzeptanz, Selbstwertgefühl und soziale Integration konnte jeweils signifikant vermindert werden. Die erreichten Verbesserungen waren in den Nachuntersuchungen im Wesentlichen stabil. Weitere statistisch relevante Verbesserungen wurden nach 6 Monaten noch für Depressivität und emotionale Rollenfunktion, nach 12 Monaten für die allgemeine Lebensqualität nachgewiesen, eine Verschlechterung für das psyschische Wohlbefinden nach 6 Monaten. Nicht geheilte Patienten mit fehlender PSA-Sanierung stellen sich (auch) für die soziale und kognitive Funktionsfähigkeit, für das seelische Wohlbefinden, die Vitalität und die allgemeine Lebensqualität signifikant weniger beeinträchtigt dar als geheilte Patienten. Die etablierten Fragebögen zur Lebensqualitätserfassung stellen allgemein die Fähigkeit zur Alltagsbewältigung dar. Die enorme psychische Beeinträchtigung durch die postoperative Harninkontinenz geht jedoch aus aktuellen Studien nur sehr unzureichend hervor (Krauß et al. 2006; Mehnert et al. 2006). Meist steht bei den Patienten zunächst die Beseitigung der postoperativen Harninkontinenz im Vordergrund. Ein Jahr postoperativ stellt die erektile Dysfunktion dann häufig das primäre, die Lebensqualität mindernde Problem dar (Davidson et al. 2007). Am Beispiel von radikal zystektomierten Patienten mit Urostomie-Anlage hatten Kulaksizoglu et al. (2002)

293 18.1 · Allgemeine Grundlagen

in einer Langzeituntersuchung gezeigt, dass die Funktionsskalen im QLQ 3 Monate nach der Operation am schlechtesten und erst nach 12 Monaten erholt waren, die Symptomskalen zeigten erst nach dem 12. Monat eine signifikante Verbesserung. Im April 2005 hatte T. Küchler (Kiel) auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie Hinweise auch auf eine verbesserte Überlebenszeit bei psychoonkologischer Intervention nur während des Klinikaufenthaltes bei Patienten mit malignen gastrointestinalen oder hepatopankreatischen Malignomen präsentiert. Dennoch sollte Psychoonkologie nicht als kurativ intendiertes Verfahren missverstanden werden.

Soziale Unterstützung Die Aufgaben des Sozialdienstes in Rehabilitationskliniken sind vielfältig. Im Vordergrund stehen beispielsweise Information, Beratung und Hilfestellung für sozialrechtliche Fragestellungen, z. B. zu Fragen des Krankengeldes, Übergangsgeldes, der Eigenbeteiligung und Zuzahlungen einschließlich der Härtefall- und Sonderbestimmungen, zu Leistungen der Sozialhilfe, des Härtefonds der Deutschen Krebshilfe oder der Pflegeversicherung, des Schwerbehindertenrechts, der Heil- und Hilfsmittelversorgung, Möglichkeiten der beruflichen Rehabilitation und weitere mögliche Rehabilitationsmaßnahmen. Jedoch beinhaltet das Spektrum auch die Vermittlung von Kontakt- und Beratungsstellen oder Selbsthilfegruppen für an Krebs erkrankte Menschen in Wohnortnähe, Organisation vorübergehender pflegerischer oder Haushaltshilfen oder eines Pflege- oder Hospizplatzes.

Berufliche Hilfen Aufgrund des durchschnittlich höheren Lebensalters der Rehabilitanden in der urologisch-onkologischen Rehabilitation haben die Fragen der beruflichen Leistungsfähigkeit nicht den Stellenwert, der ihnen sonst in der medizinischen Rehabilitation zukommt. Datenlage. Am Beispiel des Prostatakarzinoms finden sich bei Diagnosestellung 37,5% der betroffenen Männer erwerbstätig, bei Aufnahme zur AHB nur noch 27,3%, 12 Monate nach AHB nur noch 13,5%. Ungefähr 50% des Verlustes an Erwerbstätigkeit kommt durch Eintritt in den (auch vorzeitigen) Altersruhestand zustande, die andere Hälfte ist bedingt durch die Karzinomerkrankung und eventuelle Behandlungsfolgen (Seger 2002). Aktuell sehen wir einen deutlichen Trend, dass urologisch-onkologische Diagnosen bei zunehmend jüngeren, erwerbstätigen Patienten gestellt werden, so dass der Ein-

fluss einer stationären Rehabilitation auf die berufliche Reintegration einen noch zunehmenden Stellenwert haben wird. Für die noch Erwerbstätigen ist der Erhalt bzw. die Wiedergewinnung eines ausreichenden beruflichen Leistungsvermögens von zentraler Bedeutung. Trotz der Diagnose Krebs nehmen 74% der Patienten nach der Rehabilitation ihre Arbeit wieder auf (Herkommer et al. 2005). Auf der Basis von Verlauf und Entlassungsevaluation des Leistungsvermögens und seiner Einschränkungen wird regelmäßig in Zusammenarbeit mit dem Rehabilitanden eine sozialmedizinische Begutachtung durchgeführt, die das positive und negative Leistungsbild beschreibt und Bedingungen (z. B. Einschränkungen, Hilfmittel, besondere Arbeitsplatzgestaltung) für eine erfolgreiche Berufstätigkeit bei einer eventuellen bleibenden Behinderung entsprechend formuliert. Dabei werden auch bedarfsgerecht berufsfördernde Leistungen vorgeschlagen, von der stufenweisen Wiederaufnahme der Berufstätigkeit über Arbeitsplatzanpassung, Arbeitserprobung, Eingliederungshilfen bis zur Fortbildung, Berufsfindung und Umschulung. Gelegentlich kann auch eine zeitlich befristete Berentung vorgeschlagen werden.

Information Adäquate Information ist die Voraussetzung zu selbstbestimmter Entscheidung. Inadäquate Information kann zu schweren Fehlentscheidungen und heftigen psychischen Fehlreaktionen führen. Ärztliche Führung im »Informationsdschungel« (Delbrück 2003, S. 299) ist unverzichtbar. Datenlage. In einer Befragung von Patienten, die wegen eines Prostatakarzinoms ein stationäres onkologisches Rehabilitationsverfahren absolvierten, erwarteten 80% auch Information über unkonventionelle Heilmethoden, 76% zusätzliche Informationen zu Genese und Therapie des Karzinoms, 74% Informationen zur Behandlung von Funktionsstörungen infolge der Primärtherapie, 70% Informationen zur erfolgreichen Krankheitsbewältigung, jeweils knapp 50% zum Sozialrecht/zu sozialen Hilfen und zur sexualmedizinischen Rehabilitation. Zum Zeitpunkt der Therapieentscheidung fühlten 63% aller Männer mit Prostatakarzinom Entscheidungsstress, 1 Jahr nach der Primärtherapie immer noch 42% (Steginga et al. 2004). Wegen Prostatakarzinoms Unterstützung suchende Männer wiesen zu 38% psychischen Stress auf (Balderson u. Towell 2003). Da die Primärinformation häufig noch im Stadium des »akuten Schocks« erfolgt, wird sie oft nur partiell aufgenommen. In der stationären Rehabilitation haben

18

294

Kapitel 18 · Rehabilitation

Vorträge, Gesprächskreise, Einzelgespräche mit Ärzten, Psychologen und Sozialarbeitern auch die Aufgabe einer Nacharbeitung und Verarbeitung der Informationen im Sinne einer Konsolidierung, Einordnung, Bewertung, Erlebnisverarbeitung und Perspektivengewinnung. Gesundheitserzieherische und psychoedukative Gesichtspunkte werden nicht mit dem »erhobenen Zeigefinger«, sondern als attraktive Option, wieder selbst handelndes Subjekt zu werden, integriert. Im Rahmen der Ermutigung zur Partizipation können auch Kontakte zu Selbsthilfegruppen vermittelt werden, mit denen vielfach eine gute Zusammenarbeit besteht. Der ärztlich eingeschätzte Informationsbedarf der Rehabilitanden im AHB-Verfahren nach radikaler Prostatektomie wird auf einer Goal Attainment Scale (von 0= kein Informationsbedarf bis 6= sehr starker Informationsbedarf) durch die konzertierten Maßnahmen innerhalb von 3–4 Wochen von 3,03 auf 0,10 signifikant gesenkt.

Indikationsspezifische Rehabiliationsziele Therapeutische Prozesse werden im Bereich der Akutmedizin als »Fast-track«-Konzepte optimiert und zeitlich gestrafft (Gralla et al. 2008 und Heinzer et al. 2005). Diese Beschleunigung lässt sich auf die Beseitigung postoperativer Störungen jedoch nicht einfach übertragen. Vielmehr ist eine »fast-track« adaptierte Rehabilitation erforderlich, um im Rehabilitationsprozess eine »Entschleunigung« zu erreichen, und so postoperative Harninkontinenz und erektile Dysfunktion zu beseitigen und Krankheitsbewältigung zu ermöglichen. Damit werden eine Abgrenzung und eine Ergänzung der Rehabilitationsmedizin zur Akutmedizin deutlich. Auch beim lokal fortgeschrittenen Prostatakazinom werden operative Strategien verfolgt – insbesondere in Kombination mit modernen strahlentherapeutischen Möglichkeiten: radikale Prostatektomie mit adjuvanter Radiatio oder nach stattgehabter Radiatio (Kälble 2008). Dadurch ergeben sich zwangsläufig auch neue Anforderungen an die Anschlussheilbehandlung.

Harninkontinenz Prävention

18

Zwar hat die urologisch-onkologische Rehabilitation nicht wie die urologisch-onkologische Primärtherapie das Ziel, die Überlebenszeit nach einer malignen Erkrankung zu verlängern, sondern konzentriert sich auf die Lebensqualität nach Tumorerkrankung und -behandlung. Dennoch haben onkologische und allgemeine Gesundheitsprävention einen traditionell sehr hohen Stellenwert. Das Konzept der Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen hat auch in einer onkologischen Rehabilitationsklinik seinen Platz und findet zusätzlich seine onkologischen Entsprechungen: Viele Faktoren sind bekannt, die ein Erkrankungsrisiko modulieren. Sie werden im Gesundheitstraining systematisch bearbeitet. Neben zu vermeidenden toxischen (auch beruflichen) Einflüssen, z. B. bei Urothelkarzinomen, werden die Prinzipien gesunder Ernährung nach den Erkenntnissen der DGE (Deutsche Gesellschaft für Ernährung) dargestellt, Nahrungsergänzungen mit Vitaminen, Spurenelementen u. a. kritisch diskutiert, der Einfluss von regelmäßiger Bewegung und von Ausdauersportarten (z. B. Sommer et al. 2002) wie auch der Aspekt der Selbstfürsorge und Psychohygiene hervorgehoben. Bezüglich alternativer komplementärmedizinischer Verfahren ist eine gesunde Skepsis bezüglich möglicher Nebenwirkungen, Schädigungen und finanziellen Risiken sicherlich angebracht, wenn auch nicht alle unkonventionellen Methoden per se wirkungslos sein müssen. Eine wissenschaftlliche Auseinandersetzung mit diesen Verfahren nach evidenzbasierten Maßstäben setzt jedoch erst langsam ein (z. B. Luboldt et al. 2002).

Die postoperative Harninkontinenz nach radikalchirurgischen Beckeneingriffen bleibt trotz verbesserter Operationstechniken durch die absolute Zunahme operativer Eingriffe wie radikale Prostatektomien und radikale Zystektomien ein gesellschaftlich relevantes Problem ( Kap. 18.2). Das Ausmaß der postoperativen Harninkontinenz sollte nicht nur mit einem Fragebogen erfasst oder durch die Angabe benötigter Vorlagen beschrieben werden (Bates et al.1998). Zu fordern ist die Quantifizierung des Urinverlusts mit einem 24-Stunden-VorlagenTest. Auch in neueren Arbeiten zur konservativen Therapie der männlichen Belastungsinkontinenz finden sich keine detaillierten Beschreibungen zum therapeutischen Konzept oder zur physiotherapeutischen Methode (Buse et al. 2007). Unspezifische gluteale Kneifübungen und Beckenbodengymnastik wie bei der Stressinkontinenz der Frau sind obsolet. Ein effektives Kontinenztraining muss sphinkterbezogen sein und die zu trainierenden Muskelfasertypen (»fast twitch«, »slow-twitch« und Intermediärtyp) entsprechend dem Grad der Inkontinenz berücksichtigen, je nachdem, ob eine kurzfristig höhere Kraftentwicklung (bei Grad I) oder eine Ausdauerkraftentwicklung (Grad II) oder überhaupt eine basale Tonisierung (Grad III) angestrebt wird ( Abb. 18.6). Das multimodale Kontinenztraining (Otto et al. 1997, 1998) sieht prinzipiell nach radikaler Prostatektomie bei Grad I ein reines physiotherapeutisches Training, ab Grad II die Berücksichtigung der zwangsläufig bei Veränderung des Harnblasenverschlusses konkomitierenden Blasendysfunktion und bei Grad III die Option der zusätzlichen Elektrostimulation vor ( Abb. 18.7).

295 18.1 · Allgemeine Grundlagen

Bevorzugt bei höhergradiger Inkontinenz kommt das endoskopische Video-Biofeedback-Sphinktertraining zum Einsatz, um ein optimales Training zu gewährleisten ( Abb. 18.8; Hoffmann et al. 2001). Dieses Basisschema wird individuell angepasst an die erhobenen, insbesondere urodynamischen und videoendoskopischen Befunde. Aufgrund verbesserter Operationstechniken und früherer Tumorstadien ist der Anteil nervschonender Operationen im eigenen Kollektiv im vergangenen 5-JahresZeitraum von 19 auf 42% gestiegen. Nach nervschonender

Bobupnjf!eft!Cfdlfot-!Qiztjpmphjf !efs!Cmbtf-!Mfsoqsp{fttf Npcjmjtbujpo!efs!hbo{fo!XT-!eft!Cfdlfotefs!Iýguhfmfolf-!efs!Cmbtf!voe!Cbvdipshbof Qspqsjp{fqujwf!Fslfoovoh!efs!Nvtlvmbuvs Ejggfsfo{jfsvoh!bhpojtujtdif-!boubhpojtujtdif!voe tzofshjtujtdif!Nvtlfmo Ejggfsfo{jfsvoh!Ibsos÷isf-!Sfluvn Ejtubmfs!vsfuisbmfs!Tqijolufs!)Tmpx.uxjudi.Gbtfso* Nn/!qvcpdpddzhfj!)Tmpx.uxjudi.!voe!Gbtu.uxjudi.Gbtfso* Qfst÷omjdif!Tusbufhjf;!Wfsibmufotåoefsvoh0Ýcvohtqsphsbnn


Abb. 18.6. Prinzipien des Kontinenztrainings


Abb. 18.8. Urethraler Sphinkter in der Videoendoskopie

Jolpoujofo{!JJ

Jolpoujofo{!JJJ

Lpoujofo{usbjojoh ,!boujdipmjofshf!Uifsbqjf

Lpoujofo{usbjojoh!, Fmflusptujnvmbujpo!, boujdipmjofshf!Uifsbqjf

Qfstjtufo{

Jolpoujofo{!J.JJ

Jolpoujofo{!J!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Qfstjtufo{

Lpoujofo{!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Lpnqmj{jfsfoef !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Gblupsfo@

Vspezobnjl-!Wjefpdztuptlpqjf nju!Tqijolufsusbjojoh Jolpoujofo{!J.JJ

Qfstjtufo{

Lpoujofo{

Jnqmboubu. wfstpshvoh

Lpoujofo{usbjojoh

Lpoujofo{


Abb. 18.7. Multimodales Kontinenztraining

18

296

18

Kapitel 18 · Rehabilitation

Operation zeigen die Patienten eine deutlich bessere Lebensqualität und schnellere Kontinenzentwicklung (Hodzic et al. 2008). Nach radikaler Zystektomie erfordert die Neoblaseninkontinenz ein gesondertes Behandlungskonzept: Dabei wird für Patienten mit Neoblasen ein spezielles Gruppenprogramm angeboten, bei dem neben dem Sphinktertraining insbedondere neoblaseneduktative Maßnahmen unter intensiver Verwendung von Miktionsprotokollen mit Ein- und Ausfuhrbilanzen integriert sind. Bestandteile des Rehabilitationskonzepts für Neoblasen sind: vorsichtiger Kapazitätsaufbau der Neoblase unter unbedingter Vermeidung von Überdehnung, spezielles Sensibilitätstraining zur Förderung des Ersatzgefühls für die Neoblasenfüllung, spezielle Edukationsmaßnahmen zur Vermeidung nächtlicher Neoblasenenuresis, Neoblasenspülungen in Abhängigkeit von Verschleimung und muköser Obstruktionsgefahr bis hin zum Erlernen des intermittierenden Selbstkatheterismus, mukolytische Maßnahmen, Regulation der postoperativen häufigen Darmfunktionsstörungen einschließlich diätetischer Beratungen in Einzel- und Gruppenunterricht und Überwachung des Säure-Basen-Haushalts. Die Ileum-Neoblase ist als Reservoirersatz nach radikaler Zystektomie fest etabliert, jedoch auch mit einer nicht unerheblichen Komplikationsrate und postoperativen Funktionsstörungen verbunden. Wir verglichen unsere Patientenkollektive der Jahre 1998 und 2008. 1998 kamen 83 Patienten nach Anlage einer Ileum Neoblase zur stationären Anschlussheilbehandlung (AHB). 2008 behandelten wir 214 Patienten nach einem solchen Eingriff. Die Patienten nahmen an unserem speziellen differenzierten multimodalen Kontinenztraining teil. Das Miktionsvolumen betrug zur Entlassung im Durchschnitt 200 ml. Der durchschnittliche Urinverlust im 24-h-Vorlagen-Test wurde 2008 um 475 g gesenkt. Während 1998 sich überwiegend eine durch Bauchpresse hervorgerufene stakkatoartige Harnflusskurve zeigte, stieg 2008 der Anteil der Patienten mit vorwiegend detrusortypischer bogenförmiger Harnflusskurve auf 60% an. Die Harnwegsinfektionsrate beträgt nahezu unverändert etwa 60%. Auch der durchschnittliche »base excess« bei der Aufnahme ist mit etwa 3 mmol/l stabil. Die Rate an Spontanerektionen E 2–4 nach Porst ist 2008 mit 17% deutlich angestiegen (2% in 1998). Psychoonkologische Betreuung nehmen aktuell 45% in Anspruch. Durch die Perfektionierung der Operationstechniken und der fachspezifischen urologischen Rehabilitation haben sich in den letzten 10 Jahren die frühfunktionellen Ergebnisse verbessert. Dadurch erhöht sich stetig die Akzeptanz gegenüber diesem großen radikalchirurgischen Eingriff.

Viele Faktoren können die Inkontinenz nach radikaler Beckenoperation mitbedingen und unterhalten. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung, eine exakte Ursachenanalyse bei verzögerter Kontinenzgewinnung durchzuführen. Dazu gehören beispielsweise urodynamische Druckflussstudien und Urethradruckprofile, Endoskopie, am besten mit gleichzeitigem Video-BiofeedbackSphinktertraining, gezielte Laboruntersuchungen und interdisziplinäre Abklärung neurologischer, orthopädischer und anderer Ursachen und Kofaktoren und resultierende spezifische Behandlungsmaßnahmen.

Hemmnisse der Kontinenzgewinnung

Patient findet den externen urethralen Sphinkter



nicht Dyskoordination mit akzessorischer Muskulatur Urodynamische Funktionsveränderungen Anastomosenstenose/subvesikale Obstruktion Infekte Begleiterkrankungen

Die kurz- und langfristige Effektivität dieses Vorgehens ist belegt. Durch reines Kontinenztraining konnte eine postoperative Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie, die durchschnittlich bereits über 7 Monate persistierte und überwiegend stark ausgeprägt war, bei 76% der Rehabilitanden innerhalb von 4 Wochen zu sozialer Kontinenz gebracht werden (1998). Eine eigene Studie zum Effekt einer blasenfunktionsstabilisierenden Medikation bei höhergradiger postoperativer Inkontinenz (zusätzlich zum Kontinenztraining) ergab signifikante Vorteile (n=120) für den Grad der Inkontinenz, das durchschnittliche Miktionsvolumen, den maximalen und mittleren Flow und die Miktionsfrequenz (Otto et al. 1999). Urodynamisch (n=42) fand sich eine Tendenz zu verbessertem maximalem Verschlussdruck bei erhöhtem Miktionsvolumen, signifikant fanden sich Füllungsvolumina bis zum ersten Harndrang, intravesikaler Druck beim ersten Harndrang, maximale Blasenkapazität und maximaler Flow verbessert. Wir konnten auch zeigen, dass die Elektrostimulation eine drittgradige Harninkontinenz schneller zur Besserung bringt, wohingegen eine erstgradige Inkontinenz an der Heilung gehindert wird ( Tab. 18.1; Dombo et al. 1997). In einer randomisierten prospektiven Untersuchung bei drittgradig inkontinenten Patienten konnte die signifikante Wirksamkeit der Elektrostimulation in Ergänzung zum Kontinenztraining in Abhängigkeit von der tatsächlichen Gerätenutzung beeindruckend bestätigt werden, wobei eine perineale Stimulation mit Oberflächenelektroden

297 18.1 · Allgemeine Grundlagen

 Tab. 18.1. Kontinenztraining versus Kontinenztraining plus p.a.-Elektrostimulation Parameter

Monotherapie

Kombination

Signifikanzniveau

Grad I

+

–

p=0,0297

Grad III

+

++

p=0,0182

 Tab. 18.2. Inkontinenzparameter drittgradig inkontinenter Patienten Parameter

Elektrostimulation Rektal applizierte Sonde

Perineale Stimulation mit Oberflächenelektroden

Ärztlicher Therapiebedarf (0–6)

4,65

1,55

Stamey-Grad (1–3)

2,3

1,0

Inkontinenzskala QT (0–10)

5,69

2,87

Pad-Test [ml/h]

81,8

48,4

Vorlagen tags

4,09

1,78

Vorlagen nachts

1,41

0,37

Miktionsfrequenz tags

7,3-mal

4,8-mal

Miktionsfrequenz nachts

2,5-mal

1,4-mal

Miktionsvolumen [ml]

189

267

Qmax [ml/s]

19,9

24,7

Qmed [ml/s]

9,2

12,1

QLQ-Zusatzmodul: »Probleme bei Miktion« (1–4)

2,81

2,21

QLQ-Zusatzmodul: »Schmerzen bei Miktion« (1–4)

1,75

1,39

signifikante Vorteile gegenüber einer rektal applizierten Sonde aufwiesen ( Tab. 18.2; Hoffmann et al. 2005). In den Jahren 2006 und 2007 kamen 4586 Patienten nach radikaler Prostatektomie zur stationären Anschlussheilbehandlung (AHB) in unsere Klinik und nahmen am speziellen physiotherapeutischen Kontinenztraining teil. Bei unzureichender Besserung der Harninkontinenz innerhalb der ersten zwei Wochen erfolgte eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss komplizierender Faktoren. Eine anticholinerge Medikation erhielten 46%, die Elektrostimulationsbehandlung setzten wir bei 5% ein. Aufgrund einer persistierenden Postprostatektomieinkontinenz erfolgte bei 6% eine Urodynamik und bei 21% eine Endoskopie mit videoassistiertem Biofeedback Sphinktertraining, wobei sich eine Anastomosenenge bei 2% zeigte (Müller u. Otto 2008). Insgesamt werden durch das multimodale Kontinenztraining sämtliche Inkontinenzparameter durch die stationäre Rehabilitation signifikant gebessert (ARGE 2002).

Duloxetin hat als balancierter Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer eine sphinktertonisierende und detrusorstabilisierende Wirkung und ist zur Therapie der Harninkontinenz bei Frauen zugelassen, nicht jedoch zur Therapie der postoperativen Harninkontinenz des Mannes. Die Erfahrungen im »off-label use« sind jedoch sehr positiv, wobei Langzeitdaten auch nach Absetzen der Medikation fehlen (Schlenker et al. 2006). Neuere stammzelltherapeutische Verfahren können als individueller Heilversuch bei Patienten mit schwerer persistierender postoperativer Harninkontinenz (Grad III nach ICS) in der Hälfte der Fälle deutliche Besserungen herbeiführen (Otto et a. 2008). Bei der postoperativen Harninkontinenz sollten erst alle konservativen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft werden. Die Möglichkeiten der Implantatversorgung bei persistierender postoperativer Harninkontinenz haben sich zwischenzeitlich rasant entwickelt (Gallistl et al. 2006; Rehder u. Gozzi 2007). Eine differenzierte Indikationsstellung ist jedoch

18

298

Kapitel 18 · Rehabilitation

anzuraten, da gerade Langzeitdaten für neuere Implantate noch fehlen.

Erektile Dysfunktion, Libido und Sexualität

18

Datenlage. In der ARGE-Studie litten 99% der Patienten an einer erektilen Dysfunktion (ED), 95% an einer kompletten. In einer Übersicht von 2100 konsekutiven Rehabilitanden nach radikalchirurgischer urologischer Beckenoperation fanden wir 2000 5,2% der Patienten nach RPE und 4,7% nach radikaler Zystektomie (ZE) in der Erektion unbeeinträchtigt, eine partielle ED bei 5,2% nach RPE und 2,7% nach ZE, so dass die Rate kompletter ED bei 88,6% nach RPE und 92,6% nach ZE lag. Präoperative sexuelle Aktivität mit geschlechtsverkehrsfähigen Erektionen gaben 76% der Patienten nach RPE, 65% nach ZE an mit altersabhängiger Abnahme. Bei 239 Patienten mit primärer Radiotherapie (RT) oder Hormonablation waren 62,3% prätherapeutisch geschlechtsverkehrsfähig. Auch bei beidseitiger Schonung des neurovaskulären Bündels ist die langfristige Wiederherstellung geschlechtsverkehrsfähiger Erektionen noch nicht optimal. Die Häufigkeit der ED nach nervschonender RPE wird zwischen 14 und 66% angegeben, nach Radiotherapie zeitabhängig bei 51–85% gefunden (Sperling u. Noldus 2003). Nur ca. 2/3 aller betroffenen Rehabilitanden haben einen sexualmedizinischen Beratungswunsch. 71% der beratenen Patienten führen dann erektionsfördernde Maßnahmen durch, die bei 69% zu einem zufriedenstellenden Ergebnis führten. Im Laufe der Jahrzehnte haben wir gelernt, dass Akzeptanz und Erfolgsrate einer Methode auch von der Einstellung des verordnenden Arztes abhängen. Durch prophylaktische Maßnahmen sollen postoperativ sich noch entwickelnde ischämische Defizite im neurovaskulären Bündel und bei fehlender Oxygenierung konsekutiv auftretende Atrophie und Fibrose in den glatten Muskeln und im Endothel der Schwellkörper verhindert werden. Durch Schwellkörperinjektionstherapie mit Prostaglandin E1 3-mal/Woche (Montorsi et al. 1997) bzw. auch durch alleinige Gabe von Sildenafil oral, noch deutlicher bei Kombination (Montorsi et al. 2002) kann bei neuroprotektiv operierten Patienten die Rate postoperativer spontaner Erektionen signifikant verbessert werden. Durch eine fachspezifische urologische stationäre Rehabilitation wird der Therapiebedarf für »erektile Dysfunktion«, »Sexualitätsprobleme« und »Familien- und Partnerschaftsprobleme« signifikant vermindert. Im QLQ-Zusatzmodul Prostata finden sich in der Patientenselbsteinschätzung während der stationären Rehabilitation signifikante Verbesserungen im Leiden an der

reduzierten sexuellen Aktivität, am verminderten sexuellen Vergnügen, an reduzierter Libido und an sexualitätsbedingten Partnerschaftsproblemen (ARGE 2002). Auf dem 10-%-Niveau signifikant findet sich eine Tendenz zu höheren Erektionsfrequenzen und höherer sexueller Zufriedenheit. Es gibt Hinweise, dass auch ein frühzeitig begonnenes Schwellkörpertraining mit Vakuumerektionshilfen (VEH) günstige Effekte auf den Erhalt bzw. die Wiedergewinnung einer erektilen Funktion haben kann (Raina et al. 2002) und Sildenafil-Einnahme auch unter Androgendeprivation zu suffizienten Erektionen führen kann (Scholz u. Strum 1999). Aus grundsätzlichen Erwägungen muss eine Prophylaxe so früh wie möglich nach der Operation begonnen werden, jedoch werden optimale Methode, evtl. Dosis, Dauer der Prophylaxe und Einnahmeschemata derzeit noch kontrovers diskutiert. Bislang wurde die regelmäßige Einnahme eines PDE-5-Inhibitors nach nerv-schonender radikaler Prostatektomie propagiert. Die bedarfsweise Einnahme von Vardenafil scheint in der Effektivität jedoch nach jüngsten Studien zumindest gleichwertig zu sein (Montorsi et al. 2008). Langfristig nutzen Patienten eher ein Vakuumerektionshilfe (51%). SKAT (27%) und PDE-5-Hemmer (20%) werden langfristig weniger häufig angewandt (Herkommer et al. 2006; Salonia et al. 2008). Von den Patienten, die in unserer Rehabilitationklinik erfolgreich VEH testeten und ein solches Gerät rezeptiert bekamen, berichten in einer Nachbefragung nach einem Jahr noch 91% eine zufriedenstellende Anwendung. Details in  Kap. 18.3.

Blasenfunktionsstörungen Notwendig sind spezielle Anamnese, Miktionsprotokoll, Uroflow, großer Urodynamikmessplatz, Sonographie und geeignete Röntgeneinheit, um eine entsprechende Diagnostik zu betreiben. Bei einem veränderten Harnblasenverschluss, sei es durch Obstruktion oder Verschlussinsuffizienz, kommt es regelhaft zu Veränderungen der dynamischen Blasenrezeptoren und der Funktionsregelkreise (Fall u. Lindström 1991). Leach et al. hatten 1987 nach urodynamischen Studien bei postoperativ stressinkontinenten Patienten eine häufige Blasenfunktionsstörung gefunden und 1996 auf die hohe klinische Relevanz einer anitcholinergen Behandlung hingewiesen. Durch ein multimodales Kontinenztraining werden in einem 3- bis 4-wöchigen stationären Rehabilitationsverfahren die Parameter der Blasenfunktion signifkant gebessert (ARGE 2002,  Tab. 18.2). Auch die blasenfunktionsbezogenen Items im QLQ-Zusatzmodul Prostata bessern sich signifikant.

18

299 18.1 · Allgemeine Grundlagen

Subvesikale Obstuktion

Hormonausfallerscheinungen

24% unserer Rehabilitanden nach radikaler Prostatektomie weisen eingeschränkte maximale Harnflusswerte auf, davon die Hälfte de novo während der stationären Rehabilitation. Rund 10% entwickeln Hinweise auf eine progrediente subvesikale Obstruktion mit neu aufgetretener Einschränkung des maximalen Harnflusses auf <10 ml/s. 5% haben eine gesicherte schwere subvesikale Obstruktion, die bei der Hälfte bereits in der Rehabilitationsklinik behoben wird. Der ärztlich eingeschätzte Therapiebedarf (0–6) für subvesikale Obstruktion reduziert sich für das Gesamtkollektiv durch ein stationäres Rehabilitationsverfahren von 0,40 auf 0,06 signifikant (p=0,005; ARGE 2002).

Die neoadjuvante Androgensuppression ist deutlich rückläufig. Adjuvante Androgensuppression erfolgt zumindest vorübergehend oder auf Dauer bei 7,2% des Kollektivs nach RPE. Durch vegetativ stabilisierende Maßnahmen und durch das von Hoffmann et al. untersuchte Medroxyprogesteronacetat ( Tab. 18.3; Paul-Mellin-Preis 2002) kann durch die stationäre Rehabilitation sowohl der ärztlich eingeschätze Therapiebedarf als auch das subjektive Leiden an Schweißausbrüchen und Hitzewallungen (erfasst im QLQ-Zusatzmodul Prostata) signifikant reduziert werden. Auf der visuellen Analogskala (0–10) reduziert sich die Intensität der Hitzewallungen auf durchschnittlich 0,1 (ARGE 2002).

Anastomoseninsuffizienz Es besteht der Trend, dass durch die Verkürzung der postoperativen Verweildauer im Krankenhaus häufiger Patienten mit persistierender transurethraler Dauerkathetereinlage (DK) wegen Anastomoseninsuffizienz ins AHB-Verfahren kommen. Bisher konnten alle nach Erreichen einer suffizienten Dichtigkeit die Rehabilitationsklinik ohne DK verlassen.

Harnwegsinfekte Etwa 25% unserer Rehabilitanden nach radikaler Prostatektomie (RPE) bedürfen einer testgerechten Antibiose während der stationären AHB wegen bakteriellen Harnweginfekts. Der Therapiebedarf für das Gesamtkollektiv reduziert sich durch die stationäre Rehabilitation von 1,0 auf 0,07 (ärztliche Therapiebedarfseinschätzung 0–6) signifikant (p=0,002; ARGE 2002).

Lymphozelen und Lymphödeme Postoperative Lymphödeme finden wir nach RPE bei 3,9% der AHB-Patienten. Der für das Gesamtkollektiv niedrige Therapiebedarf (0–6) kann auf dem 5%-Niveau signifikant durch lymphtherapeutische Maßnahmen reduziert werden. Lymphozelen können im Verlauf spontan, durch die Mobilisierung und manchmal auch durch eine notwendige Lymphdrainage der unteren Extremität im Volumen zunehmen. Wir finden sie bei 4,6% der Patienten nach radikaler Beckenoperation. In der Regel sind sie gut rückläufig. Bei symptomatischen, gefäßkomprimierenden Lymphozelen sind Punktion, Drainage oder selten Marsupialisation erforderlich.

Radiogene Zystitis/Proktitis Der Einfluss einer Strahlentherapie auf die Lebensqualität ist im Ausmaß mit einer radikalchirurgischen Maßnahme zu vergleichen, wenn auch durch andere Effekte bedingt. Im Vordergrund stehen obstruktive und irritative LUTS (»lower urinary tract symptoms«), irritative Darmfunktionsstörungen und längerfristig auch erektile Dysfunktion. Die radiogen induzierten Reizerscheinungen sind potenziell dauerhafter und resistenter als postoperative Funktionsstörungen. Das Behandlungskonzept sieht neben physikalischen und psychosomatischen, vegetative Funktionen beeinflussenden Maßnahmen physiotherapeutische Übungsbehandlungen mit Integration ganzheitlich-osteopathischer Ansätze vor, beinhaltet eine entsprechende oral-systemische oder bevorzugt topische antiinflammatorische Medikation in Form von Instillationen, Klistieren oder Rektalschaumanwendungen. Eine Übersicht ist im Folgenden dargestellt.

 Tab. 18.3. Therapie der Hitzewallungen mit Medroxyprogosteronacetat (1000 mg i.m.) nach hormoneller Therapie Parameter

Wert

Anzahl der Patienten

302

Alter (Jahre)

65

Monate nach Hormontherapie

17,1

Spezielle Schmerzen

Ansprechrate (%)

72,2

Narbenschmerzen, Sitz- und Unterleibsschmerzen werden durch die stationäre Rehabilitation jeweils signifikant reduziert.

− 1 Applikation

81,1

− 2 Applikationen

18,9

300

Kapitel 18 · Rehabilitation

Blasenfunktionsstörungen nach Radiotherapie


Irritative Symptomatik – Physiotherapie – Manuelle Sedierung – Medikamentöse Therapie: – Anticholinergika – Oxybutynin/Propiverin und Flavoxat – Antidepressiva – Vasopressinanaloga – Intravesikale Therapie: – Hamburger Cocktail – Farco-Tril – Uro-Stilloson – EMDA-Therapie

funktionsstörungen bis zum Ileus, Fisteln, Lymphozelen, Urinome, Infarzierungen) und Spätkomplikationen (Stomaausgangsstenosen, Implantationsstrikturen, Elongationen, Steinbildung, Herniationen/Prolaps, dekompensierte Megareservoirs, Nierenfunktionsminderung, metabolische Veränderungen, Risiko von Sekundärmalignomen) und die psychosexuellen Folgen.

18.2

Inkontinenz

M. Goepel 18.2.1 Einleitung


Obstruktive Symptomatik – – – – –

α-Rezeptorenblocker Hormontherapie Antiphlogistika Phytopharmaka Suprapubische Fistel

Urostomien

18

Sogenannte inkontinente oder nasse Urostomien wie Conduits oder Ureterokutaneostomien sind durch mögliche Undichtigkeiten der Stomaversorgung und Hautirritationen belastet. Hier steht eine optimale Stomatherapie im Vordergrund, bei der eine exakte Ursachenanalyse (z. B. Technik der Stomaversorgung, lage- und bewegungsabhängige Hautfaltenbildung, hauttypgerechte Versorgung), individuelles Training und Finden des optimalen Versorgungssystems Voraussetzungen zur Entwicklung einer zufriedenstellenden Lebensqualität darstellen. Die systematische Ausbildung des Rehabilitanden zum kompetenten Selbstversorger wird intensivst verfolgt, Angehörige werden ebenfalls beraten und angelernt. Die praktische und psychosoziale Bewältigung der Stomaanlage wird in Kleingruppen mit Ärzten und Psychologen bearbeitet. Analoges gilt für die kontinenten Harnableitesysteme wie supravesikale Pouch-Reservoirs (Kock-Pouch, Mainz-Pouch I, Indiana-Pouch) oder die transrektalen Harnableitungen (wie Ureterosigmoidostomie, Mainz-Pouch II bzw. Sigma-Rektum-Pouch, augmentierte Rektumblasen), bei denen Probleme des intermittierenden Selbstkatherismus, unwillkürlicher Urinverlust und intestinale Funktionsstörungen vorrangige Rehabilitationsziele werden können. Neben der Tumornachsorge geht es rehabilitationsmedizinisch insbesondere um die Vermeidung und Erkennung von Früh- (Thrombose, Embolie, Wundheilungsstörungen, Infekte, Pyelonephritiden, Sepsis, Darm-

Harninkontinenz bei Tumorpatienten entsteht als Therapiefolge, als direkte Tumorinfiltration des Kontinenzorgans oder als Infiltration oder Kompression der übergeordneten neuronalen Steuerungsstrukturen. Die weitaus häufigste Form ist dabei die postoperative Belastungsinkontinenz nach radikaler Prostatektomie oder Zystektomie bei organbegrenzten Tumoren von Prostata oder Harnblase. Je nach Autor und Untersuchungs- bzw. Auswertungsmodus schwanken hier die Häufigkeitsangaben beträchtlich (5–31%; Walsh et al. 2000; Fowler et al. 1993). Einflussfaktoren sind das Alter des Patienten bei Operation, eine prätherapeutische Bestrahlung, die Länge der membranösen Harnröhre vor und nach der Operation und eine zuvor stattgehabte transurethrale Resektion. Die multimodale Kontinenzstrategie (Otto et al. 1997, 1998) sieht prinzipiell nach radikaler Prostatektomie und radikaler Zystektomie mit kontinenter orthotoper Harnableitung bei Inkontinenz Grad I ein physiotherapeutisch geführtes Biofeedback-Training, ab Grad II die Implementierung von zusätzlicher Elektrostimulation oder minimal invasiven OP-Methoden (Advanceband, ProActBallone) und bei Grad III die Implantation eines artefiziellen Sphinkters vor ( Abb. 18.10). Dabei ist die für eine exakte Indikationsstellung unzureichende Gradeinteilung der PPI-Inkontinenz heute weitgehend ersetzt worden durch die Auswertung eines ICS-Trink- und Miktionsprotokolls (Sutherst et al. 1981) über mindestens 48 h. Liegt ein Harnverlust von weniger als 10% der Gesamtharnmenge in 24 h vor, kann erfolgreich konservativ therapiert werden. Bis zu einem Harnverlust von 25–30% der Gesamtharnmenge/24 h sind minimal invasive Methoden wie das Advanceband sehr erfolgreich (Gozzi 2007; Betz u. Goepel 2009), ab einem Harnverlust von 50% der Gesamtmenge kann die Indikation zur Sphinkterimplantation als sicher angesehen werden.

301 18.2 · Inkontinenz

18.2.2 Arten der Inkontinenz

18.2.3 Therapieziele

Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie und Zystektomie mit kontinenter Harnableitung ist eine Therapiefolge, die die Lebensqualität des Betroffenen mehr als die postoperative erektile Dysfunktion beeinträchtigen kann (Temml et al. 2000). Die häufigste Form der Inkontinenz bei Tumorpatienten ist die Belastungsinkontinenz nach radikaloperativen Maßnahmen wie der radikalen Prostatektomie (RPE) und Zystektomie (RZ), jedoch werden nach RPE auch neu aufgetretene Detrusorüberaktivitäten, Mischinkontinenzen und reduzierte Kontraktilitäten beschrieben (Ahlberg et al. 2002; Majoros 2006; Porena 2007). Die der Obstruktion oftmals zugrunde liegende Anastomosenstriktur wird in bis zu 30% der Fälle beschrieben (Huang 2006). Trotz der Etablierung des nerverhaltenden Vorgehens durch Walsh (1987) und der Beachtung strenger anatomischer Grenzen zur Schonung der Mikroanatomie des Kontinenzorgans ist die Belastungsinkontinenz in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, vom Tumorstadium und der Erfahrung des Operateurs z. B. nach radikaler Prostatektomie in unterschiedlicher Höhe zu erwarten: Frühkontinenz 30–50% (3–24 Wochen), persistierende Inkontinenz nach 12 Monaten 2–14%. Endoskopische Operationsverfahen (EERP) und roboter-assistierte endoskopische Techniken erreichen in den Händen erfahrener Operateure gleiche oder niedrigere Inkontinenzraten (Martinez-Salamanca 2007). Die Genese der Belastungsinkontinenz ist multifaktoriell und verbunden mit der Länge der funktionellen Urethra postoperativ, der Funktion der neurovaskulären Bündel und des Blasenhalses (Chai et al. 1998; Cruz 1997). Selten sind die direkte Tumorinfiltration des Sphinkters oder Detrusors oder die Tumorinfiltration oder -kompression der neuronalen Steuerungsstrukturen auf pelviner, spinaler oder zerebraler Ebene. Dabei ist die Form der Inkontinenz abhängig von der jeweiligen (neurologischen) Läsionshöhe. Läsionen unterhalb des sakralen Miktionszentrums S2–4 sind als schlaffe Lähmungen des Detrusors und/oder Sphinkters zu klassifizieren und resultieren in einer Überlauf- oder Durchlaufinkontinenz. Läsionen auf der spinalen oder zerebralen Ebene führen zur Detrusorhyperreflexie oder zum Verlust der zerebralen Hemmung mit den entsprechenden verschiedenen Formen der Dranginkontinenz. Aus Platzgründen soll im Folgenden vor allem auf die Therapieformen und -ergebnisse der Drang- und Belastungsinkontinenz nach Tumoroperationen eingegangen werden.

Die Therapieziele der Rehabilitation bei Tumorpatienten richten sich nach der Effektivität der Primärtherapie und der generellen Lebenssituation und -erwartung des Patienten. Wenn die Heilung vom zugrundeliegenden Tumor gelungen oder mit einer uneingeschränkten Lebenserwartung postoperativ zu rechnen ist (R0/1-Resektion, N0 M0-Stadium, Markernegativität) und auch keine anderen Einschränkungen der Lebenserwartung oder -qualität aus der Tumortherapie oder der Ausgangssituation des individuellen Patienten resultieren, muss die Rehabilitation die vollständige und dauerhafte Beseitigung der Folgezustände – hier der Inkontinenz – zum Ziel haben. Ist die Lebenserwartung des Patienten eingeschränkt oder ist aufgrund von Risikofaktoren mit einer baldigen Tumorprogression zu rechnen, wird die Therapie von Folgezuständen der Operation auf ein individuell sinnvolles und notwendiges Maß zur Wiedererlangung einer möglichst hohen Lebensqualität für den Patienten ausgerichtet. Ein vom Prostatakarzinom geheilter und sonst gesunder, aber inkontinenter Patient wird sicher unter Einsatz aller therapeutischen Möglichkeiten incl. der Sphinkterimplantation rehabilitiert, während der multimorbide Patient nach Zystoprostatektomie im fortgeschrittenen Tumorstadium eher mit geringerem Aufwand rehabilitativ behandelt werden wird.

18.2.4 Therapieformen und Ergebnisse

Zur Rehabilitation einer posttherapeutischen Belastungsinkontinenz stehen eine Reihe von Maßnahmen zur Verfügung, die nachfolgend von nichtinvasiv nach invasiv beschrieben und bewertet werden sollen. Dabei können frührehabilitative Maßnahmen (direkt postoperativ bis 30 Tage p.o.) von rehabilitativen (30 Tage bis 6 Monate p.o.) und spätrehabilitativen Maßnahmen (>12 Monate p.o.) unterschieden werden. Die jeweilige Bewertung unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten ist schwierig, da oft keine prospektiv randomisierten Studien zu den einzelnen Verfahren vorliegen. Vereinzelt gibt es CochraneMetaanalysen in der Literatur, die zur Bewertung der Verfahren herangezogen werden können.

Konservative Therapie Die primäre konservative Therapie der Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie umfasst die Beckenbodengymanstik, die transanale Elektrostimulation, Biofeedback-Übungen und die transkutane elektrische Nervenstimulation. Alle Therapieformen zeigen Erfolge bei

18

302

18

Kapitel 18 · Rehabilitation

postoperativer Inkontinenz, nur einige der vorgelegten Studien sind randomisiert oder kontrolliert und haben oft kleine, heterogene Patientengruppen. Daneben fehlen häufig der definierte Endpunkt der Untersuchung und eine Messung des Langzeiterfolges. Da der Placebo-Effekt der Therapien bei dieser Indikation bis zu 40% betragen kann, ist die therapeutische Effektivität der einzelnen geprüften Maßnahme schwer beurteilbar. Filocamo prüfte die Effektivität des Beckenbodentrainings nach radikaler Prostatektomie an 300 Patienten. 150 Patienten erhielten ein Beckenbodentraining über sechs Monate. Nach 6 Monaten zeigte sich ein siginifikanter Unterschied zur Placebogruppe: In der Therapiegruppe waren 77% kontinent, in der Placebogruppe 32% (p<0,0001). Nach 12 Monaten zeigte sich 89% Kontinenz für Verum, 67% für Placebo (Filocamo 2005). Eine weitere Studie beschreibt den Effekt eines präoperativen Trainings auf das postoperative Ergebnis nach radikaler Prostatektomie (Siegel et al. 1997): Je 50 Patienten wurden in ein Beckenbodentraining versus mündlicher und schriftlicher Anweisungen zum Verhalten vor und nach Operation randomisiert. In der Therapiegruppe wurden 2-mal 45 min Biofeedback-Training 2–4 Wochen präoperativ plus tägliches Training zu Hause durchgeführt. In der postoperativen Auswertung nach 1, 2, 3, 4 und 6 Monaten wurden keine Unterschiede in der Anzahl der benutzten Vorlagen zwischen den Gruppen gefunden (Siegel et al. 1997). Das postoperative Training zeigte im Vergleich zur Patientengruppe ohne aktives Training (n=63) bei einer Anwendung 2-mal täglich 45 min über 4 Wochen mit unterstützender Elektrostimulation ebenfalls keine Unterschiede im 24-h-Vorlagentest (Shaker u. Hassouna 1998). Der Wert des Biofeedback-Trainings postoperativ additiv zum Beckenbodentraining wurde in 4 Studien untersucht. Die hierzu erstellte Analyse (Schmidt et al. 1999) zeigte einen modaraten Vorteil der Behandlungsgruppe gegenüber Placebo. Im direkten Vergleich zwischen Beckenbodentraining und additivem BiofeedbackTraining konnte kein Vorteil des Biofeedback-Trainings gefunden werden (Siegel et al. 2000). Weitere Untersuchungen beschäftigen sich mit dem Vergleich von Biofeedback-Training und Elektrostimulation. Opsomer randomisierte seine Patienten in eine Therapiegruppe mit Biofeedback-Training plus Elektrostimulation versus einer einzelnen Sitzung mit mündlichen Anweisungen für Beckenbodenübungen zu Hause. Der Vorlagentest nach 3 Monaten zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen (Bosch u. Groen 2000). Yokoyama verglich die Elektrostimulation mit der Magnetfeldstimulation bei Patienten nach radikaler Prostatektomie. Bei sehr kleiner Gruppengröße (n=12) wurden

signifikante Vorteile für die Magnetfeldtherapie während der Trainingsphase (1,2 Monate) gesehen, während am Endpunkt der Studie (6 Monate) keine Differenz im Vorlagentest mehr messbar war (Rogers u. Scardino 1995).

Pharmakologische Therapie Im Vordergrund der pharmakologischen Therapie nach Radikaloperationen der Prostata stehen Detrusorüberaktivitäten direkt nach Katheterentfernung oder im weiteren Verlauf der postoperativen Situation. Es werden bis zu 50% neu entstandene Detrusorhyperaktivitäten nach RPE oder EERP beschrieben, die der Therapie mit Anticholinergika zugänglich sind. Aus Platzgründen wird auf eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen Stoffgruppen Fesoterodin, Tolterodin, Darifenacin, Solifenacin, Propiverin, Trospiumchlorid und Oxybutynin verzichtet. Seit 2004 ist ein Medikament mit der Zulassung zur Therapie bei Belastungsinkontinenz eingeführt: der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Duloxetin. Obwohl keine Zulassung für die postoperative Belastungsinkontinenz beim Mann besteht, wird das Medikament vor allem nach radikaler Prostatektomie breit eingesetzt. Filocamo berichtete 2007 über eine prospektivrandomisierte Studie an 112 Patienten, wo 2×40 mg Duloxetin gegen Beckenbodentraining allein und in Kombination mit 2×40 mg Duloxetin berichtet wurde. Die Kombination war dem Einzelverfahren mit 78% gegenüber 62% für das Beckenbodentrainig allein signifikant überlegen (Filocamo 2007). Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen traten bei etwa 15% der Patienten auf. Bei der Belastungsinkontinenz der Frau zeigt sich, dass vor allem die höheren Inkontinenzgrade profitieren (Dmochowski et al. 2003). Als Nebenwirkungen sind eine initiale Übelkeit bei mehr als 20% der Patientinnen beschrieben, die durch eine einschleichende Dosierung geringer werden soll. Die Effektivität bei genuiner Belastungsinkontinenz der Frau liegt in einer Reduktion der Inkontinenzepisoden um 50–100% bei 51% vs. 37% unter Placebo und einer Steigerung des Miktionsintervalls um 20 min vs. 2 min unter Placebo (Dmochowski et al. 2003).

Operative Therapie Die operative Therapie einer Belastungsinkontinenz erfolgt nach unterschiedlichen Wirkprinzipien. Während alle die Harnröhre komprimierenden Verfahren (»bulking agents«, Reemex- und Argusschlinge, ProAct-Ballone, AMS Sphinkter) von einer Sphinkterinsuffizienz ausgehen und diesen durch Kompression der Harnröhre von außen zu ersetzen oder zu verstärken versuchen, beruht das Wirkprinzip des Advancebandes auf einer kompressionsfreien Rückverla-

303 18.2 · Inkontinenz

gerung des Sphinkters und der membranösen Harnröhre nach intrapelvin analog zur Theorie von Ulmsten und Papa Petros bei der Belastungsinkontinenz der Frau.

anästhesie notwendig, um die auf der Rektusfaszie positionierte Stellschraube zu erreichen. Die Erstbeschreiber dieses Verfahrens berichten über Kontinenzraten um 80% nach durchschnittlich 18 Monaten (Sousa-Escandom et al. 2004).

Perisphinktäre Injektionen (»bulking agents«) Die Sphinkterunterspritzung mit »bulking agents« ist die am meisten angewendete minimalinvasive Technik bei Belastungsinkontinenz nach radikaler Prostatektomie. Alle angewendeten Substanzen haben die gleichen Nachteile der Notwendigkeit der mehrmaligen Anwendung, der nachlassenden Wirkung mit der Zeit und niedriger Heilungsraten. Vorteile sind die leichte Anwendbarkeit und die Tatsache, dass weitergehende Therapien wie die ProAct- oder Sphinkterimplantation nicht erschwert werden. Negativen Einfluss auf das Ergebnis haben dabei eine prätherapeutische Bestrahlung, eine postoperative Narbenbildung an der vesikourethralen Anastomose sowie ein urethraler Verschlussdruck <30 cm H2O (Bugel et al. 1999). Bugel und Mitarbeiter untersuchten die Injektion von Makroplastique über 12 Monate und fanden eine Erfolgsrate von 40, 71, 33 und 26% nach 1, 3, 6 und 12 Monaten (1999). Der Effekt von neueren Injektionssubstanzen wie Zuidex oder Durasphere lässt sich bei der Postpostatektomieinkontinenz noch nicht beurteilen. Die Daten bei genuiner weiblicher Belastungsinkontinenz lassen hier allerdings bessere Ergebnisse erwarten (Chapple et al. 2005).

Rehabilitation durch Implantate Die Schlingenimplantation beim Mann unterstützt das Konzept der passiven Widerstandserhöhung im unteren Harntrakt zur Therapie bei postoperativer Belastungsinkontinenz. Dabei basiert das Konzept auf den Arbeiten von Kaufmann aus den 1970-er Jahren (Kaufmann 1970, 1972, 1973). Das Konzept war damals wegen hoher Komplikationsraten zugunsten des artefiziellen Scott-Sphinkters verlassen worden. Schaeffer und Stamey beschrieben eine Dacron-unterpolsterte bulbourethrale Schlingentechnik, die bei 64 Patienten in 56% zur Trockenheit und bei weiteren 8% zur Verbesserung der Symptomatik nach median 22,4 Monaten führte. 1/3 der Patienten benötigte eine Nachjustierung der Schlingenspannung, Patienten nach Bestrahlung wiesen schlechte Resultate auf (Schaeffer et al. 1998).

Argus-Schlinge Die Argus-Schlinge erinnert in der Implantationstechnik an die TVT-Methode bei der Frau, wobei hier eine individuelle Höhe der suburethralen Kompression durch intraoperative Messung des »leak-point pressure« einjustiert werden kann. Die Ergebnisse liegen bei über 70% Kontinenz und bei weiteren 10-15% messbaren Verbesserungen (Romano 2006).

In-Vance-Schlinge Verschiedene Autoren berichten über inkontinente männliche Patienten mit perinealer Schlinge mit Knochenverankerung. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 1 Jahr werden über 80% der Patienten als geheilt beschrieben (Madjar et al. 2001; Crivellaro 2008). Unter Verwendung eines Polypropylennetzes als Schlinge konnten nach 25 Monaten bei 36 Probanden 67% komplette Trockenheit (keine Vorlage) und bei weiteren 14% eine geringe Restinkontinenz (1 Vorlage/24 h) festgestellt werden. 80% der Untersuchten berichteten über minimalen oder fehlenden Leidensdruck. Eine postoperative urodynamische Untersuchung an 22 der Probanden zeigte keine Obstruktion und keine Effekte der Schlinge auf die Miktionsfunktion (Ulrich u. Comiter 2004).

ProAct-System Das ProAct-System ist ein neues Kontinenzimplantat, welches aus zwei am Blasenhals zu platzierenden und individuell befüllbaren Ballons besteht ( Abb. 18.9). Die Implantation erfolgt unter radiologischer Kontrolle von

Reemex-Schlinge Die Reemex-Schlinge ist ein adjustierbares perineales Schlingensystem, bei dem der Operateur den Kompressionsgrad des Bulbus urethrae individuell und nach der eigentlichen Operation den Erfordernissen des Patienten anpassen kann. Hierzu ist ein kleiner Eingriff in Lokal-


Abb. 18.9. ProAct-System

18

304

Kapitel 18 · Rehabilitation

einem perinealen Zugang aus. Huebner und Mitarbeiter aus Österreich beschrieben die Ergebnisse an 117 Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtung von 13 Monaten. Nach einer mittleren Anzahl von 3 Volumenanpassungen pro Patient waren 67% der vorher inkontinenten Patienten trocken (1 Sicherheitsvorlage/Tag), 92% waren signifikant verbessert, und 8% waren symptomatisch unverändert. Die gemessene Lebensqualität stieg siginifikant, und der Vorlagentest reduzierte sich von 6 auf 1/24 h. Bei 32 Patienten musste eine Reimplantation wegen Komplikationen vorgenommen werden, die Erfolgsrate betrug hier 75% (Huebner u. Schlarp 2005).

Advanceband Gozzi und Mitarbeiter beschrieben als erste die Anwendung eines nicht-komprimierenden perinealen Bandes. Das Therapieprinzip ähnelt der Integraltheorie von Ulmsten und Papa Petros bei der Belastungsinkontinenz der Frau. Nach Freipräparation des Bulbus urethrae von perineal aus wird dieser soweit mobilisiert, dass das transobturatorisch eingelegte Band in der Lage ist, den Bulbus nach kranio-dorsal Richtung Becken zu verlagern. Hierdurch wird eine Repositionierung des Sphinkters und so sein optimierter Verschluss errreicht (Gozzi 2008, 2008 a). Eigene Erfahrungen zeigen zumindest die Gleichwertigkeit dieses Verfahrens mit den komprimierenden Systemen. Kontinenzraten von bis zu 70% und substanzielle Verbesserungen bei weiteren 15% sind bei exakter Patientenselektion erreichbar (Betz 2009).

Sphinkterimplantation

18

Der artefizielle Schließmuskel ist die effektivste, aber auch operativ aufwändigste Form der operativen Therapie bei Inkontinenz nach radikaler Prostatektomie und Zystektomie. Der artefizielle Sphinkter, primär von Scott (1978) beschrieben, hat die längsten Nachbeobachtungszeiten bei Postprostatektomieinkontinenz. Eine der größten Serien weltweit wurde von Schreiter und Mitarbeitern publiziert (Schreiter 1985). Während die Erfolgsrate und die Patientenzufriedenheit insgesamt sehr hoch ist (>90%), muss eine Revisionsrate wegen Fehlfunktion, Infektion oder Atrophie der Urethra von mehr als 20% erwähnt werden. Die durchschnittliche »Lebensdauer« des Systems liegt bei etwa 10 Jahren, so dass dann ebenfalls ein Systemaustausch notwendig wird (Schreiter 1985). Fulford und Mitarbeiter berichten jedoch, dass nach 10–15 Jahren mehr als 75% der Patienten mit einem funktionierenden System leben oder mit einem solchen zwischenzeitlich gestorben sind (Fulford et al. 1997). Mehr als die Hälfte der Patienten mit schwerer Inkontinenz nach RPE erhalten nachfolgend ein Sphinktersystem (Leach et al. 1996; Davidson et al. 1996). Die Erfolgs-


Abb. 18.10. Artefizieller Sphinkter

raten nach radikaler Prostatektomie liegen bei 60–87% (Perez u. Webster 1992; Gomha u. Boone 2002; Herschorn 2008), die Rate an kompletter Kontinenz (Vorlagenfreiheit) liegt bei bis zu 80% (Litwiller et al. 1996; Kuznetsov et al. 2000; Elliot u. Barrett 1998; Clemens et al. 2001; Gousse et al. 2001; Herschorn 2008). Revisionen erfolgen zur Korrektur nicht funktionierender Sphinkterteile (Cuff), zur Anpassung des Cuffs an die atrophierte Harnröhre oder zur Platzierung eines »Doppel-Cuffs« ( Abb. 18.10; Brito et al. 1993; Di Marco u. Elliot 2003). Die Erfolgsraten bei zuvor bestrahlten Patienten sind geringer (Perez u. Webster 1992; Gomha u. Boone 2002; Manunta et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung Der Wert eines Beckenbodentrainings vor Radikaloperation an Blase oder Prostata bleibt zweifelhaft, eindeutige Vorteile werden nicht gesehen. Die Ergebnisse des postoperativen Beckenbodentrainings zeigen in prospektiv-randomisierten Untersuchungen den Wert der Methode. Die zusätzliche Anwendung von Biofeedback-Mechanismen führt nicht zu einer gesteigerten Kontinenzrate nach 3 und 6 Monaten, erhöht allerdings die Compliance der Patietnen zu den angewendeten Übungen. Die Indikation zur Elektrostimulation liegt in der Drang- und der Belastungsinkontinenz nach RPE. Bisher ungeklärt ist die Frage nach dem adäquaten Behandlungsprotokoll für die einzelne Indikation. Die aktuelle Datenlage ist nicht ausreichend, um den Wert der alleinigen Elektrostimulation zu bestimmen. Die



305 18.3 · Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion

18.3 Magnetstimulation scheint bei Belastungsinkontinenz zumindest ebenbürtig zu sein. Sphinkterunterspritzungen sind unabhängig von der verwandten Substanz die am meisten angewendete minimalinvasive Technik bei Postprostatektomieinkontinenz. Alle Substanzen, für die valide Daten vorliegen, zeigen nur geringe Langzeiterfolge, aber akzeptable Sofortwirkungen, so dass die Sphinkterunterspritzung als Alternative zur konservativen Frührehabilitation durch Beckenbodengymnastik, Biofeedback-Training oder Elektrostimulation anzusehen ist. Komprimierende Schlingen- oder Ballonsysteme zeigen ebenso wie der artefizielle Sphinkter gute Ergebnisse bei persistierender Postprostatektomieinkontinenz. Ob eine Überlegenheit eines bestimmten Systems gegenüber anderen oder der komprimierenden gegenüber den nicht-komprimierenden Devices (z. B. Advanceband) besteht, bleibt abzuwarten. Wichtig für den Therapieerfolg sind die exakte präoperative Diagnostik und die richtige Indikationsstellung. Nicht komprimierende Schlingensysteme sind eine weitere Vorstufe zum artefiziellen Sphinktersystem. Allerdings ist bisher nicht definiert, für welche Patientengruppe dieses System am besten geeignet erscheint. Nach eigener Erfahrung sind die besten Ergebnisse bei Patienten mit Harnverlust unter 30% der Tages-Miktionsmenge zu erwarten. Das artefizielle Spinktersystem bleibt der Goldstandard für die schwere Belastungsinkontinenz nach Radikaloperation an Blase und Prostata. Dabei überwiegen die Langzeiterfolge und eine hohe Patientenzufriedenheit die Notwendigkeit eines periodisch notwendigen Systemwechsels.

Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion

H. Sperling, H. Rübben Die Therapie der sexuellen Dysfunktion nach operativer oder radio-onkologischer Therapie hat in den letzten Monaten eine deutliche Richtungsänderung bezüglich des optimalen Therapiebeginns erfahren; Bedarfsmedikation und natürliche Restitution sind aufgrund der Patientenwünsche wieder in den Focus gerückt.

18.3.1 Ätiologie und Pathophysiologie

Die Ätiologie der erektilen Dysfunktion (ED) ist bei der operativen Therapie des Prostatakarzinoms und Blasenkarzinoms ganz überwiegend neurogen durch Läsion des Nerven-Gefäß-Bündels bedingt, wohingegen die ED nach Radiotherapie überwiegend vaskulär ist. Hieraus resultiert der unterschiedliche Zeitpunkt des Auftretens der ED nach der Therapie bei gleicher Häufigkeit ( Tab. 18.4). Tritt die ED nach der operativen Therapie sofort auf, so ist nach der Radiotherapie mit einer Latenz von bis zu 2 Jahren zu rechnen (Sperling u. Noldus 2003).

18.3.2 Aufklärung und Inanspruchnahme

der Therapie Aufklärung und Angebot bzw. Inanspruchnahme der Therapie sind von größter Wichtigkeit. Meyer et al. (2003) konnten zeigen, dass 3/4 der Patienten nach radikaler Prostatektomie mit konsekutiver ED hierdurch eine moderate bis schwere Einschränkung ihrer Lebensqualität empfinden.

 Tab. 18.4. Häufigkeit der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie und Strahlentherapie. (Nach Sperling u. Noldus 2003) Autor

Patientenzahl

Nachbeobachtung (Monate)

Prostatektomie (%)

Strahlentherapie (%)

Sanchez

171

23

51

Potters

482

60

53

Siegel

315

Walsh

62

18

14

Stanford

1291

18

56–66%

Noldus

366

>12

39–87% (bilateral nerverhaltend: 50%)

85

18

306

Kapitel 18 · Rehabilitation

Interessant ist es weiterhin, dass trotz der Vielzahl von Therapieoptionen eine große Diskrepanz zwischen Angebot und Inanspruchnahme liegt. Van Randenborgh et al. (2002) zeigten bei 530 prostatektomierten Patienten, dass Leidensdruck bei 90% der Patienten mit ED vorliegt und 75% von ihrem behandelnden Urologen beraten wurden, eine Therapie erhielten jedoch letztendlich nur 25%. Dies zeigt auch eine französische Studie, die die Erwartungshaltung der Patienten und die tatsächliche Therapie untersucht. Beteiligt haben sich 535 Urologen und 2644 Patienten, dabei wurde nachgewiesen, dass die Urologen die Anspruchshaltung und den Wunsch der

Patienten nach Therapie unterschätzen (Chartier-Kastler et al. 2008). Diesbezüglich muss auch die Kontrolle der empfohlenen bzw. rezeptierten Therapie und deren Inanspruchnahme in das postoperative Patientenmanagement eingeschlossen werden. Herkommer et al. (2005) zeigten, dass hier ebenfalls eine große Diskrepanz besteht; über 90% der Urologen empfahlen ihren Patienten nach radikaler Prostatektomie einen PDE-5-Inhibitor, jedoch haben nur 40% dies auch getestet ( Tab. 18.5). Zusätzlich gibt es große Unterschiede in der Akzeptanz der zur Verfügung stehenden Therapieformen zwischen Patient und Arzt ( Abb. 18.11; Herkommer et al. 2005).

 Tab. 18.5. Von Urologen empfohlene/rezeptierte bzw. von den Patienten mit Therapiewunsch tatsächlich getestete Therapieoptionen bei erektiler Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie; Häufigkeit. (Nach Herkommer et al. 2005) Therapiemittel

Urologeneinschätzung: empfohlene/verordnete Hilfsmittel oder Medikamente

Patientenangaben: getestete Hilfsmittel oder Medikamente

PDE-5-Inhibitoren

92,8

39,2

MUSE

39,6

13,3

SKAT

95,7

24,5

Vakuumerektionshilfe

74,3

31,1

Schwellkörperimplantat

17,4

0,3

71 61-:

!Qbujfoufobohbcfo

61

!Vspmphfofjotdiåu{voh 49-5

48-4

51

&!!41

37-8 31-5

2:-9

31

21

18

2-8

4-7

1-:

1-4

1 Wblvvn. fsflujpotijmgf

TLBU

QEF.6.Joijcjupsfo

NVTF

Tdixfmml÷sqfs. jnqmboubu


Abb. 18.11. Patientenangaben versus Urologeneinschätzung zur langfristigen Verwendung von Medikamenten oder Hilfsmitteln zur Therapie der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie. (Nach Herkommer et al. 2005)

307 18.3 · Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion

18.3.3 Erektile Rehabilitation Postoperative erektile Therapie

Nach der operativen Therapie kann die Restitution der Erektionsfähigkeit bis zu 24 Monate dauern (Rabbani et al. 2000). Dies sollte jedoch nicht abgewartet werden, da bei fehlender Oxygenierung der Corpora cavernosa eine zunehmende Fibrosierung der glatten Muskulatur im Sinne einer »Involutionsatrophie« eintritt (Montorsi et al. 1997). Tierexperimentelle Untersuchungen konnten nachweisen, dass die »Denervierung« der Corpora durch bilaterale Nervenresektion mit einer Abnahme der Stickoxidsynthetase und resultierendem Untergang der glatt-muskulären Zellen und des Endothels der Corpora einhergeht (Podlasek et al. 2001). Hierauf fußt auch das Konzept der Frührehabilitation, das initial von Montorsi mit der Schwellkörperinjektionstherapie untersucht wurde. Er konnte unter der Therapie mit Prostaglandin E1 3-mal/Woche intrakavernös bei 8/12 nerverhaltend operierten Patienten Spontanerektionen im weiteren Verlauf erreichen, im Gegensatz zu 3/15 Patienten ohne Therapie (p<0,01; Montorsi et al. 1997). Aufgrund der höheren Akzeptanz der PDE-5-Inhibitoren führte Montorsi 2002 eine Folgeuntersuchung dieses erfolgreichen Konzeptes durch. Hierbei wurde Sildenafil 3-mal/Woche zur Nacht allein versus PGE1 intrakavernös für 3 Monate und nachfolgender Sildenafil-Applikation untersucht. Unter alleiniger PDE-5-Inhibition konnten 21/40 Patienten Spontanerektionen erreichen, im Gegensatz zu 37/45 unter dem Kombinationsregime (p<0,01; Montorsi et al. 2002). Erwähnt werden muss hier auch die Vakuumpumpe, da bei Beginn der Anwendung 2–8 Wochen nach der Operation 60/74 Patienten erfolgreich den Geschlechtsverkehr unter Anwendung des Erektionshilfesystems ausüben konnten (Raina et al. 2002). Diese Ergebnisse sprechen für die Frührehabilitation, wobei sich die in der Bewertung der einzelnen Konzepte inklusive der Frührehabilitation durch die Patienten in den letzten 2 Jahren die wesentlichen Neuerungen bei der sexuellen Rehabilitation ergeben haben. Sind bis dato alle Studien in erster Linie unter dem Aspekt der Akzeptanz gegenüber einer wie auch immer gearteten Therapie bewertet worden, so sind jetzt Therapiebeginn und Anwendungsdauer mit in den Fokus gerückt. Montorsi und Mitarbeiter haben hierzu zwei Analysen einer Langzeitbeobachtung publiziert. In der ersten Analyse nach 12 Monaten zeigte sich, dass bei der postoperativen erektilen Funktion nach radikaler Prostatektomie und bilateralem Nerverhalt im IIEF-Score (International Index of Erectile Function) kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten zeigte, die keine spezifische Therapie zur Restitution der Erektionsfähig-

keine PGE1 bei Bedarf PDE5-Inhibitor bei Bedarf PDE5-Inhibitor jeden Tag oder jeden 2. Tag für 3 Monate 
Abb. 18.12. Erektion nach radikaler Prostatektomie – Medikation: Prophylaxe oder bei Bedarf?

 Tab. 18.6. Gründe für den Therapieabbruch Grund

Patienten in %

Effekt unter der Erwartung

75,7%

Kein Interesse an Sexualität (Partnerin)

13,5%

Nebenwirkungen

0%

keit, intrakavernösem Prostaglandin bei Bedarf oder der kontinuierlichen Anwendung von PDE-5-Inhibitoren ergab ( Abb. 18.12). In der zweiten Analyse von 100 Patienten nach 18 Monaten wurden die Gründe für die Akzeptanz oder den Therapieabbruch untersucht. 49 Patienten (Gruppe 1) hatten nach der Operation entschieden, dass sie keine pharmakologische Rehabilitationsunterstützung durchführen wollen, die anderen 51 Patienten teilten sich in 39 Patienten mit Bedarfsmedikation (Gruppe 2) und 15 Patienten (Gruppe 3) mit kontinuierlicher PDE5-Inhibitor Applikation (täglich 50 mg Sildenafil, 10 mg Vardenafil oder 10 mg Tadalafil). Die Erektionsqualität der 3 Gruppen zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe 1 (IIEF 19,4) und den beiden anderen Gruppen (IIEF: 22,5 resp. 23,5). Insgesamt haben 72,6% der Patienten die initial eingeleitete Therapie während der 18 Monate abgebrochen und nur 4 von 49 Patienten ohne Therapie im Verlauf eine Bedarfsmedikation begonnen. Die Gründe die zum Therapieabbruch führten sind in  Tab. 18.6 dargestellt. Erstaunlich an dieser Untersuchung ist, dass bei präoperativ potenten Männern mit großem Interesse am Erhalt der erektilen Funktion und bilateral nerverhaltendem Vorgehen 49% von vornherein auf die medikamentöse Rehabilitation verzichtet haben (Salonia et al. 2008). In diesem Zusammenhang muss auch die zweite Arbeit dieser Arbeitsgruppe gesehen werden, die in einer Vergleichsuntersuchung zwischen Rehabilitationsmedi-

18

308

Kapitel 18 · Rehabilitation

kation und Bedarfsmedikation zeigen konnten, dass es keinen signifikanten Vorteil der nächtlichen PDE-5-Inhibitorapplikation gegenüber der Bedarfsapplikation nach nerverhaltender Therapie gibt (Montorsi et al. 2008). Hinweis

I

I

Im Gegensatz zu den in den letzten Jahren favorisierten Konzepten der schon fast imperativ angebotenen Frührehabilitation ist nun wieder ein Umdenken zur Bedarfsmedikation und der natürlichen Restitution zu verzeichnen. Hierbei ist es umso notwendiger den Patienten aktiv in die Therapieentscheidung zu integrieren, da die Vielfalt der Möglichkeiten individuelle Konzepte und auch persönliche Zeitfenster ermöglicht.

18.3.4 PDE-5-Inhibitoren

Der Erfolg der peripher konditionierenden PDE-5-Inhibitoren ist direkt vom Erhalt der kavernösen Nerven sowie dem Tumorstadium und dem Alter des Patienten abhängig. Die Dosis des angewandten Medikamentes und der Zeitraum zwischen Operation und erster Anwendung der Therapie sind mögliche weitere Einflussfaktoren (Zippe et al. 2000; Carson u. Lue 2005). Nach der Prostatektomie und auch der Strahlentherapie sind die PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil) bei alterskorrelierten Untersuchungen weniger effektiv als bei anderen Ätiologien der ED (31% vs. 63%). Der Therapieerfolg nach PDE-5-Applikation korreliert si-

gnifikant mit der postoperativen Möglichkeit, spontan eine Tumeszenz des Penis aufzubauen, was für einen partiellen Nerverhalt spricht (Montorsi et al. 2004). Bei ein- oder beidseitig nerverhaltender Operation lassen sich diese Erfolgsraten für PDE-5-Inhibitoren auf bis zu 70% steigern (Sildenafil 71%, Tadalafil 69%, Vardenafil 72%; Zippe et al. 1998; Brock et al. 2002; Montorsi et al. 2004). Wichtig ist es, die Motivation der Patienten – auch nach einem negativen Erlebnis –, weitere Versuche zu wagen, zu unterstützen. Weber et al. (1999) konnten bei einer kleinen Anzahl von Patienten (n=35) zeigen, dass analog zu den sonstigen Erfahrungen mit PDE5-Inhibitoren nach bis zu 6 Applikationen von 100 mg Sildenafil die Erfolgsrate von 40% auf 80% gesteigert werden konnte und mehr als 30% der Patienten auch wieder spontan Erektionen erreichten ( Abb. 18.13; Heaton et al. 2002; Weber et al. 1999). Auch in der Langzeitanwendung zeigen PDE-5-Inhibitoren eine exzellente Wirkung. Sildenafil zeigte in einer 3-Jahres-Studie eine Effizienz von 71%, wobei 31% der Patienten eine Dosiserhöhung von 50 mg auf 100 mg durchgeführt haben. Die Hälfte der Studienabbrecher resultierte aus einer Restitutio ad integrum (Spontanerektion; Raina et al. 2002b).

18.3.5 Vakuumpumpe

Das Vakuumerektionshilfesystem (EHS) kann ebenfalls zur Frührehabilitation eingesetzt werden (Raina et al. 2002). Bei den Partnerinnen liegt die Akzeptanz mit

Fsgpmh!)&* 91 81 71 61 51 41 31

18

o>46

21

1 
Abb. 18.13. Therapieerfolg nach Strahlentherapie und Sildenafil in Abhängigkeit von der Zeit. (Nach Weber et al. 1999)

2/ Xpdif

3/ Xpdif

4/ Xpdif

211!nh!Tjmefobgjm0!Xpdif

5/ Xpdif

6/ Xpdif

7/ tqpoubo Xpdif

309 Literatur

33/60 Frauen der erfolgreich therapierten Patienten etwas niedriger als bei anderen Untersuchungen zum EHS (Raina et al. 2002; Cookson u. Nadig 1993). Bei einer vergleichenden Untersuchung zwischen Sildenafil und EHS entschieden sich 33% der Patienten, die beide Therapieoptionen erfolgreich angewandt haben, für eine Fortführung der EHS-Therapie, wobei die Nebenwirkungen von Sildenafil, die Effektivität und die Kostensituation ausschlaggebend waren (Chen et al. 2002). 
Cave Aufgrund der Veränderungen in der Erstattung nach Inkrafttreten des GMG (Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung) zum 01.01.2004 sind alleinig noch die Erektionshilfesysteme zu Lasten der GKV über Heil- und Hilfsmittel rezeptierfähig (Schroeder-Printzen et al. 2005).

18.3.6 Schwellkörperautoinjektionstherapie

Prostaglandin E1 kann sowohl intrakavernös zur Schwellkörperinjektion (ICI) als auch transurethral (MUSE) angewendet werden. Intrakavernös ist die Effektivität deutlich höher als urethral (90% ICI versus 40% MUSE; Costabile et al. 1998; Rodriquez et al. 1997). Die intrakavernöse Applikation wird aufgrund der größeren Invasivität als Second-line-Option der medikamentösen Therapie der ED angesehen (Meulemann u. Mulders 2003). Bei PDE-5-Versagern ist die intrakavernöse Injektionstherapie häufig erfolgreich, Mydlo et al. (2005) zeigten, dass bei 68% ihrer Patienten durch die ICI von 15–20 μg PGE1 Erektionen erzielt werden konnten, die bei 36% im weiteren Verlauf sogar auf eine intermittierende Applikation wechseln konnten, da die zwischenzeitlichen Erektionen als zufriedenstellend betrachtet wurden (Mydlo et al. 2005). Bei jüngeren Männern ist bei der ICI zu beachten, dass geringere Dosen zur Anwendung kommen sollten, und bei Patienten mit starken lokalen Nebenwirkungen kann eine Veränderung des Mischungsverhältnisses mit mehr Flüssigkeit angewendet werden.

18.3.7 Schwellkörperimplantat

Schwellkörperimplantate sollten den Patienten bei einem Versagen aller medikamentösen Therapieoptionen und dem EHS angeboten werden. Dabei kann eine Latenz von bis zu 2 Jahren, um eine natürliche Restitution abzuwarten, eingehalten werden (McCullough 2002).

Spezifische Daten zum Erfolg der Implantate nach der Therapie des Prostatakarzinoms liegen nur in kleinen Fallzahlen vor. Hierbei lassen sich Zufriedenheitsraten von ca. 70% erreichen, dies liegt unter der Akzeptanz bei Patienten mit nicht operativ bedingter ED. Die mechanische Verlässlichkeit ist mit nahezu 90% in den ersten 5 Jahren hoch; wegen fehlender Zufriedenheit aufgrund mangelnder Penisgröße und/oder Sensibilitätseinschränkungen besteht jedoch die Notwendigkeit zur exakten präoperativen Aufklärung (Carson et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung Die entscheidende Änderung des Rehabilitationskonzeptes bei einer erektilen Dysfunktion nach operativer oder Strahlentherapie ist, dass wieder auf die natürliche Restitution gewartet werden kann. Die Frührehabilitation zeigt im Vergleich zur Bedarfsmedikation keine signifikanten Vorteile, so dass dies mit dem Patienten eindeutig besprochen werden muss. Nichtsdestotrotz muss der Prävention, durch schonende Operations- und Bestrahlungstechniken der entscheidende Platz eingeräumt werden. Mit den PDE-5-Inhibitoren, der Schwellkörperinjektionstherapie und dem Vakuumerektionshilfesystem (EHS) stehen erfolgversprechende Optionen zur Verfügung, die sowohl der vom Patienten präferierten Applikationsform, dem Bedarfscharakter als auch wirtschaftlichen Überlegungen entsprechen. Es ist möglich jedem Patienten ein erfolgreiches, individuelles Therapiekonzept anzubieten, wenn es gelingt, die Lücke zwischen Angebot und Inanspruchnahme zu schließen.

Literatur Literatur zu Kap. 18.1 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften AWMF (2003) Prinzipien onkologischer Rehabilitation – Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft. Federführung: Arbeitsgemeinschaft Rehabilitation, Nachsorge und Sozialmedizin (ARNS) – (Informationszentrum für Standards in der Onkologie – ISTO). AWMF-Leitlinien-Register: Nr. 032/005. Online publication unter: http://leitlinien.org. Erstellt Dezember 1997, überarbeitet Oktober 2003 Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämfpung der Träger der gesetzlichen Kranken- und Rentenversicherung im Lande NordrheinWestfalen, Sitz Bochum (Hrsg) (1992) Kampf dem Krebs. Heft 26: Urologische Tumoren – Nachsorgekliniken. Bochum Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämfpung der Träger der gesetzlichen Kranken- und Rentenversicherung im Lande NordrheinWestfalen, Sitz Bochum (Hrsg) (2002) Stationäre Rehabilitation bei Mamma-, Magen- und Prostatacarcinom. Multicenter-Studie zur Identifikation von Prädiktoren für die individuelle Rehabilitationsdauer und den langfristigen Rehabilitationserfolg. Roderer, Regensburg

18

310

18

Kapitel 18 · Rehabilitation

Balderson N, Towell T (2003) The prevalence and predictors of psychological distress in men with prostate cancer who are seeking support. Br J Health Psychol 8 (Pt 2): 125–134 Bates TS, Wright MP, Gillatt DA (1998) Prevalence and impact of incontinence and impotence following total prostatectomy assessed anonymously by the ICS-male questionnaire. Eur Urol 33: 165– 169 Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation BAR (1994) Rehabilitation Behinderter: Schädigung – Diagnostik – Therapie – Nachsorge. Dtsch Ärzte-Verlag, Köln Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation BAR (2002) Rahmenempfehlungen zur ambulanten onkologischen Rehabilitation. Schriftenreihe der BAR, Frankfurt am Main Buse S, Reitz A, Haverkamp A, Hohenfellner M (2007) Konservative Therapie der männlichen Belastungsinkontinenz. Urologe 46: 240–243 Davidson BJ, Alan I, So S (2007) Larry Goldenberg: Quality of life, sexual function and decisional reget at 1 year after surgical treatment for localized prostate cancer. BJU Intern 100: 780–785 Delbrück H, Rübben H (Hrsg) (1993) Krebsnachsorge und Rehabilitation. Band 4: Prostatakarzinom. Zuckschwerdt, München Delbrück H. (2003) Krebsnachbetreuung – Nachsorge, Rehabilitation und Palliation. Springer, Berlin Heidelberg New York Deutsche Krebsgesellschaft DKG (1997) Qualitätssicherung in der Onkologie. Standards und Qualitätskriterien in der onkologischen Rehabilitation, Bd 7.1. Delbrück H (Hrsg) Krebsnachsorge und Rehabilitation. Zuckschwerdt, München DIMDI Köln (2004) Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit. Vorläufige Endfassung (final draft) der deutschen Version der ICF der WHO von 2001, erarbeitet von einem internationalen deutschsprachigen Arbeitskreis, koordiniert von Schuntermann, MF: online publication unter: http:// www. dimdi.de/static/de/classic/ICF/icf_dimdi_final draft_1.pdf Dombo O, Grosemans P, Hoffmann W, Otto U (1997) Rehabilitation der postoperativen Streßinkontinenz beim Mann nach radikaler Prostatovesikulektomie und Zystoprostatetkomie. Selbstverlag Klinik Quellental, Bad Wildungen Dombo O, Otto U (2005) Lebensqualität nach radikalchirurgischen urologischen Eingriffen im Becken und die Bedeutung der Rehabilitation. Urologe A 44 (1): 11–28 Gallistl H, Schlarp O, Hübner, WA (2006) Argus: Eine neuartige adjustierbare Schlinge in der Therapie der Postprostatektomieinkontinenz. Urologe 45: S43 Gralla O, Buchser M, Haas F et al. (2008) »Fast-track” bei laparoskopisch radikaler Prostatektomie. Urologe 47: 712–717 Heinzer H, Heuer R, Nordenflycht O et al. (2005) Radikale retropubische »Fast-track-Prostatektomie«. Erste Erfahrungen mit einem interdisziplinären, multimodalen Behandlungskonzept zur Beschleunignung der postoperativen Rehabilitation. Urologe 44: 1287–1294 Herkommer K, Fuchs TA, Hautmann RE, Volkmer BG (2005) Radikale Prostatektomie bei Männern unter 56 Jahren mit Prostatakarzinom. Eine Krankheitskostenanalyse. Urologe 44: 1183–1188 Herkommer K, Niespodziany S, Zorn C et al. (2006) Versorgung der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie in Deutschland. Einschätzung durch den Urologen vs. Patientenbefragung. Urologe 45: 336–342 Hodzic J, Jedrusic P, Reckwitz T et al. (2008) Impact of preoperative antiandrogene medication and nerve-sparing surgery on the outcome of radical prostatectomy. Int Urol Nephrol 40: 965–970 Hoffmann W, Liedke S, Otto U (1999) Prospektive Studie mit Medroxyprogesteronacetat. PCA-Journal 1/99

Hoffmann W, Liedke S, Otto U (2001) Video-endoscopic biofeedback sphincter training for therapy of postoperative urinary incontinence after radical surgery. ICI Abstrakt-Band 2001, Paris, p 53 Kälble T (2008) Behandlungsstrategien beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Urologe 47: 1403–1404 Krauß O, Ernst J, Kauschke M et al. (2006) Patienten nach Prostatektomie. Psychische Begleiterkrankungen, Behandlungsbedarf und Lebensqualität. Urologe 45: 482–488 Kruck P (2003) (im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und mit Beratung durch die Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Krebsgesellschaft) Prinzipien der onkologischen Rehabilitation. Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft. Federführung: Arbeitsgemeinschaft Rehabilitation, Nachsorge und Sozialmedizin (ARNS). Erstellt 1997, überarbeitet 2003, Überprüfung geplant: 2006. Online publication unter http://leitlinien.org Kulaksizoglu H, Toktas G, Kulaksizoglu IB, Aglamis E, Unluer E (2002) When should quality of life be measured after radical cystectomy? Eur Urol 42 (4): 350–355 Luboldt HJ, Otto T, Suhr J, Goebel PJ, Krege S, Rübben H (2002) Komplementärmedizin des Harnblasenkarzinoms. Ergebnisse der Studiengruppe des Westdeutschen Tumorzentrums. Urologe B 42, Heft 4: 293–296 Mehnert A, Lehmann C, Koch U (2006) Prävalenz und Diagnostik psychischer Störungen in der Onkologie. Onkologe 12: 18–26 Montorsi F, Brock G, Lee J et al. (2008) Effect of nightly versus on demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatecctomy. Eur Urol 54: 924–931 Montorsi F, Luigi G, Strambi L et al. (1997) Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 158: 1408–1410 Montorsi F, Salonia A, Barbieri L et al. (2002) The subsequent use of i.c. alprostadil and oral sildenafil is more efficacious than sildenafil alone in nerve sparing radical prostatectomy patients. J Urol 167 Suppl: 279 Müller G, Otto U (2008) Persistierende Postprostatektomieinkontinenz in der Rehabilitationsklinik. NRW-Urologenkongress Abstract V36 Otto T, Eimer C, Gerullis H (2008) Repair of iatrogenic sphincter damage and urinary incontinence by autologous skeletal muscle derived cells (MDC). J Urol Suppl 179: 484 abstract 1414 Otto U (2005) Phönix aus der Asche. Einführung zum Thema Rehabilitation in der Urologie. Urologe A, 44:1, S. 7–10 Otto U, Dombo O (2002) Patienten mit Prostatacarcinom. In: Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämpfung (Hrsg) Stationäre Rehabilitation bei Mamma-, Magen- und Prostatacarcinom. Multicenter-Studie zur Identifikation von Prädiktoren für die individuelle Rehabilitationsdauer und den langfristigen Rehabilitationserfolg. Roderer-Verlag, Regensburg. S 85–138 Otto U, Grosemans P, Hoffmann W, Dombo O (1998) Rehabilitation in der urologischen Onkologie. Urologe B Suppl 1: 35–40 Otto U, Hoffmann W, Grosemans P, Liedke S (1999) Einfluss von Trospiumchlorid auf die Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie. Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten Studie. Vorgetragen in Dresden 1999 Raina R, Agarwal A, Zippe C (2002) Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potential return of erection. J Urol 167 Suppl: 279 Rehder P, Gozzi C (2007) Transobturator sling suspension for male urinary incontinence including post-radical prostatectomy. Eur Urol 52: 860–866

311 Literatur

Reiners S, Kirschner-Hermanns R, Jakse G (2008) Einfluss der Anschlussheilbehandlung auf die Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie. NRW-Urologenkongress Abstract V37 Salonia A, Gallina A, Zanni G et al. (2008) How much are patients interested in erectile dysfunction treatment after radical prostatectomy? Eur Urol 53: 462–464 Schlenker B, Gratzke C, Reich O et al. (2006) Preliminary results on the off-label use of duloxetine for the treatment of stress incontinence after radical prostatectomy or cystectomy. Eur Urol 49: 1075–1078 Schmid L, Delbrück H, Bartsch HH, Kruck P (2000) Zur Strukturqualität in der onkologischen Rehabilitation. Rehabilitation 39: 350 Schmid L, Zellmann K, Liedl B, Clemm C, Weber B (2003) Rehabilitation. In: Lieds B (Hrsg) Manual des Tumorzentrums München der Ludwig-Maximilians-Universität und der Technischen Universität: Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Band »Urogenitale Tumoren«, 3. überarb. Aufl. Zuckschwerdt, München, S 159–166 Scholz M, Strum S (1999) Letter to the editor. J Urol 161: 1914–1915 Schubert-Fritschle G, Weißbach L, Hölzel D (2005) Nachsorge oder keine Nachsorge – das ist hier die Frage! Urologe 44, Heft 9: 991–996 Schuntermann M (2003) Grundsatzpapier der Rentenversicherung zur Internationalen Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Deutsche Rentenversicherung 1–2/2003, S 52–59 Schuntermann MF (1996) Die internationale Klassifikation der Impairments, Disabilities und Handicaps ICIDH – Ergebnisse und Probleme. Rehabilitation 35: S. 6–13 Seger W (2002) Sozialmedizinische Betrachtungen. In: Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämpfung (Hrsg.): Stationäre Rehabilitation bei Mamma-, Magen- und Prostatacarcinom. Roderer Verlag, Regensburg, S 145 Sommer F, Peters C, Klotz T, Michna H, Schoenenberger A, Engelmann U (2002) Sport und Bewegung in der Pravention urologischer Erkrankungen. Teil I: Uroonkologie und erektile Dysfunktion. Urologe B 42, Heft 4: 297–305 Sperling H, Noldus J (2003) Prostatakarzinom und erektile Dysfunktion. Welche Therapie wann? Urologe A 42:10: 1351–1356 Steginga SK, Occhipinti S, Dunn J, Gardiner RA, Yaxley J, Heathcote P (2004) Prospective study of men’s psychological and decisionrelated adjustment after treatment for localized prostate cancer. Urology 63 (4): 751–756 Teichmann JV (2002) Onkologische Rehabilitation: Evaluation der Effektivität stationärer onkologischer Rehabilitationsmassnahmen. Rehabilitation 41: S. 53–63 Vahlensieck W, Gäck M, Gleißner J, Liedke S, Otto U, Sauerwein D, Schindler E, Schultheis H, Sommer F, Templin R, Zellner M (2005) Struktur- und Prozessqualität der stationären urologischen Rehabilitation. Urologe A 44 (1): 51–56 Verband Deutscher Rentenversicherungsträger VDR, Hrsg. (2000) Das Qualitätssicherungsprogramm der gesetzlichen Rentenversicherung in der medizinischen Rehabilitation. Instrumente und Verfahren. DRV-Schriften, Bd 18 Weißbach L, Dieckmann KP (2005) Urologische Tumornachsorge – warum und wie? Urologe 44, Heft 9: 989–990 World Health Organization (1980) International Classification of Impairments, Disabilities and Handicaps (ICIDH), 1995 Dtsch Übersetzung von Matthesius R-G. Ullstein Mosby, Berlin World Health Organization (2001) International Classification of Functioning, Disability and Health. Genf (CH) Zettl S, Menges-Beutel A, Otto U (2005) Die Bedeutung der Psychoonkologie in der Rehabilitation in der urologischen Onkologie. Urologe A 44 (1): 29–32

Literatur zu Kap. 18.2 Ahlberg J, Edland C, Wikkelso C, Rosengren L, Fall M (2002) Neurological signs are common in patients with urodynamically verified idiopathic bladder overactivity. Neurourol Urodyn 21: 65–70 Betz D, Bartsch G, Bach P, Goepel M (2009) Results of Advance sling in men with post-prostatectomy incontinence. Eur Urol (in press) Bosch JL, Groen J (2000) Sacral nerve neuromodulationin the treament of patients with refractory motor urge incontinence: long-term results of a prospective longitudinal study. J Urol 163: 1219–1222 Brito CG, Mulcahy JJ, Mitchell ME, Adams MC (1993) Use of a doublecuff AM 800 urinary sphincter for severe stress incontinence. J Urol 149: 283–285 Bugel H, Pfister C, Sibert L, Cappele O, Khalaf A, Grise P (1999) Intraurethral Macroplastique injections in the treatment of urinary incontinence after prostatic surgery. Prog Urol 9: 1068–1076 Chai TC, Gray ML, Steers WD (1998) The incidence of a positive ice water test in bladder outlet obstructed patients: evidence for bladder neural plasticity. J Urol 160: 34–38 Chapple CR, Haab F, Cervigni M, Dannecker C, Fianu-Jonasson A, Sultan AH (2005) An open, multicentre study of NASHA/Dx gel (Zuidex) for the treatment of stress urinary incontinence. Eur Urol 48: 488–494 Clemens JQ, Schuster TG, Konnak JW, McGuire EJ, Faerber GJ (2001) Revision rate after artificial urinary sphincter implantation for incontinence after radical prostatectomy: actuarial analysis. J Urol 166: 1372–1375 Crivellaro S, Singla A, Aggarwal N, Frea B, Kocjancic E (2008) Adjustable continence therapy (ProACT) and bone anchored male sling: Comparison of two new treatments of post prostatectomy incontinence. Int J Urol 10:910–4 Cruz F, Guimaraes M, Silva C, Rio ME, Coimbra A, Reis M (1997) Desensitization of bladder sensory fibers by intravesical capsaicin has long lasting clinical and urodynamic effects in patients with hyperactive or hypertensive bladder dysfunction. J Urol 157: 585–589 Davidson PJ, van den Ouden D, Schroeder FH (1996) Radical prostatectomy: prospective assessment of mortality and morbidity. Eur Urol 29: 168–173 Di Marco DS, Elliot DS (2003) Tandem cuff artificial urinary sphincter as a salvage procedure following failed primary sphincter placement for the treatment of post-prostatectomy incontinence. J Urol 170: 1252–1254 Dmochowski RR, Miklos JR, Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC (2003) Duloxetine vs. placebo for the treatment of North American Women with stress urinary incontinence . J Urol 170: 1259 Elliot DS, Barrett DM (1998) Mayo-Clinic long-term analysis of the functional durability of ther AMS 800 artificial urinary sphincter: a review of 323 cases. J Urol 159: 1206–1208 Filocamo MT, Li Marzi V, Del Popolo G, Cecconi F, Marzocco M, Tosto A, Nicita G (2005) Effectiveness of early pelvic floor rehabilitation treatment for post-prostatectomy incontinence. Eur Urol 48: 734–8 Filocamo MT, Li Marzi V, Del Popolo G, Cecconi F, Villari D, Marzocco M, Nicita G (2007) Pharmacologic treatment in postprostatectomy stress urinary incontinence. Eur Urol 51: 1559–64 Fowler FJ jr, Barry MJ, Lu-Yao G, Roman A, Wasson J, Wennberg JE (1993) Patient-reported complicationsand follow-up treatment after radical prostatectomy. The National Medicare Experience: 1988–1990. Urology 42: 622–629 Fulford SC, Sutton C, Bales G, Hickling M, Stephenson TP (1997) The fate of the modern artificial urinary sphincter with a follow-up of morethan 10 years. Br J Urol 79: 713–716

18

312

18

Kapitel 18 · Rehabilitation

Gomha MA, Boone TB (2002) Artificial urinary sphincter for postprostatectomy incontinence in men who had prior radiotherapy : a risk and outcome analysis. J Urol 167: 591–596 Gousse AE, Madjar S, Lambert MM, Fishman IJ (2001) Artificial urinary sphincter for post-radical prostatectomy urinary incontinence: long-term subjective results. J Urol 166: 1755–1758 Gozzi C, Bauer RM, Becker AJ, Schorsch I, May F, Rehder P, Stief CG, Bastian PJ (2008) Functional retrourethral sling. A change of paradigm in the treatment of stress incontinence after radical prostatectomy. Urologe A 47:1224–8 Gozzi C, Becker AJ, Bauer R, Bastian PJ (2008a) Early results of transobturator sling suspension for male urinary incontinence following radical prostatectomy. Eur Urol 54: 960–1 Herschorn S (2008) The artificial urinary sphincter is the treatment of choice for post-radical prostatectomy incontinence. Can Urol Assoc J 2: 536–9 Huang G, Lepor H (2006) Factors predisposing to the development of anastomotic strictures in a single-surgeon series of radical retropubic prostatectomies. BJU Int 97: 255–8 Hubner WA, Schlarp O (2005) Treatment of incontinence after prostectomy using a new minimally invasive device: adjustable continence therapy. BJU Int 96: 587–594 Kaufmann JJ (1970) A new operation for male incontinence. Surg Gynecol Obstet 131: 295–299 Kaufmann JJ (1972) Surgical treatment of post-prostatectomy incontinence: use of the penile crura to compress the bulbous uethra. J Urol 107: 293–297 Kaufmann JJ (1973) Treatment of post-prostatecomy urinary incontinence using a silicone-gel prosthesis. Br J Urol45: 646–653 Kuznetsov DD, Kim HL, Patel RV, Sterinberg GD, Bakes GT (2000) Comparison of artificial urinary sphincter and collagen for the treatment of postprostatectomy incontinence. Urology 56: 600–603 Leach GE, Trockman B, Wong A, Hamilton J, Haab F, Zimmern PE (1996) Post-prostatectomy incontinence: urodynamic findings and treatment outcomes. J Urol 155: 1256–1259 Litwiller SE, Kim KB, Fone PD, White RW, Stone AR (1996) Post-prostatectomy incontinence andthe artificial urinary sphincter: a longterm study of patient-stisfaction and criteria for success. J Urol 156: 1975–1980 Madjar S, Jacoby K, Gilberti C (2001) Bone anchored sling for the treatment of post-prostatectomy incontinence. J Urol 165: 72–76 Majoros A, Bach D, Keszthelyi A, Hamvas A, Romics I (2006) Urinary incontinence and voiding dysfunction after radical retropubic prostatectomy (prospective urodynamic study). Neurourol Urodyn 25: 2–7 Manunta A, Guille F, Patard JJ, Lobel B (2000) Artificial sphincter insertion aftr radiotherapy: Is it worthwhile ? BJU Int 85: 490–492 Martinez-Salamanca JI, Allonga Almagro A (2007) Radical prostatectomy: open, laparoscopic and robotic. Actas Urol Esp 31: 316–27 Perez LM, Webster GD (1992) Successful outcome of artificial urinary sphincters in men with post-prostatectomy urinary incontinence despite adverse implantation features. J Urol 148: 1166–1170 Porena M, Mearini E, Mearini L, Vianello A, Giannantoni A (2007) Voiding dysfunction after radical retropubic prostatectomy: more than external urethral sphincter deficiency. Eur Urol 52: 38–45 Rogers E, Scardino PT (1995) A simple ileal substitue bladder after radical cystectomy: experience with a modification of the Studerpouch. J Urol 153: 1432–1438 Romano S, Metrebian SE, Vaz F, Muller V, D’Ancona CA, Costa DE, Souza FA, Nakamura F (2006) An adjustable male sling for treating urinary incontinence after prostatectomy: a phase III multicentre trial. BJU Int 97:533–9

Schaeffer AJ, Clemens JQ, Ferrari M, Stamey TA (1998) The male bulbourethral sling-procedure for post-radical prostatectomy incontinence. J Urol 159: 150–1515 Schmidt RA, Jonas U, Oleson KA (1999) Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence. J Urol 162: 352–357 Schreiter F (1985) Bulbar artificial sphincter. Eur Urol 11: 294–299 Scott FB (1978) The artificial sphincter in the management of incontinence in the male. Urol Clin North Am 5: 375 Shaker HS, Hassouna M (1998) Sacral nerve root neuromodulation: an effective treatment for refractory urge incontinence. J Urol 159: 1516–1519 Siegel SW, Richardson DA, Miller KL (1997) Pelvic floor electrical stimulation for the treatment of of urge and mixed urinary incontinence in women. Urology 50: 934–940 Siegel SW, Catanzaro F, Dijkema HE (2000) Long-term results of a multicenter study on sacral nerve stimulation for treatment of urinary urge incontinence, urgence-frequency, and retention. Urology 56: Suppl.1, 87–91 Sousa-Escandón A, Rodríguez Gómez JI, Uribarri González C, MarquésQueimadelos A (2004) Externally readjustable sling for treatment of male stress urinary incontinence: points of technique and preliminary results. J Endourol 18: 113–8 Sutherst J, Brown M, et al. (1981) Assessing the severity of urinary incontinence in women by weighing perineal pads. Lancet 1(8230): 1128–30 Temml C, Haidinger G, Schmidbauer J et al. (2000) Urinary incontinence in both sexes: Prevalence rates and impact on quality of lifeand sexual life. Neurourol Urodyn 19: 259 Ulrich NF, Comiter CV (2004) The male sling for stress urinary incontinence: urodynamic and subjective assessment. J Urol 172: 204–206 Walsh PC (1987) Radical prostatectomy, preservation of sexual function, cncer control. The controversy. Urol Clin North Am 14: 663–673 Walsh PC, Marschke P, Ricker D, Burnett AL (2000) Patient reported urinary continence nad sexual function after anatomic radical prostatectomy.Urology 55: 58–61

Literatur zu Kap. 18.3 Brock G, Taylor T, Seger M, Vardenafil Prospect Group Canada (2002) Efficacy and tolerability of vardenafil in men erectule dysfunction following radical prostatectomy. Eur Urol Suppl 1: 152 Carson C, Lue T (2005) Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU 96: 257–280 Carson C, Mulcahy J. Govier F (2000) AMS 700CX study group. Efficacy, safety and patient satisfaction outcomes of the ams 700cx inflatable penile prosthesis: results of a long-term multicenter study. J Urol 164: 376–380 Chartier-Kastler E, Amar E, Chevallier D, Montaigne O, Coulange C, Joubert JM, Giuliano F (2008) Does management of erectile dysfunction after radical prostatectomy meet patients’ expectations? Results of a national survey (REPAIR) by the French Urological Association. J Sex Med 693–704 Chen J, Mabjeesh N, Greenstein A (2002) Sildenafil versus vacuum erection device: Patient preference. J Urol 166: 1779–1781 Cookson M, Nadig P (1993) Long-term results with vacuum constriction device. J Urol 149 290–294 Costabile R, Spevak M, Fishman I, Govier F, Hellstreom W, Shabsigh R, Nemo K, Rapport J,. Tam P, Weldon K, Gesundheit N (1998) Efficacy and safety of transurethral alprostadil in patients with erectile dysfunction following radical prostatectomy. J Urol 160: 1325–1328

313 Literatur

Heaton J, Dean J, Sleep D (2002) Sequential administration enhances the effect of apomorphine in men with erectile dysfunction. Int J Impot Res 14: 61–64 Herkommer K, Niespodziany S, Zorn C, Gschwend J, Volkmer B (2005) Versorgung der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie in Deutschland Einschätzung durch den Urologen vs. Patientenbefragung. Urologe, online Publikation 12–27 (Dezember) Meulemann E, Mulders P (2003) Erectile function after radical prostatectomy: A Review. Eur Urol 43: 95–102 McCullough A (2002) Prevention and management of erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urol Clin North Am 28: 613–627 Meyer JP, Gillatt D, Lockyer R, MacDonagh R (2003) The effect of erectile dysfunction on the qaulity of life of men after radical prostatectomy. BJU 92: 929–931 Montorsi F, Luigi G,. Strambi L, Da Pozzo L, Nava L, Barbieri L, Rigatti P, Pizzini G, Miani A (1997) Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol 158: 1408–1410 Montorsi F, Salonia A, Barbieri L, Tommaso M, Zanoni M, Raber M, Bua L, Cestari A, GuazzoniG, Rigatti P (2002) The subsequent use of i.c. alprostadil and oral sildenafil is more efficacious than sildenafil alone in nerve sparing radical prostatectomy patients. J Urol 167 (Suppl): 279 Montorsi F, Nathan H, McCullough A (2004) Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction following bilateral nerve sparing radical retropubic prostatectomy: a randomized, double-blind placebo controlled trial. J Urol 172: 1036–1041 Montorsi F, Brock G, Lee J, Shapiro J, van Poppel H, Graefen M, Stief C (2008) Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 924–931 Mydlo JH, Viterbo R, Crispen P (2005) Use of combined intracorporeal injection and a phosphodiesterase-5-inhibitor therapy for men with a suboptimal response to sildenaffil and /or vardenafil monotherapy after radical retropubic prostatectomy. BJU 95: 843–846 Noldus J, Michl U, Graefen M, Haese A, Hammerer P, Huland H (2002) Patient-reported sexual function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Eur Urol 42: 118–24 Podlasek C, Gonzalez C, Zelner D, Jiang H, McKenna K, McVary K (2001) Analysis of NOS isoform changes in a post radical prostatectomy model of erectile dysfunction. Int J Impot Res 13: 1–15 Rabbani F, Stapleton A, Kattan M, Wheeler T, Scardino P (2000) Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol 164: 1929–1934 Raina R, Agarwal A, Zippe C (2002) Early use of vacuum constriction device following radical prostatectomy facilitates early sexual activity and potential return of erection. J Urol 167 (Suppl): 279 Raina R, Nelson D, Agarwal A, Lakin M, Klein E, Zippe C (2002b) Longterm efficacy of sildenafil citrate following radical prostatectomy: 3 year follow-up. J Urol Suppl 167: 279 Rodriguez Vela L, Gonzalvo Ibarra A, Bono Arino A, Benejam Gual J, Guesta Presedo J, Rioja Sanz L (1997) Erectile Dysfunction after radical prostatectomy etiopathology and treatment. Acta Urol Esp 21: 909–921 Salonia A, Gallina A, Zanni G, Briganti A, Dehó F, Saccà A, Suardi N, Barbieri A, Guazzoni G, Rigatti P, Montorsi F (2008) Acceptance of and discontinuitation rate from erectile dysfunction oral treatment in patients following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol 2008: 564–570 Schroeder-Printzen I, Schroeder-Printzen J, Hauck E, Weidner W (2005) Kosten einer Fertilitäts- und ED-Therapie. Urologe 44: 1179–1182

Sperling H, Noldus J (2003) Prostatakarzinom und Erektile Dysfunktion – welche Therapie wann? Urologe A 42: 1351–1356 Van Randenborgh H, Paul R, Breul J, Hartung R (2002) Do urologists treat erectile dysfuntion in patients after radical prostatectomy) Results of a questionnaire in 530 patients. J Urol 167 (Suppl): 282 Weber D, Bieri S, Kurtz J, Miralbell R (1999) Prospective pilot study of sildenafil for treatment of postradiotherapy erectile dysfunciton in patients with prostate cancer. J Clin Oncol 17: 3444–3449 Zippe C, Kedia A, Kedia K, Nelson D, Agarwal A (1998) Treatment of Erectile Dysfunction After Radical Prostatectomy With Sildenafil Citrate (Viagra). Urology 52: 963–966 Zippe C, Jhaveri F, Klein E, Kedia S, Pasqualotto F, Kedia A, Agarwal A, Montague D, Lakin M (2000) Role of viagra after radical prostatectomy. Urology 55: 241–245

18

II

II

Tumoren des Erwachsenenalters

19

Nebennierenrindenkarzinom

20

Malignes Phäochromozytom – 325

21

Nierenzellkarzinom

22

Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom – 371

23

Harnblasenkarzinom – 395

24

Harnröhrenkarzinom

25

Prostatakarzinom

26

Maligne Hodentumoren – 637

27

Peniskarzinom

28

Retroperitoneale Weichteiltumoren

– 317

– 331

– 477

– 485

– 739 – 749

19 Nebennierenrindenkarzinom S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann

19.1 Epidemiologie, Ätiologie – 317 19.2 Onkologische Kennzeichen

– 317

19.3 Diagnostik – 319 19.4 Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms – 320 19.5 Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms – 320 19.6 Nachsorge

19.1

– 323

Epidemiologie, Ätiologie

19.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenz des seltenen Nebennierenrindenkarzinoms wird mit etwa 1–2/1 Mio./Jahr angegeben. Der häufig sehr aggressive Tumor führt zu etwa 0,2% aller Todesfälle aufgrund maligner Erkrankungen. Die Altersverteilung ist bimodal mit einem ersten Gipfel im Kindesalter und einem zweiten Gipfel in der 5.–6. Dekade. Frauen und Männer sind etwa im Verhältnis 1,5 : 1 betroffen.

Therapeutisch möglicherweise bedeutsam sind Alterationen des 11p15.5-Locus in sporadischen Nebennierenrindenkarzinomen mit konsekutiver Überexpression des IGF–2-Rezeptors. Auch das hereditäre BeckwithWiedeman-Syndrom, das u. a. durch Wilms-Tumoren, Hepatoblastomata und Nebennierenrindenkarzinome gekennzeichnet ist, wurde auf diesen Locus gemappt, auf dem u. a. die Gene für IGF–2, H19 und p57/Kip2 lokalisiert sind.

19.2

Onkologische Kennzeichen

19.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren

19.2.1 Klassifikation

Die Pathogenese des Nebennierenrindenkarzinoms ist weitgehend ungeklärt. Sporadische Mutationen des p53Onkogens werden bei einem hohen Prozentsatz der Tumoren beobachtet. In einer Untersuchung brasilianischer Kinder mit einem isolierten Nebennierenrindenkarzinom fand sich zudem eine spezifische p53-Keimbahnmutation R337H. Bei dem hereditären Li-Fraumeni-Syndrom, charakterisiert durch verschiedene maligne Tumoren wie Mammakarzinom, Sarkome und bei etwa 1% der Patienten auch durch Nebennierenrindenkarzinome, werden ebenfalls Keimbahnmutationen von p53 beobachtet.

Die Einteilung nach Sullivan et al. (1978) weist eine gute Korrelation mit der Prognose auf ( Tab. 19.1). Die später vorgeschlagene Einteilung nach Lee et al. (1995) betont die Bedeutung von Fernmetastasen als Kriterium der Zuordnung zu Stadium IV, wie es auch bei den meisten anderen soliden Tumoren üblich ist. Hiermit wird der Verlauf der Erkrankung möglicherweise besser erfasst, mit der Mehrheit der Tumoren in Stadium I–III prinzipiell resezierbar, in Stadium IV jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht radikal operabel.

318

Kapitel 19 · Nebennierenrindenkarzinom

 Tab. 19.1. Stadieneinteilung des Nebennierenrindenkarzinoms nach Sullivan et al. (1978) und nach Lee et al. (1995)

 Tab. 19.2. Diagnostischer Score für das Nebennierenrindenkarzinom. (Nach Weiss et al. 1989)

Stadium

Sullivan et al. 1978

Lee et al. 1995

Kriterium

Grad

Punktwert

I

T1, N0, M0

T1, N0, M0

Kernatypien

Moderat bis stark

1

II

T2, N0, M0

T2, N0, M0

Mitosen

>5/50

1

III

T3, N0, M0 oder T1–2, N1, M0

T3–4, N0–1, M0 oder T1–2, N1, M0

Atypische Mitosen

Nachweisbar

1

Klare Zellen

<25% des Volumens

1

Tx, Nx, M1

Architektur

Diffuses Wachstum

1

Venen

Infiltration durch Tumor

1

Sinus

Infiltration durch Tumor

1

Tumorkapsel

Infiltration durch Tumor

1

Nekrosen

Nachweisbar

1

IV

T4, N0, M0 oder T3, N1, M0 oder Tx, Nx, M1

Unter Nutzung der TNM-Klassifikation: T1: Tumor <5 cm, T2: Tumor >5 cm, T3: Infiltration in das umgebende Fettgewebe, T4: Infiltration in benachbarte Organe, N1: Lymphknotenmetastasen, M1: Fernmetastasen.

Beurteilung: Punktwert 1–3 benigne, >3 maligne.

Hinweis

I

I

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt insgesamt bei 38% (Stadium I: 60%, Stadium II: 58%, Stadium III: 24%, Stadium IV: 0%).

19.2.2 Histologische Einteilung


Cave

Nebennierenrindenkarzinome sind typischerweise durch ein hohes Tumorgewicht (meist >100 g) sowie bestimmte histopathologische Marker (hohe Mitoserate, atypische Mitosen, Kernpolymorphien, Gefäß- und Kapseleinbrüche, hohe Nekrosefrequenz, KI–67>5%) charakterisiert. Hinweis

I

I

Beweisend für ein Nebennierenrindenkarzinom in Abgrenzung zu einem Nebennierenrindenadenom sind einzig die organübergreifende Ausdehnung mit invasivem Wachstum in umliegende Organe sowie der Nachweis von Fernmetastasen.

19

trakts sowie Nierenzellkarzinome bedacht werden. Hinweise für ein Phäochromozytom oder ein neuroendokrines Karzinom ergeben sich bei positivem Nachweis von Chromogranin A in der Immunhistochemie, bei Nierenzellkarzinomen ist der Marker Vimentin negativ.

Metastasen finden sich in abnehmender Reihenfolge in Leber und Lunge, Lymphknoten und Peritoneum, Knochen, ZNS, Pleura, Nieren und kontralateraler Nebenniere. Differenzialdiagnostisch sind maligne Phäochromozytome sowie Metastasen anderer Tumoren zu diskutieren. Insbesondere bei ausgedehnt wachsenden Tumoren mit Infiltration mehrerer Organe kann die primäre Zuordnung des Karzinoms schwierig sein. Hier müssen auch neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinal-

Eine Feinnadelpunktion zur differenzialdiagnostischen Abklärung wird bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom aufgrund der beschriebenen Verschleppung maligner Zellen entlang des Stickkanals sowie der unsicheren Beurteilung nicht empfohlen.

19.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Während auf histopathologischen Markern beruhende Scores wie der nach Weiss et al. (1989;  Tab. 19.2) eine gewisse Korrelation mit der Dignität des NN-Tumors zeigen, ist die individuelle Zuordnung eines Tumors hiermit nur unsicher möglich. Bisher konnte kein geeigneter molekularer Marker identifiziert werden. Auch in den Empfehlungen einer internationalen Konsensuskonferenz wurde festgehalten, dass eine Differenzierung zwischen benignen und malignen adrenalen Tumoren anhand von Biopsiematerial meist nicht sicher möglich ist. Die besondere Bedeutung einer hohen Mitose-Rate >20 pro 50 Sichtfelder sowie der Zahl der von Metastasen befallenen Organen als unabhängige prädiktive Parameter für das Überleben des Patienten wurde kürzlich bestätigt.

319 19.3 · Diagnostik

19.3

Diagnostik

19.3.1 Basisdiagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung Die Anamnese konzentriert sich auf klinische Symptome aufgrund eines Hormonexzesses bei den etwa 60% funktionell aktiven Nebennierenrindenkarzinomen. Hinweis

I

I

Aufgrund der Dedifferenzierung des Tumors kann möglicherweise die Hormonausschüttung nur gering und damit die Klinik milde ausgeprägt sein.

Am häufigsten findet sich ein Hyperkortisolismus mit rascher Entwicklung von Muskelschwäche, Stammfettsucht, Hautatrophie, Stria rubrae, Hypertonus, Diabetes mellitus, Virilisierung und psychiatrischen Symptomen. Ein Androgenexzess führt bei der Frau zu Virilisierung sowie Menstruationsstörungen und Brustatrophie, ist beim Mann dagegen häufig asymptomatisch. Die seltenere autonome Östrogensekretion kann beim Mann eine Gynäkomastie und Hodenatrophie bedingen, bei der Frau Zyklusstörungen und Spannungsgefühl in der Brust. Der Exzess an Sexualhormonen steht bei Kindern häufig im Vordergrund mit Entwicklung einer Pubertas praecox. Der sehr seltene Hyperaldosteronismus ist durch einen Hypertonus verbunden mit einer Hypokaliämie charakterisiert. Hormoninaktive Nebennierenrindenkarzinome fallen meist erst durch die lokal verdrängende Wirkung des Tumors auf, so mit Schmerzen, Völlegefühl, Verdauungsstörungen, Übelkeit und Erbrechen. Eine B-Symptomatik mit Gewichtsverlust, Fieber und Schwäche wird dagegen selten berichtet. Der zu diesem Zeitpunkt meist sehr große Tumor lässt sich häufig bereits palpieren.

Hormondiagnostik Erhöhte Serumspiegel des Androgens DHEA-S weisen bei nachgewiesener Nebennierenraumforderung auf ein malignes Geschehen hin, bei Männern sind erhöhte Serumkonzentrationen von 17β-Östradiol verdächtig auf ein Nebennierenrindenkarzinom. Zur Diagnostik eines durch das Nebennierenrindenkarzinom bedingten Hyperkortisolismus werden der niedrig dosierte Dexamethasonhemmtest, das Cortisol im 24-h-Sammelurin und Cortisol in Serum oder Speichel um 24 h eingesetzt, die ACTH-Unabhängigkeit wird durch Bestimmung des ACTH im Plasma nachgewiesen. Bei klinischen Zeichen eines Hyperaldosteronismus werden Renin und Aldosteron bestimmt.

Auch bei klinisch hormoninaktiven Nebennierenrindenkarzinomen lässt sich gelegentlich eine autonome Hormonsekretion nachweisen. Dies gilt insbesondere für die autonome Sekretion von Östrogenen bei der Frau bzw. Androgenen beim Mann sowie für die Ausschüttung von weniger wirksamen Steroidvorstufen wie 17OHProgesteron oder Deoxykortikosteron. Aufgrund der Bedeutung als Verlaufsparameter sollten bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom daher weitere Steroide (17OH-Progesteron, Androstendion, Testosteron im Serum und soweit möglich 11-Deoxykortisol und Deoxykortikosteron im Serum) bestimmt werden. Ein differenzialdiagnostisch zu diskutierendes Phäochromozytom muss durch Bestimmung der Metanephrine im Plasma und/oder 24-h-Urin ausgeschlossen werden.

Bildgebung Eine Raumforderung der Nebenniere lässt sich mittels CT oder MRT (optimal als Chemical-shift-MRT) der Nebennierenregion nachweisen, wobei beide Verfahren unter Nutzung moderner Varianten eine ähnliche Aussagekraft besitzen. Die Tumorgröße besitzt eine besondere Bedeutung, da Raumforderungen >6 cm in 35–98% der in verschiedenen Studien untersuchten Tumoren einem Nebennierenrindenkarzinom entsprechen. Strukturelle Auffälligkeiten wie inhomogene Darstellung des Tumors, unregelmäßige Begrenzung, unregelmäßige Kontrastmittelaufnahme sowie Verkalkungen im CT weisen ebenfalls auf ein Nebennierenrindenkarzinom hin. Eine erhöhte Dichte >10 HU im »unenhanced« CT bzw. >35 HU und <50% »washout« im 10–15-mindelayed-contrast-enhanced-CT sind malignitätsverdächtig, da Nebennierenrindenadenome aufgrund eines höheren Fettanteils meist eine geringere Dichte besitzen. Eine lokale Infiltration des umliegenden Gewebes sowie Lymphknoten- oder Fernmetastasen sind deutliche Zeichen eines malignen Prozesses. Das 18FDG-PET besitzt nach den Ergebnissen retrospektiver Studien eine relativ gute Aussagekraft für die Differenzierung benigner und maligner Raumforderungen der Nebenniere, prospektive Studien stehen hierzu allerdings aus.

19.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Abdomielle Metastasen, insbesondere der Leber, aber auch von Lymphknoten und Peritoneum, lassen sich bei der bildgebenden Darstellung der Nebenniere miterfassen. Lungenmetastasen werden bevorzugt im CT des Thorax nachgewiesen, ZNS-Metastasen mittels CCT.

19

320

Kapitel 19 · Nebennierenrindenkarzinom

Knochenmetastasen werden mittels Skelettszintigraphie dargestellt, ggf. ergänzt um eine gezielte Bildgebung der betroffenen Region. Das 18FDG-PET kann die Ausbreitungsdiagnostik sinnvoll ergänzen. Der Tracer 123JodMetomidate wird spezifisch in den Nebennieren angereichert und erlaubte in einer ersten Untersuchung die Darstellung des Primärtumors und der Metastasen. Diese Substanz wird bisher erst in wenigen Zentren experimentell eingesetzt, erlaubt aber möglicherweise einen Fortschritt in der Diagnostik und hat zudem das Potential für eine spezifische Radionuklidtherapie dieser Tumoren.

Hinweis

I

I

Bei Patienten mit Stadium III oder Stadium II und hohem Risiko (s. oben, sowie bei Kapseleinbruch oder Verdacht auf intraoperative Tumoraussaat) sollte daher eine postoperative Strahlentherapie mit 50–60 Gy vorgenommen werden.

Unklar ist der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Mitotane (s. unten) nach kompletter Tumorresektion, die aufgrund der ungünstigen Prognose unserer Ansicht nach bei sicherem Nebennierenrindenkarzinom jedoch immer erfolgen sollte.

19.3.3 Target-spezifische Diagnostik 19.4.3 Operative Therapie

Bisher gibt es keine etablierten therapeutisch relevanten molekularen Strukturen. Zu diskutieren ist mit der Verfügbarkeit von EGF- und VEGF-Rezeptor-Antagonisten der Nachweis dieser Rezeptoren, ohne dass hierzu bisher sichere Daten existieren. Weiterhin stellt die erhöhte Expression von IGF2-Rezeptoren möglicherweise eine interessante Zielstruktur dar, ohne dass Substanzen mit einem solchen Angriffspunkt bisher verfügbar wären.

19.4

Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms

19.4.1 Therapieziele

Der operative Zugang erfolgt meist mittels eines transabdominellen, seltener eines thorakoabdominellen Zugangs. Bei Adhärenz oder Infiltration umliegender Organe kann eine En-bloc-Resektion mit Niere und Milz sowie eine partielle Hepatektomie und Pankreatektomie notwendig sein, verbunden mit einer ausgedehnten Lymphknotenresektion. Auch bei in die V. renalis oder V. cava reichenden Tumorzapfen sollte eine komplette Resektion angestrebt werden, in Einzelfällen auch unter Einsatz der HerzLungen-Maschine. Im Gegensatz zu der als Goldstandard anzusehenden minimal invasiven Operation von benignen Prozessen der Nebenniere besitzt diese Technik keinen Stellenwert bei der Operation des Nebennierenrindenkarzinoms.

Therapie der Wahl im Vergleich aller Therapieoptionen ist die komplette operative Tumorresektion in den Stadien I–III.

19.5

19.4.2 Therapiekonzept

19.5.1 Therapieziele

Hinweis

I

I

Aufgrund der Aggressivität des Tumors ist auch bei lokal begrenztem Nebennierenrindenkarzinom postoperativ eine adjuvante Therapie zu empfehlen.

Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms

Ziel der Therapie bei einem metastasierten Nebennierenrindenkarzinom ist die Stabilisierung unter Nutzung aller Therapiemodalitäten.

19.5.2 Therapiekonzept

19

Risikofaktoren für Lokalrezidive und spätere Metastasierung stellen insbesondere das Tumorstadium III, eine Tumorgröße >12 cm, eine hohe Mitosefrequenz sowie intratumorale Hämorrhagien dar. Daten des Deutschen NebennierenrindenkarzinomRegisters deuten auf eine bessere Prognose von Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Stadium III nach adjuvanter Radiatio hin.

Prinzipiell ist auch bei Nachweis von Fernmetastasen eine Resektion des Primarius zu versuchen, um hormonell bedingte und lokale Symptome zu mindern sowie die Tumorlast zu reduzieren und damit die Aussichten anderer Therapieverfahren zu verbessern. Hieran sollten sich unmittelbar eine lokale Strahlentherapie sowie eine kombinierte Chemotherapie anschließen.

321 19.5 · Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms

Neben der antitumoralen Therapie nimmt die antihormonelle Therapie bei hormonaktiven Nebennierenrindenkarzinomen einen wichtigen Stellenwert ein. Besonders ein begleitender Hyperkortisolismus geht mit einer erheblichen Morbidität und Verschlechterung der Lebensqualität einher. Zur Therapie eignen sich hier steroidsynthesehemmende Substanzen wie Ketoconazol und Metyrapon. Bei lebensbedrohlichen Komplikationen, die eine rasche Therapie notwendig machen, können mittels intravenöser Gabe von Etomidate sehr effektiv die Kortisonspiegel gesenkt werden. Die Therapie sollte von palliativen Maßnahmen zur Schmerzbehandlung begleitet werden.

19.5.3 Operative Therapie

Eine Debulking-Operation wird analog wie der operative Eingriff bei lokal begrenztem Nebennierenrindenkarzinom durchgeführt, ggf. ergänzt durch die Resektion lokaler Lymphknoten. Verlängerte Remissionsdauern wurden nach Resektion singulärer Leber-, Lungen- und ZNSMetastasen beschrieben. Hier kommt zudem eine Embolisationstherapie oder Thermoablation in Frage. Bei Lokalrezidiven ist eine erneute Resektion zu diskutieren. Auch wenn diese selten komplett gelingt, kann die Prognose hiermit nachweislich verbessert werden.

suchung legt nahe, dass die adjuvante lokale Bestrahlung des Tumorbetts die hohe Rate von Lokalrezidiven dieses Tumors deutlich reduzieren kann.

19.5.5 Chemotherapie

Adrenolytische Therapie Für o.p.-DDD (Mitotane) als Verwandtem des Insektizids DDT wird ein spezifisch adrenolytischer Effekt angenommen, der zu der Anwendung in der Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms führte. Mitotane besitzt eine europaweite Zulassung zur Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms (Lysodren). Die Hormonausschüttung durch den Tumor kann mit Mitotane bei bis zu 85% der Patienten in signifikantem Maße reduziert werden. Erste Studien zeigten zudem objektive Ansprechraten des Tumors von etwa 35%. Folgestudien unter Anwendung aktuell gültiger WHO-Kriterien zur Beurteilung des Größenverlaufs fanden dagegen nur Remissionsraten von 19–23%, fast ausschließlich partiell mit Remissionsdauern von 2–82 Monaten ( Tab. 19.3). In einer großen multizentrischen Studie wurde kürzlich die Bedeutung einer adjuvanten Mitotane-Therapie unterstrichen. Eine retrospektive Multivarianzanalyse zeigt einen signifikanten Vorteil für ein rezidivfreies Überleben bei dieser Behandlung.

I

Hinweis 19.5.4 Radiotherapie

Bei metastasierter Erkrankung wurde ein positiver Effekt einer palliativen Strahlentherapie berichtet, insbesondere bei Knochenmetastasen. Möglicherweise sind auch Lokalrezidive durch eine Strahlentherapie günstig zu beeinflussen. Eine kürzlich erschienene retrospektive Unter-

I

Die unterschiedlichen Ergebnisse einer Mitotane-Therapie sind möglicherweise auch auf unterschiedliche Dosierungen und Wirkspiegel zurückzuführen.

Zwei neuere Studien konnten Remissionsraten von 56–67% über 2–190 Monate zeigen für Patienten mit einem Mito-

 Tab. 19.3. Wirksamkeit einer Behandlung mit Mitotane bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Quelle

Therapie

n=Patienten, S=Stadium

CR

PR

Haq et al. 1994

o.p.-DDD-Spiegel <14 μg/ml

n=25, S=n.a.

0%

0%

Haq et al. 1994

o.p.-DDD-Spiegel >14 μg/ml

n=27, S=n.a.

30% (8)

26% (7)

Baudin et al. 2001

o.p.-DDD-Spiegel <14 μg/ml

n=7, S=IV

0%

0%

Baudin et al. 2001

o.p.-DDD-Spiegel >14 μg/ml

n=6, S=IV

17% (1)

50% (3)

Luton et al. 1990

o.p.-DDD 3–20 g

n=37, S=n.a.

0%

19% (7)

Decker et al. 1991

o.p.-DDD 3–6 g

n=36, S=n.a.

6% (2)

17% (6)

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

SD

PD

Remissionsdauer

2–190 Monate

10–48 Monate 8% (3)

73% (27)

5–25 Monate 2–82 Monate

19

322

Kapitel 19 · Nebennierenrindenkarzinom

 Tab. 19.4. Wirksamkeit einer Chemotherapie in Kombination mit Mitotane bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Quelle

Therapie

n=Patienten, S=Stadium

CR

PR

SD

PD

Remissionsdauer

Bukowski et al. 1993

Cisplatin 75–100 mg/m2 KOF (alle 3 Wochen, o.p.-DDD 4 g

n=37, S=n.a.

3% (1)

27% (10)

Bonacci et al. 1998

Etoposid 100 mg/m2 d1–3, Cisplatin 100 mg/ m2 KOF d1 (alle 4 Wochen, o.p.-DDD 3–9 g

n=18, S=n.a.

17% (3)

17% (3)

11% (2)

56% (10)

8–26 Monate

Berruti et al. 1998

Etoposid 100 mg/ m2 KOF d5–7, Doxorubicin 20 mg/ m2 KOF d1+8, Cisplatin 40 mg/ m2 KOF d2+9 (alle 4 Wochen, o.p.-DDD 1–6 g

n=28, S=n.a.

7% (2)

46% (13)

29% (8)

18% (5)

Median 24 Monate

Abraham et al. 2002

Etoposid 75 mg/ m2 KOF d1–3, Doxorubicin 10 mg/ m2 KOF d1–3, Vincristin 0,4 mg/ m2 KOF d1–3 (alle 3 Wochen, o.p.-DDD Serum >10 μg/ml

n=35, S=IV

3% (1)

20% (7)

Khan et al. 2000

Streptozocin 1 g/d d1–5 1. Zyklus, ab 2. Zyklus 2 g d1 (alle 3 Wochen), o.p.-DDD 1–4g

n=22, S=n.a.

5% (1)

27% (6)

1–36 Monate

Im Mittel 12 Monate

23% (5)

45% (10)

2–18 Monate

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

tane-Spiegel >14 μg/ml, dagegen Remissionsraten von 0% der Patienten mit niedrigeren Spiegeln. Bei Wirkspiegeln über 20 μg/ml kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Nebenwirkungsrate, insbesondere in Form neurologischer Störungen. Eine Anpassung der Dosierung unter Kontrolle der Mitotane-Spiegel erscheint daher unbedingt empfehlenswert, mit einem Zielbereich von 14–20 μg/ml. Während der ersten 2–3 Monate sind aufgrund der Akkumulation im Fettgewebe meist höhere Dosierungen bis zu 6 g/Tag notwendig, die dann nach Aufsättigung reduziert werden können. Nach zunächst monatlicher Spiegelkontrolle empfehlen wir in dieser kritischen Phase 2-wöchige Messungen, um dann nach stabiler Einstellung die Intervalle auszudehnen. Die Messung des MitotaneSpiegels ist im Rahmen der Therapie mit Lysodren kostenlos über die Fa. HRA Pharma Deutschland möglich. Hinweis

I

I

Aufgrund der adrenolytischen Wirkung ist immer eine Substitution mit Glukokortikoiden notwendig.

19

Da Mitotane zudem den Metabolismus vorwiegend synthetischer Glukokortikoide beschleunigen kann, sollte die Substitution mit Hydrokortison und entsprechend der Klinik in deutlich höherer Dosis erfolgen (Tagesdosis 35–50 mg). Abhängig von Elektrolytverschiebungen und Reninspiegeln sind zudem Mineralokortikoide zu substituieren.

An Nebenwirkungen ist regelmäßig ein relevanter Anstieg der GGT zu beobachten, ohne dass hieraus pathologische Konsequenzen zu befürchten sind, ebenso des LDL-Cholesterins, das nur schlecht durch Statine zu beeinflussen ist. Mitotane kann zudem zu gastrointestinalen Beschwerden, Hautausschlägen, verlängerter Blutungszeit, Leukopenie und Gynäkomastie führen, wobei nach spiegeladaptierter Dosierung im Verlauf eine Besserung auftreten kann. Unter anderem durch den therapiebedingten Anstieg verschiedener Bindungsglobuline kann es zur Störung anderer Hormonregelkreise kommen. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsen- und Gonadenfunktion sind daher notwendig.

Klassische Chemotherapie Klassische Chemotherapeutika sind wenig effektiv in der Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms. So fanden sich in Studien mit einer relevanten Zahl von Patienten für Doxorubicin allein bzw. für die Kombination von Cisplatin und Etoposid Remissionsraten von unter 20%. Die Dreifachkombination von 5-FU bzw. Cyclophosphamid mit Doxorubicin und Cisplatin erbrachte nur geringfügig bessere Ergebnisse. Der Effekt ließ sich deutlich durch die gleichzeitige Einnahme von Mitotane verbessern ( Tab. 19.4). Wesentlich scheint dabei die Kombination mit Cisplatin zu sein, die isoliert oder ergänzt durch Etoposid Remissionsraten

323 Literatur

von mindestens 30% erlaubte. Die besten Ergebnisse wurden durch die Erweiterung um Doxorubicin als drittes Chemotherapeutikum mit einer Remissionsrate von 53% erzielt. Wird Cisplatin hierbei durch Vincristin ersetzt, sinkt die Remissionsrate auf 23%. Interessant ist auch die Kombination von Streptozotocin mit Mitotane mit einer Remissionsrate von 32%. Derzeit wird Streptozotocin und Mitotane in der internationalen FIRM-ACT-Studie mit der Kombination von Cisplatin, Etoposid, Doxorubicin und Mitotane verglichen. Eine Therapie mit dem EGF-Rezeptor-Inhibitor Erlotinib in Kombination mit Gemcitabine zeigte bei der Untersuchung sehr fortgeschrittener Nebennierenrindenkarzinome keine relevanten Effekte. Zur adjuvanten Chemotherapie liegen wesentlich weniger Daten vor. Erwähnenswert sind die Daten zum Einsatz von Streptozotocin und Mitotane bei 17 Patienten, die in Uppsala behandelt wurden, im Vergleich zu 11 in anderen Zentren des Landes behandelten Patienten ohne adjuvante Therapie. Krankheitsfreies Intervall und Überlebenszeit waren bei adjuvant behandelten Patienten signifikant verlängert. Das bei der Behandlung von Trypanosomen eingesetzte Suramin weist interessante Effekte auf, ist jedoch durch erhebliche Toxizität gekennzeichnet, die einen Einsatz nur in erfahrenen Händen unter Spiegelkontrolle und im Rahmen von Studien ratsam erscheinen lassen. Für das Pflanzentoxin Gossypol wurden enttäuschende Ergebnisse mit einer Remissionsrate von <20% berichtet.

19.6

Nachsorge

Aufgrund der schlechten Prognose mit einer hohen Rate an Lokalrezidiven und Fernmetastasen auch im Stadium I–II operierter Tumoren sind regelmäßige Staging-Kontrollen erforderlich, die in den ersten Jahren in 3-monatlichen Abständen erfolgen sollten. Bei frühzeitiger Detektion können erneute operative Maßnahmen diskutiert werden. Bei hormonaktiven Tumoren können die entsprechenden Marker als Verlaufsparameter genutzt werden, um frühzeitig Hinweise auf ein Rezidiv zu erhalten. Hinweis

I

I

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sollten die Patienten in spezialisierten Zentren behandelt und in ein Register eingeschlossen werden (www.nebennierenkarzinom.de). Auch ist eine Therapie im Rahmen von Studien anzustreben.

Literatur Abraham J, Bakke S, Rutt A et al. (2002) A phase II trial of combination chemotherapy and surgical resection for the treatment of metastatic adrenocortical carcinoma: continuous infusion doxorubicin, vincristine, and etoposide with daily mitotane as a P-glycoprotein antagonist. Cancer 94: 2333–2343 Allolio B, Hahner S, Weismann D et al. (2004) Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf ) 60: 273–287 Assie G, Antoni G, Tissier F et al. (2007) Prognostic parameters of metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 92 (1): 148–54 Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M et al. (2001) Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p’DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 92: 1385–1392 Becherer A, Vierhapper H, Potzi C et al. (2001) FDG-PET in adrenocortical carcinoma. Cancer Biother Radiopharm 16: 289–295 Berruti A, Terzolo M, Pia A et al. (1998) Mitotane associated with etoposide, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma. Italian Group for the Study of Adrenal Cancer. Cancer 83: 2194–2200 Caoili EM, Korobkin M, Francis IR et al. (2000) Delayed enhanced CT of lipid-poor adrenal adenomas. AJR Am J Roentgenol 175: 1411–1415 Fassnacht M, Hahner S, Banfelder N et al. (2005) Diagnostik und Therapie des Nebennierenrinden-Karzinoms. DÄ 102: 1670–1675 Fassnacht M, Hahner S, Polat B et al. (2006) Efficacy of adjuvant radiotherapy of the tumor bed on local recurrence of adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 91 (11): 4501–4 Hahner S, Stuermer A, Kreissl M et al. (2008) [123 I]Iodometomidate for molecular imaging of adrenocortical cytochrome P450 family 11B enzymes. J Clin Endocrinol Metab 93 (6): 2358–65 Khan TS, Imam H, Juhlin C et al. (2000) Streptozocin and o,p’DDD in the treatment of adrenocortical cancer patients: long-term survival in its adjuvant use. Ann Oncol 11: 1281–1287 Pena CS, Boland GW, Hahn PF et al. (2000) Characterization of indeterminate (lipid-poor) adrenal masses: use of washout characteristics at contrast-enhanced CT. Radiology 217: 798–802 Quinkler M, Hahner S, Wortmann S et al. (2008) Treatment of advanced adrenocortical carcinoma with erlotinib plus gemcitabine. J Clin Endocrinol Metab 93 (6): 2057–62 Saeger W (2000) Histopathological classification of adrenal tumours. Eur J Clin Invest 30 Suppl 3: 58–62 Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG et al. (2005) Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer 12 (3): 667–80 Terzolo M, Ali A, Osella G et al. (2000) The value of dehydroepiandrosterone sulfate measurement in the differentiation between benign and malignant adrenal masses. Eur J Endocrinol 142: 611–617 Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M et al. (2007) Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 356 (23): 2372–80

19

20 Malignes Phäochromozytom S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann

20.1 Epidemiologie, Ätiologie – 325 20.2 Onkologische Kennzeichen

– 326

20.3 Diagnostik – 326 20.4 Therapie des malignen Phäochomozytoms – 328 20.5 Nachsorge

20.1

– 329

Epidemiologie, Ätiologie

20.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenz von Phäochromozytomen insgesamt wird mit 2,1–8/1 Mio./Jahr beziffert. Der Anteil maligner Phäochromozytome beträgt nach unterschiedlichen Studien 5–26%, wobei die relativ große Spannbreite wahrscheinlich auf einen Überweisungsbias der einzelnen Zentren zurückzuführen ist. Etwa 90% aller Phäochromozytome sind in den Nebennieren lokalisiert (ca. 10% beidseits, bei Kindern bis zu 30%), ca. 10% (bei Kindern bis zu 30%) extraadrenal vorwiegend paraaortal, seltener in der Blasenwand, im kleinen Becken sowie im Bereich von Thorax, Kopf und Hals. Bei 5–10% der Phäochromozytome finden sich multiple Lokalisationen.

20.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren

Hinweise auf die Pathogenese maligner Phäochromozytome ergeben sich aus der Untersuchung hereditärer Tumorsyndrome. So finden sich bei der von-Hippel-LindauErkrankung (gekennzeichnet durch Hämangioblastome des ZNS, Angiome der Retina, Nierenzysten und -karzinome, Pankreaszysten sowie andere neuroendokrine

Tumoren) bei 10–25% der Patienten Phäochromozytome. Umgekehrt wurden bei 6–10% der zunächst als sporadisch eingestuften Phäochromozytome Mutationen des vHL-Gens nachgewiesen. Maligne Phäochromozytome finden sich bei etwa 3% der vHL-Patienten. Bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 lassen sich neben einem medullären Schilddrüsenkarzinom und einem primären Hyperparathyroidismus bei 50% der Patienten Phäochromozytome nachweisen. Umgekehrt werden Mutationen des RET-Onkogens bei 1–5% zunächst als sporadisch beurteilter Phäochromozytome gefunden. Maligne Phäochromozytome sind jedoch mit weniger als 3% der MEN2-Patienten mit Phäochromozytom sehr selten. Bei der Neurofibromatose 1, charakterisiert durch Neurofibrome, Optikusgliome, Irishamartome und typische Knochenveränderungen, werden bei etwa in 1% der Patienten Phäochromozytome beschrieben, von denen ca. 11% maligne sind. Besonders interessant sind Befunde von familären Paragangliomen des Halses, bei denen Mutationen der Succinat-Dehydrogenase-Untereinheiten B und D nachweisbar sind. Der Anteil maligner Formen ist hier mit 66–83% bei SDH-B-Mutationen sehr hoch, deutlich weniger mit <2% bei SDH-D-Mutationen. In einer retrospektiven Auswertung von 54 Patienten waren SDH-BMutationen signifikant und unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Wir empfehlen daher bei

326

Kapitel 20 · Malignes Phäochromozytom

allen Patienten mit malignen Phäochromozytomen eine entsprechende genetische Diagnostik durchzuführen. Die Ätiologie des sporadischen Phäochromozytoms ist weitgehend unbekannt. Bei 20–24% der zunächst als sporadisch imponierenden Tumoren finden sich Keimbahnmutationen der oben beschriebenen Gene. Molekulare Faktoren, die zu einem malignen Phänotyp beitragen, konnten bisher nicht bzw. nur unzureichend charakterisiert werden. Im Vergleich zu benignen Formen finden sich beim malignen Phäochromozytom vermehrte Alterationen der Chromosomen 11, 6q und 17p.

20.2

Onkologische Kennzeichen

20.2.1 Klassifikation

Eine sinnvolle Stadieneinteilung ist für das maligne Phäochromozytom bisher nicht etabliert.

20.2.2 Histologische Einteilung

Die Nomenklatur sich aus chromaffinen Zellen ableitender Tumoren ist nicht einheitlich. Als Phäochromozytome werden aus chromaffinen Zellen der Nebennierenmarks entstehende Tumoren benannt. Sich von chromaffinen Zellen der sympathischen Ganglien (z. B. paraaortal, Zuckerkandl-Organ) ableitende Tumoren werden meist als Paragangliome bezeichnet. Dieser Begriff wird jedoch auch für Tumoren benutzt, die sich aus parasympathischen Zellen im Bereich des Glomus caroticum sowie jugulotympanisch, vagal oder laryngeal bilden. Seltene aus residualen chromaffinen Zellen in der Blasenwand, der Prostata, dem Leberhilus, dem Samenstrang oder den Ovarien entstehende Tumoren werden uneinheitlich als extraadrenale Phäochromozytome oder Paragangliome klassifiziert. Phäochromozytome der Nebenniere messen typischerweise 3–5 cm im Durchmesser und wiegen ca. 100 g. Histologisch lassen sich bei Phäochromozytomen und den vom Sympathikus ableitenden Paragangliomen die typischen chromaffinen Zellen nachweisen. Immunhistochemisch sind Phäochromozytome durch die Expression von Chromogranin A gekennzeichnet.

20.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

20

Bei Tumoren >5 cm sowie bei extraadrenaler Lokalisation steigt das Risiko maligner Formen. Verschiedene histologische Marker (hohe Mitose- und Nekroserate, atypische

Mitosen mit Aneuplodie, Kapsel- und Gefäßinvasion, erhöhter MIB-1-Proliferationsindex, verminderte Dichte S100-positiver Zellen) wurden mit Malignität assoziiert, ohne dass hierdurch im Einzelfall eine sichere Aussage zur Dignität getroffen werden kann. Hinweis

I

I

Als sicher maligne können daher nur Tumoren mit infiltrierendem Wachstum in umliegende Organstrukturen oder bei Nachweis von Metastasen an Lokalisationen, an denen physiologisch keine chromaffinen Zellen beobachtet werden (Abgrenzung von benignen multilokulären Formen), charakterisiert werden.

Metastasen finden sich in absteigender Frequenz in Skelett, Leber, Lymphknoten, Lunge und Periteneum, seltener in ZNS, Pleura, Nieren, Haut, Muskulatur. Die 5-Jahres-Überlebensrate maligner Phäochromozytome beträgt etwa 30–50%, mit schlechterer Prognose bei Nachweis von Leber- oder Lungenmetastasen. Sichere molekularbiologische Marker konnten bisher nicht etabliert werden.

20.3

Diagnostik

20.3.1 Basisdiagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung Die klinische Ausprägung hängt bei Phäochromozytomen und sympathischen Paragangliomen von Art, Menge und Sekretionsmuster der produzierten Hormone sowie von der Katecholaminsensitivität des betroffenen Individuums ab. Daher findet sich keine gute Korrelation zwischen einzelnen Hormonspiegeln und dem Schweregrad des Hypertonus. Dieser ist bei 48% der Patienten paroxysmal und bei 29% anhaltend ausgeprägt, während sich bei 13% kein Hypertonus nachweisen lässt. Die häufigsten Symptome sind Kopfschmerzen (80%), Palpitationen (64%) und vermehrtes Schwitzen (57%). Diese Trias in Kombination mit einem Hypertonus besitzt eine Sensitivität von 90,9% und eine Spezifität von 93,8% für die Diagnostik des Phäochromozytoms. Als weitere Symptome können Angstgefühl und Sehstörungen, Schmerzen in Thorax und Abdomen, episodische Blässe, Tremor, Gewichtsverlust, Fieber, Übelkeit, Schwäche, Hyperglykämie und insbesondere bei vermehrter Dopaminausschüttung auch orthostatische Hypotonie und Polyurie auftreten sowie Beschwerden aufgrund von zerebro- und kardiovaskulären Folgeerkrankungen. Die Morbidität ist meist hormonell bedingt, lokale Symptome durch die Tumormasse oder Metastasen sind hingegen selten.

327 20.3 · Diagnostik

Im Gegensatz dazu fallen parasympathische Paragangliome durch ihre Lokalsymptomatik auf (Raumforderung im Halsbereich, Hörstörung bei Lokalisation im Gehörgang, Heiserkeit bei laryngealer Lokalisation), bei weniger als 1% findet sich eine klinisch relevante Hormonausschüttung. Bei 14–34% der benignen Phäochromozytome wird die Diagnose erst im Rahmen der Obduktion oder Abklärung zufällig entdeckter Nebennierenraumforderungen gestellt. Hinweis

I

I

Die Diagnose einer malignen Form wird häufig erst im Verlauf bei bis zu 15 Jahre nach Erstresektion auftretenden Metastasen gestellt.

Hormondiagnostik Die Diagnostik des Phäochromozytoms beruht auf dem Nachweis der erhöhten Katecholaminausschüttung. Hier hat sich die Messung der Metaboliten Metanephrin und Normetanephrin in Plasma und 24-h-Sammelurin bewährt, die eine höhere Sensitivität und Spezifität als die Bestimmung von Adrenalin und Noradrenalin im 24-h-Sammelurin aufweist. Insbesondere Normetanephrinwerte im Plasma über 126 pg/ml, gemessen mittels nunmehr verfügbarer Radioimmunassays, weisen mit hoher Genauigkeit auf ein Phäochromozytom hin. Hinweis

I

I

Die Untersuchung der Vanillinmandelsäure im Urin wurde aufgrund der Fehleranfälligkeit verlassen.

In Zweifelsfällen kann ergänzend die autonome Hormonsekretion im Clonidinhemmtest mit Bestimmung der Katecholamie oder auch der Metanephrine im Plasma bestätigt werden. Der Glukagonstimulationstest wurde aufgrund der Gefahr der hypertensiven Entgleisung weitgehend verlassen. Chromogranin A eignet sich als Verlaufsparameter bei malignen Formen.

Bildgebung CT und MRT besitzen beide eine sehr hohe Sensitivität zum Nachweis von adrenalen Phäochromozytomen von über 98% bei allerdings geringerer Spezifität von etwa 70%. Im MRT fallen Phäochromozytome typischerweise in der T2-Gewichtung hyperintens im Vergleich zur Leber auf. Zur Lokalisation extraadrenaler Formen eignen

sich die unten beschriebenen nuklearmedizinischen Verfahren, gefolgt von einer gezielten Bildgebung.

20.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Die Szintigraphie mit 123I-Metaiodobenzylguanidin (MIBG) erlaubt eine Ganzkörperdiagnostik bei Verdacht auf maligne Phäochromozytome mit einer Sensitivität von etwa 80% und hervorragender Spezifität von fast 100%. Der bisher in wenigen Zentren mögliche Einsatz von 124I-Metaiodobenzylguanidin in der PET-Diagnostik führt zu einer wesentlich besseren Bildqualität, die insbesondere bei Einsatz eines PET/CT eine präzisere Lokalisation der Metastasen ermöglicht. Diese Verfahren eignen sich auch zur Lokalisation extraadrenaler und multifokaler Phäochromozytome. Metastasen können auch mittels 111In-OctreotidSzintigraphie oder 18F-FDG-PET nachgewiesen werden. In einigen Studien wurden mit diesen Tracern in der MIBG-Szintigraphie nicht nachweisbare Metastasen detektiert. Neuere Verfahren wie 18F-Fluorodopa-PET und 68Ga-DOTATOC-PET müssen noch weiter evaluiert werden und sind nur in wenigen spezialisierten Zentren verfügbar. Allerdings ist die Überlegenheit von 68GaDOTATOC-PET im Vergleich zur Szintigraphie mit 111In-Octreotid allgemein akzeptiert. Bei malignen Formen sind ergänzende morphologische Untersuchungen von Thorax und Abdomen und bei Verdacht auch des ZNS notwendig sowie eine Skelettszintigraphie zum Ausschluss von Knochenmetastasen.

20.3.3 Targetspezifische Diagnostik

Nuklearmedizinische Verfahren unter Nutzung von MIBG oder Octreotid bzw. DOTATOC eignen sich nicht nur zur Lokalisation des Phäochromozytoms bzw. von Metastasen. Bei ausreichender Anreicherung in den malignen Strukturen sind diese Substanzen nach Koppelung an β-Strahler auch therapeutisch nutzbar. Eine kürzlich erschienene Publikation aus unserem Klinikum konnte eine relevante Expression des SomatostatinrezeptorSubtyp 3 in malignen Phäochromozytomen nachweisen. Demnach wären Liganden mit hoher Affinität für diesen Subtyp besonders für eine targetspezifische Diagnostik und Therapie geeignet. Hinweis

I

I

Die Therapie mit Radionukliden sollte bei malignen Phäochromozytomen diagnostisch evaluiert werden.

20

328

Kapitel 20 · Malignes Phäochromozytom

20.4

Therapie des malignen Phäochromozytoms

20.4.1 Therapieziele und Therapiekonzept

Als einzig potenziell kurative Maßnahme sollte die Resektion maligner Phäochromozytome und Paragangliome immer angestrebt werden. Bei Nachweis von Fernmetastasen sollte versucht werden, durch den interdisziplinären Einsatz internistischer und nuklearmedizinischer Therapieverfahren die Tumorproliferation zu kontrollieren.

Tag 1–3 Wochen vor dem Eingriff mit langsamer Steigerung typischerweise bis zu 100–200 mg täglich. Ziel ist ein Blutdruck <160/90 mm Hg, limitierend sind Nebenwirkungen wie Übelkeit, abdominelle Beschwerden, Schwellung der Nasenschleimhäute, Tachykardie, Hypotonie und orthostatische Dysregulation. Alternativ werden zunehmend kürzer wirksame selektive α1-Blocker wie Prazosin (2–5 mg alle 6–8 h) oder Doxazosin (2–16 mg 1-mal/Tag) eingesetzt, die eine postoperative Hypotension sowie Reflextachykardien vermeiden. Bei Tachykardien und anderen Herzrhythmusstörungen wird zusätzlich nach Beginn der α-Blockade ein β-Blocker appliziert.

20.4.2 Operative Therapie 20.4.3 Nuklearmedizinische Therapieverfahren

Während minimal invasive Zugänge bei der Resektion von benignen Phäochromozytomen die Methode der Wahl darstellen, erfolgt die Operation offensichtlich maligner Tumoren meist mittels offenem transabdominellem, thorakoabdominellem oder retroperitonealem Zugang. Hinweis

I

I

Von besonderer Bedeutung ist eine adäquate medikamentöse Vorbehandlung, um hypertensive Krisen, ausgelöst durch Anästhesie oder Tumormanipulation, zu vermeiden.

Die meiste Erfahrung existiert für eine unspezifische α-Blockade mit Phenoxybenzamin, begonnen mit 10 mg/

Wird mittels 123I-MIBG-Szintigraphie eine ausreichende Aufnahme des Tracers dokumentiert, kann eine Therapie mit 131I-MIBG erfolgen. Eine hochdosierte Ersttherapie ist anzustreben. Die Therapie kann wiederholt werden, wobei der Abstand zwischen den Therapien 3 Monate nur im Ausnahmefall unterschreiten sollte. Eine partielle Remission des Tumors wird bei etwa 1/3 der Patienten, eine partielle biochemische Remission bei bis zu 50% der Patienten beobachtet, meist transienter Natur mit Remissionslängen von 36 bzw. 26 Monaten ( Tab. 20.1). Nebenwirkungen sind transiente Verschlechterungen der Hypertonie sowie Blutbildveränderungen in Form milder Neutropenie bis zur Panzytopenie. Zum Schutz der Schilddrüse vor Aufnahme des 131I wird Iodid in mg-

 Tab. 20.1. Ergebnisse der MIBG-Therapie bei malignen Phäochromozytomen

20

Quelle

Therapie

Patienten (n)

CR

PR

SD

PD

Castellani et al. 2000

131I-MIBG

9

0%

33% (3)

56% (5)

11% (1)

Krempf et al. 1991

131 I-MIBG (Einzeldosis 2,9–9,25 GBq, 2–11 Applikationen)

15

13% (2)

20% (3)

Lumbroso et al. 1991

131 I-MIBG (kumulative Dosis 100– 711 mCi)

9

0%

22% (2)

33% (3)

44% (4)

Sakahara et al. 1994

131I-MIBG

5

0%

40% (2)

40% (2)

20% (1)

10,7 GBq)

Shapiro et al. 1991

131I-MIBG (kumulative Dosis 111– 916 mCi)

28

0%

29% (8)

32% (9)

39% (10)

Troncone et al. 1991

131I-MIBG

5

20% (1)

20% (1)

40% (2)

20% (1)

Rose et al 2003

131I-MIBG

12

25% (3)

58% (7)

0% (0)

17% (2)

(Einzeldosis 3,7–7,4 GBq)

(kumulative Dosis 3,7–

(Einzeldosis 2,6–7,4 GBq)

Hochdosis (kumulative Dosis 386–1690 mCi)

CR komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

Remissionsdauer

9–28 Monate

6–101 Monate

329 20.5 · Nachsorge

Mengen (z. B. Lugol-Lösung) verabreicht. Die Hochdosisapplikation nach prophylaktischer Stammzellseparation erbrachte in einer Studie bessere Ergebnisse, eine Stammzellreinfusion war nur bei 8% der Patienten notwendig. Der Stellenwert einer 90Y-DOTATOC-Therapie bei nachweislicher Bindung markierter Somatostatinanaloga in malignen Phäochromozytomen ist bisher ungeklärt. In einer vor kurzem erschienenen Publikation an 28 Patienten wurde erstmals nachgewiesen, dass Yttrium- und Luthetium-markiertes DOTATOC bei relativ guter Verträglichkeit zumindest eine Stabilisierung bei 71% erreichen konnten, teilweise bis zu mehr als 42 Monate andauernd. Aufgrund der eingeschränkten Effektivität aller Therapiemodalitäten sollte diese Möglichkeit evaluiert werden.

achten ist eine Dosisreduktion und/oder Verschiebung um 1 Woche bei hämatologischer oder neurologischer Toxizität. Bei Fehlen signifikanter Knochenmarktoxizität wurde in der Studie von Averbuch et al. (1988) eine Erhöhung der Dosis um 10% bis zur Knochenmarksuppression vorgenommen. Auch wurde die Applikation in dieser Studie bis zum Progress fortgeführt, im Gegensatz zu den meisten Folgestudien. Möglicherweise wirkt sich die kombinierte Behandlung mit 131I-MIBG günstig auf die Remissionsrate aus. Als Alternative ist einzig eine zeitweilige Remission nach Streptozotocin beschrieben.

Nachsorge

20.5

I

I

20.4.4 Radiotherapie

Hinweis

Eine Strahlentherapie eignet sich besonders zur palliativen Anwendung bei Knochenmetastasen, weiterhin können Embolisations- und Thermoablationsverfahren, insbesondere bei Leber- und letztere auch bei Knochenmetastasen, eingesetzt werden.

Da das maligne Potenzial dieser Tumoren erst nach vielen Jahren sichtbar werden kann, zudem Rezidive und Zweittumoren möglich sind, sollte eine lebenslange Nachsorge von Patienten mit Phäochromozytom mit Bestimmung der biochemischen Parameter in zunächst jährlichen Abständen erfolgen.

20.4.5 Chemotherapie

Für die Kombination von Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin wurden initiale Remissionsraten von 43–67% mit Remissionsdauern von 6–24 Monaten berichtet, bei allerdings sehr kleinen Patientenzahlen ( Tab. 20.2). Zu be-

Eine genetische Diagnostik ist aufgrund des hohen Prozentsatzes von Mutationen bei primär als sporadisch eingestuften Phäochromozytomen zu diskutieren. Abhängig hiervon kann das Malignitätspotenzial abgeschätzt werden, auch müssen Untersuchungen zum Nachweis weiterer Manifestationen des Tumorsyndroms erfolgen.

 Tab. 20.2. Ergebnisse der Chemotherapie bei malignen Phäochromozytomen Quelle

Therapie

Patienten (n)

CR

PR

SD

PD

Remissionsdauer

Averbuch et al. 1988

− Cyclophosphamid 750 mg/ m2 KOF d1, Vincristin 1,4 mg/m2 KOF d1, − Dacarbazin 600 mg/m2 KOF d1+2 − (alle 3Wo)

14

14% (2)

43% (6)

36% (5)

7% (1)

7–34 Monate

Keiser et al. 1985

− Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF d1, Vincristin 1,4 mg/ m2 KOF d1, − Dacarbazin 600 mg/m2 KOF d1+2 − (alle 3–4Wo)

3

67% (2)

33% (1)

6–13 Monate

Noshiro et al. 1996

− Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF d1, Vincristin 1,4 mg/m2 KOF d1, − Dacarbazin 600 mg/m2 KOF d1+2 − (alle 3Wo)

2

50% (1)

50% (1)

18–24 Monate

Feldman et al. 1983

− Streptocotocin 2 g/Monat

1

100% (1)

CR komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

18 Monate

20

330

Kapitel 20 · Malignes Phäochromozytom

Nicht komplett resezierbare Tumoren mit anhaltender Katecholaminausschüttung müssen dauerhaft mit α- und ggf. β-Blockern behandelt werden.

Literatur Amar L, Baudin E, Burnichon N et al. (2007) Succinate dehydrogenase B gene mutations predict survival in patients with malignant pheochromocytomas or paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 92: 3822–8 Averbuch SD, Steakley CS, Young RC et al. (1988) Malignant pheochromocytoma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Intern Med 109: 267–273 Castellani MR, Chiti A, Seregni E et al. (2000) Role of 131I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) in the treatment of neuroendocrine tumours. Experience of the National Cancer Institute of Milan. Q J Nucl Med 44: 77–87 Edstrom Elder E, Hjelm Skog AL, Hoog A et al. (2003) The management of benign and malignant pheochromocytoma and abdominal paraganglioma. Eur J Surg Oncol 29: 278–283 Eisenhofer G, Bornstein SR, Brouwers FM et al. (2004) Malignant pheochromocytoma: current status and initiatives for future progress. Endocr Relat Cancer 11: 423–436 Forrer F, Riedweg I, Maecke HR et al. (2008) Radiolabeled DOTATOC in patients with advanced paraganglioma and pheochromocytoma. Q J Nucl Med Mol Imaging 52:334–40 Hartley A, Spooner D, Brunt AM (2001) Management of malignant phaeochromocytoma: a retrospective review of the use of MIBG and chemotherapy in the West Midlands. Clin Oncol (R Coll Radiol) 13: 361–366 Mundschenk J, Dieterich KD, Kopf D et al. (2001) Phäochromozytom: Klinik, Diagnostik und Therapie. Dtsch Ärztebl 98: 2502–2510 Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR et al. (2002) Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346: 1459–1466 Rose B, Matthay KK, Price D et al. (2003) High-dose 131I-metaiodobenzylguanidine therapy for 12 patients with malignant pheochromocytoma. Cancer 98: 239–248 Shapiro B, Gross MD, Shulkin B (2001) Radioisotope diagnosis and therapy of malignant pheochromocytoma. Trends Endocrinol Metab 12: 469–475 Unger N, Pitt C, Lopez Schmidt et al. (2006) Diagnostic value of various biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. Eur J Endocrinol 154: 409–417 Unger N, Serdiuk I, Sheu SY et al. (2008) Immunohistochemical localization of somatostatin receptor subtypes in benign and malignant adrenal tumours. Clin Endocrinol (Oxf ) 68: 850–7

20

21 Nierenzellkarzinom G. Jakse, A. Heidenreich, M. Schenck

21.1 Epidemiologie – 331 21.2 Pathologie – 334 21.3 Diagnostik – 337 21.4 Therapie

– 339

21.5 Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie – 347 21.6 Metastasiertes Nierenzellkarzinom – 347 21.7 Nachsorge – 355

Mehr als 85% aller bösartigen Nierentumoren sind Nierenzellkarzinome. Sarkome, Nephroblastome, Lymphome und Metastasen anderer Organtumoren sind selten, aber differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen.

21.1

Epidemiologie

Etwa 3% der bösartigen Tumoren sind Nierentumoren (Hock et al. 2002). In den Industriestaaten wird über eine steigende Inzidenz von Patienten mit Nierenzellkarzinom berichtet (Chow et al. 1999). Der Inzidenzgipfel liegt zwischen dem 5. und 7. Lebensjahrzehnt (Fischer et al. 1997). Die altersadaptierte Inzidenz in den USA beträgt derzeit etwa 10 pro 100.000 Personenjahre. Der jährliche Anstieg seit 1975 wird mit 2,3% für Männer und 3,1% für Frauen angegeben (Chow et al. 1999). Auf die Niere begrenzte Tumoren zeigen die höchste jährliche Anstiegsrate (3,7%). Diese Tatsache wird erklärt durch den zufällig im Rahmen von bildgebenden Untersuchungen gefundenen Tumor, die aus anderem Grund durchgeführt werden. Es kommt jedoch ebenso, wenn auch in geringerem Prozentsatz, zu einem Anstieg der lokal fortgeschrittenen (1,9%) und metastasierten (0,68%) Tumoren. Das relative Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, beträgt für Männer 16,0 und 13,7 für Frauen und blieb über die letzten 10 Jahre stabil. Etwa 0,5% der

Patienten entwickeln einen Tumor der Gegenniere (Rabbani et al. 2002). Offenbar spielen demographische Faktoren eine Rolle, da in Skandinavien die Inzidenz am höchsten ist, während sie in Japan am geringsten ist. Unterstützt wird diese Tatsache durch die steigende Inzidenz bei Japanern, die in die USA einwandern (Paganini-Hill et al. 1988). Ebenso wurde eine Veränderung der Mortalitätsraten zwischen den nord- und südeuropäischen Ländern beobachtet. Während die jährliche altersadaptierte Todesrate in den letzten 20 Jahren im Norden um 0,7% sank, kam es zu einem signifikanten Anstieg von 1,4% im Süden.

21.1.1 Risikofaktoren

Mit zunehmender Industrialisierung einer Region steigt das Risiko ihrer Bewohner, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, ohne dass bislang ein schädigendes Agens identifiziert werden konnte. Alter (allmählicher Anstieg ab der 4. Dekade), Tabakrauchen (2-fach höheres Risiko), Alkoholkonsum (für Frauen), Übergewicht, Rasse (höherer Inzidenzanstieg in den letzten 10 Jahren bei Afroamerikanern), regelmäßige Einnahme von Analgetika sowie Diuretika und Hypertonie werden als Risikofaktoren diskutiert (Chow et al. 1999; Benichou et al. 1998; McLoughlin et al. 1996; Paganini-Hill et al. 1988; Yuan et al. 1998). Eine Reduktion des Tabakrauchens in den westeuropäischen Län-

332

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

dern wird mit einer abnehmenden Mortalitätsrate in den 1990-er Jahren in Verbindung gebracht (Levi et al. 2004). Die ätiologische Bedeutung des Rauchens ist jedoch nicht abgesichert, da dazu kontroverse Ergebnisse aus Kohortenstudien vorliegen (Kantor 1977; Hunt et al. 2005). Übergewicht, durch den Body-Mass-Index (BMI) definiert, erhöht für Frauen das Risiko um das 4-fache, während dieser Faktor für Männer unerheblich scheint (Chow et al. 1999). Ebenso wird der Konsum von fetthaltigen Speisen und schwarzen Tees bei Japanern für eine erhöhte durch Nierenzellkarzinom bedingte Mortalitätsrate verantwortlich gemacht (Washio et al. 2005). Hormonelle Einflüsse wie Anzahl der Geburten, Einsetzen der Menarche oder Entfernung der Adnexe beeinflussen das Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken. Rezidivierende Harnwegsinfekte und Nierenentzündungen sollen über E.-coli-assoziierte Toxine Ursache für die Entstehung von Nierenzellkarzinomen sein (Parker et al. 2004). Ein erhöhter Blutdruck erhöht das Risiko, einen Nierentumor zu entwickeln, um das 2- bis 3-fache (Weikert et al. 2007). Diese Risikosteigerung ist unabhängig von Geschlecht, BMI oder Rauchen. Patienten mit schlecht kontrolliertem Blutdruck haben gegenüber jenen Patienten, bei denen durch antihypertensive Medikation der Blutdruck gut eingestellten, ist ein erhöhtes Risiko. Abhängig von der Dialysedauer entwickeln 10% (3 Jahre) bis 90% (>5 Jahre) der Patienten Nierenzysten, die mehr als 25% des Nierenparenchyms (oder ≥3 Zysten) einnehmen (Matson u. Cohen). Bei etwa 6% der terminal niereninsuffizienten Patienten treten von diesen Zysten ausgehende Nierenzellkarzinome auf (Bretan et al. 1986). Als Risikofaktoren für die Entwicklung von Nierentumoren wurde die Dauer der Dialyse, große Nieren und männliches Geschlecht identifiziert (Ishikawa et al. 1991; Matson u. Cohen 1990, Spiegel et al. 1991). Patienten mit erworbenen Nierenzysten haben auch nach erfolgreicher Nierentransplantation ein erhöhtes Risiko, in den Eigennieren ein Nierenzellkarzinom zu entwickeln (Ishikawa et al. 1991; Levine et al. 1991). Das Risiko wird mit 5- bis 100-fach angegeben (Ishikawa et al. 1991; Levine et al. 1991; Matson u. Cohen1990). Patienten haben nach Nierentransplantation aufgrund der Immunsuppression ein erhöhtes Risiko, einen bösartigen Tumor zu entwickeln (Diller et al. 2005; Barama et al. 2005). Etwa die Hälfte der Tumoren des Urogenitaltraktes sind Nierentumoren.

21.1.2 Genetik

Nierentumoren können familiär gehäuft auftreten, so dass bei den betroffenen Familien an eine hereditäre Disposi-

tion zu denken ist (Levinson et al. 1991). Etwa 1–4% aller Nierenzellkarzinome werden im Rahmen von anderen Syndromen diagnostiziert (Pavlovich u. Schmidt 2004).

Sporadische Nierenzellkarzinome Das klarzellige (konventionelle) Nierenzellkarzinom ist der häufigste Tumortyp. Es ist meist unilokulär im Bereich des Nierenkortex lokalisiert. Typischerweise lässt sich der Verlust oder die Inaktivierung von Allelen am kurzen Arm des Chromosoms 3 (3p) nachweisen. Mutationen am von-Hippel-Lindau-Gen (3p 25–26) finden sich bei etwa 22% der Patienten (Gimenez-Bachs et al. 2006). Patienten mit pT1- und pT2-Tumoren und Mutation des VHL-Gens haben ein längeres tumorfreies Überleben als Patienten ohne diese Veränderungen (Parker et al. 2005). Andere chromosomale Veränderungen lassen sich an den Chromosomen 9p, 14q, 17p und 10q nachweisen. Diese Veränderungen sind mit einer Verschlechterung der Prognose vergesellschaftet (Prestl et al. 2002). Sarkomatoide Veränderungen sind als zusätzlicher ungünstiger Faktor einzustufen (Moch et al. 2000). Das papilläre Nierenzellkarzinom ist häufig multifokal und bilateral. Es werden auf Basis der morphologischen Befunde Typ 1 und Typ 2 unterschieden. Trisomie 7 und 17 sowie Verlust des Y-Chromosoms sind typische Veränderungen (Kovacs et al. 1989). Der Verlust von 9p13 ist mit einer ungünstigen Prognose verbunden (Schraml et al. 2003). 5% der Nierenzellkarzinome sind von chromophober Charakteristik. Sie haben eine gute Prognose, da sie selten metastasieren. Diese Tatsache ist überraschend, da dieser Tumortyp zahlreiche Chromosomenverluste (1, 2, 6, 10, 13, 17, 21), p53-Mutationen und eine Kürzung der Telomere aufweist (Brunelli et al. 2004; Sukosd et al. 2001).

Familiäre Syndrome Es wurden mehrere vererbbare Formen des Nierenzellkarzinoms beschrieben, die mit entsprechenden genetischen Veränderungen assoziiert sind: von-Hippel-Lindau-Erkrankung, hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom, hereditäres Leiomyomatosis-Nierenzellkarzinom, das BirtHogg-Dubé-Syndrom und die tuberöse Sklerose.

Von-Hippel-Lindau-Erkrankung Die von-Hippel-Lindau-Erkrankung ist eine autosomal dominant vererbbare Erkrankung mit hoher Penetranz (Reiter et al. 1993). Das VHL-Gen wurde an der Region 3p25–26 des Chromosoms 3 lokalisiert (Latif et al. 1993). Inaktivierung durch Punktmutation oder Allelverlust sind sowohl beim hereditären als auch beim sporadischen

333 21.1 · Epidemiologie

Nierenzellkarzinom zu beobachten. Eine Inaktivierung des Gens wird bei 80% der sporadischen Nierenzellkarzinome gefunden (Gnarra et al. 1994; Herman et al. 1994; Shuin et al. 1994). Angiome der Retina, Hämangioblastome des ZNS, Phäochromozytome (VHL Typ 2) und Pankreaskarzinome sind neben dem klarzelligen Nierenzellkarzinom die häufigsten Tumormanifestationen. Unterschiedliche Mutationen, Anwesenheit eines komplexen Genlokus oder die Modifikation des Gens oder Genprodukts werden für die unterschiedliche phänotypische Ausprägung der VHL-Erkrankung verantwortlich gemacht (Chen et al. 1991, 1995; Neumann et al. 1991). Eine partielle Deletion in Zellen der Keimbahn ist mit einer höheren Rate von Nierenzellkarzinomen assoziiert im Vergleich zum kompletten Verlust (Maranchie et al. 2004). Das durchschnittliche Lebensalter der Betroffenen ist 49 Jahre, und das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Todesursache (Maher et al. 1991). Typischerweise ist das Nierenzellkarzinom bei diesen Patienten multifokal und bilateral (Walther et al. 1995; Poston et al. 1995). Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom (HRPC) Bei Patienten mit diesem Syndrom treten nur Nierenzellkarzinome auf, jedoch sind diese multifokal und bilateral. Das HRPC-Gen wurde auf dem Chromosom 7 lokalisiert (Zbar et al. 1988, 1994). Die Ursache der Tumorentwicklung ist eine Missense-Mutation des METProtoonkogens der Region 7q31 (Schmidt et al. 1997). Es besteht eine hohe Penetranz, so dass fast alle Betroffenen im 5.–6. Dezennium ein papilläres Nierenzellkarzinom Typ 1 entwickeln. Das MET-Protoonkogen ist ebenso für die Entstehung des sporadischen Nierenzellkarzinoms verantwortlich.

Hereditäres LeiomyomatosisNierenzellkarzinom-Syndrom Die betroffenen Patienten entwickeln uterine und kutane Leiomyome. Das assoziierte Nierenzellkarzinom ist solitär und hat überwiegend ein papilläres Karzinom vom Typ 2. Das veränderte Gen auf Chromosom 1 ist verantwortlich für die Fumarathydratase des Krebszyklus (Tomlinson et al. 2002). Mehr als 90% der Betroffenen zeigen eine entsprechende Mutation (Toro et al. 2003). In einer finnischen Familie wurde die Assoziation mit Brust- und Blasenkarzinomen beobachtet (Launonen et al. 2001).

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom Patienten mit diesem Syndrom fallen durch Tumoren der Haarfollikel auf, die besonders im Gesicht und Nacken lokalisiert sind. 20–30% der Patienten entwickeln Nieren-

tumoren. Es handelt sich dabei um chromophobe Nierenzellkarzinome, onkozytäre Nierenzellkarzinome und Onkozytome (Schmidt et al. 1997; Herring et al. 2001; Roth et al. 1993; Pavlovich et al. 2002, 2005). Das BHD-Gen ist am kurzen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert und führt neben Nierenzellkarzinomen auch zu Lungenzysten (90%) und in der Folge häufig zu Pneumothorax (20%; Nickerson et al. 2002).

Tuberöse Sklerose Diese erbliche Erkrankung, welche durch chromosomale Veränderungen in einem von zwei Genen (TSC1, TSC2 auf 9q34 und 16p13) charakterisiert ist, geht bei etwa 40–80% der Betroffenen mit Angiomyolipomen der Niere und Nierenzysten einher (Cohen et al. 1979a, b, 2005; Glassberg 2002) Adenoma sebaceum, Hamartome des Gehirns, mentale Retardierung und Epilepsie können bei diesen Patienten das Krankheitsbild bestimmen. 2,5–4% der Patienten entwickeln Nierenzellkarzinome (Stillwell et al. 1987; Au et al. 1999). Die Häufung von multifokalen und bilateralen Nierenzellkarzinomen, vor allem bei jugendlichen Patienten, deutet auf eine wesentliche genetische Veränderung hin (Au et al. 1999; Washecka et al. 1991). Bis zu 80% der Tumoren treten bei Frauen auf, und 43% sind bilateral (Bjornsson et al. 1996; Weinblatt et al. 1987). Meistens handelt es sich um klarzellige Nierenzellkarzinome, aber eine sarkomatoide Differenzierung ist bei etwa 50% der Tumoren zu beobachten (Bjornsson et al. 1996). Eine Differenzierung zum epitheloidzelligen Angiomyolipom kann bei manchen Patienten irrtümlicherweise zur Diagnose Nierenzellkarzinom führen. Jimenez et al. (2001) zeigten eine Häufung von Onkozytomen bei Patienten mit tuberöser Sklerose, die ein Angiomyolipom der Niere aufwiesen. Dieser Unterschied ist zu Patienten ohne tuberöse Sklerose signifikant (27% versus 8%).

Familäres renales Onkozytom Es handelt sich um ein gehäuftes familäres Auftreten von multiplen renalen Onkozytomen. Der genetische Defekt wurde bisher nicht identfiziert, aber Veränderungen der Chromosome 1, 11 und Y wurden gesichert (Fuzesi et al. 1994; Neuhaus et al. 1997; Weirich et al. 1998).

Papilläres Nierenzellkarzinom und assoziierte Karzinome Nierenzellkarzinome sind mit Tumoren verschiedener anderer Lokalisationen assoziiert (Rabbani et al. 2000, 2002; Anderson et al. 1998). 17,8% der Patienten mit Nierenzellkarzinom haben einen vorangegangenen, gleichzeitigen oder nachfolgenden Tumor anderer Lokalisation

21

334

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

(Beisland et al. 2006). Ein signifikant erhöhtes Risiko für einen später auftretenden Tumor wurde bei Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom in den ersten 10 Jahren für die Lunge (2,21), Prostata (2,15), das Knochenmark (NonHodgkin-Lymphom; 4,2) und die Blase (23,8) nachgewiesen (Czenne 2003). Nach dem 11. Jahr wurde nur mehr für die Blase ein erhöhtes Risiko (5,4) festgestellt.

Andere Syndrome ohne identifiziertes ursächliches Gen Eine familiäre Häufung von Nierenzellkarzinomen wurde für Familien mit konstitutioneller Translokation von Chromosom 3 und 8 beschrieben (Cohen et al. 1979a, b). Untersuchungen an anderen Familien bestätigten diesen Befund, wobei auch andere Chromosomen involviert und das VHL-Gen durch Mutation inaktiviert sein kann (Kovacs et al. 1989, 1991; van Kessel et al. 1999; Bodmer et al. 2002). Das konventionelle Nierenzellkarzinom kann gehäuft im jugendlichen Alter, multipel und bilateral auftreten (Woodward et al. 2000). Eine spezfiische genetische Veränderung wurde noch nicht nachgewiesen. Bei Familien, die an papillärem Schilddrüsenkarzinom erkranken werden, treten auch gehäuft Nierentumoren auf (Malchoff et al. 2000). Da jedoch die Identifikation eines ursächlichen Gens bisher nicht gelang, ist die Sicherung der Assoziation mit dem Nierenzellkarzinom nicht möglich.

21.1.3 Natürlicher Verlauf

Kleine, zufällig entdeckteTumoren Die Inzidenz der Nierentumoren nimmt mit dem Alter zu (Rendon u. Jewett). Die größte Zunahme ist bei den kleinen, zufällig entdeckten Tumoren und im Alter von 70–90 Jahren zu beobachten (Chow et al. 1999). Diese Zunahme wirft die Frage auf, ob jeder kleine Nierentumor operativ behandelt werden muss, oder ob eine abwartende Strategie erlaubt ist. Bei der Mehrzahl der soliden, zufällig entdeckten Tumoren handelt es sich um Nierenzellkarzinome. 0–20% der Tumoren, die nur beobachtet wurden, hatten eine gutartige Histologie (Chawla et al. 2006). Sind die Tumoren kleiner als 1 cm, so sind etwa 45% gutartig (Frank et al. 2003). Mit zunehmender Größe nimmt der Prozentsatz der gutartigen Tumoren ab, so hatten nur mehr 30% der Tumoren mit einer durchschnittlichen Größe von 2,8 cm, die teilreseziert wurden, eine gutartige Histologie (Gill et al. 2003). Etwa 90% der kleinen Tumoren sind von Grad-1Histologie (Chawla et al. 2006). Nur 9% der Tumoren, die kleiner als 2 cm sind, weisen einen höheren Tumorgrad

auf (Frank et al. 2002). Kleine Tumoren sind häufiger papilläre Nierenzellkarzinome und seltener klarzellige Nierenzellkarzinome. Um die Prognose eines kleinen Tumors abschätzen zu können, ist derzeit nur die Tumorgröße ein verlässlicher Anhaltspunkt, da die Tumorbiopsie durch eine falsch negative Rate und die Fehlinterpretation des Tumorgrades bzw. Tumortyps belastet ist (Campbell et al. 1997; Dechet et al. 2003). Die Größe und damit das Wachstum können mit größter Genauigkeit computertomographisch bestimmt werden (Rendon u. Jewett). Die Wachstumsrate bei Tumoren <3 cm Ausgangsgröße beträgt bei einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 28–32 Monaten etwa 0,12 cm pro Jahr (Wehle et al. 2004; Volpe et al. 2004). Eine Metastasierung wurde bei asymptomatischen Patienten mit kleinen Nierentumoren, die prospektiv verfolgt wurden, nie diagnostiziert (Rendon u. Jewett). Eine Verzögerung der Therapie bis 15 Monate hat keinen Einfluss auf das anfänglich geplante therapeutische Konzept (Viterbo et al. 2005). Das Wissen um den natürlichen Verlauf von kleinen, zufällig entdeckten Tumoren sollte vor allem bei alten Patienten mit signifikanter Komorbidität das therapeutische Vorgehen beeinflussen.

Metastasierte Tumoren Etwa 20–30% der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen auf (DeKernion et al. 1990; Motzer et al. 2006). Der Verlauf des unbehandelten Nierenzellkarzinoms mit Metastasierung ist von mehreren Variablen wie Größe und Ausbreitung des Primärtumors, Anzahl und Lokalisation der Metastasen, Allgemeinzustand, Anämie, paraneoplastischen Symptomen etc. abhängig. Die Mehrzahl der Patienten stirbt innerhalb von 12 Monaten am progredienten Tumorleiden (Middleton 1967, Neves et al. 1988).

21.2

Pathologie

21.2.1 Pathohistologische Klassifikation

Als Ursprungsort des Nierenzellkarzinoms gelten die Zellen des proximalen Tubulus (klarzelliges und chromophiles Karzinom). Der distale Tubulus (chromophobes Karzinom) und die Sammelrohre (Duct-Bellini-Karzinom) sind selten Ausgangspunkt eines Karzinoms. Das seltene Duct-Bellini-Karzinom weist im klinischen Verlauf und im Ansprechen auf die medikamentöse Therapie eine enge Beziehung zum Übergangszellkarzinom der ableitenden Harnwege auf (Bander 1987; Thoenes et al. 1986; Störkel et al. 1997;  Tab. 21.1).

335 21.2 · Pathologie

 Tab. 21.1. WHO-Klassifikation der Nierenzellkarzinome Typ

Inzidenz

Chromosomen

− Klarzelliges Nierenzellkarzinom

70–80%

3p, 17

− Multilokuläres klarzelliges Nierenzellkarzinom − Papilläres Nierenzellkarzinom

VHL-Genmutation 10–15%

3q, 7, 12, 16, 17, 20, Y

− Chromophobes Nierenzellkarzinom

4–5%

1, 2, 6, 10, 13, 17, 21

− Sammelrohrnierenzellkarzinom

<1%

1q, 6p, 8p, 13q, 21q

− Medulläres Nierenzellkarzinom

<1%

− Onkozytom

3–7%

1, Y

− Andere seltene maligne Nierentumoren: − Xp11-Translokationskarzinom − Karzinom assoziiert mit Neuroblastom − Muzinöses und spindelzelliges Karzinom − Nicht klassifiziertes Nierenzellkarzinom

Die morphologischen Veränderungen der Zelle und des Zellkerns werden in die Tumorgrade G1–3 unterteilt (Thoenes et al. 1986), während man den Wachstumstyp als kompakt, azinär, tubulopapillär oder zystisch bzw. als aus diesen Qualitäten gemischt beschreibt. Sarkomatoide Tumoren werden als schlecht differenzierte Variante des jeweiligen Nierenzellkarzinomsubtyps eingestuft. Zytogenetisch sind die verschiedenen Tumoren durch spezifische Veränderungen charakterisiert. Das papilläre Nierenzellkarzinom wird aufgrund genetischer Veränderungen in Typ 1 und 2 unterteilt (Yang et al. 2003). Zusätzlich unterscheidet man Low- und High-grade-Tumoren. Der Typ-2-high-grade-Tumor hat eine signifikant schlechtere Prognose als der Typ-1- und der Low-gradeTyp-2-Tumor. Renale Onkozytome nehmen ebenso wie das DuctBellini-Karzinom ihren Ausgang von den Sammelrohren. Sie werden als benigne eingestuft, da sie nicht metastasieren. Sie können aber die Nierenkapsel durchbrechen oder – seltener – auch in große Gefäße vorwachsen (Thoenes et al. 1986; Kühn et al. 1991; Walther et al. 1995). Eine präoperative Diagnose aufgrund der Bildgebung ist leider nicht möglich, so dass abhängig von der Größe und Lage trotz benigner Histologie meist die Nephrektomie erfolgt (Tammela et al. 1991). Das renale tubuläre Adenom kann aufgrund von histologischen Kriterien nicht von einem Nierenzellkarzinom unterschieden werden. Eine Trisomie der Chromosomen 7 und 17 wurde nachgewiesen (Maloney et al. 1991; Walther et al. 1995; Weaver et al. 1989). Die Zuordnung nach Größe ist nicht möglich, so dass sich für die Praxis empfiehlt, auch kleine Tumoren als potenziel bösartig einzustufen und entsprechend zu behandeln.

TNM-Klassifikation Die anatomische Ausbreitung des Nierenzellkarzinoms wird nach den Kriterien des TNM-Sytems der UICC klassifiziert (Greene et al. 2002). Die Klassifikation nach Robson wird nur mehr selten in den USA verwendet und kann nicht in das TNM-System übertragen werden (Flocks u. Kadesky 1958; Robson et al. 1969).

T – Primärtumor

Tx Primärtumor kann nicht klassifiziert werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

T1 Tumor auf die Niere begrenzt; <7 cm – T1a Tumor auf die Niere begrenzt; <4 cm in der größten Ausdehnung – T1b Tumor auf die Niere begrenzt; 4–7 cm in der größten Ausdehnung

T2 Tumor >7 cm in größter Ausdehnung, auf die Niere begrenzt

T3 Tumor breitet sich bis in die Hauptvene aus oder infiltriert das perirenale Fettgewebe oder die Nebenniere – T3a Tumor infiltriert Nebenniere und/oder perirenales Fettgewebe – T3b Tumor in der Nierenvene oder V. cava unterhalb des Zwerchfells nachweisbar – T3c Tumor infiltriert die Wand der V. cava oder Ausdehnung des Thrombus oberhalb des Zwerchfells

T4 Tumorausdehnung über die Gerota-Faszie hinaus

21

336

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

N – Regionale Lymphknoten

Nx Regionale Lymphknoten wurden nicht beurteilt

N0 Kein Anhalt für regionale Lymphknoten

N1 Metastase in einem Lymphknoten

N2 Metastase in mehr als einem Lymphknoten M – Fernmetatasen

Mx Metastasen wurden nicht beurteilt

M0 Kein Anhalt für Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen vorhanden

Primärtumor (T-Kategorie) Tumorgröße, Infiltration des perirenalen Fettgewebes und Veneninvasion sind die wesentlichen prognostischen Parameter, welche präoperativ und am histologischen Präparat reproduzierbar die T-Kategorie bestimmen (Hermanek u. Schrott). Aufgrund der hervorragenden Prognose des unilateralen Tumors von weniger als 4 cm wurde dieser als T1a klassifiziert (Steiner et al. 2004). Diese Tumorgröße wurde auch lange Zeit als Grenze für die organerhaltende Nierentumorresektion akzeptiert (Hafez et al. 1999). Diese Grenze ist nicht unbestritten, da multivariate Analysen zeigen, dass erst bei Tumoren >5 cm bzw. 5,5 cm ein signifikanter Einfluss auf das krebsspezifische Überleben besteht (Ficarra et al. 2007; Kuczyk et al. 1998, 2005). Wird eine Tumornephrektomie durchgeführt, ist erst die Größe von >7 cm für das krebsspezifische Überleben relevant (Bedke et al. 2008). Eine zusätzliche Differenzierung für pT2-Tumoren (Größe >7 cm) ist wahrscheinlich durch den Ausschluss bzw. Nachweis der Kapselpenetration ohne gleichzeitige Infiltration des perirenalen Fettgewebes möglich, da sich die krebsspezifische 5-Jahres-Überlebenszeit signifikant unterscheidet (90,5% versus 73,8%; Jeong et al. 2006). Ein zusätzlicher prognostisch relevanter Parameter mit negativem Einfluss ist die Infiltration in das Nierenhohlsystem (Terrone et al. 2004; Uzzo et al. 2002). Die Tumorgröße hat auch Einfluss auf die T3-Kategorie, da pT3a-Tumoren von bis zu 7 cm eine signifikant günstigere Prognose (90% tumorfrei für 5 Jahre) als jene von >7 cm (73% für 5 Jahre) aufweisen (Siemer et al. 2004). Eine Kombination von Faktoren, wie z. B. perirenale Fettgewebsinfiltration und Gefäßinvasion ist prognostisch ungünstiger als ein Faktor alleine (Terrone et al. 2008). Die Integration von klinischen und histologisch nachweisbaren Faktoren hat möglicherweise eine zusätzliche prognostische Relevanz (Kim et al. 2006; Lam et al. 2008).

Die direkte Extension des Tumors in die Nebenniere wird als T3a eingestuft, da diese Tumorausbreitung gegenüber der isolierten Tumormetastase in die Nebenniere eine günstigere Prognose besitzt (Sagalowsky et al. 1994; Sardock et al. 1995). Die Ausdehnung des Tumorthrombus in der V. cava unterhalb des Zwerchfells hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf das tumorspezifische Überleben, wenn man das entsprechende lokale Tumorstadium bzw. die Tumorgröße berücksichtigt (Kim et al. 2004a, b). Inwieweit sich der Tumorthrombus in der V. renalis in der prognostischen Relevanz vom Cavathrombus unterscheidet, wird kontrovers dargestellt (Kim et al. 2004a, b; Moinzadeh u. Libertino 2004). Prognostisch entscheidend sind die Thrombusausdehnung oberhalb des Diaphragmas und/oder der Nachweis einer Metastasierung (Kim et al. 2004a, b). Die Invasion in die Wand der V. cava ist von ebenso wesentlicher prognostischer Bedeutung und wichtiger als die Höhe des frei flottierenden Thrombus (Hatcher et al.). Metachron auftretende Nierenzellkarzinome sind selten. Als Faktoren für das tumorspezifische Überleben wurde die TNM-Klassifikation, die Tumordifferenzierung und das längere Intervall (>30 Monate) zwischen Primärtumor und metachronem Tumor identifiziert (Klatte et al. 2007). Aufgrund der jetzt an sehr großen Fallzahlen mit langer Nachsorgezeit erfassten prognostischen Faktoren ist zu erwarten, dass die T-Kategorie eine neuerliche Änderung erfahren wird. Das wiederum wird Auswirkung auf die gerade jetzt in Verwendung kommenden Nomogramme und Algorhythmen haben.

Lymphknotenmetastasen (N-Kategorie) Die lokale Ausdehnung des Lymphknotenbefalls hat signifkanten Einfluss auf das Überleben (Hermanek u. Schrott 1990). So ist der mikroskopische Befall bei unauffälligem makroskopischem Aspekt möglicherweise ohne Relevanz hinsichtlich des tumorfreien Überlebens (Blom et al. 1999). Jedoch ist der präoperativ vermutete Lymphknotenbefall, der sich durch die Lymphadenektomie bestätigt bei M0-Patienten ein ungünstiger unabhängiger prognostischer Faktor (Canfield et al. 2006). Dabei sind die Anzahl der befallenen Lymphknoten (≥4) und die Lymphknotendichte (≥60%) von prognostischer Relevanz (Terrone et al. 2006). Patienten mit Lymphknotenund Fernmetastasen haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit Fernmetastasen alleine (Pantuck et al. 2001). Das Problem der bildgebenden Diagnostik des Lymphknotenbefalls ist derzeit nicht gelöst, daher ist die N0- oder N1-Kategorie ohne operative Exploration nicht sicher zu klassifizieren.

337 21.3 · Diagnostik

Fernmetastasen (M-Kategorie) Fernmetastasen gehen in der Regel mit anderen ungünstigen, durch den lokalen Tumor bestimmten Faktoren einher. Etwa 30% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose Fernmetastasen. Bei weiteren 30–50% der Patienten kommt es nach erfolgter Tumornephrektomie zu einem späteren Zeitpunkt zur Metastasierung (Rafla 1970; deKernion u. Berry 1980; McNichols et al. 1981; Golimbu et al. 1994; Dineen et al. 1988). Das klarzellige Nierenzellkarzinom metastasiert häufiger als andere Tumortypen. Die Metastasen breiten sich vorwiegend hämatogen aus. Autopsieuntersuchungen zeigten, dass Metastasen in 4% der Tumoren auftreten, die kleiner als 3 cm sind (Hellsten et al. 1990). Die häufigsten Metastasenlokalisationen sind die Lunge (50–60%), der Knochen (30–40%), die Leber (30–40%) und das Gehirn (5–11%) (Ritchie u. Chisholm). In Sektionsstatistiken ist das Nierenzellkarzinom mit 11% nach dem Melanom die häufigste Ursache der Hirnmetastasierung (Pomer et al. 1995). Seltene Metastasierungsorte wie Schilddrüse, Herz, Milz oder Pankreas sind meist erst viele Jahre nach Primärmanifestation betroffen. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit Fernmetastasen ist auf 6–9 Monate begrenzt, auch wenn 4,4% noch 3 und 2,7% 5 Jahre überleben.

21.3

Diagnostik

Beinödeme auf einen lokal fortgeschrittenen Tumor mit möglichem V.-cava-Thrombus hin.

21.3.3 Laboruntersuchungen

Bei ca. 60% der Patienten ist entweder eine Makrohämaturie oder eine Erythrozyturie zumindest periodisch nachweisbar (Tosaka et al. 1990). Bei 20–40% der Patienten lässt sich eine Anämie mit erniedrigtem Serumferritin und erniedrigter Eisenbindungskapazität nachweisen. Liegen Metastasen vor, sind etwa 2/3 der Patienten anämisch. Eine Polyglobulie wird bei 1–5% der Patienten beobachtet. Thrombozytopenie und Neutropenie werden ebenso nachgewiesen. Das Nierenzellkarzinom kann aufgrund seines Ursprungs zu endokrinologisch verursachten Laborveränderungen und entsprechenden klinischen Symptomen führen. Folgende pathologischen Serumbefunde können Ausdruck von paraneoplastischen Symptomen/Syndromen (10–40%) sein: Hyperkalziämie, erhöhte(s) alkalische Phosphatase, Prolaktin, Enteroglukagon, Parathormon, Renin, α-Fetoprotein, HCG, Insulin und IL-6. Eine Rückbildung dieser Veränderung ist nach kompletter Tumorentfernung zu beobachten. Diese Laborparameter können daher sinnvoll in der Verlaufsbeobachtung eingesetzt werden. Spezifische Serummarker für das Nierenzellkarzinom existieren nicht.

21.3.1 Anamnese 21.3.4 Bildgebende Untersuchungen

In den Frühstadien ist das Nierenzellkarzinom ein asymptomatischer Tumor. Die Patienten, die sich wegen Symptomen vorstellen, haben überwiegend schmerzlose Makrohämaturie, lokale Schmerzen oder einen tastbaren Tumor. Etwa 30% der Patienten berichten über Gewichtsverlust, Leistungsknick und rekurrierendes Fieber. Nur bei etwa 10% der Patienten erfolgt die Diagnose aufgrund der klassischen Trias von Flankenschmerz, Makrohämaturie und tastbarer Raumforderung. Da eine genetische Disposition für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms verantwortlich sein kann, muss die Familienanamnese Bestandteil der Erstuntersuchung sein.

21.3.2 Klinische Untersuchung

Große, die Gerota-Faszie überschreitende Tumoren können als tastbare Raumforderung in der Flanke bzw. im Mittelbauch imponieren. Der klinische Nachweis einer nicht reponierbaren Varikozele deutet ebenso wie prominente Bauchwandvenen (Caput medusae) oder bilaterale

Raumforderungen der Niere werden durch bildgebende Untersuchungen bei entsprechenden Symptomen, bei der Tumorsuche bereits detektierten Metastasen oder zufällig bei aus anderen Gründen durchgeführten diagnostischen Maßnahmen erkannt. Die Aufgabe der Bildgebung ist es, sie näher zu klassifizieren, insbesondere gutartige Veränderungen wie Zysten, Pseudotumoren und Abszesse auszuschließen. Ebenso sollte eine Differenzierung zwischen primärem Nierenzellkarzinom, Angiomyolipom, Metastasen und Lymphomen angestrebt werden. Eine möglicherweise unterschätzte Dfferentialdiagnose stellt das multiple Myelom dar. Bei rechtseitigem Tumor und gleichzeitig vorhandenen osteolytischen Metastasen sollte daran gedacht werden (Choueiri et al. 2007). Die Bestimmung der Tumorgröße und der Nachweis der lokalen bzw. metastatischen Ausbreitung werden vom Kliniker als wesentliche Voraussetzung zur weiteren Therapieplanung vom Radiologen und Nuklearmediziner eingefordert. Die Ergebnisse der medikamentösen Tumortherapie orientieren sich nach Veränderungen der Metastasen,

21

338

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

die entsprechend der RECIST-Kriterien beurteilt werden. Welche Bildgebung optimal für die Beurteilung ist und welche radiologischen Kriterien eingesetzt werden, muss überprüft werden (Ficarra u. Novara 2008).

Sonographie Die Sonographie ist die führende Untersuchung zur Früherkennung von Nierentumoren. Ein Großteil der aysmptomatischen Nierentumoren wird bei der Ultraschalluntersuchung des Oberbauchs gefunden (Marberger 1988; Thompson u. Peek 1988). Wegen der geringen Prävalenz ist eine Screeninguntersuchung jedoch nicht indiziert (Tosaka et al. 1990; Aso u. Homma 1992). Solide Raumforderungen können ab einer Größe von 2 cm gut von Zysten unterschieden werden (Berg-Schlosser 1988, Tamela et al. 1991). Die meisten Tumoren imponieren als hyperechogen (kleine Tumoren) oder hypoechogen (große Tumoren). Die zusätzliche Gabe von Ultraschallkontrastmittel erhöht die diagnostische Sicherheit, vor allem bei hypovaskulären Tumoren (Filipas et al. 2003; Park et al. 2005; Tamai et al. 2005). Farbdoppler-kodierter Ultraschall kann mit großer Sicherheit pathologische Nierenveränderungen erkennen, ist aber in seiner Spezifität der CT-Untersuchung unterlegen (Riccabona et al. 1999). Obwohl die Qualität der Sonographie in den letzten Jahren signifkant zugenommen hat, wird zur weiteren Klassifizierung von soliden Raumforderungen und komplizierten Zysten immer eine weitere bilgebende Untersuchung mit CT oder MRT erforderlich sein.

Ausscheidungsurogramm Das Ausscheidungsurogramm hat in der Abklärung einer soliden oder zystischen Raumforderung der Niere keinen Platz mehr. Lediglich bei Verdacht auf einen Nierenbeckentumor kann das Ausscheidungsurogramm als zusätzliche diagnostische Maßnahme in Erwägung gezogen werden.

Computertomographie Eine qualitativ hochwertige Computertomographie erfordert eine Bildgebung vor und nach Bolusinjektion von Kontrastmittel. Die Einführung der Multi-detector-CT ermöglicht eine dynamische Aufnahme mit dünneren Schichten (etwa 1 mm) und Rekonstruktion des Tumors sowie zugehöriger Gefäße, wodurch die diagnostische Sicherheit erhöht und die operative Planung präziser wird. Letzteres ist für die Nierentumorresektion mit imperativer Indikation von besonderem Interesse und ersetzt die Angiographie.

Die Computertomographie mit moderner Technik, adäquater Kontrastmittelgabe und Berücksichtigung der unterschiedlichen Phasen der Kontrastmittelausscheidung kann in bis zu 100% eine solide Raumforderung nachweisen bzw. differenzieren. Angiomyolipome mit geringem Fettinhalt zeichnen sich durch homogenes und verlängertes Tumorenhancement aus (Kim et al. 2004a, b). Onkozytome können computertomographisch nicht von Nierenzellkarzinomen unterschieden werden. Die lokale Tumorausbreitung entsprechend der TNMKlassifikation kann mit der CT in einer Sicherheit von etwa 90% festgestellt werden (Kopka et al. 1997; Seth et al. 2001). Die Differenzierung des T3a-Stadiums ist jedoch wegen der häufig nur mikroskopischen Ausdehnung in das perirenale Fett schwierig und mit der Sensitivität von etwa 46% nicht ausreichend (Johnson et al. 1987). Ebenso ist die Invasion in andere Organe, die aufgrund des Fehlens des perirenalen Fettes diagnostiziert wird, mit einem falsch positiven Ergebnis von 15% belastet (Bectol 1997). Die Tumorinfiltration in die Nebenniere kann mit einer Spezifität von 76% ausgeschlossen werden (Gill et al. 1994, 2003, 2005). Wird die Nebenniere nicht dargestellt oder ist sie vergrößert, so wird im Rahmen der Nephrektomie die zusätzliche Adrenalektomie empfohlen. Die Ausdehnung von V.-cava-Thromben kann am besten mit dem kontrastverstärkten MRI erfolgen (Semelka et al. 1993). Ein Vergleich mit dem Dünnschicht-CT liegt nicht vor. Die computertomographische Diagnose von Lymphknotenmetastasen ist größenabhängig. Eine Differenzierung von hyperplastischen und metastatisch besiedelten Lymphknoten gelingt nicht mit der nötigen Sicherheit (Studer et al. 1990). Wird die Grenze mit 1 cm festgesetzt, ist die falsch negative Rate gering (4%), aber die falsch positive Rate steigt auf 43% (Fein et al. 1987; Studer et al. 1990).

Kernspintomographie Die Kernspintomographie ist in der diagnostischen Sicherheit dem CT vergleichbar. Die MRT muss mit gadoliniumverstärkten Sequenzen sowie T1- und T2-Gewichtung durchgeführt werden. Kleine Tumoren, komplexe Zysten oder hypovaskuläre Tumoren sind die Indikation für die MRT, wenn computertomographisch Unsicherheit besteht. Als nicht invasive Untersuchungsmethode ohne zusätzliche Kontrastmittelbelastung ist die MRT eine Untersuchungstechnik, die bei fortgeschrittenen Tumoren mit begleitender Niereninsuffizienz eingesetzt werden sollte. Die Ausdehnung des V.-cava-Thrombus gelingt mit der MRT am besten (Amedola et al. 1990; Goldfarb et al. 1990).

339 21.4 · Therapie

Differenzialdiagnosen bei soliden/zystischen Raumforderungen

Angiomyolipom Differenzialdiagnose: Angiome, Angiomyolipome mit Verkalkung, Nierenzellkarzinom

Lymphom Häufig multipel oder diffus; keine Unterscheidung zum Nierenzellkarzinom (Anamnese wichtig)

Zystische Tumoren Komplizierte Zysten (Bosniak-Klassifikation)

Pseudotumoren Angeborene Missbildungen, Hämatom, Hydrocalyx, entzündliche Tumoren, Gefäßläsionen, Infarkt

Angiographie, Kavographie Die Arteriographie und Kavographie haben aufgrund der modernen CT und MRT ihre frühere Bedeutung verloren. Die arterielle und venöse Gefäßversorgung kann durch CT (MRT) und anschließender 3D-Rekonstruktion angiographische Untersuchungen ersetzten. Lediglich im Rahmen der interventionellen Arteriographie zur Tumorembolisation wird die angiographische Gefäßdarstellung noch eingesetzt.

liden Tumoren sind möglicherweise gutartig (Gill et al. 2002). Die Computertomographie ergibt bei benignen Läsionen nur in 17% der Fälle die korrekte Diagnose (Remzi et al. 2007). Zur Sicherung der Diagnose ist die Biopsie im Vorfeld der ablativen Therapie erforderlich. Die CT-gesteuerte Stanzbiopsie ist wahrscheinlich die optimale Technik und der Feinnadelbiopsie oder Ultraschall-gesteuerten Biopsie vorzuziehen (Maturen et al. 2007; Reichelt et al. 2007; Volpe et al. 2007). Immunhistochemische und molekularbiologische Untersuchungen verbesseren das Ergebnis (Lane et al. 2008).

Biomarker Durch den Nachweis der Carboanhydrase IX im Gewebe von konventionellen Tumoren steht erstmals ein Marker zur Verfügung, der auch im Serum nachweisbar ist (Bui et al. 2003; Tunuguntla u. Jordal 2008; Zavada et al. 2003). Es besteht jedoch keine Korrelation zwischen der CA-IX-Expression und den RCC-Subtypen bezüglich TKategorie, Tumorgröße und -grad (Sandlund et al. 2007). Bei fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren lassen sich ebenso wie bei Tumorrezidiv erhöhte Serumwerte nachweisen (Li et al. 2008).

21.4

Nuklearmedizinische Bildgebung und Funktionsdiagnostik Die Skelettszintigraphie mit 99Tc dient bei symptomatischen Patienten, bei Patienten mit erhöhter alkalischer Phopshatase und fortgeschrittenen Tumoren (T2–T4) zum Nachweis bzw. Ausschluss von Skelettmetastasen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion und Einzelniere ist eine Nierenfunktionsszintigraphie angezeigt. Positronen-Emissions-Tomographie mit 18F-FDG wird zur Detektion von Lymphknotenmetastasen und Tumorrezidiven (Restaging) erfolgreich eingesetzt. Die Sensitivität wird mit 64–100% angegeben (Lawrentschuk et al. 2006). Kang et al. (2004) beschreiben in der größten bisher publizierten Serie eine Sensitivität von 75% und eine Spezifität von 100% für Lymphknotenmetastasen und lokale Rezidive. Neue Radiotracer und der CT-Fusions-PET werden die Einsatzmöglichkeiten dieser Bildgebung vor allem für das Tumorrezidiv erweitern.

Biopsie Perkutane ablative Verfahren werden zunehmend in der Therapie von kleinen Nierentumoren (≤4 cm) und/oder multimorbiden Patienten eingesetzt. Etwa 30% der so-

Therapie

Die Therapie des Nierenzellkarzinoms wurde in den letzten Jahren durch neue therapeutische Möglichkeiten, sowohl beim lokalisierten als auch beim metastasierten Tumor, komplexer. Dieser Entwicklung sollte man bei Erstellung des Therapieplanes für den individuellen Patienten Rechnung tragen.

21.4.1 Radikale Tumornephrektomie

Die radikale Tumornephrektomie ist durch Entfernung der tumortragenden Niere charakterisiert. Die Resektion erfolgt außerhalb der Gerota-Faszie, die Nebenniere wird nach Möglichkeit en bloc innerhalb der Gerota-Faszie entfernt, das anhaftende Peritoneum wird beim transperitonealen Zugang mitreseziert, und die Nierengefäße werden vor jeder extensiven Mobilisation ligiert (Robson et al. 1969). Das Konzept der radikalen Tumornephrektomie, wie von Robson et al. (1969) angegeben, wurde lang als Standard bei Nierentumorpatienten als optimale kurative Maßnahme empfohlen. Die Erfahrungen mit der organerhaltenden Tumorresektion, der zweifelhafte Wert der Nebennierenentfernung und die umstrittene Stellung der

21

340

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

Lymphadenektomie im therapeutischen Konzept führten zur Begrenzung der Indikation zur radikalen Tumornephrektomie. Adjuvante Therapiemaßnahmen wie Radio-, Chemooder Zytokintherapie führten zu keiner Verlängerung der tumorfreien oder gesamten Überlebenszeit (Clark et al. 2003; Pizzocaro et al. 1986). Die adjuvante Chemoimmuntherapie mit IFN-α, IL-2 und 5-FU ergab eine Verkürzung des Gesamtüberlebens im Vergleich zum Kontrollarm (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Die Indikation zur radikalen Tumornephrektomie ist derzeit gegeben bei:

Tumoren >4–5 cm,

Tumoren, die sich wegen ihrer Lokalisation für eine Tumorresektion nicht eignen,

gleichzeitigem Befall von Nebenniere, Lymphknoten oder bei Thrombus in der V. cava.

Offen chirurgische Tumornephrektomie Der Zugangsweg ist transperitoneal, lumbal und thorakoabdominal. Die Zugangswege sollten dem Tumor (Größe, Lokalisation, Venenthrombus, Lymphknotenbefall) dem Patienten (Adipositas, Allgemeinzustand, Lungenfunktion) und der Erfahrung des Operateurs angepasst sein. Der transperitoneale Zugang (median oder querer Oberbauchschnitt) hat den Vorteil der Inspektion der übrigen Bauchorgane und frühen Darstellung der großen Gefäße (Aorta, V. cava). Der lumbale Interkostalschnitt war für den Urologen lange der gewohnte, extraperitoneale Zugang zur Niere, der besonders bei kleineren Tumoren eingesetzt wird. Der thorakoabdominelle Zugangsweg eignet sich für große Oberpoltumoren und Patienten mit V.-cava-Thrombus. Eine routinemäßige Drainage des Thorax ist dabei nicht erforderlich (Rosser et al. 2000). Die Morbidität der verschiedenen Inzisionen ist hinsichtlich postoperativer Schmerzen, Analgetikaverbrauch, Komplikationen und Entlassung nach Hause vergleichbar (Kumar et al. 1999; Repassy et al. 1999; Imamoglu et al. 2002). Milzverletzungen werden beim transperitonealen Vorgehen häufiger beschrieben, ohne zu einer Erhöhung der Morbidität oder Mortalität zu führen (Nurmi et al. 1985). Die Splenektomie ist mit oberen Poltumoren, fortgeschrittenem Tumorstadium und höherem Alter assoziiert (Cooper et al. 1996).

Laparoskopische (retroperitoneoskopische) Tumornephrektomie Die ideale Indikation für die laparoskopische Tumornephrektomie sind Tumoren, die innerhalb der Gerota-

Faszie liegen und keine Lymphknoten- oder Nebennierenmetastasen oder Venenthromben aufweisen. Der Zugangsweg ist transperitoneal oder retroperitoneoskopisch. Die Verwendung eines Handports verkürzt möglicherweise die Operationszeit, macht aber die Mobilisation des unteren Nierenpols notwendig, um zu den Gefäßen zu gelangen. Dieser Zugangsweg ist mit einer höheren Rate von Narbenhernien assoziiert (Nadler et al. et al. 2006; Simons et al. 1995). Der retroperitoneoskopische Zugang ist dem transabdominellen Zugang in der Effektivität vergleichbar, er ist aber wegen des begrenzten Raums für roboterassistierte Operationstechniken eher ungeeignet (Nambirjan et al. 2004). Ziel ist es in jedem Fall, wie beim offen chirurgischen Vorgehen, die Gefäße frühzeitig darzustellen und zu ligieren. Dieses Ziel wird nur mit dem transperitonealen Zugangsweg erreicht, ohne dass die tumortragende Niere wesentlich mobilisiert werden muss. Die Bergung des Präparates erfolgt über verschiedene kleine, der Größe des Präparats angepasste Schnitte (median, muskelschonend im Mittelbauch, Pfannenstiel- oder auch transvaginaler Schnitt). Ein Bergesack kann verwendet werden. Die anfangs durchgeführte Zerkleinerung des Präparates ist obsolet. Die Komplikationsdichte entspricht jener der offenen Nephrektomie. Schwere Komplikationen werden bei 3,3– 8,0%, bei einer Gesamtrate von 13,0–37,7% beobachtet (Dunn 2000; Janetschke et al. 2000; Ono et al. 1999; Stifelman et al. 2003). Schwere Komplikationen sind meist mit Gefäßverletzungen assoziiert, die dann auch die Konversion zu einem offenen Eingriff erforderlich machen (Simons et al. 1995). Übergewichtige Patienten (BMI >30) haben eine höhere Transfusionsrate und längere Operationszeit, während die übrigen Komplikationen vergleichbar sind (Anast et al. 2004). Die Rekonvalszenz ist kürzer, und die Aufnahme der gewohnten körperlichen Tätigkeit ist gegenüber der offen chirurgischen Operation früher möglich. Randomisierte Untersuchungen zu dieser Frage liegen jedoch nicht vor. Transabdominaler und retroperitoneoskopischer Zugang unterscheiden sich nicht in der Komplikationsdichte (etwa 10%), jedoch ist die Rekonvaleszenzzeit für den transabominalen Eingriff kürzer (Desai et al. 2005) Wurden anfänglich nur kleine Tumoren (T1–2) laparoskopisch operiert, werden mit zunehmender Erfahrung auch große (≤15 cm) und T3-Tumoren erfolgreich operativ versorgt. Das onkologische Ergebnis mit Nachsorgezeiten von 5 und mehr Jahren entspricht dem offen chirurgischen Vorgehen. Krebsspezifische 5-Jahres-Überlebenszeiten von 91–98% für pT1–2 N0 M0-Tumoren werden berichtet. Port-site-Metastasen dürften bei richtigem operativem

341 21.4 · Therapie

Vorgehen eine Rarität sein (Rassweiler et al. 1993; Stolle et al. 1998). Ebenso entspricht das lokale Rezidiv mit angegebenen 0,5% jenem Prozentsatz, der von der offenen Tumorchirurgie bekannt ist (Rassweiler et al. 1993).

Lymphadenektomie Das Lymphabflussgebiet der rechten Niere betrifft die para-, prä-, retro- und intraaortokavalen Lymphknoten. Links erfolgt der Lymphabfluss über die para-, prä- und retroaortalen Lymphknoten (Guiliani et al. 1990). Individuelle Variationen sind möglich und von der Tumorausdehnung abhängig. Dementsprechend werden die Grenzen für eine regionale und erweiterte radikale Lymphknotendissektionen angegeben (Blom et al. 1999; Herrlinger et al. 1991; Guilliani et al. 1990; Pizzocaro et al. 1986). Die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen ist abhängig vom Tumorstadium, der Histologie (Tumorgrad, sarkomatoide Variante) und der Ausdehnung der Lymphadenektomie (Pantuck et al. 2001). Wird bei makroskopisch und palpatorisch unauffälligen Lymphknoten eine regionale Lymphadenektomie durchgeführt, so liegt die Inzidenz der dabei nachgewiesenen Metastasen bei 1% (Blom et al. 1999). 43 von 272 Patienten in der Studie von Blom et al. hatten tastbare Lymphknoten, davon waren 7 (16%) metastastisch besiedelt. Die Ergebnisse dieser randomisierten Studie ( Tab. 21.2) ergaben keinen Unterschied in der Komplikationsdichte zwischen Patienten, die einer bzw. keiner Lymphadenektomie unterzogen wurden. Entsprechend den Ergebnissen dieser einzigen prospektiven, randomisierten Untersuchung der EORTC sollte bei palpatorisch und/oder in der Computertomographie unauffälligen Lymphknoten keine Lymphadenektomie durchgeführt werden (Blom et al. 1999). Liegen makroskopisch vergrößerte Lymphknoten vor und werden diese entfernt, so sind in etwa 10% tumorbefallen (Herrlinger et al. 1991). Die radikale Lymphadenektomie bei Patienten ohne Fernmetastasierung bei

makroskopisch und palpatorisch vergrößerten sowie histologisch nachgewiesenen Lymphknoten führt, abhängig vom Tumorstadium, zur Tumorfreiheit bei 30% der Patienten (Canfield et al. 2006). Die multivariate Analyse zeigt jedoch einen negativen Einfluss auf das Überleben, wenn mehr als 1 Lymphknoten befallen ist. Dies wird auch durch die Untersuchung von Terrone et al. (2006) bestätigt, die die Anzahl der befallenen Lymphknoten (≥4) und die Lymphknotendichte (≥60%) als prognostisch relevant einstufte. Ein positiver Effekt der nachfolgenden Immuntherapie ist vorstellbar, aber nicht durch prospektive Untersuchungen gesichert (Pantuck et al. 2001, 2003). Liegen bei Lymphknotenmetastasen gleichzeitig Fernmetastasen vor, so ist die Prognose ungünstig und die Lymphadenektomie von zweifelhaftem Wert (Pantuck et al. 2001, 2003).

Resektion der Nebenniere Die Exstirpation der Nebenniere im Rahmen der radikalen Tumornephrektomie wurde lange Zeit zur Sicherung der Radikalität durchgeführt (Robson et al. 1969). Die Inzidenz der Nebennierenmetastasen bei diesem Vorgehen beträgt 2,4–5,8% (Bülow et al. 1991; von Knobloch et al. 2000; Marberger 1988, Siemer et al. 2004; Thompson u. Peek 1988, Robey u. Schellhammer1986, Robson et al. 1969; Sagalowsky et al. 1994; Winter et al. 1990). Die Anwesenheit einer Nebennierenmetastase steigt mit dem Tumorstadium von 0–0,6% für T1–2-, 7,8% für T3- und 40% bei T4-Tumoren (Bülow et al. 1991; Tsui et al. 2000). Mehr als 80% der Patienten mit Nebennierenmetastasen haben pT3- oder pT4-Tumoren (Siemer et al. 2004). Eine direkte Assoziation mit oberen Poltumoren ist nicht gegeben (Bülow et al. 1991). Linksseitige Metastasen sind etwas häufiger (69%) zu beobachten (Sagalowsky et al. 1994). Die Mehrzahl (44–78%) der Patienten mit Nebennierenmetastasen weisen bereits Lymphknoten- und/ oder Fernmetastasen auf (Paul et al. 2001; Shalev et al.

 Tab. 21.2. Häufigkeit retroperitonealer Lymphknotenmetastasen beim Nierenzellkarzinom in Abhängigkeit von der T-Klassifikation Autor

Patienten (n)

Gesamt (%)

pT1–2 M0 (%)

pT3–4 M0 (%)

Carl et al.

270

23,5

9,3

24,2

Gulliani

200

24,0

7,0

17,5

Herrlinger et al.

320

17,5

–

–

Blom et al.

229

1,0

–

–

43*

16,0

* Tastbar vergrößerte Lymphknoten.

21

342

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

1995; Sagalowsky et al. 1994; Kuzyk et al. 1998). Solitäre kontralaterale Nebennierenmetastasen treten in <1% auf und können simultan oder konsekutiv entfernt werden (von Knobloch et al. 2000) Es konnte gezeigt werden, dass die Computertomographie den metastatischen Befall der Nebenniere mit hoher Sicherheit nachweisen kann, wenn sich die Nebenniere in der Bildgebung darstellt (Gill et al. 1994, 2003, 2005; Kletscher et al. 1996; Tsui et al. 2000). Die Spezifität liegt nahe 100%, und der negative prädiktive Wert wird mit 95% angegeben (Tsui et al. 2000). Liegt eine isolierte Nebennierenmetastase vor, so ist durch die radikale Tumornephrektomie mit Adrenalektomie ein 5- und 10-Jahres-Überleben zu erzielen, welches dem Tumorstadium des Nierentumors ohne Nebennierenmetastase entspricht (Kuzcyk et al. 1989, 2005;). Inwieweit die Adrenalektomie bei gleichzeitiger Lymphknoten- und/oder Fernmetastasierung einen kurativen Effekt hat, kann aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht abgeschätzt werden (Kuzcyk et al. 1989, 2005; Winter et al. 1990; Sagalowsky et al. 1994). Aufgrund der oben genannten Befunde ist die routinemäßige En-bloc-Adrenalektomie nur für folgende Indikationen gerechtfertigt:

Die Nebenniere ist in der Bildgebung tumorverdächtig.

Die Nebenniere ist in der Bildgebung nicht nachweisbar.

cT3-Tumor am oberen Nierenpol.

Linksseitige Tumoren, bei denen aufgrund der Lage das Zurücklassen der Nebenniere die Radikalität beeinträchtigen würde.

Die Lymphadenektomie verfolgt kurativen Ansatz.

V.-cava-Thrombus Bei 4–10% der Patienten wird ein Tumorthrombus in der V. cava nachgewiesen. 10–25% dieser Patienten haben Thromben, die bis oberhalb der Lebervenen oder höher reichen (Staehler et al. 1994; Stief et al. 1997). Bei 1% dieser Patienten reicht der Thrombus bis in den rechten Vorhof oder Ventrikel. Entsprechend der Ausdehnung des Thromubus in die V. cava werden 4 Typen unterschieden:

I = in Höhe der Nierenvene,

II = unterhalb der Lebervenen,

III = oberhalb des Zwerchfells,

IV = rechter Herzvorhof. Die diagnostische Abklärung inkludiert eine MRT und TEE (bei Vorhofthrombus). Eine Ausbreitungsdiagnostik mit Knochenszintigraphie und Thorax-CT ist sinnvoll,

obwohl die Anwesenheit von Metastasen das operative Vorgehen nicht beeinflussen. Der Zugangsweg ist abhängig von der Ausdehnung und reicht vom subkostalen oder thorakoabdominalen Schnitt bis zur medianen Sternotomie, wenn eine Eröffnung des Vorhofs oder ein Bypass mit und ohne Hypothermie geplant ist. Der differenzierte Einsatz der Kavotomie, Cava(teil)resektion, des Cavateilersatzes oder der Autotransplantation (linksseitiger Thrombus) sind in der Operationsplanung zu berücksichtigen. Bei supradiaphragmalen Thromben ist ein interdisziplinäres Vorgehen (Herzthoraxchirurgen) erforderlich. Daher sollten diese Operationen nur in Zentren mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Ein minimalinvasiver Zugang zum kardiopulmonalen Bypass ohne Notwendigkeit der Hypothermie und Kardioplegie wurde bei Patienten mit Vorhofthromben mit geringer Morbidität etabliert (Wotkowicz et al. 2006). Die postoperative Komplikationsrate steigt in Abhängigkeit von der Thrombushöhe von 8 auf 30% an und nimmt jedoch mit zunehmender Erfahrung des behandelnden Zentrums ab (Blute et al. 2004). Die Mortalität sollte nicht >5% betragen. Die 5- und 10-Jahres-Überlebenszeit hängt vom lokalen Tumorstadium und der Metastasierung ab (Kuzcyk et al. 1989, 2005; Moinzadeh u. Libertino 2004). Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 15–20% bei Lymphknoten oder Fernmetastasen. Liegen beide Metastasenlokalisationen vor, überleben nur 4% der Patienten 5 Jahre (Boorjian et al. 2007). Hinsichtlich der prognostischen Relevanz der Höhe des Tumorthrombus liegen unterschiedliche Angaben vor. So haben Patienten mit einem Thrombus in der Nierenvene (66%) eine bessere Prognose (10 Jahre) als Patienten mit Ausdehnung oberhalb der Nierenvene (29%) (Blute et al. 2004; Moinzadeh u. Libertino 2004). Ein supradiaphragmaler Tumorthrombus ist ungünstiger als Thromben unterhalb davon (Kim et al. 2004a, b). Ebenso ist die Infiltration in die Venenwand prognostisch ungünstig (Hatcher et al. 1991).

21.4.2 Organerhaltende Therapie

Die organerhaltende Nierentumorresektion hat drei Gründe, die getrennt zu betrachten sind. Eine absolute Indikation zur Nierenerhaltung ist die Vermeidung der terminalen Niereninsuffizienz mit erforderlicher Dialyse. Der großzügige Einsatz der Bildgebung hat zur zunehmenden Diagnose kleiner Tumoren geführt (Jayson et al. 1998). Der Prozentsatz an kleinen Tumoren (T1–2) beträgt bis 90% (Moll et al. 1993; Tosaka et al. 1990; Ueda et al. 1991). Die Prognose nach radikaler Tumornephrektomie ist exzellent, aber der Verlust an funktionie-

343 21.4 · Therapie

rendem Nierengewebe erscheint unangemessen. Zufällig diagnostizierte Tumoren hatten bei gleicher Größe und identischem Tumorstadium eine bessere Prognose als symptomatische (Fergany et al. 2000; Moll et al. 1993). Die operative Erfahrung, die man bei Tumorresektion unter imperativer Indikation bekam, wurde auf die Patienten mit kleinen, zufällig entdeckten Nierentumoren mit gutem Erfolg übertragen.

Indikationen zur Nierentumorresektion

Absolut – – – –

Einzelniere Bilateraler Tumor Niereninsuffizienz Hereditärer Nierentumor mit bekannter Multifokalität und Rezidivrisiko

Relativ – Bekannte Erkrankung der Gegenniere, z. B. Urolithiasis – Erkrankungen mit zu erwartender Nierenínsuffizienz (Diabetes mellitus, Hypertonie)

Elektiv – Nierentumor <4 cm bei normaler Gegenniere

Die häufigste Indikation für die elektive, organerhaltende Tumorresektion sind peripher gelegene Tumoren kleiner als 4 cm. Die Größenlimitierung resultiert aus den vorliegenden Daten der elektiven Nierentumorchirurgie, die zeigte, dass die tumorfreie 5-Jahres-Überlebenszeit mehr als 95% beträgt und damit der radikalen Nephrektomie vergleichbar ist (McKierman et al. 2002; Lau et al. 2000). Patienten mit T1a-Tumoren haben vergleichbare tumorbezogene Überlebensraten von etwa 98% (Patard et al. 2004). Eine Erweiterung der Indikation auf größere Tumoren (bis 7 cm) wird diskutiert, da auch für diese Patienten ähnliche Überlebenszeiten wie nach radikaler Nephrektomie gezeigt wurden (Becker et al. 2006; Belldegrun et al. 1993; Leibovich et al. 2005; Patard et al. 2004; Thrasher et al. 1994). Ebenso wurde gezeigt, dass Patienten mit Tumoren von 4–7 cm nach Teilresektion eine bessere Nierenfunktion aufweisen als jene mit Nephrektomie (Dash et al. 2006; Lau et al. 2000). Die Unsicherheit in der präoperativen Beurteilung der mikroskopischen Tumorausbreitung in das Nierenparenchym und/oder perirenale Fett sollte jedoch diesen Eingriff (Tumoren >4 cm) derzeit als experimentell einstufen. So hatte 1 von 45 Patienten (mittlere Tumorgröße 4,8 cm) bereits nach einer mittleren Beobachtungszeit von 14 Monaten ein lokales Rezidiv (Dash et al. 2006).

Die Multifokalität wird als ein schwerwiegender Grund gegen die elektive Tumorresektion angeführt. Sie wird in Verbindung mit Tumorgröße, -stadium und zugrunde liegender Histologie diskutiert. Schlichter et al. (1999) zeigten, dass etwa 16% der Tumoren multifokal sind und präoperative Bildgebung diese Tumoren nur in 23% detektieren kann (Schlichter et al. 1999, 2000). Die elektive Tumorresektion wird unter der Vorstellung empfohlen, dass man nicht unnötigerweise funktionierendes Gewebe entfernen soll. In Langzeituntersuchungen von vergleichbaren Kohorten zeigte sich, dass Patienten 10 Jahre nach radikaler Nephrektomie ein signifikant höheres Risiko der Niereninsuffizienz (>2 mg/dl Kreatinin) als Patienten nach Tumorresektion aufweisen (Lau et al. 2000; McKiernan et al. 2002). Unklar bleibt jedoch, warum etwa 12% der Letzteren trotzdem eine Niereninsuffizienz entwickelten (Lau et al. 2000).

Offen chirurgische Nierentumorresektion Imperative Indikation Die operative Herausforderung für die Behandlung des Nierentumors zur Abwendung der drohenden Dialyse ist eine andere als jene bei elektiver Resektion, die abhängig von der Expertise und der Lokalisation durchgeführt wird. Das operative Vorgehen reicht von der simplen Enukleationsresektion bis zur ex situ »work bench surgery« mit Autotransplantation (Brkovic et al. 1994; Zincke u. Sen 1988). Dementsprechend ist die Auswahl der Patienten zu treffen, Kühlung des Organs und die Möglichkeit zur temporären Hämodialyse müssen bestehen. Die Komplikationsrate liegt bei etwa 35% (Campbell et al. 1997). Die häufigste Komplikation sind Harnfistel und temporäre Notwendigkeit der Hämodialyse (Brkovic et al. 1994; Ghavanamian et al. 2002). Die Komplikationsdichte nimmt mit der Erfahrung des Operateurs und der adäquaten Selektion der Patienten ab. Fergany et al. (2006) führten bei 400 Patienten eine Tumorresektion unter imperativer Indikation durch, aber nur 45% der Patienten hatten Tumoren >4 cm, und 46% der Patienten hatten ein Serumkreatinin von >1,4 mg/dl (Fergany et al. 2006). Die Komplikationsrate wurde mit 13% (hauptsächlich Harnleckagen) angegeben, und eine postoperative Hämodialyse war bei 3,5% der Patienten erforderlich. Lokale Tumorrezidive werden bei 3–12% der Patienten beobachtet, die wiederum operativ oder durch andere ablative Verfahren behandelt werden können (Brkovic et al. 1994; Novick1991; Fergan et al. 2006). Die mittlere Beobachtungszeit hat einen wesentlichen Einfluss auf diese Prozentangaben, da lokale Rezidive nach durchschnittlich 40 Monaten mit einer Spannbreite von 4–112 Monaten auftreten (Brkovic et al. 1994). Bei synchron bilateral

21

344

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

auftretenden Tumoren ist das Lokalrezidiv mit etwa 16% häufiger als bei Einzelnieren (5%) (Pahernik et al. 2007a, b). Stratifiziert man die Rate der Tumorrezidive nach Tumorgröße, so liegt sie nach 10 Jahren bei Tumoren ≤4 cm bei 16% und bei Tumoren ≥4 cm bei 31%. Es ist anzunehmen, dass die Mehrzahl dieser lokalen Rezidive auf eine inkomplette Resektion zurückzuführen ist, da die Rezidivrate nach elektiver Resektion nur etwa 1% beträgt. Anders verhält es sich bei primär multilokulärem Tumor und/oder prädisponierender hereditärer Erkrankung wie bei dem von-Hippel-Lindau-Syndrom. Die tumorfreie 5- und 10-Jahres-Überlebenszeit ist mit 81–88% und 64–71% relativ ähnlich den größen- und tumorstadienangepassten Überlebenszeiten nach radikaler Nephrektomie (Fergany et al. 2000; Ghavamian et al. 2002).

Elektive Indikation Abhängig von der Lokalisation und Größe wird man die einfache Enukleationsresektion oder Resektion mit einem Parenchymsaum oder die Nierenteilresektion durchführen. Die Frage, ob ein Parenchymsaum von >1 mm bis 1 cm mit dem Tumor entfernt werden muss, ist nicht durch eine randomisierte Untersuchung geklärt (Berdjis et al. 2006; Castilla et al. 2002; Piper et al. 2001; Sutherland et al. 2002). Bei entsprechender Selektion (Tumorgröße) scheint jedoch die Tumorenukleationsresektion äquivalente onkologische Ergebnisse zur Teilresektion zu geben (Lerner et al. 1996). Yossepowitch et al. (2008) zeigten an mehr als 1200 Patienten, dass ein mikroskopisch positiver Schnittrand (5,5%) keinen Einfluss auf das Risiko des Lokalrezidivs oder der Metastasierung hat. Mikroangiograpische Untersuchungen und histopathologische Aufarbeitung zeigten, dass bis zu einem Grenzbereich von 6 cm eine Infiltration der Pseudokapsel selten auftritt und daher die einfache Tumorresektion mit großer Wahrscheinlichkeit die Entfernung im Gesunden garantiert (Rosenthal et al. 1984). Bei einem medianen Tumordurchmesser von 5 cm beträgt die Anzahl der pT3- und G3-Tumoren 16% und 11%. Die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebensrate von 96% entspricht jener von Patienten mit Tumoren ≤4 cm (Roos et al. 2008). Wird bei der Resektion das Nierenhohlsystem eröffnet, erfolgen der Verschluss und die Einlage eines DJKatheters zur inneren Harnableitung. Der Verschluss des Nierenparenchymdefektes ist variabel. Wir bevorzugen die Umstechung der Gefäße, Koagulation des Tumorgrundes mit Argon-Laser oder Infrarotkoagulator und die abschließende Deckung mit Fibrinkleber und Kollagenvlies. Die elektive Nierentumorresektion hat im Vergleich zur radikalen Tumornephrektomie eine höhere harntraktsbezogene Komplikationsrate.

Laparoskopische (retroperitoneoskopische) Nierentumorresektion Die laparoskopische oder retroperitoneoskopische Tumorresektion ist derzeit Zentren vorbehalten, da die Durchführung und Art der Ischämie ebenso wie die Blutstillung und Defektdeckung noch nicht standardisiert sind (Abukora et al. 2005; Jeschke et al. 2001). Die Ergebnisse großer Zentren legen jedoch nahe, dass diese Therapie operativ machbar ist und möglicherweise auch die onkologischen Ergebnisse jenen des offen chirurgischen Vorgehens vergleichbar sind. Der Zugangsweg ist sowohl retroperitoneoskopisch wie laparoskopisch, wobei ersterer Zugang die sofortige Darstellung der Nierenarterie ermöglicht, aber durch den eingeschränkten Raum auf Tumoren, die peripher und dorsal liegen, limitiert ist. Die Komplikationsrate beträgt 18,8% für zentral (Eröffnung des Hohlsystems) und 14,4% für peripher gelegene Tumoren. Reoperationen sind etwa bei 1,5% der Patienten erforderlich. (Frank et al. 2006). Ein positiver Schnittrand bleibt in etwa 1–3% der Fälle zurück (Gill et al. 1994, 2003, 2005; Frank et al. 2006). Im direkten Vergleich dazu wurde bei keiner der offenen Operation ein positiver Schnittrand festgestellt. Bei einer Nachsorgezeit von mindestens 3 Jahren wurde an der Cleveland Clinic bisher kein lokales Rezidiv bobachtet, obwohl 1 von 68 Patienten einen positiven Schnittrand aufwies (Moinzadeh et al. 2004). Der Schritt von der elektiven Indikation hin zum Eingriff mit imperativer Indikation wurde mit zunehmender Erfahrung vollzogen. Gill et al. (1994, 2003, 2005) berichten über 22 Patienten mit Tumoren bis 8 cm Größe. Eine Konversion zum offenen Vorgehen war bei 9% erforderlich. Schwere Komplikationen waren bei 15% und geringe Komplikation bei 32% der Patienten zu beobachten. Ein lokales Rezidiv war bei einer Beobachtungszeit von 2,5 Jahren noch nicht aufgetreten.

21.4.3 Komplikationen der operativen Therapie

Vergleich der offen chirurgischen radikalen Tumornephrektomie mit der offen chirurgischen Nierentumorresektion Der einzige randomisierte Vergleich beider Operationsmethoden bei gut für die Nierentumorresektion geeigneten bis zu 5 cm großen Tumoren wurde von van Poppel et al. (2007) publiziert. Dabei zeigte sich für die Nierentumorresektion ein signifikant höherer Blutverlust, ein höhere Komplikations- und Reoperationsrate (4.4% vs. 2.4%). Die Mortalität beträgt zwischen 0,2% und 2,0% bzw. 0,2% und 1,6% für radikale Tumornephrektomie bzw. Nierentumorresektion (Stephenson et al. 2004; Cor-

345 21.4 · Therapie

man et al. 2001). Der Prozentsatz der Komplikationen nimmt mit der Operationszeit zu und ist höher bei Einzelnieren. Alter, Einschätzung des Allgemeinzustandes durch ASA- oder Charlson-Score haben einen signfikanten Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität (Stephenson et al. 2004).

Vergleich der offen chirurgischen radikalen Tumornephrektomie mit der laparoskopischen radikalen Tumornephrektomie Die laparoskopische Tumornephrektomie ist in der Komplikationsdichte der offenen, transperitonealen Tumornephrektomie vergleichbar (Dunn et al. 2000). Blutverlust und Rekonvalsezenz sprechen jedoch für den laparoskopischen Eingriff. Dieser Vorteil gilt auch für größere bzw. T3-Tumoren. Anders verhält es sich beim lumbalen Zugang, der im Vergleich mit dem retroperitoneoskopischen Eingriff eine deutlich höhere Komplikationsdichte aufweist (Dillenburg et al. 2006).

Vergleich der offen chirurgischen Nierenteilresektion mit der laparoskopischen Nierenteilresektion Eine Metaanalyse der bisher publizierten Ergebnisse der laparoskopischen Nierenchirurgie ergab eine Komplikationsrate von etwa 10%, wobei die Nierenteilresektion mit 21% Komplikationen die Schwierigkeit dieses Eingriffs mit sich entwickelnder Technik demonstriert (Pareek et al. 2006). In spezialisierten Zentren sind die schwerwiegenden und nierenbezogenen Komplikationen bei laparoskopischem Vorgehen im Vergleich zum offen operativen Eingriff häufiger (11% vs. 2% und 5% vs. 0%; Gill et al. 1994, 2003, 2005, 2007). Insbesondere sind die verlängerte warme Ischämiezeit mit nachfolgenden Komplikationen assoziiert (Gill et al. 2007). Der Vorteil des geringeren Schmerzmittelbedarfs, des kürzeren Krankenhausaufenthalts und der kürzeren Rekonvaleszenz müssen in diesem Kontext gesehen werden, so dass die offen-chirurgische Operation weiterhin das bevorzugte Vorgehen darstellt.

Andere Verfahren wie »high intensity focused ultrasound« (HIFU), die Elektrochemotherapie oder die Magnetthermotherapie sind experimentell. Die nächsten Jahre werden entscheiden, welche dieser Therapieformen sich durchsetzen werden. Die Tumorgefäßembolisation wird in Verbindung mit der Radiofrequenzablation bei größeren Tumoren eingesetzt (Mahnken et al. 2004). Als eigenständige Maßnahme ist sie nur mehr selten bei weit fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren indiziert. Drei Probleme sind allen Verfahren gemeinsam: Die erforderliche Punktion zur Sicherung der Diagnose und die Therapiekontrolle. Die Biopsie wird zum Zeitpunkt des therapeutischen Eingriffs durchgeführt. Eine Sicherung eines malignen Tumors gelingt in 60–95%. Etwa 30% der Biopsien sind nicht verwertbar (Vasudevan et al. 2006). Das heißt, dass solide Tumoren behandelt werden, die hinsichtlich ihrer Dignität häufig nicht ausreichend beurteilt werden können. Die Therapiekontrolle erfolgt durch Bildgebung (CT, MR). Die fehlende Kontrastmittelanreicherung, die Schrumpfung des Tumors oder vollständige Umwandlung in Narbengewebe werden als erfolgreiche Ablation gewertet. Regelmäßig durchgeführte Rebiopsien unterliegen ähnlichen Problemen wie die Erstbiopsie. Wie der natürliche Verlauf von kleinen Nierentumoren zeigt, beträgt die Wachstumsrate etwa 0,1 cm pro Jahr. Das heißt, dass das onkologische Ergebnis im Fall von minimalem Residualtumor erst nach mehreren Jahren beurteilt werden kann. Bestätigt sich die im Vergleich zur elektiven Resektion höhere Rezidivrate der ablativen Verfahren, so sollten sie nur bei Risikopatienten mit nachgewiesenem Tumorwachstum, multiplen Tumoren synchron und metachron (von-Hippel-Lindau-Syndrom) und Einzelniere mit Rezidiv nach offener Operation eingesetzt werden. Als Kontraindikationen sind derzeit Gerinnungsstörung und zentrale Tumoren definiert. Direkte Nähe zum Nierenbecken, den großen Gefäßen und Darm wird ebenfalls kritisch beurteilt.

Kryotherapie 21.4.4 Alternative ablative Verfahren

Minimal invasive Verfahren nehmen für sich in Anspruch, dass sie mit kleinstem Zugang möglichst schmerzfrei eine sichere Tumorfreiheit erreichen. Die Kryotherapie und Radiofrequenzablation wurden beim Nierenzellkarzinom bisher an ausreichend großen Patientenkollektiven angewendet, um eine Ausage über die Effektivität machen zu können.

Die Kryotherapie erfolgt über Sonden, die in den Tumor unter Sicht eingestochen werden. Es werden 2 GefrierAuftau-Zyklen durchgeführt. Der Gefriervorgang kann anhand des entstehenden Eisballs verfolgt werden. Der Zugang erfolgt nach laparoskopischer Tumorfreilegung oder perkutan mit MR- oder CT-Kontrolle. Die Tumoren haben eine durchschnittliche Größe von 2,3–3,2 cm (Gill et al. 1994, 2003, 2005; Cestari et al. 2004; Lawatsch et al. 2006; Shinglegon et al. 2001; Gupta et al. 2006). Eine anschließend erforderliche Tumornephrektomie ist wegen

21

346

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

 Tab. 21.3. Ergebnisse der Kryotherapie Autor

Patienten (n)

Mittlere Tumorgröße

Rezidive (n)

Follow-up

Gill

36

2,3 cm

2

36 Monate

Cestari et al.

37

2,6 cm

1

21 Monate

Lawatsch et al.

59*

2,5 cm

2 (5,8%)

27 Monate

90

3,2 cm

7

30 Monate

20

2,5 cm

1

6 Monate

Laparoskopisch

MRT-gesteuert Shingleton et al. CT-gesteuert Gupta et al.

 Tab. 21.4. Ergebnisse der CT-gesteuerten Radiofrequenzablation Autor

Patienten (n)

Mittlere Tumorgröße

Rezidive (n)

Follow-up

Gervais

79

3,2 cm

1

27,0 Monate

Mayo-Smith

32

2,6 cm

1

9,0 Monate

Su

35

2,2 cm

0

9,0 Monate

Aachen

17

3,1 cm

1

8,0 Monate

extensiver Vernarbung schwierig und mit einer signifikanten Morbidität assoziiert (Nguyen et al. 2008). Die CT- oder MR-gesteuerte Punktion erfolgt in lokaler Anästhesie und ist der laparoskopischen Technik wegen der guten Verfolgung des Gefriervorgangs und der geringen Komplikationsrate vorzuziehen (Atwell et al. 2008; Finley et al. 2008; Lawatsch et al. 2006). Mehrfachpunktionen sind möglich (Shingleton et al. 2001). Die bisher publizierten Ergebnisse zeigen nach einer Beobachtungszeit von 6–36 Monaten eine Rezidivrate von 5–10% ( Tab. 21.3), wobei Shingleton et al. (2001) Rezidivtumoren durch neuerliche Kyrotherapie behandelt haben.

Radiofrequenzablation Durch Sonden unterschiedlicher Konfiguration, die unter computertomographischer Kontrolle in den Tumor eingestochen werden, können Tumoren bis etwa 4 cm durch eine einmalige Punktion behandelt werden. Über die Sonden wird ein Stromkreis (375–480 kHz) geschlossen, der an der Sonde Hitze von mehr als 60°C erzeugt und zu einer Koagulationsnekrose führt. Der Punktionskanal kann am Ende der Behandlung koaguliert werden. Die Komplikationsdichte wird mit 9,1% angegeben und betrifft vor allem Blutung und akzidentelle Eröffnung des

Nierenhohlraumsystems (Gervais et al. 2005a, b; Mahnken et al. 2005, 2006). Die bisher behandelten Tumoren haben eine Größe von durchschnittlich 2,2–3,2 cm (Gervais et al. 2005a, b; Mayo-Smith 2003; Su et al. 2003, Mahnken et al. 2005). Die Rezidivrate nach kurzer Beobachtungszeit beträgt etwa 2,5% ( Tab. 21.4). Der Vergleich der onkologischen Ergebnisse von RFA und Nierenteilresektion bei T1aTumoren zeigt bei einer Mindestnachsorgezeit von 2 Jahren keinen Unterschied (Stern et al. 2007). Bei einer medianen Nachsorgezeit von 61 Monaten wird die Tumorkontrolle mit 91% und das krebsspezifische und metastasenfreie Überleben mit 100% angegeben (Levinson et al. 2008). Werden Tumoren behandelt, die eine durchschnittliche Größe von 5,2 cm aufweisen, so ist in 17% eine inkomplette Ablation zu erwarten (Ahrar et al. 2005). Eine Wiederholung der Radiofrequenzablation (RFA) ist jedoch möglich und kann erfolgreich sein. Bei größeren und gut vaskularisierten Tumoren wird durch eine prätherapeutische Embolisation die Größe der angestrebten Nekrose positiv beeinflusst (Mahnken et al. 2004). Da bei zentral gelegenen Tumoren und bei einer Größe von >3 cm der Ablationseffekt nicht mehr ausreichend ist, empfiehlt sich in dieser Situation ebenfalls eine prätherapeutische Embolisation.

347 21.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

21.4.5 Beobachtungsstrategie

Die Therapie von kleinen Tumoren basiert auf der Annahme, dass bösartige Tumore sofort behandelt werden müssen, da sie ein Risiko der lokalen Progression sowie Metastasierung aufweisen und das Nierenzellkarzinom nur durch die komplette Entfernung zu heilen ist. Tumoren von 2–3 cm weisen etwa bei 5% der Patienten synchrone Metastasen auf (Klatte et al. 2007; Kunkel et al. 2008). Eine Metaanalyse von Chawla et al. (2007) zeigte eine Vergrößerung von Nierentumoren von 0,09–0,86 cm (im Mittel 0,86 cm) pro Jahr. Ein Unterschied zwischen dem Wachstum eines Nierenzellkarzinoms und eines Onkozytoms war nicht nachweisbar. Ebenso waren initiale Tumorgröße oder zystische Tumorkomponenten kein Vorhersagekriterium (Chawla et al. 2007; Kunkel et al. 2007). Etwa 25–33% der malignen Tumoren zeigen über das Jahr beobachtet kein Wachstum (Kunkel et al. 2007). Der Einfluss von Tumorgrad und Tumortyp ist unbekannt. Hämaturie oder Symptome durch Metastasen werden in 1–5% der Fälle angegeben (Chawla et al. 2007; Sowery u. Siemens 2004). Die Ergebnisse einer prospektiven kanadischen Studie werden uns über die Sinnhaftigkeit der Beobachtungsstrategie Auskunft geben (Mattar et al. 2008).

21.4.6 Nomogramme und Algorhythmen

Die Möglichkeit der effektiven adjuvanten Therapie macht es erforderlich, dass man sich bei der Festlegung nicht nur an klinischen und/oder pathohistologischen Kriterien orientiert, sondern mathematische Modelle entwickelt, die eine Individualisierung erlauben. Für das konventionelle, nicht metastasierte Nierenzellkarzinom steht eine Stratifizierung in 3–5 prognostische Gruppen durch den SSIGN-Score (Stage, Size, Grade and Necrosis) zur Verfügung, der durch Ficarra et al. (2006) validiert wurde( Leibovich et al. 2003). In der dynamischen Version kann dieser Score auch benutzt werden um die Prognose zu unterschiedlichen Zeiten nach Operation zu beurteilen (Thompson et al. 2007). Für andere Tumortypen eignet sich das UISS (UCLA Integrated Staging System). Für die klinische Praxis werden sich jedoch die von Sorbellini et al. (2005) und Karakiewicz et al. (2007) entwickelten Nomogramme durchsetzen. Hier muss man berücksichtigen, dass die kontinuierliche Veränderung des TNM-Systems eine regelmäßige Adaptierung erforderlich macht. Ebenso ist die Definition neuer prognostischer Faktoren wie z. B. die mikroskopische Invasion von Gefäßen oder die Expression der Carbo-Anhydrase IX zu beachten (Dall ’Oglio et al. 2007; Sandlund et al. 2007).

Eine Risikostratifizierung ist essenziell für die Erprobung neuer Medikamente bei metastasierten Patienten ( Kap. 21.6.3).

21.5

Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie

Ein lokales Tumorrezidiv ohne Berücksichtigung von nierenhilusnahen Lymphknotenmetastasen wird nach radikaler Tumornephrektomie bei bis zu 3% der Patienten beobachtet (Bruno et al. 2006; Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Asymptomatisch wird es bei 40–80% durch Computertomographie im Rahmen der Nachsorge entdeckt (Gogus et al. 2003; Itano et al. 2000; Schrodter et al. 2002). Überraschenderweise finden sich lokale Rezidive auch nach organbegrenzten Tumoren (Bruno et al. 2006). Liegt ein isoliertes Rezidiv vor, kann durch die Resektion des lokalen Rezidivs ohne zusätzliche Therapie bei etwa 50% der Patienten die langfristige Tumorfreiheit erzielt werden (51–62 Monate; Bruno et al. 2006; Itano et al. 2000; Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Obwohl es sich meist um eine operativ anspruchsvolle Intervention handelt, ist die operative Morbidität und Mortalität gering (Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Es besteht kein Unterschied im Überleben zwischen asymptomatischen und symptomatischen Patienten (Itano et al. 2000). Das Interval zwischen Tumornephrektomie und der Rezidivdiagnose sowie die Größe des Rezidivtumors haben signifikanten Einfluss auf das Ergebnis (Schrodter et al. 2002). Ob eine zusätzliche Therapie wie intraoperative Bestrahlung oder Zytokintherapie mit und ohne Chemotherapie den weiteren Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, ist unklar (Fleischmann u. Kim 1991, Wiesner et al. 2002)

21.6

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

21.6.1 Tumornephrektomie bei metastasiertem

Tumor Die Tumornephrektomie ist bei Patienten mit solitärer Metastase ist, mit gleichzeitiger oder konsekutiver Metastasenresektion indiziert (Middleton 1973; Tolia u. Whitmore 1975; Skinner et al. 1971). Dagegen war lange Zeit der Stellenwert der Tumornephrektomie bei Patienten mit multiplen Metastasen unklar. Nach Tumornephrektomie werden komplette Metastasenremissionen bei 1% und 4% der Patienten beobachtet (Flanigan et al. 2001; Freed et al. 1977; Marcus et

21

348

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

al. 1993). Tumorremissionen wurden überwiegend bei Lungenmetastasen beobachtet. Die Dauer der Tumorremission beträgt durchschnittlich 24 Monate (Flanigan et al. 2001). Wird eine zusätzliche Therapie mit Methoxyprogesteron durchgeführt (wahrscheinlich nicht wirksam), wurde eine komplette Tumorremission von 12% beobachtet (Montie et al. 1988). Neben der spontanen Remission wird die Reduktion der Tumormasse, die Vermeidung lokaler Komplikationen mit Verbesserung des Performancestatus als wesentlicher Grund für die Tumornephrektomie angeführt, so zeigten Pierorazio et al. (2007), dass die Reduktion der Tumormasse um 90% das Üerleben von 2,8 Monaten auf 11,6 Monate verlängerte. 2 randomisierte Untersuchungen der EORTC und SWOG haben jedoch gezeigt, dass bei gut selektionierten Patienten (Performancestatus 0–2), die Tumornephrektomie mit anschließender Interferon-α-Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens führt (Flanigan et al. 2001; Mikisch et al. 2001. Die mittlere Überlebenszeit war 11 (SWOG) und 17 (EORTC) Monate gegenüber 7,0 und 8,1 Monate für den Interferonarm ohne Nephrektomie. Wurden in der SWOG-Studie nur Patienten mit gutem Performancestatus berücksichtigt, so war die mittlere Überlebenszeit 17,4 Monate für den Nephrektomiearm gegenüber 11,7 Monate für den IFNArm. Nur 3 von 162 Patienten (EORTC und SWOG) erhielten wegen postoperativer Verschlechterung des Allgemeinzustandes die geplante Therapie nicht. Die operative Mortalität war mit 0,08% (SWOG) und 2,4% (EORTC) niedrig. Die Metastasenremission war in beiden Armen gleich, so dass die Verlängerung des Überlebens auf die Entfernung des Primärtumors zurückzuführen ist. Weiterhin gilt, dass die Tumornephrektomie auch bei lokal symptomatischen Patienten oder Patienten mit Hyperkalziämie, die medikamentös nicht beeinflusst werden kann, angezeigt ist (deKernion u. Berry 1980). Die Tumorembolisation kann hier als Alternative eingesetzt werden.

21.6.2 Metastasenresektion

Isolierte Metastase Etwa 1–3% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine isolierte Metastase (O’Dea et al. 1978; Skinner et al. 1971; Tolia u. Whitmore 1975). Die Langzeitergebnisse bei kompletter Resektion sind mit bis 30% 5-JahreÜberleben ermutigend (Alves et al. 2003; Kierney et al. 1994; Skinner et al. 1991; Tolia et al. 1975). Die Resek-

tion von Lungenmetastasen führt zu einem 5-JahresÜberleben von >40% bei geringer operativer Morbidität (Fourquier et al. 1997). Ebenso sind Metastasen in den Extremitäten gut zugänglich für einen operativen Eingriff und mit einem 5-Jahres-Überleben von etwa 55% verbunden (Althausen et al. 1997; Durr et al. 1999). Eine ähnliche Überlebensrate wird durch die Resektion von Lebermetastasen und Pankreasmetastasen erreicht, die jedoch wegen der hohen Operationsmorbidtät nur bei sehr strenger Selektion angezeigt ist (Alves et al. 2003; Law et al. 2003; Stief et al. 1997). Die Radiofrequenzablation oder Kryotherapie ist bei Lebermetastasen und Metastasen anderer Lokalisationen ein alternatives und gut etabliertes Verfahren (Goering et al. 2002; de Baere et al. 2003). Leibovich et al. (2004) zeigten, dass die komplette Resektion von Metastasen (Lunge, Knochen, Leber) das Überleben um das 2-fache verlängert gegenüber Patienten, die nicht operativ versorgt werden. Metachrone isolierte Metastasen treten nach Nephrektomie in Intervallen von 6–89 Monaten auf (O’Dea et al. 1978). Sie sollten ebenso wie synchron auftretende Metastasen reseziert werden (Kierney et al. 1994; von Knobloch et al. 2000). Die Prognose für diese Patienten ist umso günstiger, je länger das Intervall zwischen Nephrektomie und Auftreten der Metastase ist. (O’Dea 1978, Volkmer u. Gschwend 2002). Treten Metastasen nach bereits durchgeführter Metastasenresektion auf, sollten diese ebenso entfernt werden, da diese Patienten wiederum lange rezidivfrei überleben.

Multiple und multilokuläre Metastasen Multiple Metastasen in der Lunge sind bei einseitigem oder beidseitigem Befall einer Resektion durch erfahrene Thoraxchirurgen mit geringer Morbidität und Erhalt der Lungenfunktion zugänglich (Tanguay et al. 1996). Die Möglichkeit der kompletten Resektion und die Anzahl der Metastasen haben möglicherweise Einfluss auf das tumorfreie Überleben (Pfannschmidt et al. 2002; Piltz et al. 2003). Die Metastasenresektion bei Beteiligung verschiedener Organe ist chirurgisch bei gut selektionierten Patienten mit geringer Morbidität machbar, der Einfluss auf das Überleben ist jedoch nicht nachgewiesen (Sella et al. 1993). Inwieweit die induktive Zytokintherapie mit partieller Rückbildung der Metastasen, gefolgt von Metastasenresektion, Einfluss auf das Überleben hat, ist ebenso unklar (Sella et al. 1993; Sherry et al. 1992; Tanguay et al. 1996). Tanguay et al. entfernten residuelle Lungenmetastasen nach IFN-Therapie und berichten über 66% Überleben bei einem medianen Follow-up von 4 Jahren.

349 21.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

21.6.3 Medikamentöse Tumortherapie

Es steht derzeit eine Vielzahl von verschiedenen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zur Auswahl. Viele davon sind bisher nur in Phase-II-Studien oder als Second-lineTherapie untersucht. Die Beurteilung der Ergebnisse ist ohne Angabe des Risikoprofils der behandelten Patienten nur mit Einschränkung möglich. In der Ära der Immuntherapie definierten Elson et al. (1988) und Forges et al. (1988) durch multivariate Analysen signifikante unabhängige Variablen, die das Überleben von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ohne vorherige Immuntherapie, vorhersagen. Die Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, die Metastasen (1 versus >1) aufweisen, Leber- und Lungenmetastasen, Intervall zwischen Operation und Metastasierung, Gewichtsverlust, Performancestatus (ECOG), BSG hatten dabei einen signifikanten Einfluss auf das Überleben mit Überlebenszeiten von 2 bis mehr als 18 Monaten. Ein ähnliches Scoringsystem wurde an der Mayo-Klinik für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom entwickelt, wobei verschiedene Parameter unterschiedlich gewichtet wurden (Leibowitsch et al. 2005). Negrier et al. (1998) zeigten, dass sich durch die Einteilung in Risikogruppen Unterschiede im Überleben von weniger als 6 Monaten für hohes Risiko bis 67 Monaten für Patienten mit geringem Risiko unter Zytokintherapie ergeben. Die Einteilung in Risikogruppen hat sich auch bei der Beurteilung der tumorgezielten medikamentösen Therapie bereits bewährt, da die Patienten im Kontrollarm von randomisierten Studien üblicherweise mit Zytokinen behandelt werden. Motzer et al. (1999, 2002) definierten nach multivariater Analyse unabhängige Prognosefaktoren für Patienten unter Immuntherapie . Als Risikofaktoren gelten der HbWert, das LDH, der Kalziumwert, der Karnofsky-Index und die durchgeführte Nephrektomie. Aufgrund dieser Variablen erfolgte die Einteilung in Risikogruppen mit niedrigem (mediane Überlebenszeit 27 Monate), mittlerem (mediane Überlebenszeit 12 Monate) und hohem (mediane Überlebenszeit 6 Monate) Risiko. Diese Risikostratifizierung gilt auch für Patienten die nicht nephrektomiert sind und wurde durch Mekhail et al. (2005) validiert. Weiterhin zeigten Motzer et al. (2007), dass unter tumorgezielter medikamentöser Therapie das Intervall von Diagnose zu Therapie, ECOG-Performance-Status (≥1 versus ≤1) und der Kalzium-Serumwert (≤10 mg/dl versus ≥10 mg/dl) von prognostischer Relevanz sind. Eine Verbesserung der Risikostratifizierung durch Berücksichtigung von Biomarkern ist wünschenswert

(Kim et al. 2005). So zeigten Choueiri et al. (2007), dass Patienten mit VHL-Mutation eine höhere Remissionsrate unter tumorgezielter medikamentöser Therapie hatten als jene ohne Mutation (46% vs. 28%).

Tumorgezielte medikamentöse Therapie (»targeted therapy«) Der medikamentöse Eingriff in die Proliferation des Tumors erfolgt über Blockade von Wachstumsfaktoren, die an der Zelloberfläche lokalisiert sind, Hemmung von angiogenetischen Faktoren oder intrazellulären Informationskaskaden. Antikörper, »small molecules« und Antibiotika haben die therapeutischen Möglichkeiten wesentlich erweitert. Trotz der sehr positiven Ergebnisse, darf man jedoch nicht übersehen, dass eine komplette Remission durch diese Therapeutika selten erzielt wird, dass vorwiegend Patienten mit günstigem und mittlerem Risikoprofil von dieser Therapie profitieren, die Tumoren sich nach einer Phase der Proliferationshemmung durch Escape-Mechanismen entwickeln und es zum Fortschreiten der Erkrankung kommt. Daher werden diese neuen Medikamente in Kombination mit anderen Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten eingesetzt werden müssen. Zudem muss berücksichtigt werden, dass der Eingriff in den Metabolismus nicht nur Tumorzellen sondern auch gesunde Zellen trifft und daraus neue signifikante Toxizitätsprofile entstehen.

Monoklonale Antikörper Der EGF-Rezeptor (EGF-R) ist in >80% der Nierenzellkarzinome überexprimiert und mit Metastasierung und Angiogenese assoziiert (Lager et al. 1994). Die direkte Hemmung des EGF-R oder der Rezeptortyrosinkinase ist beim Nierenzellkarzinom nicht erfolgreich (Jermann et al. 2006). Anders verhält es sich bei der Hemmung der VEGFkontrollierten Angiogenese. HIF-1α, welches aufgrund der Mutationen des VHL beim sporadischen Nierenzellkarzinom nicht deaktiviert wird, führt zur Induktion von hypoxieabhängigen Genen, u. a. auch dem VEGF. Die vermehrte Expression von VEGF-R ist mit ungünstiger Prognose und Metastasierung beim Nierenzellkarzinom assoziiert. Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, welcher zirkulierendes VEGF neutralisieren soll. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit Bevacizumab 3 mg/kg KG oder 10 mg/kg KG/2wöchentlich wurde eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit erreicht (Yang et al. 2003). Bei 4 von 116 Patienten wurde eine partielle Remission erzielt. Hy-

21

350

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

pertonus, Epistaxis, Proteinurie und Hämaturie waren typische Nebenwirkungen. Keine der Nebenwirkung erreichte Grad 4. Durch die Kombination von Bevacizumab (10 mg/kg 2-wöchentlich) mit Interferon-α (9 Mio. s.c. 3× wöchentlich) wurde in einer randomisierten Studie eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit bei Patienten mit gutem und mittleren Risiko (10,2 Monate vs. 5,4 Monate) und eine höhere Remissionsrate (31% vs. 13%) gegenüber Interferon-α erzielt (Escudier et al. 2007). Die Abbruchsrate wegen Nebenwirkungen war bei Kombinationstherapie 28%; 3 von 327 Patienten verstarben in Folge der Therapie. Die Subgruppenanalyse der Patienten, die eine IFN-α-Dosierung von 3 oder 6 Millionen 3× wöchentlich erhielten zeigte, dass das progressionsfreie Überleben gleich, aber die Nebenwirkungsrate signifikant geringer war. Dementensprechend ist bei diesem Protokoll die niedrigere IFN-α-Dosierung zu empfehlen. Die Kombination von Bevacizumab und Erlotinib (EGFR-Inhibitor) wurde in einer randomisierten Studie untersucht (Bukowski et al. 2007). Es ergab sich kein Vorteil durch die Kombinationstherapie. Ebenso wurde die Kombination mit Sunitinib wegen zu hoher Toxizität abgebrochen (Hutson et al. 2008).

»Small molecules« Die Medikamente dieser Gruppe richten sich gegen intrazelluläre Informationswege, die für spezifische Zellfunktionen verantwortlich sind. Besonders interessant für die Klinik sind Medikamente, die mehrere Tyrosinkinasen für verschiedene durch den HIF-1α-Weg überexprimierte Gene hemmen. Eine weitere Möglichkeit ist die Störung des mTOR-Stoffwechselwegs. mTOR ist eine Serin-Threonin-Kinase, die wesentlichen Einfluss auf das Zellwachstum und die Zellproliferation hat. Über den HIF-α-Weg beeinflusst sie auch die Angiogenese. Eine Kombination von verschiedenen Angiogenesehemmern ist daher vorstellbar. Derzeit sind in Deutschland 2 Substanzen – Sunitinib, Temsirolimus – als Erstlinientherapie und 1 Substanz – Sorafenib – als Zweitlinientherapie zugelassen. Kombinationstherapien werden in Phase I und II überprüft. Sind aber wegen der möglicherweise hohen Toxizität kritisch zu bewerten. Sorafenib ist ein RAF-Kinaseninhibitor und hemmt die Autophosphorylierung von VEGF-Isoformen 2 und 3 sowie den PDGF-Rezeptor und c-KIT. Die Angriffspunkte sind sowohl die Tumorzellen als auch die Tumorgefäße (Ratain et al. 2006). In einer Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie wurde durch Sorafenib 2×400 mg täglich eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit bei Patienten, die Immuntherapie-refraktär waren, gezeigt (5,5 Monate vs. 2,8 Monate). Mehr als 50% der Patienten hatten signifikante Nebenwirkungen wie Fatigue, Haute-

xanthem, Hand-Fuß-Syndrom, Schmerzen und Diarrhö. 31% entwickelten Grad-3/4-Hypertonus (Escudier et al. 2007). Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass das Alter der Patienten (<70 versus ≥70) für den Therapieerfolg und das Nebenwirkungsprofil keine Rolle spielt (Eisen et al. 2008). In einer Phase-III-Studie konnnte gegenüber Interferon-α kein Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden (Szycylik 2007). Überraschenderweise konnte in einer Dosiseskalationsstudie bei einer Dosis von 1600 mg/Tag eine Tumorremissionsrate von 50% (15% CR) bei akzeptabler Toxizität erzielt werden (Amato et al. 2007). Sunitinib ist ein Thyrosinkinaseinhibitor und greift an den VEGF-Isoformen 2 und 3 an und hemmt den PDGFR. Nachdem in Phase-II-Studien die Toxizität überprüft und eine günstige Remissionsrate gesehen wurde, erfolgte die Phase-III-Studie bei Patienten mit günstigem und mittlerem Risikoprofil nach Motzer mit klarzelligem Nierenzellkarzinom ohne Vorbehandlung (Motzer et al. 1999 2002). IFN-α 9 Mio. IE/3×/Woche wurde mit Sunitinib 50 mg/1× tgl. verglichen (Motzer et al. 2007). Die mediane progressionsfreie Zeit war für Patienten unter Sunitinib mit 11 Monaten gegenüber 5 Monate für IFN deutlich verlängert. Ebenso war die objektive Remissionsrate mit 31% gegenüber 6% signifikant höher. Das Nebenwirkungsprofil war günstig, nur 8% bzw.13% beendeten die Behandlung wegen Toxizität. Die Lebensqualität der Patienten unter Sunitinib war signifikant besser als jene unter IFN-α. Axitinib ein selektiver Inhibitor der VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3 wurde in einer Dosis von 2×5 mg in einer Phase-II-Studie bei Zytokinrefraktären 52 Patienten eingesetzt (Rixe et al. 2007). Die Tumorremissionsrate wurde mit 44% (4% CR) angegeben. Die mediane Remissionsdauer war 23 Monate und die progressionsfreie Zeit betrug 15,7%. Ähnlich wie bei Sunitinib beschrieben, wurden CR erst nach 8–12 Monaten beobachtet. Das Nebenwirkungsprofil entspricht jenem anderer Tyrosinkinaseinhibitoren, wobei etwa 50% der Patienten über Grad-3/4 Toxizität berichteten. Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus wurde in einer Phase-III-Studie gegenüber IFN-α und einer Kombination von Temsirolimus und IFN-α bei Patienten mit schlechter Prognose entsprechend der Kriterien von Motzer untersucht (Hudes et al. 2006). Das Gesamtüberleben war für Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, signifkant gegenüber IFN-α verlängert (median 10,9 Monate vs. 7,3 Monate). Grad-3-Asthenie (27%), Dyspnoe (8%) und Anämie (24%) waren die wesentlichen Nebenwirkungen. Der Kombinationsarm erbrachte keine Verlängerung des Überlebens, aber eine signifkant höhere Nebenwirkungsrate.

351 21.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Everolimus ist ein oral einnehmbarer mTOR-Inhibitor der gegenüber Placebo in einer Phase-III-Studie bei Patienten geprüft wurde, die bereits mit Sorafenib oder Sunitinib oder beides erhalten hatten (Motzer et al. 2008). Die mediane progressionsfreie Zeit war 4,0 Monate gegenüber 1,9 Monate. 8% der Patienten entwickelten eine Grad-2/3-Pneumonitis. Stomatitis, Hautveränderungen und Fatigue waren die wesentlichen anderen Nebenwirkungen (40%, 25%, 20%). Das Nebenwirkungsprofil der Tyrosinkinasen-, VEGF-Rezeptor- und mTOR-Inhibitoren ist ähnlich, aber nicht vergleichbar mit jener der üblichen Zytostatika. Fatigue, Fuß-Hand-Dermatitis, Hypertonie und Blutungen stehen im Vordergrund und führen zur Dosisreduktion und Therapieabbbruch, obwohl Grad-3/4-Nebenwirkungen eher selten sind. Hypothyreose sind ebenso wie Kardiomyozytentoxizität häufige, aber unerwartete Nebenwirkungen, die erst durch exakte Analysen erfasst wurden und die weiter hinsichtlich präventiver Maßnahmen oder Patientenselektion zu überprüfen sind (Chu et al. 2007). Hirnmetastasen sprechen gut auf die Therapie an, es kommt jedoch zu einer Häufung von intrazerebralen Blutungen mit tödlichem Ausgang (Pouessel et al. 2008). Möglicherweise kann durch eine vorangehende Bestrahlung diese Komplikation kontrolliert werden (Unnithan et al. 2007). Werden die Substanzen als Zweitlinientherapie eingesetzt, so steigt die Nebenwirkungsrate signifikant an (Wood et al. 2008). Die Verlängerung der progressionsfreien Zeit wurde vorwiegend bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom gezeigt. Während Temsirolimus auch bei nichtklarzelligen Tumoren wirksam ist. Subgruppenanalysen zeigten jedoch, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren ebenfalls wirksam sind (Chourieri et al. 2008; Schrader et al. 2008). Mit zunehmendem Anteil sarkomatoider Differenzierung nimmt die Effektivität der Tyrosinkinaseinhibitoren ab (Goshayan et al. 2008). Versagt ein Tyrosinkinaseinhibitor, mTOR-Inhibitor oder Antikörper, so kann mit einem Wechsel der Substanz wiederum eine Tumorremission erzielt werden (George et al. 2007; Sablin et al. 2007; Rini et al. 2007). Die mediane progressionsfreie Zeit kann bis zu 10 Monaten betragen (Tamasker et al. 2008). Für Interferon-α wurde gezeigt, dass die Nephrektomie vor Beginn der Zytokintherapie einen Überlebensvorteil bringt. Die Mehrzahl der Patienten, die mit Tyrosinkinase-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren in randomisierten Studien behandelt wurden, hatten bereits eine Tumornephrektomie. Die Indikation und Notwendigkeit der Tumornephrektomie ist daher derzeit nicht beantwortet (Miller et al. 2008; Rini u. Campbell 2007).

Thalidomid ein Medikament, das wahrscheinlich antiangionetische Wirksamkeit und seinen Platz in der Behandlung der Lepra hat. Es wurde in mehreren PhaseII-Studien beim Nierenzellkarzinom eingesetzt (Amato 2000, 2003). Thalidomid wird in einer Dosis von bis zu 400 mg/Tag alleine oder in Kombination mit IFN-α, IL-2 oder Chemotherapie eingesetzt (Amato et al. 2006; Hernberg et al. 2003). Besonders ermutigend sind die Ergebnisse in der Kombination mit IL-2. Bei 19 von 51 Patienten wurde eine objektive Remission (komplette Remission:4, partielle Remission:15) erzielt (Amato et al. 2006). Die Toxizität der Therapie ist gering mit Grad-1und -2-Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Hypotension und Neuropathie. Als Second-line-Therapie nach vorangegangener Zytokinbehandlung hat sich Thalidomid aufgrund geringer Effektivität bei hoher Toxizität nicht bewährt.

Immuntherapie Die Rationale der Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms liegt die Beobachtung zugrunde, dass es nach Tumornephrektomie bei bis zu 4% der Patienten zur spontanen Rückbildung von Metastasen kommt. Diese Metastasenremission wird als Folge einer Immunreaktion interpretiert, obwohl es bei diesen sporadisch beobachteten Patienten nur selten messbaren Veränderungen von Immunparametern gekommen ist (Abubakr et al. 2005; Kawai et al. 2004).

Unspezifische zyokinbasierte Immuntherapie Die systemische Applikation von Interferonen und Interleukin-2 in unterschiedlicher Dosierung, Applikation, als Monotherapie und in Kombination miteinander oder mit Zytostatika ist in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms gut etabliert. Die Möglichkeit, die Zytokine rekombinant herzustellen, hat zu einer weiten Verbreitung der Zytokintherapie geführt. Da Zytokine die Zellteilung hemmen (IFN-α) und immunmodulatorisch wirksam sind, sollte die dadurch induzierte Tumorremission frühestens 3 Monate (bei INF-α) nach Start der Therapie beurteilt werden (Muss 1987). Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die zu erwartende Tumorremission; aber ebenso ist mit steigender Dosis und/oder veränderter Applikationsform eine Zunahme der Nebenwirkungen zu beobachten. Bei der Beurteilung der Ergebnisse sind Risikofaktoren und Risikogruppen zu berücksichtigen (Elson et al. 1988; Motzer et al. 1999, 2002). Zahlreiche Phase-II-Studien zeigten, dass durch die Zytokintherapie mit Interferonen und Interleukin-2 eine Tumorremission bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit tolerabler Toxizität erzielt wird (Aulitzky et al.

21

352

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

1989; Fyfe et al. 1996; Muss 1987). So wurde mit IFN-α eine Tumorremission abhängig von der Patientenselektion in bis zu 26% der Fälle erreicht (Sarna et al. 1987). Komplette Tumorremissionen sind selten zu beobachten. Die mediane Dauer der Remission wird mit 6–10 Monaten angegeben (Muss 1987). Jetzt liegen Ergebnisse von Phase-III-Studien vor, die den Stellenwert der unterschiedlichen Zytokintherapieprotokolle besser beurteilen lassen. Eine Phase-III-Studie, die IFN-γ gegenüber Placebo untersuchte, ergab eine komplette Tumorremissionsrate von 3,3% (Gleave et al. 1998). Diese Remissionrate entsprach exakt jener des Placebo-Arms, so dass IFN-γ nicht mehr in der Therapie des Nierenzellkarzinoms eingesetzt wird. IFN-α wurde gegenüber Medroxyprogesteron- oder Vinblastin-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eingesetzt (Pyrhonen et al. 1999). In beiden Studien konnte für den IFN-Arm eine Überlebensverlängerung nachgewiesen werden. Eine CochraneAnalyse der IFN-α-Therapie zeigte eine Verlängerung des Überlebens um 3,8 Monate (Coppin et al. 2004). Interessanterweise ist die Lebensverlängerung auch bei Patienten mit niedrigem Performancestatus (KarnofskyIndex: 60–70%) nachweisbar. IL-2 wird subkutan oder intravenös appliziert. Die Toxizität der Therapie ist bei i.v. Bolusapplikation deutlich höher als bei subkutaner Gabe (Rosenberg et al. 1993; West et al. 1987), so dass sich die s.c. Gabe als ambulante Therapie mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil etabliert hat (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der randomisierte Vergleich von IL-2-Hochdosis-i.v.Therapie mit IL-2 s.c. und IFN-α ergab eine signifikant höhere Remissionsrate für den IL-2-Arm (23,2% versus 9,9%), was sich jedoch nicht in einere signifikanten Lebensverlängerung niederschlägt. Für IL-2 liegen keine Placebo-kontrollierten Studien vor, die das Überleben als primäres Studienziel haben; allerdings wird durch IL-2 bei bis zu 20% Patienten eine lang anhaltende komplette Remission induziert, wobei die IHC-Expression C-III als ein günstiger Prognosefaktor für ein langfristiges Ansprechen beschrieben ist. Es war das Ziel zahlreicher IFN-α-Studien, in Kombination mit anderen Substanzen die Effektivität zu verbessern. So war IFN-α in Kombination mit 13-cis-Retinsäure der alleinigen IFN-Therapie hinsichtlich progressionsfreier Zeit und Gesamtüberleben signifikant überlegen (Aass et al. 2005). Die Toxizität der Kombinationstherapie war jedoch beträchtlich. 22% der Patienten beendeten die Behandlung wegen der Nebenwirkungen. Ebenso ist IFN-α kombiniert mit Vinblastin der alleinigen Vinblastin-Therapie sowohl in der Remissionsrate

als auch dem Überleben (67 versus 37 Wochen) signifikant überlegen. Die Kombination von Vinblastin und IFN war jedoch der Immunochemotherapie mit IFN-α-, IL-2und 5-FU-Therapie signifikant unterlegen (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der Überlebensvorteil für die Immunchemotherapie wurde mit 9–11 Monaten angegeben. Neri et al. (2002) haben Gemcitabine mit IFN-α und IL-2 s.c. kombiniert und erzielten eine Responserate von 28%. Das durchschnittliche Überleben wird mit 20 Monaten angegeben. Sollten sich diese Ergebnisse bestätigen, ist das Protokoll wegen der geringen Toxizität (kein Grad 3 oder 4) attraktiv. Wird IFN-α mit IL-2 kombiniert; so werden in PhaseII-Untersuchungen Remissionsraten von 10–31% angegeben (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005; Ravoud et al. 2002). Diese additive Wirkung wurde zumindest unter Berücksichtigung der Tumorresponse in der randomisierten CRECY-Studie bestätigt (Negrier et al. 2000). Die Tumorremissionsrate für IL-2, IFN-α und IFN-α plus IL-2 betrug 6,5%, 7,5% und 18,2%. Die progressionsfreie Zeit war verlängert, aber das Gesamtüberleben nicht signifkant unterschiedlich. Die Kombination mit inhaliertem IL-2 wird bei Lungenmetastasen als zusätzliche lokale Therapie mit guten objektiven Responseraten eingesetzt (Huland et al. 1992, 1997). IFN-α und IL-2 wurden in einem 8-wöchigen Therapieprotokoll mit 5-FU (Woche 5–8) kombiniert. Die Remissionsraten für diese Immunchemotherapie werden mit 35–48% angegeben (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005, Hofmockel et al. 1996; Tourani et al. 1998). Werden die Ergebnisse nach prognostischen Gruppen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) unterteilt, so beträgt das mediane Überleben 32 Monate, 18 Monate und 8 Monate und ist damit signifkant unterschiedlich (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der randomisierte Vergleich von IFN-α und IL-2 gegenüber IFN-α, IL-2 und 5-FU zeigte keinen Unterschied in der progressionsfreien Zeit und im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen (Negrier et al. 1998). Überraschend war die niedrige Remissionsrate von 8,2% für die Immunochemotherapie, was möglicherweise auf eine geringere Dosis und Intensität der Therapie zurückgeführt werden kann. Dem gegenüber stehen die Ergebnisse einer 3-armigen Studie, die IFN-α plus Vinblastin mit IFN-α, IL-2 plus 5-FU und IFN-α, IL-2, 5-FU plus 13-Cis-Retinsäure verglich (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). In allen Endpunkten war die IFN-α- und IL-2-basierte Immunchemotherapie der IFN-α- plus Vinblastin-Therapie überlegen: die Remissionsrate war 31% versus 20%, die progressionsfreie Zeit wurde um 2 Monate und die Überlebenszeit um 11 Monate verlängert.

353 21.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Berücksichtigt man die sich teilweise widersprechenden Ergebnisse und die unterschiedlichen Patientenpopulationen, so ist derzeit IFN-α in Kombination mit IL-2 wahrscheinlich einer alleinigen IFN-α-Therapie überlegen und sollte zukünftig als Standardarm der medikamentösen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms betrachtet werden. Die Toxizität der Behandlung ist bedeutend. An Grad-3- und -4-Nebenwirkungen werden Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, Schüttelfrost und Hypotension beschrieben (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Trotzdem ist bei guter Patientenselektion und entsprechender supportiver Therapie eine ambulante Durchführung der Therapie möglich und ein Therapieabbruch selten. Als Kontraindikationen zur Zytokintherapie gelten die Hirnmetastasierung, Zustand nach Transplantation, immunsuppresive Therapie aus anderen Gründen, floride Infekte, Schwangerschaft und Stillzeit.

Spezifische Immuntherapie Tykkä et al. (1978) behandelten Patienten bei metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Tumornephrektomie mit autologen Tumorvakzinen und Candidaantigen als Adjuvans. Bei 6 von 16 Patienten wurde eine komplette Tumorremission mit tumorfreiem Langzeitüberleben erzielt (Talberg et al. 1985). Andere Arbeitsgruppen konnten diese Ergebnisse nicht reproduzieren (Fowler 1986). Die Kombination mit IFN-α und IL-2 wurde ebenfalls in einer prospektiven Studie mit gutem Erfolg eingesetzt (Pomer et al. 1995). Die Schwierigkeiten in der Tumoraufbereitung, die Fragen des Adjuvans und gesetzliche Restriktionen führten in Deutschland jedoch dazu, dass dieser Therapieansatz nicht weiter verfolgt wird. Aus autologem Tumormaterial können Komplexe von Heatshock-Proteinen (HSPPC-96) und Tumorantigenen gewonnen werden. Diese Komplexe induzieren zytolytische T-zellen. Bei 3 von 61 Patienten wurde durch diese individuelle Vakzine eine objektive Tumorremission erzielt (1 komplette Remission, 2 partielle Remissionen), die mediane progressionsfreie Zeit betrug etwa 4 Monate (Assikis et al. 2003). Derzeit liegt eine positiv randomisierte Vakzinestudie mit adjuvanter Zielsetzung vor (Jocham et al. 2004). In dieser Studie erhielten Patienten mit pT2–3 pN0–3 M0 nach Nephrektomie ein autologes Tumorlysat des Primärtumors intradermal verabreicht. Die so behandelten Patienten hatten nach 5 Jahren gegenüber der Kontrollgruppe eine signifikant längere tumorfreie Überlebenszeit mit einer Hazard-Ratio von 0,48. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch weitere Studien liegt bisher noch nicht vor.

Den dentritischen Zellen kommt eine wichtige Funktion in der Antigenprozessierung, Antigenpräsentation und nachfolgender Interaktion mit den Zellen des Immunsystems zu (Berntsen et al. 2006). Es ist daher logisch, diese Zellen für die Immuntherapie auszunutzen. Da die Anzahl der bisher mit dem Nierenzelltumor assoziierten Antigene begrenzt ist, werden dentritische Zellen meist mit Tumorzelllysaten oder Tumorzellen in vitro beladen und mit einem Kostimulator meist intradermal appliziert. Bisherige Phase-II-Studien zeigten vereinzelt Tumorremissionen, im Wesentlichen aber meist nur eine Kranheitsstabilisierung (Höltl et al. 2002; Märten et al. 2003). Diese Ergebnisse von Phase-I/II-Studien unterscheiden sich aber nicht von jenen, die bereits von Talberg et al. (1985) mit autologen Tumorvakzinen erreicht wurden. Ein randomisierter Vergleich liegt nicht vor, daher ist diese Therapie weiterhin als experimentell einzustufen. Die vakzineinduzierte T-Zellantwort wird durch regulatorische T-Zellen gehemmt. Die Tregs können durch Toxine eliminiert werden. Erste Untersuchungen zeigen, dass dadurch wirklich die T-Zellantwort verbessert werden konnte (Dannull et al. 2005). Hier eröffnet sich möglicherweise ein neuer Weg, um die Vakzination zum klinischen Erfolg zu bringen. Tumorzelllysate werden auch zur Stimulation von Lymphozyten in Lymphknoten verwendet (Chang et al. 2003). Die anschließend aus den Lymphknoten gewonnenen Zellen werden in vitro mit IL-2 expandiert und wiederum in die Patienten rückinfundiert werden. Es wurden anhaltende komplette und partielle Tumorremissionen (9 von 39 Patienten) beschrieben. Eine Überprüfung dieser Ergebnisse steht aus. Autologe dentritische Zellen wurden mit Peptiden von MUC-1 beladen und führten bei gleichzeitiger IL-2Gabe bei 3 von 20 Patienten zur Tumorremission (Wierecky et al. 2006). Dieser therapeutische Ansatz hat den Vorteil der definierten Antigenpräsentation durch die dendritischen Zellen und der mehrfachen Wiederholbarkeit. Hier steht ebenso wie für die sehr positiven Ergebnisse von Chang et al. (2003) die Überprüfung durch andere Untersucher aus. Die adoptive Immuntherapie mit in vitro expandierten Immunzellen, die aus peripherem Blut (LAK-Zellen) oder dem autologen Tumor (TIL-Zellen) gewonnen und dann reinfundiert werden, galt lange Zeit als möglicher Durchbruch in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (Belldegrun et al. 1989; Rosenberg et al. 1986, 1987, 1993). Randomisierte Studien zeigten jedoch keinen Vorteil gegenüber alleiniger Zytokintherapie (McCabe et al. 1991; Bajorin et al. 1990; Rosenberg

21

354

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

et al. 1986, 1987, 1993). Die Anreicherung von CD8tumorinfiltrierenden Zellen sollte zur Verbesserung der Ergebnisse führen (Taneja et al. 1994). Die Komplexität der Zellaufbereitung und die unzureichenden Ergebnisse führten dazu, dass diese Therapie nicht weiter verfolgt wurde (Figlin et al. 1997). Die positiven Effekte, die unter LAK- und TIL-Zelltherapie beobachtet wurden, werden vorwiegend den Zytokinen zugeschrieben (Negrier et al. 1998, 2000). Die allogene Stammzelltransplantation führt aufgrund einer Graft-versus-host-induzierten T-Zellantwort zur Tumorremission (Drachenberg u. Childs2003, Rini et al. 2000, 2002). Diese Therapie ist in der Behandlung der Leukosen etabliert. Die Morbidität und Mortalität sowie die notwendige HLA-Kompatibilität haben die Übertragung dieser Therapie auf Patienten mit soliden Krebserkrankungen bisher eingeschränkt. Die Dosisreduktion der Chemotherapieprotokolle zur Konditionierung des Knochenmarks führte zur Absenkung der Mortalität auf 10–20% (Drachenberg u. Childs 2003). Trotz der hohen Remissionsraten von etwa 45% ist es jedoch fraglich, ob dieser Therapieansatz weiter verfolgt werden sollte. Erst die Entwicklung von Medikamenten zur selektiven Immunsuppression könnte die akute GVH-Reaktion vermindern und die Toxizität der Behandlung tolerabel machen.

Adjuvante Therapie Durch die medikamentöse Therapie mit »small molecules« wurden in der neoadjuvanten Situation eindrucksvolle Tumorremissionen bei lokal fortgeschrittenen Tumoren erzielt, die eine komplette Tumorresektion ermöglichten (Baccala et al. 2007; Bex et al. 2008; di Silverio et al. 2008; Karakiewicz et al. 2008). Die induktive Therapie erhöht die die Morbidität im Vergleich zur primären Nephrektomie nicht (Margulis et al. 2008). Die Größenreduktion beträgt bis zu 54% (im Mittel 14,5%) der Ausgangsgröße (Rathmell et al. 2008). Bis zum Vorliegen entsprechender Studien ist jedoch der neoadjuvante Therapieansatz als individueller Heilversuch anzusehen. Die zytokinbasierte adjuvante Therapie hat keinen Vorteil hinsichtlich einer Verlängerung des progressionsfreien und krebsspezifischen Überlebens erbracht (Messing et al. 2003; Atzpodien et al. 2005). Möglicherweise kann bei Patienten mit gutem Risikoprofil durch aktive spezifische Immuntherapie ein positiver Effekt erzielt werden (Jocham et al. 2004). Phase-III-Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden initiiert. Eine entsprechende Risikostratifizierung war dabei neben der Effektivität der Substanzen eine wesentliche Voraussetzung (Galfiano et al. 2008; Zismann et al. 2002).

21.6.4 Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie hat beim metastasierten Nierenzellkarzinom eine geringe Effektivität. Komplette Tumorremissionen sind selten, und partielle, kurzzeitige Tumorremissionen werden bei etwa 6–17% der Patienten erzielt (Amato 2000, 2003; 2000, 2002; Rini et al. 2000, 2002). Die bisher am häufigsten in Kombination mit Zytokinen eingesetzten Zystostatika sind 5-FU und Vinblastin, welche als Monochemotherapie nur eine geringe Ansprechrate von bis zu 15% aufweisen (Hrushesky et al. 1988, Murphy et al. 1994). Allerdings konnten diese relativ guten Ansprechraten in einer Phase-III-Studie von Vinblastin gegenüber Vinblastin und IFN-α mit nur 2% objektiver Tumorremission nicht nachvollzogen werden (Pyrhonen et al. 1996). Gemcitabine wurde in Phase-II-Studien in Kombination mit Zytokinen und/oder anderen Zytostatika (Capecitabine, 5-FU, Oxiplatin, Cisplatin) verwendet (de Mulder et al. 1996; Rohde et al. 1998; George et al. 2002; Rini et al. 2000, 2002; Waters et al. 2004). Objektive Remissionsraten waren in bis zu 21% erzielt worden. Taxane, als Monochemotherapie eingesetzt, waren ohne signifikanten Effekt (Bruntsch et al. 1994). Das klarzellige Nierenzellkarzinom wird deshalb häufig als chemoresistent bezeichnet (Stadler et al. 2003). Mögliche Gründe dafür sind die Niederregulierung der Topoisomerase-2 und die Überexpression von Gluthationtransferase. Ebenso dürften membrangebundene Faktoren wie das p-170 für die Resistenz verantwortlich sein. Anders dürfte es sich jedoch bei den sarkomatoiden Varianten und rasch progredienten Tumoren verhalten. So wurde mit der Kombination von Gemcitabine und Doxorubicin bei 10 von 18 Patienten eine objektive Tumorremissionen (2 komplette, 5 partielle Remsionen, 3-mal »mixed response«) erzielt (Nanus et al. 2004). Dazu ähnlich ist die Tatsache, dass Patienten mit Ductus-Bellini-Karzinom erfolgreich mit Chemotherapieprotokollen behandelt werden können, die üblicherweise beim Übergangszellkarzinom eingesetzt werden (Fakhrai et al. 2005; Milowsky et al. 2002; Peyromaure et al. 2003).

21.6.5 Radiotherapie

Die Radiotherapie hat sich als palliative Therapie bei Knochenmetastasen etabliert. Die Kombination von Immunchemotherapie und Radiotherapie führt bei Knochenmetastasen zu kompletten Tumorremissionen (Brinkmann et al. 2005). Dieser mögliche synergistische

355 Literatur

Effekt sollte bei nicht resektablen Knochenmetastasen ausgenutzt werden. Hirnmetastasen können abhängig von der Anzahl mit γ-Knife-Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung oder einer Kombination beider Methoden behandelt werden. Häufig handelt es sich jedoch nur um eine palliative Therapie mit einem medianen Überleben von etwa 6 Monaten (Andrews et al. 2004; Pomer et al. 1995). Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte mit der Kombination von Ganzhirnbestrahlung mit der γ-Knife-Bestrahlung bei Patienten mit solitären Metastasen erzielt werden (Andrews et al. 2004).

21.7

Nachsorge

Durch die Nachsorge nach kurativer Therapie soll das lokale Tumorrezidiv und/oder die Metastasierung frühzeitig erkannt werden. In beiden Situationen kann durch Resektion und/oder medikamentöse Therapie ein positiver Effekt auf den weiteren Krankheitsverlauf erreicht werden. Die Art der Erstbehandlung (Nephrektomie oder Tumorresektion), prognostische Faktoren und zu erwartende Lokalisation des Tumorrezidivs beeinflussen die Art, Intensität und Dauer der Nachsorge. Verschiedene Parameter wie das TNM-System, der Tumortyp, der Tumorgrad, Tumorgröße, histologisch nachweisbare Nekrose und Gefäßinvasion, Symptome und Performancestatus ermöglichen die Erstellung von Nomogrammen oder die Gruppenbildung, die das Rezidivrisiko abbilden sollen (Cindolo et al. 2005; Kattan et al. 2001; Pantuck et al. 2001, 2003; Yaycioglu et al. 2001). Cindolo et al. (2005) zeigten an einem großen Krankengut, dass sowohl mit dem Nomogramm nach Kattan als auch der UISS-Gruppenbildung das Rezidivrisiko mit einem Korrelationsindex von etwa 0,7 vorhergesagt werden kann. Ähnlich gute Korrelationen (0,82) wurden von Sorbellini et al. (2005) mit dem am MSKCC entwickelten Nomogramm gezeigt. Die Nachsorge für Patienten nach elektiver lokaler Tumorresektion wird sich auf die betroffene Niere und die kontralaterale Niere konzentrieren, da das lokale Rezidiv in bis zu 10% auftreten kann (Hafez et al. 1999; van Poppel et al. 1991), während die Metastasierung in <1% zu beobachten ist und überwiegend in der Lunge auftritt. Die Nachsorge erfolgt durch Sonographie und Thoraxröntgenaufnahme, Eine CT-Untersuchung wird initial und dann in größeren Abständen bei erschwerten Sonographiebedingungen durchgeführt. Patienten mit hereditären Erkrankungen wie vonHippel-Lindau-Erkrankung, familiärer Häufung oder jugendlichen Alters werden lebenslang wegen des erhöhten

Risikos eines metachronen Nierentumors nachgesorgt (Klatte et al. 2007). Besonderheiten wie metachron auftretende Tumoren in anderen Organen sind bei der tuberösen Sklerose zu beachten. Ebenso sollte das signifikant erhöhte Risiko des Prostatakarzinoms bei Patienten mit sporadischem Nierenzellkarzinom die regelmäßige PSABestimmung veranlassen. Nach Tumornephrektomie wird die Nachsorge abhängig von prognostischen Faktoren oder entsprechend einem Nomogramm durchgeführt, welches das Rezidivrisiko anzeigt. Anfänglich erfolgt die Kontrolle 3-monatlich und wird nach 3 Jahren auf Intervalle von 6 Monaten und 1 Jahr (nach 5 Jahren) ausgedehnt. Das Zielgebiet der Nachsorge sind die häufigsten Metastasierungslokalisationen wie Lunge, Leber und Knochen. Thoraxröntgenaufnahme, Sonographie der Leber und des Abdomens und alkalische Phosphatase und bei Symptomen Knochenszintigraphie sind die empfohlenen Untersuchungen. Bei T3- und T4-Tumoren kann die Sonographie durch das CT alternierend ergänzt werden. Die Dauer der Nachsorge beträg für Patienten mit niedrigem Risiko zumindestens 5 Jahre (Lam et al. 2006), während Patienten mit höherem Risiko 10 Jahre und länger nachgesorgt werden sollen.

Literatur Aass N, De Mulder PHM, Mickisch GHJ, Mulders P, van Oosterom AT, van Poppel H, Fossa SD, de Prijck L, Sylvester RJ (2005) Randomized Phase II/III Trial of Interferon Alfa-2a with and without 13-cis-retinoic acid in patients with progressive metastatic renal cell carcinoma. The European Organisation for research and treatment of cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group (EORTC 30951). J Clin Oncol 23: 4171–4178 Abukora F, Nambirajan T, Albqami N, Leeb K, Jeschke S, Gschwendtner M, Janetschek G (2005) Laparoscopic nephron sparing surgery: evolution in a decade. Eur Urol 47: 488–493 Ahrar K, Martin S, Wood CG, Wallace MJ, Gupta S, Madoff DC, Rao S, Tannir NM, Jonasch E, Pisters LL, Rozner MA, Kennamer DL, Hicks ME: Percutaneous radiofrequency ablation of renal tumors: technique, complications and outcome. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 679–688 Akubakr YA, Ia-Hsu C, Redman B (1994) Spontaneous remission of renal cell carcinoma: a casse report and immunological correlates. J Urol 152: 156–157 Alexander RB, Linehan WM (1993) Editorial comment. J Urol 150: 1390 Althausen P, Althausen A, Jennings LC, Mankin HJ (1997) Prognostic factors and surgical treatment of osseous metastases secondary to renal cell carcinoma. Cancer 80: 1103–9 Alves A, Adam R, Majno P et al. (2003) Hepatic resection fo metastatic renal tumors: is it worthwhile? Ann Surg Oncol 10: 705–710 Amato RJ, Morgan M, Rawat A (2006) Phase I/II study of thalidomide in combination with interleukin-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 106 (7): 1498–1506 Amato RJ (2000) Chemotherapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol 27: 177–186 Amato RJ (2003) Thalidomide therapy for renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 46: 59–65

21

356

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

Amato RJ, Harris P, Dalton M, et al. (2007) A phase II trial of intrapatient dose-escaleted sorafenib in patients (pts) with metastatic renal cell cancer /MRCG). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 25: 5026 Amedola MA, King IR, Pollack HM, Gefter W, Kressel HY, Wein AJ (1990) Staging of renal carcinoma using magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla. Cancer 66: 40–44 Anast JW, Stoller ML, Meng MV, Master VA, Mitchell JA, Bassett WW, Kane CJ (2004) Differences in complications and outcomes for obese patients undergoing laparoscopic radical, partial or simple nephrectomy. J Urol 172 (6 Pt 1): 2287–91 Anderson CM, Pusztai L, Palmer JL, Cabanillas, F, Ellerhorst JA (1998) Coincident renal cell carcinoma and non Hodgkin’s lymphoma: the M.D. Anderson experience and review of the literature. J Urol 159: 714 Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. (2004) Whole brain radiation therapy with or without sterotactic readiosurgery boost for patients with one to three brain metastases. phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363: 1665–1672 Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, Werner-Wasik M, Demas W, Ryu J, Bahary JP, Souhami L, Rotman M, Mehta MP, Curran WJ Jr. (2004) Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363 (9422): 1665–72 Angervall I, Wahlquist I (1978) Follow-up and prognosis of renal carcinoma in a series operates by perifascial nephrectomy combined with adrenalectomy and retroperitoneal lymphadenectomy. Eur Urol 4: 13 Aso Y, Homma Y (1992) A survery on incidental renal cell carcinoma in Japan. J Urol 147: 340–343 Assikis VJ, Daliani D, Pagliaro L et al. (2003) Phase II study of an autologous tumor derived heat shock protein-peptide complex vaccine (HSPPC-96) for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Prog Am Soc Clin Oncol 22: 286 (Abstr 1552) Atwell TD, Farrell MA, Callstrom MR, Charboneau JW, Leibovich BC, Patterson DE, Chow GK, Blute ML (2007) Percutaneous cryoablation of 40 solid renal tumors with US guidance and CT monitoring: initial experience. Radiology 243: 267–283 Atwell TD, Farrell MA, Leibovich BC, Callstrom MR, Chow GK, Blute ML, Charboneau JW (2008) Percutaneous renal cryoablation: experience treating 115 tumors. J Urol 179: 2136–2141 Atzpodien J, Buer J, Sel S, Jansen J, Oevermann K (1999) Chemoimmunotherapy in the systemic treatment of advanced renal carcinoma. Urologe A 38 (5): 474–478 Atzpodien J, Hänninen EL, Kirchner H et al. (1995) Multiinstitutional home-therapy trial of recombinant interleukin-2 and I nterferon alfa-2 in progressive metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 13 (2): 497–501 Atzpodien J, Kirchner H, Hänninen EL et al. (1999) European studies of interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. Semin Oncol 20 (Suppl 9): 22–26 Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U et al. (2004) Interleukin-2 and interferon alfa-2a-bases immunotherapy in advances renal cell carcinoma: a prospective randomized trial of the German Cooperative renal carcinoma chemoimmunotherapy group. J Clin Oncol 22 (7): 1188–1194 Atzpodien J, Körfer A, Franks CR, Pliwoda H, Kirchner H: Home therapy with recombinant interleukin-2 and interferon-alpha-2b in advanced human malignancies. Lancet 1990; 335: 1509–1512 Atzpodien J, Royston R, Wandert T, Reitz M and DGCIN – German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group

(2003) Metastatic renal carcinoma comprehensive prognostic system. B J of Cancer 88: 348–353 Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, Fornara P, Heynemann H, Maskow A, Ecke M, Wöltjen HH, Jentsch H, Wieland W, Wandert T, Reitz M, DGCIN- German Cooperative Renal Carcinoma ChemoImmunotherapy Trials Group (2005) Adjuvant treatment with interleukin-2 and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). B J of Cancer 92: 843–846 Au, KS, Hebert A, Roach ES, Northrup H (1999) Complete inactivation of the TSC2 gene leads to formation of hamartomas. Am J Hum Genet 65: 1790 Aulitzky W, Gastl G, Aulitzky WE et al.: Successful treatment of metastatic renal cell carcinoma with a biologically active dose of IFN-γ. J Clin Oncol 1989; 7: 1875–1884 Baccala A Jr, Hedgepeth R, Kaouk J, Magi-Galluzzi C, Gilligan T, Fergany A (2007) Pathological evidence of necrosis in recurrent renal mass following treatment with sunitinib. Int J Urol 14: 1095–1097 Bajorin D, Sell KW,Richard JM et al. (1990) A kine-activated killer cells versus interleukin-2 alone in renal cell carcinoma [abstract 1106]. Proc Am Assoc Cancer Res 31: A 1106 Bander NH (1987) Monoclonal antibodies: state of the art. J Urol 137: 603–612 Barama A, St-Louis G, Nicolet V, Hadjeres R, Daloze P (2005) Renal cell carcinoma in kidney allografts: a case series from a single center. Am J Transplant 5 (12): 3015–8 Becker F, Siemer S, Hack M, Humke U, Ziegler M, Stöckle M (2006) Excellent long-term cancer control with elective nephron-sparing surgery for selected renal cell carcinomas measuring more than 4 cm. Eur Urol 49: 1058–1064 Bectol RE, Zagorie RJ (1997) Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 24: 507–522 Bedke J, Pritsch M, Buse S, Jakobi H, Elsaesser KH, Pahernik S, Haferkamp A, Hofenfellner M (2008) Prognostic Stratification of localized renal cell carcinoma by tumor size. J Urol 180: 62–67 Beisland C, Talleraas O, Bakke A, Nordstein J (2006) Multiple primary malignancies in patients with renal cell carcinoma: a national population-based cohort study. BJU Int 698–702 Belldegrun A, Koo AS, Bochner B, Figlin R, de Kernion JB (1990) Immunotherapy for advanced renal cell cancer the role of radical nephrectomy. Eur Urol 18 (2): 42–45 Belldegrun A, Pierce W, Kaboo R et al. (1993) Interferon-alpha primed tumor infiltrating lymphocytes combined with interleukin-2 and interferon-alpha as therapy for metastatic renal cell cardinoma. J Urol 150: 1384–1390 Belldegrun A, Webb DF, Austin III HA, Steinberg SM, Linehans WM, Rosenberg SA (1989) Renal toxicity of interleukin-2 administration in patients with metastatic renal cell cancer: effect of pretherapy nephrectomy. J Urol 141–499–503 Benichou J, Chow W-H, McLaughlin JK, Mandel JS, Fraumeni JF Jr. (1998) Population attributable risk of renal cell cancer in Minnesota. Am J Epidemiol 14: 424–430 Berdjis N, Hackenberg OW, Zastrow S, Oehlschläger S, Novotny V, Wirth MP (2006) Impact of resection margin status after enphron sparing surgery for renal cell carcinoma. BJU International 97: 1208–1201 Berg-Schlosser V (1998) Radiologische Diagnostik maligner Nierentumoren. Dtsch Ärztebl 85: 390–394 Berntsen A, Geertsen PF, Svane IM (2006) Therapeutic dendritic cell vaccination of patients with renal cell carcinomas. Eur Urol 50: 34–43

357 Literatur

Bex A, Blank C, Horenblast S, Haaren J (2006) Downsizing of unresectable primary metastatic renal cell cancer by sunitinib. A retrospective study. ASCO GU 8; 394 Boorjian SA, Sengupta S, Blute ML (2007) Renal cell carcinoma: vena caval involvement. BJU Int 99: 1239–1244 Bjornsson J, Short MP, Kwiatkowski DJ, Henske EP (1996) Tuberous sclerosis-associated renal cell carcinoma. Clinical, pathological and genetic features. Am J Pathol 149: 1201 Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, Sylvester R, Schroder FH, de Prijck L (1999) Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. EORTC Genitourinary Group. Eur Urol 36: 570–575 Bloom DA, Kaufmann JJ, Smith RB (1981) Late recurrence of renal tubular carcinoma. J Urol 126: 546–648 Blute ML, Leibovich BC, Lohse CM, Cheville JC, Zincke H (2004) The Mayo Clinic experience with surgical management, complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus. BJU International 94: 33–41 Bodmer et al. (2002) Understanding familial and non-familial renal cell cancer. Hum Mol Genet 11:2489–2498 Brausi MA, Gavioli M, de Luca G, Verrini G, Peracchia GC, Simonini GL, Viola M (2007) Retroperitoneal lymph node dissection (RPLD) in conjunction with nephroureterectomy in the treatment of infiltrativi transitional cell carcinoma (TCG) of the upper urinary tract: Impact of Survival. Eur Urol 52: 1414–1420 Brenner H, Stegmaier C, Ziegler H (2005) Long-term survival of cancer patients in Germany achieved by the beginning of the third millennium. Ann Oncol 16 (6): 981–6 Bretan PN, Busch MP, Hricak H (1986) Development of a acquired renal cysts an renal cell carcinoma. Cancer 57: 1871–1879 Brinkmann OA, Bruns F, Gosheger G, Micke O, Hertle L (2005) Treatment of bone metasases and local recurrence from renal cell carcinoma with immunochemotherapy and radiation. World J Urol 23 (3): 185–90 Brkovic D, Riedasch G, Waldherr R, Röhl I, Staehler G (1994) Lokale Rezidive nach orgenerhaltender Nierentumorchirurgie. Urologe A 33: 104–109 Brunelli M, Eble JM, Zhang S, Martignoni G, Delahunt B, Cheng L (2004) Eosinophilic and classis chromophobe renal cell carcinomas have similar frequent losses of multiple chromosomes from among chromosomes 1, 2, 6, 10 and 17, and this pattern of genetic abnormality is not present in renal oncocytoma. Mod. Pathol 18: 161–169 Bruno JJ, Snyder ME, Motzer RJ, Russo P (2006) Renal cell carcinoma local recurrences: impact of surgical treatment and concomitant metastases on survival. BJU International 97: 933–938 Bruntsch U, Heinrich B, Kaye SB et al. (1994) Docetaxel (Taxotere) in advanced renal cell cancer. A phase II trial of the EORTC Early Clinical Trials Group. Eur J Cancer 30A: 1067–1067 Bülow H, Sebeikat D, Demetriou D (1991) Ist die Adrenalektomie bei der Tumornephrektomie immer erforderlich? Urologe A 30: 341–343 Campbell SC, Novick AC, Herts B, Fischler DF, Meyer J, Levin HS et al. (1997) Prospective evaluation of fine needle aspiration on small, solid renal masses: accuracy and morbidity. Urology 50: 25 Canfield SE, Kamat AM, Sanchez-Ortiz RF, Detry M, Swanson DA, Wood CG (2006) Renal cell carcinoma with nodal metastases in the absence of distant metastatic disease (clinical stage TxN1–2M0): the impact of aggressive surgical resection on patient outcome. J Urol 175 (3 Pt2): 864–9 Carini M, Seli C, Barbanti G, Iapini A, Turini D, Costatini A (1988) Sonservative surgical treatment of renal cell carcinoma: clinical experience and reappraisal of indications. J Urol 140: 725–731

Carl P, Klein U, Gebauer A, Schmiedt E (1977) The value of lymphography for the TNM classification of renal carcinoma. Eur Urol 3: 286–288 Castilla EA, Liou LS, Abrahams NA (2002) Prognostic importance of resection margin after nephron-sparing surgery for reanl cell carcinoma. Urology 60: 993–997 Cestari A, Guazzoni G, Dell’Acqua V, Nava L, Gardone G, Balconi G, Naspro R, Montorsi F, Rigatti P (2004) Laparoskopic cryoablation of solid renal masses: intermediate term followup. J Urol 173: 1267–1270 Chang AE, Li Q, Jiang G, Sayre DM, Braun TM, Redman BG (2003) Phase II trial of autologous tumor vaccination, anti-CD3-activated vaccine-primed lymphocytes, and interleukin-2 in stage IV renal cell cancer. J Clin Oncol 21 (5): 884–890 Chawla SN, Crispen PL, Hanlon AL, Greenberg RE, Chen DYT, Uzzo RG (2006) The natural history of observed enhancing renal masses: meta analysis and review of the world literature. J Urol 175: 425–431 Chen F, Kishida T, Yao M, Hustad T, Glavac D. Dean M, Gnarra JR, Orcutt ML, Duh FM, Glenn G, Green J, Hsia YE, Lamiell J, Li H, Wei MH, Schmidt L, Tory K, Kuzmin I, Stackhouse T, Latif F, Linehan WM, Lerman M, Zbar B (1995) Germline mutations in the Von HippelLindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Human Mutation 5: 66–75 Chen WS, Farrow GM, Zincke H (1991) The incidence of multientricity in renal cell carcinoma. J Urol 146: 1221–1223 Choueiri TK, Garcia JA, Elson P, et al. (2007) Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy. Cancer 110: 543–550 Choueiri TK, Baz RC, McFadden CM, Khasawneh M, Karam MA, Kelly M, Hussein MA (2008) An association between renal cell carcinoma and multiple myeloma: a case series and clinical implications. BJU Int 101(6) 712–715 Choueiri TK, Plantade A, Elson P, Negrier S et al. (2008) Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 26: 127–131 Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF (1999) Rising Incidence of renal cell cancer in the United States. Jama 281: 1628–31 Chu TM, Rupnick MA, Kerkela R, et al. (2007) Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 370:2011–2019 Choyke PL, Glenn G, Walther MM et al. (2003) Hereditary renal cancers. Radiology 22: 33–46 Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P, Schips L, Ficarra V, Tostain J, de La Taille A, Altieri V, Lobel B, Zigeuner RE, Artibani W, Guillé F, Abbou CC, Salzano L, Gallo C (2005) Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer 104: 1362–71 Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, Creech S, Figlin RA, Dutcher JP, Flaherty L, Sosman JA, Logan TF, White R, Weiss GR, Redman BG, Tretter CPG, McDermott D, Smith JW, Gordon MS, Margolin KA (2003) Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trail. J Clin Oncol 21 (6): 3133–3140 Cohen AJ, Frederick P, Berg S, Marchetto DJ, Tsai S, Jacobs SC, Brown RS (1979a) Hereditary renal-cell carcinoma associated with a chromosomal translocation. N Engl J Med 13: 592–5 Cohen AJ, Li FP, Berg S et al. (1979b) Hereditary renal cell carcinoma ssociated with a chromosome translocation. N Engl J Med 301: 592 Cohen D, Zhou M (2005) Molecular genetics of familial renal cell carcinoma syndromes. Clin Lab Med 25 (2): 259–77

21

358

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

Cooper CS, Cohen MB, Donovan JF (1996) Splenectomy complicating left nephrectomy. J Urol 155: 30–36 Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Goldman A, Wilt T (2004) Immunotherapy for advances renal cell cancer. Cochrane Database System Rev 3: CD001425 Corman JM, Penson DF, Hur K, Khuri SF, Daley J, Henderson W, Krieger JN (2001) Comparison of complications after radical and partial nephrectomy: results from the National Veterns Administration Surgical Quality Improvement Program. BJU Int 88 (1): 126 Crispen PL, Uzzo RG (2007) The natural history of untreated renal masses. BJU Int 99: 1203–1207 Czenne K, Hemminki K (2003) Familial papillary renal cell tumors and subsequent cancers: a nationwide epidemiological study from Sweden. J Urol 169: 1271–1275 Dall’Oglio MF, Antunes AA, Sarkis AS, Crippa A, Leite KR, Lucon AM, Srougi M (2007) Microvascular tumour invasion in renal cell carcinoma: the most important prognostic factor. BJU Int 100: 552–555 Dalla-Palma L, Pozzi-Mucelli F, di Donna A, Pozzi-Mucelli RS (1990) Cystic renal tumors: US and CT findings. Urol Radiol 12: 67–73 Dannull J, Su Z, Rizzieri D, Yang BK, Coleman D, Yancey D, Zhang A, Dahm P, Chao N, Gilboa E, Vieweg J (2005) Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. J Clin Invest 115 (12): 3623–33 Dash A, Vickers AJ, Schachter LR Bach AM, Snyder ME, Russo P (2006) Comparison oft outcomes in elective partial vs radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma of 4–7cm. BJU International 97: 939–945 De Baere T, Risse O, Kuoch V et al. (2003) Adverse events during radiofrequency treatment of 582 hepativ tumors. AJR Am J Roentgenol 181: 695–700 De Forges A, Rey A, Klink M, Ghosn M, Kramar A, Droz JP (1988) Prognostic factors of adult metastatic renal carcinoma: a multivariate analysis. Semin Surg Oncol 4 (3): 149–154 De Mulder PH, Weissbach L, Jakse G, Osieka R, Blatter J (1996) Gemcitabine: a phase II study in patients with advanced renal cancer. Cancer Chemother Pharmacol 37: 491–495 Dechet CB, Zincke H, Sebo TJ, King BF, LeRay AJ, Farrow GM et al. (2003) Prospective analysis of computerized tomography and needles biopsy with permanent sectioning to determine the nature of solid renal masses in adults. J Urol 169: 71 DeKernion JB, Berry D (1980) The diagnosis and treatment of renal cell carcinoma. Cancer 45: 1947–56 DeKernion JB, Huland H (1990) The operable renal cell carcinoma: Summary and conclusions. Eur Urol 2: 48–51 DeKernion JB, Ramming KP, Smith RB (1978) The natural history of metastatic renal cell carcinoma. a computer analysis. J Urol 120: 148–152 Desai MM, Strzempkowski B, Matin SF, Steinberg AP, Ng C, Meraney Am et al. (2005) Prospective randomized comparison of transperitoneal versus retrioperitoneal laparoscopic radical nephrectomy. J Urol 173: 38–41 Dexeus FH, Logothetics CJ, Sella A et al. (1991) Circadian infusion of floxuridin in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 146: 709–713 Dillenburg W., Dillenburg W, Poulakis V, Skriapas K, de Vries R, Ferakis N, Witzsch U, Melekos M, Becht E (2006) Retroperitoneoscopic versus open surgical radical nephrectomy for large renal cell carcinoma in clinical stage cT2 or cT3a: quality of life, pain and reconvalescence. Eur Urol 49: 314–323 Diller R, Gruber A, Wolters H, Senninger N, Spiegel HU (2005)Therapy and prognosis of tumors of the genitorurinary tract after kidney transplantation. Transplant Proc 37 (5): 2089–92

Dineen MK, Pastore RD, Emrich IJ, Huben RP (1988) Results of surgical treatment of renal cell carcinoma with solitary metastasis. Urol 140: 277–279 Di Silverio F, Sciarra A, Parente U, Andrea A, von Heland M, Panebianco V, Passariello R (2008) Neoadjuvant therapy with sorafenib in advanced renal cell carcinoma with vena cava extension submitted to radical nephrectomy. Urol Int 80:451–453 Drachenberg D, Childs RW (2003) Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation for cytokine refractory renal cell carcinoma. Cancer Treat Res 116: 213–226 Dranoff G et al. (1983) Vaccination with irradiated tumor engineered to secrete murine granulozyte-macorphage colony-stimulating factor simulated potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc Natl Acad Sci USA 90 (8): 339 Dunn J (2000) Laparoscopic versus open radical nephrectomy: a 9-year experience. Urol 164: 1153–1159 Durr HR, Maier M, Pfahler M, Baur A, Refior HJ (1999) Surgical treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma. Clin Orthop 367: 283–290 Dutcher JP, Szczylik C, Tannir N et al. (2007) Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advandes renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 25: 5033 Ebert T, Schnell D, Weissbach L (2005) Lymph node dissection in patients with renal cell carcinoma Urologe A 44 (6): 635–7 Eggener SE, Yossepowitch O, Pettus JA, Snyder ME, Motzer RJ, Russo P (2006) Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence. J Clin Oncol 24: 3101–3106 Elson PJ, Witte RS, Trump DI (1988) Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res 48: 7310–7313 Eschenbach AC von, Avallone A, Price J, Swanson D, Killion J, Stephenson R, Fidler IJ (1990) The biology of renal cancer the influence of nephrectomy. Eur Urol 18 (2): 40–41 Escudier B, Choueiri TK, Oudard S, Szczylik C, Negrier S, Ravaud A, Chevreau C, Vener P, Champagne P, Croteau D, Dupont E, Hariton C, Bukowski RM (2007) Prognostic factors of metastatic renal cell carcinoma after failure of immunotherapy: new paradigm from a large phase III trial with shark cartilage extract AE 941. J Urol 178: 1901–1905 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. (2007) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370: 2103–2111 Fakhrai N, Haitel A, Balassy C, Zielinski CC, Schmidinger M (2005) Major response and clinical benefit following third-line treatment for Bellini duct carcinoma. Wien Klin Wochenschr 117: 63–65 Falchrai H, Shawlet DI, Gjerset R, Naviaux RK, Koziol J, Royston I, Sobol RE (1995) Cytokine gene therapy with interleukin-2 transduced fibroblasts: Effect of IL-2 dose on anti-tumor immunity. Hum Gene Ther 6: 591–601 Fein AB, Lee JKT, Balte DM et al. (1987) Diagnosis and staging of renal cell carcinoma: a comparison of MR imaging and CT. Am J Roentgenol 148 (4): 749–753 Fergany AF, Hafez KS, Novick AC (2000) Long-term results of nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: 10-year followup. J Urol 163 (2): 442–5 Fergany AF, Saad IR, Woo L, Novick AC (2006) Open partial nephrectomy for tumor in a solitary kidney: experience with 400 cases. J Urol 175: 1630–1633

359 Literatur

Ficarra V, Martignoni, G, Lohse C, Novara G, Pea M, Cavalleri S, Artibani W (2006) External validation of the Mayo Clinic Stage. Size, Grade and Necrosis (SSIGN) score to predict cancer-specific survival using a European series of conventional renal cell carcinoma. J Urol 175: 1235–1239 Ficarra V, Galfano A, Mancini M et al. (2006) Reassesing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma. Eur Urol 49: 324–331 Ficarra V, Novara G (2008) The new medical treatment of metastatic renal cell carcinoma: A good debut, a lot of open questions. Eur Urol 54: 252–255 Figlin RA, Pierce WC, Kaboo R, Tso CL, Moldawer N, Gitlitz B, deKernion J, Belldegrun A (1997) Treatment of metastatic renal cell carcinoma with nephrectomy, interleukin-2 and cytokine-primed or CD8(+) selected tumor infiltrating lymphocytes from primary tumor. J Urol 158: 740–745 Filipas D, Spix C, Schulz-Lampel D, Michaelis J, Hohenfellner R, Roth S, Thuroff JW (2003) Screening for renal cell carcinoma using ultrasonography: a feasibility study. BJU Int 91: 595–9 Finley DS, Beck S, Box G, Chu W, Deane L, Vajgrt DJ, McDougall EM, Clayman RV (2008) Percutaneous and laparoscopic cryoablation of small renal masses. J Urol 180: 492–498 Fischer CG, Wächter W, Fuenctecilla PE, Miller J, Weidner W, Dudeck J (1997) Urologische Tumore in Deutschland. Urologe A 36: 143–150 Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, McGrath PC, Caton JR Jr, Munshi N, Crawford ED (2001) Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 345: 1655–9 Flanigan RC, Yonover PM (2001)The role of resection for patients with renal carcinoma. Curr Oncol Rep 3: 424–32 Fleischmann JD, Kim B (1991) Interleukin-2 immunotherapy followed by resection of residual renal cell carcinoma. J Urol 145: 938–41 Flocks RH, Kadesky MC (1958) Malignant neoplasmas of the kidney: an analysis of 353 patients followed 5 years or more. J Urol 79: 196 Fossa SD (2000) Interferon in metastatic renal cell carcinoma. Semin Oncol 27 (2): 187–193 Forges et al. (1988) Prognostic factors of adult metastatic renal carcinoma: a multivariate analysis. Semin Surg Oncol 4:149–154 Fourquier P, Regnard JF, Rea S, Levi JF, Levasseur P (1997) Lung metastases of renal cell carcinoma: results of surgical resection. Eur J Cardiothorac Surg 11: 17–21 Fowler JE Jr (1986) Failure of immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. J Urol 135: 22–25 Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H (2003) Solid renal tumors: an analysis of pathological features relates to tumor size. J Urol 170: 2217–2220 Frank I, Colombo JR, Rubinstein M, Desai M, Kaouk J, Indesbir S (2006) Laparoscopic partial nephrectomy for centrally located renal tumors: Frank I, Colombo JR, Rubinstein M, Desai M, Kaouk J, IS Gill. J Urol 175: 849–852 Freed SZ, Halperin JP, Gordon M (1977) Idiopathic regression of metastases from renal cell carcinoma. J Urol 118: 538–42 Fuzesi L, Gunawan B, Braun S et al. (1994) Renal oncocytoma with a translocation t (9; 11) (p23; q13). J Urol 152: 471–472 Fyfe GA, Fisher RI, Rosenberg SA et al. (1996) Long-term response data for 255 atients with metastatic renal cell carcinoma treated with high-does recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 14: 2410–2411 Galfano A, Novara G, Iafrage M, Cavalleri S, Martignoni G, Gardiman M, D’Elia C, Patard JJ, Artibani, W, Ficarra V (2008) Mathematical models for prognostic prediction in patients with renal cell carcinoma. Urol Int 80: 113–123

Gansbacher B (1992) A Pilot study of immunization with IL-2 secreting allogeneic HIA-A2 matched renal cell carcinoma cells in patients with advances renal cell carcinoma. Hum Gene Ther 3 (6): 691–703 Gastl G, Finstad CL, Guarini A, Bosl G, Gilboa E, Bander NH, Gansbacher B et al. (1992) Retroviral vector-mediated lymphokine gene transfer into human renal cancer cells. Cancer Res 52 (22): 6229–6236 George CM, Volgelzang NJ, Rini BI, Geofffroy FJ, Kollipara P, Stadler WM (2002) A phase II trial of weekly intravenous gemcitabine and cisplatin with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 13: 116–120 Gervais DA, Arellano RS, McGovern FJ, McDougal WS, Mueller PR (2005a) Radiofrequency ablation of renal cell carcinoma: part 2, lessons learned with ablation of 100 tumors. AJR 185: 72–80 Gervais DA, Arellano RS, Mueller PR (2005b) Percutaneous radiofrequency ablation of renal cell carcinoma. Eur Radol 15: 960–967 Gervais DA, McGovern FJ, Arellano RS, McDougal WS, Mueller PR (2005) Radiofrequency ablation of renal cell carcinoma: Part I, Indications, Results, and Role in Patient Managemtn over a 6-Year Period and Ablation of 100 Tumors. AJR 185: 64–71 Ghavamian R, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H, Blute ML (2002) Renal cell carcinoma in the solitary kidney: an analysis of complications and outcome after nephron sparing surgery. J Urol 168 (2): 454–9 Gill IS, Martin SF, Desai MM, Kaouk JH, Steinberg A, Mascha E, Thornton J, Sherief MH, Strzempkowski B, Novick AC (2003) Comparative analysis of laparoscopic versus open partial nephrectomy for renal tumors in 200 patients. J Urol 170 (1): 64–8 Gill IS, McClennan BL, Kerbl K, Carbone JM, Wick M, Clayman RV (1994) Adrenal involvement from renal cell carcinoma: predictive value of computerized tomography: J Urol 152: 1082–1085 Gill IS, Remer EM, Hasan WA, Strzempkowski B, Spaliviero M, Steinberg AP, Kaouk JH, Desai MM, Novick AC (2005) Renal cryoablation: outcome at 3 years. J Urol 173: 1903–1907 Gill, IS, Kavoussi LR, Lane BR, Blute ML, Babineau D, Colombo Jr. JR, Frank I, Permpongkosol S, Weight CJ, Kaouk JH, Kattan W, Novick AC (2007) Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomy for single renal tumors. J Urol 178: 41–46 Gimenez-Bachs JM, Salinas-Sanchez AS, Sanchez-Sanchez F, LorenzoRomero JG, Donate-Moreno MJ, Pastor-Navarro H, Garcia-Olmo DC, Escribano-Martinez J, Virseda-Rodriguez JA (2006) Determination of vhl Gene Mutations in Sporadic Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 49: 1051–1057 Giuliani I, Giberti C, Martorane G, Rovida S (1990) Radical estensive surgery for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors. J Urol 143: 468–474 Glassberg KI (2002) Renal dysplasis and cystic disease of the kidney. In: Campbell’s Urology, 8. edn. Elsevier Science, pp1443–1495 Gleave ME, Elhilali M, Fradet Y et al. and the Canadian Urologic Oncology Group (1998) Interferon gamma-1b compared with placebo in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 338: 1265–1271 Glenn GM, Linehan WM, Hosoe S et al. (1992) Screening for von Hippel-Lindau disease by DNA-polymorphism analysis. JAMA 267: 1226–31 Gnarra J, Tory K, Weng Y, Schmidt L, Wei MH, Li H, Latif F, Liu S, Chen F, Duh FM, Lubensky I, Duan DR, Florecne C, Pozzatti R, Walther MM, Bander NH, Grossmann HB, Brauch H, Pomer S, Brooks JD, Isaacs WB, Lermann MI, Zbar B, Linehan WM (1994) Mutations of the VHL tumor suppressor gene in renal carcinoma. Natur Genetics 7: 85–90 Gnarra JR, Tory K, Weng Y et al. (1994) Mutations fo the von HippelLindau tumor suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet 7: 85

21

360

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

Goepel M, Rübben H (1991) Adjuvant herapy in renal cancer. Word J Urol 9: 232–236 Goering JD, Mahvi DM, Niederhuber JE, Chicks D, Rikkers LF (2002) Cryoablation and liver resection for noncolorectal liver metastases. Am J Surg 183: 384–389 Gogus C, Baltaci S, Beduk Y, Sahinli S, Kupeli S, Gogus O (2003) Isolated local recurrence of renal cell carcinoma after radical nephrectomy: experience with 10 cases. Urology 61: 926–9 Goldfarb DA, Novk AC, Lorig R et al. (1990) Magnetic resonance imaging for assessment of vena caval tumor thrombi: a comparative study with venocavography and computerized tomography scanning. J Urol 144: 110–1104 Golimbu M, AlAskari S, Tessler A, Morale P (1994) Aggressive treatment of metastatic renal cancer. J Urol 136: 805–807 Golumbek PI et al. (1991) Treatment of established renal cancer by tumor cells engineered to secrete interleukin-4. Science 254 (5032): 713–716 Gofrit ON, Shapiro A, Pizov G, Landau EH, Katz R, Zorn KC, Pode D (2007) Does stage T3a renal cell carcinoma embrace a homogeneous group of patients? J urol 177: 1682–1686 Golshayan AR, George S, Heng DY, Elson P, Wood LS, Mekhail TM, Garcia JA, Aydin H, Zhou M, Bukowski RM, Rini BI (2009) Metastatic sarcomatoid renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy.J Clin Oncol 27: 235–41 Gorge DG, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al. (2007) Phase II trial of sunitinib in bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoms (mRCC). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 25: 5035 Grigon DJ, Ayala AG, ElNaggar A et al. (1989) Renal cell carcinoma – a clinico pathologic and DNA flow cytometric analysis of 103 cases. Cancer 64: 2133–2140 Grossmann HB, Sommerfeld D, Konnak JW, Bromberg J (1994) Longterm assessment of renal function following nephrectomy for state I renal carcinoma. Br Urol 74: 279–282 Gupta A, Allaf ME, Kavoussi LR, Jarrett TW, Chan DYS, Su LM, Solomon SB (2006) Cumputerized tomography gruides percutaneous renal cryoablation with the patient under conscious sedation: initial clinical experience. J Urol 175: 447–453 Hafez KS, Fergary AF, Novick AC (1999) Nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. J Urol 162 (6): 1930–1933 Hansel DE (2006) Genetic alterations and histopathologic findings in familial renal cell carcinoma. Histol Histopathol 21 (4): 437–44 Hatcher PA, Anderson EE, Pauson DF et al. (1991) Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invading the vana cava. J Urol 145: 20–24 Hellsten S, Johnsen J, Berge T, Linell F (1990) Clinically unrecognized renal cell carcinoma. Eur Urol 18 (2): 2–3 Herman JG, Latif F, Weng Y, Lerman MI, Zbar B, Liu S, Samid D, Duan DSR, Gnarra JR, Linehan WM, Baylin SB (1994) Silencing of the VHL tumor-suprressor gene by DNA methylation in renal carcinoma. Genetics 91: 9700–04 Hermanek P, Schrott KM (1990) Evaluation of the new tumor, nodes and metastases classification of renal cell carcinoma. J Urol 144: 238–242 Hernberg M, Virkkunen P, Bono P, Ahtinen H, Maenpaa H, Joensuu H (2003) Interferon alfa-2b three times daily and thalidomide in the treatment of metatatic renal cell carcinomas. J Clin Oncol 21 (20): 3770–3776 Herring JC, Enqust EG, Chernoff A et al. (2001) Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10-year experience. J Urol 165: 777–781

Herrlinger A, Schrott KM, Schott G, Sigel A (1991) What are the benefits of extendes dissection of the regional lymph nodes in the therapy of renal cell carcinoma? J Urol 146: 1224–1227 Hino O, Kobayashi T, Okimoto K (2006) Genetic and environmental factors in hereditary predisposition to tumors: a conceptual overview. EXS 96: 269–92 Hitt E (2003) Low-dose thalidomide adds minimal benefit to patients with renal cell carcinoma taking interferon. J Clin Oncol 21 (20): 370–3776 Hock LM, Lynch J, Balaji KC (2002) Increasing incidence of all stages of kidney cancer in the last 2 decades in the Unites States: an analysis of surveillance, epidemiology and end results program data. J Urol 167: 57–60 Hofmockel G, Langer W,Theiss M, Gruss A, Frohmuller HG (1996) Immunochemotherapy for metastatic renal cell carcinoma using a regimen of interleukin-2, interferon-α and 5-fluorouracil. J Urol 156 (1): 18–21 Höltl L, Zelle-Rieser C, Gander H, Papesh Ch, Ramoner R, Bartsch G, Rogatsch H, Barsoum AD, Coggin JH, Turnher M (2002) Immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma with tumor lysate-pulsed autologous dentritic cells. Clin Cancer Res 8: 3369–3376 Horoszewicz JS, Murphy GP (1989) An assessment of the current use of human interferons in therapy of of urological cancers. J Urol 142: 173–1179 Hovsepian DM, Leva H, Amis ES Jr, Newhouse JH (1990) MR evaluation of renal space-occupving lesions: diagnostic criteria. Urol Radiol 12: 74–79 Hrushesky WJ, Von Roemeling R, Fraley EE, Rabatin JT (1988) Circadian-based infusional chrono-chemotherapy controls progressive metastatic renal cell carcinoma. Semin Surg Oncol 4: 110–115 Huang WC, Levey AS, Serio AM, et al. (2006) Chronic kidney disease after nehrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 7: 735–740 Hunt JD, van der Hel OL, McMillan GP, Boffetta P, Brennan P (2005) Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking: meta-analysis of 24 studies. Int J Cancer 114: 101–118 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, O’Toole T, Kong S, Moore L (2006) A phase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first-line, poor-risk pathets with advanced renal cell carcinoma (advRCC). J Clin Oncol 24 (Abstr. LBA4) Huland E, Heinzer H, Mir TS, Huland H (1997) Inhales interleukin-2 in pulm,onary metastic renal-cell carcinoma: 6 years of expeience. Cancer J Sci Am 3: 98–105 Huland E, Huland H, Heinzer H (1992) Interleukin-2 by inhalation: local therapy for metastatic renal-cell carcinoma. J Urol 147: 344–348 Hulten I, Rosencrantz M, Seeman I, Wahlquist I, Ahren C (1969) Occurrence and localization of lymph node metastases in renal cell carcinoma. A lymphographic and histopathological investigation in connection with nephrectomy. Scand I Urol Nephrol 3: 129 Hutson TE (2008) Renal cell carcinoma: what does the future hold? BJU Int 102: 5–8 Iliopoulos O, Kibel A, Gray S, Laelin WG Jr. (1995) Tumor suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. Natur Medicine 1 (8): 822–6 Imamoglu MA, Bakirta H, Sagnak L, Tuygun C, Ersoy H (2002) A comparison of two different incisional approaches in the surgical treatment of renal cell carcinoma. Int Urol Nephrol 33 (1): 7–11 Ishikawa I, Ishii H, Shinoda A, Tateishi K, Ben A, Suzuki K, Tsugawa R (1991) Renal cell carcinoma of the native Kidney after renal trans-

361 Literatur

plantation. a case report and review of the literature. Nephron 58: 354–358 Ishikawa I, Saito Yasuhito, Shikura N, Kitada H, Shinoda A, Suzuki S (1990) Ten-year prospective study on the development of renal cell carcinoma in dialysis patients. Am J Kidney Dis 5: 452–458 Itano NB, Blute ML, Spotts B, Zincke H (2000) Outcome of isolated renal cell carcinoma fossa recurrence after nephrectomy. J Urol 164: 322–5 Jakse G (1989) Operative Technik beim Nierentumor mit Cavathrombus. Aktuel Urol 20: V-X Janetschke G, Jeschke K, Peschel R, Strohmeyer D, Henning K, Bartsch G (2000) Laparoscopic surgery for T1 renal cell carcinoma. Eur Urol 38: 131–138 Jarret TW, Sweetser PM, Weiss GH, Smith AD (1995) Percutaneous management of transitional cell carcinoma of the renal collecting system: 9-year experience. J Urol 154: 1629–1635 Jayson M, Sanders H (1998) Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 51:203–205 Jeong IG, Jeong CW, Hong SK, Kwak C, Lee E, Lee SE.(2006) Prognostic implication of capsular invasion without perinephric fat infiltration in localized renal cell carcinoma.Urology. 67: 709–712 Jermann M, Stahel RA, Salzberg M et al. (2006) A phase II, open-label study of gefitinib (IRESSA) in patients with locally advance, metastatic, or relapsed renal-cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 57 (4): 533–539 Jeschke K, Peschel R, Wakonig J, Schellander L, Bartsch G, Henning K (2001) Laparoscopic nephron-sparing surgery for renal tumors. Urology 58: 688–692 Jimenez RE, Eble JN, Reuter VE, Epstein JI, Folpe AL, de Peralta-Venturina M, Tamboli P, Ansell ID, Grignon DJ, Young RH, Amin MB (2001) Concurrent angiomyolipoma and renal cell neoplasia: a study of 36 cases.Mod Pathol14: 157–63 Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, Zakrewski G, Schmitt E, Danneberg T, Lehmacher W, von Wietersheim J Doehn C (2004) Adjuvant autologous renal cell vaccine in patients with renal cell carcinaoma after radical nephrectomy : phase III, randomised controlled trial. Lancet 363: 594–599 Johnson CD, Donnick NR, Cohan RH et al. (1987) Renal adenocarcinoma: CT staging of 100 tumors. Am J Roentgenol 148 (1): 59–63 Kang DE, White RL, Zuger JH, Sasser HC, Teigland CM (2004) Clinical use of fluorodeoxyglucose F18 positron emission tomography for detection of renal cell carcinoma. J Urol 171: 1806–1809 Kantor AF (1977) Currant concepts in the epidemiology and etiology of primary renal cell carcinoma. J Urol 117: 415–417 Karakiewicz PI, Suardi N, Jeldres C, Audet P, Ghosn P, Patard JJ, Perrotte P (2008) Neoadjuvant sutent induction therapy may effectively downstage renal cell carcinoma atrial thrombi. Eur Urol 53: 845–848 Karakiewicz PI, Briganti A, Chun FK, Trinh QD, Perrotte P, Ficarra V, Cindolo L, de la Tialle A, Tostain J, Mulders PF, Salomon L, Zigeuner R, Prayer-Galetti T, Chautard D, Valeri A, Lechevallier E, Descotes JL, Lang H, Mejean A, Patard JJ (2007) Multi-institutional validation of a new renal cancer-specific survival nomogram. J Clin Oncol 25: 1316–1322 Karakiewicz PI, Trinh QD, Bhojani N, Bensalah K, Salomon L, de la Taille A, Tostain J, Cindolo L, Altieri V, Ficarra V, Schips L, Zigeuner R, Mulders PFA, Valeri A, Descotes JL, Mejean A, Patard JJ (2007) Renal cell carcinoma with nodal metastases in the absence of distant metastatic disease: prognostic indicators of disease-specific survival. Eur Urol 51: 1616–1624 Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, Katz J, Russo P (2001) A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 166 (1): 63–67

Kavoussi IR, Kerbl K, Capelouto CC, McDougall EM, Glayman RV (1993) Laparoscopic nephrectomy for renal neoplasms. Urology 42: 603–609 Kawai K, Saijo K, Oikawa T, Ohno T, Akaza H (2004) Enhancement of T cell proliferative response against autologous cancer cells of a metastatic renal cell carcinoma patient after unexplained regression. Int J Urol 12: 1130–1132 Kerbl K, Clayman RV, McDougall et al. (1994) Transperitoneal nephrectomy for benign disease of the kidney: a comparison of laparoscopic and open surgical techniques. Urology 43: 607–613 Kierney PC, van Heerden JA, Segura JW, Weaver AL (1994) Surgeon’s role in the management of solitary renal cell carcinoma metastases occurring subsequent to initial curative nephrectomy: an institutional review. Ann Surg Oncol 1: 345–52 Kim HL, Zisman A, Han KR, Figlin RA, Belldegrun AS (2004a) Prognostic signifi-cance of venous thrombus in renal cell carcinoma. Are renal vein and inferior cave involvement different ? J Urol 171: 588–591 Kim JK, Park SY, Shon JH, Cho KS (2004b) Angiomyolipoma with minimal fat: differentiation from renal cell carcinoma at biphasic helical CT. Radiology 230: 677–84 Kim HL, Seligson D, Liu X Janzen N, Bui MH, Yu H, Shi T, Belldegrun AS, Horvath S, Figlin RA (2005) Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 173: 1496–1501 Klatte T, Patard JJ, Wunderlich H, Goel RH, Lam JS, Junker K, Schubert J, Böhm M, Allhoff EP, Kabbinavar FF, Crepel M, Cindolo L, de la Taille A, Tostain J, Mejean A, Soulie M, Bellec L, Bernhard JC, Ferriere JM, Pfister C, Albouy B, Colombel M, Zisman A, Belldegrun AS, Pantuck AJ (2007) Metachronous bilateral renal cell carcinoma: risk assessment, prognosis and relevance of the primary-free interval. J Urol 177: 2081–2087 Klatte T, Patard JJ, de Martino M, Bensalah K, Verhoest G, de la Taille A, Abbou CC, Allhoff EP, Carrierei G, Riggs SB, Kabbinavar FF, Belldegrun AS, Pantuck AJ (2008) Tumor size does not predict risk of metastatic disease or prognosis of small renal cell carcinomas. J Urol 179: 1719–1726 Kletscher BA, Quian J, Bostwick DG, Blute MI, Zincke H (1996) Prospective analysis of the incidence of ipsilateral adrenal metastasis in localized renal cell carcinoma. J Urol 155: 1844 Kopka L, Fischer U, Zoeller G, Schmidt C, Ringert RH, Grabbe E (1997) Dual-phase helical CT of the kidney: value of the corticomedullary and nephrographic phase for evaluation of renal lesions and preoperative staging of renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 169: 1573–8 Kovacs G, Brusa P, de Riese W (1989) Tissue-specific expression of a constitutional 3; 6 translocation: development of multiple bilateral renal-cell carcinomas. Int J Cancer 43: 422–427 Kovacs G, Fuzesi L, Emanuel A, Kung F (1991) Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes, chromosome & cancer 3: 249–255 Kuczyk M, Wegener G., Jonas U (2005) The therapeutic value of adrenalectomy in case of solitary metastatic spread originating from primary renal cell cancer. Eur Urol 48 (2): 252–7 Kuczyk MA, Köhn G, Höfner K, Machtens S, Bokermeyer C, Stief CG, Truss MC, Schäfers HJ, Hartmann JT, Jonas U (1998) Prognostische Relevanz des Kavathrombus beim Nierenzellkarzinom. Urologe A 37: 299–305 Kuhn FP, Altwein JE (1980) Nierenadenome: Dignität, Klinik und Therapie: Urol Int 35: 258–270 Kühn R, Bornhof Ch, Giedl J (1991) Klinik und Wertigkeit renaler Onkozytome. Urologe A 30: 357–340 Kumar S, Duque JL, Guimaraes KC, Dicanzio J, Loughlin KR, Richie JP (1999) Short and long-term morbidity of thoracoabdominal

21

362

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

incision for nephrectomy: a comparison with the flank approach. J Urol 162 (6): 1927–9 Kunkle DA, Crispen PL, Li T, Uzzo RG (2007) Tumor size predicts synchronous metastatic renal cell carcinoma: implications for surveillance of small renal masses. J Urol 177: 1692–1697 Kunkle DA, Greenberg RE, Chen DYT, Uzzo RG (2007) Clinical characteristics of enhancing renal masses which do not demonstrate interval growth. J Urol 177: 849–854 Lager DJ, Slagel DD, Palechek PL (1994) The experience of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor alpha in renal cell carcinoma. Mod athol 7: 544–548 Lam CW, To KF, Tong SF (2006) Genome-wide detection of allelic imbalance in renal cell carcinoma using high-density single-nucleotide polymorphism microarrays. Clin Biochem 39 (3): 187–90 Lam JS, Klatte T, Patard JJ, Goel RH, Guille F, Lobel B, Abbou CC, de la Taille A, Tostain J, Cindolo L, Altieri V, Ficarra V, Artibani W, ParyerGaletti T, Schips L, Zigeuner R, Pantuck AJ, Figlin RA, Belldegrun AS (2007) Prognostic relevance of tumour size in T3a renal cell carcinoma: a multicentre experience. Eur Urol 52: 155–162 Lam JS, Klatte T, Kim HL, et al. (2008) Prognostic factors and selection for clinical studies of patients with kidney cancer. Crit Rev Ondol/ Hematol 65:235–262 Lane BR, Samplaski MK, Herts BR et al. (2008) Renal mass biopsy – a renaissance? J Urol 179: 20–27 Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, Stackhouse T, Kuzmin I, Modi W. Geil L, Schmidt L, Zhou F, Li H, Wei MH, Chen F, Glenn G, Choyke P, McClellan MW, Weng Y, Duan DSR, Dean M, Glavac D, Richards FM, Crossey PA, Ferguson-Smith MA, Le Paslier D, Chumakov Ilya, Cohen D, Chinault AC, Maher ER, Linehan WM, Zbar B, Lerman MI (1993) Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 260: 1317–20 Lau WK, Blute ML, Weaver AL, Torres VE, Zincke H (2000) Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patinets with unilateral renal cell carcinoma and noraml contralateral kidney. Mayo Clin Proc. 75: 1236–1242 Launonen V, Vierimaa O, Kiuru M, Isola J, Roth S, Pukkala E et al. (2001) Inherited susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer. Proc Natl Acad Sci USA 98: 3387 Law CH, Wei AC, Hanna SS et al. (2003) Pancreatic resection for metastatic renal cell carcinoma. Presentation, treatment, and outcome. Ann Surg Oncol 10: 922–926 Lawatsch EJ, Langenstroer P, Byrd GF, See WA, Quiroz FA, Begun FP (2006) Intermediate results of laparoscopic cryoablation in 59 patients at the Medical college of Wisconsin. J Urol 175: 1225–1229 Lawrentschuk N, Davis ID, Bolton DM, Scott AM (2006) Positron emission tomography (PET), immuno-PET and radioimmunotherapy in reanal cell carcinoma: a developing diagnostic and therapeutic relationship. BJU International 97: 916–922 Lebret T, Poulain JE, Moilinie V et al. (2007) Percutaneous core biopsy for renal masses. Indication, accuracy and results : J Urol 178: 1184–1188, Lee SE, Kim HH (1994) Validity of kidney-preserving surgery for localized renal cell carcinoma. Eur Urol 25: 204–208 Leibovich B, Blute MI, Cheville JC, Lohse CM, Frank I, Kwon ED, Weaver AL, Parker AS, Zincke H (2003) Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma. Cancer 97: 1663–1671 Leibovich BC, B lute ML, Cheville JC , Lohse CM, Weaver AL, Zincke H (2004) Nephron sparing surgery for appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm. Results in outcome similar to radical nephrectomy. J Urol 171: 1066–70

Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, Frank I, Kwon ED, Merchan JR, Blute ML (2005) A scoring algorithm to predict survival for patients with metatatic clear cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. JUrol 174: 1759–1763 Lendvay TS, Marshall FF (2003) The tuberous sclerosis complex and ist highly variable manifestations. J Urol 169: 1635–1642 Lerner et al. (1996) Disease outcome in patients with low stage renal cell carcinoma treated with nephron sparing or radical surgery. J Urol 155:1868–1873 Levens W, Rübben H, Ingenhag W (1989) Long-term interferon treatment in metastativ renal cell carcinoma. Eur Urol 16: 378–381 Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C (2004) Declinino mortalità from kidney cancer in Europe. Ann Oncol 15 (7): 1130–5 Levine E, Slusher SL, Grantham JJ et al. (1991) Natural history of acquired renal cystic disease in dialysis patients. Am J Roentgenol 156: 501–506 Levine E (1992) Renal cell carcinoma in uremic acquired renal cystic disease: incidence, detection and management. Urologic Radiol 13: 203–210 Levinson AK, Johnson DE, Strong IC, Pathak S, Huff V, Saunders GF (1990) Familial renal cell carcinoma: hereditary or coincidental? J Urol 144: 849–851 Levinson AD, Su LM, Agarwal D, Sroka M, Jarrett TW, Kavoussi LR, Solomon SB (2008) Long-term oncological and overall outcomes of percutaneous radio frequency ablation in high risk surgical patients with a solitary small renal mass. J Urol 180: 499–504 Li G, Feng G, Gentil-Perret A, Genin C, Tostain J (2008) Serum carbonic anhydrase 9 level is associated with postoperative recurrence of conventional renal cell cancer. J Urol 180: 510–514 Li FP, Decker HJH, Zbar B, Stanton VP, Kovacs G, Seizinger BR, Aburatani H, Sandberg AA, Berg S, Hosoe S, Brown RS (1993) Clinical and genetic studies of renal cell carcinomas in a family with a constitutional chromosome 3; 8 translocation. Annals of Internal Medicien 118: 106–11 Licht MR, Novick AC, Goormastic M (1994) Nephron sparing surgery in incidental versus suspected renal cell carcinoma. J Urol 152: 39–42 Lien YHH, Kam I, Shanley PF, Schröter GPJ (1991) Metastatic renal cell carcinoma associated with acquired cystic kidney disease 15 years after successful renal transplantation. Am J Kidney Dis 6: 711–715 Lindblad P (2004) Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 93 (2): 88–96 Linehan WM, Grubb RL, Coleman JA, Zbar B, McClellan MW (2005) The genetic basis of cancer of kidney cancer: implications for genespecific clinical management. BJU Int J 95 (Suppl 2): 2–7 Ljungberg B, Stenlig R, Roos C (1986) Prognostik value of deoxyribonucleic acid analysis in state I renal cell carinoma. J Urol 136: 801–814 Ljungberg B, Holmberg G, Sjödin JG, Hietala SO, Stenling R (1990) Renal cell carcinoma in a renal cyst: a case report and review of the literature. J Urol 143: 797–799 Ljungberg B, Larsson P, Stenling R, Roos G (1991) Flow cytometric desyribonucleic acid analysis in stage I renal cell carcinoma. J Urol 146: 697–699 Ljunberg B, Hanbury DG, Kuczyk MA, et al. (2007) Renal cell carcinoma guidelines. Eur Urol 51: 1502–1510 Lonser R, Glenn G, Walther MM et al. (2003) Von Hippel-Lindau disease. Lancet 361: 2059–67 Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Montironi R, Kirkali Z (2006) WHO classification of the renal tumors of the adults. European Urology 49: 798–805 Lucas SM, Stern JM, Adibi M, Zelster IS, Cadeddu JA, Raj GV (2008) Renal function outcomes in patients treated for renal masses

363 Literatur

smaller than 4 cm by ablative and exstirpative techniques. J Urol 179: 75–80 Maher ER, Iselius L, Yates JRW, Littler M, Benjamin C, Harris R, Sampson J, Williams A, Ferguson-Smith MA, Morton N (1991) Von HippelLindau disease: a genetic study. J Med Genet 28: 443–7 Mahnken HA, Tacke J (2006) Renal tumors. Recent results Cancer Res 167:123–133 Mahnken AH, Rhode D, Brkovic D, Günther RW, Tacke JA (2005) Percutaneous radiofrequency ablation of renal cell carcinoma: preliminary results. Acta Radiol 46: 208–214 Malek RS, Omess PJ, Benson RC Jr, Zinke H (1987) Renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau-Syndrome. Am J Med 82: 236–240 Maloney KE, Norman RW, Lee CLY, Millard OH, Welch JP (1991) Cytogenetic abnormalities associated with renal cell carcinoma. J Urol 146: 692–696 Maranchie JK, Alfonso A, Albert P et al. (2004)Solid renal tumor severity in von Hippel-Lindau disease is related to germline delection length and location. Human Mutation 23: 40–6 Marberger M (1988) Organerhaltende Nierentumorexzision. Akt Urol 19 (2): 58–66 Marcus SG, Choyke PL, Reiter R, Jaffe GS, Alexander RB, Linehan WM, Rosenberg SA, Walther MM (1993) Regression of metastatic renal cell carcinoma after cytoreductive nephrectomy. J Urol 150: 463–6 Margulis V, Matin SF, Tannir N, Tamboli P, Swanson DA, Jonasch E, Woods CG (2008) Surgical morbidity associated with administration of targeted molecular therapies before cytoreductive nephrectomy or resection of locally recurrent renal cell Carcinoma. J Urol 180: 94–98 Marshall FF, Ferguson J, Reitz BA (1990) Operative management of renal cell carcinoma with suprahepativ intracaval neoplastic extension. Eur Urol 18 (2): 26–28 Marshall FF, Powell KC (1982) Lymphadenectomy for renal cell carcinoma: anatomical and therapeutic considerations. J Urol 128: 677–681 Marshall FF (1993) Editorial comment. J Urol 150: 323 Märten A, Renoth S, Heinicke T, Albers P, Pauli A, Mey U, Caspari R, Flieger D, Hanfland P, Von Ruecker A, Eis-Hubinger AM, Muller S, Schwaner I, Lohmann U, Heylmann G, Sauerbruch T, SchmidtWolf IG (2003) Allogenetic dendritic cells fudes with tumor cells: preclinical results and outcome of a clinical phase I/II triall in patients with metastatic renal cell carcinoma. Hum Gene Ther 14 (5): 483–494 Matson MA, Cohen EP (1990) Acquired cystic kidney disease: occurence, prevalence and renal cancers. Medicine 69 (4): 217–226 Mattar K, Bosiuk J, Finelli A, et al. (2008) Active surveillance of small renal masses : a prospective multic-centre Canadian traial. Eur J Urol 7(Suppl3): 309 Maturen KE, Nghiem HV, Caoili EM et al. (2007) Renal mass core biopsy: accuracy and impact on clinical management. Am J Roentgenol 188: 563–570 Mayo-Smith WW, Dupuy DE, Parikh PM, Pezzullo JA, Cronan JJ (2003) Image-guided percutaneous radiofrequency ablation of solid renal masses: techniques and outcomes of 38 treatment sessions in 32 consecutive patients. Am J Roentgenol 180:1503–1508 McCabe M, Stablein D, Hawkins MJ (1991) The modified Group C experience – phase III randomized trials of IL-2 versus IL-2/LAK in advanced renal cell cancer and advanced melanoma [abstract 714]. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 10: 213 McCune CS, Schapira DV, Henshaw EC (1981) Specific immunotherapy or advances renal cell carcinoma: evidence for the polyclonality of metastases. Cancer 47: 1984–1987

McDermott DF, Regan MM, Clark J et al. (2005) Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous IL-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 23 (1): 133–141 McDonald JC, McDonald AD, Hughes JM, Rando RJ, Weill H (2005) Mortality from lung and kidney disease in a cohort of North American industrial sand workers: an update. Ann Occup Hyg 49 (5): 367–73 McLaughlin JK, Blot WJ, Devesa SS, Fraumeni JF Jr. (1996) Renal cancer. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds) Cancer Epidemiology and Prevention. 2nd edn. New York, NY: Oxford University Press, pp1142–1155 McKiernan J, Yossepowitch O, Kattan MW, Simmons R, Motzer RJ, Reuter VE, Russo P (2002) Partial nephrectomy for renal cortical tumors: pathologic findings and impact on outcome. Urology 60: 1003–9 McNichols DW, Segura JW, DeWeerd JH (1981) Renal cell carcinoma: long-term survival and late recurrence. J Urol 126: 17–23 Mekhail TM, Abou-Jawde RM, Boumerhi G, Malhi S, Wood L, Elson P, Bukowski R (2005) Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 23: 832–841 Mellemgaard A, Moller H, Olsen J, Jenson O (1991) Increased risk of renal cell carcinoma in obese women. J Natl Cancer Inst 83: 1581 Messing EM, Manola J, Wilding G, et al. (2003) Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant for respectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol 21:1214–1222 Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R; European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group (2001) Radical nephrectomy plus interferonalfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 358: 966–70 Middleton RG, Presto AJ (1973) Radical thoracoabdominal nephrectomy for renal cell cancer. J Urol 110: 36 Middleton RG (1967) Surgery for metastatic renal cell carcinoma. J Urol 97: 973–977 Milowsky MI, Rosmarin A, Tickoo SK, Papanicolaou N, Nanus DM (2002) Active chemotherapy for collecting duct carcinoma of the kidney: a case report und reviwe of the literature. Cancer 94: 111–116 Mittelmann A, Hubermann M, Puccio C et al. (1990) A phase I study of recombinant human interleukin-2 and alpha-interferon-2a in patients with renal cell cancer, colorectal cancer, and malignant melanoma. Cancer 66: 664–669 Miyao N, Masiumori N, Takahasi H et al. (1998) Lymph node metastasis in patients with carcinoma of the renal pelvis and ureter. Eur Urol 33: 180–185 Moch H, Gasser T, Amin MB, Torhorst J, Sauter G, Mihatsch MJ (2000) Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Wisss experience with 588 tumors. Cancer 89: 604–614 Moinzadeh A, Gill IS, Finelli A, Kaouk J, Desai M (2006) Laproscopic partial nephrectomy: 3-year follow-up. J Urol 175: 459–462 Moinzadeh A, Libertino JA (2004) Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same. J Urol 171: 598–601 Moll V, Becht E, Zieler M (1993) Kidney preserving surgery in renal cell tumors: indications, technique and results in 152 patients. J Urol 150: 319–323

21

364

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

Möller JD, Esteve J, Möller H, Renrd H (1990) Cancer in the European Community and ist member states. Eur J Cancer 6 (11/12): 1167–1256 Montie JE, Novick AC (1988) Partial nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 140: 129–130 Montie JE, Stewart BH, Straffon RA, Banowsky LHW, Hewitt CB, Montague DK (1977) The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma J Urol 117: 272–275 Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J (1999) Survival and prognosis stratification of 670 patients with advances renal cell carcinoma. J Clin Oncol 17 (8): 2530–2540 Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Pazumdar M (2002) Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20:289–296 Motzer RJ, Bacik J, Mariani T et al. (2002) Treatment outcome and survival with metastatic renal cell carcinoma of non-clear cell histology. J Clin Oncol 20 (9): 2376–2381 Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM (1996) Renal cell carcinoma. N Engl J Med 335: 865–875 Motzer RJ, Mihcaelson MD, Redman BG et al. (2006) Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell cardinoma. J Clin Oncol 24 (1): 16–24 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski OR, Qudard S, Kim ST, Baum CM, Figlin RA (2007) Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal cell carcinoma. N Eng J Med 356: 115–124 Murphy BR, Rynard SM, Pennington KL, Grosh W, Loehrer PJ (1994) A phase II trial of vinblastine plus dipyrimadole in advanced renal celllcarcinoma. Am J Clin Oncol 17: 10–13 Muss HB (1987) Interferon therapy for renal cell carcinoma. Semin Oncol 14 (2): 34–42 Nadler RB, Loeb S, Clements JQ, Batler RA, Gonzalez CM, Vardi IY (2006) A prospective study of laparoscopic radical nephrectomy for T1tumors – Is transperitoneal, retroperitoneal or hand assited the best approach? J Urol 175: 1230–1234 Naito S, Kimiya K, Sakamoto N et al. (1991)Prognostic factors and value of adjunctive nephrectomy in patients with state IV renal cell carcinoma. Urology 37: 95–99 Nambirajan T, Jeschke S, Al-Zahrani H, Vrabes G, Leeb K, Janetschek G (2004) Prospective randomized controlled study : transperitoneal laparoscopic versus retroperitoneoscopic radical nephrectomy. Urology 64: 919–924 Nanus DM, Garino A, Milowsky MI, Larkin M, Dutcher JP (2004) Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma. Cancer 101 (7): 1545–51 Negrier S, Caty A, Lesimple T, Doullard JY, Escudier B, Rossi JF, Viens P, Gomez F for the Groupe Francais d’Immunothérapie, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (2000) Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J Clin Oncol 18: 4009–4015 Negrier S, Escudier B, Lasset C et al. (1998) Recombinat human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastativ renal-cell carcinoma. N Engl J Med 338: 1272–1278 Neri B, Doni L, Gemelli MT, Fulignati C, Turrini M, Di Cello V, Dominici A, Maleci M, Mottola A, Ponichietti R, Raugei A, Valsuani G, Cini G (2002) Phase II trial of weekly intravenoud gemcitabine administratiojn with interferon and interleukin-2 immunotherapy for metastatic renal cell cancer. J Urol 168: 956–958

Neuhaus C, Dijkhuizen T, van den Berg E et al. (1997) Involvement of the chromosomal region 11q13 in renal oncocytoma: case report and literature review. Cancer Genet Cytogenes 94: 95–98 Neumann HPH, Wiestler OD (1991) Clustering of features of von Hippel-Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. Lancet 337: 1052–54 Neves RJ, Zincke H, Taylor WF (1988) Metastatic renal cell cancer and radical nephrectomy: identification of prognostic factors and patient survival. J Urol 139: 1173–1176 Nguyen CT, Lane BR, Kaou, JH, Hegarty N, Gill IS, Novick AC, Camphell SC (2008) Surgical salvage of renal cell carcinoma recurrence after thermal ablative therapy. J Urol 180: 104–109 Nickerson ML, Warren MB, Toro JR et al. (2002) Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Cell 2: 157–64 Novick AC, Streem S, Montic JE, Pontes JE, Siegel S, Montague DK, Goormastic M (1989) Conservative surgery for renal cell carcinoma: a single-center experience with 100 patients. J Urol 141: 835–839 Novick AC (1991) Possibilities and limitations of partial nephrectomy for renal cell carcinoma. Curr Opin Urol 1: 30–3 Nurmi MJ, Puntala PV, Tyrkko JE, Antila LE (1985) Transabdominal and lumbar nephrectomy for renal adenocarcinoma. Scand J Urol Nephrol 19 (2): 129–31 O’Dea et al. (1978) The treatment of renal cell carcinoma with solitary metastasis. J Urol 120: 540–542 Ogan K, Cadeddu JA, Stifelman MD (2003) Laparoscopic radical nephrectomy: oncologic efficacy Urol Clin N Am 30: 543–550 Ogawa O, Habuchi T, Kaheki Y, Koshiba M, Sugiyana, Yoshida O (1952) Allelic losses at chromosome 17p in human renal cell carcinoma are inversely related to allelic losses at chromosome 3p1. Cancer Resaerch 52: 1881–85 Ono Y, Kinukawa T, Hattori R (1999) Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma : a five year experience. Urology 53: 280–286 Oosterwijk-Wakka C, Tiemessen DM, Bleumer I, de Vries IJ, Jongmans W, Adema GJ, Debruynce FM, de Mulder PH, Oosterwijk E, Mulders PE (2002) Vaccination of patients with metastatic renal cell carcinoma with autologous dendritic cells pulsed with autologous tumor antigens in combination with interleukin-2: a phase I study. J Immunother 25: 500–508 Paganini-Hill A, Ross RK, Henderson BE (1988) Epidemiology of renal cancer. In: Skinner DG, Lieskovksy G (eds) Treatment of genitourinary cancer, Saunders, Philadelphia Pahernik S, Roos F, Wiesner C, Thüroff JW et al. (2007a) Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma in solitary kidney. Wold J Urol 25: 513–517 Pahernik S, Cudovic D, Roos F et al. (2007b) Bilateral synchronous sporadic renal cell carcinoma: surgical management, oncological and functional outcomes. BJU Int 100: 26–29 Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun AS (2001) Biology of renal cell carcinoma: chaning concepts in classification and staging. Semin Urol Oncol 19 (2): 72–79 Pantuck AJ, Zisman A, Dorey F, Chao DH, Han KR, Said J, Gitlitz B, Belldegrun AS, Figlin RA (2003) Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes. Impact on survival and benefits of immunotherapy. Cancer 97: 2995–3002 Pantuck AJ, Zisman A, Dorey F, Chao DH, Han KR, Said J, Gitlitz BJ, Figlin RA, Belldegrun AS (2003) Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes: role of lymph node dissection. J Urol 169: 2076–83

365 Literatur

Pareek G, Hedican SP Jason RG, Bruskewitz RC, Nakada SY (2006) MetaAanlysis of the complications of laparoscopic renal surgery: Comparison of procedures and techniques. J Urol 175: 1208–1213 Parek DJ, Lin WC, Herrell SD (2005) Optical spectroscopy characteristics can differentiate benign and malignant renal tissues: a potentially useful modality. J Urol 174: 1754–1758 Park BK, Kim SH, Choi HJ (2005) Characterization of renal cell carcinoma using agent detection imaging: comparison with gray-scale US. Korean J Radiol 6: 173–8 Parker JE, Cerhan JR, Lynch CF, Leibovich BC, Cantor KP (2004) History of urinary tract infection and risk of renal cell carcinoma. Am J Epidemiol 59:42–48 Patard JJ, Shvarts O, Lam JS, Pantuck AJ, Kim HL, Ficarra V, Cindolo L, Han KR, de la Taille A, Tostain J, Artibani W, Abbou CC, Lobel B, Chopin DK, Figlin RA, Mulder PF, Belldegrun AS (2004) Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumors based on an international multicenter experience. J Urol 171: 2181–2185 Patard JJ (2006) Prognostic and biological significance of lymph node spreading in renal cell carcinoma. Eur Urol 49: 220–222 Paul R, Mordhorst J, Busch R et al. (2001) Adrenal sparing surgery during radical nephrectomy in patients with renal cell cancer: a new algorithm. J Urol 166: 59–62 Pavlovich CP, Grubb RL 3rd, Hurley K, Glenn GM, Toro J, Schmidt LS, Torres-Cabala C, Merino MJ, Zbar B, Choyke P, Walther MM, Linehan WM (2005) Evaluation and management of renal tumors in the Birt-Hogg-Dube syndrome. J Urol 173 (5): 1482–6. Erratum in: J Urol 174 (2): 796 Pavlovich CP, Schmidt LS (2004) Searching for the hereditary causes of nrel-cell carcinoma. Nat Rev Cancer 4: 381–393 Pavlovich CP, Walther MM, Eyler RA et al. (2002) Renal tumors in the Birt-Hogg-Dube syndrome. Am J Surg Pathol 26: 1542–1552 Perez-Farinos N, Lopez-Abente G, Pastor-Barriuso R (2006) Time trend and age-period-cohort effect on kidney cancer mortality in Europe, 1981–2000. BMC Public Health 6 (1): 199 Peyromaure M, Thiounn N, Scotte F, Vieillefond A, Debre B, Oudard S (2003) Collecting duct carcinoma of the kidney: a clinicopathological study of 9 cases. J Urol 170: 1138–1140 Pfannschmidt J, Hoffmann H, Muley T, Krysa S, Trainer C, Dienemann H (2002) Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma. Ann Thorac Surg 74: 1653–1657 Pierorazio PM, McKiernan JM, McCann TR, Mohile S, Petrylak D, Benson MC (2007) Outcome after cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma is predicted by fractional percentage of tumor volume removed. BJU Int 100: 755–759 Piltz S, Meimarakis G, Wichmann MW, Hatz R, Schiildberg FW, Fuerst H (2003) Long-term resultrs after pulmonary resection of renal cell carcinoma metastases. Ann Thorac Sorg 73: 1082–1087 Piper NY, Bishoff JT, Magee C (2001) Is a 1 cm margin necesssary during nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma ? Urology 58: 849–852 Pizzocaro G, Piva I, Salvoni R, di Fronzo G, Ronchi E, Miodini P and the Lombardy Group (1986) Adjuvant medroxyprogesterone acetate and steroid hormone receptors in category Mo renal cell carcinoma. An interim report of a prospective, randomized study. J Urol 135: 18–21 Pizzocaro G, PÖiva L, Colavita M, Ferri S, Artusi R, Boracchi P, Parmiani G, Marubine E (2001) Interferon adjuvant to radical nephrectomy in Robson stages II and III renal cell carcinoma: a multicentric randomized study. J Clin Oncol 19 (2): 425–431 Pomer S, Schirrmacher V, Thiele R, Löhrke H, Brkovic D, Staehler G (1995) Tumor response and 4 year survival data of patients with advanced renal cell carcinoma treated with autologous tumor

vaccine and subcutaneous τ-II-2 and IFN-alpha 2b. Int J Oncol 6: 947–954 Ponti G, Ponz de LM, Losi L, Di Gregorio C, Benatti P, Pedroni M, Scarselli A, Riegler G, Lembo L, Pellacani G, Seidenari S, Rossi G, Roncucci L (2006) Different phenotypes in Muir-Torre syndrome: clinical and biomolecular characterization in two Italian families. Br J Dermatol 152 (6): 1335–8 Poppel H van, Bamelis B, Baert L(1997) Elective nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Eur Urol 6: 8–12 Poston CD, Jaffe GS, Lubensky IA et al. (1995) Characterization of the renal pathology of a familial form of renal cell carcinoma associated with von Hippel-Lindau disease: clinical and molecular genetic implications. J Urol 153: 22–6 Pouessel D, Culine S (2008) High frequency of intracerebral hemorrhage in metastatic renal carcinoma patients with brain metastases treatd with tyrosine kinase inhibitors targeting the vascular endothelial growth factor receptor. Eur Urol 53: 376–381 Prestl JC Jr, Wilhelm M, Reuter V, Russo P, Motzer R, Waldmann F (2002) Allelic loss on chromosomes 8 and 9 correlates with clinical outcome in locally advanced clear cell carcinoma of the kidney. J Urol 167: 1464–1468 Provet J, Tessler A, Brown J, Golimbu M, Bosniak M, Morales P (1991) Partial nephrectomy for renal cell carcinoma: indication, results and implications. J Urol 145: 472–476 Pyrhonen S, Salminen E, Lethonen T, Nurmi M, Tammela T et al. (1996) Recxombinant interferon-alpha 2a with vinblastine vs. vinblastine alone in advances renal cell carcinoma. A phase III study. Am, Soc Clin Oncol 15: abstr 614 Pyrhonen S, Salminen E, Rutuu M, Lethonen T, Nurmi M, Tammely T (1999) Prospective randomized trial of interferon-alpha 2a plus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol 17: 2859–2867 Rabbani F, Grimaldi G, Russo P (1998) Multiple primary malignancies in renal cell carcinoma. J Urol 160: Rabbani F, Herr HW., Almahmeed T, Russo P (2002) Temporal change in risk of metachronous contralateral renal cell carcinoma: influence of tumor characteristics and demographie factors. J. Clinical Oncol 20 (9): 2370–5 Rabbani F, Reuter VE, Katz J, Russo P (2000) Second primary malignancies associated with renal cell carcinoma: influence of histological type. Urology 56: 399 Rafla S (1970) Renal cell carcinoma: natural history and results of treatment. Cancer 25: 26 Rainwater IM, Hosaka Y, Farrow GM, Lieber MM (1987) Well differentiated clear cell renal carcinoma: significance of nuclear deoxyribonucleic acid patterns studied by flow cytometry. J Urol 137: 15–20 Rassweiler J, Henkel IO, Potempa DM, Copcoat MJ, Miller D, Preminger GM, Alken P (1993) Transperitoneal laparoscopic nephrectomy: training, technique, ans results. J Endoruol 7: 505–515 Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, Gore M, Desai AA, Patnaik A, Xiong HQ, Rowinsky E, Abbruzzese JI, Xia C, Simantov R, Schwartz B, O’Dwyer J (2006) Phase II Placebo-Controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 24 (16): 1–7 Rathmell K, Amin C, Wallen E, Pruthi R (2008) Neoadjuvant therapy with sorafenib for locally advanced renal cell carcinoma (RCC). ASCO A370 Ravaud A, Delva R, Gomez F et al. (2002) Sucutaneous interleukin-2 and interferon α in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma – less efficacy compared to intravenous interlukin-2 and interferon α. Results of a multicenter Phase II

21

366

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

trial form the Groupe Francais d’Immunothérapie. Cancer 95 (11): 2324–2330 Ravaud A, Dilhuydy MS (2005) Interferon alpha for treatment of advances renal cancer. Expert Opin Biol Ther 5 (6): 749–762 Reichelt O, Gajdba M, Chyhrai A, Wunderlich H, Junker K, Schubert J (2007) Ultrasound-guides biopsy of homogenous solid renal masses. Eur Urol 52: 1421–1427 Reiter Re, Zbar B, Linehan WM (1993) Molecular genetic studies of renal carcinoma: potential biologic and clinical significance for genitourinary malignancy. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Stamey TA (eds) Cembell’s Urology; 3th ed. Sauders, Philadelphia, pp 1–15 Rendon RA, Jewett MAS (2006) Expectant management for the treatment of small renal masses. Urol Oncol 24: 62–67 Repassy DL, Becsi A, Tamas G, Weninger T (1999) Comparison of morbidity of lumbar flank approach and transperitoneal approach for radical nephrectomy. Acta Chir Hung 38 (3–4): 311–20 Riccabona M, Szolar D, Preidler K, Uggowitzer M, Kugler C, Dorfler O, Schreyer HH (1999) Renal masses–evaluation by amplitude coded colour Doppler sonography and multiphasic contrast-enhanced CT. Acta Radiol 40: 457–61 Rini BI, Vogelzang NJ, Dumas MC, Wade JL 3rd, Taber DA, Stadler WM (2000) Phase II trial of weekly intravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 18: 2419–2426 Rini BI, Zimmermann T, Stadler WM, Gajewski TF, Vogelzang NJ (2002) Allogeneic stem-cell transplantation of renal cell cancer after nonmyeloablative chemotherapy: feasibility, engraftment, and clinicl results. J Clin Oncol 20: 2017–24 Rini BI, Wilding GT, Hudes G, Stadler WM, Kim S, Tarazim JC, Bycott PW, Liau KF, Dutcher JP (2007) Axitinib (AG-013736:AG) in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (RCC) refractory to sorafenib. J Clin Oncol 25(185): 5032 Rini BI, Campbell SC (2007) The evolving role of surgery for advanced renal cell carcinoma in the era of molecular targeted therapy. J Urol 177: 1978–1984 Ritchie AWS, Cisholm GD (1983) The natural history of renal carcinoma. Semin Oncol 10: 390–400 Ritchie AWS, Griffiths G, Cook P, Oliver RTD et al. (1998) Alpha interferon improves survival in patients with metastatic renal carcinoma – preliminary results of an MRC randomised controlled trial. Am Soc Clin Oncol abstr. 1194 Rixe O, Bukowski RM, Mihchaelson MD, Wilding G, Huded GR, Bolte O, Motzer RJ, Bycott P, Liau KF, Freddo J, Trask PC, Kim S, Rini BI (2007) Axinitib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 8: 975–984 Robey EL, Schellhammer PE (1986) The adrenal gland and renal cell carcinoma: is ipsi lateral adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? J Urol 135: 453–457 Robson CJ, Churchill BM, Anderson W (1969) The restuls of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 101: 297–301 Rohde D, De Mulder PH, Weissbach L, Osieka R, Blatter J, Jakse G (1996) Experimental and clinical efficacy of 2’,2’-difluorodeoxycytidine (gemcitabine) against renal cell carcinoma. Oncology 53: 476– 481 Rohde D, Thiemann D, Wildberger J, Wolff J, Jakse G (1998) Treatment of renal cell cancer patients with gemcitabine and interferons: antitumor activity and toxicity. Oncol Re5: 1555–1560 Roos FC, Pahernik S, Elsäßer A, Victor A, Brenner W, Thüroff JW (2008) Imperative organerhaltende Nierentumorchirurgie bei Einzelniere bzw. bilateralen Tumoren. Langzeitergebnisse. Der Urologe 7: 818–823

Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM et al. (1987) A progress report on the treatment of 157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-dose interleukin alone. N Engl J Med 316: 889–897 Rosenberg SA, Lotze MT, Yang JD et al. (1993) Prospective randomized trial of high dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancers. J Nathl Cancer Inst 85: 622 Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R (1986) A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science 233: 1318–1321 Rosenthal EI, Kraft R, Zingg EJ (1984) Organ-preserving surgery in renal cell carcinoma: tumor enucleation versus partial kidney resection. Eur Urol 10: 222–228 Rosser CJ, McCullough DL, Hall MC (2000) Thoracoabdominal radical nephrectomy: is a postoperative thoracotomy tube necessary? Urology 55 (6): 847–51 Roth JS, Rabinowitz AD, Benson M et al. (1993) Bilateral renal cell carcinoma in the Birt-Hogg-Dube syndrome. J Am Acad Dermatol 20: 1055–58 Ruiz JL, Vera C, Server G, Osca JM, Boronat F, Jimenez Cruz JF (1991) Renal cell carcinoma: late recurrence in 2 cases. Eur Urol 20: 167–169 Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier G et al. (2007) Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients: Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 25:5038 Sagalowsky AK, Kadesky KT, Ewatt DM et al. (1994) Factors influencing adrenal metastasis in renal cell carcinoma. J Urol 151: 1181–1184 Sanchez de la Muela P, Zudaire JJ, Robles JE et al. (1991) Renal cell carcinoma: vena cava invasion and prognostic factors. Eur Urol 19: 284–290 Sanchez Y, El-Naggar A, Pathak S, McNeill Killary A (1994) A tumor suppressor locus with 3p14-p12 mediates rapid cell death of renal cell carcinoma in vivo. Genetics 91: 3383–87 Sanchez Y, El-Naggar A, Pathak, S, Killary AM (1994) A tumor suppressor locus within 3p14-p12 mediates rapid cell death of renal cell carcinoma in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 91: 3383 Sandlund J, Oosterwijk E, Grankvist K, Oosterwijk-Wakka J, Ljungberg B, Rasmuson T (2007) Prgnostic impact of carbonic anhydrase IX expression in human renal cell carcinoma. BJU Int 100: 556–560 Sardock DS, Settel AP, Resnick MI (1995) A new protocol for follow-up of renal cell carcinoma based pathological stage. J Urol 154: 28 Sarna G, Figlin R, de Kernion J (1987) Interferon in renal cell carcinoma. The UCLA experience. Cancer 59 (3 Suppl): 610–612 Satoh S, Tsuchiya N, Habuchi T, Ishiyama T, Seimo K, Katho T (2005) Renal cell and transitional cell carcinoma in Japanese population undergoing maintenance dialysis. J Urol 174: 1749–1753 Savage PD, Muss HB (1995) Renal cell cancer. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds) Biological Therapy of Cancer.Lippincott, Philadelphia, pp 373–387 Schendel DJ, Gansbacher B 1993) Tumor-specific lysis of human renal cell carcinomas by tumor-infiltrating lymphocytes: modulation of recognition through retroviral transduction of tumor cells with interleukin 2 complementary DNA and exogenous alpha interfern treatment. Cancer Res 53 (17): 4020–4025 Schlichter A, Wunderlich H, Junker K, Kosmehl H, Schubert J (1999) Limits for organ-preserving surgery in renal cell carcinoma. Urologe A. 1999 38:479-85 Schlichter A, Wunderlich H, Junker K, Kosmehl H, Schubert J (2000) Where are the limits of elective nephron-sparing surgery in renal cell carcinoma? Eur Urol 37: 517–520

367 Literatur

Schmidt L, Duh FM, Kishida T et al. (1997) Germline and somatic mutations in the tyrosine kinase domain of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. Nat Genet 16: 68–73 Schmidt LS, Warren MB, Nickerson ML et al. (2001) Birt-Hogg-Dube syndrome, a genodermatosis associated with spontaneous pneumothorax and kidney neoplasia, maps to thromosome 17p11.2. Am J Hum Genet 69: 876–882 Schrader AJ, Olbert PJ, Hegele A, Varga Z, Hofmann R (2008) Metastatic non-clear cell renal cell carcinoma: current therapeutic option: BJU Int 101(11): 1343–1345 Schraml P, Hergovich A, Hatz F, Amin MB, Lim SD, Krek W, Mihatsch MJ, Moch H (2003) Relevance of nuclear and cytoplasmic von hippel lindau protein expression for renal carcinoma progression. Am J Pathol 163:1013–1020 Schrodter S, Hakenberg OW, Manseck A, Leike S, Wirth MP (2007) Outcome of surgical treatment of isolated local recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 167: 1630–3 Sella A, Swanson DA, Ro JY, Putnam JB Jr, Amato RJ, Markowitz AB, Logothetis CJ (1993) Surgery following response to interferon-alphabased therapy for residual renal cell carcinoma. J Urol 49: 19–21 Semelka RC, Shoenut JP, Magro CM, Kroeker MA, MacMahon R, Greenberg HM (1993) Renal cancer staging: comparison of contrastenhanced CT and gadolinium-enhanced fat-suppressed spinecho and gradient-echo MR imaging. J Magn Reson Imaging 3:597–602 Shalev M, Cipolla B, Buille F, Staerman E, Lobel B (1995) Is ipsilateral adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? J Urol 153: 1415 Sherry RM, Pass HI, Rosenberg SA, Yang JC (1992) Surgical resection of metastatic renal cell carcinoma and melanoma after response to interleukin-2-based immunotherapy. Cancer 69: 1850–1855 Sheth S, Scatarige JC, Horton KM et al. (2001) Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma. role of multidetector CT and three-dimensional CT. Radiographics 21: 237 Shimizu M, Yokota J, Mori N et al. (1990) Introduction of normal chromosome 3p modulates the tumorgenicity of a human renal cell carcinoma cell line YCR. Oncogene 5: 185–194 Shingleton WB, Sewell PE (2001) Percutaneous cryoablation of renal tumors with magnetic resonance imaging guidance. J Urol 167: 1268–1270 Shuin T, Kondo K, Torigoe S et al. (1994) Frequent somatic mutations and loss of heterozygosity of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in primary human renal cell carcinomas. Cancer Res 54: 2852–5 Shvarts O, Tsui KH, Smith RB, Kernion JB, Belldegrun A (2000) Blood loss and the need for transfusion in patients who undergo partial or radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 164 (4): 1160–3 Siemer S, Lehmann J, Kamradt J et al. (2004) Adrenal metastases in 1635 patients with renal cell carcinoma. outcome and indication for adrenalectomy. J Urol 171: 2155–2159 Siminovitch JP, Montie JE, Straffon RA (1982) Lymphadenectomy in renal adenocarcinoma. J Urol 127: 1090 Simons J (1995) Phase I study of nun-replicating autologous tumor cell injections using cells prepared with or without GM-CSF gene transduction in patients with metastatic renal cell carcinoma. Hum Gene Ther 6: 347–368 Skinner DG, Colvin RB, Vermillon CD, Pfister RC, Leadbetter WI (1971) Diagnosis and management of renal cell carcinoma. Cancer 8: 1165–1177 Sorbellini M, Kattan MW, Snyder ME, Reuter V, Motzer R, Goetzl M, MCKiernan J, Russo P (2005) A postoperative prognostic nomo-

gram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 173 (1): 48–51 Sowery RD,Siemens DR (2004) Growth characteristics of renal cortical tumors in patients manged by watchful waiting. Can J Urol 11: 2407–2410 Spiegel DM, Yuen-Ko JL, Hou SH, Brandt TD, Grant TH (1991) Incidence of renal cell carcinoma and natural history of acquired renal cystic desease in end-stage renal disease. Am J Nephrol 11: 166–167 Stadler WM, Huo D, George C, Yang X, Ryan CW, Karrison T, Zimmerman T, Vogelzang NJ (2003) Prognostic factors for survival with gemcitabine plus 5-fluorocil based regimens for metatstatic renal cancer. J Urol 170: 1141–1145 Staehler G, Drehmer I, Pomer S (1994) Tumorbefall der Vena cava beim Nierenzellkarzinom. Urologe A 33: 116–121 Steiner T, Knels R, Schubert J (2004) Prognostic significance of tumour size in patients after tumour nephrectomy for localised renal cell carcinoma. Eur Urol 46:327–330 Stephenson AJ, Hakimi AA, Snyder ME, Russo P. (2004) Complications of radical and partial nephrectomy in a large contemporary cohort. J Urol 171 (1): 130–4 Stief CG, Jahne J, Hagemann JH, Kuczyk M, Jonas U (1997) Surgery for metachronous solitary liver metastases of renal cell carcinoma. J Urol 158: 375–7 Stifelman MD, Handler T, Nieder AM, Del Pizzo J, Taneja S, Sosa RE, Shichman SJ (2003) Hand-assisted laparoscopy for large renal specimens: a multi-institutional study. Urology.61:78–82 Stillwell, TJ, Gomez MR, Kelalis PP (1987) Renal lesions in tuberous sclerosis. J Urol 138: 447 Stolle CA, Glenn G, Zbar B et al. (1998) Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gne. Human Mutation 12: 417–23 Störkel S, Ebie JN, Adlakha K et al. (1997) Classification of renal cell carcinoma: workgroup no. 1, Union Internationale Contre le Cancer (UICG) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 80: 987–989 Störkel S, Thoenes W, Jacobi GH, Engelmann U, Lippold R (1990)Prognostic parameters of renal cell carcinoma. Eur Urol 18 (2): 36–37 Strohmeyer TG, Slamon DJ (1994) Proto-oncogenes and tumor suppressor genes in human urological malignancies. J Urol 151: 1479–1497 Studer UE,Scherz S, Scheidegger J, Kraft R, Sonntag R, Ackermann D, Zingg EJ (1990) Enlargement of regional nodes in renal cell carcinoma i soften not due to metastases. J Urol 144: 243–245 Su LM, Jarrett TW, Chan DY, Kavoussi LR, Solomon SB (2003) Percutaneous computed tomography –guided radiofrequency ablation of renal masses in high surgical risk patients.Preliminary results. Urology 61: 26–33 Sükösd F, Digon B, Fischer J, Pietsch T, Kovacs G (2001) Allelic loss at 10q23.3 but lack of mutation of PTEN/MMAC1 in chromophobe renal cell carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 128: 161–163 Sutherland SE, Resnik MI, MacLennnan GT, Goldman HB (2002) Does the size of the surgical margin in partial nephrectomy for renal cell cancer really matter. J Urol 167: 61–64 Swanson DA, Borges PM (1983) Complications of transabdominal radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 129: 704–707 Szczylik G, Demkow T, Stähler M et al. (2007) Randomized phase II traial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advandes renal cell cardinoma. final results. Proc Am Soc Clin Onocl J Clin Oncol 25:5025 Takatera H, Maeda O, Toshirsugu O et al. (1986) Solitary later recurrence of renal cell carcinoma. J Urol 136: 799–801

21

368

21

Kapitel 21 · Nierenzellkarzinom

Talberg T, Tykkä H, Mahlberg K, Haltunnen P, Lehtonen I, Kalima I, Sama S (1985) Active specific immunotherapy with supportive measures in the treatment of palliatevely nephrectomized renal adenocarcinoma patients. A thirteen-year follow-up study. Eur Urol 11: 233–243 Tamai H, Takiguchi Y, Oka M, Shingaki N, Enomoto S, Shiraki T, Furuta M, Inoue I, Iguchi M, Yanaoka K, Arii K, Shimizu Y, Nakata H, Shinka T, Sanke T, Ichinose M (2005) Contrast-enhanced ultrasonography in the diagnosis of solid renal tumors. J Ultrasound Med. 24: 1635–40 Tammela ILJ, Leinomen ASS, Konturi MJ (1991) Comparison excretory urography, angiography, ultrasound and computed tomography for I category staging of renal cell carcinoma. Scand J Urol Neprhol 25: 283–286 Tamaskar H, Garcia JA, Elson P Wood L, Mekhail T, Dreicer R, Rini BI, Bukowski RM (2008) Antitumor effects of sunitinib of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who received prior antiangiogenic therapy. J Urol 179: 81–86 Terrone C, Guercio S, De Luca S, et al. (2003) The nunmber of lymph nodes examined and staging accuracy in renal cell carcinoma. BJU Int 91: 37–40 Terrone C, Gontero P, Volpe A, Porpiglia F, Bollito E, Zattoni F, Frea B, Tizzani A, Fontana D, Scarpa RM, Rossetti SR (2008) Proposal of an improved prognostic classification for pT3 renal cell carcinoma: J Urol 180: 72–78 Taneja SS, Pierce WW, Figlin R, Belldegrun A (1994) Management of disseminated kidney disease. Urol Clin North Am 21: 625–637 Tanguay S, Swanson DA, Putnam JB (1996) Renal cell carcinoma metastatic to the lung: potential benefit in the combination to biological therapy and surgery. J Urol 156: 1586–1589 Tate R, Iddenden R, Harnden P, Morris E, Craigs C, Bennett C, Brook C, Haward RA, Forman D (2003) Increased incidence of renal parenchymal carcinoma in the Northern and Yorkshire region of England, 1978–1997. Eur J Cancer 39 (7): 961–7 Terrone C, Cracco C, Guercio S, Bollito E, Poggio M, Scoffone C, Tarabuzzi R, Porpiglia F, Scarpa RM, Fontana D, Rocca Rossetti S (2004) Prognostic value of the involvement of the urinary collecting system in renal cell carcinoma. Eur Urol 46: 472–6 Tomlinson IP, Alam NA, Rowan AJ, Barclay E, Jaeger EE, Kelsell D, Leigh I, Gorman P, Lamlum H, Rahman S, Roylance RR, Olpin S, Bevan S, Barker K, Hearle N, Houlston RS, Kiuru M, Lehtonen R, Karhu A, Vilkki S, Laiho P, Eklund C, Vierimaa O, Aittomäki K, Hietala M, Sistonen P, Paetau A, Salovaara R, Herva R, Launonen V, Aaltonen LA; Multiple Leiomyoma Consortium (2002) Germline mutations in FH predispose to dominantly inherited uterine fibroids, skin leiomyomata and papillary renal cell cancer. Nat Gent 30: 1–5 Thoenes W, Störkel S, Rumpelt HJ (1986) Histopathology of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas): the basic cytological and histopathological elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract 181: 125–143 Thompson IM, Peek M (1988) Improvement in survival of patients with renal cell carcinoma – the role of the serendipitously detected tumor. J Urol 140: 187–190 Thompson RH, Leibovich BC, Lohse CM, Cheville JC, Zincke H, Blute ML, Frank I (2007) Dynamic outcome prediction in patients with clear cell carcinoma treated with radical nephrectomy: the DSSIGN score. J Urol 177:477–480 Thrasher JB, Robertson JE, Paulson DF (1994) Expanding indications for conservative renal surgery in renal cell carcinoma. Urology 43:160–168 Tolia BM, Whitmore WF Jr. (1975) Solitary metastasis from renal cell carcinoma. J Urol 114: 836–8

Toro JR, Nickerson ML, Wie MH et al. (2003) Mutations in the fumarate hydratase gene cause hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer in families in north america. Am J Hum Genet 73: 95–106 Tosaka A, Ohya K, Yamada K, Ohashi H, Kitahara S, Sekine H, Takehara Y, Oka K (1990) Incidence and properties of renal massas and asymptomatic renal cell carcinoma detected by abdominal ultrasonogrpahy. J Urol 144: 1097–1099 Tourani JM, Pfister C, Berdah JF et al. (1998) Outpatient treatment with subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa administration in combination with fluorouracil in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of a sequential nonrandomized phase II study. Subutaneous Administration Propeukin Program Cooperative Group. J Clin Oncol 16: 2505–2513 Tsui KH, Shvarts O, Barbaric Z et al. (2000) Is adrenalectomy a necessary component auf radical nephrectomy; UCLA experience with 511 radical nephrectomies. J Urol 163: 437–441 Tunuguntla HSGR, Jorda M (2008) Diagnostic and prognostic molecular markers in renal cell carcinoma. J Urol 179: 2096–2102 Turna B, Frota R, Kamoi K, Lin YC, Aron M, Desai MM, Kaouk JH, Gill IS (2008) Risk factor analysis of postoperative complications in laparoscopic partial nephrectomy. J Urol 179: 1289–1295 Tykkä H, Oravisto KJ, Lehtonen T, Sarna S, Tallberg T (1978) Active specific immunotherapy of advanced renal cell carcinoma. Euro Urol 4: 250–258 Ueda T, Yasumasu T, Uozomi J, Naito S (1991) Comparison of clinical and pathological characteristics in incidentally detected and suspected renal carcinoma. Br J Urol 68: 470–472 Unnithan JS, Choueiri T, Garcia J, Dreicer R, Laura W, Bukowski R, Rini B (2007) Safety of VEGF-targeted tyrosine kinase inhibitors in patients (Pts) with metastatic remal cell carcinoma (mRCC) and central nervous system (CNS) metastases. J Clin Urol ASCO 25: 18S: 5047 Uzzo RG, Cherullo EE, Myles J, Novick AC (2002) Renal cell carcinoma invading the urinary collecting system: implications for staging. J Urol. 167: 2392–6 Uzzo RG (2005) Renal cell carcinoma: urologists in a new era. J Urol 174: 1723–1724 Valle L, Cascon A, Melchor L, Otero I, Rodriguez-Perales S, Sanchez L, Cruz Cigudosa J, Robledo M, Weber B, Urioste M, Benitez J (2005) About the origin and development of hereditary conventional renal cell carcinoma in a four-generation t (3; 8) (p14.1; q24.23) family. Eur J Hum Genet 13 (5): 570–8 van Kessel AG, Wijnhoven H, Bodmer D, Eleveld M, Kiemeney L, Mulders P, Weterman M, Ligtenberg M, Smeets D, Smits A (1999) Renal cell cancer: chromosome 3 translocations as risk factors. J Nat Cancer Inst 91:1159–1160 Van Poppel H, Claes H, Willemen P, Oyen R, Baert I (1991) Is there a place for conservative surgery of renal carcinoma? Br Urol 67: 129–133 van Poppel H, Da Pozzo L, Albrecht W, Matveev V, Bono A, Borkowski A, Marechal JM, Klotz L, Skinner E, Keane T, Claessen I, Sylvester R (2007) A prospective randomized EORTC Intergroup Phase 3 Study Comparing the Complications of Elective Nephron-Sparng Surgery and Radical Nephrectomy for Low-Stage Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 51: 1606–1615 Volpe A, Panzarella T, Rendon RA, Haider MA, Kondylis FI, Jewett MA (2004) The natural history of incidentelly detected small renal masses. Cancer 100: 738–745 Volpe A, Kachura JR, Geddie WR, et al. (2007) Techniques, safety and accuracy of sampling of renal tumors by fine needle aspiration and core biopsy. J Urol 178:379–386

369 Literatur

Vasudevan A, Davies RJ, Shannon BA, Cohen RJ (2006) Incidental renal tumors: the frquency of benign lesions and the role of preoperative core biopsy. BJU International 97: 946–949 Viterbo R, Chawla S, Crispen P et al. (2005) Delayed management of incidentally detected renal masses does not limit or cimplicate treatment options. J urol 173: 23 A 82 Volkmer BG, Gschwend JE (2002) Value of metastases surgery in metastic renal cell carcinoma. Urologe A 41: 225–230 Volpe A, Panzarella T, Rendon RA, Haider MA, Kondylis FI, Jewett MAS (2004) The natural history of incidentally detected small renal masses. Cancer 100 (4): 738–745 von Knobloch R, Hegele A, Kälble T, Hofmann R (2000) Management of contralateral adrenal metastasis from renal cell carcinoma: possibility of inferior vena cava tumour thrombus. Scand J Urol Nephrol 34:109–113 Waers JS, Moss C, Hackett S et al. (2003) A phase II trial of gemcitabine (GEM) plus cepecitabine (CAPE) in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Proc Am Soc Clin Oncol 22: 386 (Abstr 1549) Walther MM, Lubensky IA, Venzon D, Zbar B, Linehan WM (1995) Prevalence of microscopic lesions in grossly normal renal parenchyma from patients with von Hippel-Lindau disease, sporadic renal cell carcinomaand no renal disease: Clinical implications. J Urol 154: 2010–5 Washecka R, Hanna M (1991)Malignant renal tumors in tuberous sclerosis. Urology 4: 340–343 Washio M, Mori M, Sakauchi F, Watanabe Y, Ozasa K, Hayashi K, Miki T, Nakao M, Mikami K, Ito Y, Wakai K, Tamakoshi A, JACC Study Group (2005) Risk factors for kidney cancer in a Japanese population: findings from the JACC Study. J Epidemiol 15 (Suppl 2): s203–11 Waters JS, Moss C, Pyle L, James M, Hackett S, A’hern R, Gore M, Eisen T (2004) Phase II clinical trial of capecitabine and gemcitabine chemotherapy in patients with metastatic renal carcinoma. Brit J Cancer 91: 1763–1768 Weaver DJ, Michalski K, Miles J (1989) Cytogenetics of bileratal renal cell carcinoma. J Urol 142: 497–700 Wehle MJ, Thiel DD, Petrou SP, Young PR, Frank I, Karsteadt N (2004) Conservative management of incidental contrast enhancing renal masses as safe alternative to invasive therapy. Urology 64 (1): 49–52 Weight CJ, Kaouk JH, Hegarty NJ, Remer EM, O’Malley CM, Lane BR, Gill IS, Novick AC (2008) Correlation of radiographic imaging and histopathology following cryoablation and radio frequency ablation for renal tumors. J Urol 179: 1277–1283 Weikert S, Boeing H, Pischon T, Weikert C, Olsen A, Tjonneland A, Overvad K, Becker N, Linseisen J, Trichopoulou A, Mountokalakis T, Trichopoulos D, Sieri S, Palli D, Vineis P, Panico S, Peeters PHM, Bueno-de-Mesquita HB, Verschuren WMM, Ljungberg B, Hallmans G, Berglund G, Gonzales CA, Dorronsoro M, Barricarte A, Tormo MJ, Allen N, Roddam A, Bingham S, Khaw KT, Rinaldi S, Ferrari P, Norat T, Riboli E (2008) Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the european prospective investigation into cancer and nutrition. Am J Epidemiol 167: 438–446 Weinblatt ME, Kahn E, Kochen J (1987) Renal cell carcinoma in patients with tuberous sclerosis. Pediatrics 80: 898 Weirich G, Glenn G, Junker K et al. (1998) Familial renal oncocytoma: clinicopathological study of 5 families. J Urol 160: 335–340 West WH, Tauer KW, Yanelli IR, Marshall GD, Ott DW, Thurmann B, Oldham RK (1987) Constant-infusion of recombinant interleukin-2 in adoptive immunotherapy of advanced cancer. N Engl J Med 316: 898–905

Wierecky J, Müller M, Brossat P (2006) Dendritic cell-based cancer immunotherapy targeting MUC-1. Cancer Immunol Immunother 55 (1): 63–67 Wiesner C, Jakse G, Rohde D (2002) Therapy of local recurrence of renal cell carcinoma. Oncol Rep 9: 189–92 Winter P, Miersch WD, Vogel J, Jaeger N (1990) On the nedessity of adrenal extirpation combined with radical nephrectomy. J Urol 144: 842–844 Wirth M (1991) Stellenwert der Interferone, des Interleukin 2 und des Tumornekrosefaktors in der Therapie des Nierenzellkarzinoms. Urologe A 30: 77–80 Wood L, Bukowski RM, Dreicer R, Elson P, Garcia JA, Gilligan T, Mekhail T, Rini BR (2008) Temsiroslismus (TEM) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Safetey and efficacy in patients previously treated with VEGF-targeted therapy. ASCO A353 Woodward ER et al. (2000) Familial clear cell renal cell carcinoma (FCRC): clinical features and mutation analysis of the VHL, MET, and CUL2 candidate genes. J Med Genet 37: 348–353 Woodward ER, Clifford SC, Astuti D, Affara NA, Maher ER (2000) Familial clear cell renal cell carcinoma (FCRC): clinical features and mutation analysis of the VHL, MET, and CUL2 candidate genes. J Med Genet 37: 348–353 Wotkowicz C, Libertino JA, Sorcini A, Mourtzinos A (2006) Management of renal cell carcinoma with vena cava and trial thrombus: minimal access vs median sternotomy with circulatory arrest. BJU Int 98: 289–297 Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwarzentruber DJ, Topalian SL, Steinberg SM, Chen HX, Rosenberg SA (2003) A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 349 (5): 427–434 Yaycioglu O, Roberts WW, Chan T, Epstein JI, Marshall FF, Kavoussi LR (2001) Prognostic assessment of nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based model. Urology 58 (2): 141–145 Yossepowitsch O, Thompson RH, Leibovich BC, Eggener SE, Pettus JA, Kwon ED, Herr HW, Blute ML, Russo L (2008) Positive surgical margins at partial nephrectomy: predictors and oncological outcomes. J Urol 179: 2158–2163 Yuan J-M, Castealo JE, Gago-Dominguez M, Ross RK, Yu MC (1998) Hypertension, obesity and their medications in relatation to renal cell carcinoma. Br J Cancer. 77: 1508–1513 Zbar B, Tory K, Marino M et al. (1994) Hereditary papillary renal cell carcinomas. J Urol 151: 561 Zbar B, Glenn G, Lubensky IA et al. (1995) Hereditary papillary renal cell carcinoma: clinical studies in 10 families. J Urol 153: 907–12 Zincke H, Sen SE (1988) Experience with extracorporal surger and autotransplantation for renal cell and transitional cell cancer of the kidney. J Urol 140 (1): 25–27 Zisman A, Pantuck AJ, Wieder J, Chao DH, Dorey F, Said JW, deKernion JB, Figlin RA, Belldegrun AS (2002) Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20: 4559–4566

21

22 Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom G. Jakse 22.1

Epidemiologie, Ätiologie – 371

22.2

Onkologische Kennzeichen – 373

22.3

Diagnostik – 376

22.4

Therapie

22.5

Therapie des Nierenbeckentumors – 382

22.6

Therapie des Harnleitertumors – 383

22.7

Therapie bei Einzelniere/Restniere – 384

22.8

Therapie bilateraler Tumoren – 385

22.9

Therapie des In-situ-Karzinoms – 385

22.10

Therapie seltener Harnleitertumoren – 385

22.11

Prognose – 386

22.12

Nachsorge

– 380

– 387

Etwa 10% der Tumoren des Harntraktes sind Nierenbecken- und Harnleitertumoren (Johansson u. Wahlqvist 1974; Skeet 1976). Mehr als 90% der bösartigen Tumoren sind Übergangszellkarzinome und entsprechen in ihrem Aufbau jenen Tumoren, die in der Blase anzutreffen sind (Almgaard et al. 1973; Batata et al. 1975; Bloom et al. 1970; Culp 1955; Das et al. 1990; Dufuour 1970; Fraley 1978). Das Verhältnis beträgt 1 : 1–3 : 20–60 (Nierenbecken: Harnleiter: Blase) (Chasko et al. 1981; McCredie et al. 1982). Nierenbecken- und Harnleitertumoren weisen spezifische Merkmale auf, die teilweise eine getrennte Betrachtung notwendig machen.

22.1

Epidemiologie, Ätiologie

Rund 7–18% der Nierentumoren sind Nierenbeckentumoren. Etwa 1.600 neue Nierenbeckentumoren werden pro Jahr in den USA geschätzt (Guinan et al. 1990). In Schweden und Norwegen liegt die Inzidenz des Nierenbeckenkarzinoms für Männer bei 1,2 bzw. 0,6 pro 100.000 Einwohnung (Pedersen 1969; Skeet 1976). Die Inzidenz bei Frauen ist in beiden Ländern mit 0,9 bzw. 0,4 pro 100.000 Einwohner geringer (Ekman 1990). Daraus resultiert eine Mann-zu-Frau-Relation von 2 : 1 bzw. 1,5 : 1. Die Inzidenz ist wahrscheinlich in den meisten westlichen Ländern ähnlich.

Ebenso dürfte es keinen rassischen Unterschied geben, da z. B. epidemiologische Daten aus Hawaii eine ähnliche Inzidenz für Japaner, Schwarze und Weiße ergeben (Stemmermann et al. 1990). Besondere Umstände sind dafür verantwortlich, dass im Rahmen der Balkannephropathie die Inzidenz von Nierenbeckentumoren um das 100- bis 200-fache größer ist als jene, welche in anderen Regionen Jugoslawiens beobachtet wird (Apostolov et al. 1975; Cracium u. Rosculescu 1970; Krogh et al. 1977; Markovic 1972). Besonders auffallend ist dabei, dass das Mann-zu-Frau-Verhältnis 1 : 1 beträgt und eine große Anzahl von bilateralen Tumoren (10%) beobachtet wird (Petkovics et al. 1971). Überraschenderweise ist diese Zunahme der Inzidenz von Nierenbecken- und Harnleitertumoren nicht begleitet von einer Zunahme der Übergangszellkarzinome der Harnblase. Eine ähnliche Häufung von Nierenbecken- und Harnleiterkarzinomen ist mit der endemisch auftretenden Blackfoot-Erkrankung in Taiwan assoziiert (Kang et al. 2004). Diese wird mit der Verschmutzung des Trinkwassers mit Arsen und anderen Schwermetallen in Verbindung gebracht. Verschiedene Umweltfaktoren wie Arylamine oder Nitrosamine, die für die Induktion von Nierenbeckenund Harnleitertumoren verantwortlich gemacht werden, schlagen sich in der Inzidenzrate und im Geschlechts-

372

22

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

verhältnis nieder (Batata u. Grabstald 1976; Burkland u. Juzek 1966; Guérin et al. 1969; MacAlpine 1947; Say u. Hori 1974; Scott u. Boyd 1955). So ist das Geschlechtsverhältnis in der urbanen und der ländlichen Bevölkerung in Norwegen signifikant unterschiedlich mit einem Mann-zu-Frau-Verhälntis von 2,2 : 1 bzw. 4 : 1 (Petersen 1969). Der Einfluss von verschiedenen Kanzerogenen auf die Inzidenz wird durch den Bericht von Bengtsson et al. (1968) unterstrichen, der bei Phenacetin-Abusus ein Mann-zu-Frau-Verhältnis von 1 : 1,5 beobachtet. Es besteht kein Unterschied in der Inzidenz von rechts zu links. Etwa 1,2–5% der Tumoren sind synchron und bilateral (Hölmäng u. Johansson 2003; Kang et al. 2004; Petkovic 1978). Die Inzidenz der synchron bilateralen Tumoren ist mit der Exposition von Kanzerogenen assoziiert. Ebenso werden metachrone bilaterale Tumoren, die bei bis zu 6% auftreten, in den Gebieten mit Balkannephropathie oder Blackfoot-Erkrankung gehäuft beobachtet (Kang et al. 2003). Etwa 65% der Tumoren werden im Alter von 60–80 Jahren beobachtet. Tumoren unter dem Alter von 40 Jahren sind selten (Guinan at al. 1990; Mazeman 1972–1976). Hinweis

I

I

Für die Entstehung von Tumoren des oberen Harntraktes sind überwiegend die gleichen Faktoren verantwortlich wie für die Entstehung des Blasenkarzinoms ( Kap. 23, vor allem zur Beurteilung einer Berufserkrankung).

Es ist anzunehmen, dass bei 90% der Patienten kulturelle (Rauchen, Kaffee?) oder berufliche (chemische Karzinogene) Faktoren für die Entstehung der Erkrankung verantwortlich sind (Jensen et al. 1986; McCredie et al. 1982; Ross et al. 1989; Sorahan u. Sole 1990). Trotzdem ist weiterhin die Frage offen, warum Nierenbecken- und Harnleitertumoren im Verhältnis zum Blasenkarzinom seltener auftreten. Erklärungsversuche wie kurze Expositionszeit, hydrolysierende Enzyme oder geringe Oberfläche sind diskutiert, aber letztlich nie bewiesen worden (Gittes 1979). Aufgrund von epidemiologischen Studien konnte festgestellt werden, dass Rauchen eine signifikant höhere Korrelation zur Entstehung von Nierenbecken- und Uretertumoren hat als zur Entstehung des Urothelkarzinoms der Harnblase. So berichten 56% der männlichen und 40% der weiblichen Patienten mit Nierenbeckenund Harnleitertumoren in Dänemark über einen signifikanten Zigarettenkonsum (Jensen et al. 1988).

Das Risiko der Tumorenentstehung ist mit der Anzahl der Zigaretten pro Tag, Dauer oder Zigarettenpackungen pro Jahr signifikant korreliert (McLoughlin et al. 1992). 7 von 20 bzw. 4 von 10 Tumoren werden beim Mann bzw. bei der Frau durch Nikotinabusus verursacht. In dieser Untersuchung wurde auch gezeigt, dass mit der Beendigung des Zigarettenkonsums eine Verminderung des Tumorrisikos einhergeht. Ein zusätzlicher Risikofaktor ist die Arbeit in der chemischen, petrochemischen und Plastikindustrie. Darüber hinaus ist die Exposition durch Asphalt, Teer, Kohle und Koks ein signifikantes Risiko (Jensen et al. 1988). Chronische Infektion und Entzündung stellen Promotoren bei der Entwicklung des Plattenepithelkarzinoms und seltener des Adenokarzinoms dar, insbesondere bei gleichzeitigem Auftreten mit infizierten Nierensteinen (Galindo et al. 1976; McCollough u. Laughlin 1972; Utz u. McDonald 1957; Wagle et al. 1974). Weiterhin wurde beobachtet, dass bei Ureterdivertikeln bei 30–70% der davon Betroffenen Übergangszellkarzinome auftreten (Parker et al. 1989). 1965 haben Hultengren et al. erstmals einen Zusammenhang von Nierenbeckenkarzinomen und Analgetikanephropathie festgestellt. Bereits in den 1950-er Jahren wurde ein Zusammenhang bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und Analgetikaabusus in der Schweiz beschrieben (Dubach 1964). Analgetika, die die Substanz Phenacetin enthalten, wurden ursächlich für die Papillennekrose mit konsekutiver Niereninsuffizienz verantwortlich gemacht (Gsell 1958). Es folgten weitere Berichte aus Australien, Österreich, der Schweiz und Deutschland (Bengtsson et al. 1968; Deichgräber u. Johansson 1975; Landmann-Kolbert et al. 1975; Porpaczy 1979; Rathert et al. 1975; Steffens u. Nagel 1988; Storey et al. 1977; Taylor 1972). In jedem dieser Länder können Analgetika ohne Verschreibung gekauft werden. Das Risiko, Tumoren des oberen Harntraks zu entwickeln, ist bei Phenacetin-Abusus um das 150-fache gesteigert. Die durchschnittliche Latenzzeit beträgt etwa 20–25 Jahre und ist dosisabhängig. 10% aller PhenacetinAbhängigen entwickeln im Laufe ihres Lebens urotheliale Tumoren. Obwohl einige Metaboliten des Phenacetins (Orthoaminophenole) den aromatischen Aminen ähnlich sind, ist die kanzerogene Wirkung bisher ungeklärt (Plavio et al. 1987; Rathert et al. 1975). Petersen et al. (1993) zeigten, dass 57% der Patienten mit Phenacetin-Abusus Mutationen von p53 aufweisen; dieser Prozentsatz entspricht jenem, den wir aus Untersuchungen an Blasentumoren kennen. Nach Verbot der Phenacetine in Schweden kam es dekadenbezogen zu einer signifikanten Abnahme der Inzidenz von bilateralen synchronen Nierenbecken- und Harnleitertumoren (Hölmäng u. Johansson 2003).

373 22.2 · Onkologische Kennzeichen

Seit den ersten Berichten von Petkovics et al. (1971) haben verschiedene Autoren versucht, den Zusammenhang zwischen der Balkannephropathie und der hohen Inzidenz von urothelialen Neubildungen des oberen Harntraktes zu erklären. Die häufigsten dafür verantwortlich gemachten Faktoren sind Schwermetalle, Silikate, Viren, Pilze, genetische und autoimmune Mechanismen (Apostolov et al. 1975; Parker et al. 1989; Krogh et al. 1977; Markovic 1992). Bisher gibt es nur ungenügende Hinweise dafür, dass ein spezifisches Gen oder ein Virus für die Tumorinduktion beim Urothelkarzinom des oberen Harntraktes verantwortlich ist (Burkland u. Juzek 1966; Fraley 1978). Jedoch konnten beim hereditären kolorektalen Krebs (Lynch-Syndrom I und II) Familien identifiziert werden, die Uretertumoren entwickeln (Lynch et al. 1979, 1990). Etwa 8% aller oberen Harntrakttumoren sind mit dieser Erkrankung assoziiert (Lynch u. Cohen 1995). Das Risiko, einen Tumor des oberen Harntrakts zu zu entwickeln, ist 14-fach höher im Vergleich zur Normalbevölkerung (Sijmons et al. 1998). Patienten mit dem »hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome« (HNPCC) weisen meist eine Mutation des MMR-Gens hMSH2 oder hMLH1 auf (Peltomaki et al. 1997). Ebenso findet sich eine typische Mikrosatelliteninstabilität, die auch in 15% der sporadischen Kolonkarzinome nachweisbar ist (Dietmaier et al. 1997). Sporadische Tumoren des oberen Harntrakts zeigen in etwa 20% zwei Mikrosatelliteninstabilitäten, die identisch sind mit jenen, welche Patienten mit HNPCC in ihren extrakolonischen Tumoren aufweisen (Hartmann et al. 2002). Typischerweise sind die Tumoren häufiger bei Frauen, von geringerem Tumorstadium und niedrigerem Tumorgrad. Schließlich haben Patienten, die in ihren Tumoren typische Mikrosatelliteninstabilität aufweisen, häufiger extraurologische Tumoren inklusive Kolonkarzinomen (Blaszyk et al. 2002). Als Rarität ist das familiäre Auftreten von Harntrakttumoren zu verstehen, die unabhängig vom HNPCC beobachtet wurden (Kiemeney u. Schoenberg 1996). Nach Nierentransplantation beträgt die Karzinominzidenz etwa 2,7–17% und ist somit bis zu 100-mal höher als in der Normalbevölkerung (Hannibal et al. 1991; Pecqueux et al. 1990). Die Karzinome der Haut stehen dabei im Vordergrund. Es werden jedoch auch Tumoren der Niere, des Ureters und der Harnblase beschrieben. Die wesentlichen pathogenetischen Faktoren sind eine Schwächung der Immunüberwachung, direkte Zelleffekte der immunsuppressiven Therapie und die Potenzierung von Karzinogenen. Dabei entstehen nicht nur Tumoren in den eigenen Organen, sondern auch im Transplantat (Hannibal et al. 1991).

Besondere Beachtung sollten Patienten finden, die sich einer chronischen Heimdialyse unterziehen müssen, da das Tumorrisiko hier etwa 10% beträgt; vorwiegend werden Harntrakttumoren beobachtet (Pecqueux et al. 1990). Nach initialem Blasentumor entstehen in bis zu 3–13% der Fälle Tumoren des oberen Harntrakts, und diese sind wahrscheinlich Ausdruck einer vermehrten Karzinogenexposition. Die Tumoren können synchron oder asynchron auftreten. Sie sind als Folge einer panurothelialen Erkrankung oder als Implantationsmetastase bei assoziiertem vesikorenalem Reflux zu verstehen (Hafner et al. 2001). Bei oberflächlichen Übergangszellkarzinomen der Harnblase finden sich gleichzeitig etwa 2% Nierenbecken- und Harnleitertumoren (Palou et al. 2005). Patienten mit multiplen Tumoren und Tumor im Trigonum haben das höchste Risiko. Nach erfolgter Blasentumortherapie werden abhängig vom Risikoprofil und der Dauer der Nachsorge 1,7–26% Tumoren entdeckt (Herr et al. 1996, Solsona et al. 1997, Milan-Rodriguez et al. 2000). Patienten, die wegen eines oberflächlichen Tumors zystektomiert wurden, haben ein signifikant höheres Risiko als jene mit einem primär muskelinvasiven Tumor (Huguet-Perez et al. 2001). Hinweis

I

I

Aus den oben genannten Daten und der Langzeituntersuchung von Herr et al. (1996) resultiert die Empfehlung, Patienten mit einem oberflächlichen Blasentumor lebenslang hinsichtlich des oberen Harntrakts zu kontrollieren.

22.2

Onkologische Kennzeichen

Man unterscheidet primäre und sekundäre Tumoren des Nierenbeckens und des Harnleiters. Sekundäre Tumoren sind ausgesprochen selten. Primäre epitheliale Tumoren entstehen durchweg (95%) aus dem Urothel ( Tab. 22.1; Friedell et al. 1976; Grabstald et al. 1971; Jakse u. Marberger 1985; Johansson u. Wahlqvist 1974; Mazeman 1976). Weiter sind andere, seltene Tumoren wie das kleinzellige Karzinom oder das invertierte Papillom zu berücksichtigen; das Letztere muss, besonders wegen seines benignen Verlaufs, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (Bagley et al. 1990; Cramer et al. 1984; Essenfeld et al. 1990; Grainger et al. 1990; Kini et al. 1991; Mulkens et al. 1990). Primäre Adenokarzinome des Nierenbeckens sind eine Seltenheit; von etwa 35 Patienten wurde bisher in der Literatur berichtet (Jakse u. Marberger 1985).

22

374

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

 Tab. 22.1. Maligne epitheliale Nierenbeckentumoren Autor(en)

Patienten (n)

22

Übergangszellkarzinom

Plattenepithelkarzinom

(n)

(%)

(n)

(%)

Grabstald et al. (1971)

70

65

(93)

5

(7)

Jakse u. Marberger (1985)

43

41

(96)

2

(4)

Johannsson u. Wahlqvist (1974)

94

(92)

8

(8)

Mazeman (1972)

798

737

(92)

61

(8)

22.2.1 Klinische Klassifikation der

Nierenbecken- und Harnblasenkarzinome entsprechend der UICC-TNM-Klassifikation Die klinische Klassifikation folgt dem TNM-System.

T – Primärtumor

TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe

T2 Tumor infiltriert Muskularis

T3 – Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym – Harnleiter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe

T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe

N – Regionale Lymphknoten

NX Regionale Lymphknoten können nicht erfasst werden

N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

N1 Metastasen in einem einzelnen Lymphknoten 2 cm oder weniger im größten Durchmesser

N2 Metastase in einem einzelnen Lymphknoten (>2 cm, aber <5 cm) im größten Durchmesser, oder multiple Lymphknoten, keiner >5 cm im größten Durchmesser

N3 Metastase in Lymphknoten >5 cm im gößten Durchmesser



M – Fernmetastasen

MX Fernmetastasen können nicht erfasst werden

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

Die Tumordifferenzierung wird entsprechend den Kriterien der WHO beurteilt, dabei werden Papillome von malignen Übergangszellkarzinomen getrennt (Bergqvest et al. 1965; Friedell et al. 1976; WHO 1973). Entsprechend den Erfahrungen verschiedener Autoren scheint jedoch das Papillom des Nierenbeckens oder Harnleiters eine Seltenheit zu sein (Akaza et al. 1987; Anderström et al. 1989; Batata et al. 1975; Bloom et al. 1970; Corrado et al. 1991; Eriksson u. Johansson 1976). Die WHO-Klassifikation von 1973 wurde 2004 einer bedeutenden Revision unterzogen, die es schwierig machen wird, die bisherige Literatur hinsichtlich der Therapie und Prognose mit der nun folgenden zu vergleichen ( Tab. 22.2). Über eine zunehmende Anzahl von Patienten mit Carcinoma in situ des Nierenbeckens oder Harnleiters, die unabhängig von oder synchron mit Blasenkarzinomen auftreten, wird in der Literatur berichtet (Foot u. Papanicolaou 1949; Gonzales u. Hashmat 1989; Hellsten et al. 1980; Melicow u. Hollowell 1952; Murphy et al. 1980; Stragies et al. 1980; Vuori et al. 1977). Diese Zunahme ist wahrscheinlich damit in Verbindung zu bringen, dass die exfoliative Harnzytologie eine exzellente Suchmethode für das Carcinoma in situ ist (Constantian u. DeGirolami 1973; Droller u. Freiha 1977; Ekman 1990; Leistenschneider u. Nagel 1979; Naib et al. 1963; Sarnacki et al. 1971; Studer et al. 1989; Zincke et al. 1976). Patienten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase kombiniert mit Carcinoma in situ der Harnblase haben ein etwa 30%iges Risiko, auch ein Carcinoma in situ des distalen Harnleiters (Herr u. Whitmore 1987) zu entwickeln.

375 22.2 · Onkologische Kennzeichen

 Tab. 22.2. Gegenüberstellung der WHO-Klassifikation der Nierenbecken- und Harnleitertumoren von 1973 und der Revision von 2004 WHO 1973

WHO 2004

Mittlere Dysplasie

Intraurotheliale Low-grade-Neoplasie

Mittlere Dysplasie

Intraurotheliale High-grade-Neoplasie (Cis)

Schwere Dysplasie Carcinoma in situ Papillom

Papillom

Grad 1

Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedriger maligner Potenz; PUNLMP

Grad 1

Nicht invasives papilläres urotheliales Low-grade-Karzinom (LGPUC)

Grad 2 Grad 2

Nichtinvasives papilläres urotheliales High-grade-Karzinom (HGPUC)

Grad 3

Wie in experimentellen Untersuchungen als auch in humanen Studien nachgewiesen wurde, führen chronische Irritatation durch Infektion oder Steine zu Veränderungen wie Plattenepithel- oder glandulärer Metaplasie (Abeshouse u. Tankin 1956; Fagerstrom 1948; Gahagan u. Reed 1949; McColleough u. Laughlin 972; Richmond u. Robb 1967; Ward 1971). Trotzdem konnte eine Weiterentwicklung zu malignen Tumoren selten beobachtet werden (Gahagan u. Reed1949; Mc Collaugh u. Laughlin 1972; Richmond u. Robb 1971; Ward 1971). Andere Veränderungen, die mit chronischer Irritation in Verbindung gebracht werden, sind Cholesteatome oder Pyelitis bzw. Ureteritis glandularis (Naumann u. Sabatini 1953; Roll 1960). Ähnlich wie beim Blasenkarzinom besteht eine enge Korrelation zwischen Tumordifferenzierung und Tiefe der Infiltration (Grabstald et al. 1971; Davis et al. 1987). Darüber hinaus ist die Invasion des Nierenhilus hinsichtlich einer folgenden Fernmetastasierung von größerem Vorhersagewert als die Invasion in die Gefäße oder in das Nierenparenchym. Die Metastasen treten durchschnittlich nach 17 Monaten auf. Nemoto et al. (1989) zeigten, dass die Anzahl der S-Phase-Zellen (bestimmt durch BRDU-Markierung) mit dem invasiven Potenzial des Tumors korreliert. Blute et al. (1988) und Corrado et al. (1991) führten DNS-Analysen von Nierenbecken- und Harnleiterkarzi-

nomen durch. Patienten mit diploiden Tumoren haben ein signifikant längeres, tumorfreies Überleben als jene mit nondiploiden Tumoren. Wird jedoch eine Multivariatanalyse durchgeführt, so sind Tumorstadium und -grad von größerer Bedeutung. 23–46% der Nierenbeckenkarzinome sind zum Zeitpunkt der Diagnose multizentrisch (Culp 1955; Dufour 1970; McDonald u. Priestley 1944; Riches 1964). Die Multizentrizität korreliert mit dem Tumorgrad und der histologischen Struktur. Hochdifferenzierte papilläre Tumoren sind häufiger multizentrisch (ungefähr 35%), während solide anaplastische Tumoren fast durchweg solitär sind (Grabstald et al. 1971; Yousem et al. 1988). 2/3 der Uretertumoren sind im distalen Harnleiteranteil lokalisiert (Mazeman 1972; Williams u. Mitchell 1973). Multiple Tumoren finden sich bei 8–25% der Patienten. Tumoren des oberen Harntrakts sind häufiger höheren Tumorgrades (35% Grad 3) und fortgeschrittenen Tumorstadiums (33% pT2–4) im Vergleich zu Urothelkarzinomen der Harnblase (Stewart et al. 2005). Simultane Harnleiter- und Blasentumoren treten bei 29–52% der Patienten mit Nierenbeckentumoren auf, während asynchrone Blasenkarzinome bei 15% zu beobachten sind (Grabstald et al. 1971; Mazeman 1976). Vorangegangene Blasentumoren werden bei 12,5–50% der Patienten angegeben. Simultane Blasentumoren treten bei bis zu 21% der Patienten mit Harnleitertumoren auf, während etwa 40% zu einem späteren Zeitpunkt Nierenbecken-, Harnleiter- oder Blasentumoren entwickeln. Aufgrund dieser Beobachtungen ist es erlaubt, hinsichtlich des Ursprungs der multifokalen Tumoren zu spekulieren. Es gibt zumindest 4 Theorien, die die simultanen, aber auch asynchronen Urotheltumoren erklären:

lymphatische Ausbreitung,

direkte Ausbreitung entlang der Mukosa,

Implantation von malignen Zellen und schließlich

multizentrischer Ursprung per se im Sinne des »fieldchange disease«. Oldbring et al. (1989) beobachteten 10 Monate bis 13 Jahre nach initialem Blasentumor bei 11 Patienten (1,7%) Tumoren des oberen Harntrakts. Der initiale Tumor war bei 6 Patienten am ipsilarteralen Ostium, 9 hatten multiple Blasentumoren. De Torres Mateos et al. (1986) zeigten, dass Patienten mit Reflux ein 22-fach höheres Risiko hatten, einen Tumor des Harnleiters oder des Nierenbeckens zu entwickeln, als Patienten ohne Reflux. Shinka at al. (1988) konnten bei 2,3% der Patienten mit Blasentumoren Nierenbecken- und Uretertumoren beobachten. Diese Inzidenz erhöhte sich bei Arbeitern der Farbindustrie auf 13,2%. Shinka at al. (1988) zeigten auch eine Zunahme

22

376

22

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

der Tumoren mit der Beobachtungszeit. Die Tumoren waren nur bei Patienten mit oberflächlichen Blasenkarzinomen zu beobachten. Der Differenzierungsgrad des oberen Harntraktturmors ist bei etwa 75% der Patienten mit jedem der vorausgegangenen oder gleichzeitigen Blasentumoren übereinstimmend (Sekine et al. 1991). McCarron et al. (1982) haben bei einer Vielzahl von Patienten neben dem sichtbaren Tumor urotheliale Dysplasien oder ein Carcinoma in situ beobachtet, so dass als Ursache die urotheliale Erkrankung favorisiert werden kann. Molekularbiologische Untersuchungen, die LOH, Mikrosatelliteninstabilität und p53-Mutation berücksichtigten, wurden von Hafner et al. (2001) an synchron und metachron multifokalen Tumoren des oberen Harntrakts und der Blase durchgeführt. 64% der Patienten hatten monoklonale Tumoren, als Hinweis dafür dass eine Tumorzellimplantation für die Entstehung multifokaler Tumoren oder Tumorrezidive verantwortlich ist. Aber ebenso wurden oligoklonale Tumoren entdeckt, was für die Feldkanzerisierung spricht. Ähnliche Befunde wurden auch von Takahashi et al. (2001) erhoben.

Identische p53-Mutationen in Nierenbeckentumoren und Blasenkarzinomen legt ebenso nahe, dass es sich um eine intraluminale Implantation und nicht um eine Migration der Tumorzellen handelt (Habuchi et al. 1993, Li u. Cannizzaro 1999). Die regionalen Lymphknoten sind bei etwa 30% der Patienten befallen. Etwas mehr als 50% haben zum Zeitpunkt der Diagnose (oder entwickeln im weiteren Verlauf) Fernmetastasen. Lunge, Knochen und Leber sind die häufigsten Metastasierungsorte bei Nierenbeckenund Harnleitertumoren ( Tab. 22.3). Das Auftreten der Metastasen ist tumorgrad- und tumorstadiumabhängig.

22.3

Die Makrohämaturie ist bei Nierenbeckentumoren das häufigste und zu etwa 75% das einzige Symptom ( Tab. 22.4). Eine Vergrößerung der Niere als das Resultat einer Abflussbehinderung oder einer Tumorextension in das perirenale Gewebe ist selten das Hauptsymptom des Nierenbeckenkarzinoms. Der kolikartige Schmerz wird durch Abgang von Blutkoageln verursacht, während die Hydronephrose, die lokale Tumorausbreitung oder die Knochenmetastasen einen dumpfen, ständigen oder lanzinierenden Schmerz zur Folge haben. Ein positives Psoaszeichen oder eine Varikozele sind bereits Ausdruck eines lokal fortgeschrittenen Tumors. Selten treten Miktionsprobleme auf, die entweder Folge von Infektion oder eines gleichzeitigen Blasentumors sind (Grabstald et al.1971). 44–90% der Patienten mit Harnleitertumoren haben eine Makrohämaturie oder kommen mit kolikartigen Schmerzen zur Diagnose (Batata et al. 1975; Cibert et al. 1960; Williams u. Mitchell 1973). Bei 3–50% der Patienten lässt sich eine vergrößerte Niere palpieren. Symptomatische Harnwegsinfekte mit Fieber und Pyonephrose sind selten. Bei Patienten mit Ausgussstein

 Tab. 22.3. Metastasenlokalisation bei Patienten mit Tumoren des Nierenbeckens und Harnleiters Metastasenlokalisation

Das et al. (1990)a

Davis et al. (1987)

Huben et al. (1988)b

Leber

18

10 (40%)

5

Lymphknoten

17

25 (84%)

2

Lunge

15

1 (4%)

17 (58%)

Knochen

15

10 (40%)

12 (41%)

Andere

–

8 (32%)

1

a

11 Patienten hatten 3 oder mehrere Metastasen, 26 hatten 2 Lokalisationen.

b

8 Patienten hatten 2 Metastasenlokalisationen.

Diagnostik

 Tab. 22.4. Symptome bei Nierenbeckenkarzinomen Autor(en)

Hämaturie

Schmerz

Tumor

Gesamt

(n)

(%)

(n)

(%)

(n)

(%)

(n)

Dufour (1970)

53

(95)

22

(40)

16

(30)

56

Guinan et al. (1990)

390

(64)

–

(34)

–

Jakse u. Marberger (1985)

37

(88)

19

(46)

5

(11)

42

Johansson u. Wahlqvist (1974)

75

(80)

12

(13)

7

(7)

94

Riches (1964)

245

(78)

166

(53)

22

(7)

315

377 22.3 · Diagnostik

und rezidivierenden Infekten ist auch an ein Nierenbeckenkarzinom (besonders Adeno- oder Plattenepithelkarzinom) zu denken (Mazeman 1972; Narumi u. Sabatini 1953). Obwohl es keine großen Unterschiede bei den Symptomen von Nierenbecken- und Uretertumoren gibt, sind Harnwegsinfekte häufiger mit Nierenbeckentumoren assoziiert (Resseguie et al. 1978). Gewichtsverlust, Schwäche, Fieber und Symptome von Metastasen sind in 2–7 % der Fälle zu beobachten (Guinan et al. 1990).

22.3.1 Untersuchungsmethoden

Die Diagnostik des Nierenbecken- und Harnleiterkarzinoms ist durch die Anamnese, die klinische Untersuchung, das Infusionsurogramm und die retrograde Pyelographie bei gleichzeitiger Entnahme von Spülflüssigkeit für die Urinzytologie charakterisiert. Die Ultraschalluntersuchung ist hilfreich bei der Differenzialdiagnose, während die Computertomographie hinsichtlich der Tumorausdehnung, der Lymphknoten- und der Fernmetastasen Auskunft geben kann. Das CT-Urogramm kombiniert die Vorteile des Infusionsurogramms mit der CT-Untersuchung.

Ausscheidungsurogramm Das Nierenbeckenkarzinom stellt sich charakteristischerweise als Füllungsdefekt im Ausscheidungsurogramm dar (Rabinowitz et al. 1972). Es ist jedoch mehreren differenzialdiagnostischen Überlegungen nachzugehen ( Tab. 22.5). Die häufigste Differenzialdiagnose ist der Harnsäurestein. Hilfreich ist die Ultraschalluntersuchung. Eine Harnwegobstruktion mit und ohne stumme Niere

wird bei etwa 30% (Nierenbecken) und 45% (Harnleiter) beobachtet. Letztere ist durch eine chronische Obstruktion verursacht, kann aber auch als Folge der Parenchymdestruktion oder Nierenveneninfiltration auftreten. Als Regel gilt, dass eine stumme Niere ein schlechtes prognostisches Zeichen ist. Füllungsdefekte im Harnleiter, Harnleiterdilatationen oder stumme Nieren finden sich bei 80% der Patienten. Die typischen Zeichen des Harnleitertumors sind zentrale oder randständige Füllungsdefekte. Ganz selten ist eine Einengung des Harnleiters infolge einer soliden Harnleiterwandinfiltration zu beobachten (Batata et al. 1975, Jakse u. Marberger 1985; Williams u. Mitchel 1973). Von Kunin u. Goodwin (1990) wird auf das »Bullit-andbodkin-Zeichen« verwiesen, dass differenzialdiagnostisch bei Patienten genutzt werden kann, die eine Einengung durch eine retroperitoneale Fibrose oder einen extraureteralen malignen Tumor wie z. B. Mammakarzinom oder Prostatakarzinom haben. Bei 11% der Patienten mit Uretertumoren ist das Urogramm »unauffällig«; hierfür muss hauptsächlich die inkomplette Darstellung des Harnleiters verantwortlich gemacht werden (Batata u. Grabstald 1976). Zahlreiche gutartige und bösartige Veränderungen müssen differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden ( Tab. 22.6). Die Endometriose des Ureters sollte bei Frauen besondere differenzialdiagnostische Beachtung finden (Heidegger u. Wächter 1990; Lucaro et al. 1988; Stillwell 1986). Eine andere gutartige Veränderung, die einseitig und beidseitig auftreten kann und zunehmend in der Literatur beschrieben wird, ist das invertierte Papillom, das auch maligne entarten kann (Grainger et al. 1990; Schultz u. Boyle 1988; Schulze et al. 1986; Stower et al. 1990).

 Tab. 22.5. Differenzialdiagnose von Nierenbeckenkarzinomen Tumor

Stein

Anomalien

Andere

Nierenzellkarzinom

Harnsäurestein

Pseudotumor

Blutkoagel

M. Hodgkin

Xanthin

Ektope Papillen

Papillennekrose, Malakoplakie, Candidiasis, Cholesteatose, Pyelitis cystica

Plasmozytom

Adenin

Intrinsisch

Invertiertes Papillom Extrinsisch Retroperitoneale Lymphknoten

Aneurysma

Parapelvine Zysten

Varikosis

22

378

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

 Tab. 22.6. Differenzialdiagnose von Harnleiterkarzinomen Tumor

22

Stein

Anomalien

Andere

Harnsäure

Ureteritis cystica, Striktur, Granulom

Blutkoagel

Intrinsisch Fibroepitheliom Invertiertes Papillom Endometriose Extrinsisch Retroperitoneale Lymphknoten

Varikosis

Retroperitoneale Fibrose Metastasen

Retrograde Urographie Obwohl häufig bereits das i.v. Urogramm oder das CTUrogramm die Diagnose des Nierenbecken- oder Harnleitertumors ermöglichen, sollte man nicht zögern, die Diagnose durch die retrograde Pyelographie zu erhärten, wobei gleichzeitig Spülflüssigkeit aus dem Harnleiter und der Niere für die exfoliative Urinzytologie gewonnen wird (Leistenschneider u. Nagel 1979). Darüber hinaus kann man durch Verminderung der Kontrastmittelkonzentration und Aufnahme in verschiedenen schrägen Durchmessern bei fraglichen Läsionen zusätzliche Information erhalten (Andriole et al. 1988). Harnleitertumoren bei Patienten nach Zystektomie, die sich im Bereich der ureteroilialen Anastomose entwickeln, können am besten durch ein Loopogramm dargestellt werden (Smith et al. 1987; Soloway et al. 1972; Zincke et al. 1984).

Endoskopie Die Zystoskopie ist beim Urothelkarzinom des Nierenbeckens und des Harnleiters obligat. Die flexible Endoskopie ermöglicht es, den Harnleiter und das Nierenbecken mit geringer Morbidität zu untersuchen, wobei mit entsprechender Erfahrung die diagnostische Wertigkeit der Ureteroskopie signifikant verbessert wird (Falkenstein et al. 1975; Gittes 1976; Hertel u. Egger 1976; Leisinger u. Deyhle 1974; Trattner 1948; Wallace 1963). In 86–90% der Fälle kann der vorliegende Urotheltumor endoskopisch nachgewiesen werden (Blute et al. 1989). Bei suspekten Läsionen wird eine Biopsie entnommen. Da der Tumorgrad mit der Invasionstiefe korreliert, ist die Sicherheit in der Bestimmung des Tumorgrades

vor allem bei organerhaltendem Vorgehen wichtig. Durch die Biopsie kann der Tumorgrad bei Grad 1 und Grad 3 in etwa 95% richtig vorhergesagt werden (Skolarikos et al. 2003). Bei Grad-2-Tumoren kann die gleichzeitige Untersuchung der Spülflüsigkeit die Sensitivität und Spezifität diesbezüglich verbessern. Darüber hinaus erlaubt die Ureterorenoskopie die Selektion der Patienten, die für eine konservative Therapie geeignet sind (Aso et al. 1984; Huffman 1988). Die unklare Hämaturie ist die Hauptindikation für die Ureterenoskopie; diese weist eine hohe diagnostische Treffsicherheit auf (Bagley et al. 1990; Kumon et al. 1990).

Sonographie Spezifische sonographische Veränderungen werden von Sanders (1975) und Arger et al. (1979) beschrieben. Es ist jedoch unmöglich, einen Nierenbeckentumor von einem Blutkoagel oder anderen benignen Raumforderungen mit Sicherheit zu differenzieren (Ekman 1990). Die Sonographie ist aber hilfreich, um bei einem Füllungsdefekt im Nierenbecken oder Kelchsystem einen nicht schattengebenden Stein auszuschließen (Matthew 1985; Subramanyam et al. 1982).

Computertomographie, Kernspintomographie In der Literatur gibt es nur wenige Berichte über die Computertomographie beim Nierenbeckenkarzinom, und diese geben hinsichtlich der Kriterien Sensitivität und Spezifität dieser Untersuchungsmethode keine ausreichende Auskunft (Baron et al. 1982; Gatewood et al. 1982).

379 22.3 · Diagnostik

Mit der Computertomographie ist es möglich, in 86% ein Nierenbeckenkarzinom zu entdecken (Planz et al. 1996), wobei fortgeschrittene Tumoren in jedem Fall entdeckt werden können. Basierend auf einer kleinen Fallzahl wurde von Planz et al. (1996) der positive und negative Vorhersagewert für Fett- oder Parenchyminvasion mit 26% und 57% bzw. 100% und 66% angegeben. Diese enttäuschenden Prozentzahlen beruhen auf der Überschätzung des Tumorstadiums bei 36% der Patienten. Der Einsatz von modernen 4- und 8-MDCT-Skannern kann die Detektion von Tumoren des oberen Harntrakts verbessern (Caoili et al. 2005). Die statische Rekonstruktion der urographischen Phase muss jedoch durch axiale Bilder ergänzt werden. Die Bestimmung der Invasionstiefe ist jedoch weiterhin nur eingeschränkt möglich. Die virtuelle Ureteroskopie (CT-basierend) und die Kernspinurographie sind weitere diagnostische Maßnahmen, die hinsichtlich ihrer Validität an größeren Patientengruppen überprüft werden müssen (Takebayashi et al. 2000; NolteErnsting et al. 2001) Auch bei der Differenzialdiagnose wie Blutkoagel oder nichtschattengebender Stein ist die Computertomographie aussagekräftig (Kenney u. Stanley 1987; Narumi et al. 1989; Netto u. Almeida Claro 1990). Die Computertomographie bzw. Kernspintomographie wird obligaterweise zur Beurteilung der lokalen Tumorextension wie auch zum Nachweis oder Ausschluss der Metastasierung eingesetzt, wobei Letzteres das therapeutische Vorgehen (induktive Chemotherapie) beeinflusst. Durch Computertomographie und Kernspintomographie kann die organüberschreitende Ausdehnung von Harnleitertumoren mit großer Treffsicherheit nachgewiesen werden. Besonderen Wert haben diese Untersuchungen bei der Beurteilung des Harnleiterstumpfes und bei der Differenzialdiagnose der Harnleiterobstruktion (Baron et al. 1982; Milestone et al. 1990). Bei differenzialdiagnostischen Problemfällen kann die Computertomographie durch die Aspirationszytologie oder Stanzbiopsie von periureteralen Veränderungen ergänzt werden. Bei entsprechender Erfahrung liegt die diagnostische Treffsicherheit bei 90–100% (Freimann et al. 1978; Luciani et al. 1987).

Urinzytologie Die exfoliative Urinzytologie wird aus dem Spontanurin, aber auch aus der Nierenbeckenspülflüssigkeit gewonnen. Die Verwendung von nichtionischem, niedrigmolekularem Kontrastmittel reduziert die möglichen Artefakte signifikant (Andriole et al. 1988). Es ist festzuhalten, dass diese Untersuchungen selbst bei bester Auswertung

eine hohe Rate von falsch negativen Resultaten ergibt (22–67%; Eriksson u. Johansson 1976; Grace et al. 1967; Leistenschneider u. Nagel 1979; Sarnacki et al. 1971). Je besser der Tumor differenziert ist, umso geringer ist die Aussagekraft. Nur 20–40% bzw. etwa 55% der Grad-1bzw. Grad-2-Tumoren weisen eine positive Urinzytologie auf (Shinka et al. 1988; Zincke 1976). Darüber hinaus limitieren Makrohämaturie und/oder stumme Niere die Applikation dieser Technik. Die zytologische Untersuchung der Spülflüssigkeit aus dem Nierenbecken ist der des Spontanurins signifikant überlegen. Die Tumordiagnoserate lässt sich damit verdoppeln (Elliott et al. 1975; Leistenschneider u. Nagel 1979; Keeley et al. 1997). Ebenso kann die Art der Aufarbeitung der Spülflüssigkeit die Sensitivität signifikant erhöhen (Keeley et al. 1997). Wird die zytologische Untersuchung der Spülflüssigkeit mit der endoskopisch entnommenen Tumorbiopsie kombiniert, kann die Sensitivität und Spezifität bei als bioptisch Grad 2 eingestuften Tumoren signifikant verbessert werden (Skolarikos et al. 2003). Die retrograde Bürstenbiopsie kann eingesetzt werden, um differenzialdiagnostische Schwierigkeiten zu beseitigen, ist aber keineswegs als Routinemaßnahme anzusehen. Es wird über hervorragende Ergebnisse mit 90% Treffsicherheit berichtet (Brown et al. 1973; Gill et al. 1973; Sheline et al. 1989), aber mit der Abschilferung von Basalzellen sind auch falsch positive Resultate möglich. Bei der Primärdiagnostik von oberen Harntrakttumoren liegen mit Urinmarkern nur begrenzt Daten vor. Der BAT-stat-Test ist bei einer kleinen Gruppe von Patienten untersucht worden. Mit einer Sensitivität von 82% und Spezifität von 89% scheint dieser der Ureterspülzytologie signifikant überlegen zu sein (Walsh et al. 2001). NMP22 und Telomerase wurden ebenfalls nur an kleinen Kollektiven untersucht und waren in ihrer Sensitivität der Harnzytologie überlegen (Carpinito et al. 1996; Wu et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung Anamnese, klinische Untersuchung, Urinanalyse, Urinzytologie, i.v.-Urogramm und retrograde Ureteropyelographie werden zur Beurteilung des Primärtumors eingesetzt. Eine Ureterorenoskopie erfolgt nicht routinemäßig. Die Zystoskopie dient dem Ausschluss eines begleitenden Blasentumors. Thoraxröntgenaufnahme, eine Sonographie (seltener CT oder MRT) des Retroperitoneums und der Leber sowie ein Skelettszintigramm bei Knochenschmerzen oder erhöhter alkalischer Phosphatase dienen der Erfassung von Lymphknoten- oder Fernmetastasen.

22

380

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

22.4

Therapie

22.4.1 Radikaloperation (Nephroureterektomie)

22

Anstelle einer einfachen Nephrektomie wegen Nierenbeckentumor ist die gleichzeitige vollständige Entfernung des Harnleiters entscheidend. Das Tumorrezidiv im Harnleiterstumpf tritt in 4–64% der Fälle auf (Grabstald et al. 1971; Johansson u. Walqvist 1974; Johansson et al. 1976; Strong u. Pearse 1976), abhängig von Tumorstadium, Tumorgrad, Multiplizität und Länge des Restharnleiters (Mazeman 1972; Strong et al. 1976). Hinweis

I

I

Neben dem Tumorrezidiv im Harnleiter oder der Harnblase ist die regionale Tumorausbreitung für das Überleben des Patienten von Bedeutung. Aus diesem Grunde wird eine perifasziale Nephrektomie mit Ureterektomie, Resektion eines Blasenwandanteils sowie retroperitonealer regionärer Lymphadenektomie durchgeführt.

Charbit et al. (1991) führten bei 65 von 108 Patienten eine regionale Lymphadenektomie durch. Die Inzidienz der tumorpositiven Lymphknoten stieg mit dem Tumorstadium (pT1–4) von 20% auf 53% an. Miyao et al. (1998) wiesen darauf hin, dass die klinische Inspektion zur Beurteilung der Lymphknoten beim Urothelkarzinom nicht ausreicht, um den metastatischen Befall auszuschließen oder nachzuweisen. Mehr als 10% der Patienten mit pT1- und pT2-Tumoren hatten Lymphknotenmetastasen, darüber hinaus war der Lymphknotenbefall der einzige signifikante unabhängige prognostische Parameter hinsichtlich des Überlebens. Um die Ausdehnung der Inzision und die damit verbundene Morbidität zu vermindern, wurden verschiedene Techniken entwickelt (McDonald et al. 1952; Dell’Adami u. Breda 1976; Clayman et al. 1983; Abercrobmie et al. 1988; Giovansili et al. 2004). Dabei wird immer das Ureterostium transurethral umschnitten und der Harnleiter entweder nach oben oder nach Durchtrennung des Harnleiters durch die Blase transurethral nach außen gezogen. Die Extraktion des Harnleiters ist bei 5–20% der Patienten nicht möglich (Giovansili et al. 2004; Ubrig et al. 2004). Das postoperative Blasentumorrezidiv ist in Lokalisation und Frequenz gegenüber historischen Kontrollen nicht unterschiedlich (Salvador-Bayarri et al. 2002; Ubrig et al. 2004). Tumorimplantationen nach dieser Technik wurden beschrieben, so dass diese Technik sicherlich nicht bei Grad-3-, distalem Harnleitertumor, multifokalem Tumor oder bekanntem In-situ-Karzinom durchge-

führt werden sollte (Hetherington et al. 1986, Gomez et al. 1998). Neben der konventionellen offen chirurgischen Technik wird zunehmend über die laparoskopische und retroperitoneoskopische Technik der radikalen Nephroureterektomie berichtet (Bariol et al. 2004; Gill et al. 2000; El Fettouh et al. 2002; Hattori et al. 2003; Kawauchi et al. 2003). Die Morbidität ist verglichen mit den offen operativen Vorgehensweisen geringer, auch wenn die Operationszeit etwas länger ist (Rassweiler et al. 2004). Die onkologischen Ergebnisse werden als äquivalent beschrieben, auch wenn es keine randomisierte Studie dazu gibt (McNeill et al. 2004). Da es keine empfohlene Standardtechnik für die Resektion des distalen Harnleiters gibt, ist bei Harnleitertumor oder multifokalem Tumorbefall eine kombinierte laparoskopische (retroperitoneoskopische) Resektion der Niere mit offener Resektion des distalen Harnleiters der Vorzug zu geben (McNeill et al. 2004). Die Lymphadenektomie wird üblicherweise bei der laparoskopischen (retroperitoneoskopische) Nephroureterektomie nicht durchgeführt, daher sollte die Indikation vor allem bei Patienten mit niedrigem Tumorstadium (
I

I

Die Nephroureterektomie ist die Therapie der Wahl beim Uretertumor des proximalen und mittleren Harnleiterdrittels. Sie unterscheidet sich nicht von der Nephroureterektomie, die beim Nierenbeckenkarzinom durchgeführt wird.

22.4.2 Organerhaltende Operation

Die organerhaltende Therapie ist ggf. dann angezeigt, wenn es sich um eine Einzelniere handelt, da die Nachteile der Hämodialyse (besonders beim alten Patienten) bei fraglicher Prognose des Tumorleidens zu beachten sind. Des Weiteren sind Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bilateralen Tumoren einer konservativen Therapie zu unterziehen. Petterson et al. (1981) haben bei Einzelnieren mit ausgedehntem Befall des Harnleiters und des Nierenbeckens den Harnleiter und das Nierenbecken reseziert, durch Autotransplantation die Niere ins kleine Becken gebracht und die Blase im Sinne einer Pyelovesikostomie anastomosiert.

381 22.4 · Therapie

Nach einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 20 Jahren entwickelten 5 von 16 Patienten invasive Rezidive, an denen 4 Patienten starben. Einer der Patienten, bei dem die Operation erfolgreich (16/23) und eine Zystektomie erforderlich war, benötigte 7 Jahre später die Hämodialyse (Holmäng u. Johansson 2005). Von 11 Patienten hatten 4 Patienten ein lokales Rezidiv, welches bei 3 transurethral reseziert wurde. Nur bei einem Patienten wurde das Autotransplantat wegen eines Lokalrezidivs entfernt. Eine Alternative zur Autotransplantation ist der Harnleiterersatz durch Dünn- oder Dickdarmsegmente (Brkovic u. Jakse 2001). Dieses Vorgehen eignet sich besonders für Patienten, die wegen eines Blasenkarzinoms zystektomiert wurden oder werden. Die elektive Operation bei anscheinend oberflächlichen Tumoren wird noch immer kontrovers diskutiert (Bazeed et al. 1986; Mazeman 1972; Murphy et al. 1980, 1981; Zungri et al. 1990). Wichtige Fragen wie präoperative Feststellung der Tumorausbreitung, limitierte Erfahrung in der organerhaltenden Operation, Rezidivtumoren und das seltene Auftreten von bilateralen Tumoren erfordern eine kritische Diskussion, da die Ergebnisse der radikalen Nephroureterektomie, besonders bei oberflächlichen papillären, nicht invasiven Tumoren exzellent sind. Präoperativ ist trotz neuer bildgebender Verfahren (CT, MRT) die lokale Tumorausbreitung nicht exakt zu erfassen. Die Multiplizität der Tumorentstehung ist entsprechend den Untersuchungen von McCarron et al. (1982) nicht nur für die Blase, sondern auch für den oberen Harntrakt zutreffend. Es ist daher nicht überraschend, dass nach Exzision von Nierenbecken- oder Harnleiteranteilen (mit Ausnahme des distalen Harnleiters) in 50–60% der Fälle Rezidivtumoren auftreten (Huffmann 1988; Pettersoson et al. 1981; Wallace et al. 1981). 20–25% dieser Rezidive sind invasiver als der Primärtumor (Mazeman 1976). Im Krankengut von Maier et al. (1990) starben 3 von 11 Patienten mit pT2-Tumoren nach organerhaltender Therapie am progredienten Tumorleiden. Ein Patient entwickelte ein heterotopes Tumorrezidiv, welches durch Nephroureterektomie behandelt wurde. Dementsprechend sollte die Organerhaltung vor allem bei distalen muskelinfiltrierenden Tumoren auch in elektiver Situation an einem größeren Krankengut hinsichtlich Rezidiv und Überleben geprüft werden. Für die organerhaltende Therapie kommen auch endoskopische Techniken in Frage. Hierbei muss an folgende Risikofaktoren gedacht werden:

Risiko der Perforation und lokalen Tumorausbreitung,

inkomplette Exzision bei invasivem Tumorwachstum und

schlecht sichtbare Tumorgrenzen.

Unter Beachtung dieser Einschränkungen lässt sich bei etwa 5% der Patienten eine lokale Tumorexzision durchführen (Blute et al. 1989; Schilling et al. 1986; Schmeller u. Hofstetter 1989). Bei diesen Patienten kann mit dem Neodym:YAG-Laser der Tumorgrund und -rand koaguliert werden, ohne allerdings genau Aufschluss über die Tumorausbreitung zu haben. Möglicherweise bringt hier die Photobestrahlung mit dem Argonlaser einen weiteren Vorteil, da sie eine Kontakt- und eine Nichtkontaktbestrahlung ermöglicht und wegen der geringen Penetrationstiefe die Perforationsgefahr minimiert (Johnson 1992); entsprechend fehlt aber jegliche Leistung in der Tiefe. Jarrett et al. (1995) berichten über eine kombinierte endoskopische Tumorresektion und BCG-Instillation (n=19) bei 30 Patienten mit Urothelkarzinomen des Nierenbeckens. 4 von 10 Patienten mit G3-Tumor starben am Tumorleiden. Die Rezidivrate betrug 18% (G1), 33% (G2) und 50% (G3). Die Autoren schließen hieraus, dass Patienten mit G1-Tumor durchaus perkutan erfolgreich und ohne hohes Risiko der Tumorprogression oder des Rezidivs operiert werden können. Patienten mit erhöhtem Tumorgrad kann nur selektiv bei Niereninsuffizienz oder anderen Kontraindikationen zur Nephrektomie eine organkonservierende Therapie angeboten werden. Die BCG-Perfusion des oberen Harntraktes kann kurativ sein beim Carcinoma in situ, stellt aber eine in ihrer Wirkung meist zeitlich begrenzte Therapiealternative dar bei Patienten mit papillären Tumoren der oberen Harnwege, welche nicht einer kurativen radikalen Chirurgie zugeführt werden können (Thalmann et al. 2002). Reitelman et al. (1987) zeigten in einer retrospektiven Analyse, dass Patienten ohne vorangegangenen oder gleichzeitigen Blasentumor und mit gut differenziertem Harnleiter- oder Nierenbeckentumor nach Nephrourethrektomie zu 100% 5 Jahre überleben, während nur 50% der Patienten mit entdifferenziertem Tumor und/oder Blasentumor 5 Jahre überleben. Die Autoren kommen deshalb zu dem Schluss, dass eine organerhaltende Chirurgie nur bei Patienten mit gut differenzierten Tumoren und ohne Blasentumoren angezeigt ist.

22.4.3 Adjuvante Maßnahmen nach

organerhaltender Operation Die Rezidivrate nach endoskopischer Therapie von Tumoren des oberen Harntraktes beträgt bis zu >50% (s. oben). Es ist daher sinnvoll, Therapiemaßnahmen einzusetzen, die sich in der intravesikalen Therapie des oberflächlichen Blasenkarzinoms bewährt haben. Als Medikament werden Mitomycin und BCG eingesetzt (Eastham u. Huff-

22

382

22

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

mann 1993; Keeley et al. 1997; Thalmann et al. 2002). Die Applikation erfolgt über eine perkutane Nephrostomie, retrograd eingeführten Ureterkatheter oder einliegenden DJ-Katheter. Um eine Paravasation zu verhindern, ist auf einen gesicherten Abfluss und geringen intraluminalen Druck zu achten. Wird ein DJ-Katheter verwendet, ist der effektive Reflux und Abfluss zu überprüfen. Die Toxizität kann vor allem bei BCG nicht unerheblich sein (Thalmann et al. 2002). Auf die mögliche Myelosuppression nach Applikation von Mitomycin ist zu achten. Die Dosierung und Kontaktzeit sind nicht standardisiert, und randomisierte Studien fehlen. Trotzdem kann man in Analogie zum oberflächlichen Blasenkarzinom bei entsprechendem Risikoprofil diese Therapie einsetzen.

22.4.4 Chemotherapie

Da es sich bei mehr als 95% der Nierenbecken- und Harnleitertumoren um Übergangszellkarzinome handelt, können die Erfahrungen, die mit der systemischen Chemotherapie beim Blasenkarzinom gewonnen wurden, auch auf diese Tumoren übertragen werden. Cisplatin-haltige Polychemotherapie kann ebenso wie beim Urothelkarzinom der Harnblase zu kompletten Tumorremissionen führen, die jedoch nur selten länger als 5 Jahre andauern (Das et al. 1990; Logothetis et al. 1990). Durch die Einführung neuer Substanzen wie Gemcitabine und den Taxanen erhofft man sich eine Verbesserung der Ergebnisse. Scher et al. (1987) und Jakse u. Schmid (1986) berichten über die induktive Chemotherapie bei jeweils einem Nierenbecken- bzw. Harnleitertumor. In beiden Fällen konnte eine partielle Tumorremission erzielt werden. Die induktive Chemotherapie ist besonders beim organüberschreitenden Nierenbecken- und Harnleitertumor zu überlegen, da zu einem sehr hohen Prozentsatz bei invasiven Karzinomen eine Metastasierung auftritt (s. oben) und die Nierenfunktion eine Limitierung für eine Cisplatin-haltige Polychemotherapie darstellt. Patienten, die Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose aufweisen, sollten einer Chemotherapie unterzogen werden.

22.4.5 Radiotherapie

Die postoperative Strahlentherapie vermindert die Lokalrezidivrate bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, scheint aber die Überlebensrate nicht zu erhöhen (Brookland et al. 1985; Cozad et al. 1992; Maulard-Durdux et al. 1996). Möglicherweise wird durch systemische Chemotherapie mit anschließender kombinierter Radiochemotherapie

eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens erzielt (Czito et al. 2004).

22.5

Therapie des Nierenbeckentumors

Mazeman (1972, 1976) berichtet in seinem French Urological Association Report über 73 Patienten, die elektiv organerhaltend operiert wurden (65% aller Nierenbecken- und Harnleitertumoren). Von 23 Patienten mit Nierenbeckentumoren entwickelten 11 ein Tumorrezidiv im Nierenbecken oder Harnleiter. 8 von ihnen hatten einen Grad-1- oder Grad-2-Tumor. Die Austrian Urological Oncology Group (Maier et al. 1990) berichtete über 32 Patienten, die imperativ und elektiv organerhaltend offen operativ vesorgt wurden. 1 Patient entwickelte ein Tumorrezidiv, und 3 Patienten starben am Tumor. Vor der elektiven organerhaltenden Therapie ist die Ureterrenoskopie mit Entnahme der Spülflüssigkeit und Biopsie obligat (Keeley et al. 1997). Durch die Kombination beider Untersuchungen können Grad 1 und Grad 3 sicher voneinander differenziert werden (Skoliaris et al. 2003). Grad-1-Tumoren sind fast immer mit einem TaStadium assoziiert und daher einer endoskopischen oder offen chirurgischen organerhaltenden Maßnahme gut zugänglich (Jarret et al. 1995). Die elektive offene Entfernung sollte sich auf Patienten mit kleinem solitärem Grad-1-Tumor im freien Anteil des Nierenbeckens und unauffälligem Harnleiter beschränken. Wird endoskopisch ein kleiner papillärer Tumor diagnostiziert, kann auch in dieser Situation in gleicher Narkose die Tumorbiopsie und Lasertherapie durchgeführt werden. Die perkutane Abtragung von Nierenbeckentumoren beschränkt sich auf Patienten mit Einzelniere und Niereninsuffizienz mit drohender Hämodialyse. Die Tumorabtragung kann mit der elektrischen Schlinge oder dem Neodym:YAG- und/oder Holmiumlaser durchgeführt werden. Ein »second look« wird nach 2–7 Tagen durchgeführt. Adjuvante endoluminale Chemo- oder Immuntherapie soll das lokale Rezidiv und die endoluminale Implantation von Tumorzellen verhindern. Es gibt keine randomisierten prospektiven Untersuchungen dazu. Am häufigsten wurde BCG eingesetzt. Wenn man Berichte von mehr als 10 Patienten berücksichtigt, beträgt die Rezidivrate 16,7–33% (Patel u. Fuchs 1998; Clark et al. 1999; Jabbour u. Smith 2000). Die Rezidivrate nach perkutaner Tumorresektion ist abhängig vom Tumorgrad ( Tab. 22.7). Patienten mit Grad-1-Tumoren haben eine Rezidivrate von 5–33%,

22

383 22.6 · Therapie des Harnleitertumors

 Tab. 22.7. Rezidivrate nach perkutan resezierten Nierenbeckentumoren Autor(en)

Rezidiv

Follow-up

Patienten (n)

G1

Goel et al.

15

3/15

Jabbour et al.

20

–

G2

5/20

G3

DOD

NUE

–

0

6

–

3

64 Monate 48 Monate

Patel et al.

26

2/11

3/11

–

45 Monate

Jarret et al.

34

2/11

3/9

5/10

56 Monate

Lee et al.

50

1/20

1/16

4/13

–

Liatsikos et al.

69

3/15

7/27

14/25

49 Monate

DOD »dead of disease« (krankheitsbezogene Sterblichkeit), NUE Nephroureterektomie.

trotzdem ist die Anzahl der Patienten, die später eine Nephroureterektomie benötigen, gering (Liatsikos et al. 2000). Da Grad-3-Tumoren meist mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium assoziiert sind und damit eine komplette Tumorresektion nicht möglich ist, sollte auch bei imperativer Indikation dem Patienten die Nephroureterektomie angeboten werden. Bei reduziertem Allgemeinzustand und gravierender Komorbidität kann bei diesen Patienten primär auf die distale Ureterektomie verzichtet werden. Bei Grad-3-Tumoren ist die Rezidivrate nach perkutaner Resektion hoch (>50%) und der Prozentsatz der Patienten, die den Tumor überleben, gering (<50%). Zusätzlich verlieren die meisten Patienten ihre Niere durch eine später erforderliche Nephrektomie. Patienten mit Ta- und T1-Tumoren haben eine Rezidivrate von 12,5–30% (Jabbour et al. 2000; Patel et al. 1996). Das krebsspezifische Überleben beträgt >90% (Jabbour et al. 2000; Jarrett et al. 1995;  Tab. 22.7). Transfusionpflichtige Hämaturie aus der Resektionsstelle ist die wesentliche Komplikation, die bei bis zu 31% der Patienten auftritt (Patel et al. 1996; Jabbour et al. 2000). Die Implantation von Tumorzellen in den Punktionskanal ist eine Rarität, so dass zusätzliche Maßnahmen wie die Bestrahlung des Operationsfeldes nicht obligat sein sollten (Patel et al. 1996; Sharma et al. 1994). Aufgrund der guten Ergebnisse der endoskopischen Therapie von niedrig malignen und oberflächlichen Tumoren nimmt die Anzahl der Berichte zu, die Ergebnisse über die ureterrenoskopische elektive Tumorablation berichten. Die Rezidivrate ist niedrig und der Erhalt der Niere bei der überwiegenden Anzahl der Patienten möglich (Elliott et al. 2001, Keeley et al. 1997; Daneshmand et al. 2003). Die tumorbedingten Todesfälle sollten selten sein, wenn die Patienten entsprechend selektioniert werden und in der Nachsorge bei Tumorrezidiv oder -progression die Nephroureterektomie durchgeführt wird

(Elliot et al. 2001). Die Verwendung des Nd:YAG- oder Holmiumlasers machen die Operation sicher und effektiv (Matsouka et al. 2003).

22.6

Therapie des Harnleitertumors

22.6.1 Distale Harnleitertumoren

Tumoren im kleinen Becken können durch komplette Resektion des distalen Harnleiters unter Mitnahme des periurethralen Gewebes und der regionalen Lymphknoten sowie einer Blasenmanschette entfernt werden. Eine Ureterneozystostomie ist dann entweder mit einer Psoashitch-Technik oder einem Boari-Lappen möglich. Die Resektion des distalen Harnleiters ist bei allen Tumorstadien sinnvoll (Aufderklamm u. Jakse 1982). So führten Anderström et al. (1989) bei 21 Patienten eine lokale Resektion durch, ohne dass einer dieser Patienten starb. Ob bei Patienten mit ausschließlich distalem Harnleitertumor entweder nierenerhaltend nur der distale Harnleiter mit Blasenmanschette reseziert wird, oder ob eine radikale Nephroureterektomie durchgeführt wird, scheint bezüglich tumorspezifischem Überleben keinen signifikanten Unterschied zu zeigen (Studer et al. 1989a, b; AUA 2006). In diesen Fällen sollte deshalb, wenn möglich, eine organerhaltende Therapie angestrebt werden. Für ein organerhaltendes Vorgehen beim distalen Harnleitertumor gibt es 3 Gründe:

Der distale Harnleitertumor tritt überwiegend als solitärer Tumor auf.

Ein urotheliales Tumorrezidiv tritt typischerweise unterhalb des Primärtumors auf, d. h. im Bereich der Blase.

Eine Nephrektomie hat bei dieser Lokalisation keinen nachweisbaren Vorteil.

384

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

22.6.2 pTa/pT1–2-Harnleitertumoren

22

Ein solitärer Tumor des Stadium Ta/T1 ohne Hinweis auf Multiplizität ist an sich geeignet für eine organerhaltende Operation (Zungri et al. 1990). Der tumortragende Ureter kann mit 1 cm Sicherheitsabstand, der durch Schnellschnittuntersuchung überprüft wird, entfernt werden, die Kontinuität wird durch eine Endzu-End-Anastomose wieder hergestellt ( Abb. 22.1; Almgaard et al. 1973). Zungri et al. (1990) behandelten 35 Patienten mit Harnleitertumoren mit End-zu-End-Anastomose oder Neozystostomie nach Tumorresektion. Die 5-JahresÜberlebensrate war 100% bzw. 96% für Ta- und T1Tumoren. Ähnlich gute Ergebnisse wurden von anderen Autoren berichtet (Aufderklamm u. Jakse 1982; Ziegelbaum et al. 1987; Leitenberger et al. 1996). Durch die Entwicklung von ultradünnen Ureteroskopen und den Einsatz von Nd:YAG- und Holmiumlasern werden organerhaltende offen operative Eingriffe zunehmend durch das endoskopische Vorgehen ersetzt. Besonders geeignet sind kleine (<1 cm), papilläre, unilokuläre Tumoren, die sich bioptisch als G1Tumoren identenfizieren lassen und zytologisch negativ

sind. Bei diesen Tumoren ist das endoskopische Vorgehen auch bei normaler kontralateraler Niere gerechtfertigt. Die unmittelbare perioperative Morbidität ist gering. Ureterperforationen werden in etwa 5% beobachtet und können konservativ behandelt werden (Keeley et al. 1997; Martinez-Pinero et al. 1996; Elliot et al. 1996). Harnleiterstrikturen treten in bis zu 14% auf und sind mit der Verwendung der Lasertechnik seltener geworden (Schmeller u. Hofstädter 1989; Martinez-Pinero et al. 1996; Keeley et al. 1997). Bei Auftreten einer Striktur ist differenzialdiagnostisch immer an ein Tumorrezidiv zu denken und eine bioptische Klärung herbeizuführen. Mehr als 80% der Patienten mit einem solitären Tumor <1,5 cm sind nach einem endoskopischen Eingriff tumorfrei (Keeley et al. 1997). Die krebsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate beträgt >95% für Grad-1-Tumoren und 80% für Grad-2-Tumoren (Elliott et al. 1996). Blasentumoren treten in etwa 30% nach durchgeführter endoskopischer Therapie auf und sind damit gleich häufig wie nach Nephroureterektomie zu beobachten. Die Frage der Rezidivprävention durch adjuvante Chemo- oder Immuntherapie ist ebenso wie beim Nierenbeckentumor ungelöst. Die Rezidivrate nach endoskopischer Resektion von Harnleitertumoren zeigt  Tab. 22.8.

22.7

a

b


Abb. 22.1a, b. Ist eine End-zu-End-Anastomose nicht möglich, kommt eine Harnleiterneueinpflanzung im Psoas-hitch-Verfahren (a) bzw. mit fixiertem Boari-Lappen (b) in Betracht

Therapie bei Einzelniere/Restniere

Bei Patienten mit Einzelniere oder bekannter Kanzerogenexposition (Phenacetin-Abusus, endemische Nephropathie) muss eine organerhaltende Therapie in Betracht gezogen werden (Petkovics 1972). Es gibt mehrere operative Maßnahmen, die hier einzusetzen und individuell zu adaptieren sind. Die Autotransplantation der Niere und die intestinale Interposition, aber auch der Einsatz von Harnleiterprothesen kommen in Betracht.

 Tab. 22.8. Rezidivrate nach endoskopischer Resektion von Harnleitertumoren Patienten (n)

Rezidiv

NUE

Follow-up

Schmeller u. Hofstetter

16

3/16

–

14 Monate

Keeley et al.

18

8/18

8

35 Monate

Martinez-Pineiro et al.

21

8/21

3

31 Monate

Elliot et al.

21

17/21

6

60 Monate

NUE = Nephroureterektomie.

385 22.10 · Therapie seltener Harnleitertumoren

22.8

Therapie bilateraler Tumoren

Petkovics (1972) behandelte 26 Patienten mit bilateralen Tumoren des oberen Harntrakts. Sein Bericht zeigt eindrücklich, dass die Therapiemaßnahmen individuell angepasst werden müssen und es keine aktuelle Richtlinien gibt. Die operative Therapie muss jedoch darauf abzielen, dass soviel als möglich vom oberen Harntrakt erhalten bleibt.

22.9

Therapie des In-situ-Karzinoms

Das In-situ-Karzinom des oberen Harntrakts ist entweder mit einem multifokalen Tumor des Nierenbeckens und Harnleiters assoziiert oder mit einem In-situ-Karzinom der Harnblase und dann häufig im distalen Harnleiterdrittel nachzuweisen. Nachdem sich die BCG-Therapie des In-situ-Karzinoms der Harnblase etabliert hatte, war es konsequent, diese Therapie auch auf obere Harntrakttumoren auszudehnen (Herr et al. 1996; Herr u. Whitmore 1987; Studer et al. 1989a, b). Der Nachweis des In-situ-Karzinoms erfolgt durch Spülzytologie und endoskopische Biopsie. Die BCGApplikation erfolgt entweder über perkutan eingelegte Nephrostomie oder DJ-Katheter. Die Dosis beträgt das bis zu 3-fache der Normaldosis (120 mg). Die Kontaktzeit wird mit 30 min bis zu 2 h angegeben ( Tab. 22.9; Thalmann et al. 2002; Irie et al. 2002). Als Indikation werden die Einzelniere, Niereninsuffzienz und Inoperabilität angegeben. Die Nebenwirkungen sind nicht unerheblich und können lebensbedrohlich sein (Thalmann et al. 2002). Die Nierenfunktion wird unter Beachtung des unbehinderten Abflusses nicht beeinträchtigt.

22.10

Therapie seltener Harnleitertumoren

22.10.1 Sekundärtumoren

Metastasen von anderen Primärtumoren sind häufig zu beobachten. Die häufigsten Orte des Primärtumors sind der Magen, die Prostata und die Brust (Recloux et al. 1988). Selten metastasiert ein Nierenzellkarzinom in den Harnleiter, so dass die von Deming u. Harvard (1970) vorgeschlagene Nephroureterektomie bei Nierenzellkarzinom nicht sinnvoll ist (Bazeed et al. 1986). Der linke Harnleiter ist häufiger betroffen, etwa 30% der Tumoren treten beidseits auf. Diese Tumoren sind umschriebene Knoten, die die Harnleiterwand infiltrieren und das Lumen einengen. Schmerz und Anurie sind die häufigsten Symptome, während die Hämaturie nur selten zu beobachten ist. Das Bullit-and-bodkin-Zeichen sowie Computertomographie und Aspirationszytologie ermöglichen die Diagnose ohne primär chirurgisches Vorgehen (Freimann et al. 1978; Kunin u. Goodwin 1990). Die Behandlung ist abhängig von der Leistungsfähigkeit des Patienten und der Ausdehnung des zugrundeliegenden Tumorleidens und richtet sich auch danach, ob eine effektive Chemooder Radiotherapie zur Verfügung steht (Recloux et al. 1988).

22.10.2 Harnleiterstumpfrezidive

Etwa 30% der Patienten, die einer simplen Nephrektomie wegen eines Nierenbeckentumors unterzogen werden, entwickeln einen Tumor im zurückbleibenden Harnleiterstumpf (Krog et al. 1991). Wenn die Nephrektomie aus anderen Gründen, z. B. Tuberkulose, Pyonephrose,

 Tab. 22.9. Ergebnisse nach topischer BCG-Therapie des Carcinoma in situ des oberen Harntraktes Autor

Patienten (n)

Applikation

CR

Rezidiv

DOD

Thalmann

22

Perkutan

84%

53%

36%

Sharpe

11

Retrograd

8/11

?

Nonomura

11

Retrograd

9/11

2/9

Okubo

11

Retrograd

7/11

2/7

Hayashida

10

Retrograd

10/10

5/10

5/5

Irie

9

Retrograd

8/9

1/8

0

CR komplette Remission, DOD »dead of disease« (krankheitsbezogene Sterblichkeit)

0

22

386

22

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

Nierenstein oder chronische Entzündung, erfolgt, liegt die Inzidenz bei bis zu 10%. Hämaturie und Schmerz sind die Hauptsymptome. Das Intervall bis zur Tumorentstehung kann bis zu 42 Jahre betragen. Etwa 50% dieser Tumoren sind solide oder Plattenepithelkarzinome als Folge von chronischer Entzündung oder Steinleiden. Bei Spendernephrektomie wurde bisher noch nie ein Harnleiterstumpftumor beobachtet; hier ist aber möglicherweise die Nachsorgezeit noch zu kurz (Kim et al. 2004). Die Symptome entstehen erst bei fortgeschrittenem Tumorleiden, da der Harnleiter meist vom Harnstrom ausgeschaltet ist. Als Therapie der Wahl erfolgt die Exzision des Harnleiterstumpfs mit einer Blasenmanschette.

22.11

Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensraten nach radikal chirurgischem Vorgehen werden in Abhängigkeit von Tumorstadien mit 100% bis 0% angegeben ( Tab. 22.10). Eine exaktere prognostische Vorhersage ist jedoch nur bei Berücksichtigung von verschiedenen Variablen wie Alter, Geschlecht, Tumorgrad, -stadium etc. möglich (Johansson et al. 1976; Krogh 1991; Reitelman et al. 1987). Patienten mit Lymphknotenmetastasen haben eine ungünstigere Prognose. Mehr als 90% sterben an ihrem Tumorleiden (Charbit et al. 1991). Johansson et al. (1976) haben in einer multivariaten Analyse festgestellt, dass die Tiefe der Infiltration der wichtigste unabhängige prognostische Faktor für das Überleben ist. Davis et al. (1987) zeigten des Weiteren, dass die Infiltration in das Hilusgewebe von hohem prädiktivem Wert hinsichtlich einer später auftretenden Metastasierung ist. Krogh et al. (1977) konnten als prognostische Variable für das urotheliale Rezidiv die Lokalisation im Harnleiter nachweisen, während Enddifferenzierung und Infiltrationstiefe das Überleben signifikant beeinflussten.

Ebenso zeigten Miyakawa et al. (1994) in einer multivariaten Analyse, dass Tumorstadium und Tumorgrad signifikante prognostische Faktoren sind, während die DNA-Analyse keine Rolle spielte. Als zusätzlicher Faktor war der Bromdeoxyuridin-Markierungsindex von signifikanter Bedeutung, insbesondere konnte dadurch die Gruppe der G3-Tumoren in eine prognostisch günstigere (niedrigerer Markierungsindex) und eine ungünstige Gruppe (hoher Markierungsindex) differenziert werden. Das et al. (1990) beobachteten keinen Unterschied zwischen Nierenbecken- und Uretertumoren gleichen Tumorstadiums. Patienten mit gut differenziertem Tumor und niedrigem Tumorstadium, die konservativ operiert wurden, überlebten genauso lange wie Patienten mit radikaler Tumorchirurgie. Corrado et al. (1991) führten eine multivariate Analyse unter Berücksichtigung des DNA-Gehalts durch. Nur Tumorgrad, -stadium und weniger ausgeprägte DNAMuster waren prognostische Faktoren. Bei Tumoren des Stadiums pTa/pT1 spielte die DNA-Analyse keine Rolle mehr. Dahingegen zeigten Badalament et al. (1990), ebenfalls unter Berücksichtigung der DNA-Analyse, dass nur das Ausmaß der Operationen einen signifikanten Einfluss auf das tumorfreie Überleben hatte. Patienten, die radikal nephroureterektomiert wurden, hatten als einzigen prognostischen Faktor das Tumorstadium. Dahingegen ergab eine multivariate Analyse von Park et al. (2004), dass Patienten mit Uretertumor eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Überlebens haben als Patienten mit Nierenbeckentumoren desselben Tumorstadiums und Tumorgrades. Der Befall der Lymphknoten ist relevant für die Dauer der progressionsfreien Zeit. Die Metastasierung ist verantwortlich für die reduzierte Überlebenserwartung bei fortgeschrittenen Tumoren, daher ist die Untersuchung von Genen, welche für Invasion und Metastasierung verantwortlich sind, von besonderem Interesse. Das Ausmaß des immunhistochemischen Nachweises von nukleärem p53 war in zwei Untersuchungen mit multivariaten Analysen mit Tumorprogression sowohl as-

 Tab. 22.10. 5-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit Nierenbecken- und Harnleitertumoren (Angaben in %)

a

Autoren

pTa

pT1

pT2

pT3

pT4

Akza et al. (1987)

100

84

72

60

31

Corrado et al. (1991)

82

82

73

58

18

a

Mufti et al. (1989)

90

95

85

38

Reitelman et al. (1987)

100

89

86

33

Dieser Wert addiert sich aus pT2 und pT3.

0

387 Literatur

soziiert als auch nicht assoziiert (Terrell et al. 1995; Nakanishi et al. 1996). Werden neben p53 zusätzliche Faktoren wie PCNA, nm23, bcl-2, p27 und nukleäre DNA untersucht, so sind lediglich PCNA (Shiina et al. 1996) und das Tumorstadium (Nakanishi et al. 1998, 2001) unabhängige Parameter, welche mit dem krebsspezifische Überleben assoziiert sind. HIF-1 ist verantwortlich für die intrazelluäre Sauerstoffhomeostase. Die Unterfraktion HIF-1α ist sowohl mit dem krebsspezifischen als auch mit dem Gesamtüberleben signfikant korreliert (Nakanishi et al. 2005). Die Gene der Rho-Familie sind assoziiert mit der Penetration von Gefäßwänden. RhoA-mRNA und RhoAProtein wurden vermehrt in schlecht differenzierten und muskelinvasiven Tumoren nachgewiesen. Das Ausmaß der Expression war neben dem Tumorstadium ein unabhängiger Parameter, welcher mit dem tumorfreien und Gesamtüberleben assoziiert war (Kamai et al. 2003). Selbes gilt auch für den Metalloproteinnase-1-Inhibitor (TIMP-1), der mit dem krebsspezifischen Überleben signifikant korreliert ist (Miyata et al. 2004). Während MMP-2 und MMP-9 zwar vermehrt mit höherem Tumorstadium exprimiert werden, lassen sie sich nicht als unabhängige Parameter nachweisen. Wird das Verhältnis von MMP-9 zu E-Cadherin-Expression in einem multivariaten Modell untersucht, so ist eine hohe Ratio als unabhängige Variable mit dem krebsspezifischen Überleben korreliert (Inoue et al. 2002), während die Expression von E-Cadherin alleine kein unabhängiger Prognosefaktor ist (Nakanishi et al. 1997). Hinweis

I

I

Aus der Vielzahl der Untersuchungen hat sich ähnlich wie beim Blasenkarzinom bisher jedoch kein Parameter etabliert, der in die klinische Routine aufgenommen wurde.

22.12

Nachsorge

Patienten mit Nierenbecken- oder Uretertumoren bedürfen lebenslanger Nachsorge, da ein urotheliales Rezidiv jederzeit und nach nicht vorhersehbarem Intervall auftreten kann (Hatch et al. 1987; Nagel u. Bargenda 1976). 26% der Patienten ohne vorangegangenen oder synchronen Blasentumor entwickeln in weiterer Folge ein Blasenkarzinom nach 0–14 Jahren. Uretertumoren entwickeln signifikant häufiger ein Rezidiv als Nierenbeckentumoren. Ebenso haben mulitfokale Tumoren signifikant häufiger Rezidive als solitäre (53% versus 35%), während der Tumorgrad keinen Einfluss hatte (Kroh et al. 1991).

Eine multivariate Analyse von Matsui et al. (2005) identfizierte zusätzlich das Tumorstadium und die Tumorgröße als unabhängige Variablen. Interessanterweise war das operative Vorgehen (Standard versus Retroperitoneoskopie) eine weitere unabhängige Variable. Der Nachweis von E-Cadherin, EGF-R und erbB2 wurden ebenso als unabhängige Variable identifiziert, welche wichtiger als die konventionellen klinischen und histologischen Parameter ist (Imai et al. 1995; Inoue et al. 2002). Aufgrund der hohen Rate von vesikalen Rezidiven ist eine perioperative und kurz dauernde (6 Monate) intravesikale Chemo- oder Immuntherapie zu diskutieren. Nach Harnleiterteilresektion entwickeln etwa 40% Rezidivtumoren in demselben Harnleiter, teilweise von höherem Grad und Tumorstadium (Charbit et al. 1991). Die Zystoskopie und die Abnahme der exfoliativen Urinzytologie sollte während der ersten 3 Jahre in kurzen Intervallen durchgeführt werden, da mehr als 85% der urothelialen Rezidive in dieser Periode auftreten. Die routinemäßige Durchführung einer Urographie wird kontrovers diskutiert (Hastie et al. 1991; Hatch et al. 1987; Strong u. Pearse 1976; Wallace 1963). Um eine organerhaltende operative Maßnahme zu ermöglichen, muss das Rezidiv im oberen Harntrakt möglichst frühzeitig diagnostiziert werden. Dem steht gegenüber, dass Tumorrezidive im oberen Harntrakt nur bei bis zu 10% der Patienten auftreten. Patienten mit einem vorangegangenen oder synchronen multiplen Blasentumor, mit ostiumnaher Lokalisation, mit iatrogen induziertem Reflux, bekannter Karzinogenexposition oder Carcinoma in situ der Harnblase haben ein erhöhtes Risiko, einen Tumor des oberen Harntraktes zu entwickeln (De Torres Mateo et al. 1986; Hatch et al. 1987; Herr u. Whitmore1987; Shinka et al. 1988). Bei diesen Risikopatienten sollte zumindest einmal jährlich ein i.v.-Pyelogramm durchgeführt werden, wobei besonders auf die komplette Darstellung des Nierenbeckenkelchsystems und des Harnleiters geachtet werden muss.

Literatur Abercrombie GF, Eardley I, Payne SR, Wlmsley BH, Vinnicombe J (1988) Modified nephro-ureterectomy. Long-Term follow-up with particular reference of subsequent bladder tumors. Br J Urol 61: 198–200 Abeshouse BS, Tankin LH (1956) Leukoplakia of the renal pelvis and the bladder. J Urol 76: 330 Akaza H, Koiso K, Nijma T (1987) Clinical evaluation of urothelial tumors of the renal pelvis and ureter based on a new classification system. Cancer 59: 1369–1375 Almgaard LE, Freedman D. Ljungqvist A (1973) Carcinoma of the ureter. Scand J Urol Nephrol 7: 165–167

22

388

22

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

Anderström C, Johansson SL, Pettersson S, Wahlqvist L (1989) Carcinoma of the ureter: a clinoco-pathology study of 49 cases. J Urol 142: 280–283 Andriole GL, McClennan BL, Picus D, Becich MJ (1988) The effect of low-osmolar contrast material on he interpretation of urinary cytology specimens. J Urol 139: 177A, 59 Apostolov K, Spasic P, Bojanic N (1975) Evidence of a viral aetiology in endemic (Balkan) nephropathy. Lancet II: 1271 Arger PH et al. (1979) Ultrasonic assessment of renal transitional cell carcinoma: preliminary report AJR 132: 407 Aso Y, Ohtawara Y, Suzuki K et al. (1984) Usefulness of fiberoptiv pyeloureteroscope in the diagnosis of the upper urinary tract lesions. Urol Int 39: 55–357 Aufderklamm S, Jakse G (1982) Die Therapie distaler Harnleitertumoren. Aktuel Urol 13: 252 Badalament RA, O‘Toole RV, Kenworthy P et al. (1990) Prognostic factors in patients with primary transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. J Urol 144: 859–863 Bagley DH, Rivas D (1990) Upper urinary ract filling defects: flexible ureteroscopic diagnosis. J Urol 143: 1196–1200 Bagley DH, McCue P, Blackstone AS (1990) Inverted papilloma of renal pelvis: flexible ureteroscopic diagnosis and treatment. Urology 36/4: 336–338 Bariol SV, Stewart GD, NcNeill SA, Tolley DA (2004) Oncological control following laparoscopic nephroureterectomy: 7-year outcome. J Urol 172: 1805–1808 Baron RL, McClennan BL, Lee JKT et al. (1982) Computed tomography of transitional-cell carcinoma of the renal pelvis ans ureter. Radiology 144: 125–130 Batata MA, Grastald H (1976) Upper urinary tract urothelial tujors. Urol Clin North Am 3: 79 Batata MA, Whitmore WF, Hilris BS, Tokita N, Grabstald H (1975) Primary carcinoma of the ureter: a prognostic study: Cancer 35: 1626–1632 Bazeed MA, Schärfe T, Becht E, Alen P, Thüroff JS (1986) Local excision of urothelial cancer of the upper urinary tract. Eur Urol 12: 89–95 Bengtsson U, Angervall L, Ekman M, Lehmann L (1968) Transitional cell tumors ot eh renal pelvis in analgesic abusers. Scand J Urol Nephrol 2: 3 Bergkvist A, Lungqvist A, Moberger G (1965) Classification of bladder tumors based on cellular pattern. Acta Chir Scand [Suppl] 130: 371 Blaszyk H, Wang L, Dietmaier W, Hofstaedter F, Burgart LJ, Cheville JC, Hartmann A (2002) Upper tract urothelial carcinoma: a clinicopathologic study including microsatellite instability analysis. Mod Pathol 15(8): 790–797 Bloom NA, Vidone RA, Lytton B (1970) Primary carcinoma of the ureter: a report of 102 new cases. J Urol 103: 590–598 Blute ML, Tsushima K, Farrow GM, Therneau TM, Lieber MM (1988) Transitional cell carcinoma of the renal pelvis: nuclear deoxyribonucleic acid ploidy studies by flow cytometry. J Urol 140: 944–949 Blute ML, Segura JW, Patterson DE, Benson RC, Zincke H (1989) Impact of endourology on diagnosis and management of upper urinary tract urothelial cancer. J Urol 141: 1298–1301 Brady LW, Gislason GH, Faust DS, Kazem I, Antoniades J, Davis JA (1986) Radiotherapy: a valuable adjunct in the mamangement of carcinoma of the ureter Brkovic D, Jakse G (2001) Die Therapie des Harnleitertumors. Urologe [A] 40: 456–459 Brookland RK, Richter MM (1985) The postoperative irradiation of transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. J Urol 133: 952

Brown RC, Hawtrey CE, Pixley EE (1973) Brus biopsy of the renal pelvis. AJR 119: 779 Burkland CE, Juzek RH (1966) Familial occurrence of carcinoma of the ureter. J Urol 96: 697 Butler WH, Barnes JM (1968) Carcinogenic action of ground nut meal containing aflatoxin in rats. Food Cosmet Toxicol 6: 135 Caoili EM, Cohan RH, Inampudi P, Ellis JH, Shah RB, Faerber GJ, Montie JE (2005) MDCT Urography of upper tract urothelial neoplasms. AJR 184: 18731881 Carpinito GA, Stadler WM, Briggmann JV, et al: (1996) urinary nuclear metrix protein as a marker for transitional cell carcinoma of the urinary tract. J Urol 156: 1280 Charbit L, Cendearu M-C, Mee S, Cukier J (1991) Tumors of the upper urinary tract: 10 years of experience. J Urol 146: 1243–1246 Chasko SB, Gray GF, McCarron JP (1981) Urothelial neoplasia of the upper urinary tract. Pathol Annu 16/2: 127–153 Cibert J, Rigondet G, Gibert J (1960) Tumeurs de l’uretère. Abouchements ectopiques de l’uretére. In: Urétérocèles. Paris, Masson Clark PE, Streem SB, Geisinger MA. (1999) 13-year experience with percutaneous management of upper tract transitional cell carcinoma. J Urol 161: 772–776 Clayman RV, Garske GL, Lange PH (1983) Total nephroureterectomy with ureteral intussusception and transurethral ureteral detachment and pull-through. Urology 21: 482–486 Constantin HM, DeGirolami E (1973) Urohelial tumors detected by cytology: new cell block technique. J Urol 109: 304 Corrado F, Ferri C, Mannini D et al. (1991) Transitional cell carcinoma of the upper urainary tract: evaluation of prognostiv factors by histopathology and flow cytometric analysis. J Urol 145: 1159–1163 Cozad SC, Smalley SR, Austenfeld M et al. (1992) Adjuvant radiotherapy in high stage transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24: 742–745 Craciun EC, Rosculescu I (1970) On Danubian endemic familial nephropathy (Balken nephropathy). Some problems. Am J Med 49: 774 Carmer SF, Aukawa M. Cebelin M (1994) Neurosecretory granules in small cell invasive carcinoma of the gallbladder. Hum Pathol 15: 639 Culp OS (1955) Treatment of tumors of the renal pelvis and ureter. Trans Am Assoc Genitourin Surg 47: 692 Czito B, Zietman A, Kaufman D, Skowronski U, Shipley W (2004) Adjuvant radiotherapy with and without concurrent chemotherapy for locally advances transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. J Urol 172: 1271–1275 Daneshmand S, Quek ML, Huffmann JL (2003) Endocopic management of upper urinary tract transitional cell carcinoma: long-term experience. Cancer 98: 55 Demonstrates the efficacy of ureterocopic treatment of low grade upper tract transitional cell carcinoma. Also confirms the accuracy of ureteroscopic biopsies. Das AK, Carson CC, Bolick D, Pauson DF (1990) Primary carcinoma of the upper urinary tract. Cancer 66: 1919–1923 Davis BW, Hough AJ, Gardner WA (1987) Renal pelvic carcinoma: morphological correlates of metastatic behaviour. J Urol 137: 857–861 Deichgräber E, Johansson S (1975) Urothelial renal pelvic tumors in phenacetin abusers. Acta Radiol 16: 633 Deming L, Harvard BM (1970) tumors of the kidney. In: Campbell MF, Harrison JN (eds) Campbell’s urology, vol 2, 3rd edn. Saunders, Philidelphia De Torres Mateos JA, Banus Gassol JM, Redorta JP, Robles JM (1986) Vesicorenal reflux and upper urinary tract transitional cell carcinoma after transurethral resection of recurrent superficial bladder carcinoma. J Urol 138: 49–51

389 Literatur

Dietmaier W, Wallinger S, Bocker T, Kullmann F, Fishel, Ruschoff J (1997) Diagnostic microsatellite instability: definition and correlation with mismatch repair proetin expression. Cancer Res. 57: 4749–4756 Droller MJ, Freiha FS (1977) Lokalization cytology in urothelial carcinoma. Urology 9: 276 Dubach UC (1964) Kidney and drugs. Schweiz. Med Wochenschr 94: 1509–14. Dufour B (1970) Remarques sur 56 cas de tumours pyélo-calicielles. J Urol Nephrol 76: 3 Eastham JA, Huffmann JL (1993) Technique of Mitomycin C instillation in the treatment of upper urinary tract urothelial tumors. J Urol 150: 324–325 Ekman P (1990) Tumors of the upper urinary system: diagnostic procedures. I: Murphy G, Khoury S, Chateloin C, Denis L (eds )Recent advances in urological cancers. Dignosis and treatment. III: Upper tract, Paris, pp 151–154 El Fettouh HA, Rassweiler JJ, Schulze M et al. (2002) Laparoscopic radical nephroureterectomy. Results of an international multicenter study. Eur Urol 42: 447–452 Elliott DS, Segura JW, Lightner D, Petterson DE, Blute ML (2001) Is nephroureterectomy necessary in all cases of upper tract transitional cell carcinoma? Long-term results of conservative endourologic management of upper tract transitional cell carcinoma in individuals with a normal contralateral kidney. Urology 58 (2): 174–178 Elliott AY, Stein N, Fraley EE (1975) Techniques for cultivation of transitional epithelium from mammalian urinary bladder. In Vitro 5: 251 Eriksson O, Johansson S (1976) Urothelial neoplasms of the upper urainry tract. Acta Cytol 20: 20 Essenfeld H, Manivel JC, Benedetto P, Albores-Saavedra J (1990) Small cell carcinoma of the renal pelvis: a clinocopathological, morphological and immunohistochemical study of 2 cases. J Urol 144: 344–347 Fagerstrom DP (1948) Proliferative tumors of the ureter and renal pelvis, with further observations on the significance of epithelial cell nests. J Urol 59: 333 Falkenstein DB et al. (1975) Endoscopy of ureterointestinal conduis and retrograde pyelography. Gastrointest Endosc 22: 24 Fernandez Gomez JM, Barmadah SE, Perez GJ, Rabade Rey CJ, Rodriguez Martinez JJ (1998) Risk of tumor seeding after nephroureterectomy combined with endoscopic resection uf the ureteral meatus. Arch Esp Urol 51: 829–831 Firstater M (1960) Pelvic renal tumor: concervative surgery, repeated pyelectomy. J Urol 84: 36 Foot NC, Papanicolaou GN (1949) Early renal carcinoma in situ. JAMA 139: 356 Fraley EE (1978) Cancer or renal pelvis. In: Skinner DG, DeKernion JB (eds) Genitourinary cancer. Saunders, Philadelphia Freimann DB, Ring EJ, Oleaga JA, Carpiniello VC, Wien AJ (1978) Thin needle biopsy in the diagnosis of ureteral obstruction with malignancy. Cancer 12: 714–716 Friedell GH et al. (1976) Histopathology and classification of urinary bladder carcinoma. Urol Clin North Am 3: 53 Gahagan HO, Reed WK (1949) Squamous cell carcinoma of the renal pelvis. Three case reports and a review of the literature. J Urol 62: 139 Galindo I, Algaba F, Solé-Bacells F (1976) Adenocarcinomas pielocaliciales. An Fund Puigvert 6: 161 Garufe A, Priolo GD, Coppolino F, Giammusso B, Materazzo S (1993) Computer tomography evaluation of urothelial carcinomas of the upper urinary tract. Radiol Med Torino 86: 489–495

Gatewood OMB, Goldman SM, Marshall FF et al. (1982) Computerized tomography in the diagnosis of transitional-cell carcinoma of the kidney. J Urol 127: 876 Gerber G. Lyon E (1993) Endourological management of upper tract urothelial tumors. J Urol 150: 2–7 Gibson TE (1967) Local excision in ransitional cell tumors of the upper urinary tract. J Urol 97: 619 Gill IS, Sung GT, Hobart MG et al. (2000) Laparoscopic radical nephroureterectomy for upper tract transitional cell carcinoma: the Cleveland Clinic experience. J Urol 164: 1513–1522 Gill WB, Lu CT, Thomsen S (1973) Retrograde brishing: a new technique for abtaining histologic and cytologic material from ureteral, renal pelvic, and renal caliceal lesions. J Urol 109: 573 Giovansili B, Peyromaure M, Saighi D, Dayma T, Zerrib M, Debre B (2004) Stripping technique for endoscopic management of distal ureter during nephroureterectomy: experience of 32 procedures: Urology 64: 448–452 Gittes RF (1976) Operative nephroscopy. J Urol 116: 148 Gittes RF (1979) Tumors of the ureter and renal pelvis. In : Campbell MF, Harrison JH (eds) Campbell’s urology. vol 2. Saunders, Philalelphia Goel MC, Mahendra V, Roberts JG (2003) Percutaneous management of renal pelvic urothelial tumors: long-term follow-up. J Urol 169: 925–930 Gonzales J, Hashmat AI (1989) Severe hemorrhage secondary to primary, isolated in situ. Urology 34/1: 39–42 Grabstald H, Whitmore WF Jr, Melamed M (1971) Renal pelvic tumors. JAMA 218: 845 Grace DA, Taylor WN, Taylor JN, Winter CC (1967) Carcinoma of the renal pelvis: a 15-year review. J Urol 98: 566 Grainger R, Gikas PW, Grossmann HB (1990) Urothelial carcinoma occurring within an inverted papilloma of the ureter. J Urol 143: 802–804 Gsell O (1958) Primary chronic interstitial nephritis in relation to the misuse of phenacetine. Bull Schweiz Akad Med Wiss 14: 124–30. Guérin M, Chouroulinkor I, Rivière MR (1969) Experimental kidney tumors. In: Rouller C, Muller AF (eds) The kidney: morphology, biochemistry, physiology. vol 2. Acad Press, New York Guinan P, Randazzo R, Vogelzang N, Chmiel J, Sylvester J, Fremgen A and the Cancer Incidence and End Results Committee of the Illinois Division of the American Cancer Society (1990) Renal pelvic cancer: the Illinois experience and a review of the literature. In: Murphy G, Khoury S, Chateloin C, Denis L (eds) Recent advances in urological cancers. Diagnosis and Treatment. III Upper tract. Paris, pp 160–171 Habuchi T, Takahashi R, Yamada H, Kaheki Y, Sugiyama T, Yoshida O (1993) Lancet 342: 1087–1088 Hafner C, Knüchel R, Zanardo L, Diemaier W, Blaszyk H, Cheville J, Hofstaedter F, Hartmann A (2001) Evidence for oligoclonality and tumor spread by intraluminal seeding in multifocal urothelial carcinomas of the upper and lower urinary tract. Oncogene 20: 4910–4915 Hannibal D, Gross-Fengels W, Hesse U (1991) Maligne Tumoren der normotopen Nieren und Harnleiter nach Nierentransplantation. ROFO 154; 5: 546–549 Hartmann A, Zanardo L, Bocker-Edmonston T, Blaszyk H, Dietmaier W, Stoehr R, Cheville JC, Junker K, Wieland W, Knuchel R, Rueschoff J, Hofstaedter F, Fishel R (2002) Frquent micorsatellite instability in sporadic tumors of the upper urinary tract. Cancer Res 62: 6796–6802 Hastie KJ, Hamdy FC, Collins MC, Williams JL (1991) Upper tract tumours following cystectomy for bladder cancer. Is routine intravenous urography worthwhile? B J Urol 67: 29–31

22

390

22

Kapitel 22 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

Hatch TR, Hefta TR, Barry JM (19897) Time-related recurrence rates in patients with upper tract transitional cell carcinoma. J Urol 140: 40–41 Hattori R, Ono Y, Gotoh M, Yoshino Y, Ohshima S. (2003) Retroperitoneoscopic nephroureterectomy for transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter: Nagoya experience. J urol 169 [Suppl4]: 77 Hauser S, Studer U (2001) Therapie des Nierenbeckenkarzinoms. Urologe [A] 40: 452–455 Hayashida Y, Nomata K, Noguchi M, Eguchi J, Koga S, Ymashita S, Hayashi M, Kanatake H (2005) Long-term effects of BCG-perfusion therapy for treatment of transitional cell carcinoma in situ of the upper urinary tract. Urology 63: 1084–1088 Heidegger H, Wächter S (1990) Die Endometriose des Ureters. Zentrabl Gynäkol 112: 779–784 Hellsten S et al. (1980) Carcinoma in situ of the renal pelvis after cystectomy. Urol Int 35: 316 Herr HW, Cookson MS, Sloloway SM (1996) Upper tract tumors in patients with primary bladder cancer followed for 15 years. J Urol 156: 1286–1287 Herr HW, Whitmore WF (1987) Ureteral carcinoma in situ after successful intravesical therapy for superficial bladder tumors: incidence, possible pathogenesis and management. J Urol 138: 292 Hertel E, Egger B (1976) Die intraoperative Ureteropyeloskopie – ein Routineverfahren. Aktuel Urol 7: 343 Hetherington JW, Ewing R, Philip NH (1986) Modified nephroureterectomy: a risk of tumour implantation. Br J Urol 58: 368–370 Holmäng S, Johansson SL (2004) Synchronous bilateral ureteral and renal pelvic carcinomas: incidence, etiology, treatment and outcome. Cancer 101: 741–747 Holmäng S, Johansson SL (2005) Tumours of the ureter an renal pelvis treated with resection and renal autotransplantation: a study with up to 20 years of follow-up. BJU Int. 95: 1201–1205 Holtz F (1962) Papillomas and primary carcinoma of the ureter. report of 20 cases. J Urol 88: 380–385 Huben RP, Mounzer AM, Murphy GP (1988) Tumor grade and stage as prognostic variables in upper tract urothelial tumors. Cancer 62: 2016–2020 Huffman JL (1988) Ureteroscopic management of transitioncal cell carcinoma of the upper urinary tract. Endourology update. Urol Clin North Am 15: 419–423 Huguet-Perez J, Palou J, Millan-Rodriguez F, Salvador-Bayarri J, Villavicencio-Mavrich H, Vicente-Rodriguez J (2001) Upper tract transitional cell carcinoma following cystectomy for bladder cancer. Eur Urol 40: 318–323 Hultengren N, Lagergren C, Ljungqvist A (1965) Carcinoma of the renal pelvis in renal papillary necrosis. Acta Chir Sand [Suppl] 130: 314 Humphreys GA, Foot NC (1960) Survival of patients following nephrectomy for renal cell and transitional cell tumors of the kidney. J Urol 83: 815 Imai T, Kimura M, Takeda M, Tomita Y (1995) Significance of epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 protein expression in transitional cell cancer of the upper urinary tract for tumour recurrence at the urinary bladder. Br J Cancer 71(1): 69–71 Inoue K, Kamada M, Slation JW, Fukata S, Yoshikawa C, Tamboli P, Dinney CPN, Shuin T (2202) The prognostic value of angiogenesis and metastasis-related genes for progression of transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. Clin Cancer Res 8: 1863–1870 Irie A, Iwamuara M, Kadowaki K, Ohkawa A, Uchida T, Baba S (2002) Intravesical instillation of Bacille Calmette-Guering for carcinoma in situ of the urothelium involving the upper urinary tract using

vesicoureteral reflux created by a double-pigtail catheter. Urology 59: 53–57 Jabbour ME, Desgrandchamps F, Cazin S et al. (2000) Percutaneous management of grade II upper urinary tract transitional cell carcinoma: the long-term outcome. J Urol 163: 1105–1107 Jabbour ME, Smith AD (2000) Primary percutaneous approach to upper urinary tract transitional cell carcinoma. Urol Clin North Am 27: 739–750 Jakse G, Marberger H (1985) Tumors of the renal pelvis. In: Culp DA, Loening SA (eds) Genitourinary oncology. Lea & Febiger, Philadelphia Jakse G, Schmid KW (1986) A case for preoperative chemotherapy in advanced urothelial cancer of the upper urinary tract. Eur Urol 12: 387 Jarrett TW, Sweetser PM, Weiss GH, Smith AD (1995) Percutaneous management of transitional cell carcinoma of the renal collecting system: 9-year experience. J Urol 154: 1629–1635 Jensen OM, Knudsen JB, McLaughlin JK, Soresen BL (1988) The Copenhagen case control study of renal pelvis and u reter cancer: role of smoking and occupational exposures. Int J Cancer 41: 557–561 Johansson S, Wahlqvist L (1974) A prognostic study of urothelial renal pelvic tumors. Cancer 43: 2525 Johansson S, Angervall L, Bengtsson U, Wahlqvist L (1974) Uroepithelial tumours of the renal pelvis associated with abuse of phnacetin-containing analgesics. Cancer 33: 743–753 Johansson S, Angervall L, Bengtsson U, Wahlqvist L (1976) A clinocopathologic and prognostic study of epithelial tumors of the renal pelvis. Cancer 37: 1376 Johnson GB, Grasso M (2005) Ureteroscopic management of upper urinary tract transitional cell carcinoma. Curr Opin Urol 15: 89–93 Johnson DE (1993) Treatment of distal ureteral tumors using endoscopic argon photoirradiation. Lasers Surg med 132: 490–493 Kakizoe T et al. (1980) Transitional cell carcinoma of the bladder in patients with renal pelvic and ureteral cancer. J Urol 124: 17 Kamai T, Kawakami S, Koga F, Arai G, Takagi K, Arai K, Tsujii T, Yoshida KI (2003) RhoA is associated with invasion and lymph node metastasis in upper urinary tract cancer. BJU Int. 91: 234–238 Kaufmann JJ, Walter PJ, Smith RB, Skinner DG (1979) Intracavitary mitomycin-C in the treatment of superficial urothelial tumors: a preliminary report. Trans Am Assoc Genitoruin Surg 71: 6 Kawauchi A, Fujito A, Ukumura O, Yoneda K, Mizutani Y, Miki T (2003) Hand assisted retrpitoneoscopic nephroureterectomy: comparison with the open procedure. J Urol 169: 890–894 Keeley FX, Kulp DA, Bibbo M et al. (1997) Diagnostic accuracy of ureteroscopic biopsy in upper tract transitional cell carcinoma. J Urol 157: 33–37 Keely FX Jr, Bibbo M, Bagley DH (1997) Ureteroscopic treatment and surveillance of upper urinary tract transitional cell carcinoma. J Urol 157: 1560–1565 Keely FX Jr, Kulp DA, Bibbo M, McCue PA, Bagley DH (1997) Diagnostic accuracy of ureteroscopic biopsy in upper tract ransitional cell carcinoma. J Urol 157: 33–37 Kenney PJ. Stanley RJ (1987) Compute tomo graphy of ureteral tumors. J Comput Assist Tomogr 11: 102–107 Kerbl K, Clayman RV (1993) Incision of the ureterovesical junction for endoscopic surveillance of transitional cell cancer of the upper urinary tract. J Urol 150: 1140–1143 Khang CH, Yu TJ, Hsieh HH, Yang JW, Shu K, Huang CC, Chiang PH, Shiue YL (2003) The development of bladder tumors and contralateral upper urinary tract tumors after primary transitional cell carcinoma of the upper urainry tract. Cancer 98: 1620–1626 Khang CH, Yu TJ, Hsieh HH, Yang JW, Shu K, Shiue YL (2004) Synchronous bilateral primary transitional cell carcinoma of the upper

391 Literatur

urinary tracts. ten patients with more than five years of follow-up. Urology 63(2): 380–382 Kiemeney LA, Schoenberg M (1996) Familial transitional cell carcinoma. J Urol 156: 867–872 Kim YJ, Jeon SH, Huih JS, Chang SG (2004) Long-term follow-up of ureteral stump tumors after nephrectomy for benign renal disease. Eur Urol 46: 748–752 Kim CK, Lin JI, Tseng CH (1984) Small cell carcinoma of urinary bladder. Ultra structural study. Urology 24: 384 Kimball FN, Ferris HW (1934) Papillomatous tumor of the renal pelvis associated with similar tumors of the ureter and bladder. J Urol 31: 257 Kini U, Shariff S, Thomas JA (1991) Mixes mesodermal tumours of the ureter. J Surg Oncol 46: 208–210 Krogh P, Hald B, Plestina R, Geovic S (1977) Balkan nephropathy and foodborne ochratoxin A: preliminary results of a survey of foodstuffs. Acta Pathol Micobiol Scand 85: 238 Krogh J, Kvist E, Rye B (1991) Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: prognostic variables and post-operative recurrences. Br J Urol 67: 32–36 Kumon H, Tsugawa M, Matsumura Y, Ohmori H (1990) Endoscopic diagnosis and treatment of chronic unilateral hematuria of uncertain etiology. J Urol 143: 554–558 Kunin M, Goodwin WE (1990) The encases ureter: bullet and bodkin pattern, a reliable radiographic sign. Br J Urol 66: 471–474 Landmann-Kolbert C, Ruthishauser G, Dubach UC (1975) PhenacetinAbusus und Harnwegstumore. Urologe (A) 14: 75 Leisinger HJ, Deyhle P (1974) Eine neue Methode zur Endoskopie und retrograden Pyelogrpahie beim Ielumconduit. Urologe (A) 13: 267 Leistenschneider W, Nagel R (1979) Lavage – Zytologie bei pathologischen Veränderungen in Nierenbecken und Harnleiter. Aktuel Uol 10: 35 Leitenberger A, Beyer A, Altwein JE (1996) Organ sparing treatment for ureteral carcinoma. Eur Urol 29: 272 Li M, Cannizzaro A (1999) Hum Pathol 30: 1197–1200 Liatsikos EN, Dinlenc CZ, Kapoor RK, Smith AD (2001) Transitional cell carcinoma of the renal pelvis: ureteroscopic and percutaneous approach. J Endourol 15: 377–383 Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L et al. (1990) A prospective, randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 8: 1050 Lucero SP, Wise HA, Kirsh G, Devoe K, Hess ML, Kandawalla N, Drago JR (1988) Ureteric obstruction secondary to endometriosis. Report of three cases with a review of the literature. Br J Urol 61: 201–204 Luciani L, Scappini P, Pusiol T, Piscioli F (1987) The role of aspiration cytology in the management of ureteral obstruction in patients with known cancer. Cancer 59: 1936–1946 Lynch CF, Cohen MB (1995) Urinary system. Cancer (Phila). 75: 316– 329 Lynch HT et al. (1979) Familial factors in bladder carcinoma. J Urol 122: 458 Lynch HT, Ens JA, Lynch JF (1990) The Lynch syndrome II and urological malignancies. J Urol 143: 24–28 MacAlpine JB (1947) Papillomatous discase of the renal pelvis. B r J Urol 35: 113 Maier U, Mertl G, Pummer K et al. (1990) Organ-preserving surgery in patient with urothelial tumors of the upper urinary tract. Eurol Urol 18: 197–200 Maier U, Mertl G, Pummer K, Höltl W, Tomschi W, Mrstik C, Flamm J, Petritsch P, Pum H, Riddabona M, Kaufmann F, Studler G, Dittel E, Donner G (1990) Organ-Preserving Surgery in Patients with

Urothelial Tumors of the Upper Urinary-Tract. Eur Urol 18: 197– 200 Malden LT, Raghavan D, Eisinger D, Pearson BS (1988) Cancer of the upper urothelial tract. In: Raghavan D, MB BS (eds) The management of bladder cancer. Edward Arnold, Sydney, no 16, pp 300–316 Markovic B (1972) Endemic nephritis and urinary tract ancer in Yugoslavia, Bulgaria and Rumania J Urol 107: 212 Marshall VF (1952) The reation of the preoperative estimate of the pathologic demonstration of the extent of vesical neoplasm. J Urol 68: 714 Martinez-Pineiro JA, Garcia Matres MJ, Martinez-Pineiro L (1996) Endourological treatment of upper tract urothelial carcinomas: analysis of a series of 59 tumors. J Urol 156: 377–385 Martinez-Pineiro JA, Garcia Matres J; Martinez-Pineiro L (1996) Endourological treatment of upper tract urothelial carcinomas: analysis of a series of 59 tumors. J Urol 156: 377–385 Matsui Y, Utsunomiya N, Ichioka K, Ueda N, Yoshimura K, Terai A, Arai Y (2005) Risk factors for subsequent development of bladder cancer after primary transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Urology 65: 279–283 Matsuoka K, Iida S, Tomiyasu K, Inoue M, Noda S (2003) Transurethral endoscopic treatment of upper urinary tract tumors using a holmium: YAG laser. Lasers Surg Med 32: 336–340 Matthew DR (1985) Ultrasonography of the lower genito