Uroonkologie 4. Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.) Uroonkologie 4., vollständig überarbeitete Auflage

Herbert Rübben (Hrsg.)

Uroonkologie 4., vollständig überarbeitete Auflage

Mit 115 Abbildungen und 273 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Herbert Rübben Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

ISBN 978-3-540-33847-5 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 1994, 1997, 2001, 2007 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Planung: Dr. med. Lars Rüttinger, Heidelberg Projektmanagement: Ina Conrad, Heidelberg Einbandgestaltung: deblik Berlin SPIN: 10818463 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Inhaltsverzeichnis I Grundlagen 1

Molekularbiologie und Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.1 1.2

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese . . . . . . . . . . 3 Molekularbiologische Untersuchungsmethoden . . . . . 8

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.1 2.2 2.3 2.4

Typen und Ziele klinischer Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Studienplanung und -organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Dokumentation und biometrische Auswertung . . . . . 21 Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3

Lebensqualität in der Uroonkologie . . . . . . . . . . 29

3.1 3.2 3.3

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Das Lebensqualitätskonzept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

II Allgemeiner Teil 4

Grundlagen der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Bedeutung der Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . . . 40 Lifestyle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Chemoprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Diskussion und Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

5

Grundlagen der Tumorchirurgie . . . . . . . . . . . . . . 49

5.1 5.2 5.3

Geschichte der Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Die Rolle der Anästhesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Die Rolle der Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

6

Grundlagen der systemischen Therapie . . . . . . 55

6.1 6.2

Neue Konzepte der systemischen Therapie . . . . . . . . . 55 Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 58 Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.3

7

Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . . . . 97

7.1 7.2

Therapietechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Technische Hilfsmittel bei der 3-D-Planung . . . . . . . . . 99

7.3

7.4 7.5 7.6

Akkurate Zielvolumendefinition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Präzision der Lagerung und Positionierung . . . . . . . . 100 Bewertung von Dosisverteilungen . . . . . . . . . . . . . . . .100

8

Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

8.1 8.2

Supportive Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

9

Komplementäre Therapieverfahren . . . . . . . . . . 123

9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9.9 9.10

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Ernährung und Nahrungsergänzung . . . . . . . . . . . . . .124 Mind-Body-Medizin (MBM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 Immunmodulatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136 Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 Phytotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140 Neuraltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Akupunktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Diverses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142

10

Harnableitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .151 Allgemeine Aspekte der Harnableitung. . . . . . . . . . . .151 Orthotoper Blasenersatz (Neoblase) . . . . . . . . . . . . . . .155 Kontinente kutane Harnableitung (Pouch) . . . . . . . . .165 Inkontinente Harnableitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen . . . . . . .169 Palliative Harnableitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .172

11

Notfälle in der Uroonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . 177

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6

Harnverhalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 Harnblasentamponade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 Postrenales Nierenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Urosepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Fournier-Gangrän . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

11.7

12

Grundlagen der Palliativmedizin. . . . . . . . . . . . . 183

12.1 12.2 12.3 12.4 12.5

Definition und Inhalte der Palliativmedizin . . . . . . . .183 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen . . . . .183 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 Symptome des Respirationstraktes . . . . . . . . . . . . . . . .191 Palliative Sedierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193

13

Uroonkologie beim älteren Patienten . . . . . . . . 195

13.1 13.2

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 Komorbidität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195

VI

Inhaltsverzeichnis

19

Harnblasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

19.1 19.2

Epidemiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . .301 Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .306 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315 Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase . . . . .326 Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334 Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346 Seltene Tumoren der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352 Nachsorge des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .357

13.3 13.4 13.5 13.6

Funktionelle Kapazität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197 Operatives Vorgehen im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 Chemotherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 Strahlentherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .200

14

Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

19.3 19.4

14.1 14.2 14.3

Allgemeine Grundlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203 Inkontinenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion . . . . . . . . . .222

19.5 19.6 19.7

III Tumoren des Erwachsenenalters 15

Nebennierenrindenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 231

15.1 15.2 15.3 15.4

15.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .232 Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .236

16

Malignes Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . . 239

16.1 16.2 16.3 16.4 16.5

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

15.5

17

Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

17.1 17.2 17.3 17.4 17.5

Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .250 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .252 Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .259 Metastasiertes Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . .259 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265

17.6 17.7

19.8 19.9

20

Harnröhrenkarzinom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373

20.1 20.2 20.3 20.4

20.6 20.7

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378

21

Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

20.5

21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .396 Screening und Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms . .429 Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg . . . . . . . . . . . . . . .445 Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .452 21.8 Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .468 21.9 Behandlung prostatakarzinom-spezifischer Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .485 21.10 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .488

18

Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom . . . . . . 277

22

Maligne Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521

18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 18.9 18.10 18.11 18.12

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282 Therapieoptionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285 Therapie des Nierenbeckentumors . . . . . . . . . . . . . . . .287 Therapie des Harnleitertumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288 Therapie bei Einzelniere/Restniere . . . . . . . . . . . . . . . .290 Therapie bilateraler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290 Therapie des In-situ-Karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290 Therapie seltener Harnleitertumoren . . . . . . . . . . . . . .290 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .292

22.1 22.2 22.3 22.4 22.5

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .521 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .531 Therapie des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .534 Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .539 Adjuvante Therapie beim Seminom CS I . . . . . . . . . .540 Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I . . . . .549 Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminoms CS IIA/B . . . . . . . . . . . . . . . .554 Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .559

22.6 22.7 22.8 22.9

VII Inhaltsverzeichnis

22.10 22.11 22.12 22.13

Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren . . . .561 Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven . .573 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578 Seltene Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .584

23

Peniskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .612 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .613 Therapie des lokal begrenzten Peniskarzinoms . . . .614 Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms . . .614 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .615

24

Retroperitoneale Weichteiltumoren . . . . . . . . . 619

24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .619 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .620 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .623 Therapie des lokal begrenzten Tumors . . . . . . . . . . . .625 Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren. . . . . . . . . . .629 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .629

IV Tumoren des Kindes- und Jugendalters 25

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

25.1 25.2 25.3

Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .636 Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .636 Kooperative Therapieoptimierungsstudien . . . . . . . .637

26

Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639

26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 26.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .640 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .641 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .642 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .645 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .645

27

Nephroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647

27.1 27.2 27.3 27.4 27.5 27.6

Epidemiologie, Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .647 Onkologische Kennzeichen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .648 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .653 Therapiefolgen und Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655 Histologisch ungewöhnliche Nierentumoren bei Kindern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655

28

Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657

28.1 28.2 28.3 28.4 28.5

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Biologie und Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .657 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .658 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .660

28.6 28.7 28.8 28.9

Verlaufskontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .662 Spätfolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .663

V Betreuung und Beratung des onkologischen Patienten 29

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667

29.1 29.2

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .667 Aufklärung über Therapiestudien . . . . . . . . . . . . . . . . .669

30

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 671

30.1 30.2 30.3 30.4

Was erlebt der sterbende Patient? . . . . . . . . . . . . . . . . .671 Aufgaben des medizinischen Personals. . . . . . . . . . . .671 Betreuung der Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .672 Soziale Hilfen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .673

31

Selbsthilfegruppen und überregionale Verbände und Organisationen. . . . . . . . . . . . . . . 675 Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677

IX

Mitarbeiterverzeichnis Prof. Dr. med. Rolf Ackermann

Dr. med. Felix Chun

Dr. med. Frank vom Dorp

Direktor der Urologischen Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Peter Albers Direktor der Klinik für Urologie Klinikum Kassel gGmbH Mönchebergstraße 41–43 34125 Kassel

Dr. phil. Nils Altner Kliniken Essen-Mitte Knappschafts-Krankenhaus Am Deimelsberg 34a 45276 Essen

Dr. biol. hum. Beate Bestmann Referenzzentrum Lebensqualität an der Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Straße 5 24105 Kiel

Prof. Dr. med. Jörg Beyer Direktor der Klinik für Innere Medizin – Hämatologie und Onkologie Vivantes Klinikum Am Urban Dieffenbachstraße 1 10967 Berlin

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Andreas Bockisch Direktor der Klinik für Nuklearmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Christof Börgermann Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Angelika Eggert Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Claßen Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Radiologische Onkologie St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe Steinhäuserstraße 18 76135 Karlsruhe

Dr. med. Maria De Santis 3. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Kaiser-Franz-Josef-Spital Kundratstraße 3 A–1100 Wien

Prof. Dr. med. Klaus-Peter Dieckmann Chefarzt der Urologischen Abteilung Albertinen-Krankenhaus Süntelstraße 11 22457 Hamburg

Prof. Dr. med. Gustav Dobos Chefarzt der Klinik für Innere Medizin V Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen-Mitte Knappschafts-Krankenhaus Am Deimelsberg 34a 45276 Essen

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Doehn Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Dr. med. O. Dombo Rehabilitationsabteilung Urologie/ Onkologie Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Klinik für Pädiatrische Hämatologie/ Onkologie u. Endokrinologie Universitätsklinkum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Dr. med. Andreas Eisenhardt Urologische Klinik Kliniken Maria Hilf GmbH Krankenhaus St. Franziskus Viersener Straße 450 41063 Mönchengladbach

Prof. Dr. med. Paolo Fornara Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Dr. med. Christoph Friedrich Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation Marienhospital Herne Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Widumer Straße 8 44627 Herne

Dr. med. Michael Fröhner Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Dr. med. Peter-Jürgen Goebell Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

X

Mitarbeiterverzeichnis

Prof. Dr. med. Mark Goepel

Prof. Dr. med. Jörg T. Hartmann

Prof. Dr. med. Hartwig Huland

Chefarzt der Klinik für Urologie, Kinderurologie und Urologische Onkologie Klinikum Niederberg Robert-Koch-Straße 2 42549 Velbert

Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße 10 72076 Tübingen

Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Markus Graefen Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Priv.-Doz. Dr. med. Marc-Oliver Grimm Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Ismaninger Straße 22 81675 München

Prof. Dr. med. Richard Hautmann Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum Ulm Prittwitzstraße 43 89075 Ulm

Priv.-Doz. Dr. med. Alexander Haese Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. P. Hammerer Chefarzt der Urologischen Klinik Städtisches Klinikum Braunschweig Salzdahlumer Straße 90 38126 Braunschweig

Dr. med. Michael Hartmann Horstweg 2a 22391 Hamburg

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Axel Heidenreich Klinik und Poliklinik für Urologie Klinikum der Universität zu Köln Kerpener Straße 62 50937 Köln

Prof. Dr. med. Gerhard Jakse Direktor der Klinik für Urologie Universitätsklinikum Aachen Pauwelsstraße 30 52074 Aachen

Dr. med. Karsten Heine Urologische Klinik Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim

Dr. med. Jörg Hense Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Dieter Jocham Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Prof. Dr. rer. nat. Karl-Heinz Jöckel

Viehauser Berg 147 45239 Essen

Direktor des Instituts für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Höltl

Priv.-Doz. Dr. med. Ingo Kausch

Direktor der Urologischen Abteilung Kaiser-Franz-Josef-Spital Kundratstraße 3 A–1100 Wien

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck

Prof. Dr. med. Oliver Hakenberg Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Rostock Ernst-Heydemann-Straße 6 18055 Rostock

Tobias Jäger

Herbert Hirche

Prof. Dr. med. Markus Hohenfellner Direktor der Urologischen Universitätsklinik Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. Edith Huland Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Prof. Dr. med. Thomas Klingebiel Direktor der Klinik für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Hämostaseologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universtität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main

XI Mitarbeiterverzeichnis

Dr. med. Marianne Kloke

Priv.-Doz. Dr. med. Gerd Lümmen

Prof. Dr. med. Thomas Otto

Kliniken Essen-Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Klinik für Innere Medizin IV Internistische Onkologie/Hämatologie Henricistraße 92 45136 Essen

Chefarzt der Abteilung für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie St. Josef-Hospital Hospitalstraße 45 53840 Troisdorf

Chefarzt der Urologischen Klinik Städtische Kliniken Neuss Lukaskrankenhaus GmbH Preußenstraße 84 41464 Neuss

Priv.-Doz. Dr. med. Hans-Joachim Luboldt

Prof. Dr. med. U. Otto

Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak Olgahospital Klinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Pädiatrie 5 Bismarckstraße 8 70176 Stuttgart

Priv.-Doz. Dr. med. Susanne Krege Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Bernhard Kremens Komm. Direktor der Klinik für Pädiatrische Hämatologie/Onkologie und Endokrinologie Universitätsklinkum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Marcus A. Kuczyk Klinik für Urologie Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße 3 72076 Tübingen

Prof. Dr. phil. Thomas Küchler Referenzzentrum Lebensqualität an der Klinik für Allgemeine Chirurgie und Thoraxchirurgie Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Arnold-Heller-Straße 5 24105 Kiel

Dr. med. Hagen Loertzer Universitätsklinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Straße 40 06120 Halle

Wallstraße 34 46535 Dinslaken

Univ.-Doz. Dr. med. Stephan Madersbacher

Chefarzt der Rehabilitationsabteilung Urologie/Onkologie Klinik Quellental Wiesenweg 6 34537 Bad Wildungen

Abteilung für Urologie und Andrologie Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital Langobardenstraße 122 A–1220 Wien

Priv.-Doz. Dr. med. S. Petersenn

Prof. Dr. med. Klaus Mann

Prof. Dr. med. Ludger Pientka

Direktor der Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Chefarzt der Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation Marienhospital Herne Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Widumer Straße 8 44627 Herne

Dr. med. Martin Marszalek Abteilung für Urologie und Andrologie Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital Langobardenstraße 122 A–1220 Wien

Priv.-Doz. Dr. med. Frank Mayer Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Straße 10 72076 Tübingen

Prof. Dr. med. Kurt Miller Direktor der Urologischen Klinik Charité - Campus Benjamin Franklin Freie- und Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Klinik für Endokrinologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med Albert Rettenmeier Direktor des Instituts für Hygiene und Arbeitsmedizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Claus Rödel Direktor der Klinik für Strahlentherapie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universtität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main

Achim Rose Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Markus Neuhäuser

Prof. Dr. med. Herbert Rübben

Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

XII

Mitarbeiterverzeichnis

Dr. med. Felix Saha

Priv.-Doz. Dr. med. Mark Schrader

Priv.-Doz. Dr. med. Herbert Sperling

Urologische Klinik Charité - Campus Benjamin Franklin Freie- und Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Chefarzt der Urologischen Klinik Kliniken Maria Hilf GmbH Krankenhaus St. Franziskus Viersener Straße 450 41063 Mönchengladbach

Direktor der Klinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Erlangen Universitätsstraße 27 91054 Erlangen

Prof. Dr. med. F.H. Schröder

Priv.-Doz. Dr. med. Michael Stahl

Erasmus Universität P.O. Box 2040 NL–3000 CA Rotterdam

Dr. med. Marcus Schenck

Prof. Dr. med. H.-J. Schütte

Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Chefarzt der Abteilung für Onkologie und Hämatologie Marien-Hospital Düsseldorf Rochusstraße 2 40479 Düsseldorf

Kliniken Essen-Mitte Evang. Huyssens-Stiftung Klinik für Innere Medizin IV Internistische Onkologie/ Hämatologie Henricistraße 92 45136 Essen

Klinik für Innere Medizin V Naturheilkunde u. Integrative Medizin Kliniken Essen-Mitte Knappschafts-Krankenhaus Am Deimelsberg 34a 45276 Essen

Prof. Dr. med. Rolf Sauer

Dr. med. N. Schleucher Marienkrankenhaus Zentrum Innere Medizin Hämatologie und Internistische Onkologie Alfredstraße 9 22087 Hamburg

Prof. Dr. rer. nat. Wolfgang Schulz Urologische Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf

Dr. med. Rudolf Schwarz Dr. med. Thorsten Schlomm Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum HamburgEppendorf Martinistraße 52 20246 Hamburg

Dr. med. Martin Schostak Urologische Klinik Charité - Campus Benjamin Franklin Freie- und Humboldt-Universität zu Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin

Prof. Dr. med. Kurt Werner Schmid Direktor des Instituts für Pathologie und Neuropathologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Prof. Dr. med. Bernd Schmitz-Dräger Urologische Gemeinschaftspraxis EuromedClinic Europa-Allee 1 90763 Fürth

Bereich Strahlentherapie Ambulanzzentrum des UKE Martinistraße 52 20246 Hamburg

Dr. med. Igor Stancik Abteilung für Urologie Krankenhaus Hietzing Wolkersbergenstraße 1 A–1130 Wien

Prof. Dr. med. Christian Stief Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität München – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

Prof. Dr. med. Michael Stöckle Prof. Dr. med. Siegfried Seeber Direktor der Inneren Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße 1 66421 Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Urs Studer Priv.-Doz. Dr. med. Rainer Souchon Chefarzt der Strahlenklinik Allgemeines Krankenhaus Hagen Grünstraße 35 58095 Hagen

Dr. med. G. Spahn Klinik Susenberg Schreberweg 9 CH–8044 Zürich

Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Inselspital CH–3010 Bern

Prof. Dr. med. Martin Stuschke Direktor der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen

XIII Mitarbeiterverzeichnis

Priv.-Doz. Dr. med. Udo Vanhoefer Marienkrankenhaus Zentrum Innere Medizin Chefarzt der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie Alfredstraße 9 22087 Hamburg

Dr. med. Ulrich Wedding Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena

Prof. Dr. med. Manfred Wirth Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstraße 74 01317 Dresden

Prof. Dr. med. J.M. Wolff Chefarzt der Urologischen Klinik Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim Uhlandstraße 7 97980 Bad Mergentheim

Prof. Dr. med. Bernd Wullich Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße 1 66421 Homburg/Saar

Priv.-Doz. Dr. med. D. Zaak Urologische Klinik und Poliklinik Klinikum der Universität München – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

I

I

Grundlagen

1

Molekularbiologie und Genetik

2

Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie – 13

3

Lebensqualität in der Uroonkologie – 29

– 3

1 Molekularbiologie und Genetik M.-O. Grimm, W. A. Schulz, B. Wullich, R. Ackermann

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden – 8

Durch die Entwicklung von »targetted drugs«, deren Wirksamkeit auf der Inhibition bedeutsamer biologischer Prozesse der Tumorzelle beruht, hat die Kenntnis molekularer Veränderungen solider Tumoren einen neuen Stellenwert im klinischen Alltag erhalten. Es ist erkennbar geworden, dass sich die »molekulare Diagnostik« nicht nur zum Nachweis von Tumoren eignet, sondern uns darüber hinaus in die Lage versetzen wird, über den Genotyp das klinische Verhalten eines Tumors vorherzusagen. Dies kann z. B. für die Einschätzung der Prognose nach operativer Therapie, die Wahl einer Therapie (z. B. adjuvant) oder die Auswahl von »targetted drugs« genutzt werden. Die folgenden Abschnitte geben eine Übersicht über die molekularen Grundlagen von Krebserkrankungen. Darüber hinaus werden relevante molekularbiologische Techniken dargestellt. Spezifische molekulare Veränderungen und deren klinische Bedeutung sind den einzelnen Organkapiteln zugeordnet.

1.1

Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

Für die neoplastische Transformation einer normalen Zelle sind zahlreiche genetische und epigenetische Veränderungen erforderlich. Die Zahl an Veränderungen ist nicht genau bekannt und variiert von Tumor zu Tumor. Systematische Sequenzanalysen von Tumor-DNA haben Schätzungen von 100–1000 Punktmutationen in einigen

– 3

Karzinomen ergeben; in anderen finden sich überwiegend chromosomale Aberrationen, Verluste, Zugewinne und Rearrangements. Dabei sind Tumorzellen aus molekularbiologischer Sicht durch folgende Charakteristika gekennzeichnet (Hanahan u. Weinberg 2000): ▬ Selbstversorgung mit Wachstumssignalen, ▬ Unempfindlichkeit gegenüber wachstumsinhibitorischen Signalen, ▬ Umgehung der Apoptose, ▬ unbegrenztes replikatives Potenzial, ▬ fortwährende Angiogenese, ▬ Gewebsinvasion und Metastasierung. Diese Eigenschaften werden durch Veränderungen in bestimmten Genen hervorgebracht. Dazu zählen die positiv regulierenden, d. h. proliferationsfördernden Protoonkogene, und die negativ regulierenden, proliferationshemmenden Tumorsuppressorgene. Bei beiden Gruppen handelt es sich um zelleigene Gene. Sie wirken als Bestandteile bestimmter zellulärer Regulationssysteme, besonders der Zellzyklusregulation.

1.1.1 Onkogene

Die sog. Protoonkogene wirken physiologisch positiv regulierend auf Wachstum, Proliferation und Differenzierung. Sie können für eine Reihe verschiedener Proteine,

4

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

z. B. Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktorrezeptoren, Signaltransduktoren (G-Proteine), Proteinkinasen oder Transkriptionsfaktoren kodieren. Somatische Mutationen der Protonkogene führen zu ihrer Aktivierung zum Onkogen und zur unkontrollierten Proliferation. Die Mutationen können Proteine mit veränderten Eigenschaften erzeugen oder zur Überproduktion eines unveränderten Onkoproteins führen. Eine nach Funktion der zugehörigen Proteine gegliederte Auswahl von Protoonkogenen findet sich in ⊡ Tab. 1.1. Aktivierungen bestimmter Onkogene sind für manche Tumorentitäten charakteristisch und korrelieren mit dem klinischen Verlauf (z. B. NMYC beim Neuroblastom, BCR-ABL bei CML).

1.1.2 Tumorsuppressorgene

Eine Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen erfordert in der Regel Veränderungen beider Allele. Dies kann durch

eine Kombination von Punktmutationen, Genverlusten durch Chromosomenaberrationen oder einen epigenetischen Mechanismus, die DNA-Hypermethylierung, erfolgen (Jones u. Baylin 2002). Dabei treten bei sporadischen Tumoren die Veränderungen beider Allele voneinander unabhängig auf. Bei familiären Formen wird ein mutiertes Allel von einem Elternteil ererbt. Das mutierte Allel ist dabei auf der Ebene der einzelnen Zelle in der Regel rezessiv: Erst wenn das verbleibende intakte Allel durch eine zweite – somatische – Mutation inaktiviert wird, kommt es zur Tumorentstehung. Eine Übersicht familiärer Krebssyndrome und zugehöriger Tumorsuppressorgene gibt ⊡ Tab. 1.2. Eine charakteristische Eigenschaft der Tumorzelle ist die ungehemmte Proliferation. An der Kontrolle der Proliferation ist eine Reihe von Faktoren beteiligt. Dazu gehören extrinsische, z. B. diffundierende Wachstumsinhibitoren und Signale von anliegenden Zellen (Zell-ZellKontakt) sowie intrinsische Faktoren: Diese Signale müssen entlang einer Signalkette zum Zellkern übertragen werden, wo die Replikationskontrolle stattfindet.

⊡ Tab. 1.1. Beispiele für Onkogene und deren Funktion Onkogen

Tumor

Aktivierungsmechanismus

Zelluläre Lokalisation

Biochemische Funktion

FGF1

Diverse solide Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

IGF2

Diverse Karzinome

Überexpression

Extrazellulär

Wachstumsfaktor

ERBB1

Diverse Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

ERBB2

Bestimmte Karzinome

Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

KIT

Hodentumoren, Gastrointestinale Stromatumoren

Mutation

Zellmembran

Tyrosinkinase

RET

Schilddrüsen- und andere endokrine Karzinome

Mutation, Inversion

Zellmembran

Tyrosinkinase

MET

Niere und andere Karzinome

Mutation, Überexpression

Zellmembran

Tyrosinkinase

IGFRI

Leberzell- und andere Karzinome

Überexpression, Mutation (?)

Zellmembran

Tyrosinkinase

HRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

NRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

KRAS

Diverse Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran

GTP-bindendes Protein

BRAF

Melanom, Kolon- und bestimmte andere Karzinome

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma

Tyrosinkinase

CTNNB1

Kolon- und Leberzellkarzinome, andere

Mutation

Innere Zellmembran, Zytoplasma, Zellkern

Zytoskelett, Transkriptionsaktivierung

MYC

Diverse Karzinome

Translokation, Überexpression, Mutation

Zellkern

Transkriptionsfaktor

CDK4

Bestimmte Karzinome

Überexpression, Mutation

Zellkern

Zellzyklus Regulation

BCL2

Follikuläres Lymphom und diverse Karzinome

Translokation, Überexpression

Mitochondrien

Apoptose Regulation

5 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

In vielen dieser Kaskaden (⊡ Tab. 1.3) sind Onkogene als positive, Tumorsuppressorproteine dagegen als negative Regulatoren (»gatekeeper«) zu finden. Zu den Tumorsuppressorproteinen gehören entsprechend Zelladhäsionsmoleküle, Signaltransduktionsproteine und solche, die im Zellkern Transkription und Replikation kontrollieren. Eine zweite große Gruppe umfasst Tumorsuppressorgene (»caretaker«), die an der DNA-Reparatur beteiligt sind oder »Checkpoints« und Apoptose (s. unten) nach Schädigungen des Genoms auslösen (Kinzler u. Vogelstein 1997).

1.1.3 Modell der »Mehrschrittkarzinogenese«

Die Entwicklung eines Tumors beruht auf der Störung des komplexen Gleichgewichts von proliferationsfördernden und -hemmenden Signalen. Aktivierung von Onkogenen oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen verschiebt das Gleichgewicht in Richtung Proliferation. Da die Zellproliferation und Zelldifferenzierung durch das Zusammenwirken mehrerer Signalwege reguliert werden, ist das Ungleichgewicht in Tumorzellen in der Regel das

⊡ Tab. 1.2. Einige vererbte Krebssyndrome beim Menschen Syndrom

Gen

Genlokus

Tumorlokalisation

Funktion

Retinoblastom

RB1

13q14

Auge, Knochen

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Li-Fraumeni

TP53

17p13.1

Viele Organe

Caretaker-Tumorsuppressor

Hereditäres Melanom und Pankreaskarzinom

CDKN2A

9p21

Haut, Pankreas, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Familäre Adenomatosis Polyposis Coli

APC

5q21

Kolon, Rektum, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Cowden

PTEN

10q23.3

Viele Organe

Gatekeeper-Tumor Sppressor

Von Hippel-Lindau

VHL

3p25

Niere, Nebenniere, andere

Gatekeeper-Tumorsuppressor

Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom

BRCA1, BRCA2

17q21, 13q12

Brust, Ovar

Caretaker-Tumorsuppressor

HNPCC

MLH1, MSH2, andere

3p21, 2p15-16

Kolon, Endometrium, Magen, andere

Caretaker-Tumorsuppressor

⊡ Tab. 1.3. Übersicht über Signalkaskaden bei Krebs Signalweg oder Netzwerk

Krebsarten

Onkogenproteine im Signalweg

MAPK-Signalweg (kanonisch)

Viele

RAS, BRAF, (MYC)

PI3K-Signalweg

Viele

PI3K, AKT

TGFβ-Signalweg

Karzinome, bestimmte Sarkome und Leukämien

JAK/STATSignalweg

Bestimmte Karzinome, viele Leukämien und Lymphome

NFκB-Signalweg

Tumorsuppressorgene im Signalweg

Anmerkungen

Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren PTEN, CTMP

Vermittelt die Wirkung vieler Tyrosinkinaserezeptoren

TGFβRII, SMAD2, SMAD4, RUNX

z. T. hemmend, z. T. fördernd bei der Tumorbildung

STAT3, STAT5(?)

STAT1(?), SOCS1

Vermittelt die Wirkung besonders von Cytokinrezeptoren

Bestimmte Leukämien, viele Karzinome

REL Proteine

CYLD

Wirkung stark abhängig vom zellulären Kontext

WNT-Signalweg

Besonders Karzinome im Gastrointestinaltrakt

WNT1, β-Catenin

APC, AXIN, SFRP

Beeinflusst auch durch E-Cadherin

SHH-Signalweg

Bestimmte Haut-, Gehirn und Lungentumoren

SHH(?), SMO, GLI1(?)

PTCH1, PTCH2, SUFU

Stimuliert Gewebevorläuferzellen

NOTCHSignalweg

T-Zelllymphome, Karzinome

NOTCH1; JAG1(?)

NOTCH1

Wirkung extrem stark abhängig vom Zelltyp

1

6

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Ergebnis zahlreicher genetischer Veränderungen, die sich nacheinander entwickeln. Beim kolorektalen Karzinom lassen sich genetische und morphologische Veränderungen bei der Entwicklung von normalem Epithel über benigne Vorstufen bis hin zum metastasierenden Karzinom einander zuordnen (⊡ Abb. 1.1; Vogelstein et al. 1988). Entsprechende Modelle sind auch für die Tumoren des Urogenitaltraktes vorgeschlagen worden.

1.1.4 Zellzyklusregulation

Die physiologische Abfolge der Zellzyklusphasen wird im Wesentlichen durch Phosphorylierung von Proteinen gesteuert. Eine Gruppe von Proteinkinasen bildet den Kern der Zellzyklusmaschinerie. Diese sog. CDK (»cyclin dependent kinases«, zyklinabhängige Proteinkinasen) stellen Heterodimere aus einer katalytischen Kinase- und einer regulatorischen Zyklinuntereinheit dar. Für die Aktivierung

WNT Signalweg Aktivierung

Normales Epithel

Dysplastische Krypte

der Proteinkinaseeigenschaft müssen die CDK darüber hinaus selber phosphoryliert werden. Spezifische Kombinationen zwischen verschiedenen Zyklinen und Kinasen sind charakteristisch für jede Phase des Zellzyklus. Wenn die Zellen die G0-Phase verlassen, um in die G1-Phase des Zellzyklus einzutreten, werden D-Typzykline (D1, D2 und D3) und etwas später Zyklin E synthetisiert. Dagegen sind die Zykline A und B für die Regulation der DNA-SynthesePhase, der G2-Phase und der Mitose verantwortlich. Die D-Zykline komplexieren mit den katalytischen Kinaseuntereinheiten CDK4 und CDK6, Zyklin E mit der CDK2. Die Zyklin A-mRNA-Expression steigt, nachdem sich die Zyklin E-CDK2-Komplexe gebildet haben, und die Aktivierung von CDK1 durch Zyklin A und B erlaubt schließlich den Übergang in die Mitose (⊡ Abb. 1.2). Die CDKs unterliegen einer negativen Regulation durch Inhibitorproteine von Zyklin-abhängige Kinasen (CKI). Es können zwei Klassen von CKIs unterschieden werden: Die KIP/CIP Familie ist eine Gruppe strukturell

KRAS Mutation

Frühes Adenom

Verlust der TP53 Funktion

TGF-b-Antwort Inaktivierung

Intermediäres Adenom

Spätes Adenom

Metastase

Karzinom

⊡ Abb. 1.1. Hypothetischer Ablauf der Karzinogenese beim kolorektalen Karzinom. (Nach Schulz 2005)

p15 p16 CDK4,6

p21

Cyclin D 1,2,3

CDK2

E2F

Cyclin E

RB

⊡ Abb. 1.2. 3 Ebenen der Zellzyklusregulation: Die Abbildung zeigt den Übergang G1/S Die innere Schicht besteht aus dem RB1-Phophorylierungszyklus,der die E2F-Aktivität bestimmt. Der RB1Zyklus ist von der zweiten Ebene, dem CDK/Cyklin-Zyklus, abhängig. Dieser wird seinerseits durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung der CDK sowie die CDK-Inhibitoren reguliert (3. Ebene) (nach W.A. Schulz, Molecular Biology of Human Cancers 2005)

Cyclin-AZerstörung

E2F

G1

Cyclin-BZerstörung Cyclin A+B

M

P

S

RB

CDK2

G2

CDC2

Cyclin A

CDC2 Cyclin B

Cyclin B

CDC2 P

P

p27

1

7 1.1 · Molekulare Grundlagen der Karzinogenese

verwandter Proteine (p21, p27, p57), die alle in der Lage sind, verschiedene Zyklin-CDK Komplexe zu binden und zu inhibieren. In der Zelle ist ihr hauptsächliches Ziel wohl der Zyklin E-CDK2 Komplex. Die Rolle der verschiedenen Proteine in vivo liegt daher in der Vermittlung der Zellantwort auf charakteristische mitogene und antimitogene Signale. Während zum Beispiel p21 den durch p53 regulierten Zellzyklus-Arrest nach DNA-Schädigung vermittelt, löst p27 einen Zellzyklusarrest als Folge von Serumentzug, Kontaktinhibition oder Einwirkung von TGF-β aus. Die zweite Klasse von CKIs, die vier verwandten Moleküle p15, p16, p18 und p19, werden als INK4 Proteine bezeichnet. Im Gegensatz zu den Proteinen der Kip/Cip Familie sind die INK4 Proteine spezifische Inhibitoren der Zyklin-CDK-Komplexe Cyclin D-CDK4 und Cyclin D-CDK6. Die INK4 Proteine kompetieren im Gegensatz zur Kip/Cip-Familie in vivo mit den Zyklinen um CDKMonomere (⊡ Abb. 1.3). Das p15INK4B Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der antimitogenen Wirkung von TGF-ß. Das p16INK4A Protein besitzt eine sehr lange Lebensdauer und akkumuliert daher allmählich über viele Zellzyklen hinweg. Diese Akkumulation wird als eine Ursache der mit der Seneszenz von Zellen einhergehenden verminderten Proliferationsfähigkeit angesehen (Evan u. Vousden 2001). Der Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus ist derzeit am besten charakterisiert: Das RB1 Protein bindet in seiner aktiven, d. h. hypophosphorylierten Form Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Diese Transkriptionsfaktoren aktivieren Gene, die für die DNA-Replikation notwendig sind (wie DNA-Polymerase α, PCNA, Dihydrofolatreduktase u. a.). Während der G1-Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin D-CDK4 oder Zyklin DCDK6- und Zyklin E-CDK2-Komplexe phosphoryliert. Die Phosphorylierung von RB1 führt zur Freisetzung des

P

RB

Corepressor

HDAC

Cyclin D CDK4

Transkriptionsfaktors, was wiederum die Transkription von E2F-abhängigen Genen und den Übergang in die SPhase ermöglicht (⊡ Abb. 1.3; Sherr u. McCormick 2002). Defekte in der Regulation des Zellzyklus in Tumorzellen können unmittelbar durch Aktivierung von beteiligten Protoonkogenen wie Cyclin D1, Cyclin D2 oder CDK4 ( Kap. 1.1) oder durch Verluste der Funktion von beteiligten Tumorsuppressoren wie RB1 oder p16INK4A (⊡ Tab. 1.2) entstehen. In manchen Tumoren sind sie Folge von Veränderungen in Signalkaskaden, die auf den Zellzyklus einwirken (⊡ Tab. 1.3).

1.1.5 Zellzyklus-Checkpoints und Apoptose

Im Zellzyklus werden nicht nur Proliferationssignale integriert, sondern es wird auch sichergestellt, dass das genetische Material möglichst intakt weitergegeben wird. Um eine Anhäufung genomischer Fehler während der Zellteilung zu vermeiden, existieren sog »Checkpoints« innerhalb des Zellzyklus, aus denen heraus ggf. Reparaturmechanismen aktiviert werden können. Als Beispiel sei hier der p53-abhängige G1/S-Checkpoint genannt, der nach DNA-Schädigungen durch Bestrahlung oder Zytostatika die Zellen vermittelt durch p21CIP1 am Eintritt in die S-Phase hindert. Ein zweiter wichtiger Checkpoint verhindert den Eintritt von Zellen mit unvollständig replizierter DNA in die Mitose. In Tumorzellen führen Defekte in der Regulation des Zellzyklus nicht nur zu einer übersteigerten Zellproliferation, sondern beeinträchtigen auch die Funktion der Checkpoints. Darüber hinaus sind Proteine, die speziell an Checkpoints wirken wie z. B. p53, inaktiviert. Dies verursacht eine Anhäufung nicht reparierter Fehler im Genom. Der Verlust von Checkpoints bietet damit eine

Cyclin E CDK2

P P P RB P HAT

Koaktivator

E2F

E2F DP1

DP1

G0/G

S

⊡ Abb. 1.3. Funktion von RB1 in der Zellzyklusregulation. Das hypophosphorylierte RB1 Protein bindet Transkriptionsfaktoren der E2F Familie. Während der G1-Phase wird RB1 sukzessive durch die Zyklin D-CDK4 und Zyklin E-CDK2 Komplexe phosphoryliert, was zur Freiset-

zung von E2F führt und damit durch Transkription von E2F-abhängigen Genen den Übergang in die S-Phase ermöglicht. DP1 ist ein Heterodimer-Partner von E2F. HDAC: Histone Deacetylase; HAT: Histone Acetyl Transferase. (Nach Schulz 2005)

8

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

Erklärung dafür, wie es in Tumorzellen zur Anhäufung einer Vielzahl von genetischen Veränderungen wie Punktmutationen oder Chromosomenaberrationen kommen kann. Bei der Entstehung mancher Tumoren kann diese Anhäufung jedoch auch unmittelbar durch defekte Mechanismen der DNA-Reparatur kommen. Mutationen in Genen für Enzyme, welche nach der DNA-Replikation fehlgepaarte Basen erkennen und den Defekt reparieren, sind besonders gut charakterisiert. Sie machen sich durch eine Veränderung der Länge von DNASequenzen mit wiederholten einfachen Basenabfolgen, die als Mikrosatelliten bezeichnet werden, bemerkbar (Leach et al. 1993; Peltomaki et al. 1993). Störungen der Regulation der DNA-Methylierung, eines wichtigen epigenetischen Mechanismus der Genregulation, können ebenfalls die fehlerhafte Aktivierung oder Inaktivierung einer Vielzahl von Genen bewirken (Jones und Baylin 2002; Schulz 1998). Neben Zellzyklusarrest kann an Checkpoints auch Apoptose induziert werden. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltods, ist ein weiterer wichtiger Mechanismus, um die Entstehung fehlerhafter und schließlich maligner Zellen zu verhindern. Sie unterscheidet sich von der pathologischen Nekrose und findet sich physiologisch bei verschiedenen Entwicklungsprozessen in mehrzelligen Organismen wie z. B. der Entwicklung, Differenzierung und Reifung hämatopoetischer und immunkompetenter Zellen. Eine Apoptose kann über einen extrinsischen oder einen intrinsischen Signalweg initiiert werden; beide münden in eine gemeinsame Exekutionskaskade. Der intrinsische Signalweg, der z. B. durch DNA-Schäden aktiviert wird, erhöht die Permeabilität von Mitochondrien. Dies führt zur Bildung eines »Apoptosom«-Protein-Komplexes, der seinerseits Exekutionscaspasen aktiviert. Caspasen sind spezifische Proteasen. Der extrinsische Signalweg wird durch Membranrezeptoren, sog »Todesrezeptoren«, initiiert. Diese werden durch Zytokine oder Oberflächenproteine von zytotoxischen Immunzellen aktiviert. Die intrazellulären »Death-Domänen« des aktivierten Rezeptors lagern FADD-Adaptor-Proteine in einem sog »DISC«-Komplex an, der wiederum verschiedene Initiatorcaspasen aktiviert. Letztere initiieren proteolytisch die Exekutionskaskade. In dieser spalten die Effektorcaspasen eine Vielfalt von Proteinen, sodass die morphologischen Kennzeichen der Apoptose eine Chromatinkondensation, Ausstülpungen der Zellmembran, eine internukleosomale DNA-Fragmentierung und eine Absonderung des Zellinhalts in Membranabschnürungen, sog. apoptotischen Körpern (»apoptotic bodies«) sind. Speziell spalten Caspasen Inhibitoren von intrazellulären DNasen, sodass auch die DNA fragmentiert wird. Nach dem Auftreten der apoptotischen Körper wird die sterbende Zelle schnell von ihren Nachbarzellen phagozytiert (Los et al. 2001; Castedo et al. 2004).

Die Apoptose wird in beiden Signalwegen in mehreren Stufen reguliert. BCL-2 verhindert die Wirkung der verwandten proapoptotischen Proteine BAX oder BAK an den Mitochondrien. Weiterhin erfolgt eine Regulation durch andere Mitglieder der BCL-2 Familie, die auf unterschiedliche Stresssignale ansprechen. FLIP inhibiert den extrinsischen Signalweg an den Todesrezeptoren, während Inhibitoren der Apoptose (IAP) wie z. B. Survivin Caspasen am »Apoptosom« inhibiert. IAP werden dagegen durch SMAC/Diablo antagonisiert, das bei der Permeabilitätsänderung der Mitochondrien freigesetzt wird. In Tumoren können sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Apoptosesignalweg beeinträchtigt sein. Zu den häufigen Veränderungen zählen Verlust der Expression des Todesrezeptors TNFRSF6 (auch FAS oder Apo-1), Überexpression von BCL-2 oder Verlust der Expression von BAX sowie Überexpression von Survivin (Cory et al. 2003).

1.2

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Molekularbiologische Untersuchungsmethoden werden im klinischen Alltag bereits in vielfältiger Weise vor allem für die Diagnostik von Infektionserkrankungen und von Erbkrankheiten genutzt. Bei Krebserkrankungen wird molekulare Diagnostik bisher überwiegend bei hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt, doch erweitert sich der Anwendungsbereich laufend. In den folgenden Abschnitten sollen deshalb wichtige Untersuchungsmethoden anhand klinisch-onkologischer Beispiele dargestellt werden.

1.2.1 PCR basierte Techniken

Für die Untersuchung von Nukleinsäuren (DNA und RNA) war die Entwicklung der Polymerasekettenreaktion (PCR) durch Mullis 1985 von zentraler Bedeutung. Die PCR erlaubt die millionenfache Vervielfältigung eines bestimmten Genabschnittes in wenigen Stunden und ist damit Ausgangspunkt für zahlreiche qualitative und quantitative Untersuchungsverfahren (⊡ Abb. 1.4). Dabei sind im Gegensatz zu den früher zumeist eingesetzten BlotTechniken (Northern/Southern Blot) minimale Nukleinsäuremengen der zu untersuchenden Probe ausreichend. Bei DNA-Untersuchungen ist die PCR Voraussetzung für genetische Fingerprints, den Nachweis von Allelverlusten (»loss of heterozygosity«), Analysen genetischer Polymorphismen und die Detektion bekannter Mutationen. Dazu stehen zunehmend weitgehend automatisierte Hochdurchsatzverfahren zur Verfügung. So bedarf die Sequenzierung mittels PCR amplifizierter DNA-Ab-

1

9 1.2 · Molekularbiologische Untersuchungsmethoden

Primer-Annealing 5’

3’

Extension 5’

3’ 3’

5’ Denaturierung

2. Zyklus

3’

3’

3’

Extension

5’

5’ 5’

Annealing

5’

5’

3’

3’

3’ 5’

Denaturierung

3. Zyklus 5’

3’

5’

3’

Annealing 5’

3’

3’

5’

= Primer (Oligonukleotide komplementär zu Anfang bzw. Ende der Zielsequenz)

⊡ Abb. 1.4. Prinzip der Polymerasekettenreaktion (PCR). Die Abbildung zeigt die ersten Runden einer Polymerasekettenreaktion ausgehend von einem DNA-Einzelstrang, welcher durch Denaturierung entsteht. Ausgehend von den Primern synthetisiert die Polymerase einen komplementären DNA-Strang. Bei wiederholten Zyklen von Denaturierung, Primeranlagerung (»annealing«) und Synthese (»extension«)

dienen die neu synthetisierten Stänge selbst als Ausgangsprodukt (»template«). Es kommt zu einer exponentiellen Vervielfältigung des zwischen den Primern liegenden DNA-Abschnitts. Bei einer doppelsträngigen DNA als Original-Template finden die gleichen Reaktionen noch einmal für den zweiten Strang statt

schnitte heute nur noch eines relativ geringen Aufwandes. Klinisch kann die Sequenzierung z. B. für den Nachweis von FGF-Rezeptor-3-Mutationen, die Blasenkarzinome mit geringer Progressionstendenz kennzeichnen, genutzt werden.

Sequenzierungen helfen auch beim Nachweis hereditärer Nierenzellkarzinome: Beim von-Hippel-LindauSyndrom, welches mit klarzelligen Nierenzellkarzinomen, Angiomen und Hämangioblastomen der Retina und des Zerebellums sowie Phäochromozytomen ein-

10

1

Kapitel 1 · Molekularbiologie und Genetik

hergehen kann, finden sich Keimbahnmutationen des auf Chromosom 3p25 lokalisierten VHL-Gens; dabei beeinflusst die Art der Mutation das Tumorspektrum. Beim hereditären papillären Nierenzellkarzinom können Mutationen des MET-Onkogens bei betroffenen Familienmitgliedern nachgewiesen werden (Linehan et al. 2003). PCR- und Sequenzierungstechniken erlauben auch einen Nachweis von DNA-Methylierungsveränderungen. Auf diese Weise wird die Methylierung des Gens GSTP1 nachgewiesen, die für Prostatakarzinome mehr oder minder pathognomonisch ist. Dieses Verfahren kann für den Nachweis eines Prostatakarzinoms aus Biopsien, Exprimaturin oder Blut verwendet werden. Die Ergebnisse klinischer Studien stehen allerdings aus (Cottrell 2004; Harden et al. 2003; Li et al. 2005). Für die Bestimmung der mRNA-Konzentration bestimmter Gentranskripte wird heute überwiegend die Real-time-PCR eingesetzt. Dieses Verfahren erlaubt eine Quantifizierung der zu untersuchenden Probe anhand eines entsprechenden Standards und zeichnet sich durch eine hohe Präzision und Reproduzierbarkeit aus. Durch quantitative Bestimmung des BCR-ABL-Transkripts kann beispielsweise der Anteil residualer Tumorzellen während der Behandlung einer CML abgeschätzt werden.

1.2.2 Proteinnachweisverfahren

Die aus Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen durch Translation entstehenden Proteine können in Tumoren strukturelle (z. B. bei Punktmutationen) oder quantitative Veränderungen (z. B. Genamplifikationen oder Genverluste) aufweisen. Strukturelle Veränderungen können zu einer veränderten Metabolisierung und damit auch zu Veränderungen der Proteinmenge führen. Beispielsweise wird bei Punktmutationen im p53-Gen häufig eine verlängerte Halbwertszeit mit der Folge einer Proteinakkumulation beobachtet. Zur Untersuchung der Proteinexpression werden der Western-Blot, ELISA-Techniken und die Immunhistochemie eingesetzt. Mit dem Western-Blot sind eine Quantifizierung, die Detektion von Veränderungen des Molekulargewichtes oder von posttranslationalen Modifikationen möglich. Mit ELISA-Techniken kann die Proteinmenge sehr präzise und sensitiv bestimmt werden, z. B. die Konzentration verschiedener Formen des PSA im Serum. Viele Proteine agieren in der Zelle als Bestandteile größerer Komplexe; Protein-Protein-Interaktionen lassen sich u. a. durch Immunpräzipitationen nachweisen. Die Fähigkeit isolierter Proteine, an DNA zu binden, wird am einfachsten im Elektrophoretic Mobility Shift Assay (EMSA, »Band-Shift-Verfahren«) getestet. Zum Nachweis der Bindung in vivo wird die komplizierte Methodik der Chromatin-Immunopräzipation verwendet.

Mit der Immunhistochemie kann eine Zuordnung zu bestimmten Zelltypen und intrazellulären Kompartimenten getroffen werden. In der histopathologischen Routine wird die Immunhistochemie vor allem für die Bestimmung von Proliferationsmarkern (Ki67, PCNA) für die Prognostik oder die Abklärung unklarer histologischer Befunde verwendet. Beim Prostatakarzinom dient hierzu eine Antikörpermischung gegen Proteine der normalen Basalzellen. Beim Mammakarzinom wird ein standardisiertes immunhistochemisches Verfahren zum Nachweis des HER-2-Proteins zur Therapiewahl eingesetzt. HER-2 kodiert für einen Wachstumsfaktorreptor aus der ERBBFamilie (daher auch ERBB2). Eine Überexpression korreliert beim Mammakrzinom mit einer ungünstigen Prognose und dem Ansprechen auf eine Kombinationstherapie, die den HER-2-Antikörper Herceptin und Zytostatika (z. B. Taxol und Carboplatin), beeinhaltet. Die Immunhistochemie wird durch eine DNA-in-situ-Hybridisierung (s. unten) gesichert, welche die für die Überexpression verantwortliche Amplifikation des HER-2-Gens nachweist (Hamilton u. Hortobagyi 2005).

1.2.3 In-situ-Hybridisierungsverfahren

In-situ-Hybridisierungsverfahren (ISH) ermöglichen den Nachweis von Chromosomenaberrationen, Genveränderungen und RNA-Expression auf Einzelzellniveau. Durch den Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen (FISH) konnte die Empfindlichkeit und Auflösung dieser Methode deutlich erhöht werden. Das Prinzip besteht in der Hybridisierung markierter komplementärer Nukleinsäurestränge auf objektträgerfixierte Zellen (z. B. histologische Schnitte, Urinzytologie). Auf DNA-Ebene eignet sich die FISH besonders zum Nachweis von Genamplifikationen, numerischen Chromosomenveränderungen und Translokationen. Für den Nachweis von Translokationen wird dabei neben der Zielgensonde eine Zentromerprobe des entsprechenden Chromosoms verwendet. Auf RNA-Ebene liegt der Vorteil der ISH in der Möglichkeit, Zellen, die eine bestimmte mRNA-Expression aufweisen, in einem Gewebeverband zu identifizieren. Neben der klassischen Zytogenetik und der FISHMethode bietet die comparative genomische Hybridisierung (CGH) eine weitere Möglichkeit zum Nachweis von numerischen chromosomalen Veränderungen. Bei dieser Methode werden z. B. normale und Tumor-DNA farblich unterschiedlich markiert und simultan auf normale Metasphasenchromosomen hybridisiert. Eine automatisierte Detektion der verschiedenen (Fluoreszenz-) Signale erlaubt dann den Vergleich des gesamten Genoms von Tumor und Normalgewebe, d. h. also die Detektion von Genmaterialzugewinnen bzw. -verlusten. Auf RNA-Ebene

11 Literatur

erlauben »differential display« und die subtraktive Hybridisierung eine direkte Identifizierung unterschiedlich exprimierter Gene.

1.2.4 Hochdurchsatzverfahren

Chip-Technologien ermöglichen parallel die Untersuchung einer großen Anzahl von Genen. Ein Chip besteht aus einem Träger, auf den in einem geordneten Raster bekannte DNA- bzw. RNA-Moleküle aufgebracht werden (DNA- oder RNA-Arrays). Die Hybridisierung mit einer entsprechenden markierten Probe (z. B. Tumor-RNA) führt zur Bindung komplementärer Nukleinsäuren; anhand der Bindungsposition im Raster kann dann eine Aussage über die in der Tumorprobe vorhandenen Gene, anhand der Signalintensität sogar eine Quantifizierung vorgenommen werden. Der Vorteil dieser Technik ist offensichtlich: Es kann z. B. die Expression tausender Gene in einem einzelnen Experiment untersucht werden. In Anlehnung an die Chip-Technologie stellten Kononen et al. (1998) sog. Gewebe-Mikroarrays vor. Dabei werden Gewebeblöcke von bis zu 1000 Tumorproben zu einem neuen gemeinsamen Block verarbeitet. Dieser Block erlaubt also parallel die Untersuchung aller dieser Proben, z. B. durch Immunhistochemie oder In-situ Hybridisierung. Auch in der Proteinanalytik hat eine Entwicklung zur gleichzeitigen Analytik vieler Proteine und Proteinmodifikationen eingesetzt (»proteomics«). Dazu werden hauptsächlich massenspektrometrische Methoden wie MALDI und SELDI eingesetzt (Kolch et al. 2005; Rodland 2004).

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Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nat Med 4: 844–847 Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Jen J, Parsons R, Peltomaki P, Sistonen P, Aaltonen LA, Nystrom-Lahti M (1993) Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 75: 1215–1225 Li LC, Carroll PR, Dahiya R (2005) Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagnosis and treatment. J Natl Cancer Inst 97: 103–115 Linehan WM, Walther MM, Zbar B (2003) The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 170: 2163–2172 Los M, Stroh C, Janicke RU, Engels IH, Schulze-Osthoff K (2001) Caspases: more than just killers? Trends Immunol 22: 31–34 Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin JP, Jarvinen H, Green JS, Jass JR, Weber JL, Leach FS (1993) Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 260: 810–812 Rodland KD (2004) Proteomics and cancer diagnosis: the potential of mass spectrometry. Clin Biochem 37: 579–583 Schulz WA (1998) DNA methylation in urological malignancies. Int J Oncol 13: 151–167 Schulz WA (2005) Molecular biology of human cancers: An advanced student’s textbook. Springer, Berlin Heidelberg New York Sherr CJ, McCormick F (2002) The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell 2: 103–112 Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, Nakamura Y, White R, Smits AM, Bos JL (1988) Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 319: 525–532

1

2 Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie K.-H. Jöckel, H. Hirche, M. Neuhäuser

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien – 13

2.2

Studienplanung und -organisation – 17

2.3

Dokumentation und biometrische Auswertung

2.4

Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen – 23

2.1

Typen und Ziele klinischer Studien

Klinische Forschung und Grundlagenforschung sind in den letzten Jahren näher aneinander gerückt. Während moderne klinische Therapiestudien ohne Begleit- und Grundlagenforschung nicht mehr auskommen, richtet sich Letztere vermehrt auf menschenrelevante Ergebnisse aus. So lässt sich durch Therapiestudien der wechselseitige Nutzen von klinischer und experimenteller Krebsforschung belegen. Aus diesen Gründen ist es nur allzugut zu verstehen, dass sich kontrollierte klinische Studien als das wichtigste Instrument der klinischen Forschung durchgesetzt haben, um eine Behandlung auf ihre Effektivität und Unbedenklichkeit zu prüfen. Das Ziel solcher Studien ist die Erfassung von ▬ prognostischen Faktoren, ▬ Pharmakokinetik, ▬ Verträglichkeit, ▬ Wirksamkeit, ▬ Nutzen-Risiko-Relation bzw. therapeutischem Index, ▬ Lebensqualität. Daneben etablieren sich zunehmend Studienansätze aus der klinischen Epidemiologie, die epidemiologische Prinzipien und Methoden auf die Praxis der klinischen Medizin anwenden. Zu den Hauptaufgaben der klinischen Epidemiologie zählen (Beaglehole et al. 1993): ▬ Definition von Normal- und pathologischen Werten, ▬ Bestimmung der Genauigkeit diagnostischer Tests,

– 21

▬ Charakterisierung der »natürlichen« Entwicklung von Krankheitsverläufen (»natural history«) und der Bedeutung prognostischer Faktoren, ▬ Bestimmung der Effizienz etablierter Behandlungen, ▬ Integration präventiver Ansätze in die klinische Praxis. Da sich dieses Buch primär an die in der Praxis tätigen onkologischen Urologen wendet, kann auf Fragen der Methodik der Epidemiologie nicht weiter eingegangen werden. Erwähnt werden soll aber, dass die moderne Epidemiologie, die sich als die Wissenschaft von der Verteilung der Erkrankungen und deren Determinanten in der Bevölkerung versteht, inzwischen über Methoden zur Deskription und Analytik verfügt, die einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Entstehung urologischer Tumoren und deren Prävention leisten. Ein wesentliches Instrument hierfür sind Krebsregister, in der alle bösartigen Neubildungen einer definierten Region vollständig erfasst werden, um einerseits umfassend über das Krebsgeschehen zu informieren und andererseits analytische, an ätiologischen Fragen orientierte Studien zu ermöglichen. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen experimentellen (meist randomisierten) und Beobachtungsstudien. Während bei einer experimentellen randomisierten Studie die Studiensubjekte (Patienten, Probanden) zufällig einem Behandlungsregime zugewiesen werden können, geht die Beobachtungsstudie von den auf das Studiensubjekt wirkenden Einflüssen aus, sei es eine bestimmte Therapie oder eine stattgefundene Exposition (z. B. die historische Arzneimitteleinnahme).

14

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Grundsätzlich ist die randomisierte Studie der Beobachtungsstudie überlegen (Pocock 1983): Durch die zufällige Zuteilung der Studiensubjekte zur Art der Behandlung (z. B. Placebo vs. Verum) wird sichergestellt, dass innerhalb der Grenzen des statistischen Zufalls beobachtete Unterschiede ausschließlich den Behandlungsarten, nicht aber konstituierenden Gruppenunterschieden (z. B. Prävalenz prognostischer Faktoren) zugeschrieben werden können. Andererseits sind Beobachtungsstudien vielfach kostengünstiger und stellen u. U. die einzig ethisch vertretbare Alternative dar: Interessiert man sich beispielsweise für die Auswirkung phenacetinhaltiger Medikamente auf die Entstehung von Blasen- und/oder Nierenzellkarzinomen, so verbietet sich ein prospektiv randomisierter Ansatz von vornherein. Darüber hinaus unterscheidet man zwischen einer retrospektiven und einer prospektiven Studienführung. Beide Studienkonzepte haben ihre Vorzüge und können wertvolle Informationen liefern, wenn man ihre Aussagemöglichkeiten kennt und vor diesem Hintergrund die Ergebnisse interpretiert. Retrospektive Studien sind ihrer Natur nach Beobachtungsstudien, während prospektive Studien sowohl randomisiert als auch als Beobachtungsstudien durchgeführt werden können. Wo immer möglich, sollten klinische Studien als randomisierte Studien durchgeführt werden. Eine Rolle zwischen randomisierten Studien und Beobachtungsstudien spielen nichtrandomisierte Studien, bei denen die Therapiewahl auf wenige Regimes eingeschränkt wird, die Wahl aber nicht dem Zufall überlassen ist. Sie werden in einigen Fällen verwendet, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar oder unmöglich ist, die äußeren Bedingungen aber kontrolliert dokumentiert werden sollen. Fälle, in denen die Randomisierung schwer durchsetzbar ist, sind z. B. Organtransplantationen, bei denen ein Spenderorgan nicht per Zufall zugeteilt werden kann. Ergebnisse aus diesen Studien sind vorsichtiger zu betrachten als randomisierte Studien, da unbekannte oder fehlerhaft beobachtete Einflüsse den Therapieeffekt systematisch verzerren können. Solche Fehlbeobachtungen und deren Auswirkungen müssen im Zusammenhang mit den Ergebnissen kritisch diskutiert werden. Da diese Störgrößen im Gegensatz zu historischen Vergleichen auf standardisierte Weise erhoben werden können, sind die Fehlerquellen deutlich eingeengt, und Ergebnisse können offensiver vorgetragen werden als Ergebnisse aus Studien mit historischen Kontrollen.

2.1.1 Retrospektive Studien

Retrospektive Studien gliedern sich in nichtvergleichende (Fallberichte, Fallserien) und vergleichende Untersuchungen. Vergleichende retrospektive Studien untersuchen Per-

sonengruppen, die sich z. B. im Erkrankungsstadium oder in der Behandlung unterscheiden; in der einfachsten Studiensituation wird nur dichotom nach Erkrankten (den Fällen) und Nichterkrankten (den Kontrollen) differenziert. Retrospektiv, d. h. zurückschauend, wird dann festgestellt, inwieweit sich der Krankheitsverlauf beider Gruppen unterscheidet und ob sich durch gewisse (prognostische) Faktoren der beobachtete unterschiedliche Krankheitsverlauf beschreiben lässt. So kann z. B. beim Blasenkarzinom der Einfluss von Infiltrationstiefe, Differenzierungsgrad und begleitendem Carcinoma in situ, aber auch Alter und Geschlecht des Patienten untersucht werden. Da diese Faktoren jedoch untereinander in der Regel in enger Wechselbeziehung stehen (z. B. sind schlecht differenzierte Blasenkarzinome in der Regel infiltrativ, gut differenzierte wachsen meist oberflächlich), bedarf es einer biometrischen Betreuung, um mit statistischen Verfahren diese Korrelationen herauszuarbeiten. In der Regel sind hohe Fallzahlen notwendig, um zu validen Aussagen zu gelangen. Ein weiterer Nachteil retrospektiver Studien liegt in der Unvollständigkeit der Daten: Nicht bei allen Patienten werden sämtliche – nachträglich als erforderlich erkannten – Untersuchungen in dem vereinbarten Zeitraster durchgeführt und dokumentiert (eingeschränkte Beobachtungsqualität). Ebenfalls ein Nachteil ist die Tatsache, dass Patienten für eine bestimmte Behandlung ausgesucht wurden (Selektion) und die Kriterien sich mit der Zeit und von Klinik zu Klinik ändern. Auch ändern sich die diagnostischen Möglichkeiten (Carter 1985), sodass z. B. ein T2Prostatakarzinom 1935 ein anderes ist als 2005 zu einer Zeit, in der mittels Sonographie, PSA und evtl. CT und MRT das Stadium besser festgelegt werden konnte. Rückschlüsse auf die Effizienz unterschiedlicher therapeutischer Verfahren sind nur in Ausnahmefällen möglich. Die Schlüsse gehen immer von beobachteten Wirkungen aus und zielen dann auf deren mögliche Ursachen (z. B. die therapeutischen Maßnahmen). Die Bedeutung vergleichender retrospektiver Analysen liegt in der Generierung von Hypothesen im Vorfeld kontrollierter Studien und in der Abschätzung der zu erwartenden Therapieeffekte (Rezidivhäufigkeit, Progressionsrate, Überlebensrate), aufgrund derer eine Stichprobenplanung erfolgen kann.

2.1.2 Prospektive Studien

Wesentlich für eine prospektive klinische Studie sind die wissenschaftliche Qualität und die praktische Durchführbarkeit. Für die Praktikabilität sind nicht nur organisatorische, sondern auch ethische Erwägungen entscheidend. Die heute dafür geltenden Normen beruhen auf den Nürnberger Militärgerichtsurteilen von 1949, der Dekla-

15 2.1 · Typen und Ziele klinischer Studien

ration von Helsinki 1962 und deren aktueller revidierter Fassung von Edinburgh 2000. Das Wohl des Patienten und die Achtung vor dem Menschen sind oberste Prinzipien. Jedoch werden neben dem Abwägen von Bedeutung, Nutzen und Risiko ausdrücklich auch das Vorgehen nach anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen und die wissenschaftliche Kompetenz des Ausführenden als ethische Norm postuliert (⊡ Tab. 2.1). Methodisch unzureichende Untersuchungen sind nicht nur wissenschaftlich wertlos, sondern auch unethisch. Eine Ethikkommission ist vor Studienbeginn einzuschalten. Die klinische Prüfung ist in Deutschland in § 4 Abs. 23 des Arzneimittelgesetzes (AMG) definiert. Der methodisch-wissenschaftliche Standard wurde in Deutschland seit 1987 durch die »Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung klinischer Prüfungen« definiert. Umfassendere Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) wurden durch die Europäische Union (Richtlinie 2001/20/ EG) und die Internationale Harmonisierungskonferenz (ICH) zur Abstimmung der Regulatorien zwischen Japan, den USA und der EU (ICH Guideline for Good Clinical Practice, 1997) erlassen. Diese Richtlinien der GCP beinhalten auch die Forderung nach Standardarbeitsanweisungen (SOP), die den Ablauf einer klinischen Studie regeln, nachvollziehbar machen sowie die Umsetzung von GCP im Einzelnen sicherstellen sollen.

⊡ Tab. 2.1. Ethische Forderungen für den klinischen Versuch Prinzipien

Normen

▬ Wohl des Patienten ▬ Achtung vor dem Menschen ▬ Gerechtigkeit/ Billigkeit

▬ Anerkannte wissenschaftliche Grundsätze ▬ Kompetenz des Ausführenden ▬ Abwägung von Bedeutung, Nutzen und Risiko ▬ Abbruch bei Schadensverdacht ▬ Wahrung der Persönlichkeitsrechte ▬ Aufklärung und Einwilligung ▬ Genehmigtes Stundenprotokoll

Prospektive Studien werden üblicherweise in 4 Klassen unterteilt, die den 4 zeitlich aufeinander folgenden Phasen bei der klinischen Prüfung von Arzneimitteln entsprechen:

Phase-I-Studien Mit Phase-I-Studien sollten für ein neues Medikament Fragen zur Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, Toxizität und nach einem akzeptablen Dosisbereich beantwortet werden (⊡ Tab. 2.2). Die Untersuchungen werden an gesunden Freiwilligen oder im Rahmen der Onkologie auch bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt, die mit bekannten Therapiemaßnahmen nicht mehr behandelbar sind (Leventhal et al. 1988). Phase-II-Studien Sie dienen der Bestimmung der Ansprechraten bei einer therapeutischen Dosis im angestrebten Indikationsgebiet (⊡ Tab. 2.2). Wirksamkeit und Verträglichkeit werden an einer kleinen Patientengruppe untersucht. Der Vergleich mit einer Kontrollgruppe (Standardtherapie oder Placebo) ist in onkologischen Phase-II-Studien selten (Leventhal et al. 1988). Das bloße Überschreiten einer minimal relevanten oder aus historischen Vergleichen bekannten Response-Rate wird als Indiz für Wirksamkeit gewertet. Randomisierte Vergleichsgruppen sind jedoch wünschenswert, da aufgrund einer Patientenselektion (z. B.: Es werden nur Patienten mit insgesamt guter Prognose in die Phase-II-Studie aufgenommen) eine falsche Einschätzung der Wirksamkeit nicht auszuschließen ist. Phase-III-Studien Hier wird ein mit neuen Therapieverfahren behandeltes Kollektiv (oder mehrere Kollektive) einer Kontrollgruppe gegenübergestellt, die eine Standardtherapie (oder ein Placebo bzw. keine Therapie) erhält. Ziel ist, Unterschiede in der Zielgröße zwischen den Vergleichsgruppen auf eine unterschiedliche Wirkung der Therapien zurückzuführen

⊡ Tab. 2.2. Studienphasen I–IV Phase I

Phase II

Phase III

Phase IV

Design

▬ einarmig ▬ geringe Fallzahlen

▬ oft noch einarmig ▬ geringe Fallzahlen

▬ Standard ist Randomisation in Vergleichsgruppen ▬ repräsentative Fallzahlen

▬ breite Anwendung nach der Zulassung ▬ große Fallzahlen

Zielgruppe

▬ gesunde Probanden ▬ Krebspatienten im Endstadium

▬ Patienten mit vorgesehener Indikation (eng umrissene E/A-Kriterien)

▬ Patienten mit vorgesehener Indikation, E/A-Kriterien nahe an späterer Therapiepraxis

▬ unselektiertes Kollektiv der Patienten, an denen die Therapie angewandt wird

Zielgrößen

▬ ▬ ▬ ▬

▬ Ansprechraten bei Patienten ▬ Verträglichkeit

▬ Nachweis der Wirksamkeit ▬ Aussagen zur Arzneimittelsicherheit ▬ Nutzen/Risiko-Betrachtung

▬ Sicherheit von Arzneimitteln und Thearapie ▬ Effektivität

Toxizität Bioverfügbarkeit Pharmakokinetik Dosierungsbereich

2

16

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

(⊡ Tab. 2.2). Diese Schlussweise ist aber nur gerechtfertigt, wenn die Patientengruppen bis auf den Behandlungsfaktor in allen übrigen bekannten und unbekannten Einflussgrößen vergleichbar sind. Eine Vergleichbarkeit lässt sich durch drei Forderungen sicherstellen (Harms 1992): 1. Strukturgleichheit ist die Forderung nach einer ausgewogenen Verteilung aller bekannten und unkontrollierbaren Einflussgrößen auf die Therapiegruppen. Bei den unbekannten Größen ist dies nur über eine streng zufällige Patientenzuteilung (Randomisation) auf die Studienarme zu erzielen. Bekannte Faktoren sollten vor der Randomisation dokumentiert sein und Patienten mit ausgewiesenen Risikofaktoren gleichmäßig auf die randomisierten Gruppen verteilt werden (Stratifikation). Eine Sonderform der Randomisation sind Doppelblindstrategien, die jedoch in der Onkologie nur selten Anwendung finden. Dies liegt zum einen an dem technischen Problem, die oft komplizierten (oder sogar multimodalen) Therapieschemata zu verblinden, zum anderen an der raschen »De-facto-Entblindung« aufgrund der oftmals erheblichen und charakteristischen Nebenwirkungen. Auch bei der häufigen Anlage onkologischer Studien als Langzeitprojekte mit Überleben als Endpunkt erscheint eine dauerhafte Ungewissheit über die Therapie bedenklich. 2. Behandlungsgleichheit bedeutet die gleiche therapeutische Versorgung beider Gruppen, abgesehen von dem Zielkriterium, das untersucht werden soll. Jede systematische Abweichung von der Behandlungsgleichheit muss im Voraus festgelegt werden und wird damit Teil des zu untersuchenden Therapieeffekts. Eine im Nachhinein festgestellte ungleich häufige Anwendung erlaubter Begleittherapien in beiden Therapiegruppen hat Auswirkungen auf die Interpretation der Studienergebnisse, vor allem wenn anzunehmen ist, dass diese Begleittherapien das Zielkriterium beeinflussen können. 3. Beobachtungsgleichheit schließlich zielt auf die gleiche Untersuchung beider Therapiegruppen und standardisierte Beurteilung der Ergebnisse. Bei einem »harten Endpunkt« wie der Überlebensrate oder einem im Labor feststellbaren Zielkriterium wie der PSA-Erhöhung ist die Beobachtungsgleichheit leicht zu verwirklichen. Aber auch bei Laborbefunden droht eine Verzerrungsgefahr, wenn z. B. eine einmalige Resektion mit einer langwährenden chemotherapeutischen Behandlung anhand der entsprechenden labortechnischen Überwachung des Verlaufs verglichen wird. Bei der Messung der Tumorresponse ist die Diagnostik so weit wie möglich zu standardisieren und idealerweise eine externe Beurteilung durch einen gegenüber der Therapie verblindeten Experten zu treffen.

Da ein positives Ergebnis einer Phase-III-Studie meist zur Zulassung des betreffenden Arzneimittels bzw. der entsprechenden Therapie führen soll, ist bei der Auswahl des Studienkollektivs bereits auf die Repräsentationsgleichheit zu achten: Sie zielt auf die prinzipielle Generalisierbarkeit des Studienergebnisses ab, d. h. dass die Gesamtheit der Studienpatienten einen repräsentativen Querschnitt (Zufallsstichprobe aus der Zielpopulation) darstellt, auf die das Studienergebnis verallgemeinernd übertragen werden soll.

Phase-IV-Studien Phase-IV-Studien entsprechen den Kriterien von PhaseIII-Studien und unterscheiden sich hiervon zunächst durch den Zulassungsstatus des jeweils verwendeten Arzneimittels. Während bislang vor allem vom Gesetzgeber der Zweck von Phase-IV-Studien hauptsächlich in der Erfassung auch seltener Nebenwirkungen und einer genaueren Abgrenzung des Anwendungsbereichs gesehen wurde, gehen die eigentlichen Forschungsmöglichkeiten im Rahmen der Phase IV darüber hinaus (Victor et al. 1991). Die Ergebnisse der Phase-I–III-Studien leiden noch weitgehend unter einer Einschränkung durch unvollständige Risikobeschreibung, durch mangelnde Repräsentativität und beschränkte Beobachtungsdauer, da sie in der Regel nur an einer relativ kleinen Anzahl von Patienten sowie zeitlich stark limitiert und ohne den umfassenden Vergleich mit evtl. vorhandenen Alternativtherapien durchgeführt werden. Dieser eingeschränkte Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Zulassung kann durch den Einsatz kontrollierter klinischer Prüfungen unter erweiterten Bedingungen und die Ergänzung durch weitergehende Verfahren bedeutsam verbessert werden. Hierbei findet das Methodenspektrum der klinischen Phase-I–III-Studien unter praktisch orientierten Aspekten Anwendung und wird durch die Hinzunahme von epidemiologischen Studienformen, wie der Kohortenstudie, der Fallkontrollstudie und der Anwendungsbeobachtung sinnvoll ergänzt. Ein besonderes Interesse haben in letzter Zeit die sog. Anwendungsbeobachtungen erfahren. Man versteht unter einer Anwendungbeobachtung (AWB) eine Beobachtungsstudie, die bei weitestgehender Nichtbeeinflussung des Arzt-Patienten-Verhältnisses dazu geeignet ist, Erkenntnisse über zugelassene und registrierte Arzneimittel zu sammeln. Eine Präsidiumskommission der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (GMDS) hat hierzu Empfehlungen erarbeitet (Victor et al. 1997), die die AWB als ein Instrument zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn etabliert. Ziele von AWB sind das Gewinnen von Erkenntnissen über

17 2.2 · Studienplanung und -organisation

den Einsatz bereits zugelassener Arzneimittel oder anderer therapeutischer oder diagnostischer Ansätze, das Aufspüren seltener unerwünschter Ereignisse sowie die Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit (z. B. im Routineeinsatz). Anwendungsbeobachtungen können Wirksamkeitsnachweise durch kontrollierte Studien nicht ersetzen, aber Hinweise auf die Wirksamkeit im Einsatz außerhalb eines kontrollierten Studienplans liefern. Entscheidend ist, dass nach einem vorher definierten Studienplan vorgegangen wird, der dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand entspricht (Victor et al. 1997). Hierbei wird in ähnlicher Weise wie bei einer kontrollierten klinischen Studie vorgegangen, wobei Elemente wie genauer Dosierungsplan, Randomisierung und Aufklärung wegfallen. Wichtig hingegen ist eine Formulierung von Einschlusskriterien, die am Bestreben orientiert ist, eine größtmögliche Repräsentativität zu erreichen, sowie eine klare und eindeutige A-priori-Definition der biometrischen Auswertung der Studie. Die oben genannten Empfehlungen der GMDS wurden durch das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte weitestgehend übernommen und sind im Bundesanzeiger veröffentlicht. Klinische Studien zur Überprüfung z. B. neuer Indikationen, neuer Darreichungswege oder Kombinationen werden wie Studien für neue Arzneimittel angesehen.

2.1.3 Therapieoptimierungsstudien

in der Onkologie Die Einordnung onkologischer Therapiestudien in das vorstehend beschriebene, von der Arzneimittelentwicklung geprägte Schema der Phasen I–IV ist mitunter schwierig. Sie werden häufig mit zugelassenen Medikamenten durchgeführt, die miteinander (oder mit anderen Therapiemodalitäten) kombiniert werden, und/oder zielen auf neue bzw. erweiterte Anwendungsbereiche für die Therapie. Derartige Studien befinden sich aus klinischwissenschaftlicher Sicht, aber nicht immer im Sinne des Gesetzes, wieder in der experimentellen Phase (I–III). Besonders problematisch aus rechtlicher Sicht ist der Umgang mit Studien, bei denen primär operative oder strahlentherapeutische Maßnahmen erprobt werden sollen, da diese naturgemäß weder unter das Arzneimittelgesetz noch unter die GCP-Richtlinien fallen. Aus den genannten Gründen hat sich die Deutsche Krebsgesellschaft darum bemüht, Therapieoptimierungsstudien, die der Weiterentwicklung von Therapieverfahren dienen, von Studien zur reinen Arzneimittelprüfung gemäß Arzneimittelgesetz zu differenzieren (Enghofer 1994). Bei der Therapieoptimierungsstudie ist das primäre Ziel die Behandlung des Erkrankten bei gleichzeitiger Erprobung und Weiterentwicklung eines Behandlungsschemas

bzw. der Behandlungsstrategie. Sie ist somit als Teil der Regelversorgung onkologischer Patienten anzusehen. Sie dient nicht der zulassungsbezogenen Wirksamkeits- oder Verträglichkeitsprüfung eines bestimmten Arzneimittels. Diese Abgrenzung ist unter rechtlichen Gesichtspunkten (z. B. Kostenerstattung, Versicherungspflicht etc.) erforderlich, da ansonsten die Durchführung nicht unmittelbar von der Pharmaindustrie beauftragter Therapiestudien in Deutschland nahezu unmöglich wäre.

2.2

Studienplanung und -organisation

Die wesentlichen Bestandteile des Protokolls (Prüfplans) einer kontrollierten klinischen Studie sind in ⊡ Tab. 2.3 am Beispiel der innerhalb der AUO empfohlenen Standardstruktur aufgeführt und werden nachfolgend erläutert. Prüfplan

Ein Prüfplan soll einem Gutachtergremium als Grundlage dienen, um über die Zulässigkeit und Förderungswürdigkeit eines Prüfplans zu befinden, aber auch, um Informationsgrundlage beim täglichen Vorgehen in der Praxis der klinischen Prüfung zu sein. Ein Prüfplan ist unter Berücksichtigung beider Zielgruppen zu schreiben. Er muss einerseits Menschen verständlich sein, die nicht unmittelbar mit der Fragestellung vertraut sind, andererseits »ohne viel suchen zu müssen« Hilfestellung in der klinischen Routine und zum Vorgehen bei überraschenden Ereignissen geben. Titelseite

Die Titelseite sollte zumindest die vollständige Bezeichnung des Projektes, Namen und Anschrift des Studienleiters, des Sponsors sowie weiterer mit wichtigen Funktionen betrauter Personen bzw. Institutionen sowie ggf. kooperierender Studiengruppen enthalten. Darüber hinaus ist das Datum der Erstellung sowie ggf. eine Versionsnummer anzugeben. Benennung der Verantwortlichen

Der Titelseite folgt die Benennung von Verantwortlichen für die Studienleitung, der Leitung der klinischen Prüfung, der Biometrie und des Monitorings. Alle Personen sind mit Name, Telefonnummer, Adresse und Unterschrift aufgeführt. Einführung und Begründung

In diesem Protokollteil ist die klinische bzw. therapeutische Situation und Problematik gemäß dem aktuellen Stand des Wissens unter Nennung der relevanten Publikationen darzustellen. Die Notwendigkeit der Studie muss im Sinne einer Nutzen-Risiko-Abschätzung überzeugend nachgewiesen werden.

2

18

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

⊡ Tab. 2.3. Checkliste zum Studienprotokoll

⊡ Tab. 2.3. Fortsetzung

Studienprotokoll

Studienprotokoll

Inhalt

Titelseite

9.3

Patienteninformation und Datenschutz

Abstrakt/ Zusammenfassung

9.4

Behördliche Meldung/Hinterlegung

9.5

Qualifikation des Studienleiters/ Prüferinformation

Inhalt

Inhaltsverzeichnis Einführung und Begründung

9.6

Versicherung

2

Benennung der Verantwortlichen

9.7

Überwachung/Abbruch der Studie

3

Studienziele

9.8

Datendokumentation/Referenzmaterial

4

Studiendesign

1

4.1

Art der Studie

4.2

Patientenzahl

4.3

Zeitplan

5

Patientenauswahl

5.1

Einschlusskriterien

5.2

Ausschlusskriterien

6

Prüfmedikationen, Behandlungszuordnung und -plan

6.1

Prüfmedikation bzw. -therapie

6.2

Vergleichsmedikation bzw. -therapie

6.3

Randomisation/Stratifikation/Blindung

6.4

Begleit-/Supportivmedikation

6.5

Notfallmaßnahmen

6.6

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie

7

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien

7.1

Untersuchungszeitplan

7.2

Basisdokumentation

7.3

Erfassung der therapeutischen Effektivität

7.4

Erfassung und Meldung der Toxizität

7.5

Erfassung und Gewährleistung der Compliance

8

Datenmanagement und statistische Aspekte

8.1

Datenmanagement

8.2

Statistik/Fallzahlkalkulation/ Zwischenauswertungen

9

Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

9.1

Deklaration von Helsinki/§ 40, § 41 AMG/GCP-Richtlinien

9.2

Ethikvotum

▼

9.9

Monitoring

9.10

Verwaltung der Prüfmedikationen/ Kodierung bei Blindstudien

9.11

Referenzinstitutionen/»extramural review«

9.12

Audits/Inspektionen

9.13

Archivierung

9.14

Protokolländerungen (»amendments«)

9.15

Publikation/Vertraulichkeitsbestimmung

9.16

Qualitätssicherung

10

Literaturverzeichnis

11

Beteiligte Zentren/Unterschriften

Studienziel

Das Studienziel bzw. die Studienziele sind kurz und prägnant, aber exakt definiert darzustellen. Wird das Ziel zunächst allgemein formuliert (z. B. »Überlegenheit einer Therapie A gegenüber Therapie B in der Behandlung des Tumors X«), so ist im Folgenden eine quantifizierbare Zielgröße (»Endpunkt«) festzulegen und deren Relevanz für das allgemein formulierte Ziel zu begründen. Dieser Zielparameter muss zum einen bei allen Patienten messbar, zum anderen von entscheidender Bedeutung für den klinischen Krankheitsverlauf (Phase III) bzw. für die weitere Entwicklung der Therapieform (Phase I/II) sein. Es ist grundsätzlich zwischen primären (konfirmatorischen) und sekundären (exploratorischen) Zielkriterien zu unterscheiden. In der Regel sollte nur ein primäres Zielkriterium definiert werden. Die Formulierung mehrerer primärer Zielkriterien führt zum statistischen Problem des multiplen Testens, dem in der Regel durch eine erhöhte Fallzahl Rechnung getragen werden muss. Studiendesign

Hier sollten Angaben zur Positionierung der Studie im Rahmen der Therapieentwicklung (Phase), zur Art der Kontrollgruppe, zur Art der Therapiezuordnung, zur Anzahl der Zentren und Patienten sowie zum zeitlichen Ablauf der Studie gemacht werden.

19 2.2 · Studienplanung und -organisation

Patientenauswahl

Ausscheiden eines Patienten aus der Studie

Durch Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien wird die Zielpopulation charakterisiert, für die das Studienergebnis Gültigkeit hat. Mit ihnen werden Art, Stadium und ggf. histologischer Typ der zu behandelnden Tumorerkrankung festgelegt. Klinisch relevante Parameter, die berücksichtigt werden müssen, sowie wichtige Patientenmerkmale (z. B. Alter, Geschlecht) werden spezifiziert. Die Gruppe der geeigneten Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass sich die Patienten nach der Aufkärung über Ziele, Methode und Therapieangebot der Studie sowie über alternative Behandlungsmöglichkeiten und eine eventuelle Randomisierung zur Teilnahme bereiterklären müssen. Bei der Auswahl der Selektionskriterien sollte der Gesichtspunkt der Repräsentativität beachtet werden. Je enger das zu rekrutierende Patientengut eingegrenzt wird, desto weniger ist das konkret in der Studie erhaltene Ergebnis verallgemeinerbar.

Die Bedingungen, unter denen ein Patient aus der Studie bzw. dem protokollgemäßen Ablauf ausscheidet, sind auszuführen. Neben der genauen Dokumentation der Umstände des Abbruchs sind geeignete Maßnahmen festzulegen, die auch nach Ausscheiden aus der protokollgemäßen Behandlung gewährleisten, dass möglichst vollständige Daten zum weiteren Verlauf des Patienten erfasst werden, soweit die wichtigsten Zielkriterien der Studie tangiert sind.

Prüf- und Vergleichsmedikationen bzw. -therapien

Alle vorliegenden Erkenntnisse zu den Therapien sind zu beschreiben, soweit sie für die Studie relevant sind. Die Durchführung der Behandlung (Dauer, Dosierung und deren Anpassung, Applikationshinweise usw.) ist darzustellen, möglichst auch in Form eines Übersichtsschemas. Randomisation/Stratifikation/Blindung

Die Methode der Zuordnung der Patienten zu den Therapiearmen ist anzugeben. Bei randomisierten Studien sind Angaben zur Randomisationstechnik zu machen. Bekannte Faktoren (Stratifikationskriterien) können zur Festlegung von Patientengruppen unterschiedlicher Prognose, die dann getrennt randomisiert werden, herangezogen werden. Hierdurch werden die Ausprägungen dieser Faktoren gleichmäßig auf die Therapiearme verteilt. Bei nicht verblindeter Medikation stellt eine zentrale Randomisation per Telefon (oder ein ähnliches Kommunikationsmedium) die Standardmethode dar, von der nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden sollte. Begleit-/Supportivmedikation

Erlaubte bzw. empfohlene oder ggf. nicht zulässige Begleitmedikationen sind mit Beschreibung ihrer Anwendung und den Bedingungen für ihren Einsatz aufzuführen. Auf die Verpflichtung zur Dokumentation der Begleitmedikation ist hinzuweisen, insbesondere, wenn sie unmittelbaren Einfluss auf Zielgrößen der Studien (z. B. Toxizitäten) haben kann. Notfallmaßnahmen

Informationen zum Verhalten beim Auftreten bekannter oder vorhersehbarer Notfallprobleme sollten in möglichst detaillierter Form angegeben werden. In der Regel sollte eine Kontaktperson benannt werden, bei der in Notfällen rasch eine bestmögliche Beratung zu erhalten ist.

Untersuchungsmethoden und Beurteilungskriterien

Das Protokoll sollte einen Ablaufplan (möglichst in tabellarischer oder graphischer Form) enthalten, aus dem die Folge von Untersuchungsmaßnahmen in übersichtlicher Weise hervorgeht. Die zur Erfassung der therapeutischen Wirksamkeit dienenden Kriterien (insbesondere, soweit sie sich auf primäre Studienendpunkte beziehen) sind exakt zu definieren. Hierbei kann auf bestehende Bewertungsrichtlinien (z. B. Response-Kriterien der WHO) Bezug genommen werden. Alle erforderlichen Untersuchungen, Routinen, Befragungen und Prozeduren sind mit Art, Häufigkeit und Zeitpunkten zu beschreiben. Zentrale Dienstleistungen bzw. Qualitätskontrollen (Referenzlabor, -pathologie, »extramural review« von Befunden etc.) sind ggf. zu spezifizieren. Standards für die Einteilung und Graduierung von Nebenwirkungen stellen die WHO-Kriterien dar bzw. die neueren »common toxicity criteria« des NCI/CALGB, die Letztere spezifizieren und erheblich erweitern. Die Erfassung der vermuteten Kausalität zwischen Behandlung und unerwünschtem Ereignis ist sinnvoll. Datenmanagement und statistische Aspekte

Es ist festzuhalten, von wem und in welcher Form die Datenerfassung und -verarbeitung vorgenommen und welche Qualitätssicherungsmaßnahmen ergriffen werden. Die für die biometrische Betreuung verantwortliche Person bzw. Einrichtung sollte ebenfalls benannt werden. Sie muss über eine ausreichende Erfahrung in der Planung und Auswertung klinischer Studien verfügen. Die biometrische Planung ist ausführlich und nachvollziehbar darzustellen. Hierzu gehört zunächst die Formulierung der Studienhypothese(n). Anschließend ist die Fallzahlkalkulation unter Angabe zumindest der folgenden Parameter (ggf. mit Quellen) zu beschreiben: ▬ Zielkriterium mit Definition, ▬ zugrundegelegter klinisch relevanter (bzw. zu erwartender) therapeutischer Unterschied, ▬ ggf. Streuung, ▬ Fehler erster Art (α-Fehler), ▬ Fehler zweiter Art (β-Fehler) bzw. »Power« der Studie, ▬ errechnete Fallzahl.

2

20

2

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

Die bei der Analyse zur Anwendung vorgesehenen Berechnungen und Testverfahren müssen spezifiziert werden (für den konfirmatorischen Teil auch mit Signifikanzniveau, einseitig oder zweiseitig), ebenso die Auswertbarkeitskategorien der Patienten und der Umgang damit. Konfirmatorischer und deskriptiver Teil der Auswertung sind festzulegen und abzugrenzen sowie die Strategie der Auswertung (»intention-to-treat«, »perprotocol« etc.). Insbesondere bei Langzeitstudien können ethische Aspekte die Durchführung von Zwischenauswertungen erforderlich machen. Zwischenauswertungen dürfen nur vorgenommen werden, wenn sie im Studienprotokoll vorgegeben sind. In diesen Fällen ist von einem erfahrenen Biometriker ein Studienplan zu erarbeiten, der die Kautelen einer solchen Zwischenauswertung prospektiv genau festlegt (biometrisches Design mit Adjustierung des α-Fehlers, Anzahl und Zeitpunkt der Interimsanalysen, Abbruchgrenzen; Fleming u. DeMets 1993) In adaptiven Designs können die Ergebnisse von Zwischenauswertungen genutzt werden, um Änderungen z. B. am Design der folgenden Studienphase(n) vorzunehmen (Bauer u. Köhne 1994; Bauer et al. 2001). In jedem Fall muss aber bei einer notwendigen Modifikation des ursprüglichen Studienprotokolls dieses vor der ersten Analyse durch ein sog. »amendment« entsprechend erweitert werden Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen

Der Protokolltext sollte die allgemeine Zusicherung enthalten, dass die Prüfung in Übereinstimmung mit den Richtlinien zur biomedizinischen Forschung am Menschen durchgeführt wird, d. h. unter Beachtung der Deklaration von Helsinki in ihrer aktuellsten Revision sowie der AMG-, GCP- und ICH-Richtlinien. Es ist anzugeben, welcher/n Ethikkommission(en) der Prüfplan zur Genehmigung vorgelegt werden soll. Jeder Patient muss vor Aufnahme in die Studie umfassend über die Prüfung informiert werden. Die rechtlichen Grundsätze über Aufklärung und Einwilligung können jedoch nicht ohne Modifizierung auf eine kontrollierte klinische Studie übertragen werden. Hier hat sich die Aufklärung unter Darlegung objektiver Inhalte auf die Chancen und Risiken der vorgeschlagenen Therapieverfahren (der neu zu prüfenden und der etablierten) zu erstrecken, wobei die Vorstellungen der medizinischen Wissenschaft über Nutzen und Risiko der neuen Behandlung ebenso darzulegen sind wie die Unsicherheiten, mit denen diese Vorstellungen belastet sind. Es sind auch solche Erkenntnisse mitzuteilen, die mit einem geringen Gewissheitsgrad ausgestattet sind. Die Notwendigkeiten ergeben sich aus dem generellen Umstand, dass jetzt der Arzt dem Patienten nicht nur als Therapeut, sondern auch als Forscher gegenübertritt.

Der Aufklärungsinhalt sollte im Rahmen einer Studie standardisiert sein. Die zur Dokumentation der Patienteninformation verwendeten Schriftstücke sind kurz zu beschreiben und im Anhang des Protokolls beizufügen. Hierbei sollte es sich in der Regel um ein Informationsblatt handeln, das in einer für den Patienten verständlichen Sprache abgefasst ist und diesem ausgehändigt wird, sowie um eine vorgefertigte Aktennotiz mit Unterschrift von Arzt und Patient (in Ausnahmefällen ersatzweise einem Zeugen), die in der Krankenakte verbleibt. Rückhaltlos sind die Patienten über eine Randomisation aufzuklären, d. h. es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die Wahl zwischen den erläuterten Therapieverfahren nicht vom Arzt, sondern aus gutem Grund ausschließlich vom Zufall bestimmt wird. Darüber hinaus sind auch die Einwilligung zu den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, zur Weitergabe der dokumentierten Daten in anonymisierter Form zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung sowie zur Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studie wissenschaftlich betreuende Monitoren bzw. Behörden erforderlich. Laut Arzneimittelgesetz muss der Leiter einer klinischen Prüfung über eine mindestens 2-jährige Erfahrung in der klinischen Forschung mit Arzneimitteln verfügen. Studien im Sinne des AMG sind für alle beteiligten Zentren bzw. Ärzte bei der jeweils zuständigen Aufsichtsbehörde anzumelden. Ab August 1995 sind zudem das Studienprotokoll und das Votum der Ethikkommission bei der Bundesoberbehörde einzureichen. Der Abschluss einer Patienten- bzw. Probandenversicherung ist bei Studien im Sinne des Arzneimittelgesetzes obligatorisch. Auch bei klinischen Prüfungen außerhalb des Geltungsbereichs des AMG wird der Abschluss einer analogen Versicherung empfohlen oder aber von den Ethikkommissionen gefordert. Es ist im Prüfprotokoll zu erörtern, unter welchen Umständen ein Abbruch der gesamten Studie in Erwägung gezogen werden sollte (z. B. ungenügende Patientenrekrutierung, unerwartet schwere Toxizität, Ergebnisse von Zwischenauswertungen oder neue Erkenntnisse von anderen Arbeitsgruppen). Bei großen Studienprojekten kann ein eigens hierfür geschaffenes Überwachungskomitee mit der Entscheidung über Abbruch oder Weiterführung der Studie betraut werden. Der protokollgemäße Ablauf der klinischen Prüfung sowie die Vollständigkeit, Korrektheit und Plausibilität der ausgefüllten Dokumentationsbogen sind durch ein Monitoring sicherzustellen. Der Monitor soll die beteiligten Zentren in allen Belangen der Studiendurchführung unterstützen. Seine Tätigkeit umfasst auch die komplette bis stichprobenartige Kontrolle von Daten in den Dokumentationsbögen und den Patientenakten auf Übereinstimmung (»source data verification«).

21 2.3 · Dokumentation und biometrische Auswertung

Zusätzlich zu den im Rahmen des Monitorings ergriffenen Maßnahmen kann bei einer GCP-konformen Studie eine umfangreichere Qualitätskontrolle in Form eines Auditings veranlasst werden. Ein Audit kann durch den Sponsor der Studie oder durch eine Überwachungsbzw. Zulassungsbehörde veranlasst werden. Falls alle oder ein Teil der bei der klinischen Prüfung verwendeten Medikamente vom Hersteller als Prüfmuster zur Verfügung gestellt werden (insbesondere bei noch nicht auf dem Markt befindlichen Medikamenten), sind Ausgabe, Verwendung und Verbleib der Prüfmedikation exakt zu dokumentieren.

Dokumentation und biometrische Auswertung

2.3

2.3.1 Dokumentation

Die zur Sammlung aller protollgemäß zu erhebenden Daten verwendeten Formulare (Dokumentationsbogen, »case report form«, CRF) müssen so beschaffen sein, dass sie eine zweifelsfreie Datenerfassung sowie die Durchführung der im Protokoll beschriebenen Analysen ermöglichen. Es ist grundsätzlich zu beachten, dass Daten, die für diese Zwecke irrelevant sind, nicht in die Dokumentationsbogen aufgenommen werden sollten,

selbst wenn sie für den einzelnen Patienten und dessen weiteren Verlauf durchaus relevant sind. Solche Informationen gehören selbstverständlich ins Krankenblatt, aber nicht notwendigerweise in die Studiendokumentation. Die Erfassung von studienrelevanten Daten außerhalb der Papierform ist unter GCP nicht ausgeschlossen. Allerdings wird die Existenz eines vom Prüfarzt unterschriebenen Bogens gefordert, in den jede nachträgliche Änderung unter Angabe von Namenskürzel, Datum und Änderungsgrund so eingetragen wird, dass der originale Eintrag leserlich bleibt. Dieses Vorgehen muss in einem elektronischen Prüfbogen nachgebildet sein. Derzeit ist die Verwirklichung der papierfreien Studie noch dadurch behindert, dass eine elektronische Unterschrift zwar gesetzlich ermöglicht wurde, sich aber noch keine Stelle zur Anerkennung elektronischer Signaturen etabliert hat. Dies kann sich jedoch in Kürze ändern. Im Folgenden soll die Anlage von Bögen zur ▬ Patientenregistrierung, ▬ Patientenaufnahme, ▬ Therapie, ▬ Nachsorge, ▬ Abschlussdokumentation und ▬ spezieller Dokumentation in knapper Form und anhand von 2 Beispielen (⊡ Tab. 2.4 und 2.5) erläutert werden.

⊡ Tab. 2.4. Aufnahmebogen Patienten-Nr. Alter Geschlecht Größe (cm) Gewicht (kg) Allgemeinzustand Risikogruppe für Narkose

männlich ■ cm kg WHO-Grad ASA-Kriterien

Primärtumor Lokalisation: größter Durchmesser: bidimensional messbar cT:

Ta ■

LK-Meastasen Biopsie Staging Op. andere größter Durchmesser N:

mm ja

nein

Zahl:

T2 ■

T3 ■

T4 ■

■ ■ ■ ________________________ mm N0 ■

Organmetastasen Biopsie Staging-Op. andere größter Durchmesser: M:

T1 ■

weiblich ■

N1 ■

N2 ■

■ ■ ■ ________________________ mm M0 ■

M1 ■

MX ■

Lokalisation: N3 ■

2

22

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

⊡ Tab. 2.5. Abschlussdokumentation

2

Patienten Nr.: Registrierung/Randomisation Datum: Befund CR PR SD PROG CR PR DS PROG

TNM:

T…

N…

M…

= komplette Remission = partielle Remission = »stable disease« = Progression

Sudienabschluss: Protokollgerecht oder vorzeitiger Abbruch Patient gestorben Datum Tumorfolge Therapiekomplikation andere Erkrankung ohne Tumor andere Erkrankung bei bestehendem Tumor unbekannte Ursache

Patientenregistrierung

Abschlussdokumentation

Die Patientenregistrierung oder Randomisation sollte nach Möglichkeit kurz vor Beginn der Therapie erfolgen. Der Dokumentationsbogen zur Patientenregistrierung enthält die Basisinformation, die die Identität des Patienten betrifft (Name bzw. Initialen, Geburtsdatum bzw. Alter, Geschlecht), die Anschrift der behandelnden Ärzte (Klinik, Praxis) sowie die wesentlichen Stratifikationskriterien, die zum Einschluss in die Studie führen, Diagnose und Therapie.

In der Abschlussdokumentation (⊡ Tab. 2.5) werden die wesentlichen Daten zum Befund, zur Therapie und zur Nachsorge zusammengefasst. Eine Abschlussdokumentation erfolgt, wenn der Patient z. B. bei Progression der Erkrankung die Studie verlässt oder der geforderte Nachsorgezeitraum (bei onkologischen Studien oftmals die Zeit bis zum Tod) erreicht ist.

Aufnahmebogen

Im Dokumentationsbogen zum Aufnahmebefund wird auf die Vorgeschichte, prognostische Faktoren und das Tumorstadium eingegangen (⊡ Tab. 2.4). Therapiebogen

Bei der Therapiedokumentation werden alle relevanten Daten während der Behandlung erfasst. Diese Bögen müssen speziell den jeweils praktizierten Therapiemodalitäten angepasst werden. Nachsorgebogen

Der Nachsorgezeitraum ist abhängig von den jeweiligen Zielgrößen der Studie. Häufige Zielgrößen sind: Tumorremission, krankheitsfreies Intervall und Überleben. Die für die Zielgrößen relevanten Nachsorgezeiträume und geforderten diagnostischen Maßnahmen müssen im Rahmen jeder Studie neu definiert werden.

Spezielle Dokumentationsbögen

Hierunter fallen die Anlage von Bögen zur ▬ histopathologischen Dokumentation, ▬ Beurteilung einzelner Tumorläsionen und ▬ Toxizität. 2.3.2 Biometrische Auswertung

Zu Beginn einer statistischen Auswertung werden die Daten mit Maßzahlen wie Mittelwert, Median, Häufigkeitsangaben, Standardabweichungen, Varianz, Spannweite, Quantilen, Vertrauensbereichen (Konfidenzintervallen), Korrelationskoeffizienten und Graphiken sorgfältig beschrieben (Harms 1998). Erst nach sorgfältiger deskriptiver Aufbereitung des Datenmaterials wird zur Durchführung der statistischen Tests übergegangen. Jeder Test endet mit einer von zwei möglichen Aussagen: ▬ Die Gruppen unterscheiden sich bezüglich des Zielkriteriums nur im Zufallsbereich, d. h. ein Unter-

23 2.4 · Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

schied lässt sich nicht nachweisen. Das muss nicht heißen, dass tatsächlich kein Unterschied besteht. Eine zu geringe Fallzahl und eine zu große Streuung können dafür verantwortlich sein, dass die sog. Nullhypothese nicht verworfen werden konnte. ▬ Die Gruppen unterscheiden sich stärker, als dies der Zufall erwarten lässt. Bei der Interpretation ist mehr Gewicht auf die Größe des beobachteten Unterschieds, also auf die medizinische Relevanz, als auf die Signifikanz des Unterschieds zu legen, da Letztere bekanntlich mit wachsendem Stichprobenumfang zunimmt. Im Ergebnisteil soll nicht nur mitgeteilt werden, ob das Ergebnis statistisch signifikant war oder nicht, sondern es sollen stets auch Vertrauensbereiche zu den statistischen Maßzahlen angegeben werden (Gardner u. Altman 1989). Ein üblicherweise berechneter 95%-Vertrauensbereich bedeutet dann, dass der angegebene Vertrauensbereich den tatsächlichen Wert (für die Grundgesamtheit) mit einer Sicherheit von 95% einschließt. Falls der 95%-Vertrauensbereich des Unterschieds zwischen den medianen Überlebenszeiten zweier Gruppen 3–5 Monate beträgt, heißt das: Die Wahrscheinlichkeit dass dieser Vertrauensbereich die wahre Differenz einschließt, beträgt 95%. Grundsätzlich kann man zwei verschiedene Testansätze unterscheiden: Die häufig eingesetzten Verfahren, wie der χ2-Test und der t-Test, betrachten nur ein Zielmerkmal, wohingegen der Krankheitsprozess als multivariates Geschehen aufgefasst werden kann. Multivariate Auswertungsmethoden jedoch sind aus verschiedensten Gründen nur selten einsetzbar, wegen ungenügender Voraussetzungen, aber insbesondere auch wegen mangelnder Interpretierbarkeit der Ergebnisse. Deshalb werden häufig mehrere univariate Analysen durchgeführt und dabei die beobachteten Merkmale einzeln beurteilt. Doch ist darauf zu achten, dass die Anzahl der durchgeführten Tests gering bleibt, weil jeder weitere Test die Irrtumswahrscheinlichkeit der Globalaussage erhöht. Gegebenenfalls ist die Irrtumswahrscheinlichkeit für einen Einzeltest der Anzahl aller durchgeführten Tests anzupassen (sog. α-Adjustierung). Nach Abschluss der konfirmativen Statistik können zusätzliche deskriptive Analysen erfolgen, z. B., um neue Hypothesen zur Planung weiterer Studien zu generieren. In onkologischen Therapiestudien werden häufig die Überlebenskurven als primäre Zielkriterien herangezogen. Die Überlebenskurve stellt Wahrscheinlichkeiten dar, mit welchen Patienten zu bestimmten Zeitpunkten nach Aufnahme in die Studie noch leben. Dabei können auch Patienten berücksichtigt werden, über deren weiteres Schicksal nach einem bestimmten Zeitpunkt keine Informationen mehr vorliegen. Gründe für solche sog. zensierte Beobachtungen sind vielfältig: Patienten haben sich z. B. im Studienverlauf dem

weiteren Untersuchungsprogramm unkontrolliert entzogen, oder sie haben das Ende der Beobachtungsdauer einer Studie überlebt. Diese Kurven werden in der Regel nach der Methode von Kaplan u. Meier (1958) ermittelt. Im Logrank-Test wird zu allen Zeitpunkten, an denen Todesfälle aufgetreten sind, jeweils ein Vergleich zwischen der beobachteten Anzahl von Todesfällen und der Anzahl von Toten durchgeführt, die man erwarten würde, wenn beide Behandlungen den gleichen Effekt auf die Überlebenszeit hätten (Peto et al. 1977). Diese Methodik ist nicht nur für Überlebenszeiten, sondern für jede Art von Zeitdauer bis zum Auftreten eines bestimmten Ereignisses anzuwenden (z. B. Eintritt der Progression, der Metastasierung, eines Rezidivs; aber auch des Erfolgs, der vollständigen Heilung oder dergleichen). Diese kurz gefasst Ausführungen zur statistischen Analyse dienen ausschließlich dazu, die Notwendigkeit einer studienangepassten Planung darzustellen.

2.4

Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben anhand von Vertrauensbereichen

H. Hirche, K.-H. Jöckel 2.4.1 Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

_ Die üblicherweise verwendete Angabe von x ±sx_ (Mittelwert ± Standardabweichung) macht bei symmetrisch verteilten Daten lediglich eine sinnvolle Aussage über den »Streubereich« der Einzelwerte um den gefundenen Mit_ telwert x . Dieser Bereich wird auch als Toleranzbereich bezeichnet, da er eine Abschätzung der Lage zukünftiger Einzelwerte zulässt. Will man aber Aussagen über die Vertrauenswürdig_ _ keit des gefundenen Mittelwerts x machen, so ist x ±sx_ ungeeignet, denn die Standardabweichung s der Einzelwerte ist vom Stichprobenumfang unabhängig und wird bei noch so großem Fleiß (sprich : Erhöhung der Fallzahl) ihre Größe nicht verändern: Erst die Berechnung des _ sog. Standardfehlers sx_ =s/√n für den Mittelwert x (engl.: »SEM, »standard error of the mean«) liefert eine Maßzahl, die mit der Wurzel der zunehmenden Fallzahl immer kleiner wird (⊡ Abb. 2.1). Der Irrtum ist immer noch weit verbreitet, dass die _ Angabe von x ±sx_ insbesondere in Grafiken die »ehrlichere« Darstellung sei gegenüber der »geschönten« Ver_ wendung der engeren Bereiche x ±sx_ . Fassen wir zusammen: Will man eine Aussage über die Verteilung der gefundenen oder zukünftig zu er_ warteten Einzelwerte machen, ist x ±s zutreffend. Liegt

2

24

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2

⊡ Abb. 2.1. Zum Vertrauensbereich von Mittelwerten

jedoch das Hauptaugenmerk auf dem dargestellten Mit_ telwert x , so verwendet man hierfür den Vertrauens_ bereich x ±sx_ , der mit der Wurzel aus der steigenden Fallzahl immer enger wird und so die zunehmende Vertrauenswürdigkeit (engl. »confidence«) des empirisch gefundenen Mittelwerts rechnerisch und graphisch besser veranschaulicht. Gebräuchliche Vertrauensbereiche für den Mittelwert _ x sind: _ ▬ x ±1sx_ : ca. 70% Sicherheit, _ ▬ x ±2sx_ : ca. 95% Sicherheit. Hinweis

I

I

Ist die Fallzahl, auf die sich die Berechnungen des _ Mittelwertes x und des Standardfehlers sx_ stützt, nicht viel kleiner als 20, so kann angenommen werden, dass der wahre, gesuchte Mittelwert mit den genannten Sicherheiten von ca. 70% bzw. ca. 95% innerhalb der beschriebenen Intervalle liegen wird.

Wichtig ist, dass das Histogramm des zugrunde liegenden Merkmals ein etwa symmetrisches Bild mit allenfalls wenigen extrem vom Mittelwert abweichenden Daten ergibt. Eine exakte Normalverteiltheit muss, um der Gültigkeit der Vertrauensbereiche willen, nicht gefordert werden (Tiku et al. 1986). (Für die exakte Berechnung von Vertrauensbereichen _ x ±t(n–1)(1–α)×sx_ mit der Sicherheit 1–α und dem von der Stichprobengröße n abhängigen Wert t(n–1) aus der sog. »t-Verteilung« muss auf ein Lehrbuch der Statistik verwiesen werden.)

2.4.2 Vertrauensbereiche für Prozentangaben

Die Aussage, man habe z. B. eine »80%ige Heilungsrate«, ist relativ bedeutungslos, solange nicht gesagt wird, auf

wie viele Fälle sich diese Aussage stützt. Wären es z. B. nur 10 Patienten, so lehrt uns die Erfahrung, dass unter den nächsten 10 gleichartig therapierten Patienten möglicherweise alle 10 oder vielleicht nur 4 oder weniger geheilt werden. Stützt sich der Befund »80% Heilungsrate« dagegen auf 100 Patienten, so braucht man bei einer Wiederholung an 100 Patienten unter gleichen Bedingungen kaum mit bis zu 100 oder nach unten mit weniger als 40 Erfolgen zu rechnen. Die wirkliche Heilungsrate dürfte dann mit großer Sicherheit etwa zwischen 70% und 90% zu erwarten sein. Wir sehen: Auch bei Prozentangaben besteht der dringende Bedarf nach einem sog. Vertrauensbereich, innerhalb dessen der gesuchte wahre Prozentsatz mit einer bestimmten Sicherheit vermutet werden darf. Wie beim Vertrauensbereich eines Mittelwerts werden auch die Vertrauensbereiche für einen Prozentwert mit zunehmender Fallzahl, auf die sich die Berechnung stützt, immer enger.

Hinweis

I

I

Obgleich für die Bestimmung von Vertrauensbereichen für Prozentwerte sehr einfach zu handhabende Tabellen zur Verfügung stehen, ist es erstaunlich, wie in der Öffentlichkeit und in der Wissenschaft (!) immer wieder mit Prozentwerten argumentiert wird, ohne auch nur im Geringsten nach deren Vertrauenswürdigkeit zu fragen.

In den »wissenschaftlichen Tabellen« der Documenta Geigy werden z. B. für jede gewünschte Fallzahl von 2–100 und danach in immer größeren Schritten bis 1000 die »exakten Vertrauensgrenzen für Prozentwerte« wiedergeben. Diese sog. »zweiseitigen« Vertrauensbereiche sind für 95% und 99% ausgelegt. Der Begriff »zweiseitig« bedeutet, dass z. B. beim 95%-Vertrauensbereich der gesuchte wahre Wert in höchstens 2,5% der Fälle tiefer als die untere Schranke oder in 2,5% der Fälle noch höher als die obere Schranke des Vertrauensbereichs liegen könnte. (Mit der freundlichen Genehmigung der Fa. Geigy, Basel, werden Ausschnitte dieser Tabellen am Ende des Kapitels wiedergegeben; ⊡ Abb. 2.5). Ein Beispiel

Betrachten wir jetzt nochmals das oben genannte Beispiel einer anhand von 10 Patienten gefundenen »Heilungsrate 80%«. Die entsprechende Tabelle für n=10 Patienten (⊡ Abb. 2.5), unter denen x=8 Heilungen gesehen wurden, zeigt uns die 95%- bzw. 99%-Vertrauensbereiche für diesen gefundenen Prozentsatz von 80%: Wir erkennen

25 2.4 · Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

95%-Vertrauensbereich

99%-Vertrauensbereich

⊡ Abb. 2.2. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 10 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«

95%-Vertrauensbereich

99%-Vertrauensbereich

⊡ Abb. 2.3. 95%-Vertrauensbereich und 99%-Vertrauensbereich bei 100 untersuchten Patienten mit »Heilungsrate 80%«

⊡ Abb. 2.4. Heilungserfolge in den Gruppen A, B, C, D und 95%-Vertrauensbereiche

die enorme Unsicherheit für die Aussage »80%-Heilung« (auf der Grundlage von nur 10 Patienten; ⊡ Abb. 2.2). Gehen wir dagegen von 100 beobachteten Patienten aus, so zeigt die entsprechende Darstellung für n=100, dass nun die Vertrauensbereiche den gesuchten wahren Prozentsatz wesentlich enger eingrenzen (⊡ Abb. 2.3). Auf diese Weise lassen sich ebenso einfach zwei beobachtete Prozentsätze auf ihren »echten« oder nur »vom Zufall vorgetäuschten« Unterschied prüfen. ▬ Liegt von zwei gefundenen Prozentsätzen auch nur einer der beiden im 95%-Vertrauensbereich des jeweils anderen, so wird z. B. ein entsprechender χ2-Test ebenfalls keinen signifikanten Unterschied auf dem 5%-Niveau finden, z. B. zwischen den Gruppen A, C, D in ⊡ Abb. 2.4). ▬ Überlappen sich dagegen die beiden Vertrauensbereiche überhaupt nicht, kann von einer Signifikanz des Unterschieds mit weit weniger als 5% Irrtumswahrscheinlichkeit ausgegangen werden (z. B. Gruppe A, B in ⊡ Abb. 2.4). ▬ Fälle mit Überlappungsbereichen, die zwischen diesen beiden Extremsituationen liegen, lassen nicht ohne Weiteres eine Aussage über Signifikanz oder Nichtsignifikanz des Unterschieds zu (z. B. zwischen den Gruppen B und C, D in ⊡ Abb. 2.4). Hier muss ein entsprechender χ2-Test oder »Fishers exakter Test« die genaue Klärung bringen. Die graphische Darstellung von Vertrauensbereichen wird aber auch hier immer sehr nützlich sein.

Literatur

Auch wenn die Verwendung dieser Vertrauensbereiche nicht immer einen vollständigen Ersatz für herkömmliche Tests auf Unterschiede darstellt, bietet ihre Anwendung insbesondere für den statistisch weniger Geübten eine leicht zugängliche und wertvolle Hilfe bei der Beurtei-

lung der Aussagefähigkeit seiner Ergebnisse.

Bauer P, Brannath W, Posch M (2001) Flexible two-stage designs: an overview. Methods of Information in Medicine 40: 117–121 Bauer P, Köhne K (1994) Evaluation of experiments with adaptive interim analyses. Biometrics 50: 1029–1041 Beaglehole R, Bonita R, Kjellström T (1993) Basic epidemiology. WHO, Genf BfArM (1998) Bekanntmachung über die Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen zur Planung und Durchführung von Anwendungsbeobachtungen). Bundesanzeiger, Jhrg. 50, S. 16884 ff Carter SK (1985) Problems in the interpretation of clinical chometherapy trials. In: Veronesi U, Bonadonna G (eds) Clinical trials in cancer medicine. Orlando, pp 569–608 Ciba Geigy AG, (Hrsg) Wissenschaftliche Tabellen Geigy, Teilband Statistik, Ciba Geigy AG, Basel 8.Auflage (1985) Enghofer E (1994) Forschungsstandort Deutschland am Beispiel der Onkologie. Forum DKG 9:90–105 Fleming TR, DeMets DL (1993) Monitoring of clinical trials: Issues and recommendations. Contr Clin Trials 14:183–197 Gardner MJ, Altman DG (eds) (1989) Statistics with confidence – confidence intervals and statistical guidelines. British Medical Journal, London Harms V (1998) Biomathematik, Statistik und Dokumentation. Harms, Kiel ICH harmonised Tripartite Guideline (1996) Guideline for Good Clinical Practice: Recommended for Adoption at Stepp 4 of the ICH Process on 1 May 1996 by the ICH Steering Committee Kaplan EL, Meier P (1958) Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457–481 Leventhal BG, Wittes RE (1988) Research methods in clinical oncology. Raven Press, New York Peto R, Pike MC et al. (1977) Design and analysis of clinical trials requiring prolonged observation of each patient. Br J Cancer (Part I) 34:585–612; (Part II) 35:1–39 Pocock SJ (1983) Clinical trials – a practical approach. Wiley, Chichester Tiku ML, Tan WY, Balakrishnan N (1986) Robust Inference. Dekker, New York Victor N, Schäfer H, Nowak H (1991) Arzneimittelforschung nach der Zulassung. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio Victor N et al. (1997) Empfehlungen zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 28 (4)

2

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Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2

⊡ Abb. 2.5. Binominalverteilung, exakte Vertrauensgrenzen, n=2–25. (Mit freundlicher Genehmigung des Herausgebers: Ciba Geigy AG, Basel 1985 – Nachdruck nur mit Erlaubnis des Herausgebers)

27 2.4 · Hinweise zur statistischen Beurteilung von Mittelwerten und Prozentangaben

⊡ Abb. 2.5. Fortsetzung

2

28

Kapitel 2 · Hinweise zur Studienplanung, Biometrie und klinischen Epidemiologie

2

⊡ Abb. 2.5. Fortsetzung

3 Lebensqualität in der Uroonkologie T. Küchler, B. Bestmann

3.1

Einleitung

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

3.3

Ausblick

3.1

– 29 – 29

– 35

Einleitung

Lebensqualität (LQ) ist nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel für Krebspatienten. Dies gilt von der Diagnosestellung an für den gesamten Krankheitsund Behandlungsverlauf. Für Patienten mit nicht malignen bzw. nicht lebensbedrohlichen Erkrankungen sind Lebensqualität oder spezifische Aspekte davon primäre Therapieziele. Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist heute mit naturwissenschaftlichen Methoden zuverlässig messbar. Es lassen sich so Auswirkungen von Krankheit und Therapie systematisch darstellen und vergleichen. Dies gilt insbesondere für die Uroonkologie, aber auch für das Gesamtgebiet »Urologie«. Aus den bisherigen 20 Jahren der Erfahrung der Lebensqualitätsmessung ist abzuleiten, dass dies von Patienten keineswegs als Belastung (»Noch mehr Diagnostik«), sondern als ein Teil der Humanisierung in der onkologischen Behandlung erlebt wird (»Endlich interessiert sich jemand mal dafür, wie es mir geht, nicht nur meinem Tumor«). Im Bereich wissenschaftlicher Studien in der Onkologie stellt die systematisch erfasste Lebensqualität – entweder als primärer oder sekundärer Endpunkt – zusammen mit der Überlebenszeit das wesentlichste Prüfkriterium dar. In der tagtäglichen klinischen Praxis ist die Verbesserung der Lebensqualität genuines Ziel aller medizinischen Bemühungen, und in allen Prozessen, die im weitesten Sinne dem Managed-care-Konzept zuzuord-

nen sind, ist Lebensqualität ein wichtiger Parameter des Qualitätsmanagements. Mit dieser kurzen Einleitung ist ein sehr weites Feld umrissen, das gleichzeitig aber aufgrund seiner Vielseitigkeit eine Tendenz zur Unübersichtlichkeit hat. Im nachfolgenden Beitrag werden daher zunächst ▬ das Konstrukt »Lebensqualität« insgesamt betrachtet, ▬ die heute gültigen Messmethoden zusammengefasst, ▬ organbezogene Lebensqualitätsstudien (-ergebnisse) vorgestellt und ▬ Empfehlungen für die (deutsche) Uroonkologie in Bezug auf Lebensqualitätsfragen ausgesprochen. Dies geschieht in klarer Abgrenzung zu jenem inflationär/ schlagwortartigen Gebrauch des Begriffes »Lebensqualität«, wie er sich vor allem in der Pharmawerbung in den letzten Jahren eingebürgert hat.

3.2

Das Lebensqualitätskonzept

Lebensqualität ist wenigstens ein philosophischer, ein politischer, ein ökonomischer, ein sozialwissenschaftlicher und neuerdings eben auch ein medizinischer Begriff. Je nach Perspektive geraten unterschiedliche Aspekte von Lebensqualität in den Blick. So ist z. B. aus rein philosophischer Sicht das allgemeine Verständnis von Lebensqualität direkt von Platon und Aristoteles bis Kant in den Grundlagen gut nachvollziehbar

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3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

und verweist letztlich auf den »richtig« handelnden Menschen. Das Lebensqualitätskonzept in der Medizin kommt deutlich bescheidener daher: Es nimmt (scheinbar) ausschließlich die gesundheitsbezogene Lebensqualität in den Blick und hat daher – sinnvollerweise – vor allem an behandlungsrelevanten Aspekten Interesse. Entsprechend standen in den letzten ca. 20 Jahren vor allem die Entwicklung von Messinstrumenten und die damit verbundenen Probleme im Vordergrund. Es mag überraschen, dass diese Entwicklung durchaus ohne eine Definition (bzw. mit Hunderten von Definitionen) von Lebensqualität auskam. Da jedoch gleichzeitig eine weitgehende (und weltweite) Einigkeit bezüglich der wesentlichen Bereiche von Lebensqualität (»domains«) bestand und weiterhin besteht (vgl. Konsensuskonferenz »Lebensqualität in der Onkologie« 1990), lässt sich diese praxisorientierte Entwicklung auch akademisch/wissenschaftlich rechtfertigen. Dem interessierten Leser sei zur Vertiefung z. B. der Vergleich der Konzepte von Küchler (1989) und Spilker (1996) empfohlen. Es ist an dieser Stelle jedoch auch auf eine Gefahr, die jedem Pragmatismus innewohnt, hinzuweisen: Dem Lebensqualitätskonzept könnte bald ein ähnliches Bonmot zuteil werden wie dem Intelligenzkonzept in den 1960-er Jahren: »Lebensqualität ist das, was Lebensqualitätsfragebögen messen«! Anders ausgedrückt: Waren noch vor 10 Jahren die Publikationen zum Thema überwiegend theoretisch/konzeptionell, so steht seitdem die Empirie im Vordergrund. Diese wünschenswerte Entwicklung darf jedoch nicht den Blick darauf verstellen, dass auch für langfristige Prozesse (also auch Jahrzehnte währende) der PDCA-Zyklus der Qualitätssicherung gilt, d. h. die konzeptuelle Grundlage der entwickelten Tools neu zu überprüfen.

3.2.1 Lebensqualität in der Uroonkologie

Auch im Bereich der Uroonkologie hat die Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mehr und mehr Bedeutung gewonnen. Sie ist mittlerweile ein etabliertes Beurteilungskriterium von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Schon in den 1990-er Jahren wurde in der AUO eine AG »Lebensqualität« etabliert. Hier soll der Stand der Dinge in der Uroonkologie, bezogen auf Lebensqualitätsmessung (Instrumentenentwicklung) und Lebensqualitätsforschung bezogen auf das Prostatakarzinom, das Harnblasenkarzinom, das Nierenzellkarzinom und das Hodenkarzinom aktualisiert werden. Denn während die Lebensqualität für die Behandelnden u. a. auch einen Beitrag zur Qualitätssicherung (Stichwort Ergebnisqualität) darstellt, ist sie für die Tumorpatienten nach der Überlebenszeit das wichtigste Behandlungsziel.

3.2.2 Instrumente zur Erfassung

der Lebensqualität Bevor die wichtigsten, international gebräuchlichen Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität dargestellt werden, ist auf eine Selbstverständlichkeit hinzuweisen, die sich im Lichte der vorliegenden Literatur nicht immer als ganz selbstverständlich erweist: Die Auswahl eines klinischen Untersuchungsinstrumentes ist in erster Linie abhängig von der zu beantwortenden Fragestellung! Anders ausgedrückt: in dem Maße, in dem Lebensqualitätserhebungen »en vogue« kamen, war dies nicht immer auch mit echten Fragestellungen verbunden, sondern »Lebensqualität« wurde teilweise einfach der Vollständigkeit halber mit ins Studienprotokoll aufgenommen. Daher ist zu fordern, dass bei Einbeziehung von Lebensqualitätsparametern eine genuine Fragestellung und ein entsprechendes Studiendesign vorliegen. Hierbei lassen sich zwei grundsätzlich unterschiedliche Fragestellungen benennen: ▬ Lebensqualität stellt dann den primären Endpunkt einer Studie dar, wenn keine signifikanten Überlebenszeitunterschiede zu erwarten sind. Dies gilt in der Regel bei palliativen Ansätzen, ebenso dann, wenn die zu prüfende Therapie vor allem auf Befindlichkeits(auch Verträglichkeits-) Optimierung zielt. Entsprechend lautet die generelle Fragestellung in diesem Bereich: Welche Aspekte der Lebensqualität werden durch die zu prüfende Therapie beeinflusst?

▬ Sind hingegen Überlebenszeitunterschiede zu erwarten oder sind definierte Funktionsparameter Zielkriterien, kann Lebensqualität als sekundärer Endpunkt in die Studie aufgenommen werden. Die grundsätzliche Fragestellung bezieht sich dann auf die Relation von Überlebenszeit zu Lebensqualität (bzw. Funktionsverbesserung/Lebensqualität). Die – eigentlich selbstverständliche – Benennung expliziter Fragestellungen mit Lebensqualität als primärem bzw. sekundärem Endpunkt fehlt in vielen wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Dies ist nicht nur ein wichtiges Qualitätskriterium bei der Bewertung von Lebensqualitätsstudien (vgl. Efficace et al. 2003), sondern spielt auch bei Fallzahlüberlegungen eine zentrale Rolle. Die Fallzahlberechnung ist unter anderem abhängig vom primären Endpunkt und richtet sich nach der statistischen Power (1-β-Fehler), mit der die Hauptfragestellung beantwortet werden soll. Stellt Lebensqualität den sekundären Endpunkt dar, ist zu diskutieren, ob eine geringere statistische Power (<0,80) akzeptabel ist, um die Fallzahlen in einem realistischen Rahmen zu halten. Sollte allerdings z. B. aufgrund der seltenen Inzidenz einer Tumorerkrankung die Power zu niedrig werden, ist zu empfehlen, entweder die Lebensqualitätuntersuchung ganz wegzulassen (viel Arbeit für alle

31 3.2 · Das Lebensqualitätskonzept

Beteiligten, keine interpretierbaren Ergebnisse!) oder ein multizentrisches Studiendesign anzustreben. Die Übersicht fasst diese grundsätzlichen Fragestellungen zusammen.

Fragestellung/Hypothesen: Relation Überlebenszeit/Lebensqualität ▬ Lebensqualität als primärer Endpunkt, wenn keine Überlebenszeitunterschiede zu erwarten sind. Fragestellung/Hypothesen: Welche Aspekte der Lebensqualität werden durch die zu prüfende Therapie beeinflusst? ▬ Lebensqualität als sekundärer Endpunkt, wenn Überlebenszeit oder definierte Funktionsparameter Zielkriterien sind.

3.2.3 Reliables und valides

Lebensqualitätsmessinstrument Voraussetzung für die zuverlässige Erfassung der Lebensqualität ist die Verwendung eines geeigneten Messinstrumentes. Hierbei ist zu betonen, dass es keinen Goldstandard, also nicht »den einen« Fragebogen zur Messung der Lebensqualität gibt. Die Auswahl des geeigneten Fragebogens ist immer von der jeweiligen zu untersuchenden Fragestellung abhängig. Nichtsdestotrotz herrscht in der Onkologie weitgehend Konsens über bestimmte Minimalanforderungen an einen geeigneten Lebensqualitätsfragebogen. Er sollte: ▬ tumorspezifisch sein, ▬ vom Patienten selbst auszufüllen sein, ▬ multidimensional sein, d. h. somatische, psychische und soziale Dimensionen der Lebensqualität erfassen, ▬ vorwiegend aus Skalen und weniger aus Einzelitems bestehen, ▬ ausreichende psychometrische Eigenschaften (vor allem Reliabilität, Validität und Sensitivität) besitzen, ▬ möglichst kurz sein, in der Regel maximal 10–15 min Ausfüllzeit, ▬ kulturell übergreifend anwendbar sein. Ohne an dieser Stelle detailliert auf die Geschichte der Lebensqualitätsforschung eingehen zu wollen, sind doch zwei Aspekte hervorzuheben: ▬ Ungefähr 1985 hat die Entwicklung von reliablen Instrumenten zur Erfassung der Lebensqualität begonnen; Ziel war es (z. B. in der EORTC Studygroup on Quality of Life), zu international vergleichbaren, also kulturell übergreifenden Instrumenten zu kommen, die gleichzeitig multidimensional und trotzdem patientenfreundlich, also kurz und verständlich sein sollten. Dieses Ziel ist heute erreicht.

▬ Nahezu alle heute verwendeten Instrumente fokussieren die subjektiv erlebte Lebensqualität, werden also von den Patienten selbst ausgefüllt. Die grundlegenden methodischen Probleme, die mit einem solchen Ansatz verbunden sind, können ebenfalls heute als gelöst angesehen werden, auch wenn die methodische Entwicklung in diesem Bereich keineswegs abgeschlossen ist. Die genannten Voraussetzungen werden von einer ganzen Reihe von Instrumenten erfüllt, wobei drei Lebensqualitätsfragebögen im Zusammenhang mit onkologischen Studien hervorzuheben sind: Es sind dies der EORTC QLQ-C30 (Neil Aaronson et al. 1993), der SF 36 (Short Form 36, John Ware et al. 1992 bzw. für die deutsche Übersetzung und Testung Monika Bullinger 1995) sowie der FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy, David Cella et al. 1993). In größtmöglicher Kürze lassen sich diese Instrumente wie folgt charakterisieren: Der EORTC QLQ-C30 stellt derzeit das Standardinstrument in Europa dar. Er liegt in standardisierter Übersetzung in derzeit 36 Sprachen vor. Er besteht aus einem Kernfragebogen (30 Fragen), der für alle Tumorentitäten gültig ist, und wird ergänzt durch diagnose- und/oder behandlungsspezifische Module. Im Bereich der Uro(onko)logie steht bisher allerdings lediglich für Studien im Bereich des Prostatakarzinoms ein deutschsprachiges validiertes Modul zur Verfügung (Bestmann et al. 2006). Die Entwicklung eines international validierten Prostatakarzinommoduls durch die EORTC ist derzeit noch nicht abgeschlossen. Deutschsprachige Module für die Bereiche Nierenzell-, Harnblasen- und Hodenkarzinom befinden sich derzeit in verschiedenen Stadien der Entwicklung bzw. psychometrischer Überprüfung. Der FACT stellt derzeit das Standardinstrument im amerikanischen Sprachraum dar. Der Aufbau ist vergleichbar mit dem EORTC QLQ-C30. Die Anwendung in europäischen Studien ist allerdings aufgrund der kulturell verankerten Itemselektion (Beispiel: »Could you walk one block?«, eine Maßeinheit, die jeder Amerikaner, aber kaum ein Europäer zuverlässig einschätzen kann) nur begrenzt möglich. Der FACT bietet allerdings den Vorteil der größten Sammlung spezifischer Module, deren Reliabilität allerdings für den deutschen Sprachraum nur teilweise getestet worden ist. Der SF 36 wurde für Gesunde und für Patienten entwickelt. Er bietet den Vorteil von Normwerten für verschiedene Populationen, wobei darauf hinzuweisen ist, dass der nahe liegende Vergleich der Lebensqualität von z. B. Gesunden mit den Ergebnissen onkologischer Populationen aufgrund der radikal veränderten Bewertung von Lebensqualitätsaspekten bei Tumorpatienten grundsätzlich problematisch bleibt. ⊡ Abb. 3.1 fasst den Stand der Instrumentenentwicklung zusammen.

3

32

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

EORTC QLQ C30

3

FACT

SF 36

Europäisches Standardinstrument in der Onkologie

Nordamerikanisches Standardinstrument in der Onkologie

Standardinstrument für nicht onkologische Fragestellungen

Vorteil: Kernfragebogen plus diagnose-/behandlungsspezifische Module

Vorteil: Größte Sammlung spezifischer Module

Vorteil: Normwerte für Gesunde

⊡ Abb. 3.1. Lebensqualitätsfragebögen: Stand der Instrumentenentwicklung

3.2.4 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Prostatakarzinoms Mit 32.000 Neuerkrankungen im Jahr 1998 stellt das Prostatakarzinom (PCA) in der Bundesrepublik Deutschland nach dem Bronchialkarzinom den zweithäufigsten Tumor beim Mann dar (Robert Koch Institut 2001). Bei einem klinisch lokal begrenzten Prostatakarzinom werden mit kurativem Therapieansatz operativ durch die radikale Prostatektomie sowie konservativ durch die Strahlentherapie unterschiedliche Therapiemodalitäten angeboten. Derzeit ist keine Studie publiziert, welche die verschiedenen Formen der Therapie beim lokalisierten PCA randomisiert vergleicht, sodass die optimale Indikationsstellung für die eine oder andere Therapieform nicht festgeschrieben werden kann. Betrachtet man als Endpunkt lediglich die Überlebensraten, so zeigten retrospektive Untersuchungen für die operativen bzw. konservativen Therapieansätze beim lokal begrenzten Prostatakarzinom vergleichbare Ergebnisse (Middleton et al. 1995). Bisher stehen jedoch Daten zu den Überlebensraten und den unterschiedlichen therapiebedingten Komplikationen lediglich aus retrospektiven Analysen zur Verfügung. Ferner beziehen sich die operativen Ergebnisse meist auf pathologische Stadien, während die Strahlentherapiedaten auf klinischen Stadieneinteilungen beruhen. Mehrere Autoren verglichen die posttherapeutische Lebensqualität bei bestrahlten und operierten Patienten lediglich retrospektiv, d. h. ein Vergleich mit einer prätherapeutischen Baseline existiert derzeit nicht. Diese Studien berichten übereinstimmend von höheren Raten an Harninkontinenz bei radikal prostatektomierten Patienten, während Irritationen der Harnblasen- und Darmfunktion häufiger bei bestrahlten Patienten dokumentiert worden sind (Davis et al. 2001; McCammon et al. 1999; Krupski et al. 2000). Litwin et al. (1999) beschreiben aus einer Auswertung der longitudinalen Datenbank CaPSURE eine Verbesserung der Sexualfunktion in allen Therapiegruppen im ersten Jahr nach abge-

schlossener Therapie, jedoch im zweiten Jahr wieder eine Verschlechterung. Fulmer et al. fassten in einer prospektiven Studie verschiedene Bestrahlungsregimes als ein Kollektiv zusammen und verglichen dies mit den Subkollektiven uni- oder bilateral nerverhaltend operierter Patienten unter Berücksichtigung einer erhobenen Baseline. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass nach initial schlechteren Werten auf dem »Sexual Function Score« operierte Patienten nach 18 Monaten sich auf das Niveau bestrahlter Patienten verbesserten. Daten über einen längeren Beobachtungszeitraum stehen derzeit noch nicht zur Verfügung (Fulmer et al. 2001). In Deutschland wurden vom »Referenzzentrum Lebensqualität in der Onkologie« (gefördert durch die Deutsche Krebshilfe e. V.) fünf retrospektive Studien zu einem relativ großen (n=1185) Patientenkollektiv zusammengefasst und mit Hilfe einer empirischen Metaanalyse evaluiert. Dabei konnte die Darstellung erster Ergebnisse zur Lebensqualität von Patienten mit einem Prostatakarzinom auch zwischen verschiedenen Behandlungsformen differenzieren. Die klinischen Ergebnisse dieser Metaanalyse lassen sich wie folgt zusammenfassen: Insgesamt unterscheiden sich die Therapieoptionen wenig hinsichtlich des postoperativen Verlaufes der Lebensqualität. Die relativ schlechteren Ergebnisse der primären Strahlentherapie sind in dieser Studie wohl eher dem behandelten Kollektiv als dem Verfahren zuzuschreiben. Bemerkenswerterweise hat bei Unterscheidung in niedriges TNM-Stadium (T1–T2, N0, M0) und hohes TNMStadium (T3–T4, N1, M0/MX) dieses nur einen numerisch geringen Einfluss auf die subjektive Lebensqualität. Der PSA-Wert hat – bei grober Unterscheidung in hoch/niedrig – kaum Einfluss auf die postoperative Lebensqualität mit Ausnahme der Skala »Schlaflosigkeit« (= Beunruhigung?). Am deutlichsten sind Effekte einer adjuvanten Hormontherapie auf die Lebensqualität nachweisbar: Diejenigen Patienten, bei denen eine adjuvante Hormontherapie

33 3.2 · Das Lebensqualitätskonzept

durchgeführt wurde (n=135), weisen in den Funktionsskalen statistisch und tendenziell auch klinisch signifikante Mittelwertsunterschiede in den Bereichen »role functioning«, »social functioning« und »global health« auf. Bei den Symptomskalen finden sich wieder höhere Mittelwerte für die Patienten mit adjuvanter Hormontherapie. Statistisch signifikant sind die Mittelwertsunterschiede der Skalen »constipation« und »financial difficulties«. Auf den Modulskalen zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede auf den Skalen »Miktionsstörungen«, »Inkontinenz«, »Erektionsstörung«, »Probleme mit der Sexualität«, »Hitze« und »psychische Belastung« (p<0,05). Die Unterschiede bei »Inkontinenz«, »Probleme mit der Sexualität« und »Hitze« sind klinisch signifikant.

3.2.5 Krankheitsspezifische Messinstrumente

zum Messen der Lebensqualität bei PCA-Patienten In den USA stehen mit dem University of California, Los Angeles Prostate Cancer Index (UCLA PCI, Litwin et al. 1998) und dem Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument (PROSQOLI, Stockler et al. 1999) zwei validierte Fragebögen für Patienten mit einem Prostatakarzinom zur Verfügung. In Europa kommen gegenwärtig die prostataspezifischen Module QLQ-PR25 (Aaronson et al., EORTC) sowie speziell für den deutschsprachigen Raum das prostataspezifische Modul von Bestmann et al. unter Studienbedingungen zum Einsatz. Diese Module sind nach den Richtlinien (Guidelines for Developing Questionnaire Modules) der EORTC Quality of Life Study Group konzipiert worden (www.EORCT.be). Das PR25-Zusatzmodul ist gemäß dieser Richtlinien in der Pretest-Phase und noch nicht abschließend validiert; zudem liegt es nicht in deutscher Sprache vor. Das prostataspezifische Modul von Bestmann et al. fragt die Komponenten Miktionsstörungen, Inkontinenz, Erektionsstörungen, Durchfall, Probleme mit der Sexualität, Probleme in der Partnerschaft, Schmerz, Hitze, Ernährungsprobleme und psychische Belastung ab und zeigte gute bis zufriedenstellende psychometrische Eigenschaften (Bestmann et al. 2006). Mit diesem validierten Instrument ist es möglich, besonders die Einflüsse unterschiedlicher Therapien und ihrer Komplikationsprofile auf die individuelle Lebensqualität aussagekräftig abzubilden. Ein als Goldstandard akzeptiertes Zusatzmodul für die Erfassung der Lebensqualität unter oder nach der Behandlung eines Prostatakarzinoms existiert derzeit nicht. Neuere Entwicklungen versuchen, entweder kürzere Fragebögen zu entwickeln, die einen teilweisen Verlust an sowohl Messgüte als auch an Detailinformation zugunsten von Praktikabilität in Kauf nehmen (z. B. Lebeau et al.

2005), oder es wird – gegenteilig – versucht, über ausführlichere Fragebögen mehr Details zu spezifischen Aspekten der jeweiligen Krankheit/Behandlung zu evaluieren (z. B. V. Rohde et al. zur Lebensqualität von Angehörigen von PCA-Patienten, Krebshilfe-Studie 2004–2006).

3.2.6 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Nierenzellkarzinoms Das Nierenzellkarzinom ist mit einer Häufigkeit von 4–10 pro 100.000 männliche Einwohner der häufigste bösartige Tumor der Niere. Die Inzidenz ist bei Männern etwa doppelt so hoch wie bei Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei ca. 65, für Frauen bei über 68 Jahren, es liegt also nahe am mittleren Erkrankungsalter an Krebs insgesamt (Robert Koch Institut 2004). Durch den breiten Einsatz moderner bildgebender Verfahren wie der Sonographie und der Computertomographie werden Nierenzellkarzinome zunehmend schon in frühen Stadien diagnostiziert. Dementsprechend seltener sind Nierenzellkarzinome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits metastasiert. Die durchschnittliche relative 5-Jahres-Überlebensrate für Nierenkrebs liegt für Männer bei 65%, für Frauen bei 67%. Der kurative Therapieansatz besteht in einer radikalen Nephrektomie, neo- oder adjuvante Therapien können die Prognose derzeit nicht wesentlich verbessern (vgl. Preiß et al. 2004). Beim metastasierten Nierenzellkarzinom gab es bis ca. 2000 keine allgemein akzeptierte Therapie (Boeckmann 2001), für die neueren Therapien (Interferon-α/Vinblastin) gibt es bisher keine Ergebnisse zur Lebensqualität. Die Ausprägung und Art der Symptomatik werden im Wesentlichen von der Tumorausdehnung bestimmt. Die klassischen Leitsymptome wie Hämaturie, Flankenschmerz und tastbarer Tumor (klassische Trias) finden sich nur bei einem kleinen Prozentanteil der Patienten.

3.2.7 Krankheitsspezifische Messinstrumente

zum Messen der Lebensqualität bei Patienten mit Nierenzellkarzinom Auch über die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten mit Nierenzellkarzinom gibt es derzeit wenig gesicherte Erkenntnisse. Die meisten wissenschaftlichen Arbeiten untersuchen die Überlebenszeit, ggf. im Vergleich verschiedener Therapieregimes. Da es sich hierbei in der Regel um retrospektive Studien handelt (Boekmann 2001), ist bei der Interpretation der Ergebnisse der Selektionsbias zu berücksichtigen. Im Rahmen des Nationalen Tumorprojekts Nierenzellkarzinom (NTP-N) wurde die Wertigkeit einer medikamentösen Therapie des fortgeschrittenen Nierenzell-

3

34

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

karzinoms im palliativen Ansatz untersucht. In dieser prospektiven, offenen, multizentrischen, bewusst nicht randomisierten Studie wurde die Wirksamkeit zweier Therapieschemata (Interferon-α-2a und Interleukin-2 in mittlerer bzw. hoher Dosierung sowie zusätzlich 5-Fluorouracil) mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hier wurde die gesundheitsspezifische Lebensqualität als sekundärer Endpunkt in das Studiendesign aufgenommen. Für die Erfassung wurde der EORTC QLQ-C30 mit einem diagnosespezifischen Modul eingesetzt. Ergebnisse hierzu und zu psychometrischen Eigenschaften des Nierenzellmoduls sind bisher leider noch nicht publiziert.

3.2.8 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Harnblasenkarzinoms Nach dem Prostatakarzinom ist das Harnblasenkarzinom die zweithäufigste Tumorerkrankung im Urogenitaltrakt. In Deutschland erkranken jedes Jahr ca. 24.750 Menschen an Harnröhrenkrebs (Robert Koch Institut 2004). Männer sind etwa 3-mal so häufig betroffen wie Frauen. In Hinblick auf die Inzidenz lässt sich aufgrund veränderter histopathologischer Malignitätskriterien in den letzten Dekaden kein eindeutiger Trend beschreiben. Die Prognose bei Harnblasenkrebs variiert stark nach dem Grad der Ausbreitung der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Das Leit- und in ca. 80% der Fälle auch Initialsymptom ist die Hämaturie. Weitere Beschwerden sind Dysurie und Pollakisurie sowie Schmerzen im Blasen- und Perinealbereich. Aufgrund des Tumorwachstums sind darüber hinaus auch uni- und/oder bilaterale Obstruktion, konsekutiver Harnstau sowie Flankenschmerzen möglich.

3.2.9 Krankheitsspezifische Messinstrumente

zum Messen der Lebensqualität bei Patienten mit Harnblasenkarzinom Zur Untersuchung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind derzeit verschiedene Fragebogenmodule (als diagnosespezifische Ergänzung zum EORTC QLQ-C30Kernfragebogen) in Vorbereitung. Von der EORTC werden derzeit zwei Blasenmodule (QLQ-BLS24 für oberflächliche Blasentumoren bzw. QLQ-BLM30 für muskelinvasive Blasentumoren) weiterentwickelt. Beide Module beschreiben die Dimensionen »Miktion«, »Darmfunktion« und »Sexualfunktion«. Das QLQ-BLM30 enthält darüber hinaus die Aspekte »Auswirkungen eines Urostomas«, »Notwendigkeit der Katheterisierung« sowie »body image« (EORTC Genitourinary Group, www.eortc.be/gugroup). Das von Küchler und Biermann entwickelte Blasenmodul enthält die Dimensionen allgemeine Symptome, spezifische Symptome und Sexualität (Biermann et al. 1995).

Leider sind für keins der vorhandenen Module bisher Ergebnisse zu psychometrischen Eigenschaften publiziert.

3.2.10 Lebensqualität unter der Behandlung

eines Hodentumors Hodentumoren stellen die häufigste bösartige Tumorerkrankung von erwachsenen jungen Männern dar. Der Inzidenzgipfel für Hodenkrebs liegt in der Altersgruppe der 20bis 40-Jährigen, in der er der häufigste bösartige Tumor ist. Mit einem mittleren Erkrankungsalter von unter 34 Jahren und einer relativen 5-Jahres-Überlebensrate von 95% gehört das Hodenkarzinom zu den prognostisch günstigsten Tumorerkrankungen (Robert Koch Institut 2004). Die Behandlung besteht in der Regel – in Abhängigkeit von Histologie und klinischem Stadium – aus einer Kombination von Orchiektomie, Radio- und Chemotherapie. Auch wenn davon ausgegangen wird, dass die einseitige Orchiektomie keinen Einfluss auf die Potenz hat, ist zumindest temporär mit therapieassoziierten Nebenwirkungen wie z. B. Einschränkungen in der Fertilität zu rechnen. Hinzu kommen »typische« Komplikationen der Radiatio bzw. Chemotherapie wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö etc.

3.2.11 Krankheitsspezifische Messinstrumente

zum Messen der Lebensqualität bei Patienten mit Hodenkarzinom Die Darstellung eines Standes der Forschung ist schwierig, da Studien zur Lebensqualität von Patienten mit Hodenkarzinomen – nicht zuletzt aufgrund der geringen Inzidenz – (vgl. Robert Koch Institut 2004) rar sind. In einem Literatur-Review für die Jahre 1980–2003 konnten Fleer und Mitarbeiter 26 Studien identifizieren, die methodische Mindeststandards erfüllten (Fleer et al. 2004). Diese 26 Studien unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Qualität teilweise jedoch sehr stark. So ist im überwiegenden Teil der Untersuchungen das Studiendesign retrospektiv oder als Querschnittsstudie angelegt, lediglich zwei (!) Studien (Tamburini et al. 1989; Fossa et al. 2003) untersuchen die Lebensqualität prospektiv. Die Fallzahlen variieren innerhalb der 26 Studien zwischen n=11 und n=666. In etwa der Hälfte der Studien wurden Fragebögen verwendet, die entweder selbst entwickelt wurden oder für die keine Angaben zu psychometrischen Eigenschaften vorliegen. Lediglich in einer Studie (Fossa et al. 2003) kam ein modularer Ansatz (EORTC QLQ-C30 Kernfragebogen + diagnosespezifisches Zusatzmodul) zum Einsatz. Leider liegt dieses diagnosespezifische Zusatzmodul bisher nicht in deutscher Sprache vor. In Deutschland untersuchten Fegg et al. (2004) in einer historischen Kohorte das subjek-

35 Literatur

tive Befinden von n=474 Patienten mit Hodenkarzinomen anhand des QLS (»Questions on Life Satisfaction«, Henrich u. Herschbach 2000) sowie zweier selbstentwickelter diagnosespezifischer Fragebögen, über deren psychometrische Eigenschaften keine Informationen gegeben werden. Abschließend lässt sich also festhalten, dass es – zumindest im deutschsprachigen Raum – kein geeignetes und validiertes Fragbogeninstrument zur Messung der spezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität für Patienten mit Hodenkarzinomen gibt. Hier besteht – nicht nur aus methodischer Sicht – noch erheblicher Forschungsbedarf.

3.3

Ausblick

Die Zahl der Lebensqualitätsstudien in der Uroonkologie wird weiter zunehmen. Dies umso mehr, als auch die Industrie das Thema zunehmend für sich entdeckt. Umso wichtiger ist, dass der hohe wissenschaftliche Standard aufrechterhalten wird. Für das Prostatakarzinom, teilweise auch für das Hodenkarzinom liegt bereits ein Fundus an »Lebensqualitätswissen« vor, auf dem sich aufbauen lässt. Für das Nierenzellkarzinom und insbesondere das Blasenkarzinom wird dies in den nächsten Jahren geschehen. Es wird weiterhin darum gehen, Lebensqualitätsdaten nicht nur mit Mortalitäts- und Morbiditätsdaten zu verbinden, sondern diese Daten auch mit ökonomischen Daten zu verknüpfen. Weiterhin wird es darum gehen, Langzeitüberlebende und deren gesundheitsbezogene Lebensqualität stärker in den Blick zu nehmen (vgl. Dahl et al. 2005). Am wichtigsten wird es jedoch sein, Lebensqualitätsmessungen in die Evaluation neuerer Therapieverfahren zu integrieren, sei es bei chirurgischen (neue/modifizierte Techniken), onkologischen (neue Substanzen/ Dosierungen), radiologischen (z. B. Protonenbeschleuniger) oder kombinierten (neo-)adjuvanten Therapieschemata. Denn nur auf diese Weise wird sich nachhaltig zeigen lassen, dass die Uroonkologie nicht nur einen Beitrag zur Kostensteigerung im Gesundheitswesen, sondern vor allem einen messbaren Beitrag zu einem echten Fortschritt bei Patienten mit potenziell lebensbedrohenden urologischen Erkrankungen leistet.

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3

36

3

Kapitel 3 · Lebensqualität in der Uroonkologie

Küchler, Th., Schreiber, H. W (1989) »Lebensqualität in der Allgemeinchirurgie – Konzepte und praktische Möglichkeiten der Messung«, HÄB 43, 246–250 Lebeau T, Perrotte P, Valiquette L, Benard F, McCormack M, Saad F, Karakiewicz PI (2005) Validation of prostate cancer index and SF-12 short forms Can J Urol Dec; 12 (6): 2873–9 Litwin MS, Hays RD, Fink A, Ganz PA, Leake B, Brook RH (1998) The UCLA Prostate Cancer Index: development, reliability, and validity of a health-related quality of life measure. Med Care Jul; 36 (7): 1002–12 Litwin MS, Flanders SC, Pasta DJ, Stoddard ML, Lubeck DP, Henning JM (1999) Sexual function and bother after radical prostatectomy or radiation for prostate cancer: multivariate quality-of-life analysis from CaPSURE. Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor. Urology Sep; 54 (3): 503–8 McCammon KA, Kolm P, Main B, Schellhammer PF (1999) Comparative quality-of-life analysis after radical prostatectomy or external beam radiation for localized prostate cancer. Urology Sep; 54 (3): 509–16 Middleton RG, Thompson IM, Austenfeld MS, Cooner WH, Correa RJ, Gibbons RP, Miller HC, Oesterling JE, Resnick MI, Smalley SR et al. (1995) Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel Summary report on the management of clinically localized prostate cancer. The American Urological Association J Urol Dec; 154 (6): 2144–8 Preiß J, Dornoff W, Hagmann FG, Schmieder A (2004) Onkologie 2004/2005 – Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie. 12. Auflage, Zuckschwerdt, München Wien New York Spilker B (ed) (1996) Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. Lippincott-Raven Philadelphia Stockler MR, Osoba D, Corey P, Goodwin PJ, Tannock IK (1999) Convergent discriminitive, and predictive validity of the Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument (PROSQOLI) assessment and comparison with analogous scales from the EORTC QLQ-C30 and a trial-specific module. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Core Quality of Life Questionnaire. J Clin Epidemiol Jul; 52 (7): 653–66 Tamburini M, Filiberti A, Barbieri A, Zanoni F, Pizzocaro G, Barletta L, Ventafridda V (1989) Psychological aspects of testis cancer therapy: a prospective study. J Urol 142: 1487–1489 Ware JE Jr, Sherbourne CD (1992) The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care Jun; 30 (6): 473–83

II

II Allgemeiner Teil 4

Grundlagen der Prävention

– 39

5

Grundlagen der Tumorchirurgie – 49

6

Grundlagen der systemischen Therapie

7

Grundlagen der Radioonkologie – 97

8

Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

9

Komplementäre Therapieverfahren – 123

– 55

10

Harnableitung

– 151

11

Notfälle in der Uroonkologie – 177

12

Grundlagen der Palliativmedizin

13

Uroonkologie beim älteren Patienten – 195

14

Rehabilitation

– 203

– 183

– 103

4 Grundlagen der Prävention B.J. Schmitz-Dräger, G. Lümmen, für den Arbeitskreis Prävention, Umwelt und komplementäre und alternative Medizin (AK KAM) von DGU und BDU

4.1

Einleitung

4.2

Bedeutung der Prävention

4.3

Ernährung und Nahrungsergänzung

4.4

Lifestyle

4.5

Chemoprävention – 44

4.6

Diskussion und Schlussfolgerung

4.1

– 39 – 39 – 40

– 43

– 45

Einleitung

Die »Reparaturmedizin« stößt in den letzten Jahren zunehmend an ihre Grenzen. Einerseits wirken sich medizinische Fortschritte in der Behandlung fortgeschrittener Tumoren kaum mehr messbar auf die Lebenserwartung der Gesamtbevölkerung aus. Zum anderen sind mit neuen Therapiekonzepten in der Regel hohe Kosten verbunden. Durch das Vermeiden von Erkrankungen könnte die Prävention sowohl die krankheitsbedingte als auch die therapiebezogene Morbidität und Mortalität senken. Theoretisch sind Einsparungen bei den Therapiekosten denkbar. Seit Jahren wird daher von Medizin und Politik die Bedeutung der Prävention für die moderne Medizin betont. Der Begriff der Prävention umschreibt generell alle Handlungen, die einer möglichen Gefahr vorbeugen sollen. Im Rahmen dieses Beitrages wird ausschließlich auf die Primärprävention urologischer Tumoren eingegangen. Darunter fallen Maßnahmen, die ergriffen werden, ohne dass Symptome oder Beschwerden vorliegen. Da es sich somit um die Behandlung gesunder Menschen handelt, gelten naturgemäß andere Ansprüche in Hinblick auf Risiken und Nebenwirkungen als für die Behandlung erkrankter Personen. Soweit als möglich wurde im Rahmen der vorliegenden Analyse auf prospektive Kohortenstudien oder die – noch spärlich – vorliegenden interventionellen Studien zurückgegriffen.

Ansatzpunkte für präventive Strategien in der Uroonkologie ▬ Ernährung ▬ Lifestyle – Bewegung – Rauchen – Alkohol – Körpergewicht ▬ Chemoprävention – 5-α-Reduktasehemmer – COX-2-Hemmer – selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM)

4.2

Bedeutung der Prävention

Bislang führt die Prävention onkologischer Erkrankungen, insbesondere in Deutschland, ein eher stiefmütterliches Dasein. Dem erklärten politischen Willen steht eine fehlende finanzielle Ausstattung von Präventionsprogrammen gegenüber. Dabei wird das Potenzial präventiver Maßnahmen allgemein hoch eingeschätzt. Eine konservative Kalkulation von Becker aus dem Jahre 2001 schätzt, dass konsequentes Nichtrauchen und eine Ernährungsumstellung die tumorbedingte Mortalität um etwa 20% senken könnten. Hinzu kämen weitere synergistische Effekte bei den Krankheitsbildern des Diabetes mellitus

40

4

Kapitel 4 · Grundlagen der Prävention

und der kardiovaskulären Erkrankungen. Weitere Effekte könnten über eine Chemoprävention erzielt werden. Um gezielt präventiv tätig werden zu können, ist eine Risikoanalyse die Grundvoraussetzung. Umfangreiche epidemiologische Studien konnten in den vergangenen Jahren Risikofaktoren für das Entstehen urologischer Tumoren identifizieren. Allerdings ist die Datenlage teilweise kontrovers. Die Ursachen dafür ist vielfältig; so dürften Studiendesign, Studiengröße, sog. »confounding factors«, Nachbeobachtungsintervalle und schließlich genetische Faktoren, z. B. in Form von Polymorphismen, einen Einfluss auf das Ergebnis der entsprechenden Studien haben.

4.3

Ernährung und Nahrungsergänzung

4.3.1 Prostatakarzinom

Auf der Grundlage epidemiologischer Fallkontrolluntersuchungen und von Migrationsstudien ergaben sich Hinweise darauf, dass die Ernährung in der Entstehung des Prostatakarzinoms eine wesentliche Rolle spielt. Diese Beobachtungen wurden vielfach in prospektiven Kohortenstudien weiter verfolgt, um insbesondere den Wert einzelner Nahrungsbestandteile isoliert bewerten zu können (u. a. Schmitz-Dräger et al. 2001). Aus diesen Untersuchungen kristallisierten sich mehrere Nahrungsbestandteile heraus, die einen Einfluss auf die Entstehung urologischer Tumoren haben könnten.

Radikalfänger (Selen) Unter anderem aufgrund seiner Eigenschaften als Radikalfänger wird schon seit langem ein präventiver Effekt von Selen bei Tumorerkrankungen vermutet. Neuere In-vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass beim Prostatakarzinom ein weiterer Mechanismus in Form der Inhibition der Androgenrezeptoraktivität eine Rolle spielen könnte (Morris et al. 2005). Mehrere Fall-Kontroll- und Kohortenstudien zeigten einen Zusammenhang zwischen dem Serum- oder Gewebespiegel von Selen und dem Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken (van den Brandt et al. 2003). Die Einnahme von Selen wurde in bislang einer prospektiv randomisierten Placeobo-kontrollierten Interventionsstudie überprüft (Clark et al. 1996). In dieser Untersuchung an 963 Männern mit Hautkrebs wurde eine Reduktion der Prostatakarzinominzidenz in der Verumgruppe um 63% nachgewiesen. Allerdings ist dieses Ergebnis nur eingeschränkt verwertbar, da das Auftreten eines Prostatakarzinoms kein primäres Zielkriterium dieser Studie darstellte und nur eine sehr kleine Zahl der Probanden an einem Prostatakarzinom erkrankte.

Immerhin waren diese Ergebnisse Anlass, diese Beobachtungen in weiteren qualitativ hochwertigen großen prospektiven Studien zu überprüfen, die jedoch aktuell noch nicht abgeschlossen sind (Costello 2001; Klein 2004).

Vitamine Vitamin D Auch für Vitamin D ergaben sich zahlreiche experimentelle Hinweise auf einen Zusammenhang mit der Entstehung des Prostatakarzinoms. Allerdings sind die vorliegenden epidemiologischen Untersuchungen widersprüchlich. Insbesondere im europäischen Raum ist der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Vitamin D und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms umstritten (Tavani et al. 2005). Die aktuelle Datenlage weist jedoch darauf hin, dass ein Vitamin-D-Defizit z. B. in Zusammenhang mit dunkler Hautpigmentierung und geringer UV-Exposition (farbige US-Amerikaner) in der Tat einen Risikofaktor darstellt. Daneben könnten Vitamin-D-Rezeptor-Polymorphismen das Auftreten eines Prostatakarzinoms beeinflussen. Auf dieser Grundlage wurde inzwischen eine interventionelle randomisierte Phase-I/II-Studie initiiert, deren Ergebnisse bislang noch ausstehen (Pachianathan et al. 2004). Vitamin E Aus mehreren weiteren Untersuchungen ergaben sich Hinweise auf die Bedeutung von Vitamin E in der Ernährung bei Rauchern (Schmitz-Dräger et al. 2001). Der Zusammenhang zwischen Vitamin-E-Einnahme und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms bei Rauchern wurde auch in einer interventionellen Studie bestätigt (ATBC 1994). Auch wenn die Inzidenz eines Prostatakarzinoms in dieser Studie kein primäres Zielkriterium war, kann der Wert einer Nahrungsergänzung mit Vitamin E zur Prophylaxe eines Prostatakarzinoms beim Raucher unter Berücksichtigung der gesamten Datenlage als bewiesen akzeptiert werden. Diese Bewertung wird durch die Ergebnisse einer jüngst veröffentlichten Kohortenstudie an 29.361 Männern weiter unterstützt (Kirsh et al. 2006a; Cross et al. 2006). Weitere Aufschlüsse über die Bedeutung einer Nahrungsergänzung mit Vitamin E in der Prävention des Prostatakarzinoms werden von der laufenden SELECTStudie für das Jahr 2013 erwartet (Klein 2004). Kombinationen Im Rahmen einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten kanadischen Studie (SU.VI.MAX) wurden 5.141 Männer randomisiert, täglich entweder ein Placebo oder ein Kombinationspräparat aus Vitamin C, Vitamin E, β-Karotin, Selen und Zink über 8 Jahre einzunehmen (Meyer 2005).

4

41 4.3 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Im Beobachtungszeitraum wurden 103 Prostatakarzinome diagnostiziert. Insbesondere Männer mit einem normalen Serum-PSA (<3 ng/ml) profitierten deutlich von der Einnahme des Kombinationspräparates (»hazard ratio« =0,52; 95%-CI = 0,29–0,92).

Phytoöstrogen wirkende sekundäre Pflanzenstoffe Die Rolle sekundärer Pflanzenstoffe (z. B. Phytoöstrogene) in der Prävention des Prostatakarzinoms war Gegenstand etlicher Fallkontrollstudien und Kohortenstudien. Eine Vielzahl von epidemiologischen Untersuchungen weist darauf hin, dass Männer mit hohem Anteil von Obst und Gemüse in der Ernährung weniger häufig an einem Prostatakarzinom erkranken (Cohen et al. 2000). Als wesentliche Komponenten werden in der Literatur insbesondere Isoflavonoide und Lignane genannt. Allerdings ist die Datenlage in Bezug auf die wirksamen Nahrungsbestandteile inhomogen. So lassen die kürzlich publizierten Daten der EPIC-Studie (Gonzalez 2006) keinen Zusammenhang zwischen Obst- und Gemüsekonsum und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms erkennen. Demgegenüber könnte das in Tomaten und Tomatenprodukten enthaltene Isoflavonoid Lykopen einen präventiven Wert bei der Entstehung des Prostatakarzinoms haben (Fraser et al. 2005; ⊡ Tab. 4.1). Trotz der eindeutigen Ergebnisse aus 2 großen Kohortenstudien – die Health

Professional Follow-up Study wurde erst kürzlich reevaluiert – spricht die Bewertung der Datenlage insgesamt eher dafür, dass vermutlich nicht ein einzelner Stoff, sondern eine Kombination sekundärer Pflanzenstoffe wirksam ist. Dies könnte auch das negative Ergebnis einer kürzlich publizierten Kohortenstudie an 29.361 Männern erklären (Kirsh et al. 2006a). Die vorliegenden Ergebnisse waren Anlass zu einer großen aktuell noch laufenden prospektiven Interventionsstudie, in der nunmehr Sojaextrakte untersucht werden. Die Ergebnisse werden für Anfang der nächsten Dekade erwartet.

Fleischverzehr Der Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms war jahrelang umstritten. Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie an fast 30.000 Männern konnten Cross et al. (2005) keinen Zusammenhang zwischen dem Verzehr an Fleisch generell oder »rotem« bzw. »hellem« Fleisch und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms nachweisen. Allerdings scheint die Zubereitung eine wichtige Rolle zu spielen. Entsprechend war der Verzehr von scharf angebratenem Fleisch mit einem um 40% erhöhten Risiko eines Prostatakarzinoms korreliert. Dabei ergaben sich aus dieser Studie Hinweise darauf, dass vermutlich heterozyklische Amine als Karzinogene wirken.

⊡ Tab. 4.1. Der Einfluss des Verzehrs an Tomaten/Tomatenprodukten und des Serumlykopenspiegels auf das Prostatakarzinomrisiko. (Mod. nach Schmitz-Dräger et al. 2001) Autor/Jahr

Studientyp

Gegenstand

n

RR

Le Marchand et al. 1991

Fallkontrollstudie

1619/1618

n.s.

Tzonou et al. 1999

Fallkontrollstudie

Tomatenprodukte

320/246

0,70

<0,005

Cohen et al. 2000

Fallkontrollstudie

Obst/Gemüse

628/602

0,65

0,01

Norish et al. 2000

Fallkontrollstudie

317/480

n.s.

0,76

0,50–1,17

Mills et al. 1989 7th-day-Adventists

Kohortenstudie

14.000

0,60

0,02

0,37–0,97

Giovannucci et al. 1995 (HPFS)

Kohortenstudie

Tomaten Tomatensauce

>47.000

0,74 0,66

,03 ,001

0,58–0,93 0,49–0,90

Giovannucci et al. 2002 (HPFS update)

Kohortenstudie

Tomaten Tomatensauce

>47.000

0,84 0,77

0,003 <0,001

0,73–0,96 0,66–0,90

Hsing et al. 1990

Fallkontrollstudie

Serumlykopen

206

n.s.

Nomura et al. 1997

Eingebettete Fallkontrollstudie

Serumlykopen

284

n.s.

Gann et al. 1999 (PHS)

Eingebettete Fallkontrollstudie

Plasmalykopen

1156

0,75

0,12 (trend)

0,54–1,06

Kirsh et al. 2006

Kohortenstudie

Tomaten(produkte) + familiäre Belastung (Lykopin)

29.361

n.s.

n.s. 0,04

n.s.

n Zahl d. Studienteilnehmer, RR relatives Risiko, P Wahrscheinlichkeit, CI Kontidenzintervall, n.s. nicht signifikant

p

95%-CI

0,45–0,94

42

4

Kapitel 4 · Grundlagen der Prävention

Milch und Milchprodukte Der Verzehr von Milch und Milchprodukten wurde vielfach in Zusammenhang mit der Entwicklung des Prostatakarzinoms gebracht. Neuere Untersuchungen, die den Verbrauch von Milch und Milchprodukten in 38 Ländern weltweit mit der Prostatakarzinominzidenz korrelieren, fanden keinen signifikanten Zusammenhang (Zhang u. Kesteloot 2005). Dem stehen die Ergebnisse einer Metaanalyse aus 11 Fallkontrollstudien von Qin et al. (2004) gegenüber, die eine Korrelation zwischen Milchkonsum und einem Prostatakarzinom berichteten (OR 1,68; 95%-CI 1,34–2,12). Fette Auch der Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Fetten und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist nach wie vor umstritten. Theoretisch scheint ein solcher Zusammenhang über den Cholesterin-Androgen-Metabolismus plausibel. Zuletzt haben jedoch größere Kohortenstudien keinen Zusammenhang nachweisen können (Moyad 2002). Dabei ist jedoch die Erfassung der Fettzufuhr und insbesondere die Zuordnung zu den verschiedenen Typen (gesättigt/ungesättigt) problematisch. Dennis et al. (2004) weisen in ihrer Arbeit auf die methodischen Probleme in den epidemiologischen Studien hin. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (Laaksonen et al. 2004) könnten das Risiko eines Prostatakarzinoms möglicherweise deutlich absenken, wie eine große finnische Kohortenstudie zeigt. Für Ω3 Fettsäuren fand eine aktuell vorgelegte Cochrane-Analyse eine Studie, die eine deutlich verminderte Inzidenz aufzeigte (RR 0,43; 95%-CI 0,22–0,83), während in einer weiteren Untersuchung ein fast verdoppeltes Risiko für ein fortgeschrittenes Prostatakarzinom berichtet wurde (RR 1,98; 95%-CI 1,34–2,93; MacLean et al. 2006). Hinweis

I

I

Umfangreiche prospektive Kohortenstudien haben in den letzten Jahren die Ergebnisse älterer Untersuchungen in Frage gestellt. Als akzeptiert gilt derzeit, dass Raucher durch den Konsum von Vitamin-E-haltigen Nahrungsmitteln das Risiko eines Prostatakarzinoms senken können. Die sog. Phytoöstrogene, Selen sowie Tomaten und Tomatenprodukte sind mögliche Kandidaten für eine Prävention. Die Diskussion um die Bedeutung von Fleischkonsum und Fettzufuhr ist aufgrund neuerer Untersuchungen wieder offen

Bei Personen mit hohem Selenspiegel war das Risiko um 30–40% erniedrigt.

Obst und Gemüse Zeegers et al. (2004) und Steinmaus et al. (2000) kamen in Metaanalysen zu dem Schluss, dass weniger der Gemüsekonsum, wohl aber der Obstverzehr, das Risiko eines Harnblasenkarzinoms senkt. In der belgischen Harnblasenkarzinom-Fallkontrollstudie (Kellen et al. 2006) wurde diese Einschätzung bestätigt. Darüber hinaus ergaben sich in dieser Studie Hinweise darauf, dass Raucher durch Obstkonsum ihr Karzinomrisiko senken können. Hinweis

Selen In der niederländischen Kohortenstudie (Zeegers et al. 2002) fand sich ein Zusammenhang zwischen dem Selenspiegel und dem Auftreten eines Harnblasenkarzinoms.

I

Fett und Fleisch Eine Metaanalyse von Steinmaus et al. (2000) zeigte eine Korrelation zwischen der Fettzufuhr und dem Auftreten von Harnblasentumoren auf (RR =1,37, 95%-CI: 1,16, 1,62), während der Verzehr von Fleisch nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden war (RR =1,08, 95%-CI: 0,82–1,42). Cohen et al. (2000) weisen darauf hin, dass der in mehreren Studien beobachtete Zusammenhang zwischen Fleischverzehr und Blasentumoren sich vermutlich über die Wirkung von über die Pyrolyse entstandenen heterozyklischen Aminen, bekannten Harnblasenkarzinogenen, erklärt. 4.3.3 Nierenzellkarzinom

Die Datenlage zum Thema Nierenzellkarzinom und Ernährung ist spärlich und teilweise kontrovers. Während eine schwedische Kohortenstudie bei Frauen mit hohem Obstkonsum eine Risikoreduktion beobachtete (Rashidkhani et al. 2005a), fand sich in der Netherlands Cohort Study kein Hinweis auf einen Zusammenhang (van Dijk et al. 2005). In der oben genannten schwedischen Studie ergab sich für Alkoholkonsum eine positive Korrelation mit der Inzidenz von Nierentumoren (Rashidkhani et al. 2005 b) Hinweis

4.3.2 Harnblasenkarzinom

I

Für das Harnblasenkarzinom ergeben sich Hinweise auf einen präventiven Wert von Selen und Obstkonsum.

I

I

Die bislang vorgelegten Studien zur Frage eines präventiven Wertes zielen ausschließlich auf Nahrungsmittel und ihre Inhalte. Es ist bislang unklar, ob die Einnahme von Nahrungsergänzungspräparaten vergleichbare Wirkungen hat.

43 4.4 · Lifestyle

4.4

Lifestyle

4.4.1 Sport und Bewegung

Seit der industriellen Revolution im 19. Jahrhundert verkürzt sich die Zeit, in der es notwendig ist, körperlich zu arbeiten, um seinen Lebensunterhalt zu verdienen. Zweifellos hat sich die körperliche Aktivität für große Teile der Bevölkerung in den Industrienationen in den Freizeitbereich verlagert. Diese »gesetzte« Lebensweise birgt Risiken. Adipositas, Osteoporose, Diabetes mellitus und koronare Herzerkrankungen sind Beispiele für Krankheiten, die stark durch die Lebensweise beeinflusst sind. Auch für die Onkologie existiert eine gute Datenbasis dahingehend, dass Sport einen präventiven Stellenwert besitzt. Zwischenzeitlich liegen mehrere von Untersuchungen vor, die sich mit dem Einfluss von Sport und Bewegung auf die Entstehung urologischer Tumoren, insbesondere beim Prostatakarzinom, auseinandersetzen. Mehrere Übersichtsarbeiten, die bis zu 28 Studien zu diesem Thema zusammenfassen, kommen zu dem Schluss, dass Bewegung und Sport das Risiko eines Prostatakarzinoms möglicherweise absenken kann (Oliveiria u. Lee 1997; Friedenreic u. Thune 2001; Sommer et al. 2004). Allerdings wurde in diesen Übersichten auf die zweifelhafte Qualität etlicher Studien hingewiesen. In der Netherlands Cohort Study, in der mehr als 58.000 Männer über fast 10 Jahre verfolgt wurden, fand sich kein Zusammenhang zwischen Sport und Prostatakarzinom (Zeegers et al. 2005). Demgegenüber liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass ausgeprägte sportliche Aktivität die Inzidenz von Harnblasentumoren erhöht. Wannamethee et al. (2001) berichteten über eine Kohortenstudie bei 7.500 Probanden, die über 18 Jahre verfolgt wurden. Ausgeprägte sportliche Aktivität war mit einem leicht erhöhten Risiko (OR 1,2) korreliert. Für Nieren- und Hodentumoren ist die Datenlage kontrovers, sodass ein wesentlicher Einfluss von Bewegung und Sport auf die Inzidenz dieser beiden Tumoren nicht zu erwarten ist.

4.4.2 Rauchen

Die Datenlage zur Korrelation zwischen Rauchen und dem Auftreten eines Prostatakarzinoms ist kontrovers. Eine kürzlich erfolgte Aktualisierung der Daten aus der ATBC-Studie zeigte ein geringgradig erhöhtes Risiko für Raucher (SIR 1.10, 95%-CI 1,04–1,18; Malila et al. 2006). Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Harnblasenkarzinom ist demgegenüber allgemein akzeptiert (Überblick in Zeegers 2004). Das relative Risiko liegt zwischen 2,5 und 3. Dieses Risiko scheint, nach neueren Erkenntnissen, durch Genpolymorphismen bei Phase-I- und -IIEntgiftungsenzymen moduliert zu werden. Für GSTP1

und NAT2 darf ein Zusammenhang zwischen bestimmten Polymorphismen und dem Risiko eines Harnblasenkarzinoms bei Rauchern als gesichert gelten (Cao et al. 2005; Marcus 2000). Eine Zusammenfassung der Daten aus der Nurses Health Study und der Health Professionals Follow-up Study ergab für das Nierenzellkarzinom eine signifikante Korrelation zwischen der Inzidenz und dem Rauchen (Flaherty et al. 2005).

4.4.3 Alkohol

Für das Prostatakarzinom scheint, nach derzeitigem Kenntnisstand, der Alkoholkonsum kein wesentlicher Risikofaktor zu sein: In einer dänischen Kohortenstudie an über 12.000 Männern, die für mehr als 12 Jahre beobachtet wurden, konnte kein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Inzidenz eines Prostatakarzinoms nachgewiesen werden (Albertsen u. Gronbaek 2002). Auch für das Harnblasenkarzinom fand sich in zwei jüngeren, sorgfältig aufgearbeiteten Kohortenstudien kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Inzidenz und dem Alkoholkonsum (Djousse et al. 2004; Zeegers et al. 2001). Dem stehen die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit von Zeegers et al. (2004) gegenüber, in der – zumindest für Männer – ein Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und dem Auftreten von Harnblasentumoren beobachtet wurde. Allerdings war das relative Risiko der Alkoholkonsumenten nur gering erhöht. Eine große Kohortenstudie an 34.637 Frauen zeigte, das die Einnahme von mehr als 3 g Alkohol/Tag das Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, halbierte (RR 0,52; CI 0,29–0,92; Nicodemus et al. 2004). Hinweis

I

I

Der Zusammenhang zwischen Rauchen und dem Auftreten von Harnblasentumoren ist akzeptiert, für das Nierenkarzinom wahrscheinlich. Die Rolle des Alkoholkonsums in der Prävention urologischer Tumorerkrankungen bleibt unklar.

4.4.4 Körpergewicht

Das Körpergewicht ist eng mit der Kalorienzufuhr und damit auch weitgehend mit der Fettaufnahme korreliert. Ein erhöhter Body Mass Index (BMI) wurde vielfach als Risikofaktor für ein Prostatakarzinom beschrieben (Engeland et al. 2003). Zumindest für jüngere Männer ist dies nicht unbestritten. So zeigte eine auf Daten des Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Krebsregisters beruhende Analyse für Männer zwischen 40 und 64

4

44

4

Kapitel 4 · Grundlagen der Prävention

Jahren eine inverse Korrelation zwischen Prostatakrebsinzidenz und dem BMI (Porter u. Stanford 2005). Zu einem ähnlichen Resultat kamen Bradbury et al. (2005) bei der Auswertung der Daten aus der General Practice Research Database. Auch Giovannucci et al. (2003) bestätigten diese Beobachtung. In dieser Analyse aus der Health Professionals Follow-up Study war ein hoher BMI auch bei Männern mit familiärer Belastung mit einem verminderten Prostatakarzinomrisiko korreliert Eine Untersuchung von Freedland et al. (2006) zeigt jedoch, dass das Prostatagewicht von Patienten mit radikaler Prostatektomie mit dem BMI korreliert ist, während der PSA-Wert bei den adipösen Patienten niedriger lag. Möglicherweise muss daher mit einem Selektionsbias gerechnet werden, der dadurch zustande kommt, dass übergewichtige Männer wegen des niedrigen PSA-Wertes weniger häufig biopsiert werden. In der Baseler Kohortenstudie zeigte sich über 17 Jahre kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem BMI und der Mortalität an einem Prostatakarzinom (Eichholzer et al. 2006). Allerdings war die Zahl der eingegangenen Prostatakarzinomtodesfälle relativ klein. Für das Nierenzellkarzinom wurden kürzlich Ergebnisse aus der EPIC-Studie vorgelegt (Pischon et al. 2006). Dabei fand sich eine hochsignifikante Korrelation zwischen dem BMI und dem Auftreten eines Nierenkarzinoms bei Frauen (RR =2,25; 95%-CI =1,14–4,44; p-trend =0,009). Bei Männern stellte demgegenüber ein geringer Hüftumfang einen signifikanten Risikofaktor für einen Nierentumor dar.

4.5

Chemoprävention

Der Terminus »Chemoprävention« ist nicht eindeutig definiert. Es fragt sich, ob man darunter lediglich die Einnahme nicht natürlicher Substanzen subsumiert, oder ob auch natürlich vorkommende Substanzen unter den Begriff der Chemoprävention fallen können. Für die vorliegende Betrachtung haben sich die Autoren darauf verständigt, den Begriff Chemoprävention auf nicht natürlich vorkommende Substanzen oder Substanzgruppen anzuwenden. Eine Datenlage zur Primärprävention liegt lediglich für die Chemoprävention des Prostatakarzinoms vor. Die Datenlage für das Harnblasenkarzinom betrifft ausschließlich die Sekundärprävention.

4.5.1 5-α-Reduktasehemmer

Auf der Grundlage experimenteller und klinischer Beobachtungen wurde 1993 das Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) initiiert (Thompson et al. 2003). Dabei

wurde der präventive Effekt des 5-α-Reduktase-Typ-IIHemmers Finasterid in einer prospektiv randomisierten Doppelblindstudie untersucht. In die Studie wurden 18.882 gesunde Männer über 55 Jahre mit negativem Tastbefund und einem PSA-Wert unter 3,0 ng/ml aufgenommen. Die Randomisation erfolgte in einen Kontrolloder einen Behandlungsarm, in denen die Probanden entweder ein Placebo oder 5 mg Finasterid über einen Zeitraum von 7 Jahren erhielten. Bei PSA-Anstieg, auffälligem Tastbefund und am Ende der Studie erfolgte eine Prostatabiopsie. Die Studie wurde wegen Erreichen des Studienziels bereits 1 Jahr vor dem geplanten Ende abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt fanden sich in der Finasteridgruppe 24,1% weniger Prostatakarzinome (p <0,0001). Kritik an den Ergebnissen ergab sich jedoch aus der Tatsache, dass sich im Verumarm signifikant mehr Tumoren mit einem Gleason-Score von 7–10 fanden (Scardino 2003). Nach Korrektur für Alter, Rasse, Familienanamnese und PSA-Wert ergab sich in Hinblick auf den Nachweis eines Gleason-7–10-Karzinoms ein relatives Risiko von 1,28 zu Ungunsten der Finasteridgruppe (p =0,005). Die Ergebnisse der PCPT-Studie wurden in den folgenden Jahren umfangreichen Nachuntersuchungen unterworfen. Dabei ergab sich, dass die beobachtete Differenz mit größter Wahrscheinlichkeit einzig auf die Verminderung des Prostatavolumens unter Finasterid zurückzuführen ist (Unger et al. 2004; Klein u. Thompson 2004). Hinweis

I

I

Finasterid ist somit die erste Substanz, für die eine präventive Wirkung beim Prostatakarzinom bewiesen ist.

Aktuell läuft eine Folgestudie mit dem 5-α-ReduktaseTyp-I- und -II-Hemmer Dutasterid (REDUCE-Trial) bei Männern mit erhöhtem PCA-Risiko (Andriole et al. 2004).

4.5.2 »Non-steroidal antiinflammatory drugs«

(NSAID)/COX-2 Hemmer Experimentelle und epidemiologische Untersuchungen weisen auf einen präventiven Effekt der »non-steroidal antiinflammatory drugs« (NSAID) hin. NSAID inhibieren die Cyclooxygenasen (COX), Enzyme, die die Umwandlung von Arachidonsäure in die Prostaglandine (PG) katalysieren. Die Expression der Cyclooxygenase (COX)-2, eines zentralen COX-Isoenzymes, erfolgt als Reaktion auf verschiedene Stimuli, wie Entzündung, Zytokine oder Wachstumsfaktoren. COX-2-vermittelte Reaktionen können, über die Bildung von sog. »reactive oxygen species«

45 4.6 · Diskussion und Schlussfolgerung

(ROS), direkt die DNA oxidieren. Darüber hinaus ist Prostaglandin E2, ein Stoffwechselprodukt des COX-2abhängigen Arachidonsäuremetabolismus, über verschiedene Mechanismen in Tumorentstehung und Progression involviert. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass COX2-Inhibitoren die Zellproliferation vermindern, die Apoptose steigern und in die Zellzyklusregulation eingreifen. Schließlich wurde in mehreren epidemiologischen Studien eine verminderte Prostatakarzinominzidenz bei Männern unter NSAID-Medikation beobachtet (Roberts et al. 2004). In einer neueren Untersuchung wiesen Beauchamps et al. (2005) eine Cyclooxygenase-inhibierende Substanz in Olivenöl nach, die als Oleocanthal identifiziert wurde. Es wird spekuliert, ob die niedrige Prostatakarzinominzidenz in den Mittelmeerländern u. a. auch auf den Konsum von Olivenöl zurückzuführen ist. Mahmud et al (2004) berichteten die Ergebnisse einer Metaaanalyse zur Frage des Einflusses von Aspirin auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms. Die Auswertung von 5 retrospektiven und 7 prospektiven Studien ergab, insbesondere für die prospektiven Untersuchungen, eine signifikante Senkung des Karzinomrisikos um etwa 15%. Auf dieser Grundlage wurde eine umfangreiche doppel-blinde, prospektiv randomisierte Studie zur Frage des präventiven Wertes des COX-2-Hemmers Rofecoxib initiiert (ViP-trial). Wegen signifikant gehäufter kardiovaskulärer Ereignisse in der Behandlungsgruppe bei einer Einnahme des Medikamentes über mehr als 1,5 Jahre wurde die Studie vorzeitig abgebrochen (Thomas 2005).

4.5.3 Selective estrogen receptor modulators

(SERM) Selective Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) wirken als Östrogenrezeptorenagonisten und könnten somit hormonsensitive Tumoren beeinflussen. Toremifen ist eine der Substanzen, die aktuell auf ihren präventiven Wert bei Mammakarzinom und Prostatakarzinom untersucht werden. In einer Doppelblindstudie wurden 514 Männer mit »high-grade prostatic intraepithelial neoplasia« (=PIN ohne Prostatakarzinomnachweis) randomisiert, über 1 Jahr entweder Toremifen 20 mg, 40 mg, 60 mg oder ein Placebo einzunehmen (Price et al. 2005). Alle Patienten wurden nach 6 und 12 Monaten rebiopsiert. Insbesondere in der Gruppe von Patienten, die 20 mg Toremifen eingenommen hatten, wurden in den Rebiopsien signifikant weniger Tumoren als in der Placebo-Gruppe nachgewiesen. Die Reduktion betrug nach 6 und 12 Monaten 24,4% bzw. 31,2% (p<0,05). Die Anzahl von Tumoren, die durch eine 1-jährige Gabe von Toremifen 20 mg verhindert wurde, wurde für die Studienpopulation mit 6,8 je 100 behandelter Männer geschätzt.

4.5.4 Andere Sustanzen

In den letzten Jahren haben sich für verschiedene weitere Substanzen Hinweise auf einen präventiven Wert beim Prostatakarzinom ergeben. Dazu zählen z. B. Liganden des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors γ (PPARγ), die in vitro und im Tiermodell die Entstehung von Mammakarzinomen beeinflussen und in menschlichen Liposarkomzellen eine Redifferenzierung induzieren. In Analogie zu den SERM werden derzeit selektive PPARModulatoren (SPARM) entwickelt mit dem Ziel, spezifische Gene bzw. Genprodukte, die in einem Zusammenhang mit der Karzinogenese stehen, zu beeinflussen. Weitere Ansätze, die derzeit experimentell geprüft werden, bestehen in einer Inhibition der induzierbaren Stickoxidsynthetase (iNOS), der Aktivierung von Phase-IIEntgiftungsenzymen (Gluthation-S-Tranferasen, N-Acetyl-Transferasen u. a) sowie der Modulation von Zellzyklus- oder Apoptoseregulatoren. In diese Untersuchungen werden auch Pflanzenextrakte einbezogen (Malik 2005). Moyad regte kürzlich eine Untersuchung des präventiven Wertes von Statinen bei urologischen Tumorerkrankungen an (Moyad 2004a, b). Neben bestehenden experimentellen Hinweisen argumentiert Moyad dahingehend, dass für die Statine ein präventiver Effekt bei kardiovaskulären Erkrankungen belegt ist. Insbesondere beim Prostatakarzinom sterben jedoch viele Männer nicht am Tumorleiden, sondern an begleitenden kardiovaskulären Krankheiten. Durch Gabe von Statinen könnte ein Teil dieser Todesfälle vermieden werden. Daneben fragt sich, ob möglicherweise zusätzliche Effekte durch die Regulierung des Fettstoffwechsels generiert werden könnten. Untersuchungen aus der jüngeren Zeit, die auf einen Zusammenhang zwischen Übergewicht und Prostatakarzinom hinweisen, werden in diesem Zusammenhang zitiert (Hsieh et al. 2003; Strom et al. 2005). Hinweis

I

I

Durch die langfristige Einnahme eines 5-α-Reduktasehemmers wird die Inzidenz eines Prostatakarzinoms um mindestens 25% gesenkt. Weitere Kandidaten einer Chemoprävention sind u. a. selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM).

4.6

Diskussion und Schlussfolgerung

Generell erscheint das Prostatakarzinom besonders für den Einsatz präventiver Strategien geeignet. Gründe dafür sind u. a. die hohe Inzidenz sowie die Tatsache, dass auch ein Hinausschieben der Erkrankung um nur einige Jahre eine Behandlung vielfach überflüssig macht. Insbesondere ein Effekt auf hoch differenzierte Tumoren

4

46

4

Kapitel 4 · Grundlagen der Prävention

könnte dazu führen, dass sich eine aufwändige und invasive Therapie dieser Tumorentität, für die der Nutzen einer Behandlung vielfach fragwürdig erscheint, erübrigt. Über neuere Ergebnisse aus der Tumorbiologie, aber auch durch die bekannten epidemiologischen Untersuchungen konnten in den vergangenen Jahren eine Reihe von Substanzen identifiziert werden, die insbesondere für eine Prävention des Prostatakarzinoms geeignet scheinen. Einige neuere Studien haben dazu geführt, dass die Rolle der Ernährung auf die Entstehung eines Prostatakarzinoms nicht mehr so hoch eingestuft wird wie noch vor wenigen Jahren. Weitgehend unklar bleibt auch der Wert von Nahrungsergänzungspräparaten, obwohl eine Untersuchung dieser Präparate auf ihren präventiven Wert, nicht zuletzt wegen der Möglichkeiten einer standardisierten Einnahme, höchst wünschenswert wäre. Nach wie vor gilt, dass unter Berücksichtigung von Risiken und Konsequenzen, die eine Erkrankung wie das Prostatakarzinom für den Einzelnen mit sich bringt, und dem persönlichen Aufwand einer Umstellung der Ernährung der mit Präventionsstudien verbundene hohe Aufwand gerechtfertigt ist. Einige Ansätze dürfen heute aufgrund der Datenlage als evidenzbasiert (Cochrane level I) gelten, allen voran der Einsatz des 5-α-Reduktasehemmers Finasterid, für den der präventive Effekt gesichert ist. Qualitativ hervorragende laufende Studien werden unser Wissen auf diesem Gebiet in den nächsten Jahren wesentlich erweitern. Nach wie vor stößt die Chemoprävention auf erhebliche Widerstände, die einen breiten Einsatz auch mittelfristig behindern dürften. Neben der gesellschaftlichen Akzeptanz ist das Fehlen einer Finanzierung das zentrale Problem. Obwohl sich Politiker aller Parteien eine Förderung der Prävention auf die Fahnen geschrieben haben, bleibt die Prävention auf absehbare Zeit eine Frage der persönlichen Initiative und dürfte damit auf eine entsprechend zahlungskräftige Klientel beschränkt bleiben. Für Medikamente wie das Finasterid könnte man in begrenztem Umfang auf Mitnahmeeffekte setzen, wenn im Rahmen der medikamentösen Behandlung einer gutartigen Prostatavergrößerung das individuelle Karzinomrisiko eines Patienten berücksichtigt wird. In den zurückliegenden Jahren hat die Präventionsmedizin tiefgreifende Veränderungen erfahren. Dazu gehört eine gewisse Abkehr von organbezogenen Ansätzen hin zu einer ganzheitlichen Betrachtung des Organismus. Präventive Ansätze in der Uroonkologie werden künftig auch unter dem Aspekt ihrer Wirkung auf weitere wichtige Volkskrankheiten beurteilt werden (Moyad 2002). Die Zukunft gehört einer individualisierten Prävention. Über eine individuelle Risikoanalyse werden geeignete Maßnahmen identifiziert und angeboten. Dieser in-

dividualisierte Zugang schließt auch die Berücksichtigung genetischer Eigenschaften ein. Unter Berücksichtigung evidenzbasierten Wissens und medizinethischer Vorgaben wird künftig die Untersuchung insbesondere von Phase-II-Entgiftungsenzymen erfolgen. Über eine Untersuchung der SNP können Risiken identifiziert und der Interessent gezielt beraten werden. Auf dieser Grundlage kann dann der Betroffene entscheiden, ob er die Risiken der Erkrankung oder evtl. den persönlichen Aufwand, die Kosten und Nebenwirkungen präventiver Maßnahmen tragen will.

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4

48

4

Kapitel 4 · Grundlagen der Prävention

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5 Grundlagen der Tumorchirurgie C. Börgermann, H. Rübben

5.1

Geschichte der Chirurgie – 49

5.2

Die Rolle der Anästhesie – 50

5.3

Die Rolle der Operation

– 51

Geschichte der Chirurgie

5.1

Die operative Entfernung von Tumorgewebe ist das älteste Therapieverfahren für Tumorpatienten und bis heute der einzige kurative Therapieansatz solider Tumoren. Die ältesten Schriften zur chirurgischen Therapie von Tumoren reichen bis in das 16. Jahrhundert vor Christus zurück. Die modernde Ära der elektiven Tumorchirurgie begann 1809 mit der Entfernung eines Ovarialkarzinoms bei einer Patientin, die nach diesem Eingriff geheilt war und noch 30 Jahre überlebte. Diese Prozedur war die erste elektive abdominelle Operation und bildete den Grundstein für die Entwicklung der elektiven Tumorchirurgie. Die Einführung der Allgemeinnarkose und der antiseptischen Prinzipien verhalfen der Chirurgie zu neuen rasanten Entwicklungsschritten. John Collins Warren führte 1846 die erste Operation unter Äthernarkose durch

und löste das Problem der operationsbedingeten Schmerzen. Die durch Joseph Lister vorgestellte Antisepsis reduzierte die Anzahl an Infektionen und die perioperative Mortalität. ⊡ Tab. 5.1 zeigt ausgewählte Meilensteine in der Geschichte der chirurgischen Therapie. Die chirurgische Tumortherapie hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verändert. Verbesserte operative Techniken und ein besseres Verständnis der Tumorentitätem führte zu einer wachsenden Anzahl erfolgreicher Tumorresektionen. Ein onkologischer tätiger Chirurg muss mit dem natürlichen Verlauf der jeweiligen Tumorentität und mit den Prinzipien der Diagnostik, operativen Therapie, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie und neuen Therapiemodalitäten vertraut sein. Er spielt eine zentrale Rolle in der Prävention, Diagnostik, Therapie, Palliation und Rehabilitation von Tumorpatienten.

⊡ Tab. 5.1. Meilensteine der onkologischen Chirurgie Jahr

Chirurg

Ereignis

1809

Ephraim McDowell

Erste elektive abdominelle Operation (Ovarektomie)

1846

John Collins Warren

Einführung der Äthernarkose

1867

Joseph Lister

Einführung der Antisepsis

1869

Gustav Simon

Nephrektomie

1887

Bernhard Bardenheuer

Radikale Zystektomie

1904

Hugh H. Young

Radikale Prostatektomie

50

Kapitel 5 · Grundlagen der Tumorchirurgie

5.2

5

Die Rolle der Anästhesie

Moderne Anästhesieverfahren haben die Sicherheit und Möglichkeiten von großen onkologischen Eingriffen drastisch erhöht. Es wird zwischen Techniken zur Regional- bzw. Lokalanästhesie sowie zur Allgemeinanästhesie unterschieden. Regionale Anästhesieverfahren schließen reversible Nervenblockaden durch die Applikation von Lokalanästhetika ein. Diese Substanzen verhindern die Aktivierung von Schmerzrezeptoren oder blockieren die Schmerzweiterleitung. Die Lokalanästhesie wird als Oberflächenanästhesie von Schleimhäuten, Leitungsanästhesie durch Blockade größerer Nervenstränge für ganze anatomische Regionen oder als sog. Feldblock durch die Umspritzung bzw. Unterspritzung von Arealen eingesetzt. Regionale Anästhesieverfahren spielen eine wichtige Rolle bei Diagnostik und Therapie von Tumorpatienten. Diese Techniken sollten von allen onkologisch-chirurgisch tätigen Ärzten beherrscht werden. Typische Substanzen für die Lokalanästhesie zeigt ⊡ Tab. 5.2. Unter Epidural- oder Spinalanästhesie können auch größere chirurgische Prozeduren der unteren Körperpartie durchgeführt werden. Eine epidurale Anästhesie resultiert von der Applikation eines lokalen Anästhetikums in den extraduralen Raum innerhalb des Spinalkanals. Dabei können auch Katheter in den epiduralen Raum platziert werden, die die intermittierende Injektion von Lokalanästhetika während der Operation und postoperativ zur Schmerztherapie erlauben. Der große Vorteil der Epiduralanästhesie gegenüber der Spinalanästhesie ist, dass nicht die Dura punktiert werden muss und keine Fremdsubstanzen in die zerebrospinalen Flüssigkeiten gelangen. Die Spinalanästhesie ist die direkte Injektion eines Lokalanästhetikums in den Liquor des Spinalkanals. Die Punktion des Durasackes wird prinzipiell unterhalb des Conus medullaris, also unterhalb der Höhe des 2. Lendenwirbelkörpers durchgeführt. Ihre Ausbreitung kann durch die Wahl des Lokalanästhetikums sowie durch die Lagerung des Patienten bestimmt werden. Sie ist ein ex-

zellentes Anästhesieverfahren für intraabdominelle Operationen, Operationen im Becken oder an der unteren Extremität. Bei den beiden letztgenannten Verfahren ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der Anästhesiologie erforderlich.

5.2.1 Bestimmung des operativen Risikos

Wie bei jeder Therapie muss der potenzielle Nutzen einer chirurgischen Intervention bei Tumorpatienten gegen das Risiko der Operation an sich abgewogen werden. Die perioperative Mortalität ist von großer Bedeutung für therapeutische Entscheidungen und variiert in einem großen Umfang abhängig von den Patientensituationen. Die Inzidenz der perioperativen Morbidität und Mortalität ist eine komplexe Funktion der Grunderkrankung als Ursache für den operativen Eingriff, der Anästhesie, der operativen Komplikationen und des generellen Gesundheitsstatus des Patienten sowie dessen Fähigkeit, dem operativen Trauma zu wiederstehen. Dabei spielt die Allgemeinnarkose eine entscheidene Rolle. Neben der Wahl und der Durchführung eines geeigneten Anästhesieverfahrens hilft der Narkosearzt bei der präoperativen Risikoeinschätzung und ggf. Therapieoptimierung von Begleiterkrankungen, um das operative Risiko zu reduzieren. Ein Versuch, den physischen Status der Patienten zu klassifizieren und deren Operationsrisiko abzuschätzen, ist die sog. ASA-Klassifikation der American Society of Anaesthesiologists (⊡ Tab. 5.3). Diese Einteilung korreliert gut mit der perioperativen Mortalität. Dabei werden die Patienten in 5 Gruppen aufgeteilt. Onkologische Patienten haben nicht selten eine medikamentöse Dauertherapie für andere Erkrankungen, unabhängig von ihrem Tumor. Im Rahmen einer präoperativen Vorbereitung sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen und die Medikation ggf. angepasst werden. ⊡ Tab. 5.4 gibt eine Empfehlung für gängige Begleitmedikationen.

⊡ Tab. 5.2. Gebräuchliche Lokalanästhetika Lidocain

Etidocain

Prilocain

Mepivacain

Bupivacain

Articain

Handelsname

Xylocain

Duranest

Xylonest

Scandicain

Carbostesin

Ultracain

Maximaldosis [mg]

200 o. A. 500 m. A.

300 o. A. 300 m. A.

400 o. A. 600 m. A.

300 o. A. 500 m. A.

150 o. A. 150 m. A.

300 o. A. 500 m. A.

Wirkungseintritt

Rasch

Rasch

Rasch

Langsam

Rasch

Rasch

Wirkungsdauer [h]

1–2

3–6

1–2

1–2

3–5

1–2

Hauptanwendung

Alle Anästhesieformen

Peridural, periphere Nervenblockade, Infiltration

Peridural, spinal, periphere Nervenblockade, Infiltration

Peridural, spinal, periphere Nervenblockade, Infiltration

Alle Anästhesieformen

Alle Anästhesieformen

51 5.3 · Die Rolle der Operation

⊡ Tab. 5.3. ASA-Klassifikation der American Society of Anaesthesiologists zur Klassifizierung des physischen Status eines Patienten ASAKlassifikation

Definition

ASA 1

Gesunder Patient

ASA 2

Patient mit leichter bis mäßiger Systemerkrankung, die jedoch die Aktivitäten des Patienten nicht beeinflusst (z. B. gut eingestellte Hypertonie, nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus)

ASA 3

Patient mit schwerer Systemerkrankung, die auch die normalen Aktivitäten des Patienten beinflusst (z. B. Angina pectoris, Leberzirrhose, chronische Niereninsuffizienz)

ASA 4

Patienten mit lebensbedrohlicher Systemerkrankung (z. B. Schockzustand, Leberinsuffizienz, Koma)

ASA 5

Moribunder Patient, der die nächsten 24 h wahrscheinlich nicht überlebt (z. B. rupturiertes Aortenaneurysma)

5.3

Die Rolle der Operation

5.3.1 Tumorprävention

Zustände, seien sie angeboren oder erworben, die mit einer hohen Inzidenz einer Karzinomentwicklung einhergehen und in nicht vital notwendigen Organen vorliegen, erfordern eine chirurgische Intervention. Alle operativ tätigen Onkologen sollten sich dieser Risikogruppen bewusst sein, die eine operative Intervention erfordern, um den Patienten vor einer malignen Erkrankung zu schützen. Dazu gehört in der Urologie der Kryptorchismus, der je nach Befund mit einer Orchidolyse und -pexie bzw. mit Entfernung des Resthodengewebes behandelt werden sollte, um entweder eine Tumorentstehung zu verhindern oder dessen frühzeitige Diagnostik und kurative Therapie, durch Verlagerung des Hodens in das Skrotalfach, zu ermöglichen. Ein weiteres Beispiel ist die Polyposis coli. Etwa 50% dieser Patienten entwickeln bis zum 40. Lebensjahr ein kolorektales Karzinom, im Alter von 70 Jahren haben alle Patienten einen Tumor entwickelt. Aus diesem Grund ist

⊡ Tab. 5.4. Empfehlungen zum Absetzen von Medikamenten in der präoperativen Phase Wiksubstanz

Absetzen vor der Operation

ACE-Hemmer

Nicht absetzen bei Hypertonie

Azetylsalizylsäure

7–10 Tage präoperativ absetzen

Sulfonylharnstoffe, Biguanide

Biguanide einige Tage vor der Operation absetzen

Metformin

2 Tage präoperativ absetzen

Antikonvulsiva

Nicht absetzen , evtl. Spiegelbestimmung

β-Blocker

Nicht absetzen bei KHK und Hypertonie

Cumarinderivate

Möglichst auf Heparin umstellen

Digitalisglykoside

Nicht absetzen

Disulfiram

Nicht absetzen

Glukokortikoide

Perioperative Substitution

Levodopa

6–12 h präoperativ absetzen

Lithiumsalze

24 h präoperativ absetzen

Nitrate

Nicht absetzen

MAO-Hemmer

2–3 Wochen präoperativ absetzen

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren

Nicht absetzen

Trizyklische Antidepressiva

3 Tage präoperativ absetzen

Orale Kontrazeptiva

Einige Wochen präoperativ absetzen

Reserpin, Clonidin

Nicht absetzen

5

52

5

Kapitel 5 · Grundlagen der Tumorchirurgie

es sinnvoll, bei Patienten mit der Mutation des entsprechenden Gens um das 20. Lebensjahr herum eine totale Kolektomie durchzuführen, um sie vor einer malignen Erkrankung und deren Folgen zu bewahren. Weitere Beispiele sind die Colitis ulcerosa, der familäre Brustkrebs oder die multiple endokrine Neoplasie (MEN II und III). Außerdem obliegt dem Onkologen die Verantwortung der Aufklärung über Risikofaktoren und Gesundheitsberatung. Diese sollte nicht beim Patienten enden, sondern nötigenfalls auch Familienangehörige einschließen. So geht die von-Hippel-Lindau-Erkrankung häufig mit Nierenzellkarzinomen einher. Diese Patienten und deren Angehörige bedürfen einer sorgfältigen Überwachung, um ggf. frühzeitig operativ tätig werden zu können. Auch Verwandte von Patienten, die an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, sollten entsprechend frühzeitig untersucht werden.

5.3.2 Tumordiagnose

Eine wesentliche Domäne der onkologischen Chirurgie liegt in der Akquisition von Gewebe für eine exakte histologische Diagnose von Tumoren. Dabei kann man sich unterschiedlicher Techniken für die Biopsie von tumorsuspektem Gewebes bedienen: ▬ Aspirationsbiopsie, ▬ Nadelbiopsie ▬ offene Gewebsgewinnung als Exzisions- bzw. Inzisionsbiopsie. Die Aspirationsbiopsie ist die Aspiration von Zellen bzw. Gewebefragmenten durch eine Nadel, welche, via Ultraschall- oder Computertomographiekontrolle, in das tumorsuspekte Gewebe eingebracht wurde. Eine zytologische Analyse dieses Gewebes kann eine tendenzielle Diagnose auf das Vorliegen einer malignen Erkrankung geben. Dennoch sollten größere chirurgische Resektionen nicht ausschließlich auf der Basis einer Aspirationsbiopsie erfolgen. Bei Nadelbiopsien wird ein Gewebezylinder durch speziell aufgebaute Hohlnadeln gewonnen, die ebenfalls unter bildgebender Hilfestellung in die suspekte Läsion vorgebracht werden. In der Urologie wird die klassische Sextantenbiopsie der Prostata als Nadelbiopsie durchgeführt. Diese erfolgt transrektal unter sonographischer Führung. Die Zellzylinder sind in der Regel ausreichend, um eine eindeutige Diagnose des Tumortyps zu stellen. In speziellen Situationen können offene Biopsien erforderlich sein. Diese werden als Inzisionsbiopsie durchgeführt, bei denen ein kleiner Teil einer großen Tumormasse gewonnen wird. Inzisionsbiopsien sind häufig notwendig für die Diagnose großer Tumormassen, die aufwändige chirurgische Prozeduren für eine vollständige lokale Exzision erfordern würden und ggf. auch chemotherapeutisch angehbar sind.

Die Behandlung von vielen viszeralen Karzinomen kann nicht unternommen werden ohne eine genaue histologische Diagnose durch eine offene Biopsie. Dennoch sollte man sich bewusst machen, dass eine Eröffnung des Tumorgewebes auch zu einer Tumorzellverschleppung führen kann. Des Weiteren kann eine inadäquat durchgeführte Biopsie die Chance einer nachfolgenden vollständigen und somit kurativen Resektion reduzieren. Dem gegenüber steht die Exzisionsbiopsie, bei der das gesamte tumorsuspekte Gewebe entfernt wird. Exzisionsbiopsien haben damit nicht nur einen diagnostischen Charakter, sondern sind gleichzeitig eine kurative Therapie für die meisten Tumoren. Die Wahl, ob eine Inzisions- oder Resektionsbiopsie erfolgen sollte, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Bei unklarer Befundsituation sollte in jedem Fall auf ein verstümmelndes Vorgehen verzichtet werden. Bis heute ist kein Beweis für einen Vorteil Inzisions- oder Resektionsbiopsie bezüglich der Tumorzellverschleppung erbracht worden. Mehrere Studien, die diese beiden Biopsietypen beim malignen Melanom verglichen, zeigten keinen Unterschied. In der folgenden Übersicht sind die Prinzipien der chirurgischen Biopsie zusammengefasst.

Prinzipien der chirurgischen Biopsie ▬ Punktionsstellen und Schnitte sollten sorgfältig gewählt werden, sodass sie problemlos während einer nachfolgenden definitiven Therapie reseziert werden können. ▬ Eine Tumorzellverschleppung ist unbedingt zu vermeiden. Große Hämatome nach einer Biopsie können zu einer Aussaat von Tumorzellen führen und müssen durch gründliche Blutstillung vermieden werden. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Biopsien von mehreren suspekten Arealen zur gleichen Zeit entnommen werden. Dabei sollte darauf geachtet werden, das Instrumentarium nach potenziellem Tumorkontakt zu wechseln. ▬ Die Technik der Biopsie sollte so gewählt werden, dass diese möglichst wenig invasiv für den Patienten ist, aber gleichzeitig dem Pathologen ein ausreichendes Gewebsstück zur Verfügung stellen kann. ▬ Wenn die Ausrichtung der Biospien eine wesentliche Rolle spielt, sollten diese durch den Chirurgen entsprechend markiert werden, um dem Pathologen eine eindeutige Zuordnung und Diagnose zu ermöglichen. Ebenso sollte, ggf. in Absprache mit den Pathologen, auch eine unterschiedliche Gewebsaufbereitung bedacht werden. Bei einer generellen Fixierung mit Formalin gehen u. U. wertvolle Untersuchungsverfahren für die Diagnostik verloren.

▼

53 5.3 · Die Rolle der Operation

Die operative Entfernung von Gewebe spielt nicht nur eine Rolle in der Diagnose eines Tumors, sondern hat auch einen wesentlichen Anteil beim Tumorstaging. Dies ist für eine exakte und suffiziente Therapieplanung unabdingbar. Dafür sollte der operativ tätige Onkologe genau über den natürlichen Verlauf einer Tumorerkrankung sowie deren Metastasierungswege Bescheid wissen, um dem Pathologen die geeigneten Gewebsfragmente zur Verfügung zu stellen. Als Beispiel sei die StagingLymphadenektomie beim Prostatakarzinom zu nennen. Von dem Ergebnis wird wesentlich die weitere Therapieplanung beeinflusst, da bei einer bereits metastasierten Erkrankung die lokale Tumorsanierung in Frage gestellt werden muss. Nicht zuletzt kann die Positionierung von röntgendichten Clips während einer Biopsie Tumorbereiche markieren und so helfen, eine nachfolgend geplante Strahlentherapien durchzuführen.

5.3.3 Tumortherapie

Die Operation kann ein einfaches und sicheres Verfahren sein, um Patienten mit soliden Tumoren, wenn diese organbegrenzt sind, zu heilen. Unglücklicherweise weisen Patienten mit soliden Tumoren in einem erheblichen Prozentsatz bereits Mikrometastasen bei der Erstvorstellung auf. Eine erweiterte Resektion kann einen Teil dieser Patienten ebenfalls heilen, auch wenn die regionale Aussaat häufig ein Anzeichen für noch nicht diagnostizierbare Fernmetastasen ist. Die operative Therapie befindet sich durch Neuentwicklungen und steigende Effektivität auch nicht invasiver Maßnahmen in einem ständigen Wandel. Die Rolle der operativen Behandlung von Tumoren kann in 6 Bereiche aufgeteilt werden: ▬ Definitive operative Entfernung des Primärtumors, Auswahl einer geeigneten lokalen Therapie und Abstimmung von operativen mit anderen adjuvanten Therapieformen. Dabei besteht die große Herausforderungen für den operativ tätigen Onkologen in der definitiven Therapie solider Tumoren, genau die Patinten zu identifizieren, die durch eine lokale Therapie geheilt werden können. Bei der Entwicklung und Auswahl der Behandlung muss diejenige Therapie favorisiert werden, die das beste Gleichgewicht zwischen lokaler Tumorkontrolle und dem Einfluss der Behandlung auf Morbidität und Lebensqualität hat. Nicht zuletzt muss man in einem interdiziplinären Konsens die adjuvanten Therapiemaßnahmen auswählen, die die lokale Tumorkontrolle sowie das lanfristige Outcome der Patienten bei metastasierten Erkrankungen verbessern.

▬ Operation, um Resttumorgewebe zu entfernen. Die Therapieform kann einerseits im Sinne einer zytoreduktiven Operation initial angewandt werden, setzt dann allerdings eine adäquate Nachbehandlung voraus. Andererseits dient sie zur Behandlung von Restbefunden, wie z. B. bei Hodentumorpatienten mit Restbefunden nach abgeschlossener Chemotherapie. ▬ Operative Resektion von Metastaen mit dem Ziel einer kurativen Behandlung (z. B. pulmonale Metastasen bei Sarkomen, Lebermetastasen bei kolorektalen Tumoren). Der Wert der operativen Entfernung von lokalen Metastasen wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Als generelles Prinzip gilt, dass Patienten mit solitären Metastasen, die einer operativen Resektion gut zugänglich sind, potenziell von dieser Therapie profitieren. Dies gilt insbesondere für Tumoren, die schlecht auf eine systemische Chemotherapie ansprechen. Beim Nierenzellkarzinom wird aufgrund der zytotoxischen Resistenz dieser Tumorentität derzeit im Rahmen von Studien die Effektivität einer Metastasenresektion überprüft. ▬ Operation für die Behandlung von onkologischen Notfallsituationen. Hier gibt ist eine Vielzahl von Situationen, in die Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren geraten können, wie z. B. Hämorrhagien, Perforation von Hohlorganen, Entwicklung von Abszessen, Destruktion bzw. Behinderung von vital notwendigen Organen. Hier erfordert jede Situation ein individuelles Vorgehen. ▬ Operationen im Rahmen der Palliativtherapie. Die operative Therapie ist häufig nötigt, um eine ausreichende Lebensqualität für den Patienten zu erreichen. Dazu zählen vor allem Eingriffe, die in schmerztherapeutischer Intention durchgeführt werden, beispielsweise die Lösung von intestinalen Obstruktionen oder die Beseitigung einer Harntransportstörung. ▬ Operation für die Rekonstruktion und Rehabilitation. Hier sind Techniken gemeint, die den Patienten nach einer definitiven Tumortherapie wieder eine annehmbare Lebensqualität geben sollen. Dabei zählt die Fähigkeit, anatomische Defekte zu rekonstruieren, die substanziell die Funktion bzw. das kosmetische Erscheinungsbild verbessern.

5.3.4 Minimal invasive Tumortherapie

In jüngerer Vergangenheit gewinnt die laparoskopische Tumorentfernung mehr und mehr an Bedeutung. So kann man zum heutigen Zeitpunkt sicherlich für kleine Nierenzellkarzinome den laparoskopischen Ansatz als onkologisch gleichwertig zur offenen Operation ansehen.

5

54

5

Kapitel 5 · Grundlagen der Tumorchirurgie

Jedoch gilt dies zumindest derzeit noch nicht für alle Tumorentitäten. Beim Prostatakarzinom liegen derzeit widersprüchliche Daten bezüglich der onkologischen Radikalität sowie des Nebenwirkungsprofiles vor. Auch andere minimal ablative Verfahren, wie Kyroablation oder HIFU, haben einen festen Stellenwert in der onkologisch-chirurgischen Therapie erlangt. Während man hier sicherlich nicht von einem Standardverfahren bei einer kurativen Intention sprechen kann, so hat der Operateur doch ein Verfahren an der Hand, dem Patienten eine deutliche Tumorreduktion, ggf. auch Tumorfreiheit, zu verschaffen bei einer minimalen Morbidität.

6 Grundlagen der systemischen Therapie C. Doehn, E. Huland, T. Jäger, D. Jocham, S. Krege, H. Rübben, N. Schleucher, S. Seeber, U. Vanhoefer

6.1

Neue Konzepte der systemischen Therapie

6.2

Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

6.3

Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

6.1

Neue Konzepte der systemischen Therapie

N. Schleucher, U. Vanhoefer, S. Seeber 6.1.1 Einleitung

Die Möglichkeiten einer systemischen Therapie maligner Erkrankungen – außerhalb der zytostatischen Chemotherapie – sind in den letzten Jahren deutlich erweitert worden. Dazu haben insbesondere neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese von Tumorerkrankungen beigetragen. Von besonderem Interesse sind Strategien, die in Prozesse der tumorassoziierten Neoangiogenese oder der neoplastischen Wachstumsregulation eingreifen.

6.1.2 Strategien der Antiangiogenese

Tumoren bis zu einer Größe von 5 mm benötigen zu ihrer Ernährung keine Gefäße, sondern ernähren sich durch Diffusion. Oberhalb dieser Größe ist eine Gefäßversorgung zur Sicherung der Tumorhomöstase erforderlich. Auf Stimuli wie beispielsweise Hypoxie, Hypoglykämie oder Azidose sezernieren Tumorzellen den »vascular endothelial growth factor« (VEGF), der über den VEGFRezeptor (VEGF-R) eine Aktivierung und Aussprossung von Kapillarendothelien induziert. Mit Hilfe weiterer Faktoren, u. a. den Metalloproteasen, interagieren die aktivierten Endothelien mit der umgebenden Matrix und erreichen so den Tumorzellverband.

– 55 – 58

– 82

Andere Faktoren, z. B. »fibroblast growth factor«, bewirken eine Stabilisierung des Gefäßes über eine entsprechende Fibroblastenstimulation. Die Möglichkeiten zur Blockade der VEGF-/VEGF-R-induzierten Signaltransduktion sind die Applikation von neutralisierenden VEGFAntikörpern, z. B. Bevacizumab, Anti-VEGF-Aptameren, zirkulierenden VEGF-Rezeptoren, z. B. VEGF-Trap und von Tyrosinkinaseinhibitoren, die als kompetitive Antagonisten zur ATP-Bindung an der intrazellulären Domäne des VEGF-R wirken. Die Angiogeneseinhibition ist insbesondere beim Nierenzellkarzinom eine interessante und erfolgversprechende Option, da durch den Funktionsverlust des von-Hippel-Lindau-Gens bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen eine Überexpression von VEGF und PDGF (»platelet derived growth factor«) induziert wird (Gnarra et al. 1994, 1996; Mukhopadhyay et al. 1997). Als eine der ersten Substanzen wurde Semaxanib (SU5416), ein Tyrosinkinaseinhibitor der VEGF-mediierten Angiogenese, an 29 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht (Kuenen et al. 2003). Objektive Remissionen nach den WHO-Kriterien wurden nicht beobachtet, die Rate an Erkrankungsstabilisierungen lag bei 25%. Der oral verfügbare VEGF-Tyrosinkinaseinhibitor Valatinib (PTK787/ZK222584) wurde im Rahmen einer Phase-I-Studie an 45 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Dosislimitierende Toxizitäten waren Kopfschmerzen und Hypertension. Von den 37 auswertbaren Patienten erreichte ein Patient (2,7%) eine partielle Remission, 6 Patienten (16,2%) zeigten eine Minorremission und 17 Patientin (46%) eine Erkrankungsstabilisierung (George et al. 2003).

56

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Der VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin) wurde in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-IIStudie an 116 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Es wurden zwei Dosisstufen (3 mg/ kg KG und 10 mg/kg KG) verabreicht. Die Rate partieller Remissionen in der höher dosierten Gruppe betrug 10,3%. In dieser Gruppe lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 4,8 Monaten im Vergleich zu 2,5 Monaten in der Placebogruppe (p<0,001). Die Hauptnebenwirkungen der Bevacizumab-Therapie waren Hypertension und Proteinurie. 4 Patienten erhielten eine Langzeittherapie über 3–5 Jahre, ohne dass eine kumulative Toxizität auftrat (Yang et al. 2003; Yang 2004). Interessanter und effektiver ist die Kombination von Bevacizumab mit dem »anti-epidermal growth factor rezeptor« (EGF-R) Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib. An 59 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom betrug die Rate partieller Remissionen 25%. Darüber hinaus zeigten 61% eine stabile Erkrankungssituation. Das mediane Gesamtüberleben war bei einer Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten noch nicht erreicht, die Überlebensrate nach 18 Monaten lag bei 60%. Hauptnebenwirkungen waren akneähnliche Hautveränderungen und leichtgradige Diarrhöen (Hainsworth et al. 1994). Im Gegensatz zu diesen Daten waren Kombinationsstudien von Bevacizumab mit dem Angiogeneseinhibitor Thalidomid negativ (Yang et al. 2003). Auch bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom wird Bevacizumab in Kombination mit Docetaxel derzeit untersucht. In einer einarmigen Phase-II-Studie mit 75 Patienten erzielte die Kombinationstherapie aus Docetaxel, Estramustin und Bevacizumab ein PSA-Ansprechen von 77% mit einer Zeit bis zur PSA-Progression von 10,3 Monaten (Picus et al. 2003). In dieser Studie trat bei 2 Patienten eine tiefe Beinvenenthrombose auf, bei 2 weiteren Patienten eine Lungenembolie, 1 Patient verstarb an einer Mesenterialvenenthrombose. Antiangiogenetische Studien zum hormonrefraktären Prostatakarzinom umfassen in einer Phase-II-Studie die Kombination aus Docetaxel, Prednison, Thalidomid und Bevacizumab sowie im Rahmen einer Phase-III-Studie die Kombinationstherapie aus Docetaxel plus Prednison mit oder ohne Bevacizumab (Berryu. Eisenberger (2005). Mit den Substanzen Sunitinib (Sutent) und Sorefenib (Nexavar) wurden in den USA zwei oral verfügbare Multikinaseinhibitoren für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen. Sunitinib (SU11248) ist ein oral applizierbarer Multityrosinkinaseinhibitor, der die VEGF-R (-1-, -2-, -3-), PDGF-R (-α-, -β-), KIT-, RETund FLT3-abhängigen Tyrosinkinasen inhibiert. Dabei steht beim Nierenzellkarzinom die Wirkung auf VEGF-R und PDGF-R im Vordergrund. Sunitinib wurde in zwei unabhängig von einander durchgeführten, einarmigen Phase-II-Studien an 106 (Motzer et al. 2005) respektive 63 (Motzer et al. 2006a)

Patienten mit überwiegend klarzelligen Nierenzellkarzinomen untersucht. Alle Patienten waren unter einer Zytokintherapie progredient. Die Dosis betrug in beiden Studien einmal täglich 50 mg über 4 Wochen gefolgt von einer 2-wöchigen Pause. Die Gesamtansprechrate war in beiden Studien mit 42% sehr hoch, wobei es sich um partielle Remissionen handelte. Eine Stabilisierung der Erkrankung von mehr als 3 Monaten wurde bei 24% der Patienten beschrieben. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,2 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug in der Motzer-Studie (Motzer et al. 2006) 16,2 Monate und war in der Studie 1006 (Motzer et al. 2005) noch nicht erreicht. An hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 und 4 nach NCI-CTC traten Neutropenien in 13–16%, Anämien in 6–10% und Thrombopenien in 0–6% der behandelten Patienten auf. An nicht hämatologischen Toxizitäten kam es zu Hyperlipasämien ohne das klinische Bild einer akuten Pankreatitis in 17–21% und zu Fatigue-Syndromen in 11%. Alle weiteren höhergradigen Toxizitäten wie Hypertonie, Diarrhö, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrome traten in weniger als 10% der behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die länger als 2 Jahre mit Sunitinib behandelt wurden, trat keine kumulative Toxizität auf. Sorafenib wurde in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie (TARGET-Studie) an Patienten mit metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom untersucht (Escudier et al. 2005). Es wurden 903 Patienten randomisiert, 451 wurden mit Sorafenib (2-mal 400 mg per os täglich) behandelt. 10% der Patienten erreichten eine partielle Remission. Die Rate an Erkrankungsstabilisierungen lag bei 74%. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate verglichen mit 2,8 Monaten in der Placebo-Gruppe. Das mediane Gesamtüberleben in der Verumgruppe wurde bislang noch nicht erreicht. Sorafenib war gut verträglich. Höhergradige (Grad 3 und 4) Lymphopenien traten bei 13% der Patienten auf, höhergradige Neutropenien bei 5%. Bei 13% kam es zu einer Hypophosphatämie, bei 12% zu einer Hyperlipasämie (Grad 3 und 4). Weitere höhergradige Toxizitäten waren selten, bei 4% kam es zur Hypertension, bei 6% zu einem Hand-FußSyndrom. 5% entwickelten ein Fatigue-Syndrom. Insgesamt sind nach der derzeitigen Studienlage beide Multikinaseinhibitoren sehr gut verträglich und stellen wahrscheinlich die wirksamsten Substanzen bei der Behandlung eines Nierenzellkarzinoms dar.

6.1.3 Anti-Epidermale Wachstumsfaktor-

Rezeptor-Therapien (Anti-EGF-R-Strategien) Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom ist der Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (»epidermal growth factor receptor«, EGF-R) in bis zu 85% aller Tumoren überexprimiert und korreliert mit der Aggres-

57 6.1 · Neue Konzepte der systemischen Therapie

sivität der Erkrankung (Lager et al. 1994). Bei Blasenkarzinomen beträgt die Rate an EGF-R-überexprimierendem Tumor etwa 70% (Chow et al. 2001). Anti EGF-R-Therapien beinhalten einerseits monoklonale Antikörper, die als kompetitive Antagonisten zur Bindung des Liganden EGF an der extrazellulären Rezeptordomäne wirken, und andererseits »kleine Moleküle«, die als Tyrosinkinase Inhibitoren an der intrazellulären Rezptordomäne Antagonisten zur Phosphatbindung darstellen. Mit Panitumumab (ABX-EGF) und Cetuximab (C-225) wurden zwei monoklonale Antikörper bei metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht. Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der strukturell dem Immunglobulin G1 ähnelt, Panitumumab ist ein humaner Antikörper, der strukturell dem Immunglobulin G2 gleicht. Die Ergebnisse der Phase-II-Studien waren uneinheitlich. Während unter Therapie mit Cetuximab keine objektiven Remissionen beobachtet wurden (Motzer et al. 2003), zeigten etwa 10% der mit Panitumumab behandelten Patienten eine partielle Remission und 58% eine Erkrankungsstabilisierung respektive eine Minorremission (Schwartz et al. 2002). Mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Gefitinib (ZD1839, Iressa) wurden 21 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom im Rahmen einer Phase-II-Studie behandelt (Dawson et al. 2003). Objektive Remissionen wurden nicht beobachtet, bei 38% der vorher progredienten Patienten wurde die Erkrankung stabilisiert. Das progressionsfreie Überleben betrug 2,7 Monate, das mediane Gesamtüberleben 8,3 Monate.

6.1.4 Vakzinierung

Vakzinierungsstrategien sind bei urogenitalen Tumoren Gegenstand klinischer Forschung, insbesondere, da Nierenzellkarzinome als immunogene Tumoren verstanden werden. Grundlegend bedarf eine Vakzinierung eines Vektors und eines spezifischen Antigens, gegen das eine Immunantwort induziert werden soll. Dieses Antigen wird mit Hilfe des Vektors in den Organismus verbracht und an eine antigenpräsentierende Zelle gebunden. Im nächsten Schritt resultiert eine lymphozytäre Immunreaktion gegen das Antigen. Als Vektoren können nicht humanpathogene Viren fungieren, z. B. Hühnerpocken- oder Kanarienpockenviren. Als Antigene kommen prinzipiell alle Epitope einer Tumorzelle in Frage, z. B. CEA, PSA. Diesem System können kostimulatorische Moleküle, z. B. B7.1, ICAM oder LFA, zur Boosterung der Immunantwort hinzugefügt werden. Die sog. Zweitgenerationvakzine bestehen aus Proteinen oder Peptiden, Hitzeschock-Protein-Peptid Komplexen, modifizierten Mikrooranismen, DNA-Vakzinen oder auch dendritischen Zellen. Bei Prostatakarzinomen steht mit dem prostataspezifischen Antigen (PSA) ein spezifisches Target zur Verfügung.

Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom konnte in Phase-I-Studien die Sicherheit einer rekombinanten PSAVakzine nachgewiesen werden. Auch wurde ein hinreichendes immunologisches Ansprechen beschrieben (Gulley et al. 2002; Kaufman et al. 2004). In einer Phase-I-Studie mit einer Virus-PSA-Vakzine (Prosta-Vac) wurden keine höhergradigen Toxizitäten beschrieben, an leichtgradigen Nebenwirkungen fanden sich zervikale Lymphadenopathien, Diarrhöen, Par- und Hypästhesien. Seitens der klinischen Surrogatparameter zeigten 40% der Patienten stabile PSAWerte über mehrere Wochen (Di Paola et al. 2006). In einer 2005 publizierten randomisierten Phase-IIIStudie wurden Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom mit dendritischen Zellen behandelt, die mit prostataspezifischer alkalischer Phosphatase beladen waren (APC8015, Studie D9901). Obwohl der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens nicht signifikant unterschiedlich war, zeigten sich signifikante Vorteile im Gesamtüberleben für die vakzinierten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 25,9 Monaten in der Verumgruppe verglichen mit 21,4 Monaten in der Placebo-Gruppe (p=0,01), das 3-Jahres-Überleben war mit 34% ebenfalls deutlich höher als im Placebo-Arm mit 11% (Small et al. 2005). Bei Patienten mit Blasenkarzinomen konnte in einer Phase-I-Studie mit einer intravesikal applizierten rekombinanten Hühnerpocken-GM-CSF-Vakzine die Infiltration mit Immunzellen in Blasenwand und Tumor nachgewiesen werden. Als Hauptnebenwirkung traten transiente Leberenzymerhöhungen auf (Lattime et al. 2005). Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom stellt die Vakzinierung mit dem Hitzeschock-Protein Peptid-Komplex HSSPC-96 ein anderes Prinzip dar. Dabei werden ex vivo gereinigte Tumorantigenpeptide des patientenindividuellen Tumors an ein Hitzeschockprotein gekoppelt und mittels dendritischer Zellen oder Makrophagen dem Patienten intradermal verabreicht. In einer Phase-II-Studie an 61 Patienten erreichten 5% eine objektive Remission und 30% eine Erkrankungsstabilisierung. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 18 Wochen (Assikis et al. 2003). Die entsprechende Phase-III-Studie wurde im März 2006 entblindet ( 2006).

6.1.5 Weitere Therapiestrategien

Temsirolimus (CCI-779) ist ein Derivat des Makrolidantibiotikums Rapamycin. Die Substanz wirkt als mTOR-Inhibitor und greift so in das Proliferationsverhalten von Tumorzellen ein. Durch die mTOR-Inhibition wird MessengerRNA für Proteine, die zur Progression durch den Zellyklus erforderlich sind, downreguliert, was zu einem Arrest der Tumorzellen in der G1-Phase des Zellzyklus führt. In einer randomisierten Phase-II-Studie an 110 Patienten mit meta-

6

58

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

stasiertem Nierenzellkarzinom wurden 3 verschiedene Dosen (25, 75 und 250 mg) von Temsirolimus untersucht. In allen 3 Armen wurden 5% objektive Remissionen erreicht sowie 40% Erkrankungsstabilisierungen. Das mediane progressionsfreie und Gesamtüberleben betrug in allen Armen 5,8 Monate respektive 12 Monate (Atkins et al. (2002). Eine entsprechende Phase-III-Studie in Kombination mit Interferon-α wurde bereits begonnen (Amato 2005). Thalidomid ist eine Substanz, deren genauer Wirkmechanismus noch nicht genau bekannt ist. Unter anderem werden immunmodulatorische und antiangiogenetische Eigenschaften postuliert. Bei Nierenzellkarzinomen ist monotherapeutisch die klinische Effektivität vergleichbar mit Interferon-α oder Interleukin-2, d. h. etwa 40–45% der Patienten profitieren von einer Thalidomid-Monotherapie (Amato 2003, 2005). Die Raten an objektiven Remissionen betragen jedoch maximal 10% (Green et al. 2005). Kombinationstherapien mit Interferon-α zeigten in Studien mit kleinen Patientenkollektiven 21% partielle Remissionen, 50% Erkrankungsstabilisierungen und mediane Überlebenszeiten von 17:4 Monaten (Sella 2003). Die Kombination mit Interleukin-2 erbrachte in einer Studie an 36 Patienten 39% partielle Remissionen und 31% stabile Erkrankungen (30). Bei Patienten mit hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde die Kombination von Docetaxel und Thalidomid mit einer alleinigen Docetaxel-Therapie verglichen. Im Kombinationsarm erreichten 53% der Patienten eine PSA-Reduktion verglichen mit 37% im Docetaxel-Arm, das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,9 Monate respektive 3,7 Monate (Dahut et al. (2004). Die Inhibition der Proteosomenfunktion stellt ein weiteres therapeutisches Prinzip dar. Das Proteosom ist ein multikatalytischer Komplex mit entscheidender Funktion beim nicht lysosomalen intrazellulären Proteinabbau. Dies betrifft Schlüsselproteine der Zellzykluskontrolle, der Angiogenese, der Apoptoseinduktion sowie der zellulären Interaktion. Beispielsweise werden das p53-Tumorsuppressorprotein und die zyklinabhängigen Kinaseinhibitoren p21 und p27 über das Proteosom abgebaut. Folgen der Proteosominhibition sind somit die Hemmung verschiedener Signaltransduktionswege, die Apoptoseinduktion, die Hemmung der Expression zellulärer Adhäsionsmoleküle und eine Hemmung der Interleukin-6-Produktion (Adams 2001, 2003). Der Proteasominhibitor Bortezomib wurde ebenfalls bei Patienten mit Nierenzellkarzinomen untersucht. Die Aktivität dieser Substanz wurde in zwei Studien unterschiedlich beurteilt. Während Davis und Mitarbeiter keine klinische Aktivität nachweisen konnten, beschrieben Drucker und Kollegen 9% partielle Remissionen (Davis et al. 2003; Drucker et al. 2003). Ein anderes Therapieprinzip stellt die Radioimmuntherapie dar. Dabei wird ein radioaktives Isoptop an einen Antikörper gekoppelt, der dann an ein Membrananti-

gen bindet. So wird eine »innere Bestrahlung« induziert. J591 ist ein monoklonaler Antikörper gegen das prostataspezifische Membranantigen, der mit dem β-Strahler 177Leutetium fusioniert ist (177Lu-DOTA-J591). In einer Phase-I-Studie wurden 25 Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom behandelt. Ein PSA-Ansprechen wurde in 50% beobachtet (Bander et al. 2003). Zusammenfassende Bewertung Zusammenfassend stellen die molekularen Therapien eine wesentliche Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten urogenitaler Malignome dar. Dabei zeichnen sich die »Biotherapeutika« aber nicht durch hohe objektive Remissionsraten, sondern insbesondere durch auffallend positive Raten an Erkrankungsstabilisationen aus. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind die antiangiogenetischen Therapien am weitesten entwickelt, in den USA sind bereits Zulassungen für Sorafenib und Sunitinib erfolgt. Diese Substanzen stellen die derzeit wirksamsten Medikamente zur Behandlung fortgeschrittener Nierenzellkarzinome dar. Dennoch ist der genaue Stellenwert der molekularen Therapien bei der Behandlung urogenitaler Tumoren noch unklar. Insbesondere zu Kombinationstherapien mit zytostatischer Chemotherapie liegen nur sehr begrenzte Daten vor, ebenso zur Kombination verschiedener molekularer Substanzen untereinander. Neben den hier geschilderten Entwicklungen befinden sich darüber hinaus weitere Substanzen wie Inhibitoren zyklinabhängiger Kinasen, Farnesytransferaseinhibitoren, Matrixmetalloproteinasen in der Phase-0-und -I-Evaluation. Parallel erfolgt die Entwicklung neuartiger Zytostatika, z. B. Epothilonderivate, sodass durch eine Vielzahl an neuen Substanzen zunehmend Lebenszeitverlängerungen für Patienten mit metastasierten urologischen Tumoren resultieren werden.

6.2

Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

T. Jäger, S. Krege, H. Rübben Die Toxizität ist neben dem Ansprechen des Tumors und dem Überleben des Patienten das wichtigste Kriterium zur Beurteilung einer Therapie. Daher bedarf es einer exakten Dokumentation von Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie. Therapiebedingte Nebenwirkungen und Folgezustände können nur dann als solche erkannt werden, wenn die Ausgangssituation bekannt ist, d. h. dass alle relevanten Parameter bereits vor Beginn der Therapie überprüft und dokumentiert werden. Die Vermeidung von Nebenwirkungen erfordert genaue Kenntnis des jeweiligen Nebenwirkungsspektrums eines Chemotherapeutikums, der Wechselwirkungen mit

59 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

anderen Medikamenten sowie der notwendigen Dosismodifikationen bei Einschränkung der verschiedenen Organsysteme, z. B. der Knochenmarkreserve. Bereits bei der Indikationsstellung zur Chemotherapie müssen der Allgemeinzustand und das Alter des Patienten sowie Vorbehandlungen berücksichtigt werden.

6.2.1 Kriterien zur Beurteilung

von Nebenwirkungen Die grundsätzliche Graduierung der Nebenwirkungen erfolgt nach WHO-Kriterien (⊡ Tab. 6.1). Prinzipiell müssen akute und chronische Nebenwirkungen voneinander unterschieden werden. Als akute Nebenwirkungen und Therapiefolgen sind Ereignisse zu verstehen, die innerhalb von 90 Tagen nach Beendigung der onkologischen Therapie auftreten können. Von chronischen Nebenwirkungen spricht man bei Ereignissen ab dem 91. Tag nach Beendigung der Therapie (Perez u. Brady 1993). Die meisten Klassifikationen erfassen akute Nebenwirkungen. Eine detaillierte Erfassung objektiv messbarer Parameter ist mit der NCI-Klassifikation möglich (⊡ Tab. 6.2). Es wird zunehmend versucht, subjektive Parameter wie Allgemeinbefinden und Schmerzempfinden z. B. durch visuelle Analogskalen zu objektivieren, die individuelle Beurteilung fällt aber nach wie vor schwer, da der Begriff der Lebensqualität zahlreichen Einflüssen unterliegt. Unverzichtbar wird die Beurteilung der Lebensqualität dort, wo die Chemotherapie überwiegend unter der Zielsetzung der Lebensqualitätsverbesserung eingesetzt wird. Dies trifft z. B. für die Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms zu. Von der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) wurden inzwischen Lebensqualitätsfragebögen für die verschiedenen Tumorentitäten erstellt ( Kap. 3, S. 30 ff.).

6.2.2 Kontraindikationen und Toxizität

Die häufigsten Faktoren, die bei einer Chemotherapie zu einer Dosisreduktion, einer Verlängerung des Zeitintervalls bis zur Verabreichung oder dem Unterlassen der Verabreichung der jeweiligen Chemotherapie führen, sind im Folgenden aufgeführt, sie sind als (relative) Kontraindikationen zu betrachten: ▬ reduzierter Allgemeinzustand (WHO-Score >2), ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Niereninsuffizienz, ▬ Leberinsuffizienz, ▬ Herzinsuffizienz, ▬ Lungenfunktionsstörung, ▬ vorausgegangene Chemotherapie, ▬ vorausgegangene Strahlentherapie. Hinzu können Störungen weiterer Organsysteme kommen, wie z. B. Hörschäden, die eine Modifikation einer platinhaltigen Therapie erfordern. ⊡ Tab. 6.3 gibt einen Überblick über die jeweiligen Toxizitäten, Wechselwirkungen und relativen Kontraindikationen der in der Uroonkologie gebräuchlichen Chemotherapeutika. Das Ausmaß der Organfunktion bestimmt in der Regel die Dosierung des Zytostatikums. Die normale Dosierung erfolgt anhand von Nomogrammen (⊡ Abb. 6.1), wobei im Erwachsenenalter aufgrund der Pharmakokinetik der Medikamente eine Dosierung nach Körperoberfläche berechnet wird.

⊡ Tab. 6.1. Graduierung der Nebenwirkungen nach WHOKriterien (Toxizitätsgrade) Toxizitätsgrad

Defintion

Grad 0

Keine Nebenwirkungen

Grad 1

Geringe Nebenwirkungen ohne Einfluss auf Dosis und Dauer der Chemotherapie und ohne Einfluss auf den Allgemeinzustand

Grad 2

Mäßige Nebenwirkungen mit Verschlechterung des Allgemeinbefindens und/oder notwendiger Reduktion der Chemotherapeutika

Grad 3

Ausgeprägte Nebenwirkungen, die einen Abbruch oder eine Unterbrechung der Chemotherapie erforderlich machen

Grad 4

Schwere Nebenwirkungen, die eine stationäre Aufnahme bedingen

Grad 5

Tod durch Chemotherapie

⊡ Abb. 6.1. Nomogramm zur Bestimmung der Dosierung eines Zytostatikums

6

60

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.2. NCI-Toxizitätskriterien (höchste Toxizität während des Zyklus bewerten und markieren. (Nach NCI 1993) 0

1

2

3

4

Blutparameter/Blutbild

6

Hämoglobin (g/100 ml)

Normal

10,0–normal

8,0–10,0

6,5–7,9

<6,5

Leukozyten (×109/l)

≥24,0

3,0–3,9

2,0–2,9

1,0–1,9

<1,0

Granulozyten (×109/l)

≥22,0

1,5–1,9

1,0–1,4

0,5–0,9

<0,5

Thrombozyten (×109/l)

Normal

75,0–normal

50,0–74,9

25,0–49,9

<25,0

Lymphozyten

≤2,0

1,5–1,9

1,0–1,4

0,5–0,9

<0,5

Andere Blutwerte

Keine

Geringe

Mäßige

Schwere

Lebensbedrohliche

Blutungen (klinische)

Keine

Geringe, keine Transfusion

Erheblicher Blutverlust, 1–2 Transfusionen

Erheblicher Blutverlust, 3–4 Transfusionen

Massiver Blutverlust, >4 Transfusionen

Infektion

Keine

Geringe, nicht behandlungsbedürftig

Mäßiggradige p.o. Antibiose

Schwere, i.v. antibiotische antimykotische oder stationäre Behandlung

Lebensbedrohliche

Übelkeit

Nicht vorhanden

Nahrungsaufnahme möglich

Reduzierte Nahrungsaufnahme, Essen jedoch möglich

Keine Nahrungsaufnahme möglich, behandlungsbedürftig

–

Erbrechen

Nicht vorhanden

1-mal/Tag

2- bis 5-mal/Tag

6–10-mal/Tag

>10-mal/Tag oder parenterale Substitution

Diarrhö

Nicht vorhanden

Vermehrt (2–3 Stühle/Tag)

Vermehrt (4–6 Stühle/Tag) oder nächtliche Stühle oder mäßige Krämpfe

Vermehrt (7–9 Stühle/Tag) oder Inkontinenz oder schwere Krämpfe

≥10 Stühle/Tag oder blutige Diarrhöen oder parenterale Substitution

Stomatitis

Keine Veränderung

Schmerzlose Ulzera, Erytheme oder mildes Wundsein

Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Ulzera, feste Speise möglich

Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Ulzera, Flüssignahrung erforderlich

Enterale oder parenterale Ernährung erforderlich

Ösophagitis/ Dysphagie

Nicht vorhanden

Schmerzlose Ulzera, Erytheme, geringes Wundsein

Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Ulzera oder mäßige Dysphagie; in der Lage, ohne Analgetika zu essen

Keine feste Nahrungsaufnahme möglich oder benötigt Analgetika, um essen zu können

Enterale oder parenterale Ernährung oder kompletter Verschluss oder Perforation

Anorexie

Nicht vorhanden

Gering

Mäßig

Schwer

Lebensbedrohlich

Gastritis/Ulkus

Nicht vorhanden

Antazida

Erfordert forcierte Therapie oder konservative Therapie

Therapieresistent, erfordert operatives Vorgehen

Perforation oder Blutung

Dünndarmobstruktion

Nicht vorhanden

–

Intermittierend, keine Intervention

Intervention erforderlich

Operation erforderlich

Intestinale Fistel

Nicht vorhanden

–

–

Vorhanden

–

Magen-Darm-Trakt

▼

61 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.2. Fortsetzung. 0

1

2

3

4

Andere gastrointestinale Erkrankungen

Keine

Geringe

Mäßige

Schwere

Lebensbedrohliche

Andere Schleimhauterkrankungen

Keine

Erythem oder geringer Schmerz, nicht behandlungsbedürftig

Fleckige und serosanguinöse Absonderungen oder Schmerzen oder Narkotikabedarf

Konfluent fibrinöse Mukositis oder Ulzeration oder Narkotika zur Schmerzbehandlung

Nekrose

Bilirubin

Normal

–

<1,5×N

1,5–3,0×N

>3,0×N

Transaminasen (SGOT/SGPT)

Normal

≤2,5×N

2,6–5,0×N

5,1–20,0×N

>20×N

Alkalische Phosphatase

Normal

≤2,5×N

2,6-5,0×N

5,1–20,0×N

>20,0×N

Klinisches Bild

Keine Änderung

–

–

Präkoma

Hepatisches Koma

Andere Lebererkrankungen

–

Geringe

Mäßiggradige

Schwere

Lebensbedrohliche

Kreatinin (Serum)

Normal

<1,5×N

1,5–3,0×N

3,1–6,0×N

>6,0×N

Proteinurie

Keine

1+ oder <0,3 g% oder <3 g/l

2-3+ oder 0,3–1,0 g% oder 3–10 g/l

▬ 4+ oder ▬ >1,0 g% oder ▬ >10 g/l

Nephrotisches Syndrom

Hämaturie

Keine

Nur mikroskopisch sichtbar

Beträchtlich, keine Gerinnsel

Beträchtlich + Gerinnsel

Beträchtlich, Transfusion erforderlich

(mg%)

Normal <20

21–30

31–50

>50

–

(mmol/l)

Normal <7,5

7,6–10,9

11–18

>18

Hämorrhagische Zystitis

Keine

Blut mikroskopisch sichtbar

Blut makroskopisch sichtbar

Blasenspülung erforderlich

Zystektomie oder Transfusion erforderlich

Nierenversagen

–

–

–

–

Dialyse erforderlich

Inkontinenz

Keine

Beim Husten, Niesen etc.

Spontan, Kontrolle möglich

Unkontrolliert

–

Dysurie

Keine

Geringer Schmerz

Schmerzen oder Brennen beim Wasserlassen, konrollierbar durch Pyridium

Nicht kontrollierbar durch Pyridium

–

Harnverhaltung

Keine

Restharn >100 ml oder Katheter gelengentlich notwendig oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen

Katheterisierung zur Entleerung erforderlich

Chirurgischer Eingriff (TUR oder Dilatation) erforderlich

–

Vermehrter Harndrang

Keiner

Vermehrter oder nächtlicher Harndrang bis zu 2-fach des Normalen

Vermehrt >2-fach des Normalen, jedoch weniger als stündlich

Starker Harndrang, stündlich oder mehr oder Katheterisierung erforderlich

–

Blasenkrämpfe

Keine

–

Vorhanden

–

–

Leber

Harntrakt

Harnstoff

▼

6

62

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.2. Fortsetzung.

6

0

1

2

3

4

Ureterobstruktion

Keine

Unilateral, kein Eingriff erforderlich

Bilateral, kein Eingriff erforderlich

Inkomplett bilateral, jedoch Shuntimplantation, Nephrotomie oder Operation erforderlich

Komplette bilaterale Obstruktion

Fistel

Keine

–

–

Vorhanden

–

Niere/Blase sonstiges

–

Gering

Mäßggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Alopezie

Kein Haarverlust

Geringer Haarverlust

Ausgeprägter oder totaler Haarverlust

–

–

Dyspnoe

Keine (Änderung)

Asymptomatisch, mit Veränderungen im Lungenfunktionstest

Dyspnoe unter starker Belastung

Dyspnoe unter normaler Belastung

Ruhedyspnoe

pO2/pCO2

Keine Veränderung oder pO2 >85 und pCO2 ≤40

pO2 71–85, pCO2 41–50

pO2 61–70, pCO2 51–60

pO2 51–60, pCO261– 70

pO2 ≤50 oder pCO2 ≥70

Lungenfunktion

>90% gegenüber des Ausgangswertes vor Behandlung

77–90% gegenüber vor Behandlung

51–75% gegenüber vor Behandlung

26–50% gegenüber vor Behandlung

≤25% gegenüber vor Behandlung

Lungenfibrose

Keine

Röntgenologische Veränderungen beschwerdefrei

–

Veränderungen mit Symptomen

–

Lungenödem

Kein

–

–

Röntgenologische Veränderungen und Gabe von Diuretika erforderlich

Intubation erforderlich

Pneumonie (nicht infektiöse)

Keine

Röntgenologische Veränderungen

Steroide erforderlich

Sauerstoff erforderlich

Assistierte Beatmung erforderlich

Pleuraler Erguss

Kein

Vorhanden

–

–

–

Husten

Kein

Gering, Linderung durch nicht rezeptpflichtige Medikamente

Erfordert rezeptpflichtige Antitussiva

Unkontrollierter Husten

–

Lunge sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Lunge

Kardiovaskuläre Ereignisse Arrhythmien

Keine

Asymptomatisch, flüchtig, nicht therapiebedürftig

Wiederkehrend oder persistierend, nicht therapiebedürftig

Therapiebedürftig

Monitoring erforderlich oder ventr. Tachykardie oder Fibrillation

Funktion

Unauffälig

Asymptomatisch, Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion um <20% des Ursprungsvolumens

Asymptomatisch, Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥20% des Ursprungsvolumens

Geringe kongestive Herzinsuffizienz, auf Therapie ansprechend

Erhebliche kongestive Herzinsuffizienz, therapierefraktär

Ischämie

Keine

Unspezifische T-Wellen-Abflachung

Asymptomatische STund T-Wellen-Veränderung → Ischämie

Angina oder Infarktereignis

Akuter Infarkt

▼

63 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.2. Fortsetzung. 0

1

2

3

4

Perikard

Unauffällig

Asymptomatischer Erguss, keine Intervention erforderlich

Perikarditis (Reiben, Brustschmerzen, EKG-, Veränderungen)

Symptomatischer Erguss: Drainage erforderlich

Tamponade: Drainage dringend erforderlich

Sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Hypertonie

Keine Änderung

Asymptomatisch, vorübergehender Anstieg um >20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Wiederkehrender oder persistierender Anstieg um >20 mmHg (D) oder >150/100 mmHg bei vorherigen Normalwerten, nicht therapiebedürftig

Therapie erforderlich

Hypertensive Krise

Hypotonie

Keine (Änderungen)

Nicht therapiebedürftig (inkl. vorübergehende Therapie der orthostatischen Hypotension)

Erfordert Flüssigkeitsersatz oder andere Therapie, jedoch keine stationäre Behandlung

Erfordert stationäre Behandlung: Normalisierung innerhalb 48 h nach Abbruch der Medikation

Erfordert stationäre Behandlung von mehr als 48 h nach Abbruch der Medikation

Phlebitis/ Thrombose/ Embolie

–

–

Oberflächliche Phlebitis (nicht lokal)

Tiefe Venenthrombose

(Zerebrale/hepatische/pulmonale/andere Infarzierung) oder Lungenembolie

Ödeme

Keine

1+ oder nur abendliches Auftreten

2+ oder Auftreten während des gesamten Tages

3+

4+ generalisierte Anasarka

Sensorium

Keine (Änderungen)

Milde Parästhesien, Verlust der tiefen Sehnenreflexe

Geringer oder mäßiger objektiver Verlust, mäßiggradige Parästhesien

Schwerer objektiver sensibler Verlust oder Parästhesien mit Funktionseinbußen

–

Motorik

Keine (Änderungen)

Subjektive Schwäche: klinisch ohne Befund

Objektive Schwäche ohne signifikante Funktionseinbußen

Objektive Schwäche, Funktionseinbußen

Paralyse

Bewusstsein

Klar

Leichte Somnolenz oder Agitiertheit

Mäßiggradige Somnolenz oder Agitiertheit

Starke Somnolenz, Agitiertheit, Dysorientierung oder Halluzinationen

Koma, Anfälle, toxische Psychose

Koordination

Normal

Leichte Dyskoordination, Dysdiadochokinese

Intentionstremor, Dysemtrie, undeutliche Sprache, Nystagmus

Lokomotorische Ataxie

Zerebelläre Nekrose

Gemütslage

Keine (Änderungen)

Leichte Ängstlichkeit oder Depression

Mäßiggradige Angstzustände oder Depression

Schwere Angstzustände oder Depressionen

Selbstmordabsichten

Kopfschmerzen

Keine

Leichte

Mäßige bis starke, jedoch vorübergehend

Anhaltende und starke

–

Neurologische Obstipation

Keine (Änderung)

Leichte

Mäßiggradige

Starke

Ileus >96 h

Gehör

Keine Änderung

Nur audiometrisch messbarer asymptomatischer Hörverlust

Tinnitus

Funktionsbedingter Hörverlust, Korrektur mir Hörhilfe

Nicht korrigierbare Ertaubung

Sehvermögen

Keine Änderung

–

–

Symptomatischer subtotaler Sehverlust

Erblindung

Neurologie

▼

6

64

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.2. Fortsetzung.

6

0

1

2

3

4

Schmerzen

Keine

Verhaltensänderungen

Keine

Geringe Veränderungen, keine negative Konsequenzen für sich oder für die Familie

Mäßiggradige negativer Einfluss auf sich selbst oder auf die Familie

Schwere, gefährdet sich oder andere

Unerträgliches psychotisches Verhalten

Schwindel/Vertigo

Kein Einfluss auf den Alltag

–

Arbeitsunfähig

–

–

Geschmack

Normal

Leicht veränderter Geschmack, metallischer Geschmack

Deutlich veränderter Geschmack

–

–

Schlafstörungen

Keine

Gelegentliche Schlafstörungen, Einnahme von Tabletten

–

Schlafstörungen trotz Medikation

–

Neurologie Sonstiges

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Haut

Keine Veränderungen

Gestreute makulare oder papulöse Eruption oder asymptomatisches Erythem

Gestreute makuläre oder papulöse Eruption oder Pruritus oder andere assoziierende Symptome

Generalisierte makulöse Symptomatik, papulös oder vesikuläre Eruption

Exfoliative Dermatitis oder ulzenierende Dermatitis

Lokal

Keine

Schmerz

Schmerz und Schwellung mit Inflammation oder Phlebitis

Ulzeration

Plastische Chirurgie erforderlich

Allergie

Keine

Vorübergehendes Arzneimittelfieber, <38°C

Urtikaria, Arzneimittelfieber, ≥38°C leichter Bronchospasmus

Serumkrankheit, Bronchospasmus, parenterale Medikation

Anaphylaxie

Dermatologie

Grippeähnliche Symptome Fieber (nicht infektionsbedingt)

Kein

37,1–38,0°C

38,1–40,0°C

>40°C <24 h

>40°C <24 h oder Fieber verbunden mit Hypotension

Schüttelfrost

Kein

Geringer oder kurzer

Ausgeprägter und lang anhaltender

–

–

Myalgie/Arthralgie

Keine

Geringe

Bewegungseinschränkung

Arbeitsunfähig

–

Schweiß

Normal

Gering und gelegentlich

Häufig und nassgeschwitzt, Nachtschweiß

Unwohlsein

Kein

Gering, keine Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten

Beeinträchtigt den normalen Tagesrhythmus oder Bettruhe <50% der täglichen Aktivität

>50% des Tages der normalen Wachzeit im Bett oder Stuhl

Bettlägerig oder nicht in der Lage, für sich selbst zu sorgen

Geringe

Mäßiggradige

Schwere

Lebensbedrohliche –

Andere grippeähnliche Symptome Gewichtszunahme

<5,0%

5,0–9,9%

10,0–19,9%

≥20,0%

Gewichtsabnahme

<5,0%

5,0–9,9%

10,0–19,9%

≥20,0%

<116 mg/dl <6,2 mmol/l

116–160 6,2–8,9

161–250 9,0–13,9

251–500 14,0–27,8

Stoffwechsel Hyperglykämie ▼

>500 oder Ketoazidose >27,8 oder Ketoazidose

65 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.2. Fortsetzung. 0

1

2

3

4

Hypoglykämie

>64 mg/dl >3,6 mmol/l

55–64 3,1–3,6

40–54 2,2–3,0

30–39 1,7–2,1

<30 <1,7

Amylase

Normal

<1,5×N

1,5–2,0×N

>2,1–5,0×N

>5,1×N

Hyperkalzämie

<10,6 mg/dl <2,65 mmol/l

10,6–11,5 2,65–2,87

11,6–12,5 2,88–3,12

12,5–13,5 3,13–3,37

≥13,5 ≥3,37

Hypokalzämie

>8,4 mg/dl >2,1 mmol/l

8,4–7,8 2,1–1,95

7,7–7,0 1,94–1,75

6,9–6,1 1,74–1,51

≤6,0 ≤1,50

Hypomagnesämie

>1,4 mmol/l

1,4–1,2

1,1–0,9

0,8–0,6

≤0,5

Hyponatriämie

Normal oder >135

131–135

126–130

121–125

≤120

Hypokaliämie

Normal

3,1–3,5

2,6–3,0

2,1–2,5

≤2,0

andere

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Fibrinogen

Normal

0,99–0,75×N

0,74–0,50×N

0,49–0,25×N

≤0,24×N

Prothrombinzeit

Normal

1,01–1,25×N

1,26–1,50×N

1,51–2,00×N

>2,00×N

Partielle Thromboblastinzeit

Normal

1,01–1,66×N

1,67–2,33×N

2,34–3,00×N

>3,00×N

Andere Blutgerinnungswerte

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Subaquale Blutungszeit

Normal

Verlängert >3 min

Libido

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Potenz

Normal

Herabgesetzte Funktion

–

Nicht mehr vorhanden

Sterilität

–

–

Ja

–

Amenorrhö

Nein

Ja

–

–

Gynäkomastie

Keine

Geringe

Verstärkte und schmerzhafte

–

–

Hitzewallungen

Keine

Milde oder <1 pro Tag

Mehrer und ≥1 pro Tag

Häufig, beeinträchtigt das normale Leben

–

Cushing-Syndrom

Normal

Gering

Verstärkt

–

–

Andere

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Konjunktivitis/ Keratitis

Keine

Erythem oder Chemosis, keine Steroide oder Antibiotika erforderlich

Steroide oder Antibiotika erforderlich

Cornealulzeration oder Sichttrübung

–

Trockenes Auge

Nein

–

Erfordert artifizielle Tränenflüssigkeit

–

Enukleation erforderlich

Glaukom

Keine (Änderung)

–

–

Ja

–

Andere

–

Gering

Mäßiggradig

Schwer

Lebensbedrohlich

Blutgerinnung

Endokrin

Auge

6

6 Gleichzeitige Gabe von Erythromcin, AzolAntimykotika, Fluoxetin, Nefazodon, Nelfinavir und Ritonavir kann eine Toxizitätssteigerung von Docetaxel bewirken.

Vereinzelt in Kombination mit Cytarabin Gewebssterben im Bereich des Dickdarms mit massiven Blutungen und schweren Infektionen. Substanzen, die das Leberparenchym schädigen, können die Nebenwirkungen von Doxorubicin verstärken und eine Dosisänderung notwendig machen.

▬ Allergische Reaktionen (obligate Prophylaxe!), ▬ Myelotoxizität, ▬ Mukositis, ▬ Neurotoxizität

▬ ▬ ▬ ▬

Antimikrotubulärer Wirkstoff (Mechanismus vgl. Paclitaxel). Semisynthetisch hergestellt aus dem Grundstoff 10-De- Acetybaccatin III, einem Extrakt aus Nadeln der europäischen Eibe (Taxus baccata). Im Vergleich zu Paclitaxel ist die Wasserlöslichkeit besser und der tubulinpolymerisierende Effekt größer (deshalb ist die maximal tolerable Dosis geringer). Metabolismus in der Leber über Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme.

Interkalation. Aktivierung durch Reduktion in der Leber über NADPH-abhängige Enzymsysteme, z. B. CytochromP450-Reduktase, Cytochrom-B5-Reduktase oder Xanthinoxidase. Bildung von Semichinonradikalen, die nach Reaktion mit Sauerstoff Superoxide, Wasserstoffperoxide und Hydroxylradikale generieren. Hemmung der Topoisomerase II. Hemmung der Tyrosinkinase.

Docetaxel

Doxorubicin (=DX, DOX; Adriamycin =ADM)

▼

Oto- und nephrotoxische Arzneimittel. Komplexbildner (z. B. Penicillamin). Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck.

▬ ▬ ▬ ▬

Alkylierung. Intrazelluläre Aktivierung durch Abspaltung der Chlorliganden Neurotoxizität, (Monoaquo- und Diaquoform). DNS- Quervernetzung (»intra- und interstrandcrosslinks«) und Punktmutationen. Hemmung der DNSReparatur. Auch Alkylierung von RNS und Proteinen.

Cisplatin (=DDP, CDDP)

Kardiotoxizität, Myelotoxizität, Mukositis/Stomatitis, Hepatotoxizität

Nephrotoxizität, Ototoxizität, Diarrhö, Myelotoxizität

Oto- und nephrotoxische Arzneimittel. Komplexbildner (z. B. Penicillamin). Aluminiumhaltiges Infusionsbesteck. Blockierung der aktivierten Carboplatinformen durch Thiole.

▬ Myelotoxizität

Alkylierung. Intrazelluläre Aktivierung durch Abspaltung der Cyclobutandicarboxylgruppen (Monoaquo- und Diaquoform). Behinderung der DNS-Synthese durch Brückenbildung an der DNS (»interstrand crosslinks«). Auch Reaktion mit RNS, Proteinen und Zellmembranen.

Carboplatin (=CARBO)

Bleomycin bildet mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelatkomplexe. Es darf nicht in Lösungen, die solche Ionen (besonders Kupfer) enthalten, gemischt werden, ebenso nicht mit Lösungen, die essenzielle Aminosäuren, Riboflavin, Ascorbinsäure, Dexamethason, Aminophyllin oder Furosemid enthalten. Substanzen mit einer Sulfhydrylgruppe (z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin.

▬ Pulmotoxizität, ▬ Mukositis, ▬ Dermatotoxizität (Pigmentation), ▬ Kardiotoxizität (selten, Perikarditis)

Es liegen mehrere Analoge des Glykopeptides vor, die intrazellulär durch NADH-/NADPH-abhängige Reduktionsprozesse und Komplexbildung mit Eisen aktiviert werden. Inaktivierung durch Hydrolasen, am langsamsten in der Haut, deshalb hier protrahierte Wirkung. Hemmung der DNS-Polymerase und der DNS- Reparatur. In höheren Konzentrationen Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNS. Membraneffekte.

Bleomycin (=BLEO)

Wechselwirkungen

Toxizität

Wirkungsmechanismus

Zytostatikum, (Abkürzung)

▬ Vorbestehende Herzerkrankung, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Leberschäden

▬ Überempfindlichkeit, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Vorbestehende Neuropathie

▬ Niereninsuffizienz, ▬ Vorbestehende Hörschäden, ▬ Polyneuropathie, ▬ Knochenmarkinuffizienz

▬ Knochenmarkinsuffizienz

▬ Vorbestehende Lungenerkrankungen ▬ Eingeschränkte Lungenfunktion ▬ Lebensalter >50 Jahre ▬ Zustand nach mediastinaler, pulmonaler Bestrahlung

Relative Kontraindikation

⊡ Tab. 6.3. Vorherrschende Toxizitäten und Kontraindikationen der in der Urologie verwandten Chemotherapeutika (Mod. nach Schmoll et al. 1996 und Sauer 2000)

i.v., Instillation (Harnblase)

i.v.

i.v.

i.v.

Lokal (Pleurodese)

Applikation

66 Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Die Substanz ist eine kovalente Verbindung aus Östradiol und Sickstofflost. Alkylierung, bevorzugte Interaktion mit den Proteinen der Zellmatrix. Teilweise Hydrolyse in der Leber und langsam auch in anderen Geweben zu Östradiol und Bis-Chlorethyl-Carbamat. Anreicherung im Prostatagewebe durch Bindungsprotein, das nicht dem Östrogenrezeptor entspricht. Der Antitumoreffekt beruht hauptsächlich auf der Muttersubstanz und weniger auf den Metaboliten oder der Östrogenwirkung. Störung und Integrität des intrazellulären Tubulusnetzwerks und Hemmung der Sekretion von Kollagenase. Dadurch evtl. Störung der Mitose und Verminderung des invasiven Potentials der Zellen.

Mitoseblockung durch unklaren Mechanismus (DNSStrangbrüche, Hemmung der Proteinsynthese in der späten S- und der frühen G2-Phase). Wahrscheinlich metabolische Aktivierung über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem. Hemmung Von Membrantransportvorgängen, insbesondere für Nucleoside, Hemmung der Topoisomerase II. Bildung freier Radikale.

Antimetabolit, Pyrimidinantagonist. Aktivierung durch Phosphorylasen und Kinasen zu 5-FluorodeoxyuridinMonophosphat (5-FdUMP), 5-Fluorodeoxyuridin-Triphosphat (5-FdUTP) und 5-Fluorouridin-Triphosphat (5-FUTP). Hemmung der Thymidylatsynthase. Modulation der Wirkung durch Folinsäure. Einbau als »falsche« Base in die RNS und DNS.

Estramustinphosphat (=ECYT)

Etoposid (=VP-16)

5-Fluorouracil (=5-FU)

▼

Interkalation. Aktivierung durch Reduktion in der Leber über NADPH-abhängige Enzymsysteme, z. B. CytochromP450-Reduktase, Cytochrom-B5-Reduktase oder Xanthinoxidase. Bildung von Semichinonradikalen, die nach Reaktion mit Sauerstoff Superoxide, Wasserstoffperoxide und Hydroxylradikale generieren. Hemmung der Topoisomerase II. Hemmung der Tyrosinkinase.

Epirubicin (=EPI, epiDX)

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicin weder mit Heparin noch mit anderen Zytostatika in einer Infusion gemischt werden. Ebenso sollte Epirubicin nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden.

Kalziumreiche Nahrung wie Milch oder Milchprodukte sowie Kalziumpräparate hemmen die Resorption.

Etoposid, hier speziell Vepesid, darf nicht in Glukoselösungen oder gepufferten Lösungen mit einem pH-Wert >8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

Gleichzeitige Gabe von Brivudin bei Herpes zoster steigert Toxizität von 5-FU.

▬ Myelotoxizität, ▬ Kardiotoxizität, ▬ Hepatotoxizität

▬ Kardiotoxizität, ▬ Hepatotoxizität, ▬ Myelotoxizität

▬ Myelotoxizität, ▬ Mukositis/Stomatitis, ▬ allergische Reaktion

▬ Myelotoxizität, ▬ Mukositis/Stomatitis, ▬ Diarrhö

Cyclophosphamid, Paclitaxel und andere Antracycline verstärken die kardiotoxische Wirkung. Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Mittel kommen. Phenobarbital kann zu einer beschleunigten Plasmaclearance von Doxorubicin führen.

▬ Knochenmarkinsuffizienz

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Überempfindlichkeit

▬ Vorerkrankungen von Herz und Leber

▬ Vorbestehende Herzerkrankung, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Leberschäden

i.v.

i.v.

Oral, i.v.

i.v.

6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 67

6

▼

Vinkaalkaloide. Verstärkung der Knochenmarktoxizität durch Vitamin B2, B 6, B12, C, K1, Orotsäure, Cystein, Natriumdithionit.

▬ Myelotoxizität

Alkylierung. Aktivierung in praktisch allen Geweben durch Reduktion über das Cytochrom-P450-Enzymsystem und andere Reduktasen bzw. nichtenzymatisch durch Säure- oder Basenkatalyse zum Chinon, bevorzugt unter anaeroben Bedingungen (bioreduktive Alkylierung). Deshalb besteht eine größere Sensitivität hypoxischer, azidotischer Zellpopulationen.

Mitomycin C (=MMC)

Nichtsteroidale Antiphlogistika, Phenytoin, Barbiturate, Tetracycline, Chloramphenicol, Sulfonamide, p-Aminobenzoesäure, pAminohippursäure, Metamizol. Erhöhung der Wirkung oraler Antikoagulanzien. Die gleichzeitige Verabreichung von Folinsäurepräparaten kann die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen und aufheben.

Myelotoxizität, Hepatotoxizität, Nephrotoxizität, Mukositis/Stomatitis, Photosensitivität

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Antimetabolit, Folsäureantagonist. Zelluläre Aufnahme durch aktiven Membrantransport. Intrazelluläre Akkumulation in Form von Polyglutamaten. Spezifische Hemmung der Dihydrofolatreduktase. Hemmung der Purin-de-novo-Synthese. Antagonisierbar durch Tertrahydrofolsäurederivate.

Methotrexat (=MTX)

Antidiabetika, eine (auch vorausgegangene) Gabe von Cisplatin kann die Toxizität auf Nieren, Blut und ZNS von Holoxan verstärken. Holoxan kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken.

▬ Nephrotoxizität, ▬ Neurotoxizität, ▬ Myelotoxizität (Hepatotoxizität)

Oxazaphosphorinderivat. Alkylierung (s. auch Cyclophosphamid). Wie bei Cyclophosphamid ist die Aktivierung in der Leber obligat, es erfolgt aber eine langsamere Freisetzung der alkylierenden Metaboliten.

Ifosfamid (=IFO, IFX)

Von Gemcitabin sind bislang keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen bekannt.

▬ Flu-like-Syndrom, ▬ Ödembildung, ▬ Myelotoxizität (Hepatotoxizität), (Nephrotoxizität), ▬ Mukositis

Antimetabolit. Pyrimidinnukleosidanalogon (2’,2’-Difluordeoxycytidin = dFdC). Wirkt vorwiegend zellzyklusphasenspezifisch in der S-Phase und blockiert den G1/S-Übergang. Intrazelluläre Aktivierung durch Umwandlung zum 5’-Triphosphat (dFdCTP) mit Hilfe von Nucleozidkinasen (z. B. Deoxicyti- Dinkinase). Selbstinduktion der Aktivierung. Terminierung der DNS-Kettenverlängerung. Störung der DNS-Synthese durch Hemmung Von DNS-Polymerasen und Einbau als »falsche Base« in die DNS und RNS. Hemmung der Ribonucleotidreduktase. Induktion von Apoptose. Die zytostatische Wirkung ist abhängig von der intrazellulären Akkumulation der o.g. dFdC-Nucleotide. Eine maximale Akkumulation wird erreicht, wenn die Plasmakonzentration von dFdC mindestens 15–20 μmol/l beträgt. Dies wird mit einer Infusionsdosisrate von 10 mg/ m2 KOF × min erreicht.

Gemcitabin (=dFdC)

Wechselwirkungen

6

Toxizität

Wirkungsmechanismus

Zytostatikum, (Abkürzung)

⊡ Tab. 6.3. Fortsetzung.

▬ Knochenmarkinsuffizienz

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Leberschädigung, ▬ Niereninsuffizienz

▬ Neuropathie, ▬ Niereninsuffizienz, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ schwerer Leberschaden

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ schwere Leber- und Nierenschäden

Relative Kontraindikation

i.v. (ZVK), lokal (Instillation)

i.v., i.m., oral

i.v. (ZVK)

i.v.

Applikation

68 Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Interkalation mit der DNS und der Folge der Hemmung der DNS- und RNS-Synthese. Blockierung der Zellen in der G2-Phase. Hemmung der Topoisomerase II. Radikalbildung. Hemmung der Angiogenese.

Wirkstoff aus der Rinde der nordamerikanische Eibe (Taxus brevifolia). Halbsynthetische Herstellung unter Verwendung der Ausgangssubstanz 10-Deacetylbaccatin aus den Blättern von Taxus baccata. Antimikrotubuläre Wirkung: Störung der strukturellen Reorganisation der intrazellulären Mikrotubuli, dadurch dass deren Depolymerisation verhindert und die Aggregation freier Tubulieinheiten gefördert wird. Es kommt zur Akkumulation sehr stabiler, funktionsgestörter Tubuli. Durch die Störung im Bereich der Mikrotubuli können sich auch der Spindelapparat nicht ausbilden und eine regelrechte Mitose nicht ablaufen. Es kommt zur Akkumulation der Zellen in der G2/M-Phase und damit nicht mehr zum Übertritt in die G1-Phase. Induktion von Apoptose (z. T. p53-unabhängig). Das als Detergens verwendete polyäthoxylierte Rizinussöl (Cremophor EL) trägt wahrscheinlich mit zur Wirkung bei, indem es den Eintritt von Zellen in die Mitosephase blockiert bzw. die Aktivität des P170-Glykoproteins bei »multiple drug resistance« hemmt.

Mitosehemmer. Hemmung der intrazellulären Tubulinsynthese. Arretierung der Zellen in der Metaphase der Mitose. Störung der DNS- und RNS-Synthese. Insbesondere durch Vindesin Stimulation der Adenylatzyklase zur Bildung von »second messenger« (cAMP) und damit Hemmung der Zellteilung. Hemmung sekretorischer Zellleistungen (Albumin, Lipoprotein)

Mitoxantron (=MITOX, MIX)

Paclitaxel (=PAC)

Vinblastin (=VBL)

Erhöhung des Doxorubicinspiegels bei gleichzeitiger Gabe. Ketoconazol hemmt den CYP-Metabolismus von Paclitaxel.

Bei Kombination mit Mitomycin innerhalb von Minuten bis zu mehreren Stunden nach Injektion von Vinkaalkaloiden Bronchospasmus und Atemnot möglich (bis zu 2 Wochen nach der letzten Mitomycingabe). Kombination von Bleomycin und Cisplatin: RaynaudSyndrom (bei Patienten mit Hodentumor). Verminderte Blutspiegel von Phenytoin, erhöhte Krampfneigung. L-Asparaginase kann bei Verabreichung vor Vinblastinsulfat dessen hepatische Clearance vemindern.

▬ Allergische, ▬ Reaktion (obligate Prophylaxe), ▬ Myelotoxizität, ▬ Neurotoxizität, ▬ Kardiotoxizität

▬ ▬ ▬ ▬ Myelotoxizität, Neurotoxizität, Mukositis, Ileusgefahr

Nicht mit Heparin oder anderen Medikamenten in einer Infusion mischen.

▬ Kardiotoxizität, ▬ Myelotoxizität

▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Neuropathie, ▬ Darmtransportstörung

▬ Überempfindlichkeit, ▬ Knochenmarkinsuffizienz, ▬ Neuropathie, ▬ schwere Herzschäden

▬ Vorbestehende Herzschäden, ▬ Knochenmarkinsuffizienz

i.v. (ZVK)

i.v.

i.v., lokal (intrapleural, -peritoneal)

6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie 69

6

70

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Myelotoxizität Myelotoxisch wirksame Substanzen führen zu einer verminderten Zellbildung im Knochenmark mit Proliferationsstörung hämatopoetischer Zellen. Die Panzytopenie ist definiert als Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie. Die Dosierung myelotoxischer Zytostatika erfolgt in Abhängigkeit von der im peripheren Blut gemessenen Leukozyten-, Granulozyten- und Thrombozytenzahl. Darüber hinaus müssen bei geplanter Chemotherapie Grad und Dauer der chemotherapiebedingten Myelosuppression bestimmt werden. Der Eintritt der Myelosuppression nach Gabe von Zytostatika ist substanzspezifisch unterschiedlich. In ⊡ Tab. 6.4 werden Eintritt und Dauer der Knochenmarkinsuffizienz in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum dargestellt. Die Dosis des Chemotherapeutikums wird den hämatologischen Parametern angepasst (⊡ Tab. 6.5). Durch die Untersuchungen von Pizzo (1984) konnte gezeigt werden, dass der Grad der Granulozytopenie mit Auftreten schwerer infektiöser Komplikationen korreliert. Eine Granulozytopenie von weniger als 1000 pro mm3 verursacht bei 12% der Patienten eine fieberhafte Infektion. Ein Granulozytenabfall auf Werte von weniger als 100 Granulozyten pro mm3 führt sogar bei 30% der Patienten zu einem fieberhaften Infekt. Mit zunehmender Dauer der Granulozytopenie steigt zudem die Inzidenz der Sepsis bis auf 100% an. Aufgrund der nur kurzen Halbwertszeit der Granulozyten (6 h) sind Granulozytentransfusionen nur von begrenztem klinischem Nutzen. Die Myelotoxizität stellte lange Zeit bei vielen Therapien die limitierende Nebenwirkung dar. Mit der Möglichkeit, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, die die Bildung der verschiedenen Blutzellen und ihre Ausreifung regulieren, gentechnologisch, d. h. rekombinant, herzustellen, konnte die Myelotoxizität als limitierender Faktor überwunden werden (Bronchud et al. 1988; Gabrilove et al. 1988). Bokemeyer (2002) zeigte einen Überlebensvorteil von Patienten unter Chemotherapie, bei denen der Hämoglobinwert unter Chemotherapie auf über 10,5 g/dl eingestellt wurde, sodass der Therapieerfolg hierdurch auch diesbezüglich positiv zu beeinflussen ist. Zu den humanen koloniestimulierenden Faktoren der Hämatopoese gehören (Platzer 1990): GM-CSF, G-CSF, M-CSF, SCF, IL-3, IL-6, IL-11, Erythropoetin und Thrombopoetin. Von klinischer Bedeutung sind heute: ▬ G-CSF (z. B. Filgastim, Lenogastrim), ▬ GM-CSF (z. B. Molgramostim), ▬ Erythropoetin. Golde (1990) konnte unterschiedliche In-vivo-Effekte der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren auf die entspre-

⊡ Tab. 6.4. Zeitliche Differenzen im Auftreten des Nadirs in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum Substanz

Tag der maximalen Myelosuppression (»Nadir«)

Vinblastin

4–10

Doxorubicin

6–13

Epirubicin

6–13

Mitoxantron

6–13

Methotrexat

7–14

Ifosfamid

7–14

Gemcitabin

7–14

5-Fluorouracil

9–14

Docetaxel

10–12

Paclitaxel

10–12

Cisplatin

12–14

Carboplatin

12–14

Etoposid

16

⊡ Tab. 6.5. Myelotoxisch wirksame Substanzen – Richtlinien zur Dosisreduktion Leukozyten/nl

>3000

2500– 3000

2000– 2500

<2000

Thrombozyten/nl

>150000

100000– 150000

75000– 100000

<75000

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

100% der Solldosis

75% der Solldosis

50% der Solldosis

Verschiebung bis zur Überwindung des Nadirs

Cisplatin Carboplatin Docetaxel Doxorubicin Etoposid Epirubicin 5-Fluorouracil Gemcitabin Ifosfamid Methotrexat Mitomycin C Mitoxantron Paclitaxel Vinblastin

chenden Zielzellen nachweisen (⊡ Tab. 6.6). Kuderer et al. zeigten in einer Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit Kontroll-/Placebo-Arm und prophylaktischer G-CSF-Gabe bei Standardchemotherapie (n=3091) einen signifikanten Rückgang febriler Neutropenien. Die Häufigkeit infektionsassoziierter Mortalität war unter G-CSF-Gabe ebenfalls signifikant reduziert. Die relative Dosisintensität war unter prophylaktischer G-CSF-Gabe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (Kuderer et al. 2005). Inzidenz und Ausprägungsgrad der Mukositis konnte bei G-CSF-behandelten Patienten ebenfalls signi-

71 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.6. Wachstumsfaktoren (+ stimuliert, ? mögliche Wirkung, – keine Wirkung) Ziel

EPO

G-CSF

GM-CSF

Erythropoese

+

–

–

Neutropoese

–

+

+

Eosinopoese

–

–

+

Monopoese

–

–

+

Lymphopoese

–

–

–

Thrombopoese

+

–

?

Thrombopoetin

+

⊡ Tab. 6.7. Dosierungshinweise hämatologischer Wachstumsfaktoren Wachstumsfaktor

Dosierung

Applikation

G-CSF

5 μg/kg KG s.c. oder i.v.

Täglich, bis zur Überwindung der Nadirs

GM-CSF

5 μg/kg, maximal 10 μg/kg KG s.c.

Täglich, bis zur Überwindung der Nadirs

Erythropoetin

150 IE/kg KG s.c., Dosiseskalation bis 300 IE/kg KG s.c bei ausbleibendem Retikulozytenanstieg nach 2–4 Wochen

3-mal pro Woche

fikant verringert werden (Gabrilove et al. 1988). Darüber hinaus konnte auch im Rahmen dieser Studie die Chemotherapie zeitgerecht bei allen Patienten verabreicht und die Gesamtzahl der Tage mit Neutropenie und behandlungsbedürftigem Fieber signifikant verkürzt werden. Von den genannten Interleukinen zeigt das IL-11 nach myelotoxischer Therapie einen positiven Effekt auf die Thrombozytenregeneration (Du u. Williams 1994). Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate konnte aber in Deutschland und Europa keine Zulassung erfolgen. Verbindliche Dosierungs- und Applikationsrichtlinien liegen bislang für die in ⊡ Tab. 6.7 genannten Substanzen vor. Durch die Gabe von Depotpräparaten kann eine Verlängerung der Applikationsintervalle erzielt werden. Für Darbepoetin konnte ein Vorteil der Applikation im 3-wöchentlichen Intervall als Fixdosis (500 μg) gegenüber der gewichtsadaptierten wöchentlichen Gabe (2,25 μg/kg KG) nachgewiesen werden (Canon JL et al. 2005; Rizzo et al. 2002).

Nephrotoxizität Verschiedene Zytostatika können zu einer Nierenschädigung führen. Dabei werden akute Schäden wie z. B. nach Cisplatin und Methotrexat von verzögert eintretenden Schäden abgegrenzt. Akute Nierenschäden lassen sich zudem durch protektive Maßnahmen wie z. B. eine forcierte Diurese bei Cisplatingabe vermeiden. Bei der Dosisberechnung von Chemotherapeutika mit renaler Ausscheidung oder renaler Toxizität muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden (Carmichael 1992). Bei Nierenfunktionseinschränkung sind Dosisreduktio-

nen erforderlich. Die Dosismodifikation richtet sich nach der glomerulären Filtrationsrate, die abhängig vom Alter, Geschlecht und Körpergewicht des Patienten ist. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) errechnet sich wie folgt: GFR (ml/min) = 140–Alter (Jahre) × Körpergewicht (KG)/72× Serumkreatinin. Bei weiblichen Personen wird dieser Wert mit dem Faktor 0,8 multipliziert. Liegt die glomeruläre Filtrationsrate unter 60%, so sind Dosismodifikationen erforderlich (⊡ Tab. 6.8). Liegt die glomeruläre Filtrationsrate unter 10%, so ist eine Dosisanpassung auf 25–50% der errechneten Gesamtdosis vorzunehmen. Kontraindiziert sind dann Cisplatin, Streptozotocin und hochdosiertes Methotrexat. Das alleinige Serumkreatinin ist zur Beurteilung der Nierenfunktion nicht ausreichend, da erst bei einer Funktionseinschränkung von mehr als 50% ein Anstieg des Serumkreatinins zu verzeichnen ist (»kreatininblinder Bereich«). Unter Zugrundelegung der glomerulären Filtrationsrate (Normalwert: 93–156 ml/min) erfolgt die Dosierung renal ausgeschiedener oder potenziell nephrotoxisch wirksamer Chemotherapeutika bei einer glomerulären Filtrationsrate von mehr als 60% der Sollgröße in unveränderter, d. h. nicht reduzierter Form. Voraussetzung zur Durchführung einer zytostatischen Therapie mit renal ausgeschiedenen oder potenziell nephrotoxischen Substanzen ist der Ausschluss einer Harnwegsobstruktion. Abflusshindernisse müssen vor Einleitung einer Therapie beseitigt werden. Patienten mit Harnableitung unter Verwendung von Darmabschnitten (Neoblase, Pouches) können unter der Therapie über einen eingelegten Dauerkatheter abgeleitet werden, um

6

72

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

eine erneute Resorption der nephrotoxisch und myelotoxisch wirksamen Substanzen aus dem Urin zu vermeiden (Fossa et al. 1990; Krege et al. 2003). Als protektive Maßnahmen ist, wie bereits erwähnt, eine verstärkte Flüssigkeitszufuhr vor Einleitung der Therapie erforderlich. Abzugrenzen von einer Nierenschädigung durch das toxische Potenzial verschiedener Chemotherapeutika ist das akute Nierenversagen, das durch Tumorzerfall unter erfolgreicher Zytostatikatherapie auftreten kann (»rapid tumor lysis syndrome«).

Die Beurteilung der Leberfunktion erfolgt anhand des Serumbilirubins, der Serumtransaminasen SGOT/ SGPT, der γ-GT und der alkalischen Phophatase. Bei erhöhten Transaminasen müssen differenzialdiagnostische Erkrankungen wie Herzinfarkt, Muskelerkrankungen, hämolytische Anämien und diabetische Stoffwechselstörungen ausgeschlossen werden. Bei Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase wird das Enzym LAP (Leucinaminopeptidase) bestimmt, das die Unterscheidung zwischen osteogener und biliärer Phosphaterhöhung ermöglicht.

Hepatotoxizität Für Chemotherapeutika, die in der Leber metabolisiert werden, wird bei eingeschränkter Leberfunktion (basierend auf der Bestimmung von Bilirubin und SGOT) eine Dosisreduktion empfohlen (⊡ Tab. 6.9). Verbindliche Richtlinien liegen nicht vor.

Kardiotoxizität Eine kardiovaskuläre Toxizität tritt in erster Linie bei Anwendung des Anthrazyklins Doxorubicin auf. Neuere Derivate wie Epirubicin und Mitoxantron können zwar ebenfalls eine Kardiomyopathie verursachen, besitzen jedoch eine größere therapeutische Breite. Bezüglich der durch Anthrazykline verursachten Kardiotoxizität unterscheidet man eine dosisunabhängige Frühform, die mit supraventrikulären Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und sehr selten mit letalen ventrikulären Herzrhythmusstörungen einhergeht (Bristow et al. 1978 ). Subakut kann es in seltenen Fällen nach 3–4 Wochen zu dem prognostisch ungünstigen Perikarditis-Myokarditis-Syndrom kommen. Abzugrenzen von diesen frühen Veränderungen ist die dosisabhängige Spätform, bei der morphologische Veränderungen im Myokard nachzuweisen sind (Billingham et al. 1978). Diese treten ab einer kumulativen Dosis von 450 mg/m2 KOF auf. Auch steigt dann das Risiko einer Kardiomyopathie überproportional an. Zusätzliche Risikofaktoren können dies beschleunigen. Das Ausmaß der Herzinsuffizienz und der Belastungsdyspnoe wird nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) beurteilt (⊡ Tab. 6.10). Die kumulative Gesamtdosis darf für bestimmte Zytostatika nicht überschritten werden. Sie beträgt für Doxorubicin 450 mg/m2 KOF, für Epirubicin 900 mg/ m2 KOF und für Mitoxantron 180 mg/m2 KOF.

⊡ Tab. 6.8. Dosierungsrichtlinie für Zytostatika bei Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) auf 10–60% der Sollgröße Substanz Bleomycin

Dosierung in % der errechneten Gesamtdosis 75

Cisplatin

50

Carboplatin

75

Docetaxel

100

Doxorubicin

100

Epirubicin

100

Etoposid

75

5-Fluorouracil

100

Ifosfamid

50

Mitomycin C

75

Methotrexat

50

Paclitaxel

100

Vinblastin

75

⊡ Tab. 6.9. Dosismodifikation hepatisch metabolisierter Zytostatika bei eingeschränkter Leberfunktion (Angabe in % der Standarddosis, Ø auf Applikation verzichten). (Mod. nach Schmoll et al. 1996) Leberfunktion

Substanzen

Bilirubin (× oberer Normwert)

SGOT (U/I)

Doxorubicin/Epirubicin Estramustinphosphat

Mitoxantron Methotrexat Etoposid

1–1,5

<60

100

100

1,5–2,5

60–180

100

75

2,5–5

>180

25

50

>5

>180

Ø

Ø

73 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Neben den Anthrazyklinen können auch andere Chemotherapeutika kardiale Nebenwirkungen hervorrufen. So kann es unter Cisplatin, Etoposid und 5-Fluorouracil zu Ischämien des Herzmuskels kommen; bei 5-Fluorouracil, Paclitaxel und Docetaxel wird das Auftreten von Arrhythmien beschrieben (La Bianca et al. 1982). Nach hochdosierter Gabe von Ifosfamid kann es ebenfalls zum Auftreten einer Herzinsuffizienz kommen. In der Diagnostik haben EKG, Thoraxröntgenaufnahmen und Laborwerte keinerlei prädiktiven Wert im Hinblick auf die Erfassung einer Kardiotoxizität. Sie dienen lediglich der Erfassung von Begleitrisikofaktoren. In der Verlaufskontrolle bewährt hat sich dagegen die Bestimmung der Ejektionsfraktion und der Ventrikelmotilität mittels Herzinnenraumszintigraphie oder Echokardiographie. Bei einer Auswurffraktion unter 45% in Ruhe oder bei Verminderung um mehr als 10% von Zyklus zu Zyklus sollte auf die Fortsetzung der Therapie verzichtet werden.

Pneumotoxizität Die Beurteilung der therapiebedingten Lungenerkrankungen ist schwierig. Differenzialdiagnostisch müssen opportunistische Infekte, eine Lungenembolie (Hyperkoagulabilität bei Neoplasien) und das Auftreten tumorunabhängiger

⊡ Tab. 6.10. Kriterien der New York Heart Association (NYHA) Klasse

Definition

I

Uneingeschränkte Belastbarkeit

II

Gewisse Einschränkung bei starker körperlicher Arbeit, aber der Patient kann ohne Atemnot ein Stockwerk Treppen steigen (oder 3 Häuserblocks weit gehen)

III

Gewisse Einschränkung bei alltäglichen Verrichtungen; Ersteigen eines Stockwerks (oder 3 Häuserblocks weit gehen) nur unter Schwierigkeiten

IV

Atemnot schon in Ruhe

Lungenerkrankungen berücksichtigt werden. Bestimmte Risikokonstellationen begünstigen jedoch bei Anwendung bestimmter Chemotherapeutika das Auftreten von therapieassoziierten Lungenveränderungen (⊡ Tab. 6.11). Die häufigsten Lungenveränderungen sind eine chronische Pneumonitis und Fibrose, eine Hypersensitivitätspneumonitis (exogen allergische Alveolitis) und das nichtkardiale Lungenödem. Eine chronische Pneumonitis wird bei einer Vielzahl von Zytostatika beobachtet. Die Symptomatik besteht in einer Belastungsdyspnoe, trockenem Husten und grippalen Allgemeinbeschwerden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich diffuse retikuläre, teilweise auch alveoläre Infiltrate dar. An eine Hypersensitivitätspneumonitis muss bei akut auftretender Dyspnoe möglicherweise mit trockenem Husten, Fieber oder Myalgien gedacht werden. Im Thoraxröntgenbild stellen sich hierbei bihiläre, diffuse Infiltrate und evtl. begleitende Pleuraergüsse dar. Die Symptomatik tritt meistens unmittelbar oder wenige Tage nach der Verabreichung der Medikamente auf, häufig nach Beendigung einer Steroidgabe. Typischerweise finden sich im Differenzialblutbild vermehrt Eosinophile. Eine Hypersensitivitätspneumonitis wird in erster Linie durch Bleomycin und Methotrexat verursacht (Kreisman u. Wolkove 1992; Basser u. Green 1994). Ein Lungenödem kann im Zusammenhang mit der Verabreichung von Methotrexat beobachtet werden. Selten ist ein ARDS-ähnliches Krankheitsbild, das im Zusammenhang mit einer Bleomycintherapie vorkommen kann (Rosenow et al. 1992). Die Manifestation erfolgt in der Regel 6–12 Monate nach der Beendigung der Chemotherapie. Wichtigste diagnostische Maßnahmen im Zusammenhang mit der Pneumotoxizität stellen neben der klinischen Untersuchung die Lungenfunktionsprüfung, die Röntgenthoraxaufnahme und ggf. das CT der Thoraxorgane dar.

Neurotoxizität Die Neurotoxizität stellt wie die Myelotoxizität einen therapielimitierenden Faktor vieler Chemotherapeutika dar (Kaplan u. Wiernik 1982). Leider gibt es hier im Ge-

⊡ Tab. 6.11. Klinische Risikokonstellationen für das Auftreten von chemotherapieassoziierter Lungentoxizität. (Nach Cooper et al. 1986: Kreismann u. Wolkove 1992; Schmoll et al. 1996) Klinische Konstellation

Antineoplastische Substanz

Kumulative Dosis überschritten

Bleomycin, Busulfan, Carmustin (BCNU)

Fortgeschrittenes Lebensalter

Bleomycin

Beatmung/02-Gabe

Bleomycin, Cyclophosphamid, Mitomycin

Bestrahlungstherapie

Bleomycin, Busulfan, Mitomycin

Polychemotherapie

Carmustin, Mitomycin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Methotrexat

6

74

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

gensatz zur Prävention der Myelotoxizität noch keine geeigneten Gegenmaßnahmen. Somit ist die Neurotoxizität häufig lebensqualitätsbestimmend. Verschiedene neurologische Syndrome können durch Chemotherapeutika verursacht werden: eine akute oder chronische Enzephalopathie kann auftreten nach Cisplatin (selten), 5-Fluorouracil, Ifosfamid, Methotrexat (hauptsächlich bei hochdosierter Gabe, intrathekaler Gabe oder in Kombination mit Radiotherapie) und Vincristin. Zerebelläre Dysfunktionen werden im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil genannt. Eine Dysfunktion der Hirnnerven kann durch Cisplatin und Vinkaalkaloide hervorgerufen werden. Beim Cisplatin ist hier besonders die Schädigung der Hörnerven zu nennen. Eine geringere Ototoxizität weist das Carboplatin auf. Entzündungen der Hirnnerven und des Rückenmarks können nach hochdosierter Methotrexatgabe auftreten bzw. wenn dieses in Kombination mit einer Radiotherapie verabreicht wird. Die häufigsten peripheren Neuropathien kommen vor bei Cisplatin, Etoposid, Methotrexat, Paclitaxel und den Vinkaalkaloiden (Vincristin > Vinblastin; Obstipation: Vinblastin > Vincristin). Diese können nach Beendigung der Therapie noch zunehmen. Die Rückbildung erfolgt sehr langsam, Restschäden können bleiben. Die Neurotoxizität der Vinkaalkaloide tritt schon ab einer sehr geringen Dosis (ab 6 mg) auf. Sie umfasst neben der peripheren Neuropathie auch autonome Veränderungen (Obstipation, Impotenz, Hypotension). Auch die Hirnnerven können in Mitleidenschaft gezogen werden (Rekurrens- und Fazialisparese, Optikusatrophie, Ptosis). Die Rückbildung erfolgt in Abhängigkeit von der kumulativen Dosis, teilweise sehr verzögert. Nach Verabreichung von Paclitaxel werden periphere und autonome Neuropathien beschrieben. Im Vordergrund stehen sensorische Störungen. Auch hier ist die Toxizität kumulativ. Bei Verwendung potenziell neurotoxischer Substanzen muss daher vor Einleitung der Therapie eine neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Sensibilität durchgeführt werden. Ebenso sollten die Funktionen der Hirnnerven (Audiogramm vor Cisplatingabe obligat) erfasst werden.

Dermatotoxizität Haut- und Schleimhautreaktionen treten bei den meisten Chemotherapeutika auf (Bronner u. Hood 1983). Man unterscheidet allergische Reaktionen (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Mitomycin C, Paclitaxel), toxische Erytheme (Bleomycin, Etoposid, Methotrexat), Hyperpigmentationen (Bleomycin, an den Schleimhäuten: Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid), Photosensitivität (Bleomycin, 5-Fluorouracil, Methotre-

xat und Vinblastin) sowie Nagelveränderungen (Bleomycin, Doxorubicin, 5-Fluorouracil und Methotrexat). Das Ausmaß einer Mukositis wird durch die Leukozytendepression bestimmt, andererseits finden sich ausgeprägte Ulzera im Bereich der Schleimhäute auch ohne begleitende Granulozytopenie. Als Prophylaxe wird neben einer Hautpflege die Vermeidung von Schleimhautverletzungen (Vermeidung von Tabak, Alkohol, sehr heißen/kalten Speisen oder Getränken) sowie eine intensive Mundpflege (4-mal täglich 30 min) durchgeführt. Die Mundpflege beinhaltet 4-mal täglich durchgeführte Spülungen mit antiseptischen Lösungen (z. B. Hexoral) sowie die Entfernung vorhandener Speisereste und intensive Pflege der Zähne mit einer weichen Bürste. Zahlreiche Zytostatika (Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Methotrexat, Vinblastin, Etoposid, Bleomycin, Ifosfamid, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Mitomycin) führen nach systemischer Anwendung zu reversibler Alopezie. Eisgekühlte Kopfhauben können als Alopezieprophylaxe eingesetzt werden, verhindern den Haarausfall jedoch nicht vollständig.

Emesis Übelkeit und Erbrechen unter der Chemotherapie schränken die Lebensqualität der Patienten erheblich ein und können eine stationäre Aufnahme bedingen. Die verschiedenen Chemotherapeutika weisen eine unterschiedliche emetogene Potenz auf (⊡ Tab. 6.12). Einzelheiten zur Therapie der chemotherapieinduzierten Emesis sind in  Kap. 8 »Supportive Maßnahmen« aufgeführt. Ziel der antiemetischen Therapie (⊡ Tab. 6.13) ist es, sowohl das akute Erbrechen als auch das verspätet einsetzende Erbrechen und das vor einem neuen Behandlungszyklus entstehende sog. antizipatorische Erbrechen zu verhindern. Die Verwendung der Antiemetika wird bei cisplatininduziertem Erbrechen unterschiedlich beurteilt. Fink et al. (1987) wiesen eine erhöhte Wirksamkeit von Ondansetron im Vergleich zu Metoclopramid bei akutem

⊡ Tab. 6.12. Chemotherapieinduziertes Erbrechen in Abhängigkeit vom verwandten Zytostatikum (Toxizitätsgrade) Grad 1

Grad 2

Grad 3

Bleomycin Docetaxel Methotrexat Vinblastin

Carboplatin Doxorubicin Epirubicin Etoposid 5-Fluorouracil Ifosfamid Mitomycin Mitoxantron Paclitaxel

Cisplatin Estramustinphosphat

75 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.13. Substanzen in der Behandlung der zytostatikainduzierten Nausea und Emesis Substanz

Handelsname

Dosierung/Applikation

Metoclopramid

Paspertin/MCP

10–30 mg/Tag i.v.

Dimenhydrinat

Vomex

10–30 mg/Tag i.v.

Triflupromazin

Psyquil

10–30 mg/Tag i.v.

Ondansetron*

Zofran

8–32 mg/Tag i.v.

Aprepitant

Emend

125 mg/Tag 1 p.o., 80 mg/Tag 2 und 3 p.o.

Dexamethason

8–12 mg/Tag p.o.

* Vergleichbar zu Ondansetron sind die Substanzen Dolasetron, Granisetron, Tropisetron.

cisplatininduziertem Erbrechen nach. 73% der mit Ondansetron therapierten Patienten wiesen eine vollständige Kontrolle der Emesis auf im Gegensatz zu 41% der mit Metoclopramid behandelten Patienten. Einen positiven Effekt hat außerdem Kortison. Eine neue Generation der antiemetisch wirksamen Substanzen bildet die Gruppe der Neurokin-1-RezeptorAntagonisten (NK1-Antagonisten). Diese verhindern die Bindung von Mediatoren wie beispielsweise Substanz P an den NK1-Rezeptor, der sowohl in der akuten wie auch in der verzögerten Phase der Emesis eine wichtige Rolle spielt. Während für die 5-HT3-Rezeptorantagonisten eine im Therapieverlauf nachlassende Wirkung beschrieben wird, bleibt die der NK1-Antagonisten auch nach mehreren Zyklen erhalten und kann so eine Protektion gegen Nausea und Emesis über mehrere Therapiezyklen gewährleisten (de Wit et al. 2003; Hesketh et al. 2003). In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die orale Gabe von Aprepitant in einem Kombinationsregime mit einem Serotoninrezeptorantagonisten plus Dexamethason akutes und verzögertes Erbrechen bei hoch emetogenen, auf Cisplatin basierenden Chemotherapien verhindern kann (Aapro et al. 2005)

⊡ Tab. 6.14. Zytostatika, die mit unterschiedlicher Fertilitätseinschränkung assoziiert sind

Gesichert

Spermatotoxisch

Ovarielle Dysfunktion

Chlorambucil

Chlorambucil

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid

Nitrosoharnstoff

Busulfan

Busulfan

CCNU

Procarbazin CCNU Wahrscheinlich

Doxorubicin

Doxorubicin

Vinblastin

Vinblastin

Cytarabin

Procarbazin

Cisplatin Unwahrscheinlich

Methotrexat

Methotrexat

5-Fluorouracil

5-Fluorouracil

6-Mercaptopurin

6-Mercaptopurin

Vincristin

Actinomycin D

Vincristin

Beeinträchtigung der Fertilität und Induktion von Zweittumoren ⊡ Tab. 6.14 gibt eine Übersicht über die zytostatikabedingte Keimzellschädigung. In der Urologie spielt die gonadale Toxizität in erster Linie bei den Hodentumorpatienten eine Rolle, da die anderen urologischen Tumoren eher im höheren Lebensalter auftreten. Erschwerend kommt hinzu, dass Hodentumorpatienten bereits zu 50–70% prätherapeutisch eine verminderte Fertilität aufweisen (Fossa et al. 1985). Nach Verabreichung einer Kombinationschemotherapie mit PVB oder PEB kommt es bei 70–90% der Patienten zu einer Azoospermie (Drasga et al. 1983). Nach 1–3

Nicht bekannt

Bleomycin

Etoposid

Etoposid

Nitrosoharnstoff

Cisplatin

Jahren weisen jedoch 50–60% der Patienten wieder eine Spermatogenese auf (Fossa et al. 1985). Von Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch die Anzahl und Art der verabreichten Chemotherapiekurse. So ist nach 2 Kursen einer PEB-Polychemotherapie keine längerdauernde Beeinträchtigung der Fertilität zu befürchten (Pont u. Albrecht 1997).

6

76

6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

Eine kumulative Cisplatindosis über 600 mg/m2 KOF führt dagegen zu einer bleibenden Infertilität (Petersen et al. 1994). Zytostatika sind prinzipiell mutagene Substanzen. So behindern Vinkaalkaloide die Ausbildung des für die Zellteilung benötigten Spindelapparates, Alkylanzien inhibieren die Reduplikation der DNA. Im Tierexperiment konnten mutagene Schädigungen an Keimzellen im Sinne von chromosomalen Translokationen induziert werden, die theoretisch vererbbar sind. Für den Menschen ließ sich diesbezüglich anhand bisher vorliegender Ergebnisse kein erhöhtes Missbildungsrisiko für die Nachkommen chemotherapierter Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigen. Ebenso gibt es bisher keinen Anhalt für ein erhöhtes Tumorrisiko der Nachkommen ehemaliger Tumorpatienten (Thurber 1989). Andererseits besteht die Möglichkeit beim behandelten Patienten selbst, einen Zweittumor zu entwickeln. Größere Serien liegen im Zusammenhang mit dem Morbus Hodgkin vor, bei dem das Risiko einer therapieassoziierten sekundären akuten myeloischen Leukämie besteht. Allgemein wird die AML als häufigste Zweitneoplasie nach Chemotherapie betrachtet. Bei Hodentumorpatienten, die im Rahmen der Polychemotherapie Etoposid in einer Gesamtdosis >2 g erhielten, liegt das Risiko einer sekundären AML 3- bis 8-fach höher gegenüber der Normalbevölkerung (Nichols et al. 1993; Bokemeyer et al. 1994). Solide Zweitneoplasien stehen vorwiegend mit einer vorangegangenen Strahlentherapie im Zusammenhang.

Zytostatika und Schwangerschaft Macht eine Erkrankung während, insbesondere im frühen Schwangerschaftsstadium, eine chemotherapeutische Behandlung notwendig, so ist mit der Patientin im Einzelfall zu prüfen und abzuwägen, ob die Schwangerschaft abgebrochen werden sollte, oder ob die Risiken einer zunächst zuwartenden Haltung mit späterem Beginn der Chemotherapie vertretbar sind. Hinweis

I

I

Als generelle Richtlinie kann folgendes gelten: Eine zytostatische Therapie ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Sofern eine gesicherte Indikation für eine zytostatische Behandlung besteht, muss der Patientin der Schwangerschaftsabbruch nahegelegt werden.

Im 2. und 3. Trimenon ist eine Fortsetzung der Schwangerschaft unter gewissen Umständen möglich. Dennoch muss auch hier die Indikation zur zytostatischen Therapie genau geprüft werden, insbesondere auch, ob der Beginn

der Behandlung nicht so weit aufgeschoben werden kann, bis das Kind lebensfähig ist und die Geburt eingeleitet werden kann (Sauer 2000).

6.2.3 Wechselwirkungen in der Anwendung

von Zytostatika Die Kombination von Zytostatika mit anderen Substanzen bedingt in der Regel eine vermehrte Toxizität. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial zeigt ⊡ Tab. 6.15. So hat die Kombination von Cisplatin mit Cephalosporinen oder Aminoglycosiden eine vermehrte Nephrotoxizität und Ototoxizität zur Folge. Ein weiterer unerwünschter Effekt in der Wechselwirkung von Zytostatika mit anderen Substanzen sind antagonistische Mechanismen, die die Wirkung des Zytostatikums abschwächen (⊡ Tab. 6.16). Die Kombination mehrerer Chemotherapeutika oder Zufügen anderer Substanzen soll einen synergistischen Effekt erzielen. Synergistische Wirkung wurde bei der Anwendung der in ⊡ Tab. 6.17 aufgeführten Substanzen erzielt. Zytostatika können zu einer Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika führen.

⊡ Tab. 6.15. Substanzen mit additivem toxischem Potenzial Zytostatikum

Additivum

Gesteigerte Toxizität

Bleomycin

Cyclophosphamid

Pneumotoxizität

Cisplatin/ Carboplatin

Vinblastin Doxorubicin Methotrexat Ifosfamid Metoclopramid Furosemid Amphotericin B Cephalosporine Aminoglykoside

Nephrotoxizität

Doxorubicin

Mitoxantron Epirubicin Cyclophosphamid Antrazykline

Kardiotoxizität

5-Fluorouracil

Interferon-α Amphotericin B Allopurinol Leucoverin

Myelotoxizität

Methotrexat

Alkohol Cisplatin Aminoglykoside Trimethoprim Etoposid

Hepatotoxizität Nephrotoxizität

Mitomycin

Pneumotoxizität

Vinblastin

Nephrotoxizität + Ototoxizität

Pneumotoxizität

77 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Dies kann zu lebensbedrohlichen Hypoglykämien, Blutungen oder einer Apnoe führen (⊡ Tab. 6.18).

⊡ Tab. 6.17. Synergistischer Wirkmechanismus bei der Kombination mehrerer Substanzen Zytostatikum

6.2.4 Applikationshinweise

Doxorubicin

Additivum mit synergistischer Wirkung Amphotericin Verapamil

Bei systemischer Applikation dürfen die Zytostatika aufgrund möglicher physikalischer und chemischer Unverträglichkeiten in der Regel nicht als Mischinfusion zubereitet werden. Die meisten Zytostatika führen zu einer starken lokalen Reaktion auch des Gefäßsystems, sodass die venöse Injektion von Chemotherapeutika über großlumige Zugänge erfolgen soll. Dies ist in der Regel durch Punktion zentral gelegener Gefäße wie der V. subclavia oder V. cava superior möglich. Die Applikation der Substanzen erfolgt über einen zentralen Venenkatheter. Die Lage des Applikationssystems wird radiologisch bzw. mittels EKG überprüft. Bei wiederholter systemischer Anwendung von Zytostatika kann die Implantation eines subkutan gelegenen Applikationssystems mit Zugang zu einem zentralvenösen Gefäß, in der Regel der V. subclavia, alternativ auch der V. brachiocephalica, durchgeführt werden (⊡ Abb. 6.2). Die Punktion des leicht zu tastenden Reservoirs geschieht über ein speziell dafür gefertigtes Punktionssystem. Ein venöses Portsystem kann bis zu 2000-mal punktiert werden.

Etoposid

Vincristin Vinblastin

5-Fluorouracil

Amphotericin B Allopurinol Vincristin Vinblastin Kalziumfolinat Interferon

Ifosfamid

Cisplatin 5-Fluorouracil Barbiturate Allopurinol Glukokortikoide

Methotrexat

Amphotericin B Tetrazykline Sulfonamide Metamizol Trimethoprim Barbiturate Phenytoin

⊡ Tab. 6.16. Antagonistische Mechanismen mit Abschwächung der Wirkung des Zytostatikums Zytostatikum

Additivum mit antagonistischer Wirkung

Cisplatin

Aluminiumkomplexbildner

Salicylate Probenecid Mitoxantron

Diazepam Verapamil

Metoclopramid Trizyklische Antidepressiva Carboplatin

Natriumthiosulfat

Doxorubicin

Barbiturate

Epirubicin

Barbiturate

5-Fluorouracil

Tamoxifen

Mitomycin

Cisplatin

Vinblastin

Interferon Verapamil Nifedipin

Dipyridamol

Tamoxifen

Ifosfamid

N-Acetylcystein

Estramustinphosphat

Methotrexat

Bleomycin Vincaalcaloide Penicillin Allopurinol Glukokortikoide

Paclitaxel

Zytostatikum

Substanz

Nebenwirkung

Methotrexat

Antikoagulanzien

Blutung

Antidiabetika

Hypoglykämie

Ifosfamid

Antidiabetika

Hypoglykämie

Antikoagulanzien

Blutung

Doxorubicin Etoposid

Vinblastin

⊡ Tab. 6.18. Implikationen einiger Chemotherapeutika mit Antidiabetika, Antikoagulanzien und Narkotika

Cisplatin

6

78

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.19. Spezielle Maßnahmen bei Paravasaten einiger Zytostatika – Paravasate. (Mod. nach Barth u. Kloke 2003) Substanz

Maßnahme

Cisplatin

3 Tage lang 4-mal15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Doxorubicin und Epirubicin

6

3 Tage lang 4-mal 15–20 min Eisumschläge und Hochlagern der Paravasatstelle (Larson 1982; van Sloten Harwood et al. 1984) oder:

25–50 mg Hydrokortison pro geschätztem ml Paravasat subkutan oder intradermal injizieren (Bellone 1981; van Sloten Harwood et al. 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaloronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phosphat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

Estramustin

50–100 mg Hydrokortison infiltrieren; 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H) mehrmals auftragen; 24 h lang Eispackungen auflegen

Etoposid/VP16

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

Mitomycin C

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin) oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison; 2-mal täglich 1% Hydrokortison-Creme (z. B. Cordes H); ca. 24 h mit Eisbeuteln abdecken; Umspritzungen, falls erforderlich, wöchentlich mehrmals wiederholen (Köstering u. Nagel 1982)

oder:

Paravasatstelle mit 4 ml einer Mischung aus 4 ml von 10%-igem Natriumthiosulfat (Na2S2O3)-Lösung und 6 ml Wasser für Injektionszwecke infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980; Leyden u. Sullivan 1983)

oder:

mit 1 ml Ascorbinsäure (50 mg/ml) infiltrieren (Ignoffo u. Friedmann 1980)

Vinblastin

Paravasatstelle schwach erwärmen oder:

Paravasatstelle mit 1 ml Hyaluronidase (150 IE; z. B. Kinetin) infiltrieren und mäßige Wärmeanwendung (van Sloten Harwood u. Aisner 1984)

oder:

Paravasatstelle mit 2 Ampullen (à 150 IE) Hyaloronidase (z. B. Kinetin), gelöst in 5 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren, danach Paravasatbereich mit 3 Ampullen Hyaluronidase, gelöst in ca. 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung, infiltrieren und aufschwemmen, dann weitere 3–4 Infiltrationen von ca. je 20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung und zur Beschleunigung des Abflusses die betroffene Stelle hochlagern (Gallmeier 1979)

oder:

Paravasatbereich mit 5000 IE Heparin (z. B. Liquemin), gelöst in 5–20 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung großflächig unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

oder:

100 mg Hydrokortison (Köstering u. Nagel 1982; Wander u. Nagel 1985)

oder:

Paravasatbereich mit 5–20 ml 8,4%-iger (1 mol) Natriumhydrogenkarbonatlösung unter- und umspritzen, danach dasselbe mit 4 mg Dexamethason (z. B. Decadron-Phophat, Fortecortin)

79 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

Die paravenöse Injektion einiger Zytostatika führt zu ausgeprägten Gewebereaktionen mit begleitender Rötung, Schwellung, Schmerzen und späterer Entwicklung von Nekrosen und ist daher als ernsthafte Komplikation zu betrachten. Treten Schmerzen oder eine Rötung auf und besteht der Verdacht auf ein Paravasat, so ist die weitere Injektion des Zytostatikums sofort zu beenden. Erfolgte die Applikation über einen peripheren Zugang, wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert und ggf. ein Antidot verabreicht. ⊡ Tab. 6.19 gibt eine Übersicht über spezielle Maßnahmen bei Paravasaten einiger Zytostatika.

6.2.5 Zubereitung und Entsorgung

von Zytostatika Die meisten Zytostatika greifen am Zellkern an. Dies führt in der Regel zu Veränderungen an der DNA und ihren Reparaturmechanismen. Somit sind die Substanzen potenziell karzinogen, teratogen und mutagen. Diese möglichen Gefahren müssen bei der Zubereitung der Substanzen bedacht werden, sodass nur mit der Chemotherapie geschultes Personal damit betraut werden darf. Eine gefahrlosere und kostengünstigere Möglichkeit ist die Zubereitung der applikationsfertigen Substanz durch den kooperierenden Apotheker. Falls die zentrale Zubereitung durch den Apotheker nicht gewährleistet ist, muss diese unter bestimmten Schutzmaßnahmen von speziell geschultem Personal vorgenommen werden. Zu den Schutzvorrichtungen gehören: ▬ das Tragen von Handschuhen, ▬ Mundschutz ▬ Schutzbrille. Die Zubereitung der applikationsfertigen Lösung wird unter Beachtung der genannten Schutzmaßnahmen an einer Werkbank mit vertikalem Flow der Sicherheitsstufe II vorgenommen. In ⊡ Tab. 6.20 werden Methoden der chemischen Inaktivierung für verschiedene Chemotherapeutika dargestellt.

⊡ Abb. 6.2. Venöser Port

⊡ Tab. 6.20. Chemische Inaktivierung verschiedener Zytostatika. (Nach Schaaf u. Schott 1984) Substanz

Maßnahme

Bleomycin

Verdünnung auf ca. 1%-ige Lösung. Zugabe von 1 g Ätznatron/100 ml. Nach 5 h mit Essig- oder Salzsäure neutralisieren.

Temperatur 900°C

Cisplatin

Behandeln mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Aluminium (z. B. Bördel-Verschluss der Injektionsflasche). Die Substanz wird bis zum metallischen Platin reduziert.

Temperatur 700°C

Doxorubicin

Behandeln mit Chlorbleichlauge (Liquor Natrii hypochlorosi), die mit 10 Teilen Wasser verdünnt wurde. Die Oxidation des Wirkstoffmoleküls wird durch Entfärbung angezeigt.

Temperatur 700°C

Estramustin

Behandeln mit 5- bis 10%-iger methanolischer Natronlauge, 24 h bei Raumtemperatur.

Temperatur 1000°C

Etoposid

Keine Methode bekannt.

Temperatur 1000°C

5-Fluorouracil

a) Behandeln mit konzentrierter NaOH über mehrere Stunden. b) Verfahren analog bei Daunorubicin.

Temperatur 700°C

Ifosfamid

Geeignete Methoden werden noch entwickelt.

Keine Angaben

Methotrexat

Behandeln mit 1 nNaOH oder NH4OH-Lösung. Optimal wäre eine Autoklavierung dieser Lösung für 1 h bei 12,5 bar.

Temperatur 1000°C

Mitomycin

Behandlung mit starken Säuren, Zersetzung von Mitomycin bei pH-Wert 1.

Temperatur 1000°C

Mitoxantron

Pro Gramm Mitoxantron 20 g einer etwa 40%-igen Kalziumhypochloritlösung zusetzen (Abzug!).

Temperatur 1000°C

Vinblastin, Vincristin, Vindesin

Keine Methode bekannt. Vernichtung unproblematisch, da sehr temperaturlabil.

Temperatur 500°C

6

80

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

6.2.6

Chemotherapieprotokolle

Cisplatin, Methotrexat Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.21).

⊡ Tab. 6.22. Chemotherapieprotokoll für Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Substanz Methotrexat+

Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin (oder Epirubicin), Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.22). Gemcitabin/Cisplatin Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.23).

6

Dosierung 30

mg/m2

KOF

2

Applikation Tag 1, 15, 22

Vinblastin

3 mg/m KOF

Tag 2, 15, 22

Doxorubicin*

30 mg/m2 KOF

Tag 2

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

+ Am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. * Alternativ Epirubicin 45 mg/m2 KOF Wiederholung nach 28 Tagen.

Carboplatin, Taxol Indikation: metastasiertes Urothelkarzinom (⊡ Tab. 6.24). ⊡ Tab. 6.23. Chemotherapieprotokoll für Gemcitabin/Cisplatin

Mitoxantron Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (⊡ Tab. 6.25). Docetaxel Indikation: hormonrefraktäres Prostatakarzinom (⊡ Tab. 6.26).

Substanz

Dosierung

Applikation

Gemcitabin

1250 mg/m2 KOF

Tag 1, 8

Cisplatin

2

70 mg/m KOF

Tag 2

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.24. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin, Taxol

Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin Indikation: metastasiertes Peniskarzinom (⊡ Tab. 6.27). Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Indikation: Hodentumoren (alle Nichtseminome, fortgeschrittene Seminome; ⊡ Tab. 6.28). Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Indikation: fortgeschrittene Germinalzelltumorstadien, chemotherapierefraktär, Pulmonalinsuffizienz (⊡ Tab. 6.29). Carboplatin Indikation: Seminom im klinischen Stadium I (⊡ Tab. 6.30).

Substanz

Dosierung 2

Applikation

Taxol

175 mg/m KOF

Tag 1

Carboplatin

400 mg/m2 KOF

Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.25. Chemotherapieprotokoll für Mitoxantron Substanz Mitoxantron

Dosierung mg/m2

14 KOF (höchste Gesamtdosis 160 mg)

Applikation Tag 1

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.21. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Methotrexat

⊡ Tab. 6.26. Chemotherapieprotokoll für Docetaxel

Substanz

Dosierung

Applikation

Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Docetaxel

75 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat+

40

mg/m2

KOF

Tag 8, 15

+ am Folgetag nach MTX-Gabe jeweils um 8 und 14 Uhr 12 mg Folinsäure. Wiederholung nach 21 Tagen.

Wiederholung nach 21 Tagen.

81 6.2 · Hinweise zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen der Chemotherapie

⊡ Tab. 6.27. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Methotrexat, Bleomycin Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 1

mg/m2

Methotrexat

40

Bleomycin

30 mg

KOF

Tag 8, 16 Tag 8, 16

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.28. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid, Bleomycin Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Etoposid

100

mg/m2

Tag 1–5

Bleomycin

30 mg

KOF

Tag 1, 9, 16

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.29. Chemotherapieprotokoll für Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid Substanz

Dosierung

Applikation

Cisplatin

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Etoposid

75 mg/m2 KOF

Tag 1–5

Ifosfamid

1200 mg

Tag 1–5

Wiederholung nach 21 Tagen.

⊡ Tab. 6.30. Chemotherapieprotokoll für Carboplatin Substanz

Dosierung

Applikation

Carboplatin

Gemäß AUC, 7 ml/min

Tag 1

Wiederholung nach 28 Tagen.

⊡ Tab. 6.31. Therapieoptionen nach immunhistochemischer Expressionsanalyse Exprimiertes Protein

Therapeutikum

VEGF-R

Bevacizumab

EGF-R

Iressa, Erbitux

c-Kit

Glivec

PDGF-R

Glivec

HER-2

Trastuzumab

H-Ras

BAY 43-9006

6.2.7

Targetspezifische Therapie

Ziel der therapeutischen Überlegungen war es immer, eine möglichst spezifisch gegen den Tumor gerichtete Therapieform zu entwickeln, die es ermöglicht, das Tumorgewebe selektiv zu zerstören. Diese Entwicklung hat dazu geführt, dass eine Reihe von Proteinen gefunden worden sind, die von Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebe überexprimiert werden. Antikörper, die spezifisch gegen diese Proteine gerichtet sind, könnten ein Ziel für hochselektive Formen der Tumorbehandlung darstellen. Generell muss aber beachtet werden, dass Antikörper insgesamt nur ein geringes Potenzial zur Tumorzellabtötung bieten. So ist bei vielen Patienten der Nachweis von Antikörpern gegen ihren Tumor erbracht worden, ein Einfluss auf den Krankheitsverlauf konnte aber nicht gezeigt werden. Die Möglichkeit der Herstellung großer Mengen hochaffiner, gegen den Tumor gerichteter Antikörper hat zur Applikation von Antikörpern zur Malignombehandlung geführt. So wurden humanisierte Antikörper (Rituximab) gegen das CD20-Molekül, das auf B-Zellen exprimiert wird, und Antikörper gegen den HER-2/neu-Rezeptor (Trastuzumab), der auf epithelialen Tumoren überexprimiert sein kann, zu zuverlässigen Medikamenten in der onkologischen Behandlung. Jeder dieser Antikörper für sich allein kann eine Tumorregression induzieren, und beide scheinen den Effekt einer zytostatischen Chemotherapie überadditiv zu verstärken, wenn die Chemotherapie kurz nach der Antikörpergabe erfolgt. Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom konnte Atkins (2004) durch den gegen den VEGFRezeptor gerichteten Antikörper Bevacizumab einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf nachweisen. Für das Prostatakarzinom scheinen die Tyrosinkinasen einen Angriffspunkt für eine targetspezifische Therapie zu bieten. Untersuchungen von Hofer, Di Lorenzo und Lara zeigten die Expression von PDGF-R, HER-2, c-Kit und EGF-R in 15–60% der Fälle. Durch die Inhibierung des PDGF-Rezeptors durch Glivec wurde von Rao (2005) ein positives Ansprechen des PSA- Wertes beschrieben. Die Expression von H-Ras in 40–80% der Fälle beim Harnblasenkarzinom ist derzeit Anlass zur Durchführung klinischer Studien unter der Fragestellung, ob auch hier durch eine antikörpergestützte Therapie ein positiver Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu erzielen ist. ⊡ Tab. 6.31 zeigt die derzeitigen individuellen Therapieoptionen in Abhängigkeit immunhistochemischer Expressionsanalysen. Ebenfalls wirksam könnte auch die Kopplung von Medikamenten, Toxinen, Isotopen, photodynamischen Substanzen und anderen tumorwirksamen Zusätzen sein. Radiokonjugate wie der 90Yttrium-gekoppelte und gegen

6

82

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

das auf Lymphozyten exprimierte CD20-Molekül gerichtete Antikörper Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin) sind bereits zugelassen.

6.3

Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

C. Doehn, E. Huland, D. Jocham 6.3.1 Vorbemerkungen und Klassifikationen

6

Die Nebenwirkungen einer Tumortherapie stellen neben dem Tumoransprechen, der Heilung und der Lebenserwartung einen wichtigen Parameter zur Beurteilung einer onkologischen Behandlung dar. Sie beeinflussen wesentlich die Lebensqualität eines Tumorpatienten. Die Kenntnis von Nebenwirkungen einer Therapie ist Voraussetzung für deren Behandlung und die Entscheidung, inwieweit eine Fortführung der Therapie möglich ist. In diesem Kapitel werden Nebenwirkungen einer Immuntherapie des Prostatakarzinoms, des Harnblasenkarzinoms und des Nierenzellkarzinoms behandelt. Hierbei wird in erster Linie auf Antikörpertherapie, Zytokintherapie, Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren, Vakzinetherapie und intravesikale Immuntherapie fokussiert. Demgegenüber spielen immuntherapeutische Ansätze beim Hodentumor oder beim Peniskarzinom derzeit keine relevante Rolle. Es existieren verschiedene Klassifikationen von Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie (Seegenschmidt et al. 1999). Hierbei werden klinische Symptome wie auch Laborbefunde bewertet. Die alte WHO-Klassifikation unterscheidet eine Nebenwirkung in mild, moderat und schwer. Demgegenüber unterscheiden die »common toxicity criteria« (CTC) in ihrer zweiten und dritten Version (aus den Jahren1999 bzw. 2003) zwischen milden, moderaten, schweren, lebensbedrohlichen und zum Tode führenden Nebenwirkungen (www.fda.gov/cder/cancer/ toxicityframe.htm). Im Jahr 2003 wurden die »common terminology criteria for adverse events« (CTCAE) eingeführt, die Nebenwirkungen durch Operationen oder Strahlentherapie sowie Langzeitnebenwirkungen stärker berücksichtigen (www.ctep.cancer.gov).

6.3.2 Immuntherapie des Prostatakarzinoms

Antikörpertherapie des Prostatakarzinoms Die Immuntherapie des Prostatakarzinoms erfolgt derzeit in erster Linie mittels Antikörper oder Vakzine. Antikörper sind allerdings nicht tumorspezifisch und können deshalb auch mit »normalen« Zellen reagieren. Es

werden murine und humane Antikörper unterschieden. Nachteil der erstgenannten ist eine mögliche Induktion von Antikörpern durch den Empfänger mit der Folge der Inaktivierung und auch Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion. Um dies zu verhindern, wurden chimäre (33% Humananteil) und humanisierte (90% Humananteil) Antikörper hergestellt. Ziel einer Antikörpertherapie beim Prostatakarzinom ist zumeist der EGFR- und VEGF-Signalweg.

HER2/neu-Antikörpertherapie HER-2/neu, das auch mit den Namen HER, c-erbB2, erbB2 oder c-neu bezeichnet wird, gehört zur Familie von Wachstumsfaktorrezeptoren, zu denen auch HER-1 (auch EGFRezeptor) und HER-3-6 zählen. Der gegen HER-2/neu gerichtete Antikörper Trastuzumab (Herceptin) wird i.v. verabreicht. In einer Phase-II-Studie wurde der Antikörper bei 18 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom untersucht (Ziada et al. 2004). Die Therapie wurde von 16 Patienten »gut vertragen«, während 2 Patienten aufgrund kardialer Nebenwirkungen hospitalisiert werden mussten (Ziada et al. 2004). Prinzipielle Nebenwirkungen waren grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit, Durchfall oder Kopfschmerzen (⊡ Tab. 6.32). Endothelin-Antikörpertherapie Endotheline (ET) sind Faktoren, die u. a. den Gefäßtonus, die Schmerzleitung, die Hormonproduktion und die Zellproliferation beeinflussen. Die Endothelinfamilie besteht aus mehreren Isoformen (ET-1, ET-2, ET-3). Atrasentan (Xinlay) ist ein potenter Antagonist des Endothelin-A-Rezeptors. In einer dreiarmigen Studie wurden 288 Patienten mit einem hormonrefrakären Prostatakarzinom entweder mit Placebo oder mit 2,5 mg bzw. 10 mg Atrasentan (Xinlay) p.o. täglich behandelt (Carducci et al. 2003). In den beiden Atrasentangruppen kam es gegenüber Placebo zu einem häufigeren Auftreten von Kopfschmerzen (20% versus 10%), Rhinitis (28% versus 13%), peripheren Ödemen (34% versus 14%) und Dyspnoe (16% versus 3%; ⊡ Tab. 6.32). Die Mehrzahl der Ereignisse wurde jedoch als mild bis moderat eingestuft und konnten »symptomatisch« behandelt werden. Ein Patient musste die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen (Carducci et al. 2003). Gefitinib-Antikörpertherapie Gefitinib (Iressa) ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors. Hiermit verbunden sind eine Abnahme der Rezeptorphosphorylierung und eine potenzielle Hemmung von Tumorzellproliferation, Angiogenese und Metastasierung. In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde bei 40 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom Gefitinib (Iressa) in einer Dosierung von 250 mg bzw. 500 mg p.o. täglich ver-

83 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

⊡ Tab. 6.32. Neue Substanzen: Wirkmechanismus, Verabreichung und Nebenwirkungen Substanz

Wirkmechanismus

Verabreichung

Typische Nebenwirkungen

Atrasentan

Endothelinantikörper

p.o.

Kopfschmerzen, Rhinitis, periphere Ödeme, Dyspnoe

Bevacizumab

VEGF-Antikörper

i.v.

Hypertension, Proteinurie, Diarrhö

Cetuximab

EGFR-Ak

i.v.

Akne, Fieber, Überempfindlichkeitsreaktionen, Asthenie

Erlotenib

TKI: EGFR

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Ödem, Hautausschlag

Gefitinib

TKI: EGFR

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Hautausschlag, Geschmacksveränderungen

GVAX

Allogene Tumorzellvakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Imatinib

TKI: c-KIT, PDGFR, Bcr-Abl

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Gewichtszunahme, Ödem, Hautausschlag, Myalgie

Onyvax-P

Allogene Tumorzellvakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung, gastrointestinale Symptome

Panitumumab

EGFR-Ak

i.v.

Hautausschlag, Asthenie, Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis

Provenge

Autologe Dendritenzellvakzine

i.v.

Rigor, Fieber, gastrointestinale Symptome

Reniale

Autologe Tumorzellvakzine

i.d.

Lokaler Juckreiz, Rötung, Schwellung

Sorafenib

RAF-Kinase-Inhibitor, TKI: VEGFR2, PDGFR-β, KIT, FLT3

p.o.

Diarrhö, Hautausschlag, Hand-Fuß-Syndrom, Alopezie, Müdigkeit, Hypertonus, Neuropathie

Sunitinib

TKI: VEGF, PDGFR, KIT, FLT3, CSF-1R und RET

p.o.

Müdigkeit, Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Lymphopenie, Hautausschlag, Hypertonus

Temsirolimus

mTOR-Kinase-Inhibitor

i.v.

Akne, Hautausschlag, Stomatitis, Asthenie, Übelkeit

Thalidomid

Immunmodulator

p.o.

Neuropathie, Müdigkeit, Obstipation, Thrombose

Trastuzumab

HER-2/neu-Antikörper

i.v.

Fieber, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen

abreicht (Canil et al. 2005). Bis auf Müdigkeit waren alle Nebenwirkungen 1. oder 2. Grades: Diarrhö (56%), Hautausschlag (39%), trockene Haut (33%), Geschmacksstörungen (22%), Anorexie (17%), Übelkeit (17%) und Stomatitis (11%; ⊡ Tab. 6.32). Es gab keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Dosierungen (Canil et al. 2005).

Imatinib-Antikörpertherapie Imatinib (Glivec) ist ein weiterer Inhibitor von Tyrosinkinasen. In einer Phase-II-Studie wurde der Effekt und das Nebenwirkungsprofil von Imatinib (Glivec) bei 21 Patienten mit einem hormonsensiblen Prostatakarzinom und PSA-Anstieg untersucht (Rao et al. 2005). Die Patienten erhielten 2-mal 400 mg Imatinib (Glivec) p.o. täglich. Es zeiget sich eine Neutropenie Grad 4 in 2 Fällen sowie 9 weitere Ereignisse Grad 3 (1-mal Neutropenie, 1-mal Tachykardie, 3-mal Hautausschlag, 1-mal Diarrhö, 1-mal Dyspepsie, 1-mal Hämaturie und 1-mal Sehstörungen). Es traten 42 Ereignisse Grad 2 (z. B. Müdigkeit und Diarrhö) und 102 Ereignisse Grad 1 (z. B. Müdigkeit und Ödeme) auf (⊡ Tab. 6.32; Rao et al. 2005).

PSMA-Antikörpertherapie Es handelt sich beim PSMA (prostataspezifisches Membranantigen) um ein Typ-II-Membranprotein, das überwiegend von Prostatazellen exprimiert wird. Der Antikörper J591 bindet an das extrazelluläre Epitop des Moleküls und befindet sich derzeit in Studien der Phase I und Phase II (Nanus et al. 2003). In einer aktuellen Arbeit wurde der Antikörper an 177Lutetium gekoppelt und bei 35 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom i.v. verabreicht. Es bestand eine dosislimitierende Myelotoxizität oberhalb einer Dosis von 75 mCi pro m2 (Bander et al. 2005). Vakzinetherapie des Prostatakarzinoms Das Prinzip einer Vakzinetherapie von Tumorerkrankungen beruht auf einem Zuführen von (Tumor)antigene(n) mit dem Ziel, das Immunsystem zu aktivieren. Eine Vakzinetherapie erscheint beim Prostatakarzinom attraktiv, weil für diesen Tumor verschiedene tumorassoziierte Antigene bekannt sind (Ragde et al. 2004; Swindle et al. 2004). Zu den bekanntesten und wichtigsten gehören das

6

84

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

prostataspezifische Antigen (PSA), die prostatische saure Phosphatase (PAP) und das PSMA.

6

GVAX-Vakzinetherapie Die GVAX-Vakzine wird aus bestrahlten allogenen Prostatakarzinomzellen, die ex vivo mit dem GM-CSF-Gen transfiziert werden, hergestellt. In drei Phase-II-Studien an 41 Patienten mit einem hormonnaiven Prostatakarzinom und 55 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde GVAX intradermal verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Juckreiz, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle (⊡ Tab. 6.32). Es wurde weder eine dosislimitierende Toxizität noch Autoimmunität beobachtet (Simons et al. 2001, 2002, 2005; Small et al. 2004). Onyvax-P-Vakzinetherapie Onyvax-P besteht aus einer Kombination von 3 allogenen Prostatakarzinomzelllinien. Die Vakzine wird 2-mal alle 2 Wochen mit BCG als Adjuvans intradermal und anschließend in 4-wöchentlichen Abständen appliziert (Michael et al. 2005). In einer Phase-I-Studie wurden 60 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom behandelt (Eaton et al. 2002). 6 Patienten hatten grippeähnliche Symptome. Dalgleish und Mitarbeiter berichteten über 26 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen. Nebenwirkungen waren von milder Natur und äußerten sich als Hautreaktionen (Rötung, Schwellung, Schmerz, Juckreiz) an der Injektionsstelle, gastrointestinale Beschwerden und grippeähnliche Symptome, die nach 1–2 Tagen wieder verschwanden (⊡ Tab. 6.32; Eaton et al. 2002; Dalgleish et al. 2005). Provenge-Vakzinetherapie Ein anderer Vakzineansatz (Provenge) besteht aus autologen dendritischen Zellen beladen mit dem Fusionsprotein PA2024 (PAP gebunden an humanes GM-CSF) und wird 3-mal i.v. appliziert (alle 2 Wochen; Small et al. 2006). In einer Phase-II-Studie an 21 Patienten mit einem hormonrefraktären Prostatakarzinom zeigten 2 Patienten eine Toxizität Grad 3 oder 4 (Dyspnoe und Erbrechen Grad 4 und Schüttelfrost, Müdigkeit, Fieber Grad 3) nach Vakzinierung. 2 andere Patienten zeigten Müdigkeit Grad 4 und Infektion und Hämaturie Grad 3 (Burch et al. 2004). Provenge wurde in einer randomisierten Phase-IIIStudie bei 127 Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom geprüft (Small et al. 2006). Es wurden entweder 3 Vakzinierungen oder ein Placebo alle 2 Wochen i.v. verabreicht. Die Therapie war bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen, die in der Vakzinegruppe signifikant häufiger (p<0,05) auftraten, waren Schüttelfrost (59,8% versus 8,9%), Fieber (29,3% versus 2,2%),

Zittern (9,8% versus 0%) und grippeähnliche Symptome (8,5% versus 0%, ⊡ Tab. 6.32). Alle Nebenwirkungen traten zeitnah zur Infusionsgabe auf und zeigten sich in 70% der Fälle im Grad 1 oder 2. In der Vakzinegruppe traten folgende Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen auf: Schüttelfrost (4,9%), Schwächegefühl (3,4%), Fieber (2,4%), Rückenschmerzen (2,4%), Arthralgien (1,2%), Dyspnoe (7,1%), Anämie (2,4%) und Verstopfung (3,4%). 95% der Patienten erhielten alle 3 geplanten Infusionsgaben, kein Patient brach die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab (Small et al. 2006).

6.3.3 Immuntherapie des Harnblasenkarzinoms

Intravesikale Gabe von BCG Bacille Calmette et Guérin (BCG) ist ein avirulenter Mykobacterium-bovis-Stamm. Seit den ersten intravesikalen Applikationen vor 30 Jahren wird BCG heute routinemäßig in der Rezidivprohylaxe des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms eingesetzt. Intravesikal verabreichtes BCG adhäriert an der Blasenwand und führt zu einer lokalen Aktivierung verschiedener Zellen des Immunsystems Die Zytokine Interleukin-2 (IL-2), IL-12 und Interferon-γ (IFN-γ) spielen bei diesem komplexen Vorgang eine wesentliche Rolle. Therapieschema In einem Induktionszyklus werden wöchentlich über insgesamt 6 Wochen je 2-mal 108 bis 3-mal 109 BCGBakterien in Lösungsmittel intravesikal appliziert. Die Instillation sollte frühestens 2 Wochen nach Resektion beginnen. Bei einem früheren Beginn steigt das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für eine Sepsis. Die Katheterisierung sollte möglichst atraumatisch erfolgen. Bei traumatischer Katheterisierung muss auf die BCGInstillation verzichtet werden. Der Patient sollte nach der Instillation körperliche Ruhe einhalten, viel trinken und das Therapeutikum für 2 h in der Blase behalten. Bei der Erhaltungstherapie wird nach den Kriterien der South Western Oncology Group (SWOG) jeweils ein halber Zyklus entsprechend 3 konsekutiven wöchentlichen Instillationen nach 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten wiederholt (Lamm et al. 2000). Kontraindikationen Zu den Kontraindikationen einer BCG-Therapie gehören vorherige Überreaktion auf BCG, parallele immunsuppressive Therapie, Makrohämaturie, Harnwegsinfektion oder unklares Fieber. Nebenwirkungen In einer Metaanalyse an 834 BCG-therapierten Patienten aus 6 auswertbaren Studien zeigten sich lokale bzw. syste-

6

85 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

mische Nebenwirkungen bei 44% bzw. 19% der Patienten (Shelley et al. 2003). Diese treten oft nach der zweiten oder dritten Instillation auf und bessern sich nach wenigen Tagen. Ein häufiges Symptom der BCG-Therapie ist ein Temperaturanstieg, der bei etwa 3% der Patienten über 39,5°C beträgt. Bis zu 30% der Patienten zeigen stärkere Nebenwirkungen, die eine medikamentöse Therapie erforderlich machen. So kommen beispielsweise Anticholinergika (bei irritativen Beschwerden), Antipyretika (bei Fieber) oder nichtsteroidale Antiphlogistika (bei Hautausschlag oder Arthralgie) zum Einsatz. Bei den Antibiotika haben sich Gyrasehemmer als sinnvoll erwiesen. Gyrasehemmer könnten auch prophylaktisch zum Einsatz kommen und somit die Nebenwirkungen abschwächen. Die Beschwerden lassen sich dadurch in der Regel gut beherrschen. Bei Persistenz der Beschwerden über eine Woche kann Isoniazid (300 mg p.o.) verabreicht werden.

Therapie einer systemischen BCG-Infektion Systemische Nebenwirkungen wie Pneumonie, Hepatitis oder Sepsis sind selten (⊡ Tab. 6.33). Die BCG-Therapie muss dann abgebrochen werden und eine Therapie mit 300 mg Isoniazid plus 600 mg Rifampicin plus 40–100 mg Prednison vorgenommen werden, evtl. wird zusätzlich Ethambutol (1200 mg) verabreicht. Die Therapie sollte 3–6 Monate durchgeführt werden. Dosismodifikationen und Kombinationstherapien Um die Effektivität von BCG zu steigern oder/und um die Nebenwirkungen zu mildern, wurden verschiedene

Ansätze überprüft. Dazu gehören Studien mit reduzierter BCG-Dosis (⅓–1/4-Dosis, nach Lamm sogar bis zu 1/100-Dosis) oder Kombinationen mit anderen Wirkstoffen. Eine Dosisreduktion ist mit einer deutlichen Abnahme von Nebenwirkungen bei vergleichbarer Wirksamkeit assoziiert. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 210 Patienten mit einem multifokalen Harnblasenkarzinom entweder mit einer BCG-Standarddosis oder einer halbierten Dosis behandelt (Bassi et al. 2000). Patienten, die eine Standarddosis erhalten hatten, zeigten häufiger Nebenwirkungen: Zystitis (57% versus 32%), schwere Zystitis (18% versus 9%), Temperatur >38,5°C (26% versus 12%) und Makrohämaturie (24% versus 13%; Bassi et al. 2000). Martinez-Pineiro und Mitarbeiter untersuchten in einer randomisierten Phase-III-Studie die intravesikale Therapie mit einer BCG-Standarddosis versus eine ⅓Dosis bei 155 Patienten mit einem pT1G3 oder CIS der Harnblase (⊡ Tab. 6.34). In dieser Studie lag die tatsächlich verabreichte Anzahl intravesikaler BCG-Instillationen bei 10,5 (Standarddosis) bzw. 11,6 pro Patient (reduzierte Dosis; Martinez-Pineiro et al. 2005). Ein anderer Ansatz betrifft die Kombination von BCG mit IFN-α (O’Donnell et al. 2004). Insgesamt 490 BCG-naive Patienten mit oberflächlichen Blasentumoren und Patienten mit Tumorrezidiven nach vorheriger BCG-Therapie wurden in einer multizentrischen PhaseII-Studie mit BCG plus IFN-α in 2 Armen behandelt, in denen ein Standard-BCG-Induktionszyklus mit simultanen IFN-Applikationen und 3-malige Erhaltungsgaben (nach 3, 9 und 12 Monaten) appliziert wurden. Beide Be-

⊡ Tab. 6.33. Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie bei 2.602 Patienten. (Nach Lamm et al. 1992)

⊡ Tab. 6.34. Dosisabhängige Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie. (Nach Martinez-Pineiro et al. 2005)

Nebenwirkung

BCG (n=2602)

Parameter

BCG-Standarddosis (n=82)

1

Fieber >39,5°C

75 (2,9%)

Hämaturie

24 (1%)

Keine lokalen Nebenwirkungen

30,5%

52,1%

Granulomatöse Prostatitis

23 (0,9%)

37%

18 (0,7%)

Lokale Nebenwirkungen Grad 1 oder 2

50%

Pneumonie/Hepatitis Arthralgie

12 (0,5%)

Lokale Nebenwirkungen Grad 3 oder 4

19,5%

11%

Epididymitis

10 (0,4%) 94,5%

10 (0,4%)

Keine systemischen Nebenwirkungen

84,1%

Sepsis Hautausschlag

8 (0,3%)

15,9%

4,1%

Harnleiterobstruktion

8 (0,3%)

Systemische Nebenwirkungen Grad 1 oder 2

Schrumpfblase

6 (0,2%)

Systemische Nebenwirkungen Grad 3 oder 4

0

1,4%

Nierenabszess

2 (0,1%) 9,6%

2 (0,1%)

Nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch

12,2%

Zytopenie

/3-BCG-Dosis (n=73)

86

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

handlungsarme unterschieden sich durch die BCG-Dosis im Induktionszyklus, wobei die BCG-Versager nur 10–33% der normalen BCG-Dosis erhielten. Moderate und schwere Nebenwirkungen waren fast ausschließlich lokal und in der BCG-Versagergruppe seltener (2,6%) als in der BCG-naiven Gruppe (5,4%; O’Donnell et al. 2004). In der Publikation der Endergebnisse an 1007 Patienten, die BCG und IFN-α erhalten haben, werden Nebenwirkungen leider nicht erwähnt (Joudi et al. 2006).

6

Immuntherapie mit KLH Das »keyhole limpet haemocyanin« (KLH) ist ein Protein in der Hämolymphe der Schlüssellochnapfschnecke (»keyhole limpet«). Vielversprechende Ergebnisse wurden nach intravesikaler Instillation z. B. im Vergleich zu Mitomycin C berichtet. Die Immuntherapie mit KLH war zumeist assoziiert mit einer guten Verträglichkeit (Schenkman et al. 2004). Die Effektivität gegen papilläre Tumoren und CIS-Tumoren ist jedoch schlechter als mit einer BCG-Therapie. Zytokintherapie Rekombinante Zytokine wurden beim Harnblasenkarzinom in frühen klinischen Studien eingesetzt. Sie wurden entweder intratumoral, intravesikal oder systemisch appliziert (Pizza et al. 1984; Huland et al. 1989). Verschiedene Phase-I-/Pilotstudien mit intravesikaler Applikation von IL-2 wurden publiziert, in denen IL-2 adjuvant nach TUR, neoadjuvant vor TUR, kombiniert neoadjuvant und adjuvant oder in Studien mit Markerläsionen eingesetzt wurde. Generell wurde eine sehr gute Verträglichkeit bei nachgewiesener lokaler Immunmodulation beschrieben (Huland et al. 1992). Dies gilt auch für die intravesikale Anwendung von IL-12. Auch IFN-α und IFN-γ wurden intravesikal beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom untersucht. Die Nebenwirkungen sind prinzipiell geringer als nach intravesikaler BCG- oder Chemotherapie (DenOtter et al. 1998; Rajala et al. 2002; Weiss et al. 2003; Papatsoris et al. 2004). 6.3.4 Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms

Das Nierenzellkarzinom ist einer Immuntherapie zugänglich. Zu den eingesetzten Präparaten gehören in erster Linie Zytokine, Antikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren und Vakzineansätze. Bei der Zytokintherapie des Nierenzellkarzinoms kommen vor allem IFN-α-2a bzw. IFN-α-2b sowie IL-2 zum Einsatz. Interferone werden s.c. (gelegentlich auch i.m.) verabreicht. Für das IFN-α liegt die zugelassene Dosierung bei 18 Mio. Einheiten 3-mal

wöchentlich. In der Literatur wird die »optimale« Dosierung allerdings nicht selten mit 10 Mio. Einheiten 3-mal wöchentlich angegeben (Coppin et al. 2005; Doehn et al. 2004). IL-2 wird i.v. (als Bolus oder kontinuierlich) oder s.c. verabreicht. Die Wirksamkeit von IL-2 bei verschiedenen Applikationsformen ist gut belegt. Bei gleicher Applikationsform scheint eine höhere Dosierung bessere Therapieergebnisse zu erzielen (Yang et al. 2003a; Doehn et al. 2004). Nebenwirkungen einer Zytokintherapie werden symptomatisch behandelt. Gleichwohl müssen 30% der Patienten die Therapie unterbrechen oder abbrechen.

Adjuvante Zytokintherapie des nicht metastasierten Nierenzellkarzinoms Mehrere Phase-III-Studien konnten keinen günstigen Effekt auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit einem nichtmetastasierten Nierenzellkarzinom nach radikaler Nephrektomie nachweisen (Pizzocaro et al. 2001; Clark et al. 2003; Messing et al. 2003; Atzpodien et al. 2005). In zwei Studien wurde IFN-α jeweils i.m. verabreicht. Bei 26% bzw. 30% musste die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen unter- oder abgebrochen werden (Pizzocaro et al. 2001; Messing et al. 2003). Clark und Mitarbeiter untersuchten den Effekt einer Hochdosistherapie mit IL-2 (versus unbehandelter Kontrolle) nach operativer Therapie des lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei 69 Patienten (Clark et al. 2003). Eine Toxizität Grad 3 oder 4 wurde bei 88% der Patienten beobachtet: Hypotension (52%), Übelkeit oder Erbrechen oder Diarrhö (27%), Elektrolytverschiebungen wie Hypophosphatämie oder Hyponatriämie oder Hypokalziämie oder Hyperkaliämie (27%), Anorexie oder Müdigkeit oder Fieber (18%), Harnstoff- oder Kreatininanstieg (15%), Bilirubinanstieg (15%), Anämie oder Thrombozytämie (12%), Lymphopenie (12%), kardiale Symptome wie Rhythmusstörungen (9%) und zentralnervöse Nebenwirkungen (9%; Clark et al. 2003). In der Arbeit von Atzpodien et al. (2005) zur adjuvanten Therapie mittels IL-2, IFN-α und 5-FU werden keine Aussagen zu den Nebenwirkungen getätigt. Zytokintherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms IFN-α-2a s.c. versus IFN-α-2a s.c. plus 13-cis Retinolsäure p.o. Motzer und Mitarbeiter verglichen in einer Studie der Phase-III bei 284 Patienten mit einem Nierenzellkarzinom die Kombination aus IFN-α-2a plus 13-cis Retinolsäure mit IFN-α-2a allein. Es bestanden zwischen den Gruppen keine Unterschiede hinsichtlich Nebenwirkungen Grad 2–4. Insgesamt traten 142 Nebenwirkungen Grad 3

6

87 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

(insbesondere hämatologische) und 13 Nebenwirkungen Grad 4 auf. Patienten der Kontrollgruppe zeigten bessere Ergebnisse hinsichtlich ihrer Lebensqualität (Motzer et al. 2000). Aass und Mitarbeiter publizierten über insgesamt 320 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, die im Rahmen einer Phase-II/III-Studie entweder IFN-α-2a allein (n=161) oder IFN-α-2a plus 13-cis Retinolsäure (n=159) erhielten. Patienten aus der Kombinationsgruppe zeigten deutlich häufiger eine Stomatitis (35,7 versus 10,1%), trockenen Mund und Nase (54,4 versus 17%), trockene Haut (69,4 versus 17,6%) und eine Konjunktivitis (25,3 versus 3,1%). Eine Dosismodifikation war bei 50,9% (IFN-Monotherapie) bzw. 62,3% (Kombinationstherapie) notwendig. Eine Therapieunterbrechung oder -abbruch war unter IFN-Monotherapie bei 37,7% und 16% und unter der Kombinationstherapie bei 55,2% bzw. 22% notwendig (Aass et al. 2005).

IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. Negrier und Mitarbeiter randomisierten 425 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in einen von drei Studienarmen: IFN-α-2a s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 i.v. (Negrier et al. 1998). Patienten, die mit IL-2 behandelt wurden, erhielten einen zentralen Venenkatheter, ein Antibiotikum, Acetaminophen (1 g alle 4 h) und, falls nicht ausreichend, zur Fiebersenkung zusätzlich Indomethacin (25 mg alle 6 h). Cimetidin oder Misoprostol wurde zur Ulkusprophylaxe eingesetzt und Diphenhydramin gegen Juckreiz sowie Medikamente (nicht spezifiziert) gegen Diarrhö. Im Bedarfsfall wurden Antiemetika, Anxiolytika und Sedativa (jeweils nicht weiter spezifiziert) verabreicht. Eine Hypotension wurde zunächst mittels kolloidaler Lösungen und anschließend mit einem Vasopressor (meist Dopamin) behandelt. Die Nebenwirkungen wurden nach der WHO-Einteilung klassifiziert. Die Therapie wurde bei Auftreten einer Hypotonie trotz Flüssigkeitszufuhr und Gabe von Vasopressoren oder Auftreten einer Toxizität Grad 3 oder 4 unterbrochen. Bei schweren persistenten oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wurde die Therapie abgebrochen. In anderen Fällen wurde die Therapie nach Normalisierung (definiert als Grad 1 oder besser) in geplanter Dosierung fortgeführt. Eine Dosisreduktion erfolgte bei Wiederauftreten einer Grad-3- oder höhergradigen Toxizität. Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 sind in der ⊡ Tab. 6.35 dargestellt. IL-2 wurde in den ersten 10 Wochen bei 39% der Patienten entweder reduziert verabreicht oder abgesetzt. IFN-α-2a wurde bei 14% in Arm A und 28% in Arm C reduziert verabreicht oder abgesetzt (Negrier et al. 1998). In den meisten Studien werden tatsächlich nur Patienten mit einem guten bis sehr guten Allgemeinzustand

untersucht. Negrier und Mitarbeiter brachten zwischen 1992 und 1995 insgesamt 425 Patienten in die vorgenannte dreiarmige Studie ein. Allerdings konnten auch 722 Patienten im genannten Zeitraum nicht eingeschlossen werden. Die Gründe hierfür waren ein zu schlechter Allgemeinzustand (25%), Alter unter 18 Jahre oder über 65 Jahre (17%), schlechte Organfunktion (13%), Vorhandensein von Hirnmetastasen (12%), andere Vorbehandlung (12%), Ablehnung durch den Patienten (6%) oder andere Gründe (16%; Negrier et al. 1998).

IL-2-Hochdosis i.v. versus IL-2 Niedrigdosis i.v. versus IL-2 Niedrigdosis s.c. In einer dreiarmigen Studie von Yang und Mitarbeitern wurde IL-2 bei 283 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom verabreicht (Yang et al. 2003a). Nebenwirkungen sind in ⊡ Tab. 6.36 aufgeführt. Es gab keine therapiebedingten Todesfälle.

⊡ Tab. 6.35. IFN-α s.c. versus IL-2 i.v. versus IFN-α s.c. plus IL-2 i.v.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4.l (Nach Negrier et al. 1998) Nebenwirkung

IFN-α s.c. (n=147)

IL-2 i.v. (n=138)

IFN-α s.c. plus IL-2 i.v. (n=140)

Hypotension (resistent für Vasopressoren)

1%

68%

67%

Fieber

5%

43%

56%

Konstitutionell

5%

36%

38%

Übelkeit oder Erbrechen

5%

34%

31%

Diarrhö

1%

28%

25%

Anämie

6%

17%

16%

Pulmonale Symptome

7%

16%

15%

Renale Symptome

0

15%

16%

Neurologische Symptome

1%

12%

14%

Transaminasenanstieg

3%

11%

11%

Hautsymptome

0

10%

14%

Kardiale Symptome

1%

12%

6%

Infektion

1%

8%

9%

Thrombozytopenie

0

4%

7%

Kreatininanstieg

0

4%

5%

Gewichtsverlust

4%

2%

1%

Leukopenie

1%

1%

2%

Bilirubinanstieg

0

1%

2%

88

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.36. IL-2 Hochdosis (HD) i.v. versus IL-2 Niedrigdosis (ND) i.v. versus IL-2 s.c.: Nebenwirkungen Grad 3 und 4. (Nach Yang et al. 2003a) Nebenwirkung Grad 3 und 4

6

IL-2 HD i.v. (n=285 Zyklen)

IL-2 ND i.v. (n=272 Zyklen)

IL-2 s.c. (n=181 Zyklen)

Thrombozytopenie

9,2%

1,5%

0

Bilirubinanstieg

3,2%

0,7%

0

Transaminasenerhöhung

3,2%

0,7%

0,6%

Übelkeit und Erbrechen

13,4%

8,5%

3.3%

Diarrhö

9,2%

3,7%

1,7%

Periphere Ödeme

0,4%

2,6%

0

Kreatininanstieg (≥8 mg/dl)

1,1%

2,6%

0,6%

7,7%

1,1%

4,2%

1,1%

0

20,5%

9,9%

9,4%

Infektion

2,8%

2,6%

1,1%

Herzrhythmusstörungen

4,2%

1,5%

0

36,4%

2,9%

0

Bewusstseinsstörungen

2,5%

2,6%

1,7%

Orientierungsstörungen

10,2%

3,7%

0

Oligurie (≤80 ml/8 h) Pulmonale Symptome Schüttelfrost

Hypotension

12%

IL-2-Niedrigdosis inhalativ versus IL-2 s.c. Huland und Mitarbeiter berichteten über 94 Hochrisikopatienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom, die IL-2 inhalativ und s.c. erhielten (Huland et al. 2003). Zusätzlich erhielten 34 Patienten IFN-α s.c. Die Ergebnisse wurden verglichen mit einem historischen Kollektiv von 103 Patienten, die IL-2 systemisch erhalten hatten. Auch in dieser Gruppe erhielten 34 Patienten zusätzlich IFN-α. Prinzipiell wurde die inhalative Therapie mit IL-2 gut vertragen. Dies ist damit zu erklären, dass IL-2 nur in geringer Menge systemisch aufgenommen wird (Lorenz et al. 1996; Merimsky et al. 2004). Eine Toxizität Grad 3 bzw. 4 trat in weniger als 30% bzw. 10% der Patienten auf und betraf Fieber, Übelkeit, Anorexie und Husten bzw. Anorexie (Grad 4; Huland et al. 2003). Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig (Merimsky et al. 2004). IFN-α-2a plus IL-2 versus IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-Fluorouracil (5-FU) Negrier und Mitarbeiter verglichen bei 131 Patienten die Behandlungsarme IFN-α-2a plus IL-2 (Arm A) versus IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU (Arm B; Negrier et al.

2000). Eine Toxizität Grad 3 oder 4 trat bei 82% und 1,6% in Arm A und 73% bzw. 7.1% in Arm B auf (Negrier et al. 2000).

IFN-α-2a s.c. plus IL-2 s.c. plus 5-FU i.v. versus IFN-α-2a s.c. plus IL-2 s.c. plus 5-FU i.v. plus 13-cis Retinolsäure p.o. versus IFN-α-2a s.c. plus Vinblastin i.v. Atzpodien und Mitarbeiter untersuchten in einer dreiarmigen Studie die Regimes IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU (Arm A), IFN-α-2a plus IL-2 plus 5-FU plus 13cis Retinolsäure (Arm B) und IFN-α-2a plus Vinblastin (Arm C) bei 341 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (Atzpodien et al. 2004). In Arm A lag eine Toxizität Grad 3 oder 4 in jeweils weniger als 5% der Fälle vor: Fieber, Schüttelfrost, Unbehagen, Diarrhö, Dyspnoe, Hautausschlag bzw. Allergie und Anämie. In Arm B waren die häufigste Nebenwirkungen Anorexie (21%) und Unbehagen (18%), gefolgt von Schüttelfrost (6%), Übelkeit und Erbrechen (6%) und Hypotension. Andere Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 traten in weniger als 5% der Fälle auf. In Arm C waren die relevanten Nebenwirkungen Anorexie (26%), Unbehagen (11%) und ZNS-Symptomatik (11%; Atzpodien et al. 2004). Vakzinetherapie des Nierenzellkarzinoms In einer Studie der Phase-III wurden an 55 deutschen Prüfzentren insgesamt 558 Patienten innerhalb von 20 Monaten (1997–1998) eingeschlossen (Jocham et al. 2004). Die Patienten der Vakzinegruppe erhielten 6 intradermale Applikationen einer autologen Tumorzellvakzine (Reniale) in 4-wöchentlichen Abständen einen Monat postoperativ beginnend. Lediglich bei etwa 1% der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Hierbei handelte es sich um Juckreiz oder Hautrötungen von geringem oder mittlerem Schweregrad (WHO Grad 1 und 2; Jocham et al. 2004). Die meisten Arbeiten zu Vakzinetherapien beim Nierenzellkarzinom wurden allerdings bei Patienten mit Metastasen vorgenommen (Doehn u. Jocham 2004). Hierzu gehören DNS-basierte Vakzine, peptid- oder proteinbasierte Vakzine oder antigengepulste dendritische Zellvakzinen. Ferner wurden Vakzineansätze vorgestellt, die transfiziert waren, um Zytokine (z. B. GM-CSF, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) oder andere immunstimulatorische Moleküle (z. B. B7-1) zu sezernieren. Als Adjuvanzien wurden spezifische Zytokine (z. B. GM-CSF), Fremdproteine (z. B. Tetanustoxoid, KLH), Bakterien oder Viren (BCG, Corynebacterium parvum, NDV) und spezifische Helferproteine eingesetzt, um die Immunogenität der Tumorzellen zu erhöhen. Bei geringer Effektivität war das Nebenwirkungsprofil in diesen Studien prinzipiell günstig. Die Nebenwirkungen waren in erster Linie auf

89 6.3 · Nebenwirkungen bei Immuntherapie und deren Behandlung

die adjuvant verabreichten Substanzen zurückzuführen (Doehn u. Jocham 2004).

Monoklonale Antikörper gegen VEGF Bevacizumab Die Mehrzahl der klarzelligen Nierenzellkarzinome sind Folge eines Verlustes des von-Hippel-Lindau- (VHL-)Tumorsuppressorgens. Eine Konsequenz ist die Hochregulation des »vascular endothelial growth factor« (VEGF). Erhöhte VEGF-Serumspiegel sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Bevacizumab (Avastin) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an alle Isoformen des VEGF bindet (⊡ Tab. 6.32; Culy 2005). In einer randomisierten Studie der Phase II wurde Bevacizumab (Avastin) in zwei verschiedenen Dosierungen (3 mg/kg KG bei 37 Patienten bzw. 10 mg/kg KG bei 39 Patienten) alle 2 Wochen i.v. verabreicht. In einem dritten Arm erhielten 40 Patienten ein Placebo verabreicht (Yang et al. 2003b). Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Hypertonus (36% der Patienten) und Proteinurie (64%; ⊡ Tab. 6.32). Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig und verbesserten sich nach Absetzen der Medikation. Bei Patienten mit Hypertension entwickelte sich diese durchschnittlich 131 Tage nach Therapiebeginn. Die Therapie bestand in der Gabe von Antihypertensiva. Bei 21% der Patienten bestand eine Hypertension Grad 3 (mehr als ein Antihypertensivum notwendig). Weitere Nebenwirkungen waren Epistaxix, Hämaturie, Hyponatriämie, Transaminasenerhöhung und Unwohlsein. Es zeigten sich keine Nebenwirkungen Grad 4. Bei 4 Patienten bestand eine Therapie mit Bevacizumab (Avastin) über 3–5 Jahre. Trotz einer Proteinurie blieb die Nierenfunktion auch bei diesen Patienten stabil. Ebenso ergaben sich bei diesen Patienten in der Langzeitanwendung keine anderen Nebenwirkungen (Yang et al. 2003; Culy 2005). Patienten, die in dieser Studie dem Placebo-Arm zugeordnet waren, konnten im Sinne eines »cross-over« in einer Folgestudie entweder mit Bevacizumab (Avastin) in niedriger Dosierung (10 Patienten) oder einer Kombination aus Bevacizumab und Thalidomid (12 Patienten) behandelt werden (Elaraj et al. 2004). Eine Neuropathie Grad 1 oder 2 trat bei 3 Patienten der Kombinationsgruppe auf. Weitere Nebenwirkungen waren Hypertonus, Schwindel und Transaminasenerhöhung. In der Monotherapiegruppe trat eine »Handschwäche« Grad 3–4 auf (Elaraj et al. 2004). Monoklonale Antikörper gegen EGFR Rowinsky und Mitarbeiter führten bei 88 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom eine Zweitlinientherapie mit dem humanen monoklonalen Antikörper

Panitumumab durch. Die Therapie erfolgte unter Verwendung verschiedener Dosierungen (1–2,5 mg/kg KG 1-mal wöchentlich i.v.). Von 76 getesteten Patienten war der Tumor immunhistologisch bei 91% positiv (Rowinsky et al. 2004). Die häufigste Nebenwirkung war ein Hautausschlag, der je nach Dosierung bei 68–100% der Patienten auftrat (⊡ Tab. 6.32). Diese Nebenwirkung war jedoch nicht dosislimitierend. Interessanterweise konnte eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Hautreaktionen und dem progressionsfreien Intervall beobachtet werden (Rowinsky et al. 2004). Motzer und Mitarbeiter therapierten im Rahmen einer Phase-II-Studie 55 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux; Motzer et al. 2003). Die Patienten wurden nach einer Initialdosis (400 oder 500 mg/m2 KOF) mit einer wöchentlichen Gabe von 250 mg/m2 KOF i.v. therapiert. Als Nebenwirkungen traten Akne (57%), Hautausschlag (44%), Fieber (35%) und Asthenie (31%) auf (⊡ Tab. 6.32). In 22 Fällen trat eine Toxizität Grad 3 oder 4 auf. Die Autoren schlussfolgerten, dass die erzielten Ergebnisse hinsichtlich der Effektivität keine Monotherapie mittels Cetuximab rechtfertigen würden (Motzer et al. 2003). Erlotinib (Tarceva) ist ein weiterer Inhibitor des EGFR. In einer Kombinationsstudie mit Bevacizumab (Avastin) wurden 63 Patienten eingeschlossen und erhielten 10 mg/kg KG Bevacizumab (Avastin) i.v. alle 2 Wochen sowie 150 mg Erlotinib p.o. (Hainsworth et al. 2005). Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 1 und 2 waren Hautausschlag (87%), Diarrhö (67%), Proteinurie (40%), Juckreiz (37%), Übelkeit und Erbrechen (32%) sowie Hypertonus (27%; ⊡ Tab. 6.32). Eine Toxizität Grad 3 lag für die Symptome Hautausschlag (13%), Diarrhö (13%) und Übelkeit und Erbrechen (10%) vor. Eine Toxizität Grad 4 (Proteinurie) trat bei 2% auf (Hainsworth et al. 2005).

Multikinaseinhibitoren Sorafenib Sorafenib (Nexavar) ist ein Inhibitor von Serin- und Thyroininkinasen sowie Rezeptortyrosinkinasen (⊡ Tab. 6.32). Damit werden Replikation von Tumorzellen sowie die Neoangiogenese gehemmt. Das Präparat wurde 2005 von der FDA und 2006 von der EMEA für die Zweitlinientherapie (also Versagen einer Zytokintherapie) bzw. für Patienten, die eine Zytokintherapie nicht tolerieren, zugelassen. Sorafenib (Nexavar) wird in einer Dosierung von 2-mal 400 mg oral verabreicht. Die Nebenwirkungen, wie sie in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom in der Zweitlinientherapie aufgetreten sind, sind in ⊡ Tab. 6.37 wiedergegeben (Escudier et al. 2005, Escudier et al. 2007). Neben den genannten Nebenwirkungen trat laut Packungsbeilage eine kardiale Ischämie mit 2,9% deutlich häufiger als unter Placebo (0,4%) auf.

6

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Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

⊡ Tab. 6.37. Nebenwirkungen Grad 3 und 4 einer Zweitlinientherapie mit Sorafenib versus Plazebo (Phase-III Studie) im Vergleich zu einer Erstlinientherapie mit Sunitinib versus Interferon-α (Phase-III Studie) [Escudier 2005], [Escudier 2007], [Motzer 2007]

6

Nebenwirkung Grad 3 und 4

Sorafenib (n=451)

Plazebo (n=451)

Sunitinib (n=375)

Interferon-α (n=360)

Hypertonus

4%

<1%

8%

1%

Müdigkeit

5%.

4%

7%

12%

Diarrhoe

2%

1%

5%

0

Erbrechen

1%

1%

4%

1%

Übelkeit

<1

1

3%

1%

Obstipation

1

1

k.A.

k.A.

Stomatitis

k.A.

k.A.

1%

1%

Hand-Fuß-Syndrom

6%

0

5%

0

Tumorschmerz

3%

2%

k.A.

k.A.

Knochenschmerz

1%

3%

k.A.

k.A.

Kopfschmerzen

<1%

<1%

1%

0

Dyspnoe

4%

2%

k.A.

k.A.

Husten

<1%

<1%

k.A.

k.A.

Anämie

3%

4%

4%

5%

Leukopenie

3%

1%

5%

2%

Lymphopenie

13%

7%

12%

22%

Neutropenie

5%

2%

12%

7%

Thrombozytopenie

k.A.

k.A.

8%

0

Verlängerte INR

5%

7%

k.A.

k.A.

Hypophosphatämie

13%

3%

5%

6%

Lipaseerhöhung

12%

7%

16%

6%

Hyponatriämie

6%

5%

k.A.

k.A.

Hyperglykämie

3%

5%

k.A.

k.A.

Hyperkaliämie

5%

3%

k.A.

k.A.

Amylaseerhöhung

1%

3%

5%

3%

Hyperkalziämie

1%

3%

k.A.

k.A.

Hypokalziämie

3%

<1%

k.A.

k.A.

Hyperurikämie

k.A.

k.A.

12%

8%

Hyperbilirubinämie

k.A.

k.A.

1%

0

Transaminasenerhöhung

k.A.

k.A.

5%

4%

k. A.: keine Angabe.

Sunitinib Sunitinib (Sutent) ist ein Multikinaseinhibitor, der oral verabreicht wird (⊡ Tab. 6.32). Das Präparat wurde 2006 von der FDA und der EMEA für die Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen. Im Januar 2007 erfolgte auch die Zulassung zur Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinoms. Das Präparat wird in einer Dosierung von 1-mal 50 mg oral verabreicht (4 Wochen Therapie gefolgt von 2 Woche Pause). Eine Dosisreduktion auf 1-mal 37,5 mg ist beschrieben. Beim Nierenzellkarzinom existieren zwei Phase-II-Studien, deren gepoolte Ergebnisse hinsichtlich Nebenwirkungen in ⊡ Tab. 6.37

wiedergegeben sind (Motzer et al. 2006a, b). Sorafenib (Nexavar) und Sunitinib (Sutent) haben u. a. dermatologische Nebenwirkungen, die mit harnstoffhaltiger oder kortisonhaltiger Creme behandelt werden können.

Andere Ansätze Temsirolimus Temsirolimus (Torisel) ist ein Inhibitor der mTOR-Kinase. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde das Präparat bei 626 Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer (erwartetes medianes Überleben ist 4,9 Monate)

91 Literatur

im Erstlinienanstz untersucht (Hudes et al. 2006). In dieser dreiarmigen Studie wurde Interferon allein (18 Mio. Einheiten 3-mal wöchentlich s.c.) mit Temsirolimus plus Interferon (15 mg 1-mal wöchentlich i.v. bzw. 6 Mio. Einheiten 3-mal wöchentlich s.c.) bzw. Temsirolimus (25 mg 1-mal wöchentlich i.v.) allein verglichen. Eine nebenwirkungsbedingte Dosisreduktion war bei 40% der Patienten der Interferonrguppe, bei 52% der Kombinationsgruppe und 23% der Temsirolimusgruppe notwendig. Betrachtet man die Monotherapiegruppen, so wurden folgende Nebenwirkungen Grad 3 bzw. beobachtet (Interferon versus Temsirolimus): Asthenie (25% versus 12%), Nausea (5% versus 4%), Dyspnoe (8% versus 9%), Diarrhö (2% versus 1%), Erbrechen (3% versus 3%) und Stomatitis (0% versus 1%; ⊡ Tab. 6.32; Hudes et al. 2006).

G250-Antikörper Das Molekül G250/MN IX (auch MN Antigen oder G250 Antigen oder CA IX genannt) gehört zu der Familie der Carboanhydrasen und soll von mehr als 80% aller klarzelligen Nierenzellkarzinome exprimiert werden. Der Antikörper G250 (Rencarex) zeigte in einer Studie der Phase II an 36 Patienten keine Grad-3- oder -4-Toxizität (Varga et al. 2003). In einer anderen Studie wurden 36 Patienten mit dem Antikörper behandelt. Es traten 160 unerwünschte Ereignisse auf (33-mal Grad 3 und 5-mal Grad 4; Bleumer et al. 2004). Aufgrund experimenteller Erkenntnisse wurden andere 35 Patienten mit einer Kombination aus dem Antikörper und IL-2 behandelt (Bleumer et al. 2006). Es wurden insgesamt 424 unerwünschte Ereignisse dokumentiert. In 17 Fällen handelte es sich um einen Schweregrad 3 und in 2 Fällen um den Schwergrad 4. Es kam vor allem zu Schmerzen bzw. pulmonalen, hepatischen oder knochenmarkassoziierten Nebenwirkungen (Bleumer et al. 2006). Thalidomid Thalidomid hat antiangiogenetische und immunmodulatorische Eigenschaften. Hierzu gehören die Herunterregulation von VEGF und Induktion einer Apoptose in neovaskularisiertem Gewebe sowie die Inhibition von Zytokinen und eine Modifikation von Zelladhäsionsmolekülen. Thalidomid wurde bisher entweder allein oder in Kombination mit IL-2, Interferon, Gemcitabine oder 5-FU verabreicht (Amato 2003). Insbesondere in den Kombinationsstudien traten dosislimitierende Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz, Müdigkeit, periphere Neuropathie (Taubheitsgefühl an Fingern und Zehen beginnend), Obstipation, Hautausschläge, Neutropenie und Xerostomie (⊡ Tab. 6.32; Ghobrial u. Rajkumar 2003; Kumar et al. 2004; Olencki et al. 2006). Thalidomid ist in der Schwangerschaft aufgrund seines teratogenen Potenzials absolut kontraindiziert. Eine Verhütung muss mindestens 4 Wochen vor und nach einer Thalidomidtherapie bestehen.

In einer Studie der Phase II wurden 26 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom mit Thalidomid therapiert (Motzer et al. 2002). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Abgeschlagenheit, Obstipation, sensorische Neuropathie, Ödem und Ataxie. Eine Toxizität Grad 3 lag bei 7 Patienten vor. Die Neuropathie verbessert sich nach Absetzen von Thalidomid (Motzer et al. 2002). Lee et al. prüften Thalidomid versus Medroxyprogesteronacetat bei 29 bzw. 31 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (Lee et al. 2006). Im Thalidomidarm (26 auswertbare Patienten) traten eine Thromboembolie Grad 4 sowie 4 Ereignisse Grad 3 (Müdigkeit, Parästhesien, supraventrikuläre Tachykardie, Thromboembolie) auf. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 2 waren Obstipation (42%) und Müdigkeit (35%; Lee et al. 2006). Zusammenfassende Bewertung Die Immuntherapie der drei häufigsten urologischen Tumoren erfolgt in erster Linie mittels Antikörpern, Tyrosinkinaseinhibitoren, Zytokinen, Vakzine und intravesikaler Immunstimulatoren. Neben Fieber, Müdigkeit und Abgeschlagenheit treten vor allem gastroenterologische, dermatologische und hämatologische Nebenwirkungen auf. Klinisch weniger fassbar ist die Bildung von Antikörpern gegen ein Immuntherapeutikum. Therapeutisch stellt bei Auftreten höhergradiger Nebenwirkungen eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen der Therapie den ersten Schritt dar. Eine weitere Therapie ist dann in aller Regel symptomorientiert zu führen.

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92

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Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

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6

Kapitel 6 · Grundlagen der systemischen Therapie

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7 Grundlagen der Radioonkologie M. Stuschke

7.1

Therapietechniken – 97

7.2

Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie

7.3

Technische Hilfsmittel bei der 3-D-Planung – 99

7.4

Akkurate Zielvolumendefinition – 99

7.5

Präzision der Lagerung und Positionierung – 100

7.6

Bewertung von Dosisverteilungen

7.1

– 97

– 100

Therapietechniken

Die Teletherapie mit von außen auf den Körper gerichteten Strahlenfeldern wird über einen Linearbeschleuniger durchgeführt. Hier werden Elektronen einer Energie von 6–20 Mio. Elektronenvolt auf einen Metallkörper gelenkt. Die ausgelöste Röntgenstrahlung ist auch für die Therapie tiefergelegener Tumoren geeignet. Die Strahlenfelder haben eine Größe von bis zu 40x40 cm und können mit Lamellenkollimatoren individuell eingegrenzt werden. Der Linearbeschleuniger (⊡ Abb. 7.1) kann sich um eine Achse um 360° drehen. Zusätzlich kann der Therapietisch gedreht werden. Damit sind Einstrahlrichtungen aus den meisten Raumrichtungen möglich. Der Abstand der Quelle der Röntgenstrahlen zum Drehzentrum beträgt 100 cm. Bei der konventionell fraktionierten Strahlentherapie wird mit diesem Therapiegerät eine Dosis von 1,8–2,0 Gy an 5 Tagen der Woche bis zu einer Gesamtdosis, die vom entsprechenden Tumortyp abhängt, appliziert. Neben der Teletherapie wird die Brachytherapie durchgeführt. Hierbei werden Strahler direkt in den Tumor oder die zu bestrahlende Körperhöhle eingebracht. Es handelt sich entweder um permanent im Körper verbleibende radioaktive Strahler, sog Seeds, oder um temporär eingebrachte Quellen. Bei der Afterloadingtherapie wird in der Regel ein Strahler mit hoher Dosisleistung über zuvor gelegte Hohlnadeln in den Tumor eingebracht. Beim Afterloa-

dingverfahren ist die Strahlenbelastung des Personals minimal, da der Strahler ferngesteuert aus dem Strahlenschutzbehälter über einen Verbindungsschlauch in die Hohlnadeln im Körper des Patienten ausgefahren wird. Dabei ist das Personal nicht im Therapieraum anwesend. Bei der Afterloadingtherapie kann die Aufenthaltszeit des Strahlers an jeder Halteposition innerhalb der Hohlnadeln individuell optimiert werden, was zu einer Optimierung der Dosisverteilung genutzt wird (⊡ Abb. 7.2).

7.2

Planung und Durchführung der konformalen Strahlentherapie

Die 3-D-konformale Telestrahlentherapie baut auf einem 3-D-Computertomographiedatensatz des Patienten in Behandlungsposition auf, in dem die Zielvolumina und kritischen Risikoorgane vom Arzt konturiert werden. Hier wird der gesamte Prozess der 3-D-konformalen Strahlentherapie dargestellt. Ziel der Strahlentherapie ist es, die lokoregionale Tumorkontrolle ohne schwere Nebenwirkungen an den umgebenden Normalgeweben herzustellen und damit die Grundlage für die Tumorheilung zu legen. Es soll die verschriebene Strahlendosis möglichst eng an die Tumorausbreitung angepasst und die Dosis an den umgebenden Normalgeweben möglichst niedrig gehalten werden.

98

Kapitel 7 · Grundlagen der Radioonkologie

7

⊡ Abb. 7.1. Linearbeschleuniger für die Strahlentherapie

⊡ Abb. 7.2. Afterloadingtherapiegerät mit Hohlnadeln in einem Führungsraster zur Bestrahlung eines Prostatakarzinoms

99 7.4 · Akkurate Zielvolumendefinition

Festlegung der Behandlungsposition Lagerung, Immobilisierung

MRT

CT

Simulation

PET

Fusion Konturierung Festlegung der Strahlenfelder virtuelle Simulation

Optimierung der Dosisverteilung Evaluation

Strahlentherapieinformationssystem Reproduzierung von Lagerung und Einstellungen am Linearbeschleuniger von Fraktion zu Fraktion

Feldkontrollbild

3D-Bestrahlungsplanung

Als erster Schritt werden die Behandlungsposition des Patienten festgelegt und Lagerungs- und Immobilisierungshilfen hergestellt. Nach der Lagerung, Immobilisierung und Positionierung werden Markierungen auf der Haut des Patienten und den Fixierungshilfen angebracht, um die Reproduzierbarkeit der Einstellung zu ermöglichen. Dabei muss der Patient relativ zur Fixierungshilfe und diese zum raumfesten Koordinatensystem immer gleich gelagert werden. Danach werden 3-D-Computertomographiedaten und optional weitere unabhängige 3-DBilddaten akquiriert, wie Magnetresonanztomographie(MRT) und Positronenemissions-Tomographie- (PET)Daten. Dann werden die Zielvolumina und Risikoorgane in den 3-D-Datensätzen definiert und konturiert, die Orientierung und Form der Strahlenfelder ausgewählt und die 3-D-Dosisverteilung berechnet, evaluiert und optimiert. Falls das Resultat es notwendig macht, müssen die vorausgegangenen Schritte ggf. modifiziert werden. Nachdem der Bestrahlungsplan vom Radioonkologen und Medizinphysiker abgenommen wurde, werden die Einstellparameter an das Behandlungsgerät transferiert. Die Ersteinstellung und die Übereinstimmung der Durchführung der Strahlentherapieserie werden mit Feldkontrollbildern oder Aufnahmen überprüft. Die Aufbewahrungspflicht dieser Dokumentation beträgt 30 Jahre. ⊡ Abb. 7.3 zeigt den gesamten Prozess der 3-D-konformalen Strahlentherapie. Damit hängt die Güte der Strahlentherapie von der Richtigkeit der Zielvolumendefinition, der Reproduzierbarkeit der Patientenlagerung und Positionierung, der Konformalität der Dosisverteilung, der Dosierung und der optimalen Integration in multimodale Therapiekonzepte ab.

7.3

⊡ Abb. 7.3. Prozess der 3-D-konformalen Strahlentherapie

Technische Hilfsmittel bei der 3-D-Planung

Im Zentrum der 3-D-Bestrahlungplanung stehen ein oder mehrere, dann fusionierte, 3-D-Bilddatensätze, in denen Zielvolumina und Risikoorgane konturiert werden. Als Grundlage der Berechnung der Dosisverteilung im Patienten dient die mit dem CT gemessene 3-D-Dichtematrix des Patienten. Zur Konturierung der Zielvolumina, der Generation von Strahlenfeldkonfigurationen und dreidimensionalen Dosisverteilungen sowie der übersichtlichen Darstellung der Resultate sind die modernen Bestrahlungsplanungssysteme weit entwickelt. Gebräuchliche Darstellungen der räumlichen Dosisverteilung in Bezug auf die anatomischen Verhältnisse des Patienten, die mit einer gewählten Feldanordnung mit dem Linearbeschleuniger zu erzielen sind, ist die Darstellung von Isodosenlinien in axialen oder koronar rekonstruierten CT-Bildern. Wichtig zur Beurteilung der Dosisverteilung in den konturierten Strukturen sind auch die Dosis-Volumen-Histogramme (DVH), die zur Abschätzung des Risikos von Nebenwirkungen oder im Tumor zur Abschätzung der Effektivität der Therapie benötigt werden.

7.4

Akkurate Zielvolumendefinition

Das globale Ziel der Strahlentherapie ist die lokoregionale Tumorvernichtung ohne schwere Nebenwirkung. Um diesem Ziel sehr nahe zu kommen, ist eine möglichst genaue Kenntnis der Tumorausbreitung notwendig. Hierzu ist die Kenntnis und Bewertung des

7

100

7

Kapitel 7 · Grundlagen der Radioonkologie

gesamten klinischen Stagings, der Operations- und Pathologieberichte notwendig. Zusätzlich wird auch eine Abschätzung des Absiedlungsrisikos in klinisch nicht befallene regionale Lymphknotenstationen durchgeführt. Die Konturierung und damit Definition des Zielvolumens ist der Kernschritt der Bestrahlungsplanung. Für viele klinische Situationen, wie der adjuvanten Strahlentherapie von Rektumkarzinomen, existieren aus der Ära vor Einführung der 3-D-Planung Regeln der Bestrahlungsfeldwahl am Simulator, die im Wesentlichen auf den dort gut abgrenzbaren knöchernen Landmarken und Weichteil-Luft-Kontrasten im Falle des Mediastinums basieren. Die bildbasierte Konturierung des Zielvolumens im Planungs-CT und ggf. im fusionierten MRT und CT-Datensatz erlaubt prinzipiell eine deutlich präzisere, individuelle Abgrenzung des Tumors. In vielen klinischen Situationen gilt: Je kleiner das Planungszielvolumen ist, desto leichter kann innerhalb der Toleranz in das umgebende Normalgewebe eine gesteigerte Gesamtdosis appliziert werden. Beispiele sind Dosiseskalationsstudien beim Prostatakarzinom. Oder anders ausgedrückt: Große Zielvolumina bedeuten zwar ein niedriges Risiko von Feldrandrezidiven, verbauen aber in einigen klinischen Situationen die Applikation von sehr hohen Strahlendosen. Dass dieser Optimierungsprozess zwischen zu großem und zu kleinem Zielvolumen besondere Anforderungen an den Radioonkolgen stellt, zeigen prospektive Studien. Während die Konturierung der Prostata bei der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms relativ gut reproduzierbar ist, nimmt die Variabilität bei der Konturierung der Samenblasen deutlich zu (Valicenti et al. 1999; Fiorino et al. 1998; Cazzangia et al. 1998). Auch wird die Größe des Zielvolumens durch die quantitative Verwendung zusätzlicher Bildinformationen, z. B. aus MRT-Studien, beeinflusst. So führt die MRT-basierte Konturierung von Prostatakarzinomen zu kleineren Zielvolumina, da hier im Gegensatz zum CT das periprostatische Gewebe dank des verbesserten Weichteilkontrastes von der Prostata abgegrenzt werden kann (Rasch et al. 1999; Debois et al. 1999). Insgesamt sollen die oben genannten Studien zur Interoperatorvariabilität darauf aufmerksam machen, dass die Zielvolumendefinition immer ein Optimierungsprozess zwischen einem zu großen und zu kleinen Volumen ist. Hier geht die gesamte Erfahrung des Arztes und seiner Institution ein. Die Beurteilung der Zielvolumina erfordert innerhalb einer Abteilung allerhöchste Aufmerksamkeit. Es sollten möglichst klare Anweisungen zur Konturierung in den verschiedenen klinischen Situationen existieren, die mit Hilfe der Kenntnis der eigenen Therapieergebnisse und neuer externer Evidenz ständig weiter optimiert werden.

7.5

Präzision der Lagerung und Positionierung

Die Festlegung der Behandlungsposition und die Präzision der Reproduzierbarkeit der Lagerung und Positionierung bei jeder Fraktion ist ein entscheidender Faktor für die Güte der Strahlentherapie. Markierungen auf der Haut des Patienten und der Lagerungshilfe sind insbesondere im Ganzkörperbereich zur Vorpositionierung sinnvoll, um die Anpassung der Lagerungs- und Immobilisierungshilfe an den Patienten zu erleichtern und den Patienten in der Lagerungshilfe gleich zum raumfesten Koordinatensystem zu positionieren. Dabei sollten die Marken auf der Haut möglichst an Stellen liegen, die eine gute Relation zu darunter liegenden Skelettanteilen haben. Eine gute torsionsfreie Ausrichtung des Körpers in der Längsrichtung kann durch Anbringen von Seitenund Anteriormarken in mehreren auseinanderliegenden Transversalebenen erreicht werden. Die Hohlorganfüllungen sollten zum Zeitpunkt des Planungs-CT der intendierten Füllung entsprechen. Die Standardfehler der Ungenauigkeiten der Lagerung betragen für Patienten mit Prostatakarzinom etwa 2,5–5,0 mm (Hurkmans et al. 2001). Mit dem Therapiestrahl können heute am Linearbeschleuniger elektronisch Feldkontrollröntgenbilder angefertigt werden, mit denen die Patientenpositionierung anhand der Lage von Knochengrenzen zum Therapiestrahl überprüft und ggf. korrigiert werden kann (deBoer et al. 2001; Yan 1998). Darüber hinaus können heute mit dem Therapiestrahl oder einer orthogonalen Röntgenkette Cone-beam-Computertomographien mit ausreichendem Weichteilkontrast auf dem Therapietisch angefertigt werden, um die Lage einzelner Organe im Vergleich zur Sollposition unmittelbar vor der Bestrahlungsposition zu kontrollieren und Abweichungen ggf. zu korrigieren. Zum Erstellen dieser Computertomogramme rotiert der Linearbeschleuniger einmal um den Patienten.

7.6

Bewertung von Dosisverteilungen

Der Bestrahlungsplanung unterliegt immer ein Optimierungsproblem. Das Planungszielvolumen soll die verschriebene Dosis erhalten. Zusätzlich soll die Dosis-Volumen-Belastung der kritischen Risikoorgane möglichst niedrig sein und innerhalb der Organtoleranzen liegen. Bei homogener Bestrahlung des Zielvolumens obliegt es dem Planer, den Dosisabfall außerhalb des Zielvolumens in den verschiedenen Raumrichtungen so zu gestalten, dass die Belastung der umgebenden Risikoorgane minimal ist. Durch Wahl diskreter Einstrahlrichtungen, z. B. von Gegenfeldern, ist es möglich, den Dosisabfall in ausgewählten Richtungen steiler, in anderen als Konsequenz je-

101 Literatur

doch weniger steil zu gestalten. Bei gleicher Zielvolumendosis ist die Dosis-Volumen-Belastung der umgebenden kritischen Risikoorgane zu bewerten und zu vergleichen. Eine akzeptable Dosisverteilung überschreitet die Toleranzen aller umgebenden Normalgewebe nicht. Der Vielfalt wird in der Klinik durch existierende Standardfeldkonfigurationen und Standarddosierungen Einhalt geboten. Mit der intensitätsmodulierten Strahlentherapie kann der Hochdosisbereich noch deutlich flexibler an ein Zielvolumen angepasst werden als mit der 3-D-konformalen Strahlentherapie mit homogenen Feldern. Insbesondere können konkav begrenzte Dosisverteilungen erzeugt werden, was z. B. zur Schonung des Rektums bei der Strahlentherapie von Prostatakarzinomen relevant sein kann.

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7

8 Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie M. Schenck, S. Krege

8.1

Supportive Maßnahmen

8.2

Psychoonkologie – 118

8.1

– 103

Supportive Maßnahmen

8.1.1 Zusammenfassung

Unterstützende Maßnahmen sind in der Therapie eines krebskranken Menschen mindestens ebenso wichtig für den Erfolg der Therapie wie Operation, Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie. Unter »supportiv« versteht man die Unterstützung, häufig sogar die Multiplikation der eigentlichen tumorspezifischen Therapie. Der Tumorkranke ist als Individuum zu betrachten. Symptome wie Übelkeit und Erbrechen, Schmerzen, Obstipation, Anämie, Schwäche, Antriebslosigkeit, Veränderung der Persönlichkeit belasten den Patienten und die Angehörigen in einem ganz erheblichen Maße. Für den in der Onkologie tätigen Arzt ist nicht nur das Wissen um die eigentliche kurative oder palliative Therapie entscheidend, begleitende Maßnahmen, sowohl medikamentös als auch psychologisch, sind von weitreichender Bedeutung. Die Lebensqualität und individuelle Aufklärung über die Tumorsituation des Krebskranken sollte immer im Mittelpunkt ärztlichen Handels stehen.

8.1.2 Antiemetische Therapie

Übelkeit und Erbrechen sind bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorleiden mit in bis zu 70% der Fälle häufig. Diese Symptome belasten den Patienten erheblich und reduzieren den ohnehin schwierigen Allgemeinzustand. Die Ursachen

der Emesis sind vielfältig: gastrointestinal, metabolisch, toxisch, pharyngeal, psychosomatisch, (Hirn-)metastasen, Arzneimittel (besonders Opioide) oder Schmerzen. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Arzt der chemotherapie- oder strahlentherapieinduzierten Emesis schenken. Die wichtigsten Informationen der Konsensusempfehlungen der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, Perugia 2004) sind in ⊡ Tab. 8.1 und 8.2 zusammengefasst. Es gilt hier, die unterschiedlichen Chemotherpeutika in 4 verschiedene Emesisrisikogruppen einzugliedern und den Patienten dementsprechend suffizient prophylaktisch zu behandeln. Zur Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie mit hohem Emesisrisiko wird ein Kombinationsregime bestehend aus Einzeldosen eines 5HT3-Antagonisten, Dexamethason und Aprepitant vor der Chemotherapie empfohlen. Die Dosierungen sind aus den ⊡ Tab. 8.3–8.5 zu entnehmen. Bei Cisplatin-haltiger Chemotherapie ist den Patienten, die zur Prävention von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen eine Kombination aus Aprepitant, 5-HT3-Rezeptor-Antagonist und Dexamethason erhalten haben, zur Prävention von verzögerter Übelkeit und verzögertem Erbrechen die Kombination aus Dexamethason und Aprepitant zu geben, da diese Kombination der Dexamethason-Monotherapie überlegen ist. Zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) wird vom ersten Zyklus an ein 5-HT3-RezeptorAntagonist plus Dexamethason vor der Chemotherapie empfohlen. Bei der Prophylaxe von akuter Übelkeit und

104

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

⊡ Tab. 8.1. Einstufung der Zytostatikasubstanzen in die Emesisrisikogruppen bei intravenöser Therapie (MASCC 2004) Risiko

Substanzen

Hoch (bei >90% der Patienten)

▬ Cisplatin ▬ Mechlorethamin ▬ Streptozotocin

▬ Cyclophosphamid >1500 mg/ m2 KOF ▬ Carmustin ▬ Dacarbazin

Moderat (bei 30–90% der Patienten)

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Oxaliplatin Cytarabin >1000 mg/m2 KOF Carboplatin Ifosfamid Cyclophosphamid <1500 mg/m2 KOF

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Irinotecan

Gering (bei 10–30% der Patienten)

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Paclitaxel Docetaxel Mitoxantron Topotecan Etoposid Pemetrexed Methotrexat

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Mitomycin Gemcitabin Cytarabin <100 mg/m2 KOF 5-Fluorouracil Bortezomib Cetuximab Trastuzumab

Minimal (bei <10% der Patienten)

▬ ▬ ▬ ▬

Bleomycin Busulfan 2-Chlorodeoxyadenosin Fludarabin

▬ ▬ ▬ ▬

Vincristin Vinblastin Vinorelbin Bevacizumab

8

⊡ Tab. 8.2. Einstufung der Zytostatikasubstanzen in die Emesisrisikogruppen bei oraler Therapie (MASCC 2004) Risiko

Substanzen

Hoch

▬ Hexamethylmelamin ▬ Procarbazin

Moderat

▬ Cyclophosphamid ▬ Etoposid ▬ Temozolomid

Gering

▬ Capecitabin

Minimal

▬ Chlorambucil ▬ Hydroxharnstoff ▬ L-Phenylalanine mustard

▬ Vinorelbin ▬ Imatinib

▬ 6-Thioguanin ▬ Methotrexat ▬ Gefitinib

⊡ Tab. 8.3. Dosierungsempfehlung für Serotonin-Rezeptor (5-HT3)-Antagonisten bei akuter Emesis (MASCC 2004) Substanz

i.v.

oral

Ondansetron (Zofran)

8 mg oder 0,15 mg/kg KG

16 mg (2-mal 8mg)

Granisetron (Kevatril)

1 mg oder 0,01 mg/kg KG

2 mg oder 1 mg

Dolasetron (Anemet)

100 mg oder 1,8 mg/kg KG

100 mg

Tropisetron (Navoban)

5 mg

5 mg

Palonosetron (Aloxi)

0,25 mg

–

105 8.1 · Supportive Maßnahmen

⊡ Tab. 8.4. Dosierungsempfehlungen für Dexamethason und Aprepitant (MASCC 2004) Substanz

Dosierung

Dexamethason Hohes Risiko

Moderates Risiko

Geringes Risiko

Akute Emesis

20 mg 1-mal

Verzögerte Emesis

8 mg 2 x tgl. für 3–4 Tage

Akute Emesis

8 mg 1-mal

Verzögerte Emesis

8 mg tgl. Für 2–3 Tage oder 4 mg 2-mal tgl.

Akute Emesis

4–8 mg 1-mal

Akute Emesis

125 mg oral, 1-mal

Verzögerte Emesis

80 mg oral, 1-mal an 2 Tagen

Aprepitant (Emend)

⊡ Tab. 8.5. Emesisrisiko bei der Strahlentherapie (MASCC 2004) Risikostufe

Behandlungsort

Antiemese

Hoch

Ganzkörperbestrahlung

5-HT3-Antagonist plus Dexamethason

Moderat

Oberes Abdomen

5-HT3-Antagonist

Gering

Untere Thoraxregion, Becken, ZNS, kraniospinale Achse

5-HT3-Antagonist

Minimal

HNO, Extremitäten, ZNS, Brust

Dopaminantagonist oder 5HT3-Antagonist

Erbrechen gibt es im Hinblick auf die Wirksamkeit keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 5-HT3Rezeptor-Antagonisten, wenn sie gemäß den Richtlinien im ersten Zyklus der MEC verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Dexamethason zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und akutem Erbrechen bei MEC ist die intravenöse Einmalgabe von 8 mg. Bei Patienten, die Substanzen mit geringem Emesisrisiko erhalten, wird eine Einzelsubstanz (z. B. eine niedrige Dosis eines Kortikosteroids) empfohlen. Patienten, die über mehrere Tage Cisplatin erhalten, sollten zur Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen einen 5-HT3Antagonisten plus Dexamethason und gegen verzögerte Übelkeit und Erbrechen Dexamethason erhalten. Bei antizipatorischer Übelkeit und antizipatorischem Erbrechen sollten psychologische Methoden angewendet werden. Alternativ oder zusätzlich zu psychologischen Methoden wird der Gebrauch von Benzodiazepinen empfohlen. Patienten, die eine hoch emetogene Strahlentherapie erhalten, sollten prophylaktisch mit einem 5-HT3Antagonisten plus Dexamethason behandelt werden. Bei Patienten, die eine moderat emetogene Strahlentherapie erhalten, sollte prophylaktisch ein 5-HT3-Antagonist ge-

geben werden. Patienten unter Strahlentherapie mit minimalem Emesisrisiko sollten eine Rescue-Behandlung mit einem Dopaminantagonisten oder einem 5HT3-Antagonisten erhalten.

Verantwortliche Strukturen für die Auslösung und Vermittlung von Emesis ▬ der Vestibularapparat, ▬ der zerebrale Kortex, ▬ die Chemorezeptorentriggerzone (CTZ), ▬ das Brechzentrum. ▬ die vagalen Afferenzen von Chemo- oder Mechanorezeptoren des Kopf-Hals-Bereiches, des Thorax, Abdomens oder Beckens.

Das Brechzentrum koordiniert die komplexen reflektorischen Vorgänge, die über motorische und vagale Afferenzen zum Erbrechen führen. In den für die Emesis verantwortilichen Strukturen ist die Aktivierung oder Blockierung spezifischer Rezeptoren für die Auslösung oder Unterdrückung der Symptome entscheidend.

8

106

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

⊡ Tab. 8.6. Lokalisationen der unterschiedlichen Rezeptoren: muskarinerge Acetylcholinrezeptoren (mAch), Dopamin-Typ-2-Rezeptoren (D2), Histamin-Typ-1-Rezeptoren (H1), 5-Hydroxytryptamin-2-Rezeptoren (5-HT2), 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptoren (5-HT3), NeurokininTyp1 (NK1)-Rezeptoren im Vestibularapparat, in der Chemorezeptorentriggerzone (CTZ), im Brechzentrum und im Magen-Darm-Trakt Lokalisation

mAch

Vestibularapparat

X

D2

H1

5-HT2

CTZ

X

X

X

Brechzentrum

X

X

X

5-HT3

NK1

X

X

X

Magen-Darm-Trakt

X

⊡ Tab. 8.7. Wirkungen von Antiemetika auf die CTZ und den Magen-Darm-Trakt

8

Substanz

D2

5-HT3

5-HT4

Metoclopramid (Paspertin)

++

(+)

++

Domperidon (Motilium)

++

0

0

Alizaprid (Vergentan)

0

0

+++

Ondansetron (Zofran)

0

+++

0

⊡ Tab. 8.8. Wirkungen von Antiemetika auf die Rezeptoren des Vestibularapparates, des Brechzentrums und der CTZ Substanz

mAch

D2

H1

5-HT2

Hyoscinbutylbromid (Buscopan)

+++

0

0

0

Haloperidol (Haldol)

0

+++

0

0

Promethazin (Atosil)

+

++

++

0

Levomepromazin (Neurocil)

++

++

+++

+++

⊡ Tab. 8.6–8.8 zeigen die Lokalisation der unterschiedli-

chen Rezeptoren in den Organen und die spezifischen Wirkungen der Antiemetika. Die Kausaltherapie ist die Grundlage der Antiemese. Kleinere, appetitlich zubereitete Mahlzeiten sollte dem Kranken angeboten werden. Hier ist besonders auf Nahrung zu verzichten, die beim Patienten durch den Anblick oder Geruch selbst schon Übelkeit oder Erbrechen auslösen können. Antiemetika sind nach einem Zeit- und Stufenschema zu verabreichen. Die Applikation sollte möglichst initial rektal, subkutan oder intravenös erfolgen.

Basisantiemetika bezogen auf den Wirkort ▬ Darm: Metoclopramid ▬ CTZ: Haloperidol ▬ Brechzentrum: Levomepromazin

Die Auswahl der Antiemetika in Bezug auf den vermeintlichen Wirkort ist in der Übersicht zusammengestellt.

Auswahl der Antiemetika in Bezug auf den vermeintlichen Wirkort ▬ Zerebraler Kortex – Benzodiazepin (Larazepam) – Glukokortikoide (Dexamathason) ▬ Chemorezeptorentriggerzone – D2-Antagonist (Haloperidol) – 5-HT3-Antagonist (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron) ▬ Brechzentrum – Acetylcholin-Antagonist (Scopolamin, Hyoscinbutylbromid) – H1-Antagonist (Dimenhydrinat) – 5-HT2-Antagonist (Levopromazin) ▬ Gastrointestinaltrakt – 5-HT4-Antagonist, prokinetisch (Metoclopramid) – D2-Antagonist, prokinetisch (Domperidon) – 5-HT3-Rezeptorblockade, vagal (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron) – Neurokinin-Typ1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist (Aprepitant)

107 8.1 · Supportive Maßnahmen

8.1.3 Therapie und Prophylaxe der Obstipation

Die Obstipation ist neben der Emesis ein häufiges Symptom beim Tumorpatienten. Sie kann direkt tumorbedingt, durch mechanische Obstruktion oder eine fortschreitende Peritonealkarzinose, oder therapiebedingt, als Folge der Schmerztherapie mit Opioiden, antidepressiver Behandlung, regelmäßiger Gabe von Chemotherapeutika (besonders Vinkaalkaloide) oder die gesteigerte Gabe von Diuretika sein. Weitere Ursachen sind in der ⊡ Tabelle 8.9 zusammengestellt. Grundsätzlich führen alle Opioide zur Obstipation! Daher sollte immer ein Laxans bei Beginn der Therapie mit Opioiden verordnet und der Patienten mit seinen Angehörigen auf diese Tatsache hingewiesen werden. Neben der Obstipation treten fast immer Übelkeit, Inappetenz und Tenesmen auf. Abgesehen von der prophylaktischen Gabe der entsprechenden Medikamente ist bei neu auftretenden Symtomen einer Verstopfung zu klären, ob es sich um eine passagere ⊡ Tab. 8.9. Ursachen der Obstipation beim Tumorpatienten Ursache

Beispiele

Tumorbedingt

▬ Mechanische Obstruktion ▬ Peritonealkarzinose

Tumorassoziiert

▬ Immobilität, Schwäche ▬ geringe Flüssigkeitsaufnahme ▬ Veränderung der Nahrungsaufnahme

Therapiebedingt

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Begleiterkrankungen

▬ Divertikulose/Divertikulitis ▬ Hämorrhoiden

Opioide Anticholinerg wirkende Substanzen Antidepressiva Zytostatika (Vinkaalkaloide) Diuretika

opioid bedingte Problematik handelt, oder ob die weiter fortschreitende Tumorerkrankung zu einem Ileus führt oder geführt hat. ⊡ Tab. 8.10 soll hier neben der Anamese und allgemeinen körperlichen Untersuchung gezielt bei der rektal-digitalen Untersuchung weiterhelfen. In ⊡ Tab. 8.11 sind die vielseitigen Möglichkeiten der Laxanzien mit deren Hauptwirkprinzip zusammengestellt. Als Prophylaxe der opioidbedingten Obstipation hat sich das Macrogol bewährt; initial und in der Dauerprophylaxe reichen 1–2 Beutel pro Tag. Allerdings reagieren die Patienten sehr unterschiedlich auf Laxanzien, sodass nicht selten mit mehreren Präparaten »experimentiert« werden muss. Die Anwendung von Gastrografin, Prostigmin oder Takus sollte als Ultimo ratio verstanden werden, also der akuten Situation, wobei allerdings der mechanische Ileus unbedingt ausgeschlossen sein sollte. Weit fortgeschrittene Tumoren mit Peritonealkarzinose erfordern in der Palliation besondere Vorgehensweise: eine Kombination von Bifiteral, Laxoberal und Rhizinus fördert die Peristaltik und den weichen Stuhl, zusätzlich ist bei chronischer Überkeit eine Medikation mit Haloperidol (3-mal 5 mg) und Dexamethason (initial 16 mg, dann 1-mal 2 mg tgl.) sinnvoll. Empfehlenswert für den Patienten, der noch ausreichend essen und trinken kann, ist eine regelmäßige auf 5–6 auf den Tag verteilte ballaststoffreiche Mahlzeiten, viel Flüssigkeit (1–1,5 l), ein propulsiv wirkendes Laxans (Bisacodyl) und ein osmotisch wirksames Laxans (Macrogol, Lactulose). Kann der Patient nicht mehr ausreichend Nahrung oder Flüssigkeit zu sich nehmen, sollte Paraffin und/oder Sennosid (1–2 Esslöffel) gegeben werden. Zusätzlich hilft ein 2. Bisacodyl-Suppositorium. Bleibt hier der Erfolg aus, sollte ein Mikroklysma oder der Einlauf versucht werden. Als weitere Möglichkeit gibt es die orale Gabe von Gastrografin (50–100 ml) oder die intravenöse Gabe von Neostigmin/Ceruletid.

⊡ Tab. 8.10. Untersuchung bei Obstipation und nachfolgende gezielte Behandlung Untersuchung

Diagnose

Therapie

Rektal-digitale Untersuchung

Rektum voll mit hartem Fäzes

▬ Applikation eines stuhlaufweichenden Suppositoriums (Gycerin Supp.) ▬ Beginn mit oralen peristaltikfördernden und stuhlerweichenden Laxanzien

Rektum voll mit weichem Fäzes

▬ Applikation eines peristaltikfördernden Suppositoriums (Bisacodyl Supp.) ▬ Beginn mit einem peristaltikfördernden Laxans

Rektum leer

▬ Ausschluss einer Obstruktion ▬ Mikroklist, ggf. hoher Schwenkeinlauf ▬ orale Laxanzien (stuhlaufweichend und peristaltikfördernd)

Obligat ▬ Anamnese ▬ allgemeine körperliche Untersuchung Fakultativ ▬ Übersichtsröntgenaufnahme des Abdomens, ggf. mit KM-Gabe ▬ ggf. CT Abdomen/Becken

8

108

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

⊡ Tab. 8.11. Übersicht stuhlaufweichender und/oder peristaltikfördernder Laxanzien Wirkprinzip

Substanz

Dosierung

Wirkeintritt

Hinweise

Hydragog durch Bindung von Wasser im Darm (Vermehrung der Stuhlmasse) Agiolax

10 g

12–24 h

Mit viel Flüssigkeit!

Aufweichende Substanzen durch Osmose (Wasserresorption) Stimulation der Peristaltik Salinisch

Glaubersalz Natriumsulfat Na-Picosulfat (Laxoberal)

10–20 g 10–20 gtt.

2–4 h 2–4 h

Zucker

Lactulose (Bifiteral) Sorbit (Microklist)

2–3-mal 15 ml 1 Klysma

8–12 h 1h

Natriumhydrogencarbonat

Lecicarbon

1 Supp.

0,5–1 h

Natriumresorption Hyperhydratation Meteorismus bei Pankreas-NPL oder hepatobilären Filiae

Stimulierende Substanzen mit Förderung der Darmperistaltik und Elektrolytumkehr

8

Phenolphtalein

Bisacodyl (Dulcolax)

1-mal 10 mg rektal 1-mal 10 mg p.o.

0,5 h 6–8 h

Glycosid

Sennosid (Liquidipur)

15 ml

10 h

Gleitmittel mit Erhöhung der Gleitfähigkeit ohne Osmose Paraffin (Agarol)

1–2 Esslöffel (5–10 mg)

12–36 h

Kombination mit Rhizinus sehr wirksam!

1–2h

Cave: Hyperthyreose

Hyperosmolare Röntgenkontrastmittel, starke Wasserbindung Gastrografin

50–100 ml

Förderung der Peristaltik (Kontraktion der glatten Muskulatur) Neostigmin (Prostigmin) Ceruletid (Takus)

2–4mg in 500 ml G5% 0,3μg/kg KG i.m., i.v.

Über 24 h geben

Füllsubstanz mit Wasserbindung und Durchdringen der Stuhlsäule Macrogol (Movicol)

1–2 Btl.

Eine vorherige Überprüfung des Füllungszustandes der Rektumampulle (⊡ Tab. 8.10) erfordert gegebenenfalls die manuell-digitale Ausräumung unter leichter Sedierung bei sehr hartem Stuhl (Skybala).

8.1.4 Ernährung während der Tumortherapie,

enterale und parenterale Ernährung Tumorerkrankungen und deren Therapie führen häufig zur Änderung der Ernährungsgewohnheiten. Entscheidend für die Lebensqualität während der Therapie und auch für die Prognose einer Erkrankung ist hierbei in einem erheblichen Maße der Gewichtsverlust und die Mangelernährung. Besonders therapiebedingte Nebenwirkungen, wie Schluckstörungen, Schluckauf, Mundsoor, Gastritis, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Durchfälle, beeinflussen die Nahrungsaufnahme oder Nahrungsverwertung ganz erheblich. Als Anhaltspunkt für eine relevante Belastung des Ernährungszustandes gilt ein Gewichtsverlust um 5% inner-

6–8 h

Gut wirksam bei opioidbedingter Obstipation

halb von 3 Monaten oder der 10%ige Gewichtsverlust des Ausgangsgewichtes vor der Tumordiagnose. Ein Verlust von bis zu 40% der Körpermasse ist mit einem erheblichen Mortalitätsrisiko verbunden. Der Energiebedarf eines Tumorpatienten wird mit ca. 30 kcal/kg Körpergewicht geschätzt. Eine dauerhaft verminderte Nahrungsaufnahme unter 75% des rechnerischen Bedarfes zeigt ein signifikantes Nahrungsdefizit an. Bei Tumorpatienten ist die Lipidverwertung gegenüber der Normalsituation erhöht. Es gibt Hinweise, dass eine erhöhte Glukoseverwertung im Tumorgewebe stattfindet und somit dem Gesamtorganismus entzogen wird. Empfohlen wird aus diesen Gründen eine fettbetonte und kohlenhydratreduzierte Ernährung: 1–1,5 g Eiweiß, 3–5 g Glukose und 1–1,5 g Fett pro kg Körpergewicht. Da ω6-Fettsäuren proinflammatorische Wirkung über

die Eicosanoidmediatoren vermitteln, sollten einfach ungesättigte Fettsäuren (Ölsäure), ggf. mittelkettige Triglyceride und ω3-Fette bevorzugt werden. Bei Kau- und Schluckstörungen sollten zuerst hochkalorische Trinknahrungen angeboten werden. Hierbei

109 8.1 · Supportive Maßnahmen

sollte besonders auf die Wünsche und das Verlangen des Krebskranken eingegangen werden: möglich ist das Einfrieren von z. B. geschälten Orangenscheiben, die der Kranke lutschen kann. Ebenso ist gefrorene Sahne oder Speiseeis erfolgreich, da häufig bei Läsionen im Mundbereich die kalte Nahrung als lindernd und angenehm empfunden wird. Genauso können orale Medikamente in eine Trägersubstanz gemischt werden, z. B. Aspirin in Sahne (ASS wird lokal schmerztherapeutisch bei Defekten im HNO-Bereich, die Sahne wirkt anhaftend und verlängert die Wirkpassage). Um den Appetit zu beeinflussen, können passager Dexamethason (4–8 mg, i.v., p.o., i.m.) täglich oder Anabolika (Nandrolon = Decadurabolin, 25–50 mg) alle 3–4 Wochen i.m. verabreicht werden. Bei Unmöglichkeit der oralen Nahrungsaufnahme sollte die enterale Sondenernährung (Nasensonde, transkutane Sonde = PEG) der parenteralen Ernährung vorgezogen werden. Hintergrund ist die schnell einsetzende Zottenatrophie im Dünn- und Dickdarm bei der frühen und länger andauernden parenteralen Ernährung.

Indikation für die künstliche Ernährung ▬ Defekt im oberen Gastrointestinalbereich → enterale Ernährung – Mukositis unter Radio- oder Chemotherapie – Kau- oder Schluckstörungen bei HNO-Tumoren – Tumor- oder therapiebedingte Enge in Ösophagus/Magen/Duodenum – Gastroparese ▬ Defekt im Dünndarmbereich → parenterale Ernährung – Inoperable Jejunalenge – Peritonealkarzinose – Mesenterialinfiltration – Kurzdarm ▬ Bestehende oder drohende unzureichende Nahrungsaufnahme für einen mittel- bis langfristigen Zeitraum von mehr als 2–3 Wochen

8.1.5 Tumorbedingte Anämie, Bluttransfusion

und Erythropoetinsubstitution Bluttransfusion versus Erythropoetingabe Anämien bei Krebspatienten können durch Blutverlust, Hämolyse oder unzureichende Blutbildung bedingt sein. Es lassen sich vier Ursachengruppen für eine verminderte Blutbildung abgrenzen: ▬ unzureichend verstandene immunologische Mechanismen, die unter der Bezeichnung »Tumor-« oder »Infektanämie« subsumiert werden,

▬ Verdrängung des Knochenmarks durch infiltrierende Krebszellen, ▬ therapiebedingte Myelosuppression und ▬ die ineffektive Erythropoese bei Krebserkrankungen des blutbildenden Systems (Myelodysplasien). Verschiedene Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen Anämie und Lebensqualität. Niedrige Hämoglobinwerte korrelieren mit einer schlechteren Prognose bei Patienten unter Chemo- bzw. Radiotherapie. Die Anämie beeinflusst nicht nur die Lebensqualität negativ. Darüber hinaus fördert die insuffiziente Sauerstoffversorgung die Aggressivität des Tumors und vermindert die Effektivität einer Strahlen- bzw. Chemotherapie. Für die Therapie der Anämie stehen zwei Optionen zur Verfügung: die Bluttransfusion und die Gabe von Erythropoetin (EPO). Der Vorteil der Bluttransfusion liegt darin, dass die Anämie schnell korrigiert wird. Sie ist die Therapie der Wahl ab einem Hb-Schwellenwert von 8 mg/dl. Nachteile sind das Infektionsrisiko, die Eisenüberladung, die nach 25–30 Infusionen nachweisbar ist, die Hemmung der Eythropoese sowie die nachlassende Wirksamkeit nach wiederholten Infusionen. Es stellt sich ein »Jojo-Effekt« ein, bei dem mit der Anzahl der Infusionen der Hb-Wert nach Bluttransfusion zunehmend schneller wieder abfällt. Erythropoetin stellt den ersten klinisch eingesetzten Wachstumsfaktor dar. EPO steht seit 1986 nach der erfolgreichen Sequenzierung und Klonierung des EPOGens als rekombinantes EPO für eine breite klinische Anwendung zur Verfügung. Es ist das zentrale Zytokin der Erythropoeseregulation, ein 34-kD-Glykoprotein, das in bis zu 90% in den Nieren und zu 10% in der Leber synthetisiert wird (⊡ Tab. 8.12). EPO expandiert die Menge der unreifen Progenitorzellen vom Typ BFU-E (»erythroid burst forming unit«). Un-

⊡ Tab. 8.12. Charakterisierung von Erythropoetin und des Erythropoetinrezeptors (HIF: »hypoxia-induced factor«; HAF: »hypoxia-associated factor«) Parameter

EPO

EPO-Rezeptor

Molekulargewicht

34 kD

66 kD

Chromosomaler Lokus

7q

19p

Sialinsäure

Ja

Nein

Produktion

Niere, Leber

Knochenmark, Gehirn, Endothelien

Regulation

Hypoxie

?

Promoter

HIF-1, HAF, NF-kB (?)

?

8

110

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

ter EPO-Einfluss werden diese Zellen in das Kompartiment der reiferen determinierten Progenitorzellen, den CFUE (»erythroid colony forming unit«), überführt, die dann unter EPO-Stimulation beschleunigt ausreifen. Zusätzlich wird deren Apoptose durch EPO verhindert, sodass mehr Erythrozyten ausreifen können. In geringerem Maße kann EPO auch die Megakaryozytopoese stimulieren. Im Hinblick auf die Erythropoetintherapie sind folgende Befunde von besonderer Bedeutung: ▬ eine inadäquat niedrige Erythropoetinproduktion bei der »Tumoranämie« und der therapieassoziierten Anämie, ▬ eine Hemmung der Erythropoetinwirkung bei der Tumoranämie und der Anämie durch Knochenmarkinfiltration und ▬ ein vermindertes Ansprechen abnormer erythropoetischer Vorläuferzellen auf physiologische Erythropoetinkonzentrationen bei den Myelodysplasien.

8

Dosierungsschema von Erythropoetin Bei Patienten mit »Tumoranämie«, infiltrationsbedingter Anämie oder therapiebedingter Anämie ist ein häufig angewandtes und erfolgreiches Therapieschema: 3 subkutane Erythropoetininjektionen von je 150 E/kg KG pro Woche (bei einem normgewichtigen Erwachsenen: 3-mal 10.000 E) mit Dosisverdopplung (3-mal 300 E/kg KG) bei Ausbleiben eines Hämoglobinanstiegs nach 4- bis 8-wöchiger Therapiedauer. Das gentechnisch modifizierte Erythropoetin Darbepoetin-α enthält 5 sialinsäurehaltige Kohlenhydratanteile im Vergleich zu 3 bei r-HuEPO. Die Serumhalbwertszeit und damit die Wirksamkeit wird daurch auf etwa das

3fache verlängert. Darbepoetin-α hat denselben rezeptorvermittelten Wirkmechanismus wie r-HuEPO. Deshalb bewirkt eine einmalige Wochendosis von 2,25 μg/kg KG s.c. einen vergleichbaren Hämoglobinanstieg.

Eisensubstitution und Erfolgskontrolle der EPO-Gabe Zur Überwindung des bei Krebspatienten häufig vorliegenden funktionellen Eisenmangels wird die gleichzeitige Verabreichung eines Eisenpräparates empfohlen. Daher wird bei allen Patienten mit Serumferritinwerten unter 100 μg/l oder einer Transferrinsättigung <20% eine orale Eisensubstitution mit 200–300 mg Fe2+/Tag empfohlen. Der Hämoglobinanstieg entwickelt sich bei einer erfolgreichen Erythropoetinbehandlung sehr langsam (nach 14 Tagen Hb-Anstieg ca. um >0,5 g/dl). Um das Ansprechen zu überprüfen, wird ein Therapieversuch von mindestens 2-monatiger Dauer empfohlen. Von den gegenwärtig klinisch eingesetzten Wachstumsfaktoren besitzt EPO das größte Indikationsspektrum, das nicht nur die Korrektur der renalen oder der Tumoranämie sowie die Verbesserung der Tumoroxygenierung beinhaltet, sondern auch eine Reihe neuerer Indikationen umfasst (⊡ Tab. 8.13). Im Auftrag der Agency for Healthcare Research and Quality, U.S. Department of Health and Human Services, wurden alle relevanten Studien mit Erythropoetin bei Krebsbehandlung analysiert. Es zeigte sich ein signifikanter Anstieg des Hämoglobinwertes durch die Erythropoetintherapie nach Chemotherapie bei ca. 50% der behandelten Patienten und eine Reduktion der Transfusionsfrequenz um 10 bis maximal 50%.

⊡ Tab. 8.13. Indikationen für eine Erythropoetin-Gabe (MDS=myelodysplastisches Syndrom, AA=aplastische Anämie). (Nach Dempke u. Schmoll 2001) Indikation

Effekt

Stellenwert

Chronische Niereninsuffizienz

▬ Hb-Anstieg

▬ Gesichert

Sepsis/Intensivmedizin

▬ Lebensqualität ↑

▬ Fraglich

Knochenmarkinsuffizienz (MDS, AA, HIV)

▬ Reduktion von Transfusionen ▬ Stabilisierung des peripheren Blutbildes

▬ Experimentell

Stammzellmobilisation

▬ CD34-Ausbeute ↑

▬ Fraglich

Tumoroxygenierung

▬ Optimierung von Radiotherapie/ Chemotherapie

▬ Gesichert

Tumoranämie

▬ Therapieansprechen ↑ ▬ Überlebensvorteil

▬ Gesichert ▬ Fraglich

Chemotherapieinduzierte Anämie

▬ Reduktion von Transfusion

▬ Gesichert

Fatigue-Syndrom

▬ Lebensqualität ↑

▬ Experimentell

M. Crohn/Colitis ulcerosa

▬ Proinflammatorische Zytokine ↓

▬ Experimentell

111 8.1 · Supportive Maßnahmen

Zusammenfassende Bewertung Kostenanalysen zeigen, dass die Erythropoetintherapie deutlich teurer ist als die Erythrozytentransfusion. Ökonomischen Überlegungen und finanzielle Ressourcen des Gesundheitssystems werden die Wahl zwischen den beiden Behandlungsoptionen entscheidend beeinflussen. Richtungsweisend für die Therapieoption sollte die individuelle Konstitution des Patienten sein. Da bei vielen Krebspatienten die Anämie erst in fortgeschrittenen Stadien auftritt, sind die Patienten auch wegen ihrer kurzen Lebenserwartung durch langfristige Transfusionsrisiken nicht gefährdet. Im Gegensatz dazu ist bei anderen Patienten die Anämie nur ein vorübergehendes therapieinduziertes Problem. Da hier meist keine oder nur sehr wenige Bluttransfusionen benötigt werden, ist das Risiko eines langfristigen Transfusionsschadens gering. Die Behandlung mit Erythropoetin wäre besonders bei Patienten mit langer Lebenserwartung und chronischer Transfusionsbedürftigkeit indiziert.

8.1.6 Fatigue bei Tumorerkrankungen

Fatigue bezeichnet ein Gefühl von körperlicher und geistiger Müdigkeit, das mit reduzierten Energiereserven und Muskelkraft einhergeht. Anhand einer Symptomcheckliste der Fatigue Coalition kann die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Fatigue-Syndroms geprüft werden.

Diagnosekriterien des Fatigue-Syndroms (mindestens 6 der 11 Symptome müssen zutreffen) ▬ Müdigkeit, Energiemangel, inadäquat gesteigertes Ruhebedürfnis

▬ Gefühl der allgemeinen Schwäche, Gliederschwere ▬ Konzentrationsstörungen ▬ Motivationsmangel, Desinteresse an normalen Alltagsaktivitäten Schlaflosigkeit, übermäßiges Schlafbedürfnis Schlaf wird als wenig erholsam erlebt Gefühl, sich zu jeder Aktivität zwingen zu müssen Ausgeprägte emotionale Reaktion auf die empfundene Erschöpfung (Niedergeschlagenheit, Frustation, Reizbarkeit) ▬ Schwierigkeiten in der Bewältigung des Alltags ▬ Störungen des Kurzzeitgedächnisses ▬ Nach körperlicher Anstrengung lange andauerndes Unwohlsein

▬ ▬ ▬ ▬

Mehr als 80% der Tumorpatienten erleben unter der Chemo- oder Strahlentherapie dieses Syndrom. Die Ursachen dieser Müdigkeit und Erschöpfung sind multifaktoriell und auch durch paraneoplastische Mechanismen bedingt. Es wird angenommen, dass der Tumor selbst Substanzen produziert (sog. »Asthenine«), die zu pathologischer Ermüdbarkeit, Kraftverlust und Schwäche führen. Eine Ursache des Fatigue-Syndroms stellt die Anämie dar, wobei ungeklärt ist, welcher Grad der Anämie mit der Fatigue assoziiert ist. In allen Abschnitten der Tumorbehandlung, wie Diagnostik, Therapie, Nachkontrollen und Palliation kommt der Fatigue eine für den Patienten besondere Rolle zu. Ein häufiges Syndrom ist der »Leistungsknick« vor der Diagnose der Tumorerkrankung. Unter der Therapie ist die Erschöpfung die Hauptbelastungsstörung. Neben durch Übelkeit und Erbrechen bedingter Mangelernährung spielen Stoffwechselveränderungen und besonders die Anämie, tumor- und therapiebedingt, eine wichtige Rolle. Nicht zu unterschätzen ist die Abgeschlagenheit und die Rezidivangst bei Patienten in der Nachsorge.

Therapieansätze beim Fatigue-Syndrom Die Behandlung des Fatigue-Syndroms sollte sich auf die einzelnen Fatigue-bestimmenden Begleitfaktoren (Schmerzen, Anämie, Übelkeit, Schlafstörungen, Aktivitätslevel, Ernährung) konzentrieren. Ziel bleibt immer die Verbesserung der Lebensqualität. Therapieoptionen beim Fatigue-Syndrom und individuelle Behandlungsstrategien ▬ Patientenaufklärung ▬ Anämiebehandlung ▬ Schmerztherapie ▬ Medikation überprüfen ▬ Schlafregulierung ▬ Ausgewogenene Ernährung ▬ Psychoonkologie ▬ Neustrukturierung des Alltags ▬ Verteilung von Aktivitäten ▬ Regelmäßige Ruhephasen ▬ Entspannungstechniken ▬ Kraftquellen erkennen und nutzen ▬ Dosiertes körperliches Training ▬ Isolation verlassen

Voraussetzung für die Therapie ist das Erkennen von Fatigue als Symtom der Tumorerkrankung mit eigenständigem Krankheitswert. Bereits beim Aufklärungsgespräch sollte der Arzt auf das Syndrom hinweisen.

8

112

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

Psychoedukative Methoden spielen zur Verbesserung der Krankheitsverarbeitung eine wichtige Rolle. Patienten profitieren von regelmäßigem körperlichem Training (Ausdauer- und Krafttraining). Selbstverständlich ist die Korrektur der tumorbedingten Anämie (Zielwert Hb >10 g/dl). Erkannt und Behandelt werden sollten mögliche begleitende Stoffwechselstörungen, wie ein neu aufgetretener Diabetes mellitus (Steroiddiabetes), eine Schilddrüsendysfunktion oder Depressionen. Medikamentöse Hilfsmittel sollten konsequent und frühzeitig genutzt werden. Hier ist es wichtig, Stimulanzien wie Steroide oder Amphetamine einzusetzten, z. B. in der Therapie der Appetitlosigkeit oder beim kachektischen Tumorpatienten.

8.1.7 Schmerztherapie

satz ist tumorassoziiert (Aszites, Lymphödem, Herpes zoster) oder tumortherapiebedingt (Stomatitis, periphere Neuropathie, Stumpf- oder Phantomschmerz). Wichtig ist die Berücksichtigung von vorbestehenden tumorunabhängigen Schmerzen (Migräne, Rheuma, degenerative Erkrankungen).

Schmerztypen Die Differenzierung zwischen nozizeptiven und neuropathischen Schmerz ist aufgrund der Schmerzanamnese und der klinischen Untersuchung möglich, sodass nur in Einzelfällen zusätzliche bildgebende oder neurophysiologische Untersuchungen notwendig werden. ⅓ aller Tumorpatienten hat eine Kombination mehrerer Schmerzformen. ⊡ Tab. 8.14 zeigt eine Übersicht über die möglichen Schmerztypen.

Einleitung

8

Grundlage einer effizienten Tumorschmerztherapie ist die Diagnostik der auslösenden Ursache oder des schmerzauslösenden Mechanismus. Aufgrund der Ursachenvielfalt sollten folgende Fragen unbedingt zuerst berücksichtigt werden: ▬ Ist der Patient adäquat über seine Erkrankung informiert? ▬ Belastet die familiäre Situation den Krankheitsverlauf? ▬ Wie wirken Sie als Arzt auf den Patienten? Besonders chronische Schmerze n bei Krebserkrankungen wirken stark depressiv und verringern die Lebensqualität nachhaltig. Eine adäquate Schmerztherapie ist die Grundlage der psychoonkologischen Versorgung. Fast 50% aller Tumorpatienten leiden bereits im Anfangsstadium ihrer Erkrankung unter Schmerzen. Ihr Anteil steigt im fortgeschrittenen Stadium auf 70–80%. ⅔ der Schmerzen sind unmittelbar tumorbedingt (Infiltration oder Kompression von Nervengewebe, Weichteilinfiltration, Knochenmetastasen). Ein geringerer Prozent-

Schmerzobjektivierung Schmerzen bei Tumorpatienten unterliegen der subjektiven Wahrnehmung und werden durch psychsche, soziale und spirituelle Aspekte verändert. Die Selbstbeurteilung der Schmerzen durch den Patienten ist einer der wichtigsten Parameter. Für die Erfassung von Schmerzen dienen numerische Skalen (Rating-Skala, NRS, 0 = kein Schmerz, 10 = stärkster vorstellbarer Schmerz). Sinnvoll ist die Festlegung eines Interventionspunktes (z. B. >3) auf der numerischen Skala, ab dem eine Therapie eingeleitet oder verändert wird. Schmerzmessung und -dokumentation sind bei der Ersteinstellung und im weiteren Therapieverlauf unabdingbar (⊡ Tab. 8.15, 8.16 und ⊡ Abb. 8.1). Grundregeln der Schmerztherapie Therapieziel ist eine langfristige Linderung durch eine Dauertherapie. Die individuelle Medikation sollte nach einem Schema erstellt werden. Kann die Einstellung der Schmerzen unter Ruhebedingungen stattfinden, folgt

⊡ Tab. 8.14. Übersicht Schmerztypen Schmerztyp

Schmerzursache

Attributierung

Lokalisation

Besonderheit

Nozizeptiv

Knochen, Weichteile

Dumpf, drückend, pochend, bohrend

Gut lokalisierbar

Dauerschmerz oft mit bewegungsabhängigem Durchbruchschmerz

Viszera

Dumpf, krampfartig; oft kolikartig

Schlecht lokalisierbar

Vegetative Begleitsymptome (Dermatome, Head-Zonen)

Ischämie

Hell, pochend

Extremität, auch viszeral möglich

Belastungsabhängig; abhängig von Nahrungsaufnahme

Schädigung oder Irritation des Nervensystems

Einschießend, elektrisierend, brennend, heiß

Versorgungsgebiet der betroffenen Nervenstruktur

Meist mit neurologischen Störungen: z. B. Hypästhesie, Anästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, Allodynie

Neuropathisch

8

113 8.1 · Supportive Maßnahmen

nach der sog. Titrationsphase, d. h. Ermittlung der individiuellen Bedarfsmenge eines Analgetikums, die Stabilisationsphase. Beim anhaltendem Schmerz dürfen die Einnahmeintervalle nicht länger als die Wirkdauer einer Substanz sein. Schmerzfreiheit sollte nicht mit Bewustseinseintrübung einhergehen. Eine ausführliche Beratung sollte vor Beginn der Schmerztherapie stattfinden. Begriffe wie Sucht, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung sind hier besonders zu berücksichtigen. Zusätzlich sollten physiotherapeutische Verfahren wie Lymphdrainagen, Massagen, Wärmeoder Kältetherapie frühzeitig miteinbezogen werden.

Verbale Rating-Skala (im klinischer Alltag und zur Verlaufskontrolle) 4 Kein 4 leicht 4 mittel 4 stark

Numerische Rating-Skala (im klinischer Alltag und zur Verlaufskontrolle) 0

Beispiel

Wo?

Lokalisation und Ausstrahlung?

Wie?

Qualität und Intensität?

Wann?

Zeitlicher Verlauf?

Wodurch?

Modulierende Faktoren?

Warum?

Kausalzusammenhänge?

Begleitbeschwerden?

z. B. Übelkeit, Obstipation, Unruhe

2

3

4

5

6

kein Schmerz

7

8

9

10

stärkste vorstellbare Schmerzen

Visuelle Analogskala (im klinischen Alltag, Forschung und Verlaufskontrolle)

⊡ Tab. 8.15. Minimalfragen zur Schmerzerfassung Frage

1

<- - - - - - - - - - - - - - - - - 10cm

- - - - - - - - - - - - - - - - ->

stärkste vorstellbare Schmerzen

kein Schmerz

Markierung der aktuellen Schmerzintensität auf einer 10 cm (100 mm) langen Geraden, Angabe der Schmerzstärke in cm oder mm. ⊡ Abb. 8.1. Eindimensionale Instrumente zur Schmerzerfassung

⊡ Tab. 8.16. Mehrdimensionale Instrumente zur Schmerzerfassung Instrument

Erfasste Parameter

Anwendungsbereich

Brief Pain Inventory

▬ Schmerzlokalisation ▬ Schmerzintensität im Verlauf ▬ Schmerzbedingte Funktionseinbußen

▬ Klinischer Alltag ▬ Forschung

Lebensqualitätsbögen (SF 36, EORTC QLQC30)

▬ Lebensqualität einschließich erkrankungsspezifischer Symptome und Schmerzen

▬ Forschung ▬ Klinischer Alltag

Schmerzfragebögen (DGSS Fragebogen)

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

▬ Klinischer Alltag ▬ Forschung

MIDOS

▬ Schmerz ▬ Zusätzliche Symptome ▬ Allgemeinbefinden

▬ Dokumentationssystem Palliativmedizin

Schmerztagebücher

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

▬ Routinemäßig für die Einstellungsphase ▬ Forschung

Schmerzlokalisation Schmerzausstrahlung Schmerzintensität/Charakter Schmerzverstärker/-linderer Entwicklung der Beschwerden Zusätzliche Beschwerden Lebensqualität Vorbehandlung

Schmerzintensität Nebenwirkungen Benötigte Zusatzmedikation Nachtschlaf Allgemeinbefinden Stimmungslage

114

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

Auf häufig wiederkehrende Nebenwirkungen der Opioide wie Obstipation, Müdigkeit, Desorientiertheit und Ödembildung sollte der Arzt hinweisen. Während der Einstellungsphase auf ein Opioid sollte auf das Führen eines Kraftfahrzeuges verzichtet werden. Kommen dem Arzt Zweifel über das Verständis des Patienten auf, ist es zu empfehlen, sich das Aufklärungsgespräch hinsichtlich der oben genannten Gefahren schriftlich bestätigen zu lassen.

Stufe III

Stufe II

Stufe I Paracetamol Metamizol

8

Medikamentöse Schmerztherapie Eine Einteilung der Schmerztherapie in kausale und palliative Maßnahmen ist üblich. Zu den kausalen Verfahren zählen die Chemo-/Hormontherapie, die Operation oder Bestrahlung. Palliative Maßnahmen konzentrieren sich auf die Linderung von Synptomen. Neben der reinen medikamentösen Therapie kommen auch die oben genannten kausalen Verfahren zum Einsatz. In allen Fällen sollte der Schmerztherapie eine Schmerzdiagnostik unter interdisziplinären Gesichtspunktion vorangehen. Grundsätze der medikamentösen Schmerztherapie ▬ Analgetika und Co-Therapeutika werden nach festem Zeitschema verabreicht.

▬ Die Medikation erfolgt nach dem WHO-Schema (⊡ Abb. 8.2). ▬ Eine Begleitmedikation mit Laxanzien und Antiemetika ist immer zu berücksichtigen.

▬ Die Applikationsart muss individuell bei korrekter

▬ ▬

▬ ▬

gastrointestinaler Funktion festgelegt werden. Beginn möglichst mit der oralen Applikation. Invasive Maßnahmen (Neurolysen, neurochirurgische Eingriffe) sind als letzte Therapieoption zu betrachten. Äquianalgetische Dosierungen sind bei Opioiden zu berücksichtigen. Keine Kombination von Analgetika mit gleicher Pharmakokinetik. Eine Kombination eines sauren, antiphlogistisch wirkenden Nichtopioids mit einem zentral wirkenden Prostaglandinsynthesehemmer wird empfohlen (Diclofenac und Metamizol). Nichtsteroidale Antiphlogistika sollten immer nur kurzfristig eingesetzt werden. Grundsätzlich hat immer eine Aufklärung des Patienten und der Angehörigen über Wirkung und Nebenwirkung der Analgetika zu erfolgen. Ein Schmerzmedikamentenplan über die genaue zeitliche Einnahme ist dem Patienten bei der Entlassung aus der Klinik mitzugeben.

Die Therapie wird entsprechend der Schmerzart und Schmerzintensität stufenweise aufgebaut. In der Stufe I

Tramadol Codein Dihydrocodein Tilidin

Morphin Hydromorphon Oxycodon Methadon Buprenorphin Fentanyl Neuroinvasive Verfahren

Neurolyse – Pumpengesteuerte Analgesie – Opioidwechsel

Antiphlogistika

Mitbehandlung opioidbedingter Nebenwirkungen

Co-Analgetika/Co-Therapeutika/nuklearmedizinische Verfahren Physikalische Therapie/psychologische und verhaltenstherapeutische Unterstützung Menschliche Zuwendung ⊡ Abb. 8.2. Modifiziertes WHO-Stufenschema

des WHO-Schemas wird ein Nichtopioidanalgetikum gegeben. Bei unzureichender Analgesie wird um ein Opioid der Stufe II (Opioide bei mäßig starken bis starken Schmerzen) ergänzt. Bestehen trotz Dosissteigerung weiterhin opioidsensible Schmerzen, wird das Opioid der Stufe II durch ein Opioid der Stufe III (Opioide bei starken bis stärksten Schmerzen) ersetzt. In allen drei Stufen ist die Gabe von Koanalgetika entsprechend der Pathophysiologie des vorherrschenden Schmerztyps empfehlenswert. Bei Ersteinstellung mit Opioiden können zunächst kurz wirkende Präparate zur Titration gegen den Schmerz eingesetzt werden. Nach Abschluss der Dosisfindung wird dann auf Retardformen umgestellt. Für nozizeptive Durchbruchschmerzen (plötzlich zumeist bewegungsabhängig auftretende Schmerzen bei ansonsten suffizienter Schmerzbehandlung) sollte eine schnell wirkende Zubereitung eines Analgetikums als zusätzliche Bedarfsmedikation zur Verfügung stehen. Ihre Dosis richtet sich nach der Höhe der regelhaften Tagesmedikation (z. B. 1/6 der Tagesdosis des oralen Morphins als Einzeldosis der zusätzlichen oralen Bedarfsmedikation).

Nichtopioidanalgetika (WHO-Stufe I) Substanzen dieser Gruppe werden meist bei leichten, nichtchronifizierten Schmerzen eingesetzt. Die Schmerzstärke wird in der visuellen (VAS) oder numerischen Analogskala (NAS) mit unter 30% angegeben. Paracetamol oder Metamizol haben Priorität bei nichtentzündlichen Schmerzen. Steht die antiphlogistische Komponente im Vordergrund, sollten zwei nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) wie Ibuprofen, Diclofenac oder Indometacin eingesetzt werden. Die gleichzeitige Gabe von zwei NSAID sollte aufgrund der Toxizitätssteigerung unterbleiben. Zur Prophylaxe gastro-

115 8.1 · Supportive Maßnahmen

intestinaler Beschwerden (NSAID-bedingte Ulzera) sind die Protonenpumpeninhibitoren (Omeprazol) besser wirksam als Antazida vom Typ der H2-Blocker. COX-2-Hemmer weisen als entscheidende Vorteile für den onkologischen Patienten keine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf. Beim immunsupprimierten Patienten ist die antipyretische Wirkung der Nichtopioidanalgetika mit der Gefahr des verzögerten Erkennens von Infektionen zu berücksichtigen. Bei entsprechender Pathophysiologie können hier bereits um Co-Analgetika ergänzend verabreicht werden. Wenn nach 24–36 h auch nach Maximaldosierung keine suffiziente Schmerzlinderung erreicht wird, muss auf die Stufe II umgestellt werden.

Opioidanalgetika (WHO-Stufen II und III) Mittelgradige Schmerzen entsprechen der VAS oder NAS von 30–50%. Es kann ein schwach wirksames Opioid allein oder in Kombination mit einem Nichtopioid gegeben werden. Alternativ kann mit einer niedrigen Dosis eines stark wirksamen Opioids therapiert werden. Muss im Laufe der Behandlung die Dosis des Opioids gesteigert werden, so steht dies zumeist im Zusammenhang mit dem Tumorwachstum und ist nur in Ausnahmefällen Ausdruck einer Toleranzentwicklung. Opioide führen regelhaft zu einer körperlichen Abhängigkeit mit Entzugsphänomenen bei abruptem Absetzen. Daher sollte die Reduktion stets schrittweise erfolgen. Während einer Therapie mit Agonisten kann die Gabe von Antagonisten (Naloxon) zu Schmerzen und Entzugssymptomen, die von Opioiden mit teilweise antagonistischen Wirkungen (z. B. Buprenorphin) zu erneuten Schmerzen führen. Eine lege artis durchgeführte Therapie induziert normalerweise keine psychische Abhängigkeit (Sucht). Eine bestehende Sucht erschwert eine suffiziente Schmerztherapie, stellt aber keine Kontraindikation dar. Bei intakten Metabolisierungs-/Eliminationswegen verursacht die orale Opioidgabe praktisch nie eine klinisch relevante Atemdepression. Andererseits wirkt die Gabe eines Opioides bei schwerer Dyspnoe lindernd. Bei einer analgetisch suffizienten Therapie mit Opioi-

den ist zur Behandlung der Atemnot die Erhöhung der Opioiddosis erforderlich. Es gibt Hinweise, dass hierbei die subkutane Bolusgabe gegenüber der von oralen retardierten Opioiden überlegen ist. Die antitussive Wirkung erreicht bereits unterhalb der analgetisch effektiven Dosis ihr Maximum.

WHO-Stufe III Der Schmerz erreicht in dieser Stufe nach der VAS oder NAS 70–100%. Es werden stark wirksame Opioide eingesetzt. Auch hier ist die gleichzeitige Gabe von Nichtopioiden sowie die Ergänzung um Koanalgetika in Abhängigkeit vom Schmerztyp sinnvoll. Folgende Präparate haben sich bewährt: Morphin als nichtretardierte Form in wässriger Lösung oder als Tablette (Sevredol), als retardierte Substanzen (MST, MST Continus, MST-Retard-Granulat, Capros, M-Long). Weitere Substanzen sind: Buprenorphin (Temgesic), Hydromorphon (Palladon) und Oxycodon (Oxygesic). Zur transdermalen Applikation wurde erstmals 1995 Fentanyl (Durogesic, seit 2004 Durogesic smat) zugelassen. Wirkprofile und Charakteristika der in der Schmerztherapie eingesetzten Substanzen sind in den ⊡ Tab. 8.17– 8.20 dargestellt. Adjuvanzien Co-Analgetika und Co-Therapeutika zählen zu den Adjuvanzien in der Schmerztherapie. Sie sind in ⊡ Tab. 8.21 zusammengefasst. Zu den Co-Analgetika gehören Antikonvulsiva und Antidepressiva. Die Substanzen sollten möglichst langsam aufdosiert (»eingeschlichen«) werden, um die bekannten und nicht seltenen Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, Schwindelgefühl bis hin zur Übelkeit zu verhindern. Die Substanzen werden besonders in der Behandlung der neupatischen Schmerzen eingesetzt. Weitere Medikamente sind Pyrophosphate oder Bisphosphonate, die in der spezifischen Behandlung der ossären Schmerzen zum Einsatz kommen. Bei den Co-Therapeutika werden Neuroleptika als Antiemetika und Laxanzien in der schon frühzeitig einsetzenden Obstipationsvorbeugung genommen.

⊡ Tab. 8.17. Wirkprofil der Nichtopioide Präparat

Analgetisch

Antiphlogistisch

Antipyretisch

Spasmolytisch

Indometacin

+++

+++

++

0

Ibuprofen

+++

+

+

++

Diclofenac

++

++

+

0

Metamizol

+++

0

+++

+++

Paracetamol

++

0

++

0

8

116

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

⊡ Tab. 8.18. Übersicht der Nichtopioidanalgetika. Die Angaben gelten nur für Erwachsene (BFK = Bioverfügbarkeit, WE = Wirkeintritt, HWZ = Halbwertszeit)

8

Präparat

Form

BFK

WE

HWZ

Elimination

Maximale Tagesdosis

Kommentar

AcetylsalizylSäure: ASS, Aspisol

p.o., i.m., i.v.

50%

30 min

20 min

Extrarenal, Salizylsäure renal

4-mal 1000 mg

▬ ▬ ▬ ▬

Diclofenac: Voltaren

p.o., i.m., i.v., rektal

50%

30 min

2h

Hepatisch

3-mal 50 mg retard: 1-mal 150 mg, 2-mal 75 mg

▬ »Ceilling effect«! ▬ Cave: i.m. Gabe (erhöhte Nebenwirkungen) ▬ bei Durchbruchschmerzen

Naproxen: Proxen

p.o., rektal

99%

2h

12–15 h

Hepatisch

2-mal 500 mg retard: 1-mal 750 mg

▬ Bei neuropatischen oder ossären Schmerzen ▬ Kardiotoxizität!

Piroxicam: Felden

p.o., i.m., rektal

99%

90 min

20 h

Hepatsich

1-mal 20 mg

Celecoxib: Celebrex

p.o.

80%

45 min

11 h

Hepatisch

2-mal 200 mg

▬ COX-2-Hemmer ▬ Kardiotoxizität!

Paracetamol: Ben-u-ron: Perfalgan: Perfan

p.o., i.v., rektal

80%

30 min

4h

Hepatisch

4-mal 1000 mg

▬ 1. Wahl bei Kindern ▬ Lebertoxizität! ▬ Cave: Lebermetastasen!

Metamizol: Novalgin

p.o., i.v.

80%

30 min

4h

Hepatisch

6-mal 1000 mg

▬ s.c. Gabe möglich ▬ Agranulozytose sehr selten

Indometacin: Amuno

p.o.

80%

60 min

6h

Hepatisch

3-mal 50 mg

Ibuprofen: Tabalon

p.o., rektal

90%

20 min

2h

Hepatisch

4-mal 600 mg

Bei akuten Schmerzen Magenulzera! keine Dauertherapie! Cave: Niereninsuffizienz

▬ Von den NSAID die geringsten Nebenwirkungen

⊡ Tab. 8.19. Übersicht der schwach wirksamen Opioide der Stufe II. Die Angaben gelten nur für Erwachsene (BFK = Bioverfügbarkeit, WE = Wirkeintritt, HWZ = Halbwertszeit) Präparat

Form

BFK

WE

HWZ

Elimination

Maximale Tagesdosis

Kommentar

Codein

p.o.,

80%

60 min

4h

Hepatisch, 10% Metabolite → Morphin

4-mal 60 mg

▬ Analgetische Potenz: 0,1 ▬ Wirkung durch Umwandlung in Morphin

Dihydrocodein: DHC

p.o.,

20%

30 min

4h

Hepatisch, Metabolite → Dihydromorphin

4-mal 60 mg retard: 2-mal 120 mg

▬ Analgetische Potenz: 0,15 ▬ Wirkung durch Umwandlung in Dihydromorphin

Tramadol: Tramal, Tramallong

p.o., rektal, s.c., i.m., i.v.

75%

60 min

6h

>75% Hepatisch, aktiv ist Desmethyltramadol (renal)

4-mal 100 mg retard: 2-mal 200 mg

▬ Analgetische Potenz: 0,2 ▬ Konvulsionen bei hoher Dosierung oder in Kombination mit Antidepressiva

Dextropropoxyphen: Develin retard

p.o.

70%

40 min

12 h

hepatisch

3-mal 150 mg

▬ Analgetische Potenz: 0,1 ▬ Cave: beim alten Menschen HWZ>50 h!

Pethidin: Dolantin

p.o., rektal, s.c., i.m., i.v.

40%

30 min

4h

Hepatisch, Metabolite pharmakologisch aktiv (Norpethidin → renal)

4-mal 50 mg

▬ ▬ ▬ ▬

Tilidin + Naloxon: Valeron N

p.o., i.m., s.c., i.v.

90%

30 min

5h

Hepatisch

4-mal 100 mg retard: 2-mal 200 mg

▬ Analgetische Potenz: 0,1 ▬ Tilidin ist ein Prodrug ▬ nicht mit anderen Opioiden kombinieren (Naloxon inaktiviert!) ▬ keine spasmogene Wirkung

Pentazocin: Fortral

p.o., rektal, s.c., i.m., i.v.

20%

30 min

3h

Hepatisch

6-mal 100 mg

▬ Analgetische Potenz: 0,2 ▬ Partialagonist/Antagonist

Analgetische Potenz: 0,15 Serotoninsyndrom! keine Dauertherapie Cave: Niereninsufizienz!

117 8.1 · Supportive Maßnahmen

⊡ Tab. 8.20. Übersicht der starkwirksamen Opioide der Stufe III. Die Angaben gelten nur für Erwachsene Präparat

Dosierung

Wirkdauer

Analgetische Potenz

Kommentar

Tramadol: Tramal

Initial: 0,02 mg/kg Kont.: 0,1 mg/kg/h

3–4h

0,1

Sedierend starke Emesis

Piritramid: Dipidolor

Initial: 0,05 mg/kg Kont.: 0,1 mg/kg/h

2–3h

0,7

Sedierend postoperatives Analgetikum

Morphinsulfat: MSI

Initial: 0,05 mg/kg Kont.: 5–10 mg/h

3–4h

1

Morphinsulfat: Sevredol

Dosisfindung 10/20 mg

2–4h

1

Behandlung von Schmerzspitzen

Buprenorphin: Temgesic

Initial: 0,005 mg/kg

6–8 h s.l. 4–6h i.v.

30

Partieller Agonist-Antagonist Doxapram als Antagonisierung

Hydromorphon: Dilaudid

Initial: 0,01 mg/kg

3–4h

5 7,5 (oral)

Cave: mit Atropin

Hydromorphon-ret.: Palladon

Dosisfindung 4/8/16/24 mg

12 h

7,5 (oral)

Bei Niereninsuffizienz 1. Wahl

Levomethadon-HCL: L-Polamidon

Initial p.o.: 2,5–7,5mg Initial i.v.: 2,5 mg

4–12 h

4

Linksdrehendes Isomer von Methadon

Oxycodon: Oxygesic

Dosisfindung 5/10/20/40/80 mg

8–12 h

1,8

Nicht teilen oder zermörsern

Fentanyl-Pflaster: Durogesic

Alle 3 Tage Pflaster Dosisfindung 12,5/25/50/75/ 100μg/h

3 Tage

100

Anhalten der Analgesie nach Entfernung ca. 18 h

⊡ Tab. 8.21. Co-Analgetika und Co-Therapeutika Schmerztyp

Besonderheiten

Präparat

Dosierung

Anmerkung

Dysästhesien

▬ Amitriptylin ▬ Doxepin

▬ 25–75 mg ▬ 25–100 mg

Einschleichend

Lanzierend, einschießend

▬ Gabapentin ▬ Clonazepam ▬ Carbamazepin

▬ Bis 2400 mg ▬ 0,3–1mg ▬ 200–1600 mg

Einschleichend

Hirndruck, zentraler Schmerz

Dexamethason

32–96 mg

Blutzuckerkontrollen

Knochen

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬

Kolon/Tenesmen

Butylscopolamin

10–20 mg

Übelkeit/Erbrechen

▬ Metoclopramid ▬ Domperidon ▬ Haloperidol

▬ 30–60 mg ▬ 30–120 mg ▬ 2–5 mg

Appetitsteigernd, Stimmungssteigerung

Dexamethason

8–24 mg

Kurzfristig

Obstipation

▬ Bisacodyl ▬ Lactulose ▬ Movikol

▬ 10–20 mg ▬ 20–40 ml ▬ 1 Btl/125 ml

Therapiebegleitend

Co-Analgetika Neuropatischer Schmerz

Somatische Schmerzen

Zolendronat Pamidronat Clodronat Dexamethason Calcitonin

4 mg i.v. 60–90 mg i.v. 2400 mg oral 4–8mg 100–200 IE

Alle 4 Wochen Alle 3–4 Wochen Tgl. Pro Woche

Co-Therapeutika

8

118

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

⊡ Tab. 8.22. Urologische Schmerztherapie Lokalisation

Metastasierung

Schmerzcharakter

Therapie

Besonderheiten

Blasenkarzinom

Weichteile

Drückend, Krämpfe

▬ Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g ▬ Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

▬ ▬ ▬ ▬

Nerveninfiltration Blasenhinterwand (N. obturatorius)

Dysästhesien bis Anästhesie im Oberschenkel, motorische Schwäche

▬ Amitriptylin 25–75 mg ▬ Dexamethason 4–2-0 mg ▬ Carbamazepin bis 1200 mg

ggf. neurochirurgische Intervention, frühzeitige Bildgebung

Knocheninfiltration

Dumpf, bohrend, gut lokalisierbar, bewegungsabhängig

▬ Ibuprofen 600 mg alle 4–6 h, Protonenpumpenhemmer, ggf. mit Paracetamol kombinieren (4-mal 1000 mg), ggf. Opioid (Pflaster)

▬ Bisphosphonate einsetzten ▬ Möglichkeit der studiengestützen Chemotherapie bei hormonrefraktärem Karzinom bedenken ▬ Strahlentherapie

Nervenwurzel, Rückenmarkkompression

Schneidend, scharf, Dysästhesien, Alodynie, Hypästhesie

▬ Dexamethason 8–4–0 bis 96 mg + Opioid + Laxans + Protonenpumpenhemmer ▬ Amitriptylin 25–75 mg

▬ ggf. neurochirurgische Intervention, frühzeitige Bildgebung ▬ Strahlentherapie

Weichteilinfiltration

Drückend, bohrend, Bewegungseinschränkung bei M.iliopsoas-Infiltration

▬ Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g ▬ Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

▬ Zusätzlich Massage, Krankengymnastik ▬ Strahlentherapie

Knocheninfiltration

Dumpf, bohrend, gut lokalisierbar, bewegungsabhängig

▬ Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g ▬ Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

Strahlentherapie

Nervenwurzel oder Rückenmarkkompression

Schneidend, scharf, Dysästhesien, Alodynie, Hypästhesie

▬ Metamizol alle 4 h p.o. 40 gtt., i.v. als KI 2,5 g ▬ Tramadol 100 mg alle 4–6 h + Antiemetikum (Vomex A)

ggf. neurochirurgische Intervention, frühzeitige Bildgebung

Prostatakarzinom

8

Nierenzellkarzinom

Spezielle urologische Schmerztherapie In der Urologie gibt es einige spezielle Anforderungen an den schmerztherapeutisch tätigen Arzt. In ⊡ Tab. 8.22 wird die spezifische Therapie dargestellt.

8.2

Psychoonkologie

8.2.1 Einleitung

Die Psychoonkologie gibt es in Deutschland seit etwa 25 Jahren. Am Anfang der Entwicklung ging es zunächst um eine verbesserte psychosoziale Versorgung von Krebspatienten und ihren Angehörigen. Heutzutage wird die psychoonkologische Arbeit in die Patientenversorgung, die Aus- und Weiterbildung und in die Forschung eingeteilt. Über Leitlinien verfügt die Psychoonkologie noch nicht. Die Entwicklung ist mittlerweile an einem Punkt angelangt, an dem Optionen für wichtige klinische Ent-

Tenesemen Inkontinenz transfusionspflichtige Hämaturie Spülung der Blase, ggf. mit Silbernitrat oder Formalin (Ultima ratio)

scheidungssituationen erarbeitet worden sind und die Auswirkungen überprüfbar sind. In der heutigen Zeit begrenzter finanzieller und personeller Möglichkeiten ist es umso wichtiger, das Verhältnis von Aufwand zu Effizienz zu verbessern. Psychische Störungen kommen bei Krebspatienten im Krankheitsverlauf in bis zu 50% der Fälle vor (Schwarz et al. 1999). Besonders Ängste und Depressivität beeinträchtigen die Lebensqualität nachhaltig. Die Lebenserwartung der Betroffenen wird wahrscheinlich von der Depresssivität verkürzt. Sehr wichtig sind die Gesprächsführung des Arztes mit dem Patienten und die folgende Gestaltung der Arzt-Patienten-Beziehung. Wie in einer Partnerschaft sollten beide Partner gut informiert und in Entscheidungsprozesse eingebunden sein. Patienten äußern psychische Symptome zurückhaltend und selten, sodass der Arzt diese Probleme aktiv oder mit Screeningfragebögen (⊡ Tab. 8.23) erfassen und abfragen sollte.

119 8.2 · Psychoonkologie

⊡ Tab. 8.23. Screeingfragen zur Depression. (Nach Hautzinger et al. 2000) ▬ Einstiegsfrage Haben Sie die Freude an Dingen verloren, die Ihnen sonst Spaß gemacht haben?

Ja/Nein

Fühlen Sie sich meist niedergeschlagen, traurig oder hoffnungslos?

Ja/Nein

Fehlt Ihnen der Antrieb für alltägliche Aufgaben?

Ja/Nein

▬ Wenn eine oder mehr Fragen mit Ja beantwortet wurden und die Beschwerden länger als zwei Wochen andauern Wachen Sie mitten in der Nacht oder früh morgens auf, fühlen sich schlecht und können nicht mehr einschlafen?

Ja/Nein

Haben Sie Konzentrationsprobleme oder fällt es Ihnen neuerdings schwer, Entscheidungen zu treffen?

Ja/Nein

Haben Sie schon daran gedacht, dass es besser wäre, tot zu sein?

Ja/Nein

▬ Wenn eine oder mehrere dieser Fragen mit Ja beantwortet wurden, ist das Vorliegen einer Depression wahrscheinlich

Bei urologischen Tumorerkrankungen und deren operativer und auch medikamentöser Therapie sind neben der Angst oder Depression die sexuellen Dysfunktionen eine besondere Belastung für den Betroffenen. Gespräche im Rahmen der psychosomatischen Grundversorgung sind die erste Form der psychoonkologischen Betreuung. Ferner stehen zur Behandlung psychoedukative Gruppen, onkologische Rehabilitation, Fachpsychotherapie oder auch der gezielte Einsatz von Psychopharmaka (Antidepressiva) zu Verfügung. 8.2.2 Krankheitsphasen und das psychische

dividuell sehr verschieden und abhängig von unterschiedlichen Einflussfaktoren. Das psychische Befinden muss in jedem Krankheitsstadium Berücksichtigung finden. Es ermöglicht den Aufbau eines Vertrauensverhältnisses zwischen Arzt und Patient. Dieses Vertrauensverhältnis ist die Voraussetzung für eine gute Compliance und wichtig für die Krankheitsverarbeitung. Die psychosoziale Berücksichtigung der Belastungen der Erkrankten in den Krankheitsphasen vorallem durch psychoonkologische Behandlung fördert die Krankheitsbewältigung, lindert psychische Belastungen und verbessert die Lebensqualität der Patienten (Sellschopp et al. 2001).

Erleben des krebskranken Patienten

Die Krankheitsphasen bei Tumorpatienten ▬ Prädiagnostische Phase ▬ Diagnosephase ▬ Behandlungsphase ▬ Nachsorgephase/Rehabilitation ▬ Progrediente Phase – Rezidiv/Metastasierung, d. h. palliative Behandlung – Terminales Stadium, Sterbephase

Einflussfaktoren für das psychische Erleben und Verhalten ▬ Persönlichkeit, Vorerfahrungen, subjektive ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Die Krankheitsphasen bei Tumorpatienten sind Phasen der Anpassung an die Krebserkrankung und wichtige Hilfsmittel für die Krankheitsbewältigung. Allerdings können neben der Realitätserfassung die Abwehr- und Verdrängungsstrategien verantwortlich für erhebliche Kommunikationshemmungen verantwortlich sein (Weisman et al. 1977). Aus diesem Grund ist eine offene, empathische und unaufdingliche Kommunikation wichtig im Umgang mit onkologischen Patienten. Psychisches Erleben und Verhalten der Tumorpatienten ist zu jedem Diagnose- und Behandlungszeitpunkt in-

▬ ▬

▬ ▬

körperliches und psychisches Krankheitserleben Alter, Geschlecht, Gesellschaftsschicht Behandelbarkeit und Verlauf der Erkrankung Prognose Ätiologie (z. B. durch Rauchen, Radioaktivität, Asbest) Art und Stadium des Tumors (z. B. Metastasierung, Rezidiv) Patientenressourcen, soziale und kulturelle Ressourcen, Coping Beziehungen zu Ärzten, Pflegepersonal, Angehörigen Einfluss der Erkrankung oder der Therapie auf zerebrale Funktionen (z. B. Hirnmetastasen, biochemische oder emotionale Störungen durch Medikamente) Nebenwirkungen der Behandlung (z. B. Erbrechen, Amputation) Stigma der Erkrankung

8

120

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

Prädiagnostische Phase Anfangs werden häufig Symptome und Beschwerden verdrängt oder verleugnet und anderen Umständen zugeschrieben. Manchmal hat ein Patient schon eine lange, quälende Zeit hinter sich – seit den ersten »Ahnungen«. Die Angst vor der Diagnose verhindert oft den Weg zum Arzt und zur Früherkennung. In dieser Phase sollte der Arzt besonders auf verborgene Ängste und Befürchtungen des Patienten achten.

8

Diagnosephase Die Phase der Ungewissheit und Unsicherheit nach einer Verdachtsdiagnose ist geprägt von Erwartungsangst. Der Patient befindet sich häufig in einem Zustand zwischen »Nicht-wahrhaben-wollen«, Panikstimmung, Verdrängung, Verleugnung und Verzweiflung, mit höchstem Angstniveau und innerer Erregung. Das Warten auf die Untersuchungsergebnisse wird zum Wechselbad zwischen Panik und Hoffnung. Wenn der Verdacht durch Laborergebnisse und Röntgenuntersuchungen erhärtet wird und weitere Untersuchungen notwendig sind, ist seitens des Arztes einfühlsame Aufklärung wichtig. Wenn sich die Verdachtsdiagnose bestätigt, setzt der Aufklärungsprozess ein. Es sind Informationen zu Erkrankung und Behandlungsmöglichkeiten (Arztgespräche, Informationsmaterial) für Patienten und Angehörige von Bedeutung. Überinformation zur Erkrankung kann den Patienten genauso verunsichern wie zuwenig Information oder Falschinformation. Die Mitteilung, Krebs zu haben, ruft bei Patienten und Angehörigen unterschiedliche Belastungsreaktionen hervor (Larbig et al. 2000). Automatisch wird »Krebs« sowohl von Betroffenen als auch von ihrer Umwelt oft mit Vorstellungen von Isolation, Leiden und Tod in Zusammenhang gebracht. Dieses auch durch Vorurteile behaftete Denken kann für Krebskranke und deren nächste Bezugspersonen zu schwerwiegenden Kommunikationsproblemen führen. Viele Betroffenen erleben die Eröffnung der Befunde und der Diagnose als Schock. Bei der initialen Verarbeitung der Diagnose sind Abwehr und Verdrängungsstrategien wichtige Hilfsmittel bei der Krankheitsverarbeitung und im Bewältigungsprozess (⊡ Tab. 8.24).

⊡ Tab. 8.24. Mögliche emotionale Reaktionen auf eine Diagnosemitteilung – – – – – –

Schock, Angst, Zorn Verleugnen, Verdrängen Hilf- und Hoffnungslosigkeit Traurigkeit, Verzweiflung Innere Anspannung, Unruhe Schuldgefühle, Scham

– Erleichterung (oft nach langem beunruhigendem Warten auf die endgültige Diagnose) – Gefühl der Herausforderung

Die Diagnosemitteilung verlangt vom Patienten eine große Anpassungsleistung (Coping-Anstrengung), um die neue unbekannte und bedrohliche Situation in das Leben zu integrieren. Man spricht hier auch von Anpassungskrise oder »Anpassungsstörung«, hierbei kann es zu Belastungsreaktionen kommen. Rationalisierungen wie: »Das wundert mich überhaupt nicht« sind häufig. Immer wieder tauchen dieselben Fragen auf: »Wieso ich?«, »Wie hätte ich verhindern können, dass es soweit kommt?«, »Was habe ich falsch gemacht?«. Diese typischen Fragen sind Zeichen für die Auseinandersetzung und Verarbeitung der Erkrankung. Angst und Furcht erreichen ihren Höhepunkt bei der Diagnose, nehmen dann allmählich ab, um oft ersetzt zu werden von einem Gefühl von Hilflosigkeit und Mangel an Kontrolle bei Behandlungsbeginn. Nach der Verarbeitung des ersten Schocks der Diagnosestellung stellen sich häufig ein Informationsdrang und gewisser Optimismus ein, weil nun mit der Behandlung begonnen werden kann (Bischof et al. 1999).

Behandlungsphase Die Therapie der Tumorerkrankung induziert bei dem Patienten die Hoffnung nach vollständiger Beseitigung der Krebserkrankung. Besonders die chirurgische Intervention weckt den Wunsch, »der Krebs wird vollständig herausgeschnitten«. Gerade wenn dieser Wunsch nicht oder nur teilweise erfüllt werden kann, sind unterstützende und begleitende Gespräche oder eine psychologische Betreuung notwendig. Hier sind die Alternativen zu besprechen, andere Formen der Behandlung wie kombinierte Therapieformen (Chemotherapie/Strahlentherapie/Immuntherapie) sollten dargestellt werden. Gerade hier kommen Unsicherheiten auf, besonders wenn die Heilungschancen gering sind oder keine heilende Therapie mehr möglich ist. Im Verlauf der Behandlung können sich Zukunftsängste entwickeln: Ängste vor Einsamkeit, vor Verlust des sozialen Umfelds und des Berufs, Angst vor Isoliertheit, vor Schmerzen, Identitätsverlust (Entstellung bzw. Auflösung des eigenen Körpers), vor Verlust der Selbstkontrolle und auch vor behandlungsbedingten Nebenwirkungen. Nachsorgephase Kontrolluntersuchung rufen die alten Ängste wieder wach. Fragen wie »Hoffentlich ist alles in Ordnung, nur nicht mehr durch all das hindurchgehen müssen« tauchen wieder auf. Nach einer erfolgreichen Primärbehandlung bleibt der weitere Verlauf für den Patienten mit Unsicherheiten verbunden. Die Betroffenen sehen sich durch Ängste und Unsicherheiten vor dem Tumorrezidiv (»Damokles-Syndrom«) oder einer möglichen Zweit-

121 Literatur

tumorerkrankung durch die Primärtherapie bedroht. Körperliche Beschwerden durch die Erkrankung und Behandlung kommen hinzu. Den Betroffenen wird der Verlust ihrer körperlichen Integrität deutlich vor Augen geführt. Häufig verändert sich das Körperbild und -erleben, z. B. durch Leistungseinbußen und Begleiterscheinungen der Therapie (Fatigue), werden Alltagsaktivitäten eingeschränkt. Lebensentscheidende soziale Fragen werden gestellt: ▬ Werde ich weiter meinen Beruf ausüben können? ▬ Werde ich meine Familie versorgen können? ▬ Wie wirkt sich die Erkrankung auf meine Partnerschaft und Sexualität aus? Die »Krebserkrankung« ist trotz häufiger Berichte in den Medien immer noch eine Erkrankung, über die man nicht gerne spricht: Befangenheit, Tabus, Angst vor Stigmatisierung und sozialem Rückzug können die Folge sein (Faller 1998). Umso mehr positive Nachrichten der Patient bei den Nachsorgeuntersuchungen bekommt, desto sicherer wird er sich seines Körpers wieder, und Ängste nehmen ab. Eine Erleichterung beim Gang zum Arzt ist es, wenn der Patient einen nahestehenden Angehörigen oder Freund mitnimmt, um für die Zeit der beängstigenden Situation einen Vertrauten zur Seite zu haben. In der Zeit der Rehabilitation, z. B. in einer Rehabilitationsklinik, sollten Ziele der psychoonkologischen Rehabilitation im Sinne der Definition der individuellen Therapieziele festgelegt werden.

Ziele der psychoonkologischen Rehabilitation ▬ Unterstützung bei der Problembewältigung in ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Partnerschaft und Familie (beispielsweise Kommunikation, Rollenveränderungen, Sexualität) Verbesserung der psychischen Befindlichkeit (beispielsweise Angst, Depression, Selbstwerterleben) Reduktion funktioneller Störungen (beispielsweise sexuelle Störungen) Verbesserung der Krankheitsverarbeitung Stärkung personaler und sozialer Ressourcen Förderung der verbleibenden Gesundheit und der individuellen Ressourcen

Für viele Patienten ist die Zeit in einer Rehabilitationsklinik eine Zeit der Neuorientierung, in der Fragen auftauchen, die nicht nur die Erkrankung, sondern auch die bisherige Lebensführung oder die Identität betreffen.Hier ist viel Gelegenheit, sich mit anderen Patienten auszutauschen, aber auch, um die Zeit der Klinik und anstrengenden Behandlungen hinter sich zu lassen und wieder neue Kräfte zu tanken.

Progrediente Phase Die Situation des Krebskranken im Progress lässt sich mit den 3 Metaphern: Kampf – Angst – Dunkel sehr treffend beschreiben. Beim Auftreten des Rezidives oder der unumstößlichen Diagnose der fortschreitenden nicht heilbaren Erkrankung ist mit einer Reaktivierung des ersten Schocks der Diagnose und einem Gefühl der Ohnmacht und des Scheiterns zu rechnen. Depressive Symptome nehmen zu. In dieser Phase haben die Behandlung und die Linderung der Symptome Depression und Tumorschmerz Priorität. Auch das Eingebundensein in die Familie ist von größter Bedeutung. Bei Fortschreiten der Erkrankung kann ein Aufenthalt in einem Hospiz oder die Betreuung durch ein ambulantes Hospiz eine weitere Unterstützung werden. Literatur Literatur zu Kap. 8.1 Arbeitsgruppe Schmerz beim Bundesministerium für Gesundheit (1995) Leitlinien zur Tumorschmerztherapie Arbeitskreis Tumorschmerztherapie der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (DGSS) und der Deutschen Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP) (1996) Anleitung zur Tumorschmerztherapie bei Erwachsenen. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (2000) Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie Cella D (1998) Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue. Semin Oncol 25: Suppl 7: 43–6 Davis MP, Walsh D (2001) Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 9: 73–83 Dempke W, Schmoll HJ (2001) Neue Erythropoietin-Indikationen. Med Klin 96: 467–74 Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung zur Schmerztherapie (DIVS) (1999) Leitlinien zur Tumorschmerztherapie. Tumordiagnostik Therapie 20: 105–129 Dührsen U (2002) Gibt es Indikationen für Erythropoetin in der Onkologie ? Dtsch Ärztebl 99: A 3470–3475 EAPC Expert Working Group (2001) Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommandation. Br J Cancer 84: 587–593 Erslev AJ (2000) Erythropoietin and anemia of cancer. Eur J Haematol 64: 353–358 Feldmann HJ (1999) Tumoroxygenierung und Hypoxie. Onkologe 5: 1000–1007 Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, VadhanRaj S (1997) Impact of therapy with epoetin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. Procrit Study Group. J Clin Oncol 15: 1218–1234 Glaus A, Müller S (2000) Hämoglobin und Müdigkeit bei Tumorpatienten: untrennbare Zwillinge? Schweiz Med Wochenschr 130: 471–7 Husebo S, Klaschnik E (1998) Palliativmedizin. Springer, Berlin Heidelberg New York Illinger HJ, Bornmann L, Herdrich K (1995) Arzneimittelinteraktionen bei der Therapie maligner Erkrankungen. Asta Medica Oncology, Zuckerschwerdt. Link H, Bokemeyer C (2003) Therapie mit Erythropoetinen in der Onkologie. Onkologe 9: 473–481

8

122

Kapitel 8 · Supportive Maßnahmen und Psychoonkologie

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9 Komplementäre Therapieverfahren G. Dobos, F. Saha, N. Altner, G. Spahn (unter Mitarbeit von S. Krege, A. Rose, F. vom Dorp, H. Rübben)

9.1

Einleitung

9.2

Ernährung und Nahrungsergänzung

9.3

Mind-Body-Medizin (MBM)

9.4

Immunmodulatoren – 136

9.5

Enzyme

9.6

Phytotherapie

– 138

9.7

Homöopathie

– 140

9.8

Neuraltherapie

9.9

Akupunktur – 141

9.10 Diverses

9.1

– 123 – 124

– 133

– 138

– 141

– 142

Einleitung

9.1.1 Definition > Gemäß einer Definition des »National Center for Complementary and Alternative Medicine« der National Institutes of Health (NIH) in den USA handelt es sich bei alternativmedizinischen Therapieverfahren um Maßnahmen, die anstelle der konventionellen Therapie durchgeführt werden. Demgegenüber werden komplementärmedizinische Therapien ergänzend zur konventionellen Therapie angewendet (http://nccam.nih.gov/).

Bei vielen alternativen und komplementären Therapieverfahren steht ein sicherer Wirkungsnachweis noch aus, der den wissenschaftlichen Grundlagen des etablierten Medizinsystems genügen würde. Ihre Anwendung stützt sich auf Erfahrungen, die für einige Therapiesysteme auf Jahrtausende zurückgeht. In den letzten Jahren sind jedoch einige auch für die Uroonkologie relevante Therapie- oder Präventivansätze evaluiert worden, die insbesondere im Bereich der Bewegungs- und Ernährungstherapie sowie der Mind-Body-Medizin als evidenzbasierte Verfahren zunehmend auch Anerkennung finden. Weitere Therapieverfahren werden in Studien geprüft. Sollte sich entsprechend den Kriterien der »evidence based medicine« eine Wirksamkeit nachweisen lassen, wird sich theoretisch ein Wechsel vom komplementären Verfahren zur konventionellen Anwendung vollziehen.

Unter integrativer Medizin versteht man die Kombination von konventionell bewährten Therapieverfahren mit komplementären Methoden, für die Wirksamkeitsnachweise vorliegen. In den USA wird das Konzept der »integrative medicine« an mehreren Universitätskliniken praktiziert. Dabei wird die konventionell bewährte Medizin (»mainstream medicine«) mit wissenschaftlich evaluierten naturheilkundlichen Verfahren (»complementary and alterative medicine«) und der »mind-body-medicine« kombiniert angewendet. An die verwendeten Methoden wird dabei ein vergleichbarer wissenschaftlicher Anspruch gestellt. Damit ist »integrative Medizin« kein neuer Begriff für Naturheilkunde oder komplementäre Medizin, sondern eine Art des ärztlichen Handelns, die auf einer fachärztlichen Ausbildung basiert. Die Liste der als alternativ oder komplementär angesehenen Verfahren unterliegt ständigem Wandel. Im Bereich unkonventioneller Therapieverfahren erscheinen immer wieder neue Studiendaten oder Fallberichte über möglicherweise wirksame neue Ansätze. Es verändert sich aber auch die Liste der komplementären Therapiemöglichkeiten durch ihren Wechsel zu den konventionellen Verfahren nach gesichertem Wirksamkeitsnachweis ständig. Dieses Kapitel wird sich darauf beschränken, solche Verfahren abzuhandeln, die bei uroonkologischen Erkrankungen eingesetzt werden. Bedingt durch die hohe Inzidenz des Prostatakarzinoms im Vergleich zu anderen Malignomen des Urogenitaltraktes liegen Erfahrungsberichte und Studien vor allem zu diesem Krankheitsbild vor. Bei den übrigen Karzino-

124

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

men sind nur in Einzelfällen Studien anzutreffen, die eine Wirksamkeit von komplementären Methoden prüfen.

9.1.2 Inanspruchnahme von

komplementärmedizinischen Verfahren

9

In den USA lassen sich zunehmend größere Teile der Bevölkerung mit komplementärmedizinischen Methoden behandeln. Ihr Anteil stieg von 34% im Jahre 1990 auf 42% im Jahre 1997 (Eisenberg et al. 1998). Inzwischen werden in den USA Therapeuten und Ärzte, die komplementärmedizinische Verfahren anwenden, häufiger kontaktiert als Hausärzte. Dabei wurden von den Patienten etwa 30 Mrd. US-Dollar aus der eigenen Tasche gezahlt (Yip et al. 2001). Trotz dieser hohen Zahl von Anwendungen existieren nur wenige verlässliche Daten zu Effektivität, Risiken sowie Kosten-Nutzen-Analysen. Daher wurde in den USA 1992 an den National Institutes of Health das Office of Alternative Medicine und 1998 das National Center for Complementary and Alternative Medicine gegründet (http://www.nccam.nih.gov). Das NCCAM fördert die Erforschung komplementärmedizinischer Verfahren jährlich mit 140 Mio. US-Dollar, in Deutschland findet durch die DFG bislang keinerlei Förderung naturheilkundlicher Studien statt. Komplementärmedizinische Methoden werden also sehr häufig in Anspruch genommen, Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass nur wenige Patienten dieses ihrem behandelnden Arzt mitteilen (Eisenberg et al. 1998). Dies liegt oftmals in der vermuteten oder auch tatsächlich bestehenden Ablehnung dieser Verfahren durch den Arzt. Andererseits werden die häufig eingenommenen Vitamine, Spurenelemente oder auch Phytotherapeutika vom Patienten nicht als Medikamente angesehen, die dem Arzt mitgeteilt werden müssten. In Deutschland führt das Institut für Demoskopie Allensbach seit 1970 in mehrjährigen Abständen Befragungen zur Anwendung komplementärmedizinischer Verfahren und Verwendung von Naturheilmitteln durch. Seit der ersten Befragung zeigt sich eine stetige Zunahme der Nachfrage in diesem Bereich. In der Untersuchung von 2002 gaben 73% der Befragten an, Naturheilmittel zu verwenden. Gleichzeitig äußerten sie den Wunsch nach einer stärkeren Verzahnung der sog. Schulmedizin mit der Naturheilkunde. 2005 wurde eine Umfrage durchgeführt, die nach dem Wunsch der Kombination von Schulmedizin und traditioneller Chinesischer Medizin (TCM) fragte. 61% der Befragten wünschten eine solche Kombination, wohingegen nur 18% eine alleinige Therapie mit konventionell bewährten Verfahren bevorzugen würden. Bei den Patienten, die bereits mit TCM behandelt worden waren, wurde die Integration der Verfahren sogar von 89% der Probanden befürwortet.

In einer Studie zur Inanspruchnahme von Naturheilverfahren durch Krebspatienten (440 Befragte) an den Tumorzentren in Essen betrug die Zahl der Anwender von mindestens einem komplementären Heilverfahren im Jahre 2002 bis zu 60% (abhängig u. a. von Geschlecht, Tumorstadium und Tumorentität). Führend unter den Komplementärverfahren sind Bewegungstherapie und die Einnahme von Vitaminen und Spurenelementen (Spahn et al. 2003). Unter den Patienten mit Prostatakarzinom nehmen bis zu 80% komplementäre/alternative Verfahren in Anspruch (Nam et al. 1999). Der hohen Nachfrage nach diesen Verfahren hat die »American Urological Association« mit Gründung einer Arbeitsgruppe für komplementäre und alternative Medizin Rechnung getragen, die eine Integration dieser Verfahren in Therapiekonzepte bei urologischen Erkrankungen herbeiführen soll (Fair 1999). Die Beweggründe für die Anwendung komplementärer Methoden sind vielfältig. Zum einen stehen Patienten diesen Verfahren positiv gegenüber, da sie als nebenwirkungsarm bis nebenwirkungsfrei angesehen werden, wohingegen die konventionelle Krebstherapie als belastend, nebenwirkungsreich und komplikationsträchtig gilt. Damit verbunden ist die Hoffnung, dass sich die Lebensqualität durch eine naturheilkundliche Behandlung verbessern lässt. Andere Gründe liegen im fehlenden oder unzureichenden Ansprechen der Standardtherapie. Es besteht bei den Patienten die Hoffnung auf Linderung der Beschwerden oder Palliation, selten wird mit der Anwendung von Naturheilverfahren auch der Wunsch nach Heilung verbunden.

9.2

Ernährung und Nahrungsergänzung

9.2.1 Kostformen

Nach Daten der WHO wird in 10–70% aller Krebsfälle die Ernährung als möglicher (mit-)auslösender Faktor der Erkrankung angesehen. Dies beruht auf epidemiologischen Untersuchungen, die eine Korrelation zwischen dem Auftreten einzelner Malignome und der bevorzugten Ernährung in den jeweiligen Ländern oder Bevölkerungsgruppen nachweisen konnten. Zudem gleicht sich das Krebsrisiko von Migranten nach einiger Zeit dem der Population des Einwanderungslandes an (Wirth et al. 2005). Während latente Formen des Prostatakarzinoms in Autopsiestudien weltweit gleich häufig nachgewiesen werden, liegt die Inzidenz manifester Karzinome in den USA um ein Vielfaches (5- bis 50-fach) über der in China oder Japan (Nelson et al. 2003). Innerhalb von einer Generation haben Immigranten aus China oder Japan in den USA das gleiche Prostatakarzinomrisiko wie die einheimische Bevölkerung. Daraus wurde die Hypothese abgeleitet, dass die typische US-amerikanische Ernährungsweise einen Promotor für die Entstehung manifester Karzinome darstellt, wohingegen die

125 9.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

asiatische Ernährung mit ihrem deutlich höheren Anteil an Gemüse und Ballaststoffen bei gleichzeitiger Fleisch- und Fettreduktion einen protektiven Effekt aufweist. Aufgrund der vielen Einflussfaktoren bei epidemiologischen Untersuchungen ist es kaum möglich, einzelne Nahrungsinhaltsstoffe als krebsauslösend zu identifizieren. Es können jedoch Aussagen zu verschiedenen, landesoder bevölkerungstypischen Kostformen gemacht werden. Weitere Daten wurden aus Fütterungsversuchungen bei Tieren gewonnen, die eine erhöhte Zufuhr bestimmter Nahrungsanteile erhielten. Aus den Ergebnissen lassen sich Rückschlüsse auf möglicherweise malignombegünstigende Ernährungsformen ableiten. Gleichzeitig ergeben sich daraus Ernährungsempfehlungen zur Krebsprävention. Als mögliche Faktoren, die das Entstehen einer malignen Erkrankung allgemein begünstigen, gelten eine zu hohe Kalorienzufuhr mit der Folge der Adipositas, übermäßige Zufuhr von Fleisch und tierischen Fetten sowie Alkohol. Dass eine erhöhte Aufnahme von tierischen und gesättigten Fetten sowie eine zu hohe Gesamtfettzufuhr das Risiko, am Prostatakarzinom zu erkranken, erhöht, wurde mittlerweile durch mehrere Studien belegt (Meyer et al. 1999; Kim et al. 2000). Der Verzehr von gepökeltem und geräuchertem Fleisch sollte eingeschränkt werden, da es Kanzerogene enthält (Rauch) oder aber im Verdauungsprozess Kanzerogene gebildet werden (Leitzmann 1995). Für den Einfluss von Alkohol auf urologische Malignome existieren bislang keine eindeutigen Hinweise. Ein direkter Zusammenhang mit Karzinomen im HNO-Bereich und des Gastrointestinaltraktes ist jedoch gesichert, mit Mammakarzinomen sehr wahrscheinlich, daher wird Alkohol generell als möglicher Promotor für maligne Erkrankungen angesehen (Eichholzer 2000). Die Frage, ab welcher Menge diese Wirkung einsetzt, ist nicht abschließend geklärt. Eine Metaanalyse (Bagnardi et al. 2001) ergab ab 25 g Alkohol pro Tag ein sehr hohes Risiko für Karzinome des Gastrointestinaltraktes, während bei urologischen Malignomen kein Zusammenhang festgestellt werden konnte. Protektive Effekte ergeben sich durch eine verstärkte Zufuhr von Ballaststoffen, Vitaminen und Spurenelementen, was vor allem durch frisches Obst und Gemüse zu gewährleisten ist. Zunehmend wird die Bedeutung der sekundären Pflanzeninhaltsstoffe (»phytochemicals«) erkannt. Es handelt sich dabei im Gegensatz zu den primären Pflanzenstoffen (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) um Substanzen, die nur in geringer Konzentration vorkommen, jedoch pharmakologische Wirkungen aufweisen. Zu diesen Stoffen gehören beispielsweise die Karotinoide, von denen unterschiedliche Verbindungen bestehen. Substanzabhängig verleihen sie dem Gemüse seine Farbe, daher können von der Farbe Rückschlüsse auf die Inhaltsstoffe gezogen werden. Sauerstofffreie Karotinoide führen

zu einer Färbung von gelb und orange bis rot, während die sauerstoffhaltigen Oxycarotinoide in dunkelgrünem Gemüse vorkommen (Leitzmann et al. 2003). Aus diesem Grunde kam es zur Empfehlung, vermehrt grüne und gelbe Gemüsesorten sowie Tomaten zu verzehren. Der protektive Effekt von grünem und gelbem Gemüse wurde erstmals in Japan nachgewiesen. Der tägliche Verzehr entsprechender Gemüsesorten führte zu einem geringeren Risko für Prostata-, Magen-, Zervix- und Lungenkarzinome (Hirayama 1985). Auch für Knoblauch konnte eine präventive Wirkung nachgewiesen werden (Fleischhauer 2001). Eine Studie an deutschen Vegetariern zeigte eine bis zu 50% verringerte Karzinominzidenz (Chang-Claude et al. 1992). Aktuellere Studien beschäftigen sich mit der präventiven Wirkung verschiedener Vitamine und Spurenelemente, diesbezügliche Ergebnisse werden weiter unten besprochen. Aus den bisherigen Ergebnissen leitet sich ab, dass zur Prävention von Malignomen des Urogenitaltraktes eine Ernährungsform sinnvoll ist, die reich an Ballaststoffen, Vitaminen und Nahrungsmitteln mit möglichst geringem Verarbeitungsgrad ist und einen geringen Fettgehalt aufweist. Eine mögliche Kostform stellt in diesem Zusammenhang beispielsweise die mediterrane Vollwerternährung dar ( Kap. 9.2.2).

Ernährungsempfehlungen zur Verminderung des Krebsrisikos ▬ Übergewicht vermeiden. ▬ Gesamtfettmenge reduzieren (auf 30% der Gesamtenergieaufnahme).

▬ Gesättigte und tierische Fette vermeiden. ▬ Konsum von geräucherten, gepökelten und nitritkonservierten Lebensmitteln einschränken.

▬ Konsum von Alkohol einschränken. ▬ 400–800 g Gemüse/Salat/Obst (»5 Portionen pro Tag«).

▬ Auf vitaminreiche Kost achten. ▬ Rote, grüne und gelbe Gemüsesorten verzehren (hoher Gehalt an Carotin/Lycopen).

▬ Gemüse aus der Familie der Kreuzblüter verzehren (Kohlsorten, reich an Vitamin A und C).

▬ Bevorzugung von Vollkornprodukten und wenig verarbeiteten Nahrungsmitteln.

▬ Ein- bis zweimal wöchentlich fetter Seefisch (Ω3-Fettsäuren).

Bei der manifesten Krebserkrankung ist in jedem Fall eine dem Stadium angemessene Ernährungstherapie sinnvoll. Dabei soll nicht nur die notwendige Energie zur Verfügung gestellt werden. Es sollen vielmehr alle notwendigen Substrate geliefert werden, um das Immunsystem

9

126

9

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

zu fördern und zu stabilisieren. Ferner sollte bewusst die Aufnahme potenziell krankheitsbegünstigender Nahrungsmittel vermieden bzw. reduziert werden. Inzwischen werden diverse »Krebsdiäten« angepriesen. Für keine dieser Kostformen, die für sich beanspruchen, eine Karzinomerkrankung eindämmen oder verlangsamen zu können, gibt es einen Wirksamkeitsnachweis. Einzig für die Makrobiotik existieren Studien mit Hinweisen auf eine möglicherweise positive Wirkung. Gleichzeitig bestehen jedoch Risiken, da im Rahmen des Gedankengebäudes der Makrobiotik die konventionelle Therapie abgelehnt wird, was zum Abbruch oder verspäteten Beginn etablierter Therapieformen führen kann (Weiger et al. 2002). Bei stabilem Zustand des Patienten gelten die für die Prävention angegebenen Empfehlungen. Im Falle einer Progression der Erkrankung mit Verschlechterung des Allgemeinzustandes ist die Ernährungstherapie für den individuellen Patienten festzulegen. Bei der Diskussion über Ernährungsempfehlungen sollte nicht vergessen werden, dass auch bei Prostatakarzinompatienten eine der Haupttodesursachen eine kardiovaskuläre Erkrankung darstellt (Moyad 2003). Schon aus diesem Grunde sollten die Patienten motiviert werden, einen gesunden Lebensstil zu führen. Die Ernährungsempfehlungen zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen entsprechen dabei im Prinzip denen, die in der Übersicht (s. oben) aufgeführt sind.

9.2.2 Vitamine und Spurenelemente

Die Mehrzahl der im Folgenden besprochenen Substanzen weist eine antioxidative Wirkung auf. Da oxidative Prozesse sowie freie Radikale zur Zell- und DNA-Schädigung und damit zur Initiation von Karzinomen führen können, kommt einer ausreichenden Versorgung des Organismus mit antioxidativ wirkenden Substanzen und Radikalfängern bei der Prävention von Malignomen eine große Bedeutung zu. In der Anwendung von Vitaminen und Spurenelementen wird ferner die Möglichkeit der Verminderung von Nebenwirkungen und Komplikationen einer Chemo- oder Strahlentherapie aufgrund der Radikalfängereigenschaften diskutiert, andererseits bestehen möglicherweise auch Interaktionen mit den zytostatisch wirksamen Therapien. Eine Supplementation außerhalb der begrenzten onkologischen Therapiezeiten wird jedoch als allgemein für das Immunsystem förderlich angesehen, sofern die Dosis im Bereich des Tagesbedarfs oder leicht darüber liegt. Mittlerweile bestehen aber auch Therapieschemata, die Antioxidanzien deutlich über den emfohlenen Tagesdosierungen verabreichen. Postuliert wird dabei, dass es zu einer deutlichen Verringerung der Nebenwirkungen kommen soll, was z. T. das Erreichen der notwendigen Zieldosis einer Chemo- oder Radiotherapie erst ermöglicht.

Hierzu wird in den einzelnen Kapiteln gesondert Bezug genommen. Ein möglicher Grund für die Zunahme von Malignomen, insbesondere beim älter werdenden Mann, ist nicht nur ein genetischer, sondern könnte auch die Alterung des Immunsystems und die ungenügende Zufuhr antioxidativ wirksamer Stoffe mit der Nahrung sein. Ein weiterer Effekt der genannten Substanzen ist die Beeinflussung der Zelldifferenzierung, was ebenfalls Auswirkungen auf die Tumorentstehung bzw. -prävention haben kann. Einige der im Folgenden besprochenen Stoffe sind essenziell für den Körper und die Immunabwehr und müssen deshalb in ausreichender Menge mit der Nahrung aufgenommen oder ergänzt werden, um dessen Funktion aufrecht zu erhalten oder zu verbessern.

Vitamin A Vitamin A wird entweder direkt über tierische Nahrungsmittel aufgenommen (Vorkommen vor allem in Leber) oder aus gelb-orange-farbenen Pflanzenfarbstoffen, den Karotinoiden, gebildet. Hauptvertreter der Karotinoide ist das β-Karotin, aus dem durch Spaltung 2 Moleküle Vitamin A entstehen. Vom mit der Nahrung zugeführten Karotin wird nur etwa ⅓ resorbiert und hiervon etwa die Hälfte zu Vitamin A gespalten (Leitzmann et al. 2003). Das resorbierte Vitamin A wird mit Fettsäuren verestert und in der Leber gespeichert. Das dort gespeicherte Vitamin A reicht für mehrere Monate bis maximal 2 Jahre, der Speicher wird jedoch nur bei dauerhafter Unterversorgung angegriffen. Der Tagesbedarf an Vitamin A schwankt abhängig von der Situation und beträgt etwa 1 mg (=3333 IU). Bei der Verwendung als adjuvante Therapie eines bestehenden Malignoms wurden höhere Dosierungen empfohlen, im Rahmen von Studien wurden bis zu 1,5 Mio. IU täglich bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 30 Mio. IU verabreicht (Kokron et al. 1982). Da die Spaltung von β-Karotin zu Vitamin A einer negativen Rückkopplung unterliegt, kann die Vitamin-A-Serumkonzentration nicht durch erhöhte Zufuhr von β-Karotin mit der Nahrung gesteigert werden, sondern nur durch direkte Aufnahme von Vitamin A. Überschüssige Karotinoide werden vor allem in der Haut abgelagert. Als Schwellenwert für die langfristige Einnahme, ab dem sich eine Hypervitaminose ausbildet, wurde 6,5 mg Vitamin A pro Tag festgestellt (Leitzmann et al. 2003). Vitamin A wird benötigt für den Sehvorgang sowie die Zelldifferenzierung. Letzteres vor allem bei Epithel-, Knochen- und Bindegewebszellen. Ferner kommt ihm eine wichtige Rolle für das Immunsystem im Rahmen von Abwehrleistungen zu. Die Entwicklung von Zellveränderungen wie Metaplasien kann gehemmt werden.

127 9.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

Eine Hypovitaminose führt zu Nachtblindheit, verringerter Sehschärfe, Epithelstörung (meist als Hyperkeratosen), erhöhter Infektanfälligkeit und Störung des Knochenwachstums im Kindesalter. Hypervitaminosen führen zu Hyperkeratosen, Haarausfall, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Gelenk- und Knochenschmerzen, Periostverdickungen, Transaminasenerhöhung. Bei Patienten mit manifesten Malignomen sollen diese Nebenwirkungen aufgrund des erhöhten Bedarfs erst in einem deutlich höheren Dosisbereich auftreten als bei Gesunden. Unter laufender Chemo- oder Strahlentherapie soll der Bedarf zusätzlich erhöht sein (Scheef 1995). Die in den klinischen Studien applizierten Dosierungen betrugen bis zum 100-fachen der Substitutionsbehandlung. Kontraindikationen einer Vitamin-A Substitution sind Schwangerschaft wegen der potenziell fruchtschädigenden Wirkung bei Überdosierung (maximale tägliche Aufnahme: 3 mg/Tag), schwere Leber- und Nierenschädigung, entgleister Diabets mellitus, schwere Hypertonie und Glaukom. Untersuchungen in der Uroonkologie konnten keinen präventiven Effekt von Supplementierung von β-Karotin auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms nachweisen (Hennekens et al. 1996; Omenn et al. 1996), eine weitere Studie zeigte sogar einen verstärkten Übergang von latenten Stadien zum klinisch manifesten Karzinom (Heinonen et al. 1998). Goodman et al. (2003) konnten keinen Zusammenhang zwischen der Inzidenz von Prostatakarzinomen und der prädiagnostischen Serumkonzentration von verschiedenen Karotinoiden nachweisen. Die bislang durchgeführten Studien ergeben keinen Hinweis auf einen präventiven oder therapeutischen Effekt von Vitamin A oder β-Karotin bei Malignomen des Urogenitaltraktes. Bei der Bewertung von Studien muss beachtet werden, dass in den meisten Fällen β-Karotin und nicht Vitamin A verabreicht wurde. Wie bereits erwähnt, lässt sich über die Supplementierung von β-Karotin der Serumspiegel von Vitamin A nicht erhöhen, daher könnten Studien, die eine Gabe von höher dosiertem Vitamin A untersuchen, sinnvoll sein. Bis solche Daten vorliegen, ist auf eine ausreichende Versorgung mit Vitamin A zur Prävention und bei Malignompatienten zu achten, von einer darüber hinausgehenden Supplementierung sollte hingegen Abstand genommen werden.

Lycopen Lycopen ist ein Karotin, das vor allem in Tomaten und anderen roten Früchten und Gemüsesorten vorkommt und dort bis zu 90% der Karotinkonzentration ausmacht (Nelson et al. 2003). Es ist das Karotin mit der höchsten Konzentratin im Blut und wird in der Prostata weiter angereichert (Clinton et al. 1996). Es besitzt die höchste antioxidative Potenz unter den Karotinoiden und ist da-

mit der wirksamste Radikalfänger. Es konnte eine entzündungshemmende, kardioprotektive und antikarzinogene Wirkung nachgewiesen werden. In vitro konnte das Wachstum von humanen Prostatakarzinomzellen inhibiert werden (Hall 1996). Mögliche Wirkmechanismen sind der Schutz vor Lipidperoxidation, Neutralisierung freier Radikale, Verhinderung einer DNA-Schädigung und Veränderungen des interzellulären Informationsaustausches über Gap-junctions. Die Progression im Zellzyklus von Mamma- und Endometriumkarzinomen konnte durch Lycopen inhibiert werden. Eine Ernährung, die reich an gekochten Tomaten bzw. Produkten aus Tomaten war, führte in epidemiologischen Studien zur Reduktion des Risikos, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, von 30–40% (Giovannucci et al. 1999, Clinton et al. 1996). In prospektiven Studien wurden Patienten vor Prostatektomie mit Tomatenprodukten bzw. Extrakten mit einem Lycopengehalt von 30 mg pro Tag über 34 Wochen behandelt. Bei den Probanden führte dies im Vergleich mit der Kontrollgruppe zur Verdoppelung der Serumkonzentration und Verdreifachung der Konzentration von Lycopen in der Prostata. Oxidative Schäden an Lymphozyten und Prostata waren geringer ausgeprägt, die PSA-Werte sanken, und sogar das Tumorvolumen konnte reduziert werden (Chen et al. 2001, Kucuk et al. 2001). Im Tierversuch entwickelten Ratten, die mit Tomatenpulver gefüttert wurden, signifikant seltener ein Prostatakarzinom, während die mit reinem Lycopen gefütterte Gruppe das gleiche Risiko wie die unbehandelte Kontrolle aufwies (Boileau et al. 2003). Dies lässt darauf schließen, dass für die protektive Wirkung des Lycopens weitere in der Tomate enthaltene Substanzen notwendig sind. Aus den bislang publizierten Studien lässt sich ein präventiver, z. T. auch therapeutischer Effekt von Lycopen in Bezug auf das Prostatakarzinom ableiten. Untersuchungen zu anderen Tumoren im Urogenitaltrakt sind bislang nicht durchgeführt worden. Da sich jedoch auch bei anderen Malignomen eine präventive Wirkung nachweisen ließ, sollte den Patienten mit Malignomen des Urogenitaltraktes der regelmäßige Verzehr von gekochten Tomaten und anderen roten Gemüse- und Obstsorten empfohlen werden. Lycopen wird durch den Kochvorgang nicht zerstört, sondern im Gegenteil leichter resorbierbar, wodurch höhere Serumkonzentrationen erzielt werden als durch den Verzehr des rohen Gemüses. Überdosierungen oder gar Vergiftungserscheinungen sind nicht bekannt.

Vitamin C Vitamin C stellt das wirksamste Antioxidans im menschlichen Organismus dar und weist daher über die bereits

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128

9

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

beschriebene Funktion als Radikalfänger durch potenzielle Verhinderung von DNA- und Membranschädigungen eine tumorprotektive Wirkung auf. Ferner ist es zur Regeneration von oxidiertem Vitamin E erforderlich und steigert die Eisenresorption. Weiterhin kommt ihm eine wichtige Bedeutung bei vielen zellulären Prozessen zu, wie der Kollagensynthese, Hormonsynthese, Blutgerinnung und den Immunreaktionen. Der Bedarf ist erhöht bei verstärktem oxidativem Stress, wie er unter Chemound Radiotherapie vorkommt, bei Infektionen, entzündlichen Erkrankungen und bei Rauchern. Fast alle Lebewesen besitzen die Fähigkeit, Ascorbinsäure aus Glukose zu synthetisieren. Diese Fähigkeit ist den Primaten durch eine Mutation verloren gegangen. Die Aufnahme erfolgt beim Menschen im Duodenum und Jejunum über aktiven Transport. Das wasserlösliche Vitamin C kann nicht gespeichert werden und wird auch nicht an Plasmaproteine gebunden. Bei Gabe höherer Dosen von über 1 g per os kommt es zum Überschreiten der Transportkapazität und bakterieller Verstoffwechselung zu CO2 und organischen Säuren im Kolon. Daher kann es bei hohen Dosierungen zu Durchfall und abdominellen Schmerzen kommen. Die höchsten Konzentrationen finden sich in Obst und Gemüse. Da es hitzelabil und lichtempfindlich ist, reduziert sich der Vitamin-C-Gehalt mit zunehmender Lagerungsdauer und beim Kochen. Von der WHO wird eine tägliche Aufnahme von 200 mg empfohlen, ein 70 kg schweres Säugetier produziert allerdings täglich zwischen 2 g unter normalen Bedingungen und bis zu 15 g unter Stress. Aus dieser Erkenntnis leitet sich die Empfehlung in der orthomolekularen Medizin ab, hohe Dosen Vitamin C (bis zu 10 g) i.v. zu verabreichen. Erstmalig wurde diese Therapie von dem zweifachen Nobelpreisträger Linus Pauling durchgeführt, der in seinen nicht Placebo-kontrollierten Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit bei terminalen Karzinompatienten beobachtete (Cameron u. Pauling 1978). Daraufhin durchgeführte Placebo-kontrollierte Studien konnten diesen Effekt nicht nachweisen (Moertel et al. 1985). Diese Studie wird allerdings kontrovers diskutiert, da auch die Kontrollgruppe mit 2 g Vitamin C täglich oral (Verum: 7,5 g oral) behandelt wurde. Es wurde postuliert, dass die dabei erzielten Plasmakonzentrationen möglicherweise aufgrund der begrenzten Resorptionskapazität in beiden Gruppen ähnlich gewesen sein könnten. Retrospektive epidemiologische Daten belegen eine verringerte Karzinominzidenz bei Vitamin-C-reicher Kost. In einer prospektiven Studie an fast 20.000 Probanden konnte ein Reduktion der Gesamtmortalität um 20% durch Erhöhung des Ascorbinserumspiegels erreicht werden (Khaw et al. 2001). Durch die Inhibierung der Nitrosaminbildung lässt sich die verringerte Inzidenz von

Karzinomen des Gastrointestinaltraktes erklären (Block 1991). In vitro und im Tierversuch konnten antitumorale Wirkungen auf das Prostatakarzinom beobachtet werden (Jamison et al. 2001). Prospektive epidemiologische Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln der Ascorbinsäure und dem Auftreten von Prostatakarzinomen nachweisen (Willis et al. 2003; Berndt et al. 2005). Allerdings sind diese Daten zu diskutieren, da im Verlauf von Jahren nur zu wenigen Untersuchungszeitpunkten die Blutwerte bestimmt worden waren. Damit wurde nur eine Momentaufnahme abgebildet und nicht die über Jahre dauerhaft ausreichende Versorgung mit Vitamin C belegt. Tumorpatienten weisen häufig einen Vitamin-C-Mangel auf, der sich unter Chemo- und Radiotherapie noch weiter verstärken kann bis hin zu manifestem Skorbut (Fain et al. 1998; Mayland et al. 2005). Daher ist eine Substitution mit Tagesdosen von 1–2 g, verteilt auf mehrere Einnahmen, sinnvoll, um den krankheits- und therapiebedingten Mangel auszugleichen und Nebenwirkungen der Behandlung zu reduzieren. In Untersuchungen an Zellkulturen wurden tumorzytotxische Wirkungen nachgewiesen (Riordan et al. 1995). Die dafür nötigen Konzentrationen lassen sich allerdings nur durch Infusion von mindestens 7,5 g Vitamin C erreichen. Bislang wurden noch keine kontrollierten Studien in diesem Dosierungsbereich durchgeführt.

Vitamin D Die für den Menschen wichtigste Form des Vitamin D (1,25-Dihydroxycholecalciferol, Vitamin D3) wird über mehrere Schritte aus körpereigenem Cholesterin synthetisiert. Für die Umwandlung von 7-Dehydrocholesterin zu Cholecalciferol ist der Einfluss von UV-B-Licht notwendig (photochemische Reaktion in der Haut), was auch den limitierenden Schritt für die Synthese darstellt. Nach Transport in die Leber erfolgt dort die Hydroxylierung zu 25-OH-D3, anschließend wird in der Niere eine weitere Hydroxylgruppe eingefügt (1,25-(OH)2-D3). Über negative Rückkoppelung wird die Überproduktion verhindert. Die Konzentration von 25-OH-D3 beträgt etwa das 1000-fache von 1,25-(OH)2-D3. Die Serumkonzentration von 1,25-(OH)2-D3 wird bestimmt durch die Aktivität der renalen 1-α-Hydroxylase. Da die Zufuhr mit der Nahrung nicht essenziell ist, handelt es sich nicht um ein Vitamin im eigentlichen Sinne. In der Nahrung findet sich Vitamin D vor allem in Fisch, Eigelb, Fleisch und Molkereiprodukten. Der Tagesbedarf liegt für Erwachsene bei 5 μg (=200 IU) pro Tag; Kinder, Schwangere und stillende Mütter benötigen etwa 10 μg. Von manchen Autoren wird der Tagesbedarf als deutlich höher angegeben (bis zu 5.000 IU/Tag). Intoxikationserscheinungen erfolgen bei

129 9.2 · Ernährung und Nahrungsergänzung

einer Einzeldosierung von 50 mg oder mehrmonatiger Tageszufuhr von 1 mg. Der Serumspiegel von Vitamin D3 wird von mehreren Faktoren beeinflusst. Zum einen über die Aufnahme mit der Nahrung bzw. Nahrungsergänzungsmitteln. Eine weitaus größere Bedeutung kommt der UV-B-Einstrahlung und damit dem Aufenthalt im Freien zu. Hier spielt außerdem die Hautpigmentierung eine wichtige Rolle, da Melanin UV-B-Strahlung herausfiltert. Daher wird ein Mangel an Vitamin D bei dunkelhäutigen Menschen, die in nördlichen Breitengraden leben, häufiger festgestellt als bei der hellhäutigen Bevölkerung (Nesby-O’Dellet al. 2002). Mit zunehmender Alterung lässt die Fähigkeit zur photochemischen Reaktion der Haut nach, was mit zum erniedrigten Vitamin-D-Spielgel der älteren Bevölkerung beiträgt. Aufgrund seiner lipophilen Struktur wird Vitamin D im Fettgewebe gebunden, wodurch sich die verminderten Serumspiegel bei Übergewichtigen erklären (Nesby-O’Dellet al. 2002). Vitamin D führt zu einer gesteigerten Resorption von Kalzium und Phosphat aus dem Darm und zum verstärkten Einbau dieser Substanzen in den Knochen. Eine überhöhte Zufuhr mit der Nahrung bewirkt einen gegenteiligen Effekt und führt damit zur Demineralisation des Knochens sowie Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie. Weitere Folgen sind eine erhöhte Konzentration dieser Substanzen im Urin und die Bildung von Nierensteinen. In Europa kann man häufig bei Kindern in den Wintermonaten und bei älteren Erwachsenen ganzjährig eine zu niedrige Vitamin-D-Serumkonzentration nachweisen (Zittermann 2003). Eine dauerhafte Unterversorgung führt bei Kindern zu Rachitis, bei Erwachsenen zu Osteomalazie. Neuerdings werden weitere Erkrankungen mit einem Vitamin-D-Mangel in Verbindung gebracht, wie z. B. Karzinome. Die Beobachtung, dass Prostatakarzinome in nördlichen Breitengraden gehäuft auftreten, lässt einen Zusammenhang der Inzidenz mit der UV-Exposition und dem damit geringeren Vitamin-D-Spiegel vermuten (Hanchette et al. 1992). Mittlerweile konnten mehrere Studien diese Überlegungen bestätigen. Inzwischen konnte eine Korrelation zwischen niedriger UV-B-Einstrahlung und erhöhter Mortalität für verschiedene Karzinome nachgewiesen werden (Grant 2002). In vitro konnte ein wachstumshemmender Effekt auf Prostatakarzinomzellen beobachtet werden (Chen et al. 2000; Schwartz et al. 1994; Peehl et al. 1994). Ferner konnte eine Verminderung der Invasivität nachgewiesen werden (Schwartz et al. 1997) sowie eine Inhibition von Wachstum und Metastasierung im Tierversuch (Lokeshwar 1999). Letzteres ließ sich auch bei Nierenkarzinomzellen zeigen (Fujioka et al. 1998). Faktoren, die zu einer verringerten Synthese von Vitamin D führen, gehen einher mit einer erhöhten Inzidenz des Prostatakarzinoms (Schwartz et al. 1990). Ältere Pa-

tienten mit Prostatakarzinom wiesen in einer Untersuchung signifikant niedrigere Vitamin-D-Spiegel auf als die Kontrollgruppe (Corder et al. 1993). Mehrere Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen hoher Aufnahme von Kalzium und dem Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken. Eine mögliche Erklärung stellt die Suppression von Vitamin D3 durch hohe Kalziumserumspiegel dar (Giovannucci 2005). Im Rahmen einer Pilotstudie wurden 15 Patienten mit Prostatakarzinom nach abgeschlossener Lokaltherapie mit Tagesdosen von 2000 IU (50 μg) über mehrere Monate behandelt. Bei 8 Patienten kam es zur Abnahme des PSA-Wertes nach Einleitung der Therapie. Die Zeit bis zur Verdoppelung des PSA-Wertes verlängerte sich signifikant bei 14 Patienten (Woo et al. 2005). In verschiedenen Studien konnte eine Wirkungsverstärkung der Chemotherapeutika Paclitaxel (Hershberger et al. 2001) und Mitoxantrone (Ahmed et al. 2002) durch Kombination mit Vitamin D in vitro und im Tierversuch nachgewiesen werden. Aktuell befinden sich Vitamin-DAnaloga in Prüfung, die einen geringeren hyperkalzämischen Effekt aufweisen. Inzwischen ist bekannt, dass viele Zellen über Vitamin-D-Rezeptoren verfügen und zusätzlich mittels zelleigener 1-α-Hydroxylase in der Lage sind, 25-OH-D3 in 1,25-(OH)2-D3 umzuwandeln. Letzteres induziert in der Zelle die Zelldifferenzierung und verhindert Proliferation, Angiogenese, invasives Wachstum und Metastasierung. In Prostatakarzinomzellen ist die Aktivität der 1-α-Hydroxylase deutlich reduziert, was dazu führt, dass die Erhöhung des 25-OH-D3-Serumspiegels keine entsprechende Steigerung der intrazellulären Konzentration von 1,25-(OH)2-D3 zur Folge hat (Chen et al. 2003). Die bislang erhobenen epidemiologischen Daten deuten darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Serumspiegeln und der Inzidenz des Prostatakarzinoms besteht. Allerdings fehlen Untersuchungen, die den tatsächlichen Serumspeigel von Vitamin D über einen längeren Zeitraum bestimmen und mit der Häufigkeit des Prostatakarzinoms in der untersuchten Kohorte korrellieren. Daher kann bislang keine Empfehlung zur Supplementierung ausgesprochen werden. Wie bereits erwähnt, besteht auch keine Einigkeit über die Höhe des Tagesbedarfes. Es können jedoch folgende Empfehlungen zur Prävention und bei manifestem Karzinom gegeben werden: Täglicher Aufenthalt im Freien, ausgewogene Ernährung mit Aufnahme von nichtentrahmten Milchprodukten, darüber hinausgehende Verabreichung von Kalzium nur in begründeten Fällen und nicht über eine Tagesdosis von 0,5–1 g hinaus. Bei Supplementierung von Vitamin D3 sollten bei manifestem Karzinom Präparate verwendet werden, die 1,25-(OH)2-D3 enthalten, wobei die oben angegebenen Dosierungsempfehlungen zu beachten sind.

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Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

Vitamin E Bislang sind acht Vitamin-E-Verbindungen bekannt, von denen α-Tocopherol die wichtigste darstellt. Vitamin E ist das bedeutendste fettlösliche Antioxidans in Zellmembranen und verhindert dort die Lipidperoxidation. Dabei wird es selbst oxidiert, die Regeneration erfolgt durch Vitamin C. Der Tagesbedarf beträgt 12–14 mg. Es wird ausschließlich in Pflanzen synthetisiert, die höchsten Konzentrationen finden sich in Pflanzenölen (vor allem Keimölen), Nüssen, Saaten, Getreide sowie Milch und Eiern. Vitamin E wird über längere Zeit in Leber und Fettgewebe gespeichert, sodass Hypovitaminosen nur bei gestörter Fettresorption oder längerdauernder Mangelernährung auftreten. Hypervitaminosen sind nicht bekannt, da Vitamin E über Leber und Niere ausgeschieden werden kann. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Untersuchung, in welcher der Effekt von Vitamin E und β-Karotin auf Inzidenz und Mortalität des Lungenkarzinoms bei rauchenden Männern untersucht werden sollte, zeigte sich eine statistisch signifikante Reduktion der Inzidenz des Prostatakarzinoms von 32% und eine um 41% geringere Mortalität bei den mit α-Tocopherol behandelten Probanden (Heinonen et al. 1998). In einem postinterventionellen Follow-up näherte sich das relative Risiko allerdings wieder der unbehandelten Kontrollgruppe an, was als Hinweis gewertet wurde, dass sich die positiven Effekte von α-Tocopherol nach Beendigung der Einnahme wieder verringern (Virtamo et al. 2003). Dies würde die Notwendigkeit einer dauerhaften ausreichenden Zufuhr von Vitamin E implizieren. Eine weitere Untersuchung konnte nachweisen, dass geringe α-Tocopherolserumspiegel mit einem erhöhten Prostatakarzinomrisiko korrellierten (Goodman et al. 2003). In verschiedenen Studien fanden sich Hinweise darauf, dass Vitamin E die Proliferation unterschiedlicher Krebszelllinien inhibiert, darunter Prostata-, Lungenund Brustkarzinomzellen (Übersicht bei Klein et al. 2003). Mögliche Mechanismen für diese Wirkung sind zum einen der antioxidative Effekt mit der Verhinderung von Membran- und DNA-Schädigung, zum anderen vermindert Vitamin E die Bildung von Nitrosaminen und Arachidonsäure, der im Rahmen von Entzündungsreaktionen eine wesentliche Bedeutung zukommt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Vitamin E die Bildung des Androgenrezeptors inhibiert (Zhang et al. 2002). Beobachtungsstudien kommen bezüglich des Zusammenhangs von Vitamin-E-Serumspiegeln und dem Prostatakarzinomrisiko zu unterschiedlichen Ergebnissen. Oftmals ist allerdings der Beobachtungszeitraum zu kurz. Eine große Multicenterstudie an 32.400 Männern soll die präventive Wirkung von Vitamin E und Selen als Monosubstanzen und in Kombination auf das Prostatakarzinom untersuchen. Ergebnisse werden für das Jahr 2013 erwartet (Klein et al. 2003).

Als Supplementierung werden bis zu 400 IU pro Tag empfohlen, bei floriden entzündlichen Prozessen, die mit einem erhöhten Verbrauch einhergehen, bis zu 1000 IU täglich.

Selen Selen ist nach Eisen, Zink und Kupfer das vierthäufigste Spurenelement im Körper. Die Aufnahme erfolgt mit der Nahrung, wobei die Deutsche Gesellschaft für Ernährung eine tägliche Zufuhr von 30–70 μg, die Deutsche Krebshilfe bis 100 μg empfiehlt. Hauptlieferanten sind tierisches und pflanzliches Eiweiß wie Getreide, Fleisch, Fisch und Eier. Der Selengehalt in Pflanzen ist allerdings stark vom Selengehalt der Böden abhängig und unterliegt damit starken Schwankungen. Eine Übersäuerung der Böden sowie ein erhöhter Schwefelgehalt führt Selen in eine nicht resorbierbare Form über. Pflanzen, die auf entsprechenden Böden wachsen, weisen daher nur einen geringen Gehalt an verwertbarem Selen auf. Deutschland gilt in dieser Beziehung eher als »Selenmangelgebiet«. Im menschlichen Organismus wird Selen vor allem in der Skelettmuskulatur gespeichert und liegt als Bestandteil von Proteinen vor. Die Selenoproteine enthalten meist Selenocystein oder Selenomethionin. Sie bilden mehrere Enzymgruppen. Die wichtigsten sind Glutathionperoxidasen, von denen inzwischen 5 Typen bekannt sind. Ihre Funktion ist es, freie Radikale zu neutralisieren und damit eine Zellschädigung zu verhindern. Weitere Enzyme sind die Deiodasen, die im Schilddrüsenhormonstoffwechsel eine wesentliche Rolle spielen. Ferner finden sich Selenoproteine in Prostata, Hoden und Spermien. Es existieren zahlreiche Hinweise darauf, dass Selen die Inzidenz von Karzinomen verschiedener Lokalisation vermindert, aber auch im Rahmen der Therapie nutzbringend sein kann. Eine 1983 publizierte epidemiologische Studie zeigte eine Korrelation von prädiagnostisch niedrigen Serumselenspiegeln mit einer erhöhten Inzidenz von Malignomen der Prostata und des Magen-Darm-Traktes (Willett et al. 1983). Mehrere Studien bestätigten diese Ergebnisse mit einem 2- (Yoshizawa et al. 1998) bis 5fach (Brooks et al. 2001) erhöhten Risiko bei niedriger Selenaufnahme an einem Prostatakarzinom zu erkranken. In der 1996 veröffentlichten »Nutritional Prevention of Cancer Study« wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe in der mit Selen behandelten Gruppe 67% weniger Prostatakarzinome diagnostiziert (Clark et al. 1996). Auch für Blasenkarzinome zeigte sich das niedrigste Blasenkrebsrisiko bei den höchsten Selengehalten (Zeegers et al. 2002). Die 2004 abgeschlossene Su.Vi.Max-Studie konnte bei Männern eine Reduktion der Gesamtkarzinominzidenz von 31% und der Gesamtmortalität von 37% nachweisen (Hercberg et al. 2004). Die Supplementierung von Selen führte bei Männern, die sich einer transurethra-

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len Resektion der Prostata bei benigner Prostatahyperplasie (BPH) unterziehen mussten, zu einer signifikant höheren Anreicherung von Selen in der Prostata, verglichen mit der Kontrollgruppe (Gianduzzo et al. 2003). Experimentelle Studien zur Therapie von Prostatakarzinomen konnten eine signifikante Senkung des Wachstums und der Entwicklung von Lymphknotenmetastasen bei Mäusen nachweisen. Dieser Effekt ging einher mit einer Reduktion der Angiogenese (Corcoran et al. 2004). Die geschilderten Ergebnisse ließen sich allerdings nur mit anorganischem Selen und nicht mit organischen Verbindungen erzielen. Ferner traten sie nur bei Dosierungen auf, die über eine normale Ernährung nicht erreicht werden können (umgerechnet auf den Menschen 500–2500 μg pro Tag). Eine mögliche Erklärung der besseren Wirksamkeit von anorganischem Selen ist seine schnellere Bioverfügbarkeit. Das neben anorganischem Selen (Selenit und Selenat) im Handel befindliche Selenomethionin wird zunächst in Proteine eingebaut wie normales Methionin, wodurch das darin gebundene Selen erst durch den Abbau der entsprechenden Proteine dem Organismus zur Verfügung steht. Die molekularen Mechanismen der Prävention und der Beeinflussung von malignen Zellen bei gleichzeitiger Protektion der normalen Zellen sind vielfältig. Dong et al. (2004) wiesen nach, dass Selen zu einer Senkung des PSA führt über eine Inhibition der Signalübermittlung des Androgenrezeptors. In Zellkulturen führte Selen zur Induktion der Apoptose bei Prostatakarzinomzellen, nicht jedoch bei normalen Prostatazellen. Die Apoptose konnte verhindert werden durch Zugabe von Arachidonsäure, was auch den in anderen Studien nachgewiesenen Verbrauch von Selen im Rahmen von entzündlichen Prozessen bestätigt und eine Reduktion der Aufnahme von tierischen Fetten nahelegt (Gosh 2004). Da bei Krebspatienten in epidemiologischen Studien ein erniedrigter Serumspiegel vor Ausbruch der Erkrankung gehäuft festzustellen ist, sollte im Sinne der Prävention auf eine ausreichende Selenzufuhr mit der Nahrung und gegebenenfalls mittels Supplementation bis zu 200 μg pro Tag geachtet werden. Im Rahmen der adjuvanten Therapie bei laufender Chemotherapie oder Radiatio werden bis zu 1000 μg täglich verabreicht, da die ohnehin erniedrigten Selenspiegel durch die therapiebedingte Radikalbildung weiter reduziert werden. Die Substitution von Selen unter Chemo- und Strahlentherapie hat bereits Eingang in feste Therapieschemata gefunden (Schumacher, 2000). Häufig ist durch entsprechende Supplementation eine Reduktion der Nebenwirkungen zu erreichen, was eine Dosissteigerung in den therapeutisch angestrebten Bereich erst ermöglicht. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich eine Zytostatikaresistenz mittels Selenzufuhr durchbrechen ließ (Caffrey et al. 1992). Zu hohe Selengaben sind toxisch, die Angaben zu

Schwellenwerten, die Intoxikationen auslösen, schwanken zwischen Tagesdosen von 800 und 2400 μg.

Ω3-Fettsäuren Erste Hinweise auf einen protektiven Effekt von Ω3-Fettsäuren auf die Inzidenz von Karzinomen erbrachte die LyonHeart-Studie (De Lorgeril et al. 1998). In-vitro-Studien zeigen neben antiinflammatorischen Effekten auch einen hemmenden Einfluss auf das Tumorzellwachstum durch Rezeptormodulation. Ferner konnte eine verstärkte AraCZytotoxizität auf Malignomzellen bei gleichzeitiger Protektion normaler Zellen gezeigt werden (Cha et al. 2005). Randomisierte Studien an kachektischen Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren wiesen eine Verlangsamung des Wasting-Syndroms und stellenweise sogar eine Gewichtszunahme nach (Fearon et al. 2003). Der Einsatz von Ω3-Fettsäuren als adjuvante Therapiemaßnahme unter zytostatischer Therapie ist aktueller Gegenstand der Forschung. Phytoöstrogene Es wird vermutet, dass die geringere Prävalenz von Prostata- und Mammakarzinomen in asiatischen Ländern teilweise eine Folge des im Vergleich zu anderen Ländern deutlich höheren Verzehrs von Sojaprodukten ist. Sojabohnen enthalten in hoher Konzentration Isoflavonoide, sog. sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, die einen schwachen östrogenartigen Effekt entfalten, weshalb sie als Phytoöstrogene bezeichnet werden. Die beiden Hauptverbindungen der Isoflavone stellen Genistein und Daidzein dar. Die Urin- und Plasmaspiegel dieser Substanzen liegen bei Japanern und Chinesen bis zu 100-mal höher als bei Amerikanern (Adlercreutz et al. 1993). In epidemiologischen Untersuchungen konnte ein protektiver Effekt auf das Prostatakarzinom durch höhere Aufnahme von Isoflavonoiden nachgewiesen werden. Der vermehrte Verzehr von Tofu führte zu einer geringeren Inzidenz (Sverson et al. 1989), ebenso wie eine sehr roggenhaltige Ernährungsform (Landström et al. 1998), da Roggen ebenfalls Phytoöstrogene enthält. Eine große Studie an über 12.000 Männern zeigte eine Risikoreduktion von 70% in Bezug auf das Prostatakarzinom bei den Probanden, die häufiger als einmal pro Tag Sojamilch zu sich nahmen (Jacobsen et al. 1998). Isoflavonoide hemmen Enzyme der Östrogen- und Androgensynthese (Evans et al. 1995) und erhöhen die Synthese des sexualhormonbindenden Globulins, was zur Verminderung des freien Testosterons im Plasma führt (Mousavi et al. 1993). Die Enzyme Tyrosinkinase und Topoisomerase II werden gehemmt (Fair et al. 1997). Genistein induziert Apoptose in Prostatakarzinomzellen über Beeinflussung der Zelladhäsion (Kyle et al. 1997).

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Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

In vitro (Santibanez et al. 1997) und im Tierversuch konnte das Wachstum von Prostatakarzinomzellen reduziert werden (Cohen et al. 2003). Kontrollierte Studien, die in größerem Umfang Sojaprodukte zur Prävention oder Therapie bei urologischen

Malignomen untersuchen, wurden bislang noch nicht durchgeführt. Aufgrund theoretischer Überlegungen lässt sich dennoch eine Empfehlung zur Steigerung des Verzehrs von Soja und anderen isoflavonoidhaltigen Lebensmitteln aussprechen.

Zusammenfassende Bewertung

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Die aktuelle Datenlage liefert deutliche Hinweise auf den Zusammenhang zwischen Ernährung und Krebsentstehung. Der Versuch, aus den protektiv wirkenden Ernährungsformen die wirksamen Hauptsubstanzen zu isolieren und einer klinischen Prüfung zu unterziehen, erbrachte widersprüchliche Resultate. Bei der Bewertung von Studien muss daher beachtet werden, ob es sich um Präventionsstudien oder Therapiestudien handelt, welche Dosierungen geprüft wurden (ähnlich der wünschenswerten Aufnahmemenge, therapeutische Dosierung, gleichzeitige Chemo- oder Radiotherapie etc.) und über welchen Beobachtungszeitraum sie sich erstreckt haben. Viele Studien sind aufgrund einer zu kurzen Beobachtungszeit, zu niedrigen Dosierungen und zu seltenen Kontrollen der Serumspiegel nicht in der Lage, einen entsprechenden Effekt nachzuweisen. Untersuchungen wie ATBC (1994) und CARET (Omenn et al. 1996), die Mikronährstoffe in hohen Dosierungen prüften, welche zu erheblichen Steigerungen der Serumspiegel über die gewünschte Norm hinaus geführt haben, zeigten eine Erhöhung der Malignominzidenz. Ergänzende In-vitro-Studien konnten in diesem Zusammenhang einen protektiven Effekt für Lycopen und β-Karotin in physiologischen Konzentrationen nachweisen, der sich bei hoher Dosierung umkehrte (Lowe et al. 1999). Es wird davon ausgegangen, dass ca. 100.000 sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe in der Natur vorkommen, dahingehend analysiert sind bislang erst 5% der Pflanzenwelt (Leitzmann et al. 2003). Daher ist es schwierig einzuschätzen, welche Substanzen tatsächlich eine protektive Wirkung entfalten. Die epidemiologischen Daten zu β-Karotinen zeigen einen protektiven Effekt, während Daten aus kontrollierten Studien gegenteilige Ergebnisse brachten. Möglicherweise ist β-Karotin nicht das wirksame Agens, sondern nur ein Marker für die aufgenommene Menge an Pflanzenkost, und die eigentlich wirksamen Pflanzeninhaltsstoffe sind andere. Sehr viel spricht auch für die Hypothese, dass nicht die Einzelsubstanzen die protektive Wirkung entfalten, was eine Substitution ermöglichen würde, sondern dass die komplexe Zusammensetzung mehrerer Pflanzenstoffe und die Aufnahme entsprechender Lebensmittel den gewünschten Effekt der Tumorprävention zur Folge hat. Aus der Betrachtung der oben diskutierten Einzelsubstanzen und Ernährungsformen, für die Hinweise auf eine präventive oder auch im Krankheitsfall therapeutische Wirkung vorliegen, ergeben sich einfache Empfehlungen

für die Praxis. Es erscheint in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll, einseitige Diäten zu propagieren, wie übermäßigen Verzehr von Tomaten, um möglichst viel protektives Lycopen aufzunehmen. Eine ausreichende Versorgung mit nahezu allen als wirksam erachteten Substanzen ist durch Umstellung der Ernährung auf die sog. »mediterrane Vollwertkost« zu erreichen. Hierbei handelt es sich um eine Kostform, die angelehnt ist an die Ernährungsgewohnheiten der Mittelmeerländer und um Inhalte der Vollwerternährung (Vollkorngetreide, Hülsenfrüchte etc.) ergänzt wurde. Sie zeichnet sich aus durch einen hohen Gehalt an: ▬ Obst und Gemüse (Vitamine, Spurenelemente, Lycopen, Ballaststoffe), ▬ Vollkorngetreide und Hülsenfrüchte (Phytoöstrogene, Spurenelemente, Vitamine), ▬ Verwendung von fettem Seefisch (Ω3-Fettsäuren, fettlösliche Vitamine), ▬ reduzierte Aufnahme tierischer Fette, Fleisch, Wurst, ▬ verminderte Aufnahme von Kaffee und Alkohol. Mit einer entsprechenden Kostform werden letztlich alle als wirksam geprüften oder vermuteten Nahrungsbestandteile aufgenommen. Prinzipiell sollte einer gesunden Kost eindeutig der Vorzug vor einer Supplementierung einzelner, als wirksam erachteter Stoffe gegeben werden. Für die Resorption der entsprechenden Vitamine, Spurenelemente etc. sind meist weitere Substanzen wie die sekundären Pflanzeninhaltsstoffe nötig. In den meisten Fällen ist es wohl auch eher das Vorhandensein der gesamten in der Nahrung befindlichen Stoffe, die zur entsprechenden Wirkung führen. Eine Einschränkung könnte bei Selen bestehen, da Deutschland als Selenmangelgebiet anzusehen ist, was zu einer nicht ausreichenden Selenaufnahme führen kann. Des Weiteren gehen die Ansichten über die Höhe der notwendigen Zufuhr auseinander, sodass zusätzlich zur mediterranen Vollwertkost eine Substitution von 100 μg pro Tag zu erwägen wäre. Bei vorliegender Krebserkrankung besteht ein erhöhter Bedarf an antioxidativ wirkenden Substanzen, der unter Chemo- oder Radiotherapie weiter ansteigt. Die hier notwendigen Dosen müssen substituiert werden, da sie mit der Nahrung nicht mehr ausreichenden zugeführt werden können bzw. die Nahrungsaufnahme und Absorption durch die Erkrankung und Therapie eingeschränkt ist.

133 9.3 · Mind-Body-Medizin (MBM)

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Mind-Body-Medizin (MBM)

9.3.1 Einleitung

Die Diagnose Krebs, insbesondere eine Krebserkrankung im Bereich des Urogenitaltraktes, bringt einschneidende Veränderungen mit sich. Durch Symptome wie Pollakisurie oder Inkontinenz wird die Autonomie eines Menschen empfindlich gestört, Operationen im Bereich von Prostata, Hoden oder Blase können zu einer Störung oder auch dem Verlust von Libido und Sexualität führen. Betroffen sind also zentrale Anteile des Menschseins, in seiner biopsychosozialen und sinngebenden Ganzheit. Es sind jedoch nicht immer nur Defizite, die durch eine Krankheit ausgelöst werden, es können auch neue Wege vom Patienten beschritten werden, die trotz objektiv nachteiliger Situation zu mehr Eigenständigkeit und subjektivem Wohlbefinden führen. Wie viel Veränderung oder wie viel Akzeptanz in der jeweiligen Situation erforderlich ist, wird der Patient im Verlauf der Erkrankung selbst ausloten – und dabei idealerweise die Unterstützung seines sozialen Netzes und seiner Therapeuten erfahren. Die Mind-Body-Medizin versteht sich als eine Medizin, die sich in dieser Hinsicht ganzheitlich um den Menschen bemüht und ihn gleichzeitig zu mehr Selbsthilfe aktiviert, sie versteht sich nicht begrenzt auf psychosomatische Leiden im engeren Sinne, sondern fördert insbesondere die gesunden körperlichen, emotionalen und kognitiven Anteile bei bestehendem chronischem körperlichem Leiden wie z. B. Krebs. Dabei sieht sie sich selbst ausdrücklich nicht als Alternative zur konventionell bewährten Medizin, sondern hält ergänzende Methoden bereit, die nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten vom medizinischen Fachpersonal empfohlen und gemeinsam mit den Patienten erarbeitet werden, um diese gezielt bei der Mobilisierung ihrer Gesundheitsressourcen zu unterstützen. Damit werden die behandelnden Ansätze der modernen Medizin in Form der diagnostischen und chirurgischen Entwicklungen, der pharmakologischen Therapien sowie der hygienischen Standards um den partizipativen Ansatz ergänzt. In Ermangelung einer adäquaten deutschen Entsprechung hat mit der Einbeziehung der vor allem in Nordamerika entwickelten Erkenntnisse und Praktiken in die europäische Medizin auch der Begriff der »mind-body medicine« bzw. Mind-Body-Medizin (MBM) Eingang in unseren Sprachgebrauch gefunden. Die National Institutes of Health (NIH 2006) in Washington D.C. definieren MBM wie folgt: Mind-body medicine focuses on the interactions among the brain, mind, body, and behavior, and the powerful ways in which emotional, mental, social, spiritual, and behavioral factors can directly affect health. It regards as fundamental an approach that respects

and enhances each person’s capacity for self-knowledge and self-care, and it emphasizes techniques that are grounded in this approach.

Der Blick der MBM konzentriert sich also auf das Zusammenspiel von Geist, Psyche, Körper und Verhalten und darauf, wie emotionale, mentale, soziale, spirituelle und verhaltensmäßige Faktoren direkten Einfluss auf die Gesundheit nehmen. Als grundlegend erachtet sie eine Herangehensweise, die persönliche Fähigkeiten wie Selbstbewusstsein und Selbstpflege respektiert und fördert, und betont Methoden, die in diesem Anspruch gründen.

9.3.2 Prinzipien und Methoden der MBM

Entspannung und Spannungsregulation Bei Tumorpatienten werden durch die emotionalen Belastungen im Rahmen der Erkrankung und die Tumortherapie an sich (mit teilweise längeren Klinikaufenthalten) biologische Rhythmen nachhaltig gestört. Entsprechend leiden Patienten häufig unter Schlaflosigkeit und Tagesmüdigkeit zugleich. Entspannungsverfahren können hier sehr hilfreich sein, um verloren gegangene Rhythmen wiederherzustellen, den Schlaf und die Tagesenergie zu verbessern. Auch bei leichteren Formen einer Angststörung sind diese Verfahren hilfreich. Durch die regelmäßige Anwendung eines Entspannungsverfahrens kann der Patient gezielt Einfluss auf die hypothalamisch-hypophysäreadrenerge Stressachse nehmen. So ist langfristig über eine Reduktion der stressinduzierten Cortisolerhöhung eine Förderung von Selbstheilungsprozessen möglich. Der Kardiologe Herbert Benson an der Harvard University, der in den frühen 1970-er Jahren untersuchte, wie sich der Bluthochdruck durch Biofeedback und transzendentale Meditation regulieren lässt, prägte den Begriff von der »relaxation response« als der Gegenfunktion zur »fight- or flight-response«, d. h. der Stressreaktion (Benson 1976). Allgemein bekannt ist, dass unter Dauerstress der Organismus »verlernt« zu entspannen. Dies kann pathogene Prozesse begünstigen. Einige Mind-Body-Methoden konzentrieren sich deshalb darauf, die Entspannungsfähigkeit wiederzuerlangen. Bei der »relaxation response« handelt es sich um einen Zustand der inneren Ruhe, der, wird er täglich erreicht, deutliche Effekte auf den Krankheitsverlauf bei chronisch Kranken haben kann. Bei längerem und regelmäßigem Praktizieren der »relaxation response« über mehrere Wochen hinweg kam es zu einem verringerten Ansprechen von Katecholaminen auf Endorganebene (Hofmann et al. 1982), was sich klinisch in Form einer erhöhten Stressresistenz zeigt. Die biochemischen Vorgänge der »relaxation response« wurden erst im Ansatz erforscht. Es gibt Hinweise darauf, dass die Interaktion zwischen Stickoxid und Nor-

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Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

adrenalin eine wichtige Rolle zu spielen scheint (Dusek et al. 2006). Klinisch zeigt sich dies u. a. in einer Verringerung von Herz- und Atemfrequenz und einer Senkung des Blutdrucks, einer verminderten Muskelanspannung sowie eines zunehmenden Gefühls von Gelassenheit. Verfahren, die zum Erreichen einer »relaxation response« in der MBM auch bei onkologisch Erkrankten eingesetzt werden können ▬ Progressive Muskelrelaxation ▬ Autogenes Training ▬ Diaphragmales Atmen ▬ Visualisierung ▬ Achtsamkeitspraxis ▬ Meditation ▬ Qigong und Taiji Chuan ▬ Yoga ▬ Beten

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Wichtig ist dabei, ein Verfahren zu finden, mit dem sich der Patient wohl fühlt und mit Hilfe dessen er entspannen kann. Um Therapieeffekte zu erzielen, ist zu Beginn eine tägliche 20–45 min andauernde Durchführung über einen Zeitraum von mindestens 8–10 Woche notwendig. Um den Therapieeffekt zu erhalten, ist dauerhaftes Ausüben erforderlich. Bei Entspannungsverfahren ist Vorsicht bei Patienten mit einer Anamnese psychotischer Episoden geboten.

Achtsamkeit Der Praxis von Achtsamkeit liegt die Lenkung der Aufmerksamkeit auf den gegenwärtigen Augenblick zugrunde. Sie meint ein achtsames Da-Sein, ein Hier-Sein im Körper, in der aktuellen Stimmung und mit den gegenwärtig vorhandenen Gedanken. Dabei wird angestrebt, das Wahrnehmen von Körperempfindungen, Sinneseindrücken, Gefühlen und Gedanken mit einer nicht abwertenden, offen akzeptierenden, zugewandten Geisteshaltung zu verbinden. Das Konzept der Achtsamkeit weist über viele Kulturen hinweg eine lange Tradition auf. In der buddhistischen Vipassana-Meditation, im hinduistischen Yoga, im daoistischen Qigong, aber auch in der christlichen Kontemplation finden wir dieses grundlegende Element der Lebensführung. Achtsamkeit lässt sich daher auch als eine spirituelle Praxis verstehen. Spiritualität hat, da mittlerweile auch empirisch belegbar, als Gesundheitsressource sehr an Aufmerksamkeit gewonnen (vgl. Krupski et al. 2006). Bei der Bewältigung belastender Erlebnisse, Körperempfindungen oder Emotionen kann diese Methode – sofern Konzentration und äußere Stabilität vorhanden sind – einen wertvollen Beitrag leisten, mit der aktuellen Wirklichkeit umzugehen.

Die Achtsamkeitspraxis umfasst formalisierte Elemente wie Body Scan, Sitzmeditation, Qigong oder Yoga-Übungen, aber auch alltägliche Handlungen wie Zähneputzen, Gehen, Stehen, Duschen oder Abspülen können Teil einer Alltagspraxis werden, wenn sie mit bewusster Aufmerksamkeit und einer achtsamen Haltung ausgeführt werden. Neben einer entspannenden und antidepressiven Wirkung und der Erhöhung der Selbstwirksamkeit konnten auch positive psychoneuroimmunologische Wirkungen nachgewiesen werden (Davidson et al. 2003). Eine Pilotstudie mit Männern nach Prostatektomie bei Prostatakarzinom, in der über 4 Monate in einem Gruppensetting das achtsamkeitsbasierte Programm der Mindfulness-based Stressreduktion (MBSR) in Verbindung mit einer Umstellung auf vegetarische Ernährung praktiziert wurde, zeigte eine signifikante Reduzierung in der Zunahme des prostataspezifischen Antigens (PSA) (Saxe et al. 2001).

Kognitive Umstrukturierung Stress lässt sich als Wahrnehmung einer Bedrohung des körperlichen oder seelischen Wohlbefindens und die gleichzeitige Wahrnehmung der individuell unzureichenden Bewältigungsfähigkeit sehen. Die Annahme, dass die eigene Bewältigungsfähigkeit unzureichend sei, kann jedoch auf unrealistischen oder gar selbstschädigenden Gedanken beruhen. Die im Rahmen der Verhaltenstherapie entwickelten Methoden der kognitiven Umstrukturierung zielen auf eine Abschwächung dieser selbstschädigenden Gedanken. Ziel ist es, den Patienten ein Neu- oder Umformulieren ihrer dysfunktionalen Bewertungsprozesse in funktionalere Bewertungsmuster zu ermöglichen. Gedankliche Katastrophisierungen, wie sie chronisch und zumal an Krebs Erkrankte nicht selten vornehmen, lösen im Gehirn den Impuls für körperliche, adrenalinvermittelte Stressreaktionen aus, da der Organismus nicht zwischen einer extern verursachten Notsituation und einer kognitiv induzierten Katastrophe unterscheidet. Hält der Stressreiz jedoch über einen längern Zeitraum an, was bei chronischen Erkrankungen naheliegt, ist daher mit zusätzlichen Konsequenzen für Gesundheit und Lebensqualität zu rechnen. Mittels kognitiver Umstrukturierungen versucht man, dies aktiv zu vermeiden oder zu verändern. Ziel kann es sein, die Patienten in ihrer Selbstwirksamkeit zu stärken und sie damit aus der als stressvoll erlebten Hilflosigkeit zu führen. Bewegung Die allgemein gesundheitsfördernde Wirkung von regelmäßiger Bewegung ist unbestritten, auch eine deutlich protektive Wirkung im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen, Diabetes und Depression ist nachgewiesen. Körperliches Training gilt zudem für mehrere Krebsarten in der Pri-

135 9.3 · Mind-Body-Medizin (MBM)

märprophylaxe als evidenzbasiert (vgl. Woll u. Bös 2004). Allerdings wurde für das Prostatakarzinom in epidemiologischen Studien gezeigt, dass es ein intensives körperliches Training sein muss, um die Häufigkeiten in der Gruppe sportlich aktiver Männer zu senken (Giovanucci 2005). Symptomatisch ist Bewegungstherapie auch wirksam bei Fatigue oder Depression. So mehrt sich in jüngster Zeit die Evidenz dafür, dass körperliche Aktivität bei Depressivität auch als Alternative zu Psychopharmaka und Psychotherapie eingesetzt werden kann (Atlantis et al. 2004). Und moderates Ausdauertraining ist ein evidenzbasiertes Verfahren zur Reduktion von Fatigue bei Krebspatienten, wie mehrere Studien zeigen konnten (vgl. Conn et al. 2006). Regelmäßiges Ausdauertraining hat zudem generell gesundheitsfördernde Wirkungen u. a. bei folgenden Erkrankungen: bei koronarer Herzkranzgefäßverengung, arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Depression, chronischem Rückenschmerz sowie bei Kniegelenkarthrose. Die Bewegung sollte dabei in moderatem Umfang in den Alltag integriert werden. Ein Trainingspensum von 3–5 Einheiten pro Woche erscheint ausreichend. Empfohlen werden Ausdauersportarten wie Walking, Fahrrad fahren, Ergometertraining, Minitrampolin, Schwimmen, Joggen (vgl. Woll u. Bös 2004). Neu und wichtig für die praktische Umsetzung sind die Erkenntnisse, dass nicht nur Sport, sondern auch schon entsprechende Alltagsbewegungen, wie zu Fuß gehen, positiv wirken können sowie dass eine Fragmentierung möglich ist (z. B. 3-mal 10 min). Klare Zieldefinitionen sind hier hilfreich. Die relativ geringe Compliance in der Bewegungstherapie ist hinreichend bekannt. Idealerweise beginnt der Patient daher mit seiner »Wunschsportart«. Es scheint sich als sinnvoll erwiesen zu haben, dass sich Programme zur Veränderung des Lebensstils an den von Prochaska u. DiClemente (1992) etablierten Stadien der Verhaltensänderung orientieren. Zum Bewegungsverhalten vgl. auch Adams u. White (2003).

Soziale Unterstützung Mind-Body-Verfahren werden in der Regel im Gruppensetting (10–12 Personen) durchgeführt. Im stationären Setting handelt es sich häufig um offene Gruppen, in der tagesklinischen Behandlung eher um geschlossene Gruppen, die sich innerhalb eines Zeitraums von mehreren Wochen einmal pro Woche für einige Stunden treffen. Neben ökonomischen Gesichtspunkten sind in diesem Zusammenhang gruppendynamische Prozesse von Bedeutung. In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass die Zugehörigkeit zu einer Gruppe die Morbidität bei den Gruppenmitgliedern verringert (z. B. Spiegel 2001). Zudem ist die Gruppe der ideale Lernort zur Stärkung der Selbstwirksamkeitserwartung, ein Parameter, der die

Fähigkeit zur Gesundheitsverhaltensänderung wesentlich beeinflusst. Auch bei an Prostatakarzinom Erkrankten konnte die unterstützende Wirkung eines Gruppensettings nachgewiesen werden (Kronenwetter et al. 2005).

Interdisziplinarität In den traditionellen europäischen und asiatischen Naturheiltraditionen sind gesundheitsfördernde Behandlungselemente fester Bestandteil der Medizin. Nichtpharmakologische Therapien wie Ernährung, Bewegung und Entspannung finden wir in allen traditionellen Medizinsystemen. In der europäischen Naturheilkunde werden sie unter dem Begriff der Ordnungstherapie zusammengefasst, während im Kontext der integrativen Medizin U.S.-amerikanischer Prägung der Begriff der »mind-body medicine« verwendet wird. Im Rahmen der sich etablierenden europäischen integrativen Medizin finden diese ganzheitlichen Ansätze Eingang in die integrative Behandlung von Menschen mit unterschiedlichsten Erkrankungen mit dem Ziel der Stärkung ihrer Selbsthilfeaktivität (Dobos et al. 2006). Dabei kann es sich oft als sinnvoll erweisen, Lebensstilfaktoren wie Stressbewältigung, Bewegung, Ernährung und soziale Kontakte in ihrem Zusammenwirken zu thematisieren (Ornish et al. 2005). Im Bereich der Onkologie bilden solche Behandlungsansätze im klinischen Alltag noch die Ausnahme. An der Essener Klinik für Naturheilkunde und Integrative Medizin haben Krebspatienten jedoch seit mehreren Jahren die Möglichkeit, im Rahmen einer teilstationären Behandlung bereits parallel zur zytostatischen Behandlung eine integrative Behandlung, die neben Mind-Body- und ernährungsmedizinischen Komponenten auch naturheilkundlich-hydro- und -phytotherapeutische Selbsthilfestrategien beinhaltet, wahrzunehmen (vgl. Spahn et al. 2003). Diese Behandlungsform erfordert eine engagierte interdisziplinäre Zusammenarbeit von betreuenden Ärzten, Ordnungstherapeuten, Pflegekräften, Psychoonkologen, Physiotherapeuten und ggf. Seelsorgern, wobei die Umsetzung sowohl stationär als auch teilstationär-ambulant durchgeführt werden kann. Ähnliche Programme werden in Deutschland außerdem an der Universitätsklinik für Hämatologie/Onkologie in Jena (Direktor: Prof. Dr. Klaus Höffken) sowie am Zentrum für naturheilkundliche Forschung der Technischen Universität in München (Leiter: PD Dr. Dieter Melchart) angeboten. Außerhalb der Einzugsgebiete dieser Zentren ist es in der Regel sinnvoll, wenn der Patient gemeinsam mit seinem Hausarzt ein ambulantes Netzwerk aufbaut, um diese Therapieformen nutzen zu können. Die Zusammenarbeit mit einem integrativ arbeitenden naturheilkundlichen Kollegen sowie je nach Einzelfall mit Physiotherapeuten, Psychotherapeuten, Ernährungsberatern,

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136

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

Sporttherapeuten, Kunsttherapeuten, Atemtherapeuten oder Ergotherapeuten kann für den Patienten ggf. Ersatz für eine stationäre Mind-Body-medizinische bzw. ordnungstherapeutische Behandlung bieten. Hilfreich in der Beratung und in der Vermittlung von Adressen sind die regionalen Krebsberatungsstellen.

9.4

Immunmodulatoren

9.4.1 Mistel

A. Rose, F. vom Dorp, H. Rübben

9

Die Mistelpflanze ist ein parasitärer, auf Bäumen wachsender Strauch, dessen Bedeutung als Heilpflanze sich bis in die Mythologie der Kelten und Germanen zurückverfolgen lässt. Extrakte der europäischen weißbeerigen Mistel (Viscum album L.) wurden erstmals von Ita Wegmann in den 1920-er Jahren in der Therapie maligner Erkrankungen eingesetzt und haben seither einen festen Stellenwert in der onkologischen Komplementärmedizin. Mistelextrakte stellen ein Gemisch biologisch aktiver Substanzen dar, deren Zusammensetzung durch Umstände wie Wirtsbaum, Erntezeit oder Extraktionsverfahren variiert. Die am besten untersuchte Stoffklasse stellt eine Gruppe von Glykoproteinen, die Mistellektine, dar, denen einerseits zytotoxische und andererseits immunmodulatorische Wirkung zugeschrieben werden. Die Zytotoxizität eines Mistellektinextrakts konnte in vitro die molare Aktivität von Adriamycin um mehrere Potenzen übertreffen (Burger et al. 2001a). Gleiches ließ sich auch für rekombinantes Mistellektin I (ML I) nachweisen (Burger et al. 1999). ML 1 lässt sich der Gruppe der Typ-2-Ribosomen inaktivierenden Proteine (Typ-2-RIP) zuordnen, welche ihre Zytotoxizität über eine Proteinsynthesehemmung bewirken (Stirpe et al. 1980). Darüber hinaus können Mistellektine auch Apoptose induzieren. Über welchen Signalweg dies geschieht, ist noch nicht geklärt. Es gibt Hinweise, dass mitochondriale, rezeptorunabhängige Signalwege involviert sind und dass als wesentlicher Signalweg die Caspasekaskade aktiviert wird (Bantel et al. 1999). Neben der direkten, zytotoxischen Wirkung konnte für die Mistellektine auch eine immunmodulatorische Wirkung nachgewiesen werden. Diese betrifft in erster Linie die Aktivierung antigenpräsentierender und phagozytierender Zellen der Monozyten-/Makrophagenreihe. Über diesen Mechanismus kann in vitro die Synthese und Freisetzung von Zytokinen (TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6) induziert werden (Ribéreau-Gayon et al. 1996). Weitere biologisch wirksame Inhaltsstoffe der handelsüblichen Mistelpräparate sind Viscotoxine, Oligound Polysaccharide, Lipide, Liposomen und Alkaloide.

Es existiert eine Reihe tierexperimenteller Untersuchungen, die einen positiven Einfluss der Misteltherapie auf Überlebensdauer, Reduktion des Tumorvolumens oder Verhinderung von Metastasierung nahe legen. Die Vergleichbarkeit ist durch die Verwendung verschiedener Mistelpräparate mit unterschiedlichen Zusammensetzungen eingeschränkt. In einer Placebo-kontrollierten Untersuchung zur lokalen, intravesikalen Behandlung eines Blasenkarzinoms (MB49) mit Mistelextraktlösung in Mäusen konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens gezeigt werden (Mengs et al. 2000). Eine signifikante Tumorhemmung in Mäusen war auch für das Renca-Nierenkarzinom und in testikulären Teratomen nachweisbar (Burger et al. 2001b). Urech et al. (2006) untersuchten in einer aktuellen Arbeit die Auswirkungen einer zeit- und dosisabhängigen Vorbehandlung unterschiedlicher humaner Blasenkarzinomzelllinien mit Viscum album L. Es konnte gezeigt werden, dass eine 2-stündige Vorbehandlung der verwendeten Zelllinien mit verschiedenen Konzentrationen des Mistellektins zu einer dosisabhängigen Reduktion der Zellproliferation führte, welche mittels 3H-Thymidin-Inkorporation gemessen wurde. Goebell et al. untersuchten 2002 in einer randomisierten Studie den Einfluss einer subkutanen Mistelbehandlung auf die Rezidivrate beim oberflächlichen Blasenkarzinom. Es wurden 45 Patienten mit pTaG1-2-Urothelkarzinomen in 2 Behandlungsarmen (n=23 Patienten im Behandlungsarm; n=22 Patienten im Kontrollarm) ausgewertet. Die Behandlungsgruppe wurde 2 Wochen nach Resektion im Sinne einer adjuvanten Behandlung mit Eurixor (1 ml s.c 2-mal/Woche über 3 Monate) behandelt. Die Kontrollgruppe wurde nicht therapiert. Es wurde kein Unterschied hinsichtlich der Rezidivrate beobachtet. Eine Tumorprogression wurde bei 3 Patienten aus jeder Gruppe gesehen. 9 Patienten pro Gruppe blieben ohne Rezidiv (Goebell et al. 2002). In einer eigenen Untersuchung wird derzeit im Rahmen einer dosiseskalierten Markerläsionsstudie der Einfluss einer intravesikalen Theapie mit Mistellektinen auf das nicht invasive Urothelkarzinom überprüft. Die Ergebnisse dieser und nachfolgender Instillationsstudien bleiben abzuwarten, bevor man eine klare Aussage ob der therapeutischen Effektivität dieses Therapieansatzes treffen kann.

9.4.2 Leber-Milz Extrakt (Factor AF2)

S. Krege Factor AF2 ist eine Injektionslösung, die pyrogenfreie Polypeptide, Glykopeptide, Glykolipide und Nukleide enthält, welche aus Leber und Milz junger Lämmer gewonnen werden (Leder 1990). Diesem Organextrakt werden immunsti-

137 9.4 · Immunmodulatoren

mulierende Wirkungen zugeschrieben (Baier 1991; Cramer 1993). Daneben gibt es Hinweise dafür, dass durch Factor AF2 die Nebenwirkungen einer Chemo- und Radiotherapie gesenkt werden (Lange 1987; Papadopoulos u. Wand 1989; Kindler 1997). Schließlich konnte in Zellkulturen, aber auch bei tumortragenden Mäusen eine Reduktion der Tumorzellvermehrung durch Factor AF2 verzeichnet werden (Wagner u. Röllinghoff 1973; Leder et al. 1986). Die Wirkung der Substanz auf das Immunsystem soll über zwei Wege erfolgen. Einerseits werden Makrophagen gegen die Tumorzellen aktiviert, andererseits erfolgt eine Stimulation zytotoxischer T-Lymphozyten über die Aktivierung von T-Helferzellen. So steigert Factor AF2 im Invitro-Versuch die Sauerstoffaufnahme polymorphkerniger Leukozyten und in der Folge deren Phagozytoseaktivität (Cramer et al. 1993). In einem Versuch an Mäusen wurde diesen über 3 Wochen einmal wöchentlich je 1 mg Factor AF2 zur Stimulation von Milzzellen injiziert. Diese wurden dann gewonnen und entweder alleine oder in Kombination mit Knochenmarkmakrophagen und Factor AF2 zusammen mit Abelson-Lymphomzellen kultiviert. Das Proliferationsverhalten der Tumorzellen wurde durch Messung der für die Zellart spezifischen alkalischen Phosphatase verfolgt. Die Tumorzellen, die zusammen mit Milzzellen, Knochenmarkmakrophagen und Factor AF2 kultiviert waren, wurden im Vergleich zur Kontrollgrppe innerhalb von 5 Tagen vollständig zerstört (Wagner u. Röllinghoff 1973). Einen ähnlichen Einfluss zeigte Factor AF2 auf das Wachstum von methylcholanthreninduzierten Tumoren in der Maus. Außerdem wurde eine direkte Wachstumshemmung von Tumorzellen durch AF2 in vitro beobachtet (Leder et al. 1986). Neben dieser tumorspezifischen Wirkung wird Factor AF2 ein supportiver Effekt im Rahmen von Chemotherapien und Bestrahlungen zugeschrieben. In einer randomisierten Studie bei 50 Patienten mit fortgeschrittenem Mammakarzinom erhielten die Patientinnen eine Chemotherapie mit Adriablastin und Holoxan. Die Gabe von Factor AF2 erfolgte randomisiert. 26 Patientinnen erhielten AF2 und wiesen eine signifikant geringere Leukozytopenie und gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Dies bedingte auch, dass es in der Gruppe der Patientinnen, die Factor AF2 erhielten, zu keinem Therapieabbruch kam, im Gegensatz zu 30% in der Gruppe ohne Factor AF2 (Lange 1987). Ähnliches konnte in einer Studie an 30 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, die eine Chemotherapie mit Epirubicin und Cisplatin erhielten, beobachtet werden (Papadopulos u. Wand 1989). Daten zur Reduzierung von Strahlenschäden durch Factor AF2 beziehen sich hauptsächlich auf Tierversuche (Ivanov et al. 1987). Bezugnehmend auf die Urologie wurde Factor AF2 als Supportivum in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms untersucht. 106 Patienten mit einem

fortgeschrittenen Urothelkarzinom erhielten eine Chemotherapie mit Cisplatin und Methotrexat. Die Gabe von Factor AF2 erfolgte randomisiert. In der Gruppe ohne Factor AF2 trat signifikant häufiger eine Knochenmarksuppression auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen fanden sich in beiden Gruppen, obwohl Toxizitäten WHOGrad 3–4 häufiger in der Gruppe ohne Factor AF2 zu verzeichnen waren. Das Gesamtansprechen hinsichtlich des Tumors betrug 38%, die mittlere Zeit bis zur Progession 20 Wochen und das mediane Überleben 31 Wochen, wobei sich keine signifikanten Unterschiede in beiden Gruppen ergaben (Krege et al. 2002). Somit konnte auch prospektiv ein gewisser supportiver Effekt von Factor AF2 bestätigt werden. Bei den heute vorhandenen Wachstumfaktoren GM-CSF und G-CSF bleibt der aktuelle Stellenwert der Substanz allerdings fraglich.

9.4.3 Thymuspeptide

Die Behandlung von Krebspatienten mittels Operation, Chemotherapie oder Radiatio führt zur Schwächung der Immunabwehr. Betroffen sind dabei vor allem Subpopulationen der T-Lymphozyten. Hier setzt die Überlegung an, dass die Gabe von Thymuspeptiden zur Normalisierung der T-Zellfunktion führen könnte. Bei den verwendeten Präparaten handelt es sich meist um Peptidgemische aus Thymusdrüsen neugeborener Kälber. Thymuspräparate werden subkutan oder oral verabreicht. In vitro und in vivo wurde die Induktion der TZellreifung durch Thymuspeptide beobachtet (Kouttab et al. 1989). Im Tierexperiment mit Lewis Lungenkarzinomzellen führte nach Tumorresektion die zusätzliche Applikation von Thymuspeptiden zu einer erhöhten Überlebensrate. Die Kombination von Resektion, Chemotherapie und Thymuspeptide erwies sich ebenfalls als überlegen im Vergleich zu Resektion und Chemotherapie allein (Klein et al. 1981). In einer ähnlichen Studie führte die Anwendung des Präparates Thymostimulin zu einer Verringerung der Metastasierung (Yagi et al. 1985). Neuere Untersuchungen konnten eine statistisch signifikante Reduktion experimenteller Lebermetastasen durch Thymuspeptide zeigen (Beuth et al. 1999, 2001). In einem Review kommen Bodey et al. (2000) zu dem Schluss, dass die Kombination von Chemotherapie mit Thymuspeptiden eine bessere Wirksamkeit zu haben scheint als Chemotherapie allein und es zur Reduktion der toxischen Wirkung der Chemotherapie auf das hämatopoetische System kommt (Bodey et al. 2000). Die wenigen bislang durchgeführten kontrollierten Studien weisen meist eine kleine Anzahl an Probanden auf (Übersicht bei Stoll 2003). Daher sind weitere kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen nötig, bevor eine Empfehlung zu dieser Therapieform ausgesprochen werden kann.

9

138

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

9.5

9

Enzyme

Die ersten Behandlungen von Krebskranken mit proteolytischen Enzymen wurden Anfang des 20. Jahrhunderts durchgeführt. Mittlerweile sind eine Reihe von Studien zur Pharmakologie und Wirkungsweise durchgeführt worden mit teilweise vielversprechenden Ergebnissen, dennoch muss diese Behandlungsform weiterhin als umstritten angesehen werden. Die Grundzüge der heute angewendeten Enzymtherapie wurden von Wolf und Ransberger entwickelt (Wolf et al. 1968). Auf molekularer Ebene sollen Enzyme die Oberflächenmoleküle von Zellen verändern, Immunkomplexe abbauen und das Immunsystem stabilisieren. Proteinasen spalten spezifisch bestimmte Aminosäuresequenzen in Proteinen auf. Eine Kombination verschiedener Proteasen, wie sie in den im Handel befindlichen Enzympräparaten (z. B. Wobenzym, Phlogenzym) vorliegt, soll synergistische Effekte aufweisen (Wrba 1995). Im Folgenden sollen einige mögliche molekulare Mechanismen beschrieben werden, die für die Wirkung der Enzyme verantwortlich sein könnten. Bestimmte Adhäsionsmoleküle werden selektiv durch die Zugabe von Enzymen reduziert. Diese Wirkung wurde für verschiedene Enzyme nachgewiesen, wobei vor allem CD44, dem als Adhäsionsmolekül für die Metastasierung eine besondere Bedeutung zukommt, vermindert wird (Lehmann 1997; Harrach et al. 1994). Durch siebentägige, orale Enzymtherapie wurde eine erhöhte Affinität von α2-Makroglobulin für TGF-β erzeugt. Dadurch verringerte Serumkonzentrationen von TGF-β könnten einen positiven Effekt auf Fibrosen und Karzinome haben, die mit hohen TGF-β-Konzentrationen einhergehen. Die Aussagekraft dieser Studie wird limitiert durch die niedrige Anzahl von nur 2 Probanden (Lauer et al. 2001). Bei einer größeren Studie an 52 Patienten mit rheumatoider Arthritis, Osteomyelofibrose, Herpes zoster und erhöhter TGF-β-Konzentration konnte eine signifikante Verringerung von TGF-β durch orale Enzymtherapie erzielt werden (Desser et al. 2001). Eine Verringerung der durch Strahlentherapie bedingten Nebenwirkungen mittels Einnahme von Enzymen konnte beobachtet werden (Stauder et al. 1991). Diese Ergebnisse wurden in einer später durchgeführten randomisierten Studie bestätigt, hier ließ sich eine signifikante Verringerung von strahlentherapiebedingter Mukositis, Hautreaktion und Dysphagie nachweisen (Gujral et al. 2001). Ursächlich für die beobachtete Wirkung soll die Neutralisation von Radikalen sein, die im Rahmen der Strahlentherapie vermehrt gebildet werden. Auch die Nebenwirkungen unter Chemotherapie wurden durch Einnahme von Enzymen abgeschwächt, wie z. B. die bleomycininduzierte Fibrose (Schedler et al. 1990).

Bei Tieren mit B16-Melanom zeigte sich unter Enzymtherapie eine Wachstumshemmung, reduzierte Metastasenbildung und Verlängerung der Überlebenszeit (Wald et al. 2001). In einer Kohortenstudie an Patienten mit multiplem Myelom konnte das Todesrisiko im Beobachtungszeitraum bei den Patienten, die länger als 6 Monate mit Enzymen behandelt wurden, um 60% gesenkt werden. Kontrollgruppe waren Patienten, die weniger als 6 Monate mit Enzymen behandelt wurden. Nebenwirkungen der Enzymtherapie traten in verschiedenen Studien nur in 3% der Fälle auf und äußerten sich in leichten bis mittelschweren gastrointestinalen Beschwerden (Sakalova et al. 2001). Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die postoperativ mit Enzymen behandelt wurden, konnte im Rahmen einer retrolektiven Kohortenstudie im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Besserung fast aller therapieassoziierten Symptome beobachtet werden. Es ergaben sich auch Hinweise auf eine Verlängerung der rezidiv- und metastasenfreien Zeit, wobei die Beobachtungszeit zu kurz war, um definitive Aussagen zu treffen (Beuth et al. 2001). Klinische Studien zur Prüfung der Wirksamkeit von Enzympräparaten an Patienten mit urologischen Malignomen sind bislang noch nicht durchgeführt worden.

9.6

Phytotherapie

Wie die Umfragen des Instituts für Demoskopie Allensbach gezeigt haben, werden Naturheilmittel sehr häufig angewendet. Die meisten Präparate sind frei verkäuflich und werden von Patienten meist als harmlos und nebenwirkungsfrei angesehen, da sie natürlichen Ursprungs sind (Mörike et al. 2003). Mittlerweile ist bekannt, dass eine Reihe von Pflanzeninhaltsstoffen Wechselwirkungen mit konventionellen Pharmaka eingehen, die zur Wirkungsveränderung oder zu verstärkten Nebenwirkungen führen können. Die am häufigsten verwendeten Phytopharmaka sollen im Folgenden unter diesem Blickwinkel betrachtet werden. Da onkologische Patienten häufig zu naturheilkundlichen Präparaten greifen, wurde mittlerweile eine Datensammlung erstellt, die entsprechende Wechselwirkungen in diesem speziellen Bereich auflistet (Cassileth et al. 2003).

9.6.1 Echinacea

Echinacea-Extrakte gehören zu den am häufigsten verwendeten Phytopharmaka überhaupt. Verwendung finden sie zur Immunstimulation, die meisten klinischen Studien untersuchten die Wirkung in Prophylaxe und Therapie von Erkältungskrankheiten. Für diese Indika-

139 9.6 · Phytotherapie

tion wird Echinacea auch von Karzinompatienten eingesetzt, manchmal aber auch mit der Bestrebung, bei laufender Chemo- oder Radiotherapie das Immunsystem »zu stabilisieren«. In einem Cochrane-Review (Linde et al. 2005) kommen die Autoren zu dem Schluss, dass Hinweise auf eine therapeutische Wirksamkeit von Echinacea purpurea (Extrakte der oberirdischen Pflanzenteile) bei Erkältungen existieren, wenn die Behandlung frühzeitig begonnen wird. Präventive Wirkungen konnten hingegen bislang nicht schlüssig bewiesen werden. Die Bewertung und Vergleichbarkeit der Studien ist eingeschränkt, da keine Standardisierung der Präparate vorliegt. Es kommen sowohl verschiedene Echinacea-Arten (meist Echinacea purpurea, Echinacea pallidum, Echinacea angustifolia) als auch unterschiedliche Pflanzenteile zur Anwendung. Auch die Extraktionsverfahren, die einen wesentlichen Einfluss auf die Zusammensetzung der Präparate haben, sind unterschiedlich. Im Tierexperiment konnte durch tägliche Verabreichung von Echinacin die Überlebenszeit von leukämischen Mäusen im Vergleich zur Kontrollgruppe verlängert werden (Currier et al. 2001). In der Behandlung von kleinen Gruppen austherapierter Patienten mit Leberzell- (Lersch et al. 1990) und Kolonkarzinomen (Lersch et al. 1992) wurde die Gabe von Echinacin und Thymuspeptiden zusätzlich zur Chemotherapie gut vertragen. Da eine Kontrollgruppe fehlte, können keine Aussagen zur Effektivität der Therapie gemacht werden. An Patienten mit Magenkarzinomen konnte eine Verringerung der chemotherapieinduzierten Leukopenie im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet werden (Melchart et al. 2002). Echinacea-Extrakte hemmen die Aktivität verschiedener Enzymsysteme, vor allem CYP3A4, sodass eine Wechselwirkung mit Pharmaka, die über diesen Weg abgebaut werden, wahrscheinlich ist (Sparreboom et al. 2004).

9.6.2 Johanniskraut

Bei Johanniskraut (Hypericum perforatum) handelt es sich um ein Phytopharmakon, das in Deutschland für milde Formen der Depression verschreibungsfähig ist. Für diese Indikation wird es auch von Karzinompatienten oft nachgefragt. Bei milden bis mittelschweren Formen der Depression konnte eine Überlegenheit im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (Linde et al. 2000), während bei Formen der Major-Depression die Ergebnisse widersprüchlich sind (Linde et al. 2005). Wie bei Echinacin unterscheiden sich auch hier die Qualitäten der pharmazeutischen Präparationen. Johanniskraut gehört zu den am besten untersuchten Pflanzen in Bezug auf Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka. Durch Induktion einer Vielzahl von Enzym-

und Transportsystemen wird sowohl die Resorption als auch Abbau und Elimination anderer Medikamente verändert. Bei Chemotherapeutika resultiert dies meist in erhöhter Toxizität und verringerter Wirksamkeit (Sparrenboom et al. 2004; Cassileth et al. 2003). Von der Verwendung von Johanniskrautpräparaten während einer Chemotherapie ist daher dringend abzuraten. Wechselwirkungen mit weiteren Mitteln sind beschrieben bzw. nachgewiesen: mit trizyklischen Antidepressiva, SSRI, Lipidsenkern, Theophyllin, Ciclosporin, Tacrolimus, Digoxin, Warfarin, Triptanen, Tamoxifen, Kontrazeptiva, Sympathomimetika, Anästhetika, Irinotecan (Cassileth et al. 2003; Mörike et al. 2003).

9.6.3 Sägepalme

Primäre Indikation für Extrakte aus Sägepalme (Serenoa repens, Sabal serrulatum) stellt die benigne Prostatahyperplasie dar. Befragungen von Patienten mit Prostatakarzinom konnten jedoch ebenfalls einen häufigen Gebrauch bei dieser Patientengruppe nachweisen (Chan et al. 2005). In einer weiteren Untersuchung war die Einnahme von Sägepalmenextrakt die am häufigsten angewendete Therapieform aus dem Bereich der komplementären Therapieverfahren (Eng et al. 2003). Die Verwendung von Sägepalmenextrakten hat sich gemäß des Reviews der Cochrane Library bei der BPH als wirksam erwiesen. In Placebo-kontrollierten Studien konnte eine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden, im Vergleich zu Finasterid war der Effekt vergleichbar, aber durch weniger Nebenwirkungen belastet (Wilt et al. 2002). Eine aktuelle randomisierte kontrollierte Studie konnte jedoch keinen Effekt nachweisen (Bent et al. 2006). Die in anderen Studien beobachteten Effekte bei BPH werden auf die Inhibition der 5-α-Reduktase zurückgeführt. Möglicherweise besteht hierin ein protektiver oder therapeutischer Effekt auf das Prostatakarzinom. Invitro-Versuche konnten eine Inhibition des Wachstums androgensensitiver LNCaP-Prostatakarzinomzellen ohne Beeinflussung der Apoptose zeigen (Hill et al. 2004). Eine weitere Studie konnte sowohl durch Sägepalmenextrakt als auch durch einen isolierten Wirkstoff (Myristolsäure) zytotoxische Effekte nachweisen (Iguchi et al. 2001). Ferner wurde neben vermindertem Zellwachstum eine Abnahme der COX-2-Rezeptorexpression beschrieben. Möglicherweise entfaltet dies eine präventive Wirkung, da erhöhte COX-2-Rezeptorexpressionen mit einer erhöhten Inzidenz des Prostatakarzinoms assoziiert werden (Goldmann et al. 2001). Die PSA-Sekretion wird durch die Einnahme von Sägepalmenextrakten nicht beeinflusst, sodass dieser Wert auch unter Sägepalmentherapie als Verlaufsparameter herangezogen werden kann (Habib et al. 2005).

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Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

Interaktionen mit anderen Pharmaka sind bislang nicht beschrieben (Cassileth et al. 2003; Sparreboom et al. 2004).

9.6.4 Cranberry

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Die großfrüchtige Moosbeere oder Kranbeere, engl. »cranberry« (Vaccinium Macrocarpon) wird eingesetzt zur Prophylaxe und Therapie von Harnwegsinfektionen. In Deutschland finden oft auch Preiselbeeren Verwendung, dabei handelt es sich jedoch um eine andere Art (Vaccinium vitisidaea) der Heidelbeeren (Vaccinium). Die meisten Publikationen beziehen sich auf die Kranbeere. In einem Review konnten keine randomisierten Studien gefunden werden, die eine Wirksamkeit in der Therapie von Harnwegsinfekten geprüft haben (Jepson et al. 2000). Ein weiterer Review, der Studien zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten untersuchte, kam zu dem Schluss, dass es Hinweise auf eine prophylaktische Wirkung von Kranbeeren in Bezug auf Harnwegsinfektionen gibt (Jepson et al. 2004). Jüngere Studien prüften die Wirkung von Kranbeeren bzw. verschiedener Extrakte auf Karzinomzellen in vitro. Es konnten hierbei antiproliferative Effekte sowohl mit dem vollständigen Extrakt (Seeram et al. 2004) als auch mit einzelnen Fraktionen erzielt werden (Murphy et al. 2003; Ferguson et al. 2004). Prostatakarzinomzellen erwiesen sich bei den genannten Studien als besonders empfindlich. Interaktionen mit anderen Pharmaka konnten bislang nicht nachgewiesen werden (Sparreboom et al. 2004; Greenblatt et al. 2006).

9.6.5 Ginseng

Von den verschiedenen Arten von Ginseng ist der asiatische (Panax ginseng) der am häufigsten verwendete. Ginseng wird in Korea, China und Japan traditionell angewendet als Mittel zur Kräftigung, zum Erhalt der Vitalität, als Immunstimulans, zur Vorbeugung vor Karzinomen und einer Vielzahl weiterer Erkrankungen und Befindlichkeitsstörungen. Der Begriff »Panax« leitet sich bezeichnenderweise vom griechischen Wort für Allheilmittel ab. Karzinompatienten wenden Ginseng in der Regel an zur »Immunstimulation« und zur Besserung der Fatigue. In einem Review wurden 16 doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien ausgewertet mit dem Ergebnis, dass sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit ergeben (Vogler et al. 1999). Andererseits ließen sich bei In-vitro-Untersuchungen an LNCaP-Zellen wachstumshemmende Eigenschaften

und Apoptoseinduktion durch einen Ginsengextrakt erzeugen (Liu et al. 2000). Die Wachstumsinhibition konnte durch einzelne Inhaltsstoffe des Ginseng, die Ginsenoide Rg3 und Rh2, ausgelöst werden (Kim et al. 2004). Ein weiterer Review kommt zu dem Schluss, dass in Fallkontrollstudien ein organunspezifischer präventiver Effekt auf Karzinome nachzuweisen war (Yun 2003). Der präventive Effekt, der in experimentellen Versuchen und epidemiologischen Studien zu beobachten ist, lässt sich in kontrollierten Studien bislang nicht abbilden (Shin et al. 2000). Als weiteres Einsatzgebiet von Ginseng wird die Verabreichung an Patienten empfohlen, die sich einer Strahlentherapie unterziehen, da hier eine protektive Eigenschaft auf gesundes Gewebe erwartet wird (Lee et al. 2005). Ginsengextrakte führen zu einer geringen Hemmung verschiedener Enzymsysteme, u. a. CYP3A4. Da auch bei Ginsengpräparaten unterschiedliche Arten, Extraktionsverfahren etc. zur Anwendung kommen, sind die Auswirkungen auf den Metabolismus anderer Präparate produktspezifisch und lassen sich nicht verallgemeinern. Vorsicht geboten ist bei Patienten mit blutzuckersenkender Medikation, da der hypoglykämische Effekt verstärkt werden kann. Bei gleichzeitiger Einnahme von Monoaminooxidasehemmern sind manische Symptome berichtet worden. Weitere Nebenwirkungen oder Interaktionen beschränken sich auf Einzelfallberichte (Cassileth u. Lucarelli 2003; Sparreboom et al. 2004).

9.7

Homöopathie

In einer kontrollierten Studie konnte ein homöopathisches Komplexpräparat (Traumeel S) Schweregrad und Dauer einer chemotherapieinduzierten Stomatitis bei Kindern nach Knochenmarktransplantation reduzieren (Oberbaum et al. 2001). Eine prospektive Beobachtungsstudie kam zu dem Schluss, dass eine homöopathische Therapie wirksam ist bei Begleiterscheinungen der Grunderkrankung und deren Therapie wie Hitzewallungen und Fatigue (Thompson et al. 2002). Bei Mammakarzinompatientinnen, die radiotherapeutisch behandelt wurden, konnte durch homöopathische Mittel eine signifikante Besserung des Hautbefundes im Rahmen einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie erreicht werden (Balzarine et al. 2000). Kontrollierte Studien bei der Behandlung uroonkologischer Patienten liegen nicht vor. 1997 veröffentlichten Linde et al. ein Review zu den bis zum damaligen Zeitpunkt publizierten kontrollierten homöopathischen Studien ohne Auswahl einzelner Krankheitsbilder. Dieser Artikel kommt zum Schluss, dass die Effekte der homöopathischen Therapie höher als die von Placebo sind.

141 9.9 · Akupunktur

Nach wie vor ist die Homöopathie eine der umstrittensten Therapierichtungen. Eindeutige, wissenschaftlich abgesicherte Empfehlungen können daher, schon aufgrund fehlender Datenlage, nicht gegeben werden. Möglicherweise können homöopathische Arzneien eingesetzt werden, um therapiebedingte Nebenwirkungen abzumildern oder Begleiterscheinungen durch die Erkrankung wie Fatique zu bessern. Diese Überlegung wird bislang allerdings durch keine Daten gestützt.

9.8

Überlebenszeit oder Lebensqualität unter Neuraltherapie verändern. Prinzipiell gehört die Neuraltherapie, vor allem bei tiefen Infiltrationen und Injektionen an Ganglien mit der einhergehenden Gefahr einer schwerwiegenden Verletzung, in die Hand von erfahrenen Therapeuten.

Absolute Kontraindikationen gegen Neuraltherapie ▬ Gerinnungsstörungen/Antikoagulation ▬ Allergie gegen das Lokalanästhetikum ▬ Kardiale Dekompensation ▬ Leberfunktionsstörungen ▬ Myasthenia gravis (kein Procain verwenden) ▬ Gravidität (kein Lidocain verwenden)

Neuraltherapie

9.8.1 Einleitung

Der Beobachtung eines therapeutischen Effektes von Lokalanästhetika über die lokale Wirkung hinaus führte zur Suche nach Erklärungsmodellen und Kausalzusammenhängen. Diese finden sich in der Regulation gestörter Funktionen des vegetativen Nervensystems, in der Gatecontrol-Theorie nach Melzack u. Wall, dem System der Grundregulation nach Pischinger u. Heine, der Relationspathologie von Ricker und der Neuralpathologie von Speranski. Hier sei auf die weiterführende Literatur verwiesen (Badtke u. Mudra 1998; Fischer 1998; Dosch 1995).

9.8.2 Therapieoptionen bei Malignomen

Hauptindikation für die Neuraltherapie sind bei Malignomen die durch die Tumorerkrankung hervorgerufenen Begleitbeschwerden, allen voran Schmerzsyndrome. Hier wird vorwiegend lokal und in die zugehörigen Nervensegmente infiltriert. Ferner kommen Ganglien- und Plexusblockaden zum Einsatz. Die Lokalanästhesie führt über die Schmerzausschaltung zu einer Verringerung des Mukeltonus mit Lösung von Verspannungen. Damit werden der Teufelskreis aus Schmerz – Verspannung – Ischämie – zunehmendem Schmerz sowie sich aufschaukelnde vegetative Regelkreise durchbrochen. Ergebnis ist eine über die Wirkungsdauer des Lokalanästhetikums hinaus anhaltende Schmerzlinderung. Operationsnarben, die über längere Zeit Beschwerden verursachen im Sinne von Narbenschmerzen, Verhärtung oder Keloidbildung, lassen sich durch Infiltration mit einem Lokalanästhetikum häufig bessern. In einer Untersuchung wurde beschrieben, dass Procain eine DNA-demethylierende Wirkung aufweist, was zur Aktivierung von Tumorsupressorgenen führt. Bei dieser In-vitro-Untersuchung wurde außerdem eine Mitosehemmung auf die untersuchten Brustkrebszellen festgestellt (Villar-Garea et al. 2003). Die Behandlung des Malignoms selbst ist keine Indikation für die Neuraltherapie, es liegen auch keine Studien dazu vor, wie sich

9.9

Akupunktur

Bislang kommt die Akupunktur bei der Behandlung von Karzinompatienten als adjuvantes Verfahren zum Einsatz, um Schmerzsyndrome sowie andere Begleitsymptome der Grunderkrankung bzw. Therapie zu bessern. Die Konsensuskonferenz des National Institute of Health (NIH) befand, dass Akupunktur eindeutig zur Besserung von chemotherapieinduzierter Nausea und Erbrechen führt. Ferner kamen die Gutachter des NIH zu dem Schluss, dass Akupunktur wirksam ist bei der Bekämpfung von Schmerzen, die durch eine andere Grunderkrankung hervorgerufen werden. Gleichzeitig wird dem Verfahren eine sehr geringe Rate an unerwünschten oder schwerwiegenden Ereignissen bescheinigt. Zur Indikation der Akupunktur bei chemotherapieinduziertem Erbrechen kamen die Autoren einer Metaanalyse zu dem Schluss, dass eine Akupressurbehandlung des Punktes »Perikard 6« Übelkeit reduziert. Elektroakupunktur erwies sich in der Untersuchung als wirksam in der Verringerung des akuten Erbrechens (Ezzo et al. 2005). Für die Schmerztherapie bei Tumorpatienten findet sowohl die Körper- als auch die Ohrakupunktur Verwendung (Spahn 2005). In einer randomisierten, kontrollierten Studie konnte eine signifikante und anhaltende Schmerzreduktion durch Ohrakupunktur erreicht werden (Alimi et al. 2003) Die Ergebnisse einer Pilotstudie lassen es als lohnenswert erscheinen, den Einsatz von Akupunktur zur Besserung von Fatigue nach Chemotherapie weiter zu untersuchen (Vickers et al. 2004). Inwiefern Akupunktur zur Beeinflussung des Immunsystems bei Tumorpatienten führt, bedarf weitergehender Forschung, bei Gesunden konnten immunologische Effekte bereits nachgewiesen werden (Kou et al. 2005).

9

142

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

Die Anwendung der Akupunktur zur Linderung von (tumorbedingten) Schmerzen, Fatigue und therapiebedingter Nausea kann daher empfohlen werden. Kontraindikationen stellen Thrombozytopenie und Antikoagulation dar. Im Bereich von Körperarealen, die bestrahlt werden oder ein Lymphödem aufweisen, darf auf keinen Fall eine Akupunkturbehandlung durchgeführt werden.

bessere Ergebnisse zeigen, wenn im Sinne einer komplementären Therapie frühere Stadien mit einbezogen würden. Es traten keine klinisch schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Da eine Tagesdosis jedoch etwa 14 g Kalzium enthält, sollte bei Patienten mit Gefahr einer Hyperkalzämie Abstand von der Verabreichung genommen werden (Weiger et al. 2002).

9.10.3 Amygdalin/Laetril 9.10

Diverses

Zur Behandlung von Malignomen werden immer wieder verschiedene Wirkstoffe empfohlen, die z. T. »neu entdeckt« worden sind oder aber schon seit langer Zeit Verwendung finden. Auf solche Behandlungsformen, zu denen entweder kaum Daten vorliegen oder aber von denen eindeutig abzuraten ist, soll im Folgenden kurz eingegangen werden.

9.10.1 BIRM

9

»BIRM« (»biological immune response modulator«) ist ein wässriger Extrakt aus den Wurzeln einer in Ecuador beheimateten Pflanze (Dulcamara), die dort für verschiedene Erkrankungen, u. a. Krebs, empfohlen wird. In einer Untersuchung wurde die Zytotoxizität des Extraktes auf Prostatakarzinomzellen in vitro geprüft und eine Proliferationshemmung festgestellt. Im Tierversuch führte der Extrakt zu einem verminderten Tumorwachstum und Verhinderung der Metastasierung (Dandekar et al. 2003). Kontrollierte randomisierte Studien am Menschen liegen nicht vor.

9.10.2 Haiknorpel

Mehrere Studien konnten eine Hemmung der Angiogenese durch Aufbereitungen von Haiknorpel zeigen. Diese Ergebnisse ließen sich in vitro, im Tierversuch (Sheu et al. 1998) und bei gesunden Probanden (Berbari et al. 2000) bestätigen. Die zur Verfügung stehenden Präparationen werden oral oder rektal verabreicht. Einige Ausgangssubstanzen konnten nach oraler Verabreichung im Blut nachgewiesen werden, eine enterale Resorption ist somit gegeben (Blackadar 1993). Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen wurden Phase-III-Studien durchgeführt. Hier ließen sich bislang keinerlei Effekte bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen nachweisen (Loprinzi et al. 2005). Bislang wurden die Studien mit Krebspatienten durchgeführt, die sich in einem weit fortgeschrittenen Stadium ihrer Erkrankung befanden. Möglicherweise würden sich

In letzter Zeit werden immer wieder bittere Aprikosenkerne angeboten, deren Wirkstoff Amygdalin (andere Bezeichnungen sind Laetril, Vitamin B17, Mandelonitril) antitumoral wirken soll. Auch im Internet finden sich gehäuft Diskussionen in den Foren der Selbsthilfegruppen von Patienten mit Prostatakarzinom zu dieser Substanz. Amygdalin ist eine Cyanidverbindung und als toxischer sekundärer Pflanzeninhaltsstoff einzustufen. Endprodukt nach mehreren Stoffwechselschritten ist Cyanid, das über die Bindung an 3-wertiges Eisen die Atmungskette auf zellulärer Ebene blockiert. Seine zelltoxische Wirkung soll es vor allem in Tumorgewebe entfalten, da das Enzym β-Glucosidase, welches zur Entstehung von Blausäure aus Amygdalin führt, in höheren Konzentrationen als im normalen Gewebe vorhanden sein soll. Ferner soll das zur Entgiftung von Cyanidverbindungen im Körper vorhandene Enzym Rhodanidsynthetase in Tumorzellen fehlen. Für beide Behauptungen fehlt bislang der wissenschaftliche Nachweis. In einer Untersuchung an Zellkulturen konnte eine Verminderung der Gentranskription bei Kolonkarzinomzellen nachgewiesen werden (Park et al. 2005). Tierexperimentelle Untersuchungen mit einer Verabreichung von bis zu 2 g/kg KG erbrachten keine Verlängerung der Überlebenszeit. Eine klinische Studie an 178 Krebspatienten konnte keinen Wirksamkeitsnachweis zeigen. Hingegen wurden bei einigen Patienten nahezu letale Cyanidwerte im Serum und Symptome einer Cyanidvergiftung nachgewiesen (Moertel et al. 1982). Neuere Daten aus klinischen Untersuchungen an Karzinompatienten stehen nicht zur Verfügung. Allerdings finden sich in der jüngeren Literatur Publikationen über Intoxikationen durch Einnahme frei verkäuflicher Präparate, die Amygdalin enthalten (O’Brian et al. 2005). Eine Verstärkung der toxischen Wirkung ließ sich bei einem Patienten beobachten, der gleichzeitig Amygdalin und Vitamin C einnahm (Bromley et al. 2005). Die Auswirkungen von Amygdalin sind abhängig vom Applikationsweg. Bei intravenöser Gabe ließen sich keine erhöhten Cyanidspiegel im Blut messen, bei oraler Einnahme kam es hingegen zur deutlichen Erhöhung (Ames et al. 1981). Um die Cyanidkonzentration in Tu-

143 9.10 · Diverses

morzellen zu erhöhen, wurde das Enzym β-Glucosidase an monoklonale Antikörper gegen Blasenkarzinomzellen gekoppelt. Die zytotoxische Wirkung des Amygdalins konnte dadurch in den Karzinomzellen um das 36-fache gesteigert werden (Syrigos 1998). Da bislang keine klinischen Untersuchungen vorliegen, die einen Nutzen aus der Anwendung von Amygdalin beschreiben, sondern mehrere Berichte von schwerwiegenden Intoxikationen, sollte Patienten von der Einnahme von amygdalinhaltigen Präparaten dringend abgeraten werden.

9.10.5 Ukrain

Im Internet wird weiterhin das Präparat Ukrain als Schöllkrautderivat beworben mit der Versprechung, Krebs heilen zu können. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat hierzu bereits 1989 und 2001 kritisch Stellung bezogen (AkdÄ 2001). Demnach enthält das Präparat neben Alkaloiden des Schöllkrauts das Zytostatikum Thiotepa. Die vom Patienten selbst zu tragenden Therapiekosten beliefen sich 2001 auf 5000–7000 DM pro Woche. Eine Zulassung für Ukrain besteht in Westeuropa nicht. Aufgrund fehlender Wirksamkeitsnachweise ist von der Anwendung dringend abzuraten.

9.10.4 PC-Spes

PC-SPES war als Kombinationspräparat aus 8 Arzneipflanzen von 1996–2002 im Handel. Die Abkürzung PC stand für Prostatakarzinom, Spes ist das lateinische Wort für Hoffnung. Das Präparat erfüllte die Bedürfnisse vieler Patienten nach einer naturheilkundlichen Therapie, die kaum Nebenwirkungen aufwies und durch die orale Einnahme einfach zu handhaben war. In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass PCSpes das Wachstum von Prostatakarzinomzellen in vitro und in vivo hemmen konnte. Dies traf sowohl auf androgensensitive (de la Taille et al. 2000; Kubota et al. 2000) wie auf androgenunabhängige Karzinome zu (de la Taille et al. 2000). Klinische Studien konnten eine Wirksamkeit mittels Abfall des PSA-Wertes um über 50% dokumentieren (Oh et al. 2001; Small et al. 2000). Da sich Hinweise auf östrogenartige Effekte ergaben, wurde eine Phase-II-Studie begonnen, die PC-Spes gegen Diethylstilböstrol (DES) vergleichen sollte (Oh et al. 2004). Diese Studie musste vorzeitig abgebrochen werden, da zum damaligen Zeitpunkt die Kontamination von PC-SPES mit DES, Warfarin und Indometacin nachgewiesen wurde (Sovak et al. 2002). Eine Analyse der Studienmedikation von Oh et al. ergab ebenfalls eine Kontamination mit DES. Die Patienten der PC-SPES-Gruppe erhielten damit Tagesdosen von 0,3 bis 94,2 μg pro Tag. Die Auswertung der Daten bei Studienabbruch ergaben eine Wirksamkeit von PC-Spes, die der einer Behandlung mit 3 mg DES vergleichbar war. Eine Wirkung der Pflanzenextrakte lässt sich anhand dieser Ergebnisse nicht ausschließen. Aufgrund der Kontamination und fehlenden Standardisierung der eigentlichen Wirksubstanzen wurde das Präparat 2002 vom Markt genommen. Eine möglicherweise bestehende Wirkung der in dem Präparat vorkommenden Pflanzen wird mittlerweile für Einzelsubstanzen untersucht. Aus einer der Pflanzen (Scutellaria baicalensis), wurden 4 Wirkstoffe isoliert, die bei Nacktmäusen zur Wachstumsverlangsamung von Prostatakarzinomen führten (Bonham et al. 2005).

9.10.6 Galavit

Bei Galavit handelt es sich um ein Medikament, das in Russland als entzündungshemmendes Mittel verwendet wird. Im Internet wird es als Krebstherapeutikum vermarktet, von einigen Ärzten auch als solches angewendet. Recherchen der Arzneimittelkommision der deutschen Ärzteschaft ergaben, dass keine der Behauptungen zur Wirksamkeit gegen Krebs zutreffend war, diesbezüglich auch weder klinische Prüfungen durchgeführt wurden noch eine Zulassung für diese Indikation in Russland bestand. Die Krebsliga Schweiz rät von Galavit ab und hat Therapiekosten von bis zu 14.000 SFr recherchiert, während die entsprechende Anzahl an Ampullen in Russland für ca. 300 SFr. zu erwerben war. Zusammenfassende Bewertung Die folgende Tabelle soll eine Übersicht über Plausibilität und, wo vorhanden, Evidenzgrad (nach den Kriterien der Agency of Health Care Policy and Research – AHCPR – 1992) der dargestellten Therapieverfahren ermöglichen. Es werden dabei die Therapieverfahren den Indikationsbereichen gegenübergestellt. »Therapie« ist in dem Sinne zu verstehen, dass die Anwendung des entsprechenden Verfahrens zu einer geringeren Metastasierung, Inhibition des Tumorwachstums oder Verlängerung der rezidivfreien Zeit bzw. der Überlebenszeit führt. Diese Parameter sind in klinischen Studien deutlich seltener untersucht worden als die therapeutischen Effekte in Bezug auf Begleitsymptome der Grunderkrankung bzw. Beschwerden, die sich aus der Behandlung des Malignoms ergeben. Für die Sekundärprävention nach abgeschlossener Therapie liegen kaum valide Daten vor, daher beziehen sich die Angaben auf nachgewiesene Wirkmechanismen und sich daraus ergebende Empfehlungen im Sinne einer vermuteten wissenschaftlichen Plausibilität.

9

144

Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

⊡ Tab. 9.1. Evidenz, Plausibilität und Indikation komplementärer Verfahren in der Uroonkologie Prävention

Therapie

Therapie von Begleitsymptomen

Sekundärprävention

Ernährungstherapie

Ia

IIb

Ia

••

Mind-Body-Medizin

Ib

••

Ib

Ib

Mistel

–

III

Ib

••

Thymus

–

••

IIb

••

Leber-Milz-Extrakt

–

••

Ib

••

Enzyme

–

III

Ib

•

Homöopathie

–

–

III

–

Neuraltherapie

–

–

III

–

Akupunktur

–

–

Ib

–

Evidenzgrade nach den Kriterien der AHCPR 1992. Für einige Verfahren bestehen keine Untersuchungen der entsprechenden Qualität. Nach Einschätzung der Autoren existiert aber eine mittlere (•) bis hohe (••) wissenschaftliche Plausibilität. – Keine Indikation.

9

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Kapitel 9 · Komplementäre Therapieverfahren

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9

10 Harnableitung R. Hautmann, U.E. Studer

10.1 Einleitung

– 151

10.2 Allgemeine Aspekte der Harnableitung – 151 10.3 Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

– 155

10.4 Kontinente kutane Harnableitung (Pouch) – 165 10.5 Inkontinente Harnableitung – 168 10.6 Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen – 169 10.7 Palliative Harnableitung

10.1

– 172

Einleitung

Die Ziele der Harnableitung nach Zystektomie haben sich von der simplen Ableitung des Harns und dem Schutz des oberen Harntraktes zur funktionellen und anatomischen Rekonstruktion, die dem natürlichen präoperativen Zustand so nahe als möglich kommt, entwickelt. Die Evolution der Harnableitung lief über die drei klar definierten Wege der inkontinenten kutanen Harnableitung (Conduit), der kontinenten kutanen Harnableitung (Pouch) schlussendlich zur kontinenten Harnableitung zur intakten eigenen Harnröhre (Neoblase, orthotope Rekonstruktion). Während der letzten 20 Jahre hat sich die orthotope Rekonstruktion über das Stadium experimentelle Chirurgie über die Standardharnableitung an größeren urologischen Zentren bis zur bevorzugten Methode der Harnableitung bei beiden Geschlechtern entwickelt. In diesem Zeitraum wurde das Conduit zunehmend durch die orthotope Rekonstruktion verdrängt. Das Conduit ist dabei aber die Standardharnableitung geblieben, gegen die alle anderen Verfahren gemessen werden müssen. Im Jahr 2004 fand die letzte WHO-Consensus Conference on Bladder Cancer statt. In 10 Komitees wurden dabei die verschiedenen Aspekte des Harnblasenkarzinoms unter den Gesichtspunkten der evidenzbasierten Medizin diskutiert. Die beiden Autoren dieses Beitrages waren Mitglieder des Komitees »Harnableitung«. Die Richtlinien und Empfehlungen in diesem Beitrag kommen ganz wesentlich aus dem Konsensusreport. Es muss aber bereits an dieser Stelle zum Ausdruck gebracht werden, dass im Bereich der Harnableitung un-

glücklicherweise keine einzige randomisierte kontrollierte Studie existiert. Konsequenterweise sind in beinahe allen Studien, und auch in diesem Beitrag, qualitativ anspruchsvolle retrospektive Studien die Entscheidungsgrundlage. Als Folge ist der Grad der Empfehlungen, der gegeben werden kann, überwiegend »expert opinion«, und umso mehr muss betont werden, dass die Information, welche diesem Bericht zugrunde liegt, der Konsensus einer Gruppe war. Nach Abschluss der Konsensusfindung wurde die Gruppe von ihrem Vorsitzenden gebeten, die Frequenz der verschiedenen Harnableitungsverfahren, so wie sie von den jeweiligen Gruppenmitgliedern zu Hause ausgeführt wird, offen zu legen. Die Häufigkeitsverteilung in Prozent der verschiedenen Harnableitungsverfahren nach 7.129 Zystektomien ist in ⊡ Tab. 10.1 wiedergegeben. Die Häufigkeitsverteilung der Harnableitungsverfahren, wie sie von den Komiteemitgliedern ausgeführt wird, ist in perfekter Harmonie mit den Empfehlungen, die die Gruppe vorher als Konsensusreport erarbeitet hat (Hautmann et al. 2007).

10.2

Allgemeine Aspekte der Harnableitung

10.2.1 Patientenselektion

Das Ziel der Patientenberatung über eine Harnableitung muss es sein, diejenige Methode für den Patienten herauszufinden, die die größte onkologische Sicherheit aufweist, die geringsten Früh- und Spätkomplikationen besitzt und die sich am einfachsten dem Lebensstil des Patienten an-

152

Kapitel 10 · Harnableitung

⊡ Tab. 10.1. Häufigkeitsverteilung der Harnableitungsverfahren der Mitglieder des Komitees »Harnableitung« der WHO Consensus Konferenz 2004. (Nach Hautmann et al. 2007) Ort

Anzahl Zystektomien

Zeitraum

Neoblasen

Kontinenter kutaner Pouch

Conduit

UC/TUUC

Anal

Andere

Ann Arbor

643

02/95–09/04

45,1%

1,4%

53,5%

0,0%

0,0%

0,0%

Bern

327

01/99–09/04

54,0%

3,0%

37,0%

0,0%

3,0%

k.A.

Dallas

228

01/99–09/04

30,0%

6,0%

64,0%

0,0%

0,0%

0,0%

Kobe

87

02/89–09/04

46,0%

2,3%

10,3%

41,4%

0,0%

0,0%

Los Angeles

1359

08/71–12/01

51,6%

25,8%

22,3%

0,0%

0,0%

0,3%

Mansoura

3157

01/80-01/04

39,1%

3,5%

34,4%

0,0%

23,1%

0,0%

Ulm

1209

01/86–09/04

66,2%

0,5%

22,6%

8,9%

1,5%

0,4%

Gesamt

7129

46,9%

7,6%

32,7%

2,0%

10,6%

0,1%

UC/TUUC Ureter-Haut-Fistel, Transuretero-/Ureterostomie, k.A. keine Angabe.

10

passt und ihm damit die individuell beste Lebensqualität ermöglicht. Das Paradigma für die Auswahl einer Harnableitung hat sich dramatisch geändert. 2006 sind alle Zystektomiepatienten Kandidaten für einen orthotopen Blasenersatz, und wir müssen diejenigen Patienten ausfindig machen, bei denen eine orthotope Rekonstruktion weniger ideal ist. Der Anteil der Zystektomiepatienten, die einen orthotopen Blasenersatz erhalten, beträgt an großen urologischen Zentren rund 50% (⊡ Tab. 10.1).

10.2.2 Metabolische Folgen der Harnableitung

Die Komplikationen und Behandlung von Stoffwechselstörungen, die bei Reservoirs aus Magen, Jejunum, Ileum und Kolon auftreten können, zeigt ⊡ Tab. 10.2. Die metabolischen und gastrointestinalen Komplikationen bei ileokolischen Harnableitungen fasst ⊡ Tab. 10.3 zusammen.

Metabolische Azidose Der primäre Mechanismus, der zur Azidose führt, ist die Ammoniumchloridreabsorption. Ionisierter Ammoniak und Chlorid werden von Ileum oder Kolon resorbiert, sobald sie damit in Kontakt kommen (Koch et al. 1991). Quantitativ ist die Hydrogenreabsorption unter gewissen Umständen minimal im Vergleich zur Bicorbonatsekretion und wird vielfach auch von der Ammoniakreabsorption übertroffen. Ammoniak kann frei über die Darmschleimhaut diffundieren, und mit zunehmendem Urin-pH-Wert (z. B. im Fall eines Urininfektes) nimmt die Absorption sogar noch zu. Weitere Ursache einer möglichen metabolischen Azidose sind Elektrolytverschiebungen zwischen

Serum und Reservoirinhalt. Namentlich bei Ileumreservoirs werden aus dem Urin Protonen in die Blutbahn aufgenommen, damit Natriumionen im Austausch in niedrig konzentrierten Urin abgegeben werden können, um einen isoosmolaren Zustand zu erreichen. Je hypoosmolarer der Urin ist, desto mehr NaCl wird vom Blut in den Urin abgegeben, und entsprechend viel Protonen (und Kaliumionen) werden kompensatorisch in die Blutbahn aufgenommen. Patienten mit Ileumreservoirs haben deshalb häufig eine hypo- oder normochlorämische Azidose, begleitet von einer Hypovolämie. Bei Patienten mit Dickdarmreservoirs wird primär NaCl aus dem Urin in das Serum rückresorbiert, im Austausch gegen Kalium und Bicarbonat. Deshalb besteht das Risiko einer hyperchlorämischen Azidose, oft begleitet von einer Hypervolämie und relativer Hypokaliämie. Patienten mit inkompletter Entleerung des Reservoirs und mit gestörter Nierenfunktion sind für all diese Probleme am empfänglichsten (Racioppi et al. 1999; Steven et al. 2000, Mills et al. 1999). Der Schlüssel zur erfolgreichen Behandlung der Azidose ist die richtige Diagnose mittels venöser Blutgasanalyse, Ausschluss eines Harnwegsinfektes und die Berücksichtigung eines Salzverlustsyndroms. Die korrekte Behandlung besteht in der Wiedereinlage eines transurethralen Katheters, um die Reabsorption aus dem Reservoir zu minimieren, in der Rehydrierung mit intravenösem Ringer-Laktat und in der Korrektur der Azidose mit Natriumbicarbonat. Meist genügt oral zugeführtes Natriumbicarbonat, aber die intestinale Gasbildung kann ein Problem darstellen. Die korrekte Dosis liegt in der Regel zwischen 2 und 6 g/Tag. Eine Alternative ist Natrium-/Kaliumzitrat, insbesondere bei Kolonreservoirs, aber der unangenehme Geschmack kann ein Problem darstellen. Die Natriumsup-

153 10.2 · Allgemeine Aspekte der Harnableitung

⊡ Tab. 10.2. Komplikationen und Behandlung von Stoffwechselstörungen, die bei Reservoiren aus Magen, Jejunum, Ileum und Kolon auftreten können Segment

Komplikation

Behandlung

Magen

Hypochlorämische metabolische Alkalose, Hypokaliämie, Hypochlorämie, Magengeschwür, Dysurie-/ Hämaturiesyndrom

H2-Blocker, Omeprazol, nicht bei Nierenfunktionsstörung verwenden

Jejunum

Hypochlorämische metabolische Azidose, Hyperkaliämie, Dehydratation, Azotämie

Natriumchlorid, Volumenersatz

Ileum

Metabolische Azidose, Hypovolämie durch Salzverlust, Hypokaliämie

Alkalisierende Medikamente, Natriumbicarbonat, Natrium und Kaliumcitrat

Kolon

Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Wasserretention

Blockade des Chloridtransportes, Chlorpromazin, Nicotinsäure

⊡ Tab. 10.3. Zusammenfassung von metabolischen und gastrointestinalen Komplikationen bei ileolkolischen Harnableitungen Gastrointestinale Abnormalität

Behandlung

Verminderte Transitzeit

Anticholinergika und Spasmolytika, Opioide

Gestörter Mineralstoffwechsel, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie

Mineralsubstitution

Gallensalzmalabsorption, Steatorrhö, Hypovitaminose A, D, E, K

Cholestyramin (4 g/Tag) Vitaminsubstitution

Hyperammoniakalische Enzephalopathie bei hepatischer Dysfunktion

Proteinrestriktion, Beseitigung der Obstruktion, Neomycin per oral, Lactulose

Vitamin B12-Malabsorption

Vitamin B12-Ersatz

Osteomalazie/Osteoporose, metabolische Knochenstörungen

Alkalisierende Medikamente, Vitamin C, 1,25 Dihydroxivitamin D3, Kalziumersatz

Gallensteine, Harnsteine

Entsprechende medizinische/chirurgische Therapie

plementierung kann den Blutdruck erhöhen oder zur Flüssigkeitsretention und zum Lungenödem führen. Wenn eine Kochsalzbeladung nicht erwünscht ist, können Chlorpromacin oder Nicotinsäure eingesetzt werden, obwohl sie nicht ohne beträchtliche Nebenwirkungen sind (McDougal 1992).

Hypokaliämie Sie kommt meist bei Patienten mit Harnableitungen mittels Kolonsegmenten vor. Die Kaliumverminderung ist durch Kaliumverlust in den Darm (im Austausch gegen Natrium) bedingt. Das Säure-Basen-Gleichgewicht muss bei Patienten mit kontinenten Formen der Harnableitung regelmäßig überwacht werden, insbesondere in der frühen postoperativen Phase. Der verantwortliche Arzt sollte in hohem Maße Verdacht schöpfen, wenn Harnableitungspatienten ein unspezifisches Krankheitsgefühl beklagen wie Müdigkeit, Inappetenz, Völlegefühl, Sodbrennen oder Erbrechen. Azidose und Elektrolytstörungen sollten früh

ausgeschlossen werden mittels venöser Blutgasanalyse. Normale Serum-pH- oder Bicarbonatwerte schließen eine schwere, kompensierte metabolische Azidose nicht aus. Am verlässlichsten ist die Berechnung des Basenexzesses. Eine einfache Art der Erfassung von Veränderungen des Flüssigkeitshaushaltes sind regelmäßige Kontrollen des Körpergewichtes (Mills et al. 1999).

Verändertes Sensorium Dieser Zustand kann Folge eines Magnesiummangels, einer Medikamentenintoxikation oder Störungen des Ammoniakstoffwechsels, insbesondere im Falle von Leberschäden, sein. (McDougal 1992). Vitamin B12-Mangel Die Vitamin-B12-Absorption findet vorwiegend im terminalen Ileum statt. Somit kann die Verwendung von Ileum, insbesondere, wenn gleichzeitig die Ileozökalklappe, welche die Stuhlpassage reguliert, für die Reservoirkonstruk-

10

154

10

Kapitel 10 · Harnableitung

tion verwendet wird, bei manchen Patienten zu einem chronischen Vitamin-B12-Mangel führen. Dessen Häufigkeit und klinische Signifikanz bei Neoblasenpatienten ist noch nicht bekannt. Die Vitamin-B12-Absorption nimmt im Alter und mit nachlassender Nierenfunktion zusätzlich ab. Der Aufbrauch der körpereigenen VitaminB12-Depots dauert 3–5 Jahre, im Falle einer partiellen Vitamin-B12-Absorptionsstörung kann diese Zeit länger als 10 Jahre dauern. In verschiedenen Patientenserien wird über eine Häufigkeit des Vitamin-B12-Mangels zwischen 0% und 33% berichtet (Sagalowsky et al. 2002; Yakout et al. 2003; Pfizenmaier et al. 2003). Ein Vorteil der Reservoirs, die komplett aus Kolon gebildet werden, ist, dass sie überhaupt keinen Einfluss auf den Vitamin-B12-Spiegel haben (Fujisawa et al. 2000). Werden mindestens 25 cm des terminalen Ileums und die Ileozökalklappe belassen und weniger als 60 cm Ileum reseziert, so ist die Wahrscheinlichkeit eines Vitamin-B12Mangels ebenfalls relativ gering (Studer et al. 1997). Den Nutzen des Vitamin-B12-Monitorings gegenüber einer Routinesubstitution kann man aus Kostensicht und von einem praktischen Standpunkt aus sehen. Da aber in Zukunft das Überleben der Blasentumorpatienten stetig zunehmen wird und gleichzeitig die Anzahl der Patienten mit kontinenten Reservoirs ebenfalls steigen wird, kommt diesem Aspekt steigende Bedeutung zu.

Vermindertes Längenwachstum/ Knochendemineralisierung Die Harnableitung kann bei Kindern einen nachhaltigen Wachstums- und Entwicklungsschaden zur Folge haben. Zahlreiche klinische Studien demonstrieren ein vermindertes Längenwachstum bereits nach Blasenaugmentation mit Ileum (Gros et al. 2000). Der Effekt der Harnableitung bzw. der chronischen Azidose auf die Knochendemineralisation ist am besten bei Kindern und bei Erwachsenen mit Osteomalazie nach Ureterosigmoideostomie untersucht (Siklos et al. 1980). Dabei kommt es zu einem Mineralverlust, der durch Osteoid ersetzt wird, was zu einer Reduktion der Knochenstärke führt. Mukusbildung In der frühen postoperativen Phase muss der Dauerkatheter mehrfach täglich sorgfältig gespült werden, um eine Schleimtamponade des Reservoirs zu verhindern (Mansson et al. 2003). Gleichzeitig wird das Infektionsrisiko vermindert (Varol et al. 2004). Nach der Krankenhausentlassung scheiden Patienten mit guter Spontanmiktion und restharnfreier Entleerung den Schleim mit dem Urin aus. Im Gegensatz dazu müssen Patienten mit inkompletter Reservoirentleerung oder diejenigen Patienten, die den intermittierenden sterilen Einmalkatheterismus (ISEK)

durchführen, regelmäßig ihr Resevoir spülen, um den retinierten Schleim zu entleeren. Schleimansammlung kann bei manchen Neoblasenpatienten auch bei offensichtlich normalen Miktionsverhältnissen auftreten. Schleimbildung ist in der Regel ein Frühzeichen eines infizierten Reservoirs oder einer anderen Irritation der Harnableitung (Leibovitch et al. 1991). Eine Schleimtamponade wird bei bis zu 3% der Patienten berichtet (Hautmann u. Simon 1999). Die Ileumschleimhaut atrophiert im Laufe der Zeit, wenn sie mit Urin in Kontakt ist (Sandberg Tschopp et al. 1996); demgegenüber bleibt die Kolonmukosa intakt und behält ihre schleimsezernierende Fähigkeit bei (Mansson et al. 1985).

10.2.3 Langzeit-Follow-up

Das Langzeit-Follow-up von Patienten mit Harnableitung konzentriert sich zum einen auf die Tumornachsorge und zum anderen auf das funktionelle Ergebnis der Harnableitung (Ausschluss von Harnwegsinfekt und Restharn, funktionelle Kapazität und Kontinenz) sowie den Erhalt des oberen Harntrakts. Auf die Früherkennung und Behandlung metabolischer Störungen wurde bereits hingewiesen. Die Einhaltung eines Nachsorgeprotokolls versetzt sowohl den Kliniker als auch den Patienten in die einfache Situation, die erforderlichen Laboruntersuchungen und bildgebenden Verfahren jeweils termingerecht durchzuführen.

10.2.4 Lebensqualität nach radikaler

Zystektomie Die veröffentlichte Literatur über die Lebensqualität nach radikaler Zystektomie ist umfangreich. Die wissenschaftliche Qualität ist jedoch außerordentlich gering, und Fehler in der Patientenselektion und der angewendeten Methodologie sind häufig. Es gibt keine randomisierte kontrollierte Studie. Eine solche Studie wird häufig gefordert, ist aber wahrscheinlich sehr schwierig durchzuführen (Gerharz et al. 2005; Porter et al. 2005; Parkinson et al. 2004) und wird wahrscheinlich nie zustande kommen. Retrospektive Studien zeigen keinen Vorteil eines Harnableitungstyps gegenüber den anderen in Hinblick auf die Lebensqualität. Dies ist erstaunlich und widerspricht jeder Logik und urologischen Einschätzung (Yoneda et al. 2005). Ein wichtiger Grund für diese schwer verständliche Situation mag darin gesehen werden, dass die Patienten bereits präoperativ einem »method-to-patient-matching« unterzogen worden sind und somit auf die Nachteile und Vorteile der unterschiedlichen Methoden zu gut vorbereitet sind. Es kann auch sein, dass bei der Aufklärung der Vorteil einer orthotopen Rekonstruktion dem Patienten zu enthusiastisch unterbreitet wird, während bei der

155 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

Darstellung der übrigen Verfahren die Nachteile in übertriebener Form beschrieben werden. Das Hauptproblem liegt aber wohl darin, dass die verwendeten validierten Fragebögen zu wenig harnableitungsspezifisch sind und deshalb keinen Unterschied zeigen können.

mens aller Reservoirs. Sowohl das Hinzufügen eines afferenten oder efferenten Schenkels für die Harnleiteranastomose wie auch ein Vorgehen mit/ohne Antirefluxschutz ist möglich (⊡ Abb. 10.3).

10.2.5 Nierenfunktion nach Harnableitung

Die Literatur liefert keine Hinweise, dass irgendein Typ der ureterointestinalen Anastomose Vorteile besitzt. Gesichert ist aber, dass Stenosen mit längerdauernder Abflussbehinderung die Niere irreversibel schädigen können. Bedacht werden muss ebenso, dass die Nierenfunktion im Langzeit-Follow-up immer abnehmen wird, zumindest als normale Folge des Alterungsprozesses. Es gibt derzeit keine Daten, dass Patienten mit einer kontinenten Rekonstruktion im Nachteil sind verglichen mit ConduitPatienten (Thoeny et al. 2002; Hautmann et al. 2007).

10.2.6 Harnwegsinfektion

Obwohl die Bakteriurie bei über der Hälfte der Patienten mit kutanen Harnableitungen beobachtet wird, tritt klinisch ein Harnwegsinfekt seltener auf, solange keine Obstruktion im Harnableitungssystem besteht. Die Harnwegsinfektion ist aber vor allen Dingen ein lästiges Problem im Langzeit-Follow-up der Conduit-Patienten. Bei Patienten mit kontinenten Harnreservoirs und Neoblasen ist die Harnwegsinfektion selten, solange eine restharnfreie Spontanmiktion erfolgt (Studer u. Zingg 1997; Studer et al. 2006; Hautmann et al. 2007).

10.3

Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

Weltweit werden die meisten orthotopen Ersatzblasen aus Ileum gebildet. Es gibt 3 hauptsächliche Techniken: ▬ Der sog. Hemi-Kock, wurde von Skinner et al. (1991) popularisiert. Die jüngste Modifikation, der T-Pouch, ist technisch sehr komplex, zeitaufwändig und hat noch keine Verbreitung gefunden (Stein et al. 1998; ⊡ Abb. 10.1). ▬ Der 2. Typ eines Ileumreservoirs wurde von Studer beschrieben und hat den Vorteil eines langen afferenten Schenkels, der die ureteroilealen Anastomosen ohne Nippelbildung/Refluxschutz sehr erleichtert (Studer et al. 1989, 1995; ⊡ Abb. 10.2). ▬ Der 3. gebräuchliche Typ eines Ileumreservoirs ist die Ileumneoblase, ein W-geformtes Reservoir, so wie es von Hautmann (1988, 2001) beschrieben wurde. Der offenkundige Vorteil dieses Reservoirtyps ist die sehr gute Frühkontinenzrate als Folge des größten Volu-

a

b

⊡ Abb. 10.1a, b. Orthotoper Kock-Pouch mit Anschluss an die Harnröhre (a). Der efferente Nippel entfällt. b T-Pouch: Der afferente Antirefluxmechanismus durch ein 8–10 cm langes Ileumsegment wird nach Verschmälerung im distalen Anteil seromuskulär eingebettet. Nach dorsaler fortlaufender Naht werden abschließend die anliegenden kranialen Darmsegmente fortlaufend über dem getaperten Ileumanteil verschlossen. Die Harnleiter werden dann proximal in End-zu-SeitTechnik implantiert

⊡ Abb. 10.2. Ileale Ersatzblase nach Studer: Die Hinterwand der Darmersatzblase wird mittels fortlaufender Naht gebildet und das Reservoir nach Faltung quer verschlossen. Die Harnleiter werden ohne Refluxschutz in ein tubulär verbliebenes Segment der Ersatzblase implantiert

10

156

Kapitel 10 · Harnableitung

a

b

10

c

⊡ Abb. 10.3a–d. a Ausschaltung des 60–65 cm langen Ileumsegmentes 20 cm proximal der Bauhin-Klappe. Belassen je 3 cm langer tubulärer Segmente an den Enden des W. b Konstruktion der Neoblase. c Ileourethrostomie des tiefsten Punktes der Neoblase an die Harnröhre. d Ileoureterostomie als frei refluxive Anastomose zwischen Harnleiter und dem afferenten Limb

d

157 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

10.3.1 Patientenselektion

Patientenfaktoren: Pro Der primäre Patientenfaktor muss der Wunsch nach einer Neoblase sein. Der Patient muss motiviert sein, die anfangs und manchmal langwierigen Probleme zum Wiedererreichen der Harnkontinenz, vor allen Dingen der nächtlichen Kontinenz, auf sich zu nehmen. Die meisten Patienten akzeptieren bereitwillig eine initiale nächtliche Inkontinenz für den überzeugenden Vorteil, ein externes Stoma und einen Katheter zu vermeiden. Dies tun aber nicht alle Patienten, und realistische Erwartungen über das funktionelle Ergebnis sind sowohl für den Operateur als auch für den Patienten ausschlaggebend. Es darf aber andererseits nicht vergessen werden, dass der Druck, einen Ersatz für die Harnblase zu schaffen, daraus resultiert, dass Conduits, kontinente katheterisierbare Reservoirs und andere kutane Harnbleitungsformen weder funktionell noch aus Sicherheitsaspekten oder aus Bodyimage-Aspekten überzeugen konnten.

extensiven Tumoren oder positiven, aber resektablen Lymphknoten, welche beide mit einem hohen Rezidivrisiko einhergehen, keine absolute Kontraindikation mehr besteht. Mittlerweile ist auch klar geworden, dass die Prognose eines lokalen Rezidivs gleichermaßen unerfreulich ist, ob der Patient mit einem Conduit oder einem orthotopen Blasenersatz versorgt wurde (Hautmann u. Simon 1999).

Patientenfaktoren: Contra Es gibt immer noch eine Reihe von Patienten, die mit einem Conduit besser bedient sind. Für einen Patienten, dessen Motivation darin besteht, so rasch als möglich aus dem Krankenhaus entlassen zu werden und der möglichst keine weiteren Kontrollen will, kann keine Indikation zu einer orthotopen Rekonstruktion gesehen werden. Desgleichen sind hinfällige Patienten oder solche, die schon präoperativ Kontinenzprobleme haben oder voraussichtlich nicht mehr in der Lage sein werden, eine vernünftige Kontinenz zu entwickeln, mit einem Conduit weit besser bedient. Auch das Leben alter Menschen in sozialer Isolation oder fehlendes »body image« lassen einen orthotopen Blasenersatz als falsche Entscheidung erscheinen.

Absolute/relative Kontraindikationen für den orthotopen Blasenersatz Unverändert gilt als absolute Kontraindikation zur kontinenten Harnableitung, gleich welchen Typs, eine gestörte Nierenfunktion als Folge lang dauernder Obstruktion oder eine chronische Nierenfunktionseinschränkung mit einem Serumkreatinin über 200 μmol/l. Bei Serumkreatininwerten >150 μmol/l ist mit einer chronischen Azidose, welche zeitlebens substitutionsbedürftig ist (Natriumbicarbonat), zu rechnen. Auch eine schwere Leberfunktionsstörung ist eine Kontraindikation für den kontinenten Blasenersatz (Ammoniakmetabolismus). Patienten mit Darmerkrankungen, insbesondere entzündlicher Art, sind wahrscheinlich mit einem Conduit besser bedient. Klarerweise ist ein orthotoper Blasenersatz absolut kontraindiziert bei denjenigen Patienten, bei denen eine simultane Urethrektomie aufgrund der Biologie des Primärtumors besteht. Störung der Schließmuskelfunktion, rezidivierende Harnröhrenstrikturen, manuelle Unfähigkeit, einen möglichen ISEK durchführen zu können, und geistige Behinderung sind Argumente, die eine ernsthafte Überlegung im Hinblick auf die Indikation zur Neoblase erfordern. Dennoch muss man wissen, dass die Rolle der relativen Kontraindikationen und Komorbiditäten in den letzten 20 Jahren beständig abgenommen hat.

Onkologische Faktoren Das Grundprinzip ist: Die Prognose der zugrunde liegenden Karzinomoperation darf durch die Harnableitung nicht negativ beeinflusst werden. Initial war vor allen Dingen die Angst vor dem urethralen Rezidiv ein starkes Argument gegen den orthotopen Blasenersatz; dies hat sich jedoch nicht bestätigt. Wohl liegt im Langzeitverlauf die Inzidenz beim Mann bei 5%, in der Mehrzahl handelt es sich aber um ein Carcinoma in situ der Harnröhre, welches mit toxischer BCG-Therapie organerhaltend behandelt werden kann (Varol et al. 2004). Weltweit hat die zunehmende Erfahrung mit der orthotopen Rekonstruktion dafür gesorgt, dass die Zahl der relativen Kontraindikationen immer kleiner wurde. Die Kenntnis, dass ein lokales Rezidiv die Neoblasenfunktion nicht stört, hat dazu geführt, dass auch bei

Gegenwärtige Praxis Trotz der Tatsache, dass der orthotope Blasenersatz eine nahezu ideale Methode der Harnableitung nach Zystektomie darstellt, erhalten viele Patienten, vor allen Dingen jene, die nicht an großen urologischen Zentren behandelt werden, immer noch häufig ein Conduit. So lange diese Patienten ungünstige klinische Faktoren wie hohes Alter, hohe Komorbidität, extensive vorangegangene Tumortherapie, einen nicht kurativ resezierbaren Tumor, z. B. nach fehlendem Ansprechen auf die Chemotherapie, haben, ist dagegen nichts einzuwenden. Trotz des ausgesprochenen Wunsches vieler Patienten nach einer Neoblase können sich aus den oben genannten Gründen nicht alle Patienten dafür qualifizieren. Man muss wissen, dass für solche Patienten ein Conduit eine zumindest mittelfristig sichere und einwandfreie Harnableitung darstellt.

10

158

Kapitel 10 · Harnableitung

10.3.2 Auswahl des Darmsegments,

das für den orthotopen Blasenersatz benutzt werden sollte

10

Die Länge des benutzten Darmsegmentes, seine Oberfläche, die Dauer der Urinexposition, die Konzentration der Soluta, der pH-Wert, die Nierenfunktion und die Osmolalität spielen alle eine Rolle. Zwischen Ileum und Kolon besteht im Hinblick auf die Natriumresorption klinisch meist kein nennenswerter Unterschied, obwohl Kolonsegmente auch unter isoosmolaren Bedingungen weiter aktiv NaCl (und damit Wasser) rückresorbieren. Jedoch ist im Kolon die Chloridabsorption und Bicarbonatsekretion ausgeprägter und somit das Risiko einer Azidose größer und andauernd. Man darf nicht vergessen, dass die Chloridabsorption in einem Kolonreservoir lebenslänglich weitergeht. Aus diesen Gründen ist Ileum dem Kolon vorzuziehen, insbesondere dann, wenn das Risiko einer hyperchlorämischen Azidose, ganz besonders bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz, reduziert werden soll. Jedoch sind die metabolischen Unterschiede zwischen Ileum und Kolon nur ein Aspekt, wenn eine orthotope Rekonstruktion geplant ist. Ein offensichtlicher Vorteil des Sigmas ist natürlich seine problemlose Zugänglichkeit und ein fehlendes Malabsorptionsrisiko nach seiner Resektion. Andererseits hat Kolon den entscheidenden Nachteil des hohen Druckes im Vergleich zu Reservoirs aus Ileum. Dies wird durch die meisten urodynamischen Untersuchungen bestätigt, zuletzt durch Koraitim et al. (2006). Wir empfehlen die Benutzung von Sigmareservoirs nur, wenn Ileum oder das rechte Kolon nicht verfügbar sind. Ein Problem ist, dass in den meisten veröffentlichten Serien über orthotopen Harnblasenersatz nur ein einziger Reservoirtyp verwendet wird. Lediglich Santucci et al. (1999) verfügten über Erfahrung mit 6 verschiedenen Reservoirtypen bei kontinenter Harnableitung und berichten über bemerkenswerte Unterschiede in Bezug auf die Kontinenz und Urodynamik. Ihre Erfahrung ist, dass Neoblasen, die Magen oder Sigma enthalten, nur unter außergewöhnlichen Umständen benutzt werden sollten. Der Grund ist die hohe Inkontinenzrate. Durch die Daten in jüngerer Zeit werden diese schlechten Funktionsergebnisse bestätigt (Laguna et al. 2005). Klinisch signifikante Reservoirkontraktionen sind (willkürlich) definiert als solche, die 40 cm H20-Amplitudenhöhe überschreiten oder die bereits bei geringem Füllungsvolumen (weniger als 200 ml) auftreten. Das Auftreten solcher Kontraktionen wird bei tubulären Harnableitungen in 70% der Reservoirs, bei detubularisiertem Kolon in 10% und überhaupt nicht bei detubularisiertem Ileum beobachtet. Für unsere Begriffe ist das detubularisierte Ileumreservoir sowohl für die kontinente

⊡ Tab. 10.4. Kapazität und Druckcharakteristik von Reservoirs Ileum Volumen – anfangs – später

Vorteil

Kapazität – erste Kontraktion – maximale Kontraktion

Vorteil Vorteil

Autonome Kontraktionen maximale Amplitude

Kolon

Vorteil

Vorteil

Motorische Aktivität (errechnet)

10- bis 20-mal

Dehnbarkeit

Vorteil

Compliance

Vorteil

kutane Harnableitung wie auch den Blasenersatz die ideale Reservoirform. ⊡ Tab. 10.4 gibt eine Übersicht über Vor- und Nachteile von Reservoirs, die aus Ileum bzw. Kolon geformt werden.

10.3.3 Antirefluxschutz bei orthotopem

Blasenersatz Alle Urologen wissen, dass ein Hochdruckreflux mit und ohne Infektion einen Nierenschaden verursacht. Aus diesem Grunde wurde dieses Prinzip auch auf die Harnableitung übertragen. Jedoch ist die Notwendigkeit eines Antirefluxschutzes bei einem detubularisierten orthotopen Niederdruckreservoir nicht die gleiche wie bei einem Conduit, einem kontinenten kutanen Reservoir oder einer Ureterosigmoideostomie. Das Hauptproblem der Antirefluxtechnik liegt in seiner gehobenen chirurgischen Komplexität, die zu einer gesteigerten Komplikationsrate führt. In der Tat ist das Problem der Nierenfunktionsverschlechterung nach Harnableitung häufig in der Obstruktion der ureterointestinalen Anastomose zu sehen. In einer der wenigen prospektiven Studien haben Studer et al. (1996) eine frei refluxive End-zu-Seit-ureteroileale Anastomose bei einem afferenten isoperistaltischen Schenkel mit einem antirefluxiven Nippel verglichen. Eine ureteroileale Stenose mit konsekutiver Schädigung des oberen Harntraktes wurde in 13,5% beim Antirefluxnippel, aber nur in 3% bei Verzicht auf einen Antirefluxschutz und Benutzungen eines afferenten tubulären Segmentes beobachtet. Auch Minervini et al. (2005) haben in einer Langzeitstudie prospektiv gezeigt,

159 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

dass der Verzicht auf einen Antirefluxmechanismus bei orthotopem Blasenersatz keinen schädlichen Effekt auf die Nierenfunktion hat. Als derzeitiger Stand lässt sich zusammenfassen, dass die Autoren sicher sind, dass eine einfache, frei refluxive ureteroileale End-zu-Seit-Anastomose in den afferenten Schenkel eines Niederdruckreservoirs in Kombination mit regelmäßigen Miktionsintervallen und engem Follow-up, welcher einen Harnwegsinfekt auszuschließen oder dessen Ursache zu behandeln erlaubt, die geringste Komplikationsrate hat. Offenkundig werden die theoretischen potenziellen Vorteile der konventionellen Antirefluxoperationen beim orthotopen Blasenersatz durch eine höhere Komplikationsrate und die entsprechenden Reoperationsraten übertroffen.

10.3.4 Sicherheit des oberen Harntraktes

Die Langzeitsicherheit des oberen Traktes ist eine absolute Voraussetzung für eine erfolgreiche Rekonstruktion des unteren Harntraktes. Es gibt viele potenzielle Gründe für die Verschlechterung der Nierenfunktion nach Harnableitung: Druckübertragung aus dem Reservoir in den oberen Harntrakt (Reflux oder funktionelle Obstruktion), Steinbildung, Infektion, mechanische Obstruktion etc. Unglücklicherweise gibt es nur wenige Langzeitberichte über die Nierenfunktion nach orthotopem Blasenersatz. Zusätzlich ist in diesen wenigen Berichten keine präzise Bestimmung der Nierenfunktion vorgenommen worden, sondern man muss sich notgedrungen auf Serumkreatininwerte und Röntgenuntersuchungen stützen, die beide ihre Grenzen haben. Vom Serumkreatinin ist bekannt, dass es erst nach einer signifikanten Reduktion der GFR zu steigen beginnt, und eine Dilation des oberen Harntraktes bedeutet nicht notwendigerweise eine reduzierte Nierenfunktion. Zusätzlich sind viele Studien retrospektiv angelegt und haben keine präoperativen Ausgangsdaten. Thoeny et al. (2002) haben in einer prospektiven Analyse Patienten nach orthotopem Blasenersatz mit Serumkreatinin und AUG präoperativ und regelmäßig postoperativ verfolgt. Sie fanden in ihrer prospektiven Studie Nierenfunktionsverschlechterungen nur, wenn ein präexistenter Nierenschaden bestand oder postoperativ eine Obstruktion hinzutrat. Die erste Studie eines LangzeitFollow-up solcher Patienten unter Messung der glomerulären Filtrationsrate mittels Isotopenclearance wurde von Minervini et al. (2005) publiziert. Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, dass der Verzicht auf einen Antirefluxschutz beim orthotopen Reservoir (W-Neoblase) per se keinen nachteiligen Effekt auf die Nierenfunktion ausübt. Es bestand kein Unterschied zwischen einer Kontrollgruppe und den Neoblasenpatienten.

Als Empfehlung kann derzeit gelten, dass eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach orthotopem Blasenersatz bei Benutzung eines afferenten Schenkels nach 10 Jahren, wenn überhaupt, nur minimal sein kann. Dennoch ist ein enges Follow-up erforderlich, um frühestmöglich korrigierbare Ursachen, besonders eine ileoureterale Stenose, frühzeitig zu erkennen und zu beheben. Diejenigen Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden scheinen das höchste Risiko für eine postoperative Verschlechterung der Nierenfunktion zu tragen.

10.3.5 Kontinenz

Die Kontinenz beim orthotopen Blasenersatz hängt zum einen von einem intakten Sphinktermechanismus ab. Er muss permanent in der Lage sein, den Druck in der Kontinenzzone über demjenigen zu halten, den das Reservoir produziert. Dieser Druck wird durch den zugrunde liegenden Darmanteil, seine Größe und seine Konfiguration nach dem Gesetzt von Laplace, nach dem Druck = Wandspannung/Radius ist, bestimmt. Die Kontinenz nimmt im Lauf der Zeit über einen Zeitraum von 6–12 Monaten postoperativ zu, indem die Größe und die Compliance des Reservoirs zunimmt und damit größere Volumina bei niedrigeren Drücken gespeichert werden können. Die Patienten müssen lernen, die Blase mit der Bauchpresse zu entleeren, indem sie den Beckenboden relaxieren, allenfalls unter Zuhilfenahme der Bauchpresse (Casanova et al. 1993). Die objektive Bemessung der Kontinenz und der Vergleich zwischen verschiedenen Methoden und Reservoirtypen sind durch den Mangel an objektiven Messparametern sehr schwierig. Thüroff et al. haben 1996 eine Kontinenzklassifikation für orthotope Reservoirs im Rahmen der International Continence Society entwickelt, die nützlich und hilfreich ist. Tagsüber wird eine perfekte Kontinenz bei ungefähr 90% der Patienten erreicht (⊡ Tab. 10.5). Wichtig zu wissen ist, dass die Tageskontinenz bei älter werdenden Patienten 4–5 Jahre postoperativ wieder abnimmt (Madersbacher et al. 2002). Damit ist das Patientenalter zum Zeitpunkt der Zystektomie und Anlage der Harnableitung ein relativer Faktor mit Bedeutung für oder gegen einen orthotopen Blasenersatz. Persistenz schwerer Inkontinenz nach orthotopem Blasenersatz ist ein schwer zu lösendes Problem. Abnehmende Patientenmotivation und fehlende Möglichkeiten tun das Ihre! Die einzig erfolgversprechende Methode ist ein künstlicher Schließmuskel. Periurethrale Kollageninjektionen sind, wenn überhaupt, von bescheidenem Erfolg und kurzer Dauer und können zu infiziertem Restharn führen.

10

160

Kapitel 10 · Harnableitung

⊡ Tab. 10.5. Orthotoper Blasenersatz: Tageskontinenz. (Nach Hautmann et al. 2007) Serie

Methode

Anzahl (n), Geschlecht

Kontinenz (%) G

10

O

Beobachtungszeit (Monate) S

Alcini

Zökoileal

30 (m)

100

21.2±14.8

Gburek

Ileal, Studer

62 (m); 4 (w)

88

k.A.

Abol-Enein

Ileal

353 (m), 97 (w)

93,3

Elmajian

Hemi-Kock

295 (m)

87

Stein

Hemi-Kock

34 (w)

85

Stein

Ileal, T Pouch

40

Lee

Ileal

Arai

6,7

k.A. 2

k.A.

12

3

k.A.

75

20

5

k.A.

101 (m), 29 (w)

67

20

13

k.A.

Ileal

12 (w)

58

33

3

k.A.

Hautmann

Ileal

k.A.

95

k.A.

Steven

Ileal

166 (m)

97

k.A.

Studer

Ileal

442 (m), 40 (w)

91

Ghoneim

Ileal

k.A.

92

k.A.

Kurzrock

Ileal

(m)

92

k.A.

Stenzl

k.A.

(w)

88

k.A.

El Bahnasawy

Ileal

100 (m)

50

k.A.

Lin

Gastrisch

8 (m)

47

63

k.A.

Mills

Ileal, Studer

15 (w)

79

12

6

Steers

2238

86

Constantinides

50

91

Beduk

7

1

32 (0,4–208)

26±18 9

30 (8–59) 36 (12–69)

Zökoileal

19

5,3

Ileal

36

5,5

Nesrallah

Ileal

59

88

Shaaban

Hemi-Kock

338 (m), 15 (w)

93,7

k.A. 4,4

88

G gut, O ordentlich (1–2 Einlagen/Tag), S schlecht (>2 Einlagen/Tag oder DK), k.A. nicht angegeben.

Die nächtliche Kontinenz ist deutlich schwieriger (6– 12 Monate postoperativ) und nicht so sicher zu erreichen wie die Kontinenz am Tage. Auch die Instruktion der Patienten, die abendliche Flüssigkeitseinnahme zu limitieren, vor dem Schlafengehen die Neoblase zu entleeren, einen Wecker zu benutzen oder 1- bis 2-mal nachts aufzustehen, sind keine sicheren Erfolgsgaranten. In der Literatur variiert die nächtliche Enuresis von 0–67% (⊡ Tab. 10.6). Die Mehrzahl der Serien berichtet eine nächtliche Inkontinenzrate von 20–30%. Eine Reihe von Patienten gibt den Kampf gegen die Inkontinenz auf und trägt über Nacht Vorlagen.

Faktoren, die zur nächtlichen Inkontinenz der Neoblasen beitragen (Hautmann et al. 2007, Studer u. Zingg 1997) ▬ Verlust des Detrusorsphinkterreflexes (erhöht den urethralen Verschlussdruck bei zunehmendem Blasendruck ▬ Wegfall des sensorischen Feedback-Mechanismus der Blase zum Gehirn, wenn die Neoblase voll ist (führt zur Überlaufinkontinenz)

▼

161 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

⊡ Tab. 10.6. Orthotoper Blasenersatz: Enuresis nocturna. (Nach Hautmann et al. 2007) Serie

Methode

Anzahl (n), Geschlecht

Zufriedenstellende Kontinenz (%)

Beobachtungszeit (Monate)

Ghoneim

Hemi-Kock

k.A.

73

k.A.

Hautmann

Ileal

k.A.

66–93

k.A.

Studer

Ileal

442 (m), 40 (w)

79

32 (0,4–208)

Elmajian

Hemi-Kock

k.A.

k.A.

k.A.

El Bahnasawy

Ileal, Hautmann, Hemi-Kock

100 (m)

50–73

12

Shaaban

Ileal

338 (m), 15 (w)

73

88

Steven

Ileal

166 (m)

75 85

12 36

Beduk

Ileozökal

19

79

36

Ileal

36

90

36

Ileal, Hautmann

37

85

k.A.

Ileal, Studer

93

85

Stein

Ileal, T-Pouch

40

85

k.A.

Abol Enein

k.A.

k.A.

80

k.A.

Alcini

Ileozökal

30 (m)

89

36

Lee

G gut, O ordentlich (1–2 Einlagen/Tag), S schlecht (>2 Einlagen/Tag oder DK), k.A. nicht angegeben.

▬ Fehlendes oder neues Gefühl der Blasenfüllung ▬ Der Verlust der sensorischen afferenten Innervation ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

der Harnröhre kann zum Verlust des Schutzreflexes führen, wenn Urin in die proximale Harnröhre leckt Kontinenzabnahme im Alter Absinkender Muskeltonus während der Nacht Gesteigerte Urinproduktion während der Nacht Hyperosmotischer Urin wird durch Übertritt von freiem Wasser zu isoosmolarem Neoblasenharn (unter Volumenzunahme) Schließmuskelrelaxanzien wie Alkohol, Schlafmittel, Muskelrelaxanzien (Benzodiazepine) β-Blocker

Hyperkontinenz oder Retention ist eine mögliche unliebsame Folge nach orthotopem Blasenersatz. Entleerungsstörungen, die einen ISEK erfordern, kommen bei Männern in bis zu 10%, bei Frauen in bis zu 53% vor. Die Faktoren, die zur signifikant höheren Rate an Blasenentleerungsstörungen bei Frauen führen, sind weitgehend unklar. Die Mehrzahl der Untersucher glaubt aber, dass der Grund für die geringere Rate beim Mann in einer dorsalen Unterstützung der Neoblase, also der

Vermeidung einer Pouchozele, besteht. Techniken, die die Pouchozelenbildung verhindern sollen, bestehen in der Interposition eines Omentums dorsal des Reservoirs und Suspension der Vagina. Alle diese Maßnahmen sind Versuche, aber mit relativ geringer Erfolgsgarantie.

Faktoren, die zur Entleerungsstörung der Neoblase beitragen (Hautmann et al. 2007) ▬ Mechanische Obstruktion der Urethra durch prola▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬

bierende Neoblasenschleimhaut, Prostatagewebe, Anastomosenstriktur, Urethrastriktur Elongation des Neoblasenauslasses mit Knickbildung Neoblasenauslass nicht an der tiefsten Stelle des Reservoirs Funktionelle Obstruktion – erhaltender, aber dysfunktionaler Schließmuskel – unzureichende Relaxation des Beckenbodens während der Miktion Denervierte proximale Harnröhre mit konsekutiver Knickbildung Neoblase zu groß (»floppy bag«) Ineffektives Valsalva-Manöver, z. B. wegen Hernien

10

162

Kapitel 10 · Harnableitung

10.3.6 Nerverhaltende Zystektomie

bei beiden Geschlechtern Bei jüngeren Patienten mit Harnblasenkarzinom ist man in Analogie zur nerverhaltenden radikalen Prostatektomie versucht, die erektile Funktion zu erhalten. Bei zunehmender Erfahrung mit der Nerverhaltung bei der radikalen Prostatektomie und Kenntnis des Nervenverlaufs oberhalb der Prostatabasis kann diese Operation in bis zu 60% bei korrekter Indikation mit Erhalt der Erektionsfunktion ausgeführt werden. Vorraussetzung ist, dass der Tumor sicher organbegrenzt ist oder dass der Nerverhalt nur einseitig auf der nicht tumortragenden Seite ausgeführt wird. Die sexualitätserhaltende Zystektomie ist auch bei der Frau möglich (Schwellkörperfunktion, Vaginaldrüsen). Es fehlt aber zur Fortentwicklung dieser Technik das einfache Erfolgs-/Endorgan Erektion und eine relativ einfache Erfolgsbeurteilung. Die nervenerhaltende Chirurgie spielt auch eine entscheidende Rolle zur Kontinenzverbesserung, sind doch die Schließmuskeln von Mann und Frau z. T. durch autonome Nerven versorgt (Kessler et al. 2005).

10

mit konsekutiver Metastasenbildung führen könnte. Des Weiteren lässt sich ein theoretisches Risiko von 6% für ein zurückgelassenes bzw. übersehenes Prostatakarzinom errechnen. Während die Kontinenz am Tage bei konventioneller Zystektomie und prostataerhaltender Zystektomie kaum unterschiedlich ist, berichten einige, aber nicht alle Zentren mit sexualitätserhaltender Zystektomie über eine deutlich bessere nächtliche Kontinenz. Der größte Vorteil, den die sexualitätserhaltende Zystektomie aufweist, ist allerdings in der Tat der Erhalt der Sexualfunktion in einem viel höheren Prozentsatz als nach Standard oder nerverhaltender Zystektomie. Dies geschieht aber klarerweise auf Kosten einer 10–15% höheren onkologischen Versagerrate. Aus diesem Grunde glauben wir, dass die prostataerhaltende Zystektomie aus onkologischen Gründen beim Urothelkarzinom nicht regelmäßig durchgeführt werden sollte, sondern nur hochselektionierten jungen Männern mit nicht urothelialen Tumoren zugute kommen sollte (Spitz et al. 1999). Es soll auch nicht verschwiegen werden, dass eine der führenden Gruppen der prostataerhaltenden Zystektomie wegen der schlechten onkologischen Ergebnisse dieses Verfahren inzwischen aufgegeben hat (Botto et al. 2004).

10.3.7 Prostata-/samenblasenerhaltende/

sexualitätserhaltende Zystektomie beim Mann Es ist unbestreitbar ein löblicher Trend in der Onkochirurgie, die operative Morbidität zu minimieren und Organe anatomisch und funktionell zu erhalten oder zu ersetzen, ohne die tumorchirurgische Radikalität zu kompromittieren. In den letzten zwei Jahrzehnten hat eine kleine Anzahl von Autoren versucht, die Sexualfunktion des Mannes bei der Zystektomie zu erhalten. Die modifizierten Techniken reichen vom Zurücklassen der gesamten Prostata, Samenblasen und Ductus deferentes bis zur Resektion eines Prostataadenoms und Belassung der Kapsel. Der Ersatz der Harnblase erfolgt dann wie üblich mit einem orthotopen Reservoir, welches an die Prostatabasis, die Prostatakapsel oder den verbliebenen Prostatarest anastomosiert wird. Hautmann et al. haben 2005 eine Auswertung der Ergebnisse von 13 Zentren, die diese Operationstechnik favorisieren, durchgeführt. Einheitlich ist bei allen Gruppen ein ungewöhnliches Metastasierungsmuster. Während die lokale Rezidivrate im Bereich der erwarteten 10% liegt, ist das Auftreten von Fernmetastasen mehr als 2-mal so hoch, wie theoretisch zu erwarten wäre. Der präzise zugrunde liegende Mechanismus ist nicht voll verstanden. Man muss aber daran denken, dass die Manipulation an der Prostata bei noch vorhandenem Tumor in der Blase zur Einschwemmung von Tumorzellen

10.3.8 Erhalt der Sexualfunktion bei der Frau

Eine Tumorbeteiligung der vorderen Vaginalwand wird beim Harnblasenkarzinom in ungefähr 5% gesehen und kann in der Regel einfach bei der klinischen Untersuchung festgestellt werden. Dies bedeutet, dass bei der Mehrzahl der Frauen, die einer Zystektomie bedürfen, die vordere Vaginalwand bei der Zystektomie erhalten werden kann, ohne das onkologische Resultat zu beeinträchtigen. Man stellt sich vor, dass der Erhalt der vorderen Vaginalwand die sexuelle Funktion erhalten kann, das Risiko einer Neoblasen-Vaginal-Fistel vermindert und zu besserer Miktionsfähigkeit beiträgt.

10.3.9 Komplikationen

Üblicherweise werden Komplikationen nach Harnableitung, so auch beim orthotopen Blasenersatz, in Früh(<30 Tage) und Spätkomplikationen (>30 Tage) eingeteilt sowie in solche, die direkt oder nicht auf die Harnableitung zu beziehen sind. In der Literatur finden sich zahlreiche Mitteilungen über Komplikationen (⊡ Tab. 10.7 und 10.8). Der Vergleich der Serien ist schwierig, da das Follow-up unterschiedlich ist, die Schwere der Komplikationen unterschiedlich bewertet wird und die retrospektive Datenauswertung ohnehin ihre Limitierungen aufweist.

10

163 10.3 · Orthotoper Blasenersatz (Neoblase)

⊡ Tab. 10.7. Frühkomplikationen nach orthotopem Blasenersatz. (Nach Hautmann et al. 2007) Komplikationen

Constantinides 2001

Lee 2003

Ureteroenterales Leck

4

0,8

Ureteroenterale Striktur

2

Urethroenterales Leck

2

Stein 1997

Stein 1998

Parekh 2000, 2002

Shaaban 2003

Beduk 2003

Steven 2000

Studer 2006

Neoblasenbezogen 2,4

7,2 5,7–10,5

7,7

Urethroenterale Stenose

0,6 5,3–5,5

Neoblasenleck

2,9

2,4

Neoblaseninfarkt

0,6

Neoblasen-Vaginal-Fistel

1,6

Belassene Drainage/Stent

0,8

2,9

2,9

1,2

Allgemein Darmparalyse

10

4,6

Akute Pyelonephritis

2

0,8

2,5

Sepsis Wundinfektion

3

1,2

2,4

1,5 0,6

0,8

Dünndarmobstruktion

1,6

0,8

Lymphozele

3 2

Lungenembolie

2

9,6

1,9

1,2

0,6

1,8

4,4

1,2

Anastomosenleckage

Tiefe Venenthrombose

2,7 5,8

2,5 2

1,2

7,1

3,6

Wunddehiszenz Abszess

2,6

0,8–2,4 2,9

1,2

1,9

1,2

3,3

Herzinfarkt

1,2

Arrhythmie

3,6

Pneumonie

4

Gastrointestinale Blutung

2

2,5

0,8

1,7 2,1

0,2

Postoperative Nachblutung

0,2

Cholezystitis Pankreatitis 1,9a

Azidose Tod a

2,5

0–1,1

0,9

0

Hospitalisation erforderlich.

Nichtsdestoweniger kann man heute aber sehr gut die spezifischen und Gesamtkomplikationen in Dimension und Ausmaß benennen. Als generelle Richtlinie sind die allgemeinen und harnableitungsspezifischen Komplikationen der verschiedenen orthotopen Harnableitungsverfahren ähnlich denen, wie wir sie vom Conduit kennen (Hautmann et al. 2007).

10.3.10

Spezifische Komplikationen

Im Vergleich zum Conduit weist der orthotope Blasenersatz einige spezifische Komplikationen auf. Eine davon ist der hohe Prozentsatz an Narbenhernien (⊡ Tab. 10.8). Die Ursache hierfür muss man im Pressen sehen, was für die Entleerung der Neoblase erforderlich ist. Neoblasen-

164

Kapitel 10 · Harnableitung

⊡ Tab. 10.8. Spätkomplikationen nach orthotopem Blasenersatz. (Nach Hautmann et al. 2007) Komplikationen

Constantinidis 2001

Lee 2003

Ureteroentererale Striktur

2

2,3

Ureteraler Reflux

8

Pyelonephritis

2

3,9

Urethroenterale Striktur

2

9,2

Neoblasen-Darm-Fistel

2

0,8

Reservoirsteine

2

0,8

Parekh 2002

Beduk 2003

Steven 2000

Shaaban 2003

Gburek 1998

3

3,1

2

Abol-Enein 2001

Studer 2006

Neoblasenbezogen

Hämaturie

4,2–7,9

2,7 3

13,8–15,8

3

3,9

3,6

1,9

2

16,3

16

2,9

24

33

50

0,8

Chronische Bakteriurie Nierensteine

2

Verschlechterung des oberen Harntraktes

3,8

Allgemein Dünndarmobstruktion Narbenhernie

4

3,8

1,2

4,6

10,2

Lymphozele

3,6

Lungenembolie

10

Vitamin B12-Mangel

2

0,8

7

3,7 0,2

0,8

1,8

4,4a

1,6

6–33

1,2 4

Inguinalhernie a

11

0,6

Diarrhö Azidose

2,8

4,5

Hospitalisation erforderlich.

Darm-Fisteln und Neoblasen-Haut-Fisteln sind ebenfalls neue Komplikationen, aber sie sind selten. Das Fistelrisiko zwischen Neoblase und anderen Beckenorganen (Rektum, Vagina, Ileum) ist erhöht, aber immer noch deutlich geringer als nach Strahlentherapie. Die frühe und späte Reoperationsrate beträgt 3–7% bzw. 13–30%. Zu den verdrießlichen Komplikationen nach Harnableitung gehört die ureteroenterale Anastomosenstenose. Auf Überlegungen und Ergebnisse, Für und Wider einer antirefluxiven Anastomose wurde bereits hingewiesen ( Kap. 10.3.3). Die Literatur über die Le Duc-Technik zur Ileoureterostomie ist extensiv. Der Vorteil der Technik ist ihre einfache Durchführbarkeit. Die Obstruktionsrate beträgt aber 2–31% und die Refluxrate 0–15%. Die Mehrheit der ureteroenteralen Anastomosenstrikturen treten innerhalb der ersten 1–2 Jahre auf, unabhängig von der Art der gewählten Implantationstechnik. Als Ätiologie der Striktur wird in der Regel eine ureterale Ischämie angesehen. Schonende Mobilisation des Harnleiters und Resektion

der distalen Harnleiterportion minimieren das Strikturrisiko. Der linke Harnleiter hat ein höheres Obstruktionsrisiko als Folge der Angulation und der Verlagerung auf die rechte Seite. Die Behandlung der Stenose ist nicht immer erfolgreich. Erfolgsraten nach Dilatation und Stenteinlage allein verglichen mit Inzision und Stenting sind 20–40% versus 40–60%. Die offene Harnleiterneueinpflanzung ist invasiv, hat aber eine hohe Erfolgsrate von ungefähr 90% (Abol-Enein u. Ghoneim 2001).

10.3.11 Reservoirruptur

In der Literatur finden sich zahlreiche Fallberichte und kleine Serien über Spontanrupturen kontinenter Harnableitungen (Hautmann et al. 2007). Selbst wiederholte Reservoirrupturen beim gleichen Patienten werden berichtet. Die häufigste Ursache ist die akute oder chronische Überdehnung des Reservoirs. Der Patient muss instruiert

165 10.4 · Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

sein, dass er alle 3–4 h das Reservoir entleeren muss, auch wenn er deutlich längere Intervalle erreichen könnte und noch keinen Harndrang verspürt. Es ist besonders wichtig, dies den Patienten im Langzeit Follow-up mitzuteilen, damit sich die Reservoirkapazität im Laufe der Zeit nicht vergrößert. Deshalb ist das allmähliche Auftreten von zunehmenden Restharnmengen nicht passiv zu tolerieren, sondern die Ursache muss früh behoben werden, bevor das Reservoir überdehnt ist. Gemäß dem Gesetz von Laplace nimmt die Wandspannung trotz gleichbleibendem Reservoirdruck mit zunehmendem Radius zu (Wandspannumg = Druck x Radius). Die Häufigkeit der spontanen Pouch-/Neoblasenruptur beträgt in der Literatur 1,5–4,3% (Mansson et al. 1997; Desgrandchamps et al. 1997). Diagnose und Symptomatik sind delikat! Selbst der erfahrende Kliniker braucht ein hohes Maß von Vermutung, um die korrekte Diagnostik in die Wege zu leiten. Klassischerweise präsentiert sich der Patient mit akuten Bauchschmerzen oder mit einem akuten Abdomen. Ein Pouchogramm/Neoblasenzystogramm oder ein Computertomogramm sollten durchgeführt werden. Das Pouchogramm zeigt häufig die Ruptur nicht! Freie abdominelle Flüssigkeit wird dagegen im CT sicher nachgewiesen. Ein konservativer Therapieversuch mit Dauerkatheterableitung, Antibiotika und Überwachung kann bei kleinem Kontrastmittelextravasat ggf. erlaubt sein. Septische Patienten, unkontrollierbarer Schmerz oder ein persistierend akutes Abdomen erfordern aber eine aggressive Therapie. Verzögerung bei der Diagnose kann zu einer lebensbedrohlichen Infektion mit Pouchnekrose und einer Fournier-Gangrän-ähnlichen Entzündung der Bauchdecken führen (Kyriakidis 1995).

10.4

Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

Nur weniger als 10% aller Harnableitungen nach radikaler Zystektomie erfolgen heute durch eine kontinente kutane Harnableitung (⊡ Tab. 10.1). Die Hauptindikation muss dann gesehen werden, wenn die Entfernung der Harnröhre unumgänglich ist oder eine Inkontinenz vorbesteht. Gelegentlich bevorzugen Patienten den Pouch gegenüber einer orthotopen Rekonstruktion, weil sie das Risiko der vorübergehenden Inkontinenz beim orthotopen Blasenersatz und die lange Lernkurve bis zur Kontinenz scheuen.

10.4.1 Voraussetzungen

Wie bei allen kontinenten Rekonstruktionen ist ein voluminöses Niederdrucksystem Voraussetzung für ein erfolgreiches Funktionieren. Wie beim orthotopen Blasenersatz

wird auch dies durch Detubularisierung erreicht. Das dynamische Verhalten wurde sehr ausführlich von Berglund und Kock (Berglund et al. 1984), Hinman (1988) und Colding-Jorgensen et al. (1993) beschrieben. Der Patient sollte eine weitgehend normale Nierenfunktion haben, da sonst das metabolische Risiko steigt. Der Auslassmechanismus sollte eine Leckage effektiv verhindern, aber dennoch eine einfache Katheterisierbarkeit garantieren. Das Reservoir sollte einfach zu konstruieren sein. Unzählige Methoden wurden vorgestellt, die meisten verschwanden aus der Literautur, meistens wegen zu hoher Komplexität. Die am häufigsten benutzten Methoden sind: der Orignal-Kock-Pouch und der Indiana-Pouch oder Variationen davon und Pouches, die die Appendix als Auslass haben. Das Stoma wird üblicherweise im rechten unteren Quadranten des Abdomens oder im Nabel platziert. Allen Pouch-Techniken ist gemeinsam, dass sie komplex und aufwändig sind, eine lange Lernkurve haben, und bei den meisten ist der anfängliche Enthusiasmus durch Berichte über hohe Komplikationsraten gedämpft worden. Bei dickem Mesenterium und fetten Bauchdecken ist die Nippelbildung häufig schwierig und die Fixation des efferenten Nippels an der Bauchdecke problematisch. Arrosion durch ein verwendetes Netz, Fistelbildung, Stenose, Nippelgleiten, Nippelprolaps sind bekannte Probleme, und Urinleckage oder ein schwieriger Katheterismus sind nicht selten. Selbst die Klinik mit der größten operativen Erfahrung hat nach vielen hunderten von Kock-Pouchen und einer Reihe von Modifikationen bei 239 Patienten immer noch eine Versagensrate des Auslassnippels von 15% (Skinner et al. 1989). Nach Langzeit-Follow-up berichteten Jonsson et al. (2001) eine Revisionsrate von 31%, die erst bei den Patienten, die nach 1993 operiert wurden, auf 21% abfiel.

10.4.2 Appendix als Auslassmechanismus

Die Appendix als katheterisierbarer Auslass einer Vesikostomie wurde von Mitrofanoff (1980) beschrieben und von Riedmiller et al. (1990) auf die kontinente kutane Harnableitung übertragen. Die Vorteile dieser Technik liegen darin, dass die Katheterisierbarkeit und Kontinenzrate meist gut und die Fistelrate tief ist. Hauptnachteile sind, dass die Appendix manchmal fehlt oder zu klein oder die Mesoappendix zu kurz ist. Somit benötigt man Erfahrung mit Alternativlösungen. Die populärste Technik wird im Mainz-Pouch I benutzt. Gerharz et al. berichteten 2001, dass nur 3 von 118 Patienten, die eine Appendixnekrose erlitten, reoperiert werden mussten. Das Hauptproblem ist die Gefahr der Stomastenose, die in 19% beobachtet wurde.

10

166

Kapitel 10 · Harnableitung

10.4.3 Der Kock-Invaginationsnippel: eine

10.4.4 Nippelrevision und Nippelversagen

Technik der Vergangenheit

10

Die Autoren möchten ausdrücklich darauf hinweisen, dass im Konsensusreport dieser Absatz von der Klinik geschrieben wurde, die weltweit die größte Erfahrung mit dem Kock-Invaginationsnippel hatte. Ein wichtiger Schritt in der Weiterentwicklung der Harnableitung in den letzten 25 Jahren war die Entwicklung eines zuverlässigen Kontinenzmechanismus (via katheterisierbares Stoma) bei gleichzeitigem Refluxschutz des oberen Harntraktes. Dies ist im kontinenten Reservoir wegen der Hochdrucksituation erforderlich. Der KockInvaginationsnippel ist eine Technik, die diesen Zielen entsprach (Skinner et al. 1992). Der Pionier der klinischen Anwendung des Invaginationsnippels war unbestritten Nils Kock. In seiner Erstbeschreibung 1973 berichtete Kock über 37 Patienten, die ein kontinentes detubularisiertes Reservoir aus Ileum hatten (Kock 1973). Kontinenz- und Antirefluxmechanismus des Ileumreservoirs garantierte der efferente und afferente Invaginationsnippel. Obwohl die Prinzipien des Kock-Reservoirs (kutan und orthotop) vernünftig sind, trat eine Fülle von Komplikationen auf, die umso häufiger waren, je geringer die chirurgische Erfahrung mit dieser Operationstechnik gewesen ist. Die häufigsten Komplikationen betrafen Antirefluxnippel oder Kontinenznippel. Trotz mehrfacher chirurgischer Modifikation blieb die Komplikationsrate hoch. In der Ära des orthotopen Blasenersatzes reduzierte sich die Notwendigkeit der kontinenten kutanen Harnableitung und damit das Bedürfnis nach dem Kock-Invaginationsnippel als Kontinenzorgan. Die Erkenntnis, dass eine frei refluxive Ureteroenterostomie einem nippelgeschützten oberen Harntrakt beim orthotopen Blasenersatz mehr als ebenbürdig ist, machte auch den Invaginationsnippel als Antirefluxschutz überflüssig. Über seine Erfahrungen mit dem antirefluxiven Invaginationsnippel, wie von Kock beschrieben, berichten Stein et al. (1996) bei über 800 Patienten. Die häufigsten Probleme waren: 5% Steinbildung, induziert durch die Stapler der Nippel, Stenose des afferenten Nippels in 4% und Prolaps des afferenten Nippels in 1%. Zusammenfassende Bewertung Zusammenfassend ist klar, dass das Prinzip der Detubularisierung und anschließender Rekonfiguration, so wie ursprünglich von Goodwin 1959 für die Blasenaugmentation beschrieben (sog. Cup-patch-Technik; Goodwin et al. 1959) und von Kock für die Reservoirkonstruktion angewendet, beibehalten werden sollte. Klar ist aber auch, dass der Invaginationsnippel nach Kock so gut wie verlassen ist.

Die »Achillesferse« des Kock-Pouch ist der Invaginationsnippel. Komplikationen und Notwendigkeit der chirurgischen Revision des efferenten Invagionationsnippels werden bei mindestens 30% der Patienten mit einem kontinenten kutanen Kock-Reservoir beobachtet. Die Korrektur dieser Komplikationen ist technisch anspruchsvoll und erfordert vom Operateur viel Erfahrung mit einem Repertoir chirurgischer Techniken, um ein neues kontinentes katheterisierbares Stoma anzulegen. Für die Konstruktion eines kontinenten katheterisierbaren efferenten Schenkels stehen prinzipiell 3 Techniken zur Verfügung: ▬ Appendix, ▬ getapertes Ileum oder der sog. »serous-lined extramural tunnel«, ▬ invaginiertes terminales Ileum/Ileozäkalklappe. Allen 3 Techniken ist gemeinsam, dass die Kontinenz/ Kompetenz der Nippel/Auslassmechanismen auf dem Prinzip der sog. Flap-Technik beruhen, wie es Coffey 1911 für die submuköse Ureterimplantation beschrieb und auf dem auch das Mitrofanoff-Prinzip beruht (Coffey 1911). Diese Techniken führen zu einem katheterisierbaren Kontinenzmechanismus, haben aber alle erhebliche Limitierungen. Der ideale Auslassmechanismus sollte von einem einfach verfügbaren und chirurgisch leicht handhabbaren Darmsegment stammen und keine Zusatzmaßnahmen wie synthetisches Material etc. benötigen. Er sollte zuverlässige Kontinenz und leichte Katheterisierbarkeit auf Dauer gestatten. Er sollte auch gestatten, dass bei eventueller Revision nicht das gesamte Reservoir demontiert werden muss. Diesen Vorstellungen kommt die Appendix als Kontinenzmechanismus, so wie von Mitrofanoff (1980) beschrieben, am nächsten. Bei fehlender Appendix empfiehlt sich die Methode, wie sie von Yang (1993) und Monti et al. (1997) beschrieben wurde. Ein 2–3 cm langes Ileumsegment wird aufgeschnitten und in eine appendixähnliche Röhre rekonfiguriert, bei der die Schleimhautfalten längs, d. h. parallel zur Katheterisierungsrichtung laufen. Diese Technik ist dem sog. getaperten Ileum, bei welchem Schleimhautfalten quer zur Katheterachse stehen und somit ein größeres Risiko einer via falsa beinhaltet ist, vorzuziehen. Invaginiertes terminales Ileum durch die Ileozäkalklappe ist eine 3. Möglichkeit. Das Prinzip entstammt der 1950 von Gilchrist et al. beschriebenen Operation. Die Technik ist einfach, aber vertraut hauptsächlich auf den passiven Widerstand und wird bei höheren Reservoirdrücken lecken. Das Prinzip eines »serous-lined extramural tunnel« wurde zuerst von Abol-Enein u. Ghoneim (1994) beschrieben. Diese Technik wurde ursprünglich zum Re-

167 10.4 · Kontinente kutane Harnableitung (Pouch)

fluxschutz bei orthotopen Reservoirs benutzt. Die Kontinenz wird durch einen passiven Flap-valve-Mechanismus erreicht. Diese Kombination verhütet die Leckage auch bei höheren Drücken innerhalb des Reservoirs. Auch der T-Mechanismus kann schlussendlich als Ersatz für den efferenten Nippel verwendet werden und wurde als sog. Doppel-T-Pouch 2001 von Stein et al. beschrieben. Wie bereits einleitend bemerkt, haben die meisten rekonstruktiv tätigen Urologen den Kock-Pouch verlassen. Alternative, aber noch nicht perfekte Techniken für die Schaffung kontinenter kutaner katheterisierbarer Stomata wurden entwickelt, jedoch sind noch weitere Verbesserungen zu erwarten.

10.4.5 Komplikationen nach kontinenter

kutaner Harnableitung (Pouch) Trotz zahlreicher technischer Verbesserungen im Bereich der kontinenten kutanen Harnableitung treten Komplikationen bei dieser generell älteren Gruppe von Patienten relativ häufig auf. Auf die allgemeinen Komplikationen nach Harnableitung am Anfang dieses Kapitels wird verwiesen ( Kap. 10.2).

Steinbildung und Harnwegsinfektion Eine Bakteriurie ist ein nahezu normaler Befund bei Patienten mit kontinenter kutaner Harnableitung und besteht bei mindestens 80% der Patienten (Akerlund et al. 1989). Als Infektquelle wird der saubere (nicht sterile) ISEK angeschuldigt, den die Patienten für die Entleerung des Reservoirs benötigen. Die Bakteriurie ist fast stets asymptomatisch, außer der Patient entwickelt Steine oder eine Infektion des oberen Harntraktes beim Vorliegen eines Refluxes. Eine chronische Bakteriurie, Harnstase, Schleimbildung und Fremdkörper (Stapler) sind die wichtigen ätiologischen Faktoren der Steinbildung im Reservoir. Die Behandlung gelingt in der Regel endoskopisch. 5% der Patienten mit einer kontinenten kutanen Harnableitung entwickeln im Lauf der Zeit eine parastomale Hernie (Lieskovsky et al. 1988). Parastomale Hernien können ein schwieriges chirurgisches Problem darstellen und werden am besten offen chirurgisch behoben. Stomastenose In seiner Übersichtsarbeit fand Rowland (1995) erschwerten Katheterismus oder eine Stomastenose bei 18% der Patienten mit Appendixstoma, bei 9% mit einem Invaginationsnippel (Mainz-Pouch und Lund-Pouch) und nur 3% mit dem gestapelten und gefalteten Nippel des Indiana-Pouch. Eine ischämische Stenose des kutanen Stoma

macht in der Regel eine offene chirurgische Revision erforderlich. Komplikationen in Abhängigkeit zum Kontinenzmechanismus bei Ileozäkalreservoirs (Mainz-Pouch I) wurde an einer großen Serie bei 193 Patienten aufgezeigt, bei denen der Nippel beim Umbilkus zu liegen kam (Gerharz et al. 1997). 172 Patienten (85,2%) hatten keine Stomakomplikationen. Bei 17 Patienten mit Appendixstoma wurden 23 Reinterventionen durchgeführt, wobei dies bei allen bis auf 2 Patienten infolge von Stomastenosen (15,6%) erfolgte, welche nach einer mittleren Beobachtungszeit von 20,4 Monaten auftraten. In 2 Fällen musste bei kompletter Appendixnekrose ein ilealer Nippel angelegt werden. Bei 13 von 109 Patienten (12,3%) mit Invaginationsnippel musste eine Zweitoperation nach einer mittleren Beobachtungszeit von 9,6 Monaten durchgeführt werden: Bei 4 Patienten infolge partieller/kompletter Nippelnekrose, bei 3 infolge Dislokation des Nippels von der Ileozäkalklappe, in 4 Fällen infolge Dehiszenz von der Faszie und bei 2 Patienten infolge Stomastenose (Gerharz et al. 1997).

Komplikationen des Antirefluxmechanismus Im Gegensatz zum orthotopen Blasenersatz ist bei der kontinenten kutanen Harnableitung die Notwendigkeit der Refluxprävention weniger umstritten und sollte durchgeführt werden. Eine Obstruktion des Antirefluxmechanismus wird in 5–8% von Rowland (1995) beobachtet. In seiner umfassenden Review-Arbeit wiesen 7,5% mit einer Ureterimplantation nach Le Duc eine Obstruktion auf, 10% mit der Ureterimplantationstechnik von Goodwin und 5% mit einer getunnelten Anastomose im Bereich der Tänie. Die meisten Stenosen treten in den ersten 2 Jahren auf. Man muss jedoch zur Kenntnis nehmen, dass auch später Stenosen auftreten, was eine lebenslage Kontrolle erforderlich macht. Die Mehrzahl der Patienten mit einer Obstruktion sind asymptomatisch, und es handelt sich um einen Zufallsbefund. Als häufigste Ursache einer stenosierten ureterointestinalen Anastomose oder eines afferenten Invaginationsnippels wird die Ischämie angesehen. Der entscheidende Fehler passiert bereits zum Zeitpunkt der Operation, wenn nicht genügend periureterales und Adenventitiagewebe erhalten wird und stattdessen das distale Harnleitersegment, das zur Reimplantation verwendet wird, bereits devaskularisiert oder zu lange ist. Die Primärbehandlung der Harnleiterstrikturen geschieht üblicherweise auf endoskopischem Weg. Die Ballondilatation wurde mit unterschiedlichem Erfolg angewendet und ist bei kurzstreckigen Stenosen erfolgversprechend. 75% der Stenosen können so behandelt werden. Erst nach Versagen endoskopischer Maßnahmen sollte die offene Revision angewendet werden, die in der Regel ein komplexer, aufwändiger und größerer chirurgischer

10

168

Kapitel 10 · Harnableitung

Eingriff ist, vor allen Dingen, wenn es sich um eine linksseitige Stenose handelt.

10.5

10

Inkontinente Harnableitung

In ⊡ Tab. 10.1 ist die Häufigkeitsverteilung der Harnableitungen, wie sie die Expertengruppe der WHO selbst durchführt, aufgelistet. Daraus erkennt man, dass an urologischen Zentren und Abteilungen mit gesteigertem Interesse an der Harnableitung 32,7% der Patienten ein Conduit erhalten. Damit ist das Conduit nach dem orthotopen Blasenersatz mit klarem Abstand die zweithäufigste Harnableitungsform. An dieser Stelle muss aber darauf hingewiesen werden, dass weltweit Conduits immer noch das am häufigsten gewählte Harnableitungsverfahren sind. Die Wahl der Harnableitung hängt stark vom Medizinsystem ab, in dem sich der Patient bewegt. Selbst in Schweden erhalten 64% aller Patienten nach einer Zystektomie ein Conduit, 13% eine kontinente kutane Harnableitung und nur 21% einen orthotopen Blasenersatz. Bedingt durch das Kollegialsystem in den USA erhalten dort sogar 91% der Patienten nach einer Zystektomie, die in den Jahren 1988–1999 ausgeführt wurde, ein Conduit, wohingegen nur 6,4% eine Neoblase bekamen. Für den zentraleuropäischen Raum, in dem die operative Urologie fast ausschließlich an Krankenhausabteilungen mit Chefarztsystem ausgeführt wird, liegen die Häufigkeitsverteilungen der unterschiedlichen Harnableitungsverfahren deutlich näher an denen, die in ⊡ Tab. 10.1 angegeben sind. Aber auch dann, wenn die Zystektomie innerhalb der größeren Zentren ausgeführt wird, bleibt das Conduit eine häufig gewählte Harnableitung, vor allen Dingen bei älteren Patienten, Risikopatienten und fortgeschrittenen Tumorstadien sowie manchmal in palliativer Intention.

10.5.1 Ureter-Haut-Fistel

Bei den Mitgliedern der WHO-Expertengruppe wird die Ureter-Haut-Fistel entweder gar nicht oder in geringem Umfang (insgesamt <2%) durchgeführt (⊡ Tab. 10.1). Die Gründe hierfür sind in der hohen Strikturrate und der hohen Infektionsrate zu sehen. Die Strikturrate beträgt bei einem flachen Stoma 92%, und nur dann, wenn das Stoma evertiert werden kann, was in der Regel bei Harnleitern mit einem Durchmesser von >8 mm der Fall ist, beträgt sie 45%. Die fatalste Komplikation der intubierten UreterHaut-Fistel ist die Arrosion von Iliaca oder Aorta. Angesichts dieser Nachteile haben viele Urologen die Ureterokutaneostomie als eine verlassene Harnableitungsform angesehen. Dies ist aber nicht richtig. Eine ganze Reihe

von Urologen sieht auch heute noch in der Ureter-HautFistel eine schnelle, wenig belastende und ausreichend lang funktionierende Lösung, insbesondere im Rahmen einer palliativen Situation. Die Patientenauswahl spielt eine entscheidende Rolle. Rainwater et al. konnte 1991 zeigen, dass bei Patienten mit Hydroureter und Verwendung eines Hautlappens die Stenoserate auf 4,5% abgesenkt werden konnte, was der Häufigkeit der Stomastenose beim Ileumconduit entspricht. Auch bei Solitär- oder funktionellen Einzelnieren kann die Ureter-Haut-Fistel indiziert sein (Claman et al. 1979). Verbesserungen der Technik der Ureter-Haut-Fistel, vor allen Dingen mit dem Ziel der Vermeidung der Stomastenose, beschrieb Rodeck mit dem dreieckförmigen Hautspickel, welcher in den gespaltenen distalen Harnleiter eingenäht wird (Rodeck 1981). Ebenso präsentierte Toyoda (1977) eine katheterlose Ureterostomie, die 2001 von Yoschimura et al. weiter verbessert wurde. Für die laparoskopische Zystektomie ist eine Ureter-Haut-Fistel natürlich ohnehin die einfachste Lösung, da sie keine weiteren operativen Schritte mehr erforderlich macht.

10.5.2 Conduit

Obwohl es sich weltweit immer noch um die am häufigsten gewählte Form der Harnableitung handelt, wurden in der letzten Dekade nur wenige Publikationen mitgeteilt. Vergleiche zwischen Zystektomieserien, die mittels Conduit, kontinenter kutaner Harnableitung und orthotopem Blasenersatz versorgt wurden, müssen mit Vorsicht gezogen werden, da es sich um unterschiedliche Patientenkollektive handelt. Die meisten Serien kommen aber zu dem Schluss, dass im Hinblick auf Komplikationen keine größeren Differenzen zwischen diesen Harnableitungsverfahren existieren (Gburek et al. 1998). Komplikationen im Langzeit-Follow-up nach Conduit sind häufig, wobei peristomale und Stomaprobleme, parastomale Hernien, Conduitstenosen und Verschlechterung des oberen Harntraktes die häufigsten sind. Unglücklicherweise korreliert die Häufigkeit des Auftretens dieser Komplikationen mit der Länge des Follow-up. In Studien beträgt die Häufigkeit bis zu 31%. Parastomale Hernien treten bei 10–15% der Patienten auf (Madersbacher et al. 2003). Beim erstmaligen Auftreten einer parastomalen Hernie ist eine Stomaneuanlage der Faszienkorrektur überlegen (Rubin et al. 1994). Neuere Techniken mit einer stomafernen Inzision und mit Faszienverschluss durch ein Vicrylnetz sind beschrieben und haben gute Ergebnisse gezeigt (Amin 2001). Erstaunlicherweise ist eine Conduitstenose nur nach Anlage eines Ileumconduits beschrieben und wurde noch nie beobachtet, wenn das gewählte Darmsegment aus einem anderen Darmabschnitt als dem Ileum stammte.

169 10.6 · Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Eine Verschlechterung des oberen Harntraktes wird in nahezu allen Conduitserien beschrieben und beträgt in der Regel bei einem Durchschnitts-Follow-up von 5 Jahren 35% (Singh et al. 1997; Madersbacher et al. 2003). Bei Patienten, die Madersbacher 15 Jahre verfolgt hat, verschlechterte sich der obere Harntrakt bei 50% der Patienten. Ein Jejunumconduit wird so gut wie nie angelegt, da es seit den Berichten aus den 1970-er Jahren eine ausgesprochen schlechte Reputation besitzt, weil es zum »Jejunumconduitsyndrom« kommt (Fontaine et al. 1997). Das Kolonconduit wird besonders bei Erwachsenen nach Hochdosisbestrahlung verwendet. Die Benutzung eines Ileumconduits bei diesen Patienten führt zu einer außerordentlich hohen Komplikationsrate (Leissner 2000). Die Vorteile des Kolonconduits in dieser Lage sind vielfältig, insbesondere die Benutzung von nichtbestrahltem Gewebe (Stay-away-Prinzip).

10.6

Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Harnableitungsverfahren, deren Kontinenz durch den Analsphinkter kontrolliert werden, kann man in 3 Kategorien einteilen: ▬ ohne Stuhlableitung, ▬ mit partieller Stuhlableitung, ▬ mit vollständiger Stuhlableitung. 10.6.1 Analsphinkterkontrollierte

Ersatzblasen ohne Stuhlableitung Ureterosigmoideostomie Präoperative Überlegungen Die korrekte Patientenselektion ist für den Erfolg der Ureterosigmoideostomie ausschlaggebend. Entscheidende Einflussfaktoren sind die Funktion des M. sphincter ani, Leber- und Nierenfunktion, Ausmaß der Harnstauung, vorausgegangene Strahlentherapie, Darmerkrankungen und Patientencompliance (Spirnak et al. 1986). Von höchster Bedeutung für den Erfolg ist eine ausreichende Funktion des M. sphincter ani. Die präoperative Kontinenztestung ist obligat: Der Patient muss in der Lage sein, bei Alltagsaktivitäten ein Einlaufvolumen von 400–500 ml für mindestens 1 h zu halten. Patienten mit neurogener Blase sind ungeeignet, da sie häufig eine Dysfunktion des M. sphincter ani aufweisen (Richie et al. 1986). Die präoperativen Untersuchungen müssen auch Darmerkrankungen ausschließen, die Kontraindikationen für die Verwendung des Sigma darstellen. So muss z. B. das Vorliegen von Kolonpolypen durch eine Koloskopie ausgeschlossen sein.

Des Weiteren ist eine normale Nierenfunktion eine absolute Voraussetzung (McDougal u. Koch 1986). Beim Vorliegen einer Harnstauungsniere ist die Anlage einer antirefluxiven Ureterosigmoideostomie komplikationsträchtig. Auch eine vorausgegangene Strahlentherapie des Beckens ist ein Risikofaktor.

Darmvorbereitung Bei der Ureterosigmoideostomie spielt, anders als bei Dünndarmeingriffen, die Darmvorbereitung eine wesentliche Rolle. Vor dem Eingriff sollte eine ballaststoffarme Ernährung und eine antegrade Darmspülung mit 3 l Golitely- oder Fordtran-Lösung angewendet werden. Vorteile Wear et al. (1973) haben im Vergleich zum Conduit der Ureterosigmoideostomie folgende Vorteile attestiert: sphinktergesteuerte Kontrolle der Miktion ohne ein externes Stoma und dessen Komplikationen; schlauchloses Verfahren und fehlender Auffangbeutel; kürzere Operationszeit und einfachere Technik; Möglichkeit, die Operation in mehreren Schritten auszuführen, intraperitoneale und extraintraperitoneale Zugangsmöglichkeit zur Harnleiterdarmanastomose; bessere Patientenakzeptanz bei Patient und Angehörigen. Komplikationen Von den Frühkomplikationen ist die postoperative Anurie die ernsthafteste Gefahr für den Patienten nach einer nicht geschienten Ureterosigmoideostomie. Eine sofortige perkutane Entlastung ist entscheidend. Auch eine SigmaStuhl-Fistel muss vor dem Auftreten einer kotigen Peritonitis erkannt und behandelt werden (Anus praeter). Die Spätkomplikationen der Ureterosigmoideostomie sind häufig und gefürchtet: Eine der häufigsten und gefährlichsten Komplikationen ist die Pyelonephritis, die in den älteren Serien in bis zu 81% beschrieben wird (Coffey 1911) und die erst in jüngerer Zeit in die Größenordnung von 20% gebracht werden konnte (Zincke et al. 1975). Die Kombination von hoher Bakteriendichte im Stuhl und hohem Druck im Rektosigmoid während der Kontraktionswellen sind die wahrscheinlichen Ursachen der hohen Pyelonephritisfrequenz. Viele Autoren empfehlen deshalb eine initiale antibiotische Langzeitprophylaxe bei den Ureterosigmoideostomiepatienten (Duckett u. Gazak 1983). Eine Stenose der ureterokolischen Anastomose als Spätkomplikation wird in 32% der Patienten mit der Leadbetter-Technik (Truss et al. 1994) und in 49% mit anderen Anastomosentypen beschrieben. Auch in den letzten 2 Jahrzehnten ist die Häufigkeit einer Ureterobstruktion nach Ureterosigmoideostomie mit einem submukösen Tunnel in der Größenordnung von 13–40% immer noch sehr hoch (Hautmann et al. 2007; ⊡ Tab. 10.9).

10

170

Kapitel 10 · Harnableitung

⊡ Tab. 10.9. Kontinenz nach Ureterosigmoideostomie. (Nach Hautmann et al. 2007) Untersucher

Jahr

Patienten (n)

Während des Tages

Während der Nacht

Zabbo u. Kay

1986

34

97%

88%

Mesrobian et al.

1988

40

83%

83%

Stockle et al.

1990

39

97%

92%

Wynant et al.

1991

19

95%

95%

Koo et al.

1996

27

92%

58%

Mottaz et al.

1996

26

88%

54%

Inkontinenz nach konventioneller Ureterosigmoideostomie (mit nicht detubularisiertem Sigma) ist ein dramatisches soziales Problem. Häufige und regelmäßige Darmentleerungen, einschließlich 2-mal während der Nacht, sind obligat. Bei Patienten mit Enuresis wird Imipraminhydrochlorid vor dem Schlafengehen empfohlen (Ghoneim et al. 1981). In ⊡ Tab. 10.9 sind die erreichbaren Tages- und Nachtkontinenzraten zusammengefasst. Karzinogenese

10

An der ureterointestinalen Anastomosenregion von Patienten mit Ureterosigmoideostomie kommt es zwischen 6 und 29%, im Durchschnitt in 11%, zur Induktion einer Neoplasie (Zabbo u. Kay 1986; Wynant et al. 1991; Stewart et al. 1982). Verfolgt man die Patienten lange genug, so treten in bis zu 40% Polypen auf. Das Zeitintervall von der Anlage der Ureterosigmoideostomie bis zum Tumorauftritt beträgt in der Regel 10–20 Jahre (Range 5–50 Jahre). Harzmann et al. (1986) berichten eine 500fach gesteigerte Karzinominduktionsrate; wird die Harnableitung jedoch vor dem 25. Lebensjahr angelegt, so ist das Risiko 7.000-fach gesteigert. Der häufigste Tumortyp ist das Adenokarzinom (85%), gefolgt vom Transitionalzellkarzinom (10%). Siegelringkarzinom, undifferenziertes Karzinom, adenomatöse Polypen und Sarkom machen die verbleibenden 5% aus. Das Auftreten dieser Tumorentitäten wird am häufigsten für die Ureterosigmoideostomiepatienten berichtet. Sie kommen in sehr seltenen Fällen aber auch bei Patienten mit Ileum- und Kolonconduit, Blasenaugmentation und orthotopem Blasenersatz mit Ileum und Kolon vor (Duckett u. Gazak 1983). Die Pathogenese der Karzinogenese ist letztlich immer noch ungeklärt. Stewart et al. haben (1981) angenommen, dass Nitrate im Harn durch die Darmbakterien zu Nitrosaminen umgewandelt werden und als aktives Karzinogen funktionieren. Diese Annahme wurde 1989 von Shands in Frage gestellt, der nach hochdosierter Ascorbinsäurezufuhr eine drastische Reduktion der Nitrosamine erreichte, wobei allerdings die Tumorinduktion unverändert weiter lief. 1991 haben Kälble et al. gezeigt, dass die Tumor-

induktion bei Ratten mit Ureterosigmoideostomie auch ohne Nitrosamininduktion auftritt.

Modifizierte Rektumblasen Augmented Valved Rectum Diese Operationstechnik wurde 1988 von Kock und Ghoneim entwickelt. Das Prinzip ist die funktionelle Isolation einer Rektumblase durch eine Koloninvagination und einer Kapazitätserweiterung des Rektums durch einen Patch aus einem detubularisiertem Ileumsegment. 6–8 Wochen lang ist eine temporäre Kolostomie erforderlich. 3 Prinzipien spielen eine Rolle: ▬ Die Invagination des kolorektalen Übergangs vermeidet effektiv die Regurgitation von Darminhalt in das proximale Kolon ohne Obstruktion des Fäkalstroms. ▬ Die Rektumaugmentation mit dem Ileumpatch erweitert die Reservoirkapazität innerhalb von 6 Monaten auf das 4 bis 5-fache. Die intraluminalen Drücke bleiben gering und beweisen damit die ausreichende Compliance. ▬ Die Implantation der Ureter im Bereich des Invaginationsventiles resultierte in einem effizienten Antirefluxschutz. Sigma-/Rektumpouch (Mainz-Pouch II) Der Mainz-Pouch II ist eine weitere Niederdruckmodifikation der Ureterosigmoideostomie. 1993 wurde die Operationstechnik von Fisch et al. vorgestellt. Das Rektosigmoid wird antimesenterial eröffnet und 1-mal gefaltet, um die Niederdrucksituation zu erreichen. Die Harnleiter werden nach der Goodwin-Technik implantiert. Die Autoren berichten eine Tageskontinenz in 95% und eine Enuresis nocturna lediglich in 2%. Alle Patienten erhielten eine prophylaktische Alkalinisierung. Doppelt gefaltete Rektosigmoidblase Dies ist die Niederdruckmodifikation der Ureterosigmoideostomie, so wie sie von der Manssoura-Gruppe 1993 vorgestellt wurde. Hierbei wird das Rektosigmoid zum Erreichen der Niederdrucksituation 2-mal gefaltet.

171 10.6 · Analsphinkterkontrollierte Harnableitungen

Die Harnleiterimplantation erfolgt nach dem bekannten Prinzip der »extramural serous-lined technique«, wie sie ebenfalls von Mansoura beschrieben wurde. Die Technik wurde insgesamt bei wenigen Patienten mit kurzer und mittelfristiger Nachbeobachtung angewendet. Zusammenfassende Bewertung der analsphinkerkontrollierten Ersatzblasen ohne gleichzeitige Stuhlableitung ⊡ Tab. 10.1, in der die praktischen Erfahrungen der WHO-Konsensusgruppe »Harnableitung« zusammengefasst sind, liefert interessante Aufschlüsse. Die drei großen amerikanischen Zentren verfügen über überhaupt keine Erfahrung mit analer Harnableitung, d. h. sie machen sie nicht. Das gleiche muss über Asien gesagt werden. In den beteiligten 3 europäischen Zentren beträgt der Anteil analer Harnableitung 0, 1,5 und 3%. Der Gesamtanteil von 10% analen Harnableitungen am Kollektiv der Expertengruppe resultiert mit überwältigender Häufigkeit aus Afrika. Aber selbst dort macht die anale Harnableitung nur 23% der Gesamtharnableitungen aus. Obwohl mit einer Detubularisierung des Sigmas die funktionellen Ergebnisse insbesondere bezüglich Kontinenz drastisch verbessert und sich Mortalität und Morbidität der Ureterosigmoideostomie im Laufe des letzten Jahrhunderts signifikant reduziert haben, sind einige Komplikationen wie Azidose und auch das Risiko einer sekundären Neoplasie unabwendbar. Wohl hat die Interposition eines Ileumsegmentes zwischen Ureteren und Rektum tierexperimentell eine deutliche Reduktion der Karzinogenese zur Folge, der Eingriff ist aber komplex, und es fehlen Langzeitergebnisse. Die funktionelle Isolation des Reservoirs ist zweifelsohne von einer geringeren metabolischen Anfälligkeit begleitet, aber die Notwendigkeit einer temporären Kolostomie und das Risiko einer Stenose im Bereich des invaginierten Kolons verhindern eine breite Anwendung. Der Mainz-Pouch II ist sicherlich die technisch einfachste Variante mit guten funktionellen Langzeitergebnissen; die Problematik der Langzeitazidose mit ihren potenziellen Folgen und das Risiko sekundärer Neoplasien im Bereich der ureterointestinalen Anastomosen bleiben aber bestehen. In einer Übersichtsarbeit von Austen u. Kälble (2004) über das Auftreten und von Zweittumoren bei verschiedenen Formen der Darmableitung des Harns zeigt sich grundsätzlich bei allen Operationstechniken ein erhöhtes Risiko für Zweittumoren. Selbst die Trennung von Stuhl und Urin, in dem der distale Teil des Kolon descendens an die Ampulle recti verlagert wird, scheint dieses Risiko nicht zu verringern (Austen u. Kälble 2004).

10.6.2 Analsphinkterkonrollierte Ersatzblasen

mit kompletter Stuhlableitung Rektumblase mit endständiger Kolostomie Die Technik wurde 1895 von Mauclaire im Tierexperiment erstmals als Blasenersatz beschrieben. Er hat den Fäkalstrom durch eine proximale terminale Kolostomie abgeleitet. Die Erfahrungen mit dieser Operationstechnik bei Menschen sind insgesamt sehr gering. Der Einsatz eines isolierten Rektumpouches als Blasenersatz nach der Zystektomie wurde überhaupt nur wegen einiger theoretischer Überlegungen propagiert: der Wunsch nach einer kontinenten Harnableitung, der Wegfall eines Auffangbeutels, die einfachere Handhabbarkeit einer Kolostomie gegenüber einer inkontinenten kutanen Harnableitung, die relative chirurgische Einfachheit und die Möglichkeit, die Operation in Einzelschritten auszuführen. Durch die Trennung von Harn- und Fäkalstrom ist das Risiko der aszendierenden Harnwegsinfektion sicher reduziert. Die Summe aller theoretischen Vorteile ist eine reduzierte Pyelonephritisrate und eine verminderte Azidose- und Harnstauungsrate. Glaubhafte Erfahrungsberichte von Ghoneim u. Ashamallah (1974) mit diesem Verfahren ergeben aber trotzdem, dass es in 30% zum Verlust der Nierenfunktion und in 40% zur Enuresis nocturna kommt. Ein nasses Urostoma kann denn heute auch problemloser mit dem neueren Urinbeutel versorgt werden, und die Patienten ziehen ein Urostoma einer Kolostomie heutzutage bei Weitem vor. Zusammengefasst handelt es sich bei der isolierten Rektumblase um ein Verfahren mit theoretischen Vorteilen, aber schlussendlich um ein Reservoir ohne nennenswerte Compliance und folglich mit einem hohen Maße an Enuresis. Des Weiteren sind alle Vorteile im Vergleich zu einer Ureterosigmoideostomie nur auf Kosten der notwendigen terminalen Kolostomie gewonnen.

Rektumblase mit perinealer Kolostomie Dieses Verfahren wurde 1898 von Gersuny mit dem Wunsch beschrieben, Stuhl- und Urinkontinenz zu garantieren. Auch über dieses Verfahren gibt es nur außerordentlich geringe fallberichtsartige Mitteilungen, die mehr als 25 Jahre zurückliegen (Hafez et al. 2001). Im Gegensatz zu älteren Berichten stört die Anlage der perinealen Kolostomie nicht die Kontinenzfunktion des M. sphincter ani für das Urinreservoir. Dennoch kommt es trotz funktionierenden Doppelsphinkters häufig zu unkontrollierten Urinabgängen beim Absetzen von Fäzes oder Flatus. Hauptgrund ist, dass das Sigmoid nicht als optimales Reservoir funktioniert und keine afferenten Sensationen liefert, welche den Patienten auf die erforderliche Defäkation hinweisen. Funktionell haben die Patienten eine inkontinente perineale Kolostomie. Im Vergleich zum

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Kapitel 10 · Harnableitung

augmentierten »valved rectum« und der 2-fach gefalteten Rektosigmoidblase, die ohnehin klinisch gering eingesetzt werden, ist die Anwendung rektaler Reservoirs derzeit völlig verlassen. Dieser Trend wird sich durch die Verfügbarkeit des orthotopen Blasenersatzes bei Mann und Frau so wie durch die kontinente kutane Harnableitung weiter verstärken.

10.7

Palliative Harnableitung

4,5 Monaten beschrieben. Die Empfehlung, auf die Vorzüge der einfachen perkutanen Nephrostomie zu verzichten und stattdessen eine sog. permanente Harnableitung anzulegen, gilt für Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 1 Jahr. In diesem Sinne ist eine perkutane Nephrostomie eine sinnvolle Maßnahme bei fortgeschrittenem Blasenkarzinom.

10.7.1 Subkutaner nephrovesikaler

Ureterbypass

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Überlegungen über eine palliative Harnableitung müssen für Blasentumorpatienten in zwei Situationen angestellt werden: ▬ Schwer oder nur unzulänglich kontrollierbare Tumorsymptome wie Hämaturie, Schmerz, Urämie bei Patienten, die wegen eines fortgeschrittenen Tumorstadiums oder wegen ihres schlechten Allgemeinzustandes nicht mehr zystektomiert werden können, erfordern gelegentlich eine Harnableitung. Bei derartigen Fällen ist eine perkutane Nephrostomie der Anlage einer Ureter-Haut-Fistel in der Regel überlegen, wegen der meist schlechten Prognose, kurzen Überlebensdauer der Patienten und der narkosefreien Applikationsmöglichkeit der perkutanen Nephrostomie. ▬ Ist ein Patient zystektomierbar, aber ist seine Prognose schlecht, oder können, aus welchen Gründen auch immer, Darmsegmente nicht mehr benutzt oder ausgeschaltet werden, oder muss die Zystektomie schnellstmöglich aus medizinischen Gründen durchgeführt werden, erhält der Patient in der Regel eine palliative Harnableitung. In dieser Situation ist eine UreterHaut-Fistel einer perkutanen Nephrostomie deutlich überlegen und wird in der Regel die permanente Harnableitung sein, wenn die komplette Resektion des Tumors und der Blase möglich ist. Die Diskussion der Ureter-Haut-Fistel ist in  Kap. 10.5.1 ausführlich nachzulesen. Die Möglichkeit, eine Nephrostomie auf perkutanem Weg anzulegen, war unbestritten für betroffene Patienten ein wesentlicher Fortschritt. Die Gründe sind offensichtlich, ist doch eine perkutane Nephrostomie im Vergleich zur offenen Nephrostomie oder Ureter-Haut-Fistel eine leicht durchführbare und sogar wiederholbare Maßnahme. Allen Berichten über die perkutane Nephrostomie bei Tumorpatienten ist gemeinsam, dass sie über eine rasche und effektive Verbesserung der Nierenfunktion bei niedriger Morbidität berichten. Dennoch werden Komplikationsraten von bis zu 30% in der Literatur berichtet (Ekici et al. 2001). Die Überlebensdauer nephrostomierter Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, Zervixkarzinom und Blasenkarzinom ist in der Literatur mit 12,2, 18 und

Eine perkutane Nephrostomie ist oftmals die einzige palliative therapeutische Option bei Patienten mit extensiven, nicht resektablen, metastasierten Tumoren, bei denen eine innere Harnableitung mittels Stent nicht mehr gelingt. Der nephrovesikale subkutane Harnleiterbypass, die sog. Detourprothese, wurde u. a. von Heidenreich et al. (2004) beschrieben. Diese Technik besteht aus zwei 12-Charr-Polyurethanschläuchen, die unter Ultraschallund/oder fluoroskopischer Führung und unter Allgemeinnarkose als Nephrostomie und Zystostomie angelegt werden. Die Schläuche werden anschließend subkutan mit einem Metallschnellkonnektor miteinander verbunden. In der Erfahrung der Autoren ist der nephrovesikale Harnleiterbypass eine einfache, minimalinvasive und effektive Behandlungsmaßnahme bei Patienten mit Harnstauungsnieren infolge fortgeschrittener Tumorleiden. Die Patienten gewinnen eine bessere Lebensqualität, erhöhte Unabhängigkeit sowie verminderte Morbidität in ihrer finalen Lebensphase.

10.7.2 Double-Barreled Wet Colostomy

Gelegentlich sieht man Tumorpatienten mit ausgeprägten Beckentumoren, die sowohl eine Stuhl- wie auch eine Harnableitung benötigen. Die meisten derartigen Patienten erhalten zwei Stomata, weil eine Durchmischung von Stuhl und Urin im Kolon vermieden werden muss (Geruch, Hautmazerierung). Die »double-barreled wet colostomy« ist ein Weg, mit einem Stoma auszukommen, bis zu welchem Urin und Stuhl getrennt abgeleitet und erst im Stomabeutel gemeinsam aufgefangen werden. Eine doppelläufige Kolostomie wird im linken Mittelbauch so angelegt, dass ein 15 cm langes Kolonsegment distal des Stoma blind übrig bleibt. Dieses wird verschlossen, und die beiden Harnleiter werden nicht refluxiv analog der Situation eines Kolonconduits implantiert. Die Anastomosen werden mit Pigtails gestentet. Ob der Beckentumor resezierbar ist oder nicht, spielt bei dieser Operationstechnik keine Rolle. Auch bei komplexen Beckenfisteln macht diese Operationstechnik gelegentlich Sinn. In Fällen, bei denen sowohl eine Harn- als

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auch Stuhlableitung erforderlich wird, sollte diese Operationstechnik als letzte Zuflucht in Erinnerung sein. Zusammenfassende Bewertung Bei der palliativen Harnableitung ist eine (stentlose) Hautfistel die 1. Wahl bei Patienten, die eine Zystektomie, jedoch keine Harnableitung mit einem Darmsegment tolerieren. Obwohl in den letzten Jahrzehnten die Indikationsstellung zur Ureter-Haut-Fistel wegen ihrer hohen Komplikationsrate eher rückläufig war, haben Fortschritte in der Operationstechnik Hautfisteln für Blasentumorpatienten in einer palliativen Situation wieder eine Option werden lassen. Eine perkutane Nephrostomie ist die 1. Wahl bei Patienten mit kurzer Lebenserwartung.

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Kapitel 10 · Harnableitung

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10

11 Notfälle in der Uroonkologie T. Otto

11.1 Harnverhalt

– 177

11.2 Harnblasentamponade

– 177

11.3 Postrenales Nierenversagen 11.4 Urosepsis

– 178

– 178

11.5 Fournier-Gangrän

– 178

11.6 Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum 11.7 Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

Uroonkologische Notfälle treten erkrankungs- und/oder therapiebedingt auf. Häufig kommt erschwerend ein reduzierter Allgemeinzustand in Verbindung mit eingeschränkten Organreserven hinzu. Die Diagnostik von Symptomen, die auf eine Notfallsituation hinweisen, ist durch eine Chemotherapie oder supportive Behandlung (Schmerztherapie) erschwert, dies bedarf der Berücksichtigung.

11.1

Harnverhalt

Ein Harnverhalt tritt meist im Verlauf einer urologischen Tumorerkrankung, z. B. bei Prostata- oder Harnblasenkarzinom, auf, kann aber grundsätzlich durch alle Tumorerkrankungen im kleinen Becken ausgelöst werden. Opioidhaltige Analgetika, Schmerztherapie über Peridualkatheter können Ursache für einen Harnverhalt sein. Symptome sind Schmerzen, eine Überlaufinkontinenz und bei chronischem Harnverhalt ein Nierenversagen. Die sofortige Entlastung der Harnblase über einen Blasenkatheter ist obligat. Im Anschluss an die Notfallbehandlung erfolgt die weiterführende Diagnostik. Über die transurethrale Tumorresektion beim Harnblasenkarzinom oder die endoskopische Resektion der Prostata kann die Ursache eines Harnverhalts mittels minimal invasiver Maßnahmen beseitigt werden. Weitere operative Verfahren sind u. a. vom Tumorstadium, der Prognose des individuellen Patienten, dem Allgemeinzustand und biologischen Alter abhängig. Die Anlage eines suprapubischen Harnblasenkatheters bei Inoperabilität

– 178

– 180

oder unter palliativen Gesichtspunkten ist möglich (Surange et al. 2001; Wrede-Seaman 2001).

11.2

Harnblasentamponade

Einen Sonderfall des akuten Harnverhaltes stellt die Harnblasentamponade dar, d. h. ein durch eine Blutung und Ansammlung von Blutkoageln verursachter Harnverhalt mit konzentrisch der Harnblase anhaftenden Koageln. Diese können nicht über einen Harnblasenkatheter ausgespült werden. In diesem Fall muss die Harnblase endoskopisch von Blutkoageln durch transurethrale Elektroresektion befreit und die Blutungsquelle gestillt werden (Russo 2000; Zaak et al. 2003). Eine Blutung in die Harnblase kann durch einen Tumor (Urothelkarzinom der Harnblase, Adenokarzinom der Prostata oder in die Harnblase infiltrierende Dickdarm-/Zervixkarzinome) hervorgerufen werden, tritt aber auch im Rahmen einer Chemo- oder Radiotherapie auf. Unter der Behandlung mit alkylierenden Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid) führt die Ausscheidung der Substanzen oder ihrer Abbauprodukte im Urin zu Blasenwandveränderungen, wodurch eine hämorrhagische Zystitis hervorgerufen werden kann (Anderson 2003; Klastersky 2003; Luce u. Simons 1988). Aber auch die Wirkungen einer Zytostatikatherapie auf die Blutbildung und Gerinnung können zu Harnblasentamponaden und transfusionspflichtigen Blutungen in die Harnblase führen, die der sofortigen Stabilisation bedürfen.

178

Kapitel 11 · Notfälle in der Uroonkologie

11.3

Postrenales Nierenversagen

Ursache können eine subvesikale Obstruktion verursacht durch ein Prostatakarzinom, eine Obstruktion der Harnleiterostien auf Harnblasenwandniveau (z. B. durch Harnblasentumor), Tumoren im Harnleiter oder eine extrinsische Kompression des Harnleiters im Retroperitoneum (Lymphome, Metastasen, Fibrosen nach Radiotherapie) sein. Die Harnstauung führt zu einer druckbedingten Schädigung der Nieren mit konsekutiver Reduktion der Nierenfunktion, weshalb eine notfallmäßige Beseitigung der Harnstauung, gerade auch im Hinblick auf weitere Zytostatikagabe (Dosiserhalt), evident ist. Eine einfache Form der Harnableitung ist die Nierenfistelung. Vor dem Hintergrund des Erhalts der Lebensqualität ist eine innere Schienung des Harnleiters anzustreben. Eine Beseitigung des Abflusshindernisses (Tumors) ist im Rahmen eines endourologischen Eingriffs möglich. Eine offen operative Entfernung eines Tumors, z. B. im Retroperitoneum, muss für den einzelnen Patienten interdisziplinär unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Tumorstadium und Lebensqualität diskutiert werden. Unter palliativer Zielsetzung bedarf die einseitige, nicht symptomatische Harnstauungsniere bei normaler kontralateraler Niere keiner Intervention (Hyppolite et al. 1995; Keidan et al. 1988; Zaak et al. 2003).

11

11.4

Urosepsis

Einen Sonderfall stellt die Urosepsis dar. Bei einem Harnwegsinfekt in Verbindung mit einer Harnstauung besteht die Gefahr einer Urosepsis. Gerade Tumorpatienten sind häufig immunsupprimiert, wodurch die Symptome wie Fieber laviert sind und der Verlauf letal enden kann. Bei Tumorpatienten mit Fieber, Infekt und Ektasie des Nierenbeckens muss eine Urosepsis ausgeschlossen werden. In Ergänzung zur antibiotischen Therapie ist die direkte Ableitung des Harns über eine Nierenfistel oder innere Harnleiterschienung ohne Verzögerung durchzuführen. In der besonderen Situation einer septischen Niere kann die notfallmäßige Nephrektomie erforderlich sein (Hoe et al. 1993; Hofmann 1990).

11.5

Fournier-Gangrän

Die Fournier- Gangrän ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, welches sich aus jeder Hautläsion in der perinealen, genitalen und perianalen Region entwickeln kann. Einer der prädisponierenden Faktoren ist die Immunsuppression, aber auch Tumorerkrankungen im anogenitalen Bereich, die häufig exulzerierend wachsen und eine Eintrittspforte für Erreger bilden (Faber et al. 1998;

Gurdal et al. 2003; Martinelli et al. 1998). Beispielhaft ist hier das Peniskarzinom. Hierbei kommt es fast immer zu einer bakteriellen Besiedlung mit Fötor und septischen Wundverhältnissen. Es handelt sich bei der Fournier-Gangrän um eine Mischinfektion aus aeroben und anaeroben Erregern, die zu einer phlegmonösen Entzündung von Kutis, Subkutis Faszie und Muskulatur führen, sog. Fasciitis necroticans (Edmondson et al. 1992). Die Entzündung breitet sich rasch entlang der Faszien schrankenlos aus und führt in 20% der Fälle zu septischem Schock mit Multiorganversagen (Korkut et al. 2003). Im Vordergrund der Behandlung steht die chirurgische Exzision sämtlicher betroffener Areale. Antibiotische, antithrombotische und intensivmedizinische Maßnahmen ergänzen die Therapie.

11.6

Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum

11.6.1 Peniskarzinom

Symptome fortgeschrittener Peniskarzinome im Stadium III und IV sind das Vorliegen ausgedehnter, exulzerierter Lymphknotenmetastasen in Verbindung mit organüberschreitenden Tumoren. Patienten dieser Stadien weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 10% bis maximal 30% auf (Eisenberger et al. 1992). Die induktive, systemische Polychemotherapie mit Cisplatin, Methotrexat und Bleomycin ist palliativ ausgerichtet (Haas et al. 1999; Lümmen et al. 1997). Objektive Ansprechraten treten bei weniger als 30% der Patienten auf, und insbesondere Symptome wie Exulzerationen bilden sich unter Chemotherapie nicht zurück. Hinweis

I

I

Die Beseitigung des verjauchenden Befundes und Wiederherstellung der Lebensqualität stehen im Vordergrund.

Konzepte der neoadjuvanten Chemotherapie in Verbindung mit plastisch-chirurgischen Maßnahmen stellen ein aufwändiges, palliatives Behandlungskonzept für Patienten mit lokal destruierendem, lymphoregionär metastasiertem Peniskarzinom dar. Durch ausgedehnte Tumorresektionen entstehen Weichteildefekte in Projektion auf das Perineum, die Inguinalregion sowie den Unterbauch und den Mons pubis. Zur plastischen Deckung der Defekte eignet sich die Verwendung sog. myokutaner Lappen. In der plastisch-rekonstruktiven Chirurgie ausgedehnter Defekte finden die folgenden myokutanen Lappen Anwendung: ▬ M.-rectus-abdominis-Lappen, ▬ M.-tensor-fascia-latae-Lappen,

179 11.6 · Notfälle durch lokal destruierendes Tumorwachstum

▬ M.-gracilis-Lappen, ▬ M.-glutaeus-maximus-Lappen. Die Tumorresektion und plastische Chirurgie in einer Sitzung ist notwendig. Präoperativ erfolgt eine Vorbehandlung mit Cotrimoxazol, alternativ Ciprofloxazin und Mitronidazol über 2 Wochen. Symptome sind: ▬ ausgedehnte Leisten- und Perinealdefekte, ▬ Fötor, ▬ Schmerzen, ▬ Immobilisation, ▬ soziale Isolation. Die En-bloc-Resektion des Tumors erfolgt kombiniert mit einer ausgedehnten inguinalen und pelvinen Lymphadenektomie. Ein primärer Defektverschluss ist bei keinem Patienten möglich. Die Defektgröße kann nach En-bloc-Resektion bis zu 45×30 cm betragen. Die Operationszeit beträgt im Mittel 4,5 h (»range«: 45 min bis 7,2 h). Die Operationszeit zur Anlage jeweils eines Lappens beträgt 75 min (»range«: 40–110 min). Eine primäre Wundheilung besteht bei 90% der Patienten. Lappennekrose sind bei Beachtung der operativen Voraussetzungen mit 5% selten. Die mediane Krankenhausverweildauer ist 15,8 Tage (»range«: 7–28 Tage). Ein Einfluss auf die Systemerkrankung ist nicht gegeben. Die notfallmäßige Deckung großer Weichteildefekte durch Verwendung myokutaner Schwenklappen, (wie Mm. tensor fasciae latae + rectus + glutaeus maximus) stellt ein sicheres Verfahren in der primären Versorgung auch kontaminierter oder strahlentherapierter Befunde dar (⊡ Abb. 11.1 und 11.2).

⊡ Abb. 11.1. 37 Jahre alter Patient mit einem M.-tensor-fasciae-lataeLappen beidseits, Penisschafthautentfernung, Meshgraft-Deckung und partieller Penektomie

⊡ Abb. 11.2. 71 Jahre alter Patient mit M.-tensor-fasciae-latae-Lappen beidseits, M. -rectus-abdominis-Lappen und M.-glutaeus-maximus-Lappen bei ausgedehntem, tumorbedingtem Weichteildefekt (45×30 cm)

11.6.2 Fraktur bei Knochenmetastasen

Urologische Tumoren wie das Prostata-, Harnblasen- und Nierenzellkarzinom können ossäre Metastasen bilden. Neurologische Symptome und Ausfallerscheinungen sind dringend hinsichtlich einer ossären Metastasierung mit möglicher Fraktur abzuklären. Die Diagnostik ist umgehend einzuleiten und hat interdisziplinär zu erfolgen. Das Therapieziel ist die Schmerzbeseitigung, Vermeidung und Beseitigung neurologischer Ausfälle und Lähmungen und die Wiederherstellung der Lebensqualität. Bei urologischen Tumoren erfordert dies die enge Zusammenarbeit von Urologen, Onkologen, Neuro-/ Unfallchirurgen und Strahlentherapeuten. Im Rahmen klinischer Studien zum hormonrefraktären Prostatakarzinom und Harnblasenkarzinom ist eine operative Intervention bedingt durch ossäre Metastasen bei bis zu jedem 5. Patienten notfallmäßig erforderlich (⊡ Abb. 11.3). Der randomisierte Vergleich der definitiven Strahlentherapie

⊡ Abb. 11.3. 73 Jahre alter Patient mit ausgedehntem Beckenwandrezidiv eines Urothelkarzinoms der Harnblase mit Einbruch ins Becken und Azetabulum. Bei tumorbedingter Instabilität erfolgte notfallmäßig die operative Stabilisierung

11

180

Kapitel 11 · Notfälle in der Uroonkologie

⊡ Tab. 11.1. Therapie bei Spinalkanalkompression im Stadium M1. (Nach Patchell et al. 2005) Therapie bei Spinalkanalkompression im Stadium M1

Patienten (n)

Gehfähigkeit

Operation + Radiotherapie

50

42 (84%)

Radiotherapie

51

29 (57%)

mit dem primär operativen Vorgehen mit konsekutiver adjuvanter Strahlentherapie belegt die Entscheidung zur notfallmäßigen operativen Stabilisierung bzw. Dekompression (⊡ Tab. 11.1, Patchell et al. 2005).

11.7

11

Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie

Substanzspezifische Toxizitäten, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und therapiebedingte Modifikationen der Dosierung müssen neben dem Alter, dem Allgemeinzustand und der Vorbehandlung des Patienten bei der Diagnostik und Behandlung von Komplikationen im Rahmen der Chemotherapie berücksichtigt werden. Grundsätzlich sollten akute Nebenwirkungen der Zytostatika von Notfällen bei der Verabreichung der Chemotherapie unterschieden werden (Bart 2002; Keidan et al. 1988; Rübben 2000)

Akute Nebenwirkungen ▬ ANE-Syndrom

▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬

– Anorexie – Nausea – Erbrechen – Akut (innerhalb von 24 h) – Chronisch (wichtig: Konditionierung) Fieber unklarer Herkunft Knochenmarkdepression (Nadir) – Infektion – Blutungsneigung – Anämiezeichen Nephrotoxizität – Hämorrhagische Zystitis – Sekundäre Hyperurikämie Hepatotoxizität Kardiotoxizität – Herzrhythmusstörungen – Herzinsuffizienz Neurotoxizität – Periphere Polyneuropathie – Störungen der Darmmotilität – Zentralnervöse Störungen

11.7.1 Notfälle bei der Verabreichung

der Chemotherapie

Notfälle bei der Durchführung ▬ Paravasat – Mit Gewebsnekrose – Mit Entzündung (seltener Gewebsnekrose) ▬ Akute Kontamination – Direkte Wirkung auf Haut, Schleimhaut und Konjunktiven – Perkutane Aufnahme ▬ Entsorgung – Schutzmaßnahmen und Sicherheitsregeln wie bei der Zubereitung und Verabreichung – Flüssigkeits- und aerosoldichte Verpackung – Kennzeichnung – Separate Entsorgung wie Infektionsmüll

Extravasate und Paravasate sind besondere Notfälle von zentraler Bedeutung. Schwere Nekrosen nach Paravasation verursachen Doxorubicin, Epirubicin, Mitomycin und Vinblastin. Bei jeder Paravasation ist die Infusion direkt zu stoppen. Über den liegenden venösen Zugang wird möglichst viel Flüssigkeit aspiriert. Erst danach erfolgt die Aufschwemmung und Verdünnung des Paravasates mit isotonischer Kochsalzlösung. Anschließend sollten allgemeine Maßnahmen wie Hochlagerung, Ruhigstellung und Kühlung (nicht in allen Fällen, Ausnahmen sind Vinblastin/Vincristin und Etoposid!) der Extremität und die Infiltration des Paravasatgebietes mit Dexamethason und Heparin folgen. Neben den geschilderten allgemeinen und symptomorientierten Maßnahmen existieren für Zytostatika auch substanzspezifische Maßnahmen (⊡ Tab. 11.2). Eine Dokumentation jedes Zytostatikzwischenfalls ist unabdingbar. Als Spätkomplikation können Narben und Kontrakturen auftreten, die der plastischen und funktionellen Korrektur bedürfen (Otto u. Rübben 1994; Peters u. Illinger 1987).

11

181 Literatur

⊡ Tab. 11.2. Antidots bei Extravasation von Zytostatika Zytostatikum

Antidot

Dosierung

Methotrexat

Folsäure (3 mg/5 ml)

5 ml

Cyclophosphamid

Natriumsulfat (2,9%)

5 ml

Etoposid

Hyaluronidase (150μg/ml) + Wärme

1 ml

Vinblastin/ Vincristin

Natriumbicarbonat 8,4% oder Hyaluronidase (150 μg/ml) + trockene Wärme

5 ml

Mitomycin

Natriumthiosulfat (10%) oder

4 ml

Ascorbinsäure (50 mg/ml) oder

1 ml

Natriumbikarbonat 8,4%

5 ml

Natriumbikarbonat 8,4% + Dexamethason 1 Woche lang mit Dimethylsulfoxid (DMSO) bepinseln, evtl. lokale Infiltration von Hyaluronidase (150 μg/ml)

5 ml

Doxorubicin/Epirubicin

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12 Grundlagen der Palliativmedizin M. Kloke, J. Hense, M. Stahl

12.1 Definition und Inhalte der Palliativmedizin

– 183

12.2 Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen – 183 12.3 Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes 12.4 Symptome des Respirationstraktes 12.5 Palliative Sedierung

12.1

– 188

– 191

– 193

Definition und Inhalte der Palliativmedizin

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definierte 1990 Palliativmedizin (PM) als die »umfassende und aktive Behandlung von Patienten, deren Erkrankung einer kurativen Therapie nicht mehr zugänglich ist und für die das Behandlungsziel die bestmögliche Lebensqualität für sie selbst und ihre Angehörigen ist« und räumte ihr höchste Priorität ein. Dies konnte auch auf dem Hintergrund erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Schmerztherapie (u. a. durch Einführung der oralen retardierten Opioide) und einer stetigen Weiterentwicklung evidenzbasierter Strategien zur Symptomkontrolle (z. B. Konzepte bei terminal deliranten Zuständen, nicht operablen intestinalen Obstruktionen, Atemnotsyndromen etc.) geschehen. Ende 2002 modifizierte die WHO ihre Definition von PM dahingehend, dass sie bewusst den Aspekt der unvoreingenommenen und vorausschauenden Symptomerfassung und -analyse als unverzichtbaren methodischen

Ansatz für eine umfassende palliativmedizinische Betreuung von Patienten aufnahm. Somit ist das wesentliche Ziel der Palliativmedizin die Rehabilitation des Patienten, d. h. Ermöglichung eines selbstbestimmten Lebens innerhalb der erkrankungsbedingten Grenzen. Dies soll erreicht werden durch ▬ optimierte Schmerztherapie und Symptomkontrolle, ▬ Kompetenz in wichtigen Fragen der Kommunikation und Ethik,

▬ Integration psychischer, sozialer und spiritueller Bedürfnisse des Patienten und seiner Angehörigen in allen Phasen des Krankseins, des Sterbens und der Trauer, ▬ Akzeptanz des Todes als Bestandteil des Lebens und Ermöglichung eines menschenwürdigen Lebens und Sterbens; explizite Ablehnung aktiver Sterbehilfe. Aus dieser Aufzählung wird deutlich, dass palliativmedizinische Kompetenz zwar besonders in weit fortgeschrittenen, grundsätzlich aber in allen Phasen einer inkurablen Tumorerkrankung gefordert ist. Sie bezieht die Optionen der Symptomkontrolle durch tumorspezifische und kausale Therapien explizit ein. Da diese jedoch Gegenstand der übrigen Kapitel dieses Buches sind, werden hier nur die rein symptomorientierten Maßnahmen zur Palliation der häufigsten Symptome dargestellt.

12.2

Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

12.2.1 Prävalenz und Ätiologie

In fortgeschrittenen Stadien leiden 80% aller Kebspatienten unter dauerhaften Schmerzen. Kennzeichen dieser Schmerzsyndrome sind ihr multilokuläres Auftreten (2/3 der Erkrankten mehr als eine Lokalisation) sowie ihre Multikausalität (häufig Mischsyndrome mit nozizeptiven und neuropathischen Anteilen). Auch für den tumorbedingten

184

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

Schmerz gilt das biopsychosoziale Schmerzkonzept: Stets ist es der Mensch, der als solcher leidet. Wie wichtig diese ganzheitliche Annäherung an das nur durch die subjektive Wahrnehmung des Patienten messbare Symptom Schmerz ist, belegen die Untersuchungen von Bruera et al. (1995) und Fainsinger (et al. 2004), die ungelöste psychosoziale Konflikte als einen wesentlichen negativen Prädiktor für das Gelingen einer Schmerztherapie identifizieren konnten.

▬

▬ 12.2.2 Schmerzanamnese und Therapieplanung

12

Ziel einer Schmerzanamnese ist eine vorläufige, ggf. noch durch bildgebende oder neurophysiologische Verfahren zu erhärtende, Schmerzdiagnose. Sie nimmt Bezug auf Lokalisation, Intensität auch mit Blick auf tageszeitliche Schwankungen oder Durchbruchschmerzen, Charakter, Auslöser, Chronizität sowie Ätiopathogenese. Die Verwendung validierter Patientenfragebogen ist empfehlenswert (z. B. Brief Pain Inventory). Für die Intensitätsmessung auch im Verlauf geeignet sind die visuelle Analogskala (Gerade von 10 cm Länge), die numerische Ratingskala (Zahlen von 0–10) sowie verschiedene Formen der verbalen Ratingskala (kein – leichter – starker – stärkst vorstellbarer Schmerz). Ausgangspunkt aller Skalen ist »kein Schmerz«, Endpunkt »stärkster vorstellbarer Schmerz«. Bei gegebener Indikation werden medikamentöse Schmerztherapie und ursachengerichtete Behandlungsoptionen (Radiatio, zytostatische Systemtherapien, palliative Operation) ebenso wie nicht pharmakologische Therapien (Physiotherapie, Stimulations- und Blockadeverfahren, Orthesen und Prothesen) zeitgleich eingeleitet.

12.2.3 Grundregeln der medikamentösen

Schmerztherapie Obwohl sie bereits vor 20 Jahren formuliert wurden, haben die im Auftrag der Weltgesundheitsorganisation konzipierten Leitlinien zur Tumorschmerztherapie nach wie vor Gültigkeit. Leitlinien zur Tumorschmerztherapie der WHO ▬ Die perorale Applikation hat Priorität. Transdermale Systeme sind nur zur Behandlung des stabilen Dauerschmerzes ohne tageszeitliche Schwankungen geeignet. ▬ Basis der Therapie dauerhafter Schmerzen sind oral zu verabreichende Präparate mit langer Wirkdauer (retard). Aufgrund ihres deutlich verzögerten Wirkeintritts (Maximum erst nach 60–90 min!) werden zur Dosisfindung oder zur Behandlung von Durch-

▼

▬ ▬

bruchschmerzen schnell oder normal freisetzende Zubereitungen mit einem schnelleren Wirkeintritt (in der Regel 20–30 min) eingesetzt. Die Gabe der Medikamente erfolgt nach einem festen Zeitschema. Mit dem Ziel der Schmerzprophylaxe richtet sich das Einnahmeintervall nach der Wirkdauer des jeweiligen Spezifikums. Die Therapie soll nach Möglichkeit stufenweise aufgebaut werden. So wird die Therapie mit Nichtopioidaanlgetika eingeleitet. Bei Insuffizienz werden sie um schwach wirkende Analgetika ergänzt. Diese werden in der Stufe III durch stark wirkende Opioide ersetzt. Co-Analgetika sind per definitionem Substanzen ohne eigenanalgetische Wirkung, können aber in Abhängigkeit vom Schmerztyp allein oder in Ergänzung der Analgetika in allen Stufen eingesetzt werden. Häufige Nebenwirkungen werden prophylaktisch behandelt. Im Therapieverlauf sind Effektivität und Toxizität engmaschig zu kontrollieren.

12.2.4 Stufe I: Nichtopioidanalgetika

Alle Substanzen dieser Stufe wirken antipyretisch, was zu einem verzögerten Erkennen von Infektionen besonders beim immunsupprimierten Patienten führen kann. Paracetamol hat eine geringe analgetische Potenz; es geht Interaktionen mit zahlreichen palliativmedizinisch relevanten Substanzen ein. Metamizol ist oral, rektal und i.v. verfügbar. Es hat eine gute analgetische Potenz. Nachteilig ist seine kurze Wirkdauer von 4 h. Die allergisch-toxische Agranulozytose ist ein sehr seltenes Ereignis. Letalität und Mortalität sind unter Metamizol sicher nicht größer als unter den nichtsteroidalen Antiphlogistika, zumal gerade viele urologische Patienten zu der Hochrisikogruppe für die Entwicklung gravierender Nebenwirkungen gehören: ▬ Magen-Darm-Trakt: Erhebliche Zunahme der Nebenwirkungen bei Gastritis-/Ulkusanamnese, höherem Alter, bei Kortikoid- oder ASS-Komedikation. Hier ist die Indikation sorgfältig zu überprüfen und eine Prophylaxe mit einem PPI durchzuführen. ▬ Niere: Erhebliche Zunahme der Nebenwirkungen bei höherem Alter, vorbestehender Nierenerkrankung, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz, Flüssigkeitsdefizit, Gabe von Diuretika, ACE-Hemmern oder Gentamycin-Aminoglykosiden. Bereits eine einmalige Gabe kann bei Prädisponierten zum akuten Nierenversagen führen, wobei auch eine kumulative Toxizität möglich ist. Wichtig ist, dass schwerwiegende Nierenschädigung mit einem normalen Urinstatus vergesellschaftet sein kann.

185 12.2 · Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

▬ Leber: Zunahme der Nebenwirkungen bei vorbestehender Schädigung, wobei hier eine synergistische Wirkung mit anderen Substanzen häufig ist. ▬ ZNS (delirante Syndrome): Zunahme der Nebenwirkungen bei höherem Alter, Exsikkose und Fieber.

12.2.5 Stufen II und III: Opioidanalgetika

Wirkung und Nebenwirkung Opioide sind in der Therapie tumorbedingter Schmerzen unverzichtbar. Auch wenn sie keine Organtoxizität aufweisen, so haben besseres Wissen um die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der einzelnen Substanzen sowie um den Einfluss genetischer Variablen auf Verträglichkeit und Wirksamkeit von Opioiden zur Einsicht geführt, dass Morphin zwar Referenzsubstanz ist, im klinischen Alltag aber doch mehr als ein Opioid gebraucht wird. Sie stellen die Rationale für einen Opioidwechsel bei unzureichender Analgesie trotz erheblicher Dosissteigerung oder bei intolerablen Nebenwirkungen dar. Wesentliche Nebenwirkungen einer Opioidtherapie sind: ▬ Übelkeit und Erbrechen (Inzidenz 60% initial, dauerhaft <20%) sind sowohl durch die zentrale Reizung der Chemotriggerzone der Area postrema (D2-Rezeptor) als auch durch Herabsetzung der propulsiven Magen-Darm-Aktivität bedingt. Von daher empfiehlt sich die prophylaktische Gabe von gleichzeitig zentral und peripher wirkenden Antiemetika für die ersten 10–14 Tage ( Kap. 12.3.1). ▬ Obstipation tritt regel- und dauerhaft auf. Sie ist durch Aufhebung der Kontraktilität der Längs- und Tonuszunahme der Ringmuskulatur sowie eine deutliche Tonuserhöhung der Spinkteren gekennzeichnet. Sie wird prophylaktisch mit Osmolaxanzien oder Kombinationen behandelt ( Kap. 12.3.2). ▬ Sedierung ist eine individuell höchst unterschiedlich ausgeprägte, zumeist initiale Nebenwirkung. Von daher ist auch kein grundsätzliches Fahrverbot, sondern die dokumentierte Aufklärung über eingeschränkte Fahrtüchtigkeit mit dem Hinweis, dass unter stabiler Dosis sich der Patient vor Antritt der Fahrt selber Rechenschaft über seine Fahrtüchtigkeit ablegen muss, erforderlich. ▬ Obwohl die Atemdepression die gefürchteste aller Opioidwirkungen ist, wird sie vor allem bei oralen Therapien so gut wie nie beobachtet. Ursachen hierfür sind zum einen die rasche Tachyphylaxie der atemdepressorischen Potenz, zum anderen die »Antagonisierung« der atemantriebsmindernden Wirkung durch den Schmerz (therapeutische Nutzung in  Kap. 12.4.1). ▬ Die beiden Seiten der körperlichen Gewöhnung sind einerseits die bessere Verträglichkeit durch Minde-

rung der Nebenwirkungen mit Tachyphylaxie (Sedierung und Übelkeit), zum anderen das Auftreten eines Entzugssyndromes bei Therapieabbruch. Patienten, bei denen sich eine klinisch relevante Toleranz bezüglich der analgetischen Wirkung einstellt, stellen eine Rarität dar. ▬ Miktionsstörungen sind bei Patienten mit Prostatahypertrophie oder vorbestehenden (neurogenen) Blasenentleerungsstörungen nicht seltene Komplikationen, die gelegentlich sogar eine passagere Katheterisierung notwendig machen können. Ein medikamentöser Therapieversuch ist gerechtfertigt. ▬ Halluzinationen, »bad dreams«, einschießende Myoklonien, Pruritus sind selten und stellen eine sichere Indikation zum Opioidwechsel dar. ▬ Besonders bei langfristiger und/oder höchstdosierter Opioidtherapie kann sich ein hyperalgetischer Zustand ausbilden (mehr Opioid verursacht mehr Schmerzen). Ihm liegt ein komplexer Sensibilisierungsvorgang zugrunde, in dem NMDA- und GABA-Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen. Inwieweit hier der Zugabe von modulierenden Substanzen (z. B. Ketamin, Clonidin) eine größere therapeutische Bedeutung als einem Opioidwechsel oder in seltenen Einzelfällen vielleicht sogar einer Opioidkombinationstherapie zukommt, ist Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion.

Schwache Opioide (WHO-Stufe II) Gemeinsames Kennzeichen der Substanzen dieser Gruppe (Codein, Dihydrocodein, Tilidin, Tramadol) ist die Existenz einer Höchstdosis. Die äquianalgetische Potenz der schwachen Opioide beträgt 10–20% der von oralem Morphin; somit gibt es einen Überlappungsbereich äquipotenter Dosierungen von starken und schwachen Opioiden (Beispiel: 30 mg Morphin p.o./Tag sind gleichwertig mit 150–300 mg Tramadol oder Tilidin/Tag). Von daher darf in Abhängigkeit von der Schmerzsituation und der Erfahrung des Behandlers in Einzelfällen diese Stufe übersprungen werden. ▬ Tramadol hat über die μ-agonistischen Eigenschaften hinaus serotoninerge und noradrenerge Wirkung, die es möglicherweise bei neuropathischen Schmerzen besonderes geeignet erscheinen lässt. Im Gegenzug sollte aber eine Kombination mit einem Serotoninreuptakehemmer (z. B. Paroxetin) gemieden werden. Bei Niereninsuffizienz (NI) ist die Dosis anzupassen. ▬ Tilidin/Naloxon ist vermutlich weniger obstipierend. Seine Wirksamkeit ist bei eingeschränkter Leberfunktion reduziert (Prodrug). ▬ Codein und Dihydrocodein haben aufgrund ihrer stark obstipierenden Wirkung und geringen Wirkstärke in Deutschland faktisch keinen Stellenwert mehr in der Dauertherapie von Tumorschmerzen.

12

186

12

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

Starke Opioide (Stufe III) Nach heutigem Wissensstand sind alle Opioide dieser Stufe gleich wirksam und gleich verträglich. Die aus Studien extrahierten äquianalgetische Dosen können im Einzelfall deutlich unter- oder auch überschritten werden. Sie stellen somit nur Orientierungshilfen dar (⊡ Tab. 12.1). ▬ Aus ökonomischen, historischen und praktischen Gründen ist Morphin weiterhin Erstlinien- und Referenzsubstanz. Es ist kommerziell in allen denkbaren Applikationsformen und galenischen Zubereitungen verfügbar. Hauptproblem ist die Existenz von zwei renal eliminationspflichtigen Metaboliten, von denen bei Niereninsuffizienz sich das im Vergleich zur Muttersubstanz potentere 6-Glucuronid mit zeitlicher Verzögerung im Liquor anreichern und das 3-Glucuronid zentral exzitatorisch und opioidantagonistisch wirken kann. Von daher ist seine Anwendung bei NI nicht empfehlenswert. Die orale Bioverfügbarkeit von Morphin von normal 30% ist bei Leberinsuffizienz (LI) deutlich gesteigert. ▬ Hydromorphon hat keine aktiven Metaboliten, wird jedoch ausschließlich renal eliminiert, sodass bei NI eine Dosisanpassung notwendig werden kann. Bei LI ist die orale Bioverfügbarkeit (40%) gesteigert. Oral stehen normal und verzögert freisetzende Kapseln zur Verfügung. Neben der i.v.- ist die s.c.-Gabe gut möglich. ▬ Fentanyl wird zur Dauertherapie bevorzugt als transdermales System ab 12 μg/h benutzt. Die langen An- und Abflutzeiten müssen ebenso berücksichtigt werden wie die Anwendungshinweise. Bei septischen Temperaturen ist die Resorption um 30% gesteigert. Bei NI ist eine Dosisanpassung zu empfehlen. Indikation ist der stabile Dauerschmerz ohne tageszeitliche Schwankung.

Das orale transmukosale Fentanyl (Lolly) ist zur Therapie des Durchbruchschmerzes zugelassen, aber aufgrund des Preises und der aufwendigen Anwendung besonderer Indikation vorbehalten. Fentanyl eignet sich bei gegebener Indikation auch zur s.c.- oder i.v.-Gabe. ▬ Die orale Zubereitungsform von Oxycodon hat einen normal und einen verzögert freisetzenden Wirkanteil. Da die Analgesie auch durch den ersten Metaboliten vermittelt wird, verliert es an Wirksamkeit bei LI. In einigen Ländern wird es der Stufe II zugeordnet. Als Wechselopioid qualifiziert es u. U. auch aufgrund seiner Bindung am μ- und κ-Rezeptor. ▬ L-Methadon wirkt μ- und δ-Opioidrezeptor-agonistisch und NMDA-Rezeptor-antagonistisch und hemmt die Serotoninwiederaufnahme im zentralen Höhlengrau. Die klinische Relevanz des somit gegenüber Morphin erweiterten Wirkspektrums bezüglich einer besseren Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen ist aufgrund ausgedehnter klinischer Erfahrungen hoch wahrscheinlich. Auch gilt L-Methadon als geeignetes Opioid im Rahmen eines aufgrund einer raschen Opioiddosiseskalation notwendig werdenden Opioidrotation. Die orale Bioverfügbarkeit ist mit 80% sehr hoch. Problematisch erscheinen jedoch das hohe Interaktionspotenzial mit zahlreichen häufig verwandten Substanzen (s. Fachinformation) sowie die hochgradig individualisierte Aufsättigungs- und Verteilungskinetik (Metabolisierung über Cytochrom P450 2B6 und 3A4, hohe Plasmaeiweißbindung, hohe Lipophilie). Von daher ist eine sorgfältige und kontrollierte Dosisfindung bei Ersteinstellung oder Wechsel auf diese Substanz dringend empfehlenswert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%. Wenige Einschränkungen

⊡ Tab. 12.1. Umrechnungsfaktoren bei Wechsel von Morphin auf ein anderes Opioida

a

b c

Ausgangsopioid

Faktora

Zielopioid

Morphin p.o.

0,5

Oxycodon p.o.

0,13–0,2

Hydromorphon p.o.

0,01

Fentanyl transdermalc

0,3b

L-Methadon p.o

0,03

Buprenorphin s.l.

Oxycodon p.o.

2

Morphin p.o.

Hydromorphon p.o.

5–7,5

Fentanyl transdermalc

100

L-Methadon p.o.

3b

Buprenorphin s.l.

30

Die hier angegebenen Werte sind nur Näherungswerte. Bei Wechsel des Opioids wird die rechnerisch ermittelte Dosis um 30–50% reduziert und dann eine erneute Dosisfindung vorgenommen. Die Dosis von L-Methadon muss individuell gefunden werden. Eine transdermale Freisetzung von 25 μg/h entspricht 60–90 mg p.o. Morphin/Tag.

187 12.2 · Diagnose und Therapie von Tumorschmerzen

bei LI und NI. Die Eliminationsrate hängt jedoch stark vom Urin-pH-Wert ab. ▬ Buprenorphin ist ein partieller μ-Rezeptoragonist, woraus zum einen der ab einer Tagesdosis von etwa 4 mg s.l. zu beobachtende Ceiling-Effekt resultiert. Zum anderen kann aber auch in Abhängigkeit der jeweiligen Dosis eine Entzugsymptomatik durch seine Zugabe zu einem μ-Agonisten provoziert werden. Aufgrund seiner Lipophilie eignet es sich zur transdermalen und transmukosalen (s.l.) Applikation. Bei NI werden bis zu 70% fäkal eliminiert.

12.2.6 Co-Analgetika bei definierten

Schmerztypen Definition Co-Analgetika (Synonym Adjuvanzien) sind Substanzen, die keine eigene antinozizeptive Wirkung entfalten, sehr wohl aber bei definierten Schmerzsyndromen wirksam sind. Leider liegen für die Indikationen Tumorschmerz kaum Studien vor, sodass nahezu alle Empfehlungen aus Untersuchungen von Patienten mit nicht tumorbedingten chronischen Schmerzen extrapoliert wurden. Neuropathische Schmerzen Es gibt keine Korrelation zwischen klinischem Bild und Schädigungsmuster (s. oben): Für den klinischen Alltag ist die Unterscheidung von Dauer- und paroxysmalem Schmerz hilfreich. Eine exakte Schmerzbeschreibung einschließlich der neurologischen Reiz- und Ausfallsymptome ist auch zur Bewertung des Therapieeffektes (Ansprechen nur einer Komponente ist nicht so selten) zwingend erforderlich. Besonders bei lange bestehenden Schmerzen überschreiten die pathologischen Veränderungen oft die primären Versorgungsgebiete des geschädigten neuronalen Substrates (Ausdruck einer stattgehabten Sensibilisierung). ▬ Trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin) sind bei dauerhaft brennend hell heißen Schmerz mit und ohne Dysästhesie, Hyperpathie, Hyperalgesie indiziert. Die co-analgetisch effektiven Dosen liegen bei 25 bis maximal 100 mg/Tag, wobei einschleichend dosiert werden muss. Wesentliche Kontraindikationen sind Herzrhythmusstörung und Engwinkelglaukom. Besonders bei alten Menschen nimmt die Sturzneigung infolge der orthostatischen Dysregulation erheblich zu. Obwohl für die selektiven Serotoninreuptakehemmer (z. B. Paroxetin) oder die noradrenerg spezifisch serotoninergen Antidepressiva (z. B. Mirtazapin) keine co-analgetische Wirksamkeit nachgewiesen wurde, wird diese für Duolexitin und Venlaflavin diskutiert.

▬ Carbamazepin [ED 200–800 mg, TD bis 400–800 mg; (8–)12-stündliche Gabe] ist bei paroxysmalen Schmerzen (einschießend, stechend, dolchstoßartig) wirksam. Es hat eine ausgeprägte Hämato- und Hepatotoxizität. Wesentliche Kontraindikationen sind somit vorbestehende Hepatopathie, schwere Blutbildveränderungen und kardiale Erkrankungen. Es hat zahlreiche relevante Interaktionen. ▬ Für Gabapentin [ED 300–900 mg; (6–)8-stündliche Gabe] und Pregabalin [ED 75–150 mg, 12-stündliche Gabe] sind keine relevanten Interaktionen oder Kontraindikationen beschrieben. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung, bei Diabetes mellitus Blutzuckerkontrollen erforderlich. Beide wirken sowohl bei dysästhetischen als auch bei paroxysmalen Schmerzen. Eine zusätzliche anxiolytische Wirkung wird diskutiert. ▬ Clonazepam [ED 0,5–1 mg in 8–12-stündlicher Gabe, TD 2–4 mg] hat gegenüber den anderen Antikonvulsiva den Vorteil, dass es parenteral zur Verfügung steht. Als Benzodiazepin bewirkt es gleichzeitig Sedierung, Anxiolyse und Muskelrelaxation, Wirkungen, die in Abhängigkeit von der Gesamtsituation des Patienten gelegentlich auch erwünscht sein können. ▬ Es gibt Hinweise auf eine co-analgetische Wirksamkeit der neueren Substanzen Oxcarbazepin und Lamotrigin bei individuell verändertem Nebenwirkungsspektrum. Valproinat ist zwar breit wirksam, aber auch neben- und wechselwirkungsträchtig, von daher niemals Erstlinienpräparat. Phenytoin ist bei Paroxysmen wirksam, hat aber viele Neben- und Wechselwirkungen sowie Kontraindikationen.

Muskelschmerzen Hauptursache von Muskelschmerzen sind durch Zwangs/Schonhaltung oder auch psychische Belastungen getriggerte Myogelosen. Hier kann auch in der Palliativmedizin die zeitlich limitierte Gabe von Benzodiazepinen (z. B. Tetrazepam, Clonazepam) hilfreich sein. Zu beachten ist jedoch die zusätzliche Reduktion der Kraft bereits (kachexie-, immobilitäts-)geschwächter Muskulatur. Schmerzhafte Muskelspastik ist die Folge einer neuronalen Schädigung. Sie bedarf der medikamentösen Therapie. Substanzen der 1. Wahl sind Myotonolytika wie z. B. Baclofen [ED 5–10 mg p.o., TD 15–60 mg in (8–)12-stündlicher Gabe]. Es ist auch wirksam bei Singultus. Alternativen sind Tizanidin [ED 2,4 mg TD 24 mg; (6–)8-stündlicher Gabe] oder Tolpiseron [ED 50 mg, TD 300 mg in 8-stündlicher Gabe]. Alle Substanzen müssen einschleichend dosiert werden. Die Balance zwischen Myotonolyse und Erhalt der Stehfähigkeit ist oft schwierig.

12

188

Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

Koliken der Hohlorgane Bei diesem Schmerztyp ist Metamizol in Dosierungen >4 g/Tag wirksam, wobei schnelle i.v.-Gaben obsolet sind. Butylscopolamin [ED 10–20 mg s.c./i.v.) ist oral unwirksam und wird rektal bis zu 30% resorbiert. Es verursacht Obstipation, Tachykardie, Akkomodationsstörungen und Xerostomie. Vorsicht ist geboten bei Engwinkelglaukom und/oder Krampfneigung. Als transdermales System steht Scopolamin (1 Pflaster setzt 0,5 mg in 72 h frei) zur Verfügung. Kortikosteroide wirken vermutlich durch Reduktion des begleitenden Ödems indirekt analgetisch. Knochenschmerzen Alle Bisphosphonate ab der 3. Generation wirken analgetisch bei Knochenschmerzen. Die Auswahl der Substanz richtet sich nach individuellen (Nierenfunktion?) sowie praktischen Überlegungen (orale Gabe, kurze oder lange Infusionsdauer). Eintritt der analgetischen Wirkung lange vor Nachweis einer Resklerosierung vermutlich durch Suppression von an der Nozizeption beteiligten Immunmediatoren. 12.2.7 Besondere Situationen

in der Schmerztherapie Wechsel des Applikationsweges

12

Bei Schluckunfähigkeit oder schweren Resorptionsstörungen stehen als nicht invasive Applikationswege der rektale (zumeist nur kurzfristig gut akzeptiert) oder der transdermale (Beachtung der Trägheit dieses Systems) zur Verfügung. Bei vorhandenem stabilem venösem Dauerzugang (z. B. Port) kann dieses auch im ambulanten Bereich zur Schmerztherapie verwandt werden. Gut praktikabel ist aber auch der für fast alle Substanzen mögliche subkutane Weg, wobei die Liegedauer einer kleinkalibrigen Venenverweil-, Butterfly- oder auch Spezialkanüle mehrere Tage beträgt. Ihre Fixierung mit einem Transparentverband erlaubt eine gute Beobachtung. Steht eine analgetisch effektive Substanz nicht zur parenteralen/subkutanen Gabe zur Verfügung (z. B. Gabapentin, Carbamazepin oder Dexamethason), so ist nach Alternativen zu suchen (z. B. Clonazepam oder Ergenyl) und auf mögliche Entzugserscheinungen sorgfältig zu achten. Bei Wechsel des Applikationsweges sind die jeweiligen Bioverfügbarkeiten sowie ihre Modifikationen durch Organfunktionseinbußen zu berücksichtigen.

Wechsel des Opioids Insuffiziente Analgesie trotz rascher Dosissteigerung und/ oder intolerable Nebenwirkungen trotz adäquater Nebenwirkungsprophylaxe sind heute eine sichere Indikation

zum Opioidwechsel. Hierbei stellen die aus Vergleichsstudien extrahierten Äquivalenzdosen nur Näherungswerte dar, die im Einzelfall deutlich unter- oder überschritten werden können. Von daher wird die rechnerisch ermittelte Dosis um 30–50% gesenkt, auf Einzeldosen entsprechend der Wirkdauer der neuen Substanz aufgeteilt und dann möglichst mit normal freisetzenden Zubereitungen des Wechselopioids die erforderliche Dosis neu titriert. Die Wahl des Wechselopioids kann sich derzeit nur an den Daten zur Indikationsbegrenzung bei Organfunktionen und auf die klinische Evidenz der Überlegenheit einzelner Substanz bei neuropathischen Schmerzen orientieren. Dennoch sind 70% aller Wechsel erfolgreich.

Durchbruchschmerzen Durchbruchschmerzen, definiert als unter ansonsten suffizienter Analgesie auftretende Schmerzen, können sowohl bewegungsinduziert – dann zumeist nozizepetiver Schmerztyp – als auch paroxysmal – dann zumeist neuropathischer Schmerztyp – auftreten. Während letzterer sich zumeist mit Antikonvulsiva gut einstellen lässt, erfordert der bewegungsabhängige Durchbruchschmerz die zusätzliche Gabe einer normal freisetzenden Zubereitung eines Opioids. Als Orientierung für die Dosierung der Bedarfsmedikation gilt: Tagesdosis retard Opioid : 6 = Einzeldosis der Bedarfsmedikation Gerade bei Instabilität des Skelettsystems sind die für eine schmerzarme Mobilisierung erforderlichen Dosen so hoch, dass diese oft trotz der Verordnung von Orthesen und anderen Hilfsmitteln nicht gelingt.

12.3

Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

12.3.1 Nausea und Emesis

Zur Therapie von zytostatika-/radiotherapieinduzierter Nausea/Emesis wird auf die entsprechenden Leitlinien verwiesen. Sie sind nicht Gegenstand palliativmedizinischen Grundwissens.

Definition Nausea und Emesis sind zwei verschiedene Symptome mit jeweils eigenen Pathomechanismen, die jedoch gemeinsame Schnittstellen und Effektororgane aufweisen und sich wechselseitig verstärken können. Erbrechen ist ein komplizierter Vorgang, bei dem eine initiale Magenatonie von einer Retroperistaltik gefolgt wird. Erst die Kontraktion der Bauch- und Thoraxmuskulatur führt jedoch zum Vorgang des Erbrechens. Das Brechzentrum hat Afferen-

189 12.3 · Diagnose und Therapie von Symptomen des Gastrointestinaltraktes

zen aus den Vestibulariskernen, dem Vagus, dem Kortex und der Chemotriggerzone am Boden des 4. Ventrikels. Die Chemotriggerzone erreichen Endo- und Exotoxine zum einen hämatogen, sie hat aber auch Afferenzen aus dem Nucleus tractus solitarii, dem Brechzentrum und übergeordneten kortikalen Strukturen. Deutlichste Hinweise auf die Pathogenese liefert die sorgfältige Anamnese, gestützt auf die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, erweitert um wenige laborchemische Daten. Bildgebende Verfahren und laborchemische Untersuchungen dienen der Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose.

Therapieprinzipien Wenn immer möglich, sollte eine kausale Therapie erfolgen, z. B. Korrektur der metabolischen Entgleisung, Radiatio des Neurocraniums, falls möglich Absetzen auslösender Medikamente, Opioidwechsel. Da auch für Nausea und Emesis das biopsychosoziale Modell Gültigkeit besitzt, müssen stets alle Therapieoptionen einschließlich der psychologischen Verfahren mit in Betracht gezogen werden. Die symptomatische Behandlung mit Medikamenten erfolgt pharmakologisch, d. h. die Auswahl der Substanz wird so getroffen, dass ihr Wirkprofil mit dem Pathomechanismus korreliert. Klinisches Bild und pharmakologische Therapie ▬ Eine Irritation der Area postrema durch hämatogene Exo- (Medikamente wie Zytostatika, Antibiotika, Opioide, Clonidin, Digoxin) oder Endotoxine (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Urämie, Ammoniak) verursacht zumeist ganztägige Nausea. Oft ist das auslösende Agens eruierbar, weitere Hinweise geben zusätzliche Begleitsymptome/Nebenwirkungen. Wirksame Substanzen sind hier Haloperidol 0,5–1 mg in 8-stündlicher (besonders bei opioidinduzierter Genese), Metoclopramid 10–20 mg in 8-stündlicher (bei gleichzeitiger Hypomotilität im oberen Gastrointestinaltrakt), Promethazin 5–25 mg in 8-stündlicher Gabe oder Levomepromazin1–1,5 mg (zusätzlich auch sedierend, anxiolytisch und prokinetisch). 5-HT3-Blocker mit oder ohne Kortikosteroide sind bei zytostatika-/radiotherapeutisch induziertem Erbrechen entsprechend dem emetogenem Potenzial des jeweiligen Protokolls indiziert. ▬ Gastrale/ösophageale Reizung durch Stressulkus/ -gastritis, Medikamente (NSAR ± Steroid) oder bei Refluxerkrankung führt dominant zu postprandialem Erbrechen mit präprandialer Übelkeit. Hier sind Protonenpumpenhemmer, ggf. in Kombination mit Prokinetika und/oder Sucralfat, wirksam. ▬ Gastrointestinale Hypomotilität tritt auf bei einer zentralen Regulationsstörung (Hirndruck, Metasta-

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sen, Opioide), einer peripher neuronalen Schädigung (metabolisch/toxische/autonome/paraneoplastische Neuropathie) oder auch einer Deafferenzierung (Operation, Tumorinfiltration der Plexus/des Ganglion coelicaum). Reflektorisch wird sie beobachtet bei Entzündungen oder Peritonealkarzinose, mechanisch bei tumorbedingter Kompression. Sie ist Nebenwirkung zahlreicher Medikamente (z. B. Opioide, Sekretionshemmer, Anticholinergika). Nausea tritt bei diesen Patienten in der Regel nicht ganztägig, sondern in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme auf. Charakteristischerweise führt Erbrechen nach langem Intervall häufig zur Besserung der Symptome. Oft finden sich begleitend Obstipation und weitere Zeichen einer Neuropathie. Prokinetisch wirksam sind Metoclopramid 30–60 mg/Tag (präprandial), Domperidon 30 mg/Tag (präprandial), Erythromycinbase 600 mg/Tag (nur bei Magenentleerungsstörung, Bindung an Motilinrezeptoren). Reizung der Vestibularkerne kann durch Exo-/Endotoxine, Tumorinfiltration, Doppelbilder oder auch eine schwere Ataxie hervorgerufen werden. Nausea/ Emesis sind hier zumeist bewegungsinduziert und bessern sich gelegentlich durch Erbrechen. Häufig besteht ein Begleitschwindel. Bei Doppelbildern oder Ataxie als Auslösern besteht oft während des Schlafes keine Nausea. Therapeutisch kann hier Dimenhydrinat (50–100 mg 8-stündlich p.o. rektal, i.v.) eingesetzt werden. Neben seiner sedierenden Wirkung muss bedacht werden, dass es die prokinetische Wirkung von Metoclopramid aufhebt. Bei einer Reizung des Brechzentrums dominiert oft das Erbrechen, und es bestehen deutliche vegetative Begleitreaktionen. Oft lassen sich Triggermechanismen oder auch Medikamente (zumeist bei Überdosierung) ausmachen. Auch hier wirkt Dimenhydrinat. Sind intrazerebrale Strukturen gereizt wie z. B. bei einer Meningiosis carcinomatosa oder bei intrazerebraler Druckerhöhung, so bestimmt ein schwallartiges (Nüchtern-)erbrechen bei oft fehlender Nausea das klinische Bild. Therapie der Wahl ist dann Dexamethason (hoch beginnen, z. B. 8 mg 8-stündlich und bis zur Erhaltungsdosis senken). Unterstützend wirken eine Oberkörperhochlagerung sowie die Restriktion eines möglichen Infusionsvolumens. Mannit und Diuretika sind wenig bis gar nicht wirksam und bringen nur die Gefahr zusätzlicher Elektrolytverschiebungen und verursachen Durstempfinden. Psychisch getriggert werden Nausea und oder Emesis im Rahmen von Angststörungen oder auch antizipatorisch bei Chemotherapie. Zusätzliche Triggerfaktoren wie olfaktorische, gustatorische und sensorielle unangenehme Reize lassen sich oft ausmachen. Diese zumeist situationsgebundenen Symptome sind häufig

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Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

therapierefraktär. Geeignete Substanzen sind hier die Benzodiazepine, bei deutlicher Somatisierung auch die Serotoninreuptakehemmer oder atypische Neuroleptika (z. B. Olanzapin).

12.3.2 Obstipation

Definition Die Prävalenz von Obstipation, definiert als harte und schmerzhafte Defäkation mit reduzierter Frequenz und/ oder Menge, beträgt 90% der Tumorpatienten mit und 40% ohne Opioidgabe. Eine akut aufgetretene Obstipation bedarf der sorgfältigen diagnostischen Abklärung zum Ausschluss einer spinalen Läsion oder Obstruktion.

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Pathophysiologie Eingeschränkte körperliche Bewegung, veränderte Ess- und Trinkgewohnheiten, ungewohnte Defäkationsbedingungen verstärken die zumeist multifaktorielle Obstipation beim Tumorpatienten. Bei den metabolischen Entgleisungen sind in erster Linie Dehydrierung, Hyperkalziämie, Hypokaliämie sowie Urämie zu nennen. Anticholinerge Substanzen und Opioide hemmen Motilität und Sekretion. Strukturelle Veränderungen am Darm bis hin zur mechanischen Obstruktion äußern sich primär als Obstipation. Aber auch eine Depression kann zu einer relevanten Obstipation führen. Neuronale Dysfunktion, z. B. Rückenmarkkompression, Plexopathie, autonome oder paraneoplastische Neuropathie dürfen als Ursache einer schwerwiegenden Motilitätsstörung nicht außer Acht gelassen werden, zumal sie Ursache für oft wechselnde Subileuszustände sind. Obstipation ist keineswegs ein harmloses Symptom, es kann Inappetenz, Übelkeit, Schmerzen, Erbrechen und Luftnot verursachen oder fördern und letztlich der Ausgangspunkt für einen Ileus sein. Therapieprinzipien Herstellung alter Stuhlgewohnheiten, Erhöhung der Trinkmenge sowie Bewegungssteigerung sind zwar sinnvolle, nicht immer aber realisierbare Grundmaßnahmen. Gleiches gilt für die Sanierung von Hämorrhoiden oder anderen Pathologika im Analbereich sowie das Absetzen verursachender Medikamente. Ballaststoffreiche Nahrung oder Quellmittel sind nur indiziert, wenn die tägliche Trinkmenge auf mindestens 3 l erhöht wird, was für die meisten Tumorpatienten aber nicht möglich ist. Hausmittel wie sennesblätterhaltige Abführtees oder Früchtewürfel können gefährliche Elektrolytverschiebungen verursachen. Ist Obstipation eine regelhaft auftretende Nebenwirkung erforderlicher Medikamente, so muss die Therapie stets prophylaktisch erfolgen (Beispiel Opioide).

Therapie mit Laxanzien Osmotisch wirkende Substanzen sind die Basis jeder laxativen Therapie. Macrogole sind isoosmolar, bei Ersteinnahme erfolgt der Wirkeintritt nach ca. 48 h, ansonsten nach 8–12 h. Sie werden unverändert ausgeschieden und haben die zur Flatulenz führende Laktulose abgelöst. Ist ihre alleinige Gabe insuffizient, werden ergänzend Irritanzien wie Natrium-Picosulfat oder Bisacodyl gegeben. Die durch diese Kombination mögliche Dosiseinsparung hilft, Nebenwirkungen wie Bauchkrämpfe und Diarrhoen zu verhindern. Die ergänzende Gabe von Gleitmitteln (Parafin) ist bei schlechter Bauchpressefunktion hilfreich. Rektale Laxanzien stellen nie eine Dauerlösung dar, stets sind parallel orale Laxanzien zu geben. In der Akutsituation sind bei gefülltem Rektum und hartem Stuhl Glycerin-Suppositioren, bei weichem Stuhl Bisacodyl-Suppositorien zu bevorzugen. Nur bei leerem Rektum, aber gefülltem Kolon sind Klysmen oder hohe Einläufe indiziert. Experimentelle Ansätze stellen die Gabe von Erythromycin (Beschleunigung der Kolontransitzeit) und Misoprostol (Verkürzung der orozäkalen Transitzeit und Förderung der intestinalen Sekretion) dar. Als Drastikum muss Amidotrizoat (orales Kontrastmittel) mit einem Wirkeintritt nach 2 h gelten. Obstipation ist keineswegs ein harmloses Symptom. Neben Übelkeit und Erbrechen verursacht es Schmerzen, Blähungen, Völlegefühl, Luftnot, Inappetenz und sekundär Gewichtsverlust. Als Komplikationen treten Pseudodiarrhö, Gewichtsverlust, Ileus, Perforation und Harnverhalt auf. 12.3.3 Ileus im weit fortgeschrittenen

Tumorstadium In fortgeschrittenen Stadien einer Tumorerkrankung kommt es bei ca. 3% aller onkologischen Patienten zum Ileus. In der Literatur beträgt seine Prävalenz bei Ovarialkarzinomen 42%, bei Kolonkarzinomen 24%. Bezüglich der Lokalisation ist bei ca. 2/3 der Patienten der Dünndarm, bei jedem 5. Patient Dünn- und Dickdarm betroffen. An der Pathogenese einer mechanischen Obstruktion sind nicht tumorbedingte Faktoren (z. B. Bridenbildung, Vovolusbildung) bei der Hälfte der Patienten mit gastrointestinalen Tumoren beteiligt, bei gynäkologischen Tumoren ist dieser Anteil geringer als 10%. Als neuronale Ursachen einer Darmlähmung kommen Tumorinfiltrationen des Plexus coeliacus und intrazerebrale Metastasierung ebenso in Frage wie eine paraneoplastische Neuropathie oder eine paraneoplastische Pseudoobstruktion. Eine Linitis carcinomatosa führt zu einem funktionellen Ileus. Leitsymptome des Ileus sind neben Schmerzen auch Übelkeit und vor allem Erbrechen bis hin zum Miserere. Im Gegensatz zum akuten Abdomen bei Peritonitis und

191 12.4 · Symptome des Respirationstraktes

Perforation oder beim akuten Briden- bzw. Ischämieileus treten bei der malignen Obstruktion Kreislaufdysregulationen selten auf, auch fehlt hier der akut lebensbedrohliche Charakter. Somit können zunächst antiödematöse (Kortikoide hochdosiert) und prokinetische (Prokinetika und Laxanzien) Maßnahmen zur Behebung der Darmlähmung angewandt werden. Bleiben diese ineffektiv, so müssen die operativen Optionen geprüft werden. ▬ Relative Kontraindikation für ein operatives Vorgehen sind schlecht kontrollierte weitere Symptome, weitere asymptomatische ausgedehnte Tumormanifestationen, schlechter Allgemeinzustand, schlechter Ernährungszustand/Kachexie, vorausgegangene Radiatio im Abdomen/Becken. ▬ Absolute Kontraindikation sind in situ nachgewiesene diffuse Metastasierung, Motilitätsprobleme durch diffuse Peritonealkarzinose, diffuse tastbare Tumormassen sowie ein massiver schnell nachlaufender Aszites. Bei gegebener Inoperabilität müssen konservative Therapieregimes initiiert werden mit dem Ziel, dem Patienten die Lebensqualität zu erhalten. Da Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Koliken Folge der Überdehnung des Darmes durch Ingesta und intestinale Sekretion sind, kommt der antisekretorischen Therapie eine Schlüsselfunktion zu. Die antisekretorische Wirkung von Scopolamin und N-Butylscopolamin setzt nach 2–3 Tagen ein und ist mit allen Nebenwirkungen dieser Substanzgruppe behaftet. Alternativ mit vermutlich höherer antisekretorischer Potenz und einem Wirkbeginn nach 2–4 h ist Octreotid in Dosierungen ab 8-stündlich 100–200 μg s.c. oder i.v. wirksam. Es hat klinisch so gut wie keine Nebenwirkungen, ist allerdings mit dieser Indikation nicht zugelassen. Analgetisch sind parenteral appliziert Opioide bei Dauerschmerzen, u. U. ergänzt durch Metamizol oder N-Butylscopolamin oder auch Kortikoide bei Koliken indiziert. Als Antiemetika sind Substanzen mit fehlender prokinetischer Aktivität geeignet, z. B. Dimenhydrinat oder Haloperidol oder auch andere Neuroleptikaderviate. Besonders bei Refluxsymptomatik sollten Protonenpumpenhemmer und/oder Sucralfat zusätzlich geben werden. Es ist wichtig, für den Einzelfall zu titrieren, wo das Idealmaß des zu infundierenden Volumens liegt, das einerseits hoch genug ist, um Exsikkosesymptome (zumeist Opioidtoxizität bei reduzierter renaler Clearance) zu vermeiden, andererseits niedrig genug ist, um Erbrechen in einem tolerablen Rahmen (maximal 2-mal täglich) zu halten. Eine total perenterale Ernährung wird von keinem Patienten in dieser Situation toleriert. Die orale Nahrungskarenz erfordert zum einen eine hochfrequente und phantasiereiche Mundpflege (Lutschen gefrorener Obststückchen, Säfte etc.), zum anderen auch eine ausgezeichnete psychologische Begleitung (Stichworte: Verhungern, Verdursten, soziale Funktion der Mahlzeiten). Ist dem

Patienten die Option, Flüssigkeiten zu sich zu nehmen, sehr wichtig, stellt die Anlage einer auf Ablauf gestellten perkutanen Gastrostomiesonde (großlumig!) oder in Einzelfällen auch einer Kaderfistel eine Alternative dar. Häufig lassen sich diese Verfahren bei den Patienten jedoch nicht durchführen (z. B. Peritonealkarzinose, ausgedehnter Aszites, Zustand nach Gastrektomie). Die dauerhafte Verwendung einer nasogastralen Sonde gilt heute als obsolet, da sich mit den oben genannten Maßnahmen Miserere zuverlässig verhindern lässt. Die Überlebenszeit kann bei guter Lebensqualität in dieser Situation wenige Tage bis mehrere Wochen, in Einzelfällen sogar Monate betragen.

12.4

Symptome des Respirationstraktes

12.4.1 Dyspnoe

Definition Dyspnoe ist das subjektive Gefühl erschwerter Atmung (Lufthunger). Es korreliert nicht mit Atemfrequenz oder Laborparametern. Seine Prävalenz beträgt 48–60% aller Tumorpatienten und hängt stark von Tumorart (Bronchialkarzinome am häufigsten) und Erkrankungsstadium (70% in den letzten Lebenswochen, 80–90% in den letzten 24 h) ab.

Pathophysiologie, Klinik, Therapie Dyspnoe ist beim Tumorpatienten zumeist multifaktoriell bedingt. Dennoch kann es sinnvoll sein, sich die zugrunde liegenden Pathomechanismen zu verdeutlichen, da sich hieraus Behandlungskonsequenzen ergeben können. Wie bei keinem anderen Symptom ist es bei der Dyspnoe wichtig, stets kausale Therapieoptionen (z. B. antibiotische Therapie, Eröffnung verlegter Atemwege, Blutstillung, Radiatio, Pleurapunktion, Pleurodese etc.) zu bedenken. ▬ Eine Restriktions-/Diffusionsstörung wird verursacht durch Lungenmetastasen, Pneumektomie, Lungenemphysem, Strahlenfibrose, Silikose, Pneumonie, Pleuraerguss oder auch Lymphangiosis carcinomatosa. Sie ist durch eine Ruhe- und Belastungsdyspnoe sowie durch periphere Zyanose und Müdigkeit gekennzeichnet. Selbst das Sprechen ist oft schwierig. ▬ Bei chronischer Dyspnoe so ist eine Kombination aus Opioid, Benzodiazepin und/oder Neuroleptikum wirksam. Es gibt Hinweise, dass nicht retardierte Opioide u. U. auch die parenterale Applikationsweise antidyspnoeisch wirksamer sind. Das Dosisintervall wird von der Klinik bestimmt. Bei einem opioidvorbehandelten Patienten muss die Dosis zur Erzielung des antidyspnoeischen Effektes um mindestens 30%

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Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

gesteigert werden. Beim opioidnaiven Patient beträgt die Morphinstartdosis 1–2,5 mg s.c., i.v., p.o. Benzodiazepine und/oder Neuroleptika sollten ergänzend angewandt werden. Typische Eingangsdosierungen sind hier z. B. Lorazepam Expedit ab 1–2,5 mg s.l. bzw. Promethazin ab 0,5 mg p.o. Glukokortikoide sind bei einer Lymphangiosis gelegentlich wirksam. Die Punktion eines relevanten Pleuraergusses sollte immer angestrebt werden. Bei ausreichender Lebenserwartung kann eine Pleurodese ein rasches Nachlaufen verhindern. In fortgeschrittenen Stadien ist die Anlage einer dauerhaften Pleurodrainage sinnvoll. Sauerstoffgaben sind selten effektiv und tragen oft zur Verschlechterung der Lebensqualität bei (trockene Schleimhäute, Durstgefühl, Gebundenheit an O2-Zufuhr). Erfolgen sie dennoch, so bedarf ihre Wirkung der sorgfältigen Überprüfung. ▬ Eine Obstruktion entsteht infolge bronchialer Hypersekretion, Stimmbandparese, Bronchospastik sowie endo- oder exoluminärer Verlegung großer Atemwege. Sie weist ein verlängertes Exspirium auf und ist zumeist wenig belastungsabhängig. Zur antisekretorischen Therapie eignen sich Butylscopolamin ab 10–20 mg s.c., i.v. 8–12-stündlich, Scopolamin (1–2 transdermale Systeme alle 72 h wechseln) oder Glycopyrronium (0,2 mg s.c., i.v. 6-stündlich) Nur bei nachgewiesener Spastik sind inhalative und/ oder systemische β-Sympathomimetika mit und ohne Kortikosteroide indiziert. Da sie nicht nebenwirkungsarm sind, bedarf ihre Wirksamkeit der Überprüfung. Sauerstoffgaben sind nicht sinnvoll und gelegentlich sogar kontraproduktiv (CO2-Retention). ▬ Ein Ventilations-/Perfusions-Mismatch bildet sich bei einer ausgeprägten Lungenmetastasierung, bei großen primären Lungentumoren oder auch bei Lungenembolie (n). Auffällig ist eine geringe bis fehlende Ruhe- im Gegensatz zu der ausgeprägten Belastungsdyspnoe. Wichtig ist es, die Aktivitäten des täglichen Lebens möglichst atemarbeitssparend zu planen und durchzuführen, da es unter Belastung zu einer Zunahme des Rechts-links-Shunt-Volumens kommt (in Ruhe 30, bei Belastung 70–80%). In diesen Fällen kann eine O2Gabe vor Belastung sinnvoll sein, sollte dennoch nicht automatisch erfolgen. Die medikamentöse Therapie erfolgt analog der einer restriktiven Ventilationsstörung. ▬ Eine psychogene Dyspnoe ist zumeist mehr situationsals belastungsgekoppelt. Zusätzlich finden sich häufig Zeichen von Angst, Depression oder Somatisierung. Pyschotherapeutische (Kurz-)interventionen sind hier sehr hilfreich. Oft müssen jedoch Psychopharmaka eingesetzt werden. Hierbei ist zu bedenken, dass die anxiolytische Wirkung von Antidepressiva erst nach 2–3 Wochen vorhanden ist. Von daher müssen häufig zumindest initial Benzodiazepine eingenommen werden.

12.4.2 Husten

Definition Husten ist zunächst einmal ein Schutzreflex, der jedoch häufig chronifiziert. Seine Prävalenz beträgt in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation/-entität 29–83%. Dauerhafter Husten verursacht Kopfschmerzen, Schlafstörung, Erbrechen und Würgen. Hämoptysen werden verstärkt, es kann zu einem Analprolaps kommen. Gefürchtete Komplikationen sind Pneumothorax, Rippenfrakturen sowie bronchiale Aspiration.

Pathophysiologie Der Schutzreiz wird durch Reizung von Afferenzen nicht nur im Kopf-/Halsbereich, sondern im Gastrointestinaltrakt ausgelöst. Intrathorakale Ursachen sind z. B. tracheobronchiale Fisteln (Husten beim Schlucken), extrathorakaler Leberabszess oder Zwerchfellinfiltration (gelegentlich gleichzeitig Singultus). Husten kann auch Zeichen einer Somatisierung sein. Therapie Finden und Meiden von Auslösern sowie ausreichende Luftbefeuchtung sind basale Therapiemaßnahmen. Selbstredend müssen kausale Optionen wie die antiobstruktive und antisekretorische Behandlung ausgeschöpft werden. Für Opioide wurde eine antitussive Wirksamkeit bereits deutlich unterhalb der analgetisch erforderlichen Dosis nachgewiesen. Die antitussive Potenz der Opioide korreliert nicht mit ihrer Aktivität am μ-Rezeptor. Bei äquianalgetischer Dosierung sind Oxycodon, Hydrocodon, Codein und Dihydrocodein potenter als Morphin, Hydromorphon oder Fentanyl. Hier gilt es, die niedrigst wirksame Dosis zu finden. 12.4.3 Terminales Rasseln

Definition und Pathophysiologie Terminales Rasseln ist ein lautes, zumeist lageabhängiges Atemgeräusch, das durch Sekretretention in den großen Atemwegen bei insuffizienter Expektoration infolge von Bewusstseinseinschränkung oder Schwäche entsteht, selten auch durch eine Aspirationstracheitis. Mit einer Prävalenz von 70–90% ist es ein sicherer Prädiktor der Terminalphase.

Therapie Lagerungswechsel tragen oft erheblich zur Geräuschreduktion bei. Eine Reduktion des Infusionsvolumens wird ergänzt durch eine antisekretorische Therapie mit Rubi-

193 Literatur

nol, Scopolamin oder N. Butylscopolamin. Diese Maßnahmen verhindern lediglich ein Nachlaufen des Sekretes, bereits angeschopptes beseitigen sie nicht. Trotzdem sollte ein tracheobronchiales Absaugen tunlichst vermieden werden.

12.5

Palliative Sedierung

12.5.1 Definition

Die palliative Sedierung stellt eine therapeutische Maßnahme dar mit dem Ziel, trotz Ausschöpfens aller Therapieoptionen weiterhin unerträgliche physische und/oder psychische Symptome in einer terminalen oder finalen Erkrankungssituation durch Einschränkung des Bewusstseins zu behandeln. Sie kann geplant im Laufe sich stetig verschlechternder Symptome (z. B. chronische Dyspnoe, organische Psychosyndrome) oder ungeplant bei akuten, anderweitig nicht beherrschbaren Situationen (z. B. akute Blutung, Erstickungsanfall) eingeleitet werden. Sie bedarf des informierten Konsenses des zustimmungsfähigen Patienten bzw. der Person des Vertrauens und des Behandlungsteams. Eine personelle Begleitung des Patienten und seiner Angehörigen ist zwingend.

12.5.2 Besonderheiten

Eine palliative Sedierung führt nicht notwendigerweise zu einem Verlust der Sinneswahrnehmungen wie Hören, Sehen, Riechen, Schmecken, Fühlen. Sie erlauben einen Zugang auch zu dem bewusstseinseingeschränkten Patienten, was für viele Angehörige die Situation erträglicher macht. Diese Art der Kommunikation kann auch einen entscheidenden Beitrag zur Wahl der zum Erreichen des Behandlungszieles erforderlichen Sedierungstiefe leisten. Es ist wichtig, dass vorbestehende Maßnahmen zur Symptomkontrolle (z. B. antiemetische und analgetische Maßnahmen) fortgesetzt und nach Möglichkeit Medikamente, deren Absetzen zu einem Entzugssyndrom führt, weiter gegeben werden.

12.5.3 Medikamentöse Sedierung

Im Wesentlichen stehen 3 Stubstanzgruppen zur Sedierung zur Verfügung, die nach Bedarf oder kontinuierlich, einzeln oder in Kombinationen appliziert werden können. Auswahlkriterien sind dabei sowohl das Wirkspektrum als auch mögliche Kontraindikation der Substanzen. Ist ein stabiler venöser Zugang vorhanden, so kann dieser genutzt werden, anderenfalls ist die subkutane Applikation Methode der Wahl.

▬ Benzodiazepine wirken sedierend, anxiolytisch, muskelrelaxierend und in hohen Dosen auch myotonolytisch. Ihre antikonvulsive und co-analgetische Wirkung ist von besonderem Wert, wenn der Patient zuvor mit oralen Antikonvulsiva eingestellt war oder er trotz bestehender Krampfneigung krampfschwelllensenkende Substanzen (z. B. Haloperidol bei organischem Psychosyndrom) erhalten soll. Benzodiazepine verstärken die opioidinduzierte Atemdepression und sind so bei Dyspnoe unverzichtbar. Grundsätzlich sind alle Benzodiazepinderivate (Midazolam, Lorazepam, Clonazepam, Diazepam) anwendbar. Hier werden Wirkeintritt, Wirkdauer und Applikationsmodus die Wahl des Spezifikums bestimmen. ▬ Neuroleptika wirken sedierend, anxiolytisch, antiemetisch und antipsychotisch. In Abhängigkeit von der Ausgangsposition können sich ihre krampfschwellensenkende Wirkung, ihre Fähigkeit extrapyramidal motorische Symptome zu verstärken oder auszulösen und die Muskelspastik verstärkende Potenz als problematisch erweisen. Von daher bedürfen diese Patienten sorgfältiger klinischer Überwachung. Geeignete Substanzen sind Levomepromazin, Prometazin, Haloperidol und Melperon. ▬ Opioide wirken analgetisch, anxiolytisch, antidyspnoeisch und antitussiv. Ihre sedierende Wirkung ist begrenzt und unterliegt einer deutlichen Tachyphylaxie. Grundsätzlich eignen sich alle Opioide, wobei bei aktueller oder zu erwartender Niereninsuffizienz Morphin vermieden werden sollte. Frühzeichen einer Toxizität sind einschießende, sicher auch schmerzhafte Myoklonien. Die Erstgabe von Opioiden bei Einleitung einer Sedierung erfordert immer eine prophylaktische Antiemese und eine Kontrolle der Miktion (Harnverhalt ist eine häufige Nebenwirkung von Opioiden).

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Kapitel 12 · Grundlagen der Palliativmedizin

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13 Uroonkologie beim älteren Patienten C. Friedrich, S. Krege, U. Wedding L. Pientka

13.1 Einleitung

– 195

13.2 Komorbidität

– 195

13.3 Funktionelle Kapazität

– 197

13.4 Operatives Vorgehen im Alter – 199 13.5 Chemotherapie im Alter – 199 13.6 Strahlentherapie im Alter – 200

13.1

Einleitung

Mit Ausnahme der Hodentumoren stellen urologische Malignome typische Erkrankungen des höheren Lebensalters dar. Das Spektrum dieser malignen Erkrankungen reicht dabei von sehr langsamen Verläufen ohne klinisch relevante Auswirkungen auf Morbidität oder Mortalität bis zu aggressiven Erkrankungen mit erheblichen Konsequenzen. In der Behandlung älterer Patienten gilt es, die Konsequenzen einer Therapie gegen den natürlichen Verlauf der Erkrankung unter Berücksichtigung der individuellen Belastbarkeit und Prognose sowie der Patientenpräferenzen abzuwägen. Wesentliche Fragen, die es vor einer Therapieentscheidung zu beantworten gilt, sind: ▬ Ist die Tumorerkrankung für den Patienten in Bezug auf die Lebenserwartung limitierend? ▬ Ist die Tumorerkrankung in Bezug auf die Lebensqualität des Patienten limitierend? ▬ Verbessert die Therapie die Lebensqualität oder Lebenserwartung? ▬ Stehen die Therapie(neben)wirkungen in einem angemessenen Verhältnis zum Therapienutzen?

13.2

Komorbidität

13.2.1 Bedeutung der Komorbidität

Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz der Komorbiditäten an. In den Surveillance, Epidemiology and End-Result-Program (SEER)-Studien des National Insti-

tute on Aging (NIA) und des National Cancer Institute (NCI) betrug die Rate an Komorbiditäten bei den 55- bis 64-Jährigen 2,9, bei den 65- bis 74-Jährigen 3,4 und bei den >74-Jährigen 4,2. Ähnliche Daten wurden für Europa vom Eindhovener Krebsregister an 34.000 Tumorpatienten erhoben. Ein oder mehr Komorbiditäten waren bei 12% der <45-Jährigen, bei 28% der 45- bis 59-Jährigen und bei 53% der 60- bis 74-Jährigen nachzuweisen. Patienten mit einem Nierenzell-, Blasen- und Prostatakarzinom gehörten zu den Tumorpatienten mit der höchsten Prävalenz an Komorbiditäten (54, 53 und 51%). Am häufigsten waren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (10–30%), chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen (3–25%), andere Krebserkrankungen (10–20%) und Diabetes mellitus (5–25%; Coebergh et al. 1999). Komorbiditäten beeinflussen die verbleibende Lebenserwartung (⊡ Tab. 13.1). Im Zusammenhang mit der zu behandelnden Tumorerkrankung ist zu ermitteln, welche Erkrankung die Prognose wirklich bestimmen wird (Konkurrenz der Todesursachen). Mit dem Alter nimmt die Wahrscheinlichkeit zu, dass eine der Komorbiditäten die Prognose bestimmen wird. Eine mathematische Berechnung ist mit dem DEALE-Konzept (»Declining exponential approximation of life expectancy«) möglich, bei dem die Lebenserwartung invers zur Mortalitätsrate erfasst wird, wobei Letztere als Summe aus altersspezifischer und krankheitsspezifischer Mortalität zusammengesetzt ist (Welch et al. 1996). Weiterhin ist das Problem einer Interaktion zwischen Komorbiditäten und der Tumorerkrankung zu berücksichtigen. Für das Mammakarzinom konnte dies nachge-

196

Kapitel 13 · Uroonkologie beim älteren Patienten

⊡ Tab. 13.1. Einfluss der Anzahl der Komorbiditäten auf die verbleibende Lebenserwartung in Jahren. (Nach Albertsen et al. 1996)

13

Anzahl der Komorbiditäten

Alter bei Diagnose 65

65

0

17,9

14,8

1,9

1

15,9

12,9

10,1

2

10,8

8,4

6,3

3

4,0

2,8

1,9

65

wiesen werden: Bei gleicher Schwere an Komorbiditäten überstieg die Mortalitätsrate von Patientinnen mit Mammakarzinom diejenige von Patientinnen ohne Mammakarzinom um 17% (Newschaffer et al. 1996). Um die Bedeutung der Komorbiditäten an einem urologischen Tumor zu verdeutlichen, sei das Prostatakarzinom angeführt. ⊡ Tab. 13.1 gibt die altersabhängige Prävalenz und Art der Komorbiditäten bei Patienten mit Prostatakarzinom wieder. Albertsen et al. (1996) untersuchten die Aussagekraft von 3 Komorbiditätsindizes (Charlson-Index, ICED und Kaplan-Feinstein-Index) zum Überleben von 451 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom im Alter zwischen 65 und 75 Jahren. Die Behandlung war in allen Fällen konservativ. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,5 Jahren lebten noch 40 Patienten (9%). 154 (43%) waren am Prostatakarzinom gestorben, 221 (48%) an anderen Ursachen, wobei bei 36/221 (8%) die Todesursache nicht ermittelt werden konnte (Albertsen et al. 1996). Alle 3 Indizes besaßen einen unabhängigen prädiktiven Wert für das Gesamtüberleben. Adjustierte man die Daten für Alter und Gleason-Score, ergab sich zudem ein zwar geringer, aber doch signifikant prädiktiver Wert für das krankheitsspezifische Überleben. Eine Schlussfolgerung aus den Daten war, dass für über 70-jährige Patienten mit Komorbiditäten (gemessen mittels des ICED-Score von 3, entsprechend 3 gut therapierte Erkrankungen bzw. 1 schlecht und 1 gut therapierte oder eingestellte oder 1 dekompensierte Erkrankung) und gut differenziertem Karzinom das kontrollierte Zuwarten der radikalen Prostatektomie überlegen ist (Kattan et al. 1997). Dies wurde bisher allerdings nicht in prospektiven Studien geprüft. Neuere Studien (Barry et al.2001; Froehner et al. 2003) kamen zu anderen Ergebnissen als Albertsen et al. (1996). So war die Überlebenswahrscheinlichkeit nach radikaler Prostatektomie selbst in der ungünstigsten Komorbiditätsklasse größer als die in der günstigsten Prognosegruppe in der von Albertsen et al. (1996) untersuchten Patientengruppe. Froehner et al. (2004) ermittelten, dass 4 der 19 im Charlson-Score aufgeführten Erkrankungen für eine

Erhöhung der komorbiditässpezifischen Mortalität bei Patienten nach radikaler Prostatektomie von signifikanter Bedeutung sind. Es waren schwere Herzinsuffizienz, periphere Gefäßerkrankung, chronische Lungenerkrankung und moderate bis schwere Nierenerkrankung (Froehner et al. 2004). Zu berücksichtigen ist hierbei das Zuweisungsverhalten zur kurativ intendierten, radikalen Operation. Da für die Prognose relevante einschränkende Komorbiditäten nur unterrepräsentiert zu finden sind, kann davon ausgegangen werden, dass die nur retrospektiv untersuchten Patienten eine positive Selektion erfahren haben.

13.2.2 Erfassung der Komorbiditäten

Zur Erfassung von Komorbiditäten stehen verschiedene Indizes zur Verfügung (Extermann 2000). Dabei sollten Anzahl und Schwere der Erkrankungen eingehen. Die vorhandenen Indizes sind nur zum Teil an geriatrischen Populationen oder für Tumorpatienten validiert.

Die gebräuchlichsten Indizes zur Erfassung von Komorbiditäten ▬ Die ASA-Klassifikation (American Society of Anes-

▬

▬

▬

▬

thesiology Physical Status Classification) dient der anästhesiologischen Risikoabschätzung vor einem geplanten Eingriff (Wolters et al. 1996) Der Charlson-Index erfasst 19 Erkrankungen in 4 Gruppen, denen jeweils ein relativer Risikofaktor zwischen 1 und 6 fest zugeordnet ist. Die relativen Risikofaktoren werden zu einem Summenscore addiert, aus dessen Höhe sich eine Risikogruppe ergibt, mittels derer die Prognose des Patienten eingeschätzt werden kann (Charlson et al. 1987). Der ICED (Index of Coexisting Disease) gliedert sich in 2 Bereiche, einen krankheitsorientierten somatischen Bereich und einen funktionellen Bereich. Es werden 14 verschiedene medizinische Konditionen und 12 Funktionszustände erfasst. Jede Kategorie wird in 4 Schweregrade unterteilt. Dieser Index beantwortet Fragen in der Intensivmedizin (Greenfield et al. 1987). Der Kaplan-Feinstein-Index fasst 12 Kategorien von Komorbiditäten zusammen, die das längerfristige Überleben des Patienten beeinträchtigen können. Jede Kategorie ist in 4 Schweregrade unterteilt (Kaplan u. Feinstein 1974). Die Cumulative Illness Rating Scale existiert in einer speziellen Form für geriatrische Patienten (CIRS-G) und bewertet 14 Erkrankungsbereiche nach ihrem Schweregrad von 1–4.

197 13.3 · Funktionelle Kapazität

Sowohl CIRS-G als auch der Charlson-Komorbiditätsindex sind bezüglich ihrer Interrater- und auch IntraraterReliabilität gut validiert. Außerhalb eines internistisch geprägten Umfeldes erscheint der Charlson-Index aufgrund seiner strikten Definitionen der Erkrankungen praktikabler in der Durchführung.

13.3

Funktionelle Kapazität

Mit zunehmendem Alter weisen die Organsysteme des Menschen einen intra- wie interindividuell unterschiedlich stark ausgeprägten Funktionsverlust auf. Dieser Funktionsverlust ist sowohl auf zellulärer Ebene (z. B. oxidative Leistungsfähigkeit der Granulozyten) wie auch in der Leistungsfähigkeit des Gesamtorganismus nachweisbar, sofern die Leistungsgrenze erreicht wird. Unter Alltagsbedingungen zeigt sich aufgrund der Reserven des Gesamtorganismus trotz subklinischer Defizite keine relevante Beeinträchtigung. In der Situation erhöhter Anforderung, wie einer Tumortherapie, ob chirurgisch oder konservativ, werden diese funktionellen Defizite zur Limitation der Therapie. Dabei strebt das umfassende geriatrische Assessment (Comprehensive Geriatric Assessment, CGA) eine möglichst lückenlose Abbildung der Leistungsfähigkeit des älteren Organismus an. Die Domänen und zugehörigen Testverfahren zeigt ⊡ Tab. 13.2.

⊡ Tab. 13.2. Das umfassende geriatrische Assessment Domäne

Test

Alltagskompetenz

▬ Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) ▬ Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL)

Kognition

▬ Mini Mental Status Examination (MMSE) ▬ DemTect

Depression

▬ Geriatrische Depressionsskala (GDS)

Mobilität

▬ Timed-up&go-Test ▬ Chair-rising-Test ▬ Mobilitätstest nach Tinetti

Komorbidität

▬ Charlson-Index ▬ Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-G) ▬ Index of Coexisting Diseases (ICED)

Ernährung

▬ Mini Nutritional Assessment (MNA)

Soziale Situation

▬ Erhebung der Versorgungsstruktur, Unterstützung

Lebensqualität

Generische Instrumente: ▬ SF 12/36 ▬ EuroQOL ▬ COOP-Charts Tumorspzifische Instrumente: ▬ QLQ-C30 mit Zusatzmodulen ▬ FACT

13.3.1 Alltagskompetenz

Die Alltagskompetenz wird in zwei Bereiche differenziert. Die Grundversorgung körperlicher Bedürfnisse wird in den ADL nach Barthel erfasst. Dieser Index bewertet in einer 5-Punkte-Stufung die Bereiche Baden und Waschen mit jeweils 5 Punkten, Essen, Toilettenbenutzung, Treppensteigen, An- und Auskleiden sowie Stuhl- und Harnkontinenz mit jeweils 10 Punkten sowie Gehen und Transfer mit jeweils 15 Punkten. Aus dem sich ergebenden Summenwert zwischen 0 und 100 kann der Grundpflegebedarf abgschätzt werden. Dabei ist aber zu beachten, dass der Test eine deutliche Tendenz oberhalb von 85 Punkten aufweist, die dazu führt, dass geringe Defizite nicht adäquat erfasst werden. Die einzelnen Bereiche können nur begrenzt gegeneinader aufgerechnet werden, sodass stets alle Bereiche einzeln berücksicht werden müssen. Werte unter 80 Punkten weisen auf einen relevanten täglichen Hilfsbedarf in der Grundversorgung des Betroffenen hin, d. h. Pflegebedürftigkeit. Die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) betreffen die Fähigkeit, einen Haushalt selbstständig zu führen. Einkaufen, Telefonbenutzung, Kochen, Wäsche waschen, Benutzung von Transportmitteln, selbstständige Medikamenteneinnahme sowie Regelung der Geld- und Finanzangelegenheiten finden hierbei Berücksichtigung (Mahoney u. Barthel 1965; Lawton u. Brody 1988). Mit dem IADL-ADL-Konzept lässt sich die Lebensführung von der Selbstständigkeit im eigenen Haushalt bis zum fortgeschrittenen Grundpflegebedarf abbilden. Defizite in einer oder mehren IADL-Domänen gehen mit einer Verdoppelung der 2-Jahres-Mortalität sowie einem 55%igen Risiko für die Entwicklung einer Demenz in den beiden Folgejahren einher, Defizite in einer ADLDomäne führen zu einer Verdreifachung der 2-JahresMortalität. Hinweis

I

I

Wesentlicher Bestandteil der ADL- und IADL-Bewertung ist nicht das potenzielle Leistungsvermögen des Betroffenen, sondern nur die tatsächlich erbrachte Leistung. Eine externe Validierung der Angaben ist bei Bedarf durch z. B. Angehörige notwendig.

13.3.2 Mobilität

Eingeschränkte Mobilität und Stürze stellen in der Geriatrie einen wichtigen Risikoindikator dar. Stürze spielen dabei nicht nur durch ihre unmittelbaren Konsequenzen mit Verletzungen im muskuloskelettalen Bereich

13

198

Kapitel 13 · Uroonkologie beim älteren Patienten

eine Rolle, sondern dienen auch als Indikator für Gebrechlichkeit. So ist bei rezidivierenden Stürzen davon auszugehen, dass eine dauernde Immobilität droht. Die orientierende Bewertung des Risikos lässt sich dabei in zwei Bereiche gliedern: anamnestische Angaben (»Sind Sie in den letzten 8 Wochen gestürzt?«) sowie einfache Tests. Der Timed up&go-Test misst die Zeit, die der Patient unter Benutzung seiner üblichen Hilfsmittel benötigt, um von einem Stuhl aufzustehen, 3 m zu gehen und sich wieder zu setzen. Zeiten bis 10 s sind normal, Zeiten über 19 weisen auf (I)ADL-relevante Defizite hin. Risikopersonen zwischen 11 und 20 s sollten frühzeitig entsprechend unterstützend therapiert werden, da bei einer Immobilisierung durch operative oder konservative Therapie durch den resultierenden Muskelabbau rasch die Grenze zur klinischen Relevanz erreicht wird (Podsiadlo u. Richardson 1991).

13.3.3 Kognition

13

Kognitive Defizite nehmen in ihrer Prävalenz mit zunehmendem Alter deutlich zu. So zeigen nur etwa 1% der unter 65-Jährigen eine Demenz, während bereits knapp 6% der Patienten zwischen 75 und 79 Jahren dementielle Symptome aufweisen. Dabei lassen sich zwei Problemgruppen identifizieren. Die erste Gruppe mit mittleren und schweren Demenzsymptomen stellt in ihrer Erkennung kein eigentliches Problem dar. Wesentlich schwieriger ist dabei die Einschätzung, wie weit fortgeschritten die Demenz ist in Bezug auf Krankheitsverständnis und Einwilligungsfähigkeit. Diese Entscheidung ist nur individuell unter Hinzuziehung entsprechender Fachkompetenz zu treffen. Die Gruppe der Patienten mit leichten dementiellen Veränderungen dagegen stellt eine diagnostische Herausforderung dar, da im unmittelbaren Patientenkontakt diese Defizite nicht mehr offensichtlich werden und von

den Patienten, denen die Defizite in aller Regel bewusst sind, auch sehr geschickt hinter einer Fassade verborgen werden. Diese Patienten sind dabei besonders gefährdet, einen postoperativen Verwirrtheitszustand zu entwickeln, oder sie zeigen in ambulanten Therapiekonzepten erhebliche Complianceprobleme. Die zur raschen präinterventionellen Diagnostik zur Verfügung stehenden Tests sind in ⊡ Tab. 13.3 dargestellt (Folstein et al. 1975; Kalbe et al. 2004; Watson et al. 1993).

13.3.4 Depression

Depressionen gehören zu den relevant unterdiagnostizierten Erkrankungen älterer Patienten. Dabei führen sie direkt und mittelbar über sozialen Rückzug mit Vereinsamungstendenzen und dem Verlust funktioneller Kapazität zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. In der belastenden Situation der Konfrontation mit der Diagnose einer malignen Tumorerkrankung stellt eine resignative Haltung auf dem Boden einer Depression eine erhebliche Gefährdung des Therapieerfolgs dar. Zum einfachen Screening auf das Vorliegen einer Depression eignet sich die Kurzform der Geriatrischen Depressionsskala (GDS). Das Instrument besteht aus 15 Fragen und kann vom Patienten selbst ausgefüllt werden. Ab 6 bzw. 11 Punkten besteht Verdacht bzw. hochgradiger Verdacht auf das Vorliegen einer Depression, der eine weitergehende Abklärung und Therapie rechtfertigt (Sheikh u. Yesavage1986).

13.3.5 Ernährung

Ältere Patienten sind häufig nicht optimal ernährt. Dabei stehen Fehl- und Mangelernährung im Vordergrund. Man kann zwischen einer kalorischen und einer proteinbezogenen Mangelernährung unterscheiden. Es konnte

⊡ Tab. 13.3. Stärken und Schwächen der Instrumente zur Kognitionstestung Instrument

Stärke

Schwäche

Zeitbedarf

MMSE (Mini Mental State Examination)

Weit verbreitet, Standardinstrument, leichte bis mittelschwere Demenzformen

Unempfindlich in den Anfangsstadien einer Demenz, bildungsabhängig

10 min

DemTect

Differenzierung der leichten Einschränkungen, gute Patientenakzeptanz

Geringere Verbreitung als MMSE, mittelschwere und schwerere Demenzen können nicht differenziert werden

10 min

Clock Completion Test (Uhrentest)

Schnell und einfach durchzuführen, intuitiv verständlich

Unterschidliche Auswertungs- und Bewertungsskalen

2 min

Der Zeitbedarf orientiert sich an einem leichtgradig eingeschränkten Patienten, die Zeiten verkürzen sich bei unbeeinträchtigten Patienten um bis zu 50%.

199 13.5 · Chemotherapie im Alter

mehrfach gezeigt werden, dass diese Mangelzustände Risikofaktoren für erhöhte Morbidität und Mortalität darstellen. Die laborchemische Bestimmung von Albumin, Cholesterin und Präalbumin in Verbindung mit dem BodyMass-Index (BMI) erfassen die Konsequenzen einer bereits bestehenden Malnutrition. Gerade bei Patienten mit geplanter Chemotherapie oder Radiotherapie im Bereich des Verdauungstrakts ist eine frühzeitige Erfassung präklinischer Defizite vor Therapie sinnvoll, um behebbare Ursachen frühzeitig zu behandeln. Zur Erfassung eignet sich das Mini Nutritional Assessment, das in validierten Übsersetzungen vorliegt. Hierbei wird der Ernährungszustand wie auch Verhaltensmuster, die ein Risiko für Fehlernährung darstellen, erfasst und auf einer Skala zwischen 0 und 30 Punkten abgebildet. Bei weniger als 24 Punkten besteht das Risiko einer Mangelernährung, unter 17 Punkten ist von einer manifesten Mangelernährung auszugehen (Guigoz et al. 1994).

13.3.6 Soziale Unterstützung

Die Familienstrukturen innerhalb der Gruppe der alten Patienten sind sehr heterogen. Die Bedeutung dieses Bereichs im Unterschied zu jungen Patienten wird durch die begrenzten Kompensationsmöglichkeiten insbesondere funktioneller Art bestimmt. Bei Patienten mit relevanten Defiziten in den Bereichen ADL und IADL stellen die sozialen Bedingungen den bestimmenden Faktor für eine erfolgreiche Therapie außerhalb der Klinik dar. Da die Patienten selbst ihre sozialen Defizite häufig nicht thematisieren, kommt der aktiven Erfassung vor einer Therapieplanung eine besondere Bedeutung zu. So kann eine entsprechende Versorgung durch ambulante Pflegedienste oder in tagesklinischen Strukturen sinnvoll sein.

13.4

Operatives Vorgehen im Alter

Unter den urologischen Tumoren stellt insbesondere das muskelinvasive Harnblasenkarzinom eine besondere Herausforderung dar. Das operative Vorgehen ist aufwändig und mit einem relevanten Komplikationsrisiko behaftet. Ältere Arbeiten zeigen, dass dieses Komplikationsrisiko mit steigendem Lebensalter zunimmt und aus dieser Überlegung häufig ein zurückhaltendes Vorgehen gewählt wird. Noch Mitte der 1980-er Jahre lag die Mortalität radikaler Zystektomien in der Gruppe der über 65-Jährigen mit 12% fast doppelt so hoch wie bei den bis 65 Jahre alten Patienten. Durch Verbesserungen im gesamten operativen und perioperativen Management konnte die Komplikationsrate seitdem deutlich auf Werte

zwischen 0 und 4,5% gesenkt werden, trotz eines hohen Anteils an ASA III klassifizierten Patienten (Thomas u. Riddle 1982). Die postoperativen Komplikationen lagen in den publizierten Serien zwischen 28 und 64%. Dabei fällt auf, dass nur ein kleinerer Teil direkt im unmittelbaren Zusammenhang mit dem operativen Eingriff steht. Pneumonien, postoperative Verwirtheitszustände, kardiovaskuläre Komplikationen und Harnwegsinfekte bilden dabei die wesentlichen Gruppen. In der Literatur sind sowohl Anstiege der Komplikationsraten mit steigendem Lebensalter in mehreren Serien beschrieben als auch erfolgreicher operativer Blasenersatz mittels Neoblase bei über 75-jährigen Patienten. Insgesamt zeigt sich, dass älterere Patienten in den Serien nicht mehr entsprechend der zu erwartenden Prävalenz der Erkrankung vorkommen, was auf eine zurückhaltendere Praxis gegenüber der radikalen Zystektomie im höhern Lebensalter schließen lässt. Inwieweit diese Zurückhaltung begründet ist, kann aus den aktuell verfügbaren Daten nicht geschlossen werden (Clark et al. 2005). Eine andere Problematik besteht bei der radiaklen Prostatektomie. Durch die Intention des kurativen Eingriffs als langfristig prognoserelevante Operation kommt den konkurrierenden Begleiterkrankungen sowie funktionellen Defizten eine besondere Rolle zu. Defizite in den IADL und Komorbiditäten weisen auf eine relevante Einschränkung der Lebenserwartung hin, sodass sie in die Therapieplanung frühzeitig mit einbezogen werden sollten.

13.5

Chemotherapie im Alter

Chemotherapie im Alter muss mehrere Faktoren berücksichtigen. So verändert sich die Verteilung der Kompartimente mit der Konsequenz eines um 15–20% größeren Fettanteils. Gleichzeitig führen Alterungsvorgänge an den verschiedenen Organsystemen zu einer verminderten Stoffwechselleistung insbesondere der Nieren, was bei der Dosisberechnung entsprechender Substanzen berücksichtigt werden muss. Komorbiditäten bedingen häufig vor Therapie bereits eine medikamentöse Behandlung, sodass Wechselwirkungen im Alter häufiger zu erwarten sind. Dies ist insbesondere deswegen von Bedeutung, weil der hepatische Metabolismus der meisten Substanzen im Alter nur unwesentlich verändert ist. Im Bereich der hämatologischen Toxizität ist das Regenerationspotenzial, das bedingt ist durch eine Abnahme der Stammzellpopulation als auch ihrer Regenerationsfähigkeit, im Alter reduziert. Daher sollte bei Patienten über 70 Jahren bei Therapieschemata mit einer CHOP-analogen Knochenmarktoxizität der Einsatz von Wachstumsfaktoren erwogen werden.

13

200

Kapitel 13 · Uroonkologie beim älteren Patienten

Gastrointestinale Toxizitäten spielen vor dem Hintergrund einer häufig bestehenden subklinischen Mangelernährung eine relevante Rolle und sollten frühzeitig durch Supportivmaßnahmen angegangen werden. Neurotoxische Therapieschemata sollten bei Patienten mit vorbestehenden klinischen oder subklinischen Schäden nur vorsichtig und unter engmaschiger Kontrolle eingesetzt werden. Hierbei sind insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus unter Taxan-/Platin-haltigen Regimes zu erwähnen. Zytostatische Therapien sind unter Berücksichtigung der Kontraindikationen auch bei älteren Patienten durchführbar. Bei der Durchführung und Planung der Therapie ist aber nicht nur die reine Toxizitätsklasse von Bedeutung, sondern auch ihre Konsequenz für die Lebensqualität und die Kompensationsfähigkeit des Patienten. In Verbindung mit der Therapiezielplanung können besser verträgliche, wenngleich auf das Überleben nicht so wirksame Therapien vorteilhaft sein (Wildiers et al. 2003).

13.6

13

Strahlentherapie im Alter

Die Toxizität einer Radiotherapie ändert sich mit zunehmendem Lebensalter nur gering. In der Planung der Therapie spielen aber bei den meist ambulanten Therapiekonzepten soziale Aspekte wie das soziale Netzwerk und verfügbare Unterstützung eine wesentliche Rolle. Defizite im IADL-Bereich und gleichzeitig nicht ausreichend vorhandene Kompensation durch soziale Unterstützung sind dabei therapielimitierend. Toxizitäten bei Bestrahlungen mit abdominellen Feldern können analog der Chemotherapie vorbestehende nutritive Defizite durch verminderte Reserven klinisch relevant werden lassen (Ausili-Cefaro u. Olmi 2001) Zusammenfassende Bewertung Die epidemiologischen Besonderheiten maligner urologischer Tumoren wie auch die demographische Entwicklung werden in den nächsten Jahren zu einer zunehmenden Anzahl betroffener Patienten führen. Gleichzeitig steigt die allgemeine Lebenserwartung kontinuierlich an, sodass auch älterere Patienten zunehmend unter kurativen Aspekten behandelt werden müssen. Die Integration eines systematischen geriatrischen Assessments kann dabei in zwei Bereichen die Entscheidungsfindung für ein optimales Vorgehen unterstützen. So gilt es, die Patienten zu erfassen, die trotz ihres kalendarischen Alters funktionell überdurchschnittlich leistungsfähig und belastbar sind und somit für aggressivere Therapiestrategien in Frage kommen. ▼

Eine zweite Gruppe stellen die Patienten mit relevanten tumorunabhängigen Einschränkungen dar. Diese funktionellen Einschränkungen sind nicht an ein bestimmtes Alter gebunden, sondern korrelieren nur mit dem Alter. So kann ein kalendarisch junger Patient funktionell »alt« sein und einer intersiveren Begleittherapie oder Umfeldanpassung bedürfen. Eine multidisziplinäre Begleitung dieser Patienten während einer Tumortherapie lässt eine relevante Verbesserung der Ergebnisse erwarten.

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13

III

III Tumoren des Erwachsenenalters 15

Nebennierenrindenkarzinom – 231

16

Malignes Phäochromozytom – 239

17

Nierenzellkarzinom

18

Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

19

Harnblasenkarzinom

– 301

20

Harnröhrenkarzinom

– 373

21

Prostatakarzinom

22

Maligne Hodentumoren – 521

23

Peniskarzinom

24

Retroperitoneale Weichteiltumoren

– 245 – 277

– 381

– 611 – 619

14 Rehabilitation O. Dombo, M. Goepel, U. Otto, H. Rübben, H. Sperling

14.1 Allgemeine Grundlagen – 203 14.2 Inkontinenz – 218 14.3 Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion

14.1

– 222

Allgemeine Grundlagen

O. Dombo, U. Otto 14.1.1 Wissenschaftliche Grundlagen

Historische Wurzeln Rehabilitation im Sinne einer »Wiederbefähigung« zur Teilnahme am gesellschaftlichen Leben nach Krankheit, Operation oder Trauma ist bereits in den medizinischen Schulen und in Tempeln des antiken Griechenlands belegt. Zur Anwendung kamen rehabilitationstypische Anwendungen wie Heilgymnastik, Massagen, Hydrotherapien und spirituelle Methoden. Da im antiken Griechenland die Wiege der europäischen Medizin gesehen wird, können Medizin und Rehabilitation de statu nascendi als untrennbar verbunden gelten. In der Thermenkultur der Römer können wir heute gesundheitshygienische und präventivmedizinische neben Wohlfühlaspekten erkennen, auch hier fanden sich Massagen und gymnastische Übungen integriert. Erst mit der Renaissance wurden die antiken Vorbilder wiederentdeckt. Mit wissenschaftlichen Erkenntnisfortschritten über Biomechanik, Physiologie und Elektrizität blühte im 19. Jahrhundert auch in Deutschland ein Rehabilitationswesen auf. Aus gesellschaftlichen Umwälzungen und Umwertungen, aus dem Bedarf an gesunden Arbeitskräf-

ten und aus der Notwendigkeit der Kriegsinvalidenversorgung heraus speisten sich wesentliche Impulse. Dabei war eine Abgrenzung von Erholungskuren mit im Vordergrund stehender Anwendung ortsgebundener Heilmittel und unspezifischer Umstimmungsreize zu eigentlicher medizinischer Rehabilitation nicht immer zu erkennen. Mit den weiteren Fortschritten der kurativen Medizin und der Veränderung der Lebenserwartung nahmen jedoch auch chronische Erkrankungen und Beeinträchtigungen zu, zu deren Linderung die Rehabilitationsmedizin in Ergänzung zur Akutmedizin ausgebaut wurde.

World Health Organization 1980: International Classification of Impairments, Disabilities and Handicaps Hand in Hand mit dem Paradigmenwechsel in der Medizin in den 1970-er Jahren zu einem biopsychosozialen Modell von Krankheit und Behinderung unter Berufung auf die Gesundheitsdefinition der WHO (1947) wurden in der Rehabilitation wie auch in der Onkologie die emotionalen, mentalen und sozialen Aspekte und Wechselwirkungen intensiver beachtet (⊡ Abb. 14.1). Diese Entwicklung führte seit 1972 international unter Einbeziehung der weltweiten Fachgesellschaften und nach internationalen Konsensuskonferenzen unter dem Dach der WHO zur ersten international verbindlichen Definition von Behinderung und Rehabilitation: 1980 verabschiedete die WHO die International Classification

204

Kapitel 14 · Rehabilitation

Biopsychosoziales Modell der ICF Gesundheitsproblem (Gesundheitsstörung oder Krankheit, ICD)

Körperfunktionen und -strukturen

Umweltfaktoren 4 materiell 4 sozial 4 verhaltensbezogen

Aktivitäten

Teilhabe

persönliche Faktoren 4 Alter, Geschlecht 4 Motivation 4 Lebensstil

⊡ Abb. 14.1. Biopsychosoziales Modell der ICF

of Impairments, Disabilities and Handicaps (ICIDH), die von den meisten Mitgliedsstaaten anerkannt und somit Grundlage einer modernen internationalen Rehabilitationswissenschaft wurde. Objekt der Rehabilitation war Behinderung als Folge von Krankheit. Behinderung war der Oberbegriff für ▬ Schädigung (»impairment«) als Verlust oder Normabweichung in der anatomischen oder physiologischen (auch mentalen) Struktur oder Funktion, ▬ Fähigkeitsstörungen (»disabilities«) als Einschränkung oder Verlust von Fähigkeiten für als normal angesehene Aktivitäten, ▬ (soziale) Beeinträchtigungen (»handicaps«) als Nachteil in der Ausübung sozialer Rollen in Folge von Schädigung und/oder Fähigkeitsstörungen.

14

Der Rehabilitationsbegriff basierte auf dieser Klassifikation, berücksichtigte jedoch darüber hinausgehend auch Folge- und Begleitkrankheiten sowie Sekundärprozesse und Prävention, integrierte somit alle Maßnahmen zur Wiederbefähigung, Vorbeugung und Reintegration. Über eine Wiederbefähigung hinaus sollte auch damals schon eine soziale Integration angestrebt werden, die aktives Mitgestalten der unmittelbaren Umgebung und der Gesellschaft ermöglicht.

World Health Organization 2001: International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) – Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit Die ab 1993 durchgeführte internationale Revision der ICIDH führte im Mai 2001 zur Verabschiedung einer völlig neuen Klassifikation, der ICF. Die Endfassung der deutschen Übersetzung (Stand: Oktober 2004) ist unter http://www.dimdi.de/static/de/classic/ICF/icf_dimdi_fi-

nal draft_1.pdf abrufbar. Die ICF beruht auf dem Konzept der funktionalen Gesundheit. Funktionale Gesundheit ist dann gegeben, wenn ▬ die körperlichen Funktionen (einschließlich der mentalen) und Strukturen allgemein anerkannten Normen entsprechen, ▬ Aktivitäten ausgeübt werden oder werden könnten wie bei einem Menschen ohne Gesundheitsprobleme, ▬ die Daseinsentfaltung in subjektiv wichtigen Lebensbereichen wie bei Nichtbehinderten möglich ist, ▬ unter Berücksichtigung aller externen Umweltfaktoren und persönlichen Faktoren, die sich positiv oder negativ auswirken können. Die ICF ist als Ergänzung und Erweiterung zur ICD-10 entwickelt worden. Sie klassifiziert keine Menschen, sondern Komponenten der funktionalen Gesundheit bzw. Behinderung und ihre Kontextfaktoren. Das biopsychosoziale Modell von Gesundheitsstörungen wurde erheblich ausgeweitet, da nur durch dieses die Wechselwirkungen und Auswirkungen auf die funktionale Gesundheit beschrieben werden können. Die komplexe Struktur der mehrdimensionalen Klassifikation ergibt sich aus ⊡ Abb. 14.2. Der allgemeine Behinderungsbegriff der ICF bezieht sich auf Einschränkungen der Funktionsfähigkeit, der spezifischere Begriff von Behinderung auf die Einschränkung der Partizipation. Körperfunktionen werden gegliedert in: ▬ mentale Funktionen (b110-b199), ▬ Sinnesfunktionen und Schmerz (b210-b299), ▬ Stimm- und Sprechfunktionen (b310-b399), ▬ Funktionen des kardiovaskulären, hämatologischen, Atmungssystems (b410-b499), ▬ Funktionen des Verdauungs-, des Stoffwechsel- und endokrinen Systems (b510-b599), ▬ Funktionen des Urogenital- und reproduktiven Systems (b610-b699), ▬ neuromuskuloskeletale und bewegungsbezogene Funktionen (b710-b799), ▬ Funktionen der Haut und der Hautanhangsgebilde (b810-b899). Innerhalb jedes Funktionsbereiches erfolgen weitere Untergliederungen. Körperliche Funktionen werden nur mit einem ersten, dem allgemeinen Beurteilungsmerkmal kodiert (⊡ Abb. 14.3). Körperstrukturen sind gegliedert in: ▬ Strukturen des Nervensystems (s110-s199), ▬ das Auge, das Ohr und mit diesen in Zusammenhang stehende Strukturen (s210-s299), ▬ Strukturen, die an der Stimme und dem Sprechen beteiligt sind (s310-s399), ▬ Strukturen des kardiovaskulären, des Immun- und des Atmungssystems (s410-s499),

205 14.1 · Allgemeine Grundlagen

ICF

Klassifikationen

Teil 2: Kontextfaktoren

Teil 1: Funktionsfähigkeit und Behinderung Körperfunktionen und -strukturen Änderung der Körperfunktionen

Änderung der Körperstrukturen

Item-Ebenen -1. -2. -3. & 4.

Item-Ebenen -1. -2. -3. & 4.

Aktivitäten und Partizipation (Teilhabe)

Umweltfaktoren

Teile

personenbezogene Faktoren

Komponenten

Leistungsfähigkeit

Leistung

Förderfaktoren Barrieren

Konstrukte/ Berurteilungsmerkmale

Item-Ebenen -1. -2. -3. & 4.

Item-Ebenen -1. -2. -3. & 4.

Item-Ebenen -1. -2. -3. & 4.

Domänen und Kategorien auf den unterschiedlichen Ebenen

⊡ Abb. 14.2. Struktur der ICF

1. Beurteilungsmerkmal (allgemein) = Schweregrad des Problems Problem xxx.0

nicht vorhanden

(kein, unerheblich ...)

xxx.1

leicht ausgeprägt

(schwach, gering ...)

xxx.2

mäßig ausgeprägt

(mittel, ziemlich ...)

xxx.3

erheblich ausgeprägt

(hoch, äußerst ...)

xxx.4

voll ausgeprägt

(komplett, total ...)

xxx.8

nicht spezifiziert

xxx.9

nicht anwendbar

Kodierung der Körperstrukturen 2. Beurteilungsmerkmal: Art der Schädigung

3. Beurteilungsmerkmal: Lokalisation der Schädigung

0 1 2 3 4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

5 6 7 8 9

= = = = =

keine Veränderung der Struktur nicht vorhanden teilweise nicht vorhanden zusätzlicher Teil von der üblichen Form abweichend (aberrant) = Diskontinuität = abweichende Lage = qualitative Strukturveränderung, einschließlich Ansammlung von Flüssigkeit = nicht spezifiziert = nicht anwendbar

= mehr als eine Region = rechts = links = beidseitig = frontal = dorsal = proximal = distal = nicht spezifiziert = nicht anwendbar

⊡ Abb. 14.3. Erstes und allgemeines Beurteilungsmerkmal

⊡ Abb. 14.4. Beurteilung der Körperstruktur, 2. und 3. Merkmal

▬ mit dem Verdauungs-, Stoffwechsel- und endokrinen System in Zusammenhang stehende Strukturen (s510s599), ▬ mit dem Urogenital- und dem Reproduktionssystem im Zusammenhang stehende Strukturen (s 610-s699), ▬ mit der Bewegung in Zusammenhang stehende Strukturen (s710-s799), ▬ Strukturen der Haut und Hautanhangsgebilde (s810s899).

▬ Selbstversorgung (d510-d599), ▬ häusliches Leben (d610-d699), ▬ interpersonelle Interaktionen und Beziehungen d(d710-d799), ▬ bedeutende Lebensbereiche (d810-d899), ▬ Gemeinschafts-, soziales und staatsbürgerliches Leben (d910-d999).

Auch sie können weiter spezifiziert werden. Zur Beurteilung stehen neben dem allgemeinen zwei weitere verschlüsselbare Merkmale zur Verfügung (⊡ Abb. 14.4). Aktivitäten und Partizipation beziehen sich auf folgende Lebensbereiche: ▬ Lernen und Wissensanwendung (d110-d199), ▬ allgemeine Aufgaben und Anforderungen (d210-d299), ▬ Kommunikation (d310-d399), ▬ Mobilität (d410-d499),

habe an einer Lebenssituation und stellt die subjektive Seite der (eigeschränkten) Leistung dar in Abhängigkeit von fördernden und hemmenden Faktoren. Was ein Individuum in seiner gegenwärtigen, tatsächlichen Umwelt tut, wird als Leistung beschrieben und als 1. Merkmal mit dem allgemeinen Schlüssel kodiert. Als 2. Merkmal wird die Leistungsfähigkeit ohne Hilfsmittel oder Assistenz beurteilt: Zu welcher maximalen Leistung ist eine Person unter Standardumweltbedingungen in der Lage, unab-

Aktivität ist die Durchführung einer Aufgabe oder Handlung, Partizipation ist die erlebte Einbeziehung und Teil-

14

206

Kapitel 14 · Rehabilitation

hängig davon, ob sie es tatsächlich tut. Optional können Leistungsfähigkeit mit Hilfsmitteln und Leistung ohne Hilfsmittel an 3. und 4. Stelle kodiert werden. Umweltfaktoren bilden die psychosozialen und materiellen Einflüsse auf die Behinderung ab und sind wesentliche Determinanten der Partizipation. Sie sind in folgende Bereiche gegliedert: ▬ Produkte und Technologien (e110-199), ▬ natürliche und vom Menschen veränderte Umwelt (e210-299), ▬ Unterstützung und Beziehungen (e310-e399), ▬ Einstellungen (e410-e499), ▬ Dienste, Systeme und Handlungsgrundsätze (e510e599). Sie werden mit dem 1. allgemeinen Schlüssel kodiert, jedoch bedeutet eine einfache Ziffer ein Hemmnis/eine Barriere, ein vorgestelltes »+« einen Förderfaktor. Umweltfaktoren sollen bei jeder Funktionsstörung und bei jeder eingeschränkten Aktivität/Partizipation geprüft und ggf. beurteilt werden.

samen Bundesausschusses über Leistungen zur medizinischen Rehabilitation nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 8 SGB V vom 16. März 2004, BAnz S. 6769). Rehabilitationsleistungen der Krankenkassen erfolgen, wenn die kurativen ambulanten Maßnahmen nicht ausreichen, einen Rehabilitationsbedarf abzuwenden. Anders als bei der Rentenversicherung, die – von Ausnahmen abgesehen – auf die berufliche Leistungsfähigkeit fokussiert, stehen hier auch die alleinige Linderung von Kranheitsbeschwerden und die Vermeidung von Pflegebedürftigkeit im Vordergrund. Weitere Voraussetzungen sind die Rehabilitationsfähigkeit des Patienten und eine zu erwartende Verbesserung durch die Rehabilitation (»positive Rehabilitationsprognose«). Neben dem Wirtschaftlichkeitsgebot gelten die Prinzipien Rehabilitation vor Rente, Rehabilitation vor Pflege, ambulant vor stationär. Diese Richtlinien gelten nicht, wenn die Rehabilitation nicht von einem niedergelassenen Vertragsarzt initiiert wurde, also auch nicht für Anschlussheilbehandlungen (AHB) und Frührehabilitation.

14.1.3 Gesetzliche Grundlagen 14.1.2 Praktische Grundlagen

14

Deutsche Rentenversicherung Die Deutsche Rentenversicherung ist der größte Rehabilitationsträger in Deutschland. Nach SGB VI (§ 9, 10) sollen bei Gefährdung oder Minderung der Erwerbsfähigkeit durch Krankheit oder Behinderung Leistungen zur Rehabilitation dem entgegenwirken. Das Rahmenkonzept zur medizinischen Rehabilitation in der gesetzlichen Rentenversicherung des VDR (Verband deutscher Rentenversicherungsträger, jetzt Deutsche Rentenversicherung Bund) stammt aus dem Jahr 1991. 2002 wurden von der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation Rahmenempfehlungen für die ambulante onkologische Rehabilitation formuliert. In einem Grundsatzpapier der Rentenversicherung zur ICF der WHO (Schuntermann 2003) wird die Bedeutung der ICF dargelegt, an deren Entwicklung die rehabilitationswissenschaftliche Abteilung des VDR und M.F. Schuntermann selbst wesentlich beteiligt waren. Vorschläge zur Implementation der ICF in das Versorgungssystem werden unterbreitet. Die standardmäßige Klassifikation nach ICF ist in den Rehabilitationskliniken noch nicht üblich, jedoch haben sich Begrifflichkeiten und Berücksichtigung der Domänen der ICF bereits vielfach in den Rehabilitationskonzepten niedergeschlagen. Gesetzliche Krankenversicherung Der Gemeinsame Bundesausschuss hat seine Rehabilitationsrichtlinien von 1972 im Frühjahr 2004 neu konzeptualisiert auf der Basis der ICF (Richtlinien des Gemein-

Im IX. Buch des Sozialgesetzbuches (SGB IX) werden Rehabilitation und Teilhabe behinderter Menschen gesetzlich geregelt. Behinderung ist hier (§ 2, Abs. 1) die Beeinträchtigung der Teilhabe bei nicht altersbedingt und vorausssichtlich länger als 6 Monate körperlich, geistig oder seelisch beeinträchtigtem Funktionszustand. Unabhängig von der Ursache der Behinderung besteht ein gesetzlicher Anspruch auf Leistungen zur Teilhabe (§ 4) mit dem Ziel, bestehende oder drohende Behinderung, Einschränkung der Erwerbsfähigkeit oder Pflegebedüftigkeit abzuwenden, zu beseitigen, zu mindern, Verschlimmerung zu verhüten, Folgen zu mildern, andere Sozialleistungen zu vermeiden/zu mindern, die Teilhabe am Arbeitsleben und am Leben in der Gesellschaft zu sichern oder zu erleichtern, die persönliche Entwicklung ganzheitlich zu fördern und eine möglichst selbstständige und selbstbestimmte Lebensführung zu ermöglichen. Teilhabe basiert auf der Menschenrechtsdeklaration und integriert die subjektive Sicht der Betroffenen sowie die Kontextfaktoren. Rehabilitationsleistungen können von den gesetzlichen Krankenkassen, der Bundesagentur für Arbeit, den Unfallversicherungsträgern, den Rentenversicherungsträgern, von Kriegsopferfürsorge, Jugendhilfe und Sozialhilfe erbracht werden (§ 4). Rehabilitation hat Vorrang vor anderen Sozialleistungen (§ 8). Die Leistungsinhalte medizinischer Rehabilitation sind in § 26 explizit dargelegt worden und integrieren neben medizinischer Behandlung auch psychologische, psychotherapeutische und pädagogische Hilfen, Heil- und Hilfs-

207 14.1 · Allgemeine Grundlagen

mittelversorgung. Dabei sollen eigene Heilungskräfte und Selbsthilfepotenziale aktiviert werden. Die Verarbeitung von Krankheit und Behinderung soll unterstützt, eine seelische Stabilisierung erreicht, soziale Kompetenz und praktische Lebensbewältigung durch Training gefördert werden, der Rehabilitand zur Inanspruchnahme von Leistungen der medizinischen Rehabilitation angeleitet und motiviert werden. Die Einbeziehung der Umweltfaktoren führt zu Information und Beratung von Partnern, Angehörigen bis gelegentlich hin zu Arbeitskollegen und Vorgesetzten. Hat die gesetzliche Rentenversicherung bei der medizinischen Rehabilitation üblicherweise das Ziel, die berufliche Leistungsfähigkeit wiederherzustellen, zu bewahren oder zu verbessern, bestehen für onkologische Indikationen Ausnahmen: Sofern die versicherungsrechtlichen Voraussetzungen erfüllt sind, können »Nach- und Festigungskuren wegen Geschwulsterkrankungen für Versicherte, Bezieher einer Rente sowie ihre Angehörigen« erbracht werden. Auch Kinderheilbehandlungen sind geregelt. Die Richtlinien dazu werden von der Deutschen Rentenversicherung Bund im Benehmen mit dem Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung erlassen (SGB VI, Gesetzliche Rentenversicherung, § 31). Stationäre Rehabilitationsleistungen sollen »für längstens 3 Wochen« erbracht werden. Aber: »Sie können für einen längeren Zeitraum erbracht werden, wenn dies erforderlich ist, um das Rehabilitationziel zu erreichen« (SGB VI, § 15). Bei anerkannter berufsbedingter Krebsentstehung, beispielsweise bei Urothelkarzinomen, wird die Gesetzliche Unfallversicherung Träger der Rehabilitationsmaßnahmen (SGB VII, Gesetzliche Unfallversicherung, § 26). Rehabilitation über die Krankenkassen ist im SGB V (relevant sind besonders §§ 11, 40, 41 73) unter Bezugnahme auf SGB IX geregelt. Die wichtigen Anschlussheilbehandlungen sind in SGB V, § 112 erwähnt. Ebenso ist im Gesetz zur Gleichstellung behinderter Menschen die Begrifflichkeit der ICF bereits integriert.

14.1.4 Formen der Rehabilitation

Sanatoriumsbehandlungen, die ausschließlich Erholung und Kräftigung zum Ziel haben, sterben in Deutschland ebenso wie die traditionelle Kur mit dem Ziel, präventiv die berufliche Leistungsfähigkeit zu erhalten, aus. Unspezifische Maßnahmen und Reize sollten Regulationsstörungen beseitigen, den Gesundheitszustand verbessern. In den Rehabilitationskliniken und speziell in der urologisch-onkologischen Rehabilitation werden hingegen gezielt und ganzheitlich die Folgen von Erkrankung und Behandlung mit dem Schwerpunkt funktionaler Beeinträchtigungen und Fähigkeitsstörungen behandelt unter Berücksichtigung der psychosozialen Aspekte und Kontextfaktoren, sodass z. B. Krankheitsbewältigung und

gesundheitsbewusster Lebensstil zu den Rehabilitationszielen gehören. Hinweis

I

I

Die besten und umfassendsten Rehabilitionsmöglichkeiten bietet die stationäre Rehabilitation in spezialisierten Einrichtungen (Teichmann 2002; Kruck 2003; Delbrück 2003; Otto 2005). Im Vordergrund stehen stationäre Anschlussheilbehandlungen im Anschluss an eine Primärtherapie und spätere stationäre onkologische Nachsorgeheilverfahren, wenn weiterhin ein Rehabilitationsbedarf besteht.

Teilstationäre oder ambulante Rehabilitationsmaßnahmen können bisher den multidimensionalen, ganzheitlichen Ansatz einer stationären Behandlung noch nicht erfüllen, sie kommen insbesondere für wenig beeinträchtigte Patienten mit isolierten Funktionsstörungen in Betracht. Diese Patienten müssen insbesondere die erforderliche Mobilität aufweisen und bereits eine gute Belastbarkeit für die häuslichen Ansprüche besitzen.

14.1.5 Prinzipien der stationären Rehabilitation

Funktionsstörungen und körperlich-struktrurelle Veränderungen sollen durch Einsatz therapeutischer Maßnahmen behoben, verringert oder bestmöglich kompensiert werden. Aktivitäten und Leistungsfähigkeit des Rehabilitanden sollen bestmöglich gefördert werden, um die Teilhabe am beruflichen, familiären und sozialen/gesellschaftlichen Leben unter Berücksichtigung externer und intrapersonaler fördernder und hemmender Faktoren zu gewährleisten. Eine drohende Behinderung kann eine Behandlung erfordern (z. B. bei Fehlverarbeitung einer Erkrankung). Auch das Aufhalten oder Verlangsamen chronisch progredienter Erkrankungen kann ein Behandlungsziel darstellen. Dem Auftreten von Multimorbidität soll Rechnung getragen werden. Rehabilitation findet nicht nur in der Rehabilitationsklinik statt. Sie beginnt mit der zur Diagnose führenden Untersuchung und der Diagnosemitteilung, Beratung und Therapieentscheidung. Sie wird im Akutkrankenhaus und nach der stationären Rehabilitation zu Hause fortgeführt. Kooperation und Abstimmung aller Beteiligten sind für diesen Prozess erforderlich. Diagnostik und Assessment sind die Grundlage des Rehabilitationprozesses. An medizinischer Diagnostik erfolgen notwendige ergänzende, klärende Untersuchungen und Verlaufskontrollen. Im Vordergrund stehen die funktionale und psychosoziale Diagnostik. Dabei werden der bisherige Verlauf und diagnostische und therapeutische Ergebnisse der re-

14

208

14

Kapitel 14 · Rehabilitation

habilitationsrelevanten Erkrankungen erfasst und dokumentiert. Die Diagnostik wird zwar mit den etablierten Methoden der Medizin und Psychologie durchgeführt, jedoch auf rehabilitationsspezifische Fragestellungen angewandt: Inwieweit resultieren Fähigkeitsstörungen im Alltagsleben und im Beruf, welche Auswirkungen auf das Leistungsvermögen ergeben sich. Wo liegen eventuelle günstige Ressourcen (Förderfaktoren), wo die Hemmnisse/Barrieren für das jeweilige Individuum. Für Berufstätige muss eine spezielle Berufsanamnese mit Arbeitsplatzbeschreibung durchgeführt werden. Es ist anzustreben, mit geeigneten Assessmentinstrumenten eine zuverlässige reproduzierbare Quantifizierung der Funktionsstörungen und Beeinträchtigungen der Partizipation subjektiv und objektiv zu erreichen. Für die ICF müssen diese Instrumente teils noch entwickelt werden. Verlaufskontrollen und Abschlussbeurteilung sind erforderlich. Die Rehabilitationsziele ergeben sich aus der Diagnostik des funktionalen und morphologischen körperlichen Status, der Aktivitäten und Leistungsfähigkeit unter Einbeziehung aller Ressourcen und Barrieren in der Person des Rehabilitanden und seiner Umwelt. Sie können nur mit dem Rehabilitanden gemeinsam definiert werden, da sie entsprechend der subjektiven Wertigkeit zu Beginn des Rehabilitationsverfahrens schriftlich niedergelegt werden. Sie werden damit zum entscheidenden Kriterium für den Rehabilitationserfolg. Es ist durchaus möglich, dass ein erstrangiges Rehabilitationsziel im Verlauf des Rehabilitationsprozesses eine Umbewertung erfährt und zweitrangig wird, z. B. im Vergleich zu einem neu aufgetretenen Gesundheitsproblem. Der Rehabilitationsplan wird entsprechend den Rehabilitationszielen mit dem Rehabilitanden gemeinsam entwickelt, wobei die medizininschen und rehabilitationstypischen Maßnahmen geprüft werden müssen auf mögliche Kontraindikationen, persönliche Wünsche oder Abneigungen und aktuelle Belastbarkeit. Die therapeutischen Maßnahmen sind insbesondere auch auf die individuellen Anforderungen des Rehabilitanden in Beruf oder Alltag abzustimmen. Die bisherigen Behandlungskonzepte sollen berücksichtigt werden. Das Ausmaß der Aktivitäten und Trainingsmaßnahmen darf werder über- noch unterfordern, die erforderlichen Ruhepausen müssen in den Plan integriert werden, sodass insbesondere in der onkologischen Rehabilitation eine individuelle Balance zwischen Trainingsanforderung und Roborierung auf der einen und Entspannung und Erholung auf der anderen Seite harmonisch hergestellt wird. Der Rehabilitationsprozess strebt die Wiederherstellung gestörter Funktionen, Training erhaltener Restfunktionen und Kompensationsmöglichkeiten irreversibler Gesundheitsschäden an unter Integration psychosozialer Maßnahmen zur Vermeidung von Anpassungsstörungen,

Förderung von Krankheitsbewältigung, Förderung der Therapieakzeptanz, Ausgleich sozialer Nachteile und Förderung eines gesundheitsfördernden Lebensstils. Er beinhaltet beispielsweise neben eventueller Fortführung oder Einleitung adjuvanter Maßnahmen rehabilitationstypische Behandlungen wie Krankengymnastik, Ergotherapie, physikalische Therapie; Patientenschulung mit allgemeinen und indikationsspezifischen Vorträgen, Gesprächskreisen und Einzelgesprächen einschließlich Informationsvertiefung, Gesundheitstraining und Lebensführungsberatung, Verhaltensberatung zur Überwindung funktionaler und morphologischer Beeinträchtigungen; ärztliche und psychologische psychoonkologische Unterstützung bis hin zu psychiatrisch-psychotherapeutischer Mitbehandlung; Ernährungsberatung, Diätetik; Sozialberatung und Organisation sozialer Hilfen; bei Bedarf Hilfsmittelversorgung und Anleitung zum adäquaten selbstständigen Gebrauch, Schmerztherapie, Hirnleistungstraining. Für definierte Störungsbilder bestehen definierte Behandlungskonzepte, die individuell zugeschnitten werden müssen. In engmaschigen und regelmäßigen Verlaufskontrollen muss der Prozess verfolgt, müssen Komplikationen, Hemmnisse und Fortschritte erfasst und dokumentiert werden, spezifische Motivationsarbeit geleistet werden. Dazu dienen regelmäßige Einzelsprechstunden, Visiten, qualitätssichernde Chefarzt- und Oberarztsprechstunden, interdisziplinäre Rehabilitationskonferenzen u. a. Häufig sind invididuelle Anpassungen und Modifikationen erforderlich, um ein optimales Rehabilitationsergebnis zu erzielen einschließlich interkurrenter, weiterführender Diagnostik. Die informationellen, psychosozialen und edukativen Behandlungsangebote haben in der stationären Rehabilitation einen besonderen Stellenwert, ermöglichen sie doch oft erst die Bewältigung und das Wiedergewinnen eines ausreichenden affektiven und kognitiven Status, der das Einordnen und Verarbeiten des Erlebten erstmals möglich macht, Perspektiven gibt, Zukunft und Handlungsspielräume eröffnet. Die Einbeziehung begleitender oder besuchender Angehöriger sowie der Vor- und Weiterbehandler stabilisiert die Kontinuität des rehabilitativen Prozesses. Die Abschlussuntersuchung bedeutet erneute Diagnostik und Assessment, führt zur Feststellung der Rehabilitationsergebnisse anhand der Rehabilitationsziele, zur abschließenden sozialmedizinischen Gesamtbeurteilung in Gutachtenqualität und zur abschließenden sozialmedizinischen und rehabilitationsmedizinischen Beratung, thematisiert weiteres mögliches therapeutisches und präventives Vorgehen, beinhaltet die Planung und Anregung weiterer Maßnahmen. Die Ergebnisse der Rehabilitation werden den Zuweisern und Weiterbehandlern in Form des Entlassungsberichtes schnellstmöglich zur Verfügung gestellt.

209 14.1 · Allgemeine Grundlagen

Einleitung von Rehabilitationsmaßnahmen Urologisch-onkologische Rehabilitationsmaßnahmen werden im Anschlussheilverfahren von den behandelnden Ärzten im Akutkrankenhaus direkt mit der AHB-Rehabilitationsklinik unbürokratisch organisiert. Die AHB soll in der Regel 14 Tage nach Abschluss der Primärbehandlung angetreten werden. Spätere onkologische stationäre Heilbehandlungen werden vom nachsorgenden niedergelassenen Urologen beim zuständigen Kostenträger beantragt. Dazu wird nach dem Entschluss zu einer Rehabilitation das einheitliche Formblatt »Einleitung von Leistungen zur Rehabilitation oder alternativen Angeboten« ausgefüllt und an die Krankenkasse zur Genehmigung weitergeleitet. Die Krankenkasse bzw. ihr medizinischer Dienst prüft den Antrag (auf Zuständigkeit und evtl. der Rehabilitation entgegenstehende Gründe auf der Grundlage der Begutachtungsrichtlinien »Vorsorge und Rehabilitation« des Medizinischen Dienstes der Spitzenverbände der Krankenkassen) und unterstützt den Patienten bei der erforderlichen Antragstellung. Der Vertragsarzt überprüft die Indikation und füllt den Vordruck »Verordnung von medizinischer Rehabilitation« aus. Nach den Richtlinien des Gemeinsamen Bundesausschusses über Leistungen zur medizinischen Rehabilitation vom 16. März 2004 wird für die Verordnung von Rehabilitation ein Qualifikationsnachweis des Vertragsarztes erwartet: Er erhält die Genehmigung, wenn er: ▬ die Gebietsbezeichnung »Physikalische und Rehabilitative Medizin« besitzt oder ▬ über die Zusatzbezeichnungen »Sozialmedizin« oder »Rehabilitationswesen« oder über die fakultative Weiterbildung »Klinische Geriatrie« verfügt oder ▬ eine mindestens 1-jährige Tätigkeit in einer stationären oder ambulanten Rehabilitationseinrichtung nachweist oder ▬ im Jahr vor Erteilung der Genehmigung mindestens 20 Rehabilitationsgutachten auch für andere Sozialleistungsträger (insbesondere Rentenversicherung) erstellt hat oder ▬ an einer Fortbildung von 16 h mit Erfolg teilgenommen hat, die von der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und den Spitzenverbänden der Krankenkassen anerkannt ist. Gegenstand dieser Fortbildung sind die Handhabung dieser Richtlinien, insbesondere Grundlagen der ICF und Inhalte der verordnungsfähigen Leistungen der Rehabilitation. Die Inhalte der Fortbildung sind in einem Curriculum vorzugeben, auf das sich die Partner dieser Richtlinien verständigen. Vertragsärzte, die nicht über eine dieser Zusatzqualifikationen verfügen, dürfen Leistungen zur medizinischen Rehabilitation zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversi-

cherung nur noch innerhalb eines Zeitraums von einem Jahr nach Inkrafttreten dieser Richtlinien verordnen.

Ambulante Nachsorge Rehabilitation setzt sich in der langjährigen ambulanten Nachsorge fort. Evidenz für die Wirksamkeit einer frühen Rezidiverkennung im Rahmen der Nachsorgediagnostik gibt es nur für Hoden- und Harnblasentumoren. Insofern setzen sich mehr und mehr die Bedeutung der Lebensqualität und Befindlichkeit der »ehemaligen« Tumorpatienten und die Erkennung individuellen Unterstützungsbedarfs im Sinne rehabilitationsmedizinischer Ziele als Leitlinien urologisch-onkologischer Nachsorge in der ambulanten Betreuung durch (Weißbach u. Dieckmann 2005; Schubert-Fritschle et al. 2005). 14.1.6 Qualitätsmanagement

SGB V § 135a Abs. 2 verpflichtet nicht nur Krankenhäuser (seit 1989) zur Qualitätssicherung, sondern seit 2003 (Gesundheitsmodernisierungsgesetz) auch niedergelassene Ärzte. Die gesetzliche Verpflichtung besteht auch für medizinische Versorgungszentren, Erbringer von Vorsorgeleistungen und Rehabilitationsmaßnahmen sowie für alle Einrichtungen mit einem Versorgungsvertrag nach § 111a. Die Verpflichtung beinhaltet die Beteiligung an einrichtungsübergreifenden Maßnahmen zur Qualitätssicherung mit dem Ziel, die Ergebnisqualität zu verbessern, und die interne Einrichtung eines Qualitätsmanagements, das kontinuierlich weiter zu entwickeln ist. In § 137 SGB V werden die Anforderungen an ein Qualitätsmanagement spezifiziert. Vahlensieck hatte 2001 die Daten der urologischen Rehabilitation von Krankenkassen und Rentenversicherungsträgern der Jahre 1997/1998 analysiert und kam zu dem Schluss, dass nur 17% der urologischen Rehabilitationskliniken wirklich urologisch geleitet waren, nur 25% hatten einen präsenten Urologen und nur 10% der Kliniken waren urologisch komplett ausgestattet (Flow, Sonographie, Röntgen, Urodynamik, Endoskopie). Um die Ergebnisqualität zu sichern, wurden strukturelle Voraussetzungen und Merkmale der Prozessqualität erarbeitet (Vahlensieck et al. 2005) Für die kooperierenden Rehabilitationseinrichtungen haben die Deutsche Rentenversicherung (1994) und auch die Krankenkassen Qualitätssicherungsprogramme entwickelt. Diese sehen u. a. für die Ergebnisqualität regelmäßige Nachbefragungen repräsentativer Rehabilitandenstichproben jeder Rehabilitationseinrichtung mittels Fragebögen vor, bei denen Beschwerden, Gesundheitsstatus und -veränderungen, Lebensqualitätsparameter, Behandlungsergebnisse, Zufriedenheit mit den spezifi-

14

210

Kapitel 14 · Rehabilitation

zierten Maßnahmen erfasst und im Vergleich mit anderen vergleichbaren Rehabilitationseinrichtungen anonymisiert quantifiziert dargestellt werden (»bench marking«). Die Qualität der Entlassungsberichte wird als Paradigma für die Prozessqualität in einem Peer-review-Verfahren beurteilt. Die zu erbringenden Leistungen sind von den Kostenträgern in einem Katalog spezifiziert und definiert worden und werden systematisch erfasst. Strukturrelevante Daten werden regelmäßig erfasst und kontrolliert. Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung des internen Qualitätsmanagements bestehen in einigen Rehabilitationskliniken bereits Qualitätsstandards, die über die Anforderungen der Kostenträger hinausgehen.

14.1.7 Urologisch-onkologische Rehabilitation

14

Allgemeine Rehabilitationsziele Tumornachsorge/Diagnostik Diagnostik und Therapie einer urologisch-onkologischen Erkrankung werden heute prinzipiell von niedergelassenen Kollegen oder im Akutkrankenhaus durchgeführt. Auch die erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen können in der Regel ambulant oder durch kurzfristige stationäre Aufnahme zum Re-Staging durchgeführt werden. In der Rehabilitation steht die Behandlung der Tumorerkrankung nicht im Vordergrund, kann jedoch in Absprache mit Vor- und Nachbehandlern fortgeführt oder eingeleitet werden. Die Rehabilitation konzentriert sich auf die Folgen und Auswirkungen maligner urogenitaler Erkrankungen und deren Behandlung und soll somit die gesundheitsbezogene Lebensqualität verbessern. Dennoch gehört ein möglichst genauer Aufnahmestatus zur Grundlage adäquater Rehabilitation. Sowohl für den Patienten als auch für den Rehabilitationsmediziner, für den Operateur und den betreuenden niedergelassenen Urologen sind Kontrollen auf Tumoraktivität von entscheidender Bedeutung, wobei weiterführende Diagnostik, z. B. mittels NMR, oder nuklearmedizinische Untersuchungen nicht zum primären Aufgabenfeld der Rehabilitation gehören, im Einzelfall jedoch während einer Rehabilitation notwendig werden können. Im Rahmen der AHB-Verfahren wird die exakte Aufnahmediagnostik und Statusdokumentation mittlerweile auch zum Instrument der Qualitätssicherung für das zuweisende Krankenhaus. Allgemeinbefinden Das Allgemeinbefinden nach urologisch-onkologischer Erkrankung und Therapie wird von sehr vielen Faktoren beeinflusst. Zu berücksichtigen sind beispielsweise Krankheitsverarbeitung, mitgeteilte Tumorprognose, perioperative Komplikationen, Behandlungsfolgen/postoperative Funktionsstörungen, Stoffwechselumstellung nach radikalen Operationen, Anämie, Schmerzen etc. Der vom

Rehabilitanden selbst eingeschätzte allgemeine Gesundheitszustand integriert alle Dimensionen und Faktoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. In einer großen multizentrischen onkologischen Rehabilitationsstudie der Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämpfung der Träger der gesetzlichen Kranken- und Rentenversicherung im Land Nordrhein-Westfalen (ARGE-Studie 2002) wurden exemplarisch für die urologisch-onkologische Rehabilitation 153 Patienten nach radikaler Prostatektomie monozentrisch während einer 3- bis 4-wöchigen stationären AHB und im weiteren Verlauf über 1 Jahr lang in Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Behandlern multidimensional untersucht, die Daten extern evaluiert. Die subjektive Globaleinschätzung für den allgemeinen Gesundheitszustand zeigte sich im Lebensqualitätsmessinstrument QLQ-C30 der EORTC von 48,5 auf 63,8 Punkte signifikant verbessert. Auch Parameter der allgemeinen somatischen Befindlichkeit konnten auf den Symptomskalen des QLQ-C30 für Müdigkeit und Abgeschlagenheit, Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Schmerz, Luftnot, Schlafstörungen und Obstipation signifikant verbessert werden.

Komorbidität In der urologisch-onkologischen Rehabilitation ist das durchschnittliche Lebensalter der Rehabilitanden höher als sonst in der stationären Rehabilitation über die Rentenversicherungsträger zur Wiederherstellung der beruflichen Leistungsfähigkeit üblich. Entsprechend ausgeprägter finden wir tumorunabhängige Begleiterkrankungen mit Auswirkungen auf die aktuelle Rehabilitation, die Lebensqualität und das Mortalitätsrisiko. Unverantwortlich erscheint uns ein fachspezifischer Scheuklappenblick, der Störungen außerhalb des eigenen Fachgebietes ignoriert. Was nützt die beste High-techNeoblase, wenn wir den Patienten aufgrund seiner unbehandelten Risikofaktoren durch ein kardiovaskuläres Ereignis verlieren? Oft ist auch erst eine Vorbehandlung der Begleiterkrankung erforderlich, um fachspezifische urologische Rehabilitation zu ermöglichen, beispielsweise bei schmerzhaften Blockierungen in der Wirbelsäule, bei sonst eingeschränkter Beweglichkeit oder Darmfunktions- und Stoffwechselstörungen. Jeder Rehabilitationsmediziner benötigt daher eine hohe allgemeinmedizinische Kompetenz. Zusätzlich halten wir ein interdisziplinäres Rehabiltationsteam unter Einbeziehung von Ärzten anderer Fachrichtungen für unentbehrlich. Datenlage

Etwa die Hälfte unserer Patienten erhält im Laufe einer Rehabilitationsmaßnahme eine konsiliarische nichturologische Vorstellung. Ungefähr 1/3 wird psychiatrisch oder psychologisch-psychotherapeutisch vorgestellt, etwa 1/3

211 14.1 · Allgemeine Grundlagen

bedarf einer orthopädischen Mitbehandlung, ca. 20% werden internistisch, je ca. 5% neurolgisch und gynäkologisch mitbehandelt. Bei ca. 1/3 unserer Rehabilitanden ist eine Überwachung des Blutdrucks und ggf. Adaptation einer antihypertensiven Medikation notwendig, ca. 14% leiden an kardiovaskulären Beschwerden, bei 6,6% muss ein Diabetes mellitus internistisch überwacht und optimiert werden.

Leistungsfähigkeit Am Beispiel der wegen Prostatakarzinoms radikal prostatektomierten Patienten hatten wir zeigen können, dass durch eine stationäre AHB sämtliche Parameter der körperlichen Leistungsfähigkeit (WHO-Performance-Index, Ärztlicher Therapiebedarf für Leistungseinschränkungen, QLQ-C30-Skala für funktionellen körperlichen Status, SF-36-Skala für körperliche Funktionsfähigkeit, Skala für körperliche Leistungsfähigkeit im Prostata-Zusatzmodul des QLQ und ergometrische Leistungsobjektivierung in Watt) signifikant gebessert werden (ARGE 2002). Psychoonkologie Psychoonkologie in der Rehabilitation versteht sich als psychosoziale Unterstützung von an Krebs erkrankten Patienten. Hinweis

I

I

Durch die Diagnose Krebs, durch die meist erforderliche radikale Therapie und die möglichen Behandlungsfolgen entstehen häufig seelische Belastungen und soziale Veränderungen, die einen speziellen Unterstützungsbedarf begründen.

Die psychoonkologischen Aspekte bei Prostatakarzinom zeigt ⊡ Abb. 14.5.

Datenlage

Bereits 1991 wurden 66 Patienten, die wegen eines Prostatakarzinoms zur stationären urologisch-onkologischen Rehabilitation kamen, zu ihrer Befindlichkeit und zu ihren Erwartungen und Bedürfnissen an die Rehabilitation befragt. 56% gaben seelische Beeinträchtigungen, 55% reaktive Schlafstörungen an, ca. 30% in starker oder sehr starker Ausprägung. 50% der Befragten erwarteten speziell psychosoziale Unterstützung in der Rehabilitation, 70% wünschten Informationen zur Krankheitsbewältigung. Diese Ergebnisse wurden in der Folge an 1731 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom überprüft: 38% erhielten auf ihren Wunsch hin psychoonkologische Einzelgespräche, im Durchschnitt hatte jeder Patient 1,2 Kontakte mit einem Psychotherapeuten. 1996 wurden 424 konsekutive Patienten in der stationären urologisch-onkologischen Rehabilitation, davon ca. 25% Frauen und knapp die Hälfte im AHB-Verfahren, nach Symptomen, Belastungsgefühl und Unterstützungsbedarf evaluiert. 43% litten aktuell und in Reaktion auf das Krankheitsgeschehen an Symptomen wie Schlafstörungen, Grübeln, Angst, bedrückte Stimmung, affektive Instabilität, Unruhe. 35% fühlten sich psychisch belastet. 14% waren sozial (beruflich, finanziell, familiär oder partnerschaftlich) belastet. 31% aller Patienten wünschten ein psychosoziales Unterstützungsgespräch, im AHB-Verfahren 37%. 1998 wurden 50 konsekutive Patienten nach radikaler Prostatektomie im AHB-Verfahren mit der deutschen Version der Hospital Anxiety and Depression Scale untersucht. Eine psychiatrisch relevante Angst wiesen 4%, eine relevante Depression 6% auf. Im Lebensqualitätsinstrument SF-12 gaben 40% an, aufgrund seelischer Belastung in den Alltagsaktivitäten eingeschränkt zu sein. 64% berichteten Entmutigung und Traurigkeit, 12% in einer schweren Ausprägung. 83% litten an reaktiver Nervosität, 21% in schwerer Ausprägung. In der Beschwerdeliste von Zerssen, die körperliche und psychovegetative Befindlich-

Kennzeichen der psychischen Situation der Patienten Angst

Diagnose: 4- vor Rezidiv 4- vor Siechtum 4- vor Tod 4- vor Verlassen-

werden

4- vor Ausgrenzung 4- vor Veränderung

der sozialen Rolle und Familie, Beruf Freundeskreis

Trauer Depression Selbstwertverlust Beeinträchtigung der Geschlechterrolle Informationsbedürfnis ⊡ Abb. 14.5. Psychoonkologische Aspekte bei Prostatakarzinompatienten

Psychotherapie:

4- Belastungsreaktion 4- reaktive Depression

4- Einzeltherapie/Paargespräche 4- Gruppentherapie 4- psychosexuelle Betreuung

Kennzeichen der Psychotherapie: 4- supportiv 4- expressionsfördernd 4- kognitiv-informativ

14

212

Kapitel 14 · Rehabilitation

keitsstörungen erfasst, wiesen 15% dieser Patienten eine sichere Störung auf. Bei allen Erhebungen fiel eine Tendenz zur »übernormalen« Selbstdarstellung auf im Vergleich zu Normalstichproben der Bevölkerung oder zu aktuellen Kontrollgruppen. Von den 153 in der ARGE-Studie (2002) befragten Patienten hatten 33% während der stationären Rehabilitation psychoonkologische oder psychotherapeutische Einzelgespräche erhalten. In der Literatur wird die Prävalenz einer behandlungsbedürftigen Depression bei onkologischen Patienten auf durchschnittlich 20% geschätzt, tendenziell eher niedrig, da bereits etwa 1/3 aller Patienten eines Allgemeinkrankenhauses als psychisch behandlungsbedürftig angesehen werden muss (Zettl et al. 2005). Zu den durchgeführten psychoonkologischen Maßnahmen und psychosozial wirksamen Faktoren gehören beispielsweise: psychologische Einzelberatungen zur

14

Krankheitsbewältigung, supportive psychotherapeutische Einzelgespräche, Paar- und Angehörigenberatung durch Ärzte und Psychologen, psychoedukative und indikationsbezogene Vorträge mit anschließender Diskussion, ärztliche Lebensführungsberatung, Gesundheitstraining, allgemein psychoonkologische und indikationenspezifische Gesprächskreise, gesundheitsorientiertes und ressourcenaktivierendes Klinikmilieu, Psychotherapie, kognitives und Hirnleistungstraining, Ergotherapie, Kreativtherapie, Klinikseelsorge, Entspannungstechniken. Als Effekt lässt sich festhalten: Sämtliche psychosoziale Skalen des Lebensqualitätsmessinstruments QLQ-C30 der EORTC besserten sich in der ARGE-Studie (2002) signifikant während der postoperativen 3- bis 4-wöchigen stationären Rehabilitation, ebenso sämtliche Skalen des SF-36 mit Ausnahme der allgemeinen Gesundheitswahrnehmung. Das Gefühl, durch die bisherige Behandlung psychisch belastet zu sein, konnte signifikant reduziert werden. Der ärztlich festgestellte Therapiebedarf für Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depressivität, Krankheitsbewältigung, Informationsbedarf, krankheitsgerechtes Verhalten, Körperbildakzeptanz, Selbstwertgefühl und soziale Integration konnte jeweils signifikant vermindert werden. Die erreichten Verbesserungen waren in den Nachuntersuchungen im Wesentlichen stabil. Weitere statistisch relevante Verbesserungen wurden nach 6 Monaten noch für Depressivität und emotionale Rollenfunktion, nach 12 Monaten für die allgemeine Lebensqualität nachgewiesen, eine Verschlechterung für das psyschische Wohlbefinden nach 6 Monaten. Nicht geheilte Patienten mit fehlender PSA-Sanierung stellen sich (auch) hinsichtlich der sozialen und kognitiven Funktionsfähigkeit, des sozialen Wohlbefindens, der Vitalität und der allgemeinen Lebensqualität signifikant stärker beeinträchtigt dar, als geheilte Patienten.

Am Beispiel von radikal zystektomierten Patienten mit Urostomie-Anlage hatten Kulaksizoglu et al. (2002) in einer Langzeituntersuchung gezeigt, dass die Funktionsskalen im QLQ 3 Monate nach der Operation am schlechtesten und erst nach 12 Monaten erholt waren, die Symptomskalen zeigten erst nach dem 12. Monat eine signifikante Verbesserung. Im April 2005 hatte T. Küchler (Kiel) auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie Hinweise auch auf eine verbesserte Überlebenszeit bei psychoonkologischer Intervention nur während des Klinikaufenthaltes bei Patienten mit malignen gastrointestinalen oder hepatopankreatischen Malignomen präsentiert. Dennoch sollte Psychoonkologie nicht als kurativ intendiertes Verfahren missverstanden werden.

Soziale Unterstützung Die Aufgaben des Sozialdienstes in Rehabilitationskliniken sind vielfältig. Im Vordergrund stehen beispielsweise Information, Beratung und Hilfestellung für sozialrechtliche Fragestellungen, z. B. zu Fragen des Krankengeldes, Übergangsgeldes, der Eigenbeteiligung und Zuzahlungen einschließlich der Härtefall- und Sonderbestimmungen, zu Leistungen der Sozialhilfe, des Härtefonds der Deutschen Krebshilfe oder der Pflegeversicherung, des Schwerbehindertenrechts, der Heil- und Hilfsmittelversorgung, Möglichkeiten der beruflichen Rehabilitation und weitere mögliche Rehabilitationsmaßnahmen. Jedoch beinhaltet das Spektrum auch die Vermittlung von Kontakt- und Beratungsstellen oder Selbsthilfegruppen für an Krebs erkrankte Menschen in Wohnortnähe, Organisation vorübergehender pflegerischer oder Haushaltshilfen oder eines Pflege- oder Hospizplatzes. Berufliche Hilfen Aufgrund des durchschnittlich höheren Lebensalters der Rehabilitanden in der urologisch-onkologischen Rehabilitation haben die Fragen der beruflichen Leistungsfähigkeit nicht den Stellenwert, der ihnen sonst in der medizinischen Rehabilitation zukommt. Datenlage

Am Beispiel des Prostatakarzinoms finden sich bei Diagnosestellung 37,5% der betroffenen Männer erwerbstätig, bei Aufnahme zur AHB nur noch 27,3%, 12 Monate nach AHB nur noch 13,5%. Ungefähr 50% des Verlustes an Erwerbstätigkeit kommt durch Eintritt in den (auch vorzeitigen) Altersruhestand zustande, die andere Hälfte ist bedingt durch die Karzinomerkrankung und eventuelle Behandlungsfolgen (Seger 2002). Aktuell sehen wir einen deutlichen Trend, dass urologisch-onkologische Diagnosen bei zunehmend jünge-

213 14.1 · Allgemeine Grundlagen

ren, erwerbstätigen Patienten gestellt werden, sodass der Einfluss einer stationären Rehabilitation auf die berufliche Reintegration einen zunehmenden Stellenwert haben wird. Für die noch Erwerbstätigen ist der Erhalt bzw. die Wiedergewinnung eines ausreichenden beruflichen Leistungsvermögens von zentraler Bedeutung. Auf der Basis von Verlauf und Entlassungsevaluation des Leistungsvermögens und seiner Einschränkungen wird in Zusammenarbeit mit dem Rehabilitanden eine sozialmedizinische Begutachtung durchgeführt, die das positive und negative Leistungsbild beschreibt und Bedingungen (z. B. Einschränkungen, Hilfmittel, besondere Arbeitsplatzgestaltung) für eine erfolgreiche Berufstätigkeit bei einer eventuellen bleibenden Behinderung entsprechend formuliert. Dabei werden auch bedarfsgerecht berufsfördernde Leistungen vorgeschlagen, von der stufenweisen Wiederaufnahme der Berufstätigkeit über Arbeitsplatzanpassung, Arbeitserprobung, Eingliederungshilfen bis zur Fortbildung, Berufsfindung und Umschulung. Gelegentlich kann auch eine zeitlich befristete Berentung vorgeschlagen werden.

Information Adäquate Information ist die Voraussetzung zu selbstbestimmter Entscheidung. Inadäquate Information kann zu schweren Fehlentscheidungen und heftigen psychischen Fehlreaktionen führen. Ärztliche Führung im »Informationsdschungel« (Delbrück 2003, S. 299) ist unverzichtbar. Datenlage

In einer Befragung von Patienten, die wegen eines Prostatakarzinoms ein stationäres onkologisches Rehabilitationsverfahren absolvierten, erwarteten 80% auch Information über unkonventionelle Heilmethoden, 76% zusätzliche Informationen zu Genese und Therapie des Karzinoms, 74% Informationen zur Behandlung von Funktionsstörungen infolge der Primärtherapie, 70% Informationen zur erfolgreichen Krankheitsbewältigung, jeweils knapp 50% zum Sozialrecht/zu sozialen Hilfen und zur sexualmedizinischen Rehabilitation. Zum Zeitpunkt der Therapieentscheidung fühlten 63% aller Männer mit Prostatakarzinom Entscheidungsstress, 1 Jahr nach der Primärtherapie immer noch 42% (Steginga et al. 2004). Wegen Prostatakarzinoms Unterstützung suchende Männer wiesen zu 38% psychischen Stress auf (Balderson u. Towell 2003). Da die Primärinformation häufig noch im Stadium des »akuten Schocks« erfolgt, wird sie oft nur partiell aufgenommen. In der stationären Rehabilitation haben Vorträge, Gesprächskreise, Einzelgespräche mit Ärzten, Psychologen und Sozialarbeitern auch die Aufgabe einer Nacharbeitung und Verarbeitung der Informationen im Sinne einer Konsolidierung, Einordnung, Bewertung, Erlebnisverarbeitung

und Perspektivengewinnung. Gesundheitserzieherische und psychoedukative Gesichtspunkte werden nicht mit dem »erhobenen Zeigefinger«, sondern als attraktive Option, wieder selbst handelndes Subjekt zu werden, integriert. Im Rahmen der Ermutigung zur Partizipation können auch Kontakte zu Selbsthilfegruppen vermittelt werden, mit denen vielfach eine gute Zusammenarbeit besteht. Der ärztlich eingeschätzte Informationsbedarf der Rehabilitanden im AHB-Verfahren nach radikaler Prostatektomie wird auf einer Goal Attainment Scale (von 0= kein Informationsbedarf bis 6= sehr starker Informationsbedarf) durch die konzertierten Maßnahmen innerhalb von 3–4 Wochen von 3,03 auf 0,10 signifikant gesenkt.

Prävention Zwar hat die urologisch-onkologische Rehabilitation nicht wie die urologisch-onkologische Primärtherapie das Ziel, die Überlebenszeit nach einer malignen Erkrankung zu verlängern, sondern konzentriert sich auf die Lebensqualität nach Tumorerkrankung und -behandlung. Dennoch haben onkologische und allgemeine Gesundheitsprävention einen traditionell sehr hohen Stellenwert. Das Konzept der Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen hat auch in einer onkologischen Rehabilitationsklinik seinen Platz und findet zusätzlich seine onkologischen Entsprechungen: Viele Faktoren sind bekannt, die ein Erkrankungsrisiko modulieren. Sie werden im Gesundheitstraining systematisch bearbeitet. Neben zu vermeidenden toxischen (auch beruflichen) Einflüssen, z. B. bei Urothelkarzinomen, werden die Prinzipien gesunder Ernährung nach den Erkenntnissen der DGE (Deutsche Gesellschaft für Ernährung) dargestellt, Nahrungsergänzungen mit Vitaminen, Spurenelementen u. a. kritisch diskutiert, der Einfluss von regelmäßiger Bewegung und von Ausdauersportarten (z. B. Sommer et al. 2002) wie auch der Aspekt der Selbstfürsorge und Psychohygiene hervorgehoben. Bezüglich alternativer komplementärmedizinischer Verfahren ist eine gesunde Skepsis bezüglich möglicher Nebenwirkungen, Schädigungen und finanziellen Risiken sicherlich angebracht, wenn auch nicht alle unkonventionellen Methoden per se wirkungslos sein müssen. Eine wissenschaftlliche Auseinandersetzung mit diesen Verfahren nach evidenzbasierten Maßstäben setzt jedoch erst langsam ein (z. B. Luboldt et al. 2002). Indikationsspezifische Rehabiliationsziele Harninkontinenz Die postoperative Harninkontinenz nach radikalchirurgischen Beckeneingriffen bleibt trotz verbesserter Operationstechniken durch die absolute Zunahme ope-

14

214

Kapitel 14 · Rehabilitation

rativer Eingriffe wie radikale Prostatektomien und radikale Zystektomien ein gesellschaftlich relevantes Problem ( Kap. 14.2). Unspezifische gluteale Kneifübungen und Beckenbodengymnastik wie bei der Stressinkontinenz der Frau sind obsolet. Ein effektives Kontinenztraining muss sphinkterbezogen sein und die zu trainierenden Muskelfasertypen (»fast twitch«, »slow-twitch« und Intermediärtyp) entsprechend dem Grad der Inkontinenz berücksichtigen, je nachdem, ob eine kurzfristig höhere Kraftentwicklung (bei Grad I) oder eine Ausdauerkraftentwicklung (Grad II) oder überhaupt eine basale Tonisierung (Grad III) angestrebt wird (⊡ Abb. 14.6). Das multimodale Kontinenztraining (Otto et al. 1997, 1998) sieht prinzipiell nach radikaler Prostatektomie

Anatomie des Beckens, Physiologie der Blase, Lernprozesse Mobilisation der ganzen WS, des Beckens, der Hüftgelenke, der Blase und Bauchorgane Propriozeptive Erkennung der Muskulatur Differenzierung agonistische, antagonistische und synergistische Muskeln Differenzierung Harnröhre, Rektum distaler urethraler Sphinkter (Slow-twitch-Fasern) Mm. pubococcygei (Slow-twitch- und Fast-twitch-Fasern) Persönliche Strategie: Verhaltensänderung/Übungsprogramm

14

⊡ Abb. 14.6. Prinzipien des Kontinenztrainings

bei Grad I ein reines physiotherapeutisches Training, ab Grad II die Berücksichtigung der zwangsläufig bei Veränderung des Harnblasenverschlusses konkomitierenden Blasendysfunktion und bei Grad III die Option der zusätzlichen Elektrostimulation vor (⊡ Abb. 14.7). Bevorzugt bei höhergradiger Inkontinenz kommt das endoskopische Video-Biofeedback-Sphinktertraining zum Einsatz, um ein optimales Training zu gewährleisten (⊡ Abb. 14.8; Hoffmann et al. 2001). Dieses Basisschema wird individuell angepasst an die erhobenen, insbesondere urodynamischen und videoendoskopischen Befunde. Nach radikaler Zystektomie erfordert die Neoblaseninkontinenz ein gesondertes Behandlungskonzept: Dabei wird für Patienten mit Neoblasen ein spezielles Gruppenprogramm angeboten, bei dem neben dem Sphinktertraining insbedondere neoblaseneduktative Maßnahmen unter intensiver Verwendung von Miktionsprotokollen mit Ein- und Ausfuhrbilanzen integriert sind. Bestandteile des Rehabilitationskonzepts für Neoblasen sind: Vorsichtiger Kapazitätsaufbau der Neoblase unter unbedingter Vermeidung von Überdehnung, spezielles Sensibilitätstraining zur Förderung des Ersatzgefühls für die Neoblasenfüllung, spezielle Edukationsmaßnahmen zur Vermeidung nächtlicher Neoblasenenuresis, Neoblasenspülungen in Abhängigkeit von Verschleimung und muköser Obstruktionsgefahr bis hin zum Erlernen des intermittierenden Selbstkatheterismus, mukolytische Maßnahmen, Regulation der postoperativen häufigen Darmfunktionsstörungen einschließlich diätetischer Beratungen in Einzel- und Gruppenunterricht und Überwachung des Säure-Basen-Haushalts. Viele Faktoren können die Inkontinenz nach radikaler Beckenoperation mitbedingen und unterhalten. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung, eine exakte Ursachenanalyse bei verzögerter Kontinenzgewinnung durch-

Stress II

Stress III

Kontinenztraining + anticholinerge Therapie Stress I

Stress 0

Stress III Persistenz

Kontinenztraining plus Elektrostimulation plus anticholinerge Therapie

Stress I-II

Persistenz

Komplizierende Faktoren

⊡ Abb. 14.7. Multimodales Kontinenztraining

Urodynamik, Videocystoskopie u. Sphinktertraining Stress I-II

Persistenz

Kontinenz

artefizieller Sphinkter

Kontinenztraining

Kontinenz

215 14.1 · Allgemeine Grundlagen

⊡ Abb. 14.8. Urethraler Sphinkter in der Videoendoskopie

zuführen. Dazu gehören beispielsweise urodynamische Druckflussstudien und Urethradruckprofile, Endoskopie, am besten mit gleichzeitigem Video-Biofeedback-Sphinktertraining, gezielte Laboruntersuchungen und interdisziplinäre Abklärung neurologischer, orthopädischer und anderer Ursachen und Kofaktoren und resultierende spezifische Behandlungsmaßnahmen.

Hemmnisse der Kontinenzgewinnung ▬ Patient findet den externen urethralen Sphinkter ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

nicht Dyskoordination mit akzessorischer Muskulatur Urodynamische Funktionsveränderungen Anastomosenstenose/subvesikale Obstruktion Infekte Begleiterkrankungen

Die kurz- und langfristige Effektivität dieses Vorgehens ist belegt. Durch reines Kontinenztraining konnte eine postoperative Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie, die durchschnittlich bereits über 7 Monate persistierte und überwiegend stark ausgeprägt war, bei 76% der Rehabilitanden innerhalb von 4 Wochen zu sozialer Kontinenz gebracht werden (1998). Eine eigene Studie zum Effekt einer blasenfunktionsstabilisierenden Medikation bei höhergradiger postoperativer Inkontinenz (zusätzlich zum Kontinenztraining) ergab signifikante Vorteile (n=120) für den Grad der Inkontinenz, das durchschnittliche Miktionsvolumen, den maximalen und mittleren Flow und die Miktionsfrequenz (Otto et al. 1999). Urodynamisch (n=42) fand sich eine Tendenz zu verbessertem maximalem Verschlussdruck bei erhöhtem Miktionsvolumen, signifikant fanden sich Füllungsvolumina bis zum ersten Harndrang, intravesikaler Druck beim ersten Harndrang, maximale Blasenkapazität und maximaler Flow verbessert. Wir konnten auch zeigen, dass die Elektrostimulation eine drittgradige Harninkontinenz schneller zur Besserung bringt, wohingegen eine erstgradige Inkontinenz an der Heilung gehindert wird (⊡ Tab. 14.1; Dombo et al. 1997). In einer neueren randomisierten prospektiven Untersuchung bei drittgradig inkontinenten Patienten konnte die signifikante Wirksamkeit der Elektrostimulation in Ergänzung zum Kontinenztraining in Abhängigkeit von der tatsächlichen Gerätenutzung beeindruckend bestätigt werden, wobei eine perineale Stimulation mit Oberflächenelektroden signifikante Vorteile gegenüber einer rektal applizierten Sonde aufwies (⊡ Tab. 14.2; Hoffmann et al. 2005). Insgesamt werden durch das multimodale Kontinenztraining sämtliche Inkontinenzparameter durch die stationäre Rehabilitation signifikant gebessert (ARGE 2002).

Erektile Dysfunktion, Libido und Sexualität Datenlage

In der ARGE-Studie litten 99% der Patienten an einer erektilen Dysfunktion (ED), 95% an einer kompletten. In einer Übersicht von 2100 konsekutiven Rehabilitanden nach radikalchirurgischer urologischer Beckenoperation fanden wir 2000 5,2% der Patienten nach RPE und 4,7% nach radikaler Zystektomie (ZE) in der Erektion unbeein-

⊡ Tab. 14.1. Kontinenztraining versus Kontinenztraining plus p.a.-Elektrostimulation Parameter

Monotherapie

Kombination

Signifikanzniveau

Grad I

+

–

p=0,0297

Grad III

+

++

p=0,0182

14

216

Kapitel 14 · Rehabilitation

⊡ Tab. 14.2. Inkontinenzparameter drittgradig inkontinenter Patienten Parameter

14

Elektrostimulation Rektal applizierte Sonde

Perineale Stimulation mit Oberflächenelektroden

Ärztlicher Therapiebedarf (0–6)

4,65

1,55

Stamey-Grad (1–3)

2,3

1,0

Inkontinenzskala QT (0–10)

5,69

2,87

Pad-Test [ml/h]

81,8

48,4

Vorlagen tags

4,09

1,78

Vorlagen nachts

1,41

0,37

Miktionsfrequenz tags

7,3-mal

4,8-mal

Miktionsfrequenz nachts

2,5-mal

1,4-mal

Miktionsvolumen [ml]

189

267

Qmax [ml/s]

19,9

24,7

Qmed [ml/s]

9,2

12,1

QLQ-Zusatzmodul: »Probleme bei Miktion« (1–4)

2,81

2,21

QLQ-Zusatzmodul: »Schmerzen bei Miktion« (1–4)

1,75

1,39

trächtigt, eine partielle ED bei 5,2% nach RPE und 2,7% nach ZE, sodass die Rate kompletter ED bei 88,6% nach RPE und 92,6% nach ZE lag. Präoperative sexuelle Aktivität mit geschlechtsverkehrsfähigen Erektionen gaben 76% der Patienten nach RPE, 65% nach ZE an mit altersabhängiger Abnahme. Bei 239 Patienten mit primärer Radiotherapie (RT) oder Hormonablation waren 62,3% prätherapeutisch geschlechtsverkehrsfähig. Auch bei beidseitiger Schonung des neurovaskulären Bündels ist die langfristige Wiederherstellung geschlechtsverkehrsfähiger Erektionen noch nicht optimal. Die Häufigkeit der ED nach nervschonender RPE wird zwischen 14 und 66% angegeben, nach Radiotherapie zeitabhängig bei 51–85% gefunden (Sperling u. Noldus 2003). Nur ca. 2/3 aller betroffenen Rehabilitanden haben einen sexualmedizinischen Beratungswunsch. 71% der beratenen Patienten führen dann erektionsfördernde Maßnahmen durch, die bei 69% zu einem zufriedenstellenden Ergebnis führten. Im Laufe der Jahrzehnte haben wir gelernt, dass Akzeptanz und Erfolgsrate einer Methode auch von der Einstellung des verordnenden Arztes abhängen. Durch prophylaktische Maßnahmen sollen postoperativ sich noch entwickelnde ischämische Defizite im

neurovaskulären Bündel und bei fehlender Oxygenierung konsekutiv auftretende Atrophie und Fibrose in den glatten Muskeln und im Endothel der Schwellkörper verhindert werden. Durch Schwellkörperinjektionstherapie mit Prostaglandin E1 3-mal/Woche (Montorsi et al. 1997) bzw. auch durch alleinige Gabe von Sildenafil oral, noch deutlicher bei Kombination (Montorsi et al. 2002) kann bei neuroprotektiv operierten Patienten die Rate postoperativer spontaner Erektionen signifikant verbessert werden. Durch eine fachspezifische urologische stationäre Rehabilitation wird der Therapiebedarf für »erektile Dysfunktion«, »Sexualitätsprobleme« und »Familienund Partnerschaftsprobleme« signifikant vermindert. Im QLQ-Zusatzmodul Prostata finden sich in der Patientenselbsteinschätzung während der stationären Rehabilitation signifikante Verbesserungen im Leiden an der reduzierten sexuellen Aktivität, am verminderten sexuellen Vergnügen, an reduzierter Libido und an sexualitätsbedingten Partnerschaftsproblemen (ARGE 2002). Auf dem 10-%-Niveau signifikant findet sich eine Tendenz zu höheren Erektionsfrequenzen und höherer sexueller Zufriedenheit. Es gibt Hinweise, dass auch ein frühzeitig begonnenes Schwellkörpertraining mit Vakuumerektionshilfen (VEH) günstige Effekte auf den Erhalt bzw. die Wiedergewinnung einer erektilen Funktion haben kann (Raina et al. 2002) und Sildenafil-Einnahme auch unter Androgendeprivation zu suffizienten Erektionen führen kann (Scholz u. Strum 1999). Aus grundsätzlichen Erwägungen muss eine Prophylaxe so früh wie möglich nach der Operation begonnen werden, jedoch sind optimale Methode, evtl. Dosis, Dauer der Prophylaxe und Einnahmeschemata derzeit noch nicht gesichert. Von den Patienten, die in der Rehabilitation erfolgreich VEH testeten und ein solches Gerät rezeptiert bekamen, berichten in einer Nachbefragung nach einem Jahr noch 91% eine zufriedenstellende Anwendung. Details in  Kap. 14.3.

Blasenfunktionsstörungen Notwendig sind spezielle Anamnese, Miktionsprotokoll, Uroflow, großer Urodynamikmessplatz, Sonographie und geeignete Röntgeneinheit, um eine entsprechende Diagnostik zu betreiben. Bei einem veränderten Harnblasenverschluss, sei es durch Obstruktion oder Verschlussinsuffizienz, kommt es regelhaft zu Veränderungen der dynamischen Blasenrezeptoren und der Funktionsregelkreise (Fall u. Lindström 1991). Leach et al. hatten 1987 nach urodynamischen Studien bei postoperativ stressinkontinenten Patienten eine häufige Blasenfunktionsstörung gefunden und 1996 auf die hohe klinische Relevanz einer anitcholinergen Behandlung hingewiesen.

217 14.1 · Allgemeine Grundlagen

Durch ein multimodales Kontinenztraining werden in einem 3- bis 4-wöchigen stationären Rehabilitationsverfahren die Parameter der Blasenfunktion signifkant gebessert (ARGE 2002, ⊡ Tab. 14.2). Auch die blasenfunktionsbezogenen Items im QLQ-Zusatzmodul Prostata bessern sich signifikant.

Subvesikale Obstuktion 24% unserer Rehabilitanden nach radikaler Prostatektomie weisen eingeschränkte maximale Harnflusswerte auf, davon die Hälfte de novo während der stationären Rehabilitation. Rund 10% entwickeln Hinweise auf eine progrediente subvesikale Obstruktion mit neu aufgetretener Einschränkung des maximalen Harnflusses auf <10 ml/s. 5% haben eine gesicherte schwere subvesikale Obstruktion, die bei der Hälfte bereits in der Rehabilitationsklinik behoben wird. Der ärztlich eingeschätzte Therapiebedarf (0–6) für subvesikale Obstruktion reduziert sich für das Gesamtkollektiv durch ein stationäres Rehabilitationsverfahren von 0,40 auf 0,06 signifikant (p=0,005; ARGE 2002). Anastomoseninsuffizienz Es besteht der Trend, dass durch die Verkürzung der postoperativen Verweildauer im Krankenhaus häufiger Patienten mit persistierender transurethraler Dauerkathetereinlage (DK) wegen Anastomoseninsuffizienz ins AHB-Verfahren kommen. Bisher konnten alle die Rehabilitationsklinik ohne DK verlassen nach Erreichen einer suffizienten Dichtigkeit. Harnwegsinfekte Etwa 25% unserer Rehabilitanden nach radikaler Prostatektomie (RPE) bedürfen einer testgerechten Antibiose während der stationären AHB wegen bakteriellen Harnwegsinfekts. Der Therapiebedarf für das Gesamtkollektiv reduziert sich durch die stationäre Rehabilitation von 1,0 auf 0,07 (ärztliche Therapiebedarfseinschätzung 0–6) signifikant (p=0,002; ARGE 2002). Lymphozelen und Lymphödeme Postoperative Lymphödeme finden wir nach RPE bei 3,9% der AHB-Patienten. Der für das Gesamtkollektiv niedrige Therapiebedarf (0–6) kann auf dem 5%-Niveau signifikant durch lymphtherapeutische Maßnahmen reduziert werden. Lymphozelen können im Verlauf spontan, durch die Mobilisierung und manchmal auch durch eine notwendige Lymphdrainage der unteren Extremität im Volumen zunehmen. Wir finden sie bei 4,6% der Patienten nach radikaler Beckenoperation. In der Regel sind sie gut rückläufig. Bei symptomatischen, gefäßkomprimierenden Lymphozelen sind Punktion, Drainage oder selten Marsupialisation erforderlich.

Spezielle Schmerzen Narbenschmerzen, Sitz- und Unterleibsschmerzen werden durch die stationäre Rehabilitation jeweils signifikant reduziert. Hormonausfallerscheinungen Die neoadjuvante Androgensuppression ist deutlich rückläufig. Adjuvante Androgensuppression erfolgt zumindest vorübergehend oder auf Dauer bei 7,2% des Kollektivs nach RPE. Durch vegetativ stabilisierende Maßnahmen und durch das von Hoffmann et al. untersuchte Medroxyprogesteronacetat (⊡ Tab. 14.3; Paul-Mellin-Preis 2002) kann durch die stationäre Rehabilitation sowohl der ärztlich eingeschätze Therapiebedarf als auch das subjektive Leiden an Schweißausbrüchen und Hitzewallungen (erfasst im QLQ-Zusatzmodul Prostata) signifikant reduziert werden. Auf der visuellen Analogskala (0–10) reduziert sich die Intensität der Hitzewallungen auf durchschnittlich 0,1 (ARGE 2002). Radiogene Zystitis/Proktitis Der Einfluss einer Strahlentherapie auf die Lebensqualität ist im Ausmaß mit einer radikalchirurgischen Maßnahme zu vergleichen, wenn auch durch andere Effekte bedingt. Im Vordergrund stehen obstruktive und irritative LUTS (»lower urinary tract symptoms«), irritative Darmfunktionsstörungen und längerfristig auch erektile Dysfunktion. Die radiogen induzierten Reizerscheinungen sind potenziell dauerhafter und resistenter als postoperative Funktionsstörungen. Das Behandlungskonzept sieht neben physikalischen und psychosomatischen, vegetative Funktionen beeinflussenden Maßnahmen physiotherapeutische Übungsbehandlungen mit Integration ganzheitlich-osteopathischer Ansätze vor, beinhaltet eine entsprechende oral-systemische oder bevorzugt topische antiinflammatorische Medikation in Form von Instillationen, Klistieren oder

⊡ Tab. 14.3. Therapie der Hitzewallungen mit Medroxyprogosteronacetat (1000 mg i.m.) nach hormoneller Therapie Parameter

Wert

Anzahl der Patienten

302

Alter (Jahre)

65

Monate nach Hormontherapie

17,1

Ansprechrate (%)

72,2

1 Applikation

81,1

2 Applikationen

18,9

14

218

Kapitel 14 · Rehabilitation

Rektalschaumanwendungen. Eine Übersicht ist im Folgenden dargestellt.

Blasenfunktionsstörungen nach Radiotherapie ▬ Irritative Symptomatik – Physiotherapie – Manuelle Sedierung – Medikamentöse Therapie: – Anticholinergika – Oxybutynin/Propiverin und Flavoxat – Antidepressiva – Vasopressinanaloga – Intravesikale Therapie: – Hamburger Cocktail – EMDA-Therapie

▬ Obstruktive Symptomatik – – – – –

14

α-Rezeptorenblocker Hormontherapie Antiphlogistika Phytopharmaka Suprapubische Fistel

Urostomien Sogenannte inkontinente oder nasse Urostomien wie Conduits oder Ureterokutaneostomien sind durch mögliche Undichtigkeiten der Stomaversorgung und Hautirritationen belastet. Hier steht eine optimale Stomatherapie im Vordergrund, bei der eine exakte Ursachenanalyse (z. B. Technik der Stomaversorgung, lage- und bewegungsabhängige Hautfaltenbildung, hauttypgerechte Versorgung), individuelles Training und Finden des optimalen Versorgungssystems Voraussetzungen zur Entwicklung einer zufriedenstellenden Lebensqualität darstellen. Die systematische Ausbildung des Rehabilitanden zum kompetenten Selbstversorger wird intensivst verfolgt, Angehörige werden ebenfalls beraten und angelernt. Die praktische und psychosoziale Bewältigung der Stomaanlage wird in Kleingruppen mit Ärzten und Psychologen bearbeitet. Analoges gilt für die kontinenten Harnableitesysteme wie supravesikale Pouch-Reservoirs (Kock-Pouch, Mainz-Pouch I, Indiana-Pouch) oder die transrektalen Harnableitungen (wie Ureterosigmoidostomie, Mainz-Pouch II bzw. Sigma-Rektum-Pouch, augmentierte Rektumblasen), bei denen Probleme des intermittierenden Selbstkatherismus, unwillkürlicher Urinverlust und intestinale Funktionsstörungen vorrangige Rehabilitationsziele werden können. Neben der Tumornachsorge geht es rehabilitationsmedizinisch insbesondere um die Vermeidung und Erkennung von Früh- (Thrombose, Embolie, Wundheilungsstörungen, Infekte, Pyelonephritiden, Sepsis, Darm-

funktionsstörungen bis zum Ileus, Fisteln, Lymphozelen, Urinome, Infarzierungen) und Spätkomplikationen (Stomaausgangsstenosen, Implantationsstrikturen, Elongationen, Steinbildung, Herniationen/Prolaps, dekompensierte Megareservoirs, Nierenfunktionsminderung, metabolische Veränderungen, Risiko von Sekundärmalignomen) und die psychosexuellen Folgen.

14.2

Inkontinenz

M. Goepel 14.2.1 Einleitung

Harninkontinenz bei Tumorpatienten entsteht als Therapiefolge, als direkte Tumorinfiltration des Kontinenzorgans oder als Infiltration oder Kompression der übergeordneten neuronalen Steuerungsstrukturen. Die weitaus häufigste Form ist dabei die postoperative Belastungsinkontinenz nach radikaler Prostatektomie oder Zystektomie bei organbegrenzten Tumoren von Prostata oder Harnblase. Je nach Autor und Untersuchungs- bzw. Auswertungsmodus schwanken hier die Häufigkeitsangaben beträchtlich (5–31%; Walsh et al. 2000; Fowler et al. 1993). Einflussfaktoren sind das Alter des Patienten bei Operaiton, eine prätherapeutische Bestrahlung, die Länge der membranösen Harnröhre vor und nach der Operation und eine zuvor stattgehabte transurethrale Resektion.

14.2.2 Arten der Inkontinenz

Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie und Zystektomie mit kontinenter Harnableitung ist eine Therapiefolge, die die Lebensqualität des Betroffenen mehr als die postoperative erektile Dysfunktion beeinträchtigen kann (Temml et al. 2000). Die häufigste Form der Inkontinenz bei Tumorpatienten ist die Belastungsinkontinenz nach radikaloperativen Maßnahmen wie der radikalen Prostatektomie (RPE) und Zystektomie (RZ), jedoch werden nach RPE auch neu aufgetretene Detrusorüberaktivitäten, Mischinkontinenzen und reduzierte Kontraktilitäten beschrieben (Ahlberg et al. 2002). Trotz der Etablierung des nerverhaltenden Vorgehens durch Walsh (1987) und der Beachtung strenger anatomischer Grenzen zur Schonung der Mikroanatomie des Kontinenzorgans ist die Belastungsinkontinenz in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, vom Tumorstadium und der Erfahrung des Operateurs z. B. nach radikaler Prostatektomie in unterschiedlicher Höhe zu erwarten Die Genese ist multifaktoriell und verbunden mit der Länge der funktio-

219 14.2 · Inkontinenz

nellen Urethra, der Funktion der neurovaskulären Bündel und des Blasenhalses (Chai et al. 1998; Cruz 1997). Selten sind die direkte Tumorinfiltration des Sphinkters oder Detrusors oder die Tumorinfiltration oder -kompression der neuronalen Steuerungsstrukturen auf pelviner, spinaler oder zerebraler Ebene. Dabei ist die Form der Inkontinenz abhängig von der jeweiligen (neurologischen) Läsionshöhe. Läsionen unterhalb des sakralen Miktionszentrums S2–4 sind als schlaffe Lähmungen des Detrusors und/oder Sphinkters zu klassifizieren und resultieren in einer Überlauf- oder Durchlaufinkontinenz. Läsionen auf der spinalen oder zerebralen Ebene führen zur Detrusorhyperreflexie oder zum Verlust der zerebralen Hemmung mit den entsprechenden verschiedenen Formen der Dranginkontinenz. Aus Platzgründen soll im Folgenden vor allem auf die Therapieformen und -ergebnisse der Belastungsinkontinenz nach Tumoroperationen eingegangen werden.

14.2.3 Therapieziele

Die Therpieziele der Rehabilitation bei Tumorpatienten richten sich nach der Effektivität der Primärtherapie. Wenn die Heilung vom zugrundeliegenden Tumor gelungen ist (R0-Resektion, N0 M0-Stadium, Markernegativität) und keine anderen Einschränkungen der Lebenserwartung oder -qualität aus der Tumortherapie oder der Ausgangssituation des individuellen Patienten resultieren, muss die Rehabilitation ebenfalls die vollständige Beseitungung der Folgezustände – hier der Inkontinenz – zum Ziel haben. Ist die primäre Restitutio ad integrum nicht gelungen oder ist aufgrund von Risikofaktoren mit einem baldigen Tumorrezidiv zu rechnen, wird der therapeutische Aufwand zur Beseitungung von Folgezuständen der Primärtherapie auf ein individuell sinvolles Maß zur Wiedererlangung einer möglichst hohen Lebnsqualität mit möglichst geringem Aufwand für den Patienten zu beschränken sein. Konkret: Ein vom Prostatakarzinom geheilter und sonst gesunder , aber inkontinenter Patient wird unter Einsatz aller thrapeutischer Möglichkeiten – bis hin zur Sphinkterimplantation – zu rehabilitieren sein, während der multimorbide Patient nach Zystoprostatektomie im fortgeschrittenen Tumorstadium eher mit geringerem Aufwand rehabilitativ behandelt werden wird, wenn konservative Therapien nicht greifen.

14.2.4 Therapieformen und Ergebnisse

Zur Rehabilitation einer posttherapeutischen Belastungsinkontinenz stehen eine Reihe von Maßnahmen zur Verfügung, die nachfolgend von nichtinvasiv nach invasiv beschrieben und bewertet werden sollen. Dabei können frührehabilitative Maßnahmen (direkt postoperativ bis

30 Tage p.o.) von rehabilitativen (30Tage bis 6 Monate p.o.) und spätrehabilitativen Maßnahmen (>12 Monate p.o.) unterschieden werden. Die jeweilige Bewertung unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten ist schwierig, da oft keine prospektiv randomisierten Studien zu den einzelnen Verfahren vorliegen. Vereinzelt gibt es CochraneMetaanalysen in der Literatur, die zur Bewertung der Verfahren herangezogen werden können.

Pharmakologische Therapie Im Vordergrund der pharmakologischen Therapie nach Radikaloperationen der Prostata stehen Detrusorüberaktivitäten direkt nach Katheterentfernung oder im weiteren Verlauf der postoperativen Situation. Es werden bis zu 30% neu entstandene Detrusorhyperaktivitäten nach RPE beschrieben, die der Therapie mit Anticholinergika zugänglich sind. Aus Platzgründen wird auf eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen Stoffgruppen Tolterodin, Propiverin, Trospiumchlorid und Oxybutynin verzichtet. Seit 2004 stehen weitere M3-selektive Muskarinantagonisten (Solifenacin, Darifenacin) zur Verfügung, deren spezifischer Vorteil gegenüber den eingeführten Substanzen bisher in Head-to-head-Studien auch bei der primären Indikation idiopathische Dranginkontinenz nicht geprüft wurde. Ebenfalls seit 2004 ist ein Medikament mit der Zulassung zur Therapie bei Belastungsinkontinenz eingeführt: der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Duloxetin. Obwohl strenggenommen keine Zulassung für die postoperative Belastungsinkontinenz besteht, wird das Medikament vor allem nach radikaler Prostatektomie breit eingesetzt. Leider liegen bis heute keine Studienergebnisse zu dieser Indikation vor, sodass bei der Beurteilung nur auf die Ergebnisse bei Belastungsinkontinenz der Frau zurückgegriffen werden kann. Hier zeigt sich, dass vor allem die höheren Inkontinenzgrade profitieren (Dmochowski et al. 2003). Als Nebenwirkungen sind eine initiale Übelkeit bei mehr als 20% der Patientinnen beschrieben, die durch eine einschleichende Dosierung geringer werden soll. Die Effektivität bei genuiner Belastungsinkontinenz der Frau liegt in einer Reduktion der Inkontinenzepisoden um 50–100% bei 51% vs. 37% unter Placebo und einer Steigerung des Miktionsintervalls um 20 min vs. 2 min unter Placebo (Dmochowski et al. 2003). Konservative Therapie Die primäre konservative Therapie der Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie umfasst die Beckenbodengymanstik, die transanale Elektrostimulation, Biofeedback-Übungen und die transkutane elektrische Nervenstimulation. Alle Therapieformen zeigen moderate Erfolge bei postoperativer Inkontinenz, nur einige der vorgelegten Studien sind randomisiert oder kontrolliert

14

220

14

Kapitel 14 · Rehabilitation

und haben oft kleine, heterogene Patientengruppen. Daneben fehlen häufig der definierte Endpunkt der Untersuchung und eine Messung des Langzeiterfolges. Da der Placebo-Effekt der Therapien bei dieser Indikation bis zu 40% bei Frauen mit Belastungsinkontinenz betragen kann, ist die therapeutische Effektivität der einzelnen geprüften Maßnahme oft schwer beurteilbar. Eine Studie beschreibt den Effekt eines präoperativen Trainings auf das postoperative Ergebnis nach radikaler Prostatektomie (Siegel et al. 1997): Je 50 Patienten wurden in ein Beckenbodentraining versus mündlicher und schriftlicher Anweisungen zum Verhalten vor und nach Operation randomisiert. In der Therapiegruppe wurden 2-mal 45 min Biofeedback-Training 2–4 Wochen präoperativ plus tägliches Training zu Hause durchgeführt. In der postoperativen Auswertung nach 1, 2, 3, 4 und 6 Monaten wurden keine Unterschiede in der Anzahl der benutzten Vorlagen zwischen den Gruppen gefunden (Siegel et al. 1997). Das postoperative Training zeigte im Vergleich zur Patientengruppe ohne aktives Training (n=63) bei einer Anwendung 2-mal täglich 45 min über 4 Wochen mit unterstützender Elektrostimulation ebenfalls keine Unterschiede im 24-h-Vorlagentest (Shaker u. Hassouna 1998). Der Wert des Biofeedback-Trainings postoperativ additiv zum Beckenbodentraining wurde in 4 Studien untersucht. Die hierzu erstellte Analyse (Schmidt et al. 1999) zeigte einen modaraten Vorteil der Behandlungsgruppe gegenüber Placebo. Im direkten Vergleich zwischen Beckenbodentraining und additivem Biofeedback-Training konnte kein Vorteil des Biofeedback-Trainings gefunden werden (Siegel et al. 2000). Weitere Untersuchungen beschäftigen sich mit dem Vergleich von Biofeedback-Training und Elektrostimulation. Opsomer randomisierte seine Patienten in eine Therapiegruppe mit Biofeedback-Training plus Elektrostimulation versus eine einzelne Sitzung mit mündlichen Anweisungen für Beckenbodenübungen zu Hause. Der Vorlagentest nach 3 Monaten zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen (Bosch u. Groen 2000). Yokoyama verglich die Elektrostimulation mit der Magnetfeldstimulation bei Patienten nach radikaler Prostatektomie. Bei sehr kleiner Gruppengröße (n=12) wurden signifikante Vorteile für die Magnetfeldtherapie während derTrainingsphase (1,2 Monate) gesehen, während am Endpunkt der Studie (6 Monate) keine Diffenrenz im Vorlagentest mehr messbar war (Rogers u. Scardino 1995).

Rehabilitation durch Sphinkterinjektionen Die Sphinkterunterspritzung mit »bulking agents« ist die am meisten angewendete minimal invasive Technik bei Belastungsinkontinenz nach radikaler Prostatektomie. Alle angewendeten Substanzen haben die gleichen Nachteile der Notwendigkeit der mehrmaligen Anwendung, der nachlas-

senden Wirkung mit der Zeit und niedriger Heilungsraten. Vorteile sind die leichte Anwendbarkeit und die Tatsache, dass weitergehende Therapien wie die ProAct- oder Sphinkterimplantation nicht erschwert werden. Negativen Einfluss auf das Ergebnis haben dabei eine prätherapeutische Bestrahlung, eine postoperative Narbenbildung an der vesikourethralen Anastomose sowie ein urethraler Verschlussdruck <30 cm H2O (Bugel et al. 1999). Bugel und Mitarbeiter untersuchten die Injektion von Makroplatique über 12 Monate und fanden eine Erfolgsrate von 40, 71, 33 und 26% nach 1, 3, 6 und 12 Monaten (1999). Der Effekt von neueren Injektionssubstanzen wie Zuidex oder Durasphere lässt sich bei der Postpostatektomieinkontinenz noch nicht beurteilen. Die Daten bei genuiner weiblicher Belastungsinkontinenz lassen hier allerdings bessere Ergebnisse erwarten (Chapple et al. 2005).

Rehabilitation durch Implantate Die Schlingenimplantation beim Mann unterstützt das Konzept der passiven Widerstandserhöhung im unteren Harntrakt zur Therapie bei postoperativer Belastungsinkontinenz. Dabei basiert das Konzept auf den Arbeiten von Kaufmann aus den 1970-er Jahren (Kaufmann 1970, 1772, 1973). Das Konzept war damals wegen hoher Komplikationsraten zugunsten des artefiziellen Scott-Sphinkters verlassen worden. Schaeffer und Stamey beschrieben nun eine Dacron-unterposterte bulbourethrale Schlingentechnik, die bei 64 Patienten in 56% zur Trockenheit und bei weiteren 8% zur Verbeserung der Symptomatik nach median 22,4 Monaten führte. 1/3 der Patienten benötigte eine Nachjustierung der Schlingenspannung, Patienten nach Bestrahlung wiesen schlechte Resultate auf (Schaeffer et al. 1998). Aktuell werden perineale Schlingen mit Knochenverankerung favorisiert. Madjar berichtet über 14 Patienten mit dieser Technik. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 1 Jahr werden 86% der Patienten als geheilt beschrieben (0–1 Vorlage/24 h; Madjar et al. 2001). Unter Verwendung eines Polypropylennetzes als Schlinge konnten nach 25 Monaten bei 36 Probanden 67% komplette Trockenheit (keine Vorlage) und bei weiteren 14% eine geringe Restinkontinenz (1 Vorlage/24 h) festgestellt werden. 80% der Untersuchten berichteten über minimalen oder fehlenden Leidensdruck. Eine postoperative urodynamische Untersuchung an 22 der Probanden zeigte keine Obstruktion und keine Effekte der Schlinge auf die Miktionsfunktion (Ulrich u. Comiter 2004). ProAct-System Das ProAct-System ist ein neues Kontinenzimplantat, welches aus zwei am Blasenhals zu platzierenden und individuell befüllbaren Ballons besteht (⊡ Abb. 14.9). Die Implantation erfolgt unter radiologischer Kontrolle von

221 14.2 · Inkontinenz

⊡ Abb. 14.9. ProAct-System ⊡ Abb. 14.10. Artefizieller Sphinkter

einem perinealen Zugang aus. Hubner und Mitarbeiter aus Österreich beschrieben die Ergebnisse an 117 Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtung von 13 Monaten. Nach einer mittleren Anzahl von 3 Volumenanpassungen pro Patient waren 67% der vorher inkontinenten Patienten trocken (1 Sicherheitsvorlage/Tag), 92% waren signifikant verbessert, und 8% waren symptomatisch unverändert. Die gemessene Lebensqualität stieg siginifikant, und der Vorlagentest reduzierte sich von 6 auf 1/24 h. Bei 32 Patienten musste eine Reimplantation wegen Komplikationen vorgenommen werden, die Erfolgsrate betrug hier 75% (Hubner u. Schlarp 2005).

Sphinkterimplantation Der artefizielle Schließmuskel ist die effektivste, aber auch operativ aufwändigste Form der operativen Therapie bei Inkontinenz nach radikaler Prostatektomie und Zystektomie. Der artefizielle Sphinkter, primär von Scott (1978) beschrieben, hat die längsten Nachbeobachtungszeiten bei Postprostatektomieinkontinenz. Eine der größten Serien weltweit wurde von Schreiter und Mitarbeitern publiziert (Schreiter 1985). Während die Erfolgsrate und die Patientenzufriedenheit insgesamt sehr hoch ist (>90%), muss eine Revisionsrate wegen Fehlfunktion, Infektion oder Atrophie der Urethra von mehr als 20% erwähnt werden. Die durchschnittliche »Lebensdauer« des Systems liegt bei etwa 10 Jahren, sodass dann ebenfalls ein Systemaustausch notwendig wird (Schreiter 1985). Fulford und Mitarbeiter berichten jedoch, dass nach 10–15 Jahren mehr als 75% der Patienten mit einem funktionierenden System leben oder mit einem solchen zwischenzeitlich gestorben sind (Fulford et al. 1997). Mehr als die Hälfte der Patienten mit schwerer Inkontinenz nach RPE erhalten nachfolgend ein Sphinktersystem (Leach et al. 1996; Davidson et al. 1996). Die Erfolgsraten nach radikaler Prostatektomie liegen bei 60–87% (Perez u. Webster 1992; Gomha u. Boone 2002), die Rate an kom-

pletter Kontinenz (Vorlagenfreiheit) liegt bei maximal 72% (Litwiller et al. 1996; Kuznetsov et al. 2000; Elliot u. Barrett 1998; Clemens et al. 2001; Gousse et al. 2001). Revisionen erfolgen zur Korrektur nicht funktionierender Sphinkterteile (Cuff), zur Anpassung des Cuffs an die atrophierte Harnröhre oder zur Platzierung eines »Doppel-Cuffs« (⊡ Abb. 14.10; Brito et al. 1993; Di Marco u. Elliot 2003). Die Erfolgsraten bei zuvor bestrahlten Patienten sind geringer (Perez u. Webster 1992; Gomha u. Boone 2002; Manunta et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung Der Wert eines Beckenbodentrainigs vor Radikaloperation an Blase oder Prostata bleibt zweifelhaft, eindeutige Vorteile konnten nicht gesehen wrden. Auch die Ergebnisse des postoperativen Beckenbodentrainings lassen durch eine breite Variation der Studienparameter keine sicheren Schlussfolgerungen zu. Die zusätzliche Anwendung von Biofeedback-Mechanismen führt nicht zu einer gesteigerten Kontinenzrate nach 3 und 6 Monaten, erhöht allerdings die Compliance der Patietnen zu den angewendeten Übungen. Die Indikation zur Elektrostimulation liegt in der Drang- und der Belastungsinkontinenz nach RPE. Bisher ungeklärt ist die Frage nach dem adäquaten Behandlungsprotokoll für die einzelne Indikation. Die aktuelle Datenlage ist nicht ausreichend, um den Wert der alleinigen Elektrostimulation zu bestimmen. Die Magnetastimulation scheint bei Belastungsinkontinenz zumindest ebenbürtig zu sein. Sphinkterunterspritzungen sind unabhängig von der verwandten Substanz die am meisten angewendete minimal invasive Technik bei Postprostatektomieinkon▼

14

222

Kapitel 14 · Rehabilitation

tinenz. Alle Substanzen, für die valide Daten vorliegen, zeigen nur geringe Langzeiterfolge, sodass die Sphinkterunterspritzung als Alternative zur konservativen Frührehabilitation durch Beckenbodengymnastik, Biofeedback-Training oder Elektrostimulation zu sehen ist. Inwieweit neue Substanzen hier eine Verbesserung erreichen können, bleibt abzuwarten. Schlingensysteme können – bei eingeschränkter Beurteilbarkeit durch geringe Fallzahlen und fehlenden Langzeitverlauf – eine Alternative zum artefiziellen Sphinktersystem darstellen. Allerdings ist bisher nicht definiert, für welche Patientengruppe dieses System am besten geeignet erscheint. Auch das ProAct-System stellt eine Alternative zum artefiziellen Sphinktersystrem dar. Hier liegen ebenfalls nur wenige Daten von bisher nur einer Arbeitsgruppe vor, was Beurteilung schwierig macht. Die berichteten Erfolgsraten lassen aber eine weitere Verwendung im Rahmen von Studien gerechtfertigt erscheinen. Das artefizielle Spinktersystem bleibt der Goldstandard für die schwere Belastungsinkontinenz nach Radikaloperation an Blase und Prostata. Dabei überwiegen die Langzeiterfolge und eine hohe Patientenzufriedenheit die Notwendigkeit eines periodisch notwendigen Systemwechsels.

14.3

Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion

H. Sperling, H. Rübben 14.3.1 Ätiologie und Pathophysiologie

14

Die Ätiologie der erektilen Dysfunktion (ED) ist bei der operativen Therapie des Prostatakarzinoms und Blasenkarzinoms ganz überwiegend neurogen durch Läsion des Nerven-Gefäß-Bündels bedingt, wohingegen die ED nach Radiotherapie (RTx) überwiegend vaskulär ist. Hieraus resultiert der unterschiedliche Zeitpunkt des Auftretens der ED nach der Therapie bei gleicher Häufigkeit (⊡ Tab. 14.4). Tritt die ED nach der operativen Therapie sofort auf, so ist nach der RTx mit einer Latenz von bis zu 2 Jahren zu rechnen (Sperling u. Noldus 2003).

14.3.2 Aufklärung und Inanspruchnahme

der Therapie Aufklärung und Angebot bzw. Inanspruchnahme der Therapie sind von größter Wichtigkeit. Meyer et al. (2003) konnten zeigen, dass 3/4 der Patienten nach radi-

kaler Prostatektomie mit konsekutiver ED hierdurch eine moderate bis schwere Einschränkung ihrer Lebensqualität empfinden. Interessant ist es weiterhin, dass trotz der Vielzahl von Therapieoptionen eine große Diskrepanz zwischen Angebot und Inanspruchnahme liegt. Van Randenborgh et al. (2002) zeigten bei 530 prostatektomierten Patienten, dass Leidensdruck bei 90% der Patienten mit ED vorliegt und 75% von ihrem behandelnden Urologen beraten wurden, eine Therapie erhielten jedoch letztendlich nur 25%. Diesbezüglich muss auch die Kontrolle der empfohlenen bzw. rezeptierten Therapie und deren Inanspruchnahme in das postoperative Patientenmanagement eingeschlossen werden, Herkommer et al. (2005) zeigten, dass hier ebenfalls eine große Diskrepanz besteht; über 90% der Urologen empfahlen ihren Patienten nach radikaler Prostatektomie einen PDE-5-Inhibitor, jedoch haben nur 40% dies auch getestet (⊡ Tab. 14.5). Zusätzlich gibt es große Unterschiede in der Akzeptanz der zur Verfügung stehenden Therapieformen zwischen Patient und Arzt (⊡ Abb. 14.11; Herkommer et al. 2005).

14.3.3 Erektile Frührehabilitation

Nach der operativen Therapie kann die Restitution der Erektionsfähigkeit bis zu 24 Monate dauern (Rabbani et al. 2000). Dies sollte jedoch nicht abgewartet werden, da bei fehlender Oxygenierung der Corpora cavernosa eine zunehmende Fibrosierung der glatten Muskulatur im Sinne einer »Involutionsatrophie« eintritt (Montorsi et al. 1997). Tierexperimentelle Untersuchungen konnten nachweisen, dass die »Denervierung« der Corpora durch bilaterale Nervenresektion mit einer Abnahme der Stickoxidsyntethase und resultierendem Untergang der glatt-muskulären Zellen und des Endothels der Corpora einhergeht (Podlasek et al. 2001). Hierauf fußt auch das Konzept der Frührehabilitation, das initial von Montorsi mit der Schwellkörperinjektionstherapie untersucht wurde. Er konnte unter der Therapie mit Prostaglandin E1 3-mal/Woche intrakavernös bei 8/12 nerverhaltend operierten Patienten Spontanerektionen im weiteren Verlauf erreichen, im Gegensatz zu 3/15 Patienten ohne Therapie (p<0,01; Montorsi et al. 1997). Aufgrund der höheren Akzeptanz der PDE-5-Inhibitoren führte Montorsi 2002 eine Folgeuntersuchung dieses erfolgreichen Konzeptes durch. Hierbei wurde Sildenafil 3-mal/Woche zur Nacht allein versus PGE1 intrakavernös für 3 Monate und nachfolgender Sildenafil-Applikation untersucht. Unter alleiniger PDE-5-Inhibition konnten 21/40 Patienten Spontanerektionen erreichen, im Gegensatz zu 37/45 unter dem Kombinationsregime (p<0,01; Montorsi et al. 2002).

14

223 14.3 · Rehabilitation der sexuellen Dysfunktion

⊡ Tab. 14.4. Häufigkeit der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie und Strahlentherapie. (Mod. nach Sperling u. Noldus 2003) Autor

Patientenzahl

Nachbeobachtung (Monate)

Prostatektomie (%)

Strahlentherapie (% )

Sanchez

171

23

51

Potters

482

60

53

Siegel

315

Walsh

62

18

14

1291

18

56–66%

366

>12

39–87% (bilateral nerverhaltend: 50%)

Stanford Noldus

85

⊡ Tab. 14.5. Von Urologen empfohlene/rezeptierte bzw. von den Patienten mit Therapiewunsch tatsächlich getestete Therapieoptionen bei erektiler Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie; Häufigkeit. (Nach Herkommer et al. 2005) Therapiemittel

Urologeneinschätzung: empfohlene/ verordnete Hilfsmittel oder Medikamente

Patientenangaben: getestete Hilfsmittel oder Medikamente

PDE-5-Inhibitoren

92,8

39,2

MUSE

39,6

13,3

SKAT

95,7

24,5

Vakuumerektionshilfe

74,3

31,1

Schwellkörperimplantat

17,4

0,3

60 50,9

Patientenangaben

50

Urologeneinschätzung

% 30

20

38,4

37,3

40

26,7 20,4

19,8

10 1,7

3,6

0 Vakuumerektionshilfe

SKAT

PDE-5-Inhibitoren

MUSE

0,9

0,3

Schwellkörperimplantat

⊡ Abb. 14.11. Patientenangaben versus Urologeneinschätzung zur langfristigen Verwendung von Medikamenten oder Hilfsmitteln zur Therapie der erektilen Dysfunktion nach radikaler Prostatektomie. (Nach Herkommer et al. 2005)

224

Kapitel 14 · Rehabilitation

Erwähnt werden muss hier auch die Vakuumpumpe, da bei Beginn der Anwendung 2–8 Wochen nach der Operation 60/74 Patienten erfolgreich den Geschlechtsverkehr unter Anwendung des Erektionshilfesystems ausüben konnten (Raina et al. 2002). Diese Ergebnisse sprechen eindeutig für die Frührehabilitation, direkt nach der Entfernung des transurethralen Dauerkatheters respektive innerhalb der ersten 14 Tage danach. Hinweis

I

I

Neben dem reinen »Therapieren« der Erektionsstörung wird es zunehmend wichtiger, die Patienten auf die mögliche protektive, d. h. »erektionserhaltende oder rehabilitierende«, Wirkung durch die Frührehabilitation mittels PDE-5-Inhibitoren oder der intrakavernösen Injektion hinzuweisen. Dies ist durch die postoperative PDE-5-Gabe zur Nacht möglich. In den REM-Phasen werden die »natürlichen Erektionen« durch die pharmakologische Stimulation unterstützt und somit die Erektionsfähigkeit des Patienten.

PDE-5-Inhibitoren Der Erfolg der peripher konditionierenden PDE-5-Inhibitoren ist direkt vom Erhalt der kavernösen Nerven sowie dem Tumorstadium und dem Alter des Patienten abbhängig. Die Dosis des angewandten Medikamentes und der Zeitraum zwischen Operation und erster Anwendung der Therapie (»Frührehabilitation«) sind weitere Einflussfaktoren (Zippe et al. 2000; Carson u. Lue 2005). Nach der Prostatektomie und auch der Strahlentherapie sind die PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil

und Vardenafil) bei alterskorrelierten Untersuchungen weniger effektiv als bei anderen Ätiologien der ED (31% versus 63%). Der Therapieerfolg nach PDE-5-Applikation korreliert signifikant mit der postoperativen Möglichkeit, spontan eine Tumeszenz des Penis aufzubauen, was für einen partiellen Nerverhalt spricht (Montorsi et al.2004). Bei ein- oder beidseitig nerverhaltender Operation lassen sich diese Erfolgsraten für PDE-5-Inhibitoren auf bis zu 70% steigern (Sildenafil 71%, Tadalafil 69%, Vardenafil 72%; Zippe et al. 1998; Brock et al. 2002; Montorsi et al. 2004). Wichtig ist es, die Motivation der Patienten – auch nach einem negativen Erlebnis –, weitere Versuche zu wagen, zu unterstützen. Weber et al. (1999) konnten bei einer kleinen Anzahl von Patienten (n=35) zeigen, dass analog zu den sonstigen Erfahrungen mit PDE-5-Inhibitoren nach bis zu 6 Applikationen von 100 mg Sildenafil die Erfolgsrate von 40% auf 80% gesteigert werden konnte und mehr als 30% der Patienten auch wieder spontan Erektionen erreichten (⊡ Abb. 14.12; Heaton et al. 2002; Weber et al. 1999). Auch in der Langzeitanwendung zeigen PDE-5-Inhibitoren eine exzellente Wirkung. Sildenafil zeigte in einer 3-Jahres-Studie eine Effizienz von 71%, wobei 31% der Patienten eine Dosiserhöhung von 50 mg auf 100 mg durchgeführt haben. Die Hälfte der Studienabbrecher resultierte aus einer Restitutio ad integrum (Spontanerektion; Raina et al. 2002b).

Vakuumpumpe Das Vakuumerektionshilfesystem (EHS) kann ebenfalls zur Frührehabilitation eingesetzt werden (Raina et al. 2002). Bei den Partnerinnen liegt die Akzeptanz mit 33/60

14 Erfolg (%) 80 70 60 50 40 30 20 n=35

10

0 ⊡ Abb. 14.12. Therapieerfolg nach RTx und Sildenafil in Abhängigkeit von der Zeit und der Anzahl der Versuche. (Nach Weber et al. 1999)

1. Woche

2. Woche

3. Woche

100 mg Sildenafil/ Woche

4. Woche

5. Woche

6. spontan Woche

225 Literatur

Frauen der erfolgreich therapierten Patienten etwas niedriger als bei anderen Untersuchungen zum EHS (Raina et al. 2002; Cookson u. Nadig 1993). Bei einer vergleichenden Untersuchung zwischen Sildenafil und EHS entschieden sich 33% der Patienten, die beide Therapieoptionen erfolgreich angewandt haben, für eine Fortführung der EHS-Therapie, wobei die Nebenwirkungen von Sildenafil, die Effektivität und die Kostensituation ausschlaggebend waren (Chen et al. 2002). ! Cave Aufgrund der Veränderungen in der Erstattung nach Inkrafttreten des GMG (Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung) zum 01.01.2004 sind alleinig noch die Erektionshilfesysteme zu Lasten der GKV über Heil- und Hilfsmittel rezeptierfähig (Schroeder-Printzen et al. 2005).

Schwellkörperautoinjektionstherapie Prostaglandin E1 kann sowohl intrakavernös zur Schwellkörperinjektion (ICI) als auch transurethral (MUSE) angewendet werden. Intrakavernös ist die Effektiviät deutlich höher als urethral (90% ICI versus 40% MUSE; Costabile et al. 1998; Rodriquez et al. 1997). Die intrakavernöse Applikation wird aufgrund der größeren Invasivität als Second-line-Option der medikamentösen Therapie der ED angesehen (Meulemann u. Mulders 2003). Bei PDE-5-Versagern ist die intrakavernöse Injektionstherapie häufig erfolgreich, Mydlo et al. (2005) zeigten, dass bei 68% ihrer Patienten durch die ICI von 15–20 μg PGE1 Erektionen erzielt werden konnten, die bei 36% im weiteren Verlauf sogar auf eine intermittierende Applikation wechseln konnten, da die zwischenzeitlichen Erektionen als zufriedenstellend betrachtet wurden (Mydlo et al. 2005). Bei jüngeren Männern ist bei der ICI zu beachten, dass geringere Dosen zur Anwendung kommen sollten, und bei Patienten mit starken lokalen Nebenwirkungen kann eine Veränderung des Mischungsverhältnisses mit mehr Flüssigkeit angewendet werden. Schwellkörperimplantat Schwellkörperimplantate sollten den Patienten bei einem Versagen aller medikamentösen Therapieoptionen und dem EHS angeboten werden. Dabei kann eine Latenz von bis zu 2 Jahren, um eine natürliche Restitution abzuwarten, eingehalten werden (McCullough 2002). Spezifische Daten zum Erfolg der Implantate nach der Therapie des Prostatakarzinoms liegen nur in kleinen Fallzahlen vor. Hierbei lassen sich Zufriedenheitsraten von ca. 70% erreichen, dies liegt unter der Akzeptanz bei Patienten mit nicht operativ bedingter ED. Die mechanische Verlässlichkeit ist mit nahezu 90% in den ersten

5 Jahren hoch; wegen fehlender Zufriedenheit aufgrund mangelnder Penisgröße und/oder Sensibilitätseinschränkungen besteht jedoch die Notwendigkeit zur exakten präoperativen Aufklärung (Carson et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung Bei einer erektilen Dysfunktion nach operativer oder Strahlentherapie sollte nicht 24 Monate auf die natürliche Restitution gewartet werden, sondern das dargestellte Konzept der Frührehabilitation oder besser Prävention verfolgt werden. Mit den PDE-5-Inhibitoren, der Schwellkörperinjektionstherapie und dem Vakuumerektionshilfesystem (EHS) stehen erfolgversprechende Optionen zur Verfügung, die sowohl der vom Patienten präferierten Applikationsform als auch wirtschaftlichen Überlegungen entsprechen. Wenn es gelingt, die Lücke zwischen Angebot und Inanspruchnahme zu schließen, ist es möglich, jedem Patienten ein erfolgreiches, individuelles Therapiekonzept anzubieten.

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15 Nebennierenrindenkarzinom S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann

15.1 Epidemiologie, Ätiologie – 231 15.2 Onkologische Kennzeichen – 231 15.3 Diagnostik – 232 15.4 Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms – 233 15.5 Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms 15.6 Nachsorge

15.1

– 234

– 236

Epidemiologie, Ätiologie

zeichnet ist, wurde auf diesen Locus gemappt, auf dem u. a. die Gene für IGF–2, H19 und p57/Kip2 lokalisiert sind.

15.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenz des seltenen Nebennierenrindenkarzinoms wird mit etwa 1–2/1 Mio./Jahr angegeben. Der häufig sehr aggressive Tumor führt zu etwa 0,2% aller Todesfälle aufgrund maligner Erkrankungen. Die Altersverteilung ist bimodal mit einem ersten Gipfel im Kindesalter und einem zweiten Gipfel in der 5.–6. Dekade. Frauen und Männer sind etwa im Verhältnis 1,5 : 1 betroffen.

15.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren

Die Pathogenese des Nebennierenrindenkarzinoms ist weitgehend ungeklärt. Sporadische Mutationen des p53Onkogens werden bei einem hohen Prozentsatz der Tumoren beobachtet. In einer Untersuchung brasilianischer Kinder mit einem isolierten Nebennierenrindenkarzinom fand sich zudem eine spezifische p53Keimbahnmutation R337H. Bei dem hereditären LiFraumeni-Syndrom, charakterisiert durch verschiedene maligne Tumoren wie Mammakarzinom, Sarkome und bei etwa 1% der Patienten auch durch Nebennierenrindenkarzinome, werden ebenfalls Keimbahnmutationen von p53 beobachtet. Therapeutisch möglicherweise bedeutsam sind Alterationen des 11p15.5-Locus in sporadischen Nebennierenrindenkarzinomen mit konsekutiver Überexpression des IGF–2-Rezeptors. Auch das hereditäre Beckwith-Wiedeman-Syndrom, das u. a. durch Wilms-Tumoren, Hepatoblastomata und Nebennierenrindenkarzinome gekenn-

15.2

Onkologische Kennzeichen

15.2.1 Klassifikation

Die Einteilung nach Sullivan et al. (1978) weist eine gute Korrelation mit der Prognose auf (⊡ Tab. 15.1). Die später vorgeschlagene Einteilung nach Lee et al. (1995) betont die Bedeutung von Fernmetastasen als Kriterium der Zuordnung zu Stadium IV, wie es auch bei den meisten anderen soliden Tumoren üblich ist. Hiermit wird der Verlauf der Erkrankung möglicherweise besser erfasst, mit der Mehrheit der Tumoren in Stadium I–III prinzipiell resezierbar, in Stadium IV jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht radikal operabel. ⊡ Tab. 15.1. Stadieneinteilung des Nebennierenrindenkarzinoms nach Sullivan et al. (1978) und nach Lee et al. (1995) Stadium

Sullivan et al. 1978

Lee et al. 1995

I

T1, N0, M0

T1, N0, M0

II

T2, N0, M0

T2, N0, M0

III

T3, N0, M0 oder T1–2, N1, M0

T3–4, N0–1, M0 oder T1–2, N1, M0

IV

T4, N0, M0 oder T3, N1, M0 oder Tx, Nx, M1

Tx, Nx, M1

Unter Nutzung der TNM-Klassifikation: T1: Tumor <5 cm, T2: Tumor >5 cm, T3: Infiltration in das umgebende Fettgewebe, T4: Infiltration in benachbarte Organe, N1: Lymphknotenmetastasen, M1: Fernmetastasen.

232

Kapitel 15 · Nebennierenrindenkarzinom

Hinweis

I

I

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt insgesamt bei 38% (Stadium I: 60%, Stadium II: 58%, Stadium III: 24%, Stadium IV: 0%).

15.2.2 Histologische Einteilung

Nebennierenrindenkarzinome sind typischerweise durch ein hohes Tumorgewicht (meist >100 g) sowie bestimmte histopathologische Marker (hohe Mitoserate, atypische Mitosen, Kernpolymorphien, Gefäß- und Kapseleinbrüche, hohe Nekrosefrequenz, KI–67>5%) charakterisiert. Hinweis

I

I

Beweisend für ein Nebennierenrindenkarzinom in Abgrenzung zu einem Nebennierenrindenadenom sind einzig die organübergreifende Ausdehnung mit invasivem Wachstum in umliegende Organe sowie der Nachweis von Fernmetastasen.

Metastasen finden sich in abnehmender Reihenfolge in Leber und Lunge, Lymphknoten und Peritoneum, Knochen, ZNS, Pleura, Nieren und kontralateraler Nebenniere. Differenzialdiagnostisch sind maligne Phäochromozytome sowie Metastasen anderer Tumoren zu diskutieren. Insbesondere bei ausgedehnt wachsenden Tumoren mit Infiltration mehrerer Organe kann die primäre Zuordnung des Karzinoms schwierig sein. Hier müssen auch neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltrakts sowie Nierenzellkarzinome bedacht werden. Hinweise für ein Phächromozytom oder ein neuroendokrines Karzinom ergeben sich bei positivem Nachweis von Chromogranin A in der Immunhistochemie, bei Nierenzellkarzinomen ist der Marker Vimentin negativ. ! Cave

15

Eine Feinnadelpunktion zur differenzialdiagnostischen Abklärung wird bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom aufgrund der beschriebenen Verschleppung maligner Zellen entlang des Stichkanals sowie der unsicheren Beurteilung nicht empfohlen.

15.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Während auf histopathologischen Markern beruhende Scores wie der nach Weiss et al. (1989; ⊡ Tab. 15.2) eine gewisse Korrelation mit der Dignität des NN-Tumors zeigen, ist die individuelle Zuordnung eines Tumors hiermit nur unsicher möglich. Auch konnte bisher kein geeigneter molekularer Marker identifiziert werden.

⊡ Tab. 15.2. Diagnostischer Score für das Nebennierenrindenkarzinom. (Nach Weiss et al. 1989) Kriterium

Grad

Punktwert

Kernatypien

Moderat bis stark

1

Mitosen

>5/50

1

Atypische Mitosen

Nachweisbar

1

Klare Zellen

<25% des Volumens

1

Architektur

Diffuses Wachstum

1

Venen

Infiltration durch Tumor

1

Sinus

Infiltration durch Tumor

1

Tumorkapsel

Infiltration durch Tumor

1

Nekrosen

Nachweisbar

1

Beurteilung: Punktwert 1–3 benigne, >3 maligne.

15.3

Diagnostik

15.3.1 Basisdiagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung Die Anamnese konzentriert sich auf klinische Symptome aufgrund eines Hormonexzesses bei den etwa 60% funktionell aktiven Nebennierenrindenkarzinomen. Hinweis

I

I

Aufgrund der Dedifferenzierung des Tumors kann möglicherweise die Hormonausschüttung nur gering und damit die Klinik milde ausgeprägt sein.

Am häufigsten findet sich ein Hyperkortisolismus mit rascher Entwicklung von Muskelschwäche, Stammfettsucht, Hautatrophie, Stria rubrae, Hypertonus, Diabetes mellitus, Virilisierung und psychiatrischen Symptomen. Ein Androgenexzess führt bei der Frau zu Virilisierung sowie Menstruationsstörungen und Brustatrophie, ist beim Mann dagegen häufig asymptomatisch. Die seltenere autonome Östrogensekretion kann beim Mann eine Gynäkomastie und Hodenatrophie bedingen, bei der Frau Zyklusstörungen und Spannungsgefühl in der Brust. Der Exzess an Sexualhormonen steht bei Kindern häufig im Vordergrund mit Entwicklung einer Pubertas praecox. Der sehr seltene Hyperaldosteronismus ist durch einen Hypertonus verbunden mit einer Hypokaliämie charakterisiert. Hormoninaktive Nebennierenrindenkarzinome fallen meist erst durch die lokal verdrängende Wirkung des Tumors auf, so mit Schmerzen, Völlegefühl, Verdauungsstörungen, Übelkeit und Erbrechen. Eine B-Symptomatik

233 15.4 · Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms

mit Gewichtsverlust, Fieber und Schwäche wird dagegen selten berichtet. Der zu diesem Zeitpunkt meist sehr große Tumor lässt sich häufig bereits palpieren.

Hormondiagnostik Erhöhte Serumspiegel des Androgens DHEA-S weisen bei nachgewiesener Nebennierenraumforderung auf ein malignes Geschehen hin, bei Männern sind erhöhte Serumkonzentrationen von 17β-Östradiol verdächtig auf ein Nebennierenrindenkarzinom. Zur Diagnostik eines durch das Nebennierenrindenkarzinom bedingten Hyperkortisolismus werden der niedrig dosierte Dexamethasonhemmtest, das Cortisol im 24-h-Sammelurin und Cortisol im Serum um 24 h eingesetzt, die ACTHUnabhängigkeit wird durch Bestimmung des ACTH im Plasma nachgewiesen. Bei klinischen Zeichen eines Hyperaldosteronismus werden Renin und Aldosteron bestimmt. Auch bei klinisch hormoninaktiven Nebennierenrindenkarzinomen lässt sich gelegentlich eine autonome Hormonsekretion nachweisen. Dies gilt insbesondere für die autonome Sekretion von Östrogenen bei der Frau bzw. Androgenen beim Mann sowie für die Ausschüttung von weniger wirksamen Steroidvorstufen wie 17OH-Progesteron oder Deoxycorticosteron. Aufgrund der Bedeutung als Verlaufsparameter sollten bei Verdacht auf ein Nebennierenrindenkarzinom daher weitere Steroide (17OHProgesteron, Androstendion, Testosteron im Serum und soweit möglich 11-Deoxykortisol und Deoxycorticosteron im Serum) bestimmt werden. Ein differenzialdiagnostisch zu diskutierendes Phäochromozytom muss durch Bestimmung der Katecholamine im 24-h-Urin oder – zunehmend verfügbar – der Metanephrine im Plasma und/oder 24-h-Urin ausgeschlossen werden.

da Nebennierenrindenadenome aufgrund eines höheren Fettanteils meist eine geringere Dichte besitzen. Eine lokale Infiltration des umliegenden Gewebes sowie Lymphknoten- oder Fernmetastasen sind deutliche Zeichen eines malignen Prozesses. Das 18FDG-PET besitzt nach den Ergebnissen retrospektiver Studien eine relativ gute Aussagekraft für die Differenzierung benigner und maligner Raumforderungen der Nebenniere, prospektive Studien stehen hierzu allerdings aus.

15.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Abdomielle Metastasen, insbesondere der Leber, aber auch von Lymphknoten und Peritoneum, lassen sich bei der bildgebenden Darstellung der Nebenniere miterfassen. Lungenmetastasen werden bevorzugt im CT des Thorax nachgewiesen, ZNS-Metastasen mittels CCT. Knochenmetastasen werden mittels Skelettszintigraphie dargestellt, ggf. ergänzt um eine gezielte Bildgebung der betroffenen Region. Das 18FDG-PET kann die Ausbreitungsdiagnostik sinnvoll ergänzen.

15.3.3 Target-spezifische Diagnostik

Bisher gibt es keine etablierten therapeutisch relevanten molekularen Strukturen. Zu diskutieren ist mit der Verfügbarkeit von EGF- und VEGF-Rezeptor-Antagonisten der Nachweis dieser Rezeptoren, ohne dass hierzu bisher sichere Daten existieren. Weiterhin stellt die erhöhte Expression von IGF2-Rezeptoren möglicherweise eine interessante Zielstruktur dar, ohne dass Substanzen mit einem solchen Angriffspunkt bisher verfügbar wären.

15.4

Bildgebung Eine Raumforderung der Nebenniere lässt sich mittels CT oder MRT (optimal als Chemical-shift-MRT) der Nebennierenregion nachweisen, wobei beide Verfahren unter Nutzung moderner Varianten eine ähnliche Aussagekraft besitzen. Die Tumorgröße besitzt eine besondere Bedeutung, da Raumforderungen >6 cm in 35–98% der in verschiedenen Studien untersuchten Tumoren einem Nebennierenrindenkarzinom entsprechen. Strukturelle Auffälligkeiten wie inhomogene Darstellung des Tumors, unregelmäßige Begrenzung, unregelmäßige Kontrastmittelaufnahme sowie Verkalkungen im CT weisen ebenfalls auf ein Nebennierenrindenkarzinom hin. Eine erhöhte Dichte >10 HU im »unenhanced« CT bzw. >35 HU und <50% »washout« im 10–15-min-delayed-contrast-enhanced-CT sind malignitätsverdächtig,

Therapie des lokal begrenzten Nebennierenrindenkarzinoms

15.4.1 Therapieziele

Therapie der Wahl im Vergleich aller Therapieoptionen ist die komplette operative Tumorresektion in den Stadien I–III.

15.4.2 Therapiekonzept

Hinweis

I

I

Aufgrund der Aggressivität des Tumors ist auch bei lokal begrenztem Nebennierenrindenkarzinom postoperativ eine adjuvante Therapie zu empfehlen.

15

234

Kapitel 15 · Nebennierenrindenkarzinom

Risikofaktoren für Lokalrezidive und spätere Metastasierung stellen insbesondere das Tumorstadium III, eine Tumorgröße >12 cm, eine hohe Mitosefrequenz sowie intratumorale Hämorrhagien dar. Daten des Deutschen NebennierenrindenkarzinomRegisters deuten auf eine bessere Prognose von Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Stadium III nach adjuvanter Radiatio hin. Hinweis

I

I

Bei Patienten mit Stadium III oder Stadium II und hohem Risiko (s. oben, sowie bei Kapseleinbruch oder Verdacht auf intraoperative Tumoraussaat) sollte daher eine postoperative Strahlentherapie mit 50–60 Gy vorgenommen werden.

Unklar ist der Stellenwert einer adjuvanten Therapie mit Mitotane (s. unten) nach kompletter Tumorresektion, die aufgrund der ungünstigen Prognose unserer Ansicht nach bei sicherem Nebennierenrindenkarzinom jedoch immer erfolgen sollte.

nell bedingte und lokale Symptome zu mindern sowie die Tumorlast zu reduzieren und damit die Aussichten anderer Therapieverfahren zu verbessern. Hieran sollten sich unmittelbar eine lokale Strahlentherapie sowie eine kombinierte Chemotherapie anschließen. Neben der antitumoralen Therapie nimmt die antihormonelle Therapie bei hormonaktiven Nebennierenrindenkarzinomen einen wichtigen Stellenwert ein. Besonders ein begleitender Hyperkortisolismus geht mit einer erheblichen Morbidität und Verschlechterung der Lebensqualität einher. Zur Therapie eignen sich hier steroidsynthesehemmende Substanzen wie Ketoconazol, Metyrapon und Aminogluthemid. Bei lebensbedrohlichen Komplikationen, die eine rasche Therapie notwendig machen, können mittels intravenöser Gabe von Etomidate sehr effektiv die Kortisonspiegel gesenkt werden. Die Therapie sollte von palliativen Maßnahmen zur Schmerzbehandlung begleitet werden.

15.5.3 Operative Therapie 15.4.3 Operative Therapie

Der operative Zugang erfolgt meist mittels eines transabdomiellen, seltener eines thorakoabdominellen Zugangs. Bei Adhärenz oder Infiltration umliegender Organe kann eine En-bloc-Resektion mit Niere und Milz sowie eine partielle Hepatektomie und Pankreatektomie notwendig sein, verbunden mit einer ausgedehnten Lymphknotenresektion. Auch bei in die V. renalis oder V. cava reichenden Tumorzapfen sollte eine komplette Resektion angestrebt werden, in Einzelfällen auch unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine. Im Gegensatz zu der als Goldstandard anzusehenden minimal invasiven Operaton von benignen Prozessen der Nebenniere besitzt diese Technik keinen Stellenwert bei der Operation des Nebennierenrindenkarzinoms.

15 15.5

Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms

Eine Debulking-Operation wird analog wie der operative Eingriff bei lokal begrenztem Nebennierenrindenkarzinom durchgeführt, ggf. ergänzt durch die Resektion lokaler Lymphknoten. Verlängerte Remissionsdauern wurden nach Resektion singulärer Leber-, Lungen- und ZNS-Metastasen beschrieben. Hier kommen zudem eine Embolisationstherapie oder Thermoablation in Frage. Bei Lokalrezidiven ist eine erneute Resektion zu diskutieren. Auch wenn diese selten komplett gelingt, kann die Prognose hiermit nachweislich verbessert werden.

15.5.4 Radiotherapie

Bei metastasierter Erkrankung wurde ein positiver Effekt einer palliativen Strahlentherapie berichtet, insbesondere bei Knochenmetastasen. Möglicherweise sind auch Lokalrezidive durch eine Strahlentherapie günstig zu beeinflussen.

15.5.1 Therapieziele 15.5.5 Chemotherapie

Ziel der Therapie bei einem metastasierten Nebennierenrindenkarzinom ist die Stabilisierung unter Nutzung aller Therapiemodalitäten.

15.5.2 Therapiekonzept

Prinzipiell ist auch bei Nachweis von Fernmetastasen eine Resektion des Primarius zu versuchen, um hormo-

Adrenolytische Therapie Für o.p.-DDD (Mitotane) als Verwandtem des Insektizids DDT wird ein spezifisch adrenolytischer Effekt angenommen, der zu der Anwendung in der Therapie des Nebennierenrindenkarzinoms führte. Mitotane besitzt seit kurzem eine europaweite Zulassung zur Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms (Lysodren). Die Hormonausschüttung durch den Tumor kann mit

235 15.5 · Therapie des fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinoms

⊡ Tab. 15.3. Wirksamkeit einer Behandlung mit Mitotane bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Quelle

Therapie

n=Patienten, S=Stadium

CR

PR

SD

Haq et al. 1994

o.p.-DDD-Spiegel <14 μg/ml

n=25, S=n.a.

0%

0%

Haq et al. 1994

o.p.-DDD-Spiegel >14 μg/ml

n=27, S=n.a.

30% (8)

26% (7)

Baudin et al. 2001

o.p.-DDD-Spiegel <14 μg/ml

n=7, S=IV

0%

0%

Baudin et al. 2001

o.p.-DDD-Spiegel >14 μg/ml

n=6, S=IV

17% (1)

50% (3)

Luton et al. 1990

o.p.-DDD 3–20 g

n=37, S=n.a.

0%

19% (7)

Decker et al. 1991

o.p.-DDD 3–6 g

n=36, S=n.a.

6% (2)

17% (6)

PD

Remissionsdauer

2–190 Monate

10–48 Monate 8% (3)

73% (27)

5–25 Monate 2–82 Monate

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

Mitotane bei bis zu 85% der Patienten in signifikantem Maße reduziert werden. Erste Studien zeigten zudem objektive Ansprechraten des Tumors von etwa 35%. Folgestudien unter Anwendung aktuell gültiger WHOKriterien zur Beurteilung des Größenverlaufs fanden dagegen nur Remissionsraten von 19–23%, fast ausschließlich partiell mit Remissionsdauern von 2–82 Monaten (⊡ Tab. 15.3). Hinweis

I

I

Die unterschiedlichen Ergebnisse einer MitotaneTherapie sind möglicherweise auch auf unterschiedliche Dosierungen und Wirkspiegel zurückzuführen.

Zwei neuere Studien konnten Remissionsraten von 56– 67% über 2–190 Monate zeigen für Patienten mit einem Mitotane-Spiegel >14 μg/ml, dagegen Remissionraten von 0% der Patienten mit niedrigeren Spiegeln. Bei Wirkspiegeln über 20 μg/ml kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Nebenwirkungsrate, insbesondere in Form neurologischer Störungen. Eine Anpassung der Dosierung unter Kontrolle der Mitotane-Spiegel erscheint daher unbedingt empfehlenswert, mit einem Zielbereich von 14–20 μg/ml. Während der ersten 2–3 Monate sind aufgrund der Akkumulation im Fettgewebe meist höhere Dosierungen bis zu 6 g/Tag notwendig, die dann nach Aufsättigung reduziert werden können. Nach zunächst monatlicher Spiegelkontrolle empfehlen wir in dieser kritischen Phase 2-wöchige Messungen, um dann nach stabiler Einstellung die Intervalle auszudehnen. Die Messung des Mitotane-Spiegels ist im Rahmen der Therapie mit Lysodren kostenlos über die Fa. HRA Pharma Deutschland möglich.

Hinweis

I

I

Aufgrund der adrenolytischen Wirkung ist immer eine Substitution mit Glukokortikoiden notwendig.

Da Mitotane zudem den Metabolismus vorwiegend synthetischer Glukokortikoide beschleunigen kann, sollte die Substitutionsdosis mit Hydrokortison und entsprechend der Klinik in deutlich höherer Dosis erfolgen. Abhängig von Elektrolytverschiebungen und Reninspiegeln sind zudem Mineralokortikoide zu substituieren. An Nebenwirkungen ist regelmäßig ein relevanter Anstieg der GGT zu beobachten, ohne dass hieraus pathologische Konsequenzen zu befürchten sind, ebenso des LDL-Cholesterins, das nur schlecht durch Statine zu beeinflussen ist. Mitotane kann zudem zu gastrointestinalen Beschwerden, Hautausschlägen, verlängerter Blutungszeit, Leukopenie und Gynäkomastie führen, wobei nach spiegeladaptierter Dosierung im Verlauf eine Besserung auftreten kann. Unter anderem durch den therapiebedingten Anstieg verschiedener Bindungsglobuline kann es zur Störung anderer Hormonregelkreise kommen. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsen- und Gonadenfunktion sind daher notwendig.

Klassische Chemotherapie Klassische Chemotherapeutika sind wenig effektiv in der Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms. So fanden sich in Studien mit einer relevanten Zahl von Patienten für Doxorubicin allein bzw. für die Kombination von Cisplatin und Etoposid Remissionsraten von unter 20%. Die Dreifachkombination von 5-FU bzw. Cyclophosphamid mit Doxorubicin und Cisplatin erbrachte nur geringfügig bessere Ergebnisse.

15

236

Kapitel 15 · Nebennierenrindenkarzinom

⊡ Tab. 15.4. Wirksamkeit einer Chemotherapie in Kombination mit Mitotane bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom Quelle

Therapie

n=Patienten, S=Stadium

CR

PR

SD

PD

Remissionsdauer

Bukowski et al. 1993

Cisplatin 75–100 mg/m2 KOF (alle 3 Wochen), o.p.-DDD 4 g

n=37, S=n.a.

3% (1)

27% (10)

Bonacci et al. 1998

Etoposid 100 mg/m2 d1–3, Cisplatin 100 mg/ m2 KOF d1 (alle 4 Wochen), o.p.-DDD 3–9 g

n=18, S=n.a.

17% (3)

17% (3)

11% (2)

56% (10)

8–26 Monate

Berruti et al. 1998

Etoposid 100 mg/ m2 KOF d5–7, Doxorubicin 20 mg/ m2 KOF d1+8, Cisplatin 40 mg/ m2 KOF d2+9 (alle 4 Wochen), o.p.-DDD 1–6 g

n=28, S=n.a.

7% (2)

46% (13)

29% (8)

18% (5)

Median 24 Monate

Abraham et al. 2002

Etoposid 75 mg/ m2 KOF d1–3, Doxorubicin 10 mg/ m2 KOF d1–3, Vincristin 0,4 mg/ m2 KOF d1–3 (alle 3 Wochen), o.p.-DDD Serum >10 μg/ml

n=35, S=IV

3% (1)

20% (7)

Khan et al. 2000

Streptozocin 1 g/d d1–5 1. Zyklus, ab 2. Zyklus 2 g d1 (alle 3 Wochen), o.p.-DDD 1–4g

n=22, S=n.a.

5% (1)

27% (6)

1–36 Monate

mean 12 Monate

23% (5)

45% (10)

2–18 Monate

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

15

Der Effekt ließ sich deutlich durch die gleichzeitige Einnahme von Mitotane verbessern (⊡ Tab. 15.4). Wesentlich scheint dabei die Kombination mit Cisplatin zu sein, die isoliert oder ergänzt durch Etoposid Remissionsraten von mindestens 30% erlaubte. Die besten Ergebnisse wurden durch die Erweiterung um Doxorubicin als drittes Chemotherapeutikum mit einer Remissionsrate von 53% erzielt. Wird Cisplatin hierbei durch Vincristin ersetzt, sinkt die Remissionsrate auf 23%. Interessant ist auch die Kombination von Streptozotocin mit Mitotane mit einer Remissionsrate von 32%. Derzeit wird Streptozotocin und Mitotane in der internationalen FIRM-ACT-Studie mit der Kombination von Cisplatin, Etoposid, Doxorubicin und Mitotane verglichen. Zur adjuvanten Chemotherapie liegen wesentlich weniger Daten vor. Erwähnenswert sind die Daten zum Einsatz von Streptozotocin und Mitotane bei 17 Patienten, die in Uppsala behandelt wurden, im Vergleich zu 11 in anderen Zentren des Landes behandelten Patienten ohne adjuvante Therapie. Krankheitsfreies Intervall und Überlebenszeit waren bei adjuvant behandelten Patienten signifikant verlängert. Das bei der Behandlung von Trypanosomen eingesetzte Suramin weist interessante Effekte auf, ist jedoch durch erhebliche Toxizität gekennzeichnet, die einen Einsatz nur in erfahrenen Händen unter Spiegelkont-

rolle und im Rahmen von Studien ratsam erscheinen lassen. Für das Pflanzentoxin Gossypol wurden enttäuschende Ergebnisse mit einer Remissionsrate von <20% berichtet.

15.6

Nachsorge

Aufgrund der schlechten Prognose mit einer hohen Rate an Lokalrezidiven und Fernmetastasen auch im Stadium I–II operierter Tumoren sind regelmäßige Staging-Kontrollen erforderlich, die in den ersten Jahren in 3-monatlichen Abständen erfolgen sollten. Bei frühzeitiger Detektion können erneute operative Maßnahmen diskutiert werden. Bei hormonaktiven Tumoren können die entsprechenden Marker als Verlaufsparameter genutzt werden, um frühzeitig Hinweise auf ein Rezidiv zu erhalten. Hinweis

I

I

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sollten die Patienten in spezialisierten Zentren behandelt und in ein Register eingeschlossen werden (www.nebennierenkarzinom.de). Auch ist eine Therapie im Rahmen von Studien anzustreben.

237 Literatur

Literatur Abraham J, Bakke S, Rutt A et al. (2002) A phase II trial of combination chemotherapy and surgical resection for the treatment of metastatic adrenocortical carcinoma: continuous infusion doxorubicin, vincristine, and etoposide with daily mitotane as a P-glycoprotein antagonist. Cancer 94: 2333–2343 Allolio B, Hahner S, Weismann D et al. (2004) Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf ) 60: 273–287 Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M et al. (2001) Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p’DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 92: 1385–1392 Becherer A, Vierhapper H, Potzi C et al. (2001) FDG-PET in adrenocortical carcinoma. Cancer Biother Radiopharm 16: 289–295 Berruti A, Terzolo M, Pia A et al. (1998) Mitotane associated with etoposide, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma. Italian Group for the Study of Adrenal Cancer. Cancer 83: 2194–2200 Caoili EM, Korobkin M, Francis IR et al. (2000) Delayed enhanced CT of lipid-poor adrenal adenomas. AJR Am J Roentgenol 175: 1411–1415 Fassnacht M, Hahner S, Banfelder N et al. (2005) Diagnostik und Therapie des Nebennierenrinden-Karzinoms. DÄ 102: 1670–1675 Khan TS, Imam H, Juhlin C et al. (2000) Streptozocin and o,p’DDD in the treatment of adrenocortical cancer patients: long-term survival in its adjuvant use. Ann Oncol 11: 1281–1287 Pena CS, Boland GW, Hahn PF et al. (2000) Characterization of indeterminate (lipid-poor) adrenal masses: use of washout characteristics at contrast-enhanced CT. Radiology 217: 798–802 Saeger W (2000) Histopathological classification of adrenal tumours. Eur J Clin Invest 30 Suppl 3: 58–62 Terzolo M, Ali A, Osella G et al. (2000) The value of dehydroepiandrosterone sulfate measurement in the differentiation between benign and malignant adrenal masses. Eur J Endocrinol 142: 611–617

15

16 Malignes Phäochromozytom S. Petersenn, A. Bockisch, H. Rübben, K. Mann

16.1 Epidemiologie, Ätiologie – 239 16.2 Onkologische Kennzeichen – 240 16.3 Diagnostik – 240 16.4 Therapie 16.5 Nachsorge

16.1

– 241 – 243

Epidemiologie, Ätiologie

16.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenz von Phäochromozytomen insgesamt wird mit 2,1–8/1 Mio./Jahr beziffert. Der Anteil maligner Phäochromozytome beträgt nach unterschiedlichen Studien 5–26%, wobei die relativ große Spannbreite wahrscheinlich auf einen Überweisungsbias der einzelnen Zentren zurückzuführen ist. Etwa 90% aller Phäochromozytome sind in den Nebennieren lokalisiert (ca. 10% beidseits, bei Kindern bis zu 30%), ca. 10% (bei Kindern bis zu 30%) extraadrenal vorwiegend paraaortal, seltener in der Blasenwand, im kleinen Becken sowie im Bereich von Thorax, Kopf und Hals. Bei 5–10% der Phäochromozytome finden sich multiple Lokalisationen.

16.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren

Hinweise auf die Pathogenese maligner Phäochromozytome ergeben sich aus der Untersuchung hereditärer Tumorsyndrome. So finden sich bei der von-Hippel-Lindau-Erkrankung (gekennzeichnet durch Hämangioblastome des ZNS, Angiome der Retina, Nierenzysten und -karzinome, Pankreaszysten sowie andere neuroendokrine Tumoren) bei 10–25% der Patienten Phäochromozytome. Umgekehrt wurden bei 6–10% der zunächst als sporadisch eingestuften Phäochromozytome Mutationen

des vHL-Gens nachgewiesen. Maligne Phäochromozytome finden sich bei etwa 3% der vHL-Patienten. Bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 lassen sich neben einem medullären Schilddrüsenkarzinom und einem primären Hyperparathyroidismus bei 50% der Patienten Phäochromozytome nachweisen. Umgekehrt werden Mutationen des RET-Onkogens bei 1–5% zunächst als sporadisch beurteilter Phäochromozytome gefunden. Maligne Phäochromozytome sind jedoch mit weniger als 3% der MEN2-Patienten mit Phäochromozytom sehr selten. Bei der Neurofibromatose 1, charakterisiert durch Neurofibrome, Optikusgliome, Irishamartome und typische Knochenveränderungen, werden bei etwa in 1% der Patienten Phäochromozytome beschrieben, von denen ca. 11% maligne sind. Besonders interessant sind Befunde von familären Paragangliomen des Halses, bei denen Mutationen der Succinat-Dehydrogenase-Untereinheiten B und D nachweisbar sind. Der Anteil maligner Formen ist hier mit 66–83% bei SDH-B-Mutationen sehr hoch, deutlich weniger mit <2% bei SDH-D-Mutationen. Die Ätiologie des sporadischen Phäochromozytoms ist weitgehend unbekannt. Bei 20–24% der zunächst als sporadisch imponierenden Tumoren finden sich Keimbahnmutationen der oben beschriebenen Gene. Molekulare Faktoren, die zu einem malignen Phänotyp beitragen, konnten bisher nicht bzw. nur unzureichend charakterisiert werden. Im Vergleich zu benignen Formen finden sich beim malignen Phäochromozytom vermehrte Alterationen der Chromosomen 11, 6q und 17p.

240

Kapitel 16 · Malignes Phäochromozytom

16.2

Onkologische Kennzeichen

16.2.1 Klassifikation

Eine sinnvolle Stadieneinteilung ist für das maligne Phäochromozytom bisher nicht etabliert.

Metastasen finden sich in absteigender Frequenz in Skelett, Leber, Lymphknoten, Lunge und Periteneum, seltener in ZNS, Pleura, Nieren, Haut, Muskulatur. Die 5-Jahres-Überlebensrate maligner Phäochromozytome beträgt etwa 30–50%, mit schlechterer Prognose bei Nachweis von Leber- oder Lungenmetastasen. Sichere molekularbiologische Marker konnten bisher nicht etabliert werden.

16.2.2 Histologische Einteilung 16.3

Die Nomenklatur sich aus chromaffinen Zellen ableitender Tumoren ist nicht einheitlich. Als Phäochromozytome werden aus chromaffinen Zellen der Nebennierenmarks entstehende Tumoren benannt. Sich von chromaffinen Zellen der sympathischen Ganglien (z. B. paraaortal, Zuckerkandl-Organ) ableitende Tumoren werden meist als Paragangliome bezeichnet. Dieser Begriff wird jedoch auch für Tumoren benutzt, die sich aus parasympathischen Zellen im Bereich des Glomus caroticum sowie jugulotympanisch, vagal oder laryngeal bilden. Seltene aus residualen chromaffinen Zellen in der Blasenwand, der Prostata, dem Leberhilus, dem Samenstrang oder den Ovarien entstehende Tumoren werden uneinheitlich als extraadrenale Phäochromozytome oder Paragangliome klassifiziert. Phäochromozytome der Nebenniere messen typischerweise 3–5 cm im Durchmesser und wiegen ca. 100 g. Histologisch lassen sich bei Phäochromozytomen und den vom Sympathikus ableitenden Paragangliomen die typischen chromaffinen Zellen nachweisen. Immunhistochemisch sind Phäochromozytome durch die Expression von Chromogranin A gekennzeichnet.

16.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

16

Bei Tumoren >5 cm sowie bei extraadrenaler Lokalisation steigt das Risiko maligner Formen. Verschiedene histologische Marker (hohe Mitose- und Nekroserate, atypische Mitosen mit Aneuplodie, Kapsel- und Gefäßinvasion, erhöhter MIB-1-Proliferationsindex, verminderte Dichte S100-positiver Zellen) wurden mit Malignität assoziiert, ohne dass hierdurch im Einzelfall eine sichere Aussage zur Dignität getroffen werden kann. Hinweis

I

I

Als sicher maligne können daher nur Tumoren mit infiltrierendem Wachstum in umliegende Organstrukturen oder bei Nachweis von Metastasen an Lokalisationen, an denen physiologisch keine chromaffinen Zellen beobachtet werden (Abgrenzung von benignen multilokulären Formen), charakterisiert werden.

Diagnostik

16.3.1 Basisdiagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung Die klinische Ausprägung hängt bei Phäochromozytomen und sympathischen Paragangliomen von Art, Menge und Sekretionsmuster der produzierten Hormone sowie von der Katecholaminsensitivität des betroffenen Individuums ab. Daher findet sich keine gute Korrelation zwischen einzelnen Hormonspiegeln und dem Schweregrad des Hypertonus. Dieser ist bei 48% der Patienten paroxysmal und bei 29% anhaltend ausgeprägt, während sich bei 13% kein Hypertonus nachweisen lässt. Die häufigsten Symptome sind Kopfschmerzen (80%), Palpitationen (64%) und vermehrtes Schwitzen (57%). Diese Trias in Kombination mit einem Hypertonus besitzt eine Sensitivität von 90,9% und eine Spezifität von 93,8% für die Diagnostik des Phäochromozytoms. Als weitere Symptome können Angstgefühl und Sehstörungen, Schmerzen in Thorax und Abdomen, episodische Blässe, Tremor, Gewichtsverlust, Fieber, Übelkeit, Schwäche, Hyperglykämie und insbesondere bei vermehrter Dopaminausschüttung auch orthostatische Hypotonie und Polyurie auftreten sowie Beschwerden aufgrund von zerebro- und kardiovaskulären Folgeerkrankungen. Die Morbidität ist meist hormonell bedingt, lokale Symptome durch die Tumormasse oder Metastasen sind hingegen selten. Im Gegensatz dazu fallen parasympathische Paragangliome durch ihre Lokalsymptomatik auf (Raumforderung im Halsbereich, Hörstörung bei Lokalisation im Gehörgang, Heiserkeit bei laryngealer Lokalisation), bei weniger als 1% findet sich eine klinisch relevante Hormonausschüttung. Bei 14–34% der benignen Phäochromozytome wird die Diagnose erst im Rahmen der Obduktion oder Abklärung zufällig entdeckter Nebennierenraumforderungen gestellt. Hinweis

I

I

Die Diagnose einer malignen Form wird häufig erst im Verlauf bei bis zu 15 Jahre nach Erstresektion auftretenden Metastasen gestellt.

241 16.4 · Therapie

Hormondiagnostik Die Diagnostik des Phäochromozytoms beruht auf dem Nachweis der erhöhten Katecholaminausschüttung. Hier hat sich zunehmend die Messung der Metaboliten Metanephrin und Normetanephrin in Plasma und 24-hSammelurin bewährt, die eine höhere Sensitivität und Spezifität als die Bestimmung von Adrenalin und Noradrenalin im 24-h-Sammelurin aufweist. Insbesondere Normetanephrinwerte im Plasma über 126 pg/ml, gemessen mittels nunmehr verfügbarer Radioimmunassays, weisen mit hoher Genauigkeit auf ein Phäochromozytom hin. Hinweis

I

I

Die Untersuchung der Vanillinmandelsäure im Urin wurde aufgrund der Fehleranfälligkeit verlassen.

In Zweifelsfällen kann ergänzend die autonome Hormonsekretion im Clonidinhemmtest mit Bestimmung der Katecholamie oder auch der Metanephrine im Plasma bestätigt werden. Der Glukagonstimulationstest wurde aufgrund der Gefahr der hypertensiven Entgleisung weitgehend verlassen. Chromogranin A eignet sich möglicherweise als Verlaufsparameter bei malignen Formen.

Bildgebung CT und MRT besitzen beide eine sehr hohe Sensitivität zum Nachweis von adrenalen Phäochromozytomen von über 98% bei allerdings geringerer Spezifität von etwa 70%. Im MRT fallen Phäochromozytome typischerweise in der T2-Gewichtung hyperintens im Vergleich zur Leber auf. Zur Lokalisation extraadrenaler Formen eignen sich die unten beschriebenen nuklearmedizinischen Verfahren, gefolgt von einer gezielten Bildgebung. 16.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Die Szintigraphie mit 123IMetaiodobenzylguanidin (MIBG) erlaubt eine Ganzkörperdiagnostik bei Verdacht auf maligne Phäochromozytome mit einer Sensitivität von etwa 80% und hervorragender Spezifität von fast 100%. Der bisher in wenigen Zentren mögliche Einsatz von 124IMetaiodobenzylguanidin in der PET-Diagnostik führt zu einer wesentlich besseren Bildqualität, die insbesondere bei Einsatz eines PET/CT eine präzisere Lokalisation der Metastasen ermöglicht. Diese Verfahren eignen sich auch zur Lokalisation extraadrenaler und multifokaler Phäochromozytome. Metastasen können auch mittels 111In-Octreotid-Szintigraphie oder 18FFDG-PET nachgewiesen werden. In einigen Studien wurden mit diesen Tracern in der MIBGSzintigraphie nicht nachweisbare Metastasen detektiert.

Neuere Verfahren wie 18F-Fluoro-DOPA-PET und 68GaDOTATOC-PET müssen noch weiter evaluiert werden und sind nur in wenigen spezialisierten Zentren verfügbar. Allerdings ist die Überlegenheit von 68Ga-DOTATOC-PET im Vergleich zur Szintigraphie mit 111In-Octreotid allgemein akzeptiert. Bei malignen Formen sind ergänzende morphologische Untersuchungen von Thorax und Abdomen und bei Verdacht auch des ZNS notwendig sowie eine Skelettszintigraphie zum Ausschluss von Knochenmetastasen.

16.3.3 Targetspezifische Diagnostik

Nuklearmedizinische Verfahren unter Nutzung von MIBG oder Octreotid bzw. DOTATOC eignen sich nicht nur zur Lokalisation des Phäochromozytoms bzw. von Metastasen. Bei ausreichender Anreicherung in den malignen Strukturen sind diese Substanzen nach Koppelung an βStrahler auch therapeutisch nutzbar. Hinweis

I

I

Die Therapie mit Radionukliden sollte bei malignen Phäochromozytomen diagnostisch evaluiert werden.

16.4

Therapie

16.4.1 Therapieziele und Therapiekonzept

Als einzig potenziell kurative Maßnahme sollte die Resektion maligner Phäochromozytome und Paragangliome immer angestrebt werden. Bei Nachweis von Fernmetastasen sollte versucht werden, durch den interdisziplinären Einsatz internistischer und nuklearmedizinischer Therapieverfahren die Tumorproliferation zu kontrollieren.

16.4.2 Operative Therapie

Während minimal invasive Zugänge bei der Resektion von benignen Phäochromozytomen die Methode der Wahl darstellen, erfolgt die Operation offensichtlich maligner Tumoren meist mittels offenem transabdominellem, thorakoabdominellem oder retroperitonealem Zugang. Hinweis

I

I

Von besonderer Bedeutung ist eine adäquate medikamentöse Vorbehandlung, um hypertensive Krisen, ausgelöst durch Anästhesie oder Tumormanipulation, zu vermeiden.

16

242

Kapitel 16 · Malignes Phäochromozytom

Die meiste Erfahrung existiert für eine unspezifische αBlockade mit Phenoxybenzamin, begonnen mit 10 mg/ Tag 1–3 Wochen vor dem Eingriff mit langsamer Steigerung typischerweise bis zu 100–200 mg täglich. Ziel ist ein Blutdruck <160/90 mm Hg, limitierend sind Nebenwirkungen wie Übelkeit, abdominelle Beschwerden, Schwellung der Nasenschleimhäute, Tachykardie, Hypotonie und orthostatische Dysregulation. Alternativ werden zunehmend kürzer wirksame selektive α1-Blocker wie Prazosin (2–5 mg alle 6–8 h) oder Doxazosin (2–16 mg 1-mal/Tag) eingesetzt, die eine postoperative Hypotension sowie Reflextachykardien vermeiden. Bei Tachykardien und anderen Herzrhythmusstörungen wird zusätzlich nach Beginn der α-Blockade ein β-Blocker appliziert.

16.4.3 Nuklearmedizinische Therapieverfahren

Wird mittels 123I-MIBG-Szintigraphie eine ausreichende Aufnahme des Tracers dokumentiert, kann eine Therapie mit 131I-MIBG erfolgen. Eine hochdosierte Ersttherapie ist anzustreben. Die Therapie kann wiederholt werden, wobei der Abstand zwischen den Therapien 3 Monate nur im Ausnahmefall unterschreiten sollte. Eine partielle Remission des Tumors wird bei etwa 1/3 der Patienten (⊡ Tab. 16.1), eine partielle biochemische Remission bei bis zu 50% der Patienten beobachtet, meist transienter Natur mit Remissionsraten von 36 bzw. 26 Monaten. Nebenwirkungen sind transiente Verschlechterungen der Hypertonie sowie Blutbildveränderungen in Form

milder Neutropenie bis zur Panzytopenie. Zum Schutz der Schilddrüse vor Aufnahme des 131I wird Iodid in mgMengen (z. B. Lugol-Lösung) verabreicht. Die Hochdosisapplikation nach prophylaktischer Stammzellseparation erbrachte in einer Studie bessere Ergebnisse, eine Stammzellreinfusion war nur bei 8% der Patienten notwendig. Der Stellenwert einer 90Y-DOTATOC-Therapie bei nachweislicher Bindung markierter Somatostatinanaloga in malignen Phäochromozytomen ist bisher ungeklärt. Aufgrund der eingeschränkten Effektivität aller Therapiemodalitäten sollte diese Möglichkeit jedoch ggf. evaluiert werden.

16.4.4 Radiotherapie

Eine Strahlentherapie eignet sich besonders zur palliativen Anwendung bei Knochenmetastasen, weiterhin können Embolisations- und Thermoablationsverfahren, insbesondere bei Leber- und letztere auch bei Knochenmetastasen, eingesetzt werden.

16.4.5 Chemotherapie

Für die Kombination von Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin wurden initiale Remissionsraten von 50– 67% mit Remissionsdauern von 6–34 Monaten berichtet, bei allerdings sehr kleinen Patientenzahlen (⊡ Tab. 16.2). Zu beachten ist eine Dosisreduktion und/oder Verschiebung um 1 Woche bei hämatologischer oder neurologi-

⊡ Tab. 16.1. Ergebnisse der MIBG-Therapie bei malignen Phäochromozytomen

16

Quelle

Therapie

Patienten (n)

Castellani et al. 2000

131I-MIBG (Einzeldosis 3,7–7,4 GBq)

Krempf et al. 1991

131I-MIBG (Einzeldosis 2,9– 9,25 GBq, 2–11 Applikationen)

Lumbroso et al. 1991

131I-MIBG (kumulative Dosis 100–711 mCi)

9

0%

Sakahara et al. 1994

131I-MIBG (kum. Dosis 3,7–10,7 GBq)

5

Shapiro et al. 1991

131I-MIBG (kumulative Dosis 111–916 mCi)

28

Troncone et al. 1991

131I-MIBG (Einzeldosis 2,6–7,4 GBq)

Rose et al 2003

131I-MIBG Hochdosis (kumulative Dosis 386–1690 mCi)

9

15

CR

PR

SD

PD

33% (3)

56% (5)

11% (1)

22% (2)

33% (3)

44% (4)

0%

40% (2)

40% (2)

20% (1)

0%

29% (8)

32% (9)

39% (10)

0%

13% (2)

Remissionsdauer

20% (3)

5

20% (1)

20% (1)

40% (2)

20% (1)

12

25% (3)

58% (7)

0% (0)

17% (2)

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

9–28 Monate

6–101 Monate

243 Literatur

⊡ Tab. 16.2. Ergebnisse der Chemotherapie bei malignen Phäochromozytomen Quelle

Therapie

Patienten (n)

CR

Averbuch et al. 1988

Cyclophosphamid 750 mg/ m2 KOF d1, Vincristin 1,4 mg/ m2 KOF d1, Dacarbazin 600 mg/ m2 KOF d1+2 (alle 3 Wochen)

14

14% (2)

Keiser et al. 1985

Cyclophosphamid 750 mg/m2 KOF d1, Vincristin 1,4 mg/ m2 KOF d1, Dacarbazin 600 mg/ m2 KOF d1+2 (alle 3–4 Wochen)

Noshiro et al. 1996

Feldman et al. 1983

PR

SD

PD

Remissionsdauer

43% (6)

36% (5)

7% (1)

7–34 Monate

3

67% (2)

33% (1)

6–13 Monate

Cyclophosphamid 750 mg/ m2 KOF d1, Vincristin 1,4 mg/ m2 KOF d1, Dacarbazin 600 mg/ m2 KOF d1+2 (alle 3 Wochen)

2

50% (1)

50% (1)

18–24 Monate

Streptocotocin 2 g/Monat

1

100% (1)

18 Monate

CR Komplette Remission, PR partielle Remission, SD stabile Erkrankung, PR progrediente Erkrankung.

scher Toxizität. Bei Fehlen signifikanter Knochenmarktoxizität wurde in der Studie von Averbuch et al. (1988) eine Erhöhung der Dosis um 10% bis zur Knochenmarksuppression vorgenommen. Auch wurde die Applikation in dieser Studie bis zum Progress fortgeführt, im Gegensatz zu den meisten Folgestudien. Möglicherweise wirkt sich die kombinierte Behandlung mit 131I-MIBG günstig auf die Remissionsrate aus. Als Alternative ist einzig eine zeitweilige Remission nach Streptozotocin beschrieben.

16.5

Nachsorge

Hinweis

I

I

Da das maligne Potenzial dieser Tumoren erst nach vielen Jahren sichtbar werden kann, zudem Rezidive und Zweittumoren möglich sind, sollte eine lebenslange Nachsorge von Patienten mit Phäochromozytom mit Bestimmung der biochemischen Parameter in zunächst jährlichen Abständen erfolgen.

Eine genetische Diagnostik ist aufgrund des hohen Prozentsatzes von Mutationen bei primär als sporadisch eingestuften Phäochromozytomen zu diskutieren. Abhängig hiervon kann das Malignitätspotenzial abgeschätzt werden, auch müssen Untersuchungen zum Nachweis weiterer Manifestationen des Tumorsyndroms erfolgen. Nicht komplett resezierbare Tumoren mit anhaltender Katecholaminausschüttung müssen dauerhaft mit α- und ggf. β-Blockern behandelt werden.

Literatur Averbuch SD, Steakley CS, Young RC et al. (1988) Malignant pheochromocytoma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Intern Med 109: 267–273 Castellani MR, Chiti A, Seregni E et al. (2000) Role of 131I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) in the treatment of neuroendocrine tumours. Experience of the National Cancer Institute of Milan. Q J Nucl Med 44: 77–87 Edstrom Elder E, Hjelm Skog AL, Hoog A et al. (2003) The management of benign and malignant pheochromocytoma and abdominal paraganglioma. Eur J Surg Oncol 29: 278–283 Eisenhofer G, Bornstein SR, Brouwers FM et al. (2004) Malignant pheochromocytoma: current status and initiatives for future progress. Endocr Relat Cancer 11: 423–436 Hartley A, Spooner D Brunt AM (2001) Management of malignant phaeochromocytoma: a retrospective review of the use of MIBG and chemotherapy in the West Midlands. Clin Oncol (R Coll Radiol) 13: 361–366 Mundschenk J, Dieterich KD, Kopf D et al. (2001) Phäochromozytom: Klinik, Diagnostik und Therapie. Dtsch Ärztebl 98: 2502–2510 Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR et al. (2002) Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346: 1459–1466 Rose B, Matthay KK, Price D et al. (2003) High-dose 131I-metaiodobenzylguanidine therapy for 12 patients with malignant pheochromocytoma. Cancer 98: 239–248 Shapiro B, Gross MD Shulkin B (2001) Radioisotope diagnosis and therapy of malignant pheochromocytoma. Trends Endocrinol Metab 12: 469–475 Unger N, Pitt C, Lopez Schmidt (2006) Diagnostic value of various biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass. Eur J Endocrinol 154: 409–417

16

17 Nierenzellkarzinom G. Jakse

17.1 Epidemiologie – 245 17.2 Pathologie – 248 17.3 Diagnostik – 250 17.4 Therapie

– 252

17.5 Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie 17.6 Metastasiertes Nierenzellkarzinom 17.7 Nachsorge

– 259

– 265

Mehr als 85% aller bösartigen Nierentumoren sind Nierenzellkarzinome. Sarkome, Nephroblastome, Lymphome und Metastasen anderer Organtumoren sind selten, aber differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen.

17.1

– 259

Epidemiologie

Etwa 3% der bösartigen Tumoren sind Nierentumoren (Hock et al. 2002). In den Industriestaaten wird über eine steigende Inzidenz von Patienten mit Nierenzellkarzinom berichtet (Chow et al. 1999). Der Inzidenzgipfel liegt zwischen dem 5. und 7. Lebensjahrzehnt (Fischer et al. 1997). Die altersadaptierte Inzidenz in den USA beträgt derzeit etwa 10 pro 100.000 Personenjahre. Der jährliche Anstieg seit 1975 wird mit 2,3% für Männer und 3,1% für Frauen angegeben (Chow et al. 1999). Auf die Niere begrenzte Tumoren zeigen die höchste jährliche Anstiegsrate (3,7%). Diese Tatsache wird erklärt durch den zufällig im Rahmen von bildgebenden Untersuchungen gefundenen Tumor, die aus anderem Grund durchgeführt werden. Es kommt jedoch ebenso, wenn auch in geringerem Prozentsatz, zu einem Anstieg der lokal fortgeschrittenen (1,9%) und metastasierten (0,68%) Tumoren. Das relative Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, beträgt für Männer 16,0 und 13,7 für Frauen und blieb über die letzten 10 Jahre stabil. Etwa 0,5%

der Patienten entwickeln einen Tumor der Gegenniere (Rabbani et al. 2002). Offenbar spielen demographische Faktoren eine Rolle, da in Skandinavien die Inzidenz am höchsten ist, während sie in Japan am geringsten ist. Unterstützt wird diese Tatsache durch die steigende Inzidenz bei Japanern, die in die USA einwandern (Paganini-Hill et al. 1988). Ebenso wurde eine Veränderung der Mortalitätsraten zwischen den nord- und südeuropäischen Ländern beobachtet. Während die jährliche altersadaptierte Todesrate in den letzten 20 Jahren im Norden um 0,7% sank, kam es zu einem signifikanten Anstieg von 1,4% im Süden.

17.1.1 Risikofaktoren

Mit zunehmender Industrialisierung einer Region steigt das Risiko ihrer Bewohner, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, ohne dass bislang ein schädigendes Agens identifiziert werden konnte. Alter (allmählicher Anstieg ab der 4. Dekade), Tabakrauchen (2-fach höheres Risiko), Alkoholkonsum (für Frauen), Übergewicht, Rasse (höherer Inzidenzanstieg in den letzten 10 Jahren bei Afroamerikanern), regelmäßige Einnahme von Analgetika sowie Diuretika und Hypertonie werden als Risikofaktoren diskutiert (Chow et al. 1999; Benichou et al. 1998; McLoughlin et al. 1996; Paganini-Hill et al. 1988;

246

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

Yuan et al. 1998). Eine Reduktion des Tabakrauchens in den westeuropäischen Ländern wird mit einer abnehmenden Mortalitätsrate in den 1990-er Jahren in Verbindung gebracht (Levi et al. 2004). Die ätiologische Bedeutung des Rauchens ist jedoch nicht abgesichert, da dazu kontroverse Ergebnisse aus Kohortenstudien vorliegen. Übergewicht, durch den Body-Mass-Index (BMI) definiert, erhöht für Frauen das Risiko um das 4-fache, während dieser Faktor für Männer unerheblich scheint (Chow et al. 1999). Ebenso wird der Konsum von fetthaltigen Speisen und schwarzen Tees bei Japanern für eine erhöhte durch Nierenzellkarzinom bedingte Mortalitätsrate verantwortlich gemacht (Washio et al. 2005). Hormonelle Einflüsse wie Anzahl der Geburten, Einsetzen der Menarche oder Entfernung der Adnexe beeinflussen das Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken. Rezidivierende Harnwegsinfekte und Nierenentzündungen sollen über E.-coli-assoziierte Toxine Ursache für die Entstehung von Nierenzellkarzinomen sein. Abhängig von der Dialysedauer entwickeln 10% (3 Jahre) bis 90% (>5 Jahre) der Patienten Nierenzysten, die mehr als 25% des Nierenparenchyms (oder ≥3 Zysten) einnehmen (Matson u. Cohen). Bei etwa 6% der terminal niereninsuffizienten Patienten treten von diesen Zysten ausgehende Nierenzellkarzinome auf (Bretan et al. 1986). Als Risikofaktoren für die Entwicklung von Nierentumoren wurde die Dauer der Dialyse, große Nieren und männliches Geschlecht identifiziert. Patienten mit erworbenen Nierenzysten haben auch nach erfolgreicher Nierentransplantation ein erhöhtes Risiko, in den Eigennieren ein Nierenzellkarzinom zu entwickeln (Ishikawa et al. 1991; Levine et al. 1991). Das Risiko wird mit 5- bis 100-fach angegeben (Ishikawa et al. 1991; Levine et al. 1991; Matson u. Cohen1990). Patienten haben nach Nierentransplantation aufgrund der Immunsuppression ein erhöhtes Risiko, einen bösartigen Tumor zu entwickeln (Diller et al. 2005). Etwa die Hälfte der Tumoren des Urogenitaltraktes sind Nierentumoren.

17.1.2 Genetik

17

Nierentumoren können familiär gehäuft auftreten, sodass bei den betroffenen Familien an eine hereditäre Disposition zu denken ist. Etwa 1–4% aller Nierenzellkarzinome werden im Rahmen von anderen Syndromen diagnostiziert (Pavlovich u. Schmidt 2004).

Sporadische Nierenzellkarzinome Das klarzellige (konventionelle) Nierenzelkarzinom ist der häufigste Tumortyp. Es ist meist unilokulär im Be-

reich des Nierenkortex lokalisiert. Typischerweise lässt sich der Verlust oder die Inaktivierung von Allelen am kurzen Arm des Chromosoms 3 (3p) nachweisen. Mutationen am von-Hippel-Lindau-Gen (3p 25–26) finden sich bei etwa 22% der Patienten (Gimenez-Bachs et al. 2006). Patienten mit pT1- und pT2-Tumoren und Mutation des VHL-Gens haben ein längeres tumorfreies Überleben als Patienten ohne diese Veränderungen. Andere chromosomale Veränderungen lassen sich an den Chromosomen 9p, 14q, 17p und 10q nachweisen. Diese Veränderungen sind mit einer Verschlechterung der Prognose vergesellschaftet (Prestl et al. 2002). Sarkomatoide Veränderungen sind als zusätzlicher ungünstiger Faktor einzustufen (Moch et al. 2000). Das papilläre Nierenzellkarzinom ist häufig multifokal und bilateral. Es werden auf Basis der morphologischen Befunde Typ 1 und Typ 2 unterschieden. Trisomie 7 und 17 sowie Verlust des Y-Chromosoms sind typische Veränderungen (Kovacs et al. 1989). Der Verlust von 9p13 ist mit einer ungünstigen Prognose verbunden. 5% der Nierenzellkarzinome sind von chromophober Charakteristik. Sie haben eine gute Prognose, da sie selten metastasieren. Diese Tatsache ist überraschend, da dieser Tumortyp zahlreiche Chromosomenverluste (1, 2, 6, 10, 13, 17, 21), p53-Mutationen und eine Kürzung der Telomere aufweist (Brunelli et al. 2004).

Familiäre Syndrome Es wurden mehrere vererbbare Formen des Nierenzellkarzinoms beschrieben, die mit entsprechenden genetischen Veränderungen assoziiert sind: von-Hippel-Lindau-Erkrankung, hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom, hereditäres Leiomyomatosis-Nierenzellkarzinom, das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom und die tuberöse Sklerose. Von-Hippel-Lindau-Erkrankung Die von-Hippel-Lindau-Erkrankung ist eine autosomal dominant vererbbare Erkrankung mit hoher Penetranz (Reiter et al. 1993). Das VHL-Gen wurde an der Region 3p25–26 des Chromosoms 3 lokalisiert (Latif et al. 1993). Inaktivierung durch Punktmutation oder Allelverlust sind sowohl beim hereditären als auch beim sporadischen Nierenzellkarzinom zu beobachten. Eine Inaktivierung des Gens wird bei 80% der sporadischen Nierenzellkarzinome gefunden (Shuin et al. 1994). Angiome der Retina, Hämangioblastome des ZNS, Phäochromozytome (VHL Typ 2) und Pankreaskarzinome sind neben dem klarzelligen Nierenzellkarzinom die häufigsten Tumormanifestationen. Unterschiedliche Mutationen, Anwesenheit eines komplexen Genlokus oder die Modifikation des Gens oder Genprodukts werden für die unterschiedliche phänotypische Aus-

247 17.1 · Epidemiologie

prägung der VHL-Erkrankung verantwortlich gemacht. Eine partielle Deletion in Zellen der Keimbahn ist mit einer höheren Rate von Nierenzellkarzinomen assoziiert im Vergleich zum kompletten Verlust (Maranchie et al. 2004). Das durchschnittliche Lebensalter der Betroffenen ist 49 Jahre, und das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Todesursache (Maher et al. 1991). Typischerweise ist das Nierenzellkarzinom bei diesen Patienten multifokal und bilateral (Walther et al. 1995; Poston et al. 1995). Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.

Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom (HRPC) Bei Patienten mit diesem Syndrom treten nur Nierenzellkarzinome auf, jedoch sind diese multifokal und bilateral. Das HRPC-Gen wurde auf dem Chromosom 7 lokalisiert (Zbar et al. 1994). Die Ursache der Tumorentwicklung ist eine Missense-Mutation des MET-Protoonkogens der Region 7q31 (Schmidt et al. 1997). Es besteht eine hohe Penetranz, sodass fast alle Betroffenen im 5.–6. Dezennium ein papilläres Nierenzelkarzinom Typ 1 entwickeln. Das MET-Protoonkogen ist ebenso für die Entstehung des sporadischen Nierenzellkarzinoms verantwortlich. Hereditäres Leiomyomatosis-NierenzellkarzinomSyndrom Die betroffenen Patienten entwickeln uterine und kutane Leiomyome. Das assozierte Nierenzellkarzinom ist solitär und hat überwiegend ein papilläres Karzinom vom Typ 2. Das veränderte Gen auf Chromosom 1 ist verantwortlich für die Fumarathydratase des Krebszyklus (Multiple Leimyoma Consortium). Mehr als 90% der Betroffenen zeigen eine entsprechende Mutation (Toro et al. 2003). In einer finnischen Familie wurde die Assoziation mit Brust- und Blasenkarzinomen beobachtet (Launonen et al. 2001). Birt-Hogg-Dubé-Syndrom Patienten mit diesem Syndrom fallen durch Tumoren der Haarfollikel auf, die besonders im Gesicht und Nacken lokalisiert sind. 20–30% der Patienten entwickeln Nierentumoren. Es handelt sich dabei um chromophobe Nierenzellkarzinome, onkozytäre Nierenzellkarzinome und Onkozytome (Pavlovich et al. 2005). Das BHD-Gen ist am kurzen Arm des Chromosoms 17 lokalisiert und führt neben Nierenzellkarzinomen auch zu Lungenzysten (90%) und in der Folge häufig zu Pneumothorax (20%; Nickerson et al. 2002). Tuberöse Sklerose Diese erbliche Erkrankung, welche durch chromosomale Veränderungen in einem von zwei Genen (TSC1,

TSC2 auf 9q34 und 16p13) charakterisiert ist, geht bei etwa 40–80% der Betroffenen mit Angiomyolipomen der Niere und Nierenzysten einher (2005). Adenoma sebaceum, Hamartome des Gehirns, mentale Retardierung und Epilepsie können bei diesen Patienten das Krankheitsbild bestimmen. 2,5–4% der Patienten entwickeln Nierenzellkarzinome (Stillwell et al. 1987; Au et al. 1999). Die Häufung von multifokalen und bilateralen Nierenzellkarzinomen, vor allem bei jugendlichen Patienten, deutet auf eine wesentliche genetische Veränderung hin (Au et al. 1999). Bis zu 80% der Tumoren treten bei Frauen auf, und 43% sind bilateral (Bjornsson et al. 1996; Weinblatt et al. 1987). Meistens handelt es sich um klarzellige Nierenzellkarzinome, aber eine sarkomatoide Differenzierung ist bei etwa 50% der Tumoren zu beobachten (Bjornsson et al. 1996). Eine Differenzierung zum epitheloidzelligen Angiomyolipom kann bei manchen Patienten irrtümlicherweise zur Diagnose Nierenzellkarzinom führen. Es zeigte sich eine Häufung von Onkozytomen bei Patienten mit tuberöser Sklerose, die ein Angiomyolipom der Niere aufwiesen. Dieser Unterschied ist zu Patienten ohne tuberöse Sklerose signifikant (27% versus 8%).

Familäres renales Onkozytom Es handelt sich um ein gehäuftes familäres Auftreten von multiplen renalen Onkozytomen. Der genetische Defekt wurde bisher nicht identfiziert, aber Veränderungen der Chromosome 1, 11 und Y wurden gesichert (Weirich et al. 1998). Papilläres Nierenzellkarzinom und assoziierte Karzinome Nierenzellkarzinome sind mit Tumoren verschiedener anderer Lokalisationen assoziiert (Rabbani et al. 2002). 17,8% der Patienten mit Nierenzellkarzinom haben einen vorangegangenen, gleichzeitigen oder nachfolgenden Tumor anderer Lokalisation (Beisland et al. 2006). Ein signifikant erhöhtes Risiko für einen später auftretenden Tumor wurde bei Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom in den ersten 10 Jahren für die Lunge (2,21), Prostata (2,15), das Knochenmark (Non-Hodgkin-Lymphom; 4,2) und die Blase (23,8) nachgewiesen (Czenne 2003). Nach dem 11. Jahr wurde nur mehr für die Blase ein erhöhtes Risiko (5,4) festgestellt. Andere Syndrome ohne identifiziertes ursächliches Gen Eine familiäre Häufung von Nierenzellkarzinomen wurde für Familien mit konstitutioneller Translokation von Chromosom 3 und 8 beschrieben (Cohen et al. 1979a, b). Untersuchungen an anderen Familien bestätigten diesen

17

248

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

Befund, wobei auch andere Chromosomen involviert und das VHL-Gen durch Mutation inaktiviert sein kann (Kovacs et al. 1989, 1991). Das konventionelle Nierenzellkarzinom kann gehäuft im jugendlichen Alter, multipel und bilateral auftreten. Eine spezfiische genetische Veränderung wurde noch nicht nachgewiesen. Bei Familien, die an papillärem Schilddrüsenkarzinom erkranken werden, treten auch gehäuft Nierentumoren auf. Da jedoch die Identifikation eines ursächlichen Gens bisher nicht gelang, ist die Sicherung der Assoziation mit dem Nierenzellkarzinom nicht möglich.

17.1.3 Natürlicher Verlauf

17

Kleine, zufällig entdeckte Tumoren Die Inzidenz der Nierentumoren nimmt mit dem Alter zu (Rendon u. Jewett 2006). Die größte Zunahme ist bei den kleinen, zufällig entdeckten Tumoren und im Alter von 70–90 Jahren zu beobachten (Chow et al. 1999). Diese Zunahme wirft die Frage auf, ob jeder kleine Nierentumor operativ behandelt werden muss, oder ob eine abwartende Strategie erlaubt ist. Bei der Mehrzahl der soliden, zufällig entdeckten Tumoren handelt es sich um Nierenzellkarzinome. 0–20% der Tumoren, die nur beobachtet wurden, hatten eine gutartige Histologie (Chawla et al. 2006). Sind die Tumoren kleiner als 1 cm, so sind etwa 45% gutartig (Frank et al. 2003). Mit zunehmender Größe nimmt der Prozentsatz der gutartigen Tumoren ab, so hatten nur mehr 30% der Tumoren mit einer durchschnittlichen Größe von 2,8 cm, die teilreseziert wurden, eine gutartige Histologie (Gill et al. 2003). Etwa 90% der kleinen Tumoren sind von Grad-1Histologie (Chawla et al. 2006).Nur 9% der Tumoren, die kleiner als 2 cm sind, weisen einen höheren Tumorgrad auf (Frank et al. 2002). Kleine Tumoren sind häufiger papilläre Nierenzellkarzinome und seltener klarzellige Nierenzellkarzinome. Um die Prognose eines kleinen Tumors abschätzen zu können, ist derzeit nur die Tumorgröße ein verlässlicher Anhaltspunkt, da die Tumorbiopsie durch eine falsch negative Rate und die Fehlinterpretation des Tumorgrades bzw. Tumortyps belastet ist (Dechet et al. 2003). Die Größe und damit das Wachstum können mit größter Genauigkeit computertomographisch bestimmt werden (Rendon u. Jewett 2006). Die Wachstumsrate bei Tumoren <3 cm Ausgangsgröße beträgt bei einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 28–32 Monaten etwa 0,12 cm pro Jahr (Volpe et al. 2004). Eine Metastasierung wurde bei asymptomatischen Patienten mit kleinen Nierentumoren, die prospektiv verfolgt wurden, nie diagnostiziert. Eine Verzögerung

der Therapie bis 15 Monate hat keinen Einfluss auf das anfänglich geplante therapeutische Konzept (Viterbo et al. 2005). Das Wissen um den natürlichen Verlauf von kleinen, zufällig entdeckten Tumoren sollte vor allem bei alten Patienten mit signifikanter Komorbidität das therapeutische Vorgehen beeinflussen.

Metastasierte Tumoren Etwa 20–30% der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen auf (Motzer et al. 2006). Der Verlauf des unbehandelten Nierenzellkarzinoms mit Metastasierung ist von mehreren Variablen wie Größe und Ausbreitung des Primärtumors, Anzahl und Lokalisation der Metastasen, Allgemeinzustand, Anämie, paraneoplastischen Symptomen etc. abhängig. Die Mehrzahl der Patienten stirbt innerhalb von 12 Monaten am progredienten Tumorleiden (Neves et al. 1988).

17.2

Pathologie

17.2.1 Pathohistologische Klassifikation

Als Ursprungsort des Nierenzellkarzinoms gelten die Zellen des proximalen Tubulus (klarzelliges und chromophiles Karzinom). Der distale Tubulus (chromophobes Karzinom) und die Sammelrohre (Duct-Bellini-Karzinom) sind selten Ausgangspunkt eines Karzinoms. Das seltene Duct-Bellini-Karzinom weist im klinischen Verlauf und im Ansprechen auf die medikamentöse Therapie eine enge Beziehung zum Übergangszellkarzinom der ableitenden Harnwege auf (Störkel et al. 1997; ⊡ Tab. 17.1). Die morphologischen Veränderungen der Zelle und des Zellkerns werden in die Tumorgrade G1–3 unterteilt (Thoenes et al. 1986), während man den Wachstumstyp als kompakt, azinär, tubulopapillär oder zystisch bzw. als aus diesen Qualitäten gemischt beschreibt. Sarkomatoide Tumoren werden als schlecht differenzierte Variante des jeweiligen Nierenzellkarzinomsubtyps eingestuft. Zytogenetisch sind die verschiedenen Tumoren durch spezifische Veränderungen charakterisiert. Das papilläre Nierenzellkarzinom wird aufgrund genetischer Veränderungen in Typ 1 und 2 unterteilt (Yang et al. 2003). Zusätzlich unterscheidet man Low- und High-grade-Tumoren. Der Typ-2-high-grade-Tumor hat eine signifikant schlechtere Prognose als der Typ-1- und der Low-gradeTyp-2-Tumor. Renale Onkozytome nehmen ebenso wie das DuctBellini-Karzinom ihren Ausgang von den Sammelrohren. Sie werden als benigne eingestuft, da sie nicht metastasieren. Sie können aber die Nierenkapsel durchbrechen oder

249 17.2 · Pathologie

– seltener – auch in große Gefäße vorwachsen (Walther et al. 1995). Eine präoperative Diagnose aufgrund der Bildgebung ist leider nicht möglich, sodass abhängig von der Größe und Lage trotz benigner Histologie meist die Nephrektomie erfolgt. Das renale tubuläre Adenom kann aufgrund von histologischen Kriterien nicht von einem Nierenzellkarzinom unterschieden werden. Eine Trisomie der Chromosomen 7 und 17 wurde nachgewiesen (Maloney et al. 1991; Walther et al. 1995). Die Zuordnung nach Größe ist nicht möglich, sodass sich für die Praxis empfiehlt, auch kleine Tumoren als potenziel bösartig einzustufen und entsprechend zu behandeln.

TNM-Klassifikation Die anatomische Ausbreitung des Nierenzellkarzinoms wird nach den Kriterien des TNM-Sytems der UICC klassifiziert (Greene et al. 2002). Die Klassifikation nach Robson wird nur mehr selten in den USA verwendet und kann nicht in das TNM-System übertragen werden. T – Primärtumor ▬ Tx Primärtumor kann nicht klassifiziert werden ▬ T0 Kein Anhalt für Primärtumor ▬ T1 Tumor auf die Niere begrenzt; <7 cm – T1a Tumor auf die Niere begrenzt; <4 cm in der größten Ausdehnung – T1b Tumor auf die Niere begrenzt; 4–7 cm in der größten Ausdehnung ▬ T2 Tumor >7 cm in größter Ausdehnung, auf die Niere begrenzt ▬ T3 Tumor breitet sich bis in die Hauptvene aus oder infiltriert das perirenale Fettgewebe oder die Nebenniere – T3a Tumor infiltriert Nebenniere und/oder perirenales Fettgewebe – T3b Tumor in der Nierenvene oder V. cava unterhalb des Zwerchfells nachweisbar – T3c Tumor infiltriert die Wand der V. cava oder Ausdehnung des Thrombus oberhalb des Zwerchfells ▬ T4 Tumorausdehnung über die Gerota-Faszie hinaus

N – Regionale Lymphknoten ▬ Nx Regionale Lymphknoten wurden nicht beurteilt

▬ N0 Kein Anhalt für regionale Lymphknoten ▬ N1 Metastase in einem Lymphknoten ▬ N2 Metastase in mehr als einem Lymphknoten

⊡ Tab. 17.1. WHO-Klassifikation der Nierenzellkarzinome Typ

Inzidenz

Chromosomen

▬ Klarzelliges Nierenzellkarzinom

70–80%

3p, 17

▬ Multilokuläres klarzelliges Nierenzellkarzinom

VHL-Genmutation

▬ Papilläres Nierenzellkarzinom

10–15%

3q, 7, 12, 16, 17, 20, Y

▬ Chromophobes Nierenzellkarzinom

4–5%

1, 2, 6, 10, 13, 17, 21

▬ Sammelrohrnierenzellkarzinom

<1%

1q, 6p, 8p, 13q, 21q

▬ Medulläres Nierenzellkarzinom

<1%

▬ Onkozytom

3–7%

1, Y

▬ Andere seltene maligne Nierentumoren: – Xp11-Translokationskarzinom – Karzinom assoziiert mit Neuroblastom – Muzinöses und spindelzelliges Karzinom – Nicht klassifiziertes Nierenzellkarzinom

M – Fernmetatasen ▬ Mx Metastasen wurden nicht beurteilt ▬ M0 Kein Anhalt für Fernmetastasen ▬ M1 Fernmetastasen vorhanden

Primärtumor (T-Kategorie) Tumorgröße, Infiltration des perirenalen Fettgewebes und Veneninvasion sind die wesentlichen prognostischen Parameter, welche präoperativ und am histologischen Präparat reproduzierbar die T-Kategorie bestimmen (Hermanek u. Schrott). Aufgrund der hervorragenden Prognose des unilateralen Tumors von weniger als 4 cm wurde dieser als T1a klassifiziert. Diese Tumorgröße ist derzeit auch als Grenze für die organerhaltende Nierentumorresektion akzeptiert (Hafez et al. 1999). Diese Grenze ist nicht unbestritten, da multivariate Analysen zeigen, dass erst bei Tumoren >5 cm bzw. 5,5 cm ein signifikanter Einfluss auf das krebsspezifische Überleben besteht (Kuczyk et al. 1998, 2005). Eine zusätzliche Differenzierung für pT2-Tumoren (Größe >7 cm) ist wahrscheinlich durch den Ausschluss bzw. Nachweis der Kapselpenetration ohne gleichzeitige Infiltration des perirenalen Fettgewebes möglich, da sich die krebsspezifische 5-Jahres-Überlebenszeit signifikant unterscheidet (90,5% versus 73,8%). Ein zusätzlicher prognostisch relevanter Parameter mit negativem Einfluss

17

250

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

ist die Infiltration in das Nierenhohlsystem (Terrone et al. 2004). Die Tumorgröße hat auch Einfluss auf die T3-Kategorie, da pT3a-Tumoren von bis zu 7 cm eine signifikant günstigere Prognose (90% tumorfrei für 5 Jahre) als jene von >7 cm (73% für 5 Jahre) aufweisen (Siemer et al. 2004). Die in regelmäßigen Abständen erfolgende Revision der TNM-Klassifikation ermöglicht es, diese jetzt vorliegenden Analysen in Zukunft zu berücksichtigen. Die direkte Extension des Tumors in die Nebenniere wird als T3a eingestuft, da diese Tumorausbreitung gegenüber der isolierten Tumormetastase in die Nebenniere eine günstigere Prognose besitzt (Sagalowsky et al. 1994; Sardock et al. 1995). Die Ausdehnung des Tumorthrombus in der V. cava unterhalb des Zwerchfells hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf das tumorspezifische Überleben, wenn man das entsprechende lokale Tumorstadium bzw. die Tumorgröße berücksichtigt. Inwieweit sich der Tumorthrombus in der V. renalis in der prognostischen Relevanz vom Cavathrombus unterscheidet, wird kontrovers dargestellt (Kim et al. 2004a, b; Moinzadeh u. Libertino2004). Prognostisch entscheidend sind die Thrombusausdehnung oberhalb des Diaphragmas und/oder der Nachweis einer Metastasierung (Kim et al. 2004a, b). Die Invasion in die Wand der V. cava ist von ebenso wesentlicher prognostischer Bedeutung und wichtiger als die Höhe des frei flottierenden Thrombus (Hatcher et al. 1991).

Lymphknotenmetastasen (N-Kategorie) Die lokale Ausdehnung des Lymphknotenbefalls hat signifkanten Einfluss auf das Überleben (Hermanek u. Schrott 1990). So ist der mikroskopische Befall bei unauffälligem makroskopischem Aspekt möglicherweise ohne Relevanz hinsichtlich des tumorfreien Überlebens (Blom et al. 1999). Patienten mit Lymphknoten- und Fernmetastasen haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit Fernmetastasen alleine (Pantuck et al. 2001). Das Problem der bildgebenden Diagnostik des Lymphknotenbefalls ist derzeit nicht gelöst, daher ist die N0- oder N1Kategorie ohne operative Exploration nicht sicher zu klassifizieren

17

Fernmetastasen (M-Kategorie) Fernmetastasen gehen in der Regel mit anderen ungünstigen, durch den lokalen Tumor bestimmten Faktoren einher. Etwa 30% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose Fernmetastasen. Bei weiteren 30–50% der Patienten kommt es nach erfolgter Tumornephrektomie zu einem späteren Zeitpunkt zur Metastasierung (Golimbu et al. 1994; Dineen et al. 1988). Das klarzellige Nierenzellkarzinom metastasiert häufiger als andere Tumortypen.

Die Metastasen breiten sich vorwiegend hämatogen aus. Autopsieuntersuchungen zeigten, dass Metastasen in 4% der Tumoren auftreten, die kleiner als 3 cm sind (Hellsten et al. 1990). Die häufigsten Metastasenlokalisationen sind die Lunge (50–60%), der Knochen (30–40%), die Leber (30–40%) und das Gehirn (5–11%) (Ritchie u. Chisholm 1983). In Sektionsstatistiken ist das Nierenzellkarzinom mit 11% nach dem Melanom die häufigste Ursache der Hirnmetastasierung (Pomer et al. 1995). Seltene Metastasierungsorte wie Schilddrüse, Herz, Milz oder Pankreas sind meist erst viele Jahre nach Primärmanifestation betroffen. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten mit Fernmetastasen ist auf 6–9 Monate begrenzt, auch wenn 4,4% noch 3 und 2,7% 5 Jahre überleben.

17.3

Diagnostik

17.3.1 Anamnese

In den Frühstadien ist das Nierenzellkarzinom ein asymptomatischer Tumor. Die Patienten, die sich wegen Symptomen vorstellen, haben überwiegend schmerzlose Makrohämaturie, lokale Schmerzen oder einen tastbaren Tumor. Etwa 30% der Patienten berichten über Gewichtsverlust, Leistungsknick und rekurrierendes Fieber. Nur bei etwa 10% der Patienten erfolgt die Diagnose aufgrund der klassischen Trias von Flankenschmerz, Makrohämaturie und tastbarer Raumforderung. Da eine genetische Disposition für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms verantwortlich sein kann, muss die Familienanamnese Bestandteil der Erstuntersuchung sein.

17.3.2 Klinische Untersuchung

Große, die Gerota-Faszie überschreitende Tumoren können als tastbare Raumforderung in der Flanke bzw. im Mittelbauch imponieren. Der klinische Nachweis einer nicht reponierbaren Varikozele deutet ebenso wie prominente Bauchwandvenen (Caput medusae) oder bilaterale Beinödeme auf einen lokal fortgeschrittenen Tumor mit möglichem V.-cava-Thrombus hin.

17.3.3 Laboruntersuchungen

Bei ca. 60% der Patienten ist entweder eine Makrohämaturie oder eine Erythrozyturie zumindest periodisch nachweisbar (Tosaka et al. 1990). Bei 20–40% der Patienten lässt sich eine Anämie mit erniedrigtem Serumferritin und erniedrigter Eisenbindungskapazität nachweisen.

251 17.3 · Diagnostik

Liegen Metastasen vor, sind etwa 2/3 der Patienten anämisch. Eine Polyglobulie wird bei 1–5% der Patienten beobachtet. Thrombozytopenie und Neutropenie werden ebenso nachgewiesen. Das Nierenzellkarzinom kann aufgrund seines Ursprungs zu endokrinologisch verursachten Laborveränderungen und entsprechenden klinischen Symptomen führen. Folgende pathologischen Laboruntersuchungen sind Ausdruck von paraneoplastischen Symptomen/Syndromen (10–40%): Hyperkalziämie, erhöhte(s) alkalische Phosphatase, Prolaktin, Enteroglukagon, Parathormon, Renin, α-Fetoprotein, HCG, Insulin und IL-6. Eine Rückbildung dieser Veränderung ist nach kompletter Tumroentfernung zu beobachten. Diese Laborparameter können daher sinnvoll in der Verlaufsbeobachtung eingesetzt werden. Spezifische Serummarker für das Nierenzellkarzinom existieren nicht.

17.3.4 Bildgebende Untersuchungen

Raumforderungen der Niere werden durch bildgebende Untersuchungen bei entsprechenden Symptomen, bei der Tumorsuche bei bereits detektierten Metastasen oder zufällig bei aus anderen Gründen durchgeführten diagnostischen Maßnahmen erkannt. Die Aufgabe der Bildgebung ist es, sie näher zu klassifizieren, insbesondere gutartige Veränderungen wie Zysten, Pseudotumoren und Abszesse auszuschließen. Ebenso sollte eine Differenzierung zwischen primärem Nierenzellkarzinom, Angiomyolipom, Metastasen und Lymphomen angestrebt werden. Die Bestimmung der Tumorgröße und der Nachweis der lokalen bzw. metastatischen Ausbreitung werden vom Kliniker als wesentliche Voraussetzung zur weiteren Therapieplanung vom Radiologen und Nuklearmediziner eingefordert.

Sonographie Die Sonographie ist die führende Untersuchung zur Früherkennung von Nierentumoren. Ein Großteil der aysmptomatischen Nierentumoren wird bei der Ultraschalluntersuchung des Oberbauchs gefunden (Marberger 1988; Thompson u. Peek 1988). Wegen der geringen Prävalenz ist eine Screeninguntersuchung jedoch nicht indiziert (Aso u. Homma 1992). Solide Raumforderungen können ab einer Größe von 2 cm gut von Zysten unterschieden werden (Tamela et al. 1991). Die meisten Tumoren imponieren als hyperechogen (kleine Tumoren) oder hypoechogen (große Tumoren). Die zusätzliche Gabe von Ultraschallkontrastmittel erhöht die diagnostische Sicherheit, vor allem bei hypovaskulären Tumoren (Filipas et al. 2003; Park et al. 2005; Tamai et al. 2005). Farbdoppler-kodierter Ultraschall

kann mit großer Sicherheit pathologische Nierenveränderungen erkennen, ist aber in seiner Spezifität der CTUntersuchung unterlegen (Riccabona et al. 1999). Obwohl die Qualität der Sonographie in den letzten Jahren signifkant zugenommen hat, wird zur weiteren Klassifizierung von soliden Raumforderungen und komplizierten Zysten immer eine weitere bilgebende Untersuchung mit CT oder MRT erforderlich sein.

Ausscheidungsurogramm Das Ausscheidungsurogramm hat in der Abklärung einer soliden oder zystischen Raumforderung der Niere keinen Platz mehr. Lediglich bei Verdacht auf einen Nierenbeckentumor kann das Ausscheidungsurogramm als zusätzliche diagnostische Maßnahme in Erwägung gezogen werden. Computertomographie Eine qualitativ hochwertige Computertomographie erfordert eine Bildgebung vor und nach Bolusinjektion von Kontrastmittel. Die Einführung der Multi-detector-CT ermöglicht eine dynamische Aufnahme mit dünneren Schichten (etwa 1 mm) und Rekonstruktion des Tumors sowie zugehöriger Gefäße, wodurch die diagnostische Sicherheit erhöht und die operative Planung präziser wird. Letzteres ist für die Nierentumorresektion mit imperativer Indikation von besonderem Interesse und ersetzt die Angiographie. Die Computertomographie mit moderner Technik, adäquater Kontrastmittelgabe und Berücksichtigung der unterschiedlichen Phasen der Kontrastmittelausscheidung kann in bis zu 100% eine solide Raumforderung nachweisen bzw. differenzieren. Angiomyolipome mit geringem Fettinhalt zeichnen sich durch homogenes und verlängertes Tumorenhancement aus (Kim et al. 2004a). Onkozytome können computertomographisch nicht von Nierenzellkarzinomen unterschieden werden. Die lokale Tumorausbreitung entsprechend der TNMKlassifikation kann mit der CT in einer Sicherheit von etwa 90% festgestellt werden (Kopka et al. 1997). Die Differenzierung des T3a-Stadiums ist jedoch wegen der häufig nur mikroskopischen Ausdehnung in das perirenale Fett schwierig und mit der Sensitivität von etwa 46% nicht ausreichend. Ebenso ist die Invasion in andere Organe, die aufgrund des Fehlens des perirenalen Fettes diagnostiziert wird, mit einem falsch positiven Ergebnis von 15% belastet (Bectol 1997). Die Tumorinfiltration in die Nebenniere kann mit einer Spezifität von 76% ausgeschlossen werden (Gill et al. 2005). Wird die Nebenniere nicht dargestellt oder ist sie vergrößert, so wird im Rahmen der Nephrektomie die zusätzliche Adrenalektomie empfohlen.

17

252

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

Die Ausdehnung von V.-cava-Thromben kann am besten mit dem kontrastverstärkten MRI erfolgen. Ein Vergleich mit dem Dünnschicht-CT liegt nicht vor. Die computertomographische Diagnose von Lymphknotenmetastasen ist größenabhängig. Eine Differenzierung von hyperplastischen und metastatisch besiedelten Lymphknoten gelingt nicht mit der nötigen Sicherheit. Wird die Grenze mit 1 cm festgesetzt, ist die falsch negative Rate gering (4%), aber die falsch positive Rate steigt auf 43% (Fein et al. 1987).

Kernspintomographie Die Kernspintomographie ist in der diagnostischen Sicherheit dem CT vergleichbar. Die MRT muss mit gadoliniumverstärkten Sequenzen sowie T1- und T2-Gewichtung durchgeführt werden. Kleine Tumoren, komplexe Zysten oder hypovaskuläre Tumoren sind die Indikation für die MRT, wenn computertomographisch Unsicherheit besteht. Als nicht invasive Untersuchungsmethode ohne zusätzliche Kontrastmittelbelastung ist die MRT eine Untersuchungstechnik, die bei fortgeschrittenen Tumoren mit begleitender Niereninsuffizienz eingesetzt werden sollte. Die Ausdehnung des V.-cava-Thrombus gelingt mit der MRT am besten (Amedola et al. 1990; Goldfarb et al. 1990). Differenzialdiagnosen bei soliden/zystischen Raumforderungen ▬ Angiomyolipom Differenzialdiagnose: Angiome, Angiomyolipome mit Verkalkung, Nierenzellkarzinom ▬ Lymphom Häufig multipel oder diffus; keine Unterscheidung zum Nierenzellkarzinom (Anamnese wichtig) ▬ Zystische Tumoren Komplizierte Zysten (Bosniak-Klassifikation) ▬ Pseudotumoren Angeborene Missbildungen, Hämatom, Hydrocalyx, entzündliche Tumoren, Gefäßläsionen, Infarkt

17

Angiographie, Kavographie Die Arteriographie und Kavographie haben aufgrund der modernen CT und MRT ihre frühere Bedeutung verloren. Die arterielle und venöse Gefäßversorgung kann durch CT (MRT) und anschließender 3-D-Rekonstruktion angiographische Untersuchungen ersetzten. Lediglich im Rahmen der interventionellen Arteriographie zur Tumorembolisation wird die angiographische Gefäßdarstellung noch eingesetzt.

Nuklearmedizinische Bildgebung und Funktionsdiagnostik Die Skelettszinitigraphie mit 99Tc dient bei symptomatsichen Patienten, bei Patienten mit erhöhter alkalischer Phopshatase und fortgeschrittenen Tumoren (T2–T4) zum Nachweis bzw. Ausschluss von Skelettmetastasen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion und Einzelniere ist eine Nierenfunktionsszintigraphie angezeigt. Positronen-Emissions-Tomographie mit 18F-FDG wird zur Detektion von Lymphknotenmetastasen und Tumorrezidiven (Restaging) erfolgreich eingesetzt. Die Sensitivität wird mit 64–100% angegeben (Lawrentschuk et al. 2006). Kang et al. (2004) beschreiben in der größten bisher publizierten Serie eine Sensitivität von 75% und eine Spezifität von 100% für Lymphknotenmetastasen und lokale Rezidive. Neue Radiotracer und der CT-Fusions-PET werden die Einsatzmöglichkeiten dieser Bildgebung vor allem für das Tumorrezidv erweitern.

17.4

Therapie

Die Therapie des Nierenzellkarzinoms wurde in den letzten Jahren durch neue therapeutische Möglichkeiten, sowohl beim lokalisierten als auch beim metastasierten Tumor, komplexer. Dieser Entwicklung sollte man bei Erstellung des Therapieplanes für den individuellen Patienten Rechnung tragen.

17.4.1 Radikale Tumornephrektomie

Die radikale Tumornephrektomie ist durch Entfernung der tumortragenden Niere charakterisiert. Die Resektion erfolgt außerhalb der Gerota-Faszie, die Nebenniere wird nach Möglichkeit en bloc innerhalb der Gerota-Faszie entfernt, das anhaftende Peritoneum wird beim transperitonealen Zugang mitreseziert, und die Nierengefäße werden vor jeder extensiven Mobilisation ligiert. Das Konzept der radikalen Tumornephrektomie, wie von Robson et al. (1969) angegeben, wurde lang als Standard bei Nierentumorpatienten als optimale kurative Maßnahme empfohlen. Die Erfahrungen mit der organerhaltenden Tumorresektion, der zweifelhafte Wert der Nebennierenentfernungund die umstrittene Stellung der Lymphadenektomie im therapeutischen Konzept führten zur Begrenzung der Indikation zur radikalen Tumornephrektomie. Adjuvante Therapiemaßnahmen wie Radio-, Chemooder Zytokintherapie führten zu keiner Verlängerung der tumorfreien oder gesamten Überlebenszeit (Clark et al. 2003; Pizzocaro et al. 1986). Die adjuvante Chemoimmuntherapie mit IFN-α, IL-2 und 5-FU ergab eine Ver-

253 17.4 · Therapie

kürzung des Gesamtüberlebens im Vergleich zum Kontrollarm (Atzpodien et al. 2005). Die Indikation zur radikalen Tumornephrektomie ist derzeit gegeben bei: ▬ Tumoren >4–5 cm, ▬ Tumoren, die sich wegen ihrer Lokalisation für eine Tumorresektion nicht eignen, ▬ gleichzeitigem Befall von Nebenniere, Lymphknoten oder bei Thrombus in der V. cava.

Offen chirurgische Tumornephrektomie Der Zugangsweg ist transperitoneal, lumbal und thorakoabdominal. Die Zugangswege sollten dem Tumor (Größe, Lokalisation, Venenthrombus, Lymphknotenbefall) dem Patienten (Adipositas, Allgemeinzustand, Lungenfunktion) und der Erfahrung des Operateurs angepasst sein. Der transperitoneale Zugang (median oder querer Oberbauchschnitt) hat den Vorteil der Inspektion der übrigen Bauchorgane und frühen Darstellung der großen Gefäße (Aorta, V. cava). Der lumbale Interkostalschnitt war für den Urologen lange der gewohnte, extraperitoneale Zugang zur Niere, der besonders bei kleineren Tumoren eingesetzt wird. Der thorakoabdominelle Zugangsweg eignet sich für große Oberpoltumoren und Patienten mit V.-cava-Thrombus. Eine routinemäßige Drainage des Thorax ist dabei nicht erforderlich (Rosser et al. 2000). Die Morbidität der verschiedenen Inzisionen ist hinsichtlich postoperativer Schmerzen, Analgetikaverbrauch, Komplikationen und Entlassung nach Hause vergleichbar (Imamoglu et al. 2002). Milzverletzungen werden beim transperitonealen Vorgehen häufiger beschrieben, ohne zu einer Erhöhung der Morbidität oder Mortalität zu führen (Nurmi et al. 1985). Die Splenektomie ist mit oberen Poltumoren, fortgeschrittenem Tumorstadium und höherem Alter assoziiert (Cooper et al. 1996). Laparoskopische (retroperitoneoskopische) Tumornephrektomie Die ideale Indikation für die laparoskopische Tumornephrektomie sind Tumoren, die innerhalb der Gerota-Faszie liegen und keine Lymphknoten- oder Nebennierenmetastasen oder Venenthromben aufweisen. Der Zugangsweg ist transperitoneal oder retroperitoneoskopisch. Die Verwendung eines Handports verkürzt möglicherweise die Operationszeit, macht aber die Mobilisation des unteren Nierenpols notwendig, um zu den Gefäßen zu gelangen. Dieser Zugangsweg ist mit einer höheren Rate von Narbenhernien assoziiert (Nadler et al. et al. 2006; Simons et al. 1995). Der retroperitoneoskopische Zugang ist dem transabdominellen Zugang in der

Effektivität vergleichbar, er ist aber wegen des begrenzten Raums für roboterassistierte Operationstechniken eher ungeeignet (Nambirjan et al. 2004). Ziel ist es in jedem Fall, wie beim offen chirurgischen Vorgehen, die Gefäße frühzeitig darzustellen und zu ligieren. Dieses Ziel wird nur mit dem transperitonealen Zugangsweg erreicht, ohne dass die tumortragende Niere wesentlich mobilisiert werden muss. Die Bergung des Präparates erfolgt über verschiedene kleine, der Größe des Präparats angepasste Schnitte (median, muskelschonend im Mittelbauch, Pfannenstiel- oder auch transvaginaler Schnitt). Ein Bergesack kann verwendet werden. Die anfangs durchgeführte Zerkleinerung des Präparates ist obsolet. Die Komplikationsdichte entspricht jener der offenen Nephrektomie. Schwere Komplikationen werden bei 3,3– 8,0%, bei einer Gesamtrate von 13,0–37,7% beobachtet (Janetschke et al. 2000; Ono et al. 1999). Schwere Komplikationen sind meist mit Gefäßverletzungen assoziiert, die dann auch die Konversion zu einem offenen Eingriff erforderlich machen. Übergewichtige Patienten (BMI >30) haben eine höhere Transfusionsrate und längere Operationszeit, während die übrigen Komplikationen vergleichbar sind (Anast et al. 2004). Die Rekonvalszenz ist kürzer, und die Aufnahme der gewohnten körperlichen Tätigkeit ist gegenüber der offen chirurgischen Operation früher möglich. Randomisierte Untersuchungen zu dieser Frage liegen jedoch nicht vor. Transabdominaler und retroperitoneoskopischer Zugang unterscheiden sich nicht in der Komplikationsdichte (etwa 10%), jedoch ist die Rekonvaleszenzzeit für den transabominalen Eingriff kürzer (Desai et al. 2005) Wurden anfänglich nur kleine Tumoren (T1–2) laparoskopisch operiert, werden mit zunehmender Erfahrung auch große (≤15 cm) und T3-Tumoren erfolgreich operativ versorgt. Das onkologische Ergebnis mit Nachsorgezeiten von 5 und mehr Jahren entspricht dem offen chirurgischen Vorgehen. Krebsspezifische 5-Jahres-Überlebenszeiten von 91–98% für pT1–2 N0 M0-Tumoren werden berichtet. Port-site-Metastasen dürften bei richtigem operativem Vorgehen eine Rarität sein (Rassweiler et al. 1993; Stolle et al. 1998). Ebenso entspricht das lokale Rezidiv mit angegebenen 0,5% jenem Prozentsatz, der von der offenen Tumorchirurgie bekannt ist (Rassweiler et al. 1993).

Lymphadenektomie Das Lymphabflussgebiet der rechten Niere betrifft die para-, prä-, retro- und intraaortokavalen Lymphknoten. Links erfolgt der Lymphabfluss über die para-, prä- und retroaortalen Lymphknoten. Individuelle Variationen

17

254

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

⊡ Tab. 17.2. Häufigkeit retroperitonealer Lymphknotenmetastasen beim Nierenzellkarzinom in Abhängigkeit von der T-Klassifikation Autor

Patienten (n)

Gesamt (%)

pT1–2 M0 (%)

pT3–4 M0 (%)

Carl et al.

270

23,5

9,3

24,2

Gulliani

200

24,0

7,0

17,5

Herrlinger et al.

320

17,5

–

–

Blom et al.

229

1,0

–

–

43*

16,0

* Tastbar vergrößerte Lymphknoten.

17

sind möglich und von der Tumorausdehnung abhängig. Dementsprechend werden die Grenzen für eine regionale und erweiterte radikale Lymphknotendissektionen angegeben (Herrlinger et al. 1991; Pizzocaro et al. 1986). Die Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen ist abhängig vom Tumorstadium, der Histologie (Tumorgrad, sarkomatoide Variante) und der Ausdehnung der Lymphadenektomie (Pantuck et al. 2001). Wird bei makroskopisch und palpatorisch unauffälligen Lymphknoten eine regionale Lymphadenektomie durchgeführt, so liegt die Inzidenz der dabei nachgewiesenen Metastasen bei 1%. 43 von 272 Patienten in der Studie von Blom et al. hatten tastbare Lymphknoten, davon waren 7 (16%) metastastisch besiedelt. Die Ergebnisse dieser randomisierten Studie (⊡ Tab. 17.2) ergaben keinen Unterschied in der Komplikationsdichte zwischen Patienten, die einer bzw. keiner Lymphadenektomie unterzogen wurden. Entsprechend den Ergebnissen dieser einzigen prospektiven, randomisierten Untersuchung der EORTC sollte bei palpatorisch und/oder in der Computertomographie unauffälligen Lymphknoten keine Lymphadenektomie durchgeführt werden (Blom et al. 1999). Liegen makroskopisch vergrößerte Lymphknoten vor und werden diese entfernt, so sind in etwa 10% tumorbefallen (Herrlinger et al. 1991). Die radikale Lymphadenektomie bei Patienten ohne Fernmetastasierung bei makroskopisch und palpatorisch vergrößerten sowie histologisch nachgewiesenen Lymphknoten führt, abhängig vom Tumorstadium, zur Tumorfreiheit bei 30% der Patienten (Canfield et al. 2006). Die multivariate Analyse zeigt jedoch einen negativen Einfluss auf das Überleben, wenn mehr als 1 Lymphknoten befallen ist. Ein positiver Effekt der nachfolgenden Immuntherapie ist vorstellbar, aber nicht durch prospektive Untersuchungen gesichert (Pantuck et al. 2003). Liegen bei Lymphknotenmetastasen gleichzeitig Fernmetastasen vor, so ist die Prognose ungünstig und die

Lymphadenektomie von zweifelhaftem Wert (Pantuck et al. 2001, 2003).

Resektion der Nebenniere Die Exstirpation der Nebenniere im Rahmen der radikalen Tumornephrektomie wurde lange Zeit zur Sicherung der Radikalität durchgeführt (Robson et al. 1969). Die Inzidenz der Nebennierenmetastasen bei diesem Vorgehen beträgt 2,4–5,8% (Bülow et al. 1991; Marberger 1988, Siemer et al. 2004; Thompson u. Peek 1988, Robey u. Schellhammer1986, Robson et al. 1969; Sagalowsky et al. 1994). Die Anwesenheit einer Nebennierenmetastase steigt mit dem Tumorstadium von 0–0,6% für T1–2-, 7,8% für T3- und 40% bei T4-Tumoren (Tsui et al. 2000). Mehr als 80% der Patienten mit Nebennierenmetastasen haben pT3- oder pT4-Tumoren (Siemer et al. 2004). Eine direkte Assoziation mit oberen Poltumoren ist nicht gegeben (Bülow et al. 1991). Linksseitige Metastasen sind etwas häufiger (69%) zu beobachten (Sagalowsky et al. 1994). Die Mehrzahl (44–78%) der Patienten mit Nebennierenmetastasen weisen bereits Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen auf (Paul et al. 2001; Shalev et al. 1995; Sagalowsky et al. 1994; Kuzyk et al. 1998). Solitäre kontralaterale Nebennierenmetasten treten in <1% auf und können simultan oder konsekutiv entfernt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Computertomographie den metastatischen Befall der Nebenniere mit hoher Sicherheit nachweisen kann, wenn sich die Nebenniere in der Bildgebung darstellt (Gill et al. 2005). Die Spezifität liegt nahe 100%, und der negative prädiktive Wert wird mit 95% angegeben (Tsui et al. 2000). Liegt eine isolierte Nebennierenmetastase vor, so ist durch die radikale Tumornephrektomie mit Adrenalektomie ein 5- und 10-Jahres-Überleben zu erzielen, welches dem Tumorstadium des Nierentumors ohne Nebennierenmetastase entspricht (Kuzcyk et al. 2005). Inwieweit

255 17.4 · Therapie

die Adrenalektomie bei gleichzeitiger Lymphknoten- und/ oder Fernmetastasierung einen kurativen Effekt hat, kann aufgrund der derzeitigen Datenlage nicht abgeschätzt werden (Kuzcyk et al. 2005; Sagalowsky et al. 1994). Aufgrund der oben genannten Befunde ist die routinemäßige En-bloc-Adrenalektomie nur für folgende Indikationen gerechtfertigt: ▬ Die Nebenniere ist in der Bildgebung tumorverdächtig. ▬ Die Nebenniere ist in der Bildgebung nicht nachweisbar. ▬ cT3-Tumor am oberen Nierenpol. ▬ Linksseitige Tumoren, bei denen aufgrund der Lage das Zurücklassen der Nebenniere die Radikalität beeinträchtigen würde. ▬ Die Lymphadenektomie verfolgt kurativen Ansatz.

V.-cava-Thrombus Bei 4–10% der Patienten wird ein Tumorthrombus in der V. cava nachgewiesen. 10–25% dieser Patienten haben Thromben, die bis oberhalb der Lebervenen oder höher reichen (Staehler et al. 1994; Stief et al. 1997). Bei 1% dieser Patienten reicht der Thrombus bis in den linken Vorhof oder Ventrikel. Entsprechend der Ausdehnung des Thromubus in die V. cava werden 4 Typen unterschieden: ▬ I = in Höhe der Nierenvene, ▬ II = unterhalb der Lebervenen, ▬ III = oberhalb des Zwerchfells, ▬ IV = rechter Herzvorhof. Die diagnostische Abklärung inkludiert eine MRT und TEE (bei Vorhofthrombus). Eine Ausbreitungsdiagnostik mit Knochenszintigraphie und Thorax-CT ist sinnvoll, obwohl die Anwesenheit von Metastasen das operative Vorgehen nicht beeinflussen. Der Zugangsweg ist abhängig von der Ausdehnung und reicht vom subkostalen oder thorakoabdominalen Schnitt bis zur medianen Sternotomie, wenn eine Eröffnung des Vorhofs oder ein Bypass mit und ohne Hypothermie geplant ist. Der differenzierte Einsatz der Kavotomie, Cava(teil)resektion, des Cavateilersatzes oder der Autotransplantation (linksseitiger Thrombus) sind in der Operationsplanung zu berücksichtigen. Bei supradiaphragmalen Thromben ist ein interdisziplinäres Vorgehen (Herzthoraxchirurgen) erforderlich. Daher sollten diese Operationen nur in Zentren mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Die postoperative Komplikationsrate steigt in Abhängigkeit von der Thrombushöhe von 8 auf 30% an und nimmt jedoch mit zunehmender Erfahrung des behandelnden Zentrums ab (Blute et al. 2004). Die Mortalität sollte nicht >5% betragen.

Die 5- und 10-Jahres-Überlebenszeit hängt vom lokalen Tumorstadium und der Metastasierung ab (Kuzcyk et al. 2005; Moinzadeh u. Libertino 2004). Hinsichtlich der prognostischen Relevanz der Höhe des Tumorthrombus liegen unterschiedliche Angaben vor. So haben Patienten mit einem Thrombus in der Nierenvene (66%) eine bessere Prognose (10 Jahre) als Patienten mit Ausdehnung oberhalb der Nierenvene (29%) (Blute et al. 2004; Moinzadeh u. Libertino 2004). Ein supradiaphragmaler Tumorthrombus ist ungünstiger als Thromben unterhalb davon (Kim et al. 2004a, b). Ebenso ist die Infiltration in die Venenwand prognostisch ungünstig.

17.4.2 Organerhaltende Therapie

Die organerhaltende Nierentumorresektion hat drei Gründe, die getrennt zu betrachten sind. Eine absolute Indikation zur Nierenerhaltung ist die Vermeidung der terminalen Niereninsuffizienz mit erforderlicher Dialyse. Der großzügige Einsatz der Bildgebung hat zur zunehmenden Diagnose kleiner Tumoren geführt. Der Prozentsatz an kleinen Tumoren (T1–2) beträgt bis 90% (Moll et al. 1993). Die Prognose nach radikaler Tumornephrektomie ist exzellent, aber der Verlust an funktionierendem Nierengewebe erscheint unangemessen. Zufällig diagnostizierte Tumoren hatten bei gleicher Größe und selbem Tumorstadium eine bessere Prognose als symptomatische (Fergany et al. 2000; Moll et al. 1993). Die operative Erfahrung, die man bei Tumorresektion unter imperativer Indikation bekam, wurde auf die Patienten mit kleinen, zufällig entdeckten Nierentumoren mit gutem Erfolg übertragen.

Indikationen zur Nierentumorresektion ▬ Absolut – – – –

Einzelniere Bilateraler Tumor Niereninsuffizienz Hereditärer Nierentumor mit bekannter Multifokalität und Rezidivrisiko ▬ Relativ – Bekannte Erkrankung der Gegenniere, z. B. Urolithiasis – Erkrankungen mit zu erwartender Niereninsuffizienz (Diabetes mellitus, Hypertonie) ▬ Elektiv – Nierentumor <4 cm bei normaler Gegenniere

Die häufigste Indikation für die elektive Tumorresektion sind peripher gelegene Tumoren kleiner als 4 cm. Die Größenlimitierung resultiert aus den vorliegenden Daten

17

256

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

der elektiven Nierentumorchirurgie, die zeigte, dass die tumorfreie 5-Jahres-Überlebenszeit mehr als 95% beträgt und damit der radikalen Nephrektomie vergleichbar ist (Lau et al. 2000). Patienten mit T1a-Tumoren haben vergleichbare tumorbezogene Überlebensraten von etwa 98% (Patard et al. 2004). Eine Erweiterung der Indikation auf größere Tumoren (bis 7 cm) wird diskutiert, da auch für diese Patienten ähnliche Überlebenszeiten wie nach radikaler Nephrektomie gezeigt wurden (Becker et al. 2006; Leibovich et al. 2005; Patard et al. 2004). Ebenso wurde gezeigt, dass Patienten mit Tumoren von 4–7 cm nach Teilresektion eine bessere Nierenfunktion aufweisen als jene mit Nephrektomie (Dash et al. 2006; Lau et al. 2000). Die Unsicherheit in der präoperativen Beurteilung der mikroskopischen Tumorausbreitung in das Nierenparenchym und/oder perirenale Fett sollte jedoch diesen Eingriff (Tumoren >4 cm) derzeit als experimentell einstufen. So hatte 1 von 45 Patienten (mittlere Tumorgröße 4,8 cm) bereits nach einer mittleren Beobachtungszeit von 14 Monaten ein lokales Rezidiv (Dash et al. 2006). Die Multifokalität wird als ein schwerwiegender Grund gegen die elektive Tumorresektion angeführt. Sie wird in Verbindung mit Tumorgröße, -stadium und zugrunde liegender Histologie diskutiert. Es hat sich gezeigt, dass etwa 16% der Tumoren multifokal sind und präoperative Bildgebung diese Tumoren nur in 23% detektieren kann. Die elektive Tumorresektion wird unter der Vorstellung empfohlen, dass man nicht unnötigerweise funktionierendes Gewebe entfernen soll. In Langzeituntersuchungen von vergleichbaren Kohorten zeigte sich, dass Patienten 10 Jahre nach radikaler Nephrektomie ein signifikant höheres Risiko der Niereninsuffizienz (>2 mg/dl Kreatinin) als Patienten nach Tumorresektion aufweisen. Unklar bleibt jedoch, warum etwa 12% der Letzteren trotzdem eine Niereninsuffizienz entwickelten (Lau et al. 2000).

17

Offen chirurgische Nierentumorresektion Imperative Indikation Die operative Herausforderung für die Behandlung des Nierentumors zur Abwendung der drohenden Dialyse ist eine andere als jene bei elektiver Resektion, die abhängig von der Expertise und der Lokalisation durchgeführt wird. Das operative Vorgehen reicht von der simplen Enukleationsresektion bis zur ex situ »work bench surgery« mit Autotransplantation (Brkovic et al. 1994; Zincke u. Sen 1988). Dementsprechend ist die Auswahl der Patienten zu treffen, Kühlung des Organs und die Möglichkeit zur temporären Hämodialyse müssen bestehen.

Die Komplikationsrate liegt bei etwa 35%. Die häufigste Komplikation sind Harnfistel und temporäre Notwendigkeit der Hämodialyse (Brkovic et al. 1994; Ghavanamian et al. 2002). Die Komplikationsdichte nimmt mit der Erfahrung des Operateurs und der adäquaten Selektion der Patienten ab. Fergany et al. (2006) führten bei 400 Patienten eine Tumorresektion unter imperativer Indikation durch, aber nur 45% der Patienten hatten Tumoren >4 cm, und 46% der Patienten hatten ein Serumkreatinin von >1,4 mg/dl (Fergany et al. 2006). Die Komplikationsrate wurde mit 13% (hauptsächlich Harnleckagen) angegeben, und eine postoperative Hämodialyse war bei 3,5% der Patienten erforderlich. Lokale Tumorrezidive werden bei 3–12% der Patienten beobachtet, die wiederum operativ oder durch andere ablative Verfahren behandelt werden können (Brkovic et al. 1994; Fergan et al. 2006). Die mittlere Beobachtungszeit hat einen wesentlichen Einfluss auf diese Prozentangaben, da lokale Rezidive nach durchschnittlich 40 Monaten mit einer Spannbreite von 4–112 Monaten auftreten (Brkovic et al. 1994). Es ist anzunehmen, dass die Mehrzahl dieser lokalen Rezidive auf eine inkomplette Resektion zurückzuführen ist, da die Rezidivrate nach elektiver Resektion nur etwa 1% beträgt. Anders verhält es sich bei primär multilokulärem Tumor und/oder prädisponierender hereditärer Erkrankung wie bei dem von-Hippel-Lindau Syndrom. Die umorfreie 5- und 10-Jahres-Überlebenszeit ist mit 81–88% und 64–71% relativ ähnlich den größen- und tumorstadienangepassten Überlebenszeiten nach radikaler Nephrektomie (Fergany et al. 2000; Ghavamian et al. 2002).

Elektive Indikation Abhängig von der Lokalisation und Größe wird man die einfache Enukleationsresektion oder Resektion mit einem Parenchymsaum oder die Nierenteilresektion durchführen. Die Frage, ob ein Parenchymsaum von >1 mm bis 1 cm mit dem Tumor entfernt werden muss, ist nicht durch eine randomisierte Untersuchung geklärt (Berdjis et al. 2006; Castilla et al. 2002; Piper et al. 2001; Sutherland et al. 2002). Bei entsprechender Selektion (Tumorgröße) und Biopsie des Tumorgrundes scheint jedoch die Tumorenukleationsresektion äquivalente onkologische Ergebnisse zur Teilresektion zu geben. Mikroangiograpische Untersuchungen und histopathologische Aufarbeitung zeigten, dass bis zu einem Grenzbereich von 6 cm eine Infiltration der Pseudokapsel selten auftritt und daher die einfache Tumorresektion mit großer Wahrscheinlichkeit die Entfernung im Gesunden garantiert. Wird bei der Resektion das Nierenhohlsystem eröffnet, erfolgt der Verschluss und die Einlage eines DJ-Katheters zur inneren Harnableitung. Der Verschluss des

257 17.4 · Therapie

Nierenparenchymdefektes ist variabel. Wir bevorzugen die Umstechung der Gefäße, Koagulation des Tumorgrundes mit Laser oder Infrarotkoagulator und die abschließende Deckung mit Fibrinkleber und Kollagenvlies. Die elektive Nierentumorresektion hat im Vergleich zur radikalen Tumornephrektomie eine höhere harntraktsbezogene Komplikationsrate.

Laparoskopische (retroperitoneoskopische) Nierentumorresektion Die laparoskopische oder retroperitoneoskopische Tumorresektion ist derzeit Zentren vorbehalten, da die Durchführung und Art der Ischämie ebenso wie die Blutstillung und Defektdeckung noch nicht standardisiert sind (Abukora et al. 2005; Jeschke et al. 2001). Die Ergebnisse großer Zentren legen jedoch nahe, dass diese Therapie operativ machbar ist und möglicherweise auch die onkologischen Ergebnisse jenen des offen chirurgischen Vorgehens vergleichbar sind. Der Zugangsweg ist sowohl retroperitoneoskopisch wie laparoskopisch, wobei ersterer Zugang die sofortige Darstellung der Nierenarterie ermöglicht, aber durch den eingeschränkten Raum auf Tumoren, die peripher und dorsal liegen, limitiert ist. Die Komplikationsrate beträgt 18,8% für zentral (Eröffnung des Hohlsystems) und 14,4% für peripher gelegene Tumoren. Reoperationen sind etwa bei 1,5% der Patienten erforderlich. (Frank et al. 2006). Ein positiver Schnittrand bleibt in etwa 1–3% der Fälle zurück (Gill et al. 2005; Frank et al. 2006). Im direkten Vergleich dazu wurde bei keiner der offenen Operation ein positiver Schnittrand festgestellt. Bei einer Nachsorgezeit von mindestens 3 Jahren wurde an der Cleveland Clinic bisher kein lokales Rezidiv bobachtet, obwohl 1 von 68 Patienten einen positiven Schnittrand aufwies (Moinzadeh et al. 2004). Der Schritt von der elektiven Indikation hin zum Eingriff mit imperativer Indikation wurde mit zunehmender Erfahrung vollzogen. Gill et al. (2005) berichten über 22 Patienten mit Tumoren bis 8 cm Größe. Eine Konversion zum offenen Vorgehen war bei 9% erforderlich. Schwere Komplikationen waren bei 15% und geringe Komplikation bei 32% der Patienten zu beobachten. Ein lokales Rezidiv war bei einer Beobachtungszeit von 2,5 Jahren noch nicht aufgetreten.

17.4.3

Komplikationen der operativen Therapie

Vergleich der offen chirurgischen radikalen Tumornephrektomie mit der offen chirurgischen Nierentumorresektion Komplikationen treten nach der radikalen Tumornephrektomie und organerhaltenden Operationen mit ähnlichem

Prozentsatz und ähnlicher Schwere auf. Die Mortalität beträgt zwischen 0,2% und 2,0% bzw. 0,2% und 1,6% für radikale Tumornephrektomie bzw. Nierentumorresektion (Stephenson et al. 2004; Corman et al. 2001). Der Blutverlust ist bei Nierentumorresektion signifikant höher als bei radikaler Tumornephrektomie, aber am höchsten (mit Transfusionsnotwendigkeit) bei Tumoren, die lokal fortgeschritten sind oder sich in die V. cava ausdehnen (Shvarts et al. 2000). Die Komplikationen werden mit etwa 17% für beide Operationsformen mit dem gleichen Prozentsatz beobachtet. Harntraktbezogene Komplikationen treten signifikant häufiger bei organerhaltenden Operationen auf (Stephenson et al. 2004). Der Prozentsatz der Komplikationen nimmt mit der Operationszeit zu und ist höher bei Einzelnieren. Alter, Einschätzung des Allgemeinzustandes durch ASA- oder Charlson-Score haben einen signfikanten Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität.

Vergleich der offen chirurgischen radikalen Tumornephrektomie mit der laparoskopischen radikalen Tumornephrektomie Die laparoskopische Tumornephrektomie ist in der Komplikationsdichte der offenen, transperitonealen Tumornephrektomie vergleichbar. Blutverlust und Rekonvalsezenz sprechen jedoch für den laparoskopischen Eingriff. Dieser Vorteil gilt auch für größere bzw. T3-Tumoren. Anders verhält es sich beim lumbalen Zugang, der im Vergleich mit dem retroperitoneoskopischen Eingriff eine deutlich höhere Komplikationsdichte aufweist (Dillenburg et al. 2006). Vergleich der offen chirurgischen Nierenteilresektion mit der laparoskopischen Nierenteilresektion Eine Metaanalyse der bisher publizierten Ergebnisse der laparoskopischen Nierenchirurgie ergab eine Komplikationsrate von etwa 10%, wobei die Nierenteilresektion mit 21% Komplikationen die Schwierigkeit dieses Eingriffs mit sich entwickelnder Technik demonstriert (Pareek et al. 2006). Die laparoskopische Technik ist in Entwicklung und die Erfahrungen daher noch begrenzt. Jedoch sind selbst in spezialisierten Zentren die schwerwiegenden und nierenbezogenen Komplikationen bei laparoskopischem Vorgehen im Vergleich zum offen operativen Eingriff häufiger (11% versus 2% und 5% versus 0%; Gill et al. 2005). Der Vorteil des geringeren Schmerzmittelbedarfs, des kürzeren Krankenhausaufenthalts und der kürzeren Rekonvaleszenz müssen in diesem Kontext gesehen werden.

17

258

Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

17.4.4 Alternative ablative Verfahren

Minimal invasive Verfahren nehmen für sich in Anspruch, dass sie mit kleinstem Zugang möglichst schmerzfrei eine sichere Tumorfreiheit erreichen. Die Kryotherapie und Radiofrequenzablation wurden beim Nierenzellkarzinom bisher an ausreichend großen Patientenkollektiven angewendet, um eine Ausage über die Effektivität machen zu können. Andere Verfahren wie »high intensity focused ultrasound« (HIFU), die Elektrochemotherapie oder die Magnetthermotherapie sind experimentell. Die nächsten Jahre werden entscheiden, welche dieser Therapieformen sich durchsetzen werden. Die Tumorgefäßembolisation wird in Verbindung mit der Radiofrequenzablation bei größeren Tumoren eingesetzt. Als eigenständige Maßnahme ist sie nur mehr selten bei weit fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren indiziert. Drei Probleme sind allen Verfahren gemeinsam: Die erforderliche Punktion zur Sicherung der Diagnose und die Therapiekontrolle. Die Biopsie wird zum Zeitpunkt des therapeutischen Eingriffs durchgeführt. Eine Sicherung eines malignen Tumors gelingt in 60–95%. Etwa 30% der Biopsien sind nicht verwertbar (Vasudevan et al. 2006). Das heißt, dass solide Tumoren behandelt werden, die hinsichtlich ihrer Dignität häufig nicht ausreichend beurteilt werden können. Die Therapiekontrolle erfolgt durch Bildgebung (CT, MR). Die fehlende Kontrastmittelanreicherung, die Schrumpfung des Tumors oder vollständige Umwandlung in Narbengewebe werden als erfolgreiche Ablation gewertet. Regelmäßig durchgeführte Rebiopsien unterliegen ähnlichen Problemen wie die Erstbiopsie. Wie der natürliche Verlauf von kleinen Nierentumoren zeigt, beträgt die Wachstumsrate etwa 0,1 cm pro Jahr. Das heißt, dass das onkologische Ergebnis im Fall von minimalem Residualtumor erst nach mehreren Jahren beurteilt werden kann.

17

Kryotherapie Die Kryotherapie erfolgt über Sonden, die in den Tumor unter Sicht eingestochen werden. Es werden 2 GefrierAuftau-Zyklen durchgeführt. Der Gefriervorgang kann anhand des entstehenden Eisballs verfolgt werden. Der Zugang erfolgt nach laparoskopischer Tumorfreilegung oder perkutan mit MR- oder CT-Kontrolle. Die Tumoren haben eine durchschnittliche Größe von 2,3–3,2 cm (Gill et al. 2005; Cestari et al. 2004; Lawatsch et al. 2006; Gupta et al. 2006). Der laparoskopische Zugang ist durch eine Komplikationsrate von bis zu 17% belastet (Lawatsch et al. 2006). Die CT- oder MR-gesteuerte Punktion erfolgt in lokaler Anästhesie. Der Gefriervorgang kann gut verfolgt werden, und Mehr-

⊡ Tab. 17.3. Ergebnisse der Kryotherapie Autor

Patienten (n)

Mittlere Tumorgröße

Rezidive (n)

Follow-up

Gill

36

2,3 cm

2

36 Monate

Cestari et al.

37

2,6 cm

1

21 Monate

Lawatsch et al.

59

2,5 cm

2 (5,8%)

27 Monate

90

3,2 cm

7

30 Monate

20

2,5 cm

1

6 Monate

Laparoskopisch

MRT-gesteuert Shingleton et al. CT-gesteuert Gupta et al.

fachpunktionen sind möglich. Die Komplikationsrate ist gering. Die bisher publizierten Ergebnisse zeigen nach einer Beobachtungszeit von 6–36 Monaten eine Rezidivrate von 5–10% (⊡ Tab. 17.3), wobei Rezidivtumoren durch neuerliche Kyrotherapie behandelt wurden.

Radiofrequenzablation Durch Sonden unterschiedlicher Konfiguration, die unter computertomographischer Kontrolle in den Tumor eingestochen werden, können Tumoren bis etwa 4 cm durch eine einmalige Punktion behandelt werden. Über die Sonden wird ein Stromkreis (375–480 kHz) geschlossen, der an der Sonde Hitze von mehr als 60°C erzeugt und zu einer Koagulationsnekrose führt. Der Punktionskanal kann am Ende der Behandlung koaguliert werden. Die Komplikationsdichte wird mit 9,1% angegeben und betrifft vor allem Blutung und akzidentelle Eröffnung des Nierenhohlraumsystems (Gervais et al. 2005a). Die bisher behandelten Tumoren habeen eine Größe von durchschnittlich 2,2–3,2 cm (Gervais et al. 2005a). Die Rezidivrate nach kurzer Beobachtungszeit beträgt etwa 2,5% (⊡ Tab. 17.4). Werden Tumoren behandelt, die eine durchschnittliche Größe von 5,2 cm aufweisen, so ist in 17% eine inkomplette Ablation zu erwarten (Ahrar et al. 2005). Eine Wiederholung der Radiofrequenzablation (RFA) ist jedoch möglich und kann erfolgreich sein. Bei größeren und gut vaskularisierten Tumoren wird durch eine prätherapeutische Embolisation die Größe der angestrebten Nekrose positiv beeinflusst. Da bei zentral gelegenen Tumoren und bei einer Größe von >3 cm der Ablationseffekt nicht mehr ausreichend ist, empfiehlt

259 17.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

Autor

Patienten (n)

Mittlere Tumorgröße

Rezidive (n)

Follow-up

intraoperative Bestrahlung oder Zytokintherapie mit und ohne Chemotherapie den weiteren Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, ist unklar (Fleischmann u. Kim 1991, Wiesner et al. 2002)

Gervais

79

3,2 cm

1

27,0 Monate

17.6

Mayo-Smith

32

2,6 cm

1

9,0 Monate

Su

35

2,2 cm

0

9,0 Monate

Aachen

17

3,1 cm

1

8,0 Monate

⊡ Tab. 17.4. Ergebnisse der CT-gesteuerten Radiofrequenzablation

sich in dieser Situation ebenfalls eine prätherapeutische Embolisation. Bestätigt sich die im Vergleich zur elektiven Resektion hohe Rezidivrate der ablativen Verfahren, so sollten sie nur bei Risikopatienten mit nachgewiesenem Tumorwachstum, multiplen Tumoren synchron und metachron (von-Hippel-Lindau-Syndrom) und Einzelniere mit Rezidiv nach offener Operation eingesetzt werden. Als Kontraindikationen sind derzeit Gerinnungsstörung und zentrale Tumoren definiert. Direkte Nähe zum Nierenbecken, den großen Gefäßen und Darm wird ebenfalls kritisch gesehen.

17.5

Lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie

Ein lokales Tumorrezidiv nach radikaler Tumornephrektomie wird bei bis zu 3% der Patienten beobachtet (Bruno et al. 2006; Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Asymptomatisch wird es bei 40–80% durch Computertomographie im Rahmen der Nachsorge entdeckt (Gogus et al. 2003; Itano et al. 2000; Schrodter et al. 2002). Überraschenderweise finden sich lokale Rezidive auch nach organbegrenzten Tumoren (Bruno et al. 2006). Liegt ein isoliertes Rezidiv vor, kann durch die Resektion des lokalen Rezidivs ohne zusätzliche Therapie bei etwa 50% der Patienten die langfristige Tumorfreiheit erzielt werden (51–62 Monate; Bruno et al. 2006; Itano et al. 2000; Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Obwohl es sich meist um eine operativ anspruchsvolle Intervention handelt, ist die operative Morbidität und Mortalität gering (Schrodter et al. 2002; Wiesner et al. 2002). Es besteht kein Unterschied im Überleben zwischen asymptomatischen und symptomatischen Patienten (Itano et al. 2000). Das Interval zwischen Tumornephrektomie und der Rezidivdiagnose sowie die Größe des Rezidivtumors haben signifikanten Einfluss auf das Ergebnis (Schrodter et al. 2002). Ob eine zusätzliche Therapie wie

Metastasiertes Nierenzellkarzinom

17.6.1 Tumornephrektomie bei metastasiertem

Tumor Die Tumornephrektomie bei Patienten mit solitärer Metastase ist eine kurative Option, die mit gleichzeitiger oder konsekutiver Metastasenresektion durchgeführt wird (Skinner et al. 1971). Lange Zeit war der Stellenwert der Tumornephrektomie beim Patienten mit multiplen Metastasen unklar. Nach Tumornephrektomie werden komplette Metastasenremissionen bei 1% und 4% der Patienten beobachtet (Flanigan et al. 2001; Marcus et al. 1993). Tumorremissionen wurden überwiegend bei Lungenmetastasen beobachtet. Die Dauer der Tumorremission beträgt durchschnittlich 24 Monate (Flanigan et al. 2001). Wird eine zusätzliche Therapie mit Methoxyprogesteron durchgeführt (wahrscheinlich nicht wirksam), wurde eine komplette Tumorremission von 12% beobachtet (Montie et al. 1988). Neben der spontanen Remission wird die Reduktion der Tumormasse, die Vermeidung lokaler Komplikationen mit Verbesserung des Performancestatus als wesentlicher Grund für die Tumornephrektomie angeführt. Dagegen spricht die Morbidität und Mortalität des Eingriffs. Nur wenige Patienten kommen zur geplanten weiteren Therapie und sterben meist innerhalb eines Jahres (Flanigan et al. 2001; Taneja et al. 1994). 2 randomisierte Untersuchungen der EORTC und SWOG haben jedoch gezeigt, dass bei gut selektionierten Patienten (Performancestatus 0–2), die Tumornephrektomie mit anschließender Interferon-α-Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens führt (Flanigan et al. 2001; Mikisch et al. 2001. Die mittlere Überlebenszeit war 11 (SWOG) und 17 (EORTC) Monate gegenüber 7,0 und 8,1 Monate für den Interferonarm ohne Nephrektomie. Wurden in der SWOG-Studie nur Patienten mit gutem Performancestatus berücksichtigt, so war die mittlere Überlebenszeit 17,4 Monate für den Nephrektomiearm gegenüber 11,7 Monate für den IFN-Arm. Nur 3 von 162 Patienten (EORTC und SWOG) erhielten wegen postoperativer Verschlechterung des Allgemeinzustandes die geplante Therapie nicht. Die operative Mortalität war mit 0,08% (SWOG) und 2,4% (EORTC) niedrig. Die Metastasenremission war in beiden Armen gleich, sodass die Verlängerung des Überlebens auf die

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Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

Entfernung des Primärtumors zurückzuführen ist. Die Ergebnisse können möglicherweise durch den Einsatz effektiverer Medikamente verbessert werden (Pantuck et al. 2001). Weiterhin gilt, dass die Tumornephrektomie auch bei lokal symptomatischen Patienten oder Patienten mit Hyperkalziämie, die medikamentös nicht beeinflusst werden kann, angezeigt ist (deKernion u. Berry 1980). Die Tumorembolisation kann hier als Alternative eingesetzt werden.

17.6.2 Metastasenresektion

Isolierte Metastase

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Etwa 1–3% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine isolierte Metastase (Skinner et al. 1971). Die Langzeitergebnisse bei kompletter Resektion sind mit bis 30% 5-Jahre-Überleben ermutigend (Alves et al. 2003). Die Resektion von Lungenmetastasen führt zu einem 5Jahres-Überleben von >40% bei geringer operativer Morbidität (Fourquier et al. 1997). Ebenso sind Metastasen in den Extremitäten gut zugänglich für einen operativen Eingriff und mit einem 5-Jahres-Überleben von etwa 55% verbunden (Althausen et al. 1997; Durr et al. 1999). Wegen der hohen Morbidität ist die Resektion von Lebermetastasen und Pankreasmetastasen nur bei sehr strenger Selektion angezeigt (Alves et al. 2003; Law et al. 2003; Stief et al. 1997). Die Radiofrequenzablation oder Kryotherapie ist bei Lebermetastasen und Metastasen anderer Lokalisationen ein alternatives und gut etabliertes Verfahren (Goering et al. 2002; de Baere et al. 2003). Leibovich et al. (2004) zeigten, dass die komplette Resektion von Metastasen (Lunge, Knochen, Leber) das Überleben um das 2-fache verlängert gegenüber Patienten, die nicht operativ versorgt werden. Metachrone isolierte Metastasen treten nach unterschiedlichen Intervallen von 6–89 Monaten nach Nephrektomie auf. Sie sollten ebenso wie synchron auftretende Metastasen reseziert werden (Kierney et al. 1994). Die Prognose für diese Patienten ist umso günstiger, je länger das Interval zwischen Nephrektomie und Auftreten der Metastase ist (Volkmer u. Gschwend 2002). Treten Metastasen nach bereits durchgeführter Metastasenresektion auf, sollten diese ebenso entfernt werden, da diese Patienten wiederum lange rezidivfrei überleben.

Multiple und multilokuläre Metastasen Multiple Metastasen in der Lunge sind bei einseitigem oder beidseitigem Befall einer Resektion durch erfahrene Thoraxchirurgen mit geringer Morbidität und Erhalt der Lungenfunktion zugänglich (Tanguay et al. 1996). Die

Möglichkeit der kompletten Resektion und die Anzahl der Metastasen haben möglicherweise Einfluss auf das tumorfreie Überleben (Pfannschmidt et al. 2002; Piltz et al. 2003). Die Metastasenresektion bei Beteiligung verschiedener Organe ist chirurgisch bei gut selektionierten Patienten mit geringer Morbidität machbar, der Einfluss auf das Überleben ist jedoch nicht nachgewiesen. Inwieweit die induktive Zytokintherapie mit partieller Rückbildung der Metastasen, gefolgt von Metastasenresektion, Einfluss auf das Überleben hat, ist ebenso unklar (Sherry et al. 1992). Tanguay et al. entfernten residuelle Lungenmetastasen nach IFN-Therapie und berichten über 66% Überleben bei einem medianen Follow-up von 4 Jahren.

17.6.3 Medikamentöse Tumortherapie

Es steht derzeit eine Vielzahl von verschiedenen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zur Auswahl. Viele davon sind bisher nur in Phase-II-Studien oder als Second-lineTherapie untersucht. Die Beurteilung der Ergebnisse ist ohne Angabe des Risikoprofils der behandelten Patienten nur mit Einschränkung möglich. Es ist Elson et al. (1988) zu verdanken, dass sie im Rahmen von multivariaten Analysen signifikante unabhängige Variablen definierten, die das Überleben von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die noch keine Immuntherapie erhalten hatten, vorhersagen. Die Anzahl der Organe, die Metastasen (1 versus >1) aufweisen, Leber- und Lungenmetastasen, Intervall zwischen Operation und Metastasierung, Gewichtsverlust, Performancestatus (ECOG), BSG hatten dabei einen signifikanten Einfluss auf das Überleben mit Überlebenszeiten von 2–>18 Monaten. Ein ähnliches Scoringsystem wurde an der Mayo-Klinik für Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom entwickelt, wobei verschiedene Parameter unterschiedlich gewichtet wurden (Leibowitsch et al. 2005). Motzer et al. (2002) definierten aufgrund einer multivariaten Analyse unabhängige Variablen, die für Patienten mit Immuntherapie gelten. Als Risikofaktoren gelten der Hb-Wert, das LDH, der Kalziumwert, der Karnofsky-Index und die durchgeführte Nephrektomie. Aufgrund dieser Variablen erfolgte die Einteilung in Risikogruppen mit niedrigem (mediane Überlebenszeit 27 Monate), mittlerem (mediane Überlebenszeit 12 Monate) und hohem (mediane Überlebenszeit 6 Monate) Risiko. 80% der Nierenzellkarzinome sind von klarzelligem Typ. Die Immuntherapie mit IFN-α ist nur bei diesem Tumortyp wirksam, daher gelten die Risikogruppen sehr

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streng genommen nur für Patienten mit diesem Tumotyp (Motzer et al. 2002). Trotzdem ist festzuhalten, dass erst durch die Verwendung dieser unabhängigen Parameter oder die Einteilung in Risikogruppen ein Vergleich von Patienten, die mit unterschiedlichen Protokollen behandelt werden, möglich wird. Dies gilt ebenso für eine aussagekräftige prospektive Stratifizierung. Negrier et al. (1998) zeigten, dass sich durch die Einteilung in Risikogruppen Unterschiede im Überleben von weniger als 6 Monaten für hohes Risiko bis 67 Monaten für Patienten mit geringem Risiko unter Zytokintherapie ergeben. Die Einteilung in Risikogruppen hat sich auch bei der Beurteilung der tumorgezielten medikamentösen Therapie bereits bewährt, da die Patienten im Kontrollarm von randomisierten Studien üblicherweise mit Zytokinen behandelt werden.

Tumorgezielte medikamentöse Therapie (»Targeted Therapy«) Der medikamentöse Eingriff in die Proliferation des Tumors erfolgt über Blockade von Wachstumsfaktoren, die an der Zelloberfläche lokalisiert sind, Hemmung von angiogenetischen Faktoren oder intrazellulären Informationskaskaden. Antikörper, »small molecules« und Antbiotika haben die therapeutischen Möglichkeiten wesentlich erweitert. Trotz der sehr positiven Ergebnisse,darf man jedoch nicht übersehen, dass eine komplette Remission durch diese Therapeutika selten erzielt wird, dass vorwiegend Patienten mit günstigem und mittlerem Risikoprofil von dieser Therapie profitieren, die Tumoren sich dem medikamentösen Angriff nach einer Phase der Proliferationshemmung durch Escape-Mechanismen entziehen und es zum Fortschreiten der Erkrankung kommt. Daher werden diese neuen Medikamente in Kombination mit anderen Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten eingesetzt werden müssen. Schließlich bedeutet der Eingriff in den Metabolismus der Tumorzelle, dass auch Normalzellen beeinflusst werden und daraus neue signifikante Toxizitätsprofile entstehen. MonoklonaleAntikörper Der EGF-Rezeptor (EGF-R) ist in >80% der Nierenzellkarzinome überexprimiert und mit Metastasierung und Angiogenese assoziiert (Lager et al. 1994). Die direkte Hemmung des EGF-R oder der Rezeptortyrosinkinase ist beim Nierenzellkarzinom nicht erfolgreich. Anders verhält es sich bei der Hemmung der VEGFkontrollierten Angiogenese. HIF-1α, welches aufgrund der Mutationen des VHL beim sporadischen Nierenzellkarzinom nicht deaktiviert wird, führt zur Induktion von hypoxieabhängigen Genen, u. a. auch dem VEGF. Die vermehrte Expression von VEGF-R ist mit ungünstiger

Prognose und Metastasierung beim Nierenzellkarzinom assoziiert. Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, welcher zirkulierendes VEGF neutralisieren soll. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit Bevacizumab 3 mg/kg KG oder 10 mg/ kg KG/2-wöchentlich wurde eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit erreicht (Yang et al. 2003). Bei 4 von 116 Patienten wurde eine partielle Remission erzielt. Hypertonus, Epistaxis, Proteinurie und Hämaturie waren typische Nebenwirkungen. Keine der Nebenwirkung erreichte Grad 4.

»Small Molecules« Die Medikamente dieser Gruppe richten sich gegen intrazelluläre Informationswege, die für ganz spezifische Zellfunktionen verantwortlich sind. Besonders interessant für die Klinik sind Medikamente, die mehrere Tyrosinkinasen für verschiedene durch den HIF-1α-Weg überexprimierte Gene hemmen. Ein weiterer medikamentöser Eingriff in den Zellmetabolismus gelingt über den mTORStoffwechselweg. mTOR ist eine Serin-Threonin-Kinase, welche wesentlichen Einfluss auf das Zellwachstum und die Zellproliferation hat. Über den HIF-1-Weg nimmt sie auch wesentlichen Einfluss auf die Angiogenese. Eine Kombination von verschiedenen Angiogenesehemmern ist daher vorstellbar. Sorafenib ist ein RAF-Kinaseninhibitor und hemmt die Autophosphorylierung von VEGF-Isoformen 2 und 3 sowie den PDGF-Rezeptor und c-KIT. Die Angriffspunkte sind sowohl die Tumorzellen als auch die Tumorgefäße (Ratain et al. 2006). In einer Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie wurde eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit gezeigt (24 Wochen versus 6 Wochen). Mehr als 50% der Patienten hatten Fatigue, Hautexanthem, Hand-Fuß-Syndrom, Schmerzen und Diarrhö. 31% entwickelten Grad-3/4-Hypertonus. Die randomisierte Studie von Sorafenib (800 mg tgl.) versus IFN (9 Mio IE/3×/Woche) bei Patienten mit gutem und mittlerem Risikoprofil nach Motzer ergab einen signifikanten Unterschied in der progressionsfreien Zeit gegenüber IFN (Escudier et al. 2006). Sunitinib ein Tyrosinkinaseinhibitor und greift an den VEGF-Isoformen 2 und 3 an und hemmt den PDGFR. Nachdem in Phase-II-Studien die Toxizität überprüft und eine günstige Remissionsrate gesehen wurde, erfolgte die Phase-III-Studie bei Patienten mit günstigem und mittlerem Risikoprofil nach Motzer mit klarzelligem Nierenzellkarzinom ohne Vorbehandlung (Motzer et al. 1999, 2002). IFN-α 9 Mio. IE/3×/Woche wurde mit Sunitinib 50 mg/1× tgl. verglichen (Motzer et al. 1999, 2002). Die die mediane progressionsfreie Zeit war für Patienten unter Sunitinib mit 47,3 Wochen deutlich verlängert gegenüber 24,9 Wochen für IFN. Ebenso war die objektive Re-

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Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

missionsrate mit 24,8% gegenüber 4,9% signifikant höher. Das Nebenwirkungsprofil war günstig, und 8% bzw.13% beendeten die Behandlung wegen Toxizität. Werden diese Ergebnisse in weiteren Untersuchungen bestätigt, so ist die Zytokintherapie nicht mehr die 1. Wahl in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit günstigem und mittlerem Risikoprofil. Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus wurde in einer Phase-III-Studie gegenüber IFN-α und einer Kombination von Temsirolimus und IFN-α bei Patienten mit schlechter Prognose entsprechend der Kriterien von Motzer untersucht (Hudes et al. 2006). Das Gesamtüberleben war für Patienten, die mit Temsirolimus behandelt wurden, signifkant gegenüber IFN-α verlängert (median 10,9 Monate versus 7,3 Monate). Grad-3-Astenie (27%), Dyspnoe (8%) und Anämie (24%) waren die wesentlichen Nebenwirkungen. Der Kombinationsarm erbrachte keine Verlängerung des Überlebens, aber eine signifknat höhere Nebenwirkungsrate. Thalidomid ein Medikament, das wahrscheinlich antiangionetische Wirksamkeit und seinen Platz in der Behandlung der Lepra hat. Es wurde in mehreren Phase-IIStudien beim Nierenzellkarzinom eingesetzt (Amato 2000, 2003). Thalidomid wird in einer Dosis von bis zu 400 mg/ Tag alleine oder in Kombination mit IFN-α, IL-2 oder Chemotherapie eingesetzt (Amato et al. 2006; Hernberg et al. 2003). Besonders ermutigend sind die Ergebnisse in der Kombination mit IL-2. Bei 19 von 51 Patienten wurde eine objektive Remission (komplette Remission:4, partielle Remission:15) erzielt (Amato et al. 2006). Die Toxizität der Therapie ist gering mit Grad-1- und -2-Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Hypotension und Neuropathie.

Immuntherapie Der Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms liegt die Beobachtung zugrunde, dass es in einem gewissen, unterschiedlich angegebenen Prozentsatz von Patienten zur Remission von Metastasen nach Tumornephrektomie kommt. Diese Metastasenremission wird als Folge einer Immunreaktion interpretiert, obwohl es bei diesen sporadisch beobachteten Patienten zu keiner messbaren Veränderungen von Immunparametern gekommen ist (Abubakr et al. 2005).

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Unspezifische zytokinbasierte Immuntherapie Die systemische Applikation von Interferonen und Interleukin-2 in unterschiedlicher Dosierung, Applikation, als Monotherapie und in Kombination miteinander oder mit Zytostatika ist in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms gut etabliert. Die Möglichkeit, die Zytokine rekombinant herzustellen, hat zu einer weiten Verbreitung der Zytokintherapie geführt. Da Zytokine die Zellteilung hemmen (IFN-α) und immunmodulatorisch wirksam sind, sollte

die dadurch induzierte Tumorremission frühestens 3 Monate (bei INF-α) nach Start der Therapie beurteilt werden (Muss 1987). Es besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die zu erwartende Tumorremission; aber ebenso ist mit steigender Dosis und/oder veränderter Applikationsform eine Zunahme der Nebenwirkungen zu beobachten. Bei der Beurteilung der Ergebnisse sind Risikofaktoren und Risikogruppen zu berücksichtigen (Motzer et al. 1999, 2002). Zahlreiche Phase-II-Studien zeigten, dass durch die Zytokintherapie mit Interferonen und Interleukin-2 eine Tumorremission bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit tolerabler Toxizität erzielt wird (Aulitzky et al. 1989; Fyfe et al. 1996). So wurde mit IFN-α eine Tumorremission abhängig von der Patientenselektion in bis zu 26% der Fälle erreicht (Sarna et al. 1987). Komplette Tumorremissionen sind selten zu beobachten. Die mediane Dauer der Remission wird mit 6–10 Monaten angegeben. Jetzt liegen Ergebnisse von Phase-III-Studien vor, welche den Stellenwert der unterschiedlichen Zytokintherapieprotokolle besser beurteilen lassen. Eine Phase-III-Studie, welche IFN-γ gegenüber Placebo untersuchte, ergab eine komplette Tumorremissionsrate von 3,3% (Gleave et al. 1998). Diese Remissionrate entsprach exakt jener des Placebo-Arms, sodass IFN-γ nicht mehr in der Therapie des Nierenzellkarzinoms eingesetzt wird. IFN-α wurde gegenüber Medroxyprogesteron- oder Vinblastin-Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom eingesetzt (Pyrhonen et al. 1999). In beiden Studien konnte für den IFN-Arm eine Überlebensverlängerung nachgewiesen werden. Eine CochraneAnalyse der IFN-α-Therapie zeigte eine Verlängerung des Überlebens um 3,8 Monate (Coppin et al. 2004). Interessanterweise ist die Lebensverlängerung auch bei Patienten mit niedrigem Performancestatus (KarnofskyIndex: 60–70%) nachweisbar. IL-2 wird subkutan oder intravenös appliziert. Die Toxizität der Therapie ist bei i.v.-Bolusaplikation deutlich höher als bei subkutaner Gabe (Rosenberg et al. 1993; West et al. 1987). Aufgrund dieses Befundes wurde die s.c.-Gabe entwickelt, die eine ambulante Therapie mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil erlaubt (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der randomisierte Vergleich von IL-2-Hochdosis-i.v.-Therapie mit IL-2 s.c. und IFNα ergab eine signifikant höhere Remissionsrate für den IL-2-Arm (23,2% versus 9,9%), was sich jedoch nicht in einere signifikanten Lebensverlängerung niederschlägt. Für IL-2 liegen keine Placebo-kontrollierten Studien vor, die das Überleben als primäres Studienziel haben; allerdings wird durch IL-2 bei einzelnen Patienten eine lang anhaltende komplette Remission induziert. Es war das Ziel zahlreicher IFN-α-Studien, in Kombination mit anderen Substanzen die Effektivität zu verbes-

263 17.6 · Metastasiertes Nierenzellkarzinom

sern. So war IFN-α in Kombination mit 13-cis-Retinsäure der alleinigen IFN-Therapie hinsichtlich progressionsfreier Zeit und Gesamtüberleben signifikant überlegen. Die Toxizität der Kombinationstherapie war jedoch beträchtlich. 22% der Patienten beendeten die Behandlung wegen der Nebenwirkungen. Ebenso ist IFN-α kombiniert mit Vinblastin der alleinigen Vinblastin-Therapie sowohl in der Remissionsrate als auch dem Überleben (67 versus 37 Wochen) signifikant überlegen. Die Kombination von Vinblastin und IFN war jedoch der Immunochemotherapie mit IFN-α-, IL2- und 5-FU-Therapie signifikant unterlegen (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005). Der Überlebensvorteil für die Immunchemotherapie wurde mit 9–11 Monaten angegeben. Neri et al. (2002) haben Gemcitabine mit IFN-α und IL-2 s.c. kombiniert und erzielten eine Responserate von 28%. Das durchschnittliche Überleben wird mit 20 Monaten angegeben. Sollten sich diese Ergebnisse bestätigen, ist das Protokoll wegen der geringen Toxizität (kein Grad 3 oder 4) attraktiv. Wird IFN-α mit IL-2 kombiniert; so werden in PhaseII-Untersuchungen Remissionsraten von 10–31% angegeben (Atzpodien et al. 1995, 1999a, b, 2003, 2005; Ravoud et al. 2002). Diese additive Wirkung wurde zumindest unter Berücksichtigung der Tumorresponse in der randomisierten CRECY-Studie bestätigt (Negrier et al. 2000). Die Tumorremissionsrate für IL-2, IFN-α und IFN-α plus IL-2 betrug 6,5%, 7,5% und 18,2%. Die progressionsfreie Zeit war verlängert, aber das Gesamtüberleben nicht signifkant unterschiedlich. Die Kombination mit inhaliertem IL-2 wird bei Lungenmetastasen als zusätzliche lokale Therapie mit guten objektiven Responseraten eingesetzt (Huland et al. 1992, 1997). IFN-α und IL-2 wurden in einem 8-wöchigen Therapieprotokoll mit 5-FU (Woche 5–8) kombiniert. Die Remissionsraten für diese Immunchemotherapie werden mit 35–48% angegeben (Atzpodien et al. 2005, Hofmockel et al. 1996; Tourani et al. 1998). Werden die Ergebnisse nach prognostischen Gruppen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) unterteilt, so beträgt das mediane Überleben 32 Monate, 18 Monate und 8 Monate und ist damit signifkant untreschiedlich (Atzpodien et al. 2005). Der randomisierte Vergleich von IFN-α und IL-2 gegenüber IFN-α, IL-2 und 5-FU zeigte keinen Unterschied in der progressionsfreien Zeit und im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen (Negrier et al. 1998). Überraschend war die niedrige Remissionsrate von 8,2% für die Immunochemotherapie, was möglicherweise auf eine geringere Dosis und Intensität der Therapie zurückgeführt werden kann. Dem gegenüber stehen die Ergebnisse einer 3-armigen Studie, die IFN-α plus Vinblastin mit IFN-α, IL-2 plus 5-FU und IFN-α, IL-2, 5-FU plus 13-Cis-Retinsäure

verglich (Atzpodien et al. 2005). In allen Endpunkten war die IFN-α- und IL-2-basierte Immunchemotherapie der IFN-α- plus Vinblastin-Therapie überlegen: die Remissionsrate war 31% versus 20%, die progressionsfreie Zeit wurde um 2 Monate und die Überlebenszeit um 11 Monate verlängert. Berücksichtigt man die sich teilweise widersprechenden Ergebnisse und die unterschiedlichen Patientenpopulationen, so ist derzeit IFN-α in Kombination mit IL-2 wahrscheinlich einer alleinigen IFN-α-Therapie überlegen und sollte zukünftig als Standardarm der medikamentösen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms betrachtet werden. Die Toxizität der Behandlung ist bedeutend. An Grad-3- und -4-Nebenwirkungen werden Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, Schüttelfrost und Hypotension beschrieben (Atzpodien et al. 2005). Trotzdem ist bei guter Patientenselektion und entsprechender supportiver Therapie eine ambulante Durchführung der Therapie möglich und ein Therapieabbruch selten. Als Kontraindikationen zur Zytokintherapie gelten die Hirnmetastasierung, Zustand nach Transplantation, immunsuppresive Therapie aus anderen Gründen, floride Infekte, Schwangerschaft und Stillzeit.

Spezifische Immuntherapie Bei 6 von 16 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die nach Tumornephrektomie mit autologen Tumorvakzinen und Candidaantigen als Adjuvans behandelt wurden, konnte eine komplette Tumorremission mit tumorfreiem Langzeitüberleben erzielt werden (Talberg et al. 1985). Andere Arbeitsgruppen konnten diese Ergebnisse nicht reproduzieren (Fowler 1986). Die Kombination mit IFN-α und IL-2 wurde ebenfalls in einer prospektiven Studie mit gutem Erfolg eingesetzt (Pomer et al. 1995). Die Schwierigkeiten in der Tumoraufbereitung, die Fragen des Adjuvans und gesetzliche Restriktionen führten in Deutschland jedoch dazu, dass dieser Therapieansatz nicht weiter verfolgt wird. Aus autologem Tumormaterial können Komplexe von Heatshock-Proteinen (HSPPC-96) und Tumorantigenen gewonnen werden. Diese Komplexe induzieren zytolytische T-zellen. Bei 3 von 61 Patienten wurde durch diese individuelle Vakzine eine objektive Tumorremission erzielt (1 komplette Remission, 2 partielle Remissionen), die mediane progressionsfreie Zeit betrug etwa 4 Monate (Assikis et al. 2003). Derzeit liegt eine positiv randomisierte Vakzinestudie mit adjuvanter Zielsetzung vor (Jocham et al. 2004). In dieser Studie erhielten Patienten mit pT2–3 pN0–3 M0 nach Nephrektomie ein autologes Tumorlysat des Primärtumors intradermal verabreicht. Die so behandelten Patienten hatten nach 5 Jahren gegenüber der Kontrollgruppe eine signifikant längere tumorfreie Überlebens-

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Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

zeit mit einer Hazard-Ratio von 0,48. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch weitere Studien liegt bisher noch nicht vor. Den dentritischen Zellen kommt eine wichtige Funktion in der Antigenprozessierung, Antigenpräsentation und nachfolgender Interaktion mit den Zellen des Immunsystems zu (Berntsen et al. 2006). Es ist daher logisch, diese Zellen für die Immuntherapie auszunutzen. Da die Anzahl der bisher mit dem Nierenzelltumor assoziierten Antigene begrenzt ist, werden dentritische Zellen meist mit Tumorzelllysaten oder Tumorzellen in vitro beladen und mit einem Kostimulator meist intradermal appliziert. Bisherige Phase-II-Studien zeigten vereinzelt Tumorremissionen, im Wesentlichen aber meist nur eine Kranheitsstabilisierung (Höltl et al. 2002; Märten et al. 2003). Diese Ergebnisse von Phase-I/II-Studien unterscheiden sich aber nicht von jenen, die bereits von Talberg et al. (1985) mit autologen Tumorvakzinen erreicht wurden. Ein randomisierter Vergleich liegt nicht vor, daher ist diese Therapie weiterhin als experimentell einzustufen. Die vakzineinduzierte T-Zellantwort wird durch regulatorische T-Zellen gehemmt. Die Tregs können durch Toxine eliminiert werden. Erste Untersuchungen zeigen, dass dadurch wirklich die T-Zellantwort verbessert werden konnte (Dannull et al. 2005). Hier eröffnet sich möglicherweise ein neuer Weg, um die Vakzination zum klinischen Erfolg zu bringen. Tumorzelllysate werden auch zur Stimulation von Lymphozyten in Lymphknoten verwendet (Chang et al. 2003). Die anschließend aus den Lymphknoten gewonnenen Zellen werden in vitro mit IL-2 expandiert und wiederum in die Patienten rückinfundiert werden. Es wurden anhaltende komplette und partielle Tumorremissionen (9 von 39 Patienten) beschrieben. Eine Überprüfung dieser Ergebnisse steht aus. Autologe dentritische Zellen wurden mit Peptiden von MUC-1 beladen und führten bei gleichzeitiger IL2-Gabe bei 3 von 20 Patienten zur Tumorremission (Wierecky et al. 2006). Dieser therapeutische Ansatz hat den Vorteil der definierten Antigenpräsentation durch die dendritischen Zellen und der mehrfachen Wiederholbarkeit. Hier steht ebenso wie für die sehr positiven Ergebnisse von Chang et al. (2003) die Überprüfung durch andere Untersucher aus. Die adoptive Immuntherapie mit in vitro expandierten Immunzellen, die aus peripherem Blut (LAK-Zellen) oder dem autologen Tumor (TIL-Zellen) gewonnen und dann reinfundiert werden, galt lange Zeit als möglicher Durchbruch in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (Belldegrun et al. 1989; Rosenberg et al. 1986, 1987, 1993). Randomisierte Studien zeigten jedoch keinen Vorteil gegenüber alleiniger Zytokintherapie

(Bajorin et al. 1990; Rosenberg et al. 1993). Die Anreicherung von CD8-tumorinfiltrierenden Zellen sollte zur Verbesserung der Ergebnisse führen (Taneja et al. 1994). Die Komplexität der Zellaufbereitung und die unzureichenden Ergebnisse führten dazu, dass diese Therapie nicht weiter verfolgt wurde. Die positiven Effekte, die unter LAK- und TIL-Zelltherapie beobachtet wurden, werden vorwiegend den Zytokinen zugeschrieben (Negrier et al. 1998, 2000). Die allogene Stammzelltransplantation führt aufgrund einer Graft-versus-host-induzierten T-Zellantwort zur Tumorremission (Drachenberg u. Childs 2003). Diese Therapie ist in der Behandlung der Leukosen etabliert. Die Morbidität und Mortalität sowie die notwendige HLAKompatibilität haben die Übertragung dieser Therapie auf Patienten mit soliden Krebserkrankungen bisher eingeschränkt. Die Dosisreduktion der Chemotherapieprotokolle zur Konditionierung des Knochenmarks führte zur Absenkung der Mortalität auf 10–20% (Drachenberg u. Childs 2003). Trotz der hohen Remissionsraten von etwa 45% ist es jedoch fraglich, ob dieser Therapieansatz weiter verfolgt werden sollte. Erst die Entwicklung von Medikamenten zur selektiven Immunsuppression könnte die akute GVH-Reaktion vermindern und die Toxizität der Behandlung tolerabel machen.

17.6.4 Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie hat beim metastasierten Nierenzellkarzinom eine geringe Effektivität. Komplette Tumorremissionen sind selten, und partielle, kurzzeitige Tumorremissionen werden bei etwa 6–17% der Patienten erzielt (Amato 2003; Rini et al. 2002). Die bisher am häufigsten in Kombination mit Zytokinen eingesetzten Zystostatika sind 5-FU und Vinblastin, welche als Monochemotherapie nur eine geringe Ansprechrate von bis zu 15% aufweisen. Allerdings konnten diese relativ guten Ansprechraten in einer Phase-III-Studie von Vinblastin gegenüber Vinblastin und IFN-α mit nur 2% objektiver Tumorremission nicht nachvollzogen werden (Pyrhonen et al. 1996). Gemcitabine wurde in Phase-II-Studien in Kombination mit Zytokinen und/oder anderen Zytostatika (Capecitabine, 5-FU, Oxiplatin, Cisplatin) verwendet (de Mulder et al. 1996; Rohde et al. 1998; George et al. 2002; Rini et al. 2002). Objektive Remissionsraten waren in bis zu 21% erzielt worden. Taxane, als Monochemotherapie eingesetzt, waren ohne signifikanten Effekt (Bruntsch et al. 1994). Das klarzellige Nierenzellkarzinom wird deshalb häufig als chemoresistent bezeichnet (Stadler et al. 2003). Mögliche Gründe dafür sind die Niederregulierung der Topoisomerase-2 und die Überexpression von Gluthationtransferase.

265 Literatur

Ebenso dürften membrangebundene Faktoren wie das p-170 für die Resistenz verantwortlich sein. Anders dürfte es sich jedoch bei den sarkomatoiden Varianten und rasch progredienten Tumoren verhalten. So wurde mit der Kombination von Gemcitabine und Doxorubicin bei 10 von 18 Patienten eine objektive Tumorremissionen (2 komplette, 5 partielle Remsionen, 3mal »mixed response«) erzielt (Nanus et al. 2004). Dazu ähnlich ist die Tatsache, dass Patienten mit Ductus-Bellini-Karzinom erfolgreich mit Chemotherapieprotokollen behandelt werden können, die üblicherweise beim Übergangszellkarzinom eingesetzt werden (Milowsky et al. 2002; Peyromaure et al. 2003).

17.6.5 Radiotherapie

Die Radiotherapie hat sich als palliative Therapie bei Knochenmetastasen etabliert. Die Kombination von Immunchemotherapie und Radiotherapie führt bei Knochenmetastasen zu kompletten Tumorremissionen (Brinkmann et al. 2005). Dieser mögliche synergistische Effekt sollte bei nicht resektablen Knochenmetastasen ausgenutzt werden. Hirnmetastasen können abhängig von der Anzahl mit γ-knife-Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung oder einer Kombination beider Methoden behandelt werden. Häufig handelt es sich jedoch nur um eine palliative Therapie mit einem medianen Überleben von etwa 6 Monaten (Andrews et al. 2004; Pomer et al. 1995). Ein signifikanter Überlebensvorteil konnte mit der Kombination von Ganzhirnbestrahlung mit der γ-knife-Bestrahlung bei Patienten mit solitären Metastasen erzielt werden (Andrews et al. 2004).

17.7

Nachsorge

Durch die Nachsorge nach kurativer Therapie soll das lokale Tumorrezidiv und/oder die Metastasierung frühzeitig erkannt werden. In beiden Situationen kann durch Resektion und/oder medikamentöse Therapie ein positiver Effekt auf den weiteren Krankheitsverlauf erreicht werden. Die Art der Erstbehandlung (Nephrektomie oder Tumorresektion), prognostische Faktoren und zu erwartende Lokalisation des Tumorrezidivs beeinflussen die Art, Intensität und Dauer der Nachsorge. Verschiedene Parameter wie das TNM-System, der Tumortyp, der Tumorgrad, Tumorgröße, histologisch nachweisbare Nekrose und Gefäßinvasion, Symptome und Performancestatus ermöglichen die Erstellung von Nomogrammen oder die Gruppenbildung, die das Rezidivrisiko abbilden sollen (Kattan et al. 2001; Pantuck et al. 2001, 2003; Yaycioglu et al. 2001). An einem großen

Krankengut konnte gezeigt werden, dass sowohl mit dem Nomogramm nach Kattan als auch der UISS-Gruppenbildung das Rezidivrisiko mit einem Korrelationsindex von etwa 0,7 verhergesagt werden kann. Ähnlich gute Korrelationen (0,82) wurden von Sorbellini et al. (2005) mit dem am MSKCC entwickelten Nomogramm gezeigt. Die Nachsorge für Patienten nach elektiver lokaler Tumorresektion wird sich auf die betroffene Niere und die kontralaterale Niere konzentrieren, da das lokale Rezidiv in bis zu 10% auftreten kann (Hafez et al. 1999; van Poppel et al. 1991), während die Metastasierung in <1% zu beobachten ist und überwiegend in der Lunge auftritt. Die Nachsorge erfolgt durch Sonographie und Thoraxröngtenaufnahmen. Eine CT-Untersuchung wird initial und dann in größeren Abständen bei erschwerten Sonographiebedingungen durchgeführt. Patienten mit hereditären Erkrankungen wie vonHippel-Lindau-Erkrankung werden intensiv lebenslang nachgesorgt. Besonderheiten wie metachron auftretende Tumoren in anderen Organen sind bei der tuberösen Sklerose zu beachten. Ebenso sollte das signifikant erhöhte Risiko des Prostatakarzinoms bei Patienten mit sporadischem Nierenzellkarzinom die regelmäßigen PSABestimmung veranlassen. Nach Tumornephrektomie wird die Nachsorge abhängig von prognostischen Faktoren oder entsprechend einem Nomogramm durchgeführt, welches das Rezidivrisiko anzeigt. Anfänglich erfolgt die Kontrolle 3-monatlich und wird nach 3 Jahren auf Intervalle von 6 Monaten und 1 Jahr (nach 5 Jahren) ausgedehnt. Das Zielgebiet der Nachsorge sind die häufigsten Metastasierungslokalisationen wie Lunge, Leber und Knochen. Thoraxöngtenaufnahme, Sonographie der Leber und des Abdomens und alkalische Phosphatse und bei Symptomen Knochenszintigraphie sind die empfohlenen Untersuchungen. Bei T3- und T4-Tumoren kann die Sonographie durch das CT alternierend ergänzt werden. Die Dauer der Nachsorge beträgt für Patienten mit niedrigem Risiko zumindestens 5 Jahre (Lam et al. 2006), während Patienten mit höherem Risiko 10 Jahre und länger nachgesorgt werden sollen.

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Kapitel 17 · Nierenzellkarzinom

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17

18 Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom G. Jakse

18.1 Epidemiologie, Ätiologie – 277 18.2 Onkologische Kennzeichen

18.10 Therapie seltener Harnleitertumoren – 290

– 279

18.11 Prognose – 291

18.3 Diagnostik – 282 18.4 Therapieoptionen

18.12 Nachsorge

– 285

– 292

18.5 Therapie des Nierenbeckentumors – 287 18.6 Therapie des Harnleitertumors

– 288

18.7 Therapie bei Einzelniere/Restniere

– 290

18.8 Therapie bilateraler Tumoren – 290 18.9 Therapie des In-situ-Karzinoms

– 290

Etwa 10% der Tumoren des Harntraktes sind Nierenbecken- und Harnleitertumoren. Mehr als 90% der bösartigen Tumoren sind Überganszellkarzinome und entsprechen in ihrem Aufbau jenen Tumoren, die in der Blase anzutreffen sind (Das et al. 1990). Das Verhältnis beträgt 1 : 1–3 : 20–60 (Nierenbecken: Harnleiter: Blase, McCredie et al. 1982). Nierenbecken- und Harnleitertumoren weisen spezifische Merkmale auf, die teilweise eine getrennte Betrachtung notwendig machen.

18.1

Epidemiologie, Ätiologie

Rund 7–18% der Nierentumoren sind Nierenbeckentumoren. Etwa 1.600 neue Nierenbeckentumoren werden pro Jahr in den USA geschätzt (Guinan et al. 1990). In Schweden und Norwegen liegt die Inzidenz des Nierenbeckenkarzinoms für Männer bei 1,2 bzw. 0,6 pro 100.000 Einwohnern. Die Inzidenz bei Frauen ist in beiden Ländern mit 0,9 bzw. 0,4 pro 100.000 Einwohner geringer (Ekman 1990). Daraus resultiert eine Mannzu-Frau-Relation von 2 : 1 bzw. 1,5 : 1. Die Inzidenz ist wahrscheinlich in den meisten westlichen Ländern ähnlich. Ebenso dürfte es keinen rassischen Unterschied geben, da z. B. epidemiologische Daten aus Hawaii eine ähnliche Inzidenz für Japaner, Schwarze und Weiße ergeben (Stemmermann et al. 1990).

Besondere Umstände sind dafür verantwortlich, dass im Rahmen der Balkannephropathie die Inzidenz von Nierenbeckentumoren um das 100- bis 200-fache größer ist als jene, welche in anderen Regionen Jugoslawiens beobachtet wird (Krogh et al. 1977). Besonders auffallend ist dabei, dass das Mann-zu-Frau-Verhältnis 1 : 1 beträgt und eine große Anzahl von bilateralen Tumoren (10%) beobachtet wird (Petkovics et al. 1971). Überraschenderweise ist diese Zunahme der Inzidenz von Nierenbecken- und Harnleitertumoren nicht begleitet von einer Zunahme der Übergangszellkarzinome der Harnblase. Eine ähnliche Häufung von Nierenbecken- und Harnleiterkarzinomen ist mit der endemisch auftretenden Blackfoot-Erkrankung in Taiwan assoziiert (Kang et al. 2004). Diese wird mit der Verschmutzung des Trinkwassers mit Arsen und anderen Schwermetallen in Verbindung gebracht. Verschiedene Umweltfaktoren wie Arylamine oder Nitrosamine, die für die Induktion von Nierenbeckenund Harnleitertumoren verantwortlich gemacht werden, schlagen sich in der Inzidenzrate und im Geschlechtsverhältnis nieder (Say u. Hori 1974). So ist das Geschlechtsverhältnis in der urbanen und der ländlichen Bevölkerung in Norwegen signifikant unterschiedlich mit einem Mann-zu-Frau-Verhälntis von 2,2 : 1 bzw. 4 : 1 (Petersen 1969). Der Einfluss von verschiedenen Kanzerogenen auf die Inzidenz wird durch den Be-

278

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

richt von Bengtsson et al. (1968) unterstrichen, der bei Phenacetin-Abusus ein Mann-zu-Frau-Verhältnis von 1 : 1,5 beobachtet. Es besteht kein Unterschied in der Inzidenz von rechts zu links. Etwa 1,2–5% der Tumoren sind synchron und bilateral (Hölmäng u. Johansson 2003; Kang et al. 2004; Petkovic 1978). Die Inzidenz der synchron bilateralen Tumoren ist mit der Exposition von Kanzerogenen assoziiert. Ebenso werden metachrone bilaterale Tumoren, die bei bis zu 6% auftreten, in den Gebieten mit Balkannephropathie oder Blackfoot-Erkrankung gehäuft beobachtet (Kang et al. 2003). Etwa 65% der Tumoren werden im Alter von 60– 80 Jahren beobachtet. Tumoren unter dem Alter von 40 Jahren sind selten (Guinan at al. 1990; Mazeman 1972–1976). Hinweis

I

I

Für die Entstehung von Tumoren des oberen Harntraktes sind überwiegend die gleichen Faktoren verantwortlich wie für die Entstehung des Blasenkarzinoms ( Kap. 19, vor allem zur Beurteilung einer Berufserkrankung).

18

Es ist anzunehmen, dass bei 90% der Patienten kulturelle (Rauchen, Kaffee?) oder berufliche (chemische Karzinogene) Faktoren für die Entstehung der Erkrankung verantwortlich sind (Jensen et al. 1986; McCredie et al. 1982; Ross et al. 1989; Sorahan u. Sole 1990). Trotzdem ist weiterhin die Frage offen, warum Nierenbecken- und Harnleitertumoren im Verhältnis zum Blasenkarzinom seltener auftreten. Erklärungsversuche wie kurze Expositionszeit, hydrolysierende Enzyme oder geringe Oberfläche sind diskutiert, aber letztlich nie bewiesen worden (Gittes 1979). Aufgrund von epidemiologischen Studien konnte festgestellt werden, dass Rauchen eine signifikant höhere Korrelation zur Entstehung von Nierenbecken- und Uretertumoren hat als zur Entstehung des Urothelkarzinoms der Harnblase. So berichten 56% der männlichen und 40% der weiblichen Patienten mit Nierenbecken- und Harnleitertumoren in Dänemark über einen signifikanten Zigarettenkonsum. Das Risiko der Tumorenentstehung ist mit der Anzahl der Zigaretten pro Tag, Dauer oder Zigarettenpackungen pro Jahr signifikant korreliert (McLoughlin et al. 1992). 7 von 20 bzw. 4 von 10 Tumoren werden beim Mann bzw. bei der Frau durch Nikotinabusus verursacht. In dieser Untersuchung wurde auch gezeigt, dass mit der Beendigung des Zigarettenkonsums eine Verminderung des Tumorrisikos einhergeht. Ein zusätzlicher Risikofaktor ist die Arbeit in der chemischen, petrochemischen und Plastikindustrie. Darüber

hinaus ist die Exposition durch Asphalt, Teer, Kohle und Koks ein signifikantes Risiko. Chronische Infektion und Entzündung stellen Promotoren bei der Entwicklung des Plattenepithelkarzinoms und seltener des Adenokarzinoms dar, insbesondere bei gleichzeitigem Auftreten mit infizierten Nierensteinen (Wagle et al. 1974). Weiterhin wurde beobachtet, dass bei Ureterdivertikeln bei 30–70% der davon Betroffenen Übergangszellkarzinome auftreten (Parker et al. 1989). 1965 haben Hultengren et al. erstmals einen Zusammenhang von Nierenbeckenkarzinomen und Analgetikanephropathie festgestellt. Bereits in den 1950-er Jahren wurde ein Zusammenhang bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und Analgetikaabusus in der Schweiz beschrieben (Dubach 1964). Analgetika, die die Substanz Phenacetin enthalten, wurden ursächlich für die Papillennekrose mit konsekutiver Niereninsuffizienz verantwortlich gemacht (Gsell 1958). Es folgten weitere Berichte aus Australien, Österreich, der Schweiz und Deutschland. In jedem dieser Länder können Analgetika ohne Verschreibung gekauft werden. Das Risiko, Tumoren des oberen Harntraks zu entwickeln, ist bei Phenacetin-Abusus um das 150-fache gesteigert. Die durchschnittliche Latenzzeit beträgt etwa 20–25 Jahre und ist dosisabhängig. 10% aller Phenacetin-Abhängigen entwickeln im Laufe ihres Lebens urotheliale Tumoren. Obwohl einige Metaboliten des Phenacetins (Orthoaminophenole) den aromatischen Aminen ähnlich sind, ist die kanzerogene Wirkung bisher ungeklärt (Rathert et al. 1975). Petersen et al. (1993) zeigten, dass 57% der Patienten mit Phenacetin-Abusus Mutationen von p53 aufweisen; dieser Prozentsatz entspricht jenem, den wir aus Untersuchungen an Blasentumoren kennen. Nach Verbot der Phenacetine in Schweden kam es dekadenbezogen zu einer signifikanten Abnahme der Inzidenz von bilateralen synchronen Nierenbecken- und Harnleitertumoren (Hölmäng u. Johansson 2003). Seit den ersten Berichten von Petkovics et al. (1971) haben verschiedene Autoren versucht, den Zusammenhang zwischen der Balkannephropathie und der hohen Inzidenz von urothelialen Neubildungen des oberen Harntraktes zu erklären. Die häufigsten dafür verantwortlich gemachten Faktoren sind Schwermetalle, Silikate, Viren, Pilze, genetische und autoimmune Mechanismen (Krogh et al. 1977). Bisher gibt es nur ungenügende Hinweise dafür, dass ein spezifisches Gen oder ein Virus für die Tumorinduktion beim Urothelkarzinom des oberen Harntraktes verantwortlich ist (Fraley 1978). Jedoch konnten beim hereditären kolorektalen Krebs (Lynch-Syndrom I und II) Familien identifiziert werden, die Uretertumoren entwickeln (Lynch et al. 1990). Etwa 8% aller oberen Harntrakttumoren sind mit dieser Erkrankung assoziiert. Das

18

279 18.2 · Onkologische Kennzeichen

Risiko, einen Tumor des oberen Harntrakts zu zu entwickeln, ist 14-fach höher im Vergleich zur Normalbevölkerung (Sijmons et al. 1998). Patienten mit dem »hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome« (HNPCC) weisen meist eine Mutation des MMR-Gens hMSH2 oder hMLH1 auf (Peltomaki et al. 1997). Ebenso findet sich eine typische Mikrosatelliteninstabilität, die auch in 15% der sporadischen Kolonkarzinome nachweisbar ist (Dietmaier et al. 1997). Sporadische Tumoren des oberen Harntrakts zeigen in etwa 20% zwei Mikrosatelliteninstabilitäten, die identisch sind mit jenen, welche Patienten mit HNPCC in ihren extrakolonischen Tumoren aufweisen (Hartmann et al. 2002). Typischerweise sind die Tumoren häufiger bei Frauen, von geringerem Tumorstadium und niedrigerem Tumorgrad. Schließlich haben Patienten, die in ihren Tumoren typische Mikrosatelliteninstabilität aufweisen, häufiger extraurologische Tumoren inklusive Kolonkarzinomen (Blaszyk et al. 2002). Als Rarität ist das familiäre Auftreten von Harntrakttumoren zu verstehen, die unabhängig vom HNPCC beobachtet wurden (Kiemeney u. Schoenberg 1996). Nach Nierentransplantation beträgt die Karzinominzidenz etwa 2,7–17% und ist somit bis zu 100-mal höher als in der Normalbevölkerung (Hannibal et al. 1991; Pecqueux et al. 1990). Die Karzinome der Haut stehen dabei im Vordergrund. Es werden jedoch auch Tumoren der Niere, des Ureters und der Harnblase beschrieben. Die wesentlichen pathogenetischen Faktoren sind eine Schwächung der Immunüberwachung, direkte Zelleffekte der immunsuppressiven Therapie und die Potenzierung von Karzinogenen. Dabei entstehen nicht nur Tumoren in den eigenen Organen, sondern auch im Transplantat (Hannibal et al. 1991). Besondere Beachtung sollten Patienten finden, die sich einer chronischen Heimdialyse unterziehen müssen, da das Tumorrisiko hier etwa 10% beträgt; vorwiegend werden Harntrakttumoren beobachtet (Pecqueux et al. 1990).

Nach intitialem Blasentumor entstehen in bis zu 3– 13% der Fälle Tumoren des oberen Harntrakts, und diese sind wahrscheinlich Ausdruck einer vermehrten Karzinogenexposition. Die Tumoren können synchron oder asynchron auftreten. Sie sind als Folge einer panurothelialen Erkrankung oder als Implantationsmetastase bei assoziiertem vesikorenalem Reflux zu verstehen (Hafner et al. 2001). Bei oberflächlichen Übergangszellkarzinomen der Harnblase finden sich gleichzeitig etwa 2% Nierenbeckenund Harnleitertumoren (Palou et al. 2005). Patienten mit multiplen Tumoren und Tumor im Trigonum haben das höchste Risiko. Nach erfolgter Blasentumortherapie werden abhängig vom Risikoprofil und der Dauer der Nachsorge 1,7–26% Tumoren entdeckt (Herr et al. 1996, Milan-Rodriguez et al. 2000). Patienten, die wegen eines oberflächlichen Tumors zystektomiert wurden, haben ein signifikant höheres Risiko als jene mit einem primär muskelinvasiven Tumor (Huguet-Perez et al. 2001). Aus den oben genannten Daten und der Langzeituntersuchung von Herr et al. (1996) resultiert die Empfehlung, Patienten mit einem oberflächlichen Blasentumor lebenslang hinsichtlich des oberen Harntrakts zu kontrollieren.

18.2

Onkologische Kennzeichen

Man unterscheidet primäre und sekundäre Tumoren des Nierenbeckens und des Harnleiters. Sekundäre Tumoren sind ausgesprochen selten. Primäre epitheliale Tumoren entstehen durchweg (95%) aus dem Urothel (⊡ Tab. 18.1; Jakse u. Marberger 1985; Mazeman 1976). Weiter sind andere, seltene Tumoren wie das kleinzellige Karzinom oder das invertierte Papillom zu berücksichtigen; das Letztere muss, besonders wegen seines benignen Verlaufs, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (Bagley et al. 1990; Kini et al. 1991). Primäre Adenokarzinome des Nierenbeckens sind eine Seltenheit; von

⊡ Tab. 18.1. Maligne epitheliale Nierenbeckentumoren Autor(en)

Patienten (n)

Übergangszellkarzinom

Plattenepithelkarzinom

(n)

(%)

(n)

(%)

Grabstald et al. (1971)

70

65

93

5

7

Jakse u. Marberger (1985)

43

41

96

2

4

Johannsson u. Wahlqvist (1974)

102

94

92

8

8

Mazeman (1972)

798

737

92

61

8

280

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

etwa 35 Patienten wurde bisher in der Literatur berichtet (Jakse u. Marberger 1985).

18.2.1 Klinische Klassifikation der

Nierenbecken- und Harnblasenkarzinome entsprechend der UICC-TNM-Klassifikation Die klinische Klassifikation folgt dem TNM-System.

T – Primärtumor ▬ TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden ▬ T0 Kein Anhalt für Primärtumor ▬ Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom ▬ Tis Carcinoma in situ ▬ T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe

▬ T2 Tumor infiltriert Muskularis ▬ T3 – Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym – Harnleiter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe ▬ T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe

Die Tumordifferenzierung wird entsprechend den Kriterien der WHO beurteilt, dabei werden Papillome von malignen Übergangszellkarzinomen getrennt (WHO 1973). Entsprechend den Erfahrungen verschiedener Autoren scheint jedoch das Papillom des Nierenbeckens oder Harnleiters eine Seltenheit zu sein (Akaza et al. 1987). Die WHO-Klassifikation von 1973 wurde 2004 einer bedeutenden Revision unterzogen, die es schwierig machen wird, die bisherige Literatur hinsichtlich der Therapie und Prognose mit der nun folgenden zu vergleichen (⊡ Tab. 18.2). Über eine zunehmende Anzahl von Patienten mit Carcinoma in situ des Nierenbeckens oder Harnleiters, die unabhängig von oder synchron mit Blasenkarzinomen auftreten, wird in der Literatur berichtet (Foot u. Papanicolaou 1949; Hellsten et al. 1980; Murphy et al. 1980; Stragies et al. 1980). Diese Zunahme ist wahrscheinlich damit in Verbindung zu bringen, dass die exfoliative Harnzytologie eine exzellente Suchmethode für das Carcinoma in situ ist (Leistenschneider u. Nagel 1979; Studer et al. 1989; Zincke et al. 1976). Patienten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase kombiniert mit Carcinoma in situ der Harnblase haben ein etwa 30%iges Risiko, auch ein Carcinoma in situ des distalen Harnleiters (Herr u. Whitmore 1987) zu entwickeln. Wie in experimentellen Untersuchungen als auch in humanen Studien nachgewiesen wurde, führen chroni-

N – Regionale Lymphknoten ▬ NX Regionale Lymphknoten können nicht erfasst werden

▬ N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen ▬ N1 Metastasen in einem einzelnen Lymphknoten 2 cm oder weniger im größten Durchmesser ▬ N2 Metastase in einem einzelnen Lymphknoten (>2 cm, aber <5 cm) im größten Durchmesser, oder multiple Lymphknoten, keiner >5 cm im größten Durchmesser ▬ N3 Metastase in Lymphknoten >5 cm im gößten Durchmesser

18

M – Fernmetastasen ▬ MX Fernmetastasen können nicht erfasst ▬ M0 ▬ M1

werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen

⊡ Tab. 18.2. Gegenüberstellung der WHO-Klassifikation der Nierenbecken- und Harnleitertumoren von 1973 und der Revision von 2004 WHO 1973

WHO 2004

Mittlere Dysplasie

Intraurotheliale Low-grade-Neoplasie

Mittlere Dysplasie

Intraurotheliale High-grade-Neoplasie (Cis)

Schwere Dysplasie Carcinoma in situ Papillom

Papillom

Grad 1

Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedriger maligner Potenz; PUNLMP

Grad 1 Grad 2

Nicht invasives papilläres urotheliales Low-grade-Karzinom (LGPUC)

Grad 2 Grad 3

Nichtinvasives papilläres urotheliales High-grade-Karzinom (HGPUC)

281 18.2 · Onkologische Kennzeichen

sche Irritatation durch Infektion oder Steine zu Veränderungen wie Plattenepithel- oder glandulärer Metaplasie (McColleough u. Laughlin 1972). Trotzdem konnte eine Weiterentwicklung zu malignen Tumoren selten beobachtet werden. Andere Veränderungen, die mit chronischer Irritation in Verbindung gebracht werden, sind Cholesteatome oder Pyelitis bzw. Ureteritis glandularis (Naumann u. Sabatini 1953; Roll 1960). Ähnlich wie beim Blasenkarzinom besteht eine enge Korrelation zwischen Tumordifferenzierung und Tiefe der Infiltration (Davis et al. 1987). Darüber hinaus ist die Invasion des Nierenhilus hinsichtlich einer folgenden Fernmetastasierung von größerem Vorhersagewert als die Invasion in die Gefäße oder in das Nierenparenchym. Die Metastasen treten durchschnittlich nach 17 Monaten auf. Nemoto et al. (1989) zeigten, dass die Anzahl der S-Phase-Zellen (bestimmt durch BRDUMarkierung) mit dem invasiven Potenzial des Tumors korreliert. Blute et al. (1988) und Corrado et al. (1991) führten DNS-Analysen von Nierenbecken- und Harnleiterkarzinomen durch. Patienten mit diploiden Tumoren haben ein signifikant längeres, tumorfreies Überleben als jene mit nondiploiden Tumoren. Wird jedoch eine Multivariatanalyse durchgeführt, so sind Tumorstadium und -grad von größerer Bedeutung. 23–46% der Nierenbeckenkarzinome sind zum Zeitpunkt der Diagnose multizentrisch (McDonald u. Priestley 1994). Die Multizentrizität korreliert mit dem Tumorgrad und der histologischen Struktur. Hochdifferenzierte papilläre Tumoren sind häufiger multizentrisch (ungefähr 35%), während solide anaplastische Tumoren fast durchweg solitär sind (Grabstald et al. 1971; Yousem et al. 1988). 2/3 der Uretertumoren sind im distalen Harnleiteranteil lokalisiert (Mazeman 1972). Multiple Tumoren finden sich bei 8–25% der Patienten. Tumoren des oberen Harntrakts sind häufiger höheren Tumorgrades (35% Grad 3) und fortgeschrittenen Tumorstadiums (33% pT2–4) im Vergleich zu Urothelkarzinomen der Harnblase (Stewart et al. 2005). Simultane Harnleiter- und Blasentumoren treten bei 29–52% der Patienten mit Nierenbeckentumoren auf, während asynchrone Blasenkarzinome bei 15% zu beobachten sind (Mazeman 1976). Vorangegangene Blasentumoren werden bei 12,5–50% der Patienten angegeben. Simultane Blasentumoren treten bei bis zu 21% der Patienten mit Harnleitertumoren auf, während etwa 40% zu einem späteren Zeitpunkt Nierenbecken-, Harnleiteroder Blasentumoren entwickeln. Aufgrund dieser Beobachtungen ist es erlaubt, hinsichtlich des Ursprungs der multifokalen Tumoren zu spekulieren. Es gibt zumindest 4 Theorien, die die si-

multanen, aber auch asynchronen Urotheltumoren erklären: ▬ lymphatische Ausbreitung, ▬ direkte Ausbreitung entlang der Mukosa, ▬ Implantation von malignen Zellen und schließlich ▬ multizentrischer Ursprung per se im Sinne des »fieldchange disease«. Oldbring et al. (1989) beobachteten 10 Monate bis 13 Jahre nach initialem Blasentumor bei 11 Patienten (1,7%) Tumoren des oberen Harntrakts. Der initiale Tumor war bei 6 Patienten am ipsilarteralen Ostium, 9 hatten multiple Blasentumoren. De Torres Mateos et al. (1986) zeigten, dass Patienten mit Reflux ein 22-fach höheres Risiko hatten, einen Tumor des Harnleiters oder des Nierenbeckens zu entwickeln, als Patienten ohne Reflux. Shinka at al. (1988) konnten bei 2,3% der Patienten mit Blasentumoren Nierenbeckenund Uretertumoren beobachten. Diese Inzidenz erhöhte sich bei Arbeitern der Farbindustrie auf 13,2%. Shinka at al. (1988) zeigten auch eine Zunahme der Tumoren mit der Beobachtungszeit. Die Tumoren waren nur bei Patienten mit oberflächlichen Blasenkarzinomen zu beobachten. Der Differenzierungsgrad des oberen Harntraktturmors ist bei etwa 75% der Patienten mit jedem der vorausgegangenen oder gleichzeitigen Blasentumoren übereinstimmend (Sekine et al. 1991). McCarron et al. (1982) haben bei einer Vielzahl von Patienten neben dem sichtbaren Tumor urotheliale Dysplasien oder ein Carcinoma in situ beobachtet, sodass als Ursache die urotheliale Erkrankung favorisiert werden kann. Molekularbiologische Untersuchungen, die LOH, Mikrosatelliteninstabilität und p53-Mutation berücksichtigten, wurden von Hafner et al. (2001) an synchron und metachron multifokalen Tumoren des oberen Harntrakts und der Blase durchgeführt. 64% der Patienten hatten monoklonale Tumoren, als Hinweis dafür dass eine Tumorzellimplantation für die Entstehung multifokaler Tumoren oder Tumorrezidive verantwortlich ist. Aber ebenso wurden oligoklonale Tumoren entdeck, was für die Feldkanzerisierung spricht. Ähnliche Befunde wurden auch von Takahashi et al. (2001) erhoben. Identische p53-Mutationen in Nierenbeckentumoren und Blasenkarzinomen legt ebenso nahe, dass es sich um eine intraluminale Implantation und nicht um eine Migration der Tumorzellen handelt (Habuchi et al. 1993, Li u. Cannizzaro 1999). Die regionalen Lymphknoten sind bei etwa 30% der Patienten befallen. Etwas mehr als 50% haben zum Zeitpunkt der Diagnose (oder entwickeln im weiteren Verlauf) Fernmetastasen. Lunge, Knochen und Leber sind die häufigsten Metastasierungsorte bei Nierenbe-

18

282

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

⊡ Tab. 18.3. Metastasenlokalisation bei Patienten mit Tumoren des Nierenbeckens und Harnleiters

Metastasen sind in 2–7 % der Fälle zu beobachten (Guinan et al. 1990).

Metastasenlokalisation

Das et al. (1990)a

Davis et al. (1987)

18.3.1 Untersuchungsmethoden

Leber

18

10 (40%)

5

Lymphknoten

17

25 (84%)

2

Lunge

15

1 (4%)

17 (58%)

Knochen

15

10 (40%)

12 (41%)

Andere

–

8 (32%)

Huben et al. (1988)b

1

a

11 Patienten hatten 3 oder mehrere Metastasen, 26 hatten 2 Lokalisationen. b 8 Patienten hatten 2 Metastasenlokalisationen.

cken- und Harnleitertumoren (⊡ Tab. 18.3). Das Auftreten der Metastasen ist tumorgrad- und tumorstadiumabhängig.

18.3

18

Diagnostik

Die Makrohämaturie ist bei Nierenbeckentumoren das häufigste und zu etwa 75% das einzige Symptom (⊡ Tab. 18.4). Eine Vergrößerung der Niere als das Resultat einer Abflussbehinderung oder einer Tumorextension in das perirenale Gewebe ist selten das Hauptsymptom des Nierenbeckenkarzinoms. Der kolikartige Schmerz wird durch Abgang von Blutkoageln verursacht, während die Hydronephrose, die lokale Tumorausbreitung oder die Knochenmetastasen einen dumpfen, ständigen oder lanzinierenden Schmerz zur Folge haben. Ein positives Psoaszeichen oder eine Varikozele sind bereits Ausdruck eines lokal fortgeschrittenen Tumors. Selten treten Miktionsprobleme auf, die entweder Folge von Infektion oder eines gleichzeitigen Blasentumors sind. 44–90% der Patienten mit Harnleitertumoren haben eine Makrohämaturie oder kommen mit kolikartigen Schmerzen zur Diagnose (Batata et al. 1975; Cibert et al. 1960; Williams u. Mitchell 1973). Bei 3–50% der Patienten lässt sich eine vergrößerte Niere palpieren. Symptomatische Harnwegsinfekte mit Fieber und Pyonephrose sind selten. Bei Patienten mit Ausgussstein und rezidivierenden Infekten ist auch an ein Nierenbeckenkarzinom (besonders Adeno- oder Plattenepithelkarzinom) zu denken. Obwohl es keine großen Unterschiede bei den Symptomen von Nierenbecken- und Uretertumoren gibt, sind Harnwegsinfekte häufiger mit Nierenbeckentumoren assoziiert (Resseguie et al. 1978). Gewichtsverlust, Schwäche, Fieber und Symptome von

Die Diagnostik des Nierenbecken- und Harnleiterkarzinoms ist durch die Anamnese, die klinische Untersuchung, das Infusionsurogramm und die retrograde Pyelographie bei gleichzeitiger Entnahme von Spülflüssigkeit für die Urinzytologie charakterisiert. Die Ultraschalluntersuchung ist hilfreich bei der Differenzialdiagnose, während die Computertomographie hinsichtlich der Tumorausdehnung, der Lymphknoten- und der Fernmetastasen Auskunft geben kann. Das CT-Urogramm kombiniert die Vorteile des Infusionsurogramms mit der CT-Untersuchung.

Ausscheidungsurogramm Das Nierenbeckenkarzinom stellt sich charakteristischerweise als Füllungsdefekt im Ausscheidungsurogramm dar. Es ist jedoch mehreren differenzialdiagnostischen Überlegungen nachzugehen (⊡ Tab. 18.5). Die häufigste Differenzialdiagnose ist der Harnsäurestein. Hilfreich ist die Ultraschalluntersuchung. Eine Harnwegobstruktion mit und ohne stumme Niere wird bei etwa 30% (Nierenbecken) und 45% (Harnleiter) beobachtet. Letztere ist durch eine chronische Obstruktion verursacht, kann aber auch als Folge der Parenchymdestruktion oder Nierenveneninfiltration auftreten. Als Regel gilt, dass eine stumme Niere ein schlechtes prognostisches Zeichen ist. Füllungsdefekte im Harnleiter, Harnleiterdilatationen oder stumme Nieren finden sich bei 80% der Patienten. Die typischen Zeichen des Harnleitertumors sind zentrale oder randständige Füllungsdefekte. Ganz selten ist eine Einengung des Harnleiters infolge einer soliden Harnleiterwandinfiltration zu beobachten (Jakse u. Marberger 1985). Von Kunin u. Goodwin (1990) wird auf das »Bullit-and-bodkin-Zeichen« verwiesen, dass differenzialdiagnostisch bei Patienten genutzt werden kann, die eine Einengung durch eine retroperitoneale Fibrose oder einen extraureteralen malignen Tumor wie z. B. Mammakarzinom oder Prostatakarzinom haben. Bei 11% der Patienten mit Uretertumoren ist das Urogramm »unauffällig«; hierfür muss hauptsächlich die inkomplette Darstellung des Harnleiters verantwortlich gemacht werden. Zahlreiche gutartige und bösartige Veränderungen müssen differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden (⊡ Tab. 18.6). Die Endometriose des Ureters sollte bei Frauen besondere differenzialdiagnostische Beachtung finden (Heidegger u. Wächter 1990). Eine andere gutartige Veränderung, die einseitig und beidseitig auftreten kann und zunehmend in der Literatur beschrie-

18

283 18.3 · Diagnostik

⊡ Tab. 18.4. Symptome bei Nierenbeckenkarzinomen Autor(en)

Hämaturie (n)

Dufour (1970)

Schmerz (%)

(n)

Tumor

Gesamt

(%)

(n)

(%)

(n)

30

56

53

95

22

40

16

390

64

–

34

–

Jakse u. Marberger (1985)

37

88

19

46

5

11

42

Johansson u. Wahlqvist (1974)

75

80

12

13

7

7

94

245

78

166

53

22

7

315

Guinan et al. (1990)

Riches (1964)

⊡ Tab. 18.5. Differenzialdiagnosen von Nierenbeckenkarzinomen Tumor

Stein

Anomalien

Andere

Intrinsisch Nierenzellkarzinom M. Hodgkin Plasmozytom Invertiertes Papillom

Harnsäurestein Xanthin Adenin

Pseudotumor Ektope Papillen

Blutkoagel Papillennekrose Malakoplakie Candidiasis Cholesteatose Pyelitis cystica

Extrinsisch Retroperitoneale Lymphknoten Parapelvine Zysten

Aneurysma Varikosis

⊡ Tab. 18.6. Differenzialdiagnosen von Harnleiterkarzinomen Tumor

Stein

Anomalien

Andere

Harnsäure

Ureteritis cystica Striktur Granulom

Blutkoagel

Intrinsisch Fibroepitheliom Invertiertes Papillom Endometriose Extrinsisch Retroperitoneale Lymphknoten Retroperitoneale Fibrose Metastasen

ben wird, ist das invertierte Papillom, das auch maligne entarten kann (Stower et al. 1990).

Retrograde Urographie Obwohl häufig bereits das i.v.-Urogramm oder das CTUrogramm die Diagnose des Nierenbecken- oder Harnleitertumors ermöglichen, sollte man nicht zögern, die Diagnose durch die retrograde Pyelographie zu erhärten, wobei gleichzeitig Spülflüssigkeit aus dem Harnleiter und der Niere für die exfoliative Urinzytologie gewonnen wird (Leistenschneider u. Nagel 1979). Darüber hinaus kann man durch Verminderung der Kontrastmittelkonzentra-

Varikosis

tion und Aufnahme in verschiedenen schrägen Durchmessern bei fraglichen Läsionen zusätzliche Information erhalten (Andriole et al. 1988). Harnleitertumoren bei Patienten nach Zystektomie, die sich im Bereich der ureteroilialen Anastomose entwickeln, können am besten durch ein Loopogramm dargestellt werden (Zincke et al. 1984).

Endoskopie Die Zystoskopie ist beim Urothelkarzinom des Nierenbeckens und des Harnleiters obligat. Die flexible Endoskopie ermöglicht es, den Harnleiter und das Nierenbecken mit

284

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

geringer Morbidität zu untersuchen, wobei mit entsprechender Erfahrung die diagnostische Wertigkeit der Ureteroskopie signifikant verbessert wird (Hertel u. Egger 1976; Leisinger u. Deyhle 1974). In 86–90% der Fälle kann der vorliegende Urotheltumor endoskopisch nachgewiesen werden (Blute et al. 1989). Bei suspekten Läsionen wird eine Biopsie entnommen. Da der Tumorgrad mit der Invasionstiefe korreliert, ist die Sicherheit in der Bestimmung des Tumorgrades vor allem bei organerhaltendem Vorgehen wichtig. Durch die Biopsie kann der Tumorgrad bei Grad 1 und Grad 3 in etwa 95% richtig vorhergesagt werden (Skolarikos et al. 2003). Bei Grad-2-Tumoren kann die gleichzeitige Untersuchung der Spülflüsigkeit die Sensitivität und Spezifität diesbezüglich verbessern. Darüber hinaus erlaubt die Ureterorenoskopie die Selektion der Patienten, die für eine konservative Therapie geeignet sind (Aso et al. 1984; Huffman 1988). Die unklare Hämaturie ist die Hauptindikation für die Ureterenoskopie; diese weist eine hohe diagnostische Treffsicherheit auf (Bagley et al. 1990; Kumon et al. 1990).

Sonographie Es ist unmöglich, einen Nierenbeckentumor von einem Blutkoagel oder anderen benignen Raumforderungen mit Sicherheit zu differenzieren (Ekman 1990). Die Sonographie ist aber hilfreich, um bei einem Füllungsdefekt im Nierenbecken oder Kelchsystem einen nicht schattengebenden Stein auszuschließen (Matthew 1985).

18

Computertomographie, Kernspintomographie In der Literatur gibt es nur wenige Berichte über die Computertomographie beim Nierenbeckenkarzinom, und diese geben hinsichtlich der Kriterien Sensitivität und Spezifität dieser Untersuchungsmethode keine ausreichende Auskunft. Mit der Computertomographie ist es möglich, in 86% ein Nierenbeckenkarzinom zu entdecken, wobei fortgeschrittene Tumoren in jedem Fall entdeckt werden können. Basierend auf einer kleinen Fallzahl wurde von Planz et al. (1996) der positive und negative Vorhersagewert für Fett- oder Parenchyminvasion mit 26% und 57% bzw. 100% und 66% angegeben. Diese enttäuschenden Prozentzahlen beruhen auf der Überschätzung des Tumorstadiums bei 36% der Patienten. Der Einsatz von modernen 4- und 8-MDCT-Skannern kann die Detektion von Tumoren des oberen Harntrakts verbessern (Caoili et al. 2005). Die statische Rekonstruktion der urographischen Phase muss jedoch durch axiale Bilder ergänzt werden. Die Bestimmung der Invasionstiefe ist jedoch weiterhin nur eingeschränkt möglich. Die virtuelle Ureteroskopie (CT-basierend) und die Kernspinu-

rographie sind weitere diagnostische Maßnahmen, die hinsichtlich ihrer Validität an größeren Patientengruppen überprüft werden müssen (Takebayashi et al. 2000; NolteErnsting et al. 2001) Auch bei der Differenzialdiagnose wie Blutkoagel oder nichtschattengebender Stein ist die Computertomographie aussagekräftig (Netto u. Almeida Claro 1990). Die Computertomographie bzw. Kernspintomographie wird obligaterweise zur Beurteilung der lokalen Tumorextension wie auch zum Nachweis oder Ausschluss der Metastasierung eingesetzt, wobei Letzteres das therapeutische Vorgehen (induktive Chemotherapie) beeinflusst. Durch Computertomographie und Kernspintomographie kann die organüberschreitende Ausdehnung von Harnleitertumoren mit großer Treffsicherheit nachgewiesen werden. Besonderen Wert haben diese Untersuchungen bei der Beurteilung des Harnleiterstumpfes und bei der Differenzialdiagnose der Harnleiterobstruktion (Milestone et al. 1990). Bei differenzialdiagnostischen Problemfällen kann die Computertomographie durch die Aspirationszytologie oder Stanzbiopsie von periureteralen Veränderungen ergänzt werden. Bei entsprechender Erfahrung liegt die diagnostische Treffsicherheit bei 90– 100% (Luciani et al. 1987).

Urinzytologie Die exfoliative Urinzytologie wird aus dem Spontanurin, aber auch aus der Nierenbeckenspülflüssigkeit gewonnen. Die Verwendung von nichtionischem, niedrigmolekularem Kontrastmittel reduziert die möglichen Artefakte signifikant (Andriole et al. 1988). Es ist festzuhalten, dass diese Untersuchungen selbst bei bester Auswertung eine hohe Rate von falsch negativen Resultaten ergibt (22–67%; Leistenschneider u. Nagel 1979). Je besser der Tumor differenziert ist, umso geringer ist die Aussagekraft. Nur 20–40% bzw. etwa 55% der Grad-1- bzw. Grad-2-Tumoren weisen eine positive Urinzytologie auf (Shinka et al. 1988; Zincke 1976). Darüber hinaus limitieren Makrohämaturie und/oder stumme Niere die Applikation dieser Technik. Die zytologische Untersuchung der Spülflüssigkeit aus dem Nierenbecken ist der des Spontanurins signifikant überlegen. Die Tumordiagnoserate lässt sich damit verdoppeln (Leistenschneider u. Nagel 1979). Ebenso kann die Art der Aufarbeitung der Spülflüssigkeit die Sensitivität signifikant erhöhen. Wird die zytologische Untersuchung der Spülflüssigkeit mit der endoskopisch entnommenen Tumorbiopsie kombiniert, kann die Sensitivität und Spezifität bei als bioptisch Grad 2 eingestuften Tumoren signifikant verbessern (Skolarikos et al. 2003). Die retrograde Bürstenbiopsie kann eingesetzt werden, um differenzialdiagnostische Schwierigkeiten zu

285 18.4 · Therapieoptionen

beseitigen, ist aber keineswegs als Routinemaßnahme anzusehen. Es wird über hervorragende Ergebnisse mit 90% Treffsicherheit berichtet (Sheline et al. 1989), aber mit der Abschilferung von Basalzellen sind auch falsch positive Resultate möglich. Bei der Primärdiagnostik von oberen Harntrakttumoren liegen mit Urinmarkern nur begrenzt Daten vor. Der BAT-stat-Test ist bei einer kleinen Gruppe von Patienten untersucht worden. Mit einer Sensitivität von 82% und Spezifität von 89% scheint dieser der Ureterspülzytologie signifikant überlegen zu sein (Walsh et al. 2001). NMP22 und Telomerase wurden ebenfalls nur an kleinen Kollektiven untersucht und waren in ihrer Sensitivität der Harnzytologie überlegen (Carpinito et al. 1996; Wu et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung Anamnese, klinische Untersuchung, Urinanalyse, Urinzytologie, i.v.-Urogramm und retrograde Ureteropyelographie werden zur Beurteilung des Primärtumors eingesetzt. Eine Ureterorenoskopie erfolgt nicht routinemäßig. Die Zystoskopie dient dem Ausschluss eines begleitenden Blasentumors. Thoraxröntgenaufnahme, eine Sonographie (seltener CT oder MRT) des Retroperitoneums und der Leber sowie ein Skelettszintigramm bei Knochenschmerzen oder erhöhter alkalischer Phosphatase dienen der Erfassung von Lymphknoten- oder Fernmetastasen.

18.4

Therapieoptionen

18.4.1

Radikaloperation (Nephroureterektomie)

Anstelle einer einfachen Nephrektomie wegen Nierenbeckentumor ist die gleichzeitige vollständige Entfernung des Harnleiters entscheidend. Das Tumorrezidiv im Harnleiterstumpf tritt in 4–64% der Fälle auf (Johansson et al. 1976), abhängig von Tumorstadium, Tumorgrad, Multiplizität und Länge des Restharnleiters (Mazeman 1972; Strong et al. 1976). Hinweis

I

I

Neben dem Tumorrezidiv im Harnleiter oder der Harnblase ist die regionale Tumorausbreitung für das Überleben des Patienten von Bedeutung. Aus diesem Grunde wird eine perifasziale Nephrektomie mit Ureterektomie, Resektion eines Blasenwandanteils sowie retroperitonealer regionärer Lymphadenektomie durchgeführt.

Charbit et al. (1991) führten bei 65 von 108 Patienten eine regionale Lymphadenektomie durch. Die Inzidienz der tumorpositiven Lymphknoten stieg mit dem Tumorstadium (pT1–4) von 20% auf 53% an. Miyao et al. (1998) wiesen darauf hin, dass die klinische Inspektion zur Beurteilung der Lymphknoten beim Urothelkarzinom nicht ausreicht, um den metastatischen Befall auszuschließen oder nachzuweisen. Mehr als 10% der Patienten mit pT1- und pT-2-Tumoren hatten Lymphknotenmetastasen, darüber hinaus war der Lymphknotenbefall der einzige signifikante unabhängige prognostische Parameter hinsichtlich des Überlebens. Um die Ausdehnung der Inzision und die damit verbundene Morbidität zu vermindern, wurden verschiedene Techniken entwickelt (Giovansili et al. 2004). Dabei wird immer das Ureterostium transurethral umschnitten und der Harnleiter entweder nach oben oder nach Durchtrennung des Harnleiters durch die Blase transurethral nach außen gezogen. Die Extraktion des Harnleiters ist bei 5–20% der Patienten nicht möglich (Giovansili et al. 2004; Ubrig et al. 2004). Das postoperative Blasentumorrezidiv ist in Lokalisation und Frequenz gegenüber historischen Kontrollen nicht unterschiedlich (Salvador-Bayarri et al. 2002; Ubrig et al. 2004). Tumorimplantationen nach dieser Technik wurden beschrieben, sodass diese Technik sicherlich nicht bei Grad-3-, distalem Harnleitertumor, multifokalem Tumor oder bekanntem In-situ-Karzinom durchgeführt werden sollte (Hetherington et al. 1986, Gomez et al. 1998). Neben der konventionellen offen chirurgischen Technik wird zunehmend über die laparoskopische und retroperitoneoskopische Technik der radikalen Nephroureterektomie berichtet (Bariol et al. 2004; Gill et al. 2000; El Fettouh et al. 2002; Hattori et al. 2003; Kawauchi et al. 2003). Die Morbidität ist verglichen mit den offen operativen Vorgehensweisen geringer, auch wenn die Operationszeit etwas länger ist (Rassweiler et al. 2004). Die onkologischen Ergebnisse werden als äquivalent beschrieben, auch wenn es keine randomisierte Studie dazu gibt (McNeill et al. 2004). Da es keine empfohlene Standardtechnik für die Resektion des distalen Harnleiters gibt, ist bei Harnleitertumor oder multifokalem Tumorbefall eine kombinierte laparoskopische (retroperitoneoskopische) Resektion der Niere mit offener Resektion des distalen Harnleiters der Vorzug zu geben (McNeill et al. 2004). Die Lymphadenektomie wird üblicherweise bei der laparoskopischen (retroperitoneoskopische) Nephroureterektomie nicht durchgeführt, daher sollte die Indikation vor allem bei Patienten mit niedrigem Tumorstadium (
18

286

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

vermeiden, und es sind wasserdichte Bergesäcke unbedingt erforderlich. Hinweis

I

I

Die Nephroureterektomie ist die Therapie der Wahl beim Uretertumor des proximalen und mittleren Harnleiterdrittels. Sie unterscheidet sich nicht von der Nephroureterektomie, die beim Nierenbeckenkarzinom durchgeführt wird.

18.4.2 Organerhaltende Operation

18

Die organerhaltende Therapie ist ggf. dann angezeigt, wenn es sich um eine Einzelniere handelt, da die Nachteile der Hämodialyse (besonders beim alten Patienten) bei fraglicher Prognose des Tumorleidens zu beachten sind. Des Weiteren sind Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bilateralen Tumoren einer konservativen Therapie zu unterziehen. Petterson et al. (1981) haben bei Einzelnieren mit ausgedehntem Befall des Harnleiters und des Nierenbeckens den Harnleiter und das Nierenbecken reseziert, durch Autotransplantation die Niere ins kleine Becken gebracht und die Blase im Sinne einer Pyelovesikostomie anastomosiert. Nach einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 20 Jahren entwickelten 5 von 16 Patienten invasive Rezidive, an denen 4 Patienten starben. Einer der Patienten, bei welchem die Operation erfolgreich (16/23) und eine Zystektomie erforderlich war, benötigte 7 Jahre später die Hämodialyse (Holmäng u. Johansson 2005). Von 11 Patienten hatten 4 Patienten ein lokales Rezidiv, welches bei 3 transurethral reseziert wurde. Nur bei einem Patienten wurde das Autotransplantat wegen eines Lokalrezidivs entfernt. Eine Alternative zur Autotransplantation ist der Harnleiterersatz durch Dünn- oder Dickdarmsegmente (Brkovic u. Jakse 2001). Dieses Vorgehen eignet sich besonders für Patienten, die wegen eines Blasenkarzinoms zystektomiert wurden oder werden. Die elektive Operation bei anscheinend oberflächlichen Tumoren wird noch immer kontrovers diskutiert (Mazeman 1972; Murphy et al. 1981; Zungri et al. 1990). Wichtige Fragen wie präoperative Feststellung der Tumorausbreitung, limitierte Erfahrung in der organerhaltenden Operation, Rezidivtumoren und das seltene Auftreten von bilateralen Tumoren erfordern eine kritische Diskussion, da die Ergebnisse der radikalen Nephroureterektomie, besonders bei oberflächlichen papillären, nicht invasiven Tumoren exzellent sind. Präoperativ ist trotz neuer bildgebender Verfahren (CT, MRT) die lokale Tumorausbreitung nicht exakt zu erfassen. Die Multiplizität der Tumorentstehung ist

entsprechend den Untersuchungen von McCarron et al. (1982) nicht nur für die Blase, sondern auch für den oberen Harntrakt zutreffend. Es ist daher nicht überraschend, dass nach Exzision von Nierenbecken- oder Harnleiteranteilen (mit Ausnahme des distalen Harnleiters) in 50–60% der Fälle Rezidivtumoren auftreten. 20–25% dieser Rezidive sind invasiver als der Primärtumor (Mazeman 1976). Im Krankengut von Maier et al. (1990) starben 3 von 11 Patienten mit pT2-Tumoren nach organerhaltender Therapie am progredienten Tumorleiden. Ein Patient entwickelte ein heterotopes Tumorrezidiv, welches durch Nephroureterektomie behandelt wurde. Dementsprechend sollte die Organerhaltung vor allem bei distalen muskelinfiltrierenden Tumoren auch in elektiver Situation an einem größeren Krankengut hinsichtlich Rezidiv und Überleben geprüft werden. Für die organerhaltende Therapie kommen auch endoskopische Techniken in Frage. Hierbei muss an folgende Risikofaktoren gedacht werden: ▬ Risiko der Perforation und lokalen Tumorausbreitung, ▬ inkomplette Exzision bei invasivem Tumorwachstum und ▬ schlecht sichtbare Tumorgrenzen. Unter Beachtung dieser Einschränkungen lässt sich bei etwa 5% der Patienten eine lokale Tumorexzision durchführen (Schmeller u. Hofstetter 1989). Bei diesen Patienten kann mit dem Neodym:YAG-Laser der Tumorgrund und -rand koaguliert werden, ohne allerdings genau Aufschluss über die Tumorausbreitung zu haben. Möglicherweise bringt hier die Photobestrahlung mit dem Argonlaser einen weiteren Vorteil, da sie eine Kontakt- und eine Nichtkontaktbestrahlung ermöglicht und wegen der geringen Penetrationstiefe die Perforationsgefahr minimiert (Johnson 1992); entsprechend fehlt aber jegliche Leistung in der Tiefe. Jarrett et al. (1995) berichten über eine kombinierte endoskopische Tumorresektion und BCG-Instillation (n=19) bei 30 Patienten mit Urothelkarzinomen des Nierenbeckens. 4 von 10 Patienten mit G3-Tumor starben am Tumorleiden. Die Rezidivrate betrug 18% (G1), 33% (G2) und 50% (G3). Die Autoren schließen hieraus, dass Patienten mit G1-Tumor durchaus perkutan erfolgreich und ohne hohes Risiko der Tumorprogression oder des Rezidivs operiert werden können. Patienten mit erhöhtem Tumorgrad kann nur selektiv bei Niereninsuffizienz oder anderen Kontraindikationen zur Nephrektomie eine organkonservierende Therapie angeboten werden. Die BCG-Perfusion des oberen Harntraktes kann kurativ sein beim Carcinoma in situ, stellt aber eine in ihrer Wirkung meist zeitlich begrenzte Therapiealternative dar

287 18.5 · Therapie des Nierenbeckentumors

bei Patienten mit papillären Tumoren der oberen Harnwege, welche nicht einer kurativen radikalen Chirurgie zugeführt werden können (Thalmann et al. 2002). Reitelman et al. (1987) zeigten in einer retrospektiven Analyse, dass Patienten ohne vorangegangenen oder gleichzeitigen Blasentumor und mit gut differenziertem Harnleiter- oder Nierenbeckentumor nach Nephrourethrektomie zu 100% 5 Jahre überleben, während nur 50% ’der Patienten mit entdifferenziertem Tumor und/oder Blasentumor 5 Jahre überleben. Die Autoren kommen deshalb zu dem Schluss, dass eine organerhaltende Chirurgie nur bei Patienten mit gut differenzierten Tumoren und ohne Blasentumoren angezeigt ist.

Scher et al. (1987) und Jakse u. Schmid (1986) berichten über die induktive Chemotherapie bei jeweils einem Nierenbecken- bzw. Harnleitertumor. In beiden Fällen konnte eine partielle Tumorremission erzielt werden. Die induktive Chemotherapie ist besonders beim organüberschreitenden Nierenbecken- und Harnleitertumor zu überlegen, da zu einem sehr hohen Prozentsatz bei invasiven Karzinomen eine Metastasierung auftritt (s. oben) und die Nierenfunktion eine Limitierung für eine Cisplatin-haltige Polychemotherapie darstellt. Patienten, die Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose aufweisen, sollten einer Chemotherapie unterzogen werden.

18.4.3 Adjuvante Maßnahmen nach

organerhaltender Operation Die Rezidivrate nach endoskopischer Therapie von Tumoren des oberen Harntraktes beträgt bis zu >50% (s. oben). Es ist daher sinnvoll, Therapiemaßnahmen einzusetzen, die sich in der intravesikalen Therapie des oberflächlichen Blasenkarzinoms bewährt haben. Als Medikament werden Mitomycin und BCG eingesetzt (Eastham u. Huffmann 1993; Keeley et al. 1997; Thalmann et al. 2002). Die Applikation erfolgt über eine perkutane Nephrostomie, retrograd eingeführten Ureterkatheter oder einliegenden DJ-Katheter. Um eine Paravasation zu verhindern, ist auf einen gesicherten Abfluss und geringen intraluminalen Druck zu achten. Wird ein DJ-Katheter verwendet, ist der effektive Reflux und Abfluss zu überprüfen. Die Toxizität kann vor allem bei BCG nicht unerheblich sein (Thalmann et al. 2002). Auf die mögliche Myelosuppression nach Applikation von Mitomycin ist achten. Die Dosierung und Kontaktzeit sind nicht standardisiert, und randomisierte Studien fehlen. Trotzdem kann man in Analogie zum oberflächlichen Blasenkarzinom bei entsprechendem Risikoprofil diese Therapie einsetzen.

18.4.4 Chemotherapie

Da es sich bei mehr als 95% der Nierenbecken- und Harnleitertumoren um Übergangszellkarzinome handelt, können die Erfahrungen, die mit der systemischen Chemotherapie beim Blasenkarzinom gewonnen wurden, auch auf diese Tumoren übertragen werden. Cisplatin-haltige Polychemotherapie kann ebenso wie beim Urothelkarzinom der Harnblase zu kompletten Tumorremissionen führen, die jedoch nur selten länger als 5 Jahre andauern (Das et al. 1990; Logothetis et al. 1990). Durch die Einführung neuer Substanzen wie Gemcitabine und den Taxanen erhofft man sich eine Verbesserung der Ergebnisse.

18.4.5 Radiotherapie

Die postoperative Strahlentherapie vermindert die Lokalrezidivrate bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, scheint aber die Überlebensrate nicht zu erhöhen (Maulard-Durdux et al. 1996). Möglicherweise wird durch systemische Chemotherapie mit anschließender kombinierter Radiochemotherapie eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens erzielt (Czito et al. 2004).

18.5

Therapie des Nierenbeckentumors

Mazeman (1972, 1976) berichtet in seinem French Urological Association Report über 73 Patienten, die elektiv organerhaltend operiert wurden (65% aller Nierenbecken- und Harnleitertumoren). Von 23 Patienten mit Nierenbeckentumoren entwickelten 11 ein Tumorrezidiv im Nierenbecken oder Harnleiter. 8 von ihnen hatten einen Grad-1- oder Grad-2-Tumor. Die Austrian Urological Oncology Group (Maier et al. 1990) berichtete über 32 Patienten, die imperativ und elektiv organerhaltend offen operativ vesorgt wurden. 1 Patient entwickelte ein Tumorrezidiv, und 3 Patienten starben am Tumor. Vor der elektiven organerhaltenden Therapie ist die Ureterrenoskopie mit Entnahme der Spülflüssigkeit und Biopsie obligat (Keeley et al. 1997). Durch die Kombination beider Untersuchungen können Grad 1 und Grad 3 sicher voneinander differenziert werden (Skoliaris et al. 2003). Grad-1-Tumoren sind fast immer mit einem TaStadium assoziiert und daher einer endoskopischen oder offen chirurgischen organerhaltenden Maßnahme gut zugänglich (Jarret et al. 1995). Die elektive offene Entfernung sollte sich auf Patienten mit kleinem solitärem Grad-1-Tumor im freien Anteil des Nierenbeckens und unauffälligem Harnleiter beschränken. Wird endoskopisch ein kleiner papillärer

18

288

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

Tumor diagnostiziert, kann auch in dieser Situation in gleicher Narkose die Tumorbiopsie und Lasertherapie durchgeführt werden. Die perkutane Abtragung von Nierenbeckentumoren beschränkt sich auf Patienten mit Einzelniere und Niereninsuffizienz mit drohender Hämodialyse. Die Tumorabtragung kann mit der elektrischen Schlinge oder dem Neodym:YAG- und/oder Holmiumlaser durchgeführt werden. Ein »second look« wird nach 2–7 Tagen durchgeführt. Adjuvante endoluminale Chemo- oder Immuntherapie soll das lokale Rezidiv und die endoluminale Implantation von Tumorzellen verhindern. Es gibt keine randomisierten prospektiven Untersuchungen dazu. Am häufigsten wurde BCG eingesetzt. Wenn man Berichte von mehr als 10 Patienten berücksichtigt, beträgt die Rezidivrate 16,7–33% (Jabbour u. Smith 2000). Die Rezidivrate nach perkutaner Tumorresektion ist abhängig vom Tumorgrad (⊡ Tab. 18.7). Patienten mit Grad-1-Tumoren haben eine Rezidivrate von 5–33%, trotzdem ist die Anzahl der Patienten, die später eine Nephroureterektomie benötigen, gering (Liatsikos et al. 2000). Da Grad-3-Tumoren meist mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium assoziiert sind und damit eine komplette Tumorresektion nicht möglich ist, sollte auch bei imperativer Indikation dem Patienten die Nephroureterektomie angeboten werden. Bei reduziertem Allgemeinzustand und gravierender Komorbidität kann bei diesen Patienten primär auf die distale Ureterektomie verzichtet werden. Bei Grad-3-Tumoren ist die Rezidivrate nach perkutaner Resektion hoch (>50%) und der Prozentsatz der Patiente, die den Tumor überleben, gering (<50%). Zusätzlich verlieren die meisten Patienten ihre Niere durch später erforderliche Nephrektomie. Patienten mit Ta- und T1-Tumoren haben eine Rezidivrate von 12,5–30% (Jabbour et al. 2000). Das krebsspezifische Überleben beträgt >90% (Jabbour et al. 2000; Jarrett et al. 1995; ⊡ Tab. 18.7).

Transfusionpflichtige Hämaturie aus der Resektionsstelle ist die wesentliche Komplikation, die bei bis zu 31% der Patienten auftritt (Jabbour et al. 2000). Die Implantation von Tumorzellen in den Punktionskanal ist eine Rarität, sodass zusätzliche Maßnahmen wie die Bestrahlung des Operationsfeldes nicht obligat sein sollten (Sharma et al. 1994). Aufgrund der guten Ergebnisse der endoskopischen Therapie von niedrig malignen und oberflächlichen Tumoren nimmt die Anzahl der Berichte zu, die Ergebnisse über die ureterrenoskopische elektive Tumorablation berichten. Die Rezidivrate ist niedrig und der Erhalt der Niere bei der überwiegenden Anzahl der Patienten möglich (Elliott et al. 2001, Keeley et al. 1997; Daneshmand et al. 2003). Die tumorbedingten Todesfälle sollten selten sein, wenn die Patienten entsprechend selektioniert werden und in der Nachsorge bei Tumorrezidiv oder progression die Nephroureterektomie durchgeführt wird (Elliot et al. 2001). Die Verwendung des Nd:YAG- oder Holmiumlasers machen die Operation sicher und effektiv (Matsouka et al. 2003).

Therapie des Harnleitertumors

18.6

18.6.1 Distale Harnleitertumoren

Tumoren im kleinen Becken können durch komplette Resektion des distalen Harnleiters unter Mitnahme des periurethralen Gewebes und der regionalen Lymphknoten sowie einer Blasenmanschette entfernt werden. Eine Ureterneozystostomie ist dann entweder mit einer Psoashitch-Technik oder einem Boari-Lappen möglich. Die Resektion des distalen Harnleiters ist bei allen Tumorstadien sinnvoll (Aufderklamm u. Jakse 1982). So führten Anderström et al. (1989) bei 21 Patienten eine lokale Resektion durch, ohne dass einer dieser Patienten starb.

⊡ Tab. 18.7. Rezidivrate nach perkutan resezierten Nierenbeckentumoren Autor(en)

Rezidiv Patienten (n)

18

Follow-up G1

G2 3/15

G3

DOD

NUE

–

0

6

3

Goel et al.

15

Jabbour et al.

20

–

5/20

–

Patel et al.

26

2/11

3/11

–

45 Monate

Jarret et al.

34

2/11

3/9

5/10

56 Monate

Lee et al.

50

1/20

1/16

4/13

–

Liatsikos et al.

69

3/15

7/27

14/25

49 Monate

DOD = »dead of disease« (krankheitsbezogene Sterblichkeit), NUE = Nephroureterektomie.

64 Monate 48 Monate

289 18.6 · Therapie des Harnleitertumors

Ob bei Patienten mit ausschließlich distalem Harnleitertumor entweder nierenerhaltend nur der distale Harnleiter mit Blasenmanschette reseziert wird, oder ob eine radikale Nephroureterektomie durchgeführt wird, scheint bezüglich tumorspezifischem Überleben keinen signifikanten Unterschied zu zeigen (Das et al. 1990; Studer et al. 1989a, b). In diesen Fällen sollte deshalb, wenn möglich, eine organerhaltende Therapie angestrebt werden. Für ein organerhaltendes Vorgehen beim distalen Harnleitertumor gibt es 3 Gründe: ▬ Der distale Harnleitertumor tritt überwiegend als solitärer Tumor auf. ▬ Ein urotheliales Tumorrezidiv tritt typischerweise unterhalb des Primärtumors auf, d. h. im Bereich der Blase. ▬ Eine Nephrektomie hat bei dieser Lokalisation keinen nachweisbaren Vorteil.

18.6.2 pTa/pT1–2-Harnleitertumoren

Ein solitärer Tumor des Stadium Ta/T1 ohne Hinweis auf Multiplizität ist an sich geeignet für eine organerhaltende Operation (Zungri et al. 1990). Der tumortragende Ureter kann mit 1 cm Sicherheitsabstand, der durch Schnellschnittuntersuchung überprüft wird, entfernt werden, die Kontinuität wird durch eine End-zu-End-Anastomose wieder hergestellt (⊡ Abb. 18.1). Zungri et al. (1990) behandelten 35 Patienten mit Harnleitertumoren mit End-zu-End-Anastomose oder Neozystostomie nach Tumorresektion. Die 5-JahresÜberlebensrate war 100% bzw. 96% für Ta- und T1-Tumoren. Ähnlich gute Ergebnisse wurden von anderen Autoren berichtet (Aufderklamm u. Jakse 1982; Leitenberger et al. 1996). Durch die Entwicklung von ultradünnen Ureteroskopen und den Einsatz von Nd:YAG- und Holmiumlasern werden organerhaltende offen operative Eingriffe zunehmend durch das endoskopische Vorgehen ersetzt. Besonders geeignet sind kleine (<1 cm), papilläre, uni-

lokuläre Tumoren, die sich bioptisch als G1-Tumoren identenfizieren lassen und zytologisch negativ sind. Bei diesen Tumoren ist das endoskopische Vorgehen auch bei normaler kontralateraler Niere gerechtfertigt. Die unmittelbare perioperative Morbidität ist gering. Ureterperforationen werden in etwa 5% beobachtet und können konservativ behandelt werden (MartinezPinero et al. 1996). Harnleiterstrikturen treten in bis zu 14% auf und sind mit der Verwendung der Lasertechnik seltener geworden (Schmeller u. Hofstädter 1989; Martinez-Pinero et al. 1996). Bei Auftreten einer Striktur ist differenzialdiagnostisch immer an ein Tumorrezidiv zu denken und eine bioptische Klärung herbeizuführen. Mehr als 80% der Patienten mit einem solitären Tumor <1,5 cm sind nach einem endoskopischen Eingriff tumorfrei. Die krebsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate beträgt >95% für Grad-1-Tumoren und 80% für Grad-2-Tumoren. Blasentumoren treten in etwa 30% nach durchgeführter endoskopischer Therapie auf und sind damit gleich häufig wie nach Nephroureterektomie zu beobachten. Die Frage der Rezidivprävention durch adjuvante Chemo- oder Immuntherapie ist ebenso wie beim Nierenbeckentumor ungelöst. Die Rezidivrate nach endoskopischer Resektion von Harnleitertumoren zeigt ⊡ Tab. 18.8.

a

b

⊡ Abb. 18.1a, b. Ist eine End-zu-End-Anastomose nicht möglich, kommt eine Harnleiterneueinpflanzung im Psoas-hitch-Verfahren (a) bzw. mit fixiertem Boari-Lappen (b) in Betracht

⊡ Tab. 18.8. Rezidivrate nach endoskopischer Resektion von Harnleitertumoren Patienten (n)

Rezidiv

NUE

Follow-up

Schmeller u. Hofstetter

16

3/16

–

14 Monate

Keeley et al.

18

8/18

8

35 Monate

Martinez-Pineiro et al.

21

8/21

3

31 Monate

Elliot et al.

21

17/21

6

60 Monate

NUE = Nephroureterektomie.

18

290

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

18.7

Therapie bei Einzelniere/Restniere

Bei Patienten mit Einzelniere oder bekannter Kanzerogenexposition (Phenacetin-Abusus, endemische Nephropathie) muss eine organerhaltende Therapie in Betracht gezogen werden (Petkovics 1972). Es gibt mehrere operative Maßnahmen, die hier einzusetzen und individuell zu adaptieren sind. Die Autotransplantation der Niere und die intestinale Interposition, aber auch der Einsatz von Harnleiterprothesen kommen in Betracht.

18.8

Therapie bilateraler Tumoren

Petkovics (1972) behandelte 26 Patienten mit bilateralen Tumoren des oberen Harntrakts. Sein Bericht zeigt eindrücklich, dass die Therapiemaßnahmen individuell angepasst werden müssen und es keine aktuelle Richtlinien gibt. Die operative Therapie muss jedoch darauf abzielen, dass soviel als möglich vom oberen Harntrakt erhalten bleibt.

18.9

Therapie des In-situ-Karzinoms

Das In-situ-Karzinom des oberen Harntrakts ist entweder mit einem multifokalen Tumor des Nierenbeckens und Harnleiters assoziiert oder mit einem In-situ-Karzinom der Harnblase und dann häufig im distalen Harnleiterdrittel nachzuweisen. Nachdem sich die BCG-Therapie des In-situ-Karzinoms der Harnblase etabliert hatte, war es konsequent, diese Therapie auch auf obere Harntrakttumoren auszudehnen (Herr et al. 1996; Studer et al. 1989a, b). Der Nachweis des In-situ-Karzinoms erfolgt durch Spülzytologie und endoskopische Biopsie. Die BCG-Applikation erfolgt entweder über perkutan eingelegte Nephrostomie oder DJ-Katheter. Die Dosis beträgt das bis zu 3-fache der Normaldosis (120 mg). Die Kontaktzeit wird mit 30 min bis zu 2 h angegeben (⊡ Tab. 18.9; Thalmann et

al. 2002; Irie et al. 2002). Als Indikation werden die Einzelniere, Niereninsuffzienz und Inoperabilität angegeben. Die Nebenwirkungen sind nicht unerheblich und können lebensbedrohlich sein (Thalmann et al. 2002). Die Nierenfunktion wird unter Beachtung des unbehinderten Abflusses nicht beeinträchtigt.

18.10

Therapie seltener Harnleitertumoren

18.10.1

Sekundärtumoren

Metastasen von anderen Primärtumoren sind häufig zu beobachten. Die häufigsten Orte des Primärtumors sind der Magen, die Prostata und die Brust (Recloux et al. 1988). Selten metastasiert ein Nierenzellkarzinom in den Harnleiter, sodass die von Deming u. Harvard (1970) vorgeschlagene Nephroureterektomie bei Nierenzellkarzinom nicht sinnvoll ist (Bazeed et al. 1986). Der linke Harnleiter ist häufig betroffen, etwa 30% der Tumoren treten beidseits auf. Diese Tumoren sind umschriebene Knoten, die die Harnleiterwand infiltrieren und das Lumen einengen. Schmerz und Anurie sind die häufigsten Symptome, während die Hämaturie nur selten zu beobachten ist. Das Bullit-and-bodkin-Zeichen sowie Computertomographie und Aspirationszytologie ermöglichen die Diagnose ohne primär chirurgisches Vorgehen (Freimann et al. 1978; Kunin u. Goodwin 1990). Die Behandlung ist abhängig von der Leistungsfähigkeit des Patienten und der Ausdehnung des zugrundeliegenden Tumorleidens und richtet sich auch danach, ob eine effektive Chemo- oder Radiotherapie zur Verfügung steht (Recloux et al. 1988).

18.10.2

Harnleiterstumpfrezidive

Etwa 30% der Patienten, die einer simplen Nephrektomie wegen eines Nierenbeckentumors unterzogen werden,

⊡ Tab. 18.9. Ergebnisse nach topischer BCG-Therapie des Carcinoma in situ des oberen Harntraktes

18

Autor

Patienten (n)

Applikation

CR

Rezidiv

DOD

Thalmann

22

Perkutan

84%

53%

36%

Sharpe

11

Retrograd

8/11

?

Nonomura

11

Retrograd

9/11

2/9

Okubo

11

Retrograd

7/11

2/7

Hayashida

10

Retrograd

10/10

5/10

5/5

9

Retrograd

8/9

1/8

0

Irie

CR = komplette Remission, DOD = »dead of disease« (krankheitsbezogene Sterblichkeit).

0

18

291 18.11 · Prognose

entwickeln einen Tumor im zurückbleibenden Harnleiterstumpf (Krog et al. 1991). Wenn die Nephrektomie aus anderen Gründen, z. B. Tuberkulose, Pyonephrose, Nierenstein oder chronische Entzündung, erfolgt, liegt die Inzidenz bei bis zu 10%. Hämaturie und Schmerz sind die Hauptsymptome. Das Intervall bis zur Tumorentstehung kann bis zu 42 Jahre betragen. Etwa 50% dieser Tumoren sind solide oder Plattenepithelkarzinome als Folge von chronischer Entzündung oder Steinleiden. Bei Spendernephrektomie wurde bisher noch nie ein Harnleiterstumpftumor beobachtet; hier ist aber möglicherweise die Nachsorgezeit noch zu kurz (Kim et al. 2004). Die Symptome entstehen erst bei fortgeschrittenem Tumorleiden, da der Harnleiter meist vom Harnstrom ausgeschaltet ist. Als Therapie der Wahl erfolgt die Exzision des Harnleiterstumpfs mit einer Blasenmanschette.

18.11

Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensraten nach radikal chirurgischem Vorgehen werden in Abhängigkeit von Tumorstadien mit 100% bis 0% angegeben (⊡ Tab. 18.10). Eine exaktere prognostische Vorhersage ist jedoch nur bei Berücksichtigung von verschiedenen Variablen wie Alter, Geschlecht, Tumorgrad, -stadium etc. möglich (Krogh 1991; Reitelman et al. 1987). Patienten mit Lymphknotenmetastasen haben eine ungünstigere Prognose. Mehr als 90% sterben an ihrem Tumorleiden (Charbit et al. 1991). Johansson et al. (1976) haben in einer multivariaten Analyse festgestellt, dass die Tiefe der Infiltration der wichtigste unabhängige prognostische Faktor für das Überleben ist. Davis et al. (1987) zeigten des Weiteren, dass die Infiltration in das Hilusgewebe von hohem prädiktivem Wert hinsichtlich einer später auftretenden Metastasierung ist. Krogh et al. (1977) konnten als prognostische Variable für das urotheliale Rezidiv die Lokalisation im Harnleiter nachweisen, während Enddifferenzierung und Infiltrationstiefe das Überleben signifikant beeinflussten.

Ebenso zeigten Miyakawa et al. (1994) in einer multivariaten Analyse, dass Tumorstadium und Tumorgrad signifikante prognostische Faktoren sind, während die DNA-Analyse keine Rolle spielte. Als zusätzlicher Faktor war der Bromdeoxyuridin-Markierungsindex von signifikanter Bedeutung, insbesondere konnte dadurch die Gruppe der G3-Tumoren in eine prognostisch günstigere (niedrigerer Markierungsindex) und eine ungünstige Gruppe (hoher Markierungsindex) differenziert werden. Das et al. (1990) beobachteten keinen Unterschied zwischen Nierenbecken- und Uretertumoren gleichen Tumorstadiums. Patienten mit gut differenziertem Tumor und niedrigem Tumorstadium, die konservativ operiert wurden, überlebten genauso lange wie Patienten mit radikaler Tumorchirurgie. Corrado et al. (1991) führten eine multivariate Analyse unter Berücksichtigung des DNA-Gehalts durch. Nur Tumorgrad, -stadium und weniger ausgeprägte DNAMuster waren prognostische Faktoren. Bei Tumoren des Stadiums pTa/pT1 spielte die DNA-Analyse keine Rolle mehr. Dahingegen zeigten Badalament et al. (1990), ebenfalls unter Berücksichtigung der DNA-Analyse, dass nur das Ausmaß der Operationen einen signifikanten Einfluss auf das tumorfreie Überleben hatte. Patienten, die radikal nephrouretherektomiert wurden, hatten als einzigen prognostischen Faktor das Tumorstadium. Dahingegen ergab eine multivariate Analyse von Park et al. (2004), dass Patienten mit Uretertumor eine schlechtere Prognose hinsichtlich des Überlebens haben als Patienten mit Nierenbeckentumoren desselben Tumorstadiums und Tumorgrades. Der Befall der Lymphknoten ist relevant für die Dauer der progressionsfreien Zeit. Die Metastasierung ist verantwortlich für die reduzierte Überlebenserwartung bei fortgeschrittenen Tumoren, daher ist die Untersuchung von Genen, welche für Invasion und Metastasierung verantwortlich sind, von besonderem Interesse. Das Ausmaß des immunhistochemischen Nachweises von nukleärem p53 war in zwei Untersuchungen mit multivariaten Analysen mit Tumorprogression sowohl assoziiert als auch nicht assoziiert (Terrell et al. 1995; Nakanishi et al. 1996). Werden neben p53 zusätzliche Faktoren wie

⊡ Tab. 18.10. 5-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit Nierenbecken- und Harnleitertumoren (Angaben in %) Autoren

pTa

pT1

pT2

pT3

pT4

Akza et al. (1987)

100

84

72

60

31

Corrado et al. (1991)

82

82

73

58

18

Mufti et al. (1989)

90

95

85a

38

100

89

86

33

Reitelman et al. (1987) a

Dieser Wert addiert sich aus pT2 und pT3.

0

292

Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

PCNA, nm23, bcl-2, p27 und nukleäre DNA untersucht, so sind lediglich PCNA (Shiina et al. 1996) und das Tumorstadium (Nakanishi et al. 1998, 2001) unabhängige Parameter, welche mit dem krebsspezifische Überleben assoziiert sind. HIF-1 ist verantwortlich für die intrazelluäre Sauerstoffhomeostase. Die Unterfraktion HIF-1α ist sowohl mit dem krebsspezifischen als auch mit dem Gesamtüberleben signfikant korreliert (Nakanishi et al. 2005). Die Gene der Rho-Familie sind assoziiert mit der Penetration von Gefäßwänden. RhoA-mRNA und RhoA- Protein wurden vermehrt in schlecht differenzierten und muskelinvasiven Tumoren nachgewiesen. Das Ausmaß der Expression war neben dem Tumorstadium ein unabhängiger Parameter, welcher mit dem tumorfreien und Gesamtüberleben assoziiert war (Kamai et al. 2003). Selbes gilt auch für den Metalloproteinnase-1-Inhibitor (TIMP-1), der mit dem krebsspezifischen Überleben signifikant korreliert ist (Miyata et al. 2004). Während MMP-2 und MMP-9 zwar vermehrt mit höherem Tumorstadium exprimiert werden, lassen sie sich nicht als unabhängige Parameter nachweisen. Wird das Verhältnis von MMP-9 zu E-Cadherin-Expression in einem multivariaten Modell untersucht, so ist eine hohe Ratio als unabhängige Variable mit dem krebsspezifischen Überleben korreliert (Inoue et al. 2002), während die Expression von E-Cadherin alleine kein unabhängiger Prognosefaktor ist (Nakanishi et al. 1997). Hinweis

I

I

Aus der Vielzahl der Untersuchungen hat sich ähnlich wie beim Blasenkarzinom bisher jedoch kein Parameter etabliert, der in die klinische Routine aufgenommen wurde.

neoskopie) eine weitere unabhängige Variable. Der Nachweis von E-Cadherin, EGF-R und erbB2 wurden ebenso als unabhängige Variable identifiziert, welche wichtiger als die konventionellen klinischen und histologischen Parameter ist (Imai et al. 1995; Inoue et al. 2002). Aufgrund der hohen Rate von vesikalen Rezidiven ist eine perioperative und kurz dauernde (6 Monate) intravesikale Chemo- oder Immuntherapie zu diskutieren. Nach Harnleiterteilresektion entwickeln etwa 40% Rezidivtumoren in demselben Harnleiter, teilweise von höherem Grad und Tumorstadium (Charbit et al. 1991). Die Zystoskopie und die Abnahme der exfoliativen Urinzytologie sollte während der ersten 3 Jahre in kurzen Intervallen durchgeführt werden, da mehr als 85% der urothelialen Rezidive in dieser Periode auftreten. Die routinemäßige Durchführung einer Urographie wird kontrovers diskutiert (Hastie et al. 1991). Um eine organerhaltende operative Maßnahme zu ermöglichen, muss das Rezidiv im oberen Harntrakt möglichst frühzeitig diagnostiziert werden. Dem steht gegenüber, dass Tumorrezidive im oberen Harntrakt nur bei bis zu 10% der Patienten auftreten. Patienten mit einem vorangegangenen oder synchronen multiplen Blasentumor, mit ostiumnaher Lokalisation, mit iatrogen induziertem Reflux, bekannter Karzinogenexposition oder Carcinoma in situ der Harnblase haben ein erhöhtes Risiko, einen Tumor des oberen Harntraktes zu entwickeln (De Torres Mateo et al. 1986; Hatch et al. 1987; Herr u. Whitmore1987; Shinka et al. 1988). Bei diesen Risikopatienten sollte zumindest einmal jährlich ein i.v.-Pyelogramm durchgeführt werden, wobei besonders auf die komplette Darstellung des Nierenbeckenkelchsystems und des Harnleiters geachtet werden muss.

Literatur 18.12

18

Nachsorge

Patienten mit Nierenbecken- oder Uretertumoren bedürfen lebenslanger Nachsorge, da ein urotheliales Rezidiv jederzeit und nach nicht vorhersehbarem Intervall auftreten kann (Hatch et al. 1987; Nagel u. Bargenda 1976). 26% der Patienten ohne vorangegangenen oder synchronen Blasentumor entwickeln in weiterer Folge ein Blasenkarzinom nach 0–14 Jahren. Uretertumoren entwickeln signifikant häufiger ein Rezidiv als Nierenbeckentumoren. Ebenso haben mulitfokale Tumoren signifikant häufiger Rezidive als solitäre (53% versus 35%), während der Tumorgrad keinen Einfluss hatte (Kroh et al. 1991). Eine multivariate Analyse von Matsui et al. (2005) identfizierte zusätzlich das Tumorstadium und die Tumorgröße als unabhängige Variablen. Interessanterweise war das operative Vorgehen (Standard versus Retroperito-

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Kapitel 18 · Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom

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18

19 Harnblasenkarzinom F. vom Dorp, A. Eisenhardt, P.J. Goebell, J. Gschwend, T. Jäger, G. Jakse, D. Jocham, S. Krege, G. Lümmen, T. Otto, A. Rettenmeier, C. Rödel, H. Rübben, R. Sauer, M. Schenck, K.W. Schmid, C. Stief, M. Stöckle, D. Zaak

19.1 Epidemiologie und Risikofaktoren – 301 19.2 Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten)

– 306

19.3 Diagnostik – 310 19.4 Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0) – 315 19.5 Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase – 326

19.1

Epidemiologie und Risikofaktoren

T. Jäger, A. Rettenmeier, H. Rübben Das Harnblasenkarzinom ist eine der häufigsten malignen Tumorerkrankungen weltweit. Verschiedene Untersuchungen belegen die Altersabhängigkeit und das tendenziell höhere Erkrankungsrisiko für das männliche Geschlecht. Noch immer sterben jährlich weltweit über 130.000 Menschen an diesem Tumor. Neben einer genetischen Disposition ist eine Reihe von karzinogenen Substanzen identifiziert. An erster Stelle der karzinogenen Noxen steht der Zigarettenrauch, aber auch Personen mit beruflich bedingter Exposition gegenüber verschiedenen Substanzen haben ein erhöhtes Risiko, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken. Hierunter fallen auch aromatische Amine, deren karzinogenes Potenzial eindeutig belegt ist. Daher ist das Harnblasenkarzinom für bestimmte Berufe als Berufserkrankung anerkannt. Auch chronisch entzündliche Veränderungen der ableitenden Harnwege können zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko führen, ebenso wie eine medizinisch erforderliche Therapie: So sind der langjährige Phenacetin-Gebrauch, aber auch der Einsatz einer Strahlentherapie mit einem erhöhten Tumorrisiko vergesellschaftet. Aufgrund der regional variierenden Belastung des Trinkwassers durch chlorierte Nebenprodukte, aber auch Giftstoffe wie Arsen, ist eine Beteiligung bei der Harnblasenkarzinomentstehung nicht ausgeschlossen. Andere

19.6 Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0) – 334 19.7 Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase 19.8 Seltene Tumoren der Harnblase 19.9 Nachsorge des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase

– 346 – 352 – 357

in Verdacht gekommene Nahrungsmittel wie Kaffee oder künstliche Süßstoffe induzieren das Wachstum maligner Blasentumoren hingegen nicht, nach dem Deutschen Reinheitsgebot gebrautes Bier ebenfalls nicht. Es wird davon ausgegangen, dass 50% der durch ein Harnblasenkarzinom verursachten Todesfälle bei Männern und 25% bei Frauen – das sind in Deutschland ca. 2700 Fälle pro Jahr –vermeidbar wären (Becker et al. 1997).

19.1.1 Epidemiologie

Das Harnblasenkarzinom ist häufig Jährlich erkranken in Deutschland über 25.000 Menschen an Harnblasenkrebs, weltweit 335.000 Menschen. Männer sind mehr als doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Die Prävalenz innerhalb eines 5-Jahres-Zeitraumes beträgt rund 1 Mio. Menschen (Parkin et al. 2001). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren für Männer und bei 73,4 Jahren für Frauen, wobei neuere Untersuchungen gezeigt haben, dass Frauen, bedingt durch eine spätere Diagnosestellung, eine schlechtere Prognose aufweisen (Micheli et al. 1998; Coleman et al. 1999; Ries et al. 1999). Im Jahre 2000 starben laut WHO weltweit 132.432 Personen an einem Harnblasenkarzinom (Parkin et al. 2001).

Das Harnblasenkarzinom ist altersabhängig Vor dem 45. Lebensjahr werden Harnblasenkarzinome nur selten beobachtet. So beträgt die Inzidenz für Männer

302

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

im Alter von 45–50 Jahren 3 Fälle pro 100.000 und steigt bei der Gruppe der über 80-Jährigen auf etwa 200 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner (⊡ Abb. 19.1). Erhebungen auf dem amerikanischen Kontinent zeigten, dass die Inzidenz bei über 65-jährigen Personen insgesamt 111 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner beträgt, während diese Zahl bei unter 65-Jährigen lediglich bei 6,4 liegt (Ries et al. 2000; Pashos et al. 2002).

Das Harnblasenkarzinom ist eine schwerwiegende Erkrankung Der jährliche Verlust an Lebensjahren, verursacht durch Harnblasenkarzinome, beträgt in Deutschland 64.700 Lebensjahre, wobei 41.800 Lebensjahre auf Männer und 22.900 Lebensjahre auf Frauen entfallen (⊡ Abb. 19.2).

Mitteilung von Rehn über Risikofaktoren, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken, folgten zahlreiche Publikationen zur chemischen Karzinogenese bei Ratten und Mäusen (Babaya et al. 1987; Irving et al. 1984; Ito 1984; 1988; Linn u. Rübben 1995; Shibata Ma et al. 1989). Erschwert wird die Identifikation der Karzinogenese durch das lange Zeitintervall zwischen Exposition und Auftreten des manifesten Karzinoms, das im Mittel 24 Jahre beträgt.

100

Verlust an Lebenserwartung Prozent F

F M

75 M

F

50

M

19.1.2 Ätiologie und Risikofaktoren

Männer Frauen Männer Frauen

25

Ätiologisch ist das Harnblasenkarzinom gut untersucht. Die Suche nach Risikofaktoren dient der Identifizierung tumorverursachender Substanzen (Karzinogene). Die Identifizierung der Karzinogene ermöglicht einen präventiven Ansatz und eine günstige Beeinflussung berufsbedingt gefährdeter Personengruppen. Der ersten

F M

1960

M Saarland F M DDR F

´65

´70

F M

´75

F M

F M F

MF

M

´80 ´85 ´90 Diagnosezeitraum

⊡ Abb. 19.2. Verlust an Lebensjahren durch Blasentumorerkrankungen. (Quelle: Robert-Koch-Institut)

9,0

300

8,0

250 (2001-2003)

6,0

5,0

200

150 4,0

100

3,0

Fälle/100 000

Standardisierte Mortalitätsrate

7,0

2,0

1,0

50

0 0

0,0 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Kalenderjahr West

19 a

West

Ost Männer Frauen

25 Alter (Jahre)

75

100

Ost Männer Frauen

Männer Frauen

50

Männer Frauen

b

⊡ Abb. 19.1a, b. Mortalität (a) und Inzidenz (b) bezogen auf das Harnblasenkarzinom in Deutschland. (Quelle: Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland, aktualisierte Internetfassung des Deutschen Krebsforschungsinstitutes)

303 19.1 · Epidemiologie und Risikofaktoren

Wegen wahrscheinlich anderer Lebensumstände erkranken weiße Amerikaner mit einer Inzidenz von 18, für schwarze beträgt diese 9, während Amerikaner indianischer Abstammung nur mit einer Inzidenz von 2,6 erkranken (Ries et al. 2000; Pashos et al. 2002). Die Karzinogene wirken auf das gesamte Urothel. ⊡ Abb. 19.3 zeigt eine Korrelation zwischen urothelialer Oberfläche und der Häufigkeit eines Urothelkarzinoms. Im Grundsatz treten Urothelkarzinome in den gesamten ableitenden Harnwegen zufällig, d. h. gleichmäßig verteilt auf. Die Auflösung dieses vermeintlichen Widerspruchs zur Beobachtung, dass die meisten Urothelkarzinome Blasenkarzinome sind, erklärt sich durch die Verteilung der urothelialen Oberfläche: Etwa 4% finden sich im Nierenbecken, 3% im Harnleiter und 93% in der Harnblase. Es gibt jedoch bemerkenswerte Ausnahmen. Besteht neben der allgemeinen Karzinogenexposition zusätzlich oder auch allein eine lokale Schädigung des Urothels, kommt es zu einer überproportionalen Häufung von Urothelkarzinomen, z. B. bei der Phenacetinniere oder der Balkannephropathie im Nierenbecken oder bei der Bilharziose, bei Dauerkatheterträgern oder einer Cyclophosphamidzystitis in der Harnblase (⊡ Abb. 19.4). Eine zweite wichtige Ausnahme bezieht sich auf die Transportkapazität der Harnwege. Eine Störung der Urodynamik, z. B. eine Harnleiterobstruktion, führt zu einer verlängerten Verweildauer des Urins und mit diesem des Karzinogens. Dies gibt dem zunächst inaktiven Karzinogen die Möglichkeit, vollständig zu metabolisieren, und den karzinogenaktiven Metaboliten Zeit, lokal wirksam zu werden. Experimentell konnte gezeigt werden, dass dilatierte obere Harnwege in gleicher Häufigkeit Karzinome unter chemischer Karzinogenexposition ausbilden wie die Harnblase selbst. Eine andere wichtige Erkenntnis ist der experimentelle Nachweis, dass Karzinogene, die üblicherweise als urothelspezifisch galten, offensichtlich in vielen Organen Karzinome induzieren können. So treten unter chemischer Karzinogenexposition nach Harnleiterdarmimplantation Karzinome in ähnlicher Häufigkeit und Geschwindigkeit auf wie in einer unausgeschalteten Harnblase (Deutz et al. 1988). In der ausgeschalteten Harnblase entwickeln sich keine Karzinome (⊡ Abb. 19.5). Diese Beobachtungen sind von Bedeutung in der Nachsorge von Patienten mit Urothelkarzinomen; sie erfordern auch eine Kontrolle der modernen Harnableitungssysteme mit Speicherfunktion wie Neoblasen, Ileozäkalpouch und Ureterosigmoideostomie.

Aromatische Amine Der erste experimentelle Beweis, dass aromatische Amine Blasentumoren verursachen, wurde von Hueper et al. be-

⊡ Abb. 19.3. Häufigkeit der Urothelkarzinome in Korrelation zur urothelialen Oberfläche

⊡ Abb. 19.4. Zusätzlicher Einfluss lokal wirksamer Noxen auf die durch aromatische Amine oder Nitrosamine bedingte Karzinogenese

⊡ Abb. 19.5. Einfluss der Harnstauung auf die Häufigkeitsverteilung der Urothelkarzinome im Harntrakt und Nachweis der fehlenden »Urothelspezifität« der mit dem Urin transportierten Karzinogene. Diese führen im Darm und in der Harnleiterdarmimplantation unter einer chemischen Karzinogenese mit N-Butyl-N-4-hydroxy-butyl-nitrosamin (BBN) in einem hohen Prozentsatz (43%) zu Adenokarzinomen

19

304

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

reits 1938 erbracht; nach Fütterung von 2-Naphthylamin an Hunde entwickelten sich Transitionalzelltumoren der Harnblase. Dieses Ergebnis veranlasste die chemische Industrie vor allem in Großbritannien, epidemiologische Studien durchzuführen. Zahlreiche Substanzen wie 2-Naphthylamin, Auramin, Fuchsin oder Benzidin wurden als karzinogen identifiziert; Intensität und Dauer ihrer Exposition korrelieren positiv mit dem Erkrankungsrisiko. Nicht nachgewiesen werden konnte ein Karzinomrisiko bei der Herstellung oder Verwendung von Anilin (Case u. Pearson 1954). Konsekutiv erfolgte in den nächsten Jahren das Verbot der angeschuldigten Agenzien (Ohkawa et al. 1982).

Für den Menschen gesicherte Blasenkarzinogene aus der Gruppe der aromatischen Amine (Vineis et al. 1997) ▬ 2-Naphthylamin ▬ Benzidin ▬ 4-Aminobiphenyl ▬ Dichlorbenzidin ▬ Orthodianisidin ▬ Phenacetin ▬ Chlornaphazin ▬ Cyclophosphamid ▬ 44-Methylen-2-chloranilin ▬ Auramin ▬ Magenta ▬ polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe

19

Diese Blasenkarzinogene werden über Gastrointestinaltrakt, Lunge und Haut aufgenommen. So konnte z. B. eine 7-mal höhere Blasentumorinzidenz nach Exposition von 2-Naphtylamin im Vergleich zu nichtexponierten Personen belegt werden (Schulte et al. 1986). Eine Untersuchung aus den 1950-er Jahren an in der Gummiindustrie tätigen britischen Arbeitern erbrachte den Nachweis eines 200-fach erhöhten Harnblasenkarzinomrisikos. Dies wurde ebenfalls auf den in diesem Industriezweig erfolgten Einsatz von 2-Naphthylamin zurückgeführt (Case et al. 1954). Von Interesse sind Azofarbstoffe, die unter Bakterieneinwirkung so gespalten werden, dass Benzidin freigesetzt wird. Dies ist einer der Gründe für die hohe Inzidenz von Blasentumoren bei den japanischen Kimonomalern, die ihre Pinsel ablecken und somit Azofarbstoffe enteral aufnehmen. Ein weiterer Risikofaktor ist Acrylnitrit in der Kunststoffindustrie (Collins u. Acquavella 1998). Insgesamt geht man heute davon aus, dass etwa 25% der Harnblasenkarzinome durch beruflich bedingten Kontakt zu karzinogen wirksamen Substanzen hervorgerufen werden (Johansson et al. 1997; Sadetzki et al. 2000; Zheng et al. 1992).

Versorgungsrechtliche Aspekte Um betroffenen Patienten die Anerkennung einer berufsbedingten Karzinominduktion zu ermöglichen, ist eine diesbezügliche Anamnese notwendig sowie bei berechtigtem Verdacht die Meldung an die Berufsgenossenschaft erforderlich. Trotz strenger Kontrolle des Arbeitsplatzes muss man auch heute beruflich induzierte Blasentumoren erwarten. Offensichtlich sind nicht alle Karzinogene bekannt, oder ihre Exposition ist nicht gänzlich unterbunden; ein Grund ist die Latenzzeit zwischen der Einwirkung der Noxe und der Entwicklung eines Karzinoms, die 10–40 Jahre betragen kann. Besonders gefährdet sind Beschäftigte in folgenden Industriebereichen bzw. Berufen: ▬ Farbindustrie, ▬ gummiverarbeitende Industrie (Kabel u. a.), ▬ Gasproduktion in der Kohleindustrie, ▬ Kammerjäger, ▬ Laboratoriumsangestellte, ▬ Aluminiumindustrie, ▬ Textilfärbung, Textilindustrie, ▬ Druckindustrie, ▬ Kimonomaler, ▬ Friseure, ▬ Strahlenindustrie, ▬ Kunststoffindustrie. Medikamentöse Therapie Drei Medikamente konnten eindeutig mit der Ausbildung von Blasenkarzinomen in Verbindung gebracht werden: ▬ Chlornaphazin, ein Polyzythämietherapeutikum, das dem 2-Naphthylamin chemisch verwandt ist. Die Verwendung erfolgte bis 1963. ▬ Phenacetin führt (neben der Entwicklung einer interstitiellen Nephritis, Phenacetinnephropathie) zu einer erhöhten Inzidenz der Urothelkarzinome, die sich hauptsächlich im oberen Harntrakt manifestiert. Bis zu 10% der Patienten mit einer Phenacetinnephropathie entwickeln ein Urothelkarzinom (McCredie et al. 1983) vorwiegend im Nierenbecken und Harnleiter (Gowa et al. 1980). Das aktive Karzinogen ist ein Stickstoffhydroxylmetabolit des Phenacetins, welches chemisch die Struktur eines aromatischen Amins aufweist. ▬ Cyclophosphamid führt über eine symptomatische oder asymptomatische chemische Zystitis zu einem erhöhten Blasentumorrisiko (Pearson u. Soloway 1978; Fairchild et al. 1979), sodass etwa 5% der mit Cyclophosphamid behandelten Patienten Harnblasenkarzinome mit überwiegend schlechter Prognose entwickeln (Baker et al. 1987; Pedersen-Bjergaard et al. 1988). Seit Einführung der Zystitisprophylaxe durch Mesna ist möglicherweise das Blasentumorrisiko zu vernachlässigen. Bei Patienten, die über einen

305 19.1 · Epidemiologie und Risikofaktoren

längeren Zeitraum mit Cyclophosphamid therapiert wurden, sollte jedoch regelmäßig eine urinzytologische Untersuchung vorgenommen werden.

Zigarettenkonsum Viele retrospektive und prospektive Studien haben ein eindeutig erhöhtes Blasentumorrisiko für Zigarettenraucher nachgewiesen. Das relative Risiko beträgt im Vergleich zu einem Nichtraucher zwischen 2 : 1 und 6 : 1 (Cole 1971; Kunze et al. 1986; Brennan et al. 2000). Bei Männern werden 50–60% der Harnblasentumoren auf das Zigarettenrauchen zurückgeführt, bei Frauen etwa 25% (Marcus et al. 2000). Die Dauer des Zigarettenkonsums, die Anzahl an Zigaretten pro Tag sowie ein frühes Einstiegsalter scheinen den größten Einfluss auf das individuelle Risiko zu haben. Nach Beendigung des Zigarettenkonsums sinkt das Erkrankungsrisiko ab, erreicht aber auch nach einer Abstinenz von 25 Jahren nicht das der nichtrauchenden Population. Für Pfeifen- und Zigarrenraucher konnte bisher ein erhöhtes Risiko nicht nachgewiesen werden. Die Analyse des Zigarettenrauches erbrachte den Nachweis vor allem von 2-Naphthylamin (Hoffmann et al. 1969; Hecht et al. 1976; Patrianakos u. Hoffmann 1979): Entscheidenden Einfluss auf die Karzinomentstehung haben polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (Vineis et al. 1997; Brennan et al. 2000). Es existieren keine gesicherten Erkenntnisse über die Wirkung fortgesetzten Zigarettenkonsums bei klinisch bekanntem Blasentumor. Es ist anzunehmen, dass bei Patienten mit oberflächlichen Tumoren der Verzicht auf weiteren Nikotinabusus einen günstigen Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen könnte. Chronische Entzündung Bei vielen Infekten spielt die Bildung von Nitrosaminen, deren Karzinogenität experimentell gut belegt ist, eine wesentliche Rolle. Ob chronischer Infekt und Nitrosamine synonym zu verwenden sind, ist nicht geklärt. Jedenfalls führen chronische Infekte unterschiedlicher Lokalisation zu einer Häufung von Plattenepithel-, Adeno- und Urothelkarzinomen. Unspezifischer chronischer Harnwegsinfekt, Steinleiden, Fremdkörper Eine erhöhte Inzidenz des Blasenkarzinoms fand sich bei Patienten mit chronischen Harnwegsinfekten, besonders dann, wenn diese mit Blasensteinen oder Dauerkatheterableitung vergesellschaftet waren (Wynder u. Goldsmith 1977). Die Tumoren sind gewöhnlich Plattenepithelkarzinome. Bei paraplegischen Patienten mit einer permanenten Katheterableitung fanden Olson u. De Vere

Whita (1979) bei 5 von 100 Patienten und Kaufmann et al. (1977) bei 6 von 62 Patienten diffuse Plattenepithelkarzinome der Blase, wobei 5 der 6 Patienten eine Katheterableitung seit mehr als 10 Jahren hatten.

Bilharziose Die Bilharziose ist in weiten Teilen Afrikas und in arabischen Ländern endemisch. In der Akutphase der Infektion mit Schistosoma haematobium bilden sich in der Blase granulomatöse Polypen, die das Bild eines Tumors nachahmen. Diese Veränderungen sind jedoch bei effektiver Therapie der Bilharziose reversibel. Kommt es zu einer chronischen Infektion, entstehen über epitheliale Hyperplasie, Dysplasie und plattenepitheliale Metaplasie Plattenepithelkarzinome (Morrison u. Cole 1982; Hicks et al. 1977). Ätiologisch wird eine infektbedingte Nitrosaminbildung postuliert (Mostafa et al. 1994). In Ägypten sind schätzungsweise 16% aller Blasenkarzinome durch Bilharziose induziert (Bedwaui et al. 1998). Balkannephropathie Ein gehäuftes Auftreten von Urothelkarzinomen wurde aus bestimmten Regionen Jugoslawiens, Rumäniens, Bulgariens und Griechenlands in Verbindung mit der Balkannephropathie berichtet (Petkovic et al. 1971). 90% aller Tumoren treten im oberen Harntrakt und 10% bilateral auf. Tierexperimentell war das für die Entstehung der Balkannephropathie ursächliche Mykotoxin Ochratoxin A von Pilzen der Aspergillus- und Penicillingattung nicht harnblasenkarzinogen (Huff et al. 1991; PetkovaBocharova et al. 1991), sodass die Ursache der Karzinomentstehung nicht geklärt ist. Chronisch interstitielle Nephritis (Phenacetinniere): Das Risiko der langjährigen Phenacetineinnahme wurde bereits mit den aromatischen Aminen besprochen (s. oben). Offensichtlich führt die gleichzeitig induzierte interstitielle Nephritis zu einer Häufung karzinogener Metaboliten in Nierenbecken und Harnleiter und erklärt daher das überproportional häufige Auftreten von Nierenbecken- und Harnleiterkarzinomen in dieser Population. Bestrahlung Die Strahlentherapie allein oder in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie führt zum gehäuften Auftreten von Harnblasenkarzinomen. Das relative Risiko eines Zweitmalignoms beträgt 1,58 nach extensiver Strahlentherapie.

19

306

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

Nahrungsmittel Die häufig angeschuldigten Nahrungsmittel Kaffee und künstliche Süßstoffe (Saccharin, Cyclamat) führen nachweislich zu keinem erhöhten Risiko, ein Harnblasenkarzinom zu entwickeln (Johansson et al. 1997; Donato et al. 1998). Ein möglicher Risikofaktor könnte ein vermehrter Bierkonsum sein, was auf die Beobachtung von Probert et al. (1998) in Südengland zurückgeht. Diese Beobachtung konnte nicht in Ländern nachvollzogen werden, in denen die Bierproduktion dem deutschen Reinheitsgebot unterliegt. Des Weiteren wird derzeit die Bedeutung von chloriertem Wasser auf die Harnblasenkarzinomentstehung untersucht (Wigle 1998; Cantor et al. 1998). Maßgebliche Bedeutung haben hier chemische Begleitkomponenten wie Arsen, dessen Konzentration im Trinkwasser zwischen 0,01 μg/l und 180 μg/l schwankt (Karagas et al. 1998). Weitere Risikofaktoren stellen die chlorierten Nebenprodukte im Trinkwasser dar, die durch die Reaktion zwischen Chlor und organischen Abbauprodukten entstehen. Für das im Trinkwasser enthaltene Nitrat wird ein kanzerogenes Potenzial angenommen, weil es endogen zu Nitrit reduziert und durch Nitrosierung in kanzerogene N-Nitroso-Verbindungen übergehen kann. Ob ein tatsächlicher Zusammenhang zwischen Nitratexposition und Harnblasenkarzinomen besteht, lässt sich aus den bisherigen Studien jedoch nicht ableiten. Schätzungen in den USA, Spanien, Italien und Deutschland gehen von 15% Harnblasenkarzinomen und 7% Harnblasenkarzinomtoten, induziert durch Trinkwasserbelastung, aus (Smith et al. 1998; Otto et al. 2004).

19.2

Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten)

F. vom Dorp, K.W. Schmid, H.Rübben

19

Etwa 95% aller Blasentumoren gehen vom Urothel aus, wobei generell zwischen einem papillären und einem soliden Tumorwachstum unterschieden wird (Raghavan et al. 1995; Riede et al. 1995). Rund 5% entfallen auf Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome. Das Adenokarzinom der Harnblase ist mit 0,2–2% aller Blasentumoren sehr selten (Anderström et al. 1983; Jakse et al. 1979). Adenokarzinome entsehen aus Resten des Urachus im Bereich des Blasendaches (Urachuskarzinom) oder aus periurethralen und periprostatischen Drüsen (Riede et al. 1985). Weiterhin werden für die Entstehung des Adenokarzinoms chronisch-entzündliche Veränderungen des Urothels als Ursache der metaplstischen Veränderung der Urothelzelle diskutiert. Während das Urothelkarzinom eine panurotheliale Erkrankung darstellt und ebenso als multiple Läsion im-

ponieren kann, ist das Adenokarzinom der Blase meist ein solitärer Tumor, wobei die Prognose ähnlich dem Urothelkarzinom im Wesentlichen durch die Infiltrationstiefe und den Differenzierungsgrad bestimmt wird. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist mit 18–33% niedrig (Anderström et al. 1983; Jakse et al. 1979). Ursache der schlechten Prognose ist ein meist weit fortgeschrittenes Stadium durch invasives Wachstum. Ebenso selten in den westlichen Industrienationen sind Plattenepithelkarzinome der Harnblase. Die Häufigkeit dieser Tumorentität beträgt 3–6% (Johnson et al. 1976; Patterson et al. 1988; Quilty und Duncan 1986; Sen et al. 1985). Risikofaktoren hinsichtlich der Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms sind chronisch-entzündliche Veränderungen der Harnblase, Harnröhrenstrikturen, Blasensteine sowie langjährige Einlage von Fremdkörpern (Dauerkatheter). In Gebieten mit endemischem Vorkommen der Bilharziose ist der Zusammenhang zum Plattenepithelkarzinom gesichert (Gonheim et al. 1985). Der Anteil der Plattenepithelkarzinome macht hier bis zu 70% aus (Silverman et al. 1992). Mehr als 80% der Plattenepithelkarzinome wachsen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose muskelinvasiv und sind mittelgradig bis schlecht differenziert. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist mit 5–26% niedrig (Gonheim et al. 1985; Aghaji u. Mbonu 1989; Quilty u. Duncan 1986). Das Urothelkarzinom der Harnblase tritt hinsichtlich der Tumorbiologie und der Progressionsrate in zwei unterschiedlichen Formen auf. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigen 80% aller Tumoren ein nichtinvasives Wachstum. 10–15% dieser Tumoren entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf eine Progession mit muskelinvasivem Tumorwachstum. Demgegenüber steht eine zweite Gruppe von Tumoren, die bei Erstdiagnose bereits muskelinfiltrierend sind und eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen. Die Ausbreitung (TNM) und der Differenzierungsgrad von Blasentumoren werden in Anlehnung an die UICC (2002) klassifiziert (⊡ Abb. 19.6).

19.2.1 TNM-Klassifikation

T – Tumorausbreitung ▬ Tx Tumor kann nicht beurteilt werden ▬ T0 Kein Anhalt für Primärtumor ▬ Ta Nicht invasiver papillärer Tumor ▬ TIS Carcinoma in situ ▬ T1 Tumor infiltiert subepitheliales Bindegwebe ▼

307 19.2 · Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten)

▬ T2

▬ T3 ▬ T4

Tumor infiltriert die Muskulatur – T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) – T2b Tumor infiltriert äußere Muskulatur (äußere Hälfte) Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe – T3a Mikroskopisch – T3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor) Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina oder Becken-/Bauchwand – T4a Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina – T4b Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand

Regionäre Lymphknoten sind die iliakalen und pelvinen Lymphknoten unter der Bifurkation der A. iliaca communis.

N – Regionäre Lymphknoten ▬ NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

▬ N0 Kein Anhalt für regionäre Lymphknoten ▬ N1 Metastase in solitärem Lymphknoten ≤2 cm in größter Ausdehnung

▬ N2 Metastase in solitärem Lymphknoten >2 cm, aber ≤5 cm in größter Ausdehnung oder multiple Lymphknoten <5 cm ▬ N3 Metastasen in Lymphknoten >5 cm in größter Ausdehnung

Urothel

Ta

T1

Lamina propria Muskularis Fettgewebe

⊡ Abb. 19.6. T-Klassifikation beim Harnblasenkarzinom

T2a

Fernmetastasen finden sich vor allem in Lunge, Leber und Knochen.

M – Fernmetastasen ▬ MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden ▬ M0 Keine Fernmetastasen ▬ M1 Fernmetastasen

19.2.2 Histopathologisches Grading

Die neue WHO-Klassifikation versucht dieser tumorbiologischen Trennung Rechnung zu tragen, wobei die genetische Stabilität bzw. Instabilität des Tumors zu einer Einteilung in sog. Low-grade- und High-grade-Tumoren führt. Im Bereich der papillären Tumoren werden ausgehend von der neuen Klassifikation 3 Kategorien unterschieden. Papilläre hochdifferenzierte Tumoren sind nicht mehr als maligne einzustufen. Sie erhalten den Namen »papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial«, sog. PUNLMP (⊡ Abb. 19.7, 19.8). Kommt es zu einer Textur- oder einer Schichtungsstörung des Urothels, ist aber dennoch eine deutliche zytologische Übereinstimmung zu normalem Urothel erkennbar, so werden diese Tumoren als »nicht invasive Low-grade-Karzinome« definiert. Sowohl PUNLMP als auch nicht invasive Low-grade-Karzinome sind genetisch stabile Tumoren. Tritt eine weitere Schichtungsstörung hinzu, so wird aus dem nicht invasiven Low-grade- ein nicht invasiver

T2b

T3a,b

T4

19

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

nicht invasiv

Hyperplasie

PUNLMP

Stabil

NILGC

Dysplasie

NICGC

Instabil

genetisch stabil

Normales Urothel

NIHGC

invasiv

CIS

pT1 pT2-4

⊡ Abb. 19.7. Histopathologisches Grading (WHO-Klassifikation)

a

19 b ⊡ Abb. 19.8. a Carcinoma in situ. b Zytologie CIS

genetisch instabil

normal

308

High-grade-Tumor. Findet sich in einem noch nicht komplett schichtungsgestörten Tumor bereits ein einziges Areal, welches eine deutliche Kernpolymorphie zeigt, so ist dieser Tumor per definitionem ein Carcinoma in situ. Die Festlegung, welcher Tumor ein Low-grade- oder ein High-grade-Tumor ist, ist sicherlich an die histologische Morphologie gebunden, jedoch gewinnen genetische Analysen von Tumorsuppressorgenen, wie z. B. p53 und pRB (Retinoblastom), aber ebenso Expressionsmuster von Cytokeratin 20 und Ki67 immer mehr an Bedeutung. Es konnte gezeigt werden, dass zytogenetische Alterationen signifikant häufiger in frühinvasiven pT1-Tumoren als in hochdifferenzierten pTa-Tumoren auftraten. Diese waren insbesondere in folgenden Loci vorhanden: 1q+, 2q-, 5p+, 8p-, 8q+, 10q-, 11p, 11q-, 17p- und 17q+ (Richter et al. 1997; Simon et al. 1998). Da es jedoch keine publizierten Daten gab, die eindeutig histologisch belegten, dass ein pT1-Tumor an exakt derselben Stelle eines vormals inkomplett resezierten pTa-Tumors entstand, könnten eben diese zytogenetischen Veränderungen in pT1-Karzinomen zu einem Set genetischer Alterationen gehören, welches unterschiedlich zu dem hochdifferenzierter pTa-Tumoren ist. Die Arbeitsgruppe um Zhaou untersuchte daraufhin chromosomale Veränderungen in nicht invasiven papillären Urotheltumoren (pTa), die jedoch ein hohes Maß an Kernpolymorphie aufweisen und als pTaG3-Karzinome eingestuft wurden (Zhaou et al. 1999). Mittels vergleichender genomischer Hybridisierung (»comparative genomic hybridization«, CGH) wurden in allen Tumoren Verluste von DNA-Sequenzen in 9q13-33 (44%), 9p (38%), Y (24%), 18q12-21 (13%), 2q35-qter (10%) und 11p12-pter (10%) gefunden. Zugewinne von DNA-Sequenzen fanden sich am häufigsten in 17q (14%), 20q (13%), 1q21-22 (11%). In der Korrelation zur Histopathologie war zwischen G1- und G2-Tumoren ein geringer, aber statistisch signifikanter Anstieg zytogenetischer Alterationen zu verzeichnen. Eine weitaus größere Differenz zeigte sich beim Vergleich von G2- und G3-Tumoren. DNA-Zugewinne in 7q und 17q waren signifikant häufiger in G2- als in G1-Tumoren. Nahezu alle Alterationen waren deutlich häufiger in G3-Karzinomen zu finden und erreichten Signifikanz für 2q-, 5p+, 5q-, 6q-, 8p-, 10q-, 18q- und 20q+. Hochdifferenzierte Urothelkarzinome zeigen demnach wenige zytogenetische Alterationen und sind durch eine gentische Stabilität gekennzeichnet, wohingegen pTaG3-Tumoren und auch das Carcinoma in situ signifikant höhere genetische Alterationen zeigen und somit genetisch bereits in die Gruppe der invasiven Karzinome gehören (Rosin et al. 1995).

19

309 19.2 · Onkologische Kennzeichen (Definition von Tumorentitäten)

Eine besondere Herausforderung stellen Patienten mit einem pT1-Urothelkarzinom dar, die etwa 10–20% aller Urothelkarzinome ausmachen und üblicherweise konservativ mittels transurethraler Resektion behandelt werden. 20–30% dieser Patienten weisen im weiteren Verlauf eine lokale Progression zu einem muskelinfiltierenden Tumor auf. Um den Patientenkreis einengen zu können, die von einer frühen Zystektomie profitieren, untersuchte die Arbeitsgruppe um Richter chromosomale Veränderungen von 54 pT1-Urothelkarzinomen mittels CGH. 15 von 54 pT1-Karzinomen wiesen eine Progression auf. Das Progressionsrisiko war signifikant assoziiert mit der Anzahl von Deletionen, nicht jedoch mit der Gesamtzahl genetischer Alterationen oder dem histologischen Grading (Richter et al. 1999). Zugewinne der Genloci 3p22-24, 5p, Deletionen in 4p11-15, 5q15-23, 6q22-23, 10q24-26 und 18q12-23 waren signifikant mit einem erhöhten Progressionsrisiko verbunden. Vor allem die Alterationen in 5p+ und 6q sind von besonderem Interesse, da diese in vorangegangenen Studien vermehrt in muskelinvasiven Tumoren der Stadien pT2–4 gefunden wurden (Richter et al. 1998). Das Carcinoma in situ ist eine flache, nichtpapilläre intraepitheliale Läsion, und es gibt Hinweise, dass das Carcinoma in situ eine »Vorläuferlasion« des Urothelkarzinoms ist (Spruck et al.1994). Tyrkus et al. konnten bereits 1992 zeigen, dass Carcinomata in situ chromosomale Aberrationen zeigen, welche denen invasiver Karzinome sehr ähnlich sind. Entsprechend dieser Annahme wird in der neuen histopathologischen Klassifikation das Carcinoma in situ neben den invasiven Tumoren ebenso als genetisch instabiler und damit High-grade-Tumor eingestuft. Hartmann et al. untersuchten genetische Alterationen verschiedener Loci auf Chromosom 9 und 17 sowie Häufigkeit und Art von p53-Mutationen in 33 Carcinomata in situ und Dysplasien Grad II. Deletionen auf Chromosom 9 und 17 zeigten nahezu gleiche Häufigkeit für das Carcinoma in situ (Chromosom 9: 86%; Chromosom 17: 84%). Derartige genetische Alterationen wurden in Dysplasien Grad II deutlich seltener angetroffen (75 bzw. 53%). Eine ähnliche Verteilung der genetischen Alterationen in geringerer Ausprägung deuten an, dass die Grad-II-Dysplasie einen Vorläufer des Carcinoma in situ darstellt.

19.2.3 Prognostische Faktoren

Die wesentlichen prognostischen Faktoren für das Urothelkarzinom sind Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des Tumors. Dabei besteht ein enger Zusammenhang zwischen Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des

Tumors: Nichtinvasive Urothelkarzinome sind in mehr als 60% hochdiffernziert (Differenzierungsgrad G1), im Gegensatz zu muskelinvasiv wachsenden Karzinomen, die in aller Regel mäßig oder schlecht differenziert sind (⊡ Tab. 19.1) Patienten mit nicht invasiven Tumoren entwickeln unabhängig vom Differenzierungsgrad in 0,7% der Fälle eine Metastasierung. Bei Infiltration der Lamina propria ist mit einer Metastasierung in 14–23% der Fälle zu rechnen (⊡ Tab. 19.2). Bei der Mehrzahl der Patienten mit Low-risk-Tumoren (pTa G1–3, pT1 G1–2) entwickelt sich eine Metastasierung nicht primär, sondern ist die Folge einer lokalen Tumorprogression. Das Auftreten einer lokalen Tumorprogression verschlechtert die Prognose vor allem der Patienten mit pT1 G3-Tumoren. Das Tumorrezidiv hat einen gesicherten Einfluss auf das Überleben der Patienten mit einem pT1 G3-Urothelkarzinom. Wie die Daten des Essener Harnwegstumorregisters (RUTT 1985) zeigen, scheint sich die Tumorbiologie von Patienten mit nichtinvasiven pTa G1–2-Urothelkarzinom deutlich von derjenigen der Patienten mit einem frühinvasivem pT1 G3-Urothelkarzinom zu unterscheiden. Dies wird in einer niedrigeren Metastasierungsrate und vor allem in einer verminderten Progressionsrate des lokalen Rezidivs deutlich. Beide Parameter besitzen im positiven Falle zusätzlich keinen signifikanten Einfluss auf die 5Jahres-Überlebensrate der Patienten.

⊡ Tab. 19.1. Zusammenhang zwischen Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad urothelialer Blasenkarzinome (n=2812; Angaben in %) G0/1

G2

G3

Gesamt

pTa

65

32

3

100

pT1

13

48

39

100

pT2/3a

2

34

64

100

pT3b–4

–

15

85

100

⊡ Tab. 19.2. Häufigkeit der Metastasierung in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad (RUTT 1985) Stadium

Patienten (n)

Metastasen (%)

pTa G1–2

196

0,7

pT1 G1–2

59

13,9

pT1 G3

31

22,1

310

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

19.3

Diagnostik

Anamnese, Zytologie, Zystoskopie Urogramm, ggf. systematische Biopsie, transurethrale Resektion, bimanuelle Palpation

F. vom Dorp, M. Schenck, D. Zaak, H. Rübben Die Biologie des Urothelkarzinoms erklärt den unterschiedlichen Krankheitsverlauf bei Patienten mit demselben Tumorstadium. Die Diagnostik sichert einerseits das Vorliegen der Erkrankung und verfolgt des Weiteren das Ziel, Patienten mit unterschiedlicher Prognose voneinander abzugrenzen und diese einer stadien- und prognoseorientierten Therapie zuzuführen. Um diesem Anspruch gerecht zu werden, galt das Hauptaugenmerk wissenschaftlicher Bemühungen der Identifizierung und Etablierung molekularbiologischer Markersysteme, die sowohl zur Primärdiagnostik, aber ebenso zur Nachsorge von Blasentumorpatienten Gegenstand zahlreicher Studien wurden. ⊡ Abb. 19.9 zeigt eine schematische Darstellung der Diagnostik des oberflächlichen und fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.

19.3.1 Anamnese

Die Anamnese beinhaltet zunächst die Frage, ob Veränderungen des Miktionsverhaltens, wie Hämaturie, Dysurie, Strang- oder Pollakisurie, auffällig wurden. Ferner sollte in die Anamnese die Frage nach einem bereits bekannten Blasentumor eingebunden werden, um den Primär- vom Rezidivtumor abzugrenzen. Die Frage nach Risikofaktoren, z. B. einer beruflich bedingten Kanzerogenexposition oder einem Nikotinabusus, bietet vorrangig die Möglichkeit, über den Entzug entsprechender Kanzerogene den Verlauf der Tumorerkrankung günstig zu beeinflussen.

19.3.2 Zystoskopie und fraktionierte

Gewebeentnahme

19

Standard in der Diagnostik und Nachsorge von Blasentumorpatienten ist die Zystoskopie, die mit einer Sensitivität von >90% Tumoren der Harnblase detektiert (Sharma et al. 1999). Herr untersuchte 2002 die Sensitivität der zystoskopiosch-zytologischen Diagnose in Korrelation zum histopathologischen Befund an 144 papillären Ta/T1Tumoren. Im Rahmen der Zystoskopie wurden 93% aller histologischen Ta G1-Urotheltumoren bereits makroskopisch als solche erkannt. Durch die urinzytologische Untersuchung wurde die Sensitivität auf 99% gesteigert. Ta G3-Tumoren wurden in 59% aller Fälle im Rahmen der Zystoskopie korrekt beurteilt, die Urinzytologie steigerte die Genauigkeit auf 78%. T1-Tumoren wurden in 60% makroskopisch korrekt beurteilt, durch die kom-

>T1

Ta–T1–Tis

Ta G1–3 T1 G1–2

T1 G1–3

Tis

Intravesikale Therapie, bei Versagen Zystektomie Ausbreitungsdiagnostik CT, Thoraxröntgenaufnahme, Skelettszintigraphie Kontrolle, ohne Tis

Intravesikale Therapie bei Tis oder rasch rezidivierendem Tumor

⊡ Abb. 19.9. Schematische Darstellung der Diagnostik des oberflächlichen und fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms

binierte Urinzytologie wurde die Sensitivität auf 100% gesteigert (Herr et al. 2002). Neben der Tumordetektion wird mittels fraktionierter Gewebeentnahme die Diagnose histopathologisch gesichert. Im Rahmen der transurethralen Resektion werden der exophytische Tumoranteil, die Tumorbasis und Anteile der Muskulatur getrennt zur histologischen Untersuchung eingesendet. Nur so kann sicher unterschieden werden, ob ein nichtinvasiver (Ta, T1, Tis) oder ein muskelinvasiver Tumor vorliegt.

19.3.3 Urinzytologie und uringebundene

Markersysteme Die Urinzytologie kann sowohl an einer spontan gelassenen Urinprobe, aber ebenso als Spülzytologie im Rahmen der Zystoskopie durchgeführt werden. Ziel urinzytologischer Diagnostik ist die Detektion mäßig- und entdifferenzierter Urotheltumoren des Differenzierungsgrades G2/3. Die Sensitivität für dieses Tumorspektrum beträgt 75–80% für den G2- und 85–95% für den G3-Tumor (Rübben et al. 1979; Koss et al. 1985; Gregoire et al.

311 19.3 · Diagnostik

1997). Insbesondere für die Diagnostik des Carcinoma in situ, welches durch flaches und intraepitheliales Wachstum nicht selten der zystoskopischen Diagnostik entgeht, zeigt die Urinzytologie eine exzellente Treffsicherheit von 95%. Die Sensitivität zytologischer Diagnostik zeigt eine ausgesprochene Korrelation zum Differenzierungsgrad des Tumors, wobei die Treffsicherheit mit zunehmender Entdifferenzierung ansteigt. Hochdifferenzierte Urotheltumoren des Grades G1 werden in weniger als 40% aller Fälle zytologisch erkannt (Murphy et al. 1990; Wiener et al. 1993). Die niedrige Sensitivität wird jedoch durch die geringe Progressionstendenz hochdifferenzierter Tumoren ausgeglichen. Neben einer exzellenten Detektionsrate mittelgradig und entdifferenzierter Tumoren zeichnet sich die urinzytologische Diagnostik durch eine sehr hohe Spezifität aus, d. h. die Anzahl falsch positiver Befunde ist gering (Murphy et al. 1997; Koss et al. 1985; Glas et al. 2003) Um die diagnostische Genauigkeit im hochdifferenzierten Tumorspektrum zu steigern, wurden zahlreiche uringebundene Markersysteme entwickelt und sowohl zur Primärdiagnostik als auch zur Tumornachsorge in mannigfaltigen Studien getestet. Große Beachtung fand vor allem die Detektion des »bladder tumor antigen«, welches bei Patienten mit Blasentumoren im Urin als Schnelltest nachgewiesen werden kann. Der BTA-Stat- bzw. der BTA TRAK-Test detektieren ein dem Komplementfaktor H verwandtes Protein im Urin. Dieses Protein weist eine hohe Sequenzhomologie zum normalen Komplemetfaktor H auf (Kinders 1998). Sarosdy et al. (1997) untersuchten den BTA-StatTest im Vergleich zur Urinzytologie. Der BTA-Stat-Test erreichte eine Sensitivität von 57% für G1-Tumoren, 56% für G2-Tumoren und 95% für G3-Tumoren bei einer Spezifität von 95%. Diese jedoch wurde deutlich vermindert, wenn in die Kontrollgruppe Patienten mit Harnwegsinfekten, Urolithiasis oder einer BPH einbe-

rechnet wurden. Die Spezifität wird in diesen Fällen bis auf 33% reduziert. Dies und die Tatsache, dass immerhin nahezu 50% aller G2-Tumoren durch den Einsatz des BTA-Stat-Tests übersehen werden, lässt den klinischen Einsatz dieses Markersystems als nicht sinnvoll erscheinen (⊡ Tab. 19.3). Die Arbeitsgruppen um Wiener et al. (1997) und Heicappel et al. (2000) kommen zu ähnlichen Ergebnissen. Die Spezifität des BTA-Tests sinkt bei Patienten mit zahlreichen benignen urologischen Begleiterkrankungen, da der Test den normalen Komplementfaktor H ebenso detektiert, sodass vor allem solche Begleiterkrankungen, die mit einer Hämaturie einhergen, falsch positive Resultate liefern. Ein weiteres uringebundenes Markersystem, der NMP-22-Test, basiert auf dem Nachweis des »nuclear matrix protein«. Dieses Protein ist Bestandteil des Mitoseapparates und somit am Vorgang der Zellteilung beteiligt (Compton et al. 1993). Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem Urothelkarzinom signifikant höhere Werte als in gesunden Konntrollgruppen nachgewiesen werden konnten. Die Arbeitsgruppe um Poulakis et al. (2001) untersuchte die diagnostische Genauigkeit des NMP-22-Tests an 406 Patienten mit histologisch gesichertem Urothelkarzinom der Harnblase. Der NMP-22-Test erreichte eine Sensitivität von 82% für die Erkennung des G1-Tumors, 89% für die Detektion des G2- und 94% für die Detektion des G3-Tumors. Die Spezifität, bestimmt in einer Kontrollgruppe aus 333 Individuen, erbrachte einen Wert von 68%. Diese steigt an, wenn Patienten mit Harnwegsinfekten und Dysplasien aus dem Kollektiv herausgenommen werden. In zahlreichen weiteren Studien wurde eine Sensitivität zwischen 47 und 100% erreicht (Soloway et al. 1996; Wiener et al. 1998; Ramakumar et al. 1999; Gutierrez Banos et al. 2001). Eine neue Möglichkeit zur Detektion von Urothelkarzinomen im Urin ist die Floureszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und die Mikrosatellitenanalyse (Mao et

⊡ Tab. 19.3. Validität verschiedener Markersysteme in der Detektion des Urothelkarzinoms. (Nach Sarosdy et al. 1997; Wiener et al. 1997; Poulakis et al. 2001; Halling et al. 2002; Sarosdy et al. 2002) Markersystem

Sensitvität (%)

Spezifität (%)

G1

G2

G3

BTA-Stat-Test

48–59

50–58

63–95

33–100

NMP–22

52–82

45–89

50–94

68–70

UroVysion

36–55

76–78

94–96

94–96

Zytologie

63

80

90

19

312

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

al. 1996; Steiner et al. 1997). Hierzu werden fluoreszierende zentromerische und locusspezifische DNA-Proben eingesetzt, um Urothelzellen mit chromosomalen Anomalien zu detektieren, z. B. Aneuploidie oder Verlust der Heterozygotie. Die Urinproben werden ähnlich der Zytologie aufgearbeitet und nach Inkubation mit den entsprechenden Markern fluoreszenzmikroskopisch ausgewertet. Die Arbeitsgruppe um Halling et al. (2002) erzielte Sensitivitäten von 36% für G1-Tumoren, 76% für G2- und 96% für G3-Tumoren. Die Spezifität betrug 96%. Sarosdsy et al. (2002) erzielten vergleichbare Resultate. In einer Untersuchung an 399 Patienten, die im Zeitraum von 1991-1996 aufgrund eines histopathologisch gesicherten Urothelkarzinoms der Harnblase behandelt wurden, wurde die diagnostische Genauigkeit der Urinzytologie ermittelt. Die Untersuchung ergab eine Sensitivität für G1-Tumoren von 63%, G2-Tumoren wurden mit einer Sensitivität von 80% und G3-Tumoren mit einer Sensitivität von 90% detektiert. Die Sensitivität über alle Differenzierungsgrade lag bei 77% (vom Dorp et al.; unpublizierter Datensatz). Ein weiteres Protein, welches zur Detektion von Urotheltumoren eingesetzt wird, ist Survivin. Hierbei handelt es sich um ein Antiapoptoseprotein, welches von zahlreichen bösartigen Tumoren wie auch den Urothelkarzinomen exprimiert wird (Altieri et al. 2003). Die bislang durchgeführten Studien waren durch geringe Fallzahlen gekennzeichnet. Es werden eine Sensitivität von 100% und eine Spezifität von 100% bzw. 87% erreicht (Smith et al. 2001; Sharp et al. 2002). In Studien mit höheren Fallzahlen wird sich die Validität dieses Testverfahrens beweisen müssen. Cytokeratine sind Zytoskelettproteine, deren Expression in Urothelkarzinomen in zahlreichen Studien bestimmt wurde. Hierbei handelt es sich um Cytokeratin 8, 18, 19, 20. Mit dem UBC-Test und dem Cyfra 21-1 stehen Urintestverfahren zur Verfügung, die Cytokeratin 8, 18 und ein Fragment von Cytokeratin 19 im Urin detektieren. Die Detektion von Cytokeratin 20 bleibt der Immunhistochemie bzw. der RT PCR vorbehalten. In bislang publizierten Studien wird über eine Sensitivität, stratifiziert über die Differenzierungsgrade, von 13–60% für G1-, 42–79% für G2- und und 35–75% für G3-Tumoren berichtet (Boman et al. 2002; Schroeder et al. 2004; Mungan et al. 2000).

19.3.4 Molekularbiologische Aspekte in der

19

Diagnostik von Urothelkarzinomen Die therapeutischen Optionen im fortgeschrittenen bzw. metastasierten Tumorstadium sind trotz der Möglichkeit der Chemotherapie gering. In solchen Fällen ist

man bemüht, neue Entwicklungen im Bereich der Molekularbiologie zu nutzen, um Therapiealternativen zu erhalten. Von Bedeutung ist hier die Expression von Wachstumsfaktorrezeptoren, wie z. B. die Expression des Rezeptors für den »epidermal growth factor«, den »vascular endothelial growth factor« oder die Expression von HER-2/neu. Die Expressionsanalyse dieser Faktoren kann die Diagnostik des Urothelkarzinoms komplettieren, da bei einer deutlichen Überexpression die Möglichkeit einer zielgerichteten, sog. Targettherapie, besteht. Die Arbeitsgruppe um Neal machte 1985 erstmals die Beobachtung, dass bei Blasenkarzinomen eine Überexpression des EGF-Rezeptors vorliegt. Diese Untersuchungen konnten in der Folgezeit bestätigt werden. Eine EGF-Rezeptor-Überexpression geht einher mit einem verkürzten rezidivfreien Überleben und mit einem verkürzten Gesamtüberleben (Neal 1985). Ebenso korreliert die EGF- Rezeptor-Expression mit einem schlechteren Differenzierungsgrad und mit einem fortgeschrittenerem klinischen Stadium (Neal 1990; Chow 1997). Das HER-2/neu-Onkogen kodiert für ein transmembranäres Glykoprotein, welches zu der bereits angesprochenen EGF-Rezeptor-Familie gehört. Initial wurde die klinische Bedeutung einer HER-2-Überexpression für invasive Mammakarzinome beschrieben, die mit einer schlechten Prognose korrelierten. Die HER-2/neu-Expression in Urothelkarzinomen ist zahlreich untersucht, die Ergebnisse sind jedoch insgesamt als heterogen zu bezeichnen. Die Arbeitsgruppe um Gandour-Edwards untersuchte 39 Blasentumorpräparate auf eine Expression von HER-2/neu. Es konnte gezeigt werden, dass entdifferenzierte und muskelinvasive Urothelkarzinome in 71% eine deutliche Expression von HER-2/neu-aufwiesen. Die Arbeitsgruppe um Krüger untersuchte 2002 138 Zystektomiepräparate. 57 dieser Tumoren (41%) zeigten eine deutliche HER-2/neu-Überexpression. Eine Korrelation zwischen HER-2-Überexpression und dem Lymphknotenstatus konnte nicht gefunden werden. Patienten mit HER-2-Überexpression zeigten ein signifikant kürzeres krankheitsbezogenes Überleben (p=0,034). Neben den Wachstumsfaktorrezeptoren sind ebenso Onkogene an der Entstehung des Urothelkarzinoms beteiligt. Onkogene der Ras-Familie scheinen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und der Progression von Harnblasenkarzinomen zu spielen. Zur Familie der RasOnkogene zählen H-, K- und N-Ras. Alle kodieren für dasselbe p21-Genprodukt. H-Ras-Mutationen treten häufiger auf als solche von K- oder N-Ras. Eine Mutation von H-Ras wurde erstmals in der humanen Harnblasenkarzinomzelllinie T24 detektiert.

313 19.3 · Diagnostik

Die initial hohen Erwartungen bezüglich der H-RasMutationsrate wurden zunächst nicht erfüllt. In den ersten Analysen unkultivierter Blasentumoren wiesen nur etwa 10% eine Mutation des H-Ras-Gens auf (Fujita et al. 1985). Jüngere Untersuchungen zeigten jedoch eine signifikant höhere Mutationsrate. Fitzgerald und Kollegen berichteten, dass H-Ras-Mutationen in 44% aller Urinsedimente mit Urothelkarzinomen nachgewiesen werden können. Die Arbeitsgruppe um Czerniak konnte H-Ras-Mutationen im Codon 12 in 45% aller untersuchten Blasentumorpräparate nachweisen. Przybojewska et al. (2000) zeigten mittels Polymerasekettenreaktion (PCR), dass H-Ras Mutationen in 84% aller untersuchten Tumoren vorlagen.

kleinen Becken voroperiert ist, lässt sich anhand dieser Methode eine Fixation des Tumors im kleinen Becken (Stadium T4b) ausschließen.

19.3.7 Ausbreitungsdiagnostik des

fortgeschrittenen, muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms Etwa 20–30% aller Patienten mit einem Urothelkarzinom weisen bei der Erstdiagnose einen fortgeschrittenen, d. h. muskelinvasiven Tumor auf (T2–4 N0/+ M0/+). In diesen Fällen ist eine weiterführende Diagnostik durchzuführen, um das therapeutische Procedere festzulegen. Die Arbeitsgruppe um Walmeroth untersuchte im Rahmen einer Autopsiestudie das Auftreten von Metastasen bei 367 Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (⊡ Tab. 19.4). Metastasen wurden in 251 Patienten (68%) gefunden, wobei sich kein statistischer Unterschied zwischen der Metastasierungstendenz verschiedener histologischer Tumorentitäten zeigte (Walmeroth et al. 1998). Lymphknotenmetastasen wurden bei 215 Patienten (59%) nachgewiesen, die in 92% einem perivesikalen bzw. einem pelvinen Lymphknotenbefall entsprachen. Metastasen in retroperitonealen, abdominalen, thorakalen oder zervikalen Lymphknoten waren in 96% aller Fälle mit einem ausgedehnten Befall der perivesikalen oder pelvinen Lymphknoten assoziiert. Es ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen und dem Vorhandensein von Fernmetastasen. Diese lagen zu 47% in der Leber, zu 45% in der Lunge, zu 32% im Skelettsystem, zu 19% im Peritoneum und in 16% der Fälle im Bereich der Pleura vor. Sonstige Metastasen wurden im Bereich der Niere und Nebenniere sowie im Intestinum entdeckt. Bei 36% der Patienten, die in kurativer Absicht einer radikalen Zystektomie unterzogen wurden, lag eine Organmetastasierung vor.

19.3.5 Ausscheidungsurogramm

und Sonographie Die Ausscheidungsurographie wird zur Abklärung einer Mikro- oder Makrohämaturie durchgeführt, gehört aber ebenso zur präoperativen Diagnostik bei gesichertem Tumor der Harnblase, da in 3% aller Fälle urotheliale Zweittumoren des oberen Harntraktes auftreten. Diese werden als Füllungsdefekte der Harnleiterpassage sichtbar. Des Weiteren lässt sich durch das Urogramm und durch die Sonographie ein Aufstau der oberen Harnwege ausschließen. Bei gefüllter Blase können mittels perkutaner Sonographie exophytische Blasentumoren detektiert werden. Ab einem Durchmesser von 2,5 cm erlaubt die Sonographie den Nachweis pelviner und lumbaler Lymphknotenmetastasen sowie ferner den Nachweis einer hepatischen Filiarisierung.

19.3.6 Bimanuelle Palpation

Die bimanuelle Palpation wird in Narkose durchgeführt. Sofern der Patient nicht außergewöhnlich adipös oder im

⊡ Tab. 19.4. Histologie und lokales Tumorstadium bei 367 Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (Nach Walmeroth et al. 1999) Histologie

Lokales Tumorstadium pT2

pT3a

pT3b

pT4

11

27

61

138

Plattenepithelkarzinom

1

4

5

18

Adenokarzinom

1

0

2

1

Kleinzelliges Karzinom

1

1

0

4

Sarkomatoides Karzinom

0

1

3

2

TCC

19

314

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

19.3.8 Präoperatives Lymphknoten-

Staging – Detektion des SentinelLymphknotens Hinweis

I

I

Der Lymphknotenstatus bei Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom gilt als wesentlicher Prognosefaktor für das Überleben des Patienten (Otto et al. 1999).

19

Die Arbeitsgruppe um Stein et al. (2003) untersuchten 1054 Patienten, von denen 244 Patienten einen positiven Lymphknotenbefund aufweisen auf 5-/10-Jahres-Rezidivfreiheit und 5- und 10-Jahres-Überleben. Es zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die 810 Patienten mit negativem Lymphknotenbefund. 78 bzw. 75% zeigten ein rezidivfreies 5-/10-Jahres-Überleben, die 5- und 10Jahres-Überlebensrate lag bei 69 bzw. 48%. Im Gegensatz hierzu zeigte die Gruppe mit positivem Lymphknotenbefund eine rezidivfreie 5-/10-Jahres-Überlebensrate von 35 bzw. 34% und ein 5-/10-Jahres-Überleben von 30 bzw. 23% (p<0,0001). Signifikante prognostische Relevanz besaß des Weiteren das histopathologische Tumorstadium. Patienten mit organbegrenztem Tumor und positivem Lymphknotenstatus zeigten ein rezidvfreies 5-/10-Jahres-Überleben von 46 und 44%, hingegen Patienten mit extravesikalem Tumorwachstum und positivem Lymphknotenstatus von 30% (p=0,003). Zusätzlich war die Anzahl positiver Lymphknoten von prognostischer Bedeutung. Bei Nachweis einer lymphogenen Metastasierung in 8 oder weniger Lymphknoten betrug das rezidivfreie 10-Jahres-Überleben 40%, verglichen mit nur 10% bei Nachweis einer lymphogenen Metastasierung in mehr als 8 Lymphknoten (p=0,002). Im Rahmen der radikalen Zystektomie werden die regionalen Lymphknoten der Fossa obturatoria entfernt, wobei letztlich nicht geklärt ist, ob diese Lymphknotendissektion das Überleben der Patienten verbessert oder lediglich das Staging komplettiert. Die derzeitigen radiologischen Techniken zur Detektion von Lymphknotenmetastasen zeigen keine ausreichende Treffsicherheit. So erbrachte eine Studie an 164 Patienten, bei denen die Indikation zur radikalen Zystektomie gestellt wurde, dass von 19 histopathologisch gesicherten positiven Lymphknoten lediglich 2 durch präoperative Computertomographie detektiert werden konnten (Voges et al. 1989). Durch Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) erhält der Beurteiler neben der Morphologie ebenso Aufschluss über die Vitalität durch Visualisierung metabolischer Prozesse. Vorteil der PET-Technik ist die Tatsache, dass die wichtigsten biochemischen

Atome – Kohlenstoff (11C), Sauerstoff (15O), Stickstoff (13N) und Flour (18F) – als Radionuklide zur Verfügung stehen. Um den Einsatz der PET-Technik im Rahmen des nicht invasiven Lymphknotenstagings zu untersuchen, führte die Arbeitsgruppe von Bachor et al. (1999) eine Studie an 64 Patienten durch. Von 21 Patienten mit histologisch gesichertem positivem Lymphknotenbefund wurden mittels PET 14 korrekt identifiziert. Von 43 Patienten ohne lymphogene Metastasierung wurden durch PET 37 als solche erkannt. Dies ergibt eine Sensitivität von 67% und eine Spezifität von 86%. Die Arbeitsgruppe von Simms et al. (2001) untersuchte die Wertigkeit der 99mTechnetium-C595-Immunszintigraphie zur Detektion und zum Staging von Patienten mit Harnblasenkarzinomen. C595 ist ein IgG-Antikörper, der Epitope des urothelialen MUC1 erkennt. MUC1 ist ein Glykoprotein, welches auf einer Vielzahl epithelialer Oberflächen, u. a. auch auf dem Urothel, nachzuweisen ist. In bösartigen Tumoren der Brust, des Kolons und der Harnblase wird MUC1 falsch glucosyliert, sodass es sich strukturell von nicht onkologisch verändertem MUC1 deutlich unterscheidet. Von 20 Patienten mit histopathologisch gesichertem Tumor der Harnblase wurden durch die Immunszintigraphie 16 korrekt identifiziert. In 3 Fällen zeigt die Immnunszintigraphie einen auffälligen Lymphknotenbefund, der durch anschließende Lymphknotendissektion bestätigt werden konnte. Das durch Cabanas (1977) erstmals eingeführte Konzept des anatomisch definierten »sentinel node« besagt, dass die lymphatische Drainage eines Tumors zunächst zu einem für jeden Patienten individuellen Lymphknoten verläuft und sich von dort aus auf weitere Lymphknoten ausbreitet. Der Tumorstatus des »sentinel node« wäre somit repräsentativ für das gesamte Lymphknotenareal. Sherif et al. (2001) untersuchten 13 Patienten, bei denen aufgrund eines muskelinvasiven bzw. entdifferenzierten oberflächlichen (T1 G3-) Urothelkarzinoms die Indikation zur radikalen Zystektomie gestellt wurde. Vor der radikalen Zystektomie wurde eine radioaktive Tracersubstanz transurethral an 4 Stellen in die Tumorumgebung injiziert, und im Anschluss daran wurde eine Szintigraphie durchgeführt. Bei 11 Patienten konnte ein Sentinel-Lymphknoten detektiert werden, der in 8 Fällen präoperativ szintigraphisch dargestellt werden konnte, in 3 Fällen wurde der »sentnel node« durch präoperative Injektion eines Farbstoffes bzw. durch eine handgeführte γ-Kamera identifiziert. 4 Patienten zeigten einen positiven Sentinel-Lymphknoten, wobei alle weiteren entfernten Lymphknoten, im Median 8, tumorfrei waren. Nur einer der positiven Sentinel-Lymphknoten war in der Fossa obturatoria lokalisiert, die verblei-

315 19.4 · Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

benden 3 Lymphknoten waren in der Blasenumgebung oberhalb der Bifurkation der V. iliaca communis und in der Beckenregion medial der Fossa obturatoria lokalisiert. Weitere Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven müssen Aufschluss darüber geben, ob die derzeitigen anatomischen Grenzen der Lymphknotendissektion noch adäquat sind.

19.3.9 Diagnostik von Organmetastasen

Etwa 50% der Fernmetastasen bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom treten in der Leber auf. Die Sonographie der Leber zeigt eine fast 100%ige Sensitivität zur Detektion von Raumforderungen bei einer Spezifität von 75% (Vlachos et al. 1990). Neben der Sonographie stellt die Computertomographie mit einer hohen Treffsicherheit ein probates diagnostisches Mittel dar (Kuroda et al. 2002), welches vor allem bei sonographisch unklaren Raumforderungen eingesetzt werden sollte. Mit 45% stellt die Lunge ein ebenso häufiges Metastasierungsziel dar. Die Arbeitsgruppe von Kuroda et al. (2002) untersuchte 351 Patienten, die einer radikalen Zystektomie unterzogen wurden. Bei 8 Patienten wurden Lungenmetastasen nachgewiesen, die in 7 Fällen durch eine Röntgenuntersuchung des Thorax korrekt detektiert wurden. Patienten, die in kurativer Absicht therapiert werden, sollten zum Ausschluss einer ossären Metastasierung eine Knochenszintigraphie erhalten, die mit einer Sensitivität von 95% bei einer Spezifität von 85% ossäre Metastasen darstellen kann (Pedrazzini et al. 1996).

19.3.10

Pathologische Diagnostik

Die pathologische Diagnostik umfasst zunächst eine genaue Beschreibung des beurteilten pathologischen Materials, wie Tumorzahl und Tumorlokalisation, die größte Tumorausdehnung und der makroskopische Tumortyp, Zystektomie oder Blasenteilresektat, mitentfernte Organe sowie die Länge von entfernten Ureteren und Urethraanteilen. Folgende Strukturen werden eingebettet: ▬ urethrale Resektionsfläche sowie Resektionsflächen der Ureteren, bei Blasenteilresektionen die seitlichen Resektionsflächen, ▬ beide Ureterostien, ▬ Trigonum, ▬ rfechte und linke Seitenwand, ▬ Blasenscheitel, ▬ alle tumorösen oder tumorverdächtigen Läsionen jeweils mit gesamter Wand,

▬ beim Mann jeweils 3 Blöcke aus dem rechten und linken Prostatalappen sowie die prostatische Harnröhre, ▬ sämtliche Lymphknoten getrennt nach Stationen.

19.3.11

Pathologische Begutachtung und Dokumentation

Der pTNM-Formel wird »y« vorangesetzt, wenn eine präoperative Radiatio und/oder Chemotherapie vorangegangen ist. Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der pTNM-Klassifikation der am weitesten fortgeschrittene Tumor berücksichtigt und der pT-Kategorie entweder »m« für multipel oder die Zahl synchroner Karzinome in Klammern hinzugefügt. Dabei werden papilläre Karzinome (invasiv und nicht invasiv) und nicht papilläre invasive Karzinome gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher In-situ-Karzinome wird durch den Zusatz »is« angezeigt. Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mikrometastasen (2 mm) durch Zusatz von »mi« zu pN oder pM angegeben werden. Isolierte (disseminierte) Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien werden mit »i« gekennzeichnet (UICC 1993).

19.4

Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

G. Lümmen, D. Jocham, C. Stief, H. Rübben 19.4.1 Therapieziele

In der Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms wird ein tumorfreies Überleben, möglichst unter Erhalt einer funktionsfähigen Harnblase, angestrebt.

19.4.2 Therapiekonzept

Die Therapiekonzepte sind abhängig vom Tumorstadium und dem Differenzierungsgrad des Tumors, die zusammengenommen die Progressionswahrscheinlichkeit des Tumors bedingen. Durch die transurethrale Resektion des Blasentumors wird eine Diagnosestellung möglich bei gleichzeitig kompletter Resektion des Tumors. Zeigt die histopathologische Beurteilung eine Infiltration oder einen mäßiggradig (G2) oder schlecht differenzierten (G3) Tumor oder ist die Resektion zystoskopisch nur fraglich vollständig, erfolgt eine Nachresektion nach 1–4 Wochen, wenn nicht ohnehin die Indikation zur Zystektomie gegeben ist. Im Anschluss an eine TUR-B kann sich eine adjuvante intravesikale Behandlung anschließen. Die Wirksamkeit

19

316

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

der intravesikalen Therapie beschränkt sich auf die Reduktion der Rezidivhäufigkeit um 20 bis maximal 40% und eine Verlängerung des rezidivfreien Intervalls. Eine Senkung des Progressionsrisikos ist für die intravesikale Chemotherapie nicht belegt und für die BCG-Behandlung fraglich. Zur Rezidivprophylaxe gibt es kein Zytostatikum der 1. Wahl; üblich sind in Deutschland Mitomycin-C und Doxorubicin sowie zur Immuntherapie die BCGStämme Connaught, Tice und RIVM. Die Indikation zur Rezidivprophylaxe stellt sich in der Regel nicht bei vollständig resezierten primären pTa G1Karzinomen. Bei diesen Tumoren besteht nahezu kein Risiko einer Tumorprogression oder Metastasierung, die Prognose der Patienten wird durch das Auftreten eines Rezidivs nicht verschlechtert. Patienten mit häufig rezidivierenden pTa-Tumoren oder pT1 G1–2-Tumoren können einer adjuvanten Behandlungsmaßnahme zugeführt werden. Patienten mit einem primären pT1 G3-Karzinom oder rezidivierenden pT1 G2-Tumoren weisen ein hohes Risiko der Tumorprogression und Metastasierung auf. Aus diesem Grund sollten diese Patienten bei Nichtansprechen der Instillationsbehandlung innerhalb von 3 Monaten der radikalen Zystektomie zugeführt werden. Die radikale Zystektomie beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom sollte vor dem Hintergrund fehlender prospektiver randomisierter Studien Patienten mit einem hohen Risiko der Tumorprogression vorbehalten bleiben. Dies sind Patienten mit rezidivierenden T1 G2-Tumoren und Patienten mit Tis sowie T1 G3-Tumoren, die unter einer topischen Therapie nach vollständiger TUR innerhalb von 3 Monaten nicht in eine komplette Remission zu überführen sind. Die Radiochemotherapie ist der alleinigen Radiotherapie überlegen und stellt für ein hochselektioniertes Patientengut (R0-Resektion, Blasenkapazität >500 ml) ein alternatives Verfahren dar.

19.4.3 Transurethrale Tumorresektion (TUR)

Indikationen

19

Die Indikation zur transurethralen Tumorresektion (TUR) besteht beim Primärtumor und beim Tumorrezidiv einerseits als kurativer Ansatz und andererseits in der Bestimmung des lokalen Tumorstadiums. Bei der TUR werden der Exophyt, dann die Tumorbasis inklusive Blasenwandmuskulatur und die Tumorränder getrennt reseziert und histopathologisch diagnostiziert. Dies ermöglicht eine Beurteilung des Tumors sowie der benachbarten Areale im Hinblick auf eine Tumorinfiltration und begleitende Dysplasien. Zeigt die histopathologische Beurteilung eine Infiltration oder einen mäßiggradig (G2) oder schlecht differenzierten (G3)

Tumor oder ist die Resektion zystoskopisch nur fraglich vollständig, erfolgt eine Nachresektion nach 1–4 Wochen, wenn nicht ohnehin die Indikation zur Zystektomie gegeben ist.

Therapieresultate Die Therapieresultate einer alleinigen TUR lassen Unterschiede im Hinblick auf die 5-Jahres-Überlebensrate, Metastasierungs-, Progressions- und Rezidivrate in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des Tumors erkennen (⊡ Tab. 19.5–19.7). Patienten mit oberflächlichen Blasentumoren stellen demzufolge kein einheitliches Kollektiv dar, sondern weisen in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad des Tumors eine deutlich unterschiedliche Prognose auf. Die korrigierten Überlebensraten der Patienten mit nicht invasiven oder gut- bis mittelgradig differenzierten Tumoren (Ta G1–3, T1 G1–2) liegen 5 Jahre nach TUR zwischen 81 und 96%. Eine ungünstigere Prognose zeigen Patienten mit T1 G3-Karzinomen (⊡ Tab. 19.5). In einer Analyse zur Metastasierung superfizialer Blasentumoren wurden 286 Patienten aufgenommen, die folgende Bedingungen erfüllten: histologisch gesichertes Karzinom Ta/T1 G1–3, Entwicklung mindestens eines Rezidivs des gleichen oder eines günstigeren Stadiums als der Primärtumor, fehlende lokale Tumorprogression. So wurde eine Unterschätzung des Ausgangsstadiums unwahrscheinlich gemacht. Eine Lymphknoten- oder Fernmetastasierung kann daher dem Ausgangsstadium des Tumors zugeschrieben werden. Die Analyse zeigt, dass nicht invasive Tumoren (pTa), gleichgültig welcher Differenzierung, in weniger als 1% der Fälle zur Metastasierung führen: 99,3% dieser Patienten überlebten 5 Jahre metastasenfrei; alle Patienten wurden ausschließlich durch eine transurethrale Resektion behandelt. Demgegenüber ist bei einer Infiltration in die Lamina propria mit einer Metastasierung in 14–22% der Fälle zu rechnen. Bei der Mehrzahl der Low-risk-Tumoren (Ta G1) entwickelt sich eine Metastasierung nicht primär, sondern ist die Folge einer lokalen Tumorprogression. Daher ist das zentrale Problem dieser Patientengruppe das progrediente Rezidiv, das nach alleiniger TUR 4% beträgt. Bei T1 G1–2-Tumoren steigt die Rate der progredienten Rezidive auf 19% (⊡ Tab. 19.5). Das Auftreten der Tumorprogression verschlechtert die Prognose der Patienten, vor allem in der Gruppe der T1 G3-Tumoren (⊡ Tab. 19.6). Wie aus den Resultaten zur alleinigen TUR hervorgeht, lassen sich verschiedene Tumorentitäten mit unterschiedlicher Prognose hinsichtlich der Überlebensrate, der Progressions- und Metastasierungswahrscheinlichkeit erkennen. Sind die Behandlungsergebnisse für den gut

317 19.4 · Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

differenzierten, die Lamina propria nicht infiltrierenden pTa-Tumor gut, so ist die TUR als alleinige Maßnahme für schlecht differenzierte, die Lamina propria infiltrierende Blasentumoren nicht ausreichend. ⊡ Tab. 19.5. Korrigierte 5-Jahres-Überlebensraten und Progression von Patienten mit primären oberflächlichen Blasenkarzinomen in Abhängigkeit von Infiltrationstiefe und Differenzierungsgrad nach TUR (RUTT 1985) Stadium

Patienten (n)

5-Jahres-Überlebensrate (%)

Progression (%)

pT a G1–2

1685

96

4,1

pT 1 G1–2

596

81

18,8

pT 1 G3

437

64

31,4

⊡ Tab. 19.6. Korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit oberflächlichen Harnblasenkarzinomen (pTa/pT1) in Abhängigkeit von der Tumorprogression Stadium

Patienten (n)

5-Jahres-Überlebensrate (%) Progression Ja

Nein

pTa G1–2

1685

93

95

pT1 G1–2

485

79

83

pT1 G3

365

39

68

Insbesondere die T1 G3-Tumoren haben ein erhebliches Risikopotenzial. Im Rahmen des Harnwegstumorregisters Essen ist der Langzeitverlauf nach alleiniger transurethraler Resektion von T1 G3-Harnblasenkarzinomen dokumentiert. Im Vergleich zur allgemeinen Lebenserwartung zeigt sich ein Unterschied von 40% zu Ungunsten der Blasenkarzinompatienten. Der Kurvenverlauf zeigt deutlich, dass dieser Unterschied quoad vitam bereits im Zeitraum nach 3 Jahren eintritt und hier abgeschlossen ist. Dies bedeutet, dass sich das Schicksal der Patienten innerhalb der ersten 2–3 Jahre nach Diagnosestellung entscheidet (⊡ Abb. 19.10). Stratifiziert man die Therapieergebnisse nach den verschiedenen Altersgruppen, so findet sich kein signifikanter Unterschied. Bei der höheren Lebenserwartung jüngerer Patienten (≤60 Jahre) muss das Risiko einer tumorbedingen Todesrate von mehr als 30% besonders kritisch bewertet werden. ⊡ Tab. 19.8 zeigt die Rezidivhäufigkeit oberflächlicher Harnblasenkarzinome in Korrelation zum Therapieverfahren.

Indikation zur Re-TUR Die Rate positiver Nachresektate ist abhängig vom Operateur (Brausi et al. 2002), vom Rezidivstatus, der Multiplizität und dem Tumorstadium (Herr 1999; Dalbagni et al. 2002). Ein Residualtumor fand sich in kleinen Serien bei bis zu 90% der nachresezierten Patienten (⊡ Tab. 19.9). Eine große Studie der EORTC berichtet über Residualtumoren in 3–46% der Fälle (Brausi et al. 2002).

⊡ Tab. 19.7. Korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom in Abhängigkeit von der Rezidivhäufigkeit Stadium

Patienten (n)

5-Jahres-Überlebensrate (%) Rezidiv Ja

Nein

pTa G1–2

1685

94

94

pT1 G1–2

485

80

81

pT1 G3

365

53

73

⊡ Abb. 19.10. Harnblasenkarzinom T1 G3 (n=404): korrigiertes Überleben nach alleiniger TUR

⊡ Tab. 19.8. Rezidivhäufigkeit oberflächlicher Harnblasenkarzinome in Korrelation zum Therapieverfahren (RUTT 1985) Therapie

TUR Blasenwandteilresektion

Patienten (n)

Rezidivhäufigkeit nach 5 Jahren (%) pTa G1

pT1 G2–3

1353

52

78

285

48

60

19

318

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.9. Häufigkeiten von Residualtumoren bei nachresezierten Patienten (1nur T1-Tumoren) Ta/T1 (n)

Residualtumor (n)

Autor

151

14

Dalbagni et al. 2002

110

40

Schips et al. 2002

3-46%

Brausi et al. 2002 a

96

72

Herr et al. 1999

461

20

Klän et al. 1991

2410

a

Nur Brausi gibt die Zahlen in Prozent an, die anderen Autoren in n.

Die Indikation zur Re-TUR besteht bei T1-Tumoren sowie bei Ta-Tumoren, wo eine komplette Tumorresektion in der Erstresektion nicht möglich war (Otto et al. 2003).

19.4.4 Radikale Zystektomie

Indikationen Die radikale Zystektomie sollte vor dem Hintergrund fehlender prospektiver randomisierter Studien Patienten mit einem hohen Risiko der Tumorprogression vorbehalten bleiben. Dies sind Patienten mit rezidivierenden T1 G2Tumoren und Patienten mit Tis sowie T1 G3-Tumoren, die unter einer topischen Therapie nach vollständiger TUR innerhalb von 3 Monaten nicht in eine komplette Remission zu überführen sind.

19

Therapieresultate Wie aus den Daten des Harnwegstumorregisters Essen hervorgeht, beträgt die korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit primären oberflächlichen Blasenkarzinom Ta 96%, bei T1 G1/2-Tumoren 81% und bei T1 G3-Tumoren 64% nach alleiniger TUR. Eine hohe Tumorprogressionsrate haben somit Patienten mit pT1 G3Tumoren. 36% der Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumor. Die Häufigkeit der Metastasierung bei Patienten mit pT1 G3-Tumoren, die mindestens ein Rezidiv des gleichen oder eines günstigeren Stadiums als der Primärtumor aufweisen, beträgt 22%. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch die Untersuchung von Kaubisch et al. (1991), die eine Tumorprogressionsrate von 50% bei Patienten mit pT1 G3-Tumoren feststellten. Die korrigierte 3-Jahres-Überlebensrate in diesem Kollektiv betrug 50% (⊡ Tab. 19.10). Herr (2000) berichtet von 125 Patienten mit pT1 G3-Tumoren über

einen Zeitraum von 15 Jahren, von denen 39% eine Progression erlitten und 26% tumorspezifisch starben. In einer retrospektiven Analyse untersuchten Smith u. Whitmore (1981) 662 Patienten, die infolge eines Harnblasenkarzinoms radikal zystektomiert und pelvin lymphadenektomiert wurden, im Hinblick auf eine lymphogene Metastasierung. 59 der 662 Patienten hatten ein oberflächliches Harnblasenkarzinom (Tis/pTa). Nur 2 von 59 Patienten (3%) hatten eine histologisch nachgewiesene lymphogene Metastasierung. Eine primäre lymphogene Metastasierung bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen (pT1/Tis) ist mit weniger als 5% selten. Malkowicz et al. (1990) führten die radikale Zystektomie bei 81 oberflächlichen Harnblasenkarzinomen durch, die durch transurethrale Tumorresektion und eine topische Therapie nur unzureichend therapiert werden konnten. Die korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit pTa-Tumoren betrug 100%, für pT1-Tumoren 80%, für pT1-Tumoren mit begleitendem Carcinoma in situ 78% und für Patienten mit primärem Carcinoma in situ 85%. Die operativ bedingte Mortalitätsrate lag bei 3%; Smith u. Whitmore (1981) ermittelten eine perioperative Mortalitätsrate von 7% bei insgesamt 662 Patienten. Stöckle et al. (1986) untersuchten im Rahmen einer retrospektiven Analyse den Einfluss der radikalen Zystektomie nach Erstnachweis eines oberflächlichen Harnblasenkarzinoms pT1 auf die 5-Jahres-Überlebensrate. Hierbei zeigt sich eine korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate von 89% bei 55 Patienten mit histologisch nachgewiesenen Harnblasenkarzinomen pT1. Die im Rahmen der radikalen Zystektomie durchgeführte pelvine Lymphadenektomie zeigte nur bei 2% der Patienten eine generalisierte Erkrankung mit einem Lymphknotenbefall. Die Resultate entsprechen den Ergebnissen von Smith u. Whitmore. Stöckle et al. korrelierten daraufhin die 5-JahresÜberlebensrate nach Zystektomie und Erstnachweis eines Harnblasenkarzinoms pT1 mit den Resultaten einer verzögerten Zystektomie, die nach Auftreten eines Rezidivs eines pT1-Harnblasenkarzinoms durchgeführt wurde. Auf diese Gruppe entfielen 18 Patienten. Die korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate betrug nur 60%. Über vergleichbare Ergebnisse berichtet Herr (2001), der den Einfluss einer frühzeitigen Zystektomie (innerhalb der ersten 2 Jahre nach Erstdiagnose eines T1 G3Tumors) mit einer verzögerten Zystektomie (nach 2 Jahren nach Erstdiagnose) hinsichtlich des Überlebens verglich. Patienten, die nach initialer BCG-Therapie ein oberflächliches Harnblasenkarzinomrezidiv entwickelt hatten, überlebten nach einer medianen Nachsorge von 96 Monaten nach frühzeitiger Zystektomie in 92% der Fälle im Vergleich zu 56% der verzögert zystektomierten Patienten. Diejenigen Patienten, die nach initialer BCG-

319 19.4 · Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

⊡ Tab. 19.10. Tumorprogression und korrigierte 3-Jahres-Überlebensrate (3-JÜR) bei Patienten mit pT1-Harnblasenkarzinom nach alleiniger TUR. (Nach Kaubisch et al. 1991) Stadium

Patienten (n)

pT1 G1

10

pT1 G2 pT1 G3

Tumorprogression (%)

Korrigierte 3-JÜR (%)

Nachsorge (Monate)

0

100

78

23

22

62

78

18

50

50

78

Therapie einen Tumorprogress entwickelt hatten, zeigten eine Überlebensrate von 41% der früh zystektomierten gegenüber 18% der verzögert zystektomierten Patienten. Insgesamt ist die Datenlage zur Zystektomie beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom im Vergleich zur TUR und adjuvanter topischer Therapie hinsichtlich des tumorfreien Überlebens nicht eindeutig. Das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben lag nach Einsatz einer konsequenten Maintenance-Therapie mit BCG bei 80 bzw. 88% (Serretta et al. 2004; Patard et al. 2001), wobei in einzelnen Untersuchungen wie von Thalmann et al. (2004) über eine mit 69% deutlich geringere 5-JahresÜberlebensrate berichtet wurde. Hinsichtlich der Zystektomie sind die Daten ebenfalls variabel. Die Untersuchungen von Stein et al. (2001) belegen bei 402 Patienten, die mit oberflächlichen Harnblasenkarzinomen zystektomiert wurden, ein 5-Jahreskrankheitsfreies Überleben von 83% bei einer perioperativen Mortalität von 2,8%.

19.4.5 Blasenteilresektion

Bei der Blasenteilresektion wird der Blasentumor mit einer umgebenden Blasenmanschette, die gesamte Blasenwand miterfassend, durch Schnittoperation entfernt. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Blasenteilresektion beträgt für pTa-Tumoren annähernd 100%, für pT1-Tumoren 79% (Brannan et al. 1978; Cummings et al. 1978). Eine aktuelle Arbeit belegt diese Daten, in der das 5-Jahre-krankheitsfreie Überleben für Patienten mit einem maximal pT1-Tumor mit 100% angegebenen wird (Holzbeierlein et al. 2004). Im Rahmen einer retrospektiven Analyse des Harnwegstumorregisters Essen ist die Blasenteilresektion mit der transurethralen Tumorresektion bei Patienten mit oberflächlichen Harnblasenkarzinomen verglichen worden (⊡ Tab. 19.8). Der offensichtliche Vorzug der Blasenteilresektion in der Gruppe der T1-Karzinome ist am ehesten durch die verbesserte diagnostische Treffsicherheit im Vergleich zur TUR zu erklären. Aufgrund der verbesserten transurethralen Resektionstechnik und der zu erwartenden Rezidivhäufigkeit, die

durch die Blasenteilresektion nicht eingeschränkt werden kann, besteht heute nahezu keine Indikation für diese Therapiemaßnahme, allenfalls beim solitären Tumor am Blasendach oder als Divertikulektomie beim Divertikelkarzinom.

19.4.6 Strahlentherapie und

Radiochemotherapie Die perkutane Hochvoltstrahlentherapie hat sich zur Rezidivprophylaxe und zur Verbesserung der Überlebensraten nicht durchgesetzt; randomisierte Studien fehlen (Varkarakis 1974; Rübben et al. 1984). Selbst unter Berücksichtigung einer Selektion prognostisch ungünstiger Patienten zu Lasten der Strahlentherapie ist ein Vorteil der adjuvanten perkutanen Strahlentherapie nicht erkennbar. Die korrigierte 3-Jahres-Überlebensrate ist im Vergleich zur alleinigen transurethralen Tumorresektion nicht signifikant unterschiedlich (Rübben et al. 1984). Die interstitielle Strahlentherapie durch Radiumimplantation konnte die korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate nicht signifikant verbessern; sie beträgt 80% nach Strahlenbehandlung und 73% nach alleiniger TUR (WerfMessing u. van der Hop 1981). Randomisierte Vergleiche fehlen. Diese Form der Strahlentherapie hat sich trotz der günstigen Therapieresultate, offensichtlich bedingt durch die geringe Praktikabilität, an anderen Zentren nicht durchsetzten können. Im randomisierten Vergleich ist die definitive Strahlentherapie der Radiochemotherapie unterlegen. Die Radiochemotherapie ist ein multimodales, auf Organ- und Funktionserhalt zielendes Konzept, das hohe Aussicht auf einen Blasenerhalt ermöglicht und im nicht randomisierten Vergleich zur Zystektomie quo ad vitam mit 10–15% schlechter bewertet wird (Coppin et al. 1996).

19.4.7 Lasertherapie

Durch die Laserbehandlung wird der Tumor mittels thermischer Prozesse zerstört. Zur Anwendung kommen da-

19

320

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

bei Neodym:YAG-Laser. In der Regel geschieht die Laserapplikation endoskopisch transurethral. In einem randomisierten Vergleich zwischen TUR und Lasermonotherapie bei kleinen oberflächlichen Tumoren konnte die Rezidivhäufigkeit in den vorbehandelten Arealen nach Laserbehandlung von 32% auf 5% gesenkt werden (Laser: n=62; TUR: n=60). Die Rezidivhäufigkeit in nicht laserbehandelten Arealen war vergleichbar (20% versus 22%) (Beisland u. Seland 1986). Die dargestellte Laserbehandlung hat sich in der Therapie oberflächlicher Harnblasenkarzinome nicht etabliert. Eine Weiterentwicklung, abgeleitet aus der photodynamischen Diagnostik, stellt die photodynamische Therapie dar, welche sich in der experimentellen Prüfung befindet (Berger et al. 2003; Manyak et Ogan 2003).

19.4.8 Intravesikale Instillationstherapie

Die adjuvante Behandlung nach TUR sollte das Tumorrezidiv verhindern. Adjuvante Therapiemaßnahmen können eine Chemo-, Immun- oder Lasertherapie sein. Zur Rezidivprophylaxe durch eine lokale Chemo- bzw. Immuntherapie wurden theoretische und experimentelle Grundlagen gelegt. Für die Erklärung der Rezidivhäufigkeit stehen 3 Hypothesen in der Diskussion: ▬ Koinzidenz superfizialer Karzinome mit Präneoplasien (Dysplasien, Carcinoma in situ), ▬ iatrogen bedingte Tumorzellaussaat während der TUR und intraepitheliale Implantation, ▬ fortgesetzte Exposition (bekannte oder unbekannte Karzinogene). Während der Entzug einer unbekannten Karzinogenexposition unmöglich ist, gibt es klinische und experimentelle Belege, dass sich sowohl die Chemo- als auch die Immuntherapie dazu eignen, intraepitheliale Neoplasien (Dysplasien) zu behandeln und die Tumorzellimplantation während der TUR zu reduzieren (Jakse u. Hofstädter 1980; Soloway u. Mattino 1976).

Intravesikale Chemotherapie Indikation Die Indikation zur Rezidivprophylaxe stellt sich in der Regel nicht bei vollständig resezierten primären pTa G1 Karzinomen. Patienten mit häufig rezidivierenden pTaTumoren oder pT1 G1–2-Tumoren können einer intravesikalen Chemotherapie zugeführt werden. Patienten mit einem primären pT1 G3-Karzinom oder rezidivierenden pT1 G2-Tumoren weisen ein hohes Risiko der Tumorprogression und Metastasierung auf. Bei diesen Patienten kann alternativ zur BCG-Therapie eine intravesikale Chemotherapie mit Mitomycin C indiziert sein. Wegen der hohen Progressionswahrscheinlichkeit sollten diese Patienten bei Nichtansprechen der Instillationsbehandlung innerhalb von 3 Monaten der radikalen Zystektomie zugeführt werden. Therapieresultate der alleinigen intravesikalen Chemotherapie Ein Wirksamkeitsbeleg für intravesikal angewandte Chemotherapeutika konnte durch die topische Anwendung von Thiotepa, Mitomycin, Doxorubicin und Epodyl in der Behandlung nicht komplett resezierter, oberflächlicher Harnblasentumoren erbracht werden. Die Rate kompletter Remissionen beträgt für Thiotepa 47–55%, für Mitomycin 35–74%, für Doxorubicin 20–70% und für Epodyl 30–59% (⊡ Tab. 19.11). Es besteht kein signifikanter Unterschied der Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit vom verwandten Chemotherapeutikum. Ein Chemotherapeutikum der 1. Wahl zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Blasenkarzinome lässt sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten (⊡ Tab. 19.12). Die Ergebnisse zur intravesikalen Gabe von Gemcitabine sind in Phase-I- und -II-Studien vielversprechend. Hier zeigten auch BCG-refraktäre Tumoren ein Ansprechen (Serretta et al. 2004; Dalbagni et al. 2002). TUR + adjuvante intravesikale Chemotherapie Die Wirksamkeit einer adjuvanten intravesikalen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen transurethralen Tumorresektion ist durch prospektiv randomisierte Studien

⊡ Tab. 19.11. Remission oberflächlicher Harnblasenkarzinome Ta-1 nach intravesikaler Chemotherapie in therapeutischer Absicht (ohne Tumorresektion)

19

Substanzen

Patienten (n)

pTa (n)

pT1 (n)

pTis (n)

CR (%)

Literatur

Thiotepa

43

20

11

12

47

Koontz et al. 1981

Mitomycin

33

–

33

–

61

Mishina et al. 1975

Epodyl

49

5

7

37

30

Fitzpatrick et al. 1979

Doxorubicin

24

–

–

24

29

Edsmyr et al. 1984

CR = komplette Remission.

321 19.4 · Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

⊡ Tab. 19.12. Vergleich verschiedener Chemotherapeutika untereinander Substanzen

Patienten (n)

Nachsorge (Monate)

Literatur

24a

Kurth et al. 1984

48a

Llopis et al. 1985

36a

Martinez-Pineiro 1990 b

12a

Ferraris et al. 1986

Doxorubicin

86

36

Epodyl

85

30

Thiotepa Doxorubicin

65 184

Cisplatin

a

Rezidive (%)

75 60

Doxorubicin

53

43

Thiotepa

56

36

Doxorubicin

44

16

Doxorubicin+ Mitomycin

44

18

Statistisch nicht signifikant

untersucht worden. Die Untersuchungen der EORTC, des MRC und der Essener Arbeitsgruppe (Krege et al. 1996) haben einen signifikanten Vorteil der Chemorezidivprophylaxe gezeigt. Das Intervall bis zum Auftreten des ersten Rezidivs ist im Rahmen der topischen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen transurethralen Tumorresektion verlängert. In einer randomisierten Untersuchung der EORTC erfolgte der Vergleich einer frühzeitigen Instillation (am Tag der Resektion) mit der verzögerten Instillation (7–15 Tage nach Tumorresektion). In einem 2. randomisierten Vergleich wurde die kurzzeitige Instillationsbehandlung über 6 Monate mit der 12-monatigen Behandlung verglichen. Bei einer mittleren Nachsorgezeit von 4 Jahren erfolgte eine Auswertung der Zielgrößen Zeit bis zum Rezidiv, Tumorprogression und Überleben. Erwartungsgemäß war kein Einfluss einer wie auch immer gearteten Instillationsbehandlung auf die Tumorprogression und das Überleben erkennbar. Ebenso war die Entwicklung von Fernmetastasen durch die intravesikale Behandlung nicht beeinflusst. Das Rezidivverhalten konnte durch den frühzeitigen Instillationsbeginn signifikant günstig beeinflusst werden. In diesem Fall ist eine Fortführung der Instillationsbehandlung über 6 Monate hinaus nicht erforderlich (Bouffioux et al. 1995; Pawinski et al. 1996). Im Rahmen einer Metaanalyse der EORTC und MRC erfolgt im Vergleich zur alleinigen transurethralen Tumorresektion anhand randomisierter Studien die Prüfung der topischen Behandlung auf Tumorprogression, Fernmetastasen, Überleben und tumorbedingtem Tod. Hinsichtlich dieser Zielgrößen zeigt auch die Metaanalyse keinen Einfluss einer topischen Therapie auf den Tumorprogress (Pawinski et al. 1996).

In ⊡ Tab. 19.13–19.15 sind randomisierte Studien mit Gruppengrößen von mehr als 40 Patienten aufgelistet, die zu den verschiedenen Fragestellungen Vergleiche zeigen. Als Applikationszeitpunkt wird, falls operationstechnisch möglich, die intravesikale Zytostatikaapplikation im direkten Anschluss an die TUR (EORTC-Guidlines) empfohlen (Tolley et al. 1996; Oosterlinck et al. 1993). Eine aktuelle Metaanalyse zur Frühinstillation wertet 7 randomisierte Studien mit 1476 Patienten, in der die alleinige TUR mit einer TUR und anschließender einmaliger Instillation (Epirubicin, Mitomycin C, Thiotepa oder Pirarubicin) verglichen wurde, aus. Die Rezidivrate konnte durch die Frühinstillation von 48% auf 37% gesenkt (p=<0,0001) werden. Damit reduziert die Frühinstillation das relative Rezidivrisiko um 39% gegenüber einer alleinigen TUR. Dies traf primär sowohl für Patienten mit solitären wie multiplen Tumoren zu. Im weiteren Verlauf zeigte sich in der Patientengruppe mit multiplen Tumoren jedoch eine mit 65% deutlich höhere Rezidivrate als 36% bei Patienten mit solitären Befunden (Sylvester et al. 2004), sodass eine einmalige Instillation bei multiplen Tumoren nicht empfohlen werden kann. Der Effekt einer alleinigen Frühinstillation auf die Senkung der Rezidivrate tritt nach Solsona und Mitarbeitern in den ersten 2 Jahren auf, bei längerer Nachbeobachtung der Behandlungsgruppen ist die Rezidivrate gleich (Solsona et al. 1999). Pharmakologische Besonderheiten unter Berücksichtigung der Harnblasenentleerung und Alkalisierung des Urins im Zusammenhang mit einer MMC-Applikation bedürfen der Berücksichtigung. Die Arbeitsgruppe um Au (Au et al. 2001) hat unter diesen Aspekten die rezidivfreie Zeit um 15 Monate verlängern können (⊡ Tab. 19.16).

19

322

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.13. Vergleich verschiedener Chemotherapeutika gegen TUR allein Substanzen

a b

Patienten (n)

Rezidive (%)

Mitomycin (1 x)

57

16

TUR allein

64

34

Doxorubicin (27 x)

88

57

Doxorubicin (12 x)

91

55

Doxorubicin (1 x)

89

61

Thiotepa

105

65

TUR allein

104

74

ADM (1 x)

84

21

TUR allein

86

47

Literatur Solsona et al. 1999

Rübben et al. 1988 60a

60a

Schulmann et al. 1982

36

Okamura et al. 2002

Statistisch nicht signifikant. Prozentuale Angabe der Frührezidive, kein Unterschied nach 2 Jahren!

⊡ Tab. 19.14. Vergleiche frühzeitig vs. verzögert und langfristig vs. kurzfristige Therapie. (Nach Bouffioux et al. 1996) Mitomycin/ Doxorubicin

Patienten (n)

Rezidivrate

Nachsorge (Monate)

Früh, kurza

160

0,23

48

Früh,

langb

150

0,25

48

c

Verzögert, kurz

154

0,33

48

Verzögert, langd

153

0,22

48

a

Sofortiger Instillationsbeginn, 6 Monate Therapie. Sofortiger Instillationsbeginn, 12 Monate Therapie. c 7–14 Tage nach TUR-Beginn, 6 Monate Therapie. d 7–14 Tage nach TUR-Beginn, 12 Monate Therapie. b

19

Nachsorge (Monate)

b

Intravesikale Chemotherapie und Hyperthermie Eine mögliche Verbesserung besteht in der Kombination von intravesikaler Chemotherapie und Hyperthermie. Die Kombinationsbehandlung verbessert das 2 Jahre krankheitsfreie Intervall im randomisierten Vergleich von 32 auf 80% (Colombo et al. 2001; ⊡ Tab. 19.17). Über vergleichbare Daten berichtet die Arbeitsgruppe um van der Heijden (van der Heijden et al. 2004), die ein 2-Jahreskrankheitsfreies Intervall von 75% angeben. Eine weitere mögliche Verbesserung besteht in der Kombination intravesikaler Chemotherapie und einem elektromotiven Transport. Im Vergleich zum passiven Transport von Mitomycin erzielte der aktive elektromotive Transport signifikant höhere komplette Remissionsraten (Di Stasi et al. 2003).

Immuntherapie Indikationen Patienten mit einem primären pT1 G3-Karzinom oder rezidivierenden pT1 G2-Tumoren weisen ein hohes Risiko der Tumorprogression und Metastasierung auf. Bei diesen Patienten ist offenbar eine BCG-Therapie sinnvoller als eine Chemotherapie. Wegen der hohen Progressionswahrscheinlichkeit sollten diese Patienten bei Nichtansprechen der Instillationsbehandlung innerhalb von 3 Monaten der radikalen Zystektomie zugeführt werden. Therapieresultate Vergleichbar zur intravesikalen Chemotherapie ist für die Immuntherapeutika BCG und α-Interferon die prinzipielle Wirksamkeit dieser Substanzen nach Instillation in therapeutischer Absicht, d. h. bei noch vorhandenem Tumor, geprüft worden. Durch BCG-Behandlung lassen sich zu 59–83% komplette Remissionen nachweisen; die Rate kompletter Remissionen nach Instillation von α-Interferon beträgt konzentrationsabhängig bis zu 40% (⊡ Tab. 19.18, 19.19). Die gentechnische Herstellung von Interferonen ermöglicht die Bereitstellung dieser Zytokine in ausreichender Menge auch zur topischen Instillation. Die Rezidivhäufigkeit nach Gabe von α-Interferon beträgt 60–81%; der Therapieversuch mit β- oder γ-Interferon führt in 95–100% der Fälle zum Tumorrezidiv. Aufgrund von Phase-II-Studien ist eine endgültige Stellungnahme somit nicht möglich (⊡ Tab. 19.19). Der Beleg der prinzipiellen Wirksamkeit der Immuntherapeutika in der Behandlung des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms fehlt bislang für Keyhole-LimpetHaemocyanin (KLH).

323 19.4 · Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

⊡ Tab. 19.15. Einfluss einer adjuvanten topischen Chemotherapie auf die Tumorprogression. astatistisch nicht signifikant Substanzen

Patienten (n)

Progression (%) a

TUR

45

7

Thiotepa

45

9

ADM (1x)

82

12

Literatur

60

Prout et al. 1983

60

Rübben et al. 1988

60

Kurth et al. 1989

a

ADM (12x)

79

16

ADM (27x)

59

11

TUR

72

10 a

Doxorubicin

180

12

Epodyl

169

12

TUR

171

11

MMC

502

12

TUR

73

18

ADM

443

14

TUR

255

6

EPI

443

4

TUR

174

8

Thiotepa

370

9

⊡ Tab. 19.16. Einfluss der Mitomycin-Dosis, Alkalisierung und Blasenentleerung auf die rezidivfreie Zeit. (Nach Au et al. 2001)

a

Nachsorge (Monate)

Pawinski et al. 1996

Pawinski et al. 1996

Pawinski et al. 1996

Pawinski et al. 1996

⊡ Tab. 19.17. Einfluss der Hyperthermie (HT) auf die Wirkung der intravesikalen Chemotherapie. (Nach Colombo et al. 2001)

Patienten (n)

Zeit bis Rezidiv (Monate)

Patienten (n)

2 Jahre NED (%)

MMC [40 mga]

119

44

MMC

41

32

MMC [20 mg]

111

29

MMC + HT

43

80

6-mal wöchentlich, Alkalisierung, Blasenentleerung.

⊡ Tab. 19.18. Remission oberflächlicher Blasenkarzinome (pTa/pT1) nach intravesikaler Immuntherapie in therapeutischer Absicht Substanzen

Patienten (n)

Komplette Remissionen (%)

Keine Remissionen

Literatur

BCG

13

69

31

Haaf 1986

BCG

17

59

41

Morales et al. 1981

BCG

12

83

17

Brosman 1982

IFNα2

16

25

75

Torti et al. 1988

IFNα2

12

8

50

Ackermann et al. 1988

IFNα2

10

40

60

Schmitz-Dräger et al. 1986

⊡ Tab. 19.19. Einsatz von Interferon zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome (pTa/pT1) im Rahmen von Phase-III-Studien Substanz

Patienten (n)

CR (%)

Literatur

IFNα2

10

40

Schmitz-Dräger et al. 1986

IFNα2

16

25

Torti et al. 1988

IFNα2

16

19

Williams et al. 1988

IFNαβ

27

0

Hara 1989

IFNαγ

21

5

Hara 1989

19

324

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.20. Resultate einer Immuntherapie mit BCG zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome (pTa/pT1) im Vergleich zur alleinigen transurethralen Tumorresektion

19

Substanzen

Patienten (n)

Rezidive (%)

Nachsorge (Monate)

Autoren

TUR allein

38

43

67

Sarosdy u. Lamm 1989

BCG-Pasteur

48

20

TUR allein

43

95

24

Pinsky et al. 1985

BCG-Pasteur

43

75

TUR allein

74

45

12

Aso et al. 1995

Lactobacillus casei

71

21

Kontrollierte Studien zur intavesikalen Therapie mit BCG zeigen eine Senkung der Rezidivrate im Vergleich zur alleinigen TUR. Die Rezidivhäufigkeit kann durch die Anwendung von BCG um 20–32% gesenkt werden (⊡ Tab. 19.20). Die Studie von Netto u. d’Ancona zur unterschiedlichen BCG-Applikation zeigt eine höhere Rezidivhäufigkeit nach oraler BCG-Verabreichung im Vergleich zur intravesikalen BCG-Therapie. Der Studie fehlt eine Kontrollgruppe (Netto u. d’Ancona, 1990). Die Wirksamkeit einer Therapie mit KLH im Vergleich zur alleinigen TUR wird derzeit geprüft. Im Rahmen der Zwischenauswertung besteht eine signifikante Verlängerung des rezidivfreien Intervalls der mit KLH behandelten Patienten (⊡ Tab. 19.21). Mehrere Studien zeigen einen Vorteil im Hinblick auf die Senkung der Rezidivrate nach Immuntherapie. Die prospektiv randomisierte Phase-III-Studie von Debruyne et al. (1988) hat hingegen keinen Vorteil der BCG-Therapie im Vergleich zur Mitomycin-Therapie erbracht. Die kontroverse Datenlage wurde in Metaanalysen ausgewertet. Hier zeigt sich ein Vorteil für die BCG-Therapie im Hinblick auf das rezidivfreie Intervall zur TUR allein (Shelley et al. 2001) sowie im Vergleich zur adjuvanten intravesikalen Chemotherapie (Böhle et al. 2003), zumindestens bei Hochrisiko-Ta/T1-Tumoren (Shelley et al. 2004). Eine BCG-Therapie bei Patienten mit einem Tumor mit niedrigem und intermediärem Risko zeigte in der Metaanalyse von Sylvester und Mitarbeitern im Vergleich zu Mitomycin-C keinen Vorteil, es sei denn, die BCGTherapie wurde als Erhaltungstherapie durchgeführt. Dabei entwickeln die Patienten allerdings eine signifikant höhere Nebenwirkungsrate (Sylvester et al. 2002). Herr et al. (1988) untersuchte den Einfluss der Therapie mit BCG (Stamm: Pasteur) auf die Tumorprogressionsrate oberflächlicher Harnblasenkarzinome im Vergleich zur alleinigen TUR. Dabei zeigte sich in der Kontrollgruppe eine höhere Rate muskelinvasiver Tumorrezidive (33% versus 14%).

⊡ Tab. 19.21. Einfluss von KLH auf das rezidivfreie Intervall im Vergleich zur TUR allein (ICO 59601 S) Patienten (n)

Rezidive (%)

Zeit bis Rezidiv

TUR

44

48

159 Tage

+KLH

47

47

238 Tage

Eine Metaanalyse der EORTC bewertet unter Berücksichtigung von 24 randomisierten Studien den Einfluss von BCG auf die Tumorprogression (Sylvester et al. 2002). 260 von 2658 BCG-therapierten Patienten wurden progredient (9,8%) im Vergleich zu 304 von 2205 Kontrollpatienten (13,8%). Die Anzahl der zu applizierenden BCG-Kurse wird kontrovers diskutiert. Kavoussi et al. (1988) wiesen für oberflächliche Harnblasenkarzinome (pTa/pT1), für Carcinomata in situ und für Residualtumoren die Steigerung der Anzahl kompletter Remissionen durch Gabe eines 2. BCG-Kurses nach (⊡ Tab. 19.22). Die Immuntherapie mit BCG ist durch die Erhaltungstherapie verbessert worden (⊡ Tab. 19.23). Eine prospektiv randomisierte Untersuchung der Southwestern Oncology Group durch Lamm et al. (2000) hat signifikante Vorteile im Hinblick auf die Rezidivrate für die Erhaltungstherapie mit BCG gezeigt. Jedoch wird auch im Rahmen der randomisierten Untersuchung deutlich, dass die Erhaltungstherapie keinen signifikanten Vorteil im Hinblick auf die Progressionsrate und die tumorbedingte Todesrate aufweist. In beiden Behandlungsarmen ist die tumorbedingte Todesrate (korrigierte Todesrate) mit 66 von 193 Patienten bzw. 79 von 192 Patienten größer als 30%. Zudem weist die Erhaltungstherapie im Rahmen dieser Untersuchung schwerwiegende Nebenwirkungen bei 26% der so behandelten Patienten auf (Lamm et al. 2000). Die Daten von Herr et al. (1999) sowie von Kavoussi et al. (1988) zeigen, dass durch eine BCG-Therapie radikale

325 19.4 · Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms der Harnblase (Ta/T1 N0 M0)

⊡ Tab. 19.22. Einfluss eines zweiten BCG-Kurses auf die Rate kompletter Remissionen (CR) oberflächlicher Harnblasenkarzinome (pTa/ pT1/Tis). (Nach Kavoussi et al. 1988) Stadium

Patienten (n)

CR nach1. Kurs BCG (%)

Therapieversager (n)

CR nach 2. Kurs BCG (%)

pTa/pT1

55

36

29

65

Tis

32

37

18

71

⊡ Tab. 19.23. Darstellung der Ergebnisse einer randomisierten Studie zur Maintenancetherapie mit BCG bei Patienten mit Hochrisikoharnblasenkarzinom (Ta/T1). (Nach Lamm et al. 2000) BCG-Maintenance

a

Patienten (n)

NED

DOD

a

Ja

193

97

66

Nein

192

57

79

26% Nebenwirkungen (WHO-Grad 3–4).

Therapiemaßnahmen wie die Zystektomie hinausgezögert werden können. Letztlich wird nur eine prospektiv randomisierte Studie, die die radikale Zystektomie und die BCGInstillation vergleicht, deutlich zeigen, welchen Stellenwert radikale Zystektomie und BCG-Therapie bei der Behandlung des oberflächlichen Hochrisikotumors haben. Zusammenfassend kann in Übereinstimmung mit der EORTC zur BCG Therapie festgestellt werden (van der Meijden et al. 2003): ▬ Obwohl es bereits viele Kenntnisse über den immunmodulierenden Wirkmechanismus von BCG gibt, ist der exakte Wirkmechanismus in seiner gesamten Komplexität noch nicht bekannt. ▬ Die intravesikale Anwendung ist anderen Applikationsformen überlegen. ▬ BCG ist den Zytostatika in der Rezidivprophylaxe bei höherem Nebenwirkungsspektrum geringfügig überlegen. ▬ In einer Metaanalyse ist ein geringfügiger, aber signifikanter Einfluss auf die Tumorprogression belegt. ▬ Eine Erhaltungstherapie ist effektiver, ohne dass ein optimales Schema existiert.

Applikationshinweise zur topischen Chemotherapie Die Chemotherapeutika können zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome (pTa/pT1) in folgender Dosierung angewandt werden: Mitomycin 20–40 mg/20 ml NaCl, Doxorubicin 30– 50 mg/50ml NaCl, Epirubicin 30–80 mg/30 ml NaCl. Die Instillation sollte für 1–2 h in der Blase belassen werden. Festgestellt werden muss, dass die bislang zugelassenen Medikamente zur intravesikalen Chemotherapie Mitomycin und Doxorubicin sind; Epirubicin ist zur intravesikalen Therapie nicht zugelassen.

Empfohlen wird, falls operationstechnisch möglich, die intravesikale Zytostatikaapplikation im direkten Anschluss an die TUR (EORTC-Guidlines; Tolley et al. 1996; Oosterlinck et al. 1993). Bei ausgedehnter Resektion oder Verdacht auf Blasenperforation ist eine Frühinstillation nicht indiziert, da eine Extravasation von z. B. Mitomycin C zu schweren und langwierigen Komplikationen mit extravesikaler Nekrose, sekundärer Perforation und distaler Harnleiterstenose führen kann (Nieuwenhuijzen et al. 2003; Oehlschlager et al. 2003). Eine Fortsetzung der intravesikalen Therapie ergibt sich bei Patienten mit pTa G3, pT1 G2–3 und pTis (falls keine Zystektomie geplant ist), rasch rezidivierenden pTa G2–3- und pT1-Tumoren, Multifokalität des Tumors und Tumoren >3 cm (Tolley et al. 1996; Hinotsu et al. 1999). Die Anwendung erfolgt in der Regel, falls möglich, direkt im Anschluss an die TUR (spätenstens nach 24 h), danach zunächst wöchentlich (oder alle 2 Wochen); anschließend in monatlichen Intervallen. Die Gesamtbehandlungsdauer sollte 6 Monate nicht übersteigen. Nur bei verzögertem Beginn der Therapie sollte die Behandlung über 12 Monate fortgeführt werden (Bouffioux et al. 1995). Applikationshinweise zur adjuvanten Immuntherapie oberflächlicher Blasentumoren mit BCG gestalten sich wie folgt: ▬ Connaught 120 mg/50 ml NaCl, Pasteur 120 mg/50 ml NaCl, ▬ Tice 50 mg/10 ml H2O, RIVM 108 U/50 ml NaCl. Die Applikation erfolgt fühestens 7 Tage nach durchgeführter TUR-B und dann wöchentlich über insgesamt 6 Wochen. Bei einer sich anschließenden Erhaltungstherapie erfolgen die Applikationen über jeweils 3 Wochen einmal wöchentlich in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36.

19

326

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

19.5

Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase

G. Jakse, G. Lümmen 1952 beschrieben Melicow u. Hollowell erstmals exophytische Blasenkarzinome, die in unmittelbarer Umgebung Urothelveränderungen aufwiesen, die als In-situ-Karzinom bezeichnet wurden. In weiterer Folge zeigten Melicow und Hollowell, dass In-situ-Karzinome multifokal in der Harnblase auftreten können. Schließlich waren es Melick u. Naryka (1968) und Melamed et al. (1960), die in Langzeituntersuchungen an kanzerogen exponierten Chemiearbeitern nachwiesen, dass In-situ-Karzinome nach unterschiedlicher Latenzzeit der Ursprung von soliden oder papillären Blasenkarzinomen sind.

al. (1999) nachweisen, dass im Falle einer unbehandelten Dysplasie in etwa 19% ein In-situ-Karzinom oder invasives Karzinom entsteht. Im Gegensatz dazu war es in einer Serie von 1500 Patienten mit oberflächlichen Tumoren nicht möglich, den Einfluss der Dysplasie auf die Tumorprogression nachzuweisen (Milan-Rodriguez et al. 2000). Der Grund für die kontroversen Ergebnisse liegt wahrscheinlich in der diagnostischen Unterscheidung von Dysplasie und In-situ-Karzinom. So zeigten Sharkey u. Sarosdy (1979), dass der lokale Pathologe und der Review-Pathologie in einem hohen Prozentsatz unterschiedlicher Meinung sind. Dieser Unsicherheit trägt die neue Klassifikation des In-situ-Karzinoms Rechnung, da die mittlere (zum Teil) und schwere Dysplasie als In-situKarzinom bezeichnet werden.

19.5.2 Inzidenz 19.5.1 Definition

Das Karzinoma in situ der Harnblase ist ein nicht invasives, nicht papilläres (flaches) Urothelkarzinom (UICC 2002). Mikroskopisch ist es durch Zellen mit großen, irregulären hyperchromatischen Kernen charakterisiert, die die gesamte Dicke des Urothels, aber auch nur Teile davon einnehmen (Epstein et al. 1998). Das In-situ-Karzinom entspricht in seinem morphologischen Aussehen naxh einem Urothelkarzinom von hohem Malignitätsgrad. Es gibt keine Subklassifizierung entsprechend unterschiedlicher Tumorgrade. Die mittlere Dysplasie ist zum Teil und die schwere Dysplasie vollständig in das In-situ-Karzinom aufgegangen (Norming et al. 1992). Diese Veränderung der Definition erschweren die Beurteilung der bisherigen Literatur erheblich. ▬ Primäres In-situ-Karzinom: Kein vorangegangener oder gleichzeitiger exophytischer oder invasiver Blasentumor. ▬ Sekundäres In-situ-Karzinom: Nach Resektion eines sichtbaren Tumors in der Nachsorge diagnostiziert. ▬ Assoziiertes In-situ-Karzinom: Wird gleichzeitig mit einem sichtbaren papillärem oder solidem Blasenkarzinom diagnostiziert. Es sind dabei nicht die Ausläufer oder Randbezirke des sichtbaren Tumors gemeint.

19

Das In-situ-Karzinom muss gegenüber der Dysplasie abgegrenzt werden, da die Bedeutung für die Entwicklung des In-situ-Karzinoms oder des Ta/T1-Tumors und die diagnostische Sicherheit unklar ist. Kiemeney et al. (1994) zeigten, dass Patienten mit In-situ-Karzinom oder Dysplasie in der systematischen Blasenbiopsie eine höhere Tumorprogressionsrate haben als Patienten mit normaler Histologie, wobei das Risiko bei Patienten mit In-situKarzinom am höchsten war. Ähnlich konnten Cheng et

5–19% der Patienten mit einem oberflächlichen Urothelkarzinom weisen ein begleitendes In-situ-Karzinom auf (Kaasinen et al. 2003; Palou et al. 2001). Nur eine geringe Anzahl der In-situ-Karzinome werden als primäre Tumoren diagnostiziert. Die Mehrzahl der Tumoren wird assoziiert mit High-grade-T1-Tumoren bei systematisch entnommener Biopsie und sichtbarer Schleimhautveränderung entdeckt. Das primäre In-situ-Karzinom wird in 17–30% dieser Patienten diagnostiziert (Orozco et al. 1994; Kaasinen et al. 2003; Jakse et al. 2001; Griffiths et al. 2002; De Reijke et al. 2005), während es sich um ein sekundäres und assoziiertes In-situ-Karzinom bei bis zu 42% bzw. Jakse et al. 1980% der Patienten handelt (Herr u. Donat 1999; Kurth et al. 1995; Bollina et al. 1996; Wijkström u. Kaasinen 2999; Witjes et al. 1998). Es besteht eine direkte Korrelation des sekundären In-situKarzinoms mit Tumordifferenzierung und Invasionstiefe des initialen Tumors (Orozco et al. 1994). Die Inzidenz steigt mit dem Tumorgrad des exophytischen Tumors von 6–35% auf 58–65% für Grad-1+2- und Grad-3-Tumoren (Bollina et al. 1996; Wijkström u. Kaasinen 1999). Das sekundäre In-situ-Karzinom wird in der Nachsorge durch Nachweis von Tumorzellen in der Urinzytologie mit nachfolgender systematischer Biopsie entdeckt. Durch die photodynamisch assistierte Zystoskopie wird sich möglicherweise die Anzahl der so entdeckten In-situKarzinome erhöhen.

19.5.3 Klinische Präsentation

Patienten mit primären In-situ-Karzinomen haben als Leitsymptom Pollakisurie, Dysurie und Schmerzen, die suprapubisch oder perineal lokalisiert werden (Jakse et al. 19809) . Eine Makrohämaturie ist bei 25% und eine Mi-

327 19.5 · Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase

krohämaturie bei 17% als einziges Symptom nachweisbar. Jedoch haben 70% der Patienten mit In-situ-Karzinom eine Mikrohämaturie, dieser Befund ist vor allem für die Nachsorge von Bedeutung. Häufig führen die uncharakteristischen Symptome zur Verzögerung der Diagnosestellung. Die häufigsten Fehldiagnosen sind chronische Prostatitis und interstitielle Zystitis. So haben 23% der Männer und 1,3% der Frauen, die wegen einer interstitiellen Zystitis behandelt werden, ein In-situ-Karzinom (Shariat et al. 2005; Utz u. Zincke 1974). Die durchschnittliche Beschwerdedauer bis zur Diagnose beträgt etwa 23 Monate (Jakse et al. 1980). 20–30% der Blasenkarzinompatienten haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits muskelinvasive Tumoren. Viele dieser Patienten berichten über länger dauernde Beschwerden, die jenen gleichen, über die Patienten mit In-situ-Karzinomen berichten. Aus diesem Grund ist bei Patienten mit den oben angeführten Beschwerden der frühzeitige diagnostische Einsatz der Urinzytologie und Zystoskopie gerechtfertigt. Es aber zu beachten, dass das In-situ-Karzinom als unspezifische entzündliche Veränderung imponieren kann oder sich ohne zystoskopisch sichtbare Veränderungen darstellt (Jakse 1999; Kurth et al. 1995). Die photodynamisch assistierte Zystoskopie kann bei diesen Patienten wesentliche zusätzliche Information liefern (Schmidbauer et al. 2004).

19.5.4 Diagnostik

Die Zystoskopie zeigt typischerweise umschriebene, gerötete, einzelne oder multiple, etwas erhabene Blasenschleimhautbezirke (Kurth et al. 1995). Zaak et al. (2002) führten die Fluoreszenzzystoskopie mit anschließender Biopsie von fluoreszenzpositiven Bezirken durch. Die Rate von Dysplasien Grad 2 und In-situ-Karzinomen, die durch die normale Weißlicht-Zystoskopie entdeckt wurden, erhöhte sich um 30% bzw. 53%. Ähnliche Ergebnisse wurden von Schmidbauer et al. publiziert (2004). Die Blasenspülflüssigkeitl, zur Gewinnung eines urinzytologischen Präparates entnommen, zeigt bei mehr als 90% der Patienten mit In-situ-Karzinom Tumorzellen (Brown 2000; Kausch u. Bohle 2001; Lokeswhar u. Soloway 2001; Williams et al. 1996). Dieser hohe Prozentsatz ist jedoch nur zu erreichen, wenn unzureichende Präparate durch neue Proben ersetzt werden (Witjes et al. 1992). Bei 8% der Patienten mit positiver Urinzytologie werden bei endoskopisch unauffälligem Befund In-situ-Karzinome bioptisch nachgewiesen (Jakse et al. 1980). Dieser Prozentsatz wird durch die photodynamisch assistierte Zystoskopie um etwa 25% erhöht (Schellhammer et al. 1995; Zaak et al. 2002). Die Untersuchung des Spontanurins sollte jenen Gruppen vorbehalten werden, die aufgrund ihrer beruf-

lichen Exposition ein signifikantes Blasenkarzinomrisiko haben und sich regelmäßig zur Screeninguntersuchung vorstellen. Es besteht Unklarheit, ob die Untersuchung des Spontanurins oder die Blasenspülflüssigkeit bessere Ergebnisse bringt. Die meisten Untersucher sind sich jedoch einig, dass bei Blasenspülflüssigkeit die Anzahl der Zellen höher und die Klarheit des Präparates besser ist (Esposti u. Zajicek 1972; Koss et al. 1985; Murphy et al. 1981), sodass die Entnahme der Blasenspülflüssigkeit bei erforderlicher Zystoskopie die Methode der Wahl ist. Ob der Einsatz von Urinmarkern als ergänzende Untersuchung die Anzahl der Patienten erhöht, die an einem In-situ-Karzinom erkrankt sind und durch die Urinzytologie detektiert werden, muss in entsprechend konzipierten Studien überprüft werden (Lotan u. Roehrborn 2003). Wegen der geringen Anzahl von In-situ-Karzinompatienten war durch die bisherigen Untersuchungen eine diesbezügliche Ausagen nicht möglich (Ramakumar et al. 1999). HA-Haase, BLCA-4, Telomerase und Urovysion weisen eine hohe Sensitivität auf und sind daher besonders für diese Untersuchungen geeignet (Lotan u. Roehrborn 2003). Die Diagnose des In-situ-Karzinoms wird durch die Blasenschleimhautbiopsie gestellt. Diese kann in Form der Zangenbiopsie erfolgen. Es werden die zystoskopisch auffallenden Areale und Stellen beidseits der Ureterostien, das Trigonum sowie Hinter- und Vorderwand biopsiert, um das Ausmaß des In-situ-Karzinoms abzuschätzen. Der Pathologe ist über den klinischen Verdacht zu informieren, da es durch geringe Adhärenz der Tumorzellen zur teilweisen Ablösung des Urothels kommen kann und dann eine sog. »denuding cystitis« bei positiver Urinzytologie den Verdacht auf das Vorliegen eines Insitu-Karzinoms nahe legt. Bei diesen Patienten muss zur Sicherung der Diagnose neuerlich eine Biopsie durchgeführt werden. Da das In-situ-Karzinom begleitend im oberen Harntrakt und der Urethra auftreten kann, ist eine diesbezügliche weiterführende Diagnostik erforderlich. Etwa 25–40% der Patienten mit In-situ-Karzinom der Harnblase weisen einen Befall der prostatischen Harnröhre auf (Farrow et al. 1977; Kurth et al. 1995). Die Abklärung der prostatischen Harnröhre erfolgt durch die Resektionsbiopsie, die bei 5 und 7 Uhr vom Blasenhals bis zum Kollikulus entnommen wird. Die Zangenbiopsie ist in der Sensitivität und der Beurteilung der möglichen Invasion nicht ausreichend. Es gibt keine systematische Untersuchung hinsichtlich der Inzidenz von In-situ-Karzinomen der weiblichen Harnröhre. Man kann jedoch indirekt aus der Anzahl von Urethrarezidiven nach Zystektomie schließen, dass bei Patienten mit Carzinoma in situ am Blasenhals auch ein In-situ-Karzinom in der Urethra vorliegt. Coloby et al. (1994) fanden bei 47 Zystourethrektomiepräpara-

19

328

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

ten in 7% einen urethralen Tumor. Bei allen Präparaten war auch das Trigonum befallen. Ähnliche Ergebnisse wurden von Stein et al. (2003) berichtet. Ali-El-Dein et al. (2004) diagnostizierten nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 36 Monaten ein urethrales Rezidiv bei 11 Frauen mit In-situ-Karzinom nach Zystektomie und orthotopen Blasenersatz. Es sollte daher bei Frauen unbedingt eine Biopsie am Blasenhals entnommen werden, um eine Information über die Ausdehnung des Insitu-Karzinoms in die Harnröhre zu erhalten. Die Untersuchung des oberen Harntrakts erfolgt durch das Ausscheidungsurogramm und die Entnahme der Urinzytologie über einen Ureterkatheter (Solsona et al. 2000). Ob die urinzytologische Untersuchung des oberen Harntrakts nur bei jenen Patienten erforderlich ist, die einen unauffälligen bioptischen Befund in Blase und Harnröhre aufweisen, ist ungeklärt. Weiterführende Untersuchungen wie Computertomographie des Abdomens oder Knochenszintigraphie sind beim In-situ-Karzinom der Harnblase nicht erforderlich, ausgenommen sind Patienten mit muskelinvasiven Blasenkarzinomen oder Invasion in die Prostata.

Ein Wechsel des Zytostatikums bei fehlendem Ansprechen oder bei Rezidiv ist möglich. Welches Zytostatikum das effektivste ist, kann aufgrund fehlender randomisierter Studien mit genügender Patientenzahl nicht angegeben werden (Schwalb et al. 1992; Shariat et al. 2001; Ali-El-Dein et al. 2004; Jauhiainen et al. 1986; Solsona et al. 1991). Die intravesikale Chemotherapie kann auch bei Patienten eingesetzt werden, die auf intravesikale BCGTherapie nicht mit einer kompletten Tumorremission reagieren. Unter der Vorstellung, dass durch eine initiale Chemotherapie die Wirksamkeit von BCG verstärkt wird, wurde die alternierende MMC- und BCG-Instillation in einer randomisierten Untersuchungen überprüft (Kaasinen et al. 2003). Es fand sich jedoch kein Unterschied in der Rate an kompletten Remissionen (75% MMC+BCG versus 83% BCG allein). Ebenso war der Prozentsatz an Patienten mit länger dauernder (56 Monate) Tumorremission nicht signifikant unterschiedlich (45 versus 55%). Eine Studie mit BCG plus Epirubicin versus BCG allein ist aufgrund der geringen Fallzahl nicht aussagekräftig, jedoch muss man annehmen, dass die alternierende Chemo- und BCG-Therapie der alleinigen Behandlung mit BCG nicht überlegen ist (Ali-El-Dein et al. 2004).

19.5.5 Therapie

Das primäre und sekundäre In-situ-Karzinom, welches auf die Harnblase beschränkt ist, ist die Domäne der intravesikalen Immuntherapie mit BCG. Die TUR von sichtbaren In-situ-Karzinomarealen ohne zusätzliche intravesikale Instillationstherapie führt nur in der Ausnahme zur kompletten Tumorentfernung (Wolf et al. 1994). Bei assoziierten In-situ-Karzinomen wird der exophytische Tumor die Therapieentscheidung beeinflussen. Das In-situ-Karzinom ist bei diesen Patienten als negativer prognostischer Faktor zu werten und beeinflusst die Entscheidung in Richtung aggressive Therapie. Es gibt jedoch keinen randomisierten Vergleich von sofortiger Zystektomie und intravesikaler Therapie, sodass hier die Entscheidung immer individuell sein wird.

19

Intravesikale Chemotherapie Verschiedene Zytostatika wie MMC, Adriamycin, Epirubicin wurden zur Behandlung des In-situ-Karzinoms eingesetzt. Komplette bioptisch und zytologisch nachgewiesene Tumorremissionen wurden bei bis zu 70%der Patienten beschrieben (De Reijke et al. 2005). Die Remissionsdauer wird mit durchschnittlich 20 Monaten angegeben. Die Toxizität der Behandlung ist akzeptabel und jener bei intravesikaler Instillationsbehandlung zur Rezidivprophylaxe eines oberflächlichen Blasenkarzinoms vergleichbar.

Intravesikale Immuntherapie mit BCG Die intravesikale Immuntherapie mit 6 Instillationen von BCG führt in bis zu 80% der Patienten zur kompletten Tumorremission. Der randomisierte Vergleich zwischen TUR und TUR plus intravesikaler BCG-Instillationstherapie (6 Instillationen) zeigte, dass bei einer Mindestbeobachtungszeit von 3 Jahren 65% der Patienten im BCGArm tumorfrei waren, während alle im Kontrollarm ein Tumorrezidiv entwickelt hatten (Herr et al. 1986). Obwohl es sich um eine Studie mit geringer Fallzahl handelt (46 Patienten), ist dieses hoch signifikante Ergebnis die unbestrittene Grundlage für die Indikation zur intravesikalen BCG-Therapie bei Patienten mit Insitu-Karzinom. Abgesehen von dem holländischen BCG-Stamm RIVM ergeben alle derzeit im Handel befindlichen BCGStämme vergleichbare Ergebnisse (Withjes et al. 1992; Vegt et al. 1995). Kommt es nach der ersten Serie von 6 Instillationen nicht zur kompletten Remission, kann durch einen zweiten Instillationszyklus bei etwa 50% der Patienten eine Remission erzielt werden (Jakse et al. 2001). Es besteht kein Unterschied hinsichtlich primärem und sekundärem In-situ-Karzinom. Langzeitergebnisse zeigten, dass es nach initialer kompletter Remission in bis 40% der Fälle zu einem Tumorrezidiv kommt (De Jager et al. 1991; Jakse et al. 2001, Herr et al. 1986). Um Tumorrezidive zu verhindern, wird

329 19.5 · Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase

die Auffrischung durch BCG-Instillationen nach 3 bzw. 6 Monaten für insgesamt 3 Jahre empfohlen. Diese Empfehlung basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten Untersuchung von Lamm et al. (2000), die zeigte, dass die sog. Maintenance-Therapie der Therapie mit 6 Instillationen sowohl in der Anzahl von kompletten Respondern als auch in der Zeit des tumorfreien Überlebens signifikant überlegen ist (Lamm et al. 2000). Der Grund dafür ist u. a. die Erhöhung der Rate an kompletten Tumorremissionen von 55% nach dem Induktionszyklus auf 84% unter Erhaltungstherapie. Einschränkend ist festzuhalten, dass nur 16–30% der Patienten diese Behandlung bis zum Ende der 3 Jahre tolerieren (Lamm et al. 1992; Van der Meijden et al. 2001, 2003). Eine Metaanalyse von Sylvester et al. (2002) zeigte, dass die BCG-Therapie die Tumorprogressionsrate im Vergleich zu intravesikaler Chemotherapie oder anderer Immuntherapie um 35% reduziert. Berücksichtigt man jedoch die objektiven Zahlen von 12% gegenüber 16% und die kurze Beobachtungszeit, so muss sich dieser Vorteil erst nach Evaluierung von Langzeitstudien bestätigen. Ebenso ist die sequenzielle Therapie von Chemotherapie und BCG der BCG-Maintenance-Therapie unterlegen. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 56 Monaten waren 55% der Patienten, die mit BCG behandelt wurden, tumorfrei, während dies nur bei 45% der Patienten, die mit BCG und MMC behandelt wurden, der Fall war (Kaasinen et al. 2003). Die Nebenwirkungen von BCG sind im Vergleich zur intravesikalen Chemotherapie ausgeprägter. Schwerwiegende Nebenwirkungen der BCG-Therapie, wie BCGitis, abszedierende Entzündung in Niere und Hoden oder Ausbildung einer Schrumpfblase, werden bei weniger als 5% der Patienten beobachtet (Lamm et al. 1992). Das Ausmaß der lokalen und systemischen Reaktion korreliert nicht mit der Ansprechrate. Die Nebenwirkungen werden vor allem anfänglich und während der frühen Phase der Maintenance-Therapie beobachtet (Saint et al. 2001; Margia et al. 2002). Bis zu 20% der Patienten beenden wegen der Nebenwirkungen diese Behandlung frühzeitig, wobei etwa 2/3 der Patienten dies während der ersten 6 Monate tun (Van der Meijden et al. 2003). Boehle et al. (2003) weisen daraufhin, dass die zystitischen Beschwerden bei BCG häufiger als bei Mitomycin auftreten, dass dies aber unabhängig von der Erhaltungstherapie zu beobachten ist. Um die Toxizität der Behandlung zu reduzieren, wurde die Dosis von BCG auf die Hälfte bzw. 1/3 der Standarddosis gesenkt. Zwei randomisierte Studien mit kleinen Patientenzahlen ergaben kontroverse Ergebnisse. Die Studie von Martinez-Pinero et al. (2002) zeigte einen Trend zu einer höheren Rate von Tumorprogression und tumorassoziertem Tod, während Bassi et al. (2005) bei einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren für Patienten mit der reduzierten Dosis eine signifikant höhere Rate

(62%) von Rezidivfreiheit gegenüber der Standarddosis (33%) beobachtete.

Intravesikale Chemotherapie und BCG : randomisierter Vergleich Es wurde in mehreren randomisierten Studien versucht, zu klären, ob die intravesikale Chemotherapie oder BCGTherapie effektiver hinsichtlich Tumorremission und bleibender Tumorfreiheit ist. Es gibt jedoch nur zwei Studien, die eine ausreichende Patientenzahl aufweisen. Lamm et al. (1991, 1992, 2000) zeigten, dass durch BCG eine höhere Rate von kompletten Remissionen (70%) im Vergleich zu Adriamycin (34%) zu erzielen ist (Thalmann et al. 2002). 45% der Patienten mit kompletter Remission nach BCG blieben bei einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren tumorfrei, während dies nur bei 18% der Patienten nach Adriamycin der Fall war. De Reijke et al. (2005) verglichen BCG mit Epirubicin. Beide Gruppen erhielten eine Erhaltungstherapie. Die komplette Remissionsrate war mit 65% für BCG und 56% für Epirubicin nicht signifikant unterschiedlich. Patienten mit Tumorremission hatten durchschnittlich nach 5,1 Jahren und 1,4 Jahren ein Tumorrezidiv nach BCG und Epirubicin. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 64 Monaten waren 56% im BCG-Arm und 33% im Epirubicin-Arm tumorfrei. Die 5-Jahres-Rezidivfreiheit war mit 55% gegenüber 26% signifikant besser für Patienten, die mit BCG behandelt wurden. MMC wurde in Studien mit geringerer Fallzahl untersucht und zeigte keinen Vorteil der Chemotherapie gegenüber BCG (⊡ Tab. 19.24; Studer et al. 1989; Sylvester et al. 2006). BCG-Versager Etwa 30% der Patienten werden unter BCG-Therapie nicht tumorfrei, und etwa 40% entwickeln zu einem späteren Zeitpunkt ein Tumorrezidiv. Für die erste Gruppe von Patienten kann durch einen zweite Zyklus eine Tumorremission in 50% erreicht werden (Melamed et al. 1960). Anders verhält es sich bei Patienten, die wegen eines frühen Rezidivs eine neuerliche BCG-Therapie erhalten. 11 von 15 Patienten sprachen auf die neuerliche Behandlung nicht an und entwickelten ein muskelinvasives oder extravesikales Rezidiv (Morgia et al. 2002). Zytostatika oder andere Immuntherapeutika werden als Zweitlinientherapie eingesetzt. Für Valrubicin, Gemcitabine und Interferon-α werden Remissionsraten von 21% (Kurth et al. 1995) und 45% berichtet (Steinberg et al. 2000; Williams et al. 1996; Dalbagni et al. 2002). Die damit zu erreichenden Tumorremissionsraten von weniger als 50% rechtfertigen diese Therapie aber nur bei Patienten, die nicht für die Zystektomie geeignet sind.

19

330

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.24. Intravesikale Chemotherapie: Vergleich von MMC mit BCG Studie

BCG

Chemotherapie

Medianes Follow-up (Jahre)

BCG versus MMC (Malmstrom)

23/41

14/42

5,3

BCG versus Adriamycin (Lamm)

26/64

8/67

5,4

BCG versus Epirubicin (De Reijke)

37/84

16/84

5,6

Andere Immuntherapieformen Intravesikal instilliertes IFN-α führt in einer Dosis von 100 Mio. IE bei 43% der Patienten zur Tumorremission (Cheng et al. 1999). Nach 12 Monaten waren jedoch nur mehr 21% der Patienten rezidivfrei. Obwohl es keine randomisierte Vergleichsuntersuchung gibt, kann angenommen werden, dass Interferon-α keinen Platz in der Therapie des In-situ-Karzinoms hat. Bropirimine, ein oraler Immunmodulator, wurde in einer randomisierten Studie mit BCG eingesetzt. Nach einem maximalen Follow-up von 3 Jahren waren 87% der Patienten mit kompletter Tumorremission nach BCG tumorfrei im Vergleich zu 64% im Bropirimine-Arm (Van Gils-Gielen et al. 1995). Obwohl Bropirimine beim In-situ-Karzinom effektiv ist, wird es aufgrund des Nebenwirkungsprofils nicht eingesetzt (Nseyo et al. 1998).

19

Photodynamische Therapie Durch die intravenöse oder intravesikale Instillation von Photosensitizern und anschließender Bestrahlung mit einer dem Photosensitizer in der Wellenlänge angepassten Laserquelle ist die Zerstörung von In-situ-Karzinomen und exophytischen Tumoren möglich. Nseyo et al. (1998) behandelte 36 Patienten mit i.v.-Porfimer und anschließender Bestrahlung der gesamten Blase mit einem Argonlaser bei 630 nm Wellenlänge. Alle Patienten hatten ein In-situ-Karzinom und 2 vorangegangene und fehlgeschlagene intravesikale Chemo- und Immuntherapien inklusive BCG. Nach 12 Monaten waren 53% der Patienten ohne Rezidiv. 17% starben während dieser Zeit am Tumor. Eine Schrumpfblase oder Dysurie/Pollakisurie wurde bei 19% bzw. 94% der Patienten festgestellt. Nach intravesikaler Instillation von 5-Aminolevulinsäure und anschließender Bestrahlung mit einem KTP-Laser (633 nm) konnte bei 5 von 10 Patienten mit In-situ-Karzinom bei einer Nachsorgezeit von 19–34 Monaten eine Tumorfreiheit erzielt werden (Berger et al. 2003). Die Anzahl der Behandlungen, die zur Tumorfreiheit führte, und die zusätzlich erforderlichen TUR sind aus der Publikation nicht zu erkennen. Alle Patienten hatten

zumindest ein Tumorrezidiv oder waren BCG-Versager. Die lokale Toxizität war zu vernachlässigen. Diese Ergebnisse müssen an einem größeren Krankengut und im randomisierten Vergleich mit intravesikaler BCG-Therapie bestätigt werden.

Zystektomie Indikation Die Zystektomie ist bei der Mehrzahl der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nicht erforderlich. Es wird angenommen, dass dadurch etwa 50% der Patienten unnötig die Blase verlieren. Leider sind klare Indikationen wegen fehlender randomisierter Studien nicht definiert. Es wird immer eine individuelle patientenangepasste Entscheidung bleiben, jedoch gibt es gute Hinweise, welche die Indikation zur Zystektomie nahelegen. Wurde die Zystektomie bei primären In-situ-Karzinomen ohne Vorbehandlung durchgeführt, so wurde bei 3 von 15 Patienten bereits ein infiltrierender Tumor nachgewiesen, jedoch starb keiner der Patienten am Karzinom (Farrow et al. 1977). Zusätzlich lag ein Befall der prostatischen Harnröhre bei 37% und der Harnleiter bei 57% der Zystektomiepräparate vor. Die Präparate von Patienten, die wegen eines In-situ-Karzinoms mit assoziiertem Ta/ T1-Tumor zystektomiert werden, weisen in 20–30% bereits einen fortgeschrittenen Tumor (pT2 und mehr) auf. Diese Ergebnisse sollten jedoch nur mit Einschränkung berücksichtigt werden, da die Art der Vorbehandlung und die Anzahl der vorangegangenen Rezidive unbekannt ist. High-grade-T1-Karzinom mit assoziiertem In-situ-Karzinom Das High-grade-T1-Karzinom ist in bis zu 50% von einem In-situ-Karzinom begleitet. Das In-situ-Karzinom hat bei diesen Patienten einen signifikanten Einfluss auf die Tumorprogression. Die Tumorprogressionsrate bei intravesikaler Chemotherapie wird mit etwa 80% innerhalb von 5 Jahren angegeben (Studer et al. 1989). Die intravesikale BCG-Therapie kann die Tumorprogression im 1. Jahr verhindern, ob dies für 5 Jahre ebenso gilt,

331 19.5 · Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase

ist unklar (Sylvester et al. 2002). Die Dauer der BCG Therapie und die initiale Tumorfreiheit, durch 2. TUR abgesichert, sind von entscheidender Bedeutung (Jakse et al. 2004). Griffiths et al. (2002) und Davis et al. (2002) berichteten, dass eine BCG-Therapie ohne Erhaltungstherapie nicht erfolgreich ist. Im Gegensatz dazu wurde von Pansadoro et al. (2002) an 81 Patienten mit einer Nachsorgezeit von durchschnittlich 76 Monaten gezeigt, dass bei BCGErhaltungstherapie die Progressionsrate nur 15% beträgt und 6% der Patienten am Tumor sterben. Wird eine konservative Therapie verfolgt, ist der Zeitpunkt zur Änderung der Therapie von enormer Bedeutung. Herr et al. (2003) zeigten, dass bei Vorliegen einer negativen Zytologie und einer negativen Biopsie nach 6 Monaten das Risiko der Tumorprogression innerhalb von 5 Jahren bei 11% liegt. Bei multifokalem T1-Tumor und diffusem In-situKarzinom ist wegen des Risikos der Unterschätzung der Tumorausbreitung die primäre Zystektomie angezeigt. Ebenso ist bei Persistenz des In-situ-Karzinoms, positiver Zytologie oder Rezidiv des T1-Tumors bei erster Kontrolle nach 3–6 Monaten die Indikation zu Zystektomie gegeben, da die Tumorprogressionsrate innerhalb eines Jahres zwischen 3 und 43% beträgt (Herr et al. 2003).

Extravesikale Tumormanifestation In-situ-Karzinome der prostatischen Harnröhre werden bei 20–40% der Patienten diagnostiziert (Shariat et al. 2005; Griffieths et al. 2002; Solsona et al. 1991). Häufig liegt bei diesen Patienten gleichzeitig ein Befall der Harnleiter vor (Jakse et al. 1989). Die TUR der prostatischen Harnröhre und anschließende BCG-Therapie ist mit einem hohen Rezidivrisiko mit Metastasierung belastet (Schellhammer et al. 1995; Herr u. Donat 1999). Das Risiko der Tumorprogression ist für Patienten mit Befall der Drüsengänge geringer (11%) als für Patienten mit Stromainvasion (100%). Ein asymptomatischer Harnleiterbefall ist bei 10–30% der Patienten zu diagnostizieren und häufig beidseitig, daher ist bei diesen Patienten eine Resektion des distalen Harnleiters keine Alternative zur Zystektomie(Jakse et al. 1989; Saint et al. 2001). BCG-Versager Bei 50% der Patienten mit In-situ-Karzinom kann bei fehlender Tumorremission nach dem 1. BCG-Zyklus durch einen 2. Zyklus, der unmittelbar angeschlossen wird, eine komplette Remission erzielt werden (Jakse et al. 2001). Anders verhält es sich bei Patienten, die wegen eines frühen Rezidivs eine neuerliche BCGTherapie erhalten. 11 von 15 Patienten sprachen auf die neuerliche Behandlung nicht an und entwickelten

ein muskelinvasives oder extravesikales Rezidiv (Merz et al. 1995). Entsprechend der oben genannten Ergebnisse ist die Zystektomie indiziert bei ▬ diffusem, symptomatischem In-situ-Karzinom, ▬ In-situ-Karzinom mit assoziiertem multilokulärem high-grade T1-Tumor, ▬ Patienten mit Befall der Prostata oder/und dem distalen Harnleiter, ▬ bei Persistenz nach geplantem 2. Zyklus der BCGTherapie, ▬ bei frühem Rezidiv oder positiver Zytologie und/oder In-situ-Karzinom zum Zeitpunkt der 6-Monats-Kontrolle.

Zystektomie und Harnableitung Bei radikaler Zystektomie sollten mehrere Fakten beachtet werden. Eine Erhaltung der erektilen Funktion durch ein- oder beidseitige Erhaltung des neurovaskulären Bündels ist vor allem bei Patienten ohne begleitendes oder mit nur unifokalem T1-Karzinom wegen des geringen Risikos, einen positiven Schnittrand zu hinterlassen, möglich. Lymphknotenmetastasen sind bei Patienten mit primären In-situ-Karzinomen extrem selten, trotzdem sollte auch bei diesen Patienten eine sorgfältige Lymphadenektomie mit Einschluss der Lymphknoten im Bereich der A. iliaca communis erfolgen. Wird bereits präoperativ die Diagnose eines In-situ-Karzinoms der prostatischen Harnröhre gestellt, ist die Mitenfernung der Harnröhre in derselben Operation oder zu einem späteren Zeitpunkt zu planen. Das Rezidiv in der Harnröhre nach Zystektomie ohne gleichzeitige Urethrektomie wird mit etwa 15% angegeben. Die distalen Harnleiter sind bei etwa 30% der Patienten ebenfalls von Dysplasie oder In-situ-Karzinom befallen, daher ist eine Schnellschnittuntersuchung des Harnleiterschnittrandes obligat und auch ein partieller oder totaler Harnleiterersatz einzuplanen. Die Art der Harnableitung erfolgt entsprechend der üblichen Kriterien. Zusätzlich sind jedoch noch andere Faktoren zu beachten. Bei Durchführung eines orthotopen Blasenersatzes ist beim Mann zumindest ein negativer Schnittrand der prostatischen Harnröhre zu fordern. Bei Frauen stellt die positive Biopsie am Blasenhals eine Kontraindikation dar, da diese Patientinnen in einem hohen Prozentsatz ein In-situ-Karzinom der Harnröhre aufweisen und daher in der Folge ein Urethrarezidiv entwickeln. Extravesikales In-situ-Karzinom Nierenbecken und Harnleiter

Das In-situ-Karzinom des oberen Harntrakts ist entweder mit einem multifokalen Tumor des Nierenbeckens und

19

332

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

Harnleiters assoziiert oder mit einem In-situ-Karzinom der Harnblase und dann häufig im distalen Harnleiterdrittel nachzuweisen (Herr u. Whitmore 1987). Nachdem sich die BCG-Therapie des In-situ-Karzinoms der Harnblase etabliert hatte, war es konsequent, diese Therapie auch auf obere Harntraktstumoren auszudehnen (Herr u. Whitmore 1987, Studer et al. 1989). Der Nachweis des In-situ-Karzinoms erfolgt durch Spülzytologie und endoskopische Biopsie. Die BCG-Applikation erfolgt entweder über perkutan eingelegte Nephrostomie oder DJ-Katheter. Die Dosis beträgt das bis zu 3-fache der Normaldosis (120 mg). Die Kontaktzeit wird mit 30 min bis zu 2 h angegeben (Thalmann et al. 2002; Irie et al. 2002; ⊡ Tab. 19.25). Die negative Urinzytologie wird als komplette Tumorremission gewertet. Als Indikation werden die Einzelniere, Niereninsuffzienz und Inoperabilität angegeben. Die Nebenwirkungen sind nicht unerheblich und können lebensbedrohlich sein (Thalmann et al. 2002). Die Nierenfunktion wird unter Beachtung des unbehinderten Abflusses nicht beeinträchtigt. Der Einsatz von MMC oder Epirubicin beschränkt sich auf anekdotische Mitteilungen (Herr u. Whitmore 1987).

Prostatische Harnröhre Drei unterschiedliche Ausdehnungen des In-situ-Karzinoms können vorliegen. Die Beschränkung auf das Epithel und die Ausdehnung in die Prostatagänge bedeutet bei entsprechender Anpassung der Therapie keine Verschlechterung der Prognose. Die Invasion in das Stroma bedeutet eine T4-Situation und damit trotz Zystektomie eine entsprechend reduzierte 5-Jahres-Überlebenszeit. Das In-situ-Karzinom der prostatischen Harnröhre ist häufig mit dem Befall der Harnleiter assoziiert, daher ist eine Organerhaltung in dieser Situation sehr kritisch zu sehen. Die konservative Therapie des In-situ-Karzinoms der prostatischen Harnröhre mit TUR und BCG-Instillation wird beschrieben, ist aber durch eine hohe Rate von Tumorrezidiven belastet (Kurth et al. 1995). Die

Zystektomie bei Tumrorezidiv ist dann nur mehr bei etwa der Hälfte der Patienten kurativ (Milan-Rodriguez et al. 2000a).

19.5.6 Prognose

Etwa 70% der Patienten entwickeln ohne therapeutische Intervention einen papillären oder soliden Tumor (Wolf et al. 1994). Patienten mit Ta/T1-Tumor und assoziiertem In-situ-Karzinom, die nur mit TUR behandelt werden, entwickeln in etwa 50% innerhalb von 5 Jahren ein muskelinvasives Blasenkarzinom. Bei Ta/ T1-Tumoren ist das begleitende In-situ-Karzinom der wichtigste prognostische Faktor nach der Tumordifferenzierung, der für die Tumorprogression und den Tod durch den Tumor verantwortlich ist (Milan-Rodriguez et al. 2000b). Nach erfolgreicher BCG-Therapie kommt es innerhalb von 5 Jahren bei etwa 40% zu einem Tumorrezidiv (Kaasinen et al. 2003; Jakse et al. 2001). Jakse et al. (2001) zeigten, dass 60% der Patienten mit In-situKarzinom nach kompletter Remission in 60% für 5 Jahre tumorfrei sind. 21% der Patienten mit Tumorrezidiv sterben am Tumor. Über ähnliche Ergebnisse berichteten Kaasinen et al. (2003). 14% der Patienten entwickelten innerhalb von 5 Jahren ein T1- oder muskelinvasives In-situ-Karzinom, und 7% starben am Tumor (Kaasinen et al. 2003).

Prognostische Faktoren Es gibt derzeit keine prognostischen Faktoren, die – in prospektiven Studien überprüft – es ermöglichen, zum Zeitpunkt der Diagnose ein Ansprechen auf die intravesikale Therapie und die bleibende Tumorremission vorherzusagen. Klinische Präsentation Patienten mit unifokalem asymptomatischem In-situKarzinom stehen in der »natürlichen Geschichte« erst

⊡ Tab. 19.25. BCG-Applikation bei In-situ-Karzinom des oberen Harntrakts

19

Studie

Patienten (n)

Applikation

Komplette Remission

Rezidiv

DOD

Follow-up

Thalmann

22

Perkutan

86%

53%

41%

50 Monate (8–137)

Sharpe

11

Retrograd

8/11

?

Nonomura

11

Retrograd

9/11

2/9

Okubo

11

Retrograd

7/11

2/7

Hayashida

10

Retrograd

10/10

5/10

5/5

51 Monate (12–134)

9

Retrograd

8/9

1/8

0

36 Monate (8–97)

Irie

36 Monate 0

333 19.5 · Therapie des Carcinoma in situ der Harnblase

am Anfang der Erkrankung im Vergleich zu jenen, die mit multilokulärem In-situ-Karzinom mit irritativen Beschwerden oder mit Ta/T1-Tumor diagnostiziert werden. Eine prognostische Unterscheidung in Patienten mit Ta/ T1-Tumor bringt möglicherweise eine zusätzliche Information (Orozco et al. 1994). Dementsprechend sollte eine entsprechende Unterteilung in 3 Gruppen vor allem bei der Planung und Analyse von Therapiestudien berücksichtigt werden (Jakse et al. 1989, 2004; Kiemeney et al. 1994; Koss et al. 1985; Ramakumar et al. 1999). Da Patienten mit zunehmendem Alter sich mit aggressiveren exophytischen Tumoren präsentieren, ist es nicht überraschend, dass jüngere Patienten (<65 Jahre gegenüber 70- und 75-Jährigen) eine günstigere Prognose aufweisen (Melick u. Naryka 1968; Melicow 1952; Melicow u. Hollowell 1952). Etwa 25% der Patienten präsentieren sich asymptomatisch (Jakse et al. 1989). 40–75% weisen irritative Symptome unterschiedlicher Ausprägung auf (Takashi et al. 1998; Glashan 1990; Norming et al. 1992). Ähnlich wie Riddle et al. (1975) zeigten Norming et al. (1992), dass bei symptomatischen Patienten die Tumorprogressionsrate signifikant höher (64%) ist als bei asymptomatischen (44%; Bollina et al. 1996). Diesen Einfluss auf die Progressionsrate konnten jedoch Cheng und Takashi nicht bestätigen (8, 92). Bei der Mehrzahl der Patienten mit In-situ-Karzinom ist eine Mikrohämaturie nachweisbar. Etwa 50% der Patienten präsentieren sich mit Makrohämaturie (Takashi et al. 1998). Ähnlich wie für die irritativen Symptome ist die prognostische Bedeutung kontrovers, da es Untersuchungen gibt, welche die Makrohämaturie mit einem geringeren oder keinem Einfluss auf das tumorfreie Überleben assoziieren (Takashi et al. 1998).

Pathologie Riddle et al. (1975) zeigten in einer retrospektiven Untersuchung, dass 8% der Patienten mit unifokalen Insitu-Karzinomen ohne adäquate intravesikale Therapie progredient wurden, während dieser Prozentsatz für Patienten mit 2 und mehr In-situ-Karzinomarealen 78% betrug. Andere Autoren konnten diese prognostische Bedeutung nicht reproduzieren, es muss jedoch betont werden, dass die Anzahl der Patienten und die unterschiedliche Therapie eine sichere Aussage unmöglich machen (Takashi et al. 1998; Loasa et al. 2000; Van GilsGielen et al. 1995). Das multifokale In-situ-Karzinom wird unterschiedlich definiert. Es wird mit mehr als 2 oder zumindest 4 In-situ-Karzinomarealen beschrieben. Etwa 50–70% der Patienten haben mindestens 2 In-situ-Karzinomareale (Milan-Rodriguez et al. 2000; Loasa et al. 2000; Takashi et al. 1998; De Reijke et al. 2005; Riddle et al. 1995; Rintala et al. 1995). 25–45% weisen zumindest 3 und etwa 20%

mehr als 4 Karzinomareale auf (Jakse et al. 2001; Van GilsGielen et al. 1995). Für die Therapie und Prognose ist es wichtig zu wissen, dass sich ein multifokales und diffuses In-situKarzinom häufig in den Harnleiter und die prostatische Harnröhre ausdehnt. So zeigten Farrow et al. (1977) an Zystektomiepräpaten, dass 40% der Patienten einen Befall der Harnröhre aufwiesen. Ebenso konnten Herr u. Whitmore (1987) zeigen, dass das In-situ-Karzinom bei etwa 30% der Patienten sich im Harnleiter und da vorwiegend im distalen Drittel nachweisen lässt.

Molekularbiologie Norming et al. (1992) zeigten durch eine DNA-Analyse, dass es 3 Gruppen von Patienten mit unterschiedlicher Prognose gibt: Das Rezidivrisiko innerhalb von 5 Jahren ist 6%, 57% und 80% abhängig von einer aneuploiden Zelllinie, mehreren aneuploiden Zelllinien als Folge der Therapie und bereits anfangs bestehender multipler aneuploider Zelllinien. Die Technik der DNA-Zytophotometrie ist jedoch nicht weit verbreitet, und die Untersuchung wurde nicht bei Patienten mit BCG-Therapie durchgeführt. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch andere Untersucher fehlt daher. Die immunhistochemische Untersuchung von p53 wurde als prognostischer Marker bei In-situ-Karzinom ebenso wie T1-Karzinomen evaluiert. Eine Überexpression wird von p53 wird als Marker für eine schlechte Prognose gewertet (Ick et al. 1997; Sarkis et al. 1994). Bei persistierendem In-situ-Karzinom mit gleichzeitiger p53Überexpression nach BCG-Therapie ist in einem hohen Prozentsatz mit einer Tumorprogression zu rechnen (Ick et al. 1997). Dieser Befund wurde auch von Ovesen et al. (1997) erhoben, wobei die Progressionsrate 90% gegenüber 37% für p53-negative Patienten betrug. Die Analyse von 138 p53-Publikationen ergab, dass die Ergebnisse wegen unterschiedlicher Techniken, Antikörper und Definition von p53-Positivität nur begrenzt vergleichbar sind und daher die Bestimmung von p53 als Prognoseparameter zur Therapieplanung nicht gerechtfertigt ist (Schmitz-Dräger et al. 2000). Der Verlust der E-cadherin-Expression wird ebenso mit einem erhöhtem Tumorprogressionsrisiko in Verbindung gebracht (Shariat et al. 2001). Entsprechende prospektive Untersuchungen zur Bestätigung dieses Befundes fehlen. Wird p53 mit weiteren molekularen Markern kombiniert, sollte sich eine Erhöhung des prognostischen Aussagewertes ergeben. So haben Shariat et al. (2005) gezeigt, dass Patienten mit p21- und p53-Überexpression das höchste Progressionsrisiko hatten im Vergleich zu Patienten mit p21-Überexpression allein. Zu unterscheiden sind entsprechend dem Markerprofil 2 Risikogruppen. Patienten mit geringem Risiko haben ein unifokales In-situ-Karzinom, eine einzige aneuploide

19

334

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

Zelllinie, das p53 wird nicht überexprimiert, Oberflächen- und tumorassoziierte Antigene sind ebenso wie Proliferationsmarker normal exprimiert (Jakse 1999).

Einfluss der BCG-Therapie Nach 5 Jahren sind etwa 60% der Patienten nach kompletter Tumorremission weiterhin tumorfrei (Jakse et al. 2001; De Reijke et al. 2005) 33–39% entwickelten nach einer medianene Beobachtungszeit von bis zu 7,6 Jahren ein Tumorrezidiv in der Blase (Jakse et al. 2001, De Reijke et al. 2005). Ein extravesikales Rezidiv wird in etwa 15% beobachtet (Jakse et al. 2001). Es besteht kein Unterschied im Ansprechen auf die BCG-Therapie in Bezug auf die Art des In-situ-Karzinoms (Jakse et al. 2001; Takashi et al. 1998). Aber Kaasinen et al. (2003) berichteten, dass Patienten mit assoziiertem In-situ-Karzinom die höchste und jene mit primärem In-situ-Karzinom die niedrigste Progressionsrate aufwiesen. Ähnliche Ergebnisse wurden von anderen Autoren auch für das sekundäre In-situ-Karzinom beschrieben, wobei die Progressionsrate bei etwa 60% liegt (Losa et al. 2000; Ovesen et al. 1997; Orozco et al. 1994). Dementsprechend ist das Risiko des tumorassozierten Todes für die Patienten mit sekundären und assoziierten In-situ-Karzinomen erhöht gegenüber Patienten mit primärem In-situ-Karzinom (Orozco et al. 1994). Das assoziierte T1-Karzinom zeichnet sich ebenfalls durch eine höhere Progressions- und Todesrate aus (Griffiths et al. 2002; Ovesen et al. 1997). Solsona et al. (2000) behandelten 111 Patienten mit In-situ-Karzinomen und 80 mit T1-Tumoren. Der wichtigste prognostische Parameter für die zu erwartende Tumorprogression war das Untersuchungsergebnis nach 3 Monaten. Nur 11% der Patienten mit kompletter Tumorremission entwickelten einen muskelinavsiven Tumor, während das bei 66% der Nonresponder der Fall war. Ähnliche Ergebnisse wurden von Van Gils-Gielen et al. (1995) berichtet (Jakse 1999). Entsprechend diesen Ergebnissen ist auch die Anzahl der Zystektomien bei Respondern geringer (etwa 10%) als bei Nonrespondern (etwa 50%) (De Jager et al. 1991; Van Gils-Gielen et al. 1995). Wird ein Tumorrezidiv innerhalb von 9 Monaten beobachtet, muss ein muskelinvasiver und ein extravesikaler Tumor ausgeschlossen werden (Solsona et al. 1997).

19

Extravesikaler Tumor Das In-situ-Karzinom der Harnblase ist häufig der Ausdruck einer panurethralen Erkrankung. Etwa 50% der Patienten haben bereits abhängig von der Dauer der Erkrankung und einem begleitenden exophytischen Tumor einen Befall von Harnröhre und/oder Harnleiter (Farrow et al. 1977; Solsona et al. 1996, 1997). Liegt ein In-situKarzinom des oberen Harntrakts vor, so ist ein Tumor-

befall der prostatitischen Harnröhre bei bis zu 68% der Patienten zu erwarten (Solsona et al. 1996, 1997). Nach erfolgreicher BCG-Therapie entwickeln im Falle eines Tumorrezidivs 55% einen extravesikalen Tumor (Solsona et al. 1997). Herr u. Whitmore (1987) beobachteten ein Tumorrezidiv im oberen Harntrakt bei 29% der Patienten mit BCG-induzierter kompletter Tumorremission.

19.5.7 Nachsorge

Zahlreiche Untersuchungen haben nachgewiesen, dass Patienten mit In-situ-Karzinom der Harnblase trotz initial erfolgreicher konservativer Therapie ein hohes Risiko des Tumorrezidivs in der Blase, aber vor allem extravesikal haben. Ebenso ist bei Zystektomie ein Rezidiv im oberen Harntrakt und bei orthotopem Blasenersatz zusätzlich in der Urethra möglich. Dementsprechend muss bei diesen Patienten eine lebenslange Nachsorge mit Urinzytologie, Zystoskopie und Bildgebung des oberen Harntrakts erfolgen (Van der Meijden et al. 2005). Die Intervalle der Nachsorge sind wegen der Aggressivität des Tumors anfänglich in 3-monatlichen und ab dem 5. Jahr in halbjährlichen Abständen angezeigt.

19.6

Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

P.J. Goebell, C. Rödel, J. Gschwend, M. Stöckle, R. Sauer, H. Rübben 19.6.1 Einleitung

12% der Harnblasenkarzinome wachsen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose muskelinvasiv, ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Die Therapie dieser Tumoren unterliegt einer kurativen Zielsetzung und beinhaltet: ▬ Entfernung des lokalen Tumors, ▬ Verhinderung von Rezidiv, Progression und Metastasierung, ▬ Wiederherstellung oder Erhaltung der Lebensqualität. Folgende Maßnahmen werden unter der genannten Zielsetzung geprüft: ▬ radikale Zystektomie nach bilateraler pelviner Lymphadenektomie, ▬ transurethrale Resektion, ▬ Strahlentherapie, ▬ multimodale organerhaltende Therapiekonzepte, ▬ Blasenteilresektion, ▬ systemische Chemotherapie.

335 19.6 · Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

19.6.2 Radikale Zystektomie

Derzeit ist die radikale Zystektomie nach bilateraler pelviner Lymphadenektomie die akzeptierte Behandlung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms ohne erkennbare lymphogene oder hämatogene Metastasen; die Operation verfolgt in erster Linie eine Heilung der Erkrankung. In manchen Fällen erfolgt sie aber auch zum Erhalt oder zur Verbesserung der Lebensqualität, wie etwa bei tumorbedingter Beeinträchtigung der Blasenspeicher- oder -entleerungsfunktion, bei rezidivierenden schweren Blutungen oder tumorbedingten Schmerzen. Im Rahmen der Zystektomie werden entfernt: ▬ beim Mann: Harnblase, Prostata, Samenblasen, proximale Samenleiter und distale Harnleiter sowie ggf. die Harnröhre, ▬ bei der Frau: Harnblase mit Harnröhre, Uterus, Ovarien und ventrales Scheidendrittel sowie distaler Harnleiter. Vor allem durch die Einführung der orthotopen Ersatzblase, aber auch durch das bessere Verständnis der Biologie des Blasenkarzinoms, kann dieses Vorgehen modifiziert werden. Grundsätzlich orientiert sich die Höhe der Resektion der Harnleiter am Ergebnis der histologischen Untersuchung im Schnellschnitt. Der Absetzungsrand sollte tumorfrei und frei von Carcinoma in situ sein. Die Höhe der Resektion ist aber auch von der Form der geplanten Harnableitung abhängig. Ist eine Neoblase geplant, sollten die Harnleiter sorgfältig und möglichst wenig mobilisiert und weitgehend orthotop implantiert werden, um Durchblutungsstörungen und damit Anastomosenengen vorzubeugen (Miller et al. 1991; Studer et al. 1996). Die Technik des afferenten Segmentes (»chimney«), z. B. bei der Studer-Neoblase und dem orthotopen Mainz-Pouch, ermöglicht auch den partiellen bis hin zum totalen, auch beidseitigen Ureterersatz im Sinne eines Ileum-Ureter-Ersatzes, sollte der/die Ureter(en) tumorbefallen oder sonstig (z. B. nach Radiatio) geschädigt sein. Bei der Entfernung der Harnblase wird die A. glutealis beim Absetzen geschont, um Glutealnekrosen zu vermeiden. Das Peritoneum wird umschnitten und auf der Harnblase belassen. Es folgt dann, falls nicht im Rahmen der Lymphknotendissektion bereits durchgeführt, die Durchtrennung des vorderen Blasenpfeilers. Die Integrität des Rektums bedarf bei der Präparation der Harnblase der besonderen Beachtung. Der Denonvilliers-Raum mit dem vorderen und hinteren Blatt grenzt das Rektum von der Harnblase ab und entspricht der bei der Präparation zu wählenden Gewebeschicht. Kann die Harnröhre erhalten bleiben, empfiehlt sich die Präparationstechnik wie bei der radikalen Prostatektomie, um nicht nur die Möglichkeit einer kontinenten

Harnableitung unter Nutzung der Harnröhre (Neoblase) anzustreben, sondern auch, um die Voraussetzung für einen Potenzerhalt zu schaffen. Gleiches gilt für den Erhalt der neurovaskulären Bündel bei der Frau, die dorsolateral und paravaginal gelegen sind. Prospektiv randomisierte Studien zu Rezidiven, die ihren Ausgang von einem Tumor im verbliebenen GefäßNerven-Bündel nach nervenschonender radikaler Zystoprostatektomie haben, liegen nicht vor. In einer Studie von 76 Patienten durch Brendler et al. (1990) wird die lokale Rezidivrate mit 7,5% angegeben. In einer Autopsiestudie wurden bei 6 von 10 Fällen Lymphknoten im verbliebenen Gefäß-Nerven-Bündel identifiziert, die potentiell Ausgang eines Rezidivs sein könnten (Pritchett et al. 1988). Beim Mann ist die Mitnahme der Prostata und Samenblasen bei Tumorbefall obligat; sie erscheint aber auch bei tumorfreien Biopsien sinnvoll, um das Urothel in diesem Bereich vollständig zu entfernen und lokalen Rezidiven und der Entwicklung des Prostatakarzinoms vorzubeugen. Einige Autoren empfehlen eine Adenomenukleation oder -resektion oder Belassen der dorsalen Prostatakapsel, vor allem, um dem Erektionsverlust entgegenzuwirken (Schilling et al. 1990; Schubert 1988). Bei der Frau orientiert sich die Entfernung der ventralen Scheide an Infiltrationstiefe und Lokalisation des Tumors; die Entfernung eines gesunden Uterus erfolgt nach Rücksprache mit der Patientin; bei jüngeren Patientinnen sollte zumindest ein Ovar belassen werden (Chang et al. 2002). Die Schonung der Harnröhre bei der Frau erfolgt bei Wunsch nach einer orthotopen Ersatzblase nach den gleichen Grundsätzen wie beim Mann (Stenzl et al. 1994). Zusammenfassende Bewertung Unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden operativen Technik mit der Möglichkeit eines orthotopen Blasenersatzes stellt die radikale Zystektomie ein effektives und sicheres Verfahren zur lokalen Kontrolle muskelinvasiver, nicht metastasierter Harnblasenkarzinome dar.

Lokales Rezidiv Ein lokales Rezidiv ist definiert als erneutes Tumorwachstum kaudal der Bifurkation der Iliakalgefäße im Weichteilgewebe des kleinen Beckens oder den pelvinen Lymphknoten, die ihren Ausgang nicht von verbliebenen Anteilen des Harntrakts (Ureter, Urethra) nehmen. Ein Lymphknotenbefall oberhalb der Bifurkation der Iliakalgefäße und in den Leistenlymphknoten ist hiervon abzugrenzen (Pisters et al. 1996; Schuster et al. 2001). Risikofaktoren sind neben dem pathologisch gesicherten Tumorstadium, mikroskopischem oder makroskopischem Residualtumor und dem Differenzierungsgrad

19

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Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

auch das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der Zystektomie. Durch frühe Diagnosestellung, frühe radikale Zystektomie, verbesserte Selektion von Patienten mit einem erhöhten Progressionsrisiko und verbesserte neoadjuvante oder adjuvante Behandlungskonzepte ist die Lokalrezidivrate in den letzten Jahren zurückgegangen (Schuster et al. 2001). Die lokale Rezidivwahrscheinlichkeit beträgt 7–11% (⊡ Tab. 19.26). Verbleibende tumorbefallene Lymphknoten können Ausgangspunkt für ein lokales Rezidiv sein, weshalb eine ausgedehnte Lymphadenektomie von einigen Autoren dringend empfohlen wird (Stein et al. 2003; Bochner et al. 2001; Fleischmann et al. 2005; Hautmann et al. 1999). Ungeklärt ist zurzeit jedoch, welche Auswirkungen dies langfristig auf die Rate der Lokalrezidive hat und inwieweit hierdurch auch die Überlebenszeit verbessert werden kann. Ist der Absetzungsrand zur Harnröhre nicht tumorfrei, ist eine Indikation zur Urethrektomie gegeben.

⊡ Tab. 19.26. Lokale Tumorkontrolle nach Zystektomie von T2–4-Karzinomen Literatur

Patienten (n)

Lokales Rezidiv (%)

Simon et al. (2005)

959

10,1

Yossepowitch et al. (2003)

214

10,7

Madersbacher et al. (2003)

507

7,9

Stein et al. (2001)

1054

7,3

⊡ Tab. 19.27. Urethrarezidiv nach Zystektomie (pT2–3) Literatur

Patienten (n)

Urethrarezidiv (%)

Stein et al. (2005)

768

7 (5a und 18b)

Varol et al. (2004)

371

4

Hassan et al. (2004)

196

0,5

Yossepowitch et al. (2003)

214

2

Zusammenfassende Bewertung Die Prognose von Patienten mit einem Lokalrezidiv ist mit einer mittleren Überlebenszeit zwischen 4 und 12 Monaten als schlecht anzusehen (Hautmann et al. 1999). Einheitliche Therapieempfehlungen fehlen (Stenzl et al. 2002; Clark et al. 2004). a b

Harnröhrenrezidiv Die Einbeziehung der Harnröhre in die Tumornachsorge ist obligat, auch wenn das Risiko eines Rezidivtumors in der Harnröhre nach Zystektomie unterschiedlich beurteilt wird (⊡ Tab. 19.27). Die Wahrscheinlichkeit eines Harnröhrenrezidivs nach Zystektomie beträgt 4–11%. Vor allem durch Arbeiten wie die von Bardot u. Montie (1991) konnte eine weitere Risikogruppe definiert werden: Patienten mit einem Tumorbefall der prostatischen Harnröhre entwickelten in 11% der Fälle ein Urethrarezidiv, Patienten ohne Befall der prostatischen Harnröhre wiesen in 1–4% der Fälle eine Urethrarezidiv auf. Die Autoren kamen zu der Schlussfolgerung, dass bei solitärem, blasenhalsfernem Tumor und histologisch nachgewiesener unauffälliger prostatischer Harnröhre das Risiko eines Urethrarezidivs geringer ist. Diese Ergebnisse werden auch von anderen Autoren bestätigt (Stein et al. 2005; Sevin et al. 2004). Von einigen Autoren ist auch ein multifokales Carcinoma in situ in der Harnblase als Indikation zur kompletten Harnröhrenresektion angegeben (Hassan et al. 2004; Liedberg et al. 2003).

19 Einfluss der Zystektomie auf die Überlebensrate Da die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung mit der Infiltrationstiefe korreliert, werden die Therapieergeb-

Prostatische Harnröhre histologisch unauffällig. Tumorbefall der prostatischen Harnröhre.

nisse in Abhängigkeit von der intraoperativen Tumorausdehnung dargestellt. Aufgrund verbesserter operativer, intensivmedizinischer und anästhesiologischer Techniken konnte die operativ bedingte Mortalitätsrate auf 1,5–3,9% gesenkt werden; die korrigierte 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom pT2 beträgt im Rahmen neuerer Studien über 89% (Freiha 1980; Brannan et al. 1981; Skinner et al. 1998; Lebret et al. 2000; Kulkarni et al. 2003), bei Patienten mit einem pT3a nahezu 79%. In einer retrospektiven Analyse, die das tumorspezifische Überleben von Patienten untersuchte, die entweder eine Ileumneoblase erhielten oder mit einem Ileumconduit behandelt worden waren, zeigte sich deutlich, dass die Option einer Neoblase auch dazu führen kann, dass zu einem früheren Zeitpunkt eine radikale Zystektomie erfolgt, was unmittelbar auch zu einer verbesserten Überlebensrate der Patienten beiträgt (Hautmann et al. 1998). In einer vergleichbaren retrospektiven Analyse zum Langzeitüberleben von Patienten, die am Memorial Sloan Kettering Cancer Center zystektomiert worden waren, konnte gezeigt werden, dass eine frühe Zystektomie beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom ebenfalls zu

337 19.6 · Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

⊡ Tab. 19.28. Krankheitsspezifisches Überleben nach radikaler Zystektomie bei muskelinvasivem Urothelkarzinom der Harnblase Tumorstadium

Patienten (n)

5-Jahres-Überlebensrate (korrigiert %)

10-Jahres-Überlebensrate (korrigiert %)


374

78,9±2,51

72,9±3,14

>pT3b

312

36,8±2,84

33,3±2,86

N0

493

66,7±2,34

61,7±2,65

N+

193

31,2±3,76

27,7±3,73

einem deutlichen Überlebensvorteil beiträgt (⊡ Tab. 19.28; Gschwend et al. 2003). Im Rahmen dieser retrospektiven Analysen wird deutlich, dass bei blasenwandüberschreitenden Tumoren (>pT3b) die Langzeitüberlebensrate stark eingeschränkt ist. Hierfür könnte das Vorhandensein von Mikrometastasen verantwortlich sein (Gudemann 2000). Der nicht randomisierte Vergleich zwischen früher und verzögerter Zystektomie belegt nicht eindeutig den Stellenwert der frühen Zystektomie. Hier wurde eine Negativselektion der verzögert zystektomierten Patienten vorgenommen. Patienten, die im Rahmen eines primär organerhaltenden Vorgehens erfolgreich behandelt worden sind, haben im Rahmen dieser Auswertung keine Berücksichtigung gefunden. Eine prospektive Analyse radikal zystektomierter Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren ohne Lymphknotenbefall (pT3b, pN0, pM0) belegt eine Heilungsrate von 60% (Otto et al. 2001). Demgegenüber sinkt diese bei positiven Lymphknoten auf 20%. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Tumorinfiltration in die tiefe Blasenmuskulatur (T3) beträgt 20–36%. 75–94% der Patienten mit T4-Tumoren sterben innerhalb von 5 Jahren an den Folgen des Urothelkarzinoms. Der hohe Prozentsatz von 18 bzw. 44% manifester Metastasen in den Stadien T3 und T4 ist für den fehlenden kurativen Ansatz lokaler Therapiemaßnahmen verantwortlich (Smith et al. 1981). Die Angaben zur Lymphknotenmetastasierung wurden an radikalen Zystektomie- und Lymphadenektomiepräparaten erhoben. Hingewiesen werden muss auf die Selektion von Patienten im Rahmen dieser Studie. Patienten mit lokalen inoperablen Tumoren oder manifesten Fernmetastasen waren primär von der Untersuchung ausgeschlossen. Demgegenüber wurden auch Patienten eingeschlossen, die einem operativen Eingriff noch zugeführt werden konnten. In der Regel wird die Zystektomie im Falle fortgeschrittener Blasentumorstadien unter palliativer Zielsetzung durchgeführt; die Rate an grundsätzlichen Komplikationen dieses Eingriffs ist unter dieser Zielsetzung deutlich erhöht.

Komplikationen fortgeschrittener Blasenkarzinome T3/4 ▬ Blutung/Blasentamponade ▬ Einschränkung der Blasenfunktion mit – Pollakisurie infolge Kapazitätsverlust – Algurie – Inkontinenz ▬ Infiltration benachbarter Organe – Harnröhre – Prostata – Nervenplexus – Darm

Ziel der palliativen Zystektomie ist die Verbesserung des Allgemeinzustandes, die lokale Tumorkontrolle, die Beseitigung bzw. Verhinderung tumorbedingter Komplikationen sowie eine den Bedürfnissen des Patienten angepasste Form der Harnableitung.

19.6.3 Therapiestrategien zum Blasenerhalt

Kennzeichen einer verbesserten Lebensqualität, wie verminderte Invasivität des chirurgischen Eingriffs, keine zusätzliche Harnableitung und ein Erhalt normaler Sexualfunktion, sind die hauptsächlichen Argumente für ein blasenerhaltendes Vorgehen. Der Versuch einer blasenerhaltenden Therapie muskelinvasiver Harnblasenkarzinome ist jedoch nur gerechtfertigt, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit einer lokalen Heilung mit funktionell nicht eingeschränkter Harnblase besteht und die Überlebensraten im Vergleich zur primären Zystektomie nicht verschlechtert werden.

Transurethrale Resektion muskelinvasiver Tumoren Die 5-Jahres-Überlebensrate muskelinvasiver T2-Karzinome beträgt nach alleiniger TUR 45–70% (⊡ Tab. 19.29). Studien mit Überlebensdaten, die einen Zeitraum von

19

338

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

10 Jahren analysiert haben, stellen eher eine Seltenheit dar, die 10-Jahres-Überlebensraten werden hier mit 74,5% leicht höher berichtet (Solsona et al. 1998). Die allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate für T3a-Tumoren wurde mit 20–43% ermittelt. Durch die Verbesserung des Blasenersatzes mittels Ileumneoblase und anderer kontinenter orthotoper Harnableitungen muss das Vorgehen einer »radikalen« TUR erneut überprüft werden. So müssen alle Versuche, die Blase zu erhalten, auch den Einsatz und die Toxizität kombinierter Therapieverfahren einschließlich chemo- und radiotherapeutischer Verfahren berücksichtigen. Hierbei spielt vor allem die Kombination einer transurethralen Resektion mit modernen Therapiekonzepten eine entscheidende Rolle (Solsona et al. 1998), deren integraler Bestandteil die Radiotherapie ist, da Urothelkarzinome strahlensensibel sind. Zusammenfassende Bewertung Die transurethrale Resektion bleibt als Behandlungsmethode bei hochselektionierten Patienten, wenn eine Zystektomie oder eine alternative Therapie durch Komorbidität nicht durchführbar ist. Die starke Einschränkung der Heilungsrate muss berücksichtigt werden.

⊡ Tab. 19.29. Allgemeine 5-Jahres-Überlebensrate nach TUR muskelinfiltrierender Harnblasenkarzinome (T2 NX MX) Literatur

Patienten (n)

5-Jahres-Überlebensrate (%)

Herr (1987)

37

70

Henry et al. (1988)

28

63

RUTT (1985)

175

45

Historische Entwicklungen zur Radiotherapie des Blasenkarzinoms Seit den 70-er Jahren des vorherigen Jahrhunderts wurde die Radiotherapie als Alternative zur Zystektomie vor allem in Großbritanien und den Niederlanden eingesetzt. In den bis 1987 publizierten, retrospektiven Analysen lagen die 5-Jahres-Überlebensraten nach Radiotherapie etwa 10–15% unterhalb derjenigen nach primärer Zystektomie (⊡ Tab. 19.30; Miller et al. 1973; Goffinet et al. 1975; Morrison 1975; Greiner et al. 1977; Blandy et al. 1980; Goodman et al. 1981; Shipley et al. 1985; Yu et al. 1985; Villar et al. 1987). Für die Interpretation dieser Daten sind jedoch folgende Aspekte zu berücksichtigen: ▬ Die Studien unterliegen einem Selektionsbias: RT-Serien enthalten auch funktionell inoperable Patienten, während Operationsserien nur operable Patienten (mit besserer Prognose) einschließen. ▬ Die Stadienverteilung ist nicht vergleichbar: Sie bezieht sich auf pT-Kategorien in Operationsserien gegenüber cT-Kategorien bei der RT. Wegen des Understaging-Errors sind die Daten der RT-Serien tendenziell schlechter, inbesondere für die Kategorie T2. ▬ Die Radiotherapie wurde als alleinige Maßnahme eingesetzt, nicht als integraler Bestandteil eines multimodalen Konzepts. Insbesondere erfolgte initial keine möglichst komplette transurethrale Resektion. Die Kombination mit einer Chemotherapie war bis 1985 nicht üblich. Ein konsequentes Restaging mit Salvage-Zystektomie für Non-Responder wurde nicht durchgeführt. Ein direkter Vergleich von primärer Zystektomie und Radiotherapie erfolgte bislang nicht. Allerdings wurde

⊡ Tab. 19.30. 5-Jahres-Überlebensraten nach alleiniger Radiotherapie in historischen Serien mit mehr oder minder kompletter TURBT; eine Salvage-Zystektomie erfolgte oft nur in Ausnahmefällen (in Klammern die jeweiligen Patientenzahlen)

19

Autoren

Dosis (Gy)

cT2

cT2–3

cT3

cT4

Miller u. Johnson (1973)

70

–

–

20% (109)

13% (128)

Goffinet et al. (1975)

70

43% (68)

–

28% 128

8% (65)

Morrison (1975)

55

–

–

33% (40)

–

Greiner et al. (1977)

70

–

28% (195)

–

10% (30)

Blandy et al. (1980)

55

–

34% (352)

–

9% (258)

Goodman et al. (1981)

50

–

38% (450)

–

7% (110)

Shipley u. Rose (1985)

68

–

39% (37)

–

6% (18)

Yu et al. (1985)

60–66

42% (62)

–

30% (195)

23% (41)

Villar et al. (1987)

58–64

–

36% (57)

–

18% (10)

19

339 19.6 · Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

⊡ Tab. 19.31. Randomisierte Studien zur präoperativen Radiotherapie vor geplanter Zystektomie versus Radiotherapie (und SalvageZystektomie) Studie

Therapie

Patienten (n)

Stadium

5-Jahres-Überleben (%)

M.D. Anderson Hospital (Miller 1977)

50 Gy + radikale Zystektomie

35

T3

46*

60 Gy (+ Salvage-Zystektomie)

32

T3

22*

40 Gy + radikale Zystektomie

98

T3

39

60 Gy (+ Salvage-Zystektomie)

91

T3

28

40 Gy + radikale Zystektomie

88

T3

29

60 Gy (+ Salvage-Zystektomie)

95

T3

23

40 Gy + radikale Zystektomie

37

T2–4a

27

60 Gy (+ Salvage-Zystektomie)

35

T2–4a

40

U.K. Co-op Group (Horvich et al. 1995) National Danish Trial (Sell et al. 1991) National Bladder Cancer Group (Shipley 2000)

* Nur in der M.D.-Anderson-Studie war der Unterschied signifikant.

in 4 randomisierten Studien eine präoperative Radiotherapie mit sofortiger Zystektomie mit einer alleinigen Radiotherapie plus Salvage-Zystektomie verglichen (⊡ Tab. 19.31; Miller 1977; Horwich et al. 1995; Sell et al. 1991). Tendenziell waren die Ergebnisse für die sofortige Zystektomie besser. In den 1980-er Jahren wurde die radikale Zystektomie deutlich verbessert, die präoperative Radiotherapie vor geplanter Zystektomie ist daher keine sinnvolle Therapieoption mehr. Ebenso ist die postoperative Radiotherapie allenfalls bei R1- oder R2Resektionen indiziert.

Moderne Therapiestrategien zum Organerhalt: transurethrale Resektion plus kombinierte Radiochemotherapie Hinweis

I

I

Der Versuch einer blasenerhaltenden Therapie ist nur gerechtfertigt, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit einer lokalen Heilung mit funktionell nicht eingeschränkter Harnblase besteht und die Überlebensraten im Vergleich zum Standardverfahren nicht verschlechtert werden.

Weder die transurethrale Tumorresektion (TUR) alleine noch die ausschließliche Radio- oder Chemotherapie können ausreichend gute lokale Kontrollraten erreichen, um eine echte Alternative zur primären Zystektomie darstellen zu können (Rödel 2004). Die Resultate lassen sich jedoch deutlich verbessern, wenn alle drei Behandlungsbausteine optimiert aufeinander abgestimmt werden (⊡ Abb. 19.11).

Transurethrale Resektion (TUR) (R0, wenn möglich) 2–4 Wochen Radiochemotherapie Restaging-TUR Muskelinvasiver Resttumor

Superfizieller Resttumor

4–6 Wochen

Komplette Remission Nachsorge

SalvageZystektomie

TUR + intravesikale Therapie

Superfizielles Rezidiv

Muskelinvasives Rezidiv

⊡ Abb. 19.11. Multimodale organerhaltende Therapie des Blasenkarzinoms

Bausteine der multimodalen Behandlung des Blasenkarzinoms Initiale transurethrale Resektion Der Tumor sollte möglichst komplett entfernt werden. Dies gelingt bei den meisten der als T2 klassifizierten Tumoren. Um die Resektionsqualität beurteilen zu können, ist eine differenzierte TUR erforderlich, bei der auch Proben vom Resektionsgrund und Resektionsrand entnommen werden. Ist aufgrund der Infiltrationstiefe eine R0-Resektion möglich, sollte diese immer angestrebt werden. Dies kann bedeuten, dass eine Nachresektion nötig wird. Neben der R0-Resektion als wichtigstem prognostischem Faktor sind folgende Parameter mit einem günstigen Ansprechen und weiteren Krankheitsverlauf assoziiert:

340

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

▬ ▬ ▬ ▬

frühes Tumorstadium (T1/T2), unifokales Tumorwachstum, Tumorgröße <5 cm, Fehlen einer lymphatischen oder vaskulären Infiltration (L0, V0), ▬ Fehlen einer ureteralen Obstruktion, ▬ Fehlen eines begleitenden Carcinoma in situ.

Radiotherapie Harnblasenkarzinome sind radiosensible Tumoren. Bei makroskopischen Tumoren erreicht man mit Strahlendosen von etwa 55 Gy eine komplette Remission in etwas 50% der Fälle. Für die adjuvante Situation sind mindes-

Erlanger Protokoll: Radiochemotherapie des Blasenkarzinoms Radiotherapie: 28 x 1,8 Gy 5,4–9 Gy Boost Chemotherapie: Cisplatin 20 mg/m²/d 5-FU 600 mg/m²/d

Woche

1

2

3

4

5

6

⊡ Abb. 19.12. Erlanger Protokoll zur Radiochemotherapie des Blasenkarzinoms

tens 50 Gy anzustreben. Nach dem Erlanger Konzept beginnt die Strahlentherapie 2–4 Wochen nach TUR (⊡ Abb. 19.12). Sie erfolgt mit 6–10-MV-Photonen in Vierfeldertechnik mit individuell kollimierten Feldern in konventioneller Fraktionierung (⊡ Abb. 19.13). Die Gesamtdosis auf das Zielvolumen 2. Ordnung (Primärtumor plus pelvines Lymphabflussgebiet) beträgt 45–50 Gy, anschließend erfolgt eine kleinvolumige Aufsättigung der Primärtumorregion bis 55,80 Gy nach R0-Resektion sowie bis mindestens 59,40 Gy nach R1/2-Resektion.

Simultane Chemotherapie Der Einsatz der Chemotherapie hat zwei Rationale: Zum einen soll durch die additive oder gar radiosensibilisierende Wirkung von Substanzen wie Cisplatin und 5-Fluorouracil eine lokal höhere Remissions- und Kontrollrate erreicht werden. Zum anderen erhofft man sich, die zum Diagnosezeitpunkt bei muskelinvasiven Tumoren in bis zu 50% der Fälle vorhandene okkulte Tumorzellstreuung möglichst effektiv behandeln zu können. Der bislang einzige randomisierte Vergleich ergab eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle, wenn die Radiotherapie beim Blasenkarzinom mit einer Cisplatinhaltigen Chemotherapie kombiniert wurde (Coppin et al. 1996). Auch die Erfahrungen an der Universität Erlangen der vergangenen 20 Jahre zeigte eine zunehmend verbesserte Ansprechrate und lokale Kontrolle, wenn die RT mit Carboplatin, Cisplatin bzw. Cisplatin und 5-Fluorouracil kombiniert wurde (⊡ Tab. 19.32; Rödel et al. 2002).

19 ⊡ Abb. 19.13. Isodosenverteilung bei Bestrahlung eines Blasentumors mit pelvinem Lymphabflussgebiet (Zielvolumen 2. Ordnung) mit einer Vierfelder-Boxtechnik und individueller Kollimation der Bestrahlungsfelder

341 19.6 · Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

⊡ Tab. 19.32. Erlanger Daten zur organerhaltenden Therapie des Blasenkarzinoms. (Nach Rödel et al. 2002) Behandlungs zeitraum

Patienten (n)

T-Kategorie

Radiotherapie/simultane Radiochemotherapie

Rate an kompletter Remission pCR (%)

5-JahresÜberleben (%)

5-Jahres-Überleben mit Blase (%)

1982–1985

126

T1 (high risk) – T4

RT allein

61

40

37

1985–1993

95

T1 (high risk) – T4

RT plus Carboplatin

66

45

40

1985–1993

145

T1 (high risk) – T4

RT plus Cisplatin

82

62

47

1993–2000

49

T1 (high risk) – T4

RT plus 5-FU/Cisplatin

87

65

54

Restaging mit bioptischer Sicherung des Therapieergebnisses und ggf. Salvage-Operation Die Sicherung des Therapieergebnisses durch eine Restaging-TUR hat zentrale Bedeutung für die weitere Therapieplanung. Insbesondere Non-Responder, also solche Patienten, die nach RT/RCT noch muskelinvasiven (>pT1) Tumor aufweisen, können so frühzeitig erkannt und einer Salvage-Operation zugeführt werden. Die Salvage-Zystektomie ist nach den Erlanger Erfahrungen bei etwa 25–30% der Patienten indiziert: Sie ist integraler Bestandteil des Gesamtbehandlungskonzeptes und darf bei operationsfähigen und -willigen Patienten nicht verzögert werden. In den amerikanischen Serien des Massachusetts General Hospital, Boston, und in den RTOG-Serien erfolgt die Restaging-TUR nach einer RCT-Induktionsphase bis ca. 40 Gy (⊡ Tab. 19.33). Patienten mit kompletter Remission erhalten eine konsolidierende RCT bis ca. 60 Gy, anderenfalls wird die frühzeitige Operation indiziert. In Erlangen dagegen erfolgt die Restaging-TUR erst 4–6 Wochen nach Abschluss der gesamten RCT. Theoretische Vorteile des amerikanischen Konzeptes sind die frühestmögliche Selektion und definitive operative Behandlung der Non-Responder. Das Erlanger Konzept hat demgegenüber den tumorbiologischen Vorteil des Verzichts auf eine sog. Split-course-Behandlung, verbunden mit der höheren Wahrscheinlichkeit, eine vollständige Tumorregression auch bei langsam ansprechenden Tumoren zu erreichen. Bei Patienten mit lediglich oberflächlichem Resttumor (pTa, pTis, evt. pT1) erscheint es ausreichend, eine komplette TUR durchzuführen, ggf. mit zusätzlicher intravesikaler Chemo- oder Immuntherapie, und anschließend konsequent nachzubeobachten (Zietman et al. 2001). Konsequente, lebenslange Nachsorge Wegen des Risikos von Rezidiven im erhaltenen Organ und der guten Prognose dieser Rezidive bei konsequenter Therapie ist eine regelmäßige zystoskopische Kontrolle erforderlich (in den beiden ersten Jahren alle 3 Monate,

dann halbjährlich). Eine retrospektive Untersuchung der Erlanger Daten zeigt, dass nach initial kompletter Remission des Tumors 9% der Patienten ein nichtinvasives Rezidiv (pTa/pTis), 5% einen oberflächlichen T1-Tumor, 11% ein muskelinvasives Rezidiv und 3% ein lokoregionäres Lymphknotenrezidiv entwickelten (Rödel et al. 2002). Die Salvage-Zystektomie hat bei Patienten mit muskelinvasivem Rezidivtumor kurativen Charakter, die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei 50% und damit in der Größenordung der Überlebensraten nach primärer Zystektomie.

Langzeiterfahrungen mit der organerhaltenden multimodalen Therapie des Blasenkarzinoms Die umfangreichsten Erfahrungen mit einem konsequent umgesetzten Konzept aus initialer transurethraler Resektion des Tumors mit anschließender RT/RCT und Salvage-Zystektomie für Non-Responder stammen aus Boston und Erlangen. Die zusammenfassenden ⊡ Tab. 19.32 und 19.33 belegen die mit diesen Konzepten erreichbaren hohen kompletten Remissionsraten zwischen 60% und 85% sowie 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 40% und 65%. Etwa 80% der überlebenden Patienten behalten ihre eigene, funktionsfähige Blase. Trotz unterschiedlicher Radiotherapieschemata und Kombinationen mit Zytostatika können aus diesen Serien folgende Schlussfolgerungen gezogen werden: ▬ Die simultane RCT ist der alleinigen RT bezüglich der lokalen Kontrolle überlegen. Wahrscheinlich verbessern sich dadurch auch die Überlebensraten für Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren. Medikament der 1. Wahl ist Cisplatin, das nach den Erlanger Erfahrungen dem Carboplatin eindeutig überlegen ist. ▬ Eine Intensivierung der simultanen RCT unter Einsatz von Cisplatin und 5-Fluorouracil ist durchführbar und zeigt hohe komplette Remissionsraten. Die Überlegenheit gegenüber der Cisplatin-Monotherapie ist jedoch nicht erwiesen.

19

342

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

▬ Die Intensivierung der Chemotherapie im Sinne einer neoadjuvanten Chemotherapie vor kombinierter RCT hat sich in einer randomisierten Studie als nicht sinnvoll erwiesen (Shipley et al. 1998). Akute Nebenwirkungen der RT/RCT betreffen vor allem die radiogene Zystitis, die Proktitis und die Diarrhö, schwere akute Nebenwirkungen (Grad 3–4) sind jedoch selten (<5–10%). Eine Reduzierung der Chemotherapie im 2. Kurs ist in etwa 15% der Fälle nötig, ein toxizitätsbedingter Abbruch der RT ist eine Rarität. Schwere radiogene Spätfolgen, insbesondere eine Schrumpfblase oder Darmstenose, wurden im Erlanger Patientkollektiv nur in 2% bzw. 1,5% der Fälle beobachtet (Rödel et al. 2002). Die gute Lebensqualität nach Organerhalt durch eine RT/RCT ist in Nachuntersuchungen bestätigt (Henningsohn et al. 2002).

Zusammenfassende Bewertung Die Kombination von TUR und Radiochemotherapie ermöglicht eine hohe Aussicht auf Blasenerhalt bei niedriger Komplikationsrate. Die Überlebensraten sind im nicht randomisierten Vergleich denen der primären Zystektomie ebenbürtig. Voraussetzung dieses Konzeptes ist jedoch ein eingespieltes interdisziplinäres Team, das die jeweiligen Bausteine der multimodalen Behandlung mit hoher Qualität und zeitlich aufeinander abgestimmt einsetzt. Integraler Bestandteil ist dabei die SalvageZystektomie bei Non-Respondern und bei invasiven Rezidiven. Ideale Kandidaten für den Organerhalt sind Patienten mit frühen Tumorstadien und unifokalen Tumoren, bei denen die initiale TUR eine R0-Situation ermöglicht.

⊡ Tab. 19.33. Massachusetts General Hospital (MGH) und RTOG-Serien zur organerhaltenden Radiochemotherapie des Blasenkarzinoms Serie

19 a

Patienten (n)

T-Kategorie

Induktionsbehandlung Neoadjuvante Therapie

Simultane RCT

Rate an kompletter Remission pCR (%)

KonsolidierungsRCT nach pCR (± adjuvante Chemotherapie)

5-JahresÜberleben (%)

5-JahresÜberleben mit Blase (%)

MGH 1986– 1993a

106

T2–4a

Maximale TUR 2 Zyklen MCV

39,6 Gy in 1,8 Gy plus Cisplatin

66

25,2 Gy in 1,8 Gy plus Cisplatin

52

43

RTOG 85–12 1986–1988b

42

T2–4a

TUR (nicht aggressiv)

40 Gy in 2 Gy plus Cisplatin

66

24 Gy in 2 Gy plus Cisplatin

52

42

RTOG 88–02 1988–1990c

91

T2–4a

TUR (nicht aggressiv) 2 Zyklen MCV

39,6 Gy in 1,8 Gy plus Cisplatin

75

25,2 Gy in 1,8 Gy plus Cisplatin

62 (4 Jahre)

44 (4 Jahre)

RTOG 89–03 1990–1993d

126

T2–4a

Maximale TUR plus 2 Zyklen MCV versus keine CT

39,6 Gy in 1,8 Gy plus Cisplatin

61 versus 55

25,2 Gy in 1,8 Gy plus Cisplatin

49 versus 48

36 versus 40

MGH 1993– 1994e

18

T2–4a

Maximale TUR

42,5 Gy in 1,25 und 1,5 Gy bid plus 5-FU und Cisplatin

78

22,5 Gy in 1,25 and 1,5 Gy bid plus 5-FU und Cisplatin, 3 Zyklen adjuvant MCV

83 (3 Jahre)

78 (3 Jahre)

RTOG 95–06 1995–1997f

34

T2–4a

Maximale TUR

24 Gy in 3 Gy bid plus 5-FU und Cisplatin

67

20 Gy in 2,5 Gy bid plus 5-FU und Cisplatin

83 (3 Jahre)

66 (3 Jahre)

RTOG 97–06 1997–1999g

47

T2–4a

Maximale TUR

40,8 Gy in 1,8 und 1,6 Gy bid plus Cisplatin

74

24 Gy in 1,5 Gy bid plus Cisplatin, 3 Zyklen adjuvant MCV

61 (3 Jahre)

48 (3 Jahre)

Kachnic et al. (1997); b Tester et al. (1993); c Tester et al. (1996); d Shipley et al. (1998); e Zietman et al. (1998); f Kaufman et al. (2000); g Hagan et al. (2003).

19

343 19.6 · Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

19.6.4 Blasenteilresektion bei muskelinvasiven

Tumoren Vergleichbar mit der transurethralen Tumorresektion ist die Datenlage zur Blasenteilresektion solitärer, muskelinvasiver Harnblasenkarzinome (Shipley et al. 2002). Auch dieses Vorgehen sollte einer Gruppe hoch selektionierter Patienten vorbehalten bleiben. Ziel einer Blasenteilresektion ist neben dem Erhalt der Blasenfunktion, der Kontinenz und des neurovaskulären Bündels auch die lokale Tumorkontrolle. Die 5-Jahres-Überlebensraten sind hierbei vergleichbar mit denen der Zystektomie, wenn stringente Selektionskriterien angewandt werden (Stein et al. 2001). Ebenso zeigt der Vergleich historischer Serien, dass stadienabhängige 5-Jahres-Überlebensraten vergleichbar mit denen der Zystektomie sind (⊡ Tab. 19.32, 19.34). Die Blasenteilresektion bietet den Vorteil eines präziseren Stagings und erlaubt deshalb eine bessere Selektion derjenigen Patienten, die einer adjuvanten Therapie zugeführt werden sollten. Ebenso wie Patienten nach einer TUR behalten Patienten nach Blasenteilresektion ein lebenslanges Risiko eines Rezidivs. Patienten mit einem begleitenden Carcinoma in situ oder multifokalem Tumorbefall haben ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv. Zusammenfassende Bewertung Da Patienten mit einem begleitenden Carcinoma in situ oder positiven Lymphknoten ein erhöhtes Risiko für eine Tumorprogression haben, sollte diesen Patienten eine Blasenteilresektion nicht empfohlen werden.

19.6.5 Chemotherapie bei muskelinvasiven

Tumoren Patienten mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom haben trotz lokaler Tumorkontrolle nach radikaler Zystektomie ein erhöhtes Risiko für ein systemisches Fortschreiten der Erkrankung. Etwa die Hälfte der Patienten haben zum Zeitpunkt der initialen Diagnose bereits okkulte regionale oder Fernmetastasen. Bei systemischer Erkrankung beträgt das Langzeitüberleben <10%, die mediane Überlebenszeit liegt bei 14 Monaten. Mit einer systemischen Chemotherapie wird versucht, die ungünstige Prognose des Urothelkarzinoms günstig zu beeinflussen. Dabei kann die systemische Chemotherapie als neoadjuvantes oder adjuvantes Konzept in Kombination mit einer chirurgischen Behandlung oder induktiv durchgeführt werden. Bei der neoadjuvanten Chemotherapie wird versucht, einen lokal fortgeschrittenen Tumor in seiner Masse zu verkleinern und so in einen operablen Zustand zu bringen oder mögliche Mikrometastasen präoperativ zu vernichten. Eine adjuvante Chemothera-

⊡ Tab. 19.34. Stadienabhängige 5-Jahres-Überlebensrate nach Blasenteilresektion (Angaben in %) Literatur

pT2

pT3a

pT3b

Gesamt

Sweeney et al. 1992

55

16

19

35

Schoborg et al. 1979

29

50

12

42

Novick u. Stewart 1976

–

53

20

46

Cummings et al. 1978

80

45

6

60

100

–

67

69

Holzbeierlein et al. 2004

pie kann nach Zystektomie eines organüberschreitenden Urothelkarzinoms (T3b/T4) oder histologisch nachgewiesenen, aber entfernten positiven regionären Lymphknoten sinnvoll sein. Von einer induktiven Chemotherapie spricht man bei manifesten Metastasen. Sowohl das neoadjuvante Therapiekonzept als auch der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie sind derzeit umstrittener Gegenstand von Metaanalysen und prospektiv randomisierten Studien. Die Ergebnisse der induktiven Chemotherapie sind bisher bescheiden. Trotz des Einsatzes verschiedener Chemotherapieregimes konnten in den letzten 20 Jahren keine wesentlichen Verbesserungen durch die induktive Chemotherapie erzielt werden. Bei multifokaler Metastasierung ist eine definitive Heilung allenfalls in Ausnahmefällen zu erwarten. Hoffnungen werden in eine neue Substanzgruppe, sog. targetspezifische Medikamente, gesetzt.

Neoadjuvante Chemotherapie Patienten mit lokal fortgeschrittenem Blasentumor oder okkulter lymphogener Metastasierung eines Urothelkarzinoms profitieren wenig von einer radikalen Zystektomie aufgrund ihres erhöhten Risikos für ein systemisches Fortschreiten der Erkrankung. Das neoadjuvante Chemotherapiekonzept vor einer lokalen operativen Tumorsanierung hat einerseits die präoperative Reduktion des Tumorbefundes zum Ziel und dient andererseits der lokalen Kontrolle bei bereits bestehender okkulter Lymphknotenmetastasierung vor allem dann, wenn lediglich von Mikrometastasen ausgegangen werden muss. Dies ist deshalb von Bedeutung, da etwa die Hälfte aller Patienten mit einem invasiven Harnblasenkarzinom bereits zum Diagnosezeitpunkt okkulte Metastasen besitzen (Soloway et al. 1981; Fagg et al. 1984; Raghavan et al. 1984). Bislang liegen 11 randomisierte Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie mit einer Gesamtzahl von mehr als 3000 Patienten vor, ohne dass der Stellenwert dieser Behandlungsform eindeutig geklärt ist. Im Rahmen einer Metaanalyse unter der Leitung des Medical Research Council (MRC) sind die Ergebnisse

344

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

dieser randomisierten Studien verglichen und zusammenfassend analysiert worden (⊡ Tab. 19.35; ABC 2003, 2005a). Die Cisplatin-basierte Polychemotherapie ist hierbei der Monotherapie deutlich überlegen (p=0,044). Die Daten basieren letztlich auf 2688 individuellen Patientendaten aus 10 randomisierten, kontrollierten Studien, was zum Zeitpunkt der Analyse 88% aller Individuen in kontrollierten Studien entsprach. Die Analyse sah keine signifikanten Unterschiede durch die Einflussgrö-

ßen Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, Nierenfunktion oder pathologisches Stadium und Tumorgrad auf das Gesamtüberleben. Im Vergleich zur Kontrollgruppe bestand ein 5-JahresÜberlebensvorteil von 5% bei einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 11% (Hazard-Ratio 0,89; 95%-KI 0,81–0,98) zugunsten der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Dieser absolute Vorteil liefert die zurzeit beste Abschätzung des Effekts der neoadjuvanten Chemo-

⊡ Tab. 19.35. Übersicht der Studien, auf denen die Ergebnisse der Metaanalyse der Advanced Bladder Cancer Trial Group (ABC) zur neoadjuvanten Chemotherapie basieren (ABC 2003) Literatur

Lokale Behandlung

Chemotherapie Schema

Dosis (mg/m2)

Zyklen (Dauer)

Neoadjuvante Studien Wallace et al. 1991

Bestrahlung

▬ Cisplatin

▬ 100

3 Zyklen (alle 3 Wochen)

Martinez-Pineiro et al. 1995

Zystektomie

▬ Cisplatin

▬ 100

3 Zyklen (alle 3 Wochen)

Abol-Enein et al. 1997

Zystektomie

▬ Carboplatin ▬ Methotrexat ▬ Vinblastin

▬ 300 ▬ 50 ▬ 4

2 Zyklen (alle 4 Wochen)

Raghavan 1991

Bestrahlung

▬ Cisplatin

▬ 100

2 Zyklen (alle 3 Wochen)

Malmström et al. 1996

Bestrahlung oder Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Doxorubicin

▬ 70 ▬ 30

2 Zyklen (alle 3 Wochen)

Cortesi et al. (unveröffentlicht)

Zystektomie

▬ ▬ ▬ ▬

Cisplatin Methotrexat Vinblastin Epirubicin

▬ ▬ ▬ ▬

70 30 3 40

3 Zyklen (alle 4 Wochen)

Bassi et al. 1999

Zystektomie

▬ ▬ ▬ ▬

Cisplatin Methotrexat Vinblastin Doxorubicin

▬ ▬ ▬ ▬

70 30 3 30

4 Zyklen (alle 4 Wochen)

International Collaboration 1999

Bestrahlung oder kombinierte Bestrahlung mit Zystektomie oder Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Vinblastin ▬ Methotrexate

▬ 100 ▬ 4 ▬ 30

3 Zyklen (alle 3 Wochen)

Sengeløv et al. 2002

Bestrahlung oder Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Methotrexat

▬ 100 ▬ 250

3 Zyklen (alle 3 Wochen)

Sherif et al. 2002

Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Methotrexat

▬ 100 ▬ 250

3 Zyklen (alle 3 Wochen)

Natale et al. 2001

Zystektomie

▬ ▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬

3 Zyklen (alle 4 Wochen)

Cisplatin Methotrexat Vinblastin Doxorubicin

70 30 3 30

Begleitende Chemotherapie Coppin et al. 1996

19

Bestrahlung oder Zystektomie (selektioniert)

▬ Cisplatin

▬ 100

3 Zyklen (alle 2 Wochen)

▬ Methotrexat ▬ Leucovorin: neoadjuvant ▬ + adjuvant Methotrexat

▬ 100 ▬ 15 ▬ 100

6 Zyklen (alle 2 Wochen) + 9 Zyklen (alle 4 Wochen)

Perioperative Chemotherapie Shearer et al. 1988

Bestrahlung oder Zystektomie

345 19.6 · Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (T2–4 NX M0)

therapie über alle Subgruppen. Dennoch muss die klinische Interpretation dieses Vorteils differenziert betrachtet werden, da die Prognose in den einzelnen Subgruppen unterschiedlich zu bewerten ist. So zeigt sich z. B., dass nach 5 Jahren durch die neoadjuvante Chemotherapie das Überleben von 55% auf 60% bei Patienten des klinischen Stadiums T1–2, bei Patienten mit Stadium T3 von 40% auf 45% und bei Patienten mit klinischem Stadium T4 von 25% auf 30% verbessert werden konnte. Aufgrund der grenzwertigen Unterschiede kommen die Autoren aber zu dem Schluss, dass derzeit eine routinemäßige Anwendung nicht empfohlen werden kann.

Adjuvante Chemotherapie Die adjuvante Chemotherapie hat zum Ziel, den Erfolg vorangegangener in kurativer Absicht durchgeführter lokaler Maßnahmen zu konsolidieren. Ihr Einsatz im Anschluss an eine radikale Zystektomie und Lymphadenektomie bei fortgeschrittenem Lokalbefund oder positiven Lymphknoten wird weiterhin kontrovers diskutiert. In den letzten 25 Jahren wurde in zahlreichen randomisierten Studien eine lokale Therapie mit adjuvanter Chemotherapie mit einer alleinigen lokalen Therapie verglichen (Richards et al. 1983; Einstein et al. 1984; Skinner et al. 1990; Bono et al. 1997; Studer et al. 1994; Freiha et al. 1996). In den zahlenmäßig kleinen Untersuchungen ist lediglich für Patienten mit minimaler Lymphknotenmetastasierung ein geringer Überlebensanteil anzunehmen.

In einer von Pamar und Mitarbeiten durchgeführten systematischen Untersuchung publizierter Daten kamen die Autoren zu dem Schluss, dass es keine ausreichende Evidenz gibt, dass die adjuvante Chemotherapie das Leben von Patienten mit invasivem Blasenkarzinom verbessern könne (Parmar et al. 1999). Zu der berechtigten Kritik der Autoren zählte, dass die einzelnen Studien zu klein waren, um signifikante Unterschiede in den Therapiearmen zu zeigen. Hinzu kam, dass einige statistische Methoden fragwürdig erschienen. Einige Studien definierten die Endpunkte der Analyse nicht klar oder lieferten keine ausreichenden Details der Überlebensanalysen, sondern fokussierten auf Subgruppenanalysen, die wiederum auf einer sehr kleinen Anzahl von Patienten basierten. Aus diesem Grunde initiierte der Medical Research Council (MRC) eine Metaanalyse mit dem Ziel, den Effekt der adjuvanten Chemotherapie beim invasiven Harnblasenkarzinom zu evaluieren. Hierzu wurden individuelle Patientendaten aus insgesamt 6 Studien analysiert (491 Patienten). Diese Gruppe repräsentierte zum Zeitpunkt der Analyse 90% aller Patienten, die in solchen randomisierten Studien therapiert wurden, welche eine Cisplatin-basierte Polychemotherapie im Vergleich zu einer Kontrollgruppe untersuchten (⊡ Tab. 19.36 und 19.37). Dennoch war die kombinierte Analyse der Daten dieser Studien hinsichtlich der Aussagekraft mit nur 491 Patienten und 283 verstorbenen Patienten limitiert. Die »overall hazard ratio« aller Studien von 0,75 deutet einen absoluten Überlebensvorteil von 9% nach 3 Jahren

⊡ Tab. 19.36. Übersicht der Studien, auf denen die Ergebnisse der Metaanalyse der Advanced Bladder Cancer Trial Group (ABC) zur adjuvanten Chemotherapie basieren (ABC 2005a) Studie

Lokale Behandlung

Chemotherapie Schema

Dosis (mg/m2)

Zyklen (Dauer)

Skinner et al. 1990

Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Adriamycin ▬ Cyclophosphamid

▬ 100 ▬ 60 ▬ 600

3 Zyklen (4 Wochen)

Bono et al. 1997

Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Methotrexat

▬ 70 ▬ 40

4 Zyklen

Studer et al. 1994

Zystektomie

▬ Cisplatin

▬ 90

2 Zyklen (4 Wochen)

Freiha et al. 1996

Zystektomie

▬ Cisplatin ▬ Vinblastin ▬ Methotrexat

▬ 100 ▬ 4 ▬ 30

4 Zyklen (3 Wochen)

Stöckle et al. 1995

Zystektomie

▬ ▬ ▬ ▬

Cisplatin Methotrexat Adriamycin Vinblastin

n.b.

3 Zyklen

Otto et al. (unveröffentlicht)

Zystektomie

▬ ▬ ▬ ▬

Cisplatin Methotrexat Vinblastin Epirubicin

▬ ▬ ▬ ▬

3 Zyklen (4 Wochen)

70 30 3 45

19

346

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.37. Ergebnisse aus der Metaanalyse der Advanced Bladder Cancer Trial Group (ABC). Die Ergebnisse aus der Analyse zur adjuvanten Chemotherapie beziehen sich auf 3 Jahre Nachbeobachtung, diejenigen der Analyse zur neoadjuvanten Chemotherapie auf einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren. (ABC 2003, 2005a, b) Endpunkt

Patienten/Ereignisse (n)

Absoluter Vorteil (95%-KI)

Absolute Veränderung (%)

Signifikanz

Neoadjuvante Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie Gesamtüberleben

2433/1430

5% (2–9%)

45 auf 50

p=0,022

Rezidivfreies Überleben

2629/1681

9% (5–12%)

45 auf 54

p<0,001

Gesamtüberleben

491/283

9% (1–16%)

50 auf 59

p=0,019

Rezidivfreies Überleben

383/239

12% (4–19%)

50 auf 62

p=0,004

Adjuvante Chemotherapie

KI = Konfidenzintervall.

an (95%- KI=1–16%). Einen absoluten Überlebensvorteil von 11% wurde für diejenigen Studien nachgewiesen, die eine kombinierte Cisplatin-haltige Chemotherapie verwandten (95%-KI=3–18%). Die Metaanalyse war in der Lage, wesentlichen Kritikpunkten vorangegangener Studien einzelner Zentren zu begegnen: die Verwendung unangemessener und nicht standardisierter Testverfahren, das Fehlen von Gesamtüberlebensraten und die Überbetonung von Subgruppenanalysen basierend auf zu kleinen Patientenkollektiven. Ebenso zeigt diese Studie kein Ungleichgewicht hinsichtlich bekannter prognostischer Faktoren wie Alter, pathologischem Stadium oder Tumorgrad zwischen den Studienarmen der zusammenfassenden Untersuchung individueller Patientendaten. Die Autoren der Metaanalyse betonen, dass es selbst bei Einschluss aller derzeit verfügbaren Studien mit diesem Therapieregime nicht möglich gewesen wäre, die 900 Ereignisse zu inkludieren, die notwendig sind, um verlässlich einen 9%-igen absoluten Überlebensvorteil mit 80% Treffsicherheit (»power«) auf einem 5%-Signifikanzniveau zu detektieren. Die Autoren folgerten deshalb, dass die adjuvante Chemotherapie derzeit kein Standardverfahren darstellt (ABC 2005b).

19.7

Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase

S. Krege, T. Otto, H. Rübben 19.7.1 Therapieoptionen

19

Bis zu 50% der Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase entwickeln nach radikaler Zystektomie abhängig von der histologisch gesicherten Tumorausdehnung in der Blase bzw. dem Lymphknotenstatus ein lokales Rezi-

div und/oder Fernmetastasen. Das Überleben von Patienten mit einem fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom ist gering. Eigene Daten von Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom, die Mitte der 1980-er Jahre erhoben wurden, ergaben ein Langzeitüberleben von weniger als 10% (⊡ Abb. 19.14; RUTT 1985). Trotz des Einsatzes verschiedener Chemotherapie-Regime konnten auch in den letzten 20 Jahren keine wesentlichen Verbesserungen erzielt werden. Zahlreiche Zytostatika wurden in Form von Mono- oder Polychemotherapieprotokollen getestet. Dabei zeigten sich die Kombinationstherapien der Monochemotherapie überlegen. Die gebräuchlichen Chemotherapieschemata beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom zeigt ⊡ Tab. 19.38. Mit der systemischen Polychemotherapie werden inzwischen Tumorremissionsraten in bis zu 70% erzielt. Das mediane Überleben beträgt jedoch auch heute nur etwa 14 Monate. Das initiale Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie und die Länge des tumorspezifischen Überlebens werden in erster Linie durch den Allgemeinzustand des Patienten und die Metastasenlokalisation bestimmt. Bei multifokaler Metastasierung ist eine definitive Heilung allenfalls in Ausnahmefällen zu erwarten. Derzeit sind Polychemotherapieprotokolle mit Gemcitabin und Cisplatin und das MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin) in der Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms etabliert. In Phase-II-Studien zeigten die Taxane ermutigende Ergebnisse mit einer hohen Rate an kompletten und partiellen Remissionen, sodass auch Hoffnung auf eine Verlängerung des Überlebens besteht. Dies muss jedoch in Phase-III-Studien überprüft werden. Ebenso erhofft man sich eine Verbesserung durch die Kombination von Chemotherapeutika mit einer neuen Substanzklasse, den targetspezifischen Medikamenten. Die Metastasenchirurgie kann differenziert bei symptomatischen Patienten und nach chemotherapieinduzierter Tumorremission eingesetzt werden.

19

347 19.7 · Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase

In frühen Untersuchungen zur Chemotherapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase waren Cisplatin und Methotrexat besonders wirksam. Polychemotherapien erwiesen sich gegenüber Monotherapien als erfolgreicher.

nation von Cisplatin mit Paclitaxel wurde in 3 Phase-IIStudien überprüft. Das Gesamtansprechen lag zwischen 50% und 72%. Das mediane Gesamtüberleben erreichte allerdings auch nur maximal 13 Monate (Murphy et al. 1996; Burch et al. 2000; Dreicer et al. 2000). Ersetzte man Cisplatin durch Carboplatin, ergab sich in 5 Studien ein Gesamtansprechen zwischen 21% und

19.7.2 Chemotherapieschemata

Ende der 1980-er Jahre etablierte sich das MVAC-Schema, eine Kombination von Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin, als wichtigstes Polychemotherapieprotokoll beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom. Dieses Schema geht zurück auf eine 1989 publizierte Studie von Sternberg et al. Von 121 Patienten erreichten 72% eine Tumorrückbildung. Eine komplette Remission war bei 36% der Patienten zu verzeichnen, wobei dies bei 11% der Patienten nur durch eine zusätzliche operative Residualtumorresektion gelang. Einen Rückfall nach kompletter Remission erlitten 68% der Patienten. Das mediane Überleben betrug 38 Monate. Die 2- bzw. 3-Jahres-Überlebensrate lag bei 68% und 55% (Sternberg et al. 1989). Diese guten Ergebnisse konnten in weiteren Studien nicht immer reproduziert werden (Logothetis et al. 1990; Loehrer et al. 1992; Von der Maase et al. 2000; Sternberg et al. 2001a; Siefker-Radtke et al. 2002; Dreicer et al. 2004; Bamias et al. 2004). Hier lag das Gesamtansprechen zwischen 36 und 65%, die komplette Remissionsrate zwischen 9 und 35%. Eine Übersicht über die Ansprechraten Cisplatin- bzw. Methotrexat-haltiger Kombinationschemotherapien gibt ⊡ Tab. 19.39. Letztendlich ergab MVAC trotz der nicht wieder erreichten Ergebnisse der Daten vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) im Vergleich zu anderen Kombinationen die besten Ergebnisse. Eine Verbesserung der Remissionsraten des konventionellen MVAC-Protokolls konnte durch eine Steigerung der Intensität erzielt werden. In einer EORTC-Studie wurde Standard-MVAC (n=129) versus Hochdosis-MVAC (n=134) randomisiert verglichen. Die Gesamtansprechrate war mit 62% (21% CR, 41% PR) in der Hochdosisgruppe signifikant besser verglichen mit 50% (9% CR, 41% PR) im Standardarm. Die Unterschiede hinsichtlich der kompletten Remissionen und der Gesamtansprechrate unterschieden sich signifikant zugunsten des Hochdosis-MVAC-Schemas. Auch das progressionsfreie Überleben mit 8,2 Monaten für die Standard-MVAC-Gruppe und 9,1 Monaten für die Hochdosisgruppe erreichte Signifikanzniveau, nicht aber das Gesamtüberleben mit 14,1 und 15,5 Monaten für die Standard- bzw. Hochdosisgruppe (Sternberg et al. 2001b). Als besonders aktiv in der Therapie solider Tumoren erwiesen sich die Taxane bzw. Gemcitabin. Daher wurden diese Substanzen auch beim metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase überprüft (⊡ Tab. 19.40). Die Kombi-

[%] 100

80 60

40

20 N+, M+ 114

p = 0,000 0 1

2

3

4

Jahre

⊡ Abb. 19.14. Natürlicher Verlauf metastasierter Harnblasenkarzinome. (Nach RUTT 1985)

⊡ Tab. 19.38. Gebräuchliche Chemotherapieschemata beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom Chemotherapieschema

Dosierung

Medikamentengabe

MVAC – 28-Tages-Zyklus 30 mg/m2 KOF

Tag 1, 15, 22

Vinblastin

3 mg/m2 KOF

Tag 1, 15, 22

Cisplatin

70 mg/m2 KOF

Tag 2

Doxorubicin

30 mg/m2 KOF

Tag 2

70 mg/m2 KOF

Tag 1

Methotrexat

CM – 21-Tages-Zyklus Cisplatin Methotrexat

2

40 mg/m KOF

Tag 1, 8, 15

Gemcitabin, Cisplatin – 21-Tages-Zyklus Gemcitabin Cisplatin

1250 mg/m2 KOF 70

mg/m2

KOF

Tag 1, 8 Tag 2

Paclitaxel, Carboplatin – 21-Tages-Zyklus Paclitaxel

80 mg/m2 KOF

Tag 1, 8, 15

Carboplatin

AUC 6

Tag 1

348

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.39. Übersicht über Cisplatin- bzw. Methotrexathaltige Kombinationschemotherapien beim metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase Substanzen

CR (%)

PR (%)

Autor(en)

53

9

36

Hillcoat et al. 1989

30

12

44

De Mulder et al. 1990

MV

93

7

12

Mead et al. 1998

CMV

21

4

31

De Mulder et al. 1990

88

10

36

Mead et al. 1998

67

10

33

Khandekar et al. 1985

55

25

21

Logothetis et al. 1990

121

26*

36

Sternberg et al. 1989

55

35

30

Logothetis et al. 1990

120

13

25

Loehrer et al. 1992

153

12

34

Von der Maase et al. 2000

129

9

41

Sternberg et al. 2001a

86

21

30

Siefker-Radtke et al. 2002

44

13

23

Dreicer et al. 2003

83

23

31

Bamias et al. 2004

CM

CisCA

MVAC

Patienten (n)

* Durch alleinige Chemotherapie erzielte komplette Remissionen.

19

65%. Das mediane Überleben lag in 4 Studien unter 10 Monaten, lediglich in einer Studie wurde es mit über 20 Monaten angegeben (Vaughn et al. 1998; Redman et al. 1998; Zielinski et al. 1998; Small et al. 2000; Friedland et al. 2004). Die Kombination von Cisplatin und Docetaxel wurde in 3 Studien untersucht. Das Gesamtansprechen lag zwischen 52% und 62%. Das mediane Gesamtüberleben betrug 8–14 Monate (Sengelov et al. 1998; Dimopoulos et al. 1999; Garcia del Muro et al. 2002). Zur Kombination von Cisplatin und Gemcitabin liegen 3 Studien vor, die Gesamtansprechraten zwischen 29% und 41% zeigten. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 12 Monaten (Moore et al. 1999; Von der Maase et al. 1999; Kaufman et al. 2000). In 2 Studien wurde Carboplatin mit Gemcitabin kombiniert. Das Gesamtansprechen betrug 56% und 59%, das mediane Überleben lag bei 10 und 11 Monaten (Shannon et al. 2001; Nogue-Aliguer et al. 2003). Neben den Kombinationen von Cisplatin bzw . Carboplatin mit den neuen Substanzen wurden diese auch untereinander kombiniert. So ergaben sich in 4 Studien zur Kombination von Paclitaxel und Gemcitabin Gesamtansprechraten zwischen 40% und 69% und ein medianes Gesamtüberleben zwischen 12 und 16 Monaten (Meluch et al. 2001; Sternberg et al. 2001a, b; Kaufman et al.

2004; Li et al. 2005). In 3 Studien wurden Docetaxel und Gemcitabin kombiniert. Hier betrugen die Ansprechraten 17%, 33% und 52%. Das mediane Überleben wurde mit 8, 13 und 15 Monaten angegeben (Gitlitz et al. 2003; Dreicer et al. 2004; Ardavanis et al. 2005). Neben den Zweifachkombinationen wurden auch Dreifachkombinationen geprüft: Die Kombination von Cisplatin, Paclitaxel und Gemcitabin ergab Gesamtansprechraten von 43% und 78% sowie ein medianes Gesamtüberleben von 15 und 24 Monaten (Bellmunt et al. 2000; Lorusso et al. 2005). Für die Kombination von Carboplatin, Paclitaxel und Gemcitabin wurden Ansprechraten von 43% und 68% und ein Überleben von 11 und 15 Monaten ermittelt (Hussain et al. 2001; Hainsworth et al. 2005). Die Kombination von Cisplatin, Docetaxel und Gemcitabin erbrachte ein Ansprechen von 66% bei einem Gesamtüberleben von 15,5 Monaten (Pectasides et al. 2002), die Kombination von Cisplatin, Paclitaxel und Ifosfamid 68% und 20 Monate (Bajorin et al. 1998), schließlich die Kombination von Methotrexat, Paclitaxel und Gemcitabin 57% und 18 Monate (Law 2004). In Phase-II-Studien (⊡ Tab. 19.40) zeigten sich besonders hohe Remissionsraten und eine deutliche Überlebensverlängerung von mehr als 20 Monaten mit den Dreifachkombinationen von Cisplatin, Paclitaxel und Ifosfamid (Bajorin et al. 2000) oder Gemcitabin (Bellmunt et al. 2000), sodass man annehmen kann, dass die Kombination von Cisplatin und Paclitaxel die Basis für weitere Polychemotherapieprotokolle darstellen wird. Bisher gibt es 3 abgeschlossene randomisierte PhaseIII-Untersuchungen, die MVAC gegen Polychemotherapieprotokolle mit Taxanen bzw. Gemcitabin überprüft haben (⊡ Tab. 19.41). So war die Kombination von Cisplatin und Docetaxel mit einer Remissionsrate von 37% und einem medianen Überleben von 9 Monaten dem MVACSchema mit einer Remissionsrate von 54% und einem medianen Überleben von 14 Monaten signifikant unterlegen (Bamias et al. 2004). Ebenso ergab die Kombination Paclitaxel/Carboplatin eine geringere Remissionsrate im Vergleich zum MVAC-Schema, wobei sich das Überleben nicht unterschied (Dreicer et al. 2004). Von der Maase et al. (2005) verglichen die klassische Standardtherapie MVAC mit der Kombination Cisplatin plus Gemcitabin. 202 Patienten mit T4b und/oder positiven Lymphknoten und/oder Fernmetastasen wurden für eine Therapie mit 6 Zyklen MVAC randomisiert, 203 Patienten entsprechend für Cisplatin plus Gemcitabin. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 19 Monaten betrugen die Remissionsraten 46% für MVAC und 49% für Cisplatin plus Gemcitabin (GC); die mediane Zeit bis zur Progression jeweils 7,4 Monate für MVAC und GC sowie das mediane Überleben 15 Monate für MVAC und 14 Monate für GC. Insgesamt zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (Von der Maase et al. 2005).

349 19.7 · Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase

⊡ Tab. 19.40. Übersicht über Phase-II-Studien zur Kombinationschemotherapie mit Taxanen und Gemcitabin beim metastasierten Urothelkarzinom derHarnblase Substanzen

Patienten (n)

Ansprechen gesamt (%)

CR (%)

Überleben median (Monate)

Autor(en)

Cisplatin, Paclitaxel

20

72

22

k. A.

Murphy et al. 1996

29

72

34

13

Burch et al. 2000

52

50

8

11

Dreicer et al. 2000

20

50

10

9

Vaughn et al. 1998

35

51

20

10

Redman et al. 1998

20

65

40

>20

Zielinski et al. 1998

29

21

0

9

33

24

9

10

Friedland et al. 2004

25

60

26

14

Sengelov et al. 1998

66

52

12

8

Dimopoulos et al. 1999

32

62

23

8

Garcia del Muro et al. 2002

37

41

11

k. A.

Moore et al. 1999

38

42

18

13

Von der Maase et al. 1999

37

29

8

k. A.

Kaufman et al. 2000

17

59

18

11

Shannon et al. 2001

41

56

15

10

Nogue-Aliguer et al. 2003

54

54

7

14

Meluch et al. 2001

40

60

28

12

Sternberg et al. 2001a

55

40

9

12

Kaufman et al. 2004

36

69

42

16

Li et al. 2005

27

33

7

13

Gitlitz et al. 2003

29

17

3

8

Dreicer et al. 2004

31

52

13

15

Ardavanis et al. 2005

58

78

28

24

Bellmunt et al. 2000

85

43

12

15

Lorusso et al. 2005

49

68

32

15

Hussain et al. 2001

60

43

12

11

Hainsworth et al. 2005

Cis/Doce/Gem

35

66

29

16

Pectasides et al. 2002

Cis/Pac/Ifo

44

68

23

20

Bajorin et al. 2000

MTX/Pac/Gem

21

57

28

18

Law et al. 2004

Carboplatin, Paciltaxel

Cisplatin, Docetaxel

Cisplatin, Gemcitabin

Carboplatin, Gemcitabin

Paclitaxel, Gemcitabin

Docetaxel, Gemcitabin

Cis/Pac/Gem

Carbo/Pac/Gem

Small et al. 2000

19

350

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

⊡ Tab. 19.41. Randomisierte Phase-III-Studien zum Vergleich von MVAC mit Taxan- bzw. Gemcitabin-haltigen Polychemotherapieprotokollen beim metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase Schema

Patienten (n)

CR (%)

PR (%)

Medianes Überleben (Monate)

Autor(en) Bamias et al. 2004

MVAC versus Docetaxel, Cisplatin

83

23

31

14

91

13

24

9

MVAC versus Paclitaxel, Carboplatin

44

13

23

15

41

3

26

14

MVAC versus Cisplatin, Gemcitabin

151

12

34

15

164

12

37

14

⊡ Tab. 19.42. Myelosuppression und Mukositis Grad 3–4 unter MVAC und GC-Therapie. (Nach Von der Maase et al. 2000) Nebenwirkung

MVAC (%)

Cisplatin + Gemcitabin (%)

Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Anämie

16

2

24

4

Neutropenie

17

65

41

30

8

13

29

29

18

4

1

0

Thrombopenie Mukositis

Die Nebenwirkungen der Taxane und Gemcitabin sind geringer ausgeprägt im Vergleich zum MVACSchema. So konnten in der Studie von Von der Maase et al. 63% der GC-Zyklen ohne Dosisreduktion gegeben werden im Vergleich zu nur 37% der MVAC- Zyklen. Die Toxizität unterschied sich in erster Linie hinsichtlich der Myelotoxizität und der Mukositisrate (⊡ Tab. 19.42). Aufgrund der ausgeprägten Neutropenie trat unter MVAC in 14% neutropenisches Fieber und in 12% eine Sepsis auf. Unter GC kamen entsprechende Nebenwirkungen nur in 2% bzw. 1% vor. Hinsichtlich der Lebensqualität zeigte sich eine signifikant geringere Abgeschlagenheit (Fatigue) der Patienten unter Cisplatin plus Gemcitabin (Von der Maase et al. 2000).

19.7.3

19

Dreicer et al. 2004

Von der Maase et al. 2005

Überleben prognostisch ungünstig (Geller et al. 1991; Dodd et al. 1999; Bajorin et al. 1999; Von der Maase et al. 2005). In der Studie von Bajorin et al. (1999) hatten ein Karnofsky-Index <80% und das Vorhandensein viszeraler Metastasen einen ungünstigen Vorhersagewert im Hinblick auf das Ansprechen des Tumors und das Überleben der Patienten. Bei Unterteilung des Patientenkollektivs in 3 Risikogruppen (0, 1 oder 2 ungünstige Prognosefaktoren) unterschied sich das mediane Überleben mit jeweils 33, 13 und 9 Monaten signifikant (p=0,0001; Bajorin et al. 1999). In der Studie von Von der Maase et al. (2005) nzeigten Patienten ohne Metastasen in Lunge, Leber oder Knochen ein medianes Gesamtüberleben von 18 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 21% im Vergleich zu Patienten mit entsprechenden Metastasen von 10 Monaten und 7%. Für Patienten mit einem Karnofsky-Index zwischen 80 und 100 lag das mediane Gesamtüberleben bei 16 Monaten und die 5-Jahres-Überlebensrate bei 16% im Vergleich zu Patienten mit einem Karnofsky-Index unter 80 mit 8 Monaten und einer aufgrund der niedrigen Patientenzahl nicht berechenbaren 5-Jahres-Überlebensrate (Von der Maase et al. 2005). Die Prognosefaktoren wurden auch in einer Studie von Bellmunt et al. (2002) zur Dreierkombination mit Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabin bestätigt. Das mediane Überleben der Patienten ohne, mit einem oder zwei ungünstigen Prognosefaktoren betrug 32, 18 und 11 Monate (Bellmunt et al. 2002).

Prognostische Faktoren

Der Erfolg der Therapie von Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom wird wesentlich vom Allgemeinzustand des Patienten bestimmt. In Studien zur MVAC-Therapie erwiesen sich ein niedriger KarnofskyIndex, das Vorhandensein viszeraler Metastasen und eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase als für das

19.7.4 Second-line-Therapie

Anfang der 1990-er Jahre wurden bei einem Rezidiv nach oder Versagen unter MVAC-Therapie Taxan- und/oder Gemcitabin-haltige Schemata eingesetzt. Nachdem sich durch die Studie von Von der Maase die Kombination

351 19.7 · Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase

Gemcitabin/Cisplatin als neuer Standard etablierte, ist ungeklärt, wie eine Second-line-Therapie aussehen soll. Daten zur MVAC-Theraopie als Second-line-Therapie fehlen. Lorenzo et al. (2004) setzten die Kombination Oxaliplatin plus Fluorouracil (FOLFOX-4), welche sich beim Kolonkarzinom bewährt hat, nach Versagen einer Therapie bestehend aus Gemcitabin plus Cisplatin beim Urothelkarzinom ein. Von 16 auswertbaren Patienten zeigten 3 ein Ansprechen (19%; Lorenzo et al. 2004). In einer weiteren Studie wurde die Kombination Gemcitabin plus Ifosfamid in der Second-line-Therapie gewählt. 34 mit Cisplatin oder Taxanen vorbehandelte Patienten gingen in die Studie ein. Die Remissionsrate lag bei 21%. Eine signifikante Anzahl von Patienten zeigte eine symptomatische Verbesserung (Pectasides et al. 2001) Hoffnung wird zudem in die neueren Substanzen Pemetrexed und Vinflunin gesetzt (Paz-Ares et al. 2003; Bui et al. 2003).

19.7.5 Metastasenchirurgie

Der Stellenwert der Metastasenchirurgie ist nicht abschließend geklärt. Die exzellenten Ergebnisse der MVAC-Studie von Sternberg et al. aus dem Jahr 1989 mit einem Gesamtansprechen von 72% und einer kompletten Remissionsrate von 36% beinhalteten, dass 11% der kompletten Remissionen durch eine Residualtumorresektion nach Beendigung der Chemotherapie erzielt wurden. Das mediane Überleben in dieser Studie betrug 38 Monate. Von den 30 operierten Patienten lebte 1/3 noch nach 5 Jahren (Sternberg et al. 1989). Sweeney et al. (2003) berichteten über 11 Patienten mit ausschließlich lymphogenen Metastasen, die ein deutliches Ansprechen auf eine Chemotherapie gezeigt hatten. Sie wurden im Anschluss an die Chemotherapie einer Resektion der Restbefunde unterzogen. Bei 9 Patienten fand sich aktiver Resttumor. Das mediane progressionsfreie und das krankheitsspezifische Überleben betrugen 7 und 14 Monate. Das progressionsfreie und krankheitsspezifische 4-Jahres-Überleben betrug 27% und 36%. Aktiver Tumor in maximal 2 Lymphknoten war mit einem signifikant besseren krankheitsspezifischen Überleben korreliert (Sweeney et al. 2003). Siefker-Radtke et al. (2004) selektierten Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, unabhängig von der Lokalisation, die auf eine vorhergehende Chemotherapie angesprochen hatten und ein Rezidiv mit gleicher Lokalisation wie zuvor oder solitär an nur einer anderen Lokalisation aufwiesen. Das progressionsfreie Intervall sollte mindestens 3 Monate betragen, und die Metastasen sollten komplett resektabel sein. Dementsprechend wurden bei 22 Patienten Lungen-, Lymphknoten-, Hirn- und

subkutane Metastasen reseziert. In die Auswertung gingen außerdem 9 Patienten ein, bei denen primär eine Metastasenresektion erfolgte. 4 dieser 9 Patienten erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Das mediane Überleben nach Metastasenresektion betrug 23 Monate, die mediane Zeit bis zum Progress allerdings nur 7 Monate. Die 5-JahresÜberlebensrate ab dem Zeitpunkt der Metastasenresektion lag bei 33%. Die oben genannten Selektionskriterien waren letztendlich nicht bei allen Patienten erfüllt, so hatten nur 12 der 22 Patienten ein 3-Monats-Intervall zwischen Chemotherapie und Metastasenresektion. Es zeigte sich, dass weder dieses Selektionskriterium noch der Umstand, ob die Metastasen primär oder nach Chemotherapie reseziert wurden oder ob solitäre bzw. multiple Metastasen entfernt wurden, sich hinsichtlich des Überlebens der Patienten unterschieden (Siefker-Radtke et al. 2004). In den genannten Studien zur Metastasenresektion wurden nur Patienten mit einem guten Ansprechen auf eine Chemotherapie einer Metastasenresektion unterzogen. Ziel war es, eine Erhöhung der Rate an kompletten Remissionen und damit eine mögliche Überlebensverlängerung zu erreichen. Im Rahmen einer klinischen Phase-II-Untersuchung an der Essener Universitätsklinik wurde dagegen bei 70 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die nicht ausreichend auf eine Chemotherapie angesprochen hatten, eine operative Resektion sämtlicher Tumorresiduen durchgeführt. Hier stand die Vorbeugung oder Beseitigung von Symptomen aufgrund der Metastasen im Vordergrund. Bei einer perioperativen Mortalität von 6% und einer mittleren Krankenhausverweildauer von 25 Tagen haben weniger als 10% der Patienten länger als 1 Jahr überlebt. Der Allgemeinzustand gemessen nach WHOKriterien konnte allerdings bei Patienten mit symptomatisch metastasierter Harnblasenkarzinomerkrankung durch die Metastasenresektion bei 2/3 der Patienten im Vergleich zum präoperativen Zustand gebessert werden (Otto et al. 2001). Unter Aspekten der symptomatischen Therapie verdient die Peritonektomie bei parietaler Peritonealkarzinose Beachtung. Bei 32 Patienten an der Essener Klinik konnten Symptome wie Aszites und/oder Schmerzen operativ beseitigt werden (Otto et al. 2002). Somit scheint es Patienten zu geben, deren Überleben durch eine Metastasenresektion verlängert werden kann. Die Selektionskriterien sind bisher nicht eindeutig. Sicher ist, dass bei symptomatischen Patienten die Möglichkeit der Verbesserung der Lebensqualität besteht.

19.7.6 Neue Therapieansätze

In den letzten Jahren gewinnen molekulare Therapieansätze bei malignen Tumoren zunehmend an Bedeutung.

19

352

19

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

Im Unterschied zur konventionellen Chemotherapie, bei der alle Zellen einer Toxizität ausgesetzt sind, versucht man, bei den molekular orientierten Therapieansätzen selektiv das Wachstum von Tumorzellen zu hemmen. Durch die Verabreichung von Antikörpern oder Enzyminhibitoren werden spezielle Rezeptoren am/im Tumor besetzt. Ein Beispiel für einen bereits erfolgreichen klinischen Einsatz stellt der Inhibitor STI571 (Glivec) bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) und bei gastrointestinalen Stromatumoren dar (Capdeville et al. 2002). Zum Urothelkarzinom liegen erste Phase-II-Studien vor. Trastuzumab (Herceptin) ist ein monoklonaler Antikörper gegen den HER-2/neu-Rezeptor. Dieser wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom untersucht. Von 109 Patienten, die eine Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel, Carboplatin und Gemcitabin erhielten, wiesen 59 (54%) eine Überexpression von HER-2/neu am Tumorgewebe auf. 44 dieser 59 Patienten erhielten daraus resultierend zusätzlich Herceptin. Es zeigte sich ein bemerkenswert hohes Ansprechen von 73% (32/44 Patienten). Eine sichere Aussage bezüglich eines Zugewinns an Wirksamkeit durch den HER-2/ neu-Antikörper kann allerdings aus dieser nicht randomisierten Studie nicht abgeleitet werden (Hussain et al. 2005). Weitere Phase-II-Studien zeigten weniger erfolgversprechende Ergebnisse. Die Substanz ZD1839 (Iressa), welche an der intrazytoplasmatischen Domäne der Tyrosinkinase von EGFR/HER-1 bindet, wurde in einer Monotherapiestudie bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom und Tumorprogression nach chemotherapeutischer Vorbehandlung untersucht. Es konnte nur bei einem von 27 dokumentierten Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet werden, und nach 6 Monaten war lediglich nur einer von 27 Patienten progressionfrei (Petrylak et al. 2003). Ein weiterer Tyrosinkinase-Inhibitor, der an EGFR/ HER-2-Rezeptoren bindet, ist das Lapatinib. Bei 59 Patienten mit progredientem, fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie erfolgte eine Second-line-Behandlung mit dieser Substanz. Ein Ansprechen im Sinne einer partiellen Remission zeigte nur ein Patient (2%), bei 18 Patienten (31%) konnte eine Stabilisierung der Erkrankung erzielt werden. Die mediane Überlebenszeit betrug 17,9 Wochen (Wülfing et al. 2005). Mit den targetspezifischen Substanzen ergeben sich gegenüber der konventionellen Chemotherapie völlig neue Therapiestrategien. Hier steht die Forschung allerdings am Anfang. Der Einsatz dieser Substanzen, allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie, ist bisher nur in Studienprotokollen sinnvoll und gerechtfertigt.

19.8

Seltene Tumoren der Harnblase

T. Otto, A. Eisenhardt 19.8.1 Plattenepithelkarzinom

Plattenepithelkarzinome entsprechen 5% der Harnblasenkarzinome. Aufgrund der späten Symptomatik sind Plattenepithelkarzinome in aller Regel fortgeschritten. Risikofaktoren sind chronische Entzündungen, wie ein über viele Jahre liegender Harnblasenkatheter oder Blasensteine. Die extrem seltene Variante des Buschke-Löwenstein-Riesenkondyloms stellt einen hochdifferenzierten Tumor dar, bei dem die Prognose nach vollständiger operativer Entfernung günstiger zu beurteilen ist. Akzeptierte Behandlung des Plattenepithelkarzinoms ist die radikale Zystektomie. Eine gesichert wirksame Chemotherapie ist nicht beschrieben, sodass die Indikation zur systemischen Chemotherapie zurückhaltender gestellt werden sollte als beim Urothelkarzinom (⊡ Tab. 19.43). Abzugrenzen vom Plattenepithelkarzinom sind Urothelkarzinome mit Plattenepithelmetaplasien. Hier sollte eine Klärung mit dem Pathologen erreicht werden, da Urothelkarzinome mit Plattenepithelmetaplasien zu behandeln sind wie reine Urothelkarzinome. Ein möglicher Differenzierungsfaktor stellt der Verlust von CD 44v6 dar (Jezkowski et al. 1998).

19.8.2 Adenokarzinom

Das Adenokarzinom der Harnblase entspricht 1% aller Harnblasenkarzinome. Patienten, die in ihrer Kindheit wegen einer Blasenexstrophie behandelt wurden, haben Adenokarzinome entwickelt. Die Cystitis cystica, Cystitis glandularis oder glanduläre Metaplasie der Schleimhaut finden sich in Kombination mit einem Adenokarzinom, sind jedoch als entzündliche oder metaplastische Reaktionen der Harnblasenschleimhaut zu deuten und nicht als Präkanzerose. Findet sich der Nachweis eines Adenokarzinoms in der Harnblase, so sollte ein extravesikaler Primärtumor von Prostata, Dickdarm, Uterus, Magen oder Mamma ausgeschlossen werden. Akzeptierte Behandlung des lokal fortgeschrittenen Adenokarzinoms ist die radikale Zystektomie. Aufgrund fehlender Multiplizität ist die Blasenteilresektion oder partielle Zystektomie in Abhängigkeit von Tumorgröße und Lokalisation ein geeignetes Verfahren. Wie beim Plattenepithelkarzinom gibt es auch beim Adenokarzinom keine standardisierte wirksame Chemotherapie, sodass die Indikation zur systemischen Chemo-

353 19.8 · Seltene Tumoren der Harnblase

⊡ Tab. 19.43. Chemotherapieschemata beim Plattenepithelkarzinom der Harnblase Therapieschema

Dosierung

Applikation

5-Fluoruracil, Mitomycin C, perkutane Strahlentherapie (NIGRO-Schema) 5-Fluoruracil

1000 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1-4

Mitomycin C

10 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1, 29

Strahlentherapie

45 Gy

2,5-Gy-Einzeldosen

Cisplatin/Methotrexat/Bleomycin (nur bei fehlender pulmonaler Belastung) Cisplatin

100 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 4

Methotrexat

40 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1, 15

Bleomycin

10 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1, 4, 8, 11, 15, 18

Wiederholung Tag 22; 2 Zyklen; ggf. Radiotherapie und/oder Operation Paclitaxel/Carboplatin/Prednison Paclitaxel

80 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1, 8, 15

Carboplatin

AUCG

i.v.

Tag 2

Prednison

20 mg

oral

Je 12 h und 6 h vor Paclitaxel-Gabe

⊡ Tab. 19.44. Chemotherapieschemata beim Adenokarzinom der Harnblase Therapieschema

Dosierung

Applikation

600 mg/m2 KOF

Wöchentlich

5-Fluoruracil-Monotherapie 5-Fluoruracil

Dosissteigerung ggf. bis zur Toxizitätsgrenze (Leukozyten <2000/μl; Stomatitis, Enteritis) 5-Fluoruracil/Cisplatin 5-Fluoruracil Cisplatin

750 mg/m2 KOF 2

50 mg/m KOF

Tag 2–7 Tag 1, 2, 22, 23

Wiederholung Tag 29; Fortsetzung der Therapie bei Ansprechen nach 3 Zyklen, sonst Beendigung 5-Fluoruracil/Mitomycin/Folinsäure MMC

8 mg/m2 KOF 2

Tag 1

5-FU

370 mg/m KOF

Tag 1–5

Folinsäure

20 mg/m2 KOF

Tag 1–5

therapie beim Adenokarzinom der Harnblase im metastasierten Stadium zurückhaltender zu stellen ist als beim Urothelkarzinom (⊡ Tab. 19.44). Die Therapie der Siegelringzellkarzinome unterscheidet sich nicht von der des typischen Adenokarzinoms; hier muss jedoch mit einer ungünstigeren Prognose bei gleichem Ausbreitungsstand gerechnet werden. Analog zum Urothelkarzinom hat das TNM-Stadium entscheidende Bedeutung für die Prognoseeinschätzung.

19.8.3 Urachuskarzinom

Nur etwa 0,3% der Harnblasenkarzinome sind Urachuskarzinome. Die Makrohämaturie oder ein palpabler abdomineller Tumor sind Primärsymptome. Zur Abgrenzung von einem urachusunabhängigen Adenokarzinom der Harnblase dient die Tatsache, dass der Tumor am Blasendach liegt, der Urachus bzw. Rudimente des Urachus mit dem Tumor verbunden sind und dass die übrige

19

354

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

Blasenschleimhaut frei von Dysplasien oder proliferativen Erkrankungen ist. Die Therapie des Urachuskarzinoms ist die Blasenteilresektion mit Resektion des gesamten Urachus und der Bauchwand unter Einschluss des Nabels. Obwohl eine primäre Fernmetastasierung selten ist, ist die Prognose ungünstig, und 5-Jahres-Überlebensraten von 20% werden selten überschritten. Ein gesicherter zusätzlicher Effekt durch eine Strahlen- oder Chemotherapie konnte bislang in der Literatur nicht sicher belegt werden (Beck et al. 1970; Jakse et al. 1979; Kramer et al. 1979; Wheeler et al. 1954).

19.8.4 Malignes Melanom

Das maligne Melanom der Harnblase ist extrem selten und die Prognose trotz radikaler Zystektomie ungünstig; eine Heilung darf nicht erwartet werden.

19.8.5 Phäochromozytom

Phäochromozytome der Harnblase sind selten und können, anders als das Urothelkarzinom, in allen Altersgruppen vorkommen. Typisch sind Blutdruckkrisen bei der Miktion oder bei abdomineller Palpation. Die biochemische Diagnostik entspricht derjenigen bei adrenalen Phäochromozytomen. Vor der Operation ist eine α-adrenerge Blockade, z. B. mit Phenoxybenzamin, anzuraten, bis der Blutdruck normalisiert ist. Eine βadrenerge Blockade, z. B. mit Propranolol, empfiehlt

sich, wenn Tachykardien oder Arrhythmien beobachtet werden. Die Therapie ist die offene Blasenteilresektion, bei der der Tumor umstochen wird, um Blutdruckkrisen zu vermeiden. Die transurethrale Resektion ist wegen der Ausschwemmung von Katecholaminen nicht indiziert.

19.8.6 Neuroendokrine Tumoren/kleinzellige

Karzinome Die typische Form der neuroendokrinen Harnblasentumoren ist wie in der Prostata das kleinzellige Karzinom. Es lässt sich immunhistochemisch durch den Nachweis der neuronenspezifischen Enolase charakterisieren. Die Prognose dieses Tumors ist ungünstig, auch wenn eine radikale Zystektomie durchgeführt wird. Derzeit wird versucht, eine systemische Chemotherapie zu prüfen, die sich an den Schemata anderer kleinzelliger Karzinome, vor allen Dingen des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, orientiert (⊡ Tab. 19.45). Alternativ ist die Applikation von Paclitaxel und Carboplatin indiziert (⊡ Tab. 19.43). Die weitere Charakterisierung ist durch den Nachweis von Synaptophysin und Chormogranin möglich (Hailemariam et al. 1998). Ein interessanter chemotherapeutischer Ansatz in der Behandlung metastasierter neuroendokriner Tumoren ist die Therapie nach dem OPEC-Schema. Die Therapie erfolgt mit ▬ Vincristin 1,4 mg/m2 KOF Tag 1, ▬ Cisplatin 40 mg/m2 KOF Tag 1 und Tag 2,

⊡ Tab. 19.45. Chemotherapieschemata bei neuroendokrinen Harnblasentumoren/kleinzellige Karzinomen Therapieschema

Dosierung

Applikation

Adriamycin/Cyclophosphamid/Vincristin (nach Seeber 1977) A Adriamycin(Doxorubicin)

2

ACO I

60 mg/m KOF

i.v.

Tag 1

mg/m2

p.o.

Tag 2–5

i.v.

Tag 1, 8

C Cyclophosphamid

250

KOF

O Vincristin

2 mg/m2 KOF

Vincristin bei Patienten >60 ≤65 Jahre maximal 1,5 mg; bei Patienten >65 Jahre maximal 1 mg Wiederholung Tag 22 oder sobald die Toxizität es ermöglicht Adriamycin/Cyclophosphamid/Vincristin (nach Seeber 1977)

19

ACO II

A Adriamycin (Doxorubicin)

60 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1

C Cyclophosphamid

750 mg/m2 KOF

i.v.

Tag 1, 2

i.v.

Tag 1, 8, 15

O Vincristin

2

1,5 mg/m KOF

Altersabhängige Dosisreduktion von Vincristin s. ACO I Wiederholung Tag 22 oder so früh wie möglich

355 19.8 · Seltene Tumoren der Harnblase

▬ Etoposid 100 mg/m2 KOF Tag 1 und Tag 2 und ▬ Cyclophosphamid 600 mg/m2 KOF Tag 1. ▬ Wiederholt wird die Behandlung nach 3 Wochen. Der Remissionsgrad wird bestimmt vor dem geplanten 3. Zyklus.

19.8.7 Malignes Lymphom der Harnblase

Eine günstige Prognose weisen primäre maligne Lymphome der Harnblase auf. Durch TUR-B mit anschließender induktiver Chemotherapie (Doxorubicin, Vincristin, Cyclophosphamid, Prednison, Etoposid und Methotrexat) konnte eine Heilung erreicht werden (Nishida et al. 1998; Mourad et al. 1998; Gallardo et al. 1998). Chemotherapeutische Konzepte leiten sich aus der Therapie einer extranodulären Manifestation der Erkrankung ab.

Als spezifischer experimenteller Therapieansatz stehen bei nachgewiesener Überexpression der genannten Rezeptoren für die Anwendung zur Verfügung: ▬ Herceptin (Trastuzumab), ▬ Erbitux (Cetuximab), ▬ Glivec (Imatinib), ▬ Sandostatin (Octreotid), ▬ ISIS2503, ▬ Bevacizumab, ▬ Celecoxib, ▬ Prinomastat. Voraussetzung ist eine Definition von Hochrisikopatienten durch die immunhistochemische Bestimmung der genannten biologischen Parameter, ggf. in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie (⊡ Abb. 19.15 bis 19.18).

19.8.8 Gutartige Tumoren der Harnblase

Gutartige Tumoren der Harnblase sind das Leiomyom, das Hämangiom sowie extrem selten Neurofibrome im Rahmen einer Neurofibromatose (M. Recklinghausen). Naturgemäß ist die Therapie die organerhaltende Resektion, d. h. transurethral oder als Blasenteilresektion. Eine Zystektomie sollte nur bei ausgedehntem Befall der Harnblase durchgeführt werden.

19.8.9 Neue molekularpathologische

Therapieansätze Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenen, symptomatischen und therapierefraktären seltenen Karzinomen der Harnblase ist trotz Fortschritten im Bereich der Systemtherapie und der Metastasenchirurgie ungünstig. Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie, Pharmakologie und molekularen Pathologie lassen neue Therapieansätze über den Nachweis von Rezeptoren und eine daran geknüpfte Therapie vermuten. Eine sog. targetgesteuerte Therapie bietet sich an bei immunhistochemischer Überexpression von ▬ HER-2/neu, ▬ EGF-R, ▬ c-Kit, ▬ Somatostatinrezeptoren, ▬ H-ras, ▬ VEGF, ▬ COX-2, ▬ MMP.

⊡ Abb. 19.15. Darstellung einer immunhistochemisch ermittelten positiven Expression für den »epidermal growth factor receptor« (EGFR)

⊡ Abb. 19.16. Darstellung einer immunhistochemisch ermittelten positiven Expression für den »vascular endothelial growth factor« (VEGF)

19

356

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

▬ Nebenwirkungen: vergleichbar den Zytokinen mit Fieber, Schüttelfrost, Myalgie etc.

▬ Cave: Kardiotoxizität, d. h. keine Kombination mit z. B. Mitoxantron

▬ Geeignete Kombination von Herceptin mit – Docetaxel 36 mg/m2 KOF i.v. 1×/Woche und – Prednison 20 mg/Tag oral

Erbitux (Cetuximab) ▬ Einschlusskriterien:

⊡ Abb. 19.17. Darstellung einer immunhistochemisch ermittelten positiven Expression für HER-2/neu

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

– Vorliegen einer Systemerkrankung oder Vorliegen eines nicht operablen Primärtumors – Immunhistochemisch nachgewiesene Überexpression von EGF-R Applikation: 1×/Woche i.v. Dosierung: initiale Infusion 400 mg/ m2 KOF, 2. und folgende Infusionen 250 mg/m2 KOF Dauer der Therapie: 6 Wochen, danach Reevaluation Nebenwirkungen: Hautausschlag, Akne Geeignete Kombination mit: – 5FU oder – DDP oder – Carboplatin oder – Taxan

Glivec (Imatinib) ▬ Einschlusskriterien:

⊡ Abb. 19.18. Darstellung einer Überexpression für HER-2/neu im Rahmen einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zur Bestätigung einer immunhistochemisch ermittelten positiven Expression für HER-2/neu

Herceptin (Trastuzumab) ▬ Einschlusskriterien:

▬

19

▬ ▬ ▬ ▼

– Vorliegen einer Systemerkrankung oder Vorliegen eines nicht operablen Primärtumors – Immunhistochemisch nachgewiesene Überexpression von HER-2/neu Ausschlusskriterien: Manifeste Herzinsuffizienz Applikation: 1×/Woche i.v. Dosierung: initiale Infusion 4 mg/kg KG, 2. und folgende Infusionen 2 mg/kg KG Dauer der Therapie: 6 Wochen, danach Reevaluation

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

– Vorliegen einer Systemerkrankung oder Vorliegen eines nicht operablen Primärtumors – Immunhistochemisch nachgewiesene Überexpression von c-kit Dosierung: 400 mg/Tag oral, d. h. 4×1 Kapsel Dauer der Therapie: 4 Wochen; längstens bis zum Progress Nebenwirkungen: Ödembildung, Alopezie; die Nebenwirkungen sind vergleichbar den Zytokinen mit Fieber, Schüttelfrost, Myalgie etc. Cave: Kardiotoxizität, Hepatotoxizität Geeignete Kombination von Imatinib mit – Docetaxel 36 mg/m2 KOF i.v. 1×/Woche und – Prednison 20 mg/Tag oral – Alternativ zu Docetaxel kann Paclitaxel in einer Dosierung von 80 mg/m2 KOF i.v. 1×/Woche appliziert werden

Sandostatin (Octreotid) ▬ Einschlusskriterien: – Vorliegen einer Systemerkrankung oder Voriegen eines nicht operablen Primärtumors – Immunhistochemisch nachgewiesene Überexpression von Somatostatinrezeptoren ▼

357 19.9 · Nachsorge des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase

▬ Applikation: 1.–14.Tag je 2×1 Ampulle 0,05 mg s.c., 8. Tag Monatsdepot 20 mg i.m., Wiederholung nach 1 Monat ▬ Dauer der Therapie: bis zum Progress ▬ Nebenwirkungen: gastrointestinale Nebenwirkungen, Pankreatitis, Abdominalschmerzen, diabetogene Stoffwechselstörung ▬ Geeignete Kombination von Octreotid mit – Docetaxel 36 mg/m2 KOF i.v. 1×/Woche und – Prednison 20 mg/Tag oral – Alternativ zu Docetaxel kann Paclitaxel in einer Dosierung von 80 mg/m2 KOF i.v. 1×/Woche appliziert werden

19.9

Nachsorge des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase

F. vom Dorp, M. Schenck, H. Rübben Die Nachsorge von Patienten mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom der Harnblase ist abhängig vom histopathologischen Tumorstadium und von der Wahl der Harnableitung nach radikaler Zystektomie. Das Risiko der Tumorprogression nach radikaler Zystektomie korreliert deutlich mit dem histopathologischen Tumorstadium. Madersbacher et al. (2003) berichten in einer Zystektomieserie mit insgesamt 507 ausgewerteten Patienten über ein rezidivfreies 5-Jahres-Überleben von 76% der Patienten im Stadium pT1, 74% im Stadium pT2, 52% im Stadium pT3 und 36% im Stadium pT4. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben sank von 63% im Stadium pT1 auf 32% im Stadium pT4. In dem Kollektiv der organbegrenzten und lymphknotennegativen Tumoren (≤pT2, N0) wurden die günstigsten 5- bzw. 10-JahresÜberlebensraten von 73% bzw. 58% im Vergleich zu 56% bzw. 49% im Kollektiv der nicht organbegrenzten, aber dennoch lymphknotennegativen Tumoren erreicht. Patienten mit positivem Lymphknotenstatus zeigten einen wesentlich schlechteren klinischen Verlauf. Das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben und das Gesamtüberleben betrug 33% bzw. 26% (Madersbacher et al. 2003). Stein et al. (2001) berichten in einer Zystektomieserie von 1054 Patienten über ein rezidivfreies 5- bzw. 10-JahresÜberleben im Kollektiv der organbegrenzten und lymphknotennegativen Tumoren (pT0–pT3a N0) von 85% bzw. 82% und über ein 5- bzw. 10- ahres-Gesamtüberleben von 78% bzw 56%. Im Kollektiv der pT3b- und pT4-Tumoren im lymphknotennegativen Status werden 58% bzw. 55% und 47% bzw. 27% erzielt, im lymphknotenpositiven Stadium über ein rezidivfreies 5- bzw. 10-Jahres-Überleben von 35% bzw. 34% und über ein 5- bzw. 10-Jahres-Gesamtüberleben von 31% bzw. 23% (Stein et al. 2001).

Mögliche Ursache für die günstigeren Daten der Patienten mit organbegrenzten Tumoren könnte im Vergleich beider Studien der höhere Anteil an pT0-, pTa- und pTisTumoren in der von Stein et al. (2001) publizierten Serie sein. Hinsichtlich der erhobenen onkologischen Daten scheint die Unterscheidung zwischen dem organbegrenzten und dem nicht organbegrenzten Tumorstadium entscheidend zu sein. Dies steht ebenso in Einklang zu der von Dalbaghni et al. (2001) publizierten Zystektomieserie. Das Auftreten eines Lokalrezidivs bzw. von Fernmetastasen ist ebenso an das histopathologische Stadium gebunden. Das isolierte Lokalrezidiv tritt im Stadium ≤pT2 N0 in 3–6% aller Fälle auf und steigt auf 11–13% im nicht organbegrenzten Tumorstadium. Fernmetastasen entwickeln 13–25% aller Patienten mit einem organbegrenzten Tumor im Vergleich zu 32–37% im nicht organbegrenzten Tumorkollektiv. Etwa 52% aller Patienten mit lymphknotenpositivem Stadium entwickeln Fernmetastasen. Etwa 80% aller Metastasen entwickeln sich innerhalb der ersten 3 Jahre nach Zystektomie. Neben dem Risiko eines Lokalrezidivs bzw. einer Fernmetastasierung besteht nach radikaler Zystektomie ebenso das Risiko eines urethralen Rezidives. Clark et al. (2004) berichten über 47 Patienten aus einer Zystektomieserie von 1.054 Patienten, die aufgrund eines Urethrarezidives therapiert wurden. 42% dieser Patienten wurden innerhalb des ersten Jahres nach Zystektomie diagnostiziert. 46 Patienten wurden ausgewertet. 5 Patienten erhielten eine prophylaktische Urethrektomie aufgrund des initialen histologischen Befundes, 28 Patienten zeigten ein symptomatisches Rezidiv, 13 Patienten wurden aufgrund einer positiven Spülzytologie detektiert. Das mediane Überleben nach Diagnose betrug 28 Monate. Patienten mit nichtinvasivem Rezidiv (pTa, PTis) zeigen ein signifikant besseres Gesamtüberleben mit 58,5 Monaten versus 17,1 Monaten bei invasivem Wachstum. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen dem symptomatischen und dem zytologisch detektierten Rezidiv(Clark et al. 2004). In der Studie von Lin et al. (2003) zeigte sich ebenso kein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten, die einer regelmäßigen Nachsorge mittels Spülzytologie unterzogen wurden. Nach erfolgter Zytsektomie entwickeln ca. 2–3% der Patienten ein Rezidiv in den ableitenden Harnwegen. Kenworthy et al. (1996) berichten aus einer Zystektomieserie von 430 Patienten, dass bei 11 Patienten (2,6%) ein Rezidiv im Median 40 Monate nach Zystektomie in den ableitenden Harnwegen auftrat. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation (p=0,001) zu einem positiven Harnleiterabsetzungsrand. Balaji et al. (1999) berichten über ähnliche Daten. Von 529 Patienten entwickelten 16 (3%) nach Zystektomie ein Rezidiv im oberen Harntrakt. 58% der Befunde waren

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Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

lokal fortgeschritten, in 5 Fällen zeigten sich bilaterale Befunde. Das mediane Überleben nach Diagnosestellung betrug 10 Monate. Insgesamt ist die Inzidenz eines Rezidives im oberen Harntrakt als gering zu bezeichnen. Hinweis

I

I

In der Nachsorge von Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom ist neben der onkologischen Nachsorge ebenso in Abhängigkeit von der gewählten Harnableitung eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion und des Säure-Basen-Haushaltes erforderlich.

Miyake et al. (2004) untersuchten 48 Männer nach Zystektomie. 30 Patienten erhielten eine Neoblase aus Kolonanteilen, 18 Patienten erhielten eine Ileumneoblase. Es zeigte sich, dass die Patienten mit einer Ileumneoblase signifikant höhere Serumkaliumspiegel aufwiesen. Eine metabolische Azidose wurde bei 7 von 18 Patienten mit einer Ileumneoblase (38,9%) im Vergleich zu 8 von 30 Patienten (26,7%), die eine Ersatzblase aus Kolonanteilen erhielten. In beiden Gruppen war dies mit einem Anstieg des Serumkreatininspiegels vergesellschaftet. Aufgrund einer deutlichen metabolischen Azidose erhielten jeweils 3 Patienten aus beiden Gruppen eine Therapie mit Natriumbikarbonat (Myake et al. 2004). Fujisawa et al. (2000) untersuchten 33 Männer nach Zystektomie und Anlage einer Ersatzblase aus Darmanteilen. Es konnte gezeigt werden, dass bei nahezu ausgegllichenem Elektrolythaushalt dennoch eine Demineralisierung des Knochens im Bereich des Femurhalses eintrat (Fujisawa et al. 2000). Zusammenfassende Bewertung

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Hinsichtlich der Nachsorge kann Folgendes festgehalten werden: Das Risiko eines Rezidives korreliert mit dem histopathologischen Stadium. Die größte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Lokalrezidives bzw. einer Fernmetastasierung besteht innerhalb der ersten 36 Monate nach Zystektomie. ▬ Regelmäßie Nachsorge in 3-monatlichen Intervallen: – körperliche Untersuchung, – Bestimmung der Serumelektrolyte und des Serumkreatinins, – Blutgasanalyse, – Urinsediment, Urinzytologie, – Sonographie von Leber, Nieren, Retroperitoneum, – Röntgen der Thoraxorgane, Urogramm jährlich, – CT von Abdomen/Becken bei lymphknotenpositivem Befund. ▬ Nachsorge nach Strahlentherapie: – zystoskopische Kontrolle alle 3–4 Monate, im 3. bzw. 4. Jahr alle 6 Monate.

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Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

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19

372

Kapitel 19 · Harnblasenkarzinom

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19

20 Harnröhrenkarzinom S. Madersbacher, M. Marszalek, U.E. Studer

20.1 Epidemiologie, Ätiologie – 373 20.2 Onkologische Kennzeichen – 373 20.3 Diagnostik – 376 20.4 Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms

– 376

20.5 Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms

– 378

20.6 Nachsorge

– 378

20.7 Palliativtherapie

20.1

– 378

Epidemiologie, Ätiologie

20.1.1 Epidemiologie

Das Harnröhrenkarzinom ist ein seltener Tumor mit dem Altersgipfel zwischen dem 50. und 65. Lebensjahr, dieser Tumor kann jedoch in jedem Lebensalter auftreten (Donat et al. 2002). Erstaunlich ist, dass trotz der im Vergleich zum Mann kurzen weiblichen Harnröhre Frauen häufiger (im Verhältnis 3 : 1) an diesem Karzinom erkranken – ganz im Gegensatz zu anderen Tumoren des Harntrakts. Eine Sonderform stellt das Harnröhrenkarzinomrezidiv nach radikaler Zystektomie beim Mann dar (Freeman et al. 1996; Varol et al. 2002). Das Risiko hierfür lag in älteren Zystektomieserien mit heterotoper Harnableitung (Ureterokutaneostomie oder Ileumconduit) bei bis zu 18%. Nach orthotopen Blasenersatz ist das Risiko bedingt durch eine bessere Patientenselektion mittels prä- oder intraoperativer Harnröhrenbiopsien viel niedriger, in den rezenten Serien um 4–7% (Freeman et al. 1996; Varol et al. 2002).

nom identifiziert. Die Rolle der humanen Papillomaviren (HPV) ist umstritten. Bei der Frau werden als ätiologische Faktoren ebenfalls chronische Irritationen (auch nach Irradiatio), chronische Harnwegsinfekte und proliferative Läsionen wie Karunkel, Papillome, Adenome und Leukoplakie diskutiert (Donat et al. 2002). Ein kausaler Zusammenhang war jedoch konklusiv nie nachweisbar. HPV, vor allem der Typ 16, wurden gehäuft in weiblichen Plattenepithel- und Urothelkarzinomen der Harnröhre gefunden.

20.2

Onkologische Kennzeichen

20.2.1 Klassifikation

Die Stadienenteilung nach dem TNM-System basiert auf der Tiefeninvasion des Primärtumors sowie dem Vorliegen von Lymphknoten- oder Fernmetastasen (⊡ Tab. 20.1).

20.2.2 Histologische Einteilung 20.1.2 Ätiologie und Pathogenese

Beim Mann ist die prädisponierende Rolle einer chronischen Irritation der Harnröhre gut belegt (Donat et al. 2002). Eine ursächliche Noxe wie eine Infektion (auch eine STD), ein Trauma oder eine Urethrastriktur wurde bei 35–79% der Patienten mit einem Harnröhrenkarzi-

Die Tumoren der Harnröhre werden bei beiden Geschlechtern nach Lokalisation und Zelltyp unterteilt (⊡ Abb. 20.1). Beim Mann ist am häufigsten die bulbäre Harnröhre (60%) betroffen, gefolgt von der penilen (30%) und der prostatischen (10%) Harnröhre (Donat et al. 2002). Der histologische Subtyp hängt von der Tumorlokalisation ab (⊡ Abb. 20.1):

374

Kapitel 20 · Harnröhrenkarzinom

▬ penile Harnröhre: 90% Plattenepithellkarzinome, 10% Urothelzellkarzinome; ▬ bulbäre Harnröhre: 80% Plattenepithelkarzinome, 10% Urothelzellkarzinome und 10% Adenokarzinome bzw. undifferenzierte Tumoren; ▬ prostatische Urethra: 90% Urothelkarzinome und 10% Plattenepithelkarzinome.

⊡ Tab. 20.1. TNM-Klassifikation des Hanröhrenkarzinoms Tx

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0

Kein Anhalt für Primärtumor

Ta

Nicht invasiver papillärer oder polypoider Tumor oder verruköses Karzinom

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumor infiltriert das subepitheliale Bindegewebe

T2

Tumor infiltriert eines der folgenden Organe: Corpus spongiosum, Prostata, periurethrale Muskulatur

T3

Tumor infiltriert eines der folgenden Organe: Corpus cavernosum, außerhalb der Prostatakapsel, vordere Vagina, Blasenhals

T4

Tumor infiltriert irgendein anderes Nachbarorgan

Urothelkarzinom der Harnröhre (prostatische Harnröhre) Tis-pu

Carcinoma in situ, prostatische Urethra betroffen

Tis-pd

Carcinoma in situ, prostatiche Drüseneingänge betroffen

T1

Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe

T2

Tumor infiltriert eines der folgenden Organe: Prostatastroma, Corpus spongiosum, periurethrale Muskulatur

T3

Tumor infiltriert eines der folgenden Organe: Corpus cavernosum, über Prostatakapsel hinaus, Blasenhals (extraprostatisches Wachstum)

T4

Tumor infiltriert andere Nachbarorgane (Infiltration der Blase)

Regionäre Lymphknoten (N) Nx

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

N0

Kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen

N1

Metastase eines einzigen Lymphknotens, 2 cm oder kleiner in größter Ausdehnung

N2

Metastase eines einzigen Lymphknotens, Größe 2– 5 cm, oder multiple Lymphknotenmetastasen, keiner größer als 5 cm

N3

Metastase im Lymphknoten größer als 5 cm

Fernmetastasen (M)

20

Mx

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

M0

Kein Anhalt für Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

Das primäre Harnröhrenkarzinom wächst initial oberflächlich ulzerierend oder papillär und dehnt sich frühzeitig invasiv infiltrierend in die Umgebung aus, z. T. auch endoluminal pilzartig ins Harnröhrenlumen prolabierend. Per continuitatem werden periurethrale Strukturen wie das Corpus spongiosum, Corpus cavernosum, Blasenhals und Perineum infiltriert. Durch sein lokal aggressives Verhalten kommt es in weiterer Folge zum Gewebezerfall und ausgedehnten Fistelbildungen. Die Metastasierung erfolgt primär lymphogen. Dabei liegt die erste Drainagestation der vorderen Harnröhre in den oberflächlichen und tiefen Leistenlymphknoten. Vom proximalen Harnröhrenanteil erfolgt der Lymphabfluss primär ins kleine Becken, und zwar zu den obturatorischen, iliakalen und präsakralen Lymphknoten. Zum Diagnosezeitpunkt bestehen bei etwa 40% der Patienten palpable inguinale Lymphknoten, die in 90% maligne verändert sind. Der Prozentsatz von Lymphknotenmetastasen bei Befall der hinteren Harnröhre ist deutlich höher als bei distalen Karzinomen. Bei der Frau ist der histologische Subtyp ebenfalls von der Lokalisation abhängig (⊡ Abb. 20.1; Donat et al. 2002). Im Allgemeinen sind Tumoren der distalen Urethra weniger ausgedehnt und höher differenziert, histologisch prädominieren Plattenepithelkarzinome. Tumoren der proximalen Harnröhre sind niedriger differenziert und weisen meist ein lokal fortgeschrittenes Stadium auf. Bei diesen Tumoren herrschen histologisch Urothelkarzinome vor (60%), gefolgt von Plattenepithelkarzinomen (20%), Adenokarzinomen (10%), undifferenzierten Karzinomen/Sarkomen (8%) und Melanomen (2%). Das Metastasierungsmuster der weiblichen Harnröhre ist dem der männlichen ähnlich. Die distale Harnröhre und die Labien drainieren primär zu den Leistenlymphknoten, die proximale Harnröhre zu den iliakalen und obturatorischen Lymphknoten. Etwa 1/3 aller Frauen weisen zum Diagnosezeitpunkt palpable inguinale Lymphknotenmetastasen auf, bei 20% sind die pelvinen Lymphknoten befallen, und etwa 15% entwickeln im Laufe der Erkrankung Metastasen.

20.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Die Prognose ist von der Lokalisation und vom Tumorstadium abhängig. Während beim Mann ein Langzeitüberleben bei Tumoren in der Fossa navicularis und oberflächlichen Läsionen der prostatischen Harnröhre in etwa 90% möglich ist, überleben nur etwa 30% der Patienten mit penilen Tumoren oder invasiven Tumoren in der prostatischen Harnröhre (⊡ Tab. 20.2). Die Prognose von Patienten mit invasiven Tumoren in der bulbären Harnröhre ist infaust, weniger als 20% zeigen ein Langzeitüberleben

375 20.2 · Onkologische Kennzeichen

prostatische HR

90% Urothel 10% Plattenepithel

80% Plattenepithel 10% Urothel 10% Adeno

bulbäre HR

proximale HR

60% Urothel 20% Plattenepithel 10% Adeno 10% undiff./Sarkome

distale HR

penile HR

90% Plattenepithel 10% andere

90% Plattenepithel 10% Urothel

Meatus

a

Anatomie

Histologie

b

Anatomie

Histologie

⊡ Abb. 20.1a, b. Anatomie der männlichen (a) und weiblichen (b) Harnröhre in Relation zur Histologie eines Harnröhrenkarzinoms. (Mod. nach Donat et al. 2002)

⊡ Tab. 20.2. Prognose des Harnröhrenkarzinoms. (Mod. nach Donat et al. 2002) Lokalisation

Therapie

Patienten (n)

Überleben

Mann Fossa navicularis

Partielle Penektomie

Penil

Partielle oder totale Penektomie

Membranös

Totale Penektomie

12

n=11 (92%)

100

n=34 (34%)

64

n=10 (16%)

Urethrektomie Zystoprostatektomie Prostatisch Oberflächlich

transurethral

45

n=39 (87%)

Invasiv

Zystoprostatektomie

78

n=29 (37%)

140

n=94 (67%)

24

n=20 (83%)

5

n=4 (80%)

Urethrektomie Frau Früh

Radiotherapie Operation Radiotherapie mit Operation

Fortgeschritten

Radiotherapie Radiotherapie mit Operation

157

n=54 (34%)

39

n=21 (54%)

20

376

Kapitel 20 · Harnröhrenkarzinom

(⊡ Tab. 20.2). Frauen können im Frühstadium zu 80% geheilt werden, im fortgeschrittenen Stadium ist dies nur bei 30–50% der Fall (⊡ Tab. 20.2).

20.3

Diagnostik

Die klinische Symptomatik ist – abhängig von der Lokalisation und Größe des Tumors – sehr variabel und uncharakteristisch. Dies führt häufig zur verzögerten Diagnosestellung, die im Durchschnitt erst 5–6 Monate nach dem Auftreten der ersten Symptome erfolgt. Fast alle Patienten sind jedoch zum Diagnosezeitpunkt symptomatisch. Neben der infravesikalen Obstruktion stehen Blutungen und dysurische Beschwerden im Vordergrund, eine charakteristische klinische Symptomatik existiert nicht. Der Befall der prostatischen Harnröhre mit Umgebungsinfiltration ist durch eher uncharakteristische und die Ursache oft maskierende perineale Schmerzen, Abszessbildung oder sekundäre Fistulierung gekennzeichnet. Die meisten Frauen werden wegen einer urethralen Blutung, Dysurie, obstruktiven Miktionsbeschwerden oder eines palpablen Tumors im Harnröhrenbereich vorstellig.

20.3.1 Basisdiagnostik

Die Basisdiagnostik umfasst eine klinische Untersuchung (am besten unter Regionalanästhesie oder Allgemeinnarkose) mit Urethrozystoskopie, selektiver Urinzytologie (spontan und als Spülzytologie) und eine (bimanuelle) Palpation des äußeren Genitale, der Leistenregion (palpable Lymphknoten?), der Harnröhre, der Harnblase, des Rektums und des Perineums, um die lokale Ausdehnung des Tumors abzuschätzen. Transurethrale und perineale Biopsien sind transrektalen Nadelbiopsien vorzuziehen, um einer möglichen Tumorverschleppung vorzubeugen. Wird eine Beteiligung des Rektums vermutet, werden eine Rektosigmoidoskopie sowie eine Kontrastmitteldarstellung zur Operationsplanung empfohlen.

20.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

20

Der Lokalstatus (Tumorinvasion des Corpus spongiosum und Corpus cavernosum) kann mittels hochauflösenden 10-MHz-Ultraschall und MRI beurteilt werden. Bei der Frau ist ein transvaginaler Ultraschall zur Beurteilung des Lokalstatus hilfreich. Eine Weichteilinfiltration (z. B. Beckenboden), Lymphknoten- und Fernmetastasen werden mittels CT, Knochenscan und Kernspintomographie evaluiert.

20.4

Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms

20.4.1 Therapieziele

Das oberste Behandlungsziel ist die lokoregionäre Kontrolle des Karzinoms gepaart mit einem optimalen funktionellen und kosmetischen Ergebnis.

20.4.2 Therapiekonzept

Die Primärtherapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms ist die chirurgische Entfernung, wobei die Ausdehnung des Eingriffs von der Tumorlokalisation und dem Tumorstadium abhängt.

20.4.3 Operative Therapie

Distale Urethra Mann Oberflächliche, papilläre Tumoren können mittels transurethraler Resektion und (Laser)koagulation behandelt werden. Die Diskussion in diesem Zusammenhang muss immer vor dem Hintergrund eines hohen Lokalrezidivrisikos und einer hohen Strikturrate erfolgen (Donat et al. 2002; Dinney et al. 1994; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999). Tumoren ddie das Corpus spongiosum infiltrieren und distal gelegen sind, erfordern eine partielle Penektomie mit einem Sicherheitsabstabd von 2 cm vom sichtbaren oder palpablen Tumor (Donat et al. 2002; Dinney et al. 1994; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999). Manche Autoren ziehen einen peniserhaltenden Eingriff bzw. eine Aufbauplastik mit partieller Urethrektomie und/oder der Anlage einer perinealen Urethrostomie vor. Auch in diesem Fall müssen die kosmetischen und psychologischen Vorteile gegenüber dem höheren Lokalrezidivrisiko abgewogen werden. Falls der Tumor die proximale penile Harnröhre involviert, ist meist eine totale Penektomie unumgänglich.

Membranöse Urethra Kleine, oberflächliche Tumoren können mittels transurethraler Resektion, Koagulation oder evtl. mittels Exzision und nachfolgender End-zu-End-Anastomose behandelt werden. Meist liegt jedoch ein lokal fortgeschrittenes Stadium vor, welches ein radikalchirurgisches Vorgehen mit vorderer Beckenexteneration und Penektomie und ggf. mit Resektion des urogenitalen Diaphragmas sowie eine Symphysenresektion bzw. Resektion des Ramus inferior ossis pubis notwendig macht (Donat et al. 2002; Dinney et al. 1994; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999).

377 20.4 · Therapie des lokal begrenzten Harnröhrenkarzinoms

Prostatische Urethra Primärkarzinome in der prostatischen Urethra sind selten und können histologisch Urothel- oder Adenokarzinome darstellen. Die Diagnose wird mit einer transurethralen und transrektalen Biopsie gestellt. Liegt ein Urothelkarzinom vor, muss der gesamte Urogenitaltrakt vor der Therapieentscheidung abgeklärt werden. Oberflächliche Läsionen können transurethral behandelt werden. Meistens liegt jedoch ein infiltratives Tumorstadium mit einer Beteiligung des Blasenhalses vor. In diesem Fall ist eine Zystoprostatektomie, meist mit einer Urethrektomie, angezeigt (Donat et al. 2002; Dinney et al. 1994; Gheiler et al. 1998; Davis et al. 1999). Harnröhrenrezidiv nach radikaler Zystoprostatektomie Da das Urothelkarzinom eine panurotheliale Erkrankung darstellt, muss nach radikaler Zystoprostatektomie und in situ belassener Harnröhre neben dem oberen Harntrakt auch die Urethra engmaschig nachkontrolliert werden. Dabei kommt der Lavagezytologie die größte Bedeutung zu (Varol et al. 2004). In ⊡ Abb. 20.2 ist die Technik der urethralen Lavagezytologie der Berner Universitätsklinik dargestellt (Varol et al. 2004). Bei suspekter (auch bei denudierender Zystitis) oder positiver Zytologie muss eine systematische Biopsie der gesamten Urethra sowie jeglicher suspekter Areale erfolgen. Parallel dazu muss der obere Harntrakts mittels intravenöser Urographie (IVU) evaluiert werden. Histopathologische Risikofaktoren für ein Harnröhrenrezidiv nach radikaler Zystektomie sind multifokale, niedrig differenzierte Tumoren, Carcinoma in situ und eine Mitbeteilung der prostatischen Harnröhre. Allerdings eignen sich diese Kriterien nicht für eine Patientenselektion für eine primäre Urethrotomie, da ein Großteil von Patienten von einem orthotopen Blasenersatz ausgeschlossen werden würden, die nie an einem Harnröhrenrezidiv erkranken würden (Varol et al. 2004). Bis dato galt bei Patienten mit einem Harnröhrenrezidiv die totale Urethrektomie mit konsekutiver Umwandlung des orthotopen Blasenersatzes in eine heterotope Harnableitung als Therapie der Wahl (Freeman et al. 1996; Clark et al. 2004). Kürzlich konnte nachwiesen werden, dass ein isoliertes Carcinoma in situ der Harnröhre in 80% der Fälle mit einer speziellen intraurethralen BCG-Perfusionstherapie erfolgreich behandelt werden kann (Varol et al. 2004). Mittels eines modifizierten 14F-transurethralen Dauerkatheter wird die Harnröhre unter leichtem Katheterzug (200 ml) zunächst mit 100 ml BCG-Lösung (gleiche Konzentration wie bei der konventionellen intravesikalen Therapie) unter einem hydrostatischen Druck von 20 cm H20 über 75 min perfundiert (⊡ Abb. 20.2). Danach wird der Katheter entfernt, 25 ml

a

Spülung der Urethra mit 2x 50 ml NaCl 0,9%

b

BCG-Lösung 100 ml

⊡ Abb. 20.2a, b. a Technik der Harnröhrenzytologie zum Screening eines Harnröhrenrezidivs nach radikaler Zystektomie. Ein 14-F-NelathonEinmalkatheter wird transurethral eingeführt und die Harnröhre mit 2×50 ml 0,9%NaCl gespült. Sämtliche Spülflüssigkeit wird gewonnen und zytologisch analysiert. b Technik der intraurethralen BCG-Perfusion. (Mod. nach Varol et al. 2004)

der BCG-Lösung in die Harnröhre instilliert und eine Penisklemme für 25 min angelegt; dieser Vorgang wird einmal wiederholt. Dieses Regime wird wöchentlich für 6 Wochen durchgeführt. Patienten mit einem papillären oder invasiven Karzinom profitierten von dieser intraurethralen BCG-Perfusionstherapie nicht und sollten deshalb primär urethrektomiert werden.

Distale Urethra Frau Meist reicht eine lokale Exzision (ggf. mit Resektion der bedeckenden, vorderen Vaginalwand) aus, da diese Tumoren häufig oberflächlich und gut differenziert sind. Proximale Urethra Frau Da diese Tumoren häufig invasiv und lokal fortgeschritten sind, ist eine Zystourethrektomie inkl. pelviner Lympha-

20

378

Kapitel 20 · Harnröhrenkarzinom

denektomie unter Mitnahme der vorderen Vaginalwand (vordere Exenteration) angezeigt (Dalbagni et al. 1998; DiMarco et al. 2004). Eine inguinale Lymphadenektomie ist bei negativem inguinalem Palpationsbefund nicht erforderlich.

20.5

Therapie des fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinoms

20.5.1 Therapieziele

Ist eine radikalchirurgische Sanierung primär nicht möglich, so kommen multimodale Therapieansätze zum Einsatz mit dem Ziel, eine maximale Lokalkontrolle zu erreichen und um eine Systemisierung zu verhindern bzw. zu verzögern.

prognostisch ungünstigen Gruppe ein Langzeitüberleben möglich. Im Gegensatz zum Peniskarzinom sind palpable Leistenlymphknoten meist positiv, eine perkutane Biopsie sichert die Diagnose. Einheitlich wird der prophylaktischdiagnostischen Lymphadenektomie kein Vorteil in Bezug auf das Überleben des Patienten beigemessen. Die Einsatzmöglichkeit einer systemischen Chemotherapie richtet sich nach dem prädominanten histologischen Subtyp des Tumors. Naturgemäß ist das Ansprechen einer Chemotherapie beim Vorliegen eines Plattenepithelkarzinoms beschränkt. Liegt ein primäres Urothelkarzinom vor, kommen Schemta zum Einsatz, die auch sonst für das Urothelkarzinom angewandt werden. Insgesamt beschränken sich die Ergebnisse auf Fallberichte. Allen gemein ist die kurze mittlere Dauer des Ansprechens. Ein Einsatz sollte deshalb nur bei gesicherter Metastasierung und nur bei regional kontrollierbaren Tumoren erfolgen.

20.5.2 Therapiekonzepte 20.6

20

Einheitliche Therapieschemata für Patienten mit lokal fortgeschrittenen Harnröhrenkarzinomen existieren nicht. Bei diesen Tumoren kommen alle drei Pfeiler der Tumortherapie zum Einsatz, wobei dem radikalchirurgischen Vorgehen nach allfälliger induktiver Chemotherapie die größte Bedeutung zukommt. Obwohl anektotische Berichte über eine erfolgreiche kombinierte Therapie ’(Strahlen- und Chemotherapie) des invasiven Urothelkarzinoms der prostatischen und bulbären Urethra existieren, so sind Langzeitdaten kaum publiziert (Milosevic et al. 2000). Die meisten Patienten rezidivieren am Blasenhals, in der Harnblase, im kleinen Becken oder entwickeln Fernmetastasen. Fortgeschrittene Tumoren in der distalen Urethra können mittels perkutaner Strahlentherapie behandelt werden, wenn der Patient eine chirurgische Intervention als Therapie der 1. Wahl ablehnt. Dies kann jedoch zu rezidivierenden Urethrastrikturen und einem chronischen Penisödem führen. Eine neoadjuvante Polychemotherapie, ggf. mit einer Bestrahlung und nachfolgender Resektion, ist eine Option. Wir unterstützen die Ansicht von Herr, primär eine radikalchirurgische Intervention mit einer intraoperativen Brachytherapie und nachfolgenden Polychemotherapie entsprechend dem prädominanten Tumoranteil anzuwenden (Donat et al. 2002). Zunehmend gewinnt bei den therapeutischen Überlegungen eine inguinale und/oder pelvine Lymphadenektomie an Bedeutung, denn das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen beeinflusst die Prognose nicht automatisch negativ. Eine frühzeitige radikale inguinale und ggf. ausgedehnte pelvine Lymphadenektomie ermöglicht eine lokale Tumorkontrolle, und damit wird auch in dieser

Nachsorge

Die Nachsorge richtet sich nach dem Tumorstadium, der Lokalisation und der Primärtherapie, es existieren keine generellen, akzeptierten Nachsorgeempfehlungen. Im Falle eines organ erhaltenden (Urethra) Vorgehens sind regelmäßige Nachkontrollen inkl. Zystoskopie und Lavagezytologie der Harnröhre, neben einer Evaluation des gesamten, verbleibenden Urogenitaltrakts, angezeigt. Die klinische Untersuchung muss auch eine Palpation der Leistenregion inkludieren. Die Frequenz der Nachkontrollen orientiert sich nach denen beim Urothelkarzinom der Harnblase, in der Literatur werden initial 3- bis 6-monatliche Intervalle empfohlen. Nach radikalchirurgischen Maßnahmen bei lokal fortgeschrittenen Tumoren zielt die Nachsorge primär auf den Lokalstatus bzw. auf das Vorliegen von Fernmetastasen ab (klinische Untersuchung, digital-rektale oder vaginale Untersuchung, Palpation der Leistenregion, Bildgebung).

20.7

Palliativtherapie

Ist ein kurativer Ansatz nicht möglich, steht naturgemäß eine Palliation mit begleitender, adäquater Schmerztherapie und ggf. einer palliativen Chemo- oder Radiotherapie im Vordergrund. Bei ausgedehnten zerfallenden Prozessen im kleinen Becken erfolgt die Harnableitung in der Regel über eine suprapubische Harnableitung. Als Ultima ratio ist bei einer tumorbedingten Arrodierung der Harnblase die Anlage einer Ureterkutaneostomie oder eine perkutane Nephrostomie notwendig. Ein Ileumconduit ist bei prognostisch günstigen Fällen mit einem längeren Überleben angezeigt.

379 Literatur

Zusammenfassende Bewertung Das Harnröhrenkarzinom ist ein seltener Tumor mit einem Altersgipfel in der 6.–7. Dekade. Eine typische klinische Symptomatik existiert nicht, aus diesem Grund kommt es meist zu einer Diagnoseverzögerung um mehrere Monate. Bei älteren Patienten mit einer Harnröhrenstriktur, Blutungen per urethram, perinealen Schmerzen oder einer Harnröhrenfistel muss das Harnröhrenkarzinom in die Differenzialdiagnose mit aufgenommen werden. Die Histologie hängt von der Primärtumorlokalisation ab, bei beiden Geschlechtern sind Plattenepithelkarzinome vorherrschend, gefolgt von Übergangszellkarzinomen und Adeno- bzw. undifferenzierten Tumoren. Die Primärdiagnostik umfasst eine klinische (inkl. Leistenregion) und bimanuelle Untersuchung und endoskopische Evaluation in Narkose mit systematischen Biopsien. CT, MRI, Knochenscan und hochauflösender Ultraschall komplettieren das Tumorstaging. Die Primärtherapie hängt vom Tumorstadium und der Tumorlokalisation ab. Bei kleinen, oberflächlichen Tumoren reicht meist eine lokale Exzision, Resektion und Koagulation aus, bei infiltrativem Wachstum ist in der Regel ein radikalchirurgisches Vorgehen (Urethrektomie, meist kombiniert mit einer radikalen Zystektomie) angezeigt. Eine prophylaktische inguinale/pelvine Lymphadenektomie wird nicht empfohlen. Palpable Leistenlymphknoten sind – im Gegensatz zum Peniskarzinom – meist positiv. In diesem Fall ist eine Lymphadenektomie (inguinal und ggf. pelvin), sofern ein kuratives Lokalstadium vorliegt, angezeigt. Bei lokal inkurablen Tumoren und/oder Lymphknoten- oder Fernmetastasen kommen multimodale Therapiekonzepte zum Einsatz, wobei sich die Wahl der Chemotherapieschemata nach dem prädominanten histologischen Subtyp richtet.

Literatur Clark PE, Stein JP, Grohsen SG, Miranda G, Cai J, Lieskovsky G, Skinner DG (2004) The management of urethral transitional cell carcinoma after radical cystectomy for invasive bladder cancer. J Urol 172: 1342–1347 Dalbagni G, Zhang ZF, Lacombe L, Herr HW (1998) Female urethral carcinoma: an analysis of treatment outcome and a plea for a standardized management strategy. Br J Urol 82: 835–841 Davis JW, Schellhammer PF, Schlossberg SM (1999) Conservative surgical therapy for penile and urethral carcinoma. Urology 53: 386–392 DiMarco DS, DiMarco CS, Zincke H, Webb MJ, Bass SE, Slezak JM, Lightner DJ (2004) Surgical treatment for local control of female urethral carcinoma. Urol Oncol 22: 404–409 Dinney CP, Johnson DE, Swanson DA, Babaian RJ, von Eschenbach AC (1994) Therapy and prognosis for male anterior urethral carcinoma: an update. Urology 43: 506–514 Donat SM, Cozzi PJ, Herr HW (2002) Surgery of penile and urethral carcinoma. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (eds)

Campbell’s Urology. 8th edn. Saunders, Philadelphia, pp 2983– 2991 Freeman JA, Tarter TA, Esrig D, Stein JP, Elmajian DA, Chen SC, Groshen S, Lieskovsky G, Skinner DG (1996) Urethral recurrence in patients with orthotopic ileal neobladders. J Urol 156: 1615–1619 Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, de Oliveira JG, Pontes JE, Wood Jr DP (1998) Management of primary urethral cancer. Urology 52: 487–493 Milosevic MF, Warde PR, Banerjee D, Gospodarowicz MK, McLean M, Catton PA, Catton CN (2000) Urethral carcinoma in women: results of treatment with primary radiotherapy. Radiother Oncol 56: 29–35 Varol C, Thalmann GN, Burkhard FC, Studer UE (2004) Treatment of urethral recurrence following radical cystectomy and ileal bladder substitution. J Urol 172: 937–942

20

21 Prostatakarzinom C. Börgermann, F.K.-H.Chun, P. Fornara, M. Fröhner, M. Graefen, A. Haese, O. Hakenberg, P. Hammerer, K. Heine, H. Huland, H. Loertzer, H.-J Luboldt, K. Miller, H. Rübben, T. Schlomm, M. Schrader, F.H. Schröder, M. Schostak, R. Schwarz, M. Wirth, J.M. Wolff

21.1

Epidemiologie, Ätiologie – 381

21.2

Onkologische Kennzeichen

21.3

Screening und Früherkennung

21.4

Diagnostik – 414

21.5

Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms – 429

21.6

Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg – 445

21.1

21.7

Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms – 452

21.8

Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

– 396 – 406

Epidemiologie, Ätiologie

A. Haese, H. Huland 21.1.1 Einleitung

Über die vergangenen Jahrzehnte hat sich das Prostatakarzinom (PCA), trotz auffälliger Diskrepanz in der Inzidenz, über ethnische Grenzen hinweg weltweit zu einem der dominierenden Malignome des Mannes entwickelt. Sowohl in den Hoch- wie auch in Niedrigrisikopopulationen der Welt stieg bzw. steigt die Inzidenz deutlich an, eine Tendenz, die sich durch die zunehmende Lebenserwartung noch fortsetzen dürfte [1]. Die Größe des Anstieges in der Inzidenz des Prostatakarzinoms findet sich bei keiner anderen Tumorerkrankung des Menschen. Faktoren, die diese einmalige Entwicklung ermöglichten, sind zum einen die hohe Prävalenz des Prostatakarzinoms. Darüber hinaus hat die Entdeckung und klinische Anwendung des prostataspezifischen Antigens (PSA) in die Früherkennung des Prostatakarzinoms an diesem Trend einen herausragenden Anteil, ergänzt durch bessere Diagnosemöglichkeiten und genauere Dokumentation von Prostatakarzinomfällen. Es ist unwahrscheinlich, dass sich Anstiege der Inzidenz dieser Größenordnung für das Prostatakarzinom oder andere Malignome wiederholen werden. Eine in der Onkologie besondere Eigenschaft des Prostatakarzinoms ist die Existenz von Karzinomen, die

21.9

– 468

Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen – 485

21.10 Nachsorge

– 488

in Autopsien gefunden werden und keinen Einfluss auf die Lebenserwartung des Trägers haben, sog. klinisch insignifikante Karzinome [2, 3]. Diese stellen die Majorität aller Prostatakarzinome dar und sind mit gegenwärtig zur Verfügung stehenden Mitteln der Früherkennung nicht sicher von solchen zu unterscheiden, die das Leben des Trägers langfristig gefährden. Zu den wenigen etablierten Risikofaktoren dieser Tumorentität gehören das Alter, die Ethnizität und die positive Familienanamnese [4]. Die große Variabilität in der Inzidenz des Prostatakarzinoms in verschiedenen Teilen der Welt und der z. T. dramatische Anstieg der Inzidenz des Prostatakarzinoms in Personengruppen, die von Ländern mit niedriger Inzidenz in Länder mit hoher Inzidenz emigrierten, legen darüber hinaus einen signifikanten Einfluss von Umwelt- und Ernährungsfaktoren in der Initiierung und Progression des Prostatakarzinoms nahe. Insbesondere dem Gebiet der Ernährung und der hormonellen Faktoren, ebenso wie der inflammatorischen oder infektiösen Ursachen in der Karzinogenese wird ein Schwerpunkt der Forschung gewidmet. Aus der Fülle an potenziellen Einflüssen, die bezüglich Inzidenz, Mortalität oder Progression des Prostatakarzinoms untersucht wurden, zeigt sich jedoch nur in den wenigsten Fällen eine Tendenz, die zum gegenwärtigen Zeitpunkt eine definitive Risikoeinschätzung erlaubt. Für nahezu alle untersuchten Parameter gibt die Literatur ein uneinheitliches Bild ab, sodass eindeutige Empfehlungen nur schwer gegeben werden können. Daher existiert zum gegenwärtigen Zeitpunkt für das Prostatakarzinom

382

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

auch keine sichere Form der Prävention, etwa in Form bestimmter Ernährung, Veränderungen der Lebensführung oder der Vermeidung bestimmter Risikofaktoren.

21.1.2 Epidemiologie

Inzidenz und Prävalenz Das Prostatakarzinom stellt insbesondere angesichts der steigenden Lebenserwartung in den westlichen Industrienationen ein wachsendes Gesundheitsproblem dar. Im Jahre 1998 wurden in der Bundesrepublik Deutschland über 39.000 Neuerkrankungen und über 11.000 Todesfälle erfasst. Nur 5 Jahre später, im Jahre 2005, werden nach Angaben des Robert Koch-Instituts 40.700 Neuerkrankungen und etwa 12.000 Todesfälle erwartet. Autopsiestudien zufolge liegt die Häufigkeit oder Prävalenz des Prostatakarzinoms in allen untersuchten Populationen weit über der Rate der jährlich registrierten Neuerkrankungen, der Inzidenz. Entsprechend kann bei 42% aller Männer in der 5. Lebensdekade und 64% der Männer in der 7. Lebensdekade ein »Autopsiekarzinom« oder – im Sprachgebrauch des klinisch tätigen Urologen – ein »klinisch insignifikantes« Prostatakarzinom entdeckt werden [2, 3]. Trotz hoher Karzinomprävalenz liegt das Risiko, ein klinisch relevantes Prostatakarzinom zu entwickeln, bei lediglich 9%, nur 3% der Patienten sterben »ursachenspezifisch« an ihrem Tumor. Dieses geringe Risiko, gemessen an der Prävalenz, bedeutet dennoch in Relation zur

Population eine hohe karzinomspezifische Sterblichkeit. Allein in Deutschland lag der prostatakarzinomassoziierte Tod mit 10,2/100.000 per anno im Jahr 2000 (dies entspricht ca. 12.000 Männer, die pro Jahr am Prostatakrebs sterben) an 3. Stelle hinter der Mortalität des Kolonkarzinoms (12,5/100.000) sowie des Bronchialkarzinoms (26,8/100.000). Eine der auffälligsten epidemiologischen Beobachtungen ist die unterschiedliche Inzidenz des Prostatakarzinoms zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sowohl innerhalb einer geographisch definierten Region, z. B. den USA, aber auch in unterschiedlichen Regionen der Welt. So zeigt der Vergleich der Population mit der höchsten zur niedrigsten Inzidenz eine bis zu 40-fach höhere Inzidenz: Von 1988–1992 fanden sich die höchsten altersadjustierten Raten in der US-Bevölkerung von 140/100.000, verglichen mit 3/100.000 in China [1]. In der Europäischen Union verursachte das Prostatakarzinom im Jahre 1998 über 144.000 Neuerkrankungsfälle und über 56.000 Todesfälle. Aber auch innerhalb Europas finden sich deutliche Unterschiede der Inzidenz und Mortalität. So ist z. B. die Inzidenz in Schweden und Finnland etwa doppelt so hoch wie der EUweite Durchschnitt. Bezogen auf den EU-Mittelwert sind die Inzidenzen in Spanien, Portugal und Italien dagegen unterdurchschnittlich [5] (⊡ Tab. 21.1). Auch die geographischen Niedrigrisikopopulationen im asiatischen Raum und auf dem indischen Subkontinent erfahren eine analoge Entwicklung der Inzidenz. Besonders deutlich zeigte sich dies in Singapur und Japan, wo sich die Inzidenz im Beobachtungszeitraum 1978–1982

⊡ Tab. 21.1. Inzidenz und Mortalität in ausgewählten Ländern der Europäischen Union. (Nach [5]) Population

Inzidenz (n)

EU-Gesamt

144504

Belgien Dänemark

Mortalität (n)

Altersadjustierte Rate pro 100.000

67,5

56035

25,5

5566

95,4

1846

30,59

1627

53,9

1009

32,1

Deutschland

30911

77,21

11417

26,65

Frankreich

28135

87,10

9239

27,08

3087

121,84

777

31,02

Großbritannnien

21056

60,97

9470

26,41

Italien

19258

52,78

7109

19,12

Niederlande

6594

85,74

2383

30,25

Österreich

3667

89,49

1139

27,21

Portugal

3210

55,23

1653

27,92

Schweden

6610

114,95

2480

37,71

10659

45,33

5742

23,76

Finnland

Spanien

Altersadjustierte Rate pro 100.000

383 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

von 6,6 und 6,7/100.000 auf 14,4 und 14,1 im Zeitraum 1993–1997 mehr als verdoppelte. Geringer, aber immer noch deutlich war der Anstieg der Inzidenz im gleichen Beobachtungszeitraum in Hong Kong (+38%), Shanghai (+66%), den Philippinen (+49%) und Indien (+10%) [6]. Diese Differenz ist umso auffälliger, wenn man berücksichtigt, dass die Prävalenz der klinisch insignifikanten oder Autopsiekarzinome nach gegenwärtigem Wissensstand in den meisten Populationen vergleichbar sein dürfte. Hinweis

I

I

Trotz der weiten Variation in der Inzidenz bleibt ein Trend offensichtlich: Ob Niedrig- oder Hochrisikopopuation, die Inzidenz stieg in allen untersuchten Krebsregistern an.

Die Gründe für die auffälligen ethnischen und länderspezifischen Unterschiede in der Inzidenz sind unklar. Mehrere, möglicherweise ineinandergreifende Erklärungen werden hierfür angeführt: ▬ Einerseits umfasst die Inzidenz die symptomatischen Prostatakarzinome ebenso wie die asymptomatischen, die etwa im Rahmen der Früherkennung entdeckt wurden. Die weite Verbreitung des PSA-Testes zur Früherkennung in mehreren industrialisierten Nationen könnte daher als Erklärung für die unterschiedliche Inzidenz dienen [7]. Die intensivste Form der Früherkennung, das PSA-basierte Screening, welches in den USA weit verbreitet ist, dürfte den größten Einfluss auf die Inzidenz haben [8]. Da das Prostatakarzinom eher ein langsam proliferierender Tumor mit langer Latzenzzeit und die Prävalenz mit >50% in der Altersgruppe über 70 Jahre außerordentlich hoch ist, kann intensives Screening diese klinisch zu einem großen Teil insignifikanten Karzinome entdecken und die Inzidenz deutlich erhöhen. Dies zeigt sich an den dramatischen Anstiegen der Inzidenz seit der Einführung des PSA-Tests.

250

▬ Andererseits stellt die akkurate Dokumentation der Karzinomfälle einen Unsicherheitsfaktor dar. So wird etwa vermutet, dass die deutlich niedrigere Inzidenz auf dem afrikanischen Kontinent im Vergleich zur schwarzen US-Population auf geringeren Meldezahlen beruht. Erst aktuellere Zahlen suggerieren, dass das Prostatakarzinom in Nigeria das häufigste Malignom darstellt, verantwortlich für 11–15% aller Karzinome der dortigen männlichen Bevölkerung [9]. ▬ Schließlich ist die Qualität der medizinischen Versorgung von Bedeutung: Wie berichtet ist die Inzidenz des Prostatakarzinoms bereits vor der Verfügbarkeit des PSA-Tests kontinuierlich angestiegen. Zumindest teilweise kann diese Beobachtung auf die Zunahme an transurethralen Resektionen der Prostata mit zurückgeführt werden [10]. Aktuelle Zahlen aus den USA (»surveillance, epidemiology and end results«; SEER-Daten) zeigen, dass die Inzidenz im Jahre 1992 mit 190/100.000 in der weißen und 277/100.000 in der schwarzen US-Bevölkerung ein Maximum erreicht hat und bis zum Jahre 2004 abfallenden Tendenz aufwies. Allerdings ist die Inzidenz trotz dieser fallenden Tendenz noch höher als vor der Einführung des PSA-Tests [11, 12] (⊡ Abb. 21.1).

Mortalität Da durch Früherkennung und Screening auch Prostatakarzinome entdeckt werden, die die Lebenserwartung des Trägers nicht beeinträchtigen könnten, und da die Früherkennung in unterschiedlichen Ländern unterschiedlich gehandhabt wird, stellt die Mortalität einen möglichen Endpunkt dar, die Bedeutung des Prostatakarzinoms genauer zu evaluieren. Generell zeigt sich auch im internationalen Vergleich, dass die Mortalität die Inzidenz widerspiegelt, wenn auch die Unterschiede weniger ausgeprägt sind. Dies bedeutet, das etwa seit Anfang der 1970-er

Prostata

200

150 Lunge und Bronchus

100 Kolon und Rektum

50

Harnblase

2001

1999

1997

1993

1991

1989

1987

1985

1983

1981

1979

1977

1975

1995

Non-Hodgkin Lymphom

0

⊡ Abb. 21.1. Inzidenz ausgewähler Malignome (US-SEER Daten) im Zeitraum 1975–2001

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

100

Lunge und Bronchus

21 80 60 Magen

Prostata

20

Kolon und Rektum Leber Pankreas

Jahre ein deutlicher Anstieg der Mortalität registriert wurde. Die deutlichsten Aufwärtstrend der Mortalität im Beobachtungszeitraum 1973–1977 zu 1988–1992 fanden sich in Japan und Singapur (>50%) sowie Hong Kong, Dänemark und England (>30%), Ländern, in denen das Screening weniger verbreitet ist [1]. Die internationale Variation der Mortalität ist geringer ausgeprägt als die der Inzidenz und beläuft sich auf 34,3/100.000 in der schwarzen US-Bevölkerung (Maximum) bis zu 2,l8/100.000 in Hong Kong (Minimum). Dem kontinuierlichen Anstieg der Mortalität mit einem Maximum im Jahre 1992 (USA) folgte ein signifikanter Abfall in Großbritannien (–2,0%/Jahr seit 1991), den USA (–5,1%/Jahr seit 1994; ⊡ Abb. 21.2), Österreich (–2,1%/ Jahr seit 1991), Kanada (–2,9%/Jahr seit 1991), Italien (–2,1%/Jahr seit 1988), Frankreich (–1,9%/Jahr seit 1988), Deutschland (–3,6%/Jahr seit 1994), Australien (–4,9%/ Jahr seit 1994) und Spanien (–1,8/ Jahr seit 1994). Ein nicht signifikanter Trend abnehmender Mortalität wird in den Niederlanden (–1,9%/Jahr seit 1994), Irland (–0,9%/ Jahr seit 1988) und Schweden (–0,2%/Jahr seit 1991) beobachtet [13]. Die Ursache dieser Entwicklung ist noch nicht belegt, da die entsprechenden Studien zum Screening des Prostatakarzinoms (ERSPC in Europa, PLOC in den USA) mittels PSA noch nicht abgeschlossen sind. Dennoch bleiben das PSA wegen der weiten Verbreitung in der Früherkennung und die Verbesserung der operativen und strahlentherapeutischen Therapie als die wahrscheinlichen Faktoren, die die Überlebensrate günstig beeinflusst haben.

Entwicklung klinischer und pathologischer Charakteristika der diagnostizierten Prostatakarzinome Im Rahmen der zunehmenden Inzidenz des Prostatakarzinoms vor allem im Zusammenhang mit der Einführung des PSA in der Früherkennung zeigt sich besonders in den

2000

1995

1990

1980

1975

1970

1965

1960

1955

1950

1945

1940

Leukämie 1935

0

1930

⊡ Abb. 21.2. Mortalität ausgewähler Malignome (US-SEER Daten) im Zeitraum 1930–2001

40

1985

384

USA, aber mit etwa 5-jähriger Latenz auch in Europa eine wesentliche Veränderung der klinischen und pathologischen Eigenschaften derselben. Die früher vorwiegend diagnostizierten Prostatakarzinome wurden entweder durch die rektale Palpation auffällig oder waren klinisch symptomatisch etwa im Sinne von subvesikaler Obstruktion und/ oder Schmerzen bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium, oder sie wurden gefunden im Rahmen einer transurethralen Resektion der Prostata bei benigner Prostatahyperplasie (BPH). Das durchschnittliche Alter zum Diagnosezeitpunkt lag deutlich über 70 Jahre. Vor allem durch die Einführung der PSA-Bestimmung zeigte sich ein markanter Wechsel des Karzinomprofiles. Die heute diagnostizierten Karzinome sind überwiegend nicht palpabel, in der Mehrzahl pathologisch organbegrenzt, von niedrigerem Malignitätsgrad, kleinerem Karzinomvolumen und PSA-Wert. Auch das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose ist deutlich niedriger. Entsprechend werden lokal fortgeschrittene oder zum Zeitpunkt der Diagnose bereits metastasierte Prostatakarzinome zunehmend seltener diagnostiziert.

Ätiologie, Risikofaktoren Familienanamnese und Prostatakarzinom Vergleichbar mit dem Kolon- und dem Mammakarzinom findet sich auch beim Prostatakarzinom eine familiäre Häufung von Karzinomfällen [14]. Familiäre Häufung von Prostatakarzinomen beschreibt das gehäufte Auftreten von Prostatakarzinomen innerhalb genetisch verwandter Familienmitglieder. Hierbei müssen jedoch zusätzliche nicht genetisch determinierte Einflussgrößen in Betracht gezogen werden, etwa die gemeinsame Umgebung, ähnliche Ernährung und – betrachtet man die hohe Inzidenz des Prostatakarzinoms – auch eine Zufallskomponente. Eine Häufung ist evident, wenn die Inzidenz innerhalb genetisch verwandter Männer höher ist als in der männlichen Vergleichspopulation [15].

21

385 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

⊡ Tab. 21.2. Relatives Risiko der Diagnose eines Prostatakarzinoms bei positiver Familienanamnese. (Nach [17]) Population

Relatives Risiko (95% Konfidenzintervall)

Bruder mit Prostatakarzinom (altersunabhängig)

3,4 (3,0–3,8)

Vater mit Prostatakarzinom (altersunabhängig)

2,2 (1,9–2,5)

Ein betroffener erstgradig Verwandter (altersunabhängig)

2,6 (2,3–2,8)

Ein betroffener zweitgradig Verwandter (altersunabhängig)

1,7 (1,1–2,6)

Ein betroffener erstgradig Verwandter, Alter bei Diagnose <65 Jahre

3,3 (2,6–4,2)

Ein betroffener erstgradig Verwandter, Alter bei Diagnose >65 Jahre

2,4 (1,7–3,6)

Zwei oder mehr betroffene erstgradig Verwandte (altersunabhängig)

5,1 (3,3–7,8)

Hierbei ist zwischen dem familiären und dem hereditären Prostatakarzinom zu unterscheiden: Die gängige Definition des familiären Prostatakarzinoms ist das Auftreten bei zwei erstgradig Verwandten (Vater, Bruder, Sohn) oder bei einem erstgradig und mindestens zwei zweitgradig Verwandten (Onkel, Neffe, Großvater). Etwa 10–20% aller Prostatakarzinom in der Gesamtpopulation können als familiäre Prostatakarzinom angesehen werden [15]. Aus der Gruppe der familiären Prostatakarzinome kann eine Subgruppe isoliert werden, die hereditären Prostatakarzinome [16]. Sie werden charakterisiert durch ▬ drei oder mehr erstgradig Verwandte mit Prostatakarzinom oder ▬ drei aufeinanderfolgende Generationen mit Prostatakarzinom oder ▬ zwei Geschwister mit Prostatakarzinomdiagnose in jungem Alter (z. B. <55 Jahre). Es wird vermutet, dass hereditäre Prostatakarzinome etwa 5–10% aller Prostatakarzinome der Gesamtpopulation ausmachen, wahrscheinlich aber einen überproportional großen Anteil bei jüngeren Patienten (⊡ Tab. 21.2).

Alter Der höchste Risikofaktor für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms ist das Alter. Das Prostatakarzinom ist in Patienten unter 40 Jahren eine ausgesprochene Seltenheit, die Inzidenz steigt aber mit zunehmendem Patientenalter rapide an. So beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein Prostatakarzinom in der Altersgruppe unter 40 Jahre nur 1 :19.299, aber schon 1 : 45 in der Altersgruppe 40–59 Jahre und 1 : 7 für Männer im Alter von 60–79 Jahre. 1 von 6 oder etwa 17% aller Neugeborenen wird im Laufe seines Lebens an einem Prostatakarzinom erkranken [18, 19]. Ethnische Herkunft Wie in  Kap. 21.1.2 (»Epidemiologie«) bereits angedeutet, ist die ethnische Herkunft einer der etabliertesten

⊡ Tab. 21.3. Prostatakarzinom: SEER-Inzidenz und US-Mortalität 1988–1992 Population

Inzidenz pro 100.000/Jahr

Mortalität pro 100.000/Jahr

Schwarze US-Bevölkerung

180,6

53,7

US-Chinesen

46,0

6,6

US-Filipino

69,8

13,5

US-Hawaiianer

57,2

19,9

US-Japaner

88,0

11,7

Indianische Bevölkerung

52,5

16,2

134,7

24,1

92,8

15,9

137,9

24,4

Weiß – Gesamt Weiß – hispanisch Weiß – nicht hispanisch

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms. Die detailliertesten Daten hierzu liefert das SEERProgramm des National Cancer Institutes der USA [11]. Hiernach weist die schwarze US-Bevölkerung die mit Abstand höchste Inzidenz und Mortalität auf, während die Bewohner der Inselgruppe von Hawaii, die indianische Bevölkerung und besonders die chinesischstämmigen Amerikaner die US-amerikanische Niedrigrisikopopulation darstellen. Eine Übersicht gibt ⊡ Tab. 21.3. Die für die schwarze US-Bevölkerung berichteten Inzidenzen galten lange als die höchsten der Welt. Allerdings fand sich in der jamaikanischen Bevölkerung 1994 eine noch höhere Inzidenz (304/100.000/Jahr) als in den USA. Mögliche ähnliche genetische Faktoren und/oder Ernährungsmuster dürften eine Rolle spielen [20, 21]. Darüber hinaus wird in der schwarzen US-Bevölkerung über eine zum Zeitpunkt der Diagnose höhere Anzahl an aggressiveren, lokal weiter fortgeschrittenen Prostatakarzi-

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

nomen mit initial höheren PSA-Werten berichtet als in der weißen Bevölkerung. Insbesondere in den jüngeren Patientengruppen beider Kohorten fand sich auch ein schlechteres progressionsfreies Überleben der schwarzen Bevölkerung. Diese Daten suggerieren zum einen die Tatsache aggressiverer Tumoren in der schwarzen US-Bevölkerung [22, 23]. Nicht ganz ausgeschlossen ist aber auch eine unterschiedliche Wahrnehmung und/oder unterschiedlicher Zugang zu medizinischer Versorgung [24]. Vergleichbare Daten zu ethnischer Variation sind innerhalb eines Landes der Europäischen Union im Allgemeinen – oder Deutschland im Speziellen – nicht verfügbar.

Ernährung Über die Hauptfaktoren der Karzinogenese hinaus ist eines der augenfälligsten Merkmale des Prostatakarzinoms der deutliche Anstieg der Inzidenz bei Asiaten, die in den US-amerikanischen Kulturkreis migrieren [25–27]. Da der genetische Hintergrund unverändert bleibt, liegt es nahe, dass das veränderte Environment einen Einfluss auf die Karzinogenese ausübt. Zu den bestimmenden Einflussgrößen der Umgebung zählen beispielsweise veränderte Ernährung, Veränderung der körperlichen Aktivität und deren Folgen (Adipositas) oder der Einfluss von Schadstoffen. Unterschiedliche Ernährung bzw. unterschiedliche Nahrungsinhaltsstoffe stellen einen etablierten Ansatz zur Erklärung der geographisch unterschiedlichen Inzidenz des Prostatakarzinoms dar. Hierbei wurden sowohl Ernährungsfaktoren beschrieben, die das Risiko eines Prostatakarzinoms erhöhen, als auch solche, welche sich auf die Genese des Prostatakarzinoms protektiv auswirken könnten. Nahrungsenergieaufnahme und Übergewicht

Energieaufnahme in Form von Kalorien gilt als potenzielle Einflussgröße auf die Genese des Prostatakarzinoms und anderer Malignome [28]. In Tierversuchen konnte beständig gezeigt werden, dass durch Nahrungsaufnahme mit reduzierter kalorischer Energie die Tumorlast – neben anderen Malignomen auch beim Prostatakarzinom – im Vergleich zu solcher ohne kalorische Beschränkung reduziert werden konnte [27, 29, 30]. Zahlreiche Studien haben daher Nahrungsenergieaufnahme und ihren Einfluss auf das Prostatakarzinomrisiko untersucht, allerdings konnten diese Studien zusammengenommen kein kohärentes Ergebnis liefern [31]. Die biologischen Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Adiposits und Prostatakarzinom bedingen, sind nicht eindeutig definiert. Es werden mehrere Möglichkeiten postuliert. Zum einen wird diskutiert, ob Änderungen des hormonellen Environments, insbesondere der Androgene, die Karzinogenese beeinflussen könnten.

Die Adipositas ist zwar eher mit niedrigerer Testosteron- und höherer Östrogenkonzentration assoziiert, was auf den ersten Blick protektiv wirken dürfte. Demgegenüber steht aber eine niedrigere Konzentration an Sexualhormon bindendem Globulin (SHBG), wodurch der relative Anteil des freien Testosterons erhöht wird [32]. Weitere hormonelle Faktoren stellen die mit der Adipositas assoziierte Insulinresistenz und der Hyperinsulinismus dar, ferner der »insulin-like growth factor 1« (IGF-1). In einer Metaanalyse sind erhöhte Serumkonzentrationen an IGF-1 mit einem höheren Risiko für Prostatakarzinomrisiko sowohl bezüglich Inzidenz als auch mit weiter fortgeschrittenen Stadien aufgezeigt worden. Das von den Adipozyten synthetisierte Hormon Leptin, welches auf Prostatakarzinomzellen einen spezifischen Rezeptor aufweist, fördert die Angiogenese, darüber hinaus stimuliert Leptin das Wachstum von hormonunabhängigen Zelllinien in vitro. Die Serumkonzentration von Leptin scheint ebenfalls mit großvolumigeren und aggressiveren Prostatakarzinomen assoziiert zu sein [33–35]. Die Korrelation von Energieaufnahme und Karzinomrisiko ist aber kritisch zu werten, da die Energiebilanz nicht nur von der Menge an zugenommener Nahrungsenergie, sondern auch von der Verhaltensweise des Individuums beeinflusst wird. Dies heißt z. B., dass sowohl Männer mit hoher körperlicher Aktivität als auch Männer, die bei niedriger körperlicher Aktivität übermäßig viel Nahrung zu sich nehmen, hohe Energieaufnahmen haben. Dennoch ist die Energiebilanz in beiden Patientengruppen unterschiedlich und damit möglicherweise auch der Einfluss auf das Prostatakarzinom. In einer prospektiven Studie konnte eine positive Korrelation zwischen Energieaufnahme und fortgeschrittenem Prostatakarzinom vorwiegend in schlankeren und weniger in adipösen Patienten gefunden werden [36]. Dieses Ergebnis suggeriert, dass Patienten, die trotz einer relativ hohen Energiezufuhr nicht übergewichtig sind, möglicherweise ein metabolisches oder hormonelles Profil aufweisen, das ein höheres Risiko der Prostatakarzinomprogression bewirkt. Der Nachweis eines solchen Risikoprofils ist jedoch bisher nicht beschrieben. Wenn übermäßige Energiezufuhr per se das Risiko des Prostatakarzinoms erhöhen würde, dann würde es auf der Hand liegen, dass die Adipositas das Prostatakarzinomrisiko erhöht. Allerdings liefern zahlreiche prospektive Studien z. T. konträre Ergebnisse bezüglich der Assoziation zwischen einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) und der Prostatakarzinominzidenz, sodass hierzu eine definitive Aussage derzeit nicht möglich ist [37]. Eine schwedische Studie zeigte, dass nach 18-jährigem Follow-up Männer mit einem höheren BMI ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko hatten, ein Prostatakarzinom zu entwickeln [38]. Eine niederländische Studie, in der über 58.000 Patienten über 6,3 Jahre nachgesorgt wurden,

387 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

fand dagegen keine Assoziation zwischen erhöhtem BMI und Prostatakarzinominzidenz [39]. Eine weitere Studie konnte ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz lokaler, fortgeschrittener oder metastatischer Prostatakarzinome und Adipositas nachweisen, vielmehr zeigte sich sogar, dass ein hoher BMI in jungen Jahren (3. Lebensdekade) mit einem reduzierten Risiko, ein lokal fortgeschrittenens oder metastasiertes Prostatakarzinom zu entwickeln, assoziiert war. Schlüssigere Daten zeigen eine höhere Wahrscheinlichkeit, bei erhöhtem Körpergewicht ein aggressives Prostatakarzinom zu entwickeln bzw. an einem Prostatakarzinom zu sterben. So berichten 2 Fallstudien über ein höheres Risiko eines aggressiveren Prostatakarzinoms bei Patienten mit einem höheren im Vergleich zu solchen mit normalem BMI [40, 41]. Eine weitere Studie zeigte ein 34% höheres Risiko der prostatakarzinomspezifischen Mortalität für Patienten mit einem extrem hohen BMI von >35 kg/m2 Körperoberfläche im Vergleich zu Patienten mit normalem BMI [28]. 2 longitudinale Studien mit zusammen über 800.000 Teilnehmern zeigten, dass Patienten mit einem höheren BMI (>30 kg/m2) ein um 27% und 21% statistisch signifikant höheres Risiko aufwiesen, an einem Prostatakarzinom zu sterben [28, 42]. Es kann daher gefolgert werden, dass die Adipositas eine Assoziation zur Progression und möglicherweise zur Mortalität des Prostatakarzinoms hat, aber die Inzidenz des Prostatakarzinoms nicht beeinflusst. Das wirft die Frage auf, ob die Detektion eines Prostatakarzinoms bei adipösen Patienten erschwert wird. Diese Vermutung wird durch Beobachtungen gestützt, die zeigen, dass in altersstratifizierten Patienten das Prostatavolumen mit zunehmendem BMI signifikant zunimmt, sodass möglicherweise die Prostatabiopsie ein Karzinom leichter verfehlen kann [43]. Ebenfalls möglich ist eine Korrelation des PSA-Wertes mit dem BMI. Eine Studie an 2779 Patienten zeigte, dass in alters- und ethnizitätsstratifizierten Patienten mit normaler digital-rektaler Palpation (DRU) der mittlere PSA-Wert mit zunehmendem BMI signifikant abnahm [44]. Extrapoliert man dies auf die gegenwärtig PSA-gesteuerte Biopsiestrategie, würden adipöse Patienten mit einem Karzinom aufgrund eines niedrigeren PSA-Wertes später biopisert und damit die Karzinome zu einem späteren Zeitpunkt erkannt werden. Nahrungsfett und spezifische Fettsäuren

Fettaufnahme, insbesondere in Form von tierischem Fett, gilt als beeinflussbarer Risikofaktor für das Prostatakarzinom. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Pro-Kopf-Aufnahme von Fett mit Inzidenz und Mortalität des Prostatakarzinoms korreliert [45, 46]. Eine Assoziation zwischen fettreichen Nahrungsmitteln, insbesondere tierischen Ursprungs, wie etwa Fleisch oder Milchprodukte, und der Prostatakarzinominzidenz

wird in mehreren Fallkontrollstudien in internationalen Populationen beschrieben [47]. Exemplarisch zeigte eine Fallkontrollstudie eine Assoziation zwischen einer an hochgesättigten Fettsäuren reichen Ernährung und weiter fortgeschrittenen Stadien des Prostatakarzinoms sowohl bei Amerikanern afrikanischen, kaukasischen, chinesischen als auch japanischen Ursprungs [48]. Andere Studien zeigen eine positive Assoziation von Nahrungsmitteln, die reich an tierischem Fett waren, insbesondere mit der Inzidenz lokal fortgeschrittener oder metastatischer Prostatakarzinome, sowohl bei Afroamerikanern als auch in der kaukasischen US-Bevölkerung [49]. Eine geringere Anzahl an Studien zeigten eine schwache Korrelation für das Gesamtfett oder für Fett tierischen Ursprungs in der Nahrung und Inzidenz des Prostatakarzinoms. Schließlich wird in mehreren Studien ein höheres Risiko für fortgeschrittene Karzinome berichtet, wonach das relative Risiko sich zwischen 1,6- und 2,9-fach bei Patienten mit hochkalorisch-fettreicher Ernährung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nahrungsaufnahme erhöht [48–50]. Es findet sich aber kein einheitliches Bild, da andere Fallkontrollstudien und prospektive Kohortenstudien die Assoziation von erhöhtem Prostatakarzinomrisiko mit Gesamtfett oder gesättigten Fettsäuren nicht nachweisen konnten [51, 52]. Die Bedeutung einzelner Fettsäuren in der Nahrung für die Genese und Progression des Prostatakarzinoms ist unterschiedlich. Die α-Linolensäure, eine ω3-polyungesättigte Fettsäure, erhöht das Risiko des Prostatakarzinoms. Diese Fettsäure ist beispielsweise in Pflanzenöl, wie Sojaöl, und in geringerer Menge in Gemüse sowie in Fleisch und Milchprodukten enthalten [50, 53, 54]. Fisch mit erhöhtem Fettgehalt, wie etwa Lachs oder Thunfisch, sind reich an langkettigen ω3-polyungesättigten Fettsäuren, wie z. B. Eicosapentaensäure oder Docosahexaensäure. Erstaunlicherweise haben die beiden letzteren keine (Eicosapentaensäure) oder eine inverse (Docosahexaensäure) Assoziation zur Prostatakarzinomentstehung gezeigt [55, 56]. Dies steht im Gegensatz zur α-Linolensäure. Da die α-Linolensäure ein Vorläufer der langkettigen ω3 Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure ist, ist die positive Assoziation der α-Linolensäure und die negative Assoziation von Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure zum Prostatakarzinom unklar. Möglicherweise liegt ein Grund darin, dass nur ein kleiner Anteil der α-Linolensäure in die langkettigen ω3-Fettsäuren umgewandelt wird und andere Abbauprodukte die Prostatakarzinogenese fördern. Die essenzielle Fettsäure Linolsäure, eine ω6-Fettsäure, die in Pflanzen und Sojaöl häufig gefunden wird, ist ein Vorläufer der Arachidonsäure und damit ein Vorläufer der proinflammatorischen Prostaglandin-2-Substanzklasse. Eine Assoziation zwischen Aufnahme [50, 57] oder im Serum zirkulierender Konzentration [53, 54] von Linolsäure und Prostatakarzinomrisiko konnte bisher

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

nicht beobachtet werden. Gleiches gilt für die Nahrungsaufnahme oder die zirkulierende Konzentration der Arachidonsäure [53, 54], dem unmittelbaren Vorläufer der Prostaglandine. Auch in diesem Fall fand sich in prospektiven Studien keine Assoziation zum Prostatakarzinom. Fleisch

Die in vielen Studien beschriebene Assoziation zwischen Prostatakarzinominzidenz und tierischem Fett wird möglicherweise nicht nur durch den Fettanteil, sondern auch durch andere Bestandteile von Nahrung tierischen Ursprunges verursacht. Fleisch in roher und zubereiteter Form beinhaltet neben Fett und Protein auch Spurenelemente wie Eisen, ferner zugeführte Stoffe wie Nitrate und Substanzen, die bei der Zubereitung, etwa durch Kochen oder Grillen, entstehen. Die Aufnahme von Fleisch ist mit der Mortalitätsrate des Prostatakarzinoms positiv assoziiert [45, 46]. In mehreren Kohortenstudien fand sich eine Assoziation von sog. rotem Fleisch (Fleisch von z. B. Rindern, Schweinen, Lamm, Wild) mit einem höheren Risiko der Diagnose eines Prostatakarzinoms [50, 53, 58–60]. Eine weitere Fallkontrollstudie zeigte eine Assoziation von rotem Fleisch mit fortgeschrittenen Prostatakarzinomstadien sowohl in der schwarzen als auch der kaukasischen US-Bevölkerung [49]. Allerdings finden sich auch mehrere Studien, die keine signifikante Assoziation von Fleischaufnahme und erhöhter Inzidenz oder Mortalität des Prostatakarzinoms nachweisen können [61, 62]. Bisher gibt es keinen Hinweis darauf, dass die Aufnahme von Geflügelfleisch das Risiko für ein Prostatakarzinom zu erhöhen scheint [49, 59, 60, 62, 63]. Dies suggeriert, dass vorwiegend das rote Fleisch einen relevanten Einfluss auf die Prostatakarzinominzidenz und Mortalität haben dürfte. Schließlich könnten auch Substanzen von Bedeutung sein, die während der Zubereitung des Fleisches durch Erhitzen entstehen können. Dies gilt insbesondere für heterozyklische Amine; Komponenten, die sich während der Hochtemperaturphase des Kochens oder Bratens von Fleisch und Fisch durch die Verbindung von Aminosäuren mit Kreatin bilden [64]. Entsprechend konnte eine Fallkontrollstudie keine konsistente Assoziation für die Aufnahme von heterozyklischen Aminen zeigen, allerdings ein 1,7-fach höheres Risiko eines Prostatakarzinomnachweises bei Patienten, die durchgebratenes Fleisch aßen, im Vergleich zu solchen, die solches nicht aufnahmen oder andere Koch- und Zubereitungsmethoden anwandten [65]. Milchprodukte und Kalzium

Die höhere Aufnahme von Milchprodukten ist mit dem höheren Risiko von Prostatakarzinom in zahlreichen epidemiologischen Studien assoziiert worden. Auch in Fallkontrollstudien fand sich, dass Männer, die höhere Mengen

von Milch und anderen Milchprodukten zu sich nahmen, ein höheres Risiko aufwiesen, ein Prostatakarzinom zu entwickeln [45, 46, 66]. Das relative Risiko war allerdings zwischen einzelnen Studien unterschiedlich ausgeprägt. Manche Studien fanden zwischen Patienten, die viel im Vergleich zu solchen die wenig Milch und Milchprodukte zu sich nahmen ein 2-fach oder höheres Risiko [67–69], andere ein 1,5- bis 2-fach erhöhtes Risiko [70, 71], weitere ein 1,3- bis 1,4-fach erhöhtes Risiko der Prostatakarzinominzidenz [49, 72]. Insgesamt scheint aber eine positive Assoziation bezüglich Milchprodukten und Prostatakarzinom vorzuliegen. Diese These wird durch eine aktuelle Metaanalyse von Fallkontrollstudien gestützt [73]. Der Mechanismus, der der Assoziation zwischen Milchprodukten und Prostatakarzinom zugrunde liegt, ist unklar. Eine Hypothese ist, dass das über die Milch aufgenommene Kalzium selbst das Agens ist, welches das Risiko erhöht. Dies wird durch Fallkontrollstudien [74, 75] und prospektive Studien [72, 76, 77] mit einer positiven Assoziation zwischen Kalziumaufnahme und Prostatakarzinomrisiko, insbesondere für fortgeschrittene Stadien, unterstützt [74, 76]. Das Prostatakarzinomrisiko mag noch höher sein, wenn Kalzium in einer Dosierung von 1.500 oder 2.000 mg pro Tag aufgenommen wird. Wiederum finden sich auch Studien, die keine [78, 79] oder nur eine sehr schwache [49] Assoziation zwischen Kalziumaufnahme und Prostatakarzinomrisiko aufzeigen, sodass auch hier kein einheitliches Bild besteht. Sicherlich ist die Hypothese einer kalziuminduzierten Prostatakarzinogenese klärungsbedürftig, da Kalzium zu den häufigsten Nahrungsbeimengungen und Nahrungsmittelergänzungen gehört. Pflanzliche Nahrung und Nahrungsinhaltsstoffe

Früchte und pflanzliche Nahrungsprodukte enthalten ein breites Spektrum an Phytochemikalien. Manche dieser Substanzen können gegen Malignome im Allgemeinen oder gegen das Prostatakarzinom speziell protektiv wirken. Diese Substanzen sind z. B. Antioxidanzien, denen hohes Interesse gilt, Vitamine und Spurenelemente sowie weitere bioaktive Komponenten. Eine hohe Obst- und/ oder Gemüseaufnahme ist bei mehreren Karzinomtypen, z. B. dem Kolonkarzinom, als protektiv beschrieben worden. Auf die Inzidenz des Prostatakarzinoms scheint eine an Obst oder Gemüse reiche Kost jedoch weniger Einfluss zu haben. Obwohl Früchte und Gemüse ein breites Spektrum potenziell vorteilhafter Komponenten enthalten, ist die Untersuchung von Gesamtfrucht- und -gemüseaufnahme ein möglicherweise zu einfacher Weg, die Vorteile dieser Nahrungsgruppe aufzuarbeiten, da der protektive Effekt häufig von einer spezifischen Komponente des Nahrungsmittels abstammen dürfte. Solche Komponenten finden sich gehäuft in speziellen Pflanzen bzw. Pflanzenfamilien.

389 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

Vier botanische Familien von Gemüsen sind von besonderer Bedeutung – z. B. wurden protektive Einflüsse auf das Prostatakarzinom basierend auf tomatenähnlichen Produkten, kohlartigen Pflanzen, Soja und anderen Gemüsen sowie knoblauch- und zwiebelähnlichen Pflanzenfamilien berichtet. Jede dieser 4 Gruppen hat typische charakterisierende Nahrungsinhaltstoffe. Tomaten sind eine besonders reiche Quelle von Lykopenen, die effektive Antioxidanzien darstellen [80]. Lykopen ist das am höchsten konzentrierte Karotenoid im Plasma [81] und im Gewebe [82] der Prostata. Die Bioverfügbarkeit von Lykopenen wird dabei deutlich erhöht durch das Erhitzen mit Pflanzenöl [83]. Dies ist insbesondere deshalb von Bedeutung, weil gekochte Tomaten, insbesondere als Soße, eher als rohe Tomaten am beständigsten mit einem reduzierten Risiko des Prostatakarzinoms assoziiert zu sein scheinen [84]. Unterstützt wird die Hypothese eines protektiven Effekts von Lykopenen durch mehrere Studien, die die zirkulierende Konzentration von Lykopenen in Relation zum Prostatakarzinomrisiko untersuchten. Diese zeigten, dass eine höhere Konzentration an Lykopenen das Prostatakarzinomrisiko zu senken scheint [85–89]. Allerdings war die Assoziation in einer der Studien eher schwach [88] und in einer weiteren Studie nur minimal [89]. In der letzteren Studie war die Serumkonzentration an gemessenen Lykopenen allerdings deutlich niedriger als in den Studien, die einen protektiven Effekt zeigten [89]. Dies suggeriert, dass eine relativ hohe Konzentration von Lykopenen erforderlich ist, um einen protektiven Effekt auf die Prostatakarzinogenese zu erzielen. Kohlartige Gemüse, z. B. Brokkoli oder Rotkohl, sind von Interesse, da sie Glukosinolate enthalten. Dies sind organische Substanzen, die zu Folgeprodukten metabolisiert werden, die als natürliche Pestizide und als Abwehrstoffe gegen Pflanzenfresser bedeutsam sind. Sie induzieren Phase-I- und Phase-II-detoxifizierende Enzyme, z. B. die Glutathion-S-Transferase. Bei höherer Aktivität dieser Enzyme können Zellgifte mit potenziell mitogenem Effekt rascher aus dem Körper eliminiert werden. Ob dieser Mechanismus für das Prostatakarzinom ursächlich relevant ist, ist unbekannt. Es finden sich allerdings mehrere Studien, die eine inverse Assoziation zwischen der Aufnahme kohlartiger Pflanzen und Prostatakarzinomrisiko zeigen [90–94], aber auch Studien, die keinen solchen Effekt nachweisen konnten. Die Variabilität der Ergebnisse kann u. a. daran liegen, dass die Menge und Art des Kohlgemüses, welches in einer bestimmten Studienkohorte gegessen wird, variiert. Ebenso dürften Natur und Ausmaß der Exposition des Kohlgemüses – wie auch jeder anderen Nahrungsquelle – mit potenziell karzinogenen Substanzen während des Wachstums der Pflanze (z. B. Pestizide) die diskrepanten Ergebnisse zum Teil miterklären.

Sojaprodukte spielen eine weitere wichtige Rolle. Die Aufnahme von Sojaprodukten ist in asiatischen Ländern deutlich höher als in der westlichen Welt. Die asiatischen Länder wiederum weisen eine deutlich niedrigere Prostatakarzinomrate auf mit der folgenden Hypothese, dass Sojaprodukte das Risiko der Entstehung eines Prostatakarzinoms reduzieren. Häufige Phytoöstrogene, die in Soja enthalten sind, sind Genistein und Daidzein, welche Apoptose induzieren, und hormonmetabolisierende Enzyme, z. B. 5αReduktase und 17-α-Hydrosteroid-Dehydrokinase, inhibieren können und darüber hinaus antioxidative Eigenschaften aufweisen [95]. Die Anzahl von Studien, die die Relation von Phytoöstrogenen und Sojaprodukten mit dem Prostatakarzinom assoziiert haben, ist aber gering. Nur eine große Fallkontrollstudie fand eine inverse Assoziation zwischen Sojanahrungsaufnahme und Prostatakarzinomrisiko [92], während andere Studien dies nicht belegen konnten [96]. Vitamin E

Zu den in den vergangenen Jahren populärsten protektiven Substanzen zur Prävention von Prostatakarzinomen zählte Vitamin E. Verursacht wurde dies durch die Analyse der Alpha-Tocopherol-Beta-Karotin- (ATBC)- Studie an finnischen Rauchern. Diese randomisierte Studie konnte zwar keinen Vorteil einer Nahrungsergänzung mit 50 mg Vitamin E (α-Tocopherol) auf das Hauptstudienergebnis Lungenkarzinom beweisen [97]. Allerdings fand sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine 32%-ige Reduktion der Prostatakarzinominzidenz und eine 41%ige Reduktion der Prostatakarzinommortalität in der αTocopherol-Gruppe. Das Risiko des Prostatakarzinoms nahm relativ früh in der Studienphase ab und suggerierte, dass Vitamin E die Promotion oder Progression des Prostatakarzinoms unterdrückt [98]. Allerdings zeigte das Follow-up der Patienten der genannten Studie nach weiteren 6 Jahren nur noch eine – nicht mehr signifikante – Reduktion der Prostatakarzinominzidenz, was die Wertigkeit der ersten Publikation relativiert [99]. In einer weiteren Kohortenstudie konnte der Zusatz von Vitamin E als Nahrungsergänzung in Form von mindestens 100 IU/pro Tag mit einem um 54% niedrigeren Risiko von metastasierten Prostatakarzinomen nachgewiesen werden. Allerdings war dieser Vorteil nur bei Patienten erkennbar, die zum Zeitpunkt der Studie rauchten oder kurz davor das Rauchen aufgegeben hatten [100]. In einer anderen Studie waren männliche Raucher mit niedrigen Prästudienserumkonzentrationen von Vitamin E mit einem erhöhten Risiko von letalem Prostatakarzinom assoziiert [101]. Insbesondere aufgrund der Ergebnisse der ATBC-Studie wird gegenwärtig das α-Tocopherol in der Prävention von Prostatakarzinom zusammen mit Selen in der SELECT-Studie untersucht.

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Dieses günstige Gesamtbild wird durch Ergebnisse einer aktuellen randomisierten Doppelblindstudie über einen 7-Jahres-Zeitraum getrübt. Diese Studie zeigte keine Reduktion von Prostatakarzinominzidenz oder -mortalität bei Patienten, die 400 IE Vitamin E pro Tag zu sich nahmen, wohl aber ein erhöhtes Risiko kardialer Komplikationen mit notwendiger Hospitalisierung [102]. Bis zum Ergebnis der SELECT-Studie sollte daher die Empfehlung zur Vitamin-E-Substitution im Rahmen der Prävention nicht uneingeschränkt gelten. Insgesamt scheint auch der protektive Effekt bei Rauchern ausgeprägter zu sein als bei Nichtrauchern. Da Erstere ein höheres Risikoprofil kardiovaskulärer Begleiterkrankungen aufweisen, die evtl. durch Vitamin-E-Substitution verstärkt werden könnten, ist die Anwendung von Vitamin E trotz des möglichen protektiven Effektes insbesondere in diesem Patientenkollektiv streng zu prüfen. Vitamin A, Retinol und β-Karotin

Das fettlösliche Vitamin A wird aus tierischer Quelle in Form von Retinol, aus pflanzlicher Quelle vor allem als Provitamin A in Form von β-Karotin aufgenommen. Epithelzellen benötigen für die reguläre Zelldifferenzierung Retinoide, darüber hinaus weisen Retinoide antioxidative Eigenschaften auf [103]. In-vitro-Experimente an Prostatakarzinomzelllinien zeigten einen protektiven Effekt sowohl für Karotenoide als auch für Retinol. Epidemiologische Studien, die über die Nahrungsaufnahme [62, 104, 105] und über Serumplasmaspiegel [87–89, 106] sowie randomisierte Studien mit einem β-Karotin-Arm [98] den Einfluss von β-Karotin und anderen Karotinoiden auf die Prostatakarzinogenese untersuchten, zeigten dagegen wiedersprüchliche Ergebnisse. Nur 3 von 12 Fallkontrollstudien zeigten einen statistisch signifikanten Einfluss auf das Prostatakarzinomrisiko [91, 107, 108], 2 dieser 3 Studien fanden ein erhöhtes Prostatakarzinomrisiko mit höherer Aufnahme von β-Karotin bzw. Kryptoxanthin [107, 108], die 3. dagegen ein erniedrigtes Risiko durch höhere Aufnahme von Zeaxanthin [91]. 2 Studien aus der Schweiz [101] und Japan [89] zeigen keine Assoziation von Serum-β-Karotin und prostatakarzinomspezifischer Mortalität. Im β-Karotin-Arm der ATBC-Studie fand sich sogar eine statistisch signifikante Erhöhung von Prostatakarzinomen im Stadium II–IV [98]. So bleibt die Evidenz für einen protektiven Effekt der Retinoide auf In-vitro-Experimente beschränkt, während epidemiologische Studien gegenwärtig keinen protektiven Einfluss nachweisen können. Vitamin C

Vitamin C, oder Ascorbinsäure kann durch Reduktion freier Radikale im Tiermodell die Zellen vor Schädigung bewahren. Experimentelle Studien zeigen, dass VitaminC- und Vitamin-K-Kombinationen auf DU 145-Prostata-

karzinomzelllinien toxisch wirken. Andere Studien zeigen einen hemmenden Einfluss auf hormonunabhängige Prostatakarzinomzelllinien [109–111]. Allerdings erfuhren die von den experimentellen Studien gewonnenen Erkenntnisse in klinischen Studien keine Bestätigung: So zeigten sowohl Kohortenstudien als auch 11 von 12 Fallkontrollstudien keine Assoziation von Prostatakarzinom und Prostatakarzinomrisiko [112]. Es scheint daher gerechtfertigt, festzustellen, dass Vitamin C auf das Prostatakarzinomrisiko keinen Einfluss zu haben scheint. Vitamin D

Das Hormon Vitamin D3 ist als aktive Form das 1,25Dihydroxyvitamin D3-Calcitriol. Es ist in der Lage, in vitro die Proliferation von Prostatakarzinomzelllinien zu unterdrücken [113], sodass eine Rationale für Vitamin D als karzinomprotektive Substanz besteht. Dennoch haben epidemiologische Studien zur Assoziation zwischen Vitamin D und dem Prostatakarzinom bisher keine eindeutigen Ergebnisse liefern können. Die Verbindung zwischen der höheren Inzidenz des Prostatakarzinoms in Skandinavien und Vitamin D könnte in einer reduzierten Sonnenlichtexposition und der damit verminderten UVStrahlung, die für die Umwandlung des Vitamin D in seine aktive Form notwendig ist, bestehen, sodass hypothetisch ein Vitamin-D-Mangel die Karzinogenese fördern würde. 2 Studien aus Skandinavien stützen diese Hypothese, indem sie eine inverse Relation zwischen zirkulierendem 25(OH) Vitamin D und Prostatakarzinomrisiko [114, 115] zeigen. In den USA, wo der Vitamin D-Mangel eine Seltenheit ist, ist jedoch keine Assoziation von erhöhter Konzentration an Vitamin D mit reduzierter Inzidenz nachgewiesen worden [116–118]. In einer Fallkontrollstudie aus Großbritannien, wo der Vitamin-D-Mangel etwas häufiger auftritt, war regelmäßigere Sonnen- und UV-Exposition mit einem reduzierten Risiko des Prostatakarzinoms assoziiert [119]. Von den bisher 4 Studien, die die Nahrungsergänzung durch Vitamin D und die Inzidenz des Prostatakarzinoms untersuchten, konnte jedoch keine einen protektiven Effekt nachweisen [74–76, 120]. Insgesamt bleibt also die Bedeutung des Vitamin D auf die Prostatakarzinogenese unklar. Selen

Selen ist ein Spurenelement, welches über Getreide, Fleisch, Fisch und Eier aufgenommen wird, dessen Konzentration in den genannten Nahrungsmitteln aber von der Konzentration im Nährboden abhängt, auf dem das entsprechende Nahrungsmittel gewachsen ist. Selen ist in Selenocystein, der Aminosäure im aktiven Zentrum des Enzyms Glutathionperoxidase, enthalten, wodurch Selen eine wichtige Rolle beim Schutz der Zellmembranen vor oxidativer Zerstörung spielt. Selen wurde bei Hautkrebspatienten, die in einer Umgebung mit niediger Selen-

391 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

versorgung lebten, in einer Dosis von 200 μg/Tag über 10 Jahre substituiert. Zwar fand sich kein Einfluss auf das Hautkrebsrisiko, wohl aber eine 65%ige Reduktion von lokalisierten und fortgeschrittenen Prostatakarzinomen bei den Patienten, die in den Selenarm randomisiert wurden [121]. Folgestudien untersuchten die Konzentration von Selen in Zehennägeln (als Marker für die Selenaufnahme über Jahre) [122–124] sowie in Plasma und Serum [125– 127] und beschrieben eine inverse Assoziation von Selenkonzentration und Prostatakarzinominzidenz. Diesen Studien, die Selen einen protektiven Effekt zuschreiben, steht jedoch eine finnische Studie (ebenfalls ein Land mit niedriger Selenversorgung) gegenüber, die keine Relation zwischen Prostatakarzinom und Selenspiegel im Serum zeigt [128]. Eine mögliche Erklärung für diese Diskrepanz ist die etwa 3-fach höhere zirkulierende Selenkonzentration der Patienten der US-Studie, die einen protektiven Effekt zeigte. Die Bedeutung des Selens als präventive Substanz wird derzeit mit Vitamin E zusammen in der SELECTStudie evaluiert. Zink

Die höchsten Konzentrationen an Zink im Körper finden sich in der Prostata [129]. Zink zählt zu den essenziellen Spurenelementen. Es ist Bestandteil mehrerer Enzyme, beispielsweise der RNA-Polymerase und der Glutathionperoxidase [130]. In vitro inhibiert Zink das Wachstum von hormonsensitiven und hormoninsensitiven Prostatakarzinomzelllinien [131, 132]. Studien, die die Zinkaufnahme über die Nahrung oder als Ergänzung zur Nahrung untersuchten, erbrachten Ergebnisse, die teilweise einen moderaten protektiven Effekt [52, 133, 134], teilweise aber auch keine Assoziation [51, 135, 136] oder sogar ein erhöhtes Risiko bei Zinksupplementierung in supraphysiologischen Dosierungen zeigten [137]. Insbesondere das erhöhte Risiko bei hochdosierter Zinkaufnahme suggeriert Zurückhaltung bei der Zinksusbstitution.

Lebensführung Die Rolle körperlicher Aktivität auf die Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms ist nicht sicher belegt. So berichten Studien sowohl über einen mäßigen protektiven Einfluss bei moderater körperlicher Aktivität [138–140] als auch einen karzinomfördernden Effekt bei intensiver körperlicher Aktivität in der Jugend [141] oder eine fehlende Assoziation zwischen körperlicher Aktivität und dem Prostatakarzinom [142, 143]. Gründe für diese diskrepanten Ergebnisse sind z. B. die Schwierigkeit, körperliche Aktivität zu objektivieren, d. h. die möglicherweise unterschiedliche Bedeutung moderater im Vergleich zu intensiver körperlicher Aktivität zu erfas-

sen. Körperliche Aktivität über einen längeren Zeitraum zuverlässig zu erfragen und die Wahrscheinlichkeit unterschiedlicher Effekte der körperlichen Aktivität in Abhängigkeit vom Lebensalter bilden weitere Schwierigkeiten in der Auswertung. Bezüglich des Rauchens und der Assoziation zur Prostatakarzinominzidenz kann der Großteil aller Kohortenstudien keine nachweisbare Assoziation belegen [144–146]. Dagegen zeigten mehrere Kohortenstudien eine Korrelation zwischen Rauchen und metastatischem und letalem Prostatakarzinom [147, 148]. Dabei scheint das Rauchen die Agressivität des Prostatakarzinoms, gemessen an weiter fortgeschritenen Stadien und niedrigerer Differenzierung, zum Zeitpunkt der Diagnose zu fördern [149, 150]. Schließlich scheint das Rauchen die Zeit bis zum Eintreten des hormonrefraktären Status nach Initiierung der Hormontherapie zu verkürzen [151]. Die im Rauch enthaltenen Karzinogene dürften in der Inzidez möglicherweise eine weniger wichtige Rolle spielen als z. B. beim Bronchial- oder Urothelkarzinom, dennoch scheint ein gewisser karzinomfördernder Effekt bei der Progression vorzuliegen. Der Alkoholkonsum schießlich ist in über 60 Studien als wahrscheinlich nur unwesentlicher Faktor auf die Prostatakarzinogenese identifiziert worden [152].

Hormone Die Androgene des Mannes werden in den Hoden und der Nebenniere sowie in peripheren Geweben synthetisiert. Testosteron und Dihydrotestosteron sind die wichtigsten Androgene des Mannes, wobei Testosteron das dominierende Hormon in der Zirkulation und Dihydrotestosteron (DHT) das dominierende intrazelluläre Hormon ist. In der Prostata wird Testosteron – neben anderen Synthesewegen – durch irreversible Konvertierung durch die 5α-Reduktase Typ 2 zu DHT synthetisiert. In der Prostata wird die Funktion des DHT durch den Androgenrezeptor (AR) umgesetzt. DHT bindet an den AR und formt den DHT-AR-Komplex, der an prostatische DNA bindet und die Transkription von Genen mit androgensensiblen Elementen in ihren Promoterregionen induziert. Trotz der zentralen Rolle der Androgene auf die Prostata und die Prostatakarzinogenese spiegelt die epidemiologische Datenlage ein uneinheitliches Bild wider. So zeigte von 12 prospektiven Studien, die die Rolle der Serumandrogenkonzentration untersuchten [153–164], nur 1 Studie [159] eine signifikante Assoziation von erhöhtem Serumtestosteron zur Prostatakarzinominzidenz. Einer der Gründe für die uneinheitlichen Ergebnisse dürfte methodologischer Natur sein, etwa zu geringe Fallzahlen, relativ geringe Unterschiede in der Serumkonzentration von Fällen und Kontrollen (10–15% Diferenz), zirkadiane Variation und eine signifikante Intra- und Interassayvariation.

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Darüber hinaus ist unklar, ob ein einzelnes Hormon (Testosteron) für die Prostatakarzinogenese verantwortlich ist, oder ob eine hormonelle Imbalance, also das Missverhältnis mehrerer Hormone, das Prostatakarzinom initiiert bzw. dessen Initiierung und/oder Progression fördert. So sinken die Konzentrationen von Testosteron, DHT und freiem Testosteron mit zunehmenden Alter ab, während Konzentrationen vom Estradiol und Sexhormon bindendem Globulin mit zunehmendem Alter ansteigen [165, 166], parallel zum Anstieg der Prostatakarzinominzidenz etwa ab dem Alter von 50 Jahren. Möglicherweise beeinflussen hormonelle Änderungen auch die Progression von latenten zu klinisch signifikanten Prostatakarzinomen. Ein weiteres methodologisches Problem ist die Tatsache, dass die meisten Serumproben für genannte Studien von Patienten im Alter zwischen und 40 und 50 Jahren stammen, einer Lebenszeit, in der in Autopsiestudien schon bei 30–50% aller Männer Prostatakarzinome oder Prostatakarzinomvorstufen histologisch nachweisbar sind [2]. Dies bedeutet, dass andere Zeiträume (z. B. in der 3–4 Dekade) mit deren Hormonprofilen für die Prostatakarzinogenese bedeutsam sein könnten. Schließlich ist nicht klar, ob die Serumandrogenkonzentration auch die androgene Aktivität auf Gewebsebene widerspiegeln und damit den eigentlichen Ort der ProstataKarzinogenese oder Progression. Es ist bisher keine epidemiologische Studie publiziert, die die intraprostatische Androgenaktivität mit dem Prostatakarzinom auf Gewebsebene untersucht hat [32].

Infektion, Entzündung Entzündungen spielen eine Rolle in der Initiation zahlreicher Krebserkrankungen, einschließlich Leber, Lunge, Ösophagus, Magen und Urothelkarzinom der Harnblase. Oxidative Schädigungen der DNA und anderer zellulärer Komponenten sind eine Begleiterscheinung akuter, chronischer oder rezidivierender Entzündungen. Körpereigene Entzündungszellen bilden bei der Infektabwehr eine Reihe toxischer Verbindungen, wie z. B. Superoxid, Wasserstoffperoxid oder Stickoxide, die direkt oder indirekt zu DNA-Schäden führen können. Einen maßgeblichen Auslöser solcher Entzündungen stellen Infektionen dar, die u. a. durch bakterielle oder virale Erreger ausgelöst werden können. Die Beteiligung von Entzündungsprozessen bzw. Infektionen wird in der Pathogenese des Prostatakarzinoms schon seit längerem diskutiert. Daten einer Metaanalyse von 11 Fallkontrollstudien zeigen ein statistisch signifikant erhöhtes Prostatakarzinomrisiko von 1,57 bei Patienten mit Prostatitisanamnese [167], wobei auch hier zahlreiche Unsicherheitsfaktoren erkennbar sind, insbesondere die Tatsache, dass asymptomatische Prostatitis nicht erkennbar ist, oder unterschiedliche Angaben über

die Art der Prostatitis. Schließlich werden Patienten, die an einer symptomatischen Prostatitis leiden, wahrscheinlicher urologisch untersucht, sodass die Wahrscheinlichkeit der Prostatakarzinomentdeckung erhöht sein dürfte (sog. »detection bias«). Trotz dieser Unsicherheitsfaktoren ist die Tatsache, dass epidemiologische Studien darauf hindeuten, dass die Einnahme von Antioxidanzien oder antiinflammatorischen Medikamenten das Risiko der Prostatakrebserkrankungen zu vermindern scheint, ein indirekter, aber schlüssiger Hinweis auf eine infektiöse (Mit-)genese des Prostatakarzinoms [168, 169]. Weitere Daten zur Unterstützung einer infektiösen Genese an der Prostatakarzinomentstehung liegen in einer erhöhten Prostatakarzinominzidenz bei Männern, die sexuell übertragbare Erkrankungen wie z. B. Syphilis oder Gonorrhö in der Anamnese aufweisen [170–172]. So wird in einer Metaanalyse aus über 20 Fallkontrollstudien ein relatives Risiko (RR) des Prostatakarzinoms von 1,44 für die Anamnese einer sexuell übertragbaren Erkrankung, ein RR von 2,3 für die Anamnese der Syphilis und ein RR von 1,34 für die Anamnese der Gonorrhö angegeben [170]. Eine Schwierigkeit dieser Studien ist die retrospektive Natur. Weiterhin können diese Studien nicht den kausalen Zusammenhang zwischen den sexuell übertragbaren Erkrankungen und dem Prostatakarzinom belegen. Letztere könnten auch die Folge androgen induzierter Libido und eines entsprechenden Lebensstils darstellen. Studien zum Nachweis verschiedener Viren, die sexuell übertragen werden, wie z. B. Papillomaviren, Herpes simplex und CMV, in Prostatakarzinomgeweben weisen unterschiedlichste Ergebnisse auf: Epidemiologische Studien zum Nachweis von humanen Papillomaviren, insbesondere den onkogenen Typen HPV 16, 18 und 33, finden nur im Fall von HPV 33 eine schwache Assoziation zum Prostatakarzinom [173]. Andere Studien finden sowohl für HPV 16, 18 als auch HPV 33 eine Assoziation mit erhöhtem Prostatakrebsrisiko [174], während weitere Studien [175] keinerlei Zusammenhang aufzeigen können. Ähnlich weit auseinander reichende Ergebnisse gibt es zu humanen Polyomaviren (BK-Virus und JV-Virus), [176, 177] zu humanem Herpesvirus 8, Herpes-simplexVirus 2 [178] und HCMV [179]. Alle diese Studien basieren entweder auf PCR-Nachweismethoden aus meist nicht cryofixiertem Gewebe oder auf dem Nachweis von Antiköpern im Serum relativ kleiner Patientenkollektive. Eine Validierung der jeweiligen Ergebnisse mit Hilfe einer unabhängigen Methode an einem größeren Patientenkollektiv wurde in keiner der Studien ausreichend durchgeführt. Neben diesen wissenschaftlich unzureichenden Studien über virale Infektionen im Prostatakarzinom sind die in der Literatur am besten belegten Daten, die eine Infektionstheorie bei der Entstehung von Prostatakrebs stützen, aus genetischen Linkage-Studien hervorgegan-

393 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

gen: Die Prädispositionsgene RNASEL und MSR1 kodieren für Proteine, die wichtige Funktionen innerhalb der Signaltransduktionswege zur viralen Abwehr aufweisen [180–182]. Für MSR1, »macrophage scavenger receptor«, wurden 5 Varianten innerhalb des MSR1-Gens aufgefunden, die mit einer erhöhten Anfälligkeit für Prostatakarzinome assoziiert sind [183]. Aber auch im Fall des Prädispositionsgens MSR1 gibt es Studien, die diese Ergebnisse nicht unterstützen. Jedoch zeigen MSR-/-Mäuse eine erhöhte Anfälligkeit für virale Infektionen auf, wie z. B. Picornaviren oder Vacciniaviren [184]. Schließlich zeigen aktuelle Analysen, dass die Ejakulationsfrequenz sich umgekehrrt proportional zum Prostatakarzinomrisiko verhält: Patienten mit reduzierter Ejakulationsfrequenz weisen ein höheres Risiko auf als solche mit höherer Ejakulationsfrequenz [185]. Indirekt kann dies bedeuten, dass die Ejakulation zu einer verbesserten Drainage von infektiösen Agenzien und Karzinogenen aus der Prostata führt und sich somit protektiv auf die Prostatakarzinogenese auswirkt.

Genetische Risikofaktoren und Prädispositionsgene Vergleichbar zu anderen Malignomen ist das Prostatakarzinom eine Erkrankung, in der die Initiierung des Malignoms aus einer Interaktion von genetischen und nichtgenetischen Faktoren resultieren dürfte. Die Identifikation von Genen, die für das Prostatakarzinom ursächlich verantwortlich sind, gestaltet sich jedoch trotz Segregationsanalysen von Prostatakarzinomfamilien, die die Existenz von einem oder mehreren hereditären Prädispositionsgenen suggerieren, als schwierig [186–193].

Mehrere potenzielle Genloci wurden durch genomweite Linkage-Analyse in Hochrisikofamilien identifiziert; deren Bestätigung blieb in Folgestudien jedoch oft aus. Darüber hinaus wurden einige dieser Prädispositionsgene durch »positional cloning« charakterisiert, Followup-Studien konnten jedoch bisher nicht zeigen, dass einer dieser Loci zu einer signifikanten Zahl von Karzinomfällen in Hochrisikofamilien beiträgt. Das Ziel der LinkageAnalyse ist es, den chromosomalen Abschnitt, auf dem sich das Prädispositionsgen befindet, zu identifizieren, allerdings konnte bisher keines der potenziellen Gene in den entsprechenden Regionen universelle klinische Bedeutung erreichen. Im Folgenden werden Genloci, die in Hochrisikofamilien identifiziert wurden, beschrieben. Eine Zusammenfassung liefert ⊡ Tab. 21.4. Die Erkenntnis, dass Prostatakarzinome in Familien gehäuft auftreten, führte zur Sammlung von Daten aus Familien mit multiplen Prostatakarzinomen in der Anamnese mit dem Ziel, durch Linkage-Studien Prädispositionsgene für das Prostatakarzinom zu identifizieren. Trotz breiter Kooperation, die in der Etablierung des Internationalen Konsortiums für Prostatakarzinomgenetik (International Consortium for Prostate Cancer Genetics, ICPCG) kulminierte, zeigte sich die zuverlässige Identifikation von Prädispostionsgenen für das Prostatakarzinom schwierig und erbrachte uneinheitliche Ergebnisse. In einer Übersicht von 8 Linkage-Studien mit insgesamt über 4500 Prostatakarzinomfällen von fast 1300 Blutsverwandten fanden sich mehrere methodologische Unterschiede, etwa unterschiedliche Populationen oder Einschlusskriterien in die jeweilige Studie, die für diese inkonsistenen Ergeb-

⊡ Tab. 21.4. Mögliche Prädispositionsgene für das Prostatakarzinom Gen

Lage

Potenzielles Gen

Möglicher Phänotyp

Kommentar

HPC 1

1q24–25

RNASEL

Jüngeres Alter bei Diagnose (<65 Jahre) Höherer Gleason Score Fortgeschrittenes Stadium bei Erstdiagnose

Hinweise auf Verbindung am deutlichsten in Familien mit >5 betroffenen Mitgliedern und jüngerem Alter bei Diagnose

PCAP

1q42.2–43

Nicht bekannt

Jüngeres Alter bei Diagnose (<65 Jahre)

Hinweise auf Verbindung am deutlichsten in europäischen Familien

HPCX

Xq27–28

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Höheres relatives Risiko für Männer mit betroffenen Brüdern als für Männer mit betroffenen Vätern, an einen PCA zu erkranken

HPC20

20q13

Nicht bekannt

Späteres Alter bei Erstdiagnose

Hinweise auf Verbindung am deutlichsten in Familien mit wenigen betroffenen Mitgliedern und höherem Alter bei Diagnose

ELAC2/HPC2

17p

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Seltene Polymorphismen in HPC-Familien

8p

8p22

MSR1

Nicht bekannt

8q in PCA häufig deletiert

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

nisse mitverantwortlich sein können [194]. Im Folgenden werden die Gründe hierfür besprochen. Linkage-Studien werden in Hochrisikofamilien durchgeführt, also Familien, in denen multiple Fälle einer bestimmten Erkrankung auftreten. Linkage-Analysen liefern die statistische Evidenz, dass ein bestimmter chromosomaler Abschnitt ein Prädispositionsgen für die bereffende Krankheit trägt. Dabei vergleicht die Linkage-Analyse den Genotyp des Betroffenen mit dem des nicht betroffenen Individuums. So verbindet die Linkage-Analyse die Erkrankung mit spezifischen Markern in bekannten chromosomalen Abschnitten. Da das Prostatakarzinomrisiko sowohl vom Alter bei der Diagnose bei betroffenen Verwandten als auch von der Anzahl ber betroffenen Verwandten abhängt, kann mangelnde Information über die familiäre Prostatakarzinomanamnese die Genauigkeit der Analyse limitieren. Zusätzlich ist das Prostatakarzinom ein Malignom des älteren Mannes, damit ist die Identifizierung von älteren Angehörigen und das Sammeln von DNA schwierig, da die Betroffenen bereits gestorben sein könnten, ohne dass ein vorliegendes Prostatakarzinom erkannt wurde. Eine universell akzeptierte Definition des hereditären Prostatakarzinoms liegt ebenfalls nicht vor, was bedeutet, dass verschiedene Linkage-Studien unterschiedliche Patienten in ihre Analyse aufnahmen [194]. Verbreitet ist die Definition der Johns Hopkins University, die folgende Kriterien für das hereditäre Prostatakarzinom umfasst [16]: ▬ drei oder mehr erstgradig Verwandte (Vater, Bruder, Sohn) oder ▬ drei aufeinanderfolgende Generationen und/oder ▬ mindestens zwei betroffene Verwandte mit Alter bei Diagnose von <55 Jahren. Patienten müssen nur eines dieser Kriterien erfüllen, um im Kontext von familiären Analysen als Patienten mit einem hereditären Prostatakarzinom betrachtet zu werden. Die Validität dieser Kriterien konnte im klinischen Gebrauch allerdings noch nicht bestätigt werden. Ein zusätzliches Problem ist die hohe Rate an sporadischen Prostatakarzinomen, die die dominierende Variante aller Prostatakarzinome ausmacht. Da das Risiko eines Mannes, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, etwa 1 : 6 beträgt, ist es wahrscheinlich, dass Patienten der Studie sowohl sporadische als auch hereditäre Prostatakarzinome haben können [195]. Mit anderen Worten können Patienten, die keine Prädispositionsgene erben, dennoch ein – sporadisches – Prostatakarzinom entwickeln. Da es gegenwärtig kein klinisches oder pathologisches Korrelat gibt, welches diese sporadischen vor hereditären Prostatakarzinomen zu differenzieren in der Lage ist, wird dies die Genauigkeit der Analyse erschweren. Ebenfalls fehlen Daten, die den Phänotyp oder den klinischen Verlauf eines Prostatakarzinoms zu spezifischen Genloci korrelieren.

Um die nicht schlüssigen Ergebnisse der LinkageStudien zu klären, kombinierte die ICPCG genomweite Linkage-Daten von 1233 Familien, die von 10 Gruppen zusammengetragen wurden. Zunächst wurde das gesamte Set von 1233 Familien untersucht. Hierbei wurden 5 potenzielle Regionen identifiziert, die einen LOD-Score (»logarithm of the odd«) zwischen 1,87 und 3,3 aufwiesen. Diese waren zu finden auf 5q12, 8p21, 15q11, 17q21, und 22q12, also auf Abschnitten, die vorher nicht als potenzielle Regionen für Prädispositionsgene erkannt worden waren. In der Hoffnung, dass homogenere Familiensubgruppen die Identifizierung erleichtern könnten, wurden Subgruppen der 1233 Familien analysiert. So fand sich in 269 Familien mit mindestens 5 betroffenen Mitgliedern eine signifikante Linkage auf 22q12 (LOD-Score 3,57) und potenzielle Linkage auf 1q25, 8q13, 13q14, 16p13 und 17q21. In einer zweiten Subgruppe von insgesamt 606 Familien, in denen ein Prostatakarzinom unterhalb des Alters von 65 Jahren diagnostiziert wurde, fanden sich Linkages auf 3p24, 5q35, 11q22, und Xq12 [196]. Hereditäres Prostatakarzinom 1 (HPC)

Das Ergebnis einer genomweiten Untersuchung bei 91 Hochrisikopatienten entsprechend den Hopkins-Kriterien demonstrierte einen hauptprädisponierenden Prostatakarzinomlokus auf 1q24, welcher als HPC1 bezeichnet wurde [180]. In 35% der 91 Hochrisikofamilien fand sich ein Nachweis des HPC1. Diese Subgruppe war charakterisiert durch mehr als 5 betroffene Familienmitglieder und ein durchschnittliches Alter zum Diagnosezeitpunkt von weniger als 65 Jahren. Die weitere Evaluierung zeigte darüber hinaus einen höheren Gleason-Score und ein weiter fortgeschrittenes Tumorstadium zum Diagnosezeitpunkt. Mehrere Studien an 41, 59 und 92 Familien konnten die initialen Ergebnisse bestätigen und zeigen, dass bei Patienten, die der Hopkins-Definition entsprachen bzw. in denen das Karzinom vor dem 67. Legensjahr diagnostiziert wurde oder in denen die Anzahl der betroffenen Fammilienmitglieder sehr hoch war, die Linkage zum 1q24 besteht [197, 198]. Zusammengefasste Daten von 772 Familien aus den USA, Australien, Großbritannien, Finnland, Norwegen und Schweden konnten ebenfalls eine Linkage auf 1q24 bestätigen [199]. Das RNASEL-Gen auf 1q25 könnte die molekulare Basis für den prädisponierenden Prostatakarzinomlokus HPC1 darstellen. RNASEL ist eine Endoribonuklease innerhalb des Interferonsignalweges zur Abwehr viraler Infektionen. Keimbahnmutationen des RNASEL-Gens wurden mit der Prostatakrebsentstehung insbesondere in Assoziation mit 1q24 in Verbindung gebracht. Eine finnische Studie an Prostatakarzinompatienten zeigte eine Stoppmutation, E265X in 4,3% aller Männer mit familiärem Prostatakarzinom, verglichen mit nur 1,8% in der Kontrollgruppe [200]. Im Wiederspruch dazu

395 21.1 · Epidemiologie, Ätiologie

steht allerdings eine schwedische Studie, die die Prävalenz der Stoppmutation untersuchte und keine signifikanten Unterschiede zwischen 780 Kontrollen (1,9% Prävalenz), 1204 sporadischen Prostatakarzinomen (1,9% Prävalenz) und 350 familiären Prostatakarzinomen (1,4%) Prävalenz) nachweisen konnte [201]. Eine Deletion (471DAAAG), die zu einem »frame shift« und präterminalem Stoppcodon führt, wurde in 4% von Ashkenazi-Individuen gefunden; die Häufigkeit dieser Mutation war bei Patienten mit HPC größer (6,9%) als in Kontrollen (2,4%) [202]. Zusätzlich ist eine Missense-Variante von RNASEL (1365G>A; R462Q), die eine 3-fach verringerte enzymatische Aktivität besitzt, mit Prostatakrebs assoziiert. Eine Kopie des mutierten Allels erhöht das Prostatakrebsrisiko um 50%, während homozygote Mutationen ein 2-fach erhöhtes Risiko mit sich bringen. Diese Missense-Mutation konnte in 13% unselektierter Prostatakrebsfälle einer großen Geschwisterstudie aufgefunden werden. Somit unterstützen mehrere genetische und epidemiologische Fallstudien die Theorie eines RNASEL-Prostatakrebsprädispositionsgens, während andere diesen Zusammenhang nicht belegen können. Neben Populationsunterschieden könnten auch andere, noch nicht identifizierte Faktoren den augenscheinlichen Einfluss von RNASEL-Mutationen auf die Entstehung des Prostatakarzinoms beeinflussen. Prostate Cancer Predisposing Locus (PCAP)

In einer genomweiten Untersuchung an 49 Hochrisikofamilien wurde ein Prädispositionslokus für das Prostatakarzionom auf 1q42 identifiziert [203], welches vom HPC1Lokus auf 1q24 abgegrenzt wurde [180]. Die Verbindung zum Prostatakarzinom wurde in einer weiteren europäischen Studie bestätigt [204], allerdings finden sich auch Studien, die die Verbindung zwischen PCAP und Prostatakarzinomfamilien nicht nachweisen konnten [205, 206]. Hereditäres Prostatakarzinom X (HPCX)

Ein weiterer Prädispositionslokus wurde anhand eines Kollektivs von Hochrisikofamilien aus den USA, Finnland und Schweden auf dem X-Chromosom (Xq27–28) lokalisiert [207]. Epidemiologische Studien zeigten ein höheres relatives Risiko, an einen Prostatakarzinom zu erkranken, für Männer mit betroffenen Brüdern im Vergleich zu solchen mit betroffenem Vater [208]. Dieses Ergebnis unterstützt die Hypothese eines Prädispositionsgens auf dem X-Chromosom. Mehrere Folgestudien haben die Existenz des HPCX-Lokus weiter untermauert [209–211]. ELAC2/HPC2

Das für eine zinkabhängige Phosphodiesterase kodierende humane ELAC2-Gen wurde als Prostatakarzinomsuszeptibilitätsgen bezeichnet, daher wird das ELAC2-Gen auch »hereditary prostate cancer gene 2« (HPC2) genannt. Das

ELAC2/HPC2-Prädispositionsgen auf Chromosom 17p wurde nach einer genomweiten Untersuchung von Hochrisikofamilien geklont. 2 Keimbahnmutationen wurden in diesen Familien mit multiplen Prostatakarzinomen identifiziert [212]. 2 häufigere Polymorphismen des ELAC2/HPC2-Gens wurden intensiv auf ihre potenzielle Rolle in der ProstataKarzinogenese studiert. Hierbei zeigte sich, dass Männer, die beide Polymorphismen tragen (Ser>Leu Codon 217 und Ala>Thr Codon 541), ein moderat erhöhtes Prostatakarzinomrisiko aufweisen (OR 2,4, 95%-KI, 1,1–5,3) [213]. Zahlreiche Folgestudien konnten jedoch keine signifikante Assoziation von ELAC2/HPC2 nachweisen, sodass die potenzielle Rolle von ELAC2/HPC2 als Prädispositionsgen für das Prostatakarzinom ungesichert ist [214]. HPC20

Ein weiterer Prädispositionslokus auf Chromosom 20, genannt HPC20 [215, 216], zeigte sich bei Patienten, in deren Familien weniger als 5 Fälle von Prostatakarzinom auftraten mit einem relativ gesehen späteren Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Dies sind deutlich unterschiedliche Charakteristika im Vergleich zum HPC1-Prädispositionsgen. Eine schwache Assoziation von HPC20 wurde in 2 unabhängigen Studien nachgewiesen [217, 218], eine von der ICPCG durchgeführte Linakge-Analyse an 1234 Patienten konnte die Verbindung zwischen dem hereditären Prostatakarzinom und Markern auf 20q13 aber nicht bestätigen [219]. 8p-Loci

Deletionen des Chromosoms 8p treten in Prostatakarzinomen häufig auf, daher wurden zahlreiche Studien durchgeführt, die Tumorsuppressorgene auf dieser Region lokalisieren sollten. Hierbei konnten in mehreren genomweiten Untersuchungen moderate Hinweise auf eine Verbindung von Prostatakarzinom zu Markern, die sich auf 8q befinden, nachgewiesen werden [220–222]. Hierzu gehören Varianten im Makrophagenrezeptor-1Gen (MSR1), lokalisiert auf 8p22 [181, 223], und dem LZTS1-Gen, ebenfalls auf 8p22, letztere aber eher in einer Assoziation mit sporadischen Prostatakarzinomen [224]. ⊡ Tab. 21.4 fasst die möglichen Prädispositionsgene zusammen, die in Familien mit multiplen Fällen von Prostatakarzinomen nachgewiesen wurden. Wie beschrieben sind die Daten teilweise widersprüchlich. Es ist wahrscheinlich, dass einzelne dieser Prädispositionsgene für die ProstataKarzinogenese in bestimmten Subgruppen verantwortlich sind. Es ist jedoch nicht wahrscheinlich, dass ein einziges Prädispositionsgen für die Genese aller Prostatakarzinome verantwortlich ist, sodass das Prostatakarzinom auch in dieser Hinsicht eine große Heterogenität aufweist.

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

21.2

Onkologische Kennzeichen

21 T. Schlomm, F.K.-H.Chun, M. Graefen, H. Huland Das Prostatakarzinom ist der häufigste Tumor des Mannes und zweithäufigste Todesursache unter den malignen Erkrankungen bei Männern ( Kap. 21.1) [1]. Organbegrenzte Prostatakarzinome sind heilbar. Da das Prostatakarzinom in frühen Stadien keine Beschwerden verursacht, wurden noch vor einigen Jahren die meisten Tumoren erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt. In diesen Fällen liegt bereits ein so ausgedehntes Tumorstadium vor, dass dem Patienten durch den Tumor oder seine Metastasen Symptome entstehen. In solchen Fällen ist eine Therapie mit kurativem Ansatz in der Regel nicht mehr möglich. Durch den verbreiteten Einsatz der Serumbestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) seit Ende der 1980-er Jahre ist es zu einem deutlichen Anstieg der Inzidenz des Prostatakarzinoms gekommen [2], und die tumorbedingte Mortalität ist gesunken [3] ( Kap. 21.1). Prostatakarzinome werden durch den Einsatz der regelmäßigen Serumdiagnostik häufiger in prognostisch günstigeren, potenziell heilbaren Frühstadien entdeckt. Dies sind im Wesentlichen Tumoren, die lokal auf die Prostata beschränkt sind. Dies führt jedoch dazu, dass heutzutage wahrscheinlich viele Patienten ein höheres Risiko haben, an ihren Komorbiditäten zu sterben als am Karzinom [3]. Das vieldiskutierte Schlagwort heißt hier »overtreatment«. Neben Autopsiestudien hat auch der aktuelle Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) aufgedeckt, dass die Prävalenz des PCA höher liegt als durch alleiniges PSAScreening bisher vermutet [4, 5]. Das Risiko eines Mannes, während seines Lebens an einem PCA zu erkranken, liegt demnach bei 1 : 6, wobei das Risiko, an einem PCA zu sterben, bei 1 : 30 liegt [1, 5]. Zudem weisen in Screening-Populationen 20–30% der PCA-Patienten ein insignifikantes PCA auf [6]. Diese Tumoren zeigen häufig einen indolenten klinischen Verlauf, sodass es fraglich ist, ob in diesen Fällen eine invasive Therapie gerade bei älteren Patienten von Nutzen ist [6, 7] ( Kap. 21.1).

Die Stadieneinteilung (Staging) des Adenokarzinoms der Prostata erfolgt gemäß der TNM- Klassifikation, welche zuletzt 2002 geändert wurde. Im Rahmen dieser Klassifikation werden die lokale Ausdehnung des Primärtumors (T-Stadium), der regionäre Lymphknotenbefall (N-Stadium) und das Vorliegen potenzieller Fernmetastasen (M-Stadium) beurteilt. Es wird zwischen einer klinischen Stadieneinteilung (cTNM) auf der Basis der digital-rektalen Untersuchung, des PSA-Wertes und bildgebender Verfahren sowie einer pathologischen Klassifizierung (pTNM) anhand des endgültigen histologischen Befundes des Prostatektomiepräparates unterschieden. Der Sinn des Stagings liegt in der Möglichkeit, Patienten individuell einer entsprechenden Therapieform zuzuführen (klinisches Staging) oder prognostische Aussagen zu treffen (pathologisches Staging).

TNM-Klassifikation (2002)

T Lokale Ausdehnung des Primärtumors ▬ Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden ▬ T0 Kein Hinweis auf Primärtumor ▬ T1 Klinisch inapparenter Primärtumor, nicht palpabel oder durch bildgebende Verfahren nachweisbar – T1a Inzidenteller Tumor: histologisch in 5% des Resektionsgewebes – T1b Inzidenteller Tumor: histologisch in 5% des Resektionsgewebes – T1c Tumor identifiziert durch Nadelbiopsie bei erhöhtem PSA-Wert ▬ T2 Primärtumor beschränkt auf Prostata – T2a Tumor befällt ≤50% eines Seitenlappens – T2b Tumor befällt >50% eines Seitenlappens – T2c Tumor befällt beide Seitenlappen ▬ T3 Primärtumor überschreitet die Prostatakapsel – T3a Extrakapsulärer Tumor – T3b Tumor infiltriert die Samenblase(n) ▬ T4 Primärtumor ist fixiert oder infiltriert benachbarte Strukturen

21.2.1 Klassifikation

Eine prätherapeutische Einteilung der Prostatakarzinome in lokalisierte (meist heilbare) und fortgeschrittene (meist inkurable) Tumoren erfolgt durch eine individuelle Abschätzung aller vorhandenen klinisch-pathologischen Parameter (präoperativer PSA-Wert, digital-rektale Untersuchung, Befund der transrektalen Ultraschalluntersuchung und die histologische Analyse der Prostatastanzbiopsien).

N Regionäre Lymphknoten ▬ NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

▬ N0 Kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen

▬ N1 Regionärer Lymphknotenbefall ▼

397 21.2 · Onkologische Kennzeichen

M ▬ ▬ ▬

Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Kein Anhalt für Fernmetastasen M1 Vorliegen von Fernmetastasen – M1a Extraregionärer Lymphknotenbefall – M1b Knochenmetastasen – M1c Andere Manifestationen

Klinisches Stadium Die digital-rektale Untersuchung (DRU) dient zur Grobabschätzung der lokalen Tumorausdehnung eines Prostatakarzinoms (cT-Stadium). Die klinische Einteilung des DRU-Befundes kann nach den Klassifikationen nach Jewett oder der TNM erfolgen. Die Interpretation der rektal-digitalen Befunderhebung unterliegt jedoch starken untersucherabhängigen Schwankungen. So konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass die DRU häufig falsch negative Vorhersagen für ein lokalisiertes Prostatakarzinom liefert. Partin et al. bewerteten die DRU an 565 Patienten [8]. Hier bestätigte sich der klinische Verdacht eines auf die Prostata begrenzten Karzinoms in 52% der Fälle. Hingegen wiesen 31% respektive 17% entgegen dem Tastbefund ein extrakapsuläres Wachstum, eine Samenblaseninfiltration bzw. Lymphknoteninfiltration auf. Ein organüberschreitender Tastbefund (cT4) bestätitgte sich nur in 36%. Insgesamt ergab sich dadurch für die alleinige DRU bei einer Sensitivität von 52% eine Spezifität von 81%. PSA Der Anteil der PSA-entdeckten Tumoren (T1c) macht mittlerweile 50% und mehr der neu entdeckten Prostatakarzinome aus. Obwohl das Tumorvolumen mit der Höhe des PSA-Spiegels korreliert, ist der Serum-PSAWert jedoch zu ungenau für ein individuelles präoperatives Staging [9, 10]. Weiterhin wird in sog. »Screeningpopulationen« eine sinkende Korrelation des PSA zum Tumorvolumen beobachtet [11]. Verbessert man die Sensitivität des PSA-Wertes bei der Krebsfrüherkennung durch Erniedrigung des Grenzwertes von 4,0 ng/ml Serum auf 2,5 ng/ml, so finden sich in den so entdeckten Patientenkollektiven bis zu 26% Tumoren mit einem Tumorvolumen von <0,5 cm2 [6]. Diese sog. insignifikanten Karzinome gelten zunehmend als klinisch unbedeutend und bei älteren Patienten als nicht behandlungsbedürftig [6]. Andererseits zeigen Verlaufsbeobachtungen an gescreenten Bevölkerungspopulationen, wie in der sog. Göteborger Studie, dass ein hoher Anteil signifikanter Prostatakarzinome normale PSA-Werte hat, selbst wenn der Grenzwert sehr niedrig angesetzt wird.

Dies wird aus Studien deutlich, die in einer randomisierten Population nahezu 10.000 Männer im Alter von 50–66 Jahre untersuchten. In diesem Kollektiv konnte bei 25% der Männer mit einem sicher nachgewiesenen Prostatakarzinom ein PSA-Wert zwischen 3 und 4 ng/ml festgestellt werden [12]. Eine weitere Studie zeigte, dass 10–14% aller Prostatakarzinome, die bioptisch gesichert wurden, einen Gesamt-PSA-Wert von <3 ng/ml und ein Verhältnis von freiem zu Gesamt-PSA von weniger als 18% aufwiesen [13].

21.2.2 Histologische Einteilung

Histologisch sind über 90% der Prostatakarzinome konventionelle azinäre Adenokarzinome. Ungewöhnliche histologische Varianten sind das kleinzellige Karzinom, das Prostatagangkarzinom, das sarkomatoide Karzinom, das muzinöse und siegelringzellige Adenokarzinom, das lymphoepitheliale Karzinom, das squamöse und adenosquamöse Karzinom, das basalzellige oder adenoidzystische Karzinom sowie das Transitionalzellkarzinom, welche jedoch insgesamt nur 5–10% aller bösartigen Tumoren der Prostata ausmachen [14, 15]. In mehr als 85% aller Prostatakarzinome ist ein multifokales Tumorwachstum nachweisbar [6, 16]. Für das Prostatakarzinom wird hauptsächlich das histologische Grading nach Gleason verwendet, das sich ausschließlich auf das Wachstumsmuster stützt ohne Berücksichtigung zytologischer Details. Es ist international am weitesten verbreitet. Beim Gleason-Schema werden 5 Wachstumsmuster von Gleason-Grad 1 (sehr gut differenziert) bis Gleason-Grad 5 (sehr niedrig differenziert) unterschieden. Die Reproduzierbarkeit der Klassifikation dieser Wachstumsmuster wird durch eine detaillierte Beschreibung garantiert. Das Gleason-System berücksichtigt weiterhin die im Prostatakarzinom sehr oft auftretende Heterogenität der Differenzierung, indem aus den Graden des bezüglich der Fläche größten (primären) und zweitgrößten (sekundären) Wachstumsmusters ein Score gebildet wird (z. B. 3+4=7). Bei nur einem Wachstumsmuster wird dieses doppelt gewertet (z. B. 3+3=6). Auf diese Weise sind beim Gleason-Score Bewertungsziffern von 2 (1+1) bis 10 (5+5) möglich. Grundsätzlich ist zu bedenken, dass Übereinstimmungen des Gleason Grades der Biopsie und der endgültigen Pathologie im Sinne eines »undergrading« bzw. »overgrading« divergieren [17, 18]. Mehrere Erklärungen kommen für diese Diskrepanz in Frage. Eine Intraobserver-Variabilität wurde von Gleason selbst in bis zu 50% der Fälle berichtet [19]. Eine Interobserver-Variabilität kann bei 22–37% beobachtet werden [20, 21]. Mehrere Arbeitsgruppen konn-

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

ten in diesem Zusammenhang den Effekt ausgedehnter Biopsieprotokolle mit mehr als 10 Biopsiezylindern zeigen. In Arbeiten reduzierten ausgedehnte Biopsieschemata die Rate des »undergrading« signifikant [17, 22]. Dennoch weisen 20–35% aller Patienten einen höheren Gleason-Grad in der endgültigen Histologie auf als in der Biopsie. Der Stellenwert eines Grading-Systems zeichnet sich durch seine prognostische Aussagekraft aus. Ansteigende Gleason-Summenwerte korrelieren mit höheren Tumorstadien und einer schlechteren Prognose. Hierauf begründet sich die allgemeine Akzeptanz und Verbreitung des Gleason-Grading-Systems gegenüber anderen GradingSystemen wie z. B. das WHO-Grading-System.

21.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Ein Therapieansprechen wird an Endpunkten, wie dem biochemischen Rezidiv, der Reduktion lokaler oder distaler Metastasen und dem prostatakarzinomspezifischen Überleben festgemacht. Etablierte prognostische Faktoren des Prostatakarzinoms sollten daher möglichst genau mit dem Stadium der Erkrankung und der Lebenserwartung korrelieren. Lokalisierte Prostatakarzinome zeigen erwartungsgemäß eine deutlich bessere Prognose als lokal oder systemisch fortgeschrittene Tumoren. Ein exaktes Staging ist deshalb unabdingbare Voraussetzung für eine stadiengerechte Therapie, zumal das lokalisierte Prostatakarzinom durch die oben erwähnten lokalen Therapieformen kurativ behandelt werden kann. Das exakte präoperative Staging ist daher eines der Hauptziele vor der Initiierung einer Therapie eines Prostatakarzinoms.

Gleason-Grad Der Gleason-Grad des endgültigen Prostatektomiepräparates lässt genauere prognostische Vorhersagen zu als der Gleason-Grad der Biopsie. Langzeitserien nach radikaler Prostatektomie zeigen, dass der Gleason-Grad einen unabhängigen multivariaten Risikofaktor sowohl für das biochemische Rezidiv als auch das prostatkarzinomspezifische Überleben darstellt [23, 24]. Pathologisches Stadium Zahlreiche operative Serien zeigten in multivariaten Analysen, dass die lokale Primärtumorausdehnung einen unabhängigen Risikofaktor für das progressionsfreie Überleben darstellt. Patienten mit einem extrakapsulären Wachstum, einem Samenblasen- bzw. Lymphknotenbefall weisen ein statistisch signifikant höheres Risiko eines Tumorrezidivs nach radikaler Prostatektomie auf [23, 25–27].

Die bisher längste Prostatektomieserie aus Seattle überblickt einen Follow-up-Zeitraum von 25 Jahren. Prostatakarzinomspezifisches, allgemeines, PSA-freies, lokarezidivfreies und fermetastasenfreies Überleben betrugen 99,0–81,5%, 93,5–19,3%, 84,8–54,5%, 95,3–87,8% und 95,2–78,2% nach 5 und 25 Jahren [28]. In dieser ersten Very-long-term-Analyse bestätigten Porter et al., dass ein hoher Gleason-Summenwert (8–10) einen signifikanten Risikofaktor des prostatakarzinomspezifischen Überlebens darstellt. Außerdem konnten sie zeigen, dass Tumorkontrolldaten vor allem vom Nachbetrachtungszeitraum abhängig sind.

Tumorvolumen, Gleason-Grad 4/5 im Prostatektomiepräparat und Biopsie Stamey et al. führten das Tumorvolumen und den prozentualen Anteil an niedrig differenzierten Gleason-Gradanteilen (Gleason-Grade 4/5) als Näherungswert an die Tumorausdehnung ein [24]. Sie zeigten, dass das Tumorvolumen und der Anteil an niedrig differenzierten Tumoranteilen (Gleason-Grade 4/5) signifikant mit dem PSA-Wert, dem extrakpsulären Wachstum, einer Samenblaseninfiltration und dem Lymphknotenbefall korrelierten. Zusätzlich waren das Tumorvolumen und der prozentuale Anteil an niedrig differenziertem Tumor unabhängig mit dem biochemischen Rezidiv assoziiert. Eine aktuelle Arbeit mit 780 Patienten bestätigt die Ergebnisse von Stamey [29]. Das planimetrisch erfasste Gesamttumorvolumen sowie der prozentuale Anteil von Gleason4/5-Anteilen waren statistisch unabhängige Prädiktoren für einen positiven chirurgischen Absetzungsrand und das biochemische Rezidiv. Darüber hinaus verbesserten beide Parameter jeweils die prädiktive Genauigkeit des Gesamtmodells statistisch signifikant. Es wurden zahlreiche Arbeiten angestrengt, um prognostische Aussagen aufgrund detaillierter Biopsieinformation zu treffen. In multivariablen logistischen Regressionsanalysen war die Anzahl der tumortragenden Biopsien ein unabhängiger Prädiktor für das pathologische Stadium, Tumorvolumen, extrakapsuläres Wachstum, Samenblasen- und Lymphknoteninfiltration. D’Amico et al. zeigten an 823 Patienten nach radikaler Prostatektomie, dass der prozentuale Anteil der tumortragenden Biopsien statistisch signifikant mit dem biochemischen Progressionsrisiko assoziiert ist [30]. Ähnliche Ergebnisse konnten für die Vorhersage eines Scheiterns einer primären Radiotherapie berichtet werden. In 2 Arbeiten von Graefen et al. wurde demonstriert, dass sowohl die Anzahl und der prozentuale Anteil der tumortragenden Biopsien als auch der tumortragenden Biopsien mit Gleason-Graden 4/5 die wichtigsten Prädiktoren für ein biochemisches Rezidiv nach einer radikalen Prostatektomie darstellen [31, 32].

399 21.2 · Onkologische Kennzeichen

Insgesamt erscheint eine Quantifizierung der Biopsieparameter für das Staging und die Prognoseerstellung als additive Variable sinnvoll und gerechtfertigt. Jedoch ermöglichen auch sie allein kein ausreichend sicheres Staging bzw. eine verlässliche prognostische Vorhersage.

Vorhersagemodelle: klinische Entscheidungshilfen Ein exaktes präoperatives Staging ermöglicht die Planung einer adäquaten stadiengerechten Therapie. Zudem sind Modifikationen der gewählten Therapiemaßnahme wie z. B. die ein- bzw. beidseitige Nerverhaltung bei radikaler Prostatektomie sicherer plan- und durchführbar [31]. Einen wesentlichen Beitrag zur genaueren Risikostratifizierung hat die Einführung von prädiktiven statistischen Modellen (z. B. Nomogramme, Partin-Tables oder neuronale Netzwerke) geleistet. Sie basieren auf einer Kombination von leicht zugänglichen und standardisierten klinischen und pathologischen Parametern (präoperativer PSA-Wert, Gleason-Grad in der Biopsie, klinisches Stadium). Unterschiedliche Modelle haben sich fest in der klinischen Routine bewährt. Sie sind in der Lage, unterschiedliche Endpunkte vom Biopsieergebnis bis hin zum karzinombedingten Tod vorherzusagen. Jedoch haben auch diese Methoden durch mehrere Fehlerquellen ihre Limitation erreicht. So kommt es z. B. häufig zu einem Unter- oder Übergrading bzw. -staging der Tumoren in den Prostatabiopsien. Weiterhin sinkt der prädiktive Wert dieser Modelle gerade in Screeningpopulationen durch die sinkende Korrelation des PSA zum Tumorvolumen. Hier erwartet man einen deutlichen Fortschritt in der Therapieplanung durch die Etablierung molekularer Marker. In einer jüngeren Studie konnte bereits gezeigt werden, dass durch eine Kombination von klinischen und molekularen Daten in Nomogrammen eine wesentlich bessere Vorhersagekraft erzielt werden kann [33]. Trotz der Vorteile eines Vorhersagemodells können diese nicht dazu dienen, die klinische Einschätzung zu ersetzen. Im Gegenteil, der Kliniker stellt die Wertigkeit der Vorhersagen in den komplexen Zusammenhang aller Vor- und Nachteile unter Berücksichtigung von Komorbidität, Alter oder natürlicher Lebenserwartung. Im Speziellen haben sich sog. Nomogramme bewährt, welche auf multivariaten Regressionsmodellen basieren. Specht et al. konnten zeigen, dass Nomogramme genauere Vorhersagen treffen können als Experten [34]. Dieses Ergebnis wird noch deutlicher, wenn klinische Vorhersagen durch weniger geschulte Kliniker berücksichtigt würden. Zusätzlich sind Kliniker, im Gegensatz zu Computern, nicht in der Lage, systematisch und kumulativ Risikocharakteristika so zu betrachten, dass eine Quantifizierung des Risikos des jeweiligen Outcome für jeden neuen Fall möglichst exakt vorgenommen werden könnte.

Die klinische Arbeit nachhaltig beeinflusst haben die sog. Partin-Tafeln zur Abschätzung des präoperativen pathologischen Stadiums. Als Basis für die Vorhersage dienen dabei die Informationen von präoperativem PSAWert, klinischem Stadium und bioptischem GleasonGrad, die an 4133 Patienten nach radikaler Prostatektomie gewonnen wurden [35]. Die Validierungsanalyse zeigte eine allgemeine prädiktive Genauigkeit von 72,4% sowie von 67,3% für die Vorhersagen eines organbegrenzten Stadiums, von 59,6% für ein extraprostatisches Wachstum, von 79,6% für eine Samenblaseninfiltration und von 82,9% für eine Lymphknoteninfiltration. Graefen et al. und Augustin et al. demonstrierten in ihren externen Validierungsstudien, dass die Anwendbarkeit und prädiktive Genauigkeit der Partin-Tafeln eine gute Übereinstimmung mit den Originalarbeiten ergab [36, 37]. Hieraus kann abgeleitet werden, dass die Anwendung der Partin-Tafeln bei europäischen Patienten ohne Einbuße in der prädiktiven Genauigkeit sicher und zuverlässig ist. Trotz der weiten Verbreitung und der guten prädiktiven Genauigkeit der Partin-Tafeln oder anderer Vorhersagemodelle werden verbesserte Vorhersageparameter benötigt, um noch genauere Vorhersagen treffen zu können.

21.2.4 Molekularbiologische Veränderungen

und ihre prognostische Aussagekraft Einleitung Durch die oben vorgestellten klinischen Nomogramme konnten große Fortschritte im klinischen Management des Prostatakarzinoms erzielt werden. Die prädiktive Signifikanz dieser Modelle wird jedoch durch die zugrundeliegenden klinischen Parameter limitiert. Die niedrige Spezifität des PSA, subjektive Festlegung des klinischen Stadiums sowie die Gleason-Klassifizierung von Prostatabiopsien stellen gerade in präoperativen Nomogrammen unsichere Variablen dar. Weiterhin geben auch die besten klinischen Nomogramme keine Informationen über den natürlichen Krankheitsverlauf des Prostatakarzinoms, um z. B. Patienten mit klinisch indolenten Tumoren zu identifizieren. Das Ziel von molekularen Markern ist es, das biologische Verhalten eines Tumors auf den Ebenen vorherzusagen auf denen die biologischen Prozesse einer Zelle gesteuert werden (Genom, Epigenom, Transkriptom, Proteom). Die zugrundeliegende Hypothese ist, dass biologische Prozesse, die zu einem relevanten Tumorprogress (Metastasierung, Tod) führen, auf molekularer Ebene detektierbar sind. Nach heutigem Wissensstand setzt z. B. der klinisch signifikanteste Schritt einer Tumorerkrankung, die Metastasierung, eine komplexe Abfolge von zellulären Prozessen wie Invasion, Überleben in der Blutoder Lymphbahn, Extravasation, Adhäsion, Proliferation

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

und Vaskularisierung voraus. Es bestehen Hinweise, dass die Fähigkeit zur Metastasierung bereits im Primärtumor ausgebildet wird und hier auch detektiert werden kann [38–40]. Es gilt nun, diese molekularen Prozesse zu identifizieren und für die klinische Routine zu nutzen.

Identifikation von Biomarkern Ein guter prognostischer Marker sollte reproduzierbar mit robusten, allgemein zugänglichen Nachweismethoden gemessen werden können und eine stabile Assoziation zur biologischen Charakteristik des Tumors aufweisen. Zur Ermittlung ihrer klinischen Signifikanz müssen die potenziellen Marker multivariat an Patientenkollektiven mit adäquatem Follow-up und einer suffizienten Zahl von klinisch bedeutenden Ereignissen (Rezidiv, Metastasen, Tod) auf die Vorhersage der relevanten Endpunkte (Therapieresponse, Rezidiv und krankheitsspezifisches Überleben) getestet werden. Die meisten molekularen Tumorstudien wurden auf DNA- (molekulare Zytogenetik) und Proteinebene (Immunhistochemie) durchgeführt, da diese Methoden gut an langzeitasseviertem Gewebe durchführbar sind. Viele solide Tumoren sind zytogenetisch durch chromosomale Aberrationen gekennzeichnet, die Verluste oder Vermehrung von Chromosomen oder chromosomalen Teilbereichen beinhalten. Die Aberrationen werden im Verlauf der Tumorprogression meistens komplexer, und Metastasen zeigen Veränderungen, die vom Primärtumor abgeleitet werden können. Die comparative genomische Hybridisierung (CGH) ist ein Screening-Test zur Aufdeckung von DNA-Veränderungen auf chromosomaler Ebene. Verluste oder Vermehrungen von chromosomalem Material werden durch Messung der Fluoreszenzintensitäten von fluoreszenzmarkierter Tumor-DNA im Verhältnis zu normaler Referenz-DNA detektiert. Die »fluorescence in situ hybridization« (FISH) erlaubt den Nachweis von DNA-Veränderungen auf Einzelgenebene. Hierbei können z. B. numerische und strukturelle Chromosomenveränderungen (Translokationen, Deletionen oder Amplifikationen) nachgewiesen werden. Zum Nachweis werden definierte genspezifische, fluoreszenzmarkierte DNA-Sonden benutzt. Die Auszählung der Fluoreszenzsignale erlaubt es, die Kopienzahl der untersuchten Gene im Präparat zu bestimmen. Die Loss-of-heterozygosity-Analyse (LOH) basiert auf der PCR-basierten Untersuchung von Mikrosatellitenpolymorphismen zwischen den Allelen. Als Mikrosatelliten werden kurze, repetitive DNA-Sequenzen ohne bekannte Funktion bezeichnet. Die Anzahl ihrer Wiederholungen kann sich bei der Zellteilung ändern. Dadurch sind sie in der Population hochpolymorph, d. h. praktisch jeder Mensch ist in diesen Sequenzorten heterozygot. Kann nun der Verlust dieser natürlich vorkommenden Heterozygotie nachgewiesen werden, spricht diese Veränderung

für den Verlust von DNA-Bereichen auf der entsprechenden Chromosomenregion. Da die angesprochenen molekularzytogenetischen Methoden teilweise bereits vor mehr als 15 Jahren etabliert wurden, basiert ein Großteil unserer heutigen Kenntnisse auf CGH-, FISH- oder LOH-Studien. Die Entwicklung von mikroarraybasierten Genexpressionsanalysen macht es möglich, alle bisher beim Menschen identifizierten Gene in einem einzelnen Experiment zu untersuchen. Das Prinzip der DNA-Arrays (GenChips) ist die systematische Anordnung von Sensormolekülen (cDNA-Fragmente oder Oligonukleotide) auf kleinen Oberflächen (meistens Glasobjektträger). Die kompetitive Hybridisierung von spezifisch markierter, in cDNA umgeschriebener mRNA erlaubt einen direkten Vergleich der Genexpression verschiedener Gewebetypen. Veränderungen der Genfunktion, die nach dem Ablesen der Gensequenz (Translation) auftreten, können mit der Arraytechnik nicht nachgewiesen werden. Eine weitere Problematik der Genexpressionsarrays ist die aufwändige Interpretation ihrer enormen Datenmengen. Bedingt durch die aufwändige Technik der oben vorgestellten Methoden sind die untersuchten Tumorkollektive jedoch häufig sehr klein. Bisher wurden in Prostatagewebe, Serum, Urin, Ejakulat und Prostatasekret zahlreiche neue potenzielle Biomarker zur Diagnose und Prädiktion des Prostatakarzinoms identifiziert. Jedoch sind bisher nur wenige dieser Moleküle suffizient auf ihre Tauglichkeit als klinisch relevante Marker untersucht worden. An diesem Punkt wird die Limitation vieler moderner molekularbiologischer Methoden wie GenChips deutlich. Diese Techniken setzen speziell asserviertes Probenmaterial voraus. Prospektiv für diese Analysetechniken asservierte Tumorkollektive sind jedoch von der Tumoranzahl limitiert und verfügen meist über ein kurzes Follow-up [41]. Große Validierungsstudien sind nur mit Techniken möglich, die an langzeitasserviertem Material mit dokumentiertem Langzeit-Follow-up anwendbar sind. Hier hat sich die Tissue-microarray-Technik (TMA) als wertvolles Werkzeug durchgesetzt. Diese Technik erlaubt simultane Analysen von mehreren tausend paraffinfixierten Tumorproben mittels Immunhistochemie oder FISH-Analysen in einem einzelnen Experiment. Hierdurch kann auf sehr große Tumorkollektive mit langem Follow-up zurückgegriffen werden. Weiterhin wird durch die standardisierten und simultanen Analysen eine sehr gute Vergleichbarkeit garantiert.

Prognoserelevante Biomarker beim Prostatakarzinom Im Folgenden werden Marker vorgestellt, für die in einzelnen Studien Assoziationen zur Prognose oder zu prognostisch relevanten Endpunkten gefunden wurden.

401 21.2 · Onkologische Kennzeichen

⊡ Tab. 21.5. Gene mit Assoziation zur Prostatakarzinom-Progression Gen

Genlokus

Funktion

Molekulare Veränderung

GSTP1

11q13

Detoxifikation

Hypermethylierung

Rb

13q14.2

Tumorsuppressorgen, Zellzyklusbremse

Verminderte Expression

c-Myc

8q24

Transkriptionsfaktor

Amplifikation, Überexpression

p27

12p13

Tumorsuppressorgen, Kinaseinhibitor

Verminderte Expression

p21

6p

Proteinkinaseinhibitor, Tumorsuppressor

Überexpression

p16

9p21

Tumorsuppressorgen, Kinaseinhibitor

Verminderte Expression, Hypermethylierung, Mutation

PTEN

10q23

Tumorsuppressorgen

Verminderte Expression, Hypermethylierung, Mutation, posttranslationelle Modifikation

p53

17p13.1

Tumorsuppressorgen, Regulation des Zellzyklus, DNA-Reparatur, Apoptose

Überexpression des funktionslosen Proteins, Mutation

Bcl-2

18q21

Apoptoseinhibitor

Überexpression

Ki-67

10q25

Zellproliferation

Überexpression

HER-2/neu

17q21-22

Wachstumsfaktorrezeptor

Amplifikation, Überexpression

AMACR

5p13.2-q11.1

Fettsäuresynthese

Überexpression

FAS

17q25

Fettsäuresynthese

Überexpression

Androgenrezeptor

Xq11

Androgenabhängiger Transkriptionsfaktor

Amplifikation, Überexpression, Mutation

Extrazelluläre Proteasen

Überexpression

Matrixmetalloproteinasen E-cadherin

16q22.1

Zelladhäsion

Verminderte Expression, Mutation, Methylierung

EZH2

7q35

Transkriptionsrepressor

Überexpression

PSCA

8q24.2

Zelloberflächenprotein, Zellproliferation

Amplifikation, Überexpression

PSMA

11p11-12

Integrales Membranprotein

Überexpression

Aufgrund ausstehender Validierungen an größeren, repräsentativen Patientenkollektiven konnte sich bisher jedoch kein molekularer Marker in der klinischen Routine durchsetzen. Eine Übersicht über die wichtigsten prognoserelevanten Biomarker, welche im Folgenden besprochen werden, gibt ⊡ Tab. 21.5.

Chromosomale Veränderungen Insgesamt stellt sich das Prostatakarzinom im Vergleich zu anderen epithelialen Tumoren wie z. B. Mamma-, Lungen- oder Blasenkarzinomen hinsichtlich der Komplexität zytogenetischer Veränderungen genetisch relativ stabil dar. Zytogenetische Untersuchungen haben bei Prostatakarzinomen einige konstante chromosomale Veränderungen aufgedeckt. Verluste von chromosomalem Material wurden hierbei am häufigsten beobachtet und gelten als frühe Veränderungen in der Karzinogenese, wohingegen chromosomale Zugewinne oder Amplifikationen mit Tumor-

progression und Metastasierung assoziiert sind [42–46]. Verluste konnten hauptsächlich an den Chromosomarmen 2p, 8p, 11p, 1q, 3q, 4q, 7q, 8q, 11q, 12q, 13q und Xq festgestellt werden. Hierbei sind ausschließlich Verluste von Chromosom 8p und 13q konstant in über 50% der untersuchten Tumoren zu finden [46]. Untersuchungen an High-grade-PIN zeigten ebenfalls häufig Verluste von chromosomalem Material auf den Chromosomen 8p und 13q, was die Vermutung nahelegt, dass Verluste von Tumorsuppressorgenen auf diesen Chromosomen frühe Schritte in der Entstehung eines Tumorsubsets darstellen. Zugewinne wurden hauptsächlich auf den Chromosomarmen 1q, 2p, 7p, 7q, 8q, 11q, 18q und Xq gefunden. Eine Vermehrung des kompletten langen Armes von Chromosom 8 ist die häufigste Veränderung in hormonrefraktären Prostatakarzinomen. Fast 90% der hormonrefraktären und metastasierten Prostatakarzinome zeigten einen 8q-Zugewinn.

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402

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Insgesamt zeigen epitheliale Tumoren häufig eine Veränderungen des Chromosoms 8, weshalb diese Aberrationen nicht als prostatakarzinomtypisch angesehen werden können.

Epigenetik Inaktivierungen von Tumorsuppressorgenen sind häufig während der Entstehung und Progression von Tumorerkrankungen zu finden. Früher wurde postuliert, dass ausschließlich substanzielle Schäden der DNA-Sequenz (Mutationen oder Deletionen) eines Tumorsuppressorgens zum Funktionsverlust führen können. Heute ist bekannt, dass auch epigenetische Veränderungen, welche die DNA-Sequenz selbst nicht verändern, wie Hypermethylierungen spezieller Gensequenzen (Promotoren), in einer Ausschaltung von Genen resultieren können [47]. Im Prostatakarzinom wurden Promotorhypermethylationen zahlreicher Gene (z. B. APC, PTGS2, MDR1, RASSF1a, RARβ, und GSTP1) gefunden. Viele dieser Veränderungen zeigten jedoch keine hohe Spezifität zum Karzinomgewebe. Eine Kombination mehrerer Marker kann hingegen diagnostisch nützlich sein [48]. Als vielversprechendster Einzelmarker wird GSTP1 (GlutathionS-Transferase) angesehen. Generell lassen sich spezifische DNA-Methylierungen (z. B. CpG-Inseln) relativ einfach nachweisen, da durch die konstante Position der abnormalen Methylierung im Gen der Nachweis, verglichen mit dem Nachweis von (häufig variablen) Sequenzmutationen, auf einen einzigen DNA-Abschnitt reduziert werden kann. Glutathion-S-Transferase (GSTP1)

GSTP1 fungiert als Detoxifikationsenzym und schützt die Zelle vor Genomschädigungen durch karzinogene Substanzen. Die fehlende Expression von GSTP1 im Prostatakarzinom ist durch eine Hypermethylierung des GSTP1Promotors bedingt. Hypermethylierungen von sog. CpG Inseln (CpG-reiche DNA-Regionen) der GSTP1-Promotorregion wurden zu 70% in High-grade-PIN und über 90% der untersuchten Prostatakarzinome, jedoch nicht im normalen Prostatagewebe gefunden und gelten als frühe Veränderungen in der Karzinogenese. Hierdurch wird GSTP1 einerseits als potenzieller Früherkennungsmarker interessant. Andererseits konnte in mehreren Studien auch eine Korrelation zwischen GSTP1-Hypermethylationen und höherem Tumorstadium, Geason-Score und Rezidivrisiko gezeigt werden [49, 50]. Weiterhin scheint die GSTP1Methylierung auch in Körperflüssigkeiten wie Urin, Blut und Prostatasekret nachweisbar zu sein und korreliert hier ebenfalls mit prognostischen Faktoren [50, 51]. Allerdings ist die Spezifität dieser Veränderungen noch nicht entgültig geklärt, da GSTP1-Hypermethylationen auch in verschiedenen Normalgeweben im Zusammenhang mit Zellalterung und Entzündung zu finden sind [52].

Zellzyklusregulation, Apoptose und Zellproliferation In normalen Prostataepithelzellen geht eine relativ niedrige Zellproliferationsrate mit einer niedrigen Apoptoserate einher, wodurch die Zellzahl konstant gehalten wird. In Karzinomzellen steigt die Zellproliferationsrate mit steigendem Tumorstadium deutlich an, wohingegen die Apoptosefrequenz um bis zu 60% gemindert wird [53]. Veränderungen von den Zellzyklus und die Apoptose regulierenden Genen stellen vielfach kritische Schritte in der Karzinogenese des Prostatakarzinoms dar und korrelieren häufig mit prognostisch signifikanten Endpunkten. Retinoblastomgen

Das Retinoblastomgen (Rb) ist ein wichtiges Tumorsuppressorgen. Das vom Retinoblastomgen transkribierte Protein pRb stellt eine wichtige »Zellzyklusbremse« dar. Ein Funktionsverlust von pRb resultiert, bedingt durch den Ausfall seiner Inhibitorwirkung, eine Deregulation der Zellteilung. Eine verminderte Expression von pRb zeigt in mehreren Studien eine signifikante Assoziation zur Tumorprogression bei Prostatakarzinomen. c-Myc

Das Protoonkogen c-Myc kodiert für einen Transkriptionsfaktor (c-Myc-Protein) und ist an der Induktion und Kontrolle vieler zellulärer Prozesse, wie Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose, beteiligt. Eine Überexpression des c-Myc-Proteins ist in vielen humanen Tumoren zu finden und häufig das Resultat von Amplifikationen, Translokationen oder Mutationen des c-Myc-Gens. Aufgrund der geringen Halbwertszeit der Myc-mRNA und des Myc-Proteins von ca. 30 min sind RNA und immunhistochemische Untersuchungen von Myc problematisch. Dementsprechend variieren die bisher publizierten Studien stark, und prognoseabhängige Studien an größeren Patientenkollektiven wurden hauptsächlich auf DNA-Ebene in Form von c-Myc-Gen-spezifischen FISH-Untersuchungen durchgeführt. Tissue-Microarraybasierte FISH-Analysen zeigten bei 11% der metastasierten Prostatakarzinome, bei 8% der lokal fortgeschrittenen Karzinome, aber nicht bei lokalisierten Tumoren eine hochgradige Amplifikation des Myc-Gens [54]. Weitere FISH-Studien an lokal fortgeschrittenen und lymphogen metastasierten Prostatakarzinomen wiesen eine Korrelation von Myc-Amplifikationen zu hohem Gleason-Score und/oder Tumorprogression nach [55–58]. Auch geringgradige c-Myc-DNA-Vermehrungen sind beim Prostatakarzinom mit höherem Tumorstadium, Gleason-Score und höherem Rezidivrisiko assoziiert. p27kip1

Das Tumorsuppressorgen p27Kip1 kodiert für einen Zellzyklusinhibitor. p27Kip1 inhibiert durch Bindung an

403 21.2 · Onkologische Kennzeichen

Cdk/Cyclin-Komplexe deren Kinaseaktivität und somit den Zellzyklus beim Übergang von der G1-Phase zur S-Phase. Verschiedene Studien zeigten Assoziationen zwischen verminderter Expression von p27Kip1 und fortgeschrittenen Tumorstadien und ungünstiger Prognose beim Prostatakarzinom. Der Verlust der p27Kip1-Funktion wird weniger auf Mutationen als auf fehlerhafte Proteinmodifikationen (Phosphorylationen, Ubiquitinylationen) zurückgeführt. Von besonderem klinischem Interesse ist p27Kip1, da dessen verminderte Expression in Prostatakarzinomen neben einer Assoziation zu höherem Tumorstadium und Gleason-Score auch eine Korrelation zur Entwicklung eines biochemischen und klinisch signifikanten Rezidivs vermuten lässt [59, 60]. p21Waf1/Cip1 (p21)

p21 ist ein cyclinabhängiger Proteinkinaseinhibitor, bindet CDK2/4-Cyclin-Komplexe und hemmt somit den Zellzyklus und die Proliferation von Zellen. p21 ist jedoch auch an der Beschleunigung apoptotischer Vorgänge beteiligt. Die publizierten Studien deuten insgesamt auf eine Korrelation zwischen p21-Überexpression und schlechter Prognose beim Prostatakarzinom hin. Eine Prognoserelevanz von p21 konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden. Aufgrund seiner guten immunhistochemischen Detektierbarkeit stellt p21 einen vielversprechenden Marker für zukünftige Analysen dar. In neueren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen p21-Überexpression und Versagen einer Salvage-Radiotherapie nach Prostatektomie [61] sowie einer erhöhten Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung eines hormonrefraktären Prostatakarzinoms gefunden [62]. Durch die enge Beziehung von p21 zu anderen Zellzyklusgenen wie z. B. p53 muss jedoch noch in weiteren Studien untersucht werden, ob p21 ein von diesen Faktoren unabhängiger prognostischer Marker ist. CDKN2 (p16)

p16 kodiert für einen cyklinabhängigen Kinaseinhibitor. Inaktivierung von p16 stimuliert den Zellzyklus. Mutationen und Hypermethylationen wurden in lokal fortgeschrittenen und metastasierten, aber nicht in lokalisierten Prostatakarzinomen beobachtet. Eine prognostische Signifikanz von p16 konnte in mehreren immunhistochemischen Untersuchungen gefunden werden. Weiterhin wird angenommen, dass es während des Tumorprogresses auch zu einer Überexpression von funktionslosem p16 kommt. PTEN

PTEN (»phosphatase and tensin homologue«) dephosphoryliert das PIP3-Signalmolekül und gilt als Tumorsuppressorgen. Ein Funktionsverlust von PTEN wird durch verschiedene Mechanismen (Genverluste, Mutati-

onen, Promotormethylierungen oder posttranlationelle Modifikationen) hervorgerufen [63]. PTEN-Verluste auf Gen- oder Proteinebene wurden zwischen 5 und 27% in lokalisierten [64, 65] und zwischen 30 und 58% in metastasierten Prostatakarzinomen [43, 66, 67] berichtet. Eine Korrelation von PTEN-Verlusten zu höherem Tumorstadium, Gleason-Score und Rezidivrisiko wurde in mehreren Studien gezeigt [63, 68, 69]. p53

p53 spielt als Tumorsuppressorgen eine zentrale Rolle in der Regulation des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptose. Die meisten p53-Mutationen führen zu einer Verlängerung der p53-Proteinhalbwertszeit. Hieraus resultiert eine Überexpression des dann jedoch meist funktionsunfähigen p53-Proteins. p53-Mutationen bzw. Proteinüberexpressionen korrelieren beim Prostatakarzinom mit einer sehr aggressiven Tumorbiologie. Klinisch interessant ist p53, da es in Prostatabiopsien signifikant mit der Prognose zu korrelieren scheint [70]. Weiterhin zeichnet sich p53 als möglicher Marker der Strahlentherapieresistenz ab [71]. Eine Limitation zur klinischen Anwendung als Prognosemarker hat p53 durch bisher nicht standardisierte Nachweismethoden (z. B. Überinterpretation von physiologischem Wildtyp p53 durch sensitive immunhistochemische Verfahren). Hier erweisen sich p53-Mutationen als zuverlässigste Marker. Bcl-2

Bcl-2 agiert in der äußeren mitochondrialen Membran als Apoptoseinhibitor. In zahlreichen Studien konnte eine Korrelation von Bcl-2-Überexpressionen und Prostatakarzinomprogression festgestellt werden. In einer immunhistochemischen Studie zeigten McDonnell et al. eine Korrelation zwischen Bcl-2 und Androgenresistenz. In allen untersuchten androgenresistenten Tumoren konnte Bcl-2 nachgewiesen werden, während lediglich 30% der androgensensiblen Tumoren Bcl-2 positiv waren [72]. Diese Ergebnisse konnten in mehreren Studien bestätigt werden. Weitere Studien deuten auf eine mögliche Assoziation von Bcl-2 zur Radiosensitivität hin. EZH2

EZH2 (»enhancer of zeste homologue 2«) gehört zur Gruppe der Polycomb-Proteine, welche eine hemmende Wirkung (»silencing«) auf verschiedene Gene haben, die u. a. bei der Embryogenese das Genexpressionsmuster der Zellen regulieren. Eine Überexpression von EZH2 resultiert in der Repression einer Vielzahl von Genen. Die Hemmung von Genen mit tumorsuppressiver Funktion ist in diesem Zusammenhang ein möglicher Mechanismus der Tumorprogression. In einer cDNA-Mikroarraystudie konnte eine Überexpression von EZH2 in hormonrefraktären und metastasierten Prostatakarzino-

21

404

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

men gefunden werden. Eine Überexpression von EZH2 in klinisch lokalisierten Prostatakarzinomen korrelierte hierbei mit einer schlechteren Prognose als bei Karzinomen gleichen Stadiums ohne EZH2-Überexpression [73]. Die tatsächliche Bedeutung von EZH2 ist aber noch nicht weiter validiert. Ki-67-Antigen

Die Expression des Ki-67-Antigens korreliert in zahlreichen Tumoren zuverlässig mit der Wachstumsfraktion und gilt als etablierter Proliferationsmarker. Die Ki-67Antigenexpression beim Prostatakarzinom steigt mit zunehmendem Tumorstadium. In mehreren immunhistochemischen Studien konnte Ki-67-Antigen als prädiktiver Marker identifiziert werden. Klinisch besonders interessant ist Ki-67, da in einzelnen Studien eine Assoziation der Expressionsrate zum Ansprechen auf Strahlentherapie und Antiandrogentherapie gefunden wurde.

Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren Wachstumsfaktoren wie Interleukin-6 (IL-6), »insuline like growth factor« (IGF-1), »keratinocyte growth factor« (KGF), »vascular endothelial growth factor« (VEGF) und »epidermal growth factor« (EGF) spielen eine wichtige Rolle in normalen Regulationsvorgängen (Entwicklung, Wachstum) der Prostata. Klinisch sind diese Wachstumsfaktoren interessant, da sie durch eine alternative, ligandenunabhängige Aktivierung des Androgenrezeptors möglicherweise zur Progression und Androgenresistenz von Prostatakarzinomen beitragen können. Einige Wachstumsfaktoren zeigen weiterhin eine mögliche Anwendbarkeit als Serum- und Urinmarker. Wachstumsfaktorezeptoren Die EGF (»epidermal growth factor«)-Rezeptorfamilie beinhaltet 4 Mitglieder: c-erbB-1 (EGFR), c-erbB2 (HER2/neu), c-erbB-3 (HER-3) und c-erbB-4 (HER-4). Alle 4 Proteine haben eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne sowie eine zytoplasmatische Tyrosinkinase (welche für c-erbB-3 funktionsunfähig ist). Die Bindung extrazellulärer Liganden führt zur Aktivierung einer komplexen Signalkaskade, die letztendlich in mehreren karzinogeneseassoziierten Zellabläufen (u. a. Proliferation, Apoptoseinhibition, Zellmobilität, Adhäsion und Invasion) resultiert. Bei Tumorzellen kann die Rezeptoranzahl zumindest von HER-2/neu und EGFR, meist bedingt durch Genamplifikationen, auf das 10- bis 100-fache der Norm gesteigert sein. Als Prognosemarker beim Prostatakarzinom wird in der Literatur hauptsächlich HER-2/neu diskutiert. EGFR ist bisher nur in wenigen Studien untersucht worden und war dort mit tumorspezifischem Überleben und Hormonresistenz assoziiert.

c-erbB-2 (HER-2/neu)

Das HER-2/neu-Protein hat zuletzt große Bedeutung bekommen, da Behandlungen mit einem spezifischen monoklonalen Antikörper (Trastuzumab – Herceptin) gegen den HER-2/neu-Rezeptor bei HER-2/neu-positiven Mammakarzinomen deutliche Therapieeffekte gezeigt haben. Als HER-2/neu-positiv gelten hierbei Tumoren, die entweder eine HER-2/neu-Genamplifikation (FISH-Analyse) oder eine sehr starke HER-2/neu-Proteinüberexpression (3+-Immunhistochemie) aufweisen. Beim Prostatakarzinom wird ebenfalls eine gezielte Antikörpertherapie bei HER-2/neu-positiven metastasierten Prostatakarzinomen diskutiert. In ersten Untersuchungen mittels FISH-Technik wurde eine relativ hohe HER-2/neu-Amplifikationsrate von bis zu 41% festgestellt [74]. Die bei diesen Studien verwendeten Kriterien für die Identifikation einer Amplifikation entsprechen jedoch nicht dem heutigen Standard [54]. Neuere HER2/neu-Untersuchungen zeigten nur sehr selten HER-2/ neu-Amplifikationen. Die prognostische Signifikanz von HER-2/neu beim Prostatakarzinom wird noch kontrovers diskutiert. Zusammenfassend gilt jedoch, dass HER-2/ neu-Alterationen bei Prostatakarzinomen in frühen Tumorstadien sehr selten gefunden werden, bei fortgeschrittenen und hormonrefraktären Tumoren sind sie jedoch häufig, und korrelieren hier mit der Prognose. Klinisch interessant ist HER-2/neu, da es eine Rolle in der Progression zur Androgenresistenz und Strahlenresistenz spielen könnte. Auf molekularer Ebene konnte eine alternative Aktivierung des Androgenrezeptors durch HER-2/neu nachgewiesen werden [75, 76]. Dieser Mechanismus könnte eine mögliche Erklärung für die beschriebene Korrelation zur Androgeninsensibilität sein. In Prostatabiopsien von Patienten vor standardisierter externer Radiotherapie korrelierte die HER-2/neu-Expression unabhängig mit dem klinischen progressfreien Überleben sowie eine Kombination aus HER-2/neu und Gleason-Score mit dem tumorspezifischen Überleben nach Strahlentherapie [77]. Zudem konnte in einer Studie eine Korrelation zwischen HER-2/neu-Proteinserumspiegeln und Metastasierung festgestellt werden [78].

Extrazelluläre Matrix (Degradom) Die extrazelluläre Matrix (EZM) stellt die Gesamtheit der Makromoleküle dar, die sich außerhalb der Plasmamembran von Zellen in Geweben und Organen befinden. Zwischen den Zellen und der EZM besteht eine starke Wechselwirkung. Durch die Bindung bestimmter Komponenten der EZM an Zellrezeptoren kann die Expression von Genen in den Zellen reguliert werden. Weiterhin kommt es durch die Aktivität extrazellulärer Proteasen zum Austritt von Wachstumsfaktoren. Hieraus resultieren verschiedenste zelluläre Prozesse, wie Zellmigration, Zellproliferation sowie der Aufbau, Umbau und Abbau von Geweben.

405 21.2 · Onkologische Kennzeichen

Veränderungen der EZM erfolgen vornehmlich durch extrazelluläre Proteasen. Die Aufgabe von Proteasen besteht darin, andere Proteine abzubauen. Aus diesem Grund werden Proteasen, ihre Substrate und Inhibitoren zusammen auch als Degradom bezeichnet. Veränderungen des Degradoms werden mit verschiedenen Schritten der Karzinogenese sowie Tumorprogression in Verbindung gebracht.

sung der Tumorzellen von der Basalmembran kommen. Hierdurch kommt es zum Absterben der Zellen durch Einleitung der Apoptose. Weiterhin können sehr hohe Hepsinkonzentrationen die notwendige Adhäsion disseminierter Tumorzellen am Metastasenort hemmen. Daher ist es durchaus denkbar, dass sehr hohe Hepsinkonzentrationen tatsächlich das Tumorwachstum inhibieren können und deshalb prognostisch günstig sind.

Matrixmetalloproteinasen (MMP)

Zelladhäsion

Matrixmetalloproteinasen sind in der Regulation verschiedenster tumorrelevanter Prozesse, wie Tumorzellwachstum, Zelldifferenzierung, Apoptose, Migration, Invasion, Angiogenese und Immundemaskierung, beteiligt. Bislang sind über 20 verschiedene Matrixmetalloproteinasen mit unterschiedlichen Funktionen bekannt. Während der Metastasierung müssen Tumorzellen mehrere Gewebebarrieren und Gefäßwände durchwandern. Eine wichtige Rolle wird den Matrixmetalloproteinasen in verschiedenen Schritten der Metastasierung zugesprochen. In mehreren Studien ist eine Beteiligung von Matrixmetalloproteinasen an der Tumorzelldisseminierung nachgewiesen worden. Eine Prognoserelevanz mehrerer Matrixmetalloproteinasen wurde auch beim Prostatakarzinom gefunden. Hervorzuheben ist die in einigen Studien gezeigte Korrelation zur Metastasierung. Neben der mRNA- und Proteinexpression im Gewebe scheinen auch Plasma- und Urinkonzentrationen verschiedener Matrixmetalloproteinasen Rückschlüsse auf das Tumorstadium zuzulassen.

E-Cadherin (ECAD)

Hepsin

Hepsin spielt als membrangebundene Serinprotease ebenfalls eine Rolle im Umbau der EZM. Eine Überexpression von Hepsin führt zur Umorganisation der Basalmembran. Ein Funktionsverlust der Basalmembran ist ein wichtiger Schritt in der lokalen Tumorausbreitung (lokale Invasivität) und Metastasierung. Die prognostische Rolle von Hepsin beim Prostatakarzinom ist noch nicht eindeutig geklärt. In DNA Mikroarraystudien zeigte Hepsin eine Überexpression in Prostatakarzinomgewebe. In ersten Untersuchungen wurde gezeigt, dass die Hepsinkonzentration in High-grade-PIN am höchsten ist und mit der Aggressivität des Tumors abnimmt. Neuere Studien wiesen jedoch eine Korrelation zwischen hohen Hepsinkonzentrationen und ungünstiger Prognose des Prostatakarzinoms nach [79]. Klezovitch et al. untersuchten die Funktion von Hepsin genauer und postulierten, dass sich die prognostische Signifikanz von Hepsin ab einem gewissen Schwellenwert umkehrt [80]. Da die tumorspezifische Wirkung von Hepsin u. a. durch die Inaktivierung von Zelladhäsionsproteinen erklärt wird, kann es bei sehr hohen Hepsinkonzentrationen in frühen Tumorstadien zu einer kompletten Ablö-

E-Cadherin, ein kalziumabhängiges Zelladhäsionsmolekül, ist in einem hohen Maße in normalen Prostatazellen nachzuweisen. Die verminderte ECAD-Expression korreliert in Studien mit höherem Tumorstadium, GleasonScore und Rezidivrisiko. Als Ursache für die erniedrigte ECAD-Expression werden verschiedene Mechanismen (Mutationen, Methylierung und posttranslationelle Veränderungen) kontrovers diskutiert. Durch die Einwirkung verschiedener Matrixmetalloproteasen (MMP-3 und MMP-7) kommt es zur Abspaltung von wasserlöslichen ECAD-Fragmenten, welche die normale Funktion von ECAD inhibieren und als eigenständige parakrine Invasionsinduktoren fungieren können. In einer Studie von Kuefer et al. zeichnet sich eine mögliche Nutzbarkeit von ECAD-Fragmenten als prognostischer Serummarker ab [81]. Rhodes et al. testeten 14 potenzielle Biomarker an einem 259 Patienten großen Kollektiv auf ihre prognostische Relevanz. Eine Kombination der beiden Marker ECAD und EZH2 (s. oben) zeigte hierbei die beste prädiktive und prognostische Relevanz. Neben Korrelationen zu klinisch-pathologischen Parametern und Rezidivhäufigkeit diskutierten die Autoren weiterhin den potenziellen Nutzen dieses Markersets zur Planung einer Watchful-waiting-Therapie.

Membranproteine »Prostate Stem Cell Antigen« (PSCA)

PSCA ist ein prostataspezifisches Zelloberflächenprotein und spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Mechanismen der Zellerneuerung und Zellproliferation. Interessanterweise liegt das PSCA-Gen auf der Chromosomenregion 8q24,2 in direkter Nachbarschaft zum Protoonkogen c-Myc, mit dem es häufig Koamplifikationen aufweist. Gains oder Amplifikationen des Chromosoms 8q kommen in der Mehrzahl der metastasierten und hormonrefraktären Prostatakarzinome vor (s. oben). Diese Charakteristik macht PSCA in Kombination mit seiner Lokalisation auf der Zelloberfläche zu einem interessanten potenziellen Therapietarget. Erste interessante Ergebnisse wurden bereits mit monoklonalen Antikörpern gegen PSCA in Tier- und Zellkulturexperimenten erzielt. Eine PSCA-Expression konnte in bis zu 94% bei lokalisierten Prostatakarzino-

21

406

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

men gefunden werden. Eine gesteigerte Expression bzw. Amplifikationen des PSCA-Gens korrelieren in mehreren Studien mit einem höheren Rezidivrisiko, Progress zur Androgeninsensibilität und Metastasierung [82–85]. »Prostate Specific Membrane Antigen« (PSMA)

PSMA ist ein integrales Membranprotein mit zahlreichen enzymatischen Funktionen. Die biologische Rolle von PSMA in der Entstehung sowie Progression von Prostatakarzinomen wird bisher kontrovers diskutiert. In einigen Studien konnte eine prognostische Relevanz von PSMA in Prostatakarzinomgewebe, Serum und zirkulierenden Tumorzellen nachgewiesen werden. Weiterhin wird PSMA als mögliches Therapietarget diskutiert.

Fettsäurestoffwechsel AMACR (»α-Methylacyl-Coenyme A Racemase«)

AMACR ist ein Enzym des Fettsäurestoffwechsels und wurde über GenChip-Analysen identifiziert. AMACR ist ein vielversprechender molekularer Marker zur Diagnose und Prädiktion des Prostatakarzinoms. AMACR ist fast ausschließlich in Karzinomgewebe und Karzinomvorläuferzellen (High-grade-PIN) zu finden. Die Proteinkonzentration ist am höchsten in lokalisierten Tumoren und nimmt in metastasierten und hormonrefraktären Karzinomen ab. In einer aktuellen Studie konnten Rubin et al. diese Beobachtungen bestätigen und eine signifikante Korrelation zwischen erniedrigter AMACR-Konzentration in Prostatabiopsien und erhöhtem Rezidivrisiko herstellen [86]. »Fatty Acid Synthase« (FAS)

FAS spielt eine Schlüsselrolle in der Fettsäuresynthese. Eine gesteigerte Expression von FAS wurde in Prostatakarzinomen und verschiedenen anderen Tumoren gefunden. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass FAS eine wichtige Rolle bei der Synthese von Phospholipiden spielt, die eine zentrale Rolle im Aufbau der Zellmembran haben. Veränderungen der Membranlipidzusammensetzung können sich auf verschiedenste zelluläre Prozesse, wie z. B. die Signaltransduktion auswirken. FAS ist Ziel zahlreicher Studien geworden, da erste Untersuchungen FAS als potenzielles Therapietarget identifizierten. Beim Prostatakarzinom konnte in mehreren Studien eine Korrelation zwischen FAS-Überexpression und höherem Tumorstadium sowie gesteigertem Rezidivrisiko gefunden werden. Weiterhin könnte FAS eine Rolle in der Androgenresistenz spielen.

Androgenrezeptor Der Androgenrezeptor (AR) ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor, der die intrazelluläre Wirkung von Androgenen vermittelt. Durch Bindung von Dihydrotestosteron und Testosteron kommt es zu einer Phosphorylierung

und Dimerisation des AR. Das Dimer bindet an spezifischen DNA-Sequenzen von androgenabhängigen Genen und steuert deren Transkription. Durch die Androgenentzugstherapie kommt es zur Apoptose androgenabhängiger Prostatazellen. Für die Androgenresistenz werden strukturelle, numerische und epigenetische Veränderungen des AR (Mutationen, Amplifikationen, Methylierungen) verantwortlich gemacht. AR-Genmutationen können z. B. die Ligandenspezifität des AR so verändern, dass eine Aktivierung auch durch andere Hormone (Östrogene, Progesteron, Dihydroepiandrosteron) oder gar synthetische Antiandrogene möglich ist [87]. Weiterhin ist bekannt, dass die Transkription androgenabhängiger Gene durch die Aktivierung alternativer, ligandenunabhängiger-(z. B. Wachtumsfaktoren oder Rezeptor-Tyrosinkinasen) und AR-unabhängiger (z. B. BCL2) Signalwege aktiviert werden kann. Eine Amplifikation des AR führt zu einer erhöhten Sensibilität gegenüber minimaler Androgenmengen unter Androgenentzug und wurde bei 20–30% der androgenresistenten Prostatakarzinome, jedoch nur sehr selten in hormonnaiven Tumoren gefunden. AR-Genamplifikationen scheinen mit dem Ansprechen einer Antiandrogentherapie zu korrelieren. Eine Amplifikation liegt vorwiegend bei Patienten vor, die primär ein gutes Ansprechen auf die antiandrogene Therapie zeigen, wohingegen bei Patienten, die bereits primär eine Androgenresistenz aufweisen, keine Amplifikationen gefunden wurden. Weiterhin sind AR-Genamplifikationen sehr sicher und standardisiert (z. B. mittels FISH) auch an Paraffingewebe nachweisbar. AR-Mutationen spielen diagnostisch keine große Rolle, da sie sehr variabel sind. Bisher konnten über 600 verschiedene Mutationen nachgewiesen werden [88].

21.3

Screening und Früherkennung

C. Börgermann, H.-J Luboldt, F.H. Schröder, P. Fornara Definition Populationsbasiertes Screening zur Detektion eines Prostatakarzinoms ist definiert als eine Untersuchung asymptomatischer, aber potenziell gefährdeter Männer. Prostatakarzinomscreening wird normalerweise im Rahmen von Studien angeboten und durchgeführt. Dabei geht die Initiative zur Untersuchung vom Untersucher selbst aus. Im Gegensatz dazu geht die Initiative zur Früherkennung des Prostatakarzinoms, auch opportunistisches Screening genannt, vom Patienten aus. Der Stellenwert des Screenings beim Prostatakarzinom ist derzeit, im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten, nicht bewiesen.

407 21.3 · Screening und Früherkennung

International besteht Übereinstimmung darüber, dass die Effektivität nur dann bewiesen ist, wenn ein kausaler Zusammenhang zwischen Frühdetektion und Verminderung der Sterblichkeit schlüssig mit akzeptabler Lebensqualität und Kosteneffektivität festgestellt werden kann. Zur Evaluation der Effektivität des Prostatakarzinomscreenings werden 2 große randomisierte Studien durchgeführt. In den USA die PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovary)-Studie und in Europa die ERSPC (European Randomized Screening for Prostate Cancer)-Studie (De Koning et al. 2002). Ergebnisse dieser beiden Studien bezüglich des Unterschiedes der Mortalitätsrate des Prostatakarzinoms zwischen dem Screening- und dem Kontrollarm werden für 2008 erwartet. Folglich kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend entschieden werden, ob populationsbasiertes Screening des Prostatakarzinoms sinnvoll sein wird. Dennoch besteht weitgehender Konsens, dass man heutzutage gut informierten Männern die Früherkennung des Prostatakarzinoms mittels PSA-Test und digital-rektaler Untersuchung, wie sie verbreitet im klinischen Alltag eingesetzt wird, nicht verweigern sollte (Schmid et al. 2004).

21.3.1

Aktueller Stand der Früherkennung

Das Prostatakarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und tritt selten vor dem 50. Lebensjahr auf (Pienta 1997). In den USA ist das Prostatakarzinom mit 33% die häufigste neu diagnostizierte Tumorentität und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache (10%) bei Männern. In Deutschland sterben jährlich etwa 12.000 Patienten an einem Prostatakarzinom (Statistisches Bundesamt 2005). In Zukunft wird die Problematik der Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms dramatisch zunehmen. Bis zum Jahr 2050 wird der Anteil der über 60-Jährigen in der Bevölkerung auf 28 Mio. anwachsen (37%) und somit doppelt so hoch sein wie heutzutage.

Problematik der Früherkennung ▬ Eine kurative Behandlung des Prostatakarzinoms ist ausschließlich im organbegrenzten Stadium möglich (Walsh et al. 1994). Da das Prostatakarzinom erst in fortgeschrittenen, zumeist metastasierten Stadien durch eine klinische Symptomatik evident wird, muss die Früherkennung diese Erkrankung zuvor im lokal begrenzten Stadien detektieren. Anderenfalls würden die Patienten trotz aggressiver Therapie in kurativer Intention einen Progress erleiden.

▼

▬ Eine Besonderheit dieser Tumorentität ist seine Erscheinungsform als latenter bzw. insignifikanter Tumor, der dem Patienten zu Lebzeiten nicht beeinträchtigt. Ein heilender Therapieansatz würde für diese Patienten eine Übertherapie bedeuten. ▬ Das Prostatakarzinom hat unbehandelt einen langsamen natürlichen Verlauf, sodass nur Männer mit einer Lebenserwartung von 10–15 Jahren von einer kurativen Therapie profitieren würden (Aus et al. 1995).

Somit gehen alle Bemühungen in der Karzinomdiagnostik dahin, lokal begrenzten Tumoren bei asymptomatischen Männern mit einer Mindestlebenserwartung von 10–15 Jahren zu erkennen. Dabei sollen die latenten Karzinome nicht diagnostiziert werden. Aktuell wird nach interdisziplinärem Konsens (Fachgesellschaften 2002) eine jährliche Früherkennungsuntersuchung mittels digital-rektaler Untersuchung und Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) ab dem 50. Lebensjahr empfohlen, bei positiver Familienanamnese ab dem 45. Lebensjahr. Dabei sollen Serum-PSA Werte ab einem Schwellenwert >4 ng/ml bzw. suspekte rektale Tastbefunde weiter durch eine sonographisch gesteuerte Sextantenbiopsie abgeklärt werden (⊡ Abb. 21.3).

21.3.2 Untersuchungsverfahren in der

Früherkennung des Prostatakarzinoms Digital-rektale Untersuchung Die digital-rektale Untersuchung (DRU) der Prostata ist ein grundlegendes und kostengünstiges Untersuchungsverfahren in der Früherkennung des Prostatakarzinoms. Sie wird seit Einführung der gesetzlichen Früherkennung in Deutschland 1971 empfohlen. Allerdings muss die Leistungsfähigkeit der DRU kritisch hinterfragt werden. So beschreiben Smith u. Catalona (1995) die Interuntersuchervariabilität selbst in ausschließlich urologischer Hand als allenfalls ausreichend. Es werden maximal 10–15% der Prostatakarzinome mit einem PSA-Wert <4 ng/ml durch die DRU entdeckt (Luboldt u. Rübben 2000). Trotz der geringen Detektionsrate ist gerade für PSAWerte von <4 ng/ml der positiv prädiktive Wert ausreichend hoch, da diese Karzinome zum größten Teil die Kriterien eines klinisch signifikanten Tumors erfüllen und ohne die digital-rektale Untersuchung übersehen worden wären (Carvalhal et al. 1999). Ein weiteres Manko ist, dass bei suspekten Tastbefunden, unabhängig vom PSA-Wert, bereits rund 40% der Karzinome die Organgrenze überschreiten (Luboldt et al. 2000b) und somit potenziell nicht mehr kurativ the-

21

408

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

rapierbar sind. Andere Autoren geben sogar Zahlen für ein organüberschreitendes Wachstum von bis zu 70% an (Catalona et al. 1993; Gann et al. 1995). Im Rahmen der ERSPC-Studie wurde initial die Indikation zur Biopsie bei PSA-Werten von >4 ng/ml bzw. bei suspektem Tast- oder transrektalem Ultraschallbefund (TRUS) gestellt. Eine Protokolländerung wurde veranlasst aufgrund der Beobachtung, dass bei 10.523 Männern, die in den Screeningarm randomisiert wurden, 57 (12,1%) Karzinome nicht entdeckt würden, wenn man auf die DRU bei PSA-Werten <3 ng/ml verzichten würde, aber eine gleichzeitige Absenkung des PSA-Schwellenwertes zur Biopsie auf 3 ng/ml zu 43 (9,1%) neu entdeckten Karzinomen führen würde (⊡ Tab. 21.6). Im Februar 1997 wurde das Protokoll dahingehend verändert, dass die Biopsieindikation ab einem PSA-Wert von 3 ng/ml gestellt wurde, ohne dass eine DRU oder ein TRUS durchgeführt wurde. Dabei blieb die Detektions-

⊡ Abb. 21.3. Diagnosealgorithmus beim Prostatakarzinom

rate mit 5,0 bzw. 4,7 in beiden Screeningregimes nahezu konstant. Dabei stieg der PPW von 18,2% auf 24,3% im neuen Screeningregime an. Die Anzahl der Biopsien, um ein Prostatakarzinom zu identifizieren, sank von 5,2 auf 3,4 (Schröder et al. 2001). Die Ergebnisse sind in ⊡ Tab. 21.7 zusammengefasst. In einer kürzlich von Nagler et al. (2005) veröffentlichten Arbeit wurde gezeigt, dass die DRU für viele Männer eine ernsthafte Barriere für die Teilnahme an einer Früherkennungsuntersuchung zum Prostatakarzinom darstellt. Während die Bereitschaft für ein ausschließlich PSA-basiertes Screening bei 100% lag, entschieden sich nur noch 78% der Patienten für das Screening, wenn dieses eine DRU beinhaltete. Hinweis

I

I

Eine endgültige Bewertung des Stellenwertes der digital-rektalen Untersuchung im Rahmen der Früherkennung beim Prostatakarzinom kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht gegeben werden. Dennoch erscheint in Anbetracht der aktuellen Datenlage die DRU für Männer mit PSA-Werten <1 ng/ml entbehrlich. Auf der einen Seite ist der PPW mit 4% sehr niedrig, und auf der anderen Seite würde man vielen Männern die für sie als abschreckend empfundene Untersuchung ersparen.

Transrektaler Ultraschall Die Untersuchung der Prostata mit Hilfe des transrektalen Ultraschalls ist aufwändiger und kostenintensiver im Vergleich zur DRU. Des Weiteren ist er nicht flächendeckend verfügbar. Der Enthusiasmus, dass der transrektale Ultraschall durch Darstellung echoarmer Areale in der Prostata die Früherkennung des Prostatakarzinoms verbessern kann, hat sich nicht bestätigt. Mehrere Studien konnten in der Vergangenheit die Unfähigkeit des TRUS, lokalisierte Prostatakarzinome zu identifizieren, belegen (Ellis et al. 1994; Flanigan et al. 1994). Der limitierende Faktor des TRUS ist einerseits, dass die meisten echoarmen Areale keinen Tumor repräsentieren und andererseits, dass 50% der nicht tastbaren Karzinome von >1 cm Durchmesser nicht sichtbar sind (Carter et al. 1989). Mit der Weiterentwicklung des Ultraschalls werden in jüngerer Vergangenheit Versuche unternommen, die Sensitivität und Spezifität des TRUS zu verbessern. Ein Ansatz ist die kontrastmittelverstärkte Dopplersonographie, der sog. Power-TRUS. ⊡ Tab. 21.8 gibt einen Überblick über den Power-TRUS im Vergleich zum konventionellen B-Bild. Die Daten zeigen eine leichte Verbesserung der Spezifität, sodass dieses Verfahren derzeit keinen signifikanten Vorteil gegenüber der konventionellen Sonographie besitzt, zumal seine Durchführung aufwändiger ist.

21

409 21.3 · Screening und Früherkennung

⊡ Tab. 21.6. DRU im PSA-Bereich <4 ng/ml PSA [ng/ml]

PPW [%]

Detektionsrate [%]

Sensitivität

Spezifität

4

0,2

21

94

1,0–1,9

10

0,3

24

92

2,0–2,9

11

1,1

14

91

3,0–3,9

33

4,8

39

98

0–0,9

Von 10.523 Patienten des Screeningarms hatten 7055 einen PSA-Wert von <4 ng/ml. Es wurden 473 Prostatakarzinome gefunden. Würde man bei einem PSA-Wert von <3 ng/ml auf die DRU/TRUS verzichten, so würden 57 Karzinome nicht entdeckt. Eine gleichzeitige Absenkung des PSASchwellenwertes auf 3 ng/ml würde 43 zusätzlich entdeckte Prostatakarzinomen bedeuten. Dies führt zu einer drastischen Reduktion der falsch negativen Biopsieindikationen.

⊡ Tab. 21.7. Biopsieindikation und Karzinomfindung: PSA-Schwellenwert 4,0 (n=8612) und 3,0 ng/ml (n=7943). (Mod. nach Schröder et al. 2001) Variable

DRU/TRUS + PSA 4 ng/ml

PSA 3 ng/ml, keine DRU/TRUS

p

A: Männer (n)

8612

7943

–

B: DRU/TRUS (n)

8612

1302

<0,001

642

534

2365

1552

41

96

0,32

430

377

0,47

C: Biopsien PSA 3,0–3,9 ng/ml (n) D: Biopsien gesamt (n)

0,07 <0,001

Diagnostizierte Karzinome: E: PSA 3,0–3,9 ng/ml (n) F: gesamt (n) PPW – gesamt (F/D) PPW – PSA 3,0–3,9 ng/ml (E/C)

18,2

24,3

<0,001

6,4

18,0

<0,001

⊡ Tab. 21.8. Sensitivität und Spezifität des Power-TRUS im Vergleich zum konventionellen TRUS in der Unterscheidung zwischen Prostatakarzinom und benigner Prostatahyperplasie (BPH) Autor/Jahr

Sensitivität [%]

Spezifität [%]

n

Konventionelles B-Bild

77

60

Halpern/2005

70

80

301

Frauscher/2003

53

72

72

Halpern/2001

65

80

251

Bogers/1999

85

80

18

Bree/1998

54

78

17

Ein weiterer Ansatz ist der durch Loch et al. (2000, 2004) publizierte cTRUS. Hier werden mit Hilfe der artifiziellen neuronalen Netzwerkanalyse (ANNA) transrektale Ultraschallbilder mit den korrespondierenden postoperativen histopathologischen Großflächenschnitten korreliert. Dadurch ist ein Computer in der Lage, subvisuelle Informationen durch farbliche Markierungen sichtbar zu machen. Der Autor erreicht damit einer Karzinomtrefferrate von 97%. Dieses Verfahren wird allerdings derzeit

nur monozentrisch eingesetzt, und zwar nur zur Durchführung einer Biopsie. Ob der cTRUS die Früherkennung des Prostatakarzinoms im Rahmen der Primärdiagnostik verbessern kann, ist derzeit nicht untersucht, allerdings scheint aufgrund des technischen Aufwandes diese Methode nicht praktikabel zu sein. Unabdingbar ist die transrektale Sonographie für die Bestimmung des Prostatatvolumens, da weder die digitale Größenschätzung noch die Volumetrie durch transvesikale

410

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Sonographie genügend genau sind (Blanc et al. 1998; Roehrborn et al. 2001). Mit Hilfe des Prostatavolumens kann der PSA-Prostatavolumenqotient, kurz PSA-Dichte, berechnet werden, der als Hilfsparameter in der Diskriminierung zwischen Prostatakarzinom und BPH dienen kann. Die wichtigste Rolle kommt dem TRUS bei der Stanzbiopsie der Prostata zu. Er ermöglicht zum einen eine systematische Entnahme der Stanzzylinder als auch die Punktion suspekter Areale. Zusammenfassende Bewertung Der transrektale Ultraschall (TRUS) stellt in seiner heutigen Form kein sinnvolles Instrument in der Früherkennung des Prostatakarzinoms dar, da seine Sensitivität und Spezifität in der Entdeckung von Tumoren zu gering ist. Die besondere Bedeutung des TRUS liegt in der exakten Bestimmung des Prostatavolumens und der sonographisch gesteuerten Stanzbiopsie der Prostata.

Stanzbiopsie der Prostata Eine stanzbioptische Abklärung der Prostata ist nach den bestehenden Leitlinien bei auffälliger DRU und/ oder einer unklaren PSA-Erhöhung >4ng/ml indiziert, alldieweil die mögliche Diagnosestellung hinsichtlich Le-

benserwartung und Lebensqualität zu therapeutischen Konsequenzen führt. Allgemeiner, international etablierter Standard ist die Durchführung einer transrektalen, ultraschallgesteuerten Stanzbiopsie der Prostata. Dabei werden in Abhängigkeit des Organvolumens mindestens je 3 Biopsien aus verschiedenen Stellen beider Prostataseitenlappen entnommen (Brawer u. Chetner 1997). Die Entnahme muss unter Antibiotikaschutz erfolgen, bevorzugt mit einem Gyrasehemmer. Beschriebene Komplikationen stellen die Hämaturie (bis zu 58%), die nach maximal 12 Tagen abklingt, die Hämospermie (in ca. 28% der Fälle), die bis zu 1 Monat persistiert, und uroseptische Zustände (4% der Fälle) dar (Collins et al. 1993). Die teilweise praktizierte Technik der perinealen Biopsie der Prostata ist in ihrer diagnostischen Sicherheit in etwa gleichwertig (Vis et al. 2002). Für die Durchführung der Prostatabiopsie wird die Anzahl der zu entnehmenden Proben kontrovers diskutiert. Auf der einen Seite will man alle klinisch signifikanten Tumoren diagnostizieren, auf der anderen Seite sollen latente Karzinome nicht aufgedeckt werden. Vashi et al. (1998) publizierten ein Modell zur Schätzung der notwendigen Anzahl von Biopsiezylindern. Zunächst erfolgte die Definition eines potenziell lebensbedrohlichen

⊡ Tab. 21.9. Lebensbedrohliches Tumorvolumen zum Zeitpunkt der Diagnose in Abhängigkeit von Patientenalter und Tumorverdopplungszeit. (Mod. nach Vashi et al. 1998) Verdopplungszeit (Jahre)

Alter 50

55

60

65

70

75

3

0,05

0,1

0,3

0,6

1,3

2,3

4

0,2

0,4

0,8

1,5

2,5

3,9

6

1,0

1,5

2,4

3,5

5,0

6,7

⊡ Tab. 21.10. Prostatabiopsie in Abhängigkeit von Tumor- und Drüsenvolumen. Anzahl der erforderlichen Stanzzylinder, um mit 90% Sicherheit ein potenziell lebensbedrohliches Prostatakarzinom zu diagnostizieren. (Mod. nach Vashi et al. 1998) Prostatavolumen [ml]

Tumorvolumen [ml] 0,1

0,3

0,5

0,75

1

1,5

2,0

3,0

5,0

8

10

10

6

5

4

3

3

2

2

20

20

12

9

7

6

5

4

3

2

2

18

14

11

9

7

6

5

3

2

18

14

12

9

8

6

4

3

17

15

11

9

7

5

4

17

13

11

9

6

4

18

15

11

8

6

30 40 50 60 80

21

411 21.3 · Screening und Früherkennung

Tumors. Diese basiert auf dem Patientenalter und der Tumorverdopplungszeit. (⊡ Tab. 21.9) Mit Hilfe des aus der Tabelle ermittelten Tumorvolumens kann mit ⊡ Tab. 21.10 die notwendige Anzahl von Biopsien geschätzt werden, um mit 90% Sicherheit ein potenziell lebensbedrohliches Prostatakarzinom in Abhängigkeit von Prostatavolumen und Tumorvolumen zu detektieren. Diese Methode zur Bestimmung der notwendigen Anzahl von Biopsien erscheint im klinischen Alltag als zu kompliziert. Einerseits muss man mit zwei unterschiedlichen Tabellen arbeiten, andererseits ist es nahezu unmöglich, die erwartete Tumorverdopplungszeit zu schätzen. Zur Lösung dieses Problems schlägt der Autor die Schätzung der Anzahl der Biopsiezylinder in Abhängigkeit von Patientenalter und Prostatavolumen vor. Dabei geht man von einer Tumorverdopplungszeit von 4 Jahren aus, wie sie für organbegrenzte Stadien des Prostatakarzinoms am häufigsten angetroffen wird. Aus ⊡ Tab. 21.11 geht hervor, dass nur die wenigsten Patienten eine klassische Sextantenbiopsie benötigen. Junge Patienten benötigen durchweg mehr Biopsiezylinder, alte hingegen kommen z. T. mit deutlich weniger Biopsien aus.

Prostataspezifisches Antigen Das prostataspezifische Antigen hat mit seiner routinemäßigen Einführung Ende der 1980-er Jahre in der Prostatakarzinomdiagnostik die Früherkennung revolutioniert. Die PSA-Bestimmung in der Früherkennung führt zu einer Stadienverschiebung der entdeckten Karzinome (Hoedemaeker et al. 2000). Vor Einführung des PSA wurden 2/3 aller Karzinome im organüberschreitenden Stadium ohne kurative Therapieoption entdeckt. Aktuell werden 2/3 der Tumoren organbeschränkt mit gutem bis mittelgradigem Grading diagnostiziert (Catalona u. Loeb 1995; Luboldt et al. 1999). In den USA, dem ersten Land, welches PSA-Tests in der Früherkennung einsetzte, wurde eine Abnahme der prostatakarzinombedingten Mortalität seit 1991 beobachtet. Ob diese Mortalitätssenkung nur auf eine verbesserte Therapie oder tatsächlich auf eine frühere Diagnose in organbegrenzten Stadien zurückzuführen ist, ist bis zur Auswertung der großen Screeningstudien 2008 nicht zu entscheiden. (De Koning et al. 2002). 80–85% der Patienten weisen in großen untersuchten Kollektiven einen PSA-Wert <4 ng/ml auf, 10–15% zwischen 4 und 10 ng/ml und 2–5% >10 ng/ml (⊡ Abb. 21.4).

I

Hinweis Zusammenfassende Bewertung

I

Da der PSA-Wert ein organspezifischer und kein tumorspezifischer Wert ist, wird seine Höhe nicht nur durch ein Prostatakarzinom bestimmt. Neben dem Malignom kann die PSA-Konzentration im Serum durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden: 1. pharmakologisch (Finasteride, LHRH-Analoga, Antiandrogene), 2. prostatische Erkrankungen (akute/chronische Prostatitis, benigne Prostatahyperplasie, Harnverhaltung), 3. urologische Manipulation (Prostatastanzbiopsie, digital-rektale Untersuchung; Price et al. 2001).

Die Indikation zur Stanzbiopsie der Prostata ist bei tumorsuspektem Tast- oder Ultraschallbefund bzw. bei derzeit PSA-Werten von >4 ng/ml gegeben. Dieser Schwellenwert muss je nach Ergebnis der beiden großen Screeningstudien neu definiert werden. Die mit transrektalem Ultraschall geführte Stanzbiopsie der Prostata ist heute der Goldstandard zur Diagnostik eines Prostatakarzinoms. Dabei sollte sich die Anzahl der entnommenen Stanzzylinder an einem risikoadaptierten Konzept orientieren.

⊡ Tab. 21.11. Biopsieanzahl in Abhängigkeit von Alter und Prostatavolumen. Schätzung der Anzahl von Biopsiezylindern unter der Voraussetzung einer Tumorverdoppelungszeit von 4 Jahren. (Mod. nach Vashi et al. 1998) Prostatavolumen [ml]

Alter 50

55

60

65

70

75

10

8

5

4

3

2

2

20

15

10

7

5

4

3

30

23

15

10

7

5

4

20

13

9

7

5

50

17

11

8

6

60

20

13

10

7

18

13

9

40

80

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Anzahl der Männer(%)

412

n = 11656

⊡ Tab. 21.12. Karzinomfindungsrate in Abhängigkeit des PSAWertes. (Nach Schröder et al. 2000)

50 40 30 20 10 0

PSA [ng/ml]

1

2

3

4

5 6 7 8 PSA (ng/ml)

9

10 >10

66%

Karzinomfindungsrate [%]

0,0–0,9

0,2

1,0–1,9

1,3

2,0–2,9

2,2

3,0–3,9

6,3

4,0–9,9

21,7

>10,0

52,1

⊡ Tab. 21.13. PSA-Wert und Tumorstadium. (Nach Carter 1999)

11% 23% Unauffällig (n=728) Prostatitis (n=125) Prostatakarzinom (n=262) ⊡ Abb. 21.4. Ergebnisse beim PSA-Test zur Früherkennung von Prostatakarzinomen

Bei Werten zwischen 4 und 10 ng/ml können in der Biopsie etwa 20–25% Prostatakarzinome gefunden werden. Etwa 2/3 aller Biopsien in diesem PSA-Bereich sind unauffällig bzw. weisen Charakteristika einer benignen Prostatavergrößerung auf. Bei ca. 11% kann die Elevation des PSAWertes über eine Prostatitis erklärt werden(⊡ Abb. 21.4). Die Karzinomfindung liegt bei Werten <4 ng/ml bei bis zu 6%, zwischen 4 und 10 ng/ml bei 20–25%, und über 10 ng/ml steigt dieser Wert parallel zur Organüberschreitung auf 30–50% an (⊡ Tab. 21.12; Schröder et al. 2000; Luboldt et al. 1999). ⊡ Tab. 21.13 zeigt den Anteil der organbegrenzten und damit kurativ therapierbaren Tumoren in Abhängigkeit des PSA-Wetes. Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Chance, ein Prostatakarzinom kurativ behandeln zu können, bis zu einem PSA-Wert von 9 ng/ml gleich bleibt und sich dann verschlechtert (Stamey et al. 2004) Obwohl die PSA-basierte Früherkennung mit großem Erfolg eingesetzt wird, wird ihr Sinn kontrovers diskutiert. Stamey kritisiert die in den letzten 20 Jahren immer weiter abnehmende Korrelation zwischen PSA-Wert und dem Vorliegen eines Prostatakarzinoms. Vor dem Hintergrund, dass in den USA jährlich von 100.000 Männern über 65 Jahre etwa 226 an einem Prostatakarzinom sterben, aus Obduktionsserien aber bekannt ist, dass

PSA [ng/ml]

Anteil pT2 [%]

2,5–4,0

78–83

4,1–6,0

74–81

6,1–8,0

71–78

8,1–10,0

67–75

>10,0

49–57

bis zu 80% der 70-Jährigen ein latentes Prostatakarzinom aufweisen, befürchtet er eine zunehmende Diagnose klinisch insignifikanter Karzinome (Brawer u. Chetner 1997). Andere Autoren hingegen erwarten die Abnahme der Korrelation zum Prostatakarzinom zugunsten des Prostatavolumens, da heutzutage typischerweise kleine organbegrenzte Tumoren gefunden werden. Die Forderung an die Früherkennung ist aber, dass gerade diese kleinen Tumoren gefunden werden, um den Patienten einer kurativen Therapie zuführen zu können (Catalona u. Loeb 2005). Andererseits zeigt eine skandinavische Studie, dass nach 8 Jahren etwa 15% aller radikal prostatektomierten und etwa 25% aller untherapierten Patienten eine Fernmetastasierung aufweisen (Bill-Axelson et al. 2005). Das bedeutet, dass fast 75% der ausschließlich beobachteten Patienten nach 8 Jahren noch keinen Schaden durch ihr Prostatakarzinom erlitten haben und der Vorteil für die radikale Prostatektomie nur 10% beträgt. Dies untermauert auf der einen Seite die Befürchtung, dass viele insignifikante Karzinome gefunden und auch therapiert werden, auf der anderen Seite profitieren aber eben doch 10% der Patienten von der Therapie. Für die PSA-basierte Früherkennung kann daraus ein Zahlenbeispiel abgeleitet werden: Von 1 Mio. Männern,

413 21.3 · Screening und Früherkennung

1.000.000

Patienten zur Früherkennung

PSA-Test

200.000

Patienten mit PSA >4 ng/ml

Biopsie

50.000

⊡ Tab. 21.14. Prognostische Faktoren – ERSPC. (Nach Schröder et al. 2001; in Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlich medizinischer Fachgesellschaften (2002): S3-Leitlinie: PSA-Bestimmung in der Prostatakarzinomdiagnostik – Früherkennung des Prostatakarzinoms)

Prostatakarzinome

Runde 1 [%]

Runde2 (nach 4 Jahren) [%]

T1c

51,0

70,8

T2

28,6

22,1

T3–4

19,0

7,1

Gleason-Score 7

34,6

22,5

0,6

0,0

Radikale Prostatatektomie

12.500

Patienten profitieren von kurativer Therapie

⊡ Abb. 21.5. Effizienz der Früherkennungsuntersuchung in Deutschland

M+

die sich einem PSA-Test unterziehen, haben 200.000 einen Wert >4 ng/ml und müssen nach den bestehenden Leitlinien durch eine Prostatabiopsie weiter abgeklärt werden. Hier erwartet man eine Fallfindungsrate von etwa 25%, also 50.000 diagnostizierte Prostatakarzinome. Selbst unter der Annahme, dass diese Patienten alle erfolgreich kurativ behandelbar wären, würden nur 25%, also 12.000 Männer gegenüber keiner Therapie profitieren. Anders ausgedrückt: Nur gut 1% aller Männer würde von der Durchführung des PSA-Tests profitieren (⊡ Abb. 21.5).

Kritikpunkte an der PSA-basierten Früherkennung ▬ Anzahl unnötiger PSA-Bestimmungen ▬ Anzahl unnötiger Biopsien ▬ Anzahl unnötiger Behandlungen, da das Prostatakarzinom trotzdem progredient wird oder auch ohne Behandlung stabil bleibt

Die Anzahl unnötiger PSA-Bestimmungen könnte über eine Verlängerung des Untersuchungsintervalls von derzeit 1 Jahr erreicht werden. Bei der Anwendung eines Screeningtests erhöht sich die Inzidenz. Ist der Test effizient, dann werden die Tumoren früher, d. h. in einem präklinischen Stadium gefunden. Die gewonnene Zeit vom Zeitpunkt des positiven Tests bis zur ohne Test zu erwartenen klinischen Diagnose heißt »lead time«. Die gefundenen Karzinome werden, wenn der Test effizient ist, ebenfalls in einem früheren Stadium diagnostiziert und haben biologisch weniger aggressive Eigenschaften. Nach einer effizienten Screeningrunde kommt es zu einer Verminderung der klinischen Inzidenz. Karzinome, die zwischen 2 Testrunden klinisch auffallen, heißen Intervallkarzinome. Kommen Intervallkarzinome häufig vor, dann ist das Intervall zu lang, werden überhaupt keine Intervallkarzinome gesehen, dann kann angenommen werden, dass der Zeitraum zwischen

2 Früherkennungsuntersuchungen entweder adäquat oder zu kurz ist. Die »lead time« beim Prostatakarzinom ist lang und beträgt etwa 5–10 Jahre. Bei jährlicher Früherkennung treten keine Intervallkarzinome auf. Generell zeigen sich in wiederholten Screeningrunden günstigere prognostische Faktoren (⊡ Tab. 21.14). Im Rahmen der ERSPC-Studie wurden 8350 Patienten in einer 1. Runde untersucht. Eine Biopsie wurde ab einem Schwellenwert von 3 ng/ml durchgeführt. Dabei wurden 412 Prostatakarzinome diagnostiziert. In einem Intervall von 48 Monaten fielen 18 Intervallkarzinome auf, die alle im Tumorstadium T1 bzw. T2 waren und damit kurativ therapierbar (Van der Cruijsen-Koeter et al. 2003). Eine aktuelle Arbeit zeigt, dass sogar ein Intervall von 8 Jahren noch effektiv sein kann. Von 1703 Patienten mit einem initialen PSA-Wert von <1 ng/ml wurden innerhalb von 8 Jahren nach dem 1. Screening 8 Prostatakarzinome entdeckt (Roobol et al. 2005). Ein optimales Intervall für die Früherkennung durch PSA-Test kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht festgelegt werden. Dennoch erscheint in Anbetracht der Datenlage eine jährliche Untersuchung nicht mehr sinnvoll. Eine Verlängerung des Intervalls würde über weniger durchgeführte PSA-Bestimmungen und Biopsien neben einer Kosteneinsparung auch zur Vermeidung einer unnötigen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Eine Anpassung der Früherkennungsfrequenz an den PSAVerlauf und die Möglichkeit des Einzelnen, die Frequenz der Früherkennungsuntersuchung mitzubestimmen, sind realistische zukünftige Möglichkeiten. Eine Studie zur aktiven Beobachtung von Patienten mit stanzbioptisch nachgewiesenem Prostatakarzinom zeigt mögliche Ansätze, um die Anzahl unnötiger Behandlungen und ggf. auch unnötige Diagnostik zu reduzieren. Dabei wurden 299 Patienten mit gesicherter Diagnose eines Prostatakarzinoms mit niedrigem Risiko nicht therapiert, sondern aktiv beobachtet. Die Patien-

21

414

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

ten waren älter als 70 Jahre, der Gleason-Score war <7, das PSA <15 ng/ml und das klinische Tumorstadium maximal cT2b. Ein Progress wurde u. a. über einer PSAVerdopplungszeit von <2 Jahren definiert. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 55 Monaten betrug das krankheitsspezifische Überleben 99%, und 60% der Patienten zeigten keinen Progress und wurden weiter aktiv nachbeobachtet (Klotz 2004). Diese Ergebnisse veranlassten den Autor, eine neue Studie zu initiieren. Hierbei wurde der Progress über eine PSA-Verdopplungszeit von 3 Jahren definiert, um eine größere Sicherheit für die Patienten zu erreichen. Auf die Früherkennung angewandt könnte dementsprechend die Dynamik des PSA-Wertes helfen, Biopsien zu sparen und Lebensqualität zu verbessern. Die oben genannten 60% der Patienten, die in der Beobachtungsgruppe verblieben, hätten, wenn man als Kriterium für die Stanzbiopsie eine PSA-Verdopplungszeit von <2 Jahren fordern würde, keine Biopsie erhalten, würden deshalb Ihre Diagnose nicht kennen und damit in der Lebensqualität profitieren. Die Arbeitsgruppen von Potter u. Carter (2000) beschrieben schon 2000, dass 95% aller Männer ohne Prostatakarzinom einen PSA-Anstieg von <0,75 ng/ml/Jahr haben und 70% aller Patienten mit Prostatakarzinom eine Anstiegsgeschwindigkeit von >0,75 ng/ml/Jahr aufweisen. Diese Daten werden in einer aktuellen Arbeit von Berger et al. (2005) bestätigt (⊡ Tab. 21.15). Der Einsatz der PSA-Wertveränderung über die Zeit gibt einen Anhalt dafür, wie aggressiv ein Prostatakarzinom ist. Ein intelligenter Einsatz könnte also schon vor der invasiven Diagnostik helfen, zwischen den Patienten zu unterscheiden, die frühzeitig therapiert werden sollten, und denjenigen, die voraussichtlich ein klinisch insignifikantes Karzinom aufweisen. Obwohl das Konzept der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit schon seit vielen Jahren verfolgt wird, ist es noch nicht möglich, eine abschließende Empfehlung zu geben.

⊡ Tab. 21.15. PSA-Entwicklung innerhalb von 10 Jahren vor Diagnose. (Nach Berger et al. 2005)

Es existieren verschiedene molekulare Zustandsformen des PSA im Serum. Im klinischen Alltag wird mit kommerziellen Assays routinemäßig das sog. totale PSA (tPSA) angegeben, welches sich aus dem im Serum nicht gebundenen freien PSA (fPSA) und einem PSAAntichymotrypsin-Komplex (PSA-ACT) zusammensetzt (Stenman et al. 1991). PSA-ACT und weitere gebundene Anteile des PSA werden in ihrer Gesamtheit als komplexiertes PSA (cPSA) bezeichnet. Neuerliche Entwicklungen zeigen eine verbesserte Effektivität des cPSA gegenüber dem tPSA in der Früherkennung (Brawer et al. 2000). Trotz einer deutlichen Reduktion an Biopsien hat der Einsatz von PSA-Isoformen oder PSA-Normierungen bis heute noch nicht routinemäßigen Einsatz in der Prostatakarzinomdiagnostik gefunden. Dazu zählen die f/t-PSA-Ratio (Catalona et al. 1998), PSA-Dichte (Benson et al. 1992), altersadaptierte Normwerte (Oesterling et al. 1993), PSA-Antiegsgeschwindigkeit (Carter u. Pearson 1993), Bestimmung des humanen Kallikrein 2 (Lilja 2001) und komplexiertes PSA (cPSA) (Brawer et al. 2000).

Mögliche Zukunft der PSA-basierten Früherkennung ▬ Verlängerung des Screeningintervalls auf 2–4 Jahre ▬ Abschaffung eines starren Schwellenwertes zur Biopsie zugunsten einer dynamischen Betrachtung

Bildgebung Bildgebende Diagnostik durch computertomographische, magnetresonanztomographische oder nuklearmedizinische Verfahren kann bis heute nicht mit ausreichender Sicherheit die Diagnose eines Karzinoms vorhersagen. Daher ist eine Anwendung in der Früherkennung des Prostatakarzinoms nicht gerechtfertigt (Brawer u. Chetner et al. 1997).

21.4

Diagnostik

P. Fornara, H. Loertzer Jahr

PSA [ng/ml]

PSA [ng/ml]

Kein Prostatakarzinom

Prostatakarzinom

0

1,18

2,28

2

1,28

2,42

4

1,36

2,55

6

1,39

3,29

8

1,45

4,23

10

1,49

6,37

Der Weg zur Diagnose eines Prostatakarzinoms und dessen Staging ( Kap. 21.4.1) führen über verschiedene diagnostische Schritte: ▬ Anamnese, ▬ klinische Untersuchung (z. B. die digital-rektale Untersuchung; DRU), ▬ Blut- und Laborscreening – Tumormarker (z. B. prostataspezifisches Antigen; PSA), ▬ histologische Sicherung (z. B. durch die Prostatastanzbiopsie, die Lymphadenektomie), ▬ bildgebende Untersuchungsverfahren.

415 21.4 · Diagnostik

21.4.1 TNM-Klassifikation der UICC (2002)

in Beziehung zum amerikanischen System nach Whitmore-Jewett

T – Primärtumor ▬ TX Keine Beurteilung möglich ▬ T0 Kein Anhalt für Primärtumor (im amerikanischen System A0)

▬ T1 Klinisch nicht erkennbarer Tumor – T1a Zufälliger histologischer Befund in 5% oder weniger des resezierten Gewebes

(im amerikanischen System A1) – T1b Zufälliger histologischer Befund in mehr als 5% des entnommenen (resezierten) Gewebes

(im amerikanischen System A2) – T1c Tumor durch Biopsie diagnostiziert ▬ T2 Tumor auf Prostata begrenzt – T2a Tumor infiltriert die Hälfte eines Lappens oder weniger

(im amerikanischen System B1) – T2b Tumor infiltriert mehr als die Hälfte eines Lappen

(im amerikanischen System B2) – T2c Tumor infiltriert in beide Lappen

(im amerikanischen System B3)

▬ T3 Überschreitung der Organkapsel – T3a Extrakapsuläre Ausbreitung

(im amerikanischen System C1/C2) – T3b Samenblaseninfiltration

(im amerikanischen System C2)

▬ T4 Tumor ist fixiert oder infiltriert benachbarte Strukturen

(im amerikanischen System C3)

N – Lymphknoten ▬ NX Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar ▬ N0 Keine regionalen Lymphknoten befallen ▬ N1 Regionaler Lymphknotenbefall (im amerikanischen System D1)

M – Metastasen ▬ Mx Nicht beurteilbar ▬ M0 Keine Fernmetastasen ▬ M1 Fernmetastasen vorhanden (im amerikanischen System D2)

21.4.2 Basisdiagnostik

Anamnese und klinische Untersuchung Im ersten Kontakt mit dem Patienten und dem Arzt erfolgen in der Regel eine Anamneseerhebung und eine

klinische Untersuchung. Für die weitere Koordinierung aller sinnvollen diagnostischen Maßnahmen stellen die Anamnese und die Untersuchung die primäre Grundlage dar. Eine nicht streng schematisierte, sondern individuell angepasste Anamneseerhebung ist dabei unerlässlich. Im Allgemeinen empfiehlt es sich aber, die Anamnese strukturiert in Erfassung der aktuellen Beschwerden, der Vorgeschichte sowie der Familien- und Sozialanamnese zu untergliedern. Relevante Begleit- und Vorerkrankungen in der Krankenvorgeschichte stellen einen essenziellen Teil der Anamneseerhebung dar. Nur so können Beschwerden und Symptome richtig eingeordnet werden und evtl. erforderliche spezielle diagnstische Schritte eingeleitet werden. Beim Prostatakarzinom ist eine familiäre Prädisposition bekannt. So sollte auf die Erhebung der Familienanamnese großen Wert gelegt werden. Vervollständigt wird die Anamnese mit Fragen nach Beruf und sozialem Umfeld, im Sinn einer kurzen Sozialanamnese. In der Regel werden die aktuellen Beschwerden vom Patienten konkret und detailliert beschrieben. Durch gezielte Fragen gelingt es dem Untersucher, das Ausmaß der Beschwerden, ihren Charakter und die Dauer herauszuarbeiten. Urologisch relevante Symptome werden unterteilt in: ▬ Miktionsstörungen, ▬ Schmerzen, ▬ Veränderung der Genitalien, ▬ Urin- und Ejakulationsveränderungen, ▬ Funktionsstörungen. Die typischen Prostatabeschwerden werden als perinealer Druck oder Spannung beschrieben. Defäkations- und Ejakulationsschmerzen in Verbindung mit dysurischen Beschwerden kommen selten vor und sind Zeichen einer akuten Entzündung oder eines beginnenden Prostataprozesses. Dabei ist die rektale Palpation hochgradig schmerzhaft, und der Analsphinkter wird spastisch kontrahiert. Die beiden häufigsten Erkrankungen der Prostata – das Prostatakarzinom und die Prostatahyperplasie – sind üblicherweise nicht mit Prostataschmerzen verbunden.

Digital-rektale Untersuchung (DRU) Die DRU stellt eines der einfachsten, schonendsten und günstigsten Untersuchungsverfahren dar. Mit dieser Untersuchung können Prostatakarzinome der peripheren Zone festgestellt werden, die der Transitionalzone werden mit dieser Untersuchungstechnik nicht entdeckt. Durch den rektalen Untersuchungsbefund werden ca. 2–5% aller Prostatakarzinome erkannt. Leider sind bereits bis zu 50% davon lokal fortgeschritten und demnach nicht mehr kurativ zu behandeln (Hammerer et al. 2002). Bei der Untersuchung sollte im Rahmen der Inspektion auch auf äußere Merkmale, wie z. B. Marisken, Fissuren oder Hämorrhoiden sowie Analfisteln, geachtet werden.

21

416

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Die typische und gängigste Untersuchungslage des Patienten bei der digital-rektalen Untersuchung ist die rechte Seitenlage mit stark abgewinkelten Beinen oder im Stehen mit vorgebeugter Hüfte bzw. auf der Untersuchungsliege aufstützenden Ellbogen. Bei der Untersuchung sollte auf eine vorsichtige Technik (langsames Einführen des Fingers, ausreichendes Gleitmittel) geachtet werden. Bei der Palpation der Prostata können naturgemäß nur die dorsalen Anteile der Drüse beurteilt werden. In dieser Zone befinden sich jedoch 70% der möglichen Prostatakarzinome. Eine normale Prostata tastet sich walnussgroß, flach, angedeutet herzförmig und ist seitlich abgrenzbar. In der Mittellinie ist als Trennung der beiden Seitenlappen in Längsrichtung ein Sulkus palpabel. Die Konsistenz ist eher gummiartigg und vergleichbar mit der der angespannten Thenarmuskulatur unterhalb des Daumengrundgelenkes. Eine druckschmerzhafte Prostata weist auf einen entzündlichen Prozess hin. Bei einer benignen Prostatahyperplasie findet sich eine prallelastische, nach lateral ausladende, dennoch abgrenzbare Drüse. In einigen Fällen kann der Sulkus verstrichen sein. Ein Knoten oder eine schlecht bzw. nicht abgrenzbare Prostata sind karzinomverdächtig und weiter abzuklären. Hierbei ist der Tastbefund typischerweise holzhart. Fortgeschrittene Neoplasien der Prostata palpieren sich höckrig, lassen sich nach lateral nicht eindeutig abgrenzen, die Verschiebemöglichkeit der Rektumwand über der Prostata kann partiell oder gänzlich aufgehoben sein. Beim Herausgehen mit dem Finger sollte auch die Rektumhinterwand palpiert werden, damit ein evtl. dort liegendes Karzinom nicht unbemerkt bleibt. Blutspuren am Finger können auf eine Rektumneoplasie hinweisen. Diese muss dann umgehend rektoskopisch abgeklärt werden. Die diagnostische Wertigkeit der DRU wird stark durch die Erfahrung des Untersuchers und durch die Präselektion des Krankengutes (die Prävalenz der Prostatakarzinome steigt im Überweisungskrankengut) beeinflusst. Die Genauigkeit der digitalen-rektalen Untersuchung allein war in multizentrischen Studien mit 23% an nicht ertastbaren Karzinomen unbefriegend (Cooner 1993). Beim pathologischen Tastbefund nimmt erwartungsgemäß die Trefferquote bei der Diagnose des Prostatakarzinoms deutlich zu. Im Falle eines positiven Tastbefundes der Prostata liegt in 40% der Fälle ein Karzinom zugrunde. Ein derber Knoten in der Prostata ist wiederum in 72% der Fälle karzinombedingt. Bei einem suspekten digitalen-rektalen Tastbefund steigt das Risiko eines großen intrakapsulären Prostatakarzinoms (T2b-c) 2-fach und das Risiko einer extrakapsulären Tumorausbreitung (T3) sogar 3- bis 9fach an (Coley et al. 1997). Bei negativer digital-rektaler Untersuchung und bei einem PSA >4 ng/ml werden im Durchschnitt 8,5 Prostatabiopsien (6-fach-Stanze) oder 40,8 transrektale Ultraschall-

untersuchungen (TRUS) benötigt, um ein Prostatakarziom zu entdecken (Coorner et al. 1990). Im PSA-Grauwertbereich von 4–10 ng/ml reduziert sich in der Regel die Anzahl der notwendigen Biopsien (6,1) und der notwendigen TRUS (18). Nur noch 2,7 Biopsien und 3,2 TRUS werden bei einem PSA-Wert >10 mg/l benötigt. Durch die Erhöhung der empfohlenen Biopsiezahl von 10 auf 14 kann in der Regel das Karzinom früher gefunden werden. Im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung wird die digitalrektale Untersuchung in Kombination mit der PSA-Wertbestimmung, nicht selten auch mit einer transrektalen Ultraschalluntersuchung (TRUS) durchgeführt. Der dadurch positive prädiktive Wert erreicht 60%, wenn diese 3 Methoden positiv sind (Babaian et al. 1992, ⊡ Tab. 21.16). Für eine Stadieneinteilung ist die digital-rektale Untersuchung nicht geeignet und erreicht eine Übereinstimmung zum histopathologischen Staging bestenfalls in nur 61% der Fälle (Coorner 1993). Eine Samenblaseninfiltration kann ebenfalls nicht sicher nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden. Zusammenfassende Bewertung Zur Erkennung eines Prostatakarzinoms hat die digitalrektale Untersuchung eine Sensitivität zwischen 38 und 40% und eine Spezifität zwischen 84 und 96%. Um ein Prostatakarzinom in einem Frühstadium (T1) zu diagnostizieren, ist aber die digital-rektale Untersuchung nicht geeignet. Der positive Tastbefund ist (zu) häufig Zeichen der extrakapsulären Ausbreitung des Tumors.

Tumormarker Tumormarker sind Substanzen, die entweder von der Tumorzelle selbst produziert werden oder deren Produktion durch das Tumorwachstum stimuliert wird. Diese Stoffe können mit Hilfe von Enzymimmunoassays, spezifischen Radioimmunoassays oder immunhistochemischen Verfahren mit teilweise sehr hoher Sensitivität und Spezifität gemessen werden.

⊡ Tab. 21.16. Positive prädiktive Werte. (Nach Ellis u. Brawer 1994)

a b

DRUa

PSA >4

TRUS

+

–

–

6,4

–

–

+

9,1

–

+

–

19,6

–

+

+

26,6

+

+

+

45,2

DRU = Asymmetrie, Induration oder holzhart. Positver prädiktiver Wert.

PPWb [%]

417 21.4 · Diagnostik

Um die Wertigkeit eines Tumormarkers beurteilen zu können, muss man ihn an den Kriterien eines idealen Tumormarkers messen. Die idealen Eigenschaften des Tumormarkers beinhalten die Differenzierungsmöglichkeit zwischen physiologisch und pathologisch und wiederum zwischen einem benignen und einem malignen Tumor. Im Idealfall sollte der Tumormarker eine hohe Sensitivität und Spezifität bei standardisierter, reproduzierbarer, einfacher, vergleichbarer und möglichst ökonomischer Bestimmungsmethode besitzen. In der Diagnostik sollte der Marker eine Früherkennung, die Definition von Risikogruppen sowie eine Tumorlokalisation ermöglichen. Ebenso wäre eine Korrelation zum Tumorstadium sowie zum Malignitätsgrad wünschenswert. Im Verlauf hingegen sollte die Substanz in der Lage sein, durch ihre Veränderungen die Effektivität einer primären radikalen Therapie sowie aber auch anderer lokaler oder systemischer Therapieformen anzuzeigen. Darüber hinaus sollte die Erkennung einer Tumorprogression möglich sein (Fornara et al. 1990). Derzeit gibt es den idealen Tumormarker in der Medizin nicht, so auch nicht für das Prostatakarzinom. In vielen Punkten kommt aber das prostataspezifische Antigen (PSA) den Anforderungen an einen idealen Tumormarker sehr nahe. Die American Society for Clinical Oncology hat in ihren Leitlinien 2003 über das PSA treffend formuliert: In no other malignancy has a tumor marker so profoundly affected diagnosis, staging and management. (American Cancer Society Guidelines 53: pp 27–43)

Prostataspezifisches Antigen (PSA) Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist eines der besten, möglicherweise der beste Tumormarker überhaupt, über den wir derzeit verfügen (Babaian et al. 2006, Loeb

et al. 2006, Ryan et al. 2006). Nach der erstmaligen Isolierung aus Seminalflüssigkeit (Hara et al. 1971) hat seit der breiten klinischen Anwendung Ende der 1980-er Jahre das PSA die Diagnose und das Management des Prostatakarzinoms revolutioniert. Nahezu ausnahmslos werden klinisch-diagnostische und therapeutische Entscheidungen u. a. von diesem Wert abhängig gemacht. PSA ist eine chymotrypsinartige Serinprotease mit einem Molekulargewicht von 33 kD, die hauptsächlich in den Epithelzellen der Azini und Ducti der Prostatadrüse synthesiert wird (Bombardieri et al. 1990). Es gehört zur Kallikreinfamilie und weist eine Strukturhomologie von 78% zum humanen Kallikrein 2 (hK2) auf. PSA liegt zunächst als nichtaktive Präkursorform (proPSA) vor. Die sezernierte Präkursorform des PSA wird extrazellulär durch das Enzym hK2 gespalten, und es entsteht das aktive PSA-Molekül mit 237 Aminosäuren (Kumar et al. 1997). Im Seminalplasma spaltet PSA die gelformenden Proteine Seminogelin I und II sowie Fibronectin, die aus den Samenblasen stammen. Es dient der Verflüssigung des Ejakulats und zur Erhöhung der Spermienmotilität (Lilja et al. 1987). Lange Zeit ging man davon aus, dass das PSA streng prostataspezifisch sei, doch geringe Mengen des Glykoproteins können im Endometrium (Clemens et al. 1994) und in Mammatumoren (Yu et al. 1994), im normalen Brustgewebe und in Frauenmilch und somit auch im Serum von Frauen (Yu et al. 1995), in Nebennierentumoren und Nierenzellkarzinomen (Levesque et al. 1995) sowie paraurethralen und paraanalen Drüsen (Kaschimoda et al. 1990) nachgewiesen werden. Das PSA aus nicht prostatischen Quellen ist allerdings um Größenordnungen kleiner, sodass in praxi das PSA weiterhin als organspezifischer Marker gilt (Polascik et al. 1999). Während im Seminalplasma der überwiegende Teil des PSA ungebunden vorliegt, kommt es im Serum zur Reaktion mit Proteaseninhibitoren, sodass eine Vielzahl

⊡ Tab. 21.17. Molekulare Formen des PSA und ihr Anteil am Gesamt-PSA im Seminalplasma bzw. Serum. (Nach Fornara u. Semjonow 2002) Molekulare PSA-Form

Seminalplasma

Serum

Freies aktives, intaktes PSA

Etwa 50%

Freies inaktives, intaktes PSA

Etwa 20%

»Nicked« PSA (frei, inaktiv)

Etwa 30%

Geringer Anteil

α1-Antichymotrypsin-PSA

Nicht nachweisbar

50–90%

α2-Makroglobulin-PSA

Spuren

12–17%

Je nach Erkrankung 5–50%

Inter-α-Trypsininhibitor-PSA

Bis zu 1%

α1-Proteaseinhibitor-PSA

3–4%

Protein-C-Inhibitor-PSA

Bis zu 5%

Nicht nachweisbar

ProPSA

Nicht nachweisbar

Bis zu 25% des freien PSA

21

418

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

von PSA-Komplexen (⊡ Tab. 21.17) existiert. Inwieweit die Bestimmung dieser PSA-Formen zur Verbesserung der Aussagekraft beitragen kann, ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung und Diskussion, aber letztlich noch unklar. Da das prostataspezifische Antigen ein organspezifischer und kein tumorspezifischer Marker ist, kann die PSA-Konzentration durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden (Price et al. 2001): ▬ pharmakologisch (5α-Reduktasehemmer, LHRHAnaloga, Antiandrogene), ▬ prostatische Erkrankungen (akute/chronische Prostatitis, benigner Prostatahyperplasie; BPH), ▬ urologische Manipulation (Prostatastanzbiopsie, digital-rektale Untersuchung, transurethrale Katheter). Für die Diagnostik und Verlaufskontrolle ist zu beachten, dass pro Gramm BPH-Gewebe 0,12–0,31 ng/ml PSA in das Serum abgegeben werden. Tatsächlich haben 41% der BPH-Patienten ein PSA zwischen 4 und 10 ng/ml und bis zu 33% >10 ng/ml (Ellis et al. 1993). Pro Gramm Karzinomgewebe werden hingegen bis zu 10-mal höhere Mengen PSA in das Serum abgegeben. Wird die Gewebsschranke zwischen dem Drüsenlumina und dem Gefäßsystem durchbrocheng (durch Biopsie, Zystoskopie, TUR-P, Prostatitis, Prostatamassage oder Orgasmus), steigt ebenfalls die Serumkonzentration: nach einer TUR-P bis auf das 35-fache, Nach einer Biopsie hängt der Anstieg von der Anzahl der entnommenen Stanzen ab. Bei einer Prostatitis werden nicht selten Spiegel von 80 ng/ml gemessen. Variabel und individuell unterschiedlich scheint der Effekt der digital-rektalen Untersuchung und der sexuellen Aktivität zu sein. Eine zeitnahe Abnahme des Blutes zur PSA-Bestimmung nach der digitalen-rektalen Untersuchung verfälscht das Ergebnis jedoch nicht (Schellhammer et al. 1993, Oesterling et al. 1994). Nach wenig invasiven Maßnahmen (z. B. digitale oder sonographische rektale Prostatauntersuchung) genügt in der Regel eine Wartezeit von einer Woche (Ornstein et al. 1997). Nachweismethoden

Zum Nachweis des prostataspezifischen Antigens stehen mehrere Testsysteme zur Verfügung. Obwohl den meisten Assays zur PSA-Bestimmung das gleiche Prinzip zugrunde liegt, kann es zwischen den Ergebnissen, die die verschiedenen Messverfahren aus ein und derselben Probe erhalten, zu differierenden Ergebnissen kommen. Verantwortlich dafür sind u. a. unterschiedlich verwendete PSA-Antikörper, der Testaufbau und die Assaykalibration (Semjonow et al. 2002). Im Detail: ▬ Die verwendeten Antikörper gehen/gehen keine Kreuzreaktionen mit strukturell ähnlichen Proteinen ein.

▬ Die verwendeten Antikörper reagieren äquimolar/ nicht äquimolar mit freien und gebundenen PSAFormen (äquimolar bedeutet, dass die Antikörper in gleichem Ausmaß mit freiem und gebundenem PSA reagieren; es wird keine molekulare PSA-Form durch den betreffenden Assay über- bzw. unterbestimmt, und der Gesamt-PSA- Wert wird nicht verfälscht). ▬ Testaufbau: – kompetitiv oder Sandwich, – unterschiedliche Inkubationszeiten, – verschiedene Adjuvanzien. ▬ Kalibration (abhängig von der verwendeten Standardsubstanz). ▬ Chargenunterschiede. Vor dem Hintergrund dieser Abweichungen zwischen den PSA-Tests, die selbst bei der Anwendung des gleichen Messprinzips auf Geräten unterschiedlicher Firmen auftreten können, ist es obligat, die Messmethode bei jedem Befund anzugeben. Werte für eine Probe, die mit unterschiedlichen Tests ermittelt wurden, können daher nur bedingt miteinander verglichen werden. Verlaufswerte eines Patienten sollten daher unbedingt mit der gleichen PSA-Messmethode angefertigt werden. Ebenso sollte der Referenzbereich bzw. die Referenzwerte der eingesetzten Methode bekannt sein, da der gebräuchliche Grenzwert von 4 ng/ml keine Allgemeingültigkeit für alle die PSABestimmungsverfahren hat (Semjonow et al. 2002). Die Qualität eines Laborsbefundes hängt jedoch nicht nur von der Durchführung der Messung, sondern entscheidend auch von den Schritten ab, die der eigentlichen Messung vorgeschaltet sind. Dabei können eine Reihe von Faktoren noch vor der Analyse die PSA-Konzentration im Serum bzw. in der Blutprobe verändern. Das Wissen um diese präanalytischen Faktoren ist bei der Bewertung des erhaltenen Laborwertes von großer Bedeutung. Wichtige patientenabhängige Einflussgrößen, die die Veränderung des PSA-Wertes in vivo hervorrufen können, sind in ⊡ Tab. 21.18 zusammengefasst. Neben physiologischen Einflüssen wie Alter, Rasse usw. führen verschiedene therapeutische und diagnostische Maßnahmen sowie bestimmte Erkrankungen zu teilweise erheblichen Veränderungen des PSA-Wertes. Eine Übersicht über die Stabilität des PSA und seiner molekularen Form, freies PSA gibt ⊡ Tab. 21.19. Wichtig für die Praxis sind Kenntnisse darüber, in welchem Zeitraum durch Zentrifugation die Trennung des Serums oder Plasmas von Blutkuchen spätestens nach der Blutentnahme zu erfolgen hat, ohne dass es zu verfälschten Messergebnissen kommt. Falsch positive Ergebnisse können z. B. aus veralteten, nicht zeitgerecht zentrifugierten Blutproben resultieren, da das freie PSA instabiler als das Gesamt-PSA ist und somit eine deulich geringere Halbwertszeit aufweist.

419 21.4 · Diagnostik

⊡ Tab. 21.18. Patientenabhängige Einflussgrößen auf die Konzentration des Gesamt-PSA und des Quotienten aus f-PSA und Gesamt-PSA (f-PSA%). (Nach Strohmaier et al. 2002, mod. nach Lein 2002; aus Fornara u. Semjonow 2002) Einflussgröße

Gesamt-PSA

Quotient aus f-PSA und Gesamt-PSA (f-PSA%)

Alter ↑

↑

Unterschiedliche Angaben

Prostatagröße ↑

↑

↑ bei großen Drüsen (>40 ml) ist Differenzierung benigne/maligne mit f-PSA% schlechter möglich

Rasse

Niedrigere Konzentrationen bei Asiaten

niedrigere Konzentration bei Afroamerikanern

Tageszeit

Keine zirkadiane Rhythmik

Analytische und biologische Variation

Etwa 10–30%

Fettarme Ernährung

Kein Einfluss

Ejakulation

kontroverse Angaben: 48 h sexuelle Abstinenz vor PSA-Bestimmung ist möglicherweise sinnvoll

Fahrradfahren

↑ möglich, wenig aussagekräftige Untersuchungen

Physiologische Einflussgrößen

Etwa 15%

Therapeutische und diagnostische Maßnahmen Rektale Untersuchung, Prostatamassage

↑ in bis zu 10–15% der Fälle

Transrektaler Ultraschall

↑ in ca. 10% der Fälle

Prostatabiopsie

↑

Urethrozystoskopie, transurethraler Katheter

↑ Einfluss meist gering

Hyperthermie/Thermotherapie der Prostata

↑

Transurethrale Prostataresektion

↓

Strahlentherapie des Beckens (nichturologischer Erkrankungen)

↓

Pathologische Einflussgrößen Chronische Leberfunktionsstörung

(↓)

Kontrovers

Akute Leberfunktionsstörung

↑

Diabetes mellitus

Nicht bekannt

Niereninsuffizienz/Dialyse

Wahrscheinlich kein Einfluss

Keine endgültige Aussage möglich

Prostatitis/Prostatainfarkt

↑

(Möglich)

Akuter, schmerzhafter Harnverhalt

↑

Medikamente 5α-Reduktasehemmer (Finasterid)

↓ im Mittel 50%, starke individuelle Abweichungen

α-Blocker (Terazosin)

Kein Einfluss

Androgenentzug

↓

Intravesikale BCG-Instillation

↑

Andere Medikamente

Einfluss nicht nachgewiesen

Gering

21

420

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.19. Stabilität von freiem (f-PSA) und Gesamt-PSA. (Mod. nach Luboldt u. Doehn 2002; Cartledge et al.1999) Lagerungstemperatur

Blut

Serum

f-PSA

Gesamt-PSA

f-PSA

Gesamt-PSA

2–6 h

24 h

5,5–12 h

7 Tage

+4°C

24 h

7–14 Tage

–20°C

2 Jahre

2 Jahre

≤70°C

Stabil

Stabil

Zimmertemperatur

Cut-off-Wert

Je niedriger der PSA-Grenzwert definiert wird, umso weniger Karzinome werden übersehen, desto mehr Gesunde werden öfters fälschlicherweise als krank eingestuft (⊡ Tab. 21.20). Die meisten Autoren empfehlen einen Cutoff Wert von 4 ng/ml (Fornara et al. 2002; Börgermann et al. 2006). Die Karzinomfindung liegt bei Werten <4 ng/ml bei ca. 10%, zwischen 4 und 10 ng/ml bei 20–25%, bei Werten >10 ng/ml steigt parallel zu diesem Wert das Karzinomrisiko weiter an. Die Chance, ein Prostatakarzinom kurativ behandeln zu können, ist vom PSA-Wert bei Diagnosestellung abhängig. Das Dilemma besteht also nach wie vor darin, möglichst früh, also bei einem relativ niedrigen PSA-Wert, ein Karzinom zu diagnostizieren, um es auch kurativ behandeln zu können, ohne allerdings den kritischen Schwellenwert (Cut-off-Wert) so niedrig zu legen, dass daraus eine unverhältnismäßig hohe Anzahl unnötiger Biopsien entsteht. Bis zu einem PSA-Wert von 9 ng/ml bleibt die Chance einer kurativen Therapie gleich und verschlechtert sich dann mit steigendem PSA-Wert. (Börgermann et al. 2006). Um diesem, für einen organ- und nicht tumorspezifischen, Marker, typischen Dilemma zu entgehen, wurden verschiedene Ansätze vorgeschlagen, um die Spezifizität des PSA-Tests zu verbessern. Hierbei wird test- bzw. patientenspezifisch versucht, die Aussagekraft zu verbessern. Patientenspezifische Ansätze sind die Relation zwischen dem PSA-Wert und morphometrischen bzw. volumetrischen Daten der Prostata, wie die PSA-Dichte und die altersabhängigen PSA-Werte. Testspezifisch ist es dagegen möglich, durch eine aufmerksame Beobachtung der PSA-Dynamik in der Zeit (PSA-Anstiegsgeschwindigkeit, PSA-Verdoppelungszeit) oder aber durch Anwendung anderer molekularer PSA-Formen [freies (f-PSA) und komplexiertes (c-PSA) PSA] den gemessenen PSA-Wert besser zu interpretieren. PSA-Dichte

Der Quotient aus dem Gesamt-PSA-Wert und dem Prostatavolumen wird als PSA-Dichte bezeichnet. Die Erkenntnis, dass malignes Prostatagewebe, verglichen mit

⊡ Tab. 21.20. Bedeutung des PSA-Screeningschwellenwertes. (Nach Labrie et al. 1985) PSA-Schwellenwert für positiven Befund [ng/ml]

Männer BRD 50–70 Jahre 9,46 Mio. falsch positive Befunde

>3

1,42 Mio. (15%)

>4

0,85 Mio. (9%)

>5

0,57 Mio. (6%)

>10

Zu spät

0,19 Mio. (2%)

identischem Volumen gutartigen Gewebes, bis zu 10-mal höhere PSA-Mengen in das Serum abgibt, sollte eine Unterscheidung zwischen Karzinom und Prostatahyperplasie anhand eines zum Prostatavolumen korrigierten PSA-Wertes möglich machen (Benson et al. 1992). In den vergangenen Jahren wurde die Wertigkeit der PSA-Dichte in zahlreichen Studien untersucht, wobei sich stark unterschiedliche Ergebnisse zeigten. Zum Teil können diese Unterschiede auf die Untersuchungs- und der Geräteabhängigkeit der Volumenbestimmung der Prostata zurückgeführt werden. Insgesamt ist in der täglichen Praxis die Bedeutung und die Wertigkeit der PSA-Dichte aufgrund der möglichen Fehlerquellen und der fraglichen Reproduzibilität gering (Remzi et al. 2003). Altersabhängige PSA-Referenzwerte

Mit zunehmendem Alter nimmt die Masse des BPH-Gewebes zu und führt zu einer entsprechenden Erhöhung des PSA-Serumspiegels (⊡ Tab. 21.21; Oesterling et al. 1995). Durch die Anwendung altersspezifischer PSA-Werte kann die Sensivität bei der Karzinomdiagnostik insbesondere bei jüngeren Patienten erhöht werden. Allerdings nimmt auch die Zahl der negativen Biopsien zu. Aufgrund der altersspezifisch dynamisch angepassten Referenzbereiche ist die Chance, ein organbegrenztes Prostatakarzinom zu finden, höher (⊡ Tab. 21.22; Partin et al. 1990). Bei älteren Patienten trägt eine erhöhte Spezifität zur Vermeidung unnötiger Biopsien bei, jedoch führt dies

421 21.4 · Diagnostik

⊡ Tab. 21.21. Altersgrenzen des PSA-Spiegels. (Nach Oesterling et al. 1995) Alter [Jahre]

PSA-Obergrenze [ng/ml]

40–49

2,5

50–59

3,5

60–69

4,5

70–79

6,5

⊡ Tab. 21.22. Präoperativer PSA-Wert und Tumorausdehnung. (Nach Partin et al. 1990) PSA [ng/ml]

Pathologisches Stadium Organbegrenzt [%]

Extraprostatisch [%]

0–2,8

82,4

17,6

2,9–10

50,9

49,1

10,1–20

20,7

79,3

20,1–30

31,2

68,8

womöglich auch dazu, dass eine bestimmte Anzahl von Karzinomen in dieser Patientengruppe nicht entdeckt wird. So werden z. B. bei einem PSA-Grenzwert von 6,5 ng/ml in der Altersgruppe der 70- bis 75-Jährigen bis zu 70% der Karzinome übersehen (Catalona et al. 1995; Luboldt et al. 2002). Die in der Literatur angegebenen, teilweise stark voneinander differierenden Referenzbereiche resultieren z. T. aus der Vielfalt der verwendeten PSA-Assays und der Dyshomogenität der untersuchten Kollektive (Semjonow et al. 2002). Molekulare PSA-Formen: freies PSA (f-PSA) und komplexiertes PSA (c-PSA)

Der überwiegende Teil (80%) des Gesamt-PSA (t-PSA) im Serum besteht aus komplexiertem PSA (c-PSA), eine kleinere Fraktion (20%) bildet das freie PSA (f-PSA). Eine testspezifische Möglichkeit, die Aussagekraft des PSA zur Differenzierung zwischen Prostatakarzinom und BPH zu erhöhen, besteht in der Analyse und Korrelation der prozentualen Anteile verschiedener molekularer PSA-Formen (Stenman et al. 1991), da Prostatakarzinompatienten tendenziell einen geringeren Anteil an fPSA am Gesamt-PSA im Serum als Patienten mit einer benignen Prostatahyperplasie aufweisen. Ursächlich für diese Veränderung zwischen den verschiedenen Anteilen molekularer PSA-Formen im Serum beim Karzinom und benigner Prostatahyperplasie können verschiedene Auslöser sein. Zum Beispiel könnte eine gesteigerte Synthese des Akute-Phase-Proteins α1-Antichymotrypsin in den

Tumorzellen für die vermehrte Komplexbildung des PSA verantwortlich sein (Björk et al. 1994). In mehreren Studien konnte nachgewiesen werden, dass mit Hilfe des Quotienten aus f-PSA und t-PSA (fPSA%) eine Verbesserung der PSA-Spezifität möglich ist. Eine prospektive multizentrische Studie ergab, dass bei Patienten mit einem PSA-Wert im Graubereich (4–10 ng/ ml) 20% der Biopsien eingespart werden können, wenn das f-PSA nicht >25% des tPSA ausmacht (Catalona et al. 1997). In diesen Studien konnten 95% der Prostatakarzinome erfasst werden. Über den Einfluss des Alters auf den f-PSA/t-PSA-Quotient ist keine endgültige Aussage möglich (Lein 2002). Durch die Abhängigkeit vom Prostatavolumen kommt es zu einer deutlichen Verschiebung der Sensivität und der Spezifität des f-PSA-Wertes. Bei einem Prostatavolumen >40 mm3 ist mit Hilfe des Quotienten keine Differenzierung zwischen den Patienten mit einem Prostatakarzinom und einer BPH möglich (Stephan et al. 1997). Ein Zusammenhang zwischen der Höhe des PSA% und der Tumoraggressivität scheint ebenfalls zu bestehen (Carter et al. 1997). Derzeit besteht die Hauptanwendung des freien PSA in der Indikationssicherung zur Biopsie bzw. Rebiopsie bei Patienten mit unauffälligem Tastbefund und einem Gesamt-PSA-Wert im Graubereich. Patienten mit akuter oder chronischer Prostatitis haben einen ähnlich geringeren bzw. niedrigeren f-PSA-Anteil am Gesamt-PSA als Patienten mit einem Prostatakarzinom (Jung et al. 1998), d. h. dass das f-PSA bei diesen Patienten falsch positive sein kann. Auch ist zu beachten, dass Manipulationen an der Prostata zu einer stärkeren Erhöhung der freien PSA-Fraktion im Vergleich zum Gesamt-PSA führen (Lein 2002; Strohmaier 2002). Eine Blutabnahme und Manipulation an der Prostata kann über diese artifizielle Erhöhung (falsch negativ) des freien PSA und damit des Quotienten (f-PSA/tPSA) zum Übersehen eines Prostatakarzinoms führen. Daher sollte vor erneuter PSA-Bestimmung (z. B. nach Biopsie) eine Wartezeit von mindestens 3 Wochen eingehalten werden. Das f-PSA hat eine niedrige Stabilität, was bei unsachgemäßer Handhabung der Probe zu präanalytischen Problemen führen kann (⊡ Tab. 21.19). Das komplexierte PSA (c-PSA) ist der proteinaseinhibitorgebundene Teil des Gesamt-PSA und entspricht der überwiegenden PSA-Fraktion im Serum. Aus analytischen Überlegungen heraus liegt es nahe – wenn man die Möglichkeit der Auswahl hat –, den Parameter zu messen, der in der größten Konzentration vorliegt. Darüber hinaus ist das c-PSA stabiler als das ungebundene f-PSA, sodass präanalytische Fehler eine geringere Rolle spielen. Diese Tatsache allein lässt die Bestimmung des c-PSA vielversprechend erscheinen, zudem auch mehrere Hinweise vorliegen, dass im niedrigen PSA-Konzentrationsbericht <4 ng/ml die Diagnostik des Prostatakarzinoms durch das

21

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

c-PSA verbessert werden kann. Da bekanntlich ca. 30% der Patienten mit einem Prostatakarzinom zum Zeitpunkt der Diagnose PSA-Werte im Referenzbereich aufweisen, ist dieser Aspekt von Vorteil (Fischer et al. 2005). Allerdings ist es noch verfrüht, ein abschließendes Urteil zur Validität der c-PSA-Bestimmung im niedrigen PSA-Konzentrationsbereich zu geben. Ebenso verfrüht ist ein Urteil darüber, ob die alleinige Bestimmung des c-PSA-Werts den Quotienten aus f-/t-PSA ersetzen kann. Bisher konnte aber gezeigt werden, dass der Quotient c/t-PSA alternativ für den Quotienten f-/t-PSA eingesetzt werden kann (Roddam et al. 2005; Stephan et al. 2005). PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (»Velocity«) und PSA-Verdopplungszeit

Diese Methode zur Verbesserung der PSA-Spezifität basiert auf die Analyse der Veränderungen der PSA-Werte über einen definierten Zeitraum. Die Ermittlung der PSAAnstiegsgeschwindigkeit stützt sich idealerweise auf die Messung von 3 PSA-Serumspiegeln innerhalb einer 2-Jahres-Periode. Ein Anstieg von 0,75 ng/ml/Jahr (Tandem-RPSA-Test – Hybritech), unabhängig vom Ausgangswert, ist ein Hinweis auf ein mögliches Prostatakarzinom. In Studien konnte gezeigt werden, dass die Bestimmung der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit zur Verbesserung der Früherkennung des Prostatakarzinoms führt (Eggener et al. 2005; Nadler et al. 2005; Perrin 2006). Die Bedeutung der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit bei einem PSA >4 ng/ml wird allerdings von Schröder et al. (2006) kontrovers diskutiert. So fand er in seinem Patientenkollektiv bei >4 ng/ml keinen Informationsgewinn durch die Bestimmung der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit. In einer großen Beobachtungstudie konnte Carter al. (2005) zeigen, dass Männer mit einer PSA-Anstieggeschwindigkeit von 0,06–0,16 ng/ml/Jahr extrem selten ein Prostatakarzinom entwickeln, da diese Anstiegsgeschwindigkeit altersentsprechend ist. Theoretisch kann allerdings die Möglichkeit nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden, dass ein wenig aggressives Prostatakarzinom übersehen wird. Ein höheres Risiko hinsichtlich eines Prostatakarzinoms haben Männer, die eine PSAAntiegsgeschwindigkeit von >0,75 ng/ml/Jahr aufweisen. Idealerweise sollte ein individueller PSA-Verlauf für jeden Patienten erstellt und die Intervalle zwischen den Messungen in Abhängigkeit des Ausgangswertes individuell festgelegt werden. Bei Männern zwischen 40 und 49 Jahren sollte bei einer PSA-Anstiegsgeschwindigkeit >0,7 ng/ml/Jahr eine weiterführende Diagnostik überlegt werden, da bei dieser PSA-Anstiegsgeschwindigkeit in dieser Altersgruppe das Prostatakarzinomrisiko bis zu 15-fach erhöht ist. Neben der diagnostischen Bedeutung ist die PSAAnstiegsgeschwindigkeit auch von prognostischem Wert. D’Amico et al. (2005) konnten an 1095 Patienten nachwei-

25 Tod durch Prostatakarzinom 20

PSA (ng/ml)

422

Prostatakarzinom Überleben oder Tod durch andere Ursachen

15

10 Kein Karzinom 5

0 20

15

10 Zeit vor Diagnose

5

0

⊡ Abb. 21.6. PSA-Verlauf in Jahren vor der Diagnosestellung. (Nach Carter et al. 2005)

sen, dass ein schneller Anstieg des PSA-Wertes mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Bei einem PSA-Anstieg >2 ng/ml/Jahr im Jahr vor der Diagnose steigt deutlich das Risiko, an den Folgen des Tumorleidens zu sterben (⊡ Abb. 21.6). Eine günstigere Prognose haben hingegen Männer, die vor radikaler Prostatovesikulektomie eine PSA-Anstiegsgeschwindigkeit <2,0 ng/ml/Jahr aufwiesen. Die prognostische Bedeutung lässt sich auch anhand der Korrelation zum Gleason-Score (D’Amico et al. 2006) nachweisen. Ein ungünstigere Gleason-Wert (GleasonScore von 8–10) fand sich bei Patienten mit einer PSAVelocity von >1,8 ng/ml/Jahr doppelt so häufig wie bei solchen mit einer PSA-Anstiegsgeschwindigkeit <1,8 ng/ ml/Jahr. Auch zur Beurteilung der Prognose beim hormonrefaktären Prostatakarzinom (HRMPC) kann die Bestimmung der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit herangezogen werden. Rozhansky et al. (2006) konnte an 213 Männer mit einem HRMPC zeigen, dass diese bei einer PSA-Antiegsgeschwindigkeit >0,01 ng/nl/Monat eine signifikant niedrigere Lebenserwartung aufwiesen. So lag therapieunabhängig die 2-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit einer PSA-Anstiegsgeschwindigkeit >0,01 ng/ml bei nur 16% und bei Patienten ≤0,01 ng/ml bei 44%. Hinweis

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I

Die Bestimmung der individuellen PSA-Anstiegsgeschwindigkeit ist derzeit möglicherweise die beste Methode für die Früherkennung des Prostatakarzinoms. Darüber hinaus ermöglicht die Anstiegsgeschwindigkeit zumindest annähernd die Beurteilung des individuellen Risikoprofils.

Die PSA-Verdopplungszeit definiert den Zeitraum, in der sich ein PSA-Wert verdoppelt (Schmidt 1993). Zur

423 21.4 · Diagnostik

Ermittlung der PSA-Verdopplungszeit benötigt man im günstigsten Fall nur 2 PSA-Messungen. Die PSA-Verdopplungszeit, die im Wesentlichen nichts anderes als eine andere arrhythmetische Form der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit ist, ist ein entscheidender Verlaufsparameter. Nachteil bei dieser Methode ist, dass unmittelbare Entscheidungen anhand einer einzelnen Messung nicht getroffen werden können. Die PSA-Verdopplungszeit dient als Verlaufsparameter für Patienten, die sich in der regelmäßigen Kontrolle befinden oder aber einen nicht abklärungsbedürftigen Ausgangs-PSA-Wert haben. Insbesondere bei Männern mit PSA-Werten, die im Referenzbereich liegen, kann die zeitabhängige PSA-Veränderung hilfreich sein (Benechi 2006). Grundvoraussetzung für die korrekte Anwendung beider Methoden ist die Bestimmung aller PSA-Werte unter gleichen patienten- und laborspezifischen Voraussetzungen und Bedingungen. Die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit kann eine valide Hilfe im Rahmen der Früherkennung des Prostatakarzinoms sein. Es kann davon ausgegangen werden, dass Patienten mit einem Anstiegswert von 0,75 ng/ml/Jahr in bis zu 60% der Fälle ein Karzinom aufweisen. Möglicherweise muss die Anstiegsgeschwindigkeit bei jungen Patienten sowie bei Risikogruppen (familiäre Prädisposition) auf einen Wert von 0,5 ng/ml/Jahr korrigiert werden. Neben der diagnostischen Bedeutung im Rahmen der Primärdiagnostik kommt der PSA-Anstiegsgeschwindigkeit eine zunehmende Rolle als prognostischer Faktor zu. Hinweis

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I

Patienten mit einer raschen Anstiegsgeschwindigkeit von 1,8–2,0 ng/ml/Jahr vor der Diagnose des Prostatakarzinoms weisen überproportional häufig eine ungünstigere Prognose auf als Patienten mit einem geringen bzw. langsameren Anstieg vor der Primärdiagnose bzw. der Therapie.

Der PSA-Streifentest beruht auf einer rein qualitativen Messmethode, die einer Testphasen-Immunochromatographie mit einem starren Grenzwert von 4 ng/ml entspricht. Der Vorteil dieser Methode zeichnet sich dadurch aus, dass bei diesem Test in wenigen Minuten das Ergebnis vorliegt, die Durchführung sehr einfach ist (kein Laborpersonal, Kapillarblut) und kein Equipment (keine Messgeräte, keine Spezialvorrichtung) notwendig ist. Es reicht der Teststreifen allein. Der Teststreifen erfüllt zum jetzigen Zeitpunkt aber nicht einmal die Minimalanforderungen an eine Untersuchungsmethode (Lein 2002; Loertzer et al. 2005). Es werden im Bereich der Grenzwerte des Teststreifens (PSA: zwischen 4 und 5 ng/ml) 25% der möglichen Prostatakarzinome nicht entdeckt (⊡ Tab. 21.23). Bei Patienten, deren PSA-Wert unter dem festgesetzten Grenzwert von 4 ng/ml oder im sog. Graubereich (zwischen 4 und 10 ng/ml) liegt, reicht die rein qualitative (positiv versus negativ) Bestimmung des PSA-Wertes nicht aus. So gehen wichtige Informationen, wie z. B. PSA-Anstiegsgeschwindigkeit oder grenzwertige Serumkonzentrationen, verloren. ⊡ Tab. 21.23 verdeutlicht dies. Für quantitative laborsmedizinische Untersuchungen ist zur Qualitätssicherung seit 2002 eine interne und externe Qualitätssicherung vorgeschrieben (Richtlinie der Bundesärztekammer vom 1.1.2002). So gibt es für die quantitative Bestimmung des PSA-Wertes (Gesamt-PSA) einen verfahrensabhängigen Sollwert, eine maximal zulässige Unpräzision (9%), eine maximal zulässige Unrichtigkeit (13%) und eine maximal zulässige Abweichung des Einzelwertes (31%). Die Qualitätssicherung ist jedoch für die qualitative PSA-Bestimmung (PSA-Streifentest) nicht vorgeschrieben, d. h. es gibt keine Erfordernis der Qualitätsüberprüfung der angebotenen PSA-Teststreifen.

⊡ Tab. 21.23. PSA-Teststreifen; Validität in Abhängigkeit vom PSA-Bereich. (Nach Loertzer et al. 2005) PSA [ng/ml]

Qualitative Analyseverfahren (PSA-Schnelltest)

Ziel eines Früherkennungsprogramms ist es, möglichst viele Erkrankungen in einem Stadium zu erkennen, in dem eine kurative Behandlung noch möglich ist. Da die Bereitschaft der Männer in Deutschland sehr gering ist (14%), an einer Prostatakarzinomfrüherkennung teilzunehmen (Becker 2002), könnte u. a. die Verfügbarkeit eines einfachen, nicht invasiven, schnell und ubiquitär durchführbaren Tests zu einer höheren Akzeptanz der Früherkennung beitragen. Unter diesem Gesichtspunkt wäre eine PSA-Schnelltestmethode wünschenswert. Allerdings muss sie bestimmten qualitativen Anforderungen genügen, um eine korrekte Früherkennung des Prostatakarzinoms zu ermöglichen.

Beurteilung [%] Falsch positiv

0 bis <2

15

2 bis <3

29

3 bis <4

67 Falsch negativ

4 bis <5

25

5 bis <6

6

6 bis <8

12

8 bis <10

6

≥10

2

21

424

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Im einzelnen sprechen gegen die Anwendung dieser Testmethode derzeit folgende Gründe (Lein 2002; Loertzer et al. 2005): ▬ keine analytische Zuverlässigkeit (insbesondere im PSA-Graubereich), ▬ positive Testergebnisse müssen quantitativ verifiziert werden, ▬ falsch negative Testergebnisse führen zu Diagnoseverzögerung oder zur falschen Sicherheit, ▬ die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit kann nicht beurteilt werden, ▬ eine genauere Einschätzung der PSA-Konzentration ist nicht möglich, ▬ Interpretationsfehler, ▬ keine Beratung, ▬ keine Qualitätskontrolle. Hinweis

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I

Aus diesen Gründen und insbesondere wegen der nicht tolerablen analytischen Unzuverlässigkeit im entscheidenden Bereich zwischen 3 und 5 ng/ml muss zum jetzigen Zeitpunkt von der Verwendung solcher Testverfahren abgeraten werden.

Bedeutung des PSA in der Früherkennung > Definitionen ▬ Screening: Untersuchung und Klassifikation asymptomatischer Personen (Gesundenuntersuchung) nach der Wahrscheinlichkeit, die Erkrankung zu haben.

▬ Populationsscreening: Organisierte Untersuchung einer großen Gruppe (z. B. das seit 1971 gesetzliche Krebsfrüherkennungsprogramm in Deutschland).

▬ Krebsfrüherkennung (»case-finding«): Suche nach der Erkrankung bei der betreffenden Person, durchaus mit Screeningtests (eine Prostatakarzinomfrüherkennungsuntersuchung geht vom Untersuchten selbst aus).

Um eine Methode zum Screening einsetzen zu können, ist eine hohe Spezifität und Sensivität des Testsystems von entscheidender Bedeutung. Da es sich beim PSA um einen prostatagewebespezifischen und nicht um einen prostatakarzinomspezifischen Marker handelt, kommt der Definition des Normalwertes eine entscheidende Bedeutung zu, da auch gesunde Männer PSA im Blut haben. Das PSA erfüllt zumindest teilweise die Wunschvorstellung an einen idealen Tumormarker. Eine PSAbasierte Früherkennung scheint auf alle Fälle besser als vor der PSA-Ära möglich zu sein, da nun mit dem PSA ein qualitativ hochwertiges Früherkennungsinstrument endlich verfügbar ist.

Die Bestimmung des PSA ist nicht nur für den Einzelnen, sondern auch für die Gesellschaft von Bedeutung. Durch Früherkennung erwartet man eine Reduktion der prostatakarzinomspezifischen Mortalität. Initial kommt es jedoch zwangsläufig durch den überproportionalen Anstieg der neu detektierten Fälle zu einer initialen Zunahme der diagnostizierten Prostatakarzinome. Darüber hinaus fällt ein nicht zu unterschätzendes Ausmaß an nachgeschalteter Ausschluss- und Umfelddiagnostik an. All diese Kosten müssen geschultert werden und letztlich mit dem tatsächlich erreichten Ziel – die Reduzierung der prostatakarzinomspezifischen Mortalität – in Relation gesetzt werden. Obwohl derzeit noch nicht definitiv klar ist, ob durch die breite Anwendung des PSA in der Früherkennung eine Senkung der prostataspezifischen Mortalität für die untersuchte Population tatsächlich möglich ist, ist sicherlich das Vorenthalten der Information über diese diagnostische Möglichkeit heute weder denkbar noch ethisch bzw. juristisch vertretbar. Der behandelnde Arzt befindet sich heute aber – da eine PSA-Bestimmung zur Früherkennung keine rückerstattungsfähige Leistung der gesetzlichen Krankenkassen (GKV) ist – in einem Spannungsfeld zwischen seiner Fürsorgepflicht und der Tatsache, dass medizinisch sinnvolle Untersuchungen nach dem derzeitigen GKV-Katalog nicht vergütet werden. Der Spagat zwischen Arzthaftung und Leistungsgrenze ergibt sich insbesondere aus der Tatsache, dass die zu GKV-Leistungen nach dem Sozialrecht definiert sind und das ärztliche Selbstverständnis sich nach ethischen Grundlagen und nach medizinischem Mindeststandard definieren. Grundsätzlich hat das medizinisch Erforderliche Vorrang vor wirtschaftlichen Grenzen (Abs. 1 SGB V). Allerdings umfasst die Versorgungspflicht des Vertragsarztes keine Leistungen außerhalb des Leistungskataloges (§ 3, Abs. 1 BMV-Ärzte). Prinzipiell muss aber berücksichtigt werden, dass das Arzthaftungsrecht schärfere Anforderungen als das Sozialrecht stellt. Im Falle einer juristischen Auseinandersetzung wird daher der Arzt grundsätzlich verantwortlich gemacht für das, was er getan oder unterlassen hat, ungeachtet etwaiger sozialrechtlicher Aspekte. Es besteht demnach absolute Aufklärungspflicht über die Möglichkeit einer PSA-gesteuerten Früherkennung des Prostatakarzinoms, gerade weil der Leistungskatalog der GKV den medizinischen Standard unterschreitet. Im Übrigen kommt es im Falle einer Auseinandersetzung zu einer Umkehr der Beweislast, wenn sich der Patient nicht oder ungenügend aufgeklärt fühlt, da die Beweislast nicht wie bei Arzthaftpflichtfragen (Behandlungsfehler) beim Patienten liegt, sondern beim aufklärenden Arzt. Zum jetzigen Zeitpunkt kann ein optimales Intervall der PSA-Untersuchungen für die Früherkennung nicht allein zeitlich festgelegt werden, sondern hängt entscheidend

425 21.4 · Diagnostik

vom Ausgangs-PSA-Wert ab. Bei einem Ausgangs-PSA von <1 ng/ml liegt z. B. das Risiko nur bei 0,01%, dass nach 4 Jahren der PSA-Wert >3 ng/ml ist. Das Risiko steigt auf knapp 1% bei einem Ausgangs-PSA-Wert von <2 ng/ml. In Anbetracht der Datenlage kann daher das jährliche Sreeningintervall für Männer mit derart niedrigen PSA-Konzentrationen verlängert werden (Börgermann et al. 2006).

Bildgebung Transrektale Ultraschalluntersuchung (TRUS) Voraussetzung für die transrektale Ultraschalluntersuchung (TRUS) sind Sonographiegeräte mit hohem Auflösungsvermögen unter Verwendung von biplanaren Sonden mit hohen Frequenzen (5–7 MHz). Die TRUS ist ein valides diagnostisches Instrument zur Bestimmung der Volumetrie der Prostata, Hilfestellung zur Sicherung der Diagnose oder zur Verlaufsüberwachung. Die normale Prostata zeichnet sich durch ein homogenes Binnenecho aus. Multiple Verkalkungen sind Anzeichen von abgelaufenen Entzündungen. Echoarme Zonen werden als mögliches Zeichen einer Malignität gewertet, da man in diesen in ca. 20–30% der Fälle maligne Zellen nachweisen kann. Diese echoarmen Zonen sind aber keinesfalls beweisend. Trotz hochauflösender Ultraschallsonden ist die TRUS der digitalen-rektalen Untersuchung nicht überlegen. In der Untersuchung von Andriole et al. (1988) war bei 10 von 75 Patienten (13%) bei tastbarer Induration die TRUS falsch positiv. Dies entsprach einem positiven Prädiktionswert von 37%. Lee et al. (1989) halten dagegen die TRUS für geeignet zum Nachweis eines nicht tastbaren Prostatakarzinoms und zur ultraschallgesteuerten Biopsie. Durch den Einsatz moderner hochauflösender Ultraschallköpfe postulieren verschiedene Autoren eine sonographische Detektion des Prostatakarzinoms im Transrektralschall für gegeben (Loch et al. 2000). In den letzten Jahren konnte aber durch eine Vielzahl von Studien belegt werden, dass das Erscheinungsmuster des Prostatakarzinoms in der Mehrzahl zwar hypoechogen, aber ebenso auch iso- oder hyperechogen sein kann. Die Häufigkeit des nicht hypoechogenen Prostatakarzinoms wird derzeit in der Literatur mit 35% angegeben (Loch et al. 2000). Das Dilemma besteht darin, dass die Detektion und Darstellung der hypoechogenen Läsion in der Prostata bei der sonographischen Untersuchung entscheidend von der Fähigkeit des Untersuchers und von der Qualität des Ultraschallgerätes abhängig ist (Flechner et al. 1999). Der häufigste Befund des Prostatakarzinoms bei der transrektalen Sonographie ist ein echoarmes, oft unregelmäßig begrenztes Areal, das zumeist im Bereich einer hypoechogenen Zone lokalisiert wird. Als weitere Malignitätskriterien im Transrektalschall sind das Überragen des auffälligen Areals über die als

heller Saum gut nachweisbare Prostatakapsel anzusehen sowie die Penetration eines suspekten Bereiches in den echoreicheren Rektumwall hinein. Finden sich zusätzlich hypoechogene Strukturen an der Übergangszone, die vom umgebenden Gewebe deutlich abgrenzbar sind, so kann auch hier ein Prostatakarzinom vorliegen, obwohl die Übergangszone ohnehin schon eine strukturgemischte Echodichte aufweist (Loch 2004). Ein sehr einfaches und weiteres Kriterium ist die Lappenasymmetrie. Die unterschiedliche Größenzunahme der Prostata deutet auf ein Prostatakarzinom hin, ist aber nicht beweisend für eine Malignität. Die Lappenasymmetrie lässt sich am besten in der Mittellinie und in der Transversalabschnittführung erkennen. Die Sensivität der transrektalen Sonographie zur Erfassung des kapselüberschreitenden Wachstums wird mit 30–90% angegeben (Tarcan et al. 1997). Die Spezifität wird mit 50–94% angezeigt (Ekici et al. 1999; Hammerer 2004). Die diagnostische Sicherheit und die Qualität der transrektalen Ultraschalluntersuchung hängen stark von der individuellen Erfahrung des Untersuchers ab (Littrup 2001). Durch transrektale Sonographie ist im Gegensatz zur DRU die Beurteilung einer Samenblaseninfiltration durch das Prostatakarzinom möglich. Hierbei zeigen sich ein aufgehobener Samenblasenwinkel sowie ein homogenes Echomuster, das sich von der Prostata direkt in die Samenblase fortsetzt. Die diagnostische Sicherheit bezüglich einer Samenblaseninfiltration erreicht in der Literatur bis 95% (Ekici et al. 1999; Hammerer et al. 2004). Die farbkodierte Power-Duplexsonographie ist eine neue Ultraschalltechnologie zur Detektion des Prostatakarzinoms. Durch die Anwendung eines Ultraschallkontrastmittels (Echosignalverstärker) bei der farbkodierten Duplexsonographie kann die Früherkennung des Prostatakarzinoms verbessert werden (Halpern et al. 2005; Clements 2002). So konnten Pepe et al. (2003) zeigen, dass die Sensivität der farbkodierten Dopplersonographie mit Echosignalverstellbarkeit bei 92,3% lag, wobei nur die alleinige digital-rektale Untersuchung oder der transrektale Ultraschall eine Detektion von 66% jeweils erbrachten und die Kombination beider Varianten 80%. Eine weitere Möglichkeit zur Erhöhung der diagnostischen Treffsicherheit des transrektalen Ultraschalls ist die Auswertung des Ultraschallbildes mit Hilfe eines Computers (C-TRUS). Die C-TRUS-Auswertung basiert auf subvisuellen graustufendifferenzierten Bildinformationen. Die vom Computer markierten suspekten Areale werden bioptiert. Die C-TRUS-Analyse liefert Daten, die mit dem menschlichen Auge nicht erkennbar sind, und kann Graustufenformationen ausnutzen, die mit dem nicht sichtbaren Anteil kombiniert werden können (Loch 2004). Um die Wertigkeit der C-TRUS im klinischen Alltag zu definieren, bedarf es jedoch noch weiterer klinischer Studien.

21

426

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Prostatabiopsie Eine Biopsie der Prostata muss bei jedem Verdacht auf ein Prostatakarzinom durchgeführt werden und dient der Sicherung der Diagnose. Die sonographisch gesteuerte Biopsie ist die Domäne der transrektalen Sonographie der Prostata. Prinzipiell kann sonographisch gesteuert transrektal und perineal bioptiert werden, wobei der Trend heute eindeutig zugunsten der transrektalen Biopsie geht. Zur präoperativen Vorbereitung einer sonographisch gesteuerten Mehrfachbiopsie sollten eine Darmvorbereitung (z. B. Practo Clyss) sowie eine Antibiotikaprophylaxe mit einem oral verabreichten Gyrasehemmer erfolgen. Durch die intrarektale Applikation eines Lokalanästhetikums enthaltenden Gels vor der Biopsie kann diese für den Patienten nahezu schmerzfrei gestaltet werden. Durch die Verwendung der heute üblichen dünnen Biopsienadeln (18 Gg) und von Sprungfederbiopsiegeräten sowie durch die präoperative Vorbereitung sind infektiöse und hämorragische Komplikationen sehr selten geworden (<2%; Djavan et al. 2005). Die begleitende, jedoch geringfügige Hämaturie in 60% der Fälle und die bekannte Hämatoospermie in 10% der Fälle sind häufige Nebenwirkungen und sollten bei der Aufklärung unbedingt angesprochen werden (Djavan et al. 2001). Prinzipiell unterscheidet man zwischen einer gezielten Biopsie und einer systematischen Biopsie. Bei der systematischen Biopsie wird die Prostata in mehreren Bereichen nach einem bestimmten Muster bioptiert. Die heute noch durchgeführte 6-fach-Prostatastanzbiopsie nach Hodge et al. (1989) wird zunehmend als Standardtechnik von den 10-, 12- oder 14-fach-Biopsien bei minimaler Veränderung der Morbidität abgelöst. Die Aussagekraft der Biopsie wird somit entscheidend verbessert (Djavan et al. 2005; Gore et al. 2001). Sonographisch suspekte Bereiche, die außerhalb eines verwendeten Biopsieschemas liegen, sollten gesondert bioptiert werden. Kawakami et al. (2006) hatte durch Anwendung der 10-fach-Biopsie eine Detektionsrate eines pT1c-Tumors von 82% und eines pTa2-Tumors von 91%. Weiterhin konnte durch die Anwendung eines dreidimensionalen Biopsieverfahrens (transrektal und transperineal) bei gleicher Biopsieanzahl die Detektionsrate auf 88% bei pT1c-Tumoren und 100% bei pT2c-Tumoren erhöht werden. Durch die Anwendung der C-TRUS mit der Auswertung verschiedener Graustufen konnte Loch (2004) ebenfalls eine vergleichbare Treffsicherheit beim Prostatakarzinom erreichen. Keetch et al. (1994) fanden bei 19% nach primär negativen 6-fach-Biopsien bei der Zweitbiopsie Karzinomgewebe. Bei der 3. Biopsie waren es immerhin 8% und bei der 4. Biopsie noch 4%. Insgesamt sind Serienbiopsien nicht sinnvoll, denn 96% der Karzinome werden bei den ersten beiden Biopsien entdeckt. Ein ähnliches

Ergebnis konnten Roehrborn et al. (1996) erzielen, indem sie bei 23% nach primär negativer Biopsie in der Zweitbiopsie ein Karzinom finden konnten. Dies zeigt, dass eine relevante Anzahl von Karzinomen mit der 1. Biopsie nicht diagnostiziert wird. Die Durchführung einer 2. Prostatastanzbiopsie bei gesicherter Indikation und negativer Erstbiopsie ist gegenwärtig nicht nur sinnvoll, sondern als Standard anzusehen. Es gibt jedoch keine gezielten Untersuchungen, mit welchem Standard (z. B. die Anzahl der Proben) die 2. Biopsie durchgeführt werden sollte. Es ist natürlich möglich, dass sich die zunächst nicht entdeckten Karzinome in der Transitionalzone befinden könnten. Untersuchungen zu dieser Fragestellung fanden Tumoren in den Transitionalzonen in 14–61% (Bazinet et al. 1996; Onder et al. 1998). Das ausschließliche Vorhandensein von Tumoren in der Transitionalzone wurde jedoch mit nur 1,9–9,8% beschrieben (Kojima et al. 2000; Fleshner et al. 2002). Durch die zusätzliche Entnahme von 3–4 Biopsien aus den lateralen Arealen der Prostata zu der 6-fach-Biopsie kann die Sensivität der Technik deutlich verbessert werden (Norberg et al.1997).

Urethroystoskopie Eine Durchführung der Urethrozystoskopie vor einer radikalen Prostatovesikulektomie kann in mehrfacher Hinsicht nützlich sein: ▬ assoziierte vesikale pathologische Befunde auszuschließen (z. B. Urothelkarzinom), ▬ die Operabilität zu überprüfen (mögliche Infiltration der Harnblase). Die simultane rektale Palpation ermöglicht die Erhöhung des Voraussagewertes eines organbegrenzten Tumors. So kann eingeschätzt werden, ob der Blasenhals infiltriert und das Verumontanum fixiert ist (Bressel 1998). Zur Diagnose bzw. Früherkennung des Prostatakarzinoms dient die Urethrozystoskopie nicht.

21.4.3 Ausbreitungsdiagnostik

Bildgebende Untersuchungsverfahren Die bildgebenden Untersuchungsverfahren entwickeln sich in einem rasanten Tempo weiter, wie man an der Entwicklung einerseits der Ultraschallgeräte und andererseits der Farbkernspintomographie erkennt. Realität ist aber auch, dass die bildgebenden Verfahren zum jetzigen Zeitpunkt im Screening, in der Diagnostik und Verlaufskontrolle des Prostatakarzinoms leider immer noch wenig sensitiv und zu unspezifisch sind; dies gilt hauptsächlich im Hinblick auf die Stadieneinteilung (Hammerer et al. 2004).

427 21.4 · Diagnostik

⊡ Tab. 21.24. Sensitivität und Spezifität der MRT bei der Stadieneinteilung des operablen Prostatakarzinoms (n=194). (Nach Rifkin et al. 1990) MRT-Stadium

Histopathologisches Stadium pT2

pT3

T2

47 (!)

26

T3

35

86 (!)

Gesamt

82

112

Gesamt 73 121 194

⊡ Tab. 21.25. Ergebnisse der MRT bei 174 Patienten mit pelviner Lymphadenektomie. (Nach Rifkin et al. 1990) MRT-Stadium

Histopathologisches Stadium der Lymphknoten

Lymphknoten

Positiv

Negativ

Gesamt

Positiv

5

6

11

Negativ

15

148

163

Gesamt

20

154

174

Die diagnostische Zuverlässigkeit des Computertomogramms, bezogen auf das T-Stadium, erreicht lediglich 56% (Bertan et al. 1987). Die Kernspintomographie (MRT) liefert vergleichbare Ergebnisse (⊡ Tab. 21.24 und 21.25; Rifkin et al. 1990). Durch den Einsatz endorektaler Sonden wird die Sensitivität und Spezifität der Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsmethoden nicht entscheidend verbessert (Cornud et al. 2006). Zur Suche von Mikrometastasen oder sehr kleinen Lymphknotenmetastasen eignet sich das CT nicht. Aufgrund der extrem niedrigen Rate falsch positiver Diagnosen errechnet sich aber eine Spezifität von nahezu 100% (Altwein et al. 1994). Der sinnvolle Einsatz der CT- oder MRT-Untersuchung ist nur dann gegeben, wenn prognostische Faktoren wie ein erhöhtes PSA oder Tumorvolumen bzw. histopatologische Kriterien (Anzahl der positiven Stanzen, Gleason-Score) Lymphknotenmetastasen erwarten lassen. Zur Detektion von ossären Metastasen eignet sich die Knochenszintigraphie (Smith et al. 1987). Voraussetzung ist allerdings das Vorliegen osteoblastischer Läsionen. Ihre Spezifität bei soliden Herden (»hot spots«) und ihre Sensivität bei osteolytischen Metastasen sind ein dauerhaftes Problem. Zur weiteren Abklärung der »hot spots« kann eine konventionelle röntgenologische Aufnahme des Knochens hilfreich sein. Bei unklarem Befund hilft eine Computertomographie bzw. eine Kernspintomographie weiter. Liegt der PSA-Wert unter 10 ng/ml, ist eine Knochenszintigraphie unentbehrlich (Hankaas et al. 1997).

In den letzten Jahren ist ein weiteres bildgebendes Verfahren zur Diagnostik des Prostatakarzinoms bzw. deren Ausbreitung, die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), zum Einsatz gekommen. Die Darstellung der Verteilung einer radioaktiv markierten Substanz im Organismus ist die Grundlage dieser Methode. So werden nicht nur die Struktur, sondern vor allem biochemische und physiologische Vorgänge abgebildet (funktionelle Bildgebung). Die Wertigkeit der PET bei einem langsam wachsenden Tumor wie dem Prostatakarzinom ist noch umstritten (Farsad et al. 2005; Trabulsi et al. 2006). PET gehört derzeit zu den teuersten bildgebenden Verfahren (PET: ca. 1000 Euro, PET/CT: bis zu 1700 Euro) in der modernen Medizin. Farasd et al. (2005) kommt aufgrund der hohen falsch negativen Ergebnisse zu der Empfehlung, die PET/CT nicht als Routineuntersuchung beim Prostatakarzinom anzuwenden. In Einzelfällen kann allerdings der gezielte Einsatz der PET-Untersuchung einen Informationsgewinn darstellen.

21.4.4 Targetspezifische Diagnostik

Die hundertprozentige Erkennung des Prostatakarzinoms sowie auch Markierung von möglichen Krebszellen ist die Zukunftsvision vieler Wissenschaftler. Ziel dieser Forschung ist es, einen Botenstoff zu finden, der sich an die Oberflächenmembran der Tumorzelle bindet und diese dadurch markiert (⊡ Abb. 21.7). Dies bietet die Möglich-

21

428

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

keit, Botenstoffe oder zytotoxische Substanzen zu binden, die die Krebszelle selektiv zerstören. Ayala et al. (2006) wiesen eine höhere Konzentration von Bysitin bei der perineuralen Invasion von Prostatakarzinomen an der Zellmembran der Prostata nach. Die Arbeitsgruppe konnte ebenfalls zeigen, dass dieser Stoff ein wichtiges therapeutisches Hilfsmittel zur Behandlung des Prostatakarzinoms mit neuronaler Invasion darstellt. STEAP ist ein Protein mit unklarer Funktion, welches besonders bei Patienten mit Prostatakarzinom gebildet wird. Ebenfalls kann dieses Protein bei anderen Tumorzellarten (Pankreas, Kolon, Brust und Hoden, Zervix, akute lymphatische Leukämie) nachgewiesen werden (Hubert et al. 1999; Yang et al. 2001; Porkka et al. 2002). Alves et al. (2006) konnten zeigen, dass STEAP ein Tumorantigen ist, welches die CD8+-T-Lymphozyten stimuliert. Die Ergebnisse lassen hoffen, dass mit Hilfe des STEAP die Antitumor-CD8+-T-Zellen markiert werden können, um durch Bindung von Medikamenten eine direkte Tumortherapie durchzuführen. Mistry et al. (2005) sieht in dem Proteinkomplex Stathmin ein Target zur Diagnose und Therapie des Prostatakarzinoms. Dieser gehört zu den tubulusdestabilisierenden Proteinen, welches die Dynamik der Polymerisation und der Depolymerisation reguliert. Somit kann Einfluss auf den G2-M-Pfadzyklus der Tumorzelle genommen und der Teilungszyklus gestört werden. Die Diagnostik und Therapie mit Targetproteinen ist ein visionärer Bereich mit großer Zukunft, sodass viele Firmen in diese zukunftsweisende Diagnostik investieren: die Firmen Progenics Pharmaceuticals und Cytogen Coorporation beispielsweise in den letzten 4 Jahren 4,7 Mio. US-Dollar. Im Rahmen eines Innovationforschungsprojekts wird derzeit an dem prostataspezifischen Membranenantigen (PSMA), welches auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen anzufinden ist,

Molecular Diversity

Target

1 Protein Profiling

Reporter Systems

Binding reagent

2 High Affinity Reagents

Signal

Platform

5 Reporter Systems

4 Infectious Disease Diagnostics 3 Genome Diagnostics ⊡ Abb. 21.7. Schematische Darstellung der Targetdiagnostik

intensiv geforscht. Auf diesen Antikörpern könnte ein Antigen, welches mit einem diagnostischen Molekül oder einem Medikament beladen ist, direkt an der Tumorzelle ansetzen, diese markieren oder selektiv zerstören. Trotz dieser tendenziell positiven Ergebnisse und ermutigenden Teilerfolge befinden sich die Diagnostik und Therapie mit Targetmolekülen derzeit noch in der präklinischen experimentellen Phase. Zusammenfassende Bewertung Die Wertigkeit des Screenings lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht sicher beurteilen. Zur Früherkennung des Prostatakarzinoms ist die Bestimmung des PSA-Wertes das derzeit beste Untersuchungsverfahren. Es ist daher sinnvoll, neben der rektalen Untersuchung die Bestimmung des PSA von Männern im Alter zwischen dem 40. und 75. Lebensjahr durchzuführen. Die ultraschallgesteuerte 10-fach-Prostatastanzbiopsie sollte immer bei positivem rektalem Befund erfolgen und dient zur Abklärung eines pathologischen PSAWertes. Bei negativem rektalem Tastbefund und bei einem PSA-Wert unter dem im Altersstadium angegebenen Normwert sowie bei negativer PSA-Velocity kann auf eine Biopsie der Prostata verzichtet werden. Die PSA-Velocity und auch Bestimmung von freiem PSA sowie des komplexen PSA und die Quotienten des freien PSA führten zur Erhöhung der Trennschärfe zwischen einer Prostatahyperplasie und eines Prostatakarzinoms. Für die Optimierung des Prostatakarzinomscreenings sollten für jeden Mann zwischen 35 und 65 Jahren eine individuelle PSA-Velocity erstellt und anhand des Verlaufes die weitere Diagnostik festgelegt werden. In der Praxis hat sich die Bestimmung der PSA-Dichte als nicht hilfreich erwiesen. Im Ausbreitungsdiagnostikum korreliert das PSA mit dem T-Stadium, ersetzt aber nicht die rektale Untersuchung, die TRUS sowie die histologische Aufarbeitung des Prostatektomieprätarates. CT und MRT haben bei der Primärdiagnostik nahezu keinen Stellenwert. Bei der Diagnostik von Lymphknotenmetastasen korrelieren der Gleason-Score, die Biopsie und PSA eng mit der Metastasenhäufigkeit, sodass bei günstigem Gleason-Score und niedrigem PSA eine radikale Lymphadenektomie des kleinen Beckens vor geplanter kurativer Therapie entfallen kann. CT und MRT können ansonsten die Lymphknotendissektion nicht ersetzen. In der Diagnostik von Fernmetastasen ist die Knochenszintigraphie das Standardverfahren, kann aber bei einem PSA <10 ng/ml entfallen, da bei diesen Werten eine Knochenmetastasierung extrem selten ist. Die Diagnostik mit Targetmolekülen befindet sich zum jetzigen Zeitpunkt noch in einem experimentellen Stadium und bedarf weiterer klinischer Studien zur Definition ihrer Wertigkeit.

429 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

21.5

Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

M. Wirth, O. Hakenberg, M. Fröhner Unter einem lokal begrenzten Prostatakarzinom ist ein Tumor zu verstehen, der potenziell einer kurativen Therapie zugänglich ist. Dies trifft auf die klinischen Stadien T1–3 N0 M0 zu. Für diese Patienten stehen als allgemein anerkannte Therapieoptionen die radikale Prostatektomie, die externe oder interstitielle Strahlentherapie sowie eine konservative Therapie (teilweise auch mit verzögert durchgeführter kurativer Therapie) zur Verfügung. Alle diese Therapien können mit einer hormonellen Behandlung kombiniert werden (Aus et al. 2005). Neben diesen Verfahren werden Therapien wie die HIFU- oder Kryotherapie angeboten, die jedoch bisher nicht ausreichend evaluiert sind und daher als experimentell anzusehen sind. Zur Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms liegen verschiedene Leitlinien vor, die einer ständigen Überarbeitung unterliegen. Die gegenwärtig aktuellste und umfangreichste Leitlinie ist wahrscheinlich diejenige der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) aus dem Jahr 2005 (Aus et al. 2005). Diese zuletzt im März 2005 aktualisierte Leitlinie kann im Internet unter www. uroweb.org eingesehen werden.

21.5.1

Therapieziele

Ziel der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms ist neben der Vermeidung tumorbedingter Todesfälle auch die Verhinderung progressionsbedingter Komplikationen. Diese Ziele müssen gegenüber den zu erwartenden Komplikationen abgewogen werden. Die Chance einer langfristigen Kontrolle und Heilung des Prostatakarzinoms ist bei frühzeitiger Erkennung des Tumors am größten. Damit kommt der Früherkennung eine entscheidende Bedeutung zu. Aufgrund der Häufigkeit der Erkrankung, dem Überwiegen älterer Patienten, dem zumeist langsamen natürlichen Verlauf und der therapieassoziierten Komplikationen ist jedoch ein generelles Prostatakarzinomscreening als Mittel zur frühen Diagnose bisher nicht allgemein akzeptiert.

21.5.2

Therapiekonzept

Zur Behandlung des frühen Prostatakarzinoms steht eine Vielzahl an Therapieoptionen zur Verfügung, wobei die radikale Prostatektomie als Standardtherapie gilt. Andere Therapien werden an deren Ergebnissen gemessen (Jani u. Hellmann 2003, Noldus u. Huland 2003).

Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie des frühen Prostatakarzinoms ist eine sorgfältige Patientenauswahl. Hierfür sind eine gute Abschätzung des lokalen Tumorstadiums, die Beurteilung der wahrscheinlichen Aggressivität des Tumors und die voraussichtliche weitere Lebenserwartung von zentraler Bedeutung. Auch die persönlichen Präferenzen des betroffenen Patienten haben aufgrund der verschiedenartigen Therapiemöglichkeiten heute ein besonderes Gewicht.

Diagnostik und Staging Die Einschätzung des lokalen Tumorstadiums basiert beim Prostatakarzinom auf der rektalen Tastuntersuchung, die ergänzt wird durch die Befunde der PSA-Bestimmung, der Prostatabiopsie (Zahl und Lokalisation der positiven Biopsien, Anteil der Tumorinvasion in den Biopsiezylindern, Gleason-Score) (Aus et al. 2005). Die transrektale Ultraschalluntersuchung hat große Bedeutung für die Platzierung der Biopsienadel. Zur Beurteilung des lokalen Tumorstadiums ist sie jedoch nur bedingt geeignet. Sie ist relativ untersucherabhängig und liefert nur wenige verwertbare Informationen über die rektale Tastuntersuchung hinaus (Aus et al. 2005). Verschiedene Algorithmen wurden zur Vorhersage des postoperativen Tumorstadiums basierend auf präoperativ verfügbaren Parametern vorgeschlagen. Partin et al. (1997, 2001) entwickelten Nomogramme basierend auf dem präoperativen PSA-Wert, dem klinischen Tumorstadium und dem Biopsie-Gleason-Score. Diese PartinTafeln erlangten breite Akzeptanz, obwohl darauf basierende Vorhersagen für individuelle Patienten weiterhin mit großen Unsicherheiten behaftet sind. Verschiedene Nomogramme sind auch im Internet verfügbar (beispielsweise auf der Website des Memorial Sloan Kettering Cancer Centers: www.mskcc.org), bei denen der Nutzer aus den (prä- und auch postoperativen) Daten des einzelnen Patienten verschiedene Endpunkte wie die Rezidivwahrscheinlichkeit berechnen kann. Die Beurteilung des lokalen Tumorstadiums mittels MRT wird in aktuellen Leitlinien als Option genannt (Aus et al. 2005). Die Spezifität dieser Untersuchung ist hoch, bei jedoch nur mäßiger Sensitivität (Hersh et al. 2004). Hier sind in Zukunft möglicherweise technische Verbesserungen zu erwarten (Hersh et al. 2004; Hricak 2006). Eine MRT-Untersuchung der Prostata sollte nur durchgeführt werden, wenn ein klinisch relevantes Risiko einer Organüberschreitung besteht und aus einem entsprechenden Befund therapeutische Konsequenzen abgeleitet werden sollen (beispielsweise Verzicht auf eine operative Behandlung). Wenn ein Patient nach entsprechender Information auch bei möglicherweise in der Bildgebung nachweisbarer Organüberschreitung nicht auf eine kurativ angelegte Therapie des Prostatakarzinoms

21

430

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

verzichten möchte, wird eine MRT-Untersuchung das weitere Vorgehen kaum beeinflussen und ist bei klinisch gegebener Operabilität verzichtbar. Bei der Beurteilung des Lymphknotenstatus wird empfohlen, Patienten mit einer geringen Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls (PSA-Wert <20 ng/ml, klinisches Stadium bis cT2, Gleason-Score ≥6) keiner weiteren Diagnostik zuzuführen. Eine korrekte Bestimmung des Lymphknotenstatus ist nur durch die pelvine Lymphadenektomie möglich (Aus et al. 2005). Als neue Methode kann das moderne hochauflösende MRT mit magnetischen Nanopartikeln Lymphknotenmetastasen möglicherweise mit größerer Sensitivität als das konventionelle MRT oder Nomogramme erkennen. Die injizierbaren Nanopartikel werden dabei von Makrophagen in den Lymphknoten aufgenommen (Malmström 2005). Auch hier sollte vor Durchführung der Untersuchung abgewogen werden, ob durch den MRTBefund das therapeutische Vorgehen beeinflusst werden wird. Anderenfalls sollte vor der Lymphadenektomie auf eine MRT-Bildgebung verzichtet werden (Aus et al. 2005; Malmström 2005). Die Standardmethode zum Nachweis einer Knochenmetastasierung ist die Skelettszintigraphie. Beim frühen Prostatakarzinom ist ein pathologischer Befund jedoch selten. Daher wird eine Skelettszintigraphie bei Patienten mit gut oder mäßig differenzierten Tumoren und einem PSA-Wert <20 ng/ml als überflüssig angesehen (Aus et al. 2005). Demgegenüber wird die Anfertigung einer Skelettszintigraphie unabhängig von der Höhe des PSAWertes bei Patienten mit gering differenziertem oder lokal fortgeschrittenem Tumor empfohlen (Aus et al. 2005). Bei der Abklärung verdächtiger szintigraphischer Befunde ist das MRT dem konventionellen Röntgen überlegen (Tombal et al. 2005). Die Positronenemissionstomographie (⊡ Abb. 21.8) sollte auf Spezialfragestellungen beschränkt bleiben, von einem Routineeinsatz ist derzeit abzuraten (Aus et al. 2005; Malmström 2005).

Natürlicher Verlauf der Erkrankung Das lokal begrenzte, gut oder mäßig differenzierte Prostatakarzinom nimmt unbehandelt in vielen Fällen einen protrahierten, relativ gutartigen Verlauf. In einer Untersuchung von Johansson et al. (2004) wurden 223 Patienten mit überwiegend gut oder mäßig differenziertem klinisch organbegrenztem Prostatakarzinom ohne kurative Behandlung im Mittel 21 Jahre nachbeobachtet. Das mittlere Alter der Patienten lag zum Diagnosezeitpunkt bei 72 Jahren, 48% der Tumoren waren anlässlich einer transurethralen Resektion diagnostiziert worden. Dabei zeigte sich, dass auch diese prognostisch relativ günstigen Tumoren in ihrer überwiegenden Mehrheit klinisch progredient wurden, wenn nur lang genug zugewartet wurde.

a

b

⊡ Abb. 21.8a, b. 11C-Acetat-Positronenemissionstomogramm bei einem Patienten mit PSA-Rezidiv nach HIFU-Therapie (PSA 19 ng/ml) und Wunsch nach kurativer Therapie: Darstellung einer pelvinen Lymphknotenmetastase (a, Kreis) und einer Knochenmetastase (b, Kreis). (Mit freundlicher Genehmigung durch Frau Dr. Bettina BeuthinBaumann, PET-Zentrum Rossendorf )

Nach 20 Jahren Nachbeobachtung waren nur noch 36% der Patienten ohne Tumorprogression. Das prostatakarzinomspezifische Überleben, das nach 15 Jahren noch bei 79% lag, betrug nach 20 Jahren Nachbeobachtungszeit nur noch 54%. Patienten mit einer voraussichtlichen langen Lebenserwartung, insbesondere, wenn diese 15 Jahre überschreitet, haben also ein hohes Risiko, auch an einem gut oder mäßig differenzierten Prostatakarzinom schließlich zu sterben, wenn keine kurative Therapie erfolgt. Die Resultate dieser Studie sind jedoch nicht ohne weiteres auf mittels PSA-Screening diagnostizierte Tumoren zu übertragen. Hier ist mit einem vorgezogenen Diagnosezeitpunkt (»lead time«) und einer möglichen Überdiagnose klinisch insignifikanter Tumoren eher zu rechnen, die das Leben der betroffenen Patienten definitionsgemäß nicht bedrohen sollten (Johansson et al. 2004). Für Patienten, bei denen durch PSA-Screening ein Prostatakarzinom mit einem Gleason-Score von 6 diagnostiziert wurde, wurde das tumorspezifische 15-Jahres-Überleben bei konservativer Therapie auf 90% oder höher geschätzt (Parker et al. 2004).

Patientenselektion Auch ohne kurative Therapie stirbt wahrscheinlich der überwiegende Teil der Patienten mit primär klinisch lokal begrenztem Prostatakarzinom an konkurrierenden Ursachen und nicht am Prostatakarzinom selbst (Barry et al. 2001; Johansson et al. 2004; Bill-Axelson et al. 2005). Eine angemessene Lebenserwartung und nur geringfügige Komorbidität gelten als Voraussetzung für eine radikale Pro-

431 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

statektomie (Meraney et al. 2005). Prinzipiell gilt das auch für alle anderen auf Heilung gerichteten Therapieverfahren des frühen Prostatakarzinoms. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Abschätzung der Langzeitprognose. Hinsichtlich des Auftretens perioperativer Komplikationen ist der Einfluss der Begleiterkrankungen eher gering (Dillioglugil et al. 1997), wenn auch in sehr großen Stichproben durchaus demonstrierbar (Alibhai et al. 2005). Insgesamt ist die radikale Prostatektomie ein relativ risikoarmer Eingriff, selbst in sehr großen Serien werden in großen Zentren keine perioperativen Sterbefälle mehr beobachtet (Kundu et al. 2004). Traditionell wird für eine kurative Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms eine Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren gefordert (Catalona et al. 1999a, Aus et al. 2005). Eine weitere traditionell oft diskutierte Grenze für die Indikationsstellung zu einer kurativen Therapie ist ein Patientenalter von höchstens 70 Jahren (Lepor 2000). Diese starre Altersgrenze muss jedoch bei zunehmender Lebenserwartung kritisch gesehen werden. Durch die zunehmende frühe Erkennung verlängern sich die Zeiträume verbleibender Lebenserwartung, die erforderlich sind, um von einer kurativen Therapie des Prostatakarzinoms zu profitieren. Es wurde geschätzt, dass durch Prostatakarzinomscreening mit einer vorgezogenen Diagnose (»lead time«) von mehr als 10 Jahren zu rechnen ist (Draisma et al. 2003; Parker 2004). Erstrebenswert wäre es, vor einer Therapieentscheidung durch bessere tumorbezogene und klinische Parameter diejenigen Patienten zu identifizieren, die tatsächlich von einer Behandlung profitieren. Hierfür existieren bisher jedoch keine allgemein akzeptierten Kriterien. Verschiedene Autoren untersuchten den prognostischen Einfluss von Begleiterkrankungen bei konservativ behandelten Patienten (Albertsen et al. 1996 1998), nach radikaler Prostatektomie (Barry et al. 2001; Sweat et al. 2002; Fröhner et al. 2005) und nach Strahlentherapie (Fowler et al. 1996; Barry et al. 2001). Allgemein gilt, dass die Komorbidität ein unabhängiger prognostischer Faktor beim lokal begrenzten Prostatakarzinom ist. Dennoch ist dieses Wissen nicht problemlos in die klinische Entscheidungsfindung überführbar. Einfach ist die Therapieentscheidung bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, welche eine kurative Therapie in der Regel ausschließen. In diesem Zusammenhang (Rosenblum u. Lepor 2001; Noldus und Huland 2003) wird häufig eine Studie von Albertsen und Mitarbeitern aus dem Jahr 1996 zitiert (Albertsen et al. 1996). In dieser Untersuchung wurde die prognostische Bedeutung der Komorbidität, klassifiziert nach dem Charlson-Score (Charlson et al. 1987), anhand von konservativ behandelten Prostatakarzinompatienten aus den frühen 1970-er Jahren untersucht. Vergleicht man die Überlebenskurven dieser Studie (Albertsen et al. 1996) mit denen von radi-

kalen Prostatektomieserien (Barry et al. 2001; Fröhner et al. 2003), so ist die Überlebenswahrscheinlichkeit nach radikaler Prostatektomie auch in der ungünstigsten Komorbiditätsklasse (Charlson-Score ≥2), deutlich größer als in der günstigsten Prognosegruppe (Charlson-Score 0) der von Albertsen et al. (1996) untersuchten konservativ behandelten Patienten. Es ist daher unwahrscheinlich, dass letztere Population für heutige Patienten mit kurativ behandelbarem Prostatakarzinom repräsentativ ist. Für die Gruppe der 65- bis 69,9-jährigen Patienten gibt ⊡ Tab. 21.26 die 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten nach radikaler Prostatektomie stratifiziert nach verschiedenen Komorbiditätsklassifikationen an. Bei der problematischen Subgruppe der Patienten jenseits des 70. Lebensjahres, die für eine radikale Prostatektomie geeignet erscheinen, scheint die prognostische Bedeutung der Komorbidität eher gering zu sein, da hier Zweittumoren zunehmend an Bedeutung als konkurrierende Todesursache gewinnen (Fröhner et al. 2006).

⊡ Tab. 21.26. 10-Jahres-Überlebensraten nach radikaler Prostatektomie mit 95-%-Konfidenzintervallen bei Patienten der Altersgruppe von 65,0–69,9 Jahren (n=414), unterteilt nach verschiedenen Komorbiditätsklassifikationen, aktualisiert nach Fröhner et al. (2005a). In der Gesamtstichprobe (n=1302) lag das mittlere Follow-up der überlebenden Patienten bei 5,5 Jahren

a

Kategorie

10-Jahres-Gesamtüberleben

95-%-Konfidenzintervall

ASA 1

100%

ASA 2

81%

67–90%

ASA 3

69%a

29–89%

NYHA 0

86%

74–92%

NYHA 1

68%b

32–88%

a

19–89%

NYHA 2+

65%

CCS 0

83%

71–91%

CCS 1

90%

79–96%

CCS 2+

70%

34–89%

Charlson-Score 0

86%

72–93%

Charlson-Score 1

85%

69–94%

Charlson-Score 2+

64%

27–86%

Nach 9 Jahren. Nach 8 Jahren. ASA: Klassifikation des körperlichen Status der American Society of Anesthesiologists. NYHA: Klassifikation der Herzinsuffizienz der New York Heart Association. CCS: Klassifikation der Angina pectoris der Canadian Cardiovascular Society.

b

21

432

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

21.5.3

21

Active Surveillance und Watchand-Wait-Strategie

In der Vergangenheit war ein abwartendes Vorgehen (»watchful waiting«) zumeist auf Patienten mit signifikanten Begleiterkrankungen oder fortgeschrittenem Prostatakarzinom beschränkt. Erst bei progressionsbedingten Komplikationen wurden (palliative) Therapiemaßnahmen eingeleitet. Moderne primär nicht operative oder strahlentherapeutische Behandlungsstrategien dagegen zielen auch auf Patienten mit längerer Lebenserwartung und schließen spätere kurative Interventionen nicht aus (Allaf u. Carter 2004). Ziel ist, durch eine sorgfältige Verlaufskontrolle einen Tumorprogress zu einem Zeitpunkt zu erkennen, an dem eine kurative Behandlung noch möglich ist. Ältere Patienten mit aller Voraussicht nach niedrigmalignen, nicht tastbaren Tumoren (Gleason-Score maximal 6, kein Gleason-Muster 4 oder 5, maximal 3 von 12 Biopsiezylindern positiv mit jeweils weniger als 50% Tumoranteil, PSA-Dichte <0,15 ng/ml/cm3, Stadium T1c) erscheinen hierfür geeignet (Allaf u. Carter 2004). Bei sorgfältiger Patientenauswahl und Verlaufskontrolle (PSA-Kontrolle und Tastuntersuchung alle 6 Monate, jährliche Kontrollbiopsie) sind möglicherweise durch ein zunächst abwartendes Vorgehen mit kurativer Intention ähnliche Heilungsraten zu erreichen wie mit einer primär aggressiven Therapie (Carter et al. 2003; Allaf u. Carter 2004; Klotz 2004). Im Gegensatz zum klassischen »watchful waiting« wird für dieses Vorgehen der Ausdruck »active surveillance« verwendet (Parker 2004). Es wird vermutet, dass mit einer solchen Strategie bei frühzeitiger Erkennung des Prostatakarzinoms bis zu 2/3 der Patienten eine kurative Therapie mit ihren möglichen Folgen erspart werden kann (Parker 2004). In einer Studie mit 299 Patienten wurde unter »active surveillance« eine tumorspezifische 8-Jahres-Überlebensrate von 99% beobachtet, nach 8 Jahren waren noch 65% der Patienten ohne Behandlung (Klotz 2006). Die Mehrzahl der primär nur beobachteten Prostatakarzinompatienten benötigt später eine Zweittherapie, es wurde daher der Begriff »vorübergehend verzögerte Therapie« für diese Therapieoption vorgeschlagen (Carter et al. 2003). Da ohne kurative Therapie im Laufe der Zeit die Mehrzahl auch der in einem frühen Stadium diagnostizierten Prostatakarzinome progredient wird (Allaf u. Carter 2004), ist ein konservatives Vorgehen insbesondere bei jüngeren Patienten mit einem beträchtlichen Risiko verbunden. In einer Studie aus Schweden mit 223 definitiv konservativ geführten und über einen langen Zeitraum beobachteten Patienten fand sich eine deutliche Zunahme der prostatakarzinomassoziierten Sterblichkeit jenseits des 15. Jahres der Nachbeobachtung (Johansson et al. 2004). Vor allem bei jüngeren Patienten birgt die Empfehlung zu

einer frühen kurativen Intervention nur begrenzte Risiken, dagegen kann im Einzelfall eine bewusste Verzögerung der Therapie die zunächst noch vorhandene Chance auf Heilung ungenutzt verstreichen lassen (Sweat et al. 2002).

21.5.4

Operative Therapie

Palliative transurethrale Resektion Die palliative transurethrale Resektion ist eine nicht kurative symptomatische Behandlung bei konservativ nicht behebbarer Blutung oder Obstruktion des Blasenauslasses durch ein Prostatakarzinom. In einer randomisierten Studie mit einem medianen Follow-up von 8,2 Jahren benötigten 8% der radikal prostatektomierten Patienten und 11% der initial nur beobachteten Patienten eine palliative Resektion (Bill-Axelson et al. 2005). Nach externer Strahlentherapie liegt die Rate in einer ähnlichen Größenordnung (Gibbons et al. 1979). In anderen Studien wurden nach radikaler Prostatektomie wesentlich niedrigere Raten beobachtet (Frohmüller et al. 1995). Obwohl die palliative Resektion der Prostata ein weit verbreiteter und häufig durchgeführter Eingriff ist, liegen nur relativ wenige Informationen über ihre langfristigen Ergebnisse vor (Crain et al. 2004). Die große Heterogenität des Patientengutes ist dafür eine mögliche Erklärung. Hinsichtlich der perioperativen Komplikationen ist die palliative Resektion mit der Standardresektion vergleichbar, wohingegen die funktionellen Ergebnisse ungünstiger sind (Crain et al. 2004).

Radikale Prostatektomie Vor der weiten Verbreitung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms und der Verfeinerung der Operationstechnik durch Walsh u. Donker (1982) war die radikale Prostatektomie ein gefährlicher Eingriff mit einer geringen Effizienz hinsichtlich einer kompletten Tumorkontrolle (Catalona et al. 1999a, Scardino 2000). Heute ist die perioperative Morbidität niedrig und die Mortalität in großen Zentren nahezu Null (Catalona et al. 1999b, Noldus u. Huland 2003; Aus et al. 2005). Ernste intraoperative Komplikationen sind selten. In einer Studie mit 1000 retropubischen radikalen Prostatektomien wurden 5 Rektumläsionen, 1 Ureterligatur, 1 motorische Lähmung im Femoralisgebiet, 1 Zentralarterienembolie, 5 Myokardinfarkte, 5 revisionspflichtige Nachblutungen, 4 Fälle von Ileus, 3 Lungenembolien, 2 Pneumonien und 1 Todesfall innerhalb von 30 Tagen postoperativ registriert. Die Rate von Fremdbluttransfusionen lag bei 9,7% (Lepor et al. 2001). Schwere postoperative Komplikationen (kardiale, pulmonale, respiratorische, vaskuläre Komplikationen, Blutungen, Reoperationen, Nierenversagen, Schock) und Spätkomplikationen (Blasenhalsobstruk-

433 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

tion, Strikturen, Fisteln, Abszesse, inkontinenztherapiebezogene Komplikationen) treten bei Chirurgen mit einer hohen Operationsfrequenz seltener auf (Begg et al. 2002). Bezüglich des operativen Vorgehens existieren derzeit keine prospektiv randomisierten Untersuchungen, die die radikale Prostatektomie über den retropubischen, retroperitonealen oder laparoskopischen Zugang vergleichen. In erfahrenen Händen erscheinen die Ergebnisse jedoch mittels der verschiedenen Operationsmethoden vergleichbar. In einer einzigen bisher vorliegenden prospektiven multizentrischen Untersuchung, wobei nicht randomisiert die 3 Operationsverfahren verglichen wurden, hatte allerdings die laparoskopische Operation deutlich ungünstigere Kontinenz- und Potenzraten als die Standardverfahren, die

retropubische radikale Prostatektomie sowie die perineale Prostatektomie (Keller et al. 2005). Die retropubische und die laparoskopische Technik offerieren allerdings im Gegensatz zur perinealen Technik die Möglichkeit einer Lymphadenektomie in gleicher Sitzung. Dies ist über den perinealen Zugang praktisch nicht möglich. Die laparoskopische radikale Prostatektomie besitzt eine längere Lernkurve als die offen chirurgischen Verfahren. Harninkontinenz und Impotenz sind die häufigsten Langzeitkomplikationen der radikalen Prostatektomie. Auch in sehr erfahrenen Zentren liegt die Rate der Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie bei etwa 8% (⊡ Tab. 21.27). Höhere Raten werden bei Patientenbefragungen erhoben (⊡ Tab. 21.28).

⊡ Tab. 21.27. Inzidenz von Inkontinenz nach radikaler Prostatektomie: durch Operateure berichtete Daten, Literaturübersicht Autoren, Jahr

Patienten (n)

Definition der Kontinenz

Inkontinenz

Steiner et al. 1991

593

Kein Urinverlust bei moderater Aktivität

8%

Leandri et al. 1992

398

Kein Urinverlust bei moderater Aktivität

5%

Zincke et al. 1994a, b

1728

Weniger als 3 Einlagen pro Tag

3%

Geary et al. 1995

458

Keine Einlagen

Eastham et al. 1996

581

Kein Urinverlust bei moderater Aktivität

9%

1325

Keine Einlagen

8%

Gray et al. 1999

167

Keine Einlagen

20%

Walsh et al. 2000

64

Keine Einlagen

7%

Catalona et al. 1999b

20%

Wei et al. 2000

482

Kein Problem mit Urinträufeln oder Urinverlust

12%

Olsson et al. 2001

228

Keine Einlagen

22%

Cohn et al. 2002

295

Keine Einlagen

10%

Thiel 2004

180

Keine Einlagen

21%

Stolzenburg et al. 2005

700

Keine Einlagen

16%

Bianco et al. 2005

1746

0–1 Einlagen

Rassweiler et al. 2006

5824

Keine Einlagen

5% 15%

⊡ Tab. 21.28. Inzidenz von Inkontinenz nach radikaler Prostatektomie: durch Patientenfragebogen ermittelte Daten, Literaturübersicht Autoren, Jahr

Patienten (n)

Fowler et al. 1993

738

Murphy et al. 1994

1796

Litwin et al. 1995 Stanford et al. 2000 Wei et al. 2002 Begg et al. 2002 Karakiewicz et al. 2004

98 1291 896 11522 2415

Definition der Kontinenz

Inkontinenz

Keine Einlagen oder Klemmen

31%

Keine Einlagen

19%

Bother-Score

25%

Keine Einlagen

22%

Kein Problem mit Miktion

52%

Keine Symptome, die zu Diagnose führen

18–19%*

Gegenwärtig keine Probleme mit Urinträufeln oder Urinverlust

49%

* Leicht unterschiedlich entsprechend Klinikvolumen.

21

434

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Die Implantation eines artifiziellen Sphinkters ist in etwa 1% erforderlich (Scardino 2000; Lepor 2004). Nicht erfolgte Erektionsprotektion, Alter und das Auftreten einer Anastomosenstenose wurden als unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten einer Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie identifiziert (Scardino 2000). Der Erhalt der sexuellen Potenz ist – abhängig vom Alter und ihrer Ausdehnung (bilateral versus unilateral) – bei einer beträchtlichen Zahl von Patienten möglich (⊡ Tab. 21.29). Ältere Patienten haben eine geringere Chance der Erholung der sexuellen Potenz nach radikaler Prostatektomie, und eine einseitige Nerverhaltung ist eindeutig weniger effektiv als die bilaterale Nerverhaltung (Catalona et al. 1999b). Bei einer sorgfältigen Patientenselektion (PSA <10 ng/ml, Gleason-Score <8, klinisches Stadium T1–2) sind die Resultate der nerverhaltenden radikalen Prostatektomie hinsichtlich der Rate der positiven Absetzungsränder und der Wahrscheinlichkeit eines biochemischen Rezidives denen der herkömmlichen Operationstechnik vergleichbar (Sofer et al. 2002). Die histopathologische Aufarbeitung der operativ entfernten Prostata liefert prognostisch wertvolle Informationen. Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen und einer Samenblaseninvasion sind besonders ungünstige Faktoren. Epstein et al. (1996) beobachteten bei 721 Patienten mit klinisch organbegrenztem Tumor eine 100%-ige 10-Jahres-Progressionsrate bei Patienten mit positiven Lymphknoten und eine 73%-ige 10-Jahres-Progressionsrate im Falle einer Samenblaseninvasion. Bei Patienten ohne diese Faktoren sind der Gleason-Score im Prostatektomiepräparat, die Ausdehnung der Kapselpenetration und der Status der operativen Absetzungsränder unabhängige prognostische Faktoren (Epstein et al. 1996). Der PSA-Wert bei Diagnosestellung ist ein weiterer unabhängiger Prädiktor eines Tumorrezidives nach radikaler Prostatektomie (Kupelian et al. 1996). Kattan und Mitarbeiter entwickelten Nomogramme, welche, basierend auf dem präoperativen PSA-Wert, dem (postoperativen) Gleason-Score, der Kapselinvasion, dem Status der operativen Absetzungsränder sowie dem Samenblasenund Lymphknotenstatus, dazu dienen, die Rezidivgefahr nach radikaler Prostatektomie vorherzusagen (Kattan et al. 1999; Stephenson et al. 2005). ⊡ Abb. 21.9 zeigt eine Graphik zur Rezidivabschätzung, basierend auf Tabellen, die von Han et al. (2003) berechnet wurden. Aktuelle radikale Prostatektomieserien erreichen tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensraten von über 90% (⊡ Tab. 21.30). Über die Rate positiver Absetzungsränder gibt ⊡ Tab. 21.31 eine Übersicht. ⊡ Tab. 21.32 zeigt tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensraten, stratifiziert nach dem Gleason-Score. Eine große retrospektive Studie mit Langzeit-Followup (n=2311) ergab bei Patienten mit einem Gleason-Score

⊡ Tab. 21.29. Erholung der sexuellen Potenz nach beidseitig nerverhaltender radikaler Prostatektomie Autoren, Jahr

Patienten (n)

Erholung der sexuellen Potenz

Quinlan et al. 1991

291

76%

Catalona et al. 1999b

798

68%

Rabbani et al. 2000

181

55%

Walsh et al. 2000

70*

86%

Huland 2001

366**

56%

Cohn et al. 2002

201

71%

Thiel 2004

24

71%

Stolzenburg et al. 2005

34

47%

5824***

52%

Rassweiler et al. 2005 Bianco et al. 2005

758****

70%

* 89% beidseitiger Nerverhalt. ** Keine Unterteilung in ein- und beidseitiger Nerverhalt angegeben. *** Zahl der nerverhaltend operierten Patienten nicht separat angegeben. **** 72% beidseitiger Nerverhalt.

% PSA-Rezidiv nach 10 Jahren (>0.2 ng/ml) histopathologisch organbegrenzt 100 80 60 40 20 0

a

5 6 Gleason-Score

3+4=7

4+3=7

>20 10.1-20 4.1-10 0-4 präoperatives 8-10 PSA [ng/ml]

% PSA-Rezidiv nach 10 Jahren (>0.2 ng/ml) histopathologisch nicht organbegrenzt 100 80 60 40 20 0

b

5

6 Gleason-Score

3+4=7

4+3=7

8-10

>20 10.1-20 4.1-10 0-4 präoperatives PSA [ng/ml]

⊡ Abb. 21.9a,b. Postoperative Nomogramme zur Vorhersage des Risikos, nach 10 Jahren ein PSA-Rezidiv zu entwickeln, bei Patienten mit histopathologisch organbegrenztem (a) und nicht organbegrenztem Tumor (b). (Mod. nach Han et al. 2003)

435 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

⊡ Tab. 21.30. 10-Jahres-PSA-Rezidivrate nach radikaler Prostatektomie, Literaturübersicht

⊡ Tab. 21.31. Rate positiver Absetzungsränder nach radikaler Prostatektomie, Literaturübersicht

Autoren, Jahr

10-Jahres-PSARezidivrate

Autoren, Jahr

Graefen et al. 1998

Patienten (n)

Patienten (n)

Zugangsweg

Positive Absetzungsränder

289

Retropubisch

16% (kein Nerverhalt) 27% (Nerverhalt)

Ohori et al. 1994

500

27%

Trapasso et al. 1994

601

53%

Zincke et al. 1994a, b

3170

48%

Lepor et al. 2001

1000

Retropubisch

20%

Pound et al. 1997

1623

32%

Hull et al. 2002

1000

Retropubisch

13%

Gretzer et al. 2002

2497

23%

1000

25%

324 490

Retropubisch

Hull et al. 2002

Freedland et al. 2002

43% (VA-Center) 20% (Tert.-CareCenter)

Roehl et al. 2004

3478

32%

Sofer et al. 2002

734

Retropubisch

29%

Bianco et al. 2005

1746

23%

Pettus et al. 2004

498

Retropubisch

20%

Stephenson et al. 2005

1881

21%

Swindle et al. 2005

1389

Retropubisch

7% (pT2) 23% (pT3) insgesamt 13%

Sullivan et al. 2000

79

Perineal

11%

Jakse et al. 2000

125

Perineal

18%

Bremer et al. 2001

200

Perineal

12%

M. de la Riva et al. 2004

115

Perineal

42%

Türk et al. 2001

145

Laparoskopisch

20% (pT2) 69% (pT3) insgesamt 44%

Hoznek et al. 2001

134

Laparoskopisch

25%

Guillonneau et al. 2002

1000

Laparoskopisch

7% (pT2a) 19% (pT2b) 30% (pT3a) 34% (pT3b)

Manon et al. 2003

100

Laparoskopisch (Da Vinci)

15%

Baumert et al. 2004

100

Laparoskopisch

13% (pT2) 32% (pT3)

Stolzenburg et al. 2005

700

Laparoskopisch

11% (pT2) 31% (pT3)

Secin et al. 2005

325

Laparoskopisch

12%

Rassweiler et al. 2006

5824

Laparoskopisch

11% (pT2) 33% (pT3)

von 2–4 eine tumorspezifische 15-Jahres-Überlebensrate von 94%, bei einem Gleason-Score von 5–6 lag sie bei 84%, bei einem Gleason-Score von 7 bei 61% und bei einem Gleason-Score von 8–10 bei 46% (Barry et al. 2001). Diese Ergebnisse unterstreichen die herausragende prognostische Bedeutung des Gleason-Scores. Allerdings wurden die Patienten in der zitierten Studie (Barry et al. 2001) in den Jahren zwischen 1971 und 1984 operiert, also vor der PSA-Ära. Patienten, die in jüngerer Zeit behandelt wurden, erreichen bessere Tumorkontrollraten auch bei hohem Gleason-Score. So war in einer Studie mit 1000 Patienten, die zwischen 1983 und 1998 operiert wurden, die 10Jahres-Überlebensrate in der Gleason-Score-8–10-Subgruppe 82%, und die Wahrscheinlichkeit, 10 Jahre ohne Rezidiv zu überleben, lag bei 40% (Hull et al. 2002). Betrachtet man nur den Gleason-Score, so lagen die progressionsfreien 10-Jahres-Überlebensraten bei 88% bei einem Gleason-Score von 2–4, bei 79% bei einem Gleason-Score von 5–6 und bei 57% bei einem Gleason-Score von 7. Für einen Gleason-Score von 8–10 wurde ein progressionsfreies 5-Jahres-Überleben von 49% ermittelt (10-JahresDaten waren nicht verfügbar; Lau et al. 2002). Im Falle eines histopathologisch organbegrenzten Tumors mit einem Gleason-Score von 8–10 konnte in einer aktuellen radikalen Prostatektomieserie eine exzellente tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate von 96% erreicht werden (Lau et al. 2002). Hinsichtlich des progressionsfreien 10-Jahres-Überlebens wurden folgende Raten registriert: 92% im Stadium pT1–2 N0, 71% im Stadium pT3a N0, 37,4% im Stadium pT3b N0, und 7% im Stadium pN+ (Lau et al. 2002). Werden bei der pelvinen Lymphadenektomie Lymphknotenmetastasen gefunden, so ist der Nutzen einer ra-

VA Veterans Affairs, Tert. Tertiary.

dikalen Prostatektomie unklar. Ohne adjuvante Therapie erleiden fast alle Patienten mit positiven Lymphknoten nach radikaler Prostatektomie ein Rezidiv (Pound et al. 1997; Zwergel et al. 2004). Dennoch wird die operative Entfernung der Prostata mit anschließender adjuvanter

21

436

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.32. Tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensraten nach radikaler Prostatektomie, stratifiziert nach dem Gleason-Score Autoren, Jahr

Patienten (n)

GleasonScore

Zincke et al. 1994a*

1143

2–3 4–6 7–10

93% 91% 85%

Zincke et al. 1994b*

3170

2–3 4–6 7–10

95% 90% 82%

116

7 8–10

90% 78%

1242

2–4 5–6 7 8–10

95% 95% 68% 53%

2–4 5–6 7 8–10

94% 92% 76% 64%

Oefelein et al. 1997** Iselin et al. 1999**

Barry et al. 2001*

1063

Tumorspezifisches 10-Jahres-Überleben

Hull et al. 2002*

1000

2–4 5–6 7 8–10

100% 98% 99% 82%

Lau et al. 2002**

407

8–10

85%

Dahm et al. 2003**°

461

2–6 7 8–10

85% 75% 60%

Bianco et al. 2003**

1045

2–6 7 8–10

98% 95% 72%

Tollefson et al. 2006**

1688

3+4=7 4+3=7

97% 93%

* Gleason-Score in der Biopsie. ** Gleason-Score im Prostatektomiepräparat, Daten aus Graphik entnommen.

Hormontherapie von manchen Autoren befürwortet, da zumindest einzelne Patienten davon zu profitieren scheinen. In einer Matched-pair-Analyse anhand von 158 Patienten mit histologisch nachgewiesenen pelvinen Lymphknotenmetastasen hatten die radikal prostatektomierten (und adjuvant hormonell behandelten) Patienten im Vergleich zu den nur hormonell behandelten Patienten ein besseres Gesamt- und prostatakarzinomspezifisches Überleben (Ghavamian et al. 1999).

Zugangswege bei der radikalen Prostatektomie Die radikale Prostatektomie kann über einen retropubischen, perinealen oder einen (trans- oder extraperito-

⊡ Abb. 21.10. Das Operationsrobotersystem »Da Vinci« im Einsatz bei einer radikalen Prostatektomie

nealen) laparoskopischen Zugang durchgeführt werden. Am häufigsten wird der offene retropubische (auf Millin zurückgehende) Zugang genutzt (Jani u. Hellmann 2003; Routh u. Leibowich 2005). Die Autoren der größten Serien mit Langzeitverlaufsdaten operierten über diesen Zugangsweg. In den vergangenen Jahren erlangte die laparoskopische radikale Prostatektomie zunehmende Verbreitung (Basillote et al. 2004), welche zunehmend auch unter Einsatz des Da-Vinci-Robotersystems durchgeführt wird (Menon et al. 2005). Diese Technik ist eine konsequente Fortentwicklung der Laparoskopie. Der Einsatz des Da-Vinci-Systems kann die Operationsergebnisse der laparoskopischen radikalen Prostatektomie verbessern, ihr Einsatz ist jedoch wegen der damit verbundenen hohen Kosten bisher auf wenige große Zentren beschränkt (Menon et al. 2005). ⊡ Abb. 21.10 zeigt das Robotersystem »Da Vinci« im Einsatz bei einer radikalen Prostatektomie. Bei diesem Robotersystem ruht der Kopf des Chirurgen zwischen Kopfsensoren auf beiden Seiten des Stereobildbetrachters. Die Steuerung der Instrumente erfolgt über Handgriffe in der Computerkonsole (»Master«). Dabei wird die Handbewegung über eine wählbare Skalierung (1 : 2, 1 : 3 oder 1 : 5) zitterfrei auf die Instrumente übertragen. Diese sind mit Gelenken ausgerüstet, die mit ihren 7 Freiheitsgraden der menschlichen Hand gleichwertig sind. Durch die genaue Ausrichtung der in der Anzeige sichtbaren Instrumentenspitzen an den »Masters« wird eine natürliche und vorhersagbare Bewegung der Instrumente gewährleistet. Die Hand-Augen-Koordination sowie das natürliche Gefühl einer offenen Operation bleiben für den Operateur erhalten. Insgesamt erscheinen die Kosten der herkömmlichen und insbesondere der robotergestützten laparoskopischen

437 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

⊡ Tab. 21.33. Operationszeiten bei verschiedenen Zugangswegen bei radikaler Prostatektomie, Literaturübersicht Autoren, Jahr Türk et al. 2001

Patienten (n) 125

Zugangsweg

Mittlerere Operationszeit (min)

Laparoskopisch

265 1

Guillonneau et al. 2002

350

Laparoskopisch

170

Salomon et al. 2002

137

Laparoskopisch

285

85

Retropubisch4

288

Roumeguere et al. 2003

Laparoskopisch

180

300

Laparoskopisch (Da Vinci)

178

700

Laparoskopisch

151

5824

Laparoskopisch

196

Artibani et al. 2003

50

Bhandari et al. 2005 Stolzenburg et al. 2005 Rassweiler et al. 2006

2

Gardner et al. 2000

114

Perineal6

184

Salomon et al. 2002

119

Perineal

178

98

Perineal

175

Weizer et al. 2003 Dillioglugil et al. 1997

465

Retropubisch

182

Gardner et al. 2000

179

Retropubisch6

259

Salomon et al. 2002

145

Retropubisch

Moul et al. 2002

3681

197

Retropubisch oder perineal

5

1991 : 252 2000 : 210

50

Retropubisch2

105

77

Retropubisch

2

168

Rassweiler et al. 2003

219

Retropubisch

196

Thiel 2004

180

Retropubisch

76

Artibani et al. 2003 Roumeguere et al. 2003

1

Letzte 350 Patienten in einer Serie von 550 Operationen. Ohne Lymphadenektomie. 3 47% ohne Lymphadenektomie. 4 ohne Lymphadenektomie. 5 35% ohne Lymphadenektomie. 6 Retropubisch 1% ohne Lymphadenektomie, perineal 4% ohne Lymphadenektomie. 2

radikalen Prostatektomie wegen der teuren Verbrauchsmaterialien und der durch die längere Dauer des Eingriffs erhöhten Operationssaalkosten signifikant höher als die der offenen retropubischen radikalen Prostatektomie (Anderson et al. 2005). Allerdings unterscheiden sich die Operationszeiten mittlerweile in Zentren mit einer hohen Operationsfrequenz nur noch unwesentlich (⊡ Tab. 21.33). Die operativen Ergebnisse der herkömmlichen laparoskopischen radikalen Prostatektomie scheinen in erfahrenen Zentren denen der offenen Operation vergleichbar zu sein, wenn auch randomisierte Studien fehlen (Tooher et al. 2006) und beim laparoskopischen Vorgehen bisher noch keine Langzeitergebnisse verfügbar sind (Trabulsi u. Guillonneau 2005).

Im Gegensatz zu Eingriffen an der Niere gibt es gegenwärtig keinerlei Hinweise für die Überlegenheit der Laparoskopie bei der radikalen Prostatektomie (Lepor 2004). Demgegenüber gibt es durchaus Nachteile zuungunsten des laparoskopischen Zugangs (Lepor 2004). Die einzige vergleichende Multicenterstudie zeigte ungünstigere Kontinenzergebnisse als die offenen Verfahren (Keller et al. 2005). Auch ist der Analgetikaverbrauch nach laparoskopischer Operation nicht geringer (Lepor 2004). Bei der laparoskopischen radikalen Prostatektomie besteht die Möglichkeit einer fortlaufenden Anastomosennaht mit einer kürzeren Katheterverweildauer. Bei sorgfältiger Nahttechnik kann jedoch auch nach offener Operation der Katheter frühzeitig entfernt werden (Lepor 2005).

21

438

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Lepor (2005) vertrat die Ansicht, dass der einzige wirkliche Vorteil des laparoskopischen Zugangs die Vergrößerung des Operationsgebietes darstellt, ein Vorteil, dem jedoch der Nachteil des Verlusts des intraoperativen Tastsinns entgegensteht und der durch den Einsatz von Lupenbrillen auch beim offenen Zugang zu erreichen ist. Auch unter Berücksichtigung der langen Lernkurve vertrat Lepor (2004) die Ansicht, dass es für erfahrene Chirurgen keinen wirklich zwingenden Grund gibt, zum laparoskopischen Verfahren zu wechseln. Auch aus der Sicht des Patienten ist keines der beiden Verfahren eindeutig zu bevorzugen. Für den Erfolg der Operation ist die Erfahrung des Operateurs wichtiger als der Zugangsweg (Lepor 2004). Inwieweit die Robotertechnik hier eindeutige Vorteile erbringt, ist noch nicht abschließend geklärt. Einige Untersuchungen deuten jedoch darauf hin (Menon et al. 2005; Tewari et al. 2006).

Rolle der Lymphadenektomie Die Kriterien zur Durchführung einer pelvinen Lymphadenektomie vor der radikalen Prostatektomie sind umstritten (Meraney et al. 2005; Schumacher et al. 2005). Auch die Ausdehnung des Lymphknotendissektionsgebietes ist Gegenstand von Kontroversen. Während bei einer Vielzahl anderer epithelialer Tumoren ein therapeutische Effekt einer ausgedehnten Lymphadenektomie nachgewiesen werden konnte, steht der entgültige Beweis beim Prostatakarzinom noch aus (Schumacher et al. 2005). Mehrere Untersuchungen zu einer ausgedehnteren Lymphadenektomie konnten zeigen, dass auch außerhalb der Standardlymphadenektomieregion, insbesondere im Bereich der A. iliaca interna, Lymphknotenmetastasen auftreten können (Wawroschek et al. 2003; Schumacher et al. 2005). Eine sorgfältige Präparationstechnik vorausgesetzt, scheint die Komplikationsrate durch eine ausgedehnte Lymphadenektomie nicht erhöht zu sein (Schumacher et al. 2005). Da bei solitärem Lymphknotenbefall auch ohne adjuvante Hormontherapie langfristige Heilungen möglich sind, ist es vorstellbar, dass Patienten von einer ausgedehnteren Lymphadenektomie profitieren können. Zur definitiven Beurteilung sind jedoch längere Verlaufsbeobachtungen erforderlich. Dasselbe gilt für die Identifizierung von SentinelLymphknoten unter Einsatz von γ-Sonden nach vorheriger Injektion eines Radionuklids in die Prostata (Wawroschek et al. 2003; Jeschke et al. 2005). Eine Möglichkeit zur Stratifizierung der Patienten entsprechend ihres Lymphknotenmetastasenrisikos und damit zur Indikationsstellung zur Lymphadenektomie sind Nomogramme oder Tabellen, die anhand des PSA-Wertes, des GleasonScores und des klinischen Tumorstadiums die Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls angeben (Partin et al. 1997, 2001; Briganti et al. 2006).

Komplikationen der radikalen Prostatektomie Schwere perioperative Komplikationen sind bei adäquater chirurgischer Erfahrung und Patientenauswahl bei der radikalen Prostatektomie selten. Die perioperative Mortalität wird mit 0–2,1% angegeben (Aus et al. 2005), wobei erfahrene Zentren selbst bei mehreren Tausend operierten Patienten keinen perioperativen Todesfall mehr beobachteten (Kundu et al. 2004). Typische perioperative Komplikationen sind (Häufigkeitsangaben laut den Leitlinien der EAU; Aus et al. 2005): ▬ größere Blutung (1–11,5%), ▬ Rektumverletzung (0–5,4%), ▬ tiefe Venenthrombose (0–8,3%), ▬ Lungenembolie (0,8–7,7%). Späte Komplikationen sind:

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Lymphozelenbildung (1–3%), Anastomosenstenose (0,5–14,6%), Urinleck oder Urinfistel (0,3–15,4%), Harnleiterobstruktion (0–0,7%), Harnröhrenstriktur (2–9%), Harninkontinenz (⊡ Tab. 21.27 und 21.28), erektile Dysfunktion (⊡ Tab. 21.29).

Prognoseabschätzung bei radikaler Prostatektomie Der Gleason-Score des Prostatektomiepräparates ist der aussagekräftigste Prädiktor eines Rezidivs nach radikaler Prostatektomie. Er ist mit nahezu allen anderen klinischen und histopathologischen Parametern korreliert (Lopez-Beltran et al. 2005). Weiterhin sind der präoperative PSA-Wert, kapselüberschreitendes Tumorwachstum, Samenblasenbefall, der Status der Absetzungsränder und das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen gut abgesicherte und statistisch unabhängige Faktoren zur Vorhersage eines PSA-Rezidivs nach radikaler Prostatektomie (Hull et al. 2002; Noldus u. Huland 2003; Salomon et al. 2003; Bonkhoff 2005; Stephenson et al. 2005). Zur Rolle des Tumorvolumens liegen widersprüchliche Ergebnisse vor (Noldus u.Huland 2003; Salomon et al. 2003; Kikuchi et al. 2004; Bonkhoff 2005). Basierend auf den genannten unabhängigen Prognosefaktoren wurden prä- und postoperative Tabellen und Nomogramme zur Prognoseabschätzung entwickelt (Partin et al. 1997; Kattan et al. 1998; Han et al. 2003; Stephenson et al. 2005). ⊡ Abb. 21.9 gibt ein Beispiel für die Prognoseabschätzung anhand postoperativ verfügbarer Parameter. Als unabhängige Prädiktoren der prostatakarzinomspezifischen Sterblichkeit wurden in einer Untersuchung mit 5.509 Patienten und einem medianen Follow-up von 10,6 Jahren folgende histopathologische Parameter identifiziert: ▬ Gleason-Score, ▬ DNA-Ploidie des Tumors, ▬ Stadium pT3,

439 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

▬ positive Lymphknoten, ▬ positive Absetzungsränder (Siddiqui et al. 2006). Eine andere Untersuchung identifizierte die im Prostatektomiepräparat nachweisbare Lymphgefäßinvasion als unabhängigen Prädiktor des prostatakarzinomspezifischen Überlebens bei allerdings kurzer Nachbeobachtungszeit (im Mittel 3,7 Jahre; Cheng et al. 2005). In einer prospektiven Studie war die präoperative PSA-Anstiegsgeschwindigkeit der beste (tumorbezogene) Überlebensprädiktor nach radikaler Prostatektomie (D’Amico et al. 2004b). Ein weiterer unabhängiger Prädiktor des Gesamtüberlebens in der zitierten prospektiven Screeningstudie war das histopathologische Tumorstadium, nicht jedoch der Gleason-Score (D’Amico et al. 2004b). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens nach radikaler Prostatektomie wurden Gleason-Score, Komorbidität (Charlson-Score) und Alter des Patienten als unabhängige Prognosefaktoren identifiziert (Barry et al. 2001; Sweat et al. 2002). Eine Studie fand als unabhängige Prognosefaktoren den Gleason-Score, das Alter, das Tumorstadium (positive Lymphknoten), nicht jedoch die Komorbidität (Charlson-Score; Tewari et al. 2004).

Neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie Vor reichlich 40 Jahren berichtete Scott über seine Erfahrungen mit einer vor einer radikalen Prostatektomie vorgenommenen Orchiektomie bei 31 Patienten (Scott 1964). Basierend auf seinen Beobachtungen empfahl er dieses Vorgehen als Therapiestandard (Scott 1964). In neuerer Zeit wurde die neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie in einer Vielzahl randomisierter Studien untersucht. In der Mehrzahl der Studien wurde eine kombinierte Androgenblockade für 3 Monate appliziert, gefolgt von der radikalen Prostatektomie. Dadurch konnte eine Prostatagrößenreduktion um 30–50%, eine Reduktion der Inzidenz positiver Absetzungsränder um 18–37% sowie ein scheinbares »downstaging« in ca. 30% der Fälle erreicht werden (Tyrrell 1999). Die langfristigen klinischen Effekte der neoadjuvanten Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie waren jedoch insgesamt enttäuschend (Scolieri et al. 2000; Soloway et al. 2002; Aus et al. 2002; Klotz et al. 2003). Ob eine längerfristige neoadjuvante Behandlung nützlich ist, kann gegenwärtig noch nicht abschließend beurteilt werden. Ein weiterer Rückgang des PSA-Wertes ist bis zu 8 Monate nach Therapiebeginn nachweisbar (Gleave et al. 2000). Weiterhin führt eine 8-monatige neoadjuvante Therapie zu einer weiteren Tumorregression (Gleave et al. 2001). Positive Langzeitergebnisse fehlen jedoch bisher. Für das auf den ersten Blick sinnvolle Therapiekonzept einer neoadjuvanten Hormontherapie beim klinisch

organüberschreitenden Tumor (cT3) sind nur wenige Studien mit jeweils geringer Fallzahl verfügbar. Eine Studie dokumentierte eine niedrigere Inzidenz positiver Absetzungsränder in dieser Situation (Lee et al. 1996). In einer randomisierten Studie zeigte sich ein Trend zugunsten einer geringeren klinischen Progressionsrate im Stadium C durch eine Kombination von neoadjuvanter und adjuvanter endokriner Therapie, verglichen mit lediglich adjuvanter Therapie. Das Follow-up war jedoch viel zu kurz für aussagekräftige Ergebnisse (Homma et al. 1999). Insgesamt gibt es gegenwärtig keine Belege für einen Nutzen einer neoadjuvanten Hormontherapie, weder hinsichtlich der Tumorkontrolle noch hinsichtlich der perioperativen Komplikationsrate (Scolieri et al. 2000; Oh 2003; Khan u. Partin 2003; Chun u. Pruthi 2004; Aus et al. 2005). Von einer Routineanwendung ist daher abzuraten (Aus et al. 2005).

Adjuvante Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie Der Nutzen einer adjuvanten Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie ist nur bei relativ weit fortgeschrittener Erkrankung belegt. Beim lokal fortgeschritten Prostatakarzinom kann eine adjuvante Therapie mit 150 mg Bicalutamid die objektive Tumorprogression verzögern (McLeod et al. 2006). So konnte in einer kleinen randomisierten Studie ein Überlebensvorteil zugunsten einer adjuvanten Hormontherapie bei Patienten mit positiven Lymphknoten nach radikaler Prostatektomie gegenüber einer Behandlung bei klinischer Progression gezeigt werden (Messing et al. 1999). Eine retrospektive Studie lässt eine adjuvante hormonelle Therapie auch bei Samenblaseninvasion vorteilhaft erscheinen (Zincke et al. 2001). Kein Überlebensvorteil fand sich für eine adjuvante Hormontherapie bei Patienten mit lymphknotennegativen Tumoren der Stadien pT3–4 (Wirth et al. 2004). ⊡ Tab. 21.34 gibt einen Überblick über prospektiv randomisierte Studien zur adjuvanten Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie. Die aktuellen Leitlinien der EAU geben keine generelle Empfehlung hinsichtlich einer adjuvanten Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie (Aus et al. 2005). Bisher gibt es keine klaren Hinweise aus randomisierten Studien für eine Unterlegenheit einer hormonellen Behandlung erst bei Eintritt eines PSA-Rezidives gegenüber einer sofortigen postoperativen Therapie selbst bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko. Jedoch sind die bisher verfügbaren Daten (Messing et al. 1999; Zincke et al. 2001) geeignet, eine adjuvante Hormontherapie bei Patienten mit Samenblasenbefall oder Lymphknotenmetastasen zu erwägen. Zumindest sollte mit dem Beginn einer Behandlung nicht bis zur klinisch fassbaren Progression gewartet werden, da hier ein Überlebensnachteil relativ wahrscheinlich ist (Messing et al. 1999).

21

440

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.34. Adjuvante Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie: Überblick über prospektiv randomisierte Studien Autoren, Jahr

Stadien

Art der Hormontherapie

Progression

Überleben

Messing et al. 1999, 2003

pN+

Orchiektomie oder LHRHAnaloga

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie

Prayer-Galetti et al. 2000

Stadium C

LHRH-Analoga

Vorteil für adjuvante Therapie

Keine Daten verfügbar

Wirth et al. 2004

pT3–4, pN0

Flutamid

Vorteil für adjuvante Therapie

Kein Unterschied

Wirth et al. 2001, 2005; Mc Leod et al. 2006

T1b–T4, N0–1 M0

Bicalutamid

Vorteil für adjuvante Therapie

Kein Unterschied

Adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie Über lange Zeit konnte ein möglicher Nutzen einer adjuvanten Strahlentherapie nur anhand retrospektiver Untersuchungen eingeschätzt werden (Paulson et al. 1990; Catalona et al. 1999a, Wirth u. Fröhner 2002). Mittlerweile liegen erste Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie zur adjuvanten Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie vor. Dabei wurden 1005 Patienten ohne Lymphknotenmetastasen nach radikaler Prostatektomie entweder in einen Arm mit adjuvanter Strahlentherapie (60 Gy konventionelle Bestrahlung über einen Zeitraum von 6 Wochen) oder mit kontrolliertem Zuwarten randomisiert, das mediane Follow-up lag bei 5 Jahren. In der Gruppe der zunächst beobachteten Patienten wurde eine Sekundärtherapie zum Zeitpunkt eines biochemischen oder klinischen Rezidivs offeriert. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren für ein lokales Therapieversagen: Kapselperforation, Samenblaseninfiltration, positiver Absetzungsrand (Bolla et al. 2005). Durch die adjuvante Bestrahlung konnte die Wahrscheinlichkeit einer biochemischen 5-Jahres-Rezidivfreiheit von 53% auf 74% angehoben werden (p<0,0001). Weiterhin konnte das Risiko, innerhalb von 5 Jahren ein Lokalrezidiv zu erleiden, durch adjuvante Strahlentherapie von 15% auf 5% gesenkt werden (p<0,0001). Schwere Nebenwirkungen waren sehr selten. Zur Beurteilung der Metastasierungsrate und der prostatakarzinomspezifischen Sterblichkeit reichte das Follow-up noch nicht aus (Bolla et al. 2005). Auch Wiegel und Mitarbeiter konnten in einer randomisierten Studie anhand von 385 Patienten im Stadium pT3 zeigen, dass eine adjuvante Strahlentherapie mit 60 Gy die biochemische Rezidivrate senken kann (von 40 auf 19% nach 4 Jahren, p<0,0001; Wiegel et al. 2005). Basierend auf diesen Daten ist es jedoch gegenwärtig nicht möglich, eine generelle Empfehlung zugunsten

einer adjuvanten Strahlentherapie bei den genannten Risikogruppen auszusprechen. Bisher ist nicht geklärt, ob eine verzögerte Therapie bei Auftreten eines PSA-Rezidives nicht gleichwertig ist, wenn ein PSA-Grenzwert von 0,5 bis maximal 1 ng/ml als Therapieindikation genutzt wird (Bolla et al. 2005). Weiterhin umfasst die Gruppe der pT3-Tumoren ein sehr heterogenes Spektrum; bei ansonsten günstigen Parametern (PSA-Wert, GleasonScore) kann die Rezidivwahrscheinlichkeit hier unter 10% liegen (Han et al. 2003). Eine generelle adjuvante Strahlentherapie würde bei solchen Niedrigrisikopatienten eine Überbehandlung darstellen. Bis weitere Informationen, insbesondere über den Einfluss einer adjuvanten Strahlentherapie auf das tumorspezifische Überleben, vorliegen, sollte die Indikation individuell entsprechend dem jeweiligen Rezidivrisiko gestellt werden. Über die Wirksamkeit einer zusätzlichen Hormontherapie vor, während oder nach einer adjuvanten Strahlentherapie ist bisher nichts bekannt. Im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes kann sie bei Hochrisikopatienten (beispielsweise hoher Gleason-Score plus Samenblasenbefall) jedoch erwogen werden.

PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie Ein nachweisbares PSA wird nach radikaler Prostatektomie als biochemisches Rezidiv betrachtet. Dabei wird der Grenzwert entsprechend der Nachweisgrenze der verwendeten Testsysteme von den meisten Autoren bei 0,2 ng/ml angesetzt (Wirth u. Engelhard 2005). Neuerdings wird diese Definition allerdings in Frage gestellt, da sie den weiteren klinischen Verlauf nur unzureichend reflektiert (Ward u. Moul 2005). So war in einer Studie das tumorspezifische 10-Jahres-Überleben bei Patienten mit PSARezidiv nach radikaler Prostatektomie nahezu identisch mit demjenigen von Patienten ohne PSA-Rezidiv (Jhaveri et al. 1999). Andere Autoren fanden, dass die Hälfte der Patienten mit einem PSA-Rezidiv und einem PSA-Wert bis 0,29 ng/ml keine klinische Progression ihrer Erkran-

441 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

kung erleben (Amling et al. 2001). Daher wurde eine Anhebung des Grenzwertes auf 0,4 ng/ml vorgeschlagen (Amling et al. 2001). Die Definition des PSA-Rezidivs nach externer Strahlentherapie oder interstitieller Brachytherapie ist komplizierter als nach vollständiger Entfernung der Prostata. Nach Strahlentherapie werden allgemein die Kriterien der American Society for Therapeutic Radiation and Oncology (ASTRO) zur Definition eines biochemischen Rezidivs verwendet. Ein PSA-Rezidiv wird dabei als 3 aufeinanderfolgende Anstiege des PSA mit Rückdatierung des Rezidivs auf den Zeitpunkt des ersten PSA-Anstiegs definiert (ASTRO 1997). Werden diese ASTRO-Kriterien jedoch auf Patienten angewandt, die mit radikaler Prostatektomie behandelt wurden, führt dies zu einer deutlichen scheinbaren Verbesserung der Heilungsraten (in einer Studie von 68% auf 90% nach 15 Jahren; Gretzer et al. 2002). Daher sind Vergleiche von Strahlentherapie und radikaler Prostatektomie mit dem biochemischen Rezidiv als Endpunkt praktisch nicht möglich. Nach radikaler Prostatektomie sind nach einer 10-jährigen Nachbeobachtung in neueren Serien etwa 25–30% der Patienten von einem PSA-Rezidiv betroffen, in älteren Studien lag diese Rate höher (⊡ Tab. 21.30). Die Erkrankung nimmt nach Eintritt eines PSA-Rezidivs nicht selten einen langsamen Verlauf, insbesondere bei Niedrigrisikopatienten (Freedland et al. 2005). So lag in einer großen aktuellen Studie die tumorspezifische Überlebensrate 10 Jahre nach dem Eintritt des PSA-Rezidivs bei 73% und nach 15 Jahren bei 55% (Freedland et al. 2005). Unabhängige Prädiktoren der prostatakarzinomspezifischen Sterblichkeit bei PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie sind Gleason-Score (bis 7 versus 8–10), PSA-Verdopplungszeit (<3 versus 3,0–8,9 versus 9,0–14,9 versus 15 und mehr Monate) und rezidivfreies Intervall nach Operation (≤3 versus >3 Jahre; Freedland et al. 2005). Die Prognose bei Stratifizierung nach diesen Parametern schwankt beträchtlich. So lag das mediane Überleben bei Patienten der ungünstigsten Risikogruppe (Gleason-Score 8–10, PSA-Verdopplungszeit <3 Monate, rezidivfreies Intervall nach Operation maximal 3 Jahre) bei 3 Jahren, während kein Patient mit einer PSA-Verdopplungszeit von >15 Monaten und >3 Jahren rezidivfreiem Intervall nach Operation am Prostatakarzinom starb (Freedland et al. 2005). Die PSA-Verdopplungszeit ist ein geeigneter Prädiktor des tumorspezifischen Überlebens nach radikaler Prostatektomie und kann in diesem Zusammenhang als Surrogatparameter in Studien Verwendung finden (Ward u. Moul 2005). Der Nutzen bildgebender Diagnostik mittels Computertomographie oder Skelettszintigraphie ist beim PSARezidiv begrenzt (Ward u. Moul 2005). So wird emp-

fohlen, mit Ausnahme der Anfertigung von Ausgangsaufnahmen zur Verlaufskontrolle diese Untersuchungen nur bei PSA-Werten >10–20 ng/ml oder einer schnellen PSA-Verdopplungszeit (<6 Monate) bzw. einer raschen PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (>0,5 ng/ml/Monat) durchführen zu lassen (Ward u. Moul 2005). Wenn bei Hochrisikopatienten (PSA >25 ng/ml) eine ProstaScintUntersuchung zu einem positiven Befund führt, sollte eine histologische Sicherung angestrebt werden (Ward u. Moul 2005). Der Einsatz der Positronenemissionstomographie bei der Diagnostik des PSA-Rezidives ist noch nicht ausreichend abgesichert und sollte ebenfalls sorgfältig abgewogen werden. Dabei sind beim Prostatakarzinom 11C-Acetat und 11C-Cholin der 18F-Glucose als Tracer überlegen (Oyama et al. 2003; Stattaus et al. 2005). Eine lokale Strahlentherapie kann bei einem PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie – eine sorgfältige Patientenselektion vorausgesetzt – den PSA-Wert bei etwa 30% der Patienten dauerhaft unter die Nachweisgrenze senken (Hayes et al. 2005). Gute Voraussetzungen für eine erfolgreiche Strahlentherapie eines PSA-Rezidivs sind ein positiver Absetzungsrand, fehlende Samenblaseninvasion, eine PSA-Verdopplungszeit von >10 Monaten, ein niedriger PSA-Wert vor Strahlentherapiebeginn (<1 ng/ml) und ein GleasonScore von maximal 6. Diese Faktoren lassen ein lokales Rezidiv eher als ein systemisches wahrscheinlich erscheinen (Hayes et al. 2005). Neben einer lokalen Strahlentherapie bei Patienten mit eher lokalem Rezidiv steht als Therapieoption, vorzugsweise bei Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit eines systemischen Progresses, selbstvertändlich auch die sofortige Hormontherapie als Option zur Verfügung. In einer retrospektiven Studie konnte bei Patienten mit einem PSA-Rezidiv eine frühzeitige Hormontherapie bei Hochrisikopatienten (Gleason-Score 8–10 oder PSA-Verdopplungszeit von 12 Monaten oder kürzer) das Auftreten von klinisch manifesten Metastasen signifikant verzögern (Moul et al. 2004). Bisher nicht bewiesen werden konnte jedoch ein Überlebensvorteil gegenüber verzögerter Hormontherapie (Aus et al. 2004).

21.5.5 Strahlentherapie

Externe Strahlentherapie In neuerer Zeit erfuhr die externe Strahlentherapie des Prostatakarzinoms wesentliche technische Veränderungen (Peschel u. Colberg 2003). Obwohl aussagefähige Langzeitstudien fehlen, deuten einzelne Ergebnisse darauf hin, dass wahrscheinlich ähnliche Langzeitergebnisse wie bei der radikalen Prostatektomie erzielt werden können (Scardino 2000; Jani u. Hellmann 2003). So erreichte eine

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442

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Langzeitstudie eine tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate nach externer Strahlentherapie von etwa 90%, das 10-Jahres-Gesamtüberleben lag allerdings nur bei etwa 50%, was die Aussagekraft sehr einschränkt (Ziethman et al. 2004). Valide randomisierte Studien, die externe Strahlentherapie und radikale Prostatektomie vergleichen, fehlen jedoch bisher. Die externe Strahlentherapie des Prostatakarzinoms erfolgt mit einem Linearbeschleuniger, wobei heute die dreidimensional geplante konformale Strahlentherapie als Standard angesehen wird. Dabei wird das Zielvolumen gewöhnlich über 4–7 Strahlenfelder behandelt. Die umliegenden Risikoorgane (Blase, Rektum) überlagern sich dabei im Zielvolumen nicht und werden in den Strahlenfeldern individuell ausgeblendet (Stuschke et al. 2004). Die Strahlendosis wird bei konventioneller Fraktionierung mit Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy pro Tag an 5 Tagen pro Woche ambulant appliziert (Stuschke et al. 2004). Damit dauert die Therapie insgesamt 7–8 Wochen. Zu den Vorteilen der externen Strahlentherapie zählen ihre Anwendbarkeit ohne Narkose und die damit verbundene Risiken. Weiterhin wurden Harninkontinenz und erektile Dysfunktion im Vergleich zur (nicht nerverhaltenden) radikalen Prostatektomie seltener beschrieben (Jani u. Hellmann 2003). Die Potenzerhaltungswahrscheinlichkeit entspricht bei moderner Bestrahlungstechnik in etwa derjenigen der nerverhaltenden radikalen Prostatektomie oder der interstitiellen Brachytherapie (Peschel u. Colberg 2003). Die genannten Vorzüge werden durch das fehlende histopathologische Staging und die radiogene Schädigung des Rektums (insbesondere bei Dosiseskalation) aufgewogen (Jani u. Hellmann 2003; Peschel u. Colberg 2003). Weiterhin werden die möglichen Vorteile der externen Strahlentherapie hinsichtlich des Potenzerhalts durch die häufig angewandte neoadjuvante und/oder adjuvante Hormontherapie relativiert (Peschel u. Colberg 2003; Wirth u. Fröhner 2004). Ein weiteres Problem der Strahlentherapie ist die Gefahr der Induktion von Zweittumoren im Bestrahlungsgebiet. So war in einer populationsbasierten Studie das Risiko, ein Rektumkarzinom zu entwickeln, nach Strahlentherapie der Prostata signifikant auf das 1,7-fache erhöht (Baxter et al. 2005). Um beim klinisch organbegrenzten Prostatakarzinom eine mit der radikalen Prostatektomie vergleichbare Tumorkontrollrate zu erreichen, gilt eine Strahlendosis von mindestens 72 Gy als erforderlich (Kupelian et al. 2004). In einer randomisierten Studie, die Strahlendosen von 70 und 78 Gy verglich, konnte durch die höher dosierte Bestrahlung die Tumorkontrollrate nach 5 Jahren von 69% auf 79% angehoben werden. Wenn auch dieser Unterschied in der Gesamtstichprobe knapp das Signifikanzniveau verfehlte, zeigte sich in der Untergruppe

der Risikopatienten mit einem PSA über 10 ng/ml ein signifikanter Vorteil für die höher dosierte Bestrahlung (5-Jahres-Tumorkontrollrate 48% versus 75%, p=0,01; Pollack et al. 2000). Eine weitere randomisierte Studie verglich Strahlendosen von 70,2 und 79.2 Gy bei Patienten mit klinisch organbegrenztem Prostatakarzinom und einem PSA-Wert von <15 ng/ml. Dabei lag die biochemische Rezidivrate nach 5 Jahren bei 61,4% für die konventionelle Dosis gegenüber 80,4% für die höher dosierte Therapie (p<0,001). Dabei trat bei 1% der konventionell bestrahlten und bei 2% der mit 79,2 Gy bestrahlten Patienten eine Rektumoder Harntraktmorbidität der RTOG-Grade 3 oder höher auf (Zietman et al. 2005).

Low-dose-Brachytherapie Hierbei handelt es sich um die permanente Implantation von Strahlungsquellen (»seeds«) in die Prostata über perineal eingeführte Hohlnadeln. Dabei stehen als Radionuklide Iod-125 (Halbwertszeit 60 Tage) und Palladium-103 (Halbwertszeit 17 Tage) zur Verfügung (Dicker et al. 2000; Deger et al. 2001). Voraussetzung für akzeptable Ergebnisse bei der interstitiellen Brachytherapie ist eine geeignete Patientenauswahl. Nur dann sind die Tumorkontrollraten potenziell mit denen der radikalen Prostatektomie und der externen Strahlentherapie vergleichbar (Wirth u. Hakenberg 1999; Jani u. Hellmann 2003; Wirth et al. 2002; Peschel u. Colberg 2003). Im Vergleich mit der externen Strahlentherapie hat die interstitielle Brachytherapie den Vorzug einer exakteren Dosisbeschränkung auf die Prostata und daher einer Schonung umliegender Gewebe (neurovaskuläres Bündel, Rektum, Blase) bei gleichzeitiger Erhöhung der intraprostatischen Strahlendosis. Die Potenzerhaltungsrate erreicht diejenige der nerverhaltenden radikalen Prostatektomie (Peschel u. Colberg 2003). Die wesentlichen Nachteile der interstitiellen Brachytherapie liegen in der unsicheren Dosisverteilung innerhalb der Prostata und der Unterlegenheit bei aggressiveren Tumoren (Wirth u. Hakenberg 1999; Jani u. Hellmann 2003; D’Amico et al. 1998; Peschel u. Colberg 2003). Generell sind schwerwiegende Komplikationen nach interstitieller Brachytherapie selten, allerdings wird die Nebenwirkungsrate gelegentlich auch unterschätzt (Peschel u. Colberg 2003). In Deutschland wird die interstitielle Brachytherapie bei Patienten mit kleinen Prostatavolumen (<50 ml) und einen Niedrigrisikotumor (klinisches Stadium maximal T2a N0 M0, Gleason-Score <7, nur 1 Zylinder bei einer Sextantenbiopsie positiv und PSA <10 ng/ml) empfohlen. Weiterhin sollten keine signifikanten obstruktiven Symptome vorliegen (IPSS maximal 8, Uroflow >15 ml/s, Restharn <50 ml; Wirth et al. 2002).

443 21.5 · Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms

Die aktuelle Empfehlungen der EAU sind ähnlich: klinisches Tumorstadium maximal T2a, Gleason-Score maximal 6 basierend auf einer ausreichenden Zahl an Biopsien, PSA maximal 10 ng/ml, Prostatavolumen maximal 50 ml, guter IPSS-Score (Aus et al. 2005).

High-dose-Brachytherapie Unter High-dose-rate-(HDR)-Brachytherapie wird – im Gegensatz zur permanenten, interstitiellen Brachytherapie – die kurzzeitige Applikation einer lokalen Strahlenquelle in Afterloading-Technik, kombiniert mit einer Dosisaufsättigung durch externe Bestrahlung, verstanden. Als vorübergehend appliziertes Radionuklid kommt dabei Iridium-192 (Halbwertszeit 74 Tage; Deger et al. 2001) zum Einsatz. Während bei der permanenten interstitiellen Brachytherapie die Dosisrate relativ gering ist, liegt sie bei der HDR-Brachytherapie tausendfach höher. Der Vorteil der HDR-Brachytherapie liegt in der Dosiseskalation bei guter Anpassung der Bestrahlung an das Zielgebiet. Dem gegenüber stehen die technische Aufwändigkeit und Invasivität des Verfahrens und die bisher noch nicht verfügbaren Langzeitdaten (Morton 2005). Weiterhin ist mit starken fibrosierenden Gewebsveränderungen im Becken zu rechnen, die eine spätere operative Therapie erschweren (Stephenson et al. 2004). Potenzielle Kandidaten für eine HDR-Brachytherapie sind Patienten mit großen Karzinomen (cT2b–3) und mäßig bzw. schlecht differenzierten Tumoren (Morton 2005). Gegenwärtig laufen Studien, die die HDR-Therapie mit der herkömmlichen externen Strahlentherapie bei diesen Risikopatienten vergleichen (Morton 2005). Komplikationen der Strahlentherapie Im Gegensatz zur Operation können nach Strahlentherapie Schäden verzögert und noch nach vielen Jahren auftreten. In einer EORTC-Studie wurden diese Spätnebenwirkungen der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms systematisch untersucht (Ataman et al. 2004). In dieser Untersuchung erhielten die Patienten eine Beckenbestrahlung mit 50 Gy, gefolgt von einer Aufsättigung der Prostataregion auf 70 Gy. Das mediane Follow-up zur Toxizitätsbeurteilung lag bei 42 Monaten. Die Gesamttoxizität (Grad 2 und höher) betrug 22,8%, die Gesamtharntrakttoxizität 15,9%, die Gesamtdarmtoxizität 9,8%. Nach ihrer Häufigkeit geordnet traten die folgenden Nebenwirkungen auf: Proktitis (8,2%), Harntraktstriktur 7,2%, Harninkontinenz (5,3%), Zystitis (5,3%), Hämaturie (4,8%), chronische Diarrhö (3,7%), Beinödem 1,6%, Dünndarmstenose (0,5%). Die Rate therapieassoziierter Todesfälle lag bei 1% und damit höher als in den aktuellen Serien zur radikalen Prostatektomie in großen Zentren (Augustin et al. 2003; Kundu et al. 2004; Bhandari et al. 2005).

Kombinierte Radiochemotherapie Ein frühzeitiger Einsatz einer Chemotherapie als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Zusammenhang mit einer geplanten Operation oder Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist als experimentell anzusehen und sollte nur im Rahmen von Studien erfolgen. Es liegen Daten vor, die die Durchführbarkeit einer solchen Therapie belegen, zur Beurteilung ihrer Effektivität ist es jedoch zu früh (Gleave u. Kelly 2005). Neoadjuvante Hormontherapie bei externer Strahlentherapie und interstitieller Brachytherapie Bei der externen Strahlentherapie wird von einigen Autoren eine hormonelle Vorbehandlung empfohlen, um das Zielvolumen zu vermindern und auf diese Weise die Komplikationsrate zu senken (Aus et al. 2005). Neben der gewünschten Verkleinerung des Zielgebietes durch neoadjuvante Hormontherapie vor externer Strahlentherapie konnte eine Studie auch einen Überlebensvorteil für eine derartige Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor nachweisen. In dieser Untersuchung wurden 456 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor (Stadien cT2–4 N1–2 M0) eingeschlossen, das mediane Follow-up lag bei 8,6 Jahren (Pilepich et al. 2001). Die neoadjuvante Therapie begann 2 Monate vor der Strahlentherapie und wurde bis zum Therapieende fortgesetzt. Dabei fand sich in der Untergruppe der Patienten mit niedrigem GleasonScore (2–6) ein signifikanter Vorteil für die neoadjuvante Hormontherapie hinsichtlich Tumorprogression und Gesamtüberleben (Pilepich et al. 2001). Bei der interstitiellen Brachytherapie fand eine retrospektive Untersuchung eine erhöhte Gesamtsterblichkeit bei neoadjuvant hormonell behandelten im Vergleich zu hormonnaiven Patienten, ohne dass anhand des Datenmaterials die Ursache dieses Phänomens geklärt werden konnte (Beyer et al. 2005). Für eine abschließende Beurteilung reicht die Datenlage gegenwärtig jedoch nicht aus. Es wird empfohlen, den Einsatz neoadjuvanter Hormontherapie vor Brachytherapie auf Studien zu beschränken (Wirth et al. 2002). Adjuvante Hormontherapie bei externer Strahlentherapie und interstitieller Brachytherapie Besser abgesichert als nach radikaler Prostatektomie ist der Nutzen einer adjuvanten Hormontherapie nach externer Strahlentherapie. ⊡ Tab. 21.35 gibt einen Überblick über randomisierte Studien. Bolla und Mitarbeiter demonstrierten, dass eine adjuvante Therapie mit LHRH-Analoga, die ab dem Beginn der Strahlentherapie gegeben wird, das tumorspezifische und das Gesamtüberleben gegen-

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.35. Adjuvante Hormontherapie nach externer Strahlentherapie: Überblick über prospektiv randomisierte Studien Autoren, Jahr

Stadien

Regime

Progression

Überleben

Bolla et al. 1997; 2002

T1–4, N0-x

LHRH-Analoga

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie

Pilepich et al. 1997; Lawton et al. 2001; Pilepich et al. 2003

Stadium C oder D1

LHRH-Analoga

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie

Granfors et al. 1998

T1–4, N0–1

Orchiektomie

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie in N1-Subgruppe

Hanks et al. 2000; 2003

T2b–T4, PSA <150 ng/ml

LHRH- Analoga plus Flutamid

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie in Subgruppe mit GleasonScore 8–10

D’Amico et al. 2004a

Gleason-Score 7+, cT3–4 oder PSA ≥10 ng/ml

LHRH-Analoga

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie

Wirth et al. 2001; Tyrrell et al. 2005; Mc Leod et al. 2006

T1b–T4, N0–1, M0

Bicalutamid

Vorteil für adjuvante Therapie

Vorteil für adjuvante Therapie

über Therapieregimes, in denen nur mit Strahlentherapie behandelt wurde, verbessert (Bolla et al. 1997 2002). Vorherige Studien fanden einen ähnlichen, jedoch weniger ausgeprägten Effekt. So fanden Granfors und Mitarbeiter eine signifikant höhere 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei Patienten mit Tumoren der Stadien T1–4 N0–1, wenn sie mit Strahlentherapie und Orchiektomie behandelt wurden, verglichen mit einer alleinigen Strahlentherapie (Granfors et al. 1998). Die Überlebensdifferenz war vermutlich größtenteils auf einen positiven Effekt bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen zurückzuführen. Bei Patienten ohne Lymphknotenmetastasen war kein signifikanter Unterschied feststellbar, möglicherweise aufgrund der relativ geringen Stichprobe (Granfors et al. 1998). Es ist jedoch auch vorstellbar, dass ein Großteil der Niedrigrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall durch alleinige Strahlentherapie geheilt wird und daher nicht von einer zusätzlichen Therapie profitieren kann. Pilepich et al. (1997, 2003) fanden bei Patienten der Tumorstadien C und D1 ein signifikant verbessertes tumorspezifisches und Gesamtüberleben durch eine adjuvante Hormontherapie. Dabei begann diese Hormontherapie (LHRH-Analoga) in der letzten Strahlentherapiewoche im Behandlungsarm und zum Zeitpunkt eines Tumorrezidivs im Beobachtungsarm (Pilepich et al. 1997, 2003). Insgesamt scheinen Hochrisikopatienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren im Falle einer Strahlentherapie von einer adjuvanten Hormontherapie zu profitieren, während die Unterschiede in früheren Tumorstadien eher gering ausfallen. Bisher gibt es allerdings keine randomisierten Studien, die bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom eine Strahlentherapie (mit oder

ohne adjuvante Hormontherapie) mit einer alleinigen Hormontherapie vergleichen (Wirth u. Fröhner 2004). Nach interstitieller Brachytherapie ist die Datenlage hinsichtlich einer adjuvanten Hormontherapie weniger eindeutig. Günstige mittelfristige Tumorkontrollraten wurden bei Hochrisikopatienten (Stadium ≥T2b oder Grad 3 oder PSA ≥20 ng/ml) beobachtet, die mit einer HDR-Brachytherapie und adjuvanter Hormontherapie behandelt wurden (Oh et al. 2006). Bei interstitieller Brachytherapie dagegen fand sich in einer Studie mit Langzeit-Follow-up kein Vorteil für eine adjuvante Hormontherapie (Potters et al. 2005).

Therapie des Rezidivs nach externer Strahlentherapie und interstitieller Brachytherapie Der Zeitraum zwischen dem Auftreten eines PSA-Rezidivs nach Strahlentherapie und dem Eintritt eines klinischen Rezidivs liegt bei ausbleibender Salvage-Therapie bei etwa 3 Jahren (Aus et al. 2005). Bei der Mehrzahl der Patienten mit Therapieversagen nach Strahlentherapie wird ein konservatives Vorgehen gewählt werden müssen. Bei sorgfältiger Patientenauswahl jedoch bestehen durchaus noch kurative Chancen. Allgemein empfohlen wird, zwischen externer Strahlentherapie oder Brachytherapie und einer eventuellen Salvage-Therapie mindestens 18 Monate vergehen zu lassen (Aus et al. 2005). Salvage-Prostatektomie Die Salvage-Prostatektomie nach Strahlentherapieversagen ist mit einer erhöhten Komplikationsrate, insbe-

445 21.6 · Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg

sondere hinsichtlich Inkontinenz und Rektumläsionen, verbunden. Weiterhin war ihre Effektivität in der Vergangenheit gering (Aus et al. 2005). Die günstigere Tumorstadienverteilung und frühzeitige Erkennung des Tumorrezidivs durch PSA-Monitoring und die gewachsene operative Erfahrung in großen Zentren haben dennoch in den vergangenen Jahren hier zu einem zunehmend aktiveren Vorgehen geführt. Die Häufigkeit schwerer perioperativer Komplikationen nahm in einer großen Serie aus den USA mit zunehmender Erfahrung und der Abnahme besonders fibrosierender Bestrahlungstechniken deutlich ab (Stephenson et al. 2004). Außerordentlich hoch bleibt jedoch die Rate an Anastomosenstrikturen (fast 1/3 der Patienten). Auch die Erholung der Kontinenzfunktion kann nicht die Ergebnisse der primären Operation erreichen. So benötigten in der großen Serie des Memorial Sloan Kettering Cancer Centers nur knapp 40% der Patienten keinerlei Vorlagen (Stephenson et al. 2004). Prinzipiell gelten bei der Patientenauswahl dieselben Kriterien wie für die primäre radikale Prostatektomie. Die Leitlinien der EAU empfehlen zusätzlich jedoch einen PSA-Wert von <10 ng/ml zum Zeitpunkt der Operation (Aus et al. 2005). Bei adäquater Patientenauswahl sind die onkologischen Resultate der Salvage-Prostatektomie durchaus denjenigen der primären Operation vergleichbar (Stephenson u. Eastham 2005).

Salvage-Kryotherapie Die Kryotherapie ist eine weniger invasive Alternative zur Salvage-Prostatektomie nach Strahlentherapieversagen. Abgesehen von einer sehr hohen Rate an Impotenz werden nach Salvage-Kryotherapie weniger Komplikationen als bei der Salvage-Prostatektomie berichtet. Allerdings ist auch hier mit einer gewissen Rate an Harninkontinenz zu rechnen. Die Tumorkontrollraten von Salvage-Kryotherapie und Salvage-Prostatektomie nach Strahlentherapieversagen erscheinen vergleichbar, wobei allerdings bisher keine Langzeitergebnisse vorliegen (Ahmed et al. 2005; Aus et al. 2005; Merrick et al. 2005).

21.5.6

Experimentelle Therapien

Als experimentelle Therapien des lokal begrenzten Prostatakarzinoms werden gegenwärtig hauptsächlich die Therapie mit hochdosiertem fokussiertem Ultraschall (»high-intensity focused ultrasound«; HIFU), die Kryotherapie und die Radiofrequenzablation (»radiofrequency interstitial tumour ablation«; RITA) untersucht. Dabei liegen die meisten Daten zur Kryotherapie vor, welche als Therapiealternative bei aufgrund von Begleiterkrankungen inoperablen Patienten oder bei solchen mit voraus-

sichtlich kurzer weiterer Lebenserwartung erwogen werden kann (Aus et al. 2005). Da die langfristige Effektivität aller 3 Therapieverfahren bisher noch nicht ausreichend untersucht ist, sollten sie nur im Rahmen von klinischen Studien zur Anwendung kommen.

21.6

Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg

21.6.1 PSA-Anstieg nach Radiatio

M. Graefen, T. Schlomm, R. Schwarz, H. Huland Nach alleiniger perkutaner Bestrahlung oder Brachytherapie eines klinisch lokalisierten Prostatakarzinoms werden Rezidivraten von 40–60% beschrieben [1, 2]. Hochgerechnet auf die USA bedeutet dies, dass schätzungsweise 30.000 Männer pro Jahr in den USA ein Rezidiv erleben, welches sich üblicherweise durch einen steigenden PSA-Wert manifestiert. Ohne eine sog. Salvage-Therapie, also eine weitere lokale Therapie bei Rezidivnachweis, beträgt der mediane Zeitraum vom Nachweis des biochemischen Rezidivs bis zur Entwicklung einer klinischen Progression ca. 3 Jahre [3]. Hierbei haben Patienten mit einer kurzen PSA-Verdopplungszeit und einem niedrig differenzierten Karzinom das höchste Risiko einer frühen Metastasenbildung und karzinomspezifischen Mortalität [4, 5]. Die Therapieoptionen für Patienten mit einem biochemischen Rezidiv nach einer primären strahlentherapeutischen Behandlung beinhalten ein abwartendes Management, eine Hormontherapie sowie eine zusätzliche lokale Therapie. Zu den lokalen Therapieoptionen zählen die radikale Salvage-Prostatektomie, die radikale SalvageZystoprostatektomie, die Salvage-Kryotherapie oder die Salvage-Brachytherapie. Ein abwartendes Management ist möglich bei Patienten mit einer begrenzten Lebenserwartung und/oder einem niedrigen Risiko einer Tumorprogression und Ausbildung von Fernmetastasen. Solche Patienten sind in der Regel durch ein gut- oder mittelgradig differenziertes Karzinom in der Biopsie und eine niedrige PSA-Verdopplungszeit nach Rezidivnachweis charakterisiert [6]. Die überwiegende Zahl der Patienten mit einem PSAAnstieg nach einer Strahlentherapie wird heutzutage noch mit einer androgenablativen Therapie behandelt, welche jedoch einen eher palliativen Charakter hat. Die Entwicklung eines sog. hormonrefraktären Stadiums ist das Ziel, sofern der Patient nur lang genug lebt [7]. Die Hormontherapie kann sofort bei Nachweis des Rezidivs oder verzögert eingeleitet werden. Der Vorteil der sofortigen Hormontherapie ist eine niedrige Progressionsrate im Vergleich zu einer verzögerten Gabe der Therapie, der Vorteil der verzögerten Gabe hingegen ist die geringere

21

446

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Nebenwirkungsrate. Die Nebenwirkungsrate kann durch Modifikationen der Hormontherapie, wie beispielsweise eine intermittierende Gabe oder die alleinige Gabe eines Antiandrogens gemindert werden; eine detaillierte Darstellung der Hormontherapie erfolgt in  Kap. 21.7.2. Eine lokale Salvage-Therapie bedeutet im Gegensatz zur Hormontherapie eine definitive Heilungschance. Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass es sich bei dem nachgewiesen Rezidiv tatsächlich um ein alleiniges lokales Rezidiv handelt, ohne dass zeitgleich auch eine Metastasierung des Karzinoms vorliegt. Der geeignete Kandidat für eine lokale Salvage-Therapie sollte deshalb ein Patient ohne größere Komorbidität mit einer langen Lebenserwartung sein, und der Tumor sollte initial in einem lokal kurablen Stadium gewesen sein [6]. Weiterhin sollte der Patient als Nebenwirkung der initialen Strahlentherapie keine größeren Beschwerden bezüglich einer Strahlenzystitis oder -proktitis aufweisen. Ein weiterer wichtiger Faktor ist, dass im Falle einer erfolgten Lymphadenektomie vor initialer Strahlentherapie diese ohne den Nachweis einer lymphogenen Filialisierung war [6, 8]. Bei Patienten mit einem ansteigenden PSA-Wert nach Strahlentherapie und negativer Bildgebung (Knochenszintigramm, MRT) kann in 60–70% der Fälle eine lokale Persistenz des Tumors in Prostatabiopsien nachgewiesen werden [9, 10]. Die Indikation zur Therapie eines potenziellen Lokalrezidivs ergibt sich aus der Tatsache, dass ein unkontrolliertes Lokalrezidiv nach Bestrahlung einen signifikanten Risikofaktor für eine Progression sowie eine erhöhte tumorspezifische Mortalität darstellt [11, 12]. Zusätzlich können sich aus einem Lokalrezidiv lokale – durch Blasenobstruktion, rezidivierende Hämaturie – oder auch chronische Schmerzen entwickeln [13]. Da zum jetzigen Zeitpunkt keine kurative systemische Therapie des Lokalrezidives nach Strahlentherapie existiert, stellt die lokale Salvage-Therapie die einzige therapeutische Option mit kurativem Potenzial dar.

Diagnostik des Lokalrezidives nach Strahlentherapie Die sichere Diagnostik eines alleinigen Lokalrezidives ist nur schwer möglich. Therapieserien, die biochemische rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensraten von lediglich 30–40% nach Salvage-Therapie aufweisen, zeigen, dass diese hohe Rezidivrate auf einem bereits zum Zeitpunkt der SalvageTherapie lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorstadium basiert [14–17]. In vielen radikalen SalvageProstatektomieserien ist der Samenblaseninfiltrationen oder die Lymphknotenmetastasierung deutlich erhöht. Dies zeigt, dass bereits die schlechte Patientenselektion die niedrige Heilungsrate von Salvage-Prostatektomieserien mitbegründet [14, 15, 18–23].

Die exakte Identifikation eines PSA-Rezidives wird zusätzlich erschwert durch das Phänomen des sog. »PSA bounce«, welches sich auch noch nach Jahren nach Strahlentherapie einstellen kann und durch eine fluktuierende PSA-Erhöhung charakterisiert ist. Üblicherweise normalisiert sich diese temporäre PSA-Erhöhung nach 12–18 Monaten [24, 25]. Somit verbleibt das Problem, das Rezidiv genau zu definieren. Die im Jahre 1999 von der American Society for Therapeutic Radiology and Onkology (ASTRO) vorgeschlagene Leitlinie zur Definition eines PSA-Rezidives hat weltweite Anerkennung gefunden [26]. Gemäß dieser Definition muss der Patient zunächst ein PSA-Nadir erreichen und im Anschluss 3 konsekutive PSA-Anstiege aufweisen. Problematisch bleibt hierbei, dass ein großer Anteil der Patienten bei Rezidivnachweis entsprechend den genannten Kriterien bereits eine systemische Progression erfahren hat. Der mediane Zeitpunkt bis zum PSANadir nach externer Bestrahlung beträgt 18–36 Monate, und er kann nach Brachytherapie noch deutlich später eintreten [26–28]. Mehrere Arbeitsgruppen zeigen, dass die Mehrzahl der Patienten mit einem Rezidiv nach Strahlentherapie erst 5 Jahre nach der primär erfolgten Therapie oder noch später einer Salvage-Therapie zugeführt werden [8, 29]. Eine Ursache hierfür liegt in einer Zeitverzögerung, welche im Praxisalltag durch die Anwendung der ASTROKriterien zum Rezidivnachweis entstehen kann; eine solche Verzögerung der Initiierung einer Salvage-Therapie wiederum führt konsekutiv zu einer verminderten rezidivfreien Überlebensrate [8, 29]. Die Biopsie nach einer strahlentherapeutischen Therapie kann bei einer Frühdiagnose des Lokalrezidivs hilfreich sein. Dennoch wird eine routinemäßige Biopsie innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Therapie nicht empfohlen, da der Nachweis von aktiven Karzinomzellen in der Biopsie nur sehr schwach mit einer tatsächlichen Tumorprogression korreliert [26]. Histologische Veränderungen nach einer Strahlentherapie können auch zeitlich versetzt auftreten. So konnte gezeigt werden, dass ungefähr 1/3 der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre nach einem initial positiven Biopsieergebnis zu einem späteren Zeitpunkt eine negative Biopsie aufweisen [30]. Eine Übersicht der Inzidenz einer positiven Biopsie findet sich in ⊡ Tab. 21.36. Die Interpretation einer Biopsie nach Strahlentherapie muss in dem entsprechenden klinischen Kontext erfolgen. Deutliche Therapieeffekte im bestrahlten Prostatagewebe wurden von Crook et al. beschrieben [31]. Eine positive Biopsie muss nicht zwingend mit einem Lokalrezidiv korrelieren, da sich der endgültige Therapieeffekt im histologischen Bild häufig erst nach einem entsprechenden zeitlichen Intervall abzeichnet. Gleichzeitig müssen negative Prostatabiopsien nach Strahlentherapie mit Vorsicht

447 21.6 · Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg

⊡ Tab. 21.36. Positive Prostatabiopsierate nach Strahlentherapie Literatur

Patienten (n)

Biopsiezeitpunkt nach Radiotherapie

Positive Biopsie (%)

Scardino u. Wheeler [32]

140

6–36 Monate

32

5,2 Jahre

93

Kabalin et al. [33]

27

Borghede et al. [34]

131

18 Monate

25

Crook et al. [31]

498

Median 13–55 Monate

27

Zelefsky et al. [35]

252

Mehr als 2,5 Jahre

27

Pollack et al. [36]

168

2 Jahre

30

interpretiert werden, da eine falsch negative Rate aufgrund histomorphologischer Besonderheitenin bei bis zu 19% der Patienten gezeigt werden konnte [6, 31]. Hinweis

I

I

Hieraus wird deutlich, dass eine positive Biopsie nicht bedeuten muss, dass ein Rezidiv vorliegt und eine negative Biopsie hingegen ein Rezidiv nicht ausschließt.

Klar belegt ist in der Literatur, dass im Falle des Rezidivnachweises eine Salvage-Therapie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt bei einem möglichst niedrigen PSAWert erfolgen soll [14, 15, 17, 29]. Als Alternative zu den ASTRO-Kriterien wurde zur Indikationstellung einer Salvage-Therapie eine Prostatabiopsie bei tendenziell steigendem PSA-Wert innerhalb der ersten 1–2 Jahre nach Therapie empfohlen [8]. Die Initiierung einer Salvage-Therapie wurde befürwortet, wenn sich keine histologischen Therapieeffekte der vorangegangenen Bestrahlung in dem Biopsiepräparat nachweisen lassen [8]. Alternativ wurde ein PSA-cutoff-Wert von 2 ng/ml als Definition eines Rezidivs und damit zur Indikationsstellung einer Salvage-Therapie vorgeschlagen [37]. Ob eine Änderung der Definition tatsächlich zu einer früheren Initiierung einer SalvageTherapie führt, ist bislang noch nicht gezeigt worden. Eindeutig belegt ist jedoch die Tatsache, dass im Falle eines Rezidives eine frühe Intervention für die Prognose entscheidend ist. Ein weiteres Problem stellt die Differenzierung zwischen einem alleinigen Lokalrezidiv, einem Lokalrezidiv mit zeitgleich bestehender Filialisierung und einer alleinigen Filialisierung dar. Es ist offensichtlich, dass nur die Patienten mit einem alleinigen Lokalrezidiv Kandidaten für eine lokale Salvage-Therapie sind Da die genannten Formen des Rezidives meist in Form eines isolierten PSA-Anstieges diagnostiziert werden und die Indikation zur Salvage-Therapie früh gestellt werden sollte, können

bildgebende Verfahren zu diesem relevanten Zeitpunkt keine spezifischen Daten zum Ausschluss einer Mikrometastasierung geben. Deshalb muss in der Regel auf Charakteristika des PSA-Rezidives zurückgegriffen werden, um eine Differenzierung zwischen einem »PSA-bounce« und einem tatsächlichen Rezidiv sowie einem lokalen und systemischen Rezidiv zu vornehmen zu können.

PSA-Nadir Es gibt in der Literatur keine definierten PSA-Nadirwerte nach erfolgter Strahlentherapie. Der Therapieerfolg ist jedoch eindeutig mit den Charakteristika des PSA-Nadirs verbunden. PSA-Nadirwerte <0,5 ng/ml sind mit einer sehr guten Prognose assoziiert [31, 38, 39]. Ein Rezidiv ist in der Regel mit höheren Nadirwerten verbunden. Crook und Mitarbeiter konnten zeigen, dass Patienten mit einem Lokalrezidiv einen medianen PSA-Nadir von 1,1 ng/ml erreichten, wohingegen Patienten mit einem systemischen Progress in dieser Untersuchung lediglich einen medianen PSA-Nadir von 2,2 ng/ml aufwiesen [31]. Sartor et al. wiesen nach, das ein PSA-Nadir zwischen 1 und 4 ng/ml mit einem Lokalrezidiv korreliert [40]. Zeit bis zum PSA-Nadir Die Zeit bis zum PSA-Nadir kann Hinweise für die Differenzierung zwischen einem lokalen und systemischen Rezidiv geben [31]. Patienten, welche langfristig eine Tumorkontrolle durch die Strahlentherapie zeigen, weisen in der Regel einen längeren Zeitrahmen bis zum Auftreten des PSA-Nadirs auf. Dieser liegt näherungsweise bei 2 Jahren [31]. Patienten, die im weiteren Verlauf ein Lokalrezidiv bekamen, hatten eine mittlere Zeit bis zum PSA-Nadir von 17 Monaten, wohingegen Patienten mit einem systemischen Progress im Allgemeinen den PSANadir nach 10–12 Monaten erreichten [3, 31]. In einer aktuellen multivariaten Analyse jedoch war die Zeit bis zum Erreichen des PSA-Nadirs kein unabhängiger Prädiktor zur Vorhersage einer Fernmetastasierung [6].

21

448

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

PSA-Verdopplungszeit Während Patienten ohne Rezidiv einen PSA-Nadir erreichen und danach mit ihrem PSA-Wert auf diesem niedrigen Niveau verbleiben, erleben Patienten mit einem Rezidiv im weiteren Verlauf einen erneuten Anstieg des PSA-Wertes. In der Literatur konnte mehrfach gezeigt werden, dass die Anstiegsgeschwindigkeit oder PSA-Verdopplungszeit deutlich höher ist bei Patienten mit einem systemischen Rezidiv (PSA-Verdopplungszeit <6 Monate) im Vergleich zu solchen mit einem Lokalrezidiv (PSAVerdopplungszeit >6 Monate) [6, 40]. Bildgebung vor lokaler Salvage-Therapie Vor Durchführung einer lokalen Salvage-Therapie muss das Vorliegen einer Metastasierung ausgeschlossen werden. Hierzu sollten ein Knochenszintigramm und eine Bildgebung des Beckens per Computertomographie oder Kernspintomographie erfolgen. Grundsätzlich bleibt jedoch die Wertigkeit der Bildgebung aufgrund ihrer geringen Spezifität limitiert. Zur Bedeutung der Kernspintomographie zur Beurteilung der lokalen Tumorausbreitung sowie des Lymphknotenstatus nach erfolgter primärer Radiatio liegen bislang nur Daten einer retrospektiven Analyse von 45 Patienten vor. Hier wurde das Ergebnis eines vor Prostatektomie durchgeführten Kernspintomogramms zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung mit dem tatsächlichen Tumorstadium verglichen [41]. Es konnte eine gute Vorhersagegenauigkeit für die Einschätzung des Tumorstadiums mit einer korrekten Einschätzung zwischen 76 und 87% der Fälle gefunden werden. Der positive Lymphknoten-

status wurde jedoch nur bei 7% der Patienten korrekt identifiziert, sodass Ergebnisse der Kernspintomographie weiterhin nur näherungsweise das pathologische Stadium vorhersagen können [41].

Radikale Salvage-Prostatektomie Von den zur Verfügung stehenden Salvage-Therapieoptionen liegen Studienergebnisse bislang nur für die radikale Salvage-Prostatektomie vor, die eine Tumorkontrolle für 10 Jahre und mehr nach erfolgter Operation für einen substanziellen Anteil der Patienten zeigen konnten (⊡ Tab. 21.37). Die progressionsfreie Überlebensrate 10 Jahre nach erfolgter radikaler Salvage-Prostatektomie liegt zwischen 30% und 43% [14, 15] und die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate zwischen 70% und 77% [14, 42]. Im Vergleich hierzu ist die Datenlage zur Tumorkontolle nach einer erfolgten Salvage-Kryotherapie oder Salvage-Brachytherapie limitiert, da häufig Langzeitergebnisse fehlen und die berichteten Patientenzahlen relativ gering sind [43–47]. In einer der größten Salvage-Prostatektomieserien wurden Tumorkontrollraten 5 Jahre nach erfolgter radikaler Salvage-Prostatektomie berichtet, welche sich dem progressionsfreien Überleben nach primärer radikaler Prostatektomie annähern [15]. Die rezidivfreie 5-JahresÜberlebensrate lag in dieser Studie bei 77% für organbegrenzte Tumoren, bei 71% für Tumoren mit extrakapsulärer Extension und bei 24% Patienten mit einer Samenblaseninfiltration. Fasst man die größten bislang publizierten SalvageProstatektomienserien zusammen, liegt die Wahrschein-

⊡ Tab. 21.37. Ergebnisse der radikalen Salvage-Prostatektomie Literatur

Patienten (n)

Follow-up (Monate)

Organbegrenzt (%)

Samenblaseninfiltration (%)

PSA rezidivfrei (%)

Amling et al. [15]

108

Nicht verfügbar

39

Nicht verfügbar

43*

Gheiler et al. [18]†

40

36,1

39,5

28,9

47

Garzotto and Wajsman [48]†

29

63,6

28

Nicht verfügbar

69

Rogers et al. [17]

40

39,3

20

49

47

Pontes et al. [22]†

43

12–120

30

58,2

25,6

Ahlering et al. [49]

34

53,5

35

Nicht verfügbar

Nicht verfügbar

Stein et al. [23]†

13

Nicht verfügbar

38,5

46,2

Nicht verfügbar

Link and Freiha [50]

14

18

30,8

54

46

Neerhut et al. [51]

16

20

25

62,5

88‡

* Aktuarisches rezidivfreis 10-Jahres-Überleben. † Einschließlich Zystoprostatektomie. ‡ Metastasenfreies Überleben, kein PSA-Follow-up.

21

449 21.6 · Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg

lichkeit des rezidivfreien Überlebens 5 Jahre nach Therapie zwischen 47% und 65% und 10 Jahre nach Therapie zwischen 30% und 43% [14, 15, 18, 29, 42]. Die tumorspezifischen Überlebensraten werden 5 Jahre nach erfolgter Operation bei 90–93% gesehen bzw. 10 Jahre nach der Operation bei 73–77% [14, 15, 29, 42]. Eine Ursache für die relativ geringen PSA-rezidivfreien Überlebensraten im Langzeitverlauf liegt in der schwierigen Patientenselektion. 60–70% der Patienten werden in einem nicht organbegrenzten Tumorstadium einer radikalen Salvage-Prostatektomie zugeführt. Hierbei spielt auch das lange Zeitintervall zwischen initialer Bestrahlung und der Initiierung der Salvage-Prostatektomie eine Rolle. In den oben erwähnten Prostatektomieserien lag das zeitliche Intervall zwischen Strahlentherapie und radikaler Salvage-Prostatektomie zwischen 3,5 und 5 Jahren. Weiterhin wiesen zwischen 30% und 50% der Patienten bereits vor Initiierung der Salvage-Therapie einen PSA-Wert >10 ng/ml auf. Bei Patienten mit einem PSAWert <10 ng/ml zum Zeitpunkt der radikalen SalvageProstatektomie konnte in ca. 2/3 der Fälle ein organbegrenzter Tumor diagnostiziert werden, und das progres-

sionsfreie Überleben dieser Patienten liegt 5 Jahre nach Therapie bei ca. 70% [14, 15, 18]. Trotz der bei guter Indikationsstellung hohen Effektivität der radikalen Salvage-Prostatektomie und der ungünstigen Prognose des Lokalrezidivs nach Strahlentherapie hat die Salvage-Prostatektomie bisher relativ wenig Verbreitung gefunden. In der Literatur finden sich aktuell dazu ca. 500 Fälle. Die Hauptursache hierfür liegt in der hohen Morbidität dieses Eingriffs. So wurden aus erfahrenen Zentren Inkontinenzraten von 58–65% sowie größere Komplikationen zwischen 33% und 50% berichtet [17, 22, 52]. ⊡ Tab. 21.38 zeigt die Komplikationen der radikalen Salvage-Prostatektomie. Wichtig zu beachten ist hierbei jedoch, dass jüngere Salvage-Prostatektomieserien eine Abnahme der Komplikationen aufweisen. Dies ist das Resultat einer verbesserten Operationstechnik, aber auch einer deutlich rückläufigen Strahlenfibrosierung durch verbesserte strahlentherapeutische Techniken. In aktuellen Serien konnte deshalb auch gezeigt werden, dass sich sowohl Krankenhausaufenthalt, Transfusionsrate und Operationszeit den Charakteristika einer primären radikalen Prostatektomie annähern [8, 53] (⊡ Tab. 21.38). Die Rate größerer Komplikationen konnte

⊡ Tab. 21.38. Komplikationen der radikalen Salvage-Prostatektomie Literatur

Patienten (n)

Blutverlust

Operationszeit (h)

Rektumverletzung (%)

Blasenhalssklerose (%)

Inkontinenz (%)

50

0

0

Mador et al. [55]

4

1700 ml

4,8

Thompson et al. [56]

5

Unbekannt

Unbekannt

0

20

80

Rainwater u. Zincke [57]

30

1219 ml

3,57

0

17

10

Neerhut et al. [51]

16

900 ml

4,4

19

25

25

Link u. Freiha [50]

14

1000 ml

3,1

0

9

73

Stein et al. [23]

13

1100 ml

3,52

7,7

15

64

Zincke [58]

32

1500 ml

Unbekannt

6

19

27

Ahlering et al. [49]

34

Unbekannt

Unbekannt

0

0

64

Pontes et al. [22]

43

Unbekannt

3–6

9

11

46

Rogers et al. [17]

40

910 ml

4,4

15

28

58

Garzotto u. Wajsman [48]

29

1160 ml

Unbekannt

6,9

22

67

Gheiler et al. [18]

30

1100 ml

3,7

3,3

16,7

50

Amling et al. [15]

108

Unbekannt

Unbekannt

6

21

51

Vaidya u. Soloway [59] ‡

6

680 ml

3,25

0

0

16,6

Vallancien et al. [60]‡

7

387 ml

3,2

0

0

29

992 ml

3,7

6,6 (27/411 Patienten)

Im Mittel

‡ Laparoskopische Salvage Prostatektomieserie.

18 (64/352 Patienten)

45 (152/336 Patienten)

450

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

in den großen Salvage-Prostatektomieserien von ca. 30% auf ca. 13% gesenkt werden. Die Wahrscheinlichkeit einer Rektumverletzung lag bei ca. 3%, einer Harninkontinenz bei ca. 30% und das Risiko einer Anastomosenstriktur bei ca. 20% [15, 18, 29, 42]. Auch über die Möglichkeit einer nervschonenden Salvage-Prostatektomie wird in der Literatur berichtet, dieses Verfahren sollte jedoch nur hochselektionierten Patienten mit guter erektiler Funktion vorbehalten bleiben [8]. Während insgesamt die Komplikationsraten in den jüngeren Salvage-Prostatektomieserien deutlich zurückgegangen sind, bleibt die Inkontinenzrate mit 30–50% relativ hoch [8]. Hierfür wird eine strahlentherapieinduzierte Sphinkterdysfunktion mitverantwortlich gemacht. Auch die Rate von Anastomosenstrikturen liegt mit ca. 20% deutlich über der Strikturrate nach primärer Prostatektomie. Veränderungen der Operationstechnik können hier möglicherweise eine Verringerung der Strikturrate erwarten lassen, Langzeitdaten stehen hier jedoch noch aus [8]. Die Verbesserung der Operationstechnik sowie eine Verringerung der Begleitschäden durch die Bestrahlung haben insgesamt in den letzten Jahren zu einem verbesserten Ergebnis der Salvage-Prostatektomie geführt. Allein aufgrund des Anstieges der primären Strahlentherapie wird in den nächsten Jahren zunehmend die Notwendigkeit einer Durchführung der Salvage-Prostatektomie diskutiert werden müssen. Die idealen Kandidaten für eine solche Therapie sind Patienten mit einem niedrigen PSAWert nach Bestrahlung (<10 ng/ml), einem klinischen Stadium ≤T3a sowie Patienten ohne Metastasennachweis in der präoperativen Staginguntersuchung. Ebenso entscheidend für ein akzeptables und funktionelles Ergebnis ist eine sorgfältige Evaluation der Miktionssituation. Patienten mit einer Strahlenzystitis, bereits präoperativ bestehenden Strikturen oder einer Inkontinenz sollten, sofern hier ein Therapiewunsch nach einer lokalen Therapie besteht, eher einer Salvage-Zystoprostatektomie mit entsprechender Harnableitung zugeführt werden. Entscheidend ist hierbei eine sorgfältige Evaluierung und Aufklärung der Patienten. Hinweis

I

I

Die Salvage-Prostatektomie sollte Operateuren vorbehalten sein, die eine große Erfahrung mit der primären radikalen Prostatektomie haben, um die potenzielle Komplikationsrate möglichst gering zu halten.

Salvage-Kryotherapie Die Salvage-Kryotherapie wurde als minimal invasive Alternative mit einem potenziellen geringeren Komplikationsrisiko zur Salvage-Prostatektomie eingesetzt. Initial

wurde hierzu flüssiger Stickstoff mit Kryoapplikatoren unter Ultraschallsteuerung und gleichzeitiger Applikation eines Wärmekatheters in der Harnröhre eingesetzt. Unter Anwendung dieser Technik wurde bei einem großen Teil der Patienten eine hohe Rate von Blasen- und Darmsymptomen, perinealen Schmerzen sowie Abgang von nekrotischem Prostatagewebe berichtet [54]. Die Inkontinenzrate nach einer Kryotherapie mit flüssigem Stickstoff lag bei ca. 70% [54]. Ein weiteres Potenzial für Komplikationen liegt in der Tatsache, dass zusätzlich operative Eingriffe aufgrund einer therapierefraktären Hämaturie, von urethrorektalen Fisteln, einer Ostiitis pubis, von persistierenden perinealen Schmerzen oder weiteren Komplikationen des Harntraktes bei ca. 5% der Patienten zu erwarten sind [16]. Kleinere, gasbetriebene Applikatoren mit Argon- und Heliumgas werden in jüngeren Serien eingesetzt und führen zu einer Verringerung der beschriebenen Komplikationen [44, 45]. Langzeitergebnisse über Therapien mit modernen Applikationsformen stehen jedoch noch aus. Weiterhin fehlen Langzeitdaten bezüglich der Tumorkontrolle dieser Verfahren. Ein Vergleich der Therapieeffektivität einer Salvage-Kryotherapie und einer Salvage-Prostatektomie ist schwierig, da beispielsweise die Rezidivdefinition nach den verschiedenen Therapien unterschiedlich ist. Eine retrospektive Studie, bei der Patienten nach dem prätherapeutischen PSA-Wert und dem Gleason-Grad in der Biopsie verglichen wurden, konnte eine deutliche Überlegenheit der Salvage-Prostatektomie gegenüber der Salvage-Kryotherapie zeigen: Zum gleichen Zeitpunkt wurde nach Salvage-Kryotherapie eine Progressionsrate von 67% gegenüber einer Progressionsrate von 29% nach Salvage-Prostatektomie dokumentiert [8]. Eine Übersicht über die Ergebnisse und Komplikationen der SalvageKryotherapie ist in ⊡ Tab. 21.39 und 21.40 dargestellt. Hinweis

I

I

Aufgrund dieser Ergebnisse und der Tatsache, dass langfristige onkologische Ergebnisse der SalvageKryotherapie noch ausstehen, muss zum jetzigen Zeitpunkt davon ausgegangen werden, dass die Tumorkontrolle durch die Salvage- Prostatektomie höher ist.

Salvage-Brachytherapie Die Brachytherapie wurde ebenfalls von einigen Untersuchern als potenzielle Salvage-Option bei Rezidiv nach perkutaner Bestrahlung untersucht [46, 47]. In der Serie von Grado et al. wurden bei 37 von 49 Patienten Palladium-Seeds und bei 12 Patienten Jod-125-Seeds implantiert. Die biochemische Rezidivfreiheit 5 Jahre nach Therapie lag bei 34% (Rezidivdefinition: 2 konsekutive

21

451 21.6 · Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg

⊡ Tab. 21.39. Ergebnisse aktueller Salvage-Kryotherapieserien Literatur

Patienten (n)

Follow-up

PSA rezidivfrei (%)

Zeitpunkt

Definition PSARezidiv [ng/ml]

Izawa et al. [43] :

131

4,8 Jahre

40

5 Jahre aktuarisch

2 über Nadir

Präoperative Hormontherapie (nein/ja)

76/19

48/22

Präoperatives PSA (<10 ng/ml/>10 ng/ml)

95/30

57/23

Präoperativer Gleason-Score (≤8/>8)

95/30

46/31

Präoperatives Stadium (
50/75

90/69

Chin et al. [44]:

118

Mittleres Follow-up

>0,5

Präoperative Hormontherapie (nein/ja)

–

Präoperatives PSA (<10 ng/ml/>10 ng/ml)

47/71

43/38

Präoperativer Gleason-Score (≤8/>8)

67/48

42/33

Präoperatives Stadium (
48/70

45/32

Ghafar et al. [45]

38

21 Monate

74

2 Jahre

0,3 über Nadir

Han et al. [61]

18

12 Monate

74

12 Monate

>0,4

19 Monate

40

⊡ Tab. 21.40. Komplikationen der Salvage-Kryotherapie Literatur

Patienten (n)

Harnverhalt/ Striktur (%) 7,2

Nekrose, Abgang (%)

Inkontinenz (%)

Impotenz (%)

Perineale Schmerzen (%)

Rektourethrale Fisteln (%)

15,4

10,3

Nicht berichtet

Nicht berichtet

0

77,3

0

Miller et al. [62]

33

Bales et al. [63]

23

55

40,9

73

100

Pisters et al. [64]

150

44

22

73

72

18

1

Long et al. [65]

18

55

27

83

89

37

11

De la Taille et al. [66]

43

10

5

9

Nicht berichtet

26

0

20,3

Nicht berichtet

Nicht berichtet

3,3

Chin et al. [44]

118

8,5

Han et al. [61]

18

3,3

5,1 11

Anstiege nach 1 Nadir) [47]. Die Komplikationen umfassten Symptome des unteren Harntraktes, insbesondere innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapie. Diese wurden durch die Gabe von α-Blockern behandelt. Bei 14% der Patienten war eine transurethrale Resektion der Prostata aufgrund einer persistierenden Obstruktion erforderlich, und 6% der Patienten waren nach transurethraler Resektion inkontinent geworden. Weitere Komplikationen waren Hämaturie (4%), Dysurie (6%), rektale Ulzerationen (4%) sowie rektale Blutungen, welche die Anlage eines Kolostomas erforderten (2%). Beyer berichtete in einer Arbeit über 17 Patienten, welche entweder Jod-125-Seeds (15 Patienten) oder Pal-

11

86

5,6

0

ladium-103-Seeds (2 Patienten) erhielten [46]. Das PSArezidivfreie Überleben lag 5 Jahre nach erfolgter Therapie unter Anwendung der ASTRO-Kriterien zur Rezidivdefinition bei 53%. Eine Harninkontinenz entwickelte sich im weiteren Verlauf bei 24% der Patienten. Einschränkend muss gesagt werden, dass diese beiden Serien aus der Ära einer konventionellen Strahlendosisapplikation stammen und die Technik der Seed-Einlage nicht dem heutigen Standard entspricht. Es ist zu erwarten, dass durch die Anwendung konformaler strahlentherapeutischer Techniken und einer verbesserten Einlagetechnik der Seeds zukünftig eine geringere Morbidität bei Salvage-Brachytherapie resultieren wird.

452

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Zusammenfassende Bewertung

21

Bei 40–60% der Patienten wird nach primärer Strahlentherapie langfristig ein Rezidiv diagnostiziert. Beim überwiegenden Anteil handelt es sich um ein asymptomatisches biochemisches Rezidiv, welches allein durch einen PSA-Anstieg definiert ist. Als häufigste Definition werden die ASTRO-Kriterien angewandt, welche nach einem PSA-Nadir einen in 3 aufeinanderfolgenden Messungen ansteigenden PSA-Wert als Rezidivnachweis fordern. Prinzipiell stehen als therapeutische Optionen ein abwartendes Beobachten bei einem sehr langsamen PSA-Anstieg, eine Hormontherapie und weitere lokale Therapiemaßnahmen zur Verfügung. Die Indikation zur jeweiligen Therapieform muss von der Tumorsituation sowie der Komorbidität und der individuellen Lebenserwartung des Patienten abhängig gemacht werden. Die radikale Salvage-Prostatektomie kann bei geeigneter Patientenselektion zu exzellenten Langzeitheilungsraten führen. Durch verbesserte Operationstechniken und geringere Strahlenschäden durch verbesserte strahlentherapeutische Techniken ist die Komplikationsrate dieses operativen Eingriffes in den letzten Jahren deutlich geringer geworden. Jedoch sind insbesondere Anastomosenstrikturen und Harninkontinenz deutlich häufiger beschrieben als nach einer primären radikalen Prostatektomie. Nahezu 1/3 der Patienten muss mit diesen langfristigen Komplikationen rechnen. Ein großes Problem stellt der relativ späte Therapiezeitpunkt der radikalen Salvage-Prostatektomie dar. Ein Großteil der Patienten wird erst in einem nicht mehr organbegrenzten Tumorstadium der Salvage-Therapie zugeführt. Insbesondere Patienten mit einer insgesamt hohen tumorunabhängigen Lebenserwartung, niedrigem PSA-Wert sowie hohem Risiko eines tumorspezifischen Todes sollten als Kandidaten für eine SalvageProstatektomie in Erwägung gezogen werden. Eine Salvage-Kryoablation stellt eine Alternative zur operativen Therapie dar. Die Heilungsraten liegen derzeit unter denen der Salvage-Prostatektomie. Das Komplikationspotenzial umfasst Inkontinenz, Strikturen, perineale Schmerzen und Fistelbildung. Die Salvage-Brachytherapie wurde bislang nur selten angewandt und kann derzeit nur in Ausnahmefällen empfohlen werden.

21.7

Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

J.M. Wolff, C. Börgermann, P. Hammerer, K. Heine Durch die frühere Erkennung werden Prostatakarzinome immer häufiger im lokal begrenzten Stadium entdeckt und entsprechend therapiert. Die Nachbehandlungszeit hat sich verlängert, im zu behandelnden Klientel sind zunehmend jüngere Männer vertreten, die andere Ansprüche an eine Therapie stellen. Sie möchten eine effektive, möglichst nebenwirkungsarme, »minimal invasive« und einfach durchzuführende Therapie unter Erhaltung der Lebensqualität. Die Ansprüche an die Hormontherapie haben sich auch aus Sicht des behandelnden Urologen verändert. Ziel ist die möglichst lange Erhaltung der Hormonsensitivität des Tumors und die Prävention und/oder Verzögerung der Entwicklung eines hormonrefraktären Stadiums. Seit den 1940-er Jahren ist die testikuläre Androgensupression der Goldstandard in der Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (Huggins u. Hodges 1941). Die primäre Hormonablation ist chirurgisch oder medikamentös möglich. Als Therapieform des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms (PCA) ist sie rein palliativ. Zwar sprechen 80% der Patienten zunächst auf einen Androgenentzug an, dies jedoch bei der Mehrzahl nur vorübergehend. Der spätere Tumorprogress ist unvermeidbar. Dies geschieht bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom meist innerhalb von 12–33 Monaten (Denis u. Murphy 1993). Ist das Stadium des hormonrefraktären PCA erreicht, beträgt die Überlebenszeit, abhängig vom klinischen Erscheinungsbild, im Durchschnitt 1 Jahr (⊡ Tab. 21.41). Derzeit ist unklar, ob eine Hormontherapie kontinuierlich oder intermittierend und ob sie als einfache oder maximale Androgendeprivation erfolgen sollte.

⊡ Tab. 21.41. Geschätzte mittlere Überlebensraten bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom (mod. nach EAU 2005) Patientencharakteristik

Geschätztes mittleres Überleben (Monate)

Asymptomatischer PSA-Anstieg

21.6.2 PSA-Anstieg nach Operation

▬ Keine Metastasen ▬ Wenige Metastasen ▬ Ausgedehnte Metastasen

18–20 14 9–12

Symptomatischer PSA-Anstieg

Der PSA-Anstieg nach operativer Therapie ist in  Kap. 21.5.4 (Abschn. »PSA-Rezidiv nach radikaler Prostatektomie«, S. 440) beschrieben.

▬ Wenige Metastasen ▬ Ausgedehnte Metastasen

9 6–8

453 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

> Geschichte Erstmals wurde im Jahre 1895 die Wirksamkeit der chirurgischen Kastration als Form der Androgenblockade bei 11 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie gezeigt (White 1895). Die Androgenablation als Therapieform des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms wurde 1941 beschrieben, Huggins wurde für dieses revolutionäre Therapiekonzept 1966 der Nobelpreis verliehen. 1 Jahr später beschrieb Riba die subkapsuläre beidseitige Orchiektomie, bei der aus ästhetischen Gründen nur das hormonaktive Gewebe entfernt wird. In den 1950-er Jahren wurde erstmals für Patienten mit fortgeschrittenem PCA, die sich einer Orchiektomie oder Östrogentherapie unterzogen, ein Überlebensvorteil nachgewiesen. Im Vergleich zu unbehandelten Patienten hatten sie zusätzlich eine höhere Lebensqualität (Nesbit u. Plumb 1946; Nesbit u. Baum 1950). Die Ergebnisse der prospektiven VACURG-Studien (Veterans Administration Cooperative Urological Research Group), die den Einfluss der Androgenblockade auf den natürlichen Verlauf des PCA untersuchten, führten zur Erstellung der Richtlinien für den Einsatz der Orchiektomie und Östrogengabe in der Behandlung des PCA (VACURG 1967a, b; Bailar u. Byar 1970; Byar 1973). Die antiandrogene Wirkung von Cyproteronacetat ist seit 1962 bekannt, über den klinischen Einsatz beim PCA wurde erstmals 1966 berichtet (Scott u. Schirmer 1966). 1980 behandelten Labrie et al. (1982) erstmalig einen Prostatakarzinompatienten mit einem LHRH-Agonisten (LuteinisierendesHormon-Releasing-Hormon-Analogon). In der Folge wurden LHRH-Analoga und Antiandrogene in den unterschiedlichsten Indikationsbereichen untersucht. Das therapeutische Konzept der maximalen Androgenblockade wurde ebenfalls von Labrie et al. (1982) etabliert. Sie testeten ein LHRH-Analogon in Kombination mit einem Antiandrogen an 10 Patienten mit fortgeschrittenem PCA (9mal Stadium D2, 1-mal Stadium C). 9 der 10 Patienten zeigten objektive und subjektive Ansprechraten mit Abnahme der Knochenschmerzen, Abnahme der Saure-PhosphataseSpiegel und Verbesserung des Allgemeinzustandes. 1993 konnten Akakura et al. erstmals am Shionogi-Tiermodell eine verzögerte Androgenresistenzentwicklung bei intermittierender Hormontherapie versus kontinuierlicher Ablation zeigen. Die ersten klinischen Daten über die Anwendung am Menschen wurden 1995 von Goldenberg et al. publiziert.

zu 90% in den Leydig-Zellen der Hoden, 10% werden zusätzlich durch die Nebennierenrinde freigesetzt. Die Ausschüttung der Androgene unterliegt hierbei hypothalamischem und hypophysärem Einfluss. LuteinisierendesReleasing-Hormon (LHRH, auch Gonadoliberin, Gonadotropin-Releasing-Hormon, GnRH genannt) wird dabei im Hypothalamus gebildet und bewirkt die Bildung und Freisetzung der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen. Durch LH werden die LeydigZwischenzellen zum Wachstum angeregt und Androgene synthetisiert. FSH fördert beim Mann die Spermiogenese, zusätzlich vergrößern sich die testikulären Samenkanälchen, und es kommt zu einer vermehrten Bildung von Testosteron in den Sertoli-Zellen. Auch die Freisetzung der adrenalen Androgene erfolgt hypothalamus- bzw. hypophysenkontrolliert. Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) wird ebenfalls im Hypothalamus gebildet und bewirkt am Hypophysenvorderlappen die Freisetzung von adrenokortikotropem Hormon (ACTH). ACTH wiederum fördert die Synthese und Freisetzung von Kortikoiden der Nebennierenrinde, u. a. die Freisetzung von Androgenen aus der Zona reticularis. Sämtliche genannten Mechanismen resultieren in einer Androgenausschüttung, die wiederum über Rückkopplungsmechanismen (negatives Feedback) die Hypothalamus-Hypophysen-Achse kontrolliert (⊡ Abb. 21.11). Testosteron gelangt frei und zu einem geringen Teil auch an Transportproteine gebunden in die Prostatazelle, nachdem es zuvor mit dem in der Zellmembran befindlichen Androgenrezeptor einen Komplex gebildet hat. Dort

21.7.1 Grundlagen der antiandrogenen

Therapie Das Wachstum der Prostatazellen ist androgenabhängig. Die körpereigenen Hormone Testosteron, Dehydroepiandrosteron und Androstendion vermitteln ihren wachstumsfördernden Einfluss auf die Prostatazelle über den Androgenrezeptor. Die Produktion der Androgene erfolgt

⊡ Abb. 21.11. Schematische Darstellung der männlichen Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

wird es zum aktiveren Metaboliten Dihydrotestosteron umgewandelt, vermittelt durch die beiden Isoenzyme 5αReduktase I und II. Seit der Pionierarbeit von Hodges und Huggins (Huggings u. Hodges 1941), die die Androgenabhängigkeit des Prostatakarzinoms nachwiesen, ist die Ausschaltung der körpereigenen Androgenwirkung im fortgeschrittenen Stadium noch immer Goldstandard. Dass auch die Karzinogenese des PCA androgenabhängig ist, verdeutlicht die Tatsache, dass Eunuchen und Männer mit defekter 5α-Reduktase kein Prostatakarzinom entwickeln (Wu u. Gu 1991; Thompson et al. 2003; Wilson et al. 1993). Auch im Tiermodell konnte nachgewiesen werden, dass Androgene zur Karzinogenese benötigt werden (Gelmann 2002; Noble 1977). Im Folgenden soll auf die Möglichkeiten der Ausschaltung der Androgenwirkung eingegangen werden.

21.7.2 Möglichkeiten der Hormonablation

Bilaterale Orchiektomie Die komplette Ausschaltung der testikulären Androgenproduktion geschieht durch die chirurgische Entfernung beider Hoden (inkl. Adnexe) bzw. des subkapsulären Hodenparenchyms. Vorteil der subkapsulären Orchiektomie ist das geringere psychische Trauma, das eine Komplettentfernung des gesamten Skrotalinhaltes nach sich zieht. Kritiker dieser Methode postulieren, dass es durch den Eingriff nicht zu einer vollständigen Ausschaltung der testikulären Hormonproduktion käme, da die Tunica albuginea und die Leydig-Zellen nicht in toto entfernt würden. Nichtsdestotrotz gilt auch die beidseitige subkapsuläre Orchiektomie als psychisch belastendere Form der Androgenablation im Vergleich zur medikamentösen Kastration (s. unten). Die chirurgische Kastration ist die kostengünstigste Form der Hormonablation. Der Eingriff ist schnell und ambulant durchführbar, er resultiert innerhalb kürzester Zeit (12 h) in einem Testosteronwert im Kastrationsbereich (Maatman et al. 1985). Als Nebenwirkungen sind chirurgischerseits Schwellungen und Nachblutungen zu nennen, deshalb ist es vorteilhaft, für einige Tage eine Wunddrainage einzulegen. Zusätzlich kann es zu Wundheilungsstörungen kommen. Die physiologische Wirkung des Androgenentzugs fächert sich in eine Reihe von Nebenwirkungen auf, die unter dem Begriff des Androgenentzugssyndroms zusammengefasst werden. Dazu gehören Hitzewallungen, Libidoverlust, Verlust der Sexualfunktion, Verlust an Muskelmasse und körperlicher Leistungsfähigkeit. Auch der Knochenstoffwechsel wird beeinträchtigt, es entwickelt sich eine Osteoporose mit daraus resultierendem erhöhtem Frakturrisiko.

Aufgrund der Irreversibilität des Eingriffs steht diesen Patienten eine intermittierende Androgenblockade mit weitaus günstigerem Nebenwirkungsprofil als Therapieform nicht mehr zur Verfügung. Zudem wurden die psychologischen Auswirkungen einer bilateralen Orchiektomie jahrelang unterschätzt, Clark et al. (2001) konnte zeigen, dass die Mehrheit der Patienten die chemische Kastration bevorzugt. Die chirurgische Kastration sollte nicht als Standardverfahren zur Ausschaltung der Androgene gelten. Wir haben es zunehmend mit jüngeren Patienten zu tun, die physisch und häufig auch sexuell aktiv sind. Sie haben eine Lebenserwartung, die über 10 Jahren liegt, die Lebensqualität spielt eine immer größere Rolle. Orchiektomie und LHRH-Analoga sind in ihrer Wirkung äquieffektiv (Chadwick et al. 1991), deshalb ist die medikamentöse Hormonablation bei jüngeren Patienten zu bevorzugen. Die chirurgische Orchiektomie sollte Patienten mit ausgeprägter Metastasierung und/oder Schmerzsymptomatik, hohem Risiko einer Rückenmarkkompression oder Blasenhalsobstruktion vorbehalten bleiben (Debruyne 2002), da eine transiente Testosteronerhöhung durch LHRH-Gabe in einer Beschwerdeverschlechterung resultiert, der plötzliche Testosteronabfall durch chirurgische Kastration hingegen die Schmerzsymptomatik und den Allgemeinzustand des Patienten erheblich verbessern kann.

Medikamentöse Androgendeprivation Die nichtchirurgische Androgendeprivation kann durch Hemmung der Testosteronproduktion oder durch Blockade der Androgenrezeptoren bei erhaltener Testosteronproduktion erfolgen. Die Hemmung der Androgenproduktion gelingt dabei durch den Einsatz von LHRH-Agonisten, -Antagonisten und Östrogenen. Antiandrogene hingegen hemmen die Wirkung der Androgene an den Zielzellen durch Blockade des Androgenrezeptors, sodass Testosteron keine Rezeptorantwort auslösen kann. 5α-Reduktasehemmer beeinflussen die Konversion von Testosteron zu seinem wesentlich aktiveren Metaboliten Dihydrotestosteron. LHRH-Agonisten Das Luteinisierende-Releasing-Hormon (LHRH) wurde 1971 entdeckt. Es ist ein kurzlebiges Dekapeptid, welches pulsatil vom Hypothalamus sezerniert wird und eine Halbwertszeit von 2–5 min. hat. Die Tatsache, dass eine ständige Ausschüttung von LHRH die Hypophyse desensibilisert und die Gonadotropinausschüttung hemmt, hat zur schrittweisen Modifikation in der chemischen Struktur des LHRH geführt. Seit 1980 sind LHRH-Analoga im klinischen Gebrauch, nachdem Labrie erstmalig einen Patienten mit

455 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

Prostatakarzinom behandelte. Seitdem ist die Grundstruktur hin zu lang wirksamen Präparaten weiterentwickelt worden, sodass sie inzwischen als Depotspritzen zur subkutanen Anwendung zur Verfügung stehen. LHRH-Analoga binden als sog. Superagonisten mit höherer Affinität an den LHRH-Rezeptor. Die ständige Rezeptorstimulation führt nach kurzer Zeit zur Herunterregulierung der hypophysären Rezeptorenzahl. Dadurch nimmt die FSH- und LH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen ab, die testikuläre Testosteronproduktion sinkt. Allerdings kommt es zu Beginn der Behandlung mit einem LHRH-Agonisten zu einer vermehrten LH- und FSH-Ausschüttung. Dieses initiale Flare-up-Phänomen dauert in der Regel 10–20 Tage, kann die LH-Spiegel verzehnfachen, die FSH-Spiegel verfünffachen und somit die Testosteronproduktion anregen (Weckermann u. Harzmann 2004). Dieser Anstieg des Testosteronspiegels ist in der Lage, das Prostatakarzinomwachstum anzuregen und karzinomabhängige Symptome zu verschlechtern. Dies macht die vorübergehende Gabe eines Antiandrogens (Beginn vor LHRH-Gabe bis maximal 4 Wochen danach) notwendig, was die Auswirkungen des Flare-up verhindert bzw. abmildert. Dieses Verfahren erhöht zusätzlich die Kosten des im Vergleich zur Orchiektomie an sich schon kostenintensiveren Therapieregimes. Nach Gabe des LHRHAnalogons ist der Testosteronspiegel innerhalb von 2–3 Wochen auf Kastrationsniveau gesunken. Eine medikamentöse Kastration mittels LHRH-Agonisten ist der Orchiektomie äquieffektiv. Vogelzang et al. (1995) fanden bei 283 Patienten, die mit LHRH-Analoga oder Orchiektomie behandelt wurden, nahezu gleiche Ansprechraten (82 versus 77%), gleiche Überlebensraten (119 versus 136 Wochen) und gleiche Progressionsraten (Zeit bis zum Progress 52 versus 53 Wochen). Die Prostate Cancer Trialists Collaborative Group konnte in 11 Studien, in denen ein LHRH-Analogon benutzt wurde, und in 17 Studien, bei denen die Orchiektomie als Verfahren der Hormonablation gewählt wurde, keine Unterschiede bezüglich Überleben und Ansprechraten feststellen (PCTCG 2000). LHRH-Analoga gehören zu den bestuntersuchten Präparaten. Seit Jahren werden zur Ausschaltung der testikulären Hormone standardmäßig LHRH-Analoga eingesetzt, die chirurgische Kastration sollte speziellen Indikationen vorbehalten sein (s. oben). Andere Nebenwirkungen als die durch die Androgenablation bedingten sind nicht beschrieben. Da inzwischen Präparate zur Verfügung stehen, die ihren Wirkstoff verzögert freisetzen (3Monats- bzw. Jahresdepot), wächst auch die Patientenzufriedenheit. Sollten diese langwirksamen LHRH-Analoga zu Einsatz kommen, muss immer daran gedacht werden, dass ein Wechsel des Regimes hin zu einer intermittierenden Behandlung erschwert ist.

Zur Frage, ob die Wahl des LHRH-Analogons einen Einfluss auf die Therapieergebnisse hat, wurde durch Fossa (2005) kürzlich eine interessante Beobachtung gemacht: Bei 2 Patienten kam es nach Behandlung mit 11,25 mg Leuprorelin zu einer insuffizienten Androgensupression. Erst nach Wechsel des LHRH-Analogons (Goserelin) kam es zum erwünschten Abfall der Androgenkonzentration (Fossa 2005). Hierbei handelt es sich jedoch nur um einen Fallbericht.

LHRH-Antagonisten Eine neue Therapieform stellen die LHRH-Antagonisten dar. Sie blockieren sofort und kompetitiv die hypophysären LHRH-Rezeptoren. Die LH-Konzentration sinkt innerhalb von 8–24 h um 51–84%, die FSH-Konzentration um 17–42% (Weckermann u. Harzmann 2004). Es kommt zu einem schnellen, reversiblen Abfall der Gonadotropine und Androgene ohne Auslösung eines Flare-up-Phänomens. Auf eine Begleitmedikation mit einem Antiandrogen zur Flare-up-Prophylaxe kann deshalb verzichtet werden. 2001 wurde der Antagonist Abarelix in einer randomisierten Phase-III-Studie (n=242) mit Leuprorelin verglichen (McLeod et al. 2001). Am 15. Tag nach Injektion fand sich bei 75% der Patienten in der Abarelix-Gruppe, aber nur bei 10% der Patienten in der LeuprorelinGruppe ein Testosteronspiegel im Kastrationsbereich. Als Nebenwirkung wurde eine Histaminfreisetzung beschrieben. Koch et al. (2003) beschrieben ebenfalls allergische Reaktionen als Hauptnebenwirkung einer Abarelix-Therapie bei 81 Männern mit fortgeschrittenem PCA, 2 von ihnen mussten die Therapie deswegen abbrechen. Die objektive Ansprechrate lag an Tag 85 bei 88%, 90% der Patienten beschrieben eine Schmerzreduktion. Abarelix wurde in den USA im November 2003 von der FDA unter bestimmten Auflagen zugelassen. Wegen der beobachteten schweren allergischen Reaktionen müssen Patienten in einem Programm betreut und mindestens 30 min nach Medikamentenapplikation beobachtet werden. LHRH-Analoga und -Antagonisten senken im Gegensatz zur chirurgischen Kastration auch den FSH-Spiegel, dieser ist nach beidseitiger Orchiektomie sogar erhöht. Da FSH-Rezeptoren in Prostatakarzinomzellen vermehrt exprimiert sind, liegt die Vermutung nahe, dass zirkulierendes FSH das Karzinomwachstum fördern könnte. In vitro konnte man an androgenunabhängigen PC-3Zellen eine erniedrigte Apoptoserate und eine erhöhte Proliferation durch exogene FSH-Stimulation nachweisen (Ben-Josef et al. 1999). Bisher ist es in klinischen Studien nicht gelungen, diesen Einfluss des FSH-Spiegels auf das Karzinom zu bestätigen. Die Nebenwirkungen entsprechen ebenfalls – testosteronentzugsbedingt – denen der chirurgischen Kastration.

21

456

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Es bleibt abzuwarten, welche Rolle die Antagonisten im Rahmen der Behandlung des fortgeschrittenen PCA spielen werden.

Östrogene Östrogene waren die ersten Substanzen, die alternativ zur Orchiektomie in der Hormontherapie des metastasierten PCA zum Einsatz kamen. Sie wirken durch negatives Feedback an der Hypophyse, es kommt zum Absinken der LH-Serumspiegel und folglich auch der Testosteronspiegel. Innerhalb von drei bis neun Wochen befinden sich die Testosteronspiegel im Kastrationsbereich. Zur Wirksamkeit trägt eine Konzentrationserhöhung von sexualhormonbindendem Globulin (SHGB) und damit eine Abnahme weniger frei vorliegender Hormonwirkformen bei. Es gibt Hinweise, dass sie zusätzlich direkt zytotoxisch wirken. Therapielimitierend waren bisher kardiovaskuläre Komplikationen, die dosisabhängig auftreten. In einer früheren EORTC-Studie wurde von einer Mortalitätsrate von 11% bei 185 Patienten berichtet, die täglich 3 mg Diethylstilbestrol (DES) einnahmen (De Voogt et al. 1986). Östrogene spielen derzeit aufgrund der erheblichen Kardiotoxizität keine wesentliche Rolle in der Therapie des PCA, jedoch scheinen sie in niedriger Dosierung eine Renaissance zu erleben (Moul u. Zlotta 2005). Hedlund u. Hendricksson (2000) beschrieben eine geringere Nebenwirkungsrate bei parenteralem Einsatz von Östrogenen. Sie verabreichten zunächst 2-wöchentlich 240 mg Polyestradiolphosphat, dann monatlich. Die Kontrollgruppe erhielt eine maximale Androgenblockade mit LHRH-Analoga + Flutamid. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten waren die Nebenwirkungsrate kardiovaskulärer Ereignisse und die Überlebensrate in beiden Therapiearmen nahezu identisch. Die EORTC 30805-Studie konnte zeigen, das die tägliche Gabe von 1 mg DES im Vergleich zur Orchiektomie äquieffektiv ist (Robinson et al. 1995). Die potenziellen Vorteile der Östrogenbehandlung sind deutlich geringere Behandlungskosten, geringere Beeinträchtigung des Knochenstoffwechsels und das seltenere Auftreten von Hitzewallungen (26 versus 66% LHRH + Flutamid; Hedlund u. Hendricksson 2000). Derzeit hat die Östrogengabe in Deutschland praktisch keinen Stellenwert, alle Präparate wurden vom Markt genommen. Steroidale und nichtsteroidale Antiandrogene Eine Monotherapie mit Antiandrogenen stellt aufgrund des immer jünger werdenden Patientenguts eine gute Alternative zu den bisherigen Hormontherapien dar. Antiandrogene binden ohne eigene intrinsische Aktivität an den Androgenrezeptor und blockieren so die Wirkung von Testosteron und dem aktiveren Metaboliten Dihy-

drotestosteron. Die Prostatazelle wird so dem Einfluss der körpereigenen Geschlechtshormone entzogen. Die Testosteronproduktion wird durch die Rezeptorblockade dabei nicht gehemmt, das Androgenentzugssyndrom (s. oben) tritt deshalb bei der Behandlung mit Antiandrogenen nicht auf. Jüngere, sexuell aktive Patienten profitieren von einer solchen Behandlung, da Libidoverlust und erektile Dysfunktion nicht drohen. Eine Ausnahme bilden hierbei die steroidalen Antiandrogene, da sie einen weiteren Wirkmechanismus besitzen (s. unten), der den Testosteronspiegel senkt. Die in Tablettenform verabreichten Antiandrogene werden aufgrund ihrer chemischen Grundstruktur in steroidale und nichtsteroidale Antiandrogene unterschieden. Das steroidale Antiandrogen Cyproteronacetat (CPA), ein Progesteronderivat, hat neben einer antiandrogenen auch eine starke gestagene Wirkung. Durch die zusätzliche gestagene Wirkung unterscheidet sich Cyproteronacetat grundlegend von den nichtsteroidalen Antiandrogenen. Es hemmt die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und damit auch die Testosteronproduktion in den Leydig-Zellen (De Voogt 1992). Das Serumtestosteron fällt rasch auf 25% des Ausgangswertes ab, eine Senkung auf Kastrationsniveau gelingt nicht. Wie auch die nichtsteroidalen Antiandrogene bindet es kompetitiv an den Androgenrezeptor und verhindert, dass Testosteron und DHT eine Signalkaskade aktivieren können. In der EORTC 30761-Studie kam es bei 14% der Patienten zu kardiovaskulären Komplikationen (Denis et al. 1993). Schroder et al. (2000) haben Flutamid mit CPA in einer prospektiv randomisierten Studie miteinander verglichen. Sie konnten die Rate an kardiovaskulären Nebenwirkungen nicht bestätigen, es waren jedoch auch keine Patienten mit koronarer Herzerkrankung in die Studie eingeschlossen. Durch Senkung des Testosteronspiegels kam es zu Libidoverlust und erektiler Dysfunktion, welche nach einer medianen Zeit von 8–12 Monaten auftraten. CPA kann in einer Dosierung von 50–100 mg/Tag zur Prophylaxe von Hitzewallungen nach Androgenblockade mit einem LHRH-Analogon oder einer Orchiektomie eingesetzt werden (Goldenberg u. Bruchovsky 1991), ebenso kann es zur Flare-up-Prophylaxe bei LHRH-Analogatherapie zum Einsatz kommen. Nichtsteroidale Antiandrogene, wie Bicalutamid, Flutamid und Nilutamid (in Deutschland nicht zugelassen), wirken rein antiandrogen und hemmen peripher, aber auch zentral Androgenrezeptoren. Dadurch kommt es über Rückkopplungsmechanismen zur erhöhten LHRHProduktion und damit zu einer leicht erhöhten Testosteronproduktion. Ein Teil dieses leicht erhöhten Testosterons wird peripher in Östrogen umgewandelt, was zu den charakteristischen Nebenwirkungen der Antiandrogene wie Gynäkomastie und Mastodynie (Tyrell et al.1998,

457 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

Vorwiegend im Prostataepithel ist das Isoenzym I lokalisiert, während im Stroma beide Isoformen vorkommen (Bruchovsky et al. 1969, 2000). Iehlé et al. (1999) untersuchten die Verteilung der 5α-Reduktase I und II in der normalen Prostata, bei der benignen Prostatahyperplasie und beim PCA. Sie sahen eine vergleichbare Verteilung beider Isoenzyme in allen Zonen (Transitionalzone, periphere und zentrale Zone) der normalen Prostata, hingegen einen Anstieg der TypI- und -II-Reduktase im BPH-Gewebe. Interessanterweise war im PCA-Gewebe mehr 5α-Reduktase I als II nachzuweisen (⊡ Abb. 21.13). Bruchovsky et al. (1996, 2000); Thigpen et al. (1993) und Thomas et al. (2003) kamen zu gleichen Ergebnissen. Als Monotherapeutika haben sich 5α-Reduktasehemmer in der Behandlung des Prostatakarzinoms bisher nicht durchgesetzt, da sie in Studien keine objektiven Ansprechraten zeigen konnten. In 2 Studien aus den Jahren 1992 und 1995, in denen Finasterid bei Patienten mit Lokalrezidiv oder metastasiertem PCA eingesetzt wurde, kam es zwar zu einer Stabilisierung bzw. Senkung des PSA-Spiegels, nicht jedoch zu einem objektiven klinischen Ansprechen (Presti et al.1992; Andriole et al. 1995). Zur Erhaltung der Potenz wurde zusätzlich zu einer LHRH-Analogagabe Finasterid gegeben. Fleshner u. Trachtenberg (1995), Ornstein et al. (1996) und Brufsky et al. (1997) behandelten 55 Patienten mit dieser Kombination. Es zeigten sich biochemische Ansprechraten zwischen 72 und 95% bei Erhaltung der sexuellen Funktion in 55–86% der Fälle. Derzeit wird geprüft, ob Finasterid bzw. Dutasterid zur Vorbeugung eines Prostatakarzinoms eingesetzt werden können. Die PCPT-Studie umfasste 18.882 Männer, sie wurden randomisiert und 7 Jahre lang entweder mit 5 mg/Tag Finasterid oder Placebo behandelt. Probanden der Finasterid-Gruppe entwickelten lediglich in 18,4% der Fälle ein Prostatakarzinom, während 24,4%

Boccardo et al. 1999, Iversen et al. 2000) führt. Durch vorherige Mamillenbestrahlung oder Gabe von Tamoxifen (10 mg/Tag) können diese Nebenwirkungen abgeschwächt werden (Serels u. Melman 1998). Sehstörungen und Alkoholunverträglichkeit treten häufig bei der Therapie mit Nilutamid auf. Unter Flutamidtherapie kommt es wesentlich häufiger zu Diarrhö, Leberfunktionsstörungen und gastrointestinalen Beschwerden als unter der Therapie mit dem besser verträglichen Bicalutamid (Schellhammer 2002, McLeod 1997). Die Lebertoxizität von Flutamid tritt in 4–6% der Fälle auf, klinisch manifestiert sie sich im Anstieg der Transaminasen, Nausea und Malaise. Wysowski u. Fourcroy (1996) publizierten Daten von 46 Fällen mit schwerem Leberversagen unter Flutamid-Therapie im Zeitraum von 1989–1994, 20 davon verliefen tödlich. In einer von Schellhammer et al. 1997 durchgeführten Studie (s. unten) war die Diarrhörate bei Bicalutamid + LHRHAgonist statistisch signifikant niedriger als bei Flutamid plus LHRH-Agonist (12 versus 26%; p<0,001). Insgesamt war die Häufigkeit eines Absetzens der Therapie wegen unerwünschter Nebenwirkungen bei Bicalutamid plus LHRH-Agonist niedriger (10%) als bei Flutamid + LHRH-Agonist (16%) (⊡ Abb. 21.12).

5α-Reduktasehemmer Die Beobachtung, dass Männer mit angeborenem Defekt der 5α-Reduktase kein Prostatakarzinom entwickeln, hat zum Einsatz von 5α-Reduktasehemmern bei der Hormontherapie des PCA geführt. 5α-Reduktase ist ein intrazelluläres Enzym, das Testosteron in der Prostatazelle zu Dihydrotestosteron umwandelt. Es liegt dort in 2 Formen vor: 5α-Reduktase I und II. Verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass beide Isoformen im menschlichen Prostatagewebe vorhanden sind (Rennie et al. 1983; Hudson 1987; Le Goff et al. 1989), die Verteilung zwischen Stroma und Epithel jedoch unterschiedlich ist.

Diarrhö Leberfunktionsstörungen Übelkeit und/ oder Erbrechen Hitzewallungen

Flutamid + LHRH-Analogon (n=407) Bicalutamid + LHRH-Analogon (n=401)

Nierenversagen Herzinsuffizienz 0

5

10

15

Patientenzahl (n)

20

25

30

⊡ Abb. 21.12. Therapieabbrüche unter Bicalutamid + LHRH versus Flutamid + LHRH. (Mod. nach Schellhammer 2002)

21

0,5

5a-Reduktase I

3,0

5a-Reduktase II

2,5

0,4

2,0

0,3

1,5 0,2

PZ - Periphere Zone TZ - Transitionszone CZ - Zentralzone BPH - Benigne Prostatahyperplasie PCA - Prostatakazinom Mittel

1,0

0,1

0,5

0

0 PZ TZ CZ BPH PCA (n=6) (n=9) (n=4) (n=17) (n=10)

PZ TZ CZ BPH PCA (n=6) (n=9) (n=4) (n=17) (n=10)

Ï Ô Ì Ô Ó

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Ï Ô Ì Ô Ó

458

Normale Prostata

Normale Prostata

*p<0,05 versus normale Prostata

⊡ Abb. 21.13. Verteilung der Isoformen von 5α-Reduktase in der normalen Prostata, bei der benignen Prostatahyperplasie und beim Prostatakarzinom. (Mod. nach Iehlé et al. 1999)

der Männer in der Placebo-Gruppe betroffen waren. Die Inzidenzrate zur Entwicklung eines Prostatakarzinoms lag somit 24,8% niedriger (p<0,001). Jedoch wurden im Finasterid-Arm häufiger entdifferenzierte Karzinome gefunden (6,4% versus 5,1% im Placebo-Arm; p=0,005), was initial zu der Theorie führte, dass Finasterid höhergradige Prostatakarzinome (Gleason-Score 7–10) induziert. Verschiedene Theorien zur Erklärung dieses Phänomens wurden publiziert, abschließend lässt sich sagen, dass es sich am ehesten um ein Detektionsbias gehandelt hat (Thompson et al. 2003). Zur weiteren Klärung einer Wirksamkeit von 5α-Reduktasehemmern bei der Chemoprävention von Prostatakarzinomen wurde die REDUCE-Studie (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) initiiert. Es bleibt abzuwarten, welchen Stellenwert 5α-Reduktasehemmer erreichen.

21.7.3 Therapiestrategien

Bei der Hormontherapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms gibt es Unterschiede in Bezug auf die Dauer des Hormonentzugs. Wie schon beschrieben, resultiert die chirurgische Kastration in einem dauerhaften, irreversiblen Hormonentzug. Die medikamentöse Form des Hormonentzugs kann prinzipiell ebenfalls als Dauertherapie erfolgen, jedoch kann den Patienten auch eine intermittierende Androgenblockade angeboten werden. Weitere Therapiestrategien sind die Monotherapie, die maximale Androgenblockade und die Tripletherapie (⊡ Abb. 21.14).

Maximale Androgenblockade (MAB) Durch die alleinige Kastration sinkt der zirkulierende Testosteronspiegel um 90% des Ausgangswertes. Die Androgenproduktion findet aber nicht ausschließlich testikulär statt, 5–10% werden in den Nebennieren gebildet. Das nach Kastration durch die Nebenniere gebildete Testosteron bzw. Dihydrotestosteron scheint in der Lage zu sein, stimulierend auf das Wachstum von besonders hormonempfindlichen Prostatakarzinomzellen einzuwirken. Hieraus ergibt sich die Rationale der maximalen Androgenblockade – die zusätzliche Ausschaltung adrenaler Androgene zur Komplettierung der Hormondeprivation und damit zur Verhinderung eines weiteren Tumorwachstums. Labrie et al. (1982) führten das Konzept der MAB ein, 1989 wurde erstmals ein Vorteil für Patienten mit metastasiertem PCA beschrieben, die ein solches Therapieregime gegenüber der alleinigen Kastration erhielten (Crawford et al. 1989). Crawford et al. untersuchten in einer randomisierten Studie 603 Patienten, die entweder mit Leuprorelin (1 mg/Tag) + Flutamid (3×250 mg/Tag) oder mit Leuprorelin + Placebo behandelt wurden. Im Leuprorelin + Flutamid-Arm waren sowohl das progressionsfreie (Median 16,5 versus 13,9 Monate; p=0,039) als auch das Gesamtüberleben (35,6 versus 28,3 Monate; p=0,035) statistisch signifikant besser als im Leuprorelin + Placebo-Arm. Aufgrund der Antiandrogenmedikation kam es im Leuprorelin + Flutamid-Arm nicht zu einem Flare-upPhänomen. Kontrovers wird diskutiert, ob die Prävention des Flare-up für den Unterschied in der Überlebenszeit verantwortlich ist, da die Testosteronspiegel nur für wenige Wochen erhöht waren.

459 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

Kontinuierliche Androgenblockade Hormontherapie (HT)

Hormonrefraktäres PCA (HRPC)

Intermittierende Androgenblockade

Therapiepause

HT

HT

Therapiepause

HT

HRPC

Tripletherapie (LHRH-Analogon + Antiandrogen + 5a-Reduktasehemmer)

Tripletherapie

Erhaltungstherapie mit 5a-Reduktasehemmer

Tripletherapie

Erhaltungstherapie mit 5a-Reduktasehemmer

Tripletherapie

HRPC ⊡ Abb. 21.14. Schematische Darstellung der Therapiestrategien beim virginell metastasierten Prostatakarzinom

100 Überlebende Patienten 80 (%) 60 40 Bicalutamid 50 mg + LHRH-Agonist

20

Flutamid + LHRH-Agonist

0 0

365

1095 730 Zeit (Tage)

Besonders stark scheinen Patienten von der MAB zu profitieren, wenn lediglich eine minimale Metastasierung vorliegt und sich die Patienten in gutem Allgemeinzustand befinden. Bei dieser Patientengruppe nahm die Überlebenszeit im Mittel um 19 Monate im Vergleich zur alleinigen chemischen Kastration mit Leuprorelin zu. Es handelt sich jedoch nur um kleine Subgruppen von je 41 Patienten pro Studienarm. Die EORTC 30853- und PONCAP-Studie konnten diese Ergebnisse bestätigen (Denis et al. 1990; Boccardo et al. 1993). Beide wiesen einen signifikanten Überlebensvorteil im Kombinationsarm (Goserelin + Flutamid) versus Orchiektomie nach. Schellhammer et al. (1997) verglichen in einer prospektiv randomisierten, doppelblinden Studie 813 Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom, die die beiden Antiandrogene Bicalutamid (50 mg/Tag) und Flutamid (3×250 mg/Tag), jeweils in Kombination mit einem LHRH-Analogon, erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 160 Wochen war die Zeit bis zu Progression und die Überlebenszeit in der LHRH-

1460

1825

⊡ Abb. 21.15. Prozentuales Überleben Bicalutamid versus Flutamid (jeweils in Kombination mit LHRH-Agonist). (Nach Schellhammer et al. 1997)

Analogon + Bicalutamid-Gruppe länger als in der LHRHAnalogon + Flutamid-Gruppe. Während die mediane Zeit bis zum Progress in der Bicalutamid-Gruppe bei 97 Wochen lag, betrug sie in der Flutamid-Gruppe lediglich 77 Wochen (statistisch nicht signifikant, HR 0,93 (95%-KI 0,79–1,10; p =0,41). Die mediane Überlebenszeit betrug in der Bicalutamid-Gruppe 180 gegenüber 148 Wochen in der Flutamid-Gruppe, auch dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (HR 0,87; 95%-KI 0,72–1,05; p=0,15; ⊡ Abb. 21.15). Dies ist bisher die einzige Studie, in der 2 nichtsteroidale Antiandrogene als Bestandteile einer maximalen Androgenblockade verglichen wurden. Weitere Studien, die einen Vorteil in den Endpunkten Gesamtüberleben, karzinomspezifisches Überleben und Zeit bis zur Progression nachweisen konnten, sind in ⊡ Tab. 21.42 dargestellt. Die 1998 publizierte, 1.387 Patienten umfassende Arbeit von Eisenberger et al. ist eine der größten randomisierten Studien zur Kombinations- versus Monotherapie im Rahmen der Hormontherapie des Prostatakarzinoms. Chirurgisch kastrierte Patienten mit metastasiertem PCA

21

460

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.42. Einzelstudien zur maximalen Androgenblockade Studie

Form der Hormonablation

Karzinomspezifisches Überleben

Unterschied im Gesamtüberleben

Zeit bis zur Progression

Crawford et al. 1989

Leuprorelin + Placebo versus Leuprorelin + Flutamid

Keine Angaben

28,3 versus 35,6 Monate

13,9 versus 16,5 Monate

Dijkman et al. 1997

Orchiektomie + Nilutamid versus Orchiektomie + Placebo

37 versus 29,8 Monate

16% zugunsten MAB

21,2 versus 14,7 Monate

Denis et al. 1998

Orchiektomie versus Goserelin + Flutamid

29 versus 42 Monate

27 versus 34 Monate

Keine Angaben

erhielten zusätzlich Flutamid (3×250 mg/Tag) oder Placebo. Nach Auswertung der Daten zeigte sich ein Trend in Richtung eines Überlebensvorteils für Patienten mit Flutamid (ca.10%). Dies war jedoch statistisch nicht signifikant (HR 0,91% für das Sterberisiko unter Flutamid versus Placebo; 90%-KI 0,81–1,01; p=0,14). In einer Vielzahl weiterer Studien konnte für die maximale Androgenblockade ebenfalls kein eindeutiger Überlebensvorteil gefunden werden, z. T. wird ihnen eine fehlerhafte Statistik angelastet. Diese widersprüchlichen Ergebnisse machten Metaanalysen notwendig, die als Ziel hatten, die Wirksamkeit der MAB beim fortgeschrittenen PCA zu überprüfen (Debruyne et al. 1996; Klotz u. Newman 1996; Caubet et al. 1997; Bennet et al. 1999). Zur weiteren Klärung des Stellenwertes der MAB hat die Prostate Cancer Trialists Collaborative Group 2000 eine Metaanalyse der Studien zur MAB versus Monotherapie veröffentlicht. Sie ist die derzeit vollständigste Bewertung, es wurden 27 Studien mit insgesamt 8275 Patienten ausgewertet. Im Gesamtkollektiv zeigte sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens kein signifikanter Vorteil für die maximale Androgenblockade im Vergleich zur alleinigen Kastration. Allerdings scheint die Wahl des Antiandrogens bezüglich der Effektivität der MAB Einfluss zu haben. Während nichtsteroidale Antiandrogene das Mortalitätsrisiko signifikant senkten, wurde unter dem steroidalen Cyproteronacetat ein Risikoanstieg ermittelt. Alle Metaanalysen zeigten einen Überlebensvorteil für die MAB im Vergleich zur Monotherapie, wenn ein nichtsteroidales Antiandrogen verwendet wurde (⊡ Abb. 21.16). In 4 der veröffentlichten Studien war dieser Überlebensvorteil statistisch signifikant (Debruyne et al. 1996; Klotz u. Newman 1996; Caubet et al. 1997; Bennet et al. 1999). Auch in der PCTCG-Metaanalyse (⊡ Abb. 21.17) wird ein Gesamttrend in Richtung eines verbesserten Überlebens bei Patienten unter MAB (25,4 versus 23,6% bei alleiniger Kastration) postuliert. Auch hier war der Unterschied statistisch nicht signifikant. Nachdem eine Auswertung der einzelnen Antiandrogene erfolgt war, konnte gezeigt werden, dass die Kombination mit den nichtste-

Metaanalysen der Überlebensdaten MAB vs. alleinige Kastration (Stand 2001) Studie PCTCG: insgesamt (n=8215) PCTCG: Nilutamid (n=1751) PCTCG: Flutamid (n=4803) PCTCG: Nilutamid + Flutamid (n=6554) PCTCG: CPA (n=1661) Caubet 1997: NSAA PCTCG (n=3732) Caubet 1997: NSAA (PH) (n=1978) Caubet 1997: NSAA (LH) (n=2357) Klotz 1996: NSAA (n=5015) Debruyne 1996: Nilutamid (n=1191) Bennett 1999: Flutamid (n=4128)

Zugunsten der MAB

0,5

Zugunsten der alleinigen Kastration

1,0

2,0

Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall *2p<0,05, **2p<0,001 PCTCG – Prostate Cancer Trialists´ Collaborative Group CPA – Cyproteronacetat NSAA – nichtsteroidales Antiandrogen PH – Methode zur Berechnung des Risikoquotienten auf der Grundlage des p-Wertes und der Zahl der Todesfälle LH – Methode zur Berechnung des Risikoquotienten auf der Grundlage von Sterbetafeln und der Überlebenswahrscheinlichkeit Hazard Ratio – Risikoquotient

⊡ Abb. 21.16. Daten der Metaanalysen zur MAB versus alleinige Kastration. (Mod. nach Klotz 2001)

roidalen Antiandrogenen Flutamid und Nilutamid mit einer statistisch signifikanten, 8%-igen Senkung des Sterberisikos verglichen mit alleinigen Kastration verbunden war (95%-KI 3–13%; p=0,005). Dies resultiert in einer absoluten Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens von 2,9% (Klotz 2001). Samson et al. publizierten 2002 ähnliche Daten einer Metaanalyse, in denen 27 randomisierte Studien (n=7987) zum Thema Monotherapie versus MAB ausgewertet wurden. In 20 Studien wurde ein nichtsteroidales Antiandrogen (n=6085) verwendet [12 Studien mit Flutamid (n=4583), 8 Studien mit Nilutamid (n=1502)]. Bicalutamid wurde in keiner der Studien verabreicht. Weitere 7 Studien verwendeten das steroidale Antiandrogen Cyproteronacetat (n=1902). Die von Samson et al. durchgeführte Metaanalyse fand keinen statistisch signifikanten Unterschied im 2-Jahres-Gesamtüberleben zwi-

21

461 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

PCTCG (27 Studien, n=8275, verstorben 5932 Patienten) 8 Studien mit Nilutamid: 12 Studien mit Flutamid: 7 Studien mit CPA: Vorteil MAB: 5 Vorteil MAB: 7 Vorteil MAB: 1 Gleichwertig: 1 Gleichwertig: 4 Gleichwertig: 0 Nachteil MAB: 2 Nachteil MAB: 1 Nachteil MAB: 6 Überleben (%) 100 90

Androgenblockade Maximale Androgenblockade (MAB)

80 70 60 50 40

p=0.04

30 20 10 0

1

2

3 Zeit in Jahren

4

5

schen Mono- und Kombinationstherapie, jedoch zeigte sich ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben für Patienten mit Kombinationstherapie nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit (HR 0,871; 95%-KI 0,805–0,942). 3 der Studien, in denen ein signifikanter Vorteil für die MAB gefunden wurde, berichten über einen Anstieg der medianen Überlebenszeit zwischen 3,7 und 7 Monaten. Die Ergebnisse waren unabhängig vom gewählten nichtsteroidalen Antiandrogen (Nilutamid bzw. Flutamid), für Cyproteronacetat konnte auch hier ein Nachteil im Überleben festgestellt werden. Der kleine Vorteil einer MAB im Gesamtüberleben nach 5 Jahren muss gegen eine höhere Nebenwirkungsrate bzw. geringere Lebensqualität im Vergleich zur Monotherapie abgewogen werden. Auch die höheren Therapiekosten müssen in der Wahl des Therapieverfahrens berücksichtigt werden (Samson et al. 2002). Unter Einsatz des steroidalen Antiandrogens Cyproteronacetat war ein statistisch signifikanter Anstieg des Sterberisikos um 13% verglichen mit alleinigen Kastration (95%-KI 0–27; p=0,04) zu verzeichnen, d. h. die 5-JahresÜberlebensrate ist um 2,8% verringert.

Die Rolle von Bicalutamid im Rahmen der maximalen Androgenblockade Wie oben beschrieben, war die Studie von Schellhammer et al. (1997) bisher die einzige Studie, in der 2 nichtsteroidale Antiandrogene im Rahmen einer MAB verglichen wurden und die einen Trend in Richtung eines verbesserten Gesamtüberlebens für Bicalutamid + LHRH gegenüber Flutamid+LHRH zeigte. Die Rolle der Kombinationsbehandlung mit Bicalutamid im Vergleich mit der alleinigen Kastration zu untersuchen galt damals als unethisch, ein direkter Vergleich konnte nicht erfolgen.

⊡ Abb. 21.17. Daten der PCTCG-Metaanalyse (2000)

Abnahme PSA (%)

54,3

10

72,1

84,4

30

50

91,8

100

93,7

150

94,8

200

Bicalutamiddosis (mg)

96,3

99,2

Kastration 50 mg + LHRHAnalogon

⊡ Abb. 21.18. Abnahme des PSA-Wertes bei unterschiedlichen Bicalutamiddosierungen. (Mod. nach Blackledge et al. 1996)

Blackledge et al. haben 1996 den Einfluss von Bicalutamid in verschiedenen Dosierungen auf den PSA-Wert beim PCA untersucht, die Ergebnisse sind in ⊡ Abb. 21.18 dargestellt. Um den Stellenwert einer Medikation mit Bicalutamid im Rahmen der maximalen Androgenblockade weiter zu untersuchen, werteten Klotz et al. (2004) die Daten der Studie von Schellhammer et al. (1997) in Verbindung mit den Daten der PCTCG-Metaanalyse aus dem Jahr 2000 aus. Ziel war es, einen Schätzwert des voraussichtlichen Vorteils einer Kombinationsbehandlung mit Bicalutamid versus alleinige Kastration zu berechnen. Daten verschiedener Studien sind nur bedingt vergleichbar, deshalb wurde ein statistisch validiertes Verfahren angewandt, das diesen Vergleich ermöglicht. Hierfür werden die in den beiden Studien ermittelten Hazard Ratios miteinander multipliziert, um die Hazard Ratio der Kombinations-

462

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Klotz 2004

Schellhammer 1997

PCTCG 2000

Hazard Ratio (HR) Kombinationsbehandlung mit Bicalutamid versus alleinige Kastration (0,8)

HR Kombinationsbehandlung mit Bicalutamid versus Kombinationsbehandlung mit Flutamid (0,87)

HR Kombinationsbehandlung mit Bicalutamid versus alleinige Kastration (0,92)

=

*

⊡ Abb. 21.19. Vereinfachte Darstellung der Formel zur Berechnung der Hazard Ratio. (Nach Klotz et al. 2004)

100

-20%

80 60

⊡ Abb. 21.20. Senkung des Sterberisikos unter Bicalutamidtherapie – kombinierte Datenanalyse der PCTCG 2000-Studie und der Studie von Schellhammer et al. (1997)

Sterberisiko 40 bezogen auf alleinige 20 Kastration (%) 0

behandlung mit Bicalutamid versus alleinige Kastration abschätzen zu können (⊡ Abb. 21.19). Durch Anwendung dieses Analyseverfahrens kommen Klotz et al. (2004) zu dem Schluss, dass die Kombinationstherapie mit Bicalutamid gegenüber der alleinigen Kastration einen Überlebensvorteil bietet (98,5% Wahrscheinlichkeit). Der Überlebensvorteil beträgt demnach 20% (Harzard Ratio 0,8; 95%-KI 0,66–0,98; ⊡ Abb. 21.20). Patienten mit einem minimal metastasierten Krankheitsstadium scheinen den größten Nutzen aus einer maximalen Androgenblockade zu ziehen. Abschließend lässt sich zur maximalen Androgenblockade festhalten, dass die bisher vorliegenden Daten der Einzelstudien und Metaanalysen auf einen kleinen Überlebensvorteil unter einer Kombinationsbehandlung mit einem nichtsteroidalen Antiandrogen im Vergleich zur alleinigen Kastration hinweisen. Jedoch scheint dieser Effekt erst nach 2 Jahren zum Tragen zu kommen. Klotz et al. konnten in der oben beschriebenen, 2004 publizierten Studie, die die Daten der PCTCG 2000 mit denen der Studie von Schellhammer et al. (1997) auswertete, zeigen, dass die maximale Androgenblockade mit Bicalutamid (50 mg) das Sterberisiko im Vergleich zur alleinigen medikamentösen Kastration um 20% reduziert.

alleinige Kastration Kombination mit Flutamid Kombination mit Bicalutamid 50 mg PCTCG 2000

Schellhammer 1997

Es sind weitere Studien notwendig, um den Stellenwert der Bicalutamid-gestützten maximalen Androgenblockade abschließend bewerten zu können.

Alternativen zur maximalen Androgenblockade Seit der Einführung der PSA-Wertbestimmung in die Routinediagnostik werden Prostatakarzinome immer früher diagnostiziert (De Angelis et al. 2000; Partin et al. 1990). Lagen in der Vor-PSA-Ära bei ca. 33% der Männer bei Diagnosestellung bereits Fernmetastasen vor, so stellten sich in den letzten Jahren nur ca. 7% der Männer mit einer Fernmetastasierung vor (Daten des TumorZentrums München). Dieser Stadienshift, d. h. dass mehr Karzinome in frühen, organbegrenzten und damit potenziell kurablen Tumorstadien erkannt (Stephenson 2002) werden, hat das Patientenbild verändert. In der urologischen Praxis stellen sich zunehmend jüngere Männer vor, bei denen aufgrund einer PSA-Werterhöhung stanzbioptisch ein Karzinom nachgewiesen wurde. Nach potenziell kurativer Therapie kommt es jedoch häufig im Verlauf zur Metastasenentwicklung, die Patienten werden einer systemischen Hormontherapie zugeführt.

463 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

Bisher galt die kontinuierliche Hormonablation als Standard (LHRH oder chirurgisch). Jüngere Patienten mit virginell metastasiertem PCA stellen jedoch andere Anforderungen an eine Behandlung. Die hohen Nebenwirkungsraten einer chemischen oder chirurgischen Kastration (Osteoporose, Verlust an Muskelmasse, Stimmungsschwankungen, Schweißausbrüche, sexuelle Dysfunktion) machen alternative Therapien zur Steigerung der Lebensqualität notwendig. In Frage kommt eine Monotherapie mit einem Antiandrogen unter Vermeidung der typischen Nebenwirkungen eines Testosteronentzugs (Androgenentzugssyndrom) oder ein intermittierender Hormonentzug.

Monotherapie mit Antiandrogenen Das Antiandrogen Bicalutamid ist derzeit das bestuntersuchte Antiandrogen, große Studien zu Nilutamid und Flutamid fehlen. Bicalutamid hat ein im Vergleich zur Kastration günstigeres Nebenwirkungsprofil. Die optimale Dosierung für die Monotherapie beträgt 150 mg/ Tag (Kolvenbag u. Nash 1999), erst in dieser Dosierung ist es der Orchiektomie äquieffektiv (Tyrrell et al. 1998b; Iversen et al. 2000). Boccardo et al. et al. (1999) untersuchten an 220 Patienten Flutamid (150 mg/Tag) versus Flutamid (3×250 mg/Tag)+ LHRH-Analogon (Goserelin). Allerdings hatte die Hälfte der Patienten keine Metastasen. Zwischen den beiden Patientengruppen gab es nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten bezüglich der progressionsfreien und der Gesamtüberlebensrate keine signifikanten Unterschiede. Jedoch war die Lebensqualität bei geringeren Nebenwirkungen im Bicalutamid-Arm wesentlich besser (Boccardo et al. 1999). Iversen et al. (2000) verglichen ebenfalls die Bicalutamid-Monotherapie mit der Kastration. Hierzu wurden die Daten aus 2 Studien ausgewertet, in denen lokal fortgeschrittene PCA-Patienten (M0) entweder mit 150 mg Bicalutamid-Monotherapie oder alleiniger Kastration behandelt wurden. Von 480 Patienten erhielten 320 150 mg Bicalutamid-Monotherapie, 138 wurden medikamentös kastriert und weitere 22 chirurgisch. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Jahren lag die Mortalität bei 56%. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich der Gesamtüberlebensrate zwischen beiden Verfahren der Hormonablation (Hazard Ratio 1,05). Auch die Progressionszeit differierte nicht. Iversen et al. (2000) sahen jedoch statistisch signifikante Vorteile einer Bicalutamid-Monotherapie bezüglich der Lebensqualität (sexuelles Interesse p=0,029, körperliche Leistungsfähigkeit p=0,046). Eine weitere Studie zur Bicalutamid-Monotherapie wurde von Fourcade et al. (1998) durchgeführt. 235 Patienten mit metastasiertem PCA wurden einer Bicalutamid-Monotherapie mit 150 mg/Tag oder einer maximalen

Androgenblockade (Kastration + Nilutamid) zugeführt. Es zeigten sich keine Unterschiede in den objektiven Ansprechraten und der Progressionszeit. Auch wurde die Bicalutamid-Monotherapie besser toleriert (Fourcade et al. 1998). Auch Tyrell et al. (1998b) fanden bei 1453 randomisierten Patienten (M0 oder M1) keine Unterschiede im Gesamtüberleben oder der Zeit bis zur Progression bei M0-Patienten gegenüber der Kastration. Jedoch schien die Kastration bessere Ergebnisse im fortgeschritteneren M1-Stadium zu liefern (Hazard Ratio für BicalutamidMonotherapie 1,3), obwohl der Überlebensvorteil nur 6 Wochen betrug (Tyrell et al. 1998b). In einer Analyse verschiedener randomisierter Studien, die Bicalutamid 150 mg an metastasierten Patienten untersuchten, beschrieben Kaisary et al. (2001) einen möglichen Vorteil für Bicalutamid, wenn der PSA-Spiegel <400ng/ml liegt oder <5 ossäre Metastasen vorliegen. Die Bicalutamid-Monotherapie in einer Dosierung von 150 mg/Tag ist in vielen Ländern bereits als Alternative zur Kastration für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Prostatakarzinom zugelassen (nicht in Deutschland!).

Intermittierende Androgenblockade (IAB) Trotz der hohen initialen Ansprechrate von ca. 80% auf den Androgenentzug erleiden etwa 50% der Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom innerhalb von 2 Jahren einen Progress. Die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit liegt dann bei 12–33 Monaten, das mittlere Gesamtüberleben beträgt 23–37 Monate. Auch die Maximierung der Androgensuppressionstherapie verlängert die Zeit bis zur Progression nur um 3–6 Monate. Die Überlebenszeit beträgt dann meist weniger als 12 Monate (Mahler u. Dennis 1995). Die intermittierende Androgenblockade verläuft nach folgendem Prinzip: Einem 6–9 Monate andauernden Zyklus mit Hormontherapie folgt eine Therapiepause unterschiedlicher Länge, in der der PSA-Wert überwacht wird. In dieser Phase normalisiert sich der Testosteronwert, dadurch sinken die testosteronentzugbedingten Nebenwirkungen, die Lebensqualität der behandelten Patienten steigt (Goldenberg et al. 1995; Bruchovsky et al. 2000). Der PSA-Abfall verläuft dabei biphasisch: Resultierend aus der initialen Blockade der androgengesteuerten PSASynthese und Apoptose kommt es zu einem schnellen Abfall, gefolgt von einem weiteren, langsameren Abfall des PSA-Wertes, der tumorregressionsbedingt entsteht. Kommt es zu einem Anstieg des PSA-Wertes über einen bei Therapiebeginn festgelegten Grenzwert, wird erneut mit der Hormontherapie begonnen. Die meisten Arbeitsgruppen legen als Grenzwert 10 ng/ml fest, die Form der Androgenablation (DES, MAB, LHRH-Analoga) variiert (D’Ancona u. Debruyne 2005)

21

464

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.43. Daten zur Tripletherapie – PSA-Werte vor und nach Behandlung. (Nach Leibowitz u. Tucker 2002)

Alle Patienten vor Tripletherapie

Mittelwert [ng/ml]

Range [ng/ml]

Patienten (n)

Mediane Nachbeobachtungszeit (Monate)

13,2

0,39–100

110

0

Alle Patienten Off-Treatment

1,3

0–11

110

36

Patienten Off-Treatment ≥12 Monate

1,6

0–11

85

42

Patienten Off-Treatment ≥24 Monate

1,88

0–11

57

55

Der potenzielle Vorteil einer intermittierenden Androgenblockade (IAB) scheint die Verlängerung der Zeit bis zur Entwicklung der nahezu unvermeidlichen Androgenunabhängigkeit (Tunn et al. 2000). Am Tiermodell konnten Langeler et al. (LNCAP-Zellen) und Akakura et al. (Shionogi-Zellen) 1993 eine verzögerte Androgenresistenzentwicklung bei intermittierender Hormontherapie versus kontinuierlicher Ablation zeigen. Die ersten klinischen Daten wurden 1995 von Goldenberg et al. publiziert, die eine geringere Nebenwirkungsrate und einen Anstieg der Lebensqualität vor allem während der Therapiepausen nachwiesen. Die Heterogenität der bisher publizierten, meist Phase-II-Studien machen eine Interpretation schwierig. Bisher ist nicht abschließend geklärt, ob die Resistenzentwicklung durch intermittierende Hormonbehandlung beim Menschen verzögert werden kann. Auch ist unklar, welche Patientengruppen (lokal fortgeschritten versus metastasiert) am meisten von dieser Therapieform profitieren. Ob es aus onkologischer Sicht sinnvoll ist, eine wirksame Therapie zu beenden und abzuwarten, bis ein weiterer Progress eintritt, bleibt offen. Die IAB ist Gegenstand noch laufender Phase-III-Studien. Erst dann kann eine Empfehlung zum Einsatz der IAB getroffen werden. In diesen Studien muss geklärt werden, welche Form der initialen Androgenblockade (LHRH-Monotherapie, MAB, Antiandrogenmonotherapie) die beste ist, wie lange der initiale Hormonentzug dauern sollte, und es müssen Grenzwerte festgelegt werden, wann ein weiterer Therapiezyklus begonnen werden muss.

jeweils einer MAB zugeführt wurden. Eine Gruppe erhielt zusätzlich einen 5α-Reduktasehemmer während der Therapiephase und während der »Therapiepause«. Im Tripletherpiearm konnten die therapiefreien Phasen von 19 auf 34 Monate verlängert werden (p=0,013), die PSA-Velocity sank von 4,6 auf 1,0ng/ml/Jahr (p=0,00013). Leibowitz u. Tucker (2002) werteten retrospektiv 110 Patienten (klinisches Stadium T1–3 M0) aus, die sich einer Tripletherapie unterzogen. Alle lehnten eine lokale Therapie des Prostatakarzinoms ab und wurden daraufhin mit einem LHRH-Agonisten (alle 28 Tage Leuprorelin 7,5 mg oder Goserelin 3,6 mg) plus einem Antiandrogen (täglich Flutamid 750 mg oder Bicalutamid 150 mg) und zusätzlich Finasterid (täglich 5 mg) für eine mediane Zeit von 13 Monaten behandelt. Der Induktionstherapie folgte eine Aufrechterhaltung durch Finasteridgabe (Therapiepause = Off-Treatment). Vor Behandlung lag der mittlere PSA-Spiegel bei 13,2±1,2 ng/ ml (0,39–100 ng/ml), unter Tripletherapie sank der Spiegel bei allen Patienten ≤0,1 ng/ml. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten blieb dieser PSA-Spiegel bei 105 von 110 Patienten stabil (95%). Weitere Daten sind in ⊡ Tab. 21.43 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der Publikation (2001) musste kein Patient einem 2. Zyklus Tripletherapie zugeführt werden. Weitere Daten fehlen.

Tripletherapie Die Tripletherapie kann als eine Form der intermittierenden Androgenblockade fortgeführt werden. Nach einem Therapiezyklus schließt sich hier keine komplette Therapiepause an, sondern der schon während des Hormontherapiezyklus zusätzlich gegebene 5α-Reduktasehemmer wird als Medikation fortgeführt. Dieses Therapiekonzept hat sich bisher nicht durchsetzen können, Befürworter versprechen sich jedoch eine weitere mutmaßliche Verzögerung einer Hormonresistenzentwicklung. Strum et al. (1999) untersuchten randomisiert 59 Patienten, die

Wie an anderer Stelle schon beschrieben, kommt es testosteronentzugsbedingt zu einer Reihe von charakteristischen Nebenwirkungen, die unter dem Begriff Androgenentzugssyndrom zusammengefasst werden. Es äußert sich in körperlicher Schwäche, Stimmungsschwankungen, Gewichtszunahme, Libidoverlust, erektiler Dysfunktion, Anämie, Hitzewallungen und Osteoporose. Bei Verwendung der intermittierenden Androgenblockade sind diese Nebenwirkungen teilweise reversibel, bei Behandlung mit Antiandrogenen treten sie teilweise gar nicht auf. Spezifische Nebenwirkungen können auch von der Antiandro-

21.7.4 Langzeitnebenwirkungen der Hormon-

therapie und deren Management

465 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

⊡ Tab. 21.44. Nebenwirkungsprofile. (Nach Hedlund u. Hendricksson 2000) Medikament

Hitzewallungen (%)

Gynäkomastie (%)

Nausea und Diarrhö (%)

Flutamid

10–15

40–50

5–30 (4–6% Lebertoxizität)

Bicalutamid

10–15

50–70

3–5

LHRH-Analoga

50–75

13

5

Orchiektomie

50–75

13

0

Östrogene

17–30

40–80

4–16

gentherapie im Rahmen einer maximalen Androgenblockade resultieren. Abhängig vom Medikament können dies u. a. Leberfunktionsstörungen bzw. gastrointestinale Beschwerden sein (⊡ Tab. 21.44). An dieser Stelle soll näher auf ausgewählte Folgen des Androgenentzugs und deren Behandlung eingegangen werden.

Hitzewallungen Etwa 80% der Patienten entwickeln unter Testosteronentzug im Rahmen einer Hormontherapie Hitzewallungen und Schweißausbrüche. Es handelt sich um eine der am meisten als störend empfundenen Nebenwirkungen, die die Lebensqualität stark einschränkt. Durch Gabe von Megestrolacetat oder Cyproteronacetat gelingt es, die Häufigkeit der Episoden zu senken. Loprinzi et al. konnten 1994 in einer placebokontrollierten Studie auftretende Hitzwallungen durch Gabe vom Megestrolacetat (2×20 mg/Tag q4 wk) signifikant um 85% senken (p<0,001). Zu ähnlichen Ergebnissen führt die Medikation mit Cyproteronacetat (Cervenakov et al. 2000). Mit dem Antidepressivum Venlafaxin gelingt ebenfalls eine Reduktion der Hitzewallungen, zusätzlich können gleichzeitig unter Therapie auftretende Depressionen behandelt werden (Quella et al. 1999). Erektile Dysfunktion Unter Hormontherapie treten häufig Störungen der Sexualfunktion auf. Falls diese nicht präexistent sind und auf Patientenseite der Wunsch zur Behandlung besteht, kommen verschiedene Möglichkeiten in Frage. Als medikamentöse Option stehen Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Verfügung. Falls das nicht ausreicht, kommen invasivere Verfahren, wie SKAT oder die Implantation einer Penisprothese in Frage. Eine weitere Alternative wäre die Überführung des Patienten hin zu einem anderen Therapieregime (IAB, Antiandrogenmonotherapie), da eine Normalisierung des Serumtestosterons in einer erhöhten Libido und Sexualfunktion resultieren kann.

Gynäkomastie Es scheint, als würde es unter der maximalen Androgenblockade zu einer höheren Inzidenz an Gynäkomastie (50%) als bei der Monotherapie mit einem LHRH-Analogon (25%) und auch bei der Orchiektomie (10%) kommen (Potosky et al. 2001, Kolvenbag et al. 2001). Häufiger kommt die Gynäkomastie bei Patienten vor, die hochdosiert mit Bicalutamid behandelt werden. Im Zusammenhang mit dem Auftreten der Brustdrüsenschwellung berichten die Patienten über eine Mastodynie. Zur Prophylaxe einer Gynäkomastie kann eine Radiatio der Mamillenregion vor Therapiebeginn erfolgen. Alternativ soll die Medikation mit dem Antiöstrogen Tamoxifen möglich sein (Serels u. Melman 1998). Problematisch hierbei könnte eine Interaktion mit der Hormontherapie sein, falls DES oder Östrogene eingesetzt werden sollten. Ist es bereits zur Gynäkomastie gekommen, hat eine Bestrahlung keinen Effekt mehr. Bei hohem Leidensdruck können unter diesen Umständen chirurgische Verfahren angewandt werden. Osteoporose und skelettale Ereignisse Neben dem Hypogonadismus ist die Hormontherapie des Prostatakarzinoms die häufigste Ursache für die Osteoporose beim Mann. Durch den Hormonentzug kommt es zum Verlust an Knochensubstanz, die Knochendichte verhält sich dabei wie die von postmenopausalen Frauen. Kürzlich präsentierten Shahinian et al. (2005) Daten zum Risiko, im Rahmen einer Hormontherapie des Prostatakarzinoms eine Knochenfraktur zu erleiden. Sie untersuchten >50.000 Männer, die entweder hormontherapiert wurden oder die keine Hormontherapie erhielten. 1 Jahr nach Diagnosestellung und Beginn der Hormontherapie hatten diese Patienten bereits ein erhöhtes Risiko, eine Fraktur zu erleiden. Dabei erhöht sich das Frakturrisiko mit der Dauer der Hormonablation dosisabhängig (Shahinian et al. 2005). Das Risiko für Patienten, unter antiandrogener Therapie eine osteoporotisch bedingte Schenkelhalsfraktur zu erleiden, ist 5-mal höher als bei altersentsprechenden

21

466

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

kumulative Inzidenz (%) 50

21

Orchiektomie

40

(7) (8)

30 (11)

20

⊡ Abb. 21.21. Kumulative Inzidenz osteoporosebedingter Frakturen bei Patienten mit Prostatakarzinom bei Behandlung mit oder ohne Orchiektomie. (Nach Daniell 1997)

(20)

(13)

(30)

10 0

(4)

(49) (40) (162) (151) 1

0

Mittlere Veränderung seit Therapiebeginn (%)

4

2

(142) 3

(114)

(88)

4 5 Zeit (Jahre)

(54)

keine Orchiektomie (20) (36)

6

7

8

(13) 9

B icalutamid 150 mg LHR H-Analogon

2 0 -2 -4 -6

⊡ Abb. 21.22. Erhalt der Knochendichte (Lendenwirbelsäule) unter Therapie mit 150 mg Bicalutamid

24*

48** 72** Nachbeobachtungszeit (Wochen)

96**

signifikant bei Vergleich der Veränderungen zwischen beiden Gruppen: * - p = 0,0002 ** - p = 0,0001

Kontrollgrupppen ohne Therapie (Smith 2002; Oefelein et al. 2001). Die Knochendichte nimmt schon nach 9 Monaten in der LWS und im Bereich der Hüfte um 4,7 bzw. 2,7% ab. Männer ohne Hormontherapie entwickeln lediglich einen Knochendichteverlust von 0,5–1% pro Jahr (Higano 2003). Daniell (1997) untersuchte 235 Patienten, 13,6% der orchiektomierten Patienten entwickelten eine Fraktur (versus 1,1% ohne Orchiektomie, p<0,001; ⊡ Abb. 21.21). Alle Patienten mit Prostatakarzinom haben ein erhöhtes Risiko skelettaler Komplikationen, sei es durch Entwicklung ossärer Metastasen oder osteoporosebedingt. Eine Vielzahl von Studien weisen nach, dass Patienten vom Einsatz von Bisphosphonaten bei Hormonablation und Osteoporose profitieren (Orwoll et al. 2000; Smith et al. 2001, 2002; Diamond et al. 2001). Zusätzlich können komplementäre Maßnahmen wie Vitamin-D- und Kalziumsubstitution sowie körperliche Aktivität zum Einsatz kommen. Interessant war die Beobachtung von Sieber et al. (2004), die die Knochendichte bei 103 Patienten untersuchten, die entweder Bicalutamid (150 mg/Tag; n=51)

oder LHRH-Analoga (n=52) im Rahmen der Hormontherapie des PCA erhielten. Sie konnten zeigen, dass es unter Einsatz von Bicalutamid zum Anstieg der Knochendichte kam, während diese bei Therapie mit LHRH-Analoga erwartungsgemäß sank (Sieber et al. 2004; ⊡ Abb. 21.22). Bezüglich des Einflusses von Bisphosphonaten auf skelettale Ereignisse untersuchten Dearnaley u. Sydes (2001) die Wirkung von Clodronat. Sie konnten zeigen, dass das mediane Überleben im Clodronat-Arm 7 Monate länger war als im Kontrollarm (34 versus 27 Monate). Das Zeitintervall bis zum Auftreten einer ossären Filialisierung war ebenfalls verlängert (26 versus 20 Monate). Nach einem mittleren Follow-up von 59 Monaten zeigte sich zwar ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben, dies war aber statistisch nicht signifikant. Lediglich eine deutlich verringerte Progressionsrate war nachweisbar. Das Bisphosphonat Zoledronsäure wurde in mehreren Studien hinsichtlich seiner Wirksamkeit beim Prostatakarzinom untersucht. Zoledronat scheint nicht nur den Verlust der Knochendichte zu verhindern, sondern diese sogar zu erhöhen (⊡ Abb. 21.23). Im Kontrollkollektiv kam es zum Verlust an Knochendichte um ca. 3%, unter

21

467 21.7 · Therapie des virginell metastasierten Prostatakarzinoms

Veränderung der Knochendichte (%)

8 6

Zoledronat Placebo

5.27 3.16

4

2.18 1.17

2

1.08

0 -2 -2.03

-4

-2.13

-1.56

-2.73

-2.83

-6 -8

Wirbelsäule im Lumbalbereich

Oberschenkelhals

Trochanter

Hüfte gesamt

Ward-Dreieck

⊡ Abb. 21.23. Knochendichte unter Therapie mit Zoledronat versus Placebo

50 Anteil der Patienten (%) mit Skelettkomplikationen

45 40

Zoledronat 4 mg

Placebo

-22 %

Zoledronat 4 mg

35

488 Tage

30 25 20

-40 %

15 10 5 0

Placebo

p = 0,028 Alle Komplikationen

p = 0,028 Pathologische Frakturen

0

100

321 Tage

200

300

p= 0,009

400

500

Zeit ab Therapiebeginn ( Tage)

⊡ Abb. 21.24. Senkung der Rate an skelettalen Ereignissen beim Prostatakarzinom: Zoledronat versus Placebo

⊡ Abb. 21.25. Dauer bis zum Auftreten von Skelettkomplikationen beim Prostatakarzinom: Zoledronat versus Placebo

Zoledronat war ein Anstieg um bis zu 5% nachweisbar (Smith et al. 2001). Die Behandlung war für die Patienten gut verträglich. Pamidronat führte im Kollektiv lediglich zum Knochensubstanzerhalt (Smith et al. 2003). Da Patienten unter Androgendeprivation besonders frakturgefährdet sind, können sie von einer Therapie erheblich profitieren. So gelang unter der Therapie mit Zoledronat die Reduktion von Skelettkomplikationen, zusätzlich traten Skelettkomplikationen später auf (⊡ Abb. 21.24 und 21.25; Saad et al. 2002). Saad et al. (2002) publizierten Daten einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie zur Effektivität von Zoledronat beim Prostatakarzinom. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 15 Monaten im Abstand von 3 Wochen 4 mg bzw. 8 mg Zoledronat oder Placebo in einer 15-minütigen Infusion verabreicht, additiv täglich Kalzium und Vitamin D. Kritisch anzumerken ist, dass im 8-mg-Arm die Niereninsuffizienzrate

erheblich höher war, weswegen diese Gruppe mit 4 mg fortgeführt werden musste. Die Rate an skelettalen Ereignissen war im 4-mg-Arm signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (33% versus 44%). Es fand sich jedoch kein Unterschied zwischen Placebo und der 8/4-mg Gruppe bezüglich des Auftretens skelettaler Ereignisse (44% versus 38%). Ebenso lag die Rate pathologischer Frakturen in der 4-mg-Gruppe signifikant niedriger (13%), während zwischen Kontrollgruppe und 8/4-mg-Gruppe kein Unterschied zu verzeichnen war (22 versus 14,9%). Zudem verlängerte das Medikament den mittleren Zeitraum bis zum Auftreten der ersten behandlungsbedürftigen Knochenprobleme um mehr als 5 Monate. Ein weiterer Vorteil für die Patienten waren geringere Knochenschmerzen, was auch schon für Pamidronat in einer Dosierung von z. B. 30–60 mg wöchentlich (Coleman et al. 1997; Lipton et al. 1994) bzw. Clodronat (Hei-

468

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

denreich et al. 2001) gezeigt werden konnte. Gegenüber anderen Bisphosphonaten, die lediglich palliative Effekte zeigten, scheint Zoledronat als einziges Präparat dauerhaft klinische Vorteile bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom zu bieten. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die prophylaktische Gabe von Zoledronat bei Patienten mit Prostatakarzinom auch ohne Knochenmetastasen zu erwägen (⊡ Tab. 21.45), vor einem unkritischen Einsatz ist jedoch zu warnen. Es sollten weitere Studien, vor allem auch Kosten-Nutzen-Analysen, erfolgen, bevor weitere Empfehlungen zur Anwendung von Bisphosphonaten ausgesprochen werden. Der in verschiedenen Studien beschriebene antitumoröse Effekt (in vitro und in vivo) wird derzeit weiter untersucht.

licht einige Symptome, die durch eine Anämie ausgelöst werden können. Unter Hormontherapie tritt häufig eine leichte normochrome, normozytäre Anämie auf, jedoch können Patienten unter maximaler Androgenblockade auch schwerere Formen entwickeln. Strum et al. (1997) sahen eine solche schwere Anämie bei 13% der Patienten mit MAB-Regime. Diese Form der Anämie ist nach Absetzen der Therapie potenziell reversibel, die Blutwerte normalisieren sich meist innerhalb von 3–6 Monaten. Zur Behandlung der unter Androgenblockade auftretenden Anämie kann die Gabe von Erythropoetin sinnvoll sein.

21.8

Anämie Anämische Patienten sind, schweregradabhängig, in ihrer Lebensqualität stark eingeschränkt. ⊡ Tab. 21.46 verdeut-

Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

K. Miller, H. Rübben 21.8.1 Biologische Kennzeichen

⊡ Tab. 21.45. Bisphosphonate im Rahmen der Schmerztherapie: Dosierungsempfehlung, Wirkung und Nebenwirkungen Zoledronat Wirkung

Hemmung der osteoklasteninduzierten Knochenresorption

Dosierung

4 mg in 100 ml NaCl i.v. alle 4 Wochen

Wichtigste Nebenwirkungen

Grippeähnliche Symptome, Knochenschmerz, Nierenfunktionsstörung, Blutbildveränderungen, gastrointestinale Beschwerden, selten Osteonekrosen im Kieferbereich

⊡ Tab. 21.46. Mögliche anämiebedingte Symptome Organsystem

Symptom

Herz-Kreislauf-System

▬ Belastungsdyspnoe mit verminderter Belastbarkeit und körperlicher Schwäche ▬ erhöhte Herzarbeit mit daraus resultierender Herzhypertrophie, -dilatation und erhöhtem Sauerstoffverbrauch

ZNS

▬ Müdigkeit, Konzentrationsschwäche, verminderte kognitive Funktionen, Fatigue

Magen-DarmTrakt

▬ Appetitlosigkeit ▬ Gewichtsverlust ▬ Muskelschwäche

Genitale

▬ Libidoverlust

Haut und Schleimhäute

▬ Blässe ▬ Kältegefühl

Entstehungsmechanismen Für die Entwicklung des Prostatakarzinoms vom hormonsensitiven zum hormonrefraktären Stadium sind Veränderungen des Androgenrezeptors von ausschlaggebender Bedeutung (Übersicht bei Edwards u. Bartlett 2005; Edwards u. Bartlett 2005). Der Androgenrezeptor liegt intrazytoplasmatisch, Testosteron und Dihydrotestosteron sind die wesentlichen Liganden. Testosteron wird in der Zelle zu Dihydrotestosteron umgewandelt, Dihydrotestosteron hat eine 10-fach höhere Affinität zum Rezeptor als Testosteron. Die Aktivierung des Androgenrezeptors durch seine Liganden führt zur Gentranskription, Translation und schließlich zum Wachstum und zur Teilung der Karzinomzelle (⊡ Abb. 21.26). Durch die Hormonblockade wird dieser Mechanismus auf der Ebene des Androgenrezeptors unterbrochen. Die Überlegung, dass Veränderungen des Androgenrezeptors dazu führen, dass die Hormonblockade unwirksam wird, ist naheliegend. Amplifikationen des Androgenrezeptorgens (20%) und konsekutive Überexpression des Proteins (80%) werden bei hormonrefraktären Tumoren gefunden (Edwards et al. 2003). Die Überexpression kann dazu führen, dass Antiandrogene von Antagonisten zu Agonisten des Androgenrezeptors werden (Chen et al. 2004). Das Antiandrogenentzugsphänomen (s. unten) lässt sich dadurch erklären. Aber nicht alle Formen des hormonrefraktären Stadiums lassen sich durch Amplifikation und Überexpression erklären. Ein weiterer Mechanismus ist die Sensibilisierung des Androgenrezeptors für zirkulierendes Dihydrotestosteron durch Phosphorylierung über verschiedene Signaltransduktionswege (⊡ Abb. 21.27).

469 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

T HSP DHT

T

DHT

DHT

AR

AR

P

AR

DHT AR P

T DH HT

AR

D

P

AR P

E AR

⊡ Abb. 21.26. Wirkung von Testosteron (T) und Dihydrotestosteron (DHT) in der Prostatakarzinomzelle (AR Androgenrezeptor, T Tumor). (Nach Edwards u. Bartlett 2005)

RTK

RTK

PIP3

PIP2 PTEN

RAS

DAG

PI3K PKC

RAF AKT MAPK HSP 70/90

HSP 70/90

AR P

P

AR

AR

AR

AR

AR

P

P

⊡ Abb. 21.27. Phosphorylierung (P) des Androgenrezeptors durch MAPK-, AKT- und PKC- Signaltransduktionswege. (Nach Edwards u. Bartlett 2005)

Neben den MAPK-, AKT- und PKC-Signaltransduktionswegen scheint die Überexpression des Antiapoptosegens bcl-2 bei der Genese des hormonrefraktären Prostatakarzinoms (HRPCA) eine Rolle zu spielen (McDonnell et al. 1992). Bcl-2 wirkt über eine Kontrolle der Mikrotubulusfunktion in der Tumorzelle. Hierdurch kann die gute Wirksamkeit von Taxanen erklärt werden (s. unten), die über eine Phosphorylierung von Bcl-2 die

Apoptose der Tumorzelle wieder in Gang setzen können (Haldar et al. 1997). Außer Veränderungen des Androgenrezeptors sind sog. Androgenrezeptorkofaktoren bei der Entwicklung der Hormonresistenz von Bedeutung. Kofaktoren sind Proteine, die über direkte oder Multikomplexbindungen die Aktivität des Androgenrezeptors erhöhen oder blockieren können. Schließlich kann es zu Entwicklungen

21

470

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

von Signaltransduktionswegen für die Zellproliferation kommen, die vom Androgenrezeptor unabhängig sind (Edwards u. Bartlett 2005). Die Komplexität der Regulationsmöglichkeiten des Androgenrezeptors legt nach der derzeitigen experimentellen Evidenz eine Multi-step-Genese der Entwicklung zum hormonrefraktären Stadium nahe. Die relevanten Schritte können für unterschiedliche Tumoren und für unterschiedliche Zellklone im gleichen Tumor verschieden sein. Für zukünftige Therapieansätze ist es wesentlich, die »treibenden« Signaltransduktionswege zu identifizieren und mit entsprechenden Molekülen zu modifizieren. Erste Ansätze dazu sind gemacht.

Definition und Prognose Das hormonrefraktäre Stadium des Prostatakarzinoms ist nicht einheitlich definiert. In der Vor-PSA-Ära war es die klinische Symptomatik unter Hormontherapie, die den Beginn des hormonrefraktären Stadiums anzeigte. Heute ist es der PSA-Anstieg (3×) unter Hormontherapie (Testosteron im Kastrationsbereich), der jedoch in sehr unterschiedlichen Tumorsituationen auftreten kann. Das reicht vom nicht klinisch metastasierten Karzinom

Punkte Viszerale Erkrankung

(z. B. bei adjuvanter Hormontherapie) bis zum diffus im Knochen metastasierten Tumor mit wieder beginnender Schmerzsymptomatik. Entsprechend unterschiedlich ist die Prognose dieser Patienten. Smith et al. (2005) evaluierten 201 Patienten ohne klinische Metastasen. Nach 2 Jahren war das mediane Gesamtüberleben nicht erreicht. Das mediane knochenmetastasenfreie Überleben lag bei 907 Tagen. Die signifikanten Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben in der multivariaten Analyse waren der PSA-Ausgangswert und die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (ng/ml/Jahr) bzw. die Verdopplungszeit. Auf der anderen Seite lag das mediane Überleben von symptomatischen Patienten mit hoher Tumorlast in früheren Phase-II-Studien zwischen 8 Monaten (Falcone et al. 1999) und 12 Monaten (Culine et al. 1998). Um die verschiedenen Prognoseparameter in der Praxis zu nutzen, wurde 2002 erstmals ein Nomogram veröffentlicht (Smaletz et al. 2002). Die folgenden Prognoseparameter wurden inkorporiert und quantifiziert: Alter, Karnofsky-Index, Hämoglobin, PSA, LDH, alkalische Phosphatase. 2003 wurde ein weiteres Nomogramm vorgestellt (Halabi et al. 2003), als zusätzliche Variable enthält es den Gleason-Score und das Vorhandensein von Weichteilmetastasen (⊡ Abb. 21.28).

Ja Nein

Gleason-Score Leistungsfähigkeit PSA-Wert LDH Alkaline Phosphatase Hämoglobin Gesamtpunktzahl Überlebenswahrscheinlichkeit 12 Monate Überlebenswahrscheinlichkeit 24 Monate Mediane Überlebenszeit (Monate)

⊡ Abb. 21.28. Nomogram zur Prognoseabschätzung von Patienten mit HRPCA. (Nach Halabi et al. 2003)

471 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

Beide Nomogramme sind nützlich, um sich einen Eindruck von der Prognose eines Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom zu verschaffen. Sie reflektieren die Tumor- bzw. Metastasenlast (PSA, LDH, AP) und die Auswirkungen auf den Patienten [Leistungsfähigkeit (»performance index«), Hb] und können bei der Entscheidung sekundäre Hormontherapie versus frühe Chemotherapie helfen (s. unten). Einschränkend ist zu vermerken, dass nicht alle heute bekannten Parameter eingegangen sind. Die PSA-Verdopplungszeit (»doubling time«, DT), kürzlich als Prognoseparameter veröffentlicht (Scotte et al. 2005), wurde nicht berücksichtigt. Das Nomogramm stammt weiterhin aus einer Zeit, als ein Einfluss auf das Gesamtüberleben beim HRPCA durch keine Therapie gezeigt werden konnte. Diese Situation hat sich durch die Phase-III-Ergebnisse der Taxotere-Chemotherapie jedoch geändert (s. unten). Heute müssten Responseparameter auf die Chemotherapie in ein solches Nomogramm inkorporiert werden, um den Effekt der Therapie mitzuberücksichtigen. Allerdings bleibt nach der multivariaten Analyse der TAX 327-Studie (Tannock et al. 2004) trotz der Chemotherapie der Einfluss der meisten prognostischen Faktoren bestehen.

Kriterien für den Therapieerfolg Traditionelle Messparameter für den Therapieerfolg bei metastasierten Tumorerkrankungen sind komplette oder partielle Response messbarer Läsionen, z. B. nach den RECIST Kriterien. Das Problem beim Prostatakarzinom (> 80% Knochenmetastasen) ist die schlechte Quantifizierbarkeit dieser Metastasenform. Aus diesem Grund ist man seit der PSA-Verfügbarkeit beim hormonrefraktären Prostatakarzinom dazu übergegangen, die PSA-Response als Endpunkt zu verwenden. In den meisten Phase-II aber auch Phase-III-Studien wird eine Reduktion des PSA auf ≤50% des Ausgangswertes als PSA-Response bezeichnet. Dies gilt unabhängig von der Art der eingesetzten Therapie. Smith et al. (Smith et al. 1998) konnten im Rahmen einer Phase-II-Studie mit Estramustine und Etoposid zeigen, dass eine PSA-Reduktion >50% acht Wochen nach Therapiebeginn mit einem signifikant verbessertem medianen Gesamtüberleben (91 versus 38 Wochen) assoziiert war. Diese Daten suggerieren, dass die PSA-Response ein Surrogat Parameter für das Gesamtüberleben sein könnte. Neueste Daten aus einer der großen Phase-III-Studien (TAX 327) zur Taxotere basierten Chemotherapie zeigen jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben und der PSA-Reduktion > 50% (Roessner, de Wit et al. 2005). Die Autoren führen nur »einen Teil« des Effekts von Taxotere auf das Überleben auf die PSAResponse zurück. Sie konnten allerdings zeigen, dass die Patienten mit dem quantitativ größten Effekt auf das PSA

auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens am meisten profitierten. Damit muss zumindest für die Chemotherapie mit Taxotere die PSA-Response (Reduktion > 50%) als relevanter Endpunkt und Prognoseparameter in Frage gestellt werden. Ob dieser Zusammenhang auch für Hormon- und Immuntherapie, andere Chemotherapeutika und sog. »targeted agents« gilt, ist derzeit nicht geklärt. Für die praktische Anwendung ist jedoch der zweite Aspekt wichtig: je tiefer das PSA nach der Therapie mit Taxotere fällt, desto größer ist der Überlebensbenefit für den Patienten.

21.8.2 Therapiemöglichkeiten

Sekundäre Hormonmanipulation Der PSA-Anstieg unter LHRH-Therapie bzw. nach Orchiektomie bei Testosteronwerten im Kastrationsbereich ist das erste Anzeichen des hormonrefraktären Prostatakarzinoms. Hormonrefraktär heißt in dieser Situation jedoch nicht komplett hormoninsensitiv. Weitere hormonelle Manipulationen können effektiv sein. Es besteht eine Reihe von Möglichkeiten der sekundären, tertiären etc. Hormontherapie (Übersicht bei Ryan u. Small 2005). Die Grundlagen der Wirkung dieser Hormonmanipulationen sind nicht völlig geklärt ( Kap. 21.8.1). Die Frage, ob nach den Zeichen der Progression die Testosteronablation fortgeführt werden soll, wird generell bejaht, ohne dass hierfür eine gute Datenlage besteht. Die retrospektive Auswertung einer ECOG-Studie zeigt einen geringen Überlebensvorteil für die Patienten, die die Hormonablation fortsetzten (Taylor et al. 1993). Die Forderung der Autoren nach einer prospektiven Bestätigung dieser Hypothese wurde jedoch nie erfüllt. Andere Arbeiten zeigen – bei geringer Patientenzahl – keinen Überlebenvorteil (Hussain et al. 1994). Theoretische Grundlage des Fortsetzens der Testosteronsuppression ist der Gedanke, dass weiterhin hormonsensitive Zellklone existieren, deren Wachstum durch die fortgesetzte Suppression unterdrückt wird. In der Praxis ist zu bedenken, dass die meisten LHRH-Analaga nach Absetzen einen Wirkungsüberhang von vielen Monaten haben. Testosteronkontrollen können diesen Wirkungsüberhang quantifizieren.

Antiandrogene Die Wirkungsweise von Antiandrogenen ist in  Kap. 21.7 beschrieben. Die Blockade des Rezeptors führt zu einem Ausschalten des von den Nebennieren produzierten Testosterons im Rahmen der kompletten Androgenblockade. Je nachdem, ob primär mit einer einfachen (LHRHAnalogon/Orchiektomie) oder einer kompletten Androgenblockade (LHRH-Analogon/Orchiektomie plus Antiandrogen) therapiert wurde, ist die einfachste sekun-

21

472

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

däre Hormonmanipulation das Hinzufügen, Weglassen bzw. Wechseln des Antiandrogens. Der überraschende Effekt, dass das Absetzen des Antiandrogens zu einem PSA-Abfall führt, konnte als »Antiandrogen-withdrawalPhänomen« (Antiandrogenentzugseffekt) zum ersten Mal von Kelly u. Scher (1993) für Flutamid beschrieben und später auch für Bicalutamid gezeigt werden (Nieh 1995). Der Antiandrogenentzugseffekt beruht auf Veränderungen des Androgenrezeptors ( Kap. 21.8.1), die aus dem Antiandrogen einen Agonisten machen können. Die Häufigkeit des Antiandrogenentzugseffekts (PSA-Response) wird zwischen 11% (Small et al. 2004) und 36% (Kojima et al. 2004) beschrieben. Kojima et al. (2004) haben die verschiedenen Möglichkeiten der sekundären Hormonmanipulation durch Antiandrogene an einer allerdings kleinen Zahl von 70 Patienten systematisch evaluiert. Während die Quantität der Effekte aus dieser Arbeit aufgrund der heterogenen Gesamtgruppe (unterschiedliche Stadien des HRPCA) und der kleinen Subgruppen nur eingeschränkt verwertbar ist, konnten doch einige wesentliche Zusammenhänge gezeigt werden: Der Effekt einer sekundären Antiandrogentherapie (Wechseln des Antiandrogens) korreliert nicht mit dem Ansprechen auf das Absetzen des First-line-Antiandrogens. Der Versuch einer Second-line-Antiandrogentherapie ist also auch nach Ausbleiben eines Antiandrogenent-

zugseffekts gerechtfertigt. Die Responder auf sekundäre Hormonmanipulationen zeigten ein signifikant längeres Gesamtüberleben als die Non-Responder. Die einzelnen Schritte und Ergebnisse sind in ⊡ Tab. 21.47 schematisch dargestellt. Miyake et al. (2005) konnten an 55 Patienten mit HRPCA (unterschiedliche Stadien mit und ohne Knochenmetastasen) eine PSA-Responserate von 45% mit einer medianen Dauer von 6 Monaten beim Wechseln des Antiandrogens (Flumatid als Second-line-Therapie nach Bicalutamid als First-line-Therapie) zeigen. Patienten ohne Knochenmetastasen und mit >1 Jahre Dauer der hormonsensitiven Phase hatten eine signifikant höhere Responserate.

Östrogene Während Östrogene in der primären Hormontherapie des Prostatakarzinoms zunächst breit eingesetzt und wegen kardiovaskulärer Nebenwirkungen wieder nahezu komplett verlassen wurden, ist ihre Wirkung beim hormonrefraktären Prostatakarzinom nur spärlich untersucht. Die wenige Daten aus Phase-II-Studien sind jedoch so gut, dass das komplette Verschwinden der für das Prostatakarzinom zugelassenen Östrogene (Fosfestrol, Diethylstilbestrol, Polyestradiolphosphat) vom deutschen Arzneimittelmarkt bedauerlich ist. Orlando et al. (2000) fanden unter Fosfestrol 2×100 mg an einer Serie von 38 Patienten (73% symptomatisch)

⊡ Tab. 21.47. Ergebnisse der sekundären Homonmanipulation mit Antiadrogenen. Nach (Kojima et al. 2004). First-line-Therapie

Second-line-Therapie

Effektivität (%)

Dauer der PSA-Response

AS

MAB + CMA

1/1 (100%)

12

MAB + FLT

1/5 (20%)

27

MAB + BLC

4/7 (51%)

11

MAB + FLT

2/6 (33%)

21,5±7,7

MAB + BLC

6/16 (38%)

5±3

MAB + CMA

0/4 (0%)

MAB + BLC

2/4 (50%)

8±5,6

MAB + FLT

5/10 (50%)

4±4,3

21/53 (40%)

8,8±8,2

MAB + CMA

MAB + FLT

MAB + BLC Gesamt Second-line-Therapie

Third-line-Therapie

Effektivität (%)

Dauer der PSA-Response

MAB + CMA

MAB + BCL

2/3 (67%)

6±2,8

MAB + FLT

MAB + BCL

0/4 (0%)

MAB + BLC

MAB + FLT

3/10 (30%)

4,3±1,5

5/17 (29%)

5,0±2,0

Gesamt

AS = einfache Androgenblockade (LHRH-Analogon), MAB = maximale Androgenblockade (LHRH-Analogon + Antiandrogen), CMA = Cyproteronazetat, FLT = Flutamid, BCL = Bicalutamid, Effektivität = PSA-Reduktion >50% (PSA-Response).

473 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

eine PSA-Ansprechrate von 78%. Die mediane Zeit bis zur Progression war 7 Monate. PSA-Responder zeigt ein signifikant längeres Überleben als Non-Responder (13 versus 7 Monate). Nebenwirkungen umfassten Gynäkomastie und Venenthrombosen (8%). In einer weiteren Phase-II-Studie mit 1 mg DES (Diethylstilbestrol) zeigt sich eine PSA-Response bei 43% von 21 Patienten (Smith et al. 1998). Die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 63%. Östrogene können z. T. noch über internationale Apotheken bezogen werden und sind eine gute Option der Second-line-Hormontherapie nach Versagen der primären Hormontherapie. Neben der östrogenen Wirkung auf das Testosteron über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse wurde die Rolle des Östrogenrezeptors beim Prostatakarzinom experimentell untersucht (Übersicht bei Harkonen u. Makela 2004). Beide Subtypen des Östrogenrezeptors (α und β) konnten an Prostatakarzinomzellen nachgewiesen werden. Ihre Bedeutung für die Entstehung und Progression von Prostatakarzinomen ist derzeit spekulativ. Der Einsatz von Antiöstrogenen und Aromataseinhibitoren hat in Phase-II-Studien nicht zu klinisch verwertbaren Ergebnissen für das hormonrefraktäre Prostatakarzinom geführt (Ryan u. Small 2003).

Estramustinphosphat Estramustinphosphat (EMP) ist eine Mischung aus Hormon- und Chemotherapeutikum. Die hormonelle Wirkung beruht auf dem Östrogenanteil, die zytotoxische auf dem Stickstofflostanteil, der zu einer Interaktion mit dem Mikrotubulussystem der Zelle führt. Die Dosierung in den durchgeführten Studien lag zwischen 560 mg und 1260 mg/Tag, verteilt auf 2–3 Gaben (Kitamura 2001). Lange Zeit war es als First-line-Monotherapie quasi der Standard beim hormonrefraktären Prostatakarzinom. Durch die Möglichkeit anderer sekundärer Hormontherapien und das ungünstige Nebenwirkungsprofil (kardiovaskulär, gastrointestinal) hat es in den letzen Jahren an Bedeutung verloren. Untersuchungen zur Einschränkung der Resorption von EMP durch kalziumhaltige Nahrung (Milchprodukte!) (Gunnarsson et al. 1990) blieben dabei weitgehend unbeachtet (Kitamura 2001). Dass durch optimale Einnahme Bedingungen und eine damit verbundene niedrigere Dosierung das Wirkungs-/Nebenwirkungs-Verhältnis klinisch verbessert werden kann, ist für das hormonrefraktäre Prostatakarzinom bisher nicht durch Daten belegt. In einer kürzlich veröffentlichten prospektiven monozentrischen Studie (Hirano et al. 2005) an 34 Patienten mussten 5 (15%) die Therapie wegen ausgeprägter gastrointestinaler Nebenwirkungen abbrechen. Die Dosierung von EMP lag bei 560 mg/Tag. 7 Patienten (24%) zeigten eine PSA-Reduktion von >50%. Das tumorspezifische 2-Jahres-Überleben der Responder lag bei 83%, das der

Non-Responder bei 44%. Es gab keine Prognosefaktoren, die eine Responsevorhersage ermöglichten. Ähnliche Daten mit PSA-Anprechraten um 20% sind aus früheren EORTC-Studien (Denis 1998) und in neueren Phase-II-Studien (Cordia et al. 2005) berichtet worden. Die Daten zeigen, dass ein kleiner Teil der Patienten von der Monotherapie profitieren kann, dafür jedoch eine erhebliche gastrointestinale Toxizität in Kauf genommen werden muss. In der Kombinationstherapie mit Taxanen sah Estramustinphosphat zunächst vielversprechend aus. In vielen Phase-II-Studien (Petrylak et al. 1999) waren die PSAResponseraten höher als mit Taxotere-Monotherapie. Obwohl ein direkter randomisierter Vergleich nicht vorliegt, suggerieren die Daten aus den großen Phase-III-Studien (Petrylak et al. 2004; Tannock et al. 2004), dass die Zugabe von Estramustinphosphat zur Taxan-Therapie die Gesamtüberlebensrate nicht verbessert. Auf die eingeschränkte Aussage der PSA-Response nach Therapie mit Taxotere wurde bereits oben hingewiesen. Dies erklärt u. a., warum sich die besseren Responseraten der Kombinationstherapie nicht auf verbesserte Überlebensraten ausgewirkt haben.

PC-SPES PC-SPES war als sog. Nahrungsergänzungsmittel von 1996–2002 verfügbar (Smith u. Nelson 2005). Es enthielt eine Mischung aus 8 chinesischen Kräutern, aber auch Östrogenanteile (Diethylstilbestrol) (Guns et al. 2002) und Warfarin. Phase-II-Studien mit meist kleinen Patientenzahlen zeigten PSA-Ansprechen, Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität (Pfeifer et al. 2000). In einer randomisierten Phase-II-Studie PC-SPES versus 3 mg Diethylstilbestrol (DES) lag die PSA-Ansprechrate in der PC-SPES-Gruppe bei 40%, in der DES-Gruppe bei 24%. Der bessere Effekt von PC-SPES wird spekulativ auf zusätzliche Wirkung der Östrogen enthaltenden Kräuter zurückgeführt (Oh et al. 2004). PC-SPES wurde 2002 hauptsächlich wegen des Warfarin-Anteils vom Markt genommen. Über das »Nachfolgepräparat« Prostasol liegen keine verwertbaren Daten vor. Ketoconazol Ketoconazol ist ein oral verfügbares Breitbandantimykotikum. Die Wirkung beim Prostatakarzinom beruht auf einer Blockade der Steroid- und damit der Androgengenese in der Nebenniere durch Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen. Die Wirkung beim hormonrefraktären Prostatakarzinom ist seit langer Zeit bekannt (Eichenberger u. Trachtenberg 1988). In einer Dosierung von 3×400 mg zeigten 30 von 48 Patienten eine PSA-Response (Reduktion >50%) mit einer mittleren Responsedauer von 3,5 Monaten. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren akzeptabel: Nebenwirkungen Grad 1 und

21

474

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

2: Nausea, Fatigue, Ödeme, Hepatotoxizität und Hautveränderung kamen bei 10,4, 6,25, 6,25, 4,2 und 4,2% der Patienten vor. Mit der etwas niedrigeren Dosierung von 3×300 mg konnten Wilkinson u. Chodak (2004) ähnliche Ergebnisse erzielen: Die PSA-Response lag bei 61,8%. Die Toxizität der niedrigeren Dosierung unterschied sich jedoch nicht eindeutig von der mit höherer Dosierung. Die Abbruchrate wegen Nebenwirkungen lag bei 15,8%. In einer noch niedrigeren Dosierung von 800 mg/Tag zeigt Ketoconazol in einer randomisieren Phase-II-Studie PSA-Responseraten von 61% (Cordia et al. 2005). In dieser Studie traten keine Nebenwirkungen Grad 3/4 mit Ketoconazol auf. In einer Phase-III-Studie an 260 Patienten wurde Ketoconazol in einer Dosierung von 3×400 mg/Tag (plus 40 mg Hydrokortison) mit dem Antiandrogenentzugseffekt verglichen (Small et al. 2004). Bei 132 unter kompletter Androgenblockade progressiven Patienten wurde im einen Studienarm das Antiandrogen abgesetzt, im anderen Arm erhielten 128 Patienten zusätzlich dazu Ketoconazol. Die Patienten, bei denen nur das Antiandrogen abgesetzt wurde, konnten sekundär Ketoconazol erhalten (de facto 108/132 Patienten). Verglichen wurde somit Ketoconazol simultan versus Ketoconazol verzögert zum Antiandrogentzug. Die PSA-Responserate lag in der Gruppe mit alleinigem Antiandrogenentzug bei 11%, in der Gruppe mit simultanem Ketoconazol bei 27%. Von den 108 Patienten, die sekundär Ketoconazol erhielten, sprachen 31% mit dem PSA an. Die medianen Gesamtüberlebensraten waren für beide Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (15,3 versus 16,7 Monate), was durch die sekundäre Ketoconazol-Therapie bei der Mehrzahl der Patienten im Arm mit Antiandrogenentzug (108/132) erklärbar ist. Die Toxizität Grad 3 und 4 lag im Arm mit alleinigem Androgenentzug bei 7%, im primären Ketoconazol-Arm bei 21%. Die Datenlage unterstützt den Einsatz von Ketoconazol im Rahmen der sekundären Hormontherapie.

Aminogluthetimid Aminogluthetimid unterdrückt – ähnlich wie Ketoconazol – die adrenale Steroidproduktion. Es ist z. B. von der FDA zur Therapie des Cushing-Syndroms zugelassen. Aminogluthetimid ist beim hormonrefraktären Prostatakarzinom nur spärlich untersucht, konnte jedoch in einer Phase-IIStudie in Zusammenhang mit dem Antiandrogenentzugssyndrom PSA-Reduktionen von >80% bei der Hälfte der Patienten aufweisen. Die Dosierung betrug 4×250 mg/Tag. Die Verfügbarkeit von Ketoconazol, das besser untersucht ist und häufiger eingesetzt wird (Ryan u. Small 2003), hat offensichtlich dazu geführt, dass Aminogluthetimid weder in Studien weiter geprüft noch in der Praxis breit verwendet wird. Inwieweit »Kreuzresistenz bzw. -effektivität« zu Ketoconazol besteht, ist nicht berichtet. Der Einsatz beim hormonrefraktären Prostatakarzinom ist im Sinne eines Heilversuchs gerechtfertigt. Wie bei Ketoconazol ist die Substitution von Hydrokortison (30 mg/Tag) erforderlich. Kortikosteroide Kortikosteroide können beim hormonrefraktären Prostatakarzinom eine PSA-Response bewirken. Der vermutete Wirkmechanismus ist, dass durch das negative Feedback auf die Nebenniere die Produktion von adrenalem Testosteron reduziert oder unterdrückt wird (Tannock et al. 1989). Die Wirkung scheint nicht dosisabhängig zu sein, die Dauer liegt bei 3–4 Monaten (⊡ Tab. 21.48). Durch die vielfältigen Möglichkeiten der sekundären Hormontherapie und der Chemotherapie spielt die Monotherapie mit Kortikosteroiden in der Praxis heute keine wesentliche Rolle mehr. Chemotherapie Bis in die 1990-er Jahre galt das Prostatakarzinom als chemoresistenter Tumor (Eisenberger et al. 1985). Zwar war wurden zahlreiche Substanzen getestet, die objektiven Responseraten waren jedoch minimal, und ein Einfluss auf das Überleben konnte nicht gezeigt werden. Die Phase-

⊡ Tab. 21.48. Wirkung von Kortikosteroiden beim Prostatakarzinom Studie

Therapie

Patienten (n)

PSA-Response – PSA-Reduktion >50% (%)

Tannock et al. 1996

Prednison 10 mg tägl.

81

22

Sartor et al. 1998

Prednison 10 mg tägl.

29

34

Kantoff et al. 1999

Hydrokortison 30 mg morgens/ 10 mg abends

116

22

Small et al. 2000

Hydrokortison 40 mg tägl.

231

16

Kelly et al. 1995

Hydrokortison 25 mg morgens/ 15 mg abends

30

20

Weitzman et al. 2000

Dexamethason 0,75 mg 2–3mal tägl.

38

61

21

475 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

III-Studie Mitoxantron/Prednison versus Prednison bei symptomatischen Patienten (Tannock et al. 1996) zeigte dann zumindest eine bessere Palliation im MitoxantronArm, sodass der Einsatz dieser Substanz in vielen Ländern zum Standard wurde.

Mitoxantron Mitoxantron gehört zu Gruppe der Anthrazykline und hat Strukturähnlichkeiten mit Doxorubicin, im Vergleich zu dieser Substanz aber eine reduzierte Kardiotoxizität (Fox 2004). Mitoxantron hat in der Monotherapie (Otto et al. 1996) und in der Kombination mit Cisplatin (Osborne et al. 1992) in Phase-II-Studien mäßige Aktivität beim hormonrefraktären Prostatakarzinom gezeigt. Die Phase-III-Studie Mitoxantron/Prednison versus Prednison allein (Tannock et al. 1996) mit 161 symptomatischen Patienten zeigte in der Palliation (Schmerzreduktion) einen signifikanten Vorteil für den Mitoxantron-Arm. Ein Überlebensvorteil wurde nicht gefunden. Die Ergebnisse dieser Studie haben zur Zulassung von Mitoxantron für das symptomatische hormonrefraktäre Prostatakarzinom geführt. Die Daten wurden in einer weiteren Phase-III-Studie bestätigt (Kantoff et al. 1999). Auch hier fanden sich keine Unterschied im Gesamtüberleben (12,3 versus 12,6 Monate). Die Toxizität wurde als gering bis mäßig beschrieben, eine Kardiotoxizität fand sich bei 5 von 130 Patienten, die primär oder nach Crossover Mitxantron erhielten. Weitere Daten zur Toxizität von Mitoxantron sind aus den Phase-III-Studien gegen Docetaxel ersichtlich (s. unten). Taxane Taxane stammen aus der Rinde der pazifischen Eibe (Paclitaxel) bzw. den Nadeln der europäischen Eibe (Docetaxel). Paclitaxel wurde in den 1970-er, Docetaxel in den 1980-er Jahren entwickelt. Beide Substanzen werden bei verschiedenen Tumorarten eingesetzt (Mammakarzinom, Bronchialkarzinom). Taxane wirken, wie beschrieben ( Kap. 21.8.1), über eine Phosporylierung von Bcl-2 am Mikrotubulus der Turmozelle. Zwischen Docetaxel und Paclitaxel bestehen Unterschiede in der Molekülstruktur und der Pharmakokinetik. Docetaxel ist experimentell bei der Bcl-2-Phosphorylierung ( Kap. 21.8.1) 100-fach wirksamer als Paclitaxel (Haldar et al. 1997). Inwieweit diese Unterschiede beim hormonrefraktären Prostatakarzinom eine klinisch relevante Rolle spielen, ist nicht klar. Nach Untersuchungen in Phase-IIStudien wurde Paclitaxel in der Phase III beim hormonrefraktären Prostatakarzinom nicht weiter untersucht. Docetaxel hat in der Monotherapie in Phase-I/IIStudien PSA-Ansprechraten um 40% und in der Kombination mit Estramustinphosphat PSA-Ansprechraten bis 80% gezeigt (Übersicht bei Petrylak 2000). Dabei wurden mediane Überlebensraten von bis zu 27 Monaten erzielt

(Picus u. Schultz 1999), während bis zu diesem Zeitpunkt das mediane Überleben bei vergleichbaren Patientengruppen bei ca. 1 Jahr gelegen hatte. Die ermutigenden Phase-II-Ergebnisse führten schließlich zu 2 großen Phase-III-Studien. In der dreiarmigen TAX 327-Studie wurde Docetaxel in 2 Schematas (75 mg/m2 KOF 3-wöchentlich bzw. 30 mg/m2 KOF wöchentlich für 5 von 6 Wochen) mit Mitoxantron 12mg/ m2 KOF verglichen. In allen 3 Armen erhielten die Patienten darüber hinaus 2×5 mg Prednison/Tag (Tannock et al. 2004). Insgesamt wurden 1006 Patienten randomisiert. Die Patientencharakteristika sind in ⊡ Tab. 21.49 zusammengefasst. Knapp die Hälfte der Patienten hatte Symptome, über 90% Knochenmetastasen, der mediane Ausgangs-PSA-Wert lag zwischen 108 und 123 ng/ml.

⊡ Tab. 21.49. Patientencharakteristika der TAX 327-Studie. (Nach Tannock et al. 2004). Docetaxel 3wöchentlich

Docetaxel wöchentlich

Mitoxantron

Randomisierte Patienten (n)

335

334

337

Ausschluss*(%)

12

12

12

Medianes Alter

68 (42–92)

69 (36–92)

68 (43–86)

KarnofskyIndex ≥80 (%)

88

87

86

Schmerzen ≥PPI 2/AS ≥10 (%)

45

45

46

▬ Prostatektomie

19

24

21

▬ Radiotherapie

52

44

51

▬ Estramustin

19

18

21

Vorbehandlung (%)

Hormonelle Manipulationen (%) ▬ 1

9

8

6

▬ 2

68

72

69

▬ >2

23

21

25

114

108

123

≤7

42

40

42

8–10

31

31

28

k. A.

26

29

30

Knochen

90

91

92

Viszeral

22

24

22

Med. PSA (ng/ml) Gleason Score (%)

Metastasen (%)

* Patienten wurden in die Intent-to-treat-Analyse mit einbezogen.

476

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte waren PSA-Ansprechrate, objektive Tumorremission, Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität (gemessen mit FACT-P). Die Studie wurde wie geplant nach 535 »events« (Todesfällen) ausgewertet, das mediane Follow-up zu diesem Zeitpunkt betrug 20,7 bzw. 20,8 Monate. Es waren maximalen 10 Zyklen Chemotherapie im 3-wöchentlichen Docetaxel- und im Mitoxantron-Arm geplant, 5 Zyklen im wöchentlichen Docetaxel-Arm. Eine sekundäre Docetaxel-Therapie nach Progression unter Mitoxantron war möglich. In der Kaplan-Meier-Analyse zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil des 3-wöchentlichen Docetaxel-Arms gegenüber dem Mitoxantron-Arm (18,9 versus 16,5 Monate medianes Überleben; ⊡ Abb. 21.29). Das mediane Überleben im wöchentlichen Docetaxel-Arm lag bei 17,4 Monaten und war gegenüber Mitoxantron nicht signifikant überlegen. Die Ergebnisse der wesentlichen sekundären Endpunkte sind in ⊡ Tab. 21.50 zusammengefasst. Auf den in dieser Studie erstmals gezeigten fehlenden Zusammenhang zwischen Überleben und der PSA-An-

sprechrate wurde bereits im  Abschn. »Kriterien für den Therapieerfolg« (S. 471) hingewiesen: die höchste PSA-Ansprechrate (48%) zeigte sich im wöchentlichen DocetaxelArm, der beim Gesamtüberleben dem Mitoxantron-Arm nicht signifikant überlegen war. Bei der Auswertung der Lebensqualität zeigten sich die beiden Docetaxel-Schemata der Mitoxantron-Therapie signifikant überlegen (⊡ Tab. 21.51). Die Nebenwirkungen der verschiedenen Arme sind in ⊡ Tab. 21.52 und 21.53 detailliert dargestellt. Die TAX 327-Studie zeigte zum ersten Mal einen Überlebensvorteil für eine Therapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom. Der Überlebenvorteil war auch für Subgruppen konsistent (Alter <65 Jahre versus ≥65 Jahre, Schmerzen versus keine Schmerzen, Karnofsky-Index ≤70% versus ≥80%). In der multivariaten Analyse waren die prognostischen Faktoren ( Abschn. »Definition und Prognose«, S. 470) Weichteilmetastasen, hohe alkalische Phosphatase, niedriges Hämoglobin und hoher Gleason-Score negative prognostische Faktoren. Umgekehrt war der alleinige PSA-Anstieg als Zeichen der Progression ein günstiger prognostischer Faktor.

⊡ Tab. 21.50. Sekundäre Endpunkte der TAX 327-Studie (Tannock et al. 2004). Docetaxel 3-wöchentlich

Docetaxel wöchentlich

Mitoxantron

▬ Anzahl (n)

153

154

157

▬ Response Rate (%)

35

31

22

▬ p-Wert (versus Mitoxantron)

0,01

0,07

▬ Anzahl (n)

291

282

300

▬ PSA-Response Rate (%)

45

48

32

▬ p-Wert (versus Mitoxantron)

0,0005

<0,0001

▬ Anzahl (n)

141

134

137

▬ Response Rate (%)

12

8

7

▬ p-Wert (versus Mitoxantron)

0,1

0,5

Schmerzreduktionsrate*

PSA-Response Rate*

Tumor Response Rate*

* Patienten mit Schmerzen, PSA ≤20 ng/ml oder mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn.

⊡ Tab. 21.51. Lebensqualitätsdaten der TAX 327-Studie (Tannock et al. 2004). Response wurde als Zugewinn von > 16 Punkten im FACT-P Lebensqualitätsbogen gegenüber dem Ausganswert definiert Docetaxel 3-wöchentlich

Docetaxel wöchentlich

Mitoxantron

Evaluierbare Patienten (n)

278

270

267

Response (95%-KI) (%)

22 (17–27)

23 (18–28)

13 (9–18)

p-Wert im Vergleich zu Mitoxantron

0,009

0,005

477

Überlebenswahrscheinlichkeit

21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

Doxetaxel alle 3 Wochen

Doxetaxel wöchentlich

Mitoxantron Monate

Patienten (n) Doxetaxel alle 3 Wochen Doxetaxel wöchentlich Mitoxantron

335 296 217 104 37 5 334 297 200 105 29 4 337 297 192 95 29 3

⊡ Abb. 21.29. Kaplan-Meier-Analyse der TAX 327-Studie

⊡ Tab. 21.52. Hämatologische Toxizität Grad 3 und 4 der TAX 327-Studie (alle Angaben in Prozent)

Behandelte Patienten (n)

Docetaxel 3-wöchentlich

Docetaxel wöchentlich

Mitoxantron

332

330

335

Anämie

5,0

5,0

2,0

32,0

1,5

22,0

Neutropenische Infektion

3,0

0,0

0,9

Febrile Neutropenie

2,7

0,0

1,8

Septisch bedingter Tod

0,0

0,3

0,3

Neutropenie

⊡ Tab. 21.53. Nichthämatologische Toxizität Grad 3 und 4 der TAX 327-Studie (alle Angaben in Prozent) Toxizität

Docetaxel 3-wöchentlich

Docetaxel wöchentlich

Mitoxantron

Alle Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Grad 3 und 4

Alle Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Grad 3 und 4

Alle Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Grad 3 und 4

Alopezie

65

k. A.

50

k. A.

13

k. A.

Fatigue

53

4,5

49

5,5

35

5,1

Nausea

41

2,7

36

2,4

36

1,5

Diarrhö

32

2,1

34

4,8

10

1,2

Sensorisch

30

1,8

24

0,9

7

0,3

Nagelveränderungen

30

n. a.

37

n. a.

7

n. a.

Obstipation

25

2,1

17

1,5

17

0,6

Stomatitis

20

0,9

17

0,3

8

0,0

Unruhe

10

0,6

21

0,3

1

0,0

Periphere Ödeme

19

0,6

12

0,6

1

0,0

Erbrechen

17

1,5

22

2,1

14

1,5

Anorexie

17

1,2

21

0,3

14

0,3

Dyspnoe

15

2,7

14

1,5

9

0,9

Epistaxis

6

0,3

17

0,6

2

0,0

21

478

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Bei der Bewertung des relativ geringen Überlebensvorteils ist zu bedenken, dass nach Progression unter Mitoxantron-Therapie eine sekundäre Docetaxel-Therapie möglich war. Die sekundäre Docetaxel-Therapie nach Mitoxantron zeigt hohe Ansprechraten (Oudard et al. 2005), was den Überlebensvorteil zwischen den Therapiearmen der TAX 327-Studie reduziert haben kann. Erwähnenswert ist, dass umgekehrt kaum Patienten auf die sekundäre Mitoxantron-Therapie nach Docetaxel ansprechen (Oh et al. 2005). Insgesamt traten in der TAX 327-Studie im 3-wöchentlichen Docetaxel-Arm 26%, im wöchentlichen Docetaxel-Arm 29% und im Mitoxantron-Arm 20% schwere unerwünschte Nebenwirkungen auf. Die hämatologische Toxizität war mit dem 3-wöchentlichen Schema erwartungsgemäß höher als mit dem wöchentlichen, febrile Neutropenien waren aber auch hier selten. Die Ergebniss der zweiten großen Phase-III-Studie (SWOG 9916) waren mit denen der TAX 327-Studie konsistent. In den 2 Armen wurde die Kombination Docetaxel 60 mg/m2 KOF (3-wöchentlich) und Estramustinphosphat (3×280 mg an den Tagen 1–5 des Zyklus) gegen die Standardtherapie Mitoxatron 12 mg/m2 KOF plus Prednison 2x5 mg untersucht (Petrylak et al. 2004). Insgesamt wurden 770 Patienten randomisiert, von denen 674 auswertbar waren. Das mediane Überleben im Docetaxel-Arm war signifikant länger (17,5 versus 15,6 Monate). Während der Studie wurde eine prophylaktische Antikoagulation mit Warfarin und Asprin per Amendment eingeführt, um das höhere Thromboserisiko durch Estramustinphosphat zu reduzieren. Die deskriptive Auswertung der beiden Gruppen mit und ohne Antikoagulation zeigt eine geringfügige Reduktion der thrombembolischen Komplikationen durch die Prophylaxe. Die Anzahl schwerer unerwünschter Nebenwirkungen war im Mitxantron-Arm niedriger als im Docetaxel-Arm. Das Nebenwirkungsprofil entsprach ansonsten dem der TAX 327-Studie. Obwohl ein direkter randomisierter Vergleich mit einer größeren Phase-III-Studie fehlt, suggerieren die Daten aus der TAX 327- und der SWOG 9916-Studie, dass die Kombination von Docetaxel und Estramustinophosphat keinen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit Docetaxel bringt. Das 3-wöchentliche Schema mit 75 mg/ m2 KOF kann nach der Datenlage als Standardschema gelten. Das wöchentliche Schema mit 35 mg/m2 KOF kann bei älteren Patienten alternativ eingesetzt werden. Die Zugabe von 2×5 mg Prednison scheint ebenfalls keine Vorteile zu bringen und ist verzichtbar. Unabhängig davon muss bei allen Docetaxel-Schemata eine Prämedikation mit Dexamethason erfolgen (2×8 mg/Tag am Tag vor und am Tag der Chemotherapie). Die optimale Anzahl der Zyklen ist derzeit offen. In der TAX 327-Studie erhielten die Patienten im Mittel 9 Zyklen. Die chronische Toxizität (z. B. Nagelablösungen

und periphere Neuropathie) steigt mit der Anzahl der Zyklen. Diese Beobachtung hat zur Prüfung eines intermittierenden Chemotherapieschemas in einer Phase-IIStudie geführt (AUO AP 33/02) um damit die Toxizität zu reduzieren (Miller et al. 2005). 75 Patienten wurden mit einem wöchentlichen Doctaxel-Schema (35 mg/m2 KOF) und Estramustinphosphat 3×140 mg (Tag 1–3 des Zyklus) behandelt. Nach 3 Zyklen (1. Sequenz) wurde die Therapie ausgesetzt, bis der PSA-Wert wieder auf den 2-fachen Wert des Nadirs (niedrigster erreichter Wert während oder nach den 3 Zyklen) angestiegen war. Anschließen wurden erneut 3 Zyklen gegeben (2. Sequenz). Primärer Endpunkt war die PSA-Ansprechrate im 2. Zyklus. Ein PSA-Ansprechen in der 2. Sequenz wurde bei 80% der Patienten gefunden. Die durchschnittliche Dauer der Therapiepause lag bei 12 Wochen. Das mediane Überleben entsprach mit 18,5 Monaten dem der großen Phase-III-Studien. Die Daten aus dieser Phase-II-Studie zeigen, dass ein erneutes Ansprechen auf Docetaxel erfolgt, auch wenn die Therapie unterbrochen wird. Aufgrund der unterschiedlichen Schemata ist ein Vergleich der Toxizität mit z. B. den Phase-III-Daten (TAX 327, SWOG 9916) schwierig. Eine Phase-III-Studie intermittierende versus kontinuierliche Chemotherapie wurde im Sommer 2005 begonnen (AUO AP 40/04 »PRINCE«, vgl. http://www.auo-online. de/index_ie.asp). Die Möglichkeit der intermittierenden Chemotherapie erleichtert die Indikationsstellung zur Chemotherapie vor allem bei asymptomatischen Patienten. Nach 3 Zyklen ist eine solide Abschätzung der Therapieeffektivität einerseits (quantitative PSA-Reduktion,  Abschn. »Kriterien für den Therapieerfolg«) und der Nebenwirkungen andererseits möglich. Damit kann entschieden werden, ob es sinnvoll ist, die Therapie fortzusetzen. Der in der Phase-II-Studie festgelegte Wiedereinstiegspunkt Verdopplung des PSANadirs wurde zunächst willkürlich gewählt. Erfahrungen mit individuellen Heilversuchen haben gezeigt, dass ein Wiederansprechen auf Docetaxel auch nach einer längeren Pause mit weiterem Ansteigen des PSA-Wertes möglich ist.

Andere Chemotherapeutika Ältere Anthrazykline wie Doxorubicin und Epirubicin wurden in Phase-II-Studien untersucht und zeigten PSAAnsprechraten zwischen 30 und 60% in der Monotherapie oder in der Kombination mit Estramustinphosphat (Übersicht bei Heidenreich et al. 2001). Die Kardiotoxizität dieser Substanzen ist erheblich. Sie spielen heute allenfalls bei individuellen Heilversuchen in der Secondline-Chemotherapie noch eine Rolle. Vinorelbin gehört zur Gruppe der Vinkaalkaloide, die über eine Hemmung der Mikrotubulussynthese wirken. Vinorelbin (30 mg/m2 KOF an Tag 1 und 8) wurde in der Kombination mit Aminogluthetimid und Hydrokortison

479 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

gegen Aminogluthetimid und Hydrokortison allein an 414 Patienten prospektiv randomisiert geprüft (Abratt et al. 2004). Während sich signifikante Vorteile in der Chemotherapiegruppe bei der PSA-Ansprechrate, Palliation (Schmerzreduktion) und dem progressionsfreien Überleben zeigten, wurde kein Vorteil beim Gesamtüberleben gefunden. Häufigste Nebenwirkung war die Neutropenie (25,6% Grad 3/4). Durch die Verfügbarkeit der Taxane spielt Vinorelbin in der Praxis heute keine wesentliche Rolle mehr. Daten zur Second-line-Therapie mit Vinorelbin nach Taxan-Chemotherapie liegen nicht vor. Epothilone sind Tubulin polymerisierende Substanzen, die wie die Taxane am Mikrotubulus angreifen und experimentell Aktivität gegen Taxan-sensititve und -resistente Tumormodelle gezeigt haben. Ixabepilone (BMS247550) wurde an 48 Patienten (davon 42 auswertbar) mit HRPCA als primäre Chemotherapie untersucht (Phase II). 33% zeigten ein PSA-Ansprechen. Nebenwirkungen Grad 3 (Neuropathie, Neutropenie) wurden bei 16 Patienten, Grad-4-Nebenwirkungen (Neutropenie) bei 3 Patienten dokumentiert. Die auf den experimentellen Daten basierende Möglichkeit, Epothilone in der Secondline-Therapie nach Taxanen oder als Altnernative bei Nichtansprechen auf Taxane einzusetzen, hat in klinischen Studien bisher keinen Niederschlag gefunden. Umgekehrt zeigten Patienten, die in einer Phase-II-Studie primär mit Ixabepilon behandelt wurden, in 61% eine PSA-Response auf die sekundäre Therapie mit Taxanen (Rosenberg et al. 2005). Ein sekundäres Ansprechen auf Taxane ist jedoch auch nach primärer Taxan-Therapie beschrieben worden (s. oben), sodass die Epothilone derzeit für die klinische Praxis keine Rolle spielen.

Satraplatin ist ein oral verfügbares Platinderivat. In einer abgebrochenen randomisierten Studie zeigt Satraplatin Aktivität in der primären Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms (Sternberg et al. 2003). Die Zeit bis zur Progression wurde signifikant verzögert. Satraplatin wird derzeit in einer randomisierten Studie (SPARC Trial) zur Second-line-Therapie untersucht.

Indikation: sekundäre Hormontherapie und Chemotherapie Wie bereits angesprochen, wird heute die Mehrzahl der Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom durch PSA-Anstieg diagnostiziert. Die Patienten sind meist asymptomatisch. Die Frage sekundäre Hormontherapie versus Chemotherapie sollte durch eine prospektiv randomisierte Studie (Ketoconazol versus Docetaxel) geklärt werden (Walczak 2003). Diese Studie wurde 2005 wegen schlechter Rekrutierung eingestellt. Die Frage der Indikationsstellung kann also derzeit nicht auf der Basis von Phase-III-Evidenz beantwortet werden. Der Vergleich der Studien CALGB 9583, SWOG 9916 und TAX 327 (⊡ Tab. 21.54) gibt indirekte Hinweise. Bei vergleichbaren Patientencharakteristika wurden mit sekundärer Hormontherapie (Ketoconazol) und Chemotherapie (Docetaxel) vergleichbare Überlebensraten erzielt. Nicht dokumentiert ist allerdings, wie viele Patienten nach Ketoconazol eine Chemotherapie mit Taxanen erhielten, die ja das Überleben beinflusst haben könnte. Die derzeit zur Verfügung stehenden Entscheidungskriterien für die Frage sekundäre Hormontherapie versus frühe Chemotherapie können also nur an der individuel-

⊡ Tab. 21.54. Vergleich von Patientencharakteristika und Ergebnissen der sekundären Hormontherapie mit Ketoconazol und der Chemotherapie mit Doctaxel. (Nach Ryan u. Eisenberger 2005) Sekundäre Hormontherapie

Chemotherapie

Studie

CALGB 9583

SWOG 9916

TAX 327

Therapie

Ketoconazol + AAWD versus AAWD

Docetaxel + Estramustin versus M/P

Docetaxel + Prednison versus M/P

Autor

Small

Petrylak

Tannock

Patienten (n)

260

770

1006

Medianes Patientenalter (Jahre)

72

70

68

Medianer PSA-Wert

58

84

112

Knochenmetastasen (%)

84

88

91

6

23

Viszerale Metastasen (%)

6, Leber

Notwendigkeit der Opioidanalgesie (%)

29

36

45

Überleben im überlegenen Studienarm (Monate)

15,3

17,5

18,9

Überleben im unterlegenen Studienarm (Monate)

16,7

15,6

17,4

21

480

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

len prognostischen Einschätzung des einzelnen Patienten festgemacht werden ( Kap. 21.8.2). Bei asymptomatischen Patienten mit günstigen prognostischen Kriterien, z. B. nach Maßgabe der Nomogramme (Smaletz et al. 2002; Halabi et al. 2003;  Kap. 21.8.2), ist der Versuch einer sekundären Hormontherapie gerechtfertigt. Unter 4-wöchentlichen PSA-Kontrollen kann der Effekt schnell abgeschätzt werden. Bei asymptomatischen Patienten mit ungünstigen prognostischen Kriterien ist eine frühe Chemotherapie zu überlegen. Da es keine prognostischen Kriterien für das individuelle Ansprechen und die individuelle Toxzität gibt, sollte man mindestens 3 Zyklen geben, um diese Parameter abschätzen zu können. Die Möglichkeit der intemittierende Therapie (s. oben) erleichtert die Indikationsstellung. Die intermittierende Therapie ist bisher jedoch nicht durch Phase-III-Daten abgesichert und muss als individueller Heilversuch klassifiziert werden. Bei symptomatischen Patienten ist wegen des guten palliativen Effekts die frühzeitige Chemotherapie mit Docetaxel indiziert. Zu bedenken ist, dass bei lokalisierten Knochenschmerzen eine Schmerzbestrahlung vor der Chemotherapie sinnvoll ist.

Second-line-Therapie nach Chemotherapie mit Taxanen Eine effektive Second-line-Therapie nach Progression unter Chemotherapie mit Docetaxel steht nicht zur Verfügung (Übersicht bei Berthold et al. 2005). Auf die Phase-II-Daten mit Epothilonen und Satraplatin wurde oben eingegangen. Wurden vor der Chemotherapie nicht alle Möglichkeiten der sekundären Hormonmanipulation ausgeschöpft (z. B. Ketoconazol), ist ein Therapieversuch mit Hormonen auch nach Chemotherapie gerechtfertigt. Bei diffusen Knochenschmerzen kann eine Behandlung mit Radioisotopen (Strontium-89, Samarium-159, Rhenium-188) zur Schmerzreduktion führen. Die Therapie mit Radioisotopen kann wiederholt werden. Rhenium-188 hat in einer Phase-II-Studie bei ca. 30% der Patienten zu einer Reduktion des PSA-Wertes geführt (Berthold et al. 2005), ein Einfluss auf das Überleben ist nicht nachgewiesen. Immuntherapie Der Versuch, Tumoren durch verschiedenartig aufbereitete Tumorzellvakzine oder durch mit Tumorzellantigenen beladene dendritische Zellen immunogen zu machen, um eine effektive zelluläre Immunantwort hervorzurufen, hat bei unterschiedlichen Tumorarten über Jahrzehnte keine verwertbaren Ergebnisse gebracht. 2005 wurden beim hormonrefraktären Prostatakarzinom erstmalig Daten vorgestellt (Small et al. 2005), die einen Fortschritt auf diesem Gebiet andeuten.

Erste Phase-I/II-Ergebnisse mit Provenge, einem Konstrukt aus dendritischen Zellen, die mit einem Fusionsprotein aus prostatischer alkalischer Phosphatase (PAP) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-Stimulationsfaktor (GMCSF) beladen werden, wurden 2000 berichtet (Small et al. 2000). Von 31 behandelten Patienten zeigten 3 eine >50%ige PSA-Reduktion, weitere 3 zeigten eine Reduktion zwischen 25 und 49%. Fieber als häufigste Nebenwirkung trat bei 15% der Patienten auf. Insgesamt waren die Nebenwirkungen dieser Therapie gering. Die Ergebnisse der darauffolgenden Phase-III-Studie wurden 2005 erstmals berichtet (Small et al. 2005). 127 Patienten wurden in einem 2 : 1-Schema in einen Behandlungsarm mit der Vakzine (APC8015, Provenge) bzw. in einen Placebo-Arm randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression. Zum Zeitpunkt der berichteten Analyse standen Gesamtüberlebensdaten nach 36 Monaten zur Verfügung. Während sich beim primären Endpunkt kein signifikanter Unterschied fand, zeigte sich ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil für den Vakzinearm (25,9 versus 22,0 Monate, p=0,02). Obwohl die Interpretation dieser Ergebnisse noch umstritten ist, wurde doch zum ersten Mal mit einer Immuntherapie ein Überlebensvorteil gezeigt, was zumindest Anlass zu Hoffnung gibt. Weitere Studien mit Vakzinierungstherapien sind unterwegs.

Bisphosphonate Knochenmetastasen sind der wesentliche Morbiditätsfaktor beim hormonrefraktären Prostatakarzinom. Bisphosphonate sind Osteoklastenhemmstoffe, die seit langer Zeit bei Tumoren mit osteoklastischen Metastasen (z. B. Mammakarzinom) eingesetzt wurden. Angesichts der überwiegend osteoblastischen Metastasen beim Prostatakarzinom wurde der Einsatz von Bisphosphonaten lange Zeit für nicht sinnvoll erachtet. Experimentelle Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass es auch bei den Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms zu einer Aktivierung der Osteoklasten kommt (Berruti et al. 2001). Dadurch war die Rationale für einen Einsatz von Bisphosphonaten auch bei den osteoblastischen Metastasen des Prostatakarzinoms gegeben. Zoledronsäure Zoledronsäure ist bisher das einzige Bisphosphonat, das in einer klinischen Phase-III-Studie Wirksamkeit beim Prostatakarzinom gezeigt hat (⊡ Tab. 21.55). In dieser Studie wurden 643 Patienten mit zunächst mit 4 bzw. 8 mg Zoledronsäure oder mit Placebo behandelt. Aufgrund der renalen Nebenwirkungen wurde per Amendment der 8-mg-Arm gestoppt und nur die 4-mg-Dosierung weitergeführt. Ebenso wurde die Infusionszeit von 5 auf 15 min erhöht. Eingeschlossen wurden unter Hormontherapie

481 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

⊡ Tab. 21.55. Phase-III-Studien zur Bisphosphonattherapie von Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms Studie

Patienten (n)

Studienpopulation

Studienarme

Outcome

Zometa 039 – Lipton et al. 2002

643

Asymptomatisch, androgenunabhängig

Zoledronsäure versus Placebo

Signifikante Reduktion skelettaler Ereignisse

032/INT 05 – Small et al. 2003

350

Symptomatisch, androgenunabhängig

Pamidronat versus Placebo

Keine signifikante Veränderung im Hinblick auf Schmerzen, Analgetikaverbrauch und skelettale Ereignisse

NCIC Pr06 – Ernst et al. 2003

204

Symptomatisch, androgenunabhängig

Mitoxantrone und Prednison ± Clodronat

Keine signifikante Veränderung im Hinblick auf palliative Response

NCIC = National Cancer Institute of Canada.

progrediente Patienten mit Knochenmetastasen. Die Infusion wurde alle 3 Wochen für 15 Monate gegeben. Alle Patienten erhielten 500 mg Kalzium und 400–500 IE Vitamin D/Tag. Primärer Endpunkt war die Reduktion des Anteils an Patienten mit mindestens einer Skelettkomplikation. Als Skelettkomplikation waren definiert: pathologische Frakturen, Notwendigkeit von chirurgischen oder radiotherapeutischen Maßnahmen, Spinalkanalkompression, starke Knochenschmerzen mit Notwendigkeit der Änderung der medikamentösen Therapie. Die Therapie mit Zoledronsäure führte zur einer absoluten Reduktion der Skelettkomplikationen um 11% im Vergleich zu Placebo (44 versus 33%, p=0,02, relative Reduktion 25%). Am ausgeprägtesten war der Effekt bei den pathologischen Frakturen, hier betrug die relative Reduktion 40%. Weiterhin wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines skelettalen Ereignisses signifikant verlängert: Die mediane Zeit für Placebo betrug 321 Tage, die für Zoledronsäure >420 Tage. Der Unterschied in der Schmerzreduktion nach 15 Monaten war statistisch nicht signifikant. Die häufigsten Nebenwirkungen aus dieser Studie sind in ⊡ Tab. 21.56 zusammengefasst. Die aseptische Kieferosteonekrose im Zusammenhang mit der Bisphosphonattherapie wurde 2003 erstmals systematisch veröffentlicht (Marx 2003). Das Risiko ist mit Zoledronsäure höher als mit anderen Bisphosphonaten. Das Risiko steigt mit der zeitlichen Exposition: Behandlungszeiträume von 4–12 Monaten ergaben eine Häufigkeit von 1,5%, bei Langzeitanwendungen von 37–48 Monaten steigt die Häufigkeit auf 7,7% (Bamias et al. 2005). Nahezu alle Patienten mit Osteonekrose hatten Zahnextraktionen oder Zahnersatz (Bamias et al. 2005). Die Notwendigkeit von Zahnextraktionen muss als Kontraindikation für die Therapie von Bishphosphonaten angesehen werden, Patienten mit Zahnersatz müssen entsprechend sorgfältig überwacht werden (Oralhygiene!). Es existiert keine effektive kausale Therapie für die Kieferosteonekrose.

⊡ Tab. 21.56. Nebenwirkungen der Therapie mit Zoledronsäure im Vergleich zu Placebo. (Nach Saad et al. 2002) Nebenwirkung

Zoledronsäure 4 mg

Placebo

Patienten: n (%)

Patienten: n (%)

Übelkeit

77 (36,0)

77 (37,0)

Obstipation

72 (33,6)

72 (34,6)

Fatigue

70 (32,7)

53 (25,5)

Myalgie

53 (24,8)

37 (17,8)

Emesis

46 (21,5)

43 (20,7)

Schwäche

45 (21,0)

40 (19,2)

Anorexie

43 (20,1)

36 (17,3)

Fieber

43 (20,1)

27 (13,0)

Ödeme

41 (19,2)

27 (13,0)

Schwindel

38 (17,8)

24 (11,5)

Diarrhö

36 (16,8)

32 (15,4)

Gewichtsverlust

36 (16,8)

26 (12,5)

Anämie

57 (26,6)

37 (17,8)

Serumkreatinin erhöht

32 (15,2)

24 (11,5)

Bei Therapiezeiträumen von >2 Jahren ist das Risiko gegen den Benefit der Bisphosphonattherapie sorgfältig abzuwägen. In Anbetracht der derzeitigen medianen Überlebenszeit von Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom ist das Problem der Langzeitexposition hier jedoch eher selten. Zoledronsäure gehört bei Patienten mit Knochenmetastasen und hormonrefraktärem Prostatakarzinom zur Standardtherapie (Grad-A-Empfehlung in den EAU Guidelines; Aus et al. 2005).

21

482

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Targetspezifische Therapie Grundlagen Der Versuch, gezielter als mit Chemotherapeutika in tumorspezifische Stoffwechselvorgänge therapeutisch einzugreifen, hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Das Blockieren von Wachstumsfaktorrezeptoren wie dem »epidermal growth factor receptor« (EGFR) oder die Blockade der Tumorangiogenese über Hemmung des »vascular endothelial growth factor receptor« (VEGFR) sind zwei typische Beispiele (⊡ Tab. 21.57). Dabei können solche Rezeptoren über zwei grundsätzliche Wege gehemmt werden: ▬ mit Antikörpern (»MAB«), die den Rezeptor anstelle des natürlichen Liganden blockieren, oder ▬ durch sog. »small molecules«, die die Aktivierung des Rezeptors über die Hemmung der hierfür erforderlichen Tyrosinkinase verhindern. Zahlreiche dieser Substanzen wurden beim hormonrefraktären Prostatakarzinom in Phase-I- und -II-Studien untersucht. Die Ergebnisse der überwiegenden Mehrzahl dieser Studien waren jedoch nicht so konklusiv, dass Phase-III-Studien nachfolgten. Die wenigen Ergebnisse aus größeren randomisierten Studien sind unten detaillierter beschrieben (⊡ Tab. 21.58). Keine der Mono- oder Kombinationstherapien spielt derzeit eine Rolle für die klinische Routine.

Angiogenesehemmer Die Idee, die für die Tumorentwicklung essenzielle Blutgefäßneubildung und nicht den Tumor selbst zu blockieren, wurde bereits sehr lange verfolgt (Folkman 1985), bevor sie vor wenigen Jahren in den Mittelpunkt des onkologischen Interesses gelangte. Die dann entstandene Euphorie ist verflogen, zwischenzeitlich sind jedoch erste Substanzen wie Bevacizumab für die Behandlung von soliden Tumoren (Kolonkarzinom) zugelassen: in Phase-III-Studien konnte ein Überlebensvorteil in der Kombination mit Chemotherapie gezeigt werden. Eine Phase-III-Studie (Docetaxel plus Bevacizumab versus Doctaxel) beim hormonrefraktären Prostatakarzinom ist unterwegs (s. unten). Thalidomid war ursprünglich als Sedativum entwickelt worden und hatte Ende der 1950-er Jahre zu katastrophalen Nebenwirkungen mit Entwicklungsstörungen der fetalen Extremitätenentwicklung geführt. Diese Entwicklungsstörung wurde auf die Hemmung der Blutgefäßneubildung in den sich entwickelnden Extremitäten des Fetus zurückgeführt. D’Amato et al. (1994) konnten zeigen, dass Thalidomid über Beeinflussung des »basic fibroblastic growth factor« (bFGF) die Angiogenese hemmt. Beim hormonrefraktären Prostatakarzinom wurde Thalidomid in einer Dosiseskalationsstudie untersucht.

In der Dosierung von 200 mg zeigte es mäßige Aktivität (PSA-Ansprechrate 18%), während sich bei höherer Dosierung keine Aktivität fand (Figg et al. 2001). Thalidomid wurde dann in einer randomisierten Phase-IIStudie an 75 Patienten in der Kombination mit Docetaxel untersucht (Dahut et al. 2004). Dabei wurden im einen Arm 200 mg Thalidomid mit 30 mg/m2 KOF Docetaxel (wöchentliches Schema), im anderen Arm eine Monotherapie mit Docetaxel (30 mg/m2 KOF) gegeben. Es zeigte sich ein Trend zu einer höheren PSA-Ansprechrate (53 versus 37%) sowie einer verlängerten progressionsfreien Zeit (5,9 versus 3,7 Monate) zugunsten des Kombinationsarms. Die Studie war nicht auf einen Vergleich des Gesamtüberlebens ausgelegt, trotzdem ist das mediane Gesamtüberleben im Kombinationsarm mit 28,5 Monaten bemerkenswert. Die Nebenwirkungen dieser Studie sind in ⊡ Tab. 21.59 zusammenfasst. Es zeigte sich insgesamt wenig Grad-3-Toxizität, die Unterschiede zwischen den Armen waren gering. Wichtig ist das häufige Auftreten von thromboembolischen Komplikationen im Kombinationsarm (18%, keine solche Komplikationen im Monotherapiearm). Nach Einführen einer Prophylaxe mit Low-dose-Heparin kam es zu keiner weiteren Thrombose im Kombinationsarm. Die Kombination Docetaxel plus Thalidomid hat nach den Phase-II-Daten Potenzial, Phase-III-Daten liegen derzeit nicht vor. Eine Thromboseprophylaxe sollte durchgeführt werden, wenn diese Kombinationstherapie in einem individuellen Heilversuch eingesetzt wird.

Endothelin-1-Antagonisten Endothelin-1 ist ein starker Vasokonstriktor. 1995 wurde zum ersten Mal beschrieben, dass es in Prostatakarzinomzellen produziert wird und dass die Plasmalevel bei Prostatakarzinompatienten erhöht sind (Nelson et al. 1995). Endothelin erhöht die Aktivität der alkalischen Phosphatase im Knochen und ist möglicherweise für den osteoblastischen Phänotyp von Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom verantwortlich. Der Endothelinrezeptorsubtyp-A-Antagonist Atrasentan wurde in mehreren Studien untersucht (Übersicht bei Nelson 2005). In der größten bisher publizierten 3-armigen, randomisierten Phase-II-Studie an 288 Patienten mit HRPCA wurden 2 Dosen von Atrasentan (2,5 und 19 mg) gegen Placebo getestet. Die Zeit bis zur PSA- bzw. klinischen Progression wurde durch 10 mg Atrasentan signifikant verlängert. Daten zum Überleben wurden nicht beschrieben, ebenso sind Daten aus den durchgeführten PhaseIII-Studien bisher nicht publiziert. Die Informationen aus diesen Studien müssen für eine endgültige Beurteilung abgewartet werden. Für die klinische Praxis spielt Atrasentan derzeit keine Rolle.

483 21.8 · Therapie des hormonrefraktären metastasierten Prostatakarzinoms

⊡ Tab. 21.57. Targetspezifische Therapie, Übersicht über den Stand der klinischen Studien. Antisense-Targets in Studien zur Prostatakrebstherapie. (Nach Smith u. Nelson 2005) Targetgen

Rationale

Status

c-myc

Protoonkogen, fördert Proliferation

Klinisch: AVI 4146

bcl-2

Antiapoptotikum, fördert Überleben

Klinisch: Oblimersen (g3139)

PKC-α

Fördert Proliferation

Klinisch: ISIS 3521

Raf-1

Fördert Proliferation

Klinisch: ISIS 5132

Bcl-xL

Antiapoptotikum, fördert Überleben

Präklinisch

HSP-27

Resistenz gegen Androgenablation, induziert Apoptose

Präklinisch

Androgenrezeptor

Inhibiert androgenunabhängige Aktivität

Präklinisch

MMP9

Angiogenese

Präklinisch

c-met

Growth-factor-Rezeptor

Präklinisch

MDM2

Onkogen, fördert Überleben und Proliferation

Präklinisch

HSP = »heat shock protein«; MMP = Matrixmetalloproteinase; PKC = Proteinkinase C.

⊡ Tab. 21.58. Targetspezifische Therapie, Übersicht über den Stand der klinischen Studien. Blockade von Wachstumsfaktorrezeptoren. (Nach Smith u. Nelson 2005) Target

Arzneistoff

Untersuchung

HER-2/neu

Trastezumab

Phase I, II: Kombinationsuntersuchungen; Indikation: Mammakarzinom

EGF-Rezeptor Tyrosinkinase

Gefitinib

Phase I, II: Kombinationsuntersuchungen, Indikation: nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

PDGF-Rezeptor

Imatinib

Phase I, II: Kombinationsuntersuchungen, Indikation: chronische myeloische Leukämie

PDGF-Rezeptor Tyrosinkinase

SU101

Phase I, II

Trk

CEP-701

Phase I, II

Farnesyltransferase

R115777

Phase I, II

EGF-Rezeptor

ABX-EGF: humaner monoklonaler Antikörper

Phase I

EGF-Rezeptor

C225 human-muriner chimerer monoklonaler Antikörper

Phase I

EGF-Rezeptor Tyrosinkinase

CP-358774

Phase I

EGF = »epidermal growth factor«; PDGF = »vascular endothelial growth factor«; Trk = Tropomyosinrezeptorkinase.

Suramin Suramin wurde in einer Phase-III-Studie in der Kombination mit 40 mg Hydrokortison gegen Hydrokortison allein an 460 Patienten geprüft (Small et al. 2000). Suramin ist ein polysulfonierter Naphtylharnstoff, der auf verschiedenen Wegen in den Stoffwechsel der Tumorzelle eingreift: Hemmung von Wachstumsfaktoren wie dem »basic fibroblastic growth factor« sowie Degradation der Proteinkinase C, Topoisomerase II und von Glykosaminglykanen.

Suramin zeigte signifikante Vorteile in der Palliation (Schmerzverbesserung 43 versus 29%), in der PSA-Ansprechrate (33 versus 16%) sowie in der Zeit bis zur Progression. Ein Überlebensvorteil wurde nicht gefunden. Die häufigsten schweren (Grad 3/4) Nebenwirkungen waren Ödeme (11%), Asthenie (8%), Anämie (7%) und Dyspnoe (4%). Bei den leichteren Nebenwirkungen waren Hautauschläge am häufigsten (57%). Suramin hat derzeit für die klinische Praxis keine Bedeutung.

21

484

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

⊡ Tab. 21.59. Nebenwirkungen der Kombinationstherapie Docetaxel + Thalidomid im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie. (Nach Dahut et al. 2004)

21

Docetaxel (n=25) Grad 1–2

Docetaxel + Thalidomid (n=49) Grad 3

n

%

Fatigue

22

Ödeme

n

Grad 1–2 %

Grad 3

n

%

n

%

88

41

84

2

4

11

44

24

49

Hitzewallungen

7

28

11

22

Augentrockenheit

4

16

17

35

Allergische Reaktionen

5

20

8

16

1

2

Myalgien/Arthralgien

5

20

16

33

11

22

2

4 1 (Grad 5)

2

Gesamter Körper

1

4

Psychische Beeinträchtigungen Bewusstseinstrübung Depression

1

4

4

8

6

24

27

55

Übelkeit/Erbrechen

15

60

18

37

Diarrhö

11

44

1

4

10

20

Obstipation

11

44

2

8

30

61

11

22

1

2

Magen-Darm-Trakt Mundtrockenheit

Kardiovaskuläres/pulmonales System Pleuraerguss

6

24

Perikarderguss

2

8

1

4

Thrombosea

9

18

7

14

Nervensystem Verwirrtheit Wahrnehmungsstörungen Muskuläre Schwäche

8

32

21

43

12

48

1

4

37

76

2

8

1

4

3

6

Stoffwechselstörungen und andere Blutwertanomalien Hyperglykämie

4

16

7

28

4

8

Bilirubin erhöht

1

4

2

8

1

2

2

4

1

2

3

6

2

4

4

8

4

8

AST/ALT erhöht Anämie

2

8

Neutropenie

1

4

Thrombozytopenie a

Tiefe Venenthrombose/Lungenembolie.

1

1

4

4

485 21.9 · Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen

Calcitriol Das Potenzial von Vitamin D bei der Prävention des Prostatakarzinoms wurde für die Behandlung der hormonrefraktären Situation in Studien umgesetzt. Hochdosiertes Vitamin D (Calcitriol, 0,5 μg/kg KG) wurde mit einem wöchentlichen Docetaxel-Schema (36 mg/m2 KOF) kombiniert. In dieser Phase-II-Studie fand sich eine PSAAnsprechrate von 81% (Beer et al. 2003), das mediane Überleben lag bei 19,5 Monaten. Es lag damit in einem Bereich, der auch mit der Docetaxel-Montherapie in Phase-III-Studien erzielt wurde (Petrylak et al. 2004). Da Ende 2003 diese Daten noch nicht bekannt waren, wurde eine randomisiert Studie mit 250 Patienten initiiert (ASCENT), die die Kombination Docetaxel plus Calcitriol gegen Docetaxel-Monotherapie vergleich sollte. Erste Interimsdaten aus dieser Studie wurden 2005 berichtet (Beer et al. 2005). Beim primären Endpunkt der Studie (PSA-Response) zeigte sich lediglich ein nicht signifikanter Trend zugunsten der Kombination (58 versus 49%). Es fand sich jedoch bei noch nicht »reifen« Daten ein Überlebensvorteil zugunsten der Kombination (23,5 versus 16,4 Monate). Weiterhin waren im Kombinationsarm die Nebenwirkungen z. T. signifikant reduziert. Die endgültige Auswertung dieser Studie muss für eine definitive Beurteilung des Stellenwerts von hochdosierem Vitamin D abgewartet werden.

21.9

Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen

M. Schostak, K. Miller Komplikationen durch das Wachstum eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms gliedern sich in 3 Bereiche: ▬ Lokale Infiltration/Kompression/Verdrängung: subvesikale Obstruktion, Harnleiterobstruktion, Rektumkompression, ▬ metastasenbedingte Komplikationen: insbesondere ossäre Komplikationen und ▬ Schmerzen.

21.9.1

Lokale Infiltration/Kompression/Verdrängung: subvesikale Obstruktion, Harnleiterobstruktion, Rektumkompression

Subvesikale Obstruktion Die Obstruktion durch ein Prostatakarzinom unterscheidet sich in Diagnostik und operativer Therapie nicht wesentlich von der durch ein Prostataadenom ausgelösten Obstruktion. Bei einem virginellen, d. h. bislang unbehandelten Prostatakarzinom und fehlender Dringlichkeit ist die Androgendeprivation eine wesentlich wirksamere

medikamentöse Therapieoption als die medikamentöskonservative Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Der Hormonentzug führt zu einer Volumenreduktion des Organs und zu einer Minderung der Beschwerden [1, 2]. Mittelfristig ist das Risiko für eine persistierende oder neu entstehende karzinombedingte Obstruktion jedoch relativ groß [1, 3]. Dies gilt insbesondere bei prätherapeutisch hohen IPSS-Scorewerten [4] und/oder einem Prostatavolumen >50 cm3 [5]. Bei fehlender Dinglichkeit sollte zunächst die Wirkung der Hormonablation abgewartet werden, bevor operative Maßnahmen erwogen werden. Die transurethrale Elektroresektion kommt als elektive Alternative in Betracht. Obwohl der Eingriff technisch prinzipiell der TUR-P bei Vorliegen einer benignen Prostatahyperplasie gleicht, sind die Komplikationswahrscheinlichkeit und die Mortalität dennoch erhöht [6]. Einige Autoren empfehlen daher, die Resektion auf eine sog. Miktionsrinne zu begrenzen [7]. Alternativ wäre eine transurethrale oder besser eine suprapubische Dauerkathetereinlage die am wenigsten invasive Sofortlösung. Rezidivierende Infekte, konsekutive Harnröhrenstrikturen [8] und die Notwendigkeit regelmäßiger Wechsel der Katheter sind dabei zu bedenken. Eine weitere Möglichkeit ist die Einlage eines Memotherm-Stents in die prostatische Harnröhre. Besonderer Vorteil ist die Sofortwirkung und die geringe Invasivität, Nachteile sind eine mögliche Dislokation und/oder Schmerzen sowie der relativ hohe Preis des Stents [9]. Wenn ein lokal fortgeschrittenes, virginelles Prostatakarzinom keinen ausreichenden Effekt durch eine primäre Androgendeprivation erfährt und/oder zeitgleich zusätzliche Probleme des Harntraktes wie z. B. eine Harnleiterobstruktion oder eine schmerzhafte Infiltration des Blasenbodens bestehen, sollte eine (vordere) Exenteration als eine Alternative durchaus erwogen werden. Neuere Serien zeigen eine vertretbare Morbidität sowie eine sehr gute Lebensqualität nach dem Eingriff. Als wichtigstes Risiko ist eine Rektumperforation in bis zu 13% der Fälle zu nennen [10, 11].

Harnleiterobstruktion Die Ursache einer Harnleiterobstruktion bei bestehendem Prostatakarzinom können völlig unterschiedlich sein: Kompression durch tumoröse Lymphknoten, lokale Infiltration des Trigonums, postaktinisch/postoperativ usw. Vor Beginn jeder Maßnahme ist es empfehlenswert, den Funktionsanteil der betreffenden Niere zu bestimmen. Der aktuelle Goldstandard in der Chemotherapie des hormonrefraktären Karzinoms ist Docetaxel (Taxotere). Diese Substanz wird fast nicht renal eliminiert. Insofern kann bei geringer oder fehlender Symptomatik trotz Chemotherapie evtl. auf eine (operative) Therapie einer einseitigen Obstruktion verzichtet werden.

21

486

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Ist die funktionstragende Niere gestaut oder besteht eine erhebliche Symptomatik, so sollten folgende Regeln beachtet werden: ▬ Liegt eine isolierte distale Harnleiterobstruktion bei unauffälligter Miktion und guter Prognose des Patienten vor, so ist eine einfache, extravesikale Ureteroneozystostomie nach Dreikorn/Röhl die effektivste und am wenigsten invasive Maßnahme. Besteht eine ausreichende Blasenkapazität in Fällen einer längerstreckigen oder weiter proximal liegenden Stenose, so sollte eine Psoas-Hitch-Plastik durchgeführt werden. ▬ Besteht eine Kombination aus Harnleiter- und subvesikaler Obstruktion oder weiteren lokalen Symptomen wie einer Rektumkompression bei insgesamt gutem Allgemeinzustand und wenigstens mittlerer Prognose, so kann eine (vordere) Exenteration mit Anlage eines Ileumconduits eine gute Alternative bieten [10, 11]. ▬ Ist der Allgemeinzustand schlecht und/oder die Prognose sehr begrenzt, empfiehlt sich eine Dauerversorgung mit Langlieger-(Tumor-)Stents. Chronische Infektionen mit Verstopfung des Katheters und konsekutiv häufige Wechsel sind die Nachteile dieser Methode. Die von einigen Autoren in den letzten Jahren propagierten Nickel-Titan-Stents [12] oder extraanatomische Stents [13] haben sich bislang nicht durchgesetzt.

Rektumkompression Eine isolierte Rektumkompression mit den Symptomen einer Obstruktion kann zu einem mechanischen Ileus führen. Bei manifestem Darmverschluss muss ein doppelläufiger (Colon-transversum-) Anus praeter angelegt werden. Ist die Dringlichkeit eher relativ und das Prostatakarzinom virginell, so kann der Effekt einer Androgendeprivation abgewartet werden. Bei mangelnder Wirkung und/oder weiterer lokaler Progredienz bei ansonsten guter Prognose ist die vollständige Exenteration mit Anlage eines endständigen Anus praeter und Harnableitung vor allem dann angezeigt, wenn lokale Symptome (Schmerzen) bestehen [14, 15]. Alternativ zur Operation kommt – bei fehlenden lokalen Symptomen und nicht manifestem Ileus – eine Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere) in Betracht. Diese Therapie sollte vor allem dann gewählt werden, wenn zusätzlich symptomatische Fernmetastasen bestehen. 21.9.2 Sekundärkomplikationen durch ossäre

Metastasen

ren Metastasierung des Prostatakarzinoms. Besteht dieser Verdacht, ist eine sofortige, absolute Bettruhe bis zum Abschluss der Diagnostik indiziert. Die Diagnostik sollte neben der neurologischen Untersuchung vor allem in bildgebenden Verfahren bestehen: spinales CT bzw. MRT. Je nach Ausmaß der Infiltrationen bzw. der Kombination von Infiltrationen mit Instabilität der Wirbelsäule muss interdisziplinär (Neurochirurgie, Traumatologie, Urologie, Strahlentherapie) diskutiert und entschieden werden, welches Verfahren für den Patienten die größte Effektivität und Behandlungsgeschwindigkeit verspricht. Mögliche posttherapeutische Konsequenzen müssen dabei besonders kritisch bewertet werden. Unterschieden werden sollte zwischen Symptomen, die durch eine mangelhafte Stabilisierung der Wirbelsäule auftreten, und solchen, die unmittelbar durch eine Kompression oder Infiltration des Wirbelkanals hervorgerufen werden, da diese differenzialtherapeutisch orthopädisch stabilisiert oder neurochirurgisch dekomprimiert werden können.

Knochenkomplikationen Das Prostatakarzinom metastasiert in 75% der Fälle ossär [16]. Nicht nur osteoklastische Metastasen mit Befall der Compacta können die Stabilität des betroffenen Knochens beeinträchtigen, sondern auch osteoblastische Metastasen. Ursache ist die massive Störung der verschiedenen Steuerungsfaktoren des Auf- und Abbaus innerhalb des Knochens. Bei plötzlich neu aufgetretenen oder stark progredienten Schmerzen in Extremitäten muss immer an (drohende) pathologische Frakturen gedacht werden und sofort eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Eine lang andauernde Androgendeprivation bedingt darüber hinaus in vielen Fällen eine Osteoporose, welche in sich ebenfalls eine Frakturgefahr birgt. Townsend beschrieb 1997 in der Zeitschrift Cancer eine 9%-ige Frakturrate nach LHRH-Therapie. In 1/3 dieser Fälle handelt es sich um osteoporosebedingte Frakturen, in 9% bestanden pathologische Frakturen und 40% waren durch ein Trauma bedingt. Keine dieser Frakturen wurde vom Urologen primär erkannt [17]. Die Behandlung einer Fraktur erfolgt vordringlich operativ, die Technik richtet sich dabei nach der Lokalisation. Bei drohender Fraktur muss in Abwägung der Stabilität erörtert werden, ob eine Radiatio allein, nach Möglichkeit in Kombination mit der Gabe von Bisphosphonaten (insbesondere Zoledronsäure) [18], oder eine Radiatio in Kombination mit einer stabilisierenden Maßnahme wie etwa einem Korsett zum Ziel führt.

Rückenmarkkompression Massive Schmerzen, Sensibilitätsstörungen, Paresen oder Dysfunktionen sind alarmierende Leitsymptome einer beginnenden Rückenmarkkompression in Folge der ossä-

Intrazerebrale Metastasen Hirnmetastasen bei Prostatakrebs sind selten. Eine stereotaktische Punktion sollte daher zum Ausschluss eines

487 21.9 · Behandlung prostatakarzinomspezifischer Komplikationen

Zweittumors immer erörtert werden. Standardtherapie ist eine sofortige, hochdosierte Gabe von Kortison und eine 3D-geplante perkutane Radiotherapie [19]. Dies führt zu subjektiven Ansprechraten von 80%.

21.9.3 Schmerzen

Schmerzscores Starke chronische Schmerzen gehören insbesondere beim Prostatakarzinom zum typischen Bild der fortgeschrittenen, metastasierten Erkrankung. Zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Schmerztherapie ist die sorgfältige Einteilung und Dokumentation der Schmerzsymptomatik obligat. Folgende zwei Scores sind besonders gut geeignet, das Schmerzniveau von Tumorpatienten zu erfassen [20]: ▬ Schmerzscore des National Cancer Institutes: – 0= keine Schmerzen, – 1= geringe Schmerzen, – 2= mittelgradige Schmerzen, – 3= schwere Schmerzen, – 4= unerträgliche Schmerzen. ▬ Visuelle/numerische Analogskala (VAS/NAS-Score). Die Skala reicht dabei bis von 0=keine Schmerzen bis 10=stärkste vorstellbare Schmerzen. Schmerztherapie Allgemeines Die WHO geht davon aus, dass die Hälfte aller Tumorpatienten inadäquat therapiert wird. Demgegenüber zeigt sich, dass bei Anwendung der anerkannten Therapiehierarchie in über 90% ein befriedigendes Analgesieniveau erreicht werden kann. In der Übersicht werden die Grundprinzipien der Schmerztherapie nach WHO dagestellt [21].

▬ Parenteral-lokal: Bei unzureichender Effektivität oder intolerablen Nebenwirkungen der Analgesie müssen alternative Applikationswege gewählt werden. Nur in Einzelfällen ist ein invasives Management mit rückenmarknahen Analgetika indiziert, meist im Zusammenhang mit operativen Eingriffen oder in der Terminalphase.

▬ Neurodestruktiv: Die neuroablative Chirurgie und neurolytische Verfahren sind nicht obsolet, jedoch nur sehr selten indiziert. Bei richtiger Indikation sollten neurodestruktive Verfahren nicht nur als »Therapie der letzten Wahl« angesehen werden.

Begleitend sollten therapeutische Lokalanästhesie, Krankengymnastik, Massagen, Wärmeanwendungen, reflextherapeutische und psychologische Interventionen zur Schmerzbehandlung mit einbezogen werden. Die in der Übersicht genannten Grundsätze helfen bei der Therapieplanung [21].

»Goldene Regeln« der Schmerztherapie ▬ Ausführliche Patientenedukation. ▬ Immer das einfachste Verfahren zuerst. ▬ Möglichst arztunabhängige ambulante Versorgung.

▬ Individuelle Dosistitration initial und bei Schmerzverstärkung.

▬ Zur Dosiserhöhung die Einzeldosierung und nicht das Intervall verändern.

▬ Basismedikamente retardiert nach Zeitschema. ▬ Schmerzdurchbruchsmedikation nichtretardiert nach Bedarf.

Grundprinzipien der Schmerztherapie nach WHO ▬ Kausal: Vor der »eigentlichen Schmerztherapie«, der systemisch-medikamentösen Inhibition der Schmerzkonduktion, steht – wenn möglich – die Modifikation des pathologischen Prozesses: kausale oder palliative Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

▬ Bei intolerablen Nebenwirkungen ausreichende adjuvante Medikation oder Medikamentenwechsel. ▬ Bei therapierefraktären Schmerzen ist eine interdisziplinäre Kooperation anzustreben. ▬ Verwendung von Opioiden, Nichtopioiden und Koanalgetika nach dem sog. WHO-Stufenschema.

▬ Oral-systemisch: Die orale bzw. transdermale Pharmakotherapie ist in über 80% suffizient.

▬ Parenteral-systemisch: In ca. 10%, vor allem in der stationären Therapie, ist einer subkutanen oder intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.

▼

WHO-Stufenschema Die »WHO-Stufen« [21] sind aus »pädagogischen« Gesichtspunkten heraus entwickelt worden, vereinfachen stark, haben jedoch eine deutliche Verbesserung der Versorgungsqualität von Tumorpatienten zur Folge gehabt! In der Übersicht wird ein nach WHO adaptiertes, modernes Schema dargestellt.

21

488

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

21.10.1

21

WHO-Stufenschema ▬ Stufe 1: Nichtopioid ± Co-Analgetikum.

▬ Stufe 2: Schwaches Opioid ± Nichtopioid ± Co-Analgetikum (kann ggf. wegfallen).

▬ Stufe 3: Starkes Opioid ± Nichtopioid ± Co-Analgetikum.

▬ Stufe 4: Parenterale Applikation (Beratung durch Schmerztherapeut sinnvoll).

▬ Stufe 5: Neurodestruktive Verfahren (nur für ausgesuchte Einzelfälle).

21.10

Nachsorge

M. Schrader, K. Miller Die steigende Differenz zwischen Inzidenz (Neuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2000: 40.700 Männer) und Mortalität des Prostatakazinoms (Sterbefälle im Jahr 2000: 11.470) bedingt eine zunehmende Prävalenz erkrankter bzw. geheilter Patienten (5-Jahres-Prävalenz – »Patient lebt und ist innerhalb der letzen 5 Jahre erkrankt« – im Jahr 2000: 175.000; Robert Koch-Institut 2000; SchubertFritschle et al. 2005). Der Stellenwert der Tumornachsorge korreliert direkt mit dieser Entwicklung. Nachsorge ist integraler Bestandteil ärztlicher Fürsorge. Bevor man jedoch Empfehlungen zur Durchführung von Nachsorge ausspricht, gilt es, die Ziele derselben zu definieren. Primäre Ziele sind: ▬ verbesserte Lebensqualität der Patienten durch Deckung von Kommunikationsbedarf und Überwachung des Heilungserfolges; ▬ Entdeckung des Rezidives zum frühest möglichen Zeitpunkt. Die Effizienz und Effektivität von Nachsorge wird jedoch nicht allein am Erreichen der primären Ziele gemessen sondern darüber hinaus an den sekundären Zielen: ▬ Verlängerung des tumorspezifischen Überlebens; ▬ Senkung der krankheitsspezifischen Morbidität. Diese Ziele sind identisch mit den Zielen der primären Therapie. Im Gegensatz zur Vielzahl evidenzbasierter Leitlinien für die Diagnostik und Therapie von Tumoren liegen entsprechende Handlungsanweisungen für die Nachsorge jedoch nur für wenige Tumorentitäten vor, bisher jedoch nicht für das Prostatakarzinom (Jeffery et al. 2002; Rojas et al. 2002; Schubert-Fritschleet al. 2005).

Kommunikationsinhalte der Nachsorge

Untersuchungen von Kerr al. (2003) zeigten, dass bei der Nachsorge eine strukturierte ärztliche Kommunikation für die Lebensqualität der Patienten entscheidend ist. Der individuelle Kommunikationsbedarf eines Patienten ist – abhängig von seiner Persönlichkeit, dem klinischen Stadium der Erkrankung sowie dem zeitlichen Intervall zur Primärtherapie – höchst unterschiedlich. Gefordert sind, neben der ärztlichen Kompetenz der »sprechenden Medizin«, detailliertes Wissen über krankheits- und therapiebedingte Symptome sowie die Wahrnehmung psychischer Belastung und sozialer Hilfebedürftigkeit. Die Delegation dieses Segmentes der Nachsorge von Urologen an andere Fachdisziplinen ist aufgrund der notwendigen Kenntnis krankheitsspezifischer Aspekte des Prostatakarzinoms nicht sinnvoll. Im Einzelfall kann jedoch eine ergänzende psychoonkologische Intervention für einen Patienten sehr hilfreich sein. Der Informationsbedarf der Patienten mit den sich hieraus ergebenden Diskussionspunkten ist in ⊡ Tab. 21.60 zusammengestellt.

21.10.2

Bedeutung des PSA-Verlaufs

Die Verbesserung der Risiko- und Stadienklassifikation durch Nomogramme bedingt, dass adjuvante Therapiemaßnahmen in vielen Fällen unabhängig vom Nachweis eines Rezidives eingeleitet werden. Die Bestimmung des PSA-Serumspiegels bleibt jedoch der zentrale Parameter bei der Beurteilung der Therapieeffektivität und der Adjustierung adjuvanter Maßnahmen. Die Bewertung des PSA-Serumspiegels muss im Kontext mit der durchgeführten lokalen Therapie erfolgen: radikale Prostatektomie (RP), externe Bestrahlung (RT), Brachytherapie, Kryotherapie oder hochintensiver fokussierter Ultraschall (HIFU). Nach radikaler Prostatektomie hat ein Absinken des PSA-Wertes in den nicht messbaren Bereich einen hohen prognostischen Wert im Hinblick auf Kuration. Hierbei wird als Nachweisgrenze ein Serumspiegel von <0,2 ng/ ml angegeben (Boccon-Gibod et al. 2004). Sinkt der PSAWert nicht in diesen Bereich ab, ist von verbliebenem Prostatagewebe oder von residuellem Karzinomgewebe auszugehen. Bei der Differenzialdiagnose ist die Berücksichtigung der prä- bzw. postoperativen Risikoklassifikation mit Hilfe von Nomogrammen hilfreich (Diblasio et al. 2003; Kattan et al. 2003; Ramsden et al. 2004; Stephenson et al. 2005). Eine retrospektive Studie an 545 radikal prostatektomierten Männern von Shen et al. (2005) demonstrierte, dass die Bestimmung des PSA Nadirs mittels ultrasensitivem PSA-Nachweisverfahrens einen hohen prädiktiven

21

489 21.10 · Nachsorge

100 Anteil der Patienten mit biochem. Rezidiv (%)

Wert für ein biochemisches Rezidiv hatte. Bei Männern mit einem PSA-Nadir von <0,01 ng/ml war die Rate der Patienten mit biochemischem Rezidiv signifikant niedriger als bei Männern mit einem PSA Nadir von 0,01 ng/ml (p<0,01), <0,02 ng/ml (p<0,025) oder 0,04 ng/ml (p<0,01) (⊡ Abb. 21.30). Die multivariate Regressionsanalyse zeigte, dass der PSA-Nadir von 0,01 ng/ml (p<0,05), <0,02 ng/ml (p<0,05) oder 0,04 ng/ml (p<0,01) einen hohen unabhängigen prädiktiven Wert für ein biochemisches Rezidiv hatte. Die Verwendung ultrasensitiver PSA-Detektionsverfahren in der Nachsorge kann somit hilfreich sein. Bei Männern mit einem PSA-Nadir von <0,01 ng/ml war die Rate der Patienten mit biochemischem Rezidiv signifikant niedriger (Rezidivrate RR 4,02%) als bei Männern mit einem PSA-Nadir von 0,01 ng/ml (RR 12,0%, p<0,01), <0,02 ng/ml (RR 15,79%, p<0,025) oder 0,04 ng/ ml (RR 89,29%, p<0,01). Steigt der PSA-Wert aus dem nicht messbaren Bereich nach radikaler Prostatektomie auf 0,2 ng/ml gefolgt von mindestens einem subsequenten Anstieg, handelt es sich definitionsgemäß um ein biochemisches Rezidiv (Boccon-Gibod et al. 2004).

80

60

40

20

0

< 0 ,0 1

0 ,0 1 < 0 ,0 2 PSA Nadir (ng/ml)

-0 ,0 4

⊡ Abb. 21.30. Biochemisches Rezidiv in Abhängigkeit vom erreichten PSA-Nadir

⊡ Tab. 21.60. Kommunikationsinhalte in der ärztlichen Nachsorge von Patienten mit Prostatakarzinom: (Mod. nach Schubert-Fritschle et al. 2005) Fragestellung

Diskussionspunkte

Eigenbeitrag zur Risikoreduktion

Geringer Eigenbeitrag möglich. Hinweis auf laufende Studien zu Nahrungsergänzungsmitteln beim Prostatakarzinom (Chan et al. 2005; Cook et al. 2005; Rayman 2005; Thompson et al. 2005).

Lebenserwartung in der Normalbevölkerung

Altersspezifische und tumorspezifische Lebenserwartung in Bezug setzen (Hinweise bei Robert Koch-Institut 2000). Tumorspezifische Morbidität in Relation zu Komorbidität bewerten.

Stadienspezifische Prognose

Angaben zum tumorspezifischen Überleben unter Zuhilfenahme von Nomogrammen. Angabe der 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach: ▬ radikaler Prostatektomie (Diblasio et al. 2003; Graefen et al. 2002; Ramsden et al. 2004; Stephenson et al. 2005), ▬ Strahlentherapie (Kattan et al. 2001; Kattan et al. 2000), ▬ Surveillance (Bill-Axelson et al. 2005) .

Prognose ab Rezidiv

Überlebenskurven (Robert Koch-Institut 2000; Smaletz et al. 2002).

Klinischer Handlungsbedarf

Diagnose von krankheits- und therapiebedingter Symptomatik und Diskussion der Behandlungsmöglichkeiten. Gezielt angesprochen werden sollten: Inkontinenz-, Potenz-, Partnerschafts-, Miktionsprobleme und Schmerzen.

Psychoonkologischer Interventionsbedarf

Diagnose psychischer Hilfebedürftigkeit und Vermittlung der Intervention.

Schmerzkontrolle

Versorgungskompetenz am Lebensende herausstellen und Ängste vor langer schwerer Krankheit abbauen, ggf. Einschaltung eines Schmerztherapeuten.

Alternative Therapieformen

Betonung des evidenzbasierten Versorgungsangebots der Schulmedizin; Verweis auf die häufig unsichere Datenlage bei »alternativen Therapienangeboten«.

Soziale Hilfestellung

Sozialrechtlich verankerte Hilfen aufzeigen.

Kommunikationsebene Angehörige

Bedarfsabhängig informieren, medizinische und pflegerische Hilfe organisieren, Angehörige in die Versorgung einbinden.

490

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Pound et al. (1999) zufolge werden bei 34% der Patienten mit einem PSA-Anstieg >0,2 ng/ml nach radikaler Prostatektomie innerhalb von durchschnittlich 8 Jahren Metastasen des Prostatakarzinoms nachgewiesen, wenn keine adjuvante Therapie erfolgt. Die mittlere Überlebenszeit dieser Patienten beträgt nach dem ersten Auftreten von Metastasen und Einleitung einer Hormontherapie 5 Jahre. Pound et al. (1999) zeigten hierbei, dass die Dauer des zeitlichen Intervalls bis zum biochemischen Rezidiv einen hohen prognostischen Wert für das Auftreten von Fernmetastasen und damit die Differenzierung von lokalem und systemischem Rezidiv hatte. Hinweis

I

I

Die klinische Relevanz des singulär betrachteten biochemischen Rezidivs ist individuell schwer prognostizierbar.

Partin et al. beschrieben 1994 erstmalig, dass die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit in Kombination mit dem GleasonScore und dem pathologischen Stadium des Primärtumors einen hohen prognostischen Wert bei der Differenzierung eines lokalen versus systemischen Rezidives hatte (Partin et al. 1994). In einer retrospektiven Studie zeigten Freedland et al. (2005), dass die Zeit bis zum biochemischen

Rezidiv (>3 Jahre versus ≤3 Jahre) in Zusammenschau mit der PSA-Verdopplungszeit (≤3 Monate; 3–8,9 Monate; 9,0– 14,9 Monate; ≥15 Monate) und dem Gleason-Score des Primärtumors (<8 versus ≥8) eine differenziertere Aussage bezüglich des prostatakarzinomspezifischen Überlebens bzw. der Differenzierung eines lokalen versus systemischen Rezidives erlaubte (⊡ Tab. 21.61). Die genannten Parameter geben somit eine wichtige Hilfestellung bei der Planung der adjuvanten Therapie (Freedland et al. 2005). Hinweis

I

I

Um eine entsprechende Risikoabschätzung vornehmen zu können, sollte der PSA-Wert während der ersten beiden Jahre alle 3–4 Monate, danach halbjährlich bestimmt werden.

Die Beurteilung des PSA-Serumspiegels nach primär kurativer Strahlentherapie unterscheidet sich wesentlich von der Beurteilung nach radikaler Prostatektomie. Nach Brachy- und perkutaner Strahlentherapie sinkt der PSAWert im Gegensatz zur radikalen Prostatektomie sehr langsam auf ein stabiles niedriges Niveau (Nadir). Die fortbestehende PSA-Produktion wird mit der fehlenden Apoptose der benignen Prostataepithelanteile erklärt, der

⊡ Tab. 21.61. Abschätzung der Wahrscheinlichkeit des tumorspezifischen Überlebens 5, 10 bzw. 15 Jahre nach radikaler Prostatektomie in Abhängigkeit vom Gleason-Score des Primärtumors, dem Intervall bis zum biochemischen Rezidiv und der PSA-Verdopplungszeit. (Nach Freedland et al. 2005) PSA-Verdopplungszeit (Monate)

Risikoabschätzung (95%-KI) (%) Rezidiv >3 Jahre nach radikaler Prostatektomie

Rezidiv ≤3 Jahre nach radikaler Prostatektomie

Gleason-Score <8

Gleason-Score <8

Gleason-Score ≥8

Gleason-Score ≥8

Wahrscheinlichkeit des tumorspezifischen Überlebens 5 Jahre ≥15,0

100 (98–100)

99 (98–99)

99 (96–100)

98 (90–100)

9,0–14,9

99 (70–100)

98 (75–100)

97 (76–100)

94 (63–99)

3,0–8,9

97 (81–100)

94 (74–99)

91 (67–98)

81 (46–95)

<3,0

92 (70–98)

83 (52–96)

74 (37–93)

51 (19–82)

Wahrscheinlichkeit des tumorspezifischen Überlebens 10 Jahre ≥15,0

98 (96–100)

96 (93–98)

93 (80–98)

86 (61–96)

9,0–14,9

95 (75–99)

90 (58–98)

85 (49–97)

69 (30–92)

3,0–8,9

84 (62–94)

68 (37–89)

55 (25–82)

26 (7–62)

<3,0

59 (29–83)

30 (10–63)

15 (3–53)

1 (<1–55)

Wahrscheinlichkeit des tumorspezifischen Überlebens 15 Jahre ≥15,0

94 (87–100)

87 (79–92)

81 (57–93)

62 (32–85)

9,0–14,9

86 (57–97)

72 (35–92)

59 (24–87)

31 (7–72)

3,0–8,9

59 (32–891)

30 (10–63)

16 (4–49)

<3,0

19 (5–51)

2 (<1–38)

<1 (<1–26)

1 (<1–51) <1 (<1–2)

491 21.10 · Nachsorge

zögerliche Abfall mit der tardierten postmitotischen Apoptose langsam proliferierender maligner Zellen. Der Nadir nach Strahlentherapie wird erst nach durchschnittlich >18 Monaten erreicht. Als »Bounce-Phänomen«, das in etwa 1/3 der Fälle nach 18–19,5 Monaten auftritt und ein biochemisches Rezidiv vortäuschen kann, wird der vorübergehende PSA-Anstieg um mehr als 0,1 ng/ml nach Brachytherapie bzw. kombinierter Radiatio bezeichnet (Akyol et al. 2005; Ciezki et al. 2005). Ursächlich ist u. a. die Entwicklung einer Strahlenprostatitis. Gemäß den Leitlinien der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) aus dem Jahre 1997 kann von einem Rezidiv des Prostatakarzinoms nach Strahlentherapie erst ausgegangen werden, wenn die PSAWerte kontinuierlich ansteigen, ausgehend vom Nadir (ASTRO 1997). Entsprechend dieses Konsensus sollte der PSA-Wert während der ersten beiden Jahre alle 3–4 Monate, danach halbjährlich bestimmt werden. Der Zeitpunkt des Rezidives ist als die Mitte des Zeitintervalls zwischen Nadir und dem ersten von drei kontinuierlich ansteigenden PSA-Werten definiert. Im Januar 2005 wurde die Definition als Ergebnis einer zweiten Konsensuskonferenz revidiert. Als Definition für ein biochemisches Rezidiv nach externer Strahlentherapie mit oder ohne begleitende Hormontherapie wurde vom PSA Nadir ausgehend ein Anstieg von 2 ng/ml oder größer verabschiedet (Roach et al. 2006). Der Zeitpunkt des Rezidives wurde auf den Zeitpunkt des o.g. Nachweises festgelegt. Zum PSA-Rezidiv nach Kryotherapie gibt es keine einheitliche Definition. Es werden Anstiege um 0,2 ng/ml nach Erreichen des Nadirs oder aber PSA-Werte von 0,5 bzw. 0,4 ng/ml mit zwei subsequenten Anstiegen um >0,2 ng/ml diskutiert (De La Taille et al. 2000; Ellis 2002; Koppie et al. 1999). Die Definitionen von Grenzwerten bzw. des biochemischen Rezidivs nach hochintensivem fokusiertem Ultraschall (HIFU) sind umstritten. Gelet et al. (2001) definieren drei konsekutiv ansteigende PSA-Werte als Rezidiv. Eine Angabe zum Nadir bzw. zu Grenzwerten erfolgte in dieser Studie nicht. Dass die Diskussion um entsprechende Grenzwerte noch nicht abgeschlossen ist, zeigte eine europäische Multicenterstudie: Therapieversagen wurde nur durch ein positives Ergebnis bei einer Kontrollbiopsie definiert (Thuroff et al. 2003).

21.10.3

Bildgebende Diagnostik

Transrektaler Ultraschall (TRUS) Die diagnostische Akkuratheit des alleinigen TRUS zum Nachweis eines Lokalrezidivs ist limitiert. Die bioptische Sicherung eines Lokalrezidives bei PSA-Anstieg erfolgt jedoch mit Hilfe des transrektalen Ultraschalls, was diesem

Verfahren einen gewissen Stellenwert bei der Nachsorge zukommen lässt. Die Angaben zur Sensitivität des TRUS schwanken hierbei zwische 67 und 90%, die zur Spezifität zwischen 29,1 und 66,0% (Connolly et al. 1996; Foster et al. 1993; Leventis et al. 2001; Scattoni et al. 2003).

Computertomographie (CT) Detektion des Lokalrezidivs Die Sensitivität und Spezifität der Computertomographie zum Nachweis eines Lokalrezidives ist gering. So konnte nur bei 8 von 22 Patienten mit bioptisch gesichertem Rezidiv im Bereich des Prostatabettes durch die CT-Untersuchung ein solches diagnostiziert werden (Kramer et al. 1997). Kane et al. (2003) zeigten, dass sich bei 86 Patienten mit biochemischem Rezidiv (durchschnittlicher PSA-Wert zum Zeitunkt der CT: 27,4 ng/ml) innerhalb eines Zeitraumes von 3 Jahren nur bei 14% computertomographisch ein Hinweis für ein Rezidiv fand. Alle Patienten mit computertomographischem Hinweis auf ein Rezidiv wiesen hierbei eine hohe PSA-Velocity (>0,5 ng/ml/Monat) auf. Detektion von Metastasen Bei der Detektion von Lymphknotenmetastasen schwanken die Angaben für die Sensitivität zwischen 27 und 75%, für die Spezifität zwischen 66 und 100% (Hricak et al. 2003). Magnetresonanztomographie (MRT) Detektion des Lokalrezidivs Die MRT mittels endorektaler Spule ist bei der Detektion eines Lokalrezidives der konventionellen MRT-Untersuchung mittels Ganzkörperspule überlegen (Nachweisrate bei stanzbioptisch gesichertem Rezidiv: 77% versus 36%; Huch Boni et al. 1996). Die MRT mit endorektaler Spule weist eine hohe Sensitivität und Spezifität beim Nachweis eines lokalen Rezidives nach radikaler Prostatektomie auf. In einer Untersuchung an 31 Patienten mit biochemischem Rezidiv wurde bei einem PSA-Wert von 0,4 ng/ml (0,4–11 ng/ml, mittlerer PSA-Wert 1,4 ng/ml) im MRT ein Rezidiv diagnostiziert, welches anschließend stanzbioptisch gesichert wurde (Sensitivität 100%, 95%-KI 89–100%, Spezifität 100%, 95%-KI 69–100%, κ 1,0, p <0,001; Silverman et al. 1997). Weitere Studien bestätigten, wenn auch mit tendenziell schlechteren Ergebnissen, die hohe Akkuratheit dieser Untersuchung bei der Detektion des Lokalrezidives (Sella et al. 2004). Detektion von Metastasen Bei der Detektion von Lymphknotenmetastasen unterscheiden sich die Detektionsraten der MRT- und SpiralCT-Untersuchung nicht signifikant (Hricak et al. 2003).

21

492

21

Kapitel 21 · Prostatakarzinom

Bei der Detektion von Knochenmetastasen weist die MRT jedoch gegenüber der CT und der Knochenszintigraphie eine höhere Sensitivität und Spezifität auf. Die Ganzkörperskelettuntersuchung mittels MRT hat sich jedoch trotz ihrer Überlegenheit aufgrund der schlechteren Verfügbarkeit sowie des zeitlichen Aufwandes der Untersuchung zur Detektion von Knochenmetastasen bisher nicht durchgesetzt (Hricak et al. 2003).

Ganzkörperszkelettzintigraphie (GKSZ) Die GKSZ ist bei der Tumornachsorge analog zur primären Ausbreitungsdiagnostik nur beim Vorliegen einer entsprechenden Klinik – Knochenschmerzen oder neurologische Ausfälle – oder Risikokonstellation (PSAAnstiegsgeschwindigkeit >0,5 ng/ml/Monat) indiziert. So zeigte eine multivariate retrospektive Analyse, dass ein positiver Knochenszintigrammbefund bei Patienten ohne Androgendeprivation nur bei PSA-Werten >40–45 ng/ml oder bei einem sehr raschen Anstieg von PSA (>5,0 ng/ ml/Monat) hoch ist. In den anderen Fällen lag die Wahrscheinlichkeit für einen positiven Befund bei unter 5% (Cher et al. 1998). Analog zu dieser Untersuchung fand sich in einer retrospektiven Studie von Kane et al. (2003) nur bei 4,5% der Patienten mit einem PSA-Wert <10 ng/ml ein positives Untersuchungsergebnis. Wiederum hatte die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit einen hohen prädiktiven Wert für das Vorliegen positiver Befunde. Bei lediglich 2 von 67 Patienten mit positivem GKSZ-Befund fand sich eine PSAAnstiegsgeschwindigkeit von <0,5 ng/ml/Monat (Kane et al. 2003). In einer weiteren Untersuchung betrug der niedrigste PSA Wert mit Nachweis von Knochenmetastasen unter Androgendeprivation 7,0 ng/ml (Gomez et al. 2004). Positronenemissionsszintigraphie (PET) Anders als bei den vorgenannten morphologisch bildgebenden Verfahren werden bei der PET Stoffwechselvorgänge visualisiert. Die relativ geringe glykolytische Aktivität von Prostatakarzinomzellen implizierte, dass neben dem in der Diagnostik am häufigsten verwendeten PET-Tracer [18F] 2-Fluor-2-deoxyglucose (FDG) nicht an den Glukosestoffwechsel gebundene Substanzen evaluiert wurden. Eine abschließende Bewertung des Stellenwertes dieses Verfahrens sowie der untersuchten Tracer ist in der Nachsorge wie auch Primärdiagnostik des Prostatakarzinoms zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht möglich. Beim Prostatakarzinom wurden folgende Tracer in vivo eingesetzt: ▬ [18F] 2-Fluor-2-deoxyglucose (FDG), ▬ [11C] Acetat, ▬ 11C- oder 18F-markierte Aminosäuren und Cholinderivate.

Die 18-Fluoro-2-Deoxyglucose-PET ist aufgrund der mangelnden Sensitivität wie auch Spezifität in der Nachsorge zur Detektion eines Lokalrezidives nicht hilfreich (Hofer et al. 1999). Gleiches gilt für die Diagnostik von Lymphknoten- und Knochenmetastasen (Chang et al. 2003; Yeh et al. 1996). Untersuchungen zur [11C] Acetat-PET zeigten im Vergleich zur FDG-PET nahezu übereinstimmend eine höhere Sensitivität bei der Beurteilung des lokoregionären sowie systemischen Status der Erkrankung (Kato et al. 2002; Oyama et al. 2001; Fricke et al. 2003). So zeigten Fricke et al. bei 25 Patienten mit bioptisch gesichertem lokalem oder systemischem Rezidiv eine höhere Sensitivität der [11C] Acetat-PET (Nachweisrate 83%) im Vergleich zum FDG-PET (Nachweisrate 75%). In einer weiteren Studie an 47 Patienten konnte diese hohe Detektionsrate jedoch nicht reproduziert werden (Nachweisrate 30%; Oyama et al. 2003). Der diagnostische Wert der [11C] Acetat-PET in der Nachsorge des Prostatakarzinoms ist gegenwärtig somit nicht evidenzbasiert. Eine weitere untersuchte Substanz ist 11Carbon-Cholin ([11C] Cholin) (Hara et al. 1998). Die Zunahme der Phospolipidsynthese in malignem Gewebe wird hierbei mit Hilfe von [11C] Cholin visualisiert, welches in entsprechenden Arealen unabhängig vom Glukosestoffwechsel der Zellen akkumuliert (De Jong et al. 2002; Hara et al. 1998). Die Datenlage zur Wertigkeit der [11C] CholinPET in der Nachsorge ist leider auch 9 Jahre nach der Erstpublikation unklar. Picchio und Mitarbeiter verglichen bei 100 Patienten mit PSA-Anstieg nach primär kurativer Therapie die Ergebnisse der [17]-Cholin-PET mit der [18]-Fluoro2-Deoxyglucose-PET und konventioneller Bildgebung (Picchio et al. 2003; Wirth et al. 2005). Von den 16 Fällen mit Lokalrezidiv, die mit Hilfe der konventionellen Bildgebung diagnostiziert wurden, zeigten 8 Patienten einen positiven Befund in der [17]-Cholin-PET sowie 6 in der [18]-Fluoro-2-Deoxyglucose-PET. Im Gegensatz dazu wurde bei 2 Patienten ein Lokalrezidiv aufgrund eines alleinigen positiven [17]-Cholin-PET-Ergebnisses diagnostiziert, bei 4 falsch positiven Untersuchungsergebnissen. Bei 43% der Patienten mit biochemischem Rezidiv fanden sich im [17]-Cholin-PET Hinweise für ein lokales oder systemisches Rezidiv. Interessant hierbei war der prognostische Wert der Untersuchung: alle bis auf einen Patienten, die ein negatives [17]-Cholin-PET hatten, waren auch 1 Jahr nach der Untersuchung ohne Hinweis auf eine Tumorprogression. Eine positive [11C] Cholin-PET sagte bei 38% der Patienten eine Tumorprogression in den nächsten 12 Monaten voraus. Eine Studie von Heinisch et al. (2005) demonstrierte, dass die [11C] Cholin-PET in der Nachsorge in Zukunft durchaus einen Stellenwert haben könnte. Bei Patienten mit einem biochemischen Rezidiv (PSA Wert <5 ng/ml)

493 Literatur

nach radikaler Prostatektomie oder Radiotherapie konnte bei 7 von 17 Patienten (41%) ein richtig positiver PET Befund erhoben werden (falsch positiv 1/17; Heinisch et al. 2005). Eine weitere Arbeit von De Jong et al. (2003) zeigte für die präoperative Ausbreitungsdiagnostik von Patienten (n=67) mit Prostatakarzinom, dass die [11C] Cholin-PET eine hohe Sensitivität (80%), Spezifität (96%), und Akkuratheit (93%) bei der Evaluation des Lymphknotenstatus aufweist. Arbeiten, die diese exzellenten Ergebnisse auch für die Nachsorge demonstrieren, stehen gegenwärtig allerdings noch aus.

Immunszintigraphie Ein weiteres bildgebendes Verfahren, welches gegenwärtig in Deutschland nicht zugelassen ist, ist die Immunszintigraphie mit Indium-111 (111In) markierten monoklonalen Antikörpern gegen das prostataspezifische Membranantigen (PSMA): ProstaScint-scan. In der größten Serie mit 255 Patienten nach radikaler Prostatektomie fand sich bei 72% mit PSA-Werten <4,0 ng/ml (im Mittel 1,1 ng/ ml) eine positive Anreicherung, bei 31% der Patienten in der Prostataloge, bei weiteren 12% zusätzlich in den regionalen Lymphknoten und bei 29% außerhalb der Prostatalymphknotenregion (Raj et al. 2002). In einer Untergruppe von 60 Patienten mit einem verifizierten Lokalrezidiv detektierte das Verfahren ein Lokalrezidiv (Sensitivität 76%, Spezifität 54%, positiver prädiktiver Wert 89%). Jüngste Untersuchungen verweisen darauf, das der Stellenwert dieses Verfahrens für die Planung der adjuvanten Therapie im Vergleich zu klinischen Parametern (PSA-Anstiegsgeschwindigkeit, Gleason-Score des Primärtumors) untergeordnet ist (Wilkinson et al. 2004). Unabhängig hiervon kann es jedoch individuell zur Therapieplanung zur Diskriminierung eines lokalen versus systemischen Rezidives genutzt werden.

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Kapitel 21 · Prostatakarzinom

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21

22 Maligne Hodentumoren P. Albers, J. Beyer, J. Claßen, K.-P. Dieckmann, J.T. Hartmann, M. Hartmann, A. Heidenreich, S. Krege, M.A. Kuczyk, F. Mayer, S. Seeber, R. Souchon, M. Stöckle

22.1

Epidemiologie, Ätiologie – 521

22.2

Onkologische Kennzeichen

22.3

Diagnostik

22.4

Therapie des Primärtumors

22.5

Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) – 539

22.6

Adjuvante Therapie beim Seminom CS I – 540

22.7

Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I – 549

22.1

22.8

Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminoms CS IIA/B – 554

22.9

Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA – 559

– 524

– 531 – 534

Epidemiologie, Ätiologie

A. Heidenreich, K.-P. Dieckmann 22.1.1 Einleitung

Der testikuläre Keimzelltumor (KZT) repräsentiert den häufigsten bösartigen Tumor in der Altersgruppe der 20bis 40-jährigen Männer. Die Altersverteilung des KZT unterscheidet sich von den übrigen soliden Neoplasien des Menschen dahingehend, dass ein erster Altersgipfel zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr, ein zweiter geringerer Gipfel nach dem 80. Lebensjahr auftritt. In den vergangenen 30–40 Jahren hat sich eine Vielzahl von klinischen Untersuchungen mit der Analyse nach Risikofaktoren beschäftigt, die in die Entwicklung und Progression der KZT involviert sind. Als wesentliche Parameter haben sich der Maldescensus testis und junges Alter herauskristallisiert; hormonelle Alterationen wie ein Östrogenüberschuss in der Fetalzeit oder ein Testosteronmangel während der Pubertät werden noch kontrovers diskutiert.

22.1.2 Epidemiologie

Inzidenzentwicklung Der testikuläre Keimzelltumor (KZT) repräsentiert zwar nur 1% aller soliden Malignome des Mannes, stellt jedoch

22.10 Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren – 561 22.11 Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven – 573 22.12 Nachsorge

– 578

22.13 Seltene Hodentumoren – 584

den häufigsten bösartigen Tumor in der Altersgruppe der 20- bis 40-jährigen Männer dar. Die Inzidenz der KZT zeigt eine geographische, ethnische, altersabhängige und sozioökonomische Abhängigkeit, die in den vergangenen Jahren zunehmend aufgeklärt werden konnte. Über die vergangenen 40 Jahre betrachtet, hat sich die Inzidenz der KZT in fast allen westlichen Ländern der Erde nahezu verdoppelt (Huyge et al. 2003). Obwohl der KZT geographisch unabhängig eine seltene Tumorerkrankung darstellt, variieren die altersadaptierten Inzidenzraten signifikant zwischen 1/100.000 in Asien und Afrika bzw. amerikanischen Schwarzafrikanern und 10,3/100.000 und 9,2/100.000 in der Schweiz oder Dänemark – den Ländern mit den weltweit höchsten Hodentumorinzidenzen (⊡ Tab. 22.1). Kindliche testikuläre KZT sind noch seltener als KZT bei Erwachsenen und weisen eine altersjustierte Inzidenzrate von 0,5–2/100.000 Kindern auf, die in den vergangenen 50 Jahren im Wesentlichen stabil blieb. Die Ursachen für die signifikante Steigerung der Inzidenz sind bisher weitgehend unklar und erschöpfen sich in noch zu beweisenden Hypothesen. Umweltbelastung, Ernährung und körperliche Aktivität scheinen einen wesentlichen Einfluss auszuüben, wie entsprechende Kohortenstudie verschiedener Geburtsjahrgänge in Norwegen und Dänemark aus den Jahren 1935–1949 eindrucksvoll belegen (Moller et al. 1995; Wanderas et al. 1995). Die Inzidenz der Hodentumoren unter den zwischen 1935 und 1939 sowie 1945 und 1949 geborenen Männern lag

522

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.1. Altersadaptierte Inzidenzraten (pro 100.000) des testikulären Keimzelltumors in ausgewählten Ländern

22

Land

Inzidenz

Schweiz (Graubünden)

10,3

Dänemark

9,2

Schweiz (Zürich)

8,9

Norwegen

8,0

Deutschland (Saarland)

6,1

USA (Seer, Kaukasier)

5,4

Tschechien

5,2

Schweden

4,8

Australien (New South Wales)

4,7

Großbritanien (England und Wales)

4,6

Niederlande

4,0

Kanada

3,8

Peru (Lima)

2,9

Finnland

2,5

Kolumbien (Kali)

1,7

Hongkong

1,3

Indien (Bombay)

0,9

USA (Seer, Schwarzafrikaner)

0,7

China (Shanghai)

0,7

Uganda (Kayndondo)

0,7

Algerien (Setif )

0,2

signifikant über derjenigen der während des 2. Weltkriegs zwischen 1940 und 1944 geborenen Männer. Man hat diese Entwicklungen auf eine geringere Umweltbelastung durch Kraftfahrzeuge, eine vermehrten Konsum von Gemüse und Getreideprodukten sowie eine erhöhte körperliche Aktivität während der für die Ausbildung testikulärer Anomalien ersten 8 Wochen der Schwangerschaft zurückgeführt.

Alter Ein erster geringer Altersgipfel wird im Alter von unter 5 Jahren mit einer signifikanten Abnahme der Inzidenz auf 0,1/100000 Kinder im Alter von 5–14 Jahren beobachtet (McKiernan et al. 1999). Der maximale Altersgipfel wird im Alter von 15–44 Jahren beschrieben; ein letzter minimaler Altergipfel wird noch einmal bei den über 60Jährigen beschrieben.

Histologie, Seitenverteilung und Bilateralität Keimzelltumoren machen ca. 90–95% aller Hodentumoren aus, dabei stellen Seminome ca. 60% und Nichtseminome ca. 40% der malignen KZT (Parkin et al. 1998). Über den Verlauf der letzten 50 Jahre hat sich die Inzidenz der Seminome unter den 25- bis 64-Jährigen signifikant erhöht, während diese unter den 15- bis 24-Jährigen nahezu konstant blieb. Die nichtseminomatösen KZT hingegen zeigen ihren Altersgipfel im Alter von 15–24 Jahren und weisen im gleichen Zeitintervall einen Inzidenzanstieg von nahezu 130% auf (Oesterlind 1986). Die überwiegende Mehrzahl der KZT entwickelt sich unilateral mit einer leichten Bevorzugung der linken Seite mit 58% gegenüber der rechten Seite mit 42% (Pottern et al. 1985). Aufgrund der umfangreichen Biopsiestudien ist bekannt, dass ca. 5% der Patienten mit einem unilateralen KZT eine kontralaterale testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) aufweisen, die bei 70% innerhalb der nachfolgenden 7 Jahre zu einem manifesten KZT ausreifen kann (Giwercman et al. 1988; Rorth et al. 2000). Histologisch findet sich bei der überwiegenden der metachron auftretenden bilateralen KZT ein klassisches Seminom im klinischen Stadium I. 22.1.3 Ätiologie

Auf dem Boden von Kohortenstudien wurde eine Vielzahl von Faktoren identifiziert, die mit der Entwicklung des KZT assoziiert sein können und die sich im Wesentlichen auf eine genetische Prädispostion bzw. endogene oder exogene prä- und postnatale Einflussgrößen konzentrieren.

Risikofaktoren Zu den gesicherten Risikofaktoren in der Entwicklung des testikulären KZT gehören der Maldescensus testis (Giwercman et al. 1987; Swerdlow et al. 1997), der bereits erlebte kontralaterale KZT und eine positive Familienanamnese. Als weitere wahrscheinliche Risikofaktoren wurden die Subfertilität, zweieiige Zwillingspaare und die Hodenatrophie identifiziert (⊡ Tab. 22.2). Der Maldescensus testis repräsentiert den klassischen Risikofaktor der KZT-Entwicklung schlechthin und ist auf dem Boden einer aktuellen Metaanalyse von 20 Fallkontrollstudien mit einem 4,8-fach erhöhten Erkrankungsrisiko, unabhängig von der anatomischen Fehllage des Hodens und dem Alter bei der korrigierenden Orchidopexie, assoziiert (Dieckmann et al. 2004). Ungefähr 10% der Kinder mit einem testikulären Maldescensus werden einen KZT entwickeln. Auch wenn der Zusammenhang zwischen Maldescensus und KZT unbestritten ist, sind die ursächlichen Faktoren noch unklar, und es wird eine mul-

523 22.1 · Epidemiologie, Ätiologie

⊡ Tab. 22.2. Risikofaktoren der Keimzelltumoren auf der Basis einer EBM-basierten Analyse Sicher

Wahrscheinlich

Maldescensus testis

Sub-, Infertilität

Kontralateraler KZT

Zweieiige Zwillinge

Jahreszeit der Geburt

Alter der Mutter

Positive Familienanamnese

Hodenatrophie

Mumpsorchitis

Nausea, Emesis während der Schwangerschaft

Gonadale Dysgenesie

– – – –

– – – – – –

– Skrotales Trauma – Leistenhernie – Exogene Östrogenzufuhr außer DES

Niedriges Geburtsgewicht Milchprodukte, fettreiche Diät Große Körpergröße Niedriges Geburtsgewicht, Frühgeburt

Unklar

Kein Risikofaktor Nikotin

timodale Pathogenese aus genetischen Alterationen sowie Umwelt- und Lifestylefaktoren verantwortlich gemacht. Die männliche Subfertilität wurde in allen großen Studien als Risikofaktor für die Entwicklung eines testikulären KZT identifiziert (Haughey et al. 1989; Jacobsen et al. 2000; Swerdlow et al. 1989). Unklar bleibt jedoch, ob die Subfertilität einen eigenständigen kausalen Risikofaktor darstellt oder ob Subfertilität und KZT lediglich eine gemeinsame ätiologische Grundlage aufweisen. Letzteres ist wahrscheinlich, nachdem eine Metaanalyse von 61 zwischen 1938 und 1990 durchgeführten epidemiologischen Studien nicht nur eine signifikant steigende Inzidenz des testikulären KZT, sondern parallel eine signifikante Abnahme von Spermienanzahl und Ejakulatvolumen hat dokumentieren können (Carlesen et al. 1992). Andere in der Vergangenheit analysierte Parameter wie Vasektomie, skrotales und/oder testikuläres Trauma, inguinale Leistenhernie und Erhöhung der intratestikulären und/oder der skrotalen Temperatur konnten auf dem Boden von epidemiologischen Fallkontroll- und Kohortenstudien nicht als Risikofaktoren bestätigt werden (Dieckmann et al. 2004; Garner et al. 2005; Huyghe et al. 2003).

Pränatale Risikofaktoren Nachdem der testikuläre KZT eine Erkrankung des jungen Mannes darstellt und bereits beim Feten TIN-Zellen nachgewiesen werden konnten, haben eine Vielzahl von Fallkontrollstudien den Einfluss möglicher exogener und endogener Einflussgrößen untersucht. Es zeigt sich, dass ein niedriges Geburtsgewicht <3000 g bzw. eine Frühgeburtlichkeit ≥2 Wochen in den verschiedenen Studien konstant mit einem um ca. 50% erhöhten Risiko der KZT-Entwicklung verbunden ist (Coupland et al. 2004; Richiardi et al. 2003; Weir et al. 2000). Ursächlich scheinen erhöhte intrauterine Östrogenkonzentrationen, insbesondere während der testikulären Entwicklungsphase im 1. Trimenon, zu sein. Weitere Hinweise auf den möglichen Einfluss erhöhter intrauteriner Östradiolkonzentra-

Hodentorsion, Varikozele Frühe Pubertät Glatzenbildung, Akne HIV Hoher sozialer Status Beruf Bauer, Fischer, Förster

tionen ergeben sich durch die Beobachtung eines signifikant erhöhten Erkrankungsrisikos der Söhne von Erstgebärenden im Vergleich zu Mehrfachgebärenden (Prener et al. 1992; Wanderas et al. 1998; Westergaard et al. 1998), des ersten Sohnes im Vergleich zu den nachfolgenden männlichen Nachkommen (Richiardi et al. 2004) und des erhöhten Erkrankungsrisikos von dizygoten Zwillingen. Andere Risikofaktoren mütterlicherseits wie Geburtsalter, Nausea und Emesis während der Schwangerschaft, Nikotinabusus, Berufsanamnese oder exogene Östrogenzufuhr außer Diethylbestrol (DES) weisen nur inkonsistente Resultate auf, sodass keine sicheren Schlussfolgerungen gezogen werden können (Dieckmann et al. 2004; Garner et al. 2005; Huyghe et al. 2003).

Patientenabhängige Risikofaktoren Die ethnische Zugehörigkeit stellt einen Risikofaktor dahingehend dar, dass Schwarzafrikaner ein signifikant geringeres Erkrankungsrisiko als Männer kaukasischen Ursprungs aufweisen (Garner et al. 2005; Huyghe et al. 2003). Auch wenn die ursächlichen Faktoren noch nicht sicher identifiziert sind, scheinen intrauterin erhöhte Konzentrationen von Androstendion und Testosteron bei schwarzafrikanischen Müttern verantwortlich involviert zu sein (Troisi et al. 2003). Während widersprüchliche Resultate bezüglich der Assoziation des Body-Mass-Index und dem Erkrankungsrisiko existieren, zeigen die Mehrzahl der klinischen Studien ein ca. 1,5-fach erhöhtes Risiko der Hodentumorerkrankung mit zunehmender Körpergröße. Auch hier werden in erster Linie hormonelle Faktoren (verzögerter Pubertätseintritt bei niedrigen Testosteronserumspiegeln sowie erhöhte IGF-Konzentrationen) verantwortlich gemacht (Akre et al. 2000; Richiardi et al. 2003). Diätetische Risikofaktoren Ein Zusammenhang zwischen der Diät und der Entwicklung eines KZT wird in vielen epidemiologischen Studien

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524

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

beschrieben. Ähnlich anderen hormonell beeinflussten Malignomen, scheint eine fettreiche Ernährung, insbesondere die verstärkte Aufnahme von Milchprodukten, mit einem signifikant erhöhten Erkrankungsrisiko einherzugehen (Davies et al. 1996; Ganmaa et al. 2002; Moller et al. 1995; Wanderas et al. 1995). Die besondere Relevanz dieser Beobachtung wird insbesondere dadurch unterstützt, dass die in den vergangenen 50 Jahren steigende KZT-Inzidenz in Entwicklungsländern eng mit der vermehrten Aufnahme von Milchprodukten vergesellschaftet ist (Armstrong et al. 1975; Sharpe et al. 1993; Sigurdson et al. 1999). Neben dem reinen Fettgehalt der Milchprodukte könnten auch Kontaminationen mit Östrogenen, Gestagenen und Antibiotika ursächlich in die Tumorentstehung involviert sein. Aufgrund der zeitlichen Entwicklung des KZT als Tumor des jungen Mannes müssen die diätetischen Faktoren bereits im jungen Kindesalter wirksam werden, um eine Auswirkung auf die postpubertäre Tumorentwicklung auszuüben. Diesbezüglich haben 3 Fallkontrollstudien einen deutlichen Zusammenhang zwischen der täglichen Kalorienzufuhr und der KZT-Inzidenz herstellen können (Davies et al. 1996; Garner et al. 2003; Sigurdson et al. 1999); in einer Studie konnte sogar eine Korrelation zwischen den nationalen geographischen Variationen des Käseverzehrs und der Hodentumorinzidenz dargestellt werden (Ganmaa et al. 2002).

Genetische Faktoren Obwohl nur ungefähr 1,5% aller testikulären KZT eine familiäre Häufung aufweisen, konnte in einer Vielzahl von Fallkontroll- und Erfassungsstudien eine familiäre Prädisposition mit einem signifikant erhöhten Erkrankungsrisiko bei Brüdern, Söhnen und Zwillingsbrüdern erkrankter Männer attestiert werden. Dabei scheint das Erkrankungsrisiko bei Brüdern um den Faktor 6–10, das Erkrankungsrisiko bei Söhnen um den Faktor 4–6 erhöht zu sein (Cannon-Albright et al. 1994; Heimdahl et al. 1996; Westergaard et al. 1996). Bis dato wurde durch die Testicular Cancer Linkage Group eine genetische Prädisposition mit dem Locus Xq27 in Verbindung gebracht (Rapley et al. 2000). Mortalität Trotz der signifikanten Steigerung der Inzidenz der testikulären KZT ist die altersabhängige Mortalität in allen industrialisierten Ländern signifikant von 1,4/100.000 in den Jahren 1950–1974 über 1,0/100.000 in der Zeit von 1974–1979 (Brown et al. 1986) auf aktuell 0,4/100.000 abgesunken. Ursächlich für diese Entwicklung ist die Einführung einer effektiven systemischen Chemotherapie Ende der 1970-er Jahre.

22.2

Berufsexposition Obwohl eine Vielzahl von klinischen Studien einen Zusammenhang zwischen der beruflichen Tätigkeit und dem Erkrankungsrisiko eines KZT hergeleitet haben, konnte kein Beruf als klassischer Risikofaktor identifiziert werden (Dieckmann et al. 2004; Garner et al. 2005). Im Allgemeinen wurde ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für Männer mit hohem sozialem Status gegenüber Personen mit einem handwerklichen Beruf identifiziert (Pearce et al. 1987; Swerdlow et al. 1988; United Testicular Cancer Study Group, 1994). Die Häufung der KZT in den genannten Berufsgruppen wird insbesondere auf eine mangelhafte körperliche Aktivität und verschiedene diätetische Besonderheiten zurückgeführt. Andererseits existieren eine Reihe von Studien, die einen Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsrisiko und handwerklich orientierten Berufen wie Bauer, Fischer und Förster vermuten lassen (Pearce et al. 1987; Swerdlow et al. 1988). Zurückgeführt wird das erhöhte Erkrankungsrisiko gerade in diesen Berufsgruppen auf den Umgang mit Pestiziden und Düngemitteln, deren Bestandteile eine chemische Strukturverwandtschaft mit den endogenen Östrogenen aufweisen. Diesbezüglich wurde ein erhöhtes Erkrankungsrisiko ebenfalls für Kinder nachgewiesen, die in Gegenden mit einer Nitratkonzentration im Grundwasser aufgewachsen sind (Moller 1997).

Onkologische Kennzeichen

A. Heidenreich, K.-P. Dieckmann 22.2.1 Präsentation

In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle ist der Keimzelltumor durch eine schmerzlose Vergrößerung des betroffenen Hodens, teilweise verbunden mit einem ipsilateralen Schweregefühl, auffällig. Bei 30–40% der Patienten kann eine leichte Schmerzhaftigkeit vorliegen, die zu der oftmals gestellten Fehldiagnose einer Epididymitis führt. Nur bei ca. 10% der Patienten präsentiert sich der KZT mit einer akut einsetzenden Schmerzsymptomatik durch Einblutungen in den Tumor oder eine begleitende Orchitis bzw. Epididymitis. Hinweis

I

I

Somit ist jede schmerzlose Vergrößerung des Hodens prinzipiell tumorverdächtig und bedarf einer weitergehenden Abklärung.

Bis zu 20% der Patienten präsentieren sich mit Zeichen oder Symptomen einer systemischen Metastasierung, die in ⊡ Tab. 22.3 zusammengefasst sind.

525 22.2 · Onkologische Kennzeichen

⊡ Tab. 22.3. Symptomatische Präsentation als Zeichen einer möglichen systemischen Metastasierung Symptom

Ursache

Inguinale Lymphadenopathie

Tumorinfiltration von Nebenhoden, Samenstrang, Skrotum

Lumbalgie, Ischialgien

Retroperitoneale Lymphadenopathie

Lumbalgie, Flankenschmerz

Retroperitoneale Lymphadenopathie mit Harnabflussstörung

Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen

Azotämie bei Harnstauungsniere oder Kompression der A. renalis

Husten, Dyspnoe

Lungenmetastasen

Hämoptysis

Metastatische Beteiligung der Bronchien

Neurologische Symptome

Hirnmetastasen

Ödem der unteren Extremitäten

Retroperitoneale Lymphadenopathie mit Kompression der V. cava inferior

Trotz der zum Teil eindrücklichen Symptomatik ist die mittlere zeitliche Verzögerung von 8–40 Tagen zwischen dem Erstsymptom und der Erstdiagnose immer wieder überraschend. Dabei scheint das meist durch den Patienten verursachte Verzögerungsintervall durchaus mit dem Ausmaß der Metastasierung zu korrelieren: In den klinischen Stadien I, II und III betrug das Intervall 75, 101 und 134 Tage (Bosl et al. 1981). Allerdings scheinen Unterschiede zwischen seminomatösen und nichtseminomatösen KZT zu existieren, die Beachtung finden müssen. Während bei seminomatösen KZT durchaus lange und indolente Verläufe beobachtet werden können und das Intervall zwischen Erstsymptom und Diagnose keinen Einfluss auf das Erkrankungsstadium und das tumorspezifische Überleben ausübt, gestaltet sich die Sachlage bei nichtseminomatösen KZT (NSKTZ) anders (Dieckmann et al. 1987; Moul et al. 1990; Sandermann 1979). Das symptomatische Intervall für NSKZT in den Stadien I–IIB betrug 8,5–9,7 Wochen im Vergleich zu 26,4 Wochen für die Stadien IIC und III. Auch zeigt sich eine Verdopplung der tumorspezifischen Mortalität von 8% auf 16%, wenn die Therapie innerhalb der ersten 6 symptomatischen Monate aufgenommen wird im Vergleich zu einer späteren Therapie (Nikzas et al. 1990). In einer ähnlichen Untersuchung konnte ein deutlicher Zusammenhang zwischen dem Therapieerfolg und dem zwischen Erstsymptom und Diagnose gelegenen Zeitintervall aufgezeigt werden (Oliver 1985): Das symptomatische Intervall betrug 2 Monate, 4 Monate bzw. 7 Monate bei Patienten mit einer Langzeitheilung, einem Rezidiv mit nachfolgender erfolgreicher Salvage-Therapie bzw. einer letalen Metastasierung.

22.2.2 Körperliche Untersuchung

Die bimanuelle testikuläre Palpation beginnt immer mit dem vermeintlich unbetroffenen Gegenhoden. Im Rahmen der vorsichtig durchzuführenden testikulären Palpa-

tion fällt eine derbe, nicht druckdolente Raumforderung mit meist unregelmäßiger, knotiger und höckriger Oberflächenkontur des Hodens auf. Die Palpation umfasst ebenfalls die Strukturen des Nebenhodens und des Samenstranges, nachdem 10–15% der Patienten eine Infiltration der genannten Strukturen aufweisen können. Das normale Hodenparenchym lässt sich in aller Regel von dem Tumor differenzieren. Nur bei großen, den gesamten Hoden durchsetzenden Tumoren imponiert der tumortragende Hoden als homogene, derbe, nahezu holzharte Tumorformation. Bei bis zu 30% der Patienten findet sich eine begleitende Hydrozele, die bei starker Ausprägung die testikuläre Palpation unmöglich machen kann, sodass in diesen Fällen auf eine sonographische Diagnostik zurückgegriffen werden muss. ! Cave Eine transskrotale Punktion der Hydrozele mit nachfolgender Aspiration zur besseren körperlichen Untersuchung, wie mancherorts empfohlen, verbietet sich aufgrund der Verletzungsgefahr des Hodens mit potenziell atypischer Metastasierung.

Es schließt sich die Palpation der inguinalen und der iliakalen Lymphknotenstationen an, insbesondere bei Patienten mit Voroperationen von Hoden und Nebenhoden, da die klassischen retroperitonealen Lymphabflusswege nicht mehr existent sein können und der Abfluss über die primären Lymphabflusswege des Skrotums nach inguinal und iliakal erfolgt. Die Palpation der supraklavikulären Lymphknoten sollte bei allen Patienten erfolgen, da diese bei bis zu 5% der Patienten als primäres Zeichen einer juxtaregionären Metastasierung an der Mündungsstelle des Ductus thoracicus in den Angulus venosus vergrößert sein können. Die abdominelle Palpation kann nur bei sehr schlanken Patienten mit einem ausgedehnten »bulky disease« einen positiven Palpationsbefund erheben.

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Die Inspektion und Untersuchung des Brustdrüsenkörpers detektiert bei ca. 5% der Patienten eine uni- oder bilaterale Gynäkomastie als Zeichen einer überschießenden Östrogenproduktion oder eines Androgendefizits.

22.2.3 Differenzialdiagnose

Jegliche skrotale Raumforderung sollte bis zum Beweis des Gegenteils als maligner testikulärer Tumor betrachtet werden, auch wenn eine Vielzahl intraskrotaler Erkrankungen differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden müssen.

Differenzialdiagnosen schmerzhafter intraskrotaler Raumforderungen ▬ Akute Epididymitis ▬ Hodentorsion, Torsion der Appendix testis ▬ Leistenhernie ▬ Skrotales Trauma ▬ Hydrozele, Varikozele ▬ Orchitis, granulomatöse Orchitis ▬ Neurogene Orchidopathie

Bei ca. 20–30% der Patienten wird der Hodentumor mit einer akuten Epididymitis verwechselt, da sich bei fortgeschrittener Entzündung aufgrund der Ausbildung eines ödematösen, harten, auf den Hoden übergreifenden inflammatorischen Geschehens eine palpatorische Differenzierung nicht mehr vornehmen lässt. Die Samenstrangblockade mit 1% Scandicain erleichert die testikuläre Palpation; letztendlich hilft in den meisten Fällen jedoch nur die testikuläre Sonographie weiter. Wegweisend für einen Keimzelltumor ist eine intratestikulär gelegene, hypodense Raumforderung; bei Vorliegen einer Epididymoorchitis kann jedoch auch die Sonographie einen malignen Tumor nur schwer ausschließen, sodass im Zweifelsfall eine inguinale Freilegung erfolgen sollte.

22.2.4 Testikuläre Sonographie

Die testikuläre Sonographie mit einem 7,5–10-MHzSchallkopf gilt heute als Standard in der primären lokalen Diagnostik, die in über 98% der Fälle einen testikulären KZT sicher identifizieren kann. Die Sonographie unterscheidet dabei zwischen intra- und extratestikulären Raumforderungen sowie zwischen soliden und zystischen Tumoren. In aller Regel stellen sich die Keimzelltumoren als hypodense oder gemischte intratestikuläre Raumforderungen innerhalb der Tunica albuginea dar (⊡ Abb. 22.1). In seltenen Fällen eines Burned-out-Tumors sind sonographisch Narben und Verkalkungen im Hoden einzige

⊡ Abb. 22.1. Typischer multifokaler isodenser Keimzelltumor des Hodens mit kleineren hypodensen Arealen, Histologie: klassisches Seminom

⊡ Abb. 22.2. Zystischer Hodentumor mit dorsaler Schallverstärkung und multiplen Binnenechos, im Randsaum sichtbare Mikrolithiasis, Histologie: Epidermoidzyste ohne TIN

Hinweise auf das mögliche Vorliegen eines Keimzelltumors. Unter den zystischen Prozessen muss zwischen der benignen Hodenzyste, der Epidermoidzyste und der Epidermiszyste als Variante des maturen Teratoms unterschieden werden. Während die Hodenzyste das charakteristische Phänomen der dorsalen Schallverstärkung aufweist, ist die Epidermoidzyste durch das Bild einer rundlichen, glatt begrenzten zystischen Raumforderung mit Binnenechos gekennzeichnet (⊡ Abb. 22.2). Als Hinweis für Frühformen des Keimzelltumors im Sinne der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) ist das durch intratubuläre Mikroverkalkungen hervorgerufene Bild des »Schneegestöbers« zu deuten. Es finden sich kleinherdige, meist diffus über den gesamten Hoden verteilte, echoreiche Läsionen ohne dorsalen Schallschatten. Insbesondere bei der Assoziation der Mikroverkalkungen mit einer Sub- oder Infertilität oder einer Hodenatrophie besteht ein hohes Risiko von bis zu 40%

527 22.2 · Onkologische Kennzeichen

bezüglich des Vorliegens einer TIN, sodass eine Hodenbiopsie angestrebt werden sollte. Der kontralaterale Hoden wird immer in die sonographischen Untersuchungen miteinbezogen, um gerade bei minimalen Veränderungen des intratestikulären Echomusters einen Vergleich vornehmen zu können und einen bei ca. 1% der Patienten vorkommenden synchronen Zweittumor zu identifizieren.

⊡ Tab. 22.4. Ursachen einer falsch positiven Erhöhung von AFP oder β-HCG AFP

β-HCG

Maligne und benigne Lebererkrankungen (Karzinom, Zirrhose, Zustand nach Hepatitis)

Hypergonadotroper Hypergonadismus, Hypophysentumoren, Homologie zwischen LH und HCG

Medikamentös bedingte Leberzellschädigung

Dialysepflichtige Niereninsuffizienz durch fehlende Elimination des physiologischen HCG

Karzinome anderer Lokalisation: Pankreas, Gastrointestinaltrakt, Lunge

Serum- und Frischzellentherapie

Tumorlyse

Kokainabusus

22.2.5 Tumormarker

Die Bestimmung der Tumormarker α-Fetoprotein (AFP), der β-Untereinheit des humanen Choriogonadotropins (β-HCG) und der Lactatdehydrogenase (LDH) sind für die Stadienzuordnung, das Therapiemonitoring und die Verlaufskontrolle wichtig. Ihre Sensitivität hängt von der zugrunde liegenden Histologie des Primärtumors, der Metastasenlast und der Aktivität der Tumorzellen ab. Bei metastasierten Keimzelltumoren ist die Höhe der Tumormarker nach inguinaler Ablatio testis für die Prognosezuordnung und damit die Therapieplanung von entscheidender Bedeutung. Bei der Beurteilung der postoperativen Markerverläufe ist die Halbwertszeit des AFP von 5–7 Tagen und die des β-HCG von 24–36 h zu berücksichtigen; ein fehlender halbwertszeitgerechter Abfall präoperativ erhöhter Konzentrationen deutet auch bei negativer bildgebender Stagingdiagnostik auf das Vorliegen von okkulten Mikrometastasen hin. Um adäquate Aussagen bezüglich des halbwertszeitgerechten Markerabfalls treffen zu können, sollten diese ein- bis zweimal präoperativ bestimmt werden. Eine Erhöhung der Tumormarker AFP und β-HCG findet sich bei 80% der metastasierten und bei 57% der Nichtseminome im klinischen Stadium I. Eine AFP-Erhöhung deutet immer auf Anteile eines embryonalen Karzinoms, eines Dottersacktumors oder von Mischtumoren hin; reine Seminome und reine Chorionkarzinome produzieren kein AFP. Eine Erhöhung des β-HCG ist bei ca. 20% der seminomatösen KZT aufgrund von synzythiotrophoblastären Riesenzellen nachweisbar und korreliert nicht mit der Prognose. Eine AFP-Erhöhung deutet auf nichtseminomatöse Tumoranteile hin und findet sich nie bei einem reinen Seminom, sodass in entsprechenden Fällen eine histopathologische Nachbegutachtung des Orchiektomiepräparates notwendig ist. Ungefähr 80% der embryonalen Karzinome und alle Patienten mit einem Chorionkarzinom zeigen eine Erhöhung der β-HCG-Serumspiegel. Die Ursachen einer falsch positiven Erhöhung von AFP oder β-HCG zeigt ⊡ Tab. 22.4. Die LDH ist ein indirekter und unspezifischer Marker der Tumorzellmasse und weist bei 8% der Patienten im klinischen Stadium I, bei 32% und bei 81% der Patienten

Serum- und Frischzellentherapie mit Ausbildung von heterophilen Antikörpern gegen Fremdeiweiß

mit metastasiertem KZT im Stadium II bzw. III erhöhte Serumkonzentrationen auf. Die Bestimmung der plazentaren alkalischen Phosphatase, die als Marker des Seminoms angesehen wurde, hat sich als nicht valider Parameter in der Diagnostik erwiesen und ist entsprechend der aktuellen Leitlinien der europäischen Konsensusgruppe (Schmoll et al. 2004) verzichtbar. Das Gleiche gilt für die neuronenspezifische Enolase, die weder in der Primärdiagnostik noch im Follow-up eine Rolle spielt.

22.2.6 Molekularbiologische Aspekte

bei der Entstehung und Behandlung von Keimzelltumoren F. Mayer, J.T. Hartmann, M.A. Kuczyk Einleitung Keimzelltumoren (KZT) sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, die von Keimzellen abstammen. Die Mehrzahl der KZT entsteht in den Gonaden, deutlich seltener finden sie sich primär extragonadal. In diesem Fall treten sie vorwiegend entlang der Mittellinie des Körpers auf (Mostofi 1973; Bokemeyer et al. 2002). Dieses Verteilungsmuster wird auf die Migrationsroute der primordialen Keimzellen vom Dottersack als Ort ihrer primären Entstehung zur Gonadenanlage während der Embryogenese zurückgeführt (Looijenga u. Oosterhuis 1999; Chaganti u. Houldsworth 2000). Nach Manifestationsalter, Histologie und klinischem Verhalten werden 3 große Gruppen von Keimzelltumoren unterschieden:

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

▬ die infantilen Keimzelltumoren von Neugeborenen und Kleinkindern, ▬ die Keimzelltumoren von postpubertären Jugendlichen und jungen Erwachsenen und schließlich ▬ die sog. spermatozytischen Seminome bei älteren Männern (Looijenga u. Oosterhuis 1999). Im Folgenden wird auf die Keimzelltumoren der Jugendlichen und jungen Erwachsenen eingegangen. Diese werden für klinische Belange in zwei Gruppen unterteilt: Seminome und Nichtseminome. Seminome stellen histologisch einheitliche Tumoren dar, deren Zellen in zahlreichen Charakteristiken der normalen primordialen Keimzelle bzw. dem Gonozyten entsprechen (Ulbright 1993; Rajpert-De Meyts et al. 2003). Nichtseminome dagegen sind heterogen und können aus verschiedenen histologischen Subtypen zusammengesetzt sein, welche sämtliche Gewebe der Embryogenese repräsentieren können. Zellen eines embryonalen Karzinoms stellen das undifferenzierte Stammzellkompartiment dar. Sie können in extraembryonales Gewebe im Sinne von Dottersacktumoren oder Chorionkarzinomen oder in embryonales Gewebe aller Keimblätter wie Kutis oder Knorpelgewebe als reife oder unreife Teratome differenzieren (Ulbright 1993). Die Unterscheidung von reifen und unreifen Teratomanteilen ist schwierig und nicht immer unzweifelhaft möglich.

Embryonaler Ursprung von Keimzelltumoren Anfang der 1970-er Jahre wurde erstmals ein sog. »Carcinoma in situ« des Hodens beschrieben (Skakkebaek 1972). Mittlerweile ist das »Carcinoma in situ«, in Deutschland als testikuläre intratubuläre Neoplasie (TIN) bezeichnet, als die obligate Vorläuferläsion aller KZT des erwachsenen Mannes akzeptiert (Gondos u. Migliozzi 1987). Mehrere phänotypische Eigenschaften unterstützen die Annahme, dass die primordiale Keimzelle bzw. der Gonozyt die Ursprungszelle der prämalignen TIN-Zelle ist (Gondos 1993; Rajpert-De Meyts et al. 2003). Die primordialen Keimzellen migrieren von der Allantois entlang der Mittellinie des Körpers in Richtung des gonadalen Blastems, welches sie in der 6./7. Gestationswoche erreichen. Ab diesem Zeitpunkt werden sie als Gonozyten bezeichnet, biologisch sind sie aber weiterhin mit den primordialen Keimzellen identisch (Looijenga u. Oosterhuis 1999; Chaganti u. Houldsworth 2000). Gonozyten können im Hoden von Neugeborenen und Kleinkindern bis zum Ende des 1. Lebensjahres identifiziert werden (Wylie 1999). Folglich muss die Tumorentstehung ihren Ursprung bereits während oder kurz nach Abschluss der intrauterinen Entwicklung nehmen, wenn KZT tatsächlich aus transformierten primordialen Keimzellen oder Gonozyten entstehen.

Die Pluripotenz der primordialen Keimzellen wird durch den Transkriptionsfaktor Oct3/4 erhalten. Eine Ausschaltung von Oct3/4 resultiert sowohl im humanen als auch im Mausmodell in einer Differenzierung. Oct3/4 hat sich mittlerweile als ein guter diagnostischer Parameter etabliert, der Nachweis ist durch eine einfache Immunhistochemie möglich (de Jong et al. 2005).

Genetische Veränderungen bei KZT und ihren Vorläufern KZT zeichnen sich durch eine Reihe genetischer Veränderungen aus. Bereits die Zellen der TIN sind durchgehend aneuploid (Oosterhuis et al. 1997). Zu diesem Zeitpunkt – also vor einem invasiven Tumorwachstum außerhalb der Tubuli seminiferi – ist der Chromosomensatz etwa tetraploid. Während der Progression in ein Seminom oder ein Nichtseminom werden ganze Chromosomen und/ oder Teile von Chromosomen verloren, sodass schließlich ein hypertriploider Chromosomensatz bei Seminomen und ein hypotriploider Chromosomensatz bei Nichtseminomen resultieren. Sämtlichen invasiven KZT sind verschiedene chromosomale Veränderungen gemeinsam. Die konsistenteste von diesen Veränderungen ist eine Überrepräsentation von bestimmten Abschnitten des kurzen Armes auf Chromosom 12, die prinzipiell bei allen invasiven Tumoren vorliegt. In 80% der Fälle wird die Überrepräsentation durch die Ausbildung eines Isochromosoms i12p erreicht. Bei einem Teil der verbleibenden 20% liegt eine Amplifikation bestimmter Abschnitte von 12p vor (Sandberg et al. 1996; Mostert et al. 1998). Da sich die Überrepräsentation von 12p erst nach Ausbildung eines invasiven Wachstumsverhaltens nachweisen lässt, wurde ein Zusammenhang mit der Fähigkeit der Keimzellen postuliert, außerhalb ihrer natürlichen Umgebung ohne direkten Kontakt zu Sertoli-Zellen zu überleben (Rosenberg et al. 2000; Ottesen et al. 2003). Weitere häufige zytogenetische Veränderungen sind Verluste der Chromosomen 4, 5, 11, 13, 18 und Y sowie Zugewinne der Chromosomen 7, 8, und X. Unterschiede zwischen Seminomen und Nichtseminomen finden sich bezüglich der Chromosome 15, 17, 19 und 22. Das Nebeneinander von gemeinsamen und unterschiedlichen genetischen Veränderungen bei Seminomen und Nichtseminomen spricht wie auch das Auftreten von Mischformen für den gemeinsamen Ursprung beider Entitäten. Biologische Grundlage der Chemotherapieempfindlichkeit von KZT Die außergewöhnliche Empfindlichkeit von KZT gegenüber Chemotherapie reflektiert vermutlich die Eigen-

529 22.2 · Onkologische Kennzeichen

schaften der Ursprungszelle – primordiale Keimzelle bzw. Gonozyt – und der von diesen Zellen abstammenden frühen embryonalen Zellen. Aus einem teleologischen Blickwinkel erscheint es von übergeordneter Bedeutung, dass die genetische Information von Stammzellen intakt bleibt. Entsprechend werden bereits geringe DNA-Schäden durch Tod der geschädigten Zelle eliminiert, um eine Vervielfältigung des Schadens durch Teilung und Weitergabe an die folgenden Zellgenerationen zu vermeiden. Auf diese Weise werden unumgängliche Fehler bei der DNA-Reparatur vermieden (Cairns 2002). Die bei der zytostatischen Behandlung von KZT eingesetzen Substanzen, allen voran Cisplatin als die wichtigste, wirken direkt oder indirekt über eine Schädigung der DNA. Man geht davon aus, dass Cisplatin die Tumorzelle durch Aktivierung eines Zelltodprogramms, also durch Apoptose, abtötet. In Bezug auf KZT wurde in diesem Zusammenhang das p53-Protein als die entscheidende Determinante betrachtet. 50% aller Malignome weisen inaktivierende p53-Mutationen auf (Hainaut et al. 1997). Die Mehrzahl dieser Mutationen sind Missense-Mutationen, die in einem trunkierten Protein mit veränderter oder eingeschränkter Funktion und verlängerter Halbwertszeit resultieren. p53 kann einen G1/S-Phase-Arrest über die Transaktivierung des Zielgens p21 vermitteln. Involviert in diesen Arrest sind die zyklinabhängige Kinase 4 (cdk4), das Retinoblastomgenprodukt RB sowie die Wachstumsfaktoren E2F1 und 2. Alternativ kann p53 einen apoptotischen Zelltod über den mitochondrialen Apoptoseweg einleiten. Hierbei sind u. a. BAX, ein proapoptotisches Mitglied der BCL2-Familie, Cytochrom c, APAF-1, Caspase 9 und letztlich Effektorcaspasen beteiligt. p53-Mutationen wurden bei KZT bislang kaum beschrieben. Gleichzeitig wurden die meisten KZT bei immunhistochemischen Untersuchungen als p53-positiv eingestuft (Zusammenstellung bei Kersemaekers et al. 2002). Entsprechend sehen zahlreiche Autoren in dem hohen Gehalt an Wildtyp-p53 die Erklärung für das gute Therapieansprechen bei KZT. Die experimentellen Belege der Hypothese beziehen sich vorrangig auf Experimente an der von einer Maus stammenden P19-Teratokarzinomzelllinie (Lutzker et al. 2001; Lutzker u. Levine 1996). Dagegen korrelierte bei humanen Linien der p53-Status nicht mit der Chemotherapieempfindlichkeit (Burger et al. 1997, 1999). Auch bei der Untersuchung von humanen Tumorproben zeigten weder die p53-Expression noch der Mutationsstatus eine Korrelation mit dem Therapieansprechen (Kersemaekers et al. 2002). Der Nachweis von p53-Mutationen in einer Serie von rezidivierten KZT ist in diesem Zusammenhang schwer zu interpretieren, da sämtliche Mutationen in reifen Teratomen bzw. sekundären NichtKeimzelltumoren nachgewiesen wurden – Entitäten, die

unabhängig von p53 eine intrinsische Chemotherapieresistenz aufweisen (Houldsworth et al. 1998). Andererseits zeigt die Korrelation zwischen p53 und Apoptose ohne Nachweis von p21 die Funktionalität von p53 bei KZT und unterstreicht die Weichenstellung weg von einem Zellzyklusarrest, der z. B. Reparaturvorgängen Zeit geben könnte, hin zur Apoptose (Mayer et al. 2003). Der p53-Gehalt der KZT ist folglich nicht intrinsisch erhöht, der Reaktionsweg ist aber intakt, und die Zellen können den Weg bei zellulärem Stress aktivieren. Eine vollständige Reparatur von DNA-Schäden vor Einleitung des Apoptoseprogramms verhindert die Wirkung eines Zytostatikums mit Ansatz an der DNA. KZT wurde die Fähigkeit zur effektiven Reparatur von Cisplatin-induzierten DNA-Schäden durch den »nucleotide excision repair pathway« (NER) abgesprochen, der Defekt wurde nach In-vitro-Untersuchungen auf niedrige Werte von Xeroderma-pigmentosum-group-A-Protein (XPA) zurückgeführt. XPA ist üblicherweise nicht geschwindigkeitsbestimmend, es ist jedoch quasi als Gerüst für die korrekte Anordnung der verschiedenen NER-Komponenten essenziell für einen reibungslosen Ablauf der Reparatur (Koberle et al. 1997, 1999). Allerdings fehlen auch hier die klinischen Korrelationen zwischen XPAGehalt und Ansprechen, sodass die Relevanz sehr fraglich ist (Honecker et al. 2003). Bei der Analyse von verschiedenen Mitgliedern der BCL-2-Familie wurde – wiederum in vitro – die hohe Empfindlichkeit der KZT gegenüber Etoposid, neben Cisplatin die am häufigsten eingesetzte Substanz bei der Behandlung von KZT, durch ein deutliches Überwiegen von proapoptotischem BAX gegenüber dem antiapoptotischen BCL-2 erklärt (Chresta et al. 1996). Eine weitere Eigenschaft, welche die Therapieempfindlichkeit der KZT begünstigt, ist das Fehlen von einigen Transportproteinen, welche Zytostatika vor Erreichen des Zellkerns als Ort ihrer Wirkungsentfaltung aus der Zelle entfernen können. So weisen invasive KZT keine Expression von MRP2 oder BCRP auf, auch das LRP wird nicht exprimiert (Mayer et al. 2003). Es ist davon auszugehen, dass die Empfindlichkeit der invasiven KZT gegenüber Cisplatin-basierter Chemotherapien nicht durch einen einzelnen Faktor zu erklären ist. Sie scheint vielmehr Folge multipler Einflüsse, welche die Apoptoseinduktion auf zahlreichen Ebenen begünstigen.

Mögliche Resistenzmechanismen gegenüber Cisplatin Resistenzmechanismen gegenüber der Wirkung von Cisplatin können auf allen Schritten der intrazellulären Abläufe nach Zytostatikaexposition, beginnend mit der Cisplatin-Aufnahme in die Zelle, bis hin zur Ausführung der Apoptose durch Effektorcaspasen angreifen. Um die

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Diskussion der Vielzahl möglicher Faktoren zu vereinfachen, werden im Folgenden 4 verschiedene Gruppen unterschieden. Die 1. Gruppe umfasst Faktoren, die die intrazelluläre Cisplatin-Konzentration reduzieren, sodass primär weniger DNA-Schäden durch Cisplatin gesetzt werden. Die 2. Gruppe umfasst Faktoren, die für eine vollständige Revision der gesetzten Schäden sorgen, bevor die Zelle weitere Konsequenzen aus den Veränderungen zieht. Die 3. Gruppe umfasst Mechanismen, die die Erkennung der gesetzten Schäden verhindert, sodass es trotz Entstehung toxischer DNA-Addukte nicht zum Zelluntergang kommt. Die Trennung der zweiten und dritten Gruppe ist nach derzeitigem Wissensstand etwas arbiträr, da verschiedene Reparaturmechanismen sowohl effektiv reparieren als auch eine Apoptose einleiten können. Vermutlich dominiert unter jeweils gegebenen Umständen jedoch die eine oder andere Funktion, sodass die getrennte Diskussion legitim erscheint (Bernstein et al. 2002). Schließlich kann sich Resistenz ausbilden, wenn trotz Schadenserkennung und Initiierung des Apoptoseprogramms dessen Ausführung durch Überwiegen von antiapoptotischen Einflüssen bzw. Defekten innerhalb der Apoptosekaskade verhindert wird.

Guppe 1: Reduktion der intrazellulären Cisplatin-Konzentration Die intrazelluläre Konzentration von Cisplatin kann durch eine verringerte Aufnahme, eine vermehrte Ausschleusung oder eine Entgiftung durch Konjugation erfolgen. Es ist bislang unklar, wie Cisplatin in die Zelle gelangt. Diskutiert werden ein aktiver Transport oder eine erleichterte Diffusion. Die Inhibition eines Chlorid-BikarbonatAustauschers bzw. eines Chloridkanals resultiert in einer Resistenz von humanen Zellen gegenüber Cisplatin (Ise et al. 2005). Des Weiteren werden ein Kupfertransporter und Na-K-ATPasen mit der intrazellulären Akkumulation und Resistenzentwicklung in Verbindung gebracht (Kishimoto et al. 2006). Untersuchungen zu Tumoren in dieser Hinsicht liegen bislang jedoch nicht vor. Wenngleich Cisplatin kein Substrat für P-Glykoprotein, das Genprodukt des sog. »multidrug resistance gene« (MDR), ist, zeigen andere ATP-abhängige Transportproteine der »ATP-binding cassette superfamily of transporters« (ABC-Transporter) sehr wohl Affinität für Cisplatin (Borst et al. 2000; Konig et al. 1999). Entsprechend kann die Überexpression dieser Pumpen Cisplatin-Resistenz vermitteln (Konig et al. 1999). Mit Ausnahme von MRP1 weisen immunhistochemischen Analysen zufolge die invasiven Komponenten von KZT überwiegend geringe Spiegel der ABC-Transporter PgP, MRP2 und BCRP auf. Die Überexpression des »major vault protein« oder »lung resistance protein« LRP erreicht den gleichen Ef-

fekt, nämlich die Elimination des aktiven Cisplatin vor Erreichen der DNA, auf eine andere Art (Scheffer et al. 1995). Nur in einzelnen chemotherapierefraktären Tumoren wurde eine deutliche Expression von MRP2 und LRP nachgewiesen, sodass bislang offen bleiben muss, ob Zytostatikaexportpumpen klinisch relevante Resistenzmechanismen darstellen (Mayer et al. 2003). In engem Zusammenhang mit der Aktivität der ABCTransporter steht die Fähigkeit der Zellen, Zytostatika z. B. mit Glutathion zu konjugieren, da die konjugierten Substrate effizienter exportiert werden. Die Erhöhung des Gehaltes an Metallothionin oder Glutathion sowie die Überexpression der Glutathion-S-Transferase (GST) sind somit weitere potenzielle Resistenzmechanismen. Zumindest an Zelllinien wurde eine erhöhte GST-Aktivität mit einer Resistenz gegenüber Cisplatin korreliert (Masters et al. 1996).

Gruppe 2: Erhöhung der Kapazität der DNA-Reparatur Hat Cisplatin die DNA erreicht und die toxischen DNAAddukte gebildet, können im Rahmen einer Resistenzentstehung die Schäden revidiert werden, bevor die Zelle weitere Schritte in Richtung Apoptose unternommen hat. Verantwortlich für die Reparatur der Cisplatininduzierten Schäden ist der NER (Reed 1998). Wie bereits diskutiert, wurde KZT eine geringe Kapazität des NER aufgrund niedriger XPA-Spiegel zugeschrieben. Bei der Untersuchung eines Kollektives refraktärer KZT wurden jedoch keine erhöhten XPA-Spiegel gefunden, sodass dieser theoretische Resistenzmechanismus in der klinischen Realität offensichtlich eine untergeordnete Rolle spielt (Honecker et al. 2003). Weitere möglicherweise begrenzende Faktoren des NER sind bislang lediglich in Zelllinien untersucht (McGurk et al. 2005). Gruppe 3: Beeinträchtigte Schadenserkennung bzw. Störung der Schnittstelle zwischen Schadenserkennung und Apoptosekaskade Im Gegensatz zum NER vermag ein anderer DNA-Reparaturmechanismus, der »DNA mismatch repair pathway« (MMR), die Cisplatin-induzierten DNA-Schäden nicht effizient zu beseitigen. Vielmehr scheint er nach Erkennung der Schäden die Brücke zur Apoptoseeinleitung zu bilden. Prinzipiell entfernt der MMR Nukleotide, die durch DNA-Polymerasen im Doppelstrang irregulär eingebaut wurden. Ebenso werden Schleifen, die durch ein »Verrutschen« von DNA-Polymerasen während der Replikation von repetitiven Sequenzen letztlich unweigerlich mit einer gewissen Häufigkeit entstehen, korrigiert. Defekte des MMR zeigen sich somit in einer größeren Variabilität von solchen repetitiven Sequenzen, den sog. Mikrosatelliten. Folglich können funktionelle Defizite des

531 22.3 · Diagnostik

MMR an einer Instabilität der Mikrosatelliten abgelesen werden. Der Verlust bzw. Defekte von MMR-Faktoren wurden mit einem besseren Ansprechen auf Topoisomerase-I-Inhibitoren wie Topotecan oder Irinotecan korreliert (Jacob et al. 2001). Gleichzeitig wird den identischen Störungen des MMR eine Resistenzvermittlung gegenüber Cisplatin, Alkylanzien, Methotrexat und dem Topoisomerase-II-Inhibitor Doxorubicin zugesprochen (Aebi et al. 1996, 1997; Lage u. Dietel 1999). Die Resistenzentwicklung kann durch zwei unterschiedliche Szenarien erklärt werden. Einige MMR-Faktoren, vorrangig MLH1 und MSH2, können, wie oben erwähnt, bei frustraner Schadensreparatur die Brücke zur Apoptoseinduktion schlagen. Somit führt der Ausfall der entsprechenden Faktoren direkt zu einem Ausbleiben der Apoptose und zur Resistenz (Lage u. Dietel 1999; Hardman et al. 2001). Alternativ könnte die Akkumulation von Mutationen durch die Mikrosatelliteninstabilität die Ausbildung eines resistenten Phänotyps als Selektionseffekt unter dem Selektionsdruck einer Behandlung erlauben (Fink et al. 1998). Sowohl MMR als auch die Stabilität einiger Mikrosatellitensequenzen wurden in mehreren Serien von KZT untersucht. Dabei zeigten sich stabile Mikrosatellitensequenzen als Ausdruck eines funktionstüchtigen MMR (Huddart et al. 1995; Faulkner u. Friedlander 2000; Lothe et al. 1995; Devouassoux-Shisheboran et al. 2001). Verschiedene in der Literatur beschriebene Mikrosatellitenanalysen bei Kollektiven von KZT ergaben eine niedrige Rate von MSI. Mikrosatelliteninstabilität in mehreren Loci wurde lediglich bei refraktären Tumoren beschrieben (Mayer et al. 2002; Velasco et al. 2004). Diese Befunde zeigen eine Korrelation zwischen Chemotherapieresistenz und dem Auftreten einer Mikrosatelliteninstabilität bei KZT. Die klinische Relevanz sollte in prospektiven Studien bestätigt werden.

Gruppe 4: Verhinderung der vollständigen Ausführung der Apoptosekaskade Ist der Cisplatin-induzierte DNA-Schaden einmal erkannt, wird ein Apoptoseprogramm aktiviert. Welcher Weg dabei beschritten wird, ist Gegenstand kontroverser Diskussion. In einem mitochondrialen Apoptoseweg können Defekte einzelner Komponenten wie Verlust von Caspasen bzw. die Überexpression antiapoptotischer Proteine der BCL-2-Familie eine Resistenz gegenüber Cisplatin auf diesem letzten Schritt der Zytostatikawirkung induzieren. Hohe Spiegel von BCL-2 konnten mit einer ungünstigen Prognose bei akuter myeloischer Leukämie, Neuroblastomen und Urothelkarzinomen korreliert werden (Antonsson u. Martinou 2000). Auch in vitro erreicht die Inhibition von Caspasen eine größere Resistenz gegenüber verschiedenen proapop-

totischen Stimuli. Bis auf In-vitro-Daten zur Beeinflussung der Aktivität von Etoposid durch die BCL-2-Familie finden sich diesbezüglich keine Informationen zu KZT. Andere Autoren sehen eher in einem todesrezeptorvermittelten Zelluntergang Ansatzpunkte für eine Resistenzentwicklung, die Einschätzung beruht bislang auch in diesem Fall nur auf In-vitro-Daten (Spierings et al. 2003a).

Intrinsische Therapieresistenz bei reifen Teratomen Reife Teratome entsprechen den komplett somatisch differenzierten Geweben der embryonalen bzw. fetalen Entwicklung. Im Gegensatz zu den übrigen histologischen Komponenten von Keimzelltumoren sprechen sie nicht auf Chemotherapie an. Auf zellulärer Ebene wurden hierfür zahlreiche Erklärungsmöglichkeiten gefunden: Teratome exprimieren verschiedene ABC-Transporter und verfügen über hohe GST-Spiegel. Im Gegensatz zu den invasiven Komponenten verfügen sie über hohe p21- und RB-Spiegel, sodass bei ihnen auf zellulären Stress und p53-Induktion nicht mit Apoptose, sondern mit einem Zellzyklusarrest reagiert werden dürfte (Spierings et al. 2003b; Strohmeyer et al. 1991). Antiapoptotische Faktoren der BCL-2-Familie werden bei Teratomen im Vergleich mit den invasiven Komponenten vermehrt gefunden. Entsprechend dürfte der resistente Phänotyp der reifen Teratome Folge multipler Faktoren sein. Die Expression dieser Resistenzmarker auch ohne vorangegangene Exposition gegenüber Zytostatika ist vermutlich Ausdruck der somatischen Differenzierung der Zellen. Es ist anzunehmen, dass eine Zelle, die die somatischen Eigenschaften gesunder Körperzellen teilt, durch eine systemische Therapie welcher Art auch immer nicht spezifisch abzutöten ist, ohne dabei auch gesunde Zellen zu schädigen. Die komplette Resektion der reifen Teratome dürfte somit auch in Zukunft Mittel der Wahl bleiben.

22.3

Diagnostik

S. Krege, R. Souchon 22.3.1 Tastbefund

Patienten mit einem Hodentumor stellen sich mit den Symptomen einer schmerzlosen Vergrößerung des Hodens oder tastbaren Knoten vor. Eventuell besteht auch nur ein Schweregefühl im Hodensack. Tatsächlich kann die Diagnose bei 97% der Hodentumoren anhand des Tastbefundes gestellt werden, sodass dies der erste Schritt der Diagnostik sein muss. Beurteilt werden die Größe des Hodens, seine Oberfläche und die Konsistenz. Ne-

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

benhoden und Samenstrang werden in die Untersuchung einbezogen. Ebenso sollten die inguinalen und supraklavikulären sowie die axillären und zervikalen Lymphknoten palpiert werden. Als möglicher Ausdruck einer ausgedehnten lymphogen Metastasierung beim Hodentumor kann klinisch eine Vergrößerung supraklavikulärer Lymphknoten erfasst werden. Bei bereits fortgeschrittenen Tumoren klagen Patienten oftmals neben allgemeinen Tumorsymptomen wie Abgeschlagenheit und Gewichtsabnahme über Rückenschmerzen. Bei tiefer abdominaler Palpation lassen sich evtl. retroperitoneale Metastasen, insbesondere bei Lymphomkonglomeraten (= »bulky disease«) tasten.

22.3.2 Skrotale Sonographie

In palpatorisch unklaren Fällen ist die hochauflösende skrotale Sonographie mit einem 5–10-MHz-Schallkopf indiziert (Hamm 1997). Hiermit lassen sich intra- von extratestikulären Läsionen abgrenzen, ebenso sind zystische von soliden Prozessen zu differenzieren. Das Reflexmuster der meisten Tumoren ist hyporeflexiv oder gemischt. Immer sollte im Vergleich und zur Abklärung eines Zweittumors auch der kontralaterale Hoden mitbeurteilt werden. Wichtig ist der Vergleich mit der Gegenseite besonders dann, wenn der betroffene Hoden in seiner Gesamtheit von Tumor ausgefüllt ist und ein homogenes Reflexmuster bietet. Zur Festlegung der Dignität des Tumors bedarf es dennoch der histologischen Untersuchung. Bei der Sonographie des kontralateralen Hodens bietet sich in bis zu 40% das Bild von über den Hoden verteilten Mikroverkalkungen, sog. Sternhimmelphänomen. Besonders häufig ist dieses Phänomen in hypotrophen Hoden zu finden. Diese Mikroverkalkungen können ein Hinweis auf das Vorliegen einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) sein (Holm et al. 2003). Zur Darstellung intratestikulärer Prozesse eignet sich ebenso die Magnetresonanztomographie (MRT) (Nagler-Reus et al. 1995). Doch ist diese entbehrlich, da auch hiermit keine ausreichend sichere Dignitätszuordnung möglich ist. Diese ist allein durch die Freilegung bzw. Entfernung des Hodens mit nachfolgender histologischer Beurteilung möglich.

22.3.3 Tumormarker

2/3 der Hodentumoren produzieren Tumormarker. Spezifisch für den Hodentumor sind α-Fetoprotein (AFP) und humanes β-Choriongonadotropin (β-HCG); Salesi et al. 2002. AFP wird allerdings nur von Nichtseminomen

produziert. Ergibt die Histologie des Tumorpräparates ein reines Seminom, ist aber das AFP erhöht, so wird der Tumor im Weiteren als Nichtseminom behandelt. AFP und β-HCG können allerdings auch bei anderen Erkrankungen erhöht sein (⊡ Tab. 22.4). Dies sollte anamnestisch abgeklärt werden. Beim Seminom wird der plazentaren alkalischen Phosphatase (PLAP) eine gewisse Indexfunktion zugewiesen. In der DATECA-Studie wurde dieser Marker bei 95% der Seminome immunhistochemisch nachgewiesen (Jacobsen u. Norgaard Pedersen 1986). Der Normwert bei Nichtrauchern beträgt 100 U/l. Bei Rauchern kann dieser Marker unspezifisch erhöht sein. Der Stellenwert der PLAP ist nicht abschließend geklärt. Die Laktatdehydrogenase (LDH) ist ein unspezifischer Marker. Dieser hat jedoch eine Bedeutung für die Prognose des Tumors und findet daher bei der Zuordnung zur Prognoseklassifikation Berücksichtigung (IGCCCG 1997). Des Weiteren eignet er sich für die Verlaufskontrolle. AFP und β-HCG haben Bedeutung bei der Diagnosesicherung (Canil u. Tannock 2002). Insbesondere kann bei primär extragonadalen Befunden bei erhöhten Markern auf die histologische Sicherung verzichtet und unmittelbar mit einer Chemotherapie begonnen werden. Ergibt die Bildgebung im Rahmen der Ausbreitungsdiagnostik unauffällige Befundkonstellationen, fallen aber prätherapeutisch erhöhte Marker nach Entfernung des tumortragenden Hodens nicht in den Normbereich ab (Normwert für AFP bis 8,5 ng/ml, für β-HCG bis 2 mU/ ml), so muss von einer okkulten Metastasierung ausgegangen werden (May et al. 2004). Wichtig sind die Marker zudem im Rahmen des Therapiemonitorings bzw. in der Nachsorge (Mazumdar et al. 2001). Steigen sie unter einer antineoplastischen Therapie an, ist von einer Progression auszugehen. Abzugrenzen hiervon sind lediglich kurzfristige Anstiege unmittelbar nach Beginn einer Chemo- oder Radiotherapie. Diese Anstiege sind begründet in einer therapeutisch induzierten Freisetzung durch Tumorzerfall. Ein Anstieg in der Nachsorge weist auf einen Erkrankungsrückfall hin. Bei minimalem Anstieg über den Normwert und unauffälligen Befunden in der Bildgebung sollte abgeklärt werden, ob heterophile Antikörper vorliegen. Die Tumormarker sollten zweimal vor der Hodenfreilegung bzw. Ablatio testis bestimmt werden, um korrekte Ausgangswerte für die Berechnung der Halbwertszeiten zu haben. Ebenso sind mehrfache Bestimmungen nach der Semikastratio erforderlich, um zu prüfen, ob die Tumormarker entsprechend ihren unterschiedlichen Halbwertszeiten zeitentsprechend abfallen und den Normbereich erreichen. Auch sind ihre Bestimmungen vor jeder weiteren Therapiemaßnahme, bei einer Chemotherapie vor jedem Zyklus, erforderlich. Ebenso

533 22.3 · Diagnostik

sollten die Marker in der Nachsorge regelmäßig bestimmt werden, unabhängig davon, ob sie primär erhöht waren, da auch Tumormetastasen primär markernegativer Tumoren zur Expresssion von Markern fähig sein können.

22.3.4 Blickdiagnose, Biopsie

Die explorative Freilegung des tumortragenden Hodens erfolgt über einen Inguinalschnitt. Der Hoden wird aus dem Skrotum hervorluxiert. Nach Umlegen mit einem Tuch werden die Hodenhüllen eröffnet und das tumortragende Areal inzidiert. Die Diagnose ist dann meist eine Blickdiagnose. Besteht eine Unsicherheit bezüglich der Dignität, wird eine Probe zur Schnellschnittuntersuchung geschickt. Der Hoden wird samt Samenstrang in Höhe des inneren Leistenringes abgesetzt. In der gleichen Narkose kann vom Gegenhoden über eine Skrotalinzision eine offene Biopsie entnommen werden, da in 5% der Fälle im kontralateralen Hoden eine Präkanzerose, die sog. testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN), vorliegt (Dieckmann u. Loy 1996). Besonders hoch ist das Risiko bei einem Patientenalter unter 30 Jahren und einem Hodenvolumen unter 12 ml.

22.3.5 Ausbreitungsdiagnostik

Neben der Histologie und der Bestimmung der Tumormarker bedarf es der bildgebenden Ausbreitungsdiagnostik, um den Patienten mit einem Hodentumor stadienund prognosegerecht zu klassifizieren (IGCCCG 1997; Sobin u. Wittekind 2002). Im Falle einer für den Hodentumor typischen lymphogenen systemischen Progression sind die infradiaphragmalen paraaortalen und parakavalen Lymphknoten als erste Stationen betroffen. Sie werden mittels eines Computertomogrammes (CT) des Abdomens beurteilt. Das Becken sollte aber auch in das CT einbezogen werden. Einziges Kriterium, welches zur Festlegung des Befundes eines Lymphknotens als maligne herangezogen wird, ist die Größe des Lymphknotens (Krug et al. 1999). Lymphknoten >1 cm gelten als malignitätsverdächtig. Trotz modernster Techniken sind die Ergebnisse des CT in bis zu 30% falsch negativ und in ca. 20% falsch positiv. Eine Verbesserung der Vorhersage positiver Lymphknoten lässt sich durch Einbeziehen der Lokalisation der Befunde, Charakteristika des Primärtumors und Markerhöhe erzielen (Nicolai et al. 2004). Eine Sonographie des Retroperitoneums ist für das Staging unzureichend. Sie weist im Vergleich zum CT eine geringere Sensitivität und Treffsicherheit auf. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) von Abdomen/Be-

cken bringt keinen zusätzlichen diagnostischen Gewinn und ist daher nur bei Kontraindikation gegen die intravenöse Applikation von Kontrastmittel einzusetzen. Derzeit wird kontrovers diskutiert, ob die Sensitivität der für das Staging als unverändert obligat angesehenen CT oder die einer Positronen-Emissionstomographie (PET) höher ist für die Detektion einer retroperitonealen gering ausgeprägten Lymphknotenmetastasierung und somit zur Differenzierung des Stadiums I gegenüber dem Stadium IIA (Lassen et al. 2003). Zu beachten ist, dass auch die PET zu falsch negativen Befunden führen kann, beispielsweise bei differenzierten Teratomen, zu falsch positiven bei entzündlichen Reaktionen, und nicht in der Lage ist, Mikrometastasen nachzuweisen (Lassen et al. 2003). Einen gesicherten Stellenwert hat die PET in der Beurteilung von Residualtumoren beim Seminom erlangt (DeSantis et al. 2003). Beim Nichtseminom dagegen war die Vorhersagekraft enttäuschend. Eine Verbesserung ist möglicherweise mit der Kombination von CT und PET, sog. PET-CT, möglich. Ist beim Abdomen-CT differenzialdiagnostisch vor allem die Möglichkeit eines falsch negativen Befundes bei der Beurteilung von Lymphknoten zu beachten, so können pulmonale/pleurale Veränderungen <1 cm im Thorax-CT zu falsch positiven Bewertungen Anlass geben (Meyer u. Conces 2002). Bei unauffälligen Verhältnissen im Retroperitoneum ist die Wahrscheinlichkeit für pulmonale Filiae äußerst gering. Daher reicht bei Seminomen und Vorliegen dieser Konstellation eine Thoraxröntgenuntersuchung in der Ausbreitungsdiagnostik aus. Bei Vorliegen eines tumorsuspekten pathologischen abdominalen Befundes dagegen sollte ein Thorax-CT angefertigt werden. Skelettszintigraphie und Schädel-CT sind nur bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Erkrankung (»intermediate« und »poor prognosis« nach IGCCCG 1997) oder bestehender klinischer Symptomatik indiziert.

22.3.6 Fertilitätsdiagnostik

Etwa die Hälfte der Patienten mit einem Hodentumor weist bereits vor jedweder therapeutischen Intervention eine Einschränkung im Spermiogramm auf (Kliesch 2003). Durch Chemotherapie oder Bestrahlung wird eine zusätzliche Schädigung verursacht, wobei eine Erholung auf die Ausgangssituation in Abhängigkeit von der Anzahl der Chemotherapiezyklen bzw. der Bestrahlungsdosis zu erwarten ist. So ist z. B. nach einer adjuvanten Chemotherapie mit 1–2 Zyklen Carboplatin beim Seminom oder 2 Zyklen PEB beim Nichtseminom oder einer adjuvanten Bestrahlung mit 20 Gy beim Seminom eine Erholung der Spermiogenese nach 1–2 Jahren erfolgt. Bei umfangreicherer Chemotherapie,

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

insbesondere einer Hochdosischemotherapie, ist dagegen eine dauerhafte Schädigung der Spermiogenese zu erwarten. Unbedingt sollte daher vor Einleitung einer Therapie eine Basisdiagnostik in Form der Bestimmung der Hormonparameter (FSH, LH, Testosteron) und, falls dem Patienten möglich, eines Spermiogrammes erfolgen (Schmoll et al. 2004). Ist bereits sicher, dass aufgrund des Therapieausmaßes eine bleibende Einschränkung der Spermiogenese auftreten wird, sollte der Patient über die Möglichkeit einer Kryokonservierung aufgeklärt werden (Kliesch et al. 2000). Vor einer retroperitonealen Lymphadenektomie, sei es primär oder sekundär, muss der Patient über die Komplikation einer retrograden Ejakulation aufgeklärt werden. Insbesondere trifft dies bei Residualtumorresektionen zu. Daher sollte auch in solchen Fällen, falls nicht durch eine vorhergehende Chemotherapie sowieso die Spermiogenese minimiert wurde, über eine Kryokonservierung gesprochen werden. Diese Patienten sind zudem über die Möglichkeit einer testikulären Spermienextraktion aus dem Resthoden zu informieren (Schmidt et al. 2004).

22.4

Therapie des Primärtumors

K.-P. Dieckmann, A. Heidenreich 22.4.1 Therapieziele

Das vorrangige Therapieziel bei der Behandlung des Primärtumors ist die komplette Resektion des Tumors in kurativer Intention. Das zweite Ziel der Primärtumortherapie ist die diagnostische Sicherung der Verdachtsdiagnose Keimzelltumor (Kliesch 2004; Winter et al. 2005). Die histologische Untersuchung des Primärtumors liefert die therapeutisch entscheidende Weichenstellung zwischen Seminom und Nichtseminom. Histologische Detailbefunde, wie z. B. Gefäßinvasion des Tumors oder die Infiltration von Rete testis, verschaffen Informationen zur Prognoseabschätzung und zur Planung der weiteren Behandlungsschritte. Drittes Ziel ist in ausgewählten Fällen die Wiederherstellung der äußerlichen Integrität des Genitales unter kosmetisch-ästhetischen Gesichtspunkten.

22.4.2 Therapiekonzept

Die Behandlung des Primärtumors steht grundsätzlich am Beginn jeglicher Hodentumortherapie (Albers et al. 2005). Dieser Therapieschritt umfasst therapeutische und diagnostische Aspekte in gleicher Weise (Weissbach 1999). Sobald die Operationswunde der Primärtherapie

verheilt und die Histologie des Tumors gesichert ist, kann die weitergehende Therapie wie z. B. Strahlentherapie oder Chemotherapie erfolgen. Die Hodentumoroperation ist entgegen früherer Ansicht keine Notfalloperation. Die Ablatio testis kann als elektiver Eingriff zeitlich geplant werden. Die Intervention erfolgt zumeist unter stationären Bedingungen; auch ein ambulantes Vorgehen ist prinzipiell möglich. Eine Therapieverzögerung von 2–3 Wochen führt nicht zu einer Kompromittierung der Prognose (Harding et al. 1995; Hernes et al. 1996). Zwar zeigten ältere Daten, dass die Länge des diagnostischen Intervalls mit der Gesamtprognose korreliert (Nikzas et al. 1990), jedoch war die Datenlage nie eindeutig (Wishnow et al. 1990; Dieckmann et al. 1987). Die heutige effiziente Therapie kann etwaige verzögerungsbedingte Prognoseeinbußen ausgleichen (Moul et al. 1990). Dennoch bleibt es selbstverständlich, dass unnötige Verzögerungen der Behandlung zu vermeiden sind. Die Primärbehandlung ändert sich vollständig, wenn es sich um einen extrem weit fortgeschrittenen Hodentumor handelt, wie z. B. bei Atmungsinsuffizienz infolge ausgedehnter pulmonaler Metastasierung oder bei symptomatischen Hirnmetastasen (Krege et al. 2001). In dieser Situation würde die Ablatio testis mit Abwarten der Histologie eine unnötige und vital gefährdende Zeitverzögerung der Chemotherapie bedeuten. Die Diagnose Hodentumor muss unter diesen Umständen klinisch gestellt werden anhand des skrotalen Palpationsbefundes, der Markererhöhung und des Metastasenmusters (Winter et al. 2005). Die Chemotherapie beginnt dann ohne jegliche Verzögerung. Die Entfernung des Primärtumors erfolgt erst nach Eintreten einer Metastasenregression (Albers et al. 2005; Leibovitch et al. 1996; Geldart et al. 2002).

22.4.3 Operative Therapie

Inguinale Ablatio testis Die operative Entfernung des tumortragenden Hodens wird heute als »inguinale Ablatio testis« bezeichnet (Kliesch 2004). Die älteren Begriffe »Semikastration« und »Orchiektomie« sind sprachlich unpräzise und sollten nicht mehr verwendet werden. Der Eingriff beginnt mit einer Inzision im Verlauf der Hautspaltlinien in der Leiste knapp kranial des Leistenbandes (Pont u. Höltl 2005). Die Lokalisation des Hautschnittes ist identisch mit dem Zugang zur Operation der Leistenhernie. Nach Durchtrennung der subkutanen Fettgewebsschicht wird der äußere Leistenring dargestellt. Der Funiculus spermaticus wird mit einem Tourniquet oder mit einer weichen Darmklemme gedrosselt, um eine Tumorzellaussaat zu verhindern. Dieses tumorchirurgische Prinzip wurde 1906 von Chevassu eingeführt (Goldstein u. Waterhouse 1983). Nun kann der Skrotalinhalt hervorge-

535 22.4 · Therapie des Primärtumors

bracht werden. Zu diesem Zweck muss das Gubernaculum testis durchtrennt werden. Beim Lösen des Samenstranges aus Skrotum und Leiste müssen die zahlreichen Fasern des M. cremaster, die in den Samenstrang einmünden, vorsichtig abgelöst und koaguliert oder ligiert werden. Ist die Diagnose des Hodentumors zu diesem Zeitpunkt noch unsicher, so kann nun eine histologische Schnellschnittuntersuchung durchgeführt werden (Wittekind u. Loy 1998; Leroy et al. 2003). Die Tunica vaginalis des Hodens wird zu diesem Zweck eröffnet, der Hoden wird komplett freigelegt. Die Tunica albuginea testis wird in querer (radiärer) Richtung parallel zum Verlauf der unter der Tunica erkennbaren Blutgefäße eröffnet. Aus dem darunter zum Vorschein kommenden Tumor wird nun eine Gewebsprobe zur Schnellschnittuntersuchung entnommen. Die Gefrierschnittuntersuchung besitzt eine Sensitivität von über 90% zur Erkennung von malignen Prozessen (Hermanek 1981; Elert et al. 2002). Weniger gut gelingt hierbei die Differenzialdiagnose zwischen Seminom und nichtseminomatösen Keimzelltumoren, allerdings ist diese Unterscheidung für intraoperative Entscheidungen auch ohne Konsequenz. Um eine Tumorzellkontamination zu vermeiden, wird die Tunica albuginea mit fortlaufender Naht verschlossen, und der Hoden wird mit einem OP-Tuch umhüllt. Die Ablatio testis wird fortgesetzt durch Eröffnung des Leistenkanals. Nach Spaltung der Externusaponeurose wird der Samenstrang freipräpariert bis hin zur Umschlagsfalte des Peritoneums. Um ausreichenden Zugang zum inneren Leistenring zu gewinnen, muss häufig der M. obliquus internus in seinem kaudalen Anteil gespalten werden. Das Samenstrangsgefäßbündel und der Ductus deferens werden selektiv abgesetzt (Albers u. Dieckmann 1998; ⊡ Abb. 22.3).

⊡ Abb. 22.3. Operationssitus bei inguinaler Ablatio testis. Notabene: inguinale Inzision; der Samenstrang ist mit einer Darmklemme gesichert; Samenstrangsgefäßbündel und Ductus deferens werden selektiv mit Overholtklemmen abgesetzt

Das Gefäßbündel sollte besonders sorgfältig verschlossen werden, vorzugsweise mit Umstechung und zusätzlicher Ligatur, weil durch Abgleiten eines venösen Astes aus einer »einfachen« Ligatur ausgedehnte retroperitoneale Nachblutungen als Komplikation auftreten können. Der Eingriff wird durch schichtweisen Wundverschluss beendet.

Skrotale Orchiektomie Gelegentlich kommen Patienten zur Behandlung, bei denen der tumortragende Hoden (zumeist in einer fachfremden Institution) bereits durch Skrotalschnitt entfernt worden ist. Dieser Operationszugang ist im Ausnahmefall durch anatomische Besonderheiten (z. B. Riesentumor) gerechtfertigt (Lo et al. 2001). Prinzipiell ist dieses Vorgehen jedoch – forensisch gesehen – als fehlerhaft zu bewerten. Beim skrotalen Zugang gelingt es nicht, den Samenstrang zu entfernen. Dieser erste Streckenabschnitt der lymphatischen Metastasierung, in dem gelegentlich schon lymphogene Tumorabsiedlungen nachweisbar sind (Leibovitch et al. 1995), verbleibt somit im Körper. Darüber hinaus werden durch die subinguinale Inzision (engl.: »scrotal violation«) neue, irreguläre Lymphbahnen eröffnet. Dementsprechend wurden nach skrotaler Orchiektomie atypische Tumorrezidive am Skrotalansatz oder in der Leiste beobachtet (Albers et al. 1998; Harding et al. 1995; Leibovitch et al. 1995; Markland et al. 1973). Zur Prophylaxe solcher Rezidive wurde früher die Hemiskrotektomie durchgeführt (Boileau u. Steers 1984; Johnson u. Babaian 1980; Leibovitch et al. 1995). Aufgrund der heute verfügbaren effektiven Systemtherapie besteht keine generelle Indikation mehr zu diesem Korrektureingriff (Ozen et al. 1988; Capelouto et al. 1995). Der operative Fehler kann durch adjuvante Chemotherapie ausgeglichen werden, beim Nichtseminom durch 2 Zyklen des PEB-Schemas und beim Seminom durch 1–2 Zyklen Carboplatin. Trotz der inadäquaten Operation ist die Gesamtprognose nur selten kompromittiert (Ashdown et al. 2004). Organerhaltende Tumorresektion Die lokale Exzision des Tumors aus dem Hoden unter Erhaltung des Organs wird seit 1982 (Seppelt 1982) zunehmend häufiger beschrieben (Richie 1984; Yossepowitch u. Baniel 2004). Der Eingriff wird im angelsächsischen Sprachraum meist als »partielle Orchiektomie« bezeichnet, im deutschen Sprachraum wird der Begriff »Enukleationsresektion« bevorzugt. Bei gutartigen Tumoren ist dieser Eingriff grundsätzlich indiziert (Heidenreich et al. 1996). Bei malignen Neubildungen ist die organerhaltende Tumorentfernung

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

nur für Solitärhoden angezeigt (Schmoll et al. 2004; Albers et al. 2005). Unter funktionellen Aspekten ist die Organerhaltung sinnvoll, sofern der Tumor unifokal und kleiner als etwa 2 cm ist und sofern der Herd nicht zentral im Bereich des Rete testis lokalisiert ist. Fragwürdig wird der Eingriff, wenn bei präexistenter Atrophie postoperativ eine nur minimale Restgröße des Organs resultiert. Eine kritische untere Grenzgröße ist jedoch bisher nicht klar definiert. Undienlich ist der Eingriff, wenn bereits präoperativ ein subnormaler Serumtestosteronspiegel vorliegt (Kliesch 2004). Die testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) findet sich bei jedem Keimzelltumor im umliegenden Hodengewebe (Huyghe et al. 2005), und aus dieser Präkanzerose entwickeln sich nachwachsende Keimzelltumoren im Residualhoden. Diesem Risiko muss durch engmaschige Überwachung oder adjuvante Radiatio Rechnung getragen werden. Die Operationsstrategie verfolgt das Ziel der geringstmöglichen Organschädigung. Zu diesem Zweck ist es sinnvoll, perioperativ den testikulären Metabolismus durch Kühlung des Hodens herabzusetzen. Hierfür geeignet sind gekühlte Flüssigkeiten, die nach intraoperativer Exposition steril in Kontakt zum Organ gebracht werden. Hilfreich ist auch eine vorbereitende präoperative Kühlung des Hodens durch externe Kühlpackungen. Die Freilegung des Organs erfolgt wie bei der Ablatio testis. Nach vollständiger Exposition sowie nach Drosselung des Samenstranges wird der Tumor durch Palpation und nötigenfalls durch intraoperative Sonographie lokalisiert. Die Tunica albuginea wird seitlich in der Äquatorebene des Hodens bzw. über dem Herdbefund quer (radiär) inzidiert. Die Ventralseite des Hodens sollte wegen der dort in kaudokranialer Richtung verlaufenden Hauptarterie nicht tangiert werden (Colpi et al. 2005). Eine Lupenbrille kann nützlich sein zur sicheren Identifizierung der intratestikulären Gefäße (Weissbach 1995). Der Tumorknoten wird mit einem Sicherheitsabstand von 3–5 mm komplett exzidiert. Zur Diagnostik der peritumoralen TIN sowie zur Dokumentation des freien Schnittrandes müssen mindestens 2 Biopsien aus dem Wundbett entnommen werden. Die Konservierung dieser Gewebsproben erfolgt in StieveLösung (alternativ: Bouin-Lösung). Die onkologischen Ergebnisse der Enukleationsresektion sind exzellent, sofern die Indikationseinschränkungen beachtet werden. Lokalrezidive treten nur auf, wenn auf die adjuvante Radiatio verzichtet wird (Dieckmann u. Loy 1993; Kazem u. Danella 1999; Heidenreich et al. 2001).

Hodenprothese Unter ästhetisch-rekonstruktiven Gesichtspunkten kann eine Hodenprothese in das Skrotalfach eingelegt werden.

Die Implantation ist technisch simpel; die Prothese wird lose in das leere Skrotalfach eingefügt. Um eine Dislokation zu vermeiden, wird eine einengende Naht am oberen Skrotalpol angelegt. Die Hersteller bieten Hodenimplantate aus Silikon in 3 unterschiedlichen Größen an. Es gibt auch Implantate, die mit Kochsalzlösung intraoperativ gefüllt werden müssen (Turek et al. 2004). Der Operateur wählt die erforderliche Größe anhand der individuellen anatomischen Verhältnisse. In ca. 1–6% aller Fälle kommt es zum infektionsbedingten Prothesenverlust (Boy u. Carl 2002). Daher ist eine perioperative Antibiotikatherapie, z. B. mit einem Breitspektrumcephalosporin der 3. Generation, sinnvoll. Etwa 2/3 aller Implantatempfänger äußert sich zufrieden mit dem kosmetischen Ergebnis (Incrocci et al. 1999). Auch wenn nur ca. 20% aller Patienten eine Prothese wünschen, so muss jeder Operateur im Aufklärungsgespräch auf die Möglichkeit des Implantates hinweisen (Chapple u. McPherson 2004). Dauerhafte Gesundheitsschäden durch Permeation von Silikon aus Hodenprothesen sind bisher nicht nachgewiesen. Die Implantation ist grundsätzlich auch zu einem späteren Zeitpunkt durchführbar, jedoch sind die kosmetischen Ergebnisse wegen der zwischenzeitlich eintretenden Schrumpfung der Skrotalhaut unbefriedigender (Weissbach et al. 1979).

22.4.4 Kontralaterale Hodenbiopsie

Ein kontralateraler Zweittumor entwickelt sich im Langzeitverlauf bei 4–6% aller Patienten (Colls et al. 1996; Geczi et al. 2003; Osterlind et al. 1991). Das relative Risiko eines Zweittumors ist gegenüber der gesunden männlichen Bevölkerung um den Faktor 25–35 erhöht (Leeuwen et al. 1993; Fossa et al. 2005). Demensprechend findet sich die Präkanzerose TIN in 4,9–8,7% (Dieckmann u. Loy 1996; Hoei-Hansen et al. 2003) im kontralateralen Hoden. Die Keimzelltumoren gehen ausnahmslos aus der Präneoplasie TIN hervor (Dieckmann et al. 2005a; HoeiHansen et al. 2005). Die klinische TIN-Diagnostik, d. h. Hodenbiopsie mit immunhistologischer Gewebsuntersuchung, erreicht eine Sensitivität von über 95%. Da auf diese Weise die Früherkennung eines kontralateralen Zweittumors problemlos realisierbar ist, wurde die routinemäßige kontralaterale Hodenbiopsie empfohlen (HoeiHansen et al. 2005; Dieckmann 2000; Weissbach 1999; von der Maase 2005). Die Biopsie ist ein minimaler chirurgischer Eingriff mit geringem Komplikationsrisiko (Dieckmann et al. 2005b). Der Eingriff liefert außerdem wertvolle Information über die Spermatogenese im Resthoden und ermöglicht somit eine Fertilitätsprognose. Besonders bedeutungsvoll ist der

537 22.4 · Therapie des Primärtumors

Nachweis der Abwesenheit von TIN (»negative Biopsie«). Diese Patienten haben in der Nachsorge ein vernachlässigbares Risiko eines zweiten Hodentumors, da falsch negative Ergebnisse nur in 0,5% vorkommen (Dieckmann u. Loy 2003). Andererseits weisen Hodentumoren heute eine außergewöhnlich gute Heilungschance auf. Selbst ausgedehnte Metastasen können durch multidisziplinäre Therapie zur Heilung gebracht werden (Heidenreich et al. 2004; ElHelw u. Coleman 2005). Der spezifische Vorteil der Früherkennung ist daher beim Hodentumor geringer als bei anderen Krebserkrankungen. Folgerichtig wurde von vielen Autoren der Wert der routinemäßigen kontralateralen Biopsie in Zweifel gezogen (Heidenreich u. Moul 2002; Herr u. Sheinfeld 1997; Hentrich et al. 2005; Fossa et al. 2005). Eine wissenschaftliche begründete Entscheidung für oder gegen die Biopsie lässt sich wohl kaum finden. Die klinische Indikationsstellung muss daher individuell in Absprache mit dem Patienten getroffen werden. Als Kompromiss für den klinischen Alltag schlug die Europäische Konsensuskonferenz die Beschränkung der kontralateralen Biopsie auf Hochrisikopatienten vor (Schmoll et al. 2004). Dies sind Patienten, die jünger als 30 Jahre sind, sowie diejenigen, die eine Atrophie des Gegenhodens aufweisen. Die TIN ist bei diesen Patienten signifikant häufiger anzutreffen als bei denen ohne diese Merkmale (von der Maase et al. 1987; Harland et al. 1998; Dieckmann u. Loy 1996; Kliesch et al. 2003). Die kontralaterale Biopsie wird üblicherweise im Rahmen der inguinalen Ablatio testis durchgeführt (Dieckmann 2000). Der Hoden wird mit der Hand fixiert, die Skrotalhaut wird gestrafft. Die Inzision sollte 1–1,5 cm lang sein und in querer Richtung parallel zu den Hautspaltlinien erfolgen. Die Hodenhüllen werden schichtweise mit dem Skalpell gespalten, bis das Cavum serosum testis eröffnet ist. Die Tunica vaginalis wird mit Halteklemmchen gesichert. Eine knappe Inzision der Tunica albuginea des Hodens erfolgt an der Lateralseite möglichst im Bereich des oberen Hodenpols. Dort ist die Gefahr von Gefäßverletzungen am geringsten. Nach Eröffnen der inneren Hodenkapsel quillt das bräunlich-gelbe Hodenparenchym hervor. Eine etwa reiskorngroße Gewebsprobe wird mit der Schere abgehoben und unverzüglich in den Transportbehälter transferiert (⊡ Abb. 22.4). Die Tunicainzision wird mit resorbierbarem Nahtmaterial verschlossen. Eine zweite Biopsie wird nun in gleicher Weise aus einer zweiten Tunicainzision an der Lateralseite des Hodens entnommen. Die TIN ist innerhalb des Hodens fokal angeordnet (Prym u. Lauke 1994). Daher wird die Sensitivität der Diagnostik durch Mehrfachbiopsie nachweislich gesteigert, ohne dass eine bleibende Schädigung des Hodens resultiert (Kliesch et al. 2003; Dieckmann et al. 2003).

⊡ Abb. 22.4. Chirurgischer Situs bei Hodenbiopsie. Notabene: das hervorquellende Hodenparenchym wird mit der Schere abgehoben und direkt in den Transportbehälter transferiert

Wichtig ist die Konservierung der Gewebsproben in Stieve-Lösung oder in Bouin- Lösung. Formalinfixierung bewirkt tiefgreifende Schrumpfungsartefakte, sodass die histologische Beurteilung erheblich behindert wird. Mechanische Traumatisierungen des Biopsates bewirken Zerstörungen der feingeweblichen Strukturen, wie etwa Rupturen der Tubuli seminiferi. Ein behutsamer Umgang mit den Biopsaten ist unerlässlich.

22.4.5 Bilaterale Hodenbiopsie bei

extragonadalem Keimzelltumor Etwa 10% der Patienten mit primär retroperitonealen Keimzelltumoren entwickeln trotz Heilung durch Chemotherapie einen manifesten Hodentumor im späteren Verlauf (Hartmann et al. 2001). Auch bei mediastinalen Keimzelltumoren sind metachrone Hodentumoren beobachtet worden. Wahrscheinlich geht ein großer Anteil der retroperitonealen Keimzelltumoren ursprünglich vom Hoden aus, und nur ein kleinerer Anteil der sog. primär retroperitonealen Tumoren ist tatsächlich extragonadal entstanden. Im Unterschied dazu handelt es sich bei den mediastinalen Keimzelltumoren überwiegend um tatsächlich primär extragonadal aus versprengten Keimzellen entstandendene Tumoren. Die biologischen Prozesse, die zur Regression eines testikulären Tumors führen (sog. »ausgebrannter Hodentumor«) bei gleichzeitiger Proli-

22

538

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

feration der Metastasen im Retroperitoneum, sind unklar (Prym 1927; Casella et al. 1999; Fabre et al. 2004). Tatsächlich findet sich bei 28–34% aller Patienten mit retroperitonealem Keimzelltumor bioptisch eine TIN in einem oder in beiden Hoden (Fossa et al. 2003; Scholz et al. 2002). Bereits 1961 beschrieben Azzopardi et al. atypische intratubuläre Zellen bei 13 von 17 Patienten mit extragonadalem Keimzelltumor. Der damalige Befund entspricht morphologisch exakt der heutigen Definition der TINZellen. Chemotherapie kann die TIN in maximal 60% eradizieren (Christensen et al. 1998). Somit persistiert für ca. 11–14% aller Patienten mit retroperitonealem Keimzelltumor – auch nach Chemotherapie – das Risiko eines späteren Hodentumors, wobei das Risiko für Nichtseminompatienten signifikant höher ist als das für Seminompatienten (Hartmann et al. 2001). Die frühzeitige Identifizierung dieser Patienten mit Hodentumorrisiko ist durch TIN-Diagnostik möglich. Die europäische Konsensuskonferenz weist ausdrücklich auf diese diagnostische Möglichkeit hin, allerdings ohne eine klare Empfehlung abzugeben (Schmoll et al. 2004). Dieser Aspekt ist bedeutsam, weil alle Patienten mit extragonadalem Keimzelltumor bereits zur primären Therapie eine intensive Chemotherapie akzeptieren müssen. Da beide Hoden betroffen sein können, empfiehlt sich die bilaterale Biopsie. Die operative Vorgehensweise entspricht der Methodik der kontralateralen Hodenbiopsie. Der zeitliche Beginn der Chemotherapie wird durch den operativen Eingriff allenfalls um wenige Tage verzögert, und eine Einbuße der Remissionschance ist nicht zu erwarten. Hinweis

I

I

Da die TIN-Diagnostik technisch einfach, hochsensitiv und komplikationsarm ist, sollte unter klinischpraktischen Gesichtspunkten bei jedem Patienten mit primär retroperitonealem Keimzelltumor die Hodenbiopsie angestrebt werden (Krupienski et al. 1997). Verzicht auf die TIN-Diagnostik würde bedeuten, wertvolle Information zu ignorieren und bewusst etwaige spätere Therapienebenwirkungen in Kauf zu nehmen.

22.4.6

Kryokonservierung

Bei vielen Hodentumorpatienten ist die Familienplanung am Zeitpunkt der Erkrankung noch nicht abgeschlossen. Eine Faustregel besagt, dass ein Drittel aller Hodentumorpatienten bereits bei Erkrankungsbeginn infertil ist. Ein weiteres Drittel erfährt durch die Behandlung einen Scha-

den der Samenqualität, erholt sich aber nach Abschluss der Therapie. Das letzte Drittel erleidet aufgrund der Therapie einen permanenten Niedergang der Fertilität (Huyghe et al. 2004; Kliesch 2003; Brydoy et al. 2005). Therapiebedingte Beeinträchtigungen der Fertilität entstehen zunächst durch den Verlust einer Gonade im Rahmen der Ablatio testis. Die zytostatische Chemotherapie, insbesondere Cisplatin, wirkt stark gonadotoxisch. Nach 3 Zyklen der üblichen PEB-Therapie kann in 50– 60% der Fälle mit einer Erholung der Spermatogenese nach mehreren Jahren gerechnet werden, wobei die prätherapeutische Samenqualität mit der Erholungschance korreliert (Brydoy et al. 2005; Lampe et al. 1997). Nach 4 oder mehr Zyklen Chemotherapie ist nur ausnahmsweise mit einer Erholung der Samenbildung zu rechnen (Hartmann et al. 1999; Taksey et al. 2003). Dagegen besteht nach einer adjuvanten Chemotherapie mit 2 Zyklen des PEBSchemas eine hohe Wahrscheinlichkeit der Restitution der Spermatogenese (Magelssen et al. 2005; Kliesch 2003). Auch nach abdominaler Radiatio ist wegen der Streustrahlung mit einer Störung der Spermatogenese zu rechnen, wenngleich dieser Effekt gering ist angesichts der heute üblichen niedrigen Strahlendosis und der geringen Feldgröße im Stadium I. Ausgeprägter wird die gonadale Toxizität der Strahlentherapie im Stadium IIA, B, weil das Strahlenfeld nach iliakal hin verlängert ist. Eine Beeinträchtigung der Fertilität kann auch durch Verlust des Ejakulationsreflexes eintreten, wenn die postsynaptischen sympathischen Nervenfasern im Retroperitoneum operativ verletzt worden sind. Im individuellen Fall kann bei Beginn der Therapie nicht mit letzter Sicherheit vorhergesagt werden, wie das Fertilitätspotenzial am Ende der Therapie sein wird (Spermon et al. 2003). Daher stimmen alle aktuellen Leitlinien darin überein, dass dem Patienten frühzeitig die Möglichkeit der Spermadeponierung angeboten werden sollte (Albers et al. 2005; Schmoll et al. 2004; Krege et al. 2001). In Norwegen machen derzeit ca. 44% aller Hodentumorpatienten Gebrauch vom Angebot der Deponierung; in den USA liegt diese Quote bei 25% (Magelssen et al. 2005). Für Deutschland gibt es keine vergleichbaren Zahlen. Weniger als 10% aller Samendepots von Hodentumorpatienten werden später tatsächlich für eine Fertilisierung genutzt. Etwa 65% aller Fertilisierungsversuche mit Kryosoperma führen zu einer Schwangerschaft (Magelssen et al. 2005). Technisch gesehen erfolgt die Deponierung heute in flüssigem Stickstoff bei –196°C (Bolten et al. 2005). Üblicherweise werden 2–3 Ejakulate asserviert, angereichert und eingefroren. Die technischen Voraussetzungen für die Kryospermadeponierung sind nicht in jeder urologischen Klinik gegeben, jedoch gibt es heute in jeder größeren Stadt reproduktionsmedizinische Institute, in denen die Abgabe des Spermas möglich ist. Auch Patienten mit

539 22.5 · Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN)

einer deutlichen Oligozoospermie sollten die Kryokonservierung vornehmen lassen. Zwar tritt durch den Auftauprozess eine signifikante Einbuße der Samenqualität ein, doch kann eine Schwangerschaft mit den heutigen Möglichkeiten der In-vitro-Fertilisierung (»ICSI«) auch bei minimaler Spermienzahl induziert werden (Bolten et al. 2005). Der auftaubedingte Qualitätsverlust ist bei Hodentumorpatienten und gesunden Männern gleich groß (Magelssen et al. 2005). Die Deponierung sollte nach der Ablatio testis, also nach Sicherung der Diagnose, aber vor Beginn der weitergehenden Therapie erfolgen. Die postoperative Spermaqualität unterscheidet sich kaum von der präoperativen Qualität, denn der erkrankte Hoden trägt zumeist wenig zur Samenqualität bei, und das aktuelle Ejakulat wird überwiegend aus den Samenspeichern gespeist (Höppner et al. 1986; Sibert et al. 1999). Die Kosten der Kryospermadeponierung müssen vom Patienten selbst getragen werden, wobei eine »Einfriergebühr«, eine jährliche »Lagerungsgebühr« sowie eine etwaige »Auftaugebühr« berücksichtigt werden müssen. Kosten können aber gespart werden, wenn das individuelle Depot verworfen wird, sobald das Ausbleiben einer posttherapeutischen Sterilität erkennbar ist. In eugenischer Hinsicht ist die Verwendung von Kryosperma beim Hodentumor unbedenklich. Die Rate von kongenitalen Fehlbildungen unterscheidet sich nicht von der natürlichen Inzidenz solcher Ereignisse (Kliesch et al. 2000).

22.5

Therapie der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN)

K.-P. Dieckmann, A. Heidenreich 22.5.1 Therapieziele

Bleibt eine diagnostisch gesicherte testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) unbehandelt, so wird die Präkanzerose früher oder später in einen invasiven Hodentumor übergehen. Nach 5 Jahren beträgt die Manifestationsrate ca. 50%, nach 7 Jahren etwa 70% (Hoei-Hansen et al. 2005). Nur in wenigen Einzelfällen kann die Krebsentwicklung ausbleiben. Das primäre Ziel der Therapie ist daher die Verhinderung des Tumorausbruchs.

22.5.2 Therapiekonzept

Die TIN ist häufig mit einer schweren gonadalen Dysfunktion verbunden. Diese Konstellation wird von Skakkebaek (2004) als »testicular dysgenesis syndrome« beschrieben.

Die Therapie der TIN verfolgt daher neben der Beseitigung der Tumorgefahr eine bestmögliche Erhaltung der gonadalen Funktionen Spermatogenese und Testosteronproduktion. Therapeutische Optionen sind prinzipiell die Orchiektomie, Chemotherapie oder Strahlentherapie (Dieckmann et al. 2001). Bei der Differenzialindikation ist die onkologische Gesamtsituation zu beachten sowie die anatomisch-topographische Situation der TIN (z. B. bilaterale TIN bzw. Einzelhoden).

22.5.3 Therapiemodalitäten

Eine abwartende Strategie mit sorgfältiger Beobachtung ist in ausgewählten Fällen möglich, denn im Regelfall ist die Latenzzeit zwischen TIN-Diagnose und Krebsentwicklung lang (Schmoll et al. 2004). Allerdings ist das Abwarten nur dann sinnvoll, wenn vom Patienten dringender Kinderwunsch geäußert wird und wenn außerdem im Spermiogramm zumindest eine minimale Spermienzahl nachweisbar ist. Darüber hinaus sollte der Patient bereit sein zur engmaschigen Kontrolle mit regelmäßiger Sonographie und Selbstuntersuchung. Diese Bedingungen werden nur von wenigen Patienten erfüllt werden können, denn überwiegend betrifft die TIN atrophische Hoden, und die Spermienqualität ist zumeist äußerst gering. Allerdings sollte angesichts der modernen Fertilisierungstechniken auch bei minderwertiger Samenqualität der Versuch einer Kryospermadeponierung unternommen werden ( Kap. 22.4.6; Kliesch et al. 1997). Für die weitere Therapieplanung muss zunächst die onkologische Gesamtsituation berücksichtigt werden (Dieckmann et al. 2001). Ist beispielsweise bei fortgeschrittenem Tumorstadium eine systemische Chemotherapie indiziert, so sind hinsichtlich der TIN zunächst keine spezifischen Maßnahmen erforderlich. Die Chemotherapie entfaltet auch gegenüber der TIN eine signifikante zytotoxische Wirkung. In vielen Fällen ist die TIN nach Chemotherapie nicht mehr nachweisbar. Allerdings kommt es innerhalb von 5 Jahren in 21% zum TIN-Rezidiv, nach 10 Jahren beträgt die Rezidivquote bereits 42% (Christensen et al. 1998). Als Grund für die unzureichende Effektivität der Chemotherapie wird eine primäre Resistenz der TIN-Zellen gegenüber Cisplatin diskutiert. Möglicherweise ist auch eine verringerte intratestikuläre Bioverfügbarkeit der Zytostatika infolge der Blut-HodenSchranke verantwortlich (Dieckmann u. Loy 1995). Zur Erkennung der möglichen Therapieversager sollte etwa 1 Jahr nach Abschluss der Chemotherapie eine histologische Kontrolle, möglichst in Form einer Doppelbiopsie, erfolgen. Falls die Gesamtsituation keine Chemotherapie erfordert, so muss in der weiteren Therapieplanung berück-

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

sichtigt werden, ob die TIN in einem Einzelhoden vorliegt oder ob bei zwei vorhandenen Hoden einer oder beide von TIN befallen sind. Am häufigsten ist die Situation des TIN-Befalls im Einzelhoden. Ein typisches Beispiel ist die kontralaterale TIN bei Hodentumor. Als Standardtherapie kommt die lokale Bestrahlung mit 20 Gy in Betracht. Durch die Radiatio werden die TIN-Zellen zerstört, ebenso alle Keimzellen. Erhalten bleiben aber die Leydig-Zellen und die äußere Integrität des Hodens (Giwercman et al. 1991; Heidenreich et al. 1995). Histologisch findet sich bei Kontrollbiopsien das Bild eines Sertoli-cell-only-Syndroms (⊡ Abb. 22.5). Zwar wird der Patient durch diese Behandlung irreversibel steril, aber die Testosteronproduktion durch die Leydig-Zellen bleibt erhalten. Somit ist eine organerhaltende Therapie möglich. Bei 25% aller Patienten kommt es im weiteren Verlauf trotz der morphologisch erhalten gebliebenen Leydig-Zellen zu einem klinisch relevanten Androgendefizitsyndrom (Dieckmann u. Loy 1998). Regelmäßige Kontrollen des Hormonspiegels sind daher erforderlich. Im Falle eines erkennbaren Testosteronmangels sollte eine entsprechende Substitutionstherapie erfolgen. Um die endokrine Leistungsfähigkeit des Hodens nachhaltiger zu schonen, wurde die Strahlendosis versuchsweise herabgesetzt. Es kam jedoch bereits bei 16 Gy zu Therapiefehlschlägen, sodass die Standarddosis für die TIN-Therapie bei 20 Gy belassen werden musste (Petersen et al. 2002; Classen et al. 2003). In dieser Dosis ist die Radiatio ist onkologisch effektiv, wenngleich bisher 3 Fälle mit Tumorentwicklung trotz Bestrahlung berichtet wurden (Dieckmann et al. 2002). Eine routinemäßige Kontrollbiopsie ist nach Radiatio nicht erforderlich.

⊡ Abb. 22.5. Histologischer Schnitt, Hämatoxylin- und Eosinfärbung, original ×100. Kontrollbiopsie nach Radiatio des Hodens mit 20 Gy. Notabene: Innerhalb der Tubuli seminiferi sind nur noch Sertoli-Zellen nachzuweisen. TIN-Zellen und alle Keimzellen sind eradiziert. Im Interstitium zwischen den Tubuli finden sich Leydig-Zellen (oben links)

Besteht eine bilaterale TIN, so kann in gleicher Weise bestrahlt werden. Eine solche Konstellation kann z. B. bei primär infertilen Patienten vorkommen oder bei Patienten mit retroperitonealen Keimzelltumoren. Besteht eine unilaterale TIN bei gesundem Gegenhoden, so ist die Ablatio testis auf der betroffenen Seite die Therapie der Wahl. Eine Bestrahlung ist in dieser Situation kontraindiziert, weil die Abschirmung des gesunden Hodens nicht möglich ist (Classen et al. 1998).

22.6

Adjuvante Therapie beim Seminom CS I

R. Souchon, S. Krege, J. Claßen, M. Stöckle 22.6.1 Therapieziele

Klinische Aufgabe und therapeutischer Anspruch Die besondere klinische Herausforderung für die Therapie früher Stadien der testikulären Keimzellneoplasien erwächst aus deren ansteigender Inzidenz in industrialisierten Ländern mit Verdopplung der altersabhängigen Inzidenzraten innerhalb von 2 Jahrzehnten (Ferlay et al. 2001; Huyghe et al. 2003; McGlynn et al. 2003; Purdue et al. 2005; Statistisches Landesamt Saarland 2002) und in der für maligne Organtumoren unvergleichbar hohen Kurabilität. Die hohe Heilungschance ist begründet in biologischen Eigenschaften von Seminomzellen. Gegenüber Nichtseminomen weisen diese eine sehr hohe Sensitivität gegenüber einer Radiotherapie auf. Gemeinsam mit den Nichtseminomen sind sie auch sehr empfindlich gegenüber Platin-basierten Zytostatika. Therapeutisch besteht bei den seminomatösen – ebenso wie bei den nichtseminomatösen – Tumoren der Anspruch, unter Bewahrung heute erreichbarer Heilungsraten von nahezu 100% die rückfallfreie Überlebensrate zu steigern sowie die therapieassoziierte Morbidität und vor allem Langzeitfolgen zu minimieren bzw. zu verhindern. Ein weiteres Bemühen zielt auf eine an das Risiko des Betroffenen adaptierte Behandlung mit maximal möglicher Individualisierung im onkologischen Vorgehen. Klinische Besonderheit des Stadium CS I Knapp 50% aller malignen Hodentumoren werden im klinischen Stadium I diagnostiziert; bei Patienten mit Seminomen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose bei 70– 80% ein Stadium CS I vor. Definitionsgemäß liegt eine auf den Hoden begrenzte Erkrankung vor (Sobin u. Wittekind 2002), wenn durch Bildgebungsdiagnostik, also Computertomographie (CT), Sonographie (US) oder im

541 22.6 · Adjuvante Therapie beim Seminom CS I

Einzelfall optional eingesetzter Magnetresonanz-(MRT) oder Positronenemissionstomographie (PET bzw. PETCT) keine extratestikulären Tumormanifestationen festzustellen sind. Dennoch besteht bereits bei 13–20% der Patienten mit in diesem Frühstadium entdecktem Seminom eine klinisch okkulte Metastasierung, die in >95% im retroperitonealen Lymphabflussgebiet manifestiert ist (McGlynn et al. 2003; Warde u. Gospodarowicz 2005). Eine Metastasierung in nicht vergrößerten Lymphknoten entgeht jedoch einem schnittbilddiagnostischen Nachweis. Aktuell erreichte beachtliche technologischen Fortschritte mit resultierenden erheblichen Steigerungen in Auflösung und Detailanalyse in der Bildgebungsdiagnostik und die neu erwachsene Möglichkeit einer biologisch funktionalen Stoffwechseldiagnostik, wie sie die PET darstellt, führten nicht zu einer relevanten Verringerung des prozentualen Anteils von Tumoren, die zum Diagnosezeitpunkt als auf den Hoden begrenzt beurteilt wurden, jedoch klinisch unentdeckt bereits metastasiert sind. Bezüglich der klinisch entscheidenden Abgrenzung des Stadium I vom Stadium IIA wird derzeit kontrovers diskutiert, ob die Sensitivität durch eine PET gegenüber der weiterhin als obligat angesehenen CT verbessert werden kann (Albers et al. 1999; Lassen et al. 2003; Schmoll et al. 2004; Spermon et al. 2002). Bei einer computertomographischen Dignitätsbeurteilung der Lymphknoten unter Beschränkung auf morphologische und Größenparameter ergeben sich Raten von falsch negativen Befunden in bis zu 30%. Diese Rate kann durch den kombinierten Einsatz weiterer Bildgebungsverfahren und die Ausweitung der Beurteilungskriterien gesenkt werden (Krug 1997; Krug et al. 1999; Lashley u. Lowe 1998; Leibovitch et al. 1995, 1998; White et al. 1997). Zusammenfassende Bewertung der Therapieziele Da keine primäre Prävention zur Verhinderung der komplexen multifaktoriellen und -konditionalen Karzinogenese eines germinalen Keimzellmalignoms existiert, besteht das Therapieziel für Patienten mit einem Seminom im Stadium CS I in der definitiven Kuration unter Vermeidung bzw. Verminderung therapieassoziierter Morbidität und Langzeitfolgen. Bei Patienten, bei denen synchron zur Diagnose eines testikulären Seminoms eine TIN kontralateral festgestellt wird und somit ein erhöhtes Risiko für einen kontralateralen Tumor besteht, kommt die Verhinderung eines metachronen invasiven Zweitmalignoms als weiteres Ziel hinzu. Ob für das Erreichen dieser Ziele eine adjuvante Therapie im Einzelfall notwendig ist, hängt von individuellen Faktoren ab und ist bei der Erstellung des Therapiekonzeptes zu berücksichtigen.

22.6.2 Therapiekonzept

Evidenz für die Behandlungsstrategien Das heutzutage geforderte interdisziplinäre Vorgehen in der Tumormedizin allgemein und für die Behandlung von Hodentumoren in besonderem Maße basiert auf dem Grundprinzip der Eindeutigkeit und Nachvollziehbarkeit von medizinischen Informationen aus methodisch hochwertigen aktuellen Therapiestudien. Für die Behandlungsstrategien bei testikulären Keimzellmalignomen allgemein, aber auch differenziert nach Erkrankungsstadium und histologischem Subtyp (Mostofi u. Sesterhenn 1998; Sobin u. Wittekind 2002), und insbesondere für das Seminom liegen prospektive randomisierte Studien vor. Für die Therapie des Seminoms im Stadium CS I daraus abgeleitete Bewertungen von Behandlungsoptionen und Therapiemodalitäten sind in den letzten Jahren kontinuierlich präzisiert worden und auf sehr hohem Evidenzniveau, den »levels of evidence« (LoE) IA/B–IIA/B entsprechend der Klassifikation vom Oxford Centre for Evidence based Medicine, abgesichert (Deutsche Krebsgesellschaft 2002; Krege et al. 2001; Oxford Centre for Evidence based Medicine 2001; Schmoll et al. 2004; Souchon et al. 2000).

Limitationen für die individuelle Risikoabschätzung Eine an den jeweiligen Befundkonstellationen ausgerichtete Individualisierung einer adjuvanten Behandlungsstategie ist beim Seminom nur eingeschränkt möglich: 4 von 5 Patienten mit Seminom im Stadium CS I sind auch ohne adjuvante Behandlung durch die Orchiektomie definitiv geheilt. Sie benötigen keine weitere onkologische Therapie, sondern wären im Gegenteil den Risiken möglicher unerwünschter therapieassoziierter Folgen ausgesetzt. Eine Zuordnung, welcher Patient von einer Mikrometastasierung betroffen ist und einer adjuvanten Therapie bedarf, ist derzeit nur näherungsweise möglich. Ursache für diese Schwierigkeit ist das Fehlen prospektiv evaluierter valider und reproduzierbarer objektiver prognostischer Faktoren und sonstiger unabhängiger prognostischer Parameter (beispielsweise spezifische Tumormarker) für eine okkulte Metastasierung, mit denen das individuelle Risiko der Rückfallwahrscheinlichkeit nach operativer Therapie einer auf den Hoden beschränkten Seminomerkrankung zuverlässig genug abgeschätzt werden kann. Konzeptionelle Zielsetzung Bei der Festlegung des individuellen onkologischen Konzeptes für Patienten mit Seminom im Stadium CS I stehen folgende Zielsetzungen und Aspekte im Blickpunkt:

22

542

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Da nahezu alle Patienten von ihrer Erkrankung geheilt werden können, müssen insbesondere therapieassoziierte Akut- und Spätfolgen, insbesondere Langzeittoxizitäten und eine Induktion von Zweitneoplasien, ohne Kompromittierung bisher erreichter Kurationsraten so gering als möglich gehalten werden. In dieser Absicht wurde die Intensität der adjuvanten Therapie in den letzten Jahren erheblich reduziert. Daneben gilt es, dem individuell unterschiedlichen Rückfallrisiko der Patienten Rechnung zu tragen. Demgegenüber spielt eine weitere häufige Zielsetzung onkologischer Therapien, eine Intensivierung der Therapie vorzunehmen bei Patienten, die nur unzureichend auf bisher etablierte Behandlungsmaßnahmen ansprechen, beim Seminom in den Frühstadien keine Rolle, da sie mit den derzeitigen Therapieverfahren in >99% geheilt werden.

Verfahren zur individuellen Risikoabschätzung Nur eine frühzeitige Erkennung individueller Risikofaktoren bietet eine Chance, zu weiteren Verbesserungen zu kommen. Sie ist beim Seminom trotz verbesserter Bildgebungsdiagnostik weiterhin in klinisch noch nicht ausreichendem Maße möglich. Alle Erkenntnisse über mögliche Risikofaktoren wurden retrospektiv aus der Analyse von Surveillance-Studien gewonnen. Als prognostische Parameter konnten dabei nur wenige patienten- oder tumorbezogene Größen untersucht werden. Insbesondere molekulare Marker wurden beim Seminom bisher nicht auf ihre prädiktive Wertigkeit zur Identifikation von Risikogruppen untersucht. Der Stellenwert neuer morphologischer oder funktioneller Bildgebungsdiagnostik wie der PET zur Identifikation von Risikogruppen ist ebenfalls ungeklärt (Fitzgerald et al. 2004; Warde u. Gospodarowicz 2005). – Prospektive Studien sind in jüngster Zeit begonnen worden; erste Auswertungen liegen vor (Aparicio et al. 2003; 2005). Mature Ergebnisse sind jedoch erst in den nächsten Jahren zu erwarten. Prognosefaktoren Durch retrospektive Analysen von lokoregionalen und systemischen Rückfällen bei Patienten in SurveillanceProtokollen wurden unterschiedliche Faktoren auf ihre prognostische Bedeutung evaluiert (Choo et al. 2005; Daugaard et al. 2003; Horwich et al. 1992; von der Maase et al. 1993, 1998, 1999; Warde et al. 1995, 1997, 1998a,b, 2002, 2005; Weissbach et al. 1999). In den einzelnen Untersuchungen waren Patientenalter, Tumorgröße, Invasion der Rete testis und Lymphgefäßinvasion mit dem Rezidivrisiko korreliert. In einer gemeinsamen Auswertung der größten Surveillance-Studien wurden die Tumorgröße (>4 cm) und eine Infiltration der Rete testis als signifikante prognostische Parameter herausgestellt (Warde et

al. 2002, 2005). Noch unklar ist die prognostische Bedeutung des Patientenalters (<34 Jahre) und des Vorliegens einer vaskulären Tumorinfiltration (Schmoll et al. 2004; Warde et al. 2002).

Entscheidungsparameter Da alle Patienten mit Seminom im Stadium CS I unabhängig von ihrem individuellen Risikoprofil infolge der hohen Radio- und Chemosensitivität mit den heutigen Therapiekonzepten geheilt werden, rücken sekundäre, als gleichberechtigt angesehene therapieassoziierte Faktoren immer stärker in den Mittelpunkt des Interesses. Es sind dies mögliche therapieinduzierte Späteffekte, wie eine (möglicherweise dosisabhängige) Induktion von sekundären Neoplasien oder anhaltende physische oder psychische Störungen (Dahl et al. 2005; Jones et al. 2005; Majewski et al. 2005; Rüther et al. 2000; Thorsen et al. 2005; Travis et al. 2005; Zagars et al. 2004). Konzeptionelle Alternativen Über 6 Jahrzehnte hinweg stellte die adjuvante perkutane Radiotherapie der retroperitonealen Lymphabflussgebiete nach Orchiektomie den alleinigen Therapiestandard dar. Die Empfehlung zur postoperativen adjuvanten Radiotherapie berücksichtigte zum einen das lymphographisch und später durch Rezidivanalysen bei nicht adjuvant therapierten Patienten gesicherte, primär nahezu ausschließlich lymphogene Ausbreitungsmuster in die retroperitonealen paraaortalen/parakavalen Lymphabflussgebiete (Borski 1973; Busch et al. 1965; Mason et al. 1991; Ray et al. 1974; Weissbach u. Boedefeld 1987) und zum anderen die hohe Strahlensensibilität der Seminomzellen mit der darin begründeten hohen Wirksamkeit der lokalen Bestrahlungsbehandlungen (Bamberg et al. 1999; Cabot u. Berkson 1939; Classen et al. 2004; Fossa et al. 1999; Horwich 2004; Jones et al. 2005). Verbesserungen in der Bildgebungsdiagnostik und die Beobachtung von Späteffekten, die als radiogene Langzeitbehandlungsfolgen bewertet wurden (Majewski et al. 2005; Travis et al. 1997, 2005; Zagars et al. 2004) führten in den späten 1980-er Jahren zum alternativen Konzept einer sich an die therapeutische Ablatio testis anschließenden Surveillance-Strategie (GermaLluch et al. 1993; Horwich et al. 1992; von der Maase et al. 1993; Warde et al. 1997). Bei diesem Konzept bleiben therapeutische Maßnahmen auf Patienten mit einem Erkrankungsrückfall beschränkt. Grundlage dieser Strategie ist das Wissen, dass für 80–85% der Patienten mit Seminom im Stadium CS I jede postoperative onkologische Behandlung eine Übertherapie darstellt. Aufgrund identischer Überlebensraten im Vergleich zu derjenigen von adjuvant bestrahlten Patienten wird eine

543 22.6 · Adjuvante Therapie beim Seminom CS I

Surveillance-Strategie als akzeptable alternative Option angesehen (Deutsche Krebsgesellschaft 2002; Schmoll et al. 2004; von der Maase 1999; Warde u. Jewett 1998; Warde et al. 2002, 2005). In einigen Zentren entwickelte sich das Konzept der Surveillance zur bevorzugten Strategie gegenüber einer adjuvanten Radiotherapie (Warde u. Gospodarowicz 2005). Eine dritte Option ist aktuell hinzugekommen: eine adjuvante systemische Chemotherapie mit Carboplatin. Für diesen bisher als experimentell bewerteten Ansatz (Aparicio et al. 2003, 2005; Dieckmann et al. 2000; Krege et al. 1997; Mason u. Jones 1997; Oliver et al. 2001; Schmoll et al. 2004) wurde in der prospektiven randomisierten MRT TE 19-/EORTC 30982-Studie erstmalig auf dem sehr hohen Evidenzniveau LoE IB nachgewiesen, dass eine Chemotherapie mit Carboplatin als eine Alternative zur adjuvanten Radiotherapie oder zur Surveillance angesehen werden kann (Oliver et al. 2005b; Oxford Center for EbM 2001). Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren betrug die 3-Jahres-Rückfallrate nach Applikation von einem Zyklus Carboplatin (AUC 7) 5,2%. Damit war sie statistisch nicht signifikant unterschiedlich zu der von 4,1% nach adjuvanter Radiotherapie. Inwieweit sich diese als neu eröffnete Alternative bewertete adjuvante Therapieoption als gleichwertig auch im Langzeitverlauf erweist, bleibt abzuwarten (Loehrer u. Bosl 2005; Warde u. Gospodarowicz 2005). Frühere Studien hierzu erbrachten vergleichsweise höhere Rückfallraten (Dieckmann et al. 1996). Der in der letzten Dekade erreichte Gewinn an Möglichkeiten mit derzeit drei differenten Optionen für Patienten mit Seminom im Stadium I führt zu einem Dilemma bei einer Beratung und Empfehlung für das individuell mutmaßlich optimale Vorgehen. Eine angestrebte risikoorientierte Strategie erfordert die Beachtung von individuellen Risikofaktoren und von Nachsorgemöglichkeiten. Dieser Aspekt wurde berücksichtigt in den aktuellen Empfehlungen nationaler und internationaler interdisziplinärer evidenzbasierter Leitlinien mit der Forderung nach einer auf den Einzelfall abgestimmten Aufklärung und Entscheidung über die individuelle Vorgehensweise (Deutsche Krebsgesellschaft 2002; Krege et al. 2001; Mason u. Jones 1997; Schmoll et al. 2004). Als Hilfestellung hierzu werden die einzelnen Optionen hinsichtlich ihrer jeweiligen Vor- und Nachteile im direkten Vergleich miteinander dargestellt.

Problematik von Prüfungen auf Äquivalenz Die mit den verschiedenen adjuvanten Therapien bisher erreichten hohen Heilungs- und niedrigen Rückfallraten ließen erwarten, dass sehr geringe Unterschiede in den Erkrankungsrückfallraten nicht zu statistisch feststell-

baren Unterschieden bei den Überlebensraten führen. Diese Einschätzung hat sich bestätigt. Somit ist der Parameter »krankheitsspezifisches Überleben« (DSS) beim Seminom im Stadium CS I für eine Beurteilung von Effekten unterschiedlicher antineoplastischer Therapien nur begrenzt geeignet. Aus methodischen Gründen zu fordernde prospektive Äquivalenzstudien zur Aufdeckung kleiner Differenzen bei den verschiedenen Therapiekonzepten müssen sehr lange Zeitspannen von Nachbeobachtungen erfassen. Sie bedürfen möglicherweise auch unterschiedlicher Follow-up-Strategien. In jedem Fall werden für solche Studien große Patientenkollektive benötigt. All diese Faktoren begründen, dass Resultate von Studien zur Prüfung auf Äquivalenz erst nach vielen Jahren vorliegen. Für die adjuvanten Optionen bei Patienten mit Seminom hat das klinisch eine hohe Relevanz. Die medianen Nachbeobachtungszeiten zur Ermittlung der Rückfallraten betragen für die heute klinisch angewandten Optionen Radiotherapie und Surveillance mehr als 5 Jahre, für die Carboplatin-Therapie lediglich 4 Jahre. Sie umfassen damit ein zeitliches Spektrum, innerhalb dessen die überwiegende Anzahl von Rückfällen zu erwarten ist. Beachtenswert ist jedoch, dass – im Gegensatz zu den Nichtseminomen – auch Spätrückfälle nach mehr als 10 Jahren beobachtet worden sind (Baniel et al. 1995; Warde et al. 1995, 1997; Warde u. Gospodarowicz 2005). Somit sind die Nachbeobachtungszeiträume, insbesondere für die adjuvante Carboplatin-Therapie, bei weitem noch nicht ausreichend für valide vergleichende Beurteilungen von Langzeit- oder unerwünschten Spätfolgen der einzelnen unterschiedlichen Therapiemodalitäten (Loehrer u. Bosl 2005).

22.6.3 Therapieoptionen

Watch-and-wait-Strategie (Surveillance-Strategie) Die Surveillance-Strategie basiert auf dem primären Verzicht auf jegliche postoperative onkologische Behandlung nach Orchiektomie. Somit werden durch eine adjuvante Therapie induzierte Akut- und Spätfolgen, insbesondere eine therapieassoziierte Induktion von Zweitneoplasien, vermieden. Diese Strategie hat sich als ausreichend sicher für 80–85% der Patienten erwiesen. Bei Patienten, die einen Rückfall erleiden, werden mit dieser Strategie die bisher erreichten Kurationsraten nicht kompromittiert, da das krankheitsspezifische Überleben mit fast 100% dem der adjuvant behandelten Patienten entspricht (⊡ Tab. 22.5; Aparicio et al. 2003, 2005; Choo et al. 2005; Daugaard et al. 2003; Francis et al. 2000; Germa-Lluch et al. 1993; Horwich et al. 1992; Ramakrishnan et al. 1992; von der Maase et al. 1993; Warde et al. 1998a,b,c, 2002, 2005, Warde u. Gospodarowicz 2005).

22

544

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.5. Ergebnisse der Watch-and-wait-Strategie beim Seminom im Stadium CS I

22

a b

Rezidive (%)

DSSa (%)

62

16,5 (n=17)

100

72

44

18,1

100

45

34

11,1

100

von der Maase 1993

261

48

18,8

Francis 2000

120

62 (2–260)

15 (n=18)

100

Daugaard 2003

394

60

17,5 (n=69)

100

Aparicio 2003b

143

52 (14–92)

16,1 (n=23)

100

Aparicio 2005b

100

34 (12–72)

Warde 2005

421

97

15,2 (n=64)

100

Choo 2005

88

121

19,3 (n=17)

100

Autor/Jahr

Patienten (n)

Horwich 1992a

103

Ramakrishnan 1992 Germa-Lluch 1993

Medianes Follow-up (Monate)

6 (n=6)

98,9

100

DSS: »disease specific survival« = krankheitsspezifisches Überleben. Nur Patienten ohne Risikofaktoren nach Warde et al. (2002).

Eine individuelle Hilfestellung für eine Entscheidung für oder gegen eine Surveillance-Strategie kann näherungsweise anhand der Ergebnisse der multivariaten Analyse retrospektiv evaluierter Risikofaktoren zur Bestimmung der 5-Jahres-Progressionsfreiheitsrate erfolgen (Warde et al. 2002). Unter verschiedenen untersuchten Faktoren wie Tumorinvasion in Blut-oder Lymphgefäße (Horwich et al. 1992), Tumorgröße (von der Maase et al. 1993, Warde et al. 1997, 2002), Patientenalter (Warde et al. 1997) und Infiltration der Rete testis (Warde et al. 2002) erwiesen sich eine Tumorgröße >4 cm und eine Tumorinfiltration in das Rete testis als statistisch signifikante unabhängige Faktoren (Warde et al. 2002). Patienten im Stadium CS I ohne Tumorinfiltration des Rete testis und mit Tumoren <4 cm repräsentieren eine Subgruppe von etwa 40% dieser Patienten und können einer Niedrigrisikogruppe mit einem Rückfallrisiko von 6–12% zugeordnet werden. Patienten mit nur einem dieser beiden Faktoren bilden eine Subgruppe von ebenfalls etwa 40%. Sie stellen eine intermediäre Risikogruppe mit einem Rückfallrisiko von etwa 15% dar. Bei 20% der Patienten werden beide Faktoren nachgewiesen. In dieser Hochrisikogruppe beträgt das Risiko für einen Rückfall bei Surveillance 30–35% (Aparicio et al. 2003, 2005; von der Maase 1999; Warde et al. 2002). Im Umkehrschluss bedeutet dies allerdings auch, dass lediglich bei 60–65% der mit beiden bekannten Risikofaktoren belasteten Patienten ein Rückfall auftritt mit dem Erfordernis zur erneuten onkologischen Therapie. Somit scheint eine auf dieser Unterteilung ba-

sierende risikoadaptierte Strategie attraktiv. Allerdings ist der Nachweis, dass mit diesen beiden Risikofaktoren eine ausreichend gute Trennschärfe für Hoch- versus Intermediär- versus Niedrigrisikogruppen vorliegt, noch nicht erbracht. Dieser Nachweis ist jedoch zu fordern bei der Implementierung von Prognosefaktoren in ein risikoadaptiertes Behandlungskonzept. Einen ersten Ansatz hierzu unternimmt die Spanish Germ Cell Cancer Group mit 2 prospektiven Studien (Aparicio et al. 2003, 2005). Sollte ein lokoregional begrenzter Rückfall auftreten, stellt eine kurative Radiotherapie eine geeignete Therapie dar. In allen anderen Fällen wird eine systemische Chemotherapie erforderlich. In einer kanadischen Studie war der Anteil der Patienten, die wegen ihres Rückfalls eine systemische Chemotherapie benötigen, nicht größer als der der adjuvant zu bestrahlenden Patienten (Warde u. Gospodarowicz 2005). Die klinische Problematik der Surveillance-Strategie besteht in folgenden Punkten: Vom Arzt erfordert sie eine besondere Kompetenz in Hinblick auf die Qualität und Stringenz der Nachsorge. Vom Patienten sind ein Verständnis und eine daraus erwachsene hohe Compliance notwendig, um ein frühzeitiges Erkennen eines Rückfalls zu ermöglichen. Wird dieser erst spät diagnostiziert, werden zumeist intensivere, in der Mehrzahl interdisziplinär durchzuführende Behandlungen erforderlich. Demzufolge erfordert dieses Konzept regelmäßig durchzuführende Kontrollen unter Einsatz der CT. Des Weiteren bedarf es Langzeitnachbeobachtungen, da Rückfälle auch länger als 10 Jahre nach Primärthe-

545 22.6 · Adjuvante Therapie beim Seminom CS I

rapie auftreten können (Baniel et al. 1995; Warde et al. 1995, 1997; Warde u. Gospodarowicz 2005). Diese Strategie der »Nichttherapie« bedeutet keinesfalls, dass diese Patienten keiner ionisierenden Strahlung ausgesetzt werden müssen: Aus der für eine effektive Überwachung benötigten Vielzahl von CT-Untersuchungen und damit verbundener kumulierter Strahlenexposition erwächst ein Risiko von radiogenen sekundären Neoplasien (Logue et al. 2003; Nathan u. Rustin 2003). Nicht zuletzt setzt diese Strategie eine logistische und technisch-apparative Durchführbarkeit von kostenintensiver CT-Diagnostik voraus. Zu berücksichtigen ist auch, dass die für ein Watchand-wait-Konzept benötigten optimalen Follow-up-Strategien noch nicht definiert sind. Aufgrund der höheren Wahrscheinlichkeit für einen Erkrankungsrückfall kann für diese Patienten die psychische Belastung erhöht sein (Fossa et al. 1994).

Zusammenfassende Bewertung der Surveillance-Strategie anhand aktueller Daten aus klinischen Studien ▬ Vorteil: – Etwa 80% der Patienten benötigen nach der Orchiektomie über die Nachsorge hinaus keine weitere onkologische Therapie, da sie keinen Rückfall erleiden werden.

▬ Nachteile: – Die Rezidivrate beträgt 13–20%; Rückfälle treten in >90% retroperitoneal/hoch iliakal auf; sie können auch spät auftreten (länger als 10 Jahre nach Diagnose des Primärtumors), sodass die Nachsorge mit kostenintensiver Bildgebungsdiagnostik über eine lange Zeitspanne erfolgen muss. – Bei diesen Patienten ist bei einem Rückfall die notwendige Therapie intensiver (3/4 der Patienten benötigen eine höher dosierte und ausgedehntere Strahlentherapie, 1/4 eine Chemotherapie). – Aufgrund des höheren Rezidivrisikos besteht möglicherweise eine höhere psychische Belastung. – Die Nachsorge ist bei Verzicht auf ein risikoadaptiertes Vorgehen umfangreicher und kostenintensiv (zusätzliche CT-Untersuchungen).

Radiotherapie Die adjuvante perkutane Radiotherapie mit Photonen des Linearbeschleunigers (Primärenergie >10 MV), appliziert in Einzeldosen von 2,0 Gy über dorsoventrale Stehfelder,

stellt beim Seminom CS I eine etablierte Therapiemodalität mit Heilungsraten von 95–98% dar. Sie zielt auf eine Devitalisierung okkulter Mikrometastasen lokoregional. Ihre hohe Wirksamkeit gründet sich im Metastasierungsverhalten von testikulären Keimzellmalignomen mit primärer Tumorzellverschleppung in die lokoregionalen paraaortalen/-kavalen Lymphabflussgebiete in 97% der Fälle – nur in etwa 3% erfolgt eine primäre hämatogene Metastasierung – und in der vor ca. 100 Jahren erkannten hohen Strahlensensibilität von Seminomzellen. Die adjuvante Bestrahlungsbehandlung wurde in den zurückliegenden Jahren optimiert. Dies gelang durch die erfolgreiche Einführungen neuer reduzierter Volumenund Dosiskonzepte, deren Wirksamkeit ebenfalls mit hoher Evidenz, LoE IB bzw. IIA, abgesichert ist (⊡ Tab. 22.6; Classen et al. 2001, 2004; Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005a, b). Wesentliche Gründe für die Begrenzung des zu bestrahlenden Volumens auf die Paraaortalregion waren die hohe radiogene Belastung des kontralateralen Hodens bei Mitbestrahlung der iliakalen und inguinalen Lymphgebiete und die darin begründete Sorge, hierduch eine dauerhafte Beeinträchtigung der Fertilität zu induzieren (Bamberg et al. 1999; Barth u. Hums 1990; Fossa et al. 1993, 1999; Schmidberger u. Bamberg 1995; Thomas 1996). Eine Beschränkung des Bestrahlungsvolumens auf die infradiaphragmale paraaortale/-kavale Lymphabflussregion ist ohne Kompromittierung der Kurationsraten ausreichend und gewährleistet eine deutliche Reduktion radiogener Nebenwirkungen (Classen et al. 2001, 2004; Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b). Der Äquieffektivitätsnachweis einer auf die Paraaortalregion begrenzten Radiotherapie gegenüber einer zuvor üblichen mit zusätzlicher Erfassung auch der Iliakalregion gelang im wesentlichen durch 2 prospektive Studien, dem MRC TE 18-/EORTC 30942-Trial der Testis Cancer Clinical Studies Group des britischen National Cancer Research Institute in Kooperation mit der EORTC und der Seminom-CS I-Studie der Interdisziplinären Hodentumor Arbeitsgruppe der Deutschen Krebsgesellschaft (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005). Die Feldbegrenzungen in beiden Studien differieren. So sind in der MRC TE 18-/EORTC 30942- und der nachfolgenden MRC TE 19-/EORTC 30982-Studie die Feldgrenzen kranial durch den Intervertebralraum Th10/11, kaudal durch die Grundplatte des LWK 5 und ipsilateral unter Einbeziehung des Nierenhilus definiert. In der deutschen Studie waren die Feldgrenzen kaudal durch die Grundplatte des LWK 4 und lateral durch die seitlichen Enden der lumbalen Querfortsätze festgelegt (Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005; Souchon et al. 2000). Ein Verzicht auf die Mitbestrahlung iliakaler Lymph-

22

546

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.6. Ergebnisse der adjuvanten Radiotherapie unter Beschränkung auf die infradiaphragmale paraaorto/-kavale Lymphabflussregion beim Seminom im Stadium CS I

22

Autor/Jahr

Patienten (n)

Untersuchungszeitraum

Medianes Follow-up (Monate)

Rezidive (%)

DSS (%)

Fossa 1999

236

1989–1993

54

3,8 (n=9) [nach 3 Jahren]

99,3 [nach 3 Jahren]

Logue 2003

431

1988–2000

62

3,5 (n=15) [nach 5 Jahren]

98 [nach 5 Jahren]

Classen 2004

675

1991–1994

61 (1–121)

5,1 (n=26) [nach 8 Jahren]

99,6 [nach 8 Jahren]

Jones 2005 (MRC TE 18-Trial)

625

1995–1998

61

3,0–3,6 (n =21) [nach 5 Jahren] (30 Gy-, 20 Gy-Gruppe)

>99 [nach 5 Jahren]

Jones 2005 (MRC TE 19-Trial)

469

1996–2001

30

2,5–3,2 (n =15) [nach 2 Jahren] (30 Gy-, 20 Gy-Gruppe)

k.A.

Oliver 2005

735

1996–2001

48

5,1 (n=32) [nach 3 Jahren]

99

k.A. keine Angaben.

abflussgebiete war mit einer <2% betragenden und klinisch nicht als relevant beurteilten Erhöhung der pelvinen Rückfallrate verbunden (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b; Schmoll et al. 2004). Ob nach skrotalen oder inguinalen Voroperationen eine Modifikation der Bestrahlungsvolumina erforderlich ist, ist weiterhin wegen fehlender valider Daten unklar (Capelouto et al. 1995; Logue et al. 2003). In den MRCStudien wurde die Einbeziehung der ipsilateralen iliakalen Lymphregion nach inguinalen Operationen empfohlen (Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b). In den aktuellen Leitlinien wird diese Maßnahme für nicht (Deutsche Krebsgesellschaft e. V. 2002) bzw. für »vielleicht« nicht (Schmoll et al. 2004) erforderlich angesehen, ist aber in einigen Ländern übliche Praxis. Die zur Eradikation klinisch okkulter lokoregionaler Metastasen benötigte Gesamtdosis wurde ebenfalls im Laufe der letzten Jahre gesenkt (Classen et al. 2001, 2004; Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b). In den MRC TE 18- und TE 19-/EORTC 30942-/30982-Studien wurden Gesamtdosen von 20 Gy gegenüber 30 Gy prospektiv und randomisiert geprüft. In den Studien der deutschen Interdisziplinären Hodentumor Arbeitsgruppe war die Gesamtdosis mit 26 Gy angesetzt worden. Da in den prospektiven MRC TE 18- und TE 19-/EORTCStudien eine Randomisierung zwischen den alternativen Gesamtdosen erfolgte und hierbei eine Äquieffektivität nachgewiesen wurde, liegt für die untersuchte Fragestellung der benötigten Gesamtdosis aufgrund des Studiendesigns ein höheres Evidenzniveau gegenüber dem der deutschen Studie vor.

Somit konnte aufgrund der aktuellen Ergebnisse der MRC TE 18- und TE 19-/EORTC 30942-/30982-Studien die in den bisherigen deutschen Leitlinien empfohlene Dosis von 26 Gy auf 20 Gy abgesenkt werden (Jones et al. 2005; Krege et al. 2001; Souchon et al. 2000; Schmoll et al. 2004).

Radiogene Toxizitäten Die erfolgreichen Reduktionen der Bestrahlungvolumina und der zu applizierenden Gesamtdosis begrenzen radiogene Akuttoxizitäten auf ein Minimum. Toxizitätsgrade >WHO 2 treten unter Anwendung heute üblicher Bestrahlungstechniken praktisch nicht mehr auf (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Fossa et al. 1999; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b; Schmidberger u. Bamberg 1994). Als mögliche Langzeitfolgen nach Radiotherapie werden eine radiogene gonadale Toxizität, Obliterationen/Fibrosierungen in kleinen Gefäßen, Begünstigungen altersabhängiger Einschränkungen der Nierenfunktion sowie psychische und physische Alterationen kontrovers diskutiert (Fossa et al. 2002; Joos et al. 1997; Majewski et al. 2005; Petersen et al. 1998; Thorsen et al. 2005). Zur Höhe dieser Risiken, insbesondere in Hinblick auf Zweitneoplasien, liegen bei Berücksichtigung moderner Radiotherapieverfahren und bei Beschränkung auf das Stadium CS I keine ausreichenden Daten vor. Da die meisten Patienten in jungem Alter an einem Hodentumor erkranken, ist eine mögliche radiogene Induktion von nichtgerminalen Zweitneoplasien von herausragendem Interesse (Loehrer und Bosl 2005; Oliver et al. 2005b; Schmoll et al. 2004; Travis et al. 2005; Warde

547 22.6 · Adjuvante Therapie beim Seminom CS I

et al. 2002). Beachtenswert dabei ist, dass die Mehrzahl der beobachteten Sekundärmalignome außerhalb der Bestrahlungsregion auftreten (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Jones et al. 2005; Oliver et al. 2005b; Warde et al. 2002). Vor einer Radiotherapie durchgeführte radiobiologische Untersuchungen bei Patienten mit Seminom ergaben eine deutlich erhöhte Frequenz von spontanen genomischen Translokationen gegenüber einer Vergleichsgruppe von gesunden Männern. Diese Beobachtung ist ein klarer Hinweis auf zugrundeliegende chromosomale Instabilitäten bei Patienten mit seminomatösen Keimzellmalignomen (Schmidberger et al. 2001). Dem kann die aktualisierte Analyse von Langzeitüberlebenden mit Hodentumoren, die mindestens 1 Jahr ihren Tumor überlebt hatten und bei denen metachron eine Sekundärneoplasie in Form eines soliden Malignoms aufgetreten ist, gegenübergestellt werden. Die hodentumorspezifische Behandlung erfolgte im Zeitraum von 1943–2001. Das altersabhängige relative Risiko (RR) für diese Patienten betrug nach Radiotherapie 2,0, nach Chemotherapie 1,8 und war bei einer Kombination von Radio- und Chemotherapie mit 2,9 am höchsten. Eine Differenzierung nach Art der Radiotherapie, primärem Tumorstadium und Höhe der applizierten Dosis erfolgte in dieser Auswertung nicht (Travis et al. 2005).

Zusammenfassende Bewertung der adjuvanten Radiotherapie anhand der Daten aktueller Studien ▬ Vorteile: – Die möglichen Akutnebenwirkungen sind mild bis moderat. – Die Rezidivrate beträgt 3–5%. Rezidive treten nur außerhalb des Bestrahlungsvolumens auf.

▬ Nachteile: – Die Radiotherapie bedeutet für ca. 80–85% der Patienten eine Übertherapie, da dieser Teil der Patienten auch ohne adjuvante Radiotherapie rezidivfrei bleiben würde. – Es besteht ein gegenüber der übrigen Bevölkerung erhöhtes kumulatives Risiko von soliden Zweitmalignomen nach Radiotherapie. Allerdings liegen keine Daten über die Höhe dieser Risiken bei heutiger adjuvanter Radiotherapie mit reduzierten Dosen und Zielvolumina vor.

Monotherapie mit Carboplatin Carboplatin als Monochemotherapie wurde als mögliche therapeutische Alternative zur adjuvanten Bestrahlungstherapie in den letzten Jahren bei Patienten mit Semino-

men in Frühstadien untersucht und als experimentelles Vorgehen bewertet (Dieckmann et al. 2000; Horwich et al. 1992b; Krege et al. 1997; Mason u. Jones 1997; Oliver et al. 1990, 1994, 2001, 2005a; Schmoll et al. 2004; Steiner et al. 2002). Ausgangspunkt hierfür war der Nachweis der Wirksamkeit von Carboplatin in der Therapie von Seminomen im Metastasierungsstadium (Schmoll et al. 1993; ⊡ Tab. 22.7). Als prinzipieller Vorteil der Carboplatin-Therapie wird der systemische Therapieansatz mit Erfassung möglicher Mikrometastasen auch außerhalb des lokoregionalen Lymphabflussgebietes angesehen. Weitere Vorteile sind die kürzeren Behandlungszeiten mit Beschränkung der Therapie auf 1–2 Behandlungstage und die im Vergleich zur Bestrahlungstherapie von Therapiezentren unabhängige Applikationsmöglichkeit. Bezüglich des systemischen Therapieansatzes wurde erwartet, dass damit die bei dem modifizierten Bestrahlungsbehandlungskonzept mit Beschränkung auf die retroperitonealen paraaortalen/-kavalen Lymphabflussgebiete in ca. 1,6% beobachteten iliakalen und inguinalen lymphonodulären Rückfälle sowie extralymphatische Mikrometastasierungen verhindert werden. Unklar waren die für eine ausreichende therapeutische Effektivität benötigte Anzahl der Behandlungszyklen und die Gesamtdosis. Eine Analyse der Daten von 837 Patienten aus Phase-II-Studien mit adjuvanter Carboplatin-Therapie bewertete Rückfall- und tumorspezifische Todesraten, kontralaterales Auftreten eines testikulären Keimzellmalignoms sowie die Inzidenz sekundärer anderer Neoplasien. In diesen Studien wurden differente Dosierungskonzepte (400 mg/m2 KOF versus AUC 7) angewandt und entweder 1 oder 2 Zyklen Carboplatin appliziert. Die Nachbeobachtungszeiten erfassten bis zu 10 und 20 Jahre und lagen im Mittel bei 75 Monaten (Oliver et al. 2005a). Die Rückfallraten nach 1 Zyklus, dosiert mit 400 mg/m2 und somit etwa einer Dosierung nach AUC 5 entsprechend, lagen bei 8,6% gegenüber ca. 3–4% bei allen anderen Therapiekonzepten – einschließlich alternativer adjuvanter Radiotherapie – und dokumentieren eine markante Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Einsatz von Carboplatin. Auf eine mögliche Äquivalenz von adjuvanter Radio- und Carboplatin-Therapie im direkten Vergleich wurde in 2 großen Studien prospektiv und randomisiert geprüft. Die Ergebnisse der MRT TE 19-/EORTC 30982Studie mit einem 4-jährigen Follow-up sind aktuell publiziert worden (Oliver et al. 2005b); die ersten Ergebnisse der deutschen interdisziplinären ARO/AUO-Studie der GTCSG liegen 2007 vor. Beide Studien unterscheiden sich bezüglich der Dosisintensität und der Zyklusanzahl der adjuvanten Carboplatin-Therapie. In der deutschen Studie wurde die Carboplatin-Therapie in Form von 2

22

548

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.7. Ergebnisse der adjuvanten Carboplatin-Therapie beim Seminom im Stadium CS I Autor/Jahr

Patienten (n)

22

Rezidive

Medianes Follow-up (Monate)

Kührer 1991

37

2×400mg/m2 KOF

2,7

18

Krege 1997

43

2×400mg/m2 KOF

0

28

Dieckmann 2000

2

93

1×400mg/m KOF

8 (8,6%)

48

32

2×400mg/m2

KOF

0

45

Reiter 2001

107

2×400mg/m2 KOF

0

74 (5–145)

Oliver 2001

146

1xAUC 7; q 21

1 (0,7%)

52

57

2xAUC 7; q 21

2 (3,5%)

128

108

2

2×400mg/m KOF

2 (1,9%)

60 (6–134)

Aparicio 2003a

60

2×400mg/m2 KOF

2 (3,3%)

52 (14–92)

Aparicio 2005a

214

2xAUC 7; q 21

7 (3,3%)

34 (12–72)

Oliver 2005b

560

1xAUC 7; q 21

27 (4,8%)

48

Steiner 2002

a

Chemotherapie – Zyklen und Dosierung

Patienten mit 1–2 Risikofaktoren nach Warde et al. 2002).

Zyklen, dosiert mit 400 mg/m2, appliziert. In der internationalen MRT TE 19-/EORTC 30982-Studie wurde Carboplatin mit nur einem Kurs und der Dosierung nach AUC 7 verabreicht (Oliver et al. 2005b). Nach 4 Jahren ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Rückfallrate, des tumorfreien Intervalls und des Überlebens. Die Rückfälle waren nach Carboplatin-Therapie überwiegend retroperitoneal gegenüber pelvinen nach Radiotherapie. Die Anzahl sekundärer kontralateraler testikulärer Malignome war nach Carboplatin- gegenüber einer Radiotherapie geringer. In der internationalen MRC TE 19-/EORTC 30982Studie sind die überwiegend in den regionalen Lymphabflussgebieten retroperitoneal aufgetretenen Rückfälle (Dieckmann et al. 1996; Oliver et al. 2005a, b), der Verzicht auf Bildgebungsdiagnostik wie CT-Untersuchungen des Retroperitoneums in Kenntnis bevorzugter Manifestationen von Spätrezidiven im Becken (Logue et al. 2003) und die mittlere Nachbeobachtungszeit von lediglich 4 Jahren kritisch zu bewerten. Carboplatin eliminiert das Rückfallrisiko nicht, sondern reduziert es für einen individuellen Patienten bestenfalls von 15% auf 3-5%, bezogen auf einen Zeitraum von lediglich 4 Jahren. In welchem Umfang noch Spätrezidive auftreten und Carboplatin deren Manifestation zeitlich nur verschiebt, ist unbekannt. Da nach einer Carboplatin-Therapie nahezu alle Rückfälle retroperitoneal auftreten, kann – ebenso wie bei der Surveillance-Strategie – auf ein kontinuierliches Kon-

trollieren des Retroperitoneums nicht verzichtet werden. Zudem sollten Kosten-Nutzen-Aspekten berücksichtigt werden. Häufigkeit und klinisches Ausmaß von Langzeiteffekten von Carboplatin und die mögliche Induktion von metachron auftretenden Zweitneoplasien sind weiterhin unklar (Loehrer u. Bosl 2005; Zagars et al. 2004; Travis et al. 1997, 2005). Somit ist die Carboplatin-Therapie zunächst noch mit Vorsicht zu betrachten und kann erst bei Bestätigung ihrer Effektivität im Langzeitverlauf als gleichwertige Alternative für die adjuvante Therapie des Seminoms im Stadium CS I angesehen werden. Allgemein und insbesondere für diese Therapieoption muss eine optimale Follow-up-Strategie erst noch definiert werden. Dazu sollte die Rolle von MRT und CT weiter untersucht werden (Fitzgerald et al. 2004; Warde u. Gospodarowicz 2005). Eine aktuelle Studie der spanischen Germ Cell Cancer Group prüft prospektiv den Einsatz einer adjuvanten Carboplatin-Therapie gegenüber einer Surveillance-Strategie unter Stratifizierung nach individuellen Risikofaktoren, die den oben genannten retrospektiv evaluierten Prognosefaktoren entsprechen (Warde et al. 2002). Eine Carboplatin-Chemotherapie (2 Zyklen, dosiert nach AUC 7) erhielten nur Patienten, die der Hochrisikogruppe zugeordnet werden (Aparicio et al. 2003, 2005). Die mediane Nachbeobachtungszeit ist mit 34 Monaten allerdings zu kurz, um Spätrückfälle oder Langzeitfolgen zu erfassen. Ebenso steht eine Validierung des Modells eines risikoadaptierten Vorgehens noch aus.

549 22.7 · Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I

22.7

Zusammenfassende Bewertung der adjuvanten Carboplatin-Therapie anhand aktueller Daten aus klinischen Studien ▬ Vorteile: – Die möglichen Akutnebenwirkungen sind mild bis moderat. – Potenzielle Erfassung von Mikrometastasen auch außerhalb des Bestrahlungsfeldes. – Ambulante, kurzzeitige, von Bestrahlungseinrichtungen ortsunabhängige Therapie ist möglich. – Die Rezidivrate beträgt bei ausreichender Dosierung 3–4%, bei Rete-testis-Infiltration allerdings 9% und ist in diesen Fällen höher im Vergleich zu der nach Radiotherapie. – Rezidive treten nahezu ausschließlich retroperitoneal auf (im Bereich des Bestrahlungsvolumens adjuvanter Radiotherapie) und sind dann ggf. auch mit einer Second-line-Radiotherapie zu kurieren.

▬ Nachteile: – Die Carboplatin-Therapie bedeutet für ca. 80% der Patienten eine Übertherapie, da diese auch ohne adjuvante Chemotherapie rezidivfrei bleiben. – Die Carboplatin-Therapie eliminiert das Rückfallrisiko nicht und erfordert eine kontinuierliche langzeitige Bildgebungskontrolle des lokoregionalen Lymphabflusses. – Es besteht prinzipiell ein Risiko zytostatikainduzierter Zweitmalignome und kardiovaskulärer Spätfolgen. – Es liegen keine Daten über die Risikohöhe bei adjuvanter Carboplatin-Therapie vor.

Zusammenfassende Bewertung Auf die Grundfrage, ob eine routinemäßige adjuvante Therapie beim Seminom Stadium I erforderlich ist (Warde et al. 1998c; Warde u. Gospodarowicz 2005), lautet die Antwort auf der Datenbasis von 2005: Aktuelle Studienergebnisse belegen eine Äquivalenz der Wirksamkeiten der nach Orchiektomie postoperativ eingesetzten Optionen im Stadium CS I für das Gesamtüberleben. Im Falle adjuvanter Therapien sind diese bezüglich der Reduktion der Rückfallraten äquieffektiv. Demzufolge werden nicht die Art der Therapie, sondern andere Faktoren wie die Raten akuter Nebenwirkungen, Spättoxizitäten, Wunsch des betroffenen Patienten und/oder sozioökonomische Faktoren die maßgeblichen Entscheidungskriterien bilden.

Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I

P. Albers 22.7.1 Therapieziele

Adjuvante Therapien werden Patienten empfohlen, wenn nach kompletter Entfernung des Primärtumors ein Progress- oder Rezidivrisiko besteht. Je nach Höhe des Rezidivrisikos wird die entsprechende adjuvante Therapie ausgewählt, sodass sowohl Überwachungsstrategien wie auch potenziell toxische Therapieansätze in Frage kommen. Das Ziel adjuvanter Therapien ist die langfristige, rezidivfreie Heilung des Patienten. Das Sekundärziel ist, diese Heilung durch möglichst geringe therapieassoziierte Nebenwirkungen zu erreichen. Bei Hodentumorpatienten besteht die Besonderheit, dass alle Patienten im Stadium I potenziell heilbar sind. Damit muss die Qualität jeder Form von adjuvanter Therapie nach Entfernung des Primärtumors (z. B. Ablatio testis) nicht nur an der Rezidivrate, sondern auch an der Langzeittoxizität gemessen werden. Neuere Daten zur Langzeittoxizität und zu Sekundärmalignomen bei Hodentumorpatienten mit Nachbeobachtungszeiten von häufig über 20 Jahren nach primärer Therapie zeigen, dass zumindest bei der Anwendung höher dosierter Formen von Radio- und/oder Chemotherapie erhebliche Langzeitfolgen der lange zurückliegenden Therapie zu erwarten sind (Travis et al. 1997; Kollmannsberger et al. 1998; Boyer u. Raghavan 1992; Bokemeyer et al. 1996; Bokemeyer u. Schmoll 1993; Nuver et al. 2005; Zagars et al. 2004). Vor diesem Hintergrund müssen adjuvante Therapien in Frühstadien des Hodentumors möglichst auf die Patienten beschränkt bleiben, die ein im Verhältnis zu den zu erwartenden Spätfolgen höheres Rezidivrisiko haben. Rezidive nach Primärtherapie des Hodentumors werden in nahezu allen Fällen mit einer Kombinationschemotherapie und häufig auch nachfolgender Operation der Residuen behandelt. Die adjuvante Therapie muss also zumindest eine geringere Therapielast als die Therapie des Rezidivs haben. Theoretisch addieren sich dann zur akuten Therapielast der adjuvanten Therapie die unnötigen Langzeitfolgen bei den Patienten, bei denen eine adjuvante Therapie nicht erforderlich gewesen wäre. Damit konzentrieren sich heutzutage die Bemühungen, die Patienten vor einer adjuvanten Therapie aufgrund ihrer Tumorparameter genau für die jeweilig adjuvante Therapie zu selektieren.

22

550

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Hinweis

22

I

I

Bei Hodentumoren bestehen grundsätzlich 3 Möglichkeiten der adjuvanten Therapie: die Surveillance-Strategie, die adjuvante Chemotherapie und – historisch begründet – die operative Therapie mit ggf. nachfolgender Chemotherapie.

22.7.2 Therapiekonzept

Entscheidend für die Auswahl der adjuvanten Therapieform ist die Ermittlung des Rezidivrisikos des einzelnen Patienten. Aus Überwachungsstudien nach Ablatio testis ist für Patienten ohne Analyse von Risikoparametern für ein Rezidiv des Tumors im klinischen Stadium I des Nichtseminoms ein Rezidivrisiko von 28% bekannt. Diese aus einer Übersicht von mehreren Serien mit mindestens 100 Patienten in SurveillanceStrategien (insgesamt 1348 Patienten) generierte Rezidivhäufigkeit kann noch näher analysiert werden. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv beträgt nur 5 Monate. Über 80% der Rezidive treten im 1. Nachsorgejahr auf, und nur insgesamt weniger als 5% der Rezidive werden nach mehr als 2 Jahren diagnostiziert (⊡ Tab. 22.8). 60% dieser Rezidive werden im Retroperitoneum und 25% in der Lunge nachgewiesen. 10% der Rezidive werden über eine isolierte Erhöhung der Serumtumormarker diagnostiziert. Grundsätzlich gibt es 2 Möglichkeiten, die Rezidivrate von 28% durch bessere Selektion zu senken: ▬ verbesserte Bildgebung und ▬ histopathologische sowie molekulare Prognosefaktoren.

⊡ Tab. 22.8. Ergebnisse der Surveillance-Strategie bei Patienten im klinischen Stadium I des Nichtseminoms (Serien mit ≥100 Patienten) Autor/Jahr

Patienten (n)

Rezidive (%)

Freedman et al. (1987)

259

70 (29)

Swanson et al. (1989)

100

31 (31)

Sturgeon et al. (1992)

105

37 (35)

Read et al. (1992)

373

100 (27)

Fossa et al. (1994)

102

22 (22)

Gels et al. (1995)

154

42 (27)

Sogani et al. (1998)

105

27 (26)

Sharir et al. (1999)

170

48 (28)

1368

377 (28)

Gesamt

Könnte man im Idealfall die Patienten identifizieren, die kein Rezidivrisiko hätten, dann würde man diesen Patienten jegliche Form von adjuvanter Therapie ersparen. Im Bereich der Bildgebung gab es 2 unterschiedliche Ansätze, um dieses Ziel zu erreichen. Leibovitch et al. (1998) konnten durch eine Reevaluation von Staginguntersuchungen durch spezialisierte Radiologen in Kombination mit histopathologischen Prognosefaktoren eine wesentlich verbesserte Vorhersage der Patienten erreichen, die damit ein Rezidivrisiko von etwa 10% haben (»low-risk group«; Leibovitch et al. 1998). Eine andere Möglichkeit besteht theoretisch in der Verwendung moderner Bildgebungsmöglichkeiten, wie z. B. der Positronenemissionstomographie. Leider haben alle bisherigen Untersuchungen zum besseren Staging der Patienten im Frühstadium der Erkrankung keine Verbesserung gegenüber dem konventionellen Staging durch Computertomographien nachweisen können (Albers et al. 1999a; Hain et al. 2000; Lassen et al. 2003; De Wit et al. 2005). Durch die Analyse verschiedener histopathologischer Prognosefaktoren ist es möglich geworden, zwei Risikogruppen für ein Rezidiv der Erkrankung im klinischen Stadium I zu definieren. Die so selektierte Low-riskGruppe hat ein Rezidivrisiko von 13%, die High-riskGruppe hat ein Rezidivrisiko von 64%. Für diese Analyse ist eine Kombination mehrerer Risikofaktoren notwendig, die sich in den letzten 15 Jahren etabliert haben. Im Vordergrund steht der Risikofaktor »vaskuläre Invasion« des Primärtumors. Ergänzt wird dieser Faktor durch den prozentualen Anteil embryonalen Karzinoms am Primärtumor und die Proliferationsrate des Tumors. Eine Metaanalyse aller verfügbaren Serien zu Risikofaktoren wurde von Vergouwe et al. (2003) publiziert, und eine prospektive Evaluation fand im Rahmen der Analyse der prospektiven Studie der German Testicular Cancer Study Group im klinischen Stadium I (AUO Trial 01/94) statt (Albers et al. 2003). Basierend auf diesen Untersuchungen ergeben sich nun Therapieoptionen, die sich am Risikoprofil orientieren. Im nationalen und internationalen Konsens zur Therapie von Hodentumoren wird die risikoadaptierte Strategie in der Therapie des Hodentumors favorisiert und den nicht auf Risikofaktoren basierenden Therapiemöglichkeiten übergeordnet. Patienten, die zu einer Low-riskGruppe gehören, wird im Stadium I eine SurveillanceStrategie angeboten, Patienten, die der High-risk-Gruppe zugeordnet werden, wird die adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (⊡ Tab. 22.9) angeboten. Nur wenn es Kontraindikationen für die jeweilige Therapieform gibt oder wenn der Patient ausdrücklich eine andere Therapie wünscht, kann auf die jeweils andere Option oder auf eine nervenerhaltende, diagnostische retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) ausgewichen werden (⊡ Abb. 22.6).

551 22.7 · Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I

Niedrigrisikopatienten keine vaskuläre Invasion

nur, falls Überwachung unmöglich

Hochrisikopatienten vaskuläre Invasion

Surveillance

2 x BEP

nur, falls Chemotherapie unmöglich

Überwachung oder nervenerhaltende RLA

2 x BEP oder nervenerhaltende RLA

⊡ Abb. 22.6. Management des Nichtseminoms CS I (EGCCCG). (Nach Schmoll et al. 2004)

⊡ Tab. 22.9. PEB-Regime (»Indiana-PEB«) Substanz Cisplatin Etoposid Bleomycin

Dosierung 20

mg/m2

KOF

100 mg/m2 KOF 30 IU

Applikationsweise

Applikationstage

30-min-Infusion

Tage 1–5

1-h-Infusion

Tage 1–5

Bolus

Tage 1, 8, 15

Wiederholung Tag 22 – Ohne Rücksicht auf die Leukozytenzahl am Tag 22 – Thrombozyten sollten >80.000 am Tag 22 sein – Keine primäre G-CSF-Gabe, aber sekundäre G-CSF-Prophylaxe

Mit dieser Strategie sind – wie bisher – Heilungsraten von über 98% zu erreichen, allerdings werden im Unterschied zu den Empfehlungen aus den 1980-er Jahren (primäre RLA oder primäre Chemotherapie) nur noch etwa 50% der Patienten einer aktiven adjuvanten Therapie unterzogen. Das Therapiekonzept für die Frühstadien der nichtseminomatösen Hodentumoren hat sich damit grundlegend verändert, und es bedeutet für die Gesamtzahl der Patienten eine deutliche Reduktion der Therapielast ohne Einschränkung der Überlebensrate.

22.7.3 Therapieoptionen

Surveillance-Strategie Die Überwachungsstrategie wird den Patienten empfohlen, die ein besonders niedriges Rezidivrisiko haben. Ausgehend von einem allgemeinen Rezidivrisiko im Stadium

CS I ohne Risikoadaptation von 28% kann die Rezidivrate durch Selektion auf etwa 10% gesenkt werden. In den 90-er Jahren des letzten Jahrhunderts hat der Medical Research Council (MRC) die ersten prospektiven Überwachungsstudien zur Identifikation von Risikofaktoren durchgeführt (Freedman et al. 1987). Die multivariate Analyse ergab 4 Risikofaktoren für ein Rezidiv der Erkrankung: ▬ die venöse vaskuläre Invasion des Primärtumors, ▬ die lymphatische vaskuläre Invasion, ▬ die Anwesenheit von embryonalem Karzinom und ▬ die Abwesenheit von Dottersackanteilen. Eine auf diesen Risikofaktoren basierende Studie des MRC ergab, dass 48% der Patienten mit wenigstens 3 dieser Risikofaktoren ein Rezidiv erlitten, wobei die venöse vaskuläre Invasion der wichtigste Risikofaktor war. Dies wurde in mehreren darauf folgenden retrospektiven und

22

552

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

prospektiven Studien international bestätigt (Albers et al. 1997; Cullen et al. 1996; de Riese et al. 1994; Heidenreich et al. 1998; Klepp et al. 1997; Moul et al. 1994; Ondrus et al. 1998; Pont et al. 1996; Studer et al. 2000; Aparicio et al. 2005). Die Rezidivrate von Patienten ohne einen dieser Risikofaktoren lag zwischen 14 und 22%. Die größte prospektive Studie zu Risikofaktoren, die von der German Testicular Cancer Study Group durchgeführt wurde, zeigte, dass eine Kombination von vaskulärer Invasion, embryonalem Karzinomanteil >50% und einer Proliferationsrate (MIB-1) >70% eine Hochrisikogruppe vorhersagen kann, die ein Rezidivrisiko von 64% hat (allein mit vaskulärer Invasion 53%). Im Umkehrschluss konnte gezeigt werden, dass Patienten ohne vaskuläre Invasion und mit einer niedrigen Proliferationsrate <70% nur ein Rezidivrisiko von 13% haben (allein ohne vaskuläre Invasion 23%). Damit konnte eine Niedrigrisikogruppe definiert werden, für die mit einem Rezidivrisiko von nun 13% eine Surveillance-Strategie sicherer möglich ist als ohne Analyse von Risikofaktoren (Albers et al. 2003). Möglich wurde die Empfehlung der Surveillance-Strategie, weil der MRC bereits 1992 nachweisen konnte, dass die überwachten Patienten insgesamt keine schlechteren Überlebensraten hatten als die behandelten (98%; Read et al. 199). Im Falle eines Rezidivs unter Überwachung wird der Patient je nach Prognosegruppe für metastasierte Patienten mit 3 oder 4 Zyklen Chemotherapie behandelt (Good- oder Intermediate-prognosis-Patient nach IGCCCG) und bei einem nachweisbaren Residualtumorvolumen auch operiert. Die Surveillance-Strategie umfasst regelmäßige Tumormarkerkontrollen (soweit primär Tumormarker nachweisbar waren) und regelmäßige bildgebende (meist computertomographische) Kontrollen. Die Frequenz der Bildgebung orientiert sich am Rezidivverhalten der Tumoren und ist in den ersten 2 Jahren intensiviert (z. B. 3monatlich) mit nachlassender Frequenz bis zum 5. Nachsorgejahr. Tumormarkerkontrollen werden im 1. Jahr monatlich empfohlen, auch hier kann nach dem 2. Jahr die Frequenz reduziert werden.

Adjuvante Chemotherapie Die adjuvante Chemotherapie wird entsprechend der oben genannten Risikoklassifikation den Patienten angeboten, die ein Rezidivrisiko von über 50% haben. Dies trifft bereits auf Patienten zu, die nur eine vaskuläre Invasion des Primärtumors aufweisen. Dabei ist es unerheblich, ob es sich um eine lymphovaskuläre oder venöse Invasion des Tumors handelt. Neben dem MRC hat sich die österreichische Hodentumorgruppe als eine der ersten konsequent der klinischen Erprobung der adjuvanten Chemotherapie bei

Hochrisikopatienten gewidmet. Bereits 1996 hat sie über die ersten 42 Patienten berichtet, die mit 2 Zyklen PEB behandelt worden waren (Pont et al. 1996). Es wurden 2 Rezidive und 1 tumorbedingter Todesfall aufgeführt. Im gleichen Jahr berichtete Michael Cullen über die ersten 114 Hochrisikopatienten, die im Rahmen einer MRC-Studie das gleiche Regime erhielten. 93 Patienten hatten ein medianes Follow-up von über 2 Jahren und 2 dieser Patienten hatten ein nachweisbares Rezidiv (1,8%), auch hier starb 1 Patient tumorbedingt (Cullen et al. 1996). Klepp et al. (1997), Ondrus et al. (1998) sowie Hendry et al. (2000) bestätigten diese Daten mit je 32, 18 und 60 High-risk-Patienten. Allerdings wurden hier 3 Zyklen PEB gewählt, was der Therapie von metastasierten Tumoren entspricht. Studer et al. publizierten Daten zur adjuvanten Therapie von 59 Hochrisikopatienten mit 2 Zyklen PEB. Dabei war das hohe Risiko definiert mit vaskulärer Invasion oder embryonalem Karzinom oder pT2 (UICC 1992). Bei 2 Rezidiven lag das tumorspezifische Überleben nach 93 Monaten bei 100% (Studer et al. 2000). Das M. D. Anderson Cancer Center publizierte seine Ergebnisse bei 99 Hochrisikopatienten 2004. Die Hochrisikogruppe war hier etwas anders definiert: vaskuläre Invasion oder >80% embryonales Karzinom oder AFP >80 ng/dl. Interessanterweise wurde in dieser Serie Cisplatin durch Carboplatin ersetzt, und es wurde kein Rezidiv berichtet (Amato et al. 2004). Eine griechische Arbeitsgruppe konnte diese Ergebnisse nicht bestätigen. Unter Verwendung von Carboplatin AUC 5 (oder 400 mg/m2 KOF) wurden bei 52 Patienten (davon 22 High-risk-Patienten und 30 markerpositive Patienten) 2 extensive Rezidive gesehen, beide Patienten haben die Erkrankung nicht überlebt (Pectasides et al. 2003). Ähnlich wie bei fortgeschrittenen Tumoren sollte auf Cisplatin in der Therapie nicht verzichtet werden. Eine verminderte Alopezierate (nur etwa 20%) kann man mit dem Verzicht auf Etoposid erreichen. Stattdessen hat der MRC in einer prospektiven Studie bei 115 Patienten mit Hochrisikoprofil Vincristin im sog. BOP-Schema eingesetzt. Nach einem Follow-up von 70 Monaten wurden 2 Rezidive gesehen, kein Patient starb tumorbedingt. Allerdings fiel eine relativ hohe Rate an Neurotoxizität auf (22% WHO I, 5% WHO II), sodass die Autoren folgerten, dass das BOP-Regime zwar bezüglich Effektivität gleichwertig, die Toxizität jedoch bis auf die verminderte Alopezierate nicht geringer sei, sodass BOP keine bessere Alternative zu BEP sei (Dearnaley et al. 2005). Die einzige Studie zur adjuvanten Chemotherapie mit 2 Zyklen BEP bei Hochrisikopatienten mit einem Follow-up von über 10 Jahren wurde aus Frankreich publiziert. In der Zeit von 1987–1997 wurden 40 Hochrisikopatienten (mit vaskulärer Invasion und/oder Anteil embryonalen Karzinoms) mit 2 Zyklen BEP behandelt. Es fand sich kein Rezidiv,

553 22.7 · Adjuvante Therapie beim Nichtseminom CS I

⊡ Tab. 22.10. Adjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatienten mit Nichtseminomen im Stadium I Autor/Ort/Jahr

Amato/Baylor/2004

Chevreau/Toulouse/2004

Pectasides/Piräus/2003

Definition Hochrisikopatient

AFP >80 ng/dl ECA >80% VI+

VI+ und/oder Nachweis von ECA

VI+ und/oder Nachweis von ECA

Behandlung

2×BEP

2×BEP

2×Carbo-Eto-Bleo

Medianes Follow-up (Monate)

38 (9–69)

113 (63–189)

112 (10–174)

Rezidive

0%

0%

2/30 M+, beide Patienten DOD

und Langzeittoxizitäten waren nicht messbar (Chevreau et al. 2004, ⊡ Tab. 22.10). Da immerhin in den meisten Serien etwa 50% der Patienten unnötigerweise chemotherapiert wurden, sind Daten über die Langzeittoxizität der adjuvanten Chemotherapie wesentlich. Nur wenige Studien hingegen haben sich dieser Problematik gewidmet. Die Berichte über späte Nephrotoxizität, Neurotoxizität, vaskuläre Toxizität und erhöhte Serumtriglyzeride differenzieren nicht zwischen den verschiedenen Dosisstufen, und insbesondere die adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen BEP wird nicht im Speziellen untersucht (Nuver et al. 2005). Ähnliches gilt für die Entwicklung von Zweitmalignomen, für die es nur Daten aus Chemotherapiestudien mit höheren Kumulativdosen, besonders für Etoposid, gibt (Kollmannsberger et al. 1998; Travis et al. 2005). Aufgrund der Altersstruktur der Patienten ist die Fertilität nach Therapie ein wichtiger Faktor. Nur wenige Patienten wurden mit vollständiger Ejakulatanalyse im Langzeitverlauf nach 2 Zyklen BEP untersucht. Cullen et al. (1996) berichten über 24 von 114, Pont et al. (1996) über 18 von 42 und Studer et al. (2000) über 27 von 59 Patienten, die nach der Chemotherapie eine Ejakulatanalyse durchführen ließen, die jeweils keine gravierenden Pathologien zeigte. Langzeitdaten einer ausreichenden Patientenzahl fehlen, um die Einflüsse auf die Fertilität vollständig beurteilen zu können. Da insgesamt angenommen werden kann, dass die Langzeittoxizität dosisabhängig ist, wurde vereinzelt versucht, die adjuvante Chemotherapie auf 1 Zyklus PEB zu reduzieren (Oliver et al. 1992). Corti Ortiz et al. (1997) berichten über 18 Patienten mit einem medianen Follow-up von 47 Monaten, und Schefer et al. (2000) haben 42 Hochrisikopatienten mit 1 Zyklus PEB therapiert. In der Schweizer Serie zeigte sich 1 Rezidiv mit Tod unter Salvage-Therapie. Oliver et al. (2004) berichteten über 46 High-risk-Patienten, von denen 3 ein Rezidiv erlebten, alle konnten durch Salvage-Therapie geheilt werden.

Die German Testicular Cancer Study Group hat in einer großen Phase-III-Studie 382 Patienten zwischen RLA und 1 Zyklus PEB randomisiert. Von den 174 auswertbaren Patienten mit 1 Zyklus PEB haben nur 2 Patienten nach einem medianen Follow-up von über 50 Monaten ein Rezidiv erlitten, das durch SalvageChemotherapie bzw. Operation geheilt werden konnte. Allerdings gehörten in dieser Serie, die nicht risikoadaptiert war, nur etwa 46% der Patienten der Hochrisikogruppe an (Albers et al. 2006). Sollten sich diese Ergebnisse im Langzeitverlauf bestätigen, dann wäre 1 Zyklus PEB eine möglicherweise attraktive adjuvante Therapie für Hochrisikopatienten. Um dies herauszufinden, werden derzeit Patienten mit vaskulärer Invasion in der deutschen GTCSG-Studie (AUO 10/94) zwischen 1 und 2 Zyklen PEB als adjuvanter Therapie bei Hochrisikopatienten randomisiert.

Diagnostische retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) Die diagnostische RLA im Stadium I des Nichtseminoms hat aufgrund der Datenlage zur risikoadaptierten Therapie an Bedeutung verloren. Die Entfernung der retroperitonealen Lymphabflusswege hat Bedeutung bei Patienten, die die nach den Leitlinien empfohlene Standardtherapie ablehnen oder bei denen Kontraindikationen zur Durchführung der eigentlich vorgesehenen Therapie vorliegen. Die Vorteile der RLA liegen im sofortigen, korrekten Staging des Retroperitoneums, das in 90% die primäre Metastasenstation darstellt (Sharir et al. 1999; Donohue et al. 1993, 1995; Baniel et al. 1994). Die Nachsorge nach diesem Staging wird vereinfacht, weil sie sich auf Röntgenuntersuchungen des Thorax beschränken kann. Die German Testicular Cancer Study Group (GTCSG) hat die Komplikationsraten der primären RLA bei 237 Patienten publiziert, die von 1995–2000 in 7 Zentren operiert wurden. Die antegrade Ejakulation konnte in 93,2% erhalten werden, nur

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554

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

0,5% der Patienten hatten ein Rezidiv im Retroperitoneum, und die Gesamtkomplikationsrate lag bei 17%. Dabei entfielen 3% auf »major complications« (chylöser Aszites, Pulmonalarterienembolie, Dünndarmileus; Heidenreich et al. 2002). Dies entspricht in etwa den Daten der IndianaSerien zu Komplikationen der primären RLA. Als Alternative zur offenen Operation wurde seit Anfang der 1990-er Jahre die diagnostische, laparoskopische RLA (L-RLA) eingeführt. Einige wenige Zentren können inzwischen Langzeitdaten vorweisen. Die Gruppe aus dem John Hopkins Cancer Center berichtete über 29 Patienten, bei denen in 41% tumorpositive Lymphknoten gefunden wurden. Die Zahl der entfernten Lymphknoten lag zwischen 14±2 bei lymphknotenpositiven und 25±3 bei lymphknotennegativen Patienten. Alle lymphknotenpositiven Patienten wurden adjuvant chemotherapiert (Nelson et al. 1999). Dieses Konzept wird nahezu von allen Gruppen verfolgt, die laparoskopisch operieren, sodass die laparoskopische Technik aus diesem Grund nur als diagnostische Methode beurteilt werden kann. Eine deutsche Gruppe berichtete 34 Patienten in 7 Jahren, bei denen im Fall tumorpositiver Lymphknoten die Operation gestoppt wurde. Es fand keine Lymphadenektomie statt, die Patienten wurden sofort adjuvant chemotherapiert. Bei lymphknotennegativen Patienten wurden im Mittel 12 (4–23) Lymphknoten entfernt, 4 der 34 Patienten (12%) hatten Ureterläsionen (Rassweiler et al. 2000). Im Rahmen der GTCSG-Studie wurden im Mittel 18,5 (9–57) Lymphknoten entfernt (Heidenreich et al. 2002). Die größte Serie laparoskopischer Operationen wurde von Janetschek et al. berichtet (2000). 73 Patienten wurden von 1992–1999 (Update Oktober 2001 mit 96 Patienten, Update Oktober 2005 mit 104; AUA News September/Oktober 2005) im klinischen Stadium I einer L-RLA unterzogen. Nur 1 Patient hat ein retroperitoneales Rezidiv erlitten, wobei allerdings wiederum alle lymphknotenpositiven Patienten adjuvant chemotherapiert worden waren (Janetschek et al. 2000, 2001). Aus chirurgischer Sicht erwähnenswert ist, dass bei den laparoskopischen Techniken i. Allg. weder die ipsilateralen sympathischen Nerven erhalten werden konnten, noch wird die Region dorsal der großen Gefäße von Lymphgewebe befreit, wie dies bei den offenen Techniken Standard geworden ist. Die Operationszeiten liegen in erfahrenen Zentren bei etwa 3 h (258–291 min; Janetschek 2001), dies entspricht in etwa der durchschnittlichen Dauer der offenen Operation (Heidenreich et al. 2002). Es muss betont werden, dass die laparoskopische Operation keine komplette Entfernung des potenziell von Metastasen betroffenen Lymphknotengewebes der entsprechenden betroffenen Seite gewährleistet und damit eine reine Staging-Operation darstellt. Ihre Vorteile beschränken sich auf die Vermeidung einer größeren Narbe und eine schnelle Rekonvaleszenz bei ansonsten ähnlichen

operationsspezifischen Parametern. Die Vorteile der reduzierten Nachsorge im Retroperitoneum und die Vermeidung von Spätrezidiven im ipsilateral vom Lymphgewebe vollständig befreiten Retroperitoneum sind mit der L-RLA im Vergleich zur offenen RLA nicht gegeben. Patienten die sich operieren lassen, weil sie z. B. aus Fertilitätsgründen auf jede Form der Chemotherapie verzichten möchten, kann nicht zur L-RLA geraten werden, weil bislang alle mikrometastasierten Patienten im Gegensatz zur offenen Operation adjuvant chemotherapiert worden sind. Die berichteten Daten für beide Operationstechniken haben jedoch übereinstimmend gezeigt, dass die Operation dann an Qualität gewinnt und die Nebenwirkungsrate sich verringert, wenn sie in Zentren durchgeführt wird, die eine Mindestmenge dieser Operationen pro Jahr (etwa 20 retroperitoneale Operationen einschließlich Residualtumorresektionen) nachweisen können. Letzlich ist die Frage, ob laparoskopisch oder offen operiert werden soll, angesichts der Erfolge der risikoadaptierten Therapie in den Hintergrund getreten. Die meisten Patienten im Stadium I benötigen bei gründlicher Analyse der histopathologischen Risikofaktoren und bei einer guten Bildgebung kein chirurgisches Staging mehr.

22.8

Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminoms CS IIA/B

R. Souchon, J. Claßen, M. Stöckle, S. Krege 22.8.1 Therapieziele

Klinische Aufgabe und therapeutischer Anspruch Testikuläre Seminome metastasieren typischerweise lymphogen und lediglich in etwa 3% hämatogen (Borski 1973; Busch et al. 1965; Ray et al. 1974; Weissbach u. Boedefeld 1987). Bei lymphogener Tumorzellverschleppung in die lokoregionalen Abflussgebiete sind bei rechtsseitigem Tumorsitz neben den iliakal-kommunen auch die retroperitonealen para- und präkavalen, interaortokavalen und präaortalen Lymphknoten bis in Höhe der A. mesenterica inferior betroffen. Bei linksseitigem Tumor erfolgt die Ausbreitung in die paraaortalen und kranial der A. mesenterica inferior gelegenen präaortalen Lymphknoten bis in Höhe der Nierengefäße (Ray et al. 1974; Weissbach und Boedefeld 1987). Nach inguinaler oder skrotaler Operation in der Vorgeschichte können jedoch auch die ipsilateralen inguinalen und pelvinen Lymphknoten befallen sein. Dies wird erstmalig in der aktuellen TNM-Klassifikation der UICC berücksichtigt, bei der – in Abänderung früherer Klassifikationen – diese Lymphstationen dann ebenfalls dem regionalen Lymphabfluss zugeordnet werden (Sobin u. Wittekind 2002).

555 22.8 · Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminoms CS IIA/B

Bei testikulären Keimzellmalignomen besteht im Stadium der lokoregionalen Metastasierung – im Gegensatz zu den meisten anderen Organmalignomen – eine nahe bei 100% liegende Heilungschance, sodass ausnahmslos die Kuration das Therapieziel ist. Die bei lokoregionaler Erkrankungsausbreitung geeignete Therapiemodalität wird abhängig gemacht von der mit Bildgebungsverfahren ermittelten Tumorzelllast. Ein Befall von weniger als 5 Lymphknoten oder ein bzw. mehrere Lymphomkonglomerate, die jeweils nicht größer als 2 cm sein dürfen, ist definiert als Stadium CS IIA. Sind mehr als 5 Lymphknoten betroffen oder bestehen ein Lymphomkonglomerat von 2–5 cm im maximalen Durchmesser oder eine extranodale Ausbreitung, liegt ein Stadium CS IIB vor (Sobin u. Wittekind 2002). In diesen beiden Stadien wird das Ausmaß der retroperitonealen Metastasierung als vergleichsweise gering angesehen, sodass für diese Stadien lokale Therapien zur Eradikation ausreichend sind. Für testikuläre Seminome stellt die lokoregionale perkutane Radiotherapie die Standardtherapie in den Stadien CS IIA und B dar. Sie ist begründet in der hohen Strahlensensibilität von Seminomzellen (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2003; Patterson et al. 2001; Zagars u. Pollack 2001). Da alle testikulären Keimzellmalignome auch sensibel gegenüber Platin-basierten Zytostatika sind, stellt bei Ablehnung oder Undurchführbarkeit einer Radiotherapie eine Platin-basierte Chemotherapie die therapeutische Alternative dar. Das Stadium CS IIC erfasst eine lokoregionale Ausbreitung mit >5 cm großem Lymphomkonglomerat und somit erheblicher Tumorzelllast (Sobin u. Wittekind 2002). In diesem Stadium ist eine lokale Radiotherapie einer systemischen Chemotherapie unterlegen. Die Bestrahlungstherapie ist hier bei Seminomen bei Ablehnung oder Undurchführbarkeit einer Chemotherapie die alternative Option. Therapeutisch besteht bei den Seminomen im Stadium der begrenzten lokoregionalen Metastasierung der Anspruch, die rückfallfreie Überlebenszeit zu steigern, die therapieassoziierte Morbidität zu minimieren und dabei die erkrankungsspezifische Mortalität (DSS) ohne Kompromittierung der bisher erreichten exzellenten Therapieergebnisse mit einer Heilungsrate, die knapp 100% beträgt, zu bewahren.

Klinische und diagnostische Besonderheiten der Stadien CS IIA und IIB Der Anteil von Seminomen, die im Stadium der lokoregionalen lymphonodalen Metastasierung diagnostiziert werden, hat sich in den letzten Jahrzehnten unabhängig von der Zunahme von testikulären Keimzellneoplasien in industrialisierten Ländern nicht verändert (Ferlay et al. 2001; Huyghe et al. 2003; Purdue et al. 2005). Er liegt bei deutlich unter 20% (Classen et al. 2003; Patterson et al.

2001; von der Maase 2001). Nur 10–15% aller Patienten mit malignen Keimzelltumoren weisen zum Zeitpunkt der Tumordiagnose vergrößerte lokoregionale Lymphknoten auf und werden somit dem Stadium CS II zugeordnet. Die Inzidenz für Seminome in den klinischen Stadien IIA und IIB ist im Vergleich zum Stadium CS I mit etwa 7% im Stadium IIA und 3,5% im Stadium IIB sehr gering. Von allen Patienten im Stadium CS II entfallen ca. 70% auf die Stadien IIA und IIB (Classen et al. 2003; Milosevic et al. 1999; Patterson et al. 2001; von der Maase 2001). Die für das klinisch-therapeutische Vorgehen entscheidende Zuordnung testikulärer Keimzellmalignome zum klinischen Stadium IIA kann trotz Verbesserungen bei der Erkennung des Erkrankungsausmaßes durch bessere Bildgebungsdiagnostik insbesondere in der Abgrenzung zum Stadium CS I bei Lymphknoten unter 1,5 cm individuell äußerst schwierig sein. Eine Differenzierung zwischen den klinischen Stadien I und IIA ist mit den heute zur Verfügung stehenden morphologischen bildgebenden und der Positronenemissionstomographie (PET) als neuem biolologisch funktionalem Diagnostikverfahren weiterhin nur begrenzt möglich aufgrund falsch positiver bzw. falsch negativer Befunde von bis zu 30%. Die Sonographie wird zwar als kostengünstigstes Untersuchungsverfahren zur Abklärung von retroperitonealen Lymphknotenvergrößerungen eingesetzt. Sie ist aber für das Staging als allein einzusetzendes Untersuchungsverfahren nicht ausreichend aufgrund geringerer Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur Computertomographie (Krug et al. 1999; Schmoll et al. 2004; Souchon et al. 2002). Die Schwierigkeit für die Beurteilung der Dignität der Lymphknoten bei den diagnostischen Schnittbildverfahren erwächst aufgrund einer weitgehend an einer Größenbestimmung orientierten morphologischen Bewertung. Es ist international nicht einheitlich definiert, was als pathologisch vergrößerter und damit als mutmaßlich metastastisch befallener Lymphknoten anzusehen ist (Krug et al. 1999; Lashley u. Lowe 1998; Leibovitch et al. 1995, 1998; Weissbach u. Bussar-Maatz 1997). Derzeit wird kontrovers diskutiert, ob die Sensitivität der für das Staging als unverändert obligat angesehenen CT oder die einer PET höher ist für die Detektion einer retroperitonealen gering ausgeprägten Lymphknotenmetastasierung und somit zur Differenzierung des Stadiums I gegenüber dem Stadium IIA (Albers et al. 1999; Lassen et al. 2003; Schmoll et al. 2004; Spermon et al. 2002). Es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass ein Großteil der in der Vergangenheit aufgetretenen Kontroversen und Konfusionen im Hinblick auf angemessene Behandlungskonzeptionen von testikulären Keimzellmalignomen im Stadium CS II darauf zurückzuführen ist, dass unterschiedliche Größenkriterien, Klassifikationen und Diagnostikverfahren für die Subklassifikationen im Stadium II bei retroperitoneal vergrößerten

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22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Lymphknoten verwandt wurden. Sie erschweren einen Vergleich der berichteten Therapieergebnisse erheblich (Claßen et al. 1998; Schmidberger u. Bamberg 1995; Schmidberger et al. 1997; Smalley u. Evans 1996). Ein wissenschaftlich als valide zu beurteilender Vergleich heutiger Therapieergebnisse mit denen von älteren Patientenkollektiven, bei denen keine CT zur Beurteilung des Retroperitoneums erfolgte, ist nicht möglich. Wesentliche Ursache hierfür ist die »stage migration« infolge der damals und heute unterschiedlichen eingesetzten Diagnostikverfahren.

22.8.2 Therapiekonzept

Bei Seminomen in Stadien mit lokoregionaler begrenzter lymphogener Metastasierung (Stadien CS IIA und IIB) besteht eine identische Therapiestrategie. Sie ist ausgerichtet auf die Tumorzellvernichtung unter Anwendung einer ausschließlich lokal wirksamen Therapiemodalität, der perkutanen Radiotherapie. Damit unterscheiden sich die Stadien CS IIA und IIB grundsätzlich vom Stadium CS IIC, in dem heute üblicherweise eine systemische Chemotherapie durchgeführt wird.

Evidenz für die Behandlungsstrategien Für die meisten Stadien maligner germinaler Keimzelltumoren basieren die Behandlungsstrategien, differenziert nach histologischem Subtyp (Mostofi u. Sesterhenn 1998),

auf prospektiven und randomisierten Studien und somit auf den sehr hohen Evidenzniveaus (LoE) IA oder IIA nach der Klassifikation vom Oxford Centre for Evidence based Medicine (Oxford Centre for Evidence based Medicine 2001). Therapien der Seminome in den Stadien CS IIA–C und insbesondere auch die Radiotherapie für die Stadien IIA und IIB oder alternative Optionen sind dagegen nur auf einem LoE IIB abgesichert (Albers et al. 2005; Deutsche Krebsgesellschaft 2002; Krege et al. 2001; Schmoll et al. 2004; Souchon et al. 2000). Grund hierfür ist die geringe Inzidenz dieser Erkrankungsstadien. Somit sind prospektive randomisierte Studien kaum für Optimierungen bisheriger radioonkologischer Therapien für die Stadien IIA/B oder für einen Vergleich mit anderen alternativen Therapiemodalitäten möglich mit der Folge, dass das Erreichen höherer Evidenzlevels unrealistisch scheint.

Standard und Ansätze für Alternativen Die Effektivität der Radiotherapie in den Stadien IIA und IIB korreliert mit dem Ausmaß der lokoregionalen Metastasierung (⊡ Tab. 22.11 und 22.12). So betragen die Rückfallraten nach 6 Jahren etwa 5–7% im Stadium IIA und 11–14% im Stadium IIB. Aufgrund effektiver Salvage-Therapien liegt das erkrankungsspezifische Überleben dennoch bei nahezu 100% (Classen et al. 2003; Patterson et al. 2001; Schmidberger et al. 1997; Zagars u. Pollack 2001). Die zum Teil als unbefriedigend angesehenen Ergebnisse älterer radioonkologischer Therapieserien für das Stadium IIB begründeten Studien, die mit alternativen

⊡ Tab. 22.11. Ergebnisse der kurativen Radiotherapie beim Seminom CS IIA unter Beschränkung auf die infradiaphragmalen Lymphabflussregionen Autor/Jahr

Patienten (n)

Untersuchungszeitraum

Classen/2003

66

1991–1994

Patterson/2001

34

1970–1997

Weissbach/1999

44

1986–1991

Whipple/1997

31

1966–1989

Medianes Follow-up (Monate)

Rezidive (n)

DSS

70 (3–111)

2

100% [nach 6 Jahren]

134 (6–310)

6

95% [nach 5 Jahren]

1

100% [nach 3 Jahren]

1

98% [nach 15 Jahren]

36 112 (6–246)

⊡ Tab. 22.12. Ergebnisse der kurativen Radiotherapie beim Seminom CS IIB unter Beschränkung auf die infradiaphragmalen Lymphabflussregionen Autor/Jahr

Patienten (n)

Untersuchungszeitraum

Medianes Follow-up (Monate)

Rezidive (n)

DSS

Classen/2003

21

1991–1994

70 (3–111)

2

100% [nach 6 Jahren]

Patterson/2001

27

1970–1997

134 (6–310)

8

95% [nach 5 Jahren]

Weissbach/1999

38

1986–1991

8

95% [nach 3 Jahren]

36

557 22.8 · Therapie des gering retroperitoneal metastasierten Seminoms CS IIA/B

Konzepten Verbesserungen zu erreichen versuchten. Als mögliche Alternativen wurden ein systemischer Ansatz mit Applikation unterschiedlicher Chemotherapien (Arranz Arija et al. 2001; Krege et al. 2005; Patterson et al. 2001) und ein kombinierter Ansatz in Form einer sequenziellen Chemoradiotherapie untersucht (Patterson et al. 2001; Yao et al. 1994).

22.8.3

Therapieoptionen

Radiotherapie Im Vergleich zum Stadium CS I werden bei der kurativen perkutanen Radiotherapie der Stadien IIA und IIB die Bestrahlungsvolumina auf die ipsilateralen iliakalen Lymphabflussgebiete ausgeweitet bei identischer Erfassung der retroperitonealen paraaortalen/-kavalen Lymphstation. Eine früher übliche Bestrahlung supradiaphragmaler Lymphabflussregionen ist aufgrund damit verbundener radiogener kardialer Toxizitäten heute obsolet. Des Weiteren werden die Bestrahlungsdosen erhöht, um der höheren Tumorzelllast bei makroskopischer lymphonodaler Metastasierung sowie einem möglichen Rückstau von Tumorzellen in sekundäre Lymphabflussgebiete Rechnung zu tragen. Die kurativ intendierte perkutane Bestrahlungsbehandlung stellt im Stadium IIA mit Applikation von 30 Gy und im Stadium IIB von 36 Gy den seit 1997 nicht veränderten Therapiestandard dar (Albers et al. 2005; Deutsche Krebsgesellschaft 2002; Schmoll et al. 2004; Souchon et al. 2000). Für die perkutane Radiotherapie werden Photonen des Linearbeschleunigers der Primärenergie >10 MV verwendet. Diese wird über isozentrische ventrodorsale Stehfelder in Einzeldosen von 2,0 Gy als Homogenbestrahlung appliziert (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2003; Schmoll et al. 2004). Das Bestrahlungsvolumen erfasst dabei in einem hockeyschlägerförmigen Feld (Synonyme: »hockey stick« oder »dog leg«) die retroperitonealen paraaortalen/-kavalen und die ipsilateralen iliakalkommunen Lymphwege. Dieses Zielvolumen wird kranial von der Oberkante des 11. Brustwirbelkörpers und kaudal vom Oberrand des Acetabulum begrenzt. Im Stadium CS IIA sind die lateralen Feldgrenzen identisch mit denen des Stadiums CS I ( Kap. 22.6, Abschn. »Radiotherapie«). Im Stadium CS IIB werden sie individuell an die jeweilige Ausdehnung der Lymphome angepasst und müssen diese mit einem Sicherheitsabstand von 1–1,5 cm erfassen. Im Unterschied zum Stadium CS I ist bei Bestrahlungsbehandlungen im Stadium CS II das Anlegen einer abschirmenden Kapsel um den verbliebenen Hoden zur Minderung des Risikos einer radiogenen Infertilität durch eine Streustrahlenbelastung aufgrund der Nähe zum kaudalen Feldrand obligat (Schmoll et al. 2004; Souchon et al. 2000).

Im Stadium IIB ist 6–12 Wochen nach abgeschlossener Bestrahlungsbehandlung eine CT-Kontrolle der Lymphome unter Einbeziehung der kranialen Beckenabschnitte bis in Höhe der Aufzweigung der Iliakalgefäße obligat (Bamberg et al. 1999; Schmidberger et al. 1997; Schmoll et al. 2004; Whipple et al. 1997; White et al. 1997). Bei residuellen Lymphommanifestationen und negativen Tumormarkern erfolgt bei guter Compliance des Patienten eine engmaschige Beobachtung, bei Zweifeln an einer vollständigen Devitalisierung ggf. eine PET (Albers et al. 2005; Schmoll et al. 2004). Eine Optimierung der Radiotherapie für die Stadien CS IIA und IIB scheint durch eine Absenkung der zu applizierenden Gesamtdosen in den bildgebend unauffälligen Lymphabflussregionen möglich. Ansatz hierfür sind 2 prospektive Studien, dem MRC TE 18-/EORTC 30942trial der britischen Testis Cancer Clinical Studies Group in Kooperation mit der EORTC und der Seminom CS IStudie der Interdisziplinären Hodentumor Arbeitsgruppe (GTCSG) der Deutschen Krebsgesellschaft (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2004; Jones et al. 2005). Ergebnisse des MRC TE 18-/EORTC 30942-Protokolls zur Radiotherapie von Patienten mit Seminom im Stadium CS I belegen, dass eine Gesamtdosis von 20 Gy für die Eradikation mikroskopischer Metastasen im regionalen Lymphabflussgebiet ausreichend tumorizid ist (Jones et al. 2005). Statt der bisher homogenen perkutanen Bestrahlung der infradiaphragmalen paraaortalen/kavalen und ipsilateralen iliakalen Lymphabflussregion scheint somit eine homogene Bestrahlung dieses Zielvolumens nur bis 20 Gy mit anschließender Dosisaufsättigungsbestrahlung (Boostradiotherapie) unter Beschränkung auf die vergrößerten Lymphknoten um 10 Gy im Stadium IIA bzw. um 16 Gy im Stadium IIB ein sicheres Vorgehen zu sein. Hierdurch würden die radiogenen Toxizitäten deutlich gemindert mit Dosisreduktionen von 33% im Stadium IIA und 44% im Stadium IIB in großen Teilen des Zielvolumens, in denen makroskopisch keine Lymphome nachweisbar sind. Ein solches Konzept, das als Beobachtungsstudie durchzuführen wäre, befindet sich derzeit in der Diskussion in der GTCSG. Es würde eine Neuerung gegenüber einer MRC-/EORTC-Studie darstellen, bei der eine homogene Radiotherapie bis 30 Gy mit nachfolgender Boostbestrahlung auf die betroffenen Lymphome vorgenommen wird. Für das Stadium CS IIB liegen monoinstitutionale Berichte vor über Homogenbestrahlungen des gesamten Lymphabflusses bis lediglich 25 bzw. 30 Gy mit nachfolgender Dosisaufsättigungsbestrahlung der Lymphome mit weiteren 10 bzw. 6 Gy (Ball et al. 1982; Chung et al. 2004; Gospodarowicz et al. 1998; Thomas u. Williams 1998). Eine Bewertung publizierter Ergebnisse von perkutanen Bestrahlungsbehandlungen in den Stadien IIA und IIB ist erheblich erschwert durch geringe Fallzahlen, dif-

22

558

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

ferierende Bestrahlungsdosen, unterschiedliche Ausdehnung der bestrahlten Lymphabflussregionen, sehr weite Zeiträume der durchgeführten Behandlungen sowie ungenügende Angaben über die Manifestationen von Rückfällen. Beispielhaft hierfür wird auf eine entsprechende Auflistung von Ergebnissen der Radiotherapie bei Seminompatienten mit retroperitonealen Lymphomen <5 cm von Schmidberger et al. (1997) aus Behandlungszeiträumen von 1961–1990 verwiesen. Allerdings belegen die Ergebnisse aktueller Studien, dass bei einem Rückfall der Erkrankung die Patienten durch eine Salvage-Chemotherapie effektiv behandelt werden können. Die erkrankungsspezifischen Überlebensraten für die Stadien CS IIA/B liegen heutzutage nahe bei 100% und somit im Bereich derjenigen des Stadiums CS I (⊡ Tab. 22.11 und 22.12; Classen et al. 2003, 2004; Schmidberger et a. 1997; Patterson et al. 2001; Smalley u. Evans 1996; Vallis et al. 1995; von der Maase 2001; Whipple et al. 1997; Zagars u. Pollack 2001).

Chemotherapie Als eine Behandlungsalternative zur Radiotherapie für die Stadien IIA/B wurde eine alleinige systemische Chemotherapie in Studien geprüft. Eine gemeinsame Studie der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) mit der German Testicular Cancer Study Group (GTCSG) verwendete Carboplatin als Monotherapie mit Applikation von 3 Behandlungszyklen für das Stadium IIA bzw. 4 für das Stadium IIB. Die Spanish Germ Cell Cancer Group untersuchte die Kombination von 3–6 Zyklen Etoposid und Cisplatin in den Stadien IIA und IIB (Arranz Arija et al. 2001; Krege et al. 2005). Eine aktuelle, für die GTCSG vorgenommene Auswertung der AUO/GTCSG-Studie ergab nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten unter Einschluss von 3 primären Therapieversagern mit 18% eine deutlich höhere Rückfallrate im Vergleich zu derjenigen nach Radiotherapie in diesen Stadien. Die Rückfälle/Progressionen waren ausnahmslos retroperitoneal manifestiert. Alle Patienten wurden erfolgreich mit einer Salvage-Chemotherapie behandelt, sodass das krankheitsspezifische Überleben derzeit bei 100% liegt. Da in dieser Studie eine für möglich angesehene Äquieffektivität zur Radiotherapie nicht erreicht wurde, wurde die Studie 2001 beendet (Krege 2005). In der spanischen Studie mit einer Kombinationschemotherapie waren bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten in der für die Stadien IIA und IIB zusammengefassten Gruppe von 34 Patienten 7 Rezidive aufgetreten. Bei jedem 3. Patienten war eine hämatologische Toxizität >WHO 2 zu finden. Bei 2 Patienten musste deshalb die Therapie abgebochen werden. Das krankheitsspezifische Überleben nach 3 Jahren lag bei 95% (Arranz Arija et al. 2001).

Aus den bisher vorliegenden Daten lässt sich für die Monotherapie mit Carboplatin keine Gleichwertigkeit zur Radiotherapie ableiten. Eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin und Etoposid erzielte bei erheblicher Toxizität gegenüber der Radiotherapie keine besseren Remissionsraten. Aufgrund dieser aktuellen Daten stellt eine Chemotherapie mit Carboplatin bzw. Etoposid und Cisplatin derzeit keine Alternative zur Radiotherapie dar. Für die Patienten, bei denen keine Radiotherapie erfolgen kann, ist eine Chemotherapie mit Bleomycin, Cisplatin und Etoposid, entsprechend dem Therapiestandard für das Stadium CS IIC, eine Alternative (Albers et al. 2005; Schmoll et al. 2004).

Kombinierte Radiochemotherapie Als weitere Alternative zur alleinigen Radiotherapie wurde auch ein kombinierter Behandlungsansatz mit einer sequenzuiellen Chemoradiotherapie nach Orchiektomie untersucht. Die Kombination bestand aus einer Monochemotherapie mit Carboplatin gefolgt von einer Bestrahlung der paraaortalen/-kavalen und ipsilateralen iliakalen Lymphabflusswege mit 30 bzw. 36 Gy (Patterson et al. 2001; Yao et al. 1994). Nach initialer Gabe von 1–2 Zyklen Carboplatin (400 mg/mg2 KOF oder nach AUC 7) erfolgte die Radiotherapie in Form einer homogenen Bestrahlung der retroperitonealen und ipsilateralen iliakalen Lymphabflussregionen bis 30 Gy mit nachfolgender Aufsättigungsradiatio (= Boostbestrahlung) von 5 Gy auf die initial vergrößerten Lymphknoten mit hier resultierenden 35 Gy. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren traten je 1 Rezidiv unter 14 Patienten im Stadium IIA und 19 mit Stadium IIB auf. Diese Ergebnisse stellen verglichen mit einer zeitgemäßen Radiotherapie keine richtungsweisenden Verbesserungen der Tumorkontrollraten dar. Zusammenfassende Bewertung Therapiestandard für die Stadien CS IIA/B ist die Radiotherapie. Eine alleinige Chemotherapie oder eine kombinierte Radiochemotherapie stellen keinen Standard dar (von der Maase 2001). Aktuelle Studienergebnisse ergeben bisher keine Hinweise, dass die in den »modernen« Bestrahlungsprotokollen dokumentierten Ergebnisse der alleinigen Radiotherapie bei den Stadien IIA/B durch alleinige Systembehandlung oder durch kombinierte Chemoradiotherapie entscheidend verbessert würden. Sind jedoch die Kurationsraten nicht relevant zu verbessern, rücken die bei einem kombinierten Therapieansatz zu erwartende Erhöhung von Toxizitäten und insbesondere der Anstieg der Inzidenz therapieinduzierter Sekundärneoplasien in den Blick und sind zu problematisieren.

559 22.9 · Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA

22.9

Therapie des markernegativen Nichtseminoms CS IIA

Patienten im Stadium IIA bzw. IIB wiesen etwa 8% bzw. 30% erhöhte Serumtumormarker auf, d. h. der Anteil der markernegativen Patienten im Stadium IIA ist erheblich.

P. Albers Seit der Publikation des Europäischen Konsensus zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren haben sich die Empfehlungen zur Therapie des Nichtseminoms im klinischen Stadium II geändert (Schmoll et al. 2004). Die Definition des klinischen Stadiums IIA ist in der Literatur unterschiedlich beschrieben. Im Folgenden wird sich an der gültigen UICC/TNM-Klassifikation orientiert, die ein klinisches Stadium IIA bei den Patienten konstatiert, die eine isolierte Lymphknotenvergrößerung im typischen ipsilateralen Ausbreitungsgebiet des Hodentumors bis 2 cm im größten transversalen Durchmesser im Stagingcomputertomogramm nach Ablatio testis aufweisen. Geändert hat sich die uniforme Therapieempfehlung für diese Patientengruppe, denn für die weitere Therapie ist die Serumtumormarkerhöhe entscheidend. Patienten im klinischen Stadium IIA werden bei gleichzeitig erhöhten Serumtumormarkern nach Ablatio testis als metastasiert angesehen. Daher werden diese Patienten gemäß der IGCCCG-Klassifikation je nach Markerhöhe als Goododer Intermediate-prognosis-Patienten therapiert, d. h. sie erhalten entweder 3 oder 4 Zyklen PEB-Chemotherapie als primäre Therapie. Im Falle von Residuen nach Chemotherapie werden diese reseziert. Patienten hingegen, die bei bildgebend nachgewiesener Lymphknotenvergrößerung keine Serumtumormarkererhöhungen aufweisen, werden nicht primär chemotherapiert. Ohne Markererhöhung ist bis zum histologischen Beweis oder bis zur sicheren Größenprogression dieser Lymphknoten unsicher, ob es sich bei einer Vergrößerung bis 2 cm wirklich um Tumormetastasen handelt.

22.9.2 »Staging Error«

In der kontemporären RLA-Serie des MSKCC fand sich nach der Operation von Patienten im klinischen Stadium IIA bei 40% der Patienten kein Tumor, wohingegen alle Patienten im Stadium IIB nach Operation Tumor aufwiesen (Stephenson et al. 2005). Auch in früheren Serien aus Indiana lag der Anteil der nicht korrekt klassifizierten Patienten bei 23% (Donohue et al. 1995). In beiden Serien wurden jedoch die Patienten unabhängig von der Markerhöhe operiert. Wenn man nun die Patienten mit markernegativen Raumforderungen selektiert, dann erhöht sich der Anteil der im CT falsch positiv diagnostizierten Patienten erheblich. Da ein hoher Anteil der Patienten mit kleinvolumigen Metastasen Teratomanteile in den Metastasen aufweist, kann auch eine Positronenemissionstomographie diesen »staging error« nicht wesentlich verbessern. Der Anteil teratomhaltiger Metastasen betrug in der MSKCC-Serie sowohl vor als auch nach 1999 21% bzw. 22%. Der Anteil reiner Teratommetastasen betrug 7%. Somit finden sich bei markernegativen Raumforderungen die in ⊡ Tab. 22.13 genannten histologischen Möglichkeiten (Stephenson et al. 2005). Bei einem teratomhaltigen Primärtumor ist die Rate von Teratomanteilen im Retroperitoneum wesentlich höher als bei fehlenden Teratomanteilen im Primärtumor. Das Fehlen dieser Anteile schließt jedoch ein Teratom im Retroperitoneum nicht aus (Sheinfeld et al. 2003).

22.9.3 Therapieoptionen 22.9.1

Häufigkeit/Epidemiologie

Mehr 70% der Patienten in Amerika und fast 90% der Patienten in den Niederlanden werden initial in einem niedrigen Stadium des Hodentumors diagnostiziert (CS I, CS IIA, CS IIB; Jemal et al. 2005; Sonneveld et al. 1999). In aktuellen Serien zur Therapie niedriger Stadien der Nichtseminome werden Patienten im Stadium II in einer Häufigkeit von etwa 32% aller Patienten von CS I bis CS IIB gesehen (Stephenson et al. 2005). Von 453 Patienten, die im Zeitraum von 1989–2002 im Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) im Frühstadium einer retroperitonealen Lymphadenektomie (RLA) unterzogen wurden, befanden sich 122 Patienten (27%) im Stadium IIA und 23 (5%) im Stadium IIB. Seit 1999 wurden allerdings Patienten im Stadium IIB und solche mit nach Ablatio erhöhten Tumormarkern primär chemotherapiert. Von den

Nervenerhaltende retroperitoneale Lymphadenektomie Aus der relativ hohen Rate von Patienten, die im klinischen Stadium IIA keine Metastasen haben (pathologi-

⊡ Tab. 22.13. Retroperitoneale Histologie im Stadium IIA ohne Serumtumormarkererhöhung Retroperitoneale Histologie

Häufigkeit (%)

Kein Tumor

40

Reines reifes Teratom

7

Markernegatives Karzinom mit Teratomanteil

22

Markernegatives Karzinom

31

22

560

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

sches Stadium I), wird ersichtlich, dass vor einer Therapieentscheidung die histologische Sicherung stehen muss. Grundsätzlich gäbe es die Möglichkeit, die sichtbaren Raumforderungen z. B. CT-gesteuert zu punktieren. In einzelnen Zentren wird diese Strategie durchaus in Form der Feinnadelbiopsie favorisiert (S.D. Fossa, Radium Hospital Oslo, Norwegen; persönl. Mitteilung). Allerdings besteht besonders beim Stadium IIA die Gefahr, dass diese Punktion entweder unergiebig ist oder wesentliche histologische Anteile nicht erkennen lässt. Daher steht die histologische Sicherung des Befundes durch eine nervenerhaltende RLA klinisch im Vordergrund. Die ursprüngliche Indikation unterschied nicht zwischen markerpositiven und markernegativen Patienten. Die Patienten, die den operativen Nachweis von Metastasen durch RLA hatten, wurden in Deutschland und einigen Zentren in den USA zumeist adjuvant chemotherapiert (Kondagunta et al. 2004). Es gibt nur eine begrenzte Zahl von Untersuchungen, die die RLA unter Staginggesichtspunkten untersucht hat. Nach dieser Analyse kommt die Gruppe des MSKCC zu der Meinung, dass primär markerpositive Patienten und Patienten im Stadium IIB nicht durch eine RLA therapiert werden sollten. Ab 1999 wurde dort das neue Therapiekonzept eingeführt, das die Indikation zur RLA im Stadium IIA auf solche Patienten beschränkt, die markernegativ sind (Stephenson et al. 2005). Bei insgesamt 96 Patienten im Stadium IIA hatten 40% keine Metastasen. 52% der Patienten im pathologischen Stadium IIA (pS IIA) erhielten eine adjuvante Chemotherapie. Patienten, die im pS IIA keine adjuvante Chemotherapie erhielten, zeigten in 10% ein Rezidiv, 1% der Rezidive lag retroperitoneal. Dies bedeutet, dass 90% der Patienten mit RLA im pS IIA keine adjuvante Therapie benötigen. Allerdings wurde bei allen Patienten eine bilaterale radikale, nicht nervenerhaltende RLA durchgeführt. Dies entspricht der etwa 10 Jahre alten Datenlage aus Indiana, in deren Serie 140 Patienten im Stadium II einer RLA unterzogen wurden. 32% hatten keinen Tumor, und von den 49 Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie erhielten, zeigten 37% ein Rezidiv (Donohue et al. 1995). Die Markernegativität in dieser älteren Serie wurde nicht beachtet, daher lag die Rezidivrate ohne Chemotherapie im Stadium IIA bei 27% (Donohue et al. 1995). Dies entspricht den Daten der älteren deutschen Studie von Hartlapp et al. (1987). Die größte randomisierte Studie zur adjuvanten Chemotherapie im Stadium II, die eine sofortige versus eine verzögerte Chemotherapie analysierte, zeigte für die Gesamtgruppe ohne Chemotherapie (IIA und IIB, unabhängig von der Markerhöhe) eine Rezidivrate von 49% (Williams et al. 1987).

Prognosefaktoren im pS IIA Die Rezidivrate nach RLA im pS IIA ist von der Anzahl der tumorbefallenen Lymphknoten abhängig. Wenn <6 resezierte Lymphknoten jeweils kleiner als 2 cm waren, dann lag die Rezidivrate bei 6% (Richie u. Kantoff 1991). Dies wurde von vielen Autoren bestätigt (Donohue et al. 1995; Albers et al. 1995; Weissbach u. Hartlapp 1991). Ein weiterer Prognosefaktor für ein Rezidiv ist die vaskuläre Invasion des Primärtumors (Sesterhenn et al. 1992). Die Datenlage zu den Ergebnissen und Nebenwirkungen der RLA umfasst mehrere hundert Patienten, die z. T. in randomisierten Studien therapiert worden sind (Stephenson et al. 2005; Donohue et al. 1995; Weissbach et al. 2000). Die Randomisation erfolgte allerdings gegen die primäre Chemotherapie, die bis 2004 als Therapieoption auch für markernegative Patienten galt. In Deutschland und Österreich wurde eine prospektive Multicenterstudie durchgeführt, die die primäre RLA plus adjuvante Chemotherapie mit der Option primäre Chemotherapie mit Residualtumorresektion verglichen hat. Von 185 evaluierbaren Patienten hatten 108 Patienten die primäre RLA und 77 Patienten die primäre Chemotherapie erhalten. Nach primärer Chemotherapie erreichten 68% der Patienten eine komplette Remission, insgesamt wurden 7% Rezidive beobachtet. Nach primärer RLA mit adjuvanter Chemotherapie wurden 5% Rezidive beobachtet. 2 Patienten im Chemotherapiearm starben therapiebedingt. Im Vergleich der Toxizität und Lebensqualität während und nach Therapie zeigten die Patienten mit primärer RLA günstigere Ergebnisse (Weissbach et al. 2000). Nebenwirkungen der RLA Wenn die RLA lediglich aus Staginggründen durchgeführt wird, dann muss ihre Morbidität so gering wie möglich sein. In einzelnen Zentren konnte gezeigt werden, dass bei den meisten Patienten eine nervenerhaltende Operationstechnik angewandt werden kann, ohne im kurzzeitigen Follow-up ein höheres Rezidivrisiko befürchten zu müssen (Donohue et al. 1995). Ansonsten liegt die Komplikationsrate der RLA im pS IIA im Bereich der Komplikationen im Frühstadium I. Adjuvante Chemotherapie im pathologischen Stadium IIA ohne Markerexpression Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie im pS IIA muss aufgrund der MSKCC-Daten sehr zurückhaltend gestellt werden. Bei einer langfristigen Rezidivfreiheit nach RLA von 90% empfiehlt sich eher die Überwachungsstrategie als die adjuvante Chemotherapie. Die Frage bleibt, ob diese günstigen Rezidivraten ohne adjuvante Chemotherapie auch bei nervenerhaltenden Opera-

561 22.10 · Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

tionen zu halten sind. Die adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB erreicht ein rezidivfreies bzw. Gesamtüberleben im Stadium IIA/B von 94% bzw. 99% (Kondagunta et al. 2004; Hartlapp et al. 1987; Williams et al. 1987).

Laparoskopische RLA Grundsätzlich ist das klinische Stadium IIA ohne Markerexpression eine gute Indikation zur diagnostischen laparoskopischen RLA. Die publizierten Langzeitergebnisse einer der größten Serien beinhaltete allerdings bei 185 Patienten mit L-RLA nur 6 Operationen im markernegativen klinischen Stadium IIA. Bei der Hälfte der Patienten fand sich aktiver Tumor, der nach histologischer Sicherung mit 2 Zyklen PEB therapiert wurde (Steiner et al. 2004, 2006). Die Operation hat eine gewisse Komplikationsrate, sodass sie in dieser seltenen Patientengruppe nur empfohlen werden kann, wenn der Eingriff in einem laparoskopisch spezialisierten Zentrum stattfinden kann. Aufgrund der speziellen laparoskopischen Technik, die auf eine Lymphadenektomie hinter den großen Gefäßen verzichtet (keine Durchtrennung der lumbalen Gefäße) und bei der bislang fast alle Patienten mit tumorpositiven Lymphknoten adjuvant chemotherapiert worden sind, kann man nicht beurteilen, ob die L-RLA den gleichen therapeutischen Effekt hat wie die offene Operation. Wenn aber auf eine adjuvante Chemotherapie nicht verzichtet werden kann, dann hat die L-RLA lediglich diagnostischen Charakter. Es bleibt einschränkend zu bemerken, dass üblicherweise nicht ipsilateral nervenschonend operiert wird. Durch eine limitierte Entfernung des Lymphknotengewebes besteht daher grundsätzlich die Gefahr eines Spätrezidivs bei Patienten, die nach L-RLA und Nachweis von Metastasen primär chemotherapiert werden. Positronenemissionstomographie (PET) In mehreren Studien zur PET-Diagnostik zeigte sich, dass Patienten mit einem klinischen Stadium IIA relativ verlässlich als tumorpositiv erkannt wurden, wenn der Tumor aggressive Elemente enthielt (z. B. markernegatives embryonales Karzinom). Leider können Teratomanteile mit dem PET nicht verlässlich erkannt werden, sodass es gewisse Limitation dieser noninvasiven Staginguntersuchung gibt (De Wit et al. 2005). Im Falle eines positiven PET bei markernegativen Patienten mit cS IIA wäre die primäre Chemotherapie indiziert. Ein negatives PET schließt hingegen aktiven Tumor nicht aus, und zumindest bei diesen Patienten muss eine histologische Sicherung vor weiterer Therapie erfolgen.

Zusammenfassende Bewertung Die histologische Sicherung bei Patienten im klinischen Stadium IIA ist unerlässlich. In Ausnahmefällen kann das Staging noninvasiv erfolgen (PET bei markernegativem embryonalem Karzinom), oder es wird eine Wiederholung des Stagings nach 4–6 Wochen durchgeführt (Größenprogress spricht für Metastase, dann Operation). Meist jedoch muss die histologische Sicherung operativ erfolgen. Dies ist grundsätzlich laparoskopisch möglich, wenn darauf spezialisierte Zentren aufgesucht werden. Standard bleibt die nervenerhaltende RLA, die auch bei tumorpositiven Lymphknoten als singuläre Therapie mit einer Rezidivrate von etwa 10% favorisiert werden sollte.

22.10

Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

J.T. Hartmann, S. Seeber, S. Krege

22.10.1

Therapieziele

Die Behandlung von testikulären Keimzelltumoren gehört zu den erfolgreichsten Kapiteln der internistischen Onkologie. Selbst im metastasierten Stadium sind hohe Heilungsraten erreichbar. Grundlagen für diesen Fortschritt waren ein sich weiterentwickelndes Verständnis der Pathobiologie von Keimzelltumoren, der systematische präklinische und klinische Einsatz von neuen Zytostatika und die Optimierung der Applikation bekannter Chemotherapiekombinationen [72]. Trotzdem sind gewaltige Anstrengungen vonnöten, die im Rahmen kontrollierter klinischer Studien erreichten Therapieerfolge auch in der Breite zu realisieren, d. h. Therapiestandards flächendeckend sicherzustellen. Dies wird in erster Linie durch die Konzentration der Behandlung von Patienten auf erfahrene Zentren bzw. zumindest deren Konsultation vor Behandlungsbeginn erreicht. Weiterhin zielen die derzeitigen Therapiestrategien auf ein risikoadaptiertes Vorgehen, um die erreichten Behandlungserfolge bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen zu optimieren. Hinweis

I

I

Grundsätzlich sollten Patienten mit fortgeschrittener Metastasierung in erfahrenen Zentren behandelt werden, da insgesamt eine hohe kurative Behandlungschance besteht.

22

562

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Es liegen mehrere Studien vor, die den Stellenwert der Institution bei der Behandlung von metastasierten Keimzelltumoren untersuchten. Die EORTC fand ein verdoppeltes Sterblichkeitsrisiko in den Institutionen, die weniger als 5 Patienten in der EORTC/MRC-Studie 30895/TE13 behandelten, im Vergleich zu Institutionen mit mehr als 5 Patienten [21]. Diese Daten wurden durch Untersuchung des MSKCC aus der SEER-Datenbank bestätigt [36]. Ebenso fand ein schwedisch-norwegisches Projekt signifikant differierende 3-Jahres-Überlebensraten bei Patienten mit metastasierten Hodentumoren in Zentren im Vergleich zu nichtspezialisierten Einrichtungen. Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Hodentumoren erfolgt international stadiengerecht nach der IGCCCG-Klassifikation. Klinisch relevante Prognosefaktoren sind Serumtumormarker, viszeraler Organbefall und die primäre Tumorlokalisation (⊡ Tab. 22.14). Für Patienten mit extragonadalen Keinmzelltumoren wurde 2002 durch ein internationales Konsortium eine separate Prognoseklassifikation vorgestellt [59] ( Kap. 22.10.2, Abschn. »Thearpie von extragonadalen Keimzelltumoren«, S. 570).

22.10.2

Therapiekonzept

Zunächst werden obligat 2 Zyklen der Chemotherapie verabreicht. Die Zyklen werden an Tag 22 unabhängig von den Leukozytenwerten wiederholt, um eine adäquate Do-

sisintensität sicherzustellen. Anschließend erfolgt die Reevaluation mit bildgebenden Verfahren und Bestimmung der Tumormarker. Bei Markerabfall und stabiler oder regredienter Tumormanifestation wird die Chemotherapie komplettiert [80]. Bei Markerabfall, aber wachsenden Metastasen erfolgt eine Resektion nach Abschluss der Induktionstherapie, sofern keine Notfallsituation aufgrund des lokalen Tumorwachstums besteht. Nur bei dokumentiertem Markeranstieg nach 2 Zyklen Chemotherapie ist ein frühzeitiger Wechsel der Therapie indiziert (refraktäre Tumoren;  Kap. 22.11). Bei Patienten mit Markerplateau auf niedrigem Niveau nach Abschluss der Chemotherapie wird zunächst zugewartet, ob eine vollständige Normalisierung eintritt. Eine Salvage-Chemotherapie ist nur bei eindeutigem Markerprogress indiziert [109].

Chemotherapie bei »good prognosis« Mit dem Erfolg der Cisplatin-basierenden Kombinationshemotherapie bei testikulären Keimzelltumoren haben sich die Zielsetzungen in der Patientengruppe mit sog. »good prognosis« nach der IGCCCG-Klassifikation gewandelt. Es wird zunehmend versucht, die behandlungsbedingte Toxizität zu reduzieren, ohne die Langzeitüberlebensrate zu gefährden [8, 106]. Bestand bis zur Mitte der 1980-er Jahre die Standardtherapie aus 4 Zyklen einer Kombination von Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin (PVB×4), so hat sich bis zum heutigen Tage ein 5-Tages-Regime oder alternativ ein 3-Tages-Regime mit

⊡ Tab. 22.14. Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) [77] »good prognosis« Nichtseminom

▬ Hoden-/retroperitonealer Tumor und ▬ »good« Marker* und ▬ keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen

Seminom

▬ Jede Primärlokalisation und ▬ jeder Marker und ▬ keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen

* »Good« Marker: ▬ AFP <1.000 ng/ml und ▬ HCG <1.000 ng/mg (ca. 5.000 IU/l) und ▬ LDH <1,5× N

»intermediate prognosis« Nichtseminom

▬ Hoden-/retroperitonealer Tumor und ▬ »intermediate« Marker* und ▬ keine nichtpulmonalen viszeralen Metastasen

Seminom

▬ Jede Primärlokalisation und ▬ jeder Marker und ▬ nichtpulmonale viszerale Metastasen

* »Intermediate« Marker: ▬ AFP <1.000–10.000 ng/ml oder ▬ HCG <1.000–10.000 ng/mg (ca. 5.000– 50.000 IU/l) oder ▬ LDH <1,5–10× N

»poor prognosis« Nichtseminom

▬ ▬ ▬ ▬

Primär mediastinaler Tumor oder Hoden-/retroperitonealer Tumor und nichtpulmonale viszerale Metastasen oder »poor« Marker*

* »Poor« Marker: ▬ AFP >10.000 ng/ml oder ▬ HCG >10.000 ng/mg (ca. 50.000 IU/l) oder ▬ LDH >10× N

N Obergrenze Normalwert; AFP α-Fetoprotein; HCG humanes Choriongonadotropin; LDH Lactatdehydrogenase

563 22.10 · Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

3 Zyklen von PE500B für diese Patientengruppe durchgesetzt (⊡ Tab. 22.15). Insgesamt repräsentieren Patienten der Good-prognosis-Subgruppe ca. 60% aller metastasierten Keimzelltumoren und weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 90% auf. Versuche, Bleomycin aus der 3-fach-Kombination zu entfernen, um die Akut- und Langzeittoxizität zu reduzieren, waren nicht erfolgreich [27, 74]. Auch der Ersatz des nephro- und neurotoxischen Cisplatins durch Carboplatin führte zu einem niedrigeren rezidivfreien Überleben und Gesamtüberleben [10, 69]. Heute gelten 3 Kurse PEB als Standard. Bei Patienten mit vorbestehenden Lungenerkrankungen (DLCO <60% vor Therapie) können alternativ unter Verzicht auf Bleomycin 4 Zyklen PE verabreicht werden [24]. Risikofaktoren für eine unter Bleomycin-Kombinationschemotherapie entstehende Lungentoxizität sind eingeschränkte Nierenfunktion, Alter >40 Jahre, fortgeschrittenes Stadium sowie eine kumulative Dosis >300 mg Bleomycin [85]. Aber es ist zu berücksichtigen, dass in der komparativen Studie (4 Zyklen PE versus 3 Zyklen PEB) der experimentelle Arm mit 4 Zyklen PE eine doppelt so hohe Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse enthielt. Dies war statistisch nicht signifikant, aber sollte

bei der Behandlung von Good-prognosis-Patienten berücksichtigt werden. Das PEB-Protokoll wird in verschiedenen Ländern mit unterschiedlicher Etoposid- und/oder Bleomycin-Dosis verabreicht. Eine randomisierte Studie, die das IndianaPEB mit Etoposid 100 mg/m2, Tag 1–5, sowie Bleomycin 30 U, Tag 1, 8 und 15 mit dem »Medical Research Council« (MRC)-PEB (Etoposid 120 mg/m2, Tag 1–3 sowie Bleomycin 30 U, Tag 1) verglich, zeigte ein vergleichbares Ansprechen von 88 und 87% [104]. Die Gesamtüberlebensrate war allerdings unter dem Indiana-PEB signifikant besser. Dieser Unterschied kam durch eine höhere Anzahl tumorbedingter Todesfälle in der MRC-PEB-Gruppe zustande. Die Dosisintensität des PEB-Regimes spielt daher eine entscheidende Rolle für Good-prognosis-Patienten. Das PEB-Regime kann allerdings über 3 Tage verabreicht werden, wenn eine kumulative Etoposid-Dosis von 500 mg/ m2/Zyklus verabreicht wird. Bei fortgeschrittenen Seminomen wird die primäre Chemotherapie bevorzugt, da Patienten im Stadium IIC/ D oder Stadium III nach der TNM-Klassifikation mit seminomatösem Hodentumor eine hohe Rezidivrate von 20–30% mit alleiniger Strahlentherapie aufweisen [51, 105]. Patienten mit Seminomen sind bei Diagnosestellung

⊡ Tab. 22.15. Randomisierte Untersuchungen bei metastasierten Hodentumoren der Good-prognosis-Gruppe Literatur

Klassifikation

Regime

Ziel der Untersuchung

CR-Rate (%)

Kontinuierliche CR-Rate (%)

Kommentar

[15] Bosl et al. 1988

MSKCC

VAB-6×3 EP×4

Neues 2-ZytostatikaRegime

96 93

85 82

Gleichwertig

[5] Bajorin et al. 1993

MSKCC

EC×4 EP×4

Carbo- versus Cisplatin

80 88

87 76

EC×4 schlechter

[74] Loehrer et al. 1995

Indiana

PEB×3 PE×3

Kein Bleomycin

94 88

86 69

PE×3 schlechter

[10] Bokemeyer et al. 1996

Indiana

CEB×4 PEB×3

Carbo- versus Cisplatin

96 97

68 86

CEB×4 schlechter

[27] De Wit et al. 1997

EORTC

BEP×4 EP×4

Kein Bleomycin

95 87

91 83

EP×4 schlechter

[91] Saxman et al. 1998

Indiana

PEB×4 PEB×3

Reduktion der Therapiezyklen

97 98

88 87

Gleichwertig

[24] Culine et al. 2003

IGCCCG

PEB×3 PE×4

Kein Bleomycin, Erhöhung der Zyklenzahl

92 91

96 92

Gleichwertig

[26] De Wit et al. 2001

IGCCCG

PEB×3 PEB×3/PE×1

Reduktion der Therapiezyklen/

n.a.

90 89

Gleichwertig

PEB (d1-5) PEB (d1-3)

5-Tages- versus 3-Tages-Regime

89 90

Gleichwertig

PE500B90×3 PE360B30×4

Indiana versus MRC

99 88

Indiana besser

[104] Toner 2001

MSKCC

90 91

P Cisplatin; E Etoposid; B Bleomycin; C Carboplatin; VAB-6 Cisplatin + Vinblastin + Dactinomycin + Bleomycin + Cyclophosphamid; CR komplette Remission; n.a. nicht angegeben.

22

564

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

etwa eine Dekade älter als Patienten mit nichtseminomatösen Keimzelltumoren. Der Tumor ist chemotherapiesensitiver im Vergleich zu Nichtseminomen. Die Toxizität spielt bei diesen Patienten insgesamt eine größere Rolle, sodass Carboplatin in dieser Patientengruppe ein bevorzugtes Studienmedikament darstellte. Frühere Studien zeigten Remissionsraten von ca. 80–90% mit einem standarddosierten Cisplatin-haltigen Regime bzw. 77-93% mit einem Carboplatin-basierenden Regime. Mit einer Carboplatin-Monotherapie wurden erkrankungsfreie Überlebensraten von ca. 75% erreicht (⊡ Tab. 22.16). Es liegen 3 randomisierte Untersuchungen vor, die die beiden Platinanaloga Cis- und Carboplatin verglichen haben. In der 1. Untersuchung erhielten 69 Patienten mit Seminomen – klassifiziert als Good-prognosis-Erkrankung nach der Memorial Sloan Kettering Cancer Center Klassifikation [16] – entweder die Kombination von Cisplatin/Etoposid (PE) oder Carboplatin/Etoposid (CE), jeweils über 4 Zyklen verabreicht. Die objektiven Remissionsraten lagen bei 87% für PE und 94% für CE. Das ereignisfreie Überleben war für Patienten mit Carbo-

platin/Etoposid mit 82% versus 87% niedriger (statistisch nicht signifikant) [5]. Eine 2. Untersuchung verglich 4 Zyklen Carboplatin-Monotherapie (400 mg/m2 KOF) mit 4 Zyklen einer Kombination von Cisplatin und Etoposid bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Seminom. Nach Rekrutierung von 130 Patienten wurde die Studie aufgrund von zeitgleich publizierten negativen Resultaten für Carboplatin bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren abgebrochen. Während das progressionsfreie 2Jahres-Überleben mit 76% versus 82% zugunsten der Cisplatin-Kombination lag, fand sich beim Gesamtüberleben kein Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen [67]. Die deutsche AG Hodentumore hat in ihrer randomisierten Studie insgesamt 280 Patienten mit fortgeschrittenem Seminom behandelt. Die Patienten wurden entweder mit 4 Zyklen Carboplatin-Monotherapie oder der Kombination aus Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI-Regime) behandelt. Während nach PEI 5% Rezidive auftraten, lag die Rate im Carboplatin-Arm bei 26%

⊡ Tab. 22.16. Resultate Carboplatin- und Cisplatin-haltiger Chemotherapie bei fortgeschrittenen seminomatösen Keimzelltumoren Literatur

Jahr

Regime

Patienten (n)

Kontinuierliche CR-Rate (%)

[66] Horwich et al.

1992

C

70

77

[92] Schmoll et al.

1993

C

42

71

[78] Mencel et al.

1994

CE

35

83

[95] Sleijfer et al.

1996

CIVcr

27

93

[70] Jones et al.

1997

CCyc

31

77

[88] Pizzocaro et al.

1986

PVB/PEB

31

75

[76] Logothetis et al.

1987

P/Cyc

42

92

[41] Fossa et al.

1987

PVB/PEB

54

78

[73] Loehrer et al.

1987

PVB/PEB

60

66

[78] Mencel et al.

1994

VAB-6/EP

105

87

[42] Fossa et al.

1995

PIVcr

42

90

[20] Clemm et al.

1995

PEI/PVI

77

92

[69] Horwich et al.

1997

PEB/PVB

45

93

[9] Bokemeyer et al.

2001

P-based

103

90

[50] Gholam et al.

2003

PE(B), VAB-6, PIVcr

145

81

[5] Bajorin et al.

1993

PE versus CE

69

87 versus 82 (n.s.)

[67] Horwich et al.

2000

PE versus C

130

91 versus 77 (n.s.)

[19] Clemm et al.

2000

PEI versus C

280

86 versus 88 (p<0,05)

Randomisierte Vergleiche

Cyc Cyclophosphamid; I Ifosfamid; E Etoposid; C Carboplatin; P Cisplatin; V Vinblastin; B Bleomycin; Vcr Vincristin; n.s. nicht signifikant

565 22.10 · Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

(p<0,01). Die Gesamtüberlebensrate betrug 95% im PEIArm versus 87% im Carboplatin-Arm (nicht signifikant) [19]. Der vergleichsweise geringe Unterschied weist auf die Salvage-Option durch ein Cisplatin-haltiges Regime im Rezidivfall hin. Trotzdem blieb eine 5%-Differenz (nicht signifikant) in einer gepoolten Analyse [11]. Hinweis

I

I

Daher gelten international als Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenen Seminomen nach den IGCCCG-Kriterien 3 (»good prognosis«) bzw. 4 (»intermediate prognosis«) Zyklen Chemotherapie mit Cisplatin/Etoposid/Bleomycin. Carboplatin wird nur bei Kontraindikationen gegen Cisplatin eingesetzt.

Chemotherapie bei »intermediate prognosis« Die optimale Behandlung von Patienten mit intermediärer Prognose ist nicht abschließend geklärt, da diese Subgruppe von Patienten mit metastasierten Hodentumoren erst durch die Metaanalyse der IGCCCG-Studiengruppe im Jahre 1995 definiert wurde. Für diese Patientengruppe gibt es keine abgeschlossenen prospektiven Studien. Eine randomisierte Untersuchung, die Ifosfamid statt Bleomycin mit Platin und Etoposid (PEI×4 versus PEB×4) in einer ähnlich definierten Subgruppe von Patienten verglichen hat, zeigte eine Langzeitüberlebensrate von 83% im PEB-Arm und 85% nach PEI-Chemotherapie. Insgesamt wurde die Toxizität im PEI-Arm höher eingestuft [29]. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da Ergebnisse eines Vergleichs in der Poor-prognosis-Gruppe keine höhere Effizienz durch den Ersatz von Bleomycin durch Ifosfamid zeigte [82]. Behandlungsstrategien, die einer Verbesserung der Prognose dieser Patientengruppe dienen könnten, sind einerseits der Einsatz der primären Hochdosischemotherapie, die derzeit in der Poor-prognosis-Patientengruppe evaluiert wird, und andererseits der Einsatz neuer Zytostatika in Kombination zum derzeitigen Standardregime. Die EORTC führt hierzu eine prospektive Phase-III-Untersuchung durch, die PEB mit Paclitaxel-PEB vergleicht. Neuere Phase-II-Daten von Untersuchungen mit alternierenden Chemotherapieregimes wie BOP-CISCA-POMBACE sowie dosisreduziertem CISCA/VB zeigen erkrankungsfreie Langzeitüberlebensraten von 83% (KI 95%, 68–100%) bzw. 88% (76–100) [39]. Hinweis

I

I

Die derzeitige Konsensusempfehlung der AG Hodentumore in Deutschland und der Europäischen Konsensuskonferenz (EGCCCG) [94] beinhaltet 4 Zyklen PEB in Standarddosierung [1, 29].

Wichtig ist die Berücksichtigung, dass ein kürzlich durchgeführter EORTC-Trial bezüglich der Lebensqualität von Patienten unter verschiedenen PEB-Regimes dokumentierte, dass die gastroentestinale Toxizität und die Rate an Tinnitus mit 4 Zyklen nach dem 3-Tages-Regime höher war als 4 Zyklen mit dem 5-Tages-Regime PEB [72]. Wegen der insgesamt ungünstigeren Prognose dieser Patientengruppe (5-Jahres-Überlebensrate 79% [KI 95%, 75–83%]) im Vergleich zu Patienten mit Good-prognosisKonstellation sollte die Therapie in prospektiven Studien erfolgen.

Chemotherapie bei »poor prognosis« Diese Patientengruppe verfügt trotz einer Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie über eine unzureichende Heilungsrate. 4 Zyklen einer konventionell dosierten Chemotherapie resultieren in einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von ca. 48% (KI 95%, 42–54%), allerdings mit steigender Tendenz in aktuelleren Publikationen zu Phase-III-Untersuchungen [1, 8, 65, 96]. Bei Patienten mit Poor-prognosis-Konstellation besteht außerhalb von Studien die Standardtherapie aus 4 Zyklen PEB [75, 106]. 4 Zyklen PEI sind gleich wirksam, aber myelotoxischer [65]. Diese Untersuchung wurde allerdings vor der Ära hämatopoetischer Wachstumsfaktoren durchgeführt. Da eine hohe Anzahl dieser Patienten nach der Induktionschemotherapie aufgrund residueller Tumormassen operiert werden muss, bietet das PEI-Schema gegenüber PEB den Vorteil der Vermeidung eines Bleomycin-induzierten Lungenschadens. Alternativ können Patienten, für die eine sekundäre Resektion angenommen werden kann, die letzten beiden Dosierungen von Bleomycin entfallen lassen (Woche 11 und 12). Hierzu liegen keine Erkenntnisse der »evidence-based medicine« vor, aber diese geringe Veränderung des Therapieschemas erscheint sinnvoll, gerade bei Patienten, die einer extensiven operativen Sanierung bedürfen. Generelle Empfehlungen zu Therapiemodifikationen bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index <50%), ausgedehnter Leberinfiltration (>50%) und ausgedehnter pulmonaler Infiltration existieren nicht. In Zentren mit hoher Patientenzahl gilt die Vorschaltung eines dosisreduzierten Zyklusses als routinegemäßes Vorgehen, um die hohe Komplikationsrate bei ausgedehnter Tumorlast zu reduzieren. Die in der Vergangenheit getesteten Behandlungsstrategien, wie z. B. alternierende Chemotherapieprotokolle mit BOP/VIP-B, CISCA/VB, CBOP/PEB oder PVB/PEB, zeigten, verglichen mit der Standardtherapie, bestehend aus 4 Zyklen PEB, keine signifikante Verbesserung der Remissions- oder Überlebensrate. Zusätzlich lag das Toxizitätsniveau der alternierenden Chemotherapieprotokolle

22

566

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.17. Randomisierte Untersuchungen bei metastasierten Hodentumoren der Poor-prognosis-Gruppe

22

Literatur

Klassifikation

Regime

Ziel der Untersuchung

CR-Rate (%)

Kommentar

[106] Williams et al. 1987

Indiana

PVB×4 PEB×4

Etoposid anstelle von Vinblastin

38 63

PVB schlechter

[107] Wozniak et al. 1991

SWOG

PVB×4 PEV×4

Etoposid anstelle von Bleomycin

77 73

Gleichwertig

[87] Ozols et al. 1988

NCI

PVB×4 P(200)EBV×4

Addition von Etoposid und verdoppelte Dosis von Cisplatin

67 88

PVB schlechter

[84] Nichols et al. 1991

Indiana

PEB×4 P(200)EB×4

verdoppelte Dosis von Cisplatin

73 68

Gleichwertig

[28] De Wit et al. 1995

EORTC

PEB×4 PVB/BEP×2

Alternierende Regimes

72 76

Gleichwertig

[82] Nichols et al. 1998

Indiana

PEB×4 PEI×4

Ifosfamid anstelle von Bleomycin

60 63

Gleichwertig

[71] Kaye et al. 1998

MRC/EORTC

PEB×6 BOP/VIP-B×3

Sequenzielle alternierende Regimes

57 54

Gleichwertig

[32] Droz et al. 2001

IGCCCG

PEB×4 CISCAIVB×4-6

Sequenziell alternierendes Regime

57 54

Gleichwertig

P Cisplatin; V Vinblastin; B Bleomycin; E Etoposid; I Ifosfamid; O Vincristin; CR komplette Remission

zumeist deutlich höher. Die Ergebnisse randomisierter Studien bei Poor-prognosis-Patienten sind in ⊡ Tab. 22.17 dargestellt.

Stellenwert der Hochdosischemotherapie In den letzten Jahren haben Konzepte einer dosisintensivierten Chemotherapie zunehmend die experimentelle Therapie von Poor-prognosis-Patienten bestimmt. Die Rationale einer Hochdosischemotherapie basiert auf der Hypothese einer Dosis-Wirkungs-Beziehung der verwendeten Zytostatika. Voraussetzung für ein solches Verfahren war die Entwicklung der peripheren autologen Blutstammzellsammlung und -transplantation (PBSC-T) sowie die Verfügbarkeit von rekombinanten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF). Versuche im Rahmen der konventionell dosierten Chemotherapie, allein die Cisplatindosis zu steigern, waren an einem erhöhten Toxizitätsniveau und einem fehlenden Wirksamkeitsanstieg gescheitert [84]. In Deutschland wurde die sog. sequenzielle Hochdosischemotherapie mit dem Konzept der frühen Dosisintensivierung getestet. Die verwendeten Substanzen waren Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI-Regime). Die Rationale der frühen Dosiseskalation besteht in der Vermeidung einer sich rasch entwickelnden Zytostatikaresistenz des Tumors bei Vorliegen von großen Tumormassen und unterschiedlicher Konzentrationsanflutung der Zytostatika im Gegensatz zur sonst praktizierten Hochdosische-

motherapie als späte Konsolidierung nach Gabe mehrerer standarddosierter Chemotherapiezyklen. Bei der sequenziellen Hochdosischemotherapie werden nach einem standarddosierten PEI-Zyklus und Sammlung von Blutstammzellen 3(–4) Zyklen der Hochdosischemotherapie (HD-PEI) mit PBSC-Support appliziert (⊡ Abb. 22.7). Zwischen 1993 und 1999 sind 221 Patienten mit Advanced-disease-Kriterien (nach der Indiana-University-Klassifikation) auf 8 verschiedenen Dosisstufen behandelt worden. Die Auswertung von 182 Patienten mit Poor-prognosis-Kriterien der Dosisstufen 3–8 (mit PBSC-T) ergab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47 Monaten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 73% [93]. Bisher ist keine adäquate prospektive Studie abgeschlossen, die die Überlegenheit einer Hochdosischemotherapie gegenüber der Standardtherapie eindeutig belegt. Eine retrospektive Matched-pair-Analyse, untersuchte Patientengruppen mit prognostisch vergleichbaren Merkmalen. Sie wurden entweder mit Hochdosischemotherapie nach dem HD-PEI Protokoll plus PBSC-Transplantation behandelt oder mit dem PEB-Regime. Die Therapiearme wiesen eine Differenz von 11% (82% versus 71%) bezüglich des rezidivfreien 3-Jahres-Überlebens und 16% (75% versus 59%) bezüglich des 3-Jahres-Gesamtüberlebens zugunsten der mit Hochdosischemotherapie behandelten Patienten auf [12]. Derzeit laufen prospektive randomisierte Untersuchungen zur Wertigkeit der Hochdosischemotherapie bei

22

567 22.10 · Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

Dosis Level (mg/m2 KOF pro Zyklus)

Substanz 3

4

5

6

7

8

E (Etoposid

1000

1000

1250

1500

1500

1750

I (Ifosfamid)

8000

10000

10000

10000

12000

12000

P (Cisplatin)

150

150

150

100

100

100

PBSC-

PBSCT

Sammlung

PBSCT

PBSCT fakultativ

SD-PEI

HD-PEI G-CSF

HD-PEI

HD-PEI

G-CSF

G-CSF

HD-PEI G-CSF

Zyklen wurden in 21-Tages-Intervallen verabreicht. ⊡ Abb. 22.7. Design der Phase-I/II-Untersuchung sequenzielles HD-PEI mit autologer Stammzelltransplantation. SD standarddosiert; HD hochdosiert; G-CSF granulozytenkoloniestimulierender Faktor; PBSC(T) autologe periphere Blutstammzell(transplantation). (Mod. nach Hartmann et al. 2003 [55])

BEP x 4 Zyklen intermediäre/ schlechte Prognose

R

BEP x 2 Zyklen + Carboplatin 600 mg/m2 KOF Etoposid 600 mg/ m2 KOF Cyclophosphamid 50 mg/kg KG

Tag –5,-4,-3 Tag –5,-4,-3 Tag –5,-4,-3

x 2 Zyklen Geplante Patientenzahl: 280 (Rekrutierung abgeschlossen) ⊡ Abb. 22.8. US-Intergroup-Studie (CALGB, SWOG, ECOG). (Mod. nach Hartmann et al. 2003 [55])

Intermediate- und Poor-prognosis-Patienten in den USA und Europa (⊡ Abb. 22.8). Die US-Intergroup-Studie hat inzwischen die Rekrutierung der 280 geplanten Patienten abgeschlossen. Eine frühere Interimanalyse zeigte jeweils 5 frühe Todesfälle in beiden Behandlungsarmen. Eine weitere laufende europäisch-amerikanische Phase-II-Studie begann im November 2003 und vergleicht 4 Zyklen PEB mit einem dosisintensivierten Regime mit Oxaliplatin, Paclitaxel, Ifosfamid, Bleomycin, Etoposid und Cisplatin [37]. Parallel werden in Deutschland weitere Anstrengungen unternommen, die primäre Hochdosischemotherapie

durch den Einsatz zusätzlicher aktiver Substanzen wie Paclitaxel zu verbessern [55, 61]. Allerdings scheint sich durch die Hinzunahme von Paclitaxel in der primären HD-Chemotherapie keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse zu ergeben, sodass für die weitere Entwicklung der Therapie wieder auf die HD-PEI-Therapie in der ehemaligen Dosisstufe 6 zurückgegangen wird. Eine ergänzende Auswertung der Ergebnisse der HD-PEI-Studie zeigte, dass die Therapie eine erhebliche Anämie verursacht und dass im Schnitt über die gesamte Therapiesequenz 8–10 Erythrozytenkonzentrate transfundiert werden [13]. Zusätzlich werden die meis-

568

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

ten Patienten konsekutiv einer Residualtumorresektion unterzogen und dabei erneut transfundiert. Im Rahmen der oben genannten Auswertung zeigt sich auch, dass Patienten, die insgesamt mit einem niedrigen Hb-Wert die Therapie durchlaufen bzw. nach Ende der Therapie bei einem niedrigen Hb-Wert (<10,5 g/dl) angelangt sind, eine signifikant schlechtere Überlebensrate aufweisen. Daher wurde in Deutschland eine randomisierte Phase-II-Studie initiiert, um den Stellenwert von Erythropoesewachstumsfaktoren unter Hochdosischemotherapie (HD-PEI) zu untersuchen.

Residualtumorresektion Die sekundäre Resektion von residuellen Tumormassen nach Chemotherapie und Markernormalisierung ist ein etablierter Teil der Behandlungsstrategie von metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumoren. Unsicherheiten bestehen weiterhin, ab welcher Größe der residuellen Herde eine chirurgische Intervention notwendig ist. In einer neueren Untersuchung wurde bestätigt, dass auch Tumoren ≤20 mm zu einem hohen Prozentsatz Teratom oder vitalen Tumor aufweisen [86]. Nach CT-morphologischer Komplettremission mit Markernormalisierung besteht im Gefolge der chemotherapeutischen Behandlung keine Indikation zur sekundären Lymphknotendissektion. Insgesamt findet sich folgende histologische Verteilung in der Aufarbeitung von Residualtumoren bei Patienten mit normalisierten Tumormarkern nach Chemotherapie: ▬ 15–20% der Präparate zeigen einen vitalen undifferenzierten Tumor, ▬ 45–50% nekrotisches Material sowie ▬ 30–40% differenziertes Teratom [3, 100]. Nur Patienten, deren residuelle Tumormassen differenziertes Teratom oder entdifferenzierten Tumor aufweisen, profitieren von der chirurgischen Intervention. Differenzierte Teratome neigen zur malignen Transformation und sind mit Chemotherapie nicht zu beeinflussen. Patienten, deren residuelle Tumormassen nekrotisches Material oder undifferenzierten Tumor beinhalten, würden von einer sicheren Vorhersage der Histologie, die sie vor einer unnötigen Operation, verbunden mit einem Morbiditätsund Mortalitätsrisiko, bewahrt, profitieren. Die erstere Gruppe bedarf eigentlich keiner chirurgischen Intervention, während sich die zweite Gruppe für eine SalvageChemotherapie qualifiziert [30, 34]. 1995 wurde erstmals ein Modell für die Vorhersage der Histologie in residuellen Tumormassen präsentiert [99]. Unabhängige Faktoren für nekrotisches Gewebe waren die Abwesenheit von teratomatösen Elementen im Primärtumor, normales AFP und β-HCG vor Einleitung

der Chemotherapie, erhöhte LDH, geringe Tumormasse vor und nach Chemotherapie sowie eine Größenabnahme des Tumors von mehr als 70% während der Chemotherapie. Faktoren, die eine Unterscheidung zwischen undifferenziertem Tumor und differenziertem Teratom ermöglichen sollen, waren eine hohe LDH vor Chemotherapie, große residuelle Herde nach Chemotherapie und eine relativ geringe Größenabnahme der residuellen Herde unter Chemotherapie. Insgesamt ließ dieses Modell eine relativ gute Vorhersage für das Vorliegen von nekrotischem Gewebe zu, aber die präoperative Unterscheidung von undifferenziertem Tumor und differenziertem Teratom war weniger gut möglich [98], sodass das Routinevorgehen derzeit weiterhin die Resektion aller residuellen Massen darstellt. ⊡ Tab. 22.18 zeigt die Überlebensdaten von insgesamt 893 Patienten mit metastasiertem nichtseminomatösem Keimzelltumor, die einer sekundären Resektion von residuellen Tumormassen nach First-line-Cisplatin-haltiger Chemotherapie unterzogen wurden. Zwischen 72 und 89% aller Patienten sind nach 3 Jahren erkrankungsfrei. Während die Überlebensraten für Patienten mit Nekrose oder differenziertem Teratom in den resezierten Operationspräparaten zwischen 80% und 95% betrugen, ist ein undifferenzierter Tumor im Resektat mit einer deutlich schlechteren Prognose behaftet. Die Komplikationsrate einer Residualtumorresektion nach Chemotherapie ist höher als bei einer primären Operation [6, 47]. Es besteht kein Konsensus über die notwendige Ausdehnung der abdominellen Operation [2]. Bei ausgewählten Patienten ohne schwere chemotherapieassoziierte desmoplastische Veränderungen im Retroperitoneum und bei kleinen Restherden ist es teilweise technisch möglich, Nervenfasern zu identifizieren oder eine eingeschränkte chirurgische Intervention im Sinne einer »lumpectomy« durchzuführen. Eine Studie mit 472 Patienten zeigte, dass etwa 20% der Patienten, die eine retroperitoneale Lymphadenektomie nach Chemotherapie erhielten, nervensparend operiert werden konnten. Von diesen 93 Patienten wurden 81 bezüglich des Ejakulationsstatus nachverfolgt. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 3 Jahren berichteten 3/4 der Patienten über ein normales Ejakulationsverhalten, und es wurden 10 Schwangerschaften registriert. Von den 6 Patienten, die ein Rezidiv erlitten, trat keines im Operationsfeld auf [23]. Die Frage, ob die therapeutische Effizienz laparoskopischer Behandlungsansätze derjenigen der offenen Residualtumorresektion entspricht, kann derzeit nicht abschließend beantwortet werden. Bezüglich der Verteilung der Histologie residueller Tumoren scheint im Retroperitoneum häufiger als intrapulmonal vitaler Tumor vorzuliegen, sodass bei supra- und infradiaphragmalem Befall zunächst eine Resektion des retroperitonealen Areals anzustreben ist [4, 17, 49, 54].

569 22.10 · Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

⊡ Tab. 22.18. Resultate von Untersuchungen sekundärer Resektion residueller Tumormassen nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie bei metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumoren Literatur

nec

td

vt

alle

nec

td

vt

alle

Nachbeobachtungszeit (Monate)

101

92

95

58

89

92

86

58

94

55 (1–102)

55

–

–

–

72

93

92

27

78

36 (5–96)

231

–

–

–

–

93

88

41

80

60*

86

–

–

–

85

–

–

–

87

60*

157+

–

–

–

–

93

88

45

–

60*

inkl. postoperative CT bei vt

43

–

–

56

–

–

–

56

–

36

Follow-up überlebender Patienten, inkl. postoperative CT bei 27 Patienten

[48] Gerl et al. 1995a

111

77

80

62

77

85

83

77

83

60*

inkl. postoperative CT bei vt

[62] Hartmann et al. 1997

109

78

67

66

72

90

83

77

84

60*

inkl. postoperative CT bei vt

48

–

–

–

–

–

–

–

80

66

(weitere 28 Patienten ohne Operation: 90% Überleben)

[43] Fossa et al. 1989 [79] Mulders et al. 1990

[63] Hendry et al. 1993 [101] Steyerberg et al. 1993 [103] Toner et al. 1990 [44] Fox et al. 1993

[81] Napier et al. 2000

Patienten (n)

Progressionsfreies Überleben (%)

Gesamtüberleben (%)

Kommentar

inkl. 15 Patienten mit Seminom und 10 Patienten ohne komplette Markernormalisation

– nicht angegeben; nec Nekrose, td differenziertes Teratom; vt vitaler Tumor. kalkuliertes 5-Jahres-Überleben nach Kaplan-Meier. + Die Untersuchung enthielt 185 Patienten, Überlebensdaten sind nur für Patienten, die einer retroperitonealen Resektion unterzogen wurden, verfügbar. *

In den letzten Jahren wurde zunehmend die Positronenemissionstomographie, meist mit 2-Fluoro-2-deoxy-Glucose (FDG), als zusätzliche diagnostische Maßnahme eingesetzt. Zwar kann mit diesem Verfahren mehr als 3 Wochen nach Ende der Chemotherapie mit hoher Wahrscheinlichkeit das Vorliegen von vitalem undifferenziertem Tumor vorhergesagt werden, der Wert der Methode ist jedoch eingeschränkt, da eine Unterscheidung zwischen Nekrose und differenziertem Teratom im Resttumor nicht möglich ist. Beide Gewebe weisen einen relativ geringen metabolischen Index auf [46, 97]. Ein spezielles Problem stellen Patienten mit mehreren residuellen Raumforderungen an verschiedenen Lokalisationen dar, da die histologischen Resultate der einzelnen Restherde nicht zwangsläufig identisch sein müssen. Es liegen derzeit mehrere Untersuchungen vor, die unterschiedliche Histologien an verschiedenen Lokalisationen – Nekrose, Teratom oder vitaler Tumor – in einer Spanne von 25–47% der untersuchten Patienten aufzeigen [4, 17, 49, 54]. Hieraus ist zu schließen, dass – wenn technisch durchführbar – eine Operation aller residuellen Tumormassen anzustreben ist [17, 54]. Eine

neuere Untersuchung schränkt dies in der Form ein, dass bei Läsionen im Thorax und Nachweis einer Nekrose bei einer sequenziellen Lungenoperation in einer Lungenhälfte die kontralaterale Lungenoperation vernachlässigt werden kann [7]. Die Sekundäroperation bei Patienten mit seminomatöser Histologie und postchemotherapeutischen residuellen Tumormassen wird besonders konträr diskutiert. Im Gegensatz zu nichtseminomatösen Keimzelltumoren ist die perioperative Morbidität bei seminomatösen Tumoren aufgrund der schweren desmoplastischen Reaktion und der Obliteration von Gewebsstrukturen deutlich höher [35, 64]. Auf der anderen Seite ist das Risiko für das Vorliegen eines undifferenzierten Tumors deutlich niedriger. Die Wahrscheinlichkeit liegt bei etwa 10%. Diese Beobachtungen und das fehlende Auftreten von differenziertem Teratom sprechen für eine abwartende Haltung hinsichtlich der Sekundäroperation bei metastasierten oder extragonadalen Seminomen [9, 19]. Nach Daten der MSKCC erbringt die Resektion von residuellen Tumormassen >3 cm eine Verbesserung der Prognose verglichen mit alleiniger Beobachtung [64,

22

570

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

89]. Der Einsatz additiver Strahlentherapie bei residuellen Tumormassen nach Chemotherapie metastasierter Seminome ist ohne gesicherten Vorteil [33]. Insgesamt scheint sich die Mehrzahl der großen Studiengruppen zunehmend gegen die Nachoperation von Residuen beim Seminom zu entscheiden. Das FDG-PET kann eine Distinktion zwischen Nekrose und Tumor bei einer Größe von >3 cm Restseminom treffen [25]. Alternativ kann aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für die Nekrose eine Wait-and-see-Strategie mit engmaschiger Überwachung des Patienten gewählt werden.

Adjuvante Therapie Ob durch die postoperative Gabe von Cisplatin-haltiger »additiver« Chemotherapie die Prognose verbessert werden kann, ist unklar. 3 retrospektive Studien demonstrieren allerdings deutliche Unterschiede im erkrankungsfreien Überleben mit einer postoperativen Chemotherapie im Vergleich zu historischen Kontrollgruppen [31, 44, 102]. Eine internationale Studiengruppe untersuchte den Wert einer additiven Chemotherapie nach Resektion von undifferenziertem Tumor. Eine zuvor durchgeführte retrospektive Metaanalyse mehrerer europäischer Zentren hatte keine konklusiven Schlussfolgerungen zugelassen [40]. Die Validierung an 84 Patienten mit vitalem Tumor nach Induktionschemotherapie bestätigte den ermittelten prognostischen Index. Eine gute Prognose besitzen Patienten mit kompletter Resektion, <10% Anteil vitaler maligner Zellen im Präparat sowie mit Stadium »good prognosis« nach der IGCCCG. In der Validierungsstudie lag für diese günstige Patientengruppe (kein Risikofaktor) eine 5-Jahre-diseasefree-survival-Rate von 92% und eine Gesamtüberlebensrate von 90% vor. Patienten mit einem Risikofaktor (»intermediate group«) oder mit 2–3 Risikofaktoren hatten eine progressionsfreie Rate von 78 bzw. 42% und ein Gesamtüberleben von 86 und 52%. Diese Patienten (»favourable/intermediate group«) mit maximal 1 Risikofaktor benötigen aller Voraussicht nach keine weitere postoperative additive Chemotherapie [38]. Derzeit führt die Arbeitsgruppe Hodentumore der Deutschen Krebsgesellschaft eine randomisierte Studie zur adjuvanten oralen Etoposid-Therapie versus Beobachtung nach Resektion vitalen Tumors durch. Therapie von extragonadalen Keimzelltumoren Während Keimzelltumoren überwiegend im Hoden entstehen, machen die sog. extragonadalen Keimzelltumoren einen Anteil von 2–5% aller Keimzelltumoren des Mannes aus [22]. Histologisch unterscheiden sich diese nicht von den primär testikulären Tumoren. Obwohl grundsätzlich die Möglichkeit besteht, dass durch Regression

des Primärtumors mit oder ohne residuelle Narbe im Hodengewebe die Metastasen dieses Tumors mit einem extragonadalen Keimzelltumor verwechselt werden können, sprechen folgende Hinweise für die Existenz von extragonadalen Keimzelltumoren als eigenständige Entität. ▬ Sie entstehen nicht nur an den Lokalisationen, wo die Metastasen von primär gonadalen Keimzelltumoren gewöhnlich auftreten, sondern auch als solitäre Läsionen in Lokalisationen, die als Metastasierungsorte von testikulären Keimzelltumoren sehr ungewöhnlich sind, z. B. in der Sakrokokzygealregion oder im Corpus pineale. ▬ Histologische Untersuchungen zeigen eine Häufung von reinen endodermalen Sinustumoren in mediastinalen Keimzelltumoren, die in dieser Frequenz in primär gonadalen Tumoren des Erwachsenen nicht vorkommt. ▬ Bezüglich der nichtseminomatösen mediastinalen Keimzelltumoren finden sich überzufällig häufig das Auftreten beim Klinefelter-Syndrom und die Entwicklung von assoziierten hämatologischen Erkrankungen [58, 83]. Es existieren 2 Hypothesen für die Entstehung von extragonadalen Keimzelltumoren, nämlich einerseits die Missmigration von Keimzellen während der Embryogenese und andererseits eine physiologisch vorliegende Verteilung von Keimzellen in Leber, Knochenmark und ZNS unter der Vorstellung, dass diese Zellen wichtige regulatorische Funktionen an den jeweiligen Stellen wahrnehmen oder hämatologische und immunologische Informationen besitzen [45]. Aufgrund der relativ geringen Zahl von Patienten mit extragonadalen Keimzelltumoren und der vergleichbaren biologischen Eigenschaften sind die extragonadalen Keimzelltumoren in die Behandlungskonzepte von testikulären Hodentumoren mit einbezogen worden. Außer der zuvor beschriebenen Verbindung von nichtseminomatösen mediastinalen Keimzelltumoren mit hämatologischen Malignomen weisen die extragonadalen Keimzelltumoren kein erhöhtes spezifisch biologisches Risiko für die Entwicklung von sekundären Tumoren auf [57]. Die hämatologischen Neoplasien repräsentieren ein biologisches Phänomen und sind nicht behandlungsassoziiert. Sie betreffen vorwiegend die megakaryozytäre Reihe der Hämatopoese als akute megakaryoblastäre Leukämie (AML, M7), Myelodysplasie mit abnormalen Megakaryozyten oder idiopathische/essenzielle Thrombozytose [58]. Das Risiko der Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie ist gegenüber einer alterstandardisierten Normalbevölkerung 250-fach erhöht. Die jährliche Inzidenz liegt bei 2% (KI 1,1–3,1%). Seminomatös differenzierte Keimzelltumoren des Mediastinums weisen diese Assoziation nicht auf.

22

571 22.10 · Therapie der fortgeschrittenen Hodentumoren

⊡ Tab. 22.19. Variablen mit multivariater Signifikanz für das Gesamtüberleben von Patienten mit extragonadalen Nichtseminomen. (Mod. nach Hartmann et al. 2002 [59]) Variablen für Überleben

p

HR

KI 95%

Score

Vorliegen von Lebermetastasen

0,006

1,72

1,17–2,52

1

Vorliegen von Lungenmetastasen

0,028

1,43

1,04–1,97

1

Vorliegen von ZNS-Metastasen

0,002

2,53

1,42–4,52

2

Erhöhung von β-HCG

0,022

1,48

1,06–2,08

1

Mediastinaler Primärtumor

0,000

2,29

1,64–3,20

2

HZ Hazard ratio; KI Konfidenzintervall; ZNS zentrales Nervensystem; HCG humanes Choriongonadotropin.

⊡ Tab. 22.20. Resultierende prognostische Kategorien (Patienten mit extragonadalen Nichtseminomen). (Mod. nach Hartmann et al. 2002 [59]) Risikokategorie

Patienten (n)

CR/PRm– (n)

»excellent« (alle Seminome)

95*

Rezidivrate (%)

(n)

Überlebensrate (%) (%)

1 Jahr

5 Jahre

83

91

12

13

95

89

»intermediate low« (score 0 oder 1)

109

83

85

47

43

90

69

»intermediate high« (score 2 oder 3)

284

185

71

136

48

80

55

59

22

39

46

78

49

17

»poor« (score >3)

CR komplette Remission; PRm– partielle Remission mit Tumormarkernormalisierung.

Im Gegensatz zu den nichtseminomatösen mediastinalen Tumoren, die eine schlechte Prognose besitzen, weisen mediastinale Seminome eine Überlebenswahrscheinlichkeit von >80% nach 5 Jahren auf, die derjenigen metastasierter testikulärer oder retroperitonealer Seminome nach adäquater Cisplatin-basierender Chemotherapie entspricht [9]. Ein bisher noch ungelöstes Behandlungsproblem stellen die Patienten mit Progression oder Rezidiv bei nichtseminomatösen Keimzelltumoren da. Während derzeitige Salvage-Therapien etwa 20–50% der rezidivierten Hodentumoren langfristig heilen können, besitzen nichtseminomatöse extragonadale Keimzelltumoren nach einer Untersuchung mit 142 Patienten deutlich niedrige Überlebensraten. Insbesondere Patienten, die eine mediastinale Primärlokalisation aufweisen und die durch die initiale Chemotherapie in eine zumindest kurzzeitige Remission kommen, hatten unabhängig von der gewählten Salvage-Theraoie nahezu keine Überlebenschance. Beide Faktoren waren unabhängige negative Prädiktoren für das Überleben, jeweils verbunden mit einer Verdoppelung des relativen Risikos [56]. Für die extragonadalen Keimzelltumoren wurden separate Prognosefaktoren in einer internationalen Untersuchung ermittelt, um als Basis für risikoadaptierte Chemotherapiekonzepte zu dienen.

⊡ Tab. 22.19 und 22.20 fassen die Variablen mit multivariabler Signifikanz, den entwickelten Scores sowie die korrespondierenden Überlebensdaten der einzelnen Prognosegruppen zusammen. Komplettiert man diese Daten mit denen der Patienten mit seminomatösen Keimzelltumoren, ergeben sich 4 definierte Subgruppen von Patienten mit extragonadalen Keimzelltumoren: ▬ »excellent«, ▬ »intermediate low«, ▬ »intermediate high« und ▬ »poor« (log rank p<0,0001; ⊡ Abb. 22.9) [59].

Zur Rolle der Hochdosischemotherapie bei primär mediastinalen nichtseminomatösen Keimzelltumoren wurde eine prospektive Studie mit 28 Patienten durchgeführt. Im Vergleich zu einer internationalen Datenbasis, die 253 Patienten mit dieser Lokalisation und Histologie unter konventionell dosierter Therapie beinhaltete, lag die 5Jahres-Überlebensrate ca. 10–15% höher [14].

Therapie von Lebermetastasen Es liegen 3 Publikationen zur multimodalen Behandlung von Patienten mit Lebermetastasen vor. Alle Studien stellen retrospektive Untersuchungen dar, die einem Selektionsbias unterliegen könnten [52, 60, 90]. In der

572

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

1.0

excellent intermediate low

0.8

22 Überleben

intermediate high 0.6

poor

0.4 0.2 0.0

0

12

24

36 Monate

48

Patientenprognose

Medianes Überleben (Monate)

»Excellent«

95

84

76

66

55

47

»Intermediate low«

109

93

73

52

44

34

–

»Intermediate high«

284

214

152

117

101

80

125

59

26

12

10

9

7

12

»Poor«

–

Log rank p<0,0001 (n=547)

⊡ Abb. 22.9. Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Risikokategorie. (Mod. nach Hartmann et al. 2002 [59])

Zusammenschau lassen sich folgende Schlussfolgerungen ziehen: ▬ Es findet sich ein hoher Anteil an Teratom und vitalem Tumor nach Chemotherapie in resezierten Lebermetastasen. ▬ Es findet sich ein substanzieller Anteil von Patienten mit differierenden, histologischen Ergebnissen im Vergleich zu anderen Lokalisationen wie Retroperitoneum. Der überwiegende Anteil der Patienten hatte eine prognostisch ungünstigere Histologie in der Leber. ▬ Die Langzeitüberlebensrate der resezierten Patienten liegt bei 65–75% und damit höher als ohne chirurgischen Eingriff. ▬ Die Mortalitätsrate des operativen Eingriffs ist niedrig (<3%). Aus den bisher vorliegenden Daten ist es schwierig, eine generelle Empfehlung zu geben, da diese Evidenz auf retrospektiven Analysen beruht und Selektionsfehler vorliegen könnten.

Therapie von Hirnmetastasen Etwa bei 10% aller Patienten der Poor-prognosis-Gruppe wird bei der initialen Diagnosestellung eine Hirnmetastasierung festgestellt. Selbst bei dieser Konstellation ist mit

einer langfristigen Langzeitüberlebenswahrscheinlichkeit von etwa 30–40% zu rechnen. Der optimale Einsatz und die Sequenz der einzelnen Therapiemodalitäten (Chemotherapie, Radiotherapie, Operation) sind nicht geklärt. Das derzeit übliche Vorgehen ist die Einleitung einer konventionellen Chemotherapie bei symptomfreien Patienten und Durchführung einer Bestrahlung nach Abschluss der Chemotherapie. Ob die konsolidierende Bestrahlung bei kompletter Remission im Hirn sinnvoll ist, ist offen. Patienten mit manifesten Symptomen werden simultan chemoradiotherapiert. Die Indikation für eine primäre neurochirurgische Intervention ist auf Patienten beschränkt, die aufgrund der Hirnmetastasen keine Chemotherapiefähigkeit besitzen. Standard sind 4 Zyklen einer konventionell dosierten Platin-haltigen Chemotherapie. Die Strahlentherapie wird als Gesamthirnbestrahlung mit 40–45 Gy durchgeführt, ggf. mit Aufsättigung der Metastasenregion auf hier resultierende Gesamtdosen von 45–50 Gy. Die Applikation erfolgt in Einzeldosen von 1,8 bis maximal 2 Gy, 5-mal pro Woche. Eine in Abstraktform vorliegende retrospektive Untersuchung der GTCSG aus 81 deutschen Institutionen zeigte, dass die Hinzunahme der Strahlentherapie zur Chemotherapie eine signifikante Verbessung der 5-Jahres-Überlebenszeiten erbringt. Die Sequenz der Therapien

573 22.11 · Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven

Diagnose Rezidiv oder Progress ↓ Vorausgegange Chemotherapie? ↓ Langsamer Markerabfall nach Chemotherapieende?

↓ CR; pCR; sCR; PRm↓ Ungünstige Prognosefaktoren1 ↓ Nein ↓ KDCT 2

Behandlung wie bei Primärtherapie

→ Ja →

Beobachtung, ggf. RTR, Chemotherapie nur bei Progress

→ Ja →

Salvage-Chirurgie

→ Ja →

Salvage-Chirurgie

↓

↓ Spätrezidiv > 2 Jahre nach letzter Therapie ? ↓ Progress unter der letzten Chemotherapie? ↓ Ansprechen auf die letzte Chemotherapie

→ Nein →

PRm+ / SD → Ja →

↓ HDCT

1 ⊡ Tab. 22.21; 2 Schemata ⊡ Tab. 22.22. RTR Residualtumorresektion; CR komplette Remission, pCR komplette Remission nach Resektion von Nekrose ± Teratom; sCR komplette Remission nach Resektion von vitalem undifferenzierten Tumor; PRm– partielle Remission mit negativen Tumormarkern; PRm+ partielle Remission mit positiven Tumormarkern; SD stabile Erkrankung; HDCT Hochdosischemotherapie; KDCT konventionell dosierte Chemotherapie.

⊡ Abb. 22.10. Algorithmus zur Auswahl der geeigneten Therapiestrategie im ersten Salvage-Versuch

(simultan versus sequenziell), die Art der verabreichten Chemotherapie (konventionell versus intensiviert) und das Ausmaß des ZNS-Befalls waren ohne Einfluss [53]. Die Indikation zur sekundären Resektion solitärer posttherapeutischer Residuen im Gehirn (MRT zwingend zur Abklärung von Mikrometastasen) nach Induktionschemotherapie ist nicht gesichert; sie hängt vom Ausmaß der systemischen Erkrankung ab. Sie sollte nur in individuellen Fällen (Resektion sonstiger Herde im Körper möglich, teratomhaltige Primärhistologie, zystische Veränderung des Hirntumors in der Bildgebung und operationstechnisch günstige Lokalisation) erfolgen.

22.11

Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven

J. Beyer, A. Heidenreich, S. Seeber

22.11.1

Grundlagen

Patienten mit Hodentumoren, die im Verlauf der Primärbehandlung nicht krankheitsfrei werden und keine komplette Remission oder zumindest tumormarkernegative partielle Remission ihrer Erkrankung erreichen, benötigen eine Umstellung auf eine Salvage-Chemotherapie, in der Regel mit nachfolgender Residualtumorresektion (RTR).

Dagegen hat die Salvage-Chirurgie bei Patienten mit eindeutigem Progress unter Chemotherapie und möglichst wenigen, komplett resektablen Tumorlokalisationen ihren klaren Stellenwert. Hier wäre eine SalvageChemotherapie nicht indiziert. Die sorgfältige Auswahl und optimale Abfolge von Salvage-Chemotherapie und Salvage-Chirurgie hat einen wesentlichen Einfluss auf die Prognose von Patienten, die trotz refraktärer Erkrankung auf Primärtherapie noch zu einem hohen Prozentsatz geheilt werden können. Die Behandlung von Patienten mit Rezidiv nach alleiniger Chirurgie und nachfolgender Nachbeobachtung (z. B. im Rahmen einer Surveillance-Strategie nach Orchiektomie im Stadium I des Nichtseminoms) sowie von Patienten nach alleiniger Strahlentherapie (z. B. im Rahmen einer adjuvanten Therapie im Stadium I des Seminoms) erfolgt exakt stadienanalog derjenigen von Patienten mit primär metastasierter Erkrankung. Diese Patienten benötigen keine Salvage-Therapie. In der Regel sind je nach Stadium 3–4 Zyklen einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie erforderlich, wie sie auch im Rahmen der Primärbehandlung eingesetzt werden (⊡ Abb. 22.10). Die Mehrzahl dieser Patienten wird hierdurch dauerhaft krankheitsfrei. Eine Salvage-Therapie, wie sie in diesem Kapitel dargestellt ist, muss auf diejenigen Patienten beschränkt bleiben, die nach einer primären Chemotherapie einen Progress oder ein Rezidiv ihrer Erkrankung erleiden.

22

574

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

22.11.2

Salvage-Chemotherapie

Datenlage und klinischer Kontext

22

Die Salvage-Therapie von Patienten mit Hodentumoren ist im Vergleich zu deren Primärtherapie komplexer und durch Studiendaten in Art und Umfang schlechter abgesichert. ▬ Erstens sind die klinische Situation und die Erfordernis einer Salvage-Therapie sehr viel seltener. Nur etwa 20–30% der Patienten mit metastasierter Erkrankung und nur 5–10% aller Patienten mit Hodentumoren insgesamt bedürfen zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Erkrankung einer Salvage-Chemotherapie. ▬ Zweitens besteht eine große Variabilität in Bezug auf das klinische Verhalten der Tumoren unter oder nach Primärtherapie. ▬ Drittens ist die Vorbehandlung von Patienten, die einer Salvage-Chemotherapie bedürfen, uneinheitlich. Aus diesen Gründen liegen für eine Therapieentscheidung zumeist nur Daten aus retrospektiven Analysen oder relativ kleinen Phase-II-Studien an heterogenen Patientenkollektiven vor. ▬ Viertens haben sich die Ergebnisse der Primärtherapie aufgrund verbesserter Diagnostik, der Identifikation klinisch relevanter Prognosefaktoren und der konsequenten Behandlung von Patienten mit »intermediärer« und »schlechter« Prognose kontinuierlich verbessert. Eine optimal gestaltete Primärtherapie verringert aber möglicherweise die Chancen auf eine erfolgreiche Salvagebehandlung. Schließlich wurde in den vergangenen Jahren die Bedeutung von Prognosefaktoren auch hinsichtlich einer Salvage-Therapie erkannt (Schmoll u. Beyer 1998). Progno-

sefaktoren im Progress oder Rezidiv nach Primärtherapie spielen möglicherweise sogar eine noch größere Rolle in Bezug auf den gewünschten Therapieerfolg als Art und Intensität einer bestimmten Salvage-Strategie.

Prognosefaktoren für das Therapieansprechen Die genaue Kenntnis von Prognosefaktoren im Progress oder Rezidiv erlaubt es, Art und Intensität der SalvageChemotherapie individuell an die klinischen Erfordernisse eines Patienten anzupassen (⊡ Tab. 22.21). Primär mediastinale – nicht dagegen die primär retroperitoneale – Nichtsemimome sind nach den vorliegenden Untersuchungen im Rezidiv oder bei Progress nach primärer Chemotherapie inkurabel, sodass eine Salvage-Chemotherapie nur noch palliativen Charakter hat (Saxman et al. 1994; Beyer et al. 1996; Vaena et al. 2003). Patienten mit absolut refraktären Tumoren, die unter Cisplatin-haltiger Chemotherapie progredient sind, profitieren selbst von einer maximalen Therapieintensivierung mittels Hochdosischemotherapie (HDCT) in der Regel nicht (Beyer et al. 1996). Ob diese Patienten dennoch noch eine HDCT erhalten sollen, ist umstritten, wird jedoch von der amerikanischen Arbeitsgruppe um Einhorn eindeutig befürwortet (Vaena et al. 2003). Ein schlechtes Ansprechen auf Primärtherapie ohne Erreichen einer kompletten oder zumindest tumormarkernegativen partiellen Remission, hohe Werte der Tumormarker α-Fetoprotein (AFP) und Choriogonadotrophin (HCG) sowie das Vorliegen von zerebralen oder hepatischen Metastasen vor Beginn einer Salvage-Chemotherapie weisen nach den vorliegenden Untersuchungen auf eine ungünstige Prognose nach Salvage-Chemotherapie hin (Beyer et al. 1996; Fossa et al. 1999; Motzer et al.

⊡ Tab. 22.21. Prognosefaktoren bei Progress oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie Prognosefaktor

Günstig

Ungünstig

Histologie

Seminom

Nichtseminom

Lokalisation des Primärtumors

Alle, außer primär mediastinale Nichtseminome

Primär mediastinale Nichtseminome

Ansprechen auf Primärtherapie

CR oder PR mit negativen Tumormarkern

Tumormarker-positive PR oder noch schlechteres Ansprechen

Progressionsfreies Intervall

Länger als 6 Monate nach Ende der Primärtherapie

Kürzer als 6 Monate nach Ende der Primärtherapie

Metastasen im Rezidiv

Ausschließlich lymphatische oder pulmonale Metastasen

Extrapulmonale Organmetastasen (vor allem ZNS und Leber)

Tumormarker im Rezidiv

AFP niedrig (≤1000 ng/ml) HCG niedrig (≤1000 U/l)

AFP niedrig (>1000 ng/ml) HCG niedrig (>1000 U/l)

CR komplette Remission; PR partielle Remission; ZNS zentrales Nervensystem; AFP α-Fetoprotein im Serum; HCG humanes Choriogonadotropin im Serum.

575 22.11 · Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven

2000). Dagegen scheint ein gutes Ansprechen auf Primärtherapie mit Erreichen einer kompletten Remission sowie ein langes krankheitsfreies Intervall für den Erfolg einer Salvage-Chemotherapie günstig zu sein. Ebenso sprechen reine Seminome besser auf eine Salvage-Chemotherapie an als Nichtseminome (Miller et al. 1997; Vuky et al. 2002). Dies gilt insbesondere für primär mediastinale Seminome, die nicht die gleiche schlechte Prognose besitzen wie primär mediastinale Nichtsemimone. Möglicherweise existieren weitere Prognosefaktoren wie z. B. die Erfahrung des Therapiezentrums gemessen an der Zahl an Salvage-Therapien, die dort pro Jahr durchgeführt werden. Aktuelle Studien legen nahe, dass Prognosefaktoren einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse der Salvage-Chemotherapie besitzen und geeignet sind, Art und Intensität der Salvage-Behandlung dem individuellen Risikoprofil eines Patienten anzupassen.

Konventionell dosierte Chemotherapie Bereits Mitte der 1980-er Jahre wurde gezeigt, dass sowohl Etoposid als auch Ifosfamid Remissionen bei Patienten bewirken, die auf eine herkömmliche Cisplatinhaltige Therapie nicht oder nur ungenügend ansprechen. Paclitaxel ist als weiteres Medikament Ende der 1990-er Jahre hinzugekommen. In den letzten Jahren sind die Substanzen Oxaliplatin und Gemcitabin in der palliativen Therapie als wirksam erkannt worden (Horwich et al. 2006).

Selbst unter den Patienten mit günstigen Prognosefaktoren liegt der Prozentsatz erfolgreich behandelter Patienten nach konventionell dosierter Salvage-Chemotherapie mit etwa 50–80% deutlich geringer als nach Primärtherapie (Loehrer et al. 1998; Kondagunta et al. 2005). Zudem wurden die Schemata mehrheitlich im Rahmen von Phase-II-Studien mit geringen Patientenzahlen und relativ langen Rekrutierungszeiten untersucht. Die Patientenkollektive waren zudem sehr heterogen in Bezug auf Histologien, Tumorstadien und Prognoseindikationen, was die Bewertung dieser Arbeiten erschwert. Die erheblichen Unterschiede zwischen den Studien in Bezug auf Remissionsraten und Überlebenszeiten legen daher nahe, dass Patientenselektion und Prognosefaktoren einen erheblichen Einfluss auf die Studienergebnisse hatten. Die erfolgreichsten Schemata kombinierten Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid oder Vinblastin sowie in jüngster Zeit auch Paclitaxel (⊡ Tab. 22.22). Dosisintensive, zeitverkürzte Kombinationen mit dem alternierenden Einsatz von mehr als 3 Medikamenten oder mit einer Verdopplung der Cisplatin-Dosierung verbessern die Therapieergebnisse nicht, sind jedoch nebenwirkungsreicher und sollten daher nicht mehr eingesetzt werden.

Hochdosischemotherapie (HDCT) Die Arbeitsgruppe um Nichols berichtete 1989 erstmalig über den Einsatz einer HDCT bei Patienten mit therapierefraktären Keimzelltumoren, die auf konventionell dosierte Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht oder nur

⊡ Tab. 22.22. Konventionell dosierte Salvage-Chemotherapieschemata Schema

Untersucher/Jahr

Anwendunga

Frequenza

Zykluszahla

Farhat 1996

20 mg/m² KOF tgl., Tag 1-5

21 Tage

4 Zyklen

21 Tage

4 Zyklen

21 Tage

4 Zyklen

PEI Cisplatin Etoposid

75-100 mg/m² KOF tgl., Tag 1-5

Ifosfamid

1,2 g/m² KOF tgl., Tag 1-5

VeIP Cisplatin

Loehrer 1998

20 mg/m² KOF tgl., Tag 1-5

Vinblastin

0,11 mg/kg KG tgl., Tag 1+2

Ifosfamid

1,2 g/m² KOF tgl., Tag 1-5

TIP Cisplatin

a

Kondagunta 2005

20 mg/m² KOF tgl., Tag 2-6

Paclitaxel

250 mg/m² KOF/24h Inf. Tag 1

Ifosfamid

1,2 g/m² KOF tgl., Tag 2-6

Die Einhaltung von Dosis, Zyklusintervall und Zykluszahl ist von prognostischer Bedeutung.

22

576

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

ungenügend angesprochen hatten. In der Folgezeit konnte der Einsatz von autologen peripheren Blutstammzellen die hämatopoetischen Rekonstitutionszeiten signifikant verkürzen, und die initial hohe behandlungsbedingte Letalität konnte auf maximal 3% der behandelten Patienten gesenkt werden. Bis heute bildet die Kombination von Carboplatin und Etoposid das Grundgerüst jeder HDCT. Die Erweiterung der Kombination um die Medikamente Ifosfamid, Cyclophosphamid oder Thiotepa brachte keinen zusätzlichen Nutzen und ist der Kombination aus Carboplatin und Etoposid nicht überlegen. Derzeit setzen die erfolgreichsten Schemata nach einer initialen konventionell dosierten Therapiephase zur Stammzellmobilisation 2–3 eng geschaltete Zyklen einer hochdosierten Kombination aus Carboplatin und Etoposid ein. Die Arbeitsgruppe um Motzer berichtete mit dieser Strategie über außergewöhnlich gute Ergebnisse bei 37 Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren im Rezidiv. Komplette Remissionen oder tumormarkernegative partielle Remissionen wurden bei 62% der Patienten erreicht, nach 30 Monaten lebten noch 41% der Patienten in anhaltender Remission (Motzer et al. 2000). Nahezu identische Ergebnisse mit sequenzieller HDCT ergaben sich in der bundesweiten deutschen multizentrischen Rezidivstudie. Vaena et al. (2003) konnten selbst bei prognostisch noch ungünstigeren Patienten ein langfristiges ereignisfreies Überleben von 32% erzielen. Es besteht daher kein Zweifel, dass durch eine HDCT noch Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren im Rezidiv, mit multiplen Rezidiven und, in gewissem Umfang, selbst Patienten mit Cisplatin-refraktärer Erkrankung geheilt werden können. Allerdings verursacht, wie bereits bei den Studien zur konventionell dosierten Salvage-Chemotherapie, die geringe Größe und die Heterogenität der untersuchten Patientenkollektive eine erhebliche Variabilität in den publizierten Überlebenswahrscheinlichkeiten und erschwert deren Interpretation.

Vergleich konventionell mit hoch dosierter Salvage-Chemotherapie Umstritten ist der Stellenwert der HDCT im 1. SalvageVersuch bei Patienten mit günstigen Prognosemerkmalen. In einer sorgfältig durchgeführten Matched-pair-Analyse, welche alle wesentlichen bekannten Prognosefaktoren berücksichtigte, fanden Beyer et al. (2002) einen signifikanten Vorteil von ca. 10% hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens durch den frühzeitigen Einsatz einer HDCT im 1. Salvage-Versuch bei 193 Patienten mit Nichtseminomen (Beyer et al. 2002). In der europaweiten, multizentrischen, prospektiven, randomisierten IT 94-Studie bestätigten sich diese Daten nicht. Insgesamt 263 Patienten mit Progress oder Rezidiv und

günstigen Prognosefaktoren erhielten entweder 4 Zyklen einer konventionell dosierten Salvage-Chemotherapie oder 3 Zyklen derselben Therapie plus 1 Zyklus einer singulären HDCT (Pico et al. 2005). Patienten im 1. Rezidiv nach vorangegangener Chemotherapie und günstigen Prognosefaktoren erhalten nach dem derzeitigen Wissensstand 4 Zyklen einer konventionell dosierten Cisplatin-haltigen Salvage-Chemotherapie im Abstand von 21 Tagen. Patienten im ersten Rezidiv und ungünstigen Prognosefaktoren sowie alle Patienten im 2. oder nachfolgenden Rezidiv erhalten eine sequenzielle Hochdosischemotherapie basierend auf den Substanzen Carboplatin und Etoposid.

Stellenwert der Strahlentherapie Sofern nicht bereits während der Primärtherapie erfolgt, sollte bei allen Patienten mit progredienten oder neu aufgetretenen Hirnmetastasen spätestens im Rahmen der Salvage-Therapie eine Radiatio des ZNS durchgeführt werden (Schmoll et al. 2004). Obwohl keine sicheren Angaben zur erforderlichen Strahlendosis und zum optimalen Zeitpunkt der Radiatio vorliegen, sollte diese möglichst rasch nach Diagnosestellung und mit mindestens 40 Gy als Ganzhirnbestrahlung begleitend zur Chemotherapie eingesetzt werden. Der Nutzen einer Operation isolierter Hirnmetastasen ist im Rahmen der Salvage-Therapie nicht belegt. Auch der Nutzen einer zusätzlichen Bestrahlung isolierter Skelettmetastasen ist nicht belegt, wenngleich dies bei einzelnen Patienten sinnvoll sein kann und ein derzeit häufig praktiziertes Vorgehen darstellt.

22.11.3

Salvage-Chirurgie

Residualtumorresektion (RTR) nach SalvageChemotherapie Unverzichtbar im Rahmen einer erfolgreichen SalvageStrategie ist eine RTR bei Patienten mit Normalisierung oder zumindest weitgehendem Rückgang der Tumormarker, aber mit noch nachweisbaren radiologischen Residuen (Schmoll et al. 2004; Sonneveld et al. 1998). Der Anteil von Patienten mit vitalen, undifferenzierten Histologien oder reifem Teratom ist nach Salvage-Chemotherapie mit ca. 60% höher und die weiteren Therapieoptionen beim erneuten Progress in jedem Fall geringer als bei vergleichbaren Patienten nach Primärtherapie. Daher müssen alle technisch resektablen Residuen außerhalb des ZNS nach Salvage-Chemotherapie im Rahmen einer RTR komplett reseziert werden (Hartmann et al. 1997; Rick et al. 2004; Stenning et al. 1998). Da sich häufig diskordante histologische Befunde finden, wird bei multilokulären Residuen die ein- oder zweizeitige Resektion aller Residuen empfohlen. Eine verzögerte RTR im dokumentierten Pro-

577 22.11 · Therapie bei refraktären Tumoren und Rezidiven

gress ist nicht ratsam und geht mit einer erheblichen Einbuße kurativer Chancen einher (Hendry et al. 2002; Heidenreich et al. 2005). Zielsetzung der Residualtumorresektion bei Patienten mit negativen Tumormarkern nach Salvage-Chemotherapie muss die komplette und radikale Entfernung sämtlicher Tumormassen mit kurativer Intention sein, ggf. unter Einbeziehung benachbarter Organstrukturen.

Salvage-Chirurgie bei Progress nach Chemotherapie Die Indikationsstellung zur Salvage-Chirurgie bei inkomplettem Ansprechen oder Progress nach Chemotherapie ist schwierig, erfordert große Erfahrung und muss individualisiert entschieden werden (⊡ Abb. 22.10). Bei Patienten mit Markerplateau oder langsam fallenden Tumormarkern nach Primär- oder Salvage-Chemotherapie finden sich häufig nekrotische und zystische Residualtumoren, ohne dass bei der RTR vitale undifferenzierte Tumoren nachgewiesen werden können (Beck et al. 2005; Heidenreich et al. 2005). Die Prognose dieser Patienten nach RTR weicht nicht wesentlich von Patienten mit präoperativer Markernormalisierung ab. Deshalb sollte auch bei Patienten mit multiplen Lokalisationen eine Resektion aller Manifestationen angestrebt werden (Albers et al. 2000; Beck et al. 2005). Patienten mit Progress nach primärer Chemotherapie benötigen eine Salvage-Chemotherapie, wenn zuvor ein Ansprechen auf die Chemotherapie erkennbar war (⊡ Abb. 22.10). Vergleichbare Patienten mit Progress nach konventionell dosierter Salvage-Chemotherapie benötigen eine HDCT. Diese beiden zuletzt genannten Patientengruppen benötigen keine Salvage-Chirurgie, sondern in der Regel eine RTR nach erfolgreicher weiterer SalvageChemotherapie (Heidenreich u. Ohlmann 2005). Eine klare Indikation zur Salvage-Chirurgie existiert dagegen bei Patienten mit Progress noch während der Primär- oder Salvage-Chemotherapie sowie bei einzelnen

Patienten mit Progression nach HDCT (Albers et al. 2000; Beck et al. 2005; Murphy et al. 1993, Porcu et al. 2000). Immerhin können noch bis zu 25% dieser prognostisch sehr ungünstigen Patienten langfristig von der Resektion ihrer Tumoren unter der Voraussetzung profitieren, dass nur wenige Tumormanifestionen vorliegen und die Tumoren unabhängig von ihrer Lokalisation komplett resektabel sind. Die bekannten Prognosefaktoren für eine erfolgreiche Salvage-Chirurgie sind in ⊡ Tab. 22.23 zusammengefasst. Ebenfalls eine klare Indikation zur Salvage-Chirurgie ergibt sich auch bei Patienten, die unter Chemotherapie zwar eine Normalisierung der Tumormarker aufweisen, radiologisch aber einen Größenprogress zeigen (⊡ Abb. 22.10). Diese klinisch seltene Situation des »growing teratoma syndrome« kann ebenfalls nur durch eine komplette Resektion aller radiologisch nachweisbaren Residuen kontrolliert werden (André et al. 2000; Donadio et al. 2003).

Salvage-Chirurgie bei Spätrezidiven Spätrezidive, die definitionsgemäß mehr als 2 Jahre nach abgeschlossener Primärtherapie auftreten, stellen eine weitere klare Indikation zur Salvage-Chirurgie dar (⊡ Abb. 22.10). Spätrezidive, die mehrheitlich chemoresistent sind und histologisch überwiegend reifes Teratom oder aber sekundär entdifferenzierte Histologien beinhalten, können durch eine komplette operative Sanierung der Befunde, falls erforderlich unter En-bloc-Resektionen benachbarter Organe, noch in bis zu 40% der Fälle geheilt werden (Heidenreich et al. 2004; George et al. 2003; Kuczyk et al. 2004; Shahidi et al. 2002). Die Indikation zur Resektion von Spätrezidiven richtet sich dabei allein nach der Resektabilität und nicht nach evtl. gleichzeitig bestehenden Markererhöhungen. Unklar ist derzeit die optimale Strategie bei Vorliegen entdifferenzierter Histologien. Auch hier stellt die komplette Resektion den wichtigsten Prognosefaktor dar (Donadio et al. 2003; Lutke Holzik et al. 2003).

⊡ Tab. 22.23. Prognosefaktoren für die Salvage-Chirurgie bei Patienten mit positiven Tumormarkern

Tumormarker AFP und HCG

2

1

Günstig

Ungünstig

Plateau oder Abfall

Anstieg

AFP oder HCG <100 /l

AFP oder HCG >100 U/l

»Redo«-RLA2

Nein

Ja

Nach primärer Chemotherapie

Ja

Nein

Nach Salvage-Chemotherapie

Nein

Ja

Histologie im Resektat

Reifes Teratom, Fibrose

Vitaler undifferenzierter Tumor

Radikalität der Operation

Komplette Resektion

Inkomplette Resektion

Höhe der Tumormarker

1

1

Präoperative Werte. Retroperitoneale Lymphadenektomie als Zweiteingriff.

22

578

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Operative Strategien bei der Salvage-Chirurgie Die Durchführung der Salvage-Chirurgie ist bei der Mehrzahl der Patienten technisch schwierig. Da häufig ein gemeinsames, interdisziplinäres Vorgehen von Urologen, Gefäß-, Leber- und/oder Thoraxchirurgen erforderlich ist, sollten Planung und Durchführung dieser aufwändigen und interdisziplinär durchzuführenden Eingriffe nur an Kliniken erfolgen, die diese Art der Chirurgie regelmäßig durchführen (Albers et al. 2000; Heidenreich et al. 2004). Dies gilt insbesondere für Zweiteingriffe nach vorangeganger retroperitonealer Lymphadenektomie (sog. Redo-RLA), die eine erhebliche technische Herausforderung darstellen und sowohl mit einer höheren Morbidität und Mortalität vergesellschaftet sind als auch mit einem höheren Risiko inkompletter, d. h. nicht kurativer Resektionen (Albers et al. 1998; Heidenreich et al. 2005). Retrokrurale oder suprahiläre Residuen können ebenso wie ipsilaterale mediastinale oder basale pulmonale Metastasen über einen thorakoabdominellen Zugang in einer Sitzung reseziert werden und dürfen keinesfalls aufgrund vermeintlicher operationstechnischer Schwierigkeiten in situ belassen werden. Rund 6–10% der Patienten weisen eine Beteiligung der V. cava inferior und ca. 2% der Patienten eine Beteiligung der Aorta abdominalis auf. Diese Befunde erfordern eine Resektion der V. cava inferior oder der Cavawand, da sich bei ca. 2/3 der Patienten vitales Karzinom oder reifes Teratom in den infiltrierenden Tumormassen nachweisen lässt. Eine komplette oder partielle Resektion der Aorta abdominalis ist in aller Regel bei Patienten mit einer Infiltration der Adventitia vorzunehmen (Heidenreich u. Ohlmann 2005). Die Salvage-Chirurgie von refraktären und rezidivierten Hodentumoren setzt eine besondere Expertise des Operateurs voraus und sollte nur an den wenigen Zentren durchgeführt werden, die diese vergleichsweise seltenen und technisch aufwändigen Operationen regelmäßig durchführen. Zusammenfassende Bewertung Die Mehrzahl der Patienten mit Hodentumoren wird im Rahmen der Primärbehandlung geheilt. Primär oder sekundär refraktäre Erkrankungen sind selten und erfordern eine langjährige Erfahrung bei der Auswahl und Durchführung der sog. Salvage-Therapie, die nach Versagen der Primärbehandlung zum Einsatz kommt. Rezidive treten abhängig vom Stadium der Erkrankung bei Primärdiagnose und von der Art der Primärtherapie unterschiedlich häufig auf. Bei bis zu 20–30% der Patienten mit weit metastasierter Erkrankung bei Primärdiagnose kann in der Folgezeit eine Salvage-Therapie erforderlich werden.

22.12

Nachsorge

M. Hartmann, S. Krege Erstes Ziel der Nachsorge nach der erfolgreichen Behandlung eines Hodentumors ist die frühzeitige Entdeckung eines Rezidivs, um eine Nachfolgetherapie mit dem kleinstmöglichen Aufwand und dem größtmöglichen Erfolg beginnen zu können. Hierzu ist es erforderlich, die unterschiedlichen Verläufe der Hodentumorerkrankung abhängig von Histologie, Stadium, Primärbehandlung und Behandlungserfolg einschätzen zu können. Ebenso müssen die geeigneten diagnostischen Verfahren bekannt sein, beherrscht werden und zur Verfügung stehen. Neben den medizinischen Aufgaben einer Nachsorgeuntersuchung inklusive der Entdeckung von Spättoxizitäten und sekundären Tumoren gilt es häufig, auch soziale Probleme zu lösen (Schölermann et al. 1996; Dearnely et al. 2001; Pottek et al. 2005a, b). So ist der persönliche Kontakt des nachsorgenden Arztes zu einem Sozialarbeiter oder einem Sozialamt für den Betoffenen von großem Vorteil. Immer wieder muss zu Arbeitseinsatz und möglicher Arbeitsbelastung, Versicherungsfragen, Schwerbehinderung, sozialer Sicherung, Rehabilitations- und Festigungskuren beraten werden. Auch psychische Aspekte sowie die Lebensqualität können während einer Nachsorgeuntersuchung eine zentrale Rolle einnehmen (Jewett et al. 2003; Fleer et al. 2004; Fosså 1999c, 2004). Einfache, aus Schulung und Erfahrung gewonnene Erkenntnisse können weitergegeben werden. Gelegentlich aber sind die Probleme so gravierend, dass eine Fachkraft involviert werden muss. Idealerweise steht eine solche einer onkologisch arbeitenden Abteilung zur Verfügung, kann bei Krisen zur Intervention hinzugezogen werden oder arbeitet mit Patienten zur Problemlösung über einen längeren Zeitraum zusammen. Da Nachsorgeuntersuchungen jedoch meist bei niedergelassenen Ärzten stattfinden, kommt der psychologische Aspekt – auch aus Zeitmangel – gelegentlich zu kurz (Balint et al. 1975). Ein Nachsorgearzt sollte aufkommende seelische Probleme zumindest erkennen können, zur Erstberatung fähig sein und Betroffene an kompetente, mit der Tumorerkrankung vertraute Psychologen vermitteln können. Bei jungen Patienten spielen Partnerschaftsprobleme, Identitätskrisen, der Verlust der körperlichen Integrität, Schuldgefühle oder Fragen zur Sexualität eine entscheidende Rolle (Büttner 2005).

22.12.1

Untersuchung

Die medizinisch effektive Nachsorgeuntersuchung beginnt mit einer zielgerichteten Anamnese. Gefragt wer-

579 22.12 · Nachsorge

den muss nach auffälliger Müdigkeit, Veränderungen am Körper, Schmerzen, besonders im Bauch- oder Rückenbereich, Husten und Auswurf, erschwertem Luftholen, neurologischen Auffälligkeiten, Brustschwellungen, Potenz, prograder Ejakulation nach Operation im Retroperitoneum (Jewett et al. 2003). Zur Grunduntersuchung gehören die Messung des Blutdrucks, die Palpation der Leisten, des Abdomen, des kontralateralen Hoden – insbesondere wenn auf eine Biopsie verzichtet wurde, und der Supraclavicularregion (Gerl et al. 2003; Pottek et al. 2005b). Die Lungen müssen auskultiert werden. Ein Blick auf die Beine erfasst ungewöhnliche Schwellungen. An technischen Geräten sollten zur Verfügung stehen: Ultraschall für Retroperitoneum, Leber, Nieren. Hoden müssen mit hochauflösenden, mindestens 7,5-MhzSchallköpfen untersucht werden (Nichols 1998). Hilfreich sind Geräte mit Farbdopplern zur Unterscheidung von minderdurchbluteten Gewebsarealen von Tumorgewebe mit hohen Gefäßanteilen oder zur Identifikation von großen Blutgefäßen im Retroperitoneum. Eine Standardmethode zur Untersuchung von retroperitonealem Raum, Abdomen, Mediastinum, Lungen und im Bedarfsfall von Becken und Hals ist die Spiralcomputertomographie mit maximal 8 mm Schichtabstand. Beim Schädel ist die Magnetresonanztomographie die überlegene Methode (Bokemeyer et al. 1997). Selten ist die Knochenszintigraphie indiziert: bei Verdacht oder zum Ausschluss von Knochenmetastasen (Hartmann et al. 1995). Zum Nachweis von Spättoxitäten können Audiogramm, Diffusionsmessung mittels des CO-Transferfaktors, Belastungs-EKG oder renale Clearance erforderlich werden (Strohmeyer et al. 1988; Horwich et al. 1994; Jakob et al. 1998; Fosså 2004; Pottek et al. 2005b). Von allen Laborparametern spielen Tumormarker auch in der Nachsorge zur Rezidiverkennung eine zentrale Rolle: AFP, β-HCG, LDH und auch die plazentare alkalische Phosphatase (PLAP). β-HCG ist der führende Marker beim Seminom, er ist allerdings nur bei ca.10– 50% aller Seminome – je nach Stadium – primär erhöht (Logue et al. 2003; Gerl et al. 2003). Die PLAP kann in der Verlaufskontrolle der Seminome bei Nichtrauchern von Bedeutung sein. AFP ist ausschließlich Nichtseminomen zuzuordnen. Eine erhöhte LDH weist auf ein fortgeschrittenes Tumorleiden hin und gilt wie AFP und β-HCG als Prognosefaktor (Bosl et al. 1983; Mann 1990; IGCCCG 1997; Laguna et al. 2004; van Dijk et al. 2004). Auch die Bestimmung der Hormone FSH und Testosteron in längeren Abständen sollte nicht vergessen werden. Schädigungen der Spermatogenese und der Testosteronproduktion gilt es zu erkennen (Gerl et al. 2001; Fosså 2004, Huddart et al. 2005). Weiterhin sollten die harnpflichtigen Substanzen, das Magnesium und die Fette im Blut bestimmt werden. Von der Norm abweichende Werte können ein Risiko für organische Komplikationen wie

kardiovaskuläre Erkrankungen durch erhöhte Blutfette bedeuten oder anzeigen, wie ein erhöhtes Kreatinin bei eingeschränkter Nierenfunktion (Jakob et al. 1998; Meinardi et al. 1999; Gerl et al.2001, Huddart et al 2003, van den Belt-Dusebout et al. 2006). Derartige Schädigungen sind jedoch erst bei längerfristigen Verläufen zu beobachten, führen aber u. U. zu therapeutischen Konsequenzen. Auch die bei ca. 5% auftretenden sekundären soliden Tumoren sollten erkannt werden (Travis et al. 1997;2005; Logue et al. 2003; Flechon et al. 2005). Die Entdeckung von Hämoblastosen nach Strahlen- oder Chemotherapie (Travis et al. 1999) gelingt durch die Bestimmung adäquater Laborparameter. Das relative Risiko liegt zwischen 1,4 und 3,2 (Fosså 2004).

22.12.2

Intervalle

Von zentraler Bedeutung ist die Frage nach dem notwendigen Zeitraum, in dem Nachsorgeuntersuchungen angeboten werden müssen. Eine erste virtuelle Grenze ist nach 5 Jahren erreicht. Zu diesem Zeitpunkt ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs des Ersttumors nicht höher einzuschätzen als das Auftreten einer Neuerkrankung in der gesunden Bevölkerung (Gerl et al. 1997). Trotzdem sollten Nachsorgeuntersuchungen weiterhin 1x/Jahr angeboten werden. In 2–4% können Rezidive auch später als nach 5 Jahre auftreten (Koch 1998; Sonneveld et al. 1998;2001). Spätrezidive können sich ohne Präferenz aus allen Primärstadien entwickeln (Dieckmann et al. 2005). Betroffene Patienten haben nur dann eine reale Überlebenschance, wenn diese Rezidive zu einem Zeitpunkt entdeckt werden, zu dem eine kurative Therapie, meist in Form der Chirurgie, noch möglich ist (Flechon et al. 2005). Ein solches Konzept ist auf das Individuum zugeschnitten und lässt Kosten-Nutzen-Analysen (Koch 1998) außer Acht: Die westliche Weltanschaung betont die individualisierte Gesellschaft und somit das Schicksal des Einzelnen. Bei diesen jährlichen Untersuchungen lassen sich auch die Spättoxizitäten, evtl. Zweittumoren und Hämoblastosen – besonders nach Etoposid-haltiger Chemotherapie – erfassen (Jakob et al. 1998; Travis et al. 2005). Auch mit einem metachronen Hodentumor muss gerechnet werden, insbesondere dann, wenn keine kontralateralen Biopsien erfolgt sind (Dieckmann et al 2003; Fosså et al. 2005). Die Patienten sollten auf die Eigennachsorge aufmerksam gemacht und in die Technik der Selbstuntersuchung eingewiesen werden. Wegen der jährlichen Intervalle ist es wichtig, die Patienten zu sensibilisieren: Viele Rezidive wurden durch klinische Symptome wie ungewohnte Schmerzen oder tastbare Tumoren entdeckt (American Institute for Cancer Research 1999; Sanden et al. 2000).

22

580

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

An erster Stelle des Nachsorgekomplexes nach dem 5. Jahr stehen klinische Untersuchung, Markerbestimmung, Ultraschall, erst bei verdächtigen Befunden radiologische Verfahren (Baniel et al. 1995; Gerl et al. 1997). Der Einsatz der diagnostischen Verfahren soll gezielt, damit auch kostenbewusst, ohne unnötige Belastung des Patienten und strahlensparend erfolgen. Neben der Frage, welche Untersuchungsmethoden erforderlich sind, sind natürlich die zu untersuchende Region und der zeitliche Abstand von zentraler Bedeutung. Diese sind abhängig von der Histologie, dem Erststadium, der durchgeführten Therapie, dem Therapieerfolg, bei Rezidiven auch vom tumorfreien Intervall (Jewett et al. 2003). Es existieren neben wenigen prospektiven fast ausschließlich retrospektive Studien, um die Methode der Rezidiventdeckung, die wahrscheinliche Lokalisation und den Zeitraum der höchsten Gefahr zu definieren (⊡ Tab. 22.24). Zusätzliche Erkenntnisse müssen aus Studien mit anderen Zielsetzungen indirekt gewonnen wer-

den, die ihre Ergebnisse über einen bestimmten – für Nachsorgefragen häufig zu kurzen – Zeitraum validieren müssen. Diese sekundär gewonnenen Hinweise sind konsequenterweise durch ein hohes Sicherheitsdenken geprägt, mit dem Einsatz aller technischen Mittel in sehr kurzen Abständen erhoben, und sie müssen derzeit als Ersatz für prospektive Daten verwendet werden.

22.12.3

Rezidive

Seminome im klinischen Stadium I können alternativ nach Ablatio testis nur überwacht, mit einer Monochemotherapie behandelt oder mit 20 Gy bestrahlt werden. Die Rezidivraten liegen bei 20% und je 2% (Oliver et al. 1994, 2005; Claßen et al. 2005). Bei der Surveillance finden sich Rezidive im Retroperitoneum, kaum in der Lunge (Oliver et al.1994). Nach Bestrahlung kann es in den kaudalen Randgebieten zum Rückfall kommen (Fosså et al. 1999b; Bruns et al. 2005; Jones et al. 2005), praktisch nie in der

⊡ Tab. 22.24. Rezidivraten, Zielregionen u. Zeiträume nach den Stadien und Therapieempfehlungen der EGCCCG (Literatur mit * gekennzeichnet) Therapie

Rezidivrate

Hauptzielregion

Hauptzeitraum (>75%)

Seminome Stadium I

Radiatio 20 Gy

3–5%

Retroperitoneum, Feldrand, Mediastinum

1.–3. Jahr

Carboplatin 1×

3–4%

Retroperitoneum

1.–3. Jahra

15–20%

Retroperitoneum

1.+2. Jahr (30% bis 10. Jahr)

Radiatio 30 Gy

5–10%

Supradiaphragmal

1.–4. Jahr

Radiatio 36 Gy

10–15%

Supradiaphragmal

1.–4. Jahr

Surveillance (»low risk«)

14–22%

Retroperitoneum, Thorax

1.+2. Jahr

Surveillance Stadium IIA/B

Nichtseminome Stadium I

Stadium IIA/M–

PEB ×2 (»high risk«)

3–5%

Retroperitoneum

1.–5. Jahr

RLA

8–12%

Thorax

1.+2. Jahr

8–12%

RLA: pS I

Thorax

1.+2. Jahr

RLA: pS IIA

26%

Thorax

1.+2. Jahr

Surveillance

70%

Retroperitoneum

1. Jahr

Stadium IIA/M+

PEB x 3 + RTR

2–5%

Thorax

1. bis 3. Jahr

Stadium IIB/M+/–

PEB x 3 – RTR

8–11%

Retroperitoneum

1. bis 3. Jahr

Nichtseminome/Seminome

a

Stadium IIC– III (»good prognosis«)

PEB x 3

11–18%

Stadium III (»intermediate prognosis«)

PEB x 3–4

25–33%

Stadium III (»poor prognosis«)

PEB x 4

Je nach Therapie: Chemotherapie ± komplette RTR: Retroperitoneum/Thorax 1.–4. Jahr

59%

Studie von Oliver et al. (2005): Follow-up bisher 3 Jahre.

auch Leber (16%), Mediastinum (15%), Gehirn (8%)

581 22.12 · Nachsorge

Lunge. Weitere Lokalisationen sind äußerst selten (Taylor et al. 2001). Besonders bei Patienten mit primär erhöhtem β-HCG sind Kontrollen zur Rezidiverkennung hilfreich (Logue et al. 2003). Nach einer Monochemotherapie können sowohl das Retroperitoneum als auch der Thorax betroffen sein. Metastasen treten schwerpunktmäßig in den ersten 3 Jahren in absteigender Frequenz auf, nach dem 4. Jahr sind sie eine extreme Seltenheit (Claßen et al. 2005). Bei Seminomen im klinischen Stadium IIA/B ist eine Strahlentherapie die adäquate Strategie. Der Rezidivzeitraum entspricht dem Stadium I, retroperitoneale Rezidive sind wegen der erweiterten Strahlenfelder äußerst selten, die Häufigkeit liegt zwischen 5–19% (Warde et al. 1998; Gerl et al. 2003). Seminome in den klinischen Stadien IIC–III mit intermediärer Prognose werden entsprechend der Leitlinie der EGCCCG mit 3 Standardchemotherapiezyklen behandelt. Führt diese Therapie zu einer vollständigen Remission, sind Rezidive in den ersten 3 Jahren in 10–33% zu erwarten (International Germ Cell Cancer Collaborative Group: IGCCCG 1997). Wie nach jeder alleinigen Chemotherapie sind bevorzugte Lokalisationen Retroperitoneum und Lungen. Wenn bei nachweisbaren Tumoresten trotz positivem PET-Befund auf eine Residualtumorresektion (RTR) verzichtet wird (Albers et al. 2004), muss in bis zu 13% mit aktivem Tumorgewebe gerechnet werden (Clemm et al. 1998). Daher kann in der Nachsorge auf ein CT des Abdomen nicht verzichtet werden. Nichtseminome im klinischen Stadium I werden risikoadaptiert behandelt: entweder überwacht oder adjuvant chemotherapiert. Primäre retroperitoneale Lymphadenektomien (RLA) sind zumindest in Europa Ausnahmen geworden. Bei Low-risk-Patienten unter Surveillance beträgt die Rezidivrate 15–20%. Die Rezidive treten nahezu alle im 1. und 2. Jahr auf und sind meist im Retroperitoneum lokalisiert (Gels et al. 1995; Sogani et al. 1998; Albers et al. 2003). Die Zeitabstände der Nachsorgen liegen zwischen 2 und 3 Monaten, auf CT-Untersuchungen des Abdomens kann nicht verzichtet werden (Sogani et al. 1998). Nach einer neuen prospektiven Studie von Mead et al. (2006) sind in bezug auf die Entdeckungsrate jedoch 2 CT-Untersuchungen gleichwertig mit 5. in den ersten 2 Jahren. Im seltenen Fall einer RLA, die entweder ein pathologisches Stadium I bestätigt oder in etwa 30% ein pathologisches Stadium II sichert (Albers et al. 2003), muss im ersteren Fall mit 8–10% Rezidiven, vorwiegend im Thorax, gerechnet werden (Weißbach et al. 1990; Sweeney et al. 2000; Albers et al. 2006). Im pathologischen Stadium IIA ohne adjuvante Chemotherapie beträgt die Rezidivrate ca.14–25% (Donohue et al. 1995; Hermans et al. 2000; Stephenson et al. 2005), fast stets oberhalb des Zwerchfells und im 1. Jahr. Mit adjuvanter Chemotherapie sinkt das

Rückfallrisiko im Thorax in den ersten 3 Jahren auf unter 2% (Williams et al. 1987; Kennedy et al. 1994). Nichtseminome in den Stadien IIB–III mit guter, intermediärer und schlechter Prognose werden mit 3, 3–4 und 4 Zyklen einer Standardchemotherapie behandelt. Die Chancen, 5 Jahre zu überleben, liegen bei 90, 80 und 50% (IGCCCG 1997). Die Poor-prognosis-Gruppe neigt zu späterem Auftreten eines Rückfalls, neben lokalen Metastasen muss mit dem Befall aller Organsysteme gerechnet werden. Die übrigen Stadien sind vorwiegend in den ersten 3 Jahren betroffen (Sonneveld et al. 2001; Flechon et al. 2005). Da die Mehrzahl der Rezidivtumoren Marker produzieren, weist ein der klinischen Manifestation vorangehender Anstieg bereits auf einen Rückfall hin (Baniel et al. 1995; Gerl et al. 1997; Roeleveld et al. 2001; Gietema et al. 2002). Besonders intensiv muss die Überwachung von Tumorkranken sein, die bereits ein Frührezidiv erlitten hatten. Bis zu 20% erkranken erneut, die Prognose ist ungünstig, nur knapp die Hälfte überlebt (Dieckmann et al. 2005). Erneute Absiedlungen manifestieren sich besonders in Abdomen und Thorax in den ersten 2 Jahren.

22.12.4 Nachsorgeschemata

Aus den retrospektiven, den prospektiven nicht randomisierten oder nur als Kurzfassung vorliegenden prospektiven Daten (Claßen et al. 2005; Mead et al. 2006) ein neuerliches Nachsorgeschema zu entwickeln, das je nach individueller Situation die mögliche Lokalisation, das zeitliche Auftreten und die Art der Entdeckung eines Rezidivs berücksichtigt, ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht gerechtfertigt. Während der Konsensuskonferenz der EGCCCG im November 2002 wurde das Thema Nachsorge kaum bearbeitet (Schmoll et al. 2004), eine Einigung konnte aufgrund des Mangels an validen Daten nicht erzielt werden. Allerdings liegt eine noch gültige Leitlinie der DKG (2002) und eine weitere der EAU vor (Laguna et al. 2004). Zudem existiert ein exemplarisches Schema für Nordamerika (Testicular Cancer Resource Center 2004). Die Schemata sind in ⊡ Tab. 22.25 und 22.26 vergleichend zusammengestellt. Diese 3 Nachsorgeschemata weisen sowohl bei den zeitlichen Abständen der Untersuchungen als auch bei den eingesetzten diagnostischen Mitteln deutliche Unterschiede auf. So sind monatliche Untersuchungen in den ersten Jahren vom großen Sicherheitsbedürfnis der Untersucher – nicht der Untersuchten – geprägt, übernommen aus Therapiestudien mit anderer Zielsetzung und hoher Risikoabsicherung. Abhängig von der Rezidivgefahr sind 4–6 Untersuchungen im jeweils 1. und 2. Jahr ausreichend. Im 3. Jahr nimmt das Risiko rapide ab und wird schließlich ab dem 6. Jahr mit 2–4% Rezidiven selten (Montie 1994; Baniel et al. 1995; Gerl et al. 1997; Dearnely et al. 2001; Gosse et al. 2004).

22

582

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.25. Vergleich der Nachsorgeempfehlungen (Nichtseminome). Stadien nach dem Konsensus der EGCCCG Jahr

22 1

2

3

Klinische Untersuchung + Instrumente

5

6 bis 10 (1×/ Jahr)

Stadium I PEB ×2 »high risk«

NA

Stadium I RLA

Stadium IIA/B2 Prim. Chemotherapie +/– RTR

DKG EAU NA

DKG

Stadium IIC–III »good prognosis«

Stadium III »intermediate prognosis« »poor prognosis«

EAU4 NA5

DKG EAU

NA

DKG

EAU NA 12×

DKG

EAU

NA

DKG

EAU

Marker

4×

12×

12×

2×

6×

4×

6×

12× 2×

6×

6×

4×

12×

6×

4×

RUT

2×

9– 12×

12×

1×

6×

2×

6×

12× 1×

6×

6×

2×

12×

6×

2–4×7 12×

CT abd.

4×

3–4×

6×

2×

2×

2×

2×

–

2×

1×

b.B.

2×

b.B.6 –

4×

b.B.6 b.B.

US abd.3

–

–

–

–

2×

–

2×

–

–

2×

–

–

–

–

–

–

–

Marker

4×

4–6×

6×

2×

3×

4×

3×

6×

2×

4×

3×

4×

6×

3×

4×

6×

6×

2–4×

6×

6×

6×

2×

4–6×

6×

1×

3×

2×

3×

6×

1×

4×

3×

2×

6×

CT abd.

4×

2×

3×

2×

1×

2×

1×

–

2×

b.B.

b.B.

2×

b.B.6 –

4×

b.B.6 b.B.8

US abd.

–

–

–

–

2×

–

2×

–

–

2×

–

–

–

–

–

–

–

Marker

4×

2×

2×

2×

2×

4×

2×

2×

2×

2×

1–2× 4×

4×

2×

4×

4×

2×

2–4×

4×

2× b.B.8

2×

2×

2×

1×

2×

CT abd.

4×

1×

2×

1×

1×

US abd.

–

–

–

–

2×

Marker

4×

2×

2×

2×

2×

RUT

2×

2×

2×

1×

2×

2× keine – therapeu- – tische 2× Option 1×

2×

2×

–

2×

3×

7

12×

RUT

RUT

4

Stadium I 1 Surveilance »low risk«

2×

7

1–2× 2×

4×

–

4×

b.B.6

–

–

1×

b.B.

b.B.

2×

b.B.6

2×

–

–

b.B.

–

–

–

–

–

–

–

2×

2×

2×

2×

1–2× 4×

3×

2×

4×

3×

2×

2×

2×

–

2×

1–2× 1×

3×

2×

2×7

3×

2× b.B.8

6

CT abd.

2×

1×

2×

1×

1×

–

1×

–

1×

b.B.

b.B.

1×

b.B.

–

2×

b.B.6

US abd.

–

–

–

–

2×

–

2×

–

–

b.B.

–

–

–

–

–

–

–

Marker

4×

2×

2×

2×

2×

2×

2×

2×

2×

2×

1–2× 2×

2×

2×

4×

2×

2×

RUT

2×

2×

2×

1×

2×

1×

2×

2×

–

2×

1–2× –

2×

2×

2×7

2×

2×

–

4×

b.B.6

b.B.8

CT abd.

2×

1×

2×

1×

1×

–

–

–

1×

b.B.

b.B.

1×

b.B.6

US abd.

–

–

–

–

2×

–

2×

–

–

b.B.

–

–

–

–

–

–

–

Marker

1×

b.B.

1×

1×

1×

1×

1×

1×

1×

1×

1×

1×

1×

2×

2×

1×

1×

RUT

1×

b.B.

1×

–

1×

–

1×

1×

–

1×

1×

–

1×

2×

1×7

1×

1×

CT abd.

1×

b.B.

–

–

b.B.

–

b.B.

–

–

b.B.

–

–

b.B.6 –

1×

b.B.6 b.B.8

US abd.

–

b.B.

–

–

1×

–

1×

–

–

b.B.

–

–

–

–

–

1 Ohne

–

–

Berücksichtigung aller alternativer Möglichkeiten im Stadium I. markernegativ nicht berücksichtigt. 3 Nur EAU. 4 EAU: Kein Unterschied zwischen primärer Chemotherapie +/- RTR und RLA +/- Chemotherapie. 5 NA: Nur RLA +/- Chemotherapie. 6 CT Thorax/Kopf b.B. (bei Bedarf). 7 RUT (Röntgenuntersuchung des Thorax); bei Mediastinalbefall CT Thorax. 8 2× pro Jahr bei großvolumigem Tumor. DKG Deutsche Krebsgesellschaft; EAU European Soc. of Urology; NA Nordamerika: Princess Margaret Hospital und Oregon Health and Science University. abd. abdominal; b.B. bei Bedarf; CT Computertomographie; RUT Röntgenuntersuchung des Thorax. 2 Stadium IIA

22

583 22.12 · Nachsorge

⊡ Tab. 22.26. Vergleich der Nachsorgeempfehlungen (Seminome1). Stadien nach dem Konsensus der EGCCCG Jahr

1

2

3

4

5

6 bis 10 (1×/ Jahr)

Klinische Untersuchung + Instrumente

Stadium I Radiotherapie Carboplatin 1×

Stadium I Surveillance

Stadium IIA/B Radiotherapie

DKG

EAU

PM

OHSU

DKG

EAU

NA

DKG

EAU

PM

OHSU

Marker

4×

6×

4×

6×

4×

6×

–

4×

6×

4×

12×

RUT

2×

6×

1,5×

6×

2×

6×

–

2×

6×

4×

12×

CT abd.

2×

1×

–

–

4×

4×

–

2×

b.B.2

–

–

US abd.3

–

1×

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Marker

4×

4×

4×

4×

4×

4×

–

4×

4×

4×

6×

RUT

2×

4×

1,5×

4×

2×

4×

–

2×

4×

4×

6×

2

CT abd.

2×

1×

–

–

4×

4×

–

2×

b.B.

–

–

US abd.

–

1×

–

–

–

–

–

–

–

–

–

Marker

4×

3×

4 × nur KU

4×

4×

3×

–

4×

3×

4×

2×

RUT

1×

3×

1.5×

4×

2×

3×

–

2×

3×

4×

2×

2

CT abd.

2×

b.B.

–

–

4×

2×

–

2×

b.B.

–

–

US abd.

–

1×

–

–

–

2×

–

–

–

–

–

Marker

2×

2×

2× nur KU

2×

4×

2×

–

2×

2×

2× nur KU

2×

RUT

1×

2×

1×

2×

2×

2×

–

2×

2×

2×

2×

2

CT abd.

1×

b.B.

–

–

2×

1×

–

1×

b.B.

–

–

US abd.

–

b.B.

–

–

–

1×

–

–

–

–

–

Marker

2×

2×

2× nur KU

2×

4×

2×

–

2×

2×

2× nur KU

2×

RUT

1×

2×

1×

2×

2×

2×

–

2×

2×

2×

2×

CT abd.

1×

b.B.

–

–

4×

1×

–

1×

b.B.2

–

–

US abd.

–

b.B.

–

–

–

1×

–

–

–

–

–

Marker

1×

–

1× nur KU

1×

2×

1×

–

1×

1×

1× nur KU

1×

RUT

1×

–

1×

1×

1×

1×

–

1×

1×

1×

1×

CT abd.

–

–

–

–

1×

b.B.

–

–

b.B.2

–

–

US abd.

–

–

–

–

–

b.B.

–

–

–

–

–

1

Stadium II C bis III wie Nichtseminome. Bei Bedarf CT Thorax. 3 Nur EAU empfiehlt Ultraschall. DKG Deutsche Krebsgesellschaft; EAU European Soc. of Urology; NA Nordamerika: Princess Margaret Hospital und Oregon Health and Science University. abd. abdminal; b.B. bei Bedarf; CT Computertomographie; KU klinische Untersuchung; RUT Röntgenuntersuchung des Thorax; US Ultraschall. 2

Ultraschalluntersuchungen des Abdomens, auch im Wechsel mit CT-Untersuchungen, werden nur von der EAU vorgeschlagen. Der Einsatz der Sonographie ist nur in der Hand des Erfahrenen sinnvoll, daher wird von den anderen Institutionen eine allgemeine Empfehlung nicht unterstützt. CT-Untersuchungen des Abdomens sind nur dann erforderlich, wenn keine sachgerechte Bestrahlung

(Seminome im Stadium IIA/B), RLA oder RTR durchgeführt wurde bzw. wenn letztere nicht vollständig möglich war. So wird in den USA auf die große operative Erfahrung gesetzt und bei den Nichtseminomen in den Stadien I, IIA, IIB, aber auch bei IIC und III mit guter Prognose nach Chemotherapie und anschließender vollständiger RTR auf abdominelle Computertomographien verzichtet.

584

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

Die DKG wiederum empfiehlt beim Nichtseminom im Stadium I/»low risk« noch im 3. Jahr 4 CT-Untersuchungen, obwohl fast alle Rezidive in den ersten 24 Monaten auftreten. Deshalb ist die Reduktion auf 1–2 Computertomographien sicher vertretbar. Ein CT des Thorax ist nur im Zweifelssfall notwendig, z. B. bei unklarem Röntgenbefund. Bis zu 25% falsch positive Befunde sind auf die hohe Auflösung der Untersuchung zurückzuführen. Zu bedenken ist auch die mit bis 6 Gy dann 300-fach höhere Strahlenbelastung im Vergleich zum konventionellen Röntgen (Harvey et al. 2002). Röntgenuntersuchungen des Thorax (RUT) geraten zunehmend in die Kritik. So waren beim Seminom im Stadium I nach Radiotherapie 1118 Untersuchungen innerhalb von 5 Jahren notwendig, um nur eine Lungenmetastase zu erfassen (Claßen et al. 2005). Keines der 33 Rezidive nach primärer Chemotherapie mit bzw. ohne RTR bei disseminierten Nichtseminomen, über die Gietema et al. (2002) berichteten, wurde bei über 10.000 Untersuchungen durch eine RUT entdeckt. Als alleinige Lokalisation sind Rezidive in den Lungen zudem selten (Sharir et al. 1999; Jewett et al. 2003). Meist sind gleichzeitig Marker erhöht oder retroperitoneale Absiedlungen nachweisbar, außer nach RLA im Stadium I (Donohue et al. 1993; Schölermann et al. 1996). Daher könnte bei im CT nachgewiesenem abdominellem Befall auf eine RUT verzichtet werden (Fernandez et al. 1994). Anläßlich der klinischen Untersuchung, deren Frequenz allerdings umstritten ist, sollten die Tumormarker bestimmt werden. Beim Nichtseminom verzichtet kein Untersucher auf diese Laborwerte. Ob bei jeder klinischen Untersuchung eine Markerbestimmung notwendig ist, bleibt fraglich: So wird z. B. in Nordamerika im Protokoll des Princess Margaret Hospital bei bestrahlten Patienten mit Seminom in den Stadien I und IIA/B ab dem 3. bzw.4. Jahr eine Bestimmung unterlassen (Testicular Cancer Resource Center 2004). Bei primär markerpositiven Patienten sollte auf eine Markeranalyse nicht verzichtet werden, selbst primär markernegative Patienten können im Rezidiv in bis zu 40% der Fälle Marker entwickeln (Gels et al.1995; Schölermann et al. 1996; Trigo et al. 2001). Die über die Zeit abnehmende Untersuchungsfrequenz ist allen Empfehlungen gemeinsam, wird aber mittlerweile bis zum 10. Jahr oder gar darüber hinaus fortgeführt. Nur beim Seminom im Stadium I nach Radiotherapie verzichtet die EAU auf eine über das 5. Jahr hinausgehende Nachsorge. Die einmal jährlichen Vorstellungen beschränken sich im Wesentlichen auf eine klinische Untersuchung und die Bestimmung der Tumormarker. Spätrezidive sind häufig durch eine klinische Symptomatik geprägt, die dann der Anlass für eine weiterführende Diagnostik ist. Eine routinemäßige RUT wird zumindest bei Niedrigrisikopatienten von der DKG nicht für erforderlich gehalten.

Zusammenfassende Bewertung Zahlreiche Empfehlungen größerer und kleinerer Institutionen interpretieren die derzeitig vorliegenden Daten sehr unterschiedlich entsprechend dem eigenen Sicherheitsbedürfnis und aus Mangel an prospektiven vergleichenden Studienergebnissen. Solche zu allen Fragestellungen zu erhalten, dürfte durch die Vielfalt der Tumorentitäten und -stadien, Therapiestrategien und durch die notwendige Dauer der Nachbeobachtung limitiert sein. Die EGCCCG (European Germ Cell Cancer Consensus Group) hat sich während der up-date-Konferenz im November 2006 erneut mit der schwierigen Nachsorgethematik beschäftigt. Aufgrund der nach wie vor mangelhaften Datenlage konnten keine bindenden Leitlinien in bezug auf die Häufigkeit, Dauer und den Einsatz technischer Untersuchungen erarbeitet werden. Da jedoch mittlerweile die überwiegende Zahl der Patienten ihre Erkrankung überlebt, liegen zunehmend Ergebnisse zu den Spätfolgen der Therapien vor. Daher sollte die Dauer der Überwachung ausgedehnt werden. Patienten und Ärzte müssen über Verläufe und Gefährdungen aufgeklärt werden. Hilfreich ist die Anlage eines Patientenpasses mit der Dokumentation aller tumorrelavanten Daten. Darüber hinaus sollten die technischen Untersuchungen reduziert werden zugunsten einer stärkeren Wichtung der klinischen – soweit dies die Datenlage zulässt. So müssen weiterhin die persönlichen Erfahrungen des nachsorgenden Arztes und die Interaktion mit den Patientenwünschen in eine patientenorientierte Nachsorge einfließen.

22.13

Seltene Hodentumoren

K.-P. Dieckmann

22.13.1

Einteilung

Der Hoden besteht – summarisch-anatomisch betrachtet – aus den Keimzellen, den Zellen des Gonadenstromas (Leydig-Zellen und Sertoli-Zellen), aus Gerüstbindegewebe, Blutgefäßen, Lymphgefäßen, Blutbestandteilen und lymphatischen Zellen. Aus jedem dieser Bestandteile können gutartige oder maligne Tumoren hervorgehen (Pugh 1976; Friedrichs et al. 1986; Young u. Scully 1990). Die Zellen der Spermatogenese nehmen den größten Raum im Hoden ein. Daher sind die Keimzelltumoren die mit Abstand umfangreichste Gruppe unter den Hodentumoren. Die Inzidenz der nichtgerminalen Tumoren ist jedoch überproportional niedrig.

585 22.13 · Seltene Hodentumoren

Das histologische Spektrum der nichtgerminalen Tumoren ist außerordentlich heterogen. Der Schlüssel zum Verständnis der morphologischen Vielfalt liegt darin, dass die gonadalen Stromatumoren aus pluripotenten Zellen bestehen, die frühembryonale Entwicklungszustände der Gonade imitieren. Da die embryonale Entwicklung der Gonade bis zur 7. Schwangerschaftswoche für das weibliche und männliche Geschlecht identisch ist, können die Stromatumoren des Hodens auch Erscheinungsbilder annehmen, die für das Ovar typisch sind. Auch umgekehrt ähneln manche ovariellen Tumoren dem testikulären Analogon. Die Granulosazellen des Ovars entwickeln sich wie die Sertoli-Zellen des Hodens aus dem Endoderm der Keimstränge, während die Thekazellen analog zu den Leydig-Zellen aus dem Mesenchym des Gonadenstromas hervorgehen. Testikuläre Tumoren des Gonadenstromas bzw. der Keimstränge können daher scheinbar paradoxe Formen, wie etwa das Bild eines Granulosazelltumors oder eines Thekoms, annehmen (Teilum 1976). Die WHO unterscheidet in ihrer aktuellen Klassifikation der nichtgerminalen Hodentumoren (Eble et al. 2004) 7 histologische Kategorien. Nur etwa 10% aller Hodengeschwülste sind nichtgerminalen Ursprungs. Die Häufigkeitsangaben der Behandlungszentren sind unterschiedlich, weil aufgrund geringer Fallzahlen erhebliche Zufallsschwankungen auftreten und weil aufgrund der Seltenheit dieser Neoplasien auch Klassifikationsprobleme bestehen. So wird beispielsweise die Epidermoidzyste häufig als eine Sonderform des Teratoms gewertet.

WHO Klassifikation der nichtgerminalen Hodentumoren (2004) 1. Keimstrang-/Stromatumoren, reine Formen – Leydig-Zelltumor – Maligner Leydig-Zelltumor – Sertoli-Zelltumor – Lipidreiche Variante – Sklerosierender Sertoli-Zelltumor – Kalzifizierender großzelliger Sertoli-Zelltumor – Maligner Sertoli-Zelltumor – Granulosazelltumor – Tumoren der Thekomgruppe 2. Keimstrang-/Stromatumoren, gemischte und unbestimmte Formen – Inkomplett differenzierter Keimstrangtumor – Gemischte Tumoren (Sertoli-Zell- und LeydigZelltumor) – Maligne gemischte Keimstrang-/Stromatumoren – Tumoren mit Anteilen von Keimzelltumoren (Gonadoblastom)

▼

3. Verschiedenartige Tumoren (»miscellaneous tumours«) – Karzinoidtumor – Tumoren vom ovariellen Epitheltyp (BrennerTumor, Zystadenom u. a.) – Nephroblastom – Paragangliom 4. Hämatopoetische Tumoren – Maligne Lymphome des Hodens – Plasmozytom 5. Rete-testis-Tumor 6. Mesenchymale Tumoren – Gutartige mesenchymale Tumoren – Sarkome 7. Sekundäre Tumoren (Metastasen anderer Tumoren im Hoden)

Viele Berichte heben vornehmlich die Kuriosität dieser Tumoren hervor, ohne auf deren relative Häufigkeit einzugehen. Die Publikationen, die Angaben zur Häufigkeit aufweisen, sind in ⊡ Tab. 22.27 zusammengefasst. Maligne Lymphome des Hodens sind der mit Abstand häufigste nichtgerminale Tumortyp, gefolgt von den Leydig-Zelltumoren und den Epidermoidzysten. Deutlich seltener sind Sertoli-Zelltumoren sowie testikuläre Metastasen anderer Krebserkrankungen (Friedrichs et al. 1986). Im Gegensatz zu Keimzelltumoren nehmen viele der nichtgerminalen Tumoren einen benignen Verlauf. Aufgrund der Heterogenität der nichtgerminalen Hodentumoren hinsichtlich Morphologie und biologischem Verhalten gibt es keinen einheitlichen Therapiestandard für die Gesamtgruppe, sondern lediglich histologiespezifische Behandlungstrategien. Aufgrund der Seltenheit dieser Tumoren konnten bisher keine randomisierten prospektiven Therapiestudien durchgeführt werden. Die Therapieempfehlungen entsprechen daher dem Level 4 (Expertenmeinung) der evidenzbasierten Medizin und nur ausnahmsweise dem Level 3 (retrospektive, unkontrollierte Studien; Souchon et al. 2003).

22.13.2

Keimstrang-/Stromatumoren, reine und gemischte Formen

Die Histogenese der Gerüststrukturen der Gonade ist nicht endgültig geklärt (Petersen 1992; Teilum 1976). Daher ist auch die Terminologie der Tumoren dieser Gewebe uneinheitlich. Die eine Theorie geht davon aus, dass die Sertoli-Zellen in der 4.–6. Embryonalwoche durch Abschnürung von Epithelien an der dorsalen Wand des Zöloms entstehen. Diese eingestülpten Epithelien ordnen sich in längsgerichteten Strängen, den sog. Keimsträngen

22

586

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

⊡ Tab. 22.27. Relative Häufigkeit der nichtgerminalen Hodentumoren Quelle

22

Jahr

Hodentumoren gesamt (n)

Nichtgerminale Tumoren (n)

LZT (n)

SCT (n)

Mal. Ly. (n)

EZ (n)

Metastasen (n)

Andere (n)

Mainz (Fischer et al. 1975)

1975

116

19

7

–

–

–

–

12

BTTP (Pugh 1976)

1976

2739

373

43

32

185

7

24

82

Heidelberg (Wurster 1976)

1976

135

23

3

–

14

–

1

5

Zürich (von Hochstetter u. Hedinger 1982)

1982

367

43

16

2

17

2

3

3

Bonn (Harzmann u. Stiens 1982)

1982

1071

73

21

5

26

9

4

8

Österreich (Mikuz et al. 1984)

1984

260

21

4

4

11

–

–

2

Paris (Chomette et al. 1985)

1985

360

40

11

6

15

6

2

Paris (Bitker et al. 1986)

1986

141

15

9

0

2

3

–

–

Ulm: BWK (Schnell et al. 1987)

1987

154

18

3

–

–

12

–

3

Freiburg (Vahlensieck u. Zemann 1990)

1990

262

10

8

–

2

–

–

–

Berlin: FU (Dieckmann 1991)

1991

445

36

13

–

10

9

3

1

Hamburg: BWK (Kressel et al. 1993)

1993

640

55

8

8

1

29

–

9

Hamburg: Albertinen-Krankenhaus

2005

298

20

9

0

7

3

0

3

6988

748

155

57

290

74

41

130

2,22

0,82

4,15

1,06

0,59

1,86

Gesamt (n) Relativer Anteil (%)

10,7

BTTP British Testicular Tumour Panel; BWK Bundeswehrkrankenhaus; LZT Leydig-Zelltumor; SCT Sertoli-Zelltumor; Mal. Ly. Malignes Lymphom des Hodens; EZ Epidermoidzyste.

an, aus denen später die Samenkanälchen werden. Zwischen den Keimsträngen, im Keimstrangstroma, bilden sich aus dem Mesenchym die Leydig-Zellen. Aus dieser Anschauung entwickelte sich der Begriff der »Keimstrangtumoren«. Die andere Theorie postuliert eine Entstehung der Sertoli-Zellen gemeinsam mit den Leydig-Zellen aus dem Mesenchym der primitiven Gonade. So entstand der Begriff »Tumoren des speziellen Gonadenstromas« (Mostofi u. Price 1973). Die WHO-Klassifikation bleibt unverbindlich im Hinblick auf die Histogenese.

Leydig-Zelltumoren 2,2% aller testikulären Tumoren (⊡ Tab. 22.27) sind Leydig-Zelltumoren (LZT). Ätiologie und Pathogenese dieser Neoplasien sind unbekannt. Im Tiermodell lassen sich diese Tumoren durch Östrogenzufuhr induzieren. In Einzelfällen sind familiäre Häufung (Bokemeyer et al. 1993), Assoziation mit Maldescensus testis und Kombination mit Keimzelltumoren beschrieben worden (Dieckmann u. Loy 1993). Die Tumoren sind zumeist glatt berandet und weisen

eine gelblich-braune Farbe auf (⊡ Abb. 22.11). Histologisch müssen die LZT von nodulären Leydig-Zellhyperplasien abgegrenzt werden (Loy u. Linke 2003). Als Erkennungsmerkmal gelten die Reinke-Kristalle (Teilum 1976; Young u. Scully 1990; Petersen 1992; Loy u. Linke 2003). Ein Häufigkeitsgipfel findet sich im Kindesalter (ca. 20–30% aller LZT), ein zweiter Gipfel liegt – ähnlich wie bei den Keimzelltumoren – im jüngeren Erwachsenenalter. Die kindlichen LZT sind stets benigne und ausnahmslos endokrin aktiv. Leitsymptom ist die Pubertas praecox. Im Erwachsenenalter sind ebenfalls viele der LZT endokrin aktiv. Ein erhöhter Östrogengehalt findet sich im Hodenvenenblut bei 57% der Patienten (Masur et al. 1996) und im peripheren Blut bei etwa 30% der Fälle. Die endokrine Tumoraktivität bestimmt daher einen großen Anteil der klinischen Symptome (Kim et al. 1985), z. B. Gynäkomastie (20% aller Patienten), Infertilität (10%), Libidoverlust und erektile Dysfunktion (10%). Das häufigste Leitsymptom ist– wie bei den Keimzelltumoren – die schmerzlose Hodenvergrößerung. Oft sind die LZT auch symptomlos und werden zufällig durch Ultraschall diagnostiziert.

587 22.13 · Seltene Hodentumoren

Sertoli-Zelltumoren 0,8% aller Hodentumoren gehören in die Gruppe der Sertoli-Zelltumoren (⊡ Tab. 22.27). Diese Neoplasien sind morphologisch sehr heterogen (Teilum 1976; Petersen 1992; Lawrence et al. 1986). Die Sertoli-Zelltumoren kommen in allen Altersgruppen vor, auch im Kindesalter (Gabrilove et al. 1980; Walz 1997). Prädisponierende Faktoren sind nicht bekannt. Knapp 30% der Patienten haben eine Gynäkomastie, die durch aromatasebedingte Umwandlung von Testosteron in Östrogene bedingt ist. Rund 20% der Sertoli-Zelltumoren sind maligne. Betroffen sind hiervon überwiegend erwachsene Patienten. Der invasive Charakter dieser Tumoren ist histologisch evident. Die Prognose ist ungünstig. Die Metastasenbildung kann auch spät auftreten. Daher wird von einigen Autoren auch bei negativer klinischer Metastasendiagnostik die RLA empfohlen. Wegen der offensichtlichen Neigung zu später Metastasierung wird ein langer Nachsorgezeitraum empfohlen. ⊡ Abb. 22.11. Operationspräparat: Leydig-Zelltumor am Hodenpol. Zu beachten ist die glatte Abgrenzung des Tumors mit Pseudokapsel sowie die gelblich-braune Farbe des Tumors

Ungefähr 5% aller Leydig-Zelltumoren nehmen einen malignen Verlauf. Histologisch ist die eindeutige Identifizierung dieser Variante nicht möglich, wenngleich maligne LZT häufig nukleäre Atypien, vermehrte Mitosen sowie eine erhöhte Wachstumsfraktion aufweisen (Loy u. Linke 2003). Die Konstellation außergewöhnliche Tumorgröße sowie Alter von über 50 Jahren findet sich häufiger bei der bösartigen Variante, jedoch sind diese Symptome keinesfalls spezifisch. Die Metastasierung ist das einzige sichere Kennzeichen des malignen LZT. Die Standardtherapie des LZT besteht in der inguinalen Ablatio testis. Wird jedoch bereits präoperativ ein gutartiger Tumor vermutet (z. B. beim kindlichen Tumor oder bei Leitsymptom Gynäkomastie), so kann in anatomisch geeigneten Fällen (Tumor polständig, Größe <2 cm) auch eine organerhaltende Enukleationsresektion durchgeführt werden. Dieser Eingriff hat sich als ausreichend sicher erwiesen (Masur et al. 1996; Wegner et al. 1997; Kalfon et al. 1999). In jedem Fall sollte durch abdominale Computertomographie und Thoraxröntgenaufnahme nach einer etwaigen Metastasierung gesucht werden. 73% der malignen LZT manifestieren sich in den retroperitonealen Lymphknoten (Walz 1997). In diesen Fällen ist die radikale retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) indiziert. Zweithäufigster Metastasenort ist die Lunge (43%). Hinsichtlich der Nachsorge existieren keine verbindlichen Empfehlungen. Eine jährliche Gesundheitsuntersuchung mit Sonographie, klinischer Exploration und ggf. Bestimmung des Serumöstradiolspiegels erscheint jedoch sinnvoll.

Testikuläre Granulosazelltumoren Testikuläre Granulosazelltumoren sind sehr selten. Sie treten in einer juvenilen Form bei Kleinkindern mit Chromosomenanomalien oder intersexuellen Genitalfehlbildungen auf. Der Tumor ist gutartig. Zur Therapie genügt die Ablatio testis. Die adulte Form des testikulären Granulosazelltumors ist ein morphologisches Spiegelbild des gleichnamigen Tumors im Ovar (Teilum 1976). Weniger als 20 Fälle wurden bisher beschrieben (Düe et al. 1990).

22.13.3

Keimstrang-/Stromatumoren, gemischte und unbestimmte Formen

Diese Tumoren imitieren morphologisch diverse Phasen der embryonalen Stromaentwicklung der Gonade (Teilum 1976). Mischformen mit Leydig-Zellkomponente und Sertoli-Zellkomponente kommen vor, ebenso gering differenzierte gonadale Stromatumoren, die kaum näher klassifizierbar sind (Dieckmann u. Loy 1994b). Alle Altersgruppen können betroffen sein. Im Kindesalter sind diese Tumoren gutartig. Im Erwachsenenalter verläuft dieser Tumortyp dagegen in ca. 50% maligne. Nach der Ablatio testis ist die RLA dann eine sinnvolle Therapieoption (Walz 1997).

Gonadoblastom Das Gonadoblastom ist ein seltener Tumor, der aus Keimzellen und aus Stromaelementen aufgebaut ist (Scully 1970; Young u. Scully 1990). Histologisch imponieren Nester mit knotigen Wucherungen aus Keimstrangele-

22

588

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

menten und Keimzellen. Die in den Nestern enthaltenen Keimzellen weisen große Ähnlichkeit mit der testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) auf (Jorgensen et al. 1997; Kersemaekers et al. 2005). Die Tumorknoten sind umgeben von Samenkanälchen, in denen sich gelegentlich die TIN anfindet (Slowikowska-Hilczer et al. 2003; Hoepffner et al. 2005). Das Gonadoblastom kommt in verschiedenen histologischen Varianten vor. Klinisch tritt der Tumor ausschließlich in fehlgebildeten Genitalien auf. 80% der Gonadoblastome werden bei phänotypisch weiblichen Patienten gefunden. Die übrigen Tumoren finden sich bei phänotypisch männlichen Patienten mit verschiedenen Formen des Pseudohermaphroditismus (SlowikowskaHilczer et al. 2003). Alle bisher berichteten Patienten waren jünger als 30 Jahre. Mehr als 1/3 der Tumoren befällt beide Hoden. Das Gonadoblastom ist prinzipiell benigne, jedoch können die in den Tumorzellnestern vorhandenen Keimzellen sekundär zu typischen Keimzelltumoren entarten (Krag Jacobsen u. Talerman 1989). Zur Therapie ist die bilaterale Orchiektomie erforderlich.

22.13.4

Verschiedenartige Tumoren (»Miscellaneous Tumours«)

Der häufigste Tumor in dieser Gruppe ist das Karzinoid. Der Tumor entsteht aus neuroendokrinen Zellen. Karzinoide können überall entstehen, wo neuroendokrine Zellen vorkommen. Am häufigsten sind der Gastrointestinaltrakt sowie der Respirationstrakt betroffen. Der Hoden ist eine außergewöhnliche Lokalisation für diese Tumoren. Etwa 70 testikuläre Karzinoide wurden bisher berichtet (Zavala-Pompa et al. 1993). Es sind 3 mögliche Entstehungsursachen denkbar. Das Karzinoid könnte sich in einem Teratom im Sinne einer Transformation bilden. 14 solcher Fälle (sog. gemischtes Karzinoid) wurden bisher dokumentiert. Das testikuläre Karzinoid könnte die Metastase eines Karzinoids an anderer Stelle sein. Eine solche Ursache (sog. sekundäres Karzinoid) wurde in bisher 9 Fällen gefunden. Am häufigsten ist die Entstehung eines primär testikulären Karzinoids in intratestikulären neuroendokrinen Zellen (Hodzic et al. 1999). Etwa 50 solcher Fälle sind bisher beschrieben worden. Die Symptomatik wird zumeist durch die lokale Größenzunahme des Skrotalinhaltes bestimmt. Nur ausnahmsweise sind typische Karzinoidsymptome mit FlushSymptomatik berichtet worden. Die primären testikulären Karzinoide sind überwiegend gutartig. Metastasierungen sind bisher nur aufgetreten, wenn die primäre Tumorgröße mehr als 5 cm betrug (Zavala-Pompa et al. 1993). Beim primär testikulären Karzinoid genügt zur Therapie die Ablatio testis. Die Suche nach weiteren Karzi-

noidherden mit Hilfe der abdominalen Computertomographie sowie Endoskopie des Gastrointestinaltraktes ist unverzichtbar. Im Falle eines gemischten Karzinoids (mit Teratomanteilen) muss eine RLA in Erwägung gezogen werden.

22.13.5

Hämatopoetische Tumoren

4,1% aller Hodentumoren sind maligne Lymphome (⊡ Tab. 22.27). 30–40% der Patienten mit testikulärem Lymphom weisen bei Diagnosestellung bereits einen Befall weiterer Organe auf. Bei 60–70% der Patienten ist der testikuläre Befall die erste und zunächst einzige Manifestation der Lymphomerkrankung. Histologisch handelt es sich in 90% um B-Zell-Non-Hodgin-Lymphome, in 10% um T-Zelllymphome. Sehr viel seltener sind primäre MALT-Lymphome, follikuläre Lymphome und Plasmozytome im Hoden (Hasselblom et al. 2004). Im Unterschied zu den Keimzelltumoren liegt das mediane Alter der testikulären Lymphome zwischen 60 und 70 Jahren (Møller et al. 1994). Bei Männern im Alter von über 60 Jahren ist das maligne Lymphom der häufigste Hodentumor. Rund 15% dieser Tumoren treten bilateral auf (⊡ Abb. 22.12). Die Behandlung erfolgt durch inguinale Ablatio testis gefolgt von einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie. Selbst bei primär auf den Hoden beschränkten Lymphomen kommt es in 52% zu systemischen Rezidiven. Die mediane Überlebenszeit beträgt etwa 4,8 Jahre (Zucca et al. 2003). Auch Spätrezidive sind nicht selten.

⊡ Abb. 22.12. Kernspintomograhie der Hoden im T2-Modus bei beidseitig tastbarem Tumor. Histologisch beidseitig niedrig malignes Non-Hodgkin-Lymphom. Die intratestikulären Raumforderungen haben das eigentliche Hodenparenchym nahezu vollständig ersetzt. Nur noch ein schmaler Parenchymsaum ist erkennbar

589 22.13 · Seltene Hodentumoren

22.13.6

Rete-testis-Tumor

Das Rete-testis-Karzinom ist definiert durch 4 Bedingungen: ▬ Die Haupttumormasse liegt in der Region des Mediastinum testis. ▬ Es ist ein morphologischer Übergang erkennbar zwischen dem normalen Epithel des Rete testis und dem Karzinomgewebe. ▬ Fehlen von Keimzelltumorgewebe. ▬ Fehlen von Gewebe aus anderen nichtgerminalen Tumoren (Petersen 1992; Amin 2005). Knapp 40 Fälle wurden bisher beschrieben (Sanchez-Chapado et al. 1995; Walz 1997). Die meisten Patienten waren älter als 40 Jahre. Der Tumor verhält sich sehr aggressiv. Selbst kleine Tumoren sind oft bereits metastasiert. Die Prognose ist ungünstig. Die Überlebensrate nach 1 Jahr liegt bei 50%. Die retroperitoneale Lymphadenektomie hat therapeutischen Wert bei diesem Tumor.

22.13.7

Mesenchymale Tumoren

Sarkome und gutartige mesenchymale Tumoren treten viel häufiger an den paratestikulären Strukturen auf als im Hoden. Rein intratestikuläre mesenchymale Tumoren wurden bisher nur ausnahmsweise berichtet. Am häufigsten sind intratestikuläre Hämangiome, die vornehmlich bei Kindern auftreten. Andere Raritäten sind Leiomyome, Fibrome oder myxoide Neurofibrome (Eble et al. 2004). Unter den malignen mesenchymalen Tumoren des Hodens ist das Rhabdomyosarkom mit einem Dutzend dokumentierter Fälle noch der häufigste Tumor (Walz 1997). Andere Sarkomtypen sind seltener. Die Therapie folgt den Grundsätzen der Sarkombehandlung. Wegen der begrenzten Wirksamkeit der Chemotherapie hat die RLA einen hohen Stellenwert.

22.13.8

Insgesamt sind über 300 Fälle dokumentiert (Hanash 1985; Dutt et al. 2000; Amin 2005). Das häufigste Sekundärkarzinom ist das Prostatakarzinom mit ca. 80 Fällen (Heidrich et al. 1999; Rosales Bordes et al. 2000) gefolgt vom Bronchialkarzinom, dem Melanom und dem Nierenzellkarzinom (Dieckmann et al. 1988; Datta et al. 2001). Das Alter dieser Fälle entspricht naturgemäß dem Prädilektionsalter der entsprechenden primären Karzinome. In den meisten Fällen ist die testikuläre Metastase ein Teilaspekt im Rahmen einer disseminierten Tumorausbreitung. Dementsprechend ist die Prognose in den meisten Fällen von sekundären Hodentumoren ungünstig. Bei der Therapieplanung ist das Gesamtkonzept der onkologischen Therapie des betreffenden Tumors zu berücksichtigen. Eine Ablatio testis ist aber in den meisten Fällen unumgänglich.

22.13.9

Exkurs: Epidermoidzyste des Hodens

Die Epidermoidzyste des Hodens (auch: epidermale Zyste) nimmt eine Sonderstellung ein, weil deren Histogenese nicht eindeutig geklärt ist. Die Geschwulst besteht aus einer fibrösen Kapsel, die nach zentral hin ausschließlich mit Lagen von verhornendem Plattenepithel ausgefüllt ist (⊡ Abb. 22.13; Pugh 1976). Die WHO wertet die Epidermoidzyste als eine einseitig differenzierte monodermale Form des Teratoms und listet

Sekundäre Tumoren

Metastasen im Hoden können prinzipiell von allen denkbaren Organkarzinomen ausgehen. In den meisten Fällen ist der Hoden zusammen mit paratestikulären Strukturen von dem metastatischen Gewebe befallen. Ausschließlich testikuläre Metastasen kommen extrem selten vor. Als Metastasierungswege kommen in Frage: ▬ kanalikulär im Ductus deferens (z. B. Prostatakarzinom); ▬ lymphogen; ▬ retrograd venös über V. spermatica (z. B. Nierenkarzinom). ▬ hämatogen.

⊡ Abb. 22.13. Operationspräparat: Epidermoidzyste, exzidiert aus dem Hoden. Die Zyste ist aufgeschnitten. Zysteninhalt ausschließlich amorphe teigige Masse, histologisch Hornlamellen. Am Rand des Präparates gelblich-bräunliches Hodenparenchym

22

590

22

Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

sie dementsprechend bei den Keimzelltumoren (Eble et al. 2004). Vieles weist jedoch darauf hin, dass die Epidermoidzyste – entgegen der WHO-Klassifikation – kein Keimzelltumor ist (Young u. Scully 1990). Hierfür spricht der gutartige klinische Verlauf, das Vorkommen von epidermalen Zysten auch in anderen Organen sowie insbesondere das wiederholt nachgewiesene vollständige Fehlen von TIN-Zellen in der Umgebung der Zyste (Dieckmann u. Loy 1994a; Heidenreich et al. 1996). Etwa 1% aller Hodentumoren sind Epidermoidzysten (⊡ Tab. 22.27). Die Erkrankung kommt in jedem Alter vor, am häufigsten ist jedoch – wie bei den Keimzelltumoren – die Altersgruppe der 20- bis 40-jährigen Männer betroffen. Leitsymptom ist die schmerzlose Hodenschwellung. In der skrotalen Sonographie findet sich das typische Bild einer fast kreisrunden intratestikulären Raumforderung mit hyperreflexivem Randsaum sowie hyporeflexivem Binnenecho, das oft von zwiebelschalenartigen Reflexbändern durchsetzt ist (Cho et al. 2002; Maizlin et al. 2005). Ein solcher Befund legt bereits präoperativ die Verdachtsdiagnose Epidermoidzyste nahe (Woodward et al. 2002). Zur Therapie genügt die organerhaltende Tumorexzision (Heidenreich et al. 1996). Differenzialdiagnostisch muss die Epidermoidzyste vom Dermoid abgegrenzt werden. Dies ist eine noch seltenere zystische Geschwulst, die neben Hornlamellen weitere Hautanhangsgebilde wie Haare und Talgdrüsen enthält und aufgrund dieser Komposition als Form des Teratoms betrachtet werden muss.

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

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Kapitel 22 · Maligne Hodentumoren

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22

IV

IV Tumoren des Kindes- und Jugendalters 25

Grundlagen

– 635

26

Neuroblastom

27

Nephroblastom

28

Weichteilsarkome – 657

– 639 – 647

23 Peniskarzinom W. Höltl, I. Stancik, M. De Santis, G. Jakse

23.1

Epidemiologie, Ätiologie

23.2

Onkologische Kennzeichen

23.3

Diagnostik

23.4

Therapie des lokal begrenzten Peniskarzinoms

– 614

23.5

Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms

– 614

23.6

Nachsorge

23.1

– 611 – 612

– 613

– 615

Epidemiologie, Ätiologie

23.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenz des Peniskarzinoms in Nordamerika und Europa ist etwa identisch und liegt bei 1–2 Erkrankungen auf 100.000 Männer/Jahr. Das entspricht einer Rate von 0,4–0,6% aller malignen Tumoren beim Mann, in Europa bedeutet es etwa 4000 Neuerkrankungen pro Jahr (ECNR 2001). In Entwicklungsländern Afrikas und Lateinamerikas liegt die Inzidenz wesentlich höher (bis zu 8,3/100.000 in Brasilien ). Die Ursache liegt in niedrigen Sexualhygienestandards und der Ignoranz von angeborenen und erworbenen Phimosen. In der jüdischen und moslemischen Bevölkerung sowie bei im Kindesalter zirkumzidierten Männern kommt das Peniskarzinom praktisch nicht vor. Die perinatale Zirkumzision scheint davor zu schützen. Mit zunehmendem Alter steigt die Inzidenz, 60% der Betroffenen sind älter als 60 Jahre. In Europa ist in den letzten 20 Jahren keine Steigerung der Inzidenz aufgetreten, obwohl die männliche Bevölkerung im Durchschnitt deutlich älter geworden ist.

23.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren

Die größte Bedeutung in ätiologischer Hinsicht kommt der nicht reponierbaren Phimose mit der daraus resultierenden Smegmaretention zu. Eine Phimose ist bei 25–75% der Männer mit Peniskarzinom vorhanden. Dem Smegma wird eine karzinogene Wirkung zugeschrieben, der Beweis dafür konnte aber bis dato nicht erbracht werden (Reddy et al. 1963). Die Zirkumzision ist aber nicht in jedem Fall protektiv. Etwa 20% aller Peniskarzinome treten bei zirkumzidierten Männern auf (Maden et al. 1993). Eine präventive Zirkumzision als Karziniomprophylaxe ist generell nicht indiziert (Cold et al. 1997). Die neonatale Zirkumzision reduziert aber das Karzinomrisiko um den Faktor 10 (Moses et al. 1998). Chronische schwere Raucher haben eine höhere Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms im Genitalbereich. Hohe Anteile von Nitrosaminen im Genitalsekret werden als Ursache vermutet (Harish et al. 1995; Hellberg et al. 1987). Die HIV-Infektion scheint keine Bedeutung für die Entstehung eines Peniskarzinoms zu haben (Parkin et al. 1999). Chronische Balanoposthitis und mangelnde Sexualhygiene sind prädisponierende Faktoren. Die Infektion mit HPV-Viren der Subtypen 16 und 18 ist beim Peniskarzinom in bis zu 80% nachweisbar und wird als mögliche kokarzinogener Faktor diskutiert. Die

612

Kapitel 23 · Peniskarzinom

⊡ Tab. 23.1. Prämaligne Läsionen des Peniskarzinoms

23

Pseudokanzerosen

Fakultative Präkanzerosen

Obligate Präkanzerosen (penile intraepitheliale Neoplasien oder Carcinoma in situ)

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬

Bowenoide Papulosis Condylomata accuminata Buschke-Löwenstein-Tumor Angiome Fibrome Myome

Hyperkeratose mit Hornbildung Balanitis xerotica obliterans Chronisch-entzündliche Prozesse Hyperkeratose mit Hornbildung

Inzidenz der HPV-Infektionen steigt mit der Zahl der Sexualpartner während des Lebens an (Dillner et al. 2000). Die Häufigkeit einer nachweisbaren HPV-Infektion ist bei der PIN III (penile intraepitheliale Neoplasie) wesentlich höher als beim invasiven Plattenepithelkarzinom. Als mögliche Ursache wird die Genese des Peniskarzinoms auch von anderen nicht HPV-positiven primären Läsionen diskutiert (⊡ Tab. 23.1; Cubilla et al. 2004).

23.2

Onkologische Kennzeichen

23.2.1 TNM-Klassifikation

Die Klassifikation wird nach dem TNM-Schema der UICC, 6. Aufl. (2002) vorgenommen.

T – Primärtumor ▬ TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden. ▬ T0 Keine Evidenz für einen Primärtumor. ▬ Tis Carcinoma in situ. ▬ Ta Nichtinvasives verruköses Karzinom. ▬ T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe. ▬ T2 Tumor infiltriert Corpus spongiosum oder cavernosum.

▬ T3 Tumor infiltriert Urethra oder Prostata. ▬ T4 Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen. N – Regionäre Lympknoten ▬ NX Regionäre Lymphknoten können nicht

Leukoplakia Erythroplasia Queyrat M. Bowen Leukoplakie

M – Fernmetastasen ▬ MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden. ▬ M0 Keine Evidenz für Fernmetastasen. ▬ M1 Fernmetastasen vorhanden.

23.2.2 Histologische Einteilung

Die überwiegende Zahl an Peniskarzinomen sind Plattenepithelkarzinome. Eine Sonderform stellt das relativ seltene verruköse Karzinom dar. Ob letztere Form vom BuschkeLöwenstein-Tumor verschieden ist, bleibt eine offene Konrtoverse. Der Malignitätsgrad wird entsprechend den EAUGuidelines nach Maiche et al. (1991) vorgenommen. Dieses System ist jedoch kompliziert. Die Schwierigkeit ist in den unterschiedlichen morphologischen Erscheinungformen des Plattenepithelkarzinoms begründet. Daher wird im klinischen Alltag meist die einfachere Unterteilung in Grad 1–4 nach Borders (1921) benützt (⊡ Tab. 23.2).

23.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

pT-Stadium (Infiltrationstiefe), Malignitätsgrad und mikrovaskuläre Invasion (lymphatisch und vaskulär) sind die wichtigsten prognostischen Kriterien für die Vorhersage einer Lymphknotenmetastasierung. Diese Faktoren konnten in einer multizentrischen retrospektiven multivariaten Analyse als statistisch signifikant dargestellt wer-

beurteilt werden.

▬ N0 Keine Evidenz für regionäre Lymphknotenmetastasen. ▬ N1 Metastase in einem solitären inguinalen Lymphknoten. ▬ N2 Metastasen in multiplen oder bilateralen oberflächlichen Lymphknoten. ▬ N3 Metastase (n) in tiefen inguinalen oder Beckenlymphknoten, uni- oder bilateral.

▼

⊡ Tab. 23.2. Histopathologisches Grading nach Broders (1921) Grad nach Broders

Merkmale

Anteil undifferenzierter Tumorzellen

G1

Gut differenziert

<25%

G2

Mäßig differenziert

<50%

G3

Schlecht differenziert

≤75%

G4

Undifferenziert

>75%

23

613 23.3 · Diagnostik

den (Ficarra et al. 2005). In Abhängigkeit der Risikofaktoren lassen sich hinsichtlich eines möglichen Lymphknotenbefalls 3 prognostische Gruppen definieren: niedriges, mittleres und hohes Risiko.

23.3

Diagnostik

23.3.3 Ausbreitungsdiagnostik

Bildgebende Verfahren zur Darstellung der Lymphknoten haben eine unzureichende Aussagekraft (hohe Sensitivität, aber niedrige Spezifität). Hinweis

I

I

Da die Prognose der Erkrankung entscheidend von der Lymphknotendiagnostik abhängt, hat die Lymphadenektomie hohen Stellenwert.

23.3.1 Basisdiagnostik

Klinische Untersuchung mit Einschätzung des T-Stadiums und Palpation der inguinalen Lymphknoten sind grundlegend. Besteht der Verdacht einer malignen Läsion, ist die Biopsie der nächste diagnostische Schritt. Sie kann in regionaler (Penisblock) oder Allgemeinnarkose durchgeführt werden.

23.3.2 Bildgebung

Primärtumor Die Sonographie mit hochfrequenten Schallköpfen sowie die Magnetresonanztomographie sind gute Verfahren, um die Infiltrationstiefe des Tumors bezüglich der Schwellkörper zu bestimmen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass eine zusätzliche artifizielle Erektion das Stagingergebnis mittels MRI zu verbessern imstande ist (Scardino et al. 2004). Eine Urethroskopie ist nur selten indiziert und hilfreich. Die regionalen Lymphknoten der Inguinalregion sind mit bildgebenden Verfahren nur mit geringer Spezifität darzustellen, insbesondere dann, wenn sie nicht palpabel sind. Regionale Lymphknoten Die regionalen Lymphknoten der Inguinalregion sind mit bildgebenden Verfahren nur mit geringer Spezifität darzustellen, insbesondere dann, wenn sie nicht palpabel sind. Die Magnetresonanztomographie mit Eisenoxidnanopartikeln ist derzeit in Erprobung, eine Wertigkeit noch nicht evaluierbar.

In welchem Ausmaß und mit welchen Verfahren diese durchgeführt werden soll, ist kontrovers. Nur im frühen Stadium eines Tumors mit niedrigem Progressionsrisiko kann auf die Lymphadenektomie (LA) verzichtet werden (Solsona et al. 2004). Initial palpable Lymphknoten sind vor der Operation 4–6 Wochen lang antibiotisch zu behandeln, da eine hohe Zahl von Peniskarzinomen bakteriell infiziert ist. Zudem ist eine primäre LA wegen der Möglichkeit einer Leisteninfektion durch evtl. bakteriell infizierte Lymphknoten damit zu vermeiden.

23.3.4 Targetspezifische Diagnostik

Die »sentinel node biopsy« (SLN-Wächterlymphknoten) nach Cabanas (1977) ist mit einer hohen Rate falsch negativer Befunde behaftet und wurde deshalb verlassen (Perinetti et al. 1980). Moderne Verfahren erlangen zunehmend Bedeutung: Die dynamische Lymphszintigraphie mit radioaktiven Markern (Tc99 –Kolloid) gewährleistet einen hohen positiven Vorhersagewert und stellt derzeit die beste Methodik dar (Horenblas et al. 2000; Kroon et al. 2005; Tanis et al. 2002). Ihre Anwendung ist aber derzeit wegen der beschränkten Verfügbarkeit auf einige Zentren begrenzt. Die Magnetresonanzuntersuchung mit Eisenoxidnanopartikeln ist derzeit in Erprobung, eine Wertigkeit ist noch nicht evaluierbar (Tabatabaei et al. 2005). Ein diagnostischer Algorithmus ist in ⊡ Abb. 23.1 zusammengefasst.

Untersuchung Primärtumor

Regionale LK - palpabel

Regionale LK - nicht palpabel

Fernmetastasen

Obligat

Optional

Obligat

Obligat

Optional

Optional

Klinische Untersuchung Histologische Diagnose (Biopsie, Zytologie)

Sonographie (Schwellkörperinvasion?) MRT (Sonographie unklar)

Histologische Diagnose (Biopsie, Zytologie)

Klinische Untersuchung

Dynamische Sentinel-LK Biopsie (Technecium-Kolloid)

CT (kleines Becken, Abdomen) Lungenröntgen Knochenszintigraphie

⊡ Abb. 23.1. Diagnostikalgorithmus des Peniskarzinoms

614

Kapitel 23 · Peniskarzinom

23.4

23

Therapie des lokal begrenzten Peniskarzinoms

23.5

Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms

23.4.1 Therapieziele

23.5.1 Therapiekonzept

Das Therapieziel muss die sichere und dauerhafte Entfernung des Tumors sein. Zugleich ist höchster Wert auf ein möglichst gutes funktionelles und kosmetisches Ergebnis zu legen. Bei größeren Tumoren sind chirurgisch rekonstruktive Verfahren einzusetzen.

Das lokal fortgeschrittene Peniskarzinom (Primärtumor) ist in Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors durch Teilresektion oder Amputation zu behandeln. Patienten, die eine Operation ablehnen, können alternativ einer Radiotherapie zugeführt werden. Der Lymphknotenstatus bestimmt die weitere Vorgangsweise.

23.4.2 Operative Therapie 23.5.2 Operative Therapie

Die lokale Therapie erfolgt entsprechend dem klinischen Stadium. Das Stadium I ist durch lokale Exzision mit entsprechendem Sicherheitsabstand in der Regel heilbar. Auf eine Lymphadenektomie kann verzichtet werden, sofern der Tumor keinen aggressiven Malignitätsgrad aufweist. Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung der Resektionsränder ist obligat. Die Resektion muss einen Sicherheitsabstand von 10–15 mm vom Tumor haben (Agrawal et al. 2000; Hoffman et al. 1999; Minhas et al. 2005). Die früher geforderten 20 mm sind historisch. Alternativ zur Exzision kommt auch die Laserablation zur Anwendung (Frimberger et al. 2002; Van Bezooijen et al. 2001). Bei lokaler Exzision am Penisschaft kann die plastische Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich werden, bei Defekten an der Glans hat sich die Mundschleimhaut bewährt (Singh et al. 2005). Gelegentlich ist die komplette Resektion der Glans mit Rekonstruktion des Orificium urethrae erforderlich (Hadway et al. 2005). Die Kryochirurgie und die partielle Resektionstechnik nach Mohs haben sich in Europa nicht durchgesetzt. Ab dem Stadium II ist die partielle oder totale Penektomie das Verfahren der Wahl, kombiniert mit einer inguinalen Lymphadenektomie (sofort oder verzögert).

23.4.3 Radiotherapie

Eine adjuvante Bestrahlungstherapie nach der radikalen inguinalen Lymphadenektomie könnte laut rezenten Literaturangaben von gewissem Vorteil sein, ist jedoch mit einer erhöhten Komplikationsrate verbunden (Banon et al. 2000; Mahlmann et al. 2001). Die prophylaktische Bestrahlung der nicht palpablen Lymphknoten bringt keinen Vorteil, weil die Radiatio die Bildung von Lymphknotenmetastasen nicht verhindern kann (Kulkarni et al. 1994; Ravi et al. 1994). Gleichzeitig sind die Patienten den Bestrahlungskomplikationen ausgesetzt, und fibrotische Veränderungen erschweren die Nachsorgeuntersuchungen erheblich (Theodorescu et al. 1996).

Nach Entfernung eines fortgeschrittenen Primärtumors (ab T2) schließt sich in jedem Fall eine inguinale Lymphadenektomie (LA) unterschiedlichen Ausmaßes an. Die Inzidenz positiver Lymphknoten bei T2–4-Tumoren beträgt 8–17% (Catalona1988). Die LA im zeitlichen Bereich des Erstbefundes (innerhalb von 6 Wochen nach Entfernung des Primärtumors) führt bei mikroskopischem Befall der Lymphknoten zu signifikant besseren Ergebnissen als die verzögerte LA, wenn Lymphknoten (LK) palpabel werden (McDougal et al. 1986; Ornellas et al. 1994). Nicht palpable Lymphknoten sind durch eine eingeschränkte LA primär zu behandeln (Catalona1988; Jacobellis2003), um der beträchtlichen Morbidität einer radikalen LA auszuweichen. Diese wird entsprechend der Häufigkeit des Befalls medial der V. femoralis nach kaudal bis zur Einmündung der V. saphena und nach kranial bis zum Leistenband durchgeführt. Finden sich dabei mehr als 2 tumorbefallene Lymphknoten, ist eine radikale LA und gegebenenfalls eine pelvine LA durchzuführen. Die operative Morbidität liegt zwischen 30 und 60% und betrifft Infektionen, Hautnekrosen und Lymphödeme der Beine. Bei der radikalen LA wird die Protektion der großen Gefäße und ein M.-sartorius-Schwenklappen empfohlen. 20–30% der Patienten mit mehr als 2 inguinalen befallenen Lymphknoten weisen einen pelvinen Lymphknotenbefall auf. Neuerdings wurde die dynamische Sentinel-LA propagiert (Kroon et al. 2005), die eine hohe Trefferquote aufweist.

23.5.3 Chemotherapie

Der Evidenzgrad für die Wirksamkeit von Chemotherapie beim Peniskarzinom ist, bedingt durch die Seltenheit des Tumors in den westlichen Ländern, schlecht. Lediglich wenige sehr kleine prospektive und retrospektive Phase-II-Studien, Abstrakts und Fallbeispiele liegen vor. Randomisierte Phase-III-Studien fehlen vollständig.

615 23.6 · Nachsorge

Monochemotherapien in der Behandlung des Peniskarzinoms bringen Ansprechraten zwischen 15% und 62% in sehr kleinen Serien und zum Teil unterschiedlichen Dosierungen und Indikationsstellungen. Remissionen sind in der Regel nur kurz anhaltend. Die wichstigsten publizierten Substanzen waren bisher ▬ Cisplatin (Ahmed et al. 1984b; Gagliano et al. 1989), ▬ Bleomycin (Ahmed et al. 1984a; Kyalwazi et al. 1974) und ▬ Methotrexat (Ahmed et al. 1984b; Sklaroff et al. 1980). Kombinationschemotherapien mit Cisplatin (Kattan et

al. 1993), darunter vor allem jene mit 5-Fluorouracil (Fisher et al. 1990; Hussein et al. 1990; Shammas et al. 1992), brachten breitgestreute Ansprechraten von 25–100% in wiederum sehr kleinen Serien mit jedoch auch einzelnen Langzeitremissionen. Cisplatin/Bleomycin/Methotrexat war, bezüglich Ansprechen, eine der vielversprechendsten Kombinationen mit 72% Response über median 5,9 Monate (Dexeus et al. 1991). Diese Daten konnten nicht bestätigt werden (Corral et al. 1998; Haas et al. 1999). Man sah jedoch eine exorbitant hohe G3/4-Toxizitätsrate mit mehreren therapieinduzierten Todesfällen.

Zusammenfassende Bewertung Patienten, die nach Ansprechen auf Chemotherapie, unabhängig von ihrer Applikationsform (systemisch intravenös oder intraarteriell; Huang et al. 1999; Roth et al. 2000; Sheen et al. 2003), radikal operabel sind bzw. werden, scheinen einen Überlebensvorteil und die Chance auf krankheitsfreies Langzeitüberleben zu haben.Zu den Chemotherapeutika mit den höchsten Ansprechraten gehört Bleomycin als Monotherapie oder in Kombinationen, um den Preis eines hohen und potenziell letalen Toxizitätsrisikos. Aus diesem Grund rückt Bleomycin in wirksamen Dosierungen heute in den therapeutischen Hintergrund. Ähnliches gilt für Methotrexat als Mono- oder Kombinationstherapie. Praktikabler, weniger toxisch und geprüft auch bei zahlreichen anderen Tumorentitäten mit ähnlichem Patientenprofil sind Cisplatin-haltige Kombinationen, die ein adäquateres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Idealerweise sollten Peniskarzinompatienten jedoch sowohl im neoadjuvanten, primären wie auch im palliativen Setting im Rahmen klinischer Studien chemotherapeutisch behandelt werden. Den therapeutischen Algorithmus zeigt ⊡ Abb. 23.2.

23.6

Neoadjuvante, primäre, präoperative Chemotherapie Das Peniskarzinom präsentiert sich häufig als lokal fortgeschrittene, jedoch nicht fernmetastasierte Erkrankung. Als Behandlungsstratiegie kommen beide Therapieansätze, die neoadjuvante und die primäre Chemotherapie, zum Tragen, wenn auch hierfür die Datenlage bescheiden ist. Die Auswahl der Chemotherapie kann nach denselben Kriterien wie für die palliative Therapie erfolgen, nämlich nach der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens und dem Ausmaß der zu erwartenden Toxizität. In 50% der Fälle werden nach primärer Chemotherapie Tumoren operabel. Krankheitsfreies Langzeitüberleben wird bei den ansprechenden, operabel gewordenen Patienten in 15–30% erreicht (Pizzocaro et al. 1988). Das Hauptproblem der Beurteilung neoadjuvanter Chemotherapie des Peniskarzinoms ist die Schwierigkeit, Lymphknoten exakt zu stagen. Die Adjuvante Chemotherapie kann aufgrund der vorliegenden Arbeiten nicht beurteilt und deshalb auch nicht empfohlen werden (Maiche1983; Pizzocaro et al. 1988).

Nachsorge

Das Peniskarzinom ist aufgrund seines biologischen Verhaltens mit einem schrittweisen Progress eine Erkrankung, welche unter engmaschigen Nachsorgekontrollen gute Überlebensraten aufweist (Gotsadze et al. 2000; Koch et al. 1994). Aus dem Dilemma einer möglichst schonenden Chirurgie und notwendigen chrirurgischen Radikalität entsteht auch die Notwendigkeit eines engmaschigen Nachsorgeschemas, um mögliche Rezidive so schnell wie möglich einer neuerlichen Therapie unterziehen zu können (Srinivas et al. 1987). Da die meisten Rezidive in den ersten 2 Jahren auftreten, ist dementsprechend die Nachsorge zu gestalten. Spätrezidive sind nicht ausgeschlossen, jedoch deutlich seltener. Der Literatur für die Nachsorge entsprechend wird bei den Patienten mit einer konservativen chirurgischen Therapie oder primär nicht palpablen inguinalen Lymphknoten eine engmaschige Nachsorge in 2-monatlichen Abständen für die ersten 2 Jahre und 3-monatlichen Kontrollen im darauf folgenden 3. Jahr sowie 6-monatlichen Kontrollen in 4. und 5. Jahr empfohlen (Lerner et al. 1994). Für die Patienten mit Penektomie und/oder pN0Status werden die Intervalle zwischen den Kontrolluntersuchungen auf 4 Monate (Jahre 1+2), 6 Monate (Jahr 3) und 12 Monate (Jahr 4+5) verlängert (Coblentz et al. 2002; Horenblas2001). Die Nachsorgeempfehlung der EAU sind in ⊡ Tab. 23.3 zusammengefasst (Solsona et al. 2004).

23

616

Kapitel 23 · Peniskarzinom

⊡ Tab. 23.3. EAU-Nachsorgeschema beim Peniskarzinom. (Nach Solsona et al. 2004) Therapie

23

Primärtumor

Inguinalregion

Intervall

Untersuchungen

Jahr 1–2

Jahr 3

Jahr 4–5

Obligatorisch

Empfehlenswert

Konservative Therapie

2 Monate

3 Monate

6 Monate

Klinik/Selbstuntersuchung/Qol

Teil- oder totale Penektomie

4 Monate

6 Monate

12 Monate

Klinik/Selbstuntersuchung/Qol

Surveillance

2 Monate

3 Monate

6 Monate

Klinik/Selbstuntersuchung/Qol

Lymphadenektomie (pN0)

4 Monate

6 Monate

Nicht notwendig

Klinik/Selbstuntersuchung/Qol

Lymphadenektomie (pN+)

Institutspezifisch

Institutspezifisch

Institutspezifisch

Klinik/Selbstuntersuchung/ Qol/CT/Lungenröntgen

Knochenszintigraphie

Regionale Lymphknoten (LK)

Fernmetastasen

Zytologie oder Biospie, falls unklarer Status

QoL = Quality of life

Therapie Primärtumor Konservat.-chirurg. Therapie, Tumorexzision, Lasertherapie (Biopsie, Zytologie)

Empfohlen: TiS Ta-1 G1-2

Radikale Chirurgie, Penisteilresektion oder Penisamputation

Radiotherapie

Empfohlen: T1 G3 und T>2

Optional: In ausgewählten Fällen Compliance, Nachsorge T1 G3 und T2

T1-2 <4 cm Ablehnung der radikalchirurgischen Therapie

Palpable LK

Bilaterale radikale LK-Dissektion Primäre N1oder nach Surveillance

Pelvine LN-Dissektion und Chemotherapie oder Radiotherapie N2/3 und fixierte LK Modifizierte LK-Dissektion kontralateral nicht palpable LN

Nicht-palpable LK

Chemo- oder palliative Therapie

Surveillance (»low risk«) pTiS, pTa-1 G1 oder negativ. SLN Surveillance (»intermediate risk«) pT1G2 ohne vaskuläre Invasion oder negativ. SLN Modifizierte LKDissektion (»intermediate risk«) pT1G2 mit vaskulärer Invasion oder positiv. SLN Radikale LN-Dissektion oder modifizierte LK-Dissektion (»high risk«) pT>=2 oder G3

⊡ Abb. 23.2. Therapiealgorithmus des Peniskarzinoms

Radikale LK-Dissektion falls N1 bei modifizierter LK-Dissektion

617 Literatur

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23

618

23

Kapitel 23 · Peniskarzinom

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24 Retroperitoneale Weichteiltumoren A. Eisenhardt, H. Schütte, M. Stuschke

24.1

Epidemiologie, Ätiologie

24.2

Onkologische Kennzeichen

24.3

Diagnostik

24.4

Therapie des lokal begrenzten Tumors

24.5

Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren

24.6

Nachsorge

24.1

– 619 – 620

– 623 – 625 – 629

– 629

Epidemiologie, Ätiologie

24.1.1 Epidemiologie

Primäre retroperitoneale Weichteiltumoren sind seltene Tumoren. Nach den Daten des Berliner Krebsregisters betrug in der Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2000 die Inzidenz für Frauen 1,1/100.000 Einwohner und für Männer 0,4/100.000 Einwohner. Somit resultiert ein Verhältnis von Frauen : Männern von 2,75 : 1. Der Altersgipfel der retroperitonealen Tumoren liegt im 7. Lebensjahrzehnt (⊡ Abb. 24.1). Rund 60–80% der primären retroperitonealen Tumoren sind maligne, wobei die Sarkome einen Großteil dieser Malignome ausmachen. Betrachtet man die Daten aus den USA, so wurden im Jahr 2004 ca. 8600 Sarkome beobachtet, von denen 15% retroperitoneal auftraten. Da ca. 540 Patienten in den USA an einem malignen retroperitonealen Sarkom starben, ergibt sich eine Mortalität von 0,01% aller Todesfälle und eine Mortalität aller Tumorpatienten von 0,2% (Cornier u. Pollock 2004).

bindung gebracht. Dazu gehören die Neurofibromatose, familiäre adenomatöse Polyposis und das Li-FraumeniSyndrom (Barken et al. 1987; Li u. Fraumeni 1969; Sorensen et al. 1986). Die Strahlenexposition im Rahmen der Therapie eines anderen Malignoms steigert das Risiko zur Entwicklung eines Sarkoms um den Faktor 50, was in einer Serie von Patienten mit Mammakarzinom, Zervixkarzinom, Ovarialkarzinom, Hodentumoren und Lymphdrüsenerkrankungen demonstriert wurde (Brady et al. 1992; Zahm

15

10

5

24.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren 9

9

-8 80

9

-7 70

9

-6 60

9

-5 50

9

-4 40

9

-3 30

-2 20

<

Das Auftreten von Weichteiltumoren des Retroperitoneums wird nur wenig durch äußere Faktoren beeinflusst. Verschiedene genetische bedingte Syndrome wurden mit der Entwicklung von retroperitonealen Sarkomen in Ver-

20

0

⊡ Abb. 24.1. Altersabhängige Inzidenz der retroperitonealen Tumoren im Jahr 2000 nach den Daten des Berliner Krebsregisters

620

24

Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

u. Fraumeni 1997). Dabei scheint das Sarkomrisiko mit der Strahlendosis assoziiert zu sein, und die mediane Latenzperiode bis zum Auftreten des Zweitmalignoms beträgt ca. 10 Jahre. Des Weiteren prädisponiert eine Exposition gegenüber Herbiziden wie den Phenoxyessigsäuren sowie Chlorophenol-haltigen Holzschutzmitteln für die Entwicklung eines Sarkoms (Hardell u. Sandstrom 1979; Smith et al. 1984). Lymphangiosarkome werden auch vermehrt nach Filiarieninfektionen und bei kongenitalen oder hereditären Lymphödemen beobachtet, allerdings treten Lymphangiosarkome dieser Pathogenese häufiger an den Extremitäten als im Retroperitonealraum auf (Muller et al. 1987).

24.2

Onkologische Kennzeichen

24.2.1 Klassifikation

Die retroperitonealen Weichteiltumoren werden in die primären und die sekundären Tumoren eingeteilt. Primäre retroperitoneale Tumoren sind Tumoren, die von retroperitoneal gelegenen Gewebsformationen ausgehen und daher mesenchymaler, neurogener, epithelialer oder dysontogenetischer Herkunft sind. Des Weiteren werden diese in die gutartigen und die bösartigen Tumoren eingeteilt, wobei die malignen Tumoren 60–80% der primären retroperitonealen Tumoren ausmachen. Zu den organgebundenen retroperitonealen Tumoren gehören die Tumoren der Niere, der Nebenniere, des Ureters und des Pankreas. Die retroperitonealen Keimzelltumoren unterliegen, auch wenn sie primär retroperitoneal auftreten, den Behandlungsrichtlinien für Hodentumoren. Dies gilt auch für die retroperitoneal auftretenden Lymphome, auf deren Diagnose- und Therapieregimes hier nicht näher eingegangen werden soll. Bei sekundären retroperitonealen Tumoren handelt es sich um Absiedlungen von Tumoren anderer Lokalisation, wobei sich auch hier das Diagnose- und Therapieregime nach dem Primarius orientiert (typische Organe: Zervix, Prostata, Harnblase, Kolon, Uterus, Ovarien, Magen, Pankreas, Lunge, Gallenblase, Hoden, Dünndarm).

kome eingeteilt (Singer et al. 2003; Fletcher et al. 2002). Die Diagnose des retroperitonealen malignen fibrösen Histiozytoms ist durch die Verbesserung der histopathologischen Diagnostik seltener geworden, da in den früher als malignes fibröses Histiozytom diagnostizierten Tumoren heute häufig noch Liposarkomanteile detektiert werden können. Diese Tumoren werden heute den entdifferenzierten Liposarkomen zugeordnet (Borden et al. 2003).

⊡ Tab. 24.1. Die retroperitonealen Weichteiltumoren in Abhängigkeit von ihrem Ausgangsgewebe Gewebe

Gutartig

Bösartig

Fettgewebe

▬ Lipom

▬ Liposarkom

Bindegewebe

▬ Fibrom

▬ Fibrosarkom

Muskulatur

▬ Leiomyom

▬ Leiomyosarkom

Lymphgefäße

▬ Lymphangiom ▬ Myxom

▬ Lymphangiosarkom ▬ Myxosarkom

Blutgefäße

▬ Hämangiom

▬ Hämangiosarkom

Bindegewebe

▬ Histiozytom

▬ Malignes Histiozytom

Synovia

▬ Synoviom

▬ Synovialsarkom

Periphere Nerven

▬ Neurinom

▬ Neurosarkom

Sympathisches Nervensystem

▬ Ganglioneurom ▬ Chondrom ▬ Osteom

▬ Neuroblastom ▬ Chondrosarkom ▬ Osteosarkom

Paraganglion

▬ Paragangliom

70

1 2 3 4

60 50 40

5

62

6

30

24.2.2 Histologische Einteilung

Die Tumoren werden nach dem Ausgangsgewebe und ihrer Differenzierung eingeteilt (⊡ Tab. 24.1). Insgesamt sind über 50 verschiedene Unterformen der malignen retroperitonealen Weichteiltumoren beschrieben, wobei das Liposarkom und das Leiomyosarkom am häufigsten beobachtet werden (⊡ Abb. 24.2). Die Liposarkome werden in die hochdifferenzierten, dedifferenzierten, myxoiden rundzelligen und pleomorphen Liposar-

10

20

19

10 0

Liposarkome Leiomyosarkome Hämangioperizytome Malignes fibröses Histiozytom Maligner peripherer Nervenscheidentumor Andere

1

2

3 3

3 4

3 5

6

⊡ Abb. 24.2. Histologische Subtypen der retroperitonealen Sarkome aus einer Serie von 283 Patienten, die zwischen den Jahren 1982 und 2002 am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York behandelt wurden; Angaben in Prozent. (Nach Wong u. Brennan 2004)

24

621 24.2 · Onkologische Kennzeichen

24.2.3 TNM-Klassifikation der retroperitonealen

24.2.4 Stadieneinteilung

Weichteiltumoren Die Stadieneinteilung der retroperitonealen Weichteiltumoren erfolgt nach dem TNM-System. Der Differenzierungsgrad ist einer der wichtigsten Prognoseparameter und richtet sich nach der Mitoseaktivität, Kern-PlasmaRelation, Nekroseanteilen und Zellreichtum (Singer u. Brennan 2004). Nach der AJCC (American Joint Committee on Cancer) aus dem Jahr 2002 werden die Sarkome in 4 verschiedene Differenzierungsgrade eingeteilt. In diesem System werden die Tumoren mit den Differenzierungsgraden G1 und G2 als Low-grade-Tumoren und Tumoren der Differenzierungsgrade 3 und 4 als High-grade-Tumoren bezeichnet. Aufgrund der Tatsache, dass die Sarkome vom Allgemeinen Pathologen in bis zu 25–40% der Fälle falsch klassifiziert werden, sollten bei der Verdachtsdiagnose eines Sarkoms Referenzpathologen hinzugezogen werden (Singer 1999; Shiraki et al. 1989; Presant et al. 1986; Alvegard u. Berg 1989).

Differenzierungsgrad ▬ GX Differenzierungsgrad kann nicht erfasst ▬ ▬ ▬ ▬

G1 G2 G3 G4

werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert Entdifferenziert

T – Tumorstadium ▬ TX Primärtumorgröße kann nicht erfasst ▬ T0 ▬ T1 ▬ T2

werden Kein Primärtumor nachweisbar Tumorgröße <5 cm – T1a Oberflächlicher Tumor – T1b Invasiver Tumor Tumorgröße >5 cm – T2a Oberflächlicher Tumor – T2b Invasiver Tumor

N – Regionäre Lymphknoten ▬ NX Lymphknotenbefall kann nicht erfasst ▬ N0 ▬ N1

werden Kein regionaler Lymphknotenbefall Regionale Lymphknotenmetastasen

M – Fernmetastasen ▬ M0 Keine Fernmetastasen ▬ M1 Fernmetastasen

Die Stadieneinteilung erfolgt nach Greene et al. (2002) und Brennan (1999; ⊡ Tab. 24.2).

24.2.5 Etablierte prognostische Faktoren

Die etabliertesten prognostischen Faktoren beim retroperitonealen Sarkom sind der Differenzierungsgrad bei Erstdiagnose und das Erzielen von negativen Resektionsrändern im Rahmen der operativen Resektion (Wong u. Brennan 2004). Das Potenzial der Metastasierung in Abhängigkeit von der Differenzierung wurde von einer französischen Arbeitsgruppe wie folgt berechnet (Coindre et al. 2001): ▬ für Low-grade-Tumoren 5–10%, ▬ für intermediäre Tumoren 25–30%, ▬ High-grade-Tumoren 50–60%. Bei pleomorphen Sarkomen scheint eine myogene Differenzierung mit einem erhöhten Risiko einer frühzeitigen Metastasierung assoziiert zu sein (Brown u. Fletcher 2000). Die Art des Tumors ist ein weiterer Prognoseparameter. In einer retrospektiven Analyse von 177 Patienten mit einem retroperitonealen Liposarkom konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit einem entdifferenzierten Liposarkomsubtypen ein 6-fach höheres Risiko hatten, an diesem Tumor zu sterben, als die Patienten mit einem gut differenzierten Liposarkom (Singer et al. 1999, 2003, 2004). Das Alter bei Erstdiagnose der Erkrankung war in dieser Analyse ebenfalls ein unabhängiger prognostischer Marker für das Tumorspezifische Überleben (Singer et al. 1999, 2003, 2004). Die Tumorgröße ist ein weiterer prognostischer Faktor. Klassischerweise werden die Sarkome in 2 Gruppen eingeteilt: ▬ T1-Tumoren sind Tumoren einer Größe von 5 cm oder kleiner, ▬ T2-Tumoren sind Tumoren einer Größe von mehr als 5 cm. ⊡ Tab. 24.2. Stadieneinteilung der retroperitonealen Weichteiltumoren nach Greene et al. (2002) und Brennan (1999) Stadium

Differenzierungsgrad

TNM-Klassifikation

Stadium I

G1–2

T1a, 1b, 2a, 2b

N0

M0

Stadium II

G3–4

T1a, 1b, 2a

N0

M0

Stadium III

G3–4

T2b

N0

M0

Stadium IV

Jedes G

Jedes T

N1

M0

622

24

Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

Die Reklassifizierung nach dem American Joint Committee on Cancer aus dem Jahr 2002 ermöglicht die Beratung von Patienten mit retroperionealen Sarkomen. Hierbei finden sowohl der Differenzierungsgrad, das Tumorstadium, die Tumorgröße und die An- bzw. Abwesenheit von Lymphknoten- oder Fernmetastasen Einzug in das Modell (⊡ Tab. 24.2; Greene et al. 2002). Eine Lymphadenektomie ist bei retroperitonealen Tumoren nicht notwendig, da das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung bei unter 3% liegt (Fong et al. 1993). Die Arbeitsgruppe um Kattan hat ein Nomogram zur Beratung von Sarkompatienten entwickelt, welches 2 Jahre später auch von einer weiteren Arbeitsgruppe validiert wurde (Kattan et al. 2002; Eilber et al. 2004). Das Nomogramm basiert auf den retrospektiven Daten von 2136 Patienten mit Weichteilsarkomen, die am Memorial Sloan Kettering Institute behandelt wurden. Eingang in das Nomogramm finden die Variablen Tumorgröße, Infiltrationstiefe, Lokalisation, Histologie und das Alter bei Erstdiagnose (Kattan et al. 2002). Hinweis

I

I

Der wichtigste Prognosefaktor ist die Möglichkeit der primären operativen Resektion zum Zeitpunkt der Primärmanifestation (Heslin et al. 1997).

Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion des Primärtumors liegt bei ca. 40% (Catton et al. 1994). Die mediane Überlebenszeit nach R0-Resektion wird mit ca. 60 Monaten angegeben, wohingegen bei inkompletter Resektion eine mediane Überlebenszeit von 24 Monaten beschrieben ist (Jaques et al. 1990).

24.2.6 Molekularbiologische Veränderungen

und ihre prognostische Aussagekraft Zytogenetische molekularbiologische Analysen im Bereich der Sarkome konnten zeigen, dass die Sarkome genetisch in 2 verschiedene Gruppen eingeteilt werden können (Mitelman 2002; Dutrillyux 2000): ▬ Sarkome mit definierten genetischen Veränderungen und einfachen Karyotypen wie z. B. Translokationen (z. B. PAX3-FKHR) oder Punktmutationen (z. B. KITMutationen bei gastrointestinalen Stromatumoren), ▬ Sarkome mit unspezifischen genetischen Veränderungen und komplexen Karyotypen.

Sarkome mit definierten genetischen Veränderungen und einfachen Karyotypen Die Translokationen und die daraus resultierenden Fusionsgene sind die genetische Ursache für ca. 30% der

Sarkome, wobei insbesondere die EWS-Gene und die Familie der EWS-Gene betroffen sind (Bennicelli u. Barr 2002). Durch den Austausch von Chromosomenarmen oder -bruchstücken lagern sich die Gene neu zusammen, dadurch kommt es zu neuen RNA-Transkripten. Zum Teil führen diese Translokationen zu der Expression veränderter Proteine, die als Transkriptionsfaktoren oder Regulatoren der Signaltransduktion die Zellbiologie alterieren (Ladanyi u. Bridge 2000). Einzelne Arbeiten weisen darauf hin, dass es sich bei solchen Translokationen um frühe genetische Läsionen in der Tumorgenese handelt, die durch einen strahlentherapieinduzierten DNA-Schaden zustande kommen (Van de Rijn et al. 1997). Eine Übersicht über die Translokationen bei Sarkomen gibt ⊡ Tab. 24.3.

Sarkome mit unspezifischen genetischen Veränderungen und komplexen Karyotypen Für die komplexen genetischen Veränderungen in der Sarkompathogenese werden aktuell 2 unterschiedliche Pfade diskutiert, wobei bei beiden das Tumorsuppressorgen p53 eine Schlüsselrolle spielt. Das Tumorsuppresorgen p53 nimmt bei den einfachen genetischen Veränderungen nur eine untergeordnete Rolle ein. Im 1. Modell kommt es durch Erosionen der Telomere zur Assoziation von heterologen Telomeren und zur Bildung von nichtreziproken Translokationen, die durch eine Reaktivierung der Telomerasen in weiteren Zellzyklen stabilisiert werden (Artandi et al. 2000; Gisselsson et al. 2000; Scheel et al. 2001; Gisselsson et al. 2001). Im 2. Modell kommt es als Folge einer Verminderung der Verbindung von nichthomologen Chromosomenenden zu einer gehäuften Anzahl von Translokationen, Amplifikationen und Deletionen (Sharpless et al. 2001). Bei beiden Wegen scheint eine p53-Inaktivierung in einem frühen Stadium der Tumorentwicklung eine Rolle zu spielen, um Kontrollen des Zellzyklus wie Zellalterung, Telomererosion oder Doppelstrangbrüche zu überwinden (Borden et al. 2003). Welchen Einfluss die einzelnen genetischen Faktoren auf den klinischen Verlauf der Erkrankung haben, lässt sich bei der bisherigen Datenlage noch nicht ausreichend beurteilen. Die Entwicklung von tumorspezifischen Therapiekonzepten wird erst durch das bessere Verständnis der molekularen Sarkomgenese möglich. Dabei weisen die neueren Daten auf einen Paradigmenwechsel in der Tumorgenetik hin. Während früher davon ausgegangen wurde, dass mehrere zufällige genetische Ereignisse zu einem Tumor führen, so zeichnet sich nun ein schrittweiser Prozess ab, der folgende pathophysiologische Ereignisse impliziert (Hanahan u. Weiberg 2000): ▬ Deregulation von Wachstumssignalen, ▬ Insensitivität gegenüber Wachstumsinhibition,

623 24.3 · Diagnostik

⊡ Tab. 24.3. Fusionsgene bei Sarkomen. (Nach Ladanyi u. Bridge 2000, Tomescu u. Barr 2001, Singer u. Brennan 2004)

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Sarkomtyp

Genetische Veränderung

Molekulare Veränderung

Klarzelliges Sarkom

t(12;22)(q13;q12)

EWS-ATF1

Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor

t(11;22)(p13;q12)

EWS-WT1

Myxoides Liposarkom

t(12;16)(q13;p11)

TLS-CHOP

Angiomatöses fibröses Histiozytom

t(12;16)(q13;p11)

TLS-ATF1

Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor

t(2p23)

Mehrere ALK-Fusionen

Alveoläres Weichteilsarkom

t(X;17)(p11;q25)

ASPL-TFE3

Atypisches Liposarkom/gut differenziertes Liposarkom

12q-Ringe

HMGI-C, CDK4

Leiomyosarkom

Komplex

RB1-Punktmutation

Maligner peripherer Nervenscheidentumor

T(11;22)(q24;q11.2-12)

Umgehen der Apoptose, unlimitierte Vervielfältigung, ausreichende Angiogenese, Invasion in Nachbarorgane und Metastasierung.

Der Fortschritt der molekularen Diagnostik macht es notwendig, dass die Patientendaten sowie pathologischen Daten der Sarkompatienten an Referenzzentren gebündelt werden, um eine Untersuchung und Validierung dieser seltenen Tumorentität zu ermöglichen. Nur dann wird eine weitere pathologische und molekularbiologische Klassifizierung zu einer Fortentwicklung tumorspezifischer Therapiestrategien ermöglicht, um das diagnostische und therapeutische Regime zu optimieren.

24.3

Diagnostik

Die retroperitonealen Tumoren führen im Rahmen von Verdrängungserscheinungen spät zu Beeinträchtigungen und haben bei Auftreten der ersten Symptome meistens bereits einen Durchmesser von 10 cm überschritten. Die Symptome sind in der Regel untypisch und äußern sich durch gastrointestinale Erscheingungen wie Übelkeit, unspezifische Schmerzen im Bauchraum und/oder Druckgefühl. Des Weiteren können Rückenschmerzen, Missempfindungen oder Gefühlsstörungen an den Extremitäten oder venöse Stauungen sowie ein Lymphstau die Ursache für ein Aufsuchen des Arztes sein (Pinson et al. 1989; Zhang et al. 1989; Wist et al. 1985; Ziran et al. 1996; Wong u. Brennan 2004). Gelegentlich präsentieren sich die Patienten auch mit einer schmerzlosen palpablen Raumforderung. Eine BSymptomatik mit Inappetenz, Abgeschlagenheit, Müdigkeit und signifikantem Gewichtsverlust wird von ca. 50% der

Patienten angegeben. Durch die Verdrängungserscheinungen bei Größenprogredienz können auch sekundäre Symptome der ableitenden Harnwege wie Harnabflussbehinderung mit Stauung der Nierenbecken, Harnwegsinfekten bis hin zur Urosepsis und akutem postrenalem Nierenversagen auftreten (Brin et al. 1975; Norman et al. 1983).

24.3.1 Basisdiagnostik

Neben der detaillierten Anamnese und der klinischen Untersuchung, wo die retroperitonealen Tumoren bei schlanken Patienten bereits durch die Bauchdecke palpabel sind, sollte zügig eine Bildgebung eingeleitet werden. Hierzu bietet sich primär eine Ultraschalldiagnostik an, welche jedoch durch die Darmgasüberlagerungen in ihrer Beurteilbarkeit eingeschränkt ist. Zur präoperativen Beurteilung angrenzender Nervenleitungsbahnen sollte eine neurologische Untersuchung in das Untersuchungsprogramm aufgenommen werden, da insbesondere der N. femoralis häufig durch den Tumor beeinträchtigt wird (Ziran et al. 1996). Die Labordiagnostik impliziert ein Differenzialblutbild zum Ausschluss einer hämatogenen Grunderkrankung mit sekundärer retroperitonealer Raumforderung wie z. B. bei einem Lymphom. Des Weiteren ist eine Bestimmung der Tumormarker AFP, β-HCG und LDH zum Ausschluss eines Keimzelltumors sinnvoll, um auch hier statt der primären operativen Therapie eine adäquate systemische Chemotherapie einleiten zu können.

24.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Als erster Schritt der Ausbreitungsdiagnostik sollte die Einleitung einer Computertomographie des Abdomens und des Beckens erfolgen, um den Primärtumor in sei-

24

624

24

Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

ner Ausdehnung und seiner Gefäßbeteiligung adäquat darzustellen (Heslin et al. 1997, 1999; Wong u. Brennan 2004). Da die malignen retroperitonealen Tumoren am häufigsten in die Leber und das Peritoneum metastasieren, werden durch diese Untersuchung auch die primären Metastasierungsherde miterfasst (Wong u. Brennan 2004). Während früher die Kavographie und die Aortographie zur Darstellung der Gefäßbeteiligung genutzt wurden, sind diese Verfahren durch die CT-Angiographie weitgehend ersetzt worden (Kujath et al. 1983; Wong u. Brennan 2004). Das Ausmaß der Beteiligung von Nachbarorganen wie z. B. des Urogenitaltrakts kann durch konventionelle Röntgenmaßnahmen wie z. B. eine Röntgenabdomenübersichtsaufnahme, ein Ausscheidungsurogramm, einen Kolonkontrasteinlauf sowie eine Magen-Darm-Passage erfasst werden, in denen sich die Verdrängung bzw. der Befall der Nachbarstrukturen abbildet. Das NMR des Abdomens ist in seiner Bedeutung insbesondere in der Differenzierungsqualität zwischen malignen und gutartigen Tumoren des Retroperitoneums noch nicht endgültig geklärt. Während einige Untersuchungen auf eine Verbesserung der Sensitivität von malignen Veränderungen in retroperitonealen Tumoren hinweisen, konnte dies in anderen Serien nicht belegt werden (Sundaram et al. 1988; Kranksdorf et al. 1989; Berquist et al. 1990; Crim et al. 1992). Das MRT eignet sich gut zur Abbildung intratumoraler Tumornekrosen (Shapeero et al. 2002). Es bleibt darauf hinzuweisen, dass das NMR durch die Störfaktoren von Gefäßpulsationen, Darmperistaltik und infradiaphragmal weitergeleiteten Atemexkursionen insbesondere bei den T2-gewichteten Aufnahmen in seiner Aussagekraft limitiert ist. Zusammenfassend ist das NMR bei Vorliegen einer aussagekräftigen Computertomographie des Abdomens keine zwingend notwendige präoperative Zusatzuntersuchung, die das therapeutische Vorgehen in seiner Strategie durch zusätzliche Informationen beeinflusst. Zum Screening für Lungenmetastasen eignet sich eine konventionelle Thoraxröntgenaufnahme, welche bei auffälligen Befunden durch eine Computertomographie des Thorax ergänzt werden sollte. Des Weiteren wird bei niedrig differenzierten retroperitonealen Sarkomen im Tumorstadium T2 eine Computertomographie des Thorax als Screeninguntersuchung angeraten (Porter et al. 2002). Die Positronenemissionstomographie (PET) ist ein vielversprechendes Untersuchungsverfahren, welches durch den Einsatz des Tracers Fluorodesoxyglucose (FDG) in der Lage ist, den Stoffwechsel im Tumor abzubilden. Dieses Untersuchungsverfahren eignet sich gut zur Differenzierung zwischen hochdifferenzierten und niedrigdifferenzierten Veränderungen, und auch das Ansprechen auf eine Chemo- oder Strahlentherapie kann

mit Hilfe dieser Untersuchung überwacht werden (Ioannidis et al. 2002; Israel-Mardirosian u. Adler 2003; Jones et al. 1996). Eine ausreichende Aussage zur Differenzierung von hochdifferenzierten und gutartigen Veränderungen ist durch das FDG-PET jedoch nicht möglich, und es wurde auch kein Vorteil der Aussagekraft in der Beurteilung retroperitonealer Tumoren im Vergleich zur Computertomographie oder der Kernspinuntersuchung nachgewiesen (Ioannidis et al. 2002; Israel-Mardirosian u. Adler 2003). Die Kombination der Computertomographie mit der FDG-PET in der Darstellung der Morphologie und dem Metabolismus von Tumoren hat vielversprechende Ergebnisse in der Evaluation anderer intraabdomineller Tumorentitäten, insbesondere auch in der Überwachung von Rezidivtumoren, gezeigt (Stahl et al. 2004). Die ersten Daten bezüglich der Bildgebung von Primärtumoren, den Metastasen und das Ansprechen auf die Radiotherapie sowie die Chemotherapie bei kindlichen Sarkomen konnten demonstrieren, dass das PET-CT eine sinnvolle Ergänzung der bisherigen Bildgebung darstellt (McCarville et al. 2005). Die Datenlage ist aktuell jedoch nicht ausreichend, um eine Aussage über den Einsatz dieser Bildgebung in der Primärdiagnostik und Nachsorge von retroperitonealen Tumoren machen zu können. Eine präoperative Gewebeasservierung der verdächtigen Raumforderung kann, falls die Verdachtsdiagnose eines Lymphoms ausgeschlossen werden muss, entweder durch eine CT-gesteuerte Punktion, eine offene oder laparoskopische Probenentnahme erfolgen. Die Biopsieentnahme zur Histologiegewinnung vor der sanierenden Therapie wird allerdings kontrovers diskutiert, da in den meisten Zentren mit einer hohen Anzahl von Sarkompatienten primär die chirurgisch-sanierende Therapie mit intraoperativer Histologiegewinnung gewählt wird (Pisters u. O’Sullivan 2002). Im Rahmen der Feinnadelaspirationszytologie wird nur eine geringe Menge an Zellmaterial gewonnen. Dieses Verfahren hat eine diagnostische Aussagekraft von 60–96%, sollte jedoch solchen Zentren vorbehalten bleiben, an denen erfahrene Zytopathologen tätig sind (De Saint Aubain Somerhausen u. Fletcher 1999). Der Vorteil der CT-gesteuerten Stanzbiopsie liegt darin, dass genug Material asserviert wird, um mehrere Untersuchungsverfahren wie Zytologie, Elektronenmikroskopie, zytogenetische Analysen und Durchflusszytometrie gleichzeitig anwenden zu können (Dupuy et al. 1998). Auch hier wird eine diagnostische Genauigkeit von bis zu 93% beschrieben (Dupuy et al. 1998). Weitere Verfahren zur Histologiegewinnung umfassen die laparoskopische sowie die offene Operation, die jedoch nur dann in Erwägung gezogen werden sollten, wenn eine Histologiegewinnung zwingend erforderlich ist und eine CT-gesteuerte Punktion aufgrund der anatomischen Verhältnisse nicht möglich erscheint, insbe-

625 24.4 · Therapie des lokal begrenzten Tumors

sondere, weil diese Verfahren mit einem erhöhten Morbiditätsrisiko einhergehen, welches möglicherweise das Zeitintervall bis zum therapeutischen Eingriff prolongiert (Cornier u. Pollock 2004). Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass eine primäre präoperative Gewinnung einer Histologie nur dann indiziert ist, wenn es sich um lokal fortgeschrittene und irresektable oder primär metastasierte Tumoren handelt, bei denen kein primär kuratives Konzept zur rechtfertigen ist und durch die Histologie die Therapieplanung auch im Sinne einer systemischen Therapie optimiert werden kann (Pisters u. O’Sullivan 2002).

24.3.3 Targetspezifische Diagnostik

Die Identifikation der der Tumorgenese zugrundeliegenden genetischen Veränderung sowie der tumorspezifischen Biologie wird in Zukunft den therapeutischen Ansatz der systemischen Therapie verändern. Insbesondere die retroperitonealen Tumoren mit einer einfachen genetischen Veränderung bieten hier einen Zugang zur Entwicklung neuer Therapeutika. Als ein Beispiel der targetgestützten Therapie gilt Imatinib, welches die Therapie gastrointestinaler Stromatumoren revolutioniert hat. Imatinib konnte als potenter Inhibitor der Protein-Tyrosinkinasen identifiziert werden, der in In-vitro-Modellen bereits bei niedrigen Dosierungen eine gute Wirksamkeit aufwies (Buchdunger et al. 2000; Druker et al. 1996; Heinrich et al. 2002). Die primäre klinische Wirksamkeit von Imatinib wurde bei der chronischen myeloischen Leukämie demonstriert (Druker et al. 1996). Da bei gastrointestinalen Stromatumoren eine Mutation von c-kit vorliegt und Imatinib ebenfalls c-kit inhibiert, wurden klinische Studien in der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren eingeleitet. Mehrere Serien konnten ein signifkantes Ansprechen von Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren auf eine Therapie mit Imatinib demonstrieren (van Oosterom et al. 2001; Demetri et al. 2002). Für die Identifikation neuer targetgestützter Therapieansätze sind grundsätzlich 2 investigative Vorgehen denkbar: zum einen die empirische Untersuchung von targetspezifischen Substanzen, für welche bei anderen Tumorentitäten eine gute Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte; zum anderen die Entwicklung von targetspezifischen Substanzen, welche entsprechend der Biologie der retroperitonealen Tumoren entwickelt werden. Dazu gehören extrazellulär gelegene Rezeptoren und Antigene, aber auch intrazellulär exprimierte Signaltransduktionsfaktoren wie Tyrosinkinasen, Transkriptionsfaktoren und andere Wachstumsfaktoren. Die idealen Targetmoleküle als Angriffspunkte einer Therapie müssen folgende Eigenschaften vereinen:

▬ Die Moleküle spielen eine Schlüsselfunktion in der Tumorgenese. ▬ Sie werden im Tumor exprimiert und sind aktiv. ▬ Die Moleküle stellen eine Schlüsselfunktion für das Überleben der Tumorzelle dar [potenzielle Targets: EGF-R, HER-2/neu; PDGR-R/p-akt; Cycline, FTI (PNET, MPNST), PPAr-γ, MAP-k, Bcl-2 (antisense), IFN-AR; Borden et al. 2003]. Eine Voraussetzung für die Anwendung von targetgestützten selektiven Therapieansätzen ist, dass die spezifische biologische Tumoreigenschaft diagnostisch dargestellt werden kann. Dafür muss primär Tumorgewebe zu weiteren Untersuchung asserviert werden. Das weitere diagnostische Instrumentarium reicht von immunhistochemischen und zytogenetischen Untersuchungen bis hin zu Sequenzierungsanalysen, um die zugrundeliegende Mutation in einem bestimmten Gen der Tumoren zu charakterisieren. Dadurch konnte bei gastrointestinalen Stromatumoren gezeigt werden, dass Patienten mit einer c-kit-Mutation in Exon 11 zu 90% auf eine Therapie mit Imatinib ansprachen, während Patienten mit einem normalen c-kit-Gen in weniger als 20% der Fälle auf die Therapie ansprachen (Heinrich et al. 1996, 2002). Aufgrund der Tatsache, dass in vielen retroperitonealen Sarkomen komplexe genetische Veränderungen Ursache für die Tumorentwicklung sind, wird die Monotherapie mit einer targetgestützten Substanz bei diesen Sarkomen nicht zu einem ausreichenden therapeutischen Ansprechen führen. Wahrscheinlich ist in solchen Fällen nur durch die Kombination von mehreren, den biologischen Tumoreigenschaften entsprechenden Therapeutika ein Ansprechen zu erzielen. Eine Bedingung für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze, welche nur durch ein besseres Verständnis der Tumoreigenschaften ermöglicht wird, ist die Sammlung und Charakterisierung der Tumoren an speziellen Zentren, die die Tumoren weiter charakterisieren.

24.4

Therapie des lokal begrenzten Tumors

24.4.1 Therapieziele

Das Therapieziel bei retroperitonealen Tumoren richtet sich nach dem Primärbefund. Wenn ein Sekundärtumor bzw. ein Keimzelltumor und ein Lymphom ausgeschlossen wurden und der Verdacht auf einen primären retroperitonealen Tumor besteht, so hängt das weitere Vorgehen von der Ausdehnung des Befundes ab. Die komplette operative Resektion von resektablen retroperitonealen Tumoren ist das Standardverfahren bei diesem Krankheitsbild, welches allen anderen Therapieverfahren überlegen ist. Dabei ist Wert darauf zu legen, dass der Tumor sowohl makrosko-

24

626

Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

pisch als auch mikroskopisch in toto entfernt wird, da das Erzielen von negativen Absetzungsrändern einen unabhängigen prognostischen Prädiktor des tumorspezifischen Überlebens darstellt (Pisters and O’Sullivan 2002).

24.4.2 Therapiekonzept

24

Da 60–80% der retroperitonealen Tumoren maligne sind und die Sarkome einen Großteil dieser Tumoren darstellen, ist exemplarisch für die Sarkome der Therapiealgorithmus dargestellt (⊡ Abb. 24.3). Die Problematik der retroperitonealen Tumoren liegt in dem in der Regel ausgedehnten Tumorwachstum mit der Mitbeteiligung angrenzender Organstrukturen. Hinweis

I

I

Da die operative Sanierung des Tumors das primäre Therapiekonzept darstellt, ist in der Regel die zeitnahe Einleitung einer operativen Maßnahme zu empfehlen.

24.4.3 Operative Therapie

Die Art der operativen Intervention hängt von mehren Faktoren ab: Tumorlokalisation, Tumorgröße, Tumorinvasion, Beteiligung von Nachbarorganen und dem Allgemeinzustand des Patienten. Durch die frühere Detektion von teilweise asymptomatischen Patienten, die bei Ultraschalluntersuchungen durch eine schmerzlose

Raumforderung auffallen, und den Einsatz der Computertomographie ist der Anteil der resektablen retroperitonealen Tumoren signifikant gestiegen. So zeigt eine Serie aus der Mayo-Clinic, dass der Anteil resektabler Tumoren von 49% in den Jahren 1960–1982 auf 78% in den Jahren 1983–1995 angestiegen ist (Hassan et al. 2004). Wichtig ist die sorgfältige Vorbereitung des Patienten inklusive der Komplettierung der Ausbreitungsdiagnostik und der ausreichenden Darmvorbereitung, z. B. mit Golytely-Spüllösung. Aufgrund der Tatsache, dass das Hauptrisiko des Eingriffs in einer Massenblutung besteht (bis zu 35% der Fälle), ist eine adäquate präoperative Hydratation obligat (Kujath et al. 1983). Als operativer Zugang bietet sich die mediane Laparotomie an, da dadurch die bestmögliche Exposition des Tumors und der angrenzenden Strukturen gegeben ist. Je nach Lokalbefund kann der Schnitt bis zur Symphyse erweitert oder T-förmig sowie Y-förmig modifiziert werden (Walther 1987). Da in der Regel ein ausgedehntes Tumorwachstum vorliegt, ist bei der unbedingt anzustrebenden En-bloc-Resektion in bis zu 75% der Fälle die Resektion von Nachbarorganen erforderlich (⊡ Tab. 24.4) (Hassan et al. 2004; Lewis et al. 1998). Aufgrund der Komplexität des Eingriffs sollte, falls erforderlich, in der Planung der Operation ein interdisziplinäres Team zusammengestellt werden. Bei ausgedehntem Organbefall und peritonealer Metastasierung sowie bei Befall der Mesenterialwurzel ist der Tumor als irresektabel zu bewerten (Jaques et al. 1998). In der Patientenführung ist Wert darauf zu legen, dass bei resektablen Befunden die Operation zeitnah erfolgt, um eine weitere Tumorausdehnung zu verhindern.

Primäres retroperitoneales Sarkom

resektabel

Biopsie

Neoadjuvante Studie

Resektion

Resektion

Lokal fortgeschritten oder metastasiert asymptomatisch

Radiochemotherapie oder klinische Studie

Beobachtung

mechanische Symptome

Resektion

Radiochemotherapie oder klinische Studie

⊡ Abb. 24.3. Therapieschema zur Behandlung von retroperitonealen Sarkomen. (In Anlehnung an Wong u. Brennan 2004)

Beobachtung

627 24.4 · Therapie des lokal begrenzten Tumors

Postoperative Komplikationen sind häufig und umfassen Wundheilungsstörungen (10%), respiratorische Probleme (10%), postoperative Darmatonie über mehr als 7 Tage (8%) und Nervenschädigungen von Nervenleitungsbahnen der unteren Extremität (Kujath et al. 1983; Sergio et al. 1989). Die perioperative Mortalität wird mit Werten zwischen 2 und 13% angegeben (Lewis et al. 1998; Bengmark et al. 1980; Sergio et al. 1989; Pinson et al. 1989). Die Notwendigkeit einer Lymphadenektomie ist aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit (unter 3%) einer Lymphknotenmetastasierung nicht gegeben. Mehrere Studien zeigen eindrücklich, dass die komplette Tumorresektion das wichtigste Therapieziel darstellt, welches bei einem retroperitonealen Sarkom als Ersttumor mit einer kompletten Resektionsrate zwischen 43 und 86% angegeben wird (Lewis et al. 1998; Karakousis et al. 1995, 1996; Catton et al. 1994; Sindelar et al. 1993; Singer et al. 2003; Kilkenny et al. 1996; Aletkiar et al. 2000; Wong u. Brennan 2004). Die retroperitonealen Sarkome entwickeln häufig Lokalrezidive, die in der Literatur mit Raten von 37–82%

⊡ Tab. 24.4. Häufigkeit der Resektion von Nachbarorganen in einer Serie von 97 Patienten mit retroperitonealem Sarkom. (Nach Hassan et al. 2004) Organ

Anzahl (%)

Niere

35 (36)

Kolon

21 (22)

Milz

10 (10)

Pankreas

9 (9)

Dünndarm

6 (6)

Magen

6 (6)

V. cava inferior

3 (3)

beschrieben werden, was möglicherweise auf ein unterschiedlich langes Nachsorgeintervall zurückzuführen ist (Pisters u. O’Sullivan 2002). Einen Überblick über die Rate der kompletten Resektion bei retroperitonealen Sarkomen und die 5- sowie 10-Jahres-Überlabensraten gibt ⊡ Tab. 24.5. Betrachtet man das Risiko zur Entwicklung eines Lokalrezidivs, so gibt es eine lineare Abhängigkeit mit einem wachsenden Risiko über die Zeit, welche insbesondere auch vom Differenzierungsgrad abhängt. Bei Auftreten eines Lokalrezidivs ist die Zweitoperation bei resektablen Befunden auch hier die Therapie der Wahl. Der Zweiteingriff ist allerdings dadurch erschwert, dass sich Narbengewebe und Tumorgewebe teilweise nur unvollständig differenzieren lassen. Unter anderem daraus ergibt sich, dass die Möglichkeit der kompletten Resektion geringer ist als die bei einem Erstbefund. Zusammenfassende Bewertung

▬ Oberstes Therapieziel der operativen Therapie ist die komplette Resektion des retroperitonealen Tumors, da eine inkomplette Resektion mit einer infausten Prognose einhergeht. ▬ Bei Diagnose einer primär retroperitonealen Raumforderung sollte die Indikation zur Operation zeitnah gestellt werden. ▬ Da es sich in der Regel um große Tumoren handelt, ist die Operation häufig mit einer Resektion von Nachbarorganen und einer hohen Morbidität behaftet.

24.4.4 Radiotherapie

Die Strahlentherapie von retroperitonealen Tumoren ist dadurch erschwert, dass es sich in der Regel um große Bestrahlungsfelder handelt und das Bestrahlungsfeld ra-

⊡ Tab. 24.5. Rate der kompletten Resektion bei Erstbefund, 5- und 10-Jahres-Überlebensrate bei retroperitonealen Sarkomen Studie

Rate der kompletten Resektion (%)

5-Jahres-Überlebensrate (%)

10-Jahre-Überlebensrate (%)

Lewis et al. (1998)

62

54

35

Karakousis et al. (1995, 1996)

86

63

46

Catton et al. (1994)

43

36

14

Sindelar et al. (1993)

80

45

Keine Angaben

Singer et al. (2003)

Keine Angaben

60

50

Kilkenny et al. (1996)

78

48

37

Aletkiar et al. (2000)

Keine Angaben

45

Keine Angaben

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Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

diosensitiven Feldern dicht benachbart anliegt. Hierbei wird zwischen der präoperativen, der intraoperativen und der postoperativen Radiatio unterschieden. Die präoperative Radiotherapie bietet folgende Vorteile: Das Tumorvolumen und die Tumorposition sind einer Bestrahlungsplanung besser zugänglich. Die nahe gelegenen Viszeralorgane, insbesondere der Dünn- und Dickdarm, werden durch den Tumor aus dem Bestrahlungsfeld verdrängt, dadurch wird die Strahlendosis dieser Organe vermindert. Insgesamt kann auf diese Weise bei einer geringeren Gesamtstrahlendosis lokal ein höherer Effekt erzielt und möglicherweise die intraoperative Aussaat von Tumorzellen minimiert werden. In einer Untersuchung der präoperativen Radiatio von retroperitonealen Tumoren wurde die Behandlung durch die Patienten insgesamt recht gut vertragen (Jones et al. 1996, 2002). Bei einer mittleren Strahlendosis von 45 Gy kam es zu keiner akuten Toxizität durch die Therapie, und kein Patient brach die Behandlung aufgrund von strahlenbedingten Nebenwirkungen ab. Die üblicherweise bei Patienten mit Sarkomen der Extremitäten, die präoperativ einer Bestrahlung zugeführt werden, beobachteten Wundheilungsstörungen traten in der oben genannten Serie nicht auf. Betrachtet man die Kombination von präoperativer und intraoperativer Radiatio, so wurden in einer Serie von 37 Patienten bei 4 Patienten schwerwiegende strahlentherapieinduzierte Nebenwirkungen detektiert (Gieschen et al. 2001). Diese umfassten Langzeitfolgen wie Neuropathie, Hydronephrose, Fistelbildung, Gefäßschäden und Darmschäden. Eine Schlussfolgerung dieser sowie einer weiteren Serie mit ähnlichen Ergebnissen, in der ebenfalls die präoperative Therapie mit einer intraoperativen Radiatio kombiniert wurde, war jedoch, dass die strahlenbedingten Nebenwirkungen auf die intraoperative Therapie zurückzuführen sind (Petersen et al. 2002). Die intraoperative Bestrahlung hat den Vorteil, dass lokal eine hohe Strahlendosis von bis zu 25 Gy erzielt werden kann, während strahlensensible Nachbarorgane aus dem Bestrahlungsfeld gehalten werden. Hierbei werden Netze oder aber flüssigkeitsgefüllte Expander verwendet, um insbesondere den Dünndarm aus dem Bestrahlungsfeld zu halten. Man unterscheidet zwischen der Anwendung der intraoperativen externen Radiatio und der intraoperativen Brachytherapie. Erste Studien der intraoperativen Radiatio haben vielversprechende Ergebnisse demonstriert, wobei diese in ihrer Aussagekraft dadurch limitiert werden, dass es sich um eine Kombination von prä- und intraoperativer Bestrahlung handelt (Gieschen et al. 2001; Petersen et al. 2002). Eine Untersuchung von 35 Patienten mit resektablem retroperitonealem Sarkom analysierte den Vergleich von

einer alleinigen postoperativen Radiatio und einer Kombination einer intra- und postoperativen Radiatio (RTOG SO 124; Pisters u. O’Sullivan 2002). Alle 35 Patienten wurden einer Operation zugeführt. 20 Patienten wurden in die Gruppe der alleinigen postoperativen Radiatio randomisiert und erhielten postoperativ eine Strahlendosis von 50–55 Gy (35–40 Gy auf ein ausgedehnteres Feld und 15 Gy in ein Hochdosisfeld). Insgesamt 15 Patienten wurden in die Gruppe der Kombination einer intra- und postoperativen Bestrahlung randomisiert; dabei erhielten die Patienten präoperativ die Substanz Misonidazol als Chemosensitizer. Es wurden intraoperativ eine externe Strahlendosis von 20 Gy und postoperativ eine Gesamtdosis von 35–40 Gy appliziert. In der Gruppe der Patienten mit einer Kombinationstherapie erlitten nur 3 Patienten (20%) ein Lokalrezidiv, während 16 (80%) der Patienten mit einer alleinigen postoperativen Radiatio ein Lokalrezidiv entwickelten. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen waren in der Gruppe der Kombinationstherapie signifikant höher (10 von 20 Patienten) als in der Gruppe der Patienten mit Monotherapie (2 von 15 Patienten). Aufgrund der Tatsache, dass die Rate der Lokalrezidive in der Gruppe der Monotherapie auch im Vergleich mit anderen Serien hoch erscheint und es sich um eine kleine Anzahl von Patienten handelte, müssen diese Ergebnisse in größeren Serien reevaluiert werden. Die Anwendung der adjuvanten postoperativen Radiatio wird kontrovers diskutiert. Einige Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Zeit bis zum Lokalrezidiv verlängert werden kann, die Therapie aber insgesamt keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat (Glenn et al. 1985; van Doorn et al. 1994). Eine andere Serie konnte den positiven Effekt auf die Verlängerung der Zeit bis zum Lokalrezidiv nicht bestätigen, hat aber auch keine Verbesserung der Überlebensrate durch eine postoperative Radiatio demonstriert (Hassan et al. 2004). Insofern hängt die Einleitung einer Strahlentherapie vom individuellen Risikoprofil ab und sollte mit dem Patienten im Einzelfall besprochen werden. Insbesondere für den Fall, dass es sich um High-grade-Tumoren handelt und positive Absetzungsränder vorliegen, bietet eine adjuvante Radiotherapie die Möglichkeit, das Intervall bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs zu verlängern.

24.4.5 Chemotherapie

Die Substanzgruppen, für die die meisten Erfahrungen bei den Sarkomen vorliegen, sind die Anthrazykline und Ifosfamid, welche in der Monotherapie Ansprechraten zwischen 16 und 36% aufweisen (O’Sullivan et al. 2002). Vergleicht man die Ansprechraten von Kombinationstherapien von mehreren Chemotherapeutika, so zeigt

629 24.6 · Nachsorge

sich eine erhöhte Ansprechrate von 35–60%, die allerdings auch mit einer erhöhten Rate an Nebenwirkungen einhergeht (O’Sullivan et al. 2002). Zu vermerken gilt, dass Kombinationstherapien, welche kein Anthrazyklin enthalten, im Vergleich eine geringere Ansprechrate aufweisen. Eine Metaanalyse von 8 randomisierten Studien (2281 Patienten), die die Wirksamkeit von Doxorubicin als Monotherapie mit einer Doxorubicin-haltigen Kombinationstherapie verglich, konnte keinen Unterschied bezüglich der Ansprechrate und des Überlebens nachweisen (Bramwell et al. 2000). Eine Untersuchung der Kombinationstherapie von Doxorubicin mit Ifosfamid demonstrierte eine verbesserte Ansprechrate und einen Trend bezüglich des tumorspezigischen Überlebens, was in einer weiteren Studie nicht bestätigt werden konnte (Edmonson et al. 1993; Santoro et al. 1995). 2 Studien, die eine Dosiseskalation untersuchten, konnten keine Verbesserung der Ansprechrate nachweisen. Eine Untersuchung der Standarddosis einer Kombinationstherapie verglichen mit einer Dosiseskalation desselben Schemas um 25% demonstrierte Ansprechraten von 37 und 43%, wobei keine Überlebensraten berichtet wurden (Bui et al. 1998). Eine andere Studie, die 75 mg/m2 KOF versus 50 mg/m2 KOF Doxorubicin in Kombination mit Ifosfamid untersuchte, demonstrierte vergleichbare Ansprechraten in beiden Dosisgruppen und keine Verbesserung der Überlebensrate bei höherer Dosis (le Cesne et al. 2000). Eine Metaanalyse von 14 randomisierten Studien, die die adjuvante Chemotherapie einer Doxorubicin-haltigen Kombinationstherapie mit einer Kontrollgruppe bei 1568 Patienten mit Weichteilsarkomen verglich, konnte zeigen, dass die Zeit bis zum Auftreten eine Lokalrezidivs (HR=0,73; p=0,16) und die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen (HR=0,7; p=0,0003) verlängert wurden, die Gesamtüberlebenszeit jedoch nicht beeinflusst wurde (Sarcoma Meta-analysis collaboration 1997). Zusammenfassende Bewertung Das therapeutische Vorgehen bei resektablen retroperitonealen Tumoren ist abhängig von der Tumorgröße, dem Differenzierungsgrad und der Lokalisation des Tumors. Falls die Tumoren im Frühstadium (Größe ≤5 cm) operiert werden, ein gut differenzierter Tumor (G1– 2) und ein ausreichender Absetzungsrand (>1 cm) in der Operation erzielt werden konnte, so ist möglicherweise die operative Resektion ausreichend. Falls die Tumoren größer als 5 cm sind, der klinische und mikroskopische Resektionsrand nicht sicher tumorfrei ist und ein schlecht differenzierter Tumor vorliegt, so ist mit dem Patienten eine postoperative Radiatio, ggfs. in Kombination mit einer Chemotherapie, zu diskutieren.

24.5

Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren

Primäres Therapieziel ist die operative Entfernung des Tumors, da nur so ein onkologisch gutes Langzeitergebnis erzielt werden kann. Falls ein lokal fortgeschrittener Tumor mit einer Organbeteiligung vorliegt, welcher nicht resektabel ist, so haben die bisherigen Analysen keinen Vorteil der inkompletten Resektion gegenüber dem konservativen Prozedere zeigen können. Auch hier kann durch eine präoperative Radiatio versucht werden, eine Verkleinerung des Tumors zu erzielen, der eine spätere Resektion ermöglicht. Bei irresektabel erscheinenden Tumoren sollte sich die Therapiestrategie nach der Symptomatik des Patienten richten. Ein konservatives Vorgehen ist die Methode der Wahl, da die Überlebenszeiten der inkomplett resezierten Tumoren ähnlich dem der biopsierten Patienten ist (Jaques et al. 1990, 1998). Hierbei stellt die Gruppe der Liposarkompatienten eine Sondergruppe dar, da das Liposarkom zwar zu einem lokalen Progress, aber nicht zu Fernmetastasen führt. In diesem Fall ist bei nicht komplett zu sanierenden Befunden eine partielle Resektion ein sinnvolles Vorgehen, da das Überleben durch die Eindämmung der lokalen Progression signifikant verlängert werden kann (Shibata et al. 2001). Falls die Patienten mit großen Tumoren Symptome durch die Verdrängungserscheinungen erleiden, so ist auch in diesen Fällen eine inkomplette Resektion aus palliativen Gesichtspunkten anzustreben. Ansonsten sollten diese Patienten einer Chemotherapie mit den oben genannten Substanzen und/oder kombiniert mit einer Radiotherapie zugeführt werden.

24.6

Nachsorge

Mehrere Untersuchungen konnten zeigen, dass Patienten mit retroperitonealen Sarkomen eher an einem Lokalrezidiv als an Fernmetastasen sterben (Dalton et al 1989; Lewis et al. 1998), das durch die Tatsache zu erklären ist, dass Lokalrezidive in dieser Tumorentität wesentlich häufiger auftreten als Fernmetastasen. Die Leiomyosarkome stellen diesbezüglich eine Sondergruppe dar, da bei ihnen häufiger Fernmetastasen zu beobachten sind (Hassan et al. 2004). In einer Serie von 97 Patienten mit retroperitonealen Sarkomen konnten Hassan et al. (2004) demonstrieren, dass die Prognose von Patienten mit einem asymptomatischen und mit einem symptomatischen Lokalrezidiv ähnlich war. Die Parameter negative Schnittränder bei Resektion des Erstbefundes sowie der Differenzierungsgrad des Primärtumors haben die höchste prognostische Relevanz. Aufgrund der hohen Inzidenz von Lokalrezidiven

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Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

und der Notwendigkeit der frühzeitigen Intervention erscheint ein engmaschiges Nachsorgeschema sinnvoll. Daher sollte in den ersten 2 Jahren nach Erstdiagnose alle 3–4 Monate eine Computertomographie des Abdomens angestrebt werden. Sollte der Patient tumorfrei bleiben, so kann das Intervall nach 2 Jahren auf eine halbjährliche Untersuchung gestreckt werden. Nach 5 Jahren Tumorfreiheit reicht eine jährliche Computertomographie aus. Aufgrund der Tatsache, dass die retroperitonealen Tumoren auch sehr spät noch Lokalrezidive entwickeln, ist eine lebenslange onkologische Nachsorge erforderlich (Hassan et al. 2004), denn 40% der Patienten entwickeln Spätrezidive nach 5 Jahren (Heslin et al. 1997, 1999). Ein Lokalrezidiv ist mit einer schlechten Prognose assoziiert, und bei retroperitonealen Sarkomen liegt die mediane Überlebenszeit nach dem Lokalrezidiv bei 28 Monaten (Lewis et al. 1998). Hierbei hängt die Überlebenszeit von der Operabilität des Lokalbefundes ab. Während die Patienten mit einem resektablen Befund eine mediane Überlebenszeit von 60 Monaten haben, sinkt die mediane Überlebenszeit auf 20 Monate bei Patienten mit einem operativ nicht mehr angehbaren Tumorrezidiv (Lewis et al. 1998). In einer andere Untersuchung lag das mediane Überleben nach Resektion des Lokalrezidivs sogar nur bei 41 Monaten und das der Patienten mit einem inoperablen Lokalrezidiv bei 15 Monaten (Jaques et al. 1990, 1998). Die Chance einer kompletten Resektion sinkt mit der Anzahl der Rezidive. Eine Serie aus dem Memorial Sloan Kettering Institute zeigte eine Resektabilität von 49–57% für das 1. Rezidiv und von 33% für das 2. Rezidiv (Jaques et al. 1990, 1998; Lewis et al. 1998; Wong u. Brennan 2004). Falls multiple intra- und retroperitoneale Befunde zum Zeitpunkt der Rezidivoperation vorliegen, so ist von einer metastasierten Erkrankung auszugehen.

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Kapitel 24 · Retroperitoneale Weichteiltumoren

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25 Grundlagen B. Kremens

25.1

Prognose – 636

25.2

Lokalisation

25.3

Kooperative Therapieoptimierungsstudien

– 636

Die Daten des zentralen Kindertumorregisters in Mainz weisen aus, dass in der Bundesrepublik Deutschland jedes Jahr bei etwa 1.800 Kindern im Alter bis zu 15 Jahren eine bösartige Erkrankung neu diagnostiziert wird. Die Wahrscheinlichkeit für ein neugeborenes Kind, innerhalb seiner ersten 15 Lebensjahre an einem Malignom zu erkranken, beträgt demnach 0,2%; mit anderen Worten: etwa jedes 470. Kind ist in diesem Zeitraum davon betroffen. Die Verteilung der Tumorerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ist anders als bei Erwachsenen: Leukämien und Lymphome machen knapp die Hälfte aller Diagnosen aus, Hirntumoren und embryonale solide Tumoren sind die zweitwichtigste Gruppe. Die Karzinome der inneren und äußeren Körperoberflächen, die bei Erwachsenen einen großen Teil der malignen Erkrankungen bilden, fehlen im Kindesalter so gut wie völlig (⊡ Tab. 25.1). Die Diagnostik sowohl der hämatologischen Systemerkrankungen wie auch der soliden Tumoren umfasst heute neben der Histologie bzw. Zytologie regelhaft zusätzliche histochemische, immunologische und molekularbiologische Parameter, die für das Verständnis der Tumorbiologie und für die genaue Beurteilung der Prognose immer wichtiger werden (Pochedly 1994). Maligne Erkrankungen im Kindesalter haben i. Allg. eine sehr hohe Wachstumsgeschwindigkeit, die sich folgendermaßen erklären lässt: Nichtmaligne Zellen benötigen mitogene Wachstumssignale, um aus der Ruhephase in den Zellzyklus einzutreten. Solche Signale (lösliche Wachstumsfaktoren, Zell-Zell-Kontakte oder Zell-Matrix-

– 637

⊡ Tab. 25.1. Diagnosenverteilung bei 17973 Kindern mit bösartigen Erkrankungen bis zum Alter von 15 Jahren des Kindertumorregisters in Mainz (Mod. nach Kaatsch et al. 2006) Art der bösartigen Erkrankung

Häufigkeit (%)

Leukämien

33,1

Lymphome und andere retikuloendotheliale Neoplasien

12,2

Hirntumoren

21,4

Tumoren des sympathischen Nervensystems

8,3

Renale Tumoren

6,0

Keimzelltumoren und andere gonadale Tumoren

3,4

Weichteilsarkome

6,6

Knochentumoren

4,5

Andere Diagnosen

4,5

Kontakte) steuern im gesunden Organismus Proliferation und Abbau (Apoptose) von Zellen und Geweben. Tumorzellen haben durch Mutation die Fähigkeit erworben, ihr Wachstum autonom, somit unabhängig von den physiologischen Wachstumssignalen, zu steuern. Sie steigern entweder die Proliferationsrate oder hemmen die Apoptoserate. Beides führt zu einer Anhäufung maligner Zellen.

636

25

Kapitel 25 · Grundlagen

Das Metastasierungsverhalten korreliert ebenfalls mit der Teilungsgeschwindigkeit. Bei etwa 80% der Kinder besteht zum Diagnosezeitpunkt eine organüberschreitende regionale oder systemische Erkrankung. Andererseits korreliert auch die Chemosensibilität von Tumorzellen eng mit der hohen Proliferationsgeschwindigkeit bei vielen bösartigen Krankheiten im Kindesalter. Deshalb ist der Stellenwert der Chemotherapie im multimodalen Therapiekonzept mit Chirurgie und Strahlentherapie häufig höher als bei Krebskrankheiten von Erwachsenen. Dies bedeutet, dass beim soliden Tumor eines Kindes eine onkologisch-radikale Tumorresektion so gut wie niemals primär anzustreben ist (⊡ Tab. 25.2). Häufig kann

⊡ Tab. 25.2. Heilungsraten durch alleinige Operation. (Übersicht früherer Behandlungsdaten nach Göbel 1987)

die Operabilität nach histologischer Diagnosesicherung durch eine vorgeschaltete Chemotherapie deutlich verbessert werden.

25.1

Prognose

In Deutschland besteht der Standard der Behandlung eines malignen Tumors im Kindesalter in einer interdisziplinär geplanten Kombination aus Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, evtl. autologer oder allogener Knochenmarktransplantation sowie weiterer Therapiemodalitäten. Richtlinien dieser Behandlung werden in kooperativen Therapieoptimierungsstudien deutschlandweit, teilweise sogar multinational, festgelegt ( Kap. 25.3). Auf der Basis der so gewonnenen Erfahrungen der letzten Jahrzehnte können mit diesen Konzepten 3 von 4 Kindern langfristig krankheitsfrei gehalten werden und somit als geheilt gelten. Die Überlebenswahrscheinlichkeiten für einzelne Tumorarten werden sowohl in den Studien als auch über das Kinderkrebsregister ständig überwacht (⊡ Tab. 25.3), dabei verhält sich die Rezidivwahrscheinlichkeit über die Zeit bei den einzelnen Krebsarten verschieden: Kinder mit hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom oder einem Keimzelltumor, die nach 18 Monaten rezidivfrei sind, können bereits dann als geheilt gelten; hingegen werden nach Wilms-Tumor oder Neuroblastom selbst nach 5 Jahren noch vereinzelt Rezidive auftreten.

Erkrankungsarten und Stadium

Heilungsraten (%)

Wilms-Tumoren – Stadium I – Stadium IV

10–35 0

Neuroblastom – Stadium I – Stadium IV

99 0

Weichteilsarkome – Stadium I – Stadium IV

10–20 0

Osteosarkome

20

Ewing-Sarkome

8

25.2

Maligne Keimzelltumoren – der Hoden, Stadium I – der Ovarien, Stadium I

73 55

In den verschiedenen Organen bzw. Körperregionen treten bösartige Tumoren mit unterschiedlicher Häu-

Lokalisation

⊡ Tab. 25.3. Überlebensraten nach malignen Erkrankungen im Kindesalter. (Nach Kaatsch et al. 2006) Tumorart

3-Jahres-Überlebensrate (%)

5-Jahres-Überlebensrate (%)

15-Jahres-Überlebensrate (%)

Retinoblastom

97

96

94

Keimzelltumoren

91

87

85

Nephroblastom (Wilms-Tumor)

88

87

85

Neuroblastom (alle Stadien)

91

64

63

Rhabdomyosarkom

70

62

60

Osteosarkom

76

63

62

Ewing-Sarkom

71

64

58

Zum Vergleich: akute lymphatische Leukämie

86

83

77

Non-Hodgkin-Lymphom

85

84

81

637 25.3 · Kooperative Therapieoptimierungsstudien

⊡ Tab. 25.4. Bösartige Tumoren des Urogenitaltrakts und des Retroperitonealraums Lokalisation

Häufige Tumoren

Seltene Tumoren

Nieren

▬ Wilms-Tumor

▬ Klarzellsarkom ▬ Non-Hodgkin-Lymphom ▬ Weichteilsarkom

Nebennieren

▬ Neuroblastom

▬ Malignes Phäochromozytom ▬ NNR-Karzinom ▬ Neurofibrom

Retroperitonealraum

▬ Neuroblastom

▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Harnleiter

▬ Weichteilsarkom

Blase

▬ Weichteilsarkom

Harnröhre

▬ Weichteilsarkom

Hoden

▬ Keimzelltumor ▬ Weichteilsarkom

Nebenhoden

▬ Weichteilsarkom

Skrotum

▬ Weichteilsarkom

figkeit auf. Diese Feststellung gilt auch für die primären bösartigen Organerkrankungen des Urogenitaltrakts bei Kindern, sodass unter Berücksichtigung der Gesamtinzidenz zwischen relativ häufigen und seltenen Tumorerkrankungen für jedes Organ zu unterscheiden ist (⊡ Tab. 25.4).

25.3

Kooperative Therapieoptimierungsstudien

Im Rahmen der GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie) sind in der BRD seit über 20 Jahren kooperative Behandlungsprotokolle etabliert. Sie werden von interdisziplinär strukturierten Studienkommissionen erstellt, in regelmäßigen Abständen überarbeitet und durch Fachgremien der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. und der Deutschen Krebshilfe e. V. begutachtet (Creutzig u. Winkler 1994). Mehr als 90% aller neu erkrankten Kinder werden nach diesen Protokollen einheitlich untersucht, behandelt und zentral ausgewertet, sodass flächendeckend ein hoher Standard und eine freiwillige Qualitätskontrolle gewährleistet sind. Die Therapieprotokolle sind risikoadaptiert geplant, um die Intensität der Chemo- und/oder Strahlentherapie

Weichteilsarkom Keimzelltumor Paragangliom Malignes Phäochromozytom Non-Hodgkin-Lymphom Extrarenaler Wilms-Tumor

▬ Non-Hodgkin-Lymphom ▬ Neuroblastom ▬ Sertoli-Leydig-Zelltumor

dem individuellen Rückfallrisiko des Patienten anpassen zu können. In fast allen Protokollen wird der Stratifikation gegenüber der Randomisation die höhere Bedeutung beigemessen und der Therapiezweig mit dem besten Therapieergebnis der Vorläuferstudie unter Berücksichtigung der Risikofaktoren zur Standardtherapie der neuen Therapieoptimierungsstudie gewählt. Dabei werden bei Patientengruppen mit hohen Heilungschancen Therapiereduktionen bzw. bei solchen mit ungünstiger Prognose Therapieintensivierungen vorgenommen. Auf diese Weise wird die jeweils als optimal eingeschätzte Therapie verabreicht; durch die Hinzufügung neuer Therapieelemente bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko wird gleichzeitig der Wissensstand erweitert. Die Ergebnisse dieser Therapieoptimierungsstudien sind im internationalen Vergleich ebenbürtig, in einzelnen Fällen auch führend. Die risikoadaptierte Therapie innerhalb eines interdisziplinären, kooperativen Therapieprotokolls bietet dem einzelnen Patienten offensichtlich die bestmöglichen Heilungsaussichten, wie anhand der Behandlungsdaten für unterschiedliche Tumorerkrankungen unter Berücksichtigung der Spezialisierung des Behandlungszentrums sowie Teilnahme bzw. Nichtteilnahme an den Therapieprotokollen eindrucksvoll gezeigt worden ist (Murphy 1995).

25

638

25

Kapitel 25 · Grundlagen

Leider wurden diese Therapieoptimierungsstudien seit kurzem denselben formalen Anforderungen unterworfen wie Studien mit neuen Wirksubstanzen. Wegen des damit verbundenen organisatorischen/finanziellen Aufwands wird ein Teil dieser Studien künftig nicht mehr durchführbar sein. Für die Qualitätssicherung ist das ein Rückschritt. Da die überwiegende Zahl der Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters hochmaligner Natur sind, ist bei bestehendem Tumorverdacht möglichst frühzeitig in einem interdisziplinären Fachgespräch das diagnostische und therapeutische Programm abzustimmen. Kann aufgrund der Symptome und prätherapeutischen Befunde eine Organzugehörigkeit des vorhandenen Tumors erkannt und so eine Artdiagnose differenzialdiagnostisch erwogen werden, stehen die jeweiligen Studienzentralen zur Konsultation zur Verfügung. Informationen der GPOH (pädiatrisch-onkologische Fachgesellschaft) und zu Therapiestudien sind unter www.kinderkrebsinfo.de abrufbar.

Die aktuellen Therapieoptimierungsstudien und die Studienleitungen für Tumoren des Urogenitaltraktes bei Kindern und Jugendlichen ▬ Extrakraniale Keimzelltumoren: (MAKEI Part B) MAKEI 05 Prof. Dr. med. Ulrich Göbel, Dr. Gabriele Calaminus Universitäts-Kinderklinik, Pädiatrische Hämatologie-Onkologie, Postfach 101007, 40001 Düsseldorf, Telefon: 0211/811-6100, E-Mail: [email protected]

▬ Nephroblastom (Wilms-Tumor): STOP 2001/GPHO Prof. Dr. med. Norbert Graf Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 66421 Homburg/Saar, Telefon: 06841/162-8397, E-Mail: [email protected]

▬ Neuroblastom: NB 2004 Prof. Dr. med. Frank Berthold Universitäts-Kinderklinik, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Joseph-Stelzmann-Str. 9, 50924 Köln, Telefon: 0221/4784-380, E-Mail: [email protected]

▬ Weichteilsarkome: CWS-2002 Prof. Dr. med. Ewa Koscielniak Klinikum Stuttgart, Olgahospital-Pädiatrisches Zentrum, CWS-Studie (Päd. 5 Hämatologie/ Onkologie), Postfach 103652, 70031 Stuttgart, Telefon: 0711/992-2461, E-Mail: Cws. [email protected]

Literatur Creutzig U, Winkler K (1994) Empfehlungen für Studien zur Optimierung von Therapieschemata. Klin Pädiat 206: 191–193 Göbel U (1987) Prinzipien bei der Behandlung von Neoplasien im Kinder- und Jugendalter. Monatsschr Kinderheilkd 135: 436–441 Göbel U, Jürgens H (1995) Bösartige Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. In: Empfehlungen zur Diagnose, Therapie und Nachsorge maligner Tumoren der Arbeitsgemeinschaft der NordrheinWestfälischen Tumorzentren, Onkologischen Schwerpunkte und Onkologischen Arbeitskreise in der GBK, Düsseldorf, S 177–187 Harms D, Schmidt D (1986 Classification of solid tumors in children –The Kiel Pediatric Tumor Registry. In: Riehm H (ed) Malignant neoplasms in childhood and adolescence. Karger, Basel. Monogr Pediat 18: 1–18 Kaatsch P, Spix C (2006): Deutsches Kinderkrebsregister Jahresbericht 2005, Mainz (www.Kinderkrebsregister.de) Murphy SB (1995) The national impact of clinical kooperative group trials for pediatric cancer. Med. Pediatr Oncol. 24: 279–280 Pochedly C (1994) Neoplastic disease of childhood. Harwood, Chur

26 Neuroblastom B. Kremens, A. Eggert

26.1

Epidemiologie, Ätiologie

26.2

Onkologische Kennzeichen

26.3

Diagnostik

26.4

Therapie

26.5

Nachsorge

26.6

Palliativtherapie

– 639 – 640

– 641 – 642 – 645 – 645

Neuroblastome, Ganglioneuroblastome und Ganglioneurome sind Tumoren des adrenergen Nervensystems, die sich embryologisch von der Neuralleiste herleiten lassen. Histologisches Bild, Biologie und klinisches Verhalten dieser Tumorart zeigen so große Unterschiede wie bei keinem anderen soliden Tumor des Kindesalters. Während Kleinkinder mit einer metastasierten Krankheit und ungünstigen biologischen Parametern auch bei Anwendung aller therapeutischen Möglichkeiten eine 5-JahresPrognose von bestenfalls 40% haben, können selbst metastasierte Neuroblastome im Säuglingsalter ohne jede Therapie eine spontane Regression zeigen. Viele genetische und molekularpathologische Befunde lassen sich mit den beobachteten Verläufen korrelieren, allerdings ist das Verständnis der pathogenetischen Zusammenhänge weiterhin lückenhaft (Brodeur 2003).

studien an Embryonen im 1. Trimenon zeigten, dass bei 1/200 Fällen ein klinisch inapparentes »Neuroblastoma in situ« gefunden wird (Beckwith u. Perrin 1963). Auch Screeninguntersuchungen auf Katecholamine im Urin bei 6 Monate alten Kindern ergaben eine 3-mal höhere Inzidenz verglichen mit klinisch manifest an Neuroblastomen erkrankten Gleichaltrigen (Woods et al. 1998). Solche Befunde sind nur durch Spontanregression subklinischer Neuroblastome zu erklären. Familiäres Auftreten von Neuroblastomen ist selten (0,3%; Berthold et al. 2003). Etwa die Hälfte aller Patienten zeigt bei Diagnosestellung bereits hämatogene Metastasen. 40% dieser Patienten haben ein Stadium 4, 10% ein Stadium 4S (⊡ Tab. 26.1).

26.1.1 Ätiologie, Risikofaktoren 26.1

Epidemiologie, Ätiologie

26.1.1 Epidemiologie

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor des Kindesalters. Es umfasst etwa 10% aller kindlichen Krebserkrankungen. Seine Inzidenz beträgt 1,1 Erkrankungen auf 100.000 Kinder unter 15 Jahren. 40% aller Patienten werden im Säuglingsalter diagnostiziert, bis zum Ende des 5. Lebensjahres sind es 90%. Autopsie-

Neuroblastome sind keine biologisch-klinisch homogene Krankheitsgruppe, sondern umfassen Tumoren mit ganz unterschiedlichem Verhalten. Bisher ist kein für alle Neuroblastome spezifisches molekulargenetisches Kennzeichen gefunden worden. Auch Untersuchungen zu Umweltfaktoren oder beruflicher Belastung der Eltern von Patienten ergaben kein verwertbares Ergebnis. Es ist daher heute weiterhin nicht möglich, eine Population zu definieren, die ein erhöhtes Risiko hätte, ein Neuroblastom zu entwickeln.

640

Kapitel 26 · Neuroblastom

⊡ Tab. 26.1. Stadieneinteilung des Neuroblastoms [International Neuroblastoma Staging System (INSS)]. (Nach Brodeur et al. 1993) Stadium

Kriterien

Stadium 1

Lokalisierte Tumoren mit makroskopisch kompletter Entfernung (mit oder ohne mikroskopischen Resttumor); repräsentative ipsi- und kontralaterale Lymphknoten sind histologisch ohne Tumorbefall; mit dem Tumor entfernte anhängende Lymphknoten dürfen befallen sein

Stadium 2A

Lokalisierter Tumor mit makroskopisch inkompletter Entfernung; repräsentative ipsilaterale (nicht am Tumor adhärente) Lymphknoten sind histologisch ohne Tumorbefall

Stadium 2B

Lokalisierter Tumor mit oder ohne makroskopisch kompletter Entfernung; ipsilaterale nicht adhärente Lymphknoten zeigen Tumorbefall, vergrößerte, kontralaterale Lymphknoten müssen histologisch negativ sein

Stadium 3

Nicht resektabler unilateraler Tumor mit Überschreiten der Mittellinie mit oder ohne Lymphknotenbefall oder unilateraler lokalisierter Tumor mit kontralateralem Lymphknotenbefall oder Mittellinientumor mit bilateraler Ausdehnung durch Infiltration (nicht resektabel) oder durch Lymphknotenbefall (das Überschreiten der Mittellinie ist definiert durch infiltratives Erreichen/Überschreiten der Wirbelkante der Gegenseite)

Stadium 4

Dissemination des Tumors in Fernlymphknoten, Knochen, Knochenmark, Leber, Haut und/oder andere Organe ausgenommen Stadium 4S

Stadium 4S

Lokalisierter Primärtumor bei Säuglingen im 1. Lebensjahr (definiert entsprechend dem Stadium 1, 2A oder 2B) mit Dissemination in Haut, Leber und/oder das Knochenmark; der Knochenmarkbefall muss minimal sein, d. h. in der Knochenmarkbiopsie oder Aspiration sind weniger als 10% aller kernhaltiger Zellen maligne – bei größerem Anteil an Tumorzellen Einordnung als Stadium 4 –, mIBG-Szintigramm im Knochenmark negativ

26

26.2

Onkologische Kennzeichen

26.2.1 Klassifikation

Die heute gültige Stadieneinteilung ist das International Neuroblastoma Staging System (INSS), das 1993 von Brodeur et al. beschrieben wurde (⊡ Tab. 26.1). Es stellt eine Weiterentwicklung der alten Evans-Klassifikationen dar, indem es zusätzlich zu klinischen und radiologischen Untersuchungsergebnissen auch chirurgische und histologische Kriterien einbezieht. Dadurch wird die prognostische Trennschärfe für die lokalisierten Stadien verbessert, bei denen das wichtigste Unterscheidungsmerkmal die Überschreitung der Körpermitte als Hinweis auf eine große Tumormasse darstellt. Für das Stadium 1 wird heute ein mikroskopisch nachweisbarer Tumorrest akzeptiert, sodass in dieser Situation trotz fehlender radikaler Operation eine adjuvante Chemotherapie entfällt – ein für onkologische Behandlung ungewöhnliches Vorgehen. Bei Säuglingen kann selbst eine hämatogene Metastasierung mit einem bestimmten Muster (Haut, Leber, Knochenmark; nicht Skelett) mit einer günstigen Prognose verbunden sein (Stadium 4S).

26.2.2 Histologische Einteilung

Beim Neuroblastom sollte heute nach der 1999 publizierten Internationalen Neuroblastomklassifikation (Interna-

tional Neuroblastoma Pathology Classification; INPC) klassifiziert werden (Shimada et al. 1999). In dieser Klassifikation wird die vertraute Terminologie ▬ Neuroblastom, ▬ Ganglioneuroblastom, ▬ Ganglioneurom mit den prognostisch aussagekräftigsten morphologischen Merkmalen verbunden. Neuroblastome enthalten 2 Zelltypen, Neuroblasten und Schwann-Zellen. Typische undifferenzierte Neuroblasten sind kleine blaue rundkernige Zellen, die rein morphologisch von Lymphomen oder Weichteilsarkomen nur schwer abgrenzbar sind. Die Ausbildung von Rosetten, von Stroma und die ganglionäre Differenzierung von Neuroblasten gehen in die morphologische Klassifizierung ein. Schwann-Zellen werden nur in ausreifenden Tumoren beobachtet; es wird angenommen, dass Schwann-Zellen nicht zum malignen Klon gehören, sondern reaktiv in den Tumor rekrutiert werden und die Differenzierung unterhalten (Ambros et al. 1996). Ein Neuroblastom kann histologisch heterogene Areale enthalten. Dieser histologischen Heterogenität entspricht auch eine genetische. Daher ist eine fachkundige Aufarbeitung des kompletten Resektats gerade bei Neuroblastomen von entscheidender Bedeutung (Ambros u. Ambros 2001). Ein relevanter Knochenmarkbefall ist zytologisch leicht an den typischen Tumorzellhaufen zu erkennen; geringgradige Infiltrationen können über Antikörper mittels Immunfluoreszenz sichtbar gemacht werden. Eine

641 26.3 · Diagnostik

komplette Verdrängung der Hämatopoese kann auf den ersten Blick wie eine akute Leukämie aussehen.

26.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Im Mainzer Kindertumorregister ist dokumentiert, dass die 15-Jahres-Überlebensrate von Kindern mit Neuroblastomen in den letzten 20 Jahren kontinuierlich von etwa 42% im Jahr 1980 auf etwa 75% im Jahr 1998 verbessert werden konnte (Kaatsch et al. 2000). Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind Alter, Erkrankungsstadium und Amplifikation des Onkogens MYCN.

Alter Unabhängig vom Stadium haben Säuglinge ein Gesamtüberleben von etwa 90%, alle Kinder jenseits des Säuglingsalters zusammen eine solche von 60%. Zwar zeigen jüngere Kinder auch häufiger niedrige Stadien, aber der Alterseinfluss lässt sich auch innerhalb der einzelnen Stadien noch nachweisen. Stadium Grundsätzlich sinkt die Prognose von Kindern mit Neuroblastom mit steigendem Stadium. Eine Ausnahme bildet das Stadium 4S, welches eine metastasierte Erkrankung von Säuglingen mit ausgesprochen günstiger Prognose beschreibt. ▬ Lokalisierte Neuroblastome (Stadien 1–3): Etwa 25% der Kinder mit Neuroblastom haben initial resektable Primärtumoren ohne Fernmetastasen (Stadium 1 und 2). Diese Patienten zeigen ein 5-Jahres-Überleben von 80–100%. Sie sind häufig <1 Jahr alt, haben bevorzugt thorakale Primärtumoren und keine regionale Lymphknotenbeteiligung. Kinder mit ausgedehnterer regionaler Erkrankung (Stadium 3) zeigen eine sehr variable Prognose von 30–90%. Hier beeinflussen Radikalität der Tumorresektion, Ansprechen auf Chemotherapie bzw. biologische Parameter zusätzlich zum Stadium die Heilungschance. Andererseits haben auch im Stadium 3 Kinder im Alter von bis zu 1 Jahr eine sehr gute Prognose von 90%. ▬ Stadium 4S: Säuglinge mit Stadium 4S haben auch bei metastasiertem Bild biologisch grundsätzlich günstige Tumoren mit einer Neigung zur Spontanregression. Diese Kinder sind vor allem durch eine rasche initiale Tumorprogression bedroht. Typisch ist eine enorme Lebervergrößerung, die zu einer Ateminsuffizienz führt. Hier kann eine Strahlentherapie oder Chemotherapie eine Tumorregression einleiten, die dann ohne eine fortgesetzte Behandlung weiter abläuft.

▬ Primär metastasierte Neuroblastome (Stadium 4) bei Kindern >1 Jahr haben die schlechteste Langzeitprognose. Trotz Intensivierung der Chemotherapie mit initialen Ansprechraten von 90% beträgt das 5Jahres-Überleben solcher Kinder nicht über 30–40% (Berthold et al. 2005). Prognostisch besonders ungünstig ist ein Knochenbefall, der radiologisch oder skelettszintigraphisch festzustellen ist.

Tumormarker Laborchemische Prognosefaktoren wie erhöhtes Ferritin und erhöhte LDH im Serum sind als grobe Parameter für Tumormasse ebenfalls mit der Prognose korreliert, haben aber heute keinen Einfluss auf das therapeutische Vorgehen. 26.2.4 Molekularbiologische Veränderungen

und ihre prognostische Aussagekraft Viele biologische Eigenschaften von Neuroblastomtumoren wurden oder werden noch auf ihre prognostische Bedeutung hin analysiert. Hierzu gehören die Amplifikation des Onkogens MYCN, die DNA-Ploidie, die Deletion am Genort 1p (36.3), die Expression des Differenzierungsrezeptors TrkA u. a. In seinem klinischen Wert am besten etabliert ist die Bedeutung der Amplifikation von MYCN. Kinder mit Tumoren, die diese Eigenschaft zeigen, werden weltweit als Hochrisikopatienten klassifiziert, unabhängig von Alter, Stadium oder sonstigen prognostisch relevanten Merkmalen (Seeger et al. 1985; Brodeur et al. 1984).

26.3

Diagnostik

26.3.1 Basisdiagnostik

Anamnese und klinische Untersuchung Die Primärsymptome des Neuroblastoms sind abhängig von der Lokalisation: Die Hälfte der Primärtumoren finden sich in den Nebennieren, bis zu 30% in den abdominellen und bis zu 20% in den thorakalen und zervikalen Grenzsträngen. Die meisten dieser Primärtumoren sind zunächst asymptomatisch. Allgemeinsymptome wie Schmerzen, Fieber oder Gewichtsverlust findet man bei metastasierten Erkrankungen. Auffällige Symptome, die immer den Verdacht auf ein Neuroblastom hervorrufen, sind eine Querschnittssymptomatik durch intraspinales Vorwachsen von Grenzstrangtumoren, eine Horner-Trias durch Infiltration des Ganglion stellatum, ein ein- oder beidseitiges Brillenhämatom durch periorbitale Infiltrationen, ein paraneoplastisches Opsomyoklonus-Ataxie-Syndrom sowie

26

642

Kapitel 26 · Neuroblastom

therapieresistenter Durchfall durch erhöhte Sekretion von vasointestinalem Peptid (VIP). Eine arterielle Hypertonie durch Katecholaminmetaboliten ist ein seltenes Symptom.

26

Labor-/Hormondiagnostik Als Tumormarker eignen sich die Katecholaminmetaboliten Vanillinmandelsäure (VMA) und Homovanillinsäure (HVA). Sie können im Urin und im Serum bestimmt werden. Ebenfalls nützlich sind Dopamin und neuronspezifische Enolase (NSE) im Serum, ein Blutbild zur Suche nach Zytopenien (Hinweis auf eine Knochenmarkinfiltration) sowie die LDH im Serum als unspezifischer Tumormassenparameter. Ein erhöhter Ferritinwert im Serum ist einer der ältesten bekannten Labormarker und korreliert ebenfalls mit der Tumormasse. Bildgebung Die diagnostisch eingesetzten Bildgebungsverfahren hängen von der Lokalisation ab: Im Abdomen Sonographie und MRT, insbesondere auch zum Ausschluss paraspinal vorwachsender Tumoren; im Thoraxbereich Röntgenaufnahme und MRT, im Halsbereich Sonogramm und MRT. Szintigraphisch nutzbar ist die spezifische 123meta-J-Benzylguanidin-Szintigraphie (mIBG), weil dieses Noradrenalin-Analogon spezifisch in adrenergem Gewebe und davon abgeleiteten Tumoren angereichert wird. Rund 85% aller Neuroblastome sind mIBG-positiv. Bei mIBG-negativen Tumoren kann eine Skelettszintigraphie zur Klärung eines Knochenbefalls hinzugezogen werden. Der Nachweis einer Knochenmarkinfiltration gelingt durch Aspirate oder Stanzen aus dem Knochenmark. Es werden Punktionen an 4 verschiedenen Stellen empfohlen, weil das Neuroblastom zunächst einen herdförmigen Befall des Knochenmarks verursacht, den man mit einer einzigen Punktionsstelle verfehlen kann.

26.4

Therapie

Die Behandlung von Kindern mit Neuroblastom richtet sich nach den unterschiedlichen Verlaufsformen dieser Krankheit. Sie sollte immer im Rahmen einer Therapiestudie stattfinden. Alle Studiengruppen auf der Welt unterscheiden eine Gruppe von Patienten mit minimaler oder gar keiner Therapie (Beobachtungsgruppe), eine Standardrisikogruppe und eine Hochrisikogruppe. Die Therapie ist dementsprechend ebenfalls immer interdisziplinär organisiert. Ihr Spektrum reicht von ausschließlich operativer Behandlung bis zu sehr intensiven multimodalen Konzepten. Die Überlebenschancen von Kindern in einer der 3 oben genannten Gruppen unterscheiden sich deutlich (⊡ Abb. 26.1).

⊡ Abb. 26.1. Überleben von 895 Patienten mit Neuroblastom in Abhängigkeit vom Behandlungsarm. GPOH-Studie NB 97 (EFS ereignisfreies Überleben). (Aus Gadner et al. 2006)

26.4.1 Chirurgische Therapie

Operative Verfahren sind für Patienten mit Neuroblastom von entscheidender Bedeutung. Dies beginnt bereits mit der Diagnostik. Die Stadieneinteilung des Neuroblastoms nach INSS ist eine chirurgische Einteilung. Eine genaue Dokumentation der Tumorlokalisation, des Status der ipsi- und kontralateralen Lymphknoten und die Frage, ob der Tumor die Mittellinie überschritten hat, sind ebenso Voraussetzung für eine korrekte Klassifizierung und damit risikogerechte Behandlung wie die Bestimmung des Onkogens MYCN aus der Biopsie. Für Patienten mit resektablen Primärtumoren ohne Metastasierung, also mit Stadium 1 und 2, ist die chirurgische Resektion die einzige therapeutische Maßnahme. Hierbei ist ganz wichtig zu berücksichtigen, dass bei der Erstoperation kein Risiko für das Leben des Patienten oder auch nur für das Funktionieren einzelner Organe, insbesondere der Nieren, eingegangen werden soll. Ein problemlos komplett resektabler Tumor soll reseziert werden. Hinweis

I

I

Der sonst in der Tumorchirurgie gerechtfertigte Versuch, auch unter Inkaufnahme von Risiken eine Resektion in sano zu erreichen, ist beim Neuroblastom kontraindiziert.

643 26.4 · Therapie

Man bedenke, dass nach den INSS-Kriterien für das Stadium 1 sogar geringe, als »mikroskopisch« bezeichnete Tumorreste akzeptiert werden, ohne dass eine adjuvante Chemotherapie folgen muss. Mehrere Untersuchungen belegen zweifelsfrei, dass dieses Vorgehen gerechtfertigt ist. In einer multizentrischen Studie von 156 Kindern mit Neuroblastom im Stadium 2 nach Evans war die Prognose unbeeinflusst von der Tatsache, ob ein postoperativer Tumorrest vorhanden war oder nicht (Matthay et al. 1989). Kushner et al. zeigten 1996, dass selbst die Strategie, bei allen lokalisierten Neuroblastomen im Stadium 1–3 unabhängig vom Resektionsgrad nur zu operieren und keine Chemotherapie oder Radiotherapie durchzuführen, bei den meisten Kindern zu einem Langzeitüberleben führte. Über die Hälfte dieser Kinder waren allerdings Säuglinge, was ein prognostisch günstiger Faktor ist. Diese Studie zeigte deutlich, dass selbst makroskopische Tumorreste oder befallene Lymphknoten bei bestimmten biologischen Subtypen des Neuroblastoms nicht in jedem Fall progredient sind, wenn man sie weder reseziert noch anderweitig behandelt. Erweist sich ein Neuroblastom bei der initialen Operation als inoperabel, dann sollte mit minimalem Risiko eine hinreichende Biopsie von dem Tumor gewonnen werden. In allen multimodalen Therapiekonzepten ist dann eine Chemotherapie vorgesehen, die die Resektabilität in vielen Fällen deutlich verbessert. Der Tumor kann danach in einer Second-look-Operation häufig komplett und risikoarm reseziert werden. Eine europäische Studiengruppe hat die Risikofaktoren beschrieben, die eine komplette Primäroperation unwahrscheinlich machen: enge Beziehung des Tumors zu großen Blutgefäßen, Infiltration der Intervertebralforamina und Überschreiten der Mittellinie des Körpers (LNESG1-Study, Cechetto et al.2005). Insbesondere die Gefäße in oder neben einem Neuroblastom erzeugen manchmal intraoperativ durch ungewöhnliche topographische Verhältnisse nicht vorhergesehene Risiken. Dazu tragen entweder langsames Wachstum oder die hohe angiogenetische Potenz der Tumoren bei. Auch eine gute präoperative Bildgebung verhindert solche intraoperativen Überraschungen nicht. Im Zweifelsfall muss hier zum Abbruch der Operation unter Belassung eines Tumorrests geraten werden. Beim Stadium 4, d. h. bei hämatogen disseminierter Krankheit, sind Artdiagnostik und biologische Charakterisierung aus dem Knochenmark möglich, wenn dieses über 60% Tumorzellen enthält. Eine operative Biopsie ist dann nicht erforderlich. Auch im Stadium 4 ist eine möglichst komplette Resektion nach gutem Ansprechen des Tumors auf 4–6 Chemotherapieblöcke anzustreben. Auch in dieser Situation sind die Anforderungen an die operative Radikalität einzuschränken, weil bei hämatogener Disseminierung das Schicksal des Patienten ohnehin davon abhängt, ob mikroskopische oder kleinere makroskopi-

sche Tumorreste durch Chemotherapie kontrolliert werden können (Berthold et al.2003). Deshalb sollen auch in dieser Situation ausgedehnte risikoreiche Eingriffe oder die Resektion ganzer Organe, insbesondere die Entfernung einer funkionierenden Niere, unbedingt vermieden werden. Neuroblastome, die ein Stadium 4S verursachen, haben meist ein günstiges biologisches Profil, welches zur Regression des Primärtumors und der Metastasen führt. Die Rückbildung kann selbst nach anfänglichem Tumorwachstum spontan eintreten. Der Primärtumor ist bei Stadium 4S häufig klein. Zwar ist eine Biopsie wünschenswert, um eine Amplifikation des MYCN-Onkogens auszuschließen, aber postoperative Langzeitfolgen müssen wegen der günstigen Prognose ganz besonders vermieden werden. In einer amerikanischen Studie konnte zwischen den Überlebensraten von Säuglingen mit Stadium 4S mit bzw. ohne Operation des Primärtumors kein Unterschied festgestellt werden (Nickerson et al. 2000).

26.4.2 Chemotherapie

Folgende Zytostatika sind als Monosubstanzen beim Neuroblastom wirksam: Vincristin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Darcabazin, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Etoposid, Teniposid, Melphalan (Carli et al. 1982; Pinkerton et al. 1989). Diese Medikamente werden in allen Therapiestudien in konventioneller Dosierung als Chemotherapieblöcke kombiniert. Die Heilungsrate für das disseminierte Neuroblastom (Stadium 4) mit einer solchen Therapie beträgt allerdings für Kinder, die über 1 Jahr alt sind, höchstens 10%. Die Ansprechraten konnten durch gesteigerte Dosen von Cisplatin und Epipodophyllotoxine sowie von Ifosfamid, Cyclophosphamid und Carboplatin zwar verbessert werden, doch die Überlebenschance wurde nur minimal gesteigert (Bernard et al. 1987; Hartmann et al. 1988; Pinkerton et al. 1990). Die Korrelation zwischen Dosisintensität, Ansprechraten und progressionsfreiem Überleben bei solchen Patienten wurde von Cheung et al. (1991) und Heller u. Cheung (1991) retrospektiv analysiert. Das größte therapeutische Potenzial hatten bei dieser Analyse Cisplatin und Etoposid.

26.4.3 Hochdosistherapie

Die oben genannten Ergebnisse führten dazu, mit Hilfe der autologen Stammzelltransplantation Therapiekonzepte zu entwickeln, bei denen wirksame Substanzen mit hauptsächlich knochenmarktoxischen Nebenwirkungen in ihrer Dosis deutlich gesteigert werden. Eine Verbesserung der Prognose durch diese Hochdosistherapie mit nachfolgender Stammzelltransplantation konnte in bisher 3 randomisierten Studien gezeigt wer-

26

644

26

Kapitel 26 · Neuroblastom

den. In einer europäischen Studie zeigten Pinkerton et al. (1987), dass die 10-Jahres-Überlebensrate nach hochdosiertem Melphalan signifikant besser war als ohne diese Hochdosistherapie. Die amerikanische Children’s CancerStudy Group berichtete 1995 über den prognostischen Einfluss der Hochdosistherapie mit Cyclophosphamid, Etoposid, Melphalan und Ganzkörperbestrahlung im Vergleich mit 3 zusätzlichen konventionell dosierten Chemotherapiezyklen. Das Überleben war im Megatherapiearm mit 34% signifikant besser als im Chemotherapiearm (18%; Matthay et al. 1999). Die deutsche NeuroblastomStudiengruppe schließlich untersuchte den Unterschied im ereignisfreien Überleben nach 3 Jahren zwischen einer hochdosierten Chemotherapie mit Melphalan, Etoposid und Carboplatin und nachfolgender autologer Stammzelltransplantation versus orale Erhaltungstherapie mit Cyclophosphamid. Die Patienten mit der Hochdosistherapie zeigen mit 47% einen mäßigen, aber signifikanten Überlebensvorteil gegenüber denjenigen mit oraler Erhaltungstherapie (31%; Berthold et al. 2005). Die verschiedenen Zytostatikakombinationen, die zu einer Hochdosistherapie genutzt wurden, konnten auch mit Hilfe des Sammelregisters der EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) verglichen werden. Busulfan und Melphalan zeigten die vielversprechendsten Ergebnisse und werden derzeit als Hochdosismedikament in einer europäischen Studie evaluiert (Ladenstein et al. 2004). Der Nutzen einer Ganzkörperbestrahlung oder auch einer Involved-field-Bestrahlung im Rahmen eines Hochdosiskonzeptes konnte nicht belegt werden. Die Toxizität der Bestrahlung in diesem Zusammenhang war besonders hoch, sodass die Hochdosistherapie aktuell auf Chemotherapiekomponenten beschränkt ist. Die Therapieletatität liegt heute generell unter 5%. Wegen des Nachweises von Tumorzellen auch im autolog gewonnenen Stammzellpräparat wurden verschiedene Reinigungsverfahren (»purging«) evaluiert. Methodisch lässt sich der Anteil von Tumorzellen im Stammzellprodukt mit Erfolg minimieren. Es konnte jedoch bisher in keiner Studie ein prognostischer Vorteil durch den Einsatz dieser Purging-Verfahren demonstriert werden (Garaventa et al. 1993). In den meisten Studien werden derzeit Stammzellen benutzt, die durch Anreicherung der CD34-positiven Progenitorzellen aufgereinigt sind. Die amerikanische Studiengruppe untersucht den Nutzen dieses Verfahrens prospektiv randomisiert. Der Einsatz allogener Stammzellen hat wegen der zusätzlichen Komplikationen durch Graft-versus-Host-Disease (GvHD) eher zu schlechterem ereignisfreiem Überleben für die Patienten geführt, sodass die allogene Transplantation derzeit für Neuroblastompatienten lediglich experimentellen Charakter hat. Es gibt bisher keinen Anhalt für einen Graft-versus-Neuroblastoma-Effekt.

26.4.4 Radiotherapie

Das Neuroblastom ist ein strahlensensibler Tumor, weil seine Zellen eine geringe Reparaturkapazität nach Strahlenschädigung aufweisen (Deacon et al. 1985). Dennoch konnte in allen bisherigen Studien kein Nutzen einer generellen lokalen Bestrahlung in einem Gesamtkonzept mit Chirurgie und Chemotherapie bewiesen werden, wie es für andere strahlenempfindliche Tumorkrankheiten möglich war. Radiotherapie kommt deshalb bei Patienten mit Neuroblastom nur unter bestimmten Bedingungen zum Einsatz. Bei Kindern mit Stadium 4, die am Ende der Chemotherapie noch vitales Resttumorgewebe haben – kenntlich an aktiver Aufnahme von mIBG – wird eine Lokalbestrahlung von 36–40 Gy empfohlen. Interventionelle Radiotherapie ist indiziert bei Patienten mit Stadium 3 oder 4S, wenn durch Tumorwachstum eine Kompression des Rückenmarks oder durch massive Leberinfiltration bei Säuglingen mit Stadium 4S eine Ateminsuffizienz drohen. Alternativ sind in dieser Situation aber ebenfalls kombinierte Chemotherapie oder, besonders im Bereich des Rückenmarks, eine chirurgische Intervention erfolgreich. Schließlich ist die Strahlentherapie ein geeignetes Mittel bei Palliativpatienten, um schon mit geringen Dosen eine gute Symptomkontrolle zu erreichen.

26.4.5 MIBG-Therapie

Wie schon  Kap. 26.3 (»Diagnostik«) erwähnt, ist Benzylguanidin eine Substanz, die in allen vom sympathischen Nervensystem abgeleiteten Tumoren gespeichert wird. Mit 131 Iod gekoppelt kann es bei Patienten mit Neuroblastom für eine nuklearmedizinische Therapie genutzt werden, die ausgesprochen tumorselektiv ist. Leider erreicht man mit dieser Substanz auf Einzelzellniveau keine tumoriziden Strahlendosen. Deshalb ist die mIBG-Therapie am effektivsten bei makroskopischem Tumor, hingegen ungeeignet zur Kontrolle von minimaler Restkrankheit. mIBG ist in manchen palliativen Situationen eine nebenwirkungsarme, wirksame Therapieoption. Einzelne Untersucher setzen es auch im Rahmen von Hochdosiskonzepten oder als Monosubstanz zur primären Tumorverkleinerung vor Resektion des Primärtumors ein.

26.4.6 Retinoidtherapie

Der Einsatz von Retinol als Bestandteil von Therapiekonzepten ist begründet durch die Tatsache, dass Neuroblastomzellen in vitro unter Einwirkung von 13-cis- und All-trans-Retinsäure eine verminderte Proliferation, eine Differenzierung, eine verminderte Expression von MYCN

645 Literatur

und eine verstärkte Expression von Retinsäurerezeptoren zeigen. Da Retinsäure oral applizierbar ist, wird diese Substanz derzeit zur Remissionserhaltung nach Abschluss der anderen Therapieverfahren eingesetzt. In einer randomisierten Studie der amerikanischen Studiengruppe CCSG konnte eine signifikante Lebensverlängerung mit diesem Konzept belegt werden (Matthay et al. 1999).

26.5

Nachsorge

Jedes Kind, das eine Neuroblastomerkrankung überlebt hat, bedarf bis zum Abschluss seiner körperlichen Entwicklung einer fachspezifischen Nachsorge. In den ersten 2–3 Jahren steht die Kontrolle der Remission im Vordergrund. Da die meisten Neuroblastome Katecholaminmetaboliten und neuronspezifische Enolase produzieren und die Mehrzahl der Primärtumoren überdies abdominell lokalisiert ist, lässt sich mit gründlicher Anamnese und klinischer Untersuchung sowie mit wenigen Blutentnahmen und einer Ultraschalluntersuchung des Bauches ein effektives Rezidivscreening etablieren. Im weiteren Verlauf der Nachsorge wird ein Rückfall zunehmend unwahrscheinlicher. Dann stehen Krankheits- oder Therapiefolgen für die Funktion der inneren Organe, Endokrinium, Wachstum und Entwicklung des Kindes oder Jugendlichen im Vordergrund. Häufiger zu beobachten sind Nierenfunktionsstörungen (Platinverbindungen, Antibiotika) sowie Hörstörungen (Platinverbindungen).

26.6

Palliativtherapie

Bei Patienten mit ausgedehntem Neuroblastom werden, wie oben dargelegt, bereits in der Primärtherapie alle vertretbaren Möglichkeiten der Behandlung eingesetzt. So wundert es nicht, dass im Rezidivfall meist keine bisher ungenutzten Therapieoptionen mehr zur Verfügung stehen. Im Bereich der Chemotherapie kommen Substanzen wie Topotecan oder Cyclophosphamid in oraler Dosierung in Frage. Eine mIBG-Therapie ist je nach Lokalisation und Progredienz des Rezidivs immer erwägenswert. Dasselbe gilt für eine lokale Symptomkontrolle durch perkutane Strahlentherapie. Die Prognose eines ausgiebig vorbehandelten und dann rezidivierten Neuroblastoms ist nahezu infaust. Hier müssen auf den einzelnen Patienten adaptierte Prinzipien der Palliativtherapie und der Symptomkontrolle Anwendung finden. Wegen der biologischen Heterogenität der Krankheit von einem Patienten zum anderen kommt es in einzelnen Fällen auch nach einem Rezidiv zum Wachstumsstillstand oder zur Ausheilung des Tumors.

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26

646

26

Kapitel 26 · Neuroblastom

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27 Nephroblastom B. Kremens

27.1

Epidemiologie, Ätiologie – 647

27.2

Onkologische Kennzeichen

27.3

Diagnostik – 651

27.4

Therapie

27.5

Therapiefolgen und Nachsorge

27.6

Histologisch ungewöhnliche Nierentumoren bei Kindern – 655

– 648

– 653 – 655

Wenige bösartige Erkrankungen bei Kindern sind so gut untersucht und können heute mit soviel Erfolg behandelt werden wie das Nephroblastom bzw. der Wilms-Tumor, der 1899 von dem Chirurgen Max Wilms in dem 90-seitigen Werk »Die Mischgeschwülste der Niere« ausführlich beschrieben wurde. Zunächst wurde es durch Verbesserung von operativen und perioperativen Verfahren einschließlich Anästhesie möglich, auch bei kleinen Kindern Nieren mit riesigen Tumoren erfolgreich zu entfernen. Eine postoperative lokale Radiotherapie verbesserte die Ergebnisse weiter und markiert den Beginn der heute üblichen interdisziplinären Therapie kindlicher Krebserkrankungen. Schließlich gelang es durch Hinzufügen der Chemotherapie, auch die hämatogene Metastasierung erfolgreich zu kontrollieren. Im Ergebnis sind Kinder mit Nephroblastom heute heilbar in einem Prozentsatz von 80–100%, abhängig von Stadium, Histologie und Tumorvolumen.

27.1

Epidemiologie, Ätiologie

27.1.1 Epidemiologie

Die Inzidenz des Wilms-Tumors beträgt 0,7/100.000 Kinder unter 15 Jahren. Das bedeutet für die Bundesrepublik Deutschland jährlich ca. 100 Neuerkrankungen. Mit 6% aller kindlichen Malignome stellen die Nephroblastome den häufigsten Nierentumor des Kindesalters dar. Der

Altersgipfel liegt zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr, mit leichter Mädchenwendigkeit. Erwachsene sind nur in Ausnahmefällen betroffen. Rechte und linke Niere sind zu gleichen Anteilen befallen. 5% aller Nephroblastome treten bilateral auf (Kaatsch et al. 2005).

27.1.2 Ätiologie, Risikofaktoren

Miller et al. beschrieben 1964 die Assoziation zwischen Wilms-Tumor und Aniridie. Seitdem sind weitere Assoziationen von Nephroblastom mit unterschiedlichen Fehlbildungen benannt worden: Hemihypertrophie, urogentiale Fehlbildungen wie Kryptorchismus, Hypospadie, Pseudohermaphroditismus und Gonadendysgenesie. Kinder mit diesen Anomalien sollen deshalb regelmäßig sonographisch auf das Vorhandensein eines Nephroblastoms gescreent werden. Syndrome mit häufiger Beteiligung von Nephroblastomen sind: ▬ WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Missbildung, geistige Retardierung), ▬ Beckwith-Wiedemann-Syndrom (Hemiphypertrophie, Omphalocele, Makroglossie), ▬ Denys-Drash-Syndrom (Pseudohermaphroditismus, Glomerulopathie und Nephroblastom), ▬ Spearlman-Syndrom (Makrozephalus, tiefsitzende Augen und Ohren, Makrosomie und Organomegalie) und die Neurofibromatose Typ I.

648

Kapitel 27 · Nephroblastom

⊡ Tab. 27.1. Häufigkeit von Syndromen mit Beiteiligung von Nephroblastomen Syndrom

Häufigkeit (%)

Syndrome/Anomalien mit vermehrtem Wachstum ▬ Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS)

1,00

▬ Isolierte Hemihypertrophie

3,13

▬ Perlman-Syndrom

<1,00

▬ Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom

<1,00

▬ Sotos-Syndrom

<1,00

Syndrome/Anomalien ohne Wachstumsstörungen

27

Einen Überblick geben ⊡ Tab. 27.1 und 27.2. Umweltfaktoren als Auslöser für Nephroblastome sind nicht bekannt.

▬ WAGR-Syndrom

<1,00

▬ Augenmissbildungen

2,17

▬ Isolierte Aniridie

<1,00 (Daten der NWTS)

▬ Denys-Drash-Syndrom (DDS)

<1,00

▬ Urogenitale Missbildungen

4,41

▬ ZNS-Missbildungen

1,66

▬ Bloom-Syndrom

<1,00

▬ Trisomie 18

<1,00

▬ M. Recklinghausen

<1,00

▬ Familiärer Wilms-Tumor

1,00

27.2

Onkologische Kennzeichen

27.2.1 Histologie

Das Nephroblastom ist mesodermalen Ursprungs und entwickelt sich in der embryonalen Niere. Dies führt zu einer Vielfalt von Differenzierungen. Das klassische Nephroblastom ist ein Mischtyp, der aus einer blastemischen, einer epithelialen und einer mesenchymalen Komponente besteht. Man findet in ihm Rosetten, Tubuli und pseudoglomeruläre Strukturen. In den Stromaanteilen ist nicht selten eine Differenzierung in quergestreifte Muskulatur, Knorpel oder Knochen sowie Fett oder neurale Elemente zu erkennen. Die pathohistologische Klassifikation erfolgt heute im Rahmen der International Society of Paediatric Oncology (SIOP) nach der Stockholm-Working-Klassifikation von 2002 (⊡ Tab. 27.3; Vujanic et al. 2002).

27.2.2 Stadieneinteilung

Auf der Basis von Histologie und anderen prognostischen Faktoren können Nephroblastome in unterschiedliche Risikogruppen unterteilt werden. Die Klassifikation der

⊡ Tab. 27.2. Leitsymptome der Syndrome mit häufiger Beiteiligung von Nephroblastomen

a

Syndrom

Leitsymptome

WAGR-Syndrom (Deletion WT1)

Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Missbildungen, Retardierung → OMIM #194072a

Denys-Drash-Syndrom (autosomal dominant, Punktmutation WT1)

Wilms-Tumor (meist bilateral) nephrotisches Syndrom, Niereninsuffizienz vor dem 3. Lebensjahr, männlicher Pseudohermaphroditismus, Gonadoblastome → OMIM #194080

Perlmann-Syndrom (autosomal rezessiv)

Wilms-Tumor, Nephroblastomatose, bilaterale renale Hamartome, Makrosomie, Mikrognathie, Langerhans-Zellhyperplasie (Hyperinsulinismus), Hydrops fetalis, Agenesie des Corpus callosum, unterbrochener Aortenbogen → OMIM #267000

Wiedemann-Beckwith-Syndrom (autosomal dominant, imprinting 11p15.5)

Wilms-Tumor, Hepatoblastom, Gonadoblastom, Hemihypertrophie, Makroglossie, Omphalozele, neonatale Hypoglykämie, Kardiomyopathie → OMIM #130650

Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom

Wilms-Tumor, Nierenzysten, Makrosomie, Makrozephalus, Hydrozephalus, Makroglossie, Hypertelorismus, präaurikuläre Anhängsel, Herzfehler, Zwerchfellhernie, Polysplenie, Skelettfehlbildungen → OMIM # 312870

OMIM: http:// www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/

649 27.2 · Onkologische Kennzeichen

SIOP (europäische kinderonkologische Fachgesellschaft) beruht auf einer Histologie nach präoperativer Chemotherapie und wird in Europa benutzt. Die amerikanische National Wilms Tumor Study (NWTS) sieht eine primäre Operation vor. Die in Europa übliche präoperative Chemotherapie verändert die Verteilung der histologischen Subtypen: Der blastemreiche Subtyp nimmt nach präoperativer Chemotherapie deutlich ab, die Anzahl der Tumoren mit Anaplasie nimmt leicht zu. Einige Tumoren sind nach

⊡ Tab. 27.3. SIOP-Klassifikation kindlicher Nierentumoren Malignitätsgrad

Kriterien

I. Nephroblastom – niedriger Malignitätsgrad (günstige Histologie)

▬ Zystisches, partiell differenziertes Nephroblastom CPDN ▬ komplett nekrotisches Nephroblastom (nach präoperativer Chemotherapie) ▬ mesoblastisches Nephroma

II. Nephroblastom – intermediärer Malignitätsgrad (Standardhistologie)

▬ ▬ ▬ ▬

III. Nephroblastom – hoher Malignitätsgrad (ungünstige Histologie)

▬ Nephroblastom mit diffuser Anaplasie ▬ blastemreiches Nephroblastom ▬ Klarzellensarkoma ▬ Rhabdoidtumor der Nierea

IV. Andere Tumoren oder Läsionen

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

Epithelreiches Nephroblastom stromareiches Nephroblastom Mischtyp des Nephroblastoms regressives Nephroblastom (postchemotherapeutische Veränderungen ▬ Nephroblastom mit fokaler Anaplasie

▬ ▬

▬ ▬ ▬ ▬ ▬

V. Addendum

a

4 Wochen präoperativer Chemotherapie komplett nekrotisch, 25% zeigen ausgeprägte regressive Veränderungen, enthalten aber noch Areale von vitalem Nephroblastomgewebe. Entscheidend für die Stadieneinteilung ist eine genaue Beschreibung der Ausdehnung des Tumors. Hier müssen Operateur und Pathologe eng zusammenarbeiten. Von gleichgroßer Bedeutung ist eine sorgfältige Präparation und Histologie der abdominellen Lymphknoten. ▬ Im Stadium I ist der Tumor auf die Niere beschränkt und kann vollständig entfernt werden. ▬ Ein Stadium-II-Tumor hat die Gerota-Kapsel überschritten, kann aber dennoch vollständig entfernt werden. ▬ Stadium III bezeichnet eine unvollständige Tumorentfernung oder lokale Lymphknotenmetastasen. ▬ Stadium IV ist gekennzeichnet durch hämatogene Fernmetastasen, insbesondere in Lunge, Leber, Knochen oder Gehirn. ▬ Ein bilaterales Nephroblastom wird als Stadium V bezeichnet. Ein chirurgisches Problem besteht in der besonderen Tendenz von Wilms-Tumoren, während der Operation zu rupturieren. Da die Tumorzellen infolge ihrer unterschiedlichen Histogenese sowohl retroperitoneal als auch intraperitoneal gut überleben und anwachsen können, führt eine intraoperative Tumorruptur definitionsgemäß zu einer Klassifikation in das Stadium III mit entsprechend intensiver Chemotherapie und ausgedehnter Radiotherapie. Ein Erfolg der in Europa üblichen präoperativen Chemotherapie besteht in der Senkung der Rate von intraoperativen Tumorrupturen (⊡ Abb. 27.1).

Benigne Tumoren zystisches Nephrom Adenome maligne Tumoren Nierenzellkarzinom (alle Varianten) »transitional cell carcinoma« neuroepitheliale Tumoren (renales Neuroblastom, renaler PNET, renales Karzinoid verschiedene Sarkome renales Lymphom Angiomyolipom andere Tumoren und Läsionen Metastasen von anderen Lokalisationen

▬ Vorhandensein oder Fehlen von nephrogenen Resten muss immer beachtet werden

Kein eigentliches Nephroblastom.

⊡ Abb. 27.1. Rupturrate und postoperative Stadienverteilung im Verlauf der SIOP-Studien. (Nach Graf et al. 2000; aus Gadner et al. 2006)

27

650

Kapitel 27 · Nephroblastom

27.2.3 Etablierte prognostische Faktoren

Außer der Histologie und dem Ausbreitungsstadium ist das Volumen des Tumors nach präoperativer Chemotherapie prognostisch relevant (Graf u. Reinhard 2003). Patienten mit einem Tumorvolumen von <500 ml haben eine ereignisfreie Überlebensrate von 93%, solche mit größeren Tumoren überleben zu 70% (⊡ Abb. 27.2). Schließlich hat auch das Ansprechen des Tumors auf die präoperative Chemotherapie prognostische Relevanz (Graf et al. 2000).

27.2.4 Molekularbiologische Veränderungen

und ihre prognostische Aussagekraft Nephroblastomatose

27

Mit dem Begriff Nephromatose beschrieben Hou u. Holman (1961) eine bilaterale Nephromegalie bei einem Frühgeborenen, bei der die Nierenform erhalten, das embryonale Parenchym aber diffus verändert war, sodass es der Histologie bei Wilms-Tumoren glich. Solch abnormales embryonales Nierengewebe kann jedoch auch fokal persistieren und wird dann meist als »nephrogene Reste« bezeichnet. Beckwith et al. (1990) haben entsprechend dieser Lokalisation folgende Formen der Nephroblastomatose unterteilt: ▬ perilobäre Nephroblastomatose, ▬ intralobäre Nephroblastomatose, ▬ gemischt peri- und intralobäre Nephroblastomatose, ▬ panlobäre Nephroblastomatose (Beckwith et al. 1995). Trotz der histologischen Ähnlichkeit zum Wilms-Tumor hat die Nephroblastomatose aber keine invasive oder metastatische Tendenz. Es muss sich gleichwohl um prämalignes Gewebe handeln, denn man findet eine der Formen von Nephroblastomatose bei 40% aller Kinder mit einem Wilms-Tumor, im Gegensatz zu nur 0,6% in kindlichen Autopsien unabhängig von Wilms-Tumoren. Daher könnte die Nephroblastomatose die erste Mutation im Mehrschritt-Modell der Entstehung von Wilms-Tumoren darstellen. So sind bei ihr Deletionen von Chromosom 11p wie auch epigenetische Mutationen im Bereich 11p15.5 gefunden worden, beides Bereiche, auf denen pathogenetisch relevante Gene kodieren (s. unten).

Molekularbiologie des Nephroblastoms Das Nephroblastom ist ein genetisch sehr heterogener Tumor. Seine Entstehung kann deshalb, anders als die des Retinoblastoms, nicht durch das Two-hit-Modell der Tumorgenese beschrieben werden. Die meisten Nephroblastome haben einen euploiden Chromosomensatz. Die Häufigkeit des Verlustes von Heterozygotie (»loss of heterozygosity«;

⊡ Abb. 27.2. Prognose von Patienten mit einem unilateralen, nicht metastasierten Nephroblastom in Abhängigkeit vom präoperativen Tumorvolumen, die entsprechend der SIOP-93-01/GPOH-Studie behandelt wurden (n=407; November 2003). (Aus Gadner et al. 2006)

LOH) ist mit unter 5% sehr niedrig (Huff 1998). Da exogene Faktoren, die einen Wilms-Tumor auslösen könnten, nicht bekannt sind, muss ein komplexes Zusammenwirken genetischer Veränderungen als Ursache für die Tumorentstehung angenommen werden. Interessanterweise korreliert die Expression des Neurotrophin-Rezeptors TrkB auf Wilms-Tumorzellen mit einer schlechteren Prognose für den Patienten (Eggert et al. 2001).

WT1-Gen Patienten mit dem relativ seltenen WAGR-Syndrom haben urogenitale Missbildungen, Aniridie, geistige Retardierung und Wilms-Tumoren. In den Nephroblastomen dieser Patienten wurde eine zytogenetische Deletion der Bande 11p13 identifiziert. Diese Ergebnisse initiierten weitere Analysen, die letztlich zur Isolierung des WT1Gens auf dem kurzen Arm von Chromosom 11, Bande p13, führte (Gessler et al. 1989). WT1 kodiert für einen Transskriptionsfaktor und funktioniert als Tumorsuppressorgen. Es steuert mehrere für das Zellwachstum kritische Gene: »insulin-like growth factor 2« (IGF2), »plateletderived growth factor A« (PDGFA), »epidermal growth factor receptor« (EGFR) und »retinoic acid receptor α« (RAR α; Madden et al. 1991; Scharnhorst et al. 2001). Durch unterschiedliche Splicingprozesse entstehen verschiedene Isoformen des Wilms-Tumorproteins, die auch unterschiedliche Funktionen haben. Eine bestimmte WT1-Splicemutation führt z. B. zum sog. Fraser-Syndrom (Klamt et al. 1998). Die betroffenen Patienten fallen auf durch männlichen Pseudohermaphroditismus und eine fortschreitende fokal-segmentale Glomerulosklerose mit Nierenversagen in der Adoleszenz. Sie entwickeln häufig ein Gonadoblastom, aber kein Nephroblastom.

651 27.3 · Diagnostik

Diese Mutation des WT1-Genprodukts führt also sowohl zu einer Störung in der Entwicklung des Urogenitalsystems als auch zur Tumorentstehung, allerdings nur der Gonaden, nicht der Nieren. Keimbahnmutationen im WT1-Gen führen wegen der Rolle seines Genprodukts in der urogenitalen Entwicklung oft zu urogenitalen Missbildungen beim Patienten wie beim WAGR-Syndrom und beim Denys-Drash-Syndrom. Beim WAGR-Syndrom findet man eine Deletion von 11p13 in allen Körperzellen, die sowohl das WT1Gen als auch das Pax-6-Gen (Aniridie) betreffen. Ursache des Denys-Drash-Syndroms ist eine Punktmutation im WT1-Gen (Pelletier et al. 1991; ⊡ Tab. 27.1 und 27.2). 5% aller Patienten mit Keimbahnmutationen haben keine kongenitalen Anomalien. Bei ihnen treten aber bilaterale Tumoren häufiger auf. Typisch für unilaterale Tumoren sind hingegen nicht Keimbahnmutationen, sondern somatische Mutationen. In dieser Situation müssen beide Allele des WT1-Gens betroffen sein, damit sich ein Tumor entwickelt. Dieser Befund trifft allerdings nur für 10–30% aller Wilms-Tumoren zu. Folglich muss die Funktion des WT1-Genproduktes nicht nur durch direkte Veränderungen im Bereich 11p13 beeinträchtigt werden, sondern auch durch Alterationen im Bereich ganz anderer Gene, die dadurch zusätzlich an der Nephroblastomentstehung beteiligt sind. Im Übrigen sind WT1-Mutationen nicht nur bei Nephroblastomen, sondern auch bei anderen Tumoren wie Mammakarzinomen oder Leukämien beobachtet worden.

Mutationen außerhalb von 11p13 Die Assoziation des Beckwith-Wiedemann-Syndroms (Hepatoblastom, Gonadoblastom, Hemihypertrophie, Makroglossie, Omphalozele) mit dem Wilms-Tumor führte zur Identifizierung eines zweiten Gens, das für die Entwicklung von Nephroblastomen eine Rolle spielt: WT2-Gen im Bereich 11p15.5. In einer Reihe von Wilms-Tumoren wurde sowohl eine konstitutionelle Deletion im 11p13 wie auch eine LOH im Bereich 11p15.5 beschrieben, sodass beide Gene WT1 und WT2 bei der Tumorgenese zusammenspielen können. In der Region p15.5 von Chromosom 11 liegen mehrere Gene, deren Expression durch Imprinting gesteuert wird. Imprinting bedeutet, dass immer nur eines der beiden Allele aktiv ist und dass die Herkunft des Allels vom Vater oder von der Mutter bestimmt, welches Allel aktiv ist. Auf 11p15.5 liegen zwei Gene mit wachstumshemmender Funktion, CDKN1C und H19, bei denen meist das mütterliche Gen exprimiert wird, sowie ein Gen mit wachstumsfördernder Funktion (IGF2), von dem meist das väterliche Allel aktiviert ist. Beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom, das u. a. durch vermehrtes Wachstum normalen Körpergewebes gekennzeichnet ist, wurde eine väterliche uniparentale Disomie

im Bereich 11p15.5 als Keimbahnmutation gefunden. Nach dem oben Gesagten ist hier das wachstumsfördernde väterliche IGF2 exprimiert, hingegen die von der Mutter ererbten wachstumsbremsenden Gene nicht. Diese Konstellation ist gut vereinbar mit einem Syndrom von überschießendem benignem wie malignem Wachstum in verschiedensten Körpergeweben (Li et al. 1998; Maher u. Reitz 2000; Weksberg et al. 2003). Bei 20% der Wilms-Tumoren findet sich ein LOH von Chromosom 16q, ein Befund, der mit einer ungünstigen Prognose korreliert ist. Hieraus wird auf ein drittes Wilms-Tumorgen (WT3) geschlossen (Maw et al. 1992). Auch LOH im Bereich 11q und 22q ist mit anaplastischer Histologie und schlechter Prognose assoziiert. Schließlich führte der Nachweis von Veränderungen am Chromosom 17p bei Nephroblastomen zur Beschreibung von p53-Mutationen. Ein weiteres Wilms-Tumorkandidatengen wird auf Chromosom 7 im Bereich p15 bis p11.2. vermutet.

Familiäres Nephroblastom Bei etwa 1% aller Kinder mit Wilms-Tumoren findet sich eine familiäre Häufung, die einem autosomal dominanten Erbmuster mit unterschiedlicher Penetranz folgt. Diese Kinder haben typischerweise bilaterale Tumoren. Unilaterale Tumoren sind meist nicht erblich. Die Kopplungsanalysen bei solchen familiären Tumoren haben weder eine Beziehung mit 11p13 noch eine mit 11p15.5 ergeben (Huff et al. 1988). Deshalb wurde für die familiäre Form des Wilms-Tumors ein weiteres Gen postuliert (FWT1 oder WT4). Ein Kandidatengen wurde auf Chromosom 17 im Bereich q12 bis q21 lokalisiert (Rahman et al. 1998). Linkageanalysen in anderen betroffenen Familien förderten ein weiteres Wilms-Tumorkandidatengen (FWT2) auf Chromosom 19q13 zutage (McDonald et al. 1998). So heterogen der Wilms-Tumor histologisch ist und so unterschiedlich die Syndrome, mit denen er assoziiert sein kann, so vielfältig sind auch die genetischen Veränderungen, die bei solchen Tumoren gefunden werden. Es besteht noch keine abschließende Klarheit darüber, auf welchem Wege bestimmte genetische Veränderungen zu den verschiedenen Subtypen des Wilms-Tumors führen. Die Erforschung dieser Zusammenhänge hat viel zum Verständnis der Organogenese und der zellulären Differenzierung der Niere beigetragen (Riviera u. Hober 2005).

27.3

Diagnostik

Das häufigste Erstsymptom eines Wilms-Tumors ist ein asymptomatischer tastbarer und sichtbarer Bauchtumor. Bauchschmerzen oder eine Hämaturie – klassisches Erstsymptom von Nierenkarzinomen – sind beim Nephroblastom selten. Auch ein arterieller Hypertonus ist nur

27

652

Kapitel 27 · Nephroblastom

als Ausnahme beim Nephroblastom zu finden. Etwa 10% der Wilms-Tumoren werden im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen entdeckt, meist bei U3 oder U4 (Gutjahr et al. 1990).

27.3.1 Bildgebung

CT

MRI

Bei Diagnose

US

nach 4 Wochen Chemotherapie

27

Die wichtigsten Säulen der Diagnostik beim Wilms-Tumor sind neben der klinischen Untersuchung Sonographie und Schnittbildverfahren, vorzugsweise MRT nativ und mit intravenösem Kontrastmittel (Babyn et al. 1995). Beim Konzept der präoperativen Chemotherapie muss die Bildgebung zu einer besonders zuverlässigen Diagnose führen, die zunächst ohne Histologie auskommen muss. Das typische Nephroblastom ist in der Bildgebung ein solider inhomogener Tumor, der zystische und dichtegeminderte Areale enthält. Er ist glatt und scharf begrenzt. Das umgebende Gewebe wird nicht infiltriert, sondern verdrängt. Typisch ist die Destruktion, Spreizung und Verdrängung der Kelche und des Nierenbeckens. Nach intravenöser Kontrastmittelgabe steigt die Inhomogenität im Tumor an. Einblutungen finden sich bei etwa 1/4 der Tumoren, Verkalkungen hingegen nur sehr selten (Rieden et al. 1993). ⊡ Abb. 27.3 zeigt einen Wilms-Tumor mit allen 3 Bildgebungsarten vor bzw. nach präoperativer Chemotherapie.

In der Bildgebung vom Wilms-Tumor abgrenzen muss man die Nephroblastomatose, eine bi- oder unilaterale, meist symmetrische Nephromegalie mit unscharf begrenzten, nicht runden Tumorknoten, die auch im Ultraschallbild gut darstellbar sind. Das Nierenbeckenkelchsystem ist meist nach medial verdrängt, aber nicht obstruiert. Im CT zeigt sich eine homogene Nephromegalie ohne Enhancement nach Kontrastmittelgabe. Vom Nephroblastom differenzialdiagnostisch unterschieden werden müssen weiterhin folgende Erkrankungen: Neuroblastom, Lymphom der Niere, Nierenzellkarzinom, Nephroblastomatose, Rhabdoidtumor, Teratom, Ganglioneurom, zystisches Nephrom, Hamartom, Nierenzysten, Hämatom der Niere, Nierenabszess, xanthogranulomatöse Pyelonephritis, Angiomyolipom und Adenom. Nach Organfehlbildungen und Anomalien im Rahmen der oben genannten Assoziationen und Syndrome muss im Rahmen der Diagnostik gezielt gesucht werden (⊡ Tab. 27.1 und 27.2). Eine Nephromegalie des gesamten Organs beim Säugling erfordert ebenfalls eine ausführliche bildgebende Diagnostik. Neben der Nephroblastomatose können polyzystische Nierendysplasien, bilaterale Hydronephrosen, Lymphome und Leukämien, kongenitales mesoblastisches Nephrom und bilaterale Wilms-Tumoren ursächlich sein. Eine histologische Klärung ist hier in vielen Fällen der einzige Weg zur richtigen Diagnose.

⊡ Abb. 27.3. Tumorvolumenabnahme bei einem Patienten mit einem unilateralen Nephroblastom, der entsprechend der SIOP-93-01/GPOHStudie für 4 Wochen präoperativ mit Vincristin und Actinomycin D behandelt wurde. (Aus Gadner et al. 2006)

653 27.4 · Therapie

27.3.2 Ausbreitungsdiagnostik

Nephroblastome metastasieren zum einen lymphogen. Deshalb müssen die ipsi- und kontralateralen Lymphknoten sowohl in der Bildgebung dargestellt als auch bei der Operation biopsiert und histologisch untersucht werden. Hämatogene Metastasierung führt zu Lungenmetastasen, Lebermetastasen und seltener Skelettmetastasen (letztere typischerweise beim Klarzellsarkom, das in jedem Falle eine Skelettszintigraphie zum Staging erfordert). Bei Patienten mit Klarzellsarkom und mit Rhabdoidtumor wird zudem eine erhöhte Rate an Hirnmetastasen beobachtet, sodass auch eine Bildgebung des ZNS notwendig ist. Große Primärtumoren führen zuweilen zu einem Tumorthrombus in der ipsilateralen Nierenvene, der sich appositionell bis in die V. cava oder sogar bis in den rechten Vorhof ausdehnen kann. Existenz und Ausdehnung eines solchen Tumorthrombus sind unbedingt zu dokumentieren. Diese Thromben lassen sich so gut wie immer leicht aus dem befallenen Gefäß ausschälen. Bei Ausdehnung bis zum rechten Vorhof kann jedoch dafür eine Zweihöhlenoperation erforderlich sein, die von vornherein als solche geplant sein sollte.

27.4

Therapie

27.4.1 Therapiekonzepte

Es gibt 2 initial unterschiedliche Änsätze: das primär operative Vorgehen (amerikanische NWTS) und ein Ansatz mit präoperativer Chemotherapie (europäische SIOP/ GPOH). Die präoperative Chemotherapie reduziert die Zahl von intraoperativen Tumorrupturen und erhöht den Anteil von Patienten mit lokalem Stadium I beim operativen Staging (⊡ Abb. 27.2). Beides reduziert deutlich die notwendige Therapie für die betroffenen Patienten, insbesondere auch die Notwendigkeit einer postoperativen Bestrahlung (Graf et al. 2000; Neville u. Ritchey 2000).

Chirurgische Therapie Ein Nephroblastom wird so gut wie immer elektiv operiert; Komplikationen sind selten (Ritchey et al. 1992; Roth et al. 1996). Nur nach traumatischer oder spontaner Tumorruptur ergibt sich wegen der Gefahr einer intraabdominellen Blutung ein Notfalleingriff. Nicht selten gestaltet sich die Nephrektomie eines in der Bildgebung gut resektabel erscheinenden Tumors technisch unerwartet schwierig. Deshalb sollte nur ein erfahrenes Team von Chirurgen und Anästhesisten einen solchen Eingriff durchführen. Ziel der Operation ist die onkologisch radikale Entfernung des Tumors sowie die Dokumentation der Tumorausbreitung.

Ein Wilms-Tumor sollte immer in toto entfernt, niemals punktiert oder biopsiert werden. Grund hierfür ist die Gefahr einer peritonealen oder retroperitonealen Aussaat durch Verschleppung von Tumorzellen bei einer Biopsie. Ausnahmen davon sind nur bei sicher inoperablen Tumoren zu erwägen, selbstverständlich auch bei bilateralen Tumoren oder bei Tumoren in einer Hufeisenniere, weil in diesen Fällen eine radikale Nephrektomie zu einem nierenlosen Zustand führen würde. Etwa die Hälfte der renalen Tumoren von Säuglingen und fast 90% der Nephroblastome von Neugeborenen sind kongenitale mesoblastische Nephrome, also Tumoren mit niedriger Malignität. Diese Tumoren zeigen ein für Nephroblastome ungewöhnliches Wachstumsmuster mit feinen, fingerförmigen Ausläufern in das angrenzende renale Fettgewebe. Deswegen ist bei solchen Patienten besonders sorgfältig darauf zu achten, dass die komplette Nierenfettkapsel mit ausreichendem Sicherheitsabstand reseziert wird.

Strahlentherapie Nephroblastome sind ausgesprochen strahlenempfindlich. Wegen der Nebenwirkungen einer lokalen Strahlentherapie ist diese Therapieform heute jedoch von einer effizienten Chemotherapie weitgehend ersetzt worden. Die Strahlentherapie ist beschränkt auf lokale Risikosituationen, auf die Behandlung von Lungenmetastasen und auf Patienten mit Stadium III bei intermediär maligner Histologie sowie solche mit Stadium II und III bei hochmaligner Histologie. Im Stadium IV und V wird die Strahlentherapie mit Operation und Chemotherapie in ein individuell sinnvolles Gesamtkonzept integriert (Graf u. Reinhard 2003). Die applizierten Dosen liegen zwischen 15 und 30 Gy. Bestrahlt wird in der Regel das Tumorbett in seiner Ausdehnung bei Behandlungsbeginn inklusive eines Sicherheitssaums. Bei makroskopischen Resten kann die Dosis um bis zu 15 Gy auf das verbliebene Tumorareal erhöht werden. Bei diffuser peritonealer Aussaat oder nach ausgeprägter Tumorruptur ist eine Ganzabdomenbestrahlung (»abdominelles Bad«) erforderlich, bei der die Dosis für Leber, die gesunde Niere und das gesamte Darmkonvolut beschränkt werden muss. Lungenmetastasen müssen nur dann bestrahlt werden, wenn sie unter der Chemotherapie nicht verschwinden. Hinweis

I

I

Bei der Bestrahlungsplanung muss man darauf achten, dass bei Dosen über 15 Gy die mitbestrahlten Anteile der Wirbelsäule immer in ihrer ganzen Breite in das Strahlenfeld einbezogen werden. Teilbestrahlungen von Wirbelkörpern haben in der Vergangenheit zu inhomogenem Wachstum mit konsekutiver Skoliose geführt.

27

654

27

Kapitel 27 · Nephroblastom

Chemotherapie Präoperative Therapie Wie bereits erwähnt, wird in den europäischen SIOPStudien nach Diagnostik durch Bildgebung grundsätzlich eine präoperative Chemotherapie durchgeführt. Sie besteht aus den Medikamenten Vincristin und Actinomycin D sowie beim primär metastasierten Nephroblastom auch Anthracyclin. Sie dauert 4 bzw. 6 Wochen bei initialen Metastasen. Der Anteil von Patienten mit einem lokalen Stadium I wird dadurch auf 60% gesteigert, die Rate operativ bedingter Tumorrupturen von 20 auf weniger als 5% reduziert. Säuglinge unter 6 Monaten und Jugendliche über 16 Jahren werden primär operiert, da in diesen Altersgruppen andere Nierentumoren als Nephroblastome, nämlich kongenitale nephroblastische Nephrome bei den kleinen und Nierenzellkarzinome bei den großen Patienten, häufiger auftreten. Postoperative Therapie Die Behandlung nach der Resektion des Primärtumors richtet sich nach dem lokalen Stadium und dem histologischen Subtyp, ergänzt durch den Response auf die präoperative Chemotherapie, gemessen an der Reduktion des Tumorvolumens. Bei den intermediär malignen Nephroblastomen (Standardhistologie) kommt in den Stadien II und III eine 3-Mittel-Therapie mit Vincristin, Actinomycin D und Adriamycin über 6 Monate zum Einsatz. Bei Nonrespondern oder Patienten mit Stadium IV wird die Chemotherapie durch weitere Medikamente, nämlich Etoposid, Cyclophosphamid und Carboplatin, intensiviert. Die rezidivfreie Überlebensrate nach dieser Behandlung liegt bei 90% (Graf et al. 2000). Hochmaligne Nephroblastome (ungünstige Histologie) machen etwa 10% der Nephroblastome aus und haben nach Behandlung mit Vincristin, Actinomycin D, Anthracyclin und Ifosfamid nach 2 Jahren eine Überlebenswahrscheinlichkeit von unter 50%. Deswegen werden für die Behandlung dieser Patienten bevorzugt Etoposid und Carboplatin eingesetzt. Dasselbe gilt für Patienten mit Nonresponse und Rezidiv. 27.4.2 Therapie der Nephroblastomatose

Für die Behandlung der Nephroblastomatose gibt es noch keinen allgemein anerkannten Standard. Zunächst muss die Diagnose operativ gesichert werden. Eine initiale totale Nephrektomie ist nicht indiziert. Die postoperative Behandlung orientiert sich an der des Wilms-Tumors und besteht in einer protrahierten Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D (Stone et al. 1990). Auf eine Strahlenbehandlung kann in der Regel verzichtet werden.

Engmaschige sonographische Kontrollen der Nieren sind notwendig, um die Entwicklung eines echten Nephroblastoms rechtzeitig zu erkennen.

27.4.3 Therapie bilateraler Nephroblastome

Hier ist das therapeutische Ziel, zunächst soviel Nierengewebe wie möglich zu erhalten. Deshalb ist eine präoperative Chemotherapie immer angebracht. Sie wird individualisiert durchgeführt und sollte solange erfolgen, bis eine nierenerhaltende Operation möglich erscheint. Postoperativ richtet sich die Behandlung nach lokalem Stadium und Histologie, wie beim unilateralen Nephroblastom. Solchermaßen behandelte Patienten haben eine Überlebensrate von 70% nach 10 Jahren. Allerdings sind Nierenfunktionsstörungen, die bis zur Niereninsuffizienz führen können, als Spätfolge möglich. Hierfür ist wahrscheinlich eine Hyperfiltration des verbliebenen Restnierenparenchyms verantwortlich.

27.4.4 Nephroblastome mit extrarenaler

Lokalisation oder in einer Hufeisenniere Extrarenale Wilms-Tumoren treten in weniger als 1% der Fälle auf. Diese Diagnose stellt nach primärer Operation histopathologisch einen Überraschungsbefund dar. Postoperative Therapie und Prognose gleichen derjenigen für primär operierte Nephroblastome der Niere. Wird ein Nephroblastom in einer Hufeisenniere diagnostiziert, orientiert sich das operative Management an den Richtlinien für bilaterale Tumoren. Postoperative Therapie und Prognose sind danach genauso wie bei einem unilateralen Nephroblastom.

27.4.5 Behandlung von Rezidiven

Patienten mit Rezidiven können in 2 prognostische Gruppen unterteilt werden. Eine hohe Überlebenschance mit konventioneller Therapie haben Kinder mit erstem Rezidiv später als 6 Monate nach Nephrektomie und in einem nicht zuvor bestrahlten Bereich. Lymphknotenmetastasen sollten ausgeschlossen sein, nur ein Gewebe oder Organ darf befallen sein, und histologisch hochgradige Malignität muss ausgeschlossen sein. In allen anderen Fällen liegt die Überlebensrate bei knapp 20% (Miser et al. 1995). Für solche Patienten wird das Konzept einer Hochdosischemotherapie mit nachfolgendem Stammzellrescue evaluiert (Kremens et al. 2002). Die eingesetzten Medikamente sind dieselben wie in der Erstbehandlung. Eine Strahlentherapie ist meist unumgänglich.

655 Literatur

27.5

Therapiefolgen und Nachsorge

Vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern kann unter der Zytostatikatherapie, sowohl prä- wie postoperativ, eine Lebervenenverschlusskrankheit (»venoocclusive disease«, VOD) auftreten (Ludwig et al. 1992). Dafür ist am ehesten das Actinomycin D anzuschuldigen, vor allem dann, wenn es bei dystrophen Kindern relativ überdosiert wird. Andere Nebenwirkungen der Therapie sind Neuropathien durch Vincristin und Nebenwirkungen am Darm durch riesige Tumoren. Operative Komplikationen sind nach präoperativer Behandlung nur in 5% der Fälle zu erwarten. Bei der Nachsorge ist die Nierenfunktion der nichtbetroffenen Niere im Auge zu behalten. In den meisten Fällen hypertrophiert sie kompensatorisch und reicht funktionell aus. Wachstumsstörungen von Skelett und Weichteilen als Folge der Bestrahlung sind bei späteren Wachstumsschüben besonders auffällig. Kyphoskoliosen, Hypertrophien im Bereich von Wirbelsäule, Becken, Rippen oder Weichteilgeweben in der Flanke sollten erkannt und nach Möglichkeit rechtzeitig angegangen werden, soweit dies möglich ist. Spätfolgen am Herzen durch die Anthracycline oder durch Ifosfamid und Carboplatin an der residuellen Niere sind möglich. 80% der Patienten entwickeln nach unilateraler Nephrektomie im späteren Leben eine Mikroalbuminurie (Srinivas et al. 1998). Ein gehäuftes Auftreten von Zweitmalignomen ist nicht beobachtet worden (Breslow et al. 1988).

27.6

Histologisch ungewöhnliche Nierentumoren bei Kindern

27.6.1 Klarzellsarkom

Der histogenetische Ursprung des Klarzellsarkoms ist nicht geklärt. Bei über der Hälfte der Patienten entwickeln sich Knochenmetastasen, was beim Nephroblastom allenfalls in 2% zu beobachten ist. Das Klarzellsarkom ist immer unilateral und hat eine deutlich schlechtere Prognose als das Nephroblastom. Durch Erhöhung der kumulativen Anthracyclin-Dosis und Intensivierung der Behandlung können aber heute fast 80% der Patienten geheilt werden (Argani et al. 2000).

27.6.2 Rhabdoidtumor der Niere

Diese Histologie wird der hochgradigen Malignität zugerechnet und betrifft etwa 2% der Nierentumoren von Kindern. Rhabdoidtumoren treten allerdings nicht nur in der Niere auf, sondern in vielfältigen extrarenalen Lokalisationen. Klinisch charakteristisch sind ihr Vorkommen

bei jungen Säuglingen und ihre häufige primäre Metastasierung. Auch intrazerebral treten Rhabdoidtumoren entweder primär oder als Metastasen auf. Molekulargenetisch sind sie charakterisiert durch eine Deletion im Bereich des Chromosoms 22q11 (Zhou et al. 2000). Rhabdoidtumoren sind weitgehend therapierefraktär.

27.6.3 Nierenzellkarzinom

Beim Erwachsenen ist das Nierenzellkarzinom der häufigste renale Tumor. Nur 1–2% der Nierenzellkarzinome treten jedoch unterhalb eines Lebensalters von 21 Jahren auf (Indolfi et al. 2003). Bei Jugendlichen ist eine Assoziation mit dem von-Hippel-Lindau-Syndrom und der tuberösen Sklerose bekannt. Diagnostik, Therapie und Prognose entsprechen im Wesentlichen denen des Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen.

27.6.4 Kongenitales mesoblastisches Nephrom

Ungefähr die Hälfte der Nierentumoren des Säuglingsalters und sogar 90% der Nephroblastome bei Neugeborenen sind kongenitale mesoblastische Nephrome. Bei Säuglingen unter 3 Monaten findet sich der fibromatöse Typ, der immer benigne ist, während der zelluläre Typ bei älteren Säuglingen und Kleinkindern diagnostiziert wird und potenziell maligne ist. Bei diesem letzteren Typ sind auch Lokalrezidive und Metastasen möglich. Er ist durch eine typische Translokation zwischen Chromosom 12 und 13 charakterisiert (t(12;15) (p13;q25). Für die Operation ist es wichtig, zu berücksichtigen, dass kongenitale mesoblastische Nephrome mit feinen, fingerförmigen Ausläufern in das angrenzende Fettgewebe der Niere hineinwachsen. Infolgedessen muss man solche Tumoren besonders sorgfältig komplett unter Einschluss der Nierenfettkapsel und möglichst unter Einhaltung eines Sicherheitsabstandes resezieren. Nierenteilresektionen sind daher kontraindiziert. Nach kompletter Tumorresektion sind die Patienten geheilt. Eine Chemotherapie ist nur notwendig bei inkompletter Resektion, zellulärem Subtyp, hoher mitotischer Aktivität im Tumorgewebe oder Rezidiv bzw. Metastasen. Auf eine Bestrahlung wird man bei diesen jungen Patienten immer verzichten.

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27

656

27

Kapitel 27 · Nephroblastom

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28 Weichteilsarkome T. Klingebiel, E. Koscielniak

28.1

Einleitung

28.2

28.7

Prognose – 662

Epidemiologie – 657

28.8

Rezidiv

28.3

Biologie und Pathologie – 657

28.9

Spätfolgen

28.4

Diagnostik – 658

28.5

Therapie

28.6

Verlaufskontrollen – 662

28.1

– 657

– 663

– 660

Einleitung

Weichteilsarkome (WTS) stellen eine sehr heterogene Gruppe maligner Tumoren dar. Sie entstehen primär in den Weichteilen, sind mesenchymaler Herkunft und bilden die viertgrößte Gruppe solider Tumoren im Kindesalter (nach ZNS-Tumoren, Lymphomen und Neuroblastomen). Der häufigste bei Kindern auftretende Tumor aus der Gruppe der Weichteilsarkome ist das Rhabdomyosarkom (RMS). Wie andere Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen werden Weichteilsarkome in der Regel in multizentrischen Therapieoptimierungsstudien der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH) behandelt [1–3]. Solche Therapiestudien machen präzise Vorschriften für Diagnostik und Therapie (www. GPOH.de). Diese Detailvorgaben kann und soll das vorliegende Kapitel nicht ersetzen. Vor allem soll es nicht dazu ermutigen, Kinder und Jugendliche außerhalb von multimodalen Behandlungskonzepten und außerhalb erfahrener anerkannter Zentren für pädiatrische Hämatologie und Onkologie zu behandeln. Die entsprechende Studiengruppe der GPOH ist die seit 1981 existierende Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) mit Studienzentrale in Stuttgart (CWS Studienzentrale, Olgahospital Klinikum Stuttgart, Bismarckstraße 8, D-70176 Stuttgart).

dem zweithäufigsten extrakraniellen Tumor nach dem Neuroblastom. 61% dieser Patienten haben ein Rhabdomyosarkom (RMS). Das entspricht einer Inzidenz von 5,6 bezogen auf 1 Mio. Kinder unter 15 Jahren. 2/3 der Kinder sind 6 Jahre oder jünger, Jungen sind etwas häufiger als Mädchen betroffen (1,3 : 1). Rund 90% aller nach 1981 im Mainzer Kindertumoregister (www.kinderkrebsregister.de) erfassten Rhabdomyosarkome wurden in den CWS-Studien (www.cws.olgahospital-stuttgart.de) registriert. Epidemiologische Untersuchungen haben nur wenige exogene Faktoren gezeigt, die mit einem erhöhten Risiko für kindliche Weichteilsarkome einhergehen [4]. Fetales Alkohol-/Hydantoin-Syndrom, intrauterine Strahlenexposition und der Missbrauch von Marihuana und Kokain durch die Eltern korrelieren mit einem erhöhten Risiko für ein RMS. Die meisten Fälle treten sporadisch auf, allerdings ist bekannt, dass Weichteilsarkome im Rahmen bestimmter familiärer Syndrome mit genetisch bedingter Prädisposition zur Krebsentwicklung wie Neurofibromatosen, Beckwith-Wiedemann-, Li-Fraumeni-, Werner-, Gardner- oder Castello-Syndrom mit einer erhöhten Inzidenz vorkommen können [5].

28.3 28.2

– 662

Epidemiologie

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 100 Kinder und Jugendliche bis zum Alter von 15 Jahren an einem Weichteilsarkom (6,5% aller malignen Neuerkrankungen/Jahr),

Biologie und Pathologie

Weichteilsarkome werden histogenetisch aufgrund ihrer phänotypischen Ähnlichkeit zum normalen Gewebe klassifiziert. Die pathologisch-anatomische Klassifikation der Weichteilsarkome erfolgt zunächst morphologisch. Eine differenzierte Einstufung ist jedoch ohne immunhisto-

658

Kapitel 28 · Weichteilsarkome

chemische und molekularbiologische Zusatzverfahren nicht mehr möglich. Die häufigsten histologischen Entitäten im Kindesalter sind (genannt in der Reihenfolge der Häufigkeit): ▬ Rhabdomyosarkome (RMS) mit 61%, ▬ extraossäre Ewing-Sarkome (EES) mit 8%, ▬ periphere neuroektodermale Tumoren (PNET) mit 8%, ▬ Synovialsarkome (SS) mit 7%, ▬ Neurofibrosarkome (4%), ▬ Fibrosarkome (ca. 3%) und ▬ Leiomyosarkome (ca. 2%).

28

Weichteilsarkome wie Rhabdomyosarkome, extraossäre Ewing-Sarkome/periphere neuroektodermale Tumoren und Synovialsarkome zählen zu der Gruppe der chemotherapieempfindlichen Weichteilsarkome und werden deswegen in den CWS-Protokollen als »RMS-artige Tumoren« bezeichnet und ähnlich behandelt. Die morphologische Diagnose des Rhabdomyosarkoms basiert auf einer Kombination von zytologischen Merkmalen, Wachstumsart sowie immunhistochemischem Nachweis verschiedener Antigene. Heute wird am häufigsten der Nachweis von Myogenin und/oder MyoD1 verwendet. Die internationale Rhabdomyosarkomklassifikation [6] unterscheidet grundsätzlich 2 Typen der Rhabdomyosarkome: ▬ embryonal (Varianten botryoid und spindelzellig) und ▬ alveolär (Variante: solide alveolär). Diese werden in 3 Subgruppen mit unterschiedlicher Prognose eingeteilt: ▬ Rhabdomyosarkome mit günstiger Prognose sind der botryoide und spindelzellige Typ des embryonalen Rhabdomyosarkoms. Der botryoide Typ (7% aller Rhabdomyosarkome) wächst in Hohlorganen (Harnblase, Vagina, Gallengänge, Gehörgang, Nase) mit einer charakteristischen, polypoiden, traubenartigen Vorwölbung in das Lumen; der Spindelzelltyp (3–8% aller Rhabdomyosarkome) kommt vorwiegend paratestikulär vor und weist histologisch definitionsgemäß mehr als 75% Spindelzellen auf. ▬ Zu den Rhabdomyosarkome mit intermediärer Prognose gehören »klassische« embryonale Rhabdomyosarkome. ▬ Rhabdomyosarkome mit ungünstiger Prognose sind alveoläre Rhabdomyosarkome (RMA) einschließlich der sog. »soliden Variante«. In der Abgrenzung zwischen den unterschiedlichen Formen spielt die Molekularbiologie allerdings eine immer wichtigere Rolle. Das alveoläre Rhabdomyosarkom zeichnet sich durch eine charakteristische Translokation zwischen dem langen Arm des Chromosoms 1 bzw. 2 und

dem langen Arm des Chromosoms 13 aus [t(2; 13) (q35; q14) oder t(1; 13)]. Molekulargenetisch entspricht dieser Translokation das Rearrangement des PAX3- bzw. PAX7Gens und des FKHR-Gens. Es wird vermutet, dass dieses Rearrangement zu einer Aktivierung der Transkription von Genen führt, die an dem abnormen Phänotyp beteiligt sind. Die Kenntnis der molekulargenetischen Struktur dieser Translokationen erlaubt den Nachweis auf RTPCR-Ebene und damit die Identifizierung genetischer Marker, die zum Nachweis minimaler metastatischer bzw. residueller Erkrankung (MMT und MRD) bei der Diagnose wie auch im weiteren Verlauf genutzt werden kann. Das embryonale Rhabdomyosarkom (RME) zeichnet sich durch einen sog. Verlust von Heterozygosität (»loss of heterozygosity«) am 11p15-Locus aus. Dabei geht maternales Genmaterial verloren, sodass eine Disomie des väterlichen Genmaterials vorliegt. Es wird vermutet, dass diese Veränderung entweder zu einem Verlust eines Tumorsuppressorgens oder der Überexpression eines Wachstumsgens führt. Eine weitere molekulargenetische Veränderung betrifft die Mutation des Onkogens RAS [7].

28.4

Diagnostik

Angesichts der Vielfalt der Histologien und der möglichen Lokalisationen von Weichteilsarkomen ist eine einheitliche Symptomatik nicht zu erwarten. Vielmehr sind die Symptome abhängig von der Lokalisation und dort von der vom Tumor ausgehenden raumfordernden Wirkung. Je weniger das gesunde Gewebe ausweichen kann, desto eher werden Obstruktion, Verlegung von Gangsystemen und Hohlräumen eintreten. Tumoren im Urogenitaltrakt werden üblicherweise durch Bauchschmerzen, Hämaturie, Dysurie, Hodenschwellung oder Obstipation auffällig; Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Schwitzen sind dagegen selten.

28.4.1 Klassifikation

Tumor ▬ T0 Kein Anhalt für Primärtumor ▬ T1 Tumor auf Ausgangsorgan oder -gewebe beschränkt mit – T1a Tumordurchmesser ≤5 cm – T1b Tumordurchmesser >5 cm ▬ T2 Tumor nicht auf Ausgangsorgan oder -gewebe beschränkt – T2a Tumordurchmesser ≤5 cm – T2b Tumordurchmesser >5 cm ▬ TX Inadäquate Information über Primärtumor

659 28.4 · Diagnostik

28.4.2 Verfahren

Lymphknoten ▬ N0 Kein Anhalt für Befall der regionären ▬ N1 ▬ NX

Lymphknoten Befall der regionären Lymphknoten Inadäquate Information

Metastasen ▬ M0 Kein Anhalt für Fernmetastasen oder Befall ▬ M1 ▬ MX

extraregionärer Lymphknoten Fernmetastasen oder Befall nicht regionärer Lymphknoten Inadäquate Information

Ziel der Diagnostik ist es, die Histologie, die Tumorgröße und das Tumorvolumen festzulegen, darüber hinaus die Beziehung zu den Nachbarorganen und -strukturen zu definieren und Lymphknoten- und Fernmetastasen (⊡ Tab. 28.1 und 28.2) zu erkennen.

Die primäre Diagnostik erfordert eine sorgfältige klinische Untersuchung mit Dokumentation aller Schwellungen und insbesondere aller Lymphknotenregionen. Die bildgebende Diagnostik des Primärtumors baut auf der Sonographie auf, da die meisten Lokalisationen der Sonographie zugänglich sind. Der nächste Schritt in der präoperativen Bildgebung ist ein hochauflösendes Schnittbildverfahren mit definierter Schnittführung. Bei Kindern ist die Kernspintomographie (MRT) das Verfahren der Wahl. Wichtig ist dabei, dass nicht nur die unmittelbare Umgebung des Tumors, sondern auch die im Drainagebereich liegenden Lymphknotenstationen dargestellt werden. Die Ausbreitungsdiagnostik wird komplettiert durch ein Thoraxröntgenbild und eine Computertomographie (CT) des Thorax und des ZNS, eine Skelettszintigraphie sowie eine Knochenmarkpunktion. Im Einzelfall sind weitere Untersuchungen erforderlich z. B. MRT der Wirbelsäule, Positronenemissionstomographie (PET) und eine Liquordiagnostik.

⊡ Tab. 28.1. Stadienteinteilung nach IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) im Vergleich zum postchirurgischen Stadium (pT-Stadium) IRS-Stadium

Definition

pT-Stadium

I

Tumor komplett entfernt (makroskopisch und mikroskopisch), Lymphknoten nicht befallen

I (T1)

Tumor organbegrenzt

pT1

I (T2)

Tumor nicht organbegrenzt

pT2

II

Tumor makroskopisch entfernt, aber mikroskopische Reste

IIA

Regionäre Lymphknoten nicht befallen

IIB

Regionäre Lymphknoten befallen

III

Inkomplette Resektion mit Tumorresten oder nur Biopsie mit malignem Erguss in benachbarte Körperhöhle

pT3b, pT3c

IV

Fernmetastasen bei Erkrankungsbeginn oder Befall nicht mehr regionärer Lymphknoten nachweisbar

pT4

pT3a

⊡ Tab. 28.2. Hauptlokalisationsgruppen und die damit verbundene Risikoeinschätzung Gruppe

Risiko

Enthält

1

Orbita (ORB)

Günstig

Orbita (ohne knöcherne Infiltration)

2

Kopf/Hals nicht parameningeal (K/H-nPM)

Günstig

Wangen, Kopfweichteilgewebe

3

Kopf/Hals parameningeal (K/H-PM)

Ungünstig

Mittelohr, Nasennebenhöhlen, Orbita mit knöcherner Infiltration, Schädelbasis, Fossa pterygoplatina

4

Urogenital Blase/Postata (UG-BP)

Ungünstig

Blase, Prostata

5

Urogenital nicht Blase/Prostata (UG-nBP)

Günstig

paratestikuläre Tumoren, Vagina, Uterus

6

Extremitäten (EXT)

Ungünstig

Untere Extremität bis Leistenband, Gesäßmuskulatur, obere Extremität, Schultergürtelmuskulatur

7

Andere (AND)

Ungünstig

Kleines Becken, Abdomen, Stamm, Thorax

28

660

Kapitel 28 · Weichteilsarkome

Eine unklare Raumforderung sollte letztlich immer Anlass zu einer Biopsie geben, da ohne Biopsie eine Diagnosestellung nicht möglich ist. Wichtig ist dabei, dass Kinder mit einem Tumorverdacht in dafür spezialisierte pädiatrisch-onkologische Zentren überwiesen werden, wo alle notwendigen Fachrichtungen vertreten sind. Feinnadelpunktionen sind meistens nicht aufschlussreich, sodass in der Regel eine offene Probeentnahme erfolgt. Der Biopsieschnitt soll so platziert werden, dass er bei dem definitiven chirurgischen Eingriff entfernt werden kann. In Zentren mit ausreichender Expertise können auch Thru-cut-Biopsien unter MRT-/Sonographie-Kontrolle durchgeführt werden. Wichtig dabei ist die adäquate Asservierung des nicht fixierten Biopsiematerials für die genetische Untersuchung. Die in der Bildgebung verdächtigen Lymphknoten (Größe bzw. Binnenstruktur) sollten im Rahmen des primären chirurgischen Eingriffs biopsiert werden.

28

28.5

Therapie

Die Therapie muss den Tumor lokal und systemisch kontrollieren. Grundsätzlich sollte die Therapie angesichts der Seltenheit im Kindes- und Jugendalter im Rahmen kontrollierter Studien erfolgen. Die Wahl der Reihenfolge der Therapiemodalitäten und ihrer Intensität ist von der Tumorhistologie, dem Stadium, der Tumorgröße, der Lokalisation und dem Alter des Patienten abhängig. Diese tumor- und patientenbezogenen Faktoren haben sich als prognostisch relevant erwiesen und werden für riskoadaptierte Therapiestratifizierung der Chemo- und Radiotherapie benutzt (⊡ Tab. 28.3).

28.5.1 Chemotherapie

Die Chemotherapie ist eine Kombinationschemotherapie und baut auf Medikamenten auf, die als Einzelmedikamente ein befriedigendes Ansprechen erreichen konnten. Eingesetzt werden Actinomycin D (ActoD), Vincristin (VCR), Alkylanzien (Cyclophosphamid und Ifosfamid), Anthrazykline, Platin-Derivate und Topoisomerasehemmer I und II. Patienten mit sehr günstigen Risikofaktoren werden mit Actinomycin D und Vincristin alleine behandelt. Alle anderen benötigen den Einsatz von Alkylanzien, wobei in den USA Cyclophosphamid (CYC), in Europa Ifosfamid (IFO) bevorzugt wird [8]. Bei der Entscheidung zwischen CYC und IFO sollte neben der Effektivität auch das Toxizitätsspektrum berücksichtigt werden. Trotzdem bleibt bis heute unklar, welches von diesen zwei Medikamenten in der Therapie der Rhabdomyosarkome vorteilhafter ist [9]. Obwohl die Aktivität von Anthrazyklinen bei Rhabdomyosarkome bekannt ist, konnte der zusätzliche Effekt im Sinne einer Prognoseverbesserung nicht nachgewiesen werden [10]. In den CWS-Studien wurde Doxorubicin (DOX) zusätzlich zu ActoD, VCR und Alkylanzien eingesetzt (»VACA-« oder »VAIA-Zyklus«). Dafür wurden kumulative Dosen anderer Medikamente wie auch die Therapiedauer im Vergleich zu den IRS-Studien reduziert, was insgesamt das Toxizitätsspektrum vorteilhaft beeinflusste. Außerdem wurde in den IRS-Studien viel häufiger Strahlentherapie eingesetzt. Die CWS-96-Studie wie auch die italienische ICG98-Studie haben die VAIA-Therapie versus CEVAIE (6Medikamenten-Kombination mit zusätzlich Etoposid und

⊡ Tab. 28.3. Tumor- und patientenbezogene prognostisch relevante Faktoren bei »rhabdomyosarkomartigen« Tumoren Günstig

Ungünstig

Präoperativer TN-Status

▬ T1a ▬ N0

▬ T2b ▬ N1

Postchirurgischer TN-Status

▬ pT1–pT2–pT3a ▬ pN0

▬ pT3b–pT3c ▬ pN1

Alter

≤10 Jahre

>10 Jahre

Lokalisation

▬ Kopf/Hals/parameningeal ▬ Urogenital/nicht Blase/Prostata

▬ ▬ ▬ ▬

Kopf/Hals/parameningeal Blase/Prostata Extremitäten andere

Histologischer Typ

▬ Embryonales Rhabdomyosarkom

▬ ▬ ▬ ▬

Alveoläres Rhabdomyosarkom extraossäre Ewing-Sarkome periphere neuroektodermale Tumoren Synovialsarkome

661 28.5 · Therapie

Carboplatin wie auch Epirubicin statt Doxorubicin) randomisiert. Die MMT-98-Studie hat dieselbe Kombination gegen IVA bei identisch definierter Hochrisikogruppe randomisiert untersucht. Die vorläufigen Analysen ergaben keinen prognostischen Vorteil von CEVAIE gegenüber IVA oder VAIA. Aus diesem Grunde wird die IVAKombination in einem Konsensprotokoll der European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Group zur Therapie der Rhabdomyosarkome empfohlen.

28.5.2 Chirurgie

Eine primäre Resektion eines Weichteilsarkoms ist nur selten möglich. Mutilierende Ersteingriffe sind in jedem Fall zu vermeiden. Eine bloße Reduktion des Tumors hat keinen Vorteil für den Patienten und sollte unterbleiben. Undurchdachte Resektionen (ohne vorausgegangene bildgebende und pathologische Diagnostik) können das Schicksal des Patienten in negativer Weise bestimmen [11]. Das chirurgische Vorgehen ist abhängig von der Lokalisation des Tumors und sollte die Erfahrungen berücksichtigen, die in den letzten Jahren durch die standardisierte Therapie im Rahmen der CWS-Studien gewonnen wurden. Die R0-Resektion (Resektatränder histologisch tumorfrei mit ausreichendem Abstand, ⊡ Tab. 28.4) ist in jedem Fall das Ziel der chirurgischen Therapie, jedoch nicht ein Ziel, das um den Preis der Verstümmelung zu erreichen ist. Nach einer primären R0-Resektion kann auf eine nachfolgende Radiotherapie verzichtet werden. Eine primäre R1- oder gar R2-Resektion des Tumors ist für den Patienten nicht sinnvoll. Eine primäre Re-Exzision nach einem nicht adäquaten chirurgischen Eingriff sollte erwogen werden [12]

Lokalisation: Blase oder Prostata Tumoren, die in die Blase hineinreichen, sind leicht durch Zystoskopie zu erfassen, während sich Tumoren der Prostata in der Regel diesem Verfahren entziehen. Selbst offene Biopsien beinhalten das Risiko einer falsch negativen Diagnose. Daher werden MRT-gesteuerte Thru-cut-Biopsien empfohlen. Die primäre Resektion ist in der Regel nur möglich für Tumoren, die weit vom Trigonum entfernt sind. Wenn nach Beendigung der Chemotherapie im MRT kein Tumor mehr nachweisbar ist, ist eine Second-look-Biopsie in der Regel nicht erforderlich. Kleine Resttumoren können mit der Erhaltung der Funktion nach Chemo- und Radiotherapie reseziert werden. Eine blasenerhaltende Chirurgie kann auch unterstützt werden durch den Einsatz von Brachytherapie.

⊡ Tab. 28.4. Radikalität der Tumorentfernung Grad der Radikalität

Definition

R0

Vollständige Resektion ohne makround mikroskopische Tumorreste; entspricht IRS-Stadium I

R1

Marginale Resektion, mikroskopische Reste (ungenügender Sicherheitsabstand, Zweifel an der Radikalität, Tumor erreicht Resektionsrand); IRS-Stadium II

R2

Unvollständige Resektion, makroskopische Reste; IRS-Stadium III

Die partielle Prostatektomie ohne Radiotherapie birgt das Risiko eines lokalen Rezidivs. Wenn eine konservative R0-Resektion bei verbleibendem makroskopischem Tumor, selbst nach Radiotherapie, nicht möglich ist, kann eine totale Zystektomie oder eine totale Prostatektomie unvermeidbar sein.

Lokalisation: nicht Blase/Prostata Paratestikuläre Tumoren Das Vorgehen ist abhängig vom Sitz des Tumors. Bei paratestikulären Tumoren erfolgt die Entfernung des Tumors über eine inguinale Inzision mittels einer obligaten Orchiektomie auf der betroffenen Seite. Falls das Skrotum betroffen ist, muss eine Hemiskrotektomie erfolgen. Diese beiden Operationen gelten nicht als mutilierend. Die regionalen Lymphknoten sind im Zusammenfluss der spermatischen und renalen Gefäße auf der betroffenen Seite lokalisiert. Lymphknoten in der Leiste gelten nicht als regionale, sondern als distante Metastasen. Die Lymphknotenregionen müssen sehr sorgfältig durch Ultraschall, CT oder MRT untersucht werden. Eine Lymphknotendissektion wird jedoch zum Beginn der Therapie nicht empfohlen, auch wenn diese Lymphknoten radiologisch als befallen diagnostiziert sind. Eine radikale Lymphadenektomie darf nur dann vorgenommen werden, wenn die Lymphknoten klinisch oder radiologisch zum Zeitpunkt der sekundären lokalen Therapie (in den CWS-Studien nach 3–4 Chemotherapieblöcken) noch verdächtig sind. Als die bevorzugte lokale Therapie (das Mittel der Wahl) wird hier die Radiotherapie betrachtet, außer wenn eindeutige Kontraindikationen (z. B. Alter unter 3 Jahren) dagegen sprechen. Sarkome der Vagina Typische Sarkome der Vagina sind botryoide Rhabdomyosarkome, die in das Vaginallumen hineinwachsen, ohne das kleine Becken zu infiltrieren. Sie zeigen in der Regel eine gute Response auf die Chemotherapie. Die initiale

28

662

Kapitel 28 · Weichteilsarkome

Diagnostik sollte daher durch eine endoskopische Biopsie vom Lumen der Vagina aus vorgenommen werden. Eine primäre mutilierende Operation mit Resektion der Vagina sollte auf keinen Fall erfolgen. Nach gutem Ansprechen auf die Chemotherapie gibt es Möglichkeiten zur Vermeidung oder Reduzierung der Radiotherapie: lokale Resektion durch Vaginoskopie, die Urethra und das Rektum respektierend. Wenn die Resektate freie Ränder zeigen, kann auf eine externe Radiotherapie verzichtet werden. In ausgewählten Fällen kommt eine Brachytherapie als Alternative zur partiellen Vaginektomie in Frage.

28

Sarkome des Uterus Diese Tumoren sind üblicherweise Rhabdomyosarkome und treten bei älteren Mädchen in oder nach der Pubertät auf. Die CWS-Daten zeigen, dass Patientinnen mit embryonalen Rhabdomyosarkomen des Uterus, die ohne primäre Mutilation mit Chemotherapie behandelt worden sind, eine gute Chance zu überleben haben. Diese Daten stehen im Widerspruch zu den IRS-Daten, werden aber durch die Ergebnisse der SIOP-Studien unterstützt.

Rhabdomyosarkom der Vagina und des Uterus Mädchen mit Rhabdomyosarom der Vagina und des Uterus benötigen eine individuelle Radiotherapieplanung, die die Techniken der Brachytherapie und des Afterloadings mit einbeziehen.

28.6

Verlaufskontrollen

Die Therapiekontrollen erfolgen bildgebend (sonographisch und mit MRT), indem der Sitz des Primärtumors kontrolliert wird. Diese Informationen sind zur Beurteilung des Ansprechens und damit zur Einschätzung der Lokaltherapie unerlässlich. Die Kontrolle der Chemotherapie hat die Organtoxizitäten zu berücksichtigen. Bei Einsatz von Anthrazyklinen müssen regelmäßig EKGund Echokardiographiekontrollen erfolgen, bei Einsatz von Ifosfamid regelmäßig Kontrollen der Tubulusfunktion und bei Einsatz von Platinpräparaten regelmäßig Überprüfung des Hörvermögens und der Nierenfunktion. Nach Abschluss der Therapie erfolgt eine systematische Tumornachsorge, die sowohl eine Überwachung des Tumorstatus als auch eine Kontrolle der Organfunktionen erfordert.

28.5.3 Radiotherapie

Die Radiotherapie ist eine effektive Methode, die lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit mikroskopischen und makroskopischen Tumorresten zu verbessern. Patienten mit »rhabdomyosarkomartigen« Weichteilsarkomen, die eine primäre oder sekundäre R0-Resektion erfahren haben (betrifft nur die embryonalen Rhabdomyosarkome), bedürfen keiner Strahlentherapie.

Blase/Prostata Die Dosen und das Zielvolumen folgen den generellen Radiotherapierichtlinien der CWS-Protokolle. Die CWSStudien haben die reduzierte Bestrahlung mit 32 Gy (akzeleriert und hyperfraktioniert; 2x 1,6 Gy) bei prognostisch günstigen Tumorkonstellationen untersucht. Die lokale Kontrolle erwies sich als vergleichbar mit der 40-GyDosis (konventionell fraktioniert) bei reduzierten akuten und späten Nebenwirkungen [14, 26]. Die Gonaden sollten immer – wenn möglich – außerhalb des Zielvolumens positioniert werden. In Abhängigkeit von der lokalen Situation kann auch eine Afterloading-Technik oder eine Brachytherapie erfolgen. Paratestikuläre Rhabdomyosarkome Patienten mit paratestikulären Rhabdomyosarkomen mit einer kompletten sekundären Resektion benötigen keine Radiotherapie.

28.7

Prognose

Die Prognose ist abhängig von Alter, Histologie, Lokalisation, Ansprechen und Stadium. In der Studie CWS-86 betrug die rezidivfreie Überlebensrate nach 5 Jahren für alle Patienten 67%, die Überlebensrate 78% [13, 14]. Ähnliche Ergebnisse wurden in den IRS-Studien erzielt [15]. Die SIOP MMT84-Studie hat leicht niedrigere ereignisfreie und allgemeine Überlebensraten (53% und 67%) erreicht [16].

28.8

Rezidiv

Die Prognose der Patienten nach einem Rezidiv richtet sich nach dem Stadium des Primärtumors und der vorausgegangenen Therapie wie auch der Lokalisation und dem Zeitpunkt des Rezidivs. Die besten Chancen (Überlebensraten bis 50%) haben Patienten mit initialen IRS-Gruppen I und II, lokalem, eher spätem Rezidiv und vorhandener Option für Radiotherapie [17, 18]. Besonders schlechte Chancen haben Patienten mit frühen, metastatischen Rezidiven. Die Alkylanzien (besonders IFO) und Anthrazykline werden obligatorisch bei Patienten eingesetzt, die diese Medikamente in der primären Therapie nicht erhalten haben. Bei anderen Patienten werden zusätzlich Topoisomerasehemmer wie VP16, Topotecan oder auch Irinotecan

663 Literatur

[19] sowie Platin-Derivate (Cisplatin und Carboplatin) eingesetzt [20]. Vinorelbin hat sich auch als wirksam bei vorbehandelten Rhabdomyosarkomepatienten erwiesen [21]. Ähnlich wie bei primär metastatischer Erkrankung ist die Bedeutung der HDC unklar.

28.9

Spätfolgen

Jede unter kurativem Aspekt durchgeführte onkologische Therapie bringt eine Morbidität mit sich, die mit der Aggressivität des therapeutischen Vorgehens zusammenhängt. Dabei muss zwischen den akuten Nebenwirkungen und Spätfolgen Gewebe differenziert werden. Die primäre Diagnostik (inklusive Biopsie) einer Raumforderung soll bereits in pädiatrisch-onkologischen Zentren erfolgen. Da die Chemotherapie der Weichteilsarkome im Kindesalter sehr intensiv ist, soll sie ebenfalls in dafür spezialisierten Zentren durchgeführt werden, die über die notwendige Erfahrung für diese Altersgruppe wie auch entsprechende Kooperationspartner (pädiatrische Kardiologie, Intensivmedizin, Neurologie, Endokrinologie) verfügen. Die Kombination der während der Therapie auftretenden allgemeinen Nebenwirkungen wie Panzytopenie, Schleimhautläsionen, Schädigung von Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse kann schnell zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Nach Behandlungsende treten die Langzeitfolgen mehr in den Vordergrund. Im einzelnen sind dies: ▬ glomeruläre und tubuläre Nierenschädigung (Alkylanzien, Platin-Derivate, RTX), ▬ Herzmuskelschädigung bis zum Herzversagen (Anthrazykline, Alkylanzien, RTX), ▬ Leberschädigung (Operation, fast alle Zytostatika, Infektionen), ▬ endokrinologische Defizite (Wachstums- und/oder Pubertätsverzögerung: Alkylanzien, Platin-Derivate, RTX, Infertilität: Alkylanzien, RTX), ▬ funktionelle Defizite, die neurologisch oder organisch bedingt sind (Hörvermögen, Lungenfunktion, Kontinenz, Funktionalität des muskuloskelettalen Systems: Platin-Derivate, Bleomycin, RTX, Operationen) und ▬ sekundäre Malignome (RTX, Alkylanzien, Topoisomeraseinhibitoren). In der CWS-86-Studie entwickelten 1,6% der Patienten, die DOX bekommen haben, kardiale Funktionsstörungen nach einer kumulativen Dosis von 240–360 mg/m2 KOF. Die Herzmuskelschädigung kann sich noch sehr spät (bis 20 Jahre nach Therapie) manifestieren [22]. Zusätzliche Risikofaktoren, die eine Herzmuskelschädigung durch Anthrazykline begünstigen können, sind schnelle intravenöse Verabreichung (Bolusinjektion), Radiotherapie der Thoraxregion und gleichzeitige Therapie mit IFO,

das auch kardiotoxisch wirken kann [23]. IFO bewirkt glomeruläre, überwiegend jedoch tubuläre Nierenschädigungen. 27% der mit IFO behandelten Patienten in der CWS-86-Studie zeigten eine Schädigung des proximalen Tubulus, 6% entwickelten ein Fanconi-ähnliches Syndrom [14]. Risikofaktoren für die Entwicklung der Nierenschädigung durch IFO sind kumulative Dosen >50 g/m2 KOF, Alter <4 Jahre, Bestrahlung der Nierenregion und Nephrektomie [24]. Sekundäre maligne Erkrankungen stellen ein weiteres Risiko für Patienten dar, die mit Alkylanzien, Topoisomeraseinhibitoren und Radiotherapie behandelt wurden. Hier kann aber auch die genetisch bedingte Prädisposition eine wichtige Rolle spielen. In der CWS-86-Studie wurden sekundäre Malignome bei 2,4% Patienten diagnostiziert. Ähnliche Daten hat die IRS-Gruppe publiziert [25].

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28

664

28

Kapitel 28 · Weichteilsarkome

15. Crist WM et al. (2001) Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV: results for patients with nonmetastatic disease. J Clin Oncol 19 (12): 3091–3102 16. Flamant F et al. (1998) Treatment of non-metastatic rhabdomyosarcomas in childhood and adolescence. Results of the second study of the International Society of Paediatric Oncology: MMT84. Eur J Cancer 34 (7): 1050–1062 17. Klingebiel T et al. ()1998 Treatment of children with relapsed soft tissue sarcoma: report of the German CESS/CWS REZ 91 trial. Med Pediatr Oncol 30 (5): 269–275 18. Pappo AS et al. (1999) Survival after relapse in children and adolescents with rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. J Clin Oncol 17 (11): 3487–93 19. Gupta AA. Pappo AS (2006) New drugs for the treatment of metastatic or refractory soft tissue sarcomas in children. Future Oncol 2 (5): 675–685 20. Cosetti M et al. (2002) Irinotecan for pediatric solid tumors: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Pediatr Hematol Oncol 24 (2): 101–105 21. Casanova M et al. (2002) Vinorelbine in previously treated advanced childhood sarcomas: evidence of activity in rhabdomyosarcoma. Cancer 94 (12): 3263–328 22. Krischer JP et al. (1997) Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 15 (4): 1544–1552 23. Oberlin O et al. (1992) No benefit of ifosfamide in Ewing’s sarcoma: a nonrandomized study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 10 (9): 1407–1412 24. Marina NM et al. (2000) Comparative renal tubular toxicity of chemotherapy regimens including ifosfamide in patients with newly diagnosed sarcomas. J Pediatr Hematol Oncol 22 (2): 112–118 25. Heyn R et al. (1993) Second malignant neoplasms in children treated for rhabdomyosarcoma. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. J Clin Oncol 11 (2): 262–270 26. Dantonello et al. (2007, submited)

V

V

Betreuung und Beratung des onkologischen Patienten

29

Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung – 667

30

Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen – 671

31

Selbsthilfegruppen und überregionale Verbände und Organisationen – 675

29 Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung I. Kausch, M. Hohenfellner, D. Jocham

29.1

Grundlagen

29.2

Aufklärung über Therapiestudien

29.1

– 667 – 669

Grundlagen

Die Diagnose eines malignen Tumors beruht in erster Linie auf Gewebeproben. Die Umfelddiagnostik durch Bildgebung und die eigentliche Operation sowie in jüngerer Zeit zunehmend auch molekulare Marker und Faktoren bzw. biologische Tumormerkmale erlauben die Abschätzung der Wirksamkeit therapeutischer Verfahren und damit letztlich der Prognose des Patienten. Im Zentrum des Aufklärungsgespräches steht die Mitteilung der Diagnose und Prognose. Trotz des Schocks, den die Diagnosestellung Krebs bewirkt, erwarten fast alle Betroffenen eine umfassende Aufklärung über die Erkrankung. Während noch in den 1960-er Jahren viele Ärzte ihre Patienten vor der Wahrheit schützen wollten und sie deshalb über Diagnose und Prognose im Unklaren ließen, ist inzwischen eine möglichst vollständige Aufklärung zur Regel geworden. Nichtsdestotrotz gibt es nach wie vor Vertreter der behutsamen Aufklärung mit dem Ziel, den Patienten vor potenziellem Schaden zu schützen, im Gegensatz zu Vertretern der umfassenden Aufklärung, mit dem primären Ziel, Menschenrechten gerecht zu werden. Weltweite Beobachtungen haben gezeigt, dass die Durchführung der Aufklärung eine Frage einerseits von Medizin und Ethik, andererseits aber auch von Kultur, Tradition und Altersgeneration der Ärzte und Patienten ist. Per Europaratsbeschluss besteht das verbindliche Recht des Patienten auf Autonomie und Information. Inzwischen sind das Recht des Patienten auf ausführliche und offene Informationen inkl. des Rechts, die Diagnose

zu erfahren, und die Pflicht des Arztes, diese mitzuteilen, in vielen Ländern (USA, Kanada, Skandinavien) gesetzlich verankert (Buckmann et al. 1996). Auch wenn die Aufklärung eine wichtige Voraussetzung für die Selbstbestimmung des Patienten ist, steht andererseits außer Frage, dass es durchaus inhuman sein kann, einem Menschen das Wissen von einer todbringenden Krankheit »aufzuzwingen« und ihn dadurch in einen Zustand der Hoffnungslosigkeit zu versetzen. Hinweis

I

I

Prinzipiell soll der Arzt prüfen, wie viel Information der Patient erhalten will und verkraften kann.

Eine Konfrontation des Kranken mit Information gegen seinen Willen ist nicht sinnvoll, da übermäßige Information vergessen wird oder zu emotionaler Überforderung führt. Studien in Nordeuropa und Nordamerika zeigen, dass 85–95% der Patienten eine vollständige Offenheit von ihrem Arzt bezüglich Diagnose, Therapie und Prognose wollen (Northouse et al. 1987, Meredith et al. 1996). Diese Daten wurden in einer deutschen Studie 1997 mit 537 Personen (Tumorpatienten, Laien, Pflegepersonal und Ärzte) bestätigt (Husebø 1997). Befragte Tumorpatienten sagten fast ohne Ausnahme, dass sie alles über Diagnose, Krankheit, Therapie und Prognose erfahren und dass sie Therapieentscheidungen entweder selbst oder gemeinsam mit dem Arzt treffen wollen. 98% der Patienten wollten keinen »sinnlosen« Therapien ausgesetzt werden.

668

29

Kapitel 29 · Diagnose-, Prognose- und Therapieaufklärung

Interessant ist eine Studie von Slevin et al. (1990), die untersucht haben, ob Tumorpatienten nach fast »jedem Strohhalm greifen« würden. Die Antworten von Krebspatienten, onkologischem Krankenpflegepersonal, Onkologen, Hausärzten und gesunden Vergleichspersonen (insgesamt 1684 ausgewertete Teilnehmer) wurden ausgewertet. Es zeigte sich bei den Tumorpatienten, dass, wenn nur 1% Wahrscheinlichkeit einer Heilung besteht, die Bereitschaft zu einer auch sehr belastenden Behandlung vorhanden ist. Onkologen haben diese Bereitschaft bei etwa 10% Wahrscheinlichkeit einer Heilung angegeben und entsprechen hier den Minimalanforderungen von Statistiken bei klinischen Studien. Krankenpfleger lehnen, ähnlich wie gesunde Vergleichspersonen, eine Therapie »um jeden Preis« zu einem hohen Prozentsatz ab. Diese Untersuchung zeigt sehr eindrücklich, dass der Patient von der Situation geprägt wird, in der er sich befindet, und um sein Leben kämpft. Solange der Glaube besteht, geheilt werden zu können, ist die Bereitschaft, Nebenwirkungen in Kauf zu nehmen, sehr hoch. Diagnose und Therapie müssen verständlich vermittelt werden, vor allen Dingen für den betroffenen Patienten. Eine Diagnose kann mehr schaden als nutzen, wenn der Arzt nicht hinterfragt, was der Patient sich bei dieser Diagnose vorstellt. Wenn der Arzt zu dem Patienten z. B. sagt: »Sie haben Krebs«, kann der Patient ohne weitere Erklärungen durch den Arzt keine folgerichtigen Konsequenzen für die Therapie und sein Leben ableiten. Er würde sicherlich die Diagnose Krebs mit unheilbarer Krankheit oder Tod verbinden (Husebø u. Klaschik 2006). Entsprechend ist es wichtig, dass der Arzt dem Patienten ermöglicht, die Konsequenzen seiner Krankheit und der Therapiemöglichkeiten zu verstehen. Wichtig für den Arzt ist es, zu wissen, dass kognitive Dissoziationsphänomene auftreten können. Durch Verdrängung oder Ausblenden des Krankseins kann der Patient je nach emotionaler Unterstützung zwischen Einsicht der Prognose und Unverständigkeit schwanken (Faller 1998). Aufklärung besteht aber nicht allein in der Mitteilung von Information. Die Informationsgabe setzt vielmehr einen komplexen Prozess der emotionalen Verarbeitung in Gang, der vom Arzt begleitet werden muss (Faller 1998). Oftmals haben die Patienten vor Diagnosemitteilung bereits zutreffende Ahnungen, in jedem Fall besteht ein besonders feines Gespür für Atmosphärisches und Unausgesprochenes (Köhle u. Simons 1989). Empirische Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten schon vor dem Aufklärungsgespräch ein erhebliches Vorwissen haben, das aus unterschiedlichen Quellen bezogen wird. Dieses Vorwissen oder auch unklare Vorstellungen stellen einen geeigneten Anknüpfungspunkt für den Arzt dar, um ein Aufklärungsgespräch zu beginnen.

In Abhängigkeit davon, ob ein Arzt freundlich, einfühlsam und teilnehmend ist und sich für das Aufklärungsgespräch Zeit lässt, entwickelt sich zwischen Patient und Arzt eine vertrauensvolle Beziehung. Gerade kleine nonverbale Gesten oder Anmerkungen des Arztes werden von Patienten beim initialen Aufklärungsgespräch besonders bewertet. Die Ungewissheit bis zur endgültigen Diagnose ist für Patienten meist schwerer auszuhalten als die Gewissheit selbst. Sobald einem Menschen die Schwere seiner Erkrankung bewusst wird, können Energien und Hoffnungen mobilisiert und wirksam eingesetzt werden (Hammer u. Schubert 1993). Inwiefern der Patient die Krankheit bewältigen kann, hängt u. a. auch von der Durchführung der Aufklärung durch den Arzt ab. Dem Patienten sollte eine umfassende Information über alle relevanten Aspekte seiner Krankheit mit den entsprechenden Konsequenzen für das körperliche und seelische Wohlbefinden und auch sozialer Beziehungen vermittelt werden. Dazu gehören natürlich auch die verfügbaren therapeutischen Optionen mit entsprechenden Vor- und Nachteilen und ggf. auch die Information über klinische Studien (s. unten). Die Informationen über therapeutische Alternativen erlauben es, dass der Patient eine eigene Kontrolle auch gegen Angst und Unsicherheit entwickeln kann. Angehörige sollten so früh wie möglich in das Aufklärungsgespräch mit einbezogen werden. Die neuen und komplexen Informationen lassen sich gemeinsam besser verarbeiten und verstehen, und die gemeinsame Verarbeitung führt zur besseren Möglichkeit der Bewältigung für den Patienten, aber auch für Partner und Angehörige. Mit Hilfe der Informationen über Krankheitsausdehnung und Prognose wird unter Berücksichtigung der Wünsche des Patienten festgelegt, ob eine kurative oder palliative Behandlung durchgeführt wird. In der bereits genannten Studie von Husebø (1997) wurde angegeben, dass die häufig mit den Angehörigen anberaumten Aufklärungsgespräche nur in Anwesenheit des Betroffenen durchgeführt werden sollten, es sei denn, dieser hat vorher die Erlaubnis zu separaten Gesprächen erteilt. In einer anderen Untersuchung (Bensen u. Britton 1996) sagten 94% der Patienten, dass Angehörige nur nach einer Erlaubniserteilung durch den Patienten über die Krebserkrankung informiert werden sollten. Alle Patienten gaben an, dass ihre Angehörigen unter keinen Umständen das Recht hätten, vom Arzt zu verlangen, er solle Informationen vor dem Patienten verheimlichen. Der Patient selbst sollte entscheiden, ob Angehörige bei Informationsgesprächen dabei sein sollen oder nicht (Fitch et al. 1994). Frühzeitige gemeinsame Gespräche mit den Angehörigen sollten vorgeschlagen werden; diese bewähren sich fast immer. Sie können Kommunikationsproblemen innerhalb der Familie vorbeugen und die soziale Isolation des Patienten reduzieren. Eine getrennte

669 Literatur

Information von Patient und Angehörigen sollte niemals stattfinden, es sei denn in besonderen Situationen, wie z. B. Bewusstlosigkeit oder Gesprächsunfähigkeit. Für anstehende Therapieentscheidungen müssen bei schwerwiegenden operativen Eingriffen oder auch bei Chemotherapien und Bestrahlungen bleibende Schädigungen, potenzielle Komplikationen, aber auch Funktionseinbußen oder Entstellung des Körpers sowie Auswirkungen auf das seelische Befinden und Partnerschaft, Sexualität oder Berufstätigkeit angesprochen werden. Je eingehender man sich initial, gedanklich und emotional mit dem Problem auseinandersetzt, desto besser gelingt die Bewältigung. Überlebende einer Krebstherapie haben oftmals Angst vor dem Ende der Behandlung, die sie mit ihrem fortdauernden Überleben assoziieren. Die vielleicht stärkste und bedrohlichste Sorge ist die ständige Furcht vor einem Rezidiv (Logo et al. 2005).

29.2

Aufklärung über Therapiestudien

Anhand der Information über die Krankheitsausdehnung und -prognose wird unter Berücksichtigung des Wunsches der Patienten festgelegt, welche Behandlung durchgeführt werden soll. Prinzipiell stehen operative Maßnahmen, eine Chemotherapie, die Strahlentherapie und deren Kombination sowie innovative bzw. alternative Behandlungsverfahren zur Verfügung. Prinzipiell sollte die Behandlung präzise einem Standardprotokoll folgen oder im Rahmen klinischer Therapiestudien durchgeführt werden. Heute ist es über das Internet verhältnismäßig leicht möglich, Zugang zu Standardtherapieprotokollen und genehmigten klinischen Studien national und international zu bekommen. Bestimmte innovative und erfolgversprechende Therapieverfahren sind aus Kostengründen oder Zulassungsgründen nur innerhalb von klinischen Studien verfügbar. Da der Patient das Anrecht auf eine umfassende Aufklärung hat (s. oben), gehört zur Aufklärung des Patienten die Darstellung derzeitiger klinischer Studien, an denen er potenziell teilnehmen kann, obligat dazu. Die Aufklärung über derartige Studien sollte aufgrund der Informationsflut nicht im Rahmen der Diagnoseaufklärung, sondern in einem gesonderten Gespräch stattfinden. Hier ist dem Patienten klar zu vermitteln, was für ihn der Nutzen gegenüber der Standardbehandlung ist. Potenzielle Risiken sowie rechtliche und finanzielle Aspekte sind zu thematisieren, ebenso, welche Einflüsse auf das tägliche Leben vorliegen bzw. mit welchen Zusatzbelastungen wie Untersuchungen, Befragungen oder Nebenwirkungen zu rechnen ist. Jeder behandelnde Arzt hat den Auftrag, sich regelmäßig z. B. im Internet oder Fachzeitschriften über die aktuelle Studienlandschaft zu informieren.

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29

30 Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen I. Kausch, M. Hohenfellner, D. Jocham

30.1

Was erlebt der sterbende Patient? – 671

30.2

Aufgaben des medizinischen Personals

30.3

Betreuung der Angehörigen

30.4

Soziale Hilfen

30.1

– 671

– 672

– 673

Was erlebt der sterbende Patient?

Die Diagnose Krebs stellt gerade für den sterbenden Patienten eine Bedrohung dar, mit der nicht nur Tod, sondern Schmerzen und Hilflosigkeit sowie soziale Stigmatisierung verbunden werden. In Anlehnung an Weismann und Kübler-Ross wurden verschiedene Phasen beschrieben, die der Patient in der Auseinandersetzung mit dem eigenen Sterben durchläuft. Nach anfänglichem Schock und Verleugnung folgen Wut und Auflehnung mit der nachfolgenden Phase der Depression und die des falschen Handelns, um schließlich in die Phase der Akzeptanz und des Annehmens zu münden (Kübler-Ross 1981, Weismann 1976). Dieses Modell stellt lediglich eine Orientierung dar. Tod und Sterben sind zu individuell, um einer solchen Gesetzmäßigkeit unterworfen werden zu können, sodass diese regelhaften Verläufe insgesamt eher die Ausnahme sind. Dennoch ist es wichtig, ein Gespür dafür zu entwickeln, wie der Patient von der Diagnose betroffen ist und wie er damit umgeht. Die Begleitung Sterbender beinhaltet die Aufgabe, die Lebensqualität des Patienten in allen Belangen durch medizinische, psychische und soziale Betreuung zu optimieren. Oftmals stehen für den Patienten psychosoziale Komponenten mehr im Vordergrund als körperliche Faktoren. Für die Lebensqualität des Patienten ist es jedoch wichtig, nicht nur das körperliche Wohlbefinden zu erhalten, z. B. durch adäquate Schmerztherapie, sondern auch die körperliche Integrität und das Selbstwertgefühl zu bewahren.

30.2

Aufgaben des medizinischen Personals

Es gibt Untersuchungen, die zeigen konnten, dass die Entwicklung einer Tumorerkrankung durch psychosoziale Unterstützung oder Gruppenbehandlung positiv beeinflusst werden kann (Barinaga1989; Spiegel et al. 1989). Faller (1998) zeigte in einem Literaturüberblick über die bisherige Forschung zum Einfluss psychologischer Faktoren auf den somatischen Verlauf bei Krebserkrankungen, dass die Befundlage sehr uneinheitlich ist. Ein Großteil der vorliegenden Studien leide an ernsten methodischen Fehlern, die eine Interpretation der Ergebnisse erschweren oder unmöglich machen. Den Untersuchungen mit positiven Ergebnissen stehen ebenso viele mit negativen gegenüber. Versuche, Ergebnisse zu replizieren, fallen meist negativ aus. Zusammenfassend ergibt sich, dass aufgrund der Methodenkritik der Einfluss psychosozialer Variablen auf den Krankheitsverlauf, wenn er denn überhaupt existiert, eher gering ist und hinter dem Gewicht somatischer Merkmale zurücktritt. Es ergeben sich am ehesten Hinweise darauf, dass eine aktive kämpferische Auseinandersetzung mit der Erkrankung günstig und eine starke emotionale Beeinträchtigung ungünstig im Hinblick auf die Überlebenszeit sind. Die wesentlichen Ziele der Begleitung sterbender Patienten sind die Symptomkontrolle, die Rehabilitation und die Kommunikation mit dem Patienten. Sowohl für betreuende Ärzte und Pflegepersonal als auch für den betrof-

672

30

Kapitel 30 · Betreuung des unheilbar kranken und sterbenden Patienten und seiner Angehörigen

fenen Patienten treten hierbei schwerwiegende Probleme auf. Die Auseinandersetzung mit der Krebserkrankung ist für den Patienten eine Lebenskrise und keine psychische Krankheit. Eine Psychologisierung der Probleme wird vom Patienten oftmals abgelehnt (Hammer u. Schubert 1993). Patienten drängen zunächst eher auf eine Behandlung der somatischen Beschwerden und Nebenwirkungen denn die Verringerung ihrer psychosozialen Belastungen. Medizinische Betreuer haben hier die Aufgabe, dem Patienten zu verdeutlichen, dass eine psychosoziale Betreuung hilfreich und entlastend sein kann. Krebserkrankte brauchen stabile, tragfähige Beziehungen, aufrichtige Informationen und umfassendes Wissen sowie Hilfe bei den Entscheidungen. Dabei sollten gerade die behandelnden Ärzte Sicherheit und Kompetenz sowie Stabilität und Verlässlichkeit vermitteln (Hammer u. Schubert 1993). Die medizinische Versorgung bedarf hier deutlicher personeller und struktureller Verbesserung, gerade was die Kommunikation zwischen den Tumorzentren sowie den Fach- und Hausärzten und dem Pflegepersonal betrifft. Problematisch für das medizinische Personal ist insbesondere die emotionale Verarbeitung der Beziehung zu dem Patienten. Das medizinische Personal muss sich auf den Sterbenden einlassen, was oftmals als bedrohlich erlebt wird und zu Kränkung, Verunsicherung und Schuldgefühlen führen kann (Hartenstein 1996). Hierdurch bedingte Schutzmechanismen sind distanzierte Haltung gegenüber dem Sterbenden oder auch übertriebener therapeutischer Aktivismus. Die Haltung der »detached compassion« (losgelöstes Mitgefühl), die bei professionellen Helfern von Pattisson (1981) als Bewältigungsstrategie beschrieben wurde, kann im Rahmen gezielter Schulungen gelernt und entwickelt werden. Während beim Krankenpflegepersonal hier gezielt Fortbildungen angeboten und regelhaft wahrgenommen werden, sind vergleichbare berufsbegleitende Maßnahmen bei Ärzten als Bestandteil der Ausbildung eher selten zu finden. Im Extremfall kann das Ausbleiben solcher Weiterbildung als Folge der extremen Belastung zum Burn-out-Syndrom des Behandelnden führen.

30.3

Betreuung der Angehörigen

Menschen leben in einem sozialen Umfeld mit Freunden, Familie und ggf. beruflichem Umfeld. Dass Krebs und andere lebensbegrenzende Erkrankungen eine große Belastung sowohl für den Kranken als auch für das soziale Umfeld bedeuten, ist durch viele Studien bewiesen. Einerseits wird nicht nur der Patient, sondern auch das soziale Umfeld des Kranken durch die Diagnose betroffen, andererseits kommt ein Tumorpatient meist auch besser mit seiner Krankheit zurecht, wenn er einen Ehepartner oder eine Familie hat. Goodwin et al. (1987) konnten in

einer großen populationsbasierten Studie zeigen, dass die nicht verheirateten Patienten eine signifikant kürzere Lebenszeit haben. Andererseits stellt die Familie in gewissen Situationen eine zusätzliche Belastung für den Erkrankten dar. Wenn ein Familienmitglied dem Tode nahe ist, ist das Gleichgewicht der Familie bedroht. Das Familiensystem wird sich gegen die Änderung wehren, um das alte Gleichgewicht wieder herzustellen. Diese Situation wird beispielhaft von Husebø u. Klaschik (2006) beschrieben: Ein Witwer erzählte mir nach dem Tode seiner Frau: »Ich bin sehr bitter darüber, dass meine Frau vom Arzt über ihre Situation aufgeklärt wurde. Dadurch hat er ihr ihre letzte Hoffnung genommen«. Kurz zuvor berichtete er aber auch, dass sich seine Frau durch diese Aufklärung offen mit ihrem Schicksal auseinandergesetzt hat, es annehmen konnte und würdevoll vom Leben und den Angehörigen Abschied genommen hat. Er selbst kam mit dieser Situation nicht zurecht. Wütend suchte er nach sinnlosen alternativen Therapien und konnte lange Zeit die tröstenden Bemühungen seiner Frau nicht ertragen.

Die Aufklärung ist die Grundlage für die Akzeptanz der Erkrankung und der Änderung, die sich in der Struktur der Familie ergibt, damit eine Familie mit der Diagnose und der Krankheitsentwicklung zurechtkommen kann. Werden diese Veränderungen nicht akzeptiert, versuchen entsprechende Familienmitglieder häufig, den notwendigen Informationsfluss zu den anderen zu unterbinden. Wird ein Familienmitglied durch ein Aufklärungsgespräch andererseits ausführlicher und offener informiert als der Patient selbst, kann die Kommunikation innerhalb der Familie problematisch werden durch Machtausübung oder Missbrauch, durch das Zurückhalten oder Geben von Informationen, Wahrheiten und Unwahrheiten (Husebø u. Klaschik 2006). Fest steht, dass Angehörige besser mit der Situation während der Erkrankung und nach dem Todesfall umgehen können, wenn sie frühzeitig in Gespräche mit dem Kranken und den Ärzten eingebunden werden (Haggmark u. Theorell 1987; Trijsburg et al. 1992). So wird heute allgemein empfohlen, Familien frühzeitig und umfassend am Aufklärungsprozess zu beteiligen. Das große Bedürfnis von Angehörigen, informiert und mitbeteiligt zu werden, wird vom medizinischen Personal oft zu wenig berücksichtigt. Ähnlich wie der Patient selbst brauchen Angehörige Anerkennung und Erklärung, da Ängste und Konflikte bestehen, die sich durch das Gefühl von Eifersucht, Inkompetenz, Wut, Trennungsangst oder Hilflosigkeit äußern können. Mit dem Patienten sollte am besten offen, gemeinsam mit seiner Familie, über den wahrscheinlichen Krank-

673 Literatur

heitsverlauf gesprochen werden. Diese Gespräche können für den Arzt ebenso wie für Patienten und Familie ausgesprochen schwierig sein. In der Familie spielen Partner und Kinder eine besondere Rolle. Partner leiden ähnlich wie die Patienten selbst unter der Todesbedrohung und dem bedrückenden Gefühl, hilflos zusehen zu müssen (Cassileth 1985). Den Partnern fällt es oft schwer, sich die eigene Anspannung einzugestehen, nicht selten fordern sie sich »grenzenlose« Stärke und Belastbarkeit ab (Hammer u. Schubert 1993). Folgen können u. a. psychsomatische Beschwerden wie Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Depressivität sein. Kinder nehmen jede Veränderung in der Familie besonders aufmerksam wahr, sie spüren Angst, Unsicherheit und Bedrohung viel deutlicher als Erwachsene. Wenn sie sich mit ihren Befürchtungen und Ängsten nicht mitteilen können oder allein gelassen werden, sind sie auf ihre Phantasien angewiesen, die schlimmer sein können als die Realität (Hammer u. Schubert 1993). Zum normalen Denken eines Kindes gehört etwa die Konstruktion, dass Eltern krank seien, weil es, das Kind, »böse« gewesen sei. Je nach Entwicklungsstand können Kinder sehr unterschiedlich reagieren z. B. mit Regressionen, Isolation oder Aggression.

30.4

Auch im Krankenhaus ist es insbesondere für sterbende Patienten wichtig, von nahen Menschen umsorgt zu werden. Die stationäre Versorgung erfolgt prinzipiell entweder im Krankenhaus, z. B. auch auf Palliativstationen, die entweder in ein Krankenhaus integriert oder diesem angegliedert sind, oder in sog. Hospizen. In den USA ist der Anteil nicht onkologisch begründeter Pfegefälle in Palliativstationen mittlerweile auf ca. 40% gestiegen, und die Nachfrage nimmt kontinuierlich zu. Hospize machen sich zur Aufgabe, sterbende Menschen zu unterstützen, zu begleiten und zu pflegen, um dem Patienten eine möglichst hohe Lebensqualität zu gewährleisten. In Deutschland wurde eine Rahmenvereinbarung zwischen den Spitzenverbänden der Krankenkassen, der Bundesarbeitsgemeinschaft Hospiz sowie karitativen Organisationen, wie z. B. dem Roten Kreuz, abgeschlossen. Hier wurde festgelegt, was ein stationäres Hospiz ist, wer Anspruch auf die Leistungen hat, welcher Versorgungsumfang zu erbringen ist, welche Qualitätsanforderungen zu erfüllen sind und welche Vergütungsgrundsätze und Leistungen am Kranken zu gewährleisten sind. Nach dieser Vereinbarung sind stationäre Hospize stationäre Einrichtungen, in denen z. B. Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung palliativmedizinisch behandelt werden.

Soziale Hilfen Literatur

Viele Patienten wünschen sich, zu Hause sterben zu können. Wenn Angehörige bereit und in der Lage sind, die häusliche Pflege zu übernehmen, können ambulante Pflegedienste und verlässliche hausärztliche Betreuung die Belastung der Angehörigen in Grenzen halten. Die Teilnahme von Angehörigen an Pflege und Betreuung des Patienten ist wichtig für alle Beteiligten. Wilber hat in einer Untersuchung von 1988 zeigen können, dass Angehörige sowohl während der Erkrankung als auch in der Zeit danach besser mit dem Verlust zurechtkommen können, wenn sie in die Pflege mit Unterstützung integriert wurden. In ähnlichen Beobachtungen wurde dokumentiert, dass Angehörige besser mit dem Leben während der Erkrankung und nach dem Todesfall umgehen, wenn sie frühzeitig praktische Aufgaben, wie Fürsorge und Pflege, übernehmen (Haggmark u. Theorell 1987; Trijsburg et al. 1992). Nicht jeder hat jedoch eine Familie bzw. eine Familie, die in der Lage ist, schwer kranke Patienten zu pflegen und zu betreuen. Häufig sind Angehörige auch physisch oder psychisch überlastet. Indikation für eine stationäre Behandlung sind eine unzureichende Symptomkontrolle, unzureichende Versorgung im häuslichen Bereich oder psychosoziale bzw. seelische Krisen des Patienten, die ambulant nicht überwunden werden können (Husebø u. Klaschik 2006).

Barinaga M (1989) Can psychotherapy delay cancer deaths? Science 246: 448–449 Cassileth BR (1985) A psychological analysis of cancer patients and their next of kin. Cancer 55: 72–76 Faller H (1998) Krankheitsverarbeitung bei Krebskranken. Reihe Psychosoziale Medizin. Hrsg. Brähler E, Fikentscher E, Strauß B. Hogrefe, Göttingen. Goodwin JS, Hunt WC, Key CR, Samet JM (1987) The effect of marital status on stage, treatment, and survival of cancer patients. JAMA 258: 3125–3130 Haggmark C, Theorell T, Ek B (1987) Coping and social activity patterns among relatives of cancer patients. Soc Sci Med 25: 1021–1025 Hammer C, Schubert V (1993) Chronische Erkrankungen und ihre Bewältigung. Verlag RS Schulz, Starnberg Hartenstein R (1996) Betreuung von Sterbenden. In: Schmoll HJ, Höffken K, Possinger K (Hrsg) Kompendium Internistische Onkologie, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 1314–1320 Husebø S, Klaschik E (2006) Palliativmedizin, 4. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York Kübler-Ross E (1981) Reifwerden zum Tode. Kreuz, Stuttgart Pattison EM (1981) Detached compassion and its distorsions in thanatology. In: Schoenberg B (ed) Education of the medical student in thanatology. Arnold, New York Spiegel D, Bloom JR, Kraemer HC, Gottheil E (1989) Effect of psychosocial treatment on survival of patients with metastatic breast cancer. Lancet 2: 888–891 Trijsburg RW, van Knippenberg FC, Rijpma SE (1992) Effects of psychological treatment on cancer patients: a critical review. Psychosom Med 54: 489–517 Weisman AD (1976) Appropriate and appropriated death. In: Shneidman ES (ed) Death: current perspectives. Mayfield, Palo Alto

30

31 Selbsthilfegruppen und überregionale Verbände und Organisationen I. Kausch, M. Hohenfellner, D. Jocham

Mittlerweile gibt es eine unüberschaubare Anzahl von Krebsselbsthilfegruppen. Zahlreiche Gruppen sind heute im Internet leicht verfügbar und unter den genannten Addressen zu finden.

Adressen von Selbsthilfegruppen ▬ Selbsthilfe Krebs – Psychosoziale Beratungsstelle ▬ ▬ ▬ ▬ ▬ ▬

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für Krebskranke und Angehörige, Albrecht-AchillesStraße 65, 10709 Berlin, Telefon 030/89-140-49 Deutsche Krebsgesellschaft, Paul-Ehrlich-Straße 41, 60596 Frankfurt/Main, Telefon 069/63-00-960 Deutsche Krebsgesellschaft e. V. und die Krebsgesellschaften der einzelnen Bundesländer, Hufelandstraße 55, 45147 Essen, Telefon 0201/72-31 Deutsche Krebshilfe e. V., Thomas-Mann-Straße 40, 53111 Bonn, Telefon 0228/729-900 Gesellschaft zur Bekämpfung der Krebskrankheiten, Kettweger Straße 6, 40233 Düsseldorf, Telefon 0211/7336-655 Liga für Krebsgefährdete – Gesundheitsforum Wiesbaden e. V., Graf-v.-Galen-Straße 40, 65197 Wiesbaden, Telefon 06121/46-03-93 Deutsche Arbeitsgemeinschaft Selbsthilfegruppen e. V., Friedrichstraße 28, 25392 Gießen, Telefon 0641/7022-478

▬ Genesendenhilfe e. V., Steindamm 87, 20099 Hamburg, Telefon 040/24-69-05

▬ Interessengemeinschaft der Krebsnachsorge e. V., Landwehrstraße 60, 28217 Bremen, Telefon 0421/396-30-66 ▬ Krebsliga Magdeburg e. V., Erzberger Straße 22, 39104 Magdeburg, Telefon 0391/519-34

Internetaddressen von Selbsthilfegruppen ▬ www.preisglocke.de/selbsthilfegruppen.html ▬ www.allesklar.de/ ▬ www.krebsselbsthilfe.de ▬ www.krebsselbsthilfe.info ▬ www.krebs-kompass.org/

Stichwortverzeichnis

A Adenokarzinom der Harnblase 352 AFP (α-Fetoprotein) 527 Akupunktur 141 Analgetika (Übersicht) 116, 117 Anämie, tumorbedingte – Bluttransfusion 109 – Erythropoetinsubstitution 109 Anästhesie 50 Anastomoseninsuffizienz 217 Androgenblockade – intermittierende (IAB) 463 – maximale (MAB) 458 Androgendeprivation 454 Antiandrogene 456 – antiandrogene Therapie 453 Antiangiogenese 55 Antiemetika 75, 106 ASA-Klassifikation 51, 196 Aufklärungsgespräch 667

B Bacille Calmette et Guérin (BCG) – intravesikale Gabe 84 – Nebenwirkungen 84, 85

Balkannephropathie 277, 278, 305 BCG, siehe Bacille Calmette et Guérin Beobachtungsstudie 13 Bilharziose 305 β-HCG 527 Biopsie, chirurgische 52 Birt-Hogg-Dubbé-Syndrom 247 Blasenersatz, orthotoper, s. auch Harnableitung 155 Blasenteilresektion – beim oberflächlichem Urothelkarzinom der Harnblase 319 – beim muskelinvasiven Urothelkarzinom der Harnblase 343 Bluttransfusion bei tumorbedingter Anämie 109 BTA-Stat-Test 311

C Carcinoma in situ der Harnblase, s. auch Harnblasenkarzinom 326 Charlson-Index 196 Chemoprävention 44 Chemotherapeutika, siehe Zytostatika Chemotherapie – Applikationshinweise 77 – bei älteren Patienten 199

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Dosisreduktion 70 Extravasation 181 Instillationstherapie – beim Carcinoma in situ der Harnblase 328 – beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom 320 koloniestimulierende Faktoren 70, 71 Komplikationen 180 – Prophylaxe und Therapie 58 Kontraindikationen 59, 66 maximale Myelosuppression 70 Nadir 70 Nebenwirkungen 66 – Dermatotoxizität 74 – Emesis 74 – Fertilitätseinschränkung 75 – Hepatotoxizität 72 – Induktion von Zweittumoren 75 – Kardiotoxizität 72 – Myelotoxizität 70 – NCI-Toxizitätskriterien 60 – Nephrotoxizität 71 – Neurotoxizität 73 – Pneumotoxizität 73 Notfälle 180 Protokolle 80 Toxizität 66 und Schwangerschaft 76

678

Stichwortverzeichnis

– Wechselwirkungen 66, 76 – Wirkungsmechanismen 66 – Zytostatika 66 Clock Completion Test (Uhrentest) 198 Co-Analgetika 117, 187 Conduit 168 Co-Therapeutika 117 Cumulative Illness Rating Scale 196

D DemTect 198 Depression – bei älteren Patienten 198 – Screeningfragen 119 Deutsche Rentenversicherung 206 digital-rektale Untersuchung (DRU) 397, 407, 415 double-barreled wet colostomy 172 DRU, siehe digital-rektale Untersuchung Durchbruchschmerzen 188 Dysfunktion, erektile 215 – Ätiologie 222 – Frührehabilitation 222 – nach Hormontherapie 465 – nach radikaler Prostatektomie 223 – nach Strahlentherapie 223 – Therapie 222, 224 – – PDE-5-Inhibitoren 224 – – Schwellkörperautoinjektionstherapie 225 – – Schwellkörperimplantat 225 – – Vakuumpumpe 224 Dyspnoe 191

E EGF-R, siehe epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Emesis 188 – Auslösung 105 – Behandlung 75, 103, 106 – Risiko – – bei Strahlentherapie 105 – – bei Zytostatikabehandlung 104 EORTC QLQ-C30 31 Epidemiologie, klinische 13

epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (»epidermal growth factor receptor«, EGF-R) 56 Epidermoidzyste des Hodens 589 erektile Dysfunktion – Ätiologie 222 – Frührehabilitation 222 – nach Hormontherapie 465 – nach radikaler Prostatektomie 223 – nach Strahlentherapie 223 – Therapie 222, 224 – – PDE-5-Inhibitoren 224 – – Schwellkörperautoinjektionstherapie 225 – – Schwellkörperimplantat 225 – – Vakuumpumpe 224 Ernährung – als Risikofaktor – – für Harnblasenkarzinome 306 – – für Prostatakarzinome 386 – – für Hodentumore 523 – bei älteren Patienten 198 – künstliche 109 – – Indikationen 109 – parenterale 108 – während der Tumortherapie 108 – zur Prävention 40, 124 Erythropoetin 109 – Dosierungsschema 110 – Erfolgskontrolle 110 – Substitution bei tumorbedingter Anämie 109 experimentelle Studie 13

F FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy) 31 Fatigue-Syndrom 111 Fertilität bei Hodentumoren 533 α-Fetoprotein (AFP) 527 Fournier-Gangrän 178

G Genetik – Prostatakarzinom 401 – Tumorsuppressorgene 4 Germinalzelltumor 80 Gesetzliche Krankenversicherung 206

Gleason-Grad 398 Gonadoblastom 587 Granulosazelltumor, testikulärer 587 Gynäkomastie nach Hormontherapie 465

H Harnableitung – Conduit 168 – double-barreled wet colostomy 172 – Harnwegsinfektion 155 – Komplikationen 153 – kontinente kutane (Pouch) 165 – – Appendix als Auslassmechanismus 165 – – Kock-Invaginationsnippel 166 – – Komplikationen 167 – – Nippelrevision und Nippelversagen 166 – Kontinenz bei orthotopem Blasenersatz (Neoblase) 159 – Lebensqualität 154 – metabolische Folgen 152 – Nierenfunktion 155 – orthotoper Blasenersatz (Neoblase) 155 – – Antirefluxschutz 158 – – Auswahl des Darmsegments 158 – – Komplikationen 162 – – Kontraindikationen 157 – – Patientenselektion 157 – palliative 172 – Patientenselektion 151 – Rektumblase 171 – Reservoirruptur 164 – subkutaner nephrovesikaler Ureterbypass 172 – Ureter-Haut-Fistel 168 – Ureterosigmoideostomie 169 – – Kontinenz 170 – Urostomie 218 – Verfahren 152 Harnblase – Adenokarzinom 352 – gutartige Tumoren 355 – malignes Lymphom 355 – malignes Melanom 354 – neuroendokrine Tumoren 355 – Phäochromozytom 354 – Plattenepithelkarzinom 352 – Urachuskarzinom 353

679 Stichwortverzeichnis

Harnblasenkarzinom – Ätiologie 302 – Carcinoma in situ – – Definition 326 – – Diagnostik 327 – – Inzidenz 326 – – Prognose 332 – – Therapie 328 – Diagnosik – – Ausscheidungsurogramm 313 – – bimanuelle Palpation 313 – – Markersysteme 311 – – molekularbiologische Aspekte 312 – – Urinzytologie 310 – – Zystoskopie 310 – Epidemiologie 301 – histopathologisches Grading 307 – Immuntherapie 84 – Inzidenz 302 – Karzinogene 304 – Klassifikation 306 – Knochenmetastasen 179 – Lebensqualität 34 – Mortalität 302 – Prävention 42 – prognostische Faktoren 309 – Risikofaktoren 301, 302 – Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms – – Metastasenchirurgie 351 – – neue Therapieansätze 351 – – Polychemotherapie 346 – – Second-line-Therapie 350 – Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (T2–4 NX M0) 334 – Therapie des oberflächlichen Urothelkarzinoms 315 Harnblasentamponade 177 Harnröhre – Anatomie 375 – Zytologie 377 Harnröhrenkarzinom – Ätiologie 373 – Diagnostik 376 – Epidemiologie 373 – Klassifikation 373 – Nachsorge 378 – Pathogenese 373 – Prognose 375 – Therapie – – des fortgeschrittenen Karzinoms 378

– – des lokal begrenzten Karzinoms 376 Harnverhalt 177 Harnwegsinfekt 217 – als Risikofaktor des Harnblasenkarzinoms 305 – nach kontinenter kutaner Harnableitung (Pouch) 167 β-HCG 527 hereditäres Leiomyomatosis-Nierenzellkarzinom-Syndrom 247 hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom (HRPC) 247 Hodenbiopsie – bilaterale 537 – kontralaterale 536 Hodenprothese 536 Hodentumoren – Ätiologie 522 – Chemotherapieprotokoll 80 – Diagnostik 531 – Differenzialdiagnose 526 – Epidemiologie 521 – Epidermoidzyste 589 – Familienplanung 538 – Fertilität 533 – fortgeschrittener – – adjuvante Therapie 570 – – Chemotherapie bei »good prognosis« 562 – – Chemotherapie bei »intermediate prognosis« 565 – – Chemotherapie bei »poor prognosis« 565 – – Hirnmetastasen, Therapie 572 – – Hochdosischemotherapie 566 – – Lebermetastasen, Therapie 571 – – Residualtumorresektion 568 – – Therapieziele 561 – Genetik 524 – hämatopoetische Tumoren 588 – Hirnmetastasen 572 – Karzinoid 588 – Keimstrang-/Stromatumor, s. dort – Lebensqualität 34 – Lebermetastasen 571 – Lymphome 588 – mesenchymale Tumoren 589 – Nachsorge 578 – – Empfehlungen 582 – – Intervalle 579 – – Rezidive 580 – – Schemata 581 – nichtgerminale Formen 585

– – – – – –

Nichtseminom – CS I, s. dort – CS IIA, s. dort Prognose 572 refaktäre/Rezidive – Hochdosischemotherapie (HDCT) 575 – – konventionell dosierte Chemotherapie 575 – – Salvage-Chemotherapie 574 – – Salvage-Chirurgie 576 – – Strahlentherapie 576 – – Therapiegrundlagen 573 – Residualtumor 568 – Rete-testis-Tumor 589 – retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) 553 – Risikofaktoren 522, 523 – sekundäre Tumoren 589 – seltene Formen 584 – Seminom – – CS I, s. dort – – CS IIA/B, s. dort – testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN), s. dort – Therapie des Primärtumors 534 – – Hodenbiopsie 536 – – inguinale Ablatio testis 534 – – organerhaltende Tumorresektion 535 – – skrotale Orchiektomie 535 – Tumormarker 527, 532 – verschiedenartige Tumoren 588 Homöopathie 140 HRPC, siehe hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom Husten 192

I IAB, siehe intermittierende Androgenblockade ICED (Index of Coexisting Disease) 196 Ileus 190 Immunmodulator 136 Immuntherapie 82 – bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom 480 – bei metastasiertem Nierenzellkarzinom 262 – des Harnblasenkarzinoms 84

C–I

680

Stichwortverzeichnis

– des Nierenzellkarzinoms 86 – des Prostatakarzinoms 82 – Instillationstherapie bei Carcinoma in situ der Harnblase 328 – Instillationstherapie bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom 322 Infektion als Ursache für das Prostatakarzinom 392 Inkontinenz – Arten 218 – bei Neoblase 214 – bei orthotopem Blasenersatz (Neoblase) 160 – Implantate 220 – konservative Therapie 219 – Kontinenztraining 213, 214 – Parameter 216 – pharmakologische Therapie 219 – Sphinkterinjektionen 220 – Therapieziele 219 Interdisziplinarität 135 intermittierende Androgenblockade (IAB) 463 International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) 204

K Kaplan-Feinstein-Index 196 Karzinoid 588 Keimstrang-/Stromatumor – gemischte und unbestimmte Formen 587 – – Gonadoblastom 587 – reine und gemischte Formen 585 – – Leydig-Zelltumoren 586 – – Sertoli-Zelltumoren 587 – – testikuläre Granulosazelltumoren 587 Keimzelltumor – extragonadaler 570 – testikulärer (KZT) 521 Kindertumorregister 635 Klarzellsarkom 655 klinische Epidemiologie 13 Knochenmetastasen 179 Knochenschmerz 188 Kognition 198 Komorbidität 195 kongenitales mesoblastisches Nephrom 655

Kontinenz – bei orthotopem Blasenersatz (Neoblase) 159 – nach Ureterosigmoideostomie 170 Kontinenztraining 213, 214 Körpergewicht 43 Krankenversicherung, gesetzliche 206 Krankheitsphasen 119 Kryokonservierung 538 KZT, siehe Keimzelltumor, testikulärer

L Laxanzien 108 Lebensqualität 30 – bei Harnblasenkarzinom 34 – bei Hodentumor 34 – bei Nierenzellkarzinom 33 – bei Prostatakarzinom 32 – EORTC QLQ-C30 31 – FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy) 31 – Relation zur Überlebenszeit 31 – SF 36 31 Leber-Milz-Extrakt (Factor AF2) 136 Leiomyomatosis-NierenzellkarzinomSyndrom, hereditäres 247 Leydig-Zelltumor 586 LHRH-Agonisten 454 LHRH-Antagonisten 455 Lokalanästhetika 50 Lymphadenektomie – retroperitoneale (RLA) 553 – – laparoskopische 561 – – Nebenwirkungen 560 Lymphödem 217 Lymphom, malignes – der Harnblase 355 – des Hodens Lymphozele 217

M maximale Androgenblockade (MAB) 458 Melanom, malignes, der Harnblase 354 Mind-Body-Medizin 133 Mistel 136

MMSE (Mini Mental State Examination) 198 Molekularbiologie – Diagnostik des Harnblasenkarzinoms 312 – Prostatakarzinom 399 – Untersuchungsmethoden 8 Muskelschmerzen 187

N Nausea 188 NCI-Toxizitätskriterien 60 Nebennierenresektion 254 Nebennierenrindenkarzinom – Ätiologie 231 – Diagnostik 232 – Epidemiologie 231 – fortgeschrittenes – – Chemotherapie 234 – – operative Therapie 234 – – Radiotherapie 234 – histologische Einteilung 232 – Klassifikation 231 – lokal begrenztes – – operative Therapie 234 – – Therapieziele 233 – Nachsorge 236 – prognostische Faktoren 232 – Risikofaktoren 231 Neoblase, s. auch Harnableitung 155 Neoplasie, testikuläre intraepitheliale (TIN) 539 Nephrektomie 252 – laparoskopische 253 – Resektion der Nebenniere 254 Nephritis, chronisch interstitielle – als Risikofaktor des Harnblasenkarzinoms 305 Nephroblastom – assoziierte Syndrome 648 – Ätiologie 647 – Diagnostik 651 – Epidemiologie 647 – Histologie 648 – Nachsorge 655 – prognostische Faktoren 650 – Risikofaktoren 647 – Rupturrate 649 – Stadieneinteilung 648 – Therapie – – bilaterale Nephroblastome 654

681 Stichwortverzeichnis

– – Chemotherapie 654 – – chirurgische 653 – – extrarenale Lokalisation 654 – – Nephroblastomatose 654 – – Rezidive 654 – – Strahlentherapie 653 Nephrom, kongenitales mesoblastisches 655 Nephroureterektomie 285 Neuraltherapie 141 Neuroblastom – Ätiologie 639 – Diagnostik 641 – Epidemiologie 639 – histologische Einteilung 640 – Klassifikation 640 – Nachsorge 645 – prognostische Faktoren 641 – Risikofaktoren 639 – Therapie – – Chemotherapie 643 – – chirurgische 642 – – Hochdosistherapie 643 – – MIBG-Therapie 644 – – Palliativtherapie 645 – – Radiotherapie 644 – – Retinoidtherapie 644 Nichtopioidanalgetika 116, 184 Nichtseminom CS I – adjuvante Therapie – – Chemotherapie 552 – – Konzept 550 – – Surveillance-Therapie 551 – – Ziele 549 Nichtseminom CS IIA, markernegatives – Häufigkeit/Epidemiologie 559 – Positronenemissionstomographie (PET) 561 – staging error 559 – Therapie – – adjuvante Chemotherapie 560 – – retroperitoneale Lymphadenektomie 559 Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom – Ätiologie 277 – Diagnostik 282 – Differenzialdiagnose 283 – Epidemiologie 277 – Harnleiterstumpfrezidive 290 – Klassifikation 280 – Metastasenlokalisation 282 – Nachsorge 292 – Prognose 291

– Rezidiv 288, 289 – Sekundärtumoren 290 – Symptome 283 – Therapie – – Chemotherapie 287 – – des bilateralen Tumors 290 – – des Harnleitertumors 288 – – des In-situ-Karzinoms 290 – – des Nierenbeckentumors 287 – – Nephroureterektomie 285 – – organerhaltende Operation 286 – – Radiotherapie 287 Nierenfunktion nach Blasenersatz 159 Nierentumoren bei Kindern – Klarzellsarkom 655 – kongenitales mesoblastisches Nephrom 655 – Nierenzellkarzinom 655 – Rhabdoidtumor 655 Nierenversagen 178 Nierenzellkarzinom – Diagnostik 250 – Epidemiologie 245 – Genetik 246 – hereditäres papilläres (HRPC) 247 – im Kindesalter 655 – Immuntherapie 86 – Klassifikation 249 – Knochenmetastasen 179 – Lebensqualität 33 – Lymphadenektomie 253 – metastasiertes – – Chemotherapie 264 – – Immuntherapie 262 – – medikamentöse Therapie 260 – – Metastasenresektion 260 – – Radiotherapie 265 – – Tumornephrektomie 259 – Nachsorge 265 – natürlicher Verlauf 248 – Pathologie 248 – Prävention 42 – Risikofaktoren 245 – sporadisches 246 – Therapie – – Komplikationen 257 – – Kryotherapie 258 – – organerhaltende 255 – – Radiofrequenzablation 258 – – radikale Tumornephrektomie 252 – – Resektion der Nebenniere 254 NMP-22 311 NYHA-Kriterien 73

O Obstipation 107, 190 Obstruktion, subvesikale 217 Onkogene 3, 4 Onkozytom, familiäres renales 247 operatives Risiko 50 Opioidanalgetika 185 – schwach wirksame 116 – stark wirksame 117 Orchiektomie 454, 534 orthotoper Blasenersatz, s. auch Harnableitung 155 Osteoporose nach Hormontherapie 465 Östrogene 456

P Palliativmedizin 183 Palpation, bimanuelle 313 Peniskarzinom – Ätiologie 611 – Diagnostik 613 – Epidemiologie 611 – histologische Einteilung 612 – Nachsorge 615 – Notfälle durch destruierendes Tumorwachstum 178 – Klassifikation 612 – prämaligne Läsionen 612 – prognostische Faktoren 612 – Risikofaktoren 611 – Therapie – – Chemotherapie 614 – – operative 614 – – Radiotherapie 614 Phäochromozytom – Ätiologie 239 – der Harnblase 354 – Diagnostik 240 – Epidemiologie 239 – histologische Einteilung 240 – Klassifikation 240 – Nachsorge 243 – prognostische Faktoren 240 – Risikofaktoren 239 – Therapie – – Chemotherapie 242 – – nuklearmedizinische Verfahren 242

I–P

682

Stichwortverzeichnis

– – operative 241 – – Radiotherapie 242 Pharmaka – als Risikofaktor des Harnblasenkarzinoms 304 – Analgetika – – Co-Analgetika 117, 187 – – Co-Therapeutika 117 – – Nichtopioidanalgetika 116, 184 – – Opioidanalgetika 116, 185 – Antiemetika 75, 106 – bei erektiler Dysfunktion 224 – bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom 471 – Laxanzien 108 – Lokalanästhetika 50 – präoperatives Absetzen 51 – Sedierung 193 – Studienphasen 15 – zur Androgendeprivation bei Prostatakarzinom 454 – zur Chemoprävention 44 Phenaticinniere 305 Phytotherapie 138 Plattenepithelkarzinom der Harnblase 352 Pouch 165, 167 Prävention 39 – Chemoprävention 44 – Ernährung 40 – Lifestyle 43 Prostatakarzinom – Ätiologie 381, 384 – Biopsie 426 – Diagnostik 408, 414 – digital-rektale Untersuchung (DRU) 397, 407, 409, 415 – Epidemiologie 381, 382 – Früherkennung 407 – Gene mit Assoziation zur Progression 401 – Gleason-Grad 398 – hereditäres (HPC) 394 – histologische Einteilung 397 – hormonrefraktäres Stadium 468 – Immuntherapie 82 – Klassifikation 396 – Knochenmetastasen 179 – Komplikationen – – Harnleiterobstruktion 485 – – intrazerebrale Metastasen 486 – – ossäre Metastasen 486 – – Rektumkompression 486 – – Rückenmarkkompression 486

– – subvesikale Obstruktion 485 – Lebensqualität 32 – Lokalrezidiv nach Strahlentherapie 446 – Markersysteme 400 – molekularbiologische Veränderungen 399 – Nachsorge 488 – – bildgebende Diagnostik 491 – natürlicher Verlauf 430 – Prävention 40 – prognostische Faktoren 398 – prostataspezifisches Antigen (PSA) 397, 411, 417 – Risikofaktoren 384 – – Ernährung 386 – – Genetik 393 – – Infektionen 392 – Salvage-Therapie 448 – Screening und Früherkennung 406 – Stanzbiopsie 410 – Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg 445 – Therapie des hormonrefraktären metastasierten Karzinoms 468 – – Bisphosphonate 480 – – Chemotherapie 474 – – Immuntherapie 480 – – sekundäre Hormonmanipulation 471 – Therapie des lokal begrenzten Karzinoms 429 – – adjuvante Hormontherapie 439, 443, 444 – – adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie 440 – – Brachytherapie 442 – – Lymphadenektomie 438 – – neoadjuvante Hormontherapie 439, 443 – – palliative transurethrale Resektion 432 – – radikale Prostatektomie 432 – – Radiochemotherapie 443 – – Rezidiv nach Strahlentherapie 444 – – Salvage-Therapie 444 – – Strahlentherapie 441 – Therapie des virginell metastasierten Karzinoms 452 – – antiandrogene Therapie 453 – – Hormonablation 454 – – intermittierende Androgenblockade 463

– – maximale Androgenblockade 458 – – Nebenwirkungen der Hormontherapie 464 – – Triplettherapie 464 – transrektaler Ultraschall (TRUS) 408, 409, 425 – Tumormarker 416 – Urethrozystoskopie 426 – Volumen 410 – Zugangswege bei radikaler Prostatektomie 436 prostataspezifisches Antigen (PSA) 397, 411, 417 – altersabhängige Referenzwerte 420 – Altersgrenzen 421 – Anstieg nach Radiatio 445 – Anstiegsgeschwindigkeit 422 – Cut-off-Wert 420 – Dichte 420 – Einflussgrößen 419 – freies 421 – Karzinomfindungsrate 412 – komplexiertes 421 – Nachweismethoden 418 – Nadir 447, 489 – qualitative Analyseverfahren 423 – Schnelltest 423 – Teststreifen 423 – Tumorausdehnung 421 – Tumorstadium 412 – Verdopplungszeit 422, 448 – Verlauf 488 PSA, siehe prostataspezifisches Antigen Psychoonkologie 118, 211

R Radiotherapie, siehe Strahlentherapie 5α-Reduktasehemmer 457 Rehabilitation – allgemeine Ziele 210 – Einleitung 209 – Formen 207 – gesetzliche Grundlagen 206 – Qualitätsmanagement 209 – stationäre 207 Rektumblase 171 Rentenversicherung 206 Rete-testis-Tumor 589 retroperitoneale Weichteiltumoren – Ätiologie 619

683 Stichwortverzeichnis

– Diagnostik 623 – Epidemiologie 619 – histologische Einteilung 620 – Klassifikation 620, 621 – Nachsorge 629 – prognostische Faktoren 621 – Risikofaktoren 619 – Stadieneinteilung 621 – Therapie – – bei fortgeschrittenem Tumor 629 – – bei lokal begrenztem Tumor 625 – – Chemotherapie 628 – – operative 626 – – Radiotherapie 627 Rhabdoidtumor der Niere 655 Risiko, operatives 50 RLA, siehe Lymphadenektomie, retroperitoneale

S Sarkome, s. auch retroperitoneale Weichteiltumoren 622 Schmerz – Anamnese 184 – Ätiologie 183 – Durchbruch 188 – Erfassung 113 – Knochen 188 – Koliken der Hohlorgane 188 – Muskel 187 – neuropathischer 187 – Objektivierung 112 – Prävalenz 183 – Typen 112 Schmerztherapie 112 – Adjuvanzien 115 – Grundregeln 112 – medikamentöse 114, 184 Schwellkörperautoinjektionstherapie 225 Schwellkörperimplantat 225 Sedierung 193 Selbsthilfegruppen 675 Seminom CS I 540 – adjuvante Therapie – – Konzept 541 – – Monotherapie mit Carboplatin 547 – – Radiotherapie 545 – – Watch-and-wait-Strategie (Surveillance-Strategie) 543

– – Ziele 540 Seminom CS IIA/B – klinische und diagnostische Besonderheiten 555 – Therapie 554 – – Chemotherapie 558 – – Konzept 556 – – Radiochemotherapie 558 – – Radiotherapie 557 Sentinel-Lymphknoten 314 Sertoli-Zelltumor 587 SF 36 31 Sklerose, tuberöse 247 Sphinkterimplantation 221 Spinalkanalkompression 180 Sterbebegleitung – Betreuung der Angehörigen 672 – Betreuung des Sterbenden 671 Stomastenose nach kontinenter kutaner Harnableitung (Pouch) 167 Strahlentherapie – als Risikofaktor des Harnblasenkarzinoms 305 – bei älteren Patienten 200 – Blasenfunktionsstörung 218 – Grundlagen 97 – Proktitis 217 – radiogene Zystitis 217 Studie(n) – Auswertung 22 – Dokumentation 21 – experimentelle 13 – Organisation 17 – Phasen 15 – Planung 17 – prospektive 14 – Protokoll 18 – retrospektive 14 – statistische Beurteilung 23 – Therapieoptimierung 17 – Typen und Ziele 13

– Harnröhrenkarzinom 374 – Nebennierenrindenkarzinom 231 – Nierenbecken- und Harnleiterkarzinom 280 – Nierenzellkarzinom 249 – Peniskarzinom 612 – Prostatakarzinom 396 – retroperitoneale Weichteiltumoren 621 Toxizitätsgrad 59 transrektaler Ultraschall (TRUS) 408, 425 transurethrale Tumorresektion (TUR) der Blase 316 tuberöse Sklerose 247 Tumormarker – bei Hodentumoren 527, 532 – prostataspezifisches Antigen (PSA) 416 Tumorsuppressorgene 4 Tumorzellen, Charakteristika 3

U Ultraschall, transrektaler (TRUS) 408, 425 Urachuskarzinom 353 Ureter-Haut-Fistel 168 Ureterosigmoideostomie 169 Urethrozystoskopie 426 Urinzytologie 284, 310 Urosepsis 178 Urostomie 218 UroVysion 311

V Vakzinierung 57 Von-Hippel-Lindau-Erkrankung 246

T targetspezifische Therapie 81 testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) 539 – Therapie 539 Therapiestudie, Aufklärung 669 Thymuspeptide 137 TNM-Klassifikation – Harnblasenkarzinom 306

W Weichteilsarkome – Biologie 657 – Diagnostik 658 – Epidemiologie 657 – Hauptlokalisationsgruppen 659 – Klassifikation 658

P–W

684

Stichwortverzeichnis

– Pathologie 657 – Prognose 662 – Rezidive 662 – Risikoeinschätzung 659 – Spätfolgen 663 – Stadieneinteilung nach IRS 659 – Therapie – – Chemotherapie 660 – – Chirurgie 661 – – Radiotherapie 662 – Verlaufskontrollen 662 Wilms-Tumor, s. auch Nephroblastom 647

Z Zellzyklus – Checkpoints 7 – Regulation 6 Zystektomie – bei Carcinoma in situ der Harnblase 330 – bei muskelinvasivem Urothelkarzinom der Harnblase 335 – bei oberflächlichem Urothelkarzinom der Harnblase 318 – Einfluss auf die Überlebensrate 336 – nerverhaltende 162 – prostataerhaltende 162 – samenblasenerhaltende 162 – sexualitätserhaltende 162 Zystitis, radiogene 217 Zytostatika – Applikationshinweise 77 – Extravasation 181 – Kontraindikationen 66 – Toxizität 66 – und Schwangerschaft 76 – Wirkungsmechanismen 66 – Wechselwirkungen 66, 76 – Zubereitung und Entsorgung 79