Enfermedades Infecciosas

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Author: Southwick

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Enfermedades infecciosas

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Nota La medicina es una ciencia en continuo cambio. A medida que se hacen nuevas investigaciones y que la experiencia clínica se amplía, y a pesar de nuestras advertencias alarmadas de que estamos llegando al ﬁn de la era de los antibióticos, la incidencia de bacterias resistentes sigue elevándose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirida en el hospital (MRSA) y las cepas de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) siguen aumentando. MRSA adquirida en la comunidad (MRSAc) hoy en día es común en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades diarias en muchos de nuestros hospitales. La prensa ahora está alertando al público en general sobre la existencia de “hospitales sucios”. Como nunca antes, es fundamental que los profesionales del cuidado de la salud entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de agentes antiinfecciosos. Éstos deben reservarse para infecciones tratables, no usarse para calmar al paciente o a su familia. Con mucha frecuencia, los pacientes con infecciones virales, en quienes no se garantiza la terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del médico esperando que se les trate con un antibiótico. También los trabajadores del rubro de la salud suelen recetar antibióticos a menudo para cumplir con esas expectativas. Los médicos sin conocimiento de los principios de microbiología utilizan agentes antiinfecciosos de la misma forma que usarían medicamentos más convencionales, como agentes antiinﬂamatorios, medicamentos antihipertensivos y para padecimientos cardíacos. Usan uno o dos antibióticos de amplio espectro para tratar a todos los pacientes.

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Enfermedades infecciosas Segunda edición

FREDERICK S. SOUTHWICK, M.D. Profesor de Medicina Jefe de Enfermedades Infecciosas Vicepresidente de Medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

Traducción: Diana Guadalupe Pineda Sánchez

RIRORU MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI SAN FRANCISCO • SIDNEY • SINGAPUR • ST. LOUIS • TORONTO

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Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Gabriel Romero Hernández Corrección de estilo: Eloy Pineda Rojas Composición y formación: Servicios editoriales 6Ns S.A. de C.V.

NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio sin autorización escrita del editor.

DERECHOS RESERVADOS © 2009 respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN 13: 978-970-10-7023-9 Translated from the second English edition of: Infectious diseases. A clinical short course Copyright © 2008, by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN 13: 978-0-07-1477222 1234567890 Impreso en México

0876543219 Printed in Mexico

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Dedicatoria

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Para mi madre y mi padre, para Ann y Wayne Southwick y para mi hermosa esposa, Kathie Southwick por todo su afectuoso apoyo.

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Contenido Las láminas a color se encuentran entre las páginas 180 y 181.

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Colaboradores Prefacio Agradecimientos 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

viii ix xi 1

2 SÍNDROME SÉPTICO

57

3 EL PACIENTE FEBRIL

66

4 INFECCIONES PULMONARES

79

5 INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

120

6 INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

139

7 INFECCIONES CARDIOVASCULARES

167

8 INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

190

9 INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL STD

231

10 INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDO BLANDO

256

11 OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE LAS ARTICULACIONES PROSTÉTICAS, INFECCIONES DE PIE DIABÉTICO Y ARTRITIS SÉPTICA

273

12 INFECCIONES PARASITARIAS

288

13 INFECCIONES ZOONÓTICAS

322

14 BIOTERRORISMO

349

15 ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

365

16 INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

384

17 INFECCIÓN POR VIH

396

Índice alfabético

435

vii

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Colaboradores

Frederick S. Southwick, M.D.

Profesor de medicina División de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza

Profesor de medicina Jefe de enfermedades infecciosas Vicepresidente de medicina University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

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Bernard Hirschel, M.D.

P. Daniel Lew, M.D.

Profesor de medicina y jefe de enfermedades infecciosas Universidad de Ginebra Ginebra, Suiza

Sankar Swaminathan, M.D.

Profesor asociado de medicina División de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

Reuben Ramphal, M.D.

Profesor de medicina División de enfermedades infecciosas University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

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Prefacio

■ ¿EL FINAL DE LA ERA DE LOS ANTIBIÓTICOS?

■ CARACTERÍSTICAS DE LA SEGUNDA EDICIÓN

Las revistas Time y Newsweek han anunciado el “Fin de la era de los antibióticos”. Haciendo eco a las preocupaciones de muchos expertos en enfermedades infecciosas y en políticas de salud. El reportaje de The Chicago Tribune sobre “Hospitales insalubres” advierte que “el uso excesivo de antibióticos está produciendo gérmenes resistentes a los medicamentos que se están propagando de los hospitales a la comunidad en índices sin precedentes”. Los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) hoy en día suelen encontrarse en los pacientes hospitalizados y, hay un nuevo Staphylococcus aureus adquirido en la comunidad resistente a la meticilina (cMRSA) muy virulento, que está infectando a atletas de preparatoria y universidad. La tuberculosis ampliamente resistente a medicamentos (XDR-TB) ha tenido como resultado casi 100% de mortalidad en una epidemia en Sudáfrica. Las enfermedades infecciosas recién descubiertas, como el SARS, la gripe aviar, la ehrlichia, la enfermedad de Lyme y la encefalitis del Nilo del Oeste están surgiendo como amenazas a nuestro bienestar. La malaria sigue siendo una de las principales causas de muerte en muchos lugares del mundo. El ataque bioterrorista de 2001 en Estados Unidos que desplegó esporas de ántrax por medio del correo ilustra la necesidad crítica de que los profesionales del rubro de la salud reconozcan las manifestaciones de este patógeno casi olvidado y de otros que pueden usarse como armas de destrucción masiva. La epidemia del SIDA sigue teniendo consecuencias devastadoras en el sur de África y se está propagando a un índice alarmante en Asia y la antigua Unión Soviética. Las cepas del VIH resistentes a la terapia antirretroviral están aumentando en Estados Unidos y Europa. Ahora se está conﬁrmando que enfermedades que se consideraban con etiologías no infecciosas tienen orígenes microbianos. Las enfermedades infecciosas están resurgiendo como una de las principales prioridades en todo el mundo, y para cumplir con las necesidades del siglo xxi, los profesionales del cuidado de la salud deben contar con conocimientos sólidos sobre las enfermedades infecciosas clínicas.

Esta es la segunda edición de un libro de texto ideado como un curso de 30 días diseñado para proporcionar bases sólidas sobre los principios de las enfermedades infecciosas clínicas. Se ha creado un compendio conciso de este campo tan importante que permite a un médico, un estudiante de medicina, una enfermera practicante y un asistente de médico entender, diagnosticar y tratar enfermedades infecciosas comunes. Al parecer, llegar a dominar el campo de las enfermedades infecciosas es una tarea abrumadora, muchos libros de texto del campo tienen más de mil páginas. Nuestro objetivo ha sido hacer de esta tarea algo fácil y que se disfrute. Al indicar el número de días que deben ser destinados al estudio de cada capítulo, hemos creado un horario para completar cada tema. Al dar un pequeño paso a la vez, una tarea que parece difícil puede realizarse de forma más fácil. El libro se ha acortado para que sea posible completarlo en 30 días. Esto se hizo posible creando una variedad amplia de cuadros en donde se resumen los métodos de la valoración clínica, de las dosis de los agentes antiinfecciosos y las toxicidades de los medicamentos; no es obligatorio memorizar la información, pero sí es necesario consultarla cuando se atiende a los pacientes. Los capítulos están organizados por sistemas de órganos, siempre que es posible, porque ésta es la forma en que los médicos se enfrentan a las enfermedades infecciosas. Al igual que en la edición anterior, las preguntas guía inician cada capítulo para motivar al lector a buscar información a medida que va leyendo el texto. La posible gravedad de cada enfermedad se valora para dar al médico inexperto un sentido de la velocidad con que debe iniciarse el tratamiento. Se incluyen los temas clave en áreas sombreadas para destacar la información más importante a saber por el médico al manejar cada infección. También se incluyen diagramas simples donde se resumen los tratamientos, además de los principios de la patogénesis. Todos los capítulos se han actualizado para reflejar el tratamiento y las guías diagnósticas actuales de la Infectious Disease Society of ix

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PREFACIO

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America (IDSA) y se han incluido referencias actualizadas al ﬁnal de cada capítulo. El objetivo es mejorar la comprensión que logran los profesionales del cuidado de la salud sobre las enfermedades infecciosas, además de proporcionarles los métodos más recientes en el manejo de las

infecciones. Creemos ﬁrmemente que sólo mediante una campaña educativa, coordinada para enseñar los principios de las enfermedades infecciosas, y el uso prudente de los agentes que las combaten podemos evitar el “Fin de la era de los antibióticos”.

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Agradecimientos

Agradezco al doctor Morton Swartz, quien fue el primero en inspirar mi interés hacia las enfermedades infecciosas. También estaré siempre agradecido con los doctores James McGuigan y Tom Stossel por ser mis mentores a lo largo de mi carrera. Gracias a mis colaboradores, los doctores P. Daniel Lew, Reuben Ramphal, Sankar Swaminathan y Bernard Hirschel por sus aportaciones tan adecuadas y bien escritas. El doctor Hirschel y yo agradecemos a los doctores Markus Flepp, Véronique Schiﬀer y Rainer Weber su apoyo en las secciones del capítulo 17. Gracias a los muchos estu-

diantes de medicina de la University of Florida que me proporcionaron retroalimentación útil sobre la primera edición. Sus comentarios han guiado muchas de las mejoras en la segunda edición. Expreso un agradecimiento especial a James Shanahan, de McGraw-Hill, quien ha sido mi caja de resonancia a lo largo del proceso de redacción, fundamental para hacer de esta segunda edición una publicación de la serie Lange. Por último, reconozco el excelente trabajo de ilustración de Roger Hoover. Frederick Southwick

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Terapia antiinfecciosa

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Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick, M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Nos encontramos en el final de la era de los antibióticos?

5. ¿El tratamiento antibiótico siempre es el mejor curso de acción?

2. ¿Por qué de pronto están apareciendo “supermicrobios” en nuestros hospitales?

6. ¿Un antibiótico cura todas las infecciones?

3. ¿Cómo se vuelven resistentes las bacterias a los antibióticos? 4. ¿Cómo se puede evitar la selección continua de microorganismos altamente resistentes?

A pesar de las advertencias extremas de que estamos llegando al ﬁnal de la era de los antibióticos, la incidencia de bacterias resistentes a los mismos sigue elevándose. Las proporciones de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, del Staphylococcus aureus a la meticilina contraída en hospitales (MRSA) y de cepas de Enterococcus a la vancomicina (VRE) siguen en aumento. La MRSA contraída en la comunidad (cMRSA) ahora es común en todo el mundo. Acinetobacter y Pseudomonas multirresistentes son realidades de todos los días en muchos de nuestros hospitales. La prensa está alertando al público en general de la existencia de “hospitales sucios”. Es importante que los profesionales médicos entiendan los principios de la terapia antiinfecciosa apropiada y el uso prudente de los agentes antiinfecciosos, los cuales necesitan reservarse para las infecciones tratables; no deben usarse para calmar al paciente o a su familia. Muchas veces los pacientes con infecciones virales, que no necesitan una terapia antiinfecciosa, llegan al consultorio del médico esperando ser tratados con antibióticos, los trabajadores del sector salud los recetan con mucha frecuencia para cumplir con tales expectativas. Los médicos sin conocimiento de los principios de la microbiología utilizan agentes antiinfecciosos más que medicamentos convencionales como los antiinﬂamatorios,

7. ¿Cuáles son las estrategias del uso óptimo de los antibióticos? 8. ¿Cómo se distingue una colonización de una infección y por qué es importante esta distinción?

los antihipertensivos y los cardíacos. Usan uno o dos antibióticos de espectro amplio para tratar a todos los pacientes que se sospecha padecen infecciones. Muchos antibióticos de espectro amplio pueden tratar de forma efectiva casi todas las infecciones bacterianas, sin necesidad de un diagnóstico causante especíﬁco. Sin embargo, su uso excesivo y empírico ha tenido como resultado la selección de patógenos muy resistentes. No se recomienda un método simplista para la terapia antiinfecciosa, y se ha probado que el establecimiento de una serie de reglas simples ﬁjas sobre el uso de estos agentes es dañino para los pacientes. Este método ignora la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus. No es coincidencia que estas formas de vida más primitivas hayan sobrevivido por millones de años, mucho más que la raza humana. Las reglas para el uso de la terapia antiinfecciosa son dinámicas y deben tomar en cuenta la capacidad de patógenos para adaptarse a las presiones selectivas que ejerce el uso excesivo de agentes antibióticos, antifungicidas y antivirales. Los días del método de la “escopeta” para tratar las enfermedades infecciosas deben terminar, o más pacientes se infectarán con microorganismos multirresistentes que no pueden tratarse. Sólo mediante el uso prudente de la terapia antiinfecciosa podemos esperar que se retrase el ﬁnal de la era antibiótica.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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pilosidad

PUNTOS CLAVE

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Sobre la terapia antiinfecciosa 1. Con mucha frecuencia se recetan antibióticos para cumplir con las expectativas del paciente en lugar de hacerlo para tratar una infección bacteriana real. 2. Un solo antibiótico no puede cumplir con todas las necesidades de las enfermedades infecciosas. 3. Los médicos ignoran la asombrosa adaptabilidad de bacterias, hongos y virus que amenazan a su paciente. 4. La terapia antiinfecciosa es dinámica y requiere un entendimiento básico de la microbiología. 5. El método de la “escopeta” para tratar las enfermedades infecciosas debe terminar o es probable que, en verdad, experimentemos el final de la era de los antibióticos.

■ RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

MODIFICACIONES GENÉTICAS QUE LLEVAN A LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

Para entender porqué los antibióticos deben usarse con prudencia, es necesario que el médico entienda cómo se adaptan las bacterias a su ambiente. Es posible que se desarrolle una mutación de punto en su DNA cuando se replican, la cual ocurre en el ambiente natural pero no ofrece ventajas para la supervivencia a menos que las bacterias se coloquen bajo presiones selectivas. En el caso de una mutación que vuelve resistente a un antibiótico especíﬁco, la exposición al mismo le permite al clon crecer, mientras que el resto muere sin poder competir por nutrientes. Por tanto, la cepa resistente se vuelve la flora bacteriana dominante. Además de las mutaciones puntuales, las bacterias pueden usar tres mecanismos principales para transferir material genético: 1. Conjugación. Con frecuencia las bacterias contienen estructuras de DNA circulares y de doble hélice llamadas plásmidos, las cuales yacen fuera del genoma bacteriano (figura 1.1), con carga de genes de resistencia (“R”) que, a través de un mecanismo llamado “conjugación”, pueden transferirse de una bacteria a otra. El plásmido se codifica para la formación de una pilosidad en la superficie externa de la bacteria donadora, que se pega a una

Conjugación plásmido

DNA de bacteriófago

Transducción

Bacterias receptoras

Bacterias donadoras

Transformación

DNA desnudo

Donador desintegrado por lisina

Bacteria receptora

Figura 1.1. Mecanismos por los cuales las bacterias transfieren genes de resistencia antibiótica.

segunda y sirve como puente para la transferencia del DNA del donador a la bacteria receptora para volverla resistente. 2. Transducción. Los bacteriófagos son segmentos de DNA cubiertos de proteínas que se pegan a la pared bacteriana e inyectan DNA en un proceso llamado “transducción”. Estas partículas infecciosas pueden transferir genes de resistencia a varias bacterias. 3. Transformación. La bacteria donadora también puede liberar segmentos lineales de DNA cromosómico, que es absorbido más adelante por la bacteria receptora e incorporado al genoma del receptor. A este proceso se le denomina “transformación”, y al DNA desnudo capaz de incorporarse en el genoma de la bacteria receptora se le llama transposón (ﬁgura 1.1). La transformación natural ocurre con mayor frecuencia en las especies Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. Los transposones pueden transferir varios genes de resistencia antibiótica en un solo evento y se ha demostrado que son responsables de los altos niveles de resistencia a la vancomicina en los enterococos.

RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ enlace amida en el anillo β-lactámico. La actividad de trans-

PUNTOS CLAVE

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Sobre la resistencia a los antibióticos 1. Las bacterias pueden modificar rápidamente su composición genética por medio de a) mutación puntual. b) transferencia de DNA por conjugación de plásmidos. c) transferencia de DNA por transducción de bacteriófagos. d) transferencia de DNA por transformación de transposones. 2. La capacidad de las bacterias para compartir DNA proporciona una ventaja para la supervivencia, porque les permite adaptarse rápidamente a la exposición a los antibióticos. 3. Entre las modificaciones bioquímicas que llevan a la resistencia antibiótica se incluyen a) la degradación o modificación del antibiótico. b) la reducción de la concentración de antibiótico bacteriano al inhibir la entrada o por bombas de eflujo. c) la modificación del blanco del antibiótico 4. Bajo la presión de selección de los antibióticos, la pregunta no es si las bacterias tomarán el control, sino cuándo lo harán.

Por tanto, las bacterias poseen varias formas de transferir su DNA y comparten con promiscuidad su información genética. Esta abundancia proporciona una ventaja para la supervivencia al permitirles adaptarse muy rápidamente a su ambiente. MECANISMOS BIOQUÍMICOS PARA LA RESISTENCIA ANTIMICROBIANA ¿Para cuáles proteínas codiﬁcan estos genes resistentes y cómo trabajan éstas? Los mecanismos mediante los cuales las bacterias resisten los antibióticos se clasiﬁcan en tres grupos principales: • Degradación o modiﬁcación del antibiótico • Reducción de la concentración del antibiótico bacteriano • Modiﬁcación del blanco del antibiótico.

Degradación o modificación del antibiótico

𝛃-LACTAMASAS Muchas bacterias sintetizan una o más enzimas llamadas β-lactamasas, que desactivan los antibióticos rompiendo el

ferencia ocurre, sobre todo, mediante plásmidos y transposones. Existen varias clases de β-lactamasas, algunas tienen preferencia por romper los enlaces de las penicilinas; otras, por destruir cefalosporinas especíﬁcas o la carbenicilina. Las de espectro extendido (ESBL) destruyen fácilmente casi todas las cefalosporinas. Otra clase es resistente al clavulanato, un agente que se agrega a numerosos antibióticos para inhibir la actividad de ésta. Algunas bacterias son capaces de producir β-lactamasas llamadas carbapenemasas, que desactivan al imipenem y al meropenem. Los bacilos gramnegativos producen un espectro más amplio de β-lactamasas que los microorganismos grampositivos y, por tanto, las infecciones surgen con más frecuencia en pacientes tratados por períodos prolongados con antibióticos de amplio espectro. En algunos casos, la actividad de la β-lactamasa es baja antes de que la bacteria se exponga a los antibióticos; sin embargo, después de la exposición, se induce su actividad. Enterobacter es un excelente ejemplo, en una prueba inicial, esta bacteria gramnegativa parece sensible a las cefalosporinas; después del tratamiento con éstas, la actividad de la β-lactamasa aumenta, se desarrolla resistencia y la infección del paciente reincide. Por esta razón, no son recomendables las cefalosporinas de tercera generación para las infecciones graves con Enterobacter.

OTRAS MODIFICACIONES ENZIMÁTICAS DE LOS ANTIBIÓTICOS La eritromicina se desactiva con facilidad mediante una esterasa que hidroliza el anillo de lactona del antibiótico, misma que ha sido identiﬁcada en Escherichia coli. Se han descubierto otras enzimas desactivantes de eritromicina mediadas por plásmidos en las especies de Streptococcus y S. aureus. El cloranfenicol se desactiva por medio de la cloranfenicol acetiltransferasa, aislada de bacterias grampositivas y gramnegativas; los aminoglucósidos mediante las acetiltransferasas; también las bacterias por medio de la fosforilación y la adenilación. Estas enzimas de resistencia se encuentran en muchas cepas gramnegativas y se detectan en mayor medida en enterococos, S. aureus y S. epidermis. Reducción de la concentración de antibiótico bacteriano

INTERFERENCIA CON LA ENTRADA DE ANTIBIÓTICO Para que un antibiótico funcione, debe tener la capacidad de penetrar la bacteria y llegar a su blanco bioquímico. Las bacterias gramnegativas contienen una capa externa formada por lípidos que impide la penetración de reactivos hidrofílicos (como casi todos los antibióticos). El paso de antibióticos hidrofílicos se facilita con la presencia de porinas (pequeños canales en las paredes celulares de las bacterias gramnegativas que permiten el paso de moléculas

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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cargadas). Las mutaciones que llevan a la pérdida de porinas pueden reducir la penetración de antibióticos y llevar a la resistencia antibiótica.

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PRODUCCIÓN DE LAS BOMBAS DE EFLUJO Se han descubierto transposones que decodiﬁcan para una bomba dependiente de energía que pueden bombear activamente tetraciclina fuera de las bacterias. Se ha observado un eﬂujo activo de antibióticos en muchas bacterias entéricas gramnegativas, este mecanismo se usa para resistir el tratamiento antibiótico con tetraciclina, macrólidos y ﬂuoroquinolona. S. aureus, S. epidermis, S. pyogenes, estreptococos grupo B y S. pneumoniae también pueden utilizar bombas de eﬂujo dependientes de energía, para resistir los antibióticos.

de adenina en el RNA ribosómico bacteriano, inhibiendo la unión antibiótica al ribosoma. La resistencia ribosómica a la gentamicina, la tobramicina y la amikacina es menos común debido a que estos aminoglucósidos tienen muchos sitios de unión en el ribosoma bacteriano y requieren varias mutaciones bacterianas antes de que se bloquee su unión. CONCLUSIONES Las bacterias pueden transferir fácilmente genes de resistencia antibiótica. Las bacterias tienen varios mecanismos para destruir antibióticos, reducir la concentración de antibióticos e interferir con la unión de éstos. Bajo las presiones selectivas del tratamiento antibiótico prolongado, la pregunta no es si la bacteria resistente tomará el control sino cuándo lo hará.

Modificación del blanco del antibiótico

ALTERACIONES DE LOS PRECURSORES DE LA PARED CELULAR Son la base para el VRE. La unión de vancomicina y teicoplanina requiere que la d-alanina-d-alanina esté al ﬁnal de los precursores de peptidoglucano de la pared celular de las bacterias grampositivas. Las cepas resistentes de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis contienen el plásmido vanA, que codiﬁca una proteína que sintetiza d-alanina-dlactato en lugar de d-alanina-d-alanina al ﬁnal del precursor de peptidoglucano. La pérdida de la d-alanina terminal reduce marcadamente la unión de vancomicina y teicoplanina, lo que permite que la bacteria mutante sobreviva y crezca en presencia de estos antibióticos. CAMBIOS EN LAS ENZIMAS BLANCO Las penicilinas y las cefalosporinas se enlazan a proteínas especíﬁcas llamadas proteínas de unión de penicilina (PBP) en la pared celular bacteriana. S. pneumoniae resistente a la penicilina muestra cantidades reducidas de PBP o PBP que unen la penicilina con menor aﬁnidad, o ambas. La unión menor de penicilina reduce la capacidad del antibiótico para matar las bacterias blanco. La base para la resistencia antibiótica en el MRSA es producto de PBP de baja aﬁnidad codiﬁcados por el gen mecA. Las mutaciones en las enzimas blanco dihidropteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa provocan resistencia a la sulfonamida y al trimetoprim, respectivamente. Las mutaciones simples de aminoácidos que alteran la función de la DNAgirasa puede tener como resultado la resistencia a las ﬂuoroquinolonas. ALTERACIONES EN EL SITIO DE UNIÓN RIBOSÓMICA Las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas y los aminoglucósidos actúan uniéndose a los ribosomas bacterianos e interrumpiendo su función (consúltense las descripciones de los antibióticos individuales en páginas posteriores de este capítulo). Cierto número de genes de resistencia codiﬁcan enzimas que desmetilan los residuos

■ DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS Entre las características que deben tomarse en cuenta cuando se administran antibióticos se incluyen la absorción (si se manejan antibióticos orales), el volumen de distribución, el metabolismo y la excreción. Estos factores determinan la dosis de cada medicamento y el intervalo en su administración. Para quitar efectivamente la infección bacteriana, es necesario mantener los niveles en sangre del antibiótico por arriba de la concentración inhibitoria mínima (MIC) por un período signiﬁcativo. Para cada patógeno, la MIC se determina diluyendo de manera serial el antibiótico en un medio líquido que contenga 104 bacterias por mililitro. Los tubos vacunados se incuban durante la noche hasta que el extracto sin antibiótico agregado se vuelve turbio o nublado, como resultado del crecimiento bacteriano. La concentración más baja de antibiótico que evita el crecimiento bacteriano activo (es decir, mantiene limpio el medio líquido) constituye la MIC (ﬁgura 1.2). Entonces los analizadores automatizados pueden determinar rápidamente los patógenos individuales y la MIC para varios antibióticos, y estos datos sirven para guiar la elección de antibióticos por parte del médico. La concentración media del bactericida se determina tomando cada tubo limpio y vacunando una lámina de medio sólido con la solución. Luego se entuban las láminas para permitir que se formen colonias. La concentración más baja de antibiótico que bloquea todo el crecimiento de bacterias (es decir, evita el crecimiento de colonias en el medio sólido) representa la concentración media del bactericida. La cura exitosa de una infección depende de varios factores relacionados con el huésped, además de la concentración del antibiótico en sangre. Sin embargo, los investigadores han intentado predecir el éxito del tratamiento diagramando los niveles de antibiótico en sangre contra el tiempo. Se eva-

DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS

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MIC y MBC

4

Vacúnense todos los tubos con 10 bacterias, incúbense a 38°C × 12 horas Limpio Turbio

Crecimiento Después tómese una muestra de cada tubo limpio y vacúnese una lámina de cultivo. Incúbese a 38°C × 12 h

2

g/ml 3

No hay crecimiento

g/ml 4

Concentración media del bactericida (MBC) = 3

g/ml g/ml

Figura 1.2. Comprensión de la concentración inhibitoria mínima y la concentración bactericida mínima. lúan tres parámetros (ﬁgura 1.3): el tiempo por arriba de la MIC (T>MIC), proporción entre la concentración pico de antibiótico y la MIC (Cmáx/MIC) y la proporción entre el área bajo la curva (AUC) y la MIC (AUC/MIC). Los índices de cura para los antibióticos β-lactámicos se maximizan al mantener los niveles en sangre por arriba de la MIC durante >50% del tiempo. Las concentraciones pico tienen menos importancia para estos antibióticos, y las concentraciones en sangre 8 veces por arriba de la MIC

Pico

Concentración del medicamento

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Concentración inhibitoria mínima (MIC) = 2 g/ml

Área bajo la curva

Tiempo por arriba de la MIC Administración de medicamento

Tiempo (h)

Figura 1.3. La farmacocinética de un antibiótico típico.

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no tienen más beneﬁcio que facilitar la penetración hacia sitios menos permeables del cuerpo. A diferencia de los antibióticos β-lactámicos, los aminoglucósidos y las ﬂuoroquinolonas muestran una muerte dependiente de la concentración. Los estudios in vitro demuestran que estos antibióticos presentan una mayor mortandad cuanto mayores sean las concentraciones que exceden la MIC. Los niveles pico elevados de estos antibióticos pueden ser más efectivos que los bajos para curar infecciones. Por tanto, para el tratamiento con aminoglucósidos y ﬂuoroquinolonas la Cmáx/MIC y el AUC/MIC son más útiles para maximizar la efectividad. En el tratamiento de las bacterias gramnegativas, se ha sugerido que los aminoglucósidos alcanzan una efectividad máxima cuando la Cmáx/MIC es de 10 a 12. En el caso de las ﬂuoroquinolonas, se obtienen mejores resultados en la neumonía adquirida en la comunidad cuando el AUC/MIC es >34. Para evitar el desarrollo de resistencia a la ﬂuoroquinolona en S. pneumoniae, los estudios in vitro han sugerido que el AUC/MIC debe ser >50. Para P. aeruginosa, se requiere un AUC/MIC >200. Los estudios in vitro también demuestran que los aminoglucósidos y las ﬂuoroquinolonas muestran un efecto posantibiótico: cuando se retira el antibiótico, se presenta un retraso en la recuperación del crecimiento bacteriano. Las bacterias gramnegativas muestran un retraso de 2 a 6 horas en la recuperación de crecimiento activo después de los aminoglucósidos y las ﬂuoroquinolonas, pero no muestran retraso después de penicilinas y cefalosporinas. Sin embargo, estas últimas suelen provocar un retraso de 2 horas en la recuperación de microorganismos grampositivos. Los

PUNTOS CLAVE Sobre las dosis de antibióticos 1. La absorción, el volumen de distribución, el metabolismo y la excreción afectan los niveles de antibióticos en sangre. 2. La concentración inhibitoria media es útil para guiar la elección del antibiótico. 3. Para maximizar el éxito con los antibióticos β-lactámicos, los niveles de antibiótico en sangre deben estar por arriba de la MIC por al menos 50% del tiempo (T>MIC>50%). 4. Para maximizar el éxito con aminoglucósidos y fluoroquinolonas se recomienda una concentración pico alta, una Cmáx/MIC y el índice AUC/MIC elevado. 5. Aún falta probarse la importancia clínica de la muerte dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico para los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas mediante ensayos clínicos.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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investigadores sugieren que los antibióticos con efecto signiﬁcativo posterior a los antibióticos deben administrarse con menos frecuencia; los que no presentan efecto posantibiótico deben administrarse por medio de infusión constante. Aunque estos efectos in vitro sugieren ciertos métodos terapéuticos, se debe recordar que la muerte dependiente de la concentración y el efecto posantibiótico son fenómenos in vitro y las estrategias de tratamiento basadas en estos efectos no han sido respaldadas por medio de los ensayos clínicos controlados en humanos. ESTRATEGIAS BÁSICAS PARA LA TERAPIA ANTIBIÓTICA

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La elección de antibióticos debe hacerse con todo cuidado. Un método lógico paso a paso es de ayuda (ﬁgura 1.4). 1. Decidir si el paciente tiene una infección bacteriana

Una de las pruebas que se ha usado tradicionalmente para diferenciar una infección bacteriana sistémica aguda de una enfermedad viral es el conteo de glóbulos blancos periféricos. En pacientes con infecciones bacterianas sistémicas graves, el conteo de glóbulos blancos periféricos puede estar elevado y mostrar un porcentaje mayor de neutróﬁlos. En ocasiones, se observan neutróﬁlos menos maduros, como las formas de banda y, con menos frecuencia, metamielocitos en el frotis de sangre periférica. Casi ninguna infección viral induce una respuesta neutróﬁla. Las infecciones virales, sobre todo las debidas al virus Epstein-Barr, inducen un aumento de linfocitos o monocitos (o ambos) y tal vez induzcan la formación de monocitos atípicos. Por desgracia, el conteo de glóbulos blancos periféricos es sólo una directriz vaga, a la que le faltan sensibilidad y especiﬁcidad. Hace poco, se ha descubierto que la concentración de procalcitonina en sangre es una prueba más precisa para diferenciar las infecciones bacterianas de las virales. Como respuesta a la infección bacteriana, muchos órganos del cuerpo se sintetizan y liberan este precursor de la calcitonina en la sangre; la producción de interferón como respuesta a la infección viral inhibe la síntesis de calcitonina. La prueba de procalcitonina en sangre también puede tener valor pronóstico, porque los niveles de procalcitonina en sangre son muy elevados en la septicemia grave (consúltese el capítulo 2). 2. Realizar una estimación estadística razonable con respecto a los posibles patógenos

Con base en los síntomas y signos del paciente, además de las pruebas de laboratorio, con frecuencia se puede determinar el sitio anatómico de la posible infección. Por ejemplo, el ardor al orinar, relacionado con la piuria en los análisis de orina, sugiere una infección en el tracto urinario. Los microorganismos que producen una infección sin complicaciones del tracto urinario suelen surgir de la ﬂora intestinal. Entre éstos se incluyen E. coli, Klebsiella

¿El paciente tiene una infección bacteriana? Los glóbulos blancos con valoración diferencial de la gravedad de la enfermedad

Sí

No, observar de cerca Obtener cultivos.

Obtener cultivos, incluidos los de sangre

Si el paciente empeora clínicamente

Decidir el sitio probable de la infección e iniciar la terapia empírica

A los 3 días Revisar el cultivo y los resultados de la tinción de Gram

Negativo o colonización Regresar a la parte de arriba

Positivo o tinción de Gram consistente con la infección Revisar las sensibilidades y el perfil de antibióticos (del menor espectro y el menor número de medicamentos posible)

Figura 1.4. Algoritmo para el uso inicial de la terapia antiinfecciosa.

y Proteus. El tratamiento antibiótico necesita cubrir estos posibles patógenos. En los capítulos posteriores se revisan los patógenos que suelen relacionarse con infecciones en sitios anatómicos especíﬁcos y la cobertura antibiótica recomendada para estos patógenos. 3. Estar consciente de los patrones de susceptibilidad antibiótica en su hospital y comunidad

En los pacientes que desarrollan infecciones mientras están en el hospital (“infección intrahospitalaria”), la terapia empírica debe tomar en consideración los patrones de susceptibilidad antibiótica de la ﬂora relacionados con el hospital y el piso donde se enfermó el paciente. Muchos hospitales tienen una alta incidencia de MRSA y, por tanto, el tratamiento antibiótico empírico por una posible infección estaﬁlocócica debe incluir vancomicina, dependiendo de los resultados de los cultivos. Otros hospitales tienen un

DOSIFICACIÓN DE AGENTES ANTIINFECCIOSOS

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porcentaje elevado de cepas de Pseudomonas que son resistentes a la gentamicina, lo que elimina este antibiótico como opción en el tratamiento empírico de la septicemia gramnegativa. En muchas comunidades, individuos que nunca han sido hospitalizados se están presentando con infecciones de tejidos blandos provocadas por cMRSA, y los médicos de estas comunidades deben ajustar su selección antibiótica empírica (consúltese el Capítulo 10).

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4. Tomar en consideración el tratamiento antibiótico previo

La asombrosa adaptabilidad de las bacterias hace que resulte muy probable que un nuevo patógeno sea resistente a los antibióticos administrados previamente. Si el surgimiento de una infección es precedido por un intervalo signiﬁcativo en que no se administraron antibióticos, es probable que la ﬂora residente haya recolonizado con ﬂora menos resistente. Sin embargo, el restablecimiento de la ﬂora normal llega a tomar semanas, y es probable que los pacientes en el hospital se recolonicen con ﬂora hospitalaria muy resistente. 5. Tomar en consideración los factores importantes del huésped

a. Penetración en el sitio de la infección. Por ejemplo, no debe tratarse a los pacientes que presentan meningitis bacteriana con antibióticos que no puedan cruzar la barrera sangre-cerebro (algunos ejemplos son las cefalosporinas de primera generación, gentamicina y clindamicina). b. Conteo de glóbulos blancos periféricos. Los pacientes con neutropenia tienen un índice alto de mortalidad por septicemia. Se recomienda el tratamiento con antibiótico de amplio espectro, con dosis intravenosas elevadas, como terapia empírica para estos pacientes. c. Edad y enfermedades presentes (insuficiencias hepática y renal). Los pacientes ancianos tienden a metabolizar y excretar más lentamente los antibióticos; por lo que suelen necesitarse intervalos más largos entre dosis. Por lo general, deben evitarse los agentes con toxicidad significativa (como los aminoglucósidos) en los pacientes de edad avanzada, porque presentan mayor toxicidad. Hay que evitar o reducir los antibióticos que se metabolizan principalmente en el hígado, sobre todo en pacientes con cirrosis significativa. En los pacientes con insuficiencia renal significativa, deben modificarse las dosis de antibióticos. d. Duración de la hospitalización. Los pacientes que apenas van llegando al hospital tienden a ser colonizados con patógenos adquiridos en la comunidad; quienes han estado en el hospital por períodos prolongados y que han recibido muchas tandas de antibióticos tienden a ser colonizados por bacterias y hongos muy resistentes.

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e. Gravedad de la enfermedad del paciente. El paciente gravemente enfermo con toxicidad e hipotensión requiere antibióticos de amplio espectro; por lo general, bastará con observar al paciente que sólo tiene una nueva fiebre sin otras quejas sistémicas graves, sin usar antibióticos. 6. Usar la menor cantidad de medicamentos posible

a. Muchos medicamentos pueden llevar al antagonismo en lugar de la sinergia. Se ha demostrado que algunos regímenes, como el de penicilina y un aminoglucósido para Enterococcus, producen sinergia (es decir, los efectos combinados son mayores de lo que sugeriría la simple adición de la concentración media del bactericida de los dos agentes). En otras instancias, ciertas combinaciones han probado ser antagónicas. El uso de rifampicina combinado con oxacilina es antagónica en algunas cepas de S. aureus, por ejemplo. No se han estudiado por completo muchos regímenes de combinación, y con frecuencia no es aplicable la suposición de que cuantos más antibióticos se administren mayor será su poder. b. El uso de múltiples antibióticos aumenta el riesgo de reacciones adversas. Las alergias a medicamentes son comunes. Cuando el paciente que está tomando más de un antibiótico desarrolla una reacción alérgica, todos los antibióticos se vuelven posibles agresores, y estos agentes ya no pueden usarse. En algunas instancias, la terapia de combinación puede aumentar el riesgo de toxicidad. Por ejemplo, la combinación de gentamicina y vancomicina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. c. Con frecuencia el uso de varios antibióticos aumenta los costos y el riesgo de errores de administración. La administración de dos o más antibióticos intravenosos requiere múltiples depósitos, vías y bombas intravenosas. Las enfermeras y los farmacólogos deben suministrar cada dosis antibiótica, lo que eleva los costos de trabajo. Cuantos más medicamentos reciba el paciente, mayor será la probabilidad de un error en la administración. El uso de dos o más medicamentos suele elevar los costos de adquisición. d. El uso de múltiples antibióticos aumenta el riesgo de infección con microorganismos altamente resistentes. El uso prolongado de cobertura con antibióticos de amplio espectro aumenta el riesgo de infección con MRSA, VRE, bacilos y hongos gramnegativos multirresistentes. Cuando se usan varios antibióticos, aumenta el espectro de las bacterias muertas. El hecho de matar a la mayor parte de la flora normal en la faringe y el tracto gastrointestinal es dañino para el huésped. La flora normal compite por nutrientes, ocupa sitios de unión que de otra forma podrían ser usados por las bacterias patógenas y produce agentes que inhiben el crecimiento de competidores. La pérdida de la flora normal permite que los patógenos resistentes crezcan en exceso.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.1. Clasificación de los antibióticos por espectro de actividad

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Estrecho

Moderadamente amplio

Amplio

Muy amplio

Penicilina

Ampicilina

Ampicilina-sulbactam

Oxacilina/nafcilina

Ticarcilina

Amoxicilina-clavulanato

Ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam

Cefazolina

Piperacilina

Ceftriaxona

Cefepima

Cefalexina/cefradina

Cefoxitina

Cefotaxima

Imipenem

Aztreonam

Cefotetán

Ceftizoxima

Meropenem

Aminoglucósidos

Cefuroxima-acetilo

Ceftazidima

Ertapenem

Vancomicina

Cefaclor

Cefixima

Gatifloxacino

Macrólidos

Ciprofloxacino

Cefpodoxima

Moxifloxacino

Clindamicina

Azitromicina

Tetraciclina

Tigeciclina

Linezolida

Claritromicina

Doxiciclina

Quinupristina/dalfopristina

Talitromicina

Cloranfenicol

Daptomicina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Levofloxacino

Metronidazol

7. Cambiar a una cobertura con antibióticos de menor espectro en un período de 3 días

8. Si todo sigue igual, elíjase el medicamento más económico

(Cuadro 1.1, ﬁgura 1.5.) En un período de 3 días después de la administración de antibióticos, los cultivos secuenciales de la ﬂora oral revelan que las cantidades y los tipos de bacterias empiezan a cambiar de manera signiﬁcativa. La ﬂora normal muere y los bastoncillos gramnegativos, los cocos grampositivos y los hongos empiezan a predominar. Cuanto más rápido puedan discontinuarse las presiones selectivas de cobertura de antibiótico de amplio espectro, menor será el riesgo de selección para los patógenos altamente resistentes. La cobertura amplia es razonable como terapia empírica inicial hasta que los cultivos estén disponibles. Por lo general, para el tercer día el laboratorio de microbiología suele identiﬁcar al patógeno o los patógenos, y se puede iniciar un régimen con un antibiótico especíﬁco de menor espectro. A pesar de la disponibilidad de los resultados de los cultivos, con gran frecuencia los clínicos continúan con el mismo régimen empírico de antibiótico de amplio espectro, y este comportamiento es un factor crítico para explicar las infecciones posteriores con supermicroorganismos altamente resistentes. En la ﬁgura 1.5 se ilustra gráﬁcamente el espectro de antibióticos disponibles, como una guía para la elección de antibiótico.

Como se analiza en los capítulos posteriores, con frecuencia puede usarse más de un régimen antibiótico para tratar con éxito una infección especíﬁca. Dadas las potentes fuerzas

Obedecer la regla de los tres días. La continuación con antibióticos de amplio espectro después de 3 días modiﬁca de manera importante la ﬂora del residente del huésped y selecciona los microorganismos resistentes. Después de 3 días, hágase un perﬁl de cobertura de antibióticos. Úsense antibióticos de menor espectro para tratar patógenos especíﬁcos identiﬁcados con el cultivo y la tinción de Gram.

PUNTOS CLAVE Sobre los pasos que se requieren para diseñar un régimen antibiótico 1. Valorar la probabilidad de infección bacteriana. (Se deben evitar los antibióticos en las infecciones virales.) 2. Estar familiarizado con los principales patógenos responsables de las infecciones en cada sitio anatómico. 3. Estar familiarizado con la flora bacteriana en el hospital y la comunidad. 4. Tomar en cuenta el tratamiento antibiótico previo. 5. Tomar en cuenta los factores específicos del huésped (edad, estado inmunológico, función hepática y renal, duración de la hospitalización, gravedad de la enfermedad). 6. Usar el menor número y espectro de antibióticos posible. 7. Cambiar a un régimen de antibiótico de menor espectro basándose en los resultados del cultivo. 8. Tomar en cuenta los costos de adquisición, junto con los relacionados con los posibles elementos de toxicidad.

B. frg

Strep. Strep. MSSA MRSA MRSE Otros pneumo anaerobios

Enterococos Listeria Legionella H. Influenza N. mening. N. gonococc. Proteus E. Coli Klebsiella faecalis faecium

Figura 1.5. Antibiograma de todos los antibióticos importantes.

Espacio en blanco = no se recomienda Gris claro = <30% de susceptibilidad Gris oscuro = 30 a 60% de susceptibilidad Negro = 61 a 95% de susceptibilidad

linezolida quinupristina/dalfopristina metronidazol trimetoprim-sulfa.

daptomicina

vancomicina

clindamicina cloranfenicol

tigeciclina

doxiciclina

tetraciclina

azitromicina claritromicina talitromicina

eritromicina

moxifloxacino

gatifloxacino

levofloxacino

ciprofloxacino

amikacina

tobramicina

gentamicina

meropenem ertapenem

ceftriaxona/cefotaxima cefepima aztreonam imipenem

cefazolina cefoxitina/cefotetán

ticar.-clavulanato pip.-tazobactam

ampicilina sulbactam-ampicilina oxa./nafcilina

penicilina

Enterobacter Morganella Salmon. Shigella Pseudomonas Citro. freundi Acinetobacter Aeromonas Stenotropo. Serratia

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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económicas que dirigen la medicina hoy en día, el médico debe considerar el costo de la terapia siempre que le sea posible. Con demasiada frecuencia, se elijen los antibióticos nuevos y más caros en lugar de los genéricos más antiguos que son igualmente efectivos. En este libro, con la revisión de cada antibiótico especíﬁco se trata de clasiﬁcar el rango de costo de los mismos para ayudar al médico a tomar decisiones efectivas en cuanto al costo. Sin embargo, al evaluar el costo, también es importante el factor de toxicidad. Por ejemplo, el costo de adquisición de la gentamicina es bajo, pero cuando se monitorea el nivel en sangre, el requisito de seguir de cerca el nitrógeno de urea sanguínea y la creatinina en sangre y la posibilidad de una estadía hospitalaria extendida debido a la nefrotoxicidad son factores que deben tomarse en cuenta en la ecuación de costos, por lo que la gentamicina no suele ser conveniente en cuanto al aspecto económico. Obedecer la regla de los tres días. La continuación con antibióticos de amplio espectro después de 3 días modiﬁca de manera importante la ﬂora normal y selecciona los microorganismos resistentes. Después de 3 días, depure los antibióticos. Use antibióticos de menor espectro para tratar patógenos especíﬁcos identiﬁcados con el cultivo y la tinción de Gram. COMPARACIÓN ENTRE COLONIZACIÓN E INFECCIÓN

CASO 1.1

Después de un accidente automovilístico, se admite a un hombre de 40 años de edad en la unidad de cuidados intensivos con cuatro costillas fracturadas y una contusión pulmonar grave en el lado derecho. Las radiografías torácicas (CXR) demuestran una infiltración en el lóbulo inferior derecho. Debido al estado mental deprimido, este hombre requiere apoyo espiratorio. Inicialmente, la tinción de Gram del esputo demostró pocos leucocitos polimorfonucleares (PMN) y no mostraba microorganismos. Al tercer día en el hospital, este paciente desarrolló una fiebre de 39.5°C, y su conteo periférico de glóbulos blancos aumentó de 8 000 a 17 500 (80% PMN, 15% formas de banda). Una nueva CXR demostró una extensión del infiltrado del lóbulo inferior derecho. La tinción de Gram del esputo reveló PMN abundantes y de 20 a 30 cocos grampositivos en racimos por campo de gran aumento. Su cultivo de esputo mostró S. aureus sensible a la meticilina. Se inició la administración de cefazolina intravenosa (1.5 g cada 8 horas). La fiebre del paciente se redujo y las secreciones del tubo endotraqueal disminuyeron en los siguientes días. En el cuarto día, se obtuvo otra muestra de esputo. La tinción de Gram reveló un número moderado de PMN y ningún microorganismo; sin embargo, en el cultivo creció E. coli resistente a la cefazolina. El médico cambió el antibiótico a cefepima intravenosa.

El caso 1.1 representa un ejemplo típico del mal uso de los antibióticos. La terapia inicial para una probable neumonía por S. aureus temprana fue apropiada y el paciente respondió (se resolvió la ﬁebre, la producción de esputo se redujo, desaparecieron los cocos grampositivos de la tinción de Gram y ya no creció S. aureus en el cultivo). Sin embargo, debido a que el cultivo de esputo fue positivo para E. coli resistente, el médico cambió a un antibiótico de espectro más amplio. La decisión correcta hubiera sido continuar con la cefazolina. Uno de los problemas más difíciles y confusos para muchos médicos es la interpretación de los resultados de los cultivos. Los cultivos de heridas y los de esputo suelen malinterpretarse. Una vez que se ha iniciado la administración de antibióticos a un paciente, la ﬂora bacteriana en la piel, la boca y el esputo cambiarán. A menudo, estos nuevos microorganismos no invaden al huésped, sino que sólo representan nueva ﬂora que ha colonizado estos sitios anatómicos. Con mucha frecuencia, los médicos tratan de erradicar la nueva ﬂora añadiendo antibióticos nuevos y más poderosos. El resultado de esta estrategia es la selección de microorganismos que son multirresistentes. El resultado puede ser la selección de una bacteria que es resistente a todos los antibióticos. No existe ningún método deﬁnitivo para diferenciar entre la colonización y la infección real. Sin embargo, muchos hallazgos clínicos son útiles para guiar al médico. La evidencia que apoya el surgimiento de una nueva infección incluye una nueva ﬁebre o un cambio en el patrón febril, un aumento en el conteo periférico de glóbulos blancos con un aumento en el porcentaje de PMN y formas de banda (cambio izquierdo), un aumento en el número de

PUNTOS CLAVE Sobre la diferenciación entre colonización e infección 1. El crecimiento de microorganismos resistentes es la regla en el paciente bajo antibióticos. 2. Sólo deben cambiarse los antibióticos cuando hay evidencia de una nueva infección. 3. La evidencia de una nueva superinfección incluye a) nueva fiebre o empeoramiento del patrón febril, b) aumento en el conteo de leucocitos periféricos con un desplazamiento a la izquierda, c) aumento del exudado inflamatorio en el sitio original de la infección, d) aumento de los leucocitos polimorfonucleares en la tinción de Gram y e) correlación entre la morfología bacteriana y el cultivo en la tinción de Gram.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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PMN en la tinción de Gram relacionado con el predominio de bacterias que son morfológicamente consistentes con los resultados del cultivo. En ausencia de estos hallazgos, es más probable que haya colonización, y debe continuarse el régimen antibiótico actual.

■ AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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ANTIBIÓTICOS Antes de recetar un antibiótico especíﬁco, los médicos deben tener la capacidad de responder las siguientes preguntas: • ¿Cómo mata o inhibe el antibiótico el crecimiento bacteriano? • ¿Cuáles son las toxicidades del antibiótico y cómo deben monitorearse éstas? • ¿Cómo se metaboliza el medicamento y cuáles son las recomendaciones de dosis? ¿Debe modiﬁcarse el horario de dosis en los pacientes con disfunción renal? • ¿Cuáles son las indicaciones para el uso de cada antibiótico especíﬁco? • ¿Qué tan amplio es el espectro antimicrobiano del antibiótico? • ¿Cuánto cuesta el antibiótico?

Los médicos deben estar familiarizados con las clases generales de antibióticos, con el mecanismo de acción de éstos y sus principales toxicidades. Las diferencias entre los antibióticos especíﬁcos en cada clase pueden ser sutiles, por lo que a menudo se requiere la experiencia de un especialista en enfermedades infecciosas para diseñar el régimen antiinfeccioso óptimo. Ni el internista general ni el médico en entrenamiento deben tratar de memorizar toda la información especiﬁcada aquí; en cambio, deben leer las páginas siguientes como una revisión general de las terapias antiinfecciosas. Se revisan la química, los mecanismos de acción, las toxicidades principales, el espectro

Penicilinasa A = anillo -lactámico B = anillo de tiazolidina

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de actividad, las indicaciones de tratamiento, la farmacocinética, los regímenes de dosis y el costo. Aquí se cubren las indicaciones especíﬁcas para cada terapia antiinfecciosa. Se incluye un análisis más completo de los regímenes especíﬁcos en los capítulos posteriores que cubren las infecciones de sitios anatómicos especíﬁcos. Al recetar un antibiótico concreto, los médicos deben releer las secciones especíﬁcas relacionadas con la toxicidad, el espectro de actividad, la farmacocinética, la dosis y el costo. Debido a que suelen introducirse nuevas terapias antiinfecciosas, los médicos deben aprovechar los dispositivos portátiles, de las bases de datos farmacológicas en línea y de los manuales antibióticos cuando recetan un antibiótico para proporcionar un tratamiento actualizado (consúltense la Lecturas sugeridas al ﬁnal de este capítulo). Cuando la opción terapéutica apropiada no es clara, se puede obtener entrenamiento durante el trabajo y solicitar una consulta con un especialista en enfermedades infecciosas. Los agentes antiinfecciosos suelen considerarse seguros; sin embargo, las múltiples toxicidades posibles ya mencionadas, combinadas con la posibilidad de la selección de microorganismos resistentes, destacan los peligros de la prescripción excesiva de antibióticos. Antibióticos 𝛃-lactámicos

QUÍMICA Y MECANISMOS DE ACCIÓN Los antibióticos β-lactámicos tienen una estructura central común (ﬁgura 1.6) que consta de un anillo de β-lactámicos y uno de tiazolidina [tanto en las penicilinas como en las carbapenemas, ﬁgura 1.6A] o un anillo de β-lactámicos y un anillo de dihidrotiazina [en las cefalosporinas, ﬁgura 1.6B]. La cadena lateral pegada al anillo β-lactámico (R1) determina muchas de las características antibacterianas del antibiótico especíﬁco, y la estructura de la cadena lateral pegada al anillo de dihidrotiazina (R2) determina la farmacocinética y el metabolismo. Los antibióticos β-lactámicos se unen a varias PBP. Éstas representan una familia de enzimas importantes para la síntesis de la pared celular bacteriana, incluidas las carboxipep-

Cefalosporinasas A = anillo de -lactamasa B = anillo de dihidrotiazina

Figura 1.6. Estructura básica de A las penicilinas y B las cefalosporinas.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

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Sobre los antibióticos 𝛃-lactámicos 1. Las penicilinas, cefalosporinas y carbapenemas son antibióticos β-lactámicos: a) Todas contiene un anillo β-lactámico b) Todas se unen e inhiben proteínas de unión de penicilina, enzimas importantes para la relación covalente de los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana. c) Todas requieren crecimiento bacteriano activo para la acción bactericida. d) Todas se antagonizan con antibióticos bacteriostáticos.

tidasas, endopeptidasas, transglucolasas y transpeptidasas. La fuerte unión a una PBP-1, una transpeptidasa de pared celular y la transglicolasa provocan una muerte bacteriana

rápida. La inhibición de esta transpeptidasa evita la vinculación covalente de los peptidoglicanos de la pared celular, lo que lleva a pérdida de la integridad de la pared celular bacteriana. Sin esta capa externa protectora, los contenidos intracelulares hiperosmolares se inﬂaman y ocurre lisis de la membrana celular bacteriana. La inhibición de la PBP3, la transpeptidasa y la transglicolasa que actúan en la pared de la bacteria en división, produce la formación de cadenas ﬁlamentosas largas de bacterias que no se están dividiendo, además de muerte bacteriana. La inhibición de otras PBP bloquea la síntesis de pared celular en otras formas y activa la lisis bacteriana. La actividad de los antibióticos β-lactámicos requiere crecimiento bacteriano y síntesis activa de la pared celular. Por tanto, no se aniquilarán las bacterias en una fase latente o estática, pero las que se encuentran en una fase activa de crecimiento se desintegran rápidamente por medio de lisis. Los agentes bacteriostáticos hacen más lento el crecimiento bacteriano y antagonizan los antibióticos β-lactámicos y, por tanto, en casi todos los casos, los antibióticos bacteriostáticos no deben combinarse con antibióticos β-lactámicos.

Cuadro 1.2. Toxicidades de los antibióticos β-lactámicos Meropenem

Imipenem

Aztreonam

Cefepima

Ceftriaxona

Cefotetán

Cefazolina

Antibiótico Penicilinas

Síntoma clínico

Erupción alérgica en la piel Anafilaxia Stevens-Johnson Convulsiones Encefalopatía

a

Diarrea (Clostridium difficile) Colelitiasis Flebitis Pruebas de laboratorio: Coagulación Creatinina↑ Citopenias Eosinofilia AST/ALT↑ a

Se ha informado encefalopatía relacionada con mioclono en pacientes de edad avanzada. Negro = principal efecto secundario; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco usual; blanco = no informado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato aminotransferasa/alanina transaminasa.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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TOXICIDAD El cuadro 1.2 resume las toxicidades de los antibióticos β-lactámicos. Las reacciones de hipersensibilidad son los efectos secundarios más comunes relacionados con los antibióticos β-lactámicos. Las penicilinas son los agentes que producen reacciones alérgicas con más frecuencia, en índices que van de 0.7 a 10%. Las reacciones alérgicas a las cefalosporinas se han reportando en 1 a 3% de los pacientes y se han reportado porcentajes similares con las carbapenemas. Sin embargo, la incidencia de reacciones inmediatas graves de hipersensibilidad mediadas por inmunoglobulina E (IgE), es mucho menor con cefalosporinas que con penicilinas. De 1 a 7% de los pacientes con alergias a la penicilina también ha probado ser alérgico a las cefalosporinas y las carbapenemas. Las penicilinas son las más alergénicas de los antibióticos β-lactámicos, porque sus productos de degradación, sobre todo el peniciloil y el ácido penicilánico, pueden formar uniones amida con proteínas en sangre. Los antígenos resultantes aumentan la probabilidad de una respuesta inmune del huésped. Los pacientes que han sido sensibilizados por la exposición previa a la penicilina pueden desarrollar una reacción inmediata de hipersensibilidad mediada por IgE que puede tener como resultado anaﬁlaxia y urticaria. En

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de los antibióticos 𝛃-lactámicos 1. Las reacciones alérgicas representan la toxicidad más común y entre éstas se incluyen reacciones retardadas e inmediatas de hipersensibilidad. 2. La alergia a las penicilinas (PCN) se observa en 1 a 10% de los pacientes; de 1 a 3% es alérgico a las cefalosporinas y las carbapenemas. De 1 a 7% de los pacientes con alergia a la PCN también es alérgico a las cefalosporinas y las carbapenemas. 3. Las convulsiones se relacionan con las PCN y el imipenem, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. 4. La ceftriaxona se excreta en la bilis y puede cristalizarse para formar sedimentos biliares. 5. Las cefalosporinas con anillos de metiltiotetrazol (cefamandol, cefoperazona, moxalactam, cefotetán) pueden interferir con la vitamina K y aumentar el tiempo de protrombina. 6. La colitis seudomembranosa puede desarrollarse como resultado del crecimiento excesivo de Clostridium difficile. 7. A veces se presenta nefrotoxicidad cuando se dan cefalosporinas en combinación con aminoglucósidos.

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Estados Unidos, las reacciones alérgicas inducidas por penicilina producen de 400 a 800 muertes anualmente. Debido al posible peligro, nunca deben administrarse antibióticos β-lactámicos a los pacientes con antecedentes de reacciones inmediatas de hipersensibilidad a la penicilina, incluidos una cefalosporina o carbapenema. Los niveles elevados de anticuerpos antipenicilina de inmunoglobulina G pueden provocar enfermedad del suero, un síndrome que lleva a ﬁebre, artritis y artralgias, urticaria y edema difuso. Otras toxicidades menos comunes están relacionadas con antibióticos β-lactámicos individuales. Las penicilinas naturales y el imipenem reducen el umbral de convulsión y pueden producir convulsiones del gran mal. La ceftriaxona se excreta en concentraciones elevadas en la bilis y se puede cristalizar, provocando sedimentos biliares y colecistitis. Los antibióticos que contienen un anillo especíﬁco de metiltiotetrazol (cefamandol, cefoperazona, cefotetán) pueden inducir hipoprotrombinemia y, en combinación con una mala nutrición, puede aumentar el sangrado posoperatorio. La cefepima se ha relacionado con encefalopatía y mioclono en individuos de edad avanzada. Todos los antibióticos de espectro amplio aumentan el riesgo de colitis sudomembranosa (consúltese el capítulo 8). En combinación con aminoglucósidos, las cefalosporinas demuestran un aumento en la nefrotoxicidad. Penicilinas En los cuadros 1.3 y 1.4, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de las diversas penicilinas. Las penicilinas tienen un espectro variable de actividad. Las penicilinas naturales tienen un espectro estrecho. Las aminopenicilinas tienen un espectro intermedio y combinadas con los inhibidores de β-lactamasa, las carboxi/ureidopenicilinas tienen un amplio espectro de actividad.

PUNTOS CLAVE Sobre las penicilinas naturales 1. Vida media muy corta (15 a 30 minutos) 2. Se excretan renalmente; deben ajustarse para la disfunción renal; el probenecid retrasa la excreción. 3. Penetra las cavidades más inflamadas del cuerpo. 4. Espectro estrecho. Indicadas para Streptococcus pyogenes, S. viridans Gp., flora oral, Clostridium perfringens, Neisseria meningitidis, Pasteurella y espiroquetas. 5. Recomendable para S. punemoniae sensible a la penicilina [sin embargo, ahora son frecuentes las cepas resistentes a la penicilina (>30%)]; para las infecciones provocadas por la flora oral; para Clostridium perfringens o las espiroquetas.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.3. Penicilinas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Dosis

Costoa

Espectro

Penicilinas naturales (PCN) PCN G

0.5

2 a 4 × 106 U IV c/4 h

<10: mitad de la dosis

$

Estrecho

Procaína PCN G

0.6 a 1.2 × 10 U IM c/24 h

$

Estrecho

Benzatina PCN G

2.4 × 10 U IM semanales

$

Estrecho

250 a 500 mg PO c/6 a 8 h

$

Estrecho

PCN V-K

6

6

0.5

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Aminopenicilinas Ampicilina

1

Hasta 14 g IV diarios, dados c/4 a 6 h

30 a 50; c/8 h <10: c/12 h

$

Moderado

Amoxicilina

1

500 mg PO c/8 h u 875 mg c/12 h

<10: c/24 h

$

Moderado

La misma que amoxicilina PO

La misma que de la amoxicilina

$$$$

Amplio

1.5 a 2 g c/6 h IV

30 a 50: c/8 h <10: c/12 h

$$$$

Amplio

Amoxicilina-clavulanato Sulbactam-ampicilina

1

PCN resistentes a la penicilinasa Oxacilina

0.5

1 a 2 g c/4 h IV

Ninguna

$

Estrecho

Nafcilina

0.5

0.5 a 2 g c/4 h IV

Ninguna

$$$$

Estrecho

Cloxacilina/dicloxacilina

0.5

0.25 a 1 g c/6 h

Ninguna

$

Estrecho

Carboxi/ureido PCN Ticarcilina-clavulanato

1

3.1 g c/4 a 6 h IV

10 a 50: 3.1 g c/6 a 8 h <10: 2 g c/12 h

$

Muy amplio

Piperacilina-tazobactam

1

3.375 g c/6 h o 4.5 g c/8 h

10 a 50: 2.25 g c/6 h <10: 2.5 g c/8 h

$$

Muy amplio

a Las preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 60; $$ = 61 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 140 a 180; $$$$$ = más de 180; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 40; $$ = 41 a 80; $$$ = 81 a 120; $$$$ = 121 a 160; $$$$$ ≥ 160.

PENICILINAS NATURALES Farmacocinética: los riñones excretan rápidamente todas las penicilinas naturales, lo que tiene como resultado vidas medias muy cortas (cuadro 1.3). Como consecuencia, deben darse dosis frecuentes de penicilina, y éstas deben ajustarse en los pacientes con disfunción renal. El probenecid hace más lenta la excreción renal y puede usarse para mantener niveles más altos en sangre. Dependiendo del medicamento especíﬁco, las penicilinas pueden darse intravenosa o intramuscularmente. Algunas penicilinas se han formulado para resistir la acidez del estómago y se absorben de modo oral. Las penicilinas se distribuyen en el cuerpo y pueden penetrar las cavidades más inﬂamadas del cuerpo. Sin embargo, es mala su capacidad para atravesar la barrera sangre-cerebro en ausencia de inﬂamación. En presencia de inﬂamación, los

niveles terapéuticos suelen ser alcanzables en el líquido cefalorraquídeo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la penicilina G (cuadro 1.4) sigue siendo el tratamiento a elegir para S. pyogenes (“estreptococo grupo A”) y para el grupo de S. viridans. También sigue siendo el agente más efectivo para el tratamiento de las infecciones provocadas por ﬂora oral. La penicilina G también se recomienda principalmente para Clostridium perfringens, C. tetani, Erysipelothrix rhusiopathiae, Pasteurella multocida y espiroquetas que incluyen la síﬁlis y la Leptospira. Este antibiótico también sigue siendo el más recomendable para la terapia para S. pneumoniae sensible a la penicilina (MIC <0.1 μg/ml). Sin embargo, en muchas áreas de Estados Unidos, más de 30% de las cepas son moderadamente resistentes a la penicilina (MIC = 0.1-1 μg/ml). En estos casos, puede usarse la

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.4. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las penicilinas

Penicilinas naturales (PCN) Streptococcus pyogenes S. pneumoniae (números más elevados de cepas resistentes a la PCN) S. viridans

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Enterococos sensibles a la PCN Flora oral, incluidos: Actinomyces israelli, Capnocytophaga canimorsus, Fusobacterium nucleatum, Eikenella corrodens Clostridium perfringens C. tetani Pasteurella multocida Erysipelothrix rhusiopathiae Espiroquetas: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira interrogans Neisseria gonorrhoeae N. meningitidis Listeria monocytogenes

Aminopenicilinas (con o sin clavulanato)

Penicilina antiestafilocócica (nafcilina/oxacilina)

Carboxi/ureidopenicilinas, más clavulanato o tazobactam

Cubre los mismos microorganismos que las penicilinas naturales, además de: Escherichia coli Proteus Enterococos sensibles a la PCN Salmonella spp.

Espectro más estrecho que el de las penicilinas naturales, No tiene actividad contra los anaerobios, Enterococcus o microorganismos gramnegativos Medicamento a elegir para la MSSA

Cubre los mismos microorganismos que las penicilinas naturales, además de: MSSA E. coli Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae

Shigella spp. El agregar clavulanato agrega susceptibilidad a: H. influenzae (cepas β-lactámicas) Moraxella catarrhalis S. aureus sensible a la meticilina (MSSA)

ceftriaxona, la cefotaxima o la penicilina de alta dosis (>12 millones de unidades diarias). Las cepas moderadamente resistentes de S. pneumoniae poseen una PBP de aﬁnidad más baja y este defecto en la unión puede superarse con altos niveles de penicilina en sangre en el tratamiento de la neumonía, pero no de la meningitis. Las infecciones con S. pneumoniae (MIC >2 μg/ml) requieren tratamiento con vancomicina u otro antibiótico alterno.

AMINOPENICILINAS Farmacocinética: en las aminopenicilinas, una modiﬁcación química de la penicilina aumenta la resistencia al ácido estomacal, permitiendo que estos productos se administren oralmente (cuadro 1.3). También pueden darse intramuscular o intravenosamente. La amoxicilina tiene una excelente absorción oral: 75% comparada con 40% de la ampicilina. La absorción no se modiﬁca con la comida. Los niveles pico más altos alcanzados con las aminopenicilinas permiten un intervalo de dosis más largo, convirtiéndolas en un antibiótico oral más conveniente que la ampicilina. Al igual que se observa con las penicilinas naturales, la vida media es corta (1 hora) y estos medicamentos se excretan sin modiﬁcación alguna, sobre todo en la orina. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: el espectro de actividad en las aminopenicilinas es ligera-

Enterobacter spp. Citrobacter freundii Serratia spp. Morganella spp. Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis

mente más amplio que en las penicilinas naturales (cuadro 1.4). La ampicilina intravenosa se recomienda para el tratamiento de Listeria monocytogenes, los enterococos sensibles, Proteus mirabilis y Haemophilus inﬂuenzae que no produce β-lactamasa. Las aminopenicilinas también son efectivas contra Shigella ﬂexneri y las cepas sensibles de Salmonella no tifoidea. La amoxicilina se usa para tratar otitis media e infecciones sinusales aéreas. Cuando se combina con un inhibidor de la β-lactamasa (clavulanato o sulbactam), las aminopenicilinas también son efectivas contra S. aureus sensible a meticilina (MSSA), las cepas de H. inﬂuenzae y Moraxella catarrhalis que producen β-lactamasa. Los últimos dos microorganismos suelen cultivarse del oído medio y las infecciones sinusales aéreas (consúltese el capítulo 5). Sin embargo, no se ha probado la superioridad de la amoxicilina-clavulanato sobre la amoxicilina para las infecciones del oído medio y las sinusales aéreas.

PENICILINAS RESISTENTES A LA PENICILINASA Farmacocinética: las penicilinas resistentes a la penicilinasa tienen la misma vida media que la penicilina (30 minutos) y se requiere una dosis a intervalos de 4 horas o infusión intravenosa continua (cuadro 1.3). A diferencia de las penicilinas naturales, estos agentes se despejan hepáticamente y, por lo general, no es necesario ajustar las dosis de

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las aminopenicilinas 1. Vida media corta (1 hora) y eliminación similar a la de las penicilinas naturales. 2. Espectro de actividad ligeramente más amplio. 3. La ampicilina parenteral es recomendable para Listeria monocytogenes, enterococos sensibles, Proteus mirabilis y Haemophilus influenzae que no produce β-lactamasa. 4. La ampicilina, junto con un aminoglucósido es el tratamiento a elegir para enterococos. Siempre que sea posible, se debe evitar la vancomicina. 5. La amoxicilina tiene una excelente absorción oral; es el medicamento inicial a elegir para la otitis media y la sinusitis bacteriana. 6. La amoxicilina y el clavulanato han mejorado la cobertura de Staphylococcus, H. influenzae y Moraxella catarrhalis, pero es cara y tiene una alta incidencia de diarrea. No se ha probado mayor eficacia comparada con la amoxicilina en el tratamiento de la otitis media. Sin embargo, cubre H. influenzae resistente a la amoxicilina, un patógeno común en esa enfermedad.

nafcilina y oxacilina para la disfunción renal. Pero la excreción hepática eﬁciente de nafcilina requiere que la dosis se ajuste en pacientes con disfunción hepática signiﬁcativa. El hígado excreta la oxacilina de manera menos eﬁciente, por lo que no suele necesitarse un ajuste de dosis en el caso de enfermedad hepática. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la modiﬁcación sintética de la penicilina para volverla resistente a las β-lactamasas producidas por S. aureus reduce la capacidad de estos agentes para matar ﬂora oral anaeróbica y las especies de Neisseria (cuadro 1.4). Estos antibióticos se recomiendan estrictamente para el tratamiento de la MSSA. También se usan para tratar celulitis, cuando los patógenos

PUNTOS CLAVE Sobre las penicilinas resistentes a la penicilinasa 1. Vida media corta; se metabolizan hepáticamente. 2. Espectro muy estrecho; actividad anaeróbica pobre. 3. Recomendables principalmente para Staphylococcus aureus sensible a la meticilina y la celulitis.

más probables son S. aureus y S. pyogenes. Debido a que las preparaciones orales tienen como resultado niveles de concentración en sangre considerablemente menores, no se debe usar cloxacilina o dicloxacilina para tratar la bacteremia con S. aureus. Estos agentes orales se usan principalmente para infecciones leves de tejidos blandos o para completar la terapia de celulitis en resolución.

CARBOXIPENICILINAS Y UREIDOPENICILINAS Farmacocinética: la vida media de la ticarcilina y la piperacilina es corta y requiere dosis frecuentes (cuadro 1.3). Se ha discontinuado la venta de ticarcilina y piperacilina solas para favorecer la ticarcilina-clavulanato y la piperacilina-tazobactam. Se recomiendan dosis cada 6 horas para la piperacilina-tazobactam, con el ﬁn de evitar la acumulación de tazobactam. En la neumonía por P. aeruginosa, la dosis de piperacilina-tazobactam debe aumentarse de 3.375 g c/6 h a 4.5 g c/8 h para alcanzar los niveles efectivos de piperacilina en el esputo. En combinación con un aminoglucósido, suele mostrar sinergia contra P. aeruginosa. Sin embargo, se debe separar la administración de piperacilina-tazobactam de la de aminoglucósido por 30 a 60 minutos. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la ticarcilina y la piperacilina pueden resistir las β-lactamasas producidas por las especies de Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y Proteus-Providencia. En dosis elevadas, la ticarcilina y la piperacilina también pueden matar muchas cepas de Bacteroides fragilis y proporcionar cobertura anaeróbica efectiva. Estos antibióticos pueden usarse para la cobertura empírica de infecciones intraabdominales moderadas a graves. Se han combinado con un inhibidor de β-lactamasa (clavulanato o tazobactam) para proporcionar muerte efectiva de la MSSA.

PUNTOS CLAVE Sobre las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas 1. Resistencia más efectiva a las β-lactamasas gramnegativas. 2. La combinación de carboxipenicilina o ureidopenicilina combinada con aminoglucósidos demuestra muerte sinérgica de Pseudomonas aeruginosa. 3. Las combinaciones ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam tienen una cobertura excelente de amplio espectro, incluido Staphylococcus aureus sensible a la meticilina y los anaerobios. También son útiles para las infecciones intraabdominales, la prostatitis aguda, la neumonía por aspiración intrahospitalaria y las infecciones combinadas de tejido blando y hueso.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.5. Cefalosporinas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Dosis

Costoa

Espectro

1ª generación Cefazolina

1.8

1 a 1.5 g IV o IM c/6 a 8 h

Cefalexina

0.9

Cefradina Cefradoxilo

10 a 50: 0.5 a 1 g c/8 a 12 h <10: 0.25 a 0.75 g c/18 a 24 h

$

Estrecho

0.25 a 1 g PO c/6 a 8 h

$

Estrecho

0.7

0.25 a 1 g PO c/6 h

$ a $$

1.2

0.5 a 1 g PO c/12 h

$$ a $$$$

Estrecho

a

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2 generación Cefoxitina

0.8

1 a 2 g IV o IM c/4 a 6 h, no exceder los 12 g diarios

50 a 80: c/8 a 12 h 10 a 50: c/12 a 24 h <10: 0. 5 a 1 g c/12 a 24 h

$$

Moderadamente amplio

Cefotetán

3.5

1 a 2 g IV o IM c/12 h

10 a 50: c/24 h <10: c/48 h

$

Moderadamente amplio

Cefuroxima

1.3

0.75 a 1.5 g IV c/8 h

10 a 50: c/12 h <10: 0.75 g c/24 h

$

Moderadamente amplio

Cefuroximaacetilo

1.5

0.25 a 0.5 g PO c/12 h

<10: 0.25 g c/12 h

$$$$

Moderadamente amplio

Cefaclor

0.8

0.25 a 0.5 g PO c/8 h

No se requiere ningún cambio

$$$$

Moderadamente amplio

3a generación Ceftriaxona

8

1 a 2 g IV c/12 a 24 h

No se requiere ningún cambio

$$

Amplio

Cefotaxima

1.5

2 g IV c/4 a 8 h (máximo 12 g diarios)

10 a 30: c/8 a 12 h <10: c/12 a 24 h

$$

Amplio

Ceftizoxima

1.7

1 a 4 g IV c/8 a 12 h (máximo 12 g diarios)

10 a 30: c/12 h <10: c/24 h

$$

Amplio

Ceftazidima

1.9

1 a 3 g IV o IM c/8 h, hasta 8 g diarios

10 a 50: 1 g c/12 a 24 h <10: 0.5 c/24 a 48 h

$$

Amplio

Cefixima

3.7

400 mg PO c/12 h o c/24 h

10 a 30: 300 mg c/24 h <10: 200 mg c/24 h

$$$$

Amplio

Proxetilo de cefpodoxima

2.2

200 a 400 g PO c/12 h

10 a 30: × 3 semanalmente <10: × 1 semanalmente

$$$

Amplio

4a generación Cefepima

2.1

0.5 a 2 g IV c/12 h

10 a 30: 0.5 a 1 g c/24 h <10: 250 a 500 mg c/24 h c/12 h

$ a $$

Muy amplio

Cefpiroma

2

1 a 2 g IV c/12 h

La misma que la de cefepima

$$

Muy amplio

2

1 a 2 g IV c/6 h

10 a 30: c/12 a 18 h <10: c/24 h

$$ a $$$$

Estrecho

Monobactamas Aztreonam a

Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141-180; $$$$$ ≥ 180.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.6. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las cefalosporinas 1ª generación (cefazolina) Sensibles a la meticilina

Cubre los mismos microorganismos que la cefazolina, pero tiene una actividad grampositiva más débil

3ª generación (ceftriaxona, cefotaxima)

4ª generación (cefepima)

También cubre:

Cubre los mismos microorganismos que la cefazolina, pero a menudo tiene una actividad grampositiva más débil y una actividad gramnegativa más fuerte

Haemophilus influenzae

También cubre:

Cubre los mismos microorganismos que la cefazolina y la ceftriaxona. Excelente actividad grampositiva y gramnegativa

H. influenzae

También cubre:

Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae

M. catarrhalis

Klebsiella pneumoniae (algunas especies)

Medianamente resistentes a la PCN

N. meningitidis

N. gonorrhoeae N. meningitidis

Proteus mirabilis (algunas especies)

Bacteroides fragilis (algunas cepas)

Staphylococcus aureus (la mejor actividad) Streptococcus pyogenes Sensibles a la penicilina (PCN) S. pneumoniae Escherichia coli (algunas especies)

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2ª generación (cefoxitina, cefotetán)

Estos agentes son opciones razonables a la nafcilina o la oxacilina cuando también se requiere cobertura gramnegativa. Ambos agentes pueden usarse para la neumonía por aspiración en el hospital, para cubrir la ﬂora oral como los bastoncillos gramnegativos, y también pueden usarse para las infecciones intraabdominales, ginecológicas y prostáticas agudas. Se han usado para las infecciones en la piel y huesos que se cree que son producto de una combinación de microorganismos gramnegativos y grampositivos.

Cefalosporinas En los cuadros 1.5 y 1.6, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de las diversas cefalosporinas. En un intento por crear un tipo de orden, se han clasiﬁcado las cefalosporinas en generaciones basado en el espectro de actividad (cuadro 1.5). Las cefalosporinas de primera generación son predominantemente efectivas contra los cocos grampositivos. Las de segunda generación muestran mayor actividad contra los bacilos aerobios y anaerobios gramnegativos, pero tienen una actividad variable contra los cocos grampositivos. Las cefalosporinas de tercera generación muestran una actividad todavía mayor contra los bacilos gramnegativos, pero sólo muestran una actividad limitada contra los cocos grampositivos. Por último, las cefalosporinas de cuarta generación muestran el espectro más amplio de actividad, siendo efectivas contra cocos grampositivos y bacilos gramnegativos. La clasiﬁcación de las cefalosporinas por generación naturalmente lleva a suponer que las más nuevas y de última generación son mejores que las antiguas. Sin embargo, es

Citrobacter freundii Morganella spp.

S. pneumoniae Enterobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Salmonella spp. Shigella spp.

importante recordar que, para muchas infecciones, son preferibles las cefalosporinas de las primeras generaciones y de espectro más estrecho, que las desarrolladas más recientemente con espectro más amplio.

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN Farmacocinética: la cefazolina, la cefalosporina parenteral de primera generación preferida, tiene una vida media más larga que la penicilina y se excreta principalmente por medio de los riñones (cuadro 1.5). Las cefalosporinas de primera generación penetran casi todas las cavidades del cuerpo, pero no pueden cruzar la barrera sangrecerebro. Las preparaciones orales (cefalexina, cefradina, cefadroxilo) se absorben muy bien, alcanzando excelentes concentraciones pico en sangre (0.5 g de cefalexina tienen como resultado un pico de 18 μg/ml). La comida no afecta

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de primera generación 1. Excelente cobertura grampositiva, un poco de cobertura gramnegativa. 2. No cruza la barrera sangre-cerebro. 3. Barata. 4. Útil para tratar infecciones de tejido blando y para la profilaxis quirúrgica. Con frecuencia se usa como opción para la oxacilina o la nafcilina.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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la absorción. La vida media de la cefalexina y la cefradina es corta, por lo que se requiere una administración frecuente. Estos agentes deben corregirse para la disfunción renal. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: las cefalosporinas de primera generación son muy activas contra los cocos grampositivos, incluida la MSSA, y también tienen actividad moderada contra algunos bacilos gramnegativos adquiridos en la comunidad (cuadro 1.6). Las cafalosporinas son activas contra los anaerobios de la cavidad oral, pero no son efectivas para el tratamiento de B. fragilis, H. inﬂuenzae, L. monocytogenes, MRSA, S. pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus. Las cefalosporinas de primera generación son una opción efectiva para la nafcilina o la oxacilina para las infecciones de tejido blando que se cree que son provocadas por MSSA o S. pyogenes. La cefazolina también es el antibiótico elegido para la proﬁlaxis quirúrgica. Debido a su incapacidad para cruzar la barrera sangre-cerebro, la cefazolina nunca debe usarse para tratar la meningitis bacteriana. Las preparaciones orales suelen usarse para tratar infecciones de tejido blando menos graves, incluidos el impétigo, la celulitis temprana y las úlceras diabéticas leves en pie.

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN Farmacocinética: las cefalosporinas de segunda generación se despejan principalmente por medio del riñón (cuadro 1.5). Tienen vidas medias que van de las 0.8 a las 3.5 horas, y penetran todas las cavidades del cuerpo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: las cefalosporinas de segunda generación poseen una mayor actividad contra algunas cepas gramnegativas y son efectivas para tratar la MSSA y los estreptococos

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de segunda generación 1. Mejor actividad contra Haemophilus influenzae, las especies de Neisseria y Moraxella catarrhalis. 2. La cefoxitina y el cefotetán tienen actividad anaeróbica y se usan en las infecciones combinadas de tejido blando y la enfermedad inflamatoria pélvica. 3. El cefotetán y el cefamandol tienen un anillo de metiltiotetrazola que aumenta la producción de protrombina. Se recomienda la profilaxis de vitamina K en los pacientes con malnutrición. 4. La cefuroxima-acetil es una cefalosporina oral popular; sin embargo, hay antibióticos orales alternos más económicos. 5. En general, esta generación tiene una utilidad limitada.

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no enterocócicos (cuadro 1.6). Dada la disponibilidad de cefalosporinas de primera, tercera y cuarta generación y de las nuevas penicilinas, rara vez se recomiendan las cefalosporinas de segunda generación para la terapia primaria. Debido a que la cefoxitina y el cefotetán muestran una mayor cobertura anaeróbica, incluidas muchas cepas de B. fragilis, y a que también cubren los gonococos, estos dos agentes se usan como parte de la terapia de primera línea en enfermedad inﬂamatoria pélvica. También se usan para el tratamiento de infecciones intraabdominales moderadamente graves e infecciones de tejido blando combinadas aeróbicas-anaeróbicas, incluidas las infecciones de pie diabético. La preparación oral de cefuroxima alcanza niveles en sangre que son casi una décima parte de los de las preparaciones intravenosas, y este agente se recomienda para el tratamiento de pacientes externos con infecciones del tracto urinario sin complicaciones y otitis media. Otros antibióticos orales más baratos cubren los mismos patógenos de manera efectiva. El cefaclor, la otra preparación oral de segunda generación, se desactiva con las β-lactamasas producidas por H. inﬂuenzae y M. catarrhalis. Aunque el cefaclor se ha recomendado para la otitis media, por lo general se preﬁeren otros antibióticos orales.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN Farmacocinética: con excepción de la ceftriaxona, la tercera generación de cefalosporinas se excretan por medio de los riñones (cuadro 1.5). La ceftriaxona se despeja sobre todo mediante el hígado, pero las concentraciones elevadas del medicamento también se excretan en el sistema biliar. La vida media de estos agentes es variable, y va de 1.5 horas (cefotaxima) a 8 horas (ceftriaxona). Éstas penetran de manera efectiva casi todos los sitios del cuerpo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: en comparación con las cefalosporinas de primera y segunda generación, las de tercera generación tienen una mejor actividad contra los bacilos aerobios gramnegativos, pero no cubre Serratia marcescens, Acinetobacter y Enterobacter cloacae. Excepto por la ceftazidima y la cefoperazona, las cefalosporinas de tercera generación no son efectivas contra P. aeruginosa. Estos agentes tienen una excelente actividad letal contra S. penumoniae (incluidas las cepas moderadamente resistentes a la penicilina), S. pyogenes y otros estreptococos. Ningún miembro de esta generación es efectivo para tratar Enterococcus, MRSA, neumococos altamente resistentes a la penicilina y L. monocytogenes. Los ESBL se presentan con mayor frecuencia y prometen reducir la efectividad de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Hay un número importante de cefalosporinas de tercera generación, y todas tienen indicaciones similares. Pequeñas deﬁciencias en la cobertura y una farmacocinética menos deseable han afectado la popularidad de algunos de estos medicamentos.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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La ceftriaxona y la cefotaxima se recomiendan para el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad y la meningitis bacteriana adquirida en la comunidad (consúltense los Capítulos 4 y 6). Las cefalosporinas de tercera generación pueden usarse en combinación con otros antibióticos para tratar de manera empírica al paciente séptico. La ceftriaxona se recomienda para el tratamiento de N. gonorrhoeae. La cefotaxima se elimina renalmente y no forma sedimentos en la vesícula. Por esta razón, algunos pediatras preﬁeren este agente por sobre la ceftriaxona, sobre todo para el tratamiento de la meningitis bacteriana en niños, donde la terapia de alta dosis se ha relacionado con sedimentos biliares sintomáticos. La ceftazidima es la única cefalosporina de tercera generación que tiene una excelente actividad contra P. aeruginosa; sin embargo, la cefepima, cefalosporina de cuarta generación [y el aztreonam (monobactama)], se usa con más frecuencia para la terapia contra Pseudomonas en muchas instituciones. La ceﬁxima, cefalosporina de tercera generación, tiene una vida media larga, lo que permite que se administre una dosis al día. La ceﬁxima proporciona una cobertura efectiva para S. pneumoniae (sensible a la penicilina), S. pyogenes, H. inﬂuenzae, M. catarrhalis, las especies de Neisseria y muchos bacilos gramnegativos, pero no es efectiva contra S. aureus. Su absorción no se afecta con la comida. Este agente es una posible terapia de segunda línea para la neumonía adquirida en la comunidad y es una opción a la penicilina para el trata-

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de tercera generación 1. Mejor cobertura gramnegativa. 2. Excelente actividad contra Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. 3. La ceftriaxona tiene una vida media larga que permite una dosis al día. En niños, puede presentarse colecistitis alitiásica con dosis grandes. 4. La cefotaxima tiene una vida media más corta pero una actividad idéntica a la ceftriaxona; no produce sedimentos biliares. 5. La ceftazidima tiene una excelente actividad contra casi todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa, pero también una actividad reducida contra Staphylococcus aureus. 6. Está aumentando la frecuencia de las β-lactamasas de espectro extendido, lo que pone en peligro la efectividad de las cefalosporinas de tercera generación. 7. Recomendables para la neumonía adquirida en la comunidad y la meningitis bacteriana.

miento de la faringitis bacteriana. La otra preparación oral, la cefpodoxima proxetil, tiene un espectro antimicrobiano similar al de la ceﬁxima. Además, tiene una actividad moderada contra S. aureus. Las indicaciones de uso son similares a las de la ceﬁxima, y la cefpodoxima proxetil también se ha recomendado como tratamiento alterno para la sinusitis aguda.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN Farmacocinética: la eliminación de las cefalosporinas de cuarta generación es renal y la vida media de estos agentes es similar a la de las cefalosporinas de tercera generación que se eliminan renalmente (cuadro 1.5). La sustitución R2 de las cefalosporinas de cuarta generación contiene un grupo cargado positiva y uno negativamente que, juntos, cuentan con propiedades zwitteriónicas que permiten que estos antibióticos penetren la pared externa de las bacterias gramnegativas y que se concentren en el espacio periplásmico. Esta característica también permite una excelente penetración a todos los compartimientos del cuerpo, incluido el líquido cefalorraquídeo. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: las cefalosporinas de cuarta generación son resistentes a casi todas las β-lactamasas, y sólo inducen débilmente la actividad de éstas (cuadro 1.6, ﬁgura 1.5). Estos agentes también unen las PBP grampositivas con alta aﬁnidad. El único agente disponible en Estados Unidos es la cefepima. Además de tener actividad antimicrobiana amplia contra los bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa, la cefepima proporciona una excelente cobertura para S. pneumoniae (incluidas las cepas moderadamente resistentes a la penicilina), S. pyogenes y MSSA. La cefepima y la ceftazidima proporcionan una cobertura comparable para P. aeruginosa. Con el ﬁn de maximizar la probabilidad de cura de la infección grave con P. aeruginosa, se han recomendado dosis más frecuentes (c/8 h).

PUNTOS CLAVE Sobre las cefalosporinas de cuarta generación 1. Las propiedades zwitteriónicas permiten una excelente penetración de la pared celular bacteriana y de los líquidos y los tejidos humanos. 2. Inducen débilmente las β-lactamasas. 3. Más resistentes a las β-lactamasas de espectro extendido y las β-lactamasas cromosómicas. 4. Excelente cobertura grampositiva (incluida Staphylococcus aureus sensible a meticilina) y gramnegativa (incluida Pseudomonas aeruginosa). 5. Excelente terapia empírica de amplio espectro. Útiles en las infecciones intrahospitalarias.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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La cefepima no es efectiva contra L. monocytogenes, MRSA o B. fragilis. Comparada con las cefalosporinas de tercera generación, la cefepima es más resistente a las βlactamasas, incluidas las ESBL. También se ha usado para tratar efectivamente la meningitis gramnegativa. La cefepima es efectiva como un agente simple en el paciente con neutropenia febril y es excelente para la cobertura empírica inicial en las infecciones intrahospitalarias. La cefpiroma está disponible en Europa. Tiene un espectro antimicrobiano similar al de la cefepima, aunque, en cierta forma, es menos activa contra P. aeruginosa.

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Monobactámicos

AZTREONAM Química y farmacocinética: el aztreonam originalmente se aislaba de Chromobacterium violaceum y después se modiﬁcaba. Este antibiótico tiene una estructura distintiva diferente a las cefalosporinas, y es el único antibiótico disponible de su clase. En lugar de un anillo doble central, el aztreonam tiene un solo anillo (“estructura β-lactámica monocíclica”), y se ha clasiﬁcado como un monobactámico. Debido a su estructura única, el aztreonam no muestra reactividad cruzada con otros antibióticos β-lactámicos. Se puede usar de forma segura en el paciente alérgico a la penicilina. El medicamento penetra bien los tejidos del cuerpo y cruza la barrera sangre-cerebro de las meninges inﬂamadas. El aztreonam se despeja renalmente y tiene una vida media similar a la de las cefalosporinas despejadas renalmente de tercera y cuarta generaciones. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: el aztreonam no se une a los microorganismos PBP grampositivos o anaerobios; en cambio, se une a las PBP de alta aﬁnidad, sobre todo la PBP-3 (responsable de la formación del tabique durante la división bacteriana) de los bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa. Los microorganismos gramnegativos expuestos a aztreonam forman estructuras ﬁlamentosas largas y son aniquilados.

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PUNTOS CLAVE Sobre el aztreonam 1. Tiene una estructura distintiva diferente de la de las cefalosporinas. 2. No tiene reactividad cruzada con la penicilina. 3. Se une a las proteínas de unión de la penicilina en las bacterias gramnegativas, pero no de las grampositivas. 4. Espectro estrecho, con una excelente actividad contra los bastoncillos gramnegativos aerobios. 5. Se ha comercializado como un reemplazo no nefrotóxico para los aminoglucósidos. Sin embargo, en comparación con éstos a) no tiene sinergia con las penicilinas en las infecciones enterocócicas b) no es útil para tratar la endocarditis por Streptococcus viridans 6. Es un excelente antibiótico empírico cuando se combina con un antibiótico con actividad grampositiva. Útil para el tratamiento de la pielonefritis.

El aztreonam es efectivo contra casi todos los bacilos gramnegativos, y este agente se ha comercializado como reemplazo no nefrotóxico de los aminoglucósidos. Sin embargo, a diferencia de éstos, el aztreonam no proporciona sinergia con las penicilinas para Enterococcus. Una de las principales ventajas del aztreonam es su espectro antimicrobiano restringido, que permite la supervivencia de la ﬂora normal grampositiva y anaerobia que puede competir con patógenos más resistentes. El aztreonam puede usarse para el tratamiento de casi todas las infecciones que se atribuyen a bacilos gramnegativos. Se ha usado efectivamente en la pielonefritis, la neumonía intrahospitalaria gramnegativa, la bacteremia gramnegativa y las infecciones intraabdominales gram-

Cuadro 1.7. Carbapenemas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

a

Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Imipenem-cilastatina

1

0.5 a 1 g IV c/6 h

Meropenem

1

Ertapenem

4

21

Dosis para despeje reducido de creatinina (ml/min)

Costoa

Espectro

50 a 80: 0.5 g c/6-8 h 10 a 50: 0.5 g c/8 a 12 h <10: 0.25 a 0.5 g c/12 h

$$$ a $$$$$

Muy amplio

1 g IV c/8 h

10 a 50: 0.5 g c/8 h <10: 0.5 g c/24 h

$$$$

Muy amplio

1 g IV o IM c/24 h

<30: 500 mg c/24 h

$

Muy amplio

Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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negativas. Sin embargo, es importante mencionar que el aztreonam no proporciona cobertura grampositiva o anaeróbica. Por tanto, cuando se usa para el tratamiento empírico de los posibles patógenos grampositivos en el paciente gravemente enfermo, el aztreonam debe combinarse con vancomicina, clindamicina, eritromicina o una penicilina. Carbapenemas

penemas se unen con alta aﬁnidad a las PBP de alto peso molecular de las bacterias grampositivas y gramnegativas. El imipenem se combina en una proporción 1:1 con la cilastatina para bloquear la degradación rápida por parte de la deshidropeptidasa I renal. Esta enzima no degrada de manera importante al meropenem y al ertapenem y no se requiere una coadministración con cilastatina. Estos medicamentos se eliminan principalmente mediante los riñones.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES

QUÍMICA Y FARMACOCINÉTICA Las carbapenemas tienen un anillo modiﬁcado de tiazolidina y un cambio en la conﬁguración de la cadena lateral que vuelve el anillo de β-lactámicos muy resistente a la división. Su cadena lateral de hidroxietil está en una conformación trans más que en una cis, y se piensa que esta conﬁguración es responsable de la resistencia asombrosa del grupo a la degradación de β-lactamasa. En el pH ﬁsiológico, estos agentes tienen características zwitteriónicas que les permiten penetrar tejidos fácilmente. Las carba-

Las carbapenemas tienen un espectro muy amplio de actividad, matan efectivamente a casi todas las cepas de bacterias grampositivas y gramnegativas, incluidas las anaerobias. En general, el imipenem tiene una actividad ligeramente mejor contra los microorganismos grampositivos. El meropenem y el ertapenem tienen, en cierta forma, una mejor actividad contra los patógenos gramnegativos (excepto Pseudomonas, como se describe más adelante en esta subsección). Estos agentes no sólo son letales contra S. pneumoniae, S. pyogenes y MSSA, sino también contra los microorganismos a los que no cubren las cefalosporinas, incluidos Listeria, Nocardia, Legionella y Mycobacterium avium intracellulare (MAI). Tienen una actividad estática contra los enterococos sensibles a la penicilina; sin embargo, muchas cepas resistentes a la penicilina también lo son a las carbapenemas. MRSA, algunas cepas de S. penumoniae resistentes a la penicilina, C. diﬃcile, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia también son resistentes. Con mucha frecuencia, la resistencia en los bacilos gramnegativos es secundaria a la pérdida de una proteína de la membrana externa llamada D2 que se requiere para la penetración intracelular de las carbapenemas. Las cantidades mayores de cepas gramnegativas también pueden producir β-lactamasas llamadas carbapenemasas que hidrolizan estos medicamentos. El imipenem y el meropenem pueden usarse como terapia empírica para la septicemia y son muy útiles si la bacteremia polimicrobiana es una posibilidad fuerte. También pueden usarse para tratar las infecciones intraabdominales graves y la pielonefritis con complicaciones. Es probable que las infecciones que se atribuyen a los bacilos gramnegativos resistentes a las cefalosporinas y los aminoglucósidos sean sensibles al imipenem o al meropenem. Éstos son recomendables como terapia primaria para Serratia. El meropenem puede usarse para la meningitis, alcanzando niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo. El imipenem no se recomienda para este propósito debido a su propensión a provocar convulsiones. En general, el imipenem y el meropenem deben reservarse para el paciente gravemente enfermo o el infectado con una bacteria muy resistente que sólo sea sensible a este antibiótico. El ertapenem tiene una vida media más larga y puede administrarse sólo una vez al día, haciéndolo un agente útil para la terapia intravenosa en casa. Este agente no es

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En el cuadro 1.7, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de las diversas carbapenemas.

PUNTOS CLAVE Sobre las carbapenemas 1. El anillo β-lactámico es muy resistente a la división. 2. Tienen características zwitteriónicas y penetran todos los tejidos. 3. Reactividad cruzada frecuente en los pacientes alérgicos a la penicilina (7%). 4. El imipenem produce convulsiones en dosis elevadas; se debe tener precaución con los pacientes con insuficiencia renal. El meropenem es menos epileptogénico. 5. Enlaza las proteínas de unión de penicilina de todas las bacterias con alta afinidad. 6. Actividad letal muy amplia para las bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas y gramnegativas. También cubre Listeria monocytogenes y Nocardia. 7. El imipenem y el meropenem son útiles para la terapia empírica de la infección combinada aeróbica y anaeróbica o de la intrahospitalaria grave, v de los resultados de los cultivos. Se debe reservar para el paciente gravemente enfermo. 8. El ertapenem puede administrarse una vez al día. Le falta cobertura de Pseudomonas aeruginosa. 9. El tratamiento modifica notablemente la flora bacteriana normal.

DE TRATAMIENTO

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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efectivo contra P. aeruginosa, pero por otra parte tiene un espectro similar al del meropenem. Se recomienda para las infecciones intraabdominales complicadas, para las infecciones pélvicas agudas posparto y para las infecciones complicadas de tejido blando. Debido a que las carbapenemas son agentes con un espectro muy amplio, matan casi toda la ﬂora normal. La pérdida de ﬂora normal aumenta el riesgo de infecciones intrahospitalarias con patógenos resistentes incluidos MRSA, Pseudomonas y Candida. Aminoglucósidos

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En los cuadros 1.8 y 1.9, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de los múltiples aminoglucósidos.

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Los aminoglucósidos se derivan originalmente de las especies de Streptomyces. Estos agentes tienen un anillo característico de 6 miembros con sustituciones del grupo amino y son muy solubles en agua. En un pH neutro, se cargan positivamente y esta carga contribuye a su actividad antibacteriana. En un pH bajo, la carga se reduce, lo que impide la actividad antimicrobiana. Su carga positiva también hace que los aminoglucósidos se unan con los antibióticos β-lactámicos y se desactiven con ellos. Por tanto, nunca debe haber aminoglucósidos en la misma solución que los antibióticos β-lactámicos. Al entrar a la bacteria, las moléculas del antibiótico interactúan con el DNA y otros componentes aniónicos, y los precipitan. Los aminoglucósidos también se unen a la subunidad 30S del RNA ribosómico 16S de la bacteria e interﬁeren con la traslación. Estos efectos combinados son bactericidas. TOXICIDAD Los aminoglucósidos tienen una estrecha relación entre el efecto terapéutico y el tóxico secundario, y generalmente se requiere monitorear los niveles en sangre para prevenir la toxicidad. Estos agentes se encuentran entre los medicamentos más tóxicos que se recetan hoy en día y deben evitarse, siempre que haya disponibles antibióticos alternos más seguros (cuadro 1.10). Se observan dos toxicidades principales: 1. Nefrotoxicidad. La lesión de los túbulos contorneados proximales del riñón lleva a la reducción en la eliminación de creatinina. Las células del borde del túbulo proximal absorben los aminoglucósidos por medio de endocitosis y la entrada intracelular se relaciona con necrosis celular. Los aminoglucósidos pueden provocar reducciones significativas de la filtración glomerular en 5 a 25% de los pacientes. Las características en el paciente relacionadas con mayor riesgo de nefrotoxicidad incluyen la edad avanzada, una enfermedad renal previa, la disfunción hepática, el vaciado de volumen y la hipotensión. La nueva exposición a los aminoglucósidos aumenta el

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riesgo, además del uso de dosis grandes, intervalos más frecuentes entre dosis y el tratamiento por más de 3 días. El riesgo de insuficiencia renal también está relacionado con la coadministración de vancomicina, anfotericina B, clindamicina, piperacilina, cefalosporinas, foscarnet o furosemida. Debido al poder regenerativo de las células tubulares renales, por lo general se revierte la disfunción renal al discontinuar el aminoglucósido. Debido a que los aminoglucósidos se eliminan renalmente, los niveles del compuesto en sangre son útiles para detectar el deterioro de la función renal. Los niveles más bajos de aminoglucósido en sangre suelen elevarse antes que se pueda detectar un ascenso en la creatinina en sangre. 2. Ototoxicidad. Los aminoglucósidos entran en el líquido del oído interno y dañan los vellos que son importantes para la detección del sonido de frecuencias altas. La pérdida de la audición de estas frecuencias se presenta en 3 a 14% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. El riesgo de pérdida auditiva es mayor después de un tratamiento prolongado, y casi todos los casos se desarrollan después de 9 o más días de terapia. La pérdida auditiva es irreversible y puede presentarse semanas después que se ha discontinuado la terapia. Se ha observado una predisposición genética, y ciertas familias tienen una alta incidencia de sordera después de recibir aminoglucósidos. El riesgo de pérdida auditiva depende del aminoglucósido especíﬁco. La neomicina tiene el riesgo más alto de toxicidad seguida en orden descendente de frecuencia por la gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina. El uso concomitante de furosemida o vancomicina y la exposición a ruidos fuertes aumentan el riesgo. Comparado con las dosis a intervalos de 8 horas, una dosis una vez al día reduce el riesgo de toxicidad. Con menor frecuencia, los aminoglucósidos pueden provocar bloqueo neuromuscular; deben evitarse en la miastenia grave. Dado el alto riesgo de toxicidad, sólo deben usarse cuando no hay antibióticos alternos disponibles. Cuando se requieren los aminoglucósidos, la duración de la terapia debe ser lo más breve posible. Se debe realizar un tratamiento previo y pruebas periódicas de la audición de frecuencias altas, y se deben monitorear los niveles de creatinina y aminoglucósido en sangre.

FARMACOCINÉTICA Después de la infusión intravenosa, los aminoglucósidos tardan de 15 a 30 minutos para distribuirse por todo el cuerpo. Por tanto, para determinar los niveles pico en sangre, se deben tomar muestras de sangre 30 minutos después de completada la infusión intravenosa. La vida media de los aminoglucósidos es de 2 a 5 horas y estos agentes se eliminan por medio de los riñones. La dosis apropiada de aminoglucósidos es más complicada que la de la mayor parte de los demás antibióticos y estos agentes requieren una vigilancia cuidadosa. En muchos

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.8. Aminoglucósidos: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Antibiótico

Vida media (h)

Gentamicina y tobramicina

2

2 mg/kg carga, después 1.7-2 mg/kg c/8 h; o 5 mg/kg c/24 h

0.03 mg/kg × CrCl c/8 h, ajustando el pico a 5-10 μg/ml y los niveles más bajos a 1 a 2 μg/ml; o 60-79: 4 mg/kg c/24 h 50: 3.5 mg/kg c/24 h 40: 2.5 mg/kg c/24 h <30: dosis convencional, ajustando los niveles más bajos a <5 μg/ml

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Amikacina

2

8 mg/kg carga, después 7.5-8 mg/kg c/8 h o 15 mg/kg al día

0.12 mg/kg × CrCl c/8 h, ajustando el pico a 20-40 μg/ml y los niveles más bajos a 5 a 10 μg/ml; o 60-79: 12 mg/kg c/24 h 50: 7.5 mg/kg c/24 h 40: 4.0 mg/kg c/24 h <30: dosis convencional, ajustando los niveles más bajos a <5 μg/ml

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Netilmicina

2.5

2 mg/kg carga, después 2 mg/kg c/8 h

La misma que para la gentamicina y la tobramicina

$$$$ a $$$$$

Estrecho

7.5 mg/kg carga, después 7.5 mg/kg c/12 h

50 a 80: 15 mg/kg c/24 a 72 h 10 a 40: 15 mg/kg c/72 a 96 h <10: 7.5 mg/kg c/72 a 96 h, ajustando el pico a 15 a 25 μg/ml y los niveles más bajos a 5 a 10 μg/ml

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Estreptomicina

2a5

Dosis

Costoa

Espectro

a

Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200. Incluye los costos del monitoreo y de toxicidad.

Cuadro 1.9. Microorganismos que pueden ser susceptibles a los aminoglucósidos Gentamicina

Tobramicina

Casi todas las enterobacterias (véase figura 1.5)

Casi todas las enterobacterias (véase figura 1.5)

Casi todas las enterobacterias (véase figura 1-5)

Yersinia pestis

Francisella tularensis

Pseudomonas aeruginosa (sinergia con penicilina contra Pseudomonas o cefalosporinas)

Mycobacterium avium compleja

Brucella spp. (combinada con doxiciclina)

Brucella spp. (combinada con doxiciciclina) Sinergia con penicilinas, vancomicina y ceftriaxona para S. viridans Sinergia con penicilinas y vancomicina para Enterococcus

Amikacina

Estreptomicina

Francisella tularensis

M. tuberculosis

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.10. Toxicidades de diversos antibióticos

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Sulfas

Metronidazol

Daptomicina

Quinu/dalfopristina

Linezolida

Quinolonas

Cloranfenicol

Tetraciclinas

Clindamicina

Macrólidos

Vancomicina

Antibiótico

Aminoglucósidos

Síntoma clínico

Erupción alérgica en la piel Stevens-Johnson Diarrea (C. difficile) Intolerancia gastrointestinal Pérdida auditiva Mareos Neurotoxicidad Convulsión Musculoesquelético Flebitis Pruebas de laboratorio: Coagulación Creatinina ↑ Citopenias Eosinofilia AST/ALT ↑ Bilirrubina ↑ QT prolongado Glucosa ↑ o ↓ Amilasa ↑ a

“Síndrome del hombre rojo” común, pero no es una reacción alérgica real (véase el texto). También fotosensibilidad. c El gemifloxacino se relaciona con erupción frecuente en la piel en mujeres menores de 40 años de edad. d La hepatitis grave y, en ocasiones, fatal con la talitromicina. Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no se reporta o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato aminotransferasa/alanina transaminasa. b

hospitales se consulta a un farmacólogo para que ayude en el manejo de las dosis. Para una terapia de varias dosis diarias, primero se da una dosis de carga para alcanzar rápidamente el nivel terapéutico en sangre; luego se administran dosis de mantenimiento. Las dosis se calculan con base en el peso corporal ideal. En el caso de disfunción renal, la dosis se debe ajustar cuidadosamente y se deben vigilar los niveles pico y los niveles más bajos en sangre. A medida que empeora la disfunción renal, el intervalo entre dosis debe extenderse. Hoy en día se preﬁere la terapia de una dosis al día de aminoglucósido en casi todos los casos. Comparada con la terapia de varias dosis, la administración una vez al día reduce

la concentración del aminoglucósido que se acumula en la corteza renal y disminuye la incidencia de nefrotoxicidad. Debido a que los aminoglucósidos demuestran una muerte dependiente de la concentración, los niveles pico altos alcanzados con este régimen aumentan el índice bactericida y prolongan el efecto posantibiótico. Además, un régimen de una vez al día es más sencillo y menos caro para administrar. Este régimen no se ha relacionado con una incidencia más alta de disfunción neuromuscular. Para ajustarse a la disfunción renal, la dosis diaria debe reducirse. Se recomienda la vigilancia de los niveles en sangre para los regímenes de varias dosis y una vez al día. Con la tera-

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la toxicidad con aminoglucósido 1. Relación muy baja entre beneficio terapéutico y efectos secundarios tóxicos. 2. Se requiere la vigilancia de los niveles en sangre. 3. Suele presentarse nefrotoxicidad (por lo general reversible). La incidencia es más alta en a) individuos mayores b) pacientes con enfermedad renal previa c) pacientes con vaciado de volumen e hipotensión y d) pacientes con enfermedad hepática 4. Mayor incidencia con coadministración de vancomicina, cefalosporinas, clindamicina, piperacilina, foscarnet o furosemida. 5. La pérdida auditiva de frecuencias altas y la disfunción vestibular resultantes de la ototoxicidad a menudo es devastadora en individuos de edad avanzada. 6. El bloqueo neuromuscular es poco común. 7. La terapia una vez al día puede ser menos tóxica.

pia de varias dosis, se debe realizar una determinación de sangre para un nivel pico 30 minutos después de que se complete la infusión intravenosa, y para los niveles más bajos, 30 minutos antes de la siguiente dosis. Las determinaciones de sangre de los niveles más bajos y los niveles pico deben realizarse después de la tercera dosis del antibiótico para asegurar el equilibrio total dentro de la distribución de volumen. En el paciente gravemente enfermo, debe extraerse sangre para determinar el nivel pico después de la primera dosis, para asegurar que se ha alcanzado un nivel terapéutico adecuado. En el caso de la dosis una vez al día, se deben vigilar los niveles más bajos para asegurarse de la eliminación adecuada. El nivel en sangre a las 18 horas debe ser <1 μg/ml. Como opción, se puede extraer sangre para determinar los niveles en sangre entre 6 y 14 horas, y aplicar el valor a un nomograma para ayudar a tomar una decisión sobre las dosis siguientes. En el paciente gravemente enfermo, se debe sacar sangre para determinar el nivel pico 30 minutos después de completada la infusión para asegurarse de que se está alcanzando un nivel terapéutico (para la gentamicina-tobramicina, se debe alcanzar una concentración de destino de 16 a 24 μg/ml). La dosis una vez al día no es recomendable para el tratamiento de endocarditis enterocócica y no se ha estudiado lo suﬁciente durante el embarazo o en pacientes con osteomielitis o ﬁbrosis quística.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Los aminoglucósidos son letales para casi todos los bacilos gramnegativos aerobios, incluidas las especies de Pseudomonas. Estos agentes matan rápidamente y la muerte es dependiente de la concentración (es decir, el índice aumenta conforme aumenta la concentración de antibiótico). La dosis una vez al día aprovecha esta característica. Los aminoglucósidos también demuestran una supresión persistente del crecimiento bacteriano por 1 a 3 horas después de que el antibiótico ya no está presente. Cuanto más alta sea la concentración de aminoglucósido, mayor es el efecto posantibiótico. Los aminoglucósidos también demuestran sinergia con antibióticos que actúan sobre la pared celular (antibióticos y glucopéptidos β-lactámicos). El efecto de estas combinaciones es mayor que la suma de los efectos antimicrobianos de cada agente individual. Se ha alcanzado sinergia en el tratamiento de los enterococos, S. viridans, S. aureus, estaﬁlococos coagulasa negativos, P. aeruginosa, L. monocytogenes y corinebacteria JK. Por lo general, se recomienda un aminoglucósido en combinación con otros antibióticos para el tratamiento de los pacientes gravemente enfermos con síndrome séptico

PUNTOS CLAVE Sobre las dosis y el monitoreo de aminoglucósidos en sangre 1. A los aminoglucósidos les toma 15 a 30 minutos equilibrar el cuerpo. 2. Para la terapia de varias dosis, se debe extraer sangre para la determinación del nivel pico en sangre 30 minutos después de la infusión. 3. Se debe extraer sangre para las determinaciones de los niveles más bajos en sangre justo antes de la siguiente dosis. 4. De manera convencional, los aminoglucósidos se administran 3 veces al día. Las dosis deben basarse en el peso corporal magro. 5. La dosis una vez al día aprovecha la muerte dependiente de la concentración y los efectos posteriores a los antibióticos de los aminoglucósidos. 6. La dosis una vez al día reduce, pero no elimina, la nefrotoxicidad. 7. En casi todos los casos, los niveles más bajos en sangre sólo deben monitorearse durante la dosis una vez al día. La toxicidad se correlaciona con los niveles más altos. 8. No se recomienda la dosis una vez al día para la endocarditis enterococal ni en mujeres embarazadas.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la actividad antibacteriana de los aminoglucósidos

Sobre la actividad antibacteriana del glucopéptido

1. Anillo de 6 miembros, soluble en agua, cargado positivamente; nunca con cefalosporinas o soluciones ácidas. 2. Provocan agujeros temporales en las membranas bacterianas, se une a un RNA ribosómico e interfiere con la traslación. 3. La muerte es dependiente de la concentración. 4. Cuanta mayor sea la concentración, más prolongado será el efecto posterior a los antibióticos. 5. Excelente cobertura gramnegativa; estreptomicina para tularemia y plaga. 6. Sinergia con penicilinas en infecciones con S. viridans, Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.

para asegurar una cobertura amplia de los bacilos gramnegativos. Se sugiere un aminoglucósido combinado con penicilina para la cobertura empírica de la endocarditis bacteriana. Se recomienda la tobramicina combinada con una penicilina antiseudomónica o una cefalosporina antiseudomónica como tratamiento primario de P. aeruginosa. La estreptomicina o la gentamicina es el tratamiento a elegir para la tularemia y Yersinia pestis y cualquiera de estos agentes puede usarse también para tratar Brucella. La gentamicina combinada con la penicilina es el tratamiento a elegir tanto para S. viridans como para Enterococcus faecalis. Antibióticos glucopéptidos En el cuadro 1.11, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de los antibióticos glucopéptidos.

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN La vancomicina y la teicoplanina son glucopéptidos complejos con un peso molecular de casi 1500 Da. Estos agentes actúan sobre todo en la pared celular de los microorganismos grampositivos, uniéndose al precursor d-alanina-d-alanina y evitando que éste se incorpore al peptidoglucano. La unión de la vancomicina a este precursor de pared celular bloquea las enzimas transpeptidasa y transglucolasa, interﬁriendo con la formación de la pared celular y aumentando la permeabilidad de la célula. Estos agentes también pueden interferir con la síntesis del RNA. Se unen rápida y fuertemente a las bacterias y matan de manera activa y veloz a los microorganismos en crecimiento. También tienen un efecto posantibiótico de 2 horas.

1. Actúa sobre la pared celular de las bacterias grampositivas por medio de la unión con el precursor D-alanina-D-alanina del peptidoglucano. 2. Requiere crecimiento bacteriano activo. 3. También interfiere con la síntesis del RNA. 4. Tiene un efecto posantibiótico de 2 horas.

TOXICIDAD El efecto secundario más común de los antibióticos glucopéptidos es el “síndrome de hombre rojo”, que se presenta con mayor frecuencia cuando se realiza una infusión rápida de vancomicina (cuadro 1.10). El paciente experimenta eritrosis en cara, cuello y tórax superior. Se piensa que esta reacción es provocada por una liberación repentina de histamina secundaria a la hiperosmolalidad local y que no es una reacción de hipersensibilidad real. La infusión de vancomicina por un período de 1 hora suele evitar esta reacción. Hay menos experiencia con la teicoplanina; sin embargo, este agente no provoca tromboﬂebitis signiﬁcativa y no es común la eritrosis en piel después de la infusión rápida. Se ha reportado ototoxicidad. FARMACOCINÉTICA La vida media de la vancomicina (4 a 6 horas) y de la teicoplanina (40 a 70 horas) es prolongada (cuadro 1.11). Ambos medicamentos se excretan principalmente por medio de los riñones y, en el paciente con anuria, la vida media de la vancomicina aumenta a 7 a 9 días. En el caso de la vancomicina, los niveles pico deben alcanzar los 20 a 50 μg/ml, y los más bajos mantenerse en 10 a 12 μg/ml. La vancomicina penetra casi todos los espacios tisulares, pero no cruza la barrera sangre-cerebro en ausencia de

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de la vancomicina 1. La infusión rápida se relaciona con el “síndrome del hombre rojo”. 2. La flebitis es común. 3. Es raro que la ototoxicidad conduzca a la sordera, precedida por tinnitus. 4. Raras veces resulta nefrotóxica; potencia la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.11. Glucopéptidos, macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

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Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Espectro

Vancomicina

4a6

15 mg/kg IV c/12 h (dosis usual: 1 g c/12 h)

40 a 60: 1 g c/12 a 24 h 20 a 40: c/24 a 48 h 10 a 20: c/48 a 72 h <10: c/3 a 7 d Dosis exacta basada en niveles: pico: 25 a 50 μg/ml; mínimos: 10 a 12 μg/ml

$

Estrecho

Teicoplanina

40 a 70

6 mg/kg IV o IM seguida de 3 mg/kg c/24 h

10 a 50: mitad de la dosis <10: un tercio de la dosis

No se vende en Estados Unidos

Estrecho

Eritromicina

1.2 a 1.6

250 a 500 mg PO c/6 h 1 g IV c/6 h

No se requiere cambio

$

Estrecho

Claritromicina

4

250 a 500 mg PO c/12 h XL: 1 g PO c/24 h

<10: 250 a 500 mg c/24 h

$ a $$

Estrecho

Azitromicina

68

500 mg PO, seguidos de 250 mg PO c/24 h o 500 mg IV c/24 h

Tal vez no se requiere cambio <10: no estudiado

$

Estrecho

Talitromicina

10

800 mg PO c/24 h

<30: 600 mg c/24 h

$$

Estrecho

Clindamicina

2.5

150 a 300 mg PO c/6 h 300 a 900 mg IV c/6 a 8 h

No se requiere cambio

PO: $$$$$ IV: $

Estrecho

Tetraciclina

8

250 a 500 mg PO dos veces al día

50 a 80: c/12 h 10 a 50: c/12 a 24 h <10: c/24 h

$

Amplio

Doxiciclina

18

100 mg PO dos veces al día

No se requiere cambio

$

Amplio

Minociclina

16

200 mg PO dos veces al día

No se requiere cambio

$

Amplio

Tigeciclina

42

100 mg IV, seguido de 50 mg IV c/12 h

No se requiere cambio. Para la disfunción hepática grave, dosis de mantenimiento: 25 mg IV c/12 h

$$

Muy amplio

Cloranfenicol

4

0.25 a 1 g IV c/6 h

No se requiere cambio. Se deben monitorear los niveles en sangre en la falla hepática

$

Amplio

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un curso de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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inﬂamación. Los niveles cefalorraquídeos terapéuticos se alcanzan en pacientes con meningitis. A diferencia de la vancomicina, que se une de forma mínima a las proteínas, la teicoplanina se une en 90%, a lo que se debe su eliminación renal lenta. La penetración tisular no se ha estudiado de manera extensa y hay muy poca información disponible sobre la penetración de hueso, peritoneo o líquido cefalorraquídeo.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES

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DE TRATAMIENTO

Tanto la vancomicina como la teicoplanina cubren la MRSA y la MSSA y se recomiendan en el tratamiento para MRSA. Estos agentes también matan casi todas las cepas de estaﬁlococos coagulasa negativos (S. epidermidis), que suelen ser resistentes a la meticilina. Se recomiendan para el tratamiento de la septicemia lineal estaﬁlocócica coagulasa negativa y de la endocarditis bacteriana. Para esta última infección, se debe combinar el antibiótico glucopéptido con uno o más antibióticos adicionales (consúltese el capítulo 7). Las cepas de S. aureus resistentes de manera intermedia a la vancomicina, se descubrieron primero en Japón y también se han identiﬁcado en Europa y Estados Unidos. Estas cepas tienen una MIC de 8 a 16 μg/ml y tienen resistencia cruzada a la teicoplanina. El uso en aumento de la vancomicina ha seleccionado estas cepas y nos advierte que debe evitarse el uso indiscriminado de antibióticos glucopéptidos. La vancomicina y la teicoplanina no sólo tienen una excelente actividad contra Staphylococcus, sino también contra las cepas resistentes a la penicilina y susceptibles de S. pneumoniae y se recomiendan para el tratamiento empírico del paciente gravemente enfermo con meningitis neumocócica para cubrir las cepas muy resistentes a la penicilina. Los antibióticos glucopéptidos también son efectivos para tratar S. pyogenes, los estreptococos del grupo B, S. viridans y S. bovis, y se recomiendan para el tratamiento de estas infecciones en el paciente alérgico a la penicilina. Corynebacterium jeikeium (antes llamada difteroides JK) es sensible a la vancomicina, y este antibiótico se recomienda para su tratamiento. La vancomicina oral elimina C. diﬃcile del intestino y en el pasado se recomendaba para la diarrea relacionada con toxinas por C. diﬃcile. Sin embargo, debido al riesgo mayor de desarrollar VRE después de la vancomicina oral, este régimen se recomienda sólo para los casos que son resistentes al tratamiento con metronidazol o para los pacientes que están gravemente enfermos. La vancomicina suele usarse para tratar Enterococcus faecalis y faecium; sin embargo, un número mayor de cepas se han vuelto resistentes. Tres complejos de genes transﬁeren resistencia. El grupo del gen van A dirige la síntesis de la pared celular de peptidoglucano y convierte la d-alanina-d-alanina (el sitio de acción de la vancomicina) en d-alanina-d-lactasa, reduciendo notablemente la unión de vancomicina y teico-

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PUNTOS CLAVE Sobre las recomendaciones de tratamiento para la vancomicina 1. El tratamiento a elegir para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina; se han reportado cepas tolerantes a la vancomicina. 2. El tratamiento a elegir para los estafilococos coagulasa negativos. 3. Excelente actividad contra Streptococcus pneumoniae de alto nivel resistente a la penicilina. 4. En el paciente alérgico a la penicilina, se recomienda la vancomicina para S. pyogenes, estreptococos del grupo B, S. viridans y S. bovis. 5. Excelente actividad contra algunas cepas de Enterococcus; sin embargo, los enterococos mediados por el gen van A resistentes a la vancomicina (VRE) están aumentando en frecuencia. 6. El uso de la vancomicina debe restringirse para reducir la posibilidad de seleccionar los VRE y Staph. aureus tolerante a la vancomicina.

planina. Los otros dos grupos de genes resistentes, van B y van C, tienen como resultado resistencia a la vancomicina, pero no alteran la actividad de la teicoplanina. Macrólidos y cetólidos En los cuadros 1.11 y 1.12, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de los macrólidos y los cetólidos.

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN El miembro originario de la familia de los macrólidos, la eritromicina, se puriﬁcó a partir de una bacteria del suelo. Tiene un anillo complejo de lactona macrocíclica de 14 miembros (lo que da origen al nombre de la clase “macrólidos”) unidos a dos azúcares. La azitromicina tiene un anillo de lactona de 15 miembros y una sustitución de nitrógeno. La claritromicina tiene una modiﬁcación de grupo metil unido a oxígeno en el carbono 5 de la molécula de eritromicina. Estas modiﬁcaciones facilitan la absorción oral y amplían el espectro antimicrobiano. La clase más nueva de agentes parecidos a los macrólidos son los derivados semisintéticos de la eritromicina llamados cetólidos. Los cetólidos, representados por la talitromicina, tienen un anillo de macrolactona de 14 miembros con un grupo acetil en la posición 3, con los hidroxilos en las posiciones 11 y 12 reemplazados por un carbamato cíclico. Todos estos agentes inhiben la biosíntesis de proteínas bloqueando

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.12. Microorganismos que pueden ser susceptibles a los macrólidos y los cetólidos

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Eritromicina

Claritromicina

Streptococcus pyogenes

Más activa contra S. pyogenes

S. pneumoniae sensible a la penicilina (PCN)

Mas activa contra S. pneumoniae sensible a PCN

Flora oral incluidos anaerobios, pero no Bacteroides fragilis

Todos los patógenos que cubre la eritromicina además de:

Neisseria gonorrhoeae

Haemophilus influenzae

Neisseria meningitides

Moraxella catarrhalis

Campylobacter jejuni

Borrelia burgdorferi

Bordetella pertussis

Mycoplasma leprae

Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae

Mycobacterium avium compleja

Ureaplasma urealyticum

Toxoplasma gondii

Chlamydia trachomatis

Helicobacter pylori

Chlamydophila pneumoniae

Azitromicina Menos activa contra S. pyogenes Menos activa contra S. pneumoniae sensible a la PCN Todos los patógenos que cubre la eritromicina, además de:

Talitromicina Más activa contra S. pyogenes Activa contra algunas cepas resistentes a la eritromicina Activa contra S. pneumoniae multirresistente Todos los patógenos que cubre la eritromicina además de:

más activa contra H. influenzae

Más activa contra S. aureus sensible a la eritromicina

Moraxella catarrhalis Más activa contra Legionella pneumophila

Buena actividad contra Enterococcus faecalis, pero no contra Enterococcus faecium

M. avium compleja

H. influenzae

Helicobacter pylori

Moraxella catarrhalis

Plasmodium falciparum

Mala actividad contra M. avium compleja

Corynebacterium diphtheriae Bartonella quintana

el paso de las proteínas nacientes a través del túnel de salida del ribosoma. En el caso de los macrólidos convencionales, la inhibición se logra por medio de la unión de una sola área de 50S subunidades ribosómicas (área V de la molécula 23 rRNA). Comparado con los macrólidos, la talitromicina se une a la subunidad 50S con una aﬁnidad más alta, uniéndose a las dos regiones de la molécula 23S rRNA (áreas II y V) en lugar de una región. Este modo de unión única explica la facilitación de la actividad antimicrobiana de los cetólidos contra los patógenos resistentes a los macrólidos.

TOXICIDAD Los macrólidos y los cetólidos están dentro de las clases más seguras de antibióticos (cuadro 1.10). Las principales reacciones adversas se relacionan con la capacidad de estos agentes para estimular la motilidad intestinal. En realidad, la eritromicina puede usarse para tratar la parálisis gástrica. Sobre todo en pacientes jóvenes, los cólicos intestinales, las náuseas, el vómito, la diarrea y los gases son comunes con la eritromicina. Estos síntomas están relacionados con la dosis y son más comunes con las preparaciones orales, pero también pueden presentarse con la administración intravenosa. La toxicidad gastrointestinal puede ser debilitante, obligando a que se discontinúe el medicamento. Es mucho menos probable que las dosis recomendadas de azitromicina y claritromicina provoquen estas reacciones adversas.

La administración de talitromicina se ha acompañado por diﬁcultad en la acomodación, lo que tiene como resultado visión borrosa. Los pacientes también han experimentado diplopía después de la administración de este agente. El tratamiento con talitromicina también ha tenido como resultado el surgimiento de hepatitis grave y, en ocasiones, fatal. Por tanto, se le debe advertir a todos los pacientes que reciben este agente acerca de su posible efecto secundario y el medicamento sólo debe recetarse en los casos de neumonía en que la incidencia de S. pneumoniae resistente a la penicilina es alta. Bajo estas circunstancias tal vez sea preferible una cobertura con ﬂuoroquinolona grampositiva. Los macrólidos y los cetólidos pueden exacerbar la miastenia grave y deben evitarse en pacientes con esta enfermedad. Los macrólidos prolongan el intervalo QT y la administración de eritromicina, en raras ocasiones, se ha relacionado con taquicardia ventricular. El sistema citocrómico P450 3A4 metaboliza estos agentes, que pueden provocar un aumento en los niveles en sangre de otros medicamentos metabolizados por ese sistema, incluidas muchas de las estatinas, las benzodiazepinas de acción corta como el midazolam, la cisaprida, el ritonavir y el tacrolimús.

FARMACOCINÉTICA Las formas de estearato, etilsuccinato y estolato de eritromicina se absorben razonablemente bien con el estómago vacío, alcanzando niveles pico en sangre 3 horas después de

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la química, el mecanismo de acción y la toxicidad de los macrólidos 1. Estructura de anillo complejo de lactona de 14 a 15 miembros. 2. Inhiben la síntesis de proteínas dependiente de RNA, se unen a la subunidad ribosómica 50S; la talitromicina se une con una afinidad más elevada, enlazándose a dos sitios en lugar de uno solo. 3. Pueden ser bacteriostáticos o letales. 4. La irritación gastrointestinal, sobre todo con la eritromicina, es la principal toxicidad. 5. Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad. 6. Pérdida auditiva transitoria con dosis altas, sobre todo en los individuos de edad avanzada. 7. La talitromicina puede producir visión borrosa y diplopía. También puede tener como resultado hepatitis fatal. 8. Puede exacerbar la miastenia grave. 9. Intervalo QT prolongado; en ocasiones produce taquicardia ventricular. 10. Metabolizados por el sistema citocrómico P450 3A4; aumentan las concentraciones en sangre de otros medicamentos metabolizados por este sistema.

la ingesta. La claritromicina, la azitromicina y la talitromicina se absorben mejor oralmente que la eritromicina, lo que tiene como resultado concentraciones pico dentro de 1 hora. La eritromicina y la azitromicina deben tomarse con el estómago vacío. Si el costo no es un problema importante, la mejor absorción y la menor incidencia de toxicidad gastrointestinal hacen que estos tres agentes más nuevos sean preferibles a la eritromicina en casi todos los casos (cuadro 1.11). El hígado metaboliza y elimina casi todos los macrólidos y los cetólidos. La azitromicina no se metaboliza y se excreta sin modiﬁcaciones en la bilis. Pequeños porcentajes de estos medicamentos también se excretan en la orina. Estos agentes se distribuyen ampliamente en los tejidos, alcanzando concentraciones en sangre que son muchas veces mayores a la concentración pico en sangre alcanzada en casi todas las áreas del cuerpo, incluidas la próstata y el oído medio. Los niveles de claritromicina en el líquido del oído medio han mostrado ser casi 10 veces mayores a los niveles en sangre. Las concentraciones de azitromicina en los tejidos exceden los niveles en sangre por un factor de 10 a 200, y su vida media promedio en tejidos es de 2 a 4 días. Se ha estimado que los niveles terapéuticos de azitromicina persisten 5 días después de completado el tratamiento de 5 días. Excepto

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por la eritromicina intravenosa, estos agentes no alcanzan niveles signiﬁcativos en el líquido cefalorraquídeo.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Los macrólidos muestran una excelente actividad contra la mayor parte de los microorganismos grampositivos y algunas bacterias gramnegativas. La eritromicina puede ser bacteriostática o bactericida. La actividad letal aumenta cuando las concentraciones de antibiótico son altas y las bacterias están creciendo rápidamente. Estos medicamentos son recomendables para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (consúltese el Capítulo 4). Sin embargo, la resistencia de S. pneumoniae a los macrólidos ha aumentado constantemente y ahora los rangos están entre 10 y 15%. La resistencia es más probable en cepas medianamente resistentes a la penicilina (40% resistentes a los macrólidos) y las cepas muy resistentes a la penicilina (60% de resistencia a los macrólidos). S. pneumoniae multirresistente puede tratarse con talitromicina, debido a los diferentes sitios de unión ribosómica del agente. En casi todos los países, incluido Estados Unidos, 95% de S. pyogenes es sensible a los macrólidos. Sin embargo, en Japón, donde los macrólidos son de uso común, 60% es resistente. Debido a que S. aureus puede desarrollar resistencia después de una sola mutación, por lo general no se recomiendan los macrólidos en su tratamiento. Los macrólidos y las cetólidos son efectivos contra la ﬂora oral, incluidos los anaerobios, pero no cubren el anaerobio intestinal B. fragilis. Los macrólidos también son el tratamiento a elegir para Legionella pneumophila, y la talitromicina, la azitromicina y la claritromicina resultan más potentes que la eritromicina. Los macrólidos son los antibióticos primarios usados para tratar los dos principales patógenos relacionados con la neumonía atípica: Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae (consúltese el capítulo 4). La talitromicina también se aprueba para la sinusitis bacteriana aguda. En muchas instancias las eritromicinas pueden usarse como una opción a la penicilina en el paciente alérgico a la penicilina. La claritromicina es uno de los principales antibióticos usados para el tratamiento de las infecciones micobacterianas atípicas, sobre todo la MAI compleja. La azitromicina en combinación con otros antibióticos también es recomendable para el tratamiento de la MAI compleja y puede usarse sola para la proﬁlaxis de la MAI en los pacientes infectados con VIH con conteos de célula CD4 por debajo de 100 células/ml. En combinación con una terapia antiácida, los regímenes efectivos para curar la enfermedad de úlcera péptica provocada por Helicobacter pylori incluyen azitromicina o claritromicina combinadas con sales de bismuto y amoxicilina, metronidazol o tetraciclina. Un sola dosis de azitromicina (1 g) trata efectivamente chancros, además de uretritis y cervicitis por Chlamydia trachomatis. Una terapia de una sola dosis cura la uretritis por Ureaplasma urealyticum en varones.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el espectro y las indicaciones de tratamiento de los macrólidos y los cetólidos 1. Cobertura grampositiva, además de anaerobios orales. 2. Recomendable para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. 3. El uso en aumento de los macrólidos selecciona las cepas resistentes de Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A menudo, las cepas resistentes a la penicilina de S. pneumoniae son resistentes a los macrólidos. 4. La talitromicina es efectiva contra S. pneumoniae multirresistente. 5. Recomendable para el tratamiento de Legionella pneumophila. 6. Recomendable para Mycoplasma, Ureaplasma y Chlamydia. 7. La claritromicina y la azitromicina pueden usarse para el tratamiento de Helicobacter pylori. 8. La claritromicina es el medicamento primario para el tratamiento de Mycobacterium avium intracellulare (MAI), y la azitromicina es útil para la profilaxis de la MAI en pacientes con VIH con conteos bajos de célula CD4.

Clindamicina

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Aunque la clindamicina es estructuralmente diferente a la eritromicina, muchas de sus características biológicas son similares. La clindamicina consta de un aminoácido enlazado a un azúcar amino, y se ha derivado modiﬁcando la lincomicina. Se enlaza al mismo sitio de unión ribosómica 50S usado por los macrólidos, bloqueando la síntesis de proteínas bacterianas. TOXICIDAD La diarrea es el problema principal observado en el 20% de los pacientes que toman clindamicina (cuadro 1.10). La incidencia es mayor con la administración oral. En hasta la mitad de los paciente afectados, la causa de la diarrea es la colitis seudomembranosa, una enfermedad producida por un crecimiento excesivo de las bacterias anaeróbicas C. diﬃcile (consúltese el Capítulo 8). FARMACOCINÉTICA La clindamicina se absorbe bien de modo oral; sin embargo, el medicamento también puede administrarse intravenosamente y esta ruta alcanza niveles pico en sangre más altos. La clindamicina penetra casi todos los tejidos, pero no entra al líquido cefalorraquídeo. La clindamicina se metaboliza sobre todo en el hígado y se excreta en la bilis. Las concentraciones terapéuticas de clindamicina persisten en las heces por 5 días o más después que se discontinúa el antibiótico, y la reducción de la ﬂora sensible a la clindamicina persiste

hasta por 14 días. Un pequeño porcentaje de los metabolitos de la clindamicina también se excreta en la orina.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

La clindamicina tiene una actividad similar a la eritromicina contra los estreptococos y los estaﬁlococos (ﬁgura 1.5). A menudo, S. pneumoniae moderadamente resistente a la penicilina es sensible a la clindamicina. En el paciente alérgico a la penicilina, la clindamicina es una opción razonable para la faringitis por S. pyogenes. Debido a que su actividad contra H. inﬂuenzae es limitada, no se recomienda la clindamicina para el tratamiento de la otitis media. La clindamicina se distingue de los macrólidos debido a que posee una excelente actividad contra casi todas las bacterias anaeróbicas. Se usa efectivamente en combinación con los aminoglucósidos, el aztreonam o la cefalosporina de tercera generación para tratar los desechos fecales del peritoneo. Sin embargo, otros regímenes menos tóxicos han probado ser igualmente efectivos. La clindamicina en combinación con la cefalosporina de primera generación puede usarse para bloquear la producción de toxinas en la celulitis grave y en la fascitis necrosante provocada por MSSA o S. pyogenes. También es efectiva para el tratamiento de las infecciones pulmonares y pleurales anaeróbicas. La clindamicina también tiene una actividad signiﬁcativa contra Toxoplasma gondii y es recomendable como terapia opcional para el paciente alérgico a las sulfas. Tetraciclinas

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Las tetraciclinas constan de cuatro anillos de 6 miembros con sustituciones en las posiciones 4, 5, 6 y 7 que modiﬁ-

PUNTOS CLAVE Sobre la clindamicina 1. Se une al sitio de unión ribosómica 50S usado por los macrólidos. 2. La diarrea es un efecto secundario común; en la mitad de los casos se encuentra la toxina Clostridium difficile. 3. La colitis seudomembranosa puede llevar al megacolon tóxico y a la muerte. Si se detecta la toxina C. difficile, se debe discontinuar la clindamicina. 4. Activa contra casi todos los microorganismos grampositivos, incluido MSSA; cubre muchos Streptococcus pneumoniae medianamente resistentes a la penicilina, pero no es una terapia de primera línea. 5. Excelente cobertura anaeróbica, incluida Bacteroides fragilis. 6. Usada para reducir la producción de toxinas por parte de S. pyogenes y Staphylococcus aureus. 7. Usada para tratar abscesos pulmonares anaeróbicos y toxoplasmosis en el paciente alérgico a las sulfas.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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can la farmacocinética de varias preparaciones; sin embargo, exceptuando la tigeciclina, estos cambios no tienen efecto sobre el espectro antimicrobiano. Las tetraciclinas entran a las bacterias gramnegativas difundiéndose pasivamente a través de las porinas. Se unen a la subunidad ribosómica 30S y bloquean la unión tRNA con el complejo ribosómico mRNA. Este bloqueo inhibe primordialmente la síntesis de proteínas en las bacterias, pero en un menor grado, también afecta la síntesis de proteínas en las células de los mamíferos, sobre todo las mitocondrias. La inhibición de la síntesis de proteínas en bacterias detiene el crecimiento bacteriano, sin embargo no mata la bacteria. Por tanto, la tetraciclina es considerada como un agente bacteriostático.

TOXICIDAD Se pueden desarrollar reacciones de fotosensibilidad que consisten en una erupción roja sobre las áreas expuestas al sol (cuadro 1.10). Las reacciones de hipersensibilidad son menos comunes que con las penicilinas, pero sí se presentan. Las tetraciclinas interﬁeren con la formación del esmalte y, en niños, con frecuencia se decoloran los dientes de manera permanente. Por tanto, estos agentes no se recomiendan en niños de 8 años o menores, ni en mujeres embarazadas. Debido a que las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas, aumentan la azotemia en pacientes con insuﬁciencia renal. La minociclina puede producir vértigo y este efecto secundario ha limitado su uso. Otro efecto secundario neurológico poco común es la hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebri). FARMACOCINÉTICA La tetraciclina se absorbe razonablemente bien (70 a 80%) por el tracto gastrointestinal (véase el cuadro 1.11). La comida interﬁere con su absorción. La doxiciclina es absorbida casi por completo en el tracto gastrointestinal.

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Los antiácidos que contienen calcio o magnesio, la leche o los multivitamínicos interﬁeren notablemente con la absorción de todas las preparaciones de tetraciclina y debe evitarse la ingesta simultánea de estos productos. La tigeciclina sólo puede administrarse intravenosamente. La tetraciclina se elimina, en primera instancia, por medio de los riñones; otros agentes entre los que se incluyen la doxiciclina y la tigeciclina se eliminan principalmente por el hígado.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Las tetraciclinas pueden inhibir el crecimiento de un amplio espectro de bacterias (cuadro 1.13, ﬁgura 1.5). Sin embargo, en el caso de la mayor parte de los patógenos convencionales, hay otros agentes que son más efectivos. Se alcanzan altas concentraciones de tetraciclina en la orina y ese agente puede usarse para las infecciones del tracto urinario sin complicaciones. La doxiciclina combinada con la gentamicina es el tratamiento a elegir para la brucelosis. Las tetraciclinas también son recomendables para el tratamiento de la enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi) y las infecciones de clamidia (incluidas neumonía por Chlamydia, psitacosis, epididimitis, uretritis e infecciones endocervicales). Las tetraciclinas son el tratamiento a elegir para las infecciones de raquitismo (incluidas la ﬁebre de la montaña, la erliquiosis, la ﬁebre Q y la tifoidea). Con frecuencia también se administra en combinación con otros antibióticos para el tratamiento de la enfermedad inﬂamatoria pélvica. El miembro de esta familia desarrollado más recientemente, la tigeciclina, se derivó de la minociclina. La tigeciclina tiene un espectro más amplio de actividad. Inhibe con efectividad el crecimiento de muchas bacterias resistentes grampositivas (cuadro 1.13). Este agente tam-

Cuadro 1.13. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las tetraciclinas Tetra, doxi y minociclina

Tigeciclina

Vibrio spp.

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA)

Mycobacterium marinum

S. aureus medianamente resistente a la vancomicina (VISA)

Borrelia burgdorferi

Enterococos resistentes a la vancomicina (VRE)

Leptospira

S. pneumoniae resistente a la penicilina

Chlamydia spp.

Acinetobacter baumannii

Rickettsia spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Brucella

Enterobacterias, incluidas las que tienen un espectro extendido de β-lactamasas Bacteroides fragilis Clostridium perfringens y difficile

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las tetraciclinas 1. Se unen a la subunidad ribosómica 30S, bloqueando la unión del tRNA e inhibiendo la síntesis de proteínas. Bacteriostáticas para casi todas las bacterias grampositivas y gramnegativas. 2. Entre las toxicidades se incluyen fotosensibilidad, interferencia con la formación del esmalte dental en niños, incomodidad gastrointestinal, cambios en la grasa del hígado, exacerbación de la azotemia, vértigo (minociclina) y seudotumor cerebri. 3. La tetraciclina puede usarse para infecciones del tracto urinario sin complicaciones. 4. Recomendable para la brucelosis, la enfermedad de Lyme, la clamidia y las infecciones por raquitismo. 5. Recomendable, en combinación con otros antibióticos, para la enfermedad inflamatoria pélvica. 6. La absorción oral es bloqueada por los antiácidos que contienen calcio y magnesio, por la leche y las multivitaminas. 7. La tigeciclina ha mejorado la cobertura grampositiva y gramnegativa, exceptuados Pseudomonas aeruginosa y Proteus. Está aprobada para las infecciones intraabdominales y de tejidos blandos con complicaciones.

bién muestra una mejor actividad contra muchas bacterias gramnegativas resistentes intrahospitalarias, pero no cubre con efectividad P. aeruginosa o las especies de Proteus. La tigeciclina está aprobada para las infecciones intraabdominales y las de tejidos blandos. Cloranfenicol

QUÍMICA Y MECANISMOS DE ACCIÓN El cloranfenicol está conformado por un grupo nitro en un anillo de benceno y una cadena lateral que contiene cinco carbonos. El cloranfenicol usa un mecanismo dependiente de energía para entrar a la bacteria y, una vez que está en la célula, se une a una subunidad 50S más larga del ribosoma 70S, bloqueando la unión del tRNA. Inhibe la síntesis bacteriana de proteínas, convirtiéndose en bacteriostática para casi todas las bacterias; sin embargo, el cloranfenicol es letal para H. inﬂuenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. TOXICIDAD Es probable que como resultado de esta unión con los ribosomas mitocondriales humanos, este agente tiene una toxicidad signiﬁcativa en médula ósea (véase el cuadro 1.10).

Se observan dos formas. La primera forma está relacionada con la dosis y suele observarse en pacientes que reciben 4 g o más de cloranfenicol al día. El conteo de reticulocitos disminuye y se desarrolla anemia relacionada con un nivel elevado de hierro en sangre. También suele encontrarse leucopenia y trombocitopenia. Estos cambios se revierten cuando se discontinúa el antibiótico. La segunda forma de toxicidad en médula espinal, la anemia aplásica irreversible, es poco común pero usualmente fatal. Esta complicación puede presentarse semanas o meses después de que se discontinuó el antibiótico. Cualquier paciente que reciba cloranfenicol requiere una vigilancia dos veces a la semana de los conteos sanguíneos periféricos. Si el conteo de glóbulos blancos disminuye por debajo de 2 500/mm3, se debe discontinuar el medicamento.

FARMACOCINÉTICA Como resultado de la incidencia mucho más alta de anemia aplásica idiosincrásica relacionada con la administración oral en comparación con la intravenosa, ya no hay preparaciones orales de cloranfenicol disponibles en Estados Unidos. El medicamento se absorbe bien y los niveles terapéuticos en sangre pueden alcanzarse oralmente (cuadro 1.11). El cloranfenicol se metaboliza por medio del hígado. Se difunde bien a los tejidos y cruza la barrera sangre-cerebro tanto en las meninges desinﬂamadas como en las inﬂamadas. Hay una prueba de sangre disponible y se deben vigilar los niveles en sangre en los pacientes con enfermedad hepática, manteniendo la concentración en sangre entre 10 y 25 μg/ml. ESPECTRO ANTIMICROBIANO Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

El cloranfenicol tiene una excelente actividad contra casi todos los microorganismos grampositivos, excepto por los enterococos y S. aureus, además de muchos patógenos (ﬁgura 1.5). El

PUNTOS CLAVE Sobre el cloranfenicol 1. Se une a la subunidad 50S del ribosoma, bloqueando la síntesis de proteínas; es bacteriostático. 2. La anemia aplásica idiosincrásica ha limitado el uso del cloranfenicol; la supresión de la médula ósea relacionada con la dosis es otra de las preocupaciones. 3. Amplio espectro de actividad, incluyendo Salmonella, Brucella, Bordetella, anaerobios, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma y espiroquetas. 4. Puede usarse como terapia alterna en el paciente alérgico a la penicilina.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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cloranfenicol también es muy activo contra las espiroquetas, además de Rickettsia, Chlamydia y los micoplasmas. Debido a su toxicidad en médula espinal, el cloranfenicol no se considera en el tratamiento a elegir para ninguna infección. Existen agentes alternos menos tóxicos para cada indicación. En el caso del paciente alérgico a la penicilina, se puede usar cloranfenicol para la meningitis bacteriana. El cloranfenicol también puede usarse como una terapia alterna para abscesos cerebrales, C. perfringens, psitacosis, infecciones de raquitismo incluida la ﬁebre de montaña, Vibrio vulniﬁcus y ﬁebre tifoidea.

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Quinolonas

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Potencia añadida

Piperazina añadida cobertura gm-

Figura 1.7. Estructura básica de las quinolonas.

En los cuadros 1.14 y 1.15, junto con la ﬁgura 1.5, se resumen las características de los antibióticos de quinolona.

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMOS DE ACCIÓN Todas las quinolonas contienen dos anillos de 6 miembros (véase la ﬁgura 1.7) con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carbonil en la posición 4 y un grupo carboxil enlazado al carbono en la posición 3. La potencia de las quinolonas se mejora mucho añadiendo ﬂúor en la posición 6, y la actividad gramnegativa se mejora añadiendo un anillo de piperazina que contenga un nitrógeno en la posición 7. Las quinolonas inhiben dos enzimas críticas para la síntesis de DNA: la DNA girasa, que es importante para regular los giros superhelicales del DNA bacteriano, y la topoisomerasa IV, que es responsable de la segregación del DNA recién formado hacia las células hijas. La pérdida de estas actividades bloquea la síntesis de DNA y tiene como

PUNTOS CLAVE Sobre la química, el mecanismo de acción y la toxicidad de las quinolonas 1. Inhiben la DNA girasa bacteriana (importante para el enrollado del DNA) y la topoisomerasa (que se requiere para segregar DNA a las células hijas). Es rápidamente letal, con muerte dependiente de la concentración. 2. Sus efectos secundarios principales son a) náuseas y anorexia b) reacciones alérgicas (más común con gemifloxacino; menos común con otras quinolonas). c) Artropatía y tendonitis. Puede dañar el cartílago. No se recomienda de manera rutinaria en niños. d) El gatifloxacino puede provocar hipo o hiperglucemia. e) El moxifloxacino prolonga el intervalo QT.

resultado la muerte bacteriana rápida. La muerte es dependiente de la concentración.

TOXICIDAD Los efectos secundarios más comunes son anorexia leve, náuseas, vómito e incomodidad abdominal (cuadro 1.10). Las quinolonas pueden tener como resultado artropatía, debida a daño en cartílago, y tendonitis. Aunque poco común, esta complicación puede ser incapacitante, pero suele revertirse semanas o meses después de que se discontinúa la quinolona. Debido a la preocupación por el daño al cartílago en niños, no se recomienda la administración rutinaria de quinolonas en pacientes pediátricos. La administración de gatiﬂoxacino puede asociarse con la disregulación grave de la homeostasis de la glucosa y puede tener como resultado hipo o hiperglucemia. Las ﬂuoroquinolonas se relacionan con un retraso dependiente de la concentración en la repolarización cardíaca, provocando una prolongación del intervalo QT, una condición que puede predisponer a la taquicardia ventricular. En combinación con otros agentes que afectan la repolarización, en ocasiones se ha relacionado al moxiﬂoxacino con las arritmias cardíacas que amenazan la vida. FARMACOCINÉTICA Las quinolonas se absorben con facilidad vía oral, pero se pueden administrar intravenosamente. El ciproﬂoxacino, el levoﬂoxacino y el gatiﬂoxacino se eliminan principalmente por medio de los riñones. El hígado también metaboliza al moxiﬂoxacino de manera parcial y al gemiﬂoxacino de manera primordial. Todas las quinolonas muestran una penetración tisular similar, concentrándose en el tejido prostático, las heces, la bilis y el tejido pulmonar. Estos medicamentos tienden a concentrarse de forma muy alta en los macrófagos y los neutróﬁlos. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

Ciproﬂoxacino: el ciproﬂoxacino es la quinolona más potente para P. aeruginosa (cuadro 1.15, ﬁgura 1.5). Como resultado

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.14. Quinolonas, linezolida, quinupristina/dalfopristina, daptomicina, metronidazol y sulfonamidas: vida media, dosis, dosis renal, costo y espectro

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Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Espectro

Ciprofloxacino

4

250 a 750 mg PO c/12 h o 200 a 400 mg IV c/12 h

10 a 50: c/18 h <10: c/24 h

PO: $$$ IV: $ a $$

Moderadamente amplio

Levofloxacino

6a8

500 mg PO o IV c/24 h

10 a 50: 250 mg c/24 h <10: 250 mg c/48 h

PO: $$$ IV: $

Amplio

Gatifloxacino

6a8

400 mg PO o IV c/24 h

10 a 50: 200 mg c/24 h <10: 200 mg c/24 h

PO: $$ IV: $

Muy amplio

Moxifloxacino

6a8

400 mg PO c/24 h

No se requiere cambio

PO: $$ IV: $

Muy amplio

Gemifloxacino

7

320 mg PO c/24 h

10 a 50: 160 mg c/24 h <10: 160 mg c/24 h

$$$$$

Amplio

Linezolida

5

600 mg PO o IV c/12 h

No se requiere cambio

PO: $$$$$ IV: $$$$

Estrecho

Quinupristina/ dalfopristina

1.5

7.5 mg/kg IV c/8 a 12 h

No se requiere cambio

$$$$$

Estrecho

Daptomicina

8a9

4 mg/kg IV c/24 h (infección de tejido blando) 6 mg/kg IV c/24 h (bacteremia Staphylococcus aureus)

<30: c/48 h

$$$$ a $$$$$

Estrecho

Metronidazol

6 a 14

500 mg PO c/8 h o 500 mg a 1 g PO c/12 h 15 mg/kg seguidos de 7.5 mg/kg IV c/6 h o 15 mg/kg c/12 h (que no exceda 4 g)

No se requiere cambio. En la falla hepática grave, la mitad de la dosis

$

Estrecho

Sulfisoxazol

1 a 2 g PO c/6 h

10 a 50: 1 g c/8 a 12 h <10: 1 g c/12 a 24 h

$

Moderadamente amplio

Sulfadiazina

0.5 a 1.5 g PO c/4 a 6 h

10 a 50: 0.5 a 1.5 g c/8 a 12 h <10: 0.5 a 1.5 g c/12 a 24 h

$$

Moderadamente amplio

Trimetoprimsulfametoxazol

2 a 4 tabletas c/24 h o 1 a 2 DS PO c/24 h Trimetoprim: 3 a 5 mg/kg IV c/6 a 12 h

La mitad de la dosis oral y reducir la dosis IV a 10 a 50: 3 a 5 mg/kg c/12 a 24 h <10: No administrar

$

Moderadamente amplio

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.15. Microorganismos que pueden ser susceptibles a las quinolonas Ciprofloxacino

Levofloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino

Pseudomonas aeruginosa

Los mismos que el ciprofloxacino, además de:

Escherichia coli

Staphylococcus aureus

Enterobacter cloacae

Streptococcus pneumoniae

Proteus spp.

Sensibles a la meticilina

Providencia

Enterococcus sensible a la vancomicina

Salmonella, incluida S. typhi

S. pyogenes

Shigella spp.

Gatifloxacino y moxifloxacino: anaerobios

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Yersinia spp. Campylobacter spp. Bacillus anthracis Mycoplasma pneumoniae Chlamydia spp. Ureaplasma urealyticum Bartonella henselae Neisseria gonorrhoeae

de un excelente espectro gramnegativo, el ciproﬂoxacino es uno de los principales antibióticos recomendados para el tratamiento de infecciones del tracto urinario. Se concentra en la próstata y se recomienda para el tratamiento de prostatitis. Para la uretritis gonocócica, es una opción útil para la ceftriaxona. El ciproﬂoxacino se ha usado efectivamente para la diarrea del viajero, que es provocada con mayor frecuencia por E. coli y Shigella enterotoxigénica. Es el medicamento a elegir para Salmonella typhi (ﬁebre tifoidea) y también se recomienda para el tratamiento de la gastroenteritis por Salmonella cuando se necesita un tratamiento antibiótico. El ciproﬂoxacino es el tratamiento recomendado para la enfermedad de rasguño de gato provocada por Bartonella henselae. Levoﬂoxacino, moxiﬂoxacino, gatiﬂoxacino y gemiﬂoxacino: todos estos agentes muestran una cobertura grampositiva mejorada (cuadro 1.15, ﬁgura 1.5) y se han recomendado como uno de los tratamientos de primera línea para la neumonía adquirida en la comunidad y el adulto saludable que no requiere hospitalización. Exceptuando el gemiﬂoxacino, estos agentes también pueden usarse en la infección de tejido blando en que se sospecha una combinación de microorganismos grampositivos y gramnegativos. Dados los peores perﬁles de toxicidad de estos tres agentes más nuevos (moxiﬂoxacino, gatiﬂoxacino y gemiﬂoxacino), tal vez el levoﬂoxacino deba ser la ﬂuoroquinolona a elegir para esas infecciones. El gatiﬂoxacino y el moxiﬂoxacino muestran una actividad moderada in

vitro contra los anaerobios y puede considerarse para el tratamiento de las infecciones mixtas que se piensa que incluyen anaerobios. En la actualidad, se están desarrollando las indicaciones exactas para estos agentes. El miedo a seleccionar los patógenos resistentes ha llevado a que su uso sea restringido en algunos hospitales. Oxazolidonas (linezolida)

QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Las oxazolidonas tienen una estructura anular única, conformada por un anillo de 5 miembros que contiene un oxígeno y un nitrógeno. El nitrógeno se conecta a un anillo de 6 miembros y cada compuesto especíﬁco tiene cadenas laterales añadidas a ambos anillos en las posiciones A y B (ﬁgura 1.8). Estos agentes se unen al ribosoma 50S en un sitio similar al que usa el cloranfenicol. Sin embargo,

Figura 1.8. Estructura básica de las oxazolidonas.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre las quinolonas específicas

Sobre la linezolida

1. Ciprofloxacino: a) Excelente cobertura de Pseudomonas. También cubre muchos otros microorganismos gramnegativos incluidos E. coli, Salmonella, Shigella, Neisseria y Legionella. b) Mata Mycoplasma, Chlamydia y Ureaplasma. c) Recomendable para las infecciones del tracto urinario y la prostatitis, la uretritis gonocócica, la diarrea del viajero, la fiebre tifoidea y la gastroenteritis por Salmonella; usada para la enfermedad de rasguño de gato. 2. Levofloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino a) Mayor actividad contra Streptococcus pneumoniae, cubre las cepas altamente resistentes a la penicilina. b) También cubre S. aureus sensible a la meticilina. c) Recomendable para la neumonía adquirida en la comunidad (se prefiere el levofloxacino). d) Levofloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino son recomendables para infecciones mixtas en la piel. e) Gatifloxacino y moxifloxacino tienen una cobertura que protege contra los anaerobios. f ) El gatifloxacino y el moxifloxacino se recomiendan para infecciones mixtas en la piel.

1. Al igual que el cloranfenicol, se une a la subunidad ribosómica 50S; inhibe el inicio de la síntesis de proteínas. 2. La trombocitopenia es común con el tratamiento que excede las dos semanas; inhibidor de la monoaminoxidasa; evítense la tiramina, la seudoefedrina, los inhibidores de la absorción de serotonina. 3. Actividad estrictamente grampositiva; actividad bacteriostática para los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. También tiene actividad contra Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. 4. Recomendable para el tratamiento de VRE.

a diferencia de éste, no inhiben la unión de tRNA; en cambio, bloquean el inicio de la síntesis de proteínas al evitar que la subunidad cercana 30S forme el complejo de inicio 70S. Las oxazolidonas son bacteriostáticas contra las especies estaﬁlococales y los enterococos.

TOXICIDAD La linezolida es el único agente de esta clase liberado para su uso. Se ha reportado trombocitopenia reversible relacionada con la terapia prolongada y se recomienda el monitoreo del conteo de plaquetas de pacientes que reciben dos o más semanas de linezolida. También se ha reportado leucopenia y elevaciones de enzima hepática. Debido a que este agente es un inhibidor débil de la MAO, se ha reportado hipertensión relacionada con la ingesta de grandes cantidades de tiramina. Seudoefedrina e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina deben recetarse con precaución. FARMACOCINÉTICA La linezolida se absorbe bien oralmente y se alcanzan los niveles pico en sangre en 1 a 2 horas. La comida hace más lenta la absorción, pero no reduce los niveles pico. También

hay una preparación intravenosa disponible. La linezolina tiene excelente penetración en todos los espacios tisulares, incluido el líquido cefalorraquídeo. El hígado metaboliza parcialmente el medicamento y se excreta en la orina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

La linezolida sólo muestra actividad contra los microorganismos grampositivos. Tiene actividad bacteriostática contra Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina (VRE). Este agente también es activo contra MSSA y MRSA y tiene actividad contra S. pneumoniae resistente a la penicilina. La linezolida se recomienda principalmente para el tratamiento de VRE. Estreptograminas

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Las estreptograminas pertenecen a la familia de los macrólidos. Se derivan de la pristinamicina. La quinupristina es un péptido derivado de la pristinamicina IA y dalfopristina es derivado de la pristinamicina IIB. Una combinación de 30:70 quinupristina:dalfopristina tiene una actividad sinergética. Estos dos agentes inhiben la síntesis bacteriana de proteínas uniéndose al ribosoma bacteriano 50S. La quinupristina inhibe la elongación de la cadena peptídica y la dalfopristina interﬁere con la actividad de la peptidiltransferasa. TOXICIDAD Las mialgias y las artralgias son las reacciones adversas más comunes y graves y pueden forzar la discontinuación del medicamento (cuadro 1.10). Su administración también se ha relacionado con hiperbilirrubinemia.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la quinupristina/dalfopristina 1. Combinación de dos derivados de la pristinamicina: la quinupristina y la dalfopristina. Juntas, bloquean sinergéticamente la síntesis de proteínas. Ambas se unen a la subunidad ribosómica 50S. 2. Las mialgias y las artralgias pueden forzar la discontinuación del medicamento. También pueden presentarse náuseas, vómito y diarrea. 3. Espectro de actividad: cubre sobre todo bacterias grampositivas. Activa contra los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. 4. Recomendable para el tratamiento de VRE.

FARMACOCINÉTICA Las estreptograminas se administran intravenosas y se metabolizan principalmente en el hígado (cuadro 1-14). ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA E INDICACIONES DE TRATAMIENTO

La quinupristina/dalfopristina es activa, sobre todo, contra los microorganismos grampositivos (ﬁgura 5.1). Ha probado ser eﬁcaz en el tratamiento de VRE y MRSA. La quinupristina/dalfopristina o linezolida es el tratamiento a elegir para los VRE. Daptomicina

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN La daptomicina es un lipopéptido cíclico largo (C72H101N17O26) con un peso molecular de 1620 que se deriva de Streptomyces roseosporus. La daptomicina tiene un mecanismo de acción distintivo, diferente del de otros antibióticos. Ésta se une a las membranas bacterianas y provoca una despolarización rápida del potencial de membrana. Como resultado, se inhibe la síntesis de proteínas, DNA y RNA. Este antibiótico es letal y provoca una muerte rápida dependiente de la concentración, pero no tiene como resultado la liberación sistémica de la membrana celular o los contenidos de la pared celular. También muestra un efecto posantibiótico importante. Se ha observado sinergia con los aminoglucósidos, los antibióticos β-lactámicos y la rifampicina. TOXICIDAD Se ha reportado dolor muscular y debilidad en menos de 5% de los pacientes. Este medicamento también se relaciona con una elevación en la creatina fosfocinasa (CPK; cuadro 1.10). Los niveles de CPK del paciente deben monitorearse

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semanalmente y se debe discontinuar el medicamento si la CPK excede los 1000 y se presentan síntomas de miopatía o si la CPK excede los 2000 en ausencia de síntomas. No deben administrarse con daptomicina otros medicamentos relacionados con la rabdomiólisis, de manera especíﬁca los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Con poca frecuencia, la administración de daptomicina ha tenido como resultado neuropatía relacionada con una velocidad más lenta de conducción en nervios. Los nervios periféricos o craneales pueden verse afectados. Los pacientes llegan a experimentar parestesia o parálisis de Bell. Esta rara toxicidad también se ha observado en estudios con animales.

FARMACOCINÉTICA La daptomicina se administra intravenosamente y una dosis de 4 mg/kg alcanza niveles pico en sangre de 58 μg/ml (cuadro 1.14). La daptomicina se une en 92% a las proteínas y se excreta por medio de los riñones. No se ha estudiado de manera extensa su capacidad de penetrar varios compartimientos tisulares, incluido el líquido cefalorraquídeo. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO

La daptomicina mata los microorganismos aerobios y facultativos grampositivos, entre ellos Enterococcus faecium y faecalis (incluido VRE), S. aureus (incluido MRSA), S. epidermis (incluidas las cepas resistentes a la meticilina), S. pyogenes y Corynebacterium jeikeium (ﬁgura 1.5). Está

PUNTOS CLAVE Sobre la daptomicina 1. Lipopéptido largo y cíclico que se une a y despolariza las membranas bacterianas. 2. Rápidamente letal, muerte dependiente de la concentración; efecto posantibiótico. 3. Entre las toxicidades se incluyen dolor muscular y debilidad relacionada con la fuga de creatina fosfocinasa; sin coadministración de estatinas. Menos común: neuropatía del nervio periférico o craneal. 4. Mata enterococos (incluido VRE), Staphylococcus aureus (incluido MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes y corinebacteria. 5. Aprobada para tratar infecciones dérmicas y de tejidos blandos con complicaciones y la bacteremia por S. aureus (incluido MRSA) y endocarditis del lado derecho. 6. Se desactiva con surfactante; no debe usarse para tratar la neumonía.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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aprobada para el tratamiento de las infecciones dérmicas y de tejido blando con complicaciones por parte de cepas susceptibles y para la bacteremia por S. aureus (incluido MRSA) y la endocarditis del lado derecho. No está aprobada para VRE porque no hay suﬁciente información clínica. La daptomicina se desactiva con el surfactante y no debe usarse para el tratamiento de neumonía. Metronidazol

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ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN El metronidazol es un nitroimidazol con un peso molecular bajo que le permite difundirse rápidamente en los tejidos. Dentro de una bacteria, este antibiótico actúa como un aceptor de electrones y se reduce rápidamente. Los radicales libres resultantes son tóxicos para la bacteria, produciendo daño en el DNA y en otras macromoléculas. El metronidazol tiene una actividad signiﬁcativa contra los anaerobios. TOXICIDAD Por lo general, el metronidazol es bien tolerado, pero puede tener como resultado una reacción disulﬁram con el consumo de alcohol (cuadro 1.10). La preocupación por el potencial mutagénico de este agente ha tenido como resultado muchos estudios en mamíferos que, en general, no han podido demostrar anormalidades signiﬁcativas en el DNA. El metronidazol no se recomienda en el embarazo y, por lo general, debe evitarse en pacientes bajo warfarina, debido a que ésta impide el metabolismo de ese medicamento.

PUNTOS CLAVE Sobre el metronidazol 1. Aceptor de electrones; produce radicales libres que dañan el DNA bacteriano. 2. Se puede presentar una reacción parecida al disulfiram; no se han probado efectos mutagénicos en mamíferos, pero se debe evitar el medicamento durante el embarazo. Impide el metabolismo de la warfarina. 3. Excelente actividad contra anaerobios, amibas, Giardia y Trichomonas. Penetra bien los tejidos, incluidos los abscesos. 4. Indicado en combinación con otros antibióticos para las infecciones bacterianas mixtas. No tiene actividad contra las bacterias anaeróbicas. 5. Tratamiento a elegir para la diarrea inducida por Clostridium difficile. Usado como parte de un tratamiento combinado para Helicobacter pylori.

FARMACOCINÉTICA Este agente se absorbe de manera rápida y completa de forma oral, pero también puede darse intravenosamente. Los niveles terapéuticos se alcanzan en todos los líquidos corporales, incluido el cefalorraquídeo y el contenido de los abscesos cerebrales. El metronidazol se metaboliza principalmente en el hígado. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Al principio, el metronidazol se usaba primordialmente para la vaginitis por Trichomonas, siendo efectivo tanto tópica como oralmente. También es efectivo para tratar los abscesos amébicos y la giardiasis. El metronidazol es letal para casi todas las bacterias anaeróbicas y es el antibiótico a elegir para la cobertura de anaerobios. Debido a que el metronidazol no tiene actividad signiﬁcativa contra los aerobios, por lo general se administra en combinación con una cefalosporina para la cobertura aeróbica. El metronidazol es el medicamento a elegir para el tratamiento de la colitis seudomembranosa que se atribuye al sobrecrecimiento de C. diﬃcile. El metronidazol también es recomendable como parte del régimen para la infección gástrica y duodenal por Helicobacter pylori. Sulfonamidas y trimetoprim

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN Todas las sulfonamidas tienen una estructura similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), sustancia requerida para la síntesis bacteriana de ácido fólico (ﬁgura 1.9). Todas las sulfonamidas inhiben la síntesis bacteriana de ácido fólico por medio de la inhibición competitiva de la incorporación del PABA en el ácido tetrahidropteroico. Estos agentes son bacteriostáticos. Un radical sulfonil se pega al carbón 1 del anillo de 6 miembros, aumentando la inhibición del PABA. Las alteraciones en el radical sulfonil determinan muchas de las propiedades farmacocinéticas de los compuestos. El trimetoprim consta de dos anillos de 6 miembros, uno de los cuales tiene dos nitrógenos y dos grupos amino, los otros tienen tres grupos metoxibenzil. Este agente inhibe fuertemente la dihidrofolato reductasa y complementa la inhibición de sulfonamida del metabolismo del folato (ﬁgura 1.9). La inhibición de la dihidrofolato reductasa bacteriana por (dihidrofolato reductasa)

(ácido tetrahidropteroico sintetasa) PAGA Sulfonamidas

Dihidrofolato

Tetrahidrofolato Trimetoprim Purinas Precursores

DNA

Figura 1.9. Efectos de las sulfonamidas y el trimetoprim sobre la vía bacteriana del folato.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.16. Microorganismos que pueden ser susceptibles a trimetoprim/sulfa

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Usualmente susceptibles Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes Bacillus anthracis Shigella spp. Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Chlamydia trachomatis Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterocolitica Nocardia spp.

parte del trimetoprim es 100 000 veces mayor a la inhibición del agente de la enzima de los mamíferos, minimizando la toxicidad en el paciente.

TOXICIDAD Las reacciones de hipersensibilidad representan la toxicidad más grave (cuadro 1.10). Se han reportado erupciones maculopapulares por medicamento, eritema multiforme, síndrome del Stevens-Johnson, vasculitis (incluido lupus inducido por medicamento), síndrome parecido a la enfermedad del suero y anaﬁlaxia. Se puede relacionar la anemia hemolítica con la deﬁciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Se deben evitar las sulfonamidas en el último mes de embarazo debido a que desplaza la unión de la bilirrubina a la albúmina en sangre y aumentan los niveles fetales en sangre de bilirrubina no conjugada. FARMACOCINÉTICA Las sulfonamidas se clasiﬁcan como de corta, mediana y larga acción, dependiendo de su vida media. El sulﬁsoxazol se encuentra en la clase de corta acción, porque tiene una vida media de 5 a 6 horas. El sulfametoxazol y la sulfadiazina son de mediana acción. Todos estos agentes suelen absorberse bien oralmente. Existen preparaciones intravenosas disponibles de algunos de los agentes. Todos se metabolizan en el hígado, sometiéndose a acetilación y glucuronidación, los metabolitos se excretan en la orina. El trimetoprim se excreta, sobre todo, por medio de los túbulos renales y se encuentran muy altas concentraciones de medicamento activo en la orina. Parte del trimetoprim se excreta en la bilis. La vida media del trimetoprim es de 9 a 11 horas, equivalente a la vida media del sulfametoxazol. La proporción de trimetoprim a sulfametoxazol suministrado es de 1:5. ESPECTRO DE ACTIVIDAD Y RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Las sulfonamidas muestran actividad contra los microorganismos grampositivos y gramnegativos; sin embargo, se

Un poco susceptibles Staphylococcus aureus (incluidas las cepas adquiridas en la comunidad resistentes a la meticilina) Streptococcus pneumoniae Proteus mirabilis Klebsiella spp. Salmonella Neisseria gonorrhoeae

ha expandido la resistencia tanto en las cepas comunitarias como en las intrahospitalarias (cuadro 1.16, ﬁgura 1.5). Las sulfonamidas han probado ser efectivas para el tratamiento empírico de las infecciones del tracto urinario sin complicaciones; sin embargo, debido a la expansión de la resistencia, rara vez se usan como terapia empírica en otras infecciones. Las sulfonamidas son el tratamiento a elegir para Nocardia asteroides, y son útiles en combinación con otros agentes para el tratamiento de M. kansasii. El trimetoprim suele administrarse en combinación con el sulfametoxazol. Esta combinación suele tener una

PUNTOS CLAVE Sobre las sulfonamidas 1. Inhiben competitivamente la incorporación de ácido paraaminobenzoico, bloqueando la síntesis del ácido fólico; el trimetoprim inhibe la dehidrofolato reductasa, potenciando la actividad de la sulfonamida. 2. Las reacciones de hipersensibilidad son comunes (incluido el síndrome de Stevens-Johnson); se observa anemia hemolítica en pacientes con G6PD deficiente. La agranulocitosis y la trombocitopenia son menos comunes. 3. Amplio espectro de actividad para microorganismos grampositivos y gramnegativos, pero la resistencia es común. 4. Usadas para la terapia inicial de infecciones del tracto urinario sin complicaciones. Es el tratamiento a elegir para Nocardia. 5. La combinación de trimetoprim-sulfametoxazol es el medicamento a elegir para la profilaxis y el tratamiento de Pneumocystis.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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actividad signiﬁcativamente mejorada. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) muestra una excelente actividad contra Listeria monocytogenes y es el antibiótico a elegir en el paciente alérgico a la penicilina con listeriosis. Se puede usar para tratar cierto número de otros patógenos grampositivos y gramnegativos. Sin embargo, la resistencia mediada por plásmidos es común y el tratamiento para casi todos los patógenos sólo debe iniciarse después de que se haya conﬁrmado la sensibilidad por medio de pruebas microbiológicas. Esta combinación es muy efectiva para matar Pneumocystis carinii, y el TMP-SMX es el medicamento de elección para el tratamiento o la proﬁlaxis de esa infección en huéspedes con deﬁciencias inmunitarias, incluidos pacientes con SIDA.

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AGENTES ANTIMICÓTICOS

Los hongos son eucariontes y comparten muchas de las características estructurales y metabólicas de las células humanas. Como resultado de esto, ha resultado difícil desarrollar agentes que afecten a los hongos sin dañar las células humanas. Una de las diferencias principales entre los dos tipos de célula es el bloque de construcción principal de esterol usado para formar la membrana plasmática. La membrana plasmática de los hongos está conformada por ergosteroles; el principal componente de esterol de la membrana plasmática de los humanos es el colesterol. Esta diferencia se ha explotado en el desarrollo de dos clases de medicamentos. Los polienos actúan uniéndose al ergosterol y alterando la membrana micótica. Estos agentes son fungicidas. Los azoles inhiben la síntesis de ergosterol y los niveles reducidos de éste llevan a una degradación de la membrana micótica. Estos agentes suelen ser fungistáticos.

LA PRINCIPAL DIFERENCIA ENTRE LAS CÉLULAS DE MAMÍFEROS Y LAS MICÓTICAS Al igual que los mamíferos, los hongos son eucariontes. La terapia medicamentosa aprovecha el hecho de que los hongos usan ergosteroles en lugar de colesterol como bloque de construcción principal para su membrana plasmática.

Agentes para el tratamiento de las infecciones micóticas sistémicas

ANFOTERICINA B Estructura química, mecanismo de acción y espectro de actividad: la anfotericina B es un compuesto de polieno cíclico largo que forma una estructura larga parecida a la de los bastoncillos. Varias moléculas se unen al ergosterol en

PUNTOS CLAVE Sobre el mecanismo de acción y el espectro de la anfotericina B 1. El compuesto de polieno forma estructuras parecidas a los bastoncillos que se unen al ergosterol en la membrana micótica, formando poros que tienen como resultado una fuga de potasio intracelular. 2. Rápidamente letal; no requiere crecimiento activo.

la membrana micótica, formando poros que tienen como resultado una fuga de potasio intracelular y la muerte de la célula micótica. Esta acción fungicida es rápida y no requiere crecimiento activo. Toxicidad: la nefrotoxicidad es la principal complicación relacionada con la forma convencional de desoxicolato de la anfotericina B. Este agente provoca vasoconstricción de las arteriolas renales, lo que tiene como resultado una reducción del índice de ﬁltración glomerular. La vasoconstricción también altera la reabsorción tubular proximal y distal, provocando desgaste de potasio, magnesio y bicarbonato. Estos efectos son reversibles. Sin embargo, también se observa pérdida permanente de nefrones y daño permanente a las membranas tubulares base y también se observan y se correlacionan con la dosis total administrada. Se observa disfunción renal en casi todos los pacientes que reciben este medicamento y también se esperan niveles de creatinina en sangre de 2 a 3 mg/dl. La hidratación con solución salina normal antes de la infusión reduce la nefrotoxicidad. La ﬁebre suele relacionarse con la administración de anfotericina B, y también con escalofríos y taquipnea, sobre todo si la infusión del medicamento es muy rápida. La infusión de este agente debe ser lenta [2 a 3 horas para la forma de desoxicolato (ABD) y menor a 2 horas para las preparaciones lípidas]. La ﬁebre y los escalofríos suelen disminuir con cada dosis posterior. Sin embargo, si estas reacciones persisten, el paciente puede ser medicado antes con acetaminofén o se pueden añadir 25-50 mg de hidrocortisona a la solución. Esta reacción febril no representa una reacción alérgica y no debe malinterpretarse como anaﬁlaxia. No se ha probado que una dosis de prueba de 1 mg antes de la administración de la dosis completa sea útil y el uso de una dosis de prueba retrasa el alcance de los niveles terapéuticos antimicóticos en sangre y tejidos. Debido a la alta incidencia de ﬂebitis, la anfotericina B debe administrarse por medio de una línea intravenosa colocada centralmente. Farmacocinética: en un pH ﬁsiológico, el ABD no es soluble en agua (cuadro 1.17). Se almacena como polvo que se dispersa como una suspensión coloidal en una solución de dextrosa a 5%. Después de la infusión intravenosa, la

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.17. Toxicidades de los agentes antimicóticos sistémicos

Caspofungina

Posaconazol

Voriconazol

Cetoconazol

Itraconazol

Fluconazol

Flucitosina

Lípido anfotericina B

Agente antimicótico

Anfotericina B

Síntoma clínico

Erupción alérgica en piel Anafilaxia

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Stevens-Johnson Prurito Hipotensión Fiebre y escalofríos Náuseas y vómito Diarrea Cefalea Convulsiones Alteraciones visuales Otra neurotoxicidad Flebitis Alopecia (reversible) Insuficiencia suprarrenal Ginecomastia Impotencia Edema en pierna Pruebas de laboratorio: Acidosis tubular renal Proteinuria Hipopotasiemia Creatinina ↑ Anemia Otras citopenias Eosinofilia AST/ALT ↑ ALP ↑ Interacciones medicamento-medicamento Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no informado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina transaminasa; ALP = alcalino fosfatasa.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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anfotericina B se une a las lipoproteínas en sangre y después abandona la circulación. El medicamento se almacena en el hígado y otros órganos y luego se libera a la circulación. Los macrófagos ingieren la anfotericina B relacionada con lípidos, lo que tiene como resultado niveles intracelulares altos en ese tipo de célula. Este medicamento muestra poca penetración de la barrera sangre-cerebro y del cerebro. Los niveles terapéuticos se detectan en el líquido pleural inﬂamado, el peritoneo y el líquido de las articulaciones. La anfotericina B se degrada lentamente y la degradación no se ve afectada por la disfunción hepática o renal. Las concentraciones del medicamento en sangre se detectan 7 semanas después de que se discontinúa la terapia.

Espectro de actividad: la anfotericina B es efectiva contra casi todas las infecciones micóticas y sigue siendo el agente más efectivo contra las infecciones micóticas sistémicas. Se ha comprobado resistencia clínica a la anfotericina B entre Candida lusitaniae, las especies de Fusarium y Pseudallescheria boydii. Al principio, C. lusitaniae es susceptible a la anfotericina B, pero desarrolla resistencia durante el tratamiento. Las alteraciones en la estructura del esterol requeridas para la resistencia a la anfotericina B suelen reducir la invasión tisular, porque tales cepas sólo son capaces de crecer sobre las superﬁcies mucosales o en la orina. Eﬁcacia de varias preparaciones de anfotericina B: se preﬁeren las preparaciones relacionadas con lípidos de anfo-

Cuadro 1.18. Agentes antimicóticos sistémicos: vida media, dosis, dosis renal y costo

Antimicótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Anfotericina B desoxicólica

15 d

0.3 a 1.0 mg/kg IV c/24 h (infusión de 4 a 6 h)

No se requiere cambio

$

Preparaciones lípidas de anfotericina B

7d

3 a 5 mg/kg IV c/24 h

No se requiere cambio

$$$$$

Fluconazol

20 a 50

100 a 200 mg PO c/12 a 24 h 200 a 400 mg IV c/24 h

10 a 50: mitad de la dosis <10: de un cuarto a la mitad de la dosis

$$ a $$$

Cetoconazol

1a4

200 a 400 mg PO c/12 a 24 h

No se requiere cambio

$ a $$$

Itraconazol

20 a 60

100 a 200 mg PO c/12 a 24 h 200 mg IV c/12 h × 4, después 200 mg c/24 h

<30: contraindicado

$$$$ a $$$$$

Posaconazol

35

200 mg PO c/6 h o 400 mg PO c/12 h

No se requiere cambio

$$$$$

Voriconazol

Cinética no lineal

200 mg PO c/12 h 6 mg/kg IV c/12 h × 2, después 4 mg/kg c/12 h

<50: no se recomienda IV; cambiar a oral

$$$$$

Anidulafungina

10 a 15

200 mg IV, después 100 mg c/24 h

No se requiere cambio

$$$$

Caspofungina

9 a 11

70 mg IV, después 50 mg c/24 h

No se requiere cambio

$$$$$

Micafungina

14 a 17

150 mg IV c/24 h

No se requiere cambio

$$$$$

Flucitosina

3a6

25 a 33 mg/kg PO c/6 h

10 a 50: 25 mg/kg c/12 a 24 h 25 mg/kg c/24 h (<10)

$$$$$

a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la toxicidad de la anfotericina B 1. Se observa nefrotoxicidad en casi todos los pacientes que reciben anfotericina B desoxicólica (ABD); se reduce con la hidratación usando solución salina normal. Es reversible en casi todos los casos. Hay daño permanente con la terapia prolongada. 2. La fiebre es común con todas las preparaciones. La infusión lenta (dos a tres horas con ABD, menos de dos con preparaciones liposómicas) reduce la gravedad. La medicación previa con corticosteroides o acetaminofén, o ambos, suele reducir la fiebre. 3. La flebitis es común, por lo que se requiere la administración por medio de una línea central intravenosa.

tericina B debido a su menor nefrotoxicidad. Sin embargo, estas preparaciones son muy caras (cuadro 1.18) y en casi todos los experimentos clínicos tienen una eﬁcacia comparable a la de la anfotericina B desoxicólica. La anfotericina B liposómica mostró ser superior a la ABD para el tratamiento de la histoplasmosis pulmonar. Las preparaciones relacionadas con lípidos se recomiendan en pacientes con disfunción renal preexistente signiﬁcativa o en quienes desarrollan insuﬁciencia renal progresiva (creatinina en sangre por arriba de los 2.5 mg/dl) mientras se trata con ABD.

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad y las preparaciones de anfotericina 1. Agente antimicótico preferible para infecciones micóticas sistémicas graves. 2. Efectiva contra casi todos los hongos, excepto Candida lusitaniae, Fusarium y Pseudallescheria boydii. 3. Las preparaciones relacionadas con lípidos reducen la nefrotoxicidad, pero tienen una incidencia similar de fiebre, con una eficacia comparable a la anfotericina B desoxicólica (ABD) convencional. 4. Las dosis más altas de preparaciones relacionadas con lípidos requieren: 3 a 5 mg/kg diarios comparados con los 0.3 a 1.4 mg/kg para la ABD. 5. Costo muy alto. Recomendable para pacientes con disfunción renal preexistente significativa o los que desarrollan disfunción renal progresiva bajo la ABD (creatinina en sangre >2.5 mg/dl).

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Los médicos también necesitan estar conscientes de que la disfunción renal relacionada con la ABD (50% de aumento en la línea base de la creatinina a un mínimo de 2 mg/ml) está relacionada con un riesgo de muerte 6.6 mayor.

AZOLES Estructura química y mecanismo de acción: los azoles son agentes sintetizados químicamente que se dividen en dos clases. Los primeros en ser sintetizados fueron los imidazoles (miconazol y cetoconazol). Estos compuestos se usan rara vez hoy en día para las infecciones sistémicas, porque se reservan principalmente para el tratamiento tópico de las infecciones micóticas superﬁciales. La segunda clase, los triazoles, se preﬁeren para la infección micótica sistémica; se absorben bien oralmente y tienen excelentes perﬁles de toxicidad. Todos los azoles inhiben un sistema de desmetilación dependiente del citocromo P450, lo que lleva a una disminución en la producción de ergosterol y la acumulación de esteroles intermediarios. La pérdida de ergosterol tiene como resultado una alteración en la permeabilidad de la membrana micótica, una alteración en la actividad de las enzimas superﬁciales de la membrana y una retención de metabolitos. Estos agentes tienen una amplia actividad antimicótica, pero han demostrado tener una actividad más fungistática que fungicida. El itraconazol puede antagonizar con la actividad de la anfotericina B al reducir su blanco de unión, el ergosterol. Toxicidad: el cetoconazol no sólo interﬁere con el metabolismo fúngico del esterol, sino que, en dosis más altas, también con la producción de testosterona y cortisona (cuadro 1.17). Por lo general, se observa ginecomastia y pérdida de la libido. Se puede desarrollar hepatitis grave durante el tratamiento con este agente. Como resultado de sus muchas toxicidades, rara vez se receta cetoconazol hoy en día. Los triazoles (ﬂuconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol) muestran una toxicidad mínima. Algunos de los efectos secundarios incluyen cefalea, intolerancia gastrointestinal y aumentos asintomáticos de los niveles de transaminasa en sangre. La infusión de voriconazol puede relacionarse con la pérdida transitoria de la percepción de luz. Este síntoma se resuelve con las dosis posteriores. Con menos frecuencia se presentan alucinaciones visuales.

PUNTOS CLAVE Sobre el mecanismo de acción de los azoles 1. Inhiben la desmetilación dependiente del citocromo P450, lo que tiene como resultado una disminución en la producción de ergosterol y una alteración en la permeabilidad de la membrana micótica. 2. Los azoles suelen ser fungistáticos. 3. El itraconazol puede antagonizar con la actividad de la anfotericina B al reducir su blanco de unión.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Farmacocinética: el ﬂuconazol se absorbe bien oralmente y los niveles en sangre después de la ingesta de la preparación oral son comparables a los de la administración intravenosa. La penetración en tejidos y líquidos corporales, incluido el cefalorraquídeo, es excelente. El itraconazol es más variable en su absorción oral y requiere acidez estomacal. La absorción de cápsula se facilita con la comida y se minimiza con agentes que reducen la acidez estomacal. El itraconazol penetra casi todos los tejidos, pero no cruza la barrera sangre-cerebro y entra en los líquidos oculares de forma mínima. La absorción oral del posaconazol se facilita con la comida, sobre todo con los alimentos altos en grasa o los suplementos nutricionales líquidos. El voriconazol se absorbe bien oralmente, mostrando 96% de biodisponibilidad, también se puede dar intravenosamente. Todos los azoles se metabolizan en el hígado por medio del sistema citocromo P450, por esta razón, son comunes las interacciones medicamento-medicamento con estos agentes. La rifampicina, la rifabutina, los barbitúricos de larga acción, la carbamazepina y la cisaprida suelen disminuir los niveles de azol. Los azoles hacen más lento el metabolismo de la warfarina, la fenitoína, el tacrolimús, la ciclosporina, ciertos antihistamínicos, las benzodiazepinas, los bloqueadores de los canales del calcio, las sulfonilureas, la prednisolona, la digoxina, las estatinas y los inhibidores de proteasa anti-VIH. Por lo general, es necesario reducir las dosis de estos agentes en presencia de azoles. Las interacciones medicamento-medicamento han probado ser las más problemáticas con el voriconazol, el cual se metaboliza

PUNTOS CLAVE Sobre la toxicidad de los azoles 1. El cetoconazol interfiere con la producción de testosterona y cortisona, lo que tiene como resultado ginecomastia y pérdida de la libido. La hepatitis puede ser grave y se debe discontinuar el medicamento cuando se desarrollan síntomas de hepatitis. Se deben realizar pruebas de la función hepática. 2. Entre algunos de los efectos secundarios poco comunes de fluconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol se incluyen cefalea, intolerancia gastrointestinal, elevación asintomática de las transaminasas en sangre. 3. La infusión intravenosa de voriconazol puede relacionarse con la pérdida transitoria de la percepción de la luz. 4. Las interacciones medicamento-medicamento con otros agentes metabolizados por el sistema citocromo P450 son comunes, sobre todo con voriconazol y cetoconazol.

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad y las indicaciones para el fluconazol 1. No tiene actividad contra Aspergillus. Activo contra Candida albicans, pero la resistencia natural en C. glabrata y C. krusei es común. Activa contra Cryptococcus neoformans. 2. Con el tratamiento prolongado, puede desarrollarse resistencia al medicamento en las especies de Candida. 3. Tratamiento a elegir para la candidiasis oral y vulvovaginitis por Candida. 4. Puede usarse para fungemia por C. albicans, sin complicaciones en el paciente sin deficiencias inmunitarias. 5. Puede usarse para la terapia completa de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH después de un curso inicial de anfotericina B. 6. La profilaxis reduce las infecciones con Candida en los pacientes neutropénicos. El rol de la profilaxis en otras circunstancias sigue siendo controversial debido al riesgo de seleccionar cepas resistentes.

principalmente por la enzima CYP2C19 del P450 que tiene una actividad variable dependiente de los antecedentes genéticos del paciente. Como consecuencia de eso, los niveles en sangre pueden variar hasta en un factor de cuatro en individuos con metabolismo rápido, en comparación con uno lento. En Estados Unidos, la coadministración de rifabutina y voriconazol está contraindicada debido a que los niveles de la primera aumentan por un factor de tres, mientras que los del segundo disminuyen por debajo de los niveles terapéuticos. La rifampicina, las carbamazepinas y los barbitúricos de acción larga pueden reducir notablemente los niveles de voriconazol, por ello tal vez deben discontinuarse. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento, ﬂuconazol. No tiene actividad contra las especies de Aspergillus y algunas cepas de Candida, incluida C. glabrata y C. krusei, que muestran una resistencia natural. Debido al aumento en la producción de desmetilasa y la aﬂuencia elevada del medicamento, cualquier especie de Candida puede desarrollar resistencia. El ﬂuconazol es recomendable para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea y vulvovaginal. Se ha probado que el intravenoso es terapéuticamente equivalente a la anfotericina B en la candidemia, sin complicaciones en el huésped sin deﬁciencias inmunitarias. Sin embargo, para

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad y las indicaciones para el itraconazol

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1. Actividad mejorada contra la histoplasmosis, la coccidioidomicosis, la blastomicosis y la esporotricosis. 2. Se usa en casos menos graves de histoplasmosis y coccidioidomicosis. 3. Se emplea para evitar la reincidencia de histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA. 4. La absorción del medicamento es errática.

aquel con deﬁciencias inmunitarias y para los pacientes gravemente enfermos con infección tisular profunda por Candida, se debe usar anfotericina B o caspofungina. El ﬂuconazol es efectivo para completar el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA. Después de la terapia inicial con anfotericina B, con o sin ﬂucitosina, por dos semanas, se recomienda un tratamiento con ﬂuconazol (400 mg diarios) por dos meses, seguido por una terapia de mantenimiento diaria (200 mg diarios). No está deﬁnido el rol del ﬂuconazol en pacientes con infección criptocócica no relacionada con el SIDA. El uso del ﬂuconazol para la prevención de infecciones micóticas se ha explorado en pacientes de trasplante de médula espinal alogénico neutropénico y se descubrió que reduce la mortalidad y la incidencia de infecciones invasivas de Candida, pero no se observó ningún efecto sobre la incidencia de infecciones por Aspergillus. La proﬁlaxis con ﬂuconazol en pacientes con leucemia también redujo la incidencia de infecciones invasivas con Candida, pero no tiene efecto sobre la mortalidad. Con frecuencia, el ﬂuconazol se usa en la unidad de terapia intensiva quirúrgica, con el objetivo de prevenir la candidemia en los pacientes. Hasta la fecha, no se ha probado que esta proﬁlaxis reduzca signiﬁcativamente las infecciones con Candida y esta prác-

PUNTOS CLAVE Sobre el espectro de actividad del voriconazol y el posaconazol 1. El voriconazol es preferible para Aspergillus y activo contra Candida albicans. 2. El posaconazol tiene actividad contra Aspergillus y Zygomyces (azol de más amplio espectro).

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tica aumenta la prevalencia de los hongos resistentes al ﬂuconazol, incluida C. krusei y C. glabrata. Debido al riesgo de seleccionar hongos resistentes, no se recomienda la proﬁlaxis con ﬂuconazol en pacientes infectados con VIH. Itraconazol: comparado con el ﬂuconazol, se ha mostrado que mejora la actividad contra la histoplasmosis, la coccidiomicosis, la blastomicosis y la esporotricosis. Puede usarse para la candidiasis vaginal aguda y crónica y para la candidiasis oral y esofágica relacionada con VIH y para la consolidación y la terapia de mantenimiento de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA. Es el agente preferido para el tratamiento de la esporotricosis linfocutánea y la histoplasmosis, blastomicosis y coccidioidomicosis no meníngea y que no amenaza la vida. Para la histoplasmosis diseminada y la coccidioidomicosis, la anfotericina B sigue siendo el tratamiento a elegir. Se recomienda el itraconazol como la proﬁlaxis primaria y para la prevención de la recaída de la histoplasmosis en los pacientes con SIDA. Voriconazol y posaconazol: comparados con la anfotericina B desoxicólica, el primero muestra una mayor actividad contra Aspergillus y se ha comprobado que es superior para el tratamiento de la aspergilosis invasiva. También está aprobado para el tratamiento de Fusarium y Scedosporium. En la actualidad, se llevan a cabo ensayos clínicos con el ﬁn de explorar su eﬁcacia para la candidiasis invasiva. El azol más nuevo, el posaconazol, tiene el espectro más amplio en su clase. Además de ser efectivo contra Aspergillus, este agente tiene actividad contra muchos de los Zygomycetes. Está aprobado como una terapia de salvamento para la mucormicosis.

CASPOFUNGINA/ANIDULAFUNGINA/MICAFUNGINA Estructura química y mecanismo de acción: todas las equinocandinas se derivan de la equinocandina B, un lipopéptido semisintético que bloquea la síntesis del β-(1,3)-d-glucano.

PUNTOS CLAVE Sobre las equinocandinas 1. Bloquean la síntesis de una pared celular polisacárida vital para muchos hongos patogénicos. 2. Activas contra Aspergillus y Candida, incluso aislados resistentes a otros agentes antimicóticos. No son activas contra Cryptococcus. 3. Las toxicidades tienden a ser leves. 4. Recomendables para el tratamiento de Aspergillus invasivo en pacientes en los que ha fallado, o que no toleran, la anfotericina B y para la candidiasis oral y esofágica refractaria a los azoles y la anfotericina B.

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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El polisacárido es un componente crítico de la pared celular en muchos hongos patogénicos. Toxicidad: se ha probado que las equinocandinas son muy seguras, provocando sólo ﬁebre ocasional, erupción o eritrosis en la cara durante la infusión (cuadro 1.17). Los niveles en sangre aumentan con la coadministración de ciclosporina, entre los agentes que los pueden reducir se incluyen efavirenz, nelﬁnavir, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona. Las equinocandinas pueden disminuir los niveles en sangre de tacrolimús. Farmacocinética: las equinocandinas no se absorben por medio del tracto gastrointestinal y deben administrarse intravenosamente (cuadro 1.18). Se metabolizan por medio del hígado. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: las equinocandinas son activas contra Aspergillus y Candida, incluidos los aislados que son resistentes a otros agentes antimicóticos. Son menos efectivos contra C. parapsilosis in vitro y no son activos contra Cryptococcus. Están aprobados para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en paciente en los que ha fallado, o que no pueden tolerar, la anfotericina B o el itraconazol. También se puede usar caspofungina para tratar la candidiasis oral que es refractaria a la terapia con azol o anfotericina B.

FLUCITOSINA

Estructura química y mecanismo de acción: la ﬂucitosina o 5-ﬂucitosina (5-FC), es un análogo de ﬂúor de la citosina. Después de una conversión de varios pasos que requiere la desaminación y la fosforilación, el producto resultante, 5-ﬂuorouracilo (5-FU), actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa, impidiendo la síntesis de DNA y RNA. En los seres humanos, la 5-FC no es tóxica debido a la falta de la desaminasa requerida para la conversión a 5-FU. Toxicidad: la principal toxicidad de la ﬂucitosina es la supresión de la médula espinal que lleva a neutropenia, anemia y trombocitopenia (cuadro 1.17). Este efecto secundario está relacionado con la dosis y suele presentarse cuando los niveles en sangre exceden 125 μg/ml. Los pacientes con disminución de las reservas de médula espinal, como los que tienen SIDA y los que están recibiendo quimioterapia para cáncer tienen más probabilidades de sufrir esta complicación. Por lo general, la 5-FC se administra en combinación con anfotericina B. Como ya se analizó en este capítulo, la anfotericina B afecta la función renal cuyas reducciones disminuyen la eliminación de 5FC. En los pacientes con disfunción renal, se recomienda el monitoreo de los niveles pico (dos horas después de

Cuadro 1.19. Espectro de los antimicóticos sistémicos

Anfotericina B Desoxicólica Preparación lípida Flucitosina Fluconazol Itraconazol Cetoconazol Posaconazol Voriconazol Caspofungina Micafungina Anidulafungina Gris oscuro = usualmente susceptible; blanco = no recomendable.

Zygomycetes

Histoplasma

Cryptococcus

Coccidiomyces

Candida lusitaniae

Candida guilliermondii

Candida krusei

Candida albicans

Blastomyces

Aspergillus

Agente

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la flucitosina

Sobre la terapia antiviral

1. Afecta la síntesis de DNA y RNA; fungistática. 2. Se elimina por medio de los riñones; penetra todos los tejidos y líquidos, incluido el cefalorraquídeo. 3. Los niveles elevados provocan supresión de la mé dula espinal. En pacientes con insuficiencia renal, las dosis deben ajustarse y monitorearse los niveles en sangre. 4. Nunca debe usarse como monoterapia. En la meningitis criptocócica, la combinación de anfotericina B y flucitosina esterilizan el líquido cefalorraquídeo más rápido que la anfotericina sola. En estudios con animales, la terapia combinada es benéfica para las infecciones con Candida, pero su eficacia no se ha probado en humanos.

1. Por lo general, su blanco es la síntesis viral de ácido nucleico. 2. El desarrollo de resistencia es común y es favorecido por a) la alta carga viral b) el alto índice de mutación viral intrínseca (los virus de RNA más que los de DNA) y c) la terapia antiviral prolongada o intermitente

la administración oral) y los inferiores (justo antes de la siguiente dosis). Las dosis deben ajustarse para mantener los niveles en sangre entre 20 y 100 μg/ml. Farmacocinética: la ﬂucitosina se absorbe bien oralmente (cuadro 1.18). Debido a que es una molécula pequeña, 5-FC penetra bien los tejidos y cruza la barrera sangre-cerebro. Los niveles terapéuticos pueden alcanzarse en el líquido cefaloraquídeo, el humor acuoso, el líquido de las articulaciones y las secreciones respiratorias. Los riñones eliminan la 5-FC. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: casi todas las cepas de C. albicans y Cryptococcus neoformans son sensibles a 5-FC. La resistencia nativa varía geográﬁcamente. Casi 15% de las cepas de C. albicans y de 3 a 5% de Cryptococcus neoformans muestran resistencia. El efecto de 5-FC suele ser fungistático y nunca debe usarse solo debido a que la resistencia se desarrolla rápidamente con la monoterapia. La combinación de 5-FC y anfotericina B muestra actividad aditiva o sinergética en las infecciones criptocócicas. En la meningitis criptocócica, la anfotericina B y la 5-FC esterilizan el líquido cefalorraquídeo más rápido que la anfotericina B sola. Las pruebas in vitro y en animales también sugieren que la terapia combinada para Candida puede ser benéﬁca; sin embargo, no se ha probado la eﬁcacia en pacientes. MEDICAMENTOS ANTIVIRALES (ADEMÁS DE LOS AGENTES ANTIRRETROVIRALES) Casi todos los agentes antivirales tienen como blanco la síntesis de ácido nucleico. Debido a que tienden a actuar en un solo paso de la replicación viral, se puede desarrollar resistencia durante el tratamiento favorecido por medio

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de una alta carga viral, un índice alto de mutación viral intrínseca (más común en los virus de RNA que en los de DNA) y un alto grado de presión selectiva (es decir, la terapia antiviral prolongada o cursos repetidos de tratamiento). Un segundo método para controlar la infección viral es modiﬁcar la respuesta inmune del huésped. Se ha probado que las infusiones con preparaciones de anticuerpos y el tratamiento con interferón son eﬁcaces en muchas infecciones virales. Antivirales que bloquean la transcripción de DNA

ACICLOVIR, VALACICLOVIR, FAMCICLOVIR Estructura química y mecanismo de acción: el aciclovir y el valaciclovir son análogos sintéticos de la guanina en que se ha sustituido una cadena lateral por la mitad de un azúcar. El famciclovir es un análogo de la guanosina acíclica derivado del penciclovir y este promedicamento se convierte rápidamente en penciclovir después de la absorción oral. Estos agentes antivirales se fosforilan en las células infectadas con el virus por medio de la timidina cinasa, formando un compuesto de monofosfato. Las cinasas celulares del huésped añaden entonces dos fosfatos adicionales, lo que le permite al trifosfato añadirse a un DNA en replicación. La cadena lateral acíclica de aciclovir evita la adición posterior de ácidos nucleicos al DNA, provocando una terminación prematura. El penciclovir no es un terminador de la cadena de DNA; éste actúa sobre todo como inhibidor de la DNA polimerasa. El aciclovir también inhibe selectivamente a la DNA polimerasa viral. Debido a que estos agentes requieren timidina cinasa viral para su paso de fosforilación inicial, las concentraciones de compuestos de trifosfato son 40 a 100 veces mayores en las células infectadas que en las no infectadas. La resistencia al aciclovir y al famciclovir es provocada con mayor frecuencia por una reducción de timidina cinasa viral que, a su vez, altera la fosforilación del aciclovir

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.20. Toxicidades de los agentes antivirales sistémicos

Rimantadina

Zanamivir

Oseltamivir

Interferón-α

Ribavirina

Foscarnet

Cidofovir

Ganciclovir/valganciclovir

Penciclovir/famciclovir

Agente antiviral

Aciclovir/valaciclovir

Síntoma clínico

Erupción alérgica en piel

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Prurito Hipotensión Fiebre y escalofríos Náuseas y vómito Fatiga Diarrea Cefalea Mareos Convulsiones Otras neurotoxicidades Uveítis o retinitis Problemas respiratorios Flebitis Alopecia Pruebas de laboratorio: Electrólitos anormales Creatinina ↑ Anemia Otras citopenias AST/ALT ↑ Acidosis láctica Arritmias Interacciones medicamentomedicamento Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no informado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina transaminasa.

volviendo resistente al virus al ganciclovir, debido a que el agente también requiere la activación por parte de la timidina cinasa viral. Toxicidad: por lo general, la toxicidad relacionada con estos medicamentos es mínima (cuadro 1.20). Es raro que los

pacientes desarrollen erupciones, hematuria, cefalea y náuseas. La nefrotoxicidad puede presentarse en 1 a 4% que está recibiendo aciclovir intravenoso y puede tener como resultado letargo, aturdimiento, coma, alucinaciones, convulsiones e inestabilidad autonómica. La mayoría de pacientes que

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Cuadro 1.21. Agentes antivirales sistémicos: vida media, dosis, dosis renal y costo

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Antibiótico

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

Aciclovir

2 a 2.5

200 a 800 mg PO × 3 a 5 diarios 5 a 10 mg/kg IV c/8 h <10: 800 mg PO c/12 h, 2.5 a 6 mg/kg IV c/24 h

10 a 50: 800 mg PO c/8 h, 5 a 12 mg/kg IV c/12 a 24 h

$ a $$$

Valaciclovir

2.5 a 3.3

500 mg PO c/12 h a 1 000 mg PO c/8 h

10 a 50: 1 g c/12 a 24 h <10: 500 mg c/24 h

$$ a $$$$$

Famciclovir

2.3

125 mg PO c/12 h a 500 mg PO c/8 h

10 a 50: c/12 a 24 h <10: 125 a 250 mg c/48 h

$$$$ a $$$$$

Ganciclovir

2.5 a 3.6

Inducción 5 mg/kg IV c/12 h Mantenimiento 5 mg/kg c/24 h

50 a 80: mitad de la dosis, mismos intervalos 10 a 50: mantenimiento 2.5 mg/kg c/24 h, o 1.2 mg/kg c/24 h <10: mantenimiento 1.2 mg/kg × 3 semanales o 0.6 mg/kg × 3 semanales

$

Valganciclovir

4

900 mg PO c/12 h × 3 semanas, después 900 mg c/24 h

10 a 50: mitad de la dosis <10: 450 mg c/48 h × 3 semanas, después dos veces por semana

$$$$$

Cidofovir

17 a 65

5 mg/kg IV dos veces a la semana

50 a 80: dosis usual <50: contraindicada

$

Foscarnet

3

Inducción 40 a 60 mg/kg IV c/8 h, Mantenimiento 90 a 120 mg/kg c/24 h

50 a 80: inducción 40 a 50 mg/kg c/8h, mantenimiento 60 a 70 mg/kg c/24 h 10 a 50: inducción 20 a 30 mg/kg c/8 h, mantenimiento 50 a 70 mg/kg c/24 h <10: contraindicado

$$$ a $$$$

Ribavirina

0.5 a 2

<75 kg: 400 mg AM y 600 mg PO PM >75 kg: 600 mg PO c/12 h

<50: no se recomienda

$$$$ a $$$$$

PEG-Intron: 1.5 μg/kg SC semanales Pegasys: 180 mg SC semanales

No se requieren cambios

$$$$$

Interferón-α 2B

Oseltamivir

6 a 10

Tratamiento: 75 mg PO c/12 h Profilaxis: 75 mg PO c/24 h

10 a 50: 75 mg c/24 h <10: no se recomienda

$$ a $$$$

Zanamivir

3

Inhalación 5 mg, 2 inhalaciones c/12 h × 5 días

50 a 80: dosis usual <50: no hay datos

$

(Continúa)

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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Cuadro 1.21. Agentes antivirales sistémicos: vida media, dosis, dosis renal y costo (Continuación) Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Antibiótico

Vida media (h)

Amantadina

15 a 20

<65 años: 100 mg q12 h >65 años: 100 mg PO q24 h

50 a 80: 100 a 150 mg c/24 h 10 a 50: 100 mg × 2 a 3 semanales <10: 100 a 200 mg semanales

$

Rimantadina

24 a 30

<65 años: 100 mg PO q12 h >65 años: 100 a 200 mg PO q24 h

<10: 100 mg c/24 h

$

Dosis

Costoa

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a Preparaciones intravenosas (costo diario en dólares): $ = 20 a 70; $$ = 71 a 110; $$$ = 111 a 150; $$$$ = 150 a 200; $$$$$ ≥ 200; preparaciones orales (costo en dólares de un tratamiento de 10 días): $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

PUNTOS CLAVE Sobre el aciclovir, valaciclovir y famciclovir 1. Todos requieren la fosforilación de la timidina cinasa viral para su actividad. 2. El aciclovir se une al DNA viral en replicación, provocando una terminación prematura de la cadena; el aciclovir y el famciclovir inhiben la DNA polimerasa viral. 3. La resistencia se media con mayor frecuencia mediante una reducción de la timidina cinasa viral. 4. La toxicidad es mínima. La administración intravenosa de aciclovir puede provocar letargo, aturdimiento, alucinaciones y convulsiones. 5. El valaciclovir se convierte rápidamente en aciclovir; lo que tiene como resultado que los niveles de aciclovir sean más altos que los que se alcanzan con las preparaciones orales de éste. El famciclovir se convierte rápidamente en penciclovir. 6. Excelente actividad contra el herpes simple 1 y 2. Las preparaciones orales se recomiendan para el tratamiento y la profilaxis del herpes genital y ocular. El aciclovir intravenoso se recomienda para la encefalitis por herpes simple. 7. Actividad moderada contra la varicela (el aciclovir intravenoso se recomienda para el huésped con deficiencia inmunitaria) y la neumonía por varicela o encefalitis en el huésped normal. Las altas dosis de valaciclovir y famciclovir oral pueden usarse para tratar enfermedades menos graves. 8. El famciclovir también puede usarse para tratamiento de la hepatitis B.

sufren estas complicaciones presenta disfunción renal que tiene como resultado altos niveles de aciclovir en sangre. La coadministración de zidovudina y aciclovir aumenta el riesgo de desarrollar letargo. La administración intravenosa también

puede provocar cristaluria y nefropatía cristalina, sobre todo si el paciente está deshidratado. La ciclosporina aumenta el riesgo de nefrotoxicidad. Farmacocinética: la absorción oral de aciclovir es limitada, sólo 15 a 20% del medicamento es biodisponible (cuadro 1.21) y tiende a ser incluso menor en los pacientes de trasplante, por lo que se necesita una dosis oral más alta. La preparación promedicamento del valaciclovir se convierte rápida y completamente a aciclovir por medio de la valaciclovir hidrolasa hepática e intestinal. El valaciclovir oral alcanza niveles en sangre de aciclovir que son tres a cinco veces mayores que aquellos que se alcanzan con el aciclovir oral. De forma similar, el famciclovir se absorbe bien oralmente y, tanto en el hígado como en el intestino, su purina se desacetila y oxida rápidamente para formar penciclovir. Este último y el aciclovir se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos. Los niveles terapéuticos pueden alcanzarse en el líquido cefalorraquídeo, la saliva, las secreciones vaginales y el humor acuoso. Ambos medicamentos se excretan sin modiﬁcaciones, sobre todo en la orina. El probenecid reduce la eliminación renal y aumenta la vida media. Actividad antiviral e indicaciones terapéuticas: el aciclovir y el famciclovir tienen una excelente actividad contra los virus de herpes simple 1 y 2. La administración tópica de estos medicamentos tiene eﬁcacia mínima contra el herpes simple labial y rara vez se usan las preparaciones tópicas. El aciclovir y el famciclovir se recomiendan para el tratamiento del herpes genital y se usan para prevenir el herpes genital recurrente. El aciclovir también se recomienda para el tratamiento y la prevención del herpes simple ocular recurrente. El aciclovir intravenoso ha reducido la mortandad por encefalitis por herpes simple y es el tratamiento a elegir para este trastorno. El aciclovir y famciclovir también tienen actividad signiﬁcativa contra la varicela; sin embargo, se requieren altas concentraciones del medicamento para matar ese virus. El aciclovir intravenoso se recomienda para el tratamiento de la varicela y el herpes zoster en el huésped con deﬁciencias inmunitarias y para el tratamiento de neumonia por varicela o encefalitis en el adulto previamente saludable. El aciclovir

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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muestra algo de actividad contra el virus Epstein-Barr, pero no suele recomendarse para la terapia. Este agente también muestra protección moderada contra el citomegalovirus (CMV) cuando se usa para la proﬁlaxis en los receptores de trasplante alógeno de médula espinal, riñón e hígado; sin embargo, el ganciclovir ha probado ser más eﬁciente. El famciclovir puede reducir los niveles de DNA viral de hepatitis B y transaminasa en sangre en los pacientes con hepatitis B crónica. Sus efectos son aditivos cuando se combina con interferón. El famciclovir también se usa para tratar la hepatitis B recurrente después de un trasplante de hígado.

GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR Estructura química y mecanismo de acción: al igual que el aciclovir, es un análogo de guanina con un grupo hidroximetil adicional en la cadena lateral acíclica. La timidina cinasa viral convierte este análogo en su forma monofosfato, después de lo cual la fosforilación de la cinasa celular del huésped produce la forma activa de trifosfato. El ganciclovir trifosfato inhibe competitivamente la incorporación al DNA polimerasa viral de guanosina trifosfato para hacer más largo el DNA, pero no actúa como un terminador de cadena. En las células infectadas, las concentraciones intracelulares de ganciclovir trifosfato alcanzan niveles que son 10 veces mayores que los del aciclovir trifosfato y, una vez que están en la célula, el ganciclovir trifosfato persiste, teniendo una vida intracelular media de 16 a 24 horas. Las concentraciones celulares más altas resultantes pueden ser responsables de la mayor actividad del ganciclovir contra el CMV. El ganciclovir también es activo contra el herpes simple, la varicela y el virus Epstein-Barr. Debido a que el ganciclovir requiere la actividad de la timidina cinasa viral para la conversión a la forma activa de trifosfato, las cepas virales resistentes al aciclovir con actividad reducida de la timidina cinasa también son menos sensibles al ganciclovir. Las mutaciones que alteran la estructura de la DNA polimerasa viral también le conﬁeren resistencia al ganciclovir y estos mutantes suelen mostrar menos sensibilidad al foscarnet y al cidofovir. Toxicidad: se acumulan concentraciones signiﬁcativas de ganciclovir trifosfato en las células no infectadas (cuadro 1.20). Las células madre de la médula espinal son muy sensibles a este agente. La forma trifosfato puede incorporarse al DNA celular y bloquear la replicación de DNA de la célula huésped. Por lo general, se observa neutropenia y trombocitopenia en pacientes con SIDA que están recibiendo ganciclovir, y estos sujetos requieren un monitoreo cercano de los conteos de glóbulos blancos y de plaquetas durante la terapia. El riesgo es menor, pero signiﬁcativo, en los pacientes de trasplante. La coadministración de zidovudina aumenta el riesgo de supresión de la médula espinal. Se recomienda discontinuar el tratamiento si el conteo absoluto de neutróﬁlos baja por debajo de 500 células/ mm3. Los efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC) (incluidas cefalea, confusión, psicosis, coma y convulsiones) también son comunes.

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PUNTOS CLAVE Sobre el ganciclovir 1. Análogo de la guanina que inhibe principalmente la DNA polimerasa viral. 2. Al igual que el aciclovir y el penciclovir, requiere la timidina cinasa viral para su activación. Con frecuencia, las cepas resistentes al aciclovir también son resistentes al ganciclovir. 3. La supresión de la médula ósea es una toxicidad común, sobre todo en pacientes con SIDA. El medicamento debe descontinuarse si el conteo de neutrófilos cae por debajo de las 500 células/mm3. 4. Pueden presentarse efectos sobre el sistema nervioso central, incluidas confusión, psicosis, coma y convulsiones. 5. El análogo de la guanina más activo contra el citomegalovirus (CMV). También es activo contra el herpes simple 1 y 2, la varicela y el virus Epstein-Barr. 6. Recomendable para retinitis, neumonía y colitis por CMV. Útil para la profilaxis de los pacientes de trasplante con deficiencias inmunitarias. Después del tratamiento de la infección activa en pacientes con SIDA con conteos de CD4 bajos, se administra valganciclovir para prevenir la recaída.

Farmacocinética: el valganciclovir es un promedicamento que se absorbe bien por vía oral y que se convierte rápidamente en ganciclovir (cuadro 1.21). Con la administración oral, tiene excelentes niveles en sangre que son casi comparables a los que se alcanzan con el ganciclovir intravenoso. El ganciclovir penetra con facilidad todos los tejidos y líquidos, incluidos el cerebro y el líquido cefaloraquídeo. El medicamento se excreta sin modiﬁcaciones, sobre todo en la orina. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: entre los análogos de la guanina, el ganciclovir tiene la actividad más alta contra el CMV. Es el tratamiento a elegir para las infecciones por CMV incluida la retinitis, la neumonía y la colitis. El ganciclovir también se usa para la proﬁlaxis de CMV en pacientes de trasplante. En pacientes que han tenido conteos bajos persistentes de linfocito CD4, se requiere una terapia de mantenimiento con ganciclovir para prevenir la recaída de la infección por CMV después de que se haya completado el tratamiento de la infección activa.

CIDOFOVIR Estructura química, mecanismos de acción y farmacocinética: el cidofovir (cuadros 1.20, 1.21) es un análogo del des-

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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oxicitidina monofosfato que inhibe la síntesis viral de DNA. Este agente no requiere cinasa viral para su actividad, porque se convierte por medio de las enzimas celulares a su forma difosfato activa. Actúa como un inhibidor viral competitivo de la DNA polimerasa y también se agrega al DNA, sustituyendo el desoxicitidina trifosfato (CTPd), provocando terminación prematura de la cadena. Las mutaciones de la timidina cinasa no evitan la actividad del cidofovir. La resistencia se conﬁere por medio de mutaciones de la DNA polimerasa viral. Estas mutaciones pueden tener como resultado resistencia cruzada al ganciclovir y, menos común, al foscarnet. El cidofovir se elimina por medio de los riñones. Toxicidad: el cidofovir es muy nefrotóxico, produciendo proteinuria en la mitad de los pacientes tratados y azotemia y acidosis metabólica en un número signiﬁcativo. Una hidratación vigorosa con solución salina y la coadministración de probenecid reducen la nefrotoxicidad. El medicamento debe discontinuarse si se desarrolla proteinuria 3 o mayor, o si la creatinina en sangre aumenta en más de 0.4 mg/dl. Por lo general, también se encuentra neutropenia. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: el cidofovir tiene actividad contra los virus de DNA: el CMV; herpes simple; herpesvirus 6 y 8; varicela; viruelas; los virus de papiloma; los virus de polioma, y los adenovirus. Este agente está aprobado sólo para el tratamiento de renitis por CMV en pacientes con SIDA. Dado su alto perﬁl tóxico, tal vez sea necesario limitar su uso parenteral en otras infec-

PUNTOS CLAVE Sobre el cidofovir 1. Un análogo del desoxicitidina monofosfato, provoca la terminación prematura de la cadena de DNA viral y también inhibe la DNA polimerasa viral. 2. No requiere timidina cinasa viral para la conversión a su forma activa. Las cepas resistentes al aciclovir no suelen ser resistentes al cidofovir. 3. Muy nefrotóxico; produce proteinuria, azotemia y acidosis metabólica en casi la mitad de los pacientes. La hidratación con solución salina y el probenecid reducen la nefrotoxicidad. La neutropenia también es común. 4. Amplio espectro de actividad antiviral, incluidos el citomegalovirus (CMV), el herpes simple, el herpesvirus 6 y 8, la varicela, las viruelas, el virus del papiloma, los virus de polioma y los adenovirus. 5. Aprobado para la renitis por CMV en pacientes con SIDA. En la actualidad, se exploran otras indicaciones. Sin embargo, tal vez la utilidad del cidofovir esté limitada debido a la toxicidad renal y en médula espinal.

PUNTOS CLAVE Sobre el foscarnet 1. Bloquea la unión de los desoxinuclotidil trifosfatos con la DNA polimerasa viral. 2. La nefrotoxicidad es común, y suele desarrollarse durante la segunda semana de terapia. Puede reducirse por medio de la hidratación con solución salina. Por lo general es reversible. 3. También provoca anormalidades en el calcio, magnesio y fosfato en sangre. 4. Activo contra el citomegalovirus (CMV), el herpes simple, la varicela, el virus Epstein-Barr y el herpesvirus 8. 5. Aprobado para el tratamiento de la renitis por CMV y el herpes simple mucocutáneo resistente al aciclovir.

ciones virales. Es probable que la terapia tópica sea eﬁcaz en las infecciones de herpes simple resistentes al aciclovir en pacientes con SIDA y se está estudiando el tratamiento para las verrugas anogenitales.

FOSCARNET Estructura química y mecanismo de acción: el foscarnet es un análogo inorgánico del pirofosfato, trisodio fosfonoformato, que bloquea de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la DNA polimerasa viral. La unión del foscarnet inhibe la unión de la polimerasa con los desoxinucleotidil trifosfatos. Las mutaciones a la DNA polimerasa viral son las principales responsables de la resistencia viral; sin embargo, es rara la resistencia entre los aislados clínicos. Toxicidad: la nefrotoxicidad es el efecto secundario más común del foscarnet, que tiene como resultado azotemia, proteinuria y, en ocasiones, necrosis tubular aguda (cuadro 1.20). La disfunción renal suele desarrollarse durante la segunda semana de terapia y en casi todos los casos se revierte cuando se discontinúa el medicamento. La deshidratación aumenta la incidencia de nefrotoxicidad y la carga salina es benéﬁca para reducir esta complicación. Las anormalidades metabólicas son frecuentes. La hipocalciemia es la más común, como resultado de la quelación por parte del foscarnet. Las reducciones en el calcio ionizado pueden provocar alteraciones en el SNC, tetania, parestesias y convulsiones. Entre otras anormalidades metabólicas se incluyen hipofosfatemia, hipomagnesiemia, hipopotasiemia, hipercalciemia e hiperfosfatemia. Para minimizar estos detrimentos metabólicos, la infusión intravenosa no debe exceder 1 mg/kg por minuto. Se deben monitorear de cerca los electrólitos, el magnesio, el fosfato y el calcio. Entre otros efectos secundarios comunes se incluyen ﬁebre, cefalea, náuseas, vómito y pruebas anormales de función hepática.

AGENTES ANTIINFECCIOSOS ESPECÍFICOS

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Farmacocinética: el foscarnet tiene una mala absorción oral y se administra intravenosamente. Este medicamento penetra todos los tejidos y líquidos, alcanzando excelentes niveles en el cefalorraquídeo y el humor vítreo. El foscarnet se excreta sin modiﬁcación, sobre todo por medio de los riñones. Espectro de actividad e indicaciones de tratamiento: el foscarnet es activo contra el CMV, el herpes simple, la varicela, el virus Epstein-Barr y el herpesvirus 8. Está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV y para el herpes simple mucocutáneo resistente al aciclovir.

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Otros agentes antivirales

RIBAVIRINA Estructura química y mecanismo de acción: la ribavirina es un análogo de la guanosina que contiene una cadena lateral de d-ribosa. Inhibe por igual los virus de DNA que los de RNA. Los mecanismos de inhibición son complejos y no se entienden por completo. La ribavirina se fosforila a la forma trifosfato por medio de las enzimas de la célula huésped y la forma trifosfato interﬁere con la formación del RNA mensajero viral. La forma monofosfato interﬁere con la síntesis de guanosina trifosfato, reduciendo las reservas de ácido nucleico en la célula. Toxicidad: la ribavirina sistémica tiene como resultado hemólisis de glóbulos rojos relacionada con la dosis; a dosis altas, suprime la médula espinal (cuadro 1.20). La anemia resultante se revierte cuando se discontinúa el medicamento. La administración intravenosa no está aprobada en Estados Unidos, pero está disponible para pacientes con ﬁebre de Lhasa y otras formas de ﬁebre hemorrágica. La ribavirina aerosolizada está relacionada con la conjuntivitis y los broncoespasmos que pueden tener como resultado el deterioro de la función pulmonar. La mayor preocupación con respecto a los trabajadores del cuidado de la salud expuestos a la ribavirina aerosolizada son sus efectos teratogénicos y embriotóxicos que se han observado en algunos estudios con animales. Las trabajadoras del cuidado de la salud embarazadas no deben administrar este medicamento. Farmacocinética: se absorbe casi una tercera parte de la ribavirina administrada oralmente. El medicamento penetra todos los tejidos y los líquidos corporales. La ribavirina trifosfato se vuelve muy concentrada en los eritrocitos (40 veces mayor a los niveles en sangre) y persiste por períodos prolongados con los glóbulos rojos. El medicamento se elimina mediante los riñones y el hígado. La ribavirina aerosolizada produce altos niveles del medicamento que tienen una vida media de hasta 2.5 h en las secreciones respiratorias. Se requiere un generador especial de aerosol para la administración apropiada. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la ribavirina es activa contra un amplio espectro de virus de DNA y RNA, incluidos virus sincitial respiratorio (RSV), virus de la gripe y parainﬂuenza, herpes, adenovirus, virus

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PUNTOS CLAVE Sobre la ribavirina 1. Análogo de la guanosina que interfiere con la formación de RNA mensajero viral y reduce la síntesis de guanosina trifosfato, reduciendo las reservas de ácido nucleico en la célula. 2. El medicamento sistémico provoca hemólisis de los glóbulos rojos. La administración intravenosa no está aprobada en Estados Unidos. La forma aerosolizada provoca conjuntivitis y broncospasmos. 3. Teratogénica y embriotóxica. Las trabajadoras de cuidados de la salud embarazadas no deben administrarla. 4. Activa contra los virus de DNA y RNA, incluido el virus sincitial respiratorio (RSV), el de la gripe y la parainfluenza, los virus de herpes, el adenovirus, los virus de viruela, el Bunyavirus y los arenavirus. 5. Aprobada para el tratamiento aerosolizado de la bronquitis y la neumonía por RSV. 6. Aprobada para su administración oral en combinación con interferón para la hepatitis C crónica.

de viruela, Bunyavirus y arenavirus. Está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento en aerosol de la bronquitis y la neumonía por RSV en los pacientes hospitalizados. La ribavirina oral combinada con interferón está aprobada para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

INTERFERONES Estructura química y mecanismo de acción: los interferones (IFN) son proteínas con un peso molecular de 16 a 27 000 Da, sintetizadas por las células eucariontes como respuesta a las infecciones virales. Estas citocinas, a su vez, estimulan las respuestas antivirales del huésped. Los receptores de interferón regulan casi 100 genes y, como respuesta a la unión de IFN, las células producen rápidamente docenas de proteínas. Una amplia variedad de virus de RNA son susceptibles a las acciones antivirales de los IFN; la mayor parte de los virus de DNA sólo se ven mínimamente afectados. Toxicidad: los efectos secundarios tienden a ser leves cuando se administran dosis menores a 5 millones de unidades (cuadro 1.20). Las dosis de 1 a 2 millones de unidades dadas subcutánea o intramuscularmente están relacionadas con un síndrome seudogripal que es muy grave durante la primera semana de terapia. Esta respuesta febril puede reducirse por medio de la medicación previa con antipiréticos, como el ácido acetilsalicílico, el ibuprofén y el acetaminofén. Con frecuencia, también se informa irritación local en los sitios de la inyección. Dosis más altas de IFN tienen como resultado la supresión de la médula

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CAPÍTULO 1 TERAPIA ANTIINFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el interferón para el tratamiento de las infecciones virales 1. Se une a los receptores de interferón de la célula huésped, regulando hacia arriba muchos genes responsables de la producción de proteínas con actividad antiviral. 2. Los virus de RNA son más susceptibles a las acciones antivirales de los IFN. 3. El efecto secundario más común es el síndrome seudogripal. En dosis superiores a los 5 millones de unidades, se puede desarrollar supresión de la médula espinal y neurotoxicidad. La hepatotoxicidad y la retinopatía suelen relacionarse con las dosis altas. 4. Aprobado para las hepatitis C y B crónicas y el sarcoma de Kaposi. La inyección en la lesión está aprobada para el condiloma acuminado.

ósea, lo que provoca granulocitopenia y trombocitopenia. También es común la neurotoxicidad que resulta en confusión, somnolencia y alteraciones en el comportamiento, cuando se administran dosis elevadas. La hepatotoxicidad y la retinopatía son otros efectos secundarios comunes con la terapia de dosis elevadas. Farmacocinética: el IFN se absorbe bien intramuscular y subcutáneamente; otros interferones tienen una absorción más variable (cuadro 1.21). Los ensayos del efecto biológico muestran una actividad que persiste 4 días después de una sola dosis. Las formas de pegilato llevan a una liberación más lenta y una actividad biológica más prolongada, permitiendo que se prescriba una sola administración a la semana; estas formas son preferibles en casi todas las instancias. Espectro de actividad y recomendaciones de tratamiento: la efectividad de los IFN se ha limitado debido a los frecuentes efectos secundarios relacionados con la dosis efectiva. Los IFN están aprobados para el tratamiento de las hepatitis C y B crónicas, el sarcoma de Kaposi y otras malignidades, además del condiloma acuminado.

Toxicidad: la amantadina provoca efectos secundarios moderados en el SNC, sobre todo en los ancianos (cuadro 1.20). Con frecuencia, se informa insomnio, incapacidad para concentrarse y mareos. La amantadina también aumenta el riesgo de convulsiones en pacientes con antecedentes previos de epilepsia. La rimantadina provoca efectos secundarios en el SNC con menos frecuencia y, hoy en día, se preﬁere este agente sobre la amantadina. Recomendaciones de tratamiento: para que sea efectivo, el tratamiento debe instituirse dentro de las 48 horas del surgimiento de los síntomas (cuadro 1.21). Se ha probado eﬁcacia en adultos saludables, pero no se han realizado ensayos en pacientes de alto riesgo.

INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA Mecanismo de acción: los inhibidores de la neuraminidasa tienen actividad contra las gripes A y B. Toxicidad: el zanamivir se da por medio de un inhalador y suele provocar broncospasmos, lo que limita su utilidad. Tratamiento: para que sean efectivos, los inhibidores de la neuraminidasa deben darse dentro de las 48 horas después de que aparecen los síntomas. La amantadina, la rimantadina o el oseltamivir pueden darse durante más tiempo como proﬁlaxis en pacientes en riesgo de complicaciones graves debido a la inﬂuenza durante una epidemia. Se preﬁere la vacuna contra la inﬂuenza como proﬁlaxis.

LECTURAS SUGERIDAS Libros de antibióticos Bartlett JG, Auwaerter PG y Pham PA. The ABX Guide: Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases. Montvale, NJ: Thompson PDR; 2005. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM y Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 36a ed. Hyde Park, Vt: Antimicrobiano Therapy; 2006.

Fuentes electrónicas ePocrates y ePocrates ID [software]. San Mateo, Calif: Epocrates, Inc. [Dirección Web: www.epocrates.com; citado:] The Johns Hopkins University, Division of Infectious Diseases. ABX Guide [recurso Web]. Baltimore, Md: The Johns Hopkins University. [Dirección Web: www.hopkins-abxguide.org; citado:]

Agentes virales antigripales

Otras

AMANTADINA Y RIMANTADINA Mecanismo de acción: la amantadina y la rimantadina sólo son efectivas contra la gripe A. Éstas se unen a la proteína M2 y la inhiben. Esta proteína viral se expresa en la superﬁcie de las células infectadas y se considera que juega un papel importante en el ensamblado viral de partículas.

The choice of antibacterial drugs. Med Lett Drugs Ther. 2001;43: 69-78. Bruton L, Lazo J y Parker K. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11a ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill Medical Publishers; 2006. Mandell GL, Bennett JE y Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6a ed. Filadelﬁa, Pa: Elsevier/Churchill Livingstone; 2005.

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Síndrome séptico

Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Reuben Ramphal, M.D.

PREGUNTAS GUÍA

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1. ¿Cómo se define el síndrome séptico y qué es el SIRS? 2. ¿Todos los episodios de bacteremia provocan síndrome séptico y son todos los síndromes sépticos resultado de la bacteremia? 3. ¿Qué productos bacteriales pueden producir síndrome séptico?

5. ¿Qué células huésped son las más importantes en el síndrome séptico y cómo lo median? 6. ¿Cuáles son las claves clínicas que sugieren un prechoque y por qué es importante reconocerlo? 7. ¿Cuáles son las medidas terapéuticas que deben instituirse en pacientes con síndrome séptico?

4. ¿Qué es un “superantígeno” y qué bacterias lo producen?

GRAVEDAD POSIBLE Es un síndrome que amenaza la vida y que debe reconocerse y tratarse rápidamente para evitar el paso a choque irreversible.

PUNTOS CLAVE Sobre la prevalencia y las definiciones de síndrome séptico 1. La prevalencia es de 300 000 a 500 000 casos al año en Estados Unidos. 2. La mortalidad va de 15 a 60%.

PREVALENCIA La sepsis (la infección grave que lleva a disfunción orgánica) es un problema cuya magnitud está aumentando en Estados Unidos. Los estimados de ocurrencia de este síndrome van de 300 000 a 500 000 casos al año. Se ha reportado que la mortalidad relacionada con el síndrome está entre 15 y 60%, determinada por factores como enfermedades, edad, organismo causante de la infección y lo apropiado de la terapia antiinfecciosa empírica. Casi todos los casos de síndrome séptico son resultado de infecciones bacterianas, pero se debe considerar que también se ha observado el síndrome en infecciones virales (por ejemplo, la ﬁebre del dengue), en infecciones micóticas (por ejemplo, la candidemia) y en ciertas enfermedades no infecciosas (por ejemplo, la pancreatitis). Para los propósitos de este capítulo, se supondrá que la sepsis es resultado de agentes bacterianos y sus productos.

3. El síndrome séptico es el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) provocado por productos microbianos. 4. Los virus (fiebre del dengue), los hongos (Candida) y las enfermedades no infecciosas (pancreatitis, isquemia tisular, traumatismo grave) también pueden provocar SIRS. 5. La sepsis grave se define como un SIRS provocado por productos microbianos que se relaciona con la disfunción orgánica. 6. El choque séptico está relacionado con la sepsis que no responde al reemplazo de volumen. 7. La bacteremia no siempre provoca síndrome séptico y el síndrome séptico no siempre es producto de la bacteremia.

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CAPÍTULO 2

SÍNDROME SÉPTICO

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DEFINICIONES

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La sepsis representa una línea continua que avanza de la infección localizada a la sepsis grave (ﬁgura 2.1). La “sepsis” se deﬁne mejor como un síndrome de respuesta inﬂamatoria sistémica (SIRS) provocado por productos microbianos. Esta deﬁnición reconoce qué entidades no infecciosas pueden producir el SIRS y qué, en ausencia de organismos viables, productos microbianos logran producir este cuadro clínico. La “sepsis grave” se deﬁne como la debida a disfunción orgánica y representa el progreso del SIRS con alteraciones ﬁsiopatológicas más graves. El “choque séptico” es la hipotensión debido a la sepsis que ya no responde a los intentos iniciales por expandir el volumen. La “infección”, usual y coloquialmente llamada “sepsis”, indica la presencia de una infección y no debe considerarse sinónimo de síndrome séptico. Con frecuencia, a la bacteremia se le denomina sepsis, y aunque algunas bacteremias producen síndrome séptico, no todos los síndromes sépticos son provocados por bacteremia. En realidad, en las pruebas clínicas más tempranas de agentes biológicos en el síndrome séptico, que usan las mejores deﬁniciones posibles y los estudios de laboratorio disponibles, se probó que menos de 40% de los pacientes tenía infección. PATOGÉNESIS

El SIRS es el resultado de la activación de las vías celulares que llevan a la activación de las respuestas inmunes innatas y a los mecanismos de coagulación. Las vías están vinculadas con los mecanismos antiguos que deﬁenden al huésped, respondiendo a la lesión tisular o a la presencia de productos microbianos. Con el tiempo, esta respuesta inmune innata lleva a la respuesta inmune adaptativa clásica que se caracteriza por la producción de anticuerpos, células T activadas y memoria de los antígenos. Hoy en día se sabe mucho acerca de los activadores microbianos de este sistema, porque casi toda la información se obtuvo usando una porción de la pared celular gramnegativa, la molécula lipopolisacárida (LPS) o la endotoxina. Sin embargo, está claro que el material de la pared celular grampositiva (de manera especíﬁca los peptidoglucanos y el ácido lipoteicoico, toxinas producidas por las bacterias grampositivas y las paredes celulares micóticas) también es reconocido

Infección

SIRS

Sepsis

Sepsis grave

Choque séptico

Figura 2.1. Orden de avance de la infección al choque séptico.

por una familia de moléculas en las superﬁcies de las células de destino. Este conocimiento lleva a la síntesis de moléculas que activan las vías de la inﬂamación y la coagulación. Factores de la pared celular En las bacterias gramnegativas, la bicapa citoplásmica está cubierta con una capa de peptidoglucano. Una membrana exterior recubre la capa de peptidoglucano, en donde se inserta la endotoxina. Esta es la sustancia microbiana estudiada con mayor cuidado y que interviene en el síndrome y el choque séptico. Hay evidencia convincente de que la endotoxina juega un papel clave en la patogénesis de la sepsis gramnegativa. Su organización estructural es común entre todas las bacterias gramnegativas. Del exterior al interior, consta de una cadena lateral “O” que está unida a un núcleo, que a su vez está conectado a la terminación “de negocios” de la molécula, la parte del lípido A. El lípido A se ancla en la membrana exterior. Se considera que la activación del sistema inﬂamatorio y de coagulación empieza con la interacción de LPS con receptores celulares en los macrófagos y los leucocitos mononucleares. La estructura del lípido A se conserva bastante bien en las bacterias gramnegativas más comunes, sin importar la especie de la que se obtenga. En realidad, los elementos clínicos de la sepsis provocada por Escherichia coli son similares a los provocados por las especies de Klebsiella o Enterobacter. La infusión de LPS o lípido A en animales tiene como resultado un cuadro parecido a la sepsis. Es posible que la endotoxina se encuentre en la sangre de los pacientes con sepsis gramnegativa. En algunos casos, como la meningococemia, hay una buena relación entre los niveles en sangre de la endotoxina y el resultado; aun en los tipos más “generales” de infección gramnegativa, la presencia de endotoxemia se correlaciona con las variables ﬁsiológicas más graves. Además del LPS, las paredes celulares micóticas, las grampositivas y posiblemente los ﬂagelos bacterianos también pueden interactuar con macrófagos para activar la secuencia de eventos que conducen a la sepsis y el choque. La endotoxina no está presente en las bacterias grampositivas. En cambio, la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglucano en su superﬁcie. En las cepas capsulares éste yace directamente por debajo de la cápsula. Hay moléculas de ácido lipoteicoico incrustadas en el peptidoglucano. Muchos estudios in vitro han demostrado que estos componentes estructurales de las paredes celulares grampositivas pueden imitar algunas de las propiedades de la endotoxina (por ejemplo, su capacidad para inducir citocinas proinﬂamatorias de las células mononucleares). Factores secretados Además de los factores que son partes integrales de la pared celular, se cree que los factores secretados de las bacterias

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grampositivas causan choque séptico. El factor prototípico es la toxina 1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1), producida por algunas cepas de Staphylococcus aureus. El síndrome de choque tóxico fue descrito por primera vez en la infección estaﬁlocócica relacionada con la menstruación en mujeres jóvenes. A la ﬁebre y el choque profundo solía seguirle hiperemia y descamación conjuntiva y palmar. Se probó que esta condición estaba relacionada con la producción de una endotoxina, la TSST-1. Se descubrió otro factor de secreción responsable del choque en las cepas de las bacterias grampositivas Streptococcus pyogenes. Se le llama exotoxina estreptocócica pirogénica A (SPA). Clínicamente, se ha identiﬁcado la acción de la SPA en la fascitis necrosante gracias a S. pyogenes relacionada con el choque. Se tiene la hipótesis de que la infección conduce a la liberación local o sistémica de toxinas, la activación masiva de linfocitos y la liberación de citocinas, lo que tiene como resultado lesión celular y falla orgánica. Este mecanismo traspasa el macrófago, y la cascada de citocina se activa en el nivel de las células T. Este traspaso del macrófago dio origen al término “superantígeno” para describir toxinas que, a diferencia de los antígenos convencionales que requieren procesamiento por parte de los macrófagos y las células dendríticas, son capaces de activar directamente los linfocitos.

PUNTOS CLAVE Sobre los productos bacterianos que causan síndrome séptico 1. En las bacterias gramnegativas, el lipopolisacárido (LPS), también llamado endotoxina, se une a la membrana externa. a) La endotoxina por sí sola puede producir el síndrome. b) La endotoxina (LPS) se encuentra en el flujo sanguíneo de los pacientes con bacteremia gramnegativa. c) Los niveles sanguíneos de la endotoxina (LPS) se correlacionan con la gravedad clínica del síndrome séptico. 2. Las bacterias grampositivas producen peptidoglucanos y ácido lipoteicoico que puede imitar a las endotoxinas. 3. Las bacterias grampositivas también secretan endotoxinas. a) Staphylococcus aureus puede secretar toxina 1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1). b) Streptococcus pyogenes secreta exotoxina estreptocócica pirogénica A (SPEA) c) Estas exotoxinas, llamadas “superantígenos”, pasan por alto a los macrófagos y estimulan directamente las células T.

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Receptores de la célula huésped para los productos bacterianos No se pretende presentar en este capítulo un análisis detallado de las respuestas ﬁsiológicas del huésped ante las bacterias. Hay buena evidencia que sugiere que, en las infecciones gramnegativas, los macrófagos-monocitos o células dendríticas son los primeros en responder a las endotoxinas. En primer lugar, la endotoxina se une a la proteína de unión de LPS, una proteína de fase aguda producida por el hígado. El complejo de proteína LPS actúa como el ligando para la CD14 (un receptor de la superﬁcie celular en las células mononucleares) y el receptor toll (TLR) 2 o 4 de estas células. Existen varios TLR que reconocen las diferentes sustancias, sin importar su origen microbiano. Por ejemplo, el TLR2 reconoce los peptidoglucanos, los mananos, los ácidos lipoteicoicos y algunas moléculas de LPS; el TLR4 reconoce el LPS, y el TLR5 reconoce los ﬂagelos bacterianos. Los receptores y correceptores TLR unen el estimulante extraño y lo internalizan. Esta internalización tiene como resultado una señal de transducción y la activación celular, lo que conduce a la liberación de citocina. Citocina y otras cascadas de mediadores inflamatorias La activación de los monocitos conduce a la producción de citocinas proinﬂamatorias (es decir, las citocinas que estimulan la inﬂamación), sobre todo el factor α de necrosis de tumor (TNF-α) e interleucina 1 (IL-1). La infección también activa otras vías en el huésped, incluidas la vía complementaria y de coagulación y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno. Se han llevado a cabo muchos estudios en animales en los que se han medido las citocinas como respuesta a los componentes bacterianos puriﬁcados e, incluso de forma más informativa, en la infección bacteriana viva. La inyección intravenosa de E. coli viva en ratones, conejos y mandriles tiene como resultado un cuadro consistente en el que se liberan citocinas proinﬂamatorias como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α en una secuencia bien ordenada, seguida por un interferón gamma y después citocinas contrarregulatorias como la IL-10. Este cuadro es similar al que se observa cuando se inyecta endotoxina en humanos. Cómo lleva la infección al choque séptico En la ﬁgura 2.2 se muestra un diagrama simple de las vías que conducen al choque séptico. Se debe entender que estos eventos representan una línea continua y que avanzan a velocidades que no se han descrito. Sin embargo, la creencia general es que cuanto mayor sea la cantidad de la molécula desaﬁante, el LPS o las toxinas grampositivas, más probabilidades tiene el proceso de avanzar rápidamente. Además, quizá los múltiples productos de la pared celular tengan una potencia intrínseca diferente para estimular el sistema inmunitario innato. Por

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CAPÍTULO 2

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Infección bacteriana, micótica, viral

Endotoxina, paredes celulares

Superantígenos (exotoxinas)

Macrófagos, monocitos

Células T

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Liberación de citocina: TNF-␣, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10

Activación de plaquetas y de la coagulación

Activación complementaria

Lesión endotelial, coagulación, DIC, choque y daño orgánico

Choque irreversible-falla multiorgánica-muerte

ejemplo, la observación clínica sugiere que la endotoxina es un estimulante más poderoso que las paredes celulares de los enterococos o los estaﬁlococos de coagulasa negativa, porque los seres humanos muestran una tolerancia notable a la bacteremia que se atribuye a esos organismos.

PUNTOS CLAVE Sobre los papeles de las células huésped en el síndrome séptico 1. Los macrófagos-monocitos o células dendríticas son los primeros en responder a la endotoxina (LPS). 2. La endotoxina se une a la proteína LPS en la sangre y este complejo se une a los receptores CD14 y al receptor toll 4 (TLR4) en las células mononucleares. 3. El TLR2 se une a los peptidoglucanos, los ácidos lipoteicoicos que se encuentran en las bacterias grampositivas y los mananos presentes en los hongos. También se une a algunas formas de LPS. El TLR-5 une los flagelos bacterianos. 4. El receptor de unión estimula los macrófagos-monocitos para liberar a) citocinas proinflamatorias, factor α de necrosis de tumor e interleucina-1, estimulando la inflamación. b) productos tóxicos derivados del oxígeno c) productos que activan las cascadas complementarias y de coagulación.

Figura 2.2. Fisiopatología del síndrome séptico. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

CASO 2.1 Una mujer blanca de 66 años de edad se sometió a una reparación toracoabdominal elegida de un aneurisma. Tres días después de la cirugía, se encontraba confundida y desarrolló una fiebre nueva. No tenía tos, ni disuria ni dolor abdominal. Se observó que un drenado quirúrgico estaba goteando cantidades más elevadas de líquido seroso. Estaba recibiendo vancomicina para la profilaxis operatoria. En el examen físico, su temperatura era de 39°C, su pulso de 143 latidos por minuto y su presión sanguínea de 110/70 mmHg. Estaba entubada y con respirador. Se le observaba tóxica y algo letárgica. No se percibían lesiones en la piel y sus exámenes respiratorio, cardíaco y abdominal no mostraron nada fuera de lo normal. Sus extremidades estaban calientes al tacto. La radiografía torácica no reveló infiltraciones. Las pruebas de laboratorio mostraron que el conteo periférico de glóbulos blancos (WBC) de la paciente había bajado de 22 600/mm3 el día anterior a 1 400/mm3, con 24% de leucocitos polimorfonucleares, 37% de bandas y 9% de metamielocitos. Su hematócrito era de 30%; el nitrógeno de urea sanguínea, de 41 mg/dl; la creatinina en sangre, de 1.0 mg/dl y HCO3, 26 meq/L. En los cultivos de sangre y en el del drenado quirúrgico posterior creció Escherichia coli. La tomografía computadorizada del abdomen no reveló abscesos. Al principio, fue tratada con cefepima intravenosa y luego se cambió a ceftriaxona. Con excepción de un breve episodio de hipotensión que requirió solución salina y dopa-

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ mina intravenosas, se recuperó por completo y se le dio de alta del hospital.

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PUNTOS CLAVE

Sobre las manifestaciones clínicas del síndrome séptico

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Fiebre Como se observó en el caso 2.1, la ﬁebre suele ser la primera manifestación y la más común de la sepsis. En general, cuanto más alta sea la temperatura, más probabilidades hay de que el paciente esté bacterémico. Sin embargo, debe destacarse que se ha observado hipotermia y temperatura corporal normal en los pacientes que están bacterémicos. En realidad, hay buenas razones para creer que la hipotermia es un mal indicador pronóstico en los pacientes bacterémicos, porque indica incapacidad para montar una respuesta inﬂamatoria adecuada. Cambios hemodinámicos

1. Fiebre: a) La fiebre es la presentación usual. Cuanto más alta sea la fiebre, mayor será la probabilidad de que el paciente esté bacterémico. b) La hipotermia o la temperatura normal relacionada con bacteremia es un mal signo pronóstico. 2. Cambios hemodinámicos: a) La taquicardia relacionada con fiebre es la regla; el pulso es más lento en la fiebre tifoidea y la brucelosis. b) La hipotensión es el determinante más importante del resultado. El hecho de no poder revertir el prechoque temprano con temperatura elevada lleva a daño irreversible y la muerte. 3. Balance ácido-base a) Al principio, se desarrolla alcalosis respiratoria, como respuesta al metabolismo anaeróbico, y se acumula ácido láctico. El reconocimiento de este síndrome prechoque es crítico. b) Si no se trata, lleva a la acidosis metabólica y un aumento de las probabilidades de muerte. 4. Cambios respiratorios a) Se presenta hiperventilación temprana. b) La hipoxia y el ARDS son comunes. Las radiografías torácicas revelan edema pulmonar.

La taquicardia es un hallazgo concomitante con la ﬁebre, y se espera con ésta. En el caso 2.1 se habló de una taquicardia sinusal relacionada con su bacteremia. La bradicardia, por otra parte, es inusual, y se ha reportado en pacientes con infecciones bacterianas especíﬁcas, como la ﬁebre tifoidea y la brucelosis. Entre los cambios hemodinámicos medibles, la hipotensión es el más importante para determinar el resultado. El hecho de no poder revertir la hipotensión en sus etapas tempranas tiene como resultado un daño orgánico grave que tal vez no sea reversible con antibióticos u otra terapia. A la etapa en que la hipotensión es reversible se le denomina prechoque. La etapa del prechoque suele caracterizarse por piel caliente, actividad mental disminuida (con frecuencia peor en personas de edad avanzada) y oliguria. La hipotensión persistente conduce a los bien reconocidos hallazgos del choque séptico: piel fría, falla renal aguda y, en ocasiones, lesión hepática.

de que se desarrollara acidosis, lo que explica la recuperación rápida de la paciente.

Alteraciones ácido-base

Cambios respiratorios

La perfusión tisular disminuida requiere un cambio del metabolismo aeróbico al anaeróbico y provoca una acumulación de ácido láctico. El ácido láctico y los niveles elevados de citocina estimulan el centro respiratorio, lo que lleva a hiperventilación, que inicialmente produce una alcalosis respiratoria. Este es el primer cambio pronunciado que se observa en el choque inminente. Es diagnóstico y suele observarse en el momento en que los cambios hemodinámicos son reversibles por medio de la restitución de líquidos. Por tanto, es vital reconocer esta etapa temprana para la realización de mejoras en el manejo de un paciente con síndrome séptico. Se puede desarrollar acidosis metabólica justo antes de la hipotensión, o puede acompañar a ésta, y señala el comienzo de una espiral fatal en descenso. En el caso 2.1 se reconoció y trató antes

La taquipnea es un elemento común de la sepsis, generada por la estimulación del sistema nervioso central por parte de la citocina, elevación de la temperatura corporal y acumulación de ácido láctico. Además de hiperventilación, con frecuencia se observa una depresión grave de la oxigenación. Por lo general, se desarrolla síndrome de insuﬁciencia respiratoria del adulto (ARDS) en el choque séptico y puede inducirse experimentalmente por medio de una endotoxina. Se piensa que la endotoxina activa los neutróﬁlos que quedan atrapados en los pequeños vasos de los pulmones y hacen que se dañe la pared vesicular y que haya una fuga de líquido hacia los alvéolos. El ARDS se diagnostica por medio de cambios en la radiografía torácica que imitan el edema cardíaco pulmonar

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CAPÍTULO 2

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y que se acompaña por una hipoxemia grave. Sin embargo, los pacientes con sepsis también muestran neumonía en la radiografía torácica, y la infección de los pulmones puede acompañarse de bacteremia y síndrome séptico (consúltese el capítulo 4).

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico del síndrome séptico 1. El diagnóstico temprano es difícil y se basa en los hallazgos clínicos. 2. La fiebre, taquicardia e hipotensión deben acompañarse de bacteremia documentada. 3. En la actualidad no hay pruebas disponibles que demuestren rápidamente la bacteremia, para evaluar con precisión la extensión de la inflamación y para valorar la isquemia orgánica. 4. La trombocitopenia y la evidencia de consumo de fibrinógeno y la lisis de coagulación combinadas con hipotensión, la elevación de la producción cardíaca y una resistencia vascular periférica reducida sugieren el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

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El diagnóstico de síndrome séptico es tal vez el mayor reto en el diseño de experimentos clínicos de nuevos agentes terapéuticos. Si se usa la ﬁebre, la taquicardia y la taquipnea, con o sin leucocitosis, para deﬁnir el SIRS, entonces esta deﬁnición incluye otras causas además de la infección. Por tanto, se debe buscar evidencia real de la infección. Los sitios en que prevalecen las infecciones son los pulmones, el torrente sanguíneo, el abdomen y las heridas. Incluso con un cultivo bacteriano positivo de cualesquiera de estos sitios, sigue siendo incierta la sepsis en pacientes que entran en las deﬁniciones amplias del SIRS. En realidad, la mayoría de los pacientes con neumonía entraría dentro de esta deﬁnición de síndrome séptico, aunque rara vez requieren cuidado intensivo. El criterio más estricto debería incluir la presencia de un cultivo sanguíneo positivo, de preferencia dos, y debe excluir la mayoría de los casos de estaﬁlococos coagulasa negativos que son contaminantes comunes de la piel. Se deben hacer excepciones a un cultivo de sangre positivo en pacientes que presentan evidencia clínica de infección intraabdominal, como la peritonitis. La información complementaria debe incluir también la presencia de hipotensión que no sea el resultado de hipovolemia o un evento cardíaco reciente. Entre las herramientas críticas de diagnóstico que no están disponibles hoy en día se incluyen medios para diagnosticar rápidamente la presencia de bacterias en la sangre y un método similar para cuantiﬁcar la respuesta inﬂamatoria. (Las infecciones producen más inﬂamación que las causas no infecciosas.) Tales pruebas guiarían la decisión de iniciar o no la administración de antibióticos y proteína C activada (consúltese “Drotrecogin alfa” bajo “Tratamiento”). También sería útil un método para detectar el daño orgánico temprano para determinar la gravedad del SIRS. En la actualidad, se debe conﬁar en la valoración clínica de la gravedad de la enfermedad y los estudios bacteriológicos de apoyo que, por lo general, no están disponibles hasta 24 a 48 horas después. Es útil la presencia de otras anormalidades, como la trombocitopenia, evidencia de consumo de ﬁbrinógeno, y la lisis de coagulación, y cuando se acompañan de hipotensión, aumento en la producción cardíaca y cambios en la resistencia vascular periférica pueden servir para deﬁnir la infección como causa del SIRS. Sin embargo, es más probable observar estos hallazgos en los casos más graves, donde el diagnóstico de infección ya es clínicamente evidente. En el caso 2.1 hubo una disminución en el WBC periférico, con un desplazamiento notable al lado izquierdo y

un alto porcentaje de formas de granulocitos inmaduros que indican un consumo importante de granulocitos. Ese hallazgo sirvió como una advertencia útil de que se desarrolló sepsis, y esto precipitó la administración de una cobertura con antibióticos de amplio espectro. Estos hallazgos clínicos y de laboratorio comunes son indicativos de sepsis: 1. 2. 3. 4. 5.

Temperatura: <36°C o >38°C Frecuencia cardíaca: >90/min Frecuencia respiratoria: >20 por minuto PaCO2: <32, con pH >7.45 (sepsis temprana) Conteo de WBC: <4 000/mm3 o >12 000/mm3 con un conteo de banda >10% 6. Escalofríos, letargo, lesiones hemorrágicas en piel Estos estudios de laboratorio se recomiendan en pacientes en quienes se sospecha síndrome séptico: 1. Dos cultivos de sangre, cultivo de orina y de esputo si el paciente presenta anormalidades en la radiografía torácica. 2. Conteo sanguíneo completo con diferencial y plaquetas. 3. Estudios de coagulación para incluir el índice internacional normalizado (INR), fibrinógeno y d-dímero o productos de división de la fibrina. 4. Gases en sangre y paneles metabólicos. TRATAMIENTO

Terapia antibiótica El resultado de los pacientes con sepsis, sobre todo los que tienen bacteremia, está determinado por igual por factores

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Cuadro 2.1. Terapia antibiótica empírica para el síndrome séptico

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Sitio de infección

Patógenos a cubrir

Antibióticos

Pulmón (adquirida en el hospital)

Pseudomonas aeruginosa Enterobacter

Cefepima o ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam, además de aminoglucósido

Abdomen o pelvis

Bastoncillos gramnegativos Anaerobios

Ticarcilina-clavulanato o piperacilinatazobactam, además de aminoglucósido Imipenem o meropenem

Tracto urinario

Escherichia coli Klebsiella Proteus

Ciprofloxacino Ceftriaxona

Piel

Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Mezcla de aerobios/anaerobios (fascitis necrosante)

Oxacilina o vancomicina Ticarcilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam Imipenem o meropenem

Bacteremia de fuente desconocida (adquirida en el hospital)

Staph. aureus resistente a la meticilina (MRSA) Bastoncillos gramnegativos

Cefepima, además de vancomicina

Bacteremia de fuente desconocida (adquirida en la comunidad)

S. aureus S. pneumoniae E. coli Klebsiella Proteus

Vancomicina, además de ceftriaxona o cefepima

microbianos y relacionados con el huésped. En algunos estudios se ha sugerido que ciertos organismos, incluidos Pseudomonas aeruginosa y las especies de Candida, tienen un mayor índice de mortalidad. La bacteremia polimicrobiana también tiene un mayor índice de mortalidad. Por tanto, si la situación clínica es epidemiológicamente consistente con el aislamiento de patógenos más peligrosos, se debe considerar la cobertura empírica de estas posibilidades. El otro factor microbiano signiﬁcativo es la susceptibilidad del patógeno a la terapia empírica. Los pacientes con bacteremia gramnegativa que son tratados empíricamente con antibióticos a los que es resistente el organismo tienen índices de mortalidad mucho más elevados. Por tanto, la terapia empírica debe llevarse a cabo con el conocimiento de los patrones de susceptibilidad local, y en situaciones en que la bacteria se ha aislado previamente del sitio sospechado, la terapia empírica debe cubrir su patrón de susceptibilidad. Dejando las consideraciones anteriores a un lado, existen otros factores que tal vez ayuden a elegir la terapia empírica para la sepsis. En pacientes que se presentan con sepsis y erupción petequial en la piel, se debe tener en cuenta la meningococemia, la gonococemia, la bacteremia por S. aureus o la infección localizada por S. aureus y la bacteremia estreptocócica o infección localizada por S. pyogenes. El método preferido es dirigir la terapia al sitio de

origen más probable de la infección y cubrir los patógenos más factibles en ese sitio (cuadro 2.1). Se debe reconocer que la cobertura de cada patógeno posible es difícil y que es poco probable que ciertos patógenos en determinadas ubicaciones sean responsables de la sepsis que amenaza la vida. Entre estos organismos se incluyen los enterococos en casi todos los sitios, y S. aureus en el tracto respiratorio. Estas recomendaciones se realizan suponiendo que 90% de los organismos son sensibles a los medicamentos elegidos, excepto los patógenos adquiridos en el hospital. Ciertos hospitales pueden tener problemas especíﬁcos de resistencia con cualquier patógeno determinado. En estos casos, la terapia empírica se debe ajustar para reﬂejar las sensibilidades antibióticas de la ﬂora bacteriana local. Los regímenes sugeridos en el cuadro 2.1 cubren casi todos los demás patógenos que se aíslan de estos sitios en números signiﬁcativos. Durante las 24 a 48 horas posteriores a que los resultados del cultivo sanguíneo estén disponibles, se debe ajustar el régimen antibiótico, utilizando siempre que sea posible antibióticos de espectro más estrecho para reducir la probabilidad de seleccionar patógenos muy resistentes. Manejo del paciente El manejo de los pacientes con síndrome séptico requiere la administración apropiada de antibióticos y la expansión

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CAPÍTULO 2

SÍNDROME SÉPTICO

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3. Al principio, parámetros de lactato y coagulación sanguíneos, tal vez de 4 a 6 veces por hora hasta que se tenga un sentido claro sobre el progreso del paciente.

1. Medición de los signos vitales y de la producción de orina cada hora. 2. Medición de pH, PaCO2 y PaO2 de sangre arterial.

Se han usado muchas sustancias diferentes para revertir la hipotensión persistente y el daño terminal orgánico relacionado con el síndrome séptico. Casi ninguna de estas medidas complementarias ha podido mejorar la mortalidad en estudios extensos. Dado el conocimiento actual sobre la patogénesis de la sepsis, es probable que se lleven a cabo experimentos adicionales en el futuro. Las siguientes son algunas de las posibles terapias potenciales que hasta la fecha no se ha probado que sean benéﬁcas:

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del volumen, inicialmente con solución salina normal. Se ha descubierto que la duración de la hipotensión antes de administrar antibióticos efectivos es demasiado importante para la supervivencia de los pacientes hipotensos. Cada hora de retraso, hasta 6 horas, tiene como resultado un aumento de 7.9% en la mortalidad. Si hay un sitio de infección drenable en el abdomen o la pelvis, o si estas ubicaciones son las posibles fuentes de infección, se debe buscar una consulta quirúrgica inmediata. (Consúltese el capítulo 8, “Infecciones gastrointestinales y hepatobiliares”) De forma similar la presencia de gases en los tejidos blandos o la evidencia clínica de infección necrosante exige una consulta quirúrgica y, tal vez, una intervención. (Consúltese el capítulo 10, “Infecciones de la piel y de tejidos blandos”). Debe retirarse cualquier catéter intravascular que siga en su lugar y realizarse un cultivo de éste. (Consúltese el capítulo 7, “Infecciones cardiovasculares”.) Se sugieren las siguientes medidas en pacientes que están inicialmente estables y que se encuentran en pabellón convencional:

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento del síndrome séptico 1. La terapia antibiótica empírica debe tomar en cuenta a) el presunto sitio anatómico principal de la infección que conduce a la bacteremia. b) las sensibilidades antibióticas locales del hospital. c) las sensibilidades a las bacterias que crecieron antes de los posibles sitios de bacteremia. 2. La terapia empírica debe reajustarse basándose en los resultados del cultivo sanguíneo. 3. Se debe iniciar la expansión del volumen con solución salina normal de forma urgente. 4. Se requiere la consulta quirúrgica por la posible sepsis intraabdominal y para los probables casos de fascitis necrosante. 5. Se deben retirar los catéteres intravasculares posiblemente infectados. 6. El monitoreo de los paciente en los pabellones convencionales debe incluir. a) signos vitales cada hora. b) gases en sangre arterial dos veces por hora. c) mediciones del lactato en sangre, de 4 a 6 veces cada hora. 7. El deterioro de estos parámetros garantiza la transferencia a la unidad de cuidados intensivos.

La falla en la respuesta del paciente a los líquidos y antibióticos (como lo indica la caída persistente de la presión sanguínea, la acumulación de lactato, el aumento de la hipoxemia y los signos de laboratorio que sugieren una coagulopatía) obliga a que el paciente sea transportado a la unidad de cuidados intensivos para un monitoreo más cercano y una asistencia hemodinámica más agresiva. En este momento no se ha probado que alguna terapia sea superior. Por lo general, se recomienda el uso prudente, empezando con dopamina y progresando hasta la norepinefrina. Se debe continuar la restitución de líquidos, poniendo atención especial a las presiones centrales venosas y la congestión vascular pulmonar. El manejo posterior debe remitirse a los especialistas de cuidado intensivo. Terapias complementarias

1. No se ha probado que los agentes antiinflamatorios, como el ibuprofén, o los antagonistas narcóticos sean valiosos en los estudios a gran escala. 2. No se ha demostrado de manera contundente que el anticuerpo monoclonal contra el núcleo de la molécula de endotoxina sea benéfico. 3. El anticuerpo contra el TNF-α y el receptor del TNF-α han fallado. 4. Los estudios que utilizan antagonistas del receptor IL-1 no han sido concluyentes. 5. Los antagonistas del factor activador de plaquetas han fallado. Corticoesteroides El uso de corticoesteroides en el choque séptico ha estado bajo debate por décadas. Se sabe que algunos de estos pacientes tienen o desarrollan insuﬁciencia suprarrenal. En estudios recientes se ha examinado de nueva cuenta esta interrogante y ha arrojado la sorprendente revelación de que, comparadas con las altas, las dosis ﬁsiológicas bajas de corticoesteroides durante 7 días están relacionadas con una mejor supervivencia. Sin embargo, se sigue debatiendo si sólo los pacien-

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tes con insuﬁciencia suprarrenal deben recibir estos agentes o si todos los pacientes deben ser tratados de la misma forma. Se necesitan más estudios para aclarar la eﬁcacia de los esteroides de baja dosis; sin embargo, dependiendo de estos estudios, se debe considerar fuertemente el tratamiento con 200 a 300 mg diarios de hidrocortisona o su equivalente durante 7 días.

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Drotrecogin alfa Las investigaciones sobre la sepsis han demostrado que los niveles de proteína C son bajos y que los pacientes sépticos son incapaces de activar esta sustancia. La proteína C juega un papel clave en la inhibición de la coagulación y puede ser un inhibidor importante de la activación de monocitos. Los estudios en animales han demostrado que la infusión de proteína C activada reduce la mortalidad en las infecciones letales por E. coli. Los experimentos clínicos en humanos han mostrado una reducción modesta de la mortalidad en el choque séptico cuando los pacientes son tratados con proteína C activada. Este agente, ahora llamado drotrecogin alfa, ha sido aprobado por la U.S. Food and Drug Administration como un complemento de la terapia estándar para el tratamiento de la sepsis grave. El drotrecogin alfa redujo la mortalidad de 30.8 a 24.7% en los pacientes tratados con placebos por 28 días, una reducción estadísticamente signiﬁcativa. Debido a la complejidad de los criterios de inclusión de los pacientes, los costos tan altos y el potencial de complicaciones hemorrágicas,

PUNTOS CLAVE Sobre las terapias complementarias para el síndrome séptico 1. Muchos ensayos clínicos han fallado en documentar la eficacia de a) los agentes antiinflamatorios. b) el anticuerpo monoclonal contra la endotoxina. c) los anticuerpos de factor α antinecrosis por tumor. d) los antagonistas de interleucina-1. e) los antagonistas del factor activador de plaquetas. 2. Los corticoesteroides en bajas dosis pueden ser benéficos. 3. La eficacia de la proteína C (drotrecogin alfa) activada es limitada (6% de reducción en la mortalidad) y a) es demasiado cara; b) sólo deben administrarla especialistas de cuidado intensivo o de enfermedades infecciosas, y c) está contraindicada en pacientes posoperatorios debido a las complicaciones hemorrágicas.

SÍNDROME SÉPTICO

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este agente se reserva para su uso por parte de los especialistas de cuidado intensivo y de enfermedades infecciosas. Su principal contraindicación es la cirugía reciente, debido al riesgo de complicaciones hemorrágicas prohibitivamente altas en la población de pacientes posoperatorios. CONCLUSIÓN En primer lugar, el médico necesita tomar una decisión inmediata sobre la gravedad de la enfermedad y, con experiencia clínica, la mayoría de los médicos se vuelven hábiles para reconocer a los pacientes más enfermos. Entre los pacientes más gravemente enfermos, los que presentan síndrome séptico tienen la mortalidad y morbilidad más altas. El reconocimiento temprano de la sepsis y los esfuerzos para eliminar la causa precipitante y para administrar una terapia de líquidos y vasopresores agresiva, un cuidado de apoyo óptimo para la disfunción orgánica y una terapia antimicrobiana empírica para los patógenos microbianos más probables sigue siendo el cuidado estándar. Es importante que el médico vuelva a valorar la cobertura antibiótica empírica 48 horas después, cuando los resultados de los cultivos estén de vuelta. Los organismos que crecen en el cultivo de sangre ayudan a identiﬁcar el sitio primario de infección. También permiten que se haga más estrecho el espectro de cobertura del antibiótico, reduciendo la probabilidad de colonización del paciente con ﬂora bacteriana muy resistente. (Consúltese el capítulo 1, “Terapia antiinfecciosa”). La proteína C activada tiene un beneﬁcio modesto, pero no todos los pacientes son candidatos para este agente. Sin embargo, es probable que en el futuro se desarrollen agentes de este tipo que serían más efectivos, a medida que se aprende más sobre los mecanismos implicados en el progreso de la sepsis.

LECTURAS SUGERIDAS Balk RA. Sepsis and septic shock. Deﬁnitions, epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care Clin. 2000;16:179-192. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Eﬃcacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001;344:699-709 Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gramnegative bacteremia. IV. Reevaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Am J Med. 1980;68:344-355. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before initiation of eﬀective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 2006;34: 1589-1596. Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C. Metaanalysis: the eﬀect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med. 2004;141:47-56. Pitter D, Li N, Woolson RF, Wentzel RP. Microbiological factors inﬂuencing the outcome of nosocomial bloodstream infections: a 6-year validated, population-based model. Clin Infect Dis. 1997;24:1068-1078. Russell JA. Management of sepsis. N Engl J Med. 2006;335:1699-1713.

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El paciente febril

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA

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1. ¿Qué región del cerebro es la principal responsable de la regulación de la temperatura? 2. ¿Cambia la temperatura central a diferentes horas del día?

4. ¿Cómo y cuándo debe tratarse la fiebre? 5. ¿Cómo actúan el ácido acetilsalicílico y el acetaminofén para reducir la fiebre?

3. ¿La fiebre es benéfica?

■ REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA

El hipotálamo anterior se encarga de regular la temperatura del cuerpo, junto con muchas otras estructuras neurales, incluidos el tallo cerebral, la médula espinal y los ganglios simpáticos. Se piensa que la región del hipotálamo cerca del quiasma óptico es la principal responsable del mantenimiento de la temperatura central del cuerpo. Se establece un punto de partida de temperatura distinto y cuando cae por debajo del punto de partida, el sistema nervioso aumenta el metabolismo del cuerpo y estimula los temblores y escalofríos. Cuando la temperatura central excede el punto de partida, el sistema nervioso aumenta el ﬂujo periférico de sangre y el sudor. La temperatura corporal “normal” es de 37°C, pero varía entre individuos, siguiendo una distribución normal. Por tanto, algunos individuos tienen un punto de partida más bajo y otros uno más alto que la temperatura media “normal”. Además, la temperatura central de cada individuo varía durante el día; es más baja por la mañana y aumenta por la tarde. Antes de decidir si un paciente tiene ﬁebre, el médico debe estar familiarizado con el punto de partida normal de ese paciente y con la variación diurna de la temperatura central. MECANISMOS DE LA RESPUESTA FEBRIL La ﬁebre es una consecuencia de la respuesta del hipotálamo anterior ante los mediadores inﬂamatorios. Entre los mediadores que se piensa que estimulan un aumento en el punto de partida de la temperatura central normal

están la interleucina 1 (IL-1), el factor α de la necrosis por tumor (TNF-α), la interleucina 6 (IL-6) y el interferón γ (IFN-γ). Los monocitos y los macrófagos son los principales liberadores de estas citocinas, como respuesta a una invasión por parte de múltiples patógenos y de otros estímulos inﬂamatorios. Los investigadores especulan que estas citocinas estimulan los órganos circunventriculares cercanos al quiasma óptico, activando la fosfolipasa A2, que a su vez estimula la vía de la ciclooxigenasa para producir niveles mayores de prostaglandina E2. Esta pequeña molécula cruza la barrera sangre-cerebro y estimula las neuronas dentro del hipotálamo anterior y el tallo cerebral responsables de la regulación térmica. BENEFICIOS Y EFECTOS DAÑINOS DE LA FIEBRE Además de servir como signo de advertencia del surgimiento de una infección, se considera que la ﬁebre es benéﬁca. El crecimiento de algunos virus, bacterias, hongos y parásitos se inhibe con la elevación de la temperatura por arriba de los 37°C. También se ha demostrado que la ﬁebre facilita la capacidad de los macrófagos y los neutróﬁlos para matar patógenos extraños y mejorar la función inmune mediada por células. Dependiendo de cada paciente, la ﬁebre también suele tener efectos dañinos. Los pacientes con cardiopatía pueden sufrir isquemia cardíaca debido al aumento en la frecuencia cardíaca y a las demandas de oxígeno relacionadas con la ﬁebre. De igual manera, es probable que los pacientes con 66

FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la fiebre 1. El hipotálamo regula la temperatura corporal, y la prostaglandina E2 actúa en esta región para estimular la fiebre. 2. La fiebre se presenta con más frecuencia en la tarde, como consecuencia de la variación diurna de la temperatura corporal. 3. La fiebre puede ser protectora y sólo debe reducirse en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad pulmonar, en pacientes de edad avanzada y en niños con antecedentes de convulsiones febriles. 4. El ácido acetilsalicílico, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y el acetaminofén (agentes que reducen la producción de prostaglandina E2) son el método preferido para reducir la fiebre y deben administrarse en un horario regular.

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vos. En niños, tal vez deba evitarse el ASA debido a un mayor riesgo de síndrome de Reye (un síndrome letal que consta de una falla renal y hepática fatal) y se debe evitar el acetaminofén en pacientes con enfermedad hepática grave. La vasoconstricción de la arteria coronaria se ha relacionado con los NSAID y, por tanto, tal vez no deben usarse estos medicamentos en pacientes con cardiopatía isquémica. Para evitar cambios repetitivos del punto de partida térmico y temblores y escalofríos recurrentes, deben administrarse agentes antipiréticos en un horario regular, hasta que se haya tratado la causa primaria de la ﬁebre.

■ FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son los criterios usados para definir la FUO?

enfermedad pulmonar no logren compensar el aumento en las demandas de oxígeno relacionadas con la fiebre. Los pacientes de edad avanzada con capacidad mental limitada pueden desarrollar confusión y letargo como respuesta a la ﬁebre, lo que complica el cuidado de éstos. Los niños pueden sufrir convulsiones relacionadas con la ﬁebre alta (aunque, hasta la fecha, no hay prueba alguna de que reducir la ﬁebre evite las convulsiones febriles). TRATAMIENTO DE LA FIEBRE El principal tratamiento para la ﬁebre es el que se enfoca en la causa. Sigue causando controversia el papel que tiene bajar la temperatura mientras se determina la causa primaria de la ﬁebre. Con base en la comprensión actual de la regulación térmica, se debe considerar el enfriamiento directo del cuerpo con hielo, el uso de agua fría o de una cobija enfriadora junto con la administración de medicamentos que vuelvan a establecer el punto de partida térmico. De otra forma, el sistema nervioso central responde a estas medidas induciendo escalofríos y temblores, aumentando la incomodidad del paciente. Tal vez el uso de antipiréticos está garantizado en los pacientes con cardiopatía, enfermedad pulmonar y de edad avanzada con disfunción mental relacionada con la ﬁebre. Todos los agentes farmacológicos usados para restablecer el punto de partida inhiben la actividad de la prostaglandina sintetasa y reducen la producción de prostaglandina E2. El ácido acetilsalicílico (ASA), los medicamentos antiinﬂamatorios no esteroideos (NSAID) y el acetaminofén son efecti-

2. ¿Qué enfermedades se relacionan con más frecuencia con la FUO? 3. ¿Qué enfermedades se relacionan con más frecuencia con la FUO en los ancianos? 4. ¿Qué pruebas diagnósticas básicas deben pedirse en los casos de FUO? 5. ¿Qué es la ley de Sutton y cómo se aplica a la FUO? 6. ¿Se debe empezar la administración de antibióticos empíricos en casos de FUO? 7. ¿Cuál es el pronóstico en los pacientes con FUO?

POSIBLE GRAVEDAD La fiebre de origen no determinado (FUO) es un trastorno crónico que requiere una aproximación diagnóstica profunda.

DEFINICIÓN DE LA FUO Cuando el paciente visita por primera vez al médico con quejas de ﬁebre, en muchos casos, la causa no es evidente. Algunos médicos etiquetan estas quejas como FUO. Sin embargo, el nombre “ﬁebre de origen no determinado” lleva consigo criterios especíﬁcos y no debe aplicarse descuidadamente. Como se deﬁnió por primera vez en 1961, la FUO requiere que el paciente

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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

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PUNTOS CLAVE Sobre la definición de fiebre de origen desconocido 1. La fiebre debe persistir por más de 3 semanas para excluir las enfermedades virales autolimitantes. 2. La temperatura debe ser de más de 38.3°C para excluir las variaciones normales en el punto de partida de la temperatura central del cuerpo. 3. Que no se obtenga un diagnóstico después de 3 días de pruebas.

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1. tenga una enfermedad que haya durado 3 semanas, 2. tenga fiebre de más de 38.3°C en múltiples ocasiones y 3. no tenga diagnóstico después del tratamiento de rutina de 3 días en el hospital o luego de 3 días o más con visitas externas. Se eligió una duración de 3 semanas o más para eliminar las enfermedades virales autolimitantes que suelen ser difíciles de diagnosticar y que se resuelven dentro de ese período. Se eligió una temperatura de más de 38°C para eliminar a los individuos en el extremo derecho de la curva de distribución normal de temperatura que, por lo general, tienen un punto de partida ligeramente más alto de temperatura central y una variación de temperatura diurna exagerada. El reconocimiento de que, en la era presente de cuidado administrado, la mayoría de los pacientes con FUO ahora son diagnosticados y manejados como pacientes externos, el tercer criterio se ha modiﬁcado para incluir las pruebas diagnósticas a pacientes externos además de las que se llevan a cabo en el hospital. Antes de comenzar con una serie de pruebas diagnósticas complejas y caras, el médico debe documentar cuidadosamente que el paciente cumple con los criterios para la FUO. La documentación de la ﬁebre real es más importante. Se debe instruir al paciente para medir su temperatura a las 6 a.m. y a las 6 p.m. para descartar un ritmo circadiano exagerado. Después, siempre se tiene que usar un termómetro electrónico para excluir la posibilidad de ﬁebre simulada (analizada en la siguiente subsección). Por lo general, el patrón exacto de ﬁebre no es útil para identiﬁcar la causa. CAUSAS DE LA FUO Muchas enfermedades pueden presentarse inicialmente con la manifestación principal de ﬁebre prolongada (cuadro 3.1). Las posibles causas pueden clasiﬁcarse en tres categorías principales (“las tres grandes”): infecciones, neoplasmas y trastornos autoinmunes. Hay muchas causas diversas, y seis enfermedades son las más comunes (“las seis pequeñas”): enfermedades granulomatosas, enteritis regional, ﬁebre mediterránea familiar (FMF), ﬁebre por medicamentos, embolias pulmonares y ﬁebre simulada.

Cuadro 3.1. Principales causas de la fiebre de origen desconocido “Las tres grandes” 1.

Infección

2.

Neoplasma

3.

Enfermedad autoinmune

“Las seis pequeñas” 1.

Enfermedad granulomatosa

2.

Enteritis regional

3.

Fiebre mediterránea familiar

4.

Fiebre por medicamentos

5.

Émbolos pulmonares

6.

Fiebre simulada

CASO 3.1 Un muchacho blanco de 19 años de edad, estudiante universitario, se presenta con antecedentes de 3 semanas de fiebres de 40°C, fatiga y anorexia. Se le evaluó en la enfermería universitaria y se le dieron líquidos intravenosos para la deshidratación. Se le trató empíricamente con penicilina y claritromicina. A pesar de este tratamiento, persistieron sus fiebres. La epidemiología no indicó viajes recientes. La revisión de sistemas fue negativa, excepto por 1 a 2 evacuaciones diarias con diarrea durante la semana previa a la admisión. Sus signos vitales incluían una temperatura de 39.2°C, un pulso de 88 latidos por minuto, 20 respiraciones por minuto, presión sanguínea de 122/60 mmHg. El paciente se mostraba ligeramente enfermo. Su examen físico era completamente normal, incluida ausencia de quistes linfáticos palpables, no había erupciones en la piel, no había soplos cardíacos, el examen abdominal fue benigno sin organomegalia, y el examen de articulaciones y extremidades fue normal. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de glóbulos blancos (WBC) de 11 600/mm3, con 93% de leucocitos polimorfonucleares. El hematócrito fue de 35%; las plaquetas, de 228 000/mm3; el nitrógeno ureico en sangre, de 6 mg/dl; la albúmina en sangre, de 3.0 g/dl; las proteínas totales, de 6.2 g/dl; la fosfatasa alcalina (ALP), de 327 IU/L; la alanina transaminasa (ALT) de 107 IU/L; y el índice de sedimentación de eritrocitos (ESR) de 105 mm/h. Los cultivos de sangre fueron negativos dos veces y la radiografía torácica (CXR) estaba dentro de los límites normales. Debido a la fiebre y la anorexia persistentes, el paciente se sometió a una tomografía abdominal computadorizada (CT) que mostró un absceso hepático de 9 cm de diámetro en el lóbulo inferior del hígado. El título equinocócico en sangre fue negativo. La aspiración cutánea mostró pus espeso y en el cultivo creció Staphylococcus aureus sensible a la meticilina.

FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

Comentario

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Además del nivel elevado de ALP, no se observaron claves clínicas que indicaran la presencia de un absceso hepático. En una revisión posterior de los antecedentes médicos previos, el paciente reportó tener furunculosis intermitente. Su piel fue probablemente el portal inicial de entrada, lo que tuvo como resultado una bacteremia transitoria y la invasión del hígado.

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Infección En pacientes menores de 65 años, la infección sigue siendo la causa más común de FUO (cuadro 3.2). Entre algunas de las causas infecciosas de la FUO se incluyen abscesos, sobre todo abdominales que pueden persistir por períodos prolongados antes de ser diagnosticados. Las mejoras en las técnicas de imagen han mejorado la capacidad de localizar y drenar acumulaciones piogénicas ocultas. La osteomielitis (sobre todo, de los cuerpos vertebrales, la mandíbula y los senos nasales) también puede presentarse con una FUO. El examen óseo es particularmente útil para identiﬁcar estas infecciones. En las ediciones anteriores, la endocarditis bacteriana subaguda (SBE) era la principal causa de FUO. Sin embargo, las mejoras en las técnicas de cultivo, incluida la incubación prolongada de cultivos de sangre para identiﬁcar los patógenos de crecimiento lento más demandantes, como los organismos HACEK (consúltese el capítulo 7 sobre la endocarditis bacteCuadro 3.2. Causas infecciosas de fiebre de origen desconocido 1. Abscesos 2. Osteomielitis (vertebral, mandibular, sinusal) 3. Endocarditis bacteriana subaguda (soplo usualmente presente, ténganse en cuenta los antibióticos previos) 4. Infecciones del sistema biliar (tal vez no haya dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho) 5. Infecciones del tracto urinario (en ausencia de síntomas relacionados) 6. Tuberculosis (sobre todo la enfermedad miliar) 7. Infección espiroquetal (leptospirosis, Borrelia) 8. Brucelosis (exposición a animales, queso no pasteurizado) 9. Infección de raquitismo 10. Chlamydia 11. Virus Epstein-Barr, citomegalovirus 12. Infección micótica (Cryptococcus, histoplasmosis) 13. Parásitos (malaria, toxoplasmosis, tripanosomiasis)

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riana), y la extracción de grandes volúmenes de sangre para los cultivos, han mejorado la sensibilidad de los cultivos de sangre y han reducido el número de casos de SBE sin diagnosticar. La resonancia cardíaca transesofágica también ha mejorado la identiﬁcación de vegetaciones. Como resultado de estos avances, la SBE se ha convertido en una causa menos común de FUO en informes recientes. En casi todos los casos, los pacientes con SBE tienen un soplo audible, lo que destaca la importancia de un examen físico minucioso durante la evaluación inicial del paciente con FUO. El médico también debe tener en cuenta que, si el paciente ha recibido antibióticos, se reduce notablemente la utilidad de los cultivos de sangre. La administración de antibióticos esteriliza temporalmente el ﬂujo sanguíneo. Se deben discontinuar los antibióticos por 7 a 10 días antes de que los cultivos de sangre se vuelvan positivos. Las infecciones del sistema biliar también pueden presentarse como FUO. Estos pacientes casi nunca presentan dolor o sensibilidad a la palpación en el cuadrante superior derecho. La pielonefritis subaguda también puede presentarse con una ﬁebre prolongada sin disuria, frecuencia o dolor en los ﬂancos. En los casos de FUO, siempre se debe considerar la tuberculosis (TB) miliar. Esta enfermedad potencialmente letal es más común en los ancianos y los pacientes con deﬁciencias inmunitarias, sobre todo en el paciente con VIH y en pacientes bajo altas dosis de glucocorticoides o inhibidores del TNF. El cultivo de médula espinal es muy útil para realizar este diagnóstico. Una CXR puede mostrar cambios intersticiales micronodulares (“semilla de mijo”); sin embargo, este hallazgo radiológico puede estar ausente en individuos de edad avanzada. Si no se inicia rápidamente la terapia antituberculosis apropiada, la condición de estos pacientes suele deteriorarse en 2 o 3 semanas y mueren. La leptospirosis puede provocar ﬁebre persistente y es difícil diagnosticarla. Una combinación de epidemiología apropiada (animales o suelo contaminado o exposición al agua), infusión conjuntiva, meningitis aséptica, anormalidades enzimáticas hepáticas y disfunción renal deben alertar al médico sobre esta posibilidad. Se ha informado que otras enfermedades espiroquetales producen ﬁebre persistente, incluida la enfermedad de Lyme y la ﬁebre reincidente. La exposición a animales, sobre todo el despellejamiento de jabalí, debe aumentar la posibilidad de brucelosis. Ésta también puede contraerse al comer queso no pasteurizado. Las infecciones por raquitismo también pueden provocar FUO. La epidemiología juega un papel muy importante en alertar al clínico sobre este grupo de patógenos. Antecedentes de campismo, caza u otras actividades al aire libre en áreas endémicas de estas enfermedades deben aumentar las posibilidades. Rickettsia se encuentra en las garrapatas; sin embargo, no siempre se obtienen los antecedentes de picadura de garrapatas. Chlamydia es otro patógeno intracelular que en ocasiones provoca ﬁebre prolongada. En particular, Chlamydia psittaci puede tener como resultado un síndrome parecido a la mononucleosis. Este organismo suele contraerse de las aves, incluidas

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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

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PUNTOS CLAVE Sobre las causas infecciosas de la fiebre de origen desconocido

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1. La infección es la causa más común de FUO en pacientes menores de 65 años de edad. 2. La epidemiología (exposición a animales, picaduras de insectos, acampar al aire libre, viajes, exposición a seres humanos infectados) es útil. 3. El examen físico puede proporcionar claves útiles, sobre todo el inspeccionar la piel, el lecho ungueal y las retinas, además de la auscultación cardíaca. 4. El absceso abdominal, la tuberculosis miliar y las infecciones micóticas diseminadas pueden ser fatales. 5. La administración antibiótica previa interfiere con el diagnóstico.

las palomas, miembros de la familia de los pericos (pericos, guacamayas y cacatúas), los gorriones (canarios, jilgueros) y las aves de corral. El virus Epstein-Barr y el citomegalovirus pueden provocar un síndrome parecido a la mononucleosis, que tiene como resultado irritación en la garganta, linfadenopatía, esplenomegalia y ﬁebre prolongada. Además de las bacterias y los virus, los hongos suelen llevar a FUO; criptococosis e histoplasmosis son las enfermedades micóticas que se informan con más frecuencia. De manera similar, los parásitos pueden producir ﬁebre prolongada. La malaria (formas no falcíparas), la toxoplasmosis y la tripanosomiasis son las enfermedades parasitarias que se reportan con más frecuencia relacionadas con la FUO. Neoplasma Los trastornos neoplásicos representan la segunda categoría principal de enfermedades relacionadas con la FUO (cuadro 3.3). En los pacientes de edad avanzada, la neoplasia es la causa más frecuente, y en esta categoría, los linfomas son la causa de ﬁebre que se reporta con más frecuencia. Cuadro 3.3. Causas neoplásicas de fiebre de origen

Los linfomas Hodgkin producen pirógenos de manera intermitente: una semana el paciente puede estar afebril y la siguiente semana puede tener ﬁebres incontrolables. A este patrón febril se le ha dado el término de ﬁebre PelEbstein que, cuando está presente, aumenta la posibilidad de linfoma Hodgkin. Es posible que los pacientes con linfoma no Hodgkin también presenten ﬁebre. En algunos casos, la ﬁebre puede ser alta y parecerse a la sepsis. Es posible que los pacientes con leucemia presenten ﬁebre. Es probable que los pacientes de edad avanzada en la fase aleucémica o preleucémica de su enfermedad tengan poca o nula evidencia de leucemia en la citología periférica. En las ediciones anteriores, se dijo que el hipernefroma provocaba FUO; sin embargo, la observación de un gran número de pacientes con hipernefroma ha demostrado que este tumor rara vez se relaciona con la ﬁebre. El tumor sólido que se ha reportado con más frecuencia como causa de FUO es el hepatoma, pero los tumores que se metastatizan hacia el hígado rara vez producen ﬁebre. El mixoma auricular es un trastorno poco común que se relaciona con la ﬁebre y puede parecer endocarditis bacteriana subaguda. Se pueden romper pequeños pedazos del tumor auricular y embolizarse hacia la periferia, provocando pequeños infartos similares a los que se observan en la endocarditis bacteriana.

PUNTOS CLAVE Sobre las causas neoplásicas de la fiebre de origen desconocido 1. El linfoma es la neoplasia que con más frecuencia produce FUO. 2. La fiebre Pel-Ebstein sugiere fuertemente la presencia de un linfoma Hodgkin. 3. La preleucemia puede presentarse como FUO en los ancianos. 4. El hepatoma primario puede asociarse con la FUO; sin embargo, la enfermedad hepática metastásica no suele producir fiebre. 5. En ocasiones, el carcinoma de célula renal produce FUO. 6. El mixoma auricular puede parecerse a la endocarditis bacteriana subaguda.

desconocido 1.

Linfoma (sobre todo Hodgkin, fiebre Pel-Ebstein)

2.

Leucemia (fase aleucémica o preleucémica)

3.

Hipernefroma (alto índice de sedimentación)

4.

Hepatoma (por lo general no es enfermedad hepática metastásica)

5.

Mixoma auricular

CASO 3.2 Un hombre asiático de 27 años de edad se presenta con la queja principal de fiebres de 2 semanas de duración. Dos semanas antes, empezó a experimentar fiebre relacionada con debilidad, malestar, debilidad en hombros y cuello y

FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ sensibilidad en músculos. También observó que tenía irrisuperficial de hepatitis B fue positivo (Ab+), el del núcleo fue tación en garganta. Fue admitido en un hospital en Puerto Rico donde una CXR mostró infiltraciones pulmonares difusas y una tinción de Gram de esputo mostró cocos grampositivos. Su conteo de WBC era de 160 00/mm3. Se le trató con mezlocilina y gentamicina y después se cambió a ampicilina. No mostró mejoras, permaneció febril y acudió al hospital universitario. La epidemiología no indicó mascotas, alergias o consumo de leche no pasteurizada o carne cruda, no nadó en agua fresca, no hubo exposición a TB y no había antecedentes de gonococos o sífilis. En los antecedentes sociales se registró uso ocasional de alcohol, estado civil soltero y trabajo como cocinero. Aparte del viaje a Puerto Rico, los viajes no eran algo significativo. No había mascotas. No había exposición a TB u otras enfermedades infecciosas. Los antecedentes médicos pasados indicaban que, a los 9 años, tuvo un episodio febril agudo relacionado con erupción, inflamación grave de las articulaciones y fiebre alta. La enfermedad cedió espontáneamente. El examen físico del paciente mostró una temperatura de 38.3°C y tórax despejado. Se palpó el borde del hígado 2 cm por debajo del margen costal derecho, y se encontró dolor a la palpación. También lo había en el cuadrante superior izquierdo. En la piel había una erupción macular sobre el pecho, donde se había aplicado un ungüento. Los análisis de laboratorio muestran un conteo periférico de WBC de 20 400/mm3 (con 94% de leucocitos polimorfonucleares, 4% de linfocitos, 2% de macrófagos). El conteo de plaquetas fue de 354 000/mm3; hemoglobina de 12.9 g/dl; PaO2 de 69 mmHg; PaCO2 de 33 mmHg; HCO3 de 24 meq/L. El urinálisis fue negativo. La bilirrubina total fue de 2.8 mg/dl; la ALT de 108 IU/L; la aspartato aminotransferasa (AST) 98 IU/L; y la gamma glutamil transpeptidasa (GGT) de 42 IU/L. Una CXR mostró un infiltrado en el lóbulo inferior izquierdo de los pulmones. Se empezó la administración de ceftriaxona y eritromicina; sin embargo, la fiebre del paciente persistió en un rango de 38.3°C a 40.6°C. Un análisis posterior de laboratorio incluyó un ESR por arriba de 100 mm/h, un conteo periférico de WBC de 35 000/ mm3 y una hemoglobina de 9.1 g/dl. Después de 4 días de fiebre persistente, se cambió a la administración del antibiótico tetraciclina, seguido por 3 días de naproxén. Las pruebas adicionales en ese momento incluyeron una prueba PPD de piel (4 mm) y una citología de bacilos ácido-alcohol resistentes de esputo (negativa). El ultrasonido abdominal y los exámenes CT fueron negativos, con excepción de la consolidación que se observa en las bases pulmonares izquierda y derecha. La broncoscopia fue negativa para Pneumocystis y Legionella; la biopsia transbronquial fue consistente con neumonitis focal. Una punción lumbar mostró glucosa de 89 mg/dl, proteínas totales de 11 mg/ml y conteo de WBC de 0 en el líquido cefalorraquídeo. Las citologías de malaria gruesas y delgadas fueron negativas; las muestras de heces en busca de huevecillos y parásitos fueron tres veces negativas, el anticuerpo

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Ab+ y el antígeno superficial fue negativo. Tuvo una 1:185, anticuerpos antinucleares (ANA) y el factor reumatoide fue negativo y la reagina rápida en plasma también fue negativa. Ocho cultivos sanguíneos separados fueron negativos y la prueba monospot fue negativa. Los valores repetidos de transaminasa se registraron como ALT 94 IU/L, AST 64 IU/L, ALP 403 IU/L y GGT 180 IU/L. El paciente siguió teniendo fiebres. Una biopsia hepática mostró inflamación no específica. Continuó la pérdida de peso y el ESR y el WBC del paciente se mantuvo elevado. Después de 8 días en el hospital, desarrolló inflamación en la muñeca izquierda y en el codo derecho. Se le trató con dosis elevadas de salicilatos orales. Veinticuatro horas después de iniciada la terapia, cesó la fiebre. Durante las 2 semanas posteriores, sus síntomas se resolvieron por completo. Basándose en sus antecedentes médicos, su presentación clínica y su respuesta a los salicilatos, se le dio de alta con un diagnóstico de enfermedad de Still.

Enfermedad autoinmune La enfermedad autoinmune es la tercera categoría principal de enfermedades que producen FUO (cuadro 3.4). En los casos de FUO de ediciones anteriores, el lupus eritematoso sistémico (SLE) era una causa frecuente. Sin embargo, con las mejoras en los marcadores antinucleares y anti-DNA, estas pruebas sensibles identiﬁcan fácilmente los casos de SLE. Hoy en día, el diagnóstico suele realizarse en 3 semanas. La enfermedad de Still (artritis reumatoide juvenil surgida en la edad adulta) es una de las enfermedades autoinmunes más frecuentes que tienen como resultado una FUO en los pacientes más jóvenes. Los elementos clínicos clave de esta enfermedad incluyen una erupción macular efímera, artralgias e irritación de la garganta. Los pacientes con enfermedad de Still a menudo tienen ﬁebres elevadas relacionadas con conteos periféricos altos de WBC y esta combinación a menudo hace que el médico inicie la terapia antibiótica por

Cuadro 3.4. Enfermedades autoinmunes que producen fiebre de origen desconocido 1.

Lupus eritematoso sistémico

2.

Enfermedad de Still

3.

Angitis por hipersensibilidad

4.

Polimialgia reumática, combinada con arteritis temporal

5.

Poliarteritis nodosa

6.

Enfermedad mixta de tejido conectivo

7.

Tiroiditis subaguda

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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las causas autoinmunes de fiebre de origen desconocido 1. La enfermedad de Still se relaciona con fiebres altas, erupción efímera en piel, leucocitosis, ferritina elevada en sangre y un índice elevado de sedimentación de eritrocitos (ESR). Un diagnóstico por exclusión. 2. La polimialgia reumática y la arteritis temporal se encuentran en pacientes de edad avanzada y producen debilidad muscular proximal, síntomas visuales y un ESR alto. 3. Se debe considerar la tiroiditis subaguda si hay dolor a la palpación en la tiroides. 4. A menudo, la enfermedad de Kikuchi se presenta con fiebre y linfadenopatía.

una presunta infección bacteriana. Sin embargo, la ﬁebre no cede después de iniciados los antibióticos. No hay una prueba especíﬁca disponible para la enfermedad de Still. Los niveles de ferritina en sangre suelen ser notablemente elevados, además de ESR. En los pacientes de edad avanzada, la polimialgia reumática es el trastorno autoinmune que con más frecuencia produce FUO. Esta enfermedad tiene como resultado debilidad muscular proximal y un ESR alto. Se presentan cefaleas temporales y quejas visuales, además de arteritis temporal, una vasculitis comúnmente relacionada con la polimialgia reumática. Entre otras enfermedades autoinmunes que se ha informado que provocan FUO se incluyen la poliarteritis nodosa, la angitis por hipersensibilidad y la enfermedad mixta de tejido conectivo. La tiroiditis subaguda puede presentarse con ﬁebre prolongada. En el examen, la tiroides suele mostrar dolor a la palpación y los anticuerpos antitiroideos en sangre están elevados. Recientemente, se ha informado que la enfermedad de Kikuchi, también llamada linfadenitis necrosante histiocítica, produce ﬁebre prolongada. Este trastorno autoinmune y autolimitante se presenta en mujeres asiáticas jóvenes y se relaciona con la linfadenopatía generalizada. El diagnóstico se realiza por medio de una biopsia de los quistes linfáticos. Otras causas de FUO Además de las categorías de “las 3 grandes”, los médicos deben considerar también “las 6 pequeñas”. Las primeras son las enfermedades granulomatosas cuya causa no está clara. Este grupo de enfermedades se presenta con ﬁebre y malestar, y suele afectar al hígado. Por lo general, las pruebas de función hepática muestran anormalidades leves en la ALP y la biopsia de hígado revela granulomas.

Cuadro 3.5. Medicamentos que producen fiebre de origen desconocido Antihistamínicos

Isoniazida

Barbitúricos

Nitrofurantoína

Clorambucilo

Penicilinas

Fenitoína

Amida procaína

Hidralazina

Quinidina

Ibuprofén

Salicilatos

Yoduros

Tiouracil

Metildopa

Mercaptopurina

La segunda posibilidad es la enteritis regional. Esta enfermedad puede presentarse con ﬁebre prolongada en ausencia de quejas gastrointestinales. Por esta razón, suelen recomendarse estudios de contraste del tracto gastrointestinal para excluir este diagnóstico. El tercer miembro de “las 6 pequeñas” es la ﬁebre mediterránea familiar. Como el nombre lo indica, es un trastorno genético relacionado con serositis recurrente, sobre todo de la cavidad abdominal, pero también puede tener como resultado pleuritis y pericarditis. Los antecedentes familiares son críticos para plantear esta posibilidad. El cuarto trastorno en este grupo es la ﬁebre por medicamentos, una de las causas más frecuentes de FUO. En el cuadro 3.5 se presenta una lista de los medicamentos que provocan ﬁebre con más frecuencia. El medicamento anticonvulsivo fenitoína tal vez sea el que con más frecuencia produce reacciones alérgicas, incluida ﬁebre. La quinidina, la amida procaína, las sulfonamidas y las penicilinas son otros de los principales agresores. Cuando un paciente se presenta con FUO, se deben discontinuar todos los medicamentos o se deben cambiar para excluir esta posibilidad.

PUNTOS CLAVE Sobre otras causas de fiebre de origen desconocido 1. La enteritis regional puede presentarse con fiebre en ausencia de síntomas gastrointestinales. 2. Los émbolos pulmonares pueden presentarse con fiebre en ausencia de síntomas respiratorios. 3. Discontinúense todos los medicamentos en el paciente con FUO. 4. Considérese fiebre simulada en la trabajadora del rubro de la salud con un libro de texto médico al lado de la cama y bacteremia polimicrobiana recurrente. 5. No se realiza un diagnóstico en un porcentaje mayor de los casos modernos.

FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre los antecedentes en la fiebre de origen desconocido 1. Con frecuencia se debe repetir la revisión de los síntomas. 2. Se deben revisar con cuidado los antecedentes médicos de enfermedades infecciosas y los antecedentes familiares. 3. Los antecedentes epidemiológicos deben incluir la exposición a animales, acampar al aire libre, picaduras de insectos y viajes a países en desarrollo o el sur de Estados Unidos o el valle del río Ohio. 4. Se debe hacer una revisión de todos los medicamentos.

La quinta enfermedad de “las 6 pequeñas” son los émbolos pulmonares. La estadía prolongada en cama aumenta el riesgo de formación de trombos en las pantorrillas. Cuando los émbolos son pequeños, tal vez no tengan como resultado quejas respiratorias y pueden presentarse como una simple ﬁebre. En todos los pacientes en riesgo de tromboﬂebitis que se presentan con FUO, se debe excluir la posibilidad de émbolos pulmonares. El último trastorno en esta lista es la ﬁebre simulada. En las ediciones anteriores, los pacientes con frecuencia manipulaban el termómetro de mercurio para engañar al médico; el surgimiento del termómetro electrónico ha hecho que esta maniobra sea imposible. Hoy en día, los pacientes suelen inyectarse a sí mismos saliva o heces, produciendo bacteremia polimicrobiana y ﬁebre. Este trastorno se presenta casi exclusivamente en mujeres. La regla consiste en realizar también una revisión de los antecedentes médicos. En ausencia de una causa clara para la ﬁebre, la presencia

PUNTOS CLAVE Sobre el examen físico en la fiebre de origen desconocido 1. Revisar minuciosamente si hay lesiones embólicas en la piel. 2. Palpar todos los quistes linfáticos. 3. Realizar un examen completo de las articulaciones. 4. Escuchar con cuidado si hay soplos cardíacos. 5. El examen abdominal debe evaluar el tamaño del hígado y el bazo y se debe palpar para revisar la presencia de masas y áreas de dolor a la palpación.

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de antecedentes de capacitación en ciencias de la salud debe despertar sospechas, sobre todo si el paciente muestra gran interés en su enfermedad y tiene un libro de texto médico al lado de su cama. La prueba diagnóstica a elegir con frecuencia incluye la revisión del cuarto del paciente en busca de jeringas usadas para la autoinyección. Por último, en las ediciones recientes, una alta proporción de los pacientes (30%) no tenía una explicación para su FUO. En muchos de estos casos, la ﬁebre se resolvió espontáneamente en 3 a 6 meses, sin consecuencias dañinas. ANTECEDENTES EN LA FUO

Los antecedentes juegan un papel crítico para reducir el diagnóstico diferencial y para decidir cuáles pruebas diagnósticas son las más apropiadas. Se debe actualizar periódicamente la revisión de todos los síntomas relacionados con la enfermedad. Con frecuencia, los síntomas son transitorios y el paciente sólo los recuerda después de preguntársele varias veces. Los antecedentes médicos del paciente suelen proporcionar claves útiles. Se deben incluir los antecedentes de tuberculosis, exposición a la tuberculosis o un PPD positivo. También se deben revisar minuciosamente los antecedentes familiares para excluir trastornos genéticos como la neutropenia cíclica y la ﬁebre mediterránea familiar. Los antecedentes sociales deben incluir la exposición a animales (mascotas y otros animales domésticos o salvajes), el ambiente en casa y la exposición ocupacional. En el caso de los antecedentes por viajes, se deben explorar los hechos a áreas endémicas de malaria y otros parásitos, tifoidea, coccidioidomicosis, histoplasmosis y enfermedades originadas por garrapatas. Se debe compilar una lista de todos los medicamentos, incluidos los automedicados y los remedios orgánicos naturales, para excluir la posibilidad de ﬁebre por medicamentos. EXAMEN FÍSICO EN LA FUO Además de los antecedentes minuciosos, los exámenes físicos repetidos suelen ser útiles. Se debe poner particular atención al examen de la piel, buscando la presencia de lesiones embólicas o vasculíticas o evidencia de manipulación física. También se deben revisar la uñas, donde los émbolos pequeños pueden quedarse atrapados en los capilares distales de los dedos de las manos y los pies, lo que tiene como resultado pequeños infartos en forma de astilla. Se debe revisar la movilidad de las articulaciones y la presencia de efusiones. Debe repetirse el examen ocular cuidadoso en busca de petequia conjuntiva, conjuntivitis, lesiones punteadas en córnea, uveítis, cambios en el nervio óptico, anormalidades retinales o coroidales. Se debe realizar varias veces la palpación minuciosa de todos los quistes linfáticos, documentando la consistencia, el tamaño y la sensibilidad. Se debe realizar un examen cardíaco repetidas veces en el día, escuchando posibles soplos cardíacos y roce perdicárdico. También se debe palpar el abdomen diariamente para detectar nuevas masas, áreas de sensibilidad localizada y hepatomegalia o esplenomegalia.

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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

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Cuadro 3.6. Pruebas preliminares recomendadas para la fiebre de origen desconocido Antecedentes completos Examen físico cuidadoso

periódicos le preguntaron “¿Willy, por qué roba bancos?”, Willy contestó, “Ese es el lugar donde hay dinero”. Los clínicos necesitan concentrarse en las pruebas diagnósticas que tienen más probabilidades de mostrar un alcance más alto. Necesitan ir “adonde está el dinero”.

Conteo sanguíneo completo con diferencial Frotis sanguíneo con tinción de Giemsa y Wright Pruebas de función hepática Anticuerpos antinucleares y factor reumatoide Índice de sedimentación de eritrocitos Urianálisis

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Cultivo de sangre Cultivo de orina Prueba PPD de piel Tomografía computadorizada torácica y abdominal

ESTUDIOS DE LABORATORIO EN LA FUO

Todos los pacientes con FUO deben recibir una serie de pruebas diagnósticas básicas (cuadro 3.6). Sin embargo, debido a que cada caso es diferente, no es posible que haya una serie de diagramas con ramas de sí o no para guiar la aproximación diagnóstica posterior hacia la FUO. En años recientes, en lugar de que la norma sea realizar estudios insuﬁcientes, los médicos han cometido el error de optar por las pruebas excesivas y no informativas. Cada análisis diagnóstico del paciente debe ajustarse a los antecedentes personales y a los hallazgos clínicos del paciente. Si se toma un tratamiento como si fuera un libro de cocina, se sujeta al paciente a pruebas costosas que no se requieren y a estrés. La apreciación de las circunstancias del momento y la repetición de los antecedentes y el examen físico suelen permitir al médico aplicar la ley de Sutton. Willy Sutton fue un famoso ladrón de bancos que, al momento de su captura, y cuando los reporteros de los

PUNTOS CLAVE Sobre los análisis diagnósticos en la fiebre de origen desconocido 1. Los médicos suelen cometer el error de aplicar pruebas excesivas. 2. Se debe evitar la aplicación de un tratamiento como si fuera un libro de cocina. 3. Se debe aplicar la ley de Sutton (“Vaya adonde esté el dinero”). Las pruebas deben dirigirse hacia las quejas y anormalidades específicas encontradas en las pruebas preliminares.

Tipos de pruebas diagnósticas

PRUEBAS DE LA PIEL Se debe realizar un PPD de fuerza intermedia en todos los pacientes con FUO que no tienen un PPD positivo documentado. Por lo general, no se recomienda el uso de pruebas de la piel para detectar histoplasmosis y coccidioidomicosis. CULTIVOS Los cultivos sanguíneos deben ser parte de los análisis iniciales de todos los pacientes con ﬁebre signiﬁcativa prolongada. Dirigida a la endocarditis bacteriana aguda, por lo general se maximiza extrayendo sangre para tres cultivos (consúltese el capítulo 7). En general, no se deben extraer más de seis cultivos sanguíneos. Se pueden repetir periódicamente o si se presenta un cambio signiﬁcativo en el patrón febril. Dada la posibilidad de bacterias fastidiosas de lento crecimiento, se deben mantener todos los cultivos de sangre por 3 semanas. Se deben obtener varias muestras de orina y hacerse cultivos para tuberculosis y otras bacterias más convencionales. En pacientes con quejas respiratorias o anormalidades en la CXR, se debe hacer un cultivo del esputo y, en pacientes que se someten a una biopsia de médula espinal, el cultivo es un componente importante de los análisis de la médula. Deben hacerse cultivos de todos los especímenes de biopsia; ordenar cultivos aeróbicos, anaeróbicos, micobacterianos y psicóticos de casi todas las muestras. Los cultivos virales o la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (PCR), también deben considerarse en casos especíﬁcos en que se sospecha la presencia de citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. CITOLOGÍAS Las citologías de sangre periférica con tinciones de Giemsa y Wright son críticas para la realización del diagnóstico de malaria, tripanosomiasis o una ﬁebre reincidente. Además de un conteo periférico de WBC, la tinción de Wright con conteo celular diferencial suele ser útil para determinar la naturaleza de la respuesta inﬂamatoria relacionada con la ﬁebre y debe realizarse en todos los pacientes con FUO. Las citologías de heces en busca de huevecillos y parásitos suelen ser menos útiles, porque los parásitos gastrointestinales rara vez se presentan en la FUO. OTRAS PRUEBAS SANGUÍNEAS PERIFÉRICAS Deben tomarse en consideración los valores de los anticuerpos cuando patógenos especíﬁcos son parte del diagnóstico diferencial. Para probar una infección activa, se requiere elevar los valores de los anticuerpos. Un solo valor simplemente demuestra un antecedente pasado de exposición; un valor elevado indica una infección reciente. Por tanto, se deben

FIEBRE DE ORIGEN NO DETERMINADO

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extraer dos muestras separadas por 3 a 4 semanas. Los valores de los anticuerpos son útiles en especial en las infecciones por citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, Toxoplasma, Rickettsia, Chlamydia y Brucella. Si las funciones hepáticas son anormales, debe ordenarse una serología de hepatitis (consúltese el capítulo 8). Se debe realizar una prueba de anticuerpos de VIH en todos los pacientes con posibles factores de riesgo (consúltese el capítulo 17). Las pruebas que deben considerarse para diagnosticar la enfermedad de tejido conectivo en la mayoría de los casos de FUO son los valores de los anticuerpos en tejido humano, incluidos ANA, anticuerpos antiDNA, factor reumatoide y complejos inmunes. Se debe realizar un ensayo del ESR en todos los casos de FUO. Se observa un ESR muy alto en la combinación de polimialgia reumática-arteritis temporal y la enfermedad de Still. Un ESR normal excluye casi todos estos diagnósticos, además de la endocarditis bacteriana subaguda.

ESTUDIOS MEDIANTE IMÁGENES Pruebas que deben ordenarse en todos los pacientes con FUO: como parte de los análisis preliminares, se debe ordenar una CT torácica. Los resultados que deben buscarse son el agrandamiento mediastinal (que sugiere linfoma), cambios intersticiales micronodulares (patrón de “semilla de mijo”, que sugiere tuberculosis miliar), o lesiones nodulares o inﬁltrados (se observan en muchas enfermedades infecciosas, de tejido conectivo y neoplasmas). También se debe realizar una CT abdominal para identiﬁcar abscesos abdominales, nodos mesentéricos y tumores. Las imágenes torácicas y abdominales mediante una CT tienen una alcance aproximado de 10% en pacientes con FUO a los que les faltan síntomas localizados especíﬁcos. Pruebas que deben ordenarse, dependiendo de los signos y síntomas del paciente: en pacientes que se sospecha que tienen una infección crónica, las exploraciones con radioisótopos pueden ser útiles para localizar el sitio. La exploración con galio suele ser útil en pacientes con infección crónica debido a que este agente se acumula en áreas de inﬂamación; sin embargo, la exploración de glóbulos blancos con indio tiende a ser más especíﬁca. La exploración de glóbulos blancos con indio también tiene un alcance positivo más alto que la CT abdominal para identiﬁcar una infección intraabdominal oculta. Otra molécula de rastreo que se acumula en áreas de inﬂamación y en tumores malignos es la 18F ﬂuorodesoxiglucosa. A diferencia de otras exploraciones, que requieren la exploración del paciente durante un período de 24 a 36 horas, la tomografía por emisión de positrones con 18F ﬂuorodesoxiglucosa se completa en pocas horas. En los estudios preliminares, se ha probado que esta prueba es más sensible y especíﬁca que la exploración con galio. Para la valoración de la osteomielitis o la metástasis de un tumor a hueso (con excepción del cáncer prostático y el mieloma múltiple), la exploración con tecnecio es una técnica más sensible y especíﬁca. Se pueden realizar placas de senos respiratorios o la CT de senos para excluir una infección sinusal oculta y absce-

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sos dentales. En pacientes con soplo cardíaco y ﬁebre persistente, se debe considerar una resonancia. La resonancia transesofágica es la prueba a elegir; tiene una sensibilidad mayor a 90% para detectar vegetaciones cardíacas y también es útil para detectar abscesos en el miocardio y mixoma auricular. El ultrasonido del abdomen bajo puede ser útil en casos en que se sospechan lesiones pélvicas. La CT abdominal no es tan sensible en esa región debido a los artefactos de reﬂexión generados por los huesos pélvicos. Cuando otras pruebas no revelan nada, se debe ordenar un estudio de bario gastroduodenal con tránsito del intestino delgado para excluir enteritis regional. Se debe considerar la enema de bario en pacientes de edad avanzada; sin embargo, es probable que el alcance de este procedimiento sea bajo en la FUO. Se deben ordenar radiografías de todas las articulaciones en cualquier paciente con quejas persistentes en las articulaciones y que tienen defectos anatómicos documentados. Procedimientos invasivos: si todas las pruebas no invasivas resultan negativas, se recomienda una biopsia de hígado para excluir la posibilidad de hepatitis granulomatosa. La biopsia guiada por laparoscopia mejora el alcance, permitiendo que se realicen biopsias en áreas donde se observan anormalidades en la cápsula externa. También se recomienda la aspiración de médula espinal y la biopsia con una prueba invasiva de rutina, si todos los estudios no invasivos resultan negativos. Se puede detectar la leucemia en sus etapas tempranas, además del linfoma en etapa IV. Es crítico que se realice un cultivo apropiado de médula espinal (consúltese la subsección “Cultivos”), debido a que la tuberculosis miliar, la histoplasmosis, la coccidioidomicosis y otras infecciones micóticas y micobacteriales a veces invaden la médula espinal. El uso de otros procedimientos invasivos depende de los hallazgos diagnósticos, de los antecedentes y los hallazgos físicos hasta ese momento. En los pacientes de edad avanzada con un ESR alto y ﬁebre persistente, suele recomendarse la biopsia de la arteria temporal. Se debe tener en mente que, debido a que es probable pasar por alto las lesiones en la arteritis temporal, se debe obtener una muestra grande de arteria temporal y se deben examinar varias secciones arteriales. En series tempranas de FUO, con frecuencia se recomendaba la laparotomía diagnóstica. Con el advenimiento de nuevas técnicas de imagen abdominales, es raro que este procedimiento invasivo se lleve a cabo hoy en día; sin embargo, se debe considerar en ciertos casos. Además de series completas de cultivos, todos los especímenes de biopsia deben someterse a la tinción de BrownBrenn, Ziehl-Neelsen, plata metenamina, ácido peryódico de Schiﬀ y la tinción de plata de Dieterle además de hematoxilina y eosina de rutina. Las secciones congeladas deben obtenerse por medio de frotis inmunoﬂuorescente y el bloque de tejido sobrante debe guardarse para estudios futuros adicionales. Se debe destacar que cuando se hallan síntomas, signos o una anormalidad diagnóstica especíﬁca, se deben retrasar todas las demás pruebas diagnósticas programadas y se debe aplicar la ley de Sutton. Por ejemplo, si se halla una acumu-

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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

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lación anormal de líquido en la CT abdominal, entonces se suspenden todos los demás procedimientos diagnósticos mientras se lleva a cabo la aspiración con aguja del posible absceso. Si el resultado resulta positivo, las demás investigaciones son innecesarias. Se ha encontrado el “dinero”. Es innecesario ordenar pruebas para mayor seguridad. Cuando se tiene duda si se deben realizar pruebas adicionales, lo más inteligente es esperar. Con el tiempo, tal vez la ﬁebre del paciente se resuelva espontáneamente, o se pueden desarrollar manifestaciones que ayuden a identiﬁcar la causa.

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TRATAMIENTO DE LA FUO En el pasado, muchos médicos estaban en contra del uso de antipiréticos en la FUO, porque estos agentes enmascaran el patrón febril. Sin embargo, como ya se mencionó en este capítulo, con excepción de casos muy raros, no se ha probado que el patrón febril sea útil para determinar la causa de la FUO. Por lo general, la ﬁebre se relaciona con escalofríos, sudor, fatiga y pérdida del apetito. Por tanto, una vez que se ha documentado una ﬁebre real, se pueden administrar antipiréticos en casi todos los casos de FUO para aliviar algunos de los síntomas del paciente mientras se llevan a cabo los análisis diagnósticos. Para evitar los repetidos cambios en el punto de partida térmico, además de temblores y escalofríos recurrentes, se debe administrar ASA, NSAID o acetaminofén en los intervalos apropiados para mantener los niveles terapéuticos. De otra forma, estos antipiréticos exacerban los síntomas de la ﬁebre, en lugar de reducirlos. Como se analizó en el capítulo 1, a menudo los médicos recetan antibióticos. En los casos de FUO, la tentación de administrar antibióticos empíricos de prueba es grande. Esta tentación debe evitarse. Los antibióticos están contraindicados hasta que se llegue a un diagnóstico especíﬁco. El uso de un antibiótico empírico de prueba suele retrasar el diagnóstico y rara vez es curativo. Debido a que las infecciones susceptibles a los antibióticos convencionales representan un pequeño porcentaje de las enfermedades que producen FUO, el tratamiento antibiótico no tiene efecto casi nunca. En casos de infección bacteriana oculta, los antibióticos empí-

ricos pueden enmascarar las manifestaciones de la infección y retrasar el tratamiento apropiado. La mayor parte de las infecciones que provocan FUO requiere un tratamiento antibiótico prolongado y un drenaje quirúrgico. En ausencia de un diagnóstico especíﬁco, los médicos tienen diﬁcultad para justiﬁcar un tratamiento prolongado de antibióticos y, por tanto, con frecuencia se discontinúan los antibióticos después de 1 o 2 semanas, lo que permite la reincidencia de la infección. Cuando la explicación más probable de la FUO parece un trastorno de tejido conectivo, con frecuencia se considera el uso de glucocorticosteroides sistémicos. Estos agentes son muy efectivos para tratar la arteritis temporal y la polimialgia reumática, pueden ser útiles para la enfermedad de Still y se han usado para tratar complicaciones especíﬁcas del lupus eritematoso. Sin embargo, debido a que estos agentes reducen notablemente la inﬂamación y alteran las defensas del huésped, la administración de glucocorticoides puede exacerbar de manera notable las infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas y parasíticas. Por tanto, antes de considerar la administración empírica de prueba de glucocorticoides como la prednisolona, la dexametasona o la metilprednisolona, se debe descartar la posibilidad de infección. El médico también debe tener en mente los muchos posibles efectos secundarios del uso prolongado de glucocorticoides (cara cushingoide, osteoporosis, necrosis aséptica de la cadera, diabetes mellitus e infecciones oportunistas) antes de someter al paciente con FUO a un curso prolongado de tratamiento esteroideo sistémico. PRONÓSTICO El retraso en el diagnóstico empeora el resultado en los casos de absceso intraabdominal, tuberculosis miliar, infecciones micóticas diseminadas y émbolos pulmonares. Sin embargo, si estas enfermedades se excluyen con cuidado, la falta de un diagnóstico después de análisis extensivos se relaciona con una mortalidad a 5 años de sólo 3%. El pronóstico es peor en los pacientes de edad avanzada debido a un mayor riesgo de malignidad. Por tanto, una vez que el clínico ha completado la batería diagnóstica para la FUO descrita en este capítulo, y si se han excluido las enfermedades graves que amenazan la vida, no se garantizan estudios diagnósticos adicionales. Si la ﬁebre persiste por 4 a 6 meses, entonces se debe repetir una serie de estudios diagnósticos.

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la fiebre de origen desconocido 1. Una vez documentado el patrón febril, se puede usar NSAID, ácido acetilsalicílico o acetaminofén para reducir la fiebre. 2. Los antibióticos empíricos están contraindicados. 3. Los glucocorticoides deben usarse sólo cuando se ha excluido la infección.

■ FUO EN EL PACIENTE INFECTADO CON VIH La infección primaria por VIH puede presentarse con ﬁebre prolongada en pacientes con el perﬁl apropiado de riesgo (consúltese el capítulo 17), se debe considerar un diagnóstico de VIH. Los marcadores en sangre son negativos en las etapas tempranas de la infección con VIH; por tanto la PCR cuantitativa para VIH es la prueba diagnóstica a elegir.

FIEBRE EN PACIENTES EN CUIDADO INTENSIVO QUIRÚRGICO Y MÉDICO

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con VIH 1. Puede ser una manifestación de la infección primaria por VIH. 2. Con frecuencia es el primer síntoma de una infección oportunista. 3. Las micobacterias son la causa más común de infección. 4. El citomegalovirus también es común, además de Cryptococcus y Toxoplasma. 5. El linfoma no Hodgkin es la causa no infecciosa más común.

En las etapas posteriores de la infección por VIH, la fiebre es una manifestación común de infecciones oportunistas. En orden de frecuencia, las causas más comunes de FUO en pacientes con SIDA son las infecciones micobacterianas (Mycobacterium tuberculosis, M. avium intracellulare, otras micobacterias atípicas), otras infecciones bacterianas, citomegalovirus, Pneumocystis, toxoplasmosis y Cryptococcus e histoplasmosis. En los pacientes con VIH provenientes de áreas endémicas, también debe considerarse la leishmaniasis visceral. Entre las causas no infecciosas se incluyen el linfoma no Hodgkin y la ﬁebre por medicamentos. Algunas pruebas adicionales garantizadas en el paciente con VIH incluyen el cultivo micobacteriano de sangre, el antígeno criptocócico en sangre y la PCR cuantitativa de citomegalovirus. La histoplasmosis diseminada puede ser difícil de detectar y, en experiencia del autor, se diagnostica más fácilmente por medio de un cultivo de médula espinal.

■ FIEBRE EN PACIENTES EN CUIDADO INTENSIVO QUIRÚRGICO Y MÉDICO Uno de los problemas más comunes que encuentra el consultor en enfermedades infecciosas es la evaluación de la ﬁebre en pacientes que residen en la unidad de cuidados intensivos médicos o quirúrgicos. Por lo general, estos pacientes están gravemente enfermos y tienen múltiples causas posibles para la ﬁebre. En el paciente posoperatorio, se debe excluir la infección de heridas. Se deben examinar cuidadosamente todas las heridas quirúrgicas buscando secreciones purulentas, eritema, edema y sensibilidad. En el período posoperatorio inmediato (24 a 48 horas), Streptococcus pyogenes puede tener como resultado choque séptico y bacteremia grave con poca

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purulencia en el sitio operatorio. Una tinción de Gram de exudado seroso suele mostrar los cocos grampositivos en cadenas. En el período posoperatorio, S. aureus y los patógenos nosocomiales, como Pseudomonas, Klebsiella y Escherichia coli se relacionan con la infección de heridas. La terapia antibiótica apropiada suele estar guiada por el cultivo y la tinción de Gram. La terapia antibiótica empírica debe incluir cobertura grampositiva y gramnegativa. En los pacientes que han sufrido perforación intestinal, el desarrollo de abscesos intraabdominales es una causa común de ﬁebre y se debe ordenar una CT abdominal para excluir esta posibilidad. Debido a que la mayoría de los pacientes de la ICU están entubados, las bacterias que colonizan la nasofaringe pueden entrar más fácilmente a los bronquios y al parénquima pulmonar, provocando bronquitis y neumonía. Como se describe de manera más detallada en el capítulo 4, la tinción de Gram de esputo resulta crítica para diferenciar la colonización de la infección real. La presencia de un solo organismo en la tinción de Gram, combinado con más de 10 neutróﬁlos por campo de gran aumento, sugieren con fuerza una infección. El cultivo de esputo identiﬁca el organismo agresor y las sensibilidades a los antibióticos. Otros parámetros útiles para diferenciar la colonización de la infección real son la CXR y los gases de sangre arterial. La presencia de un nuevo inﬁltrado apoya el diagnóstico de neumonía, además de la reducción de la PaO2 arterial. Los pacientes en la ICU suelen tener colocados 1 o 2 catéteres intravenosos, además de una sonda arterial. Estas sondas siempre están en riesgo de infectarse y la sepsis de sondas es una causa común de ﬁebre en la ICU. Cuando se presenta una nueva ﬁebre, se deben examinar todas las sondas intravenosas y arteriales en busca de eritema, calor y exudado. Sobre todo en el paciente que ha desarrollado choque, se deben reemplazar todas las sondas y administrar una cobertura antibiótica empírica apropiada. S. aureus, S. epidermidis y los bastoncillos gramnegativos son las causas principales de sepsis en sondas. La cobertura antibiótica inicial debe incluir vancomicina y una cefalosporina de tercera generación. Se debe individualizar la cobertura antibiótica empírica tomando en cuenta la ﬂora bacteriana prevaleciente en cada ICU y los antecedentes de uso de antibióticos en el paciente. Los pacientes que han sido hospitalizados por períodos prolongados y que han recibido varios antibióticos están en riesgo de candidemia, sobre todo si han crecido microorganismos en dos o más cultivos de sitios periféricos. Estos pacientes deben ser cubiertos empíricamente con ﬂuconazol o una equinocandina (caspofungina, anidulafungina o micafungina) dependiendo de los resultados de los cultivos de sangre. Otra de las principales causas infecciosas de ﬁebre en el paciente en la ICU es la cateterización prolongada en la vejiga. Este catéter traspasa la uretra y, a pesar del uso de sistemas cerrados de recolección urinaria, casi todos los pacientes con

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CAPÍTULO 3

EL PACIENTE FEBRIL

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la fiebre en el paciente en la unidad de cuidados intensivos 1. La fiebre es demasiado común en los pacientes que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos. 2. Es fundamental un método sistemático para el diagnóstico. 3. Entre los sitios clave de infección se incluyen: a) Los pulmones (es crítico diferenciar la colonización de la infección). b) Las sondas intravenosas e intraarteriales. c) El tracto urinario (en alto riesgo después de una cateterización prolongada en vejiga). d) Heridas (sobre todo en el período posoperatorio temprano). e) Los senos (en pacientes con tubos nasotraqueales) 4. Las causas no infecciosas incluyen los émbolos pulmonares, la fiebre por medicamentos y una hemorragia vieja. 5. Se deben delinear los antibióticos empíricos basándose en los resultados del cultivo. 6. La cobertura prolongada con antibióticos de amplio espectro predispone a la colonización con bacterias resistentes, a la fungemia, la colitis por Clostridium difficile y las alergias a medicamentos.

catéteres en la vejiga desarrollan infecciones del tracto urinario en 30 días (consúltese el capítulo 9). Por tanto, el urianálisis y el cultivo de orina deben ser parte de los análisis en los casos de ﬁebre en pacientes con catéteres urinarios. En pacientes con tubos nasogástricos o los que han sido entubados a través de las fosas nasales, puede obstruirse la abertura que drena los senos nasales. Este trastorno puede conducir a sinusitis y ﬁebre. Por tanto, los análisis en casos de ﬁebre practicados a estos pacientes deben incluir placas de senos. Si se descubre sinusitis, debe retirarse la sonda de las fosas nasales y se debe instituir una cobertura antibiótica apropiada (consúltese el capítulo 5). También deben considerarse las causas no infecciosas de la ﬁebre. Como ya se mencionó en este capítulo, los émbolos pulmonares pueden presentarse con ﬁebre. Los pacientes en la ICU suelen recibir un gran número de medicamentos y, por tanto, están en un mayor riesgo de desarrollar ﬁebre por

medicamentos. Se deben revisar todos los medicamentos y, cuando sea posible, se deben cambiar o discontinuar. Otra causa de ﬁebre persistente de grados bajos son las acumulaciones de sangre no drenadas. Estas acumulaciones pueden identiﬁcarse por medio de una CT. Por lo general, no requieren drenado, pero toma tiempo reabsorberlas por completo. La ﬁebre en el paciente en la ICU requiere un método diagnóstico sistemático y el uso prudente de antibióticos. Con mucha frecuencia, los pacientes son cubiertos innecesariamente por períodos prolongados usando antibióticos de amplio espectro. Este trastorno lleva a la selección de patógenos bacterianos muy resistentes y también predispone al paciente a la candidemia y la colitis por Clostridium diﬃcile. La cobertura empírica con antibióticos debe delinearse una vez que estén disponibles los resultados de los cultivos. Es fundamental la comunicación cercana entre el personal de la ICU y el consultor en enfermedades infecciosas para obtener el mejor cuidado para el paciente febril en la ICU.

LECTURAS SUGERIDAS Blockmans D, Knockaert D, Maes A. et al. Clinical value of [(18)F]ﬂuorodeoxyglucose positron emission tomography for patients with fever of unknown origin. Clin Infect Dis. 2001;32:191-196. Bujak JS, Aptekar RG, Decker JL, Wolﬀ SM. Juvenile rheumatoid arthritis presenting in the adult as fever of unknown origin. Medicine (Baltimore). 1973;52:431-444. de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I A. prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using ﬁxed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore). 1997;76:392-400. Ghose MK, Shensa S, Lerner PI. Arteritis of the aged (giant cell arteritis) and fever of unexplained origin. Am J Med. 1976;60:429-436. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine (Baltimore). 1982;61:269-292. Marik PE. Fever in the ICU. Chest. 2000;117:855-869. Mayo J, Collazos J, Martinez E. Fever of unknown origin in the setting of HIV infection: guidelines for a rational approach. AIDS Patient Care STDS. 1998;12:373-378. Mueller PS, Terrell CL, Gertz MA. Fever of unknown origin caused by multiple myeloma: a report of 9 cases. Arch Intern Med. 2002; 162:1305-1309. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40:1-30. Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med. 2003;163:1033-1041. Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis. 2006;38:632-638.

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Infecciones pulmonares

4

Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick, M.D.

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■ NEUMONÍAS AGUDAS PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son los factores que predisponen al huésped al desarrollo de la neumonía? 2. ¿Cuáles son los síntomas, los signos y las pruebas diagnósticas que ayudan a diferenciar la neumonía viral de la bacteriana?

5. ¿Cuáles son algunas de las dificultades que se encuentran al tratar de determinar la causa de la neumonía aguda? 6. ¿Qué tan útil es una radiografía torácica para determinar la causa específica de la neumonía?

3. ¿Cuál es la utilidad de la tinción de Gram y qué parámetros se usan para valorar si la muestra de esputo es adecuada?

7. ¿Con cuánta frecuencia debe repetirse una radiografía torácica y por cuánto tiempo persisten los cambios radiológicos relacionados con la neumonía aguda?

4. ¿Cómo debe interpretar el médico el cultivo de esputo, y se deben obtener cultivos de esputo en ausencia de tinción de Gram de esputo?

8. ¿Qué regímenes antibióticos se recomiendan para la terapia empírica de una neumonía adquirida en la comunidad y por qué?

POSIBLE GRAVEDAD La neumonía aguda es una enfermedad que puede amenazar la vida por lo que requiere un diagnóstico y tratamiento rápidos. El retraso en el tratamiento antibiótico aumenta el riesgo de un resultado fatal.

anuales. En general, 258 personas por cada población de 100 000 requieren hospitalización por neumonía, y el número se eleva a 962 por cada 100 000 entre las personas mayores de 65 años. Se estima que, al año, una de cada 50 personas mayores de 65 años y una de cada 20 mayores de 85 desarrollan neumonía. La neumonía se presenta con más frecuencia durante los meses de invierno. Causas

CONSIDERACIONES GENERALES EN LA NEUMONÍA AGUDA Prevalencia Al año, se reportan de dos a tres millones de casos de neumonía en Estados Unidos. Los estimados sugieren que la neumonía es responsable de más de 10 millones de visitas médicas, 500 000 hospitalizaciones y 45 000 muertes

La mejora en las técnicas de diagnóstico ha demostrado que el número de patógenos que produce neumonía aguda está en constante expansión (cuadro 4.1). La principal causa de neumonía aguda adquirida en la comunidad sigue siendo Streptococcus pneumoniae, seguido por Haemophilus inﬂuenzae. Mycoplasma y Chlamydia pneumoniae también son responsables de un porcentaje importante de neumonías agudas. Staphylococcus aureus es un patógeno inusual adquirido en la comunidad, pero 79

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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Cuadro 4.1. Causas comunes de la neumonía aguda Microorganismo

Casos (%)a

Streptococcus pneumoniae

16 a 60

Haemophilus influenzae

3 a 38

Otros bacilos gramnegativos

7 a 18

Legionella spp.

2 a 30

Chlamydia pneumoniae

6 a 12

Mycoplasma

1 a 20

Staphylococcus aureus

2a5

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Gripe A y B

a

—

Paragripe

—

Virus sincitial respiratorio

—

Anaerobios (por lo general, combinados)

—

De las series publicadas de neumonía bacteriana.

puede producir neumonía relacionada con ventilador. Las bacterias gramnegativas que no sean H. inﬂuenzae también son una causa poco común de neumonía adquirida en la comunidad, excepto en pacientes con enfermedad pulmonar o alcoholismo. La neumonía gramnegativa se desarrolla con más frecuencia en hospitales y asilos. Las especies de Legionella tienen importancia diversa, dependiendo de la temporada y el área geográﬁca. Los anaerobios, como los estreptococos y los bacteroides anaeróbicos, pueden causar neumonía aguda tras la aspiración de contenidos orales. Entre algunos patógenos virales comunes se incluyen la inﬂuenza, la parainﬂuenza y el virus sincitial respiratorio. Patogénesis y patología Bajo condiciones normales, el árbol traqueobronquial es estéril. El tracto respiratorio tiene una serie de meca-

Mucina Cornetes nasales

nodo linfático

Cilio epitelial bronquial

URI viral Clima frío

Gripe

nodo linfático

Deglución del anciano

Fumar

Tos Alvéolo

Macrófagos alveolares

Alvéolo

Cilio Macrófagos alveolares

Deficiencias inmunitarias y otras enfermedades crónicas

los neutrófilos emigran a los alvéolos

A

Sedantes Etoh

Epiglotis Bronquio

Bacterias

nismos protectores que evitan que entren los patógenos (ﬁgura 4.1 A): 1. Los pasajes nasales contienen turbinatos y vellosidades que atrapan las partículas extrañas. 2. La epiglotis cubre la tráquea y evita que las secreciones o la comida entren en ésta. 3. El árbol traqueobronquial contiene células que secretan mucina. Ésta contiene un número de compuestos antibacterianos, incluidos los anticuerpos de inmunoglobulina A, defensinas, lisozimas y lactoferrina. La mucina también es pegajosa y atrapa las bacterias y otras partículas extrañas que logran pasar a la epiglotis. 4. Los cilios que recubren las paredes internas de la tráquea y los bronquios se mueven rápidamente, actuando como un cinturón transportador que desplaza la mucina hacia afuera del árbol traqueobronquial hacia la laringe. 5. Cuando volúmenes significativos de líquido o partículas grandes ganan acceso a la tráquea, el reflejo de tos se activa y los contenidos no deseados se expulsan rápidamente del árbol traqueobronquial. 6. Si los patógenos logran traspasar todos los mecanismos protectores anteriores y entran en los alvéolos, se encuentran con un espacio que, en circunstancias normales, está seco y es relativamente poco hospitalario. La presencia de un patógeno invasor induce la entrada de neutrófilos y macrófagos alveolares que ingieren y matan los organismos infecciosos. Se encuentran inmunoglobulinas y complementos en este espacio. Los surfactantes también tienen una función protectora. 7. Los canales linfáticos adyacentes a los alvéolos sirven para drenar este espacio y para transportar líquido, macrófagos y linfocitos hacia los quistes linfáticos mediastinales. Los patógenos bacterianos suelen entrar en los pulmones por medio de la aspiración de la ﬂora oral o por la inhalación de pequeñas gotas aerosolizadas (<3 μm de diámetro) que pueden transportarse en el ﬂujo de aire hacia los alvéolos. Una vez que el patógeno toma el control, se activa una serie de respuestas inﬂamatorias. Estas respuestas se

mucosidad

B

Figura 4.1. A. Defensa del huésped en el tracto respiratorio. B. Factores que interfieren con las defensas del huésped en el tracto respiratorio.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre los mecanismos protectores de los pulmones 1. Por lo general, el árbol traqueobronquial es estéril. 2. Los turbinatos nasales atrapan las partículas extrañas y la epiglotis cubre la tráquea. 3. La mucina tiene una actividad antibacteriana y los cilios transportan la mucina fuera de los pulmones. 4. La tos expulsa el material extraño que entra en el árbol traqueobronquial. 5. Los alvéolos pueden transportar leucocitos polimorfonucleares (PMN), macrófagos, inmunoglobulinas y complementos que destruyen los patógenos invasores. 6. El sistema linfático drena los macrófagos y los PMN hacia los quistes linfáticos mediastinales.

han estudiado más cuidadosamente en la neumonía que se atribuye a S. pneumoniae. Primero, se presenta un derrame de líquido de edema hacia los alvéolos, lo que sirve como medio de cultivo excelente para el crecimiento bacteriano posterior. El líquido se acumula y se derrama hacia los alvéolos adyacentes por medio de los poros de Kohn y los bronquíolos terminales, lo que tiene como resultado una expansión centrífuga de la infección. La tos y el movimiento físico de la respiración facilitan la propagación.

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la neumonía 1. Los patógenos se aspiran o inhalan como pequeñas gotas aerosolizadas. 2. La invasión bacteriana de los alvéolos induce a) líquido de edema que se extiende hacia otros alvéolos por medio de los poros de Kohn b) infiltración por parte de los leucocitos y los glóbulos rojos seguidos por los macrófagos. 3. La infección se extiende centrífugamente: a) Nuevas regiones en la periferia se muestran rojas (“hepatización roja”). b) Las regiones más viejas son centrales y se muestran grises (“hepatización gris”). 4. La neumonía estreptocócica no produce destrucción permanente de tejido. 5. Staphylococcus aureus, los bastoncillos gramnegativos y los anaerobios provocan daño permanente.

NEUMONÍAS AGUDAS

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Después, los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y algunos glóbulos rojos empiezan a acumularse en el espacio alveolar. Con el tiempo, llenan esta región y forman una zona de consolidación. Los macrófagos entran en las lesiones y apoyan a los PMN en la limpieza de la infección. La histopatología revela zonas de edad variable. Las regiones más distales representan las áreas más recientes de infección. Ahí predomina el líquido del edema, los PMN y los glóbulos rojos. En el microscopio de menor potencia, esta región tiene una apariencia similar a la arquitectura del hígado (un efecto denominado “hepatización roja”). Las regiones centrales más viejas tienen PMN y macrófagos empacados más densamente. Esta región tiene un color más gris y forma la zona de “hepatización gris”. Los patógenos pulmonares muestran diferencias notables en su capacidad para invadir y destruir el parénquima pulmonar. S. pneumoniae provoca necrosis tisular mínima y se relaciona con poca o nula formación de cicatrices. La recuperación absoluta de la función pulmonar es la regla. S. aureus libera proteasas que destruyen permanentemente el tejido. Los bastoncillos gramnegativos y las bacterias anaeróbicas también pueden provocar la destrucción permanente del tejido.

Factores que predisponen A la mayor parte de las neumonías bacterianas les precede una infección respiratoria viral superior (ﬁgura 4.1 B). Es bien sabido que el virus de la inﬂuenza predispone a la neumonía por S. pneumoniae y S. aureus. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior pueden dañar el epitelio bronquial y los cilios. El daño celular mediado por virus también tiene como resultado la producción de líquido seroso que puede acumularse en los alvéolos pulmonares, sirviendo como excelente medio de cultivo para las bacterias. La baja viscosidad de este líquido, combinada con la motilidad deprimida de los cilios, permite que el exudado viral transporte bacterias nasofaríngeas pasando de la epiglotis hacia los pulmones. El tabaquismo también daña las células epiteliales bronquiales y altera la función mucociliar. Como consecuencia, los fumadores tienen un mayor riesgo de desarrollar neumonía. Los defectos congénitos en la función ciliar (como el síndrome de Kartagener) y las enfermedades que tienen como resultado mucosidad muy viscosa (como la ﬁbrosis quística) predisponen a los pacientes a la neumonía recurrente. Una tos activa y una función epiglótica normal suelen evitar que los contenidos nasofaríngeos accedan al árbol traqueobronquial. Sin embargo, drogas como el alcohol, los sedantes y los anestésicos pueden deprimir el nivel de conciencia y alterar estas funciones, lo que predispone al paciente a la neumonía. Los individuos mayores, sobre todo después de un accidente cerebrovascular, con frecuencia desarrollan discapacidades para deglutir que los predisponen a la aspiración. Además, las personas mayores muestran una reducida inmunidad humoral y mediada por células, lo que los hace más susceptibles a la neumonía viral y bacteriana.

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

PUNTOS CLAVE

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ El examen físico mostró los siguientes hallazgos positivos:

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Sobre los factores que predisponen a la neumonía 1. Las infecciones virales dañan los cilios y producen un exudado seroso que puede transportar bacterias nasofaríngeas hacia los alvéolos. 2. El tabaquismo daña las células epiteliales bronquiales y altera la función ciliar. 3. El alcohol y otras drogas deprimen la tos y la función epiglótica. 4. Los pacientes de edad avanzada tienen una inmunidad humoral y mediada por células deprimida y tal vez tengan dificultades para deglutir debido a un accidente vascular. 5. Los pacientes bajo agentes inmunosupresores y los pacientes con SIDA tienen una inmunidad humoral y mediada por células deprimida. 6. Los pacientes con enfermedades crónicas están en un mayor riesgo de neumonía. 7. El clima frío seca las membranas mucosas y aumenta la propagación de persona a persona de la infección.

Los pacientes con alteraciones en la producción de inmunoglobulina, en la función de las células T y B, y en la función de los neutróﬁlos y los macrófagos, también tienen mayor riesgo de desarrollar neumonía. Los pacientes de trasplante de órganos bajo agentes inmunosupresores y los pacientes con SIDA tienen una mayor probabilidad de desarrollar neumonía. Las enfermedades crónicas como el mieloma múltiple, la diabetes, la falla renal crónica y la enfermedad de células falciformes se han relacionado con un aumento de la neumonía. Se piensa que el clima frío contribuye al desarrollo de neumonía. Y cuando también es seco puede modiﬁcar la viscosidad de la mucosa y la eliminación de bacterias. El clima frío también hace que las personas permanezcan bajo techo, situación que facilita la propagación persona a persona de las infecciones respiratorias.

temperatura de 39°C; garganta eritematosa, secreciones nasales transparentes; músculos difusamente sensibles. La radiografía torácica (CXR) estaba dentro de los límites normales. Tres días después de iniciado el tratamiento clínico de su enfermedad, se observó una mejora en la tos, en los dolores musculares y en las articulaciones; sin embargo, en el cuarto día, desarrolló fiebre alta (40°C) precedida por escalofríos y temblor de dientes. Ese día, su tos se volvió productiva con esputo opaco de color de óxido y empezó a sentir insuficiencia respiratoria. Al repetir el examen físico tenía una temperatura de 40.6°C y frecuencia respiratoria de 36 respiraciones por minuto. En general, la mujer se observaba muy enferma y ansiosa, tratando de tomar aire. Sus pulmones estaban ligeramente sordos a la percusión, con cambios de E a A y estertores y roncus localizados en el lóbulo inferior izquierdo. Un conteo de glóbulos blancos (WBC) periféricos midió 16 000/mm3, con 68% de PMN, 20% de formas inmaduras

A

Signos y síntomas

CASO 4.1 Una mujer de 55 años de edad fue vista por primera vez en una sala de urgencias en diciembre con quejas de tos seca, falta de ventilación nasal y fiebre. También había hecho referencia a dolores musculares graves y dolores en las articulaciones y una cefalea generalizada. En sus antecedentes epidemiológicos, mencionó que recientemente había visto a sus nietos, quienes tenían fiebres altas y se quejaban de dolores musculares.

B Figura 4.2. Neumonía neumocócica: A. La radiografía torácica muestra un infiltrado lobular clásico (cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida); y B. La tinción de Gram de esputo muestra Streptococcus pneumoniae. Obsérvese que los cocos van hacia un solo punto, explicando el término “forma de lanceta”. Véase la imagen a color en la lámina 1.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ (bandas y metamielocitos), 8% de linfocitos y 4% de mono-

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citos. La tinción de Gram de esputo mostró muchos diplococos grampositivos con forma de lanceta, muchos PMN (>10/campo de gran aumento) y no mostró células escamosas epiteliales. Una CXR reveló infiltrado lobular denso en el lóbulo inferior izquierdo (figura 4.2).

En el caso 4.1, los síntomas iniciales de la paciente sugieren una enfermedad viral que implica el tracto respiratorio superior (rinitis y tos seca); el sistema nervioso central (SNC) o los senos nasales, o ambos (cefalea); y el sistema musculoesquelético (mialgias y artralgias). Estos síntomas suelen atribuirse a una enfermedad parecida a la inﬂuenza. Cierto número de virus puede explicar estos síntomas, incluidos los de inﬂuenza, parainﬂuenza, adenovirus, virus sincitial respiratorio (más común en niños, pero también se observa en individuos mayores y en pacientes de trasplante), rinovirus (por lo general menos grave) y enterovirus. Posteriormente, en un período de 24 horas, esta paciente experimentó el surgimiento abrupto de una nueva constelación de síntomas. El surgimiento de la nueva enfermedad puede clasiﬁcarse como aguda. Una enfermedad con el término “aguda” indica que se desarrollan signos y síntomas en 24 a 48 horas. Los síntomas que se desarrollan en 3 días a una semana suelen clasiﬁcarse como subagudos y los que progresan más lentamente (de 3 semanas a muchos meses) se clasiﬁcan como crónicos. Al generar una lista de posibles agentes causantes, el especialista en enfermedades infecciosas con frecuencia usa el ritmo de la enfermedad para limitar las posibilidades. Las neumonías suelen clasiﬁcarse en dos grupos: agudas y crónicas. Casi todas las neumonías bacterianas y virales se desarrollan rápidamente; las infecciones micóticas y micobacterianas tienden a desarrollarse a un ritmo más lento. La neumonía aguda puede clasiﬁcarse como “típica” o “atípica”. La neumonía típica se caracteriza por un surgimiento más rápido de síntomas, por una sintomatología más grave, una tos productiva y una consolidación densa en la CXR, como se observa en el caso 4.1. La neumonía atípica tiende a tener un surgimiento más lento (con frecuencia subagudo), los síntomas tienden a ser menos graves, la tos produce poco esputo y la CXR suele revelar un patrón intersticial. Por último, las infecciones pulmonares se dividen entre adquiridas en la comunidad o nosocomiales. La “adquirida en la comunidad” se deﬁne como una infección que se desarrolla en un paciente que no ha sido hospitalizado recientemente (>14 días) o que reside en una unidad de cuidado crónico. Aunque se observa que los síntomas, signos y hallazgos en la CXR se superponen en casos de neumonía aguda adquirida en la comunidad, ciertas características clínicas clave son útiles para guiar la determinación de las causas más probables (cuadro 4.2). La generación de una lista diferencial lógica de posibles patógenos guía la elección de pruebas diagnósticas y reduce los regímenes de tratamiento posibles.

NEUMONÍAS AGUDAS

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PUNTOS CLAVE

Sobre la clasificación de la neumonía Las neumonías se clasifican por 1. Ritmo de la enfermedad: a) Aguda: los síntomas se desarrollan en 24 a 48 horas. b) Crónica: los síntomas progresan durante 3 semanas o más. 2. Constelaciones específicas de síntomas: a) Típicos: aparición rápida, síntomas más graves, tos productiva, consolidación densa en la radiografía torácica (CXR). b) Atípica: de surgimiento un poco más lento, síntomas menos graves, tos sin producción, patrón intersticial en la CXR. 3. Ambiente en que se adquirió la neumonía: a) Adquirida en la comunidad: el paciente no ha estado recientemente (>14 días) en un hospital o en una unidad de cuidado crónico. b) Nosocomial: el paciente está en un hospital en el momento de que se desarrolla la infección.

Los siguientes son algunos de los síntomas que deben revisarse: 1. Tos. Se debe documentar la frecuencia de la tos, la producción y el color del esputo. Una tos seca o que produce escaso esputo sugiere una neumonía atípica; una tos que produce esputo del color del óxido hace pensar que posiblemente se trate de S. pneumoniae. Se ha informado de esputo espeso, “gelatina roja” en casos de Klebsiella pneumoniae; el esputo color verde se encuentra con más frecuencia en pacientes con neumonía por H. influenzae y Pseudomonas aeruginosa (por lo general, un patógeno nosocómico o que se encuentra en los pacientes con fibrosis quística). La hemoptisis franca se observa en la tuberculosis en cavidades, en los abscesos pulmonares y el carcinoma pulmonar. Se debe destacar que se presenta una superposición notable en el esputo característico de varias formas de neumonía, y estas observaciones no pueden considerarse específicas. 2. Malestares torácicos. El dolor pleurítico en pecho (dolor relacionado con la inspiración profunda) se describe de forma clásica en los pacientes con S. pneumoniae. El dolor suele ser agudo y punzante. Debido a que el parénquima pulmonar no tiene nervios sensibles al dolor, la presencia de dolor en el pecho indica la inflamación de la pleura parietal. Cuando se inflama el diafragma, el dolor puede imitar la colecistitis o apendicitis y en ocasiones este tipo de dolor precipita la laparotomía exploratoria. Los anaerobios, S. pyogenes y

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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Cuadro 4.2. Características clínicas de la neumonía aguda adquirida en la comunidad clasificadas por causa

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Agente causante

Síntomas clásicos

Hallazgos radiográficos típicos

Streptococcus pneumoniae

Esputo color óxido, escalofríos, dolor pleurítico en pecho

Infiltrado lobular, broncogramas de aire

Haemophilus influenzae

Surgimiento más gradual, se observa en fumadores con COPD

Infiltrados lobulares o en forma de parche

Staphylococcus aureus

Después de la neumonía por gripe, enfermedad aguda que progresa rápidamente

Bronconeumonía, absceso pulmonar, neumotórax y empiema

Neumonía por aspiración

Después de la pérdida de conciencia, reflejo faríngeo deficiente, deglución anormal; esputo con mal olor

Consolidación densa (mayor en el lóbulo inferior derecho que en el izquierdo o en el segmento posterior de los lóbulos superiores); después, absceso pulmonar y empiema

Legionella pneumophila

Tos seca, síntomas gastrointestinales, confusión

Neumonía lobular, caries en pacientes con deficiencias inmunitarias

Neumonía atípica

Síntomas de leves a moderados, tos seca, el examen pulmonar suele ser normal

Bronconeumonía en forma de parche en el lóbulo inferior

COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

S. aureus son otros patógenos que también se pueden propagar hacia la pleura y producir dolor en pecho. El dolor pleurítico también es característico de la pleurodinia, un síndrome de dolor producido por los enterovirus coxsackievirus y ecovirus. 3. Escalofríos. Se presentan escalofríos leves en las enfermedades más febriles. Sin embargo, los que producen temblor de dientes y en cama son indicativos de escalofríos verdaderos y, por lo general, se relacionan con bacteremia. Este síntoma es muy importante y, a menudo, los pacientes pueden informar la hora exacta de su primer escalofrío. Un solo escalofrío es la regla en la infección neumocócica; varios escalofríos son más típicos de S. aureus, los anaerobios, las especies de Klebsiella y S. pyogenes. H. influenzae rara vez provoca escalofríos. 4. Dificultades respiratorias. Si se informa una dificultad cada vez mayor para respirar, se sugiere un deficiente intercambio alveolar de oxígeno, indicativo de infección grave. Algunos pacientes experimentan falta de aliento como resultado de dolor pleurítico en pecho, que limita la capacidad para respirar profundamente. Para evitar el dolor, los pacientes pueden respirar rápida y superficialmente y es posible que este patrón respiratorio se interprete como disnea. 5. Epidemiología. La obtención cuidadosa de los antecedentes epidemiológicos suele ser útil. Cierto número de factores ambientales predisponen a la neumonía. Debe revisarse con cuidado la exposición a animales, incluido el contacto con animales de caza, pájaros, murciélagos y roedores (consúltese el capítulo 13). Debe identiﬁcarse la exposición a unidades de aire acondicionado externas o a sitios en construcción (neumonía legionelosa). Los ante-

cedentes de viajes pueden ser útiles. Por ejemplo, viajar al sureste de Estados Unidos puede provocar coccidioidomicosis y el viaje al valle del río Ohio puede hacer surgir la posibilidad de histoplasmosis. Debido a que muchas enfermedades respiratorias se propagan de persona a persona, se deben veriﬁcar los antecedentes de exposición a familiares o amigos con enfermedades. También se deben pedir los antecedentes ocupacionales y sexuales.

PUNTOS CLAVE Sobre los antecedentes en la neumonía 1. Tos. Frecuencia, producción de esputo, color y espesor del esputo. 2. Dolor en pecho. El dolor agudo cuando se inspira profundamente, suele sugerir afectación pleural. Se observa en Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, anaerobios y coxsackievirus y ecovirus. 3. Escalofríos. Escalofríos con temblores en cama, un ataque de escalofríos en S. pneumoniae, más de uno en S. aureus, Klebsiella spp., S. pyogenes y anaerobios. 4. Dificultades respiratorias. Pueden representar un síntoma preocupante, y ser resultado de dolor pleurítico en pecho más que un intercambio deficiente de gas. 5. Epidemiología. Antecedentes de viajes, exposición a animales, exposición a personas con enfermedades respiratorias, antecedentes ocupacionales y sexuales.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el examen físico en la neumonía 1. Frecuencia respiratoria >30/min, presión sanguínea <90 mmHg, pulso >125/min y temperatura <35°C o >40°C son hallazgos pronósticos malos. 2. Estado mental deprimido y rigidez en el cuello sugieren meningitis bacteriana. 3. La auscultación pulmonar con frecuencia subestima la extensión de la neumonía: a) Los sonidos respiratorios bronquiales y la egofonía sugieren consolidación. b) La matidez a la percusión indica consolidación o efusión pleural. c) La efusión pleural se ve acompañada por una disminución de los sonidos respiratorios y, en algunos casos, roce pleural.

Se debe realizar un examen físico minucioso durante la evaluación inicial por posible neumonía. Los signos vitales son útiles para determinar la gravedad de la enfermedad. Una frecuencia respiratoria mayor de 30 respiraciones por minuto, una presión sanguínea sistólica menor de 90 mmHg, un pulso mayor a 125 latidos por minuto y una temperatura menor de 35°C o mayor a 40°C son malos signos pronósticos. El estado mental deprimido se relaciona con un mal pronóstico. El examen de oído, nariz y garganta puede revelar lesiones vesiculares o con costra consistentes con herpes labial, una infección que puede reactivarse como consecuencia del estrés de la enfermedad primaria. La rigidez en cuello relacionada con un estado mental deprimido puede indicar el desarrollo de meningitis bacteriana, una posible complicación de la neumonía neumocócica. A menudo, la auscultación pulmonar no detecta la extensión de la infección y cuando se está considerando la pulmonía, el examen físico debe ser seguido por una CXR. Se puede observar asimetría de los movimientos torácicos, con disminución en el movimiento del lado derecho en la neumonía. Cuando la infección ha progresado hasta la consolidación, como en el caso 4.1, el llenado del parénquima pulmonar con exudado, se altera la conducción de sonido. El ﬂujo de aire de los bronquios se conduce a través de este líquido hacia la pared torácica, lo que produce sonidos respiratorios bronquiales y tubulares. Cuando se le pide al paciente que pronuncie la “E”, se escucha una “A” en la auscultación (egofonía). La percusión de la pared torácica también muestra matidez en las áreas de consolidación. La matidez a la percusión relacionada con un aumento de los sonidos respiratorios sugiere la presencia

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de efusión pleural. Tal vez se escuche roce “de piel” sobre el sitio de consolidación, lo que indica inﬂamación pleural. Hallazgos de laboratorio El examen físico no es conﬁable para realizar el diagnóstico de neumonía. Si ésta es un diagnóstico posible, se debe llevar a cabo una CXR para conﬁrmar o excluir la enfermedad. El patrón radiológico puede servir como una guía aproximada de los posibles agentes causantes; sin embargo, el uso de agentes inmunosupresores (lo que tiene como resultado neutropenia, disminución en la inmunidad mediada por células y depresión en la función de macrófagos) puede modiﬁcar en gran medida la apariencia radiológica típica de patógenos especíﬁcos. Los pacientes con SIDA también presentan CXR atípicas. Se han descrito cinco patrones clásicos: 1. Neumonía lobular. Se refiere a la densidad radiológica homogénica que afecta un segmento anatómico distinto del pulmón (figura 4.2). La infección se origina en los alvéolos. A medida que se propaga, esta forma de infección respeta los límites anatómicos del pulmón y no cruza las fisuras. La neumonía lobular se observa con más frecuencia con S. pneumoniae, H. influenzae y Legionella. 2. Bronconeumonía. La forma de bronconeumonía de la infección pulmonar se origina en las vías aéreas pequeñas y se propaga hacia áreas adyacentes (figura 4.3). Los infiltrados tienden a ser en forma de parche, para abarcar varias áreas del pulmón y para extenderse hacia los bronquios. Los infiltrados no se confinan debido a las fisuras pulmonares. Suele observarse bronconeumonía con S. aureus, bacilos gramnegativos, Mycoplasma, Chlamydia y virus respiratorios. 3. Neumonía intersticial. Las infecciones que producen inflamación del intersticio pulmonar tienen como resultado un infiltrado granular difuso fino (figura 17.2). La gripe y el citomegalovirus suelen presentarse con este patrón en la CXR. En pacientes con SIDA, la infección por Pneumocystis jirovecii tiene como resultado una inflamación intersticial combinada con aumento en el líquido alveolar que puede parecerse al edema pulmonar cardiogénico. La tuberculosis diseminada suele presentarse con infiltrados intersticiales micronodulares. 4. Absceso pulmonar. Las infecciones pulmonares anaeróbicas con frecuencia provocan necrosis tisular extensa, lo que tiene como resultado pérdida del tejido pulmonar y formación de cavidades llenas con exudado inflamatorio (figura 4.4). S. aureus también provoca necrosis tisular y puede formar lesiones en las cavidades. 5. Lesiones nodulares. La histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis pueden presentarse como lesiones nodulares en el pulmón (múltiples o simples) en la CXR. La neumonía hematogenosa que es el resultado de una endocarditis en el lado derecho comúnmente se presenta con lesiones de “bola de cañón” que pueden parecerse al carcinoma metastásico.

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las radiografías torácicas en la neumonía 1. Si se está considerando neumonía, siempre se debe realizar una radiografía torácica (CXR). 2. Los patrones radiográficos pueden ser atípicos en los pacientes que reciben inmunosupresores y en los que padecen SIDA. 3. Se han descrito cinco patrones de CXR: a) Patrón lobular. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Legionella. b) Patrón bronconeumonía. Staphylococcus aureus, microorganismos gramnegativos, Mycoplasma, Chlamydophila y viral. c) Patrón intersticial. Influenza y citomegalovirus, Pneumocystis, tuberculosis miliar. d) Absceso pulmonar. Anaerobios, S. aureus. e) Lesiones nodulares. Micóticas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis). 4. Los patrones en las radiografías torácicas son sólo guías aproximadas. Se ha observado que se superponen de manera considerable varios patógenos.

El papel de la CT torácica está evolucionando y esta prueba ha resultado útil para mostrar con mayor claridad inﬁltración intersticial, cavidades pulmonares, nódulos y acumulaciones de líquido pleural. Los pacientes con inﬁltrado, que son menores de 65 años, tienen estado mental y signos vitales normales o ligeramente alterados, pueden ser tratados como pacientes externos (ﬁgura 4.5). La tinción de Gram y el cultivo son opcionales en estos pacientes, además de cualquier prueba adicional. En los pacientes más gravemente enfermos que están siendo considerados para la hospitalización, se deben ordenar pruebas adicionales para valorar la gravedad de la enfermedad. Se debe obtener un conteo de células sanguíneas completo y diferencial. Los pacientes con neumonía bacteriana suelen tener un conteo periférico elevado de WBC y un cambio izquierdo. Cuando la neumonía neumocócica se acompaña de un conteo periférico de WBC bajo (<6 000), es más probable que haya un resultado fatal. El hallazgo de anemia (hematócrito <30%) suele ser indicativo de enfermedad crónica, y también se relaciona con un peor pronóstico. También se debe valorar la oxigenación en sangre. Se debe determinar la saturación de O2 y, si hay depresión, se debe obtener una prueba de gas en sangre arterial. La acidosis sistémica (pH <7.35) y presión arterial parcial por debajo de 60 mmHg son malos signos pronósticos. Una depresión importante en la oxigenación reﬂeja la pérdida de la función alveolar y la falta de oxígeno transferido a los

capilares alveolares. La sangre desoxigenada pasa del lado derecho del corazón al izquierdo, creando una desviación ﬁsiológica de derecha a izquierda. También deben valorarse otros parámetros metabólicos. Un nivel de nitrógeno ureico en sangre por arriba de 30 mg/dl reﬂeja hipoperfusión de los riñones o deshidratación (o ambas) y es un hallazgo pronóstico negativo. Sodio en sangre menor a 130 meq/L reﬂeja un aumento en la secreción de hormona antidiurética, como respuesta a una disminución en el volumen intravascular, además de una enfermedad pulmonar grave. Esta lectura es otro hallazgo pronóstico negativo, además de que también lo es un nivel de glucosa en sangre que excede los 250 mg/dl. Se deben extraer dos cultivos de sangre antes de que se inicien los antibióticos. Los cultivos positivos de sangre deﬁnitivamente identiﬁcan la causa de la enfermedad. Los cultivos de sangre son positivos en 1 a 16% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad. El esputo requiere un análisis cuidadoso y suele proporcionar claves útiles para un posible diagnostico. Con frecuencia se contaminan las muestras de esputo con bacterias y células de la nasofaringe, haciendo que las interpretaciones de los cultivos sean difíciles. Idealmente, la adquisición de esputo debe ser supervisada por un médico para asegurarse de que el paciente tosa de manera profunda y expulse la muestra del árbol traqueobronquial y no sólo saliva expectorante de la boca. Lo adecuado de la muestra debe determinarse por medio de un análisis con microscopio de bajo poder de la tinción de Gram de esputo. La presencia de más de 10 células epiteliales escamosas por campo de bajo poder indica una contaminación importante desde la nasofaringe y se debe descartar la muestra. La presencia de más de 25

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas sanguíneas en la neumonía 1. Excepto por los pacientes menores de 50 años, sin enfermedades y con signos vitales normales, se usan varias pruebas sanguíneas para valorar la gravedad de la enfermedad. 2. Un conteo de glóbulos blancos periféricos menor de 6 000/mm3 en Streptococcus pneumoniae es un mal hallazgo pronóstico. 3. Anemia (hematócrito <30%), nitrógeno ureico en sangre por arriba de 30 mg/dl, sodio en sangre menor a 130 meq/L y glucosa por arriba de 250 mg/dl se relacionan con un peor pronóstico. 4. Oxígeno en sangre arterial por debajo de 60 mmHg y pH por debajo de 7.35 empeoran el pronóstico. 5. Se deben extraer dos muestras antes de que se inicien los antibióticos; los cultivos de sangre son positivos en hasta 16% de los pacientes.

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PMN por campo de bajo poder y la de células epiteliales bronquiales proporcionan fuerte evidencia de que la muestra se originó del árbol traqueobronquial. A pesar de que se originan profundamente dentro de los pulmones, las muestras de esputo suelen contaminarse con ﬂora normal de la garganta cuando pasan por la nasofaringe. La tinción de Gram puede ser útil para diferenciar la ﬂora normal (combinación de bastoncillos grampositivos y gramnegativos y cocos) del patógeno agresor. Cuando predomina un solo tipo bacteriano, es probable que la bacteria sea el patógeno primario. Por ejemplo, la presencia de más de 10 diplococos grampositivos con forma de lanceta por campo de gran aumento proporciona una fuerte evidencia de que S. pneumoniae es la causa de la neumonía (casi 85% de especiﬁcidad y 65% de sensibilidad [ﬁgura 4.2]). Al revisar la morfología bacteriana, el observador debe valorar lo adecuado de la decoloración. En las regiones ideales estudiadas por medio de tinción, el núcleo y el citoplasma deben ser gramnegativos y se debe observar una combinación de microorganismos grampositivos y gramnegativos. Un núcleo grampositivo indica decoloración baja, y la presencia de bacterias gramnegativas (incluidos los cocos) sugiere una decoloración excesiva. La tinción de Gram de esputo también es útil para valorar la respuesta inﬂamatoria. La presencia de muchos PMN sugiere una causa bacteriana de la enfermedad; un predominio de células mononucleares es más consistente con Mycoplasma, Chlamydia o infección viral. El cultivo de esputo es menos útil que la tinción de Gram, porque la ﬂora normal que contamina la muestra con frecuencia presenta crecimiento excesivo, lo que evita la identiﬁcación del patógeno real. Para reducir este crecimiento excesivo, se deben inocular rápidamente las muestras hacia el medio de cultivo. Se ha demostrado que el procesamiento rápido aumenta el alcance para S. pneumoniae. Los cultivos de esputo son falsamente negativos en casi la mitad de las ocasiones. Debido a los posibles problemas con los errores de muestreo y la incapacidad para cuantiﬁcar las bacterias con exactitud por medio del cultivo estándar, nunca se debe hacer un cultivo de esputo en ausencia de una tinción de Gram que le acompañe. El cultivo es más útil para determinar las sensibilidades a los antibióticos de los posibles patógenos. La combinación de una tinción de Gram y una prueba de sensibilidad a antibiótico puede permitirle al clínico hacer más estrecho el espectro de la cobertura antibiótica, reduciendo la posibilidad de seleccionar patógenos muy resistentes. En el paciente entubado, el cultivo de esputo por sí solo nunca debe ser la base para iniciar la terapia antibiótica. El cultivo de esputo casi siempre es positivo, resultado que con frecuencia sólo representa colonización y no una infección real (consúltese el capítulo 1). Se están desarrollando métodos adicionales para el análisis de esputo. Se está usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ampliﬁcar hebras especíﬁcas de DNA

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PUNTOS CLAVE Sobre la tinción de Gram y el cultivo de esputo 1. Lo ideal es que la recolección de esputo sea supervisada por un médico. 2. Lo adecuado de la prueba se valora por medio de un análisis con un microscopio de bajo poder: a) Más de 10 células escamosas indican una contaminación extensa con la flora oral. b) Más de 25 leucocitos polimorfonucleares (PMN) o células epiteliales bronquiales (o ambos) por campo de baja magnitud indican una muestra adecuada. 3. La tinción de Gram de esputo debe realizarse en todos los pacientes gravemente enfermos con neumonía. a) Se debe valorar la decoloración para ver lo adecuado de ésta. b) El predominio de un solo microorganismo sugiere que se ha encontrado el probable patógeno. c) El predominio de PMN sugiere neumonía bacteriana. d) El predominio de células mononucleares sugiere Mycoplasma, Chlamydophila o un virus. 4. El cultivo de esputo a) Nunca debe ordenarse sin acompañarlo de una tinción de Gram. b) No debe ser la única base del tratamiento antibiótico. c) Con frecuencia representa colonización más que infección cuando es positivo en el paciente entubado. d) Es sensible, porque puede haber crecimiento excesivo del patógeno en la flora oral. e) Es útil para determinar la sensibilidad al antibiótico de los patógenos identificados en la tinción de Gram.

de los patógenos. Este método es muy útil para identiﬁcar microorganismos que no suelen ser parte de la ﬂora oral y que resulta difícil cultivar: L. pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y P. jirovecii. Cuando se está considerando la neumonía por Legionella (consúltese el análisis especíﬁco más adelante en este capítulo), se debe llevar a cabo un antígeno urinario para el serogrupo 1 de L. pneumophila (el serogrupo patogénico más común). Esta prueba es moderadamente sensible y muy especíﬁca. Por tanto, una prueba positiva es diagnóstica; sin embargo, una prueba negativa no excluye el diagnóstico. También hay una prueba de antígeno urinario para S. pneu-

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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moniae y se recomienda como posiblemente útil en adultos (80% de sensibilidad para los pacientes bacterémicos, 97% de especiﬁcidad). Esta prueba con frecuencia es positiva en niños colonizados con S. pneumoniae y, por tanto, no se recomienda para esa población de pacientes. Por lo general, no se requieren procedimientos más invasivos en la neumonía adquirida en la comunidad, pero se pueden considerar en pacientes gravemente enfermos, cuando no se puede obtener una muestra adecuada de esputo. Los procedimientos invasivos, como la broncoscopia de ﬁbra óptica con cepillado o lavado protegido, se requieren con más frecuencia en el paciente con deﬁciencias inmunitarias (consúltese el capítulo 16). La vaina que rodea el cepillo reduce, pero no elimina la contaminación por parte de la ﬂora oral. Se requieren cultivos cuantitativos para diferenciar una infección de una contaminación, el crecimiento de más de 103 a 104 microorganismos por milímetro indica infección. El lavado de un segmento de pulmón con líquido estéril toma una muestra de un volumen mayor de pulmón y es muy útil para diagnosticar la neumonía por P. jiroveccii en los pacientes con SIDA (consúltese el capítulo 17). Se ha demostrado que la broncoscopia es útil para diagnosticar no sólo P. jiroveccii, sino también infecciones micobacterianas y por citomegalovirus. El uso del lavado bronquial para ayudar en el diagnóstico de la neumonía relacionada con el ventilador (VAP) es controversial. La contaminación de las muestras por parte de microorganismos que colonizan el tubo endotraqueal puede llevar a una mala interpretación de los cultivos cuantitativos. Comparadas con las muestras derivadas de la succión endotraqueal, las muestras obtenidas por broncoscopia no parecen benéﬁcas en cuanto a la morbilidad, mortalidad o reducción en el uso de antibióticos en la VAP. DECISIÓN SOBRE LA ADMISIÓN AL HOSPITAL EN LA NEUMONÍA AGUDA

El Pneumonia Patient Outcome Research Team desarrolló criterios útiles llamados índice de gravedad de neumonía (PSI) para valorar ésta; sin embargo, ese índice resultó complejo y difícil de usar. Se ha probado que un índice más simple llamado CURB-65 (por confusión, nitrógeno ureico, índice respiratorio, presión sanguínea, 65 años de edad o más) es casi igual de sensible y especíﬁco que el PSI. Ambos índices pueden usarse para guiar las decisiones en la admisión al pabellón del hospital o a la unidad de cuidados intensivos. Como se muestra en la ﬁgura 4.5, los pacientes con una puntuación de 0 o 1 pueden ser tratados como pacientes externos; los que tienen un puntaje de 2 o más requieren hospitalización. Por lo general, un paciente con una puntuación de 4 a 5 requiere ser ingresado en la unidad de cuidados intensivos. Tratamiento empírico Lo más importante del tratamiento es la administración de antibióticos (cuadro 4.3). No se debe retrasar el tratamiento

antibiótico debido a las diﬁcultades que representa la recolección de esputo. La terapia debe iniciarse en un período de 4 horas después del diagnóstico. Los retrasos más allá de este período se han relacionado con una mayor mortalidad. En los pacientes que requieren hospitalización por neumonía aguda adquirida en la comunidad, se recomienda cefotaxima o ceftriaxona (cubre S. pneumoniae, H. inﬂuenzae, S. aureus, Kebsiella spp., algunos microorganismos gramnegativos y la ﬂora oral aeróbica), combinadas con un macrólido avanzado [azitromicina o claritromicina (cubre Legionella, Mycoplasma, Chlamydia)] para la terapia empírica. Si se sospecha neumonía por aspiración, se puede añadir metronidazol. En los pacientes ambulatorios, se considera eﬁcaz un macrólido, en la forma de azitromicina o claritromicina, o una ﬂuoroquinolona respiratoria (gatiﬂoxacino, moxiﬂoxacino o levoﬂoxacino), que poseen una buena actividad grampositiva. Han surgido preocupaciones sobre el desarrollo de resistencia a las ﬂuoroquinolonas y muchos expertos recomiendan reservar esta clase de antibióticos para los pacientes de edad avanzada con alguna enfermedad. Estos pacientes no sólo están expuestos a las causas estándar de la neumonía adquirida en la comunidad, sino también son sujetos a una mayor incidencia de bacilos gramnegativos que se cubren con estos agentes. No se ha estudiado de manera sistemática la duración apropiada del tratamiento. Para S. pneumoniae, suele tratarse a los pacientes por 72 horas después de que están afebriles. En el caso de las infecciones con bacterias que producen necrosis del pulmón (S. aureus, Klebsiella y anaerobios), es probable que la terapia deba continuarse por más de 2 semanas. En general, se recomienda un tratamiento de 2 semanas para Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella en el paciente con deﬁciencias inmunitarias. Los pacientes que están recibiendo antibióticos intravenosos suelen cambiarse a antibióticos orales cuando su condición clínica está mejorando, se encuentran hemodinámicamente estables, su tracto gastrointestinal está funcionando de manera normal y pueden tomar medicamentos orales. En muchos casos, estos criterios se cumplen en 3 días. Cuando sea posible, el antibiótico oral debe ser de la misma clase antibiótica que la preparación oral. Si no es posible mantenerse dentro de la misma clase, entonces el agente oral debe tener un espectro de actividad similar al del agente intravenoso. La respuesta al tratamiento debe valorarse mediante un monitoreo de la temperatura, la frecuencia respiratoria, la PaO2 y la saturación de oxígeno, el conteo de glóbulos blancos periféricos y la frecuencia de la tos. Los cambios observados en la CXR suelen persistir por varias semanas a pesar de la mejoría clínica. Aunque la CXR no es útil para valorar la mejoría, las placas convencionales pueden combinarse con la CT pulmonar para valorar el desarrollo de complicaciones como neumotórax, cavidades, empiema y síndrome de insuﬁciencia respiratoria del adulto (ARDS), y para documentar el progreso continuo de los inﬁltrados sin tomar en cuenta la terapia.

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Cuadro 4.3. Tratamiento empírico de la neumonía, Infectious Diseases Society of America, 2003 Características de la enfermedad

Medicamento

Dosis

Comentarios

Neumonía adquirida en la comunidad

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No hay comorbilidad No hay antibióticos previos Paciente externo

No hay comorbilidad Antibióticos previos o residencia en un asilo

Comorbilidad (CHF, COPD, DM, cáncer, enfermedad renal) Paciente interno, pabellón médico No hay antibióticos recientes

Paciente interno, pabellón médico Antibióticos recientes

Paciente interno, ICU Pseudomonas no son problema

Claritromicinaa o azitromicinaa o eritromicina o doxiciclina

Fluoroquinolona respiratoria: gatifloxacino o levofloxacino o

500 mg PO c/12 h

Niveles bajos en sangre,

500 mg PO, seguidos de 250 mg PO c/24 h 500 mg c/6 h

niveles altos en macrófagos, preferibles para Haemophilus influenza

100 mg PO c/12 h

La toxicidad gastrointestinal es común Agente bacteriostático

400 mg PO c/24 h 500 mg PO c/24 h

moxifloxacino Macrólido avanzado, además de un antibiótico β-lactamasa: cefuroxima acetil o cefpodoxima o cefprozilo o amoxicilina-clavulanato

400 mg PO c/24 h

Macrólido avanzado Fluoroquinolona respiratoria Fluoroquinolona respiratoria Claritromicina o azitromicina o ceftriaxona o cefotaxima

Dosis como las anteriores Dosis como las anteriores Dosis como las anteriores Dosis PO como las anteriores

Macrólido avanzado, además de un antibiótico β-lactámico (preferible) o una fluoroquinolona respiratoria

Dosis como las anteriores

Antibiótico β-lactámico IV, además de un macrólido avanzado o una fluoroquinolona respiratoria

Dosis como las anteriores

Resistente al levofloxacino Se ha reportado Streptococcus pneumoniae en Canadá

Dosis como las anteriores 500 mg PO c/12 h

Si se sospecha aspiración, se recomienda amoxicilina o amoxicilina-clavulanato

400 mg PO c/12 h 500 mg PO c/12 h 2 g PO c/12 h

500 mg IV c/24 h 1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h El régimen depende del antibiótico previo

Dosis como las anteriores

(Continúa)

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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Cuadro 4.3. Tratamiento empírico de la neumonía, Infectious Diseases Society of America, 2003 (Continuación) Características de la enfermedad Paciente interno, ICU Pseudomonas no son problema

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Comunidad

En el hospital

Medicamento

Dosis

Neumonía adquirida en la comunidad Piperacilina-tazobactam 4 g/0.5 g IV c/6 h o imipenem 0.5 a 1 g IV c/6 h o meropenem 1 g IV c/8 h o 1 a 2 g IV c/8 h cefepima Neumonía por aspiración Penicilina G 2 × 106 U IV c/4 h Clindamicina 600 mg IV c/8 h

Ceftriaxona además de metronidazol Fluoroquinolona respiratoria además de metronidazol Piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulanato

Comentarios

Cubre la flora oral usual Ligeramente más efectiva que la penicilina para los abscesos pulmonares

1 g IV c/24 h 500 mg IV c/8 h Dosis como las anteriores 500 mg IV c/8 h 3 g/0.375 g IV c/6 h

Régimen usado por el autor

3.1 g IV c/4 a 6 h

Requiere gran carga de líquidos

a

Macrólidos avanzados. CHF = insuficiencia cardíaca congestiva; COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; DM = diabetes mellitus; ICU = unidad de cuidados intensivos.

Resultado En Estados Unidos, se atribuyen 45 000 muertes anuales a la neumonía. En pacientes hospitalizados, la mortalidad en general va de 2 a 30%. La mortalidad por neumonía y gripe es muy elevada en individuos mayores de 65 años, provocando de 150 a 250 muertes por cada 100 000 personas al año. La mortalidad también es más alta en individuos con otras enfermedades. Se han identiﬁcado cinco enfermedades comórbidas que tienen como resultado un aumento estadísticamente signiﬁcativo en la mortalidad: • Enfermedad neoplásica • Enfermedad hepática • Enfermedad cerebrovascular

• Insuﬁciencia cardíaca congestiva • Enfermedad renal

CAUSAS ESPECÍFICAS DE LA NEUMONÍA AGUDA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD Se presenta una gran superposición entre las manifestaciones clínicas de los patógenos relacionados con la neumonía aguda adquirida en la comunidad. Sin embargo, las constelaciones de signos, síntomas y hallazgos de laboratorio sirven para limitar las posibilidades. Al desarrollar capacidad para enfocarse en pocos patógenos o para identiﬁcar un patógeno especíﬁco,

los médicos pueden predecir mejor el curso clínico de la neumonía y hacer más estrecha la cobertura antibiótica. Streptococcus pneumoniae

PATOGÉNESIS Las cepas patógenas de S. pneumoniae tienen una cápsula gruesa que evita que el PMN se una y bloquee la fagocitosis. Ciertos tipos capsulares (1, 3, 4, 7, 8 y 12 en adultos y 3, 6, 14, 18, 19 y 23 en niños) son responsables de casi todos los casos de neumonía. El tipo 3 tiene la cápsula más gruesa de polisacáridos y es la cepa más virulenta, que se relaciona con el peor pronóstico. Las inmunoglobulinas que reconocen especíﬁcamente la cápsula pueden vincular la bacteria con la superﬁcie de los PMN por medio de receptores Fc, permitiendo a las PMN y a los macrófagos (clasiﬁcados como fagocitos) ingerir y matar de manera eﬁciente a los neumococos. El producto complementario C3b facilita la fagocitosis de las bacterias por medio del mismo mecanismo. Las inmunoglobulinas y el C3b se llaman “opsoninas”, que son productos que facilitan la ingestión de partículas extrañas por medio de los fagocitos. Además de la cápsula de polisacárido, S. pneumoniae posee otros factores de virulencia que facilitan la adherencia a las células epiteliales, resisten la fagocitosis y activan el complemento. S. pneumoniae no produce cantidades signi-

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NEUMONÍAS AGUDAS

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre el tratamiento y el resultado de la neumonía

Sobre la patogénesis de Streptococcus pneumoniae

1. Se debe instituir el tratamiento en las 4 horas posteriores al diagnóstico. 2. Los retrasos están relacionados con un aumento en la mortalidad. 3. El orden de atención apropiado debe guiarse por medio de la clasificación del CURB-65. 4. La terapia empírica depende del paciente y las características de la enfermedad: a) Paciente externo sin comorbilidad y sin antibióticos previos. Úsese un macrólido (azitromicina o claritromicina). Si antes se administraron antibióticos o si es un paciente de edad avanzada en un asilo, agréguese un antibiótico β-lactámico o úsese una fluoroquinolona respiratoria. b) Paciente hospitalizado. Úsese una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) combinada con un macrólido (azitromicina o claritromicina). Si Pseudomonas es una preocupación, úsese piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem. c) Paciente externo con aspiración. Úsese penicilina o clindamicina. d) Paciente interno con aspiración. Úsese una cefalosporina de tercera generación o una fluoroquinolona respiratoria además de metronidazol; o úsese ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam. 5. No se recomienda usar radiografías torácicas para monitorear las mejorías. (Pueden tardar muchas semanas en eliminarse.) Son útiles para documentar la enfermedad o el desarrollo de complicaciones. 6. El índice de mortalidad va de 2 a 30%. La mortalidad es más alta cuando el paciente tiene más de 65 años, enfermedad neoplásica, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular y enfermedad renal.

ﬁcativas de proteasas, y las manifestaciones de la enfermedad son, sobre todo, consecuencia de la respuesta inﬂamatoria del huésped. Como resultado, el daño permanente en tejido es poco común y no es frecuente la propagación de la enfermedad a través de las fronteras anatómicas, como las hendiduras pulmonares.

PREVALENCIA Y FACTORES QUE PREDISPONEN S. pneumoniae sigue siendo la causa más común de neumonía aguda adquirida en la comunidad; representa dos terceras partes de los casos en que se identiﬁca un patógeno especíﬁco. Debido a que las opsoninas son necesarias para la

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1. La cápsula exterior gruesa bloquea la fagocitosis. El tipo 3 tiene la cápsula más gruesa. 2. Las inmunoglobulinas y el complemento son opsoninas importantes que permiten que los fagocitos ingieran los neumococos invasores. 3. S. pneumoniae no produce proteasa y rara vez destruye el parénquima pulmonar. 4. No cruza barreras anatómicas como las hendiduras pulmonares. 5. Las manifestaciones de la enfermedad son producidas principalmente por la respuesta inflamatoria del huésped al microorganismo.

fagocitosis eﬁciente del microorganismo encapsulado, los pacientes con hipogammaglobulinemia y mieloma múltiple tienen un mayor riesgo de desarrollar esta infección, además de los pacientes con deﬁciencias en el complemento (C1, C2, C3, C4). Los pacientes con infección por VIH también tienen defectos en la producción de anticuerpos y

PUNTOS CLAVE Sobre la prevalencia de Streptococcus pneumoniae y los factores predisponentes 1. S. pneumoniae es la forma más común de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. 2. El riesgo es mayor en pacientes con deficiencias en la producción de opsoninas: a) Hipogamaglobulinemia b) Deficiencia de complemento c) Infección por VIH 3. La disfunción esplénica aumenta el riesgo de bacteremia neumocócica fatal. 4. El riesgo aumenta en pacientes con enfermedades crónicas: a) Cirrosis b) Alcoholismo c) Síndrome nefrótico d) Insuficiencia cardíaca congestiva e) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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CAPÍTULO 4

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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ÚNICAS Por lo general, la neumonía neumocócica tiene un surgimiento muy abrupto que comienza con un solo episodio de escalofríos grave. Debido a que la invasión por S. pneumoniae del pulmón conduce a la fuga capilar de sangre hacia el espacio alveolar, el esputo puede adquirir un color oxidado. Además, la infección neumocócica con frecuencia infecta el pulmón periférico y se propaga rápidamente hacia la pleura. Como resultado, el dolor pleurítico en pecho es una queja común.

aumento y predominio de diplococos grampositivos con forma de lanceta sugieren el diagnóstico (ﬁgura 4.2 B). El hallazgo de neumococos dentro del citoplasma de un PMN apoya en gran medida el diagnóstico de una infección invasiva. Cultivo de esputo: S. pneumoniae es catalasa negativo, soluble en bilis y, al igual que S. viridans, muestra hemólisis alfa (verde) en una lámina de sangre con agar. La predisposición de la ﬂora oral normal, en particular S. viridans, para crecer de manera excesiva a menudo interﬁere con la identiﬁcación de S. pneumoniae. El disco de optoquina inhibe el crecimiento de S. pneumoniae, pero no el de S. viridans, y esta prueba se usa para diferenciar los dos microorganismos. Surge otro problema con el cultivo de esputo debido a que S. pneumoniae puede estar presente en la ﬂora oral normal hasta en 60% de las personas saludables. Un cultivo de esputo positivo en ausencia de una tinción de Gram positiva o un cultivo positivo de sangre simplemente puede representar una contaminación del esputo con saliva. Cultivos de sangre: algunos informes revelan que 25% de los pacientes con neumonía neumocócica desarrollan cultivos de sangre positivos; sin embargo, el denominador que se requiere para calcular este porcentaje no está determinado. Incluso en ausencia de una tinción de Gram de esputo positiva, un cultivo de sangre positivo combinado con los síntomas y hallazgos de una CXR apropiados se interpretan como una infección real. Existe una prueba de orina para el antígeno polisacárido neumocócico disponible y es positivo en 80% de los adultos con bacteremia. Radiografía torácica: la CXR suele revelar una sola área de inﬁltración que abarca uno o más segmentos de un solo lóbulo. La afectación de todo el lóbulo es menos común. Este microorganismo respeta el conﬁnamiento de las hendiduras del pulmón y rara vez se extiende más allá de estos límites, lo que explica el patrón radiológico lobular clásico (ﬁgura 4.2 A). En algunos casos se encuentran broncogramas aéreos. Este hallazgo radiológicos se debe a que los alvéolos se llenen con líquido inﬂamatorio y que delineen los bronquios que contienen aire. Cuando se encuentran, los broncogramas se relacionan con una mayor incidencia de bacteremia. Se puede detectar líquido pleural en hasta 40% de los casos. En casi todos ellos, el volumen de líquido es muy pequeño para una muestra por toracentesis, y si el tratamiento antibiótico es adecuado, sólo un pequeño porcentaje procede a desarrollar un empiema real. La mejoría radiológica de la neumonía neumocócica es lenta. A pesar de la disminución rápida de la ﬁebre y de la resolución de todos los síntomas, los cambios radiológicos con frecuencia persisten durante 4 a 6 semanas. Si el paciente está mejorando clínicamente, no se recomienda la CXR de seguimiento durante este período.

DIAGNÓSTICO Tinción de Gram de esputo: el análisis cuidadoso del esputo lo realiza mejor un médico con amplios conocimientos. Las áreas con un número importante de PMN por campo de gran

TRATAMIENTO Y RESULTADO A principio de la era antibiótica, S. pneumoniae era muy sensible a la penicilina [concentración inhibitoria mínima (MIC) <0.06 μg/ml]. Sin embargo, desde ﬁnales de 1990,

PUNTOS CLAVE

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Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la neumonía neumocócica 1. Se pueden encontrar tres elementos clásicos: a) Surgimiento abrupto acompañado de un solo ataque de escalofríos. b) Esputo del color del óxido. c) Dolor pleurítico en pecho. 2. La tinción de Gram suele ser útil: más de 10 diplococos grampositivos en forma de lanceta por campo de gran aumento indican una neumonía neumocócica. 3. El cultivo de esputo no es sensible; se deben colocar los especímenes rápidamente (alfa hemolítico, sensible a la optoquina). 4. Siempre deben extraerse muestras de sangre para cultivo; hasta 25% puede ser positivo. 5. Una prueba de antígeno neumocócico en orina sería útil, pero puede ser positiva en pacientes que simplemente están colonizados con Streptococcus pneumoniae. 6. Una radiografía torácica muestra un patrón lobular clásico; las efusiones pleurales pequeñas son comunes, el empiema real es poco común. Las anormalidades persisten 4 a 6 semanas después de la cura.

presentan una mayor incidencia de infección neumocócica. Los pacientes con disfunción esplénica tienen un mayor riesgo de sepsis devastadora por S. pneumoniae debido a que el bazo juega un papel vital en la eliminación de esta bacteria del ﬂujo sanguíneo, sobre todo en ausencia de un anticuerpo capsular antineumocócico especíﬁco. Otras enfermedades crónicas, incluidos la cirrosis, el síndrome nefrótico, la insuﬁciencia cardíaca congestiva, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el alcoholismo, también se relacionan con un mayor riesgo de infección neumocócica.

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los aislados en Estados Unidos se han vuelto cada vez más resistentes, 40% muestra resistencia intermedia (MIC = 0.1-1 μg/ml), y un pequeño porcentaje muestra resistencia de alto nivel (MIC >2 μg/ml). En algunas áreas de Europa y Sudamérica, se han observado porcentajes mayores de cepas resistentes. En Holanda y Alemania, donde hay un uso estrictamente limitado como cuidado estándar, la prevalencia de las cepas resistentes es más baja. En la actualidad, muchas cepas intermedias siguen siendo sensibles a las cefalosporinas de tercera generación, ceftriaxona y cefotaxima (MIC <1 μg/ml); sin embargo, la resistencia a estos antibióticos está aumentando. Para las cepas medianamente resistentes, la amoxicilina es más activa que la penicilina VK y, por tanto, la amoxicilina es el antibiótico oral preferido. Debido a que la resistencia a la penicilina es resultado de una disminución en la aﬁnidad de las proteínas de unión de la penicilina, la resistencia intermedia (pero no la de alto nivel) puede superarse elevando la concentración de penicilina. Con excepción del SNC, donde la barrera sangre-cerebro limita la penetración del antibiótico, las dosis estándar de penicilina son efectivas para curar infecciones que se atribuyen a neumococos medianamente resistentes. La resistencia a la penicilina suele relacionarse con la resistencia a muchas otras clases de antibióticos, incluidos las tetraciclinas, los macrólidos y la clindamicina. El imipenem tampoco es activo contra las cepas muy resistentes. Las ﬂuoroquinolonas respiratorias que poseen una buena actividad grampositiva (levoﬂoxacino, gatiﬂoxacino, moxiﬂoxacino) y la vancomicina suelen tener una excelente actividad contra todas las cepas resistentes. Recientemente se han reportado muchos casos de neumonía que se atribuye a S. pneumoniae resistente al levoﬂoxacino; sin embargo, el porcentaje general de cepas neumocócicas que son resistentes a las ﬂuoroquinolonas sigue siendo bajo.

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO Para conocer las dosis de los medicamentos aquí analizados, véase el cuadro 4.3. En el caso de las cepas sensibles a la penicilina, la penicilina G o la amoxicilina sigue siendo el tratamiento preferido. La ceftriaxona también es efectiva. Si el paciente no mejora en 48 horas, se debe considerar la posibilidad de una cepa resistente, y se recomienda la cobertura con una ﬂuoroquinolona respiratoria. Para casos en que se sospecha meningitis, no se debe usar una ﬂuoroquinolona debido a la mala penetración en el líquido cefalorraquídeo, y el paciente debe ser cubierto con vancomicina. En el paciente alérgico a la penicilina, se puede usar una ﬂuoroquinolona respiratoria. Antes de la era antibiótica, el índice de mortalidad por neumonía neumocócica era de 20 a 40%. En la era antibiótica, el índice de mortalidad se redujo a casi 5%. El pronóstico se ve inﬂuido de manera adversa por 1. La edad (los pacientes mayores de 65 años y los infantes tienen los peores resultados). 2. Retraso en el tratamiento. 3. Infección con tipo capsular 2 o 3.

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PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento, el resultado y la prevención de la neumonía neumocócica 1. Un porcentaje importante de Streptococcus pneumoniae es resistente a la penicilina: a) de 25 a 35% son medianamente resistentes (MIC = 0.12-1 μg/ml). b) un porcentaje menor muestra resistencia de alto nivel (MIC >2 μg/ml). 2. La penicilina o la ampicilina sigue siendo el tratamiento a elegir para las cepas sensibles a la penicilina. 3. Se usa penicilina parenteral de dosis elevada, una cefalosporina de tercera generación o una amoxicilina oral para las cepas de sensibilidad intermedia, excepto para la meningitis. 4. Se usa una fluoroquinolona respiratoria (gatifloxacino, moxifloxacino, levofloxacino) para las cepas de resistencia de alto nivel. Se deben evitar las fluoroquinolonas en la meningitis, y cubrir con vancomicina. 5. La mortalidad es casi de 5%; el pronóstico es peor en infantes y en pacientes de edad avanzada de 65 años de edad, y para los que padecen neumonía multilobular tipo 2 o 3, bacteremia o meningitis, o ictericia, o mujeres embarazadas, personas con enfermedades subyacentes o con intoxicación por alcohol. 6. La vacuna neumocócica 23-valente es segura y eficaz. Se debe administrar a pacientes mayores de 65 años, con enfermedades crónicas y que son asplénicos, tienen deficiencias inmunitarias o son alcohólicos.

4. Implicación de más de un lóbulo pulmonar. 5. Conteo de WBC menor a 6 000/mm3. 6. Bacteremia, choque o desarrollo de meningitis. 7. Ictericia. 8. Embarazo. 9. Presencia de otras enfermedades (cardiopatía, cirrosis, diabetes). 10. Intoxicación alcohólica.

PREVENCIÓN A pesar del uso de antibióticos, no ha cambiado la mortalidad durante las primeras 36 horas de hospitalización. Para prevenir la mortandad temprana y reducir la incidencia de infección por S. pneumoniae (tanto las cepas sensibles a la penicilina como las resistentes a la penicilina) se recomienda la vacuna para todos los pacientes con enfermedades crónicas o los mayores de 65 años.

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La generación de anticuerpos especíﬁcos dirigidos contra la pared celular bacteriana conﬁere, previene y reduce la gravedad de la enfermedad. Hay una vacuna polivalente que contiene antígenos para 23 tipos capsulares disponible y es efectiva (casi 60% de reducción de la bacteriemia en los adultos con una buena inmunidad). La eﬁcacia disminuye con la edad y no es medible en pacientes con deﬁciencias inmunitarias. La vacuna ha probado ser segura y barata, y se debe usar ampliamente. Haemophilus influenzae

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H. inﬂuenzae grupo B y sin tipo pueden producir neumonía adquirida en la comunidad. La infección con H. inﬂuenzae sin tipo es más común en las personas de edad avanzada y en los fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El surgimiento de los síntomas tiende a ser más insidioso que el observado con S. pneumoniae, pero los cuadros clínicos son indiferenciables. Una CXR puede mostrar inﬁltrados lobulares o en forma de parche y la tinción de Gram de esputo revela microorganismos cocobacilares pleomórﬁcos gramnegativos. Debido a su pequeño tamaño y color, que es similar al material en segundo plano, H. inﬂuenzae puede ser omitida por un diagnosticador inexperto. Para el paciente que requiere hospitalización, se recomienda ceftriaxona o cefotaxima intravenosa. Para el tratamiento con antibióticos orales, la amoxicilina-clavulanato es efectiva. Sin embargo, otros antibióticos orales, incluidos el trimetoprim-sulfametoxazol, los macrólidos más nuevos (azitromicina y claritromicina), las ﬂuoroquinolonas y las cefalosporinas de espectro extendido (cefpodoxima, ceﬁxima) también son activas contra este microorganismo.

PUNTOS CLAVE

Staphylococcus aureus

Por fortuna, la neumonía adquirida en la comunidad que se atribuye a S. aureus es poco común. El factor más común que predispone a ella es una infección anterior de gripe. Un aumento en la incidencia de neumonía por S. aureus con frecuencia es un indicador del surgimiento de una epidemia de gripe. La neumonía por S. aureus es también más común en personas que usan drogas y en pacientes con SIDA, relacionado con la neumonía por P. jirovecii. En pocas comunidades, se ha descrito neumonía por S. aureus resistente a la meticilina adquirida en la comunidad (cMRSA) además de S. aureus sensible a la meticilina (MSSA). Las manifestaciones clínicas de esta infección son similares a otras formas de neumonía bacteriana. Sin embargo, la enfermedad con frecuencia es grave, relacionada con una ﬁebre alta y una respuesta lenta a la terapia convencional. Una CXR puede mostrar inﬁltrados en forma de parche u opacidades difusas densas. S. aureus produce varias proteasas que le permiten a esta bacteria cruzar fácilmente las hendiduras pulmonares y afectar simultáneamente varios segmentos pulmonares. Esta afectación más amplia explica el patrón típico de la bronconeumonía en la CXR (ﬁgura 4.3 A). La propagación rápida y la destrucción agresiva del tejido también explican la mayor tendencia de S. aureus a formar abscesos pulmonares e inducir un neumotórax. La propagación de esta infección hacia el espacio pleural puede tener como resultado un empiema (observado en 10% de los pacientes). La tinción de Gram de esputo revela láminas de PMN y abundancia de cocos grampositivos en grupos o tétradas (ﬁgura 4.3 B), y en el cultivo crece fácilmente S. aureus. Es posible que los cultivos de sangre también sean positivos. El tratamiento a elegir para MSSA es una dosis elevada de nafcilina u oxacilina intravenosa. Para la neumonía MRSA, por lo general se recomienda vancomicina. La dosis de vancomicina debe ajustarse para mantener el nivel menor a 15 a 20 μg/ml para asegurar los niveles terapéuticos en el pulmón. La linezolida es una opción costosa que tiene la misma eﬁcacia.

Sobre la neumonía por Haemophilus influenzae 1. Este pequeño cocobacilo gramnegativo, pleomórfico es aeróbico. Puede confundirse con el material de segundo plano en la tinción de Gram. 2. Las cepas sin tipo son más comunes en las personas mayores y en fumadores con COPD. 3. Clínicamente, Haemophilus influenzae es similar a S. pneumoniae, con un surgimiento un poco más lento. 4. Se debe usar ceftriaxona o cefotaxima para tratar a los pacientes hospitalizados. Hay varios regímenes orales útiles para los pacientes externos (amoxicilina-clavulanato, macrólidos más recientes, fluoroquinolonas y cefalosporinas de espectro extendido).

PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía por Staphylococcus aureus 1. Estos grandes cocos grampositivos aeróbicos forman tétradas y grupos. 2. Con mayor frecuencia, esta enfermedad se presenta después de la gripe y se observa en pacientes con SIDA y que abusan de drogas IV. 3. La bronconeumonía destructiva se complica con a) abscesos pulmonares b) neumotórax y c) empiema

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NEUMONÍAS AGUDAS

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B

A Figura 4.3. Neumonía por Staphylococcus aureus: A. La radiografía torácica muestra una bronconeumonía clásica (Cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida), y B. La tinción de Gram de esputo muestra cocos grampositivos en costras o tétradas. Véase la imagen a color en la lámina 1.

Legionella pneumophila Las especies de Legionella son bacilos gramnegativos que se encuentran en todo el ambiente, el agua estancada y el suelo. La infección es con más frecuencia resultado de la inhalación de gotas de agua contaminada con Legionella. Las torres de enfriamiento o las cabezas de las regaderas son las responsables más comunes de la aerolización de agua contaminada. Con menor frecuencia, la infección nosocomial ha sido resultado del uso de agua entubada no esterilizada en los dispositivos de terapia respiratoria. Las epidemias de neumonía por Legionella también se han relacionado con la excavación del suelo. Los pacientes con deﬁciencias inmunitarias, los fumadores y las personas de edad avanzada son más susceptibles a esta infección. Clínicamente, la infección por Legionella produce síntomas típicos de otras neumonías agudas adquiridas en la comunidad, incluidas ﬁebre alta, tos, mialgias y diﬁcultades respiratorias. Comparada con otras neumonías bacterianas, la tos sólo suele producir cantidades escasas de esputo. Se encuentran síntomas gastrointestinales, confusión y cefalea con más frecuencia en pacientes con Legionella. Los hallazgos de laboratorio son similares a los de las neumonías agudas. El único hallazgo distintivo puede ser la hiponatriemia, que se observa en casi una tercera parte de los pacientes. Una CXR con frecuencia muestra neumonía lobular. En el huésped con deﬁciencias inmunitarias, se pueden observar lesiones cavitarias. Por lo general, también se encuentran pequeñas efusiones pleurales.

El diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, debido a que la tinción de Gram de esputo sólo revela células inﬂamatorias agudas. Debe alertarse al laboratorio de microbiología sobre la posible presencia de especies de Legionella para asegurarse de que las muestras de esputo se cultiven en un agar con extracto de levadura amortiguado con carbón al que se le agregan antibióticos supresores. Legionella también puede identiﬁcarse por medio de una tinción directa de anticuerpos ﬂuorescentes, aunque la sensibilidad de esta técnica es baja (30 a 50%). La ampliﬁcación del DNA de Legionella a partir de las muestras de esputo por PCR está disponible en ciertos laboratorios de referencia, pero no comercialmente. Para el serogrupo 1 de L. pneumophila, la causa más común de neumonía por Legionella en Estados Unidos (>80% de los casos), se dispone comercialmente de una prueba muy sensible y de antígeno urinario especíﬁco. El antígeno se excreta de forma temprana en la enfermedad y persiste por varias semanas. Para la enfermedad leve, se puede usar un macrólido oral, una ﬂuoroquinolona o una tetraciclina. Sin embargo, en la enfermedad más grave, se recomiendan dosis elevadas de azitromicina o ﬂuoroquinolona (ciproﬂoxacino o levoﬂoxacino) intravenosa. En los pacientes de trasplante, se preﬁere una ﬂuoroquinolona porque los macrólidos interﬁeren con el metabolismo de la ciclosporina o tacrolimús. En el paciente con buena inmunidad, se debe continuar la terapia por 5 a 10 días con azitromicina y por 10 a 14 días con una ﬂuoroquinolona. En el paciente con deﬁciencias

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la neumonía por Legionella 1. Estas bacterias aeróbicas gramnegativas no absorben bien la tinción de Gram. 2. Se encuentra en el suelo y el agua estancada. Se aeroliza por medio de torres de enfriamiento y cabezas de regadera. También se contrae tras la excavación del suelo. 3. Las personas de edad avanzada, los fumadores y los pacientes con deficiencias inmunitarias están en mayor riesgo. 4. Similar a otras neumonías agudas. Entre algunas de sus características de cierta forma únicas se incluyen a) producción mínima de esputo b) confusión y cefalea c) síntomas gastrointestinales y d) hiponatriemia 5. Entre las técnicas diagnósticas se incluyen a) cultivo en un agar con extracto de levadura amortiguado con carbón b) tinción directa de anticuerpos fluorescentes (baja sensibilidad) c) reacción en cadena de la polimerasa (aún es experimental), y d) antígeno urinario a serotipo I (causa 80% de las infecciones), que es sensible y específico y persiste por varias semanas. 6. La azitromicina y la fluoroquinolona son los tratamientos a elegir. En los pacientes de trasplante, se prefieren las fluoroquinolonas. La mortalidad es alta: de 16 a 50%.

inmunitarias, la terapia debe prolongarse por 14 a 21 días para evitar una recaída. La mortalidad es alta en la neumonía legionelosa, siendo de 16 a 30% en la enfermedad adquirida en la comunidad y de hasta 50% en los pacientes hospitalizados. Neumonía atípica El surgimiento de las formas atípicas de neumonía tiende a ser subagudo, y los pacientes reportan 10 días de síntomas antes de buscar atención médica. La neumonía atípica se relaciona con una tos seca y las manifestaciones clínicas tienden a ser menos graves. Es importante recordar que se presenta una superposición signiﬁcativa en las manifestaciones clínicas de este grupo de infecciones y que las formas más típicas de neumonía se relacionan con una producción purulenta de esputo.

Mycoplasma pneumoniae es una de las causas más frecuentes de “neumonía andante”. Esta infección se observa, sobre todo, en pacientes menores de 40 años; es una causa poco común de neumonía en los individuos de edad avanzada. La enfermedad se da por estaciones del año, la mayor incidencia de Mycoplasma se observa a ﬁnales de verano y principios de otoño. La irritación en garganta suele ser un síntoma prominente y se observa miringitis ampular en 5% de los casos. La presencia de esta anormalidad sugiere, en gran medida, Mycoplasma. La traqueobronquitis tiene como resultado una tos entrecortada que con frecuencia es peor en la noche y persiste durante varias semanas. El examen físico puede revelar estertores húmedos, pero lo clásico es que las anormalidades radiológicas son más extensas de lo que predice el examen. Los hallazgos en la CXR constan de inﬁltrados con forma de parche unilaterales o bilaterales en el lóbulo inferior, con una distribución bronquial. El curso clínico suelen ser benigno. La ﬁebre, el malestar y la cefalea suelen resolverse en una a 2 semanas, pero la tos puede persistir por 3 a 4 semanas. El conteo de WBC periférico tiende a ser menor a 10 000. La tinción de Gram de esputo y el cultivo sólo revelan ﬂora oral normal y una respuesta inﬂamatoria moderada. El diagnóstico se realiza por medio de los antecedentes y las manifestaciones clínicas. Los antecedentes epidemiológicos de contacto con una persona que tiene síntomas similares tienen una utilidad particular. En la actualidad, no hay una prueba deﬁnitiva disponible. Se ha demostrado que la PCR de esputo es sensible y especíﬁca, pero esta prueba no está comercialmente disponible. Los valores de aglutinina fría mayores de 1:64 apoyan el diagnóstico y se correlacionan con la gravedad de los síntomas pulmonares, pero no tienen un costo adecuado. Los valores de anticuerpos de ﬁjación complementarios comienzan a elevarse de 7 a 10 días después del surgimiento de los síntomas. Debido a que hoy en día no hay una prueba diagnóstica conﬁable y rápida disponible, la terapia suele ser empírica. El tratamiento a elegir es un macrólido o una tetraciclina; se puede administrar una ﬂuoroquinolona, como opción. Se preﬁere la azitromicina cuando se sospecha la presencia de Mycoplasma y un tratamiento estándar de 5 días es efectivo en casi todos los casos. Chlamydia pneumoniae (agente respiratorio agudo de Taiwán) es otra causa importante de neumonía atípica. Este patógeno es una causa común de neumonía adquirida en la comunidad, representa 5 a 15% de los casos. La enfermedad se presenta esporádicamente y se presenta de forma similar a Mycoplasma, con irritación en la garganta, ronquera y cefalea además de tos seca. Los hallazgos radiológicos también son similares a los de Mycoplasma. No se dispone ampliamente de una prueba diagnóstica rápida, y el tratamiento es empírico. Una tetraciclina se considera el tratamiento a elegir, pero los macrólidos y las ﬂuoroquinolonas también son efectivos. El último grupo principal de microorganismos que causan neumonía atípica son los virus respiratorios: gripe A y B, adenovirus, virus de la paragripe y virus sincitial respiratorio. Este último infecta principalmente a niños

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la neumonía atípica 1. Estas enfermedades tienden a mostrar un inicio subagudo. 2. La tos es seca. 3. La enfermedad a veces es menos grave que en otras neumonías adquiridas en la comunidad: “neumonía andante”. 4. Los hallazgos en una radiografía torácica suelen ser peores que los hallazgos físicos. 5. Las tres causas principales son: a) Mycoplasma pneumoniae. b) Chlamydophila pneumoniae. c) Virus respiratorios: gripe, adenovirus, paragripe y virus sincitial respiratorio. 6. Existen pruebas rápidas disponibles para la gripe, pero no para Mycoplasma o Chlamydia. 7. Se recomienda el tratamiento con un macrólido o una tetraciclina. Si se diagnostica gripe, adminístrese amantadina, ranitidina o un inhibidor de la neuraminidasa en las 48 horas posteriores al surgimiento.

pequeños, personas de edad avanzada y al huésped con deﬁciencias inmunitarias. Todos estos virus pueden presentarse con tos seca, malestar y ﬁebre. Los hallazgos de la auscultación son mínimos y, por lo general, se observan inﬁltrados en el lóbulo inferior en la CXR. El laboratorio de virología clínica puede hacer cultivos de cada uno de estos virus a partir de esputo o un exudado nasofaríngeo. Hay pruebas rápidas comerciales (10 a 20 minutos) disponibles para detectar la gripe. Estas pruebas tienen una sensibilidad de 57 a 77% y pueden distinguir entre los tipos A y B. Si se diagnostica el virus de gripe A, se recomienda el tratamiento temprano del virus con amantadina o rimantadina. También hay inhibidores de la neuraminidasa y estos agentes tienen actividad contra las gripes A y B. La vacuna contra la gripe es segura y eﬁcaz y debe administrarse anualmente de octubre a principios de noviembre en pacientes mayores de 65 años, en individuos con otras enfermedades graves, residentes de asilos y trabajadores del rubro de la salud (consúltese el capítulo 15). Neumonía por aspiración

CASO 4.2 Un hombre blanco de 35 años de edad llega a la sala de urgencias quejándose de un dolor en el lado izquierdo del

Figura 4.4. Empiema después de una neumonía por aspiración. La CT muestra una efusión pleural grande en la parte derecha, además de lesiones cavitarias redondas y discretas en el parénquima pulmonar de los lóbulos inferiores izquierdo y derecho. (Cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida). pecho durante los 4 días anteriores. Había comenzado a beber grandes cantidades de alcohol 8 días antes. Recordaba vagamente haberse desmayado por lo menos en dos ocasiones. Desarrolló tos persistente, que producía esputo verde, 4 días antes de su admisión. En ese momento, también empezó a experimentar un dolor en el lado izquierdo del pecho en las inspiraciones profundas (dolor pleurítico). Al principio, estos dolores eran débiles; sin embargo, en los siguientes días, fueron cada vez más agudos. El examen físico mostró una temperatura de 38°C y una frecuencia respiratoria de 42 respiraciones por minuto. Era un hombre desprolijo, con un aspecto mayor al de su edad, que respiraba superficial y rápidamente, y que tenía un dolor inminente. La revisión de la garganta reveló un buen reflejo faríngeo, caries dentales extensas, muchas piezas dentales flojas, gingivitis grave, mal aliento y esputo maloliente. Se observó una disminución del desplazamiento del pulmón derecho y el campo del pulmón inferior derecho mostraba matidez ante la percusión. Los sonidos broncovesiculares respiratorios se oían difusamente (sonidos respiratorios inspiratorios y espiratorios de igual duración); húmedos, se escuchaban estertores medios en los campos pulmonares inferior derecho e izquierdo. También se escuchaba egofonía y murmullos pectorales en estas áreas. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 50%; un conteo de WBC de 21 400/mm3, con 79% de PMN, 7% de bandas, 1% de linfocitos y 13% de monocitos. Los

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gases sanguíneos mostraron pH de 7.46, PaO2 de 56 mmHg y PaCO2 de 36 mmHg. La tinción de Gram de esputo reveló muchos PMN y una mezcla de cocos grampositivos, además de bastoncillos grampositivos y gramnegativos. Una CXR mostró un infiltrado denso del lóbulo inferior derecho. Mientras estaba bajo antibióticos, este paciente siguió quejándose de dolor en el pecho y desarrolló una disminución en los sonidos respiratorios en el lóbulo inferior derecho relacionados con matidez a la percusión. La CXR y la CT repetidas mostraron efusión pleural derecha grande (véase la figura 4.4 A) y la toracentesis reveló más de 100 000 PMN/mm3, pH de 7.0 en el líquido pleural y proteínas totales de 3.4 mg/ml. La tinción de Gram mostró una mezcla de cocos grampositivos y bastoncillos grampositivos y gramnegativos.

Se debe sospechar una neumonía por aspiración en pacientes con antecedentes recientes de conciencia deprimida y los que presentan un mal reﬂejo faríngeo o uno anormal de deglución. El paciente de edad avanzada que ha sufrido un accidente vascular es particularmente susceptible a la aspiración. En el caso 4.2, el alto consumo de alcohol del paciente conducía a una conciencia deprimida. Tres síntomas importantes están relacionados con la aspiración: 1. Neumonitis por quemadura química. La aspiración de contenidos ácidos del estómago puede llevar a la quemadura química del parénquima pulmonar. La aspiración de grandes cantidades de líquido puede tener como resultado una opacidad inmediata de grandes volúmenes de pulmón. El daño ácido hace que los capilares pulmonares tengan fuga de líquido, que liberen citocinas y permiten la infiltración de PMN. En algunos pacientes, se desarrolla edema pulmonar cardiogénico o ARDS. El surgimiento de los síntomas ocurre inmediatamente después de la aspiración. 2. Obstrucción bronquial resultante de la aspiración de partículas de comida. La inhalación de partículas sólidas tiene como resultado la obstrucción mecánica e interfiere con la ventilación. De inmediato, el paciente se vuelve taquipneico. 3. Neumonía resultante de una mezcla de ﬂora oral anaerobia y aerobia. Esta forma de neumonía se desarrolla varios días después de la aspiración de ﬂora oral. Los pacientes con gingivitis grave tienen conteos más altos de colonia bacteriana en la boca, y aspiran un inóculo de microorganismos más alto, aumentando la probabilidad de neumonía sintomática. En el caso 4.2 se mostraba una mala higiene dental y gingivitis grave que predisponían a la forma de neumonía posterior. Con frecuencia, el esputo tiene olor putrefacto como resultado de un número alto de anaerobios.

La necrosis de tejido es común en esta infección, lo que tiene como resultado la formación de abscesos pulmonares. Con frecuencia, la infección se propaga a la pleura, lo que resulta en dolor pleurítico en pecho, como el que se experimentaba en el caso 4.2. Se pueden desarrollar efusiones pleurales llenas de bacterias y PMN, como se observó en este caso. A las efusiones que contienen bacterias y un gran número de PMN se les llama empiemas. La necrosis del recubrimiento pleural y el parénquima pulmonar pueden tener como resultado la formación de una fístula que va de los bronquios al espacio pleural. El desarrollo de una fístula broncopleural prolonga la hospitalización y, al ﬁnal, tal vez requiera reparación quirúrgica.

DIAGNÓSTICO Con frecuencia, el esputo tiene mal olor como resultado de los altos números de bacterias anaerobias. La tinción de Gram de esputo revela muchos PMN y una mezcla de microorganismos grampositivos y gramnegativos. En el cultivo de esputo suele crecer ﬂora oral normal. Cuando se presenta aspiración en el paciente hospitalizado, la boca suele estar colonizada con microorganismos gramnegativos más resistentes, además de S. aureus. En estos pacientes, se puede observar un predominio de bastoncillos gramnegativos o cocos grampositivos en grupos en la tinción de Gram, y bastoncillos gramnegativos, o se puede cultivar S. aureus a partir del esputo. Una CXR revela inﬁltrados en los segmentos pulmonares dependientes. Cuando se presenta aspiración en posición

PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía por aspiración 1. Puede presentarse en casos de pérdida de la conciencia, mal reflejo faríngeo o dificultad para deglutir. 2. Hay tres formas de aspiración: a) La aspiración de contenidos gástricos que conduce a la quemadura pulmonar y el edema pulmonar no cardiogénico. b) La aspiración de un objeto obstructor produce atelectasia e insuficiencia respiratoria inmediata. c) La aspiración de flora oral, cuando se relaciona con mala higiene dental y una mezcla de aerobios y anaerobios orales, puede producir esputo con mal olor y, con el tiempo, a los abscesos pulmonares y el empiema. La aspiración adquirida en el hospital produce neumonía gramnegativa y por Staphylococcus aureus. 3. El tratamiento depende del tipo de enfermedad: a) Penicilina o clindamicina para la infección adquirida en la comunidad. b) Cefalosporina de tercera generación y metronidazol para la infección adquirida en el hospital. c) Broncoscopia para los objetos extraños obstructores.

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erguida, los lóbulos inferiores suelen verse afectados, el lóbulo inferior derecho con más frecuencia que el izquierdo. Esta diferencia tiene una explicación anatómica. El bronquio derecho se divide a partir de la tráquea en un ángulo más recto que la ramiﬁcación bronquial principal izquierda, aumentando la probabilidad de que el material ﬂuya hacia el pulmón derecho. Cuando se presenta la aspiración en decúbito, por lo general se vuelven opacos los segmentos superiores de los lóbulos inferiores o los posteriores de los lóbulos superiores.

TRATAMIENTO La clindamicina o la penicilina son una cobertura antibiótica efectiva para la neumonía por aspiración adquirida en la comunidad, debido a que ambas matan ﬂora oral aerobia y anaerobia (cuadro 4.3). En casos en que se desarrollan abscesos pulmonares, se ha probado que la clindamicina es ligeramente superior. En la aspiración nosocomial, por lo general se recomienda una cobertura más amplia con una cefalosporina de tercera generación combinada con metronidazol. Como opción, se puede usar una penicilina semisintética combinada con un inhibidor de β-lactamasa (ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam) o una carbapenema (imipenem o meropenem). Si se sospecha la aspiración de un cuerpo extraño, se requiere una broncoscopia para retirar el material extraño del árbol traqueobronquial. Causas menos comunes de la neumonía adquirida en la comunidad

ACTINOMICOSIS Las especies de Actinomyces son bastoncillos grampositivos microaeróﬁlos o anaerobios que pueden ser parte de la ﬂora polimicrobiana relacionada con la neumonía por aspiración,

PUNTOS CLAVE Sobre la actinomicosis 1. Estas bacterias grampositivas ramificadas son microaerófilas o anaerobias, de lento crecimiento, modificadas ácido-alcohol no resistentes. 2. La infección se relaciona con una mala higiene oral. 3. Es una infección con progreso lento, atraviesa los planos de la fascia, provoca efusiones pleurales y fístulas, forma “gránulos de sulfuro”. 4. Alerta al médico microbiólogo a mantener los cultivos anaeróbicos. 5. El tratamiento debe prolongarse: dosis elevadas de penicilina intravenosa por 2 a 6 semanas, seguida de 6 a 12 meses de penicilina oral.

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sobre todo en pacientes con mala higiene oral. La enfermedad es, con más frecuencia, provocada por Actinomyces israelii. A menudo, la infección pulmonar por actinomicosis es indolora y lentamente progresiva. Las lesiones parenquimales pulmonares suelen relacionarse con la infección pleural, lo que tiene como resultado un engrosamiento de la pleura y empiema. Este microorganismo puede atravesar los planos de la fascia. La supuración espontánea de un empiema a través de la pared torácica debe sugerir de manera enfática la posibilidad de actinomicosis. Con frecuencia se encuentran “gránulos” de sulfuro en el exudado purulento: constan de grupos de ﬁlamentos ramiﬁcados de Actinomyces. La tinción de Gram revela formas ramiﬁcadas que son débilmente grampositivas. Estas formas pueden diferenciarse de Nocardia por medio de tinción modiﬁcada de bacilos ácido-alcohol resistentes (AFB); Actinomyces no es ácido-alcohol resistente y Nocardia sí lo es. Se debe cultivar el microorganismo bajo condiciones anaeróbicas; crece lentamente y las colonias suelen requerir un mínimo de 5 a 7 días para ser identiﬁcadas. El crecimiento puede tomar hasta 4 semanas. Se recomiendan dosis elevadas de penicilina intravenosa (18 a 24 × 106 U diarias) por 2 a 6 semanas, seguidas de terapia con penicilina oral por 6 a 12 meses. La terapia debe continuarse hasta que se resuelvan todos los signos y síntomas de la infección activa. Otros de los antibióticos usados con éxito para tratar la actinomicosis son la eritromicina, las tetraciclinas y la clindamicina.

PUNTOS CLAVE Sobre la nocardiosis 1. Nocardia son bacterias grampositivas ramificadas, aeróbicas, de lento crecimiento, ácido-alcohol modificadas. 2. Es un microorganismo que suele encontrarse en el suelo. 3. La inhalación de partículas del suelo lleva a la neumonía. 4. El microorganismo infecta a a) pacientes con deficiencias inmunitarias (que provocan diseminación de la enfermedad en el SIDA), b) huéspedes normales y c) pacientes con proteinosis alveolar 5. La infección pulmonar conduce a bacteremia y al absceso cerebral que puede parecerse al carcinoma pulmonar metastásico. 6. Alerta al clínico microbiólogo a usar medios selectivos y a mantener los cultivos. 7. El tratamiento debe prolongarse. Dosis elevada de trimetoprim-sulfametoxazol parenteral al menos durante 6 semanas, seguido de un tratamiento oral por 6 a 12 meses.

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NOCARDIOSIS Nocardia es una bacteria ﬁlamentosa grampositiva aeróbica que con frecuencia se debe diferenciar de Actinomyces. La Nocardia por lo general está en el ambiente, crece en el suelo, en la materia orgánica y el agua. La neumonía se presenta como consecuencia de la inhalación de partículas del suelo. El número de especies que producen la enfermedad humana es grande e incluye N. abscessus, N. brevicatena/paucivorans compleja, N. nova compleja, N. transvalensis compleja, N. farcinica, N. asteroides compleja, N. brasiliensis y N. pseudobrasiliensis. La infección se desarrolla con más frecuencia en pacientes con deﬁciencias inmunitarias; sin embargo, 30% de los casos se presenta en individuos normales. Los pacientes con SIDA, trasplante de órganos, alcoholismo y diabetes tienen mayor riesgo de desarrollar nocardiosis. Además de la enfermedad pulmonar, es más probable que estos pacientes desarrollen una infección diseminada. Los pacientes con trastornos pulmonares crónicos, sobre todo los que padecen proteinosis alveolar, tienen una mayor incidencia de infección por Nocardia pulmonar. La aparición de la enfermedad pulmonar es muy variable. En algunos casos, la aparición es aguda; en otros, es gradual. Los síntomas son similares a otras formas de neumonía. Una CXR puede revelar lesiones cavitarias, nódulos simples o múltiples, un patrón nodular reticular, un patrón intersticial o un inﬁltrado parenquimatoso difuso. La infección pulmonar por Nocardia con frecuencia se disemina en el torrente sanguíneo y forma abscesos en la corteza cerebral. La combinación de un inﬁltrado pulmonar con una lesión o varias lesiones en el SNC a menudo se confunde con un carcinoma pulmonar con metástasis en el SNC. El diagnóstico se realiza por medio del examen de esputo o la biopsia de pulmón o de corteza cerebral. La tinción de Gram muestra débilmente formas ﬁlamentosas ramiﬁcadas grampositivas que son ácido-alcohol resistentes en una tinción de AFB modiﬁcada. En la biopsia de tejido, los microorganismos se muestran en la tinción de Brown-Brenn o la de metenamina plata. El microorganismo tiene un crecimiento lento y con frecuencia presenta crecimiento excesivo en la ﬂora oral de las láminas convencionales. Se debe alertar al laboratorio clínico sobre la posibilidad de Nocardia para que puedan incubar láminas bacteriológicas por un período prolongado y para que se use un medio selectivo. Casi todas las Nocardia son sensibles a las sulfonamidas y al trimetoprim. Por lo general, se acepta el trimetoprimsulfametoxazol como tratamiento a elegir, con una dosis diaria de 2.5 a 10 mg/kg de componente trimetoprim. La terapia de dosis elevada debe continuarse durante al menos 6 semanas, seguida por dosis más bajas por 6 a 12 meses. Algunas especies de Nocardia son resistentes a las sulfonamidas, pero son sensibles a la amikacina, el imipenem, las cefalosporinas de tercera generación, la minociclina, la dapsona y la linezolida. Siempre que sea posible, se deben usar cultivos y pruebas de sensibilidad a los antibióticos para guiar la terapia antibiótica.

NEUMONÍA NOSOCOMIAL (ADQUIRIDA EN HOSPITAL) La neumonía es la segunda forma de infección nosocomial más común. Es responsable de 13 a 19% de todas las infecciones nosocomiales. La neumonía adquirida en hospitales se deﬁne como una neumonía que se desarrolla 48 horas o más después de la hospitalización y que no se estaba desarrollando en el momento de la admisión. La neumonía nosocomial es una complicación muy grave y representa la principal causa relacionada con infecciones que conducen a la muerte en el hospital, teniendo una mortalidad aproximada de uno de cada 3 casos. El desarrollo de neumonía en el hospital prolonga la hospitalización por más de una semana. La condición que aumenta más dramáticamente el riesgo de neumonía nosocomial es la entubación endotraqueal. Los tubos endotraqueales penetran los mecanismos protectores normales del pulmón y aumentan el riesgo de neumonía por un factor de 6 a 21. Se ha estimado que el riesgo de neumonía mientras se tiene un ventilador es de 1 a 3% diario. Otros factores que aumentan el riesgo de neumonía son edad mayor de 70 años; disfunción del SNC, sobre todo coma, conduciendo a una mayor probabilidad de aspiración; otras enfermedades graves; malnutrición, y acidosis metabólica. Los pacientes bajo sedantes y analgésicos tienen una función

PUNTOS CLAVE Sobre la neumonía nosocomial 1. La neumonía es una de las infecciones nosocomiales más comunes. 2. Los factores de riesgo incluyen a) entubación endotraqueal (20 veces mayor al riesgo basal, 1 a 3% de incidencia diaria), b) más de 70 años c) estado mental deprimido d) enfermedad y malnutrición y e) acidosis metabólica 3. Las causas principales son los bacilos gramnegativos y Staphylococcus aureus. 4. Es difícil diferenciar la colonización de la infección. La broncoscopia no es útil. Entre los factores que favorecen la infección se incluyen: a) empeoramiento de la fiebre y leucocitosis con cambio izquierdo; b) tinción de Gram de esputo con un aumento en los PMN, predominio de un microorganismo; c) la disminución de PaO2 indica oscilación pulmonar, y d) infiltrado expandido en las radiografías torácicas. 5. La terapia empírica de amplio espectro se puede iniciar después de que se obtengan las muestras para cultivo, pero la cobertura debe ajustarse basándose en los resultados del cultivo y la respuesta clínica.

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epiglótica deprimida y también tienen un mayor riesgo de aspiración. Los corticoesteroides y otros inmunosupresores reducen las defensas normales del huésped y permiten que las bacterias invadan más fácilmente el parénquima pulmonar. Las bacterias gramnegativas son responsables de más de la mitad de los casos de neumonía nosocomial. Las especies de Escherichia coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter y Pseudomonas representan los bastoncillos gramnegativos más comunes. S. aureus es el patógeno grampositivo más común, provocando 13 a 40% de las neumonías nosocomiales. El riesgo de infección por S. aureus es mayor en pacientes con infecciones en heridas o con quemaduras, también es más alto en pacientes entubados con traumatismo craneal o con heridas neuroquirúrgicas. A menudo se aíslan los anaerobios en la neumonía nosocomial, pero se piensa que sólo son el agente primario en 5% de los casos. S. pneumoniae rara vez es la causa de la neumonía en el paciente hospitalizado por más de 4 días. A menudo, el diagnóstico de neumonía real es difícil en el paciente entubado. En los pacientes de edad avanzada con bronquitis crónica o insuﬁciencia cardíaca congestiva o ARDS, con frecuencia es imposible probar deﬁnitivamente que se tiene o no una infección. Diferenciar la infección de la colonización representa un punto crítico para el manejo apropiado de los antibióticos (consúltese el caso 1.0). Después de 3 o 5 días de haber iniciado el antibiótico, cambia la ﬂora oral y la que coloniza el árbol traqueobronquial. Por tanto, se espera un cambio en los microorganismos que crecen en el cultivo de esputo y no indica por sí mismo que el paciente tenga una nueva infección. El cambio simplemente documenta la colonización del paciente con ﬂora resistente. Por ejemplo, en un porcentaje elevado de pacientes que reciben antibióticos de amplio espectro, Candida albicans comienza a crecer en los cultivos de esputo debido a la reducción en la ﬂora oral bacteriana que compite. Sin embargo, este microorganismo no invade el pulmón y casi nunca produce neumonía originada en el aire. Por tanto, no se requiere la cobertura antimicótica a menos que el paciente desarrolle candidosis bucal sintomática. Entre la evidencia que apoya el surgimiento de una nueva infección se incluye • una nueva ﬁebre o un cambio en el patrón febril; • un aumento en el conteo de WBC periférico, con un aumento en el porcentaje de PMN y formas de banda (desplazamiento a la izquierda); • una tinción de Gram que muestre un mayor número de PMN relacionado con un predominio de bacterias que sean morfológicamente consistentes con los resultados del cultivo; • un aumento en la producción de esputo purulento del tubo endotraqueal; • una disminución de PaO2 arterial, lo que indica interferencia con el intercambio de oxígeno alveolar-capilar, y • un aumento en el tamaño del inﬁltrado en la CXR. Muchos estudios han usado la broncoscopia con cepillados protegidos o lavado bronquial y cultivos cuantitativos

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y tinciones de Gram. Un experimento aleatorio encontró que las muestras que se obtuvieron por medio de broncoscopia no tenían ventaja sobre la succión endotraqueal y, por tanto, este procedimiento no se recomienda en la neumonía relacionada con la ventilación. Cuando la infección es una probabilidad o el paciente está demasiado enfermo, y cuando no se puede descartar de forma convincente una nueva infección pulmonar, se deben empezar rápidamente los antibióticos; o, si el paciente está recibiendo antibióticos, se debe cambiar el régimen para cubrir bacterias resistentes a antibióticos. En ausencia de hallazgos especíﬁcos que indiquen infección, es más probable que halla colonización, y no debe cambiarse el régimen antibiótico. Las modiﬁcaciones indiscriminadas en la terapia antibiótica con el tiempo seleccionan los patógenos altamente resistentes que son difíciles (o en algunos casos imposibles) de tratar. Los cambios a un espectro más amplio o a antibióticos más poderosos deben llevarse a cabo con precaución y sólo deben iniciarse cuando hay evidencia convincente de una nueva infección. En el paciente que se está deteriorando clínicamente, se puede instituir una cobertura temporal de espectro más amplio, una vez que se hayan obtenido muestras sanguíneas, de orina y esputo para cultivo y tinción de Gram. Debe aplicarse la regla de los 3 días (consúltese el capítulo 1), modiﬁcando el régimen antibiótico en 3 días, basándose en los resultados de los cultivos, para evitar la colonización incluso con bacterias más resistentes. Se recomiendan los siguientes regímenes (véase cuadro 4.3) para la neumonía nosocomial: 1. Una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima o ceftazidima). 2. Cefepima. 3. Ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam. 4. Imipenem o meropenem. Se puede o no agregar un aminoglucósido (gentamicina, tobramicina o amikacina). Si se sospecha la presencia de P. aeruginosa, se debe usar ciproﬂoxacino, piperacilinatazobactam, ticarcilina-clavulanato, cefepima, aztreonam, imipenem o meropenem. Muchos expertos recomiendan la administración de dos agentes de diferentes clases para evitar el desarrollo de resistencia. Nunca se debe usar sólo aminoglucósidos para tratar P. aeruginosa, porque los niveles antibióticos alcanzados en el pulmón son bajos. Se ha probado que la tobramicina aerosolizada (80 mg dos veces al día) es útil como terapia complementaria. Si se sospecha la presencia de S. aureus, se debe añadir vancomicina, dependiendo del cultivo y los resultados de sensibilidad. Por lo general, no se requiere cobertura anaeróbica especíﬁca en ausencia de una aspiración clara. Empiema

CAUSA La infección del espacio pleural es una consecuencia más común de la propagación de la neumonía hacia la pleura parietal. Más de la mitad de los casos de empiema están

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el empiema 1. Sospéchese empiema si la fiebre persiste a pesar del tratamiento antibiótico apropiado de la neumonía. 2. El padecimiento es más común con Streptococcus pneumoniae, Stapylococcus aureus, S. pyogenes y los anaerobios orales. 3. La radiografía torácica con decúbito lateral es sensible; la tomografía computadorizada también es útil. 4. Si se está considerando el empiema, se debe realizar una toracentesis guiada por ultrasonido. 5. Cuando el pH es menor a 7.2, la glucosa es menor a 40 mg/dl y la lactato deshidrogenasa excede las 1 000 IU/L, se sugiere fuertemente empiema. 6. De manera inicial, úsese un drenado por tubo; si continúa la loculación, se puede administrar uroquinasa. Tal vez se requiera una intervención quirúrgica. 7. El diagnóstico temprano y el drenado evitan que se afecte el pulmón y la pleura. 8. La mortalidad relacionada con el empiema es alta: de 8 a 15% en pacientes jóvenes, y de 40 a 70% en los pacientes de edad avanzada.

relacionados con neumonía. Los patógenos más comunes en estas circunstancias son S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes y la ﬂora oral anaeróbica. El empiema también es una complicación del traumatismo y la cirugía, y cuando éstos son los factores incitantes, predominan S. aureus y los bacilos gramnegativos aeróbicos. En el paciente con deﬁciencias inmunitarias, se encuentran con más frecuencia hongos y bacilos gramnegativos.

FISIOPATOLOGÍA Las efusiones pleurales se presentan en casi la mitad de todas las neumonías; sin embargo, sólo 5% de las neumonías desarrolla un empiema real. Debido a que el líquido pleural es deﬁciente en opsoninas, inmunoglobulina G y complemento, las bacterias que encuentran su camino en este medio de cultivo sólo son inefectivas cuando las fagocitan los PMN. A medida que los PMN se degradan en el espacio cerrado, liberan lisozima, proteína que aumenta la permeabilidad bacteriana y proteínas catiónicas. Estos productos hacen más lento el crecimiento de las bacterias, prolongando los tiempos de duplicación por un factor de 20 a 70. El lento crecimiento de las bacterias las hace menos sensibles a los efectos letales de los antibióticos. En la cavidad del empiema, el pH es bajo, alterando la función de los WBC y desactivando algunos antibióticos (sobre todo, los aminoglucósidos). MANIFESTACIONES CLÍNICAS La ﬁebre persistente, a pesar del tratamiento antibiótico apropiado para la neumonía, siempre debe plantear la

posibilidad de una infección pleural encerrada. La ﬁebre suele acompañarse de escalofríos y sudores nocturnos. El dolor pleurítico en pecho es una queja común, además de las diﬁcultades respiratorias. El examen físico es útil para detectar efusiones grandes. Como se observa en el caso 4.2, el área en que el líquido se acumula muestra matidez a la percusión y los sonidos respiratorios disminuyen. En el margen entre el líquido y el pulmón aireado, suelen escucharse la egofonía y los sonidos respiratorios bronquiales, reﬂejando áreas de consolidación pulmonar o atelectasia. En la CXR, las acumulaciones mínimas de líquido, hasta de 25 ml, pueden modiﬁcar la apariencia del hemidiafragma en la vista posterior-anterior y en las vistas laterales, por lo general se requieren 200 ml de líquido para reducir el ángulo costodiafragmático posterior. Una vista decúbita lateral con efusión pleural en posición invertida puede mostrar una capa de 5 a 10 ml de líquido libre. La CT torácica con realce de contraste es muy útil para diferenciar el absceso pulmonar del empiema, y muestra la extensión total de la efusión y el grado de engrosamiento pleural. El ultrasonido es muy útil para determinar las dimensiones de la efusión y es el método más efectivo para guiar la toracentesis. Los tabiques se visualizan con facilidad por medio de esta técnica y son indicativos del desarrollo de una acumulación loculada que requiere drenado. La toracentesis guiada por ultrasonido se recomienda ampliamente debido a la disminución relacionada con la incidencia de un neumotórax como complicación. El líquido debe analizarse con respecto al contenido celular y se debe obtener una tinción de Gram, una micótica y una de AFB, además de cultivos aeróbicos y anaeróbicos. Si el líquido es evidentemente purulento, entonces se debe drenar por completo el espacio pleural. Si el líquido no es claramente purulento, también debe analizarse el líquido con respecto al pH, la glucosa, la lactato deshidrogenasa y las proteínas totales. Un líquido pleural con pH por debajo de 7.2, un nivel de glucosa menor de 40 mg/dl y uno de lactato deshidrogenasa por arriba de 1 000 IU/L son consistentes con el empiema y justiﬁcan el drenado del líquido pleural para evitar la loculación, la cicatrización pleural y la enfermedad pulmonar restrictiva.

TRATAMIENTO La terapia antibiótica para el patógeno agresor es de primordial importancia y la cobertura antibiótica depende del patógeno que se identiﬁque por medio del cultivo y la tinción de Gram del esputo o el líquido pleural. Cuando hay una acumulación importante de líquido pleural evidente, por lo general se requiere un tratamiento más prolongado de antibióticos (2 a 4 semanas). Las efusiones paraneumónicas que se mueven libremente y que son menores de 1 cm de ancho en la película en decúbito lateral, pueden manejarse médicamente; no se requiere la toracentesis. Si la acumulación es mayor o no ﬂuye libremente, se debe realizar una toracentesis. Si hay evidencia bioquímica de empiema, se recomienda el drenado por medio de un tubo torácico. La repetición de la toracentesis rara vez logra drenar por completo la acu-

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mulación de líquido, a menos que el líquido no tenga una viscosidad ligera y esté presente en pequeños volúmenes. El drenado por medio de un tubo torácico cerrado suele tener éxito con las efusiones más pequeñas que ocupan hasta 20% del hemitórax, pero con frecuencia no es efectivo cuando el volumen de líquido ocupa más de 40% de éste. Se requiere una radiología de intervención para colocar con precisión los catéteres French en sitios de loculación y para romper áreas de adhesión bajo la guía de la CT. Si el drenado por tubo no es efectivo después de 24 horas, se puede suministrar uroquinasa intratorácica (125 000 U diluidas en 50 a 100 ml de solución salina normal estéril) para degradar la ﬁbrina intrapleural y facilitar el drenado libre del líquido infectado. Si la toracentesis y la uroquinasa no tienen éxito, se requiere intervención quirúrgica. El empiema es una complicación grave, relacionado con una mortalidad de 8 a 15% en los pacientes jóvenes y previamente sanos, y una mortalidad de 40 a 70% en pacientes de edad avanzada o con una enfermedad signiﬁcativa. Los pacientes con patógenos nosocómicos e infección polimicrobiana también tienen un peor pronóstico. El retraso en el diagnóstico y en el drenado apropiado aumentan la necesidad de una resección quirúrgica de la pleura y una nueva expansión manual del pulmón.

■ NEUMONÍAS CRÓNICAS PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo se contrae la tuberculosis y cómo puede prevenirse esta enfermedad? 2. ¿Qué es la tuberculosis primaria? 3. ¿Qué es la tuberculosis secundaria? 4. ¿Por qué los ápices del pulmón son la ubicación más común de la tuberculosis? 5. ¿Cuáles son los síntomas y hallazgos típicos en la tuberculosis miliar? 6. ¿Cómo se diagnostica la tuberculosis? 7. ¿Por qué siempre se receta la terapia antituberculosa combinada en la tuberculosis activa? 8. ¿Qué significa tener un PPD positivo y cómo debe tratarse a un individuo con una prueba positiva? 9. ¿En qué áreas de Estados Unidos se encuentra con más frecuencia la histoplasmosis y por qué? 10. ¿En qué áreas de Estados Unidos se encuentra con más frecuencia la coccidioidomicosis y por qué?

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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TUBERCULOSIS

POSIBLE GRAVEDAD La forma miliar de la tuberculosis puede ser fatal. Los clínicos deben mantener un índice alto de sospecha de tuberculosis en inmigrantes, indigentes y en pacientes de edad avanzada o con SIDA.

CASO 4.3 Un hombre negro de 73 años de edad, cantinero jubilado, llegó a la sala de urgencias quejándose de insuficiencia respiratoria y tos que había empeorado durante las 3 semanas anteriores. Casi 5 meses antes, había comenzado a observar sudores nocturnos que empapaban su pijama. A ese síntoma le siguió el desarrollo de una tos seca. Empezó a absorber pequeñas cantidades de esputo amarillo un mes antes de presentarse en la sala de urgencias. Cuando notó la producción de esputo, empezó a experimentar insuficiencia respiratoria, incluso después de una actividad ligera (caminar 2 cuadras a la tienda). Durante los últimos meses, se sentía muy cansado y había bajado 4.5 kg a pesar de una “buena” dieta. Los antecedentes epidemiológicos indicaban residencia en la ciudad y visitas a viejos amigos con los que bebía. El paciente negó exposición a cualquier persona con tuberculosis y no tenía antecedentes familiares de ésta. Sus antecedentes médicos revelaban una CXR anormal 20 años antes y un tratamiento en el New York City’s Bellevue Hospital con isoniazida (INH) y ácido paraaminosalicílico por un año. Los antecedentes sociales indicaban que el paciente se había jubilado hacía poco, después de trabajar en un bar por 35 años. Vive solo en un departamento de una recámara y se mantiene con la pensión del Seguro Social. Solía ser un fumador (media cajetilla diaria durante 28 años) y bebe 473 ml de alcohol diarios. En el examen físico, su temperatura era de 38°C y su frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, presentando un cuadro de un hombre delgado que respiraba cómodamente. Fuera del engrosamiento ligero en las puntas de los dedos, los hallazgos físicos (incluido el examen pulmonar) estaban dentro de los límites normales. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 39% y un conteo de WBC de 6 000/mm3, con 55% de PMN, 30% de linfocitos y 15% de monocitos. La tinción de Gram de esputo reveló muchos PMN, pocos cocos grampositivos y muy pocos bastoncillos gramnegativos. Se observaron lesiones cavitarias bilaterales en el lóbulo

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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B

A

Figura 4.5. Tuberculosis pulmonar cavitaria: A. La radiografía torácica muestra lesiones cavitarias bilaterales en el lóbulo superior, y B. La mancha de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes confirma la presencia de esos microorganismos. Véase la imagen a color en la lámina 1. superior en la CXR (véase figura 4.5 A). La tinción ácido-alcohol de esputo reveló varios bacilos ácido-alcohol resistentes por campo de gran aumento (véase figura 4.5 B).

Patogénesis Mycobacterium tuberculosis es un bacilo aeróbico sin motilidad con una pared cerosa externa rica en lípidos que contiene altas concentraciones de ácido micólico. Esta pared externa no absorbe la tinción de Gram. La visualización de la micobacteria requiere calentar hasta derretir la pared externa, lo que permite la penetración y la unión del colorante rojo fucsina. Los lípidos en la pared celular se unen a este colorante con alta aﬁnidad y se resisten a la decoloración ácido-alcohol. Este bacilo ácido-alcohol resistente es de tamaño pequeño pero presenta forma de cuentas (ﬁgura 4.5 B). El análisis genómico revela que, comparada con otras bacterias, M. tuberculosis tiene un mayor número de genes que codiﬁcan para enzimas que regulan la lipogénesis y la lipólisis. El alto contenido de lípidos resultante de este patógeno es responsable de muchas de sus características clínicas únicas, incluida su capacidad para resis-

tirse a que los macrófagos y los PMN lo maten y a sobrevivir muchos años dentro del cuerpo. El índice de crecimiento en M. tuberculosis es muy lento, de casi 1/20 del de las bacterias convencionales. Esta lentitud también puede explicarse por la pared celular cerosa que limita el acceso de los nutrientes. Las micobacterias sobreviven y crecen en los macrófagos y, por tanto, inducen una respuesta inﬂamatoria crónica profunda. Al ganar entrada a los pulmones, estos microorganismos son ingeridos por los macrófagos alveolares y son transportados a los quistes linfáticos hiliares. Ahí, los macrófagos y las células dendríticas presentan antígenos tuberculares a las células T, induciendo una respuesta inmune mediada por células. Los linfocitos T cooperadores (CD4+) activan entonces los macrófagos para matar las micobacterias y controlar la infección. La acumulación de una de las ceras de pared celular, el factor de acordonamiento, estimula la formación de granulomas que contienen grupos de células epitelioides, células gigantes y linfocitos. Con el paso del tiempo, los centros de los granulomas se vuelven necróticos, formando restos caseosos denominados necrosis caseosa. Los granulomas caseosos son la lesión característica de la tuberculosis. Este hallazgo patológico rara vez se encuentra

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en otras enfermedades. Si continúa el crecimiento de M. tuberculosis, se activa un mayor número de macrófagos para producir múltiples citocinas. La interleucina 1 estimula al hipotálamo para elevar la temperatura corporal nuclear, provocando ﬁebre. El factor de necrosis tumoral interﬁere con el metabolismo de lípidos y produce una pérdida de peso grave. Estas citocinas son las principales responsables de los síntomas de ﬁebre, sudores nocturnos y pérdida de peso descritos en el caso 4.3.

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Epidemiología Los seres humanos son los únicos receptores de M. tuberculosis. La propagación de persona a persona de la infección es casi exclusivamente provocada por la inhalación de núcleos en gotas que han sido aerosolizadas en la tos y los estornudos. La probabilidad de inhalar gotas infecciosas aumenta mucho en un ambiente cerrado y lleno de gente. Se ha estimado que una sola tos forma 3 000 gotas infecciosas, un estornudo produce casi el mismo número. La capacidad de infección de un paciente puede estimarse por medio de tinciones de AFB. Cuanto más alto sea el número de microorganismos por campo microscópico, mayor será el potencial infeccioso. Los pacientes con tuberculosis faríngea son muy infecciosos y pueden liberar un gran número de microorganismos mientras hablan. Los pacientes con SIDA y tuberculosis con frecuencia albergan una gran carga de microorganismos. Los pacientes con cavidades pulmonares grandes tienden a liberar intermitentemente un gran número de partículas infecciosas. Por lo general se requiere una exposición repetida y el contacto cercano para contraer esta enfermedad. El

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la tuberculosis 1. Bastoncillo aeróbico de lento crecimiento, no observado en la tinción de Gram. La pared exterior rica en lípidos se pega al colorante rojo fucsina, que no se elimina con ácido, volviendo a la bacteria ácido-alcohol resistente. 2. La pared lipídica también permite que la bacteria se resista a secarse y a muchos desinfectantes. Permite a la bacteria sobrevivir dentro de los macrófagos por años. 3. Los macrófagos transportan la micobacteria hacia los quistes linfáticos, donde se genera una respuesta inmune mediada por células. 4. Los granulomas caseantes se forman como consecuencia de la respuesta inmune mediada por células y la acumulación de bacterias ricas en lípidos. 5. El aumento en los niveles de interleucina 1 producen fiebre y el aumento en los niveles de factor de necrosis tumoral provocan pérdida de peso.

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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aislamiento respiratorio y el tratamiento rápido de los individuos infectados son las formas principales de evitar la propagación de la infección. A pesar de la disponibilidad de agentes antituberculosos, la tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Las condiciones de vida llenas de gente y la existencia de poblaciones inocentes en cuanto a la inmunización siguen permitiendo el contagio de persona a persona, sobre todo en países subdesarrollados. Después de un aumento de casos en Estados Unidos a mediados de la década de 1980 debido a la epidemia del SIDA, el índice de casos ha disminuido de forma estable. En 2002, alcanzó el nivel más bajo jamás registrado: 5.2 casos por 100 000 personas. Esta disminución estable entre residentes permanentes de Estados Unidos contrasta con el aumento estable en el porcentaje de casos de tuberculosis entre personas que inmigran a Estados Unidos. Los inmigrantes ahora son responsables de la mitad de todos los casos reportados. Los individuos que inmigran de países subdesarrollados tienen índices más altos de infección. Por ejemplo, el índice entre los inmigrantes vietnamitas es

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología de la tuberculosis 1. Los seres humanos son los únicos receptores de esta enfermedad. 2. La propagación de persona a persona se presenta por medio de gotas infecciosas aerosolizadas provenientes de estornudos y tos. a) La tuberculosis laríngea es muy infecciosa b) Los pacientes con VIH liberan grandes cantidades de microorganismos. c) Las lesiones cavitarias grandes también son muy infecciosas. 3. Las personas con las siguientes características tienen un mayor riesgo: a) Inmigrantes de países en desarrollo. b) Alcohólicos. c) Personas pobres urbanas. d) Hombres solteros. e) Personas que abusan de drogas intravenosas. f) Trabajadores granjeros emigrantes. g) Prisioneros. h) Personas infectadas con VIH. i) Personas de edad avanzada. 4. Hay una predisposición genética en personas de raza negra, en hispanos, en personas de las islas asiáticas del Pacífico y en indígenas estadounidenses (una incidencia 5 a 10 veces mayor que la observada en caucásicos).

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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Cualquiera de los siguientes: • Confusión* • Urea > 7 mmol/L • Frecuencia respiratoria ≥30/min • Presión sanguínea (SBP <90 mmHg o DBP ≤60 mmHg) • Edad ≥65 años

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Puntaje CURB-65

0o1

2

3 o más

GRUPO 1

GRUPO 2

GRUPO 3

Mortalidad baja (1.5%)

Mortalidad intermedia (9.2%)

Mortalidad alta (22%)

(n = 324, muertes = 5)

(n = 184, muertes = 17)

(n = 210, muertes = 47)

Considerar tratamiento supervisado en hospital

Manejo en el hospital como neumonía grave

Opciones de tratamiento Probablemente adecuado para el tratamiento en casa

Las opciones pueden incluir a) paciente interno con estadía corta b) paciente externo supervisado en el hospital

Valorar para admisión en la ICU, sobre todo si el puntaje CURB-65 = 4 o 5

*definido como Puntaje Coma de Glasgow de 8 o menos, o nueva desorientación en personas, lugar o tiempo.

Figura 4.6. Criterios del CURB-65 (confusión, urea, respiraciones, presión sanguínea, edad de 65 años) para el manejo de la neumonía adquirida en la comunidad (mortalidades de 30 días en paréntesis). Adaptado de Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003;58:377-382. de 120 por cada 100 000 personas y entre los inmigrantes haitianos es de 133 por 100 000. Los inmigrantes de economías de mercado establecidas como el oeste de Europa tienen índices similares a los de Estados Unidos. La tuberculosis se presenta con más frecuencia en hombres solteros, en alcohólicos, personas que abusan de drogas intravenosas, personas pobres urbanas (sobre todo las personas de la calle), los trabajadores granjeros emigrantes y los prisioneros. Las personas mayores tienen más probabilidades de desarrollar tuberculosis secundaria debido a la disminución de la inmunidad mediada por células debido a la edad. Se conoce una predisposición genética para desarrollar tuberculosis activa. Las personas con herencia europea tienden a ser más resistentes, tal vez como consecuencia de los efectos devastadores de la epidemia de tuberculosis durante la Revolución Industrial. En aquella época, la tuberculosis era responsable de una cuarta parte de las

PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis primaria 1. Representa la primera exposición a partículas infecciosas inhaladas. 2. Seguida por una enfermedad parecida al resfriado. 3. La propagación se controla por 4 a 8 semanas mediante el desarrollo de inmunidad mediada por células. 4. Los focos de Ghon son lesiones pulmonares calcificadas en el sitio de la infección primaria. 5. La bacteremia se desarrolla y se disemina a los riñones, epífisis de los huesos largos y los cuerpos vertebrales (áreas con alto contenido de oxígeno). La infección puede reactivarse más adelante.

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muertes en Europa, matando un porcentaje importante de la población que tenía una menor respuesta inmune a las micobacterias. En comparación con las personas blancas, las de razas negras o hispánicas, o las de las islas asiáticas del Pacíﬁco o los indígenas estadounidenses experimentan una incidencia 5 a 10 veces más alta de tuberculosis. Los pacientes con SIDA son muy susceptibles a la tuberculosis y esta población ha propagado la infección a otros. Las áreas y los grupos demográﬁcos en que el SIDA es más prevalente, por tanto, tienen una incidencia más alta de tuberculosis. El paciente del caso 4.3 tiene ciertas características epidemiológicas que aumentan su riesgo de tuberculosis. Es un hombre soltero, negro, tal vez alcohólico y viejo. Manifestaciones clínicas Hay dos formas de infección humana de tuberculosis: la primaria y la secundaria.

TUBERCULOSIS PRIMARIA La enfermedad primaria se presenta cuando un paciente inhala gotas infecciosas de M. tuberculosis por primera vez. A esto le sigue una enfermedad parecida a un resfriado; sin embargo, algunas personas no experimentan síntomas. En las siguientes 4 a 8 semanas tras la exposición, el huésped humano suele montar una respuesta inmune mediada por células. Los macrófagos activados controlan la propagación y el crecimiento del microorganismo. Las lesiones pulmonares sanan espontáneamente y forman áreas de ﬁbrosis o calciﬁcación llamadas lesiones o focos de Ghon. A una lesión de Ghon combinada con una adenopatía hiliar se le llama complejo Ranke. Además de transportar microorganismos al hilio y el mediastino, los macrófagos infectados pueden ganar accesos al conducto torácico, entrar en el ﬂujo sanguíneo y propagarse por todo el cuerpo. M. tuberculosis crece mejor en regiones con alta presión de oxígeno, incluidos los riñones, las epíﬁsis de hueso largo y los cuerpos vertebrales. Infecta con más frecuencia los ápices del pulmón, las regiones con el contenido más alto de oxígeno y con ﬂujo linfático reducido. Aunque la infección está bajo control, los bacilos no suelen erradicarse por completo. Los microorganismos pueden sobrevivir por décadas, manteniéndose bajo vigilancia mediante la respuesta inmune del huésped. Pero cualquier enfermedad que deprima la inmunidad mediada por células puede hacer que M. tuberculosis crezca y produzca tuberculosis secundaria sintomática. TUBERCULOSIS MILIAR En algunos individuos, la exposición inicial a M. tuberculosis no induce inmunidad mediada por células o la respuesta inmune no es lo suﬁcientemente robusta como para controlar la infección. Bajo estas condiciones, las micobacterias siguen multiplicándose y diseminándose, provocando tuberculosis miliar. Los pacientes muy jóvenes o muy viejos tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad dise-

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis miliar 1. La enfermedad se desarrolla en los muy jóvenes, en los muy viejos y en los pacientes infectados con VIH. 2. También se relaciona con alcoholismo, malignidad, enfermedades de tejidos conjuntivos, insuficiencia renal y embarazo. 3. En niños, se presenta con fiebre alta, sudores nocturnos, pérdida de peso, hepatosplenomegalia y linfadenopatía. 4. Los adultos suelen mostrar fiebre de baja a moderada, sudores nocturnos, anorexia, debilidad y pérdida de peso. 5. Búsquense tubérculos coroides en los fondos (presentes hasta en 50% de los casos). 6. Provoca una reacción leucemoide, anemia, hiponatriemia, pruebas anormales de función hepática. También puede producir insuficiencia suprarrenal. 7. Patrón intersticial micronodular en las radiografías torácicas; pude ser negativa en los ancianos y los pacientes infectados con VIH. 8. Las muestras sanguíneas, la biopsia transbronquial, las muestras de médula espinal y la biopsia hepática pueden producir cultivos positivos. 9. Proporciónese tratamiento temprano en todos los casos sospechados, usando isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida.

minada, además de los pacientes que están recibiendo inmunosupresores o los que padecen infección por VIH. Entre las enfermedades relacionadas con la tuberculosis miliar se incluyen el alcoholismo, la malignidad, las enfermedades de tejido conjuntivo, la insuﬁciencia renal y el embarazo. Sin embargo, se debe destacar que la ausencia de una enfermedad no excluye la posibilidad de tuberculosis miliar. Los niños suelen presentarse con el médico con ﬁebre alta, sudores nocturnos, pérdida de peso, hepatosplenomegalia y linfadenopatía. Sin embargo, en adultos, sobre todo en personas de edad avanzada, las manifestaciones clínicas pueden ser sutiles. Los pacientes suelen tener quejas no especíﬁcas de ﬁebre, malestar, anorexia, debilidad y pérdida de peso. Los sudores nocturnos también son comunes. El examen físico suele revelar a un paciente crónicamente enfermo sin hallazgos especíﬁcos. En algunos pacientes se puede detectar linfadenopatía. En todos los pacientes, el examen oftalmoscópico debe realizarse cuidadosamente después de la dilatación pupilar y puede revelar tubérculos coroides hasta en 50% de los casos. Con frecuencia, se omite el diagnóstico y hasta en 20% de los casos, se realiza posmuerte.

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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El conteo de WBC periférico suele ser normal; sin embargo, algunos pacientes desarrollan conteos demasiado elevados de WBC (30 000 a 40 000/mm3), a los que también se les llama “reacción leucemoide”, que puede confundirse con leucemia. También se puede desarrollar pancitopenia. Las anormalidades en la función hepática son comunes. Se encuentra una alcalino fosfatasa elevada y aumentos moderados en los valores de transaminasa en la mayoría de los pacientes. El sodio en sangre puede ser bajo a consecuencia de la insuﬁciencia suprarrenal (una complicación bien conocida de la tuberculosis miliar) o secreción inapropiada de la hormona antidiurética. Se debe medir el cortisol en sangre en la mañana y en la tarde para descartar la insuﬁciencia suprarrenal. En casi dos terceras partes de los pacientes, una CXR revela pequeños nódulos (0.05 a 1 mm de diámetro) que parecen semillas de mijo (la base para la designación del término “miliar”, que es millet en inglés); sin embargo, una CXR en pacientes de edad avanzada o con VIH no excluye este diagnóstico. En pocos pacientes, se puede desarrollar ARDS, provocando la opacidad completa de los pulmones. La clave para el diagnóstico de la tuberculosis miliar es un alto índice de sospecha. Las manchas de esputo son positivas sólo en pocos pacientes. Se debe obtener una histopatología (buscar granulomas y bacilos ácido-alcohol resistentes) y cultivos en las muestras de quistes linfáticos agrandados, la biopsia de hígado y la médula ósea. La biopsia transbronquial puede lograr el diagnóstico en muchos pacientes. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo; en los pacientes con SIDA, los cultivos suelen ser positivos. Si se observan síntomas en el SNC, también se debe realizar una punción lumbar, aunque las manchas resultantes suelen ser negativas. Un retraso en el tratamiento puede tener consecuencias fatales. Por tanto, si la tuberculosis miliar es alta en el diagnóstico diferencial, se debe iniciar la terapia antituberculosa empírica en cuanto se obtengan las muestras para el cultivo. El régimen preferido es una combinación de 4 medicamentos que consta de INH, rifampicina, pirazinamida y etambutol. En general, la ﬁebre cede en los pacientes en 7 a 14 días.

TUBERCULOSIS SECUNDARIA La reactivación de la tuberculosis después de la enfermedad primaria se presenta en 10 a 15% de los pacientes. En la mitad de estos casos la infección se reactiva en los dos años posteriores a la exposición. En décadas pasadas, la reactivación se presentaba con más frecuencia en pacientes de edad avanzada, pero hoy en día en Estados Unidos casi todos los casos secundarios se informan en adultos de mediana edad (30 a 50 años de edad). En el curso temprano de la reactivación, con frecuencia los pacientes están asintomáticos y la evidencia de la reactivación sólo se encuentra en la CXR. Sin embargo, si no se detecta la infección, los síntomas se desarrollan lentamente y empeoran por varios meses. La naturaleza gradual del surgimiento de los síntomas hace que los pacientes retrasen su visita al médico. El paciente en el caso 4.3 tiene los síntomas típicos de la tuberculosis secundaria: una tos que empeora progresivamente con producción de

esputo, una ﬁebre de grados bajos, sudores nocturnos, fatiga y pérdida de peso. Los síntomas que sugieren una enfermedad más avanzada son la hemoptisis (que indica erosión de una cavidad tuberculosa en una arteriola) y el dolor pleurítico en pecho (lo que sugiere una implicación pleural y una probable efusión pleural tuberculosa). Con frecuencia, el examen físico no revela nada, como se observó en el caso 4.3. A pesar de la presencia de una enfermedad pulmonar extensa, tal vez la auscultación sea normal. Pueden escucharse estertores ligeros en los ápices después de una tos corta y una inspiración rápida o después de una espiración total seguida por una tos y una inspiración rápida (estertores posteriores a la tos). Lo que distingue a la enfermedad pulmonar secundaria es la presencia de lesiones cavitarias apicales en la CXR. Las lesiones suelen desarrollarse en los segmentos posteriores de los lóbulos superiores justo debajo de la clavícula. Con menos frecuencia, se observan infiltrados en el ápice del lóbulo inferior (por lo general, la oscurece la sombra del corazón). Además de las películas torácicas posterior-anterior y lateral de rutina, una vista lordótica apical suele ser

PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis secundaria 1. La reactivación se presenta en 10 a 15% de los pacientes, la mitad en los 2 años posteriores a la enfermedad primaria. 2. La reactivación es más común en hombres entre 30 y 50 años de edad. 3. La infección apical es más común. El alto contenido de oxígeno y el flujo linfático reducido favorecen la supervivencia de M. tuberculosis en esta región. 4. Los síntomas progresan lentamente durante varios meses; empeorando la tos con producción de esputo, fiebre de grados bajos, sudores nocturnos, fatiga y pérdida de peso. 5. La hemoptisis o dolor pleurítico indica una enfermedad grave. 6. El examen físico suele producir hallazgos mínimos; se pueden observar estertores posteriores a la tos. 7. La radiografía torácica muestra cavidades apicales (sin líquido); con frecuencia, resulta útil ordenar una tomografía computadorizada lordótica apical. 8. La enfermedad cavitaria es muy infecciosa; las cavidades contienen entre 109 y 1010 microorganismos. Se debe aislar a todos los pacientes. En la infección por VIH, la radiografía torácica con frecuencia no muestra cavidades. Se considera que todas las neumonías en pacientes con SIDA implican tuberculosis hasta que se demuestre lo contrario.

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útil para visualizar las lesiones apicales en el lóbulo superior. Una CT torácica puede ser útil para valorar la extensión de la enfermedad y para deﬁnir el tamaño de las cavidades. A diferencia de los abscesos pulmonares convencionales, las cavidades tuberculosas rara vez tienen niveles de aire. En los pacientes con SIDA, los inﬁltrados pueden ser en cualquier región del pulmón y tal vez no creen cavidades. Por tanto, debe considerarse que cualquier paciente infectado con VIH y un inﬁltrado pulmonar nuevo tiene tuberculosis, hasta que se demuestre lo contrario. De hecho, en algunas circunstancias, los pacientes infectados con VIH y tuberculosis respiratoria activa pueden tener una CXR negativa. Los individuos con enfermedad cavitaria son muy infecciosos. Las cavidades pueden contener entre 109 y 1010 microorganismos. Los pacientes deben colocarse en aislamiento respiratorio mientras se obtienen las manchas AFB y los cultivos de esputo. El número de microorganismos observados en la mancha se correlaciona directamente con la capacidad de infección (es decir, cuanto mayor sea el número de microorganismos por campo microscópico, mayor será la probabilidad de propagación de la enfermedad). Diagnóstico La prueba clásica para realizar el diagnóstico de tuberculosis pulmonar es la tinción de Ziehl-Neelsen ácido-alcohol resistente de esputo. Las muestras matutinas de esputo tienden a presentar el alcance más alto. Una sola tinción negativa no debe dar al médico un sentido falso de seguridad. Se recomiendan tres manchas de esputo, debido a que en la enfermedad cavitaria, la liberación de gotas

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de tuberculosis 1. La tinción de Ziehl-Neelsen ácido-alcohol resistente puede detectar 104 microorganismos por milímetro, con una sensibilidad de 60%. 2. La liberación de bacilos ácido-alcohol resistentes de las lesiones cavitarias es intermitente. Para asegurar una efectividad alta, se necesitan tres manchas negativas. 3. El cultivo sigue siendo la prueba más sensible y específica. a) Mycobacterium tuberculosis crece a un índice de 1/20a con respecto a las bacterias convencionales. b) Las técnicas automáticas pueden detectar bacterias en 9 a 16 días. c) El crecimiento en un medio convencional Lowenstein-Jensen toma 3 a 6 semanas. 4. La reacción en cadena de la polimerasa está disponible, pero debe llevarse a cabo sólo en laboratorios experimentados.

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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infecciosas es intermitente. Sólo después de tres manchas negativas debe declararse que el paciente está en riesgo de propagar la infección. Las manchas negativas no deben excluir deﬁnitivamente la tuberculosis. Para que sea positiva, la mancha de esputo debe contener 104 microorganismos por milímetro. Una tinción de ﬂuorocromo que use auramina-rodamina es más sensible y permite examinar el esputo en una ampliación más baja (de 20× o 40×) comparada con las manchas AFB convencionales que deben examinarse con una ampliación alta (100×). La mancha de esputo sólo tiene 60% de sensibilidad, comparada con el cultivo de esputo. La técnica de PCR puede detectar efectivamente hasta un mínimo de 10 microorganismos en una muestra clínica. Hay dos ensayos disponibles comercialmente, uno que usa RNA micobacteriano como plantilla inicial, y otro que usa DNA micobacteriano. La sensibilidad y la especiﬁcidad son mayores a 95% en los casos de mancha positiva, y la especiﬁcidad en los casos de manchas negativas es alta. Los resultados falsos negativos y falsos positivos son comunes en los laboratorios menos experimentados y sólo se recomiendan los experimentos de ampliﬁcación de ácido nucleico como complemento de los métodos tradicionales. En los pacientes bajo terapia antituberculosa, la PCR no puede diferenciar los microorganismos muertos de los que están creciendo activamente. El cultivo sigue siendo el método más preciso para diagnosticar M. tuberculosis. En los pacientes que no pueden producir esputo, la aspiración de los contenidos gástricos en la mañana, antes de que el paciente se levante de la cama, es útil para obtener muestras para cultivo. En los pacientes en que se sospecha enfermedad diseminada, deben recolectarse muestras de sangre en las que se hace lisis en todas las células para liberar micobacterias intracelulares. La bacteria crece a un índice aproximado de 1/20a con respecto a las bacterias convencionales, toma de 3 a 6 semanas en crecer en el medio Lowenstein-Jensen. Las micobacterias vivas pueden detectarse más rápido en la sangre, el esputo, el líquido pleural o el LCR usando el sistema de cultivo radiométrico o ﬂuorométrico de Bactec, que se diseñó para detectar el metabolismo de las micobacterias en 9 a 16 días. También se pueden medir de forma conﬁable las susceptibilidades a los medicamentos con este método. Tratamiento Las principales estrategias para tratar las micobacterias diﬁeren un poco de las empleadas con las bacterias convencionales. Debido a que las micobacterias son intracelulares y crecen muy lento y debido a que es difícil matar los microorganismos tuberculosos latentes que se encuentran en las lesiones cavitarias necróticas, la terapia antituberculosa debe prolongarse por meses. Por otra parte, debido a que el número de microorganismos micobacterianos en el huésped suele ser alto, el potencial para seleccionar micobacterias resistentes es alto. Para reducir este riesgo, se recomienda el tratamiento con dos o más medicamentos antimicobacterianos. Por lo general, uno en 106

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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Cuadro 4.4. Toxicidades de los medicamentos antituberculosos

Etionamida

Ácido paraaminosalicílico

Cicloserina

Quinolonas

Estreptomicina

Etambutol

Pirazinamida

Rifampicina

Antibiótico

Isoniazida

Síntoma clínico

Erupción alérgica en piel Fiebre

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Fotosensibilidad Anafilaxia Diarrea (Clostridium difficile) Intolerancia gastrointestinal Cambios en el comportamiento Neuropatía Problemas de audición o equilibrio Problemas visuales Convulsiones Problemas musculoesqueléticos Orina y lágrimas anaranjadas Pruebas de laboratorio: Hiperuricemia Creatinina ↑ Citopenias Eosinofilia AST/ALT ↑ Bilirrubina ↑ Glucosa ↑ o ↓ QT prolongado Interacciones de medicamentos Negro = efecto secundario principal; gris oscuro = efecto secundario menos común; gris claro = efecto secundario poco común; blanco = no reportado o muy raro; ↑ = aumento; AST/ALT = aspartato-aminotransferasa/alanina transaminasa.

microorganismos es resistente a la INH. Las lesiones cavitarias con frecuencia contienen entre 109 y 1010 microorganismos, lo que asegura la supervivencia y la replicación de microorganismos resistentes. La administración de dos medicamentos reduce la probabilidad de seleccionar microorganismos resistentes porque sólo se esperaría que 1 en 1012 (106 × 106) fueran resistentes a ambos agentes antimicrobianos. También hay una tercera consideración con respecto a M. tuberculosis resistente a múltiples medicamentos (MDR-

TB). Estas micobacterias son resistentes a la isoniazida y a la rifampicina, y deben tratarse con tres o más agentes antimicobacterianos diferentes. A principios de la década de 1990 en Estados Unidos, la MDR-TB era una gran preocupación; sin embargo, con las mejores medidas de control de infecciones, el uso de cuatro regímenes medicamentosos y la terapia directamente observada, la incidencia de la MDR-TB se ha reducido a menos de 2% y la resistencia a la INH sola es de casi 8%.

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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Cuadro 4.5. Medicamentos antituberculosos: vida media, dosis, dosis renal y costo Agente antituberculoso

Vida media (h)

Dosis

Dosis para eliminación reducida de creatinina (ml/min)

Costoa

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Primera línea Isoniazida

0.5 a 4 2a5

300 mg PO o IM c/24 h

No se requiere cambio No se requiere cambio

$ $

Rifampicina

temprana 2 tardía

600 mg PO c/24 h

No se requiere cambio

$

Pirazinamida

10 a 16

15 a 30 mg/kg PO c/24 h, divididos en 2 a 4 dosis

Etambutol

3a4

15 a 25 mg/kg PO c/24 h

50 a 80: 15 mg/kg c/24 h 10 a 50: 15 mg/kg c/24 a 36 h <10: 15 mg/kg c/48 h

$

Estreptomicina

2a5

1 a 2 g IM o IV c/24 h

50 a 80: 15 mg/kg c/24 a 48 h 10 a 50: 15 mg/kg c/72 a 96 h <10: 7.5 mg/kg c/72 a 96 h

$

Segunda línea Ciprofloxacino

4

750 mg PO c/12 h

10 a 50: c/18 h/<10: c/24 h

$$$

Amikacina

2

7 a 10 mg/kg IM o IV c/24 h (no exceder 1 g), 5×/semana

Dosis renal basada en los niveles en sangre

$$

Capreomicina

4a6

1 g IM c/24 h

10 a 50: 7.5 mg/kg c/24 a 48 h <10:7.5 mg/kg × 2 semanales

$$$$$

Cicloserina

8 a 12

250 a 500 mg PO c/12 h

10 a 50: 250 a 500 mg c/24 h <10: 250 mg c/24 h

$$$$

Ácido para-aminosalicílico

2

10 a 12 g PO c/24 h

Obtenida de los U.S. Centers for disease Control and Prevention

en 3 a 4 dosis divididas Etionamida a

4

0.5 a 1 g PO c/24 h en 1 a 3 dosis

<10: 5 mg/kg c/48 h

Costo en dólares de un curso de 10 días: $ = 10 a 50; $$ = 51 a 100; $$$ = 101 a 140; $$$$ = 141 a 180; $$$$$ ≥ 180.

Cuadro 4.6. Curso típico de terapia observada directamente para la tuberculosis Tiempo

Frecuencia

Régimen

Semanas 1 a 2

Una vez al día

Isoniazida 300 mg Rifampicina 600 mg Pirazinamida 1.5 g (<50 kg), 2 g (51 a 74 kg), 2.5 g (>74 kg) Estreptomicina 750 mg (<50 kg) o 1 g (>50 kg)

Semanas 3 a 8

Dos veces al día

Isoniazida 15 mg/kg Rifampicina 600 mg Pirazinamida 3 g (<50 kg), 3.5 g (51 a 74 kg), 4.0 g (>74 kg) Estreptomicina 1 g (<50 kg), 1.25 g (51 a 74 kg), 1.5 g (>74 kg)

Semanas 9 a 26

Dos veces al día

Isoniazida 15 mg/kg Rifampicina 600 mg

$$ a $$$

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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La resistencia se clasiﬁca como secundaria o primaria. La resistencia primaria se deﬁne como una infección con una tinción resistente en un paciente que ha recibido medicamentos antituberculosos. Cuando se cultiva una cepa resistente de un paciente que ha sido tratado antes para una tuberculosis sensible a los medicamentos, se dice que la infección es secundariamente resistente. La resistencia secundaria es un gran problema entre los indigentes, los usuarios de drogas ilícitas y los pacientes con SIDA. Fuera de Estados Unidos, los porcentajes de MDRTB y cepas resistentes a la INH varían ampliamente. Se estima que la frecuencia media en un nivel mundial de resistencia primaria a la INH es de 7.3%, con niveles más altos en Asia, África y Latinoamérica, y niveles más bajos en Europa y Oceanía. La incidencia mundial de MDRTB es de 1.4%; sin embargo, se han reportado índices de MDR-TB de hasta 14% en países en que se han deteriorado los programas de control de la tuberculosis (Latvia, Corea del Sur y Rusia, por ejemplo). Se ha informado hace poco tuberculosis extensamente resistente a medicamentos (XDR) en Sudáfrica. La XDR-TB no responde a casi ningún medicamento. La mortalidad puede exceder 90%. Los múltiples agentes antituberculosos se han clasiﬁcado como medicamentos de primera y de segunda líneas.

PUNTOS CLAVE Sobre la terapia antituberculosa

Entre los medicamentos de primera línea se incluyen INH; rifampicina, pirazinamida, estreptomicina y etambutol. Estos agentes son más eﬁcaces y menos tóxicos que los medicamentos de segunda línea. Con excepción del etambutol, los agentes de primera línea también son bactericidas. Siempre que sea posible, se deben emplear medicamentos de primera línea para el tratamiento de M. tuberculosis. En los cuadros 4.4 y 4.5 se resumen las toxicidades y las dosis recomendadas de cada uno de estos agentes. El tratamiento recomendado para una presunta tuberculosis pulmonar sensible (dependiendo de las pruebas de sensibilidad) es un régimen de cuatro medicamentos: INH, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. Se recomienda este régimen por 2 meses, tras los cuales debe seguir INH, rifampicina y pirazinamida por 4 meses. Si se sospecha la presencia de una MDR-TB, se deben realizar pruebas extensas de susceptibilidad y se debe buscar consejo de un experto para diseñar un régimen apropiado. El tratamiento debe constar al menos de tres medicamentos ante los cuales el microorganismo ha probado ser susceptible. Las ﬂuoroquinolonas combinadas con aminoglucósidos son muy útiles para tratar la MDR-TB. En pacientes que no son conﬁables, se debe instituir una terapia directamente observada (DOT). La mala adherencia aumenta el riesgo de MDR-TB secundaria y la institución de la DOT en estos pacientes minimiza el surgimiento de resistencia. La DOT es recomendable para todos los pacientes con microorganismos resistentes a la INH o la rifampicina. Se describe un régimen de DOT comúnmente aceptado en el cuadro 4.6. Prevención

1. Se recomienda un régimen de cuatro medicamentos (dependiendo de las pruebas de sensibilidad). a) De cada 106 microorganismos, uno es naturalmente resistente a un medicamento. b) Las lesiones cavitarias contienen entre 109 y 1010 microorganismos. c) Se necesita un mínimo de dos medicamentos efectivos para evitar la resistencia (106 × 106 = 1012). d) La resistencia primaria a la isoniazida es común; para evitar la resistencia de manera confiable, trátese con INH, rifampicina, pirazinamida y etambutol (dependiendo de las sensibilidades). 2. La resistencia a la INH es de 8% en Estados Unidos, de 7.3% en un nivel mundial. Es más alta en Asia, África y Latinoamérica. 3. La resistencia a múltiples medicamentos está por debajo de 2% en Estados Unidos, pero es hasta de 14% en partes del este de Europa. 4. La resistencia secundaria se presenta en pacientes que no toman sus medicamentos confiablemente. 5. No se recomienda la terapia directamente observada (DOT) para los pacientes no confiables y para los pacientes con cepas resistentes a la INH o a la rifampicina.

La tuberculosis se contagia sólo de persona a persona. La identiﬁcación y prevención del desarrollo de la enfermedad activa en los individuos que han estado expuestos a la tuberculosis es una de las principales metas de la salud pública. Una prueba de derivado de proteína puriﬁcada (PPD) es una prueba de piel muy útil que valora la exposición a la tuberculosis. La prueba se produce por medio de un precipitado de ácido de las proteínas del bacilo de Koch y se ha estandarizado la unidad de dosis de 5-tuberculinas y se administra como una inyección subcutánea de 0.1 ml sobre el aspecto supino del antebrazo. La inyección más profunda no es efectiva debido a que se pueden retirar las proteínas tuberculosas por medio del ﬂujo sanguíneo, produciendo un resultado falso negativo. La inyección debe producir una lesión discreta, pálida y elevada. La prueba se lee 48 a 72 horas después de la inyección; sin embargo, la reacción suele persistir por una semana. Se mide el diámetro de la induración, y un diámetro mayor de 10 mm se deﬁne como positivo. Una prueba positiva indica un alto riesgo de contraer tuberculosis. De las personas con una reacción de PPD de 10 mm de diámetro, 90% está infectada con tuberculosis. Si la reacción mide más de 15 mm, 100% están infectados. El diámetro de 15 mm se deﬁne como una reacción positiva en individuos

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre las pruebas y la profilaxis de la tuberculosis 1. La prueba de derivado de proteínas purificada (PPD) se estandariza cuidadosamente y la induración a las 48 horas se considera positiva si a) es mayor de 5 mm en personas VIH positivas o con deficiencias inmunitarias o que recientemente se han expuesto en casa; b) es mayor de 10 mm en personas en riesgo general de exposición y c) es mayor de 15 mm en personas sin factores de riesgo. 2. Un resultado positivo indica exposición en algún momento en el pasado; la conversión negativo a positivo indica exposición durante el período entre pruebas. 3. Profilaxis con isoniazida (300 mg/d por 6 meses) si a) hay conversión en los dos últimos años y si hay una radiografía torácica (CXR) negativa. b) hay un PPD positivo y una CXR negativa (recomendación de Centers for Disease Control and Prevention). c) hay una CXR anormal y si tres manchas de esputo de seguimiento para bacilos ácido-alcohol resistentes son negativas. 4. Si la persona que recibe la profilaxis es mayor de 35 años, consumidor de alcohol u otras drogas hepatotóxicas, embarazada o VIH positiva, el riesgo de hepatitis por INH requiere un monitoreo de las enzimas hepáticas durante un mes.

sin factores de riesgo para tuberculosis. En individuos que tienen deﬁciencias inmunitarias (VIH positivos, pacientes de trasplante de órganos que reciben más de 15 mg de prednisona diaria) o que han tenido contacto reciente en casa con un paciente con tuberculosis activa, si es mayor de 5 mm se considera una reacción positiva. Una prueba positiva sólo indica que, en algún momento de pasado, el individuo estuvo expuesto a tuberculosis activa; sin embargo, este hallazgo no indica una enfermedad activa. La conversión de negativo a positivo en un individuo al que se le hacen pruebas anuales indica la exposición a la tuberculosis durante el intervalo entre pruebas. Las pruebas en piel de tuberculina son útiles en los individuos sanos, pero no son conﬁables para determinar la exposición en pacientes con VIH con conteos bajos de CD4, en los que están recibiendo inmunosupresores o que tienen malnutrición grave. A los individuos con un PPD positivo se les debe tomar una CXR y si se observan lesiones pulmonares, se deben obtener tres muestras de esputo para cultivo y citología. La proﬁlaxis sólo debe darse si se prueba que las muestras de esputo son negativas para la tuberculosis. Debido a que el riesgo de desarrollar una enfermedad activa es mayor

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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dentro de los 2 años posteriores a la exposición, todos los individuos que tienen una conversión de negativo a positivo en la prueba en 2 años deben recibir proﬁlaxis con INH. También se garantiza la terapia preventiva cuando se relaciona una prueba positiva con otros factores de riesgo especíﬁcos (infección con VIH, exposición reciente a la tuberculosis, CXR anormal, abuso de drogas intravenosas y ciertas enfermedades concomitantes). En otros individuos con un PPD positivo, el riesgo de hepatotoxicidad por INH debe ponerse en una balanza contra la probabilidad de prevenir el desarrollo de la enfermedad activa. Los U.S. Centers for Disease Control and Prevention recomiendan que todos los individuos con un PPD positivo reciban proﬁlaxis. Sin embargo, en los individuos de 35 años o mayores, el riesgo de hepatotoxicidad puede ser más importante que el beneﬁcio de la proﬁlaxis con INH. Las enzimas hepáticas deben monitorearse a intervalos mensuales en pacientes VIH positivos, mujeres embarazadas, pacientes con enfermedad hepática y los que están recibiendo otros medicamentos posiblemente hepatotóxicos o que beben alcohol a diario. La proﬁlaxis debe discontinuarse si los niveles de transaminasa exceden en 3 veces o más los valores normales, además de síntomas consistentes con hepatitis. El régimen proﬁláctico recomendado es 300 mg diarios de INH durante 6 meses. Para los pacientes infectados con VIH, se recomienda una proﬁlaxis de 12 meses con INH. Micobacterias atípicas Las micobacterias atípicas se encuentran en todo el ambiente en el suelo y el agua. Estos microorganismos tienen una virulencia baja y no suelen provocar enfermedad pulmonar en individuos sanos. En los pacientes con enfermedad pulmonar subyacente, estos microorganismos pueden inhalarse y provocar una infección pulmonar.

PUNTOS CLAVE Sobre la infección pulmonar por micobacterias atípicas 1. Las micobacterias atípicas se encuentran en el suelo y el agua. 2. Infectan a hombres mayores de 50 años, que también son alcohólicos, fumadores con enfermedad pulmonar crónica. 3. Infecta a mujeres mayores de 60 años sin otra enfermedad evidente. Se presenta como una enfermedad en el lóbulo medio derecho o lingular. 4. M. avium es el patógeno más común; M. kansasii, M. fortuitum y M. abscessus son menos comunes. 5. El manejo es complicado y requiere un especialista pulmonar o en enfermedades infecciosas.

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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M. avium compleja es la más común de las bacterias atípicas que infectan el pulmón. La manifestación más común de esta enfermedad suele ser la lesión cavitaria en el lóbulo superior. Las cavidades tienden a ser más pequeñas y con pared más delgada que las de M. tuberculosis. La infección pulmonar con M. avium compleja se observa principalmente en hombres fumadores de poco más de 50 años que abusan del alcohol. La infección pulmonar también se observa en mujeres de 60 años o mayores sin enfermedades aparentes, por lo general afecta el lóbulo medio derecho o la língula. M. kansasii M. fortuitum y M. abscessus también pueden infectar los pulmones, produciendo enfermedad cavitaria crónica. Debido a que estos microorganismos se encuentran por todo el ambiente y pueden colonizar, además de infectar a pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, se han establecido criterios elaborados para diferenciar la colonización de la infección. La terapia para la infección micobacteriana atípica debe ser prolongada y se basa en las pruebas de sensibilidad. Con frecuencia estos microorganismos responden mal a la terapia y tal vez se requiera la resección del pulmón infectado para su cura. El manejo de estos pacientes es complejo y requiere la supervisión de un especialista en enfermedades pulmonares o infecciosas experimentado.

Neumonías micóticas Las formas más comunes de neumonía micótica en el huésped normal son la histoplasmosis y la coccidioidomicosis. En el huésped con deﬁciencias inmunitarias, Cryptococcus y Aspergillus también pueden causar neumonía (consúltese el capítulo 15).

HISTOPLASMOSIS Epidemiología. Histoplasma capsulatum es una de las causas más comunes de neumonía crónica en el oeste medio y el sureste de Estados Unidos. Este microorganismo sobrevive en el suelo húmedo en climas templados y se reporta con más frecuencia en los valles de Ohio y el río Mississippi. El desarrollo de histoplasmosis por lo general se relaciona con la excavación de suelo contaminado con H. capsulatum o la construcción en él. También se informa infección en las personas que estudian las cuevas, que contraen la infección por medio de guano de murciélago seco que contiene altas concentraciones de partículas infecciosas. La exposición a partículas infecciosas también puede darse después de la renovación de ediﬁcios viejos que eran habitados por pájaros o murciélagos. Patogénesis. H. capsulatum es un hongo y existe en dos formas: micelios o levadura. En el suelo húmedo de climas templados, el microorganismo existe en la forma micélica como macroconidia (8 a 15 μm de tamaño) y microconidia (2 a 5 μm). Cuando se manipula en suelo infectado, esta última ﬂota en el aire y puede ser inhalada hacia el pulmón. Una vez en el pulmón, las microconidias son ingeridas por los macrófagos alveolares y los neutróﬁlos. En el ambiente intracelular de estos fagocitos, los micelios se transforman en células micóticas redondas y encapsuladas. Durante esta transformación, se regulan hacia arriba

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de la histoplasmosis 1. Se encuentra, sobre todo, en el medio oeste y el sureste de Estados Unidos. 2. Crece en el suelo húmedo en zonas templadas, sobre todo en Ohio y los valles del río Mississippi. 3. Se encuentra en cuevas y edificios viejos; el guano de murciélago es una fuente concentrada. 4. La forma micélica en el suelo, como macro y microconidia. Esta última se aerosoliza fácilmente. 5. La microconidia inhalada ingerida por los macrófagos y neutrófilos se convierte en formas micóticas y regula hacia arriba muchos genes, incluido un gen para la unión de calcio. 6. Las formas micóticas se transportan a los nodos hiliares, donde se induce la inmunidad mediada por células.

varios genes, incluido un gen que aumenta la producción de una proteína de unión del calcio importante para la adquisición de calcio (un ion esencial para la supervivencia de los hongos) del ambiente intracelular. La expresión de esta proteína de unión de calcio puede explicar el hallazgo frecuente de calciﬁcaciones en los tejidos infectados. Al igual que se observa en la tuberculosis, los macrófagos infectados transportan las formas micóticas a quistes linfáticos hiliares donde se presentan los antígenos de Histoplasma a las células T. Algunas semanas después, se desarrolla la inmunidad mediada por células y las células CD4 T activan los macrófagos para producir productos fungicidas. Manifestaciones clínicas. En más de 90% de los pacientes, la infección está controlada. En muchos pacientes, la exposición primaria es asintomática o tiene como resultado una enfermedad leve parecida a la gripe. Las persona muy jóvenes, los ancianos y los pacientes con deﬁciencias en el sistema inmune tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad activa. Los síntomas suelen desarrollarse durante los 14 días posteriores a la exposición y pueden incluir ﬁebre alta, cefalea, tos seca, matidez y dolor no pleurítico en el pecho. Se considera que esta forma de dolor en el pecho es resultado del agrandamiento del nodo mediastínica. En otros pacientes, el dolor en pecho puede ser más agudo y suele empeorar al recostarse, lo que reﬂeja el desarrollo de la pericarditis (observado en casi 6% de los casos). En la CXR, los inﬁltrados en forma de parche se observan durante la enfermedad aguda que se calciﬁca después, produciendo un aspecto de “casquillo”. La histoplasmosis curada también es la causa más común de lesiones calciﬁcadas en el hígado y el bazo. En la enfermedad aguda, la linfadenopatía mediastínica puede ser prominente y parecerse a un linfoma o una sarcoidosis. Los antecedentes de

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre las manifestaciones clínicas de la histoplasmosis 1. En 90% de los casos, se presenta una breve enfermedad autolimitante parecida al resfriado, o la persona permanece asintomática. 2. La enfermedad puede desarrollarse en los ancianos, los muy jóvenes o los individuos con deficiencias inmunitarias. 3. A los 14 días después de la exposición, el individuo puede tener a) fiebre alta, cefalea, tos seca y matidez, dolor torácico no pleurítico. b) una CXR con infiltrados en forma de parche que más tarde se convierten en calcificaciones con forma de “casquillo”. c) linfadenopatía mediastínica que puede parecerse al linfoma o a la sarcoidosis. d) fibrosis mediastinal progresiva (una complicación poco común). 4. La enfermedad cavitaria es clínicamente similar, y están en mayor riesgo los hombres mayores de 50 años con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 5. La enfermedad diseminada se presenta en 10% de la enfermedad primaria sintomática. a) Hay probabilidad de diseminación en personas que son muy viejas, muy jóvenes o con deficiencias inmunitarias (debido al SIDA o al trasplante). b) Se puede desarrollar meningitis con linfocitosis y glucosa baja. c) Hay un patrón reticulonodular en la CXR en casi todos los casos, pero la CXR es normal en una tercera parte.

exposición en un sitio de excavación de suelo son muy importantes para tratar de diferenciar entre estas múltiples posibilidades. En ocasiones, los nodos mediastínicos aumentan masivamente de tamaño, alcanzando diámetros de 8 a 10 cm. La ﬁbrosis mediastínica grave es poco común, pero puede conducir al impacto y la obstrucción de la vena cava superior, los bronquios y el esófago. La histoplasmosis cavitaria crónica se desarrolla casi en 8% de los pacientes. Esta complicación es más común en hombres mayores de 50 años que tienen enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los síntomas y los hallazgos de la CXR relacionados con la histoplasmosis pulmonar crónica son indistinguibles de la tuberculosis cavitaria. De hecho, en el pasado, los pacientes en el oeste medio y el sureste de Estados Unidos con histoplasmosis pulmonar crónica con frecuencia eran mal diagnosticados con tuberculosis pulmonar y se les conﬁnaba erróneamente en los sanatorios para tuberculosis. Se presenta una resolución espontánea de la enfermedad cavitaria en 10 a 60% de los casos.

NEUMONÍAS CRÓNICAS

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La histoplasmosis diseminada progresiva se presenta en casi 10% de las infecciones primarias sintomáticas. La diseminación progresiva también se desarrolla como consecuencia de la reactivación de una vieja enfermedad. En el individuo con deﬁciencias inmunitarias, la reactivación es el camino más probable para la diseminación de la enfermedad. El surgimiento de los síntomas suele ser abrupto. La ﬁebre y el malestar son seguidos por una tos seca, pérdida de peso y diarrea. Por lo general, se desarrolla hepatosplenomegalia y se puede detectar linfadenopatía. Se observa anemia, trombocitopenia y leucopenia en una alta proporción de los pacientes. Se puede desarrollar meningitis, que tiene como resultado linfocitosis y glucosa baja en el líquido cefalorraquídeo. Una CXR puede mostrar un patrón reticulonodular u opacidades nodulares dispersas; sin embargo, la CXR es normal en casi una tercera parte de los casos. La mortalidad es alta si no se inicia el tratamiento. Diagnóstico. H. capsulatum puede crecer fácilmente a partir de muestras de tejido y líquidos corporales usando un medio de infusión cerebro-corazón que contenga antibióticos y cicloheximida (inhibe el crecimiento de los hongos saprofíticos). Por lo general, el crecimiento micélico puede detectarse en 7 días y se conﬁrma usando una exploración de DNA. Se debe notiﬁcar al laboratorio de microbiología

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la histoplasmosis 1. El cultivo de esputo suele ser positivo. a) Requiere un medio selectivo (infusión cerebrocorazón con antibióticos y cicloheximida). b) No es un método rutinario; se debe notificar al clínico microbiólogo. c) La broncoscopia mejora el alcance (90% en pacientes con VIH). 2. La médula ósea es positiva en 50% de los casos. 3. El método de lisis-centrifugación es positivo hasta en 50% de las muestras sanguíneas. 4. La prueba de polisacárido en orina y antígeno en sangre es la más sensible, es positiva para a) 90% en la enfermedad diseminada, b) 40% en la enfermedad cavitaria y c) 20% en la enfermedad pulmonar. 5. El método también puede usarse para probar el líquido de lavado broncoscópico. 6. La histopatología muestra granulomas no caseantes o caseantes. La tinción de plata es la mejor para identificar las formas micóticas. No es útil la hematoxilinaeosina; el ácido de Schiff peryódico puede ayudar con la identificación. 7. La prueba de antígeno en orina es positiva en 90% de la histoplasmosis diseminada.

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el tratamiento de la histoplasmosis 1. El itraconazol es el agente oral a elegir. Recomendado para a) la enfermedad pulmonar aguda que no mejora en 7 días. b) implicación mediastinal extensa. c) enfermedad cavitaria progresiva. 2. La anfotericina B se usa en la enfermedad más grave. Recomendada para a) enfermedad pulmonar primaria cuando el paciente no puede ingerir medicamentos orales. b) enfermedad cavitaria que no mejora con el itraconazol. c) enfermedad diseminada progresiva.

clínica sobre la posibilidad de que H. capsulatum sea el posible patógeno, porque no se emplean los métodos de cultivo necesarios en las muestras de rutina. Un único cultivo de esputo sólo tiene un alcance de 10 a 15%; la recolección de múltiples cultivos de esputo aumenta el alcance. La broncoscopia ha probado ser útil para proporcionar buenas muestras de esputo que otorgan cultivos positivos en 90% de los pacientes con VIH con histoplasmosis pulmonar. También se deben obtener cultivos de médula espinal y de sangre y son positivos hasta en 50% de los casos. La técnica de cultivo de sangre lisis-centrifugado (también usada para cultivar micobacterias) es el método más sensible. El método más efectivo para detectar una histoplasmosis diseminada progresiva son las pruebas de antígeno polisacárido en orina y sangre. El antígeno se detecta hasta en 90% de los pacientes con enfermedad diseminada. La prueba de antígeno también es positiva en 40% de los pacientes con enfermedades pulmonares cavitarias y 20% de los que tienen histoplasmosis pulmonar aguda. También se pueden hacer pruebas de líquidos de lavado pulmonar de la misma manera. Existe un método de PCR disponible sólo de forma experimental. El examen histopatológico del tejido infectado también permite un diagnóstico rápido. Se pueden observar granulomas caseantes y no caseantes. Se observa una reacción ﬁbrótica excesiva en algunos pacientes. Las tinciones de plata son las más efectivas para identiﬁcar las formas micóticas típicas en las biopsias tisulares. Los microorganismos no se visualizan bien por medio de una tinción de hematoxilina-eosina, pero con frecuencia se puede observar en la tinción de Schiﬀ de ácido peryódico. Tratamiento. El itraconazol es el azol más efectivo para el tratamiento oral. En pacientes con histoplasmosis pulmonar aguda que no mejora en la primera semana,

se recomiendan 200 mg de itraconazol diarios por 4 a 6 semanas. Si el paciente no tolera los azoles o no puede ingerir medicamentos orales, se pueden administrar 0.4 a 0.5 g/kg de anfotericina B intravenosa hasta que cedan los síntomas. En pacientes con afectación mediastinal extensa, se pueden administrar 200 mg diarios de itraconazol por 3 a 6 meses. Si se necesita una resolución rápida de los síntomas, la anfotericina B es preferible. Tal vez los pacientes con ﬁbrosis mediastínica grave también requieran intervención quirúrgica para corregir la obstrucción vascular y de las vías aéreas. En la enfermedad pulmonar cavitaria, el progreso de las lesiones por 2 a 3 meses o las cavidades persistentes se relacionan con función respiratoria decadente, lo que garantiza el tratamiento con 200 mg de itraconazol dos veces al día por un mínimo de 6 meses. Tal vez se requiera anfotericina B, si las lesiones no mejoran con la terapia con itraconazol. En la histoplasmosis diseminada progresiva aguda que amenaza la vida, se deben administrar altas dosis de anfotericina B: 0.7 a 1 mg/kg diarios. Una vez que la ﬁebre del paciente haya cedido, la dosis debe bajarse a 0.4 o 0.5 mg/kg, o se puede cambiar a 200 mg de itraconazol dos veces al día.

COCCIDIOIDOMICOSIS Epidemiología: al igual que H. capsulatum, Coccidioides immitis sobrevive y crece en el suelo. Las condiciones ideales para la supervivencia de C. immitis son suelo seco y alcalino, veranos cálidos e inviernos con pocas heladas. Estas condiciones existen en el valle de San Joaquín, en California, y en las regiones del sureste de Arizona,

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de la coccidioidomicosis 1. Crece en el suelo; prefiere suelo seco y alcalino, en los veranos cálidos y los inviernos con menos heladas. 2. Se encuentra, sobre todo, en el centro de California, el sur de Arizona, Nuevo México y Texas. También se encuentra en México, Centroamérica y Sudamérica. 3. Se contrae durante el verano, con frecuencia durante las tormentas de polvo, las excavaciones y los terremotos. 4. A la forma micélica de este hongo dimórfico se le llama artroconidia. 5. La artroconidia inhalada se transforma en esférulas (formas micóticas) que liberan endosporas. 6. Las endosporas ingeridas por los macrófagos se transportan a los quistes linfáticos hiliares, al sistema linfático y al flujo sanguíneo. 7. La inmunidad mediada por células es crítica para el control de la infección.

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Nuevo México y Texas. C. immitis también se encuentra en México, Centroamérica y Sudamérica. Las infecciones se reportan con más frecuencia en los meses de verano, cuando el suelo seco forma partículas de polvo con mayor facilidad. Las epidemias se relacionan con la alteración del suelo por medio de excavaciones arqueológicas, terremotos o tormentas de polvo. En años recientes, la incidencia de coccidioidomicosis ha aumentado como consecuencia del aumento del número de personas que viven en áreas endémicas. Patogénesis. Al igual que H. capsulatum, C. immitis es un hongo dimórﬁco. Existe en el suelo como micelios que pueden formar artroconidias pequeñas (estructuras con forma de barril de 5 μm). Éstas pueden ﬂuir en el aire, donde las inhalan los seres humanos y se alojan en los bronquíolos terminales. En el ambiente cálido y húmedo del pulmón, las artroconidias se transforman en esférulas. A medida que maduran las esférulas, sus paredes exteriores se adelgazan y liberan endosporas que son ingeridas por los macrófagos. Como se observa en las histoplasmosis y la tuberculosis, los macrófagos transportan las partículas infecciosas a los quistes linfáticos hiliares, al sistema linfático y al ﬂujo sanguíneo, lo que tiene como resultado la diseminación. La inmunidad mediada por células es crítica para el control de la infección. Manifestaciones clínicas. Casi dos terceras partes de los pacientes expuestos a la artroconidia experimentan síntomas mínimos. Cuando se observan éstos, suelen desarrollarse de 7 a 21 días después de la exposición. La tos seca y la ﬁebre son los síntomas más frecuentes. También suele reportarse dolor pleurítico de tórax, insuﬁciencia respiratoria, cefalea y fatiga. Las manifestaciones en piel pueden incluir eritema nodoso (nódulos rojos y dolorosos en la parte anterior de las espinillas), eritema multiforme (lesiones tipo diana que abarcan todo el cuerpo, incluidas las palmas de las manos y las plantas de los pies) o una erupción papular no prurítica. Se pueden desarrollar artralgias relacionadas con el eritema nodoso. Es común observar eosinoﬁlia en la citología de sangre periférica. En casi la mitad de los pacientes, la CXR es anormal, mostrando con más frecuencia inﬁltrados unilaterales, efusiones pleurales y adenopatía hiliar. En los pacientes con inmunidad mediada por células deprimida (pacientes primarios con SIDA y conteos de CD4 por debajo de 100/mm3), se puede diseminar la infección, produciendo opacidad difusa de los pulmones y falla respiratoria grave. También se puede desarrollar meningitis, lesiones en la piel, infección en huesos y artritis como consecuencia de la diseminación. En algunos pacientes, la infección pulmonar puede persistir, produciendo la destrucción progresiva del parénquima del pulmón relacionada con una tos productiva, dolor en pecho y pérdida de peso. Una CXR puede mostrar áreas de ﬁbrosis, nódulos, lesiones cavitarias o una combinación. Un nódulo aislado puede persistir en casi 4% de los casos pulmonares y puede diferenciarse del neoplasma sólo por medio de una biopsia. Estas lesiones rara vez se calciﬁcan de la misma forma que las lesiones de la histoplas-

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la coccidioidomicosis 1. Los síntomas (tos no productiva, fiebre, dolor pleurítico en pecho, insuficiencia respiratoria, cefalea y fatiga) se presentan en casi una tercera parte de los individuos expuestos 7 a 21 días después de la inhalación. 2. Las manifestaciones en la piel son comunes: eritema nodoso, eritema multiforme, erupción papular no prurítica. 3. Se puede observar eosinofilia en la citología de sangre periférica. 4. Los hallazgos anormales en la CXR son frecuentes: infiltrados unilaterales, efusiones pleurales, adenopatía hiliar. 5. En pacientes con SIDA cuyos conteos de CD4 caen por debajo de los 100/mm3, la enfermedad puede diseminarse, provocando opacidad pulmonar difusa, meningitis, infección ósea y artritis. 6. La enfermedad pulmonar crónica puede llevar al desarrollo de fibrosis, nódulos o cavidades. 7. Los nódulos pulmonares aislados no se calcifican, pueden diferenciarse del neoplasma por medio de la biopsia. 8. Las efusiones pleurales crónicas se desarrollan con más frecuencia en hombres jóvenes, sanos y atléticos.

mosis. Una efusión pleural crónica puede ser resultado de la rotura de una lesión cavitaria periférica hacia el espacio pleural. Esta complicación se reporta con más frecuencia en hombres jóvenes, saludables y atléticos. Diagnóstico. El hecho de viajar a un área endémica o de vivir en ella debe alertar al médico ante la posibilidad de coccidioidomicosis. El examen del esputo inducido o el esputo obtenido por medio de broncoscopia puede revelar esférulas. El hongo no se observa en la tinción de Gram, pero puede detectarse por medio de la tinción de plata. Se deben obtener biopsias del tejido infectado; por lo general, revelan granulomas caseantes o no caseantes y esférulas. El microorganismo crece con facilidad como un moho blanco en el medio micológico de rutina y en el medio bacteriano bajo condiciones aeróbicas. Hay muchas pruebas serológicas disponibles. Con frecuencia se requieren estas pruebas para realizar un diagnóstico, porque no hay esputo o muestras de biopsia disponibles. Los títulos de inmunoglobulina M (IgM) en sangre contra C. immitis suelen ser positivos en la primera semana de la enfermedad. Los niveles de inmunoglobulina G (IgG) se prueban con más frecuencia por medio de ﬁjación de complemento o inmunodifusión. Los niveles de IgG aumentan

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CAPÍTULO 4

INFECCIONES PULMONARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico de coccidioidomicosis 1. Se pueden observar esférulas en el esputo inducido o después de la broncoscopia. 2. Los microorganismos se cultivan fácilmente en láminas de cultivo bacterianas y micológicas de rutina. 3. La histopatología muestra granulomas no caseantes y caseantes; la tinción de Gram no es útil, la tinción de plata es la mejor. 4. Existen muchas pruebas serológicas disponibles para medir los títulos de anticuerpo de las inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM). a) El título de IgM se eleva en la enfermedad aguda. b) El nivel de IgG con frecuencia persiste por años. Un título elevado que excede las 1:32 señala diseminación; un título descendente es indicativo de un pronóstico favorable.

después de la IgM y a menudo persisten por años. Se ha observado una correlación entre el título de IgG en sangre y la gravedad de la enfermedad. Un título elevado que excede 1:32 tal vez indique una enfermedad diseminada; un título en descenso indica un pronóstico favorable. Los pacientes sin lesiones detectables pueden tener títulos por debajo de 1:8 muchos años después de la exposición.

Tratamiento. Casi todas las infecciones con este microorganismo se resuelven espontáneamente. El tratamiento se reserva para pacientes con enfermedad diseminada y con neumonía coccidioidal persistente o progresiva con hipoxia. También debe considerarse el tratamiento en pacientes con enfermedad pulmonar que tienen un mayor riesgo de diseminación, incluidas las personas de raza negra, los ﬁlipinos, las mujeres embarazadas, los diabéticos y los que padecen deﬁciencias inmunitarias (entre ellos, los pacientes con SIDA). La anfotericina B sigue siendo la terapia inicial preferida para la enfermedad diseminada que amenaza la vida o la enfermedad pulmonar hasta que la infección esté bajo control. Se recomiendan altas dosis de anfotericina B (0.7 a 1 mg/kg diarios). En la enfermedad más grave, se usa ﬂuconazol (400 a 800 mg diarios) o itraconazol (200 mg dos veces al día). Estos agentes se preﬁeren debido a su baja toxicidad y por su adecuación a la terapia prolongada. Se debe continuar el tratamiento hasta que los signos y síntomas de la infección se resuelvan. Se recomienda un mínimo de 6 meses de terapia. En pacientes con implicación meníngea, la terapia con triazol debe continuarse indeﬁnidamente. Se recomienda la desbridación quirúrgica de acumulaciones purulentas grandes. Se debe realizar la resección de las cavidades pulmonares que se están expandiendo rápidamente para evitar la rotura hacia el espacio pleural. También se recomienda la resección quirúrgica para prevenir la formación de fístulas broncopleurales y para corregir la hemorragia pulmonar que amenaza la vida.

LECTURAS SUGERIDAS Generales

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la coccidioidomicosis 1. El tratamiento suele reservarse para la enfermedad diseminada. 2. Se administra anfotericina B para la enfermedad grave. 3. Se administra fluconazol o itraconazol para la enfermedad menos grave. 4. El tratamiento se continúa por un mínimo de 6 meses. 5. Los títulos de la fijación de complemento de la inmunoglobulina G deben descender hacia un título estable bajo. 6. En el caso de la meningitis, se debe continuar indefinidamente la terapia con triazol. 7. Se puede usar la extirpación quirúrgica para expandir las lesiones pulmonares.

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NEUMONÍAS CRÓNICAS

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Neumonía atípica

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Actinomicosis y nocardiosis

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Neumonía por Haemophilus influenzae

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Neumonía legionelosa

Coccidioidomicosis

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Neumonía por aspiración

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Infecciones en ojos, garganta, oídos y nariz

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

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■ INFECCIONES EN OJOS

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuál es la causa más común de conjuntivitis? 2. ¿Cuál es el mayor factor de riesgo para desarrollar queratitis? 3. ¿Qué síntoma es el más útil para diferenciar la conjuntivitis de la queratitis?

4. ¿Qué infección se relaciona con el uso de agua no esterilizada de la llave? 5. ¿Cuál es el diagnóstico más probable en el paciente con antecedentes recurrentes de hiperemia conjuntival? 6. ¿Cuáles son las tres formas más comunes en que los pacientes desarrollan endoftalmitis?

El oftalmólogo maneja muchas de las infecciones en los ojos; posee el equipo especializado y las habilidades necesarias para el diagnóstico y el tratamiento óptimo. Sin embargo, las personas a las que se consulta sobre las enfermedades infecciosas y los médicos de cuidado primario necesitan estar familiarizados con estas formas de infección para poder iniciar la terapia empírica preliminar dependiendo de la referencia.

ﬁcie de esta membrana transparente suele estar protegida de infecciones por medio de las lágrimas, que contiene varios agentes antibacterianos, incluidas lisozima e inmunoglobulinas A y G. Los pacientes con una menor producción de lágrimas (por ejemplo, los que padecen escleroderma con inﬁltración del conducto lagrimal) a menudo experimentan conjuntivitis recurrente y también queratitis.

CONJUNTIVITIS

Causas y manifestaciones clínicas A la inﬂamación de la conjuntiva se le conoce como conjuntivitis. Se acompaña de dilatación de los vasos dentro de la membrana, haciendo que la esclerótica blanca se vea roja. Además del enrojecimiento, hay formación de pus en la conjuntivitis. La secreción purulenta suele relacionarse con inﬂamación de los párpados, dolor y comezón. Al despertar en la mañana, el paciente puede observar que el exudado seco se ha pegado en el párpado. Por lo general, no se altera la visión y la córnea y la pupila se muestran normales. Bacterias, virus, Chlamydia, hongos y parásitos pueden provocar conjuntivitis (cuadro 5.1). Las reacciones alérgicas y las sustancias tóxicas también pueden producir inﬂamación de la conjuntiva. Los hallazgos especíﬁ-

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general, responde rápidamente a la terapia y no amenaza la visión.

Factores que predisponen La conjuntiva es una membrana mucosa que cubre el globo ocular hasta la córnea y los párpados. La super120

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INFECCIONES EN OJOS

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Cuadro 5.1. Causas infecciosas de la conjuntivitis Tipo de infección

Síntomas generales, comentarios

Agente infeccioso

Bacteriana

Exudado purulento espeso

Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

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Viral

Exudado seroso

Clamidial

Síntomas específicos, comentarios

Hemorragias petequiales Hemorragias petequiales Más grave, transmisión sexual Más grave Se encuentra en las instituciones de cuidado crónico Se encuentra en las instituciones de cuidado crónico

Adenovirus Enterovirus Herpes simple Varicela Sarampión

Común Común Poco común, ampollas en el párpado Poco común, lesiones en la piel Poco común, lesiones en la piel

Chlamydia trachomatis

Mucopurulento, afectación de la córnea

Micótica

Poco común, granulomatoso

Candida Blastomyces Sporothrix schenckii

Por lo general, después de que se detiene el uso de esteroides

Parasítica

En países en desarrollo

Trichinella spiralis Taenia solium Schistosoma haematobium Onchocerca volvulus Filariasis loa loa

cos en el examen ocular pueden variar dependiendo de la causa particular: 1. Bacteriana. La conjuntivitis bacteriana es muy conta-

giosa, sobre todo entre niños. Por lo general, exudan cantidades copiosas de pus del ojo y cuando se remueve el pus, se reemplaza de manera rápida con un nuevo exudado. La secreción suele ser espesa y globular. 2. Viral. La infección viral es la causa más común de conjuntivitis, representa casi 14% de los casos diagnosticados. El exudado en la infección viral es menos purulento y más seroso en naturaleza. En la conjuntivitis, viral, clamidial y tóxica, el tejido linfático en la conjuntiva puede hipertrofiarse, formando pequeños bultos suaves llamados folículos. La conjuntivitis viral es demasiado contagiosa; por lo general hay una afectación del segundo ojo en 24 a 48 horas. Sin embargo, la afectación unilateral no excluye el diagnóstico. La infección es autolimitante, y se resuelve en un período de 1 a 3 semanas. 3. Clamidial. La conjuntivitis por Chlamydia trachomatis es la principal causa de ceguera a nivel mundial. En Estados Unidos, esta infección se observa con más frecuencia en indígenas estadounidenses indigentes. Otra forma de infección con C. trachomatis, es la conjuntivitis por inclusión, la cual se transmite a adultos por medio de secreciones genitales de un compañero sexual infec-

4.

5. 6.

7.

tado. Esta forma de conjuntivitis también es común en neonatos que pasan a través de un canal de nacimiento infectado. Micótica. La conjuntivitis micótica es poco común. La conjuntivitis por Candida suele relacionarse con el uso prolongado de gotas corticoesteroideas para los ojos. Parasítica. Todos los parásitos enlistados en el cuadro 5.1 se han relacionado con la conjuntivitis. Alérgica y tóxica. El polen puede inducir conjuntivitis alérgica la cual suele afectar ambos ojos y se acompaña de comezón. Casi cualquier solución típica aplicada al ojo puede también producir conjuntivitis alérgica. Los lentes de contacto suaves y duros, y los cosméticos también son agresores frecuentes. Esta forma de conjuntivitis suele estar acompañada de comezón. Otras. Otras enfermedades clínicas en las que la conjuntivitis es un componente de la enfermedad incluyen el síndrome de Reiter, la queratoconjuntivitis seca, la enfermedad del injerto contra el anfitrión y el penfigoide.

Diagnóstico Por lo general, no se obtienen cultivos en los casos rutinarios de conjuntivitis. En los casos más graves, se obtienen raspados de la conjuntiva para cultivo y tinción de Gram.

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la conjuntivitis 1. Las lágrimas contienen agentes antibacterianos que protegen contra la conjuntivitis. 2. La conjuntivitis bacteriana produce una secreción purulenta espesa. Las causas más comunes son Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella. Neisseria gonorrhoeae provoca una conjuntivitis muy grave que puede progresar hasta la queratitis. Se prefieren las gotas de fluoroquinolona para los ojos. 3. Los virus son la causa más común de conjuntivitis. La afectación bilateral es la regla. Tienen como resultado un exudado seroso y la formación de folículos. La enfermedad es autolimitante. 4. La conjuntivitis alérgica suele ser bilateral y se acompaña de comezón.

Se encuentran leucocitos polimorfonucleares (PMN) en abundancia en la conjuntivitis bacteriana y clamidial. La conjuntivitis viral suele tener como resultado exudado celular mononuclear, y la conjuntivitis alérgica se relaciona con un predominio de eosinóﬁlos. La inﬂamación folicular combinada con un exudado que contiene PMN sugiere fuertemente una infección clamidial. Tratamiento En las conjuntivitis bacteriana y clamidial, se recomienda el tratamiento sistémico. Para las formas más leves, los agentes antimicrobianos tópicos suelen ser suﬁcientes. Se preﬁeren las preparaciones de gotas de ﬂuoroquinolona para ojos debido a que tratan patógenos grampositivos y gramnegativos (véase “Infecciones en la córnea”, más adelante en este capítulo, para las dosis). Los agentes tópicos alternativos incluyen gentamicina o tobramicina para las infecciones gramnegativas y polimixina B/bacitracina, neomicina/polimixina, polimixina B-trimetoprim, o eritromicina para las infecciones grampositivas. INFECCIONES EN LA CÓRNEA

POSIBLE GRAVEDAD Puede provocar ceguera y requiere un tratamiento rápido. Con frecuencia requiere el manejo por parte de un oftalmólogo experimentado.

Las infecciones en la córnea producen inﬂamación de la córnea, la cual también se llama queratitis. Cualquier inﬂamación corneal debe considerarse como amenazante de la vista y debe tratarse de manera adecuada. La perforación corneal puede llevar a la ceguera. Debido a las sutilezas potenciales del diagnóstico y el tratamiento, y las consecuencias potenciales de un mal diagnóstico, todos los pacientes con lesiones signiﬁcativas en la córnea deben ser referidos con un oftalmólogo experimentado en el manejo de la queratitis.

Condiciones que predisponen Por lo general se requiere una pequeña rotura en la córnea para que las bacterias y hongos puedan entrar a ésta. El traumatismo en el ojo, las abrasiones por lentes de contacto, la cirugía ocular y la producción defectuosa de lágrimas pueden producir daño en el epitelio corneal. El cierre defectuoso en el ojo en los pacientes comatosos que están recibiendo apoyo respiratorio, pone a estos pacientes en un mayor riesgo de queratitis. La inmunosupresión y la diabetes mellitus también aumentan el riesgo de queratitis.

CASO 5.1 Un hombre blanco de 28 años de edad había estado pasando muchas horas en el trabajo y tenía cierta privación del sueño. Tres días antes había ido a la playa en la tarde. La noche antes de ver al doctor, tenía una sensación de un cuerpo extraño en su ojo izquierdo. Cada vez que parpadeaba, sentía dolor. Cuando se despertó en la mañana, su ojo izquierdo estaba pegado con un exudado amarillo. Al tratar de abrir el ojo, observó que su ojo estaba demasiado rojo y sensible a la luz. Su visión en ese ojo estaba borrosa y las imágenes delineadas por halos. En el consultorio del oftalmólogo más tarde ese día, un examen con lámpara de hendidura reveló una lesión dendrítica grande que reaccionaba a la tinción con fluoresceína, indicativo de queratitis por herpes simple (figura 5.1).

Causas y manifestaciones clínicas El principal síntoma de la queratitis es el dolor en ojo. La rica enervación de la superﬁcie corneal transmite la sensación de dolor cada vez que el párpado emigra a través de la úlcera corneal. Como se describió en el caso 5.1, los pacientes con frecuencia se quejan de una sensación de un objeto extraño en su ojo. A diferencia de la conjuntivitis, el edema corneal suele alterar la visión. La fotofobia y el reﬂejo de lagrimeo son comunes. El examen con lámpara de hendidura puede identiﬁcar la rotura corneal y el grado de la inﬂamación. La pérdida de sustancia corneal (la cual puede llevar a la perforación o la formación de cicatrices corneales) puede ser aparente. Por lo general, se observa inﬂamación intraocular. La

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INFECCIONES EN OJOS

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Figura 5.1. Queratitis por herpes. La tinción con fluoresceína muestra las lesiones dendríticas corneales típicas del herpes simple. La foto es cortesía del Dr. William Driebe, University of Florida College of Medicine. Véase la imagen a color en la lámina 1

Figura 5-2. Queratitis por Pseudomonas aeruginosa.

inﬂamación grave puede llevar a la acumulación de células inﬂamatorias en la cámara anterior. Estas células se establecen por medio de la gravedad en la cámara de abajo, formando un hipopión (ﬁgura 5.2). Las manifestaciones clínicas en la queratitis, incluidos los hallazgos oculares, varían dependiendo de la causa de la enfermedad: 1. Bacteriana. La infección bacteriana (cuadro 5.2) es la principal causa de queratitis, responsable del 65 a 90% de los casos. Muchas bacterias producen toxinas y enzimas que les permiten penetrar el epitelio corneal intacto; casi todas las demás bacterias requieren una rotura en el recubrimiento epitelial para invadir la córnea. Los microorganismos grampositivos son los que se cultivan con mayor frecuencia, siendo Staphylococcus aureus el patógeno más común en este grupo. Sin embargo, también se han relacionado otros cocos y bacilos grampositivos con la queratitis. Una de las bacterias más destructivas es Pseudomonas aeruginosa. La infección con este bastoncillo gramnegativo suele relacionarse con los lentes de contacto duros. El dolor es intenso y la úlcera corneal se propaga con rapidez como consecuencia de la producción de proteasas bacterianas. El desarrollo de un hipopión es la regla. La perforación puede presentarse con rapidez. El exudado con frecuencia es verde y el infiltrado se muestra espeso. Otros bastoncillos gramnegativos también producen un infiltrado espeso. Además de Neisseria, otros cocobacilos gramnegativos también pueden producir queratitis bacteriana. 2. Viral. Los pacientes con antecedentes de enrojecimiento recurrente en ojo suele tener queratitis por herpes simple recidivante. El virus latente en el quinto nervio craneal se reactiva y emigra por el nervio hacia abajo, hacia la superficie corneal. La exposición a luz ultravioleta, la menstruación, la fiebre y otras condiciones agudas pueden inducir la reactivación viral. En el paciente hospitalizado con enrojecimiento unilateral ocular, siem-

pre se debe considerar la queratitis por herpes simple. Puede desarrollarse anestesia corneal al principio, minimizando el dolor. Con frecuencia se observa eritema y una sensación de un cuerpo extraño relacionado con el lagrimeo. Se ve con facilidad una lesión dendrítica que reacciona a la tinción con fluoresceína en el examen con lámpara de hendidura (figura 5.1). Otras formas de queratitis viral son menos comunes (cuadro 5.2). 3. Micótica. Las úlceras corneales producidas por hongos que forman hifas tales como Aspergillus se presentan con más frecuencia después de una lesión en el ojo por parte de un material orgánico (tales como una rama de árbol). El uso crónico de gotas glucocorticoides para los ojos también aumenta el riesgo de queratitis micótica. Las úlceras tienden a ser superficiales y con frecuencia se elevan por arriba de la superficie corneal. El infiltrado tiende a ser irregular y con frecuencia el anillo inmune es aparente. Es común que se observen lesiones satelitales más pequeñas rodeando el infiltrado principal. Con frecuencia se observa una reacción en la cámara anterior relacionada con un hipopión. Los hongos parecidos a las levaduras como Candida también pueden producir úlceras corneales. Estas infecciones tienden a ser más indolentes, pero pueden tener todas las características descritas para los hongos que forman hifas. 4. Protozoica. Los protozoarios son una causa poco común pero muy grave de úlceras corneales. Las especies de Acanthamoeba se desarrollan con más frecuencia en aquellos que usan lentes de contacto, sobre todo los que usan agua no esterilizada de la llave en sus soluciones para limpiar los lentes. Las úlceras por Acanthamoeba son dolorosas, progresan con lentitud y no responden a los antibióticos tópicos.

Obsérvese el hipopión que acompaña la opacidad corneal grave en este paciente que usó agua de la llave para lavar sus lentes de contacto duros. La foto es cortesía del Dr. William Drebe, University of Florida College of Medicine.

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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Cuadro 5.2. Causas infecciosas de la queratitis Tipo de infección

Síntomas generales, comentarios

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Bacteriana

Viral

Micótica

Protozoica

Úlceras elevadas, anillo inmune, hipopión

Agente infeccioso

Síntomas específicos, comentarios

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria, Shigella Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae S. epidermidis, S. viridans, S. pyogenes, Enterococcus, Peptostreptococcus C. diphtheriae, Bacillus, Clostridium Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Escherichia coli, Aeromonas hydrophila Pasteurella multocida, Acinetobacter spp. Moraxella spp.

Contienen toxinas y enzimas que permiten la penetración de la córnea

Herpes simple Varicela zoster Virus Epstein-Barr Sarampión

Hiperemia conjuntival recurrente, lesiones dendríticas Afecta la ramificación oftálmica del quinto nervio craneal

Aspergillus, otros hongos que forman hifas Candida

Lesión en ojo, materia orgánica, gotas esteroideas para ojos

Acanthamoeba spp.

Lentes de contacto lavadas con agua de la llave, dolorosa, progresa con lentitud

Diagnóstico y tratamiento El examen con lámpara de hendidura es útil para identiﬁcar la causa potencial de una infección en ojos. Si se sospecha que su causa es bacteriana o micótica, se debe llevar a cabo un raspado corneal para cultivo, una tinción de Gram, de Giemsa y plana de metenamina. Una cuchilla quirúrgica raspa con cuidado a lo largo de la superﬁcie de la úlcera y las muestras resultantes se inoculan en un medio sólido. Las bacterias aeróbicas crecen con facilidad en el medio estándar en 48 horas. Tal vez se requiera un proceso especial si se sospecha que el patógeno es Acanthamoeba, un hongo, Mycobacteria o Chlamydia. Por lo general, la queratitis viral puede diagnosticarse a partir del aspecto y no se requiere un cultivo. Se debe administrar un tratamiento con urgencia. Ya que debido al riesgo de perforación y pérdida visual potenciales, los pacientes con queratitis bacteriana y ulceración signiﬁcativa con frecuencia son hospitalizados para su observación de cerca.

Común La úlcera tiene márgenes agudos, hipopión temprano Menos común, cocos grampositivos

Bacilos grampositivos no comunes Más destructiva, hipopión grande, exudado verde Menos común que los bacilos gramnegativos

Menos común, cocobacilos gramnegativos Úlceras crónicas pacientes debilitados, incluidos alcohólicos

Más indolente

Al principio, la terapia puede basarse en la tinción de Gram en 75% de los pacientes. En los casos en los que no se ha identiﬁcado una causa clara o en los que el paciente ya ha recibido terapia antibiótica, se debe administrar una cobertura con antibióticos más amplia. Por lo general, los antibióticos se dan tópicamente y, en algunas instancias, también subconjuntivamente. Se recomienda la terapia sistémica además de la terapia tópica para los pacientes con perforación inminente. Los regímenes tópicos incluyen bacitracina 5 000 U/ml y gentamicina (13 mg/ml) para Streptococcus pneumoniae, cefalotina (50 mg/ml), además de bacitracina para otros cocos grampositivos como S. aureus; tobramicina (13.6 a 15 mg/ml) o gentamicina para especies de Pseudomonas; gentamicina para otros bacilos gramnegativos; anfotericina B (1.5 a 3 mg/ml), además de ﬂucitosina (1%) para los hongos parecidos a la levadura; natamicina (5%) para los hongos hifales, y neomicina (5 a 8 mg/ml), además de pentami-

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la queratitis (infección en córnea) 1. El padecimiento debe tratarse con rapidez para evitar la ceguera. 2. Por lo general es precedida por un rompimiento en la córnea (Neisseria spp., Corynebacteria diphteriae, Listeria y Shigella pueden invadir sin que se presente un rompimiento primero). 3. Streptococcus pneumoniae provoca una úlcera bien circunscrita con márgenes agudos. 4. Pseudomonas aeruginosa se relaciona con los lentes de contacto duros. Es muy destructiva y produce dolor agudo en el ojo. 5. El herpes simple provoca lesiones dendríticas distintivas que reaccionan a la tinción con fluoresceína. Considérese este diagnóstico en el paciente hospitalizado que desarrolla enrojecimiento unilateral ocular. 6. La infección por Aspergillus suele presentarse después de una lesión con materia orgánica (por ejemplo, una rama de árbol). 7. Acanthamoeba se presenta en las personas que usan lentes de contacto que usan agua de la llave en sus soluciones de limpieza para los lentes.

dina isetionato (0.15%) para las especies de Acanthamoeba. Las ﬂuoroquinolonas también son eﬁcaces y se recomiendan como terapia empírica para la queratitis bacteriana que no amenaza la vista. El oﬂoxacino 0.3% es efectivo y es el régimen menos tóxico. Esta ﬂuoroquinolona con frecuencia se combina con cefalotina tópica. Se deben administrar gotas para los ojos cada media hora durante el día y cada hora mientras se duerme por 7 a 10 días. Se deben repetir las inyecciones subconjuntivas cada 12 a 24 horas para un total de 3 a 6 dosis. Para la queratitis por herpes simple, se recomienda la solución oftálmica de triﬂuridina o aciclovir tópico por 7 a 10 días. Con frecuencia se administran 400 mg de aciclovir oral dos veces al día durante varios meses o, en algunos casos, durante años para prevenir la recurrencia. ENDOFTALMITIS

POSIBLE GRAVEDAD Una emergencia ocular. Una infección muy grave que con frecuencia lleva a la alteración visual permanente o a la ceguera.

INFECCIONES EN OJOS

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La endoftalmitis es una enfermedad inﬂamatoria que afecta la cámara ocular y las estructuras adyacentes. Cuando la inﬂamación abarca todas las capas de tejido ocular y las cámaras, la enfermedad se llama panoftalmitis.

Condiciones predisponentes y causas La endoftalmitis tiene tres causas principales, cada una se relaciona con distintos patógenos. Éstos son, en orden de frecuencia 1. Endoftalmitis postraumática. Las infecciones combinadas son comunes. Staphylococcus epidermidis y S. aureus, las especies de Streptococcus y de Bacillus son las que se cultivan con más frecuencia. Aunque Bacillus cereus es un microorganismo que suele ser mínimamente invasivo, esta bacteria provoca endoftalmitis progresiva rápida cuando entra en el ojo. Los hongos se encuentran en las lesiones penetrantes provocadas por materia orgánica. La probabilidad de infección aumenta cuando se retiene un cuerpo extraño en el ojo. 2. Endoftalmitis hematógena. Cualquier fuente de bacteremia puede implantarse en la coroides, con propagación posterior hacia la retina y el humor vítreo. Dos terceras partes de las infecciones con origen en la sangre surgen en el ojo derecho y una cuarta parte afecta ambos ojos. Los patógenos de origen en sangre más comunes que causan endoftalmitis son los hongos, en particular, Candida albicans. B. cereus es la causa más común de endoftalmitis hematógena en aquellos que abusan de drogas intravenosas. Los pacientes con meningitis bacteriana provocada por S. pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae también pueden desarrollar endoftalmitis. En neonatos, el estreptococo del grupo B es el más común, y en los pacientes de edad avanzada, el estreptococo del grupo C. En el huésped con deficiencias inmunitarias con infiltrados pulmonares, Nocardia asteroides puede entrar tanto en el ojo como en la corteza cerebral. Si la fuente primaria de bacteremia no es aparente, se debe considerar la endocarditis bacteriana subaguda. 3. Endoftalmitis resultante de una propagación contagiosa de queratitis bacteriana o micótica descontrolada. 4. Endoftalmitis relacionada con procedimientos quirúrgicos oculares. La endoftalmitis posoperatoria aguda por lo general se origina a partir de la flora endógena en el ojo. Los patógenos más comunes son los cocos grampositivos (siendo S. epidermidis el más común) seguido por S. aureus y las especies de Streptococcus. La infección se desarrolla con frecuencia durante las 24 horas posteriores a la cirugía, pero se puede desarrollar hasta 5 días después de la operación. La endoftalmitis posoperatoria demorada suele surgir semanas o meses después de la cirugía y es provocada por patógenos oportunistas. La endoftalmitis también puede desarrollarse después de que se crea una pústula filtrada. Este procedimiento quirúrgico permite que las bacterias entren en la cámara ocular, y con frecuencia es precedida por una conjuntivitis.

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE Sobre la endoftalmitis

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Figura 5.3. Retinitis por Candida. Los exudados blancos redondos típicos son provocados por una diseminación al flujo sanguíneo. La foto es cortesía del Dr. William Driebe, University of Florida College of Medicine. Véase la imagen a color en la lámina 1. Manifestación clínica Los principales síntomas de la endoftalmitis bacteriana son dolor en el ojo, fotofobia, visión reducida y enrojecimiento. En casos de propagación hematogenosa, la queja más común es la visión borrosa sin dolor, la fotofobia o el enrojecimiento. En el examen con frecuencia se observa edema en el párpado, quemosis conjuntiva e inﬂamación anterior de moderada a grave o inﬂamación de la cámara con un hipopión. Se observan hemorragias retinales, revestimiento venoso y pérdida del reﬂejo rojo en el examen retinal. En la endoftalmitis micótica, los signos y síntomas tienden a ser menos graves. El paciente con frecuencia se queja sólo de visión borrosa o manchas en el campo visual. En el paciente comatoso, suele pasarse por alto la endoftalmitis por Candida a menos que se lleven a cabo exámenes oftalmoscópicos frecuentes. Se recomienda el monitoreo de los fondos en todos los pacientes que han desarrollado candidemia. El hallar áreas focales de inﬂamación, sobre todo exudados gris-blancuzcos algodonosos en la retina, corioretina o humor vítreo inferior sugieren fuertemente endoftalmitis por Candida (ﬁgura 5.3). Diagnóstico y tratamiento Se deben obtener cultivos y manchas adecuados del humor acuoso y vítreo, siendo el vítreo el que tiene el alcance positiva más alto. Los especímenes del exudado de la conjuntiva a veces son engañosos. Se deben obtener cultivos del sitio de la penetración del objeto extraño en casos de endoftalmitis traumática. En los pacientes en los que se sospecha una endoftalmitis hematógena, los cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo con frecuencia revelan el agente causante. En los pacientes con una visión mejor a la percepción de luz, el muestreo de humor vítreo debe seguirse por una

1. La endoftalmitis es una emergencia ocular; uno de 10 pacientes requiere enucleación. 2. La forma postraumática tiene como resultado infecciones combinadas. Bacillus cereus es muy agresivo. Las infecciones micóticas se presentan después de lesiones con material orgánico. 3. La forma hematógena abarca con más frecuencia el ojo derecho. Candida es la causa más común, con B. cereus en personas que abusan de drogas intravenosas. 4. La forma contagiosa se propaga a partir de la queratitis grave. 5. La forma posoperatoria aguda es producida por la flora endógena, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, las especies de Streptococcus. 6. Se requieren antibióticos intravítreos. Si el paciente sólo tiene una ligera percepción, se recomienda la vitrectomía.

inyección intravítrea de antibiótico. En los pacientes sólo con percepción de luz, la visión mejora por medio de la vitrectomía, seguida de antimicrobianos intravítreos. Al principio, se recomienda la inyección de un antibiótico intravitreal de amplio espectro (por ejemplo, 0.1 ml de vancomicina de una solución de 10 mg/ml, además de 0.1 ml de gentamicina de una solución de 1 mg/ml). Se debe administrar una terapia sistémica en casos de endoftalmitis hematógena, pero no es benéﬁca en otras formas de la enfermedad. Para la endoftalmitis por Candida, se recomienda la anfotericina B intravenosa, y en casos más graves, también se administra anfotericina B (5 a 10 μg) intravítrea. Casi la mitad de todos los pacientes con endoftalmitis retiene una precisión visual de 20/400 o mejor. Uno de cada 10 pacientes requiere enucleación.

■ INFECCIONES EN LA GARGANTA PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuál es la causa más común de faringitis? 2. ¿Qué enfermedad sugiere la presencia de una seudomembrana gris? 3. ¿Qué complicación debe considerarse cuando se desarrolla una inflamación tonsilar unilateral? 4. ¿Qué infección debe considerarse en el paciente con estridor inspiratorio e irritación en la garganta?

FARINGITIS

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POSIBLE GRAVEDAD

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Por lo general, es una enfermedad autolimitante. Una excepción poco común, es la complicación de abscesos peritonsilares, la cual amenaza la vida.

Causas y manifestaciones clínicas La faringitis es una de las enfermedades infecciosas más comunes que se presenta al médico de atención primaria y tiene muchas causas. Los virus son la más común: rinovirus y coronavirus (común en los virus del resfriado), adenovirus, herpes simple, virus de parainﬂuenza, virus de gripe, coxsackievirus A, virus Epstein-Barr, citomegalovirus y VIH. La causa bacteriana más común son los estreptococos del grupo A (GAS), también llamado Streptococcus pyogenes. Los GAS son responsables de más de 50% de todos los casos de faringitis en niños, pero sólo son responsables de 10% de los casos en adultos. Otras formas de estreptococos, grupos B y G, también se relacionan con la faringitis en adultos. La ﬂora anaeróbica mixta puede producir una forma grave de faringitis llamada angina de Vincent la cual se extiende por debajo de la lengua hacia el cuello. En décadas recientes, Corynebacterium diphtheriae se ha vuelto una causa ocasional de faringitis en Estados Unidos. Con la inmunidad decadente de la población de personas mayores, el recrudecimiento de esta peligrosa infección es ahora un riesgo en aumento. Lo común es que se desarrolle una seudomembrana grisácea que se adhiere fuertemente a la pared faríngea. Este hallazgo debe alertar al clínico ante la posibilidad de difteria. Neisseria gonorrhoeae y Treponema pallidum son dos causas poco comunes de faringitis que necesitan incluirse como parte del diagnóstico diferencial en los pacientes sexualmente promiscuos. Y cuando la faringitis se acompaña de neumonía, Mycoplasma y Chlamydia son las causas más probables. Diagnóstico y tratamiento Se han establecido antibióticos que se sobreutilizan en el manejo de la faringitis además de criterios para diferenciar la faringitis estreptocócica grupo A de otras formas. Los criterios clínicos de Centor son los más aceptados: 1. Exudados tonsilares 2. Adenopatía cervical anterior sensible 3. Antecedentes de fiebre 4. Ausencia de tos Si se cumplen tres o cuatro de estos criterios, el valor predictivo positivo es tan sólo de 40 a 60%, pero la ausencia de

INFECCIONES EN LA GARGANTA

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tres a cuatro de los criterios tiene un valor predictivo negativo de 80%. Los pacientes con criterios positivos deben recibir una prueba de antígeno rápido para GAS. Se debe frotar extensamente el área tonsilar para asegurar la precisión diagnóstica, extrayendo la muestra con ácido o enzima para la prueba de antígeno rápida. Hay muchas pruebas diferentes disponibles. Todas tienen una especiﬁcidad mayor a 90%, pero su sensibilidad es variable (de 35 a 95% dependiendo del estudio). Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo un frotis de la garganta para cultivo en pacientes con criterios positivos de Centor y una prueba negativa de antígeno rápida. La mayoría de los médicos usa un isótopo faríngeo de dos puntas y envían la segunda punta para cultivo si la prueba de antígeno es negativa. Si se observa un desplazamiento medial de una o ambas anginas, siempre se debe considerar la posibilidad de un absceso peritoneal. En la era antibiótica, este padecimiento es poco común y se puede diagnosticar con facilidad mediante una tomografía computadorizada (CT) de cuello con contraste. Este estudio delinea de manera clara la ubicación y el tamaño del absceso. El retraso de la intervención quirúrgica apropiada puede tener como resultado una propagación de la infección hacia los espacios retrofaríngeo y pretráqueo. La entrada al área retrofaríngea puede resultar

PUNTOS CLAVE Sobre la faringitis 1. Los virus son la causa más común. Con la faringitis prolongada grave, se debe tener en mente el VIH primario y el virus Epstein-Barr. 2. Streptococcus pyogenes también es común (50% en niños, 10% en adultos). 3. Una seudomembrana grisácea debe sugerir Corynebacterium diphtheriae. 4. Manténgase en mente Neisseria gonorrhoeae en el paciente sexualmente promiscuo. 5. Si se observa una inflamación tonsilar asimétrica, considérese un absceso peritonsilar. 6. Los criterios de Centor (exudados tonsilares, adenopatía cervical, fiebre, falta de tos) sugieren, pero no prueban, una causa bacteriana. 7. La prueba de antígeno rápida para S. pyogenes es específica, pero su sensibilidad varía. Después de una prueba negativa de antígeno rápida debe seguir un cultivo de la garganta. 8. Evítense los antibióticos en la faringitis viral. La penicilina sigue siendo el medicamento a elegir para S. pyogenes y su uso reduce el riesgo de glomerulonefritis posestreptocócica y cardiopatía reumática.

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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Cuadro 5.3. Terapia antibiótica para las infecciones en oído, nariz y garganta Infección

Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios

Primera línea

Evítense antibióticos Adminístrese sólo si se prueba una infección por Streptococcus pyogenes

Penicilina benzatínica Eritromicina

500 mg PO c/6 h × 10 días 1.2 × 106 U IM × 1 500 mg c/6 h × 10 días

Primera línea

Para pacientes alérgicos a la penicilina

Ceftriaxona o Cefotaxima

1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h

Primera línea

Se recomienda la entubación en niños

Ciprofloxacino

750 mg IV o PO c/12 h 2 g IV c/8 h 2 g IV c/12 h

Primera línea

Terapia prolongada × 6 semanas

500 mg a 1 g PO c/8 h 875/125 mg PO c/12 h

Primera línea

La amoxicilina es más efectiva con respecto al costo, si no hay mejora, cambiar a amoxicilina-clavulanato

Primera línea

Si no hay mejora bajo amoxicilina, también se puede usar uno de estos regímenes

Primera línea

Terapia × 4 a 6 semanas

Faringitis (viral con más frecuencia) Penicilina VK

Epiglotitis

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Otitis externa maligna

Ceftazidima Cefepima Otitis media Amoxicilina (o) Amoxicilinaclavulanato Cefalosporina de 2ª generación: Cefuroxima Cefpodoxima Cefprozilo

500 mg PO c/12 h 400 mg PO c/12 h 500 mg PO c/12 h

Mastoiditis (aguda) Ceftriaxona o Cefotaxima

1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h

Piperacilinatazobactam Ticarcilinaclavulanato Imipenem

3/0.375 g IV c/6 h

Mastoiditis (crónica) Polimicrobiana, incluidos anaerobios. Los cultivos intraoperatorios son útiles

3.1 g IV c/4 a 6 h 500 mg IV c/6h

Sinusitis (paciente externo) Amoxicilinaclavulanato Cefuroxima Gatifloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

875/125 mg PO c/12 h 400 mg PO c/12 h 400 mg PO c/24 h 500 mg PO c/24 h 400 mg PO c/24 h

Primera línea

1 g IV o IM c/24 h 1 g IV c/8 h 500 mg IV c/8 h 2 g IV c/4 h

Primera línea

Primera línea Segunda línea

Sinusitis (paciente interno) Ceftriaxona o Cefotaxima + metronidazol + nafcilina u oxacilina

Peligro de seleccionar Streptococcus pneumoniae resistentes, úsese en pacientes alérgicos a la penicilina

INFECCIONES EN OÍDO

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en la propagación hacia el espacio de peligro, el cual se extiende hacia el mediastino posterior. El resultado puede ser el desarrollo de una pericarditis purulenta que llega a ser fatal (consúltese el capítulo 7). El tratamiento depende de la causa de la enfermedad (cuadro 5.3). Con mucha frecuencia, el médico de cuidado primario administra antibióticos para una faringitis viral, una práctica que se piensa ha contribuido al aumento en la incidencia de infecciones por Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (consúltense los capítulos 4 y 6). No se deben administrar antibióticos a pacientes a los que les faltan tres y cuatro de los criterios de Centor, ni a los pacientes con tres o más criterios positivos que tengan una prueba negativa de antígeno rápida y un cultivo negativo de garganta. En pacientes con criterios de Centor positivos y una prueba negativa de antígeno, se pueden recetar 2 días de antibióticos mientras se esperan los resultados del cultivo de garganta. En los casos de Streptococcus pyogenes comprobada, el tratamiento a elegir sigue siendo la penicilina: para adultos, penicilina oral VK o una sola inyección de una penicilina benzatínica de larga acción (1.2 × 106 U intramusculares). Para los pacientes alérgicos a la penicilina, se recomienda un curso de 10 días de eritromicina. Aunque el tratamiento antibiótico para S. pyogenes acorta el período sintomático a sólo 24 a 48 horas, la erradicación del microorganismo de la faringe reduce de manera notable la incidencia de glomerulonefritis posestreptocócica y de cardiopatía reumática. EPIGLOTITIS

POSIBLE GRAVEDAD Es una emergencia de enfermedades infecciosas debido al riesgo de paro respiratorio fatal.

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PUNTOS CLAVE Sobre la epiglotitis 1. Por lo general, una enfermedad de niños, pero está aumentando su incidencia en adultos. 2. La irritación en la garganta combinada con babeo y estridor respiratorio sugiere el diagnóstico. 3. La laringoscopía indirecta muestra una epiglotis color rojo cereza. 4. El paro respiratorio es un peligro y los pacientes pediátricos deben entubarse de manera electiva. 5. Haemophilus influenzae es la causa más común, pero los casos estreptocócicos y estafilocócicos están aumentando en frecuencia. 6. La ceftriaxona y la cefotaxima son los tratamientos a elegir.

aérea es alto, y en niños, este evento se relaciona con 80% de mortalidad. Por lo tanto, en los casos pediátricos, se debe realizar un diagnóstico tentativo con base en la presentación clínica y se debe realizar una laringoscopia y una intubación nasotraqueal de emergencia bajo anestesia. Los pacientes adultos pueden ser observados de cerca en un ambiente de cuidado intensivo hasta que se resuelva la insuﬁciencia respiratoria. Se debe colocar un tubo endotraqueal en cama en tales casos. La causa principal de esta infección es H. inﬂuenzae. Sin embargo, están aumentando en frecuencia la neumonía estreptocócica, otras especies de Streptococcus y S. aureus en niños y adultos por igual. Se recomienda el tratamiento con cefotaxima o ceftriaxona por 7 a 10 días (véase cuadro 5.3).

■ INFECCIONES EN OÍDO En el pasado, la epiglotitis se presentaba con más frecuencia en niños, pero con el advenimiento de la vacuna para H. inﬂuenzae (HIB), los adultos constituyen ahora una proporción más alta de los casos observados. Los pacientes se presentan con irritación en la garganta que después produce babeo y diﬁcultad para deglutir, seguida de diﬁcultad para respirar. Los pacientes con frecuencia se sientan en una posición erecta inclinándose hacia adelante y pueden o no tener un estridor inspiratorio. La laringoscopia indirecta revela una epiglotis inﬂamada, color cereza. La inﬂamación de este sitio puede conﬁrmarse por medio de una radiografía lateral de cuello. El riesgo de paro respiratorio secundario a la obstrucción de la vía

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué microorganismo es el responsable de la otitis externa maligna? 2. ¿Por qué los niños desarrollan otitis media con más frecuencia que los adultos? 3. ¿Cuáles son los dos patógenos más comunes que causan la otitis media? 4. ¿La mastoiditis no tratada puede tener como resultado cuáles dos complicaciones?

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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PUNTOS CLAVE Sobre la otitis externa 1. Es el resultado de que el agua se quede atrapada en el oído externo. 2. Provocada por bacilos gramnegativos, siendo Pseudomonas aeruginosa la más común. 3. La otitis externa maligna puede presentarse en diabéticos y pacientes con deficiencias inmunitarias; puede infectar la base craneal; suele ser fatal y requiere una terapia antibiótica antiseudomónica prolongada.

por medio de una CT o de una resonancia magnética y puede conﬁrmarse por medio de una exploración de galio. Casi siempre la causa es P. aeruginosa. La terapia sistémica para Pseudomonas debe instituirse por un mínimo de seis semanas y se debe desbridar quirúrgicamente el tejido necrótico (véase el cuadro 5.3). Como consecuencia del sobreuso de ﬂuoroquinolonas, hoy en día se están reportando infecciones con Pseudomonas resistentes al ciproﬂoxacino, lo que hace que se necesite un tratamiento prolongado con ceftazidima o cefepima intravenosa. OTITIS MEDIA

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POSIBLE GRAVEDAD OTITIS EXTERNA

POSIBLE GRAVEDAD En el huésped normal, suele ser molesta, pero no es una enfermedad grave; sin embargo, en el huésped diabético o con deficiencias inmunitarias, puede amenazar la vida.

La otitis externa también es llamada “oído de nadador” y se origina cuando se queda agua atrapada en el canal auditorio externo, produciendo irritación, maceración e infección. Esta infección suele surgir después de nadar, pero también puede presentarse luego de una irrigación del oído para remover cerumen. Los síntomas incluyen comezón y dolor local. Los hallazgos físicos pueden incluir enrojecimiento e inﬂamación del canal externo. Con frecuencia se observa sensibilidad en el pabellón de la oreja. Por lo general se cultivan bacilos gramnegativos, siendo P. aeruginosa el principal patógeno. Las gotas de polimixina combinadas con hidrocortisona se usan para tratar la enfermedad localizada. Se deben evitar las ﬂuoroquinolonas orales para evitar la selección de patógenos gramnegativos resistentes a las quinolonas. Se puede desarrollar una forma más invasiva de otitis externa llamada otitis externa maligna en diabéticos y pacientes con deﬁciencias inmunitarias. En esta enfermedad, el dolor tiende a ser más agudo y puede propagarse a la articulación temporomandibular. Con frecuencia se encuentra tejido de granulación en el canal externo. Esta infección necrotizante puede extenderse hacia el cartílago, los vasos sanguíneos y el hueso. La infección puede afectar la base del cráneo, las meninges y el cerebro, provocando la muerte. Se pueden dañar varios nervios craneales, incluidos los nervios craneales VII, IX, X y XII. Esta infección suele acompañarse de un índice de sedimentación elevada de eritrocitos. El diagnóstico se realiza

El tratamiento rápido y el seguimiento de cerca reducen el riesgo de complicaciones graves. El retraso en la terapia puede llevar a complicaciones que podrían ser fatales.

La otitis media se presenta con más frecuencia en la niñez y para los 3 años, dos terceras partes de los niños han tenido por lo menos un ataque. La otitis media con efusión es la consecuencia de una obstrucción de la trompa de Eustaquio. En niños más pequeños, la trompa de Eustaquio tiende a ser más pequeña y más susceptible a la obstrucción. La pérdida del drenado tiene como resultado una acumulación de líquido seroso y la reabsorción de aire en el oído medio. El evento precipitante inicial suele ser una infección viral respiratoria superior. Cinco a 10 días después, la acumulación de líquido estéril se infecta con la ﬂora oral, lo que provoca dolor en el oído, drenado del oído y, en ocasiones, pérdida auditiva. La ﬁebre, el vértigo, el nistagmo y el tinnitus son otros síntomas relacionados. En infantes, otros síntomas que la acompañan son la irritabilidad y heces sueltas. El hallar enrojecimiento de la membrana timpánica es consistente con, pero no una prueba de, otitis media. Puede ser el resultado de una inﬂamación difusa del tracto respiratorio superior. La presencia de líquido en el oído medio debe determinarse por medio de una otoscopia neumática. De manera más reciente, se dispone de la reﬂectometría acústica como método para monitorear las efusiones del oído. La American Academy of Pediatrics recomienda los siguientes criterios para el diagnóstico de la otitis media: 1. Surgimiento reciente y, por lo general, abrupto de signos

y síntomas de inflamación y efusión del oído medio; Y 2. la presencia de efusión del oído medio la cual se indica

por medio de cualesquiera de los siguientes a. protuberancia en la membrana timpánica b. movilidad limitada o ausente de la membrana timpánica

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INFECCIONES EN OÍDO

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cambiado a amoxicilina-clavulantao y cefuroxima. Se recomienda el tratamiento por 10 días (véase el cuadro 5.3).

Sobre la otitis media

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MASTOIDITIS 1. Es el resultado de la obstrucción de la trompa de Eustaquio relacionada con una infección viral del tracto respiratorio superior. Más común en niños que tienen trompas de Eustaquio estrechas. 2. Los infantes se pueden presentar con irritabilidad y diarrea. 3. El diagnóstico se realiza demostrando la presencia de líquido detrás de la membrana timpánica y la inflamación de tal membrana. 4. Las causas más comunes son Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. 5. Amoxicilina para empezar, seguida de amoxicilina-clavulanato o cefuroxima si no hay respuesta en 72 horas.

c. nivel de aíre-líquido detrás de la membrana timpánica, O d. otorrea; Y 3. signos o síntomas de inflamación del oído medio como

lo indica ya sea a. un eritema distintivo de la membrana timpánica O b. una otalgia distintiva (incomodidad que se reﬁere de manera clara a uno o ambos oídos) que interﬁere o impide la actividad normal o el sueño. Los pacientes de más de 2 años de edad que no cumplen con los criterios anteriores deben ser observados por al menos 24 horas antes de que se considere la terapia antibiótica. Una excepción es el paciente con conjuntivitis y síntomas sugestivos de otitis media. Estos pacientes tienen una alta probabilidad de infección con H. inﬂuenzae y deben recibir terapia antibiótica. La causa de la otitis media puede determinarse por medio de una aspiración con aguja de la membrana timpánica; sin embargo, este procedimiento por lo general se recomienda sólo para los pacientes con deﬁciencias inmunitarias. El cultivo de la nasofaringe no es útil para predecir la ﬂora bacteriana en el oído medio. Los patógenos que causan principalmente la otitis media son S. pneumoniae, H. inﬂuenzae (por lo general, cepas sin tipo que no son cubiertas con la vacuna HIB), Moraxella catarrhalis y menos comúnmente S. pyogenes y S. aureus. La amoxicilina es barata y cubre casi todos los casos de otitis media bacteriana. Muchos expertos recomiendan iniciar con amoxicilina, reconociendo que los pacientes con microorganismos que producen β-lactamasa (algunas cepas de H. inﬂuenzae y Moraxella catarrhalis) no responden ante ésta. Si no se ve una mejora en 72 horas, el paciente debe ser

POSIBLE GRAVEDAD Una consecuencia poco común de la otitis media que puede llevar a complicaciones fatales.

CASO 5.2 Cinco meses antes de presentarse a la sala de urgencias, un hombre blanco de 44 años de edad observó un drenado purulento proveniente de su oído derecho. El drenado se relacionaba con fiebre y temblores por escalofríos. No recibió tratamiento en ese momento y los síntomas se resolvieron de manera espontánea. Tres semanas antes de presentarse, volvió a observar un mayor drenado purulento proveniente del mismo oído, relacionado con dolor en el oído y mareos. Una semana antes de presentarse, desarrolló una cefalea del lado izquierdo y experimentó dificultad para caminar debido a los mareos. Los mareos estaban acompañados de náuseas y vómito. Los antecedentes médicos pasados revelaban una otitis media derecha crónica desde los 13 años de edad. En el examen físico se encontró una temperatura de 38.9°C, una secreción purulenta con mal olor de la membrana timpánica derecha perforada y sensibilidad detrás del oído derecho, con eritema e inflamación localizados. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de glóbulos blancos (WBC) de 8 900, con 68% de PMN. El análisis del líquido de una punción lumbar encontró un conteo de WBC de 950 (con 92% de células mononucleares), proteínas de 275 mg/ dl y una glucosa de 45 mg/dl. La muestra fue negativa con respecto al cultivo. Las radiografías del mastoides revelaron una destrucción extensa de las células aéreas mastoideas derechas, del espacio epitimpánico y la entrada de éste. Se realizó una mastoidectomía y se observó una infección del hueso temporal, del espacio epidural y de la mastoides. Un cultivo intraoperatorio encontró Proteus mirabilis.

Con el advenimiento de los antibióticos, la mastoiditis es una complicación de la otitis media poco común hoy en día. Sin embargo, como se describió en el caso 5.2, en ocasiones la infección puede propagarse a las células aéreas mastoideas. Se puede desarrollar inﬂamación, enrojecimiento y sensibilidad directamente atrás del oído en el área del hueso mastoideo. La enfermedad mastoidea crónica puede propa-

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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PUNTOS CLAVE Sobre la mastoiditis 1. Una complicación poco común de la otitis media. 2. Se diagnostica fácilmente por medio de radiografías del mastoides. 3. Requiere una terapia antibiótica prolongada por 3 a 4 semanas. 4. Puede llevar a la formación de abscesos cerebrales o a la trombosis séptica del seno lateral.

Si se ha formado un absceso en el mastoides, o si hay un absceso en el lóbulo temporal o se ha desarrollado una trombosis séptica en el seno lateral, se debe realizar un drenado quirúrgico y una mastoidectomía. El caso 5.2 tenía cefalea y la destrucción grave mostrada en las radiografías del mastoides garantiza la mastoidectomía y la exploración quirúrgica de la región temporal.

■ INFECCIONES SINUSALES PREGUNTAS GUÍA

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garse al hueso temporal y provocar absceso cerebral en el lóbulo temporal. La infección también se puede expandir a las venas epiploicas hacia los senos venosos lateral y sigmoides, provocando trombosis séptica. Como se vio en el caso 5.2, las radiografías del área mastoidea pueden mostrar un aumento en la densidad con pérdida de la trabécula mastoidea, esclerosis ósea y lesiones líticas de los huesos temporal y parietal (ﬁgura 5.4). El tratamiento es similar al que se da para la otitis media (véase cuadro 5.3); sin embargo, la terapia debe prolongarse por 3 a 4 semanas. Las infecciones mastoideas crónicas pueden relacionarse con bacterias aeróbicas gramnegativas (como en el caso 5.2).

1. ¿La infección de qué seno es la más difícil de evaluar por medio de un examen físico? 2. ¿Qué hallazgos físicos son útiles para evaluar la sinusitis bacteriana? 3. ¿Cuál es la complicación más común relacionada con la sinusitis del etmoides? 4. ¿Cuáles son las complicaciones relacionadas con la sinusitis frontal? 5. ¿Cuáles son las complicaciones relacionadas con la sinusitis del esfenoides? 6. ¿Cómo puede diferenciarse una celulitis orbital de una trombosis séptica del seno cavernoso?

POSIBLE GRAVEDAD Los retrasos en la terapia pueden tener como resultado la propagación de la enfermedad fuera de los senos aéreos, tal vez con complicaciones fatales.

SINUSITIS Factores que predisponen

Figura 5.4. Tomografía computadorizada con contraste de mastoiditis. Esta vista axial muestra inflamación de tejido blando notable en el área del mastoides, rodeado de un anillo facilitador (cabezas de flecha). La flecha señala el canal ótico. La foto es cortesía del Dr. Ilona Schamalfus, University of Florida College of Medicine.

Las infecciones virales del tracto respiratorio superior provocadas por rinovirus, virus de la gripe, virus de parainﬂuenza y adenovirus provocan inﬂamación de los senos y producción de exudado seroso. Casi el 0.5 a 1% de las infecciones virales del tracto respiratorio superior progresa hacia la sinusitis bacteriana. La obstrucción anatómica aumenta la probabilidad de sinusitis bacteriana. Las causas de la obstrucción incluyen deformidades sépticas, pólipos nasales, cuerpos extraños, adenoiditis crónica, neoplasmas intranasales y tubos nasales internos. Los pacientes que se someten a una entubación nasotraqueal o aquellos que tienen un tubo nasogástrico de

INFECCIONES SINUSALES

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ y esfenoides izquierdos. Seis días después de la admisión,

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perforación amplia tienen más riesgo de desarrollar sinusitis bacteriana. Estos tubos interﬁeren con el drenado normal de la abertura del seno. Las alergias nasales están relacionadas con edema, obstrucción y acumulación de líquido seroso; hay otros factores que predisponen a la sinusitis bacteriana. Los abscesos dentales de los dientes superiores se pueden expandir hacia los senos maxilares y tener como resultado sinusitis bacteriana recurrente. Dos trastornos genéticos, la ﬁbrosis quística (relacionada con mucosas anormalmente viscosas) y el síndrome de Kartagener (el cual provoca una función ciliar de las células mucosas defectuosa) son algunos factores menos comunes que predisponen a la sinusitis bacteriana. Manifestaciones clínicas

CASO 5.3 Una mujer blanca de 15 años de edad desarrolló una infección respiratoria superior 3 semanas antes de su admisión al hospital. La secreción nasal era transparente, pero después de 10 días, desarrolló una cefalea izquierda retroorbital y una cefalea izquierda occipital, relacionada con lagrimeo del ojo izquierdo. Acudió con su médico 3 días después, quejándose de cefalea y náuseas persistentes. Se notó sensibilidad en el seno maxilar izquierdo. Se le trató con gotas para la nariz de fenilefrina y sulfisoxazol (un antibiótico sulfa). No mejoró, y 2 días después, desarrolló una inflamación en ambos ojos. Se inició la tetraciclina, pero comenzó a mostrarse confundida y no cooperativa. El examen físico mostró una temperatura de 39.4°C, con un pulso de 140 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 40 respiraciones por minuto. La paciente estaba tóxica, desorientada y letárgica. Un examen de oído, nariz, garganta reveló secreciones secas, encostradas, purulentas en el cornete nasal medio izquierdo. Se observó exoftalmía, quemosis y una parálisis ocular completa en el ojo izquierdo. La exoftalmía y la quemosis del ojo derecho eran menos graves, con parálisis lateral (déficit del quinto nervio craneal). El margen borroso del disco izquierdo indicaba papiledema. Se incitó sensibilidad sobre los senos izquierdos maxilar y frontal. La sensación en el lado izquierdo de la cara en las ramificaciones oftálmica y maxilar del quinto nervio craneal había disminuido. El cuello de la paciente estaba rígido. El resto del examen no presentó nada fuera de lo normal. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de WBC de 18 700/mm3, con 78% de PMN y 10% en forma de bandas. Un análisis de líquido cefalorraquídeo mostró un conteo de WBC de 18 000/mm3 con 95% de PMN, proteínas de 400 mg/dl y una glucosa de 25 mg/dl. Las radiografías de los senos revelaron opacidad de los senos frontal, etmoides, maxilar

la paciente murió. La autopsia reveló pansinusitis (incluido el seno esfenoides izquierdo), trombosis bilateral del seno cavernoso y meningitis bacteriana. En el cultivo de las meninges creció el grupo de H. streptococci.

Aunque el caso 5.3 no suele ser grave, no ilustra muchas de las manifestaciones clínicas potenciales de la sinusitis. El síntoma inicial más común es una sensación de presión sobre el seno o los senos afectados. La presión progresa después a dolor en el área del seno infectado. La infección del seno esfenoides, que se halla profundamente dentro del cráneo, no provoca un síndrome de dolor que se reconoce con facilidad. Como se describió en el caso 5.3, la sinusitis esfenoides se relaciona con dolor retroorbital y/o dolor agudo que se extiende hacia las regiones frontal, temporal y occipital. El dolor con frecuencia es unilateral y agudo; interﬁere con el sueño y no se alivia con ácido acetilsalicílico. El dolor del seno esfenoides con frecuencia se mal diagnostica como cefalea por migraña, lo que retrasa el tratamiento. Además del dolor, los pacientes suelen experimentar bloqueo nasal y con frecuencia observan un drenado espeso, sin color, y de material purulento. Sin embargo, algunos niegan el drenado nasal, quejándose de mal sabor u olor. Como consecuencia del drenado posnasal crónico, la tos recurrente es una queja frecuente, sobre todo en la noche, cuando el paciente está recostado. Lo asombroso es que, a pesar de la inﬂamación extensa en los senos, pocos adultos

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la sinusitis 1. Los principales síntomas son una sensación de presión y cefalea. 2. La cefalea retroorbital y hemicraneal sugiere una sinusitis esfenoides. 3. El drenado de la infección es purulento, de mal olor y de mal sabor. 4. La fiebre es poco común en adultos. 5. Se puede incitar sensibilidad en el seno, en la sinusitis maxilar y frontal, pero no en la esfenoides. 6. La transiluminación puede ser útil en la sinusitis maxilar y frontal; se necesita mucha experiencia. 7. Búsquese drenado purulento proveniente de la abertura y la nasofaringe posterior. 8. Se encuentra hipo o hiperestesia de las ramificaciones oftálmica y maxilar del quinto nervio craneal en la enfermedad maxilar, etmoides y esfenoides.

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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experimentan ﬁebre. La ﬁebre se desarrolla con más frecuencia en niños con infección sinusal. Como se observó en el caso 5.3, es muy fácil que el examen físico incite sensibilidad localizada en el seno sobre los senos maxilar y frontal. En la infección del seno maxilar, puede presentarse sensibilidad en dientes. La infección del seno esfenoides no se relaciona con sensibilidad. Se puede llevar a cabo la transiluminación en un cuarto oscuro usando una lámpara pegada fuertemente a la piel. La reducción marcada en la transmisión de luz se correlaciona con una infección purulenta activa en la sinusitis maxilar. La reducción de luz también puede ser útil para diagnosticar sinusitis frontal; sin embargo, el realizar el examen por precisión requiere experiencia. El examen de la nariz revela edema y eritema de la mucosa nasal y si la abertura no está obstruida por completo, se puede observar una secreción purulenta en el pasaje nasal y la faringe posterior. La inﬂamación del quinto nervio craneal con frecuencia se relaciona con la sinusitis esfenoides, la infección del seno etmoides posterior, y la trombosis del seno cavernoso, y menos común, con la sinusitis maxilar. La hipo o hiperestesia en las regiones enervadas de las ramiﬁcaciones oftálmica y maxilar pueden detectarse en el examen sensorial. Tal hallazgo se observó en el caso 5.3 y combinado con una parálisis oculomotora, exoftalmía, papiledema en el ojo izquierdo y meningitis, indicaba que la sinusitis bacteriana de la paciente se había complicado con una trombosis del seno cavernoso. Diagnóstico A pesar de la inﬂamación extensa de los senos, el conteo periférico de WBC con frecuencia está dentro de los límites normales. El caso 5.3 presentaba meningitis, lo que explica su leucocitosis periférica. Los cultivos de nasofaringe se correlacionan poco con los cultivos dentro de seno y no se recomiendan. Se requiere el muestreo directo del seno infectado para la valoración microbiológica precisa. Se puede llevar a cabo la canulación con ﬁbra óptica, pero a menudo estos cultivos se contaminan con la ﬂora oral normal. En niños, la aspiración con aguja de los senos maxilares infectados pro-

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la sinusitis 1. Los cultivos nasofaríngeos no son útiles. 2. Es preferible una tomografía computadorizada limitada de los senos más que radiografías rutinarias de los senos en la sinusitis esfenoides, etmoides y frontal. 3. Una tomografía computadorizada permite la valoración de erosiones óseas y la extensión de la infección más allá de los senos.

Figura 5.5. Tomografía computadorizada de pansinusitis, vista coronal de los senos de aire. 1. Seno maxilar; 2. Seno etmoides; 3. Seno frontal. Obsérvese la opacidad marcada en el seno maxilar derecho y el engrosamiento mucosal marcado del seno maxilar izquierdo. Ambos senos etmoides son opacos, al igual que los senos frontales. La foto es cortesía del Dr. Ilona Schamalfus, University of Florida College of Medicine.

duce un muestreo preciso, pero este procedimiento no se recomienda en los casos rutinarios. Las radiografías del seno son útiles para valorar la sinusitis maxilar; éstos incluyen una vista de Waters. Si se está considerando una sinusitis esfenoides, se debe ordenar una placa del seno lateral con penetración excesiva, o tal vez el diagnóstico sea erróneo. Los hallazgos radiográﬁcos positivos incluyen opacidad, niveles de líquido en aire y engrosamiento mucosal (>8mm) de uno o más senos. La tomografía computadorizada es el estudio diagnóstico a elegir para valorar las infecciones sinusales y una CT limitada de los senos es una alternativa efectiva con respecto al costo para las películas convencionales de seno (ﬁgura 5.5). La integridad de las paredes óseas sinusales puede valorarse con más detalle con una CT. Tal estudio puede detectar con facilidad la extensión de la infección de los senos etmoides hacia la órbita y el desarrollo de un absceso orbital (ﬁgura 5.6). La tomografía computadorizada también es útil para valorar la extensión de la infección del seno frontal hacia el espacio epidural o subdural, y para el diagnóstico de un absceso cerebral frontal, una complicación poco común de la sinusitis frontal. En la sinusitis esfenoides, una CT con inyección de contraste es el estudio a elegir para detectar la extensión temprana hacia

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INFECCIONES SINUSALES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las complicaciones de la sinusitis etmoides

Figura 5.6. Tomografía computadorizada con contraste de la celulitis orbital con un absceso orbital que la acompaña. Esta vista axial muestra la rotura en la pared del seno etmoides (punta de la flecha) y el anillo que facilita el absceso orbital (flechas) que está empujando lateralmente el ojo. La foto es cortesía del Dr. Ilona Schamalfus, University of Florida College of Medicine.

los senos cavernosos. También puede detectar con facilidad el desarrollo de un mucocele sinusal. Complicaciones Diversas complicaciones se relacionan con la sinusitis etmoides, frontal y esfenoides. Para poder hacer la evaluación diagnóstica apropiada y para iniciar la terapia adecuada, el médico de atención primaria y el especialista en enfermedades infecciosas deben poder reconocer las manifestaciones clínicas tempranas relacionadas con la propagación de la infección más allá de los senos. La infección con complicaciones de los senos nasales puede amenazar la vida y con frecuencia produce déﬁcit neurológicos permanentes. El seno etmoides se separa de la órbita por medio de la lámina papirácea. Esta capa delgada puede ser traspasada por la infección, sobre todo en niños. La infección en el seno etmoides también puede propagarse hacia la órbita por medio de las venas etmoides. La extensión de la afectación orbital varía y puede provocar cuatro diferentes síndromes: 1. Celulitis periorbital. La infección de la piel en el área

periorbital provoca inflamación en los párpados, pero los movimientos oculares son normales y no se observa desplazamiento del ojo. 2. Celulitis orbital. Cuando la infección se extiende hacia el tejido orbital, no sólo se inflaman los párpados, sino que el ojo se vuelve sensible a la palpación. La oftalmoplejía con reducción de todos los movimientos oculares puede presentarse como una consecuencia de la infla-

1. La sinusitis etmoides puede propagarse con facilidad de manera medial a través de la lámina papirácea para provocar celulitis periorbital, celulitis orbital, absceso orbital o trombosis séptica del seno cavernoso (poco común). 2. La celulitis orbital suele ser unilateral; la trombosis del seno cavernoso es bilateral. El papiledema, los déficit del quinto nervio craneal y la pleocitosis del líquido cefalorraquídeo también se encuentran en la trombosis séptica del seno cavernoso. 3. La tomografía computadorizada orbital con contraste delinea la extensión de la infección. 4. Se recomienda el drenado quirúrgico del seno si se pierde la agudeza visual, si hay proptosis o si se desarrolla oftalmoplejía.

mación de los músculos extraoculares. Se desarrolla quemosis (inflamación y eritema marcados de la conjuntiva), un reflejo de la inflamación intensa dentro de la órbita. Por último, suele observarse exoftalmía (desplazamiento hacia afuera del ojo) como consecuencia del tejido edematoso dentro de la órbita que empuja el ojo hacia afuera. Esta infección suele ser unilateral. 3. Absceso orbital. Se puede desarrollar un absceso discreto en el tejido periostio o en el tejido blando de la órbita. Esta complicación no puede detectarse en el examen, el diagnóstico se realiza por medio de una CT de la órbita. La formación de abscesos garantiza el drenado quirúrgico (figura 5.6). 4. Trombosis y meningitis del seno cavernoso. La infección orbital puede propagarse por medio de las venas oftálmicas superiores hacia el seno cavernoso. Debido a que los senos cavernosos se conectan por medio de los senos intercavernosos, y debido a que las venas oftálmicas superiores no tienen válvulas, la infección suele propagarse con rapidez desde un seno cavernoso hacia el otro. Como consecuencia, la afectación ocular bilateral es la regla. El hallazgo de ésta hace que la celulitis orbital sea menos probable. Otros hallazgos que favorecen un diagnóstico de trombosis del seno cavernoso es una sensación anormal en el quinto nervio craneal, el desarrollo de papiledema y células inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo. La CT de alta resolución con contraste es el estudio diagnóstico a elegir hoy en día. Se debe considerar la intervención quirúrgica si se presenta progreso bajo antibióticos, pérdida de la agudeza

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre las complicaciones de la sinusitis frontal

Sobre las complicaciones de la sinusitis esfenoides

1. La infección puede propagarse anteriormente, provocando un tumor algodonoso de Pott. 2. La infección puede propagarse posteriormente y provocar un absceso epidural, subdural o cerebral. 3. La propagación posterior lleva a la cefalea aguda, pero las lesiones de la corteza cerebral frontal suelen ser neurológicamente silenciosas. 4. La tomografía computadorizada con realce de contraste se recomienda en casos de sinusitis frontal grave.

1. La sinusitis esfenoides es la forma más peligrosa de sinusitis. 2. La mayoría de los pacientes requieren hospitalización y antibióticos intravenosos. 3. El esfenoides está cerca de muchas estructuras neurológicas vitales. 4. La principal complicación es la trombosis séptica del seno cavernoso. 5. La tomografía computadorizada con contraste define los sitios de afectación, incluida la trombosis del seno cavernoso. 6. Con frecuencia se requiere el drenado quirúrgico del seno para evitar la propagación fuera de sus paredes.

visual por debajo de 20/60, exoftalmía o oftalmoplejía. Se deben drenar los senos etmoides, guiando el desbridamiento posterior por medio de los hallazgos de la CT. La sinusitis frontal también puede amenazar la vida si no se maneja de manera apropiada. La infección puede expandirse anteriormente hacia el huso frontal, provocando un absceso subperiosteal que puede tener como resultado un edema con fóvea de la frente. A esta complicación se ha llamado “tumor algodonoso de Pott”. La infección también se puede extender posteriormente. Sobre todo en los adolescentes varones, la pared posterior del seno frontal puede ser delgada, permitiendo que la infección se propague hacia el espacio epidural o subdural. La infección también puede llegar a la corteza cerebral, formando un absceso cerebral. Estas complicaciones suelen relacionarse con una cefalea frontal grave que interﬁere con el sueño y que no se alivia por medio de la asparina. En algunos casos, se pueden desarrollar convulsiones, pero en casi todas las instancias, el absceso cerebral frontal es neurológicamente silencioso. La formación de abscesos en el espacio subdural o epidural y el absceso cerebral se diagnostican con facilidad por medio de una CT con realce de contraste. La sinusitis esfenoides es la infección sinusal más peligrosa. Si un paciente con sinusitis esfenoides no responde con rapidez a los antibióticos orales y los expectorantes, se deben iniciar los antibióticos intravenosos. La nafcilina y una cefalosporina de tercera generación por lo general son adecuados para la cobertura (véase la subsección de “Tratamiento”). Se debe establecer un umbral bajo para el drenado quirúrgico. El seno esfenoides se localiza de manera profunda dentro del cráneo. Sus paredes son adyacentes a la glándula pituitaria, los canales ópticos, la duramadre y los senos cavernosos. El grosor de las paredes laterales de los senos esfenoides varía. Si la infección se extiende más allá de estas paredes, los pacientes pueden presentar una infección del seno cavernoso la cual impide la función del tercer, cuarto

y quinto nervio craneal, provocando oftalmoplejía, disfunción del quinto nervio [ramiﬁcaciones oftálmica y maxilar (hipo o hiperestesia)], exoftalmía y quemosis. El caso 5.3 tenía todas estas características y sinusitis esfenoides y trombosis séptica del seno cavernoso. Los senos intercavernosos permiten que la infección se propague de un seno hacia el otro, por lo general en 24 horas. El diagnóstico se realiza con mayor facilidad por medio de una CT con realce de contraste. La fase venosa temprana después de la administración del contraste muestra regiones de realce reducido o irregular, engrosamiento de las paredes laterales y abultamiento del seno. La anticoagulación con heparina en las etapas muy tempranas de la infección puede ser útil, aunque los antibióticos intravenosos (que cubren S. aureus, otros microorganismos grampositivos y microorganismos gramnegativos como se indica) son el principal tratamiento. Microbiología Los siguientes son los principales patógenos que se relacionan con la sinusitis bacteriana: 1. S. pneumoniae y H. influenzae (50 a 70% en la sinusitis maxilar). 2. Otra flora oral aeróbica grampositiva (S. pyogenes, S. viridans). 3. En ocasiones, otra flora oral aeróbica gramnegativa (Moraxella catarrhalis). 4. S. aureus con más frecuencia en la enfermedad etmoides y esfenoides. 5. Flora oral anaeróbica (Bacteroides melaninogenicus y estreptococos anaeróbicos) más frecuente en adultos y en pacientes con sinusitis crónica.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la microbiología y el tratamiento de la sinusitis 1. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son los más comunes. Los anaerobios se observan en adultos y en enfermedades crónicas. Staphylococcus aureus es más frecuente en la enfermedad esfenoides. 2. Los microorganismos gramnegativos (Pseudomonas aeruginosa) se observan en pacientes con SIDA. 3. Los hongos (Aspergillus) infectan con frecuencia a los pacientes neutropénicos. 4. El umbral para el tratamiento antibiótico debe ser bajo. Úsese amoxicilina-clavulanato; cefuroxima acetil; fluoroquinolonas (dudas con respecto a la resistencia). La azitromicina no es mejor que la amoxicilina, y ya no se recomienda la amoxicilina como terapia inicial. 5. Los pacientes con infección sinusal frontal, etmoides o esfenoides con frecuencia requieren hospitalización y antibióticos intravenosos (oxacilina además de una cefalosporina de tercera generación más metronidazol).

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1. Tal vez la amoxicilina más ácido clavulánico sea el medi-

2.

3.

4.

huésped normal, más frecuentes en la sinusitis crónica. 7. Pseudomonas aeruginosa frecuente en pacientes con SIDA. 8. Sinusitis micótica, sobre todo Aspergillus, siendo un problema con mayor incidencia en pacientes con deficiencias inmunitarias, se relaciona con más frecuencia con la neutropenia.

5.

Los expectorantes nasales son útiles para prevenir la obstrucción sinusal durante las infecciones virales del tracto respiratorio superior. Las gotas nasales de fenilefrina, 0.25 a 0.5% cada 4 horas, son efectivas, pero el tratamiento que dura más de 3 a 4 días tiene como resultado taquiﬁlaxis o congestión nasal de rebote. También puede usarse seudoefedrina, pero ha surgido la duda de que el tratamiento seque en exceso los pasajes nasales y aumente la viscosidad de la secreción nasal. La inhalación de vapor en teoría debería mejorar el drenado nasal despejando la abertura; sin embargo, no hay estudios disponibles que apoyen el tratamiento. No se ha estudiado mucho la eﬁcacia del tratamiento antibiótico, pero dado el riesgo de complicaciones, la mayoría de los expertos mantiene un umbral bajo para el tratamiento con antibióticos. Los pacientes con sinusitis bacteriana aguda pueden volverse asintomáticos a pesar de la persistencia del pus y la infección activa. La infección per-

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sistente puede tener como resultado daño mucosal irreversible de la pared sinusal y sinusitis crónica. El tiempo de la terapia antibiótica sigue siendo controversial. Hay un lineamiento razonable que dice que se deben administrar antibióticos si los síntomas de la sinusitis persisten por 7 a 10 días después del surgimiento inicial de una infección viral respiratoria superior. La presencia de exudado purulento, de mal olor o la cefalea aguda también deben sugerir el inicio de los antibióticos. Ningún antibiótico por sí solo trata todos los patógenos posibles. Se debe continuar el tratamiento por un mínimo de 10 días. El cuadro 5.3 enlista los regímenes orales recomendados.

6. Microorganismos gramnegativos poco comunes en el

Tratamiento

INFECCIONES SINUSALES

camento a elegir. Cubre S. pneumoniae, H. influenzae (incluidas las cepas resistentes a la ampicilina), Moraxella catarrhalis y S. aureus. La cefalosporina de segunda generación cefuroxima acetil tiene un espectro de actividad similar al de la amoxicilina-clavulanato. También se han recomendado muchas cefalosporinas orales de tercera generación. Las fluoroquinolonas (levofloxacino, gatifloxacino o moxifloxacino) cubren todos los principales patógenos que producen la sinusitis bacteriana aguda. El desarrollo de S. pneumoniae resistente a la fluoroquinolona es una de las principales preocupaciones. Por tanto, estos antibióticos deben reservarse para el paciente alérgico a la penicilina. La amoxicilina es una alternativa más barata, pero tiene un espectro más estrecho. Este antibiótico antes se consideraba el medicamento a elegir para la terapia inicial, pero estudios bacteriológicos más recientes han revelado un alto porcentaje de microorganismos que producen β-lactamasa capaces de degradar la amoxicilina. La azitromicina no es más eﬁcaz que la amoxicilina, pero es más costosa.

Los pacientes con sinusitis frontal, etmoides y esfenoides, con frecuencia requieren hospitalización y una terapia antibiótica intravenosa para evitar la propagación de la infección hacia órganos vitales más allá de las paredes sinusales. Deben administrarse con urgencia dosis elevadas de antibióticos dirigidos al probable microorganismo (consúltese la subsección “Microbiología”). La terapia empírica debe incluir una penicilina resistente a la penicilinasa (ya sea nafcilina u oxacilina) a dosis máximas, más una cefalosporina de tercera generación (ya sea ceftriaxona o cefotaxima). También debe instituirse una cobertura anaeróbica con un metronidazol intravenoso (véase cuadro 5.3).

LECTURAS SUGERIDAS Infecciones en ojos Benson WH, Lanier JD. Current diagnosis and treatment of corneal ulcers. Curr Opin Ophthalmol. 1998;9:45-49.

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CAPÍTULO 5

INFECCIONES EN OJOS, GARGANTA, OÍDOS Y NARIZ

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Garbutt J, Jeﬀe DB, Shackelford P. Diagnosis and treatment of acute otitis

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Faringitis

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Otitis externa maligna

Complicaciones de las infecciones en oído, nariz y garganta

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Infecciones del sistema nervioso central

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Tiempo recomendado para completarse: 2 días

Frederick Southwich, M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué capas del cerebro conforman las meninges?

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2. ¿Dónde se encuentra el espacio subdural?

■ INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia las infecciones del sistema nervioso central que amenazan la vida son enfermedades infecciosas de emergencia. Requieren tratamiento inmediato.

Por fortuna las infecciones del sistema nervioso central (SNC) no son comunes, pero son demasiado graves. La corteza cerebral y la médula espinal están conﬁnadas dentro de límites restringidos del cráneo y el canal espinal óseo. Por tanto, la inﬂamación y el edema tienen consecuencias devastadoras, que con frecuencia producen un infarto tisular que a su vez provoca secuelas neurológicas permanentes o la muerte. Para entender la patogénesis y las consecuencias clínicas de las infecciones del SNC, es importante tener un conocimiento de trabajo de la neuroanatomía y la neuroﬁsiología básicas. La corteza cerebral y la médula espinal se encuentran suspendidas y bañadas por líquido cefalorraquídeo (CSF), que es producido por el plexo coroideo que recubre las paredes de los ventrículos cerebrales y que es reabsorbido por éste. Las vellosidades aracnoideas drenan hacia una vena larga de la línea media, el seno sagital superior. La corteza

3. ¿Cuál es la barrera sangre-cerebro y por qué es importante considerarla al tratar las infecciones del sistema nervioso central?

y la médula espinal están rodeadas por tres capas de tejido llamadas meninges. Las dos capas próximas a la corteza se llaman piamadre (directamente sobre la corteza cerebral) y la aracnoides. Estas capas conforman las leptomeninges. La tercera capa, la duramadre (paquimeninges), sirve como capa externa (ﬁgura 6.1). El CSF ﬂuye entre la piamadre y la aracnoides en el espacio subaracnoideo. Las infecciones del sistema nervioso central se clasiﬁcan de acuerdo al sitio de la infección. La infección de la corteza cerebral se llama encefalitis, y la infección de las meninges se llama meningitis. Los abscesos suelen formarse en tres ubicaciones dentro del sistema nerviosos central: la corteza cerebral, donde se les denomina abscesos cerebrales; entre la duramadre y la aracnoides, donde se les llama abscesos subdurales; o de inmediato fuera de la duramadre, donde forman abscesos epidurales. Los capilares del cerebro y la médula espinal diﬁeren de los de otras regiones del cuerpo. Las uniones estrechas que enlazan las células endoteliales de los vasos en esta región son menos permeables que las de otros vasos en otros lugares. La permeabilidad limitada de los vasos del SNC forma una barrera ﬁsiológica a la que suele denominársele barrera sangre-cerebro. Esta barrera protege al SNC de patógenos invasores y sustancias tóxicas. Sin embargo, la impermeabilidad de los capilares del SNC no sólo conﬁere un efecto protector, sino que también evita la entrada de inmunoglobulinas, complemento y antibióticos. Por tanto, si un patógeno atraviesa la barrera sangre-cerebro, el mecanismo de defensa inicial del huésped se alterará, lo que explica de manera parcial el progreso rápido y las consecuencias tan graves de las infecciones del SNC. Los antibióticos que se usan para tratar las infecciones del sistema nervioso central deben ser capaces de penetrar la barrera sangre-cerebro y 139

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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1. Cuero cabelludo Espacio subgaleal

2. Cráneo 3. Duramadre 4. Aracnoides

Espacio epidural Espacio subdural CSF, espacio subaracnoideo

Meninges 5. Piamadre 6. Corteza cerebral

Figura 6.1. Descripción esquemática de los espacios subgaleal, epidural, subdural y subaracnoides en el sistema ner-

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vioso central.

debido a que está impedida la penetración de todos los antibióticos, se requieren dosis máximas (a veces llamadas “dosis meníngeas”) para curar las infecciones del SNC.

la enfermedad no deja tiempo para buscar en los libros de texto y decidir sobre el manejo apropiado. Para asegurar el mejor resultado, todo clínico necesita tener un entendimiento básico de la meningitis bacteriana y de su manejo.

■ MENINGITIS

Epidemiología y causas

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las principales infecciones que provocan la meningitis bacteriana? 2. ¿Cuáles son los signos y síntomas que hacen que se plantee la posibilidad de meningitis? 3. Si se está considerando un diagnóstico de meningitis, ¿qué prueba clave debe llevarse a cabo? 4. ¿Qué características del líquido cefalorraquídeo son útiles para diferenciar la meningitis viral de la bacteriana? 5. ¿Cuáles son las complicaciones relacionadas con la meningitis bacteriana? 6. ¿Además de la administración rápida de antibióticos, qué modalidad terapéutica puede mejorar el resultado de la meningitis bacteriana?

MENINGITIS BACTERIANA La meningitis bacteriana sigue siendo una de las enfermedades infecciosas más temidas y peligrosas con las que se puede encontrar un médico. Esta forma de meningitis constituye una verdadera enfermedad infecciosa de emergencia. Es importante que el médico realice el diagnóstico apropiado y que inicie pronto la terapia antibiótica. Los minutos pueden hacer la diferencia entre la vida y la muerte en la meningitis bacteriana. El progreso rápido de

Con el advenimiento de la vacuna para Haemophilus inﬂuenzae B (HiB), la incidencia de la meningitis bacteriana en niños disminuyó de manera importante en Estados Unidos. La meningitis bacteriana hoy en día es una enfermedad que se presenta sobre todo en los adultos. El uso más amplio de la vacuna neumocócica en pacientes de edad avanzada de 65 años de edad y con enfermedades crónicas también promete reducir la incidencia de la meningitis en adultos. La meningitis bacteriana no es una enfermedad muy reportada en Estados Unidos y, por lo tanto, no hay una incidencia exacta disponible, pero hay un estimado aproximado de 3 a 4 personas en una población de 100 000. En los países subdesarrollados, la incidencia es por lo menos 10 veces mayor, lo que reﬂeja las condiciones de hacinamiento y la falta de programas de vacunación, además de otras medidas preventivas de salud pública. La meningitis bacteriana adquirida en la comunidad en niños y adultos es provocada sobre todo por cuatro patógenos (cuadro 6.1): 1. Streptococcus pneumoniae. S. pneumoniae es la causa más común de la meningitis adquirida en la comunidad en Estados Unidos. En otras partes del mundo, predomina Neisseria meningitidis. En primer lugar, S. pneumoniae produce una infección en el oído, los senos o los pulmones y después se propaga hacia el flujo sanguíneo donde se implanta en las meninges. S. pneumoniae también es la causa más común de meningitis recurrente en pacientes con una fuga de CSF después de un traumatismo en la cabeza. 2. Neisseria meningitidis. N. meningitidis puede provocar una infección aislada y esporádica o una epidemia. N. meningitidis primero infecta la nasofaringe, produciendo irritación en la garganta. En los individuos a los que

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Cuadro 6.1. Causas de la meningitis bacteriana en adultos Comunidad (%)

Nosocómica (%)

38

8

Bacilos gramnegativos

4

38

Neisseria meningitidis

14

1

Listeria spp.

11

3

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Streptococcus pneumoniae

Estreptococos

7

12

Staphylococcus aureus

5

9

Haemophilus influenzae

4

4

les faltan anticuerpos antimeningocócicos, el transporte nasofaríngeo puede ser seguido por una bacteremia y la invasión de las meninges. Los ambientes concurridos, como los dormitorios universitarios o los lugares de entrenamiento militar, aumentan el riesgo de propagación de N. meningitidis. La epidemia suele presentarse en los meses de invierno cuando la transmisión persona a persona por medio de secreciones es más frecuente. Los pacientes con defectos en los componentes del complemento terminal también tienen un mayor riesgo de contraer una infección menigocócica esporádica. 3. Listeria monocytogenes. L. monocytogenes infecta sobre todo a individuos con inmunidad mediada por células deprimida, incluidos mujeres embarazadas, neonatos, pacientes bajo medicamentos inmunosupresores o individuos infectados con VIH. Las personas mayores de 60 años también pueden tener un mayor riesgo de desarrollar Listeria. Esta forma de meningitis se contrae al ingerir comida contaminada. La contaminación fuerte con Listeria puede presentarse cuando los alimentos se almacenan por períodos prolongados a 4°C, debido a que el microorganismo puede crecer en ambientes fríos. Listeria puede contaminar quesos suaves no pasteurizados y otros productos lácteos procesados de forma inapropiada. También se han encontrado conteos altos de este microorganismo en salchichas y pescado mal procesados. Cuando Listeria entra en el tracto gastrointestinal, es capaz de invadir de manera silenciosa el recubrimiento gastrointestinal, entrar en el flujo sanguíneo e infectar las meninges. 4. Haemophilus inﬂuenzae. Antes de que la administración de la vacuna HIB se volviera común, H. inﬂuenzae era el patógeno más común que provocaba meningitis en niños; sin embargo, la meningitis provocada por este microorganismo es poco común hoy en día. Las causas de meningitis bacteriana en neonatos reﬂejan los microorganismos con los cuales han tenido contacto durante el paso a través del canal del parto. Escherichia coli es la causa más común de meningitis neonatal, seguida por los estreptococos del grupo B.

MENINGITIS

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PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y causas de la meningitis bacteriana 1. Sobre todo una enfermedad de adultos. 2. La enfermedad adquirida en la comunidad se relaciona con cuatro patógenos principales: a) Streptococcus pneumoniae es el más común. La meningitis se presenta después de la bacteremia del oído, sinusal o una infección pulmonar. También se relaciona con fugas crónicas de líquido cefalorraquídeo. b) Neisseria meningitidis empieza con la colonización de la nasofaringe. Algunos casos esporádicos se relacionan con los defectos del complemento terminal. Las epidemias se presentan en ambientes concurridos como dormitorios y campos de entrenamiento militar. c) La Listeria monocytogenes se presenta en neonatos, mujeres embarazadas y pacientes con deficiencias inmunitarias. Se contrae al comer alimentos refrigerados contaminados. d) Haemophilus influenzae era la forma más común de meningitis en niños. Después de la amplia administración de la vacuna para H. influenzae B, hoy en día es poco común. 3. Los neonatos desarrollan meningitis por estreptococos gramnegativos y del grupo B. 4. La meningitis nosocómica suele estar relacionada con la neurocirugía o la colocación de un tubo de ventriculostomía. Es provocada por bastoncillos gramnegativos, Staphylococcus aureus, enterococos, S. epidermidis, Bacillus subtilis y corinebacterias.

La meningitis bacteriana nosocómica ha aumentado en frecuencia desde mediados de la década de 1980. Este aumento en la incidencia se explica por un número mayor de pacientes que se someten a procedimientos neuroquirúrgicos y a quienes se les coloca hardware en los ventrículos cerebrales. La bacteriología de la meningitis nosocómica es muy diferente de la de la enfermedad adquirida en la comunidad. Predominan los bastoncillos gramnegativos, siendo E. coli y Klebsiella los más comunes. Staphylococcus aureus y los estreptococos son otros patógenos frecuentes (véase cuadro 6.1). Los pacientes que se someten a la colocación de una derivación ventricular pueden desarrollar meningitis a partir de contaminación del tubo plástico de la derivación. Se encuentran con más frecuencia S. epidermidis, S. aureus, enterococos, Bacillus subtilis y corinebacterias (antes llamadas difteroides).

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Patogénesis de la meningitis bacteriana Colonización de la nasofaringe

sangre

sangre

Otitis media

meninges

defecto la lámina cribosa

meninges

absceso cerebral sangre

Infección sinusal

meninges

absceso cerebral sangre

meninges

Endocarditis

sangre

meninges

Tracto gastrointestinal

sangre

meninges

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Infección pulmonar

Patogénesis La meningitis bacteriana suele tener origen en la sangre. Las infecciones primarias de los oídos, los senos, la garganta, los pulmones, el corazón y el tracto gastrointestinal pueden provocar bacteremia y, en raras ocasiones, las bacterias con origen en la sangre entran en el espacio subaracnoideo (ﬁgura 6.2). Las bacterias de origen en la sangre pueden entrar a través de los senos venosos grandes en el cerebro. Las bacterias pueden establecerse a lo largo de estos canales venosos de ﬂujo lento, después escapar y penetrar la duramadre y la

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la meningitis bacteriana 1. Los microorganismos infecciosos entran al espacio subaracnoideo y al líquido cefalorraquídeo (CSF) a) con más frecuencia por bacteremia, entrando a través de los canales venosos grandes; b) mediante propagación nasofaringea a través de una fuga de CSF provocada por un defecto de la lámina cribosa o una fractura basilar de cráneo; o c) propagación directa de un absceso cerebral o de una infección del seno nasal. 2. Se presenta un crecimiento rápido en el CSF debido a que la barrera sangre-cerebro bloquea la entrada de las inmunoglobulinas y del complemento. 3. La inflamación daña la barrera sangre-cerebro, aumentando la permeabilidad, permitiendo la entrada de proteínas en sangre e impidiendo el trasporte de glucosa. 4. El edema cerebral progresivo, el aumento de la presión del CSF y la disminución del flujo sanguíneo cerebral lleva al daño isquémico irreversible.

Figura 6.2. Rutas para la invasión bacteriana de las meninges.

aracnoides, infectando el CSF. Con menos frecuencia, las bacterias pueden entrar en el CSF a través de una rotura en la lámina cribosa o un defecto en la base del cráneo después de una fractura basilar del cráneo. Los pacientes con traumatismo craneal pueden desarrollar una fuga de CSF en estos sitios y las bacterias de la nasofaringe o del oído medio, sobre todo S. pneumoniae, puede inﬁltrarse por medio de la fuga hacia el espacio subaracnoideo. Los pacientes que desarrollan abscesos cerebrales secundarios a una otitis media y mastoiditis o sinusitis bacteriana en raras ocasiones pueden desarrollar meningitis debido a una propagación directa de las bacterias del absceso hacia el espacio subaracnoideo. Debido a que la barrera sangre-cerebro bloquea la entrada de las inmunoglobulinas y el complemento, las bacterias son capaces de crecer sin impedimentos por parte del sistema inmune del huésped en las fases tempranas de la infección. Conforme aumenta el número de microorganismos, se atraen los leucocitos polimorfonucleares (PMN) al sitio. Conforme éstos intentan matar los microorganismos, los PMN con frecuencia se desintegran, liberando productos tóxicos de oxígeno, enzimas proteolíticas y citocinas inﬂamatorias. Estos productos producen necrosis y edema del tejido circundante. La notable respuesta inﬂamatoria en el espacio subaracnoideo daña la microvasculatura cerebral, aumentando la permeabilidad de la barrera sangre-cerebro. La fuga de sangre de los vasos dañados aumenta el nivel de proteínas en el CSF. La inﬂamación en la superﬁcie de la corteza cerebral puede inducir vasculitis y oclusión de las arterias pequeñas además de las venas corticales provocando un evento vascular cerebral. La inﬂamación de la aracnoides y la piamadre altera el transporte de glucosa hacia esta región, reduciendo los niveles de glucosa en el CSF. La inﬂamación del espacio subaracnoideo puede impedir el ﬂujo de CSF y producir hidrocefalia. La inﬂamación daña las células neurales en la corteza cerebral y produce edema cerebral. Las últimas consecuencias de la inﬂamación intensa y la invasión bacteriana de las meninges son el aumento de la presión intracraneal, la disminución del ﬂujo sanguíneo cerebral y la hipoxia de la corteza cerebral, lo que provoca un daño isquémico irreversible.

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CASO 6.1 Un gerente de ventas de 47 años de edad, con dos hijos, llega a la sala de urgencias en un coma profundo. Tenía antecedentes de infecciones recurrentes en el oído desde los 12 años. Tres días antes de la admisión al hospital, el paciente se había quejado de un dolor agudo en el oído izquierdo. Se puso gotas para los oídos recetadas por su médico local y el dolor desapareció durante la noche. La tarde anterior se presentó a la sala de urgencias, comenzó a quejarse de cefalea y una sensación “de desorientación”. Una hora después de la aparición de la cefalea, empezó a vomitar y lo hizo cinco veces durante la noche. En la mañana de su admisión, su esposa reportó que parecía letárgico. No fue a trabajar, y durmió casi toda la mañana. Despertó casi a medio día, pero no reconocía a su esposa. Empezó a enunciar frases incoherentes y estaba muy inquieto. A las 4 P.M., ya no respondía cuando su esposa lo llamaba por su nombre y fue llevado a la sala de urgencias. El examen físico registró una temperatura de 40°C, una presión sanguínea de 140/100 mmHg, un pulso de 140 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto. La apariencia de este hombre era muy enferma, no respondía a su nombre y movía sus extremidades sólo como respuesta ante un dolor profundo. Los oídos del paciente estaban bloqueados de manera bilateral con cerumen. Las pupilas de sus ojos estaban dilatadas a 8 mm, pero eran reactivas a la luz. Los márgenes del disco óptico eran planos. El cuello estaba muy rígido, había signos de Kernig y de Brudzinski presentes. Había ronquidos difusos y rasposos evidentes a lo largo de todos los campos pulmonares. No se observaban lesiones en la piel. Un examen neurológico no mostró anormalidades en los nervios craneales. Los reflejos eran simétricos y el paciente movía todas las extremidades. Los análisis de laboratorio encontraron un conteo periférico de WBC de 19 500/mm3, con 39% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 50% de formas de banda, 6% de linfocitos y 5% de monocitos. El hematócrito fue de 35.5% y una radiografía torácica (CXR) no mostró infiltrados. Se realizó una punción lumbar en la sala de urgencias. Se halló que la presión de abertura del CSF era de 560 mmH2O (normal: 70 a 180 mm). Un análisis de CSF mostró un conteo de WBC de 9 500/mm 3 (95% PMN), proteínas de 970 mg/dl (normal: 14 a 45 mg/dl) y glucosa de 25 mg/dl, con un nivel simultáneo de glucosa en sangre de 210 mg/dl (normal 50 a 75 mg/dl, por lo general dos tercios de la glucosa en sangre). La tinción de Gram de CSF reveló diplococos grampositivos con forma de lanceta. En los cultivos de CSF y de sangre creció S. pneumoniae.

MENINGITIS

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Manifestaciones clínicas de la meningitis bacteriana Para entender que la meningitis suele ser la consecuencia de una propagación hematógena a partir de una infección primaria, el clínico necesita indagar sobre los antecedentes de síntomas de infecciones en oídos, nariz y garganta, además de los síntomas de la neumonía. La meningitis en el caso 6.1 estuvo precedida por otitis media. El caso 6.1 tenía muchos síntomas típicos de la meningitis. Por lo general, los pacientes con meningitis bacteriana tienen síntomas de una infección del tracto respiratorio superior o del oído que se interrumpen de forma abrupta por una ﬁebre más aguda acompañada de uno o más síntomas “meníngeos”. La cefalea suele ser aguda e incesante, con frecuencia se reporta como la peor cefalea que se ha experimentado. El dolor generalizado es la regla, reﬂejando la inﬂamación difusa de las meninges. El dolor puede radiar hacia abajo del cuello. La asparina y otros medicamentos sin receta no suelen tener efecto. Con frecuencia se observa rigidez en el cuello y es una consecuencia de la inﬂamación meníngea que precipita espasmos musculares en la parte posterior del cuello. Como se experimentó en el caso 6.1, el vómito es un síntoma frecuente. La causa del vómito no es clara, pero tal vez sea secundaria a la irritación del tallo cerebral y a la elevación de la presión intracerebral, o ambas. Por lo general, se desarrolla una alteración de la conciencia pocas horas después del surgimiento de la cefalea. Como se observó en el caso 6.1, puede ser difícil despertar al paciente y a veces, éste se muestra confundido y desorientado. Los miembros de la familia con frecuencia esperan de manera sorpresiva mucho tiempo antes de preocuparse lo suﬁciente como para llevar al paciente al hospital. Por fortuna, tales retrasos empeoran de manera importante el pronóstico de la meningitis bacteriana. En los casos más graves, la pérdida de la conciencia puede acompañarse de convulsiones del gran mal o focales. El examen físico suele mostrar una ﬁebre alta o hipotermia. Por lo general se usan dos maniobras además de la prueba simple de rigidez en cuello, para valorar la inﬂamación meníngea: 1. Se incita el signo en la nuca de Brudzinski flexionando el cuello hacia adelante. Este movimiento estira las meninges y el paciente con inflamación meníngea se resiste a éste, debido a que la maniobra produce dolor agudo. 2. El signo de Kernig requiere que se doble la rodilla a un ángulo de 45 grados mientras el paciente yace en posición supina. Conforme se endereza la rodilla, el paciente con irritación meníngea se resiste a este movimiento, quejándose de dolor en la espalda baja o en el tendón isquiotibial. Aunque en casi todos los libros de texto se destacan como hallazgos clave, la rigidez de cuello y los signos de Kernig y Brudzinski no han probado ser indicadores sensibles de la

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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meningitis. La exacerbación de la cefalea ante el movimiento rápido de la cabeza (sacudir la cabeza) puede ser un hallazgo más sensible. Se debe realizar un examen cuidadoso de oídos, nariz y garganta. Pueden descubrirse hallazgos de otitis media (membrana timpánica con matidez, líquido detrás del tímpano) en casos de S. pneumoniae y H. inﬂuenzae o se puede observar eritema faríngeo en casos de N. meningitidis. Se debe revisar con cuidado la nariz buscando una secreción nasal transparente sugestiva de una fuga de CSF. Sin embargo, la inﬂamación meníngea suele cerrar de manera temporal la fuga de CSF en el momento de la presentación, esta fuga sólo se vuelve evidente después de que se recupera el paciente. El paso nasal y la faringe posterior también pueden revelar una secreción purulenta sugestiva de sinusitis, una infección que produce meningitis con menos frecuencia. La auscultación del corazón puede revelar un murmullo diastólico lo que indica insuﬁciencia aórtica, que sugiere fuertemente endocarditis bacteriana como la principal infección que provoca meningitis. Casi todos los casos de endocarditis complicados por la meningitis son el resultado de una infección por S. aureus. El examen pulmonar puede revelar hallazgos de neumonía (expansión pulmonar asimétrica, sonidos respiratorios broncovesiculares, estertores, egofonía y matidez a la percusión), haciendo que S. pneumoniae sea la causa más probable. En todos los pacientes con meningitis, se debe realizar una CXR para excluir la neumonía. Se debe llevar a cabo un examen minucioso de la piel buscando lesiones púrpuras. La petequia y la púrpura se encuentran con más frecuencia en pacientes con meningococemia, pero también se pueden encontrar en la endocarditis por S. aureus y las infecciones por ecovirus 9 o raquitismo (consúltese el capítulo 13). En pacientes asplénicos, la sepsis neumocócica o por H. inﬂuenzae suele relacionarse con la coagulación intravascular diseminada y las lesiones petequiales. El encuentro de petequia o púrpura suele ser un mal signo pronóstico. Por último, y lo más importante, se debe llevar a cabo un examen neurológico. Primero, se debe describir con cuidado el estado mental. Se debe documentar el nivel exacto de función neurológica determinando un puntaje de Glasgow (cuadro 6.2). El nivel de conciencia en el momento de la admisión es un criterio importante para el uso de corticoesteroides y también un indicador pronóstico útil. El paciente que no responde al dolor profundo (puntaje de Glasgow 3) tiene una mayor mortalidad que el paciente que responde a la voz (puntaje de Glasgow 10 a 15). Después, se deben valorar los nervios craneales. La parálisis de vista lateral como resultado de la disfunción del quinto nervio craneal puede tener como resultado un aumento en la presión intracraneal. Los hallazgos focales, como hemiparesia, la respuesta pupilar asimétrica ante la luz u otros déﬁcit unilaterales de los nervios craneales son poco comunes en la meningitis bacteriana y hacen surgir la posibilidad de una lesión que ocupa un espacio, como los abscesos o tumores

Cuadro 6.2. Puntaje de Coma de Glasgowa E: Apertura de ojos

V: Mejor respuesta verbal

M: Mejor respuesta motora

Espontánea Responde a las instrucciones verbales Respuesta al dolor No hay abertura de ojos Orientado Confuso Palabras inapropiadas Sonidos incomprensibles No hay respuesta verbal Obedece instrucciones Respuesta localizada al dolor Respuesta de retirada al dolor Flexión frente al dolor Extensión frente al dolor No hay respuesta motora

a

4 3 2 1 5 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1

El peor puntaje posible es 3; el mejor puntaje posible es 15. Cada categoría debe calificarse de manera individual (por ejemplo, E4V5M6. Interpretación: ≥13 = lesión cerebral leve; 9 a 12 = lesión cerebral moderada; ≤8 = lesión cerebral grave.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones en la meningitis bacteriana 1. Infección respiratoria superior o del oído interrumpida por el surgimiento abrupto de síntomas meníngeos: a) Cefalea generalizada grave b) Rigidez en el cuello c) Vómito d) Depresión del estado mental 2. Hallazgos físicos: a) Los signos de Brudzinski (flexión de cuello) y de Kernig (levantamiento derecho de la pierna) son insensibles, la maniobra de sacudir la cabeza puede tener una mayor sensibilidad. b) Examen anormal de oído (Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae), eritema faríngeo (Neisseria meningitidis) o secreción nasal transparente resultante de una fuga de líquido cefalorraquídeo (S. pneumoniae). c) También se observan de forma más común lesiones petequiales o por púrpura con N. meningitidis, en la infección por raquitismo, ecovirus 9, Staphylococcus aureus y sepsis asplénica. d) En el examen neurológico se deben buscar hallazgos focales (sugieren una lesión que ocupa un espacio) y la valoración del estado mental (el puntaje Glasgow es un factor pronóstico importante).

MENINGITIS

cerebrales. El hallazgo de papiledema en el examen oftalmoscópico no es común en la meningitis y suele indicar la presencia de una lesión que ocupa espacio. Es importante tener en mente que la meningitis en individuos muy jóvenes o muy grandes no se presenta con estos signos y síntomas clásicos. En las personas mayores, el surgimiento de meningitis con frecuencia es más insidioso. Los síntomas más tempranos suelen ser la ﬁebre y las alteraciones del estado mental. Los signos meníngeos se reportan con menos frecuencia y muchos pacientes de edad avanzada tienen rigidez en el cuello como consecuencia de la osteoartritis, un viejo accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson. El médico debe tener un alto índice de sospecha y debe excluir de forma agresiva la posibilidad de meningitis bacteriana en un paciente mayor con ﬁebre y confusión. En los pacientes muy jóvenes, la meningitis neonatal e infantil se presenta simplemente como ﬁebre e irritabilidad. No se obtienen antecedentes, y como consecuencia de esto, se debe incluir una punción lumbar en los análisis de ﬁebre de todo paciente joven. Diagnóstico La prueba crítica para la realización del diagnóstico de la meningitis es la punción lumbar. Si el clínico ha incluido la meningitis como parte del diagnóstico diferencial, se debe llevar a cabo una punción lumbar. Muy frecuente, los clínicos ordenan una tomografía computadorizada (CT) antes de llevar a cabo una punción lumbar, lo que retrasa de manera innecesaria el estudio diagnóstico apropiado.

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Si no hay déﬁcit neurológicos focales aparentes y si no se observa papiledema en el examen oftalmoscópico, se puede realizar una punción lumbar de forma segura (ﬁgura 6.3). La principal excepción son los pacientes con SIDA o aquellos que están recibiendo inmunosupresores. Estos pacientes presentan con mayor frecuencia lesiones que ocupan el espacio cortical. En el momento de realizar la punción lumbar, se debe documentar la presión del CSF por medio de un manómetro. En caso de meningitis bacteriana, la presión del CSF casi siempre está elevada y la alta elevación sugiere edema cerebral grave o una resorción defectuosa, o ambas. Los análisis celulares y bioquímicos del CSF son muy útiles para decidir cuál es la causa más probable de la meningitis (cuadro 6.3). Los pacientes con meningitis bacteriana que no han recibido antibióticos previos tienen un número elevado de WBC con más de 90% de PMN en su CSF. Los pacientes con L. monocytogenes pueden tener un porcentaje bajo de PMN. Listeria crece y sobrevive dentro del citoplasma de las células huésped, una condición que puede estimular la respuesta monocítica del CSF en algunos pacientes. Los pacientes que han recibido terapia antibiótica antes de la punción lumbar también pueden tener un porcentaje reducido de PMN. Debido a que la meningitis bacteriana produce una inﬂamación marcada de las meninges, se impide el transporte de la glucosa y la glucosa en el CSF suele ser baja (“hipoglucoraquia”). Por lo general, la concentración de glucosa en el CSF es de casi dos terceras partes de la glucosa en sangre; por lo tanto, se debe extraer una muestra de sangre para Papiledema y déficit neurológicos focales, o ambos

Ausente

30 minutos

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Obtener B.C L.P. STAT

Obtener B.C.

Examen de CSF = Meningitis bacteriana

Empezar antibióticos empíricos

Tinción de Gram positiva

CT de cabeza

No

Figura 6.3. Manejo inicial por sospecha de meningitis bacteriana, adaptada de Mandell GL, Bennett JL, Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Filadelfia, PA: Churchill Livingstone; 2000.

Presente

Sí

Empezar la Si hay lesión masiva Empezar la terapia terapia antibiótica consultar con antibiótica enfocada neurocirugía empírica

No hay lesión masiva

Llevar a cabo L.P. (Continuar ABX si hay fórmula CSF meníngea)

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Cuadro 6.3. Perfiles del líquido cefalorraquídeo en las infecciones del sistema nervioso central Tipo de infección Bacteriana no tratada Tuberculosa, micótica, bacteriana tratada Viral Parameníngea (absceso cerebral)

Glucosaa

Tipo de WBC Leucocitos polimorfonucleares Linfocitos

Baja (con frecuencia <25 mg/dl) Baja

Linfocitos

Normal (baja en las paperas tempranas) Normal

Leucocitos polimorfonucleares o linfocitos

Proteínas Elevadas (150 a 1 000 mg/dl) Moderadamente elevadas (80 a 500 mg/dl) Moderadamente elevadas (por lo general, <150 mg/dl) Normales o un poco elevadas

a

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Con frecuencia casi dos terceras partes del nivel en sangre del paciente. WBC = glóbulos blancos.

obtener el nivel de glucosa en sangre al momento de realizar la punción lumbar para valorar de forma más precisa el nivel de glucosa en el CSF. En los pacientes con meningitis neumocócica, los niveles de glucosa en CSF por debajo de los 25 mg/dl se relacionan con un peor resultado clínico. Como consecuencia del daño inﬂamatorio a los vasos sanguíneos dentro de las meninges, se fuga sangre hacia el líquido cefalorraquídeo, produciendo una elevación de la concentración de proteínas. Las concentraciones pueden

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la meningitis bacteriana 1. Si se está considerando la meningitis, se debe realizar una punción lumbar. 2. Si no hay déficit neurológicos y papiledema, se puede llevar a cabo una punción lumbar antes de la tomografía computadorizada. 3. Se debe medir la presión inicial del líquido cefalorraquídeo (CSF); con frecuencia está elevada. 4. La fórmula de CSF es muy útil para decidir si el paciente tiene meningitis bacteriana. Se sugiere meningitis bacteriana con la presencia de a) más de 90% de leucocitos polimorfonucleares (excepto con Listeria), b) proteínas elevadas en CSF (por lo general de 150 a 1 000 mg/dl) y c) glucosa baja en CSF [menos de dos tercios del valor en sangre (menos de 25 mg/dl es pronóstico de un mal resultado)]. 5. La tinción de Gram de CSF es positiva en más de 75% de los casos (excepto 25% con Listeria). 6. Los cultivos de sangre y CSF permiten pruebas de sensibilidad antibiótica.

alcanzar los 1 000 mg/dl en algunos casos, y las proteínas en el CSF casi siempre exceden la concentración normal en adultos de 50 mg/dl en los casos de meningitis bacteriana. La combinación de PMN, glucosa baja y proteínas altas en el CSF, casi siempre es el resultado de una meningitis bacteriana y el encontrar esta fórmula de CSF garantiza el tratamiento con antibióticos. Además de los niveles celulares, de glucosa y proteínas en el CSF, se requiere la tinción de Gram y el cultivo de CSF. En más de 75% de los casos de meningitis bacteriana, la tinción de Gram es positiva. La excepción son los casos que incluyen L. monocytogenes. Debido a que este microorganismo suele permanecer intracelular, la tinción de Gram es positiva en sólo 25% de los casos. Hay pruebas de aglutinación con látex para H. inﬂuenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis y pueden ordenarse en pacientes con una tinción de Gram negativa. Sin embargo, debe destacarse que la sensibilidad de estas pruebas es de cierta forma variable y una prueba de aglutinación con látex negativa no excluye la posibilidad de meningitis bacteriana. El cultivo de CSF debe sembrarse inmediatamente después de la punción lumbar y, en ausencia de antibióticos previos, sigue siendo la prueba diagnóstica más sensible. Además, un cultivo positivo permite pruebas de sensibilidad de antibióticos, que son muy importantes para guiar el tratamiento de S. pneumoniae y los patógenos entéricos. Tratamiento La evaluación y administración de la terapia antibiótica deben darse en 30 minutos si se está considerando fuertemente una meningitis bacteriana. En casos en los que es evidente un déﬁcit neurológico focal o se encuentra un papiledema, se debe instituir una terapia antibiótica empírica antes de mandar al paciente para una CT (ﬁgura 6.3). Deben extraerse muestras de sangre para cultivo antes de iniciar los antibióticos; por lo general, éstas obtienen la causa de la enfermedad. También se requiere el tratamiento antibiótico empírico si la tinción de Gram del CSF resulta negativa. La terapia empírica depende de la edad y el estado inmune del paciente y en si la infección es nosocómica o

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adquirida en la comunidad (cuadro 6.1). En el caso de los pacientes con meningitis adquirida en la comunidad de 3 meses a 60 años de edad, se recomiendan dosis máximas de una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima). (Para ver las dosis, consúltese el cuadro 6.4.) Si el paciente está gravemente enfermo, se debe añadir vancomicina a este régimen para cubrir la posibilidad de S. pneumonie resistente a la penicilina (véase Capítulo 4, para una discusión completa sobre S. pneumoniae resistente a la penicilina). En el paciente con una reacción de hipersensibilidad inmediata a la penicilina o antecedentes de alergia a las cefalosporinas, se recomienda la vancomicina. En pacientes de edad avanzada de 60 años, se deben agregar dosis máximas de ampicilina a la cefalosporina de tercera generación para cubrir L. monocytogenes. Este microorganismo no es sensible a las cefalosporinas y la penicilina o ampicilina son el tratamiento a elegir. Para el huésped con deﬁciencias inmunitarias, se recomienda una cefalosporina

MENINGITIS

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de tercera generación, ampicilina y vancomicina para la terapia empírica. En los pacientes posneurocirugía o en el paciente que tiene una derivación de líquido cefalorraquídeo, se recomienda vancomicina y ceftazidima o cefepima. Una vez que se ha identiﬁcado la bacteria especíﬁca, se puede enfocar el régimen antibiótico. El cuadro 6.4 esquematiza los regímenes recomendados para cada patógeno principal. S. pneumoniae resistente a la penicilina es una preocupación particular, dada la alta prevalencia de estas cepas y la mala penetración de los antibióticos a través de la barrera sangre-cerebro. Las cepas medianamente resistentes (penicilina MIC × 0.1 a 1 μg/ml) pueden mejorar al principio bajo una terapia con penicilina; sin embargo, conforme mejora la integridad de la barrera sangre-cerebro, el paciente puede recaer como consecuencia de una reducción de los niveles de penicilina en el CSF. Por esta razón, se recomienda una dosis alta de ceftriaxona o cefotaxima para

Cuadro 6.4. Tratamiento antibiótico para la meningitis bacteriana Microorganismo

Antibiótico

Dosis

Opción

Streptococcus pneumoniae (penicilina MIC < 0.1 μg/ml)

Penicilina Ceftriaxona Cefotaxima

20 a 24 × 106 U diarias, divididas c/4 h 2 a 4 g diarios, divididos c/12 h 12 g diarios, divididos c/6 h

Cloranfenicol: 4 a 6 g diarios, divididos c/6 h

Streptococcus pneumoniae (MIC > 0.1 μg/ml)

Vancomicina, más rifampicina 300 mg c/12 h

2 g diarios, divididos c/12 h

Cloranfenicol

Neisseria meningitidis

Penicilina

20 a 24 × 106 U diarias, divididas c/4 h

Ceftriaxona Cefotaxima

Listeria monocytogenes

Ampicilina, con o sin gentamicina

12 g diarios, divididos c/4 h 4 a 8 mg intralumbares 5 mg/kg diarios sistémicos

Trimetoprim-sulfametoxazol 15 a 20 mg/kg diarios (trimetoprim, dividido c/6 h)

Haemophilus influenzae

Ceftriaxona Cefotaxima

2 a 4 g diarios, divididos c/12 h 12 g diarios, divididos c/6 h

Cloranfenicol

Enterobacteriaceae

Ceftriaxona, con o sin gentamicina

2 a 4 g diarios, divididos c/12 h 4 a 8 mg intralumbares

Aztreonam 6 a 8 g diarios, divididos c/6 h

Cefotaxima, con o sin gentamicina

5 mg/kg diarios, sistémicos 12 g diarios, divididos c/6 h

Trimetoprim-sulfametoxazol

Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidima, más gentamicina

6 a 12 g diarios, divididos c/8 h 4 a 8 mg intralumbares 5 mg/kg diarios sistémicos

Penicilina antipseudomonal 18 a 24 g diarios, divididos c/4 h, más gentamicina

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)

Nafcilina u oxacilina, con o sin rifampicina

9 a 12 g diarios, divididos c/4 h 9 a 12 g diarios, divididos c/4 h 600 mg diarios, divididos c/12 h

Vancomicina, más rifampicina Trimetoprim-sulfametoxazol, más rifampicina

S. aureus (resistente a la meticilina)

Vancomicina, más rifampicina

2 g diarios, divididos c/12 h 600 mg diarios, divididos c/12 h

S. epidermidis

Vancomicina, más rifampicina

2 g diarios, divididos c/12 h 600 mg diarios, divididos c/12 h

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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la meningitis por S. pneumoniae medianamente resistente a la penicilina, debido a que estas cefalosporinas alcanzan niveles más altos en el CSF. Para las infecciones con S. pneumoniae muy resistente a la penicilina (penicilina MIC > 2 μg/ml), se necesita agregar vancomicina a la cefalosporina de tercera generación para asegurar concentraciones inhibitorias adecuadas en el CSF. La vancomicina penetra mal la barrera sangre-cerebro intacta, y en algunos pacientes, no se pueden alcanzar los niveles terapéuticos en el CSF sin una administración intralumbar. La rifampicina combinada con vancomicina también puede ser efectiva para el tratamiento de S. pneumoniae muy resistente a la penicilina. Este régimen se ha recomendado para los pacientes que están recibiendo una dosis alta de dexametasona (véase a continuación la discusión del tratamiento para la inﬂamación), debido a que la terapia corticoesteroide reduce la inﬂamación meníngea y mejora la integridad de la barrera sangre-cerebro, reduciendo los niveles de vancomicina en el CSF. Debe monitorearse la respuesta antibiótica en los pacientes infectados con neumococos muy resistentes a la penicilina. En estos pacientes, se debe repetir la punción lumbar 24 a 36 horas después de iniciada la terapia. No deben usarse aminoglucósidos, eritromicina, clindamicina, tetraciclina y cefalosporinas de tercera generación para tratar la meningitis, debido a que estos medicamentos no cruzan la barrera sangre-cerebro. El daño neurológico es una consecuencia principal de una respuesta inﬂamatoria excesiva. Los corticoesteroides reducen la inﬂamación y en niños con meningitis bacteriana por H. inﬂuenzae, la dexametasona (0.15 mg/kg c/6 h × 4 días) ha mostrado reducir la presión del CSF, los PMN y las proteínas en PMN, para aumentar la glucosa en el CSF, y para mejorar la perfusión sanguínea cerebral. La dexametasona también puede reducir de manera importante la incidencia de la sordera. En los adultos con meningitis neumocócica y puntajes de coma de Glasgow de 8 a 11, la administración de dexametasona (10 mg c/6 h × 4 días) también ha probado reducir la morbilidad y la mortalidad. La dexametasona debe darse justo antes o de manera simultánea con los antibióticos, debido a que los mediadores inﬂamatorios se liberan en respuesta a la degradación de las bacterias inducida por el tratamiento antibiótico. Otros inhibidores de la inﬂamación, tales como los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los receptores de adherencia de leucocitos, pueden ser prometedores, pero siguen siendo experimentales. Otras medidas terapéuticas adicionales se dirigen sobre todo a la reducción del edema cerebral y a controlar las convulsiones. Se debe evitar la administración de soluciones hipotónicas. Se debe proteger la vía aérea y se debe evitar la hipoventilación con hipercapnia relacionada, porque los niveles elevados de PaCO2 producen la dilatación de los vasos cerebrales y puede aumentar la presión intracraneal. La hiperventilación también puede ser dañina por la razón contraria: las reducciones de PaCO2 pueden reducir la perfusión cerebral y aumentar el riesgo de infarto. Cuando se documenta por medio de la punción lumbar que la presión intracraneal

está muy alta, se puede administrar manitol intravenoso de 20% para remover el agua libre de la corteza cerebral y para reducir con rapidez el edema cerebral. El glicerol oral también puede reducir el edema cerebral y hoy en día se está investigando su eﬁcacia. Se desarrollan convulsiones en 20 a 30% de los pacientes con meningitis, pero no se recomiendan medicamentos anticonvulsivos (la fenitoína y el diazepam son los con más frecuencia usados) para la proﬁlaxis. Estos agentes se administran sólo después de la primera convulsión. Complicaciones La mortalidad sigue siendo alta en los pacientes con meningitis bacteriana. L. monocytogenes está relacionada con la mortalidad más alta, 26%; seguida por S. pneumoniae, 19% y N. meningitidis, con 13%. La meningitis por H. inﬂuenzae tiende a ser menos grave, se relaciona hoy en día con un promedio de mortalidad de 3%. La mortalidad es más alta

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la meningitis bacteriana 1. Los antibióticos deben darse en 30 minutos si se sospecha de meningitis bacteriana. 2. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo y se deben administrar antibióticos antes de realizar una tomografía computadorizada. 3. Se deben administrar dosis máximas de antibióticos debido al paso limitado a través de la barrera sangrecerebro. 4. Terapia empírica para a) la enfermedad adquirida en la comunidad, para el paciente entre los 3 meses y los 60 años, es ceftriaxona o cefotaxima. Si se encuentra gravemente enfermo, se añade vancomicina. Si es mayor de 60 años o tiene deficiencias inmunitarias, úsese ceftriaxona o cefotaxima, más ampicilina y vancomicina. b) la enfermedad nosocómica, es la vancomicina y la ceftazidima o cefepima. 5. Adminístrese dexametasona 30 minutos antes de los antibióticos en a) niños (se muestra eficaz en Haemophilus influenzae). b) adultos (eficaz en Streptococcus pneumoniae con un puntaje de coma de Glasgow de 8 a 11). 6. Manténgase la ventilación, evítese el aumento de PaCO2 o la disminución de PaO2. 7. Evítense las soluciones hipotónicas, considérese el manitol o glicerol para la presión elevada del líquido cefalorraquídeo. 8. Medicamentos anticonvulsivos después de la primera convulsión.

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en los individuos muy jóvenes y muy viejos. Son muy comunes las secuelas neurológicas en los pacientes que sobreviven. El paciente joven cuyo cerebro se está desarrollando con frecuencia sufre retraso mental, pérdida auditiva, trastornos convulsivos o parálisis cerebral. Los pacientes de edad avanzada pueden desarrollar hidrocefalia, disfunción cerebelar, paresia, trastornos convulsivos y pérdida auditiva. Prevención

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Dada la mortalidad e incidencia altas de secuelas neurológicas permanentes relacionadas con la meningitis bacteriana, la comunidad médica debe luchar por reducir la incidencia de estas infecciones devastadoras.

VACUNAS Tres de los principales patógenos que provocan meningitis bacteriana adquirida en la comunidad son microorganismos encapsulados y, por tanto, las opsoninas [inmunoglobulina G (IgG y complemento)] juegan un papel crítico en permitir que los macrófagos y los PMN del huésped ingieran estos patógenos y los despejen del ﬂujo sanguíneo. La reducción de tiempo en el ﬂujo sanguíneo reduce la probabilidad de invasión de las meninges. La notable reducción de H. inﬂuenzae invasiva tipo B tras la administración difundida de la vacuna HIB ilustra el poder de esta medida preventiva. Los niveles protectores de la inmunoglobulina se alcanzan cuando se administra la vacuna PedvaxHIB a los 2 y 4 meses de edad. También hay otras dos vacunas HIB disponibles que deben administrarse a los 2, 4 y 6 meses de edad. Hoy en día hay una vacuna meningocócica cuadrivalente dirigida contra los serogrupos A, C, Y y W135 y se recomienda para los grupos de alto riesgo, incluidos los reclutas militares, los estudiantes universitarios, los pacientes asplénicos y aquellos con deﬁciencias del complemento terminal. Esta vacuna también es útil para controlar las epidemias y debe administrarse a personas que viajan a áreas donde la prevalencia de enfermedad meningocócica es alta, (visítese www.CDC.gov para recomendaciones actuales a viajeros). Uno de los principales problemas con la vacuna actual es la falta de un inmunógeno adecuado contra el serogrupo B. Los serogrupos B y C son los principales responsables de la meningitis meningocócica en Estados Unidos. Un segundo problema con la vacuna es el hecho de que tal inmunidad tiende a tener una vida corta, los títulos de anticuerpos se reducen después de 3 años posterior a una sola dosis de la vacuna. La incidencia de la enfermedad meningocócica sigue siendo baja en Estados Unidos (casi uno en una población de 100 000) y, por tanto, esta vacuna no se recomienda para la inmunización rutinaria. Hay una vacuna neumocócica 23-valente, segura, barata y eﬁcaz que no se ha usado mucho. La mortalidad atribuida a la infección neumocócica es más alta que la que se atribuye a otras enfermedades prevenibles por medio de la

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vacuna (casi 40 000 al año en Estados Unidos) y casi la mitad de estas muertes puede prevenirse por medio de la vacunación. Los individuos mayores de 65 años de edad están en un alto riesgo de desarrollar infección neumocócica invasiva, incluida la meningitis, y deben ser vacunados. Otros grupos que garantizan la vacunación incluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular, pulmonar o hepática crónica, diabetes mellitus y enfermedad de células falciformes, y pacientes con asplenia funcional o los que se han sometido a una esplenectomía. Una sola inyección intramuscular o subcutánea protege por 5 a 10 años. Para casi ningún paciente se recomienda la revacunación. Las excepciones son

PUNTOS CLAVE Sobre el resultado y la prevención de la meningitis bacteriana 1. La mortalidad es alta: 26% para la Listeria, 19% para Streptococcus pneumoniae, 13% para Neisseria meningitidis y 3% para Haemophilus influenzae. 2. Las secuelas permanentes son comunes: a) En niños: retraso mental, pérdida auditiva, trastornos convulsivos, parálisis cerebral b) En adultos: hidrocefalia, disfunción cerebelar, paresia, trastorno convulsivo, pérdida auditiva. 3. Hay vacunas eficaces disponibles: a) S. pneumoniae: vacuna 23-valente; segura, barata. Recomendada en individuos mayores de 65 años de edad; aquellos con enfermedad cardiovascular, pulmonar o hepática crónica, con diabetes mellitus, enfermedad de células falciformes y asplenia; vacuna heptavalente conjugada para todos los niños menores de 2 años. b) H. influenzae: vacuna PedvaxHIB a los 2 y 4 meses de edad; segura, barata. c) N. meningitidis: vacuna meningocócica cuadrivalente para los serogrupos A, C, Y y W135; no abarca el grupo B. Recomendada en reclutas militares, estudiantes universitarios e individuos con asplenia y defectos del complemento terminal. 4. Uso de quimioprofilaxis: a) H. influenzae: rifampicina dentro de 6 días para los contactos en casa con niños no vacunados menores de 2 años de edad y para niños menores de 2 años de edad expuestos en la guardería. b) N. meningitidis: una sola dosis de ciprofloxacino dentro de 5 días para los contactos en casa y en guardería, y para los expuestos a secreciones orales del paciente identificado.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ días antes de la admisión, observó rigidez leve en la parte pos-

el huésped con deﬁciencias inmunitarias y los pacientes de edad avanzada de 65 años de edad que desarrollan con frecuencia un declive más rápido de los niveles protectores de anticuerpos. Se debe considerar la revacunación después de 5 años de la vacunación inicial. Se recomienda una vacuna conjugada heptavalente que sea inmunogénica en niños menores de 2 años para la inmunización pediátrica. Esta vacuna reduce de manera importante la enfermedad neumocócica invasiva en niños. Se da en cuatro dosis de los 12 a los 15 meses y a los 2, 4 y 6 años.

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QUIMIOPROFILAXIS Se ha usado un tratamiento antibiótico breve para prevenir los casos secundarios de H. inﬂuenzae y N. meningitidis. Estos casos por lo general se presentan 6 días después del caso identiﬁcado de meningitis por H. inﬂuenzae y 5 días después de uno por N. meningitidis. Ambos microorganismos se transportan en la nasofaringe y, en una persona a la que le falta inmunidad humoral especíﬁca, estos microorganismos pueden volverse invasivos. La elección de los individuos a los que se da proﬁlaxis se ha delineado con cuidado por medio de datos epidemiológicos, pero el miedo juega un papel importante en la determinación del que, al ﬁnal, recibe proﬁlaxis. Para H. inﬂuenzae, los contactos en casa con al menos un niño sin vacunar menor de dos años requiere proﬁlaxis. Los datos de la exposición en guarderías sigue siendo controversial; sin embargo, la mayoría de los expertos está de acuerdo con que los niños menores de 2 años que pudieran estar expuestos en la guardería deben recibir quimioproﬁlaxis. El agente recomendado para la proﬁlaxis para H. inﬂuenzae es la rifampicina, 20 mg/kg diarios (dosis máxima en adultos: 600 mg c/24 h) por 4 días. La proﬁlaxis con rifampicina no se recomienda para mujeres embarazadas debido al riesgo potencial que representa la rifampicina para el feto. Para N. meningitidis, se preﬁere un régimen proﬁláctico de una sola dosis de 500 mg de ciproﬂoxacino, y este régimen se recomienda para los contactos cercanos incluidos los miembros de la familia, los contactos en la guardería y las personas que pudieron haber estado expuestas de manera directa a las secreciones orales del paciente identiﬁcado (besos, resucitación boca a boca, intubación con un tubo endotraqueal). Dada la posible gravedad de esta enfermedad y el daño mínimo de una sola dosis de antibiótico, tal vez los médicos deberían mantener un umbral bajo para el uso de la proﬁlaxis. Este tratamiento breve puede ayudar a aliviar la extrema ansiedad relacionada con la enfermedad meningocócica. MENINGITIS VIRAL

CASO 6.2 Una mujer de 45 años es admitida al hospital con quejas principales de cefalea y rigidez en cuello durante 8 días. Diez

terior de su cuello relacionada con fiebre y temblores leves. Dos días después, desarrolló una cefalea aguda, punzante bitemporal que irradiaba hacia el vértice. Su cefalea empeoraba al sentarse o al moverse. La luz brillante le molestaba los ojos. También observó rigidez muscular en otras áreas en particular en su espalda baja. Se sentía muy cansada y había perdido el apetito. Aunque se sentía letárgica por momentos, nunca perdió contacto con la realidad. Sus antecedentes epidemiológicos revelaron que durante el otoño (varias semanas antes de la admisión), le había administrado pruebas psicométricas a muchos estudiantes (de entre 10 y 20 años de edad). En el examen médico se encontró una temperatura de 38°C. Esta mujer de mediana edad con apariencia ligeramente enferma estaba alerta pero sentada en un cuarto oscuro quejándose de cefalea aguda. Sus ojos mostraban eritema conjuntival leve con discos normales. Su cuello estaba un poco rígido y tenía signos negativos de Kernig y Brudzinski. El resto del examen, incluidos oídos, nariz y garganta, y los exámenes neurológicos estaban dentro de los límites normales. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 40%; un conteo de WBC de 6 000/mm3, con 45% de PMN, 50% de linfocitos y 5% de monocitos. La punción lumbar mostró una presión inicial (OP) de 100 mmH2O, y los análisis del CSF encontraron un conteo de WBC de 180/mm3 (50% de PMN, 48% de linfocitos, 2% de monocitos), proteínas de 59 mg/dl y glucosa de 61 mg/dl, con una glucosa en sangre simultánea de 84 mg/dl. Una tinción de Gram de CSF fue negativa para microorganismos. Una repetición de la punción lumbar 8 horas después reveló una OP de 100 mmH2O, y un conteo de WBC de 170/mm3 (2% de PMN, 95% de linfocitos, 3% de monocitos), proteínas de 58 mg/dl y una glucosa de 61 mg/dl. (No se extrajo sangre para medir el nivel de glucosa en sangre esta vez.) La tinción de Gram del CSF siguió siendo negativa. Durante el tratamiento hospitalario de esta paciente, persistió su cefalea, además de su fiebre de grados bajos. Permaneció alerta y siguió teniendo fotofobia y un cuello un poco rígido. Se le dio de alta en el tercer día en el hospital y sus síntomas se resolvieron durante la siguiente semana.

La meningitis viral es la forma más común de meningitis. Es provocada sobre todo por enterovirus no polio, ecovirus y coxsackievirus. En climas templados, las infecciones se presentan principalmente durante el verano y principios del otoño. En climas tropicales, la infección se presenta todo el año. Los enterovirus se propagan vía fecal-oral, y con frecuencia se reportan epidemias. El virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2) es la segunda causa más común y esta forma de meningitis viral con frecuencia está acompañada de lesiones vesiculares en la piel en el área genital. Este virus también es la causa más común de meningitis aséptica

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de Mollaret. El virus de la varicela es la tercera causa más común y la meningitis aséptica no suele estar acompañada de lesiones en la piel. En el paciente no inmune, el virus de paperas con frecuencia se relaciona con la meningitis aséptica que puede presentarse en ausencia de inﬂamación de las glándulas salivales. La incidencia pico de este virus se observa en niños entre 5 y 9 años de edad. Con menos frecuencia, el virus herpes simple tipo 1 (HSV-1) provoca meningitis. Y los síndromes de mononucleosis producidos por virus Epstein-Barr y citomegalovirus pueden estar acompañados por meningitis. Antes se pensaba que el virus de la coriomeningitis linfocítica era una causa común de la meningitis aséptica, pero estudios recientes han encontrado que este virus es poco común. Se transmite en la orina de roedores y se debe considerar un diagnóstico de coriomeningitis linfocítica en individuos que podrían estar en contacto con roedores o excremento de éstos. Esta infección se presenta con más frecuencia en el invierno, cuando los roedores tienen más probabilidades de residir en los hogares de los humanos. Por último, al momento inicial de la infección por VIH, 5 a 10% de los pacientes puede experimentar síntomas de meningitis aséptica. En algunos de estos casos, se ha aislado el VIH del CSF (véase capítulo 17). Como se ilustró en el caso 6.2, la cefalea aguda es la queja más común. La cefalea suele ser generalizada, pero se puede localizar de manera bilateral en las regiones frontal, temporal u occipital. La fotofobia es otra queja muy común y los pacientes suelen requerir que su cuarto se mantenga oscuro. La rigidez en cuello y las mialgias difusas también son comunes. En el examen físico, la piel debe observarse con cuidado buscando erupciones maculopapulares (encontradas en algunas cepas de ecovirus). El examen ocular puede revelar conjuntivitis, con frecuencia relacionada con infecciones enterovirales. La rigidez signiﬁcativa en nuca se encuentra en más de la mitad de todos los casos de meningitis aséptica. Los pacientes pueden estar un poco letárgicos, sin embargo, a diferencia de aquellos con meningitis bacteriana y micótica, los pacientes con meningitis viral rara vez exhiben depresión signiﬁcativa del estado mental. No deben observarse hallazgos neurológicos focales en esta enfermedad. La punción lumbar suele revelar un predominio de linfocitos, un nivel normal de glucosa y proteínas ligeramente elevadas en el CSF (cuadro 6.2). El conteo de leucocitos en el CSF suele estar entre los 100 y los 1 000/mm3. En algunas formas de meningitis viral (paperas y coriomeningitis linfocítica), la glucosa en el CSF puede reducirse en el comienzo de la enfermedad. También, en el comienzo de la enfermedad, pueden predominar los PMN en el CSF, haciendo imposible excluir de forma segura la meningitis bacteriana. Por tanto, estos pacientes no deben ser enviados a casa, sin ser cubiertos con antibióticos empíricos dependiendo de los cultivos de CSF y de sangre y de una punción lumbar de seguimiento. En casi todos los casos, una

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repetición de la punción lumbar 12 a 24 horas después revela un predominio de linfocitos y el paciente puede ser dado de alta. Sin embargo, en algunos pacientes, los PMN pueden persistir por hasta 48 horas, por lo que se necesita la observación continua en el hospital y la administración antibiótica. Un cultivo negativo de CSF después de 48 horas reduce ampliamente la probabilidad de la meningitis bacteriana, pero el umbral de cobertura antibiótica debe ser bajo para evitar los retrasos inadvertidos en el tratamiento de la meningitis bacteriana. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el HSV-1 y HSV-2 en el CSF es sensible y especíﬁca, y está disponible en casi todos los laboratorios. La PCR del enterovirus también ha mostrado ser sensible y especíﬁca, pero la prueba por lo general no está disponible en hospitales. La prueba de infección por enterovirus en el CSF permite que el paciente sea enviado a casa, debido a que, con excepción de los pacientes con deﬁciencia grave de inmunoglobu-

PUNTOS CLAVE Sobre la meningitis viral 1. La meningitis viral es provocada con más frecuencia por a) enterovirus, ecovirus y coxsackievirus (con más frecuencia, observado en el verano y principios de otoño). b) Paperas en el no inmune (tal vez no haya inflamación de la glándula parótida, de los 5 a los 9 años). c) Herpes simple tipo 2 (enfermedad primaria, también meningitis recurrente de Mollaret). d) Virus Epstein-Barr y citomegalovirus (poco común). e) Virus de coriomeningitis linfocítica (excretado en la orina de roedores, poco común). f) VIH (puede ser la presentación inicial de la infección). 2. Las principales manifestaciones clínicas incluyen a) cefalea y fotofobia, rigidez en cuello; b) no hay pérdida de la conciencia, y c) conjuntivitis, erupción maculopapular y ocasionalmente con el ecovirus, erupción petequial. d) Virus Epstein-Barr y citomegalovirus (poco común). 3. El líquido cefalorraquídeo (CSF) muestra un predominio de linfocitos, leucocitos polimorfonucleares (PMN) tempranos, glucosa normal, aumento leve de proteínas. 4. La reacción en cadena de la polimerasa puede hacer un diagnóstico de enterovirus HSV-1 o -2, pero es diagnóstico presuntivo en ocasiones. 5. El tratamiento consiste principalmente en la observación, con antibióticos si el CSF contiene PMN; la enfermedad autolimitante dura 7 a 10 días.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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lina, la meningitis viral es una enfermedad autolimitante que suele resolverse espontáneamente en 7 a 10 días. En pacientes con agammaglobulinemia, se puede desarrollar una meningitis enteroviral crónica (“meningoencefalitis”) que puede continuar por años. Este padecimiento suele ser fatal. El tratamiento con preparaciones sistémicas e intraventriculares acumuladas de IgG ha tenido éxito en algunos de estos pacientes.

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MENINGITIS TUBERCULOSA La meningitis tuberculosa surge con más frecuencia en relación con la tuberculosis miliar. La meningitis también puede desarrollarse si se rompe un tubérculo hacia dentro del espacio subaracnoideo. Casi 25% de los pacientes no presenta evidencia de un sitio extracraneal de infección tuberculosa. Los signos y síntomas de la meningitis tuberculosa varían. En algunos pacientes, puede parecerse a otras formas de meningitis bacteriana aguda; en otros, la enfermedad es más indolente y se presenta con una cefalea y malestar ligeros. Debido a que la meningitis tuberculosa afecta principalmente las meninges basilares, la inﬂamación con frecuencia afecta el puente y el quiasma óptico, produciendo una disfunción del III, IV y VI nervio craneal, causando anormalidades en los movimientos extraoculares y en la respuesta pupilar. Se necesita documentar con cuidado los cambios en el estado mental; el resultado se correlaciona

PUNTOS CLAVE Sobre la meningitis tuberculosa 1. Suele desarrollarse durante la tuberculosis miliar. 2. No hay enfermedad pulmonar evidente en 25% de los casos. 3. Clínicamente similar a otras formas de meningitis: a) Proceso basilar que afecta el puente y el quiasma óptico. b) Déficit del III, IV y VI nervio craneales c) Una posibilidad es la hidrocefalia no comunicante d) El desarrollo de un coma es una mal signo pronóstico 4. El líquido cefalorraquídeo (CSF) sigue la “regla de 500”: menos de 500 glóbulos blancos, por lo general linfocitos; menos de 500 mg/dl de proteínas; glucosa con frecuencia menor a 45 mg/dl. 5. El cultivo debe usar volúmenes grandes de CSF; la tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes es positiva en una tercera parte de los casos; la reacción en cadena de polimerasa es una prueba sensible. 6. Fatal si no se trata en 5 a 8 semanas. 7. Tratamiento con isoniazida, rifampicina y pirazinamida; agréguense corticoesteroides para la hidrocefalia.

muy de cerca con los hallazgos neurológicos. Los pacientes que tienen estupor o hemiplejía tienen casi 50% de riesgo de morir o sufrir secuelas neurológicas graves. En la mayoría de los niños, pero sólo en 50% de los adultos, una CXR muestra cambios consistentes con la tuberculosis. Una prueba PPD es útil y suele ser positiva. Sin embargo, un PPD negativo no excluye el diagnóstico. La punción lumbar es la clave para el diagnóstico, usualmente obedece la “regla de los 500”. Es decir, el conteo de leucocitos suele ser menor de 500/mm3 (rango usual: 100 a 500/mm3) y las proteínas suelen estar por debajo de los 500 mg/dl (rango: 100 a 500 mg/dl). Además, por lo general se encuentra una depresión moderada de la glucosa en el CSF (por debajo de 45 mg/dl); sin embargo, en un número signiﬁcativo de casos, la glucosa en el CSF puede exceder este valor. La respuesta celular usualmente es un predominio de leucocitos mononucleares; sin embargo, en la meningitis tuberculosa temprana, tal vez predominen los PMN hasta en una cuarta parte de los pacientes. Una tinción de CSF para bacilos ácido-alcohol resistentes es positiva en poco más de una tercera parte de los casos, la repetición del examen de múltiples muestras centrifugadas aumenta la sensibilidad. Se deben recolectar grandes volúmenes de CSF para cultivo para aumentar el alcance de éste. Hay pruebas disponibles hoy en día de ampliﬁcación para la tuberculosis que usan PCR que son altamente especíﬁcas, pero su sensibilidad no se compara con la del cultivo. Por tanto, una PCR negativa de CSF no excluye el diagnóstico. Una CT o una resonancia magnética (MR) con contraste puede revelar densidades redondas indicativas de tuberculomas, inﬂamación basilar aracnoidea e hidrocefalia. El ﬂujo de CSF puede estar alterado como consecuencia de la inﬂamación basilar que bloquea el paso a través del acueducto de Sylvio. Después que se obtienen los cultivos apropiados, se debe iniciar el tratamiento inmediatamente. La meningitis tuberculosa no tratada es fatal en 5 a 8 semanas después del surgimiento de los síntomas. El pronóstico es peor en pacientes menores de 5 años o mayores de 50 años. Se recomienda un régimen de tres medicamentos que consiste en isoniazida, rifampicina y pirazinamida. Se puede añadir etambutol o estreptomicina si se sospecha una infección con un microorganismo resistente. Además de los agentes antituberculosos, se recomienda un glucocorticoide (adultos: 60 mg de prednisona diarios; niños: 2 a 4 mg/kg diarios) o dexametasona (adultos: 10 mg intravenosos cada 6 horas; niños: 0.4 mg/kg intravenosos diarios cada 6 horas) en pacientes con hidrocefalia para reducir la inﬂamación en la base del cráneo. MENINGOENCEFALITIS CRIPTOCÓCICA Cryptococcus neoformans se encuentra predominantemente en los desechos de paloma. Se encuentran altas concentraciones de este hongo parecido a la levadura en las áreas de nidos de paloma y en las cornisas donde se albergan las palomas. El microorganismo se inhala y posteriormente entra en el torrente sanguíneo, donde invade el cerebro y las meninges, provocando meningoencefalitis.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la meningoencefalitis criptocócica 1. Transmitida por excremento de paloma. 2. Inhalada, infecta el pulmón, el flujo sanguíneo, las meninges y el cerebro. 3. Levadura, con una cápsula gruesa que es inmunosupresora. Produce melanina y manitol. 4. Los síntomas van y vienen, el diagnóstico suele retrasarse por más de un mes. a) La cefalea es el síntoma más común. b) Se desarrolla un cambio en la personalidad y confusión conforme progresa la enfermedad. c) La rigidez en cuello es poco común. d) Se pueden presentar déficit del III, IV, V y VIII nervio craneales. 5. Se requiere una punción lumbar para el diagnóstico; con frecuencia se relaciona con un aumento en la presión de líquido cefalorraquídeo (CSF). a) Glóbulos blancos (WBC) de 20 a 200/mm3 con un predominio de células mononucleares. b) Proteínas ligeramente elevadas y glucosa moderadamente deprimida. c) Preparación de tinta china positiva en 25 a 50% de los casos y antígeno criptocócico positivo en casi 90%. d) El cultivo suele ser positivo en 5 a 7 días. 6. La tomografía computadorizada o la resonancia magnética con contraste puede mostrar hidrocefalia, edema cerebral, lesiones con resaltado del anillo (criptococomas). 7. Tratamiento con anfotericina B y flucitosina por 2 semanas, fluconazol por 3 a 6 meses. 8. La mortalidad es de 25 a 30%; el pronóstico es peor si el CSF produce una preparación de tinta china positiva, un valor de antígeno mayor a 1:32, un conteo de WBC menor de 20/mm3, o un aumento en la presión de abertura; o si se presenta una infección extraneural.

Cryptococcus tiene una cápsula gruesa que consta de polisacáridos cargados negativamente que son inmunosupresores, bloqueando las respuestas inmunes mediadas por células y la migración de leucocitos. Estos efectos explican la respuesta inﬂamatoria mínima provocada por los criptococos invasores. Las cepas que producen melanina muestran un aumento en la virulencia y se considera que este producto de la pared celular proporciona protección contra los oxidantes. Las altas concentraciones de dopamina en el SNC sirven como un sustrato para la producción de melanina. Cryptococcus también produce manitol, un producto que puede inducir edema cerebral e inhibir la función de los fagocitos.

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Los criptococos infectan con más frecuencia a los huéspedes con deﬁciencias inmunitarias, pero también se reportan infecciones en el huésped normal. Esta forma de meningitis es la más común en pacientes con SIDA (véase capítulo 17). En el paciente que no está infectado con VIH, la infección criptocócica del SNC suele tener un curso progresivo lento, con altas y bajas, caracterizado por cefalea aguda intermitente, seguida de una leve confusión y cambios en la personalidad que pueden progresar a estupor y coma. El surgimiento subagudo y la naturaleza inespecíﬁca de esta enfermedad con frecuencia retrasan el diagnóstico. En promedio, el diagnóstico se determina un mes después de la aparición de los síntomas. La progresión de la enfermedad tiende a ser más rápida en los pacientes infectados con VIH y la mayor carga de microorganismos tiene como resultado una inhibición marcada de la respuesta inﬂamatoria (véase Capítulo 17). Al igual que Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus produce meningitis basilar que puede producir parálisis oculomotora debido a la disfunción en el III, IV y V nervios craneales, pérdida auditiva e hidrocefalia. Los pacientes pueden experimentar una disminución en la agudeza visual y diplopía. La rigidez en cuello suele ser mínima y puede no considerarse la posibilidad de meningoencefalitis. Se observa papiledema en hasta una tercera parte de los casos. Los déﬁcit motores y las convulsiones son poco comunes. El diagnóstico se realiza por medio de una punción lumbar. La presión del CSF suele estar elevada por arriba de 200 mmH2O, lo que reﬂeja las alteraciones en el ﬂujo del CSF y la resorción. La fórmula del CSF por lo general tiene 20 a 200 WBC/mm3, con un predominio de células mononucleares, proteínas ligeramente elevadas y glucosa moderadamente baja. Se puede mezclar el CSF uno a uno con tinta china y esta preparación revela partículas redondas encapsuladas en 2 a 50% de los pacientes infectados sin VIH. Los linfocitos y los gránulos de almidón pueden confundirse con las formas de levadura. Las formas criptocócicas reales tienen una doble pared refractaria, una cápsula claramente delineada e inclusiones refractarias dentro de su citoplasma (ﬁgura 6.4). El hallazgo más útil es una forma de gemación de levadura que, cuando se encuentra, proporciona una prueba fuerte de infección criptocócica real. La aglutinación con látex del antígeno del polisacárido criptocócico es muy sensible y especíﬁca. El título de antígeno en CSF se determina diluyendo de forma serial el CSF. En casi todos los casos de meningitis criptocócica relacionada con VIH, también puede detectarse el antígeno criptocócico en la sangre. Sin embargo, una prueba negativa de antígeno en sangre no excluye la meningitis criptocócica en el huésped normal. Los cultivos de CSF son positivos en 90% de los pacientes y el cultivar volúmenes grandes de CSF (10 a 15 ml) puede disminuir el alcance. El microorganismo suele crecer 5 a 7 días en el medio estándar y el uso de agar alpiste puede facilitar el crecimiento. Además del análisis del CSF, se recomienda una CT y una MRI con contraste del cerebro para valorar el grado de hidrocefalia y

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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ENCEFALITIS VIRAL

CASO 6.3

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Figura 6.4. La preparación con tinción de india de líquido cefalorraquídeo muestra formas criptocócicas micóticas. Se observan dos ejemplos de gemación de levadura, un hallazgo que es muy específico de estos microorganismos

la extensión del edema cerebral, y para buscar la presencia de masas de resalte del anillo llamadas criptococomas. En el paciente que no tiene SIDA, el objetivo de la terapia es erradicar la infección. Se recomienda la anfotericina B convencional (0.5 a 0.7 mg/kg diarios) o las preparaciones de lípidos (5 mg/kg diarios) y ﬂucitosina (100 a 150 mg/kg diarios dados en cuatro dosis divididas) por un mínimo de 2 semanas (véase Capítulo 1). Si el paciente mejora clínicamente, se puede cambiar la terapia a ﬂuconazol oral (400 mg diarios), continuando la terapia de consolidación por 3 a 6 meses. En los pacientes que no responden bien a la terapia, se debe repetir una punción lumbar a las 2 semanas. Se debe continuar la anfotericina B y la ﬂucitosina hasta que los cultivos de CSF sean estériles. La mortalidad de la meningitis criptocóccica es de 25% a 30% en los pacientes que no tienen SIDA. Los factores pronósticos malos incluyen una preparación con tinta china de CSF positiva, un título de antígeno criptocóccico en CSF que exceda 1:32, un conteo de WBC en CSF por debajo de 20/mm3, una presión de apertura de CSF elevada y una infección extraneural.

Un hombre blanco de 74 años con antecedentes de uso de esteroides (10 mg de prednisona diarios) y una leucemia linfocítica crónica etapa 1 se presentó a la sala de urgencias con confusión y fiebre. Cuatro días antes de la admisión, se quejaba de sentirse muy cansado. Dos días antes de la admisión, se volvió más letárgico, quedándose dormido en el suelo. Su esposa tenía dificultades para despertarlo y observó que ya no estaba interesado en ninguna actividad. En la mañana de la admisión, mostró comportamiento bizarro (poniéndose su ropa interior encima de su pijama, por ejemplo). También estaba inestable, necesitaba a su esposa para caminar. Su temperatura en casa fue de 38.9°C. Al llegar a la ER, estaba un poco letárgico, pero hablaba y contestaba a preguntas simples. El paciente estaba viviendo en Florida con su esposa. Su esposa reportó que él estaba pasando mucho tiempo afuera y que había sido picado por muchos mosquitos. El examen físico mostró una temperatura de 39.8°C. No se observaron lesiones en la boca y no había eritema en la esclera. El cuello mostraba un aumento en el tono, pero no había signos de Kernig o Brudzinski. Se escuchaban pocos ronquidos en los pulmones, y no se escuchaban soplos o fricción en el corazón y no se encontró nada en el abdomen. No se observaron lesiones en la piel. Un examen neurológico reveló un andar atáxico, todas las extremidades se movían, un poco de hiperreflexia difusa y un aumento generalizado en el tono muscular. En el segundo día en el hospital, se deterioró el estado mental del paciente. Sólo gemía y se estremecía ante los estímulos dolorosos. Los análisis de laboratorio incluyeron una CT y MRI de la cabeza, los cuales estuvieron dentro de los límites normales. Una punción lumbar mostró un conteo de WBC en el CSF de 100/mm3 (40% de PMN, 47% de linfocitos, 13% de monocitos), con proteínas de 106 mg/dl y una glucosa de 68 mg/dl. La inmunoglobulina M (IgM) en sangre para el virus del Nilo del Oeste estaba demasiada elevada.

■ ENCEFALITIS POSIBLE GRAVEDAD Una enfermedad aguda y grave relacionada con una mortalidad alta.

Las epidemias de enfermedad viral del Nilo del Oeste en Estados Unidos que empezaron en la década de 1990, han aumentado la conciencia y la preocupación del público sobre la encefalitis viral. Las causas de la encefalitis se dividen en dos grupos principales: los que tienen origen artrópodo y los que son provocados por virus que se propagan de persona a persona.

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ENCEFALITIS

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Cuadro 6.5. Encefalitis causada por arbovirus Enfermedad

Virus

Lugares

Encefalitis equina del este

Alfavirus

Este de Estados Unidos, Canadá, Centroamérica y Sudamérica, Caribe, Guyana

Pájaros, caballos

Enfermedad grave, mortalidad alta

Encefalitis equina del oeste

Alfavirus

Estados Unidos, Canadá, Centroamérica y Sudamérica, Guyana

Pájaros, mamíferos pequeños, serpientes, caballos

Enfermedad leve, sobre todo en niños

Encefalitis equina venezolana

Alfavirus

Norte de Sudamérica, Centroamérica, Florida, Texas

Caballos, roedores, pájaros

Enfermedad febril, encefalitis poco común

Encefalitis de San Luis

Flavivirus

Oeste, centro y sur de Estados Unidos, Centroamérica y Sudamérica, Caribe

Pájaros

Ataca a gente mayor de 50 años.

Encefalitis del Nilo del oeste

Flavivirus

Este de Estados Unidos (Nueva York, Florida)

Pájaros

Por lo general una enfermedad leve, enfermedad grave en las personas mayores

Encefalitis japonesa

Flavivirus

Japón, Siberia, Corea, China, sureste de Asia, India

Pájaros, puercos, caballos

Puede provocar encefalitis grave

Encefalitis del grupo de California

Bunyavirus

Estados Unidos, Canadá

Mamíferos pequeños

Niños en edad escolar, cambios permanentes en el comportamiento

La enfermedad con origen en mosquitos es provocada por arbovirus que incluyen los alfavirus, ﬂavivirus y bunyavirus (cuadro 6.5). Estas infecciones se presentan en los meses de verano cuando los mosquitos están activos. Los virus responsables con frecuencia infectan a pájaros y caballos además de hacerlo con los humanos. En el caso del virus del Nilo del oeste, los cuervos son muy susceptibles y el hallazgo de cuervos muertos debería llevar a un aumento en la vigilancia. Para documentar la actividad de la enfermedad, los trabajadores de salud pública a menudo establecen gallinas centinelas en áreas fuertemente infestadas con mosqitos. Los múltiples arbovirus tienden a relacionarse con las epidemias en áreas especíﬁcas del país y estos microorganismos tienen preferencias de cierta forma diferentes en cuanto a los huéspedes (cuadro 6.5). La prevención se logra de mejor manera si se evitan las picaduras de mosquito. Se deben usar playeras de manga larga y pantalones largos al aire libre. Durante las épocas de mayor actividad de encefalitis viral, las personas deben evitar salir al aire libre en la tarde cuando los mosquitos se alimentan. Los repelentes de insectos son otra medida protectora importante. Entre los virus que producen encefalitis y que se propagan de persona a persona se incluyen las paperas, el sarampión, el virus de la varicela, el herpesvirus humano 6 y la forma más común de encefalitis esporádica, HSV-1. Estas formas de encefalitis viral pueden presentarse en cualquier momento del año. Otras causas menos comunes de

Huéspedes

Observaciones clínicas

encefalitis viral incluyen el citomegalovirus, el virus Epstein-Barr y los enterovirus. Una forma mortal de encefalitis, la rabia, es provocada por el virus de la rabia, el cual se propaga por medio de mordidas de animales, con más frecuencia mordidas de murciélagos. Con excepción de la rabia, todos estos virus se presentan con signos y síntomas similares y no pueden diferenciarse clínicamente. Las manifestaciones clínicas de la encefalitis diﬁeren de aquellas de la meningitis. El virus que causa la enfermedad invade de manera directa la corteza cerebral y produce anormalidades en la función cortical superior. Los pacientes pueden experimentar alucinaciones visuales o auditivas. Como se describió en el caso 6.3, los pacientes pueden realizar funciones motoras superiores peculiares tales como desabotonar y abotonar una camisa o colocar la ropa interior sobre los pantalones. Los pacientes con encefalitis con frecuencia desarrollan convulsiones ya sea del gran mal o de carácter focal. También pueden desarrollar déﬁcit motores o sensoriales como la ataxia. Estos signos y síntomas suelen estar acompañados de una cefalea aguda. Conforme progresa la enfermedad hacia el edema cerebral, el paciente puede volverse comatoso. El desarrollo de un coma se relaciona con un mal pronóstico. En la encefalitis por herpes, por lo general no se observan lesiones herpéticas en los labios o la cara, debido a que el virus reactivado emigra hacia el V nervio craneal hacia el sistema nervioso central en vez de hacia la periferia.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Los pacientes que contraen encefalitis por rabia suelen sufrir un surgimiento agudo de hidrofobia. Al intentar beber agua, experimentan espasmos en la faringe. Estos espasmos se extienden de la faringe hacia los músculos respiratorios, produciendo respiraciones superﬁciales y rápidas. Se piensa que estas anormalidades son el resultado de la afectación del tallo cerebral y el daño al núcleo ambiguo en la médula superior. Le siguen la hiperactividad, las convulsiones y el coma. La disfunción pituitaria suele ser evidente y puede tener como resultado diabetes insipidus (provocando pérdida de agua libre) o secreción inapropiada de hormona antidiurética (provocando hiponatremia). Las arritmias cardíacas y la disfunción autonómica también son comunes. Los pacientes suelen morir 1 a 2 semanas después del surgimiento del coma. De forma menos común, los pacientes se presentan con parálisis ascendente que se parece al síndrome de Guillain-Barré y después desarrollan coma. Los estudios diagnósticos suelen incluir una CT o MRI con contraste. La MRI es más sensible, ya que detecta lesiones más pequeñas y áreas tempranas de corteza cerebral edematosa. En la encefalitis por herpes simple, la afectación de los lóbulos temporales es la regla. En otras formas de encefalitis, se puede encontrar edema cerebral difuso en los casos graves. Sin embargo, como se observó en el caso 6.3, estos estudios de imagen suelen ser normales. El electroencefalograma es muy útil para la encefalitis por herpes simple, ya que con frecuencia muestra picos eléctricos en la región del lóbulo temporal afectado. La punción lumbar suele revelar un conteo de WBC en CSF por debajo de 500/mm3, con predominio de células mononucleares. Sin embargo, en la infección temprana, se pueden observar PMN, y este hallazgo garantiza que la punción lumbar de seguimiento documente un cambio a linfocitos. Las proteínas en el CSF suelen ser normales o estar un poco elevadas, y la glucosa en CSF suele ser normal, aunque también se puede observar glucosa baja en el herpes. En la encefalitis por HSV-1 se puede hallar un número mayor de glóbulos rojos en el CSF. Con excepción de la rabia, suele ser difícil llegar a un diagnóstico especíﬁco. Se debe enviar suero de las etapas aguda y convaleciente para encontrar títulos de IgM e IgG para determinar las causas virales de la encefalitis. Se deben hacer cultivos de las muestras de CSF para virus además de para bacterias y hongos. También se recomiendan frotis de garganta para cultivo viral. El alcance de los cultivos virales es mayor a principios de la enfermedad. Una PCR de CSF para HSV es sensible y especíﬁca; en los lugares donde está disponible, es la prueba diagnóstica a elegir. En ausencia de esta prueba, la biopsia de cerebro del lóbulo temporal afectado sigue siendo el procedimiento diagnóstico a elegir. La tinción con inmunoﬂuorescencia para herpes del tejido cortical tiene un alcance de 80%. También se debe obtener un cultivo viral del cerebro (toma 1 a 5 días en crecer). En la encefalitis por herpes, la histopatología por lo general revela inclusiones intranucleares tipo A de Cowdry. También se deben llevar a cabo otras tinciones incluida la especíﬁca para bacilos ácido-alcohol resistentes y las tinciones para hongos.

Con excepción del HSV-1, las causas más comunes de encefalitis viral no tienen un tratamiento especíﬁco relacionado. Una posible aproximación es iniciar con la terapia con aciclovir (10 mg/kg intravenosos cada 8 horas) mientras se esperan las pruebas diagnósticas, teniendo en cuenta que el retraso en la terapia de la encefalitis por herpes empeora el pronóstico.

PUNTOS CLAVE Sobre la encefalitis viral 1. Hay tres categorías principales: a) Origen en mosquitos (arbovirus) b) Animal a humano (virus de la rabia) c) Humano a humano [herpes simple 1 (HSV-1), paperas, sarampión, varicela, herpesvirus humano 6; menos común, virus Epstein-Barr, citomegalovirus y enterovirus] 2. Los síntomas de disfunción cortical son evidentes: a) Alucinaciones, actividad motora mayor repetitiva, como vestirse y desvestirse b) Convulsiones c) Cefalea aguda d) Ataxia 3. La rabia causa síntomas distintivos: a) Hidrofobia b) Respiraciones rápidas y cortas c) Hiperactividad y disfunción autonómica d) (Menos común) parálisis ascendente 4. El diagnóstico suele ser presuntivo, por lo que se requieren análisis de sangre de las etapas aguda y convaleciente. a) El líquido cefalorraquídeo (CSF) muestra un conteo de glóbulos blancos por debajo de 500/mm3, ligero aumento en las proteínas, tal vez glóbulos rojos (en casos de HSV-1). b) La reacción en cadena de la polimerasa del CSF diagnostica HSV, el cultivo rara vez es positivo. c) Una tomografía computadorizada o una resonancia magnética puede mostrar anormalidades en el lóbulo temporal en la infección por HSV-1. d) Un electroencefalograma puede mostrar anormalidad en el lóbulo temporal en la infección por HSV. b) Tal vez sea necesaria la biopsia cerebral en la presencia de anormalidades en el lóbulo temporal y si no hay mejoras con el aciclovir. 5. Tratamiento con aciclovir para la posible infección con HSV-1. 6. Prevención de la enfermedad: evítense picaduras de mosquitos durante las epidemias. Límpiense las heridas infligidas por animales con rabia; adminístrese vacuna de globulina y rabia.

ABSCESO EN EL SNC

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Si se encuentran anormalidades en el lóbulo temporal y el paciente no mejora bajo aciclovir, se debe considerar una biopsia cerebral. En otras formas de encefalitis en las que no se observan anormalidades corticales, aún no se determina la utilidad de la biopsia cerebral. Si se conﬁrma el HSV por medio de la PCR, el cultivo o la biopsia, se debe continuar con el aciclovir intravenoso por 14 a 21 días. El pronóstico de la encefalitis viral varía dependiendo del agente. Se relaciona una mortalidad de 50 a 60% con el HSV-1 y la frecuencia de las secuelas neurológicas es alta. El tratamiento temprano reduce la mortalidad. La letalidad para la rabia es casi de 100%, lo que justiﬁca la vacunación de cualquier persona que haya estado expuesta al virus de la rabia. El pronóstico para los arbovirus depende de la edad del paciente, la extensión de la afectación cortical y el agente especíﬁco. La encefalitis equina del este tiende a ser la más virulenta, con 70% de mortalidad; la encefalitis equina del oeste suele ser leve y con frecuencia subclínica, infecta sobre todo a niños pequeños. La infección con virus del Nilo del oeste también suele ser subclínica o sólo produce una enfermedad leve; sin embargo, en los individuos mayores, este virus puede producir una enfermedad que amenaza la vida y que puede acompañarse de parálisis ﬂáccida. La encefalitis equina venezolana también suele ser leve y la encefalitis japonesa varía en gravedad. El manejo de la exposición a la rabia es complejo y se han publicado lineamientos por parte del Advisory Committee on Immunization Practices (Comité de consejos sobre las prácticas de inmunización) [Human rabies prevention— United States, 1999. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1999;48:1-21.f ]. Las heridas de mordedura deben lavarse con una solución jabonosa a 20% e irrigada con un agente viricida, como la solución de povidona yodada. Se debe inyectar globulina inmune para la rabia (20 IU/kg) alrededor de la herida y se debe administrar de manera intramuscular. Hay muchas vacunas antirrábicas disponibles que son seguras y efectivas. La vacuna debe darse en los días 0, 3, 7, 14 y 28.

■ ABSCESO EN EL SNC ABSCESO CEREBRAL

POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia tiene un surgimiento agudo, pero puede amenazar la vida si no se maneja de manera apropiada. La consulta neuroquirúrgica es de importancia crítica

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CASO 6.4 Un hombre blanco de 19 años de edad observó el surgimiento gradual de una cefalea frontal izquierda aguda. La cefalea era aguda y constante, interfería con su sueño y no se aliviaba con asparina. Dos semanas después de la aparición de la cefalea, se observó que el muchacho tenía convulsiones de gran mal relacionadas con incontinencia urinaria que duraba 15 minutos. En el momento de la admisión al hospital, estaba afebril y alerta, pero algo confundido. Estaba orientado con respecto a las personas, pero no en cuanto al tiempo y los lugares. El examen de cabeza, oídos, nariz y garganta mostró dientes en malas condiciones, con evidencia de muchas caries y gingivitis. El examen oftalmoscópico reveló márgenes discales agudos. Se observó debilidad ligera en el lado izquierdo en el examen neurológico. Una CT con contraste mostró una lesión de 3 cm con realce de anillo en la corteza frontal derecha. No había evidencia de sinusitis.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas del absceso cerebral 1. Al principio, los síntomas no son específicos y es común un retraso en el diagnóstico (2 semanas). a) La cefalea aguda con frecuencia se localiza en el sitio donde se formó el absceso. b) Se observa rigidez en cuello en el absceso cerebral occipital o después de la rotura hacia el ventrículo. c) Se pueden observar alteraciones en el estado mental, desatención, letargo, coma (un mal signo pronóstico). d) El vómito se relaciona con un aumento en la presión del líquido cefalorraquídeo (CSF). 2. Los hallazgos físicos suelen ser mínimos: a) No se presenta fiebre en la mitad de los pacientes. b) Se presentan hallazgos neurológicos focales más adelante. c) Se observa papiledema, manifestación posterior, en 25% de los casos. d) Se presentan déficit en el VI y III nervios craneales como resultado del aumento en la presión del CSF. e) Las convulsiones se relacionan con más frecuencia con el absceso cerebral frontal.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Prevalencia y patogénesis

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El absceso cerebral es una enfermedad poco común, que se encuentra en casi una de cada 10 000 admisiones en hospitales generales. La infección de la corteza cerebral puede ser el resultado de una propagación directa de bacterias de otros focos de infección (responsable de 20 a 60% de los casos) o a partir de una dispersión hematógena.

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PROPAGACIÓN DIRECTA La propagación directa de microorganismos de un sitio contiguo suele producir un solo absceso cerebral. Las infecciones primarias que pueden propagarse de manera directa a la corteza cerebral incluyen: 1. Otitis media y mastoiditis crónicas y subagudas (propagación al lóbulo temporal inferior y al cerebelo). 2. Sinusitis frontal o etmoides (propagación a los lóbulos frontales). 3. Infección dental (suele propagarse a los lóbulos frontales). Tal vez el absceso cerebral en el caso 6.4 se originó a partir de un foco dental. El absceso cerebral es una complicación de la infección en oído, la cual ha disminuido en frecuencia, sobre todo en los países desarrollados. Por el contrario, el absceso cerebral que surge a partir de una infección sinusal sigue siendo una consideración importante en adultos y niños por igual. Las heridas de bala en el cerebro desvitalizan el tejido y pueden dejar fragmentos de metal que pueden servir como un foco de infección. Otros misiles que se han relacionado con los abscesos cerebrales son las puntas de lápices que lesionan el ojo o los dardos. En tales casos, se puede desarrollar un absceso cerebral muchos años después de la lesión. En ocasiones, el absceso cerebral puede ser el resultado de un traumatismo facial o

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis del absceso cerebral 1. El absceso cerebral tiene dos causas principales: a) La propagación directa de una infección en el oído medio, el seno frontal o dientes. b) La propagación hematógena a partir de una infección pulmonar, en la piel, pélvica e intraabdominal, también en la endocarditis, la bacteremia tras una dilatación esofágica, la cardiopatía cianótica (múltiples abscesos en la unión de la materia gris). 2. La ubicación del absceso puede ser frontal o temporal, frontoparietal, parietal, cerebelar y occipital. 3. La cerebritis (inflamación aguda y edema) progresa hacia la necrosis, seguida por una formación de cápsula fibrótica.

una complicación de un procedimiento neuroquirúrgico. El desarrollo de un absceso cerebral después de una neurocirugía puede retrasarse, y la infección sintomática puede presentarse 3 a 15 meses después de la cirugía.

PROPAGACIÓN HEMATÓGENA Los abscesos relacionados con la bacteremia suelen ser múltiples y se localizan en la distribución de la arteria cerebral media. Al principio, tienden a localizarse en la unión entre la materia gris y blanca, donde el ﬂujo sanguíneo capilar es lento y donde es más probable que se alberguen los émbolos sépticos. El microinfarto produce daño a la barrera sangre-cerebro, permitiendo que las bacterias invadan la corteza cerebral. Entre las principales infecciones que producen una invasión hematógena del cerebro se incluyen: • Infecciones pulmonares crónicas, como el absceso pulmonar y el empiema, con frecuencia en huéspedes con bronquiectasia o ﬁbrosis quística. • Infecciones de la piel. • Infecciones pélvicas. • Infecciones intraabdominales. • Dilatación esofágica y esclerosis endoscópica de las várices esofágicas. • Endocarditis bacteriana (2 a 4% de los casos). • Cardiopatías congénitas cianóticas (más comunes en niños).

En 20 a 40% de los pacientes con absceso cerebral no se puede identiﬁcar un sitio primario o un padecimiento subyacente. La ubicación del absceso cerebral reﬂeja el sitio de la infección primaria. En orden descendiente de frecuencia, los abscesos se encuentran con más frecuencia en los lóbulos frontal o temporal, frontoparietal, parietal, cerebelar y occipital. Los cambios histológicos en el cerebro dependen de la duración de la infección. Las lesiones tempranas (primera o segunda semana) están mal demarcadas y se relacionan con edema localizado. La inﬂamación aguda es evidente, pero no hay necrosis tisular. A esta etapa temprana suele denominársele cerebritis. Después de 2 a 3 semanas, se presenta necrosis y licuefacción, y una cápsula ﬁbrótica rodea la lesión. Microbiología Las causas bacterianas del absceso cerebral son muy variables. Los patógenos afectados varían dependiendo del sitio de la infección primaria, la edad del paciente (los microorganismos suelen diferir entre niños y adultos) y el estado inmune del huésped. El microorganismo o microorganismos recuperados del absceso cerebral con frecuencia proporcionan claves sobre el sitio primario de infección y cualquier padecimiento potencial subyacente no diagnosticado en el huésped. Las bacterias anaerobias son componentes comunes en los abscesos cerebrales y, por lo general, se originan como parte de la ﬂora oral normal. Sin embargo, en ocasiones las infecciones intraabdominales o pélvicas pueden pro-

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vocar bacteremia con un microorganismo anaeróbico que implanta la corteza cerebral. Los anaerobios en tales casos suelen reﬂejar la ﬂora del colon o el tracto genital femenino. Entre los anaerobios que se cultivan con más frecuencia a partir de los abscesos cerebrales se incluyen los estreptococos anaerobios, las especies de Bacteroides (incluida B. fragilis), Prevotella melaninogenicus, Propionibacterium, Fusobacterium, Eubacterium, Veillonella y Actinomyces. Con frecuencia también se encuentran cocos aeróbicos grampositivos, incluidos S. viridans, S. milleri, estreptococos microaerofílicos, S. pneumoniae (poco común) y S. aureus. Este último es el patógeno más común en los abscesos cerebrales después de un traumatismo o un procedimiento neuroquirúrgico. S. milleri es muy común, y este microorganismo posee enzimas proteolíticas que predisponen a la necrosis tisular y a la formación de abscesos. Por lo general no se recuperan bastoncillos aeróbicos gramnegativos en los abscesos cerebrales excepto después de una neurocirugía o de un traumatismo en cabeza. Cuando se aíslan los bastoncillos gramnegativos, E. coli, Pseudomonas, Klebsiella y las especies de Proteus son las más

PUNTOS CLAVE Sobre las causas del absceso cerebral 1. Anaerobios (de la flora oral, la pelvis y el tracto gastrointestinal): a) Bacteroides (puede incluir B. fragilis) b) Prevotella melaninogenicus c) Propionibacterium, Fusobacterium, Eubacterium, Veillonella d) Actinomyces 2. Cocos aeróbicos grampositivos: a) Streptococcus milleri (actividad de proteasa, predisposición para formar abscesos) b) Estreptococos microaerofílicos c) Staphylococcus aureus (endocarditis, traumatismo, neurocirugía) d) S. viridans 3. Los bastoncillos gramnegativos (Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella, Proteus) son poco comunes. Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Salmonella y Enterobacter son menos comunes. 4. Posibilidades en el huésped con deficiencias inmunitarias: a) Toxoplasmosis b) Nocardia c) Aspergillus, Cryptococcus neoformans y Coccidioides immitis (hongos) 5. El parásito de la cisticercosis es una posibilidad en inmigrantes.

ABSCESO EN EL SNC

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comunes. Otros bastoncillos gramnegativos menos comunes son H. aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitam, Salmonella y especies de Enterobacter.

HUÉSPED CON DEFICIENCIAS INMUNITARIAS En el paciente con deﬁciencias inmunitarias, el rango de microorganismos (sobre todo los patógenos oportunistas) es mucho más amplio. Toxoplasma gondii puede reactivarse cuando el sistema inmune mediado por células se ve transgredido. Nocardia asteroides, un microorganismo común en el suelo, puede entrar en el ﬂujo sanguíneo por medio de los pulmones y se disemina en la corteza cerebral. El Aspergillus, Cryptococcus neoformans y Coccidioides immitis también pueden entrar a través de los pulmones y después invaden la corteza cerebral. Otros patógenos que producen abscesos cerebrales en el huésped con deﬁciencias inmunitarias incluyen Candida albicans, el mucormicosis (Zygomyces), Cladosporium trichoides y las especies de Curvularia. Los individuos infectados con VIH a menudo desarrollan infecciones de la corteza cerebral. Toxoplasma gondii es la causa más común de abscesos cerebrales en esos pacientes, pero se puede presentar más de una infección en el SNC simultáneamente. Los tuberculomas, criptococomas, la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la infección con L. monocytogenes, Salmonella, Candida, Histoplasma y Aspergillus se ha reportado como causa de lesiones en el SNC relacionadas con infección con VIH. En el paciente con SIDA, el linfoma del SNC también suele parecerse al absceso cerebral (consúltese el capítulo 17). INMIGRANTES Los parásitos son la causa más común de abscesos cerebrales en los individuos que han vivido antes fuera de Estados Unidos. La cisticercosis representa 85% de las infecciones cerebrales en la ciudad de México (consúltese el capítulo 12). Otros parásitos que producen abscesos cerebrales incluyen Entamoeba histolytica, Schistosoma japonicum y las especies de Paragonimus. Signos y síntomas clínicos Los síntomas del absceso cerebral tienden a presentarse de manera gradual y con frecuencia no son especíﬁcos, lo que retrasa el diagnóstico. El intervalo medio entre el primer síntoma y el diagnóstico es de dos semanas. Como se observó en el caso 6.4, la cefalea es el síntoma más común. Suele localizarse del lado en el que se localiza el absceso, pero en algunos casos, la cefalea es generalizada. Como se observa en la meningitis bacteriana, la cefalea suele ser aguda y no se alivia con asparina u otros medicamentos para el dolor que se venden sin receta. En los pacientes con cardiopatía cianótica y cefalea sin explicación, siempre debe excluirse el diagnóstico de absceso cerebral. Casi 15% de los pacientes se queja de rigidez en cuello parecida a la meningitis. El meningismo se relaciona con más frecuencia con absceso cerebral en el lóbulo occipital o con un absceso que tiene una fuga hacia el ventrículo lateral.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Cuadro 6.6. Manifestaciones neurológicas del absceso cerebral Ubicación

Déficit neurológicos Afasia de Wernicke, cuadrantanopsia superior homónima, debilidad muscular facial contralateral leve

Frontal

Aletargamiento, desatención, juicio alterado, mutismo, convulsiones además de reflejos de sujeción, succión y olfateo; hemiparesis contralateral cuando el absceso es grande

Parietal

Alteración del sentido de la posición, discriminación de dos puntos y estereognosis; convulsiones motoras y sensoriales focales, hemianopsia homónima; alteración del nistagmo opocinético

Cerebelar

Ataxia, nistagmo (más agudo al mirar hacia la lesión); falta de coordinación ipsolateral de los movimientos de brazos y piernas con temblores por movimiento voluntario; progreso rápido (por lo general, no encapsulado)

Tallo cerebral

Debilidad facial y disfagia, otras múltiples parálisis de nervios craneales, hemiparesia contralateral

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Temporal

Los cambios en el estado mental son comunes. En los pacientes con absceso frontal, el principal síntoma pueden ser alteraciones sutiles en el juicio y desatención. La letargia puede progresar a coma, y se piensa que estos cambios son la principal consecuencia del edema cerebral y del aumento en la presión intracraneal. El desarrollo de un coma se relaciona con un mal pronóstico. También se puede desarrollar vómito como consecuencia del aumento en la presión intracraneal. La ausencia de ﬁebre no excluye el diagnóstico de absceso cerebral. Un porcentaje signiﬁcativo de pacientes con la enfermedad (45 a 50%) no presenta una respuesta febril. Los déﬁcit neurológicos focales suelen desarrollarse días o semanas después de la aparición de la cefalea y se observan en la mitad de los pacientes en el momento de la admisión. Los déﬁcit neurológicos especíﬁcos dependen de la ubicación del absceso (cuadro 6.6). Se pueden observar parálisis como consecuencia de un aumento en la presión intracraneal en el V y III nervios craneales. El papiledema es una manifestación tardía de un aumento en la presión intracraneal y se observa en 25% de los pacientes. Como se observó en el caso 6.4, se desarrollan convulsiones focales o de gran mal en 25% de los pacientes y se relacionan con más frecuencia con un absceso cerebral en el lóbulo frontal.

Diagnóstico Los signos (por ejemplo, déﬁcit unilaterales del nervio craneal, hemiparesia) o síntomas (por ejemplo, la cefalea unilateral) focales y el papiledema sugieren una lesión que ocupa un espacio en la corteza cerebral. En esta circunstancia, una punción lumbar está contraindicada hasta que se excluya esta posibilidad. El edema cerebral asimétrico relacionado con el absceso cerebral puede producir una herniación del tallo cerebral en 15 a 30% de los pacientes si se reduce la presión del CSF por debajo de la capa cerebral por medio de una punción lumbar. Se debe llevar a cabo una CT o una MRI con contraste antes de la punción lumbar para excluir la lesión cerebral focal. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo (positiva en 15% de

los casos) y se debe iniciar la terapia antibiótica parenteral empírica antes de la CT o la MRI. Si el estudio es negativo, entonces se puede llevar a cabo la punción lumbar.

TOMOGRAFÍA COMPUTADORIZADA Una CT no es tan sensible como la MRI para el diagnóstico de absceso cerebral, pero a menudo es más fácil obtenerla en urgencias. Cuando se está considerando seriamente la posibilidad de un absceso cerebral, se debe llevar a cabo una CT con un agente de contraste. La lesión tiene diferentes apariencias en la prueba dependiendo de la duración de la infección y estas diferencias reﬂejan la histopatología: 1. Cerebritis temprana. La lesión se muestra como un área irregular de baja densidad que no contrasta después de la inyección de contraste. 2. Cerebritis posterior. La lesión se hace más grande y muestra un anillo difuso y grueso de realce después de la inyección de contraste. El anillo de resalte de contraste representa la rotura de la barrera sangre-cerebro y el desarrollo de una cápsula inflamatoria (figura 6.5). 3. Cerebritis tardía. Con frecuencia se desarrolla necrosis con la cerebritis tardía. Las imágenes previas al contraste revelan un anillo de mayor densidad que el cerebro edematoso circundante. La inyección de contraste muestra un anillo delgado que no es uniforme en grosor. 4. Absceso sanado. Una vez que el absceso se ha sanado, la cápsula de colágeno resultante se vuelve isodensa (misma densidad que el tejido circundante) y la infusión de contraste ya no tiene como resultado un realce de anillo. RESONANCIA MAGNÉTICA Una MRI es el estudio diagnóstico a elegir para evaluar el absceso cerebral. Se debe llevar a cabo con un ácido petaacético dietilenetriamina con gadolinio, que cruza la barrera sangre-cerebro dañada. Este agente aumenta la intensidad T1 y produce un contraste más prominente de las lesiones

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ABSCESO EN EL SNC

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ocasiones, se puede romper un absceso hacia el ventrículo lateral, provocando una meningitis franca y, como resultado, una fórmula de CSF con predominio de PMN (hasta 160 000/mm3), glucosa baja y proteínas altas.

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Tratamiento Los objetivos de la terapia son esterilizar el absceso o los abscesos y reducir el efecto de masa provocado por la necrosis y el edema cerebral. Debido a que el drenado quirúrgico del absceso cerebral suele ser necesario, se debe contactar a un neurocirujano en cuanto se realice el diagnóstico.

ANTIBIÓTICOS Para curar un absceso cerebral, se requiere una terapia antibiótica intravenosa prolongada (6 a 8 semanas). Se pueden elegir varios medicamentos dependiendo del probable patógeno o patógenos. Una vez que el microorganismo causante se ha aislado y que se ha realizado la prueba de susceptibilidad, se puede modiﬁcar el régimen medicamentoso. La penicilina de alta dosis sigue siendo la terapia base cuando se sospecha un origen dental. La penicilina cubre toda la ﬂora oral, incluidos los estreptococos aeróbicos y anaeróbicos. También se recomienda el metronidazol para la mayoría de los pacientes, debido a que este antibiótico Figura 6.5. La tomografía computadorizada con contraste muestra un absceso cerebral. Obsérvese la lesión grande con realce de anillo en la corteza frontal izquierda, relacionada con un edema y una obliteración marcada del ventrículo lateral. del que se puede obtener con la CT. Comparada con la CT, la MRI • es más sensible para detectar la cerebritis temprana. • es más sensible para detectar las lesiones satelitales y es capaz de detectar las lesiones de menor diámetro (resolución de 1 mm). • estima con más precisión la extensión de la necrosis central, de realce de anillo y del edema cerebral. • visualiza mejor el tallo cerebral. Punción lumbar

Como se mencionó antes en este capítulo, la punción lumbar está contraindicada en pacientes con absceso cerebral debido al peligro de herniación. Cuando esta prueba se ha llevado a cabo de manera inadvertida, el perﬁl cefalorraquídeo indica una infección parameníngea; es decir, números moderados de WBC (menos de 500), por lo general con un predominio de células mononucleares; glucosa normal y proteínas normales en el CSF (cuadro 6.3). En raras

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico del absceso cerebral 1. Síntomas focales o signos neurológicos, además de un papiledema, sugieren la posibilidad de una lesión que ocupa un espacio; la punción lumbar está contraindicada. 2. Después del cultivo de sangre y los antibióticos empíricos, llévese a cabo una tomografía computadorizada (CT) o una resonancia magnética (MRI) con contraste. 3. La MRI es preferible a la CT (detecta cerebritis temprana y lesiones más pequeñas y visualiza el tallo cerebral). 4. Se detectan cuatro etapas en las imágenes: a) Cerebritis temprana (edema, realce de anillo). b) Cerebritis posterior (realce de anillo con cápsula temprana, edema). c) Cerebritis tardía (necrosis, se observa el anillo sin contraste, delgada, anillo con realce-contraste no uniforme). d) Absceso curado (ya no hay realce de anillo, la lesión se vuelve isodensa). 5. La punción lumbar está contraindicada.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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penetra con facilidad los abscesos cerebrales; las concentraciones intralesionales alcanzan los 40 μg/ml. Este medicamento tiene una excelente actividad letal contra todos los anaerobios, pero no es activo contra los microorganismos aeróbicos. En la mayoría de los pacientes, también se debe incluir una cefalosporina de tercera generación en el régimen para cubrir Enterobacteriaceae que pueda estar presente, sobre todo en pacientes con abscesos cerebrales relacionados con una infección crónica de oído. Las dosis elevadas de ceftriaxona y cefotaxima tienen la misma efectividad y deben usarse a menos que se sospeche fuertemente de Pseudomonas aeruginosa. Cuando se cultiva P. aeruginosa, o cuando se desarrolla un absceso cerebral después de un procedimiento neuroquirúrgico, se deben usar dosis máximas de ceftazidima o cefepima. En los pacientes que desarrollan un absceso cerebral luego de un traumatismo penetrante en la cabeza o después de una craneotomía, y en el paciente con bacteremia por S. aureus, se necesita incluir una dosis alta de oxacilina o nafcilina. No deben usarse aminoglucósidos, eritromicina, tetraciclinas y cefalosporinas de primera generación para tratar los abscesos cerebrales, debido a que estos medicamentos no cruzan la barrera sangre-cerebro.

CIRUGÍA Por lo general se requiere un drenado quirúrgico tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. Se preﬁere la aspiración con aguja en casi todos los casos, debido a que este procedimiento reduce la extensión del daño neurológico. En los pacientes con un absceso traumático en cerebro, se preﬁere un procedimiento abierto para retirar los fragmentos de hueso y el material extraño. La extirpación quirúrgica de toda la cápsula aumenta fuertemente la probabilidad de cura en los abscesos cerebrales micóticos. En los pacientes con cerebritis temprana sin evidencia de necrosis cerebral y en pacientes con abscesos localizados en regiones vitales del cerebro inaccesible para la aspiración, se puede retrasar o evitar la cirugía. Cuando se toma la decisión de no drenar de inmediato, el seguimiento con CT e MRI secuenciales es crítico. Después de iniciar los antibióticos empíricos por un absceso cerebral establecido, las indicaciones para la intervención quirúrgica incluyen la ausencia de mejoras clínicas en una semana, centro sensorial deprimido, signos de aumento de la presión intracraneal, absceso multiloculado, absceso cuyo tamaño excede los 2.5 cm y un aumento progresivo en el diámetro del anillo del absceso. El realce del contraste en el sitio del absceso puede persistir por varios meses, por lo que tal hallazgo no es útil para decidir sobre la intervención quirúrgica o la continuación de la terapia antibiótica. GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides deben darse sólo a pacientes con evidencia de efecto de masa y un estado mental deprimido. Si se usan, se debe administrar dexametasona intravenosa a una dosis de carga de 10 mg, seguida de 4 mg cada 6

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento y el resultado del absceso cerebral 1. Se debe prolongar la terapia antibiótica (6 a 8 semanas) y se deben usar altas dosis de a) penicilina intravenosa (cubre la flora oral). b) metronidazol intravenoso (se concentra en los abscesos y mata todos los anaerobios). c) ceftriaxona o cefotaxima (cubre los aerobios grampositivos y gramnegativos). Si Pseudomonas es una posibilidad, sustitúyase con ceftazidima o cefepima. d) nafcilina u oxacilina (para el absceso después de un traumatismo en cabeza, neurocirugía o bacteremia por Staphylococcus aureus. Úsese vancomicina si se sospecha S. aureus resistente a la meticilina. 2. Por lo general, se requiere neurocirugía para el cultivo y el drenado. Consúltese siempre a un neurocirujano. a) Suele preferirse la aspiración con aguja (menos daño colateral). b) Se recomienda la extirpación abierta después de un traumatismo en cabeza y con absceso micótico. c) Úsese la observación en casos de cerebritis temprana, con imágenes frecuentes de seguimiento (tomografía computadorizada o resonancia magnética). 3. Úsese dexametasona en presencia de un efecto en masa y estado mental deprimido. Evítese siempre que sea posible, ya que a) reduce el realce del contraste durante las imágenes. b) hace más lenta la formación de cápsula y aumenta el riesgo de rotura ventricular. c) reduce la penetración del antibiótico hacia el absceso. 4. La mortalidad va de 0 a 30%. Un mal pronóstico se relaciona con a) un rápido progreso en el hospital. b) coma en el momento de la admisión c) rotura hacia el ventrículo

horas. Se debe discontinuar el medicamento tan pronto como sea posible. La adición de glucocorticoides tiene muchas desventajas. Estos agentes reducen la facilitación del contraste en la CT, haciendo que sea más difícil monitorear los cambios en el tamaño del absceso. Los glucocorticoides también hacen más lenta la formación de la cápsula (aumentan el riesgo de rotura ventricular), y reducen la penetración del antibiótico en el absceso al mejorar la integridad de la barrera sangre, cerebro.

Pronóstico y resultado

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La mortalidad por absceso cerebral va de 0 a 30%. El uso de CT e MRI ha mejorado los resultados permitiendo el diagnóstico temprano y un monitoreo más preciso de la respuesta a la terapia. Algunos factores pronósticos malos para la recuperación incluyen

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• progreso rápido de la infección antes de la hospitalización, • estupor o coma en el momento de la admisión (60 a 100% de mortalidad) y • rotura del absceso hacia el ventrículo (80 a 100% de mortalidad).

Los pacientes que sobreviven experimentan una alta incidencia de secuelas neurológicas (30 a 60%), siendo las convulsiones las secuelas más comunes. Este problema persistente se presenta con más frecuencia después de un absceso cerebral. ABSCESO INTRACRANEAL EPIDURAL Y SUBDURAL

POSIBLE GRAVEDAD El absceso subdural se propaga con rapidez. El drenado quirúrgico de emergencia salva la vida.

Los abscesos intracraneales epidurales y subdurales son poco comunes. Por lo general, son resultado de la propagación de la infección de un nido de osteomielitis después de una neurocirugía, de un seno infectado (en particular el seno frontal), o menos común, de un oído medio o un mastoides infectado. En infantes, las efusiones epidurales pueden complicar la meningitis bacteriana; sin embargo, a diferencia de la forma que se ve en adultos, rara vez requieren drenado. Las bacterias que producen estas infecciones de espacio cerrado reﬂejan el sitio primario de infección. S. aureus es el más común, seguido por los estreptococos aeróbicos. Otros patógenos incluyen S. pneumoniae, H. inﬂuenzae y microorganismos gramnegativos. Los anaerobios tales como los estreptococos anaerobios y B. fragilis también pueden relacionarse con esta infección. Los pacientes con sinusitis y mastoiditis crónica con frecuencia tienen abscesos polimicrobianos. Los abscesos epidurales se forman entre el cráneo y la duramadre (ﬁgura 6.1). Debido a que la duramadre suele estar fuertemente adherida al cráneo, esta infección permanece localizada y se propaga con lentitud, lo que se asemeja a un absceso cerebral en su presentación clínica. En el examen, se puede observar eritema localizado, inﬂamación y

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PUNTOS CLAVE Sobre el absceso intracraneal epidural y subdural 1. Relacionado con sinusitis frontal, mastoiditis y neurocirugía. 2. Staphylococcus aureus es una causa común; por lo demás, la microbiología es similar a la del absceso cerebral. 3. El absceso epidural progresa lentamente, requiere drenado quirúrgico. 4. El absceso subdural se propaga con rapidez a) Con frecuencia se parece a la meningitis. b) La punción lumbar está contraindicada; úsese una tomografía computadorizada o una resonancia magnética de emergencia. c) Se requiere el drenado inmediato. d) La mortalidad va de 14 a 18%.

sensibilidad en la región subgaleal. El empiema subdural en la región craneal progresa mucho más rápido que el absceso epidural, suele propagarse con rapidez por todo el cráneo. Los pacientes se muestran agudamente enfermos y sépticos. Se quejan de cefalea aguda que se localiza en el sitio de la infección, y suele desarrollarse rigidez en la nuca, lo que sugiere un diagnóstico de meningitis. En 24 a 48 horas se observan déﬁcit neurológicos focales, y la mitad de estos pacientes desarrolla convulsiones. La punción lumbar está contraindicada debido al alto riesgo de herniación del tallo cerebral. Se debe realizar una CT con contraste, y en casi todos los casos, las imágenes muestran el absceso y la osteomielitis, infección sinusal o mastoiditis concomitante. En el absceso epidural o subdural temprano, una MRI puede detectar el edema cortical temprano y acumulaciones más pequeñas de líquido inﬂamatorio. En pacientes en que se sospecha que tienen una enfermedad temprana, cuya CT es negativa, se debe llevar a cabo una MRI. El empiema subdural es una emergencia neuroquirúrgica. Se requiere el drenado inmediato para evitar la muerte por herniación cerebral. La trepanación exploratoria y el drenado ciego han salvado vidas en los casos de rápido progreso. Se debe instituir de inmediato la terapia antibiótica. Se usan los mismos regímenes recomendados para los abscesos cerebrales. La mortalidad del empiema subdural sigue siendo alta, de 14 a 18%, el pronóstico es especialmente malo en los pacientes que están comatosos. El absceso epidural es menos peligroso, pero también requiere drenado quirúrgico. La mortalidad es baja; sin embargo, si no se trata, esta infección puede propagarse al espacio subdural.

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CAPÍTULO 6

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ABSCESO ESPINAL EPIDURAL

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POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia tiene un surgimiento subagudo. El desarrollo de debilidad motora indica infarto inminente de la médula espinal y se requiere un drenado quirúrgico de emergencia.

A

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Después de que la duramadre pasa por debajo del agujero occipital, ya no se adhiere fuertemente al hueso que rodea la médula espinal. Hay un espacio anterior y uno posterior que contiene grasa y vasos sanguíneos. La infección se puede propagar hacia el espacio epidural a partir de una osteomielitis vertebral o una infección del espacio discal. La infección del espacio epidural después de la colocación de un catéter epidural es cada vez mayor, además de la infección posoperatoria después de otros procedimientos quirúrgicos en el área de la médula espinal. Las infecciones de la piel y de tejidos blandos, las infecciones del tracto urinario y el abuso de drogas intravenosas pueden provocar bacteremia e invasión del espacio epidural. En casi una tercera parte de los pacientes, no se identiﬁca una causa primaria. La masa inﬂamatoria relacionada con la infección puede comprimir las raíces nerviosas además de la salida del canal espinal, provocando dolor radicular y hallazgos consistentes con una disfunción neuronal motora baja (disminución de los reﬂejos, pérdida de la sensación al tacto ligero y de la sensación de dolor en dermatomas especíﬁcos). Además del dolor radicular, los pacientes se quejan de dolor localizado en la espalda. Estos síntomas con frecuencia están acompañados de malestar y ﬁebre. Conforme se expande la masa epidural, se comprime la médula espinal, lo que tiene como resultado hallazgos neuronales motores superiores tales como un reﬂejo de Babinski positivo, hiperreﬂexia, pérdida de la función motora y disfunción de la vejiga. Por lo general, 24 horas después del surgimiento de la parálisis, se altera de manera irreversible el suministro vascular de la médula espinal, lo que lleva al infarto y la paraplejía permanente. Para evitar este resultado devastador, los clínicos deben considerar un absceso espinal epidural en el diagnóstico diferencial del dolor de espalda. En el paciente con dolor de espalda y ﬁebre, se debe considerar fuertemente un absceso espinal epidural. Se puede derivar una clave útil a partir del examen físico. En los abscesos epidurales posteriores, se encuentra una sensibilidad localizada sobre el área infectada. Sin embargo, en los abscesos epidurales anteriores (un evento menos común) la infección es profunda y no se puede incitar la sensibilidad. La formación de un absceso epidural puede visualizarse con facilidad en la MRI (ﬁgura 6.6), que

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Figura 6.6. La resonancia magnética con contraste muestra un absceso epidural por Staphylococcus aureus. A. Vista sagital: Se puede observar una masa anterior comprimiendo la médula espinal. El aumento difuso indica inflamación extensa. El área de estrechamiento del canal espinal está demarcada por las puntas de las flechas. B. Vista axial: Se observa un absceso epidural anterior en el canal espinal (puntas de las flechas) que comprimen la médula espinal contra la pared posterior del canal. Imágenes cortesía del Dr. Ron Quisling, University of Florida College of Medicine. es la prueba preferida. Una CT con contraste de gadolinio también es un método efectivo de diagnóstico, pero se usa rara vez hoy en día. La bacteriología del absceso epidural reﬂeja el sitio primario de infección. S. aureus, incluida la forma resistente a la meticilina (MRSA), se cultiva en más de la mitad de los casos. Los aerobios gramnegativos son la segunda causa más frecuente, seguidos por los estreptococos aeróbicos, S. epidermidis y los anaerobios. Mycobacterium tuberculosis es

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el absceso epidural espinal 1. En el espacio epidural anterior y posterior del canal espinal hay grasa y pequeños vasos. 2. El espacio epidural espinal puede infectarse por medio de a) la propagación de la infección de osteomielitis o infección del espacio discal. b) una cirugía espinal o la colocación de un catéter epidural. c) la propagación hematógena de una infección de la piel o el tracto urinario o por el abuso de drogas intravenosas. 3. Los signos y síntomas incluyen a) dolor en espalda baja y fiebre. b) dolor radicular acompañado por déficit neuronales motoras inferiores. c) signos de compresión de la médula en las etapas posteriores (reflejo de Babinski, hiperreflexia, pérdida de la función motora, disfunción de la vejiga). Después de 24 horas del surgimiento, puede presentarse paraplejía irreversible. d) sensibilidad localizada del proceso espinoso en los abscesos epidurales posteriores. 4. En el paciente con dolor en espalda y fiebre, siempre considérese un absceso epidural espinal. 5. La resonancia magnética con contraste es el estudio diagnóstico a elegir. 6. El tratamiento afecta a) drenado quirúrgico de emergencia si el examen físico sugiere una afectación neurológica o si la MRI muestra compresión significativa de la médula. b) terapia antibiótica prolongada (4 a 6 semanas) con nafcilina u oxacilina, metronidazol y ceftriaxona. Si se sospecha Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, también se requiere la cobertura con vancomicina.

LECTURAS SUGERIDAS

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Meningitis tuberculosa

otra causa importante, con más frecuencia relacionada con la infección tuberculosa de la vértebra torácica. Debido a que las complicaciones neurológicas son impredecibles, se recomienda la descompresión quirúrgica en todos los casos en los que la MRI sugiera una alteración neurológica o evidencia de compresión signiﬁcativa de la médula. El drenado se combina con el tratamiento antibiótico (4 a 6 semanas). Se recomiendan altas dosis de nafcilina u oxacilina (o vancomicina si se sospecha MRSA), ceftriaxona y metronidazol como terapia empírica dependiendo de los resultados de los cultivos.

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CAPÍTULO 6

Meningitis criptocócica

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Infecciones cardiovasculares Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA

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1. ¿Qué lesiones cardíacas predisponen a la endocarditis bacteriana? 2. Si se va a administrar una profilaxis antibiótica, ¿qué antibiótico debe darse? 3. ¿Cuáles son los síntomas más comunes en la endocarditis bacteriana subaguda? 4. Cuando se sospecha una endocarditis bacteriana, ¿qué lesiones en la piel deben buscarse y con qué frecuencia se observan éstas?

■ INFECCIONES CARDIOVASCULARES POSIBLE GRAVEDAD La endocarditis aguda amenaza la vida y con frecuencia requiere intervención quirúrgica. La endocarditis subaguda es una enfermedad indolente que puede continuar por meses.

5. ¿Como se deben extraer las muestras sanguíneas para cultivo si el clínico sospecha de una endocarditis bacteriana? 6. ¿Los antibióticos bacteriostáticos son efectivos para tratar la endocarditis bacteriana? 7. ¿En el paciente con bacteriemia relacionada linealmente con Staphylococcus aureus, por cuánto tiempo deben administrarse los antibióticos? 8. ¿Qué hallazgo físico clave es el más útil para detectar el taponamiento cardíaco?

una enfermedad de los individuos mayores. En ediciones recientes, más de la mitad de los pacientes con endocarditis eran mayores de 50 años. Con la disponibilidad de un tratamiento rápido para las infecciones estreptocócicas del grupo A, se ha reducido la incidencia de la cardiopatía reumática, eliminando este importante factor de riesgo de endocarditis en los jóvenes. Con el aumento de la expectativa de vida en todo el mundo, el porcentaje de personas mayores seguirá creciendo, y se puede esperar que el número

PUNTOS CLAVE ENDOCARDITIS INFECCIOSA La endocarditis infecciosa sigue siendo un problema grave pero poco común. La incidencia varía de edición en edición, se estima que puede ir de 0.6 a 11 en una población de 100 000. Es difícil determinar la incidencia exacta, pues las deﬁniciones para la endocarditis diﬁeren entre una encuesta y otra. Un estimado razonable podría ser 2 en una población de 100 000. Esto signiﬁca que el médico de cuidado primario se encontrará sólo con 1 o 2 casos durante su carrera. La endocarditis es más común en hombres que en mujeres y la enfermedad se está volviendo cada vez más

Sobre la epidemiología de la endocarditis infecciosa 1. Una enfermedad poco común; es probable que un médico de cuidado primario vea 1 o 2 casos en toda su carrera. 2. Más común en hombres. 3. Una enfermedad cada vez más común en individuos mayores.

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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de pacientes de edad avanzada con endocarditis infecciosa aumente en el futuro. Patogénesis y factores de riesgo que predisponen

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FACTORES DEL HUÉSPED La endocarditis infecciosa suele estar precedida por la formación de una lesión cardíaca que predispone. El daño endocardial existente lleva a la acumulación de plaquetas y ﬁbrina, produciendo endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE). Esta lesión estéril sirve como un sitio ideal para atrapar bacterias conforme éstas pasan a través del ﬂujo sanguíneo. Las lesiones cardíacas que son el resultado de un daño endocardial y predisponen a la formación de la NBTE incluyen la cardiopatía reumática, la cardiopatía congénita (válvula aórtica bicúspide, comunicación intraventricular, coartación de la aorta y tetralogía de Fallot), el desprendimiento de la válvula mitral, la cardiopatía degenerativa (enfermedad calciﬁcante de la válvula aórtica) y la colocación de una válvula prostética. Los factores de riesgo para la endocarditis reﬂejan la patogénesis de la enfermedad. Los pacientes con cardiopatía congénita y cardiopatía reumática, aquellos con un soplo audible relacionado con un desprendimiento de la válvula mitral y los pacientes de edad avanzada con estenosis aórtica calciﬁcante están en mayor riesgo. Entre mayor sea el gradiente de presión en la estenosis aórtica, mayor es el riesgo de desarrollar endocarditis. Las personas que abusan de drogas intravenosas tienen un mayor riesgo de desarrollar endocarditis como consecuencia de la inyección de soluciones intravenosas contaminadas por bacterias. Las plaquetas y las bacterias tienden a acumularse en áreas especíﬁcas del corazón basándose en el efecto Venturi. Cuando un líquido o gas pasa a una presión alta a través de un oriﬁcio estrecho, se crea un área de presión baja directamente en el ﬂujo descendente del oriﬁcio. El efecto Venturi se aprecia con mayor facilidad si se examina un río que ﬂuye con rapidez y está lleno de rocas. Cuando el ﬂujo de agua se conﬁna a un canal más estrecho debido a la presencia de rocas grandes, aumenta la velocidad del ﬂujo de agua. Como consecuencia del efecto Venturi, se puede observar cómo palos y otros desechos se acumulan en el ﬂujo descendente de las rocas obstruyentes, en el área de menor presión. Similarmente, se forman vegetaciones en el ﬂujo descendente o en el lado de menor presión de la lesión valvular. En la estenosis aórtica, las vegetaciones tienden a formarse en las cúspides del lado del ﬂujo descendente de la lesión obstruyente. En la regurgitación mitral, las vegetaciones se observan con más frecuencia en la aurícula, el lado de presión baja del ﬂujo regurgitante. Al pegarse al endocardio, las bacterias patogénicas inducen un agregado plaquetario y el complejo denso plaqueta-ﬁbrina resultante proporciona un ambiente protector. Los fagocitos son incapaces de entrar en este sitio, lo que elimina una defensa importante del huésped. Los conteos de colonia en las vegetaciones suelen

PUNTOS CLAVE Sobre los factores del huésped en la patogénesis de la endocarditis infecciosa 1. La endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE) es el resultado de un daño de una válvula tras lo cual se presenta una sedimentación de plaquetas y fibrina. 2. La NBTE es el resultado de a) una cardiopatía reumática. b) una cardiopatía congénita (válvula bicúspide, comunicación intraventricular). c) un desprendimiento de la válvula mitral. d) una enfermedad degenerativa de una válvula (enfermedad calcificante de la válvula aórtica), o e) una válvula prostética. 3. El efecto Venturi tiene como resultado una formación de vegetación en el lado de baja presión de las lesiones valvulares de alto flujo. 4. La enfermedad de la válvula mitral o aórtica es la más común; la enfermedad de la válvula tricúspide es menos común (por lo general, se observa en personas que abusan de drogas intravenosas).

alcanzar 109 a 1011 bacterias por gramo de tejido y estas bacterias dentro de las vegetaciones decaen de manera periódica hacia la fase metabólica inactiva, latente. La frecuencia con que se infectan las cuatro válvulas reﬂeja la probabilidad de daño endocárdico. Se espera que la fuerza de cizallamiento sea mayor en las válvulas expuestas a alta presión y en casi todos los casos la endocarditis bacteriana afecta las válvulas del lado izquierdo del corazón. Las válvulas mitral y aórtica están sujetas a las mayores presiones y son las que se infectan con mayor frecuencia. Las endocarditis del lado derecho no son comunes (excepto en el caso de las personas que abusan de drogas intravenosas) y cuando se presenta una enfermedad en el lado derecho, suele afectar la válvula tricúspide. La válvula pulmonar cerrada está sujeta a la menor presión y la infección en esta válvula es poco común. Los pacientes con válvulas prostéticas deben estar muy alerta a los signos y síntomas de la endocarditis, ya que el material artiﬁcial sirve como un excelente sitio para la adherencia bacteriana. Los pacientes que se han recuperado de un episodio de endocarditis infecciosa tienen un mayor riesgo de desarrollar un segundo episodio.

FACTORES BACTERIANOS Los microorganismos responsables de la endocarditis infecciosa son adherentes. Se adhieren con mayor facilidad a superﬁcies inertes y al endocardio. Los estreptococos que

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE Sobre los factores bacterianos en la patogénesis de la endocarditis infecciosa

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Cuadro 7.1. Causas de la bacteremia que pueden llevar

a endocarditis Procedimiento o manipulación

Cultivo de sangre positivo (%)

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Dental 1. Las bacterias con un alto contenido de dextrina se pegan a la endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE) con mayor facilidad; también pueden producir caries dentales. a) Streptococcus viridans es la principal causa de endocarditis bacteriana subaguda. b) S. bovis también tiene un alto contenido de dextrina; se relaciona con carcinoma colónico. 2. Candida albicans se adhiere bien a la NBTE; C. krusei no se adhiere bien.

Extracción dental

18 a 85

Cirugía periodontal

32 a 88

Mascar chicle

15 a 51

Cepillar dientes

0 a 26

Dispositivo de irrigación oral

27 a 50

Vía aérea superior Broncoscopia (alcance rígido)

15

Intubación o succión nasotraqueal

16

Gastrointestinal

expresan dextrina en la superﬁcie de la pared celular se adhieren con fuerza al esmalte dental y a otras superﬁcies inertes. Los estreptococos que producen niveles más altos de dextrina muestran una mayor capacidad para provocar caries dentales y para producir endocarditis bacteriana. Streptococcus viridans, nombrado así por su capacidad de provocar hemólisis verde (“alfa”) en láminas de hemocultivo en agar, con frecuencia tiene un mayor contenido de dextrina y es la principal causa de caries dentales y endocarditis bacteriana. S. mutans y S. sanguis son las especies en este grupo que producen con mayor frecuencia endocarditis. Un estreptococo grupo D, S. bovis, produce altos niveles de dextrina y muestra una mayor propensión a provocar endocarditis. Esta bacteria suele entrar en el ﬂujo sanguíneo por medio del tracto gastrointestinal como consecuencia de un carcinoma colónico. S. viridans también expresa la adhesina de superﬁcie FimA y esta proteína se expresa en las cepas que provocan endocarditis. Candida albicans se adhiere con facilidad a la NBTE in vitro y produce endocarditis, sobre todo en las personas que abusan de drogas intravenosas y en pacientes con válvulas prostéticas. C. krusei no es adherente y rara vez produce endocarditis infecciosa. La adherencia a constituyentes especíﬁcos en la NBTE también puede ser una característica importante de virulencia. Por ejemplo, las cepas patogénicas de S. sanguis son capaces de unirse a los receptores plaquetarios y las cepas de Staphylococcus aureus que provocan endocarditis muestran una mayor unión al ﬁbrinógeno y la ﬁbronectina.

CAUSAS DE BACTEREMIA QUE LLEVAN A LA ENDOCARDITIS Antes de que las bacterias se adhieran a la NBTE, deben entrar en el ﬂujo sanguíneo. Cada vez que está traumatizada una superﬁcie mucosa muy colonizada con ﬂora bacteriana, un pequeño número de bacterias entra en el ﬂujo sanguíneo, donde se eliminan con rapidez por medio del bazo y el hígado. Como se esquematiza en el cuadro 7.1, las

Endoscopia gastrointestinal superior

8 a 12

Sigmoidoscopia o colonoscopia

0 a 9.5

Enema de bario

11

Biopsia de hígado (percutánea)

3 a 13

Urológico Dilatación uretral

18 a 33

Catéter uretral

8

Cistoscopia

0 a 17

Prostatectomía transuretral

12 a 46

De Everett ED, Hirschmann JV. Transient bacteremia and endocarditis prophylaxis. A review. Medicine (Baltimore). 1977;56:61-77

PUNTOS CLAVE Sobre las causas de la bacteremia que puede llevar a endocarditis infecciosa 1. Las causas de la bacteremia que llevan a la endocarditis infecciosa son a) Manipulaciones dentales (extracción, cirugía periodontal), irrigadores orales b) Amigdalectomía c) Procedimientos urológicos (dilatación uretral, cistoscopia, prostatectomía d) Procedimientos pulmonares (broncoscopia rígida, intubación) e) Procedimientos gastrointestinales (GI): endoscopia GI superior, sigmoidoscopia, colonoscopia.

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CAPÍTULO 7

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manipulaciones dentales con frecuencia precipitan una bacteremia transitoria. Los pacientes que se someten a extracciones dentales o cirugía periodontal están en un riesgo muy alto, pero el mascar chicle y el cepillado de dientes también puede provocar bacteremia. Deben evitarse los dispositivos de irrigación oral como el irrigador oral en pacientes que se sabe que tienen cardiopatía valvular o válvulas prostéticas, porque estos dispositivos precipitan bacteremia con más frecuencia que el cepillado dental simple. Otros procedimientos que pueden causar bacteremia transitoria signiﬁcativa incluyen la amigdalectomía, la dilatación uretral, la extirpación prostática transuretral y la cistoscopia. Los procedimientos pulmonares y gastrointestinales provocan bacteremia en un porcentaje bajo de pacientes.

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Causas de endocarditis infecciosa Los microorganismos que se relacionan con más frecuencia con la endocarditis infecciosa son capaces de colonizar la mucosa, entrar en el torrente sanguíneo y adherirse a la NBTE o al endocardio nativo (véase cuadro 7.2). En la endocarditis de válvula nativa, las causas más comunes son las especies de Streptococcus, representan más de la mitad de los casos.

Las especies de S. viridans son más frecuentes, seguidas por S. bovis. Las especies de Staphylococcus son la segunda causa más común y en algunas ediciones recientes, exceden en frecuencia a los estreptococos. Predomina Staphylococcus aureus, los estaﬁlococos coagulasa negativos juegan un papel secundario. Los enterococos (S. faecalis y S. faecium hoy en día se clasiﬁcan de forma separada de los estreptococos, y en casi todas las ediciones, estos microorganismos son la tercera causa más común de endocarditis infecciosa. Otros microorganismos menos comunes incluyen las bacterias aeróbicas gramnegativas y el grupo HACEK (Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella kingae). Estos microorganismos de lento crecimiento se encuentran en la boca y requieren CO2 para un óptimo crecimiento. Pueden no ser detectados en los hemocultivos rutinarios que se descartan después de 7 días. Los anaerobios, Coxiella burnetii (“endocarditis de ﬁebre Q”) y las especies de Chlamydia son causas demasiado raras. En casi 3 a 5% de los casos, los cultivos son repetidamente negativos. En las personas que abusan de drogas intravenosas, la microbiología diﬁere, predominan S. aureus y los microorganismos gramnegativos (cuadro 7.2). En ciertas áreas de Estados Unidos (por ejemplo, Detroit, Michigan) el patógeno

Cuadro 7.2. Microorganismos que causan endocarditis infecciosa Microorganismo Streptococcus spp.

Válvula nativa (%) 60 a 80

Abuso de drogas IV (%)

Válvula prostética Temprano (%)

Tardía (%)

15

<10

35

S. viridans

30 a 40

5

<5

25

S. bovis

10

<5

<5

<5

Otros

<5

<5

<5

<5

Staphylococcus spp.

20 a 35

50

50

30

Coagulasa positivo

10 a 27

50

20

10

Coagulasa negativo

1a3

<5

30

20

Enterococcus spp.

5 a 18

8

<5

<5

Bacilos gramnegativos

<5

15

20

20

Bacterias misceláneas

<5

5

5

5

Grupo HACEK

<5

<1

<1

<5

Corynebacterium y

<1

<5

<5

<5

Propionibacterium <1

<1

<1

<1

Hongos

Anaerobios

<5

5

5

5

Coxiella burnetii

<1

<1

<1

<1

Polimicrobiana

<1

<5

<5

<5

Cultivo negativo

3a5

3a5

<5

<5

Adaptado de Schlant RC, Alexander RW, O’Rourke RA, Soonneblick EH, eds. Hurst’s The Heart. 8ª ed. Nueva York, NY: McGraw-Hill; 1994: pp. 1681-1709.

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre las causas de la endocarditis infecciosa 1. Endocarditis de válvula nativa: a) La causa más común de estreptococos: S. viridans es el número uno, después S. faecalis (Enterococcus) y S. bovis (relacionado con el cáncer colónico) b) Staphylococcus aureus es la segunda causa más común. c) El grupo HACEK es una causa poco común, pero se considera en los casos de cultivo negativo (mantener los hemocultivos por más de 7 días). 2. En las personas que abusan de las drogas intravenosas: a) La causa más común es S. aureus. b) Los bacilos aeróbicos gramnegativos son la segunda causa más común; Pseudomonas aeruginosa. c) Hongos. d) Múltiples microorganismos. 3. Válvula prostética: a) La “temprana” es el resultado de los patógenos nosocómicos: S. aureus, estafilococos coagulasa negativos, bacilos gramnegativos, hongos b) La “tardía” (más de 2 meses posoperatorios) es el resultado de la flora oral y de la piel: S. viridans, estafilococos coagulasa negativos, S. aureus, bacilos gramnegativos, hongos

predominante es S. aureus resistente a la meticilina (MRSA). Pseudomonas aeruginosa, que se encuentra en el agua de la llave, es el microorganismo gramnegativo más común. Los estreptococos también son comunes, sobre todo las especies de Enterococcus y S. viridans. Los hongos, sobre todo C. albicans, son otra causa importante de endocarditis en esta población. La enfermedad polimicrobiana también es más frecuente. Las causas de la endocarditis por válvula prostética dependen del tiempo de la infección (cuadro 7.2). El desarrollo de endocarditis durante los primeros 2 meses después de la cirugía (“endocarditis temprana por válvula prostética”) es provocado sobre todo por patógenos nosocómicos. Predominan las especies estaﬁlocócicas (tanto cepas coagulasa-positivas como coagulasa-negativas), los bacilos aeróbicos gramnegativos y los hongos. En la enfermedad que se desarrolla más de 2 meses después de la cirugía (“endocarditis tardía por válvula prostética”), predominan los microorganismos que se originan a partir de la ﬂora oral y de la piel: siendo las especies de S. viridans, S. aureus y estaﬁlococos coagulasa negativos los más comunes. Los bacilos aeróbicos gramnegativos y los hongos son menos comunes, pero siguen siendo patógenos importantes.

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Manifestaciones clínicas

CASO 7.1 Un ejecutivo publicitario jubilado de 78 años de edad fue admitido al hospital con una queja principal de una insuficiencia respiratoria en aumento y una hinchazón en el tobillo. Casi 15 semanas antes de la admisión, se le había realizado un trabajo dental. Casi 2 semanas después de completado el trabajo, empezó a experimentar insuficiencia respiratoria luego de cualquier esfuerzo físico. También había observado un aumento de fatiga, sudores nocturnos y una fiebre intermitente de grados bajos. En ese momento, se escuchó un soplo diastólico II/VI en el borde costal izquierdo, máximo en el tercer espacio intercostal. Se le trató como paciente externo con diuréticos para la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en el lado izquierdo. El día anterior a la admisión, empezó a experimentar una mayor insuficiencia respiratoria. También empezó a toser una flema rosa espumosa y llegó jadeante a la sala de urgencias. El examen físico mostró una temperatura de 39°C, una presión sanguínea de 106/66 mmHg, un pulso regular de 85 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 26 respiraciones por minuto. El paciente se mostraba letárgico y tenía respiraciones rápidas y superficiales. Sus dientes estaban en buenas condiciones. No se observaron hemorragias o exudados en los fondos. Cuando el paciente se sentaba en un ángulo de 30 grados, las venas yugulares se distendían al nivel de su quijada; se escuchaban sibilancias y estertores en las dos terceras partes inferiores de ambos campos pulmonares. El corazón mostraba un galope S3 fuerte, se oía un soplo casi holosistólico II/VI más fuerte en el tercer espacio intercostal izquierdo que irradiaba hacia el ápice, y se escuchaba mejor un soplo diastólico II/VI a lo largo del borde esternal izquierdo. No se podían palpar el hígado ni el bazo. Se observó un edema con fóvea de los tobillos (2+) que se extendía hacia la mitad de los muslos. No había hemorragias de astilla debajo de las uñas. Los pulsos eran 2+ bilateralmente. Los análisis de laboratorio encontraron un conteo de glóbulos blancos de 11 700/mm3, con 69% de leucocitos polimorfonucleares, 4% de formas de banda, 22% de linfocitos y 3% de células monunucleares y un hematócrito de 30%, normocrómico, normocítico. El urinálisis mostró proteínas 1+ con 10 a 20 glóbulos rojos y 5 a 10 glóbulos blancos por campo de gran aumento. El índice de sedimentación de eritrocitos del paciente era de 67 mm/h. Un electrocardiograma mostró un ritmo sinusal normal, con un hemibloqueo ventricular izquierdo. Una radiografía torácica reveló una infiltración hiliar bilateral, difusa y extensa. Cuatro de cuatro de los hemocultivos fueron positivos para S. viridans.

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CAPÍTULO 7

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ANTECEDENTES Cuando se puede identiﬁcar el evento que lleva a la bacteriemia, el período de incubación que suele requerirse antes de que se desarrollen los síntomas es menor a 2 semanas. En el caso 7.1, la aparición de los síntomas se presentó 15 días después del trabajo dental. Debido a que los síntomas de la endocarditis no suelen ser especíﬁcos, puede presentarse un retraso de 5 semanas, en promedio, entre el surgimiento de los síntomas y el diagnóstico. En el caso 7.1, el retraso fue de 3 meses. Como se observó en este paciente, el síntoma más común es una ﬁebre de grado bajo. La temperatura corporal suele encontrarse ligeramente elevada a un promedio de 38°C, y exceptuando la endocarditis aguda, rara vez se eleva por arriba de los 40°C. La ﬁebre se acompaña con más frecuencia por escalofríos y con menos frecuencia por sudores nocturnos. La fatiga, anorexia, debilidad y malestar son quejas comunes y el paciente con frecuencia experimenta una pérdida de peso. Las mialgias y las artralgias también son quejas comunes. Con frecuencia se sospecha por error que los pacientes tienen una malignidad, una enfermedad de tejido cojuntivo u otra infección crónica como la tuberculosis. Otra queja común en un porcentaje menor de pacientes es el dolor de espalda. El dolor de espalda debilitante que limita el movimiento puede ser la queja con que se presenta el paciente, y el personal de cuidado médico siempre debe considerar una endocarditis infecciosa como una causa posible del dolor de espalda y la ﬁebre. Los émbolos sistémicos pueden tener como resultado hemiparesia o dolor súbito en extremidades como con-

PUNTOS CLAVE Sobre los antecedentes de la endocarditis infecciosa 1. Se presentan síntomas inespecíficos 2 semanas después de la bacteremia inicial. 2. En promedio, el diagnóstico toma 5 semanas a partir de la aparición de los síntomas. 3. La fiebre de grados bajos es lo más común, puede acompañarse de sudores nocturnos. 4. La fatiga, el malestar, la debilidad generalizada, la anorexia y la pérdida de peso son comunes; se asemejan al cáncer. 5. Las mialgias y artralgias pueden sugerir una enfermedad de tejido conjuntivo. 6. El dolor en espalda baja puede ser la queja inicial primaria. Considérese endocarditis, absceso epidural y osteomielitis cuando el dolor en espalda está acompañado de fiebre. 7. Se debe excluir la endocarditis infecciosa en todos los casos de accidente cerebrovascular embólico, sobre todo en pacientes más jóvenes. 8. En la endocarditis aguda, la fiebre es alta (en promedio 40°C) y el paciente se muestra muy enfermo.

secuencia de la isquemia tisular. En todos los pacientes que sufren un accidente súbito consistente con un accidente vascular embólico, se debe excluir la endocarditis infecciosa. Además del surgimiento subagudo, algunos pacientes se pueden presentar con un surgimiento rápido (horas a días) de signos y síntomas. La endocarditis infecciosa aguda se relaciona más frecuente con S. aureus o enterococos y en ocasiones con S. pneumoniae. La ﬁebre suele ser alta, 40°C, acompañada por rigores. Estos pacientes suelen ser llevados a la sala de urgencias estando gravemente enfermos. La probabilidad de complicaciones cardíacas y extravasculares es mayor en estos pacientes, sobre todo los que padecen endocarditis aguda por S. aureus. Se debe realizar un diagnóstico y tratamiento rápido para reducir la destrucción valvular y las complicaciones embólicas.

HALLAZGOS FÍSICOS Se deben buscar con cuidado los hallazgos físicos típicos de la endocarditis infecciosa. La ﬁebre es la regla y se detecta en 95% de los pacientes. Casi siempre se observa un soplo cardíaco. La

PUNTOS CLAVE Sobre los hallazgos físicos en la endocarditis infecciosa 1. Se escucha un soplo cardíaco en casi todos los pacientes. a) La ausencia de soplos debe poner en duda el diagnóstico de endocarditis infecciosa. b) El soplo clásico cambiante es poco común, pero puede presentarse con rotura de las cuerdas tendinosas. c) La regurgitación aórtica nueva es el resultado de una endocarditis infecciosa hasta que se demuestre lo contrario. 2. Se encuentran fenómenos embólicos hasta en 50% de los casos. a) Son más comunes en la conjuntiva; se pueden hallar ramificaciones en cualquier lugar. b) Se encuentran hemorragia lineal subungueal y bandas lineales, debajo de las uñas. c) Los nodos de Osler, las lesiones elevadas y dolorosas en los dedos de las manos y los pies, son evanescentes. d) Las lesiones de Janeway, las máculas rojas, son más persistentes y más comunes en la endocarditis aguda que se atribuye a Staphylococcus aureus. e) Los puntos de Roth son hemorragias retinales con un centro claro. 3. Se puede encontrar esplenomegalia también presentar sensibilidad en el cuadrante superior izquierdo con el infarto embólico. 4. Revísense todos los pulsos en la línea base debido al riesgo de émbolos obstructivos. 5. Llévese a cabo un examen neurológico minucioso; se puede desarrollar un evento vascular embólico súbito.

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A B C D Figura 7.1. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. A. Petequia conjuntival: las flechas señalan dos hemorragias lineales discretas. B. Hemorragia tipo astilla en uñas: se observan varias petequias en ambos dedos. La flecha señala la hemorragia tipo astilla por debajo de las uñas. C. Nódulos de Osler: las flechas señalan decoloraciones sutiles en los dedos del pie. Estos sitios estaban elevados y eran sensibles a la palpación. D. Lesiones de Janeway: lesiones hemorrágicas indoloras (arriba). La biopsia de una lesión típica muestra trombosis y cocos intravasculares grampositivos (abajo). El cultivo fue positivo para Staphylococcus aureus. Véase imagen a color en las láminas 1 y 2.

ausencia de un soplo audible debe poner en duda el diagnóstico de endocarditis, excepto en los casos de endocarditis del lado derecho o infección de un trombo mural (poco común). Aunque por lo general se describe como un soplo cambiante, el carácter del soplo no suele cambiar de manera signiﬁcativa con el tiempo a menos que se destruya una valva de válvula (se presenta con más frecuencia con S. aureus) o se rompa una cuerda tendinosa. El detectar un nuevo soplo aórtico regurgitante es un mal signo pronóstico y suele relacionarse con el desarrollo de CHF, como se describe en el caso 7.1. La causa más común de regurgitación aórtica es la endocarditis infecciosa; por tanto, si se escucha un soplo diastólico de frecuencia alta a lo largo del borde esternal izquierdo, los análisis iniciales siempre deben incluir hemocultivos. En el caso 7.2, se retrasó el diagnóstico debido a que el médico de este paciente externo no excluyó la endocarditis infecciosa como la causa de un nuevo soplo diastólico. Se debe poner especial atención a los fondos, la piel, el lecho ungueal y los pulsos periféricos, debido a que se observan manifestaciones atribuibles a los émbolos en más de la mitad de los casos de endocarditis infecciosa. El examen oftalmoscópico puede revelar manchas de Roth clásicas, hemorragias retinales con centros pálidos o, con más frecuencia, hemorragias con forma de llama. Uno de los lugares más comunes para detectar hemorragias petequiales es la conjuntiva (ﬁgura 7.1A). Sin embargo, este hallazgo no es especíﬁco de la endocarditis; también se observa en pacientes después de una cirugía cardíaca y en pacientes con trombocitopenia. Se pueden observar ramiﬁcaciones de petequias en cualquier parte del cuerpo. Otras ubicaciones comunes son la mucosa bucal, el paladar y las extremidades. La presencia de petequias por sí sola debe considerarse un hallazgo no especíﬁco. Las hemorragias lineales subungueales (bandas lineales rojas o cafés), que se desarrollan debajo de las uñas de las manos y los pies, son producidas por émbolos que se alojan en los capilares distales (ﬁgura 7.1B). Estas lesiones tam-

bién pueden ser producidas por traumatismo en los dedos. Los nódulos de Osler son nódulos eritematosos, dolorosos, subcutáneos del tamaño de un chícharo que aparecen en los dedos de las manos y los pies y en la eminencia tenar (ﬁgura 7.1C). Sólo suelen estar presentes por un período breve, y desaparecen en horas o días. Las lesiones de Janeway se observan con más frecuencia en la infección por S. aureus (ﬁgura 7.1D). Estas placas hemorrágicas suelen desarrollarse en las palmas de las manos y las plantas de los pies. A veces se pueden visualizar bacterias en una biopsia de la piel de la lesión ﬁgura 7.1 D). Se debe tener en mente que, como se observó en el caso 7.1, casi la mitad de todos los pacientes con endocarditis infecciosa no muestra evidencia de émbolos periféricos. Por tanto, la ausencia de fenómenos embólicos no excluye el diagnóstico. Otros hallazgos pueden incluir engrosamiento de los dedos de las manos y los pies. Como consecuencia de un diagnóstico y tratamiento más temprano, esta manifestación es menos común que en el pasado, pero puede encontrarse en pacientes con síntomas prolongados. Otro hallazgo que suele informarse es la esplenomegalia. Algunos pacientes experimentan dolor y sensibilidad en el cuadrante superior izquierdo como resultado del infarto esplénico provocado por los émbolos sépticos. Las efusiones de las articulaciones no son comunes; sin embargo, se encuentran con frecuencia artralgias difusas y rigidez en articulaciones. Por último, se deben revisar todos los pulsos de manera periódica. Una pérdida repentina de pulso periférico, acompañada de dolor en extremidades, garantiza una arteriografía inmediata para identiﬁcar y extraer los émbolos obstructores. También se debe llevar a cabo un examen neurológico. Asimismo se debe investigar más a fondo la confusión, la cefalea aguda o los déﬁcit neurológicos focales por medio de una tomografía computadorizada (CT) o una resonancia magnética (MRI) con contraste de la cabeza para buscar infartos embólicos, hemorragia intracerebral y absceso cerebral.

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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HALLAZGOS DE LABORATORIO Las anormalidades de laboratorio son de naturaleza inespecíﬁca. El caso 7.1 tenía muchos hallazgos de laboratorio típicos de la endocarditis infecciosa. Se observa anemia de enfermedad crónica en 70 a 90% de los casos subagudos. Una morfología de glóbulos rojos normocrómicos, normocíticos, un hierro bajo en sangre y una capacidad baja de unión del hierro caracterizan esta forma de anemia. El conteo periférico de leucocitos suele ser normal. El encontrar un conteo periférico elevado de WBC debería hacer surgir la posibilidad de un absceso miocárdico u otro foco de infección extravascular. Con frecuencia también se encuentra leucocitosis en los pacientes con endocarditis bacteriana aguda. El índice de sedimentación de eritrocitos, y la medición de inﬂamación crónica, casi siempre están elevados. Exceptuando los pacientes con hemoglobinopatías que tienen un índice bajo de sedimentación de glóbulos rojos falso, el encontrar un índice de sedimentación normal excluye el diagnóstico de endocarditis infecciosa. En casi todos los casos, también está elevada la proteína C-reactiva, otro marcador inﬂamatorio. Se detecta un factor reumatoide positivo en la mitad de estos pacientes, y se encuentran globulinas en sangre elevadas en 20 a 30% de los casos. Las crioglobulinas, los niveles complementarios deprimidos,

PUNTOS CLAVE Sobre los hallazgos de laboratorio en la endocarditis infecciosa 1. En la mayoría de los pacientes se encuentra anemia de enfermedad crónica. 2. El conteo periférico de glóbulos blancos es normal, a menos que haya un absceso miocárdico o una enfermedad aguda. 3. Las manifestaciones de la antigenemia crónica se parecen al trastorno de tejido conectivo: a) Índice elevado de sedimentación y de proteína C-reactiva. b) Factor reumatoide positivo. c) Inmunoglobulinas, crioglobulinas y complejos inmunes elevados. d) Complemento disminuido. e) Hematuria y proteinuria. 4. Tal vez la radiografía torácica sea anormal: a) Lesiones circulares, parecidas a una bala de cañón en la endocarditis embólica del lado derecho. b) Patrón de edema pulmonar secundario a la insuficiencia cardíaca congestiva. 5. Se debe monitorear el electrocardiograma de cerca; los defectos de conducción pueden progresar hasta el bloqueo cardíaco completo.

y las pruebas positivas de los complejos inmunes y una serología falso positiva para síﬁlis son otros hallazgos inespecíﬁcos que pueden acompañar la endocarditis infecciosa. El urianálisis suele ser anormal, se encuentra proteinuria en 50 a 65% de los casos, y hematuria en 30 a 50%. Estas anormalidades son consecuencia de la lesión embólica o la sedimentación de complejos inmunes que produce glomerulonefritis. Se debe llevar a cabo una radiografía torácica en todos los pacientes que se sospecha tienen endocarditis. En los pacientes con una enfermedad del lado derecho, se pueden detectar inﬁltrados redondos distintivos con forma de bala de cañón; éstos representan émbolos pulmonares. En los casos de regurgitación mitral aguda o falla descompensada en el lado izquierdo debido a una regurgitación aórtica, se puede detectar líquido alveolar difuso, lo que indica un edema pulmonar. por último, el electrocardiograma del paciente debe monitorearse de cerca. El encontrar un defecto de conducción debe hacer surgir la duda con respecto a que la infección se haya propagado al sistema de conducción; en algunos casos, esta propagación puede progresar hacia el bloqueo total del corazón. En el caso 7.1, se prolongó el intervalo PR y, por tanto, este paciente desarrolló después un bloqueo total del corazón. Pueden detectarse hallazgos consistentes con el infarto al miocardio cuando se liberan émbolos a partir de las vegetaciones en las cúspides coronarias hacia las arterias coronarias. Diagnóstico

HEMOCULTIVOS Los hemocultivos representan una prueba crítica para realizar el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Comparada con la mayor parte de las infecciones tistulares (como la neumonía y la pielonefritis), que tienen como resultado una liberación Cantidad de bacteremia en IE Microorganismos/ml

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Absceso

Endocarditis

Tiempo (h) Figura 7.2. Concentración de bacterias en el torrente sanguíneo al paso del tiempo en la endocarditis infecciosa en comparación con la bacteremia provocada por otras infecciones.

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intermitente de un gran número de bacterias hacia la sangre, la endocarditis infecciosa se relaciona con una bacteremia de nivel bajo constante (ﬁgura 7.2). La vegetación es como una cápsula de tiempo que libera constantemente pequeñas cantidades de bacterias hacia el torrente sanguíneo. Este estímulo antigénico constante es el responsable de las quejas reumáticas y de los múltiples marcadores anormales en sangre relacionados con la endocarditis infecciosa. Para documentar la presencia de una bacteremia constante, se deben extraer muestras de sangre para cultivo por lo menos con 15 minutos de diferencia. En pacientes en que se sospecha que padecen endocarditis infecciosa subaguda, se recomiendan tres hemocultivos durante las primeras 24 horas. En estos pacientes, se deben aplazar los antibióticos hasta que se conﬁrme que los hemocultivos son positivos, porque la administración hasta de una sola dosis de antibióticos puede reducir el número de bacterias en el torrente sanguíneo a niveles indetectables y evitar la identiﬁcación del patógeno. Sin embargo, si el paciente tiene una enfermedad aguda, se deben extraer tres muestras para cultivo en 45 minutos, e iniciar la terapia empírica inmediatamente después. Debido a que el número de bacterias en la sangre suele ser bajo (casi 100/ml), se debe inocular un mínimo de 10 ml de sangre en cada hemocultivo. Los volúmenes más bajos reducen el alcance y pueden ser responsables de muchos de los casos de cultivo negativo. Por lo general, se retienen los hemocultivos en el laboratorio de microbiología por 7 días y después se descartan si son negativos. Sin embargo, si se sospecha la presencia de un miembro del grupo HACEK de lento crecimiento, se debe alertar al laboratorio para que retenga los hemocultivos por 4 semanas y para que se hagan subcultivos de la muestras en agar chocolate en 5% de CO2. Si se sospecha de estreptococos nutricionalmente deﬁcientes, se necesitan agregar nutrientes especíﬁcos al medio de cultivo de sangre. La sensibilidad de los hemocultivos es excelente, se estima que el alcance es de 85 a 95% en el primer cultivo de sangre y mejora a 95 o 100% con un segundo cultivo de sangre. El tercer cultivo de sangre se extrae, sobre todo, para documentar la constancia de la bacteremia; la sensibilidad general no mejora de manera importante. La administración de antibióticos durante las 2 semanas de hemocultivos disminuye la sensibilidad y los pacientes que han recibido antibióticos con frecuencia requieren múltiples hemocultivos a lo largo de varios días o semanas para identiﬁcar la causa de la enfermedad.

ECOCARDIOGRAFÍA La ecocardiografía es la otra prueba esencial que deben recibir todos los pacientes que se sospeche tienen endocarditis infecciosa. La ecocardiografía transtorácica (TTE) es relativamente insensible (44 a 63%) para detectar las vegetaciones en comparación con la ecocardiografía transesofágica (TEE: 94 a 100% de sensibilidad), la cual puede detectar vegetaciones menores de 3 mm. Comparada con la TTE, la TEE detecta con mayor facilidad la extensión extravalvular de la infección (87% en comparación con 28% de sensibilidad); y visualiza de forma más precisa las perforaciones de válvula (95% en comparación con 45% de sensibilidad). Una TEE también

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PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de endocarditis infecciosa 1. Los hemocultivos documentan bacteremia constante con un patógeno relacionado con la endocarditis: a) Hemocultivos espaciados por al menos 15 minutos, tres durante 24 horas para la endocarditis bacteriana subaguda. b) Se necesita agregar grandes volúmenes de sangre (por lo menos 10 ml) a los envases de cultivo antibiótico. c) Los hemocultivos son negativos por al menos 7 días después de que se da el antibiótico. 2. Documentación de la afectación endocárdica [la ecocardiografía transesofágica (TEE) es más sensible que la ecocardiografía transtorácica]; siempre se prefiere la TEE en la endocarditis por válvula prostética. 3. Los criterios de Duke son útiles para realizar un diagnóstico clínico de endocarditis infecciosa en ausencia de tejido patológico.

es preferible para investigar la endocarditis por válvula prostética. Cuando se acompaña de una ultrasonografía Doppler color, la ecocardiografía puede valorar la función valvular, la contractilidad miocárdica y el volumen de cámara (información vital para decidir sobre la intervención quirúrgica).

CRITERIOS DE DUKE MODIFICADOS El diagnóstico deﬁnitivo de la endocarditis infecciosa en ausencia de una histopatología de tejido valvular o un cultivo suele ser difícil, y muchos investigadores de esta enfermedad han sido asediados con las diferencias en la deﬁnición clínica de la endocarditis infecciosa. Se han establecido criterios clínicos que permiten clasiﬁcar los casos como deﬁnitivos y posibles (cuadro 7.3). Usando los criterios de Duke modiﬁcados, el hallazgo de dos criterios principales, o un criterio principal y tres secundarios, o de cinco criterios secundarios clasiﬁca con un caso de endocarditis infecciosa deﬁnitiva. El hallazgo de un criterio principal y uno secundario, o de tres criterios secundarios, clasiﬁca como un caso de posible endocarditis infecciosa. Complicaciones En la era antibiótica moderna, siguen siendo comunes las complicaciones relacionadas con la endocarditis infecciosa, casi 60% de los pacientes experimenta una complicación; 25%, dos, y 8%, tres o más complicaciones.

COMPLICACIONES CARDÍACAS Las complicaciones que afectan al corazón son más frecuentes, se presentan en una tercera parte a la mitad de los

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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Cuadro 7.3. Criterios de Duke modificados para el diagnóstico de la endocarditis bacteriana Criterios principales

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1. Dos hemocultivos separados, ambos positivos para los microorganismos típicos relacionados con la endocarditis, incluidos Staphylococcus aureus o hemocultivos persistentemente positivos (dos más de 12 horas de diferencia, o tres, o la mayor parte de más de cuatro, durante 1 hora).

Criterios secundarios 1. 2. 3. 4. 5.

Cardiopatía predisponente Fiebre de 38°C o más Fenómenos vasculares Fenómenos inmunológicos Un solo cultivo sanguíneo con microorganismos típicos 6. Criterios secundarios previos de sospecha de una lesión en la TTE eliminados

Endocarditis infecciosa definitiva

Posible endocarditis infecciosa

2 criterios principales, o 1 criterio principal y 3 secundarios, o 5 criterios secundarios

1 criterio principal y 1 secundario, o 3 criterios secundarios

2. Evidencia de afectación endocárdica por medio de un ecocardiograma positivo (para pacientes con posible endocarditis infecciosa, se recomienda TEE), o un nuevo soplo regurgitante 3. Serología de fiebre Q positiva (antifase 1IgG>1:800), o un solo cultivo de sangre positivo para Coxiella burnetii

TEE = ecocardiografía transesofágica; TTE = ecocardiografía transtorácica; IgG = inmunoglobulina G. Li JS, Sexton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the de Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2000; 30:633-638

pacientes. La insuﬁciencia cardíaca congestiva es la complicación más común que conduce a la intervención quirúrgica. La destrucción de las valvas de una válvula provoca regurgitación. Con menos frecuencia, las vegetaciones se vuelven tan grandes que obstruyen el tracto de ﬂujo de salida y causan estenosis. La extensión perivalvular de la infección también requiere intervención quirúrgica. Esta complicación es más común con la enfermedad de la válvula aórtica y la propagación a partir del anillo valvular aórtico hacia el sistema de conducción adyacente puede provocar un bloqueo en el corazón. Se debe sospechar esta complicación en el paciente con endocarditis infecciosa con leucocitosis periférica, ﬁebre persistente mientras está bajo los antibióticos apropiados o un tiempo anormal de conducción en el electrocardiograma. El eco transesofágico detecta casi todos los casos y se debe llevar a cabo esta prueba en todos los pacientes con endocarditis de la válvula aórtica. Algunas complicaciones menos comunes incluyen la pericarditis y el infarto al miocardio.

ÉMBOLOS SISTÉMICOS Con frecuencia se desprenden pedazos de vegetación (que constan de una acumulación de plaquetas, ﬁbrina y bacterias que se puede fragmentar) y se alojan en las arterias y arte-

riolas en todo el cuerpo. Con facilidad, se liberan pequeños émbolos en todos los casos de endocarditis, pero sólo son sintomáticos en una sexta a una tercera parte de los pacientes. Los pacientes con vegetaciones grandes (que exceden los 10 mm) y en vegetaciones en la valva anterior de la válvula mitral están en mayor riesgo de émbolos sistémicos. Debido a que el tronco braquiocefálico derecho (arteria innominada) es el primer vaso que se ramiﬁca a partir del arco aórtico ascendente, los émbolos tienen una mayor probabilidad de pasar a través de ese vaso y hacia la arteria carótida interna derecha. La segunda ramiﬁcación que se deriva del arco aórtico es la arteria carótida común izquierda, y la probabilidad de que los émbolos entren en este vaso es mayor. Estas consideraciones anatómicas tal vez sean las responsables de que dos terceras partes de los émbolos izquierdos en el lado derecho del corazón se alojen en el sistema nervioso central. Además de los déﬁcit neurológicos súbitos, los pacientes pueden experimentar isquemia en extremidades e infarto esplénico y renal. Los pacientes con endocarditis del lado derecho con frecuencia desarrollan émbolos pulmonares recurrentes. Los émbolos sintomáticos se presentan con más frecuencia en pacientes con S. aureus y endocarditis micótica y en pacientes infectados con microorganismos de lento crecimiento como los del grupo HACEK. La terapia antibiótica

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se relaciona con los cambios ﬁbróticos en la vegetación y después de 2 semanas de terapia, se reduce de manera notable el riesgo de émbolos.

ANEURISMAS MICÓTICOS Los émbolos infecciosos se pueden alojar en las bifurcaciones arteriales, donde obstruyen los vasos vasculares o todo el lumen del vaso, dañando la capa muscular del vaso. La presión arterial sistémica produce una dilatación de la pared debilitada del vaso y la formación de un aneurisma. Los aneurismas se encuentran con más frecuencia en la arteria cerebral media, la aorta abdominal y las arterias mesentéricas. En ocasiones, estos aneurismas pueden reventarse, lo que produce una hemorragia intracerebral o intraabdominal. Debido al mayor riesgo de hemorragia, se debe evitar la anticoagulación en pacientes con endocarditis infecciosa. Los aneurismas micóticos se encuentran con más frecuencia en la endocarditis por S. aureus. COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS Las complicaciones que se presentan en el sistema nervioso central son las segundas en frecuencia sólo en las complicaciones cardíacas, se observan en 25 a 35% de los pacientes. Además de los eventos vasculares embólicos y la hemorragia intracerebral, los pacientes pueden desarrollar encefalopatía, meningitis, meningoencefalitis y absceso cerebral. En el pasado, el desarrollo de un déﬁcit neurológico se consideraba una contraindicación para la cirugía cardíaca. Las experiencias más recientes indican que la cirugía durante la primera semana del evento neurológico no se acompaña de un detrimento de los déﬁcit neurológicos. COMPLICACIONES RENALES Se puede desarrollar una insuﬁciencia renal signiﬁcativa (creatinina en sangre por arriba de 2 mg/dl) en hasta una tercera parte de los pacientes, la probabilidad de esta complicación es más alta en los pacientes de edad avanzada y en aquellos con trombocitopenia. La disfunción renal puede ser producto de una glomerulonefritis de complejo inmune, émbolos renales y nefritis intersticial inducida por medicamentos. La glomerulonefritis es el resultado de una sedimentación de complejo inmune en la base de las membranas de los glomérulos, lo que tiene como resultado cambios microscópicos de la enfermedad membranoproliferativa. El urianálisis revela hematuria y una proteinuria leve. Se observan cilindros de glóbulos rojos en la glomerulonefritis, mas no en la nefritis intersticial. La glomerulonefritis suele mejorar de prisa con la terapia antibiótica. Tratamiento

ANTIBIÓTICOS Siempre que sea posible, la terapia antibiótica de la endocarditis infecciosa subaguda se debe basar en las sensibilidades antibióticas del microorganismo u microorganismos agresores (el cuadro 7.4 enlista las dosis). Debido a que las bacterias

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PUNTOS CLAVE Sobre las complicaciones relacionadas con la endocarditis infecciosa 1. Se presentan complicaciones cardíacas en hasta la mitad de los pacientes: a) Insuficiencia cardíaca congestiva b) Absceso miocárdico (enfermedad aórtica relacionada con defectos de conducción) c) Infarto al miocardio (una complicación poco común en la enfermedad aórtica) 2. Dos terceras partes de los émbolos sistémicos se van a la corteza cerebral. 3. Pueden surgir complicaciones neurológicas a partir de los émbolos: a) Evento vascular embólico (más común con Staphylococcus aureus, hongos y microorganismos de grupo HACEK) b) Aneurismas micóticos (más comunes con la infección por S. aureus) c) Encefalopatía, meningitis y absceso cerebral 4. Las complicaciones renales son posibles: a) Glomerulonefritis membranoproliferativa como resultado de la sedimentación del complejo inmune b) Nefritis intersticial c) Daño embólico

están protegidas de la ingestión neutróﬁlos por medio del recubrimiento denso de ﬁbrina en la vegetación, se requieren antibióticos bactericidas para curar esta infección. Para diseñar el régimen más efectivo, se deben determinar los niveles bactericidas mínimos para múltiples antibióticos y se deben probar combinaciones de estos antibióticos con respecto a la sinergia (consúltese el capítulo 1). El objetivo es alcanzar niveles letales en sangre de 1:8 a 1:32, estos niveles de actividad fatal se han relacionado con la cura. Un segundo principio importante de la terapia antibiótica es que se requiere un tratamiento prolongado. Las concentraciones de bacterias en la vegetación son altas y un porcentaje signiﬁcativo de las bacterias hacen más lento su metabolismo y detienen activamente su división por períodos signiﬁcativos. Estas condiciones evitan la esterilización inmediata por medio de antibióticos letales que requieren crecimiento bacteriano activo para su acción (penicilinas, cefalosporinas y antibióticos glucopéptidos). Para evitar la recaída, casi todos los regímenes curativos se continúan por 4 a 6 semanas. Una excepción es la endocarditis bacteriana subaguda sin complicaciones provocada por especies de S.

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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Cuadro 7.4. Terapia antibiótica para la endocarditis infecciosa Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios (duración de 4 a 6 semanas, a menos que se indique lo contrario)

Aguda-empírica Vancomicina, más

ampicilina, más gentamicina

30 mg/kg IV c/24 h, divididos c/12 h

Vancomicina más lenta y letal; siempre que sea posible úsese una opción

12 g IV c/24 h, divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h

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Cultivo-negativo Ampicilina, más gentamicina

12 g IV c/24 h, divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h Prostética-empírica

Vancomicina, más gentamicina, más rifampicina

1 g IV c/12 h 1 mg/kg IV c/8 h 600 mg PO c/24 h

Duración 6 a 8 semanas Duración 2 semanas Duración 6 a 8 semanas Streptococcus viridans

Penicilina G o

24 × 106 U IV c/24 ha o divididos c/4 h

Ampicilina, más gentamicina

12 g IV c/24 h, divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h o 3 mg/kg c/24 h

Ceftriaxona, más gentamicina Vancomicina

2 g IV c/24 h 1 mg/kg IV c/8 h 30 mg/kg IV c/12 h

Ampicilina o

12 g IV c/24 h,

Primera línea

Curso corto si no hay complicaciones. Úsese una prueba de sensibilidad para determinar el mejor régimen Duración 2 semanas Duración 2 semanas

Alternativa Alternativa

Curso corto si no hay complicaciones; duración 2 semanas para ambos Para el paciente alérgico a la penicilina; duración 4 semanas

Enterococcus Primera línea

divididos c/4 h Penicilina G, más gentamicina

24 × 106 U IV c/24 h o divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h

La recaída es común en ausencia de gentamicina; úsese una prueba de sensibilidad para determinar el mejor régimen Duración 2 a 6 semanas

Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (MSSA) Nafcilina u

12 g c/24 ha o

Oxacilina, con o sin gentamicina Cefazolina, con o sin gentamicina

divididos c/4 h 3 mg/kg IV c/24 h 2 g IV c/8h duración de 6 semanas 3 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Duración de 3 a 5 días Segunda línea

El agregar gentamicina puede acortar la bacteremia, pero no tiene efecto sobre el resultado final; duración 6 semanas (cualquiera) Para las reacciones no anafilácticas a la penicilina

Duración de 3 a 5 días

(Continúa)

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

Cuadro 7.4. (Continuación) Medicamento

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Eficacia relativa

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Comentarios (duración de 4 a 6 semanas, a menos que se indique lo contrario)

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Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) Vancomicina

30 mg/kg IV c/24 h, divididos c/12 h

Primera línea

Respuesta lenta; duración 6 semanas

Daptomicina

6 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Resultado comparable al de la vancomicina. Staphylococcus aureus (tricuspide)

Nafcilina u

12 g IV c/24 ha o

Primera línea

Oxacilina, más gentamicina

divididos c/4 h 1 mg/kg IV c/8 h

Curso corto efectivo si no hay lesiones metastásicas y MSSA; duración 2 semanas Duración 6 semanas

Ciprofloxacino, más rifampicina

750 mg PO c/12 h 300 mg PO c/12 h

Segunda línea

Puede ser efectivo en MSSA; duración 4 semanas Duración 4 semanas

Basado en los lineamientos de la American Heart Association 2005.

viridans. La combinación de penicilina G y gentamicina es sinérgica y se relaciona con una eliminación más rápida de las bacterias en vegetaciones. La terapia de combinación durante 2 semanas tiene como resultado índices de cura similares a aquellos con penicilina sola por 4 semanas. Un tratamiento de 2 semanas de ceftriaxona y gentamicina alcanza resultados comparables. Se debe ajustar la dosis de gentamicina para mantener niveles pico en sangre de 3 μg/ml, la concentración requerida para alcanzar sinergia. En la endocarditis bacteriana aguda, la terapia antibiótica empírica intravenosa debe iniciarse inmediatamente después de que se han extraído tres muestras de sangre para cultivo. Se recomienda la combinación de vancomicina, ampicilina y gentamicina para cubrir los patógenos más probables (S. aureus, incluidos MRSA; S. pneumoniae y enterococos), dependiendo de los resultados de los cultivos. La terapia empírica para la endocarditis bacteriana subaguda con cultivos negativos debe incluir ampicilina y gentamicina para cubrir los enterococos, el grupo HACEK y los estreptococos nutricionalmente deﬁcientes. El cuadro 7.4 esquematiza los regímenes para cada causa bacteriana especíﬁca de endocarditis. Siempre que sea posible, se preﬁere un régimen sinergético que consiste en un antibiótico β-lactámico y un aminoglucósido. Una excepción a esta regla es S. aureus. La terapia combinada con nafcilina u oxacilina y gentamicina puede acortar la duración de los hemocultivos positivos, pero no ha mostrado mejorar los índices de mortalidad y la cura en general y, por tanto, no se recomienda la terapia antibiótica dual. Exceptuando la ceftazidima, las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) para las cefalosporinas se correlacionan bien con la respuesta terapéutica y

estos agentes con frecuencia son equivalentes terapéuticamente a las penicilinas semisintéticas. Los antibióticos β-lactámicos se preﬁeren por sobre la vancomicina debido a que ésta es menos rápida y se han informado índices de falla de hasta 40% cuando se trata la endocarditis por S. aureus con vancomicina. La daptomicina ha mostrado no ser inferior a la vancomicina en la bacteremia por MRSA y la endocarditis. En el paciente alérgico a la penicilina con endocarditis por S. aureus sensible a la meticilina, se debe considerar fuertemente la desensibilización a la β-lactamasa. En los pacientes con endocarditis enterocócica, las cefalosporinas no son efectivas y no deben usarse. Se preﬁeren dosis máximas de penicilina o ampicilina intravenosas combinadas con gentamicina y esta combinación se recomienda para el curso completo de la terapia. Sin embargo, en una serie se observaron índices de cura comparables cuando se administraba gentamicina durante las 2 primeras semanas de la terapia. La vancomicina combinada con la gentamicina es una alternativa adecuada en el paciente alérgico a la penicilina. Con excepción de la infección sin complicaciones con especies de S. viridans, se debe continuar el tratamiento antibiótico por 4 a 6 semanas. La terapia antibiótica para la endocarditis por válvula prostética es un reto muy difícil. La sedimentación de biopelícula en el material prostético hacen que la cura con un solo antibiótico sea difícil, y la válvula con frecuencia debe ser reemplazada. Algunos pacientes con endocarditis por válvula prostética de aparición tardía provocada por un microorganismo muy sensible a los antibióticos pueden curarse por medio del tratamiento antibiótico solo. En los pacientes con estaﬁlococos coagulasa negativos, se preﬁere una combinación de vancomicina intravenosa (1 g dos

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la terapia antibiótica de la endocarditis infecciosa 1. Se deben usar antibióticos virales y se debe prolongar la terapia. a) Terapia por 4 a 6 semanas (excepto la infección por Streptococcus viridans sin complicaciones, en las que la penicilina o ceftriaxona combinada con gentamicina de dosis baja por 2 semanas es efectiva). b) La terapia debe guiarse por la concentración inhibitoria mínima y las pruebas de sinergia. c) No se ha probado que la terapia sinérgica sea benéfica para la infección por Staphylococcus aureus. 2. Siempre que sea posible, se prefieren los antibióticos β-lactámicos por sobre la vancomicina. 3. Los antibióticos por sí solos rara vez esterilizan las válvulas prostéticas. Se tiene un poco de éxito con los estafilococos coagulasa negativos usando vancomicina, gentamicina y rifampicina. 4. En la endocarditis tricúspide, a) la nafcilina u oxacilina más gentamicina por 2 semanas es efectiva, excepto en los pacientes infectados con VIH. b) también puede ser efectivo el ciprofloxacino oral más rifampicina por 4 semanas.

veces al día y rifampicina (300 mg tres veces al día) por más de 6 semanas, además de gentamicina (1 mg/kg tres veces al día) por dos semanas, para el tratamiento para las cepas resistentes a la meticilina. Para las cepas sensibles a la meticilina, se debe sustituir la nafcilina u oxacilina (2 g cada cuatro horas) por vancomicina. Las personas que abusan de drogas intravenosas con endocarditis sin complicaciones de la válvula tricúspide por S. aureus pueden ser tratadas con nafcilina u oxacilina intravenosa por 2 semanas (2 g cada cuatro horas) combinada con tobramicina (1 mg/kg tres veces al día). Este régimen abreviado no se recomienda en los pacientes positivos a anticuerpos VIH. Un régimen oral de ciproﬂoxacino (750 mg dos veces al día) y rifampicina (300 mg dos veces al día) por 4 semanas también ha probado ser efectivo, a menos que la cepa de S. aureus sea sensible al ciproﬂoxacino.

CIRUGÍA La terapia médica por sí sola no suele ser curativa, sobre todo en la endocarditis por válvula prostética. En un porcentaje signiﬁcativo de pacientes, la escisión quirúrgica de la válvula infectada o el desbridamiento de las vegetaciones aumenta en gran medida la probabilidad de supervivencia. Como consecuencia de esto, en años recientes se ha reducido el umbral para la cirugía.

En casi todos los casos de endocarditis infecciosa, se debe consultar a un cardiólogo o un cirujano cardíaco en el curso temprano de la enfermedad. La decisión de operar suele ser compleja y el tiempo apropiado de la cirugía debe balancear el riesgo de complicaciones progresivas con el riesgo de morbilidad y mortalidad intraoperatoria y postperatoria. Las siguientes son algunas de las indicaciones para la cirugía: 1. CHF moderada a grave. La insuficiencia cardíaca congestiva es la indicación más frecuente para la cirugía. Un retraso en la cirugía con frecuencia tiene como resultado un desenlace fatal de disfunción ventricular izquierda irreversible. En pacientes con CHF, la muerte puede ser muy repentina. 2. Más de un émbolo sistémico. La capacidad para predecir la probabilidad de émbolos recurrentes por medio de la ecocardiografía es cuestionable. En algunos estudios, se encontró que las vegetaciones grandes (que excedían los 10 mm de diámetro) y las vegetaciones en la valva anterior de la válvula mitral tenían una mayor probabilidad de embolizarse. 3. Infección descontrolada. S. aureus es uno de los patógenos más comunes que producen hemocultivos positivos. Siempre deben excluirse los focos extravasculares de infección antes de considerar una intervención quirúrgica. 4. Microorganismos resistentes o infección micótica. La mortalidad de la endocarditis micótica se acerca a 90% y exceptuando el caso poco común de Candida albicans, no se han obtenido curas por medio de la terapia médica por sí sola.

PUNTOS CLAVE Sobre la cirugía para la endocarditis infecciosa 1. El umbral para la cirugía debe ser bajo; esto aumenta la probabilidad de cura. 2. Se debe consultar a un cardiólogo o un cirujano cardíaco de forma temprana. 3. Las indicaciones para cirugía incluyen a) insuficiencia cardíaca congestiva moderada a grave. La cirugía temprana reduce la mortalidad intraoperatoria y posoperatoria. b) más de 1 émbolo sistémico. c) infección descontrolada. d) bacterias resistentes o un patógeno micótico. e) fuga perivalvular o absceso miocárdico. 4. Los déficit neurológicos no son una contraindicación absoluta para la cirugía. 5. Ni los hemocultivos positivos en el momento de la cirugía, ni los cultivos de válvula positivos se han relacionado con un aumento del riesgo de recaída.

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Figura 4.2B. Neumonía neumocócica. La tinción de Gram de esputo muestra Streptococcus pneumoniae. Obsérvese que los cocos van hacia un solo punto, explicando el término “forma de lanceta”.

Figura 4.3B. Neumonía por Staphylococcus aureus. La tinción de Gram de esputo muestra cocos grampositivos en costras o tétradas.

Figura 5.1. Queratitis por herpes. La tinción de fluorescencia muestra las lesiones dendríticas corneales típicas del herpes simple.

Figura 5.3. Retinitis por Candida. Los exudados blancos redondos típicos son provocados por una diseminación al flujo sanguíneo.

A Figura 4.5B. Tuberculosis pulmonar cavitaria. La mancha de esputo para bacilos resistentes confirma la presencia de esos microorganismos.

B

Figura 7.1. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. A. Petequia conjuntival. B. Hemorragia tipo astilla en las uñas: se observan varias petequias en ambos dedos.

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Figura 7.1C. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. Nódulos de Osler

Figura 7.1D. Fenómenos embólicos en la endocarditis infecciosa. Lesiones de Janeway: lesiones hemorrágicas indoloras

Figura 10.2B. Mionecrosis por Clostridia. La tinción de Gram del líquido café obtenido a partir de la ámpula grande en el brazo del paciente del caso 10.3. Obsérvense los bastoncillos grandes grampositivos y la ausencia de células inflamatorias.

Figura 13.1. Eritema migratorio. Obsérvese la eritematosis oscura al centro.

Figura 10.2A. Mionecrosis por Clostridia. Paciente del caso 10.3 que se somete a desbridamiento quirúrgico. La piel sobre el brazo y el hombro izquierdos tiene una apariencia café-rojiza.

Figura 13.2. Mórulas encontradas en una infección con anaplasmosis granulocitotrópica humana provocada por Anaplasma phagocytophilum.

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Figura 14.1B. Ántrax pulmonar con diseminación a las meninges. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo muestra bastoncillos grampositivos con forma de furgón.

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Figura 14.3B. Viruela. Vista de las lesiones individuales elevadas en la piel.

Figura 14.2. Ántrax cutáneo. Obsérvese la escara negra y los márgenes edematosos de esta lesión de 7 días.

Figura 14.3A. Viruela. Un adulto con lesiones graves en la piel.

Figura 17.1. Síndrome retroviral agudo con seroconversión B. Se pueden desarrollar lesiones acneiformes. C. Máculas en el pecho. D. Ulceración en la cavidad oral (flecha).

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Figura 17.4C. Lesiones de la cavidad oral por SIDA. Leucoplaquia oral.

Figura 17.3. Sarcoma de Kaposi. A. Lesiones maculares en el paladar. B. Lesión en la piel con apariencia de tumor. C. Lesiones faciales incluidas las de la punta de la nariz.

Figura 17.4. Lesiones de la cavidad oral por SIDA. A. Candidiasis bucal que afecta el paladar blando y duro. B. Candidiasis de la lengua

Figura 17.5. Infecciones del grupo del herpesvirus. A. Virus del herpes simple 1. Lesiones periorales crónicas. B. Úlcera en el glúteo debido a virus del herpes simple 2. C. Retinitis por citomegalovirus. Izquierda: lesiones iniciales, muestran un recubrimiento perivascular. Derecha: lesiones posteriores, muestran necrosis y hemorragia.

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

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5. Absceso perivalvular/miocárdico. Excepto por los abscesos muy pequeños, estas lesiones suelen hacerse más grandes bajo terapia médica y requieren el desbridamiento y la reparación quirúrgica. Como se analizó antes en “Complicaciones neurológicas”, un déﬁcit neurológico focal no es una contraindicación absoluta para la cirugía. Siempre que sea posible, se debe retrasar la cirugía hasta que los hemocultivos sean negativos para reducir el riesgo de complicaciones sépticas intraoperatorias. Sin embargo, incluso al establecer los hemocultivos en curso, la infección de una nueva válvula no es común, sobre todo si el cirujano desbrida con minuciosidad el sitio infectado. La recaída después de la cirugía es poco común (0.8%) y no se ha mostrado que esté relacionada con cultivos positivos de sangre en el momento de la cirugía o con cultivos positivos de válvula. El identiﬁcar la causa bacteriana por medio de PCR de la infección tisular de la válvula es un método experimental prometedor que debe hacer el diagnóstico y el tratamiento de la endocarditis bacteriana con cultivo negativo más precisos. Pronóstico

Los índices de cura dependen del microorganismo afectado y de la válvula infectada. S. aureus sigue siendo un patógeno muy virulento y sigue relacionándose con una mortalidad de 50% en pacientes mayores de 50 años. Los pacientes con una válvula aórtica infectada acompañada de regurgitación también tienen una mortalidad de 50%. Las infecciones micóticas y las infecciones con bacilos aeróbicos gramnegativos se relacionan con malos desenlaces. El desarrollo de una CHF o la aparición de déﬁcit neurológicos se relacionan con un peor pronóstico. Los pacientes con endocarditis temprana por válvula prostética con frecuencia tienen un mal curso a pesar del reemplazo de la válvula, con índices de cura que van desde 30 a 50%. La endocarditis tardía por válvula prostética tiene un mejor resultado. En pacientes con infección tardía por válvula prostética con especies de S. viridans, se han alcanzado índices de cura de 90% cuando la terapia antibiótica se acompaña con una cirugía y de 80% si se da el tratamiento antibiótico solo. Los pacientes con endocarditis tardía por válvula prostética por S. epidermidis se han curado 60% de las veces médicamente y tienen un índice de cura de 70% cuando se combina el tratamiento médico con el reemplazo de válvula. Prevención La eﬁcacia de la proﬁlaxis para la endocarditis de válvula nativa nunca se ha probado. Como se establece en el cuadro 7.2, los individuos pueden experimentar múltiples episodios de bacteremia transitoria todos los días y esta exposición acumulativa es mil veces mayor que un solo procedimiento. Como consecuencia de estas preocupaciones, la American Heart Association recomienda la proﬁlaxis antibiótica solo para los pacientes de alto riesgo. Los pacientes de alto riesgo se deﬁnen como aquellos con válvulas pros-

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PUNTOS CLAVE Sobre la profilaxis en la endocarditis infecciosa 1. No se ha probado la eficacia de la profilaxis; sin embargo, se considera el cuidado estándar. 2. Adminístrese a pacientes de alto riesgo (válvula prostética, endocarditis previa, cardiopatía cianótica, derivación quirúrgica) y de riesgo moderado (disfunción valvular reumática y otras disfunciones valvulares adquiridas, cardiomiopatía hipertrófica, desprendimiento de la válvula mitral con regurgitación). 3. Adminístrese a tiempo para alcanzar los niveles pico de antibiótico en el momento del procedimiento invasivo.

téticas (incluidos válvulas bioprostéticas y aloinjerto), antecedentes de endocarditis, cardiopatía cianótica congénita compleja o derivaciones pulmonares sistémicas construidas mediante cirugía. Los procedimientos invasivos que garantizan la proﬁlaxis incluyen: • Procedimientos dentales (las extracciones dentales y la cirugía gingival conllevan el mayor riesgo). • Amigdalectomía y adenoidectomía. • Procedimientos quirúrgicos que impliquen la mucosa intestinal o respiratoria.

El momento en que se da la proﬁlaxis antibiótica es importante. El antibiótico debe administrarse antes del procedimiento y se debe medir el tiempo para que se alcancen niveles pico en sangre al momento del procedimiento. El cuadro 7.5 expone los agentes y los horarios sugeridos. INFECCIONES INTRAVASCULARES RELACIONADAS CON CATÉTERES

POSIBLE GRAVEDAD Puede amenazar la vida. Con frecuencia prolonga la estadía hospitalaria y puede complicarse por medio de lesiones metastásicas y endocarditis bacteriana.

CASO 7.2 Una mujer blanca de 53 años de edad es admitida al hospital con quejas de temblores fuertes durante la infusión de su solución de hiperalimentación. Había estado recibiendo

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CAPÍTULO 7

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Cuadro 7.5. Dosis y horarios de los antibióticos profilácticos en la endocarditis de válvula nativa Pacientes

Agente

Horario

Procedimientos dentales, orales y del tracto respiratorio superior (todos los paciente, administración oral) No alérgicos a la penicilina

Amoxicilina

2 g PO 1 hora antes del procedimiento

Alérgicos a la penicilina

Clindamicina o Cefalexina o cefadroxilo o Azitromicina o claritromicina

600 mg PO 1 hora antes del procedimiento 2 g PO 1 hora antes del procedimiento 500 mg PO 1 hora antes del procedimiento

Procedimientos dentales, orales y del tracto respiratorio superior (todos los paciente, administración parenteral) Ampicilina

2 g IM o IV 30 minutos antes del procedimiento

Alérgicos a la penicilina

Clindamicina o Cefazolina

600 mg IV 30 minutos antes del procedimiento 1 g IM o IV 30 minutos antes del procedimiento No se deben administrar cefalosporinas a un paciente con antecedentes de reacción inmediata de hipersensibilidad a la penicilina

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No alérgicos a la penicilina

hiperalimentación intravenosa por 16 años para un síndrome de evacuación gástrica grave que le impedía la alimentación oral. Había tenido muchas complicaciones a partir de sus líneas intravenosas, incluidas obstrucciones venosas y bacteremia relacionada con las líneas, lo que requería que se le hicieran 24 reemplazos de líneas. La última vez había sido admitida 6 meses antes con una infección por Enterobacter cloacae de su catéter intravascular y requirió que se le removiera la línea y cefepima intravenosa. En ese momento, se le había colocado un catéter túnel en su vena subclavia izquierda y había estado bien hasta la tarde anterior a la admisión. Mientras se administraba su solución, desarrolló rigores y su temperatura se elevó a 39.2°C. Siguió experimentando escalofríos y desarrolló una cefalea. Al examen físico, su temperatura fue de 38°C y su presión sanguínea de 136/50 mmHg. No se mostraba tóxica. Se observó un soplo sistólico de eyección II/VI a lo largo del borde esternal izquierdo (presente por años). El sitio del catéter no estaba eritematoso o sensible. Dos hemocultivos fueron positivos para Escherichia coli. La muestra del catéter se volvió positiva en el cultivo 6 horas después de ser extraída y una muestra periférica de sangre simultánea se volvió positiva en el cultivo 5 horas después (11 horas después de extraída).

Epidemiología y patogénesis Ocurren más de 200 000 infecciones del torrente sanguíneo nosocómicas al año en Estados Unidos. Una gran proporción de estas infecciones están relacionadas con dispositivos intravasculares. Las bacterias infectan con más frecuencia catéteres por medio de un recorrido subcutáneo a lo largo del exterior del catéter hacia la vaina de ﬁbrina que rodea el segmento intravascular del catéter. Las bacterias también pueden introducirse sin advertirlo en el nodo y el lumen del catéter desde

la piel del cuidador o como consecuencia de una infusión contaminada. Con menos frecuencia, los catéteres pueden infectarse por medio de una propagación hematógena provocada por una infección primaria en otro sitio. Una vez que las bacterias invaden la vaina de ﬁbrina que rodea el catéter, generan una biopelícula que las protege del ataque de los neutróﬁlos. Este padecimiento hace que sea difícil la esterilización por medio de antibióticos solos. El riesgo de infección es mayor para algunos dispositivos más que para otros: 1. Catéteres a) Yugular interno > vena femoral vena > subclavio b) No en túnel > en túnel c) Venoso central insertado centralmente > central insertado periféricamente d) Puntas convencionales > puntas impregnadas de plata e) Hemodiálisis > otros 2. Puertos y otros dispositivos a) En túnel > totalmente implantados b) Hiperalimentación > infusión estándar El intercambio regular de los catéteres venosos centrales sobre alambre guía no reduce la incidencia de infección. De hecho, el reinsertar un catéter a través de un sitio de infección de tejido blando puede precipitar una bacteremia. Los microorganismos con más frecuencia relacionados con la infección de dispositivo intravascular es la ﬂora en piel. Predominan los cocos grampositivos, siendo los estaﬁlococos coagulasa negativos los más comunes, seguidos por S. aureus. Los estaﬁlococos coagulasa negativos producen un glucocálix que facilita la adherencia a los materiales sintéticos, como las puntas de catéter. Los enterococos y las corinebacterias son otros patógenoes grampositivos comunes. Los bacilos gramnegativos son res-

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la epidemiología y la patogénesis de las infecciones intravasculares relacionadas con catéteres 1. Las bacterias infectan los catéteres de tres formas: a) La flora oral emigra a lo largo de la ruta del catéter b) Se inyectan bacterias en el puerto c) Se presenta una propagación hematógena 2. La ubicación y el tipo de catéter afecta el riesgo de infección. 3. El intercambio regular de los catéteres venosos centrales sobre los alambres guía no reduce la incidencia de infección; esta técnica no se recomienda, debido a que puede precipitar bacteriemia. 4. Predominan los cosos grampositivos: a) Los estafilococos coagulasa negativos son los más comunes, se adhieren a los catéteres que usan glucocálix b) S. aureus c) Enterococos d) Corinebacterias 5. Los microorganismos gramnegativos son responsables de la tercera parte de las infecciones: a) Especies de Enterobacter, Escherichia coli, Acinetobacter, Pseudomonas y Serratia. b) Las especies de Klebsiella, Citrobacter o cepas no aeruginosa de Pseudomonas se relacionan con infusión contaminada. 6. Candida albicans también forma un glucocálix adherente; relacionado con soluciones altas en glucosa.

ponsables de hasta una tercera parte de las infecciones, siendo Klebsiella pneumoniae, las especies de Enterobacter, E. coli, de Pseudomonas, de Acinetobacter y las de Serratia las más comunes. Los hemocultivos positivos para Klebsiella, Citorobacter y cepas no aeruginosas de Pseudomonas sugieren una infusión contaminada. Hoy en día los hongos son responsables de 20% de las infecciones en catéter venoso central, Candida albicans predomina. Al igual que los estaﬁlococos coagulasa negativos, C. albicans es capaz de formar un glucocálix que facilita la adherencia a los catéteres. Los pacientes que están recibiendo soluciones altas en glucosa para hiperalimentación están en un riesgo muy alto para esta infección. Manifestaciones clínicas y diagnóstico La presentación clínica de la infección intravascular relacionada con dispositivos no es especíﬁca, por lo general afecta ﬁebre, escalofríos y malestar. El hallar purulencia

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alrededor del dispositivo intravascular es útil, pero este signo no siempre está presente. La ausencia de una fuente alternativa de bacteremia siempre debe hacer surgir la posibilidad de una infección por dispositivo intravascular. Como se observó en el caso 7.2, el surgimiento abrupto de escalofríos o hipotensión durante la infusión de una solución a través de un dispositivo, sugiere fuertemente una infección relacionada con un catéter o una contaminación de la infusión. La resolución rápida de los síntomas después de remover el dispositivo, además de hemocultivos positivos para estaﬁlococos coagulasa negativos, corinebacteria o un hongo son otros hallazgos que sugieren un dispositivo intravascular infectado. Sin embargo, la ausencia de estos hallazgos no excluye el diagnóstico. El diagnóstico rápido puede obtenerse extrayendo 100 μl de sangre del catéter mientras está colocado, sometiendo la muestra a citospín, y llevando a cabo una tinción de Gram y una de naranja de acridina. Sin embargo, este método es

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de las infecciones intravasculares relacionadas con catéteres 1. Los síntomas son inespecíficos. Estos datos antecedentes son sugestivos: a) Escalofríos relacionados con la infusión. b) Los síntomas se resuelven al remover el catéter intravenoso. c) Los cultivos positivos de sangre para Staphylococcus epidermidis, corinebacterias o Candida albicans. 2. La purulencia alrededor del sitio del catéter proporciona fuerte evidencia, pero este signo está ausente en muchos casos. 3. La tinción de Gram de citospín o naranja de acridina de la muestra de catéter proporciona un diagnóstico rápido. 4. Los métodos de rodamiento y ultrasonido se usan para cuantificar las bacterias en la punta del catéter. No se recomiendan los cultivos de vigilancia. 5. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo de forma simultánea del catéter y de las venas periféricas. a) El crecimiento bacteriano de la muestra del catéter 5 a 10 veces mayor que el de la muestra periférica es cuantitativo para la infección de catéter. b) Un crecimiento bacteriano positivo a partir del catéter más de 2 horas antes que el crecimiento positivo en la muestra periférica indica una infección del catéter.

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menos sensible que el cultivo de la punta del catéter retirada. Se recomiendan dos métodos para analizar el catéter. El método de rodamiento (el catéter se rueda a través de la lámina de cultivo) es semicuantitativo (positivo con 15 cfu o más); el método de vórtex o ultrasonido (libera bacterias en el medio líquido) es cuantitativo (positivo con 100 cfu o más). El método de rodamiento detecta bacterias en la superﬁcie externa del catéter; el método de vórtex o ultrasonido también detecta bacterias del lumen. El método de ultrasonido es más sensible, pero más difícil de llevar a cabo que el método de rodamiento. El uso de catéteres antibióticos e impregnados con plata puede producir resultados falsos negativos con estos métodos. Se deben llevar a cabo cultivos de las puntas del catéter removido sólo cuando se sospeche de una infección en el ﬂujo sanguíneo relacionada con un catéter. No se recomienda el cultivo con vigilancia de rutina de las puntas del catéter removido. Cuando se sospecha de una infección de un dispositivo intravascular, se deben extraer por lo menos dos y, de preferencia, tres muestras de sangre para cultivo: una para el catéter intravenoso y una o dos para las venas periféricas. Un cultivo de sangre negativo de una muestra extraída de la línea intravenosa es muy útil para excluir el diagnóstico de una infección en el torrente sanguíneo relacionada con un catéter. Un cultivo positivo necesita la interpretación clínica. Como en el caso 7.2, cuando no se desea remover el catéter, se recomienda un cultivo de sangre cuantitativo. El hallar conteos de colonias a partir de la muestra del catéter de 5 a 10 veces mayores que aquellos que se encuentran en las muestras periféricas sugiere una infección relacionada con un catéter. Hay un método más práctico (usado en el caso 7.2) que aprovecha el monitoreo continuo, colorimétrico y automatizado de los hemocultivos, que está disponible hoy en día en casi todos los laboratorios clínicos de microbiología. El tiempo requerido para detectar bacterias en la muestra del catéter se compara con el tiempo que se requiere para la muestra periférica. El detectar bacterias en la muestra del catéter más de 2 horas antes que en la muestra periférica sugiere una infección relacionada con un catéter. En el caso 7.2, los antecedentes de rigores durante la infusión intravenosa combinado con una detección de bacterias en el cultivo del catéter antes que en el cultivo periférico proporcione una evidencia fuerte de que la infección se originó en el dispositivo intravascular. Tratamiento Se debe iniciar la terapia antibiótica empírica después de obtener cultivos apropiados. Por lo general se recomienda la vancomicina para cubrir MRSA y para los estaﬁlococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina. En el paciente gravemente enfermo o con deﬁciencias inmunitarias, se recomienda una cobertura adicional para bacilos gramnegativos con una cefalosporina antiseudomónica de tercera (ceftazidima) o cuarta generación (cefepima). En el paciente gravemente enfermo, se debe retirar de inmediato el catéter. También se debe remover el catéter si la ﬁebre persiste y si los hemocultivos siguen siendo positivos

después de 48 horas y si el paciente está infectado con patógenos virulentos y difíciles de tratar (S. aureus, bacilos gramnegativos, sobre todo Pseudomonas aeruginosa y hongos). La bacteremia polimicrobiana sugiere una fuerte contaminación de la línea y suele garantizar la remoción del catéter. Otras indicaciones para retirar el catéter incluyen la neutropenia, la infección del túnel o el bolsillo, la cardiopatía valvular o la endocarditis, la tromboﬂebitis séptica o la presencia de abscesos metastásicos. No se ha examinado la duración de la terapia en los ensayos con cuidado controlados. Suele continuarse la terapia por 2 semanas en la infección sin complicaciones. Para los pacientes con estaﬁlococos coagulasa negativos, el tratamiento de 5 a 7 días es suﬁciente si se remueve el catéter, pero debe continuarse el tratamiento por un mínimo de 2 semanas si se deja el catéter colocado. En las infecciones sin complicaciones en las que la bacteremia continúa a pesar de que se remueve el catéter, se debe continuar el tratamiento por 4 a 6 semanas. En promedio, la mayor parte de las infecciones relacionadas con catéteres se tratan por 3 semanas. Debido a la incidencia alta de recaída, los hemocultivos de seguimiento son importantes si se dejó la línea en su lugar. El índice de rescate para los catéteres de túnel puede mejorarse si se llena el lumen del catéter con concentraciones farmacológicas de antibiótico (llamada “terapia de bloqueo antibiótico”). Para las infecciones grampositivas, suele recomendarse vancomicina (25 mg en 5 ml de solución), y para los bacilos gramnegativos, el agente a elegir es la gentamicina (5 mg en 5 ml). Este tratamiento expone las bacterias a concentraciones muy altas de antibiótico que tiene más probabilidades de penetrar la biopelícula. La terapia de bloqueo antibiótico es muy útil en los catéteres de túnel, porque la infección relacionada con éstos con frecuencia se desarrolla dentro del lumen del catéter. Se han alcanzado índices de cura que van de 60 a 80%. Debido a la capacidad de S. aureus para pegarse a y destruir las válvulas cardíacas normales (70% de los casos de endocarditis por S. aureus se presentan en válvulas cardíacas que eran normales), la infección con este patógeno representa un reto único. La duración de la terapia después de retirar adecuadamente el catéter se guía mejor por medio de una TEE. La presencia de vegetaciones valvulares en la TEE garantiza 4 semanas de terapia; la ausencia de vegetaciones en esta prueba permite terminar el tratamiento después de 2 semanas sin riesgo signiﬁcativo de recaída. La terapia de curso corto debe considerarse sólo en pacientes cuya ﬁebre cede de manera adecuada bajo la terapia antibiótica o que no tienen cardiopatía valvular o un foco de infección extravascular. En pacientes infectados con especies de Candida, se debe remover el catéter intravenoso. Debido al alto riesgo de endoftalmitis por Candida (10 a 15%), el remover el catéter debe acompañarse de una terapia antimicótica en los pacientes no tratados. Si se trata de una infección por C. albicans sin complicaciones, el ﬂuconazol (400 mg diarios por más de 14 días) es tan efectivo como la anfotericina B y tiene una toxicidad mínima. Se garantiza la terapia con anfotericina B sistémica (0.3 a 1 mg/kg diarios) en

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el tratamiento de las infecciones intravasculares relacionadas con catéteres 1. Se debe remover el catéter si a) el paciente está gravemente enfermo. b) la fiebre y los cultivos positivos de sangre persisten por más de 48 horas. c) el agente infeccioso es un microorganismo virulento. d) la bacteremia es polimicrobiana. e) hay infección del túnel, neutropenia, endocarditis, infección metastásica o tromboflebitis séptica. 2. La terapia empírica es la vancomicina y una cefalosporina seudomonal de tercera o cuarta generación. 3. No se ha estudiado la duración de la terapia. a) La duración promedio es de 3 semanas. b) Para los estafilococos coagulasa negativos, se debe continuar el tratamiento por 7 a 10 días si se ha removido la línea y 2 semanas si se mantuvo la línea en su lugar. c) Para las infecciones con complicaciones, se debe continuar el tratamiento por 4 a 6 semanas. 4. La terapia de bloqueo antibiótico mejora el índice de cura para los catéteres de túnel (vancomicina, gentamicina). 5. La infección con S. aureus tiene un alto riesgo de endocarditis; la ecocardiografía transesofágica es útil para determinar la duración de la terapia. 6. Para la infección por Candida albicans, siempre se debe remover la línea y tratar por 2 semanas para prevenir la endoftalmitis. a) Fluconazol para la infección sin complicaciones por catéteres. b) Anfotericina B para los pacientes gravemente enfermos, neutropénicos o infectados con hongos resistentes.

presencia de una fungemia resultante de otras cepas más resistentes, como C. krusei, hemocultivos positivos prolongados, quejas sistémicas graves o neutropenia. MIOCARDITIS

POSIBLE GRAVEDAD La miocarditis fulminante puede ser fatal o puede llevar a la CHF crónica. Casi todos los casos son autolimitantes y les sigue una recuperación total.

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Se desconoce la verdadera incidencia de miocarditis (inﬂamación del corazón), debido a que casi todos los casos son asintomáticos. Se ha estimado que 1 a 5% de las enfermedades virales sistémicas tiene afectación miocárdica. Los hombres jóvenes tienen mayor riesgo de una miocarditis grave, además de las mujeres embarazadas, los neonatos y los pacientes con deﬁciencias inmunitarias.

Causas y patogénesis Los virus son la principal causa de miocarditis y se ha identiﬁcado una causa especíﬁca por medio de PCR en casi 40% de los pacientes con miocarditis. Se detectan con más frecuencia adenovirus y enterovirus (Coxsackievirus B y ecovirus), pero también hay muchos otros virus afectados, incluidos el citomegalovirus y el virus Epstein-Barr, el virus de la varicela, los virus de las paperas, la gripe y Vaccinia (tras la vacuna para la viruela). Los pacientes con infección asintomática por VIH tienen una incidencia alta de miocarditis (1.6% anual). Muchas bacterias también están afectadas como causas de miocarditis, incluidas las especies de Legionella y Chlamydia. Las espiroquetas pueden invadir el corazón y los pacientes con enfermedad de Lyme pueden presentar arritmias cardíacas (consúltese el capítulo 13). Las infecciones micóticas graves diseminadas pueden tener como resultado miocarditis. También hay parásitos afectados: Trypanosoma cruzi ataca el corazón en 30% de los pacientes con enfermedad de Chagas y la infestación fuerte con Trichinella puede provocar miocarditis fatal (consúltese el capítulo 12). Los virus invaden directamente los miocitos y producen un daño directo en las células infectadas. La respuesta inmune a la infección también produce citotoxicidad. Predominan las células T en la inﬁltración de miocitos, acompañadas de macrófagos y células B. Con frecuencia se detectan autoanticuerpos circulando dirigidos directamente contra la mitocondria y las proteínas contráctiles. También se han afectado a las citocinas y los radicales libres de oxígeno como contribuyentes al daño miocítico. El ejercicio forzado, el embarazo, el uso de agentes antiinﬂamatorios esteroides o no esteroides, el consumo de etanol y las deﬁciencias nutricionales se han afectado como factores que predisponen a la miocarditis sintomática. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento El ritmo de la enfermedad y los síntomas varían en gran medida de paciente a paciente. Algunos pacientes experimentan una enfermedad parecida a un resfriado que puede acompañarse de un dolor en pecho cuando está afectado el pericardio. Otros pacientes presentan arritmias o signos y síntomas de una CHF del lado derecho e izquierdo. La dilatación ventricular izquierda puede llevar a la expansión del anillo de la válvula mitral y a un soplo mitral regurgitante. Las enzimas cardíacas están elevadas en algunos casos. Los niveles de anticuerpos de creatinina cinasa están elevados sólo en 5% de los casos y la troponina cardíaca I en 34%. La elevación se detecta con más frecuencia el primer mes de

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CAPÍTULO 7

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síntomas y sugiere una necrosis miocítica en curso. Se pueden extraer los títulos virales en estado agudo y convaleciente y detectan infecciones virales recientes, pero esta prueba no se debe considerar como una demostración de una causa viral. La ecocardiografía es muy útil para valorar la contracción cardíaca, el tamaño de cámara, la función valvular y el grosor de pared. La MRI con realce de contraste permite la detección de la extensión y el grado de inﬂamación, los parámetros que se correlacionan con la función ventricular izquierda y el estado clínico. El diagnóstico deﬁnitivo requiere una biopsia endomiocárdica. El tiempo de la biopsia y la interpretación por parte de un patólogo experimentado son factores críticos. El análisis por medio de la PCR de la biopsia de tejido sigue siendo experimental, y la especiﬁcidad y la sensibilidad del ensayo aún están por determinarse. El tratamiento para la miocarditis viral está evolucionando. En pacientes con virus persistente en el miocardio, la administración de interferón-β se ha relacionado con el

despeje del virus y una mejora de la función miocárdica. Los agentes inmunosupresores no han mejorado el resultado y la administración de inmunoglobulinas no ha probado ser beneﬁciosa. La restricción del ejercicio limita el trabajo realizado por el corazón inﬂamado y ha mostrado ser benéﬁca en un modelo de la miocarditis viral en ratón. Tal vez se requiera el monitoreo cardíaco en el hospital durante la fase aguda de la miocarditis para evitar las arritmias que pueden amenazar la vida. Los medicamentos antiarrítmicos deben usarse con precaución debido a sus efectos inotrópicos negativos. Para reducir el riesgo de trombos murales y émbolos sistémicos, se debe considerar la anticoagulación con warfarina en pacientes con una fracción de eyección menor de 20%. En casi todos los casos de miocarditis viral, los pacientes se recuperan por completo; sin embargo aquellos con una enfermedad fulminante pueden morir. El daño cardíaco grave puede llevar a una CHF refractaria que puede corregirse sólo con un trasplante cardíaco. PERICARDITIS

PUNTOS CLAVE Sobre la miocarditis 1. Provocada, sobre todo, por adenovirus y enterovirus (Coxsackievirus B y ecovirus). 2. En el VIH asintomático, la incidencia anual de miocarditis es de 1.6%. 3. Los factores de riesgo para la enfermedad sintomática incluyen el ejercicio forzado, el embarazo, los agentes antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos, el consumo de etanol y las deficiencias nutricionales. 4. Muchos pacientes son asintomáticos. Algunos desarrollan a) una enfermedad parecida al resfriado, a veces con dolor en pecho; b) arritmias y c) insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). 5. Un examen físico revela un galope S3 (lo que indica una CHF del lado izquierdo), regurgitación mitral producto de una dilatación de anillo. 6. En pocos casos, se elevan las enzimas cardíacas. 7. La ecocardiografía es muy útil; la resonancia magnética permite valorar la extensión de la inflamación. 8. La biopsia endomiocárdica combinada con el análisis por medio de la reacción en cadena de la polimerasa es experimental. 9. El tratamiento incluye β-interferón, reposo en cama, medicamentos para la insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias, anticoagulación. 10. La recuperación total es común; sin embargo, los casos fulminantes pueden requerir un trasplante de corazón.

POSIBLE GRAVEDAD La pericarditis viral suele tener un curso benigno autolimitante. Sin embargo, los pacientes con pericarditis purulenta tienen una mortalidad alta y requieren cuidado de emergencia.

Patogénesis La inﬂamación del pericardio tiene múltiples causas infecciosas y no infecciosas. De los casos en los que se determina una etiología, la causa más común es un virus. Los mismos virus que invaden el miocardio atacan el pericardio. Las bacterias también pueden producir pericarditis, teniendo como resultado una enfermedad purulenta. En la era antibiótica, la pericarditis se ha vuelto poco común. S. aureus, S. pneumoniae y otros estreptococos son los principales microorganismos causantes, aunque casi cualquier bacteria puede producir pericarditis purulenta. El pericardio puede verse infectado como resultado de una propagación hematógena (la ruta más común hoy en día) o por medio de una propagación de un foco pulmonar, miocárdico o subdiafragmático. La pericarditis purulenta también puede ser una complicación retrasada de una lesión penetrante o de una cirugía cardíaca. Las infecciones posoperatorias por lo general son producidas por S. aureus, bastoncillos aeróbicos gramnegativos y especies de Candida. La pericarditis tuberculosa es el resultado de una propagación hematógena durante una enfermedad primaria, drenados del sistema linfático al tracto respiratorio o de la propagación directa que se origina en el pulmón o la pleura. Al principio, la infección produce una sedimentación de ﬁbrina

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y el desarrollo de granulomas que contienen micobacterias viables; le sigue la acumulación gradual de líquido pericárdico (que contiene, al principio, leucocitos polimorfonucleares y, con el tiempo, linfocitos, monocitos y células de plasma). Por último, se absorbe la efusión y el pericardio se engrosa, se vuelve ﬁbrótico y se calciﬁca. Con el tiempo, se encoge el espacio pericárdico, provocando pericarditis constrictiva.

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Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la pericarditis varían dependiendo de la causa. La pericarditis viral e idiopática suele presentarse con un dolor subesternal en pecho, que puede ser agudo y empeora con la inspiración. El dolor también empeora al recostarse en posición supina, el paciente preﬁere estar sentado e inclinarse hacia adelante. En la pericarditis bacteriana aguda, el paciente desarrolla de manera repentina ﬁebre y disnea, y sólo una tercera parte de los pacientes se queja de dolor en pecho. Debido a la falta de síntomas especíﬁcos, por lo general no se considera un diagnóstico de pericarditis purulenta, y el diagnóstico se realiza sólo en la autopsia. Con más frecuencia, se informa dolor en pecho vago y sordo, pérdida de peso, sudores nocturnos, tos y disnea.

PUNTOS CLAVE Sobre las causas, la patogénesis y las manifestaciones clínicas de la pericarditis 1. La pericarditis tiene tres formas: a) Viral, los enterovirus son los más comunes (Coxsackievirus y Echovirus). b) Purulenta, que suele ser hematógena (múltiples microorganismos, incluido Staphylococcus aureus). c) Tuberculosa, la cual suele diseminarse durante la enfermedad primaria, pero puede propagarse desde un foco pulmonar. 2. El síntoma principal es el dolor subesternal en tórax, que se alivia al sentarse hacia delante. El dolor es menos común en la pericarditis purulenta y tiene surgimiento gradual en la enfermedad tuberculosa. 3. El examen físico muestra. a) roce temprano de tres componentes; desaparece después con el aumento del líquido pericárdico. b) pulso paradójico (que excede los 10 mmHg es anormal). c) distensión venosa yugular con descendiente Y deprimida.

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Los hallazgos físicos típicos de la pericarditis incluyen un roce raspante de tres componentes (como resultado de que el corazón se mueve rozando contra el pericardio anormal durante la sístole auricular), llenado ventricular temprano y sístole ventricular. Cuando la efusión pericárdica aumenta de volumen, suele desaparecer el roce. Las consecuencias hemodinámicas de la efusión pericárdica pueden evaluarse buscando un pulso paradójico; un valor que excede los 10 mmHg indica un taponamiento signiﬁcativo. Una segunda consecuencia hemodinámica del taponamiento pericárdico es el aumento de la presión de llenado ventricular derecho. La presión alta en el lado derecho produce un aumento en la distensión venosa yugular y pulsaciones venosas yugulares anormales con una pérdida de Y descendente. El paciente con frecuencia tiene una frecuencia respiratoria rápida y se queja de disnea. Sin embargo, debido a la ecualización de las presiones cardíacas derecha e izquierda, no se desarrolla edema pulmonar y los campos pulmonares están limpios en la auscultación.

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de la pericarditis 1. Se debe realizar de inmediato una ecocardiografía: a) Permite la valoración del grosor pericárdico, del líquido pericárdico y del taponamiento. b) Puede usarse para guiar la pericardiocentesis de emergencia. 2. El electrocardiograma muestra cambios ST y T difusos, intervalo PR deprimido, disminución del voltaje QRS, alternancias eléctricas. 3. Pericardiocentesis sólo para aquellos con taponamiento o en quienes se sospecha tienen una pericarditis purulenta. La biopsia pericárdica mejora el alcance diagnóstico. 4. La pericarditis viral o idiopática es autolimitante. a) Úsense agentes no esteroideos sólo si no hay miocarditis. b) Se puede usar colquicina. 5. La pericarditis purulenta requiere drenado quirúrgico de emergencia y antibióticos sistémicos. La mortalidad es de 30%. 6. La pericarditis tuberculosa se trata con a) un régimen antituberculoso de cuatro medicamentos y b) prednisona para evitar la constricción (20 a 50% de incidencia durante el tratamiento). c) la forma calcificante requiere pericardiectomía.

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CAPÍTULO 7

INFECCIONES CARDIOVASCULARES

Diagnóstico y tratamiento

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on

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El electrocardiograma es anormal en 90% de los pacientes y puede mostrar una elevación difusa del segmento ST, depresión del segmento PR y (cuando la efusión es grande) una disminución del voltaje QRS y alternancias eléctricas. Los hallazgos de la electrocardiografía sulen ser inespecíﬁcos, y cuando se está considerando la pericarditis, la ecocardiografía es una prueba crítica que debe ordenarse. El ecocardiograma detecta con facilidad el engrosamiento pericárdico y la acumulación de líquido pericárdico. En el taponamiento que amenaza la vida, la ecocardiografía puede usarse para guiar la pericardiocentesis. En ausencia de afectación hemodinámica, no se recomienda la pericardiocentesis debido al bajo alcance diagnóstico y el riesgo moderado del procedimiento. Sin embargo, en los pacientes con taponamiento pericárdico importante, el líquido pericárdico obtiene un diagnóstico en la cuarta parte de los casos; la biopsia pericárdica, en la mitad de los pacientes. La biopsia de líquido y tejido pericárdico puede llevarse a cabo mediante cirugía. En una urgencia, se puede realizar una pericardiocentesis con catéter guiada por ecocardiografía. En pacientes con un pericardio engrosado, se puede realizar de forma segura una biopsia pericárdica percutánea. Las pericarditis viral e idiopática suelen ser enfermedades benignas y autolimitantes que pueden tratarse con descanso en cama. Los agentes antiinﬂamatorios no esteroideos son útiles para reducir el dolor en pecho, pero tal vez deben evitarse en pacientes con miocarditis. La colquicina (1 mg diario) también puede ser útil para reducir los síntomas en casos de enfermedad idiopática. En los pacientes con pericarditis purulenta, se debe llevar a cabo un drenado quirúrgico de emergencia del pericardio, acompañado de una terapia antibiótica sistémica. Esta enfermedad sigue generando 30% de mortalidad. La pericarditis tuberculosa debe recibir una terapia de cuatro medicamentos antituberculosos. Sin embargo, durante el tratamiento, 20 a 50% de los pacientes progresa hacia una pericarditis constrictiva. Esta complicación se puede evitar por medio de una administración simultánea de prednisona oral (60 mg por 4 semanas, 30 mg por 4 semanas, 15 mg por 2 semanas y 5 mg por 1 semana). Los pacientes que desarrollan pericarditis tuberculosa calciﬁcada en el momento del diagnóstico requieren una pericardiectomía para aliviar los síntomas.

LECTURAS SUGERIDAS Endocarditis bacteriana Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on

Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: avalado por Infectious Diseases Society of America. Circulation. 2005:111:e394-e434. Breitkopf C, Hammel D, Scheld HH, Peters G, Becker K. Impact of a molecular approach to improve the microbiological diagnosis of infective heart valve endocarditis. Circulation. 2005;111: 1415-1421. Dhawan VK. Infective endocarditis in elderly patients. Clin Infect Dis. 2002;34:806-812. Fowler VG Jr, Miro JM, Hoen B, et al, Staphylococcus aureus endocarditis: a consequence of medical progress. JAMA. 2005;293:3012-3021. Hoen B, Alla F, Selton-Suty C, et al. Changing proﬁle of infective endocarditis: results of a 1-year survey in France. JAMA. 2002; 288:75-81. McDonald JR, Olaison L, Anderson DJ, et al. Enterococcal endocarditis: 107 cases from the international collaboration on endocarditis merged database. Am J Med. 2005;118:759-766. Morris AJ, Drinkovic D, Pottumarthy S, MacCulloch D, Kerr AR, West T. Bacteriological outcome after valve surgery for active infective endocarditis: afectations for duration of treatment after surgery. Clin Infect Dis. 2005:41:187-194. Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. N Engl J Med. 2001:345:1318-1330. Piper C, Korfer R, Horstkotte D. Prosthetic valve endocarditis. Heart. 2001:85:590-593. Ramsdale DR, Turner-Stokes L. Prophylaxis and treatment of infective endocarditis in adults: a concise guide. Clin Med, 2004; 4:545-550.

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Miocarditis Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction, evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll Cardiol. 2003;42:466-472. Kuhl U, Pauschinger M, Schwimmbeck PL, et al. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction. Circulation. 2003; 107:2793-2798 Kuhl U, Pauschinger M, Seeberg B, et al. Viral persistence in the myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction. Circulation. 2005:112:1965-1970.

LECTURAS SUGERIDAS

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Lewis W. Cardiomyopathy in AIDS: a pathophysiological perspective. Adler Y, Finkelstein Y, Guindo J, et al. Colchicine treatment for recuProg Cardiovasc Dis. 2000;43:151-170.

Pericarditis

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Infecciones gastrointestinales y hepatobiliares

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Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Frederick Southwick M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las tres causas bacterianas más comunes de la diarrea infecciosa y cómo se contraen estas infecciones? 2. ¿Qué prueba es útil para diferenciar la diarrea viral de la bacteriana? 3. ¿Cómo provoca diarrea Clostridium difficile y cómo se diagnostica la colitis seudomembranosa? 4. ¿Qué hallazgos sugieren el desarrollo de una peritonitis espontánea?

6. ¿Cuál es el patógeno que produce enfermedad de úlcera péptica con más frecuencia? 7. ¿Cómo suelen desarrollarse los abscesos hepáticos y qué bacteria se cultiva con más frecuencia? 8. ¿Cuáles son las tres formas más comunes de hepatitis viral y cómo se contraen? 9. ¿Cuáles son las principales complicaciones de la hepatitis viral?

5. ¿Cómo suelen formarse los abscesos abdominales y cuál es la mejor forma de manejarlos?

■ DIARREA INFECCIOSA POSIBLE GRAVEDAD Puede amenazar la vida en bebés, niños pequeños y personas mayores. La mayoría de los individuos con esta enfermedad pueden ser tratados como pacientes externos.

Con un cuidado médico apropiado, estas infecciones rara vez son fatales. Los patógenos que producen diarrea pueden transmitirse por medio de la comida, el agua y por medio de un contagio persona a persona. Las diferencias en los modos de transmisión reﬂejan las diferencias con respecto a la capacidad de cada patógeno para sobrevivir en el ambiente. También reﬂejan el tamaño de la inoculación requerida para que un determinado patógeno produzca una enfermedad. DIARREA AGUDA Diarrea bacteriana

La enfermedad diarreica es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, es responsable de casi 21.5 millones de muertes al año. Por lo general, se encuentra en los países en desarrollo y es un problema menos grave en Estados Unidos. Aun así, la incidencia de diarrea en Estados Unidos se estima un episodio por persona por año.

POSIBLE GRAVEDAD Estos trastornos suelen ser autolimitantes, pero pueden ser fatales en bebés, personas mayores y personas que desarrollan fiebre entérica.

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Las tres causas bacterianas más comunes de la diarrea infecciosa aguda son Salmonella, Shigella y Campylobacter. Otros patógenos bacterianos importantes incluyen Escherichia coli, Vibrio parahaemolyticus y Yersinia enterocolitica. Cada uno de estos patógenos tiene un ciclo de vida y características de virulencia únicos. Las múltiples causas de diarrea bacteriana aguda suelen ser indistinguibles y el diagnóstico requiere el aislamiento del microorganismo en el coprocultivo.

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CASO 8.1 Una mujer negra de 52 años de edad con artritis reumatoide desde hace 24 años, fue admitida al hospital con quejas de fiebre y diarrea durante las 24 horas previas. Un mes antes se le había hospitalizado por una cirugía de cuello y había recibido un curso de 10 días de un antibiótico de amplio espectro (ceftazidima). Se completó el tratamiento el día que se le dio de alta (18 días antes de su segunda admisión). Estaba bien en un hospital de rehabilitación hasta 3 días antes de su admisión, cuando desarrolló una fiebre de 38.9°C relacionada con escalofríos que la hacían temblar y una diarrea acuosa grave persistente (25 a 30 movimientos intestinales diarios). Un día antes de la admisión, observó cólicos abdominales, náuseas, vómito y anorexia. La enfermera de rehabilitación encontró que la presión sanguínea de la mujer era de 70/50 mmHg y la refirió a la sala de urgencias. Medicamentos: asparina y grandes cantidades de antiácidos. Epidemiología: su hijo le había llevado un sándwich de ensalada de huevo, el cual compartieron 16 horas antes de la aparición de la enfermedad. Su hijo también tenía diarrea grave. Examen físico: temperatura de 39°C, presión sanguínea de 70/50 mmHg, frecuencia cardíaca de 120 latidos por minuto y frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto. Tenía una apariencia moderadamente enferma, con membranas mucosas secas y una lengua seca y agrietada. El examen abdominal reveló sonidos intestinales hiperactivos y una sensibilidad difusa leve. No se observaron lesiones en la piel. Análisis de laboratorio: conteo de glóbulos blancos (WBC) de 7 100/mm3, con 10% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 63% de bandas, 19% de linfocitos; un nitrógeno ureico en sangre de 63 mg/dl y una creatinina en sangre de 2.1 mg/dl. Tinción de azul de metileno de las heces: pocos PMN y pocas células mononucleares. Tinción de Gram: flora mixta. Coprocultivo: Salmonella enteritidis.

MICROBIOLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA En el cuadro 8.1 se resumen las características de las causas bacterianas más comunes de la diarrea.

DIARREA INFECCIOSA

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Salmonella

Salmonella es un bacilo gramnegativo aeróbico que puede crecer con facilidad en un medio de cultivo simple. Es móvil y casi todas las cepas no fermentan la lactosa. Como consecuencia de la secuenciación del DNA, en fechas recientes se ha revisado la especiación de Salmonella y la nomenclatura relacionada se ha vuelto compleja. Desde un punto de vista clínico, la aproximación más simple es la diferenciación de la salmonela tifoidea (sobre todo, S. typhi y S. paratyphi) de muchos serotipos no tifoideos que producen, sobre todo, gastroenteritis (S. enteritidis y S. typhimurium son las más comunes). Una cepa no tifoidea a mencionar es S. choleraesuis. Este serotipo tiene una mayor probabilidad de causar bacteremia. S. typhi se adapta a los humanos y rara vez infecta otros animales; sin embargo, las demás especies de Salmonella infectan con facilidad tanto animales salvajes como domésticos. Estos microorganismos se pegan a las células epiteliales en el intestino delgado y el colon. Una vez pegadas, inyectan proteínas especíﬁcas en las células huésped que inducen la formación de grandes ondulaciones que rodean las bacterias, llevándolas al interior de vacuolas grandes. Ahí, Salmonella

PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Salmonella 1. Bacilo gramnegativo, no fermenta la lactosa, móvil. 2. Se pega a las células intestinales y colónicas e inyecta proteínas que estimulan la internalización. 3. Se propaga a los nodos mesentéricos; Salmonella choleraesuis y S. typhi con frecuencia entran en el torrente sanguíneo. 4. El microorganismo es sensible al ácido, se requieren 104 a 108 microorganismos para la infección. Los factores de riesgo para la enfermedad incluyen a) el uso de antiácidos, b) antibióticos previos (reduce la competencia por la flora normal) y c) función inmune deprimida (pacientes con SIDA y con trasplantes, enfermedad de células falciformes). 5. Contraída a partir de alimentos procesados (más común en los meses de verano): a) Productos de gallina (huevos, carne no cocinada). b) Alimentos procesados contaminados (helado, queso de cabra no pasteurizado, pescado blanco, frutas y vegetales contaminados). c) Tortugas mascota infectadas, roedores, iguanas, pájaros. d) Suministro de agua contaminada (S. typhi).

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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Cuadro 8.1. Diarrea bacteriana: patógenos causantes, epidemiología, hallazgos en heces

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Microorganismo causante

Epidemiología

PMN en hecesa

RBC

Comentarios

Salmonella

Origen en la comida, S. typhi con origen en el agua

2+

Poco comunes

Puede tener monocitos en heces; carne y productos lácteos contaminados

Shigella

Persona a persona

4+

3+

Mucoso, tenesmo; guarderías en Estados Unidos

Campylobacter

Origen en la comida

4+

3+

Positivo en la tinción de Gram (bacilos gramnegativos con forma de gaviota), pollo

Escherichia coli Enterotoxigénica

Origen en el agua

0

0

0

0

Enfermedad parecida al cólera con diarrea acuosa; países en desarrollo, diarrea de viajero Diarrea acuosa; países en desarrollo, diarrea del viajero Niños menores de 3 años; países en desarrollo

±

O157:H7, carne de res, vegetales, mayonesa, cidra contaminados Poco común, países en desarrollo

Enteroagregativa

Origen en la comida y el agua

Enteropatogénica

Enterohemorrágica

Origen en la comida Origen en el agua, persona a persona Origen en la comida

Enteroinvasiva

Origen en la comida

4+

4+ visibles 3+

Vibrio parahaemolyticus

Origen en la comida

0

0

Mariscos crudos (sushi); común en Japón

Vibrio cholerae

Origen en el agua

0

0

Países en desarrollo

Yersinia

Origen en la comida

4+

3+

Común en Europa, poco común en Estados Unidos; puede parecerse a la apendicitis

Clostridium difficile

Relacionado con antibióticos

2 a 4+

0 a 3+

Enfermedad temprana, diarrea acuosa; más adelante, colitis extensa

PMN = leucocitos polimorfonucleares; RBC = glóbulos rojos, 4+ = muchos PMN por hpf, 3+ número moderado por hpf, 2+ pocos PMN por hpf.

a

es capaz de replicarse y desintegrar al ﬁnal la célula infectada, escapándose hacia el ambiente extracelular y en algunos casos entrando al ﬂujo sanguíneo para producir bacteremia. S. typhi es muy adepta a sobrevivir dentro de las células. Con frecuencia provoca un pequeño daño epitelial intestinal y un poco de diarrea; entrando sobre todo en los quistes linfáticos mesentéricos y en el ﬂujo sanguíneo para provocar una ﬁebre entérica clásica. S. choleraesuis también es adepta a invadir el torrente sanguíneo. Es la causa más común de bacteremia no tifoidea por Salmonella. Los estudios en voluntarios normales han revelado que se requiere un número grande de bacterias (104 a 108 microorganismos) para producir una enfermedad sintomática. La acidez estomacal mata mucha Salmonella antes de que entren en el tracto intestinal más habitable, pero en los pacientes de gastrectomía o aquellos que usan antiácidos (como en el caso 8.1), se reduce de manera notable el número de microorganismos que se necesitan para provocar una enfermedad. El tamaño crítico del inóculo también se ve afectado por la ﬂora intestinal normal. La reducción de la ﬂora como resultado de

un tratamiento antibiótico previo reduce la competencia para nutrientes (como en el caso 8.1) y permite que Salmonella se multiplique con facilidad dentro del lumen intestinal. La función inmune deprimida aumenta el riesgo de salmonelosis, los pacientes con SIDA y linfoma y otros neoplasmas tienen un mayor riesgo. Los pacientes con enfermedad de células falciformes tienen una incidencia mayor de bacteremia por Salmonella que con frecuencia se complica con la osteomielitis. Debido a que se requiere un número grande de microorganismos de Salmonella para provocar una enfermedad, la gastroenteritis casi siempre se relaciona con la ingesta de comida muy contaminada. En el caso 8.1, tal vez se había contaminado el sándwich. Debido a que las gallinas con frecuencia excretan Salmonella en sus heces, los huevos, los productos de huevo y el pollo mal cocido son los alimentos con más frecuencia relacionados con la enfermedad. La contaminación de los alimentos procesados (algunos ejemplos incluyen el helado, el queso de cabra no pasteurizado, las papas fritas con polvo de páprika y el pescado blanco) ha tenido como resultado epidemias grandes de salmonelosis.

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Las heces humanas o animales infectados con Salmonella pueden contaminar frutas y vegetales. Las tortugas mascota, las iguanas, los roedores y los pájaros pueden transportar un número grande de microorganismos e infectar a los humanos, sobre todo a los niños pequeños. La contaminación del suministro de agua con aguas residuales también puede provocar una infección gastrointestinal. Con frecuencia, S. typhi se contrae a partir de agua contaminada y la ﬁebre tifoidea se encuentra con más frecuencia en países en desarrollo donde la salubridad es mala. Las infecciones con Salmonella son comunes en los meses de verano, cuando las temperaturas cálidas permiten que se multiplique el microorganismo con más rapidez en los alimentos contaminados.

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Shigella

Los bacilos de Shigella gramnegativos son inmóviles y no fermentan la lactosa. Crecen con facilidad en el medio estándar. Los cuatro principales grupos serológicos, del A al D, son comunes en diferentes áreas del mundo. Shigella dysenteriae grupo A y S. boydii grupo D rara vez se encuentran en Estados Unidos, donde las especies presentes con más frecuencia son S. ﬂexneri grupo B y S. sonnei grupo D. Shigella contiene una serie de proteínas en la superﬁcie que inducen a las células epiteliales intestinales y a las células M a ingerirlas. Al igual que Salmonella, este microorganismo inyecta proteínas en las células huésped, estimulando el rizado. A diferencia de Salmonella, Shigella fagocitada usa una hemolisina de superﬁcie para degradar la membrana fagosómica y escaparse hacia el citoplasma. Ahí, la bacteria induce el ensamblado de colas de cohete de actina que la disparan a través del citoplasma. Cuando la bacteria llega a la periferia celular, empuja hacia afuera para formar proyecciones en la membrana que las células adyacentes pueden ingerir, propagándose con eﬁciencia de célula en célula. Shigella produce una shigatoxina citotóxica e induce la muerte celular prematura. Esta combinación de una propagación eﬁciente célula a célula y la destrucción de la célula huésped producen úlceras superﬁciales en la mucosa intestinal e induce una respuesta inﬂamatoria extensa aguda que suele evitar que Shigella entre en el torrente sanguíneo. Shigella es relativamente resistente al ácido y puede sobrevivir en los jugos gástricos del estómago por varias horas. Esta característica explica por qué la ingesta de tan pocas como 200 bacterias puede producir la enfermedad. El microorganismo primero se alberga en el intestino delgado. Después de varios días, se despeja por medio de éste, pero entonces invade el colon, donde provoca una respuesta inﬂamatoria intensa, formando microabscesos y úlceras mucosales. Debido a que se requiere un inóculo tan bajo para provocar una enfermedad, la epidemiología de Shigella es diferente a la de la Salmonella. Shigella no tiene huéspedes animales intermediarios; las bacterias se albergan sólo en el tracto intestinal de los humanos. El modo principal de propagación es de persona a persona por medio de transmisión anal-oral.

DIARREA INFECCIOSA

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PUNTOS CLAVE Sobre la disentería por Shigella 1. Bastoncillo gramnegativo, no fermenta la lactosa, inmóvil. 2. Induce el rizado de las células huésped; una vez que se encuentra en el interior, se escapa hacia el citoplasma. a) Avanza por el citoplasma y se propaga de célula a célula por medio de actina polimerizante. b) Acelera la muerte celular, formando placas de células necróticas. c) Induce una inflamación marcada y rara vez invade el flujo sanguíneo. 3. La resistencia al ácido gástrico conlleva a que un pequeño número de microorganismos (200 bacterias) pueda causar una enfermedad. 4. Al principio, crece en el intestino delgado y luego se propaga al colon. 5. Se contagia de persona a persona. Las guarderías, los asientos de excusado, el agua contaminada son vectores. Se puede propagar por medio de moscas. Con menos frecuencia tiene origen en la comida.

Las epidemias de origen en la comida y el agua también se presentan como consecuencia de contaminación fecal (estos incidentes se reportan con más frecuencia en países en desarrollo, donde los estándares de salud pública son malos). Los asientos de excusado pueden contaminarse fuertemente con Shigella, lo que puede ser responsable de algunos casos en Estados Unidos. Los niños en guarderías tienen una alta incidencia de infección, además de los individuos institucionalizados, sobre todo los niños con discapacidades mentales. En las reservas indígenas de Estados Unidos, se reporta un alto número de casos de disentería por Shigella. En las áreas tropicales, la propagación de Shigella se ha atribuido a las moscas y se ha reportado que las epidemias de shigelosis se correlacionan con infestaciones fuertes de moscas. Campylobacter Campylobacter son bastoncillos gramnegativos con forma de coma, en el examen microscópico, que a menudo se unen en una forma distintiva en forma de gaviota. Campylobacter son microaeróﬁlos y, con excepción de Campylobacter fetus, son incapaces de crecer a 25°C. Las condiciones ideales de crecimiento para C. jejuni, la cepa que con más frecuencia produce diarrea, son 42°C, 6% de oxígeno y 5 a 10% de dióxido de carbono. Otra ﬂora intestinal suele crecer en exceso en el medio de MacConkey rutinario, por lo que se recomienda un medio selectivo de Campy-BAP (10% de sangre de oveja en un agar de Brucella que contiene anfotericina B, cefalotina, vancomicina, polimixina B y trimetoprim).

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Campylobacter

agua, la leche cruda, las ovejas, el ganado, el ganado porcino y los reptiles. Como se observó con Salmonella, las infecciones son más comunes en los meses de verano.

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Escherichia coli 1. Campylobacter es un bastoncillo gramnegativo con forma de coma, microaerófila. 2. Crece mejor a 42°C, requiere un medio selectivo de Campy-BAP u otro crecimiento excesivo de flora intestinal. Sólo C. fetus puede crecer a 25°C. 3. Se internaliza mediante monocitos, y vive en éstos y en células epiteliales intestinales; induce la muerte celular, la ulceración intestinal y la inflamación intensa. 4. C. fetus se transporta por medio de los monocitos hacia el flujo sanguíneo; resiste la actividad bactericida en sangre y produce bacteremia persistente. 5. Al igual que Salmonella, Campylobacter es sensible al ácido gástrico y requiere un inóculo alto (más de 104 bacterias). 6. La epidemiología es similar a la de Salmonella. C. jejuni es el principal responsable de la diarrea. a) Sobrevive bien en gallinas debido a su temperatura corporal alta (30% de los cadáveres salen positivos en la prueba). b) Se transporta en el agua, la leche cruda, las ovejas, el ganado, el ganado porcino y los reptiles.

El ciclo de vida de Campylobacter no está tan bien deﬁnido como el de Salmonella y Shigella. Puede ser ingerido por los monocitos, donde puede sobrevivir dentro de las células por 6 a 7 días. También puede presentarse la endocitosis por parte de las células epiteliales intestinales y las células M. Una vez dentro de la célula, Campylobacter induce la muerte celular y la necrosis de tejido produciendo una ulceración de la pared intestinal e inﬂamación aguda intensa. Como consecuencia del transporte por medio de monocitos, tal vez Campylobacter pueda entrar en el torrente sanguíneo. C. fetus, las subespecies fetus, son muy adeptas a causar bacteremia, lo que con frecuencia produce poca o nula diarrea. Esta resistencia de la cepa a la actividad bactericida de la sangre puede explicar su capacidad para producir bacteremia persistente, la cual lleva a las infecciones vasculares, abscesos en tejido blando y meningitis. Al igual que Salmonella, Campylobacter es sensible al ácido y, por tanto, se necesita un gran número de microorganismos (más de 104) para provocar una enfermedad. La epidemiología de Campylobacter es similar a la de la Salmonella. C. jejuni es una especie que, sobre todo, produce diarrea. Esta especie con frecuencia contamina aves de corral, y su alto índice de transporte puede explicarse de manera parcial por la alta temperatura corporal de los pájaros, una condición que se espera facilite el crecimiento de C. jejuni. Este microorganismo se cultiva 10 veces con más frecuencia que Salmonella (casi 30% en comparación con 3%) a partir de cadáveres de pollo comercial. C. jejuni también puede transportarse en el

Muchas cepas de E. coli pueden provocar una enfermedad diarreica. Estas cepas no suelen distinguirse con facilidad de las cepas no patogénicas de E. coli que suele colonizar el intestino. Existen métodos experimentales de serotipo disponibles que pueden identiﬁcar antígenos de lipopolisacárido especíﬁcos (antígenos O) y antígenos ﬂagelares (antígenos H) relacionados con características patogénicas especíﬁcas. Las cepas de E. coli que producen diarrea por lo general se dividen en cinco clases principales basadas en su mecanismo de virulencia: 1. Cepas enterotoxigénicas (ETEC). Colonizan el intestino delgado y producen una toxina parecida al cólera o una toxina estable en el calor que estimula la secreción de cloro, provocando diarrea acuosa. Estos microorganismos se encuentran con más frecuencia en países en desarrollo y se contraen a partir de agua contaminada con desagüe humano. Estas cepas son una de las principales causas de la diarrea del viajero. 2. Cepas enteroagregativas (EaggEC). Se adhieren en agregados grandes a la mucosa colónica humana y producen una enterotoxina de bajo peso molecular que provoca diarrea acuosa. La diarrea suele prolongarse. Estas cepas se contraen por medio de la ingesta de agua o comida contaminada. E. coli enteroagregativa se reporta en países en desarrollo y es una causa importante de diarrea de viajero. 3. Cepas enteropatogénicas (EPEC). Se adhieren al intestino delgado e inducen la polimerización de filamentos de actina para formar un pedestal directamente debajo del sitio de unión bacteriano. Este proceso se relaciona con una inflamación leve y suele provocar una diarrea acuosa. Estas cepas se transmiten por medio de comida o agua contaminada y por medio del contagio persona a persona en guarderías. Esta enfermedad afecta, sobre todo, a niños menores de 3 años y es más común en países en desarrollo. 4. Cepas enterohemorrágicas (EHEC). Producen verotoxinas o citotoxinas parecidas a las de Shigella que inhiben la síntesis de proteínas y provocan muerte celular. En ciertas cepas las toxinas dañan el endotelio vascular en el intestino y los glomérulos, provocando una colitis inflamatoria hemorrágica y un síndrome hemolítico urémico. La cepa que se relaciona con más frecuencia con este síndrome es la O157:H7; sin embargo, se están identificando con mayor frecuencia otros serotipos que producen toxinas. El ganado parece ser el principal huésped y la enfermedad se relaciona con más frecuencia con la ingesta de carne molida de res contaminada poco cocinada. Con menos frecuencia, se han desarrollado casos después de consumir leche

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la gastroenteritis por Escherichia coli 1. Los serotipos identifican antígenos O (lipopolisacárido) y H (proteínas flagelares) específicos. 2. Se han definido cinco clases patogénicas: a) Enterotoxigénica (ETEC): produce una toxina parecida al cólera. La propagación por medio de agua contaminada por desagüe humano se da en países en desarrollo. Produce diarrea del viajero. b) Enteroagregativa (EaggEC): se adhiere como agregados grandes. La enterotoxina produce diarrea acuosa. Produce diarrea del viajero. c) Enteropatogénica (EPEC): induce pedestales que producen inflamación leve. Produce diarrea acuosa, sobre todo en niños menores de 3 años. Se da en el contagio persona a persona en países en desarrollo. d) Enterohemorrágica (EHEC): produce verotoxinas o citotoxinas parecidas a las de Shigella. Daña los vasos. La cepa O157:H7 provoca un síndrome hemolítico urémico. El ganado es el principal receptor. El contagio se da por medio de carne para hamburguesa poco cocinada, leche no pasteurizada, cidra de manzana contaminada y mayonesa. e) Enteroinvasiva (EIEC): similar a Shigella. Requiere un inóculo grande. Se observa en países en desarrollo.

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punta que hace que la bacteria se mueva de manera errática debajo del microscopio. El microorganismo puede aislarse a partir de las heces usando agar de tiosulfato, citrato, bilis, sucrosa o agar de gelatina, telurita, taurocolato. V. cholerae

Las cepas de V. cholerae entran en el intestino delgado cuando el huésped ingiere agua (requiere 103 a 106 microorganismos para producir una enfermedad) o comida (102 a 104 microorganismos) contaminada. La neutralización del ácido estomacal reduce el inóculo que se requiere para producir una enfermedad. Los microorganismos se pegan al intestino delgado, donde producen una toxina de cólera. Esta endotoxina se une a un receptor especíﬁco en la mucosa intestinal que activa la adenilato ciclasa, produciendo un aumento en la adenosina monofosfato cíclica (cAMP). A su vez la cAMP elevada promueve la secreción de cloro y agua provocando una diarrea acuosa voluminosa. V. cholerae es capaz de crecer y sobrevivir en ambientes acuáticos (sobre todo en estuarios, donde se pega a algas, pláncton y mariscos). Durante los períodos en los que el ambiente no es favorable para el crecimiento, el microorganismo puede tornarse a un estado latente en el que no necesita cultivarse. Las bacterias también pueden formar una “rugosa” (un agregado de bacterias rodeado de una biopelícula protectora que bloquea la eliminación por medio de

PUNTOS CLAVE no pasteurizada o cidra de manzana, espinaca, lechuga o mayonesa comercial contaminadas. El contagio persona a persona se presenta en las guarderías y los asilos. Esta infección se encuentra sobre todo en naciones industrializadas y suele presentarse durante los meses de verano. 5. Cepas enteroinvasivas (EIEC). Invaden las células epiteliales colónicas por medio del mismo mecanismo que usa Shigella. Las cepas EIEC no producen toxinas, sino que en vez de eso producen una colitis inﬂamatoria que no se distingue de la que produce Shigella. Estas cepas requieren la ingesta de un inóculo grande (108 microorganismos) para provocar una enfermedad. Las epidemias no son comunes y suelen estar relacionadas con alimentos contaminados en países en desarrollo. Vibrio

Las dos principales cepas de Vibrio relacionadas con la diarrea son V. cholera y V. parahaemolyticus. Este pequeño bastoncillo gramnegativo curvo tiene un solo ﬂagelo en una

Sobre la diarrea por Vibrio cholerae 1. Vibrio es un bacilo gramnegativo curvo con un solo flagelo. Requiere un medio de cultivo especial (gelatina, telurita, taurocolato). 2. La propagación se da por medio de agua (103 a 106 microorganismos) o comida (102 a 104 microorganismos) contaminada. 3. Se pega al intestino delgado y produce una toxina de cólera. Se une a un receptor que aumenta la adenosina monofosfato cíclica y, por tanto, promueve la secreción de cloro y agua. 4. Sobrevive en algas, pláncton y mariscos. Se puede volver latente y formar agregados rodeados de biopelícula (rugosa). 5. Las cepas de toxinas que no son de cólera se observan en el golfo de México. 6. Las cepas de toxina de cólera se propagan por medio de agua contaminada en India, Bangladesh, Asia, África, Europa, Sudamérica (Perú) y Centroamérica. Se presentan epidemias en las estaciones cálidas del año.

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cloro y otros desinfectantes). Estas características permiten que V. cholerae persista en el agua y los mariscos. Las ostras cultivadas durante los meses de verano en las costas del golfo en Estados Unidos con frecuencia son positivas para V. cholerae. Por fortuna, estas cepas no producen toxinas de cólera y sólo en ocasiones provocan casos de gastroenteritis. Las cepas que producen toxinas de cólera suelen encontrarse en áreas con malas condiciones salubres, donde la contaminación fecal de la comida y el agua es común. Este microorganismo es capaz de producir grandes epidemias o pandemias, las principales epidemias tienen lugar en India y Bangladesh. También se han reportado epidemias en Asia, África y Europa. En 1991, se presentó una gran epidemia en Perú y se ha reportado cólera en otras regiones de Sudamérica y Centroamérica. Las epidemias por lo general se presentan durante las estaciones calurosas del año. V. parahaemolyticus

La cepa de V. parahaemolyticus es halofílica (“le gusta la sal”) y crece en estuarios y ambiente marinos, pegándose al plancton y los mariscos. Se sabe poco sobre su patogénesis, excepto por la correlación cercana entre la hemólisis y la capacidad de producir enfermedad. Las cepas no hemolíticas casi siempre son avirulentas. V. parahaemolyticus produce una enterotoxina y causa inﬂamación intestinal moderada, lo que tiene como resultado una diarrea leve a moderada. Las almejas y ostras que ﬁltran grandes volúmenes de agua se contaminan en gran medida con V. parahaemolyticus y la ingesta de mariscos crudos o poco cocidos es la causa principal de la enfermedad humana. Otras formas de mariscos mal cocinados pueden cultivar pequeños números de Vibrio y la tradición de comer mariscos sin cocinar (sushi) explica la alta incidencia de diarrea por V. parahaemolyticus en Japón. La creciente popularidad del sushi en Estados Unidos tal vez aumentará la incidencia de tal enfermedad.

PUNTOS CLAVE Sobre la gastroenteritis por Yersinia 1. Bacilo gramnegativo aeróbico; requiere un inóculo grande (109). 2. Infecta el íleo terminal y la inflamación del nodo mesentérico se parece a la apendicitis. 3. Común en el norte de Europa, en Sudamérica, África y Asia; poco común en Estados Unidos. 4. Adquirida a partir de productos de carne y leche contaminados; crece a 4°C. 5. Más común en niños; más frecuente durante los meses de invierno.

Yersinia

Y. enterocolitica es un bacilo gramnegativo que crece de manera aeróbica en un medio estándar. Se debe ingerir un número grande de microorganismos para provocar una enfermedad (109 microorganismos). El microorganismo invade sobre todo la mucosa del íleo terminal, provocando un aumento doloroso en el tamaño de los nodos mesentéricos. Como consecuencia del dolor abdominal del lado derecho, se puede confundir la enterocolitis por Yersinia con apendicitis. La infección por Yersinia no es común en Estados Unidos, se reporta con más frecuencia en el norte de Europa, en Sudamérica, África y Asia. Esta enfermedad suele presentarse en niños. Y. enterocolitica por lo general se contrae a partir de productos de carne contaminados y, debido a que esta bacteria puede crecer a 4°C, las carnes refrigeradas son una preocupación particular. La contaminación de leche pasteurizada se ha relacionado con muchas epidemias en Estados Unidos. En contraste con otras formas de diarrea bacteriana cuyo punto pico es durante los meses de verano. Casi todos los casos de Y. enterocolitica se presentan durante los meses de invierno.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

PUNTOS CLAVE Sobre la diarrea por Vibrio parahaemolyticus 1. Crece en agua salada y se concentra en los mariscos. 2. Las cepas no hemolíticas no son patogénicas. 3. Produce una enterotoxina que provoca una inflamación moderada y diarrea acuosa. 4. Muy común en Japón, se contrae a partir del sushi. 5. Tal vez aumente la incidencia en Estados Unidos conforme el sushi se hace más popular.

Gastroenteritis

Una diarrea aguda se deﬁne como una diarrea que dura menos de 14 días, enfatizando la naturaleza autolimitante de las infecciones. Excepto por ciertas cepas de E. coli y Vibrio, casi todos los casos de diarrea bacteriana se presentan con enterocolitis. Como se ilustró en el caso 8.1, el período de incubación después de la ingesta de comida contaminada con Salmonella suele ser de 8 a 24 horas (Shigella: 36 a 72 horas; EHEC: 4 días). La enterocolitis se caracteriza por diarrea y dolor abdominal. Las heces pueden ser frecuentes pero pequeñas o (como en el Caso 8.1) la diarrea puede ser voluminosa. En algunos pacientes, las heces pueden también ser acuosas

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como consecuencia del aumento en la secreción de líquidos hacia el intestino. La diarrea acuosa se encuentra con más frecuencia en las infecciones por ETEC, EPEC, EaggEC y Vibrio. Otros pacientes tienen heces purulentas y mucosas. Esta última forma de diarrea se encuentra con más frecuencia en la disentería por Shigella, lo que reﬂeja la respuesta inﬂamatoria aguda exuberante del intestino. Las heces pueden ser sanguinolentas como resultado de la ulceración intestinal y de la necrosis tisular. Se encuentran heces sanguinolentas con mayor frecuencia en Shigella, Campylobacter, EHEC y EIEC. La sangre visible en heces es muy prominente con la EHEC, con frecuencia hace que el paciente busque atención médica. En los pacientes con afectación colónica signiﬁcativa, el tenesmo y el dolor marcado al intentar defecar son quejas comunes. En el examen físico, un porcentaje signiﬁcativo de pacientes tiene ﬁebre, por lo general en un rango de 38 a 39°C. Sin embargo, los pacientes con EHEC con frecuencia están afebriles. El examen abdominal revela sonidos intestinales hiperactivos lo que reﬂeja una mayor peristalsis. El dolor difuso a la palpación es típico, no suele estar acompañado de reﬂejo de guardia o rebote. Sin embargo, en algunos casos, se puede presentar una sensibilidad aguda con rebote, lo que sugiere el diagnóstico de apendicitis o colecistitis agudos. El conteo periférico de leucocitos suele ser normal, pero algunos pacientes desarrollan leucocitosis moderada. La pérdida de líquidos puede ser profunda, lo que lleva a la hipotensión y las anormalidades electrolíticas. Cultivos sanguíneos positivos pueden acompañar a la enterocolitis por Salmonella pero son poco comunes en las infecciones con Shigella o C. jejuni.

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica de la diarrea bacteriana 1. Los períodos de incubación son de 8 a 24 horas para Salmonella, de 36 a 72 horas para Shigella y de 4 días para la EHEC. 2. La diarrea varía en volumen y consistencia: a) Acuosa con la enteropatogénica, enterotoxigénica, enteroagregativa y con Vibrio. b) Mucosa con Shigella c) Sanguinolenta con Shigella, Campylobacter, la enterohemorrágica y la enteroinvasiva. 3. Dolor abdominal relacionado con sonidos intestinales hiperactivos y sensibilidad difusa; en algunos casos, el dolor agudo puede parecerse a la apendicitis o la colecistitis. 4. Cuando el colon está afectado, se observa tenesmo y dolor al defecar, más común con Shigella.

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PUNTOS CLAVE Sobre la fiebre entérica 1. Provocada por Salmonella typhi, S. paratyphi, Campylobacter fetus y Yersinia enterocolitica. 2. El período de incubación es de 8 a 14 días, más largo con un inóculo más bajo. 3. Síndrome parecido a la gripe: cefalea, dolor muscular, malestar, letargo, tos seca. 4. Incomodidad abdominal leve que empeora, con constipación o diarrea sanguinolenta mínima. 5. Progresa a una fiebre alta (40°C) y un pulso lento, choque séptico y perforación intestinal. 6. La piel muestra máculas color rosa (“puntos rosas”). 7. Anemia normocrómica, normocítica; leucopenia. 8. Cultivos de sangre positivos en 90% de los pacientes durante la primera semana.

Fiebre entérica: la ﬁebre tifoidea se relaciona con más frecuencia con S. typhi y S. paratyphi. La incubación suele ser de 8 a 14 días, siendo más larga con un inóculo más bajo. La ﬁebre es la primera manifestación y la enfermedad con frecuencia se asemeja a una enfermedad parecida a la gripe, caracterizada por una cefalea frontal continua, dolores generalizados, malestar, anorexia y letargo. Un gran porcentaje de pacientes también tiene tos seca. La mayoría de los pacientes se queja de una incomodidad abdominal y una constipación ligeras que con frecuencia son seguidas de una diarrea sanguinolenta durante la segunda semana de la enfermedad. También durante la segunda semana, la ﬁebre se eleva a 40°C y el paciente a menudo se enferma con gravedad. El dolor y la distensión abdominales empeoran y el estado mental se entorpece. Para la tercera semana, en ausencia de tratamiento antibiótico, un porcentaje signiﬁcativo de pacientes de recupera, pero 10% muere por choque séptico o perforación intestinal. En el examen físico, el pulso puede estar bajo a pesar de la ﬁebre alta (disociación temperatura-pulso). El abdomen suele estar muy distendido y sensible durante las últimas fases de la enfermedad y se observa esplenomegalia en un porcentaje signiﬁcativo de los pacientes. Para la segunda y la tercera semana, se desarrollan pequeñas (2 a 5 mm) lesiones maculopapulares color rosa que se vuelven blancas bajo presión en las regiones abdominal y torácica superiores en 80% de los pacientes. Las manchas rosas suelen persistir por 2 a 4 días. La anemia normocrómica normocítica y la leucopenia periférica moderada (conteo de WBC en un rango de 2 500/mm3) son comunes. Algunos pacientes pueden tener una elevación ligera en el conteo periférico de leucocitos. Los cultivos de sangre son positi-

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vos en 90% de los pacientes durante la primera semana y en 50% durante la segunda semana. Los cultivos de sangre siguen siendo positivos por varias semanas. C. fetus y Y. enterocolitica pueden producir un síndrome que es clínicamente indistinguible de la ﬁebre tifoidea.

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DIAGNÓSTICO Se debe llevar a cabo un examen directo de las heces usando azul de metileno en los pacientes gravemente enfermos para valorar la respuesta celular. La presencia de PMN en el frotis fecal sugiere en gran medida la enterocolitis bacteriana aguda, pero el mismo resultado también puede observarse en la disentería amebiana y en la colitis seudomembranosa relacionada con antibióticos. Se observa una respuesta abundante de PMN en las infecciones por Shigella, Campylobacter y EIEC (cuadro 8.1). Los casos de enterocolitis por Salmonella tienden a tener una respuesta menos vigorosa de PMN en heces y los pacientes con S. typhi pueden mostrar un mayor número de monocitos fecales. La sensibilidad del frotis fecal de leucocitos varía dependiendo del laboratorio clínico. La lactoferrina fecal (una proteína de unión del hierro en los PMN) es una prueba más sensible y especíﬁca (90 a 100%) para diferenciar la enterocolitis bacteriana aguda de la gastroenteritis viral, pero no se dispone con facilidad de ella. También puede realizarse la tinción de Gram y la búsqueda de formas gramnegativas con aspecto de gaviota sugiere en gran medida la presencia de Campylobacter. El cultivo bacteriano es positivo en casi

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la diarrea bacteriana 1. El examen directo de las heces usando tinción de azul de metileno valora la respuesta de leucocitos polimorfonucleares (PMN). a) Se observan PMN abundantes en Shigella, Campylobacter y la infección con Escherichia coli enteroinvasiva. b) Las infecciones por Salmonella producen PMN moderados; con S. typhi, se pueden observar monocitos. c) También se observan PMN con la disentería amebiana y con la diarrea por Clostridium difficile relacionada con toxinas. 2. Una tinción de Gram que muestra formas gramnegativas con forma de gaviota indican una infección por Campylobacter. 3. Coprocultivo usando tanto un medio estándar como un medio selectivo de Campylobacter. 4. Las cepas de E. coli se pueden identificar por medio de pruebas de aglutinación en portaobjetos usando antisueros O específicos.

5% de los casos de diarrea aguda. Por lo tanto, se deben obtener cultivos sólo en los pacientes con una enfermedad grave en los que se está considerando la hospitalización, en pacientes con diarrea sanguinolenta o en casos en los que se sospecha una epidemia. Se debe plantar de inmediato la muestra de heces en el medio apropiado para maximizar la sensibilidad. En el caso de Campylobacter, se debe usar un medio selectivo especial y condiciones microaerofílicas (consúltese la exposición anterior sobre este patógeno especíﬁco). Las cepas patogénicas de E. coli no se pueden identiﬁcar con facilidad por medio del cultivo; se requieren métodos inmunológicos y biológicos moleculares. La aglutinación en portaobjetos usando un antisuero especíﬁco contra los antígenos O se ha llevado a cabo en muchas epidemias. Para propósitos de investigación, también hay libros disponibles sobre la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e investigaciones sobre la hibridación de DNA.

TRATAMIENTO Y RESULTADO Casi todos los casos de enterocolitis bacteriana son autolimitantes y suelen durar de 3 a 7 días. Tal vez no requieran terapia antibiótica (cuadro 8.2). El reemplazo de líquidos y electrólitos suele ser la medida de apoyo más importante. Los agentes que hacen más lenta la peristalsis están contraindicados en pacientes con enterocolitis bacteriana que tienen ﬁebre o heces sanguinolentas. Estos medicamentos pueden prolongar la ﬁebre, aumentando el riesgo de bacteremia, lo que conduce a un megacolon tóxico y prolonga la excreción fecal del patógeno. Las férulas intestinales también pueden exacerbar el síndrome hemolítico urémico. La terapia antibiótica para la enterocolitis por Salmonella puede prolongar el transporte en las heces y no ha mostrado disminuir la duración de la gastroenteritis. Los antibióticos están especialmente contraindicados en los pacientes con EHEC, debido a que pueden exacerbar el síndrome hemolítico urémico. Los pacientes con ﬁebre tifoidea deben recibir un tratamiento antibiótico inmediato. El cloranfenicol era el tratamiento a elegir hasta hace poco, pero se presentan recaídas con tal régimen y un mayor número de S. typhi se ha vuelto resistente al cloranfenicol. Se recomienda una ﬂuoroquinolona (ciproﬂoxacino, levoﬂoxacino) o una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona) como regímenes de primera línea. Para evitar las complicaciones potenciales relacionadas con la bacteremia, también se debe tratar con antibióticos la salmonela no tifoidea cuando esta enfermedad se desarrolla en neonatos, personas mayores de 50 años, pacientes con deﬁciencias inmunitarias y pacientes con válvulas prostéticas o injertos vasculares. Se debe continuar la terapia antibiótica sólo por 48 a 72 horas o hasta que el paciente ya no tenga ﬁebre. Por lo general se recomienda una ﬂuoroquinolona oral, amoxicilina o trimetoprim-sulfametoxazol. Para evitar el contagio persona a persona y para acortar el curso de la shigelosis, suele administrarse trimetoprimsulfametoxazol o ciproﬂoxacino.

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Cuadro 8.2. Tratamiento antibiótico de la diarrea bacteriana aguda Causa

Tratamiento

Duración

Comentarios

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Salmonella No tifoidea

Ciprofloxacino 500 mg PO q12 h O levofloxacino 400 mg PO c/24 h

5 a 7 días

Fiebre tifoidea

Ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h O ceftriaxona 2 g IV c/24 h Niños: azitromicina 1 g, después 500 mg PO × 6 días

10 a 14 días

Enterotoxigénica Enteroagregativa Enteropatogénica Enteroinvasiva Enterohemorrágica

Shigella Ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h 3 días O levofloxacino 400 mg PO c/24 h O TMX-sulfa 1 tableta de doble potencia c/12 h Campylobacter jejuni Azitromicina 500 g PO c/24 h 3 días O ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h Escherichia coli Ciprofloxacino 500 mg PO c/12 h 3 días O levofloxacino 400 mg PO c/24 h No hay tratamiento

El tratamiento prolonga el estado de portador, evítese en casi todos los casos; para conocer las excepciones, consúltese el texto El retraso en la terapia aumenta el riesgo de muerte; el cloranfenicol ya no se usa en Estados Unidos.

Esteriliza las heces y reduce los casos secundarios

El tratamiento en 4 días acorta el curso; está aumentando la resistencia a la fluoroquinolona Acorta el curso de la enfermedad

También evítense los medicamentos antimovilidad; ambos aumentan la liberación de toxinas y empeoran el síndrome hemolítico urémico; sólo cuidado de apoyo Vibrio parahemolyticus

No hay tratamiento

Los antibióticos no acortan el curso de la enfermedad Vibrio cholerae

Ciprofloxacino 1 g PO Alternativa (adultos): doxiciclina 300 mg PO

1 dosis

1 dosis Yersinia enterocolitica Doxiciclina 100 mg IV c/12 h 3 a 7 días MÁS gentamicina 5 mg/kg IV c/24 h Opción: ciprofloxacino 500 a 750 mg PO c/12 h Clostridium difficile Metronidazol 500 mg PO c/8 h 10 días Alternativa: Nitazoxanida 500 mg PO c/12 h Preferible para la colitis grave: vancomicina 125 a 500 mg PO c/6 h

Reduce el volumen de la diarrea; la hidratación es lo más importante

Trátese sólo la enfermedad muy grave; la eficacia de los antibióticos no se ha probado

Discontinúense todos los demás antibióticos si es posible, la nitazoxanida puede ser útil en los casos refractarios al metronidazol

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre el tratamiento de la diarrea bacteriana

Sobre la prevención de la diarrea bacteriana

1. Estas enfermedades son autolimitantes y rara vez requieren tratamiento antibiótico. 2. El reemplazo de líquidos y electrólitos es lo más importante. 3. Evítense agentes que hacen más lenta la peristalsis, los cuales aumentan el riesgo de bacteremia y prolongan la fiebre y el estado de portador. 4. El tratamiento antibiótico de la gastroenteritis por Salmonella prolonga el estado de portador. Sin embargo, para evitar las complicaciones relacionadas con la bacteremia, úsese ciprofloxacino, amoxicilina o trimetoprim-sulfametoxazol para tratar a) neonatos, b) personas mayores de 50 años y c) pacientes con deficiencias inmunitarias o aquellos con válvulas prostéticas o injertos vasculares sintéticos. 5. Trátese la fiebre entérica como emergencia con ciprofloxacino o ceftriaxona. 6. El trimetoprim-sulfametoxazol o el ciprofloxacino reducen el contagio persona a persona de Shigella. 7. La eritromicina, azitromicina o ciprofloxacino hacen más corto el estado de portador de la infección por Campylobacter jejuni. 8. Yersinia no suele tratarse; en casos graves, úsese trimetoprim-sulfametoxazol, ciprofloxacino, ceftriaxona. 9. Vibrio parahaemolyticus no suele tratarse. 10. El ciprofloxacino por 3 a 5 días acorta el curso de la diarrea del viajero.

1. La investigación de las fuentes de contaminación es una medida preventiva efectiva en cuanto al costo. 2. El transporte fecal tras la infección por Salmonella puede continuar por un período extenso. a) El estado de portador con frecuencia puede erradicarse por medio de una terapia prolongada (4 a 6 semanas) con amoxicilina o ciprofloxacino. b) Por lo general, el estado del portador no puede eliminarse en pacientes con cálculos biliares.

PREVENCIÓN Las medidas de salud pública son la forma más eﬁciente y efectiva con respecto al costo para reducir estas enfermedades. Al entender la epidemiología de cada patógeno, el investigador de salud pública puede rastrear la fuente de contaminación bacteriana y prevenir casos adicionales. Después de una enfermedad sintomática. El transporte fecal de Salmonella puede continuar por un período extenso, sobre todo si el paciente recibió antibióticos. Este transporte representa un peligro potencial a la salud para los que manejan comida. Por lo general, el estado de portador puede erradicarse por medio de una terapia prolongada con amoxicilina (dosis estándar por 4 a 6 semanas) o una ﬂuoroquinolona (ciproﬂoxacino: dosis estándar por 4 a 6 semanas). En pacientes con litos biliares, con frecuencia no puede eliminarse el estado de portador. Para los individuos que visitan áreas endémicas para diarrea del viajero, 200 mg orales de un derivado no absorbible de la rifamicina, una o dos veces al día sirve como protector. Diarrea relacionada con antibióticos

Aunque no se ha demostrado que el tratamiento antibiótico de la diarrea por C. jejuni acorta el curso de la enfermedad, sí se ha demostrado que acorta el estado del portador. Algunos antibióticos útiles incluyen eritromicina, azitromicina o ciproﬂoxacino. Hace poco, se han reportado cepas resistentes al ciproﬂoxacino. Por lo general, no se trata Y. enterocolitica; sin embargo, en casos graves, se puede administrar trimetoprim-sulfametoxazol, una ﬂuoroquinolona o una cefalosporina de tercera generación. Por lo general, V. parahaemolyticus no requiere tratamiento. El curso de la diarrea del viajero puede acortarse a 1.5 días de 3 a 5 días por medio de un curso breve de ciproﬂoxacino.

POSIBLE GRAVEDAD C. difficile no diagnosticada puede progresar hacia una colitis grave que puede requerir una colectomía o puede tener como resultado la perforación intestinal y la muerte.

La diarrea relacionada con antibióticos se desarrolla hasta en 30% de los pacientes hospitalizados. Los antibióticos sistémicos reducen la ﬂora normal e interﬁeren con la degradación bacteriana de los carbohidratos. Las concentraciones elevadas de carbohidratos no digeridos aumentan la carga osmótica intraluminal, evitando la resorción del agua

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y provocando diarrea acuosa. Las reducciones inducidas por antibióticos en la ﬂora intestinal normal también permiten el crecimiento excesivo de bacterias resistentes. Staphylococcus aureus y las especies de Candida se sugieren como posibles causas de esta diarrea, pero estudios posteriores no han podido revelar una relación clara. El crecimiento excesivo de Klebsiella oxytoca ha mostrado estar acompañado de colitis hemorrágica y se ha identiﬁcado una citotoxina en las heces, lo que indica que este microorganismo es responsable de algunos casos de diarrea relacionada con antibióticos; sin embargo, el agente causante más frecuente es C. diﬃcile. Este patógeno está afectado en 20 a 30% de los pacientes con diarrea relacionada con antibióticos y 50 a 75% de los que desarrollan colitis relacionada con antibióticos.

MICROBIOLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA C. diﬃcile es un bastoncillo grampositivo, que forma esporas, anaerobio obligado. El nombre del microorganismo reﬂeja lo difícil de aislar al patógeno en un medio rutinario. Un agar de cicloserina cefoxitina fructosa con base de yema de huevo permite seleccionar este microorganismo de la ﬂora fecal total. Cuando la ﬂora intestinal se expone a antibióticos de amplio espectro, C. diﬃcile crece en exceso y libera dos exotoxinas de peso molecular elevado, las toxinas A y B, que se unen a las células de la pared intestinal y las matan. Se ha detectado una tercera toxina, una toxina binaria, una

PUNTOS CLAVE Sobre la microbiología, patogénesis y epidemiología de Clostridium difficile 1. Bastoncillo grampositivo, que forma esporas, anaerobios obligados. 2. Produce dos citotoxinas, una toxina A y una toxina B, que se pegan a y matan las células huésped. 3. La necrosis de la pared intestinal conduce a la inflamación aguda. 4. Una enfermedad de pacientes hospitalizados. Los factores de riesgo incluyen a) la administración de un antibiótico de amplio espectro (reduce la flora normal que compite; la clindamicina se relaciona con la incidencia más alta, seguida por la ampicilina/amoxicilina y cefalosporinas). b) quimioterapia por cáncer. c) edemas intestinales o estimulantes, alimentaciones enterales. d) enfermedad subyacente en los pacientes de edad avanzada o cirugía gastrointestinal reciente. 5. La propagación de paciente a paciente por medio del personal del hospital a través de esporas que se transportan en las manos, la ropa o el equipo.

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adenosina difosfato ribosil transferasa especíﬁca de actina, en hasta dos terceras partes de los aislados de C. diﬃcile y pueden estar relacionados con la enfermedad más grave. La exposición a células de tejido cultivadas para ﬁltrar a partir de heces infectadas con C. diﬃcile ha tenido como resultado cambios citopáticos dramáticos, incluido un redondeo y desprendimiento de las células. La muerte de las células colónicas tiene como resultado la formación de úlceras superﬁciales, una respuesta inﬂamatoria aguda exuberante y la formación de seudomembranas que se ven con facilidad por medio de la colonoscopia. Las lesiones tempranas son superﬁciales, pero conforme progresa la enfermedad y aumentan los niveles de toxina, la inﬂamación se puede extender a través de todo el grosor del intestino. Esta enfermedad se desarrolla en 10% de los pacientes hospitalizados por más de 2 días. La diarrea por C. diﬃcile se encuentra rara vez en pacientes externos. La incidencia de la enfermedad es mayor en pacientes de edad avanzada y en aquellos que tiene enfermedades subyacentes graves o que se han sometido a una cirugía gastrointestinal. También se ha relacionado una mayor incidencia con los antibióticos de amplio espectro (clindamicina, ampicilina, amoxicilina y cefalosporinas están relacionadas con la mayor incidencia), la quimioterapia anticancerígena (metotrexato, 5-ﬂuorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida), enemas intestinales o estimulantes, alimentaciones enterales y la proximidad cercana con otro paciente con diarrea por C. diﬃcile. Esta infección se contagia paciente a paciente a través del personal hospitalario. Las esporas se pueden transportar con facilidad en las manos, la ropa y los estetoscopios. Se han reportado numerosas epidemias hospitalarias y estas epidemias se presentan con más frecuencia en los pabellones donde se administra clindamicina con frecuencia.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS C. diﬃcile provoca un espectro de manifestaciones de enfermedad, desde un estado asintomático de portador hasta la colitis fulminante. La gravedad de estos síntomas no parece estar relacionada con la cantidad de toxina liberada en heces, pero puede estarlo con el número de receptores de toxinas en el intestino del huésped. Los títulos altos de inmunoglobulina G (IgG) dirigidos contra la toxina A parecen ser protectores y con frecuencia son altos en el portador asintomático. La forma más común de enfermedad asintomática es la diarrea sin colitis. La diarrea suele empezar 5 a 10 días después de iniciados los antibióticos. Sin embargo, la diarrea se puede desarrollar hasta 10 semanas después de completada la terapia antibiótica. La diarrea por lo general es acuosa, consiste en 5 a 15 movimientos intestinales diarios. El dolor cólico, bilateral del cuadrante inferior que disminuye después de un movimiento intestinal, la ﬁebre de grados bajos y la leucocitosis periférica en sangre leve son características comunes. La colitis seudomembranosa se presenta con los mismos síntomas y hallazgos, excepto que se observan seudomembranas en la colonoscopia y se observa un engrosamiento marcado de la pared colónica intestinal en la tomografía computadorizada (CT).

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las manifestaciones clínicas de la diarrea por Clostridium difficile 1. Los síntomas no se correlacionan con el nivel de producción de toxinas. 2. Enfermedad de leve a moderada: a) La diarrea acuosa y los dolores cólicos abdominales son típicos. b) La fiebre de grado bajo y la leucocitosis leve son comunes. c) Los pacientes con colitis tienen los mismos síntomas, pero no se observan seudomembranas en la colonoscopia. 3. La enfermedad grave tiene un índice alto de fatalidad: a) La diarrea o la constipación son posibles. b) Dolor abdominal difuso y sensibilidad; los signos de peritonitis indican una perforación inminente. c) La tomografía computadorizada puede revelar un megacolon tóxico: dilatación intestinal de más de 7 cm, niveles de aire-líquido, engrosamiento de la pared intestinal y huellas dactilares (puede parecerse al intestino isquémico). d) Leucocitosis marcada (25 000 a 35 000/mm3); la acidosis láctica indica una perforación inminente. e) Alto índice de fatalidad.

Estas formas de diarrea inducida por C. diﬃcile pueden ser difíciles de diferenciar clínicamente de la forma más común de diarrea relacionada con antibióticos, la diarrea osmótica. La falta de ﬁebre o leucocitosis, la ausencia de PMN en las heces y la mejora por la reducción de la ingesta oral sugieren la diarrea osmótica. La colitis fulminante se desarrolla en 2 a 3% de los pacientes infectados con C. diﬃcile. Esta enfermedad se relaciona con una morbilidad severa y una mortalidad alta. Por lo general se presenta diarrea; sin embargo, algunos pacientes desarrollan constipación. El dolor abdominal suele ser difuso y agudo y puede estar relacionado con sonidos intestinales hipoactivos, distensión abdominal y reﬂejo de guardia. Se pueden desarrollar hallazgos de peritonitis y suelen indicar una perforación intestinal. El megacolon tóxico (asas intestinales dilatadas a más de 7 cm) es una complicación temida. La afectación de todo el grosor de la pared intestinal lleva a la distensión intestinal y a niveles visibles de aire-líquido en la CT abdominal o la radiografía. Con frecuencia se observa una huella digital, lo que reﬂeja un edema submucoso, que puede parecer una isquemia intestinal (ﬁgura 8.1). La sigmoidoscopia se debe llevar a cabo con cuidado bajo estas condiciones debido al alto riesgo de perforación. La elevación marcada en el conteo periférico de WBC (25 000 a 35 000/mm3) es común. El

Figura 8.1. Radiografía abdominal que muestra una huella digital prominente que se observa en la colitis por Clostridium difficile. Las flechas señalan los pliegues engrosados del intestino grueso, que indican un edema intestinal marcado. Imagen cortesía de Pat Abbitt, University of Florida College of Medicine.

desarrollo de acidosis láctica suele indicar una perforación intestinal inminente y daño intestinal irreversible que requiere una intervención quirúrgica inmediata.

DIAGNÓSTICO El frotis fecal muestra PMN en la mitad de los casos y puede ser hemopositivo. No se recomienda el coprocultivo para C. diﬃcile porque resulta difícil y costoso aislar este microorganismo, y porque el cultivo obtiene muchos resultados falsos positivos. Los laboratorios diagnósticos, por tanto, se han concentrado en la detección de toxinas. El ensayo original de citotoxicidad sigue siendo la prueba deﬁnitiva. El ﬁltrado de heces recubre los ﬁbroblastos. Si la toxina está presente, las células se redondean, con el tiempo se desprenden de la monocapa. Se conﬁrma la especiﬁcidad si estos efectos están bloqueados al incubar el ﬁltrado por adelantado con un anticuerpo neutralizante de toxinas. El ensayo es sensible (94 a 100%) y especíﬁco (99%) cuando lo realiza personal experimentado, pero es costoso y se requieren de 2 a 3 días para realizarlo. El equipo del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) que detecta las toxinas A y B se preﬁere hoy en día como prueba inicial de exploración. Es rápido y menos caro y tiene una especiﬁcidad comparable, pero tiene una sensibilidad más baja (70 a 90%). Muchos ensayos sólo detectan la toxina A y no detectan un pequeño porcentaje de cepas de C. diﬃcile que sólo producen toxina B. En los casos en los que se

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sospeche fuertemente este diagnóstico, se debe conﬁrmar un ensayo ELISA negativo por medio de un ensayo citotóxico. Por lo general no se requiere una sigmoidoscopia, debido a que los pacientes con hallazgos positivos casi siempre tienen una prueba de toxinas positiva. Se puede llevar a cabo la endoscopia con precaución en el paciente que requiere un diagnóstico inmediato, que es incapaz de producir heces o en quien también se están considerando otros trastornos colónicos. Un porcentaje signiﬁcativo de pacientes tiene hallazgos negativos; sin embargo, la presencia de seudomembranas se considera diagnóstica.

TRATAMIENTO, RESULTADO Y PREVENCIÓN Siempre que sea posible, el primer paso debe ser discontinuar el antibiótico o antibióticos agresores. En muchos casos, los pacientes se recuperan por completo sin intervención posterior. Se preﬁere esta aproximación cuando los síntomas son leves, debido a que permite que se recolonice el intestino con ﬂora normal competente y evita la recaída. Por el contrario, la administración de metronidazol o vancomicina se relaciona con un índice de recaída de 10 a 25%. Al igual que en otras formas de diarrea, se necesita reemplazar líquidos y electrólitos. La diarrea sirve para proteger la mucosa al despejar las toxinas de C. diﬃcile; por tanto, se deben evitar los agentes antiperistálticos. El uso de tales agentes aumenta el riesgo de una colitis y un megacolon tóxico extensos. Si estos medidores no son efectivos o prácticos, se debe iniciar la terapia especíﬁca con metronidazol oral (250 mg cuatro veces al día por 10 días). Los pacientes asintomáticos colonizados con C. diﬃcile no deben ser tratados. La enfermedad recurrente es común como consecuencia de esporas residuales en las heces que no se mueren por medio de los antibióticos. Las recurrencias de primera vez deben tratarse con el mismo régimen usado para tratar el episodio inicial. Se debe evitar la vancomicina oral siempre que sea posible debido a un mayor riesgo de seleccionar enterococos resistentes a la vancomicina. Casi todas las cepas de C. diﬃcile se mueren con el metronidazol, y se alcanzan con facilidad los niveles bactericidas en el intestino de los pacientes sintomáticos. Se han reportado índices de cura de 95% con el uso de este agente. Estudios observacionales recientes sugieren una tendencia hacia los índices menores de cura y los índices más altos de recaída. La vancomicina oral (125 mg cuatro veces al día por 10 días) se debe reservar para los pacientes con una enfermedad grave. El intestino no absorbe la vancomicina y los niveles de vancomicina alcanzan concentraciones 1 000 a 3 000 veces mayores a la concentración inhibitoria mínima para C. diﬃcile. A diferencia de los niveles de metronidazol, los cuales disminuyen en heces conforme mejora la integridad de la mucosa intestinal, los niveles de vancomicina siguen siendo altos a lo largo de todo el curso de la enfermedad. Los índices de respuesta y los índices de recaída para la vancomicina oral son comparables a aquellos del metronidazol oral. En el paciente incapaz de tomar medicamentos orales, se

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PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y prevención de la diarrea por Clostridium difficile 1. Diagnóstico: a) En 50% de los casos, se encuentran PMN en el frotis fecal. b) El ensayo preferido es el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas para toxinas A y B. Muchos ensayos detectan sólo la toxina A y pueden pasar por alto C. difficile que sólo produce toxina B. c) El ensayo de citotoxicidad sigue siendo la prueba definitiva, pero es cara y toma varios días. d) Por lo general no se requiere la endoscopia y tiene riesgo de perforación. 2. Tratamiento: a) Los medicamentos deben administrarse oralmente (excepto el metronidazol). b) El metronidazol es el tratamiento a elegir; el metronidazol intravenoso también es efectivo, siendo excretado por medio de la bilis. c) Úsese vancomicina sólo para la enfermedad grave debido al riesgo de superinfección con enterococos resistentes a la vancomicina. d) La nitazoxanida es comparable al metronidazol en experimentos iniciales. e) El tolevamer une las toxinas A y B, pero no cambia la flora intestinal. f) La enfermedad grave puede requerir una extirpación intestinal; la mortalidad es de 30 a 50%. g) La recaída es común debido a las esporas residuales. Nuevo tratamiento con metronidazol. 3. Prevención: a) Propagación por medio del personal del hospital; lavarse las manos es indispensable. b) El uso limitado de clindamicina puede reducir el índice de ataque.

debe administrar metronidazol intravenoso (500 mg cada 8 horas). El metronidazol intravenoso se excreta por medio del tracto biliar y se alcanzan niveles terapéuticos en heces. La vancomicina intravenosa no alcanza concentraciones intraluminales intestinales y no se recomienda. Desde hace poco se dispone de dos medicamentos nuevos. La nitazoxanida oral, 500 mg dos veces al día por 7 a 10 días, muestra índices de respuesta comparables a los del metronidazol. El tolevamer, un polímero aniónico de alto peso molecular, se une a las toxinas A y B de C. diﬃcile sin alterar la demás ﬂora gastrointestinal. En la enfermedad leve a moderada, una dosis de 2 g orales cada 8 horas muestra índices de respuesta comparables a los de la vancomicina oral

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y con una tendencia hacia los índices menores de recaída. El tolevamer también se une al potasio y puede provocar hipopotasemia. Las complicaciones más temidas de la colitis seudomembranosa son el megacolon tóxico y la perforación intestinal. Estas complicaciones surgen en una pequeña proporción de pacientes (0.4 a 4%), pero se relacionan con una mortalidad alta (30 a 50%). Algunos hallazgos para preocuparse son la ﬁebre persistente, el conteo periférico de WBC marcadamente elevado, la falta de respuesta a los antibióticos y un engrosamiento intestinal notable en la CT. Éstos garantizan la consulta con un cirujano general. Cuando se presentan estas complicaciones, se recomienda la extirpación intestinal y la ileostomía. Deben seguirse medidas estándar de control de infecciones de manera escrupulosa para evitar que el personal propague esporas de C. diﬃcile de paciente a paciente. No se puede enfatizar de más la importancia de lavarse las manos con gran minuciosidad. Se deben evitar los antibióticos de amplio espectro de forma prolongada, siempre que sea posible. El limitar el uso de la clindamicina ha probado ser efectivo para reducir el índice de ataque en muchas epidemias hospitalarias.

y diarrea acuosa. El virus se dispersa en las heces 24 a 48 horas después del surgimiento de la enfermedad, y también se presenta en altas concentraciones en el vómito. La ingesta de 100 partículas virales puede producir la enfermedad. La infección se transmite por medio de agua o comida contaminada y por medio del contagio persona a persona. Además del agua para beber contaminada, las albercas y los lagos pueden transmitir la enfermedad. El norovirus es relativamente resistente al cloro. Los mariscos son la principal fuente alimenticia y, debido a que el virus es relativamente resistente al calor, el cocinar los mariscos contaminados no elimina por completo el riesgo de infección. Las personas infectadas que manejan la comida pueden contaminar la comida, lo que produce epidemias grandes. También se han reportado epidemias grandes en ambientes cerrados tales como barcos, instalaciones militares, hospitales y asilos. El norovirus se relaciona con más frecuencia con epidemias en adultos, pero los bebés y niños también pueden infectarse por este virus u otro miembro del grupo calicivirus. Rotavirus

El nombre Rotavirus (del latín rota, que signiﬁca rueda) para este virus de RNA de doble hélice, se deriva de la apariencia en forma de rueda de la cápside viral en las micrografías

Diarrea viral

POSIBLE GRAVEDAD Una enfermedad autolimitante que puede provocar deshidratación.

La diarrea viral es la forma más común de la enfermedad, suele provocar una diarrea acuosa autolimitante leve. Los virus con más frecuencia relacionados con la diarrea viral son los norovirus, rotavirus, adenovirus entéricos y astrovirus.

VIROLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA Norovirus

Norovirus de una sola hélice de RNA pertenece a la familia de los calicivirus, un grupo cuyo nombre se deriva de las hendiduras tipo copa o cáliz de la cápside que se observa en el microscopio de electrones. Debido a que no se conoce un método conveniente para propagar el virus y no existe un modelo animal para la gastroenteritis por Norovirus, se conoce poco sobre su patogénesis. La histopatología de voluntarios humanos infectados ha revelado que el virus produce un entorpecimiento de las vellosidades e inﬁltración del PMN de la lámina propia en el yeyuno. Los pacientes se presentan con un surgimiento agudo de náuseas, vómito

PUNTOS CLAVE Sobre la diarrea viral 1. La diarrea viral es la forma más común de diarrea infecciosa. 2. La enfermedad se produce sobre todo por medio de cuatro grupos virales: a) Norovirus (de “Norwalk”): este calicivirus entorpece las vellosidades intestinales, causa una malabsorción leve, es resistente al cloro, se propaga por medio de agua contaminada (incluidas albercas) e infecta sobre todo a adultos. b) Rotavirus: produce deficiencia de lactasa e infecta sobre todo a bebés. Resiste el lavado de manos. Su punto pico es en invierno. c) Adenovirus entérico 40, 41: infecta a bebés y niños pequeños; su punto pico es en los meses de verano. d) Astrovirus: Infecta a niños en los pabellones pediátricos y a personas mayores en asilos. 3. El espectro clínico varía de diarrea acuosa leve a náuseas, vómito y fiebre graves. No se encuentran leucocitos polimorfonucleares en heces. Hay ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas comerciales disponibles para Rotavirus. 4. Enfermedades autolimitantes; úsese un cuidado de apoyo por medio de hidratación.

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de electrones. Es un miembro de familia de los reovirus. Los rotavirus son capaces de replicarse en células epiteliales vellosas maduras del intestino delgado. La cápside viral se pega a la membrana periférica de la célula huésped, la traspasa y entra en el citoplasma. Se piensa que la diarrea es provocada por la pérdida de absorción de las vellosidades epiteliales, la deﬁciencia de lactasa y la disminución de las concentraciones intestinales de otras disacaridasas. El virus también puede aumentar la secreción de cloruros. Rotavirus es la causa más común de diarrea en bebés, y para los 3 años de edad, más de 90% de los niños ha adquirido anticuerpos. Pueden presentarse infecciones repetidas, lo que indica una protección cruzada mínima entre cepas. Los adultos también pueden contraer la infección, con más frecuencia a partir de niños infectados como una consecuencia de la transmisión fecal-oral. El virus es resistente al lavado de manos y a los desinfectantes con más frecuencia usados, pero se desactiva por medio del cloro. Es capaz de sobrevivir en las superﬁcies, el agua y en las manos por períodos prolongados. En países desarrollados, las infecciones se presentan con más frecuencia durante los meses de invierno.

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Las manifestaciones clínicas de la diarrea viral varían. En una punta del espectro clínico, el paciente puede experimentar diarrea acuosa leve con síntomas mínimos como se describió en el Caso 8.2; en el otro extremo, el paciente puede desarrollar náuseas, vómito, cólicos abdominales, cefalea, mialgias graves y ﬁebres de 39°C. El frotis fecal no revela leucocitos y los cultivos son negativos para patógenos bacterianos. Por lo general no se puede identiﬁcar el agente viral especíﬁco. Los agentes infecciosos se identiﬁcan más con facilidad por medio de su apariencia en el microscopio de electrones. La técnica de PCR es prometedora para identiﬁcar Norovirus en heces y en el ambiente. Los ensayos comerciales ELISA para Rotavirus están disponibles y proporcionan resultados satisfactorios. Estas enfermedades son autolimitantes y duran de 2 a 6 días dependiendo del agente. El mantener la hidratación es el objetivo principal de la terapia. DIARREA CRÓNICA

Comparada con la diarrea aguda, la cual dura menos de 14 días, la diarrea crónica se deﬁne como una diarrea que dura más de 30 días. La diarrea persistente deﬁne una enfermedad diarreica que dura más de 14 días.

Adenovirus entéricos

Dos serotipos (adenovirus 40 y 41) de este virus de DNA de doble hélice se han relacionado con la diarrea. Es la segunda causa más frecuente de gastroenteritis no bacteriana en bebés y niños pequeños. Las infecciones suelen presentarse durante los meses de verano. Astrovirus

Los virus de RNA de una hélice tienen apariencia de estrella de cinco o seis puntas en las micrografías de electrones. Los astrovirus se han relacionado con epidemias de gastroenteritis en niños en los pabellones pediátricos y en las personas mayores en asilos. La prevalencia de este virus es más baja que la de otras causas conocidas de gastroenteritis viral.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO CASO 8.2 Un médico joven llegó a Tuba City, Arizona, para trabajar en una clínica indígena de servicio a la salud. Tres días después, se enfermó con cólicos abdominales leves y diarrea acuosa, pero negó tener fiebre. Siguió trabajando, agregó sal y líquidos adicionales a su dieta, estaba incómodo, pero su enfermedad no era discapacitante. En el tercer día de síntomas, un frotis fecal no reveló PMN y en un cultivo bacteriano no crecieron patógenos.

Diarrea parasítica La amebosis puede parecerse a la enterocolitis bacteriana; otros parásitos, tales como Giardia lamblia, Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium suelen presentarse con quejas que se parecen a las de la gastroenteritis viral. Sin embargo, en casi todos los casos, estas infecciones parasíticas no son autolimitantes; persisten por períodos prolongados.

AMEBOSIS Ciclo de vida y epidemiología

La amebosis es provocada por Entamoeba histolytica. Otras especies amebianas que se pueden encontrar en las heces humanas, incluida Entamoeba coli, Entamoeba dispar, Entamoeba moshkovskii, Entamoeba hartamanni, Entamoeba polecki, Endolimax nana y Iodamoeba buetshlii no producen enfermedad en humanos. Los trofozoítos de Entamoeba histolytica son grandes (10 a 60 μm de diámetro) y contienen un citoplasma luminoso, un solo núcleo y varios gránulos intracelulares (ﬁgura 8.2). Se arrastran por quimiotaxis, usando un mecanismo basado en actina que es similar al que usan los macrófagos y neutróﬁlos humanos. Los trofozoítos se pegan a receptores especíﬁcos de galactosa en las células huésped, y después del contacto, matan con rapidez a las células huésped por medio de un mecanismo dependiente de calcio. La ameba también libera numerosas enzimas proteolíticas que degradan la matriz celular del huésped anclado. Se pueden encontrar úlceras mucosales con forma de frasco en el colon en sitios de invasión del trofozoíto. Las úlceras se pueden extender hacia

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Entamoeba histolytica

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

Giardia lamblia

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Cryptosporidium parvum

Isospora belli

microsporidia

Figura 8.2. Parásitos que producen diarrea. Cada patógeno está dibujado esquemáticamente a escala y representa la forma que se detecta con más frecuencia en el frotis fecal.

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la submucosa y tienen como resultado una invasión del ﬂujo sanguíneo. La ameba también puede viajar hacia la vena porta y formar abscesos en el hígado. Debido a que Entamoeba histolytica puede desintegrar los neutróﬁlos del huésped, rara vez se observan células inﬂamatorias agudas en las regiones de infección activa. La inmunidad contra la ameba es mediada, sobre todo, por la generación de anticuerpos de inmunoglobulina A y a través de una respuesta inmune mediada por células. Los pacientes con una inmunidad mediada por células deprimida tienen un mayor riesgo de enfermedad diseminada. Además de su forma trofozoíta, Entamoeba histolytica forma quistes latentes bajo condiciones ambientales desfavorables. El quiste tiene una morfología distintiva, que consiste en una estructura redonda con tres o cuatro núcleos distintivos (ﬁgura 8.2). Estos quistes duros pueden permanecer

PUNTOS CLAVE Sobre el ciclo de vida y la epidemiología de la amebosis 1. Provocada por Entamoeba histolytica, un parásito que contiene glóbulos rojos ingeridos y que tiene 10 a 60 μm de diámetro. 2. El parásito se une a los receptores de galactosa en las células huésped y las mata, produce úlceras tipo frasco. 3. Capaz de invadir la vena porta y forma abscesos en el hígado. 4. Capaz de desintegrar los leucocitos polimorfonucleares del huésped. Rara vez se ven células inflamatorias agudas en las áreas de infección. Los anticuerpos anti-IgA específicos y la inmunidad mediada por células proporcionan protección. 5. Los quistes latentes pueden sobrevivir por un mes en los ambientes húmedos y cálidos. 6. Los quistes pueden contaminar la comida y el agua. 7. Muy común en países en desarrollo. 8. En Estados Unidos, el parásito se encuentra en pacientes internados, homosexuales sexualmente promiscuos y turistas.

viables por meses fuera del huésped en ambientes húmedos y cálidos. Los trofozoítos son muy sensibles al pH ácido del estómago; sin embargo, los quistes sobreviven con facilidad en el ambiente gástrico y la ingesta de un solo quiste puede provocar una infección aguda. Los quistes pueden propagarse de persona a persona por medio de la ruta fecal-oral y por medio de comida o agua contaminada. En los países en desarrollo, una gran proporción de la población se infecta con Entamoeba histolytica y los individuos infectados suelen portar el parásito en sus heces por 12 meses. En Estados Unidos, los pacientes institucionalizados, sobre todo los que tienen discapacidades mentales, tienen una incidencia alta de transporte en heces y enfermedad. También se ha observado una mayor incidencia en los hombres homosexuales sexualmente promiscuos. El riesgo de amebosis aumenta al viajar a un país en desarrollo y es muy alto en individuos que viven en un área endémica por más de un mes. Manifestaciones clínicas

Los síntomas dependen del grado de invasión intestinal. La infección intestinal superﬁcial se relaciona con la diarrea acuosa y quejas gastrointestinales inespecíﬁcas. La enfermedad intestinal invasiva se presenta con un surgimiento gradual, por una a 3 semanas, de dolor abdominal y diarrea sanguinolenta relacionada con tenesmo y sensibilidad abdominal. Se observa ﬁebre en algunos pacientes. Se puede confundir la amebosis con colitis ulcerativa, y la administración de corticoesteroides puede empeorar en gran medida la enfermedad y llevar al megacolon tóxico. Se puede desarrollar un absceso amébico en hígado junto con la colitis. Los pacientes se quejan de dolor en el cuadrante superior derecho y también pueden experimentar dolor referido al hombro derecho. Se observa hepatomegalia en la mitad de los casos. Diagnóstico y tratamiento

Los frotis fecales suelen mostrar PMN. Sin embargo, debido a que los trofozoítos amébicos destruyen los PMN humanos, con frecuencia los números son menores de los que se observan en pacientes con shigelosis. En la amebosis, las heces siempre son hemopositivas, lo que reﬂeja la invasión de trofozoítos y la destrucción de la mucosa intestinal. En la enfermedad hepática aguda, tal vez la fosfatasa alcalina no esté elevada, pero aumenta en la infección hepática crónica.

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Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la amebosis 1. La presentación clínica depende del grado de invasión: a) La diarrea acuosa se relaciona con una infección superficial. b) La diarrea sanguinolenta, el tenesmo, el dolor abdominal y la sensibilidad con una enfermedad más invasiva. c) Se puede diagnosticar por error como colitis ulcerativa; los corticoesteroides pueden provocar un megacolon tóxico. d) El dolor en el cuadrante superior derecho y el hombro derecho, se observa hepatomegalia con absceso hepático. 2. Diagnóstico: a) Los frotis fecales muestran menos leucocitos polimorfonucleares (PMN) que los que se observan en la shigelosis (los trofozoítos destruyen los PMN). b) Las heces siempre son hemopositivas. c) La fosfatasa alcalina está elevada en el absceso hepático crónico, pero no agudo. d) El examen de heces es insensible; se recomienda el antígeno fecal o la reacción en cadena de la polimerasa. e) La sangre es positiva para el anticuerpo antiamébico en la mayoría de los pacientes después de una semana de síntomas. f) El aspirado a partir del absceso hepático muestra un líquido café, estéril sin PMN; por lo general, no se observan parásitos y tal vez no se detecte el antígeno. 3. Tratamiento: metronidazol para la enfermedad activa; yodoquinol o paromomicina para el estado de portador.

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Se debe llevar a cabo una CT abdominal en los pacientes con síntomas consistentes con enfermedad hepática. Esta prueba identiﬁca con facilidad los abscesos. Los anticuerpos antiamébicos en sangre están elevados en 99% de los pacientes con absceso amébico hepático. La aspiración del absceso obtiene un líquido estéril, inoloro y café sin PMN. Por lo general no se observan amebas y se cultivan rara vez sólo porque el parásito se concentra en las paredes del absceso. Se detecta antígeno en el líquido hepático sólo en 40% de los casos. La enterocolitis y el absceso hepático invasivos deben tratarse con metronidazol oral [750 mg cada 8 horas por 10 días) o tinidazol (2 g diarios, divididos en tres dosis, por 3 a 5 días (no disponible en Estados Unidos)]. Para los excretores asintomáticos de quistes, se recomienda yodoquinol oral (650 mg cada 8 horas por 20 días) o paromomicina (25 a 35 mg/kg diarios, divididos en tres dosis, por 7 días). Se puede usar la furoato de diloxanida (500 mg orales cada 8 horas por 10 días) como terapia alternativa.

GIARDIA LAMBLIA Ciclo de vida y epidemiología

Al igual que la amiba, Giardia lamblia, un protozoario ﬂagelado entérico, tiene dos etapas: el trofozoíto de vida libre y el quiste latente. El trofozoíto consiste en una superﬁcie convexa dorsal y una superﬁcie ventral plana con forma de disco compuesta de microtúbulos y microcintas, dos núcleos y cuatro pares de ﬂagelos. En las preparaciones con tinción, tienen la apariencia de una cara humana con barba (ﬁgura 8.2). Los trofozoítos se adhieren a las células endoteliales gastrointestinales, modiﬁcan el borde en forma de cepillo, provocan deﬁciencia de disacaridasa e inducen la inﬂamación. Se considera que todos estos mecanismos son responsables de la diarrea acuosa y la malabsorción. Tanto

PUNTOS CLAVE Antes, el diagnóstico se realizaba por medio de la identiﬁcación de trofozoítos o quistes en heces. Sin embargo, hay dos especies no patogénicas Entamoeba dispar y Entamoeba moshkovskii que no pueden distinguirse morfológicamente de Entamoeba histolytica. Las pruebas de antígeno fecal para Entamoeba histolytica han probado ser más sensibles y especíﬁcas que los frotis fecales y hoy en día son la prueba diagnóstica a elegir. La identiﬁcación en heces por medio del método de PCR también es sensible y especíﬁca, pero no está ampliamente disponible. Estas pruebas deben ordenarse junto con el anticuerpo antiamébico en sangre. La última prueba es positiva en la mayoría de los pacientes que han tenido enfermedad sintomática por más de una semana. Sin embargo, los anticuerpos persisten por toda la vida y, por tanto, no son útiles para detectar la reinfección.

Sobre la patogénesis y la epidemiología de la giardosis 1. Giardia existe como trofozoítos y quistes latentes. 2. Los trofozoítos se pegan a las células gastrointestinales endoteliales, provocando malabsorción e inflamación. 3. Los quistes de Giardia se propagan por medio de agua contaminada (y a veces comida) y por el contacto persona a persona. 4. La infección se presenta en todo el mundo. Común en regiones montañosas de Estados Unidos. 5. Una enfermedad de campistas (la esterilización del agua es crítica para la prevención), en guarderías y en homosexuales sexualmente activos.

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la inmunidad mediada por células como la humoral juegan un papel importante en la defensa del huésped. Los pacientes con agammaglobulinemia ligada a X tienen un mayor riesgo de contraer una enfermedad prolongada grave, lo que enfatiza la contribución de la inmunidad humoral. Bajo condiciones ambientales desfavorables, Giardia puede formar quistes latentes que se excretan en las heces y son responsables de la propagación de la enfermedad. La giardosis se encuentra en todo el mundo; es una infección común en Estados Unidos. Los quistes de Giardia se propagan con más frecuencia por medio de agua contaminada y se han presentado muchas epidemias de origen en el agua en regiones montañosas del noreste, noroeste y las Montañas Rocallosas en Estados Unidos y en la Columbia Británica, en Canadá. Los campistas deben esterilizar el agua para beber de manera intensiva proveniente de arroyos de agua para prevenir esta infección común. Se están reconociendo con mayor frecuencia epidemias de origen en la comida. Giardia puede transmitirse de persona a persona en guarderías y otras instituciones conﬁnadas. Este patógeno también se propaga de persona a persona por medio de los homosexuales sexualmente activos. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento

Un paciente con este parásito por lo general sólo tiene síntomas leves o está asintomático. Los adultos se pueden quejar de cólicos abdominales, distensión abdominal, diarrea, anorexia, náuseas y malestar. El eructo también es una queja común.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la giardosis 1. Las manifestaciones clínicas suelen ser leves. La enfermedad es autolimitante, 4 a 6 semanas. a) El adulto tiene síntomas leves: cólicos abdominales, anorexia, diarrea acuosa, náuseas y eructos. b) Los niños tienen diarrea acuosa más grave. c) Se puede desarrollar un síndrome crónico de malabsorción, sobre todo con deficiencia de inmunoglobulinas. 2. Diagnóstico: a) El frotis fecal no muestra leucocitos polimorfonucleares; se observan quistes en 90% de los casos después de tres exámenes de heces. b) Las pruebas a elegir son el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas o el antígeno inmunofluorescente. c) La endoscopia ya no es necesaria. 3. Tratamiento con metronidazol.

Por lo general, los niños desarrollan diarrea acuosa. Los síntomas suelen resolverse de manera espontánea en 4 a 6 semanas. La enfermedad crónica es menos común y tiene como resultado malabsorción, diarrea crónica y pérdida de peso. Se debe considerar un diagnóstico de giardosis en todos los pacientes con diarrea prolongada. Los frotis fecales no revelan PMN. El examen para quistes usando técnicas de concentración tiene un alcance de 90% después de tres muestras de heces. Hoy en día, se dispone de las pruebas de ELISA o antígeno inmunoﬂuorescente con alta sensibilidad (hasta 98%) y especiﬁcidad (90 a 100%) y son la prueba a elegir. En casi ningún caso son necesarias la endoscopia y la biopsia duodenal, o aspiración duodenal. El tratamiento a elegir es el metronidazol oral (250 mg cada 8 horas por 5 a 7 días). ENFERMEDADES DIARREICAS CRÓNICAS RELACIONADAS SOBRE TODO CON HUÉSPEDES CON DEFICIENCIAS INMUNITARIAS El protozoario intestinal Cryptosporidium sobrevive y se replica dentro de las microvellosidades intestinales, generando al ﬁnal ooquistes que se excretan en las heces y son responsables de la propagación de la infección (ﬁgura 8.2). También se puede presentar una autoinfección, lo que explica cómo la ingesta de un número pequeño de ooquistes puede producir una infección grave y persistente en el huésped con deﬁciencias inmunitarias. La pérdida de inmunidad mediada por células aumenta el riesgo de infección y explica la mayor incidencia de enfermedad intestinal por Cryptosporidium en los pacientes con SIDA. Cryptosporidium se clasiﬁca como una coccidia intestinal; se relaciona con los microorganismos malarios. No se entienden por completo los mecanismos por medio de los cuales Cryptosporidium produce diarrea. El patógeno afecta el transporte intestinal de iones y provoca un daño inﬂamatorio en las microvellosidades intestinales, lo que tiene como resultado la malabsorción. Este parásito se transporta en el tracto intestinal de muchos animales y también se encuentra en el agua. El ooquiste es resistente a la cloración y se han reportado epidemias grandes como resultado de suministros de agua contaminada para beber. La infección también puede transmitirse en albercas contaminadas y se ha descrito una epidemia en un parque de agua. La ingesta de 130 ooquistes produce enfermedad diarreica en 50% de los voluntarios. También se ha reportado el contagio persona a persona y puede presentarse en ambientes domésticos o institucionales tales como guarderías y hospitales. El contagio animal a persona puede tener lugar después de la exposición a animales de granja infectados. La coccidia intestinal Isospora belli se encuentra con más frecuencia en ambientes tropicales, pero se ha identiﬁcado como una causa de diarrea acuosa en los pacientes con SIDA en Estados Unidos. Un ooquiste característico se excreta en las heces (ﬁgura 8.2).

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El parásito intracelular conocido como Microsporidium es muy pequeño en comparación con otros parásitos que producen diarrea (ﬁgura 8.2). Se conocía como un patógeno común en insectos y peces; sin embargo, en 1985, se describió por primera vez una microsporidiosis intestinal en un paciente con SIDA. Este parásito provoca una diarrea signiﬁcativa sólo en los huéspedes con deﬁciencias inmunitarias. Infecta las células epiteliales mucosales, causando atroﬁa en vellosidades y puede ascender hacia el tracto biliar y producir colangitis. El diagnóstico se realiza probando la presencia del microorganismo en heces o después de una biopsia intestinal. Puede usarse la tinción de Giemsa, ZiehlNeelsen o Gram para identiﬁcar el microorganismo. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium se presentan con una diarrea acuosa crónica, que con frecuencia se relaciona con cólicos abdominales. Casi todos los casos se presentan en huéspedes con deﬁciencias inmunitarias, con más frecuencia en pacientes con SIDA. Los niños y los adultos con buena inmunidad pueden desarrollar criptosporidiosis sintomática y la enfermedad grave puede seguirse de síntomas intestinales crónicos relacionados con fatiga, cefaleas y dolores en ojos y articulaciones. Se observan hallazgos mínimos en el examen físico. Los pacientes se observan malnutridos y deshidratados. El diagnóstico se puede realizar por medio de un frotis fecal. Se deben hacer tinciones de las muestras de heces con yodo, pero también con la tinción de Kinyoun modiﬁcada y concentrada ácido-alcohol resistente. Los quistes de Cryptosporidium son ácido-alcohol resistentes; sin embargo, se ha comprobado que los frotis fecales son menos especíﬁcos y sensibles que las pruebas de antígeno fecal que están comercialmente disponibles en la actualidad. Los esporoquistes de Isospora belli son transparentes y se pueden omitir con facilidad. Además de ser ácido-alcohol resistentes, muestran autoﬂorescencia azul cuando se observan bajo el microscopio de ﬂuorescencia con un ﬁltro ultravioleta de 330 a 380 nm. Se recomienda una tinción de tricromo modiﬁcada para el diagnóstico de Microsporidium, con la cual los quistes adquieren un color rojizo-rosa. Se dispone comercialmente de varias tinciones ﬂuorescentes sensibles y especíﬁcas para Microsporidium. Los niños y los adultos con buena inmunidad con Cryptosporidium persistente deben ser tratados con nitazoxanida oral por 3 días (adultos: 500 mg dos veces al día; niños de uno a 3 años: 100 mg dos veces al día; niños de 4 a 11 años: 200 mg dos veces al día). Para el tratamiento de los pacientes con VIH, la HAART (terapia antirretroviral muy activa) debe combinarse con 14 días de tratamiento con nitazoxanida. Este agente no es efectivo cuando el conteo de CD4 del paciente cae por debajo de las 50 células/μl. Se puede tratar de forma efectiva Isospora belli con trimetoprim-sulfametoxazol (1 tableta de doble potencia

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PUNTOS CLAVE Sobre Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium 1. Sobreviven y se multiplican sobre o en las células mucosales epiteliales del intestino. 2. Cryptosporidium se puede propagar por medio de la contaminación del suministro de agua (los ooquistes resisten a la cloración). Un pequeño número de ooquistes (hasta un mínimo de 130) puede provocar una enfermedad. 3. Infecta, sobre todo, a los pacientes con SIDA con una inmunidad mediada por células muy deprimida. 4. Produce diarrea acuosa y cólicos abdominales, deshidratación y malnutrición. 5. El diagnóstico se realiza por medio de un frotis fecal: a) Los quistes de Cryptosporidium se confirman por medio de una tinción de Kinyoun modificada ácido-alcohol resistente. b) Los esporoquistes de Isospora belli son transparentes y positivos para la resistencia ácido-alcohol, son fluorescentes bajo luz ultravioleta. c) Las tinciones modificadas de tricromo y fluorescencia son sensibles y específicas para Microsporidium. 6. Tratamiento: a) Nitazoxanida para Cryptosporidium en niños y adultos crónicamente sintomáticos. b) Trimetoprim-sulfametoxazol para Isospora belli. c) La fumagilina es efectiva para Microsporidium.

cada 6 horas por 10 días, después dos veces al día por 3 semanas). En los pacientes alérgicos a la sulfa, la pirimetamina (75 mg/kg diarios por 3 a 4 semanas), combinada con ácido folínico (10 a 25 mg diarios) ha probado ser una alternativa exitosa. El tratamiento de Microsporidium con albendazol oral (400 mg dos veces al día por 3 semanas) produce una mejora clínica; sin embargo, la mayoría de los pacientes recae cuando se discontinúa el medicamento. La fumagilina (20 mg cada 8 horas por 2 semanas) un antibiótico derivado de Aspergillus fumigatus, tiene como resultado la limpieza de las esporas, pero se presenta una recaída en pocos pacientes. La fumagilina es tóxica para la médula espinal y puede tener como resultado neutropenia o trombocitopenia reversible, o ambas.

■ INFECCIONES INTRAABDOMINALES La incidencia general de infecciones intraabdominales es difícil de determinar, pero es verdad que este grupo de enfermedades

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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es responsable de un número signiﬁcativo de admisiones a través de la sala de urgencias. Las infecciones intraabdominales suelen caer en el campo de la medicina interna y la cirugía. En muchos casos, el especialista de enfermedades infecciosas, el gastroenterólogo, el radiólogo y el cirujano general necesitan coordinar el cuidado y asegurar el resultado más favorable. PERITONITIS PRIMARIA O ESPONTÁNEA

POSIBLE GRAVEDAD

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Una infección fatal frecuente que requiere la paracentesis inmediata y una terapia antibiótica empírica.

Microbiología y patogénesis En adultos, la peritonitis espontánea (primaria) se desarrolla en pacientes con cirrosis y ascitis grave. La ascitis provocada por insuﬁciencia cardíaca congestiva, malignidad y linfedema también puede complicarse con esta infección. Las bacterias pueden entrar en el espacio peritoneal por medio de propagación hematógena, propagación linfática o emigración a través de la pared intestinal. En pacientes con cirrosis grave, el sistema reticuloendotelial del hígado a veces es atravesado con consecuencia de una derivación, aumentando el riesgo de una bacteremia prolongada. La movilidad intestinal también disminuye su velocidad en estos pacientes, lo que tiene como resultado un crecimiento bacteriano excesivo. Los patógenos más comunes son la ﬂora intestinal entérica, y E. coli es la más común, seguida por K. pneumoniae. También se puede cultivar Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos, incluidos los enterococos. S. aureus y los anaerobios se encuentran rara vez. Manifestaciones clínicas Los signos y síntomas iniciales pueden ser sutiles y los médicos necesitan mantener un umbral bajo para el diagnóstico y la intervención terapéutica. La ﬁebre es la manifestación más común y, al principio, suele ser de grados bajos (en promedio 38°C). El dolor abdominal suele ser difuso y constante, y diﬁere de la sensación normal de rigidez que se experimenta con la ascitis tensa. Una tercera manifestación común es el deterioro del estado mental. Se sabe bien que la infección exacerba la encefalopatía hepática. La diarrea puede preceder otros signos y síntomas, y suele precipitarse por el sobrecrecimiento de la ﬂora intestinal. La sensibilidad abdominal es difusa y no se relaciona con reﬂejo de guardia, porque la ascitis separa el peritoneo visceral y parietal, evitando la irritación inﬂamatoria grave de los músculos de la pared abdominal. En las etapas tardías de la infección, se puede incitar una sensibili-

PUNTOS CLAVE Sobre la microbiología, la patogénesis y la presentación clínica de la peritonitis primaria 1. Se relaciona con más frecuencia con la enfermedad hepática terminal y la hipertensión porta. 2. Los microorganismos infectan el líquido ascítico por medio de la propagación hematogenosa, linfática y la fuga intestinal. 3. Microorganismos infecciosos: a) Los patógenos gramnegativos entéricos son los más comunes (Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). b) Streptococcus pneumoniae y los enterococos son otras posibilidades. c) Los anaerobios y Staphyloccus aureus son poco comunes. 4. La presentación clínica puede ser sutil: a) Fiebre de grados bajos (38°C). b) Dolor abdominal constante y difuso sin reflejo de guardia. c) Empeoramiento del estado mental.

dad de rebote. Si se desarrolla hipotensión e hipotermia antes de que se inicien los antibióticos, el pronóstico es grave. Diagnóstico El diagnóstico de la peritonitis espontánea se realiza por medio del muestreo de líquido ascítico. La aspiración con aguja del líquido peritoneal es un procedimiento simple y seguro. Se presenta un sangrado signiﬁcativo que requiere transfusión en menos de 1% de los pacientes, a pesar de los tiempos de protrombina anormalmente elevados en un alto porcentaje de los casos. La paracentesis es un procedimiento traumático mínimo y no requiere transfusiones proﬁlácticas de plasma. El manejo apropiado de las muestras es crítico para realizar un diagnóstico preciso. Se debe inocular un mínimo de 10 ml de líquido ascítico en un tubo de hemocultivo. Hay que tener cuidado de intercambiar la aguja usada para penetrar la piel por otra estéril que se usa para perforar el tubo de hemocultivo. Se debe inocular una segunda muestra en un tubo que contenga anticoagulante para los conteos celulares. Si no se toma esta precaución, se puede coagular el líquido de ascitis, evitando un análisis citológico preciso. Un tercer tubo debe enviarse para una medida total de proteínas, albúmina, deshidrogenasa láctica (LDH), glucosa y niveles de amilasa. Una aguja o tubo separados también debe enviarse para una tinción de Gram.

INFECCIONES INTRAABDOMINALES

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El conteo de leucocitos en el líquido ascítico de los pacientes con peritonitis espontánea casi siempre excede las 300 células/mm3 con predominio de PMN. El diagnóstico se sugiere fuertemente en presencia de un conteo de PMN absoluto que excede los 250/mm3. Pueden usarse tiras de esterasa leucocitaria de urinálisis para valorar con rapidez la inﬂamación aguda, una lectura de 2+ o mayor indica una probable infección. La tinción de Gram es positiva en 20 a 40% de los casos. Otros valores del líquido de ascitis ayudan a diferenciar la peritonitis primaria de la secundaria. Las proteínas totales, LDH y amilasa altos, acompañados de una glucosa baja en el líquido ascítico se encuentran con más frecuencia en la peritonitis secundaria y deben hacer que se considere la posibilidad de una perforación intestinal. Tratamiento y resultado Se debe indicar la terapia empírica de emergencia. Los retrasos en la terapia pueden tener como resultado sepsis, hipotensión, acidosis láctica y la muerte. En el paciente con cirrosis y ascitis que tiene ﬁebre, dolor abdominal o

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y resultado de la peritonitis espontánea

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sensibilidad, cambios en el estado mental o más de 250 PMN/mm3 en el líquido ascítico, se debe iniciar la administración de antibióticos tan pronto como se obtengan los cultivos de sangre, orina y líquido ascítico. Una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona) cubre la mayoría de los patógenos potenciales. Si se sospecha una peritonitis secundaria, se debe añadir la cobertura anaeróbica con metronidazol. El tratamiento se continúa por 5 a 10 días, dependiendo de la respuesta a la terapia. La mortalidad sigue siendo alta en esta enfermedad (60 a 70%), lo que reﬂeja la enfermedad hepática grave subyacente en estos pacientes y la naturaleza tan grave de la infección. El diagnóstico temprano puede reducir la mortalidad a un rango de 40%. La muerte suele ser el resultado de una cirrosis en etapa terminal, siendo la peritonitis la manifestación de esta enfermedad terminal. Los pacientes que han tenido un primer episodio de peritonitis espontánea deben ser fuertemente considerados para un trasplante de hígado. Se puede considerar la proﬁlaxis intermitente en pacientes en riesgo de peritonitis espontánea recurrente. Los regímenes proﬁlácticos han incluido trimetoprim-sulfametoxazol (1 tableta oral de doble potencia por 5 a 7 días) o ciproﬂoxacino oral (750 mg una vez a la semana). PERITONITIS SECUNDARIA

POSIBLE GRAVEDAD 1. Se necesita llevar a cabo una paracentesis cuando se considere este diagnóstico: a) Nueva aguja estéril para inocular 10 ml de líquido en un tubo de hemocultivo. b) Un conteo celular a partir de la muestra anticoagulada que muestre más de 250 leucocitos por milímetro cúbico, con predominio de leucocitos polimorfonucleares (los PMN, son un resultado positivo). c) La tinción de Gram es positiva en 20 a 30% de los pacientes. d) Las proteínas, la lactato deshidrogenasa y la amilasa elevadas, con glucosa baja sugieren una peritonitis secundaria. 2. Iníciense antibióticos empíricos de emergencia, tan pronto como se obtengan los cultivos: a) Úsese ceftriaxona o cefotaxima. b) Añádase metronidazol si se sospecha una peritonitis secundaria. c) La mortalidad es de 60 a 70%, reducida a 40% con el tratamiento temprano. 3. Marcador de enfermedad hepática en etapa terminal grave. Los pacientes deben ser considerados para el trasplante de hígado. 4. Se recomienda la profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacino para los pacientes en riesgo.

Una enfermedad que amenaza la vida y que suele requerir una intervención quirúrgica aguda.

Microbiología y patogénesis El derrame de ﬂora intestinal hacia la cavidad peritoneal tiene múltiples causas. La perforación de una úlcera gástrica, apendicitis con rotura, diverticulitis, neoplasma intestinal, intestino gangrenado como resultado de la estrangulación o insuﬁciencia de la arteria mesentérica y la pancreatitis son algunas de las enfermedades que con frecuencia conducen a la peritonitis secundaria. Los tipos de microorganismos relacionados con la peritonitis dependen del sitio de rompimiento mucosal. La perforación gástrica por lo general tiene como resultado una infección con ﬂora oral, incluidos estreptococos, Candida, lactobacilos y anaerobios. La perforación en las regiones inferiores del intestino tiene como resultado infecciones con ﬂora entérica mixta. En el colon, las concentraciones bacterianas en heces tienen un promedio de 1011 unidades que forman colonias por milímetro. Los anaerobios constituyen un componente principal, siendo Bacteroides fragilis una de las especies más comunes. Las

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la microbiología y patogénesis de la peritonitis secundaria

Sobre la presentación clínica de la peritonitis secundaria

1. La bacteriología depende del sitio de perforación. a) Perforación gástrica: la flora oral, incluida Candida, y los anaerobios son comunes. b) El intestino inferior contiene 1011 bacterias/ml y la perforación provoca defecación masiva: los anaerobios son el componente principal, Bacteroides fragilis es muy común; entre las bacterias gramnegativas aeróbicas, predomina Escherichia coli; las especies de Klebsiella, Proteus y Enterobacter también son comunes; también se observa Streptococcus viridans, los enterococos y Clostridium perfringens grampositivos. 2. El peritoneo exuda 300 a 500 ml de material proteínico por hora, con masas de linfocitos polimorfonucleares; las elimina el sistema linfático, pero después llegan al torrente sanguíneo. El material fibroso puede desprender los abscesos de las paredes. 3. Le puede seguir una acidosis metabólica, hipoxia, insuficiencia multiorgánica y muerte.

1. El dolor abdominal suele ser agudo y empieza en el sitio de derrame. 2. Cualquier movimiento o respiración profunda empeora el dolor. 3. La inflamación peritoneal provoca espasmos abdominales (reflejo de guardia) y rebote. 4. Se puede encontrar sensibilidad rectal. 5. En los pacientes de edad avanzada suelen estar ausentes los hallazgos típicos de la peritonitis.

bacterias aeróbicas gramnegativas son abundantes, E. coli predomina, las especies de Klebsiella, Proteus y Enterobacter también son comunes. Las bacterias grampositivas también se encuentran en la ﬂora intestinal, predominando S. viridans, los enterococos y C. perfringens. La respuesta peritoneal a la infección suele ser rápida y exuberante. Se liberan grandes cantidades de exudado proteínico hacia el peritoneo y se presenta un inﬂujo masivo de PMN y macrófagos. El inﬂujo del líquido puede tener como resultado pérdidas de líquido intravascular de 300 a 500 ml por hora. De forma mecánica, el sistema linfático diafragmático puede eliminar con rapidez un número grande de bacterias, pero una vez que están en el sistema linfático, las bacterias suelen invadir el torrente sanguíneo. Las células fagocíticas ingieren grandes cantidades de bacterias y las matan. La sedimentación de exudado ﬁbrinoso puede hacer que la infección se desprenda de las paredes para formar abscesos discretos. Cuando la defensa peritoneal del huésped está saturada, el paciente desarrolla acidosis metabólica, hipoxia tisular, choque irreversible e insuﬁciencia multiorgánica. A esto le sigue la muerte. Manifestaciones clínicas El peritoneo anterior está ricamente enervado y la primera manifestación de inﬂamación es el dolor abdominal el cual suele ser agudo, localizado en el sitio inicial de derrame y agravado con el movimiento. El dolor casi siempre está

acompañado de una pérdida del apetito y náuseas. La ﬁebre, los escalofríos, el estreñimiento y la distensión abdominal son comunes. Los pacientes suelen recostarse inmóviles en la cama, respirando de forma superﬁcial. Se desarrolla ﬁebre, taquicardia e hipotensión en las últimas etapas. En el examen abdominal, los sonidos intestinales están disminuidos o ausentes, y el abdomen está sensible ante la palpación. El reﬂejo de guardia y los espasmos involuntarios de los músculos abdominales pueden tener como resultado un abdomen rígido. Una compresión lenta del abdomen seguida de una liberación rápida de la presión produce dolor agudo, el paciente tiene sensibilidad de rebote, lo que indica una irritación peritoneal. En el examen rectal, con frecuencia se puede incitar sensibilidad. Los pacientes de edad avanzada no suelen presentar los hallazgos clásicos de la peritonitis. Con frecuencia sólo tienen una sensibilidad leve a moderada y no exhiben reﬂejo de guardia o rebote. Se debe mantener un alto índice de sospecha cuando un paciente mayor se presenta con dolor abdominal. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de diverticulitis, carcinoma colónico perforado e isquemia intestinal. Diagnóstico y tratamiento Los exámenes abdominales seriales, el monitoreo cuidadoso de los signos vitales y el conteo periférico de WBC son útiles para decidir si es necesaria una laparotomía exploratoria. Por lo general se observa un conteo periférico de WBC alto que va desde los 17 000 hasta los 25 000 WBC por milímetro cúbico con un porcentaje elevado de PMN y formas de banda. Un conteo normal de leucocitos periféricos sin predominio de PMN debe poner en duda el diagnóstico de peritonitis secundaria. Se debe llevar a cabo una radiografía en posición supina y derecha para excluir la presencia de aire libre debajo del diafragma (lo que indica una perforación intestinal o gástrica), para valorar el patrón

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico y el tratamiento de la peritonitis secundaria 1. Se deben llevar a cabo exámenes abdominales y se deben monitorear de cerca los signos vitales. 2. La leucocitos periférica debe estar presente. 3. Se debe realizar una radiografía abdominal con vista frontal, de pie, para buscar aire libre. 4. Siempre se debe llevar a cabo una radiografía torácica para excluir la neumonía basal. 5. Una tomografía computadorizada con contraste oral e intravenoso es el estudio a elegir. 6. Se deben iniciar antibióticos empíricos de emergencia: a) Enfermedad de leve a moderada: terapia de un solo medicamento con cefoxitina, cefotetán, ticarcilinaclavulanato o piperacilina-tazobactam. b) Enfermedad grave: terapia combinada con cefoxitina o cefotetán más gentamicina, metronidazol más una cefalosporina de tercera generación, metronidazol más una fluoroquinolona (ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino), clindamicina más aztreonam o una carbapenema sola (imipenem-cilastatina o meropenem). 7. Consulta quirúrgica inmediata después del examen abdominal: a) Con frecuencia se requiere una laparotomía para el drenado y la reparación intestinal. b) Con frecuencia se requiere el lavado peritoneal y la colocación de drenajes. c) Los cultivos intraoperatorios ayudan a dirigir la cobertura antibiótica.

de gas intestinal y para buscar áreas de engrosamiento edematoso de la pared intestinal. Siempre se debe realizar una radiografía para excluir una neumonía del lóbulo inferior, la cual puede producir sensibilidad en el íleo y en el cuadrante superior lo que se asemeja a la peritonitis. Una CT del abdomen y pelvis tras un contraste oral e intravenoso se considera hoy en día la prueba diagnóstica inicial a elegir para los pacientes que se sospecha tienen infección intraabdominal. Este procedimiento diagnóstico con frecuencia pasa por alto la necesidad de una laparotomía exploratoria y puede ayudar en el diagnóstico preciso de apendicitis, en la localización y la aspiración con aguja de abscesos, y la identiﬁcación de áreas de obstrucción abdominal. Se debe iniciar el tratamiento antibiótico de emergencia en pacientes que se sospecha tienen peritonitis secundaria. La cobertura con antibióticos de amplio espectro es necesaria

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para cubrir los múltiples microorganismos que infectan el peritoneo. Se han recomendado varios regímenes. Hay agentes solos disponibles que son efectivos para las infecciones adquiridas en la comunidad de gravedad de leve a moderada; éstos incluyen altas dosis de cefoxitina, cefotetán y ticarcilinaclavulanato. El imipenem-cilastatina o meropenem puede usarse como un agente simple en la peritonitis grave o en las infecciones adquiridas en el hospital o resistentes. La terapia combinada con frecuencia se usa en los casos graves: 1. Cefoxitina o cefotetán más gentamicina. 2. Metronidazol y una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima). 3. Metronidazol más una fluoroquinolona (ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino). 4. Clindamicina más aztreonam. Cuando se está considerando una peritonitis secundaria, se debe consultar a un cirujano general como emergencia. El repetir el examen abdominal le permite al cirujano seguir el progreso de los hallazgos y si la sensibilidad se vuelve más difusa y si aumentan el reﬂejo de guardia y el rebote, con frecuencia se requiere una laparotomía exploratoria para el diagnóstico, drenado y reparación intestinal. La irrigación peritoneal se lleva a cabo de forma intraoperatoria y se colocan drenajes en sitios donde se observan acumulaciones purulentas. Suelen requerirse múltiples operaciones para el tratamiento quirúrgico de los pacientes con peritonitis purulenta difusa. Se debe ajustar la cobertura antibiótica basándose en los cultivos y las sensibilidades de los cultivos intraoperatorios. PERITONITIS SECUNDARIA RELACIONADA CON LA DIÁLISIS PERITONEAL

La peritonitis bacteriana es una complicación frecuente de la diálisis peritoneal ambulatoria crónica y es la razón más frecuente de la discontinuación de la terapia. S. aureus, incluidas las cepas resistentes a la meticilina (MRSA) o una sola bacteria gramnegativa se relacionan con más frecuencia con esta infección. La incidencia de infección por S. epidermidis ha disminuido en la última década. Pseudomonas aeruginosa crece con facilidad en agua y es el agente causante de hasta 5% de los casos. La peritonitis micótica se ha vuelto más común. Las micobacterias atípicas y, con menos frecuencia, Mycobacterium tuberculosis también producen peritonitis en este ambiente. Como se observó en la peritonitis espontánea, la ﬁebre y el dolor abdominal difuso son las quejas más comunes. La diálisis del líquido peritoneal suele volverse turbia como consecuencia de las células inﬂamatorias. Los conteos de WBC en el líquido peritoneal suelen exceder los 100/mm3, con un predominio de PMN. Un predominio de linfocitos debe hacer surgir la posibilidad de una infección micótica o tuberculosa. Se deben obtener cultivos de líquido peritoneal

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la peritonitis secundaria relacionada con la diálisis peritoneal 1. La presentación clínica es similar a la peritonitis primaria, acompañada de dializado turbio. 2. Staphylococcus epidermidis y S. aureus son los más comunes; también se encuentran Pseudomonas aeruginosa, hongos y micobacterias atípicas. Mycobacterium tuberculosis es menos común. 3. Diagnóstico: a) El conteo de glóbulos blancos en el líquido peritoneal excede los 100/mm3, con predominio de leucocitos polimorfonucleares. b) Inocúlense dos tubos de hemocultivo con 10 ml de líquido peritoneal cada uno. c) Los cultivos de sangre rara vez son positivos. 4. Tratamiento con antibióticos intraperitoneales: la terapia empírica es una cefalosporina de primera generación o vancomicina más un aminoglucósido una vez al día.

(dos cultivos, 10 ml en cada frasco de cultivo) y una tinción de Gram. El alcance de una tinción de Gram es bajo, pero los cultivos peritoneales obtenidos apropiadamente son positivos en más de 90% de los casos. Se deben obtener cultivos de sangre si hay síntomas sistémicos presentes, pero tales cultivos rara vez son positivos. Después de que se han obtenido las muestras para cultivo, se debe añadir antibiótico al dializado. La terapia empírica inicial debe incluir una cefalosporina de primera generación (500 mg/L de dosis de carga de cefazolina, seguida de 125 mg/L en cada bolsa de dializado) o vancomicina si se sospecha de una MRSA (dosis de carga de 1 000 mg, seguida de 25 mg en cada bolsa) y un aminoglucósido (0.6 mg/kg de gentamicina o tobramicina o 2 mg/kg de amikacina por intercambio, una vez al día). La terapia con aminoglucósido una vez al día más que como un tratamiento constante se recomienda para reducir el riesgo de ototoxicidad. Si el paciente no mejora en 48 horas, se debe considerar remover el catéter para diálisis. ABSCESO HEPÁTICO

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general se presenta de forma subaguda. Con el drenado y los antibióticos apropiados, el pronóstico es excelente.

Patogénesis y microbiología La propagación de la infección piogénica al hígado puede presentarse de varias maneras. La infección del tracto biliar es la más común, seguida por la bacteremia de la vena porta relacionada con la infección intraabdominal, sobre todo apendicitis, diverticulitis o enfermedad intestinal inﬂamatoria. Se puede presentar una expansión directa hacia el hígado a partir de una infección contigua tras la perforación de la vesícula o de una úlcera duodenal o relacionada con un absceso perinéfrico, pancreático o subfrénico. Las heridas penetrantes y las complicaciones posoperatorias pueden producir un absceso hepático. La bacteremia de cualquier fuente puede sembrarse en el hígado por medio de la arteria hepática y tener como resultado la formación de múltiples abscesos. En casi una cuarta parte de los casos, no se puede determinar una causa. La bacteriología de esta infección reﬂeja el sitio primario de infección. Al igual que en la peritonitis secundaria, esta infección suele ser polimicrobiana. Por lo general, se cultivan anaerobios, incluidas las especies de Bacteroides. Con frecuencia se encuentra Fusobacterium, Peptostreptococcus y las especies de Actinomyces y los estreptococos microaerofílicos (S. milleri es el más común). Los bastoncillos gramnegativos entéricos también son patógenos importantes, y la más común es K. pneumoniae (sobre todo, el serotipo K1). Candida también invade el hígado, los abscesos por Candida suelen presentarse en pacientes con leucemia después de una neutropenia inducida por quimioterapia. El absceso hepático amébico es poco común, pero es una complicación en 3 a 9% de los pacientes con colitis amebiana.

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis y microbiología del absceso hepático 1. Las bacterias se siembran en el hígado por medio de múltiples rutas: a) Tracto biliar (más común). b) Sistema porta relacionado con la infección intraabdominal. c) Extensión directa a partir de una infección intraabdominal. d) Heridas penetrantes y complicaciones posoperatorias. e) Propagación hematogenosa. 2. La bacteriología suele ser similar a la de la peritonitis secundaria: a) Klebsiella (está aumentando en frecuencia), estreptococos aerofílicos (sobre todo S. milleri). b) Candida en pacientes con leucemia después de neutropenia.

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Manifestaciones clínicas La ﬁebre con o sin escalofríos es la queja más común. También puede ser la única queja, siendo el absceso hepático una de las causas infecciosas más comunes de la ﬁebre de origen no determinado (véase el caso 3.1). Se desarrolla dolor abdominal en casi la mitad de estos pacientes, con frecuencia se conﬁna al cuadrante superior derecho. El dolor suele ser sordo y constante. Otra queja común es la pérdida de peso (más de 4.5 kg en menos de 3 meses). La ictericia es poco común. En los pacientes con absceso en las regiones superiores del lóbulo hepático derecho, el examen pulmonar puede revelar sonidos respiratorios disminuidos en ese lado debido a la atelectasia o la efusión pleural. Diagnóstico, tratamiento y resultado Excepto por el absceso hepático amébico, el conteo periférico de WBC suele ser elevado (arriba de 20 000/mm3), con un mayor número de neutróﬁlos inmaduros. La fosfatasa alcalina en sangre también está elevada en casi todos los casos. Los cultivos de sangre son positivos hasta en la mitad de los pacientes. La CT abdominal es la prueba más sensible para identiﬁcar los abscesos hepáticos; muestra un área discreta de atenuación en el sitio del absceso. El ultrasonido es de cierta manera menos sensible, pero también es útil. Los abscesos se encuentran con más frecuencia en el lóbulo derecho del hígado. Si se observa un solo absceso grande, se debe ordenar una serología para ameba. Esta prueba es positiva en más de 90% de los pacientes con

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento del absceso hepático 1. Puede presentarse como fiebre de origen desconocido. a) El dolor leve en el cuadrante superior derecho se relaciona con dolor a la palpación del cuadrante superior derecho. b) Se observa leucocitosis y fosfatasa alcalina elevada. 2. La tomografía computadorizada es el estudio diagnóstico a elegir. 3. Con un solo absceso, úsese la serología para descartar amebosis. 4. Trátese con drenado percutáneo y cobertura antibiótica de amplio espectro (mismos regímenes que para la peritonitis secundaria). 5. Úsese un drenado abierto para el paciente con a) obstrucción biliar, b) absceso multiloculado (que no sea Echinococcus) o c) exudado viscoso.

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absceso hepático amébico. El ultrasonido y la CT pueden usarse para guiar la aspiración con aguja para el cultivo y el drenado. El hallar líquido café sin mal olor sugiere la posibilidad de un absceso amébico. La terapia antibiótica empírica inicial debe ser idéntica a la de la peritonitis secundaria. Se puede adecuar después el régimen antibiótico de acuerdo a los resultados del cultivo del absceso. El tratamiento a elegir hoy en día es el drenado percutáneo combinado con antibióticos. Se debe considerar el drenado quirúrgico abierto en los pacientes que siguen teniendo ﬁebre después de 2 semanas de tratamiento antibiótico y drenado percutáneo. La cirugía abierta también puede requerirse en pacientes con obstrucción biliar, abscesos multiloculados (que no sean de Echinococcus, consúltese el capítulo 12) y abscesos muy viscosos. La mortalidad era alta en las primeras ediciones (cerca de 100%) cuando no se drenaban los abscesos; sin embargo, con los antibióticos y las técnicas de drenado modernos, casi 100% de los pacientes se cura hoy en día. ABSCESO PANCREÁTICO

POSIBLE GRAVEDAD Una complicación grave, pero que no suele ser fatal, de la pancreatitis que se presenta de forma subaguda.

Por lo general, los abscesos pancreáticos surgen como una complicación de la pancreatitis. La liberación de enzimas pancreáticas produce necrosis en tejidos. Después, el tejido necrótico puede infectarse por medio del reﬂujo de la bilis contaminada o por medio de una propagación hematogenosa.

PUNTOS CLAVE Sobre el absceso pancreático 1. Se puede infectar el tejido necrótico por medio de bilis contaminada o de propagación hematogenosa. 2. Los abscesos son polimicrobianos. 3. Úsese una tomografía computadorizada y un ultrasonido para guiar el drenado. 4. Por lo general se requiere el drenado quirúrgico y el desbridamiento del tejido necrótico. 5. Se recomienda la misma cobertura de amplio espectro usada para la peritonitis secundaria. 6. Un resultado fatal es más probable en los pacientes de edad avanzada.

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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Al igual que otros abscesos intraabdominales, los abscesos pancreáticos suelen ser polimicrobianos. El ultrasonido y la CT se emplean para el cultivo y el drenado. Debido a la cantidad signiﬁcativa de tejido necrótico, con frecuencia se requiere el drenado abierto y el desbridamiento, combinados con antibióticos de amplio espectro. El mismo régimen antibiótico recomendado para la peritonitis secundaria ofrece una excelente cobertura empírica dependiendo de los cultivos y las sensibilidades. Se mejora la supervivencia por medio del drenado quirúrgico. Es más probable un resultado fatal en los pacientes de edad avanzada, los cuales tienen una enfermedad del tracto biliar con más frecuencia.

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COLECISTITIS Y COLANGITIS

POSIBLE GRAVEDAD Una infección aguda, con posibilidades de amenazar la vida que puede complicarse con sepsis. El tratamiento rápido reduce la morbilidad y la mortalidad

Patogénesis y microbiología La obstrucción biliar con más frecuencia es producto de litos biliares y tiene como resultado un aumento en la presión y en la distensión de la vesícula. Estos cambios alteran el ﬂujo sanguíneo e interﬁeren con el drenado linfático, lo que conduce a una necrosis de tejido e inﬂamación, lo que produce colecistitis. Aunque la infección no es la causa primaria de la colecistitis aguda, la obstrucción evita la limpieza de bacterias de la vesícula y se relaciona con infección en más de la mitad de todos los casos. Si se retrasa el tratamiento, la infección puede propagarse de la vesícula a los conductos hepáticos biliares y al conducto biliar común, provocando colangitis. Los microorganismos relacionados con la colecistitis y colangitis reﬂejan la ﬂora intestinal y son similares a los microorganismos que se encuentran en la peritonitis secundaria. E. coli, las especies de Klebsiella, los enterococos y los anaerobios se cultivan con más frecuencia a partir del drenado biliar. Manifestaciones clínicas El surgimiento agudo de dolor en el cuadrante superior derecho, ﬁebre alta y escalofríos es lo más común. También se puede observar ictericia, cumpliendo con la tríada de Charcot (ﬁebre, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia). En el examen físico, con frecuencia hay sensibilidad marcada sobre el hígado. Se puede presentar hipotensión, lo que indica una sepsis gramnegativa temprana. Tal vez los pacientes de edad avanzada no se quejen de dolor y sólo presenten hipotensión. La regla es una leucocitosis periférica marcada con un número elevado de PMN y formas de banda.

PUNTOS CLAVE Sobre la colecistitis y la colangitis 1. Provocada por la obstrucción del árbol biliar, produce necrosis e inflamación. 2. Se presenta una infección polimicrobiana en más de la mitad de los casos. Escherichia coli, especies de Klebsiella, enterococos y anaerobios. 3. Se puede observar la tríada de Charcot: fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia. Los pacientes de edad avanzada pueden presentar hipotensión sin dolor abdominal. 4. Diagnóstico: a) Fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina elevadas. En ocasiones, las transaminasas pueden alcanzar las 1 000 UI. b) El ultrasonido abdominal es la herramienta exploratoria diagnóstica preferida. c) La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) confirma el diagnóstico y el tratamiento. 5. Tratamiento: a) Antibióticos de amplio espectro (ampicilina más gentamicina, imipenem, metronidazol más levofloxacino). b) El tratamiento a elegir en la actualidad es el drenado biliar y el remover los litos por medio de ERCP. También se usa para dilatar el esfínter de Oddi y para colocar cánulas para mantener el flujo. c) El drenado percutáneo es una opción para la descompresión urgente. d) Se requiere cirugía para la vesícula perforada o gangrenosa. 6. La mortalidad en la colangitis grave se acerca a 50%.

Las pruebas de función hepática suelen ser consistentes con la obstrucción, mostrando un nivel elevado de fosfatasa alcalina, gammaglutamil transpeptidasa y bilirrubina en sangre. En raras ocasiones, las enzimas de aminotransferasa en sangre, las cuales reﬂejan el daño hepatocelular, también pueden estar elevadas (hasta 1 000 UI) como resultado de la formación de microabscesos en el hígado. Los cultivos de sangre con frecuencia son positivos. Diagnóstico y tratamiento La ultrasonografía es el estudio diagnóstico preferido y, por lo general, puede detectar litos biliares, dilatación de la vesícula y de los conductos biliares, incluido el conducto biliar común. Otras pruebas complementarias pueden incluir una CT o una resonancia magnética; sin embargo, estas pruebas por lo general no se recomiendan para la

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exploración inicial. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) es útil para conﬁrmar el diagnóstico, dilatando el esfínter de Oddi, retirando los litos y colocando cánulas para mantener el ﬂujo biliar en los canales biliares ﬁbróticos restringidos. Se debe llevar a cabo este procedimiento bajo la cobertura antibiótica y debe evitarse en casos de colangitis debido al riesgo de precipitación de una bacteremia de alto nivel. Se deben iniciar de inmediato los antibióticos de amplio espectro. Se pueden usar regímenes similares a aquellos para la peritonitis secundaria. Muchos expertos preﬁeren la ampicilina y la gentamicina debido a que este régimen cubre enterococos además de los patógenos gramnegativos. El imipenem también cubre los enterococos, más los bastoncillos entéricos gramnegativos y los anaerobios. A pesar de su mala actividad contra los enterococos, el levoﬂoxacino ha probado ser efectivo. Se puede añadir metronidazol al levoﬂoxacino para mejorar la cobertura anaeróbica. Se requiere una intervención quirúrgica adecuada para los pacientes con gangrena en vesícula o perforación de vesícula. En los casos de colecistitis aguda, por lo general se logra una descompresión de la vesícula y una remoción de los litos por medio de la ERCP. El drenado percutáneo es otra opción para la descompresión. Se debe llevar a cabo una descompresión de emergencia en pacientes con dolor abdominal, hipotensión, ﬁebre por arriba de los 39°C y confusión mental persistentes. El resultado suele ser favorable en la enfermedad leve a moderada, pero la mortalidad se aproxima a 50% en quienes padecen colangitis grave. ENFERMEDAD DE ÚLCERA PÉPTICA RELACIONADA CON HELICOBACTER PYLORI

POSIBLE GRAVEDAD Una enfermedad crónica que provoca incomodidad, pero no amenaza la vida.

Microbiología y patogénesis Helicobacter pylori es un bastoncillo pequeño, curvo, microaerofílico y gramnegativo que se relaciona de cerca con Campylobacter. Este microorganismo es capaz de sobrevivir y multiplicarse dentro de la mucosa gástrica. La mayor parte de H. pylori vive en este ambiente; sin embargo, un pequeño porcentaje se adhiere de manera exclusiva a las células epiteliales gástricas, formando pedestales de adherencia similares a los que se observan con E. coli enteropatogénica. Este microorganismo muestra una movilidad parecida a un sacacorchos, lo que le permite emigrar dentro de la mucosa gástrica o duodenal. Todas las cepas patogénicas expresan altas concentraciones de ureasa, lo que les permite generar iones de amonio que amortiguan el ácido gástrico.

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La colonización con H. pylori puede relacionarse con la acumulación de un gran número de células inﬂamatorias en la lámina propia de las células epiteliales gástricas. La producción de citocinas inﬂamatorias reduce los niveles de somatostatina y provoca una elevación de los niveles gástricos. La inﬂamación crónica provocada por H. pylori se piensa que produce cambios aplásicos en la mucosa gástrica los cuales pueden llevar al carcinoma gástrico. Manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento Los pacientes con enfermedad de úlcera péptica por H. pylori suelen tener el síntoma clásico de dispepsia: ardor muchas horas después de las comidas, el cual se alivia con la comida y los antiácidos. Los eructos, la indigestión y la acidez estomacal también son complicaciones frecuentes. Además de la ligera sensibilidad epigástrica media, el examen físico suele ser normal.

PUNTOS CLAVE Sobre la enfermedad de úlcera péptica relacionada con Helicobacter pylori 1. Este pequeño bastoncillo gramnegativo microaerofílico curvo a) sobrevive en la superficie mucosal del estómago y b) sintetiza altas concentraciones de ureasa, la cual produce iones de amonio para neutralizar el ácido. 2. Los síntomas más comunes son dispepsia, eructo y acidez estomacal. 3. Diagnóstico: a) Pruebas sólo a los pacientes sintomáticos. b) Se prefiere la biopsia endoscópica con prueba CLO para ureasa. c) Cultivo sólo en los casos refractarios. d) La prueba de ureasa en aliento es costosa, pero precisa. e) La prueba de anticuerpo inmunoabsorbente ligado a enzimas produce falsos positivos en pacientes de edad avanzada de 50 años; el título disminuye con el tratamiento. 4. Tratamiento: a) Inhibidor de bomba de protones, más amoxicilina, más claritromicina (para el paciente alérgico a la penicilina, reemplácese la amoxicilina con metronidazol). b) Inhibidor de la bomba de protones, más bismuto, más amoxicilina, más claritromicina (o metronidazol o tetraciclina). c) Para una recaída, úsese un inhibidor de la bomba de protones, más levofloxacino, más amoxicilina.

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CAPÍTULO 8

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Las pruebas para H. pylori sólo se recomiendan en los pacientes sintomáticos. Entre las pruebas no invasivas se incluyen la prueba de ureasa en aliento, en que los pacientes ingieren urea con etiquetas 13C o 14C y se analiza su aliento para 13C o 14C durante la siguiente hora. Esta prueba requiere equipo costoso, pero es especíﬁca y sensible. Hoy en día hay una medida de niveles de anticuerpo IgG comercialmente disponible por medio del ensayo ELISA y esta prueba no es cara y es sensible. Pueden presentarse falsos negativos en individuos mayores. También hay disponible una prueba de antígeno en heces y, en ausencia de la administración de un inhibidor de la bomba de protones (PPI) o un sangrado gastrointestinal, también es sensible y especíﬁca. Estas tres pruebas pueden volverse negativas con el tratamiento y usarse para monitorear la respuesta a la terapia. La prueba de urea en aliento sigue siendo el método más preciso para documentar la cura. Por lo general el diagnóstico se realiza por medio de una biopsia endoscópica. Primero se debe hacer una prueba de ureasa (prueba CLO) en la muestra de la biopsia, la cual tiene sensibilidad y especiﬁcidad alta en los pacientes que no están tomando bismuto, bloqueadores de H2 o PPI. La biopsia es el método diagnóstico más efectivo en cuanto al costo. También se pueden cultivar los especímenes usando un medio selectivo y en condiciones microaerofílicas. Se debe llevar a cabo un cultivo para obtener sensibilidades antibióticas en pacientes que han probado ser refractarios a la terapia. También se puede visualizar H. pylori usando tinciones de plata, Gram o Giemsa, y por medio de la inmunoﬂuorescencia. Se han usado múltiples regímenes para tratar H. pylori y no se ha determinado el régimen ideal. La terapia triple con un PPI (30 mg de lansoprazol o 20 mg de omeprazol dos veces al día), amoxicilina oral (1 g dos veces al día) y claritromicina oral (500 mg dos veces al día) por 2 semanas se relaciona con un índice de cura de 90%. En el paciente alérgico a la penicilina, se puede sustituir la amoxicilina con el metronidazol oral (500 mg dos veces al día). También se puede combinar un PPI con bismuto (525 mg cada 6 horas) y otros dos antibióticos orales (amoxicilina, claritromicina, metronidazol, tetraciclina). Para los pacientes que recaen, la terapia triple con levoﬂoxacino oral (500 mg) combinada con amoxicilina y un PPI ha probado ser superior a la terapia cuádruple con bismuto, tetraciclina (500 mg cada 6 horas), metronidazol y un PPI. HEPATITIS VIRAL

POSIBLE GRAVEDAD La hepatitis fulminante es rara, pero suele ser fatal. La hepatitis activa crónica puede provocar una insuficiencia hepática y requerir un trasplante de hígado.

La hepatitis viral aguda es una enfermedad común que afecta casi 700 000 personas en Estados Unidos al año. Hay tres agentes virales, el virus de la hepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C que son los principales responsables de la hepatitis aguda. Algunos casos menos comunes incluyen la hepatitis D (“agente delta”) y la hepatitis E. Cierto número de otros agentes virales afectan múltiples órganos además del hígado. El virus Epstein-Barr y el citomegalovirus son los virus más comunes en esta categoría. Con menos frecuencia, los virus del herpes simple, la varicela, el coxsackievirus B, las paperas, la rubéola y el adenovirus pueden infectar el hígado. La hepatitis fulminante no es común, pero es grave, se presenta en casi 1% de los casos con hepatitis ictérica. La enfermedad fulminante se reporta con más frecuencia con la hepatitis B o D, pero también se reporta en mujeres embarazadas con hepatitis E.

Manifestaciones clínicas de la hepatitis aguda Ningún elemento clínico diferencia deﬁnitivamente una forma de hepatitis viral de otra. La hepatitis viral aguda tiene cuatro etapas de la enfermedad: 1. Período de incubación. Este período varía desde unas semanas hasta 6 meses, dependiendo del agente viral (cuadro 8.3). Durante este período, el paciente no tiene síntomas. 2. Etapa preictérica. Los síntomas durante esta etapa son inespecíficos. La queja inicial más común es el malestar, los pacientes reportan una sensación general de malestar. La fatiga también puede ser una queja predominante, acompañada de debilidad generalizada. Otros síntomas comunes son la anorexia, las náuseas y el vómito. Se reporta una pérdida del sentido del gusto de los cigarros entre fumadores. Un dolor sordo en el cuadrante superior derecho también es una queja frecuente. Algunos pacientes experimentan una enfermedad parecida a un resfriado que consiste en mialgias, cefalea, escalofríos y fiebre. Unas pocas personas desarrollan la enfermedad del suero, que consiste en fiebre, erupciones y artritis o artralgias. Estos síntomas son el resultado de una sedimentación de complejo, inmune (virus más antibiótico). Casi todos los síntomas relacionados con la hepatitis viral resuelven de manera importante la aparición de la ictericia. 3. Etapa ictérica. Esta etapa comienza 4 a 10 días después del surgimiento de la etapa preictérica. La ictericia y la orina oscura son los síntomas clásicos. La esclerótica ictérica puede pasar desapercibida; se visualiza mejor en una luz natural que en una artificial. Se pueden desarrollar heces de color pálido como consecuencia de una disminución en la excreción de pigmentos biliares. La formación de complejo inmune en esta etapa puede llevar a vasculitis (sobre todo con la hepatitis B) y se puede desarrollar glomerulonefritis relacionada con la infección por hepatitis B o C.

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Cuadro 8.3. Características clínicas de las múltiples formas de hepatitis viral Tipo de virus Hepatitis A

4 semanas

Hepatitis B

12 semanas

Hepatitis C

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Período de incubación

Hepatitis D + B

Hepatitis E

6 a 10 semanas

12 semanas

4 semanas

Epidemiología

Secuelas

Fecal-oral Origen en la comida Origen en el agua Transmisión sexual

Enfermedad autolimitante; puede haber recaída hasta 6 meses después del ataque primario; la hepatitis fulminante es poco común

Persona a persona Sangre y productos sanguíneos Otros líquidos corporales Abuso de drogas IV Transmisión sexual

La infección crónica es común (90% en neonatos, 20 a 50% en niños, 5 a 10% en adultos); carcinoma hepatocelular

Persona a persona Sangre y productos sanguíneos Abuso de drogas IV Transmisión sexual (poco común) Mayor riesgo con infección por VIH

Por lo general una infección crónica; cirrosis en 25%; requiere trasplante de hígado; carcinoma hepatocelular

Persona a persona Sangre y productos sanguíneos Otros líquidos corporales Abuso de drogas IV Transmisión sexual Contactos domésticos

Las mismas que de la hepatitis B; la insuficiencia hepática es más común entre personas que abusan de drogas IV

Ruta fecal-oral Sólo en países en desarrollo

Enfermedad autolimitante; hepatitis fulminante en el embarazo

4. Etapa convaleciente. La duración de esta fase depende de la gravedad del ataque y de la etiología viral. El hallazgo físico más prominente es la ictericia, la cual puede detectarse en la esclera o debajo de la lengua cuando los niveles de bilirrubina alcanzan los 2.5 a 3.0 mg/dl. Es común el agrandamiento ligero hepático con dolor a la palpación de leve a moderado. Este dolor se puede incitar colocando una mano sobre el hígado y pegando sobre este sitio de forma ligera con el puño de la otra mano (llamado “reacción de dolor al golpe”). La piel puede mostrar rasguños como resultado de un prurito grave. A la hepatitis fulminante puede acompañarla una encefalopatía hepática, lo que causa depresión del estado mental y asterixis (sacudimiento irregular de las manos hiperextendidas después de una dorsiﬂexión forzada). Los hallazgos de laboratorio son distintivos en la hepatitis viral. Los niveles de aminotransferasa [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)] con frecuencia se elevan entre 1 000 y 2 000 UI y el índice de AST/ALT suele ser menor a 1. En la hepatitis alcohólica, el último índice suele ser mayor de 1.5. La fosfatasa alcalina, un reﬂejo de la obstrucción biliar o colestasias, sólo se encuentra un poco elevada. De forma similar, la LDH sólo está un poco elevada. Los valores de transaminasa suelen llegar al punto pico en la etapa ictérica temprana. Las fracciones directas e indirectas de bilirrubina suelen estar igualmente elevadas. Los niveles altos de bilirrubina directa o conjugada sugieren

colestasias y los niveles altos de bilirrubina indirecta o no conjugada suelen indicar una hemólisis de glóbulos rojos que puede desarrollarse en pacientes con hepatitis viral que también tienen una deﬁciencia de glucosa-6-deshidrogenasa o una anemia de células falciformes. La elevación signiﬁcativa del tiempo de protrombina es un mal signo pronóstico. Un tiempo de protrombina por arriba de 100 s indica un daño hepático irreversible y estos pacientes deben ser considerados para un trasplante de hígado. En la hepatitis fulminante, se puede desarrollar una coagulación intravascular diseminada, lo que lleva a la trombocitopenia. Por lo general no se requiere una biopsia de hígado para diagnosticar una hepatitis viral aguda. Esta prueba debe llevarse a cabo cuando es posible la presencia de causas graves de hepatitis o si se está considerando la terapia. El examen histopatológico por lo general revela una inﬂamación y una necrosis de hepatocitos, desorden de los lóbulos hepáticos, inﬁltración de células mononucleares y colestasias. La hepatitis crónica puede seguir infecciones por hepatitis B y C agudas. En especial en pacientes con hepatitis C, la infección crónica puede presentarse después de una infección aguda asintomática. La mayoría de los pacientes no experimenta síntomas hasta que progresan a la insuﬁciencia hepática. En casi todos los casos de hepatitis C, la insuﬁciencia hepática tarda más de 20 años; en la infección por virus de hepatitis B, la insuﬁciencia hepática suele presentarse con mayor rapidez. A menudo se detectan las

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CAPÍTULO 8

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la presentación clínica de la hepatitis viral aguda 1. Hay cuatro estados clínicos: a) Período de incubación: asintomático. b) Etapa preictérica: síntomas no específicos, malestar, fatiga, debilidad generalizada; anorexia, náuseas y vómito; pérdida del sentido del gusto para los cigarros en los fumadores; algunos pacientes desarrollan enfermedad del suero. c) Etapa ictérica: los síntomas se resuelven en gran medida con la aparición de la ictericia; se puede desarrollar comezón, las heces se vuelven pálidas. d) Etapa convaleciente: varía la duración. 2. La hepatitis fulminante produce encefalitis con asterixis. 3. Hallazgos de laboratorio: a) Valores de transaminasa de 1 000 a 2 000 IU, con un índice de aspartato aminotransferasa (AST) a alanina aminotransferasa (ALT) por debajo de 1 (en la hepatitis alcohólica el índice es mayor de 1.5). b) La bilirrubina directa alta indica colestasis; una bilirrubina indirectamente alta indica hemólisis. c) Un tiempo de protrombina alto (por arriba de 100 s) indica un mal pronóstico; se necesita un trasplante de hígado. 4. Las complicaciones incluyen una hepatitis activa crónica (después de una hepatitis B o C aguda), vasculitis y glomerulonefritis.

elevaciones de los valores de transaminasa durante la exploración de rutina. Los niveles suelen estar ligera a moderadamente elevados y no exceden 7 a 10 veces más los valores normales. Se puede desarrollar fatiga ligera, lo que hace que el paciente busque atención médica. Otros pacientes pueden presentarse con signos y síntomas de cirrosis. La generación crónica de niveles altos de anticuerpos dirigidos contra el virus pueden tener como resultado la producción de complejos inmunes que se depositan en los glomérulos y en los vasos sanguíneos de tamaño pequeño a mediano, lo que produce glomerulonefritis y vasculitis en algunos pacientes con enfermedad crónica. La poliarteritis nodosa con frecuencia se relaciona con la infección persistente por hepatitis B. Hepatitis A

VIROLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA La hepatitis A es un virus pequeño, sin envoltura, de una sola hélice de RNA. Este picornavirus es muy resistente al calor

y la sequía. Se desactiva con el cloro y no sobrevive bien en una solución amortiguada, pero el virus es capaz de soportar soluciones proteínicas como la leche a altas temperaturas por períodos breves. En el cultivo de tejido, el virus no es citopático y la replicación se tiene que detectar por medio de la tinción de inmunoﬂuorescencia de anticuerpos. No se tiene éxito con frecuencia en el aislamiento del virus en su forma habitual, por lo que el cultivo de tejido no es una herramienta diagnóstica efectiva. El virus entra en el huésped por medio del tracto gastrointestinal, atravesando el intestino y multiplicándose dentro del citoplasma celular. El virus infecta sobre todo a los hepatocitos y luego se libera hacia el ﬂujo sanguíneo y se excreta hacia la bilis, lo que tiene como resultado altos niveles del virus en heces. El daño a hepatocitos es producto de la respuesta inmune mediada por células del huésped. Los títulos pico del virus en sangre y heces se presentan justo antes de que o cuando las pruebas de función hepática se vuelven anormales. El virus sigue siendo excretado en las heces por varias semanas. La hepatitis A produce un estimado de 1.3 millones de casos de hepatitis aguda en todo el mundo. Este virus se propaga por medio de la ruta fecal-oral y es muy infeccioso. El contagio se da con facilidad de forma doméstica. Las guarderías preescolares son una importante fuente de infección, ya que los niños menores de 2 años de edad desarrollan una enfermedad asintomática y excretan altas concen-

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis y la epidemiología de la hepatitis A 1. Este picornavirus de una sola hélice de RNA es muy resistente al calor y la sequía. 2. Sobrevive en soluciones proteínicas, se muere con el cloro. 3. Entra por medio del tracto gastrointestinal, penetra el intestino, infecta los hepatocitos, se multiplica en el citoplasma, se excreta en la bilis y se encuentra en altas concentraciones en las heces. 4. Epidemiología: a) Se propaga por medio de la ruta fecal-oral en guarderías; los niños menores de 2 años experimentan una infección asintomática. b) Se presenta una transmisión sexual entre homosexuales. c) El abuso de drogas intravenosas, mas no la transfusión sanguínea, también propaga la enfermedad. d) Propagación por medio de la comida a través del agua, la leche, mariscos bivalvos, frutas, además de vegetales.

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Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la hepatitis A 1. El período de incubación es de 4 semanas. 2. La enfermedad autolimitante tiene una duración de 2 a 3 meses. 3. Se puede presentar una recaída hasta 6 meses después del primer ataque. 4. No se desarrolla hepatitis crónica. 5. Diagnóstico: a) El título de anticuerpos para la inmunoglobulina M se detecta cuando empiezan los síntomas; persiste durante 6 meses. b) El título de anticuerpos para la inmunoglobulina G aumenta más adelante y tiene su punto pico a los 4 meses; persiste durante décadas.

traciones del virus en sus heces. El virus puede propagarse con facilidad a los familiares y cuidadores no inmunes. La transmisión sexual del virus se presenta en hombres homosexuales y en personas que abusan de drogas intravenosas, la propagación del virus se da con facilidad de una persona a otra. Sin embargo, el contagio por medio de transfusiones de sangre es poco común. Las epidemias de fuente común se presentan como consecuencia de agua, leche o comida contaminada. Las principales fuentes de la enfermedad con origen en la comida son las almejas, ostras y mejillones

de hepatitis A (HAV). IgM, A, G = inmunoglobulinas M, A, G; ALT = alanina aminotransferasa. Eje vertical = concentración relativa (esquema adaptado de Hoeprich Infectious Diseases, 1994).

CURSO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO Después de un período de incubación de 4 semanas, los pacientes infectados con hepatitis A suelen experimentar el surgimiento agudo de una enfermedad parecida a un resfriado. La enfermedad suele ser autolimitante, se resuelve en 2 a 3 meses (ﬁgura 8.3). Sin embargo, 10% de los pacientes hospitalizados sigue un curso de recaída que se caracteriza por una mejora seguida de un segundo episodio de ictericia que suele desarrollarse 6 a 12 meses después, pero puede presentarse hasta 6 meses después del primer ataque sintomático. También se ha reportado una colestasis prolongada, pero benigna. Los pacientes con hepatitis A no desarrollan hepatitis crónica. Los niños pequeños que tienen una respuesta inmune menos fuerte al virus con frecuencia tienen pocos síntomas pero no desarrollan ictericia. La hepatitis fulminante es una complicación poco común y se presenta con más frecuencia en pacientes que están coinfectados con hepatitis C o B.

Síntomas

Hallazgos clínicos

Ictericia

Infección por HAV

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crudos y poco cocinados. Estos mariscos bivalvos ﬁltran grandes volúmenes de agua contaminada, concentrando el virus. Hace poco se describieron dos epidemias grandes con origen en la comida en Estados Unidos, una provocada por fresas congeladas contaminadas y la segunda por cebollines contaminados de México. Las personas que manejan la comida que están infectadas han provocado muchas epidemias, el lavarse las manos es una medida importante para prevenir la propagación de esta enfermedad. Las anomalías en las condiciones salubres que se presentan durante los desastres naturales y las guerras aumentan el riesgo de hepatitis A. La desactivación del virus se puede lograr con facilidad al tratar las superﬁcies posiblemente contaminadas con una dilución de 1:100 de cloro doméstico.

HAV fecal

Figura 8.3. Curso clínico del virus

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Meses

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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El diagnóstico se realiza midiendo los títulos de anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) antihepatitis A en sangre. Se observan niveles altos al momento de la enfermedad sintomática y suelen persistir por 6 meses. Los anticuerpos IgG antihepatitis A aumentan de manera progresiva. Se observan títulos bajos durante la enfermedad sintomática temprana, pero siguen elevándose, alcanzando el pico a los 4 meses casi. Los títulos elevados de IgG persisten por décadas (ﬁgura 8.3).

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TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN La mayoría de las personas pueden ser tratadas como pacientes externos. No hay terapia disponible para alterar el curso de la infección. No se garantiza el reposo en cama y ahora se recomienda una actividad moderada hasta donde se tolere. En los pacientes con hepatitis fulminante, las transfusiones de intercambio y los glucocorticoides no alteran el curso clínico y tal vez se requiera el trasplante de hígado para sobrevivir.

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento y la prevención de la hepatitis A 1. No hay terapia disponible. 2. La acumulación de inmunoglobulina protege si se da dentro de las 2 semanas posteriores a la exposición. 3. Se recomienda la profilaxis con inmunoglobulinas para a) los contactos domésticos y sexuales, b) el personal y asistentes de las guarderías, c) contactos en el salón de clases en epidemias centradas en la escuela, d) personas que residen o trabajan en instituciones con condiciones de vida muy concurridas, e) el personal del hospital en contacto directo con las heces o líquidos corporales de un paciente infectado y f) personas que viajan a áreas endémicas. 4. No se recomienda la profilaxis para contactos casuales o en epidemias de una fuente común. 5. Están evolucionando las indicaciones para la vacuna. La vacuna debe darse a a) niños mayores de 2 años, b) hombres homosexuales, c) personas que abusan de drogas intravenosas, d) heterosexuales con múltiples parejas sexuales, e) personas que requieren la administración repetida de factores de coagulación concentrados. f) personas con riesgo de exposición ocupacional y g) pacientes con enfermedad hepática crónica preexistente.

La administración de inmunoglobulina humana acumulada ha mostrado evitar o reducir los síntomas de la hepatitis A. Se debe administrar proﬁlaxis dentro de las 2 semanas posteriores a la exposición. La duración de la protección depende de la dosis, con la administración intramuscular de 0.02 ml/kg alcanza para 2 meses de protección y 0.06 ml/kg suelen proporcionar protección por 5 meses. Se debe considerar la administración de inmunoglobulina en los residentes de EU que planean viajar a áreas endémicas fuera de las rutas turísticas normales. Se recomienda una proﬁlaxis posexposición después del reconocimiento del caso identiﬁcado para los contactos domésticos y sexuales; el personal y asistentes en guarderías; contactos en salón de clases en epidemias centradas en la escuela; en personas que residen o trabajan en instituciones con condiciones de vida concurridas como las prisiones, las barracas militares y las instituciones para personas discapacitadas, y para el personal del hospital que ha estado en contacto directo con las heces o líquidos corporales de un paciente infectado. No se recomienda la proﬁlaxis para contactos casuales y no es efectiva para las epidemias de fuentes comunes, debido a que la epidemia no será evidente hasta después de una ventana de 2 semanas de eﬁcacia de inmunoglobulinas. Hay una vacuna disponible segura y efectiva por muerte por formalina y se está dando hoy en día a niños mayores de 2 años en muchas áreas del país. Como consecuencia de esto, se ha reducido en dos terceras partes la incidencia de la hepatitis A en estas regiones. También se debe considerar la vacuna para individuos en alto riesgo de hepatitis A: hombres homosexuales, personas que abusan de drogas intravenosas, heterosexuales con múltiples parejas sexuales, individuos que requieren la administración repetida de factores de coagulación concentrados y personas en riesgo ocupacional de exposición. La vacuna también se recomienda para pacientes con enfermedad hepática crónica previa. La duración de la protección se ha estima que es de 20 a 30 años.

Hepatitis E Este virus pequeño de una sola hélice de RNA se relaciona con los calicivirus. Su patogénesis, epidemiología y manifestaciones clínicas son similares a las de la hepatitis A (cuadro 8.3). El virus se secreta en heces y se propaga por medio de la ruta fecal-oral. Las epidemias se han relacionado con agua contaminada en India, Nepal, sureste de Asia, África, China y México. La infección se presenta en áreas donde hay mala salubridad y donde es probable la contaminación fecal del agua. No se han reportado casos indígenas en Estados Unidos, Canadá o los países desarrollados de Europa y Asia. En tales países, la infección se reporta en turistas que han viajado a áreas endémicas. Como se observó con la hepatitis A, la enfermedad es autolimitante y no tiene como resultado hepatitis crónica. El virus de la hepatitis E puede provocar hepatitis fulminante en las mujeres embarazadas en su tercer trimestre de embarazo, con índices resultantes de mortalidad de 15 a 25%.

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El diagnóstico puede realizarse por medio de la PCR en sangre y por una elevación en el anticuerpo IgM contra la hepatitis E. No se ha probado que las inyecciones de inmunoglobulina protejan contra la hepatitis E y no hay vacuna disponible hoy en día.

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VIROLOGÍA Y PATOGÉNESIS La hepatitis B es un virus pequeño, envuelto, esférico y con una doble hélice de DNA parcial clasiﬁcado como hepadnavirus. El núcleo externo contiene lípidos y el antígeno superﬁcial de la hepatitis B (HBsAg; ﬁgura 8.4). El huésped dirige anticuerpos neutralizantes virales (antiHBV) contra el HBsAg. El ﬂujo sanguíneo de los pacientes infectados no sólo contiene partículas virales totalmente competentes, sino una abundancia todavía mayor de partículas virales defectuosas que forman pequeñas esferas y ﬁlamentos. Estas últimas formas no son infecciosas y están compuestas de HBsAg y lípido de membrana del huésped. El virus tiene un tropismo único para los hepatocitos y un rango estrecho de huésped que incluye humanos, chimpancés y otros primates más altos. El virus de la hepatitis B no se puede mantener de forma conﬁable en las células del cultivo de tejido. Sobreviven en la sangre por meses a 4°C y por años, congelados a –20°C, pero se muere en 2 minutos cuando se calienta a 98°C y cuando se trata con muchos detergentes. El DNA viral de la hepatitis B puede integrarse en el DNA celular del huésped y tal integración puede ser responsable del aumento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en pacientes que son portadores crónicos del virus de la hepatitis B. Estas inserciones pueden alterar la expresión de genes regulatorios críticos y sobrerregular los oncogenes del anﬁtrión.

PUNTOS CLAVE Sobre la hepatitis E 1. Este virus de una sola hélice de RNA se relaciona con los calicivirus. 2. El período de incubación es de un mes. 3. Se transmite por la ruta fecal-oral. 4. Se ha reportado en países en desarrollo con mala salubridad, pero no en Estados Unidos, excepto por las personas que viajan. 5. La enfermedad es autolimitante. 6. Produce hepatitis fulminante en mujeres en su tercer trimestre de embarazo. 7. No hay una prueba de sangre disponible. 8. Las inmunoglobulinas acumuladas no son útiles en la prevención.

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15 nm a 25 nm

20 Virión

Hepatitis B

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20 nm a 200 nm

Virus incompleto

detergente no iónico

28 nm

Núcleo de virión detergente fuerte

3 200 bp

Figura 8.4. Esquema de las múltiples formas de antígenos de virus de hepatitis B: antígeno superficial (HBsAg), antígeno de núcleo intracelular (HBcAg) y antígeno nuclear secretado (HBeAg). (Esquema adaptado de Hoeprich Infectious Diseases, 1994.)

EPIDEMIOLOGÍA El virus de la hepatitis B se contagia de persona a persona sobre todo por medio de la sangre y los productos sanguíneos. La transfusión de sangre sigue siendo el principal modo de transmisión en Estados Unidos; sin embargo, el monitoreo de los donadores ha reducido el riesgo a uno en 63 000 transfusiones. Las pruebas de monitoreo no excluyen un pequeño porcentaje de donadores que tienen partículas virales infecciosas en su sangre a pesar de ser negativos para HBsAg. El virus de la hepatitis B también se encuentra en otros líquidos corporales como la orina, la bilis, la saliva, el semen, la leche materna y las secreciones vaginales. Sin embargo, no se encuentra en heces. El contacto de membrana con cualesquiera de estos líquidos corporales puede tener como resultado la transmisión. El virus puede propagarse a compañeros sexuales y es prevaleciente en hombres homosexuales y personas heterosexuales con múltiples compañeros. Se puede transmitir con facilidad de madre a neonato al momento del alumbramiento vaginal (un modo común de transmisión en países en desarrollo). Las personas que abusan de drogas intravenosas tienen una incidencia alta de hepatitis B. El uso repetido de agujas también

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la virología y la patogénesis de la hepatitis B 1. Este virus envuelto, con doble hélice de DNA parcial se clasifica como un hepadnavirus. a) El núcleo externo contiene lípidos y una superficie de antígeno (HBsAg). b) El núcleo interno se libera por medio de un detergente no iónico y se llama antígeno de núcleo intracelular (HBcAg). c) Cuando se trata el núcleo con detergente iónico SDS, permanece un antígeno de núcleo secretado (HBeAg). d) La presencia de HBeAg indica una replicación viral activa. 2. Entra y se replica en los hepatocitos, pero no puede crecer en el cultivo de tejido. Sobrevive en la sangre a 4°C por meses, pero se muere a un calor de 98°C. 3. Se integra en el DNA del huésped, lo cual puede explicar el mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.

lleva a la transmisión del virus durante la colocación de tatuajes y agujeros para aretes. Los ambientes concurridos tales como las instituciones para los discapacitados mentales, favorecen la propagación. Este virus también se ha propagado a receptores de órganos trasplantados cuando el órgano donado proviene de un donador infectado con hepatitis B. La infección por virus de la hepatitis B es muy común; se presentan 280 000 infecciones primarias al año en Estados Unidos y se estima que el virus ha infectado a 5% de la población mundial.

CURSO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO El cuadro clínico de la hepatitis B es similar al de la hepatitis A, con dos diferencias principales: el período de incubación promedio (12 semanas) es mayor al de la hepatitis A, y la hepatitis B no siempre es autolimitante. Los síntomas suelen resolverse en uno a 3 meses y los valores de transaminasa regresar a la normalidad en 1 a 4 meses. Más adelante, el virus total permanece en el hígado por una década y en un porcentaje signiﬁcativo de pacientes, las elevaciones en los valores de transaminasa persisten por más de 6 meses. Este último hallazgo indica el progreso hacia la hepatitis activa crónica. El porcentaje que avanza hacia la enfermedad crónica es dependiente de la edad, en neonatos es de 90%, en niños de 1 a 5 años de 20 a 50%, y de 5 a 10% en adultos. Existen ciertas pruebas de sangre disponibles para ayudar en el diagnóstico de la hepatitis B. Estas pruebas están basadas en el entendimiento de la estructura y ciclo de vida del virus (ﬁguras 8.4 y 8.5):

1. Antígeno superficial de la cápsida viral y el anticuerpo dirigido contra el antígeno superficial (antiHBs). La prueba de HBsAg fue la primera disponible para detectar la hepatitis B. El HBsAg aparece en la sangre durante la semana uno y 10 posteriores a la exposición; su desaparición en 4 a 6 meses indica la recuperación (figura 8.5). La persistencia del HBsAg más allá de 6 meses indica una enfermedad crónica. La desaparición del HBsAg puede estar precedida por la aparición de una antiHBs y, durante este período, los pacientes pueden desarrollar una enfermedad parecida a la enfermedad del suero. En un gran porcentaje de pacientes, los antiHBs no se elevan hasta niveles detectables por varias semanas a meses después de la desaparición del HBsAg. Durante esta ventana, el HBsAg y el antiHBs son negativos (figura 8.5), y si sólo se usan estas pruebas para seleccionar a los donadores de sangre, se puede omitir a un pequeño porcentaje de donadores infectados. Para prevenir esto, los bancos de sangre también hacen pruebas para el anticuerpo IgM dirigido contra el HBcAg (véase punto 2). El antiHBs se eleva con lentitud durante 6 a 12 meses y suele persistir durante toda la vida, proporcionando protección contra la reinfección. 2. Anticuerpo dirigido contra el antígeno nuclear (antiHBc). El HBcAg se detecta en los hepatocitos infectados, pero no se libera hacia la sangre; sin embargo, el anticuerpo IgM dirigido contra el HBcAg (antiHBc) suele ser el anticuerpo antihepatitis B detectado de manera

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología de la hepatitis B 1. Contagio de persona a persona, sobre todo a través de la sangre y los productos sanguíneos. 2. Las personas que abusan de drogas intravenosas que comparten agujas están en riesgo; el uso repetido de agujas para tatuajes y agujeros para aretes también puede propagar el virus. 3. Reside en otros líquidos corporales (orina, bilis, saliva, semen, leche materna y secreciones vaginales). 4. El contacto mucosal con líquido corporal infectado puede transmitir la infección a a) las parejas sexuales homosexuales o heterosexuales de los individuos infectados, b) neonatos durante el alumbramiento vaginal por parte de una madre infectada, c) residentes de ambientes concurridos tales como instituciones para los discapacitados mentales. 5. Los nuevos casos equivalen a 280 000 al año en Estados Unidos; los estimados sugieren que 5% de las personas en todo el mundo están infectadas.

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IgG, anti-HBc IgM, anti-HBc

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Figura 8.5. Curso clínico de hepatitis B. HBsAg = antígeno superficial; HBeAg = antígeno nuclear secretado; IgM = inmunoglobulina M; ALT = alanina aminotransferasa: Eje vertical = concentración relativa (esquema adaptado de Hoeprich Infectious Diseases, 1994).

Síntomas

Hallazgos clínicos

Ictericia

Exposición a HAV

más temprana en el paciente infectado (figura 8.5). Por lo general, la IgM antiHBc se interpreta como un marcador para la enfermedad aguda temprana; sin embargo, en algunos pacientes, los niveles de IgM antiHBc pueden persistir hasta por 2 años después de la infección aguda y en pacientes con hepatitis activa crónica, los niveles de anticuerpo IgM pueden elevarse durante períodos de exacerbación. Un título de IgM antiHBc es muy útil para seleccionar los donadores de sangre debido a que este anticuerpo suele estar presente durante la ventana entre la desaparición del HBsAg y la aparición del antiHBs. Los anticuerpos IgG dirigidos contra el antígeno nuclear se desarrollan en las últimas fases de la enfermedad aguda y suele persistir de por vida. 3. Antígeno nuclear secretado (HBeAg) y su anticuerpo (antiHBe). Las hélices desnudas de DNA y las proteínas relacionadas conforman el HBeAg (figura 8.4). La presencia de HBeAg en sangre indica una replicación viral activa, y persiste en pacientes con enfermedad crónica, su presencia se correlaciona con infectividad. Conforme se recupera el paciente con hepatitis B aguda, el HBeAg desaparece y aparece en antiHBe. La seroconversión de HBeAg a antiHBe suele corresponder a la desaparición del DNA del virus de la hepatitis B de la sangre. 4. El DNA viral de la bepatitis B (HBV-DNA). La cuantiﬁcación del DNA viral en sangre se usa con más frecuencia para valorar a los pacientes con hepatitis activa crónica. En el paciente con hepatitis aguda, esta prueba no proporciona ventajas signiﬁcativas por sobre aquellas para el HBeAg. Ambas pruebas indican una replicación

Meses

Años

Tiempo

viral activa. En pacientes con hepatitis fulminante, los ensayos para HBV-DNA han sido positivos en ausencia de otros marcadores positivos para hepatitis B.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN La aproximación para el tratamiento de la hepatitis B aguda es idéntica a aquella para la hepatitis A, siendo que ninguna intervención terapéutica puede alterar el curso de la enfermedad aguda. La prevención requiere educación a aquellos que se comprometen en comportamientos de alto riesgo, seleccionando el suministro de sangre y tomando precauciones universales en el personal del hospital. La inmunoglobulina de alto título para la hepatitis B reduce la incidencia de hepatitis B clínica. La inmunoglobulina se prepara con sangre de pacientes con títulos altos de antiHBs y mejora la gravedad de la infección si se dan durante los primeros 7 días después de la exposición (0.05 a 0.07 ml/kg intramusculares). Existe una vacuna recombinante segura y efectiva para la hepatitis B, y se debe iniciar la vacuna en la mayoría de los individuos al momento de la exposición. Esta vacuna se recomienda para todos los neonatos. En Estados Unidos, se recomienda la vacuna para todos los niños que no recibieron la vacuna cuando eran neonatos. Entre adultos, se recomienda la vacuna en los trabajadores del campo de la salud, los trabajadores de laboratorios que manejan sangre y productos sanguíneos, en pacientes que requieren transfusiones de sangre repetidas o factores de coagulación, pacientes de hemodiálisis, sepultureros, personas con múltiples compañeros sexuales, personas que usan drogas intravenosas, residentes y personal de instituciones cerra-

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la hepatitis B

Sobre el tratamiento y la prevención de la hepatitis B aguda

1. El período de incubación es de 12 semanas. 2. La enfermedad aguda es clínicamente similar a la hepatitis A; sin embargo, se puede desarrollar una infección persistente en a) el 90% de los bebés, b) 20 a 50% de los niños de uno a 5 años de edad y c) 5 a 10% de los adultos. 3. El diagnóstico se realiza por medio de pruebas serológicas: a) El antígeno superficial de la hepatitis B (HBsAg) aparece en las 10 semanas posteriores a la exposición y persiste por 4 a 6 meses; la persistencia después de 6 meses indica enfermedad crónica. b) Con frecuencia se desarrolla en anticuerpo al antígeno superficial de la hepatitis B (antiHBs) después de que desaparece el HBsAg; el antiHBs suele persistir toda la vida. Tal vez el antiHBs y el HBsAg sean negativos durante este período de transición “de ventana”. c) El anticuerpo de inmunoglobulina M (IgM) contra el antígeno de núcleo intracelular de la hepatitis B (antiHBc) es un marcador temprano de la enfermedad aguda, pero puede persistir por 2 años y disminuir durante las exacerbaciones de la hepatitis activa crónica. Se usa para el monitoreo de sangre. d) El antígeno nuclear secretado de la hepatitis B (HBeAg) indica una replicación viral activa. La desaparición del HBeAg y la aparición de anticuerpo contra éste (antiHBE) indican la limpieza del virus. e) La cuantificación del DNA de hepatitis B se usa para valorar la respuesta de la enfermedad crónica a la terapia.

1. El tratamiento es el mismo que para la hepatitis A: medidas de apoyo. 2. Se debe administrar inmunoglobulina de hepatitis B dentro de los 7 días posteriores a la exposición. 3. La vacuna recombinante es segura y eficaz y se debe administrar a a) trabajadores del campo de la salud, b) personas que trabajan en laboratorios y manejan sangre y productos sanguíneos, c) pacientes que requieren repetidas transfusiones sanguíneas o factores de coagulación, d) pacientes de hemodiálisis, e) sepultureros, f) personas con múltiples parejas sexuales, g) personas que abusan de drogas intravenosas, h) residentes y personal de instituciones cerradas e i) los contactos domésticos y sexuales de los portadores.

das como prisiones e instituciones para los discapacitados mentales, y los contactos domésticos y sexuales de los portadores. La vacuna debe aplicarse intramuscularmente en tres dosis en los meses 0, 1 a 2 y 6 a 12. En los neonatos cuyas madres tienen un estado desconocido o positivo para HBsAg, la primera dosis debe darse durante las primeras 12 horas después del nacimiento, con revacunación dada al mes y a los 6 meses. La vacuna es muy efectiva y ha reducido notablemente la incidencia de hepatitis B en los trabajadores del campo de la salud.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA Los pacientes con un HBsAg positivo por más de 20 semanas se deﬁnen como portadores crónicos de HBsAg. El estado de portador se desarrolla en 5 a 10% de los adultos.

El curso de la enfermedad crónica depende del balance entre la replicación viral y la respuesta inmune del huésped. Esta enfermedad crónica tiene varias etapas: 1. Fase replicativa, tolerancia inmune. Durante esta fase, el sistema inmune del huésped muestra tolerancia al virus, permitiendo la replicación activa. La inflamación hepática es mínima. Esta etapa puede persistir por 20 a 30 años en neonatos. 2. Fase replicativa, limpieza inmune. El sistema inmune reconoce el virus como un antígeno extraño y se presenta una inflamación activa. Se pueden desarrollar síntomas de hepatitis, aunque la mayoría de los pacientes permanece asintomática. Las pruebas de función hepática se vuelven anormales, lo que indica una hepatitis activa. Durante esta fase, el virus puede limpiarse de la sangre. Sin embargo, en algunos pacientes puede continuar la replicación viral y se dice que tienen un episodio de limpieza inmune abortivo. 3. Fase no replicativa. En esta fase, el HBeAg es negativo y aparece el antiHBe. En algunos de estos pacientes, puede persistir el HBsAg y puede relacionarse con la progresión de la enfermedad hepática. Los pacientes con HBsAg persistente e inﬂamación hepática en curso pueden progresar a la cirrosis y la insuﬁciencia hepática. La portación crónica de la hepatitis B se relaciona con un mayor riesgo de carcinoma hepato-

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la hepatitis B crónica 1. La enfermedad crónica se define como HBsAg positivo por más de 20 semanas. 2. Hay tres etapas: a) Etapa de replicación con tolerancia inmune, hallazgos de laboratorio dentro de los límites normales, alta carga viral. b) Etapa de replicación con limpieza inmune, los hallazgos de laboratorio son anormales. c) Etapa de no replicación, desaparece el HBeAg, puede persistir el HBsAg. 3. Los portadores crónicos pueden progresar hacia la cirrosis y la insuficiencia hepática. Aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. 4. Tratamiento: a) Se están probando múltiples agentes antivirales. b) El interferón α se reserva para pacientes con HBeAg persistente y valores elevados de transaminasa.

celular y los individuos con HBsAg positivo que desarrollan cirrosis tienen una incidencia anual de 1.6% de carcinoma hepatocelular. Para prevenir estas complicaciones, se recomienda el tratamiento en portadores crónicos del virus de la hepatitis B con un HBeAg positivo. El objetivo de la terapia es alcanzar una seroconversión de HBeAg de positivo a negativo. Los pacientes con valores normales de transaminasa al momento de la terapia tienen un peor índice de respuesta y muchos expertos no recomiendan el tratamiento bajo estas condiciones. El tratamiento de la hepatitis B crónica está evolucionando con rapidez y se está explorando la eﬁcacia de ciertos agentes antivirales (incluidos emtricitabina, entecavir, clevudina, telbivudina, valtorcitabina, tenofovir, alamifovir, pradefovir y remofovir). El tratamiento con lamivudina sola selecciona virus resistentes a la lamivudina en un año. La experiencia con el tratamiento antirretroviral sugiere que la terapia combinada es más eﬁcaz y también hay experimentos combinados en curso. El interferón α tiene efectos antivirales potentes y también está bajo experimentación terapéutica; sin embargo, este agentes es caro y se relaciona con una incidencia alta de efectos secundarios no deseados (consúltese el capítulo 1). El tratamiento suele reservarse para los pacientes que tienen HBeAg persistente y valores elevados de transaminasa. La coinfección con VIH y virus de hepatitis añade complejidad al manejo del paciente. Siempre que sea posible, la terapia antirretroviral debe incluir tenofovir y emtricitabina (pastilla combinada) combinada con un inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa o un inhibidor de proteasa (consúltese el capítulo 17).

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Hepatitis D

El virión de la hepatitis D es un virus pequeño de una sola hélice de RNA rodeado de un solo antígeno para hepatitis D y una envoltura de lipoproteína proporcionada por la hepatitis B. El virus de la hepatitis D, también llamado agente delta, puede replicarse sólo en un huésped humano que esté coinfectado con hepatitis B. Cuando está presente el virus D, se suprime la replicación de hepatitis B. El virus de la hepatitis D se replica a niveles muy altos en los núcleos de los hepatocitos. Durante la enfermedad aguda, se piensa que es directamente responsable del daño citotóxico en esas células. En el aspecto clínico, la hepatitis D+B es indistinguible de la hepatitis B. Se ha observado una mayor incidencia de insuﬁciencia hepática con la infección combinada en personas que abusan de drogas intravenosas. El índice de progreso hacia la hepatitis activa crónica es el mismo. El virus de la hepatitis D es endémico en las cuencas mediterráneas, se descubrió por primera vez en Italia. También se ha observado una prevalencia alta en el este de Asia (islas del Pacíﬁco, Taiwán, Japón). El contagio persona a persona puede ser el resultado del contacto mucosal con los líquidos corporales infectados o la inyección de sangre o productos de sangre. El contagio entre contactos domésticos es común y se relaciona con una mala higiene y un estado socioeconómico bajo. El virus puede propagarse por medio del contacto sexual y es común entre personas que abusan de drogas intravenosas. En el hemisferio occidental, la infección con el virus de la hepatitis D no es común; se observa, sobre todo, en individuos que requieren múltiples transfusiones sanguíneas o productos de coagulación y en personas que abusan de drogas intravenosas. El diagnóstico se realiza por medio de la medida de los títulos de IgG e IgM antihepatitis D en sangre. No hay un tratamiento

PUNTOS CLAVE Sobre la hepatitis D (“agente delta”) 1. Este virus de una sola hélice de RNA está rodeado por una envoltura de hepatitis B. 2. Se replica sólo en presencia del virus de hepatitis B. 3. Se replica con rapidez en el núcleo de la célula huésped. 4. Clínicamente no se distingue de otras formas de hepatitis aguda. 5. Contagio persona a persona por medio de líquidos corporales y sangre o productos sanguíneos: a) Contacto sexual. b) Abuso de drogas intravenosas. c) Múltiples transfusiones sanguíneas (pacientes en EU). 6. El diagnóstico se realiza por medio de los títulos de inmunoglobulinos M y G antihepatitis D en sangre.

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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especíﬁco disponible para la hepatitis D. Las medidas diseñadas para prevenir la hepatitis B también han eliminado el riesgo de este virus. Hepatitis C

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VIROLOGÍA, PATOGÉNESIS Y EPIDEMIOLOGÍA La hepatitis C es un virus de una sola hélice de RNA que se considera que está envuelta. Conforme se replica el virus, no muestra una corrección efectiva, generando múltiples mutaciones y viriones (llamados “cuasiespecies”) en la sangre. Estas mutaciones constantes permiten que el virus evada el sistema inmune del huésped y produzca una enfermedad crónica. El virus no puede propagarse por medio de métodos rutinarios, lo que explica la gran diﬁcultad que representó identiﬁcar al principio la causa de la hepatitis no A, no B, relacionada con la transfusión. La hepatitis C tiene un rango de huésped estrecho, infecta sólo a los humanos y los chimpancés. Dentro del hígado, el virus sólo infecta los hepatocitos, dejando el epitelio biliar y las células estromales sin infectar. No se ha aclarado el mecanismo del daño a hepatocitos, pero tal vez afecta a mecanismos citopáticos y a mediados por células. Además de la hepatitis aguda, el virus puede provocar una hepatitis persistente crónica y una hepatitis activa crónica. La última enfermedad se caracteriza por una inﬁltración periportal con linfocitos y necrosis en fragmentos. Con frecuencia le sigue una ﬁbrosis, que lleva a la cirrosis.

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis y la epidemiología de la hepatitis C 1. Virus de una sola hélice de RNA. 2. La replicación viral se relaciona con una corrección inexacta y múltiples mutaciones, obteniendo múltiples cuasiespecies (un mecanismo para evadir el sistema inmune). 3. Infecta sólo los hepatocitos en el hígado; infecta sólo a humanos y chimpancés. 4. En Estados Unidos, 2.4 millones de personas están infectadas crónicamente. 5. Contagio por medio de a) sangre y productos sanguíneos, b) abuso de drogas intravenosas, c) contacto madre a neonato (menos común que en la hepatitis B) y d) contacto sexual (poco común). 6. Mayor riesgo de infección en individuos infectados con VIH.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la hepatitis C 1. El período de incubación es de 6 a 10 semanas. 2. Sólo 25% de los pacientes desarrollan síntomas de hepatitis aguda. 3. Entre 50% y 75% de los pacientes progresan hacia la infección crónica. 4. Diagnóstico: a) Un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas detecta los anticuerpos dirigidos contra los antígenos específicos de hepatitis C con 95% de sensibilidad. b) En las poblaciones con bajo riesgo, se sugiere la confirmación por medio de un ensayo de inmunoblot recombinante, c) Los métodos de reacción en cadena de la polimerasa son capaces de detectar la carga viral.

Este virus tiene una distribución mundial y, en Estados Unidos, la seroprevalencia va de 0.25% en los donadores de sangre de bajo riesgo hasta 2% entre aquellos que presentan comportamientos de alto riesgo tales como el abuso de drogas intravenosas. Se encuentra un rango similar de seroprevalencia en los demás países. Casi se desarrollan 150 000 nuevos casos al año en Estados Unidos y se estima que 2 a 4 millones de personas tienen una enfermedad crónica. La infección se propaga, sobre todo, por medio de la administración parenteral de sangre o productos sanguíneos y por compartir agujas entre personas que abusan de drogas intravenosas. Se ha reportado contagio de una madre a su neonato, pero esta forma de transmisión es menos común que la que se observa con la hepatitis B. El riesgo es mayor en madres infectadas con VIH. Se puede presentar la transmisión sexual, pero es menos eﬁciente que en el caso del virus de hepatitis B o VIH. La infección por hepatitis C y VIH es común en Estados Unidos y ha creado nuevos retos terapéuticos (consúltese el capítulo 17).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO El período de incubación para la hepatitis C es de 6 a 10 semanas. Una alta proporción de los ataques agudos sigue siendo asintomática, sólo una cuarta parte de los pacientes infectados experimenta los síntomas típicos de la hepatitis aguda. La hepatitis C por sí sola no puede provocar hepatitis fulminante, pero de 50 a 70% de los pacientes infectados agudamente se estima que progresa hacia la infección crónica por hepatitis C. Los valores de transaminasa en sangre ﬂuctúan durante la enfermedad crónica. En algunos períodos, pueden ser normales; en otros momentos, aumentan a 7 a 10 veces los valores normales.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el tratamiento y el pronóstico de la hepatitis C 1. Entre pacientes con hepatitis C crónica, 20 a 25% progresa a la cirrosis en un período de 20 a 30 años. 2. La hepatitis C es una de las principales enfermedades que requieren un trasplante de riñón. 3. Aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. 4. Tratamiento: a) La terapia combinada (interferón pegilado más ribavirina) tiene el índice más alto de cura. b) La terapia debe continuarse por 48 semanas.

La enfermedad se detecta por medio de un ensayo ELISA diseñado para medir anticuerpos dirigidos contra antígenos especíﬁcos de hepatitis C. La generación más reciente de esta prueba (E12) tiene una mayor sensibilidad, 95%, y un mayor valor predictivo positivo. En las poblaciones de bajo riesgo, se debe conﬁrmar el ensayo ELISA por medio de un ensayo de inmunoblot recombinante. Esta última prueba tiene una mayor especiﬁcidad y, cuando es positiva, indica una verdadera infección. La detección de RNA viral en sangre por medio del método PCR permite la cuantiﬁcación de la carga viral en sangre y algunos ensayos aﬁrman detectar niveles tan bajos como de 100 copias por milímetro.

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO A diferencia de la hepatitis B (la cual puede despejarse de manera espontánea con el paso del tiempo), la hepatitis C rara vez se despeja de manera espontánea. Casi 20 a 25% de los pacientes progresa hacia la cirrosis en un período de 20 a 30 años. La hepatitis C es una de las principales causas de insuﬁciencia hepática por lo que requiere un trasplante de hígado (20 a 50% de los trasplantes de hígado en Estados Unidos). Al igual que la hepatitis B crónica, la hepatitis C crónica se relaciona con un aumento en la incidencia de carcinoma hepatocelular primario. El tratamiento con interferón α-2a pegilado una vez a la semana, combinado con ribavirina oral (1 a 1.2 g diarios) tiene como resultado los mejores índices de respuesta y hoy en día se recomienda como la terapia inicial para la hepatitis C. Después de 12 semanas de terapia, se deben realizar pruebas cuantitativas para el RNA de la hepatitis C. Si se observa un declive mayor de 2 log, se debe continuar el tratamiento por 48 semanas. La duración de la terapia y los índices de respuesta varían con el genotipo del virus.

LECTURAS SUGERIDAS

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LECTURAS SUGERIDAS

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CAPÍTULO 8

INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y HEPATOBILIARES

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Infecciones del tracto urinario y enfermedades de transmisión sexual

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Tiempo recomendado para completarse: 2 días

Frederick Southwick, M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son los factores de virulencia que permiten que las bacterias infecten el tracto urinario y de dónde provienen las bacterias? 2. ¿Cuáles son los factores del huésped que ayudan a prevenir la infección del tracto urinario? 3. ¿Qué signos y síntomas pueden ayudar al clínico a diferenciar la enfermedad del tracto superior (pielonefritis) de la del tracto inferior (cistitis)? 4. ¿Qué tan útil es el sedimento urinario para diagnosticar la infección del tracto urinario? 5. ¿Cuándo se debe ordenar un cultivo de orina y qué representa un cultivo positivo verdadero? ¿Qué significa 105 CFU/ml? 6. ¿Cómo se contrae la prostatitis y qué microorganismo tiene más probabilidades de causar esta infección? 7. ¿Cómo difieren los tratamientos de prostatitis aguda y crónica?

10. ¿Cuáles son los hallazgos físicos que acompañan la enfermedad inflamatoria pélvica (PID)? 11. ¿Por qué los médicos deben tener un umbral bajo para el diagnóstico y el tratamiento de la PID? 12. ¿Cuáles son las causas más comunes de las úlceras genitales y cómo pueden diferenciarse en el examen clínico? 13. ¿Cuáles son las tres etapas de la sífilis y cómo se tratan? 14. ¿Cuáles son las diferencias entre las pruebas del VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) y la RPR (reagina plasmática rápida) de la prueba de FTA-ABS (absorción fluorescente de antígeno-anticuerpo del treponema) y cómo se deben utilizar estas pruebas? 15. ¿Cuál es la principal causa de verrugas venéreas y cuáles son las consecuencias potenciales a largo plazo de tener esta infección?

8. ¿Cómo se diferencia la uretritis de la cistitis? 9. ¿El retraso en el tratamiento de la uretritis lleva a alguna complicación seria en mujeres?

POSIBLE GRAVEDAD Con frecuencia son infecciones de atención externa; sin embargo, el desarrollo de pielonefritis o enfermedad inflamatoria pélvica pueden llevar a la sepsis y la muerte. Estas infecciones necesitan tratarse de manera adecuada

■ INFECCIONES DEL TRACTO GENITOURINARIO INFECCIÓN DEL TRACTO URINARIO Las infecciones del tracto urinario (UTI) son las infecciones que se observan con más frecuencia en la práctica con 231

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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pacientes externos. Los clínicos deben saber diferenciar los tipos de UTI y saber cómo diagnosticarlas y tratarlas. Patogénesis Cualquier discusión sobre las UTI debe tomar en cuenta factores bacterianos de virulencia y factores del huésped. El balance entre la capacidad de una bacteria especíﬁca para invadir el tracto urinario y la capacidad del huésped para proteger contra el patógeno determinan si el huésped humano desarrolla una UTI asintomática.

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FACTORES BACTERIANOS Por lo general las bacterias entran en el sistema urinario ascendiendo por la uretra hacia la vejiga y después, en algunos casos, ascendiendo los uréteres hacia el parénquima renal. El microorganismo que infecta con más frecuencia el tracto urinario es Escherichi coli y ciertas cepas de E. coli tienen más probabilidades de causar una UTI. Estas cepas poseen características ventajosas de virulencia, incluida una mayor capacidad de adherirse a las células epiteliales de la uretra y una mayor resistencia a la actividad letal de la sangre y la producción de hemolisina. E. coli se adhiere por medio de ﬁmbrias o pelos, estructuras distintivas de proteínas parecidas a cabellos en la superﬁcie bacteriana. Las cepas de pielonefritis son las más adherentes; las cepas de cistitis tienden a ser inmediatamente adherentes. Dos tipos de ﬁmbrias son importantes para determinar si E. coli provoca una infección del tracto inferior o superior. La ﬁmbria tipo I se adhiere de manera especíﬁca a las proteínas manosiladas en la superﬁcie de las células epiteliales de la vejiga. Las bacterias que se adhieren por medio de las ﬁmbrias tipo I pueden desprenderse con facilidad de las células epiteliales exponiéndolas a manosa (“sensibles a la manosa”). Algunas cepas de E. coli tienen un segundo tipo de ﬁmbria llamada ﬁmbria P que se adhiere a los glucofosfolípidos incrustados en la superficie externa de la membrana plasmática de las células uroepiteliales. La adherencia de la ﬁmbria P no se debilita con la exposición a la manosa (receptores resistentes a la manosa). Los pacientes con cistitis tienden a infectarse con E. coli que expresa la ﬁmbria tipo I, mientras que E. coli que causa una enfermedad del tracto superior tiene más probabilidades de expresar una ﬁmbria P. Estas diferencias representan un ejemplo clásico de tropismo bacteriano. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMPSMX), un agente usado para prevenir las UTI, reduce la síntesis y la expresión de las moléculas de adhesión de ﬁmbria. Otros factores de virulencia contribuyen a la capacidad de los patógenos urinarios para sobrevivir y crecer en el tracto urinario. Debido a que la orina es un medio de crecimiento incompleto, las bacterias deben ser capaces de sintetizar muchos factores nutricionales esenciales antes de que crezcan en la orina. Se necesita la síntesis bacteriana de guanina, arginina y glutamina para el crecimiento óptimo. Proteus mirabilis patogénica produce ureasas que, al parecer, juegan un papel importante en el desarrollo de la pielonefritis. Las bacterias móviles pueden ascender por el uréter

contra el ﬂujo de orina. Las endotoxinas pueden disminuir la peristalsis ureteral, haciendo más lento el ﬂujo descendente de la orina y mejorando la capacidad de las bacterias gramnegativas para ascender hacia los riñones.

FACTORES DEL HUÉSPED La orina contiene altas concentraciones de urea y por lo general tiene un pH bajo. Estas condiciones inhiben el crecimiento bacteriano. La orina de las mujeres embarazadas tiende a ser más adecuada para el crecimiento bacteriano y los pacientes con diabetes con frecuencia tienen glucosa en su orina, haciendo que la orina sea un mejor medio de cultivo. Estos factores ayudan a explicar por qué las mujeres embarazadas y los pacientes diabéticos tienen una mayor incidencia de UTI. Tal vez los factores mecánicos son los determinantes más importantes para el desarrollo de una UTI. Los factores mecánicos se pueden agrupar en tres categorías de riesgo: 1. Obstrucción. El mecanismo de despeje de la vejiga protege al huésped contra la infección del tracto urinario. Cuando las bacterias se introducen en la vejiga, los microorganismos por lo general se despejan de la orina. La obstrucción del flujo urinario es uno de los factores que predisponen más importantes para el desarrollo de una UTI. La hipertrofia prostática y las constricciones uretrales pueden provocar una obstrucción en la salida de la vejiga. La contracción defectuosa de la vejiga relacionada con una lesión de la médula espinal también es el resultado de un mal vaciado de la vejiga. Estas condiciones tienen como resultado un volumen significativo de orina que permanece en la vejiga después del vaciado (“residuos incrementados después del vacío”), que aumenta de manera notable la probabilidad de infección. La obstrucción intrarrenal provocada por cálculos renales, la enfermedad poliquística renal y la enfermedad de células falciformes también aumenta el riesgo de infección renal. Proteus y otros microorganismos que dividen la urea pueden provocar la formación de litos y pueden quedarse atrapados dentro de los mismos. Otro problema mecánico que aumenta el riesgo de enfermedad del tracto superior es el reflujo vesicoureteral (válvulas vejiga-ureterales defectuosas). 2. Longitud de la uretra. Las mujeres tienen una uretra corta, la cual aumenta el riesgo de que las bacterias entren en la vejiga. La incidencia de las UTI en mujeres (de 1 a 3% en mujeres) es mucho mayor que en hombres (de 0.1% o menor hasta años posteriores). Por lo menos 10 a 20% de todas las mujeres desarrolla una UTI sintomática en algún punto durante su vida. El traumatismo a la uretra por las relaciones sexuales y el uso de diafragma aumenta el riesgo de UTI. La colonización del área vaginal cerca de la uretra es un importante factor de riesgo para las UTI en mujeres. Se piensa que este evento sigue el desarrollo de una UTI. Se han descrito los anticuerpos de inmunoglobulinas A (IgA) y G (IgG) contra los antígenos de pared celular. El papel exacto de las inmunoglo-

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bulinas en la protección contra la colonización y la invasión del tracto urinario aún se está determinando. 3. Derivación uretral. La cateterización de la vejiga atraviesa la uretra. A los 3 o 4 días de cateterización, por lo general se desarrolla cistitis a menos que se use un sistema de drenado estéril cerrado. Por desgracia, incluso el manejo más estéril del catéter de la vejiga sólo retrasa la aparición de la infección. Todos los pacientes con catéter en la vejiga desarrollan con el tiempo una UTI. Una vez que las bacterias empiezan a crecer de manera activa en la vejiga, estimulan una respuesta inﬂamatoria aguda. Los leucocitos polimorfonucleares (PMN) son atraídos por los quimioatrayentes liberados por las células epiteliales y las bacterias. Con el tiempo, las bacterias son capaces de emigrar hacia los uréteres y llegar al riñón. La médula renal es muy susceptible a la invasión de las bacterias. Las altas concentraciones de amonio de la médula desactivan el complemento, y la alta osmolalidad en esta región inhibe la

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de las infecciones del tracto urinario 1. Ciertas características bacterianas predisponen a la infección del tracto urinario (UTI): a) Fimbria tipo I y P (se adhiere a los receptores de la célula huésped sensibles e insensibles a la manosa) b) Producción de hemolisina c) Resistencia a la actividad letal en sangre d) Capacidad para sintetizar los aminoácidos esenciales arginina y glutamina e) Producción de ureasa (Proteus mirabilis) 2. Ciertas características del huésped predisponen a la UTI: a) La orina suele inhibir el crecimiento bacteriano [se presentan excepciones en mujeres embarazadas y pacientes con diabetes (glucosa)]. b) Hay propiedades mecánicas que pueden hacer más probable el crecimiento bacteriano: i) Obstrucción (el despeje se puede inhibir por una hipertrofia prostática, una constricción uretral, una contracción defectuosa de la vejiga, cálculos renales, reflujo vesicoureteral). ii) La longitud corta de la uretra y la colonización del área vaginal llevan a un mayor riesgo en mujeres (1 a 3% de incidencia anual comparada con menos de 0.1% en hombres). iii) La catéterización de la vejiga traspasa la uretra. c) El amonio alto en la médula renal bloquea el complemento y la osmolaridad alta inhibe los leucocitos polimorfonucleares.

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Cuadro 9.1. Patógenos comunes en el tracto urinario

Escherichia coli Klebsiella Proteus Enterococos Staphylococcus epidermidis Estreptococos grupo B Pseudomonas

Paciente externo 75% 15% 5% 2% <2% <2% Poco común

Paciente interno Común Común Común Común Común Común Común

emigración de los PMN. Una vez que las bacterias entran en el parénquima renal, son capaces de entrar en el ﬂujo sanguíneo y causar choque séptico. Causas Casi todos los microorganismos que causan UTI provienen de la ﬂora fecal y vaginal (cuadro 9.1): E. coli es por mucho el patógeno más común en el paciente externo con UTI sin complicaciones. Klebsiella y Proteus son menos comunes. En las mujeres jóvenes sexualmente activas Staphylococcus saprophyticus es responsable de 5 a 15% de los casos de cistitis. En pacientes que experimentan infecciones recurrentes, que tienen instrumental o presentan defectos anatómicos o cálculos renales, Enterobacter, Pseudomonas y los enterococos son los que se cultivan con más frecuencia. Las especies de Candida se encuentran con frecuencia en pacientes hospitalizados que están recibiendo antibióticos de amplio espectro y tienen un catéter en la vejiga. Otros dos patógenos nosocómicos importantes son S. epidermidis y Corynebacterium grupo D2. En 95% de los casos, las UTI son provocadas por un solo microorganismo. Los pacientes con anormalidades estructurales tienen mayores probabilidades de tener infecciones polimicrobianas.

PUNTOS CLAVE Sobre las causas de la infección del tracto urinario 1. Escherichia coli es el patógeno más frecuente, seguido de Klebsiella y Proteus. 2. Staphylococcus saprophyticus produce 5 a 15% de los casos de cistitis en mujeres jóvenes, sexualmente activas. 3. Las infecciones nosocómicas suelen incluir Enterobacter, Pseudomonas, enterococos, Candida, S. epidermidis y Corynebacterium.

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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CASO 9.1

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Una mujer blanca de 23 años de edad fue admitida al hospital con quejas de dolor en el flanco izquierdo por 4 días y fiebre por 2 días. Una semana antes de la admisión (4 semanas después de su luna de miel), ella notó un ardor ligero cuando orinaba. Dos días antes de la admisión, notó un dolor en el flanco izquierdo. Dos días antes de la admisión, experimentó fiebre relacionada con rigores y un dolor intenso mayor en el flanco. Dio antecedentes médicos pasados de UTI recurrentes durante los últimos 5 años, requiriendo tratamiento antibiótico una vez al año. Negó tener secreción vaginal y estaba completando su ciclo menstrual. El examen físico mostró una presión sanguínea de 80/50 mmHg, un pulso de 125 latidos por minuto y una temperatura de 37°C. Se mostraba muy enferma y con dolor. El resto de su examen físico fue normal, excepto por una sensibilidad ligera en el ángulo costovertebral izquierdo. No se encontró sensibilidad suprapúbica. Su examen pélvico estaba dentro de los límites normales. Los análisis de laboratorio revelaron un conteo de glóbulos blancos de 10 200/mm3, con 81% de PMN y 2% de bandas; un hematócrito de 36%, un nitrógeno ureico en sangre de 3 mg/dl y una creatinina en sangre de 0.4 mg/dl. Un urianálisis mostró una gravedad específica de 1 010 g/ml, un pH de 5,100 WBC por campo de gran aumento (normal: 0 a 5) y 0 a 2 glóbulos rojos por campo de gran aumento (normal). No se detectó glucosa o proteínas. Un cultivo de orina mostró más de 105 E. coli y en 2 de 2 cultivos de sangre creció E. coli.

Manifestaciones clínicas Los pacientes con cistitis suelen experimentar un surgimiento agudo de disuria (dolor, hormigueo o ardor en el área perineal durante o justo después de orinar). La disuria es el resultado de la inﬂamación de la uretra. Además, los pacientes necesitan orinar con frecuencia, debido a que la inﬂamación de la vejiga tiene como resultado incomodidad suprapúbica cuando la vejiga se distiende y puede producir espasmos en la vejiga los cuales interﬁeren con la distensión de la vejiga. Algunos pacientes observan sangre en la orina producida por un daño inﬂamatorio a la pared de la vejiga. Como se ilustró en el caso 9.1, las manifestaciones clínicas de la enfermedad del tracto superior se traslapan con aquellas de la enfermedad del tracto inferior (cuadro 9.2). Sin embargo, además de los síntomas de la cistitis, los pacientes con pielonefritis tienen más probabilidad de experimentar ﬁebre y escalofríos, dolor en el ángulo costovertebral, náuseas y vómito, e hipotensión. Ciertos factores de riesgo aumentan la probabilidad de enfermedad del tracto superior. Los pacientes con diabetes mellitus con frecuencia experimentan pielonefritis subaguda que se parece clínicamente a la cistitis.

Cuadro 9.2. Síntomas en la enfermedad del tracto urinario inferior y superior Cistitis

Pielonefritis Todos los síntomas de la cistitis más

Ardor

Fiebre

Frecuencia

Escalofríos

Urgencia

Dolor en el ángulo costovertebral

Dolor suprapúbico

Náuseas y vómito

Disuria

Hipotensión

Los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de tener una enfermedad del tracto superior y un mayor riesgo de desarrollar bacteremia. Los pacientes con síntomas por más de 7 días también tienen un mayor riesgo de pilonefritis. Cuando el tratamiento antibiótico para la cistitis se retrasa durante este período, las bacterias tienen tiempo para emigrar hacia los uréteres e infectar los riñones.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la infección del tracto urinario 1. Síntomas de la cistitis y la pielonefritis sobrepuestas. 2. Los síntomas de la cistitis incluyen disuria, frecuencia urinaria, hematuria, incomodidad suprapúbica. 3. Los síntomas de la pielonefritis incluyen fiebre y escalofríos, náuseas y vómito, taquicardia, hipotensión y dolor y sensibilidad en el ángulo costovertebral. Es más probable que la enfermedad se presente en a) pacientes diabéticos (que con frecuencia sólo tienen síntomas de cistitis), b) los pacientes de edad avanzada (que se presentan con confusión o somnolencia) o c) pacientes que tienen síntomas de cistitis por más de 7 días. 4. La bacteriuria asintomática se define como un cultivo positivo sin síntomas y, por lo general, sin piuria. a) Trátese a las mujeres embarazadas para prevenir peso bajo en neonatos. b) Trátese a los niños adolescentes para prevenir cicatrización renal. 5. La uretritis puede confundirse con cistitis; los indicadores comunes son menos de 105 bacterias en el cultivo y una falta de sensibilidad suprapúbica. 6. La vaginitis puede parecerse a la cistitis; se debe realizar un examen pélvico si los síntomas se relacionan con una secreción vaginal.

INFECCIONES DEL TRACTO GENITOURINARIO

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Otra condición clínica (que se encuentra con más frecuencia en mujeres mayores) se llama bacteriuria asintomática. Este padecimiento se deﬁne como un cultivo de orina positivo sin síntomas. El urianálisis no suele mostrar WBC o un número no signiﬁcativo. Esta forma de bacteriuria no necesita ser tratada a menos que la paciente esté embarazada o sea un niño en edad escolar. Se recomienda tratamiento en mujeres embarazadas debido a que estas pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar pielonefritis. En niños preescolares la bacteriuria asintomática puede tener como resultado cicatrización renal y puede interferir con el crecimiento normal de los riñones. La uretritis (inﬂamación de la uretra) puede confundirse con cistitis. El principal síntoma es ardor al orinar. Los conteos de colonia resultantes del cultivo de orina son menores a 105 microorganismos por milímetro (véase “Diagnóstico” a continuación) y el paciente no suele experimentar dolor suprapúbico o frecuencia urinaria. Las mujeres con vaginitis también pueden experimentar ardor al orinar. Por lo tanto, en una mujer con síntomas que sugieren cisititis o uretritis acompañados de secreción vaginal, se debe realizar un examen pélvico para excluir una infección pélvica. Los hallazgos físicos relacionados con una UTI suelen ser mínimos. Los pacientes con cistitis pueden tener sensibilidad suprapúbica. Los pacientes con pielonefritis con frecuencia están febriles y pueden estar hipotensos y tener una frecuencia cardíaca elevada. Con frecuencia se encuentran agudamente enfermos, mostrándose tóxicos. Se puede notar una sensibilidad en el ángulo costovertebral o el ﬂanco resultante de la inﬂamación o hinchazón del riñón infectado. En pacientes de edad avanzada, la pielonefritis y la sepsis gramnegativa puede producir confusión y somnolencia. Por lo tanto, siempre debe incluirse el urinálisis y el cultivo de orina en los análisis de laboratorio con respecto a los cambios agudos en el estado mental de un paciente mayor. Diagnóstico Se debe llevar a cabo un examen microscópico de los sedimentos urinarios en todos los pacientes (ﬁgura 9.1). Después de una limpieza minuciosa del área perineal, se debe obtener una muestra de ﬂujo medio y se debe centrifugar por 5 minutos a 2 000 rpm. En el examen bajo lente de gran aumento (100 × objetivo de inmersión en aceite), cada leucocito representa 5 a 10 células por milímetro de orina. Más de 10 WBC por campo de gran aumento se considera anormal y representa piuria. La prueba de estereasa leucocitaria en tiras reactivas es rápida, sensible y especíﬁca para detectar piuria. Sin embargo, pueden presentarse pruebas falsas negativas y en pacientes con una prueba negativa de estereasa leucocitaria y síntomas sugestivos de una UTI, se recomienda un urianálisis microscópico. El hallazgo de cilindros de WBC es una evidencia fuerte de pielonefritis (un hallazgo raro).

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La elevación de las proteínas en la orina también suele acompañar una UTI. La tinción de Gram urinaria sin rotación es muy útil y debe realizarse en todos los pacientes de los que se sospecha que tienen pielonefritis. La presencia de una o más bacterias por campo de inmersión en aceite indica más de 105 microorganismos por milímetro. Es poco probable que esta concentración bacteriana represente contaminación y, combinada con piuria y los síntomas apropiados, indica una infección activa. No se requiere el cultivo de orina como parte de la evaluación inicial en las mujeres jóvenes sexualmente activas que se sospecha tienen cistitis. Sin embargo, en todos los demás pacientes, se debe obtener una muestra para cultivo.

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de la infección del tracto urinario 1. Se debe llevar a cabo un urinálisis en todos los pacientes con posible infección del tracto urinario (UTI): a) Más de 10 glóbulos blancos por campo de gran aumento indican piuria. b) Una tira reactiva de esterasa leucocitaria suele ser sensible. 2. Puede ser útil una tinción de Gram de orina sin rotación; una bacteria por campo de gran aumento indica 105 microorganismos por mililitro. 3. El cultivo de orina requiere la cuantificación para diferenciar la contaminación de la infección real. a) No se requiere en mujeres sexualmente activas con síntomas tempranos de cistitis. b) Más de 105 microorganismos por mililitro indican infección. Las mujeres sintomáticas pueden tener hasta 103 microorganismos. c) Los lineamientos IDSA recomiendan el uso de más de 103 microorganismos por mililitro como indicación de una infección en pacientes sintomáticos. d) Los cultivos deben procesarse de inmediato. e) El cultivo de seguimiento se garantiza en el paciente que experimenta recaída de los síntomas después de completados los antibióticos. 4. El ultrasonido es el estudio de imagen a elegir. Úsese en a) pacientes con enfermedad del tracto superior y fiebre persistente bajo antibióticos. b) niñas preescolares con una segunda UTI o en niños u hombres con una UTI. 5. Se puede requerir un pielograma intravenoso para delinear más los defectos anatómicos, pero evítese en mieloma múltiple o insuficiencia renal. 6. En los pacientes que no responden a los antibióticos, úsese una tomografía computadorizada con contraste para excluir el absceso perinéfrico.

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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Síntomas del tracto superior con leucocitos

Síntomas del tracto inferior con leucocitos

Cultivo de orina

Curso corto de Rx

2 semanas de terapia

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Recaída de síntomas

Sin recaída de síntomas = Cura

Sin respuesta o recaída clínica

Respuesta clínica

Cultivo de orina

Sin recaída de síntomas = Cura

Positivo, tratar basándose en sensibilidades

Negativo, tratar por Clamidia

Cultivo de orina

Negativo excluir absceso

Positivo = Recaída Seguimiento del cultivo si hay síntomas recurrentes Tratar

2 semanas Negativo, considerar Clamidia o Ureoplasma

Positivo = recaída

Tratar

2 semanas

Figura 9.1. Cómo manejar una infección del tracto urinario La orina en la vejiga suele ser estéril. Debido a que las áreas de la uretra y periuretra son muy difíciles de esterilizar, incluso los especímenes que se obtienen con todo cuidado están contaminados. Al cuantiﬁcar las bacterias en la orina de ﬂujo medio, vaciada en ayuno, es posible diferenciar de manera estadística la contaminación de la infección real. En mujeres, la infección por lo general se relaciona con más de 105 microorganismos por mililitro, y en hombres, en los cuales el número de bacterias contaminantes tiende a ser menor, se ha encontrado que una infección real está relacionada con conteos bacterianos que exceden los 103 por mililitro. Estos valores estadísticos son lineamientos útiles, sin embargo, en una tercera parte de las mujeres jóvenes con infección

sintomática del tracto inferior, la muestra puede contener menos de 105 microorganismos. La Infectious Disease Society of America (IDSA) (Sociedad de enfermedades infecciosas de Estados Unidos) recomienda que, en mujeres con síntomas sugestivos de una UTI, un conteo de colonia de 103 o mayor se debe considerar signiﬁcativo. Es importante que los cultivos de orina se procesen de inmediato o se almacenen a 4°C por no más de 24 horas antes de que se coloque la muestra en un medio de crecimiento. El manejo inapropiado de las muestras de orina hace que los conteos de colonias no sean conﬁables, y bajo estas condiciones, los cultivos cuantitativos de orina no pueden usarse para diferenciar la infección real de la contaminación. Los segui-

INFECCIONES DEL TRACTO GENITOURINARIO

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mientos de rutina de los cultivos de orina tras completar la terapia no son efectivos con respecto al costo, pero un cultivo de orina es indicado si el paciente experimenta síntomas recurrentes de una UTI al completar la terapia. Los pacientes con presunta cistitis que experimentan síntomas recurrentes y tienen un cultivo de orina positivo después de una terapia de curso corto (véase “Tratamiento” a continuación) es probable que estén infectados con un microorganismo resistente a los antibióticos o que tengan una enfermedad del tracto superior (véase ﬁgura 9.1). ¿Qué pacientes deben someterse a estudios de imagen para excluir un defecto anatómico del tracto urinario? Debido a que los defectos anatómicos no son probables en mujeres jóvenes sexualmente activas con cistitis, no se recomiendan los estudios de imagen en esta población. Sin embargo, la recaída después de la terapia en mujeres (lo que indica una enfermedad del tracto superior) garantiza una investigación, además de una probable enfermedad en el tracto superior en cualquier paciente. Otras situaciones que garantizan la investigación de la anatomía del tracto urinario incluyen una segunda UTI en una niña preescolar y una UTI en un niño o un hombre a cualquier edad. Cualquier paciente con una enfermedad del tracto superior bajo terapia antibiótica cuya ﬁebre no cede en 48 a 72 horas debe estudiarse para excluir la obstrucción anatómica. Se recomienda la ultrasonografía como el estudio de imagen a elegir. La ultrasonografía del tracto urinario es sensible, especíﬁca, barata y segura. El ultrasonido puede detectar anormalidades anatómicas congénitas, cálculos renales, obstrucción ureteral, hidronefrosis, inﬂamación del riñón y distensión de la vejiga. Tal vez se requiera un pielograma intravenoso en algunos pacientes para delinear más las anormalidades anatómicas que se muestran en un sonograma. Para excluir el diagnóstico de un absceso perinéfrico, también se debe considerar una tomografía computadorizada (CT) con realce del contraste en pacientes que no responden a los antibióticos. En el caso de la insuﬁciencia renal o mieloma múltiple, el contraste intravenoso con frecuencia exacerba la disfunción renal y debe evitarse. Tratamiento

ENFERMEDAD DEL TRACTO INFERIOR Por lo general se recomienda la terapia de curso corto (cuadro 9.3) para la enfermedad del tracto inferior. Aunque una sola dosis de terapia puede ser efectiva, el régimen que se preﬁere es 3 días de antibióticos. Por lo general, trimetoprim-sulfametoxazol, cefalexina, cefpodoxima proxetil, norﬂoxacino o ciproﬂoxacino son un tratamiento efectivo. La terapia de curso corto también ha probado ser eﬁcaz en mujeres mayores con cistitis. En regiones con una alta incidencia de E. coli resistente al TMP-SMX, se recomiendan 7 días de nitrofurantoína como un régimen que ahorra la ﬂuoroquinolona en la cistitis sin complicaciones. No se debe usar la terapia de curso corto en hombres, en pacientes con síntomas del tracto superior y en mujeres cuyos síntomas han durado más de 7 días, o

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en pacientes diabéticos (quienes con frecuencia tienen pielonefritis crónica con síntomas del tracto inferior).

ENFERMEDAD DEL TRACTO SUPERIOR Los pacientes con enfermedad del tracto superior deben recibir un curso más largo de terapia. Se requieren dos semanas de antibióticos. Si el paciente no está tóxico y no ha vomitado, se pueden usar antibióticos orales. Se recomienda una ﬂuoroquinolona para la terapia empírica. Si se identiﬁca un agente especíﬁco y se conocen las sensibilidades, entonces se puede usar TMP-SMX, cefpodoxima axetel o amoxicilina-clavulanato. Los pacientes en los que se sospecha bacteremia (ﬁebre alta, escalofríos con temblores, hipotensión) y los pacientes con náuseas y vómito deben hospitalizarse para terapia antibiótica intravenosa. La tinción de Gram suele revelar bastoncillos gramnegativos. Los regímenes antibióticos múltiples son efectivos. Se ha encontrado que el ciproﬂoxacino intravenoso es superior al TMP-SMX intravenoso. Otros regímenes efectivos incluyen la gentamicina o tobramicina, una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona) o aztreonam. En

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la infección del tracto urinario 1. Cistitis: curso corto, 3 días (excepciones: niños y hombres, pacientes diabéticos, mujeres con síntomas por más de 7 días y personas mayores) a) Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) b) Ciprofloxacino o levofloxacino c) Cefpodoxima proxetil d) Ciprofloxacino 2. Pielonefritis con complicaciones: 2 semanas (no séptico, sin vómito, pueden usarse antibióticos orales) a) Se prefiere la fluoroquinolona para la terapia empírica b) Si hay sensibilidades conocidas: TMP-SMX, cefpodoxima proxetil o amoxicilina-clavulanato 3. Si se sospecha bacteremia (escalofríos, séptico, hipotenso, vómito): hospitalizar, usar antibióticos intravenosos a) Una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona) b) Ciprofloxacino c) Gentamicina d) Aztreonam 4. Paciente muy enfermo: suele tratarse con un aminoglucósido y un segundo antibiótico a) Cefepima b) Ciprofloxacino o levofloxacino c) Una penicilina antiseudomonal d) Un carbapenem

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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Cuadro 9.3. Terapia empírica para la infección del tracto urinario Medicamento

Dosis

Duración (días)

Cistitis sin complicaciones: regímenes orales

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Levofloxacino

250 mg c/24h

3

Ciprofloxacino

100 a 250 mg c/12h o 500 mg c/24h

3

Trimetoprim-sulfametoxazol

160/800 mg c/12h

3

Trimetoprim

100 mg c/12h

3

Cefpodoxima proxetil

100 mg c/12h

3-7

Macrocristales de nitrofurantoína

50 mg c/6h

7

Macrocristales de monohidrato de nitrofurantoína

100 mg c/12h

7

Amoxicilina-clavulanato

500 mg c/12h

7

Pielonefritis sin complicaciones: regímenes orales Ciprofloxacino

500 mg c/12 h

Ciprofloxacino XR

1000 mg c/24 h

Levofloxacino

250 a 500 mg c/24 h

Ofloxacino

200 a 300 mg c/12 h

Norfloxacino

400 mg c/12 h

Lomefloxacino

400 mg c/12 h

Enoxacina

400 mg c/12 h

14

Pielonefritis sin complicaciones: regímenes orales (sensibilidades conocidas) Trimetoprim-sulfametoxazol

160/800 mg c/12 h

Cefpodoxima proxetil

100 mg c/12 h

Amoxicilina-clavulanato

500 mg c/12 h

Ceftriaxona

1 g c/24 h

14

Pielonefritis sin complicaciones: regímenes intravenosos Ciprofloxacino

200 a 400 mg c/12 h

Levofloxacino

250 a 500 mg c/24 h

Ofloxacino

14

200 a 400 mg c/12 h a

Gentamicina (± ampicilina)

3 a 5 mg/kg c/24 h

Ampicilina (+ gentamicina)a

1 a 2 g c/6 h

Aztreonam

1 g c/8 a 12 h

Pielonefritis con complicaciones: regímenes intravenosos (si está demasiado enfermo, úsese una terapia combinada; véase el texto) Cefepima

1 g c/12 h

Ciprofloxacino

400 mg c/12 h

Levofloxacino

500 mg c/24 h

Ofloxacino

400 mg c/12 h a

a

Gentamicina (+ ampicilina)

3 a 5 mg/kg c/24 h

Ampicilina (+ gentamicina)a

1 a 2 g c/6 h

Ticarcilina-clavulanato

3.2 g c/8 h

Piperacilina-tazobactam

3.375 ga c/6 a 8 h

Imipenem-cilastatina

250 a 500 mg c/6 a 8 h

Úsese si se sospecha de Enterococcus.

14

INFECCIONES DEL TRACTO GENITOURINARIO

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE Sobre la prevención de las infecciones del tracto urinario

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1. El vaciado o una sola dosis de trimetoprim-sulfametoxazol después de tener relaciones sexuales reduce las infecciones del tracto urinario (UTI) en mujeres, 2. En pacientes con defectos anatómicos que están predispuestos a una UTI, úsese una dosis baja diaria de trimetoprim-sulfametoxazol o nitrofurantoína. 3. No se recomienda la profilaxis antibiótica para los catéteres en la vejiga.

pacientes que muestran un choque séptico más grave que amenaza la vida, se debe combinar un aminoglucósido con una cefalosporina de cuarta generación, una penicilina antiseudomonal (ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam) o un carbapenem (consúltese el capítulo 2). Si el paciente recae, se debe repetir un curso de terapia de 2 semanas. Si se presenta una recaída después del segundo tratamiento, entonces se debe administrar un curso de 4 a 6 semanas. Se debe estudiar a todos los pacientes que recaen por posibles defectos anatómicos o cálculos. Prevención Los pacientes con recurrencias sintomáticas frecuentes deben recibir terapia de prevención. En las mujeres sexualmente activas, con frecuencia es útil el vaciado inmediato después de tener relaciones sexuales. La administración de una sola dosis de TMP-SMX inmediatamente después de tener relaciones sexuales es todavía más efectiva. En niños y otros pacientes con defectos anatómicos, una dosis baja (1/2 tableta) de TMP-SMX diaria o 50 mg de nitrofurantoína diaria suele eliminar la infección recurrente. La proﬁlaxis antibiótica para los pacientes con los catéteres internos de la vejiga no es efectiva y sólo selecciona los patógenos resistentes a los antibióticos. PROSTATITIS

POSIBLE GRAVEDAD La prostatitis aguda puede provocar sepsis y requiere una terapia antibiótica empírica.

Causas y patogénesis Las bacterias gramnegativas son la causa más común de prostatitis. E. coli es la más frecuente, seguida de Klebsiella,

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Proteus y (menos común) Pseudomonas, especies de Enterobacter y Serratia marcescens. Por lo general, la infección de próstata se relaciona con una UTI y puede servir como un depósito para UTI recurrentes. Excepto por los enterococos, los patógenos grampositivos no son comunes. También se han reportado casos de prostatitis por especies de Staphylococcus. La causa de la prostatitis con cultivo negativo no se ha clariﬁcado. Chlamydia es una posible causa en estos casos. El mecanismo por medio del cual las bacterias suelen llegar a la próstata es el reﬂujo de la orina infectada. La próstata contiene una sustancia antibacteriana potente llamada factor antibacteriano prostático. La producción de este compuesto que contiene cinc es muy reducida durante la prostatitis, lo que permite el crecimiento activo de bacterias. La infección es el resultado del inﬂujo de PMN, edema, descamación intraductal y necrosis celular. Síntomas y hallazgos clínicos Los pacientes con prostatitis bacteriana aguda experimentan ﬁebre, escalofríos, disuria y frecuencia urinaria. Si se

PUNTOS CLAVE Sobre la prostatitis 1. Sobre todo provocada por microorganismos entéricos gramnegativos: a) Escherichia coli es la más frecuente. b) También se cultiva Klebsiella y Proteus; Pseudomonas, las especies de Enterobacter y Serratia son menos comunes. c) Los patógenos grampositivos son poco comunes, excepto por los enterococos. 2. La patogénesis no es clara: a) Reflujo de la uretra [con frecuencia relacionado con una infección del tracto urinario (UTI)] b) Agotamiento del factor antibacteriano prostático 3. Manifestaciones clínicas: a) Prostatitis aguda: fiebre, escalofríos, disuria y frecuencia urinaria; obstrucción de la salida de la vejiga. Sensibilidad prostática (no masajear, puede precipitar bacteremia). b) Prostatitis crónica: fiebre de grados bajos, mialgias y artralgias, UTI recurrentes 4. Diagnóstico: por medio del cultivo de orina o sangre, o ambos 5. Tratamiento: a) Enfermedad aguda: trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-STX) o ciprofloxacino b) Enfermedad crónica: terapia prolongada con TMP-STX o ciprofloxacino (6 a 12 semanas); puede requerir prostatectomía

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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inﬂama demasiado la próstata, se puede desarrollar una obstrucción en la salida de la vejiga. En el examen físico el paciente con frecuencia se muestra séptico y tiene una ﬁebre alta. Con frecuencia se observa sensibilidad moderada en la región suprapúbica. En el examen rectal, la próstata está demasiado sensible y agrandada de forma difusa. En la prostatitis crónica, los síntomas pueden ser sutiles. Las quejas más comunes son dolor de espalda, ﬁebre de grados bajos, mialgias y artralgias. Estos pacientes con frecuencia se presentan con UTI recurrentes. Diagnóstico

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En la prostatitis bacteriana aguda, se contraindica el masaje de la próstata inﬂamada debido al alto riesgo de precipitación de bacteremia. Por lo general, el agente causante puede identiﬁcarse por medio de un cultivo de orina. Los cultivos de sangre también pueden ser positivos. El diagnóstico y el tratamiento de la prostatitis crónica es difícil y lo maneja mejor un urólogo experimentado. Los cultivos cuantitativos del primer vaciado de orina, de la orina de ﬂujo medio y la muestra de masaje prostático o muestra de orina por masaje

PUNTOS CLAVE

prostático se recomiendan para diferenciar la cistitis y la uretritis de la prostatitis crónica. Tratamiento La terapia empírica inicial para la prostatitis bacteriana aguda debe incluir cobertura para enterobacterias. El ciproﬂoxacino o el TMP-SMX en las dosis recomendadas en el cuadro 9.3 son útiles. Una vez que esté disponible el resultado del cultivo, se puede modiﬁcar el tratamiento. La terapia debe prolongarse: 4 a 6 semanas. Se debe tener en mente que casi todos los antibióticos no penetran el ambiente lipofílico y ácido de la próstata; sin embargo, al igual que se observa en la meningitis, la notable inﬂamación en la prostatitis aguda permite la penetración antibiótica. Los pacientes suelen responder rápidamente a la terapia intravenosa, permitiendo el cambio hacia un régimen oral. En la prostatitis crónica, la penetración antibiótica es crítica para el tratamiento efectivo. El trimetoprim es soluble en lípido y penetra fácilmente la próstata. Las ﬂuoroquinolonas han probado ser efectivas para el tratamiento de la prostatitis crónica. El tratamiento debe ser muy prolongado. La terapia con TMP-SMX oral (1 tableta doble dos veces al día) o una ﬂuoroquinolona (ciproﬂoxacino 500 mg dos veces al día) debe continuarse por 6 a 12 meses. Las recaídas son frecuentes y tal vez se requiera la prostatectomía para la cura.

Sobre la uretritis 1. Causas: a) Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae se relacionan con una secreción purulenta. b) Ureaplasma urealyticum y las causas no infecciosas no son purulentas. 2. Signos y síntomas: a) Ardor al orinar, pero con orina concentrada después del consumo de alcohol b) Manchas en la ropa interior, moco en la orina. c) Conducto eritematoso, secreción lechosa del pene 3. Diagnóstico: a) Sobre todo por medio de sondeo de DNA b) Tinción de Gram: en la gonorrea, casi siempre se encuentran diplococos gramnegativos intracelulares; la tinción de Gram negativa indica uretritis no gonocócica (NGU) c) El cultivo de N. gonorrhoeae usando CO2 de 5% se debe plantar de inmediato 4. Tratamiento: a) Cefalosporina de tercera generación o una fluoroquinolona para gonorrea b) Macrólido, tetraciclina, fluoroquinolona o esparfloxacino para la NGU

■ ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL POSIBLE GRAVEDAD Estas infecciones (por lo general de paciente externo) pueden producir incomodidad significativa, pero rara vez amenazan la vida.

Las enfermedades de transmisión sexual (STD) son un problema común de pacientes externos y garantiza medidas de salud pública continuas, incluidas la educación y el rastro de los casos secundarios. La incidencia de estas infecciones se eleva cuando hay reducciones en el presupuesto de salud pública. No se puede enfatizar de más la importancia de la búsqueda agresiva de casos y el tratamiento temprano. URETRITIS Causas La uretritis puede ser provocada por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. Estas infecciones están relacionadas

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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con una secreción purulenta o mucosa en hombres y piuria en mujeres. Ureaplasma urealyticum y las causas no infecciosas (traumatismo, alérgicas y químicas) también pueden tener como resultado síntomas de uretritis, pero no se relacionan con la piuria.

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Síntomas Los pacientes con uretritis suelen experimentar ardor al orinar, pero no presentan otros síntomas. La gravedad de la disuria varía ampliamente. El ardor puede empeorar cuando se pasa orina concentrada o después de beber alcohol. Este síntoma suele acompañarse de secreción uretral que con frecuencia mancha la ropa interior. La secreción uretral puede variar ampliamente en cantidad y color y puede ser, sobre todo, purulenta o también puede contener cantidades importantes de moco. Algunos pacientes observan hilos de moco en su orina.

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241

y no se recomienda. Hoy en día, el diagnóstico de este patógeno suele ser presuntivo y se basa en los hallazgos clínicos. Se debe tener en mente que muchos pacientes con uretritis gonocócica también tienen NGU. Tratamiento Cuando se identiﬁca N. gonorrhoeae, se recomienda el tratamiento con una cefalosporina de tercera generación o una ﬂuoroquinolona (véase cuadro 9.4). Debido a la alta probabilidad de una NGU concomitante, en casi todos los casos este régimen debe acompañarse de azitromicina o doxiciclina (para dosis, véase cuadro 9.4). Casi 10% de U. urealyticum es resistente a la doxiciclina. Si la uretritis es refractaria a la doxiciclina, entonces un macrólido, una ﬂuoroquinolona o un esparﬂoxacino son un tratamiento especíﬁco. ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA

Hallazgos clínicos

Causas y patogénesis

El examen revela eritema del meato uretral y al obtener material de la uretra con frecuencia se obtiene un material purulento que puede cultivarse, usado para el análisis de sondeo del DNA y se aplica a una lámina de tinción de Gram. Si no se puede expresar una secreción, se puede insertar un pequeño hisopo uretral de alginato de calcio por lo menos 2 cm en la uretra. Debido a que los pacientes con uretritis con frecuencia tienen múltiples STD, el área perineal, los nodos inguinales y la vagina o pene necesitan examinarse con cuidado en busca de lesiones en la membrana en la piel y la mucosa (véase la subsección de síﬁlis más adelante en este capítulo).

La enfermedad inﬂamatoria pélvica (PID) es, sobre todo, una enfermedad de las mujeres jóvenes, sexualmente activas. Es la enfermedad ginecológica más común que se maneja

Diagnóstico La tinción de Gram de la secreción uretral es muy útil. El hallar más de 4 PMN por campo de inmersión de aceite siempre es anormal y se observa en casi todos los casos de uretritis sintomática. En casi todos los casos de uretritis gonocócica, se observan diplococos gramnegativos dentro del PMN. La ausencia de bacterias intracelulares sugiere fuertemente uretritis no gonocócica (NGU) que es provocada, sobre todo, por C. trachomatis. El urianálisis de los primeros 10 ml de orina, seguido por una muestra ﬂujo medio, es útil para diferenciar la cistitis de la uretritis. El hallar un número mayor de PMN en la primera muestra de vaciado comparada con la muestra ﬂujo medio sugiere fuertemente el diagnóstico de uretritis. En los pacientes con cistitis, se debe encontrar el mismo número de PMN en ambas muestras. En muchas clínicas de STD, se usan sondeos de DNA de las muestras uretrales o de orina para diagnosticar N. gonorrhoeae y C. trachomatis. El cultivo uretral se usa rara vez hoy en día para diagnosticar N. gonorrhoeae. Neisseria requiere CO2 de 5% y, debido a que el microorganismo no tolera la sequía, las muestras deben plantarse de inmediato en láminas selectivas de agar de Thayer-Martin. El cultivo para U. urealyticum es problemático

PUNTOS CLAVE Sobre las causas y la patogénesis de la enfermedad inflamatoria pélvica 1. Sobre todo, provocada por Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. Otros patógenos menos comunes incluyen a) Streptococcus pyogenes y Haemophilus influenzae (acompañada con más frecuencia de gonorrea y clamidia). b) Estreptococos grupo B, Escherichia coli, especies de Klebsiella, Proteus mirabilis y anaerobios (los menos frecuentes). 2. El canal cervical suele evitar que la flora vaginal invada el endometrio. a) La menstruación permite que las bacterias traspasen el cuello uterino, la enfermedad inflamatoria pélvica (PID) suele empezar 7 días después de la menstruación. b) El retraso en el tratamiento de la uretritis lleva a la PID (15% de los casos progresan a PID). 3. Factores de riesgo para la PID: a) Jóvenes (las adolescentes sexualmente activas tienen el mayor riesgo) b) Múltiples compañeros sexuales c) Antecedentes anteriores de PID

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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Cuadro 9.4. Regímenes de tratamiento para las enfermedades de transmisión sexual de acuerdo a las CDC Guidelines 2006 (lineamiento de la CDC 2006) Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios

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Uretritis gonocócica Cefixima

400 mg PO una vez

Primera línea

Ceftriaxona

125 mg IM una vez

Primera línea

Cierta incomodidad con la inyección IM

Ciprofloxacino

500 mg PO una vez

Primera línea

Mayor resistencia a las fluoroquinolonas en Honolulu, Hawai

Ofloxacino

400 mg PO una vez

Levofloxacino

250 mg PO una vez (500 mg c/24 h para la enfermedad diseminada)

Combinar con azitromicina o doxiciclina

2 g PO una vez 100 mg PO c/12 h por 7 días

Espectinomicina

2 g IM una vez

Opcional

Ceftizoxima

500 mg IM una vez

Opcional

Cefoxitina con probenecid

2 g IM 1 g PO una vez

Opcional

Enfermedad gonocócica diseminada Ceftriaxona

1 g IV o IM c/24 h

Primera línea

Continuar por 24 a 48 horas; después de la mejora clínica, cambiar a un régimen oral para completar mínimo 7 días

Cefotaxima o ceftizoxima

1 g IV c/8 h 1 g IV c/8 h

Opcional

La misma duración y régimen PO que para la ceftriaxona

Ciprofloxacino u ofloxacino o levofloxacino

400 mg IV c/12 h 400 mg IV c/12 h 250 mg IV c/24 h

Opcional

La misma duración y régimen PO que para la ceftriaxona

Espectinomicina

2 g IM c/24 h

Opcional

La misma duración y régimen PO que para la ceftriaxona

Azitromicina

1 g PO una vez

Primera línea

Doxiciclina

100 mg PO c/12 h por 7 días

Primera línea

Base de eritromicina

500 mg PO c/6 h por 7 días

Opcional

Ofloxacino

300 mg PO c/12 h por 7 días

Opcional

Levofloxacino

500 mg PO c/24 h por 7 días

Opcional

Amoxicilina

500 mg PO c/8 h por 7 días

Opcional

Metronidazol más azitromicina

2 g PO una vez 1 g PO una vez

Uretritis no gonocócica

Sólo en el embarazo Úsese si hay uretritis recurrente para tratar la Trichomonas vaginalis

Enfermedad inflamatoria pélvica: regímenes IV (A) Cefotetán o cefoxitina más doxiciclina

2 g IV c/12 h 2 g IV c/6 h 100 mg PO c/12 h por 14 días

Primera línea

Continuar por 24 horas después de la mejora (Continúa)

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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Cuadro 9.4. (Continuación) Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

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Comentarios

Enfermedad inflamatoria pélvica: regímenes IV (B) Clindamicina más gentamicina

900 mg IV c/8 h 1.5 mg/kg IV c/8 h o 7 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Continuar IV por 24 horas después de la mejora, luego cambiar a clindamicina 450 mg PO c/6 h para completar 14 días

Ofloxacino o levofloxacino con o sin metronidazol

400 mg IV c/12 h 500 mg IV c/24 h 500 mg IV c/8 h

Opcional

El metronidazol añade cobertura anaeróbica

Ampicilina/sulbactam, más doxiciclina

3 g IV c/6 h 100 mg IV o PO c/12 h

Opcional

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

Enfermedad inflamatoria pélvica: regímenes “orales” (A) Ofloxacino o levofloxacino con o sin metronidazol

400 mg PO c/12 h 500 mg PO c/24 h 500 mg PO c/12 h por 14 días

Primera línea

(B) Ceftriaxona o cefoxitina más doxiciclina con o sin metronidazol

250 mg IM una vez 2 g IM + probenecid 1 g 100 mg PO c/12 h por 14 días 500 mg PO c/12 h por 14 días

Primera línea

El metronidazol añade cobertura anaeróbica

Úlceras genitales: Herpes simple: primer episodio Aciclovir

400 mg PO c/8 h por 7 a 10 días

Primera línea

Menos costoso

Aciclovir

200 mg PO 5 veces al día, 7 a 10 días

Primera línea

Menos costoso

Famciclovir

250 mg PO c/8 h por 7 a 10 días

Primera línea

Valaciclovir

1 g PO c/12 h por 7 a 10 días

Primera línea

Úlceras genitales: Herpes simple: terapia episódica, VIH-negativo Aciclovir

La misma que en el primer episodio, por 5 días

Primera línea

Menos costoso Menos costoso

Aciclovir

800 mg c/12 h por 5 días

Primera línea

Aciclovir

800 mg c/8 h por 2 días

Primera línea

Famciclovir

125 mg c/12 h por 5 días

Primera línea

Famciclovir

1 000 mg c/12 h por 1 día

Primera línea

Valaciclovir

500 mg PO c/12 h por 3 días

Primera línea

Valaciclovir

1 g c/24 h por 5 días

Primera línea

Úlceras genitales: Herpes simple: terapia episódica, VIH-positivo Aciclovir

La misma que en el primer episodio, por 5 a 10 días

Primera línea

Famciclovir

500 mg PO c/12 h por 5 a 10 días

Primera línea

Valaciclovir

1 g PO c/12 h por 5 a 10 días

Primera línea

Menos costoso

Úlceras genitales: Herpes simple: terapia supresiva diaria, VIH-negativo Aciclovir

400 mg PO c/12 h

Primera línea

Famciclovir

250 mg PO c/12 h

Primera línea

Valaciclovir

500 mg PO c/24 h

Primera línea

Valaciclovir

1 g PO c/24 h

Primera línea

Menos costoso

(Continúa)

244

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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Cuadro 9.4. (Continuación) Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios

Úlceras genitales: Herpes simple: terapia supresiva diaria, VIH-positivo Aciclovir

400 a 800 mg c/12 h o c/8 h

Primera línea

Famciclovir

500 mg c/12 h

Primera línea

Valaciclovir

500 mg c/12 h

Menos costoso

Primera línea

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Úlceras genitales: chancroides Azitromicina

1 g PO una vez

Primera línea

Más conveniente

Ceftriaxona Ciprofloxacino

250 mg IM una vez

Primera línea

Inyección IM dolorosa

500 mg PO c/12 h por 3 días

Primera línea

Base de eritromicina

500 mg PO c/6 h por 7 días

Primera línea

Doxiciclina

100 mg PO c/12 h por 21 días

Base de eritromicina

500 mg PO c/6 h por 21 días

Menos conveniente

Úlceras genitales: Lymphogranuloma venerum Primera línea Primera línea

No hay información sobre la azitromicina

Donovanosis Doxiciclina

100 mg PO c/12 h por 21 días

Primera línea

Ciprofloxacino

750 mg c/12 h por 21 días

Opcional

Base de eritromicina

500 mg c/6 h por 21 días

Opcional

Azitromicina

1 g PO semanal x 3

Opcional

Trimetoprimsulfametoxazol

1 tableta de doble potencia PO c/12 h por 21 días

Opcional

Sífilis: primaria y secundaria Penicilina benzatínica

2.4 × 10 U IM una vez

Primera línea

Nuevo tratamiento semanal por 3 dosis

Doxiciclina

100 mg PO c/12 h por 14 días

Opcional

Para pacientes alérgicos a la penicilina

Tetraciclina

500 mg PO c/6 h por 14 días

Opcional

Para pacientes alérgicos a la penicilina

Azitromicina

2 g PO una vez

Opcional

Para pacientes alérgicos a la penicilina; menos efectivo, requiere seguimiento de cerca

Penicilina benzatínica

2.4 × 10 U IM una vez

6

Sífilis latente: temprana (menos de un año) 6

Primera línea

Sífilis latente: tardía o terciaria (excepto neurosífilis) Penicilina benzatínica

2.4 × 106 U IM semanales × 3

Penicilina G acuosa

3 a 4 × 106 U IV c/4 h por 10 a 14 días

Primera línea

Penicilina procaína más probenecid

2.4 × 106 U IM c/24 h 500 mg PO c/6 h por 10 a 14 días

Primera línea

Ceftriaxona

2 g IV c/24 h por 10 a 14 días

Opcional

Primera línea

Sífilis latente: neurosífilis

Vaginosis bacteriana Metronidazol

500 mg PO c/12 h por 7 días

Metronidazol en gel 0.75%

Un aplicador completo (5 g)

Primera línea Primera línea Tricomoniasis

Metronidazol

2 g PO una vez

Primera línea

Tinidazol

2 g PO una vez

Primera línea

Metronidazol

500 mg c/12 h por 7 días

Opcional

Un régimen doloroso

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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en las salas de urgencias, con un estimado de 1 millón de casos diagnosticados al año en Estados Unidos. La enfermedad es provocada por la propagación de microbios cervicales al endometrio, trompas de Falopio, ovarios y estructuras pélvicas circundantes. La vagina contiene varios microorganismos, y Lactobacillus es el predominante. El canal endocervical sirve como una barrera protectora que evita que la ﬂora vaginal entre al tracto genital superior y que mantiene un ambiente estéril. La menstruación permite que la ﬂora vaginal atraviese esta barrera y, como consecuencia, casi todos los casos de PID empiezan dentro de los 7 días posteriores a la menstruación. Casi todos los casos de PID adquirida en la comunidad se cree ahora que se dan por transmisión sexual. Los microorganismos que causan enfermedad inflamatoria pélvica con más frecuencia son N. gonorrhoeae y C. trachomatis. Si se retrasa el tratamiento de la uretritis, la infección del área vaginal puede extenderse al útero y causar PID. Casi 15% de los casos de uretritis gonocócica y clamidial progresa a PID. Estos dos patógenos pueden acompañarse por el crecimiento de otros microorganismos patogénicos, con más frecuencia Streptococcus pyogenes y Haemophilus inﬂuenzae. Otros patógenos incluyen los estreptococos grupo B, E. coli, especies de Klebsiella, Proteus mirabilis y anaerobios (sobre todo Bacteroides, Prevotella, Peptococcus y especies de Peptostreptococcus). Los factores que aumentan el riesgo de PID incluyen una edad joven (las adolescentes sexualmente activas tienen una mayor incidencia), múltiples compañeros sexuales y antecedentes de PID. El uso de condones y agentes espermicidas protegen contra esta infección. El colocar un DIU no aumenta el riesgo de PID en mujeres con una relación monógama estable. Síntomas y hallazgos clínicos El dolor abdominal inferior es la queja más común de las mujeres con PID. La aparición de dolor con frecuencia se presenta durante las menstruaciones, o inmediatamente después de éstas. El dolor puede empeorar al realizar movimientos agitados o con las relaciones sexuales. Casi una tercera parte de las mujeres experimenta sangrado uterino. Otras quejas comunes incluyen ﬁebre y secreción vaginal. En el examen físico sólo la mitad de las pacientes está febril. El examen abdominal suele revelar sensibilidad bilateral en el cuadrante inferior. También pueden presentarse rebote o sonidos intestinales hipoactivos. El hallar sensibilidad en el cuadrante superior sugiere el desarrollo de perihepatitis (síndrome Fitz-Hugh-Curtis), se observa en 10% de los casos. En el examen pélvico, una sensibilidad cervical frente al movimiento y una secreción endocervical purulenta proporcionan fuerte evidencia de PID. También debe haber sensibilidad de los anejos y uterina o se debe cuestionar el diagnóstico de PID. La sensibilidad suele ser simétrica en la PID sin complicaciones. El hallazgo de un aumento en la sensibilidad en un anejo o la palpación de una masa en un

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la enfermedad inflamatoria pélvica 1. Dolor abdominal inferior durante las menstruaciones o inmediatamente después de éstas, a) empeora al hacer movimientos de sacudimiento. b) acompañado de sangrado vaginal (una tercera parte de los casos) y c) suele presentarse con secreción vaginal 2. En el examen físico a) sólo la mitad de las pacientes tiene fiebre. b) se presenta una sensibilidad bilateral en los cuadrantes inferiores y sensibilidad bilateral cervical, uterina y de anejos. c) la sensibilidad en el cuadrante superior derecho indica síndrome de Fitz-Hugh-Curtis. d) la sensibilidad localizada en un anejo sugiere un absceso tubo-ovárico.

anejo sugiere un absceso tubo-ovárico. Se deben considerar otras enfermedades que presentan hallazgos clínicos similares (apendicitis, embarazo ectópico, diverticulitis, torsión de un anejo, rotura o hemorragia de un quiste ovárico, nefrolitiasis, pancreatitis e intestino perforado). Diagnóstico Durante la evaluación inicial, se debe llevar a cabo una prueba de embarazo para excluir la posibilidad de un embarazo tubo-ovárico. También se debe llevar a cabo un conteo completo de sangre, aunque se observa un conteo elevado de WBC periféricos sólo en la mitad de los casos de PID. El índice de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva son indicadores más conﬁables de inﬂamación, y los valores normales hacen que el diagnóstico de PID sea improbable. Se recomienda un urianálisis en todos los casos para excluir cistitis o pielonefritis. También puede haber piuria presente en pacientes con uretritis y PID; por lo tanto, si se sospecha una uretritis, se debe comparar un primer vaciado con la muestra de orina ﬂujo medio como se describió en el caso de la uretritis. El examen microscópico de la secreción vaginal suele revelar más de 3 WBC por campo de gran aumento y ha probado ser la prueba más sensible (casi 80%) para la PID. No obstante, otras enfermedades también pueden provocar secreción purulenta, lo que le da a la prueba una especiﬁcidad baja (casi 40%). También deben realizarse pruebas para clamidia y gonococo en todas las pacientes que se sospecha tienen PID. Se debe llevar un ultrasonido en las pacientes que se sospecha tienen un absceso tubo-ovárico. La laparoscopia tiene una especiﬁcidad alta para la PID, pero tiene una sensibilidad

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica 1. No hay una prueba específica disponible para la enfermedad inflamatoria pélvica (PID); el diagnóstico suele ser clínico: a) El índice de sedimentación de eritrocitos y la proteína C reactiva están elevados. Los valores normales hacen que el diagnóstico sea improbable. b) En el examen del exudado vaginal, más de 3 glóbulos blancos por campo de gran aumento es 80% sensible y 40% específico. 2. El diagnóstico definitivo se puede realizar por medio de a) Una laparoscopia (baja sensibilidad; se debe reservar para la paciente muy enferma). b) Evidencia histológica de endometritis en la biopsia. c) Los estudios de imagen revelan oviductos engrosados, llenos de líquido con o sin líquido pélvico libre o inflamación tubo-ovárica. 3. Para prevenir la infertilidad y el dolor crónico, el umbral para el tratamiento debe ser bajo: a) Tratamiento como paciente externo: ofloxacino o levofloxacino, más metronidazol por 14 días o una dosis de ceftriaxona, más doxiciclina con o sin metronidazol por 14 días. b) Tratamiento como paciente interno: cefoxitina o cefotetán, más doxiciclina o clindamicina más gentamicina. c) Laparoscopia para descartar absceso tubo-ovárico; laparotomía para descartar rotura de absceso.

3. Anormalidades en la laparoscopia consistentes con

PID. Debido a la diﬁcultad que representa obtener un diagnóstico deﬁnitivo y el daño potencial a la salud reproductiva de una mujer que el retraso del tratamiento representa, los CDC también recomiendan que “el profesional del cuidado de la salud mantenga un umbral bajo para el diagnóstico de PID”. Las mujeres jóvenes sexualmente activas con los factores de riesgo apropiados y hallazgos clínicos deben manejarse presuntamente como si tuvieran PID. Tratamiento Para prevenir las complicaciones potenciales y para minimizar las secuelas de la PID, se recomienda la terapia antibiótica empírica. Para la terapia con pacientes externas, trátese con oﬂoxacino o levoﬂoxacino más metronidazol por 14 días. De forma alternativa, los CDC recomiendan una sola dosis de ceftriaxona combinada con un curso de 14 días de doxiciclina con o sin metronidazol (véase cuadro 9.4). Para la terapia en pacientes internas, se debe combinar cefotetán o cefoxitina con doxiciclina. Este régimen debe continuarse hasta 24 horas después de una mejora clínica signiﬁcativa y, entonces, seguir con doxiciclina oral para completar 14 días de terapia. Un régimen alternativo para pacientes internas consiste en clindamicina y gentamicina, seguidas de clindamicina oral o doxiciclina para completar 14 días de terapia (véase cuadro 9.4). Si se sospecha la presencia de un absceso tubo-ovárico, o si la paciente no responde en 72 horas, se debe realizar una laparoscopia y se deben drenar áreas de pus loculado percutánea o transvaginalmente. Si se sospecha de una fuga o una rotura de absceso, se debe llevar a cabo una laparoscopia inmediata. Las secuelas posteriores a una PID pueden incluir infertilidad, dolor pélvico crónico y un mayor riesgo de embarazo ectópico. ÚLCERAS GENITALES

alta, no revela anormalidades signiﬁcativas en la mitad de todos los casos. La laparoscopia debe reservarse para las pacientes que están muy enfermas y en las que se sospecha puede haber otro diagnóstico posible como apendicitis. También se debe llevar a cabo en pacientes que permanecen enfermas a pesar del tratamiento como pacientes externas o 72 horas de terapia como pacientes internas. No hay una prueba deﬁnitiva para el diagnóstico de la PID. Las Guidelines de los U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (Lineamientos de los centros estadounidenses para el control y la prevención de enfermedades) aﬁrman que un diagnóstico deﬁnitivo de PID requiere uno de tres hallazgos: 1. Evidencia histológica de endometritis en una biopsia. 2. Una técnica de imagen que revele oviductos engrosados llenos de líquido con o sin líquido pélvico libre o inflamación tubo-ovárica.

Las enfermedades venéreas de la piel y las membranas mucosas con más frecuencia diagnosticadas y tratadas son las úlceras genitales. Causas La causa más común de las úlceras genitales en Estados Unidos es el herpes genital (por lo general, se atribuye al herpes simple tipo II), seguido por la síﬁlis (Treponema pallidum) y chancroide (Haemophilus ducreyi). El linfogranuloma venéreo (LGV: C. trachomatis) y el síndrome de Behçet (causa desconocida) son menos comunes. En India, Papúa Nueva Guinea, las Indias Occidentales y ciertas partes de África y Sudamérica, la donovanosis o granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis) es la principal causa de úlceras genitales. El traumatismo también puede provocar ulceración. Con excepción del síndrome de Behçet, estas enfermedades son de transmisión sexual. Por tanto, se deben obtener

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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antecedentes sexuales completos y de enfermedades de transmisión sexual en el pasado.

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Hallazgos clínicos Ciertos elementos clínicos tienden a favorecer un agente causante más que otro. Sin embargo, estas reglas deben aplicarse con precaución ya que los hallazgos “clásicos” sólo se observan en una tercera parte de los casos. Por tanto, los siguientes hallazgos físicos, aunque son especíﬁcos, no son sensibles (véase cuadro 9.5): 1. Número de úlceras y ubicación. El número de úlceras se ha reportado útil; sin embargo, debido a la amplia variabilidad en el número de úlceras en cada enfermedad, estudios recientes indican que esta característica no es útil. La única excepción es el virus del herpes simple (HSV), el cual con frecuencia se presenta como un conjunto de ampollas y úlceras. La ubicación de las úlceras es útil para diferenciar el síndrome de Behçet de otras causas. Esta enfermedad inflamatoria idiopática afecta la boca, la conjuntiva y las articulaciones además de los genitales. En el síndrome de Behçet, las úlceras suelen formarse en el escroto o la vulva en vez de en el pene, ano o vagina como se observa con las enfermedades venéreas. 2. Tamaño de la úlcera. El tamaño de las úlceras puede ser útil para diferenciar las causas potenciales. Las úlceras múltiples del HSV tienden a ser del mismo tamaño; las úlceras relacionadas con el chancroide tienden a variar en tamaño y pueden unirse para formar una lesión gigante.

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3. Sensibilidad de la úlcera. La sensibilidad a la palpa-

ción se observa con más frecuencia en el HSV y el chancroide, pero se presenta en casi una tercera parte de las úlceras sifilíticas. 4. Apariencia de la base y los bordes de la úlcera. La apariencia de la base de la úlcera ayuda a diferenciar el chancroide del síndrome de Behçet de la sífilis y el herpes. En el chancroide, la base es aserrada y necrótica; en el síndrome de Behçet, es amarilla y necrótica. Las úlceras sifilíticas y por HSV tienen bases de apariencia limpia. Las características del borde de la úlcera también son útiles. En el chancroide, el borde tiende a estar socavado y la induración es mínima. En los casos de sífilis, el borde suele estar notablemente indurado. En el HSV y el chancroide, por lo general se observa un borde eritematoso. En la donovanosis, el borde tiene una apariencia única, muy blanca. 5. Adenopatía inguinal. Por lo general, se encuentra linfadenopatía inguinal en las úlceras genitales. En el chancroide y el herpes genital, los nodos inguinales con frecuencia están demasiado sensibles; en la síﬁlis primaria y secundaria, los nodos tienden a estar carnosos y sólo mínimamente sensibles. En el chancroide, estos nodos por lo general se vuelven ﬂuctuantes y contienen cantidades signiﬁcativas de pus. Los nodos ﬂuctuantes con frecuencia se encuentran en el LGV. En tal enfermedad, la úlcera genital suele sanar de manera espontánea y 3 a 6 semanas después, el paciente desarrolla un agrandamiento y sensibilidad en los nodos inguinales que se

Cuadro 9.5. Manifestaciones clínicas de las úlceras genitales Enfermedad

Características de la úlcera Sensibilidad

Adenopatía

Número

Ubicación

Apariencia

Virus del herpes simple

Agrupaciones

Labios, pene

Sensible

Tamaño uniforme, base limpia, borde eritematoso

Nodos inguinales muy sensibles

Sífilis

1a2

Vagina, pene

Un tercera parte sensible

Base limpia, borde endurecido

Carnoso, ligeramente sensible

Chancroide

––

Labios, pene

Sensible

Puede ser grande; base desigual y necrótica, borde hundido

Nodos inguinales fluctuantes muy sensibles

Linfogranuloma venéreo

––

Labios, pene

Indolora

La úlcera dura de 2 a 3 semanas, sana de manera espontánea al momento de la adenopatía fluctuante

Nodos inguinales fluctuantes, “signo de muesca”

Donovanosis

Lesiones de beso

Labios, pene

Indolora

Base limpia, rojo profundo; bordes muy blancos, realzados

Nodos usualmente firmes, puede parecerse al linfogranuloma venéreo

Síndrome de Behçet

––

Boca, escroto o vulva

Dolorosa

Base necrótica amarilla

Adenopatía mínima

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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vuelven ﬂuctuantes (llamado “LGV secundario”). Por lo general, la infección también se propaga a los nodos femorales. El ligamento inguinal que separa los nodos inguinales de los femorales forma un surco o hendidura que tiene como resultado el “signo de muesca”, un signo clásico relacionado con esta enfermedad. Diagnóstico

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Los CDC recomiendan que el diagnóstico se realice clínicamente y que los pacientes se traten de manera empírica. Es importante tener en mente que el diagnóstico clínico es preciso en menos de 50% de los casos. Sin embargo, las pruebas diagnósticas comercialmente disponibles tienen muy baja sensibilidad, son imprácticas debido al tiempo que se requiere para obtener los resultados, o son muy costosas. En muchas instancias, el seguimiento no es posible y, por tanto, el diagnóstico y el tratamiento deben llevarse a cabo durante una sola visita clínica. Como mínimo, a los pacientes con úlceras genitales se les debe extraer sangre para una VDRL (Venereal Disease Research Laboratory [laboratorio de investigación de enfermedades venéreas]) o una prueba de RPR (reagina plasmática rápida) y, siempre que sea posible, tal prueba debe repetirse un mes después si la primera fue negativa. Reconociendo el mayor riesgo de VIH entre los pacientes con úlceras genitales, todos deben recibir consejería con respecto al VIH y una prueba de anticuerpos de VIH. En áreas en las que el chancroide es prevaleciente y la apariencia de la úlcera es sugestiva, se debe llevar a cabo una tinción de Gram de raspados del borde de la úlcera para buscar bastoncillos gramnegativos acomodados en ﬁlas paralelas que tienen una apariencia de “banco de peces” (teniendo en cuenta que esta prueba no es muy sensible). Cuando estén disponibles, se deben llevar a cabo cultivos de las muestras usando un medio selectivo. También cuando estén disponibles, se deben llevar a cabo las siguientes pruebas adicionales: microscopio de campo oscuro de un raspado de la úlcera, buscando espiroquetas con apariencia de destapacorchos (síﬁlis); una preparación Tzanck, buscando células multinucleadas gigantes y un cultivo viral buscando HSV. En áreas en que el LGV es prevaleciente o en casos en los que se observan los hallazgos clásicos, se debe ordenar una serología de LGV. Una prueba potencial muy sensible y especíﬁca que está disponible en la actualidad sólo para propósitos de investigación se llama la reacción en cadena de la polimerasa múltiplex (M-PCR). La M-PCR usa cebadores que son capaces de identiﬁcar tres de las causas más comunes de las úlceras genitales: HSV, H. ducreyi y T. pallidum. Tratamiento La terapia empírica depende de los hallazgos clínicos, la prevalencia de la STD en el área y la posibilidad del seguimiento. En casi todos los casos, se recomienda la terapia empírica para HSV y síﬁlis. Para el primer episodio de HSV, el tratamiento debe consistir en 7 a 10 días de aci-

PUNTOS CLAVE Sobre las úlceras genitales 1. Las úlceras genitales tienen cinco causas principales: virus de herpes simple (HSV), sífilis, chancroide, linfogranuloma venéreo (LGV), donovanosis y síndrome de Behçet. 2. El diagnóstico suele realizarse por medio de las características clínicas de la úlcera (no siempre es confiable): a) Tamaño y ubicación b) Dolor y sensibilidad c) Apariencia de la base y los bordes d) Linfadenopatía 3. Los estudios de laboratorio incluyen VDRL (Venereal Disease Research Laboratory [Laboratorio de investigación de enfermedades venéreas]), anticuerpo VIH, tinción de Gram (si se sospecha chancroide), cultivo viral para HSV, títulos de LGV en sangre, examen de campo oscuro para sífilis. 4. Tratamiento: a) HSV: aciclovir, valaciclovir o famciclovir b) Sífilis: penicilina c) Chancroide: azitromicina o ceftriaxona d) Donovanosis: trimetoprim-sulfametoxazol o doxiciclina e) LGV: doxiciclina o eritromicina

clovir, valaciclovir o famciclovir (véase cuadro 9.4). Para la síﬁlis primaria, la penicilina es el medicamento a elegir. Las recomendaciones para el tratamiento y el seguimiento se describen en la subsección sobre la síﬁlis (a continuación). En áreas en las que el chancroide es prevalente, también debe incluirse la cobertura para H. ducreyi. El chancroide se trata de manera efectiva con una sola dosis oral de azitromicina o ceftriaxona intramuscular. Otros regímenes efectivos incluyen una base de eritromicina y ciproﬂoxacino. Si se sospecha fuertemente LGV, la doxiciclina es el tratamiento preferido. De forma alternativa, se puede usar eritromicina. La donovanosis se trata con TMP-SMX o doxiciclina. SÍFILIS

POSIBLE GRAVEDAD No amenaza la vida, pero si no se trata la infección primaria puede llevar a complicaciones debilitantes 20 a 30 años después.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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Epidemiología

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La espiroqueta de la síﬁlis, T. pallidum, se contagia de persona a persona, sobre todo por medio de las relaciones sexuales o por el paso a través de la placenta, causando una enfermedad congénita. Con menos frecuencia, el contacto cercano con una lesión activa (tal como besar) o una transfusión de sangre fresca de un paciente con una enfermedad diseminada temprana puede tener como resultado la transmisión. La incidencia de la síﬁlis ha tenido altibajos durante los últimos 50 años como consecuencia de los cambios en las prácticas sexuales y el cambio en los compromisos del gobierno con respecto a los departamentos de salud pública. La historia de la síﬁlis es rica y se cree que esta espiroqueta infectó a muchas ﬁguras políticas y artistas incluidos Enrique VIII, Federico el Grande, el papa Alejandro VI, Oscar Wilde, Ludwig von Beethoven y Franz Schubert. La síﬁlis apareció abruptamente en Europa durante el siglo xv, y se reportaron muchas epidemias de síﬁlis secundaria, entonces llamada “la gran viruela”, en el siglo xvi. Se estima que, para el siglo xix, 10% de la población estaba infectada con síﬁlis. En 1942, antes del uso difundido de la penicilina, se reportaban 575 000 nuevos casos de síﬁlis (casi 4 por población de 1 000) en Estados Unidos. Con las pruebas y el tratamiento antibiótico, el número de casos disminuyó a 6 500 al año en la década de 1950, pero volvió a aumentar en la de 1960 con el advenimiento de la revolución sexual. Con el aumento de la promiscuidad homosexual en los años de 1970 y 1980, 50% de los casos nuevos en Estados Unidos se reportaron en hombres homosexuales. Muchos de estos pacientes también estaban coinfectados con VIH. Los programas educativos que motivan el “sexo seguro” con condones redujo la incidencia en la comunidad homosexual a ﬁnales de la década de 1980 y principios de la de 1990. Sin

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología de la sífilis 1. Transmitida por medio de las relaciones sexuales. 2. Puede cruzar la placenta y provocar enfermedad congénita. 3. En ocasiones, el contacto directo con una lesión infectada puede propagar la enfermedad, además de la transfusión de sangre extraída de un paciente con enfermedad temprana diseminada. 4. La incidencia anual en Estados Unidos es de 28 000 casos. 5. La incidencia tiene altas y bajas dependiendo de los cambios en las prácticas sexuales y los fondos de la salud pública.

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embargo, al mismo tiempo, la incidencia de la síﬁlis aumentó de manera importante en las poblaciones heterosexuales afroamericanas e hispanas. Para 1992, como consecuencia de las medidas intensivas de salud pública, la incidencia anual de la síﬁlis en Estados Unidos se redujo a 28 000 de 50 000. En épocas recientes, con un mejor éxito de la terapia antirretroviral, ha disminuido el miedo del SIDA, y muchos individuos han concluido falsamente que es fácil tratar el VIH hoy en día. Con esta reducción en el miedo, se han ignorado las prácticas de “sexo seguro” y la incidencia de la síﬁlis ha empezado a aumentar de nuevo.

Patogénesis y manifestaciones clínicas La síﬁlis es provocada por T. pallidum, una bacteria frágil que es larga (5 a 20 μm) y muy delgada (0.1 a 0.2 μm). Este miembro de la familia de las espiroquetas es tan delgado que no puede visualizarse por medio de la luz estándar del microscopio; sin embargo, se puede observar por medio de un campo oscuro o un microscopio de fase. Estas dos técnicas usan condensadores de luz brillante en un ángulo oblicuo, acentuando la morfología larga y en forma de destapacorchos del microorganismo. La espiroqueta viva se mueve con gracia por medio de un movimiento de ﬂexión. Esta bacteria no puede crecer in vitro; requiere de cultivo en animales, siendo los conejos los que se usan con más frecuencia para los cultivos vivos. T. pallidum se divide con lentitud, por medio de ﬁsión binaria, con un tiempo de duplicación de 30 horas. (Casi todas las bacterias se duplican en 60 minutos.) La historia natural de la síﬁlis se divide en tres etapas: 1. Sífilis primaria 2. Sífilis secundaria 3. Síﬁlis latente

SÍFILIS PRIMARIA Tras tener relaciones sexuales, el microorganismo es capaz de penetrar la piel y empieza a multiplicarse de manera subcutánea en el sitio de entrada. La presencia del microorganismo estimula la inﬁltración de PMN, seguido de linfocitos T y anticuerpos especíﬁcos que se generan como respuesta a la infección. El desarrollo de esta respuesta inﬂamatoria produce ulceración en la piel y la formación de un chancro indoloro (descrito en la subsección anterior o úlceras genitales) casi tres semanas después de la exposición. Las espiroquetas pueden identiﬁcarse con facilidad por medio de un microscopio de campo oscuro de raspados de piel a partir de la úlcera. SÍFILIS SECUNDARIA Una vez que las treponemas penetran la piel, emigran con rapidez al sistema linfático y entran en el ﬂujo sanguíneo, diseminándose ampliamente por todo el cuerpo. La enfermedad secundaria se presenta en casi 30% de los pacientes. Se observa una erupción en la piel en 90% de los pacien-

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la patogénesis y las manifestaciones de la sífilis primaria 1. Treponema pallidum es una bacteria muy delgada y larga que se mueve por medio de flexión. El tiempo de duplicación es muy lento (30 horas); no puede crecer por medio de métodos convencionales. 2. Capaz de penetrar la piel; al principio se multiplica subcutáneamente. 3. Estimula la inflamación aguda, seguida por una inmunidad mediada por células y humoral. 4. La inflamación produce destrucción de tejido. La úlcera en piel indolora resultante se llena con espiroquetas que pueden observarse con facilidad en el microscopio de campo oscuro.

tes y suele consistir en lesiones rosas a rojas, maculares, maculopapulares, papulares o pustulares. Las lesiones suelen empezar en el tronco y se propagan a las extremidades, afectando con frecuencia las plantas de los pies y las palmas de las manos. En áreas donde hay más humedad como la ingle, las lesiones se pueden combinar, produciendo placas indoloras, grises blancuzcas, eritematosas, muy infecciosas llamadas condiloma lata. Como resultado, pueden presentarse parches de alopecia con aspecto como de comidas por

PUNTOS CLAVE Sobre la sífilis secundaria 1. Después de la penetración en la piel, Treponema pallidum entra en el sistema linfático y el flujo sanguíneo y se disemina por todo el cuerpo. 2. Una erupción rosa a roja, macular, maculopapular o pustular, empieza en el tronco y se extiende a las extremidades, palmas de las manos y plantas de los pies. Lo siguiente se observa con menos frecuencia a) condiloma lata en áreas húmedas de ingle y b) áreas de alopecia en cejas y barba. 3. La linfadenopatía es generalizada, y los nodos epitrocleares engrandecidos sugieren el diagnóstico. 4. La meningitis basilar puede provocar déficit oculares motores, pupilares, faciales y auditivos. 5. Puede tener como resultado uveítis anterior, glomerulonefritis, hepatitis, sinovitis y periostitis. 6. Llamada “El gran imitador”.

polillas en las cejas o la barba. La erupción suele acompañarse de linfadenitis difusa. El agrandamiento de los nodos epitrocleares es muy sugestivo de una síﬁlis secundaria. Las manifestaciones de la enfermedad secundaria suelen presentarse 2 a 8 semanas después de la exposición. En esta etapa, el microorganismo puede encontrarse en la sangre, piel, sistema nervioso central y humor acuoso en el ojo. Además de la piel y los quistes linfáticos, casi cualquier órgano en el cuerpo puede verse afectado. Se puede desarrollar meningitis basilar que puede tener como resultado déﬁcit en los nervios craneales III, VI, VII y VIII. Estos déﬁcit se maniﬁestan como anormalidades pupilares, diplopía, debilidad facial, pérdida de la audición y tinitus. La uveítis anterior, la glomerulonefritis de complejo inmune, la hepatitis siﬁlítica, la sinovitis y la periostitis son otras manifestaciones de la enfermedad. La síﬁlis secundaria se ha llamado “el gran imitador” y siempre se debe ordenar la serología para la síﬁlis en un paciente con una erupción en piel sin explicación, linfadenopatía, meningitis linfocítica, déﬁcit neurológico, anormalidades en huesos y articulaciones, glomerulonefritis o hepatitis.

SÍFILIS LATENTE Después de que el sistema inmune controla la diseminación, el microorganismo puede persistir en el cuerpo sin causar síntomas. Durante el período latente, las espiroquetas hacen más lento su metabolismo y el tiempo de duplicación. La “síﬁlis latente” se deﬁne como un período asintomático después de un año posterior a la infección primaria (un período que suele durar 20 a 30 años). Antes de que termine ese año, los pacientes están en riesgo de una recaída sintomática y, por tanto, se consideran infecciosos. Durante el período latente, se dirigen anticuerpos especíﬁcos. En el período latente, se pueden detectar anticuerpos especíﬁcos dirigidos contra T. pallidum por medio del ensayo de absorción de anticuerpos treponémicos (FTA-ABS) o por medio de múltiples pruebas de hemaglutinina (véase subsección sobre el diagnóstico y el tratamiento). SÍFILIS TERCIARIA O TARDÍA Los pacientes con síﬁlis que no son tratados tienen 40% de riesgo de desarrollar síﬁlis tardía. Esta enfermedad produce tres síndromes principales: 1. Neurosífilis tardía 2. Sífilis cardiovascular 3. Gomas benignas tardías Neurosífilis tardía

Se puede desarrollar arteritis en los vasos pequeños de las meninges, el cerebro y la médula espinal, lo que tiene como resultado múltiples eventos vasculares pequeños que producen hemiparesis, convulsiones generalizadas o focalizadas y afasia. Esta enfermedad neurológica se llama síﬁlis meningovascular y suele ocurrir 5 a 10 años después de la infección primaria. Siempre se debe considerar la síﬁlis meningovascular en el paciente joven que sufre un accidente cerebrovascular.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la neurosífilis tardía 1. La sífilis meningovascular provoca arteritis e infarto cerebral. Puede ser una causa poco común de accidente cerebral en pacientes jóvenes. Se presenta en 5 a 10 años a partir de la enfermedad primaria. 2. Surge una parálisis general a partir del daño directo a la corteza cerebral por medio de espiroquetas, 15 a 20 años después de la enfermedad primaria. Incluye a) inestabilidad emocional, paranoia, delirios, alucinaciones, megalomanía; y b) temblores, hiperreflexia, convulsiones, mala articulación de las palabras, pupilas de Argyll Robertson, atrofia óptica. 3. Se produce ataxia locomotriz progresiva por la desmielinización de la columna posterior, 15 a 20 años después de la enfermedad primaria. Incluye a) andar atáxico, pérdida del sentido de la posición, dolores ligeros, ausencia de reflejos profundos de tendón, pérdida de la función de la vejiga y b) articulaciones de Charcot, úlceras en piel.

Las espiroquetas también pueden provocar daño directo a las células neurales dentro de la corteza cerebral y la médula espinal. El daño cortical tiene como resultado una constelación de manifestaciones clínicas llamadas “paresia general” que suele desarrollarse 15 a 20 años después de la infección primaria: 1. Trastorno de personalidad. Incluye inestabilidad emocional, paranoia, pérdida del juicio y la introspección, descuido de la apariencia. 2. Alteraciones psiquiátricas. Pueden incluir delirios, alucinaciones y megalomanía. 3. Anormalidades neurológicas distintivas. Incluyen una respuesta pupilar anormal (pupilas pequeñas que no se retraen ante la luz, pero que se acomodan a la visión de cerca por medio de la dilatación), llamadas pupilas Argyll Robertson; reﬂejos hiperactivos; temblores de la cara, manos y piernas; convulsiones; alteraciones en el lenguaje, sobre todo mala articulación de las palabras; y atroﬁa óptica. La desmielinación de la columna posterior, las raíces dorsales y la raíz del ganglio dorsal da lugar a una constelación de signos y síntomas llamados tabes dorsal (ataxia locomotriz progresiva): 1. Andar atáxico y amplio con golpeteo de los pies. 2. Pérdida del sentido de la posición, dolor agudo vibrante y sensación de temperatura.

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3. Dolores punzantes de aparición repentina e irradiación rápida. 4. Pupilas de Argyll Robertson 5. Pérdida de los reflejos profundos del tendón 6. Impotencia, pérdida de la función de la vejiga, incontinencia fecal 7. Neuropatía que produce articulaciones de Charcot (provocada por traumatismo persistente) y úlceras traumáticas en piel Sífilis cardiovascular

La arteritis afecta los vasos que alimentan la aorta (los vasos vasculares), lo que tiene como resultado necrosis del medio de los vasos y dilatación progresiva de la aorta que puede llevar a la regurgitación aórtica, insuﬁciencia cardíaca congestiva y estenosis de la arteria coronaria, provocando angina. Con menos frecuencia, se pueden desarrollar aneurismas saculares asintomáticos de la aorta ascendente, transversa y (rara vez) descendente. La radiografía torácica puede mostrar bandas de calciﬁcación en la aorta, lo que sugiere el diagnóstico. Las manifestaciones vasculares surgen 15 a 30 años después de la infección primaria en 10% de los pacientes sin tratamiento. Gomas benignas tardías

Una goma es una lesión no especíﬁca tipo granulomatosa que se puede desarrollar en la piel, los huesos, las membranas mucosas o, con menos frecuencia, en otros órganos. En la era antibiótica, estas lesiones son poco comunes,

PUNTOS CLAVE Sobre la sífilis cardiovascular y las gomas benignas tardías 1. La arteritis de los vasos vasculares provoca daño en la pared vascular aórtica, 15 a 30 años después de enfermedad primaria. Incluye a) dilatación de la aorta proximal, lo que produce regurgitación aórtica e insuficiencia cardíaca congestiva, y b) aneurismas saculares, sobre todo de la aorta ascendente y transversa. c) la radiografía torácica puede mostrar calcificaciones en forma de bandas en la aorta. 2. Las gomas son lesiones granulomatosas, poco comunes hoy en día, excepto en pacientes con SIDA. a) Las gomas en la piel pueden romperse, formando una úlcera crónica. b) Las lesiones líticas óseas pueden producir sensibilidad y senos que drenan. c) Lesiones en masa en la corteza cerebral, el hígado y el antro gástrico.

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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excepto en pacientes con SIDA. En la piel, la goma puede romperse y formar una úlcera crónica que no sana. Suelen desarrollarse gomas óseas en los huesos largos y se relacionan con sensibilidad localizada, destrucción ósea y drenado crónico de los senos. Las gomas viscerales pueden encontrarse en cualquier órgano; con más frecuencia se presentan como lesiones de masa en la corteza cerebral, el hígado y el antro gástrico. Diagnóstico y tratamiento

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El diagnóstico de la síﬁlis se complica por el hecho de que T. pallidum no puede cultivarse in vitro. La enfermedad primaria y secundaria puede diagnosticarse usando un microscopio de campo oscuro para examinar las raspaduras de la piel. Esta prueba no está ampliamente disponible en muchos laboratorios y requiere un técnico hábil. En fechas más recientes, los anticuerpos antitreponémicos conjugados han probado ser más sensibles que el microscopio de campo alto, pero la prueba tiene más demandas técnicas. El anticuerpo también puede usarse para identiﬁcar la espiroqueta en los especímenes de biopsia. La identiﬁcación del DNA treponémico por medio de PCR está bajo desarrollo, pero en la actualidad no hay una prueba comercial disponible. La prueba serológica sigue siendo el método principal de diagnóstico en casi todos los casos. Los CDC han publicado lineamientos extensos para el serodiagnóstico y el tratamiento de la síﬁlis (véase “Lecturas sugeridas” al ﬁnal de este capítulo). Hay dos clases de pruebas serológicas disponibles: Pruebas no treponémicas. Miden los niveles de anticuerpo al antígeno cardiolipina-colesterol-lecitina (antes llamado reagina). Las pruebas de esta clase que se usan con más frecuencia son la VDRL y la RPR, ambas miden la dilución más alta de sangre que hace que el antígeno se ﬂocule en una lámina. En 2% de los casos, se observa un fenómeno de prozona; es decir, cuando el título de anticuerpo es alto, no se observa un ﬂoculado en la muestra no diluida, tal vez como consecuencia de un desequilibrio entre antígeno y anticuerpo. Cuando la misma muestra se diluye los índices de anticuerpo:antígeno están más balanceados y se desarrolla un ﬂoculado. Los títulos del VDRL o la RPR suelen ser mayores en la enfermedad secundaria o en la enfermedad latente temprana. Después del tratamiento apropiado, el título suele disminuir a más de 1:4, y en un cuarto de los pacientes, la VDRL o la RPR se vuelve negativo. En pacientes con síﬁlis primaria o secundaria, el título por lo general disminuye a una cuarta parte de su primer valor después de 6 meses de tratamiento y a un octavo a los 12 meses. En pacientes con síﬁlis tardía, la disminución suele ser más lenta, llegando a un cuarto de los primeros valores en un período de 12 meses. Un cambio en el título de un cuarto de los primeros valores o menor se considera signiﬁcativo. El índice de disminución del título es más lento en pacientes con infección prolongada, antecedentes de infección recurrente y un título inicial alto. En un pequeño número de pacientes, la prueba

sigue siendo persistentemente positiva. A estos pacientes se les llama persistentes crónicos. Una elevación persistente representa un falso positivo, una infección activa persistente o una reinfección, sobre todo cuando el título sigue elevado por arriba de 1:4. Es raro que las pruebas falsas positivas se encuentren con el antígeno moderno, más puriﬁcado, y se observan con más frecuencia en pacientes con enfermedad de tejido conjuntivo o infección por VIH. La prueba no treponémica se recomienda para la exploración y el monitoreo de la respuesta a la terapia antibiótica. Pruebas treponémicas especíﬁcas. Miden los anticuerpos especíﬁcos dirigidos contra la espiroqueta T. pallidum. La FTA-ABS es la prueba de anticuerpo inmunoﬂuorescente indirecta estándar. La sangre se absorbe con los treponemas no patogénicos para remover los anticuerpos no especíﬁcos con reacción cruzada. Luego se mezcla una dilución 1:5 de sangre con T. pallidum patogénica cultivada a partir de conejos infectados y la unión de anticuerpo se mide por medio de la incubación posterior de las espiroquetas con un anti-

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas de sífilis 1. Pruebas no treponémicas: la VDRL (Venereal Disease Research Laboratory [laboratorio de investigación de enfermedades venéreas]) y RPR (reagina plasmática rápida) prueban la capacidad de la sangre para flocular un antígeno cardiolipina-colesterol-lecitina. a) Las pruebas modernas sólo en ocasiones producen resultados falsos positivos, por lo general en la enfermedad de tejido conjuntivo. b) Se observa un fenómeno de prozona en 2% de los casos. c) Puede usarse como un marcador de la respuesta a la terapia. 2. Las pruebas treponémicas miden el anticuerpo dirigido contra los treponemas. a) Específicas y sensibles, pero los títulos de anticuerpo pueden persistir de por vida. b) No son útiles para valorar la actividad de la enfermedad, se usan para verificar un VDRL o RPR positivos. 3. Pruebas del líquido cefalorraquídeo (LCR): a) Una VDRL del LCR es positivo en la mitad de los casos de neurosífilis. b) Una VDRL periférico es positivo en tres cuartas partes de los casos. c) La prueba treponémica es positiva en todos los casos, debe ordenarse cuando se está considerando la neurosífilis.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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cuerpo IgG contra la globulina humana conjugada ﬂuorescente. Esta prueba es muy especíﬁca, pero es difícil de cuantiﬁcar y no predice una enfermedad activa. Una prueba de anticuerpo treponémico positiva sólo indica que el paciente ha estado expuesto a síﬁlis en el pasado. Otras pruebas con especiﬁcidad similar son la TPHA (ensayo de hemaglutinación de T. pallidum) y la MHATP (microhemaglutinación de T. pallidum). Las pruebas especíﬁcas para treponema se usan para veriﬁcar una VDRL o RPR positiva, pero no pueden usarse para hacer un seguimiento de la respuesta a la terapia. Se debe ordenar una de estas pruebas en pacientes que se sospecha tienen neurosíﬁlis que tienen una VDRL negativa. En pacientes con enfermedad latente, se debe examinar el líquido cefalorraquídeo si se observan signos o síntomas oftálmicos, si la evidencia sugiere síﬁlis terciaria, si el título de VDRL o RPR del paciente no se reduce tras la terapia apropiada o si el paciente desarrolla infección por VIH relacionada con una síﬁlis latente tardía o una síﬁlis de duración desconocida. La neurosíﬁlis se acompaña de conteos de WBC en el líquido cefalorraquídeo de 10 a 400/mm3, con un predominio de linfocitos y proteínas elevadas (45 a 200 mg/dl). El VDRL de líquido cefalorraquídeo es positivo en casi la mitad de los casos activos. La VDRL o RPR periférica es negativa en casi un cuarto de los casos de neurosíﬁlis; sin embargo, la FTA-ABS periférica suele ser reactiva. Por tanto, cuando se sospecha una neurosíﬁlis, se debe ordenar una prueba antitreponémica especiﬁca para excluir el diagnóstico. Tratamiento

La penicilina sigue siendo el tratamiento a elegir para todas las formas de síﬁlis y la eﬁcacia de la penicilina está bien documentada. Sin embargo, la dosis óptima y la duración de la terapia nunca se han probado por medio de estudios bien diseñados. Debido al índice lento de crecimiento de T. pallidum, se piensa que una terapia por un mínimo de 2 semanas y concentraciones terapéuticas de 0.03 μg/ml o mayores son importantes para asegurar la exterminación. La penicilina benzatínica intramuscular mantiene concentraciones constantes del antibiótico en sangre, pero no mantiene los niveles letales en sangre. Por tanto, es importante que los pacientes que reciben penicilina benzatínica intramuscular convencional reciban pruebas de seguimiento apropiadas para documentar la cura. La reacción Jarisch-Herxheimer es una reacción sistémica bien descrita que se presenta después del inicio del tratamiento antibiótico en pacientes con síﬁlis. Los pacientes experimentan la aparición abrupta de ﬁebre, escalofríos, dolor muscular y cefalea. Estos síntomas suelen empezar 1 a 2 horas después de administrar la primera dosis de antibiótico y por lo general se dan después del tratamiento con penicilina. Se reporta una reacción Jarisch-Herxheimer en casi todos los casos de síﬁlis secundaria (70 a 90%), pero puede presentarse con el tratamiento antibiótico en cual-

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quier etapa de la síﬁlis (10 a 25%). Se les debe advertir a los pacientes sobre la alta probabilidad de que se presente esta reacción y se les debe informar que los síntomas son autolimitantes, y duran casi 12 a 24 horas. La reacción Jarisch-Herxheimer puede abortarse si se administra al mismo tiempo una sola dosis de prednisona oral (60 mg) con la primera dosis de antibiótico. Se recomienda el tratamiento previo con prednisona para mujeres embarazadas y pacientes con síﬁlis cardiovascular sintomática o neurosíﬁlis. La asparina cada 4 horas por 24 a 48 horas también mejora los síntomas. Las recomendaciones actuales para el tratamiento de las múltiples etapas de la síﬁlis se enlistan abajo y se resumen en el cuadro 9.4: Síﬁlis primaria y secundaria. Un sola dosis intramuscular de penicilina G benzatínica de 2.4 millones de unidades sigue siendo el régimen de tratamiento recomendado. Se debe volver a examinar a los pacientes a los 6 meses y al año. Se diagnostica falla del tratamiento o reinfección si los síntomas persisten o recurren, o si el título del VDRL o RPR aumenta por un factor de 4. Bajo estas circunstancias, se debe evaluar al paciente por una posible infección por VIH, se debe llevar a cabo una punción lumbar y se debe volver a tratar al paciente con penicilina benzatínica (2.4 millones de unidades intramuscularmente cada semana por tres semanas). En los pacientes alérgicos a la penicilina, se debe administrar doxiciclina o tetraciclina por 2 semanas. En las pacientes embarazadas, se deben llevar a cabo pruebas de piel contra la penicilina. Si la prueba es positiva, se debe desensibilizar a la paciente y tratarla con penicilina. Síﬁlis latente a. En la enfermedad latente temprana (menos de un año desde la exposición documentada), el paciente debe recibir una sola dosis de penicilina benzatínica. El paciente alérgico a la penicilina debe recibir doxiciclina por 4 semanas. b. En la enfermedad latente tardía (más de un año o duración desconocida a partir de la exposición), el paciente debe recibir tres dosis de penicilina benzatínica. En los pacientes alérgicos a la penicilina, se debe administrar doxiciclina por 4 semanas. Si se desarrollan síntomas de sífilis, si aumenta el título del VDRL o RPR del paciente por un factor de 4, o si el título inicial es mayor a 1:32 y no disminuye a un cuarto de ese valor en 12 a 24 meses, se debe llevar a cabo una punción lumbar para excluir neurosífilis y se debe volver a tratar al paciente. Neurosíﬁlis o síﬁlis ocular. El tratamiento preferido es la penicilina G acuosa, 12 a 24 millones de unidades diarias en 4 dosis divididas cada hora por 10 a 14 días. En el paciente muy conﬁable, el tratamiento como paciente externo con penicilina procaína (2.4 millones de unidades intramusculares diarias) más probenecid oral (500 mg cada 6 horas) por 10 a 14 días es una posibilidad. En el paciente alérgico a la penicilina, se recomienda la desensibilización.

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CAPÍTULO 9

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Y ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el tratamiento de la sífilis 1. La penicilina es el medicamento a elegir. a) La terapia debe ser prolongada (2 semanas) debido al índice lento de crecimiento de los treponemas. b) Una reacción Jarisch-Herxheimer es común: 10 a 25% en casi todas las etapas, 70 a 90% en la enfermedad secundaria. 2. Sífilis primaria o secundaria. Penicilina benzatínica intramuscular o, para el paciente alérgico a la penicilina, doxiciclina por 2 semanas. 3. Sífilis latente temprana (dentro del primer año después de la exposición). Penicilina benzatínica intramuscular o, para el paciente alérgico a la penicilina, doxiciclina por 4 semanas. 4. Sífilis latente tardía. Penicilina benzatínica intramuscular por 3 semanas o, para el paciente alérgico a la penicilina, doxiciclina por 4 semanas. 5. Neurosífilis. Penicilina G acuosa intravenosa por 2 semanas, o una penicilina procaína intramuscular más probenecid por 2 semanas. 6. Sífilis tardía (que no sea neurosífilis). Penicilina benzatínica intramuscular por 3 semanas o, para el paciente alérgico a la penicilina, doxiciclina por 4 semanas.

Síﬁlis tardía. (Que no sea neurosíﬁlis, síﬁlis goma o cardiovascular.) El mismo que para la síﬁlis latente. Los pacientes con VIH y síﬁlis en cualquier etapa deben tratarse como si tuvieran neurosíﬁlis. Se recomienda un seguimiento serológico agresivo y si los títulos no bajan, suele recomendarse el nuevo tratamiento. LESIONES GENITOURINARIAS PAPULARES La síﬁlis, el LGV, el chancroide y el herpes pueden provocar no sólo úlceras, sino pápulas. El condiloma acuminado (verrugas anogenitales) es una forma común de pápula que es provocada por el virus del papiloma humano (HPV). Las lesiones son de color carne a color gris, levantadas y con frecuencia pedunculadas. Pueden ser de un tamaño de 1 milímetro a varios centímetros cuadrados. Las lesiones se observan en el tallo del pene y, en hombres no circuncidados, en el prepucio. En hombres homosexuales, las verrugas se encuentran, por lo general, en la región perirrectal, y en mujeres, se distribuyen sobre el perineo bajo y pueden afectar los labios y el clítoris. Las lesiones tempranas se pueden visualizar tratando la piel con ácido acético del 3 a 5% por 3 a 5 minutos. Aparecen placas planas y blancas después de este tratamiento.

La infección con ciertas cepas de HPV predisponen al cáncer epitelial y la infección del cuello uterino es un factor de riesgo importante para el desarrollo posterior de cáncer cervical. Las cepas virales oncogénicas producen proteínas tempranas que impiden la función de la proteína p53 de la célula epitelial, un regulador negativo del crecimiento celular. Hay múltiples terapias disponibles. Todos los regímenes son paliativos e incluyen crioterapia con nitrógeno líquido, cirugía láser o terapia tópica con podoﬁlina de 10%, podoﬁlotoxina de 0.5% o crema de 5-ﬂuorouracila de 5%. El interferón intralesional también se ha usado con un éxito razonable. Dada la complejidad de la terapia, la probabilidad de recaída y el riesgo de lesiones genitales malignas o premalignas, las verrugas genitales deben ser tratadas por un especialista caliﬁcado. La prevención de la infección por HPV promete reducir la incidencia no sólo del condiloma acuminado, sino también del cáncer cervical. Una vacuna cuadrivalente dirigida contra los principales tipos de HPV relacionados con las verrugas venéreas (tipos 6 y 11) y el cáncer cervical (16 y 18) consiste en proteínas de cápside HPV L1 de tipo especíﬁco recombinante. Estas proteínas se autoensamblan en partículas parecidas a los virus (VLP) que no son infecciosas y que son muy inmunogénicas. Un experimento aleatorio de doble unión demostró una reducción de 90% en el índice de infección, y esta vacuna se recomienda para todas las niñas y mujeres de 9 a 26 años de edad.

PUNTOS CLAVE Sobre las verrugas venéreas 1. El condiloma acuminado (verrugas anogenitales) son provocadas por el virus del papiloma humano (HPV). 2. Las pápulas varían en tamaño y pueden visualizarse por medio del tratamiento con ácido acético de 3 a 5%. 3. Las verrugas genitales predisponen a los cánceres de célula epitelial al alterar la función de la proteína p53. 4. Hay un tratamiento paliativo disponible: a) Crioterapia con nitrógeno líquido b) Cirugía láser c) Terapia tópica con podofilina de 10%, podofilotoxina de 0.5% o crema de 5-fluorouracil a 5%. d) Interferón intralesional 5. Una vacuna cuadrivalente contra el HPV tipos 6, 11, 16 y 18 es eficaz y recomendada para niñas y mujeres de 9 a 26 años de edad. 6. Molusco contagioso es una forma más rara de verrugas venéreas que son el resultado de un virus de viruela (se observa sobre todo en pacientes con SIDA avanzado).

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Una forma menos común de verruga venérea llamada molusco contagioso es provocada por un virus de viruela. Las pápulas suelen ser discretas, ﬁrmes, pequeñas y umbilicadas. En los huéspedes normales, con frecuencia se resuelven de manera espontánea. Sin embargo, en los pacientes con deﬁciencias inmunitarias, pueden persistir y propagarse. Esta infección puede ser muy problemática en pacientes con SIDA avanzado. Muchos pacientes han tenido éxito siendo tratados con cidofovir, pero hasta la fecha no ha habido ensayos clínicos que conﬁrmen la eﬁcacia de este tratamiento. LECTURAS SUGERIDAS

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Infección del tracto urinario Bent S, Nallamothu BK, Simel DL, Fihn SD, Saint S. Does this woman have an acute uncomplicated urinary tract infection? JAMA-2002: 287:2701-2710. Gupta K, Scholes D, Stamm WE. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women. JAMA. 1999:281:736-738. Hooton TM, Scholes D, Gupta K, Stapleton AE, Roberts PL, Stamm WE. Amoxicillin—clavulanate vs ciproﬂoxacin for the treatment or uncomplicated cystitis in women: a randomized trial. JAMA. 2005:293:949-955. Katchman EA, Milo G, Paul M, Christiaens T, Baerheim A, Leibovici L. Three-day vs longer duration of antibiotic treatment for cystitis in women: systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2005;118: 1196-1207. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, Rice JC, Schaeﬀer A, Hooton TM. Infectious Diseases Society of America guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis. 2005:40:643-654. Scholes D, Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE, Gupta K, Stamm WE. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis. 2000;182:1177-1182. Vogel T, Verreault R, Gourdeau M, Morin M, Grenier-Gosselin L. Rochette L. Optimal duration of antibiotic therapy for uncomplicated urinary tract infection in older women: a double-blind randomized controlled trial. CMAJ. 2004:170:469-473. Wilson ML, Gaido L. Laboratory diagnosis of urinary tract infections in adult patients. Clin Infect Dis. 2004;38:1150-1158.

LECTURAS SUGERIDAS

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Prostatitis

Collins MM, Meigs JB, Barry MJ, Walker Corkery E, Giovannucci E, Kawachi I. Prevalence and correlates of prostatitis in the health professionals follow-up study cohort. J Urol. 2002:167:1363-1366. Game X, Vincendeau S, Palascak R, Milcent S, Fournier R, Houlgatte A. Total and free serum prostate speciﬁc antigen levels during the ﬁrst month of acute prostatitis. Eur Urol. 2003;43:702-705.

Enfermedad inflamatoria pélvica Ness RB, Soper DE, Holley RL, et al. Eﬀectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inﬂammatory disease: results from the Pelvic Inﬂammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol. 2002:186:929-937. McNeeley SG, Hendrix SL, Mazzoni MM, Kmak DC, Ransom SB. Medically sound, cost-eﬀective treatment for pelvic inﬂammatory disease and tuboovarian abscess. Am J Obstet Gynecol. 1998;178: 1272-1278. Trent M, Ellen JM, Walker A. Pelvic inﬂammatory disease in adolescents: care delivery in pediatric ambulatory settings. Pediatr Emerg Care. 2005:21:431-436.

Enfermedades de transmisión sexual Centers for Disease Control and Prevention. Primary and secondary syphilis—United States, 2003-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006;55:269-273. Dunne HF, Markowitz LE. Genital human papillomavirus infection. Clin Infect Dis. 2006:43:624-629. Mackay IM, Harnett G, Jeoﬀreys N, et al. Detection and discrimination of herpes simple viruses, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, and Calymmatobacterium {Klebsiella) granulomatis from genital ulcers. Clin Infect Dis. 2006:42:1431-1438. Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal ﬂuid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis. 2004;189:369-376. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II eﬃcacy trial. Lancet Oncol. 2005:6: 271-278. Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-94.

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Infecciones de la piel y de tejidos blandos

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Daniel P. Lew y Frederick S. Southwick

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las dos bacterias que provocan con más frecuencia infecciones en la piel?

5. ¿Cuáles son los dos organismos que provocan con más frecuencia mionecrosis?

2. ¿Qué infecciones de la piel y de tejidos blandos requieren intervención quirúrgica?

6. ¿Qué organismos provocan infecciones de tejido blando indoloras que no responden al tratamiento antibiótico convencional?

3. ¿Cuáles son las claves clínicas que ayudan a diferenciar la celulitis de la fascitis necrosante? 4. ¿Cuáles son las condiciones que predisponen a la fascitis necrosante?

■ INFECCIONES DE LA PIEL Y DE TEJIDOS BLANDOS GRAVEDAD POSIBLE Pueden progresar rápidamente hasta el choque y la muerte. Para las infecciones más profundas de tejido blando, se requiere la terapia antibiótica inmediata, con frecuencia acompañada del desbridamiento quirúrgico.

CLASIFICACIÓN DE LAS INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Las infecciones de la piel y tejidos blandos suelen presentarse en los pacientes agudamente enfermos que llegan a la sala de urgencias. La celulitis, una infección superﬁcial y 256

7. ¿Se deben administrar antibióticos profilácticos para las mordeduras de humanos y animales? 8. ¿Cuándo se debe administrar una vacuna antitetánica y una inmunoglobulina para el tétanos humano?

contagiosa que abarca el tejido subcutáneo es la infección más común de la piel que lleva a la hospitalización. Dos microorganismos son responsables de casi todas las infecciones cutáneas en los pacientes con buena inmunidad: 1. Estreptococo grupo A (GAS). 2. Staphylococcus aureus, incluido S. aureus resistente a la

meticilina adquirido en la comunidad (CA-MRSA). Las ubicaciones anatómicas de la infección de la piel y tejido blando se describen en los siguientes párrafos y se ilustran en la ﬁgura 10.1. Los signos y síntomas para estas infecciones se superponen; sin embargo, cada infección tiene elementos clínicos distintivos. Las infecciones más superﬁciales incluyen impétigo, erisipela y foliculitis. A medida que estas infecciones penetran más profundo, se vuelven furunculosis (relacionada con folículos del cabello), hidradenitis (vinculada con las glándulas sudoríparas) y abscesos en la piel. Casi todas las infecciones superﬁciales localizadas (impétigo, foliculitis, furúnculos) son provocadas por S. aureus o GAS. Estas infecciones rara vez requieren hospitalización y con frecuencia responden a medidas locales. La recurrencia puede evitarse reduciendo

INFECCIONES DE LA PIEL Y DE TEJIDOS BLANDOS

Foliculitis

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Impétigo

Epidermis

Erisipelas

Acné

Dermis

Absceso

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Furúnculo

Hidradenitis

Esputo

Celulitis

Grasa subcutánea Fascitis necrozante

Fascia

Figura 10.1. Esquema de los sitios anatómicos de infección de tejido blando. Adaptada con el permiso de Saurat JH, Grosshans E, Laugier P, Lachapelle JM, editores. Dermatologie et vénéréologie. 2a edición. Paris: Editions Masson; 1990: p. 109.

PUNTOS CLAVE Sobre la clasificación de las infecciones de la piel y de tejidos blandos 1. Por lo general, las infecciones superficiales se manejan con tratamiento como paciente externo. a) Más superficiales: impétigo, erisipela y foliculitis b) Más profundas, localizadas: furunculosis, hidradenitis y abscesos en la piel 2. Las infecciones más profundas requieren hospitalización, antibióticos parenterales y, tal vez, un desbridamiento quirúrgico. a) La celulitis es la más superficial, puede tratarse con antibióticos sistémicos solos. b) La fascitis necrosante abarca la fascia y requiere cirugía de urgencia. c) La mionecrosis también requiere el desbridamiento quirúrgico rápido; con frecuencia es fatal.

El retraso en la terapia o la presencia de ciertas condiciones que predisponen, pueden tener como resultado una extensión más profunda de la infección, trombosis vascular y necrosis tisular. Además de la terapia antibiótica, estas infecciones más profundas requieren el desbridamiento quirúrgico de urgencia. A la forma muy grave de la infección tisular profunda se le denomina fascitis necrosante y con frecuencia es provocada por GAS. Esta infección se relaciona con trombosis de los vasos en la fascia y requiere fasciotomía. La infección estreptocócica grave también puede abarcar los músculos y, en este caso, se deﬁne como mionecrosis (“miositis necrosante”). La fascitis necrosante y la mionecrosis provocan sepsis y choque séptico irreversible. Como consecuencia de estas formas graves de infección, el GAS se populariza con frecuencia en los medios como “la bacteria come carne”. INFECCIONES GRAVES EN LA PIEL Y LOS TEJIDOS BLANDOS Celulitis

el transporte microbiano especíﬁco. Sin embargo, una vez que estas infecciones se extienden a través de los tejidos subcutáneos (como en el caso de la celulitis) pueden volverse fulminantes y, si no se tratan de urgencia con antibióticos parenterales, pueden ser fatales.

La celulitis es una de las enfermedades infecciosas más comunes y la manejan médicos que practican una amplia variedad de especialidades. La celulitis es un proceso inﬂamatorio que abarca la piel y los tejidos de soporte, con cierta extensión a los tejidos subcutáneos. La ubicación más común son las extremidades. La infección no sólo es

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CAPÍTULO 10

INFECCIONES DE LA PIEL Y DE TEJIDOS BLANDOS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ indistintos. Sus nodos inguinales derechos estaban agran-

común, sino que los pacientes con frecuencia desarrollan recurrencias de celulitis.

dados y dolorosos a la palpación. No había crepitación; sin embargo, la pierna estaba muy sensible. Se observaba una pequeña rotura de la piel en la barbilla anterior derecha. Las anormalidades en el laboratorio incluyeron un conteo elevado de WBC periféricos de 15 500/mm3, con 75% de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y 15% de formas de banda. Dos grupos de cultivos de sangre fueron positivos para estreptococos β-hemolíticos grupo A.

FACTORES PREDISPONENTES Muchos factores predisponentes aumentan la probabilidad de celulitis:

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• Implicación venosa o linfática secundaria a una cirugía, tromboﬂebitis previa, traumatismo previo o insuﬁciencia cardíaca congestiva del lado derecho. Estos padecimientos representan la causa más frecuente de celulitis. • La diabetes mellitus tiene como resultado una neuropatía periférica progresiva y una oclusión de los vasos pequeños. Estos trastornos llevan a un traumatismo inadvertido, un mal sanado de heridas y necrosis en tejidos. • El alcoholismo crónico predispone a la celulitis, tal vez como consecuencia del traumatismo a la piel y la mala higiene.

Como se observó en el caso 10.1, la celulitis lleva a la inﬂamación del área afectada y eritema macular con una conﬂuencia amplia (véase el cuadro 10.1). En el examen, se suele encontrar calor y sensibilidad en la piel afectada. El examen cuidadoso suele revelar linfangitis y linfadenopatía regional suave. Debe buscarse la presencia de una tinea pedis o de otras anormalidades dermatológicas como psoriasis o eccema, porque éstos son puertos prevenibles de entrada. El tratamiento de estos trastornos dermatológicos puede reducir la frecuencia de celulitis recurrente. En los pacientes que se presentan a la sala de urgencias, se deben buscar hallazgos sistémicos. La sepsis sistémica (incluidos ﬁebre, escalofríos y mialgias) se observa en pacientes que se presentan con celulitis grave. En la mayoría de los pacientes, la celulitis es provocada por estreptococos β-hemolíticos, incluidos los grupos A, B, C y G. El surgimiento rápido de síntomas en el caso 10.1 sugería GAS, que con frecuencia avanza rápidamente una vez que entra por la rotura de la piel. S. aureus también es una causa común de celulitis. En niños, H. inﬂuenzae puede producir celulitis facial o erisipelas.

No todos los pacientes con celulitis tienen factores de riesgo deﬁnidos para el desarrollo de la infección (casi 50% de los pacientes se presenta sin una enfermedad que predispone).

CAUSAS Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

CASO 10.1

Un hombre blanco de 50 años de edad llegó a la sala de urgencias quejándose de eritema caliente progresivo en su pierna izquierda. Tres días antes se había golpeado accidentalmente la barbilla con una rama de árbol. Casi 24 horas después, notó que el dolor aumentaba y el eritema en el sitio había roto su piel. El eritema se propagó de su barbilla a toda su pierna inferior. También notó fiebre y escalofríos. En el examen físico, este paciente parecía moderadamente enfermo. La parte inferior de su pierna derecha estaba roja y edematosa, excepto por una pequeña región en su pantorrilla posterior. Los márgenes del eritema eran

FORMAS ESPECIALES DE CELULITIS Erisipelas. Las erisipelas son una forma distinta de celulitis superﬁcial. Se relacionan con una inﬂamación notable del integumento, con una demarcación aguda entre los tejidos

Cuadro 10.1. Diferenciación clínica de las infecciones grave en tejidos blandos Hallazgo clínico

Celulitis

Fascitis necrosante Tipo I

Tipo II

Mionecrosis clostridiana

Piomiositis

Fiebre

+++

++

++++

+++

++

Sepsis sistémica

+

++

++++

++++

+

Dolor local

+++

++

++++

++++

++

Gas en tejido

–

++

–

++++

–

Portal obvio de entrada

±

++++

±

++++

–

Diabetes mellitus

±

++++

±

–

–

Adaptado con permiso de www.UptoDate.com “Necrotizing infections of the skin and fascia” por Dennis L. Stevens.

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implicados y los normales, y a menudo con afectación linfática prominente. Las erisipelas casi siempre son provocadas por GAS (en ocasiones por el grupo C, G o B). Es más común en niños pequeños y adultos mayores. Las lesiones se presentan, sobre todo, en las extremidades inferiores, pero una parte importante de los casos se presenta con lesiones en la cara. Las lesiones por erisipelas son dolorosas, con aspecto edematoso de color rojo brillante indurado. El progreso de esta infección es similar al de un incendio forestal, siendo más activa y roja en el borde principal. Celulitis clostridiana. La celulitis clostridiana es una infección superﬁcial, provocada con mayor frecuencia por Clostridium perfringens. Por lo general, es precedida por un traumatismo local o una cirugía reciente. Invariablemente se encuentra gas en la piel, pero se dejan sin afectar la fascia y el músculo profundo. Esta entidad diﬁere de la mionecrosis clostridiana, pero se requiere la exploración quirúrgica minuciosa y el desbridamiento para distinguir entre ambas. La resonancia magnética (MRI) o la tomografía computadorizada (CT) y la medida de la concentración de creatina fosfocinasa en sangre del paciente también ayudan a determinar si el tejido muscular está afectado. Sin embargo, los estudios de imagen no deben retrasar la terapia quirúrgica crítica cuando se observa crepitación en el examen o si la evidencia clínica muestra infección progresiva de tejido blando.

PUNTOS CLAVE Sobre la celulitis 1. Una infección de la piel, con un poco de extensión hacia los tejidos subcutáneos. 2. Entre los factores que predisponen a ella se incluyen insuficiencia venosa o linfática, diabetes mellitus y alcoholismo. 3. Entre las características se incluyen eritema, edema, sensibilidad difusa, borde indistinto, linfadenopatía. 4. Provocada por estreptococos y Staphylococcus aureus. Haemophilus influenzae es una causa posible en niños. 5. Entre las subclases de celulitis se incluyen a) erisipelas (más superficiales; borde elevado, muy agudo), b) celulitis clostridiana (relacionada con la crepitación, sin afectación muscular) y c) celulitis anaeróbica (mal olor, más común en pacientes con diabetes). 6. Tratar con penicilina resistente a la penicilinasa (oxacilina, nafcilina) o una cefalosporina de primera generación (cefazolina). Úsese vancomicina para el paciente alérgico a la penicilina o S. aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad.

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Celulitis anaeróbica no clostridiana. La celulitis anaeróbica no clostridiana es el resultado de la infección con organismos anaeróbicos y aeróbicos mezclados que producen gas en los tejidos. A diferencia de la celulitis clostridiana, este tipo de infección suele relacionarse con la diabetes mellitus y con frecuencia produce mal olor. Se debe distinguir de la mionecrosis y de la fascitis necrosante por medio de la exploración quirúrgica.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA CELULITIS El diagnóstico de la celulitis no suele ser difícil. La trombosis venosa profunda puede producir algunos de los mismos hallazgos que caracterizan la celulitis, incluida la ﬁebre, y es la principal enfermedad a considerar cuando se confronta con un paciente con cambios en las extremidades inferiores que sugieren celulitis. La terapia de radiación puede causar eritema e inﬂamación de la piel y las estructuras relacionadas, y puede ser difícil de diferenciar de la celulitis, en algunos pacientes. TERAPIA E HISTORIA NATURAL DE LA CELULITIS Una celulitis temprana leve puede tratarse con dosis bajas de penicilina (y si se sospecha infección estaﬁlocócica, con penicilina resistente a la penicilinasa (nafcilina o, para casos más leves, dicloxacilina). Para conocer las dosis, consúltese el cuadro 10.2. Una cefalosporina de primera generación (cefazolina) también cubre de forma efectiva al GAS y S. aureus sensible a la meticilina (MSSA). La vancomicina intravenosa (1 g dos veces al día) es una opción para los pacientes muy alérgicos a la penicilina. La vancomicina también es el antibiótico a elegir si se sospecha CA-MRSA. Entre otros antibióticos que pueden usarse para la infección de tejido blando por MRSA se incluyen la linezolida y la daptomicina. El cuidado local inicial de la celulitis incluye la inmovilización y la elevación de la extremidad afectada para reducir la inﬂamación y un vendaje frío con solución salina estéril para eliminar el exudado purulento y reducir el dolor local. La resolución de los hallazgos locales con el tratamiento suele ser lenta y puede requerir 1 a 2 semanas de terapia. La descamación local del área afectada puede observarse durante la convalecencia temprana. Fascitis necrosante La fascitis necrosante es una infección de tejido blando poco común, y con frecuencia fatal que afecta las capas fasciales superﬁciales de las extremidades, el abdomen y el perineo. Esta infección profunda del tejido subcutáneo tiene como resultado la destrucción progresiva de la fascia y la grasa, pero puede omitir la piel.

FACTORES QUE PREDISPONEN Y CAUSAS La fascitis necrosante suele empezar con el traumatismo; sin embargo, es posible que el evento incitante parezca inofensivo, como una contusión simple, una quemadura menor

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CAPÍTULO 10

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Cuadro 10.2. Tratamiento antibiótico de las infecciones en piel y tejidos blandos Medicamento Dicloxacilina Cefadroxilo (u otra cefalosporina oral de primera generación) Trimetoprimsulfametoxazol

Dosis 250 a 500 mg PO c/6 h 0.5 a 1 g PO c/12 h

1 tableta doble PO c/12 h

Eficacia relativa Celulitis leve Primera línea Alterna

Alterna

Comentarios

El preferido del autor debido a la conveniencia de la dosis Para pacientes alérgicos a la penicilina, o si se sospecha de S. aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad (CA-MRSA)

Celulitis grave

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Consúltese la duración en el texto Nafcilina u oxacilina Cefazolina Vancomicina

1 a 1.5 g IV c/4 h 1 a 1.5 g IV c/8 h 1 g IV c/12 h

Primera línea Primera línea Alterna

Linezolida Daptomicina

600 mg IV c/12 h 4 mg/kg IV c/12 h

Penicilina G, más clindamicina

4 × 106 U IV c/4 h 600 a 900 mg IV c/8 h

Primera línea

Piperacilina-tazobactam Ticarcilina-clavulanato

3/0.375 g IV c/6 h 3.1 g IV c/4 a 6 h

Alternas

Imipenem

500 mg IV c/6 h

Meropenem

1 g IV c/8 h

Ertapenem

1 g IV c/24 h

Alterna Alterna Fascitis necrosante

No es costoso, dosis menos frecuentes Para pacientes alérgicos a la penicilina y CA-MRSA MRSA MRSA Véase texto para la duración Dosis de penicilina para adultos que pesan más de 60 kg y tienen una función renal normal Formas útiles de monoterapia

Mionecrosis Véase texto para la duración Penicilina G más clindamicina

4 × 106 U IV c/4 h 600 a 900 mg IV c/8 h

Primera línea

Dosis de penicilina para adultos que pesan más de 60 kg y tienen una función renal normal

Impétigo

Eritromicina Dicloxacilina

250 mg PO c/6 h 250 mg PO c/6 h

Primera línea Primera línea

Cefalexina

250 a 500 mg PO c/6 h

Alterna

Mupirocina

Aplicar c/12h

Clindamicina Dicloxacilina Trimetoprim-sulfadiazina

Trátese por 10 días; el tratamiento previene las complicaciones posestreptocócicas Puede producir toxicidad gastrointestinal

Alterna Furúnculos, abscesos en la piel 150 mg PO c/6 h Primera línea 250 a 500 mg PO c/6 h Primera línea

Ungüento de polietileno glicol

1 tableta doble PO c/12 h

Primera línea, si se sospecha de CA-MRSA

Alterna

Se prefiere, si se sospecha de anaerobios

(continúa)

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Cuadro 10.2. (Continuación) Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Amoxicilina-clavulanato

875 mg PO c/12 h

Amoxicilina-clavulanato Amoxicilina-sulbactam Clindamicina, más

Mordidas de animales o humanos 875 mg PO c/12 h Primera línea 3 g IV una vez 900 mg IV, seguidos de Alterna 300 mg PO c/6 h 500 mg PO c/12 h

ciprofloxacino

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o una picadura de insecto. Pero puede ser el resultado de una superinfección bactariana en la varicela. También se ha sugerido una relación entre el uso de medicamentos antiinﬂamatorios no esteroide y el progreso o desarrollo de una infección necrosante por GAS. La fascitis necrosante se ha clasiﬁcado en dos grupos, con base en la bacteriología y las manifestaciones clínicas (véase el cuadro 10.1). El tipo I es una infección polimicrobiana con diversas bacterias grampositivas y gramnegativas, aeróbicas y anaeróbicas; generalmente se aíslan de cuatro a cinco bacterias patógenas. Entre los microorganismos infecciosos se incluyen S. aureus, GAS, Escherichia coli, Peptostreptococcus, Clostridium, Prevotella, Porphyromonas y especies de Bacteroides. Esta infección se relaciona con mayor frecuencia con la diabetes mellitus. El tipo II es provocado por un solo microorganismo, generalmente GAS (Streptococcus pyogenes). A la fascitis necrosante provocada por GAS se le llamaba “gangrena estreptocócica” o “síndrome de choque tóxico estreptocócico”. En años recientes, las infecciones invasivas provocadas por GAS, como la fascitis necrosante, han aumentado en cantidad, de manera importante. Casi todos los casos se adquieren en la comunidad, pero un porcentaje importante pueden ser nosocómicas o adquiridas en asilos. Cada vez con mayor frecuencia, se informa de CA-MRSA como causa de esta infección. Y en comunidades en que se sabe que CA-MRSA es prevaleciente, el tratamiento antibiótico empírico debe cubrir este patógeno, dependiendo de los resultados de los cultivos. Las bacterias relacionadas con la fascitis necrosante dependen de las condiciones que llevan a la infección. Se han relacionado tres condiciones clínicas importantes con la fascitis necrosante tipo I: 1. Diabetes mellitus. La fascitis necrosante con flora

mixta se presenta con más frecuencia en pacientes con diabetes. Estas infecciones suelen ocurrir en los pies, con una extensión rápida a lo largo de la fascia, hacia la pierna. Se debe considerar la fascitis necrosante en los pacientes diabéticos con celulitis que también tienen signos sistémicos de infección, como taquicardia, leucocitosis, hiperglucemia marcada o acidosis. Los pacientes diabéticos también pueden desarrollar fas-

Alterna

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Comentarios Úsese en abscesos perirrectales, perivaginales o periorales Profilaxis, 3 a 5 días Profilaxis en la sala de urgencias Para el paciente alérgico a la penicilina, no hay un régimen diseñado con eficacia comprobada

citis necrosante en otras áreas del cuerpo, incluida la región de la cabeza y el cuello, además del perineo. 2. Fascitis necrosante cervical. La fascitis necrosante cervical puede ser resultado de una rotura en la integridad de las membranas mucosas tras una cirugía o instrumentación, o a partir de la infección odontógena. En la región de la cabeza y el cuello, la penetración bacteriana hacia los compartimientos fasciales puede tener como resultado un síndrome conocido como angina de Ludwig (una inflamación que se extiende rápidamente en los espacios submandibulares y sublinguales). 3. Gangrena de Fournier. En el área perineal, la penetración de la mucosa gastrointestinal o uretral puede provocar gangrena de Fournier, una infección agresiva. Estas infecciones comienzan de forma abrupta con dolor agudo y se pueden propagar rápidamente hacia la pared abdominal anterior, hacia los músculos de los glúteos y, en hombres, hacia el escroto y el pene.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO TEMPRANO CASO 10.2 Un hombre negro de 63 años de edad se presentó a la sala de urgencias con antecedentes de un día de inflamación ligera de su pie y tobillo derechos que estaban demasiado sensibles a la palpación. Tenía antecedentes por mucho tiempo de abuso de alcohol y cirrosis. Estaba afebril al momento de su presentación y fue enviado a casa con cefalexina. Dos días después, regresó quejándose de fiebre y mayor inflamación. Fue admitido al hospital y se inició la administración intravenosa de clindamicina y gentamicina. A pesar de la nueva terapia, la inflamación de su pierna y el eritema no mejoraron. En el examen físico durante el tercer día de hospitalización, se mostraba gravemente enfermo y séptico. Su temperatura era de 39.6°C, su pulso de 120 latidos por minuto y su presión sanguínea de 90/70 mmHg. Se observó un eritema marcado, junto con edema en el tobillo derecho que se extendió hacia las regiones frontales y laterales de la pierna, hacia la rodilla. Se observó un nuevo parche de 1 × 1 cm de piel

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CAPÍTULO 10

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con color rojizo morado oscuro que estaba demasiado sensible a la palpación. No se observó linfadenopatía. Los estudios de laboratorio revelaron un conteo de WBC de 25 000 con 90% de PMN. Una exploración quirúrgica de urgencia reveló un área de fascia necrótica consistente con fascitis necrosante. En los cultivos intraoperatorios crecieron E. coli y Bacteroides fragilis.

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El diagnóstico temprano de la fascitis necrosante es crítico, porque, como se observó en el caso 10.2, el progreso de un proceso no evidente a uno relacionado con la destrucción extensa de tejido puede ser muy rápido. Resulta difícil diferenciar las infecciones necrosantes de las comunes de tejido blando, como la celulitis y el impétigo, y también son demasiado importantes. Tal vez un alto grado de sospecha sea la herramienta más importante para el diagnóstico temprano. Es imperativo hacer un diagnóstico adecuado, porque las infecciones necrosantes suelen expandirse rápidamente y tener como resultado una falla en varios órganos, síndrome de insuﬁciencia respiratoria en el adulto y muerte. Como se observó en el caso 10.2, un dolor de origen desconocido que aumenta de intensidad rápidamente con el tiempo puede ser la primera manifestación de la fascitis necrosante. Sin embargo, en algunos pacientes, los signos y síntomas de la infección no son evidentes al principio. El eritema puede estar presente de forma difusa o local, pero el dolor agudo, en ausencia de cualquier hallazgo cutáneo, es la única clave para la infección en algunos pacientes. En 24 a 48 horas se puede desarrollar un eritema u oscurecerse a un color rojo-morado (como se observó en el caso 10.2), a menudo con ampollas o ámpulas. También se desarrollan ampollas en la piel con apariencia normal. La etapa ampollar se relaciona con una destrucción extensa y profunda del tejido blando que puede tener como resultado fascitis necrosante o mionecrosis; estos pacientes suelen exhibir ﬁebre y toxicidad sistémica. Además del dolor y los hallazgos en la piel, también puede haber ﬁebre, malestar, mialgias, diarrea y anorexia durante las primeras 24 horas. La hipotensión puede estar presente al principio o desarrollarse con el paso del tiempo. La fascitis necrosante puede distinguirse de la gangrena por gas, la piomiositis y la miositis. Se ha probado que la biopsia congelada de la piel y el tejido subcutáneo son útiles para el diagnóstico temprano de la fascitis necrosante. Sin embargo, cualesquiera de las anormalidades descritas antes debe ser suﬁciente para considerar una exploración quirúrgica. Es importante proceder con la cirugía en lugar de retrasar este procedimiento para obtener un estudio de imagen. En realidad, la fascitis necrosante y la miositis son enfermedades diagnosticadas por cirujanos en la sala de operaciones, lo que lleva con frecuencia al desbridamiento extenso. Los estudios con imágenes, como la radiografía, la CT y la MRI de

tejido blando, son más útiles si hay gas presente en el tejido. Sin embargo, en ausencia de gas, estas técnicas no sirven para diferenciar la celulitis de la fascitis, y la MRI tiende a sobrestimar la extensión de la afectación profunda de tejido.

TRATAMIENTO Con frecuencia, los médicos de cuidado intensivo y los cirujanos ortopédicos son los primeros profesionales del cuidado de la salud en evaluar a los pacientes con estas infecciones y, por tanto, necesitan estar familiarizados con esta enfermedad posiblemente devastadora y con su manejo. El diagnóstico apropiado, la administración inmediata de antibióticos adecuados y el desbridamiento quirúrgico agresivo de urgencia de todos los tejidos afectados son críticos para reducir la morbilidad y mortalidad. Cirugía. Los principales indicadores para la intervención quirúrgica son dolor agudo, sepsis, ﬁebre y creatina fosfocinasa elevada en sangre, con o sin hallazgos radiográﬁcos. Si la fascitis necrosante es una posibilidad, el único método deﬁnitivo para el diagnóstico es la exploración quirúrgica. Después del desbridamiento inicial, la infección puede seguir progresando, si no se ha retirado todo el tejido necrótico. Por tanto, con frecuencia se requiere una nueva exploración quirúrgica y se debe llevar a cabo con la frecuencia necesaria. Antibióticos. Algunos estudios recientes han sugerido que la clindamicina es superior a la penicilina en el tratamiento de la fascitis necrosante o mionecrosis experimental provocada por GAS. La clindamicina puede ser más efectiva, porque este antibiótico no se ve afectado por el tamaño del inóculo bacteriano o la etapa de crecimiento. Éste suprime la producción de toxina, facilita la fagocitosis de S. pyogenes y tiene un efecto posantibiótico largo. Hoy en día, la mayoría de los expertos recomienda la administración de una terapia combinada con penicilina G y clindamicina (véase el cuadro 10.2). En las comunidades en que el CA-MRSA es prevaleciente, se debe añadir la terapia empírica con vancomicina, dependiendo de los resultados de los cultivos. En los pacientes con diabetes o gangrena de Fournier, el tratamiento antibiótico debe basarse en los resultados de la tinción de Gram, el cultivo y las pruebas de sensibilidad. Sin embargo, es necesario el tratamiento empírico temprano: son apropiadas la ampicilina (combinada con clindamicina o metronidazol) o la ampicilina-sulbactam. Tal vez sea necesaria la cobertura gramnegativa más amplia, si el paciente estuvo recientemente hospitalizado o si recibió tratamiento antibiótico reciente. La ticarcilina-clavulanato, la piperacilina-tazobactam o un carbapenem (meropenem, imipenem, ertapenem) como monoterapia proporcionan la cobertura empírica apropiada. Medidas adicionales. Debido a que no se puede rastrear la hipotensión o la fuga capilar difusa en los pacientes con choque, con frecuencia son necesarias cantidades masivas de líquidos intravenosos (10 a 20 L diarios) además de vaso-

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la fascitis necrosante 1. Esta infección subcutánea profunda provoca necrosis de la fascia y la grasa subcutánea. 2. Entre las causas se incluyen estreptococos grupo A, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad (CA-MRSA) o una infección mixta con grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios. 3. El dolor agudo con frecuencia es el síntoma más temprano; la apariencia séptica y la taquicardia también son sugerentes. 4. Se requiere la exploración quirúrgica o una biopsia en sacabocados para el diagnóstico. 5. El tratamiento debe incluir a) desbridamiento quirúrgico agresivo y con frecuencia repetido; b) antibióticos sistémicos (estreptococo grupo A: penicilina y clindamicina; infección mixta: ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam o un carbapenem; CA-MRSA: vancomicina) y c) reemplazo de volumen y vasopresores. d) En el caso de los pacientes gravemente enfermos, se debe considerar la administración intravenosa de inmunoglobulinas.

presores como la dopamina o epinefrina, para mantener la perfusión de tejidos. Varios informes de casos recientes y una serie de casos sugieren el efecto benéﬁco de la administración intravenosa de inmunoglobulinas de alta dosis para neutralizar las toxinas estreptocócicas circulando. En opinión del autor, esta forma de terapia está garantizada en casos de infección grave. Por desgracia, aun con una terapia óptima, la fascitis necrosante se relaciona con una mortalidad alta (20 a 60%). Mionecrosis La mionecrosis (también llamada miositis necrosante) es una infección poco común del músculo, que se desarrolla rápidamente y amenaza la vida. El reconocimiento temprano y el tratamiento intensivo son esenciales. Las infecciones que tienen como resultado necrosis del músculo son resultado casi por completo de infección por especies de Clostridium (gangrena con gas). La miositis gangrenosa espontánea es otra infección invasiva provocada por GAS, que con frecuencia tiene elementos que se superponen con los de la fascitis necrosante. Estas infecciones suelen evolucionar después de la propagación contigua de un área de traumatismo o cirugía o una propagación espontánea a partir de un sembrado del músculo.

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FACTORES QUE PREDISPONEN Y CAUSAS La gangrena clostridiana por gas que se atribuye a C. perfringens se presenta después de un traumatismo que afecta una lesión profunda, penetrante (por ejemplo, una herida con cuchillo o por bala, o una herida por aplastamiento, como las que suelen presentarse en heridas de guerra). Otros padecimientos relacionados con la gangrena traumática con gas son la cirugía intestinal y el posaborto con retención de la placenta. La gangrena clostridiana con gas también puede ser espontánea y no traumática, y con frecuencia se relaciona con C. septicum (consúltese el caso 10.3, en páginas posteriores de este capítulo). Muchos de estos casos espontáneos se presentan en pacientes con portales gastrointestinales de entrada, como el adenocarcinoma. Muchas otras entidades clínicas pueden relacionarse con lesiones musculares y deben considerarse en pacientes que se presentan con miositis: 1. Miositis o piomiositis tropical. S. aureus y, a veces otros microorganismos, pueden provocar un absceso muscular primario (piomiositis), en ausencia de un sitio aparente de infección. La piomiositis es más común en áreas tropicales. 2. Infecciones necrosantes provocadas por Vibrio vulniﬁcus. Las infecciones por Vibrio afectan la piel, la fascia y el músculo, y son más comunes entre pacientes con cirrosis, personas que consumen mariscos crudos o que habitan en las costas. Cierto porcentaje de las infecciones virales, como la inﬂuenza aguda tipo A, también pueden provocar lesiones musculoesqueléticas, que también llevan a rabdomiólisis. FISIOPATOLOGÍA DE LAS INFECCIONES CLOSTRIDIANAS El traumatismo inicial introduce microorganismos (ya sea vegetativos o en forma de esporas) directamente en el tejido profundo. Al mismo tiempo, mediante el daño al tejido, produce un ambiente anaeróbico con un potencial bajo de oxidación-reducción y un pH ácido, que es óptimo para el crecimiento de los microorganismos clostridianos. La necrosis progresa 24 a 36 horas después de la lesión traumática. La destrucción rápida de tejido que se relaciona con la infección clostridiana se explica por la capacidad de la bacteria para producir toxinas. Su toxina-α tiene fosfolipasa C y actividad esﬁngomielinasa. Esta toxina induce el agregado de plaquetas y PMN, lo que tiene como resultado la oclusión de vasos sanguíneos y la necrosis rápida de tejido, facilitando el ambiente anaeróbico para el crecimiento clostridiano. Además, la toxina-α suprime directamente la contracción cardíaca. La tetatoxina es una citolisina dependiente del colesterol y, combinada con la actividad fosfolipasa de la toxina-α, puede producir la degradación de los glóbulos rojos, WBC, células endoteliales vasculares y miocitos. Además, la tetatoxina estimula la producción de múltiples citocinas inﬂamatorias que producen la dilatación de vasos sanguíneos e hipotensión.

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CAPÍTULO 10

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A B Figura 10-2. Mionecrosis por Clostridia. A. Paciente del caso 10.3 que se somete a desbridamiento quirúrgico. La piel sobre

el brazo y el hombro izquierdos tiene una apariencia café-rojiza. B. La tinción de Gram del líquido café obtenido a partir del ámpula grande en el brazo del paciente. Obsérvense los bastoncillos grandes grampositivos y la ausencia de células inflamatorias. Véase imagen a color en la lámina 2.

Clostridia también puede entrar al cuerpo por otras rutas, aparte del traumatismo. C. septicum se propaga con más frecuencia a tejidos blandos de forma hematogenosa. La infección con este patógeno suele acompañar una lesión intestinal, sobre todo el carcinoma cecal (consúltese el caso 10.3, a continuación). C. sordellii puede encontrarse en la ﬂora vaginal y puede volverse invasiva después del aborto manual o farmacológico (RU486). A menudo, la infección con C. sordellii está acompañada de una constelación de hallazgos: la ausencia de ﬁebre, hemoconcentración debida a la mayor permeabilidad vascular y conteo muy alto de WBC (reacción leucemoide), seguido por choque. C. septicum, C. sordellii y muchas otras especies de Clostridia han provocado infecciones graves después de la colocación quirúrgica de aloinjertos de tejido contaminados. La esterilización rutinaria de los aloinjertos de tejido tal vez no elimine las esporas de Clostridium, explicando esta complicación que llega a ser fatal.

y la piel ahora tenía una apariencia color bronce. La aspiración reveló un líquido café y una tinción de Gram mostró bastoncillos grampositivos y no mostró PMN (figura 10.2). Se inició la administración intravenosa de penicilina, pero a pesar de la terapia antibiótica, el edema y el eritema avanzaron hacia su brazo. Una hora después se había extendido hasta el codo. El hematócrito del paciente bajó de 45 a 23% durante el mismo período. Se palpaba fácilmente la presencia de gas y se observó aire subcutáneo en el brazo y la pared torácica izquierda en las radiografías. En la sala de operaciones, se amputó el brazo y se desbridó la pared torácica izquierda. En muchas áreas, el músculo estaba necrótico y tenía una apariencia de carne cocida, no se contraía con estímulos eléctricos. A pesar del desbridamiento agresivo, varias transfusiones de sangre y apoyo respiratorio, el paciente desarrolló un choque irreversible y murió 18 horas después de la admisión. Los cultivos de sangre y tejidos fueron positivos para C. septicum. La autopsia reveló un carcinoma temprano del ciego.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO CASO 10.3 Un conductor de camión de 54 años de edad se presentó a la sala de urgencias con una aparición repentina de dolor agudo en el hombro izquierdo. En el examen físico, se incitó sensibilidad aguda en el hombro izquierdo y se le dio al paciente medicamento por una presunta bursitis. Cuatro horas después, el hombre regresó a la sala de urgencias. Se mostraba séptico y confundido. Su pulso era de 125 latidos por minuto y tenía una presión sanguínea de 80/50 mmHg. Se observó una ampolla grande sobre el deltoide izquierdo

Como se ilustró en el caso 10.3, el primer síntoma en la gangrena gaseosa traumática o bacterémica suele ser la aparición rápida de dolor intenso en el sitio de la infección. El período de incubación medio puede ser menor a 24 horas, pero va de 6 horas a varios días, y tal vez depende del tamaño del inóculo bacteriano y la extensión de la afectación vascular. La piel sobre el área infectada al principio puede mostrarse pálida, pero rápidamente cambia a color bronce y después a un color morado rojizo. Se tensa y se vuelve demasiado sensible, con ámpulas suprayacentes (ﬁgura 10.2). Un signo local importante es la presencia de aire. Como se observó en el caso 10.3, rápidamente se desarrollan signos de sepsis sistémica. Entre éstos se inclu-

INFECCIONES DE LA PIEL Y DE TEJIDOS BLANDOS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la mionecrosis 1. Provocada principalmente por Clostridium perfringens y C. septicum (la última relacionada con cáncer intestinal). 2. La clostridia α y la tetatoxina deprimen la contracción miocárdica, degradando los glóbulos blancos y rojos y provocando necrosis en tejidos y vasodilatación. 3. La piel adquiere un color bronceado; después se presentan ampollas. Se nota aire y sensibilidad extrema a la palpación. Son comunes sepsis, taquicardia e hipotensión. 4. Las radiografías revelan gas subcutáneo. 5. El tratamiento debe ser rápido: a) Remover todo el tejido necrótico y amputación de la extremidad infectada b) Penicilina y clindamicina intravenosas c) Oxígeno hiperbárico si está disponible 6. A pesar del tratamiento, el desenlace suele ser fatal.

yen taquicardia y ﬁebre de grados bajos, seguido de un choque y una insuﬁciencia de varios órganos. Cuando se presenta bacteremia clostridiana, también puede relacionarse con la hemólisis extensa. Se puede detectar gas dentro del tejido blando por medio de examen físico, radiografías, CT o MRI. La presencia de bastoncillos gramvariables en el sitio de la lesión ayuda a establecer un diagnóstico deﬁnitivo.

TRATAMIENTO La penicilina, la clindamicina, el metronidazol y algunas cefalosporinas tienen una excelente actividad in vitro contra C. perfringens y otras clostridias. Como ya se describió en el caso de la gangrena estreptocócica, se recomienda la combinación de penicilina y clindamicina. Se espera que esta combinación reduzca la producción de toxinas y mate al microorganismo (véase cuadro 10.2). Se debe llevar a cabo el desbridamiento quirúrgico agresivo de urgencia, si hay esperanzas de mejorar la supervivencia y de preservar el tejido. Es crítico que se extirpe todo el tejido necrótico y que los márgenes de la extirpación contengan el sangrado del tejido saludable. Es evidente que resulta más fácil desbridar una extremidad que el tronco. En el caso 10.3, la infección se extendió hacia la pared torácica, imposibilitando el desbridamiento completo. Si se diagnostica una gangrena anaeróbica con gas, y si hay instalaciones de oxígeno hiperbárico disponibles, se debe considerar esta modalidad. La naturaleza fulminante de la mionecrosis por clostridia y la producción extensa de toxinas relacionadas hacen que esta infección sea particularmente letal. Si no se logra el desbridamiento agresivo temprano de todo el tejido infectado, se espera un resultado fatal.

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INFECCIÓN POR QUEMADURAS Patología de las quemaduras

Todas las heridas de quemaduras se colonizan con microrganismos. Las escaras por quemadura se componen de dermis muerta y desnaturalizada en que puede ﬂorecer una amplia variedad de microbios. La cantidad de microorganismos, su virulencia intrínseca y el grado al que invaden los tejidos huésped determinan su importancia. Aunque se debe esperar la colonización microbiana, la invasión del tejido circundante es un signo peligroso. Los microorganismos relacionados con infección invasiva varían de institución a institución y también con el tiempo. Entre algunos patógenos comunes se incluyen Enterobacter cloacae, S. aureus, S. epidermidis, Enterococcus faecalis, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter baumannii. Las infecciones micóticas locales y sistémicas se están volviendo más comunes. Mucormicosis (Zygomycetes), Fusarium y Candida son los hongos que se hallan con más frecuencia. Se requiere un cuidado intenso de las heridas y una vigilancia extrema para controlar la concentración de microorganismos en la herida de la quemadura, como un esfuerzo por proteger a los pacientes de la sepsis invasiva de heridas por quemadura. Las infecciones de heridas por quemadura suelen clasiﬁcarse en invasivas o no invasivas, basándose en la biopsia del tejido. Si una herida así permanece en el sitio y se trata con desbridamiento y antibióticos tópicos adecuados, después de 2 a 3 semanas, los microorganismos que se presentan de forma natural y que colonizan la herida, promueven la separación de la escara, produciendo colagenasas bacterianas. Se forma una capa de tejido de granulación donde se separa la escara, y el ﬂujo sanguíneo mejorado y el hipermetabolismo de la herida ayudan a limitar la proliferación de los microbios. Cuando las infecciones de heridas por quemadura se vuelven invasivas, la concentración de microorganismos se eleva a más de un millón por gramo de tejido y el microorganismo invasor se observa fácilmente en los especímenes de biopsia. El tejido de granulación que se desarrolla se vuelve edematoso y pálido, con una oclusión y trombosis posterior de los nuevos vasos sanguíneos. La falta de sangrado es evidente en la exploración quirúrgica de la herida. Conforme avanza la infección, la superﬁcie se vuelve francamente necrótica y la infección se propaga con rapidez. Se debe aplicar un umbral muy bajo de sospecha en la sepsis invasiva de heridas por quemadura. Los intentos de detección temprana deben ser agresivos y es importante contener a través de una terapia demasiado vigorosa. Por fortuna, el advenimiento de la remoción quirúrgica agresiva de las heridas por quemadura ha hecho que la sepsis en heridas por quemadura sea un evento poco común. Características clínicas La presencia de microorganismos en la herida y la necrosis de tejido en curso en la escara de la quemadura tienen como

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CAPÍTULO 10

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las infecciones por quemadura 1. La piel quemada proporciona un ambiente fértil para el crecimiento bacteriano. 2. Entre los microorganismos relacionados con la infección invasiva se incluyen a) bacterias aeróbicas grampositivas (Staphylococcus aureus y S. epidermidis, enterococos) y b) bacterias aeróbicas gramnegativas (Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas y Acinetobacter). 3. Los pacientes con quemaduras suelen estar febriles y tienen taquicardia sinusal; un deterioro repentino suele indicar sepsis. 4. El desbridamiento y la terapia antimicrobiana tópica son las principales medidas terapéuticas. 5. Se administran antibióticos de amplio espectro cuando se sospecha sepsis.

resultado una elaboración continua de pirógenos endógenos. Como consecuencia, casi siempre las quemaduras se acompañan de ﬁebre persistente. Por tanto, la ﬁebre no suele ser un signo útil para determinar si un paciente con quemaduras tiene infección invasiva. Los antibióticos sistémicos juegan un papel muy pequeño en la proﬁlaxis de las infecciones conﬁnadas a la herida por quemadura, porque la herida avascular evita el suministro adecuado de antibióticos a las bacterias. Por fortuna, la escisión temprana de la quemadura ha disminuido en gran medida este problema (aunque no lo ha eliminado). Las preparaciones antibacterianas tópicas también han reducido la extensión de la colonización. Cuando se combinan las infecciones en todos los sitios (pulmón, herida, etc.), la infección sistémica es la causa más común de muerte de aquéllos con quemaduras. El índice alto de fatalidad relacionado con la infección se explica por una combinación de la supresión inmune, el daño del parénquima pulmonar por la inhalación de humo y la imposibilidad de cobertura inmediata de la herida para proporcionar una barrera efectiva contra la infección, aunque pueden extirparse las quemaduras masivas. El paciente de quemaduras maniﬁesta los mismos signos de la sepsis, igual que otros críticamente enfermos, excepto que el estado hiperdinámico “normal” del paciente de quemaduras simula algunos de los signos típicos de la sepsis. Los cambios en el estado, más que la presencia o ausencia de anormalidades especíﬁcas, son más útiles para decidir si un paciente con quemaduras ha desarrollado una infección invasiva. Tratamiento El tratamiento exitoso de las infecciones en heridas por quemadura es muy difícil. Los antibióticos sistémicos apropiados pue-

den mejorar algunas manifestaciones sistémicas, pero no ayudan mucho a tratar la infección primaria en la herida por quemadura. La escisión de urgencia de la escara por quemadura infectada es la modalidad primaria de tratamiento. Con la escisión se retira la fuente de infección, pero se puede provocar una bacteremia grave durante la operación. Por tanto, es necesaria la cobertura antibiótica especíﬁca. Además, las operaciones que se llevan a cabo en pacientes con un estado cardiovascular y una función pulmonar en deterioro son demasiado peligrosas. INFECCIONES DE LA PIEL MENOS GRAVES, MÁS COMUNES Y LOCALIZADAS Impétigo El impétigo es una infección vesiculopustular superﬁcial de la piel que se presenta, sobre todo, en áreas expuestas de la cara y las extremidades. La infección es más frecuente en condiciones cálidas y húmedas y es común en niños. La pobreza, la concurrencia y la mala higiene personal promueven el impétigo, que se propaga fácilmente a familiares. El transporte de GAS y S. aureus predispone a impétigo posterior. No es posible distinguir clínicamente el impétigo resultante de la infección con GAS, S. aureus, o ambos. En el caso típico, se forman vesiculopústulas que luego se rompen y forman costra. Los pacientes afectados suelen desarrollar varias lesiones rojas y sensibles en las áreas expuestas, en los sitios de traumatismo menor en la piel, como picaduras de insectos y abrasiones. El impétigo tiene como resultado poca o ninguna sepsis, pero puede acompañarse de linfadenopatía local. La glomerulonefritis posestreptocócica es una complicación poco común que puede prevenirse por medio del tratamiento antibiótico temprano. El impétigo puede tratarse de forma tópica (véase el cuadro 10.2), pero cuando hay múltiples lesiones, la terapia sistémica oral es apropiada. Aunque la penicilina era el tratamiento a elegir para el impétigo, ya no se recomienda este antibiótico, debido a que S. aureus casi universalmente produce β-lactamasa, que desactiva la penicilina. Las que resultan efectivas son la amoxicilina-clavulanato, eritromicina, cefalexina, dicloxacilina y mupirocina tópicas en ungüento y, por tanto, deben usarse a menos que las cepas locales de estaﬁlococos no produzcan resistencia al agente seleccionado. El tratamiento preferido es la eritromicina oral (250 mg o, en niños, de 2.5 a 12.5 mg/kg cada 6 horas por 10 días) o ungüento de mupirocina en una base de polietileno glicol aplicada localmente. Una opción es la cefalexina oral (250 mg cada 6 horas o 500 mg dos veces al día por 10 días). Foliculitis La foliculitis es un pioderma localizado en los folículos del cuerpo. Muchos factores predisponen a su desarrollo. Los individuos con transporte nasal de S. aureus tienen una mayor incidencia de foliculitis. La exposición a albercas y tinas de

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el impétigo y la foliculitis 1. El impétigo causa lesiones vesiculares superficiales que crean una costra. a) Es provocado por estreptococos grupo A y Staphylococcus aureus. b) Trátese con amoxicilina-clavulanato, dicloxacilina, cefalexina o eritromicina. Para la enfermedad localizada se puede usar mupirocina tópica. 2. La foliculitis es una infección localizada en los folículos del cabello. a) S. aureus es la causa más común (con frecuencia relacionada con transporte nasal). b) Pseudomonas aeruginosa se relaciona con foliculitis “de remolino”. c) Candida suele seguir el uso de antibióticos de amplio espectro. d) La infección suele tratarse con antibióticos tópicos y antimicóticos; no se recomiendan los antibióticos sistémicos.

agua caliente contaminadas con P. aeruginosa debido a la cloración inadecuada puede provocar foliculitis “de remolino”. La administración de antibióticos o la terapia con corticoesteroides predispone a la foliculitis por Candida. Las lesiones de la foliculitis con frecuencia son pequeñas y múltiples. Son eritematosas y pueden tener una pústula central en el pico de la lesión levantada. La foliculitis no causa sepsis sistémica. Las lesiones pueden drenarse espontáneamente o resolverse sin cicatriz. El patógeno que con más frecuencia es responsable de la foliculitis es S. aureus, pero P. aeruginosa y las especies de Candida también pueden provocar la enfermedad. Los antibióticos sistémicos no muestran ser útiles en el tratamiento de la foliculitis. Las terapias tópicas, como compresas calientes de solución salina y agentes antimicóticos o antibacterianos tópicos suelen ser suﬁcientes. El uso mensual de ungüento de mupirocina aplicado bilateralmente en los oriﬁcios nasales anteriores, dos veces al día, por 5 días, cada mes, reduce la incidencia de colonización nasal con S. aureus y la recurrencia de foliculitis o furunculosis en los pacientes con deﬁciencias inmunitarias que son portadores de S. aureus y que presentan recurrencias frecuentes de foliculitis. La principal complicación que preocupa es la foliculitis recurrente, pero la infección progresiva que se atribuye a P. aeruginosa puede presentarse en huéspedes con deﬁciencias inmunitarias y, en ocasiones, la foliculitis puede complicarse con la furunculosis. Furunculosis y carbúnculos La furunculosis es un nódulo inﬂamatorio que rodea un folículo de cabello. Por lo general, sigue a un episodio de

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foliculitis. Un carbúnculo es una serie de abscesos en el tejido subcutáneo que se drena por medio de los folículos de cabello. S. aureus es la causa más común de ambas lesiones. Los furúnculos y carbúnculos aparecen cuando áreas de la piel que contienen folículos de cabello se exponen a la fricción y la transpiración. La parte posterior del cuello, la cara, las axilas y los glúteos suelen verse afectados. Entre los factores que predisponen al desarrollo de estas lesiones se incluyen la obesidad y la terapia con corticoesteroides. Aunque se ha buscado una función defectuosa de neutróﬁlos en este padecimiento, rara vez se ha encontrado. La furunculosis es una lesión nodular dolorosa que suele drenar pus de forma espontánea. La aparición de las infecciones con CA-MRSA tiende a ser más rápida, y con frecuencia se malinterpretan como picaduras de araña. Los síntomas sistémicos no son comunes y la aparición de ﬁebre sugiere una infección arraigada de manera más profunda. La mayoría de los pacientes con furúnculos pueden ser tratados con compresas calientes para promover el drenado espontáneo. En el caso de los carbúnculos o furúnculos en un paciente con ﬁebre, se debe dirigir la terapia antimicrobiana contra S. aureus. La dicloxacilina es una primera elección razonable (véase cuadro 10.2). Puede usarse la cefalexina

PUNTOS CLAVE Sobre los furúnculos y los carbúnculos 1. Los furúnculos son lesiones nodulares resultantes del progreso de la foliculitis. 2. Los carbúnculos son abscesos subcutáneos más grandes que representan el progreso a partir de los furúnculos. 3. Ambas infecciones son provocadas por Staphylococcus aureus, incluidas las cepas resistentes a la meticilina adquiridas en la comunidad (CA-MRSA). 4. El tratamiento puede incluir a) compresas calientes para promover el drenado espontáneo, b) antibióticos orales, si se desarrolla fiebre (dicloxacilina, cefalexina, clindamicina o trimetoprim-sulfametoxazol para CA-MRSA) y c) drenado quirúrgico, si no se presenta drenado espontáneo 5. Para la prevención, resultan útiles las soluciones de clorhexidina para la higiene personal, la mupirocina para prevenir el transporte nasal y los antibióticos profilácticos. 6. Estas infecciones pueden ser peligrosas: a) En la cara, pueden provocar infección del seno cavernoso. b) Se puede presentar bacteremia, si se manipulan las lesiones.

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o la clindamicina en los pacientes alérgicos a la penicilina. Cuando se sospecha CA-MRSA, el trimetoprim-sulfametoxazol suele ser efectivo; sin embargo, el progreso continuo de la infección puede garantizar la hospitalización y administración de vancomicina, daptomicina o linezolida intravenosas. Tal vez se requiera el drenado quirúrgico en los casos en que no se presenta el drenado espontáneo y el tratamiento antibiótico no logra la resolución de la lesión o las lesiones. Si hay furunculosis recurrente o continua, se recomienda solución de clorhexidina para bañarse, atención a la higiene personal, lavado apropiado de la vestimenta, de sábanas y toallas, y procedimientos de vendaje cuidadosos de las heridas. Debe intentarse la eliminación del transporte nasal de S. aureus en pacientes con episodios recurrentes de furúnculos o carbúnculos que han documentado transporte nasal del microorganismo. A la terapia nasal con mupirocina, se puede añadir ungüento de mupirocina o regímenes antibióticos de rifampicina (600 mg/día), además de dicloxacilina (500 mg c/6 h) o ciproﬂoxacino (500 mg dos veces al día) por 10 días, si el tratamiento inicial con mupirocina no es efectivo. La terapia con clindamicina de dosis baja es un régimen supresor alterno. Los carbúnculos son la complicación más importante de la furunculosis y tal vez sea necesaria la intervención quirúrgica para el desbridar los tejidos afectados. Los furúnculos que afectan la nariz y el área perioral pueden complicarse con la infección del seno cavernoso que se atribuye a los patrones de drenado venoso. Es posible que se presente bacteremia con desarrollo de sitios secundarios distantes de infección (sobre todo si se manipula el furúnculo) y puede tener como resultado una morbilidad y mortalidad altas. Abscesos en la piel

El absceso en la piel es una infección común que suele manejarse en un ambiente ambulatorio. La infección se caracteriza por una acumulación localizada de PMN, con necrosis de tejido que afecta la dermis y el tejido subcutáneo. Gran cantidad de microorganismos están generalmente presentes en el material purulento. Desde el punto de vista histológico, los abscesos en la piel y los carbúnculos son similares, pero como los furúnculos, los carbúnculos surgen a partir de una infección de los folículos de cabello. Los abscesos en la piel pueden surgir de una infección que tiene origen en la superﬁcie de la piel, pero los abscesos suelen localizarse más profundamente que los carbúnculos (ﬁgura 10.1). A diferencia de los carbúnculos, los abscesos también pueden ser una complicación de la bacteremia. Un traumatismo local relativamente menor, como la inyección de una droga, también puede ser un factor de riesgo. El absceso en piel es la infección dérmica más común en personas que abusan de drogas intravenosas. El transporte nasal o dérmico de S. aureus predispone aún más a la formación de abscesos en la piel. Éstos se pueden atribuir a diversos microorganismos y puede ser polimicrobiana; sin embargo, el microorganismo único más común es S. aureus.

Los hallazgos más comunes con un absceso en piel son el dolor local, la inﬂamación, el eritema y la adenopatía regional. También se presenta con frecuencia drenado espontáneo de material purulento. La ﬁebre, los escalofríos y la sepsis sistémica son poco comunes, excepto en pacientes con celulitis concomitante. Los pacientes pueden tener un solo o varios abscesos en la piel y, en ocasiones, puede presentarse celulitis en la piel que rodea el absceso. El absceso en piel suele afectar las extremidades superiores en personas que abusan de drogas intravenosas, pero puede ubicarse en cualquier sitio anatómico. A menudo, los pacientes con episodios recurrentes de abscesos en la piel sufren ansiedad debido a la incomodidad y los efectos cosméticos de las infecciones. La terapia antibiótica inicial siempre debe incluir cobertura para S. aureus, sin importar el área anatómica afectada. Los resultados de los estudios microbiológicos, incluida la tinción de Gram y los cultivos de rutina deben dirigir el tratamiento posterior. La terapia antibiótica inicial es idéntica a la de furúnculos y carbúnculos, excepto para los abscesos en las áreas orales, rectales y vulvovaginales. Las infecciones en estos sitios requieren una terapia de espectro más amplio, la amoxicilina-clavulanato es una opción adecuada para la terapia oral (véase cuadro 10.2). En otros sitios, se puede considerar la clindamicina para la terapia inicial, si los anaerobios son la posible causa. Se puede llevar

PUNTOS CLAVE Sobre los abscesos en la piel 1. Los abscesos en la piel son una infección localizada de la dermis y el tejido subcutáneo, por lo general más profundos que los carbúnculos. 2. Pueden surgir a partir de un traumatismo local, el abuso de drogas intravenosas y el sembrado bacterémico. 3. La causa más común es Staphylococcus aureus. 4. La terapia es idéntica a la de furúnculos y carbúnculos, agregando lo siguiente: a) Se puede considerar la clindamicina oral, si es probable que haya anaerobios afectados. b) Para la celulitis concomitante, úsese clindamicina, nafcilina, oxacilina, cefazolina o vancomicina intravenosas (la última para S. aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad). c) En el caso de infecciones en las áreas perirrectal, oral o vulvovaginal se prefiere amoxicilina-clavulanato. 5. Medidas preventivas: a) Con furunculosis recurrente, carbúnculos o abscesos, excluir la diabetes mellitus, la disfunción de neutrófilos y el síndrome de hiperinmunoglobulina E. b) Para los pacientes en alto riesgo de endocarditis, proporciónense antibióticos profilácticos antes de la incisión y drenado de las lesiones.

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a cabo la incisión quirúrgica y el drenado, si el absceso se siente ﬂuctuante o se ha “punteado”; es posible que el drenado espontáneo obvie la necesidad de cirugía. Aunque los resultados de las pruebas suelen ser negativos, debe realizarse una exploración metabólica e inmunológica en pacientes con furunculosis, carbúnculos o abscesos en piel recurrentes en ausencia de otro factor que predisponga. Estas pruebas deben incluir la determinación de la glucosa en sangre en ayuno y, si los valores de la prueba original son normales o altos o elevados, se debe ordenar hemoglobina A1c. Se debe evaluar el número de neutróﬁlos y su función, además de los niveles de inmunoglobulina. Los niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE) relacionados con eccema deﬁnen un síndrome de Job (hiperIgE), una enfermedad que se caracteriza por infecciones estaﬁlocócicas recurrentes en la piel. La mayoría de los pacientes con abscesos en la piel responde a la terapia y no desarrolla complicaciones graves. Sin embargo, es posible que se presente bacteremia y que se desarrollen sitios de infección metastásica, incluidas endocarditis y osteomielitis. A los individuos en riesgo alto o moderado de endocarditis se les debe administrar una proﬁlaxis antimicrobiana antes de hacer una incisión y drenado del tejido posiblemente infectado. Bajo estas circunstancias, se recomienda la administración parenteral de un antibiótico antiestaﬁlocócico (oxacilina o cefazolina) como terapia proﬁláctica. También se debe administrar vancomicina, si el paciente ha sido colonizado o infectado previamente con MRSA (véase cuadro 10.2). CAUSAS MENOS COMUNES DE INFECCIONES INDOLORAS EN TEJIDO BLANDO Las infecciones crónicas en la piel que no responden a los antibióticos convencionales deben motivar la recolección minuciosa de los antecedentes epidemiológicos. Los pescadores comerciales y deportivos pueden cortar un dedo o con una espina de pescado, y esta lesión puede llevar a una infección por Erysipelothrix. Este bastoncillo grampositivo pleomórﬁco produce lesiones eritematosas dolorosas sobre

PUNTOS CLAVE Sobre las causas de las infecciones indoloras en tejido blando 1. Los patógenos originados en el agua y sus tratamientos: a) Erysipelothrix (penicilina) b) Mycobacterium marinum (minociclina o claritromicina) 2. Patógenos originados en plantas y el suelo y sus tratamientos: a) Esporotricosis (itraconazol) b) Nocardiosis (trimetoprim-sulfametoxazol)

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todo en manos y otras áreas expuestas. Los cultivos y las biopsias suelen ser negativos, porque el patógeno permanece en la dermis de manera profunda. Se preﬁere la penicilina como tratamiento; sin embargo, se ha demostrado que la clindamicina o el ciproﬂoxacino son efectivos en el paciente alérgico a la penicilina. Mycobacterium marinum es otra infección originada en el agua. Esta micobacteria atípica se encuentra en el agua fresca y salada, incluidos los acuarios. Los individuos con cortaduras en la piel son susceptibles a la invasión de este microorganismo. La infección suele empezar como pápulas pequeñas, pero se expanden de manera gradual y no responden a los antibióticos convencionales. El desbridamiento quirúrgico en ausencia del tratamiento antibiótico apropiado puede tener como resultado un empeoramiento de la infección. Es posible que en la biopsia se observen microorganismos modiﬁcados ácido-alcohol resistentes. El organismo puede crecer en temperatura baja (28 a 30°C) usando un agar de Middlebrook especíﬁco o un cultivo de Bactec. Siempre se le debe notiﬁcar al laboratorio de microbiología cuando se sospeche de micobacterias atípicas. El tratamiento a elegir es la doxiciclina o minociclina oral (100 mg dos veces al día) o la claritromicina oral (500 mg dos veces al día) por un mínimo de 3 meses. Otras micobacterias atípicas que se encuentran por todo el ambiente y que también pueden provocar infecciones indoloras en tejido blando son M. fortuitum, M. chelonae, M. abscessus y M. ulcerans (Australia y países tropicales). Los jardineros que cortan espinas de los rosales están en riesgo de infección por Sporothrix schenckii. Este hongo dimórﬁco produce eritema, inﬂamación y linfadenitis en la piel. Además de las espinas de rosa, la contaminación de cualquier cortadura con tierra y la exposición a animales infectados puede tener como resultado esporotricosis. El itraconazol oral (100 a 200 mg diarios) por 3 a 6 meses es el tratamiento a elegir. La inoculación de suelo en la piel como consecuencia del traumatismo puede llevar a una infección de tejido blando por Nocardia que se parece a la esporotricosis. La terapia oral prolongada con trimetoprimsulfametoxazol (5 mg/kg diarios del componente de trimetoprim, divididos en dos dosis diarias) o minociclina (100 mg dos veces al día) suele ser curativa. Tétanos Las políticas de vacunación han hecho del tétanos un problema poco común en Estados Unidos. Se reportan casi 70 casos anuales; casi todos ellos se presentan en individuos mayores de 60 años de edad cuya inmunidad es reducida. La incidencia es más alta en países en desarrollo, donde los índices de mortalidad relacionados con el tétanos son de hasta 28 de cada 100 000 personas. En los países desarrollados, la mayor parte de los casos de tétanos son la secuela de punciones o laceraciones. Las esporas de C. tetani contaminan esas heridas y germinan en las

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condiciones anaeróbicas creadas por una herida cerrada. La bacteria en crecimiento produce una exotoxina llamada tetanoespasmina. Esta metaloproteasa degrada una proteína requerida para el anclaje de las vesículas de neurotransmisores que suelen inhibir el disparo de las neuronas motoras. Como consecuencia de esto, se desarrollan espasmos musculares, y los pacientes experimentan trismo del músculo masetero (“quijada trabada”) y espasmo muscular generalizado, incluidos arqueo de la espalda (opistótonos), ﬂexión de los brazos y extensión de las piernas. Los espasmos pueden desencadenarse por medio de cualquier estímulo sensorial y son muy dolorosos. El espasmo del diafragma y la garganta pueden llevar al paro respiratorio y la muerte repentina. La disfunción autonómica puede provocar hipertensión o hipotensión, y bradicardia o taquicardia. Este síntoma es la principal causa de muerte. El tétanos neonatal se desarrolla después de una infección en el cordón umbilical y se reporta con más frecuencia en países en desarrollo. Los neonatos presentan debilidad generalizada, seguida de una mayor rigidez. La mortalidad es mayor de 90%. Los pacientes deben recibir inyecciones intramusculares de 500 UI de inmunoglobulina humana del tétanos. También debe administrarse la vacuna difteria-tos ferina-tétanos (DPT, 0.5 ml) intramuscularmente. Se debe adminis-

PUNTOS CLAVE Sobre el tétanos 1. La enfermedad es poco común en Estados Unidos, pero frecuente en los países en desarrollo. 2. Clostridium tetani produce tetanospasmina y bloquea la inhibición normal de las neuronas motoras. 3. Relacionado con espasmo muscular grave, trismo de quijada, opistótonos e insuficiencia respiratoria. 4. El tratamiento incluye la administración de a) inmunoglobulina humana del tétanos; b) vacuna antitetánica; c) metronidazol intravenoso; d) benzodiazepinas y pancuronio, o baclofén intralumbar para controlar el espasmo muscular y e) bloqueadores beta de acción corta, sulfato de magnesio intravenoso y vasopresores para la inestabilidad simpática. f) Con frecuencia se requiere intubación y traqueotomía. 5. Prevención: a) Vacunación antitetánica cada 10 años. b) Amplificar la vacuna, en casos de posible contaminación de heridas, cada 5 o más años después de la vacuna regular. c) El paciente con heridas de alto riesgo o con deficiencias inmunitarias también debe recibir inmunoglobulina humana del tétanos.

trar metronidazol intravenoso (500 mg cada 6 horas) por 7 a 10 días para erradicar C. tetani de la herida. Se recomienda diazepam intravenoso para controlar los espasmos musculares y se debe llevar a cabo una traqueotomía después de la intubación endotraqueal, para anticipar la afectación respiratoria prolongada. Se debe controlar la hiperactividad simpática con bloqueadores β de acción corta y se debe tratar la hipotensión con una infusión de solución salina combinada con dopamina o norepinefrina. También se ha demostrado que el sulfato de magnesio intravenoso (4 a 6 g por 15 a 20 minutos, seguido de 2 g por hora) estabiliza la hiperactividad simpática. Los espasmos musculares graves pueden controlarse con benzodiazepinas o pancuronio; sin embargo, para el uso de estos agentes se necesita la ventilación mecánica. Otra opción es la administración intralumbar de baclofén agonista del receptor B de ácido gammaaminobutírico (bolo de 40 a 200 μg, seguido de 20 μg por hora, sin exceder los 2 mg diarios). Este régimen puede bloquear el espasmo muscular sin interferir de manera importante con la función respiratoria, pero se relaciona con un mayor riesgo de desarrollar meningitis bacteriana como consecuencia de la colocación prolongada de un catéter intralumbar. Se recomiendan dos dosis adicionales de vacuna DPT, una al momento del alta y una tercera dosis 4 semanas después. La mortalidad va de 6% en los casos leves a 60% en la enfermedad grave. Las consecuencias devastadoras de esta enfermedad destacan la importancia de la prevención. La vacuna antitetánica proporciona una inmunidad completa al menos por 5 años. Se recomienda una nueva vacunación de rutina cada 20 años. Las esporas de tétanos pueden inocularse en cualquier herida; sin embargo, ciertas heridas tienen mayor riesgo. Entre el grupo de alto riesgo se incluyen las heridas contaminadas con polvo, saliva o heces; las heridas por punción y las inyecciones no estériles; congelamiento; heridas de bala o perdigones; heridas por aplastamiento, y fracturas compuestas. Si un paciente con una de estas heridas no ha recibido vacunación en los últimos 5 años o si tiene deﬁciencias inmunitarias, se debe administrar una inmunización con inmunoglobulina humana de tétanos y una inmunización activa con una nueva vacunación antitetánica. Mordeduras de animales y seres humanos

MORDEDURAS DE ANIMALES Las mordeduras de animales provocadas por mascotas como perros y gatos son un problema común que representa casi 1% de las visitas a la sala de urgencias. La incidencia tiende a ser mayor entre niños. Las mordeduras de perros se presentan con más frecuencia en niños pequeños; las de gato se presentan con más frecuencia en niñas pequeñas y mujeres. Las de perro y gato pueden tener como resultado infecciones en tejido blando y hueso, sobre todo en las manos. Los dientes de los gatos son muy ﬁlosos y suelen penetrar la piel y perforar el hueso, aumentando el riesgo de osteomielitis.

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre las mordeduras de animales

Sobre las mordeduras de seres humanos

1. Las mordeduras de mascotas son una de las principales causas de las visitas a la sala de urgencias. 2. Las mordeduras de animales son más comunes en niños que en adultos; las mordeduras de perro son más comunes en niños que en niñas; y las de gato en niñas y mujeres más que en niños y hombres. 3. Las especies de Pasteurella son patógenos importantes en las mordeduras de perro y gato. 4. Profilaxis recomendada: a) Ampicilina-sulbactam intravenosa seguida de amoxicilina-clavulanato por 3 a 5 días. b) Clindamicina intravenosa, seguida por clindamicina oral, más ciprofloxacino en pacientes alérgicos a la penicilina. 5. El tratamiento incluye a) los mismos regímenes antibióticos que para la profilaxis, pero más prolongados (10 a 28 días); y b) profilaxis para rabia y c) profilaxis para tétanos

1. Las mordeduras de humanos con frecuencia se relacionan con el alcohol y otras drogas; las lesiones a puño cerrado son las más comunes. 2. Las infecciones suelen ser polimicrobianas y con frecuencia incluyen Eikenella corrodens. 3. Para la profilaxis y el tratamiento, úsese ampicilinasulbactam, ticarcilina-clavulanato, cefoxitina. 4. Evítense oxacilina, nafcilina, clindamicina, metronidazol y muchas cefalosporinas. 5. La duración del tratamiento depende del índice de respuesta, el daño a tejido y la afectación ósea.

El microorganismo que se relaciona de manera más frecuente con las mordeduras de animales es Pasteurella, que se encuentra en 50% de las mordeduras de perro y en 70% de las de gato. P. canis es la más común en las mordeduras de perro y P. multocida en las de gato. Con frecuencia, también se cultivan S. aureus, estreptococos, Capnocytophaga canimorsus y bacterias anaeróbicas a partir de las heridas por mordedura. Las infecciones resultantes suelen ser polimicrobianas. Debido a la alta probabilidad de infección, no se deben cerrar de inmediato las heridas por mordedura de gato y perro. Por lo general, se recomienda la proﬁlaxis antibiótica, que consta de una sola dosis parenteral de ampicilina-sulbactam (3 g), seguida de amoxicilina-clavulanato oral (875 mg dos veces al día por 3 a 5 días). Los regímenes opcionales en pacientes con alergia a la penicilina incluyen la clindamicina (900 mg intravenosos, seguidos de 300 mg orales cada 6 horas), más ciproﬂoxacino (400 mg intravenosos, seguidos de 500 mg orales dos veces al día). En niños, se recomienda la clindamicina combinada con trimetoprim-sulfametoxazol. La duración del tratamiento antibiótico intravenoso y oral depende del índice de respuesta de la infección, el grado de daño al tejido y la probabilidad de afectación de huesos y articulaciones. Los pacientes con defectos en el drenado linfático o venoso y los que presentan deﬁciencias inmunitarias o que están recibiendo corticoesteroides tienen un mayor riesgo de desarrollar sepsis. Estos pacientes necesitan un seguimiento de cerca. En estos pacientes deben evitarse las cefalosporinas de primera generación, la dicloxacilina y

la eritromicina, porque ciertas bacterias que causan las infecciones en mordeduras de animales, incluida P. multocida, son resistentes a estos antibióticos. Si la mordedura de animal no fue provocada, el cuidado estándar es la vacunación para la rabia o la observación en cuarentena del animal. También debe proporcionarse proﬁlaxis para tétanos (consúltese la subsección anterior especíﬁca del tétanos).

MORDEDURAS DE SERES HUMANOS Las mordeduras de seres humanos suelen producirse como consecuencia de lesiones a puño cerrado durante una pelea. La ﬂora oral humana también puede inocularse en la piel como resultado de morderse las uñas o chuparse los dedos. También se encuentran chupetes y mordeduras reales relacionadas con altercados. A menudo, el alcohol, otras drogas o trastornos médicos que producen confusión se relacionan con las heridas por mordedura humana. Se pueden cultivar varios aerobios y anaerobios a partir de la boca humana, y las infecciones relacionadas con mordeduras de seres humanos suelen ser polimicrobianas. Entre los microorganismos aeróbicos se incluyen S. viridans y S. aureus. Entre los anaerobios importantes se incluyen Eikenella corrodens, especies de Bacteroides, especies de Fusobacterium y peptoestreptococos. Debe considerarse, en especial, Eikenella corrodens, porque este microorganismo es resistente a la oxacilina, la nafcilina, la clindamicina y el metronidazol, y presenta una resistencia variable a las cefalosporinas. Se recomienda la proﬁlaxis con amoxicilina-clavulanato. El tratamiento con ampicilina-sulbactam, ticarcilina-clavulanato o cefoxitina intravenosas suele ser efectivo. Como se mencionó en las mordeduras de animales, la duración de la terapia depende del índice de mejora, el grado de daño al tejido blando y la probabilidad de afectación ósea. En las lesiones a puño cerrado, la afectación ósea o de tendón es común y suele garantizar una terapia antibiótica prolongada por presunta osteomielitis.

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CAPÍTULO 10

INFECCIONES DE LA PIEL Y DE TEJIDOS BLANDOS

LECTURAS SUGERIDAS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Lee MC, Rios AM, Aten MF, et al. Management and outcome of chil-

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Albrecht MC, Griﬃth ME, Murray CK, et al. Impact of Acinetobacter infection on the mortality of burn patients. J Am Coll Surg. 2006;203:546-550. Aldape MJ, Bryant AE, Stevens DL Clostridium sordellii infection: epidemiology, clinical ﬁndings, and current perspectives on diagnosis and treatment. Clin Infect Dis. 2006;43:1436-1446. Alsbjorn B, Gilbert P, Hartmann B, et al. Guidelines for the management of partial-thickness burns in a general hospital or community setting—recommendations of a European working party. Burns. 2007:33:155-160. Anaya DA, McMahon K, Nathens AB, Sullivan SR, Foy H, Bulger E. Predictors of mortality and limb loss in necrotizing soft tissue infections. Arch Surg. 2005:140:151-157. Aronoﬀ DM, Bloch KC. Assessing the relationship between the use of nonsteroidal antiinﬂammatory drugs and necrotizing fasciitis caused by group A streptococcus. Medicine (Baltimore). 2003:82:225-235. Atiyeh BS, Costagliola M, Hayek SN, Dibo SA. Eﬀect of silver on burn wound infection control and healing: review of the literature. Burns. 2007:33:139-148. Broder J, Jerrard D, Olshaker J, Witting M. Low risk of infection in selected human bites treated without antibiotics. Am J Emerg Med. 2004;22:10-13. Fischer M, Bhatnagar J, Guarner J, et al. Fatal toxic shock syndrome associated with Clostridium sordellii after medical abortion. N Engl J Med 2005:353:2352-2360. Hart GB, Lamb RC, Strauss MB. Gas gangrene. J Trauma. 1983;23:9911000. Kainer MA, Linden JV, Whaley DN, et al. Clostridium infections associated with musculoskeletal-tissue allografts. N Engl J Med. 2004:350:2564-2571.

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Osteomielitis, infecciones de articulaciones prostéticas, infecciones de pie diabético y artritis séptica

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

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Daniel P. Lew

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo se distinguen las infecciones ósea aguda y crónica? 2. ¿Cuáles son los patógenos más frecuentes en la osteomielitis? 3. ¿Es necesaria una biopsia ósea para guiar el tratamiento en la osteomielitis? 4. ¿Por cuánto tiempo debe tratarse la osteomielitis?

6. ¿En alguna situación son apropiados los antibióticos orales en el tratamiento para la osteomielitis o la artritis séptica? 7. ¿Cuál es la causa bacteriana más común de la artritis poliarticular? 8. ¿Cuáles son las indicaciones para el desbridamiento quirúrgico de una articulación séptica?

5. ¿Por cuánto tiempo debe tratarse la artritis séptica?

CLASIFICACIÓN

■ OSTEOMIELITIS

GRAVEDAD POTENCIAL Una infección subaguda a crónica que puede producir una discapacidad si no se maneja de manera apropiada.

La osteomielitis es un proceso infeccioso progresivo que puede afectar uno o múltiples componentes del hueso, incluidos el periostio, la cavidad medular y el hueso cortical. La enfermedad se caracteriza por una destrucción inﬂamatoria progresiva del hueso, por medio de la necrosis y de la formación de nuevo hueso.

Clasiﬁcar la osteomielitis es útil ya que diferentes tipos de osteomielitis tienen pronósticos diferentes y se tratan de forma diferente. Osteomielitis aguda contra crónica La osteomielitis aguda evoluciona durante varios días a semanas; las osteomielitis crónica es una enfermedad caracterizada por síntomas clínicos que persisten por varias semanas. La osteomielitis crónica también puede evolucionar durante meses o incluso años y se caracteriza por la persistencia del microorganismo por medio de una inﬂamación de bajo grado, debido a la presencia de hueso necrótico (secuestro) o materiales extraños (o ambos) y por medio del trayecto de la fístula. Los términos “agudo” y “crónico” no tienen una demarcación clara, y con frecuencia se usan con indiferencia. Sin embargo, son conceptos clínicos útiles en la enfermedad infecciosa, debido a que describen dos patrones diferentes de la misma enfermedad, con frecuencia provocada por el mismo microorganismo pero con diferentes índices de progreso. 273

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CAPÍTULO 11

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OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROSTÉTICAS

PUNTOS CLAVE

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Sobre la clasificación de la osteomielitis 1. La osteomielitis aguda se desarrolla a lo largo de días a semanas. 2. La osteomielitis crónica se desarrolla en semanas a meses y puede persistir por años. 3. La osteomielitis hematogenosa se presenta en niños e individuos mayores. 4. Las infecciones en sitios contiguos se pueden propagar al hueso. Las infecciones iniciales son el resultado de una lesión traumática, una lesión penetrante, una cirugía ortopédica o una úlcera diabética u otras formas de úlcera isquémica o neuropática.

Osteomielitis de origen hematogenoso o atribuible a un foco de infección contiguo La osteomielitis hematogenosa es el resultado de una propagación bacterémica con diseminación de bacterias en el hueso. Se observa, sobre todo, en niños prepúberes y en pacientes de edad avanzada. La osteomielitis secundaria a un foco contiguo de infección se presenta después de traumatismo, perforación o un procedimiento ortopédico. Como lo dice el nombre, la infección empieza primero en un área adyacente al hueso, extendiéndose con el tiempo al hueso. Una categoría importante de osteomielitis resultante de la propagación contigua se encuentra en los pacientes diabéticos. La infección de pie diabético suele empezar como una úlcera y, por lo general, se extiende al hueso. Es secundaria a una neuropatía y se relaciona con la insuﬁciencia vascular. OSTEOMIELITIS HEMATOGENOSA DE HUESOS LARGOS Y CUERPOS VERTEBRALES Patogénesis La osteomielitis hematogenosa se presenta con más frecuencia en niños y suele tener como resultado un solo foco de infección que abarca la metáﬁsis de los huesos largos (sobre todo, la tibia y el fémur). En adultos, la osteomielitis hematogenosa afecta con más frecuencia los cuerpos vertebrales. Estas ubicaciones están favorecidas debido a su suministro vascular. En el caso de los huesos largos, las bacterias tienden a alojarse en los vasos terminales pequeños que forman asas agudas cerca de la epíﬁsis. En el caso de los cuerpos vertebrales, se piensa que pequeños vasos arteriolares atrapan las bacterias. Las arterias vertebrales suelen bifurcarse y suministrar dos cuerpos vertebrales adyacentes, explicando por qué la osteomielitis vertebral hematogenosa suele abarcar dos

segmentos óseos adyacentes y el disco afectado. Además, la vértebra está rodeada por un plexo de venas a las que les faltan válvulas, llamado plexo de Batson. Este sistema venoso drena la vejiga y la región pélvica y, en ocasiones, también puede transmitir infección del tracto genitourinario hacia los cuerpos vertebrales. Los segmentos lumbares son los que se infectan con más frecuencia, seguidos por las regiones torácicas; la región cervical sólo en ocasiones se ve afectada. Microbiología Las bacterias responsables de la osteomielitis hematogenosa reﬂejan en esencia su incidencia bacterémica como una función de la edad del huésped, por lo que los microorganismos que se encuentran con mayor frecuencia en neonatos incluyen Escherichia coli, estreptococos grupo B y Staphylococcus aureus. Más adelante en la vida predomina S. aureus (véase cuadro 11.1). En las personas mayores, quienes con frecuencia están sujetas a bacteremias gramnegativas, se encuentra una mayor incidencia de osteomielitis vertebral atribuible a bastoncillos gramnegativos. La osteomielitis micótica es una complicación de las infecciones por dispositivos intravenosos, neutropenia o una deﬁciencia inmune profunda. La osteomielitis hematogenosa por Pseudomonas aeruginosa con frecuencia se observa en personas que abusan de drogas intravenosas y este microorganismo tiene una predilección por las vértebras cervicales.

CASO 11.1 Una mujer blanca de 86 años de edad se sometió a una cateterización cardíaca 3 meses antes de la admisión. Muchos días después de su cateterización, notó una fiebre que duró por 2 a 3 días. Casi 3 semanas después de su cateterización empezó a experimentar un dolor sordo en la región lumbosacra que empeoraba de manera progresiva durante los siguientes dos meses. El dolor no se aliviaba con medicamentos para el dolor sin receta y se volvió tan fuerte que buscó atención médica en la sala de urgencias. Reportó una pérdida de 11.3 kg en 3 meses. El examen físico mostró una temperatura de 36.4°C y un pulso de 84 latidos por minuto. Su apariencia general era de una mujer mayor que se quejaba de dolor en espalda. Se notó un murmullo de eyección sistólica 2/6 a lo largo del borde esternal izquierdo (antes descrito). La palpación sobre el área espinal L-S generaba sensibilidad moderada. Los exámenes motriz y sensorial de las extremidades inferiores estaban dentro de los límites normales. Los análisis de laboratorio de la paciente revelaron un índice de sedimentación de eritrocitos (ESR) de 119 mm/ h; un conteo de glóbulos blancos (WBC) de 8.1/mm3, con 52% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 12.8% de linfocitos y 10.8% de monocitos y un conteo de plaquetas de

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OSTEOMIELITIS

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Cuadro 11.1. La microbiología de la osteomielitis Tipo de osteomielitis

Patógenos comunes

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Propagación hematogenosa (por lo general, 1 microorganismo) Infante (< 1 año)

Staphylococcus aureus Estafilococos coagulasa-negativos Estreptococos grupo B Escherichia coli

Niños y adultos (> 16 años)

S. aureus Estafilococos coagulasa-negativos Microorganismos gramnegativos: E. coli Pseudomonas spp. Serratia spp. Propagación contigua (polimicrobial)

La microbiología depende del sitio primario de infección

S. aureus Streptococcus pyogenes Enterococcus Estafilococos coagulasa-negativos Microorganismos gramnegativos Anaerobios

Pie diabético (con frecuencia polimicrobial) S. aureus Streptococcus spp., incluido Enterococcus Microorganismos gramnegativos: Proteus mirabilis Pseudomonas Anaerobios

537 000/mm 3. Una tomografía computadorizada (CT) mostró una descalcificación marcada de los cuerpos vertebrales L4-L5, con una apariencia de “picadura de polilla” del platillo vertebral en L5. No crecieron patógenos en un aspirado guiado por CT, pero un aspirado repetido mostró una reacción inflamatoria aguda, el cultivo fue positivo para S. aureus. Dos cultivos de sangre no mostraron crecimiento.

Manifestaciones clínicas Los elementos clínicos de la osteomielitis hematogenosa en los huesos largos incluyen escalofríos, ﬁebre y malestar, reﬂejando la propagación bacterémica de microorganismos. Después se desarrolla dolor e inﬂamación local en el sitio de infección local. Los pacientes con osteomielitis vertebral se quejan de dolor y sensibilidad localizados en la espalda que pueden asemejarse a una herniación temprana de disco, pero la presencia de ﬁebre siempre debe hacer surgir la posibilidad de infección. Sin embargo, se debe señalar que la ﬁebre tal vez no sea evidente al momento de la presentación (como se observó en el

caso 11.1), sobre todo en los casos más crónicos de osteomielitis. El ESR suele estar elevado y en un paciente con dolor en espalda y un ESR o una proteína C reactiva (CRP) elevadas, se debe considerar osteomielitis vertebral. Diagnóstico En la mayoría de los casos, el conteo periférico de WBC es normal. Si la infección continúa por un período prolongado, el paciente puede tener una anemia normocítica normocrómica (anemia por enfermedad crónica). El diagnóstico de osteomielitis suele realizarse mediante radiología. Las películas estándar de hueso suelen mostrar desmineralización 2 a 3 semanas después de la aparición de la infección (ﬁgura 11.1). Por lo general, en la radiografía se requiere una pérdida de 50% del calcio óseo antes de que se pueda detectar una desmineralización, lo que explica la baja sensibilidad en el curso temprano de la infección. En las infecciones de hueso largo, puede desarrollarse una elevación periosteal además de áreas de reducción de calcio (lesiones líticas), y hay una inﬂamación aparente en tejido blando. Más adelante en la infección (y en la osteomielitis

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CAPÍTULO 11

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OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROSTÉTICAS

PUNTOS CLAVE

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Sobre la patogénesis, microbiología y las manifestaciones clínicas de la osteomielitis hematogenosa 1. Las bacterias se quedan atrapadas en los vasos terminales pequeños a) en la metáfisis de huesos largos en niños. b) en los cuerpos vertebrales en los ancianos. También se puede extender por medio del plexo venoso de Batson. 2. La microbiología refleja las causas de la bacteremia: a) Neonatos: Escherichia coli, estafilococos coagulasa-negativos, Staphylococcus aureus, estreptococos grupo B, otros estreptococos b) Adultos: S. aureus c) Ancianos: microorganismos gramnegativos, S. aureus d) Con deficiencias inmunitarias: hongos e) Personas que abusan de drogas intravenosas: Pseudomonas aeruginosa 3. Manifestaciones clínicas: a) Huesos largos: fiebre, escalofríos y malestar, además de inflamación y dolor en tejido blando, por lo general en niños. b) Osteomielitis vertebral: dolor en espalda y sensibilidad localizada, además de un índice alto de sedimentación de eritrocitos o proteína C-reactiva.

crónica) también se observan áreas de mayor calciﬁcación o esclerosis ósea. En la osteomielitis vertebral, las radiografías simples tempranas tal vez no revelen anormalidades y quizá no se desarrollen cambios obvios por 6 a 8 semanas. En este momento, la lámina ósea de la vértebra se ve erosionada y tiene una apariencia irregular o de “picadura de polilla”. Suele observarse un colapso del espacio discal a medida que progresa la infección, y este evento se visualiza con mayor facilidad en la CT. Las lesiones metastásicas de hueso también pueden provocar erosiones del margen vertebral. Hay un hallazgo crítico que ayuda a distinguir las últimas dos enfermedades. En la osteomielitis, la infección casi siempre abarca dos cuerpos vertebrales adyacentes y el espacio discal. La mayoría de los procesos neoplásicos afecta un solo cuerpo vertebral y no se extienden a través del espacio discal. En ambas osteomielitis vertebrales y las osteomielitis de hueso largo, una CT es útil para deﬁnir la extensión del daño óseo y es más sensible que las películas simples. Además, la CT suele usarse para guiar la biopsia con aguja en la

Figura 11.1. La radiografía simple muestra cambios de osteomielitis en el dedo gordo del pie. La flecha señala la fragmentación de la articulación interfalángica distal. Las puntas de las flechas delinean la ubicación esperada del margen medial del hueso falángico proximal. Existen áreas multifocales de destrucción cortical y áreas líticas definidas patológicamente a lo largo de la primera falange metatarsiana distal y ambas falanges del primer dedo del pie. La imagen es cortesía de Dra. Maria T. Calimano y Dr. Andres R. Acosta, University of Florida Medical School. osteomielitis vertebral. Si se está considerando el desbridamiento quirúrgico, con frecuencia se usa la CT para ayudar a decidir la extensión del desbridamiento. También se está usando cada vez más la resonancia magnética (MRI) para detectar secuestro. Cuando los huesos largos se vuelven necróticos, se muere la médula ósea, produciendo una señal única en la MRI. Esta herramienta diagnóstica guía con mucha efectividad al cirujano ortopédico y permite un desbridamiento quirúrgico más completo del secuestro. La resonancia magnética también ha probado ser más sensible que la CT para detectar osteomielitis temprana. Se observa una menor intensidad en la señal del disco y cuerpos vertebrales infectados en las imágenes ponderadas de T2 y se observa pérdida de la deﬁnición del platillo en las imágenes de T1. Se observa realce del contraste de las regiones infectadas también (ﬁgura 11.3). Además, la MRI es útil para detectar la propagación de la infección vertebral hacia el espacio epidural (un evento poco común en la era anti-

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico de la osteomielitis

Figura 11.2. Tomografía computadorizada sagital que muestra cambios típicos de la osteomielitis vertebral. Se observa una destrucción del espacio discal, junto con una irregularidad y una esclerosis notables de los platillos corticales. Imagen cortesía de Dra. Maria T. Calimano y Dr. Andres R. Acosta, University of Florida Medical School.

biótica moderna; consúltese el capítulo 5) y para detectar la infección contigua en tejido blando. La exploración ósea puede ser útil para detectar la infección temprana; sin embargo, en muchas circunstancias, la MRI ha probado ser el estudio a elegir para la osteomielitis temprana. La exploración ósea de tecnecio de tres fases es sensible, pero produce resultados falsos positivos en pacientes con fracturas o infección suprayacente en tejido blando.

1. Las placas simples requieren de 2 a 3 semanas para volverse positivas (se requiere 50% de pérdida de calcio en huesos); en la osteomielitis vertebral, la pérdida ósea puede tomar 6 a 8 semanas. Las radiografías pueden mostrar a) elevación perióstica, b) áreas de desmineralización y pérdida del margen óseo agudo (aspecto de “picadura de polilla”), c) inflamación del tejido blando y d) áreas de etapa tardía de mayor calcificación o esclerosis. 2. La tomografía computadorizada (CT) es más sensible. 3. La resonancia magnética puede detectar cambios tempranos. 4. La exploración ósea puede detectar la enfermedad temprana, pero los falsos positivos son comunes. Se prefiere el galio para la osteomielitis vertebral. 5. Se debe obtener una muestra de tejido para cultivo e histopatología, excepto cuando los cultivos de sangre son positivos. a) la infección de huesos largos en niños puede tratarse de forma empírica. b) la infección de huesos largos en adultos suele requerir un cultivo operatorio. c) la osteomielitis vertebral requiere una biopsia con aguja guiada con CT.

En ocasiones se observan resultados falsos negativos en la infección temprana o cuando un infarto óseo acompaña

Figura 11.3. Cambios de la osteomielitis temprana como se detectan en una resonancia magnética. Izquierda: una imagen T2 que muestra una mayor señal en la médula ósea del metatarso y el tejido blando circundante. Derecha: una imagen T1 poscontraste que muestra una pérdida de la señal de grasa en la médula ósea y los márgenes corticales en el metatarso. La imagen es cortesía de Dra. Maria T. Calimano y Dr. Andres R. Acosta, University of Florida Medical School.

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la osteomielitis. La imagen de galio es más especíﬁca y sensible en casos de osteomielitis vertebral y muestra una absorción intensa en el espacio discal y los cuerpos vertebrales adyacentes. Para deﬁnir la microbiología, se deben extraer dos muestras de sangre para cultivo durante la presentación aguda. Sin embargo, los cultivos de sangre son positivos sólo en un pequeño porcentaje de los casos y, por tanto, en la mayoría de los pacientes se debe obtener una muestra profunda de tejido para el cultivo aeróbico y anaeróbico (y para el cultivo fúngico y micobacteriano, si es apropiado), para la tinción de Gram y para el examen histopatológico. A los niños con frecuencia se les trata empíricamente, debido a cualquier intervención quirúrgica cerca de la lámina epiﬁsaria puede tener como resultado una deﬁciencia en el crecimiento óseo. Por lo general, es necesario el desbridamiento en el adulto con infección ocasional en hueso largo, o la incisión y drenado de los abscesos en tejido blando (o ambos), y estos procedimientos también requieren la obtención de muestras de tejido profundo para cultivo. En la osteomielitis vertebral, el número de patógenos potenciales es grave y la terapia antimicrobiana efectiva necesita ser guiada por medio de los resultados de los cultivos. La biopsia con aguja guiada con CT es el procedimiento a elegir hoy en día para obtener muestras para cultivo. Lo aspirado con la aguja debe presentarse para la evaluación bacteriológica y patológica paralelas. La patología es muy útil en pacientes con terapia antibiótica previa, en los que los cultivos pueden ser negativos y en pacientes que se sospecha tienen una enfermedad micobacteriana o micótica. Si la primera biopsia se cultiva como negativa, se debe obtener una segunda biopsia guiada con CT. En los pacientes en los que una segunda muestra no establece el diagnóstico, el médico se enfrenta a tomar una decisión: empezar la terapia empírica o pedir una biopsia quirúrgica abierta para el diagnóstico. Tratamiento En las infecciones de hueso largo, la administración parenteral de un régimen antimicrobiano puede empezarse como terapia empírica dirigida hacia el patógeno o los patógenos que se sospechan clínicamente. Una vez que se aísla el microorganismo, pueden realizarse pruebas de susceptibilidad in vitro para guiar el tratamiento. El cuidado estándar actual es el tratamiento parenteral antimicrobiano por 4 a 6 semanas (véase cuadro 11.2). Se debe programar el inicio de la terapia a partir del día en que se inició la terapia antimicrobiana efectiva, valorado por medio de la susceptibilidad in vitro o a partir del día en el que se realizó el último desbridamiento mayor. Por lo general, no se recomienda la cobertura empírica de la osteomielitis vertebral. La elección de un medicamento antimicrobiano debe guiarse por medio de los resultados de los cultivos de sangre y de hueso y los especíme-

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la osteomielitis hematogenosa 1. Por lo general, se evita la terapia antibiótica empírica. El tratamiento suele continuar por 6 semanas: a) Staphylococcus aureus, sensible a la meticilina: nafcilina u oxacilina; resistente a la meticilina: vancomicina. Se puede hacer un cambio a ciprofloxacino-rifampicina oral si S. aureus es sensible. b) Estreptococos: penicilina G c) Microorganismos gramnegativos entéricos: ciprofloxacino oral d) Serratia o Pseudomonas aeruginosa: piperacilinatazobactam o imipenem e) Anaerobios: clindamicina o metronidazol 2. No es necesario el desbridamiento quirúrgico con el tratamiento temprano. Tal vez se requiera a) remover el hueso largo necrótico b) tratar la inestabilidad en la osteomielitis vertebral, la compresión de médula, el drenado del absceso en tejido blando.

nes de tejido blando obtenidos por medio de la biopsia o el desbridamiento antes del tratamiento. Para los pacientes que viajan a áreas endémicas, la serología para Brucella suele ser útil. Dependiendo de las características farmacológicas, el medicamento seleccionado puede administrarse por vía oral o parenteral. Las indicaciones para cirugía en la osteomielitis vertebral son una falla en el manejo médico, la formación de abscesos en tejido blando, una inestabilidad inminente o signos neurológicos que indican una compresión de la médula espinal. En el último caso, la cirugía se vuelve un procedimiento de urgencia (véase la discusión sobre el absceso espinal epidural en el capítulo 6). Por tanto, debe monitorearse el estado neurológico del paciente a intervalos frecuentes. La fusión eventual de los cuerpos vertebrales adyacentes infectados es el principal objetivo de la terapia. OSTEOMIELITIS SECUNDARIA A UNA INFECCIÓN CONTIGUA Manifestaciones clínicas e infecciones principalmente relacionadas En casos de osteomielitis relacionados con una fractura conminuta, la situación y el cuadro clínico son más complejos. Las bacterias con frecuencia se introducen al momento del traumatismo. Después de la cirugía correctiva, mejora el dolor

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Cuadro 11.2. Tratamiento antibiótico de la osteomielitis en adultos Microorganismos aislados Sensible a la penicilina Resistente a la penicilina

Resistente a la meticilina

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(Streptococcus pneumoniae grupo A o B β-hemolítico)

Tratamiento a elegir Alternas Staphylococcus aureus Penicilina G (4 a 6 × 106 U c/6 h) Cefalosporina de 2ª generación (por ejemplo, cefuroxima) o clindamicina (600 mg c/6 h) o vancomicinaa Nafcilina o flucloxacilina (2 g c/6 h) Cefalosporina de 2ª generación o clindamicina (600 mg c/6h) o vancomicina,a ciprofloxacinoa (750 mg c/12 h) y rifampicina oral (600 a 900 mg c/24 h) Vancomicina (1 g c/12 h) Teicoplaninab (400 mg c/12 a 24 h, primer día c/12 h) Múltiples estreptococos Penicilina G (3 × 106 U c/4 a 6 h) Clindamicina (600 mg c/6 h), eritromicina (500 mg c/6 h) o vancomicina Bastoncillos gramnegativos entéricos Quinolona (ciprofloxacino,d 500 a 750 mg Una cefalosporina de amplio espectroc c/12 h IV o PO) Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa Piperacilinad (2 a 4 g c/4 h) y gentamicina Una cefalosporina de amplio espectro o una quinolona iniciale (3 mg/kg diarios) (con aminoglucósidos iniciales) Anaerobios Clindamicina (600 mg c/6 h) Amoxicilina-ácido clavulánico (1.2 c/6 h a 2.2 c/8 h) o metronidazol para los anaerobios gramnegativos (500 mg c/8 h) Infección mixta (microorganismos aeróbicos y anaeróbicos) Amoxicilina-ácido clavulánico (2.2 g c/8 h) Imipenemf (500 mg c/6 h)

a Para cepas sensibles de S. aureus, una práctica común es un cambio de la terapia intravenosa a la terapia oral combinando ciprofloxacino 500 a 750 mg c/12 h y rifampicina 600 a 900 mg c/24 h. b La teicoplanina sólo está disponible en Europa. El papel de los nuevos glucopéptidos en la osteomielitis sigue siendo evaluado. c Tercera o cuarta generación (ceftriaxona, ceftazidima o cefepima de acuerdo a la sensibilidad). d Depende de las sensibilidades: la piperacilina-tazobactam y el imipenem son alternativas útiles. e Debido a la nefrotoxicidad u ototoxicidad potenciales, un régimen que contiene aminoglucósidos se usa con menos frecuencia y sólo dura en la fase inicial del tratamiento. f En casos de microorganismos gramnegativos aeróbicos resistentes a la amoxicilina-ácido clavulánico.

y el paciente moviliza de manera progresiva la extremidad lesionada. Conforme el paciente empieza a cargar peso, el dolor vuelve a aparecer. Se nota una ﬁebre leve y la herida se vuelve más eritematosa, acompañada de una secreción ligera. No hay otros signos clínicos que apunten hacia el diagnóstico de la osteomielitis y ningún examen radiográﬁco u otro procedimiento de imagen es totalmente diagnóstico. Otras formas de osteomielitis que son el resultado de una propagación contigua incluyen 1. Sinusitis frontal purulenta aguda que se propaga al hueso frontal produciendo edema en la frente (tumor de Pott). 2. Infección de raíz dental que lleva a la destrucción local ósea. 3. Úlceras de presión profundas que se propagan al hueso subyacente, por lo general el sacro. (Esta infección suele ser polimicrobiana.)

Causas S. aureus sigue siendo el microorganismo que se reporta con mayor frecuencia en la osteomielitis secundaria a una propagación contigua (véase cuadro 11.1). Sin embargo, también se encuentran varios tipos de estreptococos, enterobacterias y P. aeruginosa (esta última sobre todo en el caso de la osteomielitis crónica, las fracturas conminutas o las heridas por punción en el talón). La osteomielitis de la mandíbula y la osteomielitis secundaria a úlceras de presión contienen una abundancia de ﬂora anaeróbica. Los anaerobios también son patógenos comunes en la osteomielitis provocada por mordeduras humanas o de animal (consúltese el capítulo 10). La osteomielitis sacral suele ser polimicrobiana, con microorganismos y anaerobios gramnegativos. En todas estas condiciones, la reacción inﬂamatoria puede ser leve y la extensión de la destrucción ósea puede ser difícil de valorar.

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CAPÍTULO 11

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OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROSTÉTICAS

PUNTOS CLAVE

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Sobre la osteomielitis resultante de la propagación contigua 1. Las manifestaciones clínicas son sutiles a) un dolor que aumenta b) fiebre leve y drenado mínimo 2. Las pruebas de imagen suelen ser difíciles de interpretar. 3. La microbiología puede revelar múltiples microorganismos: a) Staphylococcus aureus es el más común b) Estreptococos c) Enterobacterias d) Pseudomonas aeruginosa e) Anaerobios

INFECCIÓN DE PIE DIABÉTICO (OSTEOMIELITIS SECUNDARIA A UNA NEUROPATÍA O INSUFICIENCIA VASCULAR)

Manifestaciones clínicas

La osteomielitis secundaria a la neuropatía e insuﬁciencia renal es una entidad especial que se observa en pacientes con diabetes o alteraciones vasculares (o ambas) y se localiza casi de manera exclusiva en las extremidades inferiores. La enfermedad comienza de forma insidiosa en un paciente que se ha quejado de claudicación intermitente, pero a veces no se presenta dolor debido a la neuropatía en el área de piel traumatizada. La celulitis puede ser mínima y la infección cava su camino hacia el hueso (por ejemplo, el dedo del pie, la cabeza metatarsiana, el hueso del tarso). El examen físico no produce dolor (en caso de neuropatía avanzada) o produce un dolor extremo (si la destrucción ósea ha sido aguda). Puede haber o no un área de celulitis. En ocasiones, se puede sentir aire, que indica la presencia ya sea de anaerobios o enterobacterias. El examen físico puede incluir una evaluación cuidadosa del suministro vascular a la extremidad afectada y de una neuropatía concomitante. Causas, diagnóstico y tratamiento Como ya se analizó, es posible aislar toda la gama de bacterias humanas patogénicas, con frecuencia en múltiples combinaciones. S. aureus y los estreptococos β-hemolíticos todavía predominan en las infecciones de tejido blando y pueden propagarse al hueso, pero cualquier otra bacteria grampositiva o gramnegativa, aeróbica o anaeróbica puede

verse afectada (sobre todo en las infecciones crónicas, nosocómicas o más graves ya tratadas (véase cuadro 11.1). La capacidad de llegar al hueso, avanzando ligeramente e introduciendo una sonda quirúrgica estéril, combinada con una radiografía simple, es la mejor aproximación inicial para el diagnóstico de la osteomielitis. Si se detecta hueso en la sonda, se recomienda el tratamiento para la osteomielitis. Si no se puede detectar hueso por medio de la sonda y la radiografía simple no sugiere osteomielitis, el tratamiento recomendado es un curso de antibióticos dirigido a la infección de tejido blando. Debido a que puede haber una osteomielitis oculta, se debe repetir la radiografía en 2 semanas. Se recomiendan estudios posteriores tales como una resonancia magnética nuclear en casos dudosos. El pronóstico para la cura de la osteomielitis relacionada con una insuﬁciencia vascular es malo debido a la alteración en la capacidad del huésped para ayudar en la erradicación del agente infeccioso y la incapacidad de los antibióticos sistémicos para entrar en el sitio de infección. Es importante determinar la magnitud de la afectación vascular. Esta valoración puede realizarse por medio de la medición de la oximetría transcutánea (una vez que se ha controlado la inﬂamación) y de las presiones de pulso por medio de una ultrasonografía Doppler. Si se sospecha una isquemia

PUNTOS CLAVE Sobre la osteomielitis isquémica diabética y neuropática 1. La presentación clínica más común es una úlcera indolora que se extiende al hueso. 2. La celulitis aguda suele atribuirse a Staphylococcus aureus o estreptococo β-hemolítico que puede extenderse al hueso. 3. La úlcera crónica con celulitis y crepitación leves con frecuencia es el resultado de la infección por anaerobios o enterobacterias. 4. Sondéese la úlcera. Si la sonda llega al hueso, el paciente tiene osteomielitis. 5. La microbiología puede incluir S. aureus, microorganismos mixtos gramnegativos y grampositivos, y anaerobios. 6. Tratamiento: a) Revascularización cuando sea posible (el oxígeno hiperbárico no suele ser beneficioso). b) Tal vez se requiera la amputación o el desbridamiento. c) Antibióticos por 2 a 6 semanas, la duración depende de la extensión de la amputación y de la infección en tejido blando.

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ grave, se debe realizar una arteriografía de la extremidad inferior, incluidos los vasos del pie. El tratamiento incluye la terapia antimicrobiana, el desbridamiento quirúrgico o la resección y amputación. El tipo de tratamiento que se ofrece depende de la presión del oxígeno en tejido en el sitio infectado, la extensión de la osteomielitis y la duración del daño, el potencial para la revascularización y las preferencias del paciente. La revascularización con frecuencia prueba ser útil antes de que se considere la amputación. No se ha desarrollado evidencia convincente que sugiera que el oxígeno hiperbárico sea útil para el tratamiento de la osteomielitis diabética. El desbridamiento y un curso de 4 a 6 semanas de terapia antimicrobiana pueden beneﬁciar al paciente con osteomielitis localizada y buena presión de oxígeno en el sitio de infección. En presencia de un patógeno bien deﬁnido (por lo general, S. aureus), 6 semanas de terapia con un agente intravenoso inicial seguido de un cambio a un agente oral (si es posible) puede llevar a un índice alto de cura. Si no hay estas condiciones, la herida no se cura y tal vez a ﬁnal de cuentas se requiera la resección localizada del hueso infectado o la amputación. Las resecciones digitales y y con rayos, las amputaciones transmetatarsianas y las desarticulaciones de la bóveda plantar permiten que el paciente camine sin una prótesis. Se debe tratar al paciente con agentes antimicrobianos por 4 semanas cuando se haga un corte quirúrgico transversal del hueso infectado. Se debe administrar una terapia antiinfecciosa por 2 semanas cuando el hueso infectado se remueva por completo, debido a que puede persistir alguna infección de tejido blando. Cuando el sitio de amputación es proximal al hueso infectado y el tejido blando, se le da al paciente una proﬁlaxis antimicrobiana estándar. Por el contrario, se recomienda una terapia prolongada para la osteomielitis tarsiana o calcánea, debido a que el hueso infectado se descombra y no se remueve por completo. PRINCIPIOS GENERALES PARA EL MANEJO DE LA OSTEOMIELITIS Los muchos factores patogénicos, modos de contaminación, presentaciones clínicas y tipos de procedimientos ortopédicos relacionados con la osteomielitis han imposibilitado una aproximación muy cientíﬁca a la terapia, con estudios muy bien controlados, estadísticamente válidos. Hay tres principios críticos que gobiernan el manejo de la osteomielitis. • Tejido adecuado para cultivo e histopatología • Régimen antimicrobiano especíﬁco • Manejo quirúrgico apropiado

Tejido adecuado para cultivo e histopatología Si hay una enfermedad en la que sean importantes las muestras adecuadas para bacteriología, ésta es la osteomielitis, debido a que el tratamiento se da durante muchas semanas, con más frecuencia por vía parenteral, después de que se

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obtienen los resultados del cultivo inicial. Las muestras adecuadas de tejido profundo infectado son, por tanto, muy útiles (comparadas con los especímenes superﬁciales obtenidos a partir de úlceras o fístulas, los cuales suelen ser engañosos). Después de la evaluación clínica, se debe realizar una biopsia ósea y la muestra obtenida tiene que presentarse para cultivo aeróbico y anaeróbico y para la evaluación histopatológica. Los resultados de la tinción de Gram y el cultivo, obtenidos de forma idónea antes de la terapia, deben analizarse con todo cuidado. Régimen antimicrobiano específico Cuando sea posible, el paciente debe recibir agentes antimicrobianos sólo después de obtener los resultados de los cultivos y las pruebas de susceptibilidad. Sin embargo, si se requiere el desbridamiento inmediato y existe un riesgo signiﬁcativo de precipitar bacteremia o propagación de la infección, el paciente debe recibir terapia antimicrobiana empírica antes de que se reporten los datos de los cultivos y después de los datos bacteriológicos. Este régimen antimicrobiano puede modiﬁcarse, si es necesario, en base a los resultados de cultivo y susceptibilidad (véase cuadro 11.2). Los modelos experimentales han clariﬁcado algunos principios básicos de la terapia antibiótica. Excepto por las ﬂuoroquinolonas, las cuales penetran inusualmente bien el hueso, los niveles antibióticos en hueso 3 a 4 horas después de la administración suelen ser un tanto bajos comparados con los niveles en sangre. Por tanto, se deben usar dosis máximas de antibióticos parenterales. Debido a que la revascularización ósea después del desbridamiento toma 3 a 4 semanas, se requiere la terapia antimicrobiana prolongada para tratar el hueso infectado viable y para proteger al hueso que se está sometiendo a la revascularización. Por lo general se recomienda la terapia parenteral por 4 a 6 semanas. En casos de necrosis ósea grave, la terapia parenteral puede prolongarse por 12 semanas. El inicio de esta terapia suele realizarse a partir del último desbridamiento mayor. El tratamiento antibiótico temprano, dado antes de la destrucción extensiva de hueso, produce los mejores resultados. La quimioterapia con un solo agente suele se adecuada para el tratamiento de la osteomielitis que es el resultado de la propagación hematogenosa. El cuadro 11.2 proporciona una elección convencional de agentes antimicrobianos para los microorganismos que se encuentran con más frecuencia. En los últimos años, se han desarrollado experimentalmente nuevas opciones de terapia antimicrobiana y se han validado clínicamente. Por tanto, en la osteomielitis hematogenosa en la infancia, la administración parenteral de antibióticos puede seguirse (con el mismo índice de éxito) de una terapia oral por varias semanas, a menos que se conozca el microorganismo, que los signos clínicos cedan con rapidez, que el cumplimiento del paciente sea bueno y que se puedan monitorear los niveles de antibiótico en sangre. Otra aproximación que está ganando aceptación debido a su costo reducido

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CAPÍTULO 11

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OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROSTÉTICAS

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es la administración parenteral de antibióticos, primero en el hospital y después como paciente externo. La terapia parenteral como paciente externo requiere un equipo de enfermeras y médicos dedicados, además de condiciones sociales de vida mínimas. Entre las clases nuevas de medicamentos, las ﬂuoroquinolonas han sido uno de los avances más importantes para el tratamiento de la osteomielitis. Han mostrado ser efectivas en las infecciones experimentales y en muchos estudios aleatorios y no aleatorios en adultos. Aunque no se cuestiona su eﬁcacia en el tratamiento de la osteomielitis provocada por la mayoría de las enterobacterias (que son muy sensibles a las ﬂuoroquinolonas), sus ventajas sobre la terapia convencional en la osteomielitis producto de la infección por especies de Pseudomonas o Serratia aún están por demostrarse. Por el contrario, un cambio de intravenoso a oral que implique ciproﬂoxacino (o levoﬂoxacino) con rifampicina para S. aureus susceptible se ha vuelto una práctica más común. La terapia oral a largo plazo que se extiende por varios meses y (aunque con menos frecuencia) años, está dirigida al alivio de las recaídas de la osteomielitis crónica, refractaria. La administración local de antibióticos, ya sea por instilación o usando microesferas de gentamicina, tiene personas que la apoyan tanto en Estados Unidos como en Europa, pero la técnica no se ha presentado en estudios críticos controlados. La difusión antibiótica es limitada en tiempo y espacio, pero puede ser más beneﬁciosa en la osteomielitis secundaria a un foco de infección contiguo. Manejo quirúrgico apropiado Por lo menos se debe discutir un método combinado antimicrobiano y quirúrgico en todos los casos. En un extremo del espectro (por ejemplo, la osteomielitis hematogenosa), la cirugía no suele ser necesaria; en el otro extremo (una fractura infectada consolidada), la cura se puede lograr con un tratamiento antibiótico mínimo a menos que se remueva el material extraño. El manejo quirúrgico apropiado incluye el drenado, el desbridamiento minucioso y la extirpación del espacio muerto. Lo ideal es que la terapia antimicrobiana especíﬁca se inicie antes de que se lleve a cabo el desbridamiento. Éste incluye el retiro de todas las aplicaciones ortopédicas, con excepción de las que se consideran absolutamente necesarias para la estabilidad. En realidad, se debe repetir el desbridamiento por lo menos para asegurar que se removió todo el tejido no viable. La protección de heridas también es un principio importante para el manejo quirúrgico. Se deben cubrir las heridas abiertas para prevenir que las bacterias reinfecten el hueso. Las fracturas postraumáticas infectadas son muy difíciles de tratar. Una variedad de técnicas han evolucionado para el manejo del hueso expuesto y cualquier espacio muerto creado por el traumatismo y el desbridamiento. Algunos ejemplos incluyen el uso de colgajos locales de tejido del tejido vascularizado transferido desde un sitio distante.

PUNTOS CLAVE Sobre el manejo general de la osteomielitis 1. Se debe obtener tejido adecuado para el cultivo y la histopatología. 2. Por lo general, debe evitarse la terapia antibiótica empírica. a) Una vez iniciada, la terapia debe prolongarse por 4 a 6 semanas y a veces por meses. b) Con frecuencia se utiliza terapia parenteral como paciente externo. c) La osteomielitis hematogenosa puede tratarse oralmente en niños; en adultos, también puede usarse ciprofloxacino más rifampicina para Staphylococcus aureus susceptible. 3. Con frecuencia se requiere la cirugía para el drenado, el desbridamiento, la extirpación del espacio muerto y la cobertura de heridas. 4. La valoración de la respuesta y la cura definitiva son difíciles. Se puede presentar una recaída. a) Los mejores parámetros son la proteína C reactiva y la mejora sintomática. La mejora en los estudios de imagen puede retrasarse mucho. b) La cura es la resolución de los signos y síntomas por más de un año.

Entre otras modalidades experimentales empleadas se incluyen, en ocasiones, los injertos porosos de hueso y la implantación de microesferas acrílicas impregnadas con uno o más agentes antibacterianos. Por último, en pacientes con osteomielitis, el dispositivo de ﬁjación de Ilizarov permite la extirpación de segmentos mayores, combinados con nuevo crecimiento óseo, para llenar el defecto de manera progresiva; sin embargo, el proceso es lento (meses a años). Valoración de la respuesta clínica Puede ser difícil valorar la respuesta a la terapia, debido a que el descanso en cama o la modiﬁcación de la actividad física por sí solos pueden mejorar los síntomas de manera temporal. Y a pesar de la terapia antibiótica apropiada, los cambios radiológicos y en la MRI de la osteomielitis pueden empeorar por varias semanas. Por tanto, durante la terapia antibiótica, no se recomiendan estudios radiológicos seriales o MRI. Tal vez la respuesta clínica y la ESR o CRP son los criterios objetivos más útiles disponibles para monitorear la respuesta a la terapia. Debido al curso clínico prolongado de la osteomielitis, la cura se deﬁne como la resolución de todos los signos y síntomas de la enfermedad activa al ﬁnal de la terapia, y después de una observación mínima postratamiento de un año. Por el contra-

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rio, el fracaso se deﬁne como una falta de respuesta aparente a la terapia, como lo evidencia uno o más de los siguientes puntos 1. persistencia del drenado; 2. recurrencia de una vía sinusal o una falla para cerrar una vía sinusal 3. persistencia de signos sistémicos de infección (escalofríos, fiebre, pérdida de peso, dolor en hueso), y 4. progreso de una infección ósea mostrado por medio de métodos de imagen (por ejemplo, radiografía, CT, MRI).

■ INFECCIONES EN LAS ARTICULACIONES PROSTÉTICAS PATOGÉNESIS Y MICROBIOLOGÍA Las infecciones después de un reemplazo total de la articulación de la cadera se dividen en tres categorías que reﬂejan el curso de tiempo y la patogénesis: 1. Las infecciones contiguas agudas se reconocen durante los 6 primeros meses después de la cirugía y con frecuencia son evidentes durante los primeros días o semanas. Estas infecciones son el resultado directo de una infección en piel, tejido subcutáneo y músculo, o de un hematoma operatorio. 2. Las infecciones contiguas crónicas se diagnostican de 6 a 24 meses después de la cirugía, por lo general debido al dolor persistente. En la mayoría de los casos, se cree que la infección es el resultado de la contaminación al momento de la cirugía con microorganismos de baja patogenicidad. La infección progresa con lentitud a una forma crónica antes de ser reconocida. 3. Las infecciones hematogenosas, como ya se analizó, se diagnostican más de 2 años después de la cirugía y surgen a partir de una bacteremia transitoria tardía con persistencia selectiva de los microorganismos en la articulación. Los estaﬁlococos coagulasa-positivos y coagulasa-negativos son los microorganismos que se aíslan con mayor frecuencia a partir de las articulaciones de cadera prostéticas infectadas, siendo responsables de tres cuartas partes de las bacterias que se cultivan.

CASO 11.2 Un hombre blanco de 75 años de edad con antecedentes de diabetes mellitus por 38 años se presentó con fiebre y dolor agudo en la rodilla izquierda con 10 días de duración. Había sufrido osteoartritis por muchos años, y 5 años antes, se le habían colocado prótesis bilaterales de cadera, y 2 años

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después se le reemplazaron ambas rodillas. Cuatro meses antes de la admisión, empezó a experimentar dolor en la rodilla derecha que empeoraba de forma estable, hasta 10 días antes de la admisión, que empezó a experimentar un dolor muy fuerte acompañado de fiebre de 38.9°C y un mayor calor y eritema en la rodilla derecha. Los hallazgos físicos incluyeron una temperatura de 39°C. Su apariencia general era de un paciente pálido que se mostraba crónicamente enfermo. El examen de la rodilla derecha reveló un edema, eritema y calor marcados, con una disminución en el rango de movilidad secundaria al dolor. No se observó inestabilidad en la articulación de la rodilla. Los hallazgos de laboratorio incluyeron un conteo de WBC de 13 000/mm3, con 87% de PMN y 5% de bandas; un hematócrito de 29% y un ESR que excedía los 100 mm/h. La tinción de Gram del aspirado de rodilla mostró muchos PMN y cocos grampositivos en cadenas. El cultivo reveló estreptococos grupo B.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO Casi ningún paciente tiene elevación en la temperatura, y la mayoría se presenta con un dolor en articulaciones que se encuentra como inestable por medio del examen físico o las radiografías. Debido a la diﬁcultad para distinguir un aﬂojamiento de la articulación secundario a un proceso infamatorio no infeccioso debido a una infección, se requiere un cultivo positivo de líquido aspirado del espacio de la articulación artiﬁcial o del hueso de la interfaz hueso-cemento (o ambos), como se llevó a cabo en el caso 11.2. El cultivo del aspirado de aguja sigue siendo el método diagnóstico a elegir. Debido a que los microorganismos responsables de estos tipos de infecciones colonizan la piel, la tinción de Gram y los cultivos cuantitativos que se obtienen de tejidos profundos son muy útiles para distinguir la colonización de la infección. TRATAMIENTO Por lo general, existen dos opciones de tratamiento. Con la artroplastia de intercambio de una etapa, los componentes infectados se extirpan, se lleva a cabo el desbridamiento y se pone de inmediato una nueva prótesis. Muchas de las personas que sugieren esta técnica usan cemento que contiene un medicamento antimicrobiano (un factor que contribuye al alto índice de éxito reportado con respecto al procedimiento). Una segunda aproximación requiere retirar quirúrgicamente todos los cuerpos extraños, el desbridamiento del hueso y los tejidos blandos, y un mínimo de 4 semanas de terapia antimicrobiana parenteral. La reconstrucción se lleva a cabo después de completada la terapia para las “infecciones menos virulentas”, pero se retrasa por varios meses para las infecciones que son “más virulentas”.

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CAPÍTULO 11

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OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROSTÉTICAS

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la patogénesis, microbiología, las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de las infecciones por articulaciones prostéticas

Sobre el tratamiento de las infecciones por articulaciones prostéticas

1. Las infecciones por articulaciones prostéticas toman tres formas: a) Infección contigua aguda (menos de 6 meses después de la cirugía) b) Infección contigua crónica (6 a 24 meses después de la cirugía) c) La propagación hematogenosa (más de 24 meses después de la cirugía) 2. Microbiología: a) Tres cuartas partes de los casos son provocadas por Staphylococcus. b) S. aureus produce una presentación más aguda. c) Los estafilococos coagulasa-negativos son los más comunes, con una presentación más insidiosa. 3. Las manifestaciones clínicas son difíciles de diferenciar a partir del aflojamiento mecánico: a) Dolor en articulaciones b) No suele presentarse fiebre 4. Se prefiere el diagnóstico por medio de aspiración de articulaciones con cultivo cuantitativo y tinción de Gram.

1. En la infección aguda temprana, el tratamiento a elegir es el desbridamiento local y la terapia antibiótica prolongada. (Se debe seleccionar una combinación antibiótica que contenga rifampicina para los estafilococos susceptibles.) 2. Cuando se presenta un aflojamiento prostético, por lo general, es necesario retirar la prótesis. a) El procedimiento de un paso incluye cemento impregnado de antibiótico. b) Después de la remoción, los desbridamientos y un mínimo de 4 a 6 semanas de terapia antibiótica, sigue la observación. c) Con patógenos “menos virulentos”, se reemplaza la prótesis después de más de 3 meses. Con los patógenos “más virulentos”, el reemplazo se realiza después de hasta un año.

La artritis infecciosa es un padecimiento grave debido a su potencial para provocar una morbilidad e incapacidad signiﬁcativa en articulaciones si no se detecta el padecimiento y se trata de forma temprana. PATOGÉNESIS, FACTORES PREDISPONENTES Y MICROBIOLOGÍA

En las etapas tempranas de la infección, cuando la prótesis todavía está colocada con ﬁrmeza en su lugar, es posible intentar obtener una cura sólo con el desbridamiento localizado y antibióticos sistémicos (por lo general, una duración de 3 semanas para las prótesis de cadera y 6 meses para las prótesis de rodilla), sin remover la prótesis. Sin embargo, en general, esta infección sigue siendo difícil de curar. La incidencia de recaída es de casi 10% a los 3 años y de 26% después de 10 años.

■ ARTRITIS SÉPTICA (EXCLUYENDO LA ARTRITIS REACTIVA) GRAVEDAD POTENCIAL Los retrasos de la terapia apropiada pueden llevar al daño irreversible en articulaciones.

La artritis séptica surge principalmente con la propagación hematogenosa de bacterias hacia la membrana sinovial que recubre la articulación. Una reacción inﬂamatoria aguda tiene como resultado la inﬁltración por parte de PMN. Las bacterias y las células inﬂamatorias se extienden con rapidez hacia el líquido sinovial, provocando una inﬂamación y eritema en la articulación. Las citocinas y proteasas se liberan hacia el líquido sinovial y, si no se trata rápidamente, provocan daño en el cartílago y, con el tiempo, hacen más estrecho el espacio de la articulación. Las causas de la bacteremia que llevan a la artritis séptica incluyen infecciones del tracto urinario, abuso de drogas intravenosas, catéteres intravenosos e infecciones de tejido blando. Los pacientes con endocarditis bacteriana, sobre todo cuando es provocada por S. aureus o Enterococcus, pueden presentarse con artritis séptica. Los pacientes con una enfermedad en articulaciones subyacente tienen un mayor riesgo de desarrollar infección de la articulación dañada. Los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis desarrollan con más frecuencia esta complicación. El uso de nuevos agentes supresores para controlar la artritis reumatoide también puede predisponer a los pacientes a la

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ARTRITIS SÉPTICA (EXCLUYENDO LA ARTRITIS REACTIVA) ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

artritis séptica provocada por patógenos oportunistas. Los pacientes con infección por VIH también tienen un mayor riesgo de contraer artritis séptica y tienen más posibilidades de infectarse con hongos o micobacterias. A veces el factor prediponente es un traumatismo menor o una infección del tracto respiratorio superior. Por desgracia, una causa común inducida médicamente es la inyección intraarticular de corticoesteroides la cual provoca una superinfección bacteriana. Las personas que abusan de drogas intravenosas tienen un mayor riesgo de desarrollar artritis séptica en sus articulaciones esternoclaviculares. S. aureus sigue siendo la causa más común de artritis infecciosa. Entre otras causas comunes se incluyen, en adultos jóvenes, Neisseria gonorrhoeae (que a veces se presenta como infección gonocócica diseminada) y bacilos gramnegativos en individuos mayores (con frecuencia secundarios a una infección del tracto urinario). Los pacientes que toman inhibidores del factor de necrosis de tumor pueden desarrollar infecciones en articulaciones con Listeria monocytogenes o Salmonella. Las personas que abusan de drogas intravenosas suele sufrir artritis séptica provocada por S. aureus resistente a la meticilina o, con menos frecuencia, P. aeruginosa. Ciertos virus tales como el parvovirus B19, el virus de la hepatitis B, la rubéola, las paperas y el VIH producen artritis aguda. Las infecciones micobacterianas y micóticas con frecuencia producen artritis monoarticular crónica, a menudo después de la administración intraarticular de corticoesteroides. La artritis de Lyme provocada por Borrelia burgdorferi es un diagnóstico que debe considerarse en un ambiente epidemiológico apropiado: puede presentarse como una artritis aguda transitoria o, con menos frecuencia, como artritis crónica tardía (consúltese el capítulo 13).

CASO 11.3 Una mujer negra de 19 años de edad se presentó con su médico con antecedentes de 3 días de inflamación progresiva en su rodilla izquierda. La rodilla estaba caliente al contacto y dolía al moverse. Negó haber tenido contactos sexuales en el último año. También negó tener fiebre o escalofríos. En el examen físico, estaba afebril. No había erupciones evidentes en piel. El único hallazgo positivo fue una inflamación de la rodilla izquierda que estaba eritematosa y caliente al contacto. Se palpaba líquido con facilidad. Cualquier movimiento de la rodilla provocaba un dolor moderado. Los análisis de laboratorio encontraron un conteo de WBC de 7 100/mm3, con 71% de PMN. La aspiración con aguja de la articulación reveló un conteo de WBC de 102 000/mm3, con 95% de PMN. La tinción de Gram del aspirado mostró muchos PMN y cocos grampositivos. El cultivo fue positivo para S. aureus. Los cultivos de sangre fueron negativos.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Como se ilustró en el caso 11.3, las principales manifestaciones de la artritis séptica son la inﬂamación y el dolor en una sola articulación, acompañado de ﬁebre. Los pacientes de edad avanzada pueden estar afebriles al momento de la presentación. Las enfermedades de tejido conjuntivo suelen manifestarse con afectación bilateral de articulaciones; por tanto, debe considerarse que cualquier paciente con artritis monoarticular tiene una artritis séptica hasta que se demuestre lo contrario. Además de la inﬂamación, la articulación infectada suele estar caliente al contacto y cualquier movimiento de la articulación se acompaña de un dolor agudo. Las articulaciones que se ven afectadas con más frecuencia en los adultos son la rodilla (40 a 50%) y la cadera (15 a 20%) seguidas por el hombro, la muñeca, el tobillo y el codo. En niños, la articulación de la cadera es la que se ve afectada con más frecuencia (60%), seguida por la articulación de la rodilla (35%). Casi la mitad de los pacientes que desarrollan artritis séptica tiene una enfermedad crónica subyacente en articulaciones tal como la artritis reumatoide o la osteoartritis. Tal vez el daño a la membrana sinovial aumenta la probabilidad de invasión bacteriana. La prueba de diagnóstico clínico es el análisis del líquido sinovial. El conteo de leucocitos en el líquido sinovial suele estar por debajo de 180/mm3, y un conteo que excede los

PUNTOS CLAVE Sobre la artritis séptica 1. Por lo general, es resultado de la propagación hematogenosa. 2. Las causas principales son Staphylococcus aureus, incluidos las cepas resistentes a la meticilina (MRSA), los bastoncillos gramnegativos y Neisseria gonorrhoeae. 3. Los pacientes con deficiencias inmunitarias pueden infectarse con Listeria o Salmonella. 4. La artritis monoarticular aguda es artritis séptica hasta que se demuestre lo contrario. 5. El líquido en articulaciones suele mostrar más de 50 000 glóbulos blancos por milímetro cúbico (sobre todo leucocitos polimorfonucleares). La tinción de Gram y el cultivo suelen ser positivos. 6. La terapia debe incluir a) drenado de articulaciones y b) antibióticos sistémicos por 3 a 4 semanas (nafcilina u oxacilina para S. aureus; una cefalosporina de tercera generación o fluoroquinolona para los microorganismos gramnegativos; vancomicina para el MRSA).

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CAPÍTULO 11

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OSTEOMIELITIS, INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROSTÉTICAS

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200 por lo general se considera inﬂamatorio. En las infecciones agudas, el conteo con frecuencia (pero no siempre) está por arriba de 50 000, con predominancia de PMN. La tinción de Gram revela microorganismos grampositivos en 75 a 80% de los pacientes, pero tal porcentaje es menor en presencia de una infección gramnegativa o por N. gonorrhoeae. Los cultivos de sangre son positivos en un porcentaje signiﬁcativo de casos. Cuando se sospecha una infección por N. gonorrhoeae, puede ser útil poner en láminas muestras faríngeas, rectales, cervicales o uretrales en un medio gonocócico seleccionado. La técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se ha usado con éxito para detectar DNA de B. burgdorferi y la artritis gonocócica. El análisis de la orina para enfermedad gonocócica por medio de PCR también puede ser útil. Se deben buscar cristales, debido a que la artropatía de cristal puede ser inﬂamatoria en ausencia de infección o incluso puede coexistir con la infección. La terapia de la artritis infecciosa tiene dos componentes importantes. El primero es el drenado y el lavado completos del exudado purulento por medio de artroscopia cuando sea posible (por ejemplo, articulación de la rodilla) o por medio de una cirugía cuando no sea posible la artroscopia (por ejemplo, la articulación de la cadera), sobre todo para la infección gramnegativa o por S. aureus. Si se permite que los leucocitos polimorfonucleares activados se queden en el espacio articular, estas células continúan mediando una respuesta inﬂamatoria poderosa que puede llevar al daño cartilaginoso irreversible. El segundo componente de la terapia es la administración del antibiótico más apropiado basándose en la tinción de Gram, los resultados de los cultivos bacterianos o la presentación clínica. Los regímenes antibióticos son idénticos a los que se usan para la osteomielitis (véase cuadro 11.2); sin embargo, la duración del tratamiento después del drenado apropiado suele ser más corta: 3 a 4 semanas. A pesar del desarrollo de antibióticos más efectivos, el desenlace de la artritis séptica no ha mejorado. Una tercera parte de los pacientes experimenta un daño residual signiﬁcativo en articulaciones. El resultado adverso es más probable en los pacientes mayores y en pacientes con una enfermedad articular preexistente o una infección en una articulación que contiene material sintético.

■ INFECCIÓN GONOCÓCICA DISEMINADA Del 1 al 3% de los pacientes infectados con N. gonorrhoeae desarrollan una enfermedad diseminada y la manifestación más común de esta complicación es la artritis monoarticular o la artritis poliarticular.

PATOGÉNESIS Y FACTORES PREDISPONENTES El progreso de una enfermedad gonocócica localizada a una enfermedad diseminada requiere que la bacteria entre en el ﬂujo sanguíneo. El factor predisponente más importante para la bacteremia es el retraso en el tratamiento antibiótico. La mayoría de los pacientes que desarrollan una enfermedad diseminada tiene una infección mucosal, la cual es asintomática. Las mujeres tienen mayor probabilidad de tener una enfermedad asintomática que los hombres, y las mujeres tienen tres veces más posibilidades que los hombres de desarrollar una enfermedad diseminada. En las mujeres, la diseminación con frecuencia se da después de la menstruación y es probable que durante el sangrado endometrial las bacterias invadan con mayor facilidad el ﬂujo sanguíneo. De la misma manera, las mujeres infectadas asintomáticamente que se encuentran en el período posparto tienen más posibilidades de desarrollar una enfermedad diseminada. La cascada de complemento terminal juega un papel importante en la exterminación de las especies de Neisseria y los pacientes que tienen deﬁciencias congénitas o adquiridas (incluidos los pacientes con lupus eritematoso sistémico) de los componentes del complemento terminal (C5-C8) tienen un mayor riesgo de desarrollar una infección gonocócica y meningocócica diseminada. Es probable que los factores de virulencia bacteriana también jueguen un papel en la diseminación. Las cepas de N. gonorrhoeae que no expresan la proteína II de membrana exterior y que forman colonias transparentes en las láminas de cultivo tienen más probabilidades de diseminarse. Comparadas con las cepas que producen uretritis, la mayoría de las cepas relacionadas con la enfermedad diseminada son sensibles a la penicilina.

PUNTOS CLAVE Sobre la enfermedad gonocócica diseminada 1. Se presenta con más frecuencia en pacientes con infecciones mucosales asintomáticas. a) Más común en mujeres b) Mayor incidencia posparto y después de la menstruación c) Mayor incidencia en pacientes con deficiencias del complemento terminal 2. Dos síndromes clínicos se relacionan con la diseminación: a) Tenosinovitis, dermatitis, poliartritis (la tenosinovitis es patognómica); las lesiones pustulares en la piel varían en número desde las 4 a las 40; periarticulares b) Artritis purulenta 3. Trátese con ceftriaxona intravenosa, seguida de cefixima o una fluoroquinolona oral.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO La infección gonocócica diseminada es una enfermedad que se presenta de manera preponderante en adultos jóvenes o adolescentes sexualmente activos. Los pacientes suelen presentarse con uno o dos síndromes: 1. Tenosinovitis, dermatitis y síndrome de poliartritis. Las primeras manifestaciones de la enfermedad son la fiebre, el malestar y las artralgias. Luego, se observa una inflamación de los tendones de la muñeca, los dedos y (con menos frecuencia) los tobillos y los dedos de los pies. En el examen se observa dolor a la palpación sobre los recubrimientos del tendón y el dolor aumenta con el movimiento. El desarrollo de tenosinovitis en una persona joven es patognómicamente virtual para la gonococemia diseminada. Por lo general, la aparición de la tenosinovitis se acompaña de lesiones pustulares, pustulares-vesiculares y (con menos frecuencia) hemorrágicas o papulares en la piel. Las lesiones suelen ser periarticulares, relativamente pocas (por lo general, de 4 a 10, y rara vez más de 40) y transitorias, se resuelven de manera espontánea en 3 a 4 días. Si no se trata a estos pacientes, este síndrome puede progresar a la artritis purulenta. 2. Artritis purulenta sin lesiones en la piel. La forma purulenta de la artritis es similar a otras formas de artritis séptica, encontrando un número alto de PMN en el líquido sinovial. Se deben extraer muestras de sangre para cultivo en todos los pacientes que se sospecha tienen una enfermedad gonocócica diseminada. Los cultivos son positivos en casi la mitad de todos los casos. Los cultivos de sangre son positivos con más frecuencia en pacientes con síndrome de tenosinovitis-dermatitis-poliartritis. Se deben llevar a cabo cultivos y tinciones de Gram de los aspirados articulares, pero con frecuencia no revelan nada. También se deben obtener cultivos y tinción de Gram de los exudados cervicales y uretrales, y de los raspados de las lesiones en la piel. Donde hay una PCR de orina para gonococo disponible, también se puede obtener esta prueba. Debido a la mayor incidencia de cepas de N. gonorrhoeae resistentes a la penicilina, la infección gonocócica diseminada suele tratarse con ceftriaxona parenteral (1 g

LECTURAS SUGERIDAS

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diario, intravenoso o intramuscular) que debe continuarse por 24 a 48 horas después de la mejora clínica. Los pacientes entonces pueden ser cambiados a un régimen oral tal como ceﬁxima, ciproﬂoxacino, oﬂoxacino o levoﬂoxacino para completar 7 a 10 días de terapia si la cepa es sensible. También están disponibles otros regímenes alternativos, incluida la administración parenteral de otras cefalosporinas de tercera generación, de una ﬂuoroquinolona o espectinomicina (véase cuadro 9.3). El manejo de las efusiones articulares purulentas es idéntico al de otras formas de artritis séptica. Comparado con la infección provocada por S. aureus y bacilos gramnegativos. La infección por N. gonorrhoeae rara vez tiene como resultado daño residual en articulaciones. LECTURAS SUGERIDAS Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, Gibbons GW, Karchmer AW. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. New Engl J Med. 1994;331:854-860. Gavet F, Tournadre A, Soubrier M, Ristori JM, Dubost JJ. Septic arthritis in patients aged 80 and older: a comparison with younger adults. J Am Geriatr Soc. 2005;53:1210-1213. Katsarolis I, Tsiodras S, Panagopoulos P, et al. Septic arthritis due to Salmonella enteritidis associated with inﬂiximab use. Scand J Infect Dis. 2005:37:304-305. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. N Engl J Med. 1997:336:9991007. Lew DP, Waldvogel FA. Use of quinolones in osteomyelitis and infected orthopaedic prosthesis. Drugs. 1999:58 (Suppl 2): 85-91. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. Lancet. 2004:364:369-379. Lispky BA, Berendt AR, Deery HG, et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004:39:885-910. O’Brien JP, Goldenberg DL, Rice PA. Disseminated gonococcal infection: a prospective analysis of 49 patients and a review of the pathophysiology and immune mechanisms. Medicine (Baltimore). 1983:62:395-406. Ross JJ, Shamsuddin H. Sternoclavicular septic arthritis: review of 180 cases. Medicine (Baltimore). 2004;83:139-148. Schett G, Herak P, Graninger W, Smolen JS, Aringer M. Listeria-associated arthritis in a patient undergoing etanercept therapy: case report and review of the literature. J Clin Microbiol. 2005:43:2537-2541. Shirtliﬀ ME, Mader JT. Acute septic arthritis. Clin Microbiol Rev. 2002;15:527-544. Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE. Prosthetic-joint infections. N Engl J Med. 2004;351:1645-1654.

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Infecciones parasitarias

12

Tiempo recomendado para completarse: 2 días

Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA

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1. ¿Qué significa una infección parasitaria? 2. ¿Por qué está aumentando la incidencia de las infecciones parasitarias en Estados Unidos y Europa?

¿A qué se reﬁere un especialista en enfermedades infecciosas al hablar de una infección parasitaria? Casi todos los agentes infecciosos cumplen con la deﬁnición de un parásito: un microorganismo que crece, se alimenta y se alberga sobre o en un microorganismo diferente y no contribuye en nada con el huésped. Sin embargo, la ciencia médica ha creado la clasiﬁcación de “parásito” para incluir un grupo complejo de patógenos humanos eucariontes no micóticos. A diferencia de los hongos, los parásitos no tienen pared celular y suelen ser móviles. Además, muchos parásitos requieren dos o más especies de huésped para completar su ciclo de vida y se reproducen tanto sexual como asexualmente. El huésped en el que se lleva a cabo la reproducción sexual se llama “huésped deﬁnitivo” y en el que se presenta una reproducción asexual se llama “huésped intermediario”. Antes, las infecciones parasitarias eran un problema de salud casi exclusivo de los países en desarrollo con mala salubridad. Sin embargo, con el aumento notable hoy en día de los viajes internacionales y más despliegues militares a áreas endémicas, estas infecciones se están diagnosticando cada vez con mayor frecuencia en Estados Unidos, Europa y otros países desarrollados. La incidencia de infecciones parasitarias sintomáticas también ha aumentado debido al aumento en la población de los huéspedes con deﬁciencias inmunitarias. El trasplante de órganos, la quimioterapia para el cáncer y la infección con VIH producen una depresión en la inmunidad mediada por células y humoral, lo que permite que se reactiven los parásitos latentes y que produzcan una enfermedad. Más que nunca, el recabar antecedentes minuciosos de viaje y exposición es un paso crítico para el diagnóstico preciso de las infecciones parasitarias. Se requiere un conocimiento sobre geografía y condiciones ambientales, además de estar familiarizado con los ciclos de vida de los múltiples parásitos para realizar un diagnóstico y tratamiento apropiados. 288

3. ¿Qué población de pacientes está particularmente en riesgo de contraer infecciones parasitarias graves y que amenazan la vida?

■ PROTOZOARIOS SANGUÍNEOS POSIBLE GRAVEDAD Unas cuantas horas pueden marcar la diferencia entre la vida y la muerte. El diagnóstico y tratamiento rápidos son críticos.

MALARIA

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué forma de malaria es la más peligrosa y por qué? 2. ¿A qué enfermedad se parece con más frecuencia la malaria? 3. ¿Cómo se diagnostica la malaria? ¿Hay algún momento en particular en el curso de una enfermedad durante el cuál se deben realizar estudios diagnósticos? 4. ¿Por qué muchos afroamericanos son más resistentes a algunas formas de malaria? 5. ¿Cuáles son las recomendaciones actuales para el tratamiento de la malaria y cuáles son los factores que determinan el régimen a elegir? 6. ¿Cuándo debe iniciarse la quimioprofilaxis y por cuánto tiempo después de terminar un viaje a un área endémica se debe continuar la terapia preventiva?

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Prevalencia

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La combinación de un deterioro en las condiciones políticas y económicas en los países del sur de África y el desarrollo de una resistencia a los medicamentos de cloroquina en muchas partes del mundo ha tenido como resultado el resurgimiento de la malaria. Los cambios climáticos y el aumento en la resistencia de los mosquitos a los insecticidas también han contribuido a esta tendencia. La incidencia anual de malaria está entre los 300 y 500 millones de casos, provocando entre 1 y 2 millones de muertes. Las áreas con un número signiﬁcativo de casos de malaria incluyen África, el Medio Oriente, India, el sureste de Asia, Sudamérica, Centroamérica y partes del Caribe. La resistencia a la cloroquina es ahora la regla en casi todos los países. Plasmodium falciparum en el sureste de Asia con frecuencia es resistente no sólo a la cloroquina, sino a la pirimetamina-sulfadoxina, a la meﬂoquina y a la halofantrina. Las áreas en que P. falciparum sigue siendo sensible a la cloroquina incluyen Centroamérica y el Caribe, sobre todo Haití. En Estados Unidos, se han reportado casos secundarios alrededor de los aeropuertos y hace poco se describió una epidemia de P. vivax en Palm Beach, Florida. Debido a que los patrones de sensibilidad de la malaria siguen cambiando cada año, se debe consultar a los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para obtener información más actualizada (dirección Web: www.cdc.gov/travel.)

PROTOZOARIOS SANGUÍNEOS

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Ciclo de vida de Plasmodium MOSQUITO

HOMBRE

Fase hepática Esquizonte Merozoítos

Esporozoíto

Fase eritrocítica Trofozoíto temprano

Mosquito

Esquizonte Merozoítos

Microgametocitos

Macrogametocitos

Figura 12.1. Ciclo de vida de Plasmodium. Epidemiología y ciclo de vida Los humanos contraen malaria después de ser picados por el mosquito anofeles hembra. Sólo el mosquito hembra ingiere sangre, porque se requiere sangre para el desarrollo del huevecillo de mosquito. Ciertas cepas parecen ser transmisoras más eﬁcientes de la enfermedad. En particular, se considera que Anopheles gambiae y A. funestus son responsables de los altos índices de transmisión en el sur de África. Estas cepas no están presentes en Sudamérica y el sureste de Asia donde los índices de transmisión son más bajos. Es evidente que cuanto mayor sea el número de picaduras de mosquito que recibe una persona, mayor es el riesgo de contraer malaria. Por lo tanto, además de la quimioproﬁlaxis (discutida más adelante en esta subsección), los mosquiteros, las playeras de manga larga, los pantalones largos, el repelente de insectos y permanecer en un ambiente protegido durante los momentos del día en que los mosquitos están más activos son medidas preventivas recomendadas. Los esporozoítos introducidos en el ﬂujo sanguíneo humano por el mosquito anofeles hembra viajan con rapidez al hígado e invaden los hepatocitos (ﬁgura 12.1). Los esporozoítos contiene una proteína especíﬁca que se considera crítica para la unión y entrada hacia los hepatocitos. Esta proteína de circumesporozoíto se une a los receptores de membrana especíﬁcos de la célula huésped (proteoglucanos de heparina sulfato y la proteína relacionada con receptores

de lipoproteína de baja densidad). Dentro de los hepatocitos, casi todos los esporozoítos maduran a esquizontes de tejido. Algunos esporozoítos se vuelven latentes. Esta forma latente, llamada hipnozoíto toma de 6 a 11 meses en activarse y ser un esquizonte de tejido. Cada hepatocito infectado por esquizontes produce entonces de 10 000 a 30 000 merozoítos que se liberan al ﬂujo sanguíneo después de la degradación celular. Cada merozoíto puede invadir un solo glóbulo rojo y replicarse asexualmente cinco veces en 48 a 72 horas para producir 32 merozoítos. Entonces, el glóbulo rojo se somete a una degradación, liberando merozoítos acabados de formar, que pueden infectar glóbulos rojos adicionales. Bajo condiciones ideales, un solo esporozoíto puede ser responsable, en teoría, de la infección de casi 1 millón de glóbulos rojos (muchos de los merozoítos libres son interceptados por los macrófagos huésped, reduciendo así la eﬁciencia de la infección a glóbulos rojos). Como se observó con la entrada de los esporozoítos a los hepatocitos, una proteína especíﬁca en la superﬁcie de los merozoítos (antígeno 175 que se une a eritrocitos en P. falciparum y Pv135 en P. vivax) se une a un receptor de membrana celular del glóbulo rojo (glucoforina A en P. falciparum y el factor Duﬀy en P. vivax) permitiendo que se peguen y entren. Una vez que el merozoíto entra en el glóbulo rojo, madura a una

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CAPÍTULO 12

Trofozoíto madurando

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Esquizonte

Gametocito

No se observa No se observa en la sangre en la sangre periférica periférica

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P. malariae P. vivax y P. ovale P. falciparum

Trofozoíto temprano

INFECCIONES PARASITARIAS

Figura 12.2. Hallazgos típicos en la extensión de sangre para múltiples formas de malaria. (Adaptada de Schaechter M, Engleberg NC, Eisenstein BI, Medoff G, editores. Mechanisms of Micrzisease. 3ª edición. Baltimore, Md.: Lippincott Williams and Wilkins; 1999.) forma trofozoíto. Esta forma parece un anillo de sello y se puede observar con facilidad en los glóbulos rojos infectados después de una tinción de Giemsa o Wright (ﬁgura 12.2). Conforme madura el trofozoíto, pierde su morfología de anillo, haciéndose más grande y desarrollándose después en una forma esquizonte, que se divide en varios merozoítos. Al entrar en el glóbulo rojo, muchos merozoítos maduran a sus formas sexuales llamadas gametocitos en vez de hacia sus formas asexuales. La forma macho es más pequeña y se llama microgametocito; la forma hembra más grande se llama macrogametocito. Debido a que no hay un apareamiento en el huésped humano, sino sólo en el mosquito, el mosquito se considera el huésped deﬁnitivo y los humanos se consideran el huésped intermediario. Una vez que ocurre la fertilización, se forma un cigoto que se desarrollará hasta convertirse en un oocito, el cual, a su vez, formará miles de esporozoítos infecciosos que aumentan dentro de la glándula salival del mosquito, de donde son transmitidos al cuerpo humano. Diferencias en el ciclo de vida entre las múltiples especies de Plasmodium P. falciparum es la forma más común y más peligrosa de malaria. A diferencia de los esporozoítos de otras cepas, todos los esporozoítos de falciparum que entran en el hígado permanecen activos y se desarrollan a la forma de esquizontes de tejido que proceden a formar miles de merozoítos. Y a diferencia de los merozoítos de otras cepas,

los merozoítos de P. falciparum pueden infectar los glóbulos rojos de todas las edades, lo que explica el alto nivel de glóbulos rojos infectados en la malaria por P. falciparum. Además, en las formas no falciparum de la malaria sólo un merozoíto entra en un glóbulo rojo determinado; en la malaria falciparum, múltiples merozoítos pueden infectar y madurar dentro de un solo glóbulo rojo. Una vez que el merozoíto ha invadido el glóbulo rojo, madura con rapidez, se divide asexualmente y en 48 horas degrada la célula huésped. Esta rápida reproducción asexual produce una elevación de los glóbulos rojos huésped infectados, y conforme aumentan también aumenta el riesgo de muerte o de complicaciones graves. P. falciparum es más dañino para el huésped debido a que la invasión de esta cepa se relaciona únicamente con la formación de protuberancias en la membrana de los glóbulos rojos, las cuales se adhieren con fuerza al endotelio vascular. Estas protuberancias expresan la proteína 1 de membrana eritrocítica en su superﬁcie y esta proteína se une al receptor de complemento 1 (CR-1) en los glóbulos rojos no infectados, produciendo un aglomerado de glóbulos rojos (“rosetting”). Estos glóbulos adherentes bloquean el ﬂujo de sangre en los vasos sanguíneos pequeños, provocando un serio daño hipóxico, sobre todo al cerebro y los riñones. Debido a que la adherencia de glóbulos rojos se desarrolla conforme madura el merozoíto más allá de la etapa de trofozoíto temprana, rara vez se ven otras etapas de maduración parasitaria (excepto por los gametocitos con forma de plátano) en la sangre periférica (véanse cuadro 12.1 y ﬁgura 12.2). P. vivax es la siguiente forma más común de malaria. P. malariae es menos común y P. ovale es una infección humana poco común. Cuando un mosquito anofeles hembra pica a un humano infectado, se absorben los gametocitos con la sangre. P. vivax y P. ovale pueden formar hipnozoítos que pueden permanecer latentes dentro del hígado por meses antes de volver a su forma activa de esquizontes de tejido. Este comportamiento explica la capacidad de estas cepas para recaer 6 a 11 meses después del tratamiento inicial. P. malariae no tiene una fase latente en hígado, pero

PUNTOS CLAVE Sobre el ciclo de vida de Plasmodium falciparum P. falciparum es la forma más peligrosa de la malaria porque 1. infecta los glóbulos rojos (RBC) de todas las edades y produce altos niveles de parasitemia. 2. induce la formación de protuberancias en la superficie de los RBC que se adhiere a las paredes de los vasos y a RBC no infectados, provocando la obstrucción e hipoxia local. 3. puede producir hemólisis, insuficiencia renal, daño al sistema nervioso y edema pulmonar graves.

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PROTOZOARIOS SANGUÍNEOS

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Cuadro 12.1. Diferencias entre las cepas de malaria

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Cepa

Características

Plasmodium falciparum

No hay fase late en el hígado Múltiples trofozoítos “de anillo de sello” por célula Alto porcentaje (>5%) de glóbulos rojos infectados No se observan etapas de desarrollo que no sean la de trofozoíto de anillo de sello y gametocito maduro

Plasmodium vivax y Plamodium ovale

Fase latente en hígado Un solo trofozoíto de anillo de sello por célula Puntos de Schuffner en el citoplasma Bajo porcentaje (<5%) de glóbulos rojos infectados Se observan todas las etapas del desarrollo Los glóbulos rojos suelen mostrarse más grandes en las etapas posteriores

Plasmodium malariae

No hay fase latente Un solo trofozoíto de anillo de sello por célula Muy bajo nivel de parasitemia Se observan todas las etapas del desarrollo Glóbulos rojos de tamaño normal

puede persistir como una infección de bajo nivel hasta por 30 años. Los merozoítos de P. vivax y P. ovale se unen sólo a los glóbulos rojos jóvenes, tienen más aﬁnidad por los reticulocitos. P. malariae tiende a infectar los glóbulos rojos más viejos. La incapacidad de estas cepas para infectar un rango más amplio de glóbulos rojos explica su bajo nivel de parasitemia. Además, estas tres cepas no forman protuberancias y no obstruyen la microcirculación, lo que explica sus manifestaciones clínicas más leves. En Malasia, P. knowlesi, una forma de malaria que al principio se pensaba que sólo infectaba a los monos, se ha identiﬁcado en humanos. Su etapa de trofozoíto es similar en morfología a la de P. falciparum, y su etapa esquizonte es similar a la de P. malariae. El nivel de parasitismo puede ser alto, teniendo como resultado infecciones graves. P. knowlesi debe considerarse en individuos que viajan a regiones de bosque tropical donde se sabe que los monos están infectados. Genética y otros determinantes de la susceptibilidad a la malaria En áreas en las que la malaria es endémica, la alta prevalencia de rasgos genéticos que reducen la susceptibilidad a la malaria sirve como un ejemplo notable de la evolución darwiniana. Mutaciones especíﬁcas que afectan las proteínas superﬁciales, el citoesqueleto y la hemoglobina de los glóbulos rojos interﬁeren con la invasión, supervivencia y propagación de Plasmodium y, por tanto, proporcionan una ventaja de supervivencia al huésped infectado. La ausencia de un antígeno de grupo sanguíneo Duﬀy bloquea la invasión de P. vivax. Esta cepa de malaria se debe unir a este antígeno de grupo sanguíneo particular para entrar en los glóbulos rojos. Un número signiﬁcativo de africanos negros son Duﬀy-negativos y son resistentes a P. vivax. Los individuos con mutación en el CR-1 muestran una formación en rosa reducida relacionada con P. falciparum y tienen una

menor propensión a producir malaria cerebral. Los individuos con ovalocitosis, eliptocitosis y esferocitosis hereditarias tienen defectos en proteínas especíﬁcas del citoesqueleto de los glóbulos rojos y estos defectos interﬁeren con la entrada y la liberación del parásito de la malaria. Un amplio rango de hemoglobinopatías protege contra la malaria. La alta prevalencia de la enfermedad de células falciformes y sus características en África ilustra los poderes selectivos muy eﬁcientes del parásito mortal P. falciparum. El crecimiento del parásito se hace más lento en las células con hemoglobina de células falciformes (Hb S). Además, cuando los glóbulos rojos infectados contienen Hb S forman protuberancias en las membranas y se quedan atrapados en los vasos pequeños, disminuye la tensión de oxígeno y la Hb S se polimeriza, lo que tiene como resultado una formación de drepanocitos de los glóbulos rojos. La polimerización de la Hb S mata el parásito P. falciparum, evitando que la infección progrese. Como consecuencia, las personas con rasgo y enfermedad de células falciformes son resistentes a la infección grave por P. falciparum. Debido a que las otras cepas de malaria no forman protuberancias y no se quedan atrapadas en los vasos sanguíneos, la Hb S no protege contra P. vivax, P. ovale o P. malariae. Otras hemoglobinopatías incluidas Hb C, Hb E, α-talasemia y, en un menor grado, β-talasemia reducen la gravedad de P. falciparum, siendo responsable de una mayor prevalencia en las áreas endémicas. Los neonatos están protegidos de la malaria grave como consecuencia de la hemoglobina fetal, la cual interﬁere con el crecimiento intracelular de P. falciparum. En áreas que tienen una incidencia alta de malaria, la población indígena está continuamente expuesta al parásito, lo que tiene como resultado un alto nivel de inmunidad. En estas regiones la enfermedad grave es rara. Sin embargo, debido a que la respuesta inmune a la malaria tiene una vida corta, la inmunidad disminuye en regiones

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

PUNTOS CLAVE

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ hombre y su esposa de repente tenían fiebre, escalofríos, dolo-

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Sobre la genética y otros factores que afectan la susceptibilidad a la malaria 1. Proteínas superficiales en los glóbulos rojos: a) Los individuos negativos para el antígeno del grupo sanguíneo Duffy son resistentes a Plasmodium vivax. b) Las mutaciones del receptor de complemento 1 reducen la gravedad de la infección por P. falciparum. 2. Los defectos en el citoesqueleto de los glóbulos rojos son protectores: a) Ovalocitosis hereditaria b) Eliptocitosis hereditaria c) Esferocitosis hereditaria 3. Las hemoglobinopatías confieren resistencia: a) La enfermedad de células flaciformes y sus características son resistentes a P. falciparum. b) Otras mutaciones de la hemoglobina y la hemoglobina fetal también son resistentes a P. falciparum. 4. La inmunidad de bajo nivel aumenta el riesgo de una enfermedad grave: a) La inmunidad de la población disminuye en áreas con índices de ataque bajo b) A los turistas les puede faltar inmunidad. c) En mujeres embarazadas, la placenta se ve afectada, lo que tiene como resultado un peso bajo al nacer en infantes.

en las que se ha controlado la malaria y el índice de ataque es bajo. Paradójicamente, el porcentaje de pacientes que desarrollan una enfermedad grave aumenta en estas regiones. Los turistas sin exposición previa a la malaria tienen el mayor riesgo de contraer una enfermedad que amenaza la vida (véase el caso 10.1). Las mujeres embarazadas y sus fetos también están en riesgo. P. falciparum se une al sulfato de condroitín A en el espacio intervelloso de la placenta, provocando una anemia hemolítica, que produce un peso bajo al nacer en infantes. Presentación clínica

CASO 12.1 Una pareja casada estaba navegando por el Caribe cerca de Jamaica con sus tres hijos. Vivían sobre todo en su bote, pero hacían viajes de varios días a una pequeña isla en la costa de Jamaica. Observaron que tenían algunas picaduras de mosquito y comieron fruta mientras estaban en la isla. El

res musculares y pérdida del apetito. Casi 3 días después, el hombre adquirió ictericia y empezó a presentar orina oscura. La familia buscó tratamiento de un doctor local jamaiquino, quien le diagnosticó hepatitis secundaria a la ingesta de un alimento tóxico. Dos días después, el hombre entró en coma y murió. La mujer fue referida al hospital de la universidad para un posible trasplante de hígado. Al seguir recabando antecedentes, el personal médico se enteró de que ninguno de los niños estaba enfermo a pesar de que habían comido lo mismo. La familia había empezado un curso de profilaxis para malaria. Sin embargo, los padres habían desarrollado efectos secundarios por la cloroquina y se había discontinuado la profilaxis 2 semanas antes de la aparición de su enfermedad. Las manchas delgadas de sangre de la mujer revelaron trofozoítos de anillo de sello, con un nivel de parasitemia estimado de 10%. Se le trató con quinina intravenosa y mejoró con rapidez. Se determinó que su marido había muerto de malaria hemoglobinúrica no tratada.

Como se describió en el caso 12.1, las manifestaciones clínicas de la malaria son inespecíﬁcas. Si no se tienen antecedentes de exposición, la infección puede confundirse con otras enfermedades febriles. El período de incubación por lo general es de 9 a 40 días, pero puede prolongarse en casos de malaria no falciparum (6 a 12 meses en P. vivax y años para P. malariae y P. ovale). El sello característico de todas las formas de malaria es la ﬁebre. La ﬁebre puede presentarse a intervalos regulares de 2 a 3 días en P. vivax y P. malariae, o en un patrón más irregular con P. falciparum. La ﬁebre por lo general se presenta poco después de la degradación de los glóbulos rojos y la liberación de merozoítos. Se han descrito tres etapas clásicas de los paroxismos febriles: 1. La “etapa fría” inicial se presenta 15 a 60 minutos antes de la aparición de la fiebre. Durante este período, el paciente se siente frío y tiene escalofríos con temblores. 2. Estos síntomas son seguidos por la “etapa caliente” durante la cual la temperatura del cuerpo se eleva entre 39 y 41°C. La fiebre se relaciona con astenia, pérdida del apetito y dolores vagos en los huesos y articulaciones. En las áreas no endémicas, estos síntomas se confunden con más frecuencia con gripe. El clínico siempre debe considerar la malaria en individuos que desarrollan síntomas parecidos a un resfriado después de regresar de un país en desarrollo. Otros síntomas relacionados con la fiebre incluyen taquicardia, hipotensión, tos, cefalea, dolor en espalda, náuseas, dolor abdominal, vómito, diarrea y alteraciones en la conciencia. 3. Por lo general en 2 a 67 horas, los síntomas progresan a una tercera etapa de “sudoración”, en la que el paciente desarrolla una diaforesis marcada, seguida por la resolución de la ﬁebre, una fatiga profunda y un deseo de dormir.

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Otros síntomas dependen de la cepa de malaria. En los casos de P. vivax, P. ovale y P. malariae, hay pocos síntomas adicionales. Sin embargo, dependiendo del estado inmune anterior del huésped, los individuos con P. falciparum pueden desarrollar una enfermedad fatal grave similar a la descrita en el caso 12.1. Debido a que P. falciparum infecta los glóbulos rojos de todas las edades e induce la formación de protuberancias en la superﬁcie de los glóbulos rojos que se adhieren a las células endoteliales y obstruyen los vasos sanguíneos pequeños, este parásito puede provocar un daño intenso, sobre todo a los riñones, el cerebro y los pulmones. Los turistas que no tienen inmunidad a P. falciparum y las personas que se han sometido a una esplenectomía pueden desarrollar niveles muy altos de parasitemia que tienen como resultado una hemólisis profunda. La liberación marcada de hemoglobina puede exceder la capacidad metabólica del hígado. La elevación resultante en la bilirrubina no conjugada en el ﬂujo sanguíneo produce ictericia. La hemoglobina también puede excretarse hacia la orina, haciendo que la orina se vuelva oscura. La combinación de ictericia y hemoglobinuria se ha llamado ﬁebre hemaglobinúrica. La malaria grave comúnmente se complica por insuﬁciencia renal. Infecciones fuertes con P. falciparum devienen en obstrucción de arterias pequeñas en el sistema nervioso central, llevando a hipoxia, a lo cual puede contribuir la hipoglucemia. El embotamiento y la confusión podrían progresar rápidamente hasta coma acompañado por convulsiones. Edema pulmonar es una complicación menos común por infección con P. falciparum, siendo el resultado derrame de ﬂuidos de los capilares pulmonares dentro de los alveolos. Diagnóstico El examen microscópico de una extensión de sangre con tinción de Giemsa sigue siendo la principal forma de identiﬁcar la malaria. En P. falciparum, las extensiones de sangre se toman mejor justo después del pico de ﬁebre, cuando las formas tempranas de anillo son más abundantes en los glóbulos rojos periféricos. En P. vivax, P. malariae y P. ovale, hay múltiples etapas de parásitos presentes en todo

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica en la infección por Plasmodium Siempre se debe considerar la malaria en las personas que viajan a un país en desarrollo que 1. presenten un síndrome parecido a la gripe, 2. presenten ictericia o 3. presentan confusión o disminución de la capacidad mental

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PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico de laboratorio de la malaria 1. Debe enfocarse en diferenciar la malaria por P. falciparum de otras formas de la enfermedad. 2. La extensión de sangre sigue siendo el método preferido, pero hoy en día está disponible el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas y el método de reacción en cadena de la polimerasa. 3. En la malaria por P. falciparum, las formas de anillo de sello son más abundantes en la extensión periférica inmediatamente después de un pico de fiebre.

momento y, por tanto, se pueden tomar frotis para diagnóstico en cualquier momento. Debido a que los parásitos pueden estar ausentes entre ataques, la sangre debe examinarse en 3 a 4 días sucesivos antes de descartar la malaria. La presencia de un pigmento en los monocitos o neutróﬁlos periféricos debe hacer que continúe la búsqueda de parásitos. Las extensiones delgadas deben examinarse al menos por 15 minutos usando un microscopio de gran aumento con objetivo de aceite (ampliación de 1 000×). Las extensiones espesas son el método más conﬁable para detectar la malaria. Por lo general se obtiene un diagnóstico con una búsqueda de 5 minutos. El objetivo principal del clínico es diferenciar la forma de P. falciparum que puede ser fatal de otras formas más benignas de malaria (véase cuadro 12.1). Para este propósito, se deben desarrollar tres nuevos ensayos: un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para el antígeno de P. falciparum rico en histidina, un inmunoensayo para isoenzimas de deshidrogenasa láctica de especies especíﬁcas de parásitos y una ampliﬁcación del DNA y mRNA parasitario por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La anemia, los niveles elevados de deshidrogenasa láctica y un aumento de reticulocitos se relaciona con una hemólisis de glóbulos rojos. También se observa un nivel elevado de bilirrubina no conjugada sin un aumento signiﬁcativo en las enzimas hepáticas cuando la hemólisis es grave. Se observa un conteo reducido de glóbulos blancos (WBC) en un alto porcentaje de pacientes y la trombocitopenia es común. Se encuentra una creatinina elevada en sangre, proteinuria y hemoglobinuria en los casos graves de P. falciparum. La hipoglucemia también puede complicar los casos graves de P. falciparum, por lo que se requiere un monitoreo del azúcar en sangre durante la enfermedad aguda. Profilaxis y tratamiento El tratamiento medicamentoso explota los únicos blancos en el parásito que no se encuentran en las células huésped.

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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Las aminoquinolonas, la cloroquina, la quinina, la meﬂoquina, la primaquina y el halofantrina inhiben la hemo polimerasa que requiere Plasmodium para la producción del pigmento de la malaria. La inhibición de estas funciones mata al microorganismo. La pirimetamina, las sulfonamidas y la dapsona son antagonistas del folato (consúltese el capítulo 1). La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial del parásito. Los derivados de artemisinina se unen al hierro en el pigmento de la malaria para producir radicales libres que dañan las proteínas del parásito. Estos derivados tienen una acción más rápida que la quinina y tienen actividad contra todas las etapas del ciclo de vida intraeritrocítico. En años recientes, muchas áreas de África, el norte de Sudamérica, India y el sureste de Asia han sido pobladas con P. falciparum resistente a la cloroquina. Estas cepas contienen un mecanismo de aﬂuencia de cloroquina dependiente de energía que evita que el medicamento se concentre en el parásito. También se ha desarrollado resistencia a la meﬂoquina y la halofantrina, observándose sobre todo en el sureste de Asia. La quimioproﬁlaxis debe iniciar 2 semanas antes de ir a un área endémica y debe continuar hasta 4 semanas después del regreso. Debido a los cambios continuos en los patrones de resistencia, se deben revisar los regímenes proﬁlácticos y de tratamiento actualizados en el sitio Web de los CDC (www.cdc.org/travel). Para las áreas de P. falciparum susceptible a la cloroquina, la cloroquina es el medicamento a elegir. La dosis en adultos es de 300 mg base (500 mg de cloroquina fosfato) oralmente por semana. En áreas de resistencia a la cloroquina, 250 mg de meﬂoquina (228 mg base) oralmente por semana o 100 mg de doxiciclina orales por día o 0.5 mg/kg base de primaquina por día o 250 mg de atovacuona combinados con 100 mg orales de proguanilo por día (combinado con una tableta de atovacuona-proguanilo) o cloroquina en la dosis mencionada combinada con 200 mg de proguanilo por día. No hay una vacuna disponible y no se comprende bien la respuesta inmune que se requiere para proteger al huésped contra la malaria, haciendo que el desarrollo de una vacuna efectiva sea una tarea formidable.

PUNTOS CLAVE Sobre la profilaxis de la malaria 1. Se debe determinar si el viajero visitará áreas con cepas resistentes a la cloroquina (visítese www.cdc. org/travel). 2. Iníciese la profilaxis 2 semanas antes del viaje para asegurarse de que no se desarrollen efectos secundarios intolerables. 3. Continúese la profilaxis por 4 semanas después del regreso.

Todos los individuos con vacunación previa que contraen malaria por P. falciparum deben ser hospitalizados, porque su curso clínico puede ser impredecible. Por lo general, es posible tratar a los pacientes con cepas de P. vivax, P. ovale y P. malariae como pacientes externos si el seguimiento es conﬁable. El tratamiento para estas tres cepas y para P. falciparum susceptible a la cloroquina es el mismo: una dosis inicial de 600 mg base de cloroquina oral (1000 mg de cloroquina fosfato), seguida 6 horas después por 300 mg base (500 mg fosfato), repetida en los días 2 y 3. Para prevenir la recaída de P. vivax o P. ovale, estas infecciones también requieren el tratamiento con primaquina oral 15.3 mg base de fosfato (26.5 mg de sal fosfatada) diarios por 14 días, o 45 mg base (79 mg sal) semanales por 8 semanas. Este agente mata los hipnozoítos hepáticos latentes, evitando su desarrollo posterior hacia esquizontes infecciosos. Antes de que se administre primaquina, se le deben hacer pruebas al paciente por una deﬁciencia de glucosa-6-fosfato, debido a que los pacientes con esta deﬁciencia están en riesgo de hemólisis grave durante el tratamiento con primaquina. Dada la prevalencia mundial de la resistencia a la cloroquina, a menos que se esté por completo seguro de que sólo se viajó a regiones con P. falciparum sensible a la cloroquina, se debe asumir que los pacientes tienen una cepa resistente. El tratamiento de P. falciparum resistente a la cloroquina está evolucionando y se ha vuelto complejo. Aunque los derivados de la artemisinina no están disponibles hoy en día en Estados Unidos, han probado tener una mayor eﬁcacia para la infección por P. falciparum resistente a la cloroquina. También reducen el transporte de gametocitos. Su uso, por tanto, disminuye la ineﬁcacia después del tratamiento y puede eliminar la transmisión de malaria en áreas endémicas. Estos agentes son de corta acción y deben combinarse con una o más clases de agentes antimalaria. La dihidroartemisinina (6.3 mg/kg diarios) combinada con piperacina (50 mg/kg diarios) produce índices de respuesta superiores; sin embargo, hay varios experimentos de múltiples combinaciones en curso. No se recomienda la monoterapia debido al desarrollo rápido de resistencia. En la actualidad, no es conﬁable la calidad de fabricación de la artemisinina, y estos agentes, por tanto, no se recomiendan como la terapia estándar. En Estados Unidos, 650 mg de quinina cada 8 horas por 3 a 7 días, más 100 mg de doxiciclina dos veces al día por 7 días sigue siendo el régimen recomendado. La atovacuonaproguanilo (tabletas de 250 mg/100 mg) cuatro veces al día por 3 días es igualmente eﬁcaz. Una sola dosis alta de meﬂoquina (1 250 mg) sola se recomienda como terapia alternativa; sin embargo, este tratamiento con frecuencia produce efectos secundarios intolerables, incluidos vértigo (10 a 20%), alteraciones gastrointestinales, convulsiones y (menos con frecuencia) psicosis. Además, está aumentando la frecuencia de P. falciparum resistente a la meﬂoquina. Si un paciente está muy enfermo como para tomar medicinas orales, el tratamiento a elegir es la quinidina intravenosa. Este medicamento es tres a cuatro veces más activo que la quinina intravenosa y se pueden medir los niveles en sangre.

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PROTOZOARIOS SANGUÍNEOS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la elección de la quimioterapia para la infección por Plasmodium

Sobre el manejo de pacientes con Plasmodium falciparum

1. Determínese si el viajero regresó de un área resistente a la cloroquina: a) Para las cepas sensibles a la cloroquina, úsese cloroquina. b) Para las cepas resistentes, úsese quinina o un régimen equivalente. c) Los derivados de artemisinina han mejorado la eficacia para la enfermedad grave, pero la calidad de fabricación no es confiable. No se recomienda la monoterapia. No está disponible en el Reino Unido o Estados Unidos. 2. Determínese si el paciente está muy enfermo para tomar medicinas orales (requiere quinina intravenosa). 3. Determínese si el paciente tienen Plasmodium vivax u ovale (requiere primaquina, si no es deficiente en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). 4. Visítense sitios Web de autoridades de la salud para obtener los regímenes antimalaria más actuales (cuadro 12.2).

1. Los niveles de parasitemia por arriba de 5% constituyen una urgencia médica y requieren la administración inmediata del tratamiento antimalaria. 2. El hematócrito, el azúcar en sangre, el estado de volumen, el ritmo cardíaco, la función renal, la función del sistema nervioso central y la oxigenación arterial deben monitorearse de cerca. 3. En el huésped no inmune, el curso de la infección por P. falciparum no es predecible. 4. La gravedad del daño a órganos y el riesgo de muerte se correlacionan con el nivel de parasitemia.

Además, la quinina parenteral ya no está disponible en Estados Unidos. La dosis de carga de 10 mg/kg de sal de gluconato de quinidina (máximo de 600 mg) en una solución normal se debe administrar con lentitud durante 1 a 2 horas, seguida de una infusión continua de 0.02 mg/kg cada minuto hasta que el paciente sea capaz de tomar medicamento oral. Dados los cambios rápidos en los patrones de resistencia de la malaria y los nuevos ensayos clínicos reportados, los profesionales del cuidado de la salud deben consultar excelentes sitios Web operados por autoridades reconocidas que exponen los regímenes de tratamiento actualizados (cuadro 12.2).

El riesgo de daño terminal a órganos y muerte aumentan con el nivel de parasitemia del paciente. Los niveles por arriba de 5% constituyen una urgencia médica y los pacientes con estos niveles requieren tratamiento intensivo. Los pacientes sin inmunidad y niveles de parasitemia de P. falciparum por arriba de 10 a 15% deben considerarse para la transfusión de intercambio, una medida que puede salvar la vida. Sin embargo, pacientes con niveles de parasitemia mayores de 50% han sobrevivido sin intercambio de sangre. Se debe monitorear con cuidado el estado de volumen, la función renal y la glucosa en sangre. Tal vez se requiera el apoyo del respirador en casos de edema pulmonar grave. Los esteroides intravenosos han mostrado ser dañinos en casos de malaria cerebral y, por tanto, se deben evitar tales agentes. Debido al riesgo de arritmias relacionado con la quinina, quinidina, meﬂoquina y halofantrina, se debe monitorear la función cardíaca de los pacientes tratados con tales agentes.

Cuadro 12.2. Fuentes en línea de guías actuales para la terapia antimalaria. U.K. Health Protection Agency, Committee on Malaria Prevention in U.K. Travellers Infectious Diseases | Malaria | Treatment Guidelines www.hpa.org.uk/infections/topics_az/malaria/Treat_guidelines.htm U.S. Centers for Disease Control and Prevention Malaria | Diagnosis and Treatment | Treatment of Malaria (Guidelines for Clinicians) www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/tx_clinicians.htm World Health Organization, Global Malaria Programme Global Malaria Programme | Diagnosis and Treatment | Treatment | Treatment Guidelines www.who.int/malaria/treatmentguidelines.html (una revisión detallada de todos los aspectos del tratamiento de la malaria)

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

BABESIOSIS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general produce una enfermedad leve, pero en los pacientes con esplenectomía puede ser fatal.

PREGUNTAS GUÍA

Sobre la epidemiología de Babesia 1. Endémica en áreas donde la población de ratones ciervo es abundante. 2. Requiere la presencia del ratón ciervo blanco, que alberga las ninfas infecciosas de Ixodes scapularis. 3. Las infecciones humanas se presentan durante el período de alimentación de la ninfa (mayo a septiembre).

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1. ¿Cómo se contrae la babesiosis? 2. ¿Por qué ha aumentado la incidencia de esta infección en Estados Unidos? 3. ¿Cuál es la diferencia entre el ciclo de vida de Babesia y el de Plasmodium, y cómo pueden estas diferencias relacionarse con las relacionadas en las manifestaciones clínicas? 4. ¿Qué otra infección contraen con frecuencia al mismo tiempo los pacientes con babesiosis y por qué? 5. ¿Se trata de la misma forma a este protozoario sanguíneo que a Plasmodium?

Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida

La babesiosis alguna vez se pensó que era una enfermedad exclusiva del ganado y los animales salvajes. Sin embargo, en los últimos 30 años este microorganismo se ha visto que, en ocasiones, infecta humanos. Se han descrito más de 100 casos de babesiosis humana, muchos han ocurrido en Massachusetts en las islas de Nantucket y Martha’s Vineyard. Se han descrito otros casos en Nueva Inglate-

PUNTOS CLAVE Sobre el ciclo de vida de Babesia 1. La forma pequeña de ninfa (2 mm de diámetro) de Ixodes scapularis, transporta la Babesia del ratón ciervo de patas blancas a los humanos. 2. En los glóbulos rojos humanos, el trofozoíto maduro de anillo de sello se multiplica por medio de fisión binaria, formando tétradas características. 3. La multiplicación es asincrónica y, por tanto, la hemólisis nunca es masiva. 4. La babesiosis no tiene fase hepática.

rra, Nueva York, Maryland, Virginia, Georgia, Wisconsin, Minnesota, Washington y California. Al igual que la malaria, Babesia es un protozoario sanguíneo. Tiene un ciclo de vida similar al de Plasmodium; sin embargo, Babesia se transmite por Ixodes scapularis. Lo curioso es que Babesia no infecta a los venados. Sin embargo, el huésped intermediario, el ratón ciervo de patas blancas, se infecta fácilmente con Babesia microti, la cepa principal que causa enfermedad en humanos en Estados Unidos. En áreas endémicas, el porcentaje de estos roedores infectados con Babesia puede alcanzar el 60%. Durante sus fases de larva y ninfa, la garrapata Ixodes scapularis vive en el ratón ciervo, donde obtiene su alimento de la sangre. La ninfa puede abandonar el ratón ciervo y pegarse a los humanos. Después, esta pequeña garrapata (2 mm de diámetro) come sangre e introduce el esporozoíto Babesia. Los esporozoítos entran en los glóbulos rojos humanos. El trofozoíto maduro de anillo de sello se multiplica asexualmente por medio de ﬁsión binaria, formando tétradas características. Después, degrada el glóbulo rojo huésped. Debido a que la multiplicación es asincrónica, no se observa hemólisis masiva. También, a diferencia de Plasmodium, a Babesia le falta la fase hepática. La elevación en la incidencia de babesiosis se ha atribuido a la disminución en la población de la caza de venado y el aumento relacionado con esto en las poblaciones de venados e Ixodes scapularis. También, la emigración a los suburbios en Estados Unidos ha llevado a los humanos a estar más cerca de las reservas de ratones que albergan la ninfa infecciosa Ixodes scapularis. La infección la contraen los humanos durante los meses de mayo a septiembre cuando se alimentan las ninfas. Presentación clínica

CASO 12.2 Una mujer blanca de 65 años de edad se presentó con fiebre intermitente durante los últimos 2 meses, relacionada con mialgias y fatiga intermitentes. Acababa de regresar de unas vacaciones de verano de 2 meses en Martha’s Vineyard, Massachusetts. Negó cualquier antecedente de piquete de

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ garrapata. Un mes antes, se le había diagnosticado enfer-

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medad de Lyme. Sin embargo, a pesar del tratamiento apropiado, sus fiebres no se resolvieron. Además de la anemia leve, sus análisis de sangre de rutina fueron normales; sin embargo, la tinción de Giemsa de su sangre periférica reveló glóbulos rojos ocasionales que contenían formas de anillo, algunos en tétradas. El tratamiento con clindamicina y quinina produjo una resolución rápida de la fiebre.

Los síntomas de la babesiosis no son especíﬁcos, haciendo que sea difícil diagnosticarla clínicamente. Por lo general, los pacientes se presentan 1 a 3 semanas después de la exposición con una enfermedad parecida a un resfriado. Lo más común es la ﬁebre, los escalofríos, las mialgias, las artralgias, la fatiga y la anorexia. La enfermedad se presenta durante los meses de verano como un “resfriado de verano”. En las áreas endémicas, el clínico debe preguntar sobre campismo reciente en localidades infestadas con polillas, sobre todo en lugares con arbustos y pasto alto. Los pacientes con frecuencia no dan antecedentes de mordeduras de polilla, no habiendo detectado la ninfa pegada debido a que su tamaño es pequeño (diámetro de una peca pequeña). En el huésped normal, la enfermedad puede causar síntomas mínimos y resolverse de manera espontánea. Sin embargo, en los pacientes de edad avanzada o en aquellos que se han sometido a una esplenectomía, la infección puede ser más grave y persistente. Se han reportado casos de insuﬁciencia respiratoria en el adulto y de hipotensión, y en pocas ocasiones, los pacientes han muerto. En Europa, los casos afectan estrictamente a pacientes con esplenectomía y la presentación clínica ha sido más fulminante, relacionándose con la hemólisis grave y la muerte. Los pacientes con babesiosis también pueden tener síntomas sugestivos de enfermedad de Lyme, sobre todo la

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erupción de eritema migratorio. El Ixodes scapularis también es el vector para Borrelia burgdorferi y en una serie de casos, 54% de los pacientes con babesiosis también tenían anticuerpos contra la espiroqueta Lyme, lo que sugiere que estos pacientes tenían infecciones duales. Diagnóstico y tratamiento La tinción de Giemsa de extensiones espesas y delgadas de la sangre periférica debe examinarse bajo un objetivo de inmersión en aceite. La única forma que se observa son las formas de anillo pequeñas, con frecuencia agrupadas en tétradas (ﬁgura 12.3). La babesiosis con frecuencia se confunde con P. falciparum. La tétrada clásica no se observa en la infección por Plasmodium, y los gametocitos con forma de plátano que se observan en P. falciparum nunca se observan en Babesia. Un título de anticuerpo inmunoﬂuorescente

Ciclo de vida de Babesia

Forma ninfa de Ixodes scapularis (el ratón ciervo de patas blancas es el principal receptor) Muerde humano (espectador inocente) Esporozoíto

Trofozoíto

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica de la babesiosis 1. Se presenta como un “resfriado de verano” 1 a 3 semanas después de la exposición. 2. Antecedentes de excursionismo en las áreas infestadas con garrapatas. 3. Con frecuencia no hay antecedentes de picadura de garrapata, porque la ninfa de Ixodes scapularis se confunde con una pequeña peca. 4. La enfermedad más grave se presenta en pacientes con esplenectomía y en individuos mayores. 5. Los pacientes con babesiosis también pueden tener enfermedad de Lyme, debido a que Ixodes scapularis transmite ambas infecciones.

Multiplicación asexual

Tétrada

Figura 12.3. Ciclo de vida de Babesia. El ratón ciervo de patas blancas es el principal receptor de este patógeno.

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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indirecto que mide el anticuerpo contra B. microti, la principal forma que produce babesiosis en Estados Unidos, está disponible por medio del CDC. Se desarrollan elevaciones signiﬁcativas en el título de anticuerpo 3 a 4 semanas después de que se contrae la infección. Se debe iniciar el tratamiento en los pacientes con esplenectomía y en otros pacientes con enfermedades graves. Se preﬁere el régimen de clindamicina combinada con quinina oral (véase cuadro 12.3). Otro régimen igual de efectivo es la azitromicina y atovacuona. Esta combinación se relaciona con menos reacciones adversas que la combinación de clindamicina y quinina. La cloroquina, que se inicia con frecuencia cuando Babesia se confunde con P. falciparum, no es efectiva. De forma similar, la doxiciclina, pentamidina, primaquina y pirimetamina-sulfadoxina no son eﬁcaces.

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de la babesiosis 1. La tinción de Giemsa de la sangre periférica sigue siendo la mejor forma de realizar el diagnóstico. 2. Sólo se observan las formas de anillo. 3. Con frecuencia se confunden con Plasmodium falciparum. 4. Las formas en anillo de tétradas apoyan con fuerza el diagnóstico de babesiosis. 5. Muchos regímenes de malaria, incluidas la cloroquina y la primaquina, no son efectivos en la babesiosis.

Cuadro 12.3. Dosis de terapia antiparasitaria Parásito

Terapia preferidaa

Terapia opcionala Babesia

Clindamicina intravenosa 1.2 g c/12 h, O Clindamicina 600 mg c/8 h por 7 a 10 días y Quinina 650 mg c/8 h por 7 a 10 días

Atovacuona 750 mg c/12 h por 7 a 10 días y azitromicina 600 mg diarios por 7 a 10 días

Leshmania Visceral

Anfotericina B liposómica 3 mg/kg diarios en los días 1 a 5, 14, 21

Estibogluconato sódico intravenoso o intramuscular 20 μg/kg diarios por 28 días

Cutáneo

Estibogluconato sódico intravenoso o intramuscular 20 mg/kg diarios por

Estibogluconato sódico intracutáneo diario por 21 días Anfotericina B para las lesiones que no responden

Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) Nifurtimox 8 a 10 mg/kg diarios divididos c/6 h por 90 a 120 días

Benznidazol 5 mg/kg diarios por 60 días

Trichuris (tricocéfalo) Mebendazol 100 mg c/12 h por 3 días o Albendazol 400 mg c/24 h por 3 días

Ivermectina 200 μg/kg diarios por 3 días o Nitazoxanida 500 mg c/12 h por 3 días Ascaris

Mebendazol 100 mg c/12 h por 3 días

Pamoato de pirantel 11 mg/kg (máximo 1 g) c/12 h por 3 días o albendazol 400 mg una vez, o nitazoxanida 500 mg c/12 h por 3 días

Enterobius (oxiuro) Mebendazol 100 mg una vez o Albendazol 400 mg una vez o Pamoato de pirantel 11 mg/kg (máximo 1 g) una vez Repetir el tratamiento elegido después de 2 semanas Strongyloides Ivermectina 200 μg/kg diarios por 2 días Para la enfermedad diseminada, continuar por 7 días (más tiempo si se tienen deficiencias inmunitarias)

Albendazol 400 mg c/24 h por 3 días

(Continúa)

Cuadro 12.3. (Continuación) Parásito

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Terapia preferidaa

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Terapia opcionala Anquilostoma

Albendazol 400 mg una vez, o mebendazol 100 mg c/12 h por 3 días, o pamoato de pirantel 11 mg/kg (máximo 1 g) por 3 días Trichinella Esteroides para los síntomas graves, más mebendazol 200 a 400 mg c/8 h por 3 días, después 400 a 500 mg c/8 h por 10 días

Albendazol 400 mg c/12 h por 8 a 14 días

Equinococcus granulosus (quiste hidatídico)

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Aspiración o escisión quirúrgica, más albendazol perioperatoria

Albendazol 400 mg c/12 h por 1 a 6 meses

Echinococcus multilocularis Excisión quirúrgica o aspiración Taenia solium (cisticercosis) Albendazol 400 mg c/12 h por 8 a 30 días, repetido si es necesario Esteroides concurrentes para la enfermedad del sistema nervioso central

Praziquantel 50 a 100 mg/kg diarios divididos c/8 h por 30 días Cirugía

Schistosomas (esquistosoma) S. mansoni S. haematobium

Praziquantel 40 mg/kg divididos c/12 h por 1 día Praziquantel al igual que para S. mansoni

S. japonicum y S. mekongi

Praziquantel 60 mg/kg divididos c/8 h por 1 día

Oxamniquina 15 mg/kg una vez (30 mg/kg una vez para el este de África; 30 mg/kg c/24 h por 2 días para Egipto y Sudáfrica)

Clonorchis sinensis Praziquantel 75 mg/kg divididos c/8 h por 1 día Fasciola hepatica Triclabendazol 10 mg/kg una vez Paragonimus westermani Praziquantel 75 mg/kg diarios divididos c/8 h por 2 días

Bitionol 30 a 50 g/kg en días alternados por 10 a 15 dosis

Wuchereria bancrofti y Brugia malayi Dietilcarbamazina 6 mg/kg una vez

Doxiciclina 100 mg c/12 h por 3 semanas antes de la dietilcarbamazina puede reducir las reacciones febriles y mata las lombrices adultas

Onchocerca volvulus Ivermectina 150 μg/kg una vez Repetir cada 6 a 12 meses Loa loa Dietilcarbamazina 6 mg/kg una vez a

Todas las terapias son orales a menos que se indique lo contrario.

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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■ PROTOZOARIOS DE TEJIDO LEISHMANIASIS

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo se contrae la leishmaniasis y dónde se encuentra con más frecuencia esta enfermedad?

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2. ¿Qué forma de inmunidad es la más importante para proteger contra la Leishmania, y los pacientes con VIH o un trasplante de órgano tienen un mayor riesgo de desarrollar leishmaniasis? 3. ¿Cuál es la presentación clínica usual de los pacientes con leishmaniasis visceral y qué enfermedades pueden asemejarse a esta infección? 4. ¿Dónde suelen ubicarse las lesiones de la leishmaniasis cutánea y por qué? 5. ¿Cuál es la terapia aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (Administración de alimentos y medicamentos de Estados Unidos) para la leishmaniasis visceral?

Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida Leishmania ha producido epidemias graves en el este de India, Bangladesh y el este de África. Se han reportado epidemias urbanas en ciudades del noreste de Brasil. Un pequeño número de personal militar estadounidense contrajo leshmaniasis durante la guerra del Golfo Pérsico en 1991 y en Afganistán más recientemente. Se han reportado casos ocasionales en personas indígenas en Estados Unidos, pero casi todos los casos en Estados Unidos son el resultado de viajes a un país tropical. La leshmaniasis ha surgido como una infección oportunista en pacientes con VIH o un trasplante de órgano. El parásito de Leishmania se transmite por medio del mosquito ﬂebótomo. Estos mosquitos se reproducen en las grietas de paredes de viviendas, en la basura y en las madrigueras de roedores. Debido a que no son buenos volando, los mosquitos se quedan casi en el nivel del piso cerca de sus sitios de reproducción, lo que tiene como resultado bolsas de insectos infecciosos. Los humanos y otros animales infec-

POSIBLE GRAVEDAD La leishmaniasis visceral es una enfermedad crónica que puede producir una morbilidad grave y la muerte en huéspedes debilitados o con deficiencias inmunitarias

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y el ciclo de vida de Leishmania 1. Se contrae en áreas tropicales donde es común el mosquito flebótomo; poco común en Estados Unidos. Se encuentra en Sudamérica, India, Bangladesh, el Medio Oriente y el este de África. 2. El promastigote flagelado que se introduce por medio de la mosca de la arena es ingerido por los macrófagos. 3. En el macrófago, Leishmania se desarrolla hasta un amastigote no flagelado que vive felizmente dentro del fagolisosoma del macrófago. 4. Este parásito intracelular es controlado por la activación de la respuesta inmune Th1 mediada por células que aumenta los niveles de interferón γ. 5. La leishmaniasis puede ser una infección oportunista en pacientes con VIH o trasplante de órganos.

tados con Leishmania sirven como receptores. El mosquito pica al huésped infectado e ingiere sangre que contiene la forma no ﬂagelada llamada amastigote. En el tracto digestivo del insecto, el amastigote se desarrolla hacia un promastigote ﬂagelado con forma de huso. Cuando el mosquito infectado ingiere sangre de un humano no infectado es promastigote y entra en el ﬂujo sanguíneo del huésped. Entonces el promastigote se une a los receptores de complemento en los macrófagos y es ingerido. Dentro del fagolisosoma el promastigote se diferencia hacia un amastigote. El amastigote es resistente al daño de la lisozima y depende del pH bajo de fagolisosoma para la absorción de nutrientes. El parásito se multiplica por medio de la división simple y, con el tiempo, se libera para infectar otras células. La inmunidad mediada por células juega un papel importante en controlar la leishmaniasis. El interferón γ activa los macrófagos para matar el amastigote por medio de la inducción de producción de óxido nítrico. La resolución de la infección por Leishmania se relaciona con la expresión de las células CD4+T del tipo Th1, el cual secreta interferón e interleucina 2. El progreso de la infección se relaciona con la expansión inducida por Leishmania de las células CD4+ del tipo Th2 que produce interleucina 4, una citoquina que inhibe la producción de células Th1 y la activación de la producción de interferón γ. Presentación clínica Hay tres formas de leishmaniasis: visceral, cutánea y mucosal. Una sola especie puede producir más de un síndrome y cada síndrome se produce por múltiples especies diferentes.

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LEISHMANIASIS VISCERAL (KALA-AZAR) En diferentes áreas del mundo, ciertas especies de Leishmania tienden a ser relacionadas con más frecuencia con la forma visceral de la enfermedad: L. donovani (en India), L. infantum (Medio Oriente), L. chagasi (Latinoamérica) y L. amazonensis (Brasil). Después de la inoculación de promastigotes en la piel, se puede observar una pequeña pápula. Más adelante, los amastigotes de Leishmania invaden en silencio a los macrófagos por todo el sistema reticuloendotelial. Por lo general pasan 3 a 8 meses antes de que la carga de microorganismos aumente a un nivel que produzca síntomas. La aparición de síntomas puede ser gradual o repentina. En casos subagudos, el paciente experimenta un agrandamiento lento pero progresivo del abdomen como resultado de la hepatoesplenomegalia. Hay un aumento en el tamaño del abdomen que se acompaña de una ﬁebre intermitente, debilidad, pérdida del apetito y pérdida de peso. Esta presentación puede confundirse con linfoma, mononucleosis infecciosa, brucelosis, malaria crónica y esquistosomisis hepatoesplénica. En los casos agudos, una aparición abrupta de ﬁebre y escalofríos se asemeja a la malaria o la infección bacteriana aguda. En el examen físico, el bazo puede estar masivamente agrandado, duro y sin sensibilidad. También hay hepatomegalia presente. La piel tiende a estar seca y delgada, y en los individuos con piel clara, toma un color grisáceo. Esta característica es la razón por la cual tienen el nombre hindú kala-azar, que signiﬁca “ﬁebre negra”. En los exámenes de laboratorio la anemia, leucopenia e hipergammaglobulinemia son comunes. El diagnóstico se realiza cuando una biopsia de tejido linfático o médula espinal muestra amastigotes en la tinción de Wright o Giemsa. Los ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas suelen mostrar títulos altos de anticuerpo antileishmania. Sin embargo, esta prueba con frecuencia tiene una reacción cruzada con los anticuerpos para otros patógenos. Los pacientes con infección por VIH con frecuencia no desarrollan títulos de anticuerpo. Tal vez no haya esplenomegalia presente en estos pacientes y la infección puede diseminarse a los pulmones, la pleura, el tracto gastrointestinal o la médula espinal (produciendo anemia aplásica). En pacientes con VIH, los amastigotes pueden identiﬁcarse en los macrófagos provenientes de un lavado broncoalveolar, una efusión pleural, una aspiración de médula espinal o incluso por medio de muestras de capa leucoplaquetaria de sangre periférica. LEISHMANIASIS CUTÁNEA La forma cutánea de la leishmaniasis está muy difundida y, en especial, es un problema para los granjeros, colonos y turistas del Medio Oriente y Centro y Sudamérica. Las especies que se relacionan con más frecuencia con la enfermedad cutánea son L. major y L. tropica (encontradas en el Medio Oriente, India, Paquistán y Asia) y L. mexicana, L. braziliensis, L. amazonensis y L. panamensis (en Centro y Sudamérica). L. mexicana se ha reportado en Texas.

PROTOZOARIOS DE TEJIDO

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PUNTOS CLAVE Sobre la leishmaniasis visceral 1. El período de incubación es de 3 a 8 meses. 2. La aparición subaguda se presenta con una mayor inflamación abdominal (debido a una esplenomegalia y hepatomegalia masivas), fiebre intermitente y pérdida de peso que puede confundirse con un linfoma o una mononucleosis infecciosa. 3. La aparición aguda se presenta con una fiebre alta persistente que se asemeja a la bacteremia o la malaria. 4. La anemia, leucopenia e hipergammaglobulinemia son comunes. 5. El diagnóstico se realiza por medio de una biopsia y una tinción de Giemsa que muestren amastigotes. 6. Los pacientes con VIH pueden tener una enfermedad diseminada sin esplenomegalia.

Después de la picadura del mosquito, las lesiones signiﬁcativas en piel por lo general toman 2 semanas a varios meses en desarrollarse. Las lesiones suelen desarrollarse en las áreas expuestas. Éstas son el resultado de que los amastigotes se multipliquen en las células mononucleares dentro de la piel y provocando una reacción inﬂamatoria granulomatosa. Se puede encontrar una sola lesión o múltiples lesiones, con morfología variante. Las lesiones pueden estar encostradas y secas, o húmedas y exudantes. Se pueden desarrollar úlceras circulares con bordes elevados y bien deﬁnidos, y puede aumentar de tamaño de manera progresiva y adquirir una apariencia en “forma de pizza” como resultado del color de carne cruda de la base de la úlcera combinado con el exudado amarillo. Las lesiones pueden infectarse secundariamente con estaﬁlococos y estreptococos. El diagnóstico se realiza por medio de una biopsia del borde elevado de la lesión en la piel donde los macrófagos infectados con Leishmania son abundantes. Los amastigotes se observan en la tinción de Giemsa.

LEISHMANIASIS MUCOSAL La leishmaniasis mucosal es una manifestación menos común, provocada sobre todo por L. braziliensis. Sólo 2 a 3% de los pacientes con lesiones en la piel desarrolla esta complicación. Los microorganismos invaden las células mononucleares en la mucosa. La nariz es la que se ve afectada con más frecuencia, teniendo como resultado una mala ventilación, secreción, dolor o epistaxis. Más adelante, se destruye el tabique nasal y la nariz se colapsa. También se ha reportado afectación de la mucosa genital y la tráquea. El diagnóstico se realiza por medio de la biopsia.

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la leishmaniasis cutánea y mucosal 1. Un problema para los granjeros, colonos, tropas y turistas; el período de incubación es de 2 semanas a 2 meses. 2. Se encuentra por todo el mundo; se han reportado casos en Texas. 3. Las lesiones se presentan, sobre todo, en las áreas expuestas. 4. Secas o húmedas en apariencia, las úlceras tienen bordes elevados y bien definidos; las lesiones con “forma de pizza” son comunes. 5. La enfermedad mucosal es menos común, suele afectar la nariz. 6. El diagnóstico se realiza por medio de biopsia, siempre del borde de las lesiones de la piel.

Tratamiento El único medicamento aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la leishmaniasis es la anfotericina B liposomal. Para la leishmaniasis visceral en los pacientes con deﬁciencias inmunitarias, administrar 3 mg/kg diario los días 1 a 5, 14 y 21. Se puede repetir si el parásito persiste. En el huésped inmunocompetente, el régimen recomendado es 4 mg/kg de anfotericina B diarios administrados en los días 1 a 5, 10, 17, 24, 31 y 38. Las recaídas son comunes en los huéspedes infectados con VIH.

Fuera de Estados Unidos, se sigue usando el antimonio pentavalente; sin embargo, este tratamiento se relaciona con muchos efectos secundarios, incluidos dolor abdominal, anorexia, náuseas y vómito, y mialgias. Los niveles de amilasa y lipasa suelen elevarse. La miltefosina, un análogo de la fosfocolina tiene una actividad antileishmania in vitro e in vivo, y actúa interﬁriendo con los caminos de señalización de células de los parásitos y la síntesis de la membrana. Este agente ha tratado con éxito la enfermedad visceral india. El tratamiento de la leishmaniasis depende de la ubicación de la infección. Las lesiones pueden sanar espontáneamente y, así, si no hay afectación mucosal y si las lesiones se ubican en áreas sin preocupación cosmética, se puede administrar un seguimiento sin terapia y tratarlas tópicamente con puromicina a 15% y cloruro de metilbenzetonio a 12%. La termoterapia (calentar la región afectada con ondas de radiofrecuencia a 50°C para un tratamiento de 30 segundos) ha probado ser efectiva en un alto porcentaje de casos y esta aproximación se compara de manera favorable con 21 días de administración intralesional de antimonio pentavalente. Los pacientes con afectación mucosal, lesiones progresivas o lesiones en áreas cosméticamente sensibles requieren el tratamiento con antimonio pentavalente intravenoso o intramusuclar (20 mg/kg diarios por 20 días, disponible a través de los CDC). El ﬂuconazol (500 mg dos veces al día por 6 semanas) se ha relacionado con índices de respuesta modestos. La miltefosina ha probado ser exitosa contra algunas formas de leishmaniasis cutánea, pero otras especies son refractarias. TRYPANOSOMA CRUZI

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento de la leishmaniasis 1. Enfermedad visceral: a) La anfotericina B liposomal es la única terapia aprobada. b) La miltefosina parece prometedora, pero no había sido aprobada en Estados Unidos al momento de escribir este libro. 2. Cutánea: a) Puede sanar de manera espontánea. b) La termoterapia es segura y efectiva. c) En casos de afectación mucosal, de infección en un sitio cosméticamente sensible o que no sane, se recomienda fluconazol o antimonio pentavalente. d) La miltefosina es efectiva para algunas especies de Leishmania, pero no para otras.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué insecto es responsable de transmitir esta enfermedad y esta enfermedad suele transmitirse a los turistas? ¿Por qué sí o por qué no? 2. ¿Cómo transmiten estos insectos la enfermedad al ser humano? 3. ¿Qué órganos se ven afectados con más frecuencia por la enfermedad crónica de Chagas?

POSIBLE GRAVEDAD Un trastorno crónico que puede producir una cardiomiopatía fatal.

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PROTOZOARIOS DE TEJIDO

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Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida

Presentación clínica

La enfermedad de Chagas provocada por Trypanosoma cruzi se encuentra por todo Centro y Sudamérica. Entre 16 y 18 millones de personas en todo el mundo están infectadas por T. cruzi y casi 0.5 millones mueren al año por enfermedad de Chagas. Mejorando las viviendas subestándar, la incidencia de esta enfermedad entre personas jóvenes está disminuyendo. El parásito se transmite por medio de las chinches besuconas que succionan sangre de su huésped. Este insecto contiene tripomastigotes en sus vísceras. Al mismo tiempo que pica a su huésped, también defeca, depositando tripomastigotes en la piel. El huésped humano entonces se rasca la picadura que le produce comezón, introduciendo el parásito en la herida y después en el torrente sanguíneo. Las membranas mucosas, la conjuntiva y las roturas en la piel son sitios comunes de entrada. Una vez que están en el torrente sanguíneo, los tripomastigotes entran en las células huésped y se diferencian en amastigotes que se multiplican, llenando el citoplasma celular. Entonces, se vuelven a diferenciar a tripomastigotes y la célula se rompe, propagando el parásito a las células adyacentes y hacia el torrente sanguíneo. La parasitemia asintomática es común. En áreas endémicas, el parásito puede transmitirse por medio de transfusiones sanguíneas. Debido a que las chinches besuconas residen en las grietas de casas primitivas, esta infección se presenta casi exclusivamente entre personas pobres del ambiente rural. Esta enfermedad se transmite con más frecuencia en niños pequeños. Si un miembro de la familia se presenta con una enfermedad aguda, entonces se debe examinar a todos los miembros pediátricos de la familia por una posible enfermedad asintomática. La enfermedad de Chagas no se ha reportado en turistas, debido a que es poco probable que se expongan a grietas de las viviendas primitivas. Las medidas de control vectorial y los programas educacionales han ayudado a reducir la incidencia de la enfermedad. El hecho de llenar de insecticida los nidos ha probado ser una medida de control que no es cara y que es efectiva.

La enfermedad de Chagas aguda con frecuencia produce síntomas mínimos. Casi una semana después de que el parásito entra en la piel, se desarrolla un área de inﬂamación localizada llamada chagoma, con frecuencia relacionada con una inﬂamación local de nodo linfático. La entrada del parásito por medio de la conjuntiva produce edema periorbital (signo de Romaña). Poco después de la aparición del edema local se presentan ﬁebre, malestar, anorexia y edema en cara y piernas. En ocasiones, se puede desarrollar miocarditis o encefalitis. Años a décadas después de la infección primaria 10 a 30% de los individuos continúan desarrollando una enfermedad de Chagas crónica. El corazón es el principal órgano dañado. La cardiomiopatía grave tiene como resultado un tromboembolismo, insuﬁciencia cardíaca congestiva y arritmias que amenazan la vida. La afectación esofágica puede producir un megaesófago relacionado con disfagia, regurgitación y neumonía por aspiración. El megacolon chagásico es otra manifestación de la enfermedad crónica que produce estreñimiento y obstrucción intestinal la cual puede llevar a la perforación y a la sepsis bacteriana. En los huéspedes con deﬁciencias inmunitarias tales como los pacientes con transplante de órganos y los pacientes con SIDA, T. cruzi se puede reactivar, presentándose con manifestación de enfermedad de Chagas crónica. A diferencia de los huéspedes normales, los pacientes con deﬁciencias inmunitarias también están en riesgo de desarrollar abscesos cerebrales por T. cruzi. Diagnóstico La enfermedad aguda puede diagnosticarse examinando la tinción de Giemsa de sangre o las extensiones de capa leucoplaquetaria. Los tripomastigotes (cuya longitud es casi del doble del diámetro que un glóbulo rojo) se pueden observar con facilidad en el microscopio.

PUNTOS CLAVE PUNTOS CLAVE

Sobre la presentación clínica de la enfermedad de Chagas

Sobre el ciclo de vida de Trypanosoma cruzi 1. La transmiten las chinches besuconas, que portan el tripomastigote en sus heces. 2. El huésped permite que el parásito entre en el flujo sanguíneo al rascarse o frotar las heces infectadas del insecto hacia la piel. 3. Las chinches besuconas viven en las grietas de viviendas con condiciones inferiores a las normales. 4. La enfermedad afecta sobre todo a las personas rurales pobres, no a los turistas.

1. La enfermedad aguda se relaciona con áreas localizadas de inflamación llamadas chagomas. 2. La enfermedad crónica se desarrolla en 10 a 30% de los casos décadas después de la infección inicial. 3. La enfermedad crónica afecta a) al corazón, provocando una cardiomiopatía relacionada con insuficiencia cardíaca congestiva, émbolos y arritmias y b) el tracto gastrointestinal, provocando megaesófago y megacolon.

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Chagas

Sobre Trypanosoma brucei

1. La enfermedad aguda se diagnostica por medio de una tinción de Giemsa de una extensión de sangre periférica. 2. La enfermedad crónica puede diagnosticarse por medio de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas que detecta el anticuerpo de la inmunoglobulina G para Trypanosoma cruzi. 3. La enfermedad aguda y crónica debe tratarse con nifurtimox o benznidazol. 4. El tratamiento reduce la mortalidad y el progreso de la enfermedad crónica.

En la enfermedad crónica, el diagnóstico se realiza detectando los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG). Hay varias pruebas serológicas sensibles disponibles, pero con frecuencia se obtienen resultados falso positivos. En Estados Unidos, se han aprobado dos pruebas ELISA por parte de la U.S. Food and Drug Administration (Administración de alimentos y medicamentos de Estados Unidos). En épocas recientes, se ha mostrado que un ELISA tiene una sensibilidad y especiﬁcidad altas, y es útil para monitorear el suministro de sangre. El método de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha mostrado ser prometedor, pero todavía no está comercialmente disponible.

Tratamiento T. cruzi no es sensible a casi todos los medicamentos antiparasitarios (véase cuadro 12.3). El nifurtimox cura casi 70% de los casos agudos. Este medicamento produce efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos en muchos pacientes. El benznidazol tiene un índice de cura similar. La neuropatía periférica, la granulocitopenia y las erupciones son los efectos secundarios más comunes con tal agente. El tratamiento con estos dos agentes no se recomienda para la enfermedad de Chagas crónica. Estudios recientes han mostrado que el tratamiento hace más lenta la progresión de la cardiopatía. TRYPANOSOMA BRUCEI COMPLEJO

1. Se transmite por medio de la mosca tse tse que succiona sangre. 2. Sobrevive en el flujo sanguíneo por medio de los cambios continuos en sus antígenos de la capa exterior. 3. Algunas formas producen linfadenitis y fiebre.

T. brucei complejo se reﬁere a muchas subespecies de Trypanosoma que se propagan por medio de la mosca tse tse que succiona sangre. A diferencia de T. cruzi, que reside dentro de las células, los tripomastigotes de T. brucei se multiplican dentro del torrente sanguíneo, evadiendo el sistema inmune humoral de manera indeﬁnida al cambiar sus antígenos superﬁciales cada 5 días. Esta enfermedad se conﬁna en África. Cada año se importa no más de un caso a Estados Unidos. Después de la picadura inicial, la infección progresa con lentitud, los síntomas sistémicos de ﬁebre y la inﬂamación en quistes linfáticos se observa semanas a meses después. En la forma del oeste de África, las manifestaciones neurológicas no se desarrollan hasta meses o años después de los síntomas iniciales. En la tripanosomiasis del este de África, se pueden desarrollar quejas sistémicas días después de la picadura del insecto y se pueden desarrollar quejas del SNC en semanas. Los síntomas incluyen somnolencia, la cual explica el nombre de “enfermedad del sueño” y movimientos coreiformes, temblores y ataxia que se parece a la enfermedad de Parkinson. Con frecuencia se presenta el coma y la muerte. El diagnóstico se realiza por medio de la observación de tripomastigotes en las extensiones espesas y delgadas con tinción de Gram de sangre periférica. También se pueden encontrar tripomastigotes en el líquido cefalorraquídeo. El tratamiento para T. brucei es complejo y depende de la especie del parásito, de si el SNC está afectado y de la tolerancia da los efectos secundarios del régimen de tratamiento. Los medicamentos potenciales incluyen la eﬂornitina; la suramina sola o combinada con triparsamida arsenical; pentamidina, y el melarsoprol arsenical.

■ HELMINTOS INTESTINALES

POSIBLE GRAVEDAD En semanas a meses, esta enfermedad puede progresar hacia coma, tras el cual viene la muerte.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las dos formas por medio de las cuales los helmintos intestinales entran en el huésped humano?

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ 2. ¿Cómo difiere el ciclo de vida de Ascaris del de Trichuris y cómo se manifiesta clínicamente esta diferencia?

Helmintos fecales

3. ¿Cómo es capaz de persistir Strongyloides en el huésped humano por tres a cuatro décadas?

Adquirido por ingesta

HELMINTOS INTESTINALES

Ascaris

Trichuris

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Adquirido por penetración de la piel

Strongyloides

Anquilostoma

50 m

larva rabditiforme (no se observan huevecillos) Paragonimus westermani Tenia

Helmintos de tejido

Clonorchis sinensis

Schistosoma haematobium

Schistosoma mansoni

Entre los helmintos se incluyen los ascárides (nematodos), los trematodos y la solitaria (cestodos). Estos parásitos son grandes, van desde 1 cm hasta 10 m, y con frecuencia viven en el tracto gastrointestinal humano sin producir síntomas. Sólo cuando la infección es muy fuerte o la lombriz emigra a un sitio extraintestinal es que los pacientes buscan atención médica. La transmisión a humanos es el resultado en casi todos los casos del contacto con desechos humanos. El diagnóstico por lo general se realiza examinando las heces en busca de huevecillos, larvas o lombrices adultas (ﬁgura 12.4).

Enterobius

50 m

POSIBLE GRAVEDAD Las infecciones con frecuencia son asintomáticas. En el huésped con deficiencias inmunitarias, Strongyloides puede progresar a un síndrome de hiperinfección fatal.

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Huevecillos de helminto

4. ¿Cuáles son las condiciones que precipitan el síndrome de hiperinfección por Strongyloides y por qué? 5. ¿Qué helminto produce con más frecuencia la anemia por deficiencia de hierro y por qué?

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Schistosoma japonicum

50 m

Figura 12.4. Helmintos fecales. Todos los huevecillos están dibujados a escala. En Strongyloides, sólo suele observarse la larva rabditiforme. Nematodos adquiridos por ingesta

NEMATODOS INTESTINALES (ASCÁRIDES) Los nematodos pueden clasiﬁcarse en dos grupos. Los que entran en el huésped por medio de la ingesta de huevecillos (Trichuris, Ascaris y Enterobius) y los que producen larvas que penetran la piel de su huésped (Strongyloides y anquilostoma). Los ciclos de vida del ascáride también pueden clasiﬁcarse en dos grupos. Un grupo, Trichuris y Enterobius, se pega y crece en el intestino poco después de ser ingerido. El segundo grupo, Ascaris, Strongyloides y anquilostoma, primero penetran el sistema venoso, entran en los pulmones y emigran de los bronquios a la tráquea, donde son tragados. Entonces residen en el tracto gastrointestinal (ﬁgura 12.5). Estas diferencias en el ciclo de vida son responsables de algunas de las características clínicas únicas de las múltiples especies de nematodos.

TRICHURIS TRICHIURA (TRICOCÉFALO) Trichuris trichiura es uno de los helmintos más prevalecientes. Se estima que más de 2 millones de personas están infectadas en Estados Unidos. Este parásito se encuentra con más frecuencia en el sureste rural, sobre todo en Puerto Rico, donde la humedad y la temperatura favorecen la maduración de los huevecillos. En todo el mundo, esta lombriz produce infecciones, sobre todo en las comunidades rurales pobres con mala salubridad. Los humanos son el principal huésped y la infección es el resultado de la ingesta de huevecillos con embriones. Bajo condiciones óptimas de sombra y humedad, los huevecillos excretados en las heces experimentan un desarrollo embriónico en 2 a 4 semanas. Entonces, cuando son ingeridos por los humanos, las larvas salen del cascarón y penetran las vellosidades intestinales del intestino delgado. En 3 a 10 días, emigran hacia el ciego y en uno a 3 meses, se desarrollan en adultos que producen huevecillos.

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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Ciclos de vida comparativos de los nematodos intestinales Intestino Deglutido

Lombrices adultas

La larva pasa por Trichuris y Enterobius

Huevecillos

Pulmones

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Larvas en el flujo sanguíneo

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Figura 12.5. Ciclos de vida comparativos de los nematodos intestinales. (Adaptada de Schaechter M, Engleberg NC, Eisenstein BI, Medoff G, editores. Mechanism of Microbial Disease. 3ª edición. Baltimore, Md.: Lippincott Williams and Wilkins; 1999.)

Casi todas las infecciones por Trichuris trichiura son asintomáticas. Las infecciones fuertes pueden tener como resultado una deﬁciencia de hierro y dolor y sensibilidad abdominal. La diarrea sanguinolenta, el retraso en el crecimiento y el desprendimiento rectal son complicaciones potenciales de la infección fuerte. El diagnóstico se realiza por medio de un frotis fecal. El huevecillo tiene una forma clásica de limón con extremos en forma de tapón (ﬁgura 12.4). El mebendazol es un tratamiento muy efectivo y rara vez se relaciona con efectos secundarios. El albendazol también se recomienda como una terapia de primera línea; la ivermectina o nitazoxanida son alternativas eﬁcaces (véase cuadro 12.3).

ASCARIS Ascaris es la infección helmíntica más común de los humanos, se estima que infecta más de mil millones de humanos en todo el mundo. En Estados Unidos, las infecciones predominan en el sureste, donde las condiciones climáticas favorecen la fecundación de huevecillos. Al igual que Trichuris, Ascaris es un parásito de los humanos, la infección se contrae por medio de la ingesta de material contaminado con heces humanas. Bajo las condiciones apropiadas de temperatura y humedad, los huevecillos se desarrollan en embriones infecciosos en 5 a 10 días. Cuando son ingeridos, los parásitos se incuban en el intestino delgado. Los embriones penetran la pared intesti-

nal y entran en el torrente sanguíneo venoso. Al llegar a los capilares del pulmón, penetran los alvéolos y se arrastran a través de los bronquios y la tráquea, y entonces son tragados, volviendo a entrar al tracto gastrointestinal, donde maduran en un período de 2 meses. Cada hembra madura fecundada puede producir 200 000 huevecillos al día. Al igual que en otras infecciones por nematodos, la mayoría de los pacientes con Ascaris están asintomáticos. Sin embargo, los pacientes con cargas altas de lombrices pueden experimentar obstrucción del intestino delgado, acompañada de vómito y dolor abdominal. Los pacientes pueden vomitar lombrices durante estos ataques, o expulsarlas en sus heces. Las infecciones fuertes también pueden estar relacionadas con malabsorción, esteatorrea y pérdida de peso. Una sola lombriz Ascaris puede emigrar hacia el árbol biliar y obstruir el conducto biliar común, precipitando síntomas de colecistitis, incluidos dolor abdominal epigástrico, náuseas y vómito. Conforme las lombrices emigran hacia los pulmones, algunos pacientes experimentan síntomas respiratorios y desarrollan neumonía visible en sus radiografías torácicas, acompañada de eosinoﬁlia periférica (a veces llamada el síndrome de Loeﬄer). En ocasiones, las lombrices emigran a otros sitios en el cuerpo, produciendo síntomas locales. Debido a que se excreta un gran número de huevecillos al día, esta infección se diagnostica con facilidad por medio de un frotis fecal (ﬁgura 12.4). La infección por Ascaris se cura efectivamente con mebendazol. Algunos tratamientos alternativos incluyen pamoato de pirantel, albendazol y nitazoxanida (cuadro 12.3). Las mejoras en la salubridad son muy importantes para controlar esta infección. El lavarse las manos y el hervir el agua han mostrado prevenir la reinfección. De forma alternativa, todos los niños de edad escolar en áreas endémicas pueden ser tratados dos o tres veces al año para reducir la carga de lombrices.

ENTEROBIUS (OXIURO) El oxiuro es la infección por lombrices más común en los países dentro de la zona de temperatura. Esta infección es muy común en niños de todos los grupos socieconómicos en Estados Unidos. Se estima que entre 20 y 40 millones de personas están infectadas. Los huevecillos de este parásito resisten la sequía y, por tanto, pueden contaminar las sábanas y el polvo de las camas. Como resultado de esto, la infección en un niño pequeño puede producir la infestación de toda la familia. Después de la ingesta, los huevecillos se incuban en el duodeno y el yeyuno, y las larvas maduran en el ciego y el intestino grueso. En la noche, las hembras fecundadas emigran al área perianal, donde dejan sus huevecillos y producen comezón localizada. Cuando se rasca esta área, los huevecillos se quedan atrapados debajo de las uñas y luego los ingiere el anﬁtrión, lo que da como resultado autoinfección. La principal manifestación clínica es la comezón nocturna en el área perianal lo cual con frecuencia interﬁere con el sueño. Este parásito rara vez produce otros síntomas. Debido a que Enterobius rara vez emigra a través del tejido, esta infección no se relaciona con eosinoﬁlia periférica. El diagnóstico se realiza por medio de una cinta adhesiva de

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HELMINTOS INTESTINALES

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre los nematodos adquiridos por ingesta

Sobre la epidemiología y ciclo de vida de Strongyloides

1. Tienden a causar síntomas mínimos y no amenazan la vida. 2. Se contraen por medio del contacto con material fecal. 3. Trichuris trichiura puede producir una anemia por deficiencia de hierro; excreta huevecillos con forma de limón. 4. Ascaris pasa por el pulmón y, al principio, puede causar síntomas respiratorios; también puede provocar obstrucción biliar; excreta huevecillos redondos de pared gruesa. 5. Enterobius es común en niños y se propaga con facilidad por medio del polvo de cama y las sábanas contaminadas. Se diagnostica cuando la prueba de cinta adhesiva de celofán muestra lombrices en el área anal. 6. Un tratamiento efectivo es con mebendazol o albendazol.

1. Endémico en áreas cálidas, incluido el sureste de Estados Unidos. 2. Las larvas en el suelo contaminado con material fecal penetran la piel de los pies descalzos. 3. Las larvas entran en el flujo sanguíneo, invaden el pulmón, llegan a los bronquios y a la tráquea, se incrustan en el intestino delgado y ahí maduran. 4. Las lombrices adultas depositan huevecillos en la pared intestinal donde se incuban. 5. Las larvas en el intestino pueden entrar en el flujo sanguíneo provocando una autoinfección. 6. La infección puede persistir por 35 a 40 años.

celofán que se presiona en el área perianal por la mañana. Pequeñas lombrices blancas en forma de hilo y algunos huevecillos se quedan pegados en la cinta y pueden identiﬁcarse con facilidad con un microscopio de bajo poder (100×). Dos dosis de mebendazol o albendazol tomadas con 2 semanas de separación entre toma son curativas. Se debe tratar de manera simultánea a todos los miembros sintomáticos de la familia. NEMATODOS ADQUIRIDOS POR MEDIO DE LA PENETRACIÓN DE LA PIEL Strongyloides

PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA Y CICLO DE VIDA La infección por Strongyloides se presenta con menos frecuencia que las infecciones que afectan otros nematodos; sin embargo, la estrongiloidiasis se distribuye ampliamente a lo largo de los trópicos y, por lo general, infecta personas en el sureste de Estados Unidos. Debido a que Strongyloides puede producir un síndrome de hiperinfección fatal en el huésped con deﬁciencias inmunitarias, los clínicos deben estar familiarizados con este parásito. Las larvas ﬁlariformes excretadas en las heces son capaces de penetrar la piel. Los humanos quedan infectados como resultado de la exposición de la piel a las heces o el suelo contaminado con heces. El caminar descalzo en suelo contaminado es la forma más común por la que se contrae esta infección. Después de la penetración de la piel, las larvas entran en el torrente sanguíneo y el sistema linfático. Después, se quedan atrapadas en los pulmones, donde entran en los alvéolos y se tosen y después se tragan entrando en el tracto gastrointestinal. Las larvas maduran en el tracto

gastrointestinal superior, donde las hembras son capaces de penetrar la mucosa intestinal y depositar sus huevecillos. Los huevecillos se incuban en la mucosa, liberando larvas rabditiformes que ya sea que maduren dentro del intestino, formando una larva ﬁlariforme capaz de penetrar la pared intestinal y produciendo una autoinfección, o que se expulsen en las heces. En el suelo cálido húmedo, las larvas excretadas pueden madurar hacia su forma infecciosa. Debido a que Strongyloides puede reinfectar al huésped humano, una infección inicial suele persistir por 25 a 40 años. La intensidad de la infección depende no sólo del inóculo inicial, sino también del grado de autoinfección. En el huésped con deﬁciencias inmunitarias, la autoinfección puede ser intensa y producir una enfermedad diseminada grave.

PRESENTACIÓN CLÍNICA CASO 12.3 Un hombre blanco de 60 años de edad fue admitido al hospital por un trasplante elegido cardíaco y renal. Tenía diabetes mellitus desde hace mucho tiempo y había experimentado múltiples infartos al miocardio que le provocaron una cardiomiopatía isquémica grave. También había desarrollado una neuropatía diabética en etapa terminal. Después del trasplante, recibió micofenolato mofetilo, tacrolimús y dosis altas de metilprednisolona. Un mes después del trasplante, desarrolló repentinamente fiebre y una mayor insuficiencia respiratoria, relacionada con una tos con producción de esputo acuoso transparente. Dos días después empezó a presentar accesos de tos con esputo sanguinolento. En los antecedentes sociales se encontró que este paciente nunca había fumado, que nunca había viajado fuera del norte de Florida, habiendo vivido es esa área toda su vida. El examen físico mostró una presión sanguínea de 133/72 mmHg, un pulso de 81 latidos por minuto, una frecuencia

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INFECCIONES PARASITARIAS

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respiratoria de 20 respiraciones por minuto y una temperatura de 37.6°C. Este paciente se mostraba agudamente enfermo, teniendo insuficiencia respiratoria con una máscara ventilatoria. Un examen de oídos, nariz y garganta no tuvo hallazgos notables. El cuello estaba flexible, sin linfadenopatía. Se le escuchaban ruidos respiratorios ásperos en ambos pulmones y la herida en la línea media esternal estaba limpia y sin drenado. El corazón mostró S1 y S2 normales, sin soplos, roces o galopes. El abdomen estaba suave y no estaba sensible. No se observó organomegalia y los sonidos intestinales eran normales. Se observó un poco de edema en la pierna (3+ en la pierna inferior izquierda y 1+ en la pierna inferior derecha), pero los pulsos pedales estaban intactos. Un examen neurológico no descubrió déficit focales. El paciente era capaz de seguir instrucciones simples. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de WBC de 3 700/mm3, con 85% de neutrófilos, 5.4% de linfocitos, 2% de eosinófilos, 0.6% de basófilos y 4.4% de monocitos. El hematócrito fue de 29% y el conteo de plaquetas de 301 000/ mm3. El sodio en sangre fue de 137 meq/l y las pruebas de función hepática estuvieron dentro de los límites normales. El pH de la sangre arterial fue de 7.02, con una PaCO2 de 59 mmHg, una PaO2 de 51 mmHg, un HCO3 de 15 meq/L y una saturación de oxígeno de 66% (FiO2 95%). Una radiografía torácica reveló opacidad parenquimal bilateral consistente con el edema pulmonar (figura 12.6A). Una tomografía computadorizada (CT) de pecho mostró infiltrados reticulares intersticiales difusos consistentes con el edema pulmonar (figura 12.6B) y dos exámenes posteriores de broncoscopia no revelaron patógenos. Se observó una hemorragia alveolar difusa. A pesar del tratamiento con voriconazol, ganciclovir y antibióticos de amplio espectro, el paciente se volvió hipotenso y permaneció hipóxico, murió 7 días después de la aparición de su enfermedad respiratoria aguda. Todos los cultivos de sangre y el de esputo fueron negativos para patógenos. En la autopsia se encontraron numerosas larvas filariformes de Strongyloides stercoralis presentes en los espacios alveolares, el tabique alveolar y el tejido conectivo (figura 12.6C). También se observaron larvas filariformes ocasionales dentro de los senos de los quistes linfáticos hiliares y se identificaron dentro del intersticio miocárdico. Se observaron larvas filariformes dentro de las paredes del esófago, el estómago, el intestino delgado y el colon, la mayor infestación se observó en el colon.

A

B

C Como se mencionó con respecto a otras infecciones por nematodos, la mayoría de los pacientes con Strongyloides no tiene síntomas cuando sólo albergan un pequeño número de lombrices. Las infestaciones más fuertes pueden producir síntomas relacionados con el ciclo de vida del parásito. Cuando las larvas ﬁlariformes penetran por primera vez la piel, pueden producir comezón y una erupción eritematosa papular. La emigración hacia los pulmones puede producir síntomas respiratorios, neumonía y eosinoﬁlia periférica (síndrome de Loeﬄer). Una vez que Strongyloides reside en el tracto gas-

Figura 12.6. Síndrome de hiperinfección por estrongiloidiasis. A. Una radiografía torácica muestra una opacificación difusa de ambos campos pulmonares. B. Una tomografía computadorizada del tórax muestra infiltrados intersticiales difusos consistentes con el edema pulmonar. C. La biopsia pulmonar con tinción de hematoxilina y eosina muestra células inflamatorias dentro de los alvéolos y una larva rabditiforme (en medio del campo).

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HELMINTOS INTESTINALES

PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la presentación clínica de Strongyloides

Sobre el diagnóstico y tratamiento de la estrongiloidiasis

1. Muchos pacientes son asintomáticos. 2. La penetración de la piel puede producir una erupción eritematosa que da comezón. 3. La invasión pulmonar puede producir un síndrome de Loeffler (tos, jadeos, neumonía y eosinofilia). 4. La infección fuerte puede producir dolor abdominal y eosinofilia. 5. El tratamiento con esteroides de alta dosis puede producir un síndrome de hiperinfección fatal (autoinfección acelerada). 6. La hiperinfección produce neumonía difusa, meningitis, dolor abdominal y sepsis gramnegativa, hemoptisis y erupciones en la piel. La eosinofilia está ausente.

trointestinal, el parásito puede producir ardor abdominal que se parece a la enfermedad de úlcera péptica o cólicos abdominales que se asemejan a la enfermedad vesicular. El dolor abdominal puede relacionarse con diarrea y el paso de moco. También puede presentarse malabsorción, náuseas, vómito y pérdida de peso. Debido a que la lombriz hembra penetra la mucosa intestinal y las larvas ﬁlariformes pueden emigrar a través de la pared intestinal, el huésped responde produciendo eosinóﬁlos y la eosinoﬁlia periférica es un hallazgo predominante de la estrongiloidiasis. Cuando la larva penetra el área perianal, se puede observar una erupción urticarial localizada en forma de serpiente. También se puede observar una erupción urticarial generalizada. Como se ilustró en el caso 12.3, cuando los individuos asintomáticos que albergan un número pequeño de microorganismos reciben inmunosupresores como los corticoesteroides de alta dosis y desarrollan una inmunidad mediada por células deprimida debido a la malnutrición grave o al SIDA, el nivel de autoinfección puede aumentar de manera notable, teniendo como resultado un síndrome de hiperinfección. Los síntomas pueden incluir inﬁltrados pulmonares difusos, dolor abdominal agudo, meningitis y sepsis gramnegativa, esta última manifestación es el resultado de que las larvas ﬁlariformes alteren la integridad de la pared intestinal. Otras manifestaciones clínicas pueden incluir la hemoptisis y la erupción en piel. Se ha descrito púrpura periumbilical, púrpura no palpable difusa, angioedema o eritroderma que se parece a una erupción alérgica relacionada con medicamentos. Como se describió en el caso 12.3, la eosinoﬁlia suele estar ausente en el síndrome de hiperinfección. Cuando un paciente con deﬁciencias inmunitarias se presenta con esta constelación clínica y fue criado en el sur rural o si antes vivía en una región tropical, se debe considerar la hiperinfección con Strongyloides.

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1. El diagnóstico es difícil. (Las heces no contienen huevecillos.) 2. Las larvas se encuentran en las heces; tal vez se requiera una endoscopia duodenal. 3. La eosinofilia periférica puede ser el único hallazgo. 4. Se deben tratar las infecciones asintomáticas. 5. La ivermectina es el medicamento a elegir.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Debido a que los huevecillos suelen incubarse en el tracto gastrointestinal, los huevecillos de Strongyloides rara vez se observan en el frotis fecal. El diagnóstico depende de la identiﬁcación de larvas rabditiformes en las heces o el líquido duodenal. El diagnóstico requiere la experiencia, debido a que, por error, las larvas de anquilostoma pueden ser diagnosticadas como Strongyloides. Se deben examinar por lo menos tres heces bajo un microscopio de bajo poder (100×); si los resultados son negativos, se debe considerar la endoscopia. La prueba de sangre ELISA es sensible y especíﬁca, pero no puede diferenciar la infección reciente de la pasada. En el huésped con deﬁciencias inmunitarias infectado con Strongyloides, la prueba ELISA puede ser negativa. Una clave importante es la presencia de eosinoﬁlia periférica, la cual puede aumentar los WBC periféricos a entre 10 y 20%. Sin embargo, la ausencia de eosinoﬁlia, sobre todo en el síndrome por hiperinfección, no excluye el diagnóstico de estrongiloidiasis. La ivermectina por 2 días es curativa en casi todos los casos. El albendazol puede darse como terapia alternativa. Debido al peligro potencial de autoinfección grave, todos los pacientes con Strongyloides se deben tratar, incluso los asintomáticos. Los pacientes que desarrollan un síndrome de hiperinfección deben ser tratados por un mínimo de 7 días. Sin embargo, a pesar del tratamiento, la mortalidad relacionada con este síndrome sigue siendo alta. Por tanto los pacientes con antecedentes de Strongyloides o eosinoﬁlia sin explicación, deben ser examinados con minuciosidad, se les deben realizar pruebas y ser tratados antes de recibir una terapia inmunosupresora. Anquilostoma

PREVALENCIA, EPIDEMIOLOGÍA Y CICLO DE VIDA El anquilostoma (Ancylostoma duodenale y Necator americanus) se ha estimado que infecta casi a una cuarta parte de la población mundial, se encuentra a lo largo de las zonas tropicales y subtropicales. La infección es prevaleciente en áreas

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INFECCIONES PARASITARIAS

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donde se permite que las heces humanas no tratadas contaminen el suelo y las personas caminan descalzas. Necator americanus (el “anquilostoma del nuevo mundo”) se encuentra, sobre todo, en el hemisferio occidental, pero también se ve en el sur de Asia, Indonesia, Australia y Oceanía. Ancylostoma duodenale (“anquilostoma del viejo mundo”) predomina en la región mediterránea, el norte de Asia y la costa oeste de Sudamérica. Como resultado de las políticas de eliminación de los desechos sanitarios en Estados Unidos, la infección por anquilostoma tiene una prevalencia baja, y se encuentra, sobre todo, en el sureste. El ciclo de vida del anquilostoma es muy similar al de Strongyloides. Al igual que Strongyloides, las larvas del anquilostoma ﬁlariforme penetran la piel, entran en el torrente sanguíneo y el sistema linfático, pasan al pulmón, emigran a los bronquios y hacia la tráquea, son tragadas y, por último, residen en el intestino delgado superior (ﬁgura 12.5). Se pegan por medio de una cápsula bucal que es usada para succionar sangre del huésped. Una sola lombriz de Necator americanus puede remover 0.03 ml de sangre diaria y una sola lombriz de Ancylostoma duodenale, 0.2 ml. A nivel mundial, el anquilostoma es una de las causas principales de anemia por deﬁciencia de hierro. Es responsable de una pérdida de sangre estimada de 7 millones de litros diarios (¡el volumen total de sangre de más de 1 millón de personas!). El ciclo de vida del anquilostoma también diﬁere del de Strongyloides en muchas formas importantes y las diferencias hacen que las manifestaciones del anquilostoma sean más leves clínicamente. Los huevecillos de Strongyloides maduran con rapidez, se incuban en la pared intestinal del huésped; los huevecillos del anquilostoma maduran más lento, requieren varios días de incubación en un suelo cálido, húmedo y con sombra. Como resultado de esto, la infestación humana de anquilostoma se conﬁna a las áreas geográﬁcas con clima cálido. El mayor tiempo de maduración de los huevecillos de anquilostoma también afecta que no haya autoinfección y que la infección con heces frescas no sea posible.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Cuando las larvas de anquilostoma penetran la piel pueden producir un prurito intenso, a veces llamado “prurito basal”. La comezón se relaciona con el eritema local y una erupción papular en el sitio de penetración. Como se observa con Ascaris como con Strongyloides, se pueden desarrollar síntomas respiratorios y neumonía en forma de parche relacionados con eosinoﬁlia periférica (síndrome de Loeﬄer) conforme la lombriz penetra el pulmón. Las anormalidades con más frecuencia relacionadas con el anquilostoma son la deﬁciencia de hierro y la malnutrición proteínica. Estas anormalidades dependen de la carga de lombrices sobre el estado nutricional del paciente. Otras quejas pueden incluir dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Las lombrices hembra adultas liberan entre 10 000 y 20 000 lombrices diarias, el diagnóstico se realiza por medio de un frotis fecal simple. Los huevecillos se observan con facili-

PUNTOS CLAVE Sobre el anquilostoma (Necator americanus y Ancylostoma duodenale) 1. Las larvas del suelo penetran la piel, provocando una erupción prurítica. 2. Las larvas pasan por el pulmón y pueden causar síndrome de Loeffler. 3. Los huevecillos se incuban fuera del huésped en el suelo (no hay autoinfección). 4. Las lombrices adultas se pegan a la pared intestinal y succionan sangre. 4. La anemia por deficiencia de hierro es la manifestación más común. 5. El diagnóstico se realiza con facilidad por medio de la observación de huevecillos en las heces. 6. El mebendazol es el tratamiento a elegir.

dad usando un microscopio de bajo poder (100×) (ﬁgura 12.4). La cuantiﬁcación del conteo de huevecillos permite realizar un estimado de la carga de lombrices. El mebendazol por 3 días suele ser curativo (véase cuadro 12.3).

■ HELMINTOS EN TEJIDOS Y SANGRE PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Qué tejidos prefieren infectar Trichinella, Echinococcus y Taenia solium? 2. ¿Por qué Trichinella no es común en Estados Unidos? 3. ¿Qué es un quiste hidatídico y cómo se trata? 4. ¿Por qué el tratamiento con praziquantel con frecuencia exacerba las manifestaciones de la neurocisticercosis?

TRICHINELLA

POSIBLE GRAVEDAD Por lo general asintomática, pero las infecciones fuertes pueden producir una miocarditis, neumonía y encefalitis graves que pueden ser fatales.

HELMINTOS EN TEJIDOS Y SANGRE

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Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida

La triquinosis se encuentra en todo el mundo, donde quiera que la carne contaminada esté poco cocida. Trichinella es un nematodo cuyas larvas se liberan a partir de las paredes quísticas de la carne contaminada con la digestión mediante ácido-pepsina en el estómago. Al entrar en el intestino delgado, las larvas invaden las microvellosidades intestinales y se desarrollan hasta convertirse en lombrices adultas. Las hembras entonces liberan larvas que entran en el ﬂujo sanguíneo e invaden el músculo esquelético y cardíaco. Las larvas crecen en ﬁbras musculares individuales y, con el tiempo, se rodean con una pared quística. Una vez enquistadas, las larvas pueden permanecer viables por muchos años. Si se ingiere el músculo que contiene quistes, Trichinella es capaz de residir en un nuevo huésped. El principal animal doméstico que se infecta con Trichinella es el cerdo. En muchos países, incluido Estados Unidos, los cerdos son alimentados con granos, lo que explica la baja incidencia de triquinosis. En Estados Unidos, hay leyes que evitan que se alimente a los cerdos con basura sin cocinar, como resultado de esto, se reportan menos de 100 casos de triquinosis al año. Casi todos los casos de triquinosis son el resultado de puerco procesado de forma inapropiada, pero también la carne poco cocinada de oso, morsa, puma, jabalí y caballo también ha sido fuente de infección por Trichinella. Presentación clínica Los síntomas se correlacionan con varias lombrices en tejidos. Debido a que el número de quistes ingeridos suele ser bajo, casi todas las infecciones son asintomáticas. Las infestaciones más fuertes pueden tener como resultado diarrea, dolor abdominal y vómito durante la fase intestinal,

PUNTOS CLAVE Sobre la triquinosis 1. Producida por la ingesta de quistes de larvas, que, sobre todo, provienen del puerco. 2. No es común en países donde no se alimenta a los puercos con basura no cocinada. 3. Las larvas infectan al esqueleto y el músculo cardíaco. 4. Las infecciones ligeras con frecuencia son asintomáticas. 5. La infección fuerte produce dolor abdominal y diarrea, seguido de fiebre, edema periorbital, dolor muscular (primero los músculos oculares) y miocarditis, relacionada con una eosinofilia marcada y un aumento en la creatina fosfocinasa. 6. El diagnóstico se realiza por medio de una biopsia de músculo, un ELISA o por medio de los signos clínicos.

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seguido de 1 a 2 semanas de ﬁebre, edema periorbital, hemorragias subconjuntivales e hidropesía conjuntiva. El dolor muscular, la inﬂamación y la debilidad son comunes. Los músculos extraoculares con frecuencia son los primeros en verse afectados, seguido por el cuello y la espalda, los brazos y las piernas. En ocasiones, se puede observar una erupción macular o petequial difusa en el cuerpo. Estos síntomas suelen tener su pico en 2 a 3 semanas, pero puede seguirse de un período prolongado de debilidad muscular. La muerte no es común, pero puede ser resultado de una miocarditis grave que lleva a la insuﬁciencia cardíaca congestiva. También se ha reportado encefalitis y neumonía fatales. Diagnóstico y tratamiento Un conteo elevado de eosinóﬁlos periféricos relacionado con un edema periorbital, miositis y ﬁebre sugieren con fuerza el diagnóstico. Los conteos de eosinóﬁlos con frecuencia son muy altos. La creatina fosfocinasa sérica también está elevada, lo que reﬂeja el daño muscular. Un diagnóstico especíﬁco requiere una biopsia del músculo sintomático para demostrar la presencia de larvas de Trichinella. Debido a que los antecedentes de exposición y las manifestaciones clínicas suelen ser distintivas, rara vez se requiere una biopsia. El anticuerpo para Trichinella aumenta en 3 semanas y puede detectarse por medio de un ELISA. Se recomienda el mebendazol para el tratamiento. Se puede reducir la miositis usando un régimen dosiﬁcado que inicia con una dosis baja por 3 días y después con dosis más altas por 10 días (véase cuadro 12.3). El albendazol puede darse como terapia alternativa. En los pacientes críticamente enfermos, los corticoesteroides (50 mg de prednisona diario por 10 a 15 días) pueden ser útiles, pero no se han realizado ensayos controlados que prueben su eﬁcacia. El cocinar la carne a más de 55°C hasta que toda la carne rosa se vuelva café mata todas las larvas enquistadas y previene la triquinosis. EQUINOCOCOSIS

POSIBLE GRAVEDAD Las infecciones con Echinococcus multilocularis suelen producir una enfermedad sintomática; los pacientes infectados con Echinococcus granulosus pueden permanecer asintomáticos. La enfermedad extensa produce una morbilidad y mortalidad significativas.

Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida Echinococcus es un miembro de la familia de los cestodos (solitaria). Se encuentran infecciones con Echinococcus granulosus en todo el mundo, incluidos África, el Medio Oriente, el sur de Europa, Latinoamérica y el suroeste de

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ cia respiratoria por un período de 2 semanas. A los 22

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Figura 12.7. Una tomografía computadorizada con contraste oral e intravenoso muestra múltiples abscesos hepáticos equinocócicos. (Imagen cortesía del Dr. Pat Abbitt, University of Florida College of Medicine.)

Estados Unidos. Una segunda especie, Echinococcus multilocularis se encuentra en el norte de Europa, en Asia y el norte de Estados Unidos y el Ártico. Los humanos representan un huésped intermediario inadvertido, porque la infección se contrae por medio de la ingesta de comida contaminada con huevecillos parasitarios viables. Echinococcus se transporta en las heces de ovejas, cabras, camellos, caballos y perros domésticos que viven alrededor del ganado. En el suroeste de Estados Unidos, casi todos los casos se contraen por medio de perros pastores. El principal huésped de Echinococcus multilocularis es el zorro, y los perros y gatos domésticos se infectan de manera secundaria. Debido a que los huevecillos son parcialmente resistentes a la seguía y pueden permanecer viables por muchas semanas, la comida puede contaminarse sin estar en contacto directo con los animales infectados. Los huevecillos ingeridos se incuban en el intestino, formando oncoesferas que penetran la pared intestinal, entran en el torrente sanguíneo y son depositados en múltiples órganos, con más frecuencia el hígado y los pulmones, y menos con frecuencia el cerebro, el corazón y los huesos (donde se enquistan). Los quistes hidatídicos resultantes consisten en una membrana germinal que produce múltiples cabezas de cestodo y también se someten a una germinación para formar múltiples quistes segmentados dentro del quiste primario (ﬁgura 12.7). Los quistes pueden sobrevivir en el huésped por décadas.

CASO 12.4 Una mujer de 33 años, inmigrante de Jordania, se presentó con una queja principal de tos sanguinolenta e insuficien-

años, se sometió a una CT de abdomen como parte de unos estudios por ovarios poliquísticos. En ese momento se observó que tenía un quiste grande en hígado consistente con Echinococcus. Aunque estaba asintomática, se realizó una extirpación del lóbulo izquierdo del hígado ese año. A pesar de la extirpación quirúrgica, experimentó quistes recurrentes y en tres ocasiones se sometió a una aspiración percutánea seguida de una inyección de solución hipertónica. Un mes antes de la admisión y 6 años después de su última aspiración y procedimiento de inyección, empezó a toser sangre. Al mismo tiempo, notó insuficiencia respiratoria. Recibió varios tratamientos con antibióticos orales, pero no mejoró. Su tos se hizo productiva de un líquido gelatinoso serosanguíneo de mal olor. El examen pulmonar reveló una disminución de los sonidos respiratorios y matidez a la percusión en la base derecha. Se notaron sonidos al respirar y cambios de E a A en el campo pulmonar posterior derecho medio. El hígado no estaba palpable. Una CT torácica y del abdomen reveló una acumulación de líquido en el domo del hígado y un absceso de 8×5 cm en el lóbulo inferior derecho el cual contenía un nivel de aire-líquido.

Presentación clínica La mayoría de los pacientes con equinococosis se encuentra asintomática, la infección se detecta incidentalmente en un estudio de imagen. Los síntomas suelen desarrollarse cuando el quiste hidatídico alcanza un tamaño de 8 a 10 cm y empieza a comprimir estructuras vitales y erosiona su camino hacia el tracto biliar o un bronquio pulmonar (como ocurrió en el caso 12.4). Los quistes también pueden superinfectarse, teniendo como resultado un absceso bacteriano. La fuga o rotura del quiste puede tener como resultado una reacción anaﬁláctica, produciendo ﬁebre e hipotensión. También se pueden desarrollar quistes en cerebro, corazón, riñones, ojos y huesos. Rara vez progresa la enfermedad asintomática producida por Echinococcus granulosus; sin embargo, en 90% de los casos la infección asintomática por Echinococcus multilocularis progresa a una enfermedad sintomática. Diagnóstico y tratamiento La ultrasonografía, una CT o resonancia magnética revelan un quiste hidatídico característico con una estructura segmentada distintiva que representa los quistes hijos (ﬁgura 12.7). Con frecuencia, también se visualizan cabezas de cestodo. La etapa de infección puede clasiﬁcarse basándose en los hallazgos del ultrasonido, pero se ha encontrado que la CT es un método diagnóstico más efectivo para delinear la extensión de la enfermedad. El diagnóstico puede conﬁrmarse por medio de un ELISA, el cual es muy sensible para los quistes hepáticos, pero menos sensible para los quistes en otros órganos.

HELMINTOS EN TEJIDOS Y SANGRE

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Con frecuencia se recomienda la extirpación quirúrgica completa del quiste hidatídico en la enfermedad sintomática. Se debe remover el quiste intacto, teniendo mucho cuidado de evitar la rotura, la cual puede propagar la infección por medio de los quistes hijos. Para reducir el riesgo de propagación, se recomienda la aspiración del quiste (un procedimiento que afecta el retiro de una fracción de los contenidos y la administración lenta de una solución hipertónica (NaCl 30%), yodoforo o 95% de etanol para matar la capa germinal y los quistes hijos. Se debe llevar a cabo la extirpación quirúrgica 30 minutos después de administrar la solución. En casos con comunicación biliar, no se recomiendan agentes letales previos debido al riesgo de inducir una colangitis esclerosante. Comparado con el tratamiento médico solo, el remover la masa de los quistes no mejora el resultado, pero puede aliviar los síntomas en casos especíﬁcos. Por lo general se recomienda el tratamiento en el período perioperatorio con tres a cuatro ciclos de 400 mg de albendazol dos veces al día por 4 semanas, seguidos de un período de 2 semanas de descanso para limitar el riesgo de diseminación intraoperatoria. Se recomienda la misma terapia médica para los pacientes con quiste hidatídico inoperable (véase cuadro 12.3). En casos selectos, se ha usado una CT o un ultrasonido para guiar el drenado de aspiración percutánea con aguja y la administración de agentes letales (salina hipertónica o etanol) para esterilizar el quiste, seguida de una nueva aspiración 15 minutos después para remover el agente letal (“PAIR”). El tratamiento PAIR con frecuencia es curativo y se está volviendo el tratamiento a

PUNTOS CLAVE Sobre Echinococcus 1. La propagación se da, sobre todo, por medio de perros domésticos, que excretan huevecillos en sus heces. Éstos sobreviven en el polvo y la comida contaminada. 2. Los huevecillos se incuban en el intestino y las oncoesferas entran en el torrente sanguíneo, donde emigran hacia el hígado o el pulmón, o (con menos frecuencia) al cerebro, donde forman quistes hidatídicos. 3. Los quistes hidatídicos sobreviven y crecen por décadas, causando síntomas cuando alcanzan los 8 a 10 cm de diámetro. 4. El diagnóstico se realiza por medio de una tomografía computadorizada o una ultrasonografía. 5. El tratamiento afecta la administración de albendazol, combinado con la extirpación quirúrgica precedida de la instilación de un agente letal en la capa germinal. De forma alternativa, el drenado percutáneo con aguja y la instilación de un agente letal (“PAIR”) pueden ser curativos.

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elegir. Sin embargo, no se ha conﬁrmado la eﬁcacia del PAIR por medio de ensayos aleatorios. CISTICERCOSIS

POSIBLE GRAVEDAD Produce complicaciones neurológicas en un número significativo de pacientes infectados muchos años después de la infección inicial.

Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida Taenia solium es otro cestodo (solitaria) común en Centro y Sudamérica, México, las Filipinas, el sureste de Asia, India, África y el sur de Europa. Al igual que Echinococcus, Taenia puede contraerse por medio de la ingesta de huevecillos viables o al comer puerco crudo o mal cocido que contiene larvas enquistadas. Una vez ingeridos, los huevecillos se incuban o se liberan las larvas enquistadas en el estómago, donde emigran hacia el intestino y se desarrollan en lombrices adultas que pueden alcanzar los 8 m de longitud. Puede presentarse una autoinfección como resultado de la regurgitación de los huevecillos hacia el estómago o por la ingesta accidental de los huevecillos de las propias heces del huésped. Presentación clínica Las lombrices intestinales adultas rara vez producen síntomas. Sin embargo, las larvas pueden penetrar el intestino, entrar en el torrente sanguíneo y, al ﬁnal, enquistarse en el cerebro, provocando una neurocisticercosis. Los quistes pueden alojarse en los ventrículos cerebrales (produciendo hidrocefalia), en la médula espinal (causando una compresión de la médula y paraplejía), en el espacio subaracnoideo (produciendo meningitis crónica) o en la corteza cerebral (causando convulsiones). Los quistes pueden permanecer asintomáticos por muchos años, volviéndose clínicamente evidentes sólo cuando mueren las larvas, un evento relacionado con la inﬂamación del quiste y una mayor inﬂamación. Las larvas también pueden enquistarse en otros tejidos (piel y músculos) pero rara vez producen síntomas. También se ha reportado afectación ocular. Diagnóstico y tratamiento La tomografía computadorizada o la resonancia magnética nuclear se preﬁeren como estudios diagnósticos, ya que muestran los quistes discretos que pueden contrastarse después de la administración de medio de contraste dependiendo del grado de la inﬂamación circundante. En la infección del SNC, por lo general se detectan múltiples lesiones. Las lesiones más viejas suelen calciﬁcarse (ﬁgura

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INFECCIONES PARASITARIAS

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en pacientes con múltiples quistes. El tratamiento para la neurocisticercosis es complejo y controversial. El albendazol y el praziquantel pueden matar los quistes vivos, pero la muerte de las larvas tiene como resultado una mayor inﬂamación y edema, y puede exacerbar los síntomas. Un ensayo aleatorio reciente y un metaanálisis sugirió que en los pacientes sintomáticos con lesiones corticales, el albendazol combinado con dexametasona oral (2 mg tres veces al día) o prednisona oral (40 mg diarios) facilita la resolución de las lesiones y reduce la incidencia de convulsiones. Tal vez se requiera la extirpación quirúrgica de los quistes dependiendo de los síntomas y del tamaño y ubicación del quiste agresor. Se deben usar medicamentos antiepilépticos para controlar las convulsiones. ESQUISTOSOMIASIS

PREGUNTAS GUÍA

Figura 12.8. Tomografía computadorizada con contraste de la corteza cerebral, muestra dos lesiones típicas en forma de anillos realzados de neurocisticercosis (flecha).

12.8). En ausencia de edema cerebral, se puede realizar una punción lumbar. El análisis del líquido cefalorraquídeo suele revelar linfocitos o eosinóﬁlos acompañados por una glucosa baja y proteínas elevadas. Las pruebas serológicas que detectan el anticuerpo dirigido contra Taenia solium pueden ser positivas, sobre todo

1. ¿Por qué no se presenta esquistosomiasis primaria en Estados Unidos? 2. ¿Cómo se contrae la esquistosomiasis? 3. ¿Qué cepa de Schistosoma produce la comezón de los nadadores? 4. ¿Qué es la fiebre Katayama? 5. ¿En la enfermedad tardía, cómo produce síntomas clínicos la deposición de huevecillos?

POSIBLE GRAVEDAD

PUNTOS CLAVE Sobre la cisticercosis (infección con Taenia solium) 1. Se contrae por medio de la ingesta de huevecillos en la comida fecalmente contaminada o en las larvas enquistadas en el puerco poco cocinado. 2. Las larvas entran en el torrente sanguíneo, enquistándose principalmente en el cerebro. 3. Se desarrollan síntomas después de muchos años cuando mueren las larvas, produciendo una mayor inflamación. 4. Puede producir convulsiones, hidrocefalia, paraplejía y meningitis. 5. El diagnóstico se realiza por medio de la tomografía computadorizada, la resonancia magnética y la serología. 6. El tratamiento afecta la administración de albendazol más corticoesteroides para la enfermedad sintomática; se puede llevar a cabo una extirpación quirúrgica en pacientes seleccionados.

Por lo general un trastorno crónico que tiene como resultado complicaciones debilitantes. En ocasiones, fatal durante la etapa temprana de la infección como resultado de un síndrome grave de enfermedad del suero.

Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida Schistosoma mansoni, S. haematobium y S. japonicum son miembros de la familia de los trematodos. Se estima que los esquistosomas infectan entre 200 y 300 millones de personas en todo el mundo. La infección primaria no se presenta en Estados Unidos ya que el huésped intermediario crítico (un tipo especíﬁco de caracol de agua fresca) está ausente. Sin embargo, se presentan casi 400 000 casos importados en inmigrantes de Puerto Rico, Sudamérica (sobre todo, Brasil), el Medio Oriente y las Filipinas. S. mansoni se encuentra principalmente en Sudamérica, el Caribe, África y los países del Medio Oriente árabe. S. haematobium se encuentra en África y el Medio Oriente, y S. japonicum se localiza, en especial, en China y las Filipinas. En fechas más

HELMINTOS EN TEJIDOS Y SANGRE

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recientes se ha encontrado que otras dos cepas producen la enfermedad, S. intercalatum (oeste y centro de África) y S. mekongi (Indochina). El parásito se contrae por medio de la exposición a agua fresca que contiene las cercarias infecciosas. Las cercarias con cola de tenedor pueden nadar y penetrar la piel de las personas que caminan por el agua en albercas de agua fresca estancada infestadas o en el arroz integral. Una vez que están dentro del huésped, las cercarias pierden sus colas y maduran hasta convertirse en esquistosomas que entran en el torrente sanguíneo. A partir del torrente sanguíneo, penetran el pulmón y el hígado, donde en un período de 6 semanas, maduran a lombrices adultas. Las lombrices adultas entonces emigran a través del plexo venoso a varios sitios, dependiendo de la cepa de Schistosoma. Las lombrices de S. mansoni residen en las venas mesentéricas inferiores responsables del drenado venoso del intestino grueso; S. japonicum, en las venas mesentéricas superiores que drenan el intestino delgado y S. haematobium, en el plexo vesicular que drena la vejiga urinaria. Una vez que residen en el huésped, las lombrices pueden vivir por décadas, liberando huevecillos en el intestino o la vejiga. El manejo inapropiado de heces y orina contaminadas llevan a la contaminación con huevecillos del agua. Los huevecillos se incuban en el agua fresca, formando miracidios cuyos cilios les permiten nadar e infectar caracoles de agua fresca. Cada especie de esquistosoma requiere un intermediario especíﬁco de caracol de agua fresca, lo cual explica la distribución geográﬁca de cada cepa. Los miracidios se multiplican dentro del caracol y en 4 a 6 semanas, liberan un gran número de cercarias capaces de infectar humanos.

PUNTOS CLAVE Sobre el ciclo de vida de Schistosoma 1. Las cercarias que están nadando en el agua fresca pueden penetrar la piel humana. 2. Las cercarias maduran en un esquistosoma que entra en el torrente sanguíneo y emigra al hígado y el pulmón, donde madura. 3. Las lombrices maduras emigran al sistema venoso del intestino delgado (S. japonicum) o grueso (S. mansoni) o al plexo venoso de la vejiga (S. haematobium). 4. Las lombrices liberan huevecillos en las heces u orina durante muchos años, lo que tiene como resultado la contaminación del agua fresca. 5. Los caracoles de agua fresca se infectan con miracidios, un paso necesario en la producción de cercaria y la infección de los humanos.

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CASO 12.5 Un hombre de 32 años de edad fue evaluado por una lesión en la vejiga urinaria. Había estado bien hasta 16 meses antes. Poco después de regresar de unas vacaciones de una semana en Malawi, tuvo un episodio de dolor perineal relacionado con una eyaculación dolorosa y un eyaculado color café. Esta condición mejoró después del tratamiento con ciprofloxacino. Cuatro meses antes de la evaluación, este paciente había empezado a experimentar frecuencia urinaria, con un paso intermitente de pequeños coágulos de sangre en la orina. Sus síntomas no mejoraron con el tratamiento de ciprofloxacino. En los antecedentes epidemiológicos se habló de viajes frecuentes fuera de Estados Unidos. El más reciente fue un viaje que el paciente hizo a Malawi con su esposa. Mientras estaba ahí, nadó varias veces en un lago que se le aseguró era “seguro”. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de WBC periféricos normal y diferencial. El urinálisis confirmó una hematuria. En la citología no se encontraron células malignas. Un urograma y un ultrasonido mostraron una estructura redonda, de 8×10 mm de diámetro, adherida a la pared de la vejiga. El examen citoscópico descubrió múltiples lesiones ligeramente levantadas y polipoides que tenían menos de 5 mm de diámetro. Las lesiones eran eritematosas, con áreas amarillas focales. El examen con microscopio de bajo poder del material de la biopsia de la vejiga reveló una lesión inflamatoria polipoide de la mucosa de la vejiga con un infiltrado inflamatorio denso que rodeaba las agrupaciones de huevecillos en la submucosa. En un mayor aumento, se encontró que los granulomas contenían agrupaciones de huevecillos helmínticos rodeados de histiocitos epitelioides, células inflamatorias crónicas y eosinófilos. Los huevecillos eran ovales y tenían una espina terminal característica del S. haematobium (figura 12.9). La esposa de este paciente fue examinada más adelante y se encontraron huevecillos de Schistosoma en su orina. Se les trató a ambos con praziquantel y los huevecillos desaparecieron de la orina de ambos.

Presentación clínica Las tres etapas de la enfermedad corresponden al ciclo de vida del parásito en el huésped humano. La primera etapa se presenta en el momento de la penetración y suele denominársele “comezón del nadador”. Se desarrolla una erupción macular papular que produce mucha comezón 24 horas después de que las cercarias penetran la piel. Las lesiones se resuelven de manera espontánea conforme el microorganismo se propaga al torrente sanguíneo. Un esquistosoma aviar también es capaz de penetrar la piel, pero no es capaz de entrar en el ﬂujo sanguíneo. Esta

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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pulmonares, produciendo hipertensión pulmonar e insuﬁciencia cardíaca congestiva del lado derecho. La deposición de huevecillos en el SNC es menos común y puede provocar convulsiones o, si los huevecillos se depositan en la región de la médula espinal, mielitis transversa. En S. haematobium, los huevecillos se depositan en la pared de la vejiga, produciendo hematuria, obstrucción de la vejiga, hidronefrosis e infecciones recurrentes del tracto urinario. El cáncer en la vejiga también puede complicar la infección crónica con S. haematobium.

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Diagnóstico y tratamiento

Figura 12.9. Biopsia de vejiga que muestra un huevecillo de Schistoma haematobium. (Imagen de N. Eng. J. Med 343:1105-1111, 2000.)

forma benigna de comezón del nadador es común en los Grandes Lagos en el norte de Estados Unidos y en los lagos de agua fresca de Europa. La segunda etapa de la enfermedad clínica se presenta 4 a 8 semanas después, cuando las lombrices maduran y empiezan a liberar huevecillos. Los pacientes desarrollan un síndrome parecido a la reacción al suero conforme reaccionan con niveles elevados de inmunoglobulina E y eosinoﬁlia periférica a los antígenos de huevecillo. La ﬁebre, cefalea, tos, los escalofríos y el sudor se acompañan de linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. Esta constelación clínica se ha llamado “ﬁebre Katayama” y se relaciona con más frecuencia con S. japonicum. Los síntomas suelen resolverse de manera espontánea, pero en las infecciones fuertes, esta reacción aguda puede ser fatal. La tercera etapa, crónica, es el resultado de las reacciones granulomatosas ante la deposición de huevecillos en el intestino, el hígado, la vejiga y (con menos frecuencia) el pulmón y el SNC. Las reacciones granulomatosas en el intestino pueden producir diarrea crónica, dolor abdominal y pérdida de sangre. Los huevecillos pueden entrar en el sistema venoso porta y al hígado, donde la inﬂamación crónica es seguida de una ﬁbrosis que produce hipertensión porta, esplenomegalia y sangrado de las varices esofágicas. Debido a que rara vez se ve afectado el parénquima hepático, las pruebas de la función renal suelen ser normales. Por lo general, se encuentra eosinoﬁlia periférica. La hepatoesplenomegalia con pruebas normales de la función renal, eosinoﬁlia periférica y antecedentes de haber residido en un área endémica deben hacer surgir la posibilidad de esquistosomiasis hepática. El desarrollo de canales venosos colaterales relacionados con hipertensión porta puede tener como resultado la deposición de huevecillos en las arterias

La demostración de huevecillos en las heces u orina permite que se realice un diagnóstico especíﬁco. Los conteos cuantitativos de huevecillos pueden ayudar a valorar la intensidad de la infección. La recolección de orina se lleva a cabo de mejor forma entre el medio día y las 2 P.M. Al pasar la orina por un ﬁltro de 10 mm se concentran los huevecillos. También se pueden identiﬁcar los huevecillos en las biopsias de tejido. La biopsia rectal es particularmente útil para diagnosticar S. mansoni. Los huevecillos de S. mansoni, S. japonicum y S. haematobium tienen morfologías distintivas, que les permiten ser identiﬁcados con facilidad usando un microscopio de bajo poder (100×) (ﬁgura 12.4). En la enfermedad crónica, la carga de huevecillos puede ser baja, haciendo que el diagnóstico sea difícil. Las pruebas de anticuerpo antiesquistosoma están disponibles hoy en día para detectar a los pacientes infectados crónicamente; sin embargo, la especiﬁcidad y la sensibilidad de estas pruebas limitan su valor. Además, estas pruebas no pueden usarse en residentes de toda la vida de áreas endémicas, debido

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica de la esquistosomiasis 1. La penetración de la piel produce “comezón del nadador”. 2. Puede seguir un síndrome de enfermedad del suero con eosinofilia y niveles altos de inmunoglobulina E. Esta constelación de síntomas se llama fiebre Katayama. 3. La reacción granulomatosa ante la deposición de huevecillos produce diarrea crónica, hipertensión porta y hepatoesplenomegalia, e hipertensión pulmonar en Schistosoma mansoni y S. japonicum. 4. Los huevecillos depositados en la vejiga pueden producir hematuria, obstrucción de la vejiga, hidronefrosis, infecciones recurrentes del tracto urinario y a veces cáncer de vejiga en casos de S. haematobium.

HELMINTOS EN TEJIDOS Y SANGRE

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a que la serología en estos individuos con frecuencia es positiva en ausencia de una infección activa. El praziquantel es un tratamiento efectivo para todas las formas de esquistosomiasis (véase cuadro 12.3). Los efectos secundarios del tratamiento son leves e incluyen ﬁebre, incomodidad abdominal y cefalea.

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OTROS TREMATODOS DE TEJIDO MENOS COMUNES Otros trematodos que pueden infectar a los humanos tienen un ciclo de vida similar al de Schistosoma, requiriendo caracoles como su huésped intermediario. Sin embargo, en vez de entrar por medio de la penetración de la piel humana, las cercarias residen en otras fuentes de comida y se enquistan. La infección se contrae cuando el huésped humano come alimentos contaminados con cercarias. Las infecciones por Clonorchis sinensis (trematodo hepático chino) son el resultado de la ingesta de pescado de agua fresca crudo o mal cocido. Las infecciones se presentan en China, Hong Kong y Vietnam. Las lombrices entran al tracto biliar por medio de la ampolla de Vater. La infección puede complicarse por medio de colangitis y, más adelante, por el colangiocarcinoma. Las infecciones se tratan de forma efectiva con praziquantel. Fasciola hepatica, otro trematodo hepático, se encuentra en áreas del mundo donde se crían ovejas, incluidos Sudamérica, Australia, China, África y Europa. La ingesta de vegetales contaminados con cercarias enquistadas es la ruta más común de infección. Este trematodo se trata con praziquantel o bitionol. Paragonimus westermani (trematodo pulmonar) se contrae al comer cangrejos de río o agua fresca. Este parásito se encuentra en Centro y Sudamérica, el oeste de África, India y el este de Asia. Este parásito primero entra en el tracto gastrointestinal y, más adelante, penetra a través del diafragma, entrando en la cavidad pleural y los pulmones, produciendo síntomas respiratorios. El praziquantel es el tratamiento a elegir.

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de la esquistosomiasis 1. La presencia de huevecillos característicos en heces u orina (revisar entre medio día y las 2 P.M.) o en la biopsia de tejido, es diagnóstica; considérese la biopsia rectal en caso de Schistoma mansoni. 2. Tal vez no se observen huevecillos en la enfermedad crónica, el anticuerpo antiesquistosoma puede ser útil. 3. El praziquantel es el tratamiento a elegir.

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FILARIOSIS (WUCHERERIA BANCROFTI Y BRUGIA MALAYI)

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo se transmite la filariasis? 2. ¿Cuál es la característica clave que ayuda a diferenciar la filariasis inflamatoria de la celulitis bacteriana? 3. ¿La elefantiasis es una manifestación temprana o tardía de la filariasis? 4. ¿En qué momento durante el día es más probable que las extensiones de sangre sean positivas?

POSIBLE GRAVEDAD Una infección crónica debilitante que puede producir complicaciones desfigurantes graves al bloquear el drenado linfático.

Prevalencia, epidemiología y ciclo de vida La microﬁlaria es menos común que muchos parásitos, se estima que infecta casi 120 millones de personas. Muchas cepas de lombrices pueden producir esta enfermedad. Wuchereria bancrofti se encuentra a lo largo de los trópicos y Brugia malayi se restringe a las regiones del sur de Asia. Una tercera cepa, Brugia timori se encuentra sólo en Indonesia. Las larvas infecciosas se transmiten por medio de la picadura de mosquito. Las larvas pasan de la piel hacia el sistema linfático, donde, en varios meses, maduran cerca de los quistes linfáticos. Las lombrices adultas (40 a 100 mm de longitud) pueden sobrevivir en el sistema linfático por 5 a 15 años. Durante este período, se aparean los machos y las hembras, produciendo un promedio diario de 10 000 microﬁlarias (dimensiones: 200 a 300 mm de longitud y 10 μm de ancho). Las microﬁlarias se liberan al ﬂujo sanguíneo. El tiempo desde la picadura de insecto hasta la aparición de microﬁlarias en el humano infectado suele ser de 12 meses. En W. bancrofti, la concentración más alta de microﬁlarias en la sangre suele encontrarse a media noche, lo que explica por qué se recomiendan las manchas de sangre a media noche para el diagnóstico. Si un mosquito pica a un humano infectado, se ingieren las microﬁlarias y, en 10 a 14 días, se desarrollan en larvas infecciosas que pueden ser transmitidas a un nuevo huésped humano. El porcentaje de mosquitos que contienen larvas infecciosas se ha estimado que es sólo de 1% en las áreas endémicas. Por lo tanto, por lo general se requieren picaduras repetidas de mosquito para contraer esta infección,

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CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

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lo cual puede explicar por qué los adultos (sobre todo los hombres) contraen esta infección con más frecuencia. Presentación clínica

FILARIASIS ASINTOMÁTICA Muchos individuos tienen una infección asintomática. La eosinoﬁlia periférica y la linfadenopatía palpable pueden ser la única manifestación clínica. Por lo general, los niños no presentan síntomas, a pesar del alto número de microﬁlarias en su sangre.

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FILARIASIS INFLAMATORIA Los adultos reaccionan con más frecuencia con reacciones alérgicas fuertes a la invasión de lombrices que empieza casi un año después de la exposición. La ﬁebre, los escalofríos, el vómito, la cefalea y el malestar pueden relacionarse con la linfangitis de una extremidad, la orquitis, la epididimitis o la inﬂamación escrotal. La extremidad afectada se pone caliente, se inﬂama, se pone eritematosa y produce dolor, lo cual se asemeja a la celulitis. Estos síntomas se relacionan con la leucocitosis periférica y un mayor porcentaje de eosinóﬁlos (6 a 25%). A diferencia de la celulitis, que suele iniciar periféricamente y se mueve hacia arriba por la extremidad, la ﬁlariasis inﬂamatoria empieza centralmente cerca de los quistes linfáticos y se extiende periféricamente. Los ataques pueden presentarse cada mes y no responden a los antibióticos. La respuesta granulomatosa en el tejido linfático se piensa que es la reacción inﬂamatoria del huésped ante las lombrices que están muriendo. La muerte de las lombrices se relaciona con la liberación de bacterias de Wolbachia parecidas a las del raquitismo que viven en una relación simbiótica dentro de las lombrices adultas. FILARIASIS OBSTRUCTIVA Con el tiempo, la inﬂamación crónica produce ﬁbrosis y obstrucción permanente del ﬂujo linfático. Este síndrome es el resultado de la infección microﬁlaria continua. La obstrucción linfática persistente y el edema producen un

PUNTOS CLAVE Sobre el ciclo de vida de Wuchereria bancrofti y Brugia malayi 1. Transmitido por medio de la picadura de un mosquito infectado. 2. Se requieren repetidas picaduras de mosquito. 3. La microfilaria vive en el sistema linfático y las lombrices entran en el flujo sanguíneo a media noche (excepto en el Pacífico sur). 4. Los mosquitos se infectan al picar a los humanos.

engrosamiento notable de la piel y la deposición de material colagenoso, lo que al final provoca elefantiasis. Los pacientes sufren de un agrandamiento debilitante de sus piernas o de un agrandamiento masivo del tejido escrotal, haciendo que sea difícil caminar. La celulitis provocada por estreptococos o Staphylococcus aureus puede recurrir de manera periódica, requiriendo el tratamiento antibiótico. La rotura del sistema linfático hacia los riñones o la vejiga puede tener como resultado quiluria, y la rotura hacia el peritoneo puede producir ascitis quilosa. Diagnóstico y tratamiento Se deben obtener extensiones periféricas con tinción de Giemsa o Wright a media noche en todos los casos excepto en aquellos del Pacíﬁco sur. La identiﬁcación de lombrices adultas en la sangre es un diagnóstico deﬁnitivo; sin embargo, en la enfermedad temprana y tardía, con frecuencia no se observan lombrices. Los ensayos de anticuerpo y antígeno son muy sensibles y especíﬁcos. Un título de anticuerpo IgG4 se correlaciona con la enfermedad activa. La prueba diagnóstica a elegir hoy en día es un ELISA para el antígeno circulante para W. bancrofti y los títulos se correlacionan con la carga de lombrices adultas. Se ha desarrollado una prueba de PCR para W. bancrofti, pero no está ampliamente disponible. Por lo general no se recomienda la biopsia de los quistes linfáticos infectados, pero cuando se realiza, puede revelar lombrices adultas además de granuloma. La ultrasonografía del sistema linfático dilatado en el cordón espermático ha revelado lombrices móviles. En la infección temprana y durante la etapa inﬂamatoria, suele observarse eosinoﬁlia periférica.

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica de la filariasis 1. Muchas personas, sobre todo los niños, están asintomáticos. 2. La filariasis inflamatoria se relaciona con eritema periódico, calor, dolor e inflamación que se asemeja a la celulitis (relacionado con la eosinofilia periférica). 3. La enfermedad obstructiva tiene como resultado la inflamación crónica de extremidades (elefantiasis) debido a la fibrosis linfática. 4. La enfermedad obstructiva puede producir una celulitis bacteriana recurrente. 5. La rotura del sistema linfático puede producir quiluria o ascitis quilosa. 6. La liberación de bacterias de Wolbachia parecidas a las del raquitismo por parte de las lombrices adultas puede ser el principal estímulo para la inflamación.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico y el tratamiento de la filariasis 1. El diagnóstico definitivo se obtiene por medio de una extensión de sangre que muestre lombrices. 2. En la enfermedad temprana y tardía, tal vez no se observen lombrices. 3. El ultrasonido del sistema linfático dilatado puede mostrar lombrices. 4. La eosinofilia periférica es común. 5. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas es sensible y específico y los niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad. 6. La dietilcarbamazina o la ivermectina más albendazol se usan para el tratamiento. El tratamiento puede exacerbar los síntomas.

Durante las etapas crónicas de la enfermedad, la eosinoﬁlia por lo general no está presente. Si no se pueden identiﬁcar las lombrices, el diagnóstico tiene que realizarse por medios clínicos. La terapia recomendada es una sola dosis de dietilcarbamazina, pero no mata las lombrices adultas (véase cuadro 12.3). Por lo general se observa una reducción en el nivel de microﬁlaria en la sangre. El tratamiento puede aumentar la inflamación y tal vez no pare el progreso a la fibrosis o la obstrucción linfática. La ivermectina, 200 a 400 mg/kg, combinada con albendazol, 400 mg, es otro régimen efectivo que puede matar de forma más efectiva las lombrices adultas. Para los pacientes infectados de forma más grave, un curso de 3 semanas de doxiciclina mata a Wolbachia simbiótica, produciendo esterilidad de las lombrices adultas. Este tratamiento puede seguirse de dietilcarbamazina o ivermectina más albendazol. Por lo general, estos agentes exacerban la reacción inﬂamatoria del huésped conforme se mueren las microﬁlarias, pero la erradicación de Wolbachia por parte de la doxiciclina elimina esta complicación. Se pueden usar agentes antiinﬂamatorios para reducir la extensión de la inﬂamación y las calcetas elásticas de soporte pueden ser útiles para reducir el linfedema moderado. DIROFILARIASIS (GUSANO DEL CORAZÓN CANINO) Los humanos son un huésped accidental en la diroﬁlariasis. La enfermedad se encuentra con más frecuencia en el sureste de Estados Unidos y es transmitida por mosquitos. Después de desarrollarse en el tejido subcutáneo, la ﬁlaria adulta joven emigra. En los perros, emigra al lado derecho del corazón y a los vasos pulmonares derechos, donde sobrevive. En humanos, emigra al pulmón, pero

LECTURAS SUGERIDAS

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no se desarrolla. Sus muertes producen una inﬂamación granulomatosa local. Casi todos los casos humanos se presentan como una lesión pulmonar asintomática en forma de moneda la cual se asemeja a un neoplasma temprano. El examen microscópico de la biopsia del pulmón revela lombrices muertas. El tratamiento de los casos humanos no es necesario. ONCOCERCOSIS

El parásito Onchocerca volvulus se encuentra sobre todo en África, donde infecta casi 20 millones de personas. En ocasiones, se observan casos en Centro y Sudamérica. La infección se transmite por medio de la mosca negra que infesta la cara, con frecuencia pica alrededor de los ojos y deposita larvas de Onchocerca en la piel. Estas larvas penetran y se arrastran a través de la piel y el tejido conjuntivo. Las lombrices dan lugar, al principio, a una erupción eritematosa en la piel, que produce comezón. Más adelante, se desarrollan nódulos ﬁbrosos en la piel. Las lombrices con frecuencia emigran hacia la cámara anterior del ojo, produciendo inﬂamación y ceguera. Debido a que la mosca negra agresora suele encontrarse cerca de los arroyos, a esta enfermedad se le ha llamado la “ceguera de río”. El diagnóstico se realiza por medio de cortes de piel o la visualización de lombrices en un examen de los ojos con lámpara de hendidura. El tratamiento a elegir es una sola dosis de ivermectina repetida a intervalos de 3 meses hasta que se resuelvan los síntomas (véase cuadro 12.3). Se puede desarrollar ﬁebre, comezón y una erupción urticariana como resultado de las microﬁlarias que se están muriendo. LOIASIS La microﬁlaria loa loa también se transmite por medio de una mosca, la enfermedad se encuentra en el oeste y el centro de África. La microﬁlaria emigra a través de la piel, provocando un edema localizado llamado inﬂamaciones Calabar. Varias horas antes de que se presente la inﬂamación, se observa una comezón y dolor locales. En ocasiones se puede observar que la microﬁlaria emigra a través de la subconjuntiva, produciendo una conjuntivitis intensa. La migración activa de la microﬁlaria se relaciona con una eosinoﬁlia periférica notable. El diagnóstico se realiza por medio de una extensión de sangre durante el día. Se recomienda dietilcarbamazina o ivermectina como tratamiento (véase cuadro 12.3). La dietilcarbamazina puede precipitar encefalitis en los pacientes fuertemente infectados. LECTURAS SUGERIDAS General O’Brien D, Tobin S, Brown GV, Torresi J. Fever in returned travelers: review of hospital admissions for a 3-year period. Clin Infect Dis. 2001;33:603-609.

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Malaria

CAPÍTULO 12

INFECCIONES PARASITARIAS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Smithuis F, Kyaw MK, Phe O, et al. Eﬃcacy and eﬀectiveness of

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Infecciones zoonóticas

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Tiempo recomendado para completarse: 2 días

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Frederick Southwick, M.D.

PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Por qué ha aumentado la frecuencia de las infecciones zoonóticas?

6. ¿Cómo se trata la rickettsiosis exantémica y qué tan rápidamente se debe administrar la terapia?

2. ¿Cómo se contrae la enfermedad de Lyme y qué animal es el responsable de la propagación de esta infección?

7. ¿Qué son las mórulas y en qué enfermedad se observan con mayor frecuencia?

3. ¿Cuál es la importancia de los eritemas migratorios y esta lesión de la piel requiere tratamiento?

8. ¿Qué microorganismo produce la linforreticulosis benigna y cómo se debe tratar esta infección?

4. ¿Se debe tratar con antibióticos a los pacientes con un título de anticuerpos positivo para enfermedad de Lyme y fatiga crónica?

9. ¿La piel de qué animal conlleva un alto riesgo de desarrollar brucelosis?

5. ¿Qué actividades se relacionan con el mayor riesgo de contraer leptospirosis y por qué?

Como consecuencia del aumento de las actividades al aire libre, el aumento en las poblaciones de venados cercanos a las áreas urbanas y la propagación de viviendas en ambientes más rurales, el contacto de los humanos con los animales y con los vectores de insectos que propagan enfermedades, ha aumentado de frecuencia. Por lo tanto, la propagación natural de la infección a partir de mamíferos inferiores a los humanos, llamada “infección zoonótica”, ha aumentado mucho desde mediados de la década de 1970. Las infecciones zoonóticas representan una de las clases más importantes de enfermedades infecciosas emergentes. Al combinar la nueva comprensión de las estructuras genómicas de los patógenos con métodos de detección de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) altamente sensibles y especíﬁcos, se han identiﬁcado varias enfermedades zoonóticas recién descubiertas (por ejemplo, Bartonella y Ehrlichia). 322

■ ESPIROQUETAS ENFERMEDAD DE LYME

POSIBLE GRAVEDAD Puede presentarse de forma aguda o puede tener como resultado una infección crónica que ocasionalmente amenaza la vida.

Epidemiología La enfermedad de Lyme es la infección más común de origen en insectos en Estados Unidos. Se reportan más de 10 000

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casos anualmente en Estados Unidos entre los meses de mayo y septiembre. Los casos se concentran en tres áreas de Estados Unidos: el noroeste (de Massachusetts a Maryland), el medio oeste (principalmente Winsconsin) y el lejano oeste (sobre todo, California y Oregon). La enfermedad de Lyme también se encuentra en regiones templadas de Europa, Escandinavia, partes de la antigua Unión Soviética, China, Corea y Japón. Los niños y los adultos de mediana edad tienen el mayor riesgo de adquirir esta infección. Una enfermedad diferente llamada “exantema relacionado con garrapatas del sur” (STARI) que puede producir una erupción parecida al eritema migratorio se encuentra en Missouri y regiones del sureste de Estados Unidos. Esta enfermedad es producida por Borrelia lonestari. Patogénesis

La enfermedad de Lyme es producida por la espiroqueta Borrelia burgdorferi, el miembro más largo y estrecho de la especie Borrelia con 20 a 30 μm de longitud y 0.2 a 0.3 μm de ancho. Al igual que otras espiroquetas, es microaerofílica

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología, causa y patogénesis de la enfermedad de Lyme 1. Es la enfermedad más común de origen en insectos en Estados Unidos. Se encuentra en a) el noreste de Estados Unidos, Winsconsin, California y Oregon. b) regiones templadas de Europa, Escandinavia, la ex Unión Soviética, China, Corea y Japón. 2. Producida por Borrelia burgdorferi, una espiroqueta microaerofílica, que puede crecer en un medio Barbour-Stoenner-Kelly. a) Expresa lipoproteínas en su superficie ayudando al microorganismo a sobrevivir en los huéspedes. b) Produce proteína de unión a la fibronectina, antígeno flagelar y dos proteínas de choque térmico que tienen una reacción cruzada con las proteínas humanas. 3. Transmitida por medio de la ninfa de las garrapatas Ixodes. Se mueve del venado al ratón de patas blancas y de ahí a los humanos. a) Del tamaño de una peca, comúnmente se omite. b) Debe adherirse por 36 a 48 horas para transmitir la espiroqueta. 4. Empieza en la piel y después se disemina. 5. Induce una inmunidad mediada por células y humoral. Puede sobrevivir por años en el líquido de las articulaciones, el sistema nervioso central y la piel de humanos no tratados.

ESPIROQUETAS

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y fastidiosa, pero puede crecer in vitro usando un medio de Barbour-Stoenner-Kelly. B. burgdorferi expresa ciertas lipoproteínas en su superﬁcie externa (llamadas Osp: siglas en inglés de “proteínas de superﬁcie externa”) que se piensa ayudan a que el microorganismo sobreviva dentro de las garrapatas al igual que dentro de mamíferos y pájaros. También se ha descrito una proteína de unión de ﬁbronectina, un antígeno ﬂagelar y dos proteínas de choque térmico. Estas últimas tienen una reacción cruzada con las proteínas humanas y pueden jugar un papel en el desarrollo de las quejas reumatológicas que se relacionan comúnmente con la enfermedad de Lyme tardía. Al igual que Babesia, B. burgdorferi es transmitida por la garrapata Ixodes scapularis. Hay otras especies de Ixodes responsables de la transmisión en el lejano oeste de Estados Unidos, en Europa y Asia. Se considera que el aumento en la incidencia de la enfermedad de Lyme desde ﬁnales de la década de 1980 es resultado del aumento en la población de venados en las áreas suburbanas. Los venados y otros mamíferos grandes son los huéspedes de la garrapata adulta, pero no juegan un papel directo en la transmisión de la espiroqueta. La garrapata Ixodes adulta no transmite la enfermedad de Lyme a los humanos. Como se observó con Babesia (consúltese el capítulo 12), la infección se propaga a los humanos por medio de la ninfa joven de Ixodes. Estas pequeñas garrapatas sobreviven, sobre todo, en el ratón de patas blancas, pero también se pueden encontrar en otros roedores. Se adhiere a los humanos que caminan por arbustos o pasto alto. Debido a que la ninfa es del tamaño de una peca pequeña, con frecuencia no se detecta y se permite que permanezca adherida por 36 a 48 horas, el período requerido para la transmisión efectiva de la infección. A medida que se alimenta la garrapata, las espiroquetas se escapan de las glándulas salivares del insecto hacia la piel del huésped humano. Como se mencionó con respecto a la síﬁlis primaria, B. burgdorferi se multiplica localmente en la piel y después de un período de incubación de 3 a 32 días, empieza a formar una lesión eritematosa circular distintiva de lenta expansión llamada eritema migratorio. El microorganismo entonces se disemina por todo el cuerpo. Durante la etapa de diseminación, el microorganismo puede cultivarse a partir de sangre o líquido cefalorraquídeo (CSF). Inicialmente, la respuesta inmune se suprime; sin embargo, en días a semanas, se activa la inmunidad mediada por células y se estimula a los macrófagos para producir las citocinas proinﬂamatorias, el factor de necrosis tumoral e interleucina 1. Durante este período, se generan lentamente anticuerpos de inmunoglobulinas M (IgM) y G (IgG). Los niveles de IgM usualmente tienen su pico entre 3 y 6 semanas después de la infección inicial; los niveles de IgG se elevan gradualmente durante meses. Los sitios de infección son inﬁltrados por linfocitos y células plasmáticas, y con frecuencia la evidencia de vasculitis en los vasos pequeños es aparente. Sin embargo, a pesar de estas respuestas inmunes, B. burgdorferi puede sobrevivir por años en el líquido sinovial, el sistema nervioso y la piel del paciente no tratado.

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

Manifestaciones clínicas

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CASO 13.1

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Un hombre joven buscó atención médica debido a una rigidez en el cuello, un dolor en espalda y una erupción en su pierna. En el examen, se observó que tenía una lesión circular eritematosa macular en su pierna. Un examen posterior reveló una garrapata adherida en su otra pierna, lo que indicaba una exposición reciente a garrapatas. Posteriormente se identificó que la garrapata era Ixodes pacificus. El ensayo Western blot mostró anticuerpos IgG e IgM específicos para B. burgdorferi. Se le trató con doxiciclina y se resolvieron sus síntomas. (Adaptado de Murakami EK, Shojania N, Christi S, reporte de caso de Internet.)

Al igual que se describió con respecto a la síﬁlis (consúltese el capítulo 9), la enfermedad de Lyme tiene tres etapas: 1. Infección localizada temprana (“enfermedad de Lyme primaria”)

El caso 13.1 se presentó con un eritema migratorio, sello característico de la enfermedad de Lyme, que se observa en 90% de los pacientes (figura 13.1). La lesión empieza después de un mes de la exposición como una mácula o pápula roja en el sitio de picadura de la garrapata. Después se expande durante varios días, formando un borde rojo brillante y plano. Conforme se expande la lesión, se va limpiando al centro; y en algunos casos el sitio adquiere una apariencia de tiro al blanco. Sin embargo, en muchos pacientes, la lesión sigue siendo difusamente eritematosa. El eritema migratorio suele ser grande, alcanzando un tamaño promedio de 15 cm (rango: 3 a 70 cm). Por lo general se localizan en áreas húmedas y calientes del cuerpo en donde las garrapatas preﬁeren alimentarse (axilas, detrás de

Figura 13.1. Eritema migratorio. Obsérvese la eritematosis oscura al centro. Véase la imagen a color en la lámina 2.

las rodillas y en la línea del cinturón). A pesar de su tamaño, calor y color brillante, las lesiones suelen ser indoloras, pero pueden producir dolor o comezón. 2. Enfermedad diseminada temprana (“enfermedad de Lyme secundaria”)

Varios días después de la aparición del eritema migratorio, se pueden observar pequeñas lesiones satelitales anulares, lo que reﬂeja la diseminación temprana. También en este momento, los pacientes suelen experimentar un síndrome tipo viral que consiste en malestar, fatiga, mialgias, artralgias y cefalea. También pueden desarrollar linfadenopatía generalizada. Una queja común es el dolor migratorio en articulación, tendón, músculo y hueso. En un porcentaje signiﬁcativo de pacientes, en esta etapa se desarrollan síntomas que se atribuyen al sistema nervioso y el corazón. Afectación del sistema nervioso. La espiroqueta con frecuencia se disemina inicialmente al sistema nervioso, produciendo una cefalea generalizada grave que va y viene. Si no se trata la enfermedad, casi 10% de los casos desarrolla manifestaciones neurológicas más graves. La meningitis franca puede tener como resultado rigidez en cuello y pleocitosis linfocitaria del CSF (por lo general, casi 100 células/mm3), en proteínas elevadas en el CSF con glucosa normal en éste. Tal vez haya déﬁcit de nervios craneales que acompañen la meningitis, siendo la parálisis de Bell la disfunción más común de nervios craneales. La inﬁltración linfocitaria de los vasos pequeños que dan suministro a los axones puede producir una degeneración axonal y neuritis

PUNTOS CLAVE Sobre la enfermedad de Lyme primaria y secundaria 1. El sello particular de la enfermedad primaria es el eritema migratorio: a) Lesión eritematosa macular en expansión, limpieza central. b) Empieza un mes después del piquete de la garrapata. c) Diámetro medio de 15 cm. d) Indoloro, puede producir comezón. 2. La diseminación se relaciona con lesiones anulares pequeñas y una enfermedad parecida a un resfriado. a) La afectación del sistema nervioso central puede producir una cefalea que va y viene. La linfocitos del líquido cefalorraquídeo (100 células/mm3), los déficit del nervio craneal (parálisis de Bell) y la neuritis periférica son llamados el síndrome de Banworth. b) En la afectación cardiovascular, las espiroquetas infiltran el miocardio, produciendo defectos en la conducción.

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periférica. A la tríada integrada por meningitis, déﬁcit de nervios craneales y radiculoneuritis se le ha denominado síndrome de Bannworth. Se reporta con más frecuencia en Europa que en Estados Unidos. Afectación cardiovascular. Entre los pacientes no tratados, 5 a 8% desarrolla manifestaciones cardíacas varias semanas después de la aparición de la enfermedad. Las espiroquetas pueden inﬁltrar directamente el miocardio, produciendo una inﬂamación linfocitaria. Los defectos de conducción son los más comunes y se debe ordenar un electrocardiograma en todos los pacientes con enfermedad de Lyme sintomática. El bloqueo cardíaco de primer grado es el más común, pero también se puede desarrollar un bloqueo cardíaco de segundo grado y completo que rara vez persiste por más de 7 días y usualmente no requiere que se coloque un marcapasos. La miocarditis más grave acompañada de una insuﬁciencia cardíaca congestiva es poco común. 3. Enfermedad tardía (“enfermedad de Lyme terciaria”)

La enfermedad tardía se desarrolla meses a años después de la infección primaria. Algunos pacientes nunca experimentan síntomas de las etapas tempranas. Las quejas musculoesqueléticas son las más comunes en esta etapa, pero también pueden presentarse quejas neurológicas, enfermedad en la piel y síntomas generalizados. Manifestaciones musculoesqueléticas. Casi 60 a 80% de los pacientes no tratados experimenta síntomas musculoesqueléticos. Artralgias migratorias o artritis franca que produce inﬂamación de las articulaciones y que con más frecuencia afecta las rodillas y otras articulaciones grandes.

PUNTOS CLAVE Sobre la enfermedad de Lyme tardía o terciaria 1. La enfermedad sintomática se desarrolla meses a años después de la enfermedad primaria. 2. Las quejas musculoesqueléticas son las más comunes: a) Artritis migratoria y artralgias b) El líquido de las articulaciones contiene 500 a 110 000 células/mm3, principalmente polimorfonucleares c) El paciente usualmente mejora con antibióticos 3. La encefalopatía del sistema nervioso central puede producir alteraciones cognitivas, del sueño y del humor. a) Proteínas y anticuerpo elevados contra Borrelia burgdorferi en el líquido cefalorraquídeo b) La respuesta a los antibióticos es variable 4. La acrodermatitis crónica atrófica, una infección crónica en la piel, contiene espiroquetas. 5. Se puede presentar un síndrome parecido a la fibromialgia o como fatiga; controvertida, los antibióticos no son útiles.

ESPIROQUETAS

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De forma menos común, se ven afectadas las articulaciones pequeñas. La aspiración de articulaciones puede revelar conteos de glóbulos blancos (WBC) de 500 a 110 000/ mm3, con predominio de leucocitos polimorfonucleares (PMN). La presencia de espiroquetas en el líquido de las articulaciones puede detectarse por medio de una PCR en la mayoría de los pacientes, y la artritis suele resolverse después de la terapia antibiótica. Manifestaciones neurológicas. Al igual que como se mencionó con respecto a la síﬁlis, B. burgdorferi puede invadir la corteza cerebral y producir una encefalopatía crónica relacionada con trastornos cognitivos, del sueño y el estado de ánimo. También se pueden observar alteraciones sutiles en el lenguaje. El CSF puede revelar niveles elevados de proteínas y títulos altos de anticuerpos para B. burgdorferi. Los pacientes también pueden desarrollar neuropatías periféricas que producen parestesias y dolor radicular. La evaluación de estas quejas neurológicas puede ser complicada y las quejas neurocognitivas relacionadas con la ﬁbromialgia con frecuencia son mal diagnosticadas como enfermedad de Lyme del sistema nervioso central. La respuesta a la terapia antibiótica es variable. Otras manifestaciones. Se puede desarrollar acrodermatitis crónica atróﬁca años después del eritema migratorio. Comienza como una lesión rojo brillante en la piel que después se vuelve atróﬁca, lo cual se asemeja a un escleroderma localizado. B. burgdorferi puede cultivarse a partir de estas lesiones hasta 10 años después de su aparición. Surge un problema de manejo muy difícil en un pequeño porcentaje de pacientes que experimentan malestares y dolores persistentes difusos. Algunos pacientes con enfermedad de Lyme desarrollan un síndrome parecido a la ﬁbromialgia; otros pueden experimentar un síndrome de tipo fatiga. La contribución de la infección por B. burgdorferi a estas quejas sigue siendo controversial y muchos pacientes con estas quejas no mejoran después de la terapia antibiótica. Diagnóstico Aunque B. burgdorferi puede crecer in vitro, los cultivos rara vez son positivos debido a que el número de microorganismos en las lesiones en la piel, en la sangre y el CSF es muy bajo. El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas y los antecedentes de una probable exposición a garrapatas en un área endémica, combinado con pruebas serológicas. Al considerar el diagnóstico, es importante tener en mente que muchos pacientes con una enfermedad de Lyme conﬁrmada niegan haber sido mordidos por garrapatas. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) de la enfermedad de Lyme usa B. burgdorferi como antígeno y detecta los anticuerpos IgG e IgM dirigidos contra las espiroquetas. Se deben recolectar títulos agudos y convalecientes espaciados entre 2 y 4 semanas de diferencia. En la enfermedad temprana, se detecta un título de anticuerpo elevado sólo en 60 a 70% de los pacientes. Por lo tanto, los títulos negativos en esta etapa no excluyen la enfermedad de

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico de la enfermedad de Lyme 1. Los cultivos rara vez son positivos y no se recomiendan. 2. El diagnóstico se realiza por medio de una combinación de epidemiología, manifestaciones clínicas y serología. 3. Muchos pacientes con enfermedad de Lyme niegan haber sido picados por garrapatas. 4. El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) detecta los anticuerpos de inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM): a) No se recomienda en presencia de un eritema migratorio clásico, que es patognomónico. b) La elevación del título se evita por medio del tratamiento temprano con antibióticos. c) La IgM comienza a elevarse a las 2 semanas, declina a los 2 a 3 meses. d) La IgG se eleva a las 6 a 8 semanas, persiste de por vida; el título de IgG negativo excluye la enfermedad tardía. e) El índice de falsos positivos es de 3 a 65%. 5. Se recomienda el Western blot para confirmar todas las pruebas ELISA positivas. a) La proteína OspC 23-kDa y el antígeno flagelar 41kDa son los que, con más frecuencia, tienen una reacción cruzada. b) Se han establecido criterios estrictos para la inmunotransferencia positiva por parte de los U.S. Centers for Disease Control and Prevention.

Lyme. También, la terapia antibiótica puede evitar una respuesta de anticuerpos total, complicando más el diagnóstico serológico. Por estas razones, no se recomiendan las pruebas ELISA para los pacientes con un eritema migratorio clásico, debido a que la lesión es patognomónica para la enfermedad de Lyme. Los títulos para la IgM comienzan a elevarse 2 semanas después, pero tal vez no se pueda detectar una elevación signiﬁcativa por 6 a 8 semanas. Los niveles suelen tener su pico a las 6 u 8 semanas y declinan en 2 a 3 meses. Los títulos para la IgG se elevan después, se detectan por primera vez a las 6 a 8 semanas y tienen su pico a los 4 a 6 meses. Por lo general persiste un título signiﬁcativo de IgG de por vida. Se presentan pruebas falsas positivas en 3 a 5% de los casos y son más comunes en los pacientes con síﬁlis, leptospirosis, malaria, endocarditis bacteriana, infecciones virales y enfermedades de tejido conectivo. Se recomienda el análisis de inmunotransferencia para veriﬁcar todas las pruebas ELISA positivas. Esta prueba detecta los anticuerpos en sangre dirigidos contra componentes especíﬁcos del polipéptido de B. burgdorferi. La sangre del paciente infectado contiene con más frecuencia anticuerpos dirigidos contra la proteína OspC 23 kDa y el antígeno ﬂagelar 41 kDa, pero también puede tener

una reacción cruzada con las proteínas de choque térmico Osp. Los U.S. Centers for Disease Control and Prevention han establecido criterios estrictos de interpretación de la inmunotransferencia. Se han descrito otras pruebas diagnósticas, pero no se ha respaldado su utilidad. Las pruebas serológicas tienen mayor utilidad en quienes se sospecha una enfermedad temprana que no tienen eritema migratorio o para el paciente con síntomas de enfermedad tardía. La serología negativa en la enfermedad temprana puede requerir pruebas de seguimiento debido al retraso en la elevación de los títulos de anticuerpo en algunos pacientes. En quienes se sospecha tienen enfermedad tardía, un título negativo de IgG virtualmente excluye el diagnóstico.

Tratamiento Para el tratamiento de la enfermedad temprana, la amoxicilina o la doxiciclina por 21 a 28 días son igualmente efectivas (véase cuadro 13.1). La duración ideal de la terapia no se ha determinado y muchos médicos optan por el curso más largo. La acetil cefuroxima es una opción efectiva. La eritromicina oral (250 mg cada 6 horas) y la azitromicina oral (500 mg diarios) han probado ser menos efectivas. Para la enfermedad diseminada con parálisis aisladas del sexto nervio craneal, múltiples lesiones de eritema migratorio o carditis con bloqueo cardíaco de primer grado, tanto la doxiciclina como la ceftriaxona son efectivas. Puede observarse una reacción parecida a la de Jarisch-Herxheimer en hasta 15% de los pacientes durante las primeras 24 horas de la terapia en la enfermedad diseminada. En pacientes con

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento y la prevención de la enfermedad de Lyme 1. Trátese la enfermedad temprana con amoxicilina o doxiciclina por 21 a 28 días. 2. Trátese la enfermedad diseminada caracterizada por una carditis leve (bloqueo cardíaco de primer grado) o la parálisis del séptimo nervio con doxiciclina por 21 días o ceftriaxona intramuscular por 14 días. 3. La meningitis o carditis con un bloqueo cardíaco de alto grado debe tratarse con ceftriaxona o penicilina intravenosa por 14 a 30 días. 4. Trátense los casos de artritis crónica con doxiciclina o amoxicilina por 30 a 60 días o úsese un régimen para la meningitis. 5. El que no haya mejora con los antibióticos sugiere otro diagnóstico. 6. Se recomiendan antibióticos profilácticos si se ha adherido una pequeña garrapata por más de 24 horas o si se encuentra una garrapata ingurgitada.

ESPIROQUETAS

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Cuadro 13.1. Tratamiento antibiótico de las infecciones zoonóticas

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Infección

Medicamento

Dosis

Eficacia relativa Primera línea

Comentarios

Enfermedad de Lyme temprana

Amoxicilina o doxiciclina Cefuroxima

500 mg PO c/8 h por 14 a 21 días 100 mg PO c/12 h por 14 a 21 días 500 mg PO c/12 h por 14 a 21 días

Temprana diseminada

Doxiciclina o ceftriaxona

100 mg PO c/12 h por 14 a 21 días 2 g IM c/24 h por 14 a 21 días

Bloqueo del corazón o meningitis

Ceftriaxona o penicilina G

2 g IV c/24 h por 14 a 28 días 4 × 106 U IV c/4 h por 14 a 28 días

Artritis crónica (duración de 30 a 60 días)

Doxiciclina o amoxicilina o el mismo que para el bloqueo cardíaco y la meningitis

100 mg PO c/12 h por 28 días 500 mg PO c/8 h por 28 días

Leptospirosis Grave (duración de 5 a 7 días) Leve

Penicilina G o ampicilina Ceftriaxona Doxiciclina o amoxicilina

1.5 × 106 U IV c/6 h por 5 a 7 días 0.5 a 1 g IV c/6 h por 5 a 7 días 1 g IV c/24 h por 5 a 7 días 100 mg PO c/12 h por 5 a 7 días 500 mg PO c/8 h por 5 a 7 días

Rickettsiosis exantémica

Doxiciclina

100 mg PO o IV c/12 h por 3 días después de estar afebril Niños <45 kg: 2.2 mg/kg por dosis c/12 h por 3 días después de estar afebril 500 mg PO o IV c/6 h por 3 días después de estar afebril

Primera línea

Un curso corto de doxiciclina produce un daño mínimo en los dientes en desarrollo

Opcional

Para mujeres embarazadas

100 mg PO o IV c/12 h por 3 a 5 días después de estar afebril Niños: la misma que para la rickettsiosis exantémica 500 mg PO o IV c/6 h por 3 a 5 días después de estar afebril 600 a 900 mg PO c/24 h por 3 a 5 días después de estar afebril

Primera línea

Cloranfenicol Tifus

Doxiciclina

Cloranfenicol Agréguese rifampicina en áreas con cepas resistentes

Opcional Reacción común Jarisch-Herxheimer

Reacción común Jarisch-Herxheimer Opcional

Opcional

Ehrliquiosis y anaplasma

Doxiciclina

100 mg PO o IV c/12 h por 3 a 5 días después de estar afebril La misma que para la rickettsiosis exantémica

También se prefiere en niños

Fiebre Q

Doxiciclina más hidroxicloroquina

100 mg PO o IV c/12 h 200 mg PO c/8 h

Agréguese hidroxicloroquina para la endocarditis

Bartonella Enfermedad linfática

Azitromicina o

500 mg PO una vez, después 250 mg 500 mg PO c/12 h 100 mg PO c/12 h 500 mg PO c/12 h

Todas son igualmente efectivas

500 mg PO c/24 h 600 mg PO o IV c/24 h

No se ha probado su eficacia

claritromicina o doxiciclina o ciprofloxacino Enfermedad grave

Azitromicina, más rifampicina

(Continúa)

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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Cuadro 13.1. Tratamiento antibiótico de las infecciones zoonóticas (Continuación) Infección

Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios

Brucelosis

Doxiciclina más rifampicina Doxiciclina más gentamicina

100 mg PO c/12 h 600 a 900 mg PO c/12 h 100 mg PO c/12 h 5 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Véase el texto para la duración No se recomienda la terapia con un solo medicamento

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meningitis u otras anormalidades neurológicas y en pacientes que experimentan carditis con un bloqueo cardíaco de alto grado, se recomienda la ceftriaxona intravenosa por 30 días o una penicilina de alta dosis. Los pacientes con artritis intermitente o crónica pueden ser tratados con un curso muy prolongado de doxiciclina o amoxicilina por 30 a 60 días. Hay un problema de manejo difícil, poco común, en el paciente que se queja de síntomas persistentes a pesar de la terapia apropiada. Se le debe advertir a los pacientes que los síntomas pueden persistir hasta por seis meses después del tratamiento. En el paciente cuyos síntomas persisten por períodos más prolongados, rara vez se encuentra evidencia objetiva de recaída. La repetición de la terapia antibiótica rara vez alivia los síntomas. El curso de acción más sabio es la nueva evaluación más que el nuevo tratamiento, debido a que la explicación más probable para la falta de respuesta a la terapia es un mal diagnóstico. Prevención Debido a la publicidad tan amplia dada a la enfermedad de Lyme, la gente con frecuencia siente pánico cuando los pica una garrapata. En áreas endémicas, las llamadas frenéticas a los doctores son frecuentes durante los meses de verano. Un tratamiento lógico en el manejo de los piquetes de garrapata reduce la administración innecesaria de antibióticos. La valoración del riesgo de contraer enfermedad de Lyme requiere recabar cuidadosamente los antecedentes de la naturaleza del piquete de garrapata. Se necesita preguntar lo siguiente: • Tamaño de la garrapata. La enfermedad de Lyme se propaga principalmente por medio de la ninfa de Ixodes scapularis. Esta garrapata es muy pequeña, casi del tamaño de una peca pequeña. Las garrapatas más grandes tienen pocas probabilidades de transmitir la enfermedad de Lyme. • Adherencia. Si la garrapata no se adhiere a la piel no puede transmitir la enfermedad. La probabilidad de ser mordido por una garrapata puede reducirse usando pantalones largos y playeras de manga larga cuando se camina en áreas con arbustos y pasto alto. En áreas endémicas, los oﬁciales de la salud pública recomiendan que, al regresar de un área al aire libre, las personas deben revisar todo su cuerpo por la posible presencia de garrapatas. El remover las garrapatas antes de que se adhieran es una medida preventiva excelente. Si se descubre una garrapata adherida, se debe estimar la duración de la adherencia. Si es de menos de 24 horas, el riesgo de transmisión de la enfermedad es bajo.

Opcional

• Engorda. Si la garrapata está engordada con sangre, esto sugiere una adherencia prolongada y un mayor riesgo de transmisión de la enfermedad.

Los antibióticos proﬁlácticos que constan de una sola dosis de doxiciclina oral (200 mg) durante las 72 horas posteriores a la mordedura de garrapata pueden prevenir el desarrollo de la enfermedad de Lyme. La incidencia de ésta es casi de una en 100 en áreas en las que existe un alto porcentaje de garrapatas con B. burgdorferi. En estas locaciones, se debe considerar fuertemente la proﬁlaxis. Una aproximación más especíﬁca para la administración de antibióticos proﬁlácticos a una persona que reporta una adherencia de una pequeña garrapata por más de 24 horas o que encuentra una garrapata engordada puede ser eﬁcaz. En pacientes que no cumplen con estos criterios, una explicación minuciosa del riesgo y el progreso natural de la enfermedad de Lyme usualmente calma al paciente preocupado. LEPTOSPIROSIS

POSIBLE GRAVEDAD Puede producir una enfermedad sistémica que amenaza la vida. El diagnóstico y tratamiento tempranos reduce la gravedad de la enfermedad.

Epidemiología Rara vez se diagnostica leptospirosis en Estados Unidos, excepto en Hawai, donde se han reportado índices anuales de 128 por cada población de 100 000. La leptospirosis se encuentra en todo el mundo en climas templados y tropicales. La infección suele presentarse después de huracanes e inundaciones en Centro y Sudamérica y las islas del Caribe. En áreas endémicas, la incidencia de leptospirosis es de 5 a 20% anual. La enfermedad aguda con frecuencia produce síntomas inespecíﬁcos que nunca requieren atención médica, lo que explica la baja incidencia detectada por medio de estudios pasivos de vigilancia. Los perros, el ganado, los roedores, los anﬁbios y los reptiles pueden infectarse. Con frecuencia albergan Leptospira en su túbulos renales, excretan el patógeno en la orina y contaminan tanto el suelo como el agua, donde

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la epidemiología de la leptospirosis 1. Se encuentra en climas templados y tropicales: a) Poco común en Estados Unidos, excepto en Hawai. b) Después de una inundación, particularmente en Centro y Sudamérica, islas del Caribe. 2. Los perros, el ganado, los roedores y los anfibios excretan Leptospira en la orina, contaminando el suelo y el agua. 3. Quienes ponen trampas, los cazadores, los trabajadores en granjas lecheras, las personas que trabajan con el ganado, los veterinarios, la milicia y las personas que trabajan en alcantarillas están en riesgo. 4. Las actividades en agua fresca al aire libre predisponen a esta enfermedad.

el microorganismo puede persistir por semanas a meses. Entre los seres humanos en riesgo de contraer la infección se incluyen quienes ponen trampas y los cazadores, los trabajadores de granjas lecheras, las personas que trabajan con el ganado, los veterinarios, el personal militar y las personas que trabajan en alcantarillas. La infección también se ha relacionado con las actividades al aire libre en agua fresca, incluidos caminar en el agua, nadar, el descenso en balsa en aguas rápidas, el uso deportivo de canoas o kayaks. En las ciudades, los seres humanos pueden estar expuestos inadvertidamente a orina de rata y perro. Patogénesis La leptospirosis es provocada por Leptospira interrogans, una espiroqueta con forma de espiral con 18 o más espira-

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la leptospirosis 1. Producida por Leptospira interrogans, una espiroqueta en espiral, un aerobio obligado de lento crecimiento. 2. Penetra las roturas en la piel o la piel suavizada después de una exposición prolongada al agua, la conjuntiva o las membranas mucosas; menos comúnmente, entra en los pulmones en una forma aerosolizada. 3. Se disemina después de viajar al sistema linfático y el flujo sanguíneo. 4. La superficie externa está cubierta con lipopolisacárido (LPS). La toxina de glucoproteína daña las células endoteliales. 5. Induce los anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra el LPS; exterminados por los macrófagos.

ESPIROQUETAS

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les por célula. Al igual que otras espiroquetas, es estrecha, 0.1 μm de ancho y 6 a 12 μm de largo y se visualiza mejor en un microscopio de campo oscuro. Las leptospiras son aerobios obligados y crecen lentamente. Existen más de 200 serotipos de L. interrogans y diferentes serotipos tienen predilección por diferentes animales. Estos microorganismos entran en el huésped humano por medio de cortaduras, abrasiones y piel suavizada por una exposición prolongada al agua. Las membranas mucosas y conjuntivas son otros portales de entrada. La inhalación de gotas aerosolizadas puede producir una invasión pulmonar. Una vez que están en el huésped, las espiroquetas se propagan al sistema linfático y después entran en el torrente sanguíneo, diseminándose por todo el cuerpo. La pared exterior de los microorganismos tiene una capa de lipopolisacárido (LPS) que sirve como un estímulo antigénico principal. La espiroqueta libera una toxina de glucolipoproteína que desplaza ácidos grasos de cadena larga de las células vasculares endoteliales del huésped, produciendo una degradación de las paredes vasculares y fuga de líquido, lo que permite que los microorganismos escapen del ﬂujo sanguíneo a los tejidos. El huésped genera anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra el LPS de Leptospira. Estos anticuerpos son opsoninas que facilitan la fagocitosis de los macrófagos en el sistema reticuloendotelial y facilita el despeje de los microorganismos del torrente sanguíneo. Manifestaciones clínicas

CASO 13.2 Un hombre de 25 años de edad se presentó al hospital con quejas de fiebre y cefaleas de 3 días de duración. Sus síntomas empezaron 3 días después de que completó una carrera de supervivencia de 12 días con tres compañeros de equipo, en el estado de Sabah en la isla de Borneo, Malasia. El día anterior a su admisión, uno de sus compañeros de equipo fue admitido al hospital con quejas similares. El examen físico reveló una temperatura de 37.9°C y una frecuencia cardíaca de 90 latidos por minuto (regular). Las conjuntivas estaban hiperémicas, mas no ictéricas. Los quistes linfáticos no eran palpables y no se observaba una erupción en la piel. Un examen neurológico fue normal. Los análisis de laboratorio mostraron un conteo de WBC de 13 100/mm3, con 91% de neutrófilos; hemoglobina de 14.8 g/dl; conteo de plaquetas de 190 000/mm3 y bilirrubina total de 0.5 mg/dl. Las enzimas hepáticas fueron 63 UI/L [aspartato aminotransferasa (AST)] y 66 UI/L [alanina aminotransferasa (ALT)]. La lactato deshidrogenasa (LDH) era de 420 UI/L; el nitrógeno en urea sanguínea (BUN), de 12.5 mg/dl y la creatina, de 0.9 mg/dl. Se administró minociclina intravenosa en el tercer día hospitalario y la fiebre cedió después de 48 horas. Se continuó con la minociclina intravenosa por una semana, seguida de 2 semanas de doxiciclina oral. El suero en etapa

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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aguda fue negativo para el anticuerpo de Leptospira, pero la sangre de etapa convaleciente dos semanas después reveló un valor de 1:160 de anticuerpo dirigido contra L. interrogans serotipo hebdomadis. La investigación posterior reveló que 51 de los 78 participantes habían desarrollado síntomas consistentes con la leptospirosis. Las actividades incluyeron excursionismo en la jungla, canotaje, canotaje en kayak, descenso en rápidos, buceo, ciclismo de montaña y exploración de cuevas. Los ríos locales estaban inundados al momento de la carrera. (Adaptado de Sakamoto M, Sagara H, Koizumi N, Watanabe H. Infect Agent Surveill Rep. 2001;22:5-6)

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El período de incubación para la leptospirosis suele ser de 5 a 14 días, pero puede durar hasta 30 días. La gravedad de la enfermedad varía ampliamente y quizá depende del grado de exposición y del serotipo que está provocando la infección. Ciertos serotipos de vacas producen una enfermedad leve; otros (contraídos de ratas) es más probable que produzcan una enfermedad grave. Por lo general, la enfermedad sintomática se presenta en dos fases, la fase bacterémica y la fase inmunológica; sin embargo, menos de la mitad de los pacientes experimenta en realidad una enfermedad bifásica. Más de 90% de los casos son autolimitantes, pero un pequeño porcentaje experimenta una enfermedad grave (a veces fatal) llamada enfermedad de Weil. Como se ilustró en el caso 13.2, la aparición de la enfermedad suele ser repentina. Los síntomas pueden incluir ﬁebre, escalofríos, sudoración, cefalea, fotofobia y mialgias graves acompañadas por una sensibilidad marcada en las pantorrillas, muslos y espalda media. Otras manifestaciones pueden incluir epistaxis, tos e irritación en la garganta. El dolor abdominal agudo puede asemejarse a un abdomen agudo. También se pueden desarrollar náuseas, vómito y diarrea. En el examen, los vasos de la conjuntiva, con frecuencia son prominentes debido a la dilatación vascular. Se pueden observar erupciones transitorias en la piel. La fragilidad capilar puede tener como resultado lesiones maculares, maculopapulares, purpúricas, de urticaria o enrojecimiento difuso en la piel. Durante la fase aguda, se puede cultivar Leptospira a partir de la sangre y el CSF. La resolución de la ﬁebre puede preceder la aparición de la segunda fase inmune de la enfermedad. Esta fase puede durar 4 a 30 días. Los cultivos de sangre pueden volverse negativos en este momento. Se observa una conjuntivitis prominente con o sin hemorragia, acompañada de fotofobia, dolor retrobulbar, rigidez en cuello, linfadenopatía difusa y hepatoesplenomegalia. La meningitis aséptica con o sin síntomas es característica de esta etapa y está mediada por inmunidad. Se observan linfocitos (<500 mm3) en el CSF, junto con una elevación moderada de proteínas (50 a 100 mg/ml) y un nivel normal de glucosa. Se puede desarrollar la enfermedad de Weil después de la fase aguda y consiste en hemorragia, ictericia e insuﬁciencia renal. También se puede desarrollar neumonitis hemo-

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la leptospirosis 1. El período de incubación es de 5 a 14 días, y la gravedad depende del inóculo y del serotipo (los serotipos de rata son los más graves.). 2. Hay dos fases en menos de la mitad de los pacientes: a) Fase bacterémica: aparición repentina; fiebre, escalofríos, cefalea, fotofobia y mialgias graves; dilatación de los vasos conjuntivales, sensibilidad marcada en pantorrillas, muslos y la espalda media; erupción macular. b) Fase inmunológica (después de 4 a 30 días): conjuntivitis, fotofobia, dolor retrobulbar, rigidez en cuello, linfadenopatía difusa, hepatoesplenomegalia y meningitis aséptica con linfocitosis en el líquido cefalorraquídeo. 3. La enfermedad de Weil es poco común y grave; la mortalidad es de 5 a 40%: a) Bilirrubina directa alta, elevación ligera en la fosfatasa alcalina, elevación ligera en los valores de transaminasa, combinada con una creatina fosfocinasa elevada. b) Insuficiencia renal acompañada de trombocitopenia c) Neumonía hemorrágica

rrágica. La ictericia es provocada por una lesión vascular a los capilares hepáticos sin una necrosis hepatocelular signiﬁcativa. Los niveles de transaminasa rara vez exceden las 200 U/L y no es común un tiempo de protrombina elevado. La creatina fosfocinasa (CPK, fracción MM) que reﬂeja la miosis con frecuencia está desproporcionadamente alta en comparación con los valores de transaminasa en sangre. Las elevaciones marcadas en la bilirrubina conjugada son el sello característico de la afectación hepática y puede alcanzar niveles de 80 mg/dl, relacionadas con las elevaciones de leve a moderadas de fosfatasa alcalina. La constelación de una bilirrubina directa alta, la elevación ligera de la fosfatasa alcalina y la elevación ligera de los niveles de transaminasa combinada con una CPK alta siempre debe hacer surgir la posibilidad de enfermedad de Weil. La biopsia de hígado revela hipertroﬁa e hiperplasia de las células de Kupﬀer, acompañada de colestasis. La arquitectura hepática suele permanecer intacta y se observa poca evidencia de necrosis hepática. La insuﬁciencia renal aguda se relaciona con oliguria y usualmente se desarrolla durante la segunda semana de la enfermedad al mismo tiempo que se observa ictericia. La trombocitopenia puede acompañar la insuﬁciencia renal en ausencia de una coagulopatía intravascular diseminada. La biopsia renal muestra nefritis intersticial aguda y se puede observar glomerulonefritis del complejo inmune. Se puede desarrollar una

RICKETTSIA E INFECCIONES RELACIONADAS

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enfermedad pulmonar en ausencia de afectación hepática o renal. Esta neumonía hemorrágica por lo general se relaciona con una tos sanguinolenta, y la radiografía torácica revela densidades nodulares en los lóbulos inferiores. La histopatología revela daño al endotelio capilar y una hemorragia intraalveolar. Se puede desarrollar repentinamente un colapso cardiovascular. El índice de mortalidad para la leptospirosis grave va de 5 a 40%.

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Diagnóstico y tratamiento Incluso en las áreas endémicas, el diagnóstico clínico temprano de la leptospirosis es difícil de realizar debido a que las manifestaciones suelen ser inespecíﬁcas. Leptospira puede cultivarse in vitro en un medio especial (de Fletcher, Ellinghausen o polisorbato 80). Se puede detectar un crecimiento signiﬁcativo después de 1 a 2 semanas, pero puede llevar hasta 3 meses. La sangre, el CSF y la orina son positivos durante los primeros 7 a 10 días de la enfermedad, y la orina sigue siendo positiva durante la segunda y tercera semanas de la enfermedad. La sensibilidad del cultivo es baja y, por tanto, el diagnóstico usualmente debe realizarse midiendo los títulos de anticuerpo en etapas aguda y convaleciente. La prueba de aglutinación microscópica es la prueba más especíﬁca y permite la identiﬁcación de anticuerpos en sangre para serotipos especíﬁcos. Las leptospiras vivas se colocan en una lámina y la disolución más alta de sangre en la que más de 50% del aglutinado de espiroquetas en el microscopio de

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y el tratamiento de la leptospirosis 1. Se puede hacer un cultivo a partir de la sangre, el líquido cefalorraquídeo y la orina. Bajo alcance. 2. La serología es lo más útil. a) La prueba de aglutinación microscópica (sólo en los laboratorios de referencia de los CDC): positiva a las 2 semanas, se eleva a las 3 a 4 semanas (una elevación por un factor de 4 o más es diagnóstica), un título por arriba de 1:800 además de síntomas indica una enfermedad activa, 1:200 es sugestivo. b) El ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas para los anticuerpos de inmunoglobulina M está comercialmente disponible y tiene una buena sensibilidad y especificidad. 3. Trátese con penicilina, ampicilina o ceftriaxona intravenosa en la enfermedad grave, con doxiciclina o amoxicilina oral para la enfermedad más leve. 4. Para la profilaxis en áreas endémicas úsese doxiciclina.

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campo oscuro se deﬁne como el título positivo. Se pueden detectar títulos de anticuerpo tan pronto como después de 3 días de enfermedad, pero usualmente toma 2 semanas y siguen elevándose por 3 a 4 semanas. Una elevación en el título por un factor de 4 o más se deﬁne como una conﬁrmación serológica de leptospirosis. Un solo título por arriba de 1:800 combinado con los síntomas apropiados se considera como una indicación de enfermedad activa y un solo título de 1:200 o un título persistente de 1:100 es evidencia sugestiva. Esta prueba es técnicamente demandante y potencialmente peligrosa; se realiza sólo en laboratorios de referencia de los CDC. Una prueba ELISA para los anticuerpos IgM está comercialmente disponible y tiene una sensibilidad que varía de 100 a 77% y una especiﬁcidad de 93 a 98%. Se están desarrollando métodos que usan una PCR, pero actualmente sólo son experimentales. Se recomienda la penicilina G, la ampicilina o la ceftriaxona para la enfermedad grave. En la enfermedad grave, el tratamiento con penicilina ha mostrado reducir la duración de la enfermedad. Como se mencionó con respecto al tratamiento de otras espiroquetas, la terapia puede relacionarse con una reacción Jarisch-Herxheimer. Para la leptospirosis ligera, se puede administrar doxiciclina o amoxicilina oral. Cuando se anticipa la exposición en áreas endémicas, la proﬁlaxis con doxiciclina oral (200 mg diarios) ha mostrado ser eﬁcaz (véase cuadro 13.1).

■ RICKETTSIA E INFECCIONES RELACIONADAS La familia de las rickettsias abarca dos géneros: Rickettsia y Ehrlichia. Estos microorganismos son cocobacilos gramnegativos pequeños (formas cóccicas 0.3 μm de diámetro, formas bacilares 0.3 × 1 a 2 μm) cuya pared celular consiste en una capa de peptidoglucano en forma de sándwich entre dos membranas de lípidos. Son patógenos intracelulares obligatorios. Rickettsia entra haciendo que las células huésped los fagociten. Algunas cepas (por ejemplo, Rickettsia rickettsii) producen una fosfolipasa que disuelve la membrana del fagolisosoma que las conﬁnan, permitiéndoles escapar al citoplasma. Otras cepas se multiplican y sobreviven dentro del fagolisosoma por medio del bloqueo de la liberación de enzimas tóxicas hacia el fagolisosoma (las especies de Ehrlichia, por ejemplo). Todas las enfermedades del raquitismo se propagan a los humanos por medio de artrópodos: garrapatas, ácaros, piojos y pulgas. Clínicamente, la familia de enfermedades debidas a ricketsias se ha clasiﬁcado en cuatro grupos: 1. El grupo de la rickettsiosis exantémica. Incluye R. rickettsii (rickettsiosis exantémica), R. conorii (rickettsiosis

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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exantémica de Conor), R. australis (tifus de Queensland), R. sibirica (tifus del norte de Asia) y R. akari (rickettsiosis variceliforme). 2. El grupo tifus. Incluye R. prowazekii (transmitido por los piojos o tifus epidémica y enfermedad de BrillZinsser), R. typhi (tifus murino) y Orienta tsutsugamushi (trombidiasis). 3. El grupo Ehrlichia. Consta de E. chaffeensis [ehrliquiosis humana monocitotrópica (HME)], Anaplasma phagocytophilum [anaplasmosis humana granulocitotrópica (HGA)] y patógenos humanos más raros como E. ewingii, E. muris y Neorickettsia sennetsu. 4. Una enfermedad ﬁnal, ﬁebre Q. Que no caiga dentro de ninguna de las categorías anteriores. Es provocada por Coxiella burnetii. FIEBRE MOTEADA DE LAS MONTAÑAS ROCALLOSAS

POSIBLE GRAVEDAD La rickettsiosis exantémica no tratada puede ser fulminante y fatal.

Epidemiología La rickettsiosis exantémica (RMSF) es la enfermedad más grave en el grupo de las rickettsiosis. Se presenta en todo Estados Unidos, México y Centro y Sudamérica. Aunque primero se reconoció en las Montañas Rocallosas, la enfermedad se reporta con más frecuencia en el sureste y el surcentro de Estados Unidos. También hay pequeñas áreas endémicas en Long Island y Cape Cod. Además, se han reportado casos en parques urbanos. La enfermedad se presenta a ﬁnales de la primavera y durante el verano, las estaciones en que se alimentan las garrapatas. En el sur, la garrapata canina (Dermacentor variabilis) es el vector principal y en estados del oeste de Mississippi la termita (Dermacentor andersoni) es la principal responsable de la transmisión de la enfermedad. Una reciente epidemia en Arizona se relacionó con la garrapata café común canina (Rhipicephalus sanguineus). Patogénesis Después de que se ha adherido la garrapata al huésped por varias horas o un día, ésta inyecta la rickettsia en la dermis. Una vez expuesta a una temperatura más cálida y a la sangre de mamíferos, se activa R. rickettsii y prolifera en la piel. El microorganismo reside en el citoplasma de las células huésped, donde se divide por medio de ﬁsión binaria y

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y patogénesis de la rickettsiosis exantémica 1. Se encuentra a lo largo de Estados Unidos, México y Centro y Sudamérica. a) Más común en el sureste y la parte sur del centro de Estados Unidos; también se encuentra en el medio oeste. b) Es endémica en áreas de Cape Cod y Long Island y en algunos parques urbanos. 2. Se inyecta en la piel por medio de las garrapatas caninas o de la madera a finales de la primavera y el verano. 3. Prolifera en la piel y se disemina por medio del flujo sanguíneo. a) Sobrevive en el citoplasma de la célula huésped; se propaga de célula a célula, produciendo placas de células necróticas. b) Provoca hemorragia en piel, intestino, páncreas, hígado, músculo esquelético y riñones.

se propaga de célula a célula por un mecanismo similar al que usa Listeria monocytogenes. Ambos microorganismos inducen el ensamblaje de ﬁlamentos de actina de la célula huésped para impulsarlos hacia la periferia de la célula, donde son ingeridos por las células adyacentes, formando placas de células necróticas. R. rickettsii contiene proteínas en la membrana exterior (“Omps”) y lipoproteínas que estimulan la inmunidad mediada por células, lo que tiene como resultado la inﬁltración de linfocitos y macrófagos. Después de la multiplicación en la piel, el microorganismo se disemina por medio del torrente sanguíneo donde preﬁere invadir las células vasculares endoteliales. El daño a las células de músculo liso vasculares y endoteliales tiene como resultado una vasculitis que puede afectar los pulmones, el corazón y el sistema nervioso central. Se pueden encontrar áreas discretas de hemorragia en estos órganos y también en la piel, en los intestinos, en el páncreas, el hígado, en músculos esqueléticos y en riñones. La hemorragia con frecuencia produce un consumo de plaquetas y una trombocitopenia, pero la coagulopatía intravascular diseminada es poco común. La mayor permeabilidad vascular y la fuga de líquido tienen como resultado edema, bajos niveles de proteína en sangre, hipovolemia y choque. El descenso en el volumen intravascular puede inducir la secreción de hormona antidiurética e hiponatremia. En los casos graves, el choque también puede precipitar una necrosis tubular aguda e insuﬁciencia renal.

RICKETTSIA E INFECCIONES RELACIONADAS

Manifestaciones clínicas

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CASO 13.3 Una niña de 7 años llegó a una sala de urgencias en Oklahoma con antecedentes de 2 días de fiebre (39.3°C), malestar, dolor abdominal, náuseas y vómito. Se le dio de alta con un diagnóstico de gastroenteritis viral. Cuatro días después, acudió a una segunda sala de urgencias con quejas de fiebre persistente, anorexia, irritabilidad, fotofobia, tos, mialgias difusas, náuseas y vómito. En el examen físico se observó que tenía hepatoesplenomegalia y una erupción papular eritematosa con petequia diseminada en el tronco, los brazos, las piernas, las palmas de las manos y las plantas de los pies. Los hallazgos de laboratorio incluyeron un conteo elevado de WBC de 11 400/mm3, un conteo bajo de plaquetas de 19 000/mm3 y enzimas hepáticas elevadas (AST: 279 UI/L; ALT: 77 UI/L). Se inició la administración intravenosa de doxiciclina para tratar una supuesta RMSF y se le colocó en cuidado intensivo. Su estado mental declinó y desarrolló acidosis metabólica e insuficiencia respiratoria, murió 6 días después de su primera visita a la sala de urgencias. Una muestra de sangre obtenida 2 días antes de su muerte reveló un título de anticuerpo de 1:128 de IgG anti-R. rickettsii. Se detectaron rickettsias del grupo de la rickettsiosis exantémica por medio de una tinción inmunohistoquímica de especímenes de autopsia de cerebro, piel, corazón, pulmón, bazo y riñón. En la entrevista, los padres reportaron que la niña jugaba con frecuencia en áreas con pasto cerca de su casa. No habían observado una picadura de garrapata reciente, pero habían visto garrapatas con frecuencia en sus perros y a menudo las retiraban manualmente los miembros de la familia. (Adaptado de CDC Fatal cases of Rocky Mountain spotted fever in family clusters—three states, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2004;53:407-410).

Como ilustra el caso 13.3, el curso de una RMSF no reconocida y no tratada puede ser fulminante. El período de incubación es de 2 a 14 días después de la picadura de garrapata. Los signos y síntomas tempranos de esta enfermedad son inespecíﬁcos. Los pacientes se quejan de ﬁebre, cefalea, malestar, mialgias y náuseas. Algunos pacientes experimentan un dolor abdominal intenso, particularmente los niños, lo que sugiere el diagnóstico de colecistitis, apendicitis u obstrucción intestinal (o como en el caso 13.3 con quejas abdominales leves que se asemejan a una gastroenteritis viral). Por lo general se desarrolla una erupción durante los 5 días posteriores a la aparición de la enfermedad, y en el caso 13.3, una erupción alerta a los médicos con respecto

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la rickettsiosis exantémica 1. El período de incubación es de 2 a 14 días. 2. Aparición aguda de síntomas inespecíficos: fiebre, cefalea, malestar, mialgias y náuseas. El dolor abdominal puede asemejarse a la colecistitis o la apendicitis. 3. La erupción macular, petequial inicia en los tobillos y muñecas y se propaga al tronco 5 días después de que empiezan los síntomas, a) Se presenta una infección “no exantémica” en 10% (por lo general, los individuos de edad avanzada y de piel oscura). b) La urticaria o la erupción prurítica hacen que el diagnóstico sea improbable. 4. Entre otros síntomas se incluyen meningitis aséptica, conjuntivitis, hemorragias oftalmoscópicas y un síndrome de insuficiencia respiratoria aguda en la enfermedad grave. 5. La muerte se da 8 a 15 días después si no se inicia el tratamiento en 5 días.

a la posibilidad de una RMSF. Sin embargo, hasta en 10% de los pacientes, tal vez nunca se presente una erupción. La ﬁebre “no exantémica” se presenta con más frecuencia en los ancianos y los individuos con piel oscura. Los pacientes con frecuencia buscan atención médica antes de que se desarrolle la erupción y, por tanto, como en el caso anterior, el médico tal vez no considere este diagnóstico. Las lesiones no son pruríticas. Suelen observarse primero en los tobillos y muñecas, propagándose posteriormente de forma central y a las palmas de las manos y plantas de los pies. Inicialmente son maculares o maculopapulares, posteriormente se vuelven petequiales. La presencia de lesiones urticariales o una erupción prurítica en piel hace que la RMSF sea poco probable. Conforme progresa la enfermedad, la cefalea se puede volver una queja más prominente. La cefalea puede estar acompañada de rigidez en cuello y fotofobia lo que sugiere meningitis, y el CSF puede contener linfocitos o PMN, junto con una elevación de las proteínas; sin embargo la glucosa baja en el CSF es inusual. Se puede observar conjuntivitis, y un examen oftalmoscópico puede revelar manifestaciones de vasculitis de vasos pequeños (hemorragias en llama y oclusión arterial), congestión venosa y papiledema. Las quejas respiratorias pueden volverse prominentes y la radiografía torácica puede revelar inﬁltrados alveolares o edema pulmonar, lo que indica el desarrollo de un síndrome de insuﬁciencia respiratoria en el adulto. En los casos graves,

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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también se puede desarrollar gangrena en los dígitos como consecuencia de una oclusión de las arteriolas pequeñas. Los hallazgos de laboratorio tienden a ser inespecíﬁcos. El conteo periférico de WBC puede estar normal, elevado o deprimido. La trombocitopenia es común en los casos más graves. Se pueden observar elevaciones en el BUN y la creatinina en sangre. Se desarrolla hiponatremia en los pacientes con hipotensión. Los valores de transaminasa y los niveles de bilirrubina tal vez estén elevados. Como se ilustró en el caso 13.3, si no se da una terapia apropiada durante los primeros 5 días de la enfermedad sintomática, la RMSF puede progresar y provocar la muerte en 8 a 15 días. Diagnóstico

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Debido al curso rápido de esta enfermedad y la incapacidad de casi todos los laboratorios para cultivar el microorganismo, el diagnóstico de la RMSF suele hacerse basándose en la epidemiología y las manifestaciones clínicas. Un porcentaje signiﬁcativo de pacientes niega una picadura de garrapata, haciendo que el diagnóstico sea particularmente difícil. En los primeros días, la RMSF se confunde muy comúnmente con un síndrome viral. Si se receta de forma errónea penicilina o una cefalosporina durante este período, la erupción posterior por la RMSF puede confundirse con una alergia al medicamento. Una cefalea intensa y las anormalidades en el CSF pueden sugerir una meningoencefalitis viral. El desarrollo de lesiones petequiales en la piel puede hacer surgir la posibilidad de meningococemia o leptospirosis. Durante los meses de primavera y verano, los pacientes en áreas endémicas siempre deben ser tratados por una rickettsiosis exantémica dependiendo de los resultados del cultivo. La biopsia de la piel es útil para conﬁrmar el diagnóstico. Tal vez resulta útil la tinción de inmunoﬂuorescencia usando anticuerpos dirigidos especíﬁcamente contra R. rickettsii (70% de sensibilidad y 100% de especiﬁcidad). Si se tiene que iniciar la administración de antibióticos para la RMSF, no se recomienda la biopsia de piel, debido a que es difícil identiﬁcar los microorganismos después de iniciado el tratamiento. Los títulos de anticuerpo en sangre en etapas aguda y convaleciente pueden medirse por medio de una inmunoﬂuorescencia, una de aglutinación látex o una ﬁjación de complemento y una elevación signiﬁcativa del título permite que se haga un diagnóstico retrospectivo. Sin embargo, estas pruebas no son útiles para el manejo del paciente agudamente enfermo. La prueba Weil-Felix que detecta los anticuerpos con reacción cruzada a Proteus vulgaris no sólo es poco especíﬁca, sino también insensible, y ya no se recomienda. Tratamiento Debido al curso impredecible de la RMSF, los médicos en las áreas endémicas deben tener un umbral bajo para iniciar la terapia con doxiciclina o tetraciclina en pacientes que tienen una enfermedad febril inespecíﬁca de más de 2 días de duración durante la primavera o el verano. La

enfermedad responde rápidamente a la terapia antibiótica, y la ﬁebre de los pacientes suele ceder en 48 a 72 horas. La terapia con doxiciclina es el tratamiento a elegir tanto para adultos como para niños (véase cuadro 13.1). Los cursos cortos de doxiciclina se reporta que producen un daño mínimo a los dientes en desarrollo, pero los beneﬁcios potenciales de la doxiciclina son mucho mayores que su toxicidad potencial. El cloranfenicol se recomienda en el embarazo. Se debe continuar la terapia antibiótica por al menos 3 días después de que el paciente ya no tiene ﬁebre. La mortalidad en los pacientes no tratados varía dependiendo de la cepa y el inóculo, pero en ediciones anteriores, era de 22% en pacientes no tratados y de 6% en los que recibieron tratamiento durante los primeros 5 días de la aparición de la enfermedad. Otras ricketsiosis Otras especies de rickettsias producen exantemas y ﬁebre en los seres humanos. R. conorii comparte 90% de su homología de DNA con R. rickettsii y muchas de las mismas proteínas; produce rickettsiosis exantémica de Conor. Esta enfermedad debida a garrapatas se encuentra en el sur de Europa, África y el Medio Oriente, y es muy similar clínicamente a la RMSF. Se puede observar una escara negra llamada mancha negra en el sitio de picadura de garrapata. Esta lesión es provocada por un daño endotelial vascular que produce necrosis dérmica y epidérmica. Se desarrolla una erupción macular-papular durante los primeros 3 a 5 días a partir de la aparición de la enfermedad febril; sin embargo,

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de la rickettsiosis exantémica 1. Se debe realizar un diagnóstico presuntivo basado en la epidemiología y las manifestaciones clínicas. 2. No se recomienda el cultivo. 3. La biopsia de la piel con una tinción de inmunofluorescencia tiene una especificidad alta. No se recomienda si se han dado antibióticos. 4. La serología proporciona un diagnóstico retrospectivo: inmunofluorescencia indirecta, aglutinación de látex o fijación de complemento. 5. Se puede confundir con un síndrome viral, una alergia a medicamentos y meningococemia. 6. Los médicos en las áreas endémicas deben tener un umbral bajo para el tratamiento: a) Doxiciclina para adultos y niños b) Cloranfenicol para las mujeres embarazadas 7. Se ha reportado una mortalidad de 22% en los sujetos no tratados, y de 6% con tratamiento.

RICKETTSIA E INFECCIONES RELACIONADAS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre otras formas de rickettsiosis 1. La rickettsiosis exantémica de Conor es producida por Rickettsia conorii, que resulta clínicamente similar a la rikettsiosis exantémica: a) Forma una escara negra llamada mancha negra en el sitio de picadura de la garrapata. b) Se encuentra en Europa, África y el Medio Oriente. 2. La fiebre por picadura de garrapata africana es provocada por R. africae (antes identificada de forma errónea como R. conorii). 3. La rickettsiosis variceliforme es producida por R. akari, transmitida por medio de un ácaro succionador de sangre del ratón. a) Produce una erupción papulovesicular, que con frecuencia se confunde con la varicela. b) En Estados Unidos la enfermedad se encuentra en Boston, Pittsburgh y Cleveland, y en Arizona y Utah. c) También se encuentra en México, Sudáfrica, Ucrania, Croacia y Corea. d) Es una enfermedad autolimitante, responde rápidamente a la tetraciclina o doxiciclina.

como se mencionó con respecto a la RMSF, algunos pacientes no desarrollan una escara negra o una erupción. R. africae también produce escaras en el sitio de la picadura de garrapata, y por 60 años, esta infección fue confundida con la que produce R. conorii. Esta enfermedad, llamada ﬁebre por picadura de garrapata africana, se encuentra sobre todo en regiones rurales de Zimbabwe, Sudáfrica y el Este del Caribe. Esta enfermedad suele ser leve, pero puede relacionarse con una neuropatía persistente. La rickettsiosis variceliforme, provocada por R. akari, se transmite por medio del ácaro que succiona sangre y que, por lo general, vive en los ratones; sin embargo, en raras ocasiones también pica a los humanos. Cuando las poblaciones de ratones se reducen por medio de las campañas de exterminación, los ácaros tienen más probabilidades de infestar a los humanos y producir una enfermedad. Se ha reportado rickettsiosis variceliforme en áreas urbanas de Estados Unidos, incluidos Boston, Pittsburgh y Cleveland y también se ha observado en Arizona y Utah. Esta enfermedad no es considerada por muchos médicos en Estados Unidos y con frecuencia se confunde con la varicela. Esta enfermedad también se ha reportado en México, donde puede confundirse inicialmente con una ﬁebre por dengue. La rickettsiosis variceliforme también se encuentra en Sudáfrica, Ucrania, Croacia y Corea. El período de incubación es de 10 a 14 días y la enfermedad se caracteriza por el desarrollo de una escara en el

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sitio de picadura del ácaro y la aparición abrupta de ﬁebre, escalofríos, mialgias y cefalea, seguido de una erupción que inicialmente es maculopapular y después se vuelve papulovesicular. Las lesiones después pueden encostrarse y sanar sin cicatrices. El número de lesiones en la piel varía y pueden afectar la cara, las membranas mucosas, las palmas de las manos y las plantas de los pies. La enfermedad se resuelve espontáneamente en 2 a 3 semanas y nunca es fatal. El tratamiento con doxiciclina o tetraciclina se relaciona con una resolución de síntomas en 24 a 48 horas. El diagnóstico puede realizarse por medio de una tinción de inmunoﬂuorescencia de material de biopsia de la escara o por medio de los títulos de anticuerpos en etapas aguda y convaleciente. TIFUS

POSIBLE GRAVEDAD Los pacientes pueden ponerse extremadamente sépticos, desarrollando un choque y fallas de órganos, y muriendo.

Este grupo de enfermedades recibió el nombre de “tifus” debido a que la enfermedad es provocada por las especies de Rickettsia que se asemejan clínicamente a la ﬁebre tifoidea (consúltese el capítulo 8). Epidemiología, patogénesis y manifestaciones clínicas R. prowazekii produce la forma más grave de tifus. Esta enfermedad se ha llamado “tifus transmitido por piojos” y “tifus epidémico”. Como es de esperar, los piojos se transmiten de persona a persona. Los piojos albergan altas concentraciones de Rickettsia en su canal alimenticio. Cuando los piojos infectados pican a los humanos e ingieren sangre, también defecan, liberando microorganismos de la familia de las rickettsias en la piel. El huésped involuntario se rasca el sitio e inocula las heces infectadas en la herida o en las membranas mucosas. Esta enfermedad se halla con más frecuencia en períodos de guerra y hambruna. Durante la Segunda Guerra Mundial, el tifus transmitido por piojos fue común en los campos de concentración del este de Europa y el norte de África. Desde ﬁnales de la década de 1980, las infecciones se han reportado con más frecuencia en África y menos comúnmente en Centro y Sudamérica. Rara vez se han reportado casos en el este y centro de Estados Unidos. Se considera que estos casos se han transmitido por medio de piojos o pulgas provenientes de las ardillas voladoras. El período de incubación es de casi una semana, tras la cual la enfermedad empieza con el surgimiento abrupto

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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de una ﬁebre alta, cefalea intensa y mialgias. La cefalea es retroorbital y bifrontal, aparece repentinamente y no baja de intensidad. Como se mencionó con respecto a la RMSF grave, se desarrolla necrosis en tejido como resultado de una vasculitis en los vasos pequeños, un proceso que afecta múltiples órganos, incluidos los pulmones, el hígado, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central y la piel. Se observa una erupción en piel en 60% de los pacientes y empieza en el tronco y se propaga hacia afuera en 24 a 48 horas. Las lesiones inicialmente son maculares, pero progresan rápidamente a una forma maculopapular y después a petequias. Puede desarrollarse una gangrena periférica como consecuencia de una oclusión de los vasos pequeños. La afectación del sistema nervioso central puede producir aletargamiento y confusión, y en los casos graves, se pueden presentar convulsiones de gran mal y déﬁcit neurológicos focales. El tifus transmitido por piojos se ha relacionado con una mortalidad de 30 a 70%.

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología, patogénesis y manifestaciones clínicas del tifus 1. El tifus transmitido por piojos, provocada por Rickettsia prowazekii es la forma más grave. a) Propagación de persona a persona por medio de los piojos, común durante la Segunda Guerra Mundial. b) Hoy en día se encuentra en África y, menos comúnmente, en Centro y Sudamérica. c) Ocasionalmente se encuentra en el este y el centro de Estados Unidos, transmitido por medio de piojos o pulgas de ardillas voladoras. d) Produce vasculitis en los vasos pequeños, una erupción petequial en la piel del tronco, falla de varios órganos, gangrena periférica y encefalitis; 30 a 70% de mortalidad. 2. La enfermedad Brill-Zinsser es una reactivación de R. prowazekii, más leve, pero similar a la enfermedad primaria. 3. El tifus transmitido por pulgas es provocado por R. typhi. Esta forma más leve de tifus está distribuida en todo el mundo. 4. La trombidiasis es provocada por R. tsutsugamushi y es transmitida por medio de larvas de ácaros (garrapatas). a) Se encuentra en Japón, el este de Asia, Australia y algunas islas del Pacífico. b) Tiene una aparición más gradual; hay una escara negra en el sitio de picadura de la garrapata en la mitad de los pacientes; la erupción es común.

Después de la infección primaria, R. prowazekii puede permanecer latente por décadas, reactivándose por estrés físico o psicológico, particularmente en personas mayores. Esta forma reactivada del tifus se llama enfermedad de BrillZinsser y es similar en su presentación clínica a la enfermedad primaria, excepto porque la enfermedad es más leve. R. typhi, responsable del tifus transmitido por pulgas (también llamado tifus murino o endémico) también produce una forma más leve de la enfermedad y se encuentra en todo el mundo. El pronóstico de la enfermedad de Brill-Zinsser y el tifus transmitido por pulgas es mucho mejor que el del tifus primario transmitido por piojos, la mortalidad es menor a 5% para ambas enfermedades. Una tercera forma de tifus llamada trombidiasis es provocada por R. tsutsugamushi. Las larvas de ácaro (por lo general, llamadas garrapatas) transmiten esta infección. Estos insectos se arrastran en la vegetación y después se adhieren a mamíferos pequeños y humanos mientras pasan por arbustos. Esta enfermedad la contraen con más frecuencia trabajadores agrícolas y el personal militar en áreas endémicas. La trombidiasis se encuentra en Japón, el este de Asia, Australia y en el oeste y suroeste de las islas de Pacíﬁco. El período de incubación es similar al de otras enfermedades por raquitismo (6 a 21 días); sin embargo, la aparición suele ser gradual más que repentina. La cefalea, la ﬁebre alta, los escalofríos y la anorexia son los síntomas más comunes. La linfadenopatía difusa, la esplenomegalia, la conjuntivitis y la faringitis son hallazgos físicos. Dentro de la primera semana a partir del surgimiento de los síntomas, un porcentaje alto de pacientes desarrolla una erupción maculopapular en la piel. Se puede observar una escara negra en el sitio de la picadura de la garrapata en casi la mitad de los pacientes.

Diagnóstico y tratamiento El diagnóstico de estas enfermedades febriles es presuntivo y se basa en los hallazgos clínicos y epidemiológicos. Pueden llevarse a cabo títulos de anticuerpos en etapa aguda y convaleciente para las formas especíﬁcas de Rickettsia y se puede hacer el diagnóstico retrospectivamente. La tinción de inmunoﬂuorescencia de la escara primaria (donde esté disponible) puede obtener un diagnóstico más rápidamente. Ya no se recomienda la prueba de aglutinación de Weil-Felix para Proteus, que alguna vez fue popular, debido a su mala sensibilidad y su falta de especiﬁcidad. El tratamiento para todas las formas de tifus es idéntico al del grupo de la rickettsiosis exantémica: doxiciclina o cloranfenicol (véase cuadro 13.1). Por lo general, la terapia debe continuarse por 3 a 5 días después que desaparece la ﬁebre. En algunas regiones en que se ha desarrollado resistencia antibiótica, la rifampicina oral (600 a 900 mg diarios) puede ser más eﬁcaz. El tratamiento temprano aborta la respuesta de anticuerpo, y como consecuencia de esto, se puede presentar una recaída después de completado el tratamiento. Los pacientes responden bien al nuevo tratamiento.

RICKETTSIA E INFECCIONES RELACIONADAS

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informado casos en California, Minnesota, Winsconsin, Massachusetts, Connecticut, Nueva York y Florida.

EHRLIQUIA

POSIBLE GRAVEDAD Puede producir una enfermedad multisistémica grave que no suele ser fatal.

Existen dos formas de ehrliquiosis: ehrliquia monocítica humana (HME) causada por Ehrlichia chaﬀeensis, y anaplasmosis granulocítica humana (HGA), causada por Anaplasma phagocytophilum.

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Epidemiología Ambas especies de Ehrlichia se transmiten a los humanos por medio de las garrapatas y la naturaleza estacional de estas enfermedades es idéntica a la de otras transmitidas por las garrapatas. Casi todos los casos de ehrliquiosis humana monocitotrópica se relacionan con picaduras de la garrapata Amblyomma americanum. Ésta también infesta a los venados de cola blanca, el receptor natural de E. chaﬀeensis. Esta enfermedad es muy común en el sureste de Estados Unidos y los índices de ataque se han estimado que son de 5 por población de 100 000; sin embargo, en ciertas áreas endémicas, se han reportado incidencias tan altas como de 660 por población de 100 000. Además de los excursionistas y las personas que trabajan al aire libre, los golﬁstas están en riesgo de contraer esta enfermedad. La anaplasmosis humana granulocitotrópica se reportó por primera vez en 1994 y, por tanto, está evolucionando la comprensión de su epidemiología. Hasta la fecha, los casos se han relacionado con las picaduras de la garrapatas Ixodes scapularis, la misma que transmite los patógenos que producen la enfermedad de Lyme y la babesiosis. Se han

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento del tifus 1. Se debe hacer un diagnóstico presuntivo a través de los hallazgos clínicos y epidemiológicos. 2. Hay títulos de anticuerpo disponibles; la tinción de inmunofluorescencia de la lesión primaria es útil. 3. Ya no se recomienda la aglutinación de Weil-Felix de Proteus. 4. Trátese con doxiciclina o cloranfenicol; el paciente puede tener una recaída, por lo que requiere el nuevo tratamiento.

Patogénesis Una vez que el microorganismo se inocula en la piel por medio de la garrapata, éste entra en el sistema linfático y el ﬂujo sanguíneo. E. chaﬀeensis preﬁere invadir los macrófagos y los monocitos; menos comúnmente, entra en los linfocitos y ocasionalmente en los leucocitos polimorfonucleares. Una vez fagocitado por estas células, E. chaﬀeensis permanece en los fagosomas, donde sobrevive inhibiendo la fusión de los lisosomas que liberan los productos tóxicos que normalmente matan a los patógenos invasores. Además, este microorganismo bloquea los caminos de transducción de la señal que incitan la producción de interferón γ y simultáneamente regula hacia arriba los genes de citocina importantes para la generación de la respuesta inﬂamatoria. Por último, induce una agrupación de los receptores de transferrina en la membrana del fagolisosoma, permitiéndole competir efectivamente por el hierro, un nutriente vital para el crecimiento bacteriano. Conforme las bacterias se dividen por fusión binaria, se agrupan, formando inclusiones intracelulares llamadas mórulas. Anaplasma phagocytophilum invade principalmente los PMN (también llamados neutróﬁlos o granulocitos) y usa estrategias similares a las de E. chaﬀeensis para sobrevivir dentro de tales células. Ambos patógenos no sólo invaden los leucocitos periféricos, sino que infectan la médula espinal, produciendo una alteración de los procesos de maduración normales y bloqueando la producción de leucocitos, glóbulos rojos y plaquetas.

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de la ehrliquiosis 1. La ehrliquiosis humana monocitotópica es provocada por Ehrlichia chaffeensis. a) Transmitida por medio de la garrapata Amblyoma americanum que se encuentra en los venados de cola blanca. b) Común en el sureste de Estados Unidos; los excursionistas, las personas que trabajan al aire libre y los jugadores de golf están en riesgo. 2. La anaplasmosis humana granulocitotrópica es provocada por Anaplasma phagocytophilum. a) Transmitida por Ixodes, la misma garrapata que transmite la enfermedad de Lyme y la babesiosis. b) Se encuentra en California, Minnesota, Wisconsin, Massachusetts, Connecticut, Nueva York y Florida.

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

Manifestaciones clínicas

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CASO 13.4

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Un hombre blanco de 49 años de edad se presentó al hospital con antecedentes de dos semanas de fiebre y malestar. La fiebre surgió de forma gradual relacionada con cefaleas generalizadas. Su médico de cuidado primario le dio trimetoprim-sulfametoxazol por una presunta sinusitis, pero no mejoró. La fiebre aumentó a entre 39.4 y 40°C, persistió la cefalea generalizada y se desarrolló una tos seca. Los antecedentes epidemiológicos indicaban que el paciente era un cazador ávido y que había estado cazando con su padre durante varias ocasiones durante los últimos dos meses. Reportó una gran exposición a garrapatas. Su padre murió en el hospital debido a una “neumonía gripal” que se había desarrollado al mismo tiempo que su enfermedad actual. En la sala de urgencias, se observó que el paciente tenía una fiebre de 39.4°C, un pulso de 96 latidos por minuto, una frecuencia respiratoria de 22 respiraciones por minuto y presión sanguínea de 144/60 mmHg. Tenía una apariencia de estar séptico y un poco letárgico y desatento. Presentaba hemorragias bilaterales en la conjuntiva. Se observó una linfadenopatía cervical sensible, pero el cuello estaba flexible. Se observaron lesiones maculares hiperpigmentadas sobre la parte anterior de la barbilla, pero no había evidencia de picadura de garrapata. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 34%, un conteo de plaquetas de 61 000/mm 3 y un conteo periférico de WBC de 3 600/mm3, con 66% de PMN, 17% de linfocitos y 16% de monocitos. No se observaron mórulas en un frotis de sangre. El sodio en sangre era de 125 mEq/L; la AST, de 185 UI/L; la ALT, de 151 UI/L. Dos cultivos de sangre no mostraron crecimiento. La fórmula del CSF era de 205 WBC (2% de PMN, 78% de linfocitos, 20% de monocitos), 0 glóbulos rojos, proteínas totales de 139 mg/dl y una glucosa de 153 mg/dl. Una radiografía torácica estaba dentro de los límites normales. Se trató al paciente con doxiciclina y la fiebre cedió en 48 horas. Una semana después de que se le dio de alta del hospital, sus títulos en sangre de IgG e IgM resultaron positivos para E. chaffeensis.

El caso 13.4 representa una presentación clásica de una ehrliquiosis humana monocitotrópica. Las dos formas de ehrliquiosis tienen períodos de incubación de casi 7 días. Ehrlichia varía en su gravedad y se han reportado índices de fatalidad de casi 5% en ambas enfermedades. Las manifestaciones tienden a ser más graves en los ancianos y en los pacientes con deﬁciencias inmunitarias.

Al igual que la rickettsiosis, la ehrliquiosis es una enfermedad multisistémica. Ambas formas de Ehrlichia se presentan con un surgimiento gradual de ﬁebre, escalofríos, cefalea, mialgias, anorexia y malestar. La forma monocitotrópica puede tener como resultado insuﬁciencia respiratoria, insuﬁciencia renal y meningoencefalitis. Es muy probable que el padre del paciente del caso 13.4 haya muerto de complicaciones respiratorias por ehrliquiosis. La rigidez en el cuello, el estado mental deprimido, el coma y las convulsiones se acompañan de linfocitosis del CSF y proteínas elevadas en el CSF. El caso 13.4 tenía un estado mental deprimido y hallazgos típicos en el CSF. La forma granulocitotrópica también puede relacionarse con insuﬁciencia respiratoria. También se ha descrito rabdomiólisis. No se ha descrito meningoencefalitis en la anaplasmosis granulocitotrópica. Algunos pacientes con la forma HGA han desarrollado infecciones oportunistas fatales. Se puede desarrollar hipotensión con cualquiera de las infecciones y puede asemejarse a otras formas de sepsis gramnegativa. Se observa una erupción macular, maculopapular o petequial en 30 a 40% de los pacientes con HME, pero sólo en 2 a 11% de los pacientes con HGA. La trombocitopenia es un hallazgo prominente en ambas enfermedades y este hallazgo combinado con la epidemiología sugirió fuertemente el diagnóstico de ehrliquiosis en el caso 13.4. El conteo de plaquetas está deprimido (50 000 a 140 000/mm3) en la mayoría de los pacientes. Los conteos de plaquetas pueden caer por debajo de 20 000/mm3 en la enfermedad grave y relacionarse con un sangrado gastrointestinal. La leucopenia (1 300 a 4 000/mm3) también es un hallazgo frecuente, los conteos periféricos de neutróﬁlos y linfocitos (o ambos) están deprimidos en la HME. En la forma granulocitotrópica, predomina la neutropenia y se relaciona comúnmente con un cambio izquierdo y una linfocitosis relativa. Como se observó en el caso 13.4, se encuentra una elevación de los valores de transaminasa (AST y ALT) en casi todos los pacientes. Diagnóstico y tratamiento Si se está considerando el diagnóstico de Ehrlichia, se debe examinar cuidadosamente la tinción de Wright de la sangre periférica y un frotis de capa leucocítica por la presencia de mórulas. Estas inclusiones intracelulares se observan en los monocitos periféricos de sólo un pequeño porcentaje de los pacientes con HME, pero en la HGA, las mórulas de granulocitos se pueden identiﬁcar en 25 a 80% de los pacientes (ﬁgura 13.2). El porcentaje de los granulocitos que contienen mórulas varía de 1 a 44%, con niveles más altos de invasión intracelular en los pacientes de edad avanzada. En estas enfermedades, las técnicas de cultivo son imprácticas e insensibles, y los métodos de PCR siguen siendo experimentales. Al igual que en la rickettsiosis, las pruebas serológicas de la sangre en etapas aguda y conva-

RICKETTSIA E INFECCIONES RELACIONADAS

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la ehrliquiosis

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Figura 13.2. Mórulas encontradas en una infección con anaplasmosis granulocitotrópica humana provocada por Anaplasma phagocytophilum. Véase imagen a color en la lámina 2.

leciente es el método usual para el diagnóstico. Los anticuerpos suelen tomar de 2 a 3 semanas en alcanzar niveles detectables. Hay ensayos de inmunoﬂuorescencia disponibles en los laboratorios estatales y los CDC. Los valores superiores a 1:64, combinados con una elevación de por lo menos un factor de cuatro entre la sangre en etapas aguda y convaleciente se considera como diagnóstico. La doxiciclina es el tratamiento a elegir, y las pruebas in vitro conﬁrman que Ehrlichia y Anaplasma son sensibles a las tetraciclinas. La experiencia clínica sugiere que el cloranfenicol, ya sea oral o intravenoso (500 mg cuatro veces al día), también es efectivo, aunque las pruebas in vitro no han mostrado una actividad signiﬁcativa anti-Ehrlichia de este medicamento. Debido a estas preocupaciones, se preﬁere la doxiciclina por encima del cloranfenicol en niños (véase cuadro 13.1). COXIELLA BURNETII

POSIBLE GRAVEDAD La fiebre Q suele ser una enfermedad autolimitante; sin embargo, ocasionalmente hay pacientes que desarrollan endocarditis por fiebre Q y mueren.

Epidemiología Los principales receptores de C. burnetii, la causa de la ﬁebre Q, son los animales de granja: ovejas, cabras y vacas. Las mascotas, gatos y perros, también pueden portar al microorganismo. Los mamíferos desechan el patógeno en

1. El período de incubación es de 7 días y la mortalidad es de 5% (principalmente en las personas mayores y con deficiencias inmunitarias). a) Aparición gradual de fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, anorexia y malestar. b) Forma monocítica grave: insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y meningoencefalitis (se observa linfocitosis en el líquido cefalorraquídeo). c) Forma granulocítica grave: insuficiencia respiratoria, rabdomiólisis y neutropenia que tienen como resultado una sepsis gramnegativa. d) Erupción macular, petequial en 30 a 40% de los caos de la forma monocítica, pero en 2 a 11% de los casos de la forma granulocítica. 2. El diagnóstico es presuntivo en casi todos los casos. a) La trombocitopenia y leucopenia son comunes (neutropenia en la forma granulocítica). b) Se observan elevaciones moderadas de transaminasa. c) Las mórulas son poco comunes en las extensiones de sangre periférica en la forma monocítica, común en la forma granulocítica. d) La serología retrospectiva conforma el diagnóstico. 3. Trátese con doxiciclina. El cloranfenicol no tiene actividad in vitro y, por tanto, también se recomienda la doxiciclina en niños.

su orina, heces y productos de nacimiento. La transmisión se presenta con más frecuencia relacionada con el alumbramiento, los microorganismos se aerosolizan a partir de la placenta y son inhalados por los humanos. C. burnetii es resistente a la sequía y puede sobrevivir por períodos prolongados en el ambiente y se pueden inhalar partículas producidas por el viento semanas después del parto. La ﬁebre Q es poco común en Estados Unidos, se reportan 20 a 60 casos anuales. Se presentan epidemias en todo el mundo, pero se pueden omitir debido a los signos y síntomas inespecíﬁcos de esta enfermedad. Se ha reportado un número signiﬁcativo de casos en España, Francia, Inglaterra, Australia y Canadá. En algunas áreas, la incidencia de la ﬁebre Q se ha estimado que es de 50 por población de 100 000. Patogénesis C. burnetii es un pequeño bastoncillo pleomórﬁco (0.3 a 1 μm), cuya pared celular tiene muchas similitudes con

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la epidemiología y la patogénesis de la fiebre Q 1. La enfermedad es poco común en Estados Unidos y se observa con más frecuencia en España, Francia, Inglaterra, Australia y Canadá. 2. Se transmite con más frecuencia por medio de animales de granja: ovejas, cabras y vacas. a) El microorganismo se excreta en la orina, las heces, los productos de nacimiento de los animales. b) La placenta es altamente infecciosa y los microorganismos aerosolizados sobreviven por períodos prolongados. 3. Coxiella burnetii es un pequeño bastoncillo gramnegativo pleomórfico que cambia sus lipopolisacáridos exteriores: a) Antígenos exteriores fase II en el ambiente. b) Antígenos exteriores fase I cuando infectan al huésped. 4. Entra en el huésped a través del tracto respiratorio y sobrevive dentro de los fagolisosomas de los macrófagos. a) Induce una infiltración de la célula mononuclear, formación de granuloma en el hígado. b) Produce áreas de necrosis focal y hemorragia.

los bastoncillos gramnegativos. Aunque este patógeno se clasiﬁcó originalmente en la familia de las rickettsias, la secuenciación del DNA ha indicado que el microorganismo está relacionado de forma más cercana con Legionella y Francisella, y es una proteobacteria. Este microorganismo es capaz de variar sus antígenos de LPS en respuesta a las condiciones ambientales. En el ambiente externo, el microorganismo suele tener antígenos de LPS fase II; sin embargo, en el huésped invasor, se presenta una cambio de los antígenos fase I. C. burnetii infecta al huésped principalmente por medio del tracto respiratorio. Las partículas infecciosas son inhaladas y se fagocitan por medio de los macrófagos pulmonares donde sobreviven y crecen dentro del ambiente ácido del fagolisosoma. La capacidad de este microorganismo para esconderse dentro de estos compartimientos puede ser la razón por la cual es tan difícil curar la ﬁebre Q crónica con antibióticos. La infección pulmonar induce la inﬁltración por parte de las células mononucleares y puede producir áreas de necrosis focal y hemorragia. La infección puede propagarse al hígado, produciendo formación de granuloma. En pacientes con válvulas cardíacas dañadas, C. burnetii puede sobrevivir por períodos prolongados y provocar una infección crónica.

Manifestaciones clínicas El período de incubación es de casi 3 semanas en casi todos los casos. Los síntomas con frecuencia son muy leves o incluso pueden estar ausentes. Cuando se reportan síntomas, la mayoría de los pacientes desarrolla una enfermedad autolimitante parecida a un resfriado. El surgimiento de la ﬁebre suele ser abrupto y se relaciona con cefalea y mialgias. Algunos pacientes se quejan de una tos seca y se pueden detectar unos cuantos estertores en el examen pulmonar. La radiografía torácica es sugestiva de una neumonía viral con inﬁltrados bilaterales leves del lóbulo inferior. A veces, los pacientes pueden desarrollar un síndrome de insuﬁciencia respiratoria aguda o efusiones pleurales. La hepatitis puede ser asintomática o relacionarse con anorexia y malestar. Los valores de transaminasa están elevados, pero la ictericia no es común. La biopsia hepática por lo general revela granulomas en forma de dona que consisten en una vacuola lipídica rodeada de un anillo ﬁbrinoide. Otras manifestaciones menos comunes incluyen una erupción maculopapular (10% de los pacientes), miocarditis y pericarditis (1%), y meningitis o encefalitis (1%). Se desarrolla una infección crónica que persiste por más de 6 meses en casi 5% de los pacientes y afecta sobre todo el corazón, produciendo síntomas de endocarditis bacteriana subaguda. Sin embargo, los cultivos convencionales de sangre son negativos. Casi todos los casos de endocarditis se desarrollan en pacientes con daño valvular o una válvula prostética. Rara vez se observan vegetaciones en la ecocardiografía, y este resultado negativo con frecuencia retrasa el diagnóstico. Se pueden observar fenómenos embólicos e hipocratismo digital en las etapas tardías de la infección. Por lo general se requiere un reemplazo de válvula como consecuencia de una disfunción valvular grave y la mortalidad en la endocarditis por ﬁebre Q es alta (65 a 45%). Con menos frecuencia se puede desarrollar infección crónica en un aneurisma, un injerto vascular, en hígado, pulmones, articulaciones o hueso. Si se contrae la infección durante el embarazo, la madre puede estar asintomática. Sin embargo, si no se trata, la infección se relaciona con un índice alto de aborto espontáneo. Diagnóstico y tratamiento El microorganismo puede crecer fácilmente usando técnicas de cultivo celular; sin embargo, no se realizan cultivos en casi todos los lugares debido al peligro que representa para el personal del laboratorio y a que se necesitan instalaciones de contención P3. La prueba de PCR para esta enfermedad ha mejorado con respecto a la especiﬁcidad y la sensibilidad ya está disponible en algunos lugares. La prueba de anticuerpo de inmunoﬂuorescencia sigue siendo el método principal de diagnóstico. Se deben hacer pruebas de los títulos de anticuerpo de IgG antifase I y fase II, IgM e inmunoglobulina A (IgA). Los títulos de anticuerpo elevados de IgG (por arriba de 1:200) e IgM (por arriba de 1:50) contra los antígenos fase II indican una enfermedad aguda. Los títulos de anticuerpo elevados de IgG (por arriba de 1:800) e IgA (por arriba de 1:100) contra los antígenos fase I son diagnósticos de la ﬁebre Q.

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PUNTOS CLAVE

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Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y tratamiento de la fiebre Q 1. El período de incubación es de 3 semanas, usualmente produce una enfermedad con tos parecida a un resfriado. 2. De forma menos común (10% de los casos) se presenta una erupción maculopapular. Otras complicaciones menos comunes incluyen a) afectación respiratoria grave con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda; b) hepatitis con transaminasas elevadas, pero elevaciones mínimas en la bilirrubina; c) miocarditis y pericarditis; d) meningitis, y e) endocarditis crónica (ecocardiograma negativo en una etapa temprana de la enfermedad, mortalidad alta). 3. El diagnóstico se realiza determinando los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) y M (IgM) contra los antígenos fase I y II (cultivos de sangre negativos): a) IgG (título por arriba de 1:200) e IgM (título por arriba de 1:50) anti-antígenos fase II indican una enfermedad aguda. b) IgG (título por arriba de 1:800) e IgA (título por arriba de 1:100) anti-antígenos fase I indican una enfermedad crónica. c) La reacción en cadena de la polimerasa es sensible y específica (está disponible en algunos lugares). 4. El tratamiento no es tan efectivo como el dirigido a las infecciones debidas a rickettsias. a) Trátese con doxiciclina por 2 semanas para la enfermedad aguda; las fluoroquinolonas también pueden ser útiles. b) Trátese con doxiciclina e hidroxicloroquina por 18 meses a 4 años o de por vida para la endocarditis crónica.

Los antibióticos son menos efectivos en la ﬁebre Q que en las enfermedades debidas a rickettsias, y la enfermedad aguda suele ser autolimitante, con una duración de 2 semanas. Se ha demostrado que las tetraciclinas acortan la duración de la ﬁebre en la enfermedad aguda por 1 a 2 días. La doxiciclina oral o intravenosa es el tratamiento a elegir (véase cuadro 13.1) y las ﬂuoroquinolonas se consideran una alternativa razonable. En los pacientes con endocarditis por ﬁebre Q, los índices de cura han mejorado al combinar la doxiciclina con la hidroxicloroquina. La terapia para la endocarditis debe ser considerablemente prolongada (entre 18 meses y 4 años) para esterilizar las válvulas. En algunos pacientes, los antibióticos deben continuarse de por vida.

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■ LINFORRETICULOSIS BENIGNA, ANGIOMATOSIS BACILAR Y OTRAS ENFERMEDADES PROVOCADAS POR BARTONELLA POSIBLE GRAVEDAD La linforreticulosis benigna y la angiomatosis bacilar usualmente son enfermedades localizadas que rara vez producen una enfermedad grave.

EPIDEMIOLOGÍA La linforreticulosis benigna se contrae con más frecuencia entre personas jóvenes menores de 21 años. Esta enfermedad se distribuye ampliamente por todo Norteamérica y se encuentra en todo el mundo. Se ha estimado que la incidencia en Estados Unidos es de entre 9 y 10 por cada 100 000 personas. La linforreticulosis benigna es más común en climas cálidos húmedos. Como lo dice el nombre, la información epidemiológica apunta hacia el gato como el vector principal para la enfermedad. Los gatos jóvenes son los más frecuentemente afectados. Los cachorros tienen una incidencia muy alta de bacteremia asintomática por Bartonella henselae y éstos tienen mayor probabilidad de rasguñar a los humanos. Además de los rasguños de gato, esta enfermedad puede transmitirse a

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología de las infecciones por Bartonella 1. La linforreticulosis benigna es provocada por Bartonella henselae: a) Es transmitida principalmente por medio de gatos jóvenes y, menos comúnmente, por pulgas de gato. b) Común en todo Norteamérica; hay una incidencia más alta en áreas cálidas y húmedas. 2. La angiomatosis bacilar es provocada por B. henselae y B. quintana: a) B. quintana es transmitida por medio de piojos. b) Se propaga en áreas con mala salubridad, entre personas con mala higiene personal. 3. B. bacilliformis se transmite por medio de mosquitos en los Andes, en Sudamérica.

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los humanos por medio de las pulgas, y la pulga también es responsable de la propagación gato a gato. B. henselae no sólo produce la linforreticulosis benigna, sino que también es una de las causas de la angiomatosis bacilar. La otra especie que produce esta última enfermedad, B. quintana, también se distribuye globalmente. Se transmite por medio de piojos en el cuerpo de los humanos (Pediculus humanus) y produce la enfermedad en áreas donde la salubridad y la higiene personal son malas. Una tercera cepa patogénica, B. bacilliformis, produce ﬁebre de Oroya y verruga peruana, enfermedades que se encuentran sólo en los Andes, en Sudamérica, donde la enfermedad se transmite por medio de mosquitos. Se han identiﬁcado otras especies potencialmente patogénicas de Bartonella; sin embargo, su relación con la enfermedad se está investigando activamente en la actualidad.

intracelulares similares a las mórulas de Ehrlichia. Ciertas especies de Bartonella, incluidos B. bacilliformis, B. henselae y B. quintana, inducen la formación de nuevos vasos, y se ha identiﬁcado el factor de angiogénesis de Bartonella. Debido a que Bartonella crece tanto en ambientes intracelulares como extracelulares del huésped, induce tanto una reacción granulomatosa que consiste en macrófagos e histiocitos, como una respuesta inﬂamatoria aguda que consiste principalmente en PMN. Esta respuesta inmune mixta intensa usualmente limita la propagación de la infección, lo cual explica por qué casi todas las infecciones por Bartonella permanecen localizadas. En individuos con inmunidad deprimida, como los pacientes con SIDA, estas bacterias pueden provocar bacteremia y pueden diseminarse por todo el cuerpo. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

PATOGÉNESIS

Bartonella son bacilos pleomórﬁcos gramnegativos que absorben mal la tinción de Gram. Sin embargo, el microorganismo se une a la plata y puede identiﬁcarse por medio de la tinción de Warthin-Starry. Bartonella entra en el huésped por medio de una rotura en la piel provocada por un rasguño de gato o una picadura de insecto. Las bacterias se multiplican en este sitio y posteriormente se propagan al sistema linfático local y los quistes linfáticos adyacentes. Las bacterias contienen ﬂagelos que les permiten moverse dentro del huésped. Las proteínas ﬂagelares y otras proteínas superﬁciales median la adhesión a los glóbulos rojos y las células endoteliales. Las bacterias adheridas pueden entrar en los glóbulos rojos, donde suelen multiplicarse en vacuolas o en el citoplasma. Bartonella son ingeridas por las células endoteliales y se multiplican dentro de una vacuola, formando agrupaciones

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de las infecciones por Bartonella 1. Bastoncillos pleomórficos gramnegativos. Sólo absorbe la tinción de Gram semanalmente; se prefiere la tinción de plata. 2. Entra por medio de roturas en la piel y se propaga hacia el sistema linfático local; rara vez se disemina excepto en pacientes con SIDA. 3. Sobrevive dentro de las vacuolas intracelulares de la célula huésped y extracelularmente. 4. Produce un factor de angiogénesis que estimula el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. 5. Induce una reacción granulomatosa y una reacción inflamatoria aguda que atrae los leucocitos polimorfonucleares y evita la diseminación.

CASO 13.5 Un hombre blanco de 21 años de edad se presentó a la sala de urgencias con antecedentes de 2 horas de un dolor abdominal inferior derecho intenso, náuseas, vómito y heces sueltas. Su temperatura era de 39.7°C; un pulso de 133 latidos por minuto y una presión sanguínea de 101/40 mmHg. Su abdomen estaba suave y no mostraba dolor a la palpación; se escucharon sonidos intestinales normales. Se palpó una masa cálida, muy sensible, de 1.5 × 1.5.6 cm, en el área inguinal derecha. Los genitales estaban normales, sin úlceras. Una tomografía computadorizada mostró una masa en tejido blando. El conteo periférico de WBC del paciente fue de 12 000/ mm3 (54% de PMN, 34% de bandas) y su hematócrito fue de 43%. Los frotis uretrales fueron negativos para Chlamydia y gonococos. La exploración quirúrgica de urgencia reveló quistes linfáticos inguinales derechos agrandados y enmarañados. La histopatología mostró una respuesta inflamatoria aguda, y una tinción de plata identificó múltiples bastoncillos. Tres días después de la administración oral de ciprofloxacino, la fiebre del paciente cedió. En el interrogatorio posterior, este estudiante universitario reportó que había estado jugando con gatos monteses cerca de su departamento durante las 2 semanas previas a su admisión, pero dijo que no recordaba haber sido rasguñado.

Linforreticulosis benigna La linforreticulosis benigna suele presentarse con un solo nodo linfático engrandecido, cálido y doloroso cerca del sitio de inoculación en la piel. La inﬂamación del nodo linfático se presenta a las 2 semanas de la inoculación. El caso 13.5 desarrolló una inﬂamación inusualmente aguda de nodo linfático que produjo el surgimiento repentino de un

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la linforreticulosis benigna

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1. Se presenta con un nodo linfático caliente, sensible e inflamado dos semanas después del rasguño. a) El nodo axilar es el más común, pero el nodo afectado depende del sitio de inoculación. b) Con frecuencia puede identificarse el rasguño primario. c) La fiebre de grado bajo es común. 2. Otras manifestaciones poco comunes incluyen conjuntivitis, encefalopatía y lesiones en el hígado y el bazo.

dolor intenso, haciendo surgir la posibilidad de una hernia estrangulada, lo que precipitó la exploración quirúrgica. El nodo puede crecer hasta entre 8 y 10 cm de diámetro; sin embargo, en casi todos los casos, el nodo afectado se expande a un diámetro de 1 a 5 cm. El agrandamiento de un solo nodo es la regla (85% de los casos); sin embargo, como se observó en el caso 13.5, algunos pacientes desarrollan un agrandamiento de una agrupación de nodos o, menos comúnmente, experimentan agrandamiento de un nodo linfático en dos sitios anatómicos distintos. La linfadenopatía generalizada es poco común. El sitio de agrandamiento del nodo linfático depende del sitio de inoculación. La afectación del nodo axilar es la más común. El epitroclear, supraclavicular, submandibular e inguinal son otros sitios probables. Además de producir dolor, estar caliente y eritematoso, casi 10 a 15% de los quistes linfáticos drena pus. La linfadenopatía suele resolverse en un período de 1 a 4 meses, pero puede persistir por varios años si no se trata con antibióticos. En la entrevista minuciosa, el paciente puede reportar una lesión en la piel en la región donde drena el nodo linfático. En 3 a 10 días después de la inoculación, se desarrolla una lesión vesicular que se vuelve eritematosa y después papular. Las lesiones en la piel suelen persistir por 1 a 3 semanas, y para el momento en el que el paciente busca atención médica, se puede pasar por alto el sitio del rasguño. Sin embargo, si se busca activamente, se detecta la lesión primaria en dos terceras partes de los pacientes. No se identiﬁcó una lesión primaria en el caso 13.5. Cuando se les pregunta, un porcentaje signiﬁcativo de pacientes no recuerda haber sido rasguñado por un gato, pero casi todos los pacientes proporcionan antecedentes de contacto con un gato o (menos comúnmente) un perro. Una ﬁebre de grado bajo y malestar pueden acompañar la linfadenopatía en casi la mitad de los casos. Ocasionalmente se desarrolla conjuntivitis cuando el ojo es el portal de entrada, y a la combinación de conjuntivitis y linfadenopatía preauricular se le ha dado el término de síndrome oculoglandular de Parinaud. Algunas manifestaciones menos

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comunes incluyen neuritis óptica, encefalopatía que puede tener como resultado convulsiones y coma, lesiones líticas en hueso, lesiones granulomatosas del hígado y el bazo, neumonía, eritema nodoso y púrpura trombocitopénica. Angiomatosis bacilar La angiomatosis bacilar se desarrolla predominantemente en pacientes indigentes con SIDA que tienen pulgas en el cuerpo, el vector principal de propagación de B. quintana. La enfermedad también se observa en pacientes con deﬁciencias inmunitarias y se desarrolla cuando el conteo de CD4 cae por debajo de 100/mm3. Las lesiones en la piel usualmente empiezan como una agrupación de pequeñas pápulas rojas que pueden hacerse más grandes para formar nódulos. Las lesiones parecen vasculares y sangran profusamente cuando se traumatizan. Pueden confundirse con sarcoma de Kaposi, granuloma piogénico, angiomas en cereza o hemangiomas. La biopsia de la piel revela múltiples vasos sanguíneos pequeños, células endoteliales engrandecidas e inﬁltración de leucocitos polimorfonucleares. B. henselae también se ha identiﬁcado como una causa de angiomatotis bacilar. B. quintana puede infectar el hígado y, menos comúnmente, el bazo, teniendo como resultado la formación de estructuras quísticas discretas llenas de sangre. Esta enfermedad se llama peliosis bacilar. Enfermedad bacterémica B. quintana puede sembrarse en el torrente sanguíneo y producir una ﬁebre de las trincheras. Esta enfermedad era común durante la Primera y la Segunda Guerras Mundiales, pero hoy en día es rara, se observa principalmente en indivi-

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de Bartonella quintana 1. Este microorganismo es la principal causa de la angiomatosis bacilar (con menos frecuencia, B. henselae). a) Se observa en pacientes indigentes con SIDA que también tienen piojos en el cuerpo (el conteo de CD4 suele ser menor a 100/mm3). b) Se combinan pequeñas pápulas rojizas en nódulos, sangran profusamente. c) La histopatología muestra múltiples vasos pequeños, células endoteliales agrandadas e infiltración de leucocitos polimorfonucleares. 2. La enfermedad bacterémica es poco común (se observa en algunos individuos indigentes); se caracteriza por una fiebre recurrente de cinco días, dolor en la barbilla, malestar.

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duos indigentes con mala higiene. Se han reportado casos en los indigentes en Seattle, Washington y Marsella, Francia. Los síntomas de ﬁebre, malestar y dolor en hueso que afecta la barbilla anterior usualmente empiezan 5 a 20 días después de la exposición. La esplenomegalia es común y en algunos pacientes se puede observar una erupción maculopapular. La presentación más común es una ﬁebre recurrente cada 5 días (ﬁebre quintana), y es la base para el nombre del microorganismo. Después del episodio primario los pacientes siguen teniendo bacteremia asintomática que dura semanas a meses. Tanto B. quintana como B. henselae pueden producir endocarditis bacteriana y estos patógenos deben considerarse en los casos de endocarditis bacteriana con cultivos negativos.

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DIAGNÓSTICO

Bartonella crece lentamente en agar con sangre fresca, agar con infusión de corazón de conejo y agar chocolate. Si se sospecha la presencia de Bartonella, el médico debe contactar al laboratorio clínico de microbiología para asegurarse de que todos los cultivos se incuben por períodos prolongados (por lo menos 21 días) en CO2 de 5 a 10% y una humedad alta. Debido a que el microorganismo se adhiere a los lados del vidrio de los frascos de cultivo de sangre, el medio líquido no se verá turbio. El índice lento de crecimiento de esta bacteria también impide el reconocimiento por medio de métodos de detección de CO2 estándar. Se ha usado la inoculación del caldo de cultivo con una tinción de Warthin-Starry o anaranjado de acridina para superar estas limitaciones. Las biopsias de los quistes linfáticos y las lesiones en la piel por lo general no se requieren para el diagnóstico, y la histopatología de una reacción mixta granulomatosa e inﬂamatoria aguda no es especíﬁca. Comúnmente se ven células epitelioides en forma de palizadas, y una tinción de Warthin-Starry de plata positiva que muestre bacilos negros proporciona evidencia fuerte para el diagnóstico. Sin embargo, puede ser difícil detectar los microorganismos en los quistes linfáticos crónicamente infectados. Las lesiones de angiomatosis bacilar muestran células endoteliales gruesas características, neovascularidad y agrupaciones de bacterias en la tinción de plata. Hay un ensayo inmunoﬂuorescente indirecto y uno inmunoabsorbente de enzimas disponibles para detectar los anticuerpos contra Bartonella, y estas pruebas han reemplazado actualmente la prueba de piel con linforreticulosis benigna. La prueba de la piel era considerada como una herramienta diagnóstica útil, pero ya no se recomienda. A diferencia de los títulos de anticuerpos (que no han sido efectivos para diferenciar entre especies), se ha comprobado que las exploraciones con PCR son más especíﬁcas y hoy en día están comercialmente disponibles. TRATAMIENTO La azitromicina (curso estándar de 5 días) es efectiva y es el tratamiento a elegir en pacientes con enfermedad de quis-

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de las infecciones por Bartonella 1. Los microorganismos crecen en un medio convencional, pero lentamente; se le debe advertir al laboratorio clínico. 2. Los cultivos de sangre con frecuencia obtienen falsos negativos, debido a que los microorganismos se adhieren a los lados del tubo. 3. Las biopsias con frecuencia son innecesarias; la tinción de Warthin-Starry muestra bastoncillos negros. 4. Los títulos de anticuerpo por medio de un ensayo de inmunofluorescencia indirecta o un ensayo inmunoabsorbente de enzimas y una PCR son las pruebas a elegir en la actualidad. 5. Tratamiento: a) La azitromicina es el medicamento a elegir, 5 días; algunas alternativas son claritromicina, doxiciclina o ciprofloxacino. Adminístrense por 10 a 14 días. b) En los casos graves, úsese azitromicina o gentamicina más rifampicina (no se ha probado su eficacia). c) Trátese la bacteremia por B. quintana por 4 a 6 semanas, la endocarditis por 6 meses. d) Trátese la angiomatosis bacilar por 2 a 4 meses; los abscesos en tejido por 4 meses.

tes linfáticos (véase cuadro 13.1). La claritromicina oral, la doxiciclina oral o el ciproﬂoxacino oral por 10 a 14 días también pueden ser efectivos. En los casos graves, la azitromicina intravenosa (500 mg diario) o gentamicina (5 mg/kg diario) combinada con rifampicina oral o intravenosa (600 mg diario) es probable que sea el régimen más efectivo. Sin embargo, la eﬁcacia de la terapia combinada no se ha probado. En los pacientes con bacteremia que se atribuye a B. quintana, la terapia debe continuarse por 4 a 6 semanas, y si se ha desarrollado endocarditis, se recomiendan 6 meses de terapia para reducir el riesgo de recaída. Los pacientes con angiomatosis bacilar deben ser tratados por 2 a 4 meses y se recomiendan 4 meses de terapia para los pacientes con lesiones óseas, hepáticas o esplénicas. BRUCELOSIS

POSIBLE GRAVEDAD Esta enfermedad febril con frecuencia es difícil de diagnosticar, pero rara vez es fatal.

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Epidemiología

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Las bacterias que producen brucelosis se transmiten a los humanos principalmente a través de animales salvajes y domésticos. El contacto directo con animales, con productos animales o la ingesta de productos lácteos sin pasteurizar son las formas más comunes por medio de las cuales los humanos pueden contraer brucelosis. El ganado, los búfalos, camellos, yaks, cabras y las ovejas son los animales domésticos que con más frecuencia son responsables de la transmisión de la enfermedad. Los animales salvajes que se han afectado son el cerdo, el zorro, el caribú, el antílope y el alce. Las bacterias entran al huésped a través de abrasiones o cortaduras, la conjuntiva o el tracto gastrointestinal. Las personas en riesgo son los granjeros, cazadores y las personas que comen quesos sin pasteurizar u otros productos lácteos no pasteurizados. La enfermedad se encuentra en todo el mundo, y es más común en la región del Mediterráneo, la cuenca del Golfo árabe, el subcontinente índico, México y Centro y Sudamérica. En Estados Unidos, la brucelosis se reporta con más frecuencia en el sur y el suroeste. Como consecuencia del monitoreo riguroso de los animales de granja y un programa de vacunación, y la pasteurización de todos los productos lácteos, la incidencia general de la brucelosis en Estados Unidos es baja, 0.05 por población de 100 000, casi todos los casos los contraen personas que visitan áreas endémicas. Patogénesis Brucella son pequeños cocobacilos aeróbicos gramnegativos. Las tres cepas que producen la enfermedad humana con más frecuencia son B. abortis, B. suis y B. melitensis. El

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y patogénesis de la brucelosis 1. Se transmite a los humanos por medio de animales domésticos y salvajes infectados: a) Ganado, búfalos, camellos, yaks, cabras y ovejas. b) Cerdos, zorros, caribús, antílope y alces. 2. Más común en la región mediterránea, en la cuenca del Golfo árabe, el subcontinente índico, México, Centro y Sudamérica. No es común en Estados Unidos; se observa principalmente en el sur y suroeste. 3. Entra por medio de roturas en la piel o la ingesta de productos lácteos no pasteurizados (leche, quesos). 4. El cocobacilo aeróbico gramnegativo tiene tres cepas patogénicas: B. abortis, B. suis y B. melitensis. 5. Sobrevive en los fagolisosomas de los leucocitos polimorfonucleares y los macrófagos produciendo superóxido dismutasa y bloquea la fusión fagosomalisosoma.

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microorganismo expresa LPS en su superﬁcie y la expresión de la forma lisa facilita la supervivencia intracelular, realizando una contribución importante a la virulencia. Brucella es un patógeno intracelular facultativo. Después de entrar en la piel, la bacteria atrae rápidamente los PMN. Estas células ingieren el patógeno, donde sobrevive fácilmente dentro del fagolisosoma produciendo una superóxido dismutasa para neutralizar los productos tóxicos derivados del oxígeno. Posteriormente, las bacterias invaden el sistema linfático y el torrente sanguíneo, diseminándose principalmente a los órganos con sistemas reticuloendoteliales ricos (hígado, bazo y médula espinal). Ahí, las bacterias son ingeridas por los macrófagos residentes y sobreviven en estas células bloqueando la fusión fagosomalisosoma, como se mencionó con respecto a Ehrlichia. Manifestaciones clínicas

CASO 13.6 Un hombre blanco de 40 años de edad fue visto en la sala de urgencias por una queja de dolor en el lado derecho del pecho durante 4 días. El dolor era agudo y muy intenso, y empeoraba al respirar profundamente. El dolor estaba localizado en el lado derecho del pecho, en el cuadrante superior derecho, pero ocasionalmente se irradiaba al hombro. El dolor en el pecho había estado precedido por 2 semanas de una fiebre intermitente de grado bajo acompañada de sudoración. El paciente notó una tos ligera con una producción mínima de esputo amarillo. Los antecedentes epidemiológicos indicaron que el paciente cazaba periódicamente cerdos salvajes y que había estado cazando 5 semanas antes de su hospitalización. Los antecedentes médicos pasados incluían una cirugía de trasplante renal 4 años antes; el paciente tomaba prednisona y azatioprina. En el examen físico se registró una temperatura de 36.7°C, una frecuencia cardíaca de 102 latidos por minuto, una frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto y una presión sanguínea de 126/94 mmHg. Tenía una apariencia de enfermo, y estaba respirando superficialmente. No había quistes linfáticos palpables. Se escucharon estertores inspiratorios bilaterales en las bases pulmonares, con una pequeña área de matidez en el campo pulmonar inferior derecho. No se observó organomegalia o sensibilidad abdominal. Las extremidades mostraban un edema 2+. La radiografía torácica mostró una pequeña efusión pleural derecha. Los resultados del laboratorio mostraron un hematócrito de 37.5% y un conteo de WBC de 13 700/mm3, con 69% de PMN, 17% de bandas. Las transaminasas eran de 84 UI/L (AST) y 32 UI/L (ALT); la alcalino fosfatasa de 482 UI/L; la bilirrubina total de 2.4 mg/dl (1.5 mg/dl directos). El análisis del líquido pleural reveló un conteo de WBC de 250/mm3,

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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con 92% de PMN, LDH de 741 UI/L; proteínas totales de 3.8 mg/dl; glucosa de 69 mg/dl, y un pH de 7.38. Dos cultivos de sangre fueron positivos para B. suis. El paciente fue tratado con doxiciclina y rifampicina por 6 semanas y se recuperó totalmente.

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Por lo general se desarrolla ﬁebre, escalofríos, malestar, anorexia, cefalea y dolor en espalda 2 a 4 semanas después de la inoculación o ingesta de Brucella. En el caso 13.6, los antecedentes de una ﬁebre intermitente de grado bajo y la sudoración eran típicos. Estos síntomas inespecíﬁcos pueden persistir por semanas, haciendo que sea difícil acertar en el diagnóstico. Como resultado de esto, la brucelosis está en la lista de causas infecciosas de ﬁebre de origen no determinado (consúltese el capítulo 3). Por lo general, el examen físico no presenta anormalidades; con frecuencia, los únicos hallazgos positivos son la linfadenopatía y la esplenomegalia. Como se observó en el caso 13.6, casi una tercera parte de los pacientes desarrolla una infección focal. La enfermedad localizada es más probable en pacientes que han tenido una infección sin tratamiento por 30 o más días. La inmunosupresión probablemente predispuso al paciente del caso 13.6 a desarrollar una infección pleural localizada además de la afectación hepática moderada. La artritis séptica se relaciona con células mononucleares en el líquido articular y en la mitad de los casos

PUNTOS CLAVE Sobre la presentación clínica de la brucelosis 1. El período de incubación es de 2 a 4 semanas; los síntomas incluyen fiebre, escalofríos, malestar, anorexia, cefalea y dolor en espalda. 2. Es una causa importante de la fiebre de origen desconocido; la linfadenopatía y la esplenomegalia son los únicos hallazgos físicos positivos. 3. La infección focal es más común si se retrasa el tratamiento: a) Con frecuencia se presenta osteomielitis y artritis, sobre todo la sacroileítis. b) La afectación hepática es común. c) La meningitis linfocitaria es una posibilidad. d) La endocarditis usualmente requiere un reemplazo de válvula. e) El cultivo de orina positivo es común; la orquitis se presenta en 20% de los hombres. f ) Se puede presentar una supresión de la médula espinal, se encuentran granulomas. g) La enfermedad pulmonar es poco común.

puede cultivarse Brucella. La sacroileítis es muy común. La osteomielitis es poco común y suele afectar los cuerpos vertebrales, asemejándose a la osteomielitis tuberculosa. Se detectan granulomas en la médula ósea hasta en 75% de los casos. La infección de la médula puede producir anemia, leucopenia y trombocitopenia. El hígado siempre es probable que esté infectado. Se observan elevaciones ligeras en las pruebas de función hepática y se pueden encontrar granulomas en la biopsia hepática, particularmente con B. abortus. Los abscesos purulentos son poco comunes, pero pueden observarse con B. suis y menos comúnmente con B. melitensis. Brucella con frecuencia puede recuperarse a partir de la orina, pero la invasión del riñón es rara. Se reporta orquitis en hasta 20% de los hombres con brucelosis, los testículos están inﬁltrados con linfocitos y células plasmáticas. La meningitis es la complicación más frecuente del sistema nervioso central y se relaciona con plecitosis linfocitaria, proteínas elevadas y glucosa normal o deprimida en el CSF. La encefalitis y los abscesos cerebrales no son comunes. La endocarditis es rara, pero puede ser fatal. Por lo general el reemplazo de válvula debe combinarse con una terapia antibiótica prolongada. La afectación pulmonar es poco común, pero se pueden formar granulomas discretos y ocasionalmente se produce una bronconeumonía. Diagnóstico Se deben extraer muestras de sangre para el cultivo en todos los pacientes que se sospecha tienen brucelosis. Los cultivos son positivos en hasta 70% de los pacientes. Sin embargo, el microorganismo tiene un crecimiento lento, tomando hasta 35 días. Sin embargo, los cultivos de sangre suelen tomar 7 a 21 días para volverse positivos. Se debe alertar al laboratorio clínico microbiológico para que los cultivos sean retenidos por más de 7 días. El cultivo de médula espinal también es una prueba diagnóstica de alto alcance y debe considerarse en pacientes con cultivos de sangre negativos. La serología es el método más común para realizar el diagnóstico. Los títulos de aglutinación de sangre miden los anticuerpos de IgG e IgM contra tres principales cepas patogénicas de Brucella, pero no detecta B. canis (una causa poco común de la enfermedad). Un título por arriba de 1:160 en presencia de los síntomas apropiados apoya el diagnóstico, además de la elevación en el título por un factor de cuatro entre la sangre en las etapas aguda y convaleciente. Los métodos ELISA para la IgG e IgM también están disponibles y muestran una sensibilidad y especiﬁcidad similar a las de las pruebas de aglutinación en sangre. Tratamiento Debido a que Brucella sobrevive dentro de los fagocitos, se recomiendan antibióticos con una buena penetración intracelular (véase cuadro 13.1). El tratamiento a elegir

LECTURAS SUGERIDAS

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, et al. Study and treatment of post

PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico y tratamiento de la brucelosis 1. Los cultivos de sangre son positivos en 70% de los casos; manténganse por 21 días. 2. Los cultivos de la médula espinal con frecuencia son positivos. 3. El diagnóstico serológico suele ser útil: a) Aglutinación de sangre o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas para los títulos de anticuerpo de inmunoglobulinas M y G. b) Los títulos por arriba de 1:160 o una elevación en el título por un factor de cuatro entre las muestras de las etapas aguda y convaleciente son diagnósticos. 4. Tratamiento: a) Doxiciclina más rifampicina, o doxiciclina más gentamicina o estreptomicina por 6 semanas. b) Trimetoprim-sulfametoxazol más rifampicina es una alternativa para los niños. c) Para los casos con meningitis o endocarditis, la doxiciclina más rifampicina más trimetoprim-sulfametoxazol debe continuarse por meses o años. d) Nunca debe usarse un solo medicamento (alto riesgo de recaída).

es la doxiciclina y la rifampicina por 6 semanas. No se recomienda la terapia con un solo medicamento debido a la alta probabilidad de recaída. La doxiciclina combinada con la estreptomicina o gentamicina intramusculares (5 mg/kg) son alternativas útiles. Para los niños, se recomienda el trimetoprim-sulfametoxazol (10 a 12 mg/kg de componente trimetoprim diario, divididos en dos dosis) y rifampicina (20 mg/kg diario). En los casos de meningitis o endocarditis, se ha usado un régimen de tres medicamentos que consiste en doxiciclina, rifampicina y trimetoprimsulfametoxazol. La terapia para estas enfermedades debe ser prolongada (varios meses a más de un año). En pacientes con endocarditis, usualmente se requiere el reemplazo de la válvula infectada para la cura.

LECTURAS SUGERIDAS Enfermedad de Lyme Kalish RA, Kaplan RF, Taylor E, Jones-Woodward L, Workman K, Steere AC. Evaluation of study patients with Lyme disease, 10-20-year follow-up. J Infect Dis. 2001;183:453-460. Klempner MS, Hu LT, Evans J, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med. 2001;345:85-92.

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CAPÍTULO 13

INFECCIONES ZOONÓTICAS

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Ehrliquiosis

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Bioterrorismo

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Frederick Southwick, M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuáles son las características clave del agente bioterrorista ideal?

5. ¿Qué grupos están normalmente en riesgo de desarrollar tularemia?

2. ¿Qué pueden hacer los médicos para ayudar en las fases tempranas de un ataque bioterrorista?

6. ¿Cómo difiere la presentación clínica de la viruela de la de varicela?

3. ¿Cuáles son las claves clínicas que deben hacer surgir la posibilidad de un ataque con ántrax? 4. ¿Cómo se transmite normalmente la peste bubónica y cuáles son las manifestaciones clínicas usuales de la plaga?

POSIBLE GRAVEDAD Las armas biológicas están destinadas a matar y aterrorizar a sus víctimas. El tratamiento debe ser inmediato y se deben instituir medidas de salud pública rápidas y eficientes para evitar víctimas adicionales.

Al bioterrorismo alguna vez se le llamó arma biológica, término que debe evitarse porque sugiere que los agentes biológicos son armas legítimas para derrotar a un enemigo real o percibido como tal. En 1975, las guerras biológicas fueron condenadas como inhumanas y cobardes; y en el mundo civilizado se aceptó prohibirlas. Estos agentes producen mucho dolor y sufrimiento, y tienen el potencial para matar a un gran número de espectadores inocentes. Se oponen a la ciencia que está dirigida a salvar vidas, para matar y mutilar. El término “armas biológicas” se deﬁne como el uso de “agentes… microbianos… para propósitos hostiles o en un conﬂicto armado”. Se debe esperar que los agentes biológicos “ideales”

• produzcan de forma conﬁable una enfermedad debilitante o fatal en un alto porcentaje de víctimas. • sean capaces de dirigirse de forma precisa hacia el enemigo y no produzcan una epidemia que pueda dañar soldados o civiles de su lado. • sean capaces de producirse en grandes cantidades a un costo razonable. • sean capaces de almacenarse por períodos prolongados sin perder su potencia. • sean capaces de aerosolizarse fácilmente para permitir el suministro rápido sobre un área geográﬁca amplia. Sólo un número limitado de patógenos biológicos cumple con casi todos estos criterios. Hay cuatro agentes que particularmente producen preocupación hoy en día. Sin embargo, los nuevos “avances” que crean súper patógenos genéticamente diseñados para cumplir con las necesidades del bioterrorista es probable que añadan nuevos microorganismos a la lista de “los más buscados”. En la actualidad, los expertos suelen considerar al ántrax, la plaga, la tularemia y la viruela como las cuatro principales armas biológicas posibles. Otros microorganismos que pueden usarse son Clostridium botulinum (toxinas del botulismo), Brucella, Coxiella burnetii (ﬁebre Q), virus alfa (encefalitis equina venezolana, encefalitis del Este y el 349

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CAPÍTULO 14

BIOTERRORISMO

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Oeste) y las ﬁebres hemorrágicas (virus Ébola y el agente Marburg). El personal médico debe estar consciente de las manifestaciones clínicas, los modos de transmisión, las pruebas diagnósticas apropiadas y el tratamiento y las opciones proﬁlácticas disponibles para el manejo de un ataque biológico. El U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) (Instituto de investigación médica de enfermedades infecciosas del ejército de Estados Unidos) recomienda una aproximación de 10 pasos:

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1. Mantener un alto índice de sospecha. Siempre que sea posi-

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ble, estas enfermedades deben tratarse en la etapa temprana de la enfermedad, cuando los síntomas tienden a ser inespecíficos. Sin un alto índice de sospecha, tal vez se retrase el tratamiento y puede aumentar mucho la mortalidad. Protegerse a sí mismo. El uso de filtros de partículas de aire (HEPA) de alta eficacia o incluso mascarillas quirúrgicas está garantizado cuando se sospecha de una enfermedad respiratoria contagiosa o de que se haya liberado un patógeno aerosolizado. Todos los trabajadores del campo de la salud deben estar actualizados con respecto a las vacunas apropiadas. Valorar al paciente. Se deben obtener rápidamente los antecedentes de síntomas recientes; las claves epidemiológicas (véase punto 9); los signos vitales; un examen pulmonar, cardiovascular y de la piel, y una valoración de la función motriz. Descontaminar, si es necesario. Los pacientes suelen presentarse varios días después de la exposición a los agentes biológicos, haciendo que la descontaminación sea innecesaria. La descontaminación se requiere con más frecuencia después de la exposición a agentes químicos. El cloro (0.1%) es un descontaminante efectivo que mata hasta el agente biológico más fuerte, las esporas de ántrax. Establecer un diagnóstico. Las aproximaciones diagnósticas dependen del agente y se revisan más adelante en este capítulo. Donde sea apropiado, se deben obtener frotis nasales y de la garganta (usar rayón en lugar de hisopos de algodón), cultivos de sangre, orina y esputo, y se deben analizar las muestras. Actualmente se están desarrollando pruebas diagnósticas rápidas mejoradas y se deben proporcionar las muestras a los Centers for Disease Control and Prevention (CDC: número de contacto de urgencias 1-770-488-7100), al USAMRIID (1-888 USARIID) o a los Emergency Operations Centers Special Pathogens Branch (1-301-619-4728). Proporcionar el tratamiento adecuado. La terapia es más efectiva en el período prodrómico, cuando los signos clínicos no permiten que se realice un diagnóstico específico. El retraso en el tratamiento hasta que las manifestaciones clínicas están más desarrolladas con frecuencia tiene como resultado complicaciones graves o la muerte. En el ambiente apropiado, se debe considerar fuertemente la terapia empí-

rica en pacientes con una enfermedad febril indiferenciada o neumonía. La doxiciclina es particularmente útil cuando se está considerando un agente bioterrorista, debido a que este antibiótico trata el ántrax, la plaga, la tularemia, la fiebre Q y la brucelosis. Tal vez las fluoroquinolonas también tengan un papel en la terapia empírica. 7. Practicar un buen control de infecciones. Para casi todos los agentes, las precauciones estándar proporcionan una protección adecuada. Las tres excepciones son la viruela (requiere precauciones estrictas de propagación en el aire), la plaga neumónica (requiere precauciones de gotas) y las fiebres hemorrágicas virales (requieren precauciones de contacto). 8. Avisar a las autoridades pertinentes. Se debe notificar inmediatamente a los oficiales de la salud pública y a los laboratorios clínicos con respecto al posible ataque biológico. La acción rápida por parte de los oficiales de la salud pública para entregar reservas de medicamentos apropiados, para establecer el triage y los equipos de manejo apropiados, y para valorar la extensión del ataque reduce el número de víctimas y salva vidas. 9. Asistir la investigación epidemiológica. Es crítico que el personal del cuidado de la salud tenga el conocimiento fundamental de los principios epidemiológicos. Siempre que sea posible, se deben obtener antecedentes ocupacionales y de viajes, de vacunación, de exposición a comida o agua contaminada y de amigos o compañeros de trabajo que se hayan enfermado, y se deben proporcionar al personal de salud pública. 10. Ser competente. Durante tiempos de mayor amenaza, el personal del cuidado de la salud es inundado con datos con respecto a múltiples agentes biológicos, pero el conocimiento y la competencia pueden disminuir con el tiempo. Es muy importante que cada persona sea “competente en el manejo de este problema poco probable, pero con muchas consecuencias”. (Adaptado del manual del USAMRIID llamado Medical Management of Biological Casualties. Váyase a www.usamriid. army.mil/education para un entrenamiento adicional.)

■ ÁNTRAX El ántrax es una infección natural de los animales, principalmente de los herbívoros. Los humanos pueden contraer la enfermedad a partir de animales o productos animales infectados. Con el advenimiento de vacunas para animales domésticos, esta enfermedad se encuentra rara vez en los países desarrollados. Como consecuencia de esto, casi ningún profesional de la salud está familiarizado con las manifestaciones clínicas de este microorganismo que puede ser letal.

ÁNTRAX

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Estados Unidos, la Unión Soviética e Irak han fabricado esporas de ántrax capaces de ser diseminadas como aerosoles. En 2001 se usaron por primera vez en la historia las esporas de ántrax como un arma biológica contra los ciudadanos de Estados Unidos. Tal ataque acentuó la importancia del reconocimiento y el tratamiento temprano del ántrax pulmonar y cutáneo.

MICROBIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Bacillus anthracis es un bastoncillo grampositivo que puede crecer fácilmente en un medio de nutrientes convencional. En las láminas de agar sangre, las colonias no hemolíticas son de color gris-blancuzco con bordes ásperos. Las colonias se adhieren con fuerza al medio y no pueden desplazarse con facilidad mediante un asa de cultivo. Cuando esta bacteria enfrenta condiciones ambientales desfavorables, fácilmente forma endosporas. Las esporas son muy resistentes a condiciones adversas y son capaces de sobrevivir a temperaturas extremas, a un pH alto y altos niveles de salinidad y a los desinfectantes. Cuando se inhalan las esporas, su pequeño tamaño les permite alcanzar pequeños bronquíolos y alvéolos, donde los macrófagos las fagocitan y las transportan a los quistes linfáticos hiliares y perihiliares. Bajo las condiciones ambientales favorables en un huésped, las esporas germinan y las bacterias empiezan a multiplicarse rápidamente. Las bacterias producen tres exotoxinas: un antígeno protector, una mutación y una mutación de edema. El antígeno protector se une a receptores especíﬁcos en la superﬁcie celular y forma un canal que facilita la entrada de las mutaciones de edema y letal. Estos dos agentes tienen como resultado una inﬂamación y muerte celular. La mutación letal es una proteasa que se adhiere a cinasas cinasa especíﬁcas de MAP (proteína activada por mitógeno), bloqueando las señales celulares importantes para la quimiotaxis de neutróﬁlos, la supervivencia de la célula macrófago y la producción de citocinas en células inmunes. Como resultado, el sistema inmunitario del huésped se paraliza y las bacterias siguen creciendo con rapidez y entran de prisa al torrente sanguíneo para producir una bacteremia, un choque y una meningitis abrumadores. EPIDEMIOLOGÍA Casi todos los casos de ántrax en Estados Unidos se presentan como resultado del contacto con productos animales importados de Asia, Medio Oriente y África. La lana, el cabello de cabra y las pieles de animales son las fuentes más comunes de infección. Recientemente se reportó un caso de inhalación de ántrax contraído a partir de pieles contaminadas en Pennsylvania. También se han rastreado casos hasta las cerdas de los cepillos para aplicar crema de rasurar, abrigos de lana, hilos, tambores y bongos de piel de cabra y preparaciones de heroína. La epidemia más grande de ántrax en años recientes se presentó en Sverdlovsk (ahora Yekaterimburgo), Rusia, en

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PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis y modos de propagación del ántrax 1. Bacillus anthracis es un bastoncillo aeróbico grampositivo, no hemolítico en las láminas de agar sangre. 2. Bajo malas condiciones nutricionales, B. anthracis forma esporas: a) Las esporas resisten el calor, la salinidad alta, el pH alcalino y muchos desinfectantes. b) Cuando las esporas aerosolizadas entran en el pulmón, son ingeridas por los macrófagos y se transportan al mediastino. 3. Las esporas germinan en el mediastino y las bacterias producen tres exotoxinas: a) El antígeno protector se une a los receptores de la célula huésped y permite la entrada de las mutaciones letal y de edema. b) Las mutaciones letal y de edema paralizan el sistema inmune y producen edema y muerte celular. 4. La transmisión natural de la enfermedad se presenta a través de productos animales infectados (por ejemplo lana, cabello de cabra, pieles animales). 5. Las esporas puede aerosolizarse intencionalmente como un arma bioterrorista. El ántrax como arma se transmitió por medio del correo en 2001. Los trabajadores postales y otras personas que manejan el correo están en alto riesgo.

1979. Los cerca de 96 casos de inhalación tuvieron como resultado 64 muertes. Se sospechó la liberación accidental de esporas de ántrax a partir de instalaciones de armamento de gérmenes y un análisis reciente con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de las muestras de tejido de 11 víctimas conﬁrmó tal sospecha. La introducción deliberada de esporas de ántrax en las cartas enviadas por medio del servicio postal de Estados Unidos en 2001 produjo 11 casos de inhalación y 11 casos de ántrax cutáneo. Los trabajadores postales estaban particularmente en riesgo, debido a las esporas liberadas a partir de los sobres sellados durante el proceso del correo. También se presentó una contaminación cruzada del correo. Como consecuencia de tales eventos, se les dio instrucciones a todas las personas que recibieron correo para que evitaran abrir correo sospechoso. Si se encuentra polvo en un sobre, la carta debe ponerse delicadamente a un lado, se debe vaciar rápidamente el cuarto y se debe notiﬁcar inmediatamente a las autoridades pertinentes. Estos eventos de 2001 enfatizaron la importancia de entrenar al personal de salud pública y seguridad pública con respecto al manejo apropiado de muestras potencialmente contaminadas y sobre la descontaminación y la proﬁlaxis.

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CAPÍTULO 14

BIOTERRORISMO

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ u otros síntomas del tracto respiratorio superior. El paciente

CASO 14.1

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Un hombre de 63 años de edad fue llevado a la sala de urgencias por su esposa con antecedentes de cuatro días de fiebre, mialgias y malestar. Su esposa reportó que no había tenido quejas de irritación en la garganta, rinorrea

A

B Figura 14.1. Ántrax pulmonar con diseminación a las meninges. A. Esta radiografía torácica muestra un mediastino extendido. B. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo muestra bastoncillos grampositivos con forma de furgón. Véase imagen a color en la lámina 3.

se despertó confundido y desorientado en la mañana de la admisión. Los antecedentes médicos previos de este hombre incluían una hipertensión leve y la colocación de un stent coronario por una cardiopatía aterosclerótica. Los antecedentes epidemiológicos indicaron que el paciente era un editor de fotos para un periódico grande en Florida, donde pasaba la mayor parte del día revisando fotografías entregadas por correo o por Internet. En el examen físico, se le encontró letárgico y desorientado. Su temperatura era de 39°C; su presión sanguínea de 150/80 mmHg; su pulso de 110 latidos por minuto y su frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto. Un examen de oído, nariz y garganta no mostró eritema o exudado faríngeo y no se observó rigidez en la nuca. Se escucharon ronquidos bibasilares sin estertores en los pulmones, pero no se escucharon soplos, roces o galopes en el corazón. El abdomen estaba suave y no sensible, no había organomegalia. La piel del paciente estaba despejada y un examen neurológico no reveló déficit focales. Los análisis de laboratorio mostraron un hematócrito de 46% y un conteo de glóbulos blancos (WBC) periféricos de 9400/mm3, con 77% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 15% de linfocitos y 8% de monocitos. Una radiografía torácica reveló infiltrados basilares y un mediastino expandido (figura 14.1A). El líquido turbio de una punción lumbar contenía glóbulos rojos (1 375/mm3), WBC (4 750/mm3, con 81% de PMN y 19% de monocitos), 666 mg/dl de proteínas y 57 mg/dl de glucosa. Una tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo (CSF) reveló muchos PMN y muchos bacilos grampositivos grandes, tanto simples como en cadenas (figura 14.1B). En los cultivos de sangre y CSF creció B. anthracis. A pesar de la administración de penicilina de alta dosis, el paciente sufrió convulsiones de gran mal, hipotensión, acidosis e insuficiencia renal. En el tercer día en el hospital, murió por un paro cardiopulmonar asistólico. La autopsia no reveló consolidación del parénquima pulmonar. Otros hallazgos incluían 50 ml de sangre gruesa en el mediastino y varios quistes linfáticos agrandados (1 a 2 cm). En el examen de corte transversal, los quistes linfáticos estaban hemorrágicos. (Adaptado de Bush LM, Abrams BH, Beall A, Johnson CC. Index case of fatal inhalational anthrax due to bioterrorism in the United States. N Engl J Med. 2001;345:1607-1610)

Es muy importante que el personal del cuidado de la salud esté familiarizado con las manifestaciones clínicas del ántrax. En los pacientes con una enfermedad febril o lesiones cutáneas cuya causa no es clara, los antecedentes ocupacionales y de exposición pueden ser particularmente útiles para enfocarse en la posibilidad de ántrax. Durante el ataque bioterrorista de 2001 en Estados Unidos, el reconocimiento temprano de un caso identiﬁcado (caso 14.1) en el sur de Florida por parte de un especialista en enfermedades infecciosas llevó a la administración rápida de proﬁlaxis antibiótica y salvó muchas vidas. Desafortunadamente, muchos otros médicos no reconocieron las manifestaciones tempranas de la inhalación de ántrax en los trabajadores postales y tales

ÁNTRAX

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pacientes fueron dados de alta de la sala de urgencias sólo para regresar más adelante con una enfermedad fatal en su máxima expresión. El reconocimiento temprano de muchos casos cutáneos de ántrax pudo haber alertado a las autoridades en Nueva York más a tiempo de que también se había lanzado un ataque bioterroristas en tal estado.

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Inhalación de ántrax (carbunco) Es importante que los médicos estén conscientes de la presentación bifásica de la inhalación de ántrax. El reconocimiento y tratamiento durante la primera fase pueden salvar la vida. Es muy probable que el caso 14.1 haya inhalado esporas de una carta contaminada enviada a su periódico, y se presentó una enfermedad parecida a un resfriado por 4 días antes de la aparición de una afectación mediastinal fulminante, con bacteremia y meningitis. Debido a que el paciente no buscó atención médica durante la fase temprana de su enfermedad, no se pudo evitar su desenlace fatal.

PRIMERA FASE De 1 a 5 días después de la inhalación de esporas, el paciente tiene síntomas que sugieren un síndrome viral: una tos seca, malestar, fatiga, mialgia y ﬁebre leve. Ocasionalmente, se reporta una sensación de pesadez en el tórax. Se pueden escuchar ronquidos en el examen, pero además de la ﬁebre, no se observan otros hallazgos físicos anormales. Como se observó en el caso 14.1, la faringitis y la rinitis no suelen acompañar la inhalación de ántrax. A menos que se obtengan antecedentes minuciosos ocupacionales y de exposición, y se incluya la inhalación de ántrax en el diagnóstico diferencial, con frecuencia los pacientes son enviados a su casa con antipiréticos por un presunto síndrome viral. Es durante este período que las esporas se transportan por medio de los macrófagos pulmonares del parénquima pulmonar a los quistes linfáticos mediastinales. En esta etapa, el tratamiento antibiótico debe prevenir el progreso a la segunda fase. SEGUNDA FASE En 2 a 4 días, se resuelven temporalmente los síntomas, pero les sigue rápidamente una segunda etapa, más grave, de la enfermedad. En este momento, las esporas germinaron en los quistes linfáticos mediastinales y, el antígeno protector, la mutación letal y la de edema se están produciendo por medio de bacilos de ántrax que se multiplican de prisa. Pronto se desarrolla necrosis e inﬂamación hemorrágica, produciendo la rápida aparición de una insuﬁciencia respiratoria grave con disnea, cianosis y diaforesis difusa acompañada de ﬁebre, taquicardia y taquipnea. En la auscultación pulmonar, hay estertores húmedos y crepitantes evidentes, y tal vez sean aparentes hallazgos consistentes con las efusiones pleurales. La radiografía torácica muestra un mediastino expandido sin un inﬁltrado parenquimatoso deﬁnitivo. Con frecuencia también se revelan efusiones pleurales (ﬁgura 14.1A).

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PUNTOS CLAVE Sobre la inhalación de ántrax 1. La primera fase se presenta como un síndrome de tipo viral. No hay faringitis o rinitis, pero se puede describir pesadez en el tórax. El tratamiento suele evitar la segunda fase letal. 2. La segunda fase se presenta después de un breve período asintomático y puede incluir: a) La aparición repentina de insuficiencia respiratoria grave, fiebre, taquicardia y taquipnea. b) Hay estertores en el examen torácico. La radiografía torácica muestra un mediastino expandido con frecuencia con efusiones pleurales. c) La toracentesis revela líquido hemorrágico que es positivo para Bacillus anthracis en la tinción de Gram y el cultivo. d) Confusión en la mitad de los casos y el líquido cefalorraquídeo contiene leucocitos polimorfonucleares y es positivo para B. anthracis en la tinción de Gram y el cultivo. e) En la etapa terminal, los cultivos de sangre son positivos para bacilos de ántrax. La muerte sigue 24 horas después y puede presentarse “a mitad de una frase”.

La combinación de un mediastino expandido acompañado de efusiones pleurales debe hacer surgir inmediatamente la posibilidad de inhalación de ántrax. La toracentesis revela líquido hemorrágico y una tinción de Gram y un cultivo suelen ser positivos. Como se describió en el caso 14.1, puede desarrollarse confusión seguida de letargia y coma en casi la mitad de los casos como consecuencia de una meningitis. En la punción lumbar, el CSF contiene PMN y bastoncillos grandes grampositivos con aspecto de furgón (ﬁgura 14.1 B). En las etapas terminales de la enfermedad, los cultivos de sangre suelen ser positivos para B. anthracis. La muerte suele presentarse en 24 horas y puede acompañarse de un choque séptico. La muerte puede ser muy repentina y se ha reportado que los pacientes mueren “a la mitad de una frase”. Ántrax cutáneo La enfermedad en la piel es la manifestación más común del ántrax. Entre 1 y 7 días después de que se inoculan las esporas en la piel, se desarrolla una pápula pequeña. Durante los siguientes 3 a 4 días, la lesión progresa para convertirse en una vesícula de 1 a 3 cm de diámetro. Con frecuencia un eritema o un edema no erosionado rodea la vesícula. Inicialmente, el líquido vesicular es seroso y contiene un gran número de microorganismos. La vesícula posteriormente se

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CAPÍTULO 14

BIOTERRORISMO

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Figura 14.2. Ántrax cutáneo. Obsérvese la escara negra y los márgenes edematosos de esta lesión de 7 días. Véase imagen a color en la lámina 3.

rompe y aparece una escara negra evidente en la base de la úlcera (ﬁgura 14.2). El nombre “ántrax” (griego para carbón) se reﬁere a esta escara negra característica. A pesar del eritema y la inﬂamación, las lesiones no son dolorosas, pero pueden ser ligeramente pruríticas. Una linfangitis, linfadenopatía, ﬁebre y malestar pueden acompañar la infección de la piel. Después de varias semanas se seca la lesión en la piel y se forma una cicatriz permanente. Las lesiones se presentan principalmente en las regiones expuestas del cuerpo. Los brazos son el sitio más frecuente de infección; la cara y el cuello también se ven comúnmente afectados. Por lo general se encuentra una sola lesión, aunque se pueden infectar múltiples sitios como resultado de las inoculaciones simultáneas.

PUNTOS CLAVE Sobre el ántrax cutáneo 1. Suele desarrollarse una sola lesión en un área expuesta del cuerpo, el lugar más común es el brazo. 2. Se desarrolla 1 a 7 días después de la inoculación; empieza como una pápula. 3. Progresa por 3 a 4 días y se convierte en una vesícula llena de microorganismos; el margen es edematoso. 4. La lesión entonces se rompe y forma una escara negra. 5. No es dolorosa, pero pica. 6. Sana espontáneamente en varias semanas, dejando una cicatriz.

Ántrax gastrointestinal No se ha reportado la infección gastrointestinal en Estados Unidos y no es una consecuencia clínica esperada en un ataque bioterrorista. Esta enfermedad ocurre principalmente en países en desarrollo, usualmente después de la ingesta de carne contaminada. El período de incubación usualmente es de 3 a 5 días. Los pacientes inicialmente tienen náuseas, vómito, anorexia y ﬁebre. A estos síntomas rápidamente les sigue un dolor abdominal agudo, hematemesis y diarrea sanguinolenta. Los hallazgos en el examen sugieren un abdomen quirúrgico agudo y se observa una leucocitosis moderada con formas de bandas inmaduras. El progreso rápido hacia la toxemia y el choque producen la muerte 2 a 5 días después del surgimiento inicial de los síntomas. También se ha descrito una forma orofaríngea de ántrax. Se desarrollan lesiones inﬂamatorias que se asemejan a lesiones cutáneas en la faringe posterior, el paladar duro y las anginas. La necrosis y el edema en tejido se acompañan de irritación en la garganta, disfagia, ﬁebre, linfadenopatía regional y toxemia. DIAGNÓSTICO Los antecedentes epidemiológicos minuciosos son el único medio más importante para obtener el diagnóstico. En casos de infección natural, los antecedentes de contacto con herbívoros o productos de estos animales, particularmente si los productos provienen de un lugar que no sea los Estados Unidos, deben hacer surgir la posibilidad de ántrax. En el caso de un posible ataque bioterrorista, los antecedentes laborales y los antecedentes de haber estado en un área contaminada son claves importantes. Para el momento en el que las tinciones de Gram y los cultivos de sangre y CSF sean positivos, la enfermedad ya progresó a la segunda fase fatal. Por tanto, el diagnóstico debe ser presuntivo y el umbral para el tratamiento debe ser bajo para prevenir el progreso de la enfermedad ligeramente sintomática a la enfermedad que amenaza la vida. Para propósitos epidemiológicos, se pueden obtener muestras de la nariz y la cara usando hisopos con puntas de rayón. Los cultivos de estos sitios son especíﬁcos, pero no son sensibles y, en el paciente individual, no pueden usarse para decidir si se inicia el tratamiento. Se pueden usar muestras nasales para determinar los perímetros físicos de exposición y los datos resultantes pueden usarse para determinar quién debe recibir antibióticos proﬁlácticos. La apariencia física de las lesiones en la piel es característica, y con frecuencia las tinciones Gram y los cultivos de la base de la úlcera son positivos. Hay ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) disponibles para medir los títulos de anticuerpo contra la toxina letal y de edema. Una elevación en múltiples títulos por un factor de cuatro por 4 semanas o en un solo título a 1:32 se considera positiva.

ÁNTRAX

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre el diagnóstico del ántrax 1. Los antecedentes epidemiológicos son importantes y el diagnóstico con frecuencia es presuntivo. 2. Los frotis nasales son útiles para determinar los parámetros físicos de exposición, pero no para decidir el tratamiento o la profilaxis individual. 3. Con frecuencia la tinción de Gram y el cultivo de las lesiones en la piel son positivos. 4. Los cultivos positivos de sangre y líquido cefalorraquídeo suelen acompañar un desenlace fatal. 5. Se dispone de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas para los anticuerpos contra mutaciones letales y de edema.

TRATAMIENTO Aunque se ha recomendado la penicilina como el tratamiento a elegir para el ántrax que se presenta de forma natural, se han reportado cepas naturales resistentes a la penicilina. También se han creado cepas de ántrax resistentes a la penicilina como armas bioterroristas y el protocolo militar recomienda ciproﬂoxacino intravenoso (400 mg dos veces al día) o doxiciclina (200 mg de dosis de carga, seguida de 100 mg dos veces al día) como terapia de primera línea (véase cuadro 14.1). Se recomienda la penicilina como una alternativa una vez que se han obtenido las sensibilidades. Debido a que el tratamiento con penicilina induce la actividad de la β-lactamasa, se debe combinar la penicilina con un antibiótico adicional. Otros antibióticos que muestran actividad contra el ántrax (y que pueden combinarse con cualquiera de los agentes antes mencionados en el paciente gravemente enfermo) incluyen rifampicina, vancomicina, imipenem, clindamicina y claritromicina. El tratamiento debe continuarse por 60 días, con un cambio a antibióticos orales conforme mejore la condición clínica del paciente. La escisión de las lesiones en la piel está contraindicada debido al mayor riesgo de precipitar bacteremia. Sin embargo, después de la terapia antibiótica apropiada, tal vez sea necesaria la escisión y el injerto de piel. Antes de que los antibióticos estuvieran disponibles, la enfermedad cutánea tenía una mortalidad de 10 a 20%. Con el tratamiento antibiótico apropiado, menos de 1% de los pacientes muere. A pesar de los antibióticos y el apoyo respiratorio apropiados, la inhalación de ántrax con frecuencia es fatal. En el ataque bioterrorista en Estados Unidos en 2001, la mitad de los pacientes que contrajeron inhalación de ántrax sobrevivieron, probando que la administración rápida de antibióticos puede salvar la vida en la segunda fase temprana del ántrax pulmonar. La enfermedad gastrointestinal también se relaciona con una mortalidad alta (25% a 100%).

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PROFILAXIS

Una vacuna elaborada con microbios muertos derivada de un componente de exotoxina de ántrax está disponible y se recomienda para todos los trabajadores industriales en riesgo de exposición a productos animales contaminados. Como resultado del aumento en la preocupación con respecto a la guerra biológica y el bioterrorismo, hoy en día se vacuna al personal militar. Hasta la fecha, los estudios de vigilancia no han detectado ninguna reacción grave o inesperadamente adversa. La vacuna, que está disponible a través de los CDC (teléfono en Estados Unidos 770-488-7100; Web: http://cdc.gov), se administra en seis dosis a intervalos de dos semanas. En casos en los que se sospecha exposición a B. anthracis, se recomienda la proﬁlaxis antibiótica y la vacunación. El régimen a elegir es una ﬂuoroquinolona oral o, si las ﬂuoroquinolonas están contraindicadas, la doxiciclina (véase cuadro 14.1). La proﬁlaxis debe continuarse hasta que se excluya la exposición. Si se conﬁrma la exposición, se debe continuar la proﬁlaxis por 4 semanas en individuos que han recibido tres o más dosis de la vacuna, y por 60 días en el paciente no vacunado. De forma notable, en el ataque bioterrorista de 2001 en Estados Unidos, sólo 44% de los individuos

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento y la prevención del ántrax 1. El umbral de tratamiento debe ser muy bajo en caso de un ataque bioterrorista. a) Adminístrese ciprofloxacino, levofloxacino o doxiciclina orales. b) Se recomienda la terapia combinada para el paciente gravemente enfermo: añádase rifampicina, vancomicina, imipenem, clindamicina o claritromicina al régimen básico. c) Evítese la escisión de las lesiones en la piel, las cuales cargan un peligro de precipitar bacteremia. d) Continúese la terapia por 60 días; las esporas germinadas recientemente pueden producir una recaída. 2. Todos los individuos que se sospecha han estado expuestos deben recibir profilaxis: a) Adminístrese una fluoroquinolona (ciprofloxacino, levofloxacino u ofloxacino) o, como opción, doxiciclina por 60 días. b) La vacuna basada en la exotoxina desactivada se da al personal militar y trabajadores en riesgo de exposición; se requieren 6 dosis para la inmunidad, seguidas de una nueva vacunación anual. c) Descontamínense las áreas y las pertenencias expuestas con hipocloruro a 0.5%.

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CAPÍTULO 14

BIOTERRORISMO

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Cuadro 14.1. Tratamiento antibiótico contra agentes bacteriológicos utilizados en el bioterrorismo Enfermedad

Medicamento

Dosis

Eficacia relativa

Comentarios

Primera línea

También para la enfermedad cutánea

Ántrax, profilaxis Duración: 60 días Ciprofloxacino

500 mg PO c/12 h

Levofloxacino

500 mg PO c/24 h

Doxiciclina

100 mg PO c/12 h

También para la enfermedad cutánea

Ántrax, tratamiento

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Ciprofloxacino o doxiciclina

400 mg IV c/12 h 200 mg, después 100 mg IV c/12 h

Primera línea

Duración: 60 días

En la enfermedad grave puede combinarse con: Penicilina G o

4 × 106 U IV c/4 h

rifampicina o vancomicina o imipenem o clindamicina o claritromicina

600 mg PO o IV c/24 h 1 g IV c/12 h 500 mg IV c/6 h 600 a 900 mg IV c/8 h 500 mg PO c/12 h

Doxiciclina

100 mg c/12 h

Sólo si se confirma que el ántrax es sensible a la penicilina

Plaga, profilaxis Duración: 7 días

Plaga, tratamiento Duración: 10 a 14 días Estreptomicina o gentamicina o doxiciclina

15 mg/kg IM c/12 h 5 mg/kg IV c/24 h 200 mg después 100 mg IV c/12 h

Primera línea

Igualmente efectivas

Ciprofloxacino

400 mg IV c/12 h

Opcional

Probablemente efectivas, pero hay poca experiencia clínica

Cloranfenicol

500 mg IV c/6 h

Ciprofloxacino

500 mg PO c/12 h

Doxiciclina

100 mg PO c/12 h

Gentamicina

5 mg/kg IV c/24 h

Primera línea

Estreptomicina

10 a 15 mg/kg IM c/12 h

Opcional

Doxiciclina

200 mg después 100 mg IV c/12 h

Tratamiento para la meningitis

Tularemia, profilaxis Duración: 2 semanas

Tularemia, tratamiento

expuestos se apegó al régimen de 60 días recomendado. El no completar el régimen no se acompañó de ningún resultado adverso. Sin embargo, debido a que las esporas pueden permanecer en el cuerpo por períodos prolongados antes de germinar, se debe prolongar la proﬁlaxis y se debe observar

Duración: 10 a 14 días

de cerca a los pacientes después de completados los antibióticos. Durante los primeros días, se debe lavar la piel ampliamente expuesta con jabón y agua, y las pertenencias deben descontaminarse con hipocloruro a 0.5% (una parte de cloro doméstico a 10 partes de agua).

PLAGA

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■ PLAGA Al igual que el ántrax, la plaga es una enfermedad principalmente de los animales. El microorganismo causante, Yersinia pestis, infecta principalmente a los roedores. En Estados Unidos, los receptores más comunes son las ardillas y los perros de la pradera. También se reportó un caso de epidemia relacionado con gatos en el suroeste de Estados Unidos. La enfermedad se transmite a los humanos por medio de pulgas infectadas de los roedores. Se reportan casi 10 casos en seres humanos al año en el suroeste de Estados Unidos a ﬁnales de la primavera, el verano y principios de otoño. Las epidemias de la enfermedad con frecuencia se presentan en países en desarrollo en todo el mundo. Y. pestis fue usada como arma biológica durante la Segunda Guerra Mundial cuando los japoneses liberaron pulgas infectadas con plaga en China. Sin embargo, la propagación de la enfermedad probó ser impredecible e inefectiva. Posteriormente tanto Estados Unidos como la antigua Unión Soviética desarrollaron métodos conﬁables y efectivos para aerosolizar este agente. MICROBIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Y. pestis es un bacilo gramnegativo que crece aeróbicamente en láminas con nutrientes estándar incluido el agar sangre y de MacConkey. El microorganismo crece lentamente, con frecuencia requiere 48 horas para volverse aparente y las colonias son pequeñas y grisáceas. Cuando una pulga infectada pica a un humano, regurgita miles de microorganismos en la piel; donde son fagocitados por los PMN y los monocitos. Y. pestis suele exterminarse con los PMN, pero es capaz de sobrevivir y replicarse dentro de los monocitos, evadiendo el sistema inmunitario del huésped.

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología y la patogénesis de la plaga 1. Por lo general se propaga por medio de pulgas de roedores, ocasionalmente se observan casos en el suroeste de Estados Unidos. 2. La antigua Unión Soviética y Estados Unidos desarrollaron métodos para aerosolizar los bacilos. 3. Los PMN y monocitos ingeridos, son capaces de replicarse en monocitos. a) Produce una inflamación aguda y una necrosis en tejido. b) Se propaga a los quistes linfáticos regionales, formando bubones fluctuantes. c) Entra fácilmente en el torrente sanguíneo.

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Los monocitos infectados transportan al microorganismo a los quistes linfáticos, donde el patógeno se replica activamente provocando una inﬂamación aguda y necrosis en tejido. Los quistes linfáticos regionales se hacen más grandes, formando bubones. Y. pestis también puede entrar rápidamente en el ﬂujo sanguíneo. Al igual que otras bacterias gramnegativas, produce endotoxinas y también posee otros factores de virulencia incluidas una coagulasa y una ﬁbrinolisina.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección natural resultante de las picaduras de pulga produce peste bubónica. El período de incubación suele ser de 2 a 8 días, y termina con la aparición abrupta de ﬁebre, escalofríos, debilidad y cefalea. En horas, el paciente observa una agrupación de quistes linfáticos agrandados y muy dolorosos llamados “bubones”. Se observa una inﬂamación marcada, y el dolor es tan agudo que el paciente evita mover el área infectada. Por lo general, los bubones son inﬂamaciones con forma de huevo de 1 a 10 cm de longitud. En 2 a 4 días, el paciente muere por choque séptico. Se puede desarrollar una trombosis en los vasos pequeños, produciendo una necrosis periférica en tejido y la gangrena puede hacer que se requiera la amputación. En algunos pacientes, no aparecen bubones, y el paciente se presenta en un estado moribundo provocado por una bacteremia de alto grado. Se puede desarrollar una meningitis en un pequeño porcentaje de los pacientes. Si los bioterroristas aerosolizaran Y. pestis, la principal presentación clínica sería una plaga neumónica. Después de un período de incubación de 2 a 4 días, repentinamente se presenta una ﬁebre, escalofríos y mialgias. En 24 horas, los pacientes empiezan a toser sangre conforme la producción bacteriana

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la plaga 1. En la forma transmitida por pulgas de la enfermedad, la incubación es de 2 a 8 días seguida por a) fiebre, escalofríos, debilidad y cefalea, y b) formación de bubones (muy doloroso). c) En 2 a 4 días, el choque séptico produce gangrena periférica y la muerte. 2. La forma neumónica es más probable en un ataque bioterrorista. a) El período de incubación es de 2 a 4 días, produciendo escalofríos, fiebre, mialgias. b) En 24 horas, empieza la producción de esputo sanguinolento y un dolor en pecho, seguido de disnea y cianosis. c) Sigue la muerte en 18 horas si no se empieza el tratamiento antibiótico.

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CAPÍTULO 14

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de coagulasa y ﬁbrinolisina produce una necrosis en tejido. Tal vez el esputo también esté mucopurulento o acuoso. Otros síntomas comunes son dolor en pecho, dolor abdominal, náuseas, vómito y diarrea. Si no se empieza la administración de antibióticos en 18 horas, el desenlace puede ser fatal. Los pacientes experimentan una disnea en aumento, estridor y cianosis, seguidos de un paro respiratorio y un colapso circulatorio. DIAGNÓSTICO

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La posibilidad de un ataque biológico con Y. pestis debe considerarse si un gran número de pacientes empieza a presentarse a la sala de urgencias con hemoptisis y neumonía grave de progreso rápido. La tinción de Gram de esputo con frecuencia revela bastoncillos gramnegativos. También se puede realizar un diagnóstico presuntivo si se encuentran bacilos en la extensión de sangre periférica. El diagnóstico deﬁnitivo se realiza por medio de cultivos de esputo y sangre que con frecuencia toman más de 48 horas debido a que el microorganismo tiene un índice de crecimiento lento. Se ha desarrollado una prueba rápida de antígeno ELISA (toma 15 minutos) que es altamente sensible y especíﬁca. La detección de una PCR está en desarrollo y, en las pulgas, es especíﬁca y altamente sensible (puede detectar tan pocos como 11 microorganismos). TRATAMIENTO

Si no se considera la plaga neumónica y se empieza de forma errónea un tratamiento antibiótico convencional para neumonía adquirida en la comunidad, la infección progresa, teniendo como resultado la muerte. Los tratamientos a elegir son la estreptomicina, gentamicina y doxiciclina (véase cuadro 14.1 para las dosis) y se deben continuar por 10 a 14 días. El ciproﬂoxacino es otro régimen potencialmente efectivo, pero la experiencia clínica con tal agente es limitada. Se recomienda cloranfenicol para el tratamiento de la meningitis. No se debe realizar un desbridamiento quirúrgico de los bubones, debido al riesgo de propagación de la infección a otras personas. La aspiración con aguja de los quistes linfáticos puede proporcionar alivio y también puede proporcionar material para el cultivo y la tinción de Gram. Los quistes linfáticos suelen encogerse lentamente bajo la terapia antibiótica. La mortalidad general para la plaga neumónica es de 60%; sin embargo, si se retrasa la terapia apropiada por más de 24 horas, entonces la mortalidad es de casi 100%. El índice de fatalidad para la peste bubónica es de 14%, pero con la terapia temprana, todos los pacientes deberían sobrevivir. PROFILAXIS No se presenta una propagación persona a persona de Y. pestis. Los pacientes con plaga neumónica pueden toser y aerosolizar el microorganismo, produciendo casos secundarios de neumonía. Los pacientes con enfermedad pulmonar, por

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y la prevención de la plaga 1. La enfermedad se diagnostica fácilmente por medio de una tinción de Gram del esputo o el aspirado de nodo linfático; los cultivos usualmente requieren 48 horas. Se está desarrollando un método de PCR sensible. 2. Trátese con estreptomicina, gentamicina o doxiciclina por 14 días; el retraso por más de 24 horas puede provocar la muerte. a) El ciprofloxacino puede ser efectivo. b) Úsese cloranfenicol para la meningitis. 3. Profilaxis: a) Se deben tomar precauciones respiratorias (gotas) para la plaga neumónica por 48 horas después de iniciado el tratamiento antibiótico. b) Adminístrese doxiciclina por 7 días después de la exposición respiratoria. c) Se está desarrollando una vacuna.

tanto, requieren el aislamiento estricto con precauciones para transmisión con gotas al menos por 48 horas después de iniciada la terapia antibiótica. Quienes tienen contacto cara a cara con pacientes con neumonía por plaga deben recibir proﬁlaxis con doxiciclina oral (100 mg dos veces al día) por 7 días o durante el tiempo de la posible exposición más 7 días. En pacientes con peste bubónica, sólo se requieren precauciones estándar y la proﬁlaxis es innecesaria. Se deben observar los contactos por 7 días. No hay una vacuna disponible. La producción de una vacuna elaborada con microbios muertos autorizada se discontinuó en 1998. La vacuna era efectiva para la prevención de la peste bubónica, pero no para la inhalación de la enfermedad. Se ha desarrollado una nueva vacuna de proteínas recombinantes que ha mostrado ser efectiva para la inhalación de la enfermedad en animales, y tal vez sea aprobada por la U.S. Food and Drug Administration en un futuro cercano.

■ TULAREMIA Francisella tularensis es otro patógeno zoonótico que, bajo condiciones naturales, infecta de modo incidental a humanos. La infección usualmente se contrae después del contacto con conejos, ratas almizcleras, castores, ardillas y pájaros. También se reportó un caso después de una mordedura de un hámster. Los cazadores desarrollan la enfermedad después de quitarle la piel a animales infectados, de cocinarlos y comerlos. Con

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menos frecuencia, la infección puede propagarse a seres humanos por medio de garrapatas, moscas y mosquitos. Pueden producirse gotas de aerosol de agua contaminada o lodo al podar el pasto o al realizar otras actividades de jardinería. La tularemia se encuentra con más frecuencia en climas templados durante los meses de verano (transmisión por insectos) y durante la temporada de caza. Estados Unidos (y probablemente otros países) han convertido en arma este agente. Se ha creado una forma seca y húmeda. Al igual que B. anthracis y Y. pestis, F. tularensis se suministra más eﬁcientemente en dosis letales por medio de aerosol.

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MICROBIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS Francisella es un pequeño cocobacilo aeróbico gramnegativo que no crece rutinariamente en un medio estándar; requiere ya sea cisteína o cistina para crecer. El agar sangre de glucosa-cistina fomenta el crecimiento; sin embargo, con frecuencia se requiere un medio selectivo para aislar este patógeno de la piel normal y la ﬂora oral. La pared celular de esta bacteria tiene una cápsula con alto contenido de ácido graso que resiste la actividad bactericida de la sangre. No se sabe que Francisella produzca exotoxinas, pero expresa una endotoxina lipopolisacárida (LPS) que tiene una milésima parte de la potencia del LPS de E. coli. Al igual que casi todas las infecciones naturales, la tularemia empieza cuando F. tularensis entra en el cuerpo por medio de una pequeña rotura en la piel. El microorganismo es fagocitado por los monocitos, donde es capaz de sobrevivir intracelularmente. F. tularensis también puede crecer en los hepatocitos y las células endoteliales.

TULAREMIA

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Conforme crece el microorganismo y degrada las células, induce una reacción inﬂamatoria aguda y la necrosis en tejido es seguida de una formación de granulomas. La inmunidad mediada por células juega un papel crítico en el control de este patógeno intracelular. Sólo se requieren 10 a 50 bacterias para producir una infección pulmonar o en la piel, haciendo que este microorganismo sea extremadamente peligroso para las personas que trabajan en laboratorios. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El cuadro clínico de la tularemia es muy similar al de la plaga. El período de incubación suele ser de 3 a 5 días, el cual termina con la aparición abrupta de ﬁebre alta, escalofríos, malestar, mialgias, incomodidad en pecho, vómito, dolor abdominal y diarrea. Con frecuencia una queja prominente es una cefalea generalizada. La enfermedad natural toma una forma ulceroglandular con más frecuencia. En el sitio de entrada bacteriana, se desarrolla una úlcera dolorosa con bordes elevados, relacionada con una adenopatía regional dolorosa. Casi 20% de los pacientes tal vez desarrolle una enfermedad febril sin linfadenopatía y pueden volverse hipotensos. La diarrea acuosa puede ser una queja prominente, lo que hace que se confunda la enfermedad con ﬁebre tifoidea por Salmonella. La forma neumónica es poco común bajo circunstancias normales, pero puede presentarse en trasquiladores de ovejas, granjeros y personas que trabajan en laboratorios. La forma neumónica es la presentación esperada después de un ataque bioterrorista con aerosol. La presentación clínica es idéntica a la de la plaga neumónica, excepto porque la tos suele ser leve y seca en lugar de presentar esputo. Se puede presentar hemoptisis, pero es rara. En algunos pacientes, las

PUNTOS CLAVE Sobre el modo de propagación y la patogénesis de la tularemia

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la tularemia

1. F. tularensis es un cocobacilo gramnegativo que usualmente se propaga cutáneamente a partir de conejos, ratas almizcleras, castores, ardillas y pájaros infectados. 2. Se puede fabricar una forma aerosolizada. 3. El crecimiento en el cultivo requiere un medio complementado con cistina. 4. La pared celular tiene un alto contenido de ácido graso; produce una endotoxina de lipopolisacárido que es considerablemente menos potente que la producida por Escherichia coli. 5. Como un patógeno intracelular, induce una inflamación aguda y la formación de granulomas. 6. Un inóculo bajo (10 a 50 microorganismos) puede producir la enfermedad (muy peligroso).

1. Es clínicamente similar a la plaga; el período de incubación es de 3 a 5 días. a) Hay una aparición abrupta de fiebre, cefalea, malestar, mialgias, dolor abdominal y diarrea. b) La forma ulceroglandular se presenta como una úlcera dolorosa con bordes elevados y una linfadenopatía regional relacionada. c) Casi 20% de los pacientes se presenta con una enfermedad parecida a la fiebre tifoidea sin linfadenopatía. 2. Se espera bronconeumonía en un ataque bioterrorista: similar a la plaga excepto que la tos es leve y seca; la hemoptisis es poco común.

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BIOTERRORISMO

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quejas respiratorias tal vez no sean prominentes, y las quejas principales pueden asemejarse a la ﬁebre tifoidea.

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DIAGNÓSTICO La presentación de un gran número de pacientes con bronconeumonía relacionada con una tos seca debe hacer surgir la posibilidad de un ataque bioterrorista que afecta F. tularensis. La radiografía torácica muestra cambios consistentes con una bronconeumonía en 50% de los casos después de la inhalación. Tal vez se observen efusiones pleurales en 15% de aquellos que tienen neumonía. La aspiración del líquido pleural suele revelar linfocitos, lo que sugiere tuberculosis. La tinción de Gram del esputo y las heridas usualmente es negativa. Se puede identiﬁcar el microorganismo en los quistes linfáticos por medio de una tinción de plata. Los cultivos de sangre y los cultivos de las muestras de tejido pueden ser positivos, pero el microorganismo debe crecer usando un medio que contenga un compuesto de sulfhidrilo. El microorganismo debe manejarse en instalaciones de contención con bioseguridad de nivel 3 debido al riesgo que representa para el personal del laboratorio. El diagnóstico usualmente se realiza por medio de pruebas de anticuerpos contra el microorganismo. Se necesitan 2 semanas antes de que se desarrollen títulos signiﬁcativos de anticuerpo (por arriba de 1:160). TRATAMIENTO Los regímenes efectivos de tratamiento incluyen estreptomicina y gentamicina (véase cuadro 14.1). En un presunto ata-

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y la prevención de la tularemia 1. La tinción de Gram del esputo y las úlceras en la piel suele ser negativa; el cultivo requiere un medio especial. 2. Se puede identificar en los quistes linfáticos por medio de una tinción de plata. 3. El diagnóstico suele ser presuntivo; los títulos de anticuerpo se elevan después de 2 semanas. 4. Tratamiento: a) La gentamicina es el medicamento a elegir; la doxiciclina y la estreptomicina son alternativas. b) No se requieren precauciones respiratorias. 5. Profilaxis: a) Trátese durante las 24 horas posteriores a la exposición con ciprofloxacino o doxiciclina por 14 días. b) Se está desarrollando una vacuna. 6. El índice de mortalidad es de 30% (menor que el del ántrax pulmonar o la plaga).

que bioterrorista, se debe preferir la gentamicina por sobre la estreptomicina, debido a que se desarrolló una cepa resistente a la estreptomicina en la década de 1950 y tal vez haya sido adquirida por otros países. (Tal cepa era sensible a la gentamicina). La doxiciclina es otra alternativa para el tratamiento. La mortalidad por neumonía por tularemia es de 30%, haciendo que Francisella como arma sea un agente menos fatal que el ántrax o la plaga. PREVENCIÓN No se ha reportado la transmisión persona a persona con la tularemia. Por tanto, las precauciones estándar son suﬁcientes. Se debe administrar proﬁlaxis durante las 24 horas posteriores a la exposición. Se recomienda ciproﬂoxacino o doxiciclina por 2 semanas (véase cuadro 14.1). Hay una vacuna experimental elaborada con microbios vivos atenuados que se administra por escariﬁcación. La vacuna proporciona una protección signiﬁcativa contra las formas por inhalación y tifoidea de la enfermedad.

■ VIRUELA Se erradicó la viruela endémica en 1977. Como resultado de esto, se discontinuaron las vacunas antivariólicas para civiles en 1980 y para los reclutas militares en 1989, dejando a un alto porcentaje de la población mundial sin inmunidad contra este virus mortal. Aunque se conocen dos depositarios del virus Variola (los CDC en Atlanta y el Research Institute of Viral Preparations en Moscú), tal vez haya provisiones del virus en manos de otros. EPIDEMIOLOGÍA La viruela se propaga de persona a persona y no tiene otros receptores animales. El período de incubación antes de la enfermedad sintomática es de 7 a 17 días (promedio: 12 días). El período de comunicabilidad empieza con la aparición de una erupción y continúa hasta que todas las costras se separan de la piel, 3 a 4 semanas después del surgimiento de la enfermedad. El virus es arrojado de las lesiones en la orofaringe y en la piel, produciendo gotas de aire y fragmentos de piel que pueden ser inhalados. Los pacientes son más infecciosos si tosen o tienen una forma hemorrágica de la enfermedad. La capacidad de comunicación de la viruela es baja comparada con la de la varicela y el sarampión; se presentan casos secundarios con más frecuencia en contactos domésticos y en el personal hospitalario. Los viriones son relativamente resistentes a la sequía y a muchos desinfectantes; pueden permanecer infecciosos por meses a temperatura ambiente. El autoclave, las preparaciones del cloro, los yodóforos y el amonio los desactivan.

VIRUELA

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la epidemiología de la viruela 1. Los humanos son el único receptor de la enfermedad. 2. El período de incubación es de 7 a 17 días. 3. Los pacientes son infecciosos desde la aparición de la erupción hasta que se separan las costras de la piel. a) La transmisión persona a persona se presenta por medio de la inhalación de gotas o partículas de piel expulsadas por el paciente. b) Se propaga entre personas que habitan en un mismo lugar y al personal del hospital. c) Los viriones pueden sobrevivir en el ambiente, pero se desactivan con el cloro, el amonio, el yodo y el calor.

Hay varios factores que hacen de Variola un arma biológica peligrosa: • La infección puede darse por la propagación con aerosol y los viriones pueden sobrevivir en el ambiente. • La transmisión persona a persona facilita la propagación continua después del ataque inicial. • La vacuna de rutina se discontinuó, creando susceptibilidad en las poblaciones civiles y militares. • La potencia de la vacuna almacenada puede ir declinando. • La enfermedad produce una morbilidad y mortalidad graves. • El personal del cuidado de la salud no tiene experiencia clínica con la enfermedad y, por tanto, se esperan retrasos en el diagnóstico, tratamiento y prevención. VIROLOGÍA Y PATOGÉNESIS Variola es un virus grande con doble hélice de DNA. Se replica en el citoplasma de las células huésped que liberan nuevas partículas virales por medio de la formación de brotes en la superﬁcie celular. Las gotas de aire que contienen virus y las partículas de polvo se inhalan. Entonces, el virus se extiende del tracto respiratorio superior a los quistes linfáticos regionales, donde entra en la sangre, produciendo una viremia transitoria antes de que invada virtualmente todos los tejidos del cuerpo. Las células epiteliales son particularmente susceptibles, siendo responsables de lesiones prominentes en la piel. Inicialmente, se desarrolla un edema en los sitios infectados en la piel, acompañado de una inﬁltración perivascular con células mononucleares y plasmáticas, provocando la formación de lesiones maculares en la piel. Posteriormente, las células epiteliales pasan por una degeneración por inﬂamación y se forman cuerpos de inclusión esférica que con-

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tienen agrupaciones de viriones (cuerpos Guarnieri) en el citoplasma celular. Estos cambios se acompañan de la formación de lesiones papulares en la piel. Después se presenta necrosis celular, acompañada por la formación de vesículas en la piel. Entonces cesa la replicación viral y las lesiones de la piel se encostran y se secan, sanando eventualmente y formando cicatrices prominentes. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad son inespecíﬁcas y consisten en un surgimiento agudo de ﬁebre, rigores, malestar, cefalea, dolor de espalda y vómito. Se desarrolla delirio en casi 15% de los casos y tal vez aparezca una erupción eritematosa transitoria. Este pródromo clínico dura 2 a 4 días y es provocado por una viremia de alto nivel. Durante este período, el virus puede cultivarse fácilmente a partir de la sangre. Después, el exantema se vuelve evidente. Las lesiones empiezan en la cara, manos y antebrazos, después se extienden hacia las extremidades inferiores y, durante la siguiente semana, al tronco (véase ﬁgura 14.3A). La distribución de las lesiones en la piel es centrifuga, es decir, primero se observan lesiones en las extremidades distales y la cara y después progresan al tronco. Inicialmente, se observan máculas que luego forman pápulas y después progresan a vesículas pustulares (véase ﬁgura 14.3B). Después de cerca de 2 semanas, las lesiones forman costras secas que se caen, dejando cicatrices. Las lesiones en la piel progresan de forma sincrónica (es decir, en cualquier momento, todas las lesiones son de una etapa similar). El médico debe ser capaz de diferenciar la viruela de la varicela, una infección que ocurre de forma natural. Hay

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis de la viruela 1. Variola es un virus de doble hélice de DNA. 2. Se replica en el citoplasma de las células huésped. Las partículas infecciosas germinan a partir de la superficie celular. 3. El virus entra al pulmón en las gotas en el aire, se propaga a los quistes linfáticos regionales y después al torrente sanguíneo. a) Se disemina a todos los tejidos. b) Las células epiteliales son particularmente susceptibles; la piel desarrolla una infiltración perivascular. c) Hay una degeneración por inflamación y una formación de hundimientos en el cuerpo seguida de necrosis celular.

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de la varicela también son irregulares en forma y tamaño, y suelen ser superﬁciales. Las lesiones de la viruela tienen bordes suaves, son de tamaño similar y con frecuencia se extienden a la dermis. Las vesículas de la viruela se sienten duras; las de la varicela son suaves y se colapsan con facilidad.

Hay una serie de criterios para el diagnóstico presuntivo de la viruela en el sitio Web de los CDC: visítese http:// www.bt.cdc.gov/agent/smallpox/diagnosis/evalposter.asp DIAGNÓSTICO

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A

B

Figura 14.3. Viruela. A. Un adulto con lesiones graves de la piel por viruela. (Imagen de www.coldcure.com). B. Vista de las lesiones individuales elevadas en la piel, todas en una etapa similar de progreso. (Imagen de Henderson DA. Smallpox: clinical and epidemiologic features. Emerg Infect Dis. 1999;5:537-539). Véase imagen a color en la lámina 3. tres características clínicas que son las más útiles para diferenciar las dos enfermedades: • Primero, la varicela no suele estar relacionada con un pródromo signiﬁcativo. Los pacientes con frecuencia se sienten bien antes de la aparición de las lesiones en la piel. • Segundo, las lesiones de la varicela y de la viruela empiezan en lugares diferentes. En la varicela, las lesiones se observan primero en el tronco y con frecuencia no se presentan en la cara. Posteriormente, las lesiones se extienden a los brazos y piernas. Esto es, la distribución de las lesiones de la varicela es centrípeta (es decir, primero se observan en el tronco central y después en las extremidades distales y la cara) en vez de ser centrífuga (como en la viruela). • Tercero, la morfología de las lesiones de la piel diﬁere. El desarrollo de las lesiones en la piel es asincrónico en la varicela: se pueden observar máculas, pápulas, vesículas y costras al mismo tiempo en un solo paciente. Las lesiones

La enfermedad en su máxima expresión puede diagnosticarse clínicamente de forma fácil. El diagnóstico puede conﬁrmarse por medio de un cultivo viral en la membrana corioalantoica. Se están desarrollando técnicas diagnósticas usando PCR, las cuales permitirían un diagnóstico más rápido. Un problema particular desde un punto de vista epidemiológico es la posibilidad de que se presenten fallas en reconocer los casos relativamente leves de viruela en personas con inmunidad parcial. Estos pacientes pueden expulsar el virus de la orofaringe en ausencia de lesiones en la piel. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Actualmente, no hay tratamiento disponible para la viruela además del cuidado de apoyo. El cidofovir es activo contra los virus de la viruela y puede considerarse para el tratamiento. En estudios con animales, el inhibidor de la tirosina cinasa, imatinib, también ha mostrado reducir la propagación del virus Vaccinia estrechamente relacionado. El imatinib bloquea la familia Abl de las tirosinas cinasas, cuya actividad se requiere para la liberación extracelular del virus.

PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas de la viruela 1. El pródromo febril de 2 a 4 días se relaciona con una viremia de alto nivel. (No hay pródromo con la varicela). 2. Las lesiones en la piel son centrífugas (empiezan en las extremidades y posteriormente se mueven hacia el tronco) en la viruela, mientras que en la varicela son centrípetas (empiezan en el tronco y después afectan las extremidades). 3. En la viruela hay un desarrollo sincrónico mientras que en la varicela hay un desarrollo asincrónico. 4. Las lesiones progresan al unísono de macular a papular a vesicular a costra, se sienten duras al contacto y dejan cicatrices; las lesiones de la varicela son más suaves y usualmente no dejan cicatrices.

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Se están desarrollando dos medicamentos antivirales adicionales. Uno interﬁere con la vía de transducción de la señal especíﬁca del huésped requerida para la propagación viral y la otra bloquea la síntesis de proteínas vitales para los virus de la viruela. La mortalidad global para la viruela es de 30% en los pacientes no vacunados y de 3% en los vacunados. La mortalidad más alta se da entre los pacientes muy jóvenes o muy viejos.

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PREVENCIÓN La identiﬁcación de un caso de viruela representa una urgencia de salud pública y los oﬁciales de la salud pública deben ser notiﬁcados inmediatamente. Se recomienda vacunar a todos los individuos expuestos tan pronto como sea posible y la vacuna durante los primeros 7 días después de la exposición es protectora. La vacuna contiene el virus Vaccinia (virus de la viruela vacuna) y se administra por medio de la inoculación intradérmica usando una aguja bifurcada. La vacunación exitosa debe tener como resultado la formación de vesículas en el sitio de inoculación, seguida de escariﬁcación. En épocas recientes se ha probado que la inmunidad es de por vida. Los efectos secundarios incluyen una ﬁebre de grado bajo y una adenopatía axilar. Se presenta Vaccinia diseminada en casi 3 de cada 10 000 vacunas. La vacuna está contraindi-

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico, tratamiento y la prevención de la viruela 1. La enfermedad se puede diagnosticar clínicamente de forma fácil y puede confirmarse por medio de un cultivo viral. 2. Los pacientes con síntomas mínimos pueden propagar la enfermedad; se necesita reconocerlos y aislarlos. 3. Se debe aislar estrictamente a los pacientes infectados; se deben usar cuartos de presión negativa y mascarillas, guantes y batas. 4. El cidofovir puede ser útil; el imatinib hace más lenta la propagación en los estudios animales. 5. La vacuna es protectora si se da durante los 7 días posteriores a la exposición. a) El virus vivo de la Vaccinia se da por medio de una inoculación intradérmica. b) Se contraindica en la infección con VIH, con la inmunosupresión y con antecedentes o presencia de eccema. c) La globulina inmune de Vaccinia es protectora, pero no es práctica para un gran número de pacientes.

LECTURAS SUGERIDAS

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cada en personas con infección por VIH, inmunosupresión o antecedentes o presencia de eccema, o en personas que tienen contacto cercano con individuos que tengan uno de los padecimientos antes mencionados. Entre otras complicaciones reportadas durante la vacunación reciente de 38 000 paramédicos se incluyeron miocarditis o pericarditis, eventos cardíacos isquémicos y encefalitis posterior a la aplicación. La globulina inmune de Vaccinia (VIG) puede ser protectora, pero la gran cantidad de volumen que se requiere para la administración muscular (0.6 ml/kg; por ejemplo, 42 ml en una persona de 70 kg) la hace una herramienta impráctica para la proﬁlaxis masiva. Los pacientes infectados deben aislarse estrictamente. Se recomienda colocarlos en un cuarto con presión de aire negativa, con puerta cerrada. Se deben usar mascarillas, batas y guantes cuando se entre al cuarto. El transporte del paciente debe ser limitado. Todas las superﬁcies y provisiones deben tratarse como contaminadas. Un gran número de pacientes saturarían rápidamente las instalaciones de aislamiento y necesitarían instalaciones temporales de aislamiento separadas. LECTURAS SUGERIDAS Generales United States, U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID). Medical management of biological casualties: handbook. Frederick, Md.: USAMRIID; Feb 2001.

Ántrax Centers for Disease Control and Prevention. Inhalation anthrax associated with dried animal hides—Pennsylvania and New York City, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006;55:280-282. Guarner J, Jernigan JA, Shieh WJ, et al. Pathology and pathogenesis of bioterrorism-related inhalational anthrax. Am J Pathol 2003;163:701-709. Holty JE, Bravata DM, Liu H, Olshen RA, McDonald KM, Owens DK. Systematic review: a century of inhalational anthrax cases from 1900 to 2005. Ann Intern Med. 2006;144:270-280. Jernigan DB, Raghunathan PL, Bell BP, et al. Investigation of bioterrorism-related anthrax, United States, 2001: epidemiologic ﬁndings. Emerg Infect Dis. 2002;8:1019-1028. Jernigan JA, Stephens DS, Ashford DA, et al. Bioterrorism-related inhalational anthrax: the ﬁrst 10 cases reported in the United States. Emerg Infect Dis. 2001;7:933-944. Kyriacou DN, Stein AC, Yarnold PR, et al. Clinical predictors of bioterrorism-related inhalational anthrax. Lancet. 2004;364:449-452. Lanska DJ. Anthrax meningoencephalitis. Neurology. 2002;59:327-334. Sejvar JJ. Tenover FC, Stephens DS. Management of anthrax meningitis. Lancet Infect Dis. 2005;5:287-295. Shepard CW, Soriano-Gabarro M, Zell ER, et al. Antimicrobial postexposure prophylaxis for anthrax: adverse events and adherence. Emerg Infect Dis. 2002;8:1124-1132. Vietri NJ, Purcell BK, Lawler JV, et al. Short-course postexposure antibiotic prophylaxis combined with vaccination protects against experimental inhalational anthrax. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:7813-7816.

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Plaga

CAPÍTULO 14

BIOTERRORISMO

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Chanteau S, Rahalison L, Ralaﬁarisoa L, et al. Development and testing of a rapid diagnostic test for bubonic and pneumonic plague. Lancet. 2003:361:211-216. Drancourt M, Roux V, Dang LV, et al. Genotyping, Orientalis-like Yeninia pestis, and plague pandemics. Emerg Infect Dis. 2004;10:1585-1592. Gage KL, Dennis DT, Orloski KA, et al. Cases of cat-associated human plague in the Western US, 1977-1998. Clin Infect Dis. 2000;30:893-900. Morris SR. Development of a recombinant vaccine against aerosolized plague. Vaccine. 2007;25:3115-3117.

Tularemia

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Centers for Disease Control and Prevention. Tularemia associated with a hamster bite—Colorado, 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;53:1202-1203. Centers for Disease Control and Prevention. Tularemia transmitted by insect bites—Wyoming, 2001-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005:54:170-173. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA, et al. Tularemia as a biological weapon: medical and public health management. JAMA. 2001;285:2763-2773. Feldman KA, Enscore RE, Lathrop SL, et al. An outbreak of primary pneumonic tularemia on Martha’s Vineyard. N Engl J Med. 2001:345:1601-1606.

Viruela

Casey CG, Iskander JK. Roper MH, et al. Adverse events associated with smallpox vaccination in the United States, January-October 2003. JAMA. 2005:294:2734-2743. Hammarlund E, Lewis MW, Hansen SG, et al. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination. Nat Med. 2003:9:11311137. Moore ZS, Seward JF, Lane JM. Smallpox. Lancet. 2006;367:425-435. Reeves PM, Bommarius B, Lebeis S, et al. Disabling poxvirus pathogenesis by inhibition of Abl-family tyrosine kinases. Nat Med. 2005; 11:731-739. Smee DF, Bailey KW, Wong MH, Wandersee MK, Sidwell RW. Topical cidofovir is more eﬀective than is parenteral therapy for treatment of progressive vaccinia in immunocompromised mice. J Infect Dis. 2004;190:1132-1139. Talbot TR, Stapleton JT, Brady RC, et al. Vaccination success rate and reaction proﬁle with diluted and undiluted smallpox vaccine: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292:1205-1212. Yang H, Kim SK, Kim M, et al. Antiviral chemotherapy facilitates control of poxvirus infections through inhibition of cellular signal transduction. J Clin Invest. 2005:115:379-387. Yang G, Pevear DC, Davies MH, et al. An orally bioavailable antipoxvirus compound (ST-246) inhibits extracellular virus formation and protects mice from lethal orthopoxvirus Challenge. J Virol. 2005;79:13139-13149.

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Enfermedades virales graves en el paciente adulto Tiempo recomendado para completarse: 1 día

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Sankar Swaminathan M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Quién tiene probabilidades de enfermarse con estas enfermedades virales graves en el adulto?

5. ¿Qué pacientes deben ser tratados?

2. ¿Cuáles son los elementos útiles de la presentación y de las pruebas de laboratorio para realizar un diagnóstico?

7. ¿Cómo difiere el virus de la gripe aviar de los demás virus de gripe y por qué debe preocuparnos?

6. ¿Cuáles son las medidas preventivas disponibles?

3. ¿Cuáles son las complicaciones principales de cada una de estas enfermedades? 4. ¿Cuáles son los tratamientos disponibles para cada enfermedad viral?

■ VARICELA EN EL ADULTO El virus de la varicela [también llamado virus varicelazoster (VZV)] es un virus de herpes de doble hélice de DNA que produce dos enfermedades: varicela y zoster. La varicela es una manifestación de la infección primaria; el zoster es provocado por una reactivación de una infección latente. EPIDEMIOLOGÍA Se presentaban casi 3 a 4 millones de casos de varicela y 50 000 casos de zoster cada año en Estados Unidos antes de la introducción de la vacuna para el VZV en 1995. Desde entonces, se han reportado reducciones dramáticas en la incidencia de la varicela. La varicela es, en esencia, una enfermedad de la niñez; sin embargo, se estima que 10% de la población adulta está en riesgo y 10% de los casos se presenta en pacientes

mayores de 13 años. Por razones todavía desconocidas, la varicela se presenta con más frecuencia en adultos que residen en regiones tropicales. El virus circula exclusivamente en humanos y no se conocen otros receptores de la infección. La enfermedad se vuelve epidémica en la población susceptible en el invierno y principios de primavera, afecta a ambos sexos y a todas las razas por igual. La transmisión se da por vía respiratoria y requiere el contacto cercano aunque el virus es altamente infeccioso, con índices de ataque de 70 a 90% en los miembros susceptibles de la familia. En contraste, el zoster afecta sobre todo a las personas mayores. El zoster es provocado por la reactivación de un VZV latente en personas que han tenido varicela. El zoster se presenta hasta en 10% de las personas mayores de 60 años, y 75% de los casos se presentan en los mayores de 45 años. El desarrollo de zoster no se relaciona con la exposición a otras personas con varicela o zoster, aunque los pacientes con zoster pueden transmitir el virus a individuos susceptibles. En ocasiones, el zoster se presenta en individuos más jóvenes, sobre todo los inmunosuprimidos.

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CAPÍTULO 15

ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

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FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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Es una creencia popular que la varicela es un rito de iniciación benigno de la niñez. Sin embargo, desde 1990 hasta 1994, casi 100 muertes cada año en Estados Unidos se atribuyeron a la varicela y sus complicaciones. Siguen presentándose muertes en adultos y niños saludables a pesar de la disponibilidad de una vacuna. El riesgo total de muertes es casi 15 veces mayor en adultos que en niños, se estiman de más de 3 por cada 10 000 casos. Casi todas las muertes en adultos son el resultado del desarrollo de complicaciones viscerales como se discute más adelante en esta subsección. La enfermedad empieza con una infección por la vía respiratoria. El virus entonces se replica en sitios locales (los cuales no se han identiﬁcado claramente) e infecta el sistema reticuloendotelial. Le sigue la viremia, seguida por una dispersión difusa en la piel, los órganos internos y el sistema nervioso. La replicación del virus ocurre en la dermis, produciendo cambios degenerativos y la formación de células multinucleadas gigantes, que producen exantema vesicular difuso característico. Por lo general un pródromo leve de ﬁebre y malestar de 3 a 5 días precede al exantema. Al principio, la exantema aparece en la cara y el tronco y se propaga hacia afuera. También puede presentarse en la mucosa oral. Empieza como pequeñas pápulas eritematosas de menos de un centímetro de diámetro que evolucionan con rapidez hasta convertirse en vesículas. Conforme procede la replicación viral y se presenta una inﬁltración de leucocitos polimorfonucleares, las lesiones son purulentas. Una marca característica de la varicela es que se encuentran juntas lesiones en todas las etapas de desarrollo (maculopápulas, vesículas y costras). Conforme evoluciona, las lesiones se muestran umbilicadas en el centro. Se presentan cultivos de lesiones durante varios días, con una curación completa a los 10 a 14 días, en los casos sin complicaciones. El virus establece una infección latente de por vida en la raíz dorsal de los ganglios. La reactivación del VZV puede tener como resultado zoster, también conocido como herpes zoster y herpes. El zoster se presenta como un exantema localizado junto con un curso de uno o más dermatomas, con más frecuencia torácicos o lumbares. El exantema, que con frecuencia es precedido por un dolor localizado, empieza como pápulas eritematosas que se convierten en vesículas. Las vesículas pueden combinarse para formar ámpulas grandes y conﬂuentes con un componente hemorrágico. La sanción se presenta en un curso de 2 semanas, aunque pueden presentarse cambios permanentes en la piel como decoloración o cicatrices. Cuando el zoster afecta la primera rama del nervio trigémino, puede presentarse herpes zoster oftálmico, con afectación de la córnea y complicaciones que amenazan potencialmente la visión. Las afectaciones de otras ramas de los nervios trigémino o facial pueden tener como resultado presentaciones inusuales con vesículas intraorales. La constelación de lesiones en el canal auditivo, la pérdida del sentido del gusto y la parálisis facial se llama síndrome Ramsay Hunt.

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología, patogénesis y las manifestaciones clínicas de la varicela 1. La varicela infectaba a 3 a 4 millones de personas al año (10% de los adultos) en Estados Unidos antes de que estuviera disponible la vacuna; el zoster infectaba a 500 000 personas al año. 2. Muy infecciosa, se contagia de persona a persona por medio de gotas en el aire; el zoster representa la reactivación. 3. Es un virus de doble hélice de DNA; entra por medio del tracto respiratorio y después se disemina. 4. La varicela infecta principalmente la piel: a) Se precede de un pródromo leve. b) Las lesiones tienen una distribución centrípeta, empiezan en el tronco y después se extienden a las extremidades. c) Hay lesiones presentes en todas las etapas (maculopápulas, vesículas, costras) al mismo tiempo. d) Las lesiones son pruríticas. 5. El zoster es el resultado de una reactivación viral del ganglio nervioso. a) Afecta un solo dermatoma b) El dolor precede al exantema. c) El zoster oftálmico afecta la córnea; puede amenazar la vista. d) La combinación de parálisis facial, pérdida del sentido del gusto y lesiones en el canal auditivo externo se llama síndrome Ramsay Hunt.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la varicela suele realizarse en clínica, basándose en las características descritas anteriormente. A partir de la erradicación de todos los receptores humanos naturales conocidos de la varicela y la discontinuación de la vacuna universal, el diagnóstico clínico de la varicela ha sido relativamente simple. No obstante, la posibilidad de la varicela como un arma biológica y el reasumir la vacunación en segmentos más grandes de la población puede necesitar considerar la varicela o Vaccinia diseminada en el diagnóstico diferencial de un exantema vesicular difuso en un adulto. Ocasionalmente se presenta un exantema vesicular difuso, un exantema variceliforme de Kaposi, en pacientes con eccema. Este síndrome puede ser provocado ya sea por la vacunación con el virus de Vaccinia o por el virus del herpes simple. El diagnóstico puede realizarse por medio de los antecedentes y la identiﬁcación del virus en el líquido vesicular. Ocasionalmente, la infección enteroviral puede

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producir lesiones vesiculares cutáneas difusas que se asemejan a la varicela temprana. Estas lesiones con frecuencia se encuentran en las palmas de las manos, las plantas de los pies y la mucosa oral y no progresan como las de la varicela. El diagnóstico de zoster a veces puede ser más difícil, y el principal diagnóstico alterno es el virus del herpes simple. El cultivo del virus a partir de las vesículas abiertas sigue siendo el método más conﬁable para diferenciar los agentes virales en esta situación, aunque las pruebas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) también son muy especíﬁcas y sensibles. Si están disponibles, también son útiles los ensayos basados en anticuerpos de lesiones que se han rascado o de líquido vesicular. COMPLICACIONES

CASO 15.1 Una madre de dos niños, de 36 años de edad se presentó a la sala de urgencias con quejas de insuficiencia respiratoria. La paciente había observado la aparición de lesiones en la piel y una fiebre de grados bajos dos días antes de su admisión. Su hijo se estaba recuperando de un episodio reciente de varicela. Además de la exantema, se había estado sintiendo bien hasta el día de la admisión, cuando empezó a experimentar una tos seca y una mayor insuficiencia respiratoria. En el examen, esta mujer tenía una temperatura de 38.5°C y una frecuencia respiratoria de 30 respiraciones por minutos. Se mostraba con dificultades respiratorias moderadas. Su exantema extensa en la piel afectaba sobre todo al tronco y la cara. Las características de las lesiones eran variables; algunas eran vesiculopustulares y, otras, nodulares. También se observaron pocas lesiones encostradas. El examen pulmonar reveló pocos estertores. Una radiografía torácica reveló infiltrados bilaterales del lóbulo inferior con un patrón reticulonodular fino. Los gases en sangre arterial registraron un pH de 7.45, un PaCO2 de 35 mmHg y un PaO2 de 700 mmHg al aire ambiente. Se empezó el aciclovir intravenoso. Se observaron nuevos cultivos de lesiones en la piel durante las primeras 24 horas; sin embargo, la fiebre de la paciente cedió y su estado respiratorio mejoró lentamente. No requirió intubación y se le dio de alta bajo aciclovir oral.

Las principales complicaciones de la varicela son el resultado de la afectación de los sistemas pulmonar y nervioso. La neumonitis por varicela es mas común en adultos y en pacientes inmunodeﬁcientes que en niños. Se ha estimado que hasta 1 en 400 adultos con varicela tienen alguna afectación pulmonar aunque casi todos los casos parecen ser subclínicos. Cuando se presenta una neumonitis por varicela clínica en adultos, con frecuencia se relaciona con una morbilidad y

VARICELA EN EL ADULTO

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mortalidad altas. Por fortuna, el caso 15.1 respondió rápidamente al aciclovir y no sufrió un compromiso respiratorio grave. La enfermedad puede ser particularmente grave en mujeres embarazadas durante las últimas etapas del embarazo, tal vez debido a la deﬁciencia respiratoria resultante de un útero grávido y los cambios inmunológicos relacionados con el embarazo. El tabaquismo y la presencia de un gran número de lesiones en la piel se han identiﬁcado como factores de riesgo para el desarrollo de neumonía por varicela. Por lo general se observa taquipnea, disnea y ﬁebre con marcadores nodulares o intersticiales en la radiografía torácica. El desarrollo de encefalitis relacionada con la varicela en adultos es relativamente poco común, ocurre hasta en 0.1 a 0.2% de los pacientes, con una mortalidad tan alta como de 20%. Las convulsiones son comunes y se acompañan de cefalea, ﬁebre y obnubilación progresiva. Las principales complicaciones del zoster también son neurológicas. Casi siempre puede mostrarse la afectación

PUNTOS CLAVE Sobre las complicaciones relacionadas con la infección de varicela 1. La neumonía en adultos puede ser fatal. a) La gravedad aumenta en mujeres embarazadas y fumadores. b) La gravedad con frecuencia se correlaciona con la extensión de las lesiones en la piel. 2. La encefalitis es una complicación poco común relacionada con convulsiones, cefalea, obnubilación y 20% de mortalidad. 3. El zoster se relaciona con múltiples complicaciones: a) Se presenta una neuralgia posherpética hasta en 50% de los casos. Más común en pacientes mayores de 50 años de edad. b) Ocasionalmente se observa síndrome de GuillainBarré, mielitis transversa y encefalitis. c) También es posible que se presente queratitis de la rama oftálmica, iridociclitis, ceguera y angitis cerebral granulomatosa. 4. La diseminación en los pacientes inmunosuprimidos suele ser fatal. La mitad de estos pacientes tienen un dolor agudo persistente en el área donde aparecieron las lesiones. También puede presentarse encefalitis, mielitis transversa y síndrome de Guillain-Barré relacionados con un episodio de zoster. Hay una complicación específica, sobre todo el zoster oftálmico, que es el desarrollo posterior de la angitis cerebral granulomatosa, que puede tener como resultado un accidente vascular. El zoster oftálmico también puede producir queratitis, iridociclitis y (en casos graves) pérdida de la visión.

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del sistema nervioso central (SNC) en los pacientes relativamente asintomáticos con zoster cuando se examina el líquido cefalorraquídeo (CSF). La complicación más común es la neuralgia posherpética, especialmente en personas mayores de 50 años de edad. La varicela y el zoster suelen ser más graves en el paciente inmunosuprimido. Los receptores de trasplante de médula espinal y los niños con malignidades hematológicas tienen una tendencia especial a la diseminación visceral, relacionada con una mortalidad alta y requieren terapia antiviral temprana y agresiva. TRATAMIENTO

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El principal tratamiento para VZV es el aciclovir y los análogos de nucleósido relacionados que inhiben la polimerasa del DNA viral. La terapia oral con aciclovir se recomienda para adultos y adolescentes con varicela. El tratamiento reduce el número total de lesiones y acorta la duración de la formación de lesiones por casi un día. No se sabe si el tratamiento reduce la probabilidad de las complicaciones graves en adultos descritas anteriormente. La dosis recomendada para adultos es de 800 mg cinco veces al día. La concentración inhibitoria mínima de aciclovir para el VZV es de 2 a 6 mmol/L, que es difícil de obtener por medio de la administración oral. Se indica el tratamiento intravenoso en casos de neumonía por varicela y se debe considerar en otros casos de afectación visceral o del SNC. La dosis usual es de 5 a 10 mg/kg cada 8 horas. Se debe obtener una consulta adecuada con respecto a la enfermedad infecciosa en todos los casos de varicela con complicaciones o varicela en el paciente inmunodeﬁciente. El tratamiento antiviral del zoster reduce la neuritis aguda y acelera la curación. El tratamiento en el paciente inmunosuprimido evita la diseminación. El zoster oftálmico suele tratarse con aciclovir oral o con valaciclovir y famciclovir, que son agentes más biodisponibles. El tratamiento del zoster cutáneo también puede reducir la incidencia o duración de la neuralgia posherpética, pero los datos que apoyan estos efectos han sido cuestionados. No obstante, el famciclovir y valaciclovir orales están aprobados para esta indicación y son más convenientes que el aciclovir, porque se administran con menos frecuencia. La administración concurrente de corticosteroides para tratar la neuralgia posherpética también es controversial, pero algunos estudios aﬁrman que el agregar esteroides a la terapia antiviral mejora la calidad de vida. PREVENCIÓN Desde 1995 hay una vacuna elaborada con microbios vivos atenuados de varicela. Es casi 100% efectiva para prevenir una enfermedad grave y tiene una baja incidencia de efectos secundarios. La inmunidad ha persistido durante

el período a partir de su autorización. La vacuna de varicela se recomienda para todos los individuos susceptibles mayores de 12 meses de edad. Aunque los índices de zoster son menores con las vacunas, la cepa de la vacuna puede, en realidad, reactivarse con más frecuencia, pero de forma subclínica. Además, una disminución común en circulación puede tener como resultado una elevación natural, menos frecuente, de la inmunidad y, por tanto, lleva a una mayor incidencia de zoster en los individuos infectados. La vacuna también se vuelve más importante conforme aumenta su índice de aceptación, debido a que disminuye la probabilidad de infección durante la niñez, aumentando el riesgo de la enfermedad como adulto. Las recomendaciones más recientes son que los niños reciban dos dosis de vacuna de la varicela antes de los 4 a 6 años de edad, la primera dosis a los 12 a 15 meses de edad. Los adultos sin evidencia de una infección previa deben ser vacunados, y los niños y adultos que sólo han recibido

PUNTOS CLAVE Sobre el tratamiento y la prevención de las infecciones por varicela o zoster 1. El aciclovir se recomienda para adolescentes y adultos con varicela. Aquellos con una infección grave deben recibir una terapia intravenosa de alta dosis. 2. Se recomienda tratamiento antiviral (aciclovir, famciclovir o valaciclovir) para todos los casos de zoster. a) Reduce la neuritis aguda y acelera la sanación. b) Previene la diseminación en el huésped inmunodeficiente. c) Puede reducir la neuralgia posherpética. d) La eficacia del tratamiento concurrente con corticosteroides para reducir la neuralgia posherpética es controversial. 3. La vacuna elaborada con microbios vivos atenuados es muy eficaz para la varicela. a) Se recomienda para todos los individuos susceptibles mayores de 12 meses de edad. b) No se ha aclarado el impacto del zoster. 4. La vacuna para zoster fue lanzada en 2006. a) Reduce el índice de ataque en 50% y b) Reduce la neuralgia posherpética. 5. La inmunoglobulina para la varicela-zoster es efectiva para prevenir la enfermedad activa. a) Adminístrese durante las 96 horas posteriores a la exposición. b) Recomendada para todas las mujeres embarazadas y los pacientes inmunodeficientes expuestos.

VIRUS DE EPSTEIN-BARR

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Los análisis de laboratorio mostraron transaminasas

una dosis en el pasado deben recibir una segunda dosis de seguimiento. La vacuna no debe administrarse a las mujeres embarazadas. En 2006, se aprobó una vacuna para zoster para su uso en los pacientes mayores de 60 años de edad que han tenido zoster. La vacuna obtuvo una reducción de casi 50% en la incidencia y una reducción de 67% en la neuralgia posherpética, lo que sugiere que la vacuna puede reducir la probabilidad de complicaciones, aunque se presente zoster. La globulina inmune de la varicela-zoster es efectiva para prevenir la enfermedad en individuos susceptibles cuando se administra durante las 96 horas posteriores a la exposición. Se debe considerar su uso en todos los pacientes inmunodeﬁcientes y las mujeres embarazadas susceptibles que han estado expuestas.

hepáticas elevadas: 550 UI/L de aspartato aminotransferasa, 1 000 UI/L de alanina transaminasa, 4 000 UI/L lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina de 6.0 mg/dl (total) y 40.8 mg/ dl (directa). Su hematócrito era de 25% y su conteo de glóbulos blancos (WBC) fue de 860/mm3, con 3% de leucocitos polimorfonucleares (PMN), 19% de bandas, 70% de linfocitos y 10% de monocitos. Se observaron numerosos linfocitos atípicos en la extensión de sangre. Se midieron 23 000 plaquetas/mm3 , y su índice de sedimentación de eritrocitos fue de 12 mm/h. Una serología repetida reveló una IgM VCA de 1:160 y una IgG VCA de 1:640. Se consideró la terapia con glucocorticoides; sin embargo, durante las siguientes 2 semanas, se resolvió espontáneamente la fiebre, las pruebas de función hepática regresaron a la normalidad, el hematócrito subió a 35%, el conteo de WBC mejoró a 3 000/mm3 (con 70% de PMN) y las plaquetas se elevaron a 100 000/mm3. El bazo del muchacho siguió inflamado y se le advirtió que evitara el contacto con los deportes durante los siguientes meses.

■ VIRUS DE EPSTEIN-BARR EPIDEMIOLOGÍA La infección por Epstein-Barr (EBV) es ubicua, 90 a 95% de todos los adultos muestran evidencia serológica de infección pasada. En Estados Unidos, casi 50% de los niños es seropositivo a los 5 años de edad, se presenta un segundo período de seroconversión en la adultez temprana. Se presenta una infección de forma más temprana en países en desarrollo y en ciertas áreas de Estados Unidos. Casi todos los casos de infección por EBV se transmiten por medio de la presencia del virus en secreciones orofaríngeas de los portadores asintomáticos. Las transfusiones de sangre y los trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea también pueden relacionarse con la transmisión de EBV. FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

CASO 15.2 Un estudiante universitario de 18 años de edad se presentó a la oficina de salud estudiantil con fiebre e irritación en garganta por una semana. Su temperatura era de 38.9°C, sus anginas estaban agrandadas y tenía una linfadenopatía difusa no sensible. Esto hizo que se considerara la posibilidad de mononucleosis y los títulos para el antígeno de cáspide viral (VCA) de inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM) fueron de 1:20 y 1:80, respectivamente en ese momento. Durante la siguiente semana, se enfermó más, desarrolló ictericia de la esclerótica y fiebre de 40.6°C. En el examen físico, se observó que el estudiante tenía un hígado agrandado y sensible, y un bazo palpable. Se observaron múltiples petequias en ambas piernas inferiores.

El virus de Epstein-Barr se relaciona con una variedad de trastornos clínicos que surgen a partir de varios mecanismos patogénicos. La infección durante la niñez con frecuencia es asintomática o se relaciona con síntomas inespecíﬁcos. La infección durante la adolescencia o adultez con más frecuencia tiene como resultado un síndrome de mononucleosis infecciosa aguda, caracterizada por una respuesta inmune vigorosa humoral y celular ante las células B infectadas por EBV que proliferan rápidamente. Los signos y síntomas más comunes de la mononucleosis incluyen ﬁebre, irritación en garganta, malestar y linfadenopatía. La faringitis puede ser exudativa o grave. Como se observó en el caso 15.2, los quistes linfáticos agrandados no suelen estar sensibles. Otros hallazgos, para disminuir la probabilidad, incluyen esplenomegalia, hepatitis, petequia palatal, ictericia y exantema. Cuando se observa ésta, es inespecíﬁca y puede ser transitoria. Con mucha frecuencia, la administración de ampicilina durante la mononucleosis temprana relacionada con EBV suele dar como resultado exantema maculopapular. Muchos aspectos del síndrome clínico de la mononucleosis infecciosa aguda (por ejemplo, la ﬁebre, la linfadenopatía, la esplenomegalia, la linfocitis atípica) son resultado de una proliferación celular vigorosa de células T y células de destrucción natural (NK) y de una respuesta de citocina por parte del sistema inmune, más que resultado de la infección viral directa, la replicación y la citólisis. Pocos individuos desarrollan una infección activa crónica caracterizada por una replicación lítica de EBV en curso y enfermedades que afectan varios órganos, como neumonitis, hepatitis, pancitopenia e iritis. Los individuos con una inmunodeﬁciencia rara, heredada, ligada al cromosoma X y conocida como síndrome

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linfoproliferativo ligado al cromosoma X o síndrome de Duncan están propensos a una infección primaria letal abrumadora con EBV. Los sobrevivientes están en riesgo de un desarrollo posterior de linfoma y agammaglobulinemia. El defecto genético en estos pacientes se ha mapeado hacia una proteína citoplásmica pequeña (Sap) que está afectada en la regulación de la señalización de células T y NK. Después de la resolución de la infección primaria, el EBV persiste de por vida como una infección latente en células B y como una infección lítica en la orofaringe. La infección persistente por EBV se controla por medio de una respuesta inmune especíﬁca del virus y la mayoría de los seres humanos permanece asintomática. Sin embargo, la inmunosupresión relacionada con la infección por VIH, trasplantes o inmunodeﬁciencias congénitas pueden tener como resultado una proliferación de células B oligoclonales o monoclonales descontrolada de las células infectadas de forma latente. La infección lítica descontrolada en la orofaringe se maniﬁesta como una leucoplaquia pilosa en los huéspedes inmunosuprimidos. La infección persistente y latente por EBV también se relaciona con el desarrollo de linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, ciertos tipos de enfermedad de Hodgkin, adenocarcinoma gástrico y leiomiosarcomas en los huéspedes inmunosuprimidos. La infección de las células NK por EBV se ha relacionado recientemente con hipersensibilidad a las picaduras de mosquito y el desarrollo de leucemia de las células NK. COMPLICACIONES En ocasiones se presentan complicaciones graves y que amenazan la vida de la infección por EBV. Éstas incluyen anemia hemolítica autoinmune, síndrome eritrofagocítico, trombocitopenia, rotura esplénica y síndromes neurológicos. Los síndromes neurológicos, aunque son raros, incluyen encefalitis y síndrome Guillain-Barré. Las causas más comunes de la muerte por mononucleosis relacionada con EBV en adultos saludables son las complicaciones neurológicas, rotura esplénica y obstrucción de vía aérea. Se debe enfatizar que la encefalitis relacionada con la mononucleosis es rara y usualmente benigna. No obstante, cualquiera de estas complicaciones puede ser un signo de presentación de la mononucleosis y los casos “atípicos” no son inusuales. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la mononucleosis suele basarse en la sospecha clínica conﬁrmada por medio de pruebas de laboratorio. El diagnóstico clínico en el adolescente o el adulto joven típico no suele ser difícil. Sin embargo, se presentan muchos casos en los que hay poco o ningún signo clásico evidente en la presentación inicial. Otras causas del síndrome de mononucleosis infecciosa que deben considerarse en el adulto joven son el citomega-

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología, patogénesis y manifestación clínica del virus de Epstein-Barr 1. El contagio se da por medio de secreciones orales, 95% de los adultos portan el virus. 2. Infecta las células B y las manifestaciones de la enfermedad son el resultado de la respuesta inflamatoria vigorosa de la célula T y la célula asesina natural (NK). 3. La tríada clásica de la mononucleosis es fiebre, irritación en garganta y linfadenopatía. 4. Las complicaciones agudas de la infección incluyen ruptura esplénica, síndromes neurológicos y obstrucción de la vía aérea. Menos comúnmente, se presenta hepatitis, anemia hemolítica, trombocitopenia y neutropenia. 5. Entre las complicaciones de la infección crónica se incluyen leucoplaquia pilosa, linfoma de células B, linfoma de células NK, adenocarcinoma gástrico y leiomiosarcoma.

lovirus, la infección aguda por VIH, herpesvirus humano 6, toxoplasmosis, linforreticulosis benigna y linfoma. La conﬁrmación del laboratorio de la infección por EBV se obtiene principalmente por medio de pruebas serológicas. Los anticuerpos heteróﬁlos dirigidos contra las aglutininas de eritrocitos de oveja son positivos en casi 90% de los casos durante la infección primaria. La prueba monospot comercialmente disponible para los anticuerpos heteróﬁlos es menos sensible en niños y las pruebas monospot secuenciales o la determinación de anticuerpos especíﬁcos de EBV están indicadas cuando los hallazgos clínicos sugieren una infección por EBV y la monospot inicial es negativa. La presencia de anticuerpos IgM para el VCA es el indicador más sensible y especíﬁco de infección aguda. Los anticuerpos suelen detectarse en la presentación inicial, junto con un anticuerpo IgG para VCA (véase cuadro 15.1). A las 4 a 8 semanas, los anticuerpos de IgM VCA declinan y desaparecen, pero los anticuerpos IgG VCA persisten de por vida. Los anticuerpos para los antígenos nucleares virales para Epstein-Barr (EBNA) no se desarrollan hasta casi 4 semanas después del surgimiento de síntomas, pero persisten de por vida. Por tanto, la seroconversión para la positividad anti-EBNA es indicativa de una infección reciente con EBV. Aunque los anticuerpos para los antígenos tempranos del EBV con frecuencia están elevados durante la infección aguda, pueden persistir por períodos variables. Estos anticuerpos ocasionalmente son detectables en pacientes saludables convalecientes muchos años después de la infección y, por tanto, su utilidad es limitada para diagnosticar la infección aguda.

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Cuadro 15.1. Patrones típicos de resultado en las pruebas serológicas para el virus de Epstein-Barr durante varias etapas de la infección.

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Estado clínico

Ab IgM VCA

Ab EA

Susceptible

–

–

–

–

Infección aguda

+

+

+

–

Convalecencia temprana

+

+

+

+

Convalecencia tardía

–

+

+

+

Infección previa

–

+ (baja)

+

+

Ab IgG

Ab EBNA

VCA

VCA = antígeno de cáspide viral; IgM = inmunoglobulina M; Ab = anticuerpo; IgG = inmunoglobulina G; EA = antígeno lítico temprano; EBNA = antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr.

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Al momento de la presentación, el anticuerpo IgM para VCA es positivo y el IgG VCA y el anticuerpo antígeno lítico temprano (EA) también suelen ser positivos. Conforme procede la convalecencia, los anticuerpos EBNA se vuelven detectables y desaparece el anticuerpo IgM VCA. Los anticuerpos IgG EBNA y VCA permanecen detectables de por vida y los EA también suelen ser detectables, incluso en títulos bajos. La cuantiﬁcación de la carga de DNA del EBV en la sangre periférica por medio de la PCR identiﬁca pacientes inmunosuprimidos que tienen o están en riesgo de desarrollar linfomas de células B relacionados con EBV. Aunque la carga elevada de DNA de EBV en sangre está claramente relacionada con el desarrollo de una enfermedad linfoproliferativa posterior al trasplante (PTLD), el valor predictivo de tales hallazgos no es uniformemente alto, dado que sólo casi 50% de los pacientes de trasplante de médula ósea con DNA de EBV elevado desarrolla una PTLD. Una carga en aumento de DNA de EBV puede predecir el desarrollo de una PTLD, haciendo evidente la necesidad de monitoreo serial en los pacientes de alto riesgo.

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico del virus de Epstein-Barr 1. La prueba de aglutinación de anticuerpo heterófilo es positiva en 90% de los casos de enfermedad primaria. 2. La prueba monospot puede ser negativa, sobre todo en una etapa temprana en el curso de la enfermedad. 3. La prueba monospot también es menos sensible en niños y con frecuencia necesita repetirse. 4. El título de anticuerpo de inmunoglobulina M para el antígeno de cáspide viral (VCA) es la prueba más sensible y específica. a) El título con frecuencia está elevado al momento de la presentación. b) Disminuye de prisa y desparece a las 4 a 8 semanas; un título positivo indica una infección reciente. c) Un título elevado de inmunoglobulina G para el VCA persiste de por vida. 5. El antígeno nuclear de Epstein-Barr empieza a elevarse después de 4 semanas, la elevación del título indica una infección reciente. 6. Los anticuerpos para los antígenos virales tempranos Epstein-Barr (EA) no suelen ser útiles. 7. El diagnóstico diferencial incluye una infección aguda por VIH. 8. Las pruebas cuantitativas de PCR de la carga viral pueden ser útiles para predecir el riesgo de una enfermedad linfoproliferativa posterior en los pacientes de trasplante con infección por virus de Epstein-Barr.

TERAPIA El tratamiento de las enfermedades relacionadas con el EBV está fuertemente ligado con la patogénesis subyacente de la enfermedad. El tratamiento usual de las malignidades relacionadas con el EBV afectan la quimioterapia y la terapia de radiación para cáncer al contrario de las estrategias antivirales, y tales opciones no se discuten aquí. Mononucleosis infecciosa Más de 95% de los casos de mononucleosis infecciosa se resuelven sin complicaciones sin una terapia especíﬁca y, por tanto, por lo general se indica el tratamiento de apoyo. Se puede usar acetaminofén para reducir la ﬁebre. El uso de antibióticos concomitantes por una posible faringitis bacteriana debe ser prudente, apoyándose en los resultados positivos de los cultivos bacterianos, debido a que se observa una alta incidencia de reacciones alérgicas a los antibióticos tales como la ampicilina durante la mononucleosis infecciosa aguda. El uso de corticosteroides para la mononucleosis infecciosa sin complicaciones sigue siendo controversial. Los corticosteroides han mostrado reducir la ﬁebre y acortar la duración de los síntomas constitutivos. Sin embargo, pueden surgir complicaciones adversas por los medicamentos a partir incluso de cursos cortos de corticosteroides y el uso de corticosteroides probablemente se evita mejor en la mononucleosis infecciosa rutinaria, dada su naturaleza autolimitante. Los corticosteroides por lo general se reservan para los casos de mononucleosis infecciosa con complicaciones por la obstrucción potencial de la vía aérea por el agrandamiento de las anginas, la trombocitopenia grave o la anemia hemolítica grave. Estas complicaciones son el resultado de una respuesta inmune excesiva más que por la infección

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viral descontrolada, y un curso corto de corticosteroides (1 mg/kg de prednisona diario) con disminución constante por 1 a 2 semanas puede ser efectivo para el tratamiento de la proliferación tonsilar excesiva o los síntomas autoinmunes. También se pueden usar corticosteroides para otras complicaciones autoinmunes relacionadas en ocasiones con la mononucleosis infecciosa (por ejemplo, la afectación del SNC, la miocarditis o la pericarditis). A menos que se contraindique, la administración concurrente de corticosteroides con aciclovir es la práctica general del autor. En general, la combinación de aciclovir y corticosteroides para la mononucleosis infecciosa sin complicaciones inhibe la replicación viral oral, pero no proporciona un beneﬁcio clínico. En casos raros, con complicaciones de infección primaria por EBV y mononucleosis infecciosa en la que el paciente está inmunosuprimido o gravemente enfermo, el tratamiento con aciclovir o ganciclovir puede ser lógico, dado el perﬁl de seguridad de estos medicamentos, su capacidad para inhibir la replicación del EBV in vitro e in vivo, y los reportes anecdóticos de la respuesta clínica en casos inusuales en los que la replicación excesiva de EBV pudo haber sido patogénica. La rotura esplénica es rara, pero potencialmente fatal, se presentan complicaciones de la mononucleosis infecciosa en casi 0.1% de los casos. La rotura esplénica es más común en hombres y casi la mitad de los casos son espontáneos (no se relacionan con traumatismo u otros factores contribuyentes). En una revisión de 55 casos de rotura esplénica relacionada con mononucleosis infecciosa, todos los casos se presentaron 3 semanas después del inicio de la enfermedad. Otro estudio de control de casos que combinaba exámenes físicos, de ultrasonido y de laboratorio de los pacientes con mononucleosis infecciosa encontró que el examen físico era un método insensible para detectar la esplenomegalia (17%), pero se encontró que todos los pacientes tenían esplenomegalia durante los primeros 20 días y la gravedad de las anormalidades en el laboratorio no se correlacionaba con agrandamiento esplénico. Aunque se han tenido avances en múltiples estrategias para minimizar el riesgo de rotura esplénica, el incorporar los resultados del examen físico y las imágenes de ultrasonido, no hay estudios que validen la utilidad de cualquier aproximación. Por tanto, parece prudente recomendar que el paciente evite, por un mínimo de 4 semanas después del surgimiento de la enfermedad, el contacto con deportes o actividades (como levantamiento de pesas) que elevan la presión intraabdominal. Los pacientes que se están recuperando de una mononucleosis infecciosa pueden albergar el virus en su saliva por un período de varios meses después de la recuperación a pesar de estar bien clínicamente (véase “Epidemiología” anteriormente en esta subsección). Además, es claro que todos los humanos infectados latentemente pueden albergar de modo intermitente el EBV en la saliva. Por tanto, es difícil para los sujetos seronegativos evitar el riesgo de adquirir la infección por EBV. Parece que el contacto sexual íntimo tiene más probabilidades de transmitir la infección por EBV.

Infección activa crónica por EBV Ocasionalmente, los pacientes tienen un curso clínico inusual después de la mononucleosis infecciosa con enfermedad grave y evidencia de una infección activa crónica por EBV, como se describió anteriormente. Estos pacientes por lo general tienen respuestas de anticuerpos demasiado elevadas a los antígenos tempranos de EBV, faltan anticuerpos para EBNA-1, y exhiben una enfermedad grave con afectación terminal de órganos o evidencia de un aumento en la carga viral en los tejidos afectados. Se han observado respuestas clínicas y fallas con el aciclovir o los corticosteroides en reportes anecdóticos de estos pacientes inusuales con infección activa crónica con EBV.

SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA La infección con EBV también se ha afectado como una causa del síndrome de fatiga. Sin embargo, los estudios seroepidemiológicos han argumentado contra el rol patogénico del EBV en el síndrome de fatiga crónica. Además, un estudio controlado con placebo con aciclovir no mostró eﬁcacia para los pacientes con síndrome de fatiga crónica. LEUCOPLAQUIA PILOSA ORAL La leucoplaquia pilosa oral es una lesión inusual de la lengua que se encuentra en pacientes infectados con VIH. Hay una replicación lítica vigorosa de EBV en el epitelio que

PUNTOS CLAVE Sobre la terapia para el virus de Epstein-Barr 1. A los pacientes con mononucleosis aguda por lo general se les da un cuidado de apoyo. a) Evítense los antibióticos cuando sea posible. b) La ampicilina casi siempre produce un exantema. c) Úsese prednisona para la obstrucción de vía aérea, trombocitopenia o anemia hemolítica. d) El aciclovir y el ganciclovir pueden ser útiles en los casos muy graves. 2. La infección crónica activa con virus de Epstein-Barr (EBV) a) afecta anticuerpos muy altos para los antígenos tempranos y no hay producción de anticuerpos para EBNA; b) produce una afectación grave de órgano terminal y c) puede beneficiarse de la terapia antiviral. 3. En el síndrome de fatiga crónica, la terapia antiviral no es beneficiosa. 4. La leucoplaquia pilosa puede ser resultado de una infección lítica con EBV en los pacientes infectados con VIH. a) El aciclovir puede controlar la infección. b) Existe recaída cuando se suspende el tratamiento.

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prolifera excesivamente. Esta es la única situación donde la enfermedad parece ser una consecuencia directa de la replicación lítica de EBV y una terapia oral con aciclovir (3.2 g diario) puede revertir temporalmente las lesiones. Sin embargo, debido a que los análogos de nucleósido no tienen efecto sobre la infección persistente y latente por EBV, con frecuencia recurren la replicación lítica de EBV y la leucoplaquia pilosa oral al retirar la terapia.

■ HANTAVIRUS

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CASO 15.3 En 1993, un corredor de maratón de 19 años de edad que tenía una excelente salud se presentó a la sala de urgencias local en Nuevo México quejándose de fiebre, mialgias, escalofríos, cefalea y malestar. No tenía disnea o tos. Su prometida había muerto 2 días antes por una enfermedad respiratoria que era distintivo. El paciente tenía una temperatura de 39.4°C, una presión sanguínea de 127/84 mmHg, una frecuencia cardíaca de 118 latidos por minuto y una frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto. El resto de su examen físico era normal. El examen de laboratorio reveló un hematócrito de 49.6%, un conteo de WBC de 7 100/mm3, con 66% de neutrófilos segmentados y 10% de formas de banda; un conteo de plaquetas de 195 000/mm3; un nivel de creatinina de 1.1 mg/dl; un nivel de lactato deshidrogenasa en sangre de 195 UI/L; y una saturación de oxígeno de 91% en aire ambiental. El urinálisis y la radiografía torácica fueron normales. El paciente fue dado de alta después de tratamiento con acetaminofén, antibióticos y amantadina; pero, 2 días después, regresó a la clínica quejándose de síntomas persistentes, que ahora incluían vómito y diarrea. Se le dio de alta sin un cambio en el diagnóstico o la terapia. Durante el siguiente día, desarrolló tos con esputo teñido de sangre, y la insuficiencia respiratoria del paciente empeoró. Sufrió un paro cardiorrespiratorio y no se le pudo resucitar. Una radiografía torácica durante la enfermedad terminal reveló infiltrados alveolares e intersticiales difusos.

El caso 15.3, que fue tomado de la descripción de una epidemia de síndrome pulmonar por hantavirus (HPS) en la región fronteriza entre Nuevo México, Arizona, Colorado y Utah en 1993, ilustra de manera impactante casi todas las características de esta enfermedad devastadora, propagada por roedores. EPIDEMIOLOGÍA Los hantavirus se transportan por medio de roedores crónicamente infectados, que albergan al virus en su saliva y orina.

HANTAVIRUS

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Los humanos se infectan cuando inhalan aerosoles de estos líquidos infectados. Por tanto, los factores de riesgo incluyen limpiar o entrar a ediﬁcios que alojan roedores. Ciertos ratones también albergan cepas de hantavirus y entran fácilmente en las viviendas humanas en muchas áreas de Estados Unidos. Desde 1993, se han reportado casos de HPS en Nueva Inglaterra, el medio oeste y otras áreas de Estados Unidos. Se presentan docenas de casos anualmente. FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Como ya se describió, el HPS empieza con ﬁebre y mialgias que pueden relacionarse con quejas abdominales. Inicialmente, el paciente no se muestra extremadamente enfermo. Durante los siguientes días, se desarrollan síntomas respiratorios. Éstos son inicialmente leves y la tos y la disnea pueden ser mínimas. Suele presentarse la ﬁebre, taquicardia, hipotensión leve e hipoxia. La hemoconcentración, la presencia de glóbulos blancos inmaduros, la trombocitopenia leve, un aumento en el tiempo parcial de tromboplastina y la lactato deshidrogenasa son típicos. Se presenta un síndrome de fuga vascular pulmonar y se puede desarrollar rápidamente hipoxia, choque y edema pulmonar. Se observa poca inﬂamación en las autopsias o biopsias del pulmón afectado. DIAGNÓSTICO La serología del hantavirus casi siempre es positiva en pacientes al momento de la admisión. También se puede

PUNTOS CLAVE Sobre el hantavirus 1. Se propaga por medio de roedores que albergan el virus en su saliva y orina; el virus se inhala como un aerosol. 2. Se encuentra en el área de las Cuatro Esquinas (Nuevo México, Arizona, Colorado y Utah), Nueva Inglaterra y el medio oeste. 3. Empieza como una enfermedad febril leve con dolor abdominal y se convierte en una falla respiratoria fulminante. a) El virus produce un síndrome de fuga capilar pulmonar con síndrome de insuficiencia respiratoria (ARDS). b) La hipoxia grave, la hemoconcentración y un aumento en el tiempo parcial de tromboplastina y LDH son típicos. 4. Las serologías, la reacción en cadena de la polimerasa y la tinción inmunohistoquímica están disponibles para el diagnóstico. 5. Si el cuidado de apoyo y la administración cuidadosa de líquidos ayudan al paciente a sobrevivir el ARDS, la recuperación completa es posible.

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mostrar el virus en el tejido por medio de métodos basados en la PCR y por medio de tinciones inmunohistoquímicas. Si se sospecha HPS, se debe obtener una consulta de enfermedades infecciosas inmediatamente, y se debe notiﬁcar a los Centers for Disease Control and Prevention (Centros para el control y prevención de enfermedades) (CDC).

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TERAPIA Y PREVENCIÓN Si el paciente es apoyado a través del período de hipoxia y choque, la recuperación puede ser completa. Es importante darse cuenta que en el HPS la permeabilidad vascular del pulmón es anormal; se debe llevar a cabo la administración de líquidos teniendo en mente lo anterior. La ribavirina intravenosa se ha usado en protocolos experimentales de tratamiento; sin embargo, no se ha demostrado la eﬁcacia hasta la fecha. La prevención del HPS consiste en precauciones por parte del personal para evitar la inhalación de material contaminado aerosolizado por roedores y medidas generales para reducir la infestación de roedores.

■ SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO GRAVE

EPIDEMIOLOGÍA En marzo de 2003, la Organización Mundial de la Salud (OMS) orquestó un esfuerzo a nivel mundial para controlar una epidemia repentina de una enfermedad respiratoria progresiva a la que se le dio el nombre de síndrome respiratorio agudo grave (SARS). Esta epidemia surgió primero en la provincia Guangdong, China, y se propagó de prisa. En febrero de 2003, un empresario infectado que viajaba desde China se quedó en un hotel en Hong Kong e infectó a otros 10 individuos que se hospedaban en el mismo piso. Estos individuos a su vez propagaron la enfermedad a cinco lugares diferentes: Hong Kong, Singapur, Vietnam, Tailandia y Canadá. La enfermedad se propaga sobre todo por medio de gotas en el aire en espacios cerrados, como los aviones. Los miembros de la familia y el personal del hospital que no mantuvieron las precauciones respiratorias fueron los principales afectados. El virus también se alberga en las heces, y en una epidemia regional, la infección se propagó en un complejo de departamentos como consecuencia de un sistema de drenaje defectuoso. CAUSA Y PATOGÉNESIS El agente causante del SARS se identiﬁcó rápidamente como un coronavirus de una sola hélice de RNA. Este virus tiene características similares a las de los virus de la gripe y el sarampión. Sin embargo, antes de la epidemia de SARS, se sabía que los coronavirus estaban entre las

causas más comunes de rinofaringitis (URI) en el adulto, produciendo signos y síntomas clínicos idénticos a los provocados por los rinovirus. La cepa del SARS tiene una secuencia genómica única, se relaciona más de cerca a los coronavirus bovinos y aviares y de manera más distante con otros coronavirus humanos. Este virus envuelto no soporta la sequía, pero puede permanecer infeccioso en un ambiente más cálido y húmedo. En promedio, el virus sobrevive en las superﬁcies y las manos por casi 3 horas. El virus se adhiere a las células en el tracto respiratorio y entra en el citoplasma, donde se multiplica. Entonces se libera de las células muertas o se expulsa de las células vivas. El daño grave a tejidos relacionado con la infección por SARS se piensa que es en gran medida el resultado de la respuesta inmune tan vigorosa del huésped al virus. El coronavirus se propaga principalmente por medio de gotas respiratorias producidas al toser. Los estudios epidemiológicos sugirieron que un pequeño subgrupo de pacientes con SARS era particularmente efectivo para propagar el virus a toros; se les llamó “súper propagadores”. Estos individuos tenían una infección grave y se sospechaba que producían pequeñas gotas que se aerosolizaban más eﬁcientemente y permanecían en el aire por períodos prolongados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección ataca principalmente a adultos entre 25 y 70 años de edad que están sanos. Por lo general los niños no se infectan, aunque se han sospechado algunos casos en niños menores de 15 años de edad. El período de incubación por lo general dura 2 a 7 días, pero puede tomar hasta 10 días. La enfermedad usualmente empieza con un pródromo febril grave (la ﬁebre se deﬁne como una temperatura por arriba de 38.0°C para propósitos epidemiológicos). Esta ﬁebre con frecuencia es alta y puede relacionarse con escalofríos. La ﬁebre está acompañada de cefalea, malestar y mialgias. Durante esta fase de la enfermedad, los síntomas respiratorios son leves. Por lo general las erupciones y los signos y síntomas neurológicos están ausentes. También los síntomas gastrointestinales suelen estar ausentes en esta etapa, aunque se ha reportado diarrea en algunos casos. La fase respiratoria inferior de la enfermedad empieza 3 a 7 días después de la aparición de los síntomas. Los pacientes empiezan a experimentar una tos grave, seca y sin producción acompañada de disnea e hipoxia. A menudo, la disnea es grave, 10 a 20% de los pacientes requiere intubación y ventilación mecánica. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir una disminución en el conteo absoluto de linfocitos. El conteo periférico total de WBC suele ser normal o menor. En el pico de la enfermedad respiratoria, 50% de los pacientes desarrolla leucopenia y trombocitopenia (50 000 a 150 000/μl). Las enzimas musculares y hepáticas con frecuencia están elevadas en la fase respiratoria temprana, lo que reﬂeja la aparición de rabdomiólisis y hepatitis. Los niveles de creatina fosfocinasa pueden ser tan altos como de 3 000 UI/L y las

SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO GRAVE

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transaminasas hepáticas suelen ser 2 a 6 veces mayores de lo normal. La LDH en sangre está elevada en 70 a 80% de los pacientes. La función renal suele seguir normal. La radiografía torácica suele ser normal durante el pródromo febril, pero cambia dramáticamente durante la fase respiratoria. Las anormalidades iniciales que se observan son inﬁltrados intersticiales focales que progresan rápidamente a inﬁltrados intersticiales más generalizados, con forma de parche. En las etapas tardías, estos inﬁltrados intersticiales se desarrollan en áreas de consolidación densa. En la autopsia, la patología pulmonar puede revelar edema pulmonar, membranas hialinas y descamación de los neumocitos tipo 2. En las etapas posteriores, se observa una proliferación de ﬁbroblasto en el intersticio y los alvéolos.

DIAGNÓSTICO Para propósitos epidemiológicos, el diagnóstico debe realizarse rápidamente basándose en los criterios clínicos. Para este propósito, la OMS creó una serie de deﬁniciones de caso (véase cuadro 15.2). Se han desarrollado pruebas de PCR de transcriptasa inversa en tiempo real para identiﬁcar rápidamente y sensiblemente el coronavirus del SARS en muestras clínicas. Sin embargo, en ausencia de una transmisión mundial en curso del SARS, la probabilidad de que una prueba positiva sea un falso positivo es alta. Además, la técnica de recolección de muestras es extremadamente importante para maximizar la sensibilidad y especiﬁcidad. Por tanto, se deben ordenar pruebas sólo después de que se obtenga consentimiento del paciente y preferentemente después de consultarlo con las autoridades estatales de salud pública y los CDC. Se ha desarrollado un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas conﬁable para medir los títulos de anticuerpo del SARS en la sangre del paciente. Sin embargo, por lo general no se observan títulos detectables de anticuerpo sino hasta después de la segunda semana de la enfermedad. Cuadro 15.2. Definiciones de caso para el síndrome respiratorio agudo grave (SARS) de la Organización Mundial de la Salud Tipo de caso

Características

Sospechado

Fiebre por arriba de 38°C, MÁS tos o dificultad para respirar, MÁS residencia en un área con una transmisión local reciente de SARS durante los siguientes 10 días posteriores a la aparición de síntomas.

Probable

Un caso sospechado con hallazgos radiográficos de neumonía o con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), O un caso sospechado con una prueba positiva para SARS, O un caso sospechado con una enfermedad respiratoria sin explicación que lleva a la muerte con una autopsia que muestra patología de ARDS sin una causa definida.

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TRATAMIENTO Y RESULTADO

No hay un tratamiento especíﬁco para el SARS. Hoy en día, el cuidado meticuloso de apoyo es todo los que la ciencia médica puede ofrecer. Varias terapias especíﬁcas han tratado sin tener un beneﬁcio claro. Los antibióticos pueden prevenir la superinfección bacteriana y deben considerarse más adelante en el curso de la enfermedad basándose en los hallazgos de la tinción de Gram (consúltense en los capítulos 1 y 4). El oseltamivir, la ribavirina intravenosa y la ribavirina combinada con corticosteroides no han mostrado ser beneﬁciosos. Algunos pacientes han empeorado conforme se van disminuyendo los corticosteroides. En la epidemia de 2003, el índice de fatalidad global en todo el mundo fue de 11%. Se relacionó un peor diagnóstico con una mayor edad: los pacientes de edad avanzada de 60 años tenían una mortalidad de 43%. Una LDH alta en sangre o un conteo alto de neutróﬁlos periféricos se relacionan con un peor resultado. PREVENCIÓN Dado que no hay terapias curativas disponibles, las prácticas de control de la infección son críticas para prevenir la propagación de esta infección mortal. Todos los casos sospechados deben colocarse bajo un aislamiento respiratorio estricto. Los pacientes hospitalizados deben ser colocados en cuartos de presión negativa. Se deben usar mascarillas de respirador (N95) junto con batas, guantes y protección para los ojos. Los trabajadores del campo de la salud están en particular riesgo

PUNTOS CLAVE Sobre el síndrome respiratorio agudo grave 1. Causado por una cepa única de coronavirus que se propaga por medio de gotas aerosolizadas y se excreta en las heces. Téngase cuidado con los “súper propagadores”. 2. Ataca principalmente a personas mayores de 15 años. Casi todos los casos se presentan en personas de 25 a 70 años de edad. 3. El período de incubación es de 2 a 7 días. La enfermedad se presenta en dos etapas: a) Pródromo febril. b) Fase respiratoria con infiltrados e hipoxia. 4. El diagnóstico se basa en criterios clínicos. 5. El único tratamiento actual es el cuidado de apoyo meticuloso. 6. La mortalidad general es de 11% y de 43% en personas mayores de 60 años. 7. Se usa el aislamiento respiratorio estricto y el aislamiento de contacto estándar para prevenir la transmisión.

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ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

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si están presentes durante la intubación de un paciente infectado. En la epidemia de Toronto, se diagnósticó erróneamente un caso de SARS como insuﬁciencia cardíaca congestiva y no se tomaron precauciones respiratorias. Tal vez a los pacientes infectados que no requirieron hospitalización se les debió pedir que no salieran de casa hasta que estuvieran asintomáticos por 10 días. Deben usar utensilios, toallas y sábanas separadas. Los contactos pueden abandonar su casa siempre y cuando estén asintomáticos. Se debe evitar viajar a áreas donde la OMS ha determinado la presencia de múltiples casos activos de SARS.

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■ GRIPE VIROLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA El virus de la gripe es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Las gripes A y B producen enfermedades epidémicas, y la gripe A puede producir pandemias tales como la de 1918-1919 en la que murieron por lo menos 20 millones de personas. (Algunos estimados sugieren que el número incluso pudo haber alcanzado los 100 millones.) La gripe por lo general produce epidemias cada 1 a 3 años. El número de casos siempre aumenta durante los meses de invierno. El virus de la gripe, un virus de RNA envuelto, tiene ocho segmentos de genes que codiﬁcan proteínas. Dos de estos genes, los de la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA), son mediadores importantes para la patogenicidad y la inmunogenicicad. La unión del virus y la infección requiere HA, y la liberación de viriones requiere NA. Las respuestas de anticuerpo a la HA y la NA son críticas para la protección contra la infección. La nomenclatura de las cepas de gripe consiste en el tipo (A o B), la fuente geográﬁca del aislado inicial, el número del aislado, el año de aislamiento y los subtipos de gen HA y NA. Por tanto, la cepa del virus de la gripe A que fue aislada en Hong Kong en 1968 se designa como A/Hong Kong/03/68[H3N2]. El virus de la gripe cambia la estructura de sus proteínas HA y NA por medio de mutación genética (proceso conocido como deriva antigénica). Ésta produce cepas variantes contra las cuales las poblaciones humanas tienen menos anticuerpo protector. En ocasiones, el virus de la gripe A adquiere un grupo completamente diferente de antígenos por medio de un proceso conocido como desplazamiento antigénico. Las cepas únicas producidas por el desplazamiento antigénico pueden infectar grandes segmentos de la población, debido a que faltan anticuerpos de reacción cruzada o protectores, lo que produce una pandemia. Se considera que el virus se somete a un desplazamiento antigénico por medio de la reclasiﬁcación (intercambio de segmentos de genoma con especies de gripe aviar). El proceso de reclasiﬁcación y producción de

especies virulentas de gripe humana se puede administrar en cerdos, los cuales pueden infectarse tanto con especies humanas como aviares de la gripe por igual. Los índices de ataque de la gripe son mayores en las personas muy jóvenes, pero la mayor morbilidad y mortalidad se observan entre los pacientes de edad avanzada. La gripe también es particularmente peligrosa para personas que tienen una enfermedad pulmonar subyacente o los inmunodeﬁcientes. En Estados Unidos, la gripe produce un exceso de casos de enfermedades respiratorias de 15 millones de casos al año en personas jóvenes y casi 4 millones de casos en adultos mayores. El virus se transmite con eﬁciencia por medio de aerosoles de secreciones respiratorias generados por medio de tos, estornudo o el habla. En 1997, se documentó la transmisión directa de gripe aviar de pájaros a humanos en Hong Kong. Desde 2003 se presentan casos esporádicos de transmisión pájaro a

PUNTOS CLAVE Sobre la virología y epidemiología de la gripe 1. La gripe es provocada por un virus de RNA envuelto que se clasifica por medio de proteínas de superficie específicas: a) Hemaglutininas (HA) b) Neuraminidasas (NA) 2. Las gripes A y B producen epidemias; la gripe A también produce pandemias. 3. Las epidemias se producen cada 1 a 3 años, principalmente en el invierno. 4. La “deriva antigénica” se refiere a los cambios en las proteínas hemaglutinina y neuraminidasa, que son resultado de la mutación genética. 5. El “desplazamiento antigénico” se refiere a la reclasificación (intercambio de segmentos genómicos con otras cepas de virus). a) Se presenta en la gripe A. b) Produce cepas virales que producen pandemias. c) Puede presentarse un reordenamiento en cerdos. 6. El virus se propaga por medio de secreciones respiratorias. 7. En Estados Unidos, se presentan 15 millones de infecciones anualmente en personas jóvenes y 4 millones en adultos mayores. 8. La gripe aviar causa preocupación: a) La cepa pandémica de 1918 pudo haber evolucionado a partir de una cepa aviar. b) La cepa H5N1 ha producido recientemente una enfermedad humana en el sureste de Asia (propagación directa a partir de pájaros; la propagación humano a humano es mínima).

GRIPE

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humano, principalmente en el sureste de Asia. Aunque se ha reportado ocasionalmente la transmisión humano a humano, aún no se presenta la propagación eﬁciente de las cepas aviares entre humanos. Datos recientes derivados de la secuenciación de aislados obtenidos a partir de tejido pulmonar embebido con paraﬁna y ﬁjado con formalina de los casos de gripe de 1918 y la muestra congelada de una víctima enterrada en permafrost desde 1918, han puesto a la luz la naturaleza de la cepa pandémica de 1918. Las secuencias sugieren que la cepa de 1918 se derivó de una cepa aviar por medio de la adaptación a un huésped humano más que al reordenamiento. Los experimentos en ratones también sugieren que la cepa de 1918 posee determinantes de virulencia fuertes y únicos. Estos hallazgos han hecho surgir la posibilidad de que las cepas H5N1 aviares de gripe que infectan cada tanto a los seres humanos hoy en día pueden mutar para hacerse más infecciosas y transmisibles entre humanos mientras mantienen un nivel alto de letalidad. FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS El surgimiento de la gripe es abrupto. El paciente con frecuencia puede decir exactamente cuándo empezó a sentirse enfermo con ﬁebre, cefalea, escalofríos con temblores y mialgias. La ﬁebre puede ser bastante alta. Puede permanecer elevada por al menos 3 días y usualmente se resuelve en una semana. La ﬁebre y los síntomas sistémicos predominan en el cuadro clínico, pero hay una tos seca presente de forma invariable y suele persistir después que desaparece la ﬁebre. La rinorrea, la adenopatía cervical y la faringitis sin exudado son comunes. La recuperación puede ser prolongada, toma hasta 3 semanas o incluso más; durante este período el paciente experimenta tos y fatiga persistentes. Una vez que el virus de la gripe infecta el epitelio respiratorio, mata a la célula huésped mientras se replica. El virus se multiplica rápidamente, produciendo grandes cantidades de virus infecciosos en las secreciones respiratorias y produciendo una inﬂamación y daño difusos. En los casos graves, se presenta una necrosis extensa. La función pulmonar es anormal incluso en los huéspedes normales y puede permanecer anormal durante semanas después de la recuperación. Los casos humanos de gripe aviar diﬁeren de la gripe humana típica de varias maneras. Aunque la experiencia con la gripe aviar H5N1 sigue siendo limitada, la enfermedad por lo general se presenta con ﬁebre, tos y falla respiratoria, con frecuencia acompañadas de diarrea. Casi todos los casos reportan contacto cercano con aves de corral, y el virus infecta predominantemente a niños. La linfopenia y las anormalidades en la radiografía torácica son comunes. La mortalidad ha sido alta en los casos hospitalizados, aunque el espectro clínico total de la infección no está bien establecido. A diferencia de las cepas de gripe anteriores, la H5N1 es particularmente virulenta en niños mayores de 12 años sin enfermedades subyacentes (aquellos que se espera tengan un sistema inmunitario fuerte). En 6 a 29

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días después de la aparición de la ﬁebre, muchos de estos pacientes desarrollan disnea y mueren por falla respiratoria. De los 23 casos reportados en el sureste de Asia en 2004, 18 (78%) murieron. Los casos iniciales se reportaron en China, Tailandia y Vietnam. Posteriormente, se reportaron casos en Azerbaiján, Djibouti, Egipto, Indonesia, Irak, Laos, Nigeria y Turquía. La OMS está rastreando casos nuevos, y se puede obtener información actualizada visitando http://www.who.int/csr/disease/avian_inﬂuenza/en/. COMPLICACIONES Las principales complicaciones de la gripe son la neumonía viral y la neumonía bacteriana secundaria. En la neumonía por gripe, se presenta un progreso rápido a disnea e hipoxia. El cuadro clínico y radiográﬁco es el de un ARDS, y los antibióticos no son efectivos. La mortalidad en esta situación es muy alta. Los pulmones están hemorrágicos y hay una afectación difusa, pero hay poca inﬂamación. Esta complicación fue la principal causa de muerte entre los adultos jóvenes durante la pandemia de 1918, pero

PUNTOS CLAVE Sobre la patogénesis y las manifestaciones clínicas de la gripe 1. Infecta el epitelio respiratorio, produciendo una necrosis celular y una inflamación aguda. 2. Se caracteriza por la aparición abrupta de una fiebre alta, escalofríos con temblores, cefalea, mialgias, faringitis y rinorrea. 3. Las complicaciones graves son posibles: a) Neumonía viral [puede progresar a un síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) fatal y a una hemorragia pulmonar] b) Superinfección con Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae o Staphylococcus pneumoniae c) Síndrome de Reye (relacionado con el uso de ácido acetilsalicílico) 4. La gripe aviar ataca a niños. a) La enfermedad grave se presenta en niños mayores de 12 años de edad. b) Los síntomas incluyen diarrea y tos grave, además de fiebre. c) Se presenta linfopenia, con infiltrados prominentes en la radiografía torácica. d) La aparición aguda de ARDS que se desarrolla 6 a 29 días después del surgimiento de la fiebre produce 78% de mortalidad. e) Se han observado casos en el sureste de Asia, el Medio Oriente, Turquía y Nigeria.

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CAPÍTULO 15

ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

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hoy en día no es común que se observe. Sin embargo, la experiencia reciente con el virus de la gripe aviar sugiere que, si la cepa H5N1 se adapta a los humanos, la incidencia de esta complicación puede aumentar en gran medida. En algunos casos de neumonía por gripe, los pacientes inicialmente parecen estarse recuperando del virus, pero después recaen repentinamente con ﬁebre y signos típicos de neumonía bacteriana (consúltese el capítulo 4, caso 4.1). Como consecuencia del daño al recubrimiento epitelial traqueobronquial, se desarrolla una neumonía bacteriana secundaria, Staphylococcus aureus, Haemophilus inﬂuenzae y Streptococcus pneumoniae son los agresores más comunes (consúltese el capítulo 4). Como se mencionó con respecto al virus de la varicela, el uso de ácido acetilsalicílico durante la gripe se relaciona con el desarrollo del síndrome de Reye. El síndrome de Reye se caracteriza por una inﬁltración grasa del hígado y cambios en el estado mental, como letargia o incluso delirio y coma. No hay un tratamiento especíﬁco disponible para el síndrome de Reye más que la corrección de las anormalidades metabólicas y la reducción de la presión intracraneal elevada. DIAGNÓSTICO La característica más útil para distinguir la gripe de otras enfermedades respiratorias es el predominio de síntomas sistémicos. Además, la naturaleza epidémica de esta enfermedad en la comunidad es útil para realizar un diagnóstico. Cuando la gripe está circulando en una comunidad, un adulto que muestra los síntomas descritos anteriormente es muy probable que tenga gripe. Hay pruebas rápidas de antígeno disponibles hoy en día, y algunas pueden detectar tanto el tipo A como B de gripe en frotis nasales y de la garganta. Sin embargo, la sensibilidad de estas pruebas es algo variable, dependiendo de la fuente y la calidad de la muestra y de otros factores, posiblemente puede ser tan baja como de 60%.

TRATAMIENTO La amantadina y la rimantadina inhiben la infección por virus de gripe A al unirse a una proteína de membrana del virus. Estos medicamentos se usaron por mucho tiempo para la prevención y el tratamiento de la gripe A. Sin embargo, actualmente la gripe A es ampliamente resistente tanto a la amantadina como a la rimantadina y, por tanto, el U.S. Advisory Committee on Immunization Practices (Comité asesor sobre las prácticas de inmunización de Estados Unidos) recomienda no usar la amantadina y la rimantadina para el tratamiento o la quimioproﬁlaxis de la gripe A en Estados Unidos. Hay dos inhibidores de la NA, el zanamivir y el oseltamivir, que son altamente efectivos para inhibir las gripes tipos A y B por igual. El zanamivir debe administrarse por inhalación, el oseltamivir se da oralmente. Ambos agentes pueden usarse para la proﬁlaxis y el tratamiento, y son más efectivos cuando se administran rápidamente después de la aparición de la

PUNTOS CLAVE Sobre el diagnóstico y tratamiento de la gripe 1. Hay un método de inmunodetección comercialmente disponible para el diagnóstico temprano; el cultivo viral confirma el diagnóstico. 2. Ya no se deben usar amantadina y rimantadina debido a la amplia resistencia. 3. Los inhibidores de la neuraminidasa, zanamivir y oseltamivir, son efectivos para las gripes tipos A y B por igual. a) Adminístrense estos agentes de forma temprana. b) Se ha reportado resistencia al oseltamivir para la cepa H5N1 de la gripe aviar. c) El oseltamivir se relaciona con efectos secundarios neurológicos y en el comportamiento, particularmente en niños.

infección. Recientemente, se han relacionado efectos secundarios psiquiátricos y neurológicos poco comunes pero graves con el oseltamivir, particularmente en pacientes pediátricos. Estos efectos secundarios incluyen ataques de pánico, delirio, convulsiones, depresión, pérdida de la conciencia y suicidio. Tanto el oseltamivir como el zanamivir son activos contra la gripe aviar H5N1 en modelos animales e in vitro. La resistencia al oseltamivir ya se documentó. No se sabe si la amplia resistencia al oseltamivir representa un obstáculo signiﬁcativo en el manejo de una epidemia de gripe aviar. PREVENCIÓN La vacuna para la gripe es una vacuna trivalente desactivada dirigida contra las gripes tipos A y B. Las cepas seleccionadas para la vacuna de cada año se basan en la cepa que circuló a nivel mundial el año anterior. La efectividad de la vacuna depende hasta cierto punto del éxito de la correspondencia entre la vacuna y las cepas circulantes. La vacunación disminuye tanto la gravedad de la enfermedad como el índice de infección. Los grupos a los cuales debe ser dirigida la vacunación contra la gripe incluyen: A. Grupos con mayor riesgo de complicaciones por gripe; 1. Personas de 65 años o mayores. 2. Residentes de asilos u otras instituciones de cuidado

crónico. 3. Todas las personas con una enfermedad pulmonar o

cardiovascular crónica (incluida el asma). 4. Todos los niños menores de 18 años bajo terapia cró-

nica con ácido acetilsalicílico. 5. Las mujeres que estarán en el segundo o tercer trimes-

tre de embarazo durante la temporada de gripe.

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B. Quienes presentan mayor riesgo de transmitir gripe a

individuos de alto riesgo: 1. Personal de cuidado médico. 2. Empleados en asilos u otras instituciones de cuidado

crónico que tienen contacto con los pacientes. 3. Asistentes de cuidado en casa y contactos domésticos

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de personas de alto riesgo. También está disponible una vacuna viva atenuada de gripe (LAIV) que se administra como un aerosol nasal. Esta vacuna está aprobada para su uso en pacientes de 5 a 49 años de edad. La LAIV se considera igual de eﬁcaz que la vacuna desactivada. Los efectos secundarios por lo general son menores y principalmente consisten en tos y rinorrea, que pueden ser más comunes en adultos que en niños. Se ha observado un mayor riesgo de efectos secundarios respiratorios en niños pequeños. Debido a los riesgos potenciales de una vacuna viva, la LAIV no debe administrarse a pacientes inmunodeﬁcientes. Debido al riesgo potencial de expulsión y transmisión de la LAIV, los trabajadores del campo de la salud deben evitar el contacto con pacientes inmunodeﬁcientes graves durante 7 días después de la vacunación. La lista “Poblaciones que no deben ser vacunadas con la vacuna de microbios vivos atenuada de gripe” que se presenta a continuación incluye a todos los pacientes en que está contraindicada la LAIV. El U.S. Advisory Committee on Immunization Practices ha recomendado una política más amplia para la administración de la vacuna (véase el cuadro Poblaciones que no deben ser vacunadas).

POBLACIONES QUE NO DEBEN SER VACUNADAS CON LA VACUNA DE MICROBIOS VIVOS ATENUADA DE GRIPE • Niños menores de 5 años o adultos mayores de 50 años • Personas con asma, enfermedad reactiva en vía respiratoria u otros trastornos crónicos de los sistemas pulmonar o cardiovascular; personas con otras condiciones médicas subyacentes, incluidas enfermedades metabólicas como diabetes, disfunción renal y hemoglobinopatías • Personas que se sabe o se sospecha tienen enfermedades de inmunodeficiencia o que están recibiendo terapias inmunosupresoras • Personas con antecedentes de síndrome de Guillain-Barré • Mujeres embarazadas • Personas con antecedentes de hipersensibilidad, incluida anafilaxia, a cualquiera de los componentes de la LAIV o a los huevos • Niños o adolescentes que están recibiendo ácido acetilsalicílico u otros salicilatos (debido a la relación entre el síndrome de Reye y la infección con el virus de la gripe)

VIRUS DEL HERPES SIMPLE

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Debido al potencial de originar una pandemia a partir de la gripe aviar, hay esfuerzos extensos en curso para producir vacunas efectivas contra las cepas que están circulando actualmente. Desafortunadamente, las vacunas que se han producido hasta la fecha no han sido muy inmunogénicas y tal vez requieran múltiples inmunizaciones para alcanzar la protección adecuada. La investigación con respecto a múltiples estrategias para mejorar y expandir los métodos actuales continúa. Las posibles estrategias incluyen rutas alternativas de administración, complementos, vacunas recombinantes de DNA e inmunización pasiva.

■ VIRUS DEL HERPES SIMPLE EPIDEMIOLOGÍA El virus del herpes simple (HSV) es un patógeno humano ubicuo con dos tipos distintos, el HSV-1 y el HSV-2. El tipo HSV-1 produce principalmente lesiones orolabiales; el HSV-2 produce lesiones genitales. Más de 90% de los adultos en todo el mundo exhibe evidencia serológica de infección con HSV-1. La prevalencia de la infección por HSV-2 es considerablemente más baja, pero va desde 10 hasta 80% dependiendo de la población que se estudió. La actividad sexual (número de parejas sexuales y otras STD) aumenta la probabilidad de una infección con HSV-2. La transmisión del HSV usualmente se da de persona a persona, por medio del contacto directo con secreciones o superﬁcies mucosas infectadas. FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Una vez que el HSV entra en una superﬁcie mucosa o de la piel, se replica en el epitelio e infecta la terminación nerviosa. Entonces se transporta al ganglio nervioso donde establece una infección latente que persiste de por vida en el huésped. Los ganglios trigémino y sacro son los sitios más comunes de latencia de HSV-1 y HSV-2. La replicación viral ocurre en el ganglio durante la infección inicial. A menudo, la infección inicial con HSV-1 es subclínica y muchas personas nunca experimentan una reactivación clínica, a pesar de que son claramente seropositivas. Otros experimentan gingivostomatitis (sobre todo los niños pequeños). Las lesiones suelen ser ulcerativas y exudativas, y muchas afectan áreas extensas de los labios, la cavidad oral, la faringe y la piel perioral. La sanación ocurre en un período de varios días a 2 semanas, usualmente sin dejar cicatrices. Los episodios secundarios tienen como resultado ampollas de ﬁebre (las lesiones vesiculares y ulcerativas típicas). Éstas se presentan con más frecuencia en el borde bermellón de los labios, pero también pueden presentarse en otros sitios de la cara o la boca. Muchos factores ambientales pueden disparar

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CAPÍTULO 15

ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

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una recurrencia, tales como la exposición a la luz del sol, el estrés y las infecciones virales. Los episodios secundarios usualmente son menos graves. Tanto en hombres como en mujeres, el HSV-2 produce herpes genital. Las lesiones pueden ser vesiculares, pustulares o ulcerativas, afectando el pene en el hombre y la vagina y el cuello uterino en la mujer. Los síntomas típicos son dolor, comezón, disuria y secreción vaginal o uretral. Durante la infección primaria, los síntomas tienden a ser más graves en la mujer. La infección primaria puede relacionarse con meningitis aséptica y síntomas sistémicos leves como ﬁebre. Ocasionalmente, la inﬂamación es tan grave que lleva a la disfunción temporal de la vejiga o el intestino. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 también pueden afectar muchos otros sitios del cuerpo donde se han inoculado. El “panadizo” es una infección por HSV en los dedos, que es resultado de la inoculación del virus en la piel con abrasiones. Este trastorno puede observarse en trabajadores del campo de la salud y otras personas expuestas al virus ya sea por la autoinoculación o la transmisión de persona a persona. Las lesiones son vesiculares y pustulares, con eritema local, dolor y drenado. Con frecuencia se confunden con infecciones bacterianas, lo que lleva a drenado y la administración innecesaria de antibióticos. El “herpes gladiatorum” es el nombre que se da a la infección por HSV adquirida por los luchadores, en que el virus se inocula en aberturas en la piel durante la competencia de lucha. COMPLICACIONES Una consecuencia potencialmente peligrosa de la infección por HSV es la queratitis por HSV. Esta infección puede ser producida ya sea por el HSV-1 o el HSV-2, pero con más frecuencia por el HSV-1. Una vez que se presenta la queratitis por HSV, el paciente está en riesgo de recurrencias. Esta infección es una de las causas más comunes de ceguera en Estados Unidos. Los síntomas consisten en lagrimeo, dolor, eritema e inﬂamación de la conjuntiva. Se visualizan fácilmente lesiones dendríticas por medio de la tinción de ﬂuorescencia (consúltese el capítulo 5, ﬁgura 5.2). La afectación de estructuras más profundas o la cicatrización de la córnea pueden producir ceguera. Anualmente, se presenta un caso de encefalitis por HSV por población de 250 000 a 500 000. Una preponderancia de estos casos se atribuye al HSV-1; usualmente no hay lesiones concurrentes en la piel. Aunque la encefalitis por HSV puede ser el resultado de la infección primaria, la mayoría de los pacientes pueden mostrar que se infectaron antes. La enfermedad se caracteriza por ﬁebre, estado mental alterado y signos neurológicos focales. Los cambios en la personalidad y el comportamiento bizarro son comunes, y muchos pacientes experimentan convulsiones. El proceso de la enfermedad por lo general afecta el lóbulo temporal y suele ser unilateral. Puede progresar de forma fulminante con necrosis hemorrágica franca de las áreas

PUNTOS CLAVE Sobre la epidemiología, patogénesis y manifestaciones clínicas del virus del herpes simple 1. El tipo 1 (HSV-1) produce herpes labialis; más de 90% de las personas en todo el mundo ha sido infectada. 2. El tipo 2 (HSV-2) produce herpes genital; la incidencia varía de 10 a 80%, dependiendo de la actividad sexual. 3. Se transmite de persona a persona por medio del contacto con las superficies o la mucosa infectadas. 4. La replicación viral se presenta en los ganglios nerviosos; el virus se reactiva periódicamente produciendo una infección recurrente. a) El HSV-1 reside en el ganglio trigémino. b) El HSV-2 reside en el ganglio sacro. 5. Las lesiones son vesiculopustulares y moderadamente dolorosas. 6. También se presentan formas menos comunes de infección en la piel: a) El panadizo herpético se encuentra en trabajadores del campo de la salud; puede confundirse con una infección bacteriana. b) El herpes gladiatorum se desarrolla en luchadores en sitios de abrasión de la piel. 7. Las complicaciones pueden ser graves: a) La encefalitis por herpes (HSV-1) se puede manifestar con cambios en la personalidad, obnubilación y convulsiones. La mortalidad es de 15%. b) La queratitis por herpes es una de las principales causas de ceguera. c) Se puede presentar una diseminación cutánea en pacientes con eccema, y la bronconeumonía es una posibilidad en pacientes debilitados.

afectadas del cerebro. Con el tratamiento antiviral, se ha reducido la mortalidad, pero sigue siendo por arriba de 15% y la mayoría de los sobrevivientes exhibe una discapacidad cognitiva a largo plazo. Se puede observar una diseminación cutánea amplia (eccema herpético) en personas con eccema. La diseminación visceral del HSV es poco común en el huésped normal, pero con frecuencia se observa traqueobronquitis herpética en los pacientes hospitalizados debilitados e intubados, en los que ocasionalmente progresa a neumonitis. DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico del herpes labial o genital no suele ser difícil; sin embargo, la vesícula típica en una base eritematosa, la “gota de rocío en un pétalo de rosa”, no siempre

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Sobre el diagnóstico y tratamiento del virus del herpes simple 1. El diagnóstico se realiza clínicamente o por medio de la inmunofluorescencia y cultivo viral. Para la encefalitis, una prueba de reacción en cadena de la polimerasa del líquido cefalorraquídeo es útil. 2. Las infecciones primarias en la piel pueden tratarse con aciclovir, famciclovir y valaciclovir. 3. El tratamiento de episodios recurrentes es más controversial. Trátese durante el pródromo; la terapia supresora puede usarse para el herpes genital recurrente. 4. Úsese aciclovir intravenoso de alta dosis para la encefalitis o la enfermedad diseminada.

está presente. El cultivo del líquido de la vesícula es muy sensible y especíﬁco. La tinción directa para antígenos de HSV puede usarse para diagnosticar la infección. La tinción de las lesiones que se han rascado y la búsqueda de células gigantes (la prueba de Tzanck) es rápida, pero no es sensible ni especíﬁca. El diagnóstico de la encefalitis por HSV puede ser muy difícil en el curso temprano de la enfermedad. Una pleocitosis linfocítica leve del es común, además de un nivel elevado de glóbulos rojos y proteínas. Sin embargo, ninguno de estos hallazgos es diagnóstico. Una prueba de PCR para HSV es muy sensible y especíﬁca (la prueba de laboratorio óptima para conﬁrmar el diagnóstico). La resonancia magnética del cerebro y la electroencefalografía con frecuencia muestran anormalidades localizadas en las áreas temporales, incluso en la etapa temprana de la enfermedad. TRATAMIENTO Los primeros episodios de todos los tipos de infección por HSV se beneﬁcian del tratamiento. Tanto para el herpes orolabial como para el herpes genital, el aciclovir, famciclovir y valaciclovir orales son efectivos. El tratamiento de los episodios recurrentes de HSV-1 o HSV-2 hasta cierto punto no es satisfactorio. Aunque el tratamiento puede reducir de cierta manera la duración de los síntomas, especialmente en el HSV-2, los resultados no son dramáticos. Algunos pacientes sienten que la administración temprana de la terapia (tan pronto como aparecen síntomas del pródromo como hormigueo o comezón) puede ser útil. Para los pacientes con herpes genital frecuente y recurrente, la terapia supresora puede ser útil. Se puede usar cualesquiera de estos tres antivirales antes mencionados. Para la encefalitis por HSV, trátese cada 8 horas con 10 mg/kg de

CITOMEGALOVIRUS

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aciclovir intravenoso, por un mínimo de 14 días. La infección diseminada por HSV, particularmente en el huésped inmunosuprimido, usualmente se requiere una terapia de alta dosis con aciclovir intravenoso.

■ CITOMEGALOVIRUS EPIDEMIOLOGÍA El citomegalovirus humano (CMV) es una infección común en todo el mundo. La prevalencia de la infección varía ampliamente basado en factores socioeconómicos, pero no hay una relación clara con las prácticas de higiene. En Estados Unidos, 40 a 80% de los niños se infecta en la pubertad. Los niños pequeños pueden ser una de las principales fuentes de infección para los adultos; los cuidadores de niños pequeños pueden tener un riesgo de contraer la infección 20 veces mayor que el normal. La propagación persona a persona puede ocurrir por medio del contacto con casi cualquier líquido o sustancia humana: sangre, orina, saliva, secreciones cervicales, heces, leche materna y semen. Por tanto, el virus también puede contagiarse por medio del contacto sexual y por transfusión de sangre y la donación de órganos. FISIOPATOLOGÍA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Casi todas las infecciones por CMV humano se piensa que son subclínicas, pero la infección primaria en el huésped normal ocasionalmente puede tener como resultado un síndrome de mononucleosis. Se considera que casi 10% de los casos de mononucleosis son provocados por el CMV, que es una de las principales causas de mononucleosis heteróﬁla negativa (monospot). La mononucleosis provocada por CMV es más común en adultos de edad un poco avanzada, pero puede ser difícil distinguirla clínicamente de la mononucleosis relacionada con EBV. Se ha sugerido que la faringitis y la adenopatía cervical son menos comunes con el CMV, pero se pueden observar ambas con la mononucleosis por CMV. La ﬁebre en la mononucleosis por CMV dura en promedio más de 3 semanas. Hay exantema en casi 30% de los pacientes y se ha observado que la ampicilina provoca exantema. Otras complicaciones de la infección con CMV en el huésped normal incluyen hepatitis, neumonitis y síndrome de Guillain-Barré. Muchos de los hallazgos de laboratorio de la mononucleosis por EBV también se observan en la infección por CMV. En el huésped inmunodeﬁciente, la infección con CMV produce la morbilidad y mortalidad más altas relacionadas con el virus. La infección produce una enfermedad grave en múltiples órganos, causando retinitis, hepatitis, neumonitis, enfermedad gastrointestinal (úlceras gástricas y

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CAPÍTULO 15

ENFERMEDADES VIRALES GRAVES EN EL PACIENTE ADULTO

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PUNTOS CLAVE

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Sobre la infección con citomegalovirus 1. La infección con citomegalovirus (CMV) es común en todo el mundo. En Estados Unidos, 40 a 80% de los niños son positivo. 2. Los niños pequeños son la principal fuente de infección para los adultos. 3. El virus se transmite por la sangre, orina, saliva, secreciones cervicales, semen, heces y leche materna. 4. Muchas infecciones son subclínicas y el CMV es la principal causa de mononucleosis heterófila negativa. 5. En el paciente inmunodeficiente, el virus produce retinitis, hepatitis, neumonitis, enfermedad gastrointestinal (úlceras gástricas y esofágicas, y colitis) y polirradiculopatía. 6. El diagnóstico puede realizarse si se observa una elevación en el título de inmunoglobulina G (a cuatro veces más de los niveles normales), la existencia de un título de IgM anti-CMV en el huésped normal o una PCR cuantitativa. 7. La enfermedad es autolimitante en el huésped normal. El paciente inmunodeficiente debe ser tratado con ganciclovir o foscarnet.

esofágicas y colitis) y polirradiculopatía. Se discuten más detalles con respecto a las estrategias preventivas en estos pacientes en el capítulo 16. DIAGNÓSTICO El cultivo viral no es útil para el diagnóstico de la infección por CMV en el huésped normal. Se puede arrojar el virus por períodos largos en la orina e intermitentemente en personas infectadas en el pasado. La prueba más conﬁable es una elevación en el título de IgG para CMV a casi cuatro veces más del valor de la línea base. La detección de IgM también es evidencia fuerte de una infección aguda, aunque se puede ver IgM de forma ocasional en los huéspedes normales durante la reactivación del virus. La PCR cuantitativa del DNA viral también está ampliamente disponible. El diagnóstico de las múltiples manifestaciones de la enfermedad por CMV en el paciente inmunodeﬁciente se discute en el capítulo 16. TRATAMIENTO Casi nunca se requiere el tratamiento antiviral de la infección por CMV en el huésped normal. La resolución espontánea, incluso después de una enfermedad larga, casi

siempre es invariable. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides para las mismas complicaciones autoinmunes o hematológicas que se observan en la infección por EBV. Se puede considerar el tratamiento con ganciclovir o foscarnet en aquellos casos raros en los que parece que el CMV está produciendo una enfermedad especíﬁca de algún órgano (como la esofagitis) en el huésped normal. Se deben usar estos agentes en el paciente inmunodeﬁciente (consúltese el capítulo 16). LECTURAS SUGERIDAS Virus de la varicela Heininger U, Seward JF. Varicella. Lancet. 2006;368:1365-1376. Jumaan AO, Yu O, Jackson LA, Bohlke K, Galil K, Seward JF. Incidence of herpes zoster, before and alter varicella-vaccinarion-associated decreases in the incidence of varicella, 1992-2002. J Infect Dis. 2005:191:2002-2007. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005:352:2271-2284. Shafran SD, Tyring SK, Ashton R, et al. Once, twice, or three times daily famciclovir compared with aciclovir for the oral treatment of herpes zoster in immunocompetent adults: a randomized, multicenter, double-blind clinical trial. J Clin Virol. 2004; 29:248-253.

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LECTURAS SUGERIDAS

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawaoka Y. Avian

Síndrome respiratorio agudo grave

Donnelly CA, Fisher MC, Fraser C, et al. Epidemiological and genetic analysis of severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis. 2004;4:672-683. Huang J, Ma R, Wu CY. Immunization with SARS-CoV S DNA vaccine generates memory CD4+ and CD8+ T cell immune responses. Vaccine. 2006:24:4905-4913. Peiris JS, Guan Y, Yuen KY. Severe acute respiratory syndrome. Nat Med. 2004;10:S88-S97. Lau SK, Woo PC, Li KS, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats. Proc Natl Acad Sci USA. 2005:102:14040-14045.

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Gripe Brownstein JS, Wolfe CJ, Mandl KD. Empirical evidence for the eﬀect of airline travel on inter-regional gripe spread in the United States. PLoS Med. 2006;3:e401. Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, et al. Three Indonesian clusters of H5N1 virus infection in 2005. N Engl J Med. 2006;355:2186-2194. Monto AS. The threat of an avian gripe pandemic. N Engl J Med. 2005;352:323-325.

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Infecciones en el huésped inmunodeficiente

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Tiempo recomendado para completarse: 1 día

Reuben Ramphal, M.D. y Frederick Southwick, M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cómo debe clasificarse a un huésped inmunodeficiente y por qué? 2. ¿Cuáles son los patógenos que infectan con más frecuencia a los pacientes neutropénicos? 3. ¿Qué patógenos son responsables de la infección en pacientes con defectos en la inmunidad mediada por células?

POSIBLE GRAVEDAD Se requiere una evaluación rápida y antibióticos empíricos en el paciente neutropénico febril. La bacteremia de grados altos que amenaza la vida es común.

■ DEFINICIÓN DEL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE Los avances médicos en el manejo de las malignidades y la insuﬁciencia en órganos han dado origen a una población de pacientes comúnmente llamados hoy en día huéspedes inmunodeﬁcientes. Un huésped inmunodeﬁciente es un paciente con leucemia, linfoma o tumores sólidos que está recibiendo quimioterapia citotóxica u otra quimioterapia, o que ha recibido un trasplante de médula ósea (incluido un trasplante de células madre) o un trasplante de órgano sólido. Además, los pacientes a los que se les aplican agentes inmunosupresores y moduladores inmunes por trastornos inﬂamatorios se agregan a esta población en expan384

4. ¿Cómo se debe clasificar a los pacientes de trasplante de médula ósea con respecto a sus deficiencias inmunes como huésped? 5. ¿Todos los huéspedes inmunodeficientes con fiebre requieren antibióticos empíricos?

sión cuyos mecanismos principales de defensa del huésped de cierta forma no están funcionando óptimamente para combatir los microorganismos ambientales y endógenos. Las fallas en el sistema inmunitario tienen como resultado incidencias de infección no sólo de los patógenos humanos normalmente aceptados y los sapróﬁtos humanos, sino también de microorganismos ambientales con baja virulencia intrínseca. Uno de los ejemplos más notables del huésped inmunodeﬁciente es el paciente con SIDA que avanza de la susceptibilidad a microorganismos virulentos como Mycobacterium tuberculosis que se controla por medio de la inmunidad mediada por células, a la susceptibilidad a microorganismos como Pneumocytis jiroveci que son relativamente avirulentos, y después, conforme decae la inmunidad, a la susceptibilidad a micobacterias saprofíticas, virus latentes y parásitos. Muchas de las ideas analizadas en este capítulo, excepto por el otro defecto principal que se presenta después de la quimioterapia citotóxica (la pérdida de barreras mucosas y neutróﬁlos circulantes) aplica al paciente con SIDA, aunque estos pacientes no se estudian en este capítulo sino en el 17. Otro tipo de huésped inmunodeﬁciente que debe tenerse en mente es el paciente con síndrome de inmunodeﬁciencia cuya base es genética. La mayoría de estos pacientes se hace

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evidente en la niñez, presentando antecedentes de infecciones recurrentes sinopulmonares o de la piel; casi todas ellas se atribuyen a agentes bacterianos. El manejo de estos pacientes se analiza mejor en la literatura pediátrica. Por tanto, en el sentido más real, la población en discusión debería llamarse “huésped con deﬁciencias médicas o yatrogénicas”, debido a que las deﬁciencias son resultado, sobre todo, del tratamiento de una enfermedad. Se debe poner especial atención al paciente con esplenectomía cuya habilidad para despejar bacterias encapsuladas presenta deﬁciencias en ausencia de un anticuerpo opsónico y que es susceptible a la sepsis devastadora provocada por neumococos y Haemophilus inﬂuenzae.

NEUTROPENIA Y MUCOSITIS

■ NEUTROPENIA Y MUCOSITIS CASO 16.1 Un hombre blanco de 51 años de edad recibió una inducción alta con citosina arabinósida para la recaída de una leucemia linfocítica aguda. Dos días después de completado el curso de 7 días de la quimioterapia, su conteo absoluto de neutrófilos era de 0/mm3. Un día después, desarrolló una fiebre y se empezó la administración de ticarcilina-clavulanato y gentamicina. Durante las siguientes 48 horas, permaneció febril, y desarrolló una lesión negra en la piel (2 × 2 cm) en su muslo derecho. La lesión era negra oscura, de apariencia necrótica y ligeramente dolorosa al tacto. La biopsia de tejido reveló láminas de bastoncillos gramnegativos. Cuatro de los cuatro cultivos extraídos en el momento de la aparición de la fiebre fueron positivos para Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. Su régimen antibiótico se cambió a ceftazidima y gentamicina. Durante la siguiente semana, aumentó su conteo de neutrófilos y su fiebre cedió.

Los pacientes inmunodeﬁcientes se dividen en tres grupos principales (aunque existen superposiciones en estas poblaciones, como se analizará más adelante en ese capítulo): 1. Pacientes cuyo principal defecto es provocado por una

terapia citotóxica o irradiación, o ambas, siendo la neutropenia y el daño a la barrera mucosal, el principal. 2. Pacientes cuyo principal defecto es la supresión de la inmunidad mediada por células que es el resultado de la administración de agentes inmunosupresivos para controlar el rechazo del órgano o la inflamación. 3. Pacientes con ambos tipos de defectos principales. Es absolutamente esencial realizar estas distinciones en el encuentro inicial con el paciente, debido a que se deben tomar decisiones importantes con respecto a las aproximaciones diagnósticas (y la necesidad de terapia empírica inmediata y su tipo) basándose en esta valoración. Dicho de otra manera, se debe distinguir entre “neutropenia” e “inmunosupresión” como la causa de las deﬁciencias inmunitarias del huésped, debido a que estas condiciones predisponen a diferentes tipos de infecciones. La ﬁgura 16.1 muestra la categorización de los pacientes con deﬁciencias médicas comunes. Algunos defectos son temporales, hasta que la reparación de los mecanismos regrese a la funcionalidad total (por ejemplo, las recupera-

PATOGÉNESIS La neutropenia se deﬁne como un conteo absoluto de neutróﬁlos por debajo de 500/mm3. Con frecuencia se acompaña de un daño a la mucosa. Como resultado de esto, las bacterias de la boca y el tracto gastrointestinal (GI) inferior son capaces de pasar a través de la barrera mucosa dañada sin ser detectados por la primera línea de defensa del huésped:

Malignidades

un huésped inmunodeficiente.

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ciones de médula espinal, la regeneración mucosal completa o que se detenga la administración de agentes inmunosupresores) y algunos duran toda la vida (por ejemplo, tal vez se requiera la inmunosupresión permanente para mantener la función orgánica o para controlar la inﬂamación). Un entendimiento total de estas clasiﬁcaciones y de su aplicación a poblaciones especíﬁcas proporciona una base ﬁrme para el manejo del huésped inmunodeﬁciente.

CLASIFICACIÓN DEL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

Figura 16.1. Formas en que se produce

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Enfermedades inflamatorias Trasplante

Agentes citotóxicos

Agentes citotóxicos Agentes inmunosupresores

Agentes inmunosupresores

Neutropenia Mucositis

Neutropenia Mucositis Defectos tardíos en célula T

Defectos de célula T

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CAPÍTULO 16

INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

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neutropenia continúa por más de 10 días se relaciona con un alto riesgo de infección.

PUNTOS CLAVE

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Sobre la clasificación de los pacientes inmunodeficientes

MICROBIOLOGÍA El microorganismo infeccioso suele estar dentro de los que se encuentran en la piel o la cavidad oral y el tracto GI, además de cualquier contaminación cruzada introducida a partir de fuentes ambientales. Por ejemplo, puede presentarse una infección ambiental cruzada si se ingieren microorganismos en la comida al momento en que las vísceras se encuentran debilitadas debido a la quimioterapia citotóxica.

1. La neutropenia se define como un conteo de neutrófilos por debajo de 500 mm3. a) Aumenta el riesgo de infección conforme el número de células disminuye por debajo de este umbral. b) La reducción en el conteo por lo general es provocada por la quimioterapia para el cáncer la cual deprime la médula espinal. 2. Las deficiencias inmunes mediadas por células a) se relacionan con los corticosteroides y b) se presentan después de la inmunosupresión para el trasplante de órganos. 3. Se observan defectos mixtos principalmente en los pacientes de trasplante que a) están neutropénicos en las etapas tempranas y b) tienen una inmunidad mediada por células deprimida después de que se vuelve a poblar la médula espinal.

los neutróﬁlos. Por lo general, cualquier bacteria que pasa a través de la mucosa es fagocitada y exterminada por medio de los productos tóxicos derivados del oxígeno, las proteasas y las pequeñas proteínas bactericidas catiónicas dentro del ambiente cerrado del fagolisosoma. El riesgo de infección aumenta conforme disminuye el número de células, la incidencia de infección se relaciona inversamente con qué tanto cae el número de neutróﬁlos por debajo del umbral de 500/mm3. El riesgo de una infección grave es considerablemente más alto cuanto el conteo de neutróﬁlos es menor a 200/mm3. La duración de la neutropenia también es un determinante importante del riesgo de infección. La incidencia de infecciones es baja si la neutropenia dura sólo 7 a 10 días. Sin embargo, si la

1. Bacterias. En el cuadro 16.1 se presenta una lista de las bacterias reportadas con más frecuencia, con sus probables fuentes. Los patógenos grampositivos han aumentado en frecuencia en ediciones recientes, lo que describe la bacteremia neutropénica, tal vez como consecuencia del aumento en el uso de sondas venosas permanentes y el uso excesivo de fluoroquinolonas. Las bacterias grampositivas más frecuentes son los estafilococos coagulasa-negativos, Staphylococcus aureus y Streptococcus viridans. Los enterococos y Corynebacterium están aumentando en los cultivos. Los patógenos gramnegativos son los segundos en frecuencia, y como se observa en el caso 16.1, suelen originarse a partir del tracto GI. Como se describió en tal caso, la neutropenia grave suele acompañarse de bacteremia polimicrobiana. Los microorganismos que se encuentran con más frecuencia son E. coli, las especies de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa y, con menos frecuencia, Enterobacter, Proteus, Acinetobacter, Stenotrophomonas y Citrobacter. De forma notable, a pesar de su presencia en gran número en el tracto GI, los bastoncillos anaeróbicos gramnegativos, como Bacteroides, no son causa frecuente de bacteremia en los pacientes neutropénicos. Sin embargo, en ocasiones se observa bacteremia con anaerobios relacionada con mucositis grave. 2. Hongos. Las bacterias no son los únicos miembros de la ﬂora humana o ambiental que infectan al paciente neutropénico. Los microorganismos que están presentes en un menor número y que son resistentes a los agentes

Cuadro 16.1. Fuentes de bacterias que suelen infectar a los pacientes neutropénicos Piel

Cavidad oral

Estafilococos coagulasa negativos

Streptococcus viridans

Escherichia coli

Vísceras

Staphylococcus aureus

Anaerobios orales

Klebsiella sp Otras bacterias entéricas Anaerobios viscerales Enterococos Pseudomonas aeruginosa

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antibacterianos (por ejemplo, levaduras y moho) también juegan un papel importante en las infecciones en el paciente neutropénico. Sin embargo, se debe tener en cuenta que se siguen vigilando ciertos hongos para revisar la inmunidad mediada por células, y que estos patógenos infectan a los pacientes con deﬁciencias en la inmunidad mediada por células.

Las infecciones micóticas suelen desarrollarse después de que los antibióticos de amplio espectro tuvieron tiempo para reducir la ﬂora bacteriana competidora. En pacientes sin antecedentes previos de infecciones micóticas, no suelen observarse estos patógenos por al menos 7 días en el episodio neutropénico febril. Por tanto, a las infecciones micóticas con frecuencia se les llama “superinfecciones”, debido a que se presentan mientras los pacientes reciben agentes antibacterianos. En ocasiones, cuando un paciente ha recibido antibióticos recientemente y el nivel de colonización micótica en vísceras es alto, los hongos pueden emerger como los principales patógenos en la neutropenia temprana antes de que se den antibióticos, o pueden infectar la sonda venosa central a partir de la piel. Tal vez se adquieran algunos hongos de forma temprana por medio de la inhalación del aire ambiental, pero es probable que sólo se vuelvan sintomáticos mucho más adelante, después que el microorganismo se ha multiplicado lo suﬁciente en el pulmón y ha invadido el parénquima pulmonar y los vasos sanguíneos, mostrándose como una superinfección. Entre los hongos que pueden aparecer en la neutropenía temprana se incluyen las especies de Candida (albicans, tropicalis,

PUNTOS CLAVE Sobre las infecciones relacionadas con la neutropenia y la mucositis 1. El riesgo se relaciona inversamente con el número de neutrófilos por debajo de 500/mm3. 2. Los microorganismos infecciosos principalmente provienen de aquellos que se encuentran en la piel y en la cavidad oral y el tracto gastrointestinal. 3. Las bacterias incluyen Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Streptococcus viridans, enterococos, microorganismos entéricos gramnegativos y Pseudomonas; los anaerobios son menos comunes. 4. Las infecciones micóticas se desarrollan después de que la terapia antibiótica ha tenido el tiempo para reducir la flora bacteriana (usualmente después de 7 días o más); las especies de Candida y Aspergillus son las más comunes.

NEUTROPENIA Y MUCOSITIS

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krusei, glabrata y otras) y en ocasiones especies de Aspergillus. Ciertos hongos que producen infecciones graves en otras poblaciones, como las especies de Mucor (no se encuentran con mucha frecuencia en el paciente neutropénico).

Patógenos que se encuentran en los pacientes con supresión de las funciones de las células T El número de pacientes con supresión de la función de las células T está aumentando de forma progresiva. Al principio, los pacientes que reciben corticosteroides eran el principal grupo de pacientes que caían dentro de esta categoría. Cada vez más, los pacientes con enfermedad de tejido conectivo, como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide, son tratados con nuevos antagonistas de la citocina para controlar su enfermedad. Estos agentes también alteran la inmunidad mediada por células. La mayoría de los pacientes en esta categoría se somete a trasplantes de órganos. Para evitar el rechazo del órgano, reciben agentes dirigidos contra las células T. Las infecciones posteriores al transplante se dividen en: • Las infecciones que se presentan durante el primer mes posoperatorio. • Las infecciones que se presentan en los siguientes 1 a 6 meses. Durante el primer mes, los pacientes se infectan con los mismos patógenos adquiridos en el hospital que los demás huéspedes. Los patógenos que son una preocupación particular durante este período son las especies de Legionella y otros bacilos gramnegativos, como P. aeruginosa; los microorganismos grampositivos, sobre todo las especies resistentes a los antimicrobianos, como los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y S. aureus resistente a la meticilina; y los hongos, tales como las especies de Aspergillus y de Candida resistentes a los azoles. Debido a que estos pacientes con frecuencia reciben antibióticos de amplio espectro durante su recuperación posoperatoria, también están en riesgo de colitis por Clostridium diﬃcile. Durante el primer mes, los pacientes de trasplante también están en riesgo de desarrollar infecciones transmitidas por el órgano u órganos donados. En algunas ocasiones, el donador tenía una infección aguda (con S. aureus o neumococos) o bacteremia gramnegativa antes de su muerte. Antes de recolectar los órganos, se debe asegurar la terapia adecuada. Aun así, en ocasiones las bacterias sobreviven en un aneurisma vascular u otros sitios protegidos. O el donador puede tener una infección asintomática de grado bajo que sólo se vuelve evidente cuando se trasplanta el órgano al receptor inmunodeﬁciente. Ejemplos recientes incluyen el virus del Oeste del Nilo, el virus de la coriomeningitis linfocítica, la rabia, la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas. El período de 1 a 6 meses posteriores al trasplante se relaciona con la variedad más amplia de posibles infecciones oportunistas. La inmunosupresión está en su punto más alto durante este período para prevenir el rechazo agudo.

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CAPÍTULO 16

INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

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BACTERIAS Las micobacterias son una preocupación particular. Los pacientes postrasplante que albergan M. tuberculosis latente pueden desarrollar tuberculosis miliar (consúltese el capítulo 4). Las micobacterias atípicas pueden volverse más invasivas y producir una infección sintomática. Se puede contraer L. monocytogenes al comer alimentos contaminados y se debe instruir a los pacientes de trasplante sobre la manera de evitar alimentos contaminados con este patógeno mortífero. Listeria es la tercera causa más frecuente de meningitis bacteriana adquirida en la comunidad e infecta casi exclusivamente a personas con inmunidad mediada por células deprimidas (consúltese el capítulo 6). Las especies de Nocardia pueden tener como resultado infecciones pulmonares cavitarias o nodulares, además de bacteremia y abscesos cerebrales. Estos pacientes también tienen un mayor riesgo de contraer L. pneumophila.

HONGOS Las infecciones micóticas en pacientes con una función suprimida de células T con frecuencia amenazan la vida y pueden ser difíciles de diagnosticar. Cryptococcus neoformans es el patógeno micótico con más frecuencia encontrado en la población de trasplantes. Los principales sitios infectados son los pulmones y las meninges. En las meninges, el microorganismo provoca meningitis linfocítica (consúltese el capítulo 6). Los hongos ﬁlamentosos que tienen mayores probabilidades de producir una enfermedad son las especies de Aspergillus, las especies de Fusarium y los grupos Mucor y Rhizopus. Dependiendo de la ubicación geográﬁca, Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis también son patógenos importantes en estos pacientes. Cada vez con mayor frecuencia, se reportan hongos dematiáceos (“negros”) como causas de infección. Por otra parte, Candida rara vez produce infección en esta población, tal vez porque estos hongos se controlan principalmente por medio de los neutróﬁlos. Nunca estará de más recalcar el papel de las infecciones micóticas ﬁlamentosas en el trasplante de órganos. Cuando ocurren estas infecciones, la cura es muy difícil debido a la inmunosupresión continua y la muerte es un resultado común. VIRUS Las armas más importantes de los mecanismos de defensa del huésped contra las infecciones virales son las células T y los anticuerpos. En casi todas las instancias, la función inmune mediada por células y humoral previene y controla las infecciones virales activas. El paciente con defectos en células T después de la inmunosupresión es probable que tenga anticuerpos contra muchos virus, a menos que haya una ablación total de las células T existentes y se esté llevando a cabo una reconstitución con células inmunológicamente ingenuas. Las poblaciones donantes reconstituidas suelen contener células de memoria para crear anticuerpos, pero tal vez la respuesta esté mitigada. Por tanto, los pacientes de trasplante tienden a estar más susceptibles a los virus que están latentes en el cuerpo más que a las infecciones con nuevos virus. La pérdida

de inmunidad mediada por células permite que se reactiven los virus latentes. Además, los pacientes pueden adquirir reactivaciones de las infecciones a partir de componentes de la sangre transfundida o del órgano trasplantado. El virus que con más frecuencia se reactiva es el citomegalovirus (CMV). También se puede adquirir una infección por CMV a partir de la transfusión de sangre o el trasplante con un órgano infectado. El riesgo de infección depende del estado de anticuerpos (Ab) para CMV del receptor y el donador: • Alto riesgo: CMV Ab– receptor, CMV Ab+ donador • Riesgo intermedio: CMV Ab+ receptor, CMV Ab+ o Ab– donador • Riesgo bajo: CMV Ab– receptor, CMV Ab– donador El diagnóstico de la infección activa por CMV utiliza dos pruebas para monitorear la respuesta a la terapia: la prueba de antígeno para CMV siempre se correlaciona con la replicación activa y la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del CMV detecta la infección latente y activa (un número más alto de copia indica una infección invasiva activa). El virus de Epstein-Barr produce menos comúnmente una enfermedad sintomática. Sin embargo, el virus se replica activamente en 20 a 30% de los receptores de trasplante y

PUNTOS CLAVE Sobre las infecciones en pacientes con inmunidad mediada por células defectuosa 1. Pueden contraer los mismos patógenos adquiridos en la comunidad que los huéspedes normales. 2. Tienen un menor riesgo de infecciones bacterianas con especies de Mycobacterium, Listeria monocytogenes, Nocardia y Salmonella. 3. Las infecciones micóticas con frecuencia amenazan la vida y pueden ser difíciles de diagnosticar. a) Cryptococcus es el más común. b) Las especies de Aspergillus, las de Fusarium y los grupos Mucor y Rhizopus son otras posibilidades comunes. c) Se debe considerar la histoplasmosis y coccidioidomicosis dependiendo de la ubicación geográfica. d) Están aumentando los reportes de infección por hongos dematiáceos (“moho negro”). 4. La reactivación de infecciones virales antiguas es una de las principales preocupaciones. a) El citomegalovirus es el más común. Puede ser el resultado de la reactivación, la transfusión de sangre o el trasplante con un órgano infectado. b) El virus de Epstein-Barr es menos común. 5. Otros patógenos posibles son Pneumocystis, Toxoplasma, Strongyloides diseminado.

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puede provocar un síndrome linfoproliferativo. Algunos virus menos comunes que pueden volverse activos incluyen el herpes simple, el herpes zoster, el HHV-6 y los virus de las hepatitis B y C.

OTROS PATÓGENOS Los parásitos latentes pueden volverse activos como consecuencia de las reducciones en la inmunidad mediada por células. Pneumocystis jiroveci, un patógeno común en el SIDA, también puede provocar una neumonía hipóxica grave en los pacientes de trasplante. Por tanto, durante el período pico de la inmunosupresión, estos pacientes deben recibir trimetoprim-sulfametoxazol proﬁláctico (consúltese el capítulo 17). La toxoplasmosis es otro patógeno latente que puede reactivarse en el sistema nervioso central produciendo abscesos cerebrales y encefalitis (consúltese el capítulo 17). Los pacientes con una infección con Strongyloides de nivel bajo pueden desarrollar estrongiloidiosis diseminada relacionada con la inmunosupresión (consúltese el capítulo 12). Para prevenir esta complicación que con frecuencia es fatal, todos los pacientes con eosinoﬁlia sin explicación pueden someterse a un muestreo de heces y un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas para excluir Strongyloides antes de recibir un trasplante de órganos. Patógenos relacionados con los déficit mixtos que se encuentran en el trasplante de médula ósea El trasplante de médula ósea afecta tres fases de inmunosupresión: 1. Fase I (días 0 a 30 postrasplante). Durante esta fase neutropénica, los pacientes son tratados de forma similar a otros pacientes neutropénicos. 2. Fase II (días 30 a 100 postrasplante). Durante esta fase de (principalmente) deficiencias en la inmunidad mediada por células, el paciente es tratado de forma similar a otros pacientes de trasplante de órganos con deficiencias en la inmunidad mediada por células. La infección con CMV es muy común en esta etapa y la enfermedad del injerto contra el hospedador también se encuentra con frecuencia durante este período. 3. Fase III (después del día 100 pos trasplante). Los pacientes de trasplante de médula ósea con frecuencia siguen teniendo defectos en la inmunidad mediada por células, además de una inmunidad humoral deprimida, lo que tiene como resultado una susceptibilidad continua al CMV, al virus del herpes zoster y a los trastornos linfoproliferativos relacionados con la infección con virus de Epstein-Barr. Estos pacientes también tienen un mayor riesgo de infecciones con bacterias encapsuladas de S. pneumoniae y H. influenzae. Los factores que predisponen para estas infecciones incluyen hipoesplenismo funcional después de una irradiación total del cuerpo y una enfermedad del injerto contra el hospedador. Este trastorno posterior vuelve disfuncionales las células B, lo que tiene como resultado una disminución en la produc-

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PUNTOS CLAVE Sobre las infecciones relacionadas con déficit mixtos encontrados en el trasplante de médula ósea 1. Se presentan tres fases de inmunosupresión después de un trasplante: a) Fase I (días 0 a 30): neutropenia. b) Fase II (días 30 a 100): principalmente una inmunidad mediada por células deprimida y una enfermedad del injerto contra el hospedador. c) Fase III (después del día 100): inmunidad mediada por células y humoral deprimida, enfermedad del injerto contra el hospedador crónica. 2. Las principales infecciones observadas son las mismas que se observan en la neutropenia (temprana) y en el trasplante de órgano sólido (tardía). 3. Los problemas con bacterias encapsuladas (Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae) también son una posibilidad.

ción de inmunoglobulina G2 (IgG2) y anticuerpos neumocócicos específicos. Los médicos deben tener un bajo umbral de sospecha para iniciar la cobertura para microorganismos encapsulados cuando empeora la fiebre de estos pacientes, sobre todo si se acompaña de escalofríos (consúltese el capítulo 6). DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Aproximación general en los huéspedes inmunodeficientes Al aproximarse a un huésped febril con deﬁciencias o aun un huésped con deﬁciencias que tiene un sitio de infección, se deben evitar las generalizaciones con respecto a la urgencia médica requerida para el tratamiento hasta que el paciente se clasiﬁque apropiadamente. El principio guía es el tipo de microorganismo infeccioso; por tanto, la terapia empírica y la necesidad de urgencia es determinada, en especial, por el tipo de deﬁciencia del huésped. No todos los huéspedes con deﬁciencias requieren terapia antibiótica empírica. Por tanto se sugieren las siguientes preguntas y algoritmos.

EL PACIENTE NEUTROPÉNICO FEBRIL Si la neutropenia es la consecuencia de una quimioterapia citotóxica reciente, entonces la aparición de una ﬁebre signiﬁcativa (temperatura por arriba de 38.3°C) garantiza estudios diagnósticos y una terapia antibiótica de urgencia. El progreso de la infección en los pacientes neutropénicos puede ser rápido y tal vez no sea fácil diferenciar la infección de las causas no infecciosas de la ﬁebre. Las manifestaciones usuales de la infección con frecuencia están

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CAPÍTULO 16

INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

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ausentes. A las infecciones en la piel les falta eritema, calor y purulencia. La radiografía torácica convencional puede parecer normal en la neumonía bacteriana y, en la meningitis bacteriana, el líquido cefalorraquídeo puede contener leucocitos polimorfonucleares mínimos. Los análisis iniciales por una ﬁebre deben incluir • examen físico buscando sitios de infección en pulmones, piel, membranas mucosas; • biopsia y cultivo de cualquier lesión en piel; • cultivo de sangre, orina y cualquier otro sitio sospechoso y • radiografía torácica con una tomografía computadorizada de alta resolución en pacientes neutropénicos con ﬁebre, la tomografía computadorizada puede detectar inﬁltrados en la mitad de los pacientes con radiografías convencionales “normales”. Si se detecta un inﬁltrado, se debe realizar una broncoscopia con lavado para diferenciar entre la amplia variedad de patógenos potenciales. Se debe iniciar la terapia antibiótica empírica de urgencia. El régimen depende de la gravedad de la enfermedad. La gravedad baja se deﬁne como • una temperatura por debajo de 39°C y una apariencia no séptica; • un conteo absoluto de neutróﬁlos y monocitos por debajo de 100/mm3, con neutropenia por menos de 7 días y expectativa de recuperación por menos de 10 días; • una radiografía torácica normal; • función hepática y renal casi normal; • ausencia de evidencia de infección de dispositivo intravascular; • malignidad en remisión; • ausencia de déﬁcit neurológicos; • ausencia de dolor abdominal; • ausencia de padecimientos comórbidos (hipotensión, vómito, diarrea, evidencia de una infección orgánica profunda), y • una puntuación de gravedad baja (por debajo de 21, véase cuadro 16.2). En estos pacientes, se pueden administrar antibióticos orales. El ciprofloxacino (500 mg dos veces al día) más amoxicilina-clavulanato (875 mg dos veces al día) es el régimen recomendado. Se deben administrar antibióticos intravenosos a los pacientes más gravemente enfermos que no cumplen con los criterios anteriores. (También se puede usar la administración intravenosa para los casos de gravedad baja.) Se pueden usar varios regímenes (véase cuadro 16.3) y todos han tenido índices comparables de respuesta y reducciones en la mortalidad. El régimen empírico especíﬁco debe tomar en cuenta los patrones de resistencia antibiótica de la institución local y los antecedentes previos del paciente de infecciones y tratamiento antibiótico. Las dosis especíﬁcas para cada régimen se dan en el cuadro 16.3. En múltiples estudios, la monoterapia ha mostrado ser comparable a la terapia dual. La monoterapia puede iniciarse

Cuadro 16.2. Índice de puntuacióna para la identificación de pacientes neutropénicos febriles de bajo riesgo en el momento de presentación de la fiebre Característica

Puntuación

Extensión de la enfermedadb Sin síntomas

5

Síntomas leves

5

Síntomas moderados

3

Sin hipotensión

5

Sin enfermedad pulmonar obstructiva crónica

4

Tumor sólido o sin infección micótica

4

Sin deshidratación

3

Paciente externo al momento de la aparición de la fiebre

3

Menor de 60 añosc

2

a

La puntuación más alta es 26. Una puntuación menor a 21 indica un bajo riesgo de complicaciones y morbilidad. b Elegir sólo una opción. c No aplica en niños menores de 16 años. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-751.

con cefepima, imipenem o piperacilina-tazobactam. Los regímenes de terapia dual sin vancomicina han probado ser terapéuticamente equivalentes e incluyen cefepima combinada con gentamicina, tobramicina o amikacina; ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazobactam combinados con aminoglucósido; imipenem más un aminoglucósido; o piperacilinatazobactam más ciproﬂoxacino (véase cuadro 16.2). Un estudio reciente mostró una toxicidad reducida y sugirió índices superiores de respuesta en pacientes que recibían antibióticos β-lactámicos combinados con ciproﬂoxacino comparado con un β-lactámico combinado con un aminoglucósido. Cuando se desee una terapia dual, y el paciente no ha recibido una ﬂuoroquinolona previamente, se debe considerar en gran medida el ciproﬂoxacino combinado con un antibiótico β-lactámico. Se deben evitar los aminoglucósidos si el paciente está recibiendo otros medicamentos nefrotóxicos u ototóxicos o medicamentos que producen un bloqueo neuromuscular o si el paciente tiene una disfunción renal signiﬁcativa. No se debe administrar vancomicina para la terapia empírica de rutina debido a un mayor riesgo de seleccionar el VRE y de nefrotoxicidad. Un metaanálisis reciente reveló que el añadir un glucopéptido como parte de la terapia empírica no acortaba el episodio febril o reducía la mortalidad en los pacientes neutropénicos. Pero se debe añadir un antibiótico glucopéptido si se sospecha una infección de dispositivo intra-

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NEUTROPENIA Y MUCOSITIS

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Cuadro 16.3. Terapia antiinfecciosa para pacientes neutropénicos Agente

Dosis (consúltese el texto para conocer la duración) Antibióticos parenterales, monoterapia

Cefepima o

2 g c/8 h

Imipenem o

500 mg c/6 h

Meropenem o

1 g c/8 h

Piperacilina-tazobactam

4.5 g c/6 h Antibióticos parenterales, terapia dual

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Aminoglucósido, más

Tobramicina: 5 a 6 mg/kg en la primera dosis; gentamicina: 5 a 6 mg/kg en la primera dosis; amikacina: 15 mg/kg en la primera dosis; después la dosis diaria basada en los niveles (para la dosis de β-lactamasa, consúltese la sección anterior de monoterapia)

antiseudomónica β-lactamasa o cefepima o carbapenem

Vancomicina parenteral (consúltese el texto para conocer las indicaciones) Añádase vancomicina a la monoterapia o terapia dual sólo si se cumplen los criterios

1 g c/12 h

Terapia oral (sólo adultos de bajo riesgo) Ciprofloxacino, más

500 mg c/12 h

amoxicilina-clavulanato

875 mg c/12 h

Cobertura micótica (consúltese el texto para conocer las indicaciones) Caspofungina

70 mg el primer día, después 50 mg diario

Anfotericina liposomal B

5 mg/kg IV diario

Anfotericina B desoxicólica

0.6 a 1.2 mg/kg IV diario

Voriconazol

400 mg PO c/12 h o 6 mg/kg IV c/12 h en el primer día, después 4 mg/kg c/12 h

Posaconazol

200 mg PO c/8 h

vascular, en caso de que se sepa de la existencia de una colonización con S. aureus resistente a la meticilina, si los cultivos son positivos para cocos grampositivos antes de la identiﬁcación ﬁnal y las pruebas de sensibilidad, o si el paciente está hipotenso o si tiene otra evidencia de deﬁciencia cardiovascular. Se ha demostrado que la linezolida es terapéuticamente equivalente a la vancomicina en el paciente neutropénico. Sin embargo, combinada con inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, la linezolida se ha relacionado con una mielosupresión grave en los pacientes de trasplante de médula ósea. En casi 30% de los casos, los cultivos de sangre son positivos y en el paciente con cultivos de sangre positivos que se vuelve afebril en 3 a 5 días, se debe ajustar la cober-

tura antibiótica al régimen menos tóxico. Sin embargo, debe mantenerse la cobertura de amplio espectro para prevenir el progreso de la bacteremia. La terapia antiinfecciosa debe continuarse por un mínimo de 7 días. La duración también depende de la respuesta clínica y la capacidad para esterilizar el ﬂujo sanguíneo. La Infectious Diseases Society of America (Sociedad de enfermedades infecciosas de América) usualmente recomienda que se continúen los antibióticos hasta que el conteo de neutróﬁlos esté por arriba de 500/mm3. Si el paciente neutropénico con un perﬁl de riesgo bajo se vuelve afebril en 3 a 5 días, y si los cultivos son negativos, se pueden cambiar los antibióticos intravenosos a ciproﬂoxacino y amoxicilina-clavulanato orales. Para el paciente con

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CAPÍTULO 16

INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

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un perﬁl de riesgo alto, se deben continuar los antibióticos intravenosos por un mínimo de 7 días y hasta que el conteo de neutróﬁlos se eleve por arriba de 500/mm3. Si el paciente sigue febril después de 3 a 5 días, se deben evaluar de nuevo todos los hallazgos clínicos. Se deben revisar minuciosamente los cultivos y se debe repetir un examen físico completo, poniendo especial atención a la piel, las superﬁcies mucosas y los sitios de catéter intravenoso. Se deben considerar estudios de imagen adicionales, dependiendo de los hallazgos físicos y de las quejas del paciente. Se deben revisar los niveles de antibiótico en sangre (sobre todo de aminoglucósidos) y se deben repetir los cultivos. Si la ﬁebre persiste por más de 5 días, el paciente no parece séptico, no hay nuevos hallazgos y se espera que el conteo de neutróﬁlos se restablezca con rapidez, se debe continuar con los mismos antibióticos. Sin embargo, si hay un detrimento clínico o si se observa una sepsis persistente, se debe cambiar el régimen antibiótico. Se debe cambiar de la monoterapia a la terapia dual y se debe considerar la adición de vancomicina si los criterios son apropiados, como se describió antes. Añádase terapia antimicótica si se espera que la neutropenia persista por más de 5 a 7 días. Existen varios agentes antimicóticos disponibles: caspofungina o anfotericina B liposómica (la anfotericina B desoxicólica es una opción menos costosa, pero más tóxica) recomendados por la mayoría de los expertos. Dependiendo de la incidencia de aspergilosis y mucormicosis en la institución especíﬁca, se pueden usar otros agentes, voriconazol y posaconazol (véase cuadro 16.3). La duración de la terapia antibiótica es una consideración importante dada la naturaleza tan frágil del paciente de trasplante de médula ósea. Esta decisión debe aplicarse en dos circunstancias principales:

1. El paciente afebril. Si el paciente está afebril después de 3 a 5 días de terapia y si el conteo de neutrófilos ha estado por arriba de 500/mm3 por 2 días, se pueden discontinuar los antibióticos después que el paciente esté afebril por 48 horas. Si el conteo de neutrófilos sigue por debajo de 500/mm3 y si el paciente inicialmente era de bajo riesgo y no está séptico, entonces se pueden discontinuar los antibióticos cuando el paciente haya estado afebril por 5 a 7 días. Si el paciente inicialmente era de alto riesgo, y si el conteo de neutrófilos está por debajo de 100/mm3, o si tiene mucositis o signos vitales u otros hallazgos inestables, se deben continuar los antibióticos. 2. El paciente persistentemente febril. Si el paciente sigue teniendo ﬁebre a pesar de la terapia antibiótica empírica y si el conteo de neutróﬁlos está por arriba de 500/mm3, se pueden discontinuar los antibióticos después de que el conteo de neutróﬁlos haya permanecido en ese nivel por 4 a 5 días. Se debe revalorar al paciente. Por otra parte, si el conteo de neutróﬁlos está por debajo de 500/mm3, se debe continuar la terapia antibiótica por 2 semanas, haciendo una revaloración en ese momento. Entonces, si no hay una infección evidente y el paciente está clíni-

PUNTOS CLAVE Sobre el manejo de los pacientes neutropénicos 1. Condúzcase un examen físico cuidadoso, especialmente de los pulmones, el área perirrectal y la piel. Biopsia de las lesiones nuevas en la piel. 2. Cultivo de todos los sitios, incluida la sangre. 3. Obténgase una radiografía torácica, si se observa un infiltrado, considérese una broncoscopia con lavado. 4. Los antibióticos empíricos pueden incluir a) monoterapia con cefepima, imipenem, piperacilina-tazobactam y b) terapia dual con β-lactamasa más aminoglucósido o una fluoroquinolona. c) Añádase vancomicina para la infección relacionada con catéteres o la colonización con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. 5. Revalúese a las 96 horas. Si la fiebre persiste, añádase una terapia antimicótica. 6. Está aumentando la popularidad del manejo como paciente externo de la fiebre. 7. No se recomienda la profilaxis antibiótica de rutina en el paciente neutropénico, no séptico y afebril.

camente estable, se pueden discontinuar los antibióticos. La terapia antiviral no es indicada en pacientes neutropénicos a menos que se documente una infección viral especíﬁca. Se ha estudiado la proﬁlaxis antibiótica en el paciente neutropénico y se ha encontrado que tal terapia reduce la incidencia de episodios febriles y que redujo modestamente la bacteremia por E. coli en un ensayo. Sin embargo, la proﬁlaxis no ha mostrado afectar la letalidad. Además, la proﬁlaxis con levoﬂoxacino se relaciona con índices signiﬁcativamente más altos de resistencia antimicrobiana. Dados los beneﬁcios modestos, y el alto riesgo de seleccionar patógenos resistentes a antibióticos, no se recomienda la proﬁlaxis antibiótica.

EL PACIENTE FEBRIL NO NEUTROPÉNICO El número de microorganismos que pueden producir infección en la población de pacientes febriles no neutropénicos es tan grande que no se recomienda la terapia empírica a menos que se identiﬁque un sitio especíﬁco de infección o a menos que, después de la evaluación, se piense que un patógeno especíﬁco sea la causa más probable. Incluso la celulitis puede tener un origen no bacteriano. Sin embargo, se puede administrar la terapia empírica para las infecciones de un catéter central o del tracto urinario, debido a que los microorganismos usuales siguen provocando estas infecciones.

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Las infecciones adquiridas en la comunidad, tanto bacterianas como virales, son también un problema para los pacientes susceptibles y la evaluación de una enfermedad infecciosa debe considerar el contexto comunitario. Por tanto, son importantes los antecedentes minuciosos (incluidos los detalles sobre la aparición de la ﬁebre, las enfermedades familiares, la causa de la inmunosupresión y la dosis y duración de la terapia inmunosupresora). Los pacientes que han vivido en ciertas áreas geográﬁcas pueden experimentar la reactivación de infecciones latentes o sucumbir a infecciones especíﬁcas, tales como la histoplasmosis en el valle del río Ohio o la coccidioidomicosis en el suroeste de Estados Unidos, pero ninguna de las infecciones especíﬁcas en esta población de pacientes requiere la terapia empírica inmediata. La terapia antiinfecciosa de urgencia no suele salvar la vida en esta población de pacientes. Sin embargo, ciertos sitios de infección sí requieren el diagnóstico urgente: 1. Los pacientes con cefalea u otra queja del sistema nervioso central deben someterse a una punción lumbar, si se puede realizar tal procedimiento de forma segura. La meningitis criptocócica o por Listeria es el diagnóstico más urgente y requiere el tratamiento inmediato. 2. Se deben hacer cultivos de sangre, orina y cualquier otro sitio sospechoso. Un urianálisis es útil porque estos pacientes no están neutropénicos. 3. Una línea central inflamada puede tratarse presuntamente por infección grampositiva. 4. Si una radiografía torácica es anormal y si el paciente está produciendo esputo, se debe obtener una muestra para cultivo y tinción de Gram, ácido-alcohol resistente y de plata. Si no se produce esputo, se deben pedir consultas pulmonares y de enfermedades infecciosas en que debe hacerse una evaluación diagnóstica de urgencia. Debido a que el número de posibles causas de la infección pulmonar es muy grande en esta población, no se recomienda la terapia empírica (a menos que haya empezado una insuficiencia respiratoria). 5. Si el paciente está febril, pero ninguna de las pruebas en curso ha obtenido un diagnóstico, se debe buscar una consulta de enfermedades infecciosas. Las entidades que pueden estar provocando la ﬁebre en el caso de una evaluación inicial negativa también son tan diversas que fácilmente se puede gastar mucho tiempo y recursos. Aunque la aproximación descrita anteriormente es la más aplicable a la población de pacientes con trasplante, los clínicos no deben olvidar que las personas que están recibiendo corticosteroides representan el número más grande de pacientes inmunosuprimidos. Se ha presentado un gran debate con respecto a la dosis mínima de corticosteroides que predispone a la infección. Una regla general útil es asumir que cualquier dosis por arriba del mantenimiento ﬁsiológico puede ser inmunosupresora. Dosis bajas de hasta 10 mg de prednisona diario han provocado aspergilosis pulmonar invasiva. Por tanto, cuando se presenta

NEUTROPENIA Y MUCOSITIS

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un paciente febril sin trasplante bajo corticoides por un trastorno inﬂamatorio, se deben tener en mente los puntos diagnósticos discutidos en esta subsección. También, debido a que los agentes inmunosupresores pueden mitigar una respuesta inﬂamatoria, los clínicos deben considerar que hasta la ﬁebre de grados bajos puede indicar la presencia de una infección grave. Prevención Dada la naturaleza a largo plazo de la inmunosupresión en los pacientes con injertos, las medidas preventivas juegan un papel crítico para prevenir la morbilidad y la mortalidad. Las medidas preventivas recomendadas pueden clasiﬁcarse de acuerdo al tipo de patógeno: • Bacterias. En el paciente con una reducción documentada en el nivel de IgG por debajo de 400 mg/dl, se puede administrar IgG intravenosa para evitar infecciones sinusales y pulmonares provocadas por una infección por S. pneumoniae. • Virus. El CMV sigue siendo una de las preocupaciones más importantes y se deben obtener los títulos de IgG para CMV en sangre de todos los pacientes de trasplante y los donadores. Si el receptor y el donador son negativos, no se requiere la proﬁlaxis. Sin embargo, todas las transfusiones de plaquetas y sangre deben ser CMV negativas o deben eliminarse todos los leucocitos. Si el receptor o el donador, o ambos, son CMV positivos, entonces el paciente debe recibir proﬁlaxis durante los primeros 100 días con valganciclovir oral (900 mg diarios). Debido a la incidencia más baja de la enfermedad, la mayoría de los expertos preﬁere la terapia preventiva para el receptor CMV positivo con un donador CMV negativo. Si se elige esta estrategia, el paciente se somete a una exploración periódica o una PCR cuantitativa para CMV. Si estas pruebas son positivas, el paciente debe ser tratado con ganciclovir intravenoso 5 mg/kg dos veces al día por 14 a 21 días o 900 mg de valganciclovir oral dos veces durante las primeras 24 horas para la inducción, y después 900 mg diarios. Otra de las principales preocupaciones es el virus del herpes simple. Se deben medir los títulos de IgG antiherpes simple en todos los receptores potenciales antes del transplante. Los pacientes de trasplante de médula ósea con un título positivo deben recibir proﬁlaxis durante la fase de inducción y durante los primeros 30 días después del trasplante (fase I) ya sea con valaciclovir oral (1000 mg dos o tres veces al día) o valganciclovir oral (900 mg dos veces al día) si el paciente también requiere proﬁlaxis para CMV. Debe considerarse para la proﬁlaxis a otros pacientes de trasplante que se someten a una inmunosupresión de alto nivel. La reactivación del virus de la varicela puede provocar una morbilidad grave y también requiere medidas preventivas. El receptor y todos los miembros de la familia deben ser vacunados con la vacuna con microbios vivos

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CAPÍTULO 16

INFECCIONES EN EL HUÉSPED INMUNODEFICIENTE

PUNTOS CLAVE

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ 3. Los receptores de médula espinal con un título positivo

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Sobre el manejo de los pacientes con inmunidad mediada por células deprimida 1. Por lo general no se recomiendan los antibióticos empíricos. 2. El número de posibles microorganismos es muy grande. a) Se recomiendan en gran medida las muestras para biopsia y cultivo. b) Los antecedentes epidemiológicos minuciosos suelen ser útiles. 3. Se requiere el manejo de urgencia para a) síntomas del sistema nervioso central como cefalea y confusión (considérese Cryptococcus y Listeria). b) líneas centrales infectadas: institúyanse antibióticos empíricos. c) infiltrado en las radiografías torácicas: búsquese una consulta pulmonar (con frecuencia se requiere la broncoscopia). 4. Incluso la fiebre de grados bajos en el paciente bajo corticosteroides es un tema importante.

atenuada por lo menos 4 semanas antes del procedimiento de trasplante.

• Hongos. Los pacientes de trasplante alogénico de médula ósea tienen una incidencia alta de infección por Candida albicans durante la fase I y deben recibir 400 mg diario de ﬂuconazol oral o posaconazol (200 mg tres veces al día) para la proﬁlaxis. • Pneumocytis jiroveci. A lo largo del período de inmunosupresión, los pacientes de trasplante están en riesgo de infección con este microorganismo, y se recomienda trimetoprim-sulfametoxazol oral (1 tableta de doble potencia 3 veces a la semana o 1 tableta de potencia simple diaria).

MEDIDAS DE PREVENCIÓN EN PACIENTES DE TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS O MÉDULA ESPINAL 1. Se debe administrar inmunoglobulina G (IgG) si los niveles de IgG caen por debajo de 400 mg/dl 2. Los receptores o donantes positivos para citomegalovirus deben recibir valganciclovir.

de IgG para virus de herpes simple deben recibir valganciclovir. 4. Se debe administrar una vacuna para el virus de la varicela a los pacientes o contactos domésticos antes de un procedimiento de trasplante. 5. Los pacientes de trasplante alogénico deben recibir fluconazol o posaconazol para prevenir infecciones micóticas. 6. Todos los receptores de trasplante deben recibir trimetoprim-sulfametoxazol para evitar la infección por Pneumocystis.

CONCLUSIONES Los avances continuos en el tratamiento de las malignidades y el trasplante mantendrán una población grande de huéspedes con deﬁciencias médicas. Estos pacientes encajan en dos categorías generales que los predisponen a infecciones que suelen controlarse por medio de los neutróﬁlos o de las células T. Los pacientes de trasplante de células madre o de médula ósea encajan en ambas categorías dependiendo de cuánto tiempo ha pasado desde el trasplante. El paciente neutropénico febril puede considerarse casi como una urgencia médica que requiere terapia antibacteriana empírica con uno o dos antibióticos de amplio espectro. Por el contrario, el paciente con supresión de la inmunidad mediada por células requiere una evaluación minuciosa y se debe evitar la terapia antibiótica empírica a menos que se conozca la causa de la ﬁebre en el momento de la presentación. Es recomendable que estos pacientes reciban cuidado por parte de especialistas en enfermedades infecciosas. Se espera que el manejo como paciente externo de estos pacientes se vuelva cada vez más común. LECTURAS SUGERIDAS Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Chagas disease after organ transplantation—Los Angeles, California, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006:55:798-800. Bliziotis IA, Michalopoulos A, Kasiakou SK, et al. Ciproﬂoxacin vs an aminoglycoside in combination with a beta-lactam for the treatment of febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc. 2005;80:1146-1156. Bow EJ, Rotstein C, Noskin GA, et al. A randomized, open-label, multicenter comparative study of the eﬃcacy and safety of piperacillintazobactam and cefepime for the empirical treatment of febrile neutropenic episodes in patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2006;43:447-459. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al. Levoﬂoxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med. 2005;353:977-987. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. ﬂuconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356:348-359.

LECTURAS SUGERIDAS

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ of non-Candida invasive fungal infections in allogeneic hemaCullen M, Steven N, Billingham L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med. 2005;353:988-998. Denning DW, Kibbler CC, Barnes RA. British Society for Medical Mycology proposed standards of care for patients with invasive fungal infections. Lancet Infect Dis. 2003:3:230-240. Fischer SA, Graham MB, Kuehnert MJ, et al. Transmission of lymphocytic choriomeningitis virus by organ transplantation. N Engl J Med. 2006;354:2235-2249. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998:338:1741-1751. Fukuda T, Boeckh M, Carter RA, et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood. 2003:102:827-833. Hachem RY, Hicks K, Huen A, Raad I. Myelosuppression and serotonin syndrome associated with concurrent use of linezolid and selective serotonin reuptake inhibitors in bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis. 2003;37:e8-e11. Hamour IM, Mitral TK, Bell AD, Banner NR. Reversible sirolimusassociated pneumonitis after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2006;25:241-244. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-751. Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS, Leonard LB, Tack KJ. Eﬃcacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2006; 42:597-607. Kalil AC, Levitsky J, Lyden E, Stoner J, Freifeld AG. Meta-analysis: the eﬃcacy of strategies to prevent organ disease by cytomegalovitus in solid organ transplant recipients. Ann Intern Med 2005;143:870-880. Marty FM, Lee SJ, Fahey MM, et al. Inﬂiximab use in patients with severe graft-versus-host disease and other emerging risk factors

topoietic stem cell transplant recipients: a cohort study. Blood. 2003;102:2768-2776. Patterson TF, Boucher HW, Herbrecht R, et al. Strategy of following voriconazole versus amphotericin B therapy with other licensed antifungal therapy for primary treatment of invasive aspergillosis: impact of other therapies on outcome. Clin Infect Dis. 2005:41:1448-1452. Raad, II, Escalante C, Hachem RY, et al. Treatment of febrile neutropenic patients with cancer who require hospitalization: a prospective randomized study comparing imipenem and cefepime. Cancer. 2003:98:1039-1047. Rolston KV, Manzullo EF, Elting LS, et al. Once daily, oral, outpatient quinolone monotherapy for low-risk cancer patients with fever and neutropenia: a pilot study of 40 patients based on validated riskprediction rules. Cancer 2006; 106:2489-2494. Sipsas NV, Bodey GP, Kontoyiannis DP. Perspectives for the management of febrile neutropenic patients with cancer in the 21st century. Cancer. 2005;103:1103-1113. Vardakas KZ, Samonis G, Chrysanthopoulou SA, Bliziotis IA, Falagas ME. Role of glycopeptides as part of initial empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis. 2005;5:431-439. Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology, and risk stratiﬁcation. Clin Infect Dis. 2005;40(Suppl 4):S240-S245. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med. 2002:346:225-234. Wisplinghoﬀ H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis. 2003;36:1103-1110.

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Infección por VIH

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Tiempo recomendado para completarse: 3 días

Bernard Herschel, M.D.

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PREGUNTAS GUÍA 1. ¿Cuál es el principal medio de transmisión del VIH y cómo las úlceras genitales aumentan el riesgo de transmisión del VIH?

6. ¿Cómo se monitorea la actividad del VIH?

2. ¿Cuáles son las principales células que infecta el virus del VIH?

8. ¿Cuáles son las indicaciones para iniciar la terapia antirretroviral?

3. ¿Cuáles son los signos y síntomas de la infección primaria por VIH?

9. ¿Cuáles son los objetivos de la terapia y cuáles los factores que aumentan el riesgo de desarrollar resistencia?

4. ¿Cuál es la prueba preferida para el diagnóstico del VIH y cómo se define el SIDA?

7. ¿Cuál es el conteo de CD4 debajo del cual el huésped empieza a experimentar infecciones oportunistas?

5. ¿Qué significa el término “período de margen”?

POSIBLE GRAVEDAD El manejo del VIH es un reto y es complejo. A menudo, las infecciones oportunistas relacionadas son difíciles de diagnosticar y con frecuencia amenazan la vida.

EPIDEMIOLOGÍA Se originó en el este de África entre 1910 y 1950, por medio de la transmisión de un virus precursor de un chimpancé, pero hoy en día la infección del VIH se ha propagado por todo el mundo. La región sur de África sigue siendo el epicentro de la epidemia: se presentan 3 a 4 millones de infecciones anualmente, 30 millones de africanos están viviendo con VIH, y más de 10 millones ya murieron. Tan sólo Uganda ha perdido 2.5 millones de personas debido al SIDA: 300 a 400 muertes diarias, todos los días de 1985 a 2006, en un país con una población de 20 millones de personas. En las regiones del sur de África, la transmisión se da, de manera predominante, por medio de las relaciones sexuales entre heterosexuales, y el mismo número de mujeres que de hombres están infectados. En promedio, las 396

mujeres infectadas son más jóvenes que los hombres infectados, pero en general, la infección predomina en la edad más productiva, lo que contribuye a un impacto socieconómico desastroso de la epidemia del SIDA. Los problemas en Norteamérica y el oeste de Europa son mínimos en comparación con los de África. No obstante, el número de personas infectadas con VIH que viven en Estados Unidos ha alcanzado casi 1 millón. Es difícil determinar la incidencia, debido a que no se diagnostican todas las infecciones recién adquiridas. A juzgar por el número de primeras pruebas positivas (que pueden ser resultado de una infección adquirida años antes), los índices de infección se redujeron en la década de 1990, llegando a una meseta alrededor de 1998. Algunos reportes aﬁrman que las infecciones han aumentado ligeramente desde 1998, quizás debido a un aumento del riesgo sexual relacionado con un falso sentido de seguridad creado por la existencia de una terapia antirretroviral muy activa (HAART). Sin embargo, al disminuir la viremia, tal vez la HAART esté dando un efecto positivo en la transmisión del VIH. La probabilidad de adquirir una infección por VIH varía dependiendo del tipo de exposición. La transfusión con una unidad de sangre infectada con VIH es casi seguro que infecte al receptor. En ausencia de tratamiento, el niño con una madre VIH positiva tiene casi 30% de probabilidades de

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la epidemiología de la infección por VIH 1. La incidencia más alta se encuentra en África donde se originó el virus: a) Las nuevas infecciones ocurren en un índice de 3 a 4 millones anualmente. b) Casi 30 millones de personas viven con SIDA. c) La transmisión se da principalmente entre heterosexuales, con una incidencia casi igual entre hombres y mujeres. 2. Norteamérica y Europa tienen incidencias y prevalencias más bajas: a) La prevalencia en Estados Unidos se aproxima a 1 millón. b) La incidencia ha aumentado ligeramente desde 1998 debido a un cambio en la actitud provocado por la terapia antirretroviral altamente activa. 3. El riesgo de infección por VIH es a) muy alto con una transfusión de sangre contaminada. b) de casi uno en 300 por pinchadura de aguja. c) de casi 30% en un niño con una madre infectada sin tratamiento. d) de casi 0.01 a 1% por relaciones sexuales vaginales o anales. Las úlceras genitales aumentan el riesgo por un factor de 10; los condones previenen la transmisión. La circuncisión reduce el riesgo en 50%. 4. Las medidas preventivas son más efectivas con respecto al costo que el tratamiento.

infección. Las probabilidades de adquirir una infección después de lesión por pinchadura con aguja que implique líquidos corporales infectados son de casi 1 en 300. Casi todas las infecciones se dan por la exposición sexual, el principal determinante de la capacidad de infección es el nivel de viremia, que es muy elevado durante la infección primaria por VIH. Los factores genitales locales modulan tal riesgo. La inﬂamación, como la que puede ser provocada por enfermedades de transmisión sexual, atrae a los linfocitos. En una persona infectada, éstos pueden albergar el VIH y, en el receptor, ser un receptor de células vulnerables a la infección por VIH. Hace poco, se descubrió que la circuncisión reduce el riesgo de contraer VIH en el hombre en casi 50%. Dependiendo del nivel de viremia, el riesgo de infección por VIH varía de 1 a 0.01% por cada acto de relaciones vaginales o anales. Comparado con los índices de infección para otras enfermedades de transmisión sexual, el riesgo es bastante bajo, aunque en presencia de úlceras genitales, se han reportado índices de infección de hasta 10%. Estos índices se comparan con los índices de infección de 20 a 40% después de la exposición a síﬁlis o gonorrea. No obstante, la exposición

INFECCIÓN POR VIH

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sexual repetida (como la que ocurre en una pareja serodiscordante) conlleva un riesgo sustancial, por lo general alcanza 1% por mes. Tal vez el riesgo sea mayor durante los primeros meses del establecimiento de relaciones sexuales en una pareja que en momentos posteriores. De hecho, algunos estudios muestran una respuesta inmune celular posiblemente protectora especíﬁca para VIH en los compañeros sexuales seronegativos de individuos seropositivos. Sin embargo, la ausencia de infección en el pasado no es garantía del futuro: el aumento de la deﬁciencia inmune y de la viremia son parte de la historia natural de la infección por VIH no tratada, y pueden cargar un mayor riesgo de transmisión. El sexo anal y vaginal son casi igual de efectivos en la transmisión del VIH. Algunos estudios (pero no todos) han encontrado que el riesgo de transmisión de un hombre infectado con VIH a una mujer es más alto que viceversa. Comparado con el sexo vaginal o anal, el oral es menos riesgoso (de manera especíﬁca, es muy bajo para ser cuantiﬁcado). Sin embargo, todo centro de atención grande de VIH se encuentra con ejemplos de transmisión por sexo oral. Los condones son efectivos para prevenir la transmisión. Nunca se ha observado transmisión en una gran serie de parejas que declaran “siempre” haber usado condones. Sin embargo, resulta difícil en la práctica cumplir a la perfección con el uso de condón y evitar el derrame o la rotura. Los esfuerzos preventivos han tenido un éxito variable: • Casi se ha eliminado la transmisión de la infección por VIH a través de productos sanguíneos infectados. Todavía se presentan casos poco comunes (menos de una transmisión por cada 500 000 transfusiones de sangre) si la sangre se dona durante el “período de margen”. • El uso de la terapia antirretroviral en la madre tiene el potencial de disminuir la transmisión madre a hijo de más de 30% a menos de 1%. Tal transmisión se ha vuelto muy rara hoy en día en el oeste de Europa y en Estados Unidos, y casi siempre es el resultado de una falla en el procedimiento. • Los programas de intercambio de agujas y la metadona o incluso las sustituciones de heroína han reducido la incidencia de infección por VIH en personas que usan drogas intravenosas en más de 90%. • Como se mencionó anteriormente, los condones son efectivos para disminuir la transmisión del VIH, particularmente en parejas estables. Los índices de incidencia del VIH han disminuido en comunidades homosexuales que practican el sexo seguro. La disminución en la prevalencia del VIH también pudo haber contribuido a una menor incidencia de la infección entre hombres homosexuales más jóvenes, incluso sin adherirse necesariamente de forma perfecta a las guías para un sexo más seguro. Tanto entre las comunidades homosexuales como en las de heterosexuales, algunos subgrupos siguen teniendo prácticas de alto riesgo, con una mayor incidencia concomitante de enfermedades de transmisión sexual y VIH. De 1999 a 2004, se han reportado muchos casos de pequeñas epidemias de síﬁlis en Dublín, Bristol, Baltimore, París y California. Curiosamente, estas epidemias no se acompañaron

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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de un aumento en las infecciones por VIH. Como se mencionó anteriormente, al parecer la explicación de esta paradoja puede yacer en el efecto protector de la HAART. Cuando se contempla el uso de recursos escasos para combatir la infección por VIH, es importante darse cuenta de que la prevención es más efectiva en relación con el costo que con la cura. Incluso con suposiciones favorables no realistas sobre la eﬁcacia y los costos de la HAART, los costos de los condones por vidas salvadas al año son 20 a 100 veces menores que los del tratamiento retroviral. Pero son los enfermos quienes piden ayuda, no los sanos quienes piden condones.

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PATOGÉNESIS Tal vez los principales blancos del virus de inmunodeﬁciencia humana son las células dendríticas en la mucosa del tracto genital. El virus usa un receptor especíﬁco llamado DC-SIGN para adherirse a esas células. Entonces las células dendríticas transportan el VIH a los quistes linfáticos, donde el virus infecta los linfocitos. Los receptores del VIH son, sobre todo, las moléculas de CD4 en la superﬁcie de una subpoblación de linfocitos T. También es necesario un correceptor para la infección. Los virus que interactúan de manera prioritaria con el correceptor CCR5 son los “virus R5” (o “monocitotrópicos” o “no inductores de sincitio”), y predominan en la infección temprana. Después, el VIH con frecuencia adquiere la capacidad de interactuar con el receptor CXCR4; a estos virus se les llama “X4” (“inductores de sincitio” o “linfocitotrópicos”). Los linfocitos CD4 cuyo receptor de célula T es especíﬁco para las proteínas del VIH proliferan y se ven infectadas de forma preferente. Esta infección preferencial (seguida por la destrucción) puede explicar la deﬁciencia especíﬁca de la inmunidad con el VIH como se describe a continuación.

Más de 98% de los linfocitos se localizan en los quistes linfáticos y el bazo. No obstante, los virus producidos por los linfocitos recién infectados con VIH inundan la sangre y son transportados a todos los tejidos en una cuestión de días. La viremia alcanza niveles altos (hasta millones de genomas de VIH por milímetro cúbico). Durante este tiempo, muchos pacientes se vuelven sintomáticos con ﬁebre, lesiones en la piel, faringitis y quistes linfáticos inﬂamados. Esta enfermedad autolimitante (ﬁgura 17.1), que suele durar unos cuantos días a unas cuantas semanas, se llama “infección primaria por VIH”, “síndrome retroviral agudo” o “síndrome de seroconversión”. Entonces, se activa la respuesta inmune; aparecen en la sangre los anticuerpos dirigidos contra el VIH y proliferan las células T citotóxicas especíﬁcas para las células infectadas con VIH. Esta respuesta inmune para el VIH obtiene rápidamente un control parcial de la infección por VIH. Los niveles de viremia disminuyen en varios órdenes de magnitud, estabilizándose en un nivel más bajo, llamado “nivel de meseta”. Este nivel puede variar de menos de 50 a varios miles de copias de RNA de VIH por milímetro cúbico y se correlaciona muy de cerca con la evolución posterior con respecto a la deﬁciencia inmune: entre mayor el nivel, más rápido el desarrollo del SIDA. Una reducción progresiva del nivel de células T CD4 es el sello característico de la deficiencia inmune inducida por el VIH. Se presenta una caída del nivel normal de casi 1 000 células CD4 por milímetro cúbico durante la infección aguda por VIH. Después de la seroconversión, se vuelve a elevar el nivel de linfocitos CD4, pero rara vez regresa al nivel normal. Después, durante la fase crónica de la infección por VIH, hay una pérdida anual progresiva de casi 70 células por milímetro cúbico. Sin embargo, la velocidad a la cual progresa la deﬁciencia inmune es extremadamente variable. En pocos individuos, el SIDA puede aparecer de forma tan temprana como 1 o 2 años después de la infección.

Inmunotransferencia

Figura 17.1. Síndrome retroviral

Elisa Ag p24 WBC CSF ALT

agudo con seroconversión (de www.aids-images.ch;). A. Aparición de bandas en inmunotransferencias sucesivas. Obsérvese el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) negativo y el antígeno (Ag) p24 temprano positivo, además de la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (CSF) y el nivel elevado de transaminasa en sangre. B. Se pueden desarrollar lesiones acneiformes. C. Máculas en el pecho. D. Ulceración en la cavidad oral (flecha). Véase imagen a color en la lámina 3.

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ PUNTOS CLAVE

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Sobre la patogénesis de la infección por VIH 1. Las células dendríticas en la mucosa transportan el virus a las células T CD4 en los quistes linfáticos. 2. La infección temprana es provocada por un virus monocitotrópico (R5); la infección tardía, por un virus linfocitotrópico (X4). 3. Las partículas virales entran en el torrente sanguíneo durante la infección primaria alcanzando niveles de millones por milímetro cúbico. 4. Se desarrollan anticuerpos anti-VIH y proliferan las células T citotóxicas, controlando la infección. La carga viral suele caer a un nivel de meseta de 30 000 copias por milímetro cúbico en promedio. 5. El conteo de CD4 cae por debajo de 100/μm3 y después regresa a la normalidad. Más adelante, el conteo de CD4 cae 70/μm3 al año. 6. La edad y los factores genéticos afectan el progreso. Las infecciones oportunistas empiezan con un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3. 7. La infección asintomática crónica se relaciona con la producción de 109 a 1011 partículas virales diarias, y una destrucción de 1011 células CD4 diarias. El riesgo alto de mutación del virus requiere una terapia con varios medicamentos.

Un período de incubación de 10 años es más típico, pero en ocasiones otros pacientes, llamados “no progresores a largo plazo” o “controladores de élite”, no muestran evidencia de daño al sistema inmunitario. Estos no progresores sobreviven muchos años con una viremia baja y un número normal de células CD4. Se han conducido una gran cantidad de investigaciones para encontrar factores que inﬂuyen el índice de progreso. Se piensa que cierto número de rasgos genéticos se correlacionan con un desarrollo más rápido o más lento de la deﬁciencia inmune. La edad al momento de la infección juega un papel importante: entre mayor sea el individuo, mayor es la probabilidad de que el progreso sea rápido. (El período fetal tardío y perinatal son una excepción; el VIH adquirido neonatalmente puede progresar muy rápidamente.) Por desgracia, ni la edad ni la herencia genética se pueden cambiar, y hasta el momento no se han encontrado factores que puedan inﬂuir en su avance (“Tome jugo de zanahoria y nunca se contagiará de SIDA”). Las células CD4 son los directores de la orquesta inmunológica; son críticas para algunas de sus funciones más importantes, incluido el desarrollo de respuestas citotóxicas especíﬁcas de célula T CD8 y la producción de anticuerpos neutralizantes. Cuando el número de células CD4 declina por debajo de un nivel crítico de casi 200/μm3, empiezan

INFECCIÓN POR VIH

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a aparecer las “enfermedades que deﬁnen el SIDA”. La lista de estas enfermedades (véase cuadro 17.1) es relativamente corta: neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) en vez de aspergilosis, sarcoma de Kaposi y linfoma en lugar de otros tipos de tumores. Algunas de estas infecciones (por ejemplo, la PCP) sugieren con fuerza una infección por VIH, también se presentan otras (neumonía neumocócica, estomatitis por Candida y tuberculosis) en pacientes con sistemas inmunitarios normales o con deﬁciencias inmunes provocadas por otros padecimientos que no son el SIDA. Casi todas las enfermedades oportunistas son provocadas por la reactivación de virus de herpes latentes [por ejemplo, el linfoma cerebral resultante del virus Epstein-Barr o la retinitis por citomegalovirus (CMV)], por hongos (PCP), o por bacterias (tuberculosis). Otras infecciones (como la salmonelosis o la criptococosis) pueden ser recién adquiridas. Como ya se describió, la respuesta inmune para VIH naciente controla el curso de la proliferación viral observada durante la infección aguda por VIH. ¿Cómo se puede explicar la falla eventual de esta respuesta inmune? A pesar de los miles de documentos escritos sobre el tema, no hay una respuesta clara disponible en la actualidad. Los no progresores de largo plazo tienden a tener una respuesta inmune citotóxica especíﬁca para el VIH vigorosa, pero se traslapan con las poblaciones que muestran un progreso considerable. El papel de los anticuerpos con respecto al VIH no es claro; los casos individuales no muestran una correlación clara entre la existencia de anticuerpos neutralizantes y el progreso. Recientemente se ha cambiado la atención a los componentes no especíﬁcos del sistema inmunitario tales como las células asesinas naturales y los receptores tipo cuota. La mutabilidad extrema del VIH conduce a que surjan cuasiespecies de VIH que ya no son reconocidas por la respuesta inmune (el “fenómeno del escape inmune”). Además, el VIH tiene preferencia por los linfocitos proliferantes, pero los linfocitos que proliferan con respuesta a la infección por VIH son precisamente los que cuentan con receptores que reconocen los péptidos derivados del VIH. Con el tiempo, la infección de estos linfocitos conduce a su destrucción. La terapia efectiva revierte casi toda la deﬁciencia inmune. Dada con suﬁciente tiempo, se presenta una recuperación en el conteo de células CD4 incluso en pacientes que prácticamente no tienen células restantes cuando se empieza el tratamiento. Los conteos celulares siguen aumentando durante varios años, ﬁnalmente alcanzan una meseta de 500 a 1000/μm3. Se recupera la respuesta inmune a los patógenos más importantes, como se puede observar por medio de la desaparición de enfermedades oportunistas. Pero persiste una excepción: la respuesta inmune al VIH por sí misma se mantiene deﬁciente incluso después del tratamiento exitoso. En Norteamérica y el oeste de Europa, la mayoría de los pacientes pide atención médica durante el período latente

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Cuadro 17.1. Padecimientos indicadores en la definición de caso del SIDA en adultosa

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Padecimiento

n (%)

Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones

3 846(16)

Cáncer cervical invasivo

1 44(0.6)

Coccidiodomicosis extrapulmonar

74 (0.3)

Criptococosis extrapulmonar

1 168 (5)

Criptosporidiosis con diarrea por más de un mes

314 (1.3)

Citomegalovirus de cualquier órgano que no sea el hígado, bazo o quistes linfáticos; o del ojo

1 638 (7)

Herpes simple con úlceras mucocutáneas por más de un mes, o bronquitis, neumonitis o esofagitis

1 250 (5)

Histoplasmosis, extrapulmonar

208 (0.9)

Demencia relacionada con VIH (discapacidad cognitiva u otra disfunción que interfiere con el trabajo o las actividades de la vida diaria)

1 196 (5)

Desgaste relacionado con VIH [pérdida involuntaria de más de 10% del peso de línea base además de diarrea crónica (2 o más heces sueltas diarias por 30 días o más), o debilidad crónica y fiebre enigmática documentada por 30 días o más]

4 212 (18)

Infección por Isospora belli con diarrea por más de un mes

22 (0.1)

Sarcoma de Kaposi

1 500 (7)

Linfoma Burkitt Inmunoblástico Principalmente el sistema nervioso central

162 (0.7) 518 (2.3) 170 (0.7)

Mycobacterium avium, diseminada

1 124 (5)

Mycobacterium tuberculosis Pulmonar Extrapulmonar

1 621 (7) 491 (2)

Nocardiosis

− (<1)

Neumonía por Pneumocystis jiroveci

9 145 (38)

Neumonía, bacteriana recurrente (2 o más episodios en 12 meses)

1 347 (5)

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

213 (1)

Septicemia por Salmonella (no tifoidea), recurrente

68 (0.3)

Estrongiloidiosis extraintestinal

Ninguno

Toxoplasmosis de órganos internos

1 073 (4)

Síndrome de desgaste por VIH

1 980 (18)

a

Los números y porcentajes indican las frecuencias de ocurrencia en la base de datos del estudio de cohorte suizo de VIH, un registro en curso de más de 11 000 pacientes.

o de meseta de la infección crónica por VIH, cuando los signos y síntomas clínicos son escasos o están ausentes. No obstante, la infección permanece activa, con la producción de 109 a 1011 partículas virales diarias. Al mismo tiempo, se destruyen muchos billones de células CD4 y se reemplazan todos los días. La producción de 1011 partículas virales por día proporciona la posibilidad de una mutación en cada posición de nucleótido. Lo asombroso es que, bajo la presión selectiva de una respuesta inmune parcialmente efectiva o una terapia parcialmente efectiva, surgen con rapi-

dez mutaciones resistentes. Para obtener un efecto antiviral durable, se deben combinar varios medicamentos para abolir por completo la producción viral. Una vez que se logra esto, la aparición de la resistencia se vuelve mucho menos probable y, en tales circunstancias, los pacientes pueden ser tratados por muchos años sin un cambio viral radical. No obstante, el virus persiste en reservas que no son accesibles al tratamiento actual. Estas reservas pueden incluir infección no productiva en acumulaciones de linfocitos de larga vida. Las técnicas moleculares sensibles sugieren que la vida

EVALUACIÓN DE LABORATORIO DE LA INFECCIÓN POR VIH

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media de este tipo de reservas puede alcanzar varios años, haciendo que la erradicación por medio del tratamiento continuo no sea realista.

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MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN PRIMARIA POR VIH El período de incubación para la infección sintomática es de 2 a 4 semanas, pero puede prolongarse hasta 10 semanas. El surgimiento de la ﬁebre puede ser abrupto y se relaciona con linfadenopatía y faringitis difusas. La garganta suele estar eritematosa, sin exudados o anginas inﬂamadas. Se pueden desarrollar úlceras dolorosas en la mucosa oral y genital (ﬁgura 17.1). Las quejas gastrointestinales son comunes, muchos pacientes experimentan náuseas, anorexia y diarrea. La erupción en la piel con frecuencia empieza 2 a 3 días después del surgimiento de la ﬁebre y suele afectar la cara, el cuello y el torso superior. Las lesiones son pequeñas máculas o maculopápulas rosas a rojas (ﬁgura 17.1). La cefalea es otro síntoma prominente y se observa meningitis aséptica en casi una cuarta parte de los pacientes. Con frecuencia la cefalea es retroorbital y empeora con el movimiento de los ojos. Los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo (CSF) son consistentes con la meningitis viral: linfocitos, glucosa normal y proteínas ligeramente elevadas. Se ha reportado síndrome de Guillain-Barré y parálisis del VII nervio craneal. El conteo de leucocitos periféricos puede ser normal o ligeramente por debajo de lo normal, con una disminución en los linfocitos CD4 y un aumento en los linfocitos CD8 (la proporción CD4:CD8 comúnmente es menor a 1.0). Los valores de transaminasa en hígado pueden estar moderadamente elevados. La enfermedad es autolimitante, los síntomas graves usualmente se resuelven en 2 semanas. El letargo y la fatiga pueden persistir por varios meses.

PUNTOS CLAVE Sobre la manifestación clínica de la infección primaria por VIH 1. Hay una aparición abrupta de fiebre 2 a 4 semanas después de la exposición. 2. Se acompaña de a) faringitis no exudativa y linfadenitis b) erupción maculopapular en la piel de la cabeza, el cuello y el torso superior. c) cefalea y meningitis aséptica d) anorexia, náuseas y meningitis 3. La enfermedad aguda dura 2 a 6 semanas. El letargo y la fatiga pueden persistir por meses.

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■ EVALUACIÓN DE LABORATORIO DE LA INFECCIÓN POR VIH DIAGNÓSTICO La infección con VIH se diagnostica por medio de la detección de anticuerpos especíﬁcos para VIH en el plasma y la sangre. Estos anticuerpos aparecen pocas semanas después de la infección, poco antes o después de los síntomas del síndrome retroviral agudo. A partir de estudios en los que se conoce con precisión la fecha de la infección (por ejemplo, en individuos infectados por medio de una transfusión de sangre), se puede determinar el retraso en la aparición de anticuerpos: casi 5% de los pacientes se seroconvierten en 7 días, 50 en 20 días y más de 95% en 90 días. Por tanto, existe un período (llamado “período de margen”) durante el cual, aunque el paciente está infectado, no se pueden detectar anticuerpos en el plasma. Por unos cuantos días, el antígeno p24 especíﬁco del VIH es detectable solo, sin anticuerpos (ﬁgura 17.1A). Por tanto, las pruebas de exploración hoy en día combinan la detección de antígeno y anticuerpo. Las pruebas de ampliﬁcación de genes [reacción en cadena de la polimerasa (PCR), además de otras técnicas de hibridización] para la detección de los genomas virales no deben usarse para el diagnóstico temprano. Son mucho más costosas que las pruebas de anticuerpo. Estas últimas siguen siendo positivas de por vida en las personas infectadas con VIH, excepto tal vez en los casos muy raros en que se inició el tratamiento antes de la seroconversión. Las pruebas de anticuerpo para el VIH están entre las pruebas médicas más conﬁables, con una especiﬁcidad y sensibilidad que excede por mucho 99%. No obstante, en vista de la importancia del diagnóstico y la posibilidad de errores administrativos (tubos con etiquetas erróneas y cosas por el estilo), se recomienda la conﬁrmación del diagnóstico por medio de una segunda muestra de sangre. La conﬁrmación es especialmente importante cuando la probabilidad previa a la prueba es baja, elevando la proporción de resultados falsos positivos. Los verdaderos falsos positivos son mucho más raros que los resultados “indeterminados”. Estos últimos aparecen cuando hay sustancias en el plasma del paciente que interactúan con las impurezas en las preparaciones de antígeno de VIH. Por lo general, la reacción de color del ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas está por arriba del umbral de positividad, pero muy por debajo de los resultados de una prueba positiva de rutina. Para disminuir estas reacciones indeterminadas, los fabricantes están usando una tecnología recombinante para puriﬁcar las proteínas de VIH. En presencia de una prueba indeterminada, y sobre todo en ausencia de factores de riesgo para la infección por VIH, se le debe asegurar al paciente que el resultado es negativo, conﬁrmando la negatividad por medio de una segunda prueba con un método diferente. Tal método puede afectar el uso de una prueba de inmunotransferencia. En ésta, las proteínas VIH

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre el diagnóstico de la infección por VIH

Sobre la clasificación de la infección por VIH

1. El diagnóstico de la infección por VIH se realiza midiendo los anticuerpos anti-VIH. 2. Después de la exposición, 5% de las personas se seroconvierten en 7 días, 50% en 20 días y más de 95% en 90 días. 3. El período “ventana” de viremia con serología negativa dura de varios días a varias semanas. 4. No se recomiendan las pruebas basadas en la amplificación de genes (por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa) para el diagnóstico. 5. Las pruebas para el anticuerpo de VIH son altamente específicas y sensibles. 6. Por lo general una prueba “no determinada” es un falso positivo; se confirma por medio de un análisis de inmunotransferencia.

1. La clasificación se basa en el conteo de CD4 y los síntomas clínicos. 2. Estados Unidos y Europa tienen definiciones diferentes del SIDA. a) Estados Unidos usa un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3 o la presencia de una enfermedad que defina el SIDA. b) En Europa se usa la presencia de una enfermedad que defina el SIDA.

primero se separan por medio de electroforesis y después se transﬁeren a una membrana de nitrocelulosa (ﬁgura 17.1). Esta membrana se incuba con una dilución de la sangre del paciente. Los anticuerpos especíﬁcos reparan las proteínas de VIH respectivas, produciendo una banda de color después de una reacción colorante. La posición de la banda permite una deducción correspondiente a si la reacción es inespecíﬁca o el resultado de una proteína especíﬁca del VIH. CLASIFICACIÓN

Las etapas de la infección por VIH se deﬁnen por los eventos clínicos y el conteo de linfocitos CD4 (cuadro 17.2).

Esta clasiﬁcación, establecida en 1992, indica claramente la inmunosupresión y el estado sintomático del paciente. El signiﬁcado de la palabra “SIDA” no es el mismo en ambos lados del Atlántico. En Estados Unidos, toda persona con un conteo de CD4 menor a 200/μm3 se considera que tiene SIDA (área sombreada en el cuadro 17.2); de forma alternativa, se puede considerar que los pacientes transcurren con SIDA si tienen una infección oportunista que deﬁne el SIDA (cuadro 17.1). En Europa, el conteo de CD4 no entra en la deﬁnición del SIDA, la cual sigue siendo un sinónimo de la ocurrencia de una enfermedad oportunista como las deﬁnidas en el cuadro 17.1. La etapa de la infección por VIH se deﬁne por medio del conteo de linfocitos CD4 (etapa biológica 1, 2 o 3) y los eventos clínicos (A, B o C). La ocurrencia de una enfermedad tipo C deﬁne el SIDA. Además, en Estados Unidos, el SIDA también se deﬁne por medio de un conteo de CD4 menor a 200/μm3 (categorías C1, C2, C3, A3 o B3).

Cuadro 17.2. Etapas de la infección por VIH Categoría de célula CD4

1) >500/μm3 2) 200 a 499/μm3 3) <200/μm3 a

Pacientes (%)

Aa

Categoría clínica Bb

Cc

Asintomática o PGL, o infección aguda por VIH

Sintomática (no A o C)

Padecimientos indicadores del SIDA (1987)

(≥29)

A1

B1

C1

(14 a 28)

A2

B2

C2

(<14)

A3

B3

C3

Los signos clínicos relacionados con la etapa A son la infección primaria por VIH, linfadenopatía generalizada persistente (PGL) o ausencia de síntomas (pacientes asintomáticos). b Los signos y síntomas relacionados con la etapa B son candidiasis oral, candidiasis vaginal recidivante, herpes zoster, neoplasia localizada del cuello uterino, cualquier otra manifestación clínica no definida por las categorías A y C. c Corresponde con la ocurrencia de una “enfermedad oportunista que define el SIDA” como se enlistó en el cuadro 17.1. d Las áreas con sombra negra designan las etapas de la enfermedad que son definidas como SIDA en Estados Unidos.

EVALUACIÓN DE LABORATORIO DE LA INFECCIÓN POR VIH

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TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Pruebas de monitoreo

La infección con VIH se ha comparado con un tren acelerando hacia un desastre: la velocidad corresponde al nivel de viremia y la distancia al sitio de desastre corresponde al conteo de CD4. Para determinar la carga viral ahora se usan pruebas genómicas universalmente. Estas miden los genomas de VIH/ml de plasma. Debido a que los genomas consisten de RNA, primero se tiene que transcribir el RNA en DNA, el cual entonces se ampliﬁca, con más frecuencia por medio de una PCR. Los pacientes con una infección no tratada por VIH por lo general tienen 500 a 1 millón de copias de RNA de VIH/ml3; con el tratamiento, este número se reduce hasta que ya no puede detectarse. Dependiendo de la prueba usada, el ser “no detectable” signiﬁca menos de 5 a 50 copias de RNA de VIH. Idealmente, después de 2 a 6 meses de tratamiento, todos los pacientes bajo terapia antirretroviral moderna deben de tener menos de 50 copias de RNA de VIH por milímetro cúbico. Muchos estudios han demostrado que el pronóstico de largo plazo para una persona infectada con VIH no tratada depende de la viremia. Pero, desechando esta correlación, ocurren variaciones entre pacientes que se mantienen en buen estado de salud por muchos años desaﬁando la viremia al exceder las 100 000 copias por milímetro cúbico. Para el pronóstico a corto plazo, el conteo de CD4 es más útil. La ocurrencia de infecciones oportunistas y tumores no es común con conteos de CD4 por arriba de 200/μm3. Por debajo de ésto, la incidencia de tales infecciones se eleva exponencialmente. No es común que los pacientes mueran de SIDA con conteos de CD4 por arriba de 50/μm3. Pruebas de resistencia antirretroviral Aunque la terapia antirretroviral combinada es efectiva en la mayoría de los pacientes, se puede presentar resistencia y tal vez se necesite ajustar el tratamiento. Para guiar la elección de terapia, se han desarrollado pruebas para medir la resistencia antirretroviral.

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas de resistencia del VIH a los medicamentos 1. Las pruebas de genotipo detectan mutaciones específicas y se usan para predecir la resistencia. 2. La prueba de fenotipo inserta genes virales en una cepa viral estandarizada y mide las sensibilidades. Consume mucho tiempo y es cara. 3. Las pruebas pueden permitir que se discontinúen medicamentos no efectivos.

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Actualmente se usan dos tipos de pruebas: 1. Pruebas genotípicas. Determinan la secuencia de genes virales relevantes: la transcriptasa inversa, la proteasa, la gp-41 y los genes de integrasa. La secuencia muestra la presencia o ausencia de mutaciones que se relacionan con la resistencia antirretroviral. Sin embargo, con pocas excepciones, la presencia de una mutación específica no predice un fenotipo de resistencia específico. Por el contrario, se debe considerar la combinación de muchas mutaciones. La predicción de resistencia a partir de tal combinación de mutaciones se ha denominado como “fenotipo virtual”. 2. Pruebas fenotípicas. Remueven el gen relevante de un virus ampliﬁcado del paciente e insertan la porción extraída en un virus estándar con propiedades de crecimiento conocidas. Este virus recombinante entonces es expuesto a varios medicamentos y se determina su resistencia. Las pruebas fenotípicas son más caras que las pruebas genotípicas y toman 1 a 3 semanas en ser completadas. El valor y uso de las pruebas de resistencia está sujeto a una controversia continua. Ha sido difícil mostrar que mejoran el resultado del tratamiento, pero pueden permitir que se discontinúen medicamentos no efectivos, evitando así efectos secundarios y ahorrando costos. El uso de las pruebas de resistencia se discute más a fondo en la subsección de terapia para el VIH más adelante en este capítulo. Advertencias con respecto a las pruebas de laboratorio El tratamiento antirretroviral moderno sería imposible sin el uso de pruebas de laboratorio. Sin embargo, los médicos y los pacientes deben estar conscientes de los límites de las

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas para monitorear el tratamiento y el pronóstico 1. El nivel de viremia se correlaciona con la velocidad de progreso; las copias de RNA de VIH por milímetro cúbico usualmente se miden por medio de la reacción en cadena de la polimerasa. 2. El número de copias de RNA de VIH por milímetro cúbico varía de 500 a 1 millón; el tratamiento debe reducir tal número a menos de 50 en 6 meses. 3. Los niveles “no detectables” de RNA de VIH varían dependiendo de la sensibilidad de la prueba usada; las pruebas individuales varían por un factor de 2. 4. Un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3 pone al paciente en riesgo de infecciones oportunistas y tumores. 5. El conteo de CD4 varía en 10 a 30% entre conteos.

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CAPÍTULO 17

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pruebas y, en particular, de la necesidad de evitar una interpretación exagerada de los pequeños cambios. La precisión de las medidas de la carga viral es sólo de 0.3 log (un factor de 2). Esto signiﬁca que los valores de 200 a 400 copias por milímetro cúbico pueden ser en realidad los mismos. Otro problema con la interpretación de la viremia por VIH es la expresión de la viremia “indetectable”. La detectabilidad depende del ensayo que se use. Ensayos experimentales con sensibilidades tan bajas como de 1 o 3 copias por milímetro cúbico de hecho muestran viremia en casi todos los pacientes que iniciaron su tratamiento durante la infección crónica por VIH. Se desconoce si la viremia que es muy baja (por ejemplo, menos de 10 copias por milímetro cúbico) es mejor para el paciente que la viremia que es detectable pero entre 10 y 50 copias por milímetro cúbico. No obstante, en pacientes bajo tratamiento con viremia baja, algunos valores exceden las 50 a 100 copias de vez en cuando. Estos “saltos” en la viremia no tienen una importancia pronóstica grande y no deben inducir un cambio en el tratamiento. Por otra parte, los valores que se elevan por arriba de las 500 copias por milímetro cúbico son claramente predictivas de la resistencia y el escape posteriores. De forma similar, el conteo de CD4 no es una medida precisa. Es el resultado de la multiplicación de dos porcentajes (el porcentaje de linfocitos entre leucocitos y el de linfocitos CD4-positivos entre todos los linfocitos). El número de linfocitos varía durante el día, dependiendo de la ingesta de comida, la actividad física y los niveles de esteroides, entre otros factores. Además, los técnicos de laboratorio varían en su interpretación de la morfología de los leucocitos. Por tanto, los conteos de CD4 pueden variar tanto como 10 a 30% cuando los conteos se repiten en intervalos frecuentes en el mismo individuo.

■ TERAPIA ANTI-VIH MODERNA INTRODUCCIÓN Los diez principios del tratamiento antirretroviral Desde 1996, se ha usado en gran medida el tratamiento con la HAART, que suele consistir de dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) además de un inhibidor de la proteasa del VIH (PI). Estos regímenes produjeron una supresión durable de la replicación viral, con niveles no detectables de RNA de VIH, en más de la mitad de los pacientes tratados. Se recuperó la inmunidad, y la morbilidad y mortalidad desminuyeron en más de 80%. Se pensaba que el tratamiento era particularmente efectivo cuando se empezaba de forma temprana; por tanto, se recomendaba la HAART esencialmente para todas las personas infectadas con VIH dispuestas a comprometerse a una terapia de por vida. Pero además de esto éxitos, la HAART también produjo problemas. Los medicamentos hasta la fecha no erradican

el VIH y, con frecuencia, estos pacientes no pueden cumplir con un tratamiento combinado a largo plazo. Además, la HAART produce efectos secundarios no esperados y mal comprendidos. Por tanto, se ha atacado el dogma del tratamiento más temprano posible. En el cuadro 17.3 se resumen los diez principios que rigen el tratamiento antirretroviral. El inicio y mantenimiento de una HAART son complejos. En los últimos años, ha aumentado exponencialmente el número de agentes antirretrovirales y sus interacciones conocidas y posibles entre ellos y con medicamentos no relacionados con el VIH, además de sus efectos secundarios. Por lo general, se debe consultar a un médico especializado en cuidado del VIH siempre que se inicie o se cambie una HAART. Es el trabajo del especialista garantizar que el tratamiento elegido es óptimo para el paciente en particular. El mal manejo de la terapia antirretroviral puede producir toxicidades adversas y el desarrollo de virus resistentes que ya no pueden tratarse.

ADVERTENCIAS SOBRE LA HAART Se debe consultar a un médico especializado en VIH siempre que se inicie o se cambie una terapia antirretroviral altamente activa (HAART). El mal manejo de la terapia antirretroviral puede llevar a toxicidades adversas y virus resistentes.

Indicaciones para iniciar el tratamiento El conteo de CD4 de los pacientes indica el grado de deﬁciencia inmune y predice el riesgo a corto plazo de enfermedades oportunistas. Sin tratamiento, el riesgo es menor a 1% por año cuando el conteo de CD4 está por arriba de 500/mm3, pero se eleva a 30% cuando el conteo de CD4 cae por debajo de 100/μm3. A largo plazo, el pronóstico también se determina por medio de la carga viral (es decir, el número de copias de RNA de VIH por milímetro cúbico de plasma). Una carga viral elevada predice un progreso más rápido hacia el SIDA en los estudios basados en la población, aunque las variaciones entre individuos son enormes. La destrucción por parte del VIH de las células CD4 y la arquitectura de quistes linfáticos produce una inmunodeﬁciencia progresiva. El tratamiento antirretroviral suprime la replicación viral, evita la destrucción posterior del sistema inmunitario e incluso permite una reparación considerable en los pacientes que empiezan el tratamiento mientras están inmunosuprimidos. El tratamiento debe adaptarse al paciente, tomando en cuenta la velocidad de progreso, la aceptación del tratamiento por parte del paciente, la probabilidad de cumplimiento y los posibles efectos secundarios. Por tanto, las recomendaciones presentadas en el cuadro 17.4 sólo

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TERAPIA ANTI-VIH MODERNA

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Cuadro 17.3. Diez principios para la terapia antirretroviral altamente activa 1. Indicación

La presencia de una infección por VIH establece, en teoría, la indicación para el tratamiento, pero éste sólo suele empezar hasta que la deficiencia inmune subclínica sea evidente.

2. Combinación

El tratamiento antirretroviral consta en al menos tres grupos de medicamentos.

3. Primera oportunidad = mejor oportunidad

La elección de medicamentos durante el primer curso de tratamiento determina qué posibilidades hay cuando se necesita un segundo tratamiento diferente más adelante. Las probabilidades de éxito son mejores al principio. Más adelante, las alternativas se limitan con la selección de mutantes resistentes.

4. Complejidad

El tratamiento antirretroviral es complejo, en particular debido a las interacciones de los medicamentos y los efectos secundarios.

5. Resistencia

La selección de cuasiespecies resistentes se presenta con frecuencia. Dentro de las clases de sustancia, la resistencia cruzada es completa entre inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos disponibles y parcial entre los inhibidores de la proteasa y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

6. Información

Empezar y mantener un tratamiento antirretroviral efectivo consume tiempo, debido a que el médico y los pacientes necesitan tener mucha información.

7. Motivación y cumplimiento

La disposición del paciente para tomar sus medicamentos de forma regular en los tiempos y dosis recetados determina en gran medida el éxito del tratamiento. Los pacientes deben entender la relación entre el cumplimiento insuficiente y la resistencia del medicamento.

8. Monitoreo

La eficacia del tratamiento antirretroviral se establece por medio de medidas regulares del RNA viral y los conteos de CD4.

9. Objetivos del tratamiento

El objetivo del tratamiento es la supresión durable del RNA viral por debajo de 50 copias por milímetro cúbico de plasma. Tal supresión minimiza la selección de mutantes resistentes y ayuda en la reconstitución inmune y la evitación de morbilidad y mortalidad.

10. Estudios

El tratamiento antirretroviral sigue evolucionando hacia una mayor simplicidad y eficacia. Se debe motivar a los pacientes a participar en estudios clínicos cuyo objetivo es optimizar la terapia.

Cuadro 17.4. Indicaciones para iniciar la terapia antirretroviral Etapa clínica Infección aguda por VIH

Valores de laboratorio irrelevantes

Recomendaciones Considerar la HAART, obtener una consulta especializada

Conteo de CD4

Carga viral <50 000

>50 000 Esperar Considerar la HAART Tratar

Infección crónica asintomática por VIH (etapa A)

>500 350 a 500 <350

Esperar Esperar Tratar

Infección crónica sintomática por VIH (etapa B o C)

Irrelevante

Tratar

HAART = terapia antirretroviral altamente activa.

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Cuadro 17.5. Posibles ventajas y desventajas del tratamiento antirretroviral temprano Posibles ventajas

Posibles desventajas

Supresión máxima de la replicación viral; por tanto, menos riesgo de selección de mutantes resistentes

Riesgo de resistencia como consecuencia de un cumplimiento subóptimo

Prevención de la deficiencia inmune y una reconstitución inmune más completa

La duración de la eficacia del tratamiento puede ser limitada

Menos riesgo de efectos secundarios en pacientes cuyo estado general de salud es excelente

Pérdida de la cualidad de vida debido a los efectos secundarios a corto plazo y una posible toxicidad a largo plazo Costo

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Los portadores saludables son menos contagiosos cuando se tratan (¿menor número de infecciones nuevas?)

son aproximaciones, debido a que los factores individuales, aunque a veces son decisivos, no se prestan a abstracciones en lo establecido en el cuadro 17.5 con respecto a las ventajas y desventajas de un inicio temprano del tratamiento.

TIEMPO PARA LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL El curso de la infección por VIH se ha comparado con un tren que acelera hacia un accidente. El conteo de CD4 del paciente representa la distancia al sitio del accidente y la carga viral representa la velocidad del tren. En ausencia de síntomas, tales factores se usan para determinar el tiempo para la terapia antirretroviral para prevenir el SIDA.

Hay cuatro clases diferentes de medicamentos disponibles hoy en día: 1. Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa

(NRTI), como el abacavir (ABC), la didanosina (ddI), emtricitabina (FTC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), tenofovir (TDF) y zidovudina (AZT) 2. Los inhibidores no análogos de la transcriptasa inversa (NNRTI), tales como el efavirenz (EFV) y la nevirapina (NVP) 3. Los PI, como amprenavir (APV), darunavir (DRV), indinavir (IDV), lopinavir/ritonavir (LPV/r), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV) y saquinavir (SQV) y tipranavir (TPV) 4. El inhibidor de fusión enfurvitida Hay dos clases adicionales de medicamentos en etapas avanzadas de desarrollo: los inhibidores del receptor CCR5

Transmisión de nuevas infecciones con virus resistentes a los medicamentos

(el maraviroc es un candidato prometedor) y los inhibidores de la integrasa (MK-0518). La supresión óptima de la replicación viral requiere un régimen al cual sólo pueda volverse resistente el VIH con múltiples mutaciones. En este momento, ningún medicamento (con la posible excepción de los inhibidores de proteasa de potenciados por ritonavir) cumple con este requisito. Es necesaria la terapia combinada con al menos tres medicamentos: uno o dos NRTI con uno o dos PI o con un NNRTI. La elección de medicamentos se determina por medio de varios factores, incluidas las interacciones de medicamentos, los intervalos de dosis (es decir, la necesidad de acomodarse a la actividad profesional), opciones terapéuticas futuras o posible embarazo. En la actualidad, no hay criterios claros disponibles para ayudar a elegir entre PI y NNRTI en el tratamiento inicial. Hay mayor experiencia con el tratamiento con PI. En el cuadro 17.7 se describen algunas ventajas y desventajas de dos clases de medicamentos. No se recomiendan las siguientes opciones de tratamiento: • La terapia con sólo uno o dos medicamentos. • Combinaciones de zidovudina además de d4T (antagonismo), o TDF más ddI (se necesita un ajuste en la dosis debido a un aumento en el área bajo la curva para la ddI), d4T más ddI (superposición de toxicidad), ABC además de TDF (surgimiento rápido de mutantes con la mutación de resistencia K65R). • El uso de inhibidores de la proteasa sin ritonavir concomitante (niveles insuﬁcientes de medicamento). El atazanavir es una excepción a esta regla, y puede usarse sin ritonavir a una dosis de 400 mg/día. Monitoreo del tratamiento

TOLERANCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa pueden ser tóxicos para la mitocondria, produciendo daño hepá-

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TERAPIA ANTI-VIH MODERNA

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Cuadro 17.6. Medicamentos anti-VIH disponibles en el 2007

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Nombre genérico (abreviación)

Dosis usual en ausencia de insuficiencia renal

Clase

Abacavir (ABC)

300 mg 2 veces al día, o 600 mg al día

NRTI

Didanosina (ddl)

300 a 400 mg al día*

NRTI

Emtricitabina (FTC)

200 mg al día

NRTI

Lamivudina (3-TC)

150 mg 2 veces al día o 300 mg al día

NRTI

Estavudina (d4T)

30 mg 2 veces al día**

NRTI

Tenofovir (TFV)

245 mg al día

NRTI

Zidovudina (AZT)

250 mg 2 veces al día

NRTI

AZT + 3-TC

1 tab 2 veces al día

NRTI

AZT + 3-TC + ABC

1 tab 2 veces al día

NRTI

ABC + 3-TC

1 tab al día

NRTI

TDF + FTC

1 tab al día

NRTI

TDF + FTC + EFV

1 tab al día

NRTI

Efavirenz (EFV)

600 mg al día

NNRTI

Nevirapina (NVP)

200 mg 2 veces al día

NNRTI

Etravirina (ETV)

400 mg 2 veces al día

NNRTI

Atazanavir (ATZ)

300 mg al día,*** o 400 mg al día

PI

Darunavir (DRV)

600 mg 2 veces al día*** u 800 mg al día***

PI

Fosamprenavir (FPV)

700 mg 2 veces al día*** o 1 400 mg al día***

PI

Indinavir (IDV)

800 mg 2 veces al día***

PI

Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

400/100 mg 2 veces al día***

PI

Nelfinavir (NFV)

1 250 mg 2 veces al día

PI

Ritonavir (RTV)

100 mg****

PI

Gel duro de saquinavir (SQVh)

1 000 mg 2 veces al día***

PI

Maraviroc (MVC)

300 mg 2 veces al día

Inhibidor CCR5

Raltegravir (RTG)

400 mg 2 veces al día

Inhibidor de integrasa

Enfuvirtida (T-20)

90 mg 2 veces al día

Inhibidor de fusión

NRTI = inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa; NNRTI = inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos; PI = inhibidores de la proteasa. *250 a 300 mg al día si el peso es <60 kg; ajústese la dosis en caso de insuficiencia renal. **30 mg 2 veces al día si el peso es <60 kg; ajústese la dosis en caso de insuficiencia renal. ***cuando se coadministra con 100 mg de RTV. ****100 mg cuando se usa para amplificar la concentración en sangre de otros inhibidores de la proteasa.

tico, acidosis láctica, lipoatroﬁa y polineuropatía. Los inhibidores de la proteasa pueden producir náuseas, vómito y diarrea; elevan el colesterol y triglicéridos en sangre; inducen resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, y contribuyen, junto con los NRTI a la redistribución de tejido graso (atroﬁa en la cara y las extremidades, contrastando con la acumulación en grasa en senos y abdomen). El tratamiento de la

dislipidemia con estatinas es problemático debido a la posibilidad de interacciones entre medicamentos. Todos los medicamentos producen varios efectos secundarios especíﬁcos; el cuadro 17.8 presenta una sinopsis. En el cuadro, las sombras grises significan que se ha reportado el efecto secundario correspondiente en 5% o más de los pacientes; las sombras negras designan un efecto secundario

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Cuadro 17.7. PI comparados con los NNRTI en el tratamiento inicial, cuando se combinan con NRTI

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Ventajas

Desventajas

Inhibidores de la proteasa

• eficacia clínica bien documentada • selección relativamente lenta de la resistencia cuando el tratamiento es subóptimo • sólo resistencia cruzada parcial; posible eficacia de un segundo PI en caso de falla

• carga pesada de pastillas, no hay combinación de pastillas disponibles • efectos secundarios GI • elevación del colesterol y triglicéridos en sangre • intolerancia a la glucosa • lipodistrofia • ¿osteopenia?

No nucleósidos

• sólo se tragan pocas pastillas • mejor cumplimiento • tal vez menos lipodistrofia

• desarrollo rápido de resistencia cuando el tratamiento es subóptimo • resistencia cruzada entre los NNRTI usados actualmente • efectos secundarios cutáneos, incluidos casos raros de síndrome Stevens-Johnson

Cuadro 17.8. Efectos secundarios frecuentes de los medicamentos anti-VIH Inhibidores de la transcriptasa inversa

TPV*

SQV

RTV

NFV

LPV

IDV

? ?

DRV**

? ?

Inhibidores de la proteasa APV

NVP

3TC

d4T

ddl

DdC

NNRTI

EFV

Dolor abdominal Alteraciones en el gusto Sangrado Síntomas del SNC Diarrea Erupción por medicamento Acumulación de grasa Pérdida de grasa Fatiga Fiebre Cefaleas Síndrome de hipersensibilidad Litos renales Mialgia Náuseas Pancreatitis Parestesia Polineuropatía Alteraciones del sueño Estomatitis Vértigo Vómito

AZT

Síntomas clínicos

ABC

NRTI

(Continúa)

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SQV

TPV*

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TERAPIA ANTI-VIH MODERNA

Cuadro 17.8. Efectos secundarios frecuentes de los medicamentos anti-VIH (Continuación) Inhibidores de la transcriptasa inversa

RTV

NFV

LPV

IDV

DRV**

Inhibidores de la proteasa APV

NVP

EFV

3TC

d4T

NNRTI

ddl

DdC

AZT

Síntomas clínicos

ABC

NRTI

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Pruebas de laboratorio Amilasa ↑ Bilirrubina ↑ Colesterol ↑ Creatinina ↑ Citopenias Glucosa ↑ GOT/GPT ↑ Lactato ↑ Macrocitosis Triglicéridos

?

?

?

?

Claves: negro = principal efecto secundario, gris = efecto secundario en > 5% de los pacientes. *El tipranavir disminuye dramáticamente las concentraciones en plasma de muchos otros medicamentos, incluidos otros inhibidores de la proteasa. **Al momento en que se escribía este libro, el darunavir llevaba menos de 6 meses en el mercado. Aún pueden aparecer otros efectos secundarios poco comunes.

principal del medicamento relacionado. Debido a que los medicamentos suelen probarse combinados, la asignación de un efecto secundario determinado a un medicamento en particular con frecuencia es incierto; esta situación es verdadera, sobre todo, en relación con varios aspectos del síndrome de lipodistroﬁa. La lipoatroﬁa y la acidosis láctica se relacionan más fuertemente con la d4T que con cualquier otro NRTI, y la acumulación puede ser muy frecuente con la combinación de saquinavir y ritonavir. Estos efectos secundarios potenciales requieren visitas regulares de los pacientes. Un horario usual requiere la consulta telefónica después de tres días y visitas después de una,

PUNTOS CLAVE Sobre el monitoreo de la toxicidad de medicamentos 1. Se debe programar una visita de seguimiento 1, 2 y 4 semanas después de iniciado el tratamiento. 2. Si todo va bien, se puede alargar el intervalo entre visitas a cada 2 a 3 meses. 3. Las pruebas para vigilar la toxicidad deben incluir un conteo completo de sangre, enzimas hepáticas, lactatos y colesterol y triglicéridos en sangre.

2 y 4 semanas del tratamiento; si todo va bien, el intervalo entre visitas puede alargarse a cada 2 a 6 meses. Para vigilar la toxicidad, es útil un conteo completo de sangre, de enzimas hepáticas, lactatos y colesterol y triglicéridos en sangre.

INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS Los inhibidores de la proteasa y los NNRTI se metabolizan preferentemente por medio del citocromo P3A. Por tanto, el potencial para las interacciones de medicamentos es grande. Los medicamentos como la rifamicina o Hypericum (hierba de San Juan) pueden reducir las concentraciones de los PI e NNRTI al inducir al citrocromo P3A. Otros medicamentos pueden acumularse debido a que compiten con los NNRTI y PI por citocromo P3A. Algunos ejemplos incluyen los alcaloides ergot (se han publicado casos impactantes de ergotismo con amputación) y muchas benzodiazepinas. Es difícil que pase una semana sin que se reporten nuevas interacciones; se recomienda consultar recursos en la Web de información actualizada. Entre los mejores sitios disponibles están los que produce el Liverpool HIV Pharmacology Group of the University of Liverpool (Grupo de farmacología del VIH de Liverpool de la Universidad de Liverpool) (www.hiv druginteractions.org) y la revista electrónica de Medscape (http:// medscape.com/hiv). El ritonavir merece atención especial. Es el inhibidor más poderoso del citocromo P3A que se conoce en la tera-

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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péutica médica. Su capacidad para inhibir el metabolismo de otros PI pueden ponerse en práctica: cada vez más, se están combinando medicamentos como el indinavir, lopinavir, saquinavir, ripranavir, darunavir y amprenavir con pequeñas dosis de ritonavir (100 mg dos veces al día) para ampliﬁcar y alargar los intervalos entre dosis.

LOS RESULTADOS DE TRATAMIENTO DEBEN CUMPLIR CON LAS EXPECTATIVAS La carga viral debe caer a 400 o menos copias por milímetro cúbico después de 12 semanas y a 50 o menos copias después de 24 semanas.

UTILIDAD DEL RITONAVIR

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El ritonavir es el inhibidor más poderoso del citocromo P3A conocido en la terapéutica médica. Puede usarse para amplificar los niveles en plasma de otros inhibidores de la proteasa.

CUMPLIMIENTO Los pacientes deben adquirir una comprensión adecuada de la patogénesis del VIH, de los objetivos del tratamiento del VIH y la farmacocinética. Deben ser capaces de reconocer los efectos secundarios más frecuentes y saber manejarlos. Abundan las herramientas para mejorar el cumplimiento, aunque pocas se han probado de forma rigurosa. Las cajas de pastillas son populares; éstas contienen todos los medicamentos que se toman durante una semana en compartimientos separados. Se recomienda establecer un horario detallado escrito, que muestre cómo y cuándo se deben tomar los medicamentos recetados en relación con las comidas y bebidas. Otros procedimientos más elaborados y caros complican el uso de cajas de pastillas electrónicas, que incluyen un dispositivo que graba la hora en la que se destapa cada botella; la información puede descargarse en una computadora y discutirse con el paciente. La terapia directamente observada se está volviendo una posibilidad con regímenes una vez al día; esta aproximación puede ser particularmente apropiada si se combina con el mantenimiento de la metadona. EFICACIA La supresión viral que se mide por medio de la disminución en la carga viral, una elevación en el conteo de CD4 y la eﬁcacia clínica se encuentran estrechamente relacionadas. Por arriba de las 50 copias por milímetro cúbico, el nadir de carga viral que se alcanza por medio del tratamiento predice la duración de la supresión viral. El tiempo de la supresión viral óptima depende de la carga viral inicial y de la sensibilidad de las pruebas para la carga viral. El tratamiento combinado debe producir una caída rápida en la carga viral, la cual debe caer a menos de 400 copias por milímetro cúbico después de 12 semanas y a menos de 50 copias después de 24 semanas. Se recomiendan las mediciones de la carga viral y el conteo de CD4 cada 3 meses.

PRUEBAS DE RESISTENCIA El tratamiento subóptimo, la falta de cumplimiento, la biodisponibilidad insuﬁciente o las interacciones de medicamento pueden tener como resultado períodos prolongados de concentraciones bajas de medicamento en sangre y tejido con una replicación viral continua y la selección de mutantes resistentes. La presencia de genotipos y fenotipos de resistencia puede detectarse usando métodos comercialmente disponibles. Los estudios muestran que estas pruebas son útiles principalmente para excluir los medicamentos a los que es resistente el virus; son menos útiles para encontrar los medicamentos a los que el virus es sensible. Se recomiendan pruebas de resistencia en pacientes que todavía no son tratados, pero que tienen probabilidades de haberse infectado después de 1997, debido a que pueden albergar variantes del VIH principalmente resistentes. También se recomiendan pruebas de resistencia después de la falla del tratamiento temprano. MEDIDA DE LAS CONCENTRACIONES DEL MEDICAMENTO EN PLASMA

En los estudios prospectivos, a través de las concentraciones de PI se correlacionan bien con el grado y la duración de supresión viral. Sin embargo, no se ha establecido la utilidad de estas medidas en la práctica clínica. No se recomiendan en casos de toxicidad inesperada, de presuntos problemas con el cumplimiento que no se pueden investigar de otra manera o cuando múltiples medicamentos pueden producir interacciones farmacocinéticas desfavorables.

PUNTOS CLAVE Sobre las pruebas de resistencia 1. Las pruebas de resistencia son principalmente útiles para excluir los medicamentos que no son efectivos. 2. Se deben ordenar pruebas de resistencia antes de que comience el tratamiento en pacientes que tienen probabilidades de haberse infectado en 1997 o después.

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Modificación y simplificación del tratamiento

Una vez que un régimen de medicamentos complicado ha suprimido la viremia, a los pacientes y a los médicos les gustaría simpliﬁcar el tratamiento. Cuando se reemplaza un PI con un NNRTI, la supresión viral persiste por al menos 2 años. Es posible reemplazar la combinación de PI+2NRTI con los tres NRTI, ABC/AZT/3TC, a menos que los pacientes no hayan recibido medicamentos antirretrovirales antes de empezar la terapia triple. Las interrupciones programadas del tratamiento se han evaluado en experimentos clínicos, el más grande de éstos (el experimento SMART) mostró un aumento de 1.6% por año en el SIDA y la muerte entre los que interrumpieron el tratamiento, comparado con aquellos que continuaron la terapia. Estos eventos SIDA/muerte fueron más frecuentes en aquellos con conteos más bajos de CD4. Cuando se interrumpe el tratamiento, sería prudente limitar la longitud de las interrupciones a menos de cuatro meses y volver a empezar el tratamiento antes de que el conteo de CD4 caiga por debajo de 350 por milímetro cúbico. Procedimientos en caso de fracaso Con frecuencia debe cambiarse el tratamiento debido a la intolerancia, a las interacciones de medicamentos o los efectos secundarios. Si la viremia está por debajo de 50 copias por milímetro cúbico, se debe reemplazar un solo medicamento agresor. En casos de lipodistroﬁa el reemplazo de estavudina, ddI o AZT con tenofovir o abacavir puede ser útil; sin embargo, se necesita paciencia, ya que el aumento de grasa en las extremidades suele tomar más de 6 meses. Se requiere un tratamiento diferente en casos de fracaso virológico; es decir, cuando la viremia no disminuye a menos de 50 copias por milímetro cúbico después de 6 meses (9 meses si la viremia inicial excedía 1 millón de copias por mm3) o se eleva a más de 200 copias. En esta situación, se debe elegir una nueva combinación, que contenga (si es posible) un medicamento de una clase que no se haya usado. También se debe reemplazar por lo menos un medicamento adicional por otro al que el paciente es poco probable que sea resistente, dados los antecedentes de medicación personal y las pruebas de resistencia.

PUNTOS CLAVE Sobre los regímenes que fallan 1. Se debe elegir una nueva combinación, que contenga (si es posible) un medicamento de una clase que no se haya usado. 2. Por lo menos se debe reemplazar un medicamento adicional con otro al que el paciente es probable que no sea resistente. 3. En ausencia de opciones, se debe mantener un régimen que falla virológicamente. Este régimen con frecuencia mantiene el conteo de CD4.

TERAPIA ANTI-VIH MODERNA

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Sin embargo, los cambios a una nueva terapia no son automáticos, especialmente en pacientes que han experimentado una falla de mucho tiempo, con exposición a muchos medicamentos. Tales pacientes suelen mantener conteos de CD4 a niveles relativamente altos y, por tanto, están protegidos contra complicaciones clínicas. Por otra parte, los regímenes salvajes pueden ser inefectivos o tóxicos, y el tomarse días libres de medicamentos puede hacer que los conteos de CD4 disminuyan. Por tanto, la mejor opción suele ser mantener un régimen que falla virológicamente.

El inicio y la terminación de la profilaxis para las infecciones oportunistas El tratamiento antirretroviral efectivo (dependiendo de que se empiece a tiempo) previene la deﬁciencia inmune y obvia la necesidad de proﬁlaxis para infecciones oportunistas. Incluso si se empieza de forma tardía, la HAART es seguida de una reconstitución inmune. Se puede discontinuar la proﬁlaxis de las infecciones oportunistas después de que el conteo de CD4 del paciente se haya elevado por arriba de un nivel dado por al menos 3 meses. Este nivel es de 100/μm3 para detener la proﬁlaxis para el CMV o las micobacterias no tuberculosas y de 200/μm3 para detener la proﬁlaxis para la PJP y la encefalitis por Toxoplasma. CONCLUSIONES Y EXPECTATIVAS El tratamiento antirretroviral ha cambiado profundamente el pronóstico de la infección por VIH, pero tal tratamiento es complejo. Las posibilidades de éxito son mejores en los que no han sido tratados previamente; por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para optimizar el primer tratamiento que se da. Se debe consultar a un especialista cuando se inicia o se cambia un tratamiento antirretroviral. El cumplimiento sigue siendo esencial para el éxito del tratamiento; todos los medicamentos se deben tomar como se recetaron. En pacientes asintomáticos con conteos de CD4 por arriba de 350/μm3, es mejor abstenerse que arriesgarse a fallar por medio de un tratamiento insuﬁciente. El convencer a los pacientes que se niegan a aceptar los medicamentos no tiene sentido; se debe respetar el que se rechace la HAART. Los tratamientos siguen evolucionando. En 2006, se volvió disponible la combinación de pastilla de efavirez, FTC y tenofovir. Seguirán medicamentos para nuevos blancos. En 5 años, el uso apropiado de la interrupción estratégica del tratamiento y de la estimulación inmune puede permitir la supervivencia en algunos pacientes con buena salud, sin medicamentos.

RESPETAR LA DECISIÓN DEL PACIENTE No tiene sentido convencer a los pacientes que se niegan a aceptar los medicamentos; se debe respetar el que se rechace la HAART.

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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■ ENFERMEDADES OPORTUNISTAS CASO 17.1

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Un hombre negro de 28 años fue admitido al hospital con antecedentes de 3 semanas de una insuficiencia respiratoria progresiva acompañada de tos sin producción. Dos semanas antes, su médico local lo había visto por las mismas quejas y se le habían dado antibióticos orales esa vez. No observó mejoras de sus síntomas. En los antecedentes epidemiológicos se observó que el paciente había reportado múltiples episodios de sexo homosexual sin protección 3 años antes, pero muchos meses de abstinencia recientemente. El paciente negó el uso de drogas intravenosas y dijo que nunca había fumado cigarrillos. Este era un hombre que se mostraba ansioso y que tenía insuficiencia respiratoria. En un examen físico se registró una temperatura de 38.2°C, un pulso de 120 latidos por minuto, una presión sanguínea de 110/60 mmHg y una frecuencia respiratoria de 34 respiraciones por minuto. No había linfadenopatía evidente, pero se observaron placas consistentes con candidosis bucofaríngea. Los sonidos de la respiración eran claros, sin estertores o ronquidos. Se notó un soplo de eyección sistólica II/VI, pero no se notaron roces o galopes. No había organomegalia evidente en el examen abdominal, y los genitales estaban dentro de los límites normales. La piel estaba limpia y no se observó edema de las extremidades. En los análisis de laboratorio, los gases de sangre arterial midieron un pH de 7.44, un PaCO2 de 32 mmHg, una PaO2 de 62 mmHg, una HCO3 de 20 meq/L en el aire ambiente. Las radiografías torácicas revelaron infiltrados bilaterales, intersticiales, difusos y algodonosos formando un patrón de mariposa. El lavado bronquial con tinción de Giemsa reveló P. jiroveci (figura 17.2). Se empezó a administrar metilprednisolona intravenosa y trimetoprim-sulfametoxazol. Su insuficiencia respiratoria mejoró gradualmente durante los siguientes 3 días y se le dio de alta bajo trimetoprim-sulfametoxazol. Una prueba de anticuerpos para VIH fue positiva, posteriormente se confirmó por medio de una prueba de inmunotransferencia. El conteo de CD4 del paciente era de 150/μm3.

El caso 17.1 representa un ejemplo típico de un episodio primario de SIDA sintomático. Las infecciones oportunistas por lo general representan la reactivación de una infección latente o la adquisición de una nueva infección, con frecuencia provocada por microorganismos de virulencia intrínseca baja. Toxoplasma gondii, el CMV, los virus del grupo del herpes, el PCP de papovavirus JC (el agente de leucoencefalopatía multifocal progresiva) y Mycobacterium tuberculosis suelen adquirirse en años anteriores, pero permanecen

latentes siempre que la respuesta inmune esté intacta. Una vez que la deﬁciencia inmune es profunda, estos microorganismos pueden empezar a proliferar. Algunos de estos agentes pueden aislarse mucho antes de que aparezcan signos clínicos. Sin embargo, se presentan síntomas y daño en órganos de forma progresiva (por ejemplo, estomatitis y esofagitis sintomática por Candida albicans). En las etapas avanzadas de supresión inmune, agentes que no suelen ser patogénicos pueden tener consecuencias devastadoras. Algunos ejemplos incluyen la destrucción de la retina por CMV o caquexia provocada por Mycobacterium avium, presente en la sangre de 25% de los pacientes con conteos de CD4 menores a 10/μm3. Se pueden presentar muchas infecciones al mismo tiempo, complicando mucho el diagnóstico y tratamiento. Incluso antes de la HAART, la prevención de las infecciones oportunistas por medio de antibióticos o antirretrovirales prolongaba la supervivencia y mejoraba la calidad de vida. Desde 1996, la HAART ha hecho una gran diferencia. Las etapas avanzadas del SIDA con diarrea crónica, caquexia y las manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) y pulmonares se han vuelto raras en Estados Unidos y el oeste de Europa. PROFILAXIS PRIMARIA Y SECUNDARIA La proﬁlaxis primaria previene la primera ocurrencia de una enfermedad; la proﬁlaxis secundaria previene las recaídas después del primer episodio. En el SIDA, se pueden prevenir muchas infecciones oportunistas. Los pacientes que deben recibir proﬁlaxis se identiﬁcan por medio de su conteo de linfocitos CD4 y a través de pruebas serológicas con evidencia de exposición previa a un agente infeccioso. Por ejemplo, la presencia de inmunoglobulina G (IgG) contra Toxoplasma gondii en un paciente cuyo conteo de CD4 está por debajo de 100/μm3, identiﬁca un alto riesgo de toxoplasmosis cerebral.

PUNTOS CLAVE Sobre la profilaxis 1. Las infecciones latentes suelen reactivarse conforme disminuye la inmunidad mediada por células. 2. Úsense pruebas serológicas y de la piel para detectar las infecciones latentes en la evaluación inicial. 3. Se recomienda la profilaxis para un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3. 4. Después del tratamiento de las infecciones activas, la profilaxis secundaria suele ser necesaria para prevenir la recaída. 5. Se puede discontinuar la profilaxis después de que se ha instituido una terapia antirretroviral altamente activa, cuando el conteo de CD4 está por arriba de 200/μm3 de forma durable.

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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Cuadro 17.9. Profilaxis de las infecciones oportunistas Enfermedad Neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP)

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Toxoplasmosis cerebral

Indicaciones Profilaxis primaria si el conteo de CD4 está por debajo de 200/μm3 o después de un episodio de PCP

Profilaxis primaria si el conteo de CD4 está por debajo de 100/μm3 Profilaxis secundaria

Medicamentos y dosis

Comentarios

Trimetoprim-sulfametoxazol 1 tableta de doble potencia 3 veces por semana o 1 tableta de potencia simple c/24 h Aerosoles de pentamidina 300 mg una vez al mes Dapsona 50 mg c/24 h, más pirimetamina 50 mg c/24 h

Más efectivo; también protege contra la toxoplasmosis cerebral

Trimetoprim-sulfametoxazol 1 tableta de doble fuerza 3 veces por semana o 1 tableta de fuerza simple c/24 h Sulfadiazina 2 g c/24 h o clindamicina 600 mg c/8 h, más pirimetamina 25 mg c/24 h

También protege contra la neumocistosis

No protege contra la toxoplasmosis cerebral Añádase ácido folínico 15 mg dos veces a la semana

Mycobacterium (que no sea tuberculosis)

Profilaxis primaria si el conteo de CD4 está por debajo de 50/μm3

Azitromicina 1200 mg a la semana o rifabutina 300 mg c/24 h

La rifabutina tiene muchas interacciones con medicamentos, en particular con los inhibidores de la proteasa

Tuberculosis

Profilaxis primaria si la induración de la piel excede los 5 mm con una prueba de 5-U tuberculina

Isoniazida 5 mg/kg c/24h (máximo 300 mg c/24 h) por 6 meses con vitamina B6 40 mg PO c/24 h

La reacción en piel es difícil de interpretar con deficiencia inmune moderada a avanzada

Criptococosis

Profilaxis primaria si el conteo de CD4 está por debajo de 50/μm3 Profilaxis secundaria después de un episodio de criptococosis

Fluconazol 400 mg a la semana o 200 mg 3 veces por semana

Sólo en regiones con una incidencia alta

Profilaxis primaria si el conteo de CD4 está por debajo de 50/μm3 Profilaxis secundaria después de un episodio de retinitis

Valganciclovir 450 mg PO c/24 h

Retinitis por citomegalovirus

Las mediciones regulares del conteo de CD4, combinadas con pruebas serológicas en la evaluación inicial son necesarias para un inicio a tiempo de la proﬁlaxis. Las infecciones oportunistas tienen tendencia a recaer. Por tanto, hasta que no se corrija la deﬁciencia inmune subyacente, la prevención secundaria es necesaria. Claro que, la terapia preventiva tiene riesgos y efectos secundarios tales como alergias, interacciones de medicamentos y el desarrollo de resistencia, pero la proporción riesgo-beneﬁcio ha probado ser favorable, especialmente para la prevención de la PCP y la toxoplasmosis cerebral por medio de trimetoprim-sulfametoxazol. Por otra parte, una vez que la terapia antirretroviral es eficaz y el conteo de CD4

Fluconazol 200 mg c/24 h

del paciente se ha elevado de forma durable por arriba de 200/μm3, estas medidas preventivas pueden discontinuarse. El cuadro 17.9 resume los regímenes preventivos comunes. INFECCIONES PULMONARES El diagnóstico diferencial de la enfermedad pulmonar en los pacientes infectados con VIH depende de los antecedentes epidemiológicos del paciente (presencia de abuso de drogas intravenosas, episodios previos de neumonía bacteriana, exposición a la tuberculosis, el conteo de linfocitos CD4 y el uso de terapia preventiva (véase el cuadro 17.9).

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Durante los primeros años de la epidemia de SIDA, la PCP era la infección oportunista inicial en una tercera parte de los casos. La infección sigue siendo frecuente, pero su incidencia ha aumentado ampliamente debido al uso de trimetoprim-sulfametoxazol y la HAART. La neumonía bacteriana, en particular aquella provocada por Streptococcus pneumonial, es 10 a 100 veces más frecuente en los pacientes VIH positivos que en los pacientes VIH negativos. Se puede presentar tuberculosis en cualquier grado de la deﬁciencia inmune, pero es particularmente frecuente en pacientes que crecieron en países en desarrollo. Con un inﬁltrado lobular en un paciente con un conteo de CD4 por arriba de 200/μm3, el presunto diagnóstico es neumonía bacteriana. El tratamiento empírico debe empezar con amoxicilina-clavulanato, una cefalosporina o una de las quinolonas con actividad contra las bacterias grampositivas. Si la deﬁciencia inmune es más profunda (conteo de CD4 por debajo de 200/μm3), la PCP es más probable, excepto si el paciente ha tomado una proﬁlaxis con trimetoprim-sulfametoxazol de forma constante. El patrón de la radiografía torácica es útil para reducir las posibilidades diagnósticas (véase cuadro 17.10). Sin embargo, en todos los pacientes, sin importar su grado de supresión inmune, un diagnóstico deﬁnitivo usualmente requiere un lavado broncoalveolar.

Neumonía por Pneumocystis jiroveci

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Como se ilustró en el caso 17.1, la PCP es una enfermedad subaguda. Con pocas excepciones, su ocurrencia se limita a los pacientes inmunosuprimidos con un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3. Los síntomas se originan en el tracto respiratorio (tos seca, disnea) y se acompañan de ﬁebre (siempre), pérdida de peso y fatiga. Un síntoma prominente es la disnea al realizar esfuerzos. Al principio, los pacientes experimentan insuﬁciencia respiratoria al hacer ejercicio, pero no se quejan de ella en descanso. La acumulación de líquido alveolar relacionada con la infección por Pneumocystis interﬁere con el intercambio de oxígeno y los pacientes rápidamente superan la capacidad de sus pulmones para suministrar oxígeno arterial. La auscultación de los pulmones suele ser normal. Las radiografías torácicas, que pueden ser normales, por lo general muestran un inﬁltrado bilateral reticulonodular que puede ser asimétrico (véase cuadro 17.11 y ﬁgura 17.2). Por lo general, los inﬁltrados forman un patrón de mariposa, que se asemeja al edema pulmonar relacionado con insuﬁciencia cardíaca congestiva del lado izquierdo. Ocasionalmente, una radiografía torácica estándar muestra lesiones quísticas o un neumo-

Cuadro 17.10. Enfermedades pulmonares vinculadas con el VIH Diagnóstico

Signos y síntomas

Resultados de laboratorio

Radiología

Tratamiento inicial

Neumonía bacteriana (Streptococcus pneumoniae)

Aparición rápida de fiebre, disnea, tos y producción de esputo

Leucocitis con neutrofilia; los cultivos de sangre con frecuencia son positivos

Infiltrado lobular o difuso

Amoxicilina-clavulanato o una cefalosporina

Neumonía por Pneumocystis jiroveci

Fiebre, disnea, tos por varias semanas; la auscultación suele ser normal

Hipoxemia, lactato deshidrogenasa elevada; diagnóstico a través de un lavado broncoalveolar

Infiltrado intersticial reticulonodular difuso

Trimetoprimsulfametoxazol

Tuberculosis

Pérdida de peso, fiebre, tos, sudores nocturnos, linfadenopatía

Mancha de esputo positiva por medio de una tinción de Ziehl; cultivos de esputo y sangre positivos; histopatología típica de quistes linfáticos

Adenopatía mediastinal; infiltrado pulmonar variable; lesiones cavitarias en el lóbulo superior son poco comunes

Isoniazida, más rifampicina, más pirazinamida, más etambutol

Sarcoma de Kaposi

Por lo general se relaciona con lesiones en la piel o las mucosas

Se observan lesiones típicas en la broncoscopia

Infiltrados nodulares con locación perihiliar

Tratamiento para el VIH; rara vez requiere radioterapia o quimioterapia

Neumonía intersticial linfoide

Fiebre y disnea transitorias

No hay hallazgos específicos

Infiltrados reticulonodulares

Posiblemente esteroides; diagnóstico por exclusión

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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Cuadro 17.11. Resultados de la radiografía torácica y posibles causas

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Radiografía torácica1

Causa

Normal

Bronquitis Neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP)

Infiltrados lobulares u otros infiltrados focales

Neumonía bacteriana incluida tuberculosis (TB) por Rhodococcus equi PCP Criptococosis

Infiltrados intersticiales difusos

PCP TB Neumonía bacteriana Neumonía atípica Neumonía linfocítica intersticial

Efusión pleural

Neumonía bacteriana TB La PCP por sarcoma de Kaposi es raro

Adenopatía mediastinal

TB Micobacterias atípicas Linfoma Sarcoma de Kaposi

Cavidades

Absceso pulmonar Mycobacterium kansasii Rhodococcus equi TB Staphylococcus aureus

Quistes o ampollas

PCP

1

Obsérvese que todos los tipos de neumonía pueden relacionarse con linfadenopatía hiliar.

Figura 17.2. Neumonía por Pneumocystis jiroveci (de www.aids-images.ch). A. La radiografía torácica muestra infiltrados simétricos de los lóbulos inferiores similares en apariencia al edema pulmonar. B. La radiografía torácica repetida después de 11 días de tratamiento. C. Muestra de un lavado broncoalveolar con tinción de azul tolueno, que muestra múltiples microorganismos.

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PUNTOS CLAVE Sobre las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci 1. La neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) es una enfermedad subaguda que se desarrolla en los pacientes infectados con VIH con un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3. 2. Los principales síntomas son fiebre, disnea al realizar esfuerzos, tos seca, pérdida de peso y fatiga. 3. El examen pulmonar suele ser normal. 4. La radiografía torácica puede ser normal, pero usualmente muestra un patrón intersticial de mariposa. 5. La lactato deshidrogenasa suele estar elevada y la PaO2 deprimido. 6. El trimetoprim-sulfametoxazol es el medicamento a elegir para el tratamiento. 7. Si la PaO2 está por debajo de 70 mmHg, adminístrese prednisona antes de la terapia anti-PCP.

tórax. Cuando la proﬁlaxis para la PCP se da por medio de la inhalación de pentamidina, la radiografía torácica con frecuencia es atípica, con inﬁltrados asimétricos que se limitan al ápice del pulmón. Las pruebas de sangre periférica suelen ser inespecíﬁcas, pero se encuentra que la lactato deshidrogenasa (LDH) está elevada en más de 90% de los pacientes con infección por Pneumocystis. Los valores altos y una elevación persis-

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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tente a pesar de la terapia apropiada se relacionan con un peor pronóstico. La placa de citrato 67Ga es muy sensible y muestra una mayor absorción en las áreas infectadas del pulmón. Sin embargo, esta prueba es costosa, consume mucho tiempo (por lo general, toma 2 días en completarse) y es inespecíﬁca. La exploración con galio es más útil en quienes se sospecha que tienen PCP con una radiografía torácica normal. El diagnóstico de la PCP se establece por medio de tinciones especiales de líquido del lavado broncoalveolar o del esputo inducido por una inhalación de 30 minutos de NaCl a 3%. Si la sospecha clínica de PCP es alta, se recomienda empezar el tratamiento antes de la conﬁrmación del diagnóstico, debido a que la PCP todavía puede encontrarse en el líquido del lavado 1 a 3 días después. En pocos casos, puede que el diagnóstico necesite de una biopsia transbronquial (sobre todo si se han usado inhalaciones de pentamidina). La modalidad de tratamiento depende de la gravedad de la PCP. Los pacientes que tienen una insuﬁciencia respiratoria fuerte, con una PaO2 de menos de 70 mm Hg, particularmente si se acompaña de náuseas o vómito, usualmente son admitidos al hospital y tratados intravenosamente. Si los signos de una enfermedad grave están ausentes, y si el paciente no tiene náuseas, el tratamiento como paciente externo es posible. El medicamento a elegir es trimetoprim-sulfametoxazol de alta dosis, 2 tabletas de doble potencia (1 600 mg de sulfametoxazol y 320 mg de trimetoprim cada 8 horas por 21 días), después de la proﬁlaxis secundaria con 400 mg de sulfametoxazol y 80 mg de trimetoprim diario hasta que el conteo de CD4 del paciente exceda de forma durable los 200/μm3. El trimetoprim-sulfametoxazol tiene varios efectos secundarios, de los cuales la erupción por medicamento es el más frecuente. Si las lesiones en la piel son extensas (y, en particular, si la afectación mucosal es evidente), si la leucopenia y la trombocitopenia son graves, o si hay toxicidad renal o

PUNTOS CLAVE Sobre la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci 1. En los pacientes con VIH un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3 que no están bajo profilaxis, la incidencia anual de neumonía para Pneumocystis jiroveci (PCP) es de 20%. 2. El trimetoprim-sulfametoxazol es el medicamento a elegir: es eficaz, no es caro y es igualmente activo para prevenir la toxoplasmosis. 3. Algunas alternativas no tan efectivas: a) La dapsona no cubre la toxoplasmosis; se debe añadir pirimetamina. b) La pentamidina se relaciona con tos y asma. c) La atovacuona es cara.

hepática o se presenta un vómito grave, es necesario un tratamiento alternativo. En un intento por reducir la incidencia de supresión de la médula ósea, se ha añadido ácido folínico al régimen de tratamiento; sin embargo, disminuye la eﬁcacia del tratamiento y ya no se recomienda. Hay muchas alternativas disponibles para el trimetoprim-sulfametoxazol, pero su eﬁcacia es en general inferior, y muchos tienen otros efectos secundarios. El cuadro 17.12 resume las alternativas. Al principio de la era del SIDA, los pacientes con Pneumocystis, incluso si eran tratados de forma correcta, con frecuencia experimentaban un aumento en la disnea y empeoraban los inﬁltrados pulmonares durante los primeros días. En muchos casos, este deterioro inicial requería la intubación o producía la muerte. Las alteraciones respiratorias graves que necesitan intubación pueden prevenirse si se dan esteroides (1 mg/kg de prednisona diario por 5 días, después 40 mg diario por 5 días, seguidos por 20 mg diarios por 11 días) en casos de neumocistosis grave con una PaO2 por debajo de 70 mmHg. Se debe administrar prednisona antes o simultáneamente con el inicio de la terapia contra Pneumocystis.

PREVENCIÓN En pacientes con VIH con conteos de CD4 por debajo de 200/μm3, el riesgo anual de PCP es de casi 20%. El riesgo de recaída después de un primer episodio es todavía más alto: 40% después de 6 meses. La proﬁlaxis primaria disminuye Cuadro 17.12. Tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jiroveci: trimetoprim-sulfametoxazol y alternativas Agente

Dosis

Efectos secundarios

Trimetoprimsulfametoxazol

Dos tabletas de doble potencia PO c/8 h, o 15 mg/kg IV diario divididos c/8 h

Erupción en la piel, náuseas y vómito, anemia, leucopenia

Dapsona más trimetoprim

100 mg PO c/24 h 5 mg/kg PO c/8 h

Erupción, náuseas y vómito; anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD

Clindamicina más primaquina

600 mg PO o IV c/8 h 30 mg PO c/24 h

Erupción, náuseas y vómito; anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD

Atovacuona

750 mg PO c/12 h

Lesiones en la piel, náuseas, vómito y diarrea; menos eficaz pero se tolera mejora que las sulfonamidas

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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el riesgo de neumocistis, pero si persiste la inmunosupresión grave sin la HAART, el riesgo sigue siendo de 19% después de 3 años de proﬁlaxis con trimetoprim-sulfametoxazol y de 33% después de 3 años de aerosoles de pentamidina. Las estrategias de proﬁlaxis primaria y secundaria usan las mismas opciones de tratamiento: • Una tableta de trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia tres veces por semana, o 1 tableta simple diaria. El trimetoprim-sulfametoxazol tiene la ventaja de una eﬁcacia grande, protección contra la toxoplasmosis cerebral y un precio bajo. Sin embargo, casi 50% de los pacientes desarrolla signos cutáneos de intolerancia. La desensibilización permite la nueva administración en casi todos los casos, pero la desensibilización se ha usado principalmente en casos de tratamiento, cuando las alternativas son claramente menos satisfactorias. Los mecanismos de intolerancia al trimetoprim-sulfametoxazol no se entienden bien. La dependencia de la dosis es uno de los elementos que argumenta contra la “alergia”. Otro es la observación de que hasta el 60% de los pacientes que han mostrado intolerancia cutánea no recaen cuando se vuelven a exponer. • La dapsona, 100 mg diario, no protege contra la toxoplasmosis cerebral. Si hay cualquier anticuerpo IgG contra Toxoplasma, añádase pirimetamina a la dapsona. Los horarios diarios (50 mg de dapsona, más 50 mg de pirimetamina) y semanales (200 mg de dapsona, más 75 mg de pirimetamina) son equivalentes. • La pentamidina por inhalación (nebulizador) 300 mg cada 4 semanas. Algunos pacientes, particularmente los fumadores, no pueden tolerar la pentamidina inhalada debido a la tos y el asma. El uso preventivo de un broncodilatador puede ser útil. • 750 mg de atovacuona divididos en dos dosis diarias. Se tolera bien, pero es cara. Neumonía bacteriana

Como una complicación de la infección por VIH, la neumonía bacteriana produce los mismos signos y síntomas que la neumonía en los pacientes VIH negativos: una aparición rápida de ﬁebre, escalofríos, tos y disnea. Por mucho, la causa más frecuente es S. pneumoniae, pero también pueden estar afectados por Haemophilus inﬂuenzae (sobre todo en fumadores), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Rhodococcus equi. La bacteremia y las recaídas son frecuentes. El tratamiento empírico consiste en amoxicilina-clavulanato, o una cefalosporina de segunda o tercera generación; la duración del tratamiento es de 10 a 14 días (consúltese el capítulo 4). Tuberculosis La tuberculosis usualmente se presenta como una enfermedad subaguda con pérdida de peso, tos, ﬁebre, sudores nocturnos y lesiones pulmonares. Sin embargo, si la supresión inmune es muy avanzada, la radiografía torácica puede ser atípica para la enfermedad. Pueden predominar los inﬁltrados intersticia-

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PUNTOS CLAVE Sobre la tuberculosis por micobacterias en el SIDA 1. La tuberculosis (TB) suele ser una enfermedad subaguda con pérdida de peso, tos, fiebre, sudores nocturnos y lesiones pulmonares. 2. Con la inmunosupresión grave, la TB puede presentarse como una enfermedad miliar: a) Afectación intersticial b) Meningitis c) Frotis de esputo negativos para los bacilos ácidoalcohol resistentes pero cultivos de sangre positivos. 3. Las pruebas de susceptibilidad son críticas: la TB multirresistente se relaciona con >50% y la TB muy resistente con 100% de mortalidad en el SIDA. 4. Terapia de cuatro medicamentos: isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Retrasar la terapia HAART cuando sea posible.

les, sin lesiones cavitarias: la tuberculosis del SNC se vuelve más frecuente; la adenopatía mediastinal es evidente en la radiografía torácica y los cultivos de sangre con frecuencia son positivos. El diagnóstico yace en la tinción ácido-alcohol resistente del esputo; sin embargo, esta prueba con frecuencia es negativa en la tuberculosis diseminada (miliar). Para el cultivo, se recomiendan los medios líquidos debido a que los resultados son más rápidos: el crecimiento suele ser evidente a los 10 a 14 días, y se puede hacer una presunta identiﬁcación de Mycobacterium por medio de pruebas de ácido nucleico. Siempre se deben realizar también pruebas de susceptibilidad, debido a que la tuberculosis multirresistente (MDR-TB) es una amenaza grave para el individuo VIH-positivo, con una mortalidad que excede 50% y una tuberculosis extensamente resistente (XDR-TB) se relaciona con casi 100% de mortalidad en los pacientes con VIH. El tratamiento inicial debe incluir cuatro medicamentos: 300 mg diario de isoniazida oral (más vitamina B6), 600 mg diario de rifampicina, 20 a 30 mg/kg diario de pirazinamida y 15 mg/kg diario de etambutol. Esta terapia cuádruple debe continuarse durante los primeros 2 meses, seguida de isoniazida y rifampicina durante los siguientes 7 meses. Los pacientes responden bien al tratamiento antituberculoso clásico, pero sin HAART y reversión de la deﬁciencia inmune subyacente, el riesgo de una enfermedad persistente y muerte sigue siendo alto como consecuencia de todas las complicaciones del SIDA. En casos de resistencia a la isoniazida o rifampicina (o ambas), se aconseja consultar a un especialista. La coadministración de la HAART y el tratamiento para la TB es un problema particular: por una parte, los PI y la rifampicina modiﬁcan mutuamente los niveles en plasma; por otra parte, la administración concomitante de siete o más medicamentos puede ser tóxica para el hígado y las vísceras.

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Además, la enfermedad de reconstitución inmune provocada por la HAART es difícil de distinguir de las reacciones inﬂamatorias paradójicas que a veces se observan al comienzo del tratamiento anti-TB. Si la supresión inmune no está muy avanzada, con frecuencia es más razonable posponer la HAART por varios meses mientras los medicamentos anti-TB tienen efecto. Mycobacterium kansasii

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En los pacientes VIH positivos, M. kansasii produce una enfermedad que se parece a la TB clásica con ﬁebre, tos, pérdida de peso e inﬁltrados pulmonares que predominan en el ápice. Muy ocasionalmente, se observan cavidades apicales. Los medicamentos antituberculosis clásicos como la isoniazida, la rifampicina y el etambutol son eﬁcaces. Micobacterias que no llevan a tuberculosis Mycobacterium avium intracellulare (y las micobacterias similares) no suelen producir enfermedad pulmonar, sino una enfermedad sistémica con ﬁebre, pérdida de peso, sudores nocturnos y afectación hepática. Sin embargo, las micobacterias que no llevan a tuberculosis (MOTT) se encuentran con frecuencia en el esputo, donde su signiﬁcancia patogénica sigue siendo incierta. Sarcoma de Kaposi pulmonar En pacientes con sarcoma de Kaposi cutáneo obvio, la afectación de las superﬁcies mucosales es frecuente (de 30 a 50% de los casos) y, en general, asintomática. Cuando el pulmón está afectado, la radiografía torácica muestra inﬁltrados reticulonodulares con una distribución perihiliar, linfadenopatía hiliar y, en ocasiones, efusiones pleurales (ﬁgura 17.3D). El tratamiento con radioterapia o quimioterapia se indica para el alivio de la tos o la disnea. En general, las lesiones pulmonares, al igual que otras manifestaciones del sarcoma de Kaposi, mejoran bajo la terapia antirretroviral combinada. Otras enfermedades pulmonares poco comunes

NEUMONÍA INTERSTICIAL LINFOIDE La neumonía intersticial linfoide usualmente se diagnostica por exclusión. Es particularmente frecuente en niños y se presenta con ﬁebre y disnea. La radiografía torácica muestra inﬁltrados reticulonodulares que pueden variar y desaparecer espontáneamente. La patogénesis no está clara, el VIH por sí solo quizás pueda estar afectado. El tratamiento yace en los corticosteroides. HISTOPLASMOSIS A diferencia de la enfermedad pulmonar localizada observada en las poblaciones inmunocompetentes (consúltese el capítulo 4), la histoplasmosis en el SIDA con frecuencia es diseminada y se acompaña de anemia, agrandamiento del hígado y el bazo, y cultivos de sangre positivos.

Figura 17.3. Sarcoma de Kaposi (de www.aids-images. ch). A. Lesiones maculares en el paladar. B. Lesión en la piel con apariencia de tumor. C. Lesiones faciales incluidas las de la punta de la nariz (imagen cortesía de J. Sampson). D. Radiografía torácica típica; obsérvense las densidades nodulares centrales, con extensión periférica. Véase imagen a color en la lámina 4.

La afectación gastrointestinal con úlceras, las lesiones en la piel y las linfadenopatías también son frecuentes. El diagnóstico se establece por medio de un cultivo de sangre o médula ósea. El tratamiento consiste en anfotericina B o ﬂuconazol.

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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COCCIDIOIDOMICOSIS La coccidioidomicosis se restringe al suroeste de Estados Unidos y a Centroamérica. Los síntomas son ﬁebre, tos e inﬁltrados reticulonodulares. El diagnóstico depende del cultivo de esputo o el líquido del lavado broncoalveolar. El tratamiento consiste en anfotericina B (0.5 a 1 mg/kg diario) o ﬂuconazol (400 a 800 mg diario).

TOXOPLASMOSIS DISEMINADA Rara vez, y sólo en presencia de una inmunosupresión extrema (conteo de CD4 por debajo de 20), Toxoplasma gondii puede producir una enfermedad diseminada devastadora, con afectación pulmonar prominente. Por lo general, la lactato deshidrogenasa (LDH) está extremadamente elevada. Los microorganismos de toxoplasma se pueden observar en el lavado broncoalveolar. Esta forma de toxoplasmosis se trata de la misma forma que la toxoplasmosis cerebral. NOCARDIA ASTEROIDES N. asteroides es una causa de neumonía crónica y lesiones pulmonares nodulares. Otros órganos aparte del pulmón, como el riñón y el cerebro, pueden estar afectados. La enfermedad se diagnostica por medio de la tinción directa del esputo, donde se detectan ﬁlamentos ramiﬁcados, delicados y gramlábiles. El tratamiento consta de la administración prolongada de altas dosis de trimetoprim-sulfametoxazol; algunas opciones son el imipenem y las ﬂuoroquinolonas más nuevas. ASPERGILOSIS INVASIVA La aspergilosis con frecuencia es una complicación terminal con un pronóstico desastroso en pacientes hospitalizados que han recibido esteroides y están experimentando neutropenia. Las lesiones cardíacas y en el SNC pueden relacionarse con neumonía. RHODOCOCCUS EQUI Rhodococcus produce neumonías cavitarias agudas que llevan un pronóstico muy sombrío. El contacto con caballos se reporta en casi la mitad de los pacientes. El tratamiento consiste en vancomicina, la cual se puede combinar con ciproﬂoxacino. Otros regímenes incluyen imipenem, amikacina o rifampicina. SISTEMA GASTROINTESTINAL También consúltese el capítulo 8 para la discusión de las infecciones que pueden infectar tanto a los individuos inmunocompetentes como con deﬁciencias inmunitarias. Cavidad oral y esófago

CANDIDIASIS La candidiasis es la infección oportunista más frecuente, se presenta virtualmente en todos los pacientes VIH positivos con inmunosupresión grave. Por lo general, la candidiasis oral se presenta con placas amarillas-blancuzcas en la mucosa

Figura 17.4. Lesiones de la cavidad oral por SIDA (de www.aids-images.ch). A. Candidiasis bucal que afecta el paladar blando y duro. B. Candidiasis de la lengua. (Las imágenes A y B son cortesía de J. Sampson.) C. Leucoplaquia oral. Véase imagen a color en la lámina 4.

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Cuadro 17.13. Enfermedades gastrointestinales relacionadas con la infección por VIH Ubicación

Causa

Signos y síntomas

Diagnóstico

Candidiasis bucofaríngea

Estomatitis por Candida (Candida albicans)

Placas blancuzcas

Inspección

Leucoplaquia

Virus Epstein-Barr

Puntos blancos con superficie irregular en el margen de la lengua

Inspección y biopsia

Úlceras aftosas

Herpes simple Citomegalovirus (CMV), idiopática o desconocida

Erosiones dolorosas de casi 5 mm

Cultivo o biopsia

Esofagitis por Candida

Candida albicans

Disfagia, dolor retroesternal con una estomatitis por Candida coexistente

Signos y síntomas clínicos, endoscopia

Úlceras y erosiones

Citomegalovirus o herpes simple

Disfagia y dolor retroesternal

Endoscopia (úlceras longitudinales) e histología

Estómago

Gastritis

Candida, CMV, herpes, ¿Helicobacter pylori?

Diversos signos y síntomas, con frecuencia el pH está elevado; malabsorción

Endoscopia y biopsia

Intestino delgado

Diarrea

Cryptosporidium Isospora belli Enterocytozoon bieneusi

Diarrea acuosa crónica; pérdida de peso; malabsorción

Examen de las heces

Salmonella, Shigella, Campylobacter

Diarrea y fiebre agudas o subagudas

Cultivo de heces y sangre

Pérdida de peso; obstrucción intestinal; perforación

Tomografía computadorizada y biopsia

Cavidad oral

Esófago

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Enfermedad

Linfoma maligno

Colangitis

¿CMV? ¿Cryptosporidium? ¿VIH? ¿Microsporidium?

Dolor epigástrico, náuseas, anorexia, pérdida de peso

Endoscopia o examen con radiografías que muestren estenosis segmental sin litos biliares

Hígado

Hepatitis

Mycobacterium avium intracellulare

Fiebre; pérdida de peso; dolor abdominal

Biopsia o cultivo de sangre

Colon

Colitis

CMV o herpes simple

Diarrea; dolor abdominal; tenesmo

Biopsia

Sistema biliar

oral (“candidiasis bucal”; véase la ﬁgura 17.4). Estas placas se desprenden fácilmente, revelando una mucosa enrojecida por debajo. La forma eritematosa de la candidiasis consta de puntos rojos brillantes en la lengua o el paladar. También puede presentarse como una queilitis angular o comisural. El diagnóstico clínico suele ser evidente; los cultivos son difíciles de interpretar, porque se encuentra Candida en la boca de muchas personas sin estomatitis. Con frecuencia, la estomatitis por Candida se relaciona con la esofagitis, que puede producir disfagia y dolor

retroesternal. La esofagitis por Candida es una de las infecciones oportunistas designadas para deﬁnir el SIDA; los pacientes con esta complicación están estratiﬁcados en la clase C. Los pacientes con estomatitis sólo se estratiﬁcan en la clase B. Los imidazoles orales, sobre todo el ﬂuconazol, se han vuelto el tratamiento a elegir. En los pacientes no tratados antes, las dosis simples de 150 a 400 mg son efectivas. Las opciones para el manejo posterior varían. Se pueden prevenir las recaídas por medio de la reversión de la supresión

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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PUNTOS CLAVE

PUNTOS CLAVE

Sobre la candidiasis oral

Sobre la esofagitis en el VIH

1. Se desarrolla en todos los pacientes infectados con VIH con deficiencias inmunitarias graves. 2. Por lo general se observa como placas blancas que se desprenden cuando se rascan, o como puntos rojos en la lengua y el paladar. 3. Con frecuencia se acompaña de esofagitis, es una enfermedad que define el SIDA. 4. El fluconazol es el tratamiento a elegir. 5. La faringitis recurrente es común; la supresión con frecuencia tiene como resultado resistencia.

1. Candida albicans es la causa más común. 2. El citomegalovirus es menos común, produciendo úlceras longitudinales e inclusiones virales en la biopsia. 3. El virus del herpes simple tipo 1 es moderadamente frecuente; el tipo 2 y el herpes zoster son menos comunes. El diagnóstico se realiza por medio de un cultivo o una inmunofluorescencia. 4. La talidomida puede ayudar con las úlceras idiopáticas esofágicas.

inmune de la HAART. Si no se puede revertir, algunos médicos preﬁeren esperar la recaída, y entonces volver a tratar; otros preﬁeren favorecer la terapia preventiva (por ejemplo, 50 mg de ﬂuconazol diario o 150 mg a la semana). Después de años de tratamiento o prevención intermitentes, las recaídas se vuelven más frecuentes y la resistencia de Candida es común. Tales casos pueden presentar problemas difíciles en el manejo. Otros imidazoles (como la solución de itraconazol, el voriconazol o el cetoconazol) pueden seguir siendo efectivos. En otros casos, la terapia intravenosa con anfotericina B en dosis de 20 a 30 mg diario, es necesaria. Los agentes más nuevos, como las equinocandinas (consúltese el capítulo 1), son más fáciles de administrar.

ÚLCERAS BUCALES Y ESTOMATITIS AFTOSA Las lesiones superﬁciales de la mucosa bucal y esofágica pueden producir dolor y disfagia. Los diagnósticos diferenciales incluyen herpes simple, CMV, efectos secundarios al medicamento (f ) y úlceras idiopáticas. Si la lesión persiste, con frecuencia se necesita una biopsia con cultivo viral o inmunoﬂuorescencia para el diagnóstico. LEUCOPLAQUIA VELLOSA ORAL La leucoplaquia vellosa oral, una lesión blancuzca con bordes irregulares se localiza a lo largo de la parte lateral de la lengua y es provocada por el virus Epstein-Barr. Con frecuencia, la lesión es bilateral. La histología muestra hiperplasia epitelial. Por lo general, no se requiere tratamiento, pero en casos resistentes, la aplicación tópica de podoﬁlotoxina puede ser útil. También se puede administrar aciclovir, pero suele producir sólo la regresión temporal de las lesiones (consúltese el capítulo 15). TUMORES El sarcoma de Kaposi con frecuencia afecta la cavidad oral. Produce máculas o nódulos indoloros con una coloración morada característica en el paladar, las encías y la lengua.

GLÁNDULAS SALIVARES Las lesiones linfoepiteliales benignas y la hiperplasia quística afectan principalmente la glándula parótida. Pueden relacionarse con xerostomía. El cuadro clínico es similar al del síndrome de Sjögren. Las lesiones parótidas son particularmente frecuentes en niños; se atribuyen al VIH por sí solo. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ESOFAGITIS Como se mencionó anteriormente, la causa más frecuente de esofagitis es la infección por Candida albicans. Sin embargo, cuando los síntomas esofágicos se presentan en un paciente que no tiene evidencia clara de estomatitis por Candida, se deben buscar otras causas. • El citomegalovirus produce úlceras longitudinales. La lesión sólo puede diagnosticarse por medio de una biopsia: se observan inclusiones virales características en las células endoteliales, epiteliales o de músculo liso. • Lo más frecuente es que la afectación del esófago sea provocada por el herpes simple tipo 1 y, con menos frecuencia, por el herpes tipo 2 o el zoster. Las lesiones suelen ser pequeñas. El diagnóstico se realiza por medio de una biopsia además de una inmunoﬂuorescencia, un cultivo, o ambos. • La úlcera idiopática es un diagnóstico por exclusión. El tratamiento con talidomida puede administrar alivio. Intestinos delgado y grueso

DIARREA La diarrea relacionada con pérdida de peso es uno de los sellos característicos del SIDA, particularmente en África, donde el SIDA, la diarrea y la pérdida de peso son prácticamente sinónimos (“enfermedades adelgazantes”). La infección de VIH por sí sola, además de los patógenos oportunistas y los tumores, pueden afectar el intestino delgado y grueso y producir diarrea. El diagnóstico diferencial es vasto. Esta subsección habla brevemente de las causas más frecuentes (también consúltese el capítulo 8).

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Medicamentos. Muchos de los medicamentos antirretrovirales pueden producir diarrea (en particular todos los inhibidores de la proteasa y la didanosina). Debido a que los pacientes con VIH con frecuencia reciben antibióticos, la posibilidad de colitis relacionada con Clostridium diﬃcile deben considerarse con frecuencia, y se debe buscar la toxina de C. diﬃcile en las heces. Salmonella, Campylobacter, Shigella. Estos microorganismos son causas frecuentes de gastroenteritis aguda tanto en las poblaciones no infectadas por VIH como en las infectadas por VIH. En la infección por VIH, la bacteremia es en extremo frecuente, particularmente como resultado de la infección con S. typhimurium o S. enteritidis. Tuberculosis abdominal. La tuberculosis abdominal se presenta con ﬁebre, dolor, pérdida de peso u obstrucción. Estos síntomas son difíciles de distinguir de los del linfoma abdominal. Con frecuencia, el diagnóstico sólo se realiza por medio de una laparoscopia. MOTT. Las infecciones con “micobacterias que llevan a tuberculosis” con frecuencia son provocadas por M. avium, pero otras especies de micobacterias producen signos y síntomas clínicos similares y pueden ser más difíciles de diagnosticar, porque crecen lentamente en el cultivo (por ejemplo, M. genavense). Los microorganismos MOTT producen una enfermedad sistémica con ﬁebre, pérdida de peso y cultivos positivos de sangre. En las biopsias del tracto gastrointestinal, la submucosa puede estar llena de microorganismos ácido-alcohol resistentes característicos. La diarrea y el dolor abdominal dominan el cuadro clínico. Colitis por citomegalovirus. Las enfermedades provocadas por CMV por lo general son el resultado de la reactivación de una infección latente con CMV (es decir, había anticuerpos IgG contra el CMV presentes antes de que empezaran los

PUNTOS CLAVE Sobre la diarrea relacionada con el VIH 1. La diarrea puede ser provocada sólo por la infección por VIH. 2. Los medicamentos antirretrovirales y los antibióticos producen diarrea (con Clostridium difficile, por ejemplo). 3. La gastroenteritis por salmonela se relaciona con más frecuencia con la bacteremia en pacientes con VIH. 4. Mycobacterium tuberculosis y las micobacterias atípicas pueden tener como resultado diarrea. 5. La colitis por citomegalovirus en pacientes con un conteo de CD4 por debajo de 50/μm3 puede diagnosticarse por medio de una biopsia. 6. Los protozoarios infecciosos incluyen Cryptosporidium, Microsporidia e Isospora belli. Búsquense ooquistes y úsese una tinción de tricromo para Microsporidia.

síntomas) en los pacientes inmunosuprimidos, por lo general en los que tienen un conteo de CD4 por debajo de 50/μm3. Los síntomas pueden ser graves, con diarrea, dolor abdominal, tenesmo y ﬁebre. La colonoscopia muestra múltiples erosiones y las biopsias revelan las inclusiones intranucleares características. El citomegalovirus también está afectado en algunos casos de colangitis y pancreatitis. Cryptosporidium. En los individuos inmunocompetentes, C. parvum produce infecciones asintomáticas y diarrea aguda. En los pacientes inmunosuprimidos, la diarrea se vuelve crónica, produciendo malabsorción. Los ooquistes pueden encontrarse en las heces. Ningún tratamiento ha probado ser efectivo hasta el momento, aunque puede probarse la paromomicina oral (500 a 750 mg cada 8 horas), los macrólidos tales como la azitromicina oral (1 250 mg diario), la claritromicina oral (500 mg dos veces al día) y el albendazol oral (400 mg diario), además del tratamiento sintomático de la diarrea (loperamida, analgésicos). Microsporidia. Se encuentran tres tipos de Microsporidia en los casos de diarrea: • Enterocytozoon bieneusi (más frecuente) • Encephalitozoon intestinalis (el cual también puede afectar el tracto biliar) • Encephalitozoon cuniculi Algunos pacientes no exhiben síntomas; sin embargo, con frecuencia, experimentan diarrea profusa, dolor abdominal y pérdida de peso. Hasta 30% de los casos de diarrea crónica en los pacientes VIH positivos inmunosuprimidos puede ser el resultado de Enterocytozoon bieneusi. Una cepa especial (tinción modiﬁcada de tricromo) revela el parásito en las heces. Los tratamientos anteriores no eran muy efectivos, y la erradicación del microorganismo solía ser imposible. La fumagilina (20 mg tres veces al día por 2 semanas) despeja las esporas y previene la recaída en la mayoría de los pacientes (véase el capítulo 8). El albendazol (400 mg dos veces al día) es útil en casos de infección por Encephalitozoon intestinalis. Isospora belli. Las diarreas provocadas por I. belli son frecuentes en los países en desarrollo (en países africanos y en Haití, por ejemplo). El tratamiento a elegir es el trimetoprim-sulfametoxazol, el cual también es efectivo en la proﬁlaxis primaria y secundaria. Recto y ano Muchos pacientes infectados con VIH están en riesgo de otras infecciones de transmisión sexual como la proctitis gonocócica, la síﬁlis y las verrugas venéreas. El herpes simple puede producir rectitis con tenesmo y sangrado; además, en los pacientes gravemente inmunosuprimidos, el herpes simple puede producir ulceraciones persistentes y debilitantes (véase ﬁgura 17.5). Tal vez estas lesiones requieran la admisión al hospital y la terapia parenteral con aciclovir de alta dosis. Se puede desarrollar resistencia al aciclovir; el tratamiento alternativo es el foscarnet. Con menos frecuencia, estas ulceraciones pueden ser provocadas por el CMV.

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Figura 17.5. Infecciones del grupo del herpesvirus (de www.aids-images.ch). A. Virus del herpes simple 1. Estas lesiones periorales crónicas se han vuelto resistentes al aciclovir. B. Úlcera en el glúteo resultante de una infección con virus del herpes simple 2 (diámetro de 5 cm). C. Retinitis por citomegalovirus. Izquierda: lesiones iniciales, muestran un recubrimiento perivascular. Derecha: lesiones posteriores, muestran necrosis y hemorragia (imagen cortesía de E. Baolivo). Véase imagen a color en la lámina 4.

Los carcinomas anal y rectal son muy frecuentes en los pacientes homosexuales. El desarrollo de este tumor se relaciona con el virus del papiloma humano. Se han considerado programas de exploración en pacientes homosexuales para este virus, análogos a los de la exploración de cáncer cervical; también se ha considerado la vacunación en adolescentes, pero todavía no son parte de la práctica clínica rutinaria. Tumores del sistema digestivo

SARCOMA DE KAPOSI Cuando los pacientes con sarcoma de Kaposi cutáneo se someten a una endoscopia, se encuentra afectación gástrica o intestinal en casi la mitad de los casos. Sin embargo, tal afectación suele ser asintomática y la afectación del tracto gastrointestinal sin afectación de la cara es poco común. Las complicaciones ocasionales incluyen sangrado, obstrucción, invaginación y perforaciones. LINFOMA Los linfomas relacionados con el SIDA preferentemente afectan el tracto gastrointestinal (y el cerebro) produciendo diarrea, dolor abdominal, ﬁebre y pérdida de peso. Por tanto, los síntomas del linfoma son difíciles de distinguir de los de las infecciones oportunistas. La quimioterapia es teóricamente efectiva, pero con frecuencia muy difícil de administrar a estos pacientes gravemente inmunosuprimidos. Hígado

HEPATITIS VIRAL La transmisión tanto del HCV como del VIH se da de forma parenteral; razón por la que la coinfección VIH-HCV es

particularmente frecuente en las personas que abusan de drogas intravenosas y en pacientes con hemoﬁlia. La transmisión del HBV se da sexualmente y su incidencia es mayor en hombres que tienen sexo con hombres. En la coinfección VIH-HCV los dos virus se inﬂuyen uno al otro. Los pacientes coinfectados tienden a tener índices pronósticos desfavorables para la hepatitis C: una incidencia más alta de infección con el HCV tipo 1, cirrosis y niveles altos de viremia de HCV. A su vez, el HCV inﬂuye la infección por VIH: notablemente, la respuesta del CD4 a la HAART es menos vigorosa sólo con el VIH. La experiencia con el tratamiento con interferón de la coinfección VIH-HCV antes era desalentadora. Sin embargo, como consecuencia de la

PUNTOS CLAVE Sobre la coinfección con VIH y el virus de la hepatitis C 1. La coinfección es frecuente en personas que abusan de drogas intravenosas y personas con hemofilia. 2. Los pacientes con VIH tienden a tener una hepatitis C más grave (HCV): tienen una incidencia más alta de cirrosis tipo 1 por HCV y niveles más altos de viremia de HCV. 3. Los pacientes infectados con HCV tienen una menor respuesta a la terapia antirretroviral altamente activa (HAART). 4. La combinación de la HAART con el interferón pegilado y la ribavirina está mostrando una mayor respuesta.

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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HAART para el VIH y la terapia combinada con interferón pegilado y ribavirina para el HCV, ha mejorado la respuesta a la terapia. No obstante, el tratamiento para el HCV en pacientes coinfectados sigue siendo un reto. Las interacciones entre la enfermedad hepática y la HAART son frecuentes y desfavorables, y las contraindicaciones para el uso del interferón (por ejemplo, antecedentes de depresión) y de la ribavirina (anemia) son frecuentes. La lamivudina (3TC), la emtricitabina (PTC) y el tenofovir (TDF) son activos contra el VIH y el HBV. En los pacientes coinfectados con HBV-VIH, la HAART que incluye lamivudina disminuye la viremia del HBV. Sin embargo, después de años de terapia el riesgo de desarrollar resistencia a la lamivudina es alto. El HBV resistente a la lamivudina también es resistente a la emtricitabina. Sin embargo, el tenofovir sigue siendo efectivo.

DAÑO HEPÁTICO INDUCIDO POR MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES

Casi todos los agentes antirretrovirales pueden producir daño hepático. Sin embargo, la naturaleza de tal daño varía de acuerdo al medicamento: • En ocasiones, los NRTI producen esteatosis grave relacionada con niveles elevados de lactato en plasma. Este efecto secundario es más frecuente con la estavudina que con otros NRTI. • Los PI, indinavir y atazanavir, producen hiperbilirrubinemia asintomática (seudosíndrome de Gilbert). El ritonavir y nelﬁnavir ocasionalmente pueden provocar colestasis y hepatitis. • Los NNRTI también se relacionan con hepatitis tóxica. Se han reportado casos graves, con muerte y trasplante de hígado, después de usar nevirapina. Los factores de riesgo incluyen sexo femenino, embarazo, obesidad y conteos de CD4 por arriba de 400. No se han reportado casos graves con efavirenz. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El cuadro 17.14 resume las enfermedades del SNC que se observan con mayor frecuencia en la infección por VIH. También consúltese el capítulo 6 para la discusión de las infecciones que pueden afectar a los individuos tanto inmunocompetentes como con deﬁciencias inmunes. Infección primaria por VIH Casi la mitad de los pacientes con síndrome retroviral agudo se quejan de cefaleas, y en 5% a 20% hay signos clínicos de meningitis tales como rigidez en cuello o fotofobia evidentes. La encefalitis, con síntomas que van desde la confusión hasta el coma, es rara. En el CSF, predominan los linfocitos, con un conteo celular de 5 a 200/μm3. Puede presentarse afectación de nervio craneal. Los síntomas suelen desaparecer espontáneamente.

Encefalopatía por VIH Esta enfermedad llamada encefalopatía por VIH es un sinónimo de demencia por VIH o demencia relacionada con el SIDA. Este síndrome incluye signos y síntomas cognitivos, motrices y en el comportamiento. El diagnóstico con frecuencia se da por exclusión, después de que los exámenes neurorradiológicos y del CSF no pudieron mostrar una enfermedad oportunista. Los primeros signos suelen ser problemas de memoria, lentitud mental y falta de precisión. La apatía y el aislamiento pueden interpretarse como depresión. El examen clínico muestra diﬁcultades en la comprensión y coordinación, un andar anormal, nistagmo y reﬂejos arcaicos. Sin tratamiento, la demencia progresa en pocos meses. Pueden presentarse convulsiones. La investigación neurorradiológica suele mostrar atroﬁa cerebral. En la resonancia magnética (MRI) la señal T2 está elevada en la materia blanca subcortical, de preferencia en las regiones parasagitales. El CSF muestra un aumento variable en las proteínas y células mononucleares. Desde que se introdujo la HAART, la incidencia de demencia por VIH ha aumentado ampliamente. En la demencia establecida, el efecto de la HAART es variable, pero se observan mejoras espectaculares en algunos pacientes. A pesar de la HAART, muchos pacientes siguen quejándose de síntomas sutiles, como olvido y diﬁcultad para concentrarse. Esto puede representar una forma más leve de la demencia relacionada con el VIH, quizás relacionado con la falta de penetración de la HAART en el SNC. Lesiones focales en el SNC La toxoplasmosis cerebral, principalmente el linfoma cerebral y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (ﬁgura 17.6) producen 90% de las lesiones focales del SNC en la infección por VIH. El diagnóstico diferencial depende de la tomografía computadorizada (CT), la MRI y la ampliﬁcación de la PCR del DNA de los supuestos agentes infecciosos en el CSF. La biopsia cerebral sigue siendo una opción en casos especiales.

PUNTOS CLAVE Sobre la encefalopatía por VIH 1. El diagnóstico se realiza por exclusión. 2. Los síntomas de demencia se acompañan de apatía y retraimiento que pueden confundirse con depresión. 3. La resonancia magnética muestra un aumento en la señal T2 en la materia blanca subcortical preferentemente en las regiones parasagitales. 4. La terapia antirretroviral altamente activa ha disminuido dramáticamente la incidencia de demencia por VIH.

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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Cuadro 17.14. Afectación del sistema nervioso central en la infección por VIH

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Diagnóstico

Signos y síntomas

Hallazgos de laboratorio y del CSF

Hallazgos de CT/MRI/ PET-SPECT

Tratamiento a elegir

Evolución

Toxoplasmosis cerebral

Déficit focal, cefalea, fiebre, convulsiones

Conteo de CD4 <200/μm3; presencia de anticuerpos de IgG antitoxoplasmosis; PCR positiva si no se trata

Múltiples lesiones corticomedulares con realce de contraste; edema, la PET muestra lesiones hipodensas

Sulfadiazina, más pirimetamina, más ácido folínico

Mas de 80% de respuesta al tratamiento Profilaxis hasta que se logre la reconstitución inmune

Linfoma cerebral primario

Aparición lenta de conciencia reducida, cefalea y déficit focales

Conteo de CD4 <100/μm3; la PCR del CSF siempre es positiva para EBV; la citología rara vez es positiva

Número variable de lesiones; realce de contraste periventricular; las lesiones son positivas en la PET

Radioterapia con o sin quimioterapia

Pronóstico muy grave

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Disminución progresiva en las funciones cerebrales superiores, lesiones focales

Conteo de CD4 <100/μm3; El CSF suele ser positivo para papovavirus JC

Menos densidad de la sustancia blanca en la CT, no hay realce de contraste o edema; mayor señal T2 en la MRI sin facilitación del gadolinio

No hay un tratamiento específico; cidofovir (¿?); intensificar el tratamiento antiVIH

Ha mejorado desde la aparición de la HAART

Meningitis criptocócica

Fiebre, cefalea; puede haber signos meníngeos presentes o ausentes

Conteo de CD4 <100/μm3; sangre y LCR positivos para antígeno criptocócico; tinción directa del CSF

No hay información útil

Anfotericina B con o sin flucitosina o fluconazol

Más de 80% de respuesta; profilaxis con fluconazol hasta que se logre la reconstitución inmune

Encefalopatía y demencia por VIH

Alteraciones cognitivas y motrices

CD4 <200/μm3; elevación del VIH en el CSF; elevación moderada en las células y proteínas del CSF

Atrofia cortical o subcortical; la MRI muestra una mayor señal T2

Intensificar el tratamiento antirretroviral

Demencia progresiva en pocos meses

Meningitis aséptica

Cefalea, rigidez en cuello, fotofobia, náuseas durante la infección primaria por VIH

Imunosupresión moderada o ausencia de inmunosupresión; elevación moderada en el conteo celular del CSF

Normal

No hay un tratamiento específico

Resolución espontánea

Encefalitis por CMV

Confusión, letargo, parálisis de nervios craneales, nistagmo

CD4 <50/μm3; la PCR en el LCR es positiva

Facilitación del contraste periventricular

Foscarnet y ganciclovir

Mal pronóstico

CSF = líquido cefalorraquídeo; CT = tomografía computadorizada; MRI = resonancia magnética; PET-SPECT = tomografía de emisión de positrones-tomografía computadorizada de emisión de fotones simples; IgG = inmunoglobulina G; PCR = reacción en cadena de la polimerasa; EVB = virus de Epstein-Barr.

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A

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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B

Figura 17.6. Complicación neurológica

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C

ENCEFALITIS POR TOXOPLASMA La encefalitis por Toxoploma (ﬁgura 17.6) se presenta después de la reactivación de una infección latente con Toxoplasma. Esta infección latente está presente en 10 (en Estados Unidos) a más de 90% (en países en desarrollo) de las personas infectadas con VIH. La encefalitis por Toxoplasma suele empezar con un déﬁcit focal (hemiplejía, por ejemplo), convulsiones, cefaleas, ﬁebre o confusión. En la mayor parte de los casos, el conteo de CD4 está por debajo de 200/μm3, y si se llevan a cabo pruebas para el anticuerpo IgG para Toxoplasma son positivas. Si el anticuerpo está ausente, o si el paciente está sujeto a proﬁlaxis de trimetoprim-sulfametoxazol, primero se debe considerar otro diagnóstico. La CT o la MRI muestran abscesos que suelen ser múltiples y, de preferencia, localizados en la unión corticomedular y en el ganglio basal. El contraste anular o el realce con gadolinio es típico, además del edema marcado. Si el anticuerpo IgG es positivo y las imágenes son típicas, se garantiza el tratamiento empírico. Si el diagnóstico está en duda, se puede ampliﬁcar el DNA de Toxoplasma gondii a partir del CSF. El índice de positividad del DNA

del SIDA (de www.aids-images.ch). Cuadro superior izquierdo: Encefalitis por toxoplasmosis. La resonancia magnética (MRI) con contraste muestra lesiones típicas en forma de “anillo realzado”. Inserto: el quiste de tejido de Toxoplasma gondii contiene miles de bradizoítos (100 a 300 mm). Cuadro superior derecho: linfoma del sistema nervioso central. Esta MRI con contraste muestra una lesión típica en forma de “anillo realzado” (imagen de Sakaie KE, Gonzalez RG. Imaging of neuroAIDS. NeuroAIDS. 1992;2:en línea). cuadro inferior: leucoencefalopatía multifocal progresiva. Izquierda: MRI T2 ponderada. Derecha: imagen T1 sin contraste. Obsérvense las hipodensidades, que reflejan la pérdida de mielina. (Imagen cortesía de R. Dupasquier.)

PUNTOS CLAVE Sobre la toxoplasmosis del sistema nervioso central 1. Suele presentarse con hallazgos focales, en presencia de un conteo de CD4 por debajo de 200/μm3 y una prueba positiva para anticuerpo de inmunoglobulina G para Toxoplasma. 2. La tomografía computadorizada (CT) o resonancia magnética (MRI) muestra múltiples lesiones con realce de contraste de tipo anillo. 3. Se indica el tratamiento empírico si los síntomas y los hallazgos de la MRI son típicos. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa del líquido cefalorraquídeo es confirmatoria. 4. Trátese usando una combinación de sulfadiazina y pirimetamina, agregando ácido fólinico. 5. La CT o MRI de seguimiento a las 2 semanas debe mostrar mejoras. 6. Después del tratamiento, se requiere la profilaxis secundaria.

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disminuyen cuando se intenta la PCR después de empezado el tratamiento. El tratamiento a elegir es una combinación de sulfadiazina oral (1 a 1.5 g cada 6 horas) y pirimetamina oral (200 mg el primer día, después 50 mg cada 6 horas) combinada con ácido folínico (10 mg diario) para prevenir la toxicidad en médula espinal. Se pueden administrar esteroides (dexametasona intravenosa 4 mg cada 6 horas) para disminuir el edema cerebral. Se debe continuar este tratamiento por 4 a 6 semanas; después de esto, se indica la prevención secundaria usando 2 g diario de sulfadiazina oral y 25 mg diario de pirimetamina oral. El régimen en curso también previene la PCP. Después de 2 semanas, se espera la mejora en la repetición de la CT o MRI. Con frecuencia, el tratamiento de la toxoplasmosis no es bien tolerado debido a la toxicidad cutánea, renal o hepática de la sulfadiazina o la toxicidad en médula espinal tanto de la sulfadiazina como de la pirimetamina. Como una alternativa, se puede combinar clindamicina (600 mg cada 6 horas y después 600 mg cada 12 horas) con pirimetamina; la tolerancia de tal régimen suele ser mejor, pero se reduce la eﬁcacia. Otra alternativa es la suspensión de atovacuona (750 mg cada 12 u 8 horas) combinada con pirimetamina.

LINFOMA CEREBRAL PRIMARIO Los pacientes infectados con VIH pueden desarrollar linfoma cerebral de célula B maligno que consiste en linfocitos inmunoblásticos grandes. El tumor siempre contiene genoma de virus EpsteinBarr. Los signos clínicos usualmente progresan rápidamente en varias semanas, con confusión, signos focales y cefalea.

PUNTOS CLAVE Sobre el linfoma del sistema nervioso central en el VIH 1. Un linfoma de célula B provocado por el virus EpsteinBarr (EBV). 2. La cefalea, los signos focales y la confusión progresan rápidamente. 3. La resonancia magnética o la tomografía computadorizada muestra 1 o 2 lesiones con realce irregular. 4. La reacción en cadena de la polimerasa del líquido cefalorraquídeo suele ser positiva para EBV. 5. La tomografía de emisión de positrones y la tomografía computadorizada de emisión de fotones simples son útiles para diferenciar el linfoma de la toxoplasmosis y la leucoencefalopatía multifocal. 6. Sensible a la radiación y la quimioterapia, pero el pronóstico es malo si el conteo de CD4 del paciente está por debajo de 200/μm3.

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Una CT o MRI muestra una o varias lesiones con realce de contraste irregular y preferentemente con ubicación periventricular (ﬁgura 17.6). Ocasionalmente, se pueden observar células linfomatosas en el CSF, donde la PCR para el virus Epstein-Barr casi siempre es positiva. Las técnicas más nuevas tales como la tomografía computadorizada de emisión de fotones simples y la tomografía de emisión de positrones muestran hiperactividad en las lesiones y son útiles para diferenciar el linfoma de una toxoplasmosis cerebral y de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Aunque estos tumores son sensibles a la radiación y la quimioterapia, el pronóstico es malo. Quienes sobreviven a largo plazo son, de manera preponderante, aquellos que tienen conteos de CD4 por arriba de 200/μm3 en el diagnóstico.

LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA La leucoencefalopatía multifocal progresiva se presenta después de la reactivación del papovavirus JC, al que 75% de la población es seropositivo. El virus infecta los oligodendrocitos, que se localizan en la materia blanca. Su destrucción produce desmielinización. La enfermedad empieza de forma insidiosa con pérdida de memoria o disfasia, alteraciones visuales, afasia o signos motrices (o, menos frecuentemente con convulsiones). Una CT o una MRI muestran una o varias lesiones subcorticales sin realce del contraste o edema (ﬁgura 17.6). Estas lesiones son hiperintensas en la MRI en las exploraciones T2. Por lo general, la prueba de PCR del CSF es positiva para papovavirus JC. No hay un tratamiento especíﬁco disponible (se ha usado el cidofovir y citosina arabinósida), con resultados consistentes). La HAART es una espada de doble ﬁlo; después de empezar la HAART tal vez empeoren los síntomas; sin embargo, con el tiempo puede lograrse la estabilización e incluso la mejora clínica.

PUNTOS CLAVE Sobre la leucoencefalopatía multifocal progresiva 1. Provocada por un papovavirus JC reactivado, infecta los oligodendrocitos y produce desmielinización. 2. Produce demencia, afasia y déficit motores. 3. En la MRI, se muestran imágenes T2 hiperintensas en las regiones subcorticales. 4. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa del líquido cefalorraquídeo es positiva para papovavirus JC. 5. Trátese con una terapia antirretroviral altamente activa.

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

Meningitis

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MENINGITIS CRIPTOCÓCICA Cryptococcus neoformans, una levadura, es la causa más frecuente de meningitis en los pacientes infectados con VIH. La criptococosis se presenta en los pacientes profundamente inmunosuprimidos y es particularmente frecuente en África y en Estados Unidos. La enfermedad usualmente empieza con cefaleas y ﬁebre; curiosamente, los signos meníngeos pueden estar ausentes. El diagnóstico puede realizarse por medio del examen directo del CSF con tinción de tinta china, al encontrar antígeno criptocócico en el CSF o en la sangre, o por medio del cultivo del CSF o de sangre. El CSF muestra pleocitosis moderada y un aumento en las proteínas; sin embargo, en algunos casos, la fórmula del CSF sólo es mínimamente anormal. Una CT o MRI no son útiles (consúltese el capítulo 6 para una discusión completa). El tratamiento en los casos graves consiste en anfotericina B intravenosa (0.7 mg/kg) por al menos 2 semanas. Algunas autoridades recomiendan añadir ﬂucitosina (25 mg/kg cada 6 horas), pero tal medicamento tiene una toxicidad gastrointestinal y en médula espinal sustancial. Después de 2 semanas, la anfotericina B se reemplaza con 400 mg diario de ﬂuconazol por 6 a 10 semanas y después 200 mg diario hasta que se recupere la función inmune. En los casos menos graves (sin hipertensión intracraneal, con estado mental normal y antígeno criptocócico en el CSF menor a 1:1 000 en disolución), se puede usar ﬂuconazol en un comienzo. El itraconazol no es una buena opción debido a que no penetra bien en el CSF.

rradicular, neuropatía periférica y encefalitis. Los pacientes con encefalitis por lo regular están profundamente inmunosuprimidos con un conteo celular de CD4 por debajo de 50/μm3. El diagnóstico es difícil y usualmente se realiza después de la exclusión de otras causas más frecuentes en pacientes que están confundidos y letárgicos, y que muestran parálisis de nervio craneal y nistagmo. El hallazgo típico en una MRI o CT es el realce de contraste periventricular. Una prueba de PCR del CSF es más de 80% sensible y especíﬁca. Aunque el foscarnet y el ganciclovir deberían ser efectivos en teoría, el pronóstico es desfavorable. Enfermedades cerebrovasculares Los accidentes cerebrovasculares son mucho más frecuentes en las poblaciones infectadas con VIH en comparación con poblaciones de la misma edad. La patogénesis es incierta, pero se sospecha la afectación directa del VIH en la vasculitis. También se han descrito ataques isquémicos transitorios. Otros trastornos cerebrales poco comunes Algunas enfermedades focales poco comunes en la población infectada con VIH incluyen el criptococoma (en estos casos, la prueba de antígeno criptocócico en CSF y sangre puede ser negativa), tuberculoma, encefalitis por virus de la varicela y síﬁlis secundaria o terciaria. En personas que abusan de drogas intravenosas, los émbolos sépticos pueden relacionarse con abscesos cerebrales y aneurismas micóticos.

Infección en el SNC por citomegalovirus El citomegalovirus puede producir múltiples enfermedades en el sistema nervioso en la infección por VIH: mielitis poli-

PUNTOS CLAVE Sobre la meningitis criptocócica en el VIH 1. Cryptococcus neoformans es la causa más común de meningitis en los pacientes infectados con VIH. 2. La cefalea y la fiebre son las quejas más comunes; no hay rigidez en cuello. 3. La linfocitosis en el líquido cefalorraquídeo (CSF) es usual, pero la fórmula del CSF puede ser mínimamente anormal a) Prueba con tinción de tinta china positiva. b) Las pruebas de antígeno del CSF o sangre son positivas. c) El cultivo de CSF o sangre con frecuencia es positivo. 4. Trátese con anfotericina B con o sin flucitosina por 2 semanas; seguido de fluconazol.

Neuropatía periférica

POLINEUROPATÍA SIMÉTRICA DISTAL La polineuropatía simétrica distal puede producir parestesia y disestesia dolorosas en manos y pies, se relaciona con una disminución de los reﬂejos y debilidad motriz en piernas y disfunción autonómica. Estas polineuropatías pueden ser muy difíciles de manejar. La amitriptilina o la carbamazepina pueden ser útiles. Las circunstancias agraviantes incluyen deﬁciencias vitamínicas concomitantes, diabetes, uso de alcohol y de medicamentos como dapsona, vincristina e isoniazida. Entre los medicamentos antirretrovirales, la estavudina produce neuropatía, además de la didanosina y la lamivudina a veces. Los medicamentos en curso usualmente pueden reemplazarse con nucleósidos si es necesario. POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA La polineuropatía desmielinizante inﬂamatoria suele presentarse durante las etapas tempranas de la infección por VIH. La presentación es similar a la del síndrome GuillainBarré. Con esteroides, plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas, la evolución suele ser favorable. En algunos casos, hay una infección por CMV afectada.

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MONONEURITIS MÚLTIPLE Las parálisis repentinas de uno o varios nervios, incluidos los nervios craneales y los nervios laríngeos, pueden presentarse en cualquier etapa de la infección por VIH. El virus de la varicela puede ser la causa en casos de inmunodeﬁciencia avanzada.

MIELOPATÍA La mielopatía se presenta con alteraciones en el andar, ataxia, paraparesis espástica e incontinencia urinaria o fecal. Una MRI suele ser normal, pero se puede observar edema o incluso lesiones con realce. Los hallazgos de la autopsia muestran vacuolización de mielina y una acumulación de macrófagos. No hay un tratamiento especíﬁco disponible, pero se pueden excluir causas potencialmente reversibles de la mielopatía tales como el absceso epidural, la toxoplasmosis, la infección con virus linfotrópico humano T tipo 1, herpes simple o zoster, CMV o un déﬁcit de vitamina B12. OFTALMOLOGÍA También consúltese el capítulo 5 para una discusión de las infecciones que pueden afectar tanto a los individuos inmunocompetentes como a los que tienen deﬁciencias inmunitarias.

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Retinitis por citomegalovirus La coriorretinitis por CMV se presenta en pacientes con inmunosupresión profunda (conteo de CD4 menor a 50/μm3); los anticuerpos IgG para el CMV están invariablemente presentes. Antes de que la HAART se volviera disponible, 25 a 30% de los pacientes con VIH desarrollaba retinitis antes de morir. Se les debe preguntar repetidamente a todos los pacientes con VIH sobre los cambios en la visión (vista borrosa, pérdida de la visión central u otros puntos ciegos, miodesopsias y luces parpadeantes). La retinitis por citomegalovirus es una enfermedad subaguda en la que los déﬁcit visuales progresan en pocas semanas. El diagnóstico se realiza fácilmente por medio del examen de la retina, el cual muestra una mezcla característica de exudados, hemorragias y atroﬁa. Los exudados con frecuencia recubren los vasos. Sin tratamiento, las lesiones progresan invariablemente hacia el desprendimiento de la retina con una pérdida progresiva de la visión. Con frecuencia, ambos ojos están afectados, además de órganos como el colon, el esófago o el cerebro. El tratamiento empieza con dosis altas de medicamento, seguidas de una proﬁlaxis secundaria con los mismos medicamentos en dosis más bajas. Hay tres medicamentos disponibles: ganciclovir, foscarnet y cidofovir.

PUNTOS CLAVE Retinopatía por VIH La retinopatía por VIH es frecuente y benigna; no requiere tratamiento. Los exudados “algodonosos” se observan de forma característica; éstos corresponden a lesiones focales de isquemia. Además de los exudados, se pueden presentar hemorragias intrarretinales, telangiectasias y microaneurismas; estos padecimientos se deben distinguir de las lesiones retinales provocadas por la diabetes o la hipertensión. La retinopatía por VIH no interﬁere con la visión.

PUNTOS CLAVE Sobre las neuropatías periféricas en el VIH 1. En la polineuropatía simétrica relacionada con parestesias y debilidad, los medicamentos que producen neuropatía deben discontinuarse. Trátese con amitriptilina o carbamazepina. 2. Trátese la polineuropatía desmielinizante inflamatoria con plasmaféresis o un régimen para citomegalovirus. 3. La mononeuritis múltiple puede ser producida por el virus de la varicela. 4. La mielopatía puede producir paraparesis espástica; busque las causas reversibles.

Sobre la retinitis por citomegalovirus 1. Antes del advenimiento de la terapia antirretroviral altamente activa, 35 a 30% de los pacientes con SIDA desarrollaban esta infección. 2. Los síntomas visuales (visión borrosa, escotomas, miodesopsias o luces parpadeantes) son subagudos en un principio. 3. Los hallazgos retinianos son característicos: mezcla de exudados, hemorragias y atrofia; recubrimiento vascular. 4. Se requiere el tratamiento para prevenir el progreso a un desprendimiento retiniano y ceguera. a) El ganciclovir es el medicamento a elegir; produce toxicidad en médula espinal y se debe corregir la dosis para la disfunción renal. b) El foscarnet se relaciona con insuficiencia renal; el NaCl intravenoso es protector. c) El cidofovir, una terapia de una vez a la semana, se relaciona con insuficiencia renal en 25% de los pacientes; el probenecid y el NaCl intravenoso son medidas protectoras útiles. 5. Se requiere una terapia de mantenimiento en pacientes con un conteo de CD4 por debajo de 100/μm3; la profilaxis primaria reduce la incidencia, pero es cara y se relaciona con efectos secundarios.

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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• Se administran 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso cada 12 horas. Sus principales efectos secundarios son la leucopenia y la trombocitopenia. El ganciclovir se acumula en pacientes con insuﬁciencia renal y se deben adaptar las dosis. El valganciclovir oral (450 mg bid) tiene una buena biodisponibilidad y es tan eﬁcaz como el ganciclovir IV para el tratamiento además de serlo para la terapia de mantenimiento. • Se administran 60 mg/kg de foscarnet cada 8 horas. Es nefrotóxico (es necesaria la hidratación con 1 L de NaCl a 0.9%) y produce varias alteraciones electrolíticas (hipocalcemia, hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia), convulsiones y úlceras genitales. • El cidofovir tiene la ventaja de la administración no frecuente (5 mg/kg una vez a la semana por 2 semanas, después 5 mg/kg cada 2 semanas) pero también es nefrotóxico en 25% de los pacientes y puede producir neutropenia. Se puede disminuir la nefrotoxicidad, pero no eliminar, administrando 2 g de probenecid oral antes del cidofovir y 1 g una y 8 horas después, combinada con NaCl intravenoso. Se requiere un cuidado particular cuando se coadministra cidofovir con tenofovir. Después de un curso de tratamiento inicial que dura por lo menos 2 semanas, se pueden reducir las dosis; 450 mg de valganciclovir diario, 100 mg/kg de foscarnet diario 5 días a la semana, 5 mg/kg de cidofovir cada 2 semanas. El tratamiento con ganciclovir o foscarnet intravenoso (o ambos) requiere el uso de un catéter permanente. La proﬁlaxis secundaria de la retinitis por CMV es onerosa. En pacientes con una buena respuesta a la HAART y una elevación durable en el conteo de CD4 por arriba de 100/μm3, el tratamiento puede discontinuarse sin riesgo de recaída. Los pacientes con conteos persistentemente bajos de CD4 deben ser examinados de forma regular para detectar la retinitis por CMV y administrar un tratamiento temprano para prevenir la pérdida de la visión. La administración preventiva de valganciclovir oral disminuye la incidencia de retinitis por CMV al menos 50%. Sin embargo, debido al costo, la inconveniencia y los efectos secundarios, tal prevención no se usa comúnmente. Por supuesto, la mejor prevención de todas es la corrección de la inmunodeﬁciencia subyacente por medio de la HAART efectiva. Necrosis retiniana

La necrosis retiniana es una urgencia médica que requiere el tratamiento a las pocas horas. Esta enfermedad es provocada por el virus de la varicela. Se pueden distinguir dos presentaciones clínicas: • Necrosis retiniana aguda. La necrosis retiniana aguda (ARN) produce dolor orbital e inﬂamación visible en el segmento ocular anterior con hipopión. Al mismo tiempo, se presenta una necrosis retiniana periférica con vasculitis. Sin tratamiento, el progreso hacia el desprendimiento retiniano y la ceguera es rápido.

PUNTOS CLAVE Sobre la necrosis retiniana 1. Producida por el virus de la varicela, puede seguir un episodio de herpes zoster. 2. La necrosis retiniana aguda se acompaña de dolor agudo e inflamación; se puede observar un hipopión. 3. La necrosis retiniana externa es indolora, pero se relaciona con una pérdida visual marcada. 4. Se debe empezar el aciclovir intravenoso de alta dosis de emergencia (o ganciclovir si la retinitis por citomegalovirus es posible).

• Necrosis retiniana exterior progresiva. A diferencia de la ARN, la necrosis retiniana exterior progresiva (PORN) no produce dolor. Sin embargo, el paciente observa una pérdida marcada de la agudeza visual. Con frecuencia, estos pacientes tuvieron recientemente herpes zoster. El segmento anterior no muestra evidencia de inﬂamación; sin embargo, se presentan lesiones periféricas de necrosis retiniana. Una vez más, hay un riesgo grande de pérdida rápida de la visión. Para ARN y PORN, el tratamiento afecta dosis altas de aciclovir intravenoso y ganciclovir si existe una posibilidad de retinitis por citomegalovirus. Otras enfermedades infecciosas en ojos En ocasiones, P. jiroveci puede afectar la retina. La meningitis criptocócica puede complicarse con edema papilar. Particularmente en personas que abusan de drogas intravenosas, Candida albicans y otra bacteremia pueden producir retinitis. La uveítis puede complicar la administración de rifabutina, particularmente cuando se ampliﬁcan los niveles de rifabutina por la coadministración de macrólidos y PI. ENFERMEDADES EN LA PIEL Es importante reconocer las enfermedades en la piel durante la infección por VIH. El desarrollo de una nueva erupción en la piel con frecuencia garantiza la acción inmediata (véase cuadro 17.15). Por ejemplo, nuevas lesiones acneiformes acompañadas de ﬁebre sugieren una infección primaria por VIH. La aparición nueva de una erupción maculopapular total en el cuerpo indica una reacción por medicamento. Nuevas cosechas de lesiones maculares, papulares, pustulares o vesiculares pueden representar la primera manifestación de una infección oportunista. Incluso las enfermedades benignas en la piel pueden tener un gran impacto psicológico cuando revelan el estado del VIH del paciente al mundo exterior.

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS

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Cuadro 17.15. Enfermedades en la piel en el VIH Enfermedad

Signos y síntomas

Diagnóstico

Tratamiento

Comentarios

Infección aguda por VIH

Máculas rojizas en el tronco, la cara, las palmas de las manos y las plantas de los pies

Elevación de la viremia y la antigenemia P24

HAART

Las pruebas de exploración estándar para el VIH incluso pueden ser negativas

Leucoplaquia oral

Placas blancuzcas en el aspecto lateral de la lengua

Aspecto clínico

No hay tratamiento

Relacionada con una inmunodeficiencia en progreso

Sarcoma de Kaposi (resultado del HHV8)

Máculas, pápulas o nódulos de color morado a azul oscuro; el edema y las úlceras son posibles

Inspección e histología

HAART; tratamiento local; crioterapia, radioterapia y quimioterapia sistémica

Angiomatosis bacilar (Bartonella henselae)

Pápula o nódulo rojo a violeta

Histología (el cultivo es difícil)

Antibióticos (macrólidos, quinolonas y tetraciclinas)

Rara, relacionada con una inmunodeficiencia avanzada

Herpes zoster

Vesículas en una superficie roja, necrosis, distribución dermatómica

A través de la inspección, probablemente se confirma con el cultivo y la inmunofluorescencia

Valaciclovir o famciclovir o aciclovir orales; en casos graves, aciclovir IV

Las formas crónica y diseminada son posibles en la inmunodeficiencia avanzada

Dermatitis seborreica (moho, ¿Malassezia?)

Placas rojas y escamosas en la cara y el tronco

Inspección

Cetoconazol tópico

Prevalencia >30%

Condilomata agudo

Pápulas que parecen verrugas como cresta de gallo

Inspección o histología y clasificación del HPV

Curetaje, podofilina, electrocoagulación o láser

Trátese al compañero sexual al mismo tiempo

Molluscum contagiosum (virus de viruela)

Pápulas umbilicadas

Inspección e histología

Curetaje o electrocoagulación

Herpes simple

Vesículas dolorosas o úlceras que pueden hacerse muy grandes

Inspección, cultivo e inmunofluorescencia

Valaciclovir o famciclovir; probablemente aciclovir IV

Las lesiones son principalmente perianales, vulvares o peribucales

Prurigo nodularis

Pápulas escamosas aisladas que producen mucha comezón

Histología

Tratamiento sintomático

Probablemente con irradiación UV

HHV8 = herpesvirus humano 8; HPV = virus del papiloma humano; UV = ultravioleta.

Infección primaria por VIH La infección primaria por VIH produce máculas eritematosas o pápulas con bordes enfermos deﬁnidos y una distribución simétrica en la parte frontal y posterior del tronco, la cara y a veces en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Las lesiones en la piel no dan comezón ni producen dolor. Se asemejan a la pitiriasis de Gilbert o las lesiones de

la síﬁlis secundaria, las cuales son los principales diagnósticos diferenciales. Otros diagnósticos diferenciales incluyen el exantema viral como resultado del virus Epstein-Barr, el CMV, la rubéola o una reacción tóxica o alérgica al medicamento. Las lesiones persisten por casi 2 semanas, y después desaparecen de manera espontánea. Menos comúnmente, se presenta úlceras mucosas dolorosas (ﬁgura 17.1).

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CAPÍTULO 17

INFECCIÓN POR VIH

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Enfermedades oportunistas con afectación mucosa o de la piel

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HERPES SIMPLE CRÓNICO En los pacientes inmunosuprimidos gravemente, el herpes simple tipo I o II puede producir ulceraciones genitales, perianales o periorales persistentes. Aunque el herpes simple es por mucho el agente causante más probable, el diagnóstico diferencial es amplio, incluidas infecciones por hongos, micobacterias, CMV y virus de la varicela, y tumores malignos en la piel. La conﬁrmación se obtiene por medio de la biopsia y la inmunoﬂuorescencia o por un cultivo de un virus. El tratamiento preferido son 500 mg de valaciclovir o 125 mg de famciclovir dos veces al día. El herpes simple se puede volver resistente al aciclovir y sus derivados, por lo que necesita un tratamiento alternativo con foscarnet. HERPES ZOSTER El herpes zoster provocado por la reactivación del virus de la varicela se presenta casi 20 veces con más frecuencia en individuos VIH positivos que en individuos VIH negativos de la misma edad, y el padecimiento se puede presentar en cualquier etapa de la inmunosupresión. En el paciente gravemente inmunosuprimido, el herpes zoster se puede extender más allá de uno o dos dermatomas, produciendo lesiones atípicas, ulceradas y dolorosas que son difíciles de tratar. En casos en los que las lesiones en la piel son atípicas, la biopsia con inmunoﬂuorescencia directa establece el diagnóstico. Particularmente en casos en los que la supresión inmune es grave, se indica el tratamiento: úsese 1 g de valaciclovir cada 8 horas o 500 mg de famciclovir dos veces al día. En paciente con supresión inmune grave, tal vez se preﬁera el aciclovir intravenoso. SARCOMA DE KAPOSI El sarcoma de Kaposi es un “tumor” muy inusual. La infección por un virus [herpesvirus humano 8 (HHV8)] es una condición necesaria pero no suﬁciente. El sarcoma de Kaposi aparece en pacientes que son HHV8 seropositivos y que tienen un grado variable de inmunosupresión. Con mucha frecuencia, el sarcoma de Kaposi es multifocal desde el principio. No se han descrito las anomalías cariotípicas. Las lesiones se asemejan a la hipoplasia reactiva más que a las malignidades típicas. En Estados Unidos y Europa, el sarcoma de Kaposi es una enfermedad esencial de los pacientes que adquirieron su infección por VIH por contacto homosexual. Aunque se pueden presentar casos en pacientes con conteos casi normales de CD4, la supresión inmune aumenta ampliamente el riesgo. Las lesiones del sarcoma de Kaposi son máculas, pápulas o nódulos de un color morado característico. Las ubicaciones preferidas son las extremidades, la punta de la nariz y el paladar. Con frecuencia, las lesiones son sólo de progreso lento y no producen dolor. En pocos casos, el sarcoma de Kaposi puede tener un curso agresivo con lesiones nodulares ulceradas; edema en extremidades; y afectación gastrointestinal y pulmonar. El sarcoma de Kaposi se reconoce

PUNTOS CLAVE Sobre el sarcoma de Kaposi 1. Se relaciona con el herpesvirus humano 8; en Estados Unidos y Europa se encuentra principalmente en hombres homosexuales infectados por VIH. 2. Se manifiesta como máculas, pápulas o nódulos de color morado distintivo, usualmente en las extremidades, la punta de la nariz y el paladar. 3. La enfermedad ocasionalmente es agresiva, con edema en extremidades y afectación gastrointestinal y pulmonar. 4. El examen histopatológico muestra proliferación vascular y células fusiformes. 5. Puede ser refractario a la terapia. a) La HAART suele inducir las remisiones. b) Para la enfermedad local, se puede usar la crioterapia o la radioterapia. c) En la enfermedad grave, se prefiere la doxorrubicina liposomal o la vincristina más bleomicina o un interferón-α.

fácilmente; cuando hay duda, una biopsia de la piel que muestre proliferación vascular y células fusiformes obtiene el diagnóstico. La incidencia y gravedad del sarcoma de Kaposi se ve inﬂuida de forma favorable por la HAART, la cual se ha vuelto el tratamiento principal. Si las lesiones persisten o se hacen más grandes, se recomienda el tratamiento local por medio de crioterapia y radioterapia. El tratamiento sistémico es necesario en casos con edema en extremidades, genitales o la cara, o en casos de afectación visceral masiva. Muchos agentes quimioterapéuticos producen remisiones, pero éstos rara vez tienen una duración larga. Por razones de falta relativa de efectos secundarios y una buena eﬁcacia, las preparaciones liposomales de doxorrubicina, usadas a una dosis de 40 mg/m2 cada 2 a 3 semanas son populares en la actualidad. La combinación de 10 mg/m2 de bleomicina y 2 mg de vincristina también es efectiva, además del interferón-α intravenoso de alta dosis (hasta 50 × 106 U cinco días a la semana) en pacientes con un conteo de CD4 por arriba de 200/μm3.

ANGIOMATOSIS BACILAR La angiomatosis bacilar es provocada por Bartonella henselae, el agente responsable de la linforreticulosis benigna (consúltese el capítulo 13). En la infección por VIH, B. henselae produce pápulas y nódulos de color rojo a violeta. Éstas se presentan en números variables, no son dolorosas y pueden estar ulceradas. Los pacientes suelen estar febriles y extremadamente inmunosuprimidos. El hígado (“peliosis hepática”) y el hueso pueden estar afectados.

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Una biopsia con una tinción impregnada de plata puede mostrar Bartonella y puede diferenciar la enfermedad del sarcoma de Kaposi. También hay una prueba serológica disponible. Es necesario el tratamiento prolongado con 500 mg de claritromicina dos veces al día, 250 mg de azitromicna diario o 500 mg de ciproﬂoxacino dos veces al día.

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DERMATITIS SEBORREICA La dermatitis seborreica es frecuente en la población general. Sin embargo, en los pacientes infectados con VIH, la enfermedad es particularmente grave. Aparecen placas rojizas cubiertas de pequeñas escamas en la cara (nariz, entre las cejas), en el cuero cabelludo y el esternón. Las cremas y los champús con cetoconazol son eﬁcaces. MOLUSCO CONTAGIOSO Las lesiones del molusco contagioso son provocadas por el virus de la viruela. Las múltiples pápulas o nódulos umbilicados, indoloros, de color de la carne aparecen particularmente en la cara y los genitales. En los pacientes inmunosuprimidos, pueden persistir por meses y volverse extremadamente numerosas. Las lesiones se pueden destruir por curetaje, electrocoagulación o crioterapia. El cidofovir puede ser efectivo en casos extremos. Reacciones de medicamentos Las erupciones por medicamentos son frecuentes durante la infección por VIH y pueden constituir una emergencia. La conjuntivitis o las lesiones en la mucosa bucal, el eritroderma generalizado y el desprendimiento de la piel son alarmantes; estos signos requieren hospitalización y una consulta especializada. Sin embargo, las erupciones por medicamentos son ligeras con más frecuencia y desaparecen si se discontinúa el medicamento (sobre todo en el caso de reacciones tempranas al efavirenz y la nevirapina). Debido a que los tratamientos alternativos con frecuencia tienen desventajas, se debe hacer un esfuerzo por “tratar por completo” las erupciones por medicamentos que no sean graves. Enfermedades en la piel agravadas por el VIH Muchas enfermedades comunes en la piel (por ejemplo, la resequedad de la piel, la psoriasis, las reacciones a picaduras

PUNTOS CLAVE Sobre las erupciones por medicamento en los pacientes infectados con VIH 1. La conjuntivitis, las lesiones en la mucosa bucal, el eritroderma y el desprendimiento de la piel son signos de alerta. 2. “Trátense por completo” las erupciones más ligeras por medicamentos.

LECTURAS SUGERIDAS

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de mosquitos y la dermatomicosis) parecen más graves en los pacientes que también tienen infección por VIH. ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL La ocurrencia de las enfermedades de transmisión sexual (también consúltese el capítulo 9) en un paciente VIH positivo es un recordatorio de las prácticas sexuales no seguras y en ocasiones refuerza los mensajes educativos sobre la necesidad de prevenir la transmisión del VIH. Sífilis

El tratamiento de la síﬁlis en el individuo infectado con VIH ha provocado mucha controversia. Al contrario de la creencia popular, las pruebas serológicas para la síﬁlis son tan válidas en las personas infectadas con VIH como en la población no infectada. Los regímenes de tratamiento recomendados son 2.4 × 106 U intramusculares de penicilina benzatina en las semanas 0, 1 y 2 en casos de síﬁlis secundaria o terciaria latente, y un curso prolongado de penicilina intravenosa de alta dosis o ceftriaxona en casos de presunta neurosíﬁlis. LECTURAS SUGERIDAS Algunos de los mejores recursos (y ciertamente los más actualizados) pueden accederse vía Internet. General University of California-San Francisco. HIV InSite [Web page]. San Francisco, Calif.: UCSF; 2007. [Disponible en línea en: http:// hivinsite.ucsf.edu/InSite; citado.] Medscape. HIV/AIDS [Web page]. New York, NY 2007: Medscape; n.d. [Disponible en línea en: http://medscape.com/hiv; citado.]

Interacciones de medicamentos University of Liverpool. Liverpool HIV Pharmacology Group www.hivdruginteractions.org Página de inicio [sitio Web]. Liverpool, U.K.: University of Liverpool; 2007- [Disponible en línea en: http:// www.hiv-druginteractions.org; citado.]

Epidemiología United Nations, Joint UN Programme on HIV/AIDS. Página de inicio [página Web]. Geneva, Switzerland: UNAIDS; 2007. [Disponible en línea en: http://www.unaids.org; citado.]

Guías de tratamiento actualizadas United States, Department of Health and Human Services. AIDSinfo, clinical guidelines. Rockville, MD: DHHS; 2007. [Disponible en línea en: http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/Default.aspx? MenuItem?Guidelines; citado.]

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Índice alfabético

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Los números de página con una f denotan ﬁguras, los que tienen una c denotan cuadros.

A Abacavir, 407, 408c Absceso cerebral, 157-163 características clínicas, 159-160 caso de estudio, 157 déﬁcit neurológicos, 160c diagnóstico, 160 punción lumbar, 161 resonancia magnética (MRI), 160-161 tomografía computadorizada, 160 microbiología, 158-159 huésped inmunodeﬁciente, 158-159 inmigrantes, 158-159 patogénesis, 157-158 propagación directa, 157-158 propagación hematogenosa, 158 posible gravedad, 157 prevalencia, 157 tratamiento, 161-163 antibióticos, 161-162 cirugía, 162 glucocorticoides, 162-163 en la piel, 260c, 268-269 epidural, 163 espinal epidural, 164-165 hepático, 214-215 amébico, 214 características clínicas, 215 diagnóstico, 215 microbiología, 214 patogénesis, 214 posible gravedad, 215 tratamiento, 215 intracraneal, 163 epidural y subdural, 163 miocárdico, 181 orbital, 135 pancreático, 215-216 perivalvular, 181 pulmonar, 85 Abuso de drogas, y riesgo de hepatitis C, 228 Aciclovir, 49-53, 51c, 368, 381 Ácido láctico, 61 Ácido lipoteicoico, 58 Ácido para-aminosalicílico, 111c Acidosis metabólica, 61 Actinomicosis, 99 Actinomyces israelii, 99

Adenopatía inguinal, 247-248 Adenovirus, 121c, 185, 205 Adenovirus entéricos, 205 Agammaglobulinemia, 152 Agentes antimicócicos, 42-49 anfotericina B, 42-45 anidulafungina, 47-48 azoles, 45-47 caspofungina, 47-48 dosis, 43c ﬂucitosina, 48-49 toxicidades, 43c delta, 227 virales antigripales, 56 Alanina aminotransferasa (ALT), 219 Albendazol, 298-299c Alcalosis respiratoria, 61 Alfavirus, 155c ALT (alanina aminotransferasa), 219 Alteraciones ácido base, en el síndrome séptico, 61 Amantadina, 52c, 56, 378 Amblyomma americanum, 337 Amebosis, 205-207 características clínicas, 206 ciclo de vida, 205-206 diagnóstico, 206-207 epidemiología, 205-206 tratamiento, 207 American Academy of Pediatrics, 130 Amikacina, 24c, 111c, 391c Aminoglucósidos, 23-27 dosis, 24c espectro de actividad, 26-27 farmacocinética, 23-26 nefrotoxicidad, 23 organismos susceptibles, 24c ototoxicidad, 23 pacientes neutropénicos, 391c química y mecanismos de acción, 23 recomendaciones de tratamiento, 26-27 Aminopenicilinas, 15 Aminotransferasas, 219 Amoxicilina, 14c, 15 dosis, 14c espectro antimicrobiano, 15 recomendaciones de tratamiento, 15 artritis crónica, 327c

enfermedad de Lyme, 326, 327c leptospirosis, 327c otitis media, 128c, 131 sinusitis, 128c, 137 Amoxicilina-clavulanato, 14c, 128c, 137, 238c, 261c, 391c Ampicilina, 15 dosis, 14c espectro antimicrobiano, 15 recomendaciones de tratamiento, 15 endocarditis infecciosa, 178c meningitis bacteriana, 147c pielonefritis, 238c Ampicilina-sulbactam, 14t, 261c Ampolla, 262 Amprenavir, 408c Anaplasma, 327c Anaplasma phagocytophilum, 331, 336-337, 338f Ancylostoma duodenale, 309-310 Anemia aplásica, 301 Aneurismas, 177 micóticos, 177 Anfotericina B, 42-45, 298c desoxicólica, 391c liposomal, 391c Angiomatosis bacilar, 343, 433-434 Anidulafungina, 47-48 Anopheles funestis, 289 Anopheles gambiae, 289 Anquilostomas, 298c características clínicas, 310 ciclo de vida, 309-310 del nuevo mundo, 309-310 del viejo mundo, 309-310 diagnóstico, 310 epidemiología, 309-310 prevalencia, 309-310 tratamiento, 310 Antibióticos, 11-41. Véanse también medicamentos especíﬁcos y clases aminoglucósidos, 23-27 antibiograma, 9f β-lactámicos, 3, 11-13 química y mecanismos de acción, 11-12 toxicidades, 12-13, 12c carbapenemas, 22 cefalosporinas, 18-21 cetólidos, 29-31

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ÍNDICE ALFABÉTICO

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Antibióticos (cont.) clindamicina, 31-32 cloranfenicol, 34-35 daptomicina, 39-40 degradación o modiﬁcación, 3 dosis, 4-5 espectro de actividad, 8c estreptograminas, 38-39 glucopéptidos, 27-29 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 29 farmacocinética, 27 química y mecanismos de acción, 27 recomendaciones de tratamiento, 29 toxicidad, 27 infecciones especíﬁcas absceso cerebral, 161-162 diarrea bacteriana, 198-200 endocarditis infecciosa, 177-180 enfermedades de transmisión sexual (STD), 242-244c fascitis necrosante, 262-263 infecciones intravasculares relacionadas con catéteres, 184-185 tracto urinario (UTI), 237-239 meningitis bacteriana, 146-148 síndrome séptico, 62-63 sinusitis, 137 zoonóticas, 327-328c macrólidos, 29-31 metronidazol, 40 micafungina, 47-48 modiﬁcación de enzimas, 3 monobactámicos, 21-22 oxazolidonas, 37-38 penicilinas, 13-18 quinolonas, 35-37 resistencia microbiana, 2-4 sulfonamidas, 40-42 terapia antiinfecciosa, 6-10 tetraciclinas, 32-34 toxicidades, 25c trimetoprim, 40-42 Anticuerpos de creatinina cinasa, 185-186 Antígenos, H, 194 nucleares virales Epstein-Barr (EBNA), 370 O, 194 protectores, 351 Ántrax, 350-356 características clínicas, 351-354 caso de estudio, 351-352 cutáneo, 352-353 diagnóstico, 354-355 epidemiología, 351 gastrointestinal, 354 inhalación, 353-354 microbiología, 351 patogénesis, 351 proﬁlaxis, 355-356 tratamiento, 355, 356c Aracnoides, 139 Arbovirus, 155c

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ ARDS (síndrome de insuﬁciencia respiratoria del adulto), 61-62 Armas biológicas, 349 ARN (necrosis retiniana aguda), 430 Artemisina, 294 Arteritis, 251 Artralgias, 172 Artritis crónica, tratamiento, 327c de Lyme, 285 purulenta, 287 séptica, 284-286 brucelosis, 345 características clínicas, 284 caso de estudio, 285 diagnóstico, 284-285 factores predisponentes, 284-285 microbiología, 284-285 patogénesis, 284-285 posible gravedad, 284 tratamiento, 285 Ascaris, 298c, 306 Aspartato aminotransferasa (AST), 219 Aspergillus, 137, 387 Aspergilosis, 419 invasiva, 419 AST (aspartato aminotransferasa), 219 Astrovirus, 205 Atovacuona, 298c Atovacuona-proguanil, 294 Azitromicina, 28c, 29-31 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 31 farmacocinética, 30-31 química y mecanismo de acción, 29-30 recomendaciones de tratamiento, 31 babesiosis, 298c diarrea bacteriana, 199c enfermedad linfática por Bartonella, 327c infecciones por Mycobacterium, 414c sinusitis, 137 toxicidad, 30 Azoles, 45-47 Aztreonam, 17c, 21-22, 147c, 238c B Babesia, 296-297 Babesiosis, 296-299 características clínicas, 296-297 caso de estudio, 296-297 ciclo de vida, 296 diagnóstico, 297-299 epidemiología, 296 prevalencia, 296 tratamiento, 297-299 Bacillus anthracis, 351 Bacillus cereus, 125 Bacitracina, 122 Bacteremia, 58, 169-170 Bacterias gramnegativas, 58 grampositivas, 58-59 Barrera sangre-cerebro, 18-19, 158

Bartonella henselae, 341-343 Bartonella quintana, 343-344 Benznidazol, 298c, 304 Biopsia de hígado, 169c Bioterrorismo, 349-363 agentes biológicos ideales, 349 ántrax, 350-356 aproximación de manejo, 350 deﬁnición, 349 plaga, 357-358 posible gravedad, 349 tularemia, 358-360 viruela, 360-363 β-lactamasas antiseudomonal, 391c de espectro extendido (ESBL), 3 Bloqueo cardíaco, tratamiento, 327c Bombas de eﬂujo, 4 Borrelia burgdorferi, 285, 297, 322-323 Borrelia lonestari, 322 Bradicardia, en síndrome séptico, 61 Bronconeumonía, 85 Broncoscopia, 169c Brucella, 344-347 Brucelosis, 344-347 características clínicas, 345-346 caso de estudio, 345 diagnóstico, 346 patogénesis, 344-345 posible gravedad, 344 tratamiento, 327-328c, 346-347 Brugia malayi, 299c, 317-319 Brugia timori, 317 Bubón, 357 Bunyavirus, 155c C Cambios hemodinámicos, en el síndrome séptico, 61 respiratorios, en el síndrome séptico, 61 Campylobacter, 192c, 193-194, 422 Cáncer cervical, 401c Candida, 387, 421 Candida albicans, 125, 169, 183, 422 Candida krusei, 169 Candidiasis, 401c, 420-421 Capreomicina, 111c Carbapenemas, 22 dosis, 21c espectro de actividad, 22 para pacientes neutropénicos, 391c química y farmacocinética, 22 recomendaciones de tratamiento, 22 Carboxipenicilinas, 16-18 Carbunco, 353-354 Carbúnculos, 268 Carcinomas anal, 424 rectal, 423 Caspofungina, 47-48, 391c Catéteres, 182 uretrales, 169c

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ factores predisponentes, 258

Cefaclor, 17c, 19 Cefadroxilo, 260c Cefalexina, 17c, 260c Cefalosporinas, 18-21 alergia, 147 clostridia, 265 cuarta generación, 20-21 dosis, 17c endocarditis, 177 infecciones en oídos, nariz y garganta, 128c, 137 organismos susceptibles, 18c osteomielitis, 279c primera generación, 18-19 segunda generación, 19 sinusitis, 137 tercera generación, 19-20 Cefazolina, 17c, 18-19, 178c, 260c Cefepima, 20-21 dosis, 17c otitis externa, 128c pacientes neutropénicos, 391c pielonefritis, 238c síndrome séptico, 63c Ceﬁxima, 17c, 20 Cefotaxima, 17c, 19-20, 128c, 147c Cefotetán, 17c, 19 Cefoxitina, 17c, 19 Cefpiroma, 17c, 21 Cefpodoxima, 128c Cefprozilo, 128c Cefradina, 17c Ceftazidima, 17c, 128c, 147c Ceftriaxona, 17c, 19-20 dosis, 17c espectro antimicrobiano, 19 recomendaciones de tratamiento, 19-20 bloqueo cardíaco o meningitis, 327c diarrea bacteriana, 199c endocarditis infecciosa, 178c enfermedad de Lyme, 327c epiglotitis, 128c leptospirosis, 327c mastoiditis, 128c meningitis bacteriana, 147c pielonefritis, 238c síndrome séptico, 63c sinusitis, 128c Cefuroxima, 17c, 128c, 327c acetilo, 17c, 326 Ceguera de río, 319 Células asesinas naturales (NK), 369-370 B, 185 CD4, 399-401 Kupﬀer, 330 T, 185, 369-370, 387-388 Celulitis, 257-259 anaeróbica no clostridiana, 259 caso de estudio, 258 clostridiana, 259 diagnóstico, 259 erisipela, 258-259

orbital, 135 periorbital, 135 tratamiento, 259 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (Centros para control y prevención de enfermedades), 246-247, 350 Cepillado de dientes, 169c Cerebritis, 158, 160 Cetoconazol, 45 Cetolidas, 29-31 espectro antimicrobiano, 31 farmacocinética, 30-31 organismos susceptibles, 30c química y mecanismos de acción, 29-31 recomendaciones de tratamiento, 31 toxicidad, 30 Chagoma, 303 Chancroide características clínicas, 247c tratamiento, 244c CHF (falla cardíaca congestiva), 180-181 Chlamydia pneumoniae, 96-97 Chlamydia psittaci, 69-70 Chlamydia trachomatis, 121, 240-241 Chlamydophila pneumoniae, 31 Choque séptico, 58, 59-60 Cicloserina, 111c Cidofovir, 51c, 53-54, 362-363, 431 5-ﬂucitosina (5-FC), 48-49 5-ﬂuorouracilo (5-FU), 48 Ciproﬂoxacino, 35-37, 111c espectro antimicrobiano, 35-37 farmacocinética, 35 recomendaciones de tratamiento, 35-37 agentes bacterianos bioterroristas, 356c diarrea bacteriana, 199c endocarditis infecciosa, 179c enfermedad linfática por Bartonella, 327c infecciones mordedura, 261c tracto urinario (UTI), 238c otitis externa maligna, 128c pacientes neutropénicos, 391c síndrome séptico, 63c tuberculosis, 111c Cirugía periodontal, 169c Cisticercosis, 313-314 características clínicas, 313 ciclo de vida, 313 diagnóstico, 313-314 epidemiología, 313 posible gravedad, 313 prevalencia, 313 tratamiento, 299c, 313-314 Cistitis, 235 síntomas, 234c tratamiento, 238c Cistoscopia, 169c Citocromo P450, 46 Citologías, 74 de sangre periférica, 74-75

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Citocinas, 59 Claforin, 17c Claritromicina, 28c, 29-31, 327c, 356c Clindamicina, 28c, 31-32 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 32 farmacocinética, 32 química y mecanismos de acción, 31-32 recomendaciones de tratamiento, 32 ántrax, 356c babesiosis, 298c infecciones en la piel y tejido blando, 260261c osteomielitis, 279c toxoplasmosis cerebral, 414c toxicidad, 32 Clonorchis sinensis, 299c, 317 Cloranfenicol, 34-35 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 34-35 farmacocinética, 34 química y mecanismos de acción, 34 recomendaciones de tratamiento, 34-35 meningitis bacteriana, 147c plaga, 356c rickettsiosis exantémica, 327c toxicidad, 34 Cloroquina, 294-295 Clostridium diﬃcile, 192c, 201-204 Clostridium septicum, 263-264 Clostridium sordellii, 263-264 Cloxacilina, 14c Coccidioides immitis, 388 Coccidioidomicosis, 116-118, 401c, 419 Colangitis, 216-217 características clínicas, 216 diagnóstico, 216-217 patogénesis, 216 tratamiento, 217 Colecistitis, 216-217 características clínicas, 216 diagnóstico, 216-217 patogénesis, 216 tratamiento, 217 Colitis por citomegalovirus, 422-423 Colonoscopia, 169c Colquicina, 188 Concentración inhibitoria mínima (MIC), 4-5 media del bactericida (MBC), 4-5 Condones, uso, 398 Conjugación, 2 Conjuntivitis, 120-122 alérgica, 121 bacteriana, 121 características clínicas, 120-121 clamidial, 121 diagnóstico, 121-122 factores predisponentes, 120 micótica, 121 parasitaria, 121 posible gravedad, 120 tóxica, 121

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

Conjuntivitis (cont.) tratamiento, 121-122 viral, 121 Conteos de glóbulos blancos (WBC), 145, 174, 325 Controladores de élite, 400 Coriomeningitis linfocítica, 151 Corticoesteroides, 64-65, 371-372 Corynebacterium, 386 Corynebacterium diphtheriae, 127 Creatina fosfocinasa (CPK), 330 Criptococosis, 70, 401c, 414c Criterios clínicos Centor, 127 Duke modiﬁcados, 175 Cryptococcus neoformans, 153, 388, 428-429 Cryptosporidium, 208-209, 423 CSF (líquido cefalorraquídeo), 139, 142, 146f Cuasi-especies, 228 Cuerpos Guarnieri, 361 Cultivos, 74 de sangre, 74, 174-175 D Dalfopristina, 38 Dapsona, 414c Daptomicina, 39-40 espectro antimicrobiano, 39-40 farmacocinética, 39 química y mecanismos de acción, 39 recomendaciones de tratamiento, 39-40 celulitis grave, 260c endocarditis infecciosa, 179c toxicidad, 39 Demencia relacionada con VIH, 401c, 426c Dermacentor andersoni, 332 Dermacentor variabilis, 332 Dermatitis, 287 seborreica, 434 Desbridamiento, 282 Desgaste relacionado con VIH, 401c Dexametasona, 148 Diálisis peritoneal, 213-214 Diarrea, 190-209 aguda, 196 bacteriana, 190-200 Campylobacter, 193-194 características clínicas, 196-198 caso de estudio, 191 diagnóstico, 198 Escherichia coli, 193-194 patogénesis, 191-196 Campylobacter, 193-194 Escherichia coli, 193-194 Salmonella, 191-193 Shigella, 193 Vibrio cholerae, 195-196 Vibrio parahaemolyticus, 196 Yersinia, 196 posible gravedad, 190 prevención, 200 Salmonella, 191-193

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Shigella, 193 tratamiento, 198-200 Vibrio cholerae, 195-196 Vibrio parahaemolyticus, 196 Yersinia, 196 crónica, 205-209 huéspedes inmunodeﬁcientes, 208-209 parasitaria, 205-208 huéspedes inmunodeﬁcientes, 208-209 infección por VIH, 422-423 parasitaria, 205-208 amebosis, 205-207 giardosis, 207-208 posible gravedad, 190 adenovirus entéricos, 205 astrovirus, 205 características clínicas, 205 caso de estudio, 205 diagnóstico, 205 epidemiología, 204-205 norovirus, 204 patogénesis, 204-205 posible gravedad, 204 rotavirus, 204-205 tratamiento, 205 viral, 204-205 relacionada con antibióticos, 200-204 características clínicas, 201-202 diagnóstico, 202-203 epidemiología, 201 microbiología, 201 patogénesis, 201 posible gravedad, 200 prevención, 203 tratamiento, 203 viral, 204-205 adenovirus entéricos, 205 astrovirus, 205 características clínicas, 205 caso de estudio, 205 diagnóstico, 205 epidemiología, 204-205 norovirus, 204 patogénesis, 204-205 posible gravedad, 204 rotavirus, 204-205 tratamiento, 205 Dicloxacilina, 14c, 260c Didanosina, 408c Dietilcarbamazina, 299c Difteria-tos ferina-tétanos (DPT), vacuna, 270 Dilatación uretral, 169c Diroﬁlariasis, 319 canina, 319 Disfunción renal, 177 Dispositivo de irrigación oral, 169c Disuria, 234 Dolor espalda, 172 baja, 172 pecho, 83-84

Donovanosis características clínicas, 247c tratamiento, 244c Dosis, 4-5 Doxiciclina, 28c, 33 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 33 farmacocinética, 33 recomendaciones de tratamiento, 33 agentes bacterianos bioterroristas, 356t diarrea bacteriana, 199c enfermedad de Lyme, 326 infecciones zoonóticas, 327-328c rickettsiosis exantemática, 334 Drenado quirúrgico, 162 Drotrecogin alfa, 65 Duramadre, 139 E E. coli enteroagregativa, 194 enterohemorrágica, 194-195 enteroinvasiva, 194-195 enteropatogénica, 194 enterotoxigénica, 194 EBV. Véase infección por virus Epstein-Barr (EBV) Eccema, 380 Echinococcus granulosus, 299t, 311-313 Echinococcus multilocularis, 299c, 311-313 Ecocardiografía, 175 transesofágica (TEE), 175 transtorácica (TTE), 175 Efavirenz, 408c Efecto Venturi, 168 Ehrlichia, 331 Ehrlichia chaﬀensis, 336-337 Ehrliquiosis, 336-339 características clínicas, 337-338 caso de estudio, 337-338 diagnóstico, 338-339 epidemiología, 336-337 patogénesis, 337 posible gravedad, 336 tratamiento, 327c, 338-339 Eikenella corrodens, 271 ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), 202, 325-326 Émbolos pulmonares, 73 sistémicos, 176-177 Empiema, 101-103 causas, 101-102 características clínicas, 102 ﬁsiopatología, 102 tratamiento, 102-103 Encefalitis, 152-157 equina del Oeste, 155c venezolana, 155c grupo de California, 155c herpes simple, 380 infección por VIH, 426c

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

japonesa, 155c meningoencefalitis criptocócica, 153-154 Nilo del Oeste, 155c por rabia, 155-156 posible gravedad, 152 San Luis, 155c viral, 154-157 características clínicas, 155-156 caso de estudio, 154 diagnóstico, 156 epidemiología, 154-155 tratamiento, 156-157 Encefalopatía por VIH, 425, 426c Encephalitozoon cuniculi, 423 Encephalitozoon intestinalis, 423 Endocarditis, 346 bacteriana subaguda (SBE), 69 infecciosa, 167-181 características clínicas, 171-174 antecedentes, 172 hallazgos de laboratorio, 174 hallazgos físicos, 172-173 caso de estudio, 171 complicaciones, 175-177 aneurismas micóticos, 177 cardíacas, 175-176 émbolos sistémicos, 176-177 neurológicas, 177 renales, 177 diagnóstico, 174-175 criterios de Duke modiﬁcados, 175 cultivos de sangre, 174-175 ecocardiografía, 175 epidemiología, 167-168 fenómenos embólicos, 173f microbiología, 170-171 patogénesis, 168-170 bacteremia, 169-170 factores bacterianos, 168-169 factores del huésped, 168 posible gravedad, 167 prevención, 181 pronóstico, 181 tratamiento de antibióticos, 177-180 cirugía, 180-188 trombótica no bacteriana (NBTE), 168 Endoftalmitis, 125-126 aguda posoperatoria, 125 características clínicas, 126 con queratitis descontrolada, 125 diagnóstico, 126 factores predisponentes, 125 hematógena, 125 posible gravedad, 125 postraumática, 125 tratamiento, 126 Endoscopia gastrointestinal superior, 169c Endotoxemia, 58 Endotoxina, 58-59 Enema, 169c con bario, 169c Enfermedades autoinmunes, 71-72

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Brill-Zinsser, 335 características clínicas, 323-325 cardiovascular, 324 musculoesquelética, 324-325 neurológica, 325 sistema nervioso, 324 caso de estudio, 323 cerebrovasculares, 429 Chagas, 302-304 características clínicas, 303 ciclo de vida, 303 diagnóstico, 303-304 epidemiología, 303 posible gravedad, 302 prevalencia, 303 tratamiento, 298c, 304 diagnóstico, 325-326 epidemiología, 322 etapas, 323-325 gastrointestinales, en la infección por VIH, 420-425 hígado, 423-425 candidiasis, 420-421 cavidad oral y esófago, 420-423 daño por medicamentos antirretrovirales, 423-425 esofagitis, 422 hepatitis viral, 423-425 lesiones de glándula salival, 422 leucoplaquia pilosa oral, 422 sarcoma de Kaposi, 422 úlceras en boca y estomatitis aftosa, 421 intestinos delgado y grueso, 422-423 diarrea, 422-423 linfoma, 423 sarcoma de Kaposi, 423 tumores del sistema digestivo, 423 recto y ano, 423 gonocócicas diseminadas, 286-287 características clínicas, 286-287 diagnóstico, 287 factores predisponentes, 286 patogénesis, 286 tratamiento, 242c, 287 granulomatosas, 72 inﬂamatorias pélvicas, 241-246 características clínicas, 245 diagnóstico, 245-246 patogénesis, 241-245 tratamiento, 242-243c linfáticas por Bartonella, tratamiento, 327c Lyme, 322-328 oculares, 120-126 conjuntivitis, 120-122 endoftalmitis, 125-126 infecciones corneales, 122-125 VIH, 430-431 necrosis retiniana, 431 otras infecciones en ojos, 431 retinitis por citomegalovirus, 430-431 retinopatía por VIH, 430

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patogénesis, 322-323 posible gravedad, 322 prevención, 326-328 Slim, 422 Still, 70-72 transmisión sexual (STD), 240-255 enfermedad inﬂamatoria pélvica, 241246 lesiones genitourinarias papulares, 254-255 posible gravedad, 240 síﬁlis, 248-254 tratamiento, 242-244c úlceras genitales, 246-248 uretritis, 240-241 tratamiento, 326 Weil, 330 Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), 202, 325-326 Entamoeba dispar, 207 Entamoeba histolytica, 205-207 Entamoeba moshkovskii, 207 Enterobius, 298t, 306-307 Enterococos resistentes a la vancomicina (VRE), 38, 387 Enterocolitis, 196-197 Enterocytozoon bieneusi, 423 Enterovirus, 121c, 185 Epiglotitis, 129 posible gravedad, 129 terapia antibiótica, 128c Equinocandinas, 47-48 Equinococosis, 311-313 características clínicas, 312 caso de estudio, 312 ciclo de vida, 311-312 diagnóstico, 312-313 epidemiología, 311-312 posible gravedad, 311 prevalencia, 311-312 tratamiento, 299c, 312-313 Ergosteroles, 42 Erisipela, 258-259 Eritema migratorio, 323-324 Eritromicina, 28c, 29-31, 122, 128c, 260c Ertapenem, 22, 260c Erupción, 381 Erupción variceliforme de Kaposi, 366 Escalofríos, 84 Esofagitis, 422 Esplenomegalia, 343 Esporotricosis, 269 Esporozoítos, 289 Esputo, 86-88 Esquistosomiasis, 314-317 características clínicas, 315-316 caso de estudio, 315 ciclo de vida, 314-315 diagnóstico, 316 epidemiología, 314-315 prevalencia, 314-315 tratamiento, 299c, 316-317 Estatinas, 39

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Estavudina, 408c Estibogluconato sódico, 298c Estomatitis, 421 aftosa, 421 Estreptococos grupo A (GAS), 127, 256 Estreptograminas, 38-39 espectro antimicrobiano, 39 farmacocinética, 39 química y mecanismos de acción, 38 toxicidad, 38-39 Estreptomicina, 24c, 111c, 356c Estudios de caso absceso cerebral, 157 ántrax, 351-352 artritis séptica, 285 babesiosis, 296-297 brucelosis, 345 celulitis, 258 diarrea bacteriana, 191 viral, 205 ehrliquiosis, 337-338 encefalitis viral, 154 endocarditis infecciosa, 171 enfermedades Lyme, 323 oportunistas del VIH, 412-413 Still, 70-71 equinococosis, 312 esquistosomiasis, 315 fascitis necrosante, 261-262 ﬁebre de origen no determinado (FUO), 68-69, 70-71 huéspedes inmunodeﬁcientes, 385 infecciones articulaciones prostéticas, 283 corneales, 122 intravasculares relacionadas con catéteres, 181-182 Strongyloides, 307-308 tracto urinario (UTI), 234 leptospirosis, 329 malaria, 292 mastoiditis, 131 meningitis bacteriana, 143 viral, 150 mionecrosis, 264 neumonía aguda, 82-83 aspiración, 97-98 osteomielitis hematogenosa, 274-275 rickettsiosis exantémica, 332-333 síndrome pulmonar por hantavirus (HPS), 373 séptico, 60-61 sinusitis, 133-134 terapia antiinfecciosa, 10 tuberculosis, 103-104 varicela, 367-368 virus Epstein-Barr (EBV), 369 Etambutol, 111c Etionamida, 111c

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Exantema relacionado con garrapatas del sur (STARI), 322 Exotoxina A pirogénica estreptocócica (SPEA), 59 Exotoxinas, 351 Exploración con galio, 415 F Factores alfa de necrosis de tumor (TNF-alfa), en el síndrome séptico, 59 letales, 351 secretados, 58-59 Falla cardíaca congestiva (CHF), 180-181 Famciclovir, 49-53, 51c, 381 Faringitis, 127-129 terapia antibiótica, 128c características clínicas, 127-129 diagnóstico, 127 posible gravedad, 127 tratamiento, 127 Fasciola hepatica, 299c, 317 Fascitis necrosante, 259-263 características clínicas, 261-262 caso de estudio, 261-262 cervical, 261 diagnóstico, 261-262 en pacientes diabéticos, 261 factores predisponentes, 259-261 gangrena de Fournier, 261 tipos, 261 tratamiento, 262-263 Fenitoína, 72 Fenotipo virtual, 404 Fibrosis quística, 133 Fiebre, 66-78 beneﬁcios, 66 debida a medicamentos, 72-73 efectos dañinos, 66-67 endocarditis infecciosa, 172-173 entérica, 197 hemoglobinúrica, 293 Katayama, 313-314, 316 malaria, 292-293 mecanismos para su presentación, 66 mediterránea, 72 meningitis bacteriana, 143 origen no determinado (FUO), 67-77 antecedentes, 73 caso de estudio, 68-69, 70-71 causas, 68-73 enfermedad autoinmune, 71-72 infección, 69-70 neoplasma, 70-71 relacionada con medicamentos, 72-73 deﬁnición, 67-68 en pacientes infectados por VIH, 76-77 examen físico, 73 posible gravedad, 67 pronóstico, 76 pruebas diagnósticas, 74-76 citologías, 74 citologías de sangre periférica, 74-75

cultivos, 74 estudios de imagen, 75 procedimientos invasivas, 75-76 pruebas de la piel, 74 tratamiento, 76 pacientes cuidado intensivo, 77-78 neutropénicos febriles, 389-392 no neutropénicos febriles, 392-393 Pel-Ebstein, 70 picadura de garrapata africana, 334 Q, 339-341 características clínicas, 340 diagnóstico, 340-341 patogénesis, 339-340 posible gravedad, 339 tratamiento, 327c, 341 quintana, 343 simulada, 73 síndrome séptico, 60-61 tifoidea, 197 tratamiento, 67 y regulación de la temperatura, 66 Filariasis, 317-319 asintomática, 318 características clínicas, 318 ciclo de vida, 317-318 diagnóstico, 318 epidemiología, 317-318 inﬂamatoria, 318 loa loa, 121c obstructiva, 318 prevalencia, 317 tratamiento, 318-319 Fimbrias, 232 Flavivirus, 155c Flucitosina, 48-49 Flucloxacilina, 279c Fluconazol, 46-47, 414c Fluorodesoxiglucosa, 75 Fluoroquinolonas para infecciones microbianas, 122 sinusales, 137 Foliculitis, 266-267 Foscarnet, 51c, 54-55, 423, 430-431 Fosfatasa alcalina, 215, 219 Fotofobia, 151 Francisella tularensis, 358-360 Furunculosis, 267-268 G Ganciclovir, 51c, 53, 430 Gangrena de Fournier, 261 Gangrena estreptocócica. Véase Fascitis necrosante Garrapata, 332 Amblyomma americanum, 337 de perro, 332 GAS (estreptococos grupo A), 127, 256 Gastroenteritis, 196-198 Gatiﬂoxacino, 35-37, 128c Gemiﬂoxacino, 37 Gentamicina, 24c, 178c, 199c, 238c, 279c, 356c

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Giardia lamblia, 207-208 Giardosis, 207-208 características clínicas, 208 ciclo de vida, 207-208 diagnóstico, 208 epidemiología, 207-208 tratamiento, 208 Ginecomastia, 45 Gingivoestomatitis, 379 Globulina inmune de Vaccinia (VIG), 363 Glomerulonefritis, 177 Glucocorticoides, 162-163 Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) deﬁciencia, 41 Gomas, 251-252 Granulocitos, 337 Gripe, 376-379 características clínicas, 377 complicaciones, 377-378 diagnóstico, 378 epidemiología, 376-377 ﬁsiopatología, 377 grupos de riesgo, 378-379 prevención, 378-379 tratamiento, 378 vacuna contra, 378-379 virología, 376-377

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ D, 227

H HAART (terapia antirretroviral altamente activa). Véase Terapia antirretroviral Hemaglutinina, 376 Hematuria, 177 Hemoglobinuria, 293 Hemorragia tipo astilla en uñas, 173f Heparina, 136 Hepatitis A, 220-222 características clínicas, 219c, 221-222 diagnóstico, 221-222 epidemiología, 220-221 patogénesis, 220-221 prevención, 222 tratamiento, 222 B, 223-227 características clínicas, 219c, 224-225 crónica, 226-227 diagnóstico, 224-225 epidemiología, 223-224 infección por VIH, 423-425 patogénesis, 223 prevención, 225-226 tratamiento, 225-226 virología, 223 C, 228-229 características clínicas, 219c, 228-229 diagnóstico, 228-229 epidemiología, 228 infección por VIH, 228, 423-425 patogénesis, 228 pronóstico, 229 tratamiento, 229 virología, 228

D + B, 219c E, 219c, 222-223 viral, 218-220 características clínicas, 218-220 etapas, 218 posible gravedad, 218 Hepatización gris, 81 roja, 81 Herpes gladiatorum, 380 simple crónico, 433 zoster, 433 Herpesvirus humano (HHV8), 433 Hidrocefalia, 313 Hidroxicloroquina, 327c Hiperbilirrubinemia, 39 Hipercapnia, 148 Hipernefroma, 70 Hipnozoítos, 289 Hipoglucorraquia, 145 Hiponatremia, 156, 333 Hipotensión, en el síndrome séptico, 61 Histoplasma capsulatum, 114-116, 388 Histoplasmosis, 114-116 características clínicas, 114-115 diagnóstico, 115-116 en la infección por VIH, 401c, 419 epidemiología, 114 ﬁebre, 70 patogénesis, 114 tratamiento, 116 Hongos, 385-386 HPS. Véase Síndrome pulmonar por hantavirus (HPS) HPV (virus del papiloma humano), 254 HSV (virus del herpes simple), 247 Huéspedes inmnodeﬁcientes, 384-394. Véase también Infección por virus de inmunodeﬁciencia humana (VIH) absceso cerebral, 158-159 caso de estudio, 385 clasiﬁcación, 385 deﬁnición, 384-385 diagnóstico, 389-393 enfermedades diarreicas crónicas, 208-209 infección por citomegalovirus, 381-382 microbiología, 386-387 bacterias, 386 hongos, 386-387 neutropenia, 385-394 patogénesis, 385-386 patógenos en pacientes con supresión de las funciones de las células T, 387-388 bacterias, 388 hongos, 388 virus, 388 posible gravedad, 384 prevención, 393-394 terapia antiinfecciosa, 391c trasplante de médula espinal, 388-389

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tratamiento, 389-393 paciente neutropénico febril, 389-392 paciente no neutropénico febril, 392-393 I Ictericia, 219, 293 IL-1 (interleucina 1), en el síndrome séptico, 59 Imipenem, 22, 260c, 279c, 356c, 391c Imipenem-cilastatina, 238c Impétigo, 266 Indinavir, 408c Infecciones articulaciones prostéticas, 283-284 características clínicas, 283 caso de estudio, 283 diagnóstico, 283 microbiología, 283 patogénesis, 283 tratamiento, 283-284 artritis séptica, 284-286 abscesos en la piel, 268-269 enfermedades de transmisión sexual (STD), 240-245 infecciones del tracto urinario (UTI), 231-239 siﬁlis, 248-254 sinusitis, 132-137 tracto urinario, 232 tularemia, 358-360 bacterianas, 336-339. Véanse también infecciones especíﬁcas absceso cerebral, 157-163 hepático, 214-215 antibióticos, 11-41 ántrax, 350-356 articulaciones prostéticas, 283-284 Bartonella, 341-344 brucelosis, 344-347 celulitis, 257-259 conjuntivitis, 121 corneal, 121 diarrea, 190-200 endocarditis infecciosa, 167-181 endoftalmitis, 125-126 enfermedad de Lyme, 322-328 enfermedades rickettsiales, 331-334 rickettsiosis exantémica, 334-335 tifus, 335-336 epiglotitis, 129 faringitis, 127-129 fascitis necrosante, 259-263 ﬁebre de origen no determinado (FUO), 69-70 ﬁebre Q, 339-341 foliculitis, 266-267 furunculosis, 267-268 heridas mordeduras, 270-271 quemaduras, 265-266 huésped inmunodeﬁciente, 386 impétigo, 266

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Infecciones bacterianas (cont.) intravascular relacionada con catéter, 181-185 leptospirosis, 328-331 mastoiditis, 131-132 meningitis, 140-150 mionecrosis, 263-265 neutropenia, 385 osteomielitis, 273-283 otitis externa, 130 media, 130-131 pericarditis, 186-188 peritonitis, 210-214 plaga, 357-358 prostatitis, 239-240 úlcera péptica relacionada con Helicobacter pylori, 217-218 Bartonella, 341-344 angiomatosis bacilar, 343 bacteremia, 343 características clínicas, 342 diagnóstico, 343-344 epidemiología, 341 linforreticulosis benigna, 342-343 patogénesis, 341-342 tratamiento, 344 cardiovasculares, 167-188 endocarditis infecciosa, 167-181 intravascular relacionada con catéter, 181-185 miocarditis, 185-186 pericarditis, 186-188 citomegalovirus (CMV), 381-382 características clínicas, 381 diagnóstico, 381-382 en la infección por VIH, 401c, 414c, 429 en la supresión de las funciones de las células T, 388 ﬁsiopatología, 381 tratamiento, 53, 382 conjuntivitis, 121 corneales, 122-125 bacterianas, 123 características clínicas, 122 caso de estudio, 122 diagnóstico, 123-124 factores predisponentes, 122 herpes simple, 380 micóticas, 123 posible gravedad, 122 protozoicas, 123 tratamiento, 124-125 virales, 123 Coxiella burnetii, 339-341 diarrea, 204-205 encefalitis, 154-157 Epstein-Barr, virus (EBV), 369-372 características clínicas, 369-370 caso de estudio, 369 complicaciones, 370 diagnóstico, 370-371 epidemiología, 369

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ ﬁsiopatología, 369-370 pruebas serológicas, 371c tratamiento, 371-373 leucoplaquia pilosa oral, 372 mononucleosis infecciosa, 371-372 síndrome de fatiga crónica, 372 Erysipelothrix, 269 Escherichia coli, 194-195 diarrea bacteriana, 194-195 enteroagregativa, 194 enterohemorrágica, 194-195 enteroinvasiva, 195 enteropatogénica, 194 enterotoxigénica, 194 epidemiología, 192c sepsis, 58 tracto urinario, 232 faringitis, 127-129 garganta, 126-129 gripe, 376-379 Haemophilus inﬂuenzae, 94 conjuntivitis, 121c epiglotitis, 129 meningitis, 141 neumonía, 94 helmintos en tejido, 310-319 cisticercosis, 313-314 diroﬁlariasis, 319 equinococosis, 311-313 esquistosomiasis, 314-317 ﬁlariasis, 317-319 loiasis, 319 oncocercosis, 319 trematodos, 317 triquinosis, 310-311 hepatitis, 218-229 herpes simple (HSV), 379-381 características clínicas, 379-380 complicaciones, 380 conjuntivitis, 121c diagnóstico, 380-381 epidemiología, 379 ﬁsiopatología, 379-380 infección por VIH, 401c, 433 tratamiento, 243-244c, 381 úlceras, 247c huésped inmunodeﬁciente, 388 intraabdominales, 209-229 absceso hepático, 214-215 pancreático, 215-216 colangitis, 216-217 colecistitis, 216-217 hepatitis viral, 218-229 peritonitis, 210-214 úlcera péptica relacionada con Helicobacter pylori, 217-218 intravasculares relacionadas con catéter, 181-185 características clínicas, 183-184 caso de estudio, 181-182 diagnóstico, 183-184 epidemiología, 182

patogénesis, 182-183 posible gravedad, 181 tratamiento, 184-185 meningitis, 150-152 micóticas. Véanse también infecciones especíﬁcas aspergilosis invasiva, 419 candidiasis, 420-421 coccidioidomicosis, 419 conjuntivitis, 121 corneal, 123 endoftalmitis, 125-126 foliculitis, 266-267 histoplasmosis, 419 huésped inmunodeﬁciente, 385-386 intravasculares relacionadas con catéter, 183 meningoencefalitis criptocócica, 153-154 sinusitis, 137 terapia medicamentosa, 42-49 miocarditis, 185-186 molusco contagioso, 434 neumonía, 378 oído, 130-132 mastoiditis, 131-132 otitis externa, 130 media, 130-131 parasitarias, 288-319 helmintos de tejido y sangre, 310-319 cisticercosis, 313-314 diroﬁlariasis, 319 equinococosis, 311-313 esquistosomiasis, 314-317 ﬁlariasis, 317-319 loiasis, 319 oncocercosis, 319 triquinosis, 310-311 helmintos intestinales, 304-310 adquiridos por ingesta, 305-307 adquiridos por penetración de la piel, 307-310 protozoarios de tejido, 300-304 complejo de Trypanosoma brucei, 304 enfermedad de Chagas, 302-304 leishmaniasis, 300-302 protozoarios sanguíneos, 288-299 babesiosis, 296-299 malaria, 288-295 pericarditis, 186-188 piel y tejido blando, 256-271 abscesos en la piel, 267-269 carbúnculos, 268 celulitis, 257-259 clasiﬁcación, 256-257 en la infección por VIH, 431-434 angiomatosis bacilar, 433-434 dermatitis seborreica, 434 herpes simple crónico, 433 herpes zoster, 433 infección primaria por VIH, 431-433 molusco contagioso, 434 reacciones a medicamentos, 434 sarcoma de Kaposi, 433

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ síndrome pulmonar por hantavirus (HPS),

fascitis necrosante, 259-263 foliculitis, 266-267 furunculosis, 266-267 impétigo, 266 indoloras, 269 mionecrosis, 263-265 mordeduras animales, 270-271 humanos, 271 quemaduras, 265-266 sitios anatómicos, 257f tétanos, 269-270 tratamiento, 260-261c pulmonares, 79-118 aspergilosis, 419 coccidioidomicosis, 419 empiema, 101-103 en la infección por VIH, 413-419 aspergilosis, 419 coccidiomicosis, 419 histoplasmosis, 419 infección por Mycobacterium kansasii, 418 infección por Rhodococcus equi, 419 micobacterias que no llevan a tuberculosis, 418 neumonía bacteriana, 418 neumonía linfoide intersticial, 419 neumonía por Pneumocystis jirovecii, 414-417 nocardiosis, 419 sarcoma de Kaposi, 418-419 tuberculosis, 418 histoplasmosis, 419 neumonía bacteriana, 418 neumonía crónica, 103-118 coccidioidomicosis, 116-118 histoplasmosis, 114-116 micobacterias atípicas, 113-114 tuberculosis, 103-113 neumonía por actinomicosis adquirida en la comunidad, 99 neumonía por aspiración, 97-99 Haemophilus inﬂuenzae, 94 Legionella pneumophila, 95-96 neumonía atípica, 96-97 neumonía nosocómica, 100-101 nocardiosis, 99-100 Staphylococcus aureus, 94-95 Streptococcus pneumoniae, 90-94 neumonías agudas, 79-103 síndrome pulmonar por hantavirus (HPS), 373-374 quemadura, 265-266 características clínicas, 265-266 patología, 265 tratamiento, 266 rickettsiales, 331-341 ehrliquiosis, 336-339 ﬁebre de origen no determinado (FUO), 69 rickettsiosis exantémica, 334-335 tifus, 335-336

373-374 síndrome respiratorio agudo grave (SARS), 374-376 sinusitis, 132-137 Staphylococcus aureus, 94-95 abscesos en la piel, 268-269 artritis séptica, 285 conjuntivitis, 121c endocarditis infecciosa, 169, 172-173, 179-180 infecciones intravasculares relacionadas con catéter, 184 neumonía bacteriana, 418 neutropenia, 386 piel y tejidos blandos, 256 síndrome séptico, 59 Streptococcus pneumoniae, 90-94 características clínicas, 92 conjuntivitis, 121 diagnóstico, 92 factores predisponentes, 91-92 infección por VIH, 413, 418 meningitis bacteriana, 140 patogénesis, 90-91 prevalencia, 91-92 prevención, 93-94 tratamiento, 31, 92-93 Streptococcus viridans, 169, 179-180, 386 Strongyloides, 307-309 características clínicas, 307-309 caso de estudio, 307-308 ciclo de vida, 307 diagnóstico, 309 epidemiología, 307 infección por VIH, 401c prevalencia, 307 tratamiento, 309 tracto urinario (UTI), 231-239 características clínicas, 234-235 caso de estudio, 234 causas, 233 diagnóstico, 235-237 en el embarazo, 232 infecciones del tracto urinario (UTI), 231-239 manejo, 236f patogénesis, 232-233 factores bacterianos, 232-233 factores del huésped, 232-233 posible gravedad, 231 prostatitis, 239-240 terapia empírica, 238c tratamiento, 237-239 enfermedad del tracto inferior, 237 enfermedad del tracto superior, 237239 varicela zoster (VZV), 365-369 características clínicas, 366 caso de estudio, 367-368 complicaciones, 367-368 diagnóstico, 366-367 epidemiología, 365

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patogénesis, 366 prevención, 368-369 tratamiento, 368 viruela, 360-363 virus Epstein-Barr (EBV), 369-372 herpes simple (HSV), 379-381 inmunodeﬁciencia humana (VIH), 397-434 varicela zoster (VZV), 365-369 zoonóticas, 322-347 brucelosis, 344-347 ehrliquiosis, 336-339 enfermedad de Lyme, 322-328 ﬁebre Q, 339-341 infecciones por Bartonella, 341-344 angiomatosis bacilar, 343 linforreticulosis benigna, 342-343 leptospirosis, 328-331 rickettsiosis exantémica, 334-335 tifus, 335-336 Inﬂamaciones de Calabar, 319 Inhalación de ántrax, 353-354 Inhibidores bomba de protones (PPI), 218 la proteasa (PI), 408c, 425 neuramidasa, 56, 376 no análogos de la transcriptasa inversa (NNRTI), 408c, 425 Inmigrantes, 159 Interferones, 55-56 Interleucina 1 (IL-1), en el síndrome séptico, 59 Intubación, 169c Isoniazida, 111c, 414c Isospora belli, 208-209, 401c, 423 Itraconazol, 47 Ivermectina, 298c, 299c Ixodes scapularis, 296-297, 323, 337 K Kala-azar, 301 L Lamivudina, 408c Legionella, 387 Legionella pneumophila, 31, 95-96 Leishmania, 300-301 Leishmaniasis, 300-302 características clínicas, 300-301 ciclo de vida, 300 cutánea, 301 epidemiología, 300 mucosa, 301 posible gravedad, 300 prevalencia, 300 tratamiento, 298c, 302 visceral, 301 Leptospirosis, 328-331 características clínicas, 329-330 caso de estudio, 329 diagnóstico, 330-331 epidemiología, 328-329

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Leptospirosis (cont.) ﬁebre de origen no determinado (FUO), 69 patogénesis, 329 posible gravedad, 328 tratamiento, 327c, 331 Leptomeninges, 139 Leptospira interrogans, 329 Lesiones, genitourinarias papulares, 254-255 glándulas salivares, 422 Janeway, 173f nodulares, 85 Leucocitos polimorfonucleares (PMN) conjuntivitis, 122 función, 81 infecciones del sistema nervioso central, 145-146 infecciones del tracto urinario (UTI), 233 meningitis bacteriana, 142 Leucocitosis, 174 Leucoencefalopatía, 401c multifocal progresiva, 426c, 428 Leucopenia, 34, 338 Leucoplaquia pilosa oral, 372, 422 Levoﬂoxacino, 37, 128c, 199c, 238c, 356c Ley de Sutton, 74, 76 Linezolida, 37-38, 260c Linfocitos, 399 Linfogranuloma venéreo características clínicas, 247c tratamiento, 244c Linfoma, 401c, 423 cerebral primario, 426c, 428 Hodgkin, 70 Linforreticulosis benigna, 342-343 Lípido A, 58 Lipopolisacárido (LPS), 58-59 Líquido cefalorraquídeo (CSF), 139, 142, 146f Listeria, 388 Listeria monocytogenes, 15, 141 Loa loa, 299c, 319 Loaiasis, 319 Lomeﬂoxacino, 238c Lopinavir, 408c LPS (lipopolisacárido), 58-59 M Macrogametocitos, 290 Macrólidos, 29-31 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 31 farmacocinética, 30-31 organismos susceptibles, 30c química y mecanismos de acción, 29-31 recomendaciones de tratamiento, 31 toxicidad, 30 Malaria, 288-295 características clínicas, 292-293 caso de estudio, 292 ciclo de vida de las especies de Plasmodium, 290-291 diagnóstico, 293 epidemiología, 289-290

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ hallazgos en la extensión de sangre, 290f prevalencia, 289 proﬁlaxis, 293-295 resistente a la cloroquina, 294-295 susceptibilidad, 291-292 tratamiento, 293-295 Manejo del paciente, 63-64 Manitol, 153 Manosa, 232 MAP (proteína activada por mitógeno), 351 Mascar chicle, 169c Mastoiditis, 131-132 caso de estudio, 131 posible gravedad, 131 terapia antibiótica, 128c tomografía computadorizada, 132 Mebendazol, 298c Mediadores inﬂamatorios, en el síndrome séptico, 59 Medical Management of Biological Casualties (Manejo medico de víctimas biológicas), 350 Medicamentos antirretrovirales, 49-56 aciclovir, 49-53 amantadina, 56 cidofovir, 53-54 dosis, 51c famciclovir, 49-53 foscarnet, 54-55 ganciclovir, 53 inhibidores de neuramidasa, 56 interferones, 55-56 ribavirina, 55 rimantadina, 56 toxicidades, 50c valaciclovir, 49-53 valganciclovir, 53 Meninges, 139 Meningismo, 159 Meningitis, 140-152 aséptica, 151, 426c bacteriana, 140-150 características clínicas, 143-145 caso de estudio, 143 complicaciones, 148-149 diagnóstico, 145-146 epidemiología, 140-141 índice de mortalidad, 148-149 manejo inicial, 145f patogénesis, 153-154 prevención, 149-150 principales patógenos, 140-141 quimioproﬁlaxis, 150 tratamiento, 146-148 vacunas, 149-150 brucelosis, 346 criptocócica, 426c, 428-429 tuberculosis, 152 tratamiento, 327c viral, 150-152 caso de estudio, 150 epidemiología, 150-151 Meningococemia, 58

Meningoencefalitis, 152 criptocócica, 153-154 características clínicas, 153 diagnóstico, 153 mortalidad por, 154 tratamiento, 153-154 Meropenem, 22, 63c, 260c, 391c Merozoítos, 289-290 Método de vórtex o ultrasonido, 184 Metronidazol, 40 espectro antimicrobiano, 40 farmacocinética, 40 química y mecanismos de acción, 40 recomendaciones de tratamiento, 40 absceso cerebral, 161-162 diarrea bacteriana, 199c sinusitis, 128c toxicidad, 40 Mialgias, 172 MIC (concentración inhibitoria mínima), 4-5 Micafungina, 47-48 Miconazol, 45 Microgametocitos, 290 Microsporidium, 209, 423 Mielopatía, 429-430 Miltefosina, 302 Minociclina, 28c, 33 Miocarditis, 185-186 características clínicas, 185-186 diagnóstico, 185-186 patogénesis, 185 posible gravedad, 185 tratamiento, 186 Mionecrosis, 263-265 características clínicas, 264 caso de estudio, 264 diagnóstico, 264 factores predisponentes, 263 ﬁsiopatología de las infecciones clostridianas, 263-264 infecciones necrosantes, 263 piomiositis, 263 tratamiento, 265 Miositis necrosante. Véase Mionecrosis tropical, 263 Mixoma auricular, 70 Molusco contagioso, 254, 434 Monobactámicos, 21-22 Mononeuritis múltiple, 429 Mononucleosis, 381 infecciosa, 371-372 Moraxella catarrhalis, 121c Mordeduras animales, 270-271 gato, 270-271 humanos, 271 mascotas, 270-271 perro, 270-271 Moxiﬂoxacino, 37, 128c MRI (resonancia magnética), 160-161 MRSA (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina), 179c

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ atípica, 96-97, 113-114

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Mucositis, 385-387 Mupirocina, 260c Mycobacterium, 414c Mycobacterium avium, 113-114, 401c, 413, 422 Mycobacterium avium intracellulare, 418 Mycobacterium kansasii, 418 Mycobacterium marinum, 269 Mycobacterium tuberculosis, 164-165, 388, 401c Mycoplasma pneumoniae, 31, 96-97 N Nafcilina, 15-16 dosis, 14c espectro antimicrobiano, 16 farmacocinética, 15-16 recomendaciones de tratamiento, 16 celulitis, 260c endocarditis infecciosa, 178-179c meningitis bacteriana, 147c osteomielitis, 279c sinusitis, 128c NBTE (endocarditis trombótica no bacteriana), 168 Necator americanus, 309-310 Necrosis retiniana, 431 aguda (ARN), 431 exterior progresiva (PORN), 431 Nefrotoxicidad, 23, 42 Neisseria gonorrhoeae, infección de conjuntivitis, 121c artritis séptica, 286-287 enfermedad inﬂamatoria pélvica, 214-216 faringitis, 127 gonocócica diseminada, 286-287 uretritis, 240-241 Neisseria meningitidis, 121c, 140-141 Nelﬁnavir, 408c Nematodos, intestinales, 305-310 adquiridos por ingesta, 305-307 Ascaris, 306 Enterobius, 306-307 Trichuris trichiura, 305-306 adquiridos por penetración de la piel, 307-310 anquilostoma, 309-310 Strongyloides, 307-309 ciclos de vida, 306f Neomicina, 122 Netilmicina, 24c Neumonía, 79-118 actinomicosis, 99 adquirida en la comunidad, 90-103 aguda, 79-103 andante, 96 aspiración, 97-99 caso de estudio, 97-98 diagnóstico, 98-99 ﬂora oral anaeróbica y aeróbica, 98 neumonitis por quemadura química, 98 obstrucción bronquial, 98 tratamiento, 99

bacteriana, 418 características clínicas, 82-85 caso de estudio, 82-83 causas de, 79-80 crónica, 103-118 coccidioidomicosis, 116-118 histoplasmosis, 114-116 micobacteria atípica, 113-114 tuberculosis, 103-113 empiema, 101-103 en la infección por VIH, 401c epidemiología, 84-85 escalofríos, 84 factores predisponentes, 81-82 gripe, 378 intersticial, 85 linfoide intersticial, 419 lobular, 85 malestares torácicos, 83-84 micótica, 114-118 coccidioidomicosis, 116-118 histoplasmosis, 114-116 mortalidad, 90 nocardiosis, 99-100 nosocómica, 100-101 patogénesis, 80-81 patología, 80-81 Pneumocystis jirovecii, 414-417 diagnóstico, 414-417 huésped inmunodeﬁciente, 394 infección por VIH, 401c radiografías torácicas, 416f tratamiento, 414-417, 414c posible gravedad, 79 prevalencia, 79 pruebas de laboratorio, 85-88 tos, 83 tratamiento empírico, 88, 89-90c tuberculosis, 103-113 Neumonitis por quemadura química, 98 Neurocisticercosis, 313-314 Neutróﬁlos, 337, 386 Neutropenia, 385-394 efectos secundarios de la terapia antiinfecciosa, 53 ehrliquiosis, 338 microbiología, 386-387 paciente neutropénico febril, 389-392 paciente no neutropénico febril, 392-393 patogénesis, 385-386 patógenos en pacientes con supresión de las funciones de las células T, 387-388 bacterias, 388 hongos, 388 virus, 388 prevención, 393-394 tratamiento, 389-393 Nevirapina, 408c Nifurtimox, 298c 304 Nitazoxanida, 203, 298c Nitrofurantoína, 238c Nivel de meseta, 399

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No progresores de largo plazo, 400 Nocardia, 99-100, 388 Nocardia asteroides, 41, 158, 419 Nocardiosis, 99-100, 401c, 419 Nodos de Osler, 173f Norﬂoxacino, 238c Norovirus, 204 O Oﬂoxacino, 238c Oftalmología. Véase Enfermedades oculares Oído de nadador. Véase Otitis externa Oliguria, en el síndrome séptico, 61 Onchocerca volvulus, 121c, 299c, 319 Oncocercosis, 319 Opistótonos, 270 Opsoninas, 149 Oseltamivir, 51c, 378 Osteomielitis, 273-283 aguda vs. crónica, 273 clasiﬁcación, 273-274 hematogenosa, 274-278 características clínicas, 275 caso de estudio, 274-275 diagnóstico, 275-278 microbiología, 274 patogénesis, 274 tratamiento, 278 microbiología, 275c posible gravedad, 273 principios para el manejo, 281-283 evaluación de la respuesta clínica, 282-283 manejo quirúrgico, 282 muestreo de tejido, 281 terapia antimicrobiana, 281-282 secundaria a una infección contigua, 278-280 características clínicas, 278-279, 280 causas, 279-280 diagnóstico, 280-281 infecciones primarias relacionadas con, 278-279 secundaria a una ineﬁciencia vascular en pacientes diabéticos, 280-281 tratamiento, 281 tratamiento, 279c Otitis externa, 130 diagnóstico, 130 maligna, 130 terapia antibiótica, 128c posible gravedad, 130 media, 130-131 diagnóstico, 130-131 posible gravedad, 130 terapia antibiótica, 128c tratamiento, 131 Ototoxicidad, 23 Oxacilina, 15-16 dosis, 14c espectro antimicrobiano, 16

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Oxacilina (cont.) recomendaciones de tratamiento, 16 celulitis, 260c endocarditis infecciosa, 178-179c meningitis bacteriana, 147c síndrome séptico, 63c sinusitis, 128c Oxamniquina, 299c Oxazolidonas, 37-38 espectro antimicrobiano, 38 farmacocinética, 38 química y mecanismos de acción, 37-38 recomendaciones de tratamiento, 38 toxicidad, 38 Oxiuro, 298c, 306-307

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P Pacientes afebriles, 392 cuidado intensivo, ﬁebre, 77-78 diabéticos fascitis necrosante, 261 infecciones del tracto urinario (UTI), 232 osteomielitis, 274 esplenectomía, 385 neutropénicos febriles, 389-392 no neutropénicos febriles, 392-393 Panadizo, 380 Paquimeninges, 139 Paragonimus westermani, 299c Parásitos, 159 Paredes celulares, 58 Paresia general, 251 Paroxismos febriles, 292 Partículas parecidas a virus (VLP), 254 Pasteurella, 270-271 PBP (proteínas de unión de la penicilina), 4 PCN G procaína, 14c PCR (reacción en cadena de la polimerasa), 151 Penicilinas, 13-18, 147c aminopenicilinas, 15 benzatínica, 14c, 128c, 253 carboxipenicilinas, 16-18 dosis, 14c naturales, 13-15 G, 14, 178c, 260c, 279c, 327c, 356c naturales, 13-15 organismos susceptibles, 15c reacciones alérgicas, 13 resistentes a la penicilinasa, 15-16 ureidopenicilinas, 16-18 VK, 128c Pentamidina, 414c Peptidoglucano, 58 Pericarditis, 186-188 características clínicas, 187 diagnóstico, 188 patogénesis, 186-187 posible gravedad, 186 tratamiento, 188 tuberculosa, 187-188

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Peritonitis, 210-214 primaria o espontánea, 210-211 características clínicas, 210 diagnóstico, 210-211 índice de mortalidad, 211 microbiología, 210 patogénesis, 210 posible gravedad, 210 tratamiento, 211 secundaria, 211-214 características clínicas, 212 diagnóstico, 212-213 microbiología, 211-212 patogénesis, 211-212 posible gravedad, 211 relacionada con diálisis peritoneal, 213-214 tratamiento, 212-213 Petequia conjuntival, 173f Piamadre, 139 Pielonefritis, 232, 234c, 238c Piomiositis, 263 Piperacilina, 279c Piperacilina-tazobactam, 14c, 63c, 128c, 238c, 260c, 391c Pirantel, pamoato de, 298c Pirimetamina, 414c Plaga, 357-358 características clínicas, 357-358 diagnóstico, 358 patogénesis, 357 proﬁlaxis, 358 tratamiento, 356c, 358 Plasmodium falciparum, 289-295 Plasmodium ovale, 291c Plasmodium vivax, 289-291 Plexo de Batson, 274 PMN. Véase Leucocitos polimorfonucleares (PMN) Pneumocystis carinii, 42 Podoﬁlox, 254 Polimixina B, 122 Polineuropatía desmielinizante inﬂamatoria, 429 simétrica distal, 429 PORN (necrosis retiniana exterior progresiva), 431 Posaconazol, 47, 391c PPI (inhibidor de la bomba de protones), 218 Praziquantel, 299c Prechoque, 61 Pristinamicina, 38 Probenecid, 13 Procedimientos dentales, y endocarditis, 169-170 Propagación directa, 157-158 hematogenosa, 158 Prostatectomía transuretral, 169c Prostatitis, 239-240 características clínicas, 239-240 diagnóstico, 240 patogénesis, 239

posible gravedad, 239 tratamiento, 240 Proteína activada por mitógeno (MAP), 351 C, 65 C-reactiva (CRP), 275 de membrana externa, 332 de superﬁcie externa, 322 unión de la penicilina (PBP), 4 Proteinuria, 177 Proteus mirabilis, 15, 232 Proteus vulgaris, 334 Proxetilo de cefpodoxima, 17c, 238c Pruebas derivado de proteínas puriﬁcadas (PPD), 112-113 fenotípicas, 404 genotípicas, 404 no treponémicas, 252 piel, 74 reagina plasmática rápida (RPR), 248, 252 RPR (reagina plasmática rápida), 248, 252 Tzanck, 381 Venereal Disease Research Laboratory (Laboratorio de Investigación de enfermedades venéreas) (VDRL), 252 Pseudomonas aeruginosa, 16, 63c, 121c, 130, 418 Punción lumbar, 152, 161 Puntaje de Coma de Glasgow, 144c Pupilas Argyll Robertson, 251 Q Quemosis, 135 Queratitis. Véase Infecciones corneales Quijada trabada, 269 Quimioterapia, 281 Quinidina, 294-295 Quinina, 294, 298c Quinolonas, 35-37 dosis, 36c espectro antimicrobiano, 35-37 farmacocinética, 35 osteomielitis, 279c química y mecanismos de acción, 35 recomendaciones de tratamiento, 35-37 toxicidad, 35 Quinupristina, 38 Quinupristina/dalfopristina, 38-39 R Reacción de dolor al golpe, 219 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR), 151 Receptores CD14, 59 DC-SIGN, 399 toll (TLR), 59 Rectitis, 423 Regla de los tres días, 7-10 Research Institute of Viral Preparations (Instituto de investigación de preparaciones virales), 360 Resfriado de verano, 297

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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ Síﬁlis, 248-254

Resistencia antimicrobiana, 1-4 cambios genéticos que produce, 2-3 mecanismos biomecánicos, 3-4 modiﬁcación del blanco del antibiótico, 4 alteraciones en el sitio de union ribosomal, 4 alteraciones en los precursores de pared celular, 4 cambios en las enzimas blanco, 4 interferencia con la entrada antibiótica, 3-4 producción de bombas de eﬂujo, 4 reducción de la concentración de antibiótico, 3-4 antirretroviral, 404 Resonancia magnética (MRI), 160-161 Retinitis por citomegalovirus, 414c, 430-431 Retinopatía, 430 VIH, 430 Rhipicephalus sanguineus, 332 Rhodococcus equi, 419 Ribavirina, 51c, 55 Ribosomas, 4 Rickettsia, 331 Rickettsia africae, 335 Rickettsia akari, 335 Rickettsia prowazekii, 335 Rickettsia tsutsugamushi, 336 Rickettsiosis exantémica, 327c, 332-334 características clínicas, 332-333 caso de estudio, 332-333 Conor, 334 diagnóstico, 333-334 epidemiología, 332 patogénesis, 332 tratamiento, 327c, 334 variceliforme, 334-335 Rifabutina, 414c Rifampicina, 111c, 147c, 178-179c, 327-328c, 356c Rimantadina, 52c, 56, 378 Ritonavir, 408c Rosetting, 290 Rotavirus, 204-205 Rotura esplénica, 372 Rugosa, 195 S Sacroileítis, 345 Salmonella, 15, 191-193, 401c, 422 Saquinavir, 408c Sarampión, 121c Sarcoma de Kaposi, 401c, 418-419, 422-424, 433 SBE (endocarditis bacteriana subaguda), 69 Schistosoma haematobium, 121c, 314-317 Schistosoma japonicum, 314-317 Schistosoma mansoni, 314-317 Serogrupos, 149 Serratia marcescens, 121c Shigella, 193, 422 Shigella ﬂexneri, 15

características clínicas, 247c, 249-252 cardiovascular, 251 diagnóstico, 252-253 en la infección por VIH, 434 epidemiología, 249 gomas tardías benignas, 251-252 latente, 250, 253 neurosíﬁlis, 253 ocular, 253 patogénesis, 249-252 posible gravedad, 248 primaria, 249, 253 pruebas no treponémicas, 252 treponémicas especíﬁcas, 252-253 secundaria, 249-250, 253 terciaria o tardía, 250-251 tratamiento, 244c latente, 250, 253 tratamiento, 244c ocular, 253 primaria, 249, 253 secundaria, 249-250, 253 tardía, 250-251 terciaria, 250-251 Sigmoidoscopia, 169c Signos en la nuca de Brudzinski, 143 Kernig, 143 Síndromes Bannworth, 324 Behçet, 247c choque tóxico, 59 estreptocócico. Véase Fascitis necrosante Duncan, 370 fatiga crónica, 372 Guillain-Barré, 368, 370, 381, 402 hombre rojo, 27 insuﬁciencia respiratoria en el adulto (ARDS), 61-62 Kartagener, 133 linfoproliferativo vinculado a X, 370 Loeﬄer, 309 oculoglandular de Parinaud, 343 poliartritis, 287 pulmonar por hantavirus (HPS), 373-374 características clínicas, 373 caso de estudio, 373 diagnóstico, 373-374 epidemiología, 373 ﬁsiopatología, 373 prevención, 374 tratamiento, 374 respiratorio agudo grave (SARS), 374-376 características clínicas, 374-375 diagnóstico, 375 epidemiología, 374 patogénesis, 374 prevención, 375-376 probable, 375c sospechado, 375c tratamiento, 375

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respuesta inﬂamatoria sistémica (SIRS), 58, 62 Reye, 378 séptico, 57-65 características clínicas, 60-62 alteraciones ácido-base, 61 cambios hemodinámicos, 61 cambios respiratorios, 61-62 ﬁebre, 60-61 caso de estudio, 60-61 deﬁnición, 58 diagnóstico, 62 ﬁsiopatología, 60f patogénesis, 58-60 citocinas y mediadores inﬂamatorios, 59 factores de pared celular, 58 factores secretados, 58-59 infección, 59-60 receptores de célula huésped para productos bacterianos, 59-60 prevalencia, 57-58 tratamiento, 62-65 antibióticos, 62-63 corticosteroides, 64-65 drotrecogin alfa, 65 manejo del paciente, 63-64 terapias complementarias, 64 seroconversion, 399 Sjögren, 422 Sinusitis, 132-137 bacteriana, 136-137 características clínicas, 133-134 caso de estudio, 133-134 complicaciones, 135-136 absceso orbital, 135 celulitis orbital, 135 periorbital, 135 trombosis y meningitis del seno cavernoso, 135 diagnóstico, 134-135 esfenoides, 136 frontal, 136 esfenoide, 136 factores predisponentes, 132-133 micótica, 137 microbiología, 136-137 posible gravedad, 132 tratamiento, 137 micótica, 137 terapia antibiótica, 128c, 137 SIRS (síndrome de respuesta inﬂamatoria sistémica), 58, 62 Sistema nervioso central (SNC), infecciones, 139-165 abscesos cerebral, 157-163 espinal epidural, 164-165 intracraneal epidural y subdural, 163 encefalitis, 152-157 viral, 154-157 infección por VIH, 425-430 citomegalovirus, 429

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Sistema nervioso central (cont.) encefalopatía por VIH, 425 enfermedades cerebrovasculares, 429 lesiones focales en SNC, 425-428 encefalitis por Toxoplasma, 425-428 leucoencefalopatía progresiva multifocal, 428 linfoma cerebral primario, 428 meningitis criptocócica, 429 neuropatía periférica, 429-430 mielopatía, 429-430 mononeuritis múltiple, 429 polineuropatía inﬂamatoria desmielinizante, 429 polineuropatía simétrica distal, 429 primaria por VIH, 425 meningitis, bacteriana, 140-150 tuberculosis, 152 viral, 150-152 meningoencefalitis criptocócica, 153-154 perﬁles en líquido cefalorraquídeo (CSF), 146c posible gravedad, 139 SPEA (exotoxina A pirogénica estreptocócica), 59 Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), 179c Staphylococcus epidermidis, 164 STARI (exantema relacionado con garrapatas del sur), 322 Streptococcus bovis, 169 Streptococcus pyogenes, 31, 59, 127, 129 Streptomyces, 23 Succión nasotraqueal, 169c Sulbactam-ampicilina, 14c Sulfadiazina, 41c, 414c Sulfametoxazol, 41c Sulfonamidas, 40-42 efectos en la vía bacteriana del folato, 40f espectro antimicrobiano, 41-42 farmacocinética, 41 organismos susceptibles, 41c química y mecanismos de acción, 40 recomendaciones de tratamiento, 41 toxicidad, 41 Superantígenos, 59 Superinfecciones, 387 Superpropagadores, 374 T Tache noire, 334 Taenia solium, 121c, 299c, 313-314 Talitromicina, 28c, 29-31 Taquicardia, en el síndrome séptico, 61 Taquipnea, en el síndrome séptico, 61 TEE (ecocardiografía transesofágica), 175 Teicoplanina, 27-29, 28c, 279c Telitromicina, 28c Temperatura corporal, 66 Tenofovir, 408c Tenosinovitis, 287 Terapia antiinfecciosa, 1-56 agentes antimicóticos, 42-49

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ antibióticos, 11-41 caso de estudio, 10 colonización vs. infección, 10 dosis, 4-5 estrategias básicas, 6-10 medicamentos antivirales, 49-56 resistencia microbiana, 1-4 antirretroviral, 405-412 cumplimiento con, 410 daño hepático por, 425 efectos secundarios, 407-410 eﬁcacia, 410-411 fracaso, 411-412 indicaciones para empezar, 405-406 interacciones de medicamentos, 410 medicamentos, 407, 408c medida de las concentraciones del medicamento en plasma, 411 modiﬁcación y simpliﬁcación, 411 principios, 405, 406c proﬁlaxis para las infecciones oportunistas, 412 pruebas de resistencia, 411 tiempo, 407 tolerancia, 407-410 ventajas y desventajas del tratamiento temprano, 407c y diarrea, 422 bloqueo antibiótico, 184 Termoterapia, 302 Tetanoespasmina, 269 Tétanos neonatal, 270 Tetraciclinas, 32-34 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 33-34 farmacocinética, 33 organismos susceptibles, 33c química y mecanismos de acción, 32-33 recomendaciones de tratamiento, 33-34 toxicidad, 33 Tiabendazol, 299c Ticarcilina, 15 Ticarcilina-clavulanato, 14c, 63c, 128c, 238c, 260c, 269-270 Tifus, 335-336 características clínicas, 335-336 diagnóstico, 336 epidémico, 336 epidemiología, 335-336 origen en piojos, 336 origen en pulgas, 335 patogénesis, 335-336 posible gravedad, 335 tratamiento, 327c, 336 Tigeciclina, 28t, 33-34 Tinción de Giemsa, 74 Tinción de Wright, 74 TLR (receptor toll), 59 TMX-sulfa, 199c TNF-alfa (factor alfa de necrosis tumoral), 59 Tobramicina, 24c, 122, 391f Tolevamer, 203-204

Tomografía computadorizada (CT), 160 equinococosis, 312-313 fiebre de origen no determinado (FUO), 75 osteomielitis, 276-278 sinusitis, 134-136 vs. resonancia magnética (MRI), 161 Tos, 83 Toxina 1 del síndrome de choque tóxico (TSST), 59 Toxoplasma encephalitis, 425-428 Toxoplasma gondii, 158-159, 413 Toxoplasmosis, 401c cerebral, 414c, 426c Transducción, 2 Transfusiones de sangre, 397-398 Trasformación, 2 Trasplante de médula espinal, 388-389 Trastornos neoplásicos, 70-71 Trematodos, 317 Treponema pallidum, 127, 249 Triazoles, 45 Trichinella, 298c, 310-311 Trichinella spiralis, 121c Trichuris, 298c Trichuris trichiura, 305-306 Tricocéfalo, 305-306 Tricomoniasis, tratamiento, 244c Trimetoprim, 40-42 efectos en la vía bacteriana del folato, 40f espectro antimicrobiano, 41-42 farmacocinética, 41 organismos susceptibles, 41c química y mecanismos de acción, 40 recomendaciones de tratamiento, 41 conjuntivitis, 122 infecciones del tracto urinario (UTI), 238c toxicidad, 41 Trimetoprim-sulfadiazina, 260c Trimetoprim-sulfametoxazol, 147c, 238c, 260c, 414c Tripomastigotes, 303 Triquinosis, 310-311 características clínicas, 311 ciclo de vida, 311 diagnóstico, 311 epidemiología, 311 posible gravedad, 310 prevalencia, 311 tratamiento, 311 Trombidiasis, 336 Trombocitopenia, 34, 53, 177, 333, 338 Trombosis de seno cavernoso, 135 Trypanosoma brucei, complejo, 304 Trypanosoma cruzi, 185, 302-304 TSST-1 (toxina 1 del síndrome de choque tóxico), 59 TTE (ecocardiografía transtorácica), 175 Tuberculosis, 103-113 abdominal, 423 características clínicas, 107-109 caso de estudio, 103-104

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diagnóstico, 109 en la infección por VIH, 418 epidemiología, 105-107 medicamentos, 111c miliar, 69, 107-108 patogénesis, 104-105 posible gravedad, 103 prevención, 112-113 primaria, 107 proﬁlaxis, 414c secundaria, 108-109 terapia directamente observada, 111c toxicidades de los medicamentos, 110c tratamiento, 109-112 Tularemia, 358-360 características clínicas, 359-360 diagnóstico, 360 mortalidad por, 360 patogénesis, 359 prevención, 360 tratamiento, 356c, 360 Tumor algodonoso de Pott, 136

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ elaborada con microbios vivos atenuados para

U Úlceras genitales, 246-248 características clínicas, 247-248 causas, 246-247 diagnóstico, 248 tratamiento, 243-244c, 248 orales, 421 pépticas relacionadas con Helicobacter pylori, 217-218 características clínicas, 217-218 diagnóstico, 217-218 microbiología, 217 patogénesis, 217 posible gravedad, 217 tratamiento, 31, 218 Ureaplasma urealyticum, 241 Ureidopenicilinas, 16-18 Uretra, 232 Uretritis, 240-241 características clínicas, 241 causas, 240-241 diagnóstico, 241 gonocócica, tratamiento, 242c no gonocócica (NGU), 240-241, 242c síntomas, 241 tratamiento, 241 vs. cistitis, 235 U.S. Army Medical Research Institute for Infectious Diseases (Instituto de investigación médica de la armada de E.U. para enfermedades infecciosas) (USAMRIID), 350 Uveítis, 431 V Vacunas, 149-150 antitetánica, 270 ántrax, 355 DPT (difteria-tos ferina-tétanos), 270

la gripe (LAIV), 379 Haemophilus inﬂuenzae B (HiB), 140 Vacunación, 378-379 Vaginosis bacteriana, tratamiento, 244c tratamiento, 244c Valaciclovir, 49-53, 51c, 381 Valganciclovir, 51c, 53, 414c Vancomicina, 27-29 dosis, 28c espectro antimicrobiano, 29 farmacocinética, 27 química y mecanismo de acción, 27 recomendaciones de tratamiento, 29 ántrax, 356c celulitis, 260c diarrea bacteriana, 199c endocarditis infecciosa, 178-179c meningitis bacteriana, 147c osteomielitis, 279c pacientes neutropénicos, 391c síndrome séptico, 63c toxicidad, 27 Varicela, 365-369 características clínicas, 366 caso de estudio, 367-368 complicaciones, 367-368 diagnóstico, 366-367 epidemiología, 365 patogénesis, 366 vs. viruela, 361-362 Varicella, 121c, 151 Verrugas venéreas, 254 Vibrio cholerae, 192c, 195-196 Vibrio parahaemolyticus, 192c, 196 Vibrio vulniﬁcus, 263 VIH, infecciones por virus de inmunodeﬁciencia humana, 397-434 características clínicas de la infección primaria, 402 clasiﬁcación, 403 diagnóstico, 402-403 enfermedades oportunistas, 412-434 caso de estudio, 412-413 enfermedades del sistema nervioso central, 425-430 en la infección primaria por VIH, 425 encefalitis por Toxoplasma, 425-428 encefalopatía por VIH, 425 enfermedades cerebrovasculares, 429 infección por citomegalovirus, 429 leucoencefalopatía multifocal progresiva, 428 linfoma cerebral primario, 428 meningitis criptocócica, 428-429 mielopatía, 429-430 mononeuritis múltiple, 429 polineuropatía desmielinizante inﬂamatoria, 429 polineuropatía simétrica distal, 429

ÍNDICE ALFABÉTICO

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enfermedades en la piel, 431-434 angiomatosis bacilar, 433-434 dermatitis seborreica, 434 en la infección primaria por VIH, 431-433 herpes simple crónico, 433 herpes zoster, 433 molusco contagioso, 434 reacciones de medicamentos, 434 sarcoma de Kaposi, 433 enfermedades en ojos, 430-431 necrosis retiniana, 431 otras infecciones en ojos, 431 retinitis por citomegalovirus, 430-431 retinopatía por VIH, 430 enfermedades gastrointestinales, 420-425 candidiasis oral y esofágica, 420-421 diarrea, 422-423 esofagitis, 422 hepatitis viral, 423-425 lesiones de glándula salivar, 422 leucoplaquia pilosa oral, 422 linfoma, 423 rectal y anal, 423 sarcoma de Kaposi, 422, 424 úlceras orales y estomatitis aftosa, 421 infecciones pulmonares, 413-419 aspergilosis, 419 coccidioidomicosis, 419 histoplasmosis, 419 infección por Mycobacterium kansasii, 418 infección por Rhodococcus equi, 419 micobacterias que no llevan a tuberculosis, 418 neumonía bacteriana, 418 neumonía linfoide intersticial, 419 neumonía por Pneumocystis jirovecii, 414-417 nocardiosis, 419 sarcoma de Kaposi, 419 tuberculosis, 418 proﬁlaxis, 413, 414c síﬁlis, 434 epidemiología, 397-399 etapas, 403c fiebre de origen no determinado (FUO), 76-77 índices de infección, 397-398 mortalidad por, 397 padecimientos indicadores, 401c patogénesis, 399-402 primaria, 399 pruebas de laboratorio, 404-405 advertencias, 404-405 monitoreo del tratamiento y el pronóstico, 404 resistencia antirretroviral, 404 terapia antirretroviral, 405-412

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VIH (cont.) y hepatitis C, 228 y síﬁlis, 254 Viremia, 397-398 Viriones, 361 Viruela, 360-363 características clínicas, 361-362 como arma biológica, 361 epidemiología, 360-361 patogénesis, 360-361 prevención, 363 tratamiento, 362-363 virología, 360-361 vs. varicela, 361-362 Virus, monocitotrópicos, 399 no inductores de sincitio, 399

ZZZULQFRQPHGLFRRUJ papiloma humano (HMV), 254 R5, 399 Vaccinia, 363 Variola, 360-361 viruela vacuna, 363 X4, 399 Vitamina B6, 413c, 417 Voriconazol, 45-47, 391c VRE (enterococos resistentes a la vancomicina), 38, 387 W Wuchereria bancrofti, 299c, 317-319 X Xerostomía, 422

Y Yersinia, 192c, 196 Yersinia enterocolitica, 196 Yersinia pestis, 357-358 Z Zalcitabina, 408c Zanamivir, 51c, 378 Zidovudina, 408c Zoster, 365-369 características clínicas, 366 caso de estudio, 367-368 complicaciones, 367-368 diagnóstico, 366-367 epidemiología, 365 patogénesis, 366

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