Klassifikation maligner Tumoren der weiblichen Genitalorgane

Klassifikation maligner Tumoren Herausgegeben von P. Hermanek, Erlangen • Th. Junginger, Mainz • M. Klimpfinger, Wien G. Wagner, Heidelberg • Ch. Wittekind, Leipzig

J. Baltzer • T. Löning • L. Riethdorf H.P. Sinn • G. Wagner

Klassifikation maligner Tumoren der weiblichen Genitalorgane Mit 28 Abbildungen und 60 Tabellen

123

Priv.-Doz. Dr. med. H. P. Sinn Institut für Gynäkologische Pathologie Voßstraße 9 69115 Heidelberg

Prof. Dr. med. J. Baltzer Direktor der Frauenklinik Klinikum Krefeld Lutherplatz 40 47805 Krefeld

Prof. Dr. med. G. Wagner Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

Prof. Dr. med. T. Löning Institut für Pathologie der Universität Hamburg Martinistraße 52 20246 Hamburg Priv.-Doz. Dr. med. L. Riethdorf Arzt für Pathologie Herderstraße 17 22085 Hamburg ISBN 3-540-43636-7 Springer Medizin Verlag Heidelberg

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106/2111 – 5 4 3 2 1 0

Vorwort der Reihenherausgeber

Nicht immer wird realisiert, dass eine zeitgemäße klinische Onkologie eine exakte standardisierte Tumorklassifikation erfordert. Dies begründet sich zunächst im Streben der modernen Onkologie nach differenziertem und individualisiertem Vorgehen, das der speziellen Situation des Patienten und seines Tumors angepasst ist. Das Ziel ist eine „Therapie nach Maß“, eine „histologie- und stadiengerechte Therapie“ und mit zunehmenden Kenntnissen über die Tumorbiologie in Zukunft eine „biologiegerechte Therapie“, die sowohl ein Zuwenig als auch ein Zuviel vermeidet. Voraussetzung hierfür ist eine sorgfältige Tumorklassifikation, die möglichst verlässliche Auskunft über die Ausbreitung des Tumors zum Zeitpunkt der Diagnose und das biologische Verhalten, damit über die voraussichtliche Prognose gibt. Die wichtigste Aufgabe der Tumorklassifikation besteht somit in der Hilfestellung für eine der Situation angepasste Therapie. Tumorklassifikation dient somit primär und direkt der Betreuung unserer Patienten. Schon lange bevor jedermann von Globalisierung sprach, war der internationale Austausch der Erfahrungen eine Selbstverständlichkeit in der Medizin, insbesondere auch in der Onkologie. Ein solcher Erfahrungsaustausch ist nur möglich, wenn das Krankengut nach international festgelegten standardisierten Kriterien beschrieben und eine einheitliche Klassifikation der Tumoren vorgenommen wird. Die ersten Bemühungen um eine international einheitliche Tumorklassifikation finden wir in den Dreißigerjahren des vorigen Jahrhunderts in Form der Aktivitäten des Völkerbundes um eine klinische Stadieneinteilung gynäkologischer Karzinome. 1943 begannen die Bemühungen um eine international einheitliche Beschreibung der anatomischen Ausbreitung der Tumoren vor Therapie durch das TNM-System, das seit nunmehr vielen Jahren von der UICC und den nationalen TNM-Komitees betreut und weiterentwickelt wird. Die WHO beschäftigt sich seit den Sechzigerjahren mit einer international einheitlichen histologischen Klassifikation der Tumoren und seit 1976 mit der Entwicklung entsprechender Verschlüsselungssysteme (ICD-O) für Lokalisation und Histomorphologie der Tumoren.

VI

Vorwort der Reihenherausgeber

Heute verfügen wir für alle wesentlichen Aspekte der Tumorklassifikation über international festgelegte Kriterien. Ihre Anwendung ist für die Vergleichbarkeit von onkologischen Daten unerlässlich und auch eine Voraussetzung für ein institutionsübergreifendes Qualitätsmanagement im regionalen und nationalen Bereich. Selbstverständlich sind die aktuellen internationalen Empfehlungen zur Tumorklassifikation nicht immer der Weisheit letzter Schluss. Sie werden daher auch regelmäßig überprüft und neuen Ergebnissen in Diagnose und Therapie angepasst. Alle onkologisch Interessierten sind aufgefordert, an der Weiterentwicklung der Tumorklassifikation aufgrund sorgfältig erhobener Daten mitzuarbeiten. Wer glaubt, bessere Klassifikationsschemata zu besitzen, kann und soll diese natürlich anwenden und hierzu Daten sammeln, aber stets nur zusätzlich zu den geltenden internationalen Klassifikationen. Der vorliegende Band setzt die im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegebene Buchreihe, in der die Klassifikation maligner Tumoren verschiedener Organe bzw. Organsysteme systematisch und entsprechend den neuesten internationalen Standards dargestellt werden soll, fort. Dabei wird die Klassifikation der Lokalisation, der Histomorphologie (Typing, Grading), der anatomischen Ausbreitung vor Therapie (TNM, pTNM) und nach Therapie (R-Klassifikation) behandelt; je nach Entität werden auch klinisch relevante makroskopische und molekularpathologische bzw. genetische Klassifikationen dargestellt. Die sich hieraus ergebenden Folgerungen für die Diagnostik und für die Therapie werden in Form von Tabellen und klinischen Algorithmen zusammengefasst. Schließlich werden Übersichten über Prognosefaktoren und über die Dokumentation der Tumorklassifikation mit eingeschlossen. Herausgeber und Autoren hoffen, damit Klinikern und Pathologen, die Krebskranke betreuen, Hilfestellung bei den nicht immer einfachen Fragen der Tumorklassifikation zu geben. Die Buchreihe soll auch Ärzten, Dokumentaren und Informatikern in klinischen Krebsregistern, Tumorzentren, onkologischen Schwerpunkten, Nachsorgeregistern und epidemiologischen Krebsregistern als Informationsquelle dienen. Oberstes Ziel bleibt die national und international standardisierte exakte Tumorklassifikation als Voraussetzung einer der jeweiligen Situation angepassten Tumortherapie und eines institutionsübergreifenden Qualitätsmanagements. Juli 2004

P. Hermanek, Erlangen; Th. Junginger, Mainz; M. Klimpfinger, Wien; G. Wagner, Heidelberg; Ch. Wittekind, Leipzig

Inhaltsverzeichnis

I

Maligne Tumoren der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

II

Maligne Tumoren der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

III

Maligne Tumoren der Cervix uteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

89

IV

Maligne Tumoren des Corpus uteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

V

Maligne Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

VI

Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente . . . . . . . . . 283

VII

Metastasierungsfähige gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

VIII

Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

Inhaltsverzeichnis

VIII

Einführung: Prinzipien der Klassifikation maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

I

Maligne Tumoren der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

1 1.1 1.2

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 6 6

2 2.1 2.2 2.3 2.4

8 8 10 10 13 19

2.6 2.8

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . „Feldkanzerisierung“ des unteren Genitaltrakts . . . . . . . . . . . . Systematik des Typings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetisches Verzeichnis der häufigen malignen Tumortypen der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seltene Tumoren der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetische Liste der Synonyme mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie heutigen Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologisches Regressionsgrading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 3.1 3.2

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulvamelanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

24 24 31

4

Residualtumor-(R-) Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

5

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prätherapeutische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN) . . . . Therapie des M.Paget der Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des (p)T1a-Vulvakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der Vulvakarzinome mit Stromainvasion von mehr als 1 mm ((p)T1b und mehr) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Vulvamelanoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.5 2.6

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6

20 22 23

43 43 43 45 45 46 48

Inhaltsverzeichnis

6 6.1 6.2

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vulvamelanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

49 49 52

7

Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

8 8.1 8.2 8.3

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dokumentation der histopathologischen Begutachtung . . . . . Erweiterte Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54 54 55 57

II

Maligne Tumoren der Vagina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

59

Definition des primären malignen Vaginaltumors . . . . . . . . . .

60

1 1.1 1.2

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61 61 61

2 2.1

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginale (plattenepitheliale) intraepitheliale Neoplasie (VAIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologisches Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Hinweise zum klarzelligen Adenokarzinom von Vagina und Zervix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologisches Regressionsgrading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

2.2 2.3 2.4 2.5 3 3.1 3.2 3.3

4

63 63 66 67 67

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TNM-Klassifikation primärer Vaginalkarzinome . . . . . . . . . . . FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Probleme der Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68 69 73

Residualtumor-(R-) Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75

74

IX

Inhaltsverzeichnis

X

5 5.1 5.2 5.3 5.4

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) . . Therapie invasiver Vaginalkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Vaginalmelanoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76 76 77 78 79

6 6.1 6.2

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginalmelanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80 80 81

7

Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

8 8.1 8.2 8.3

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dokumentation der histopathologischen Begutachtung . . . . . Erweiterte Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83 83 83 86

III

Maligne Tumoren der Cervix uteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

89

1 1.1 1.2

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

90 90 90

2 2.1 2.2 2.3

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systematik des Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit ICD-O-Coder-Nummern, Definitionen und Hinweisen zur Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetische Liste der Synonyme mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologisches Regressionsgrading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92 92 94

2.4 2.5

2.6 2.7

98 108

109 111 112

Inhaltsverzeichnis

3 3.1 3.2 3.3

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere Bezeichnungen im Zusammenhang mit der anatomischen Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . .

114 115 123 124

4

Anatomische Ausbreitung nach Therapie: Residualtumor-(R-) Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5

Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Maßnahmen zur Erkennung von Präkanzerosen und malignen Tumoren der Cervix uteri . . . . . Untersuchungsverfahren zum klinischen Staging . . . . . . . . . . . Präoperative Laboruntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie bei CIN/Carcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des invasiven Zervixkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonderfall Schwangerschaft und Zervixkarzinom . . . . . . . . . . .

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 6 6.1 6.2 6.3

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose invasiver Zervixkarzinome in Abhängigkeit vom TNM/FIGO-Stadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere Prognosefaktoren beim invasiven Zervixkarzinom . . Multidimensionale Prognose-/Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . .

127 127 134 135 136 136 138 144 145 145 145 149

7

Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

8 8.1 8.2 8.3

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dokumentation der histopathologischen Begutachtung . . . . . Erweitere Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

IV

Maligne Tumoren des Corpus uteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

1 1.1 1.2

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

154 154 154 159

XI

Inhaltsverzeichnis

XII

2 2.1 2.2 2.3 2.4

2.5 2.6 2.7

2.8 2.9

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . Systematik der malignen Tumoren des Corpus uteri . . . . . . . . Unterteilung der Endometriumkarzinome in die Typen I bis III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen mit ICD-O-Code-Nummern, Definitionen und Hinweisen zur Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Keimstrangähnliche Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroektodermale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alphabetische Liste der Synonyme mit veralteten bzw. obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endometriumkarzinom und syn- oder metachrone Malignome anderer Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

164 164 167 169

172 177 178

179 180 181

3 3.1 3.2 3.3

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit von Metastasen in regionären Lymphknoten . . . . .

4

Anatomische Ausbreitung nach Therapie: Residualtumor-(R-) Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

5

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung/Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik bei symptomatischen Patientinnen . . . . . . . . . . . . . Prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutisches Vorgehen bei Endometriumhyperplasien . . . Stadienabhängige Therapie des invasiven Endometriumkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5

6 6.1 6.2 6.3

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose in Abhängigkeit von der TNM/FIGOStadiengruppierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere tumor- und patientenassoziierte Prognosefaktoren . . Neuere biologische und molekulare Marker . . . . . . . . . . . . . . . .

182 183 189 190

194 194 194 196 197 197 204 204 205 209

Inhaltsverzeichnis

6.4 6.5

Therapieassoziierte Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 Multidimensionale Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

7

Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

8 8.1 8.2 8.3

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dokumentation der histopathologischen Begutachtung . . . . . Erweiterte Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

V

Maligne Tumoren des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

1 1.1 1.2

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

2 2.1 2.2 2.2.1 2.2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne (invasive) Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren . . . . Borderline-Tumoren (Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren von Borderline-Malignität) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Keimstrang-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seltene sonstige Malignome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Liste der Synonyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologisches Regressionsgrading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

230 235 240 246 247 247 251

3 3.1 3.2 3.3

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Peritoneal Cancer Index (PCI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

252 252 258 259

4 4.1 4.2

Anatomische Ausbreitung nach Therapie (R-Klassiflkation) . . 261 Residualtumor-(R-)Klassifikation der UICC . . . . . . . . . . . . . . . 261 CC (Completeness of cytoreduction) – Score . . . . . . . . . . . . . . . 262

213 213 213 215

222 222 224 224

XIII

Inhaltsverzeichnis

XIV

5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4

Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung, Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaktische Oophorektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zur Therapie maligner Ovarialtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der Borderline-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie invasiver Ovarialkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie maligner Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 6.1 6.2

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren bei Borderline-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren bei invasiven OberflächenepithelStroma-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.1 Tumorassoziierte Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.2 Patientenassoziierte Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.3 Therapieassoziierte Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Prognosefaktoren bei anderen Ovarialmalignomen . . . . . . . . . als Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . .

263 263 264 265 265 265 266 266 270 271 271 272 272 275 275 275

7

Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

8 8.1 8.2 8.3

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dokumentation der histopathologischen Begutachtung . . . . . Erweiterte Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VI

Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente . . . . . . . . . 283

278 278 278 278

Definition des primären Malignoms der Eileiter . . . . . . . . . . . . 284 1

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285

2 2.1 2.2

Histomorphologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Systematik des Typings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Häufigkeit der einzelnen Tumortypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

Inhaltsverzeichnis

2.3 2.4

Definitionen und Besonderheiten der verschiedenen histologischen Tumortypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

3

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

4

Anatomische Ausbreitung nach Therapie (R-Klassifikation) . . 295

5 5.1 5.2

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

6

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

7

Klinische Informationen und histopathologische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

8

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300

VII

Metastasierungsfähige gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302

1 1.1 1.2

Zur Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Lokalisation des Primärtumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 Regionäre Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

2 2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.2

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . Systematik des Typing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasive Mole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastatische Mole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chorionkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plazentabett-Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epithelioider Trophoblast-Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

304 304 304 304 305 306 307 307

XV

Inhaltsverzeichnis

XVI

3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erfordernisse für die TNM-/FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . TM: Klinische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosescore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadiengruppierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C-Faktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

308 309 309 311 312 312

4

Anatomische Ausbreitung nach Therapie (R-Klassiflkation) . . 313

5 5.1 5.2 5.3

Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schwangerschaft nach Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . .

6

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

7

Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

8 8.1 8.2

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 Minimaldokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 Erweiterte Dokumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

VIII

Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

1

Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324

2 2.1 2.2

Histomorphologie (Typing und Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Systematik des Typings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Alphabetisches Verzeichnis der für weibliche Genitalorgane charakteristischen mesenchymalen und gemischt epithelialmesenchymalen malignen Tumoren (einschl. Tumoren mit ungewissem malignen Potential) mit ICD-O-Code-Nummern, Definitionen und Hinweisen zur Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328

314 314 315 317

Inhaltsverzeichnis

2.3

2.4

Alphabetische Liste von Synonymen mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

3

Anatomische Ausbreitung vor Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342

4

Anatomische Ausbreitung nach Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

5

Hinweise zur Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

6

Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347

7

Dokumentation zur Tumorklassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

Anhang: Allgemeines zur TNM/pTNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 1

Erläuterungen zu T/pT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

2

Erläuterungen zu N/pN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

3

Erläuterungen zu M/pM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

4

Erläuterungen zur definitiven Stadiengruppierung . . . . . . . . . 357

5

Sonderfall Schwangerschaft und Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . 358 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388

XVII

Die Autoren sind Herrn Professor P. Hermanek (Erlangen) für seine fachmännische Beratung dankbar.

Einführung: Prinzipien der Klassifikation maligner Tumoren

Die Klassifikation maligner Tumoren hat zwei wichtige klinische Aufgaben: Sie ist erstens für die Wahl einer differenzierten, der jeweiligen individuellen Situation angepassten Therapie (sog. histologie- und stadiengerechte Krebstherapie) erforderlich und zweitens eine wesentliche Voraussetzung für eine vergleichende Analyse der Therapieergebnisse und ein darauf beruhendes Qualitätsmanagement in der Onkologie. Die Therapieergebnisse einer bestimmten Institution oder Region müssen mit anderen nationalen und internationalen Ergebnissen vergleichbar sein. Dafür ist eine Klassifikation der Tumoren auch nach einheitlichen, internationalen Regeln unerlässlich. Wer seine Tumoren nach individuellen Kriterien und nicht nach internationalen Usancen klassifiziert, macht einen Vergleich mit der internationalen Gemeinschaft unmöglich und erweckt den Verdacht, dass er diesen Vergleich scheut. Oberster Grundsatz jeder Tumor-Klassifikation ist es daher, anerkannte internationale Regeln einzuhalten. Jedem, der glaubt, bessere Klassifikationsvorschläge zu haben, steht es frei, diese zu verwenden, jedoch nur zusätzlich zu den internationalen Regeln.

Was umfasst Tumorklassifikation? Jede Tumorklassifikation berücksichtigt folgende vier Kategorien: 1. Topographie: Befallene(r) anatomische(r) Bezirk(e) und Unterbezirk(e); 2. Histomorphologie a) Histologischer Typ (Typing); b) Histologischer Differenzierungsgrad (Grading); c) Im Falle einer neoadjuvanten Therapie: Ausmaß der regressiven Veränderungen am Tumor (histologisches Regressionsgrading);

2

Einführung: Prinzipien der Klassifikation maligner Tumoren

3. Tumorausbreitung vor Therapie, prätherapeutisch und ggf. nach Tumorresektion beurteilt; 4. Tumorausbreitung nach Therapie (verbleibender Residualtumor?).

Tumorlokalisation Für die Beschreibung der Tumorlokalisation ist der Topographieteil der ICD-O (International Classification of Diseases für Oncology) maßgebend, der in deutscher Übersetzung (und teilweiser Erweiterung) als Tumorlokalisationsschlüssel (5. Aufl.) (Wagner 1993) vorliegt. Er beschreibt die anatomischen Bezirke und Unterbezirke mit einem drei-, zum Teil auch vierstelligen Schlüssel (z.B. C18.3 für Flexura hepatica oder C 18.41 für Colon transversum, rechtes Drittel).

Histologisches Typing Für die Bestimmung des histologischen Typs maßgeblich ist die von der WHO herausgegebene World Health Organization Classification of Tumours/Pathology and Genetics of Tumours (WHO 2000 ff). Für Tumoren, für die diese Klassifikation (noch) nicht publiziert ist, werden die einzelnen Bände der früher von der WHO herausgegebenen International Histological Classification of Tumours (sog. blue books) (WHO 1981 ff) und die Bände der dritten Serie des Tumor Atlas des Armed Forces Institute of Pathology (AFIP 1991 ff) verwendet. Die Kodierung der verschiedenen Tumortypen erfolgt nach dem Morphologieteil der ICD-O, wobei die deutsche Übersetzung der 3. Auflage (DIMDI 2003) zur Anwendung kommt.

Histologisches Grading Im allgemeinen erfolgt das Grading entsprechend den Vorschlägen, die in den Bänden der WHO-Klassifikation (WHO 1981 ff, WHO 2000 ff) publiziert sind. Bei einzelnen Organtumoren haben sich hierfür detaillierte Empfehlungen weitgehend durchgesetzt. Sie sind in der Organspezifischen Tumordokumentation (Sinn et al. 2003) bzw. in den vom Berufsverband Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie herausgegebenen Leitlinien Pathologie (2003 ff) dargestellt.

Einführung: Prinzipien der Klassifikation maligner Tumoren

Histologisches Regressionsgrading Hierfür gibt es bisher keine internationalen Empfehlungen. Daher soll auch diesbezüglich den Vorschlägen der Organspezifischen Tumordokumentation (Sinn et al. 2003) bzw. den Leitlinien Pathologie (Berufsverband Deutscher Pathologen und Deutsche Gesellschaft für Pathologie 2003 ff) gefolgt werden.

Tumorausbreitung vor Therapie Die anatomische Ausbreitung vor Therapie wird für die meisten soliden Tumoren durch das TNM-System beschrieben (UICC 2002, UICC 2004). Dabei wird zwischen einer klinischen Klassifikation (TNM) und einer pathologischen Klassifikation (pTNM) unterschieden. Die letztere lässt sich in einigen Fällen schon prätherapeutisch, meistens aber erst nach Tumorresektion vornehmen; sie beschreibt aber auch in letzterem Fall die Situation vor der Therapie. Zusätzlich zur TNM-Klassifikation erfolgt bei Tumoren der weiblichen Genitalorgane – vor allem in Hinblick auf die weltweit einheitliche Sammlung von Therapieergebnissen in den Annual Reports der FIGO – die FIGO-Klassifikation (Pecorelli 2001). Sie unterscheidet sich vom dualen TNM-System in erster Linie dadurch, dass die Komponenten Primärtumor, regionäre Lymphknoten und Fernmetastasen nicht gesondert klassifiziert werden und dass nur eine (meist chirurgische, z.T. aber auch klinische) Stadieneinteilung vorgesehen ist. Für solide Tumoren, für die es keine TNM- und keine FIGO-Klassifikation gibt, erfolgt eine einfache Beschreibung in nachstehenden Kategorien (Dudeck et al. 1999). – Lokalisiert (begrenzt auf das Ursprungsorgan), – Regionär (Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft), – Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nicht-regionäre Lymphknoten). Für Lymphome wird die aktualisierte Ann-Arbor-Klassifikation (UICC 1997) verwendet; bei einzelnen Systemerkrankungen kommen kombinierte Klassifikationssysteme, die z. T. auch die anatomische Ausbreitung berücksichtigen, zur Anwendung (Übersicht bei Dudeck et al. 1999).

3

4

Einführung: Prinzipien der Klassifikation maligner Tumoren

Tumorausbreitung nach Therapie Ob nach der Therapie im Organismus Tumorgewebe zurückgeblieben ist, wird in der Residualtumor-(R- )Klassifikation (Berufsverband Deutscher Pathologen und Deutsche Gesellschaft für Pathologie 2003 ff, Dudeck et al. 1999, UICC 2002, UICC 2004) festgehalten. Dabei werden sowohl lokoregionär verbleibende Tumorreste als auch solche in Form belassener Fernmetastasen erfasst. Die R-Klassifikation spiegelt den Effekt der Therapie wider, beeinflusst das weitere therapeutische Vorgehen und liefert die zuverlässigsten Voraussagen zur Prognose. Die Definitionen der Kategorien der R-Klassifikation sind: R0 Kein Residualtumor R1 Mikroskopischer Residualtumor R2 Makroskopischer Residualtumor R2a Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht gesichert R2b Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch gesichert RX Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden. Die R-Klassifikation berücksichtigt sowohl klinisch (prä- und intraoperativ) erhobene Befunde als auch histopathologische Befunde am Tumorresektat und/oder Biopsien aus dem Tumorbett und/oder zurückgelassenen fernmetastasenverdächtigen Bereichen. Die R-Klassifikation kann daher nur in engem Zusammenwirken von Klinikern und Pathologen vorgenommen werden. Stets sollte auch die Lokalisation des Residualtumors (lokoregionär, Fernmetastasen, beides) festgehalten werden.

Dokumentation In den Bänden dieser Reihe werden nur solche Sachverhalte zur Dokumentation vorgeschlagen, die für die Klassifikation des jeweiligen Tumors nach ICD-O und TNM wichtig sind. Die meisten dieser Items sind bereits in der als Minimaldokumentation konzipierten „Basisdokumentation für Tumorkranke“ (Dudeck et al. 1999) enthalten.

I

Maligne Tumoren der Vulva

1 Zur Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Der Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993) bzw. die ICD-O (Fritz et al. 2000) sehen für Tumoren der Vulva den Lokalisationsschlüssel C51 vor. Die anatomischen Unterbezirke sind: C51.0: Labia majora (NOS), Haut der Labia majora, Bartholin-Drüsen C51.1: Labia minora C51.2: Klitoris Die Schlüssel-Nr. C51.8 ist für Tumoren vorgesehen, die zwei oder mehr anatomische Unterbezirke befallen haben. Mit der Nr. C51.9 können Tumoren verschlüsselt werden, zu denen keine näheren Angaben vorliegen (Vulva o.n.A., äußereres weibliches Genitale, Fourchette, Labia o.n.A, Labium o.n.A., Mons pubis, Mons veneris, Pudendum, Vulvahaut). Ca. 15% der Karzinome liegen zentral, 30–35% medial und etwa 50% lateral (Engel et al. 2001).

1.2

Regionäre Lymphknoten

Der Lymphabfluss der Klitoris und des Mittellinien-Perineums erfolgt bilateral. Die Lymphe aller anderen Lokalisationen fließt primär in ipsilaterale Lymphknoten, in 67% der Fälle auch in kontralaterale Lymphknoten (Iversen u. Aas 1983). Dabei erfolgt die lymphogene Metastasierung zunächst in die Lymphknoten der Leistenregion. Die Klitoris besitzt eine zusätzliche Drainage zu den interiliakalen, obturatorischen und externen iliakalen Lymphknoten. Diese Aspekte sind bei Karzinomen der Klitoris zu beachten (Bertolini 1979, Iversen u. Aas 1983, Wilkinson 1994 a).

1 Zur Anatomie

Für die TNM- und FIGO-Klassifikation gelten als regionäre Lymphknoten für alle Unterbezirke der Vulva nur die femoralen und inguinalen Lymphknoten beidseits. Nach den Terminologievorschlägen von Micheletti et al. (1998) werden die Leistenlymphknoten in das oberflächliche und das tiefe Kompartment unterteilt. Im oberflächlichen Kompartment wird unterschieden zwischen 1) oberflächlichen inguinalen Lymphknoten (Synonym: obere Gruppe der oberflächlichen Leistenlymphknoten): entlang des Lig. inguinale, oberhalb der Fascia femoralis; 2) oberflächlichen femoralen Lymphknoten (Synonyme: tiefe Gruppe der oberflächlichen Leistenlymphknoten, subinguinale oberflächliche Lymphknoten): in der Fossa ovalis, oberhalb der Fascia femoralis entlang des Endstückes der Vena saphena magna vor ihrer Einmündung in die V. femoralis. Das tiefe Kompartment umfasst die tiefen inguinalen oder tiefen femoralen Lymphknoten, wobei die letztere Bezeichnung vorzuziehen ist. Sie liegen in der Fossa ovalis, medial der V. femoralis. Der oberste Lymphknoten dieser Gruppe wurde als Cloquet- oder Rosenmüller-Lymphknoten beschrieben, ist aber nur inkonstant vorhanden und hat keine besondere chirurgische und onkologische Bedeutung (Micheletti et al. 1998). Der Befall iliakaler und obturatorischer Lymphknoten wird auch für das Klitoriskarzinom als Fernmetastasierung gewertet. Bei Tumorinfiltration von Nachbarorganen gelten als regionär auch jene Lymphknoten, die für das befallene Organ als regionär zu klassifizieren sind.

7

2 Histomorphologie ( Typing und Grading)

2.1

Vorläuferläsionen

Nach der neuen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) werden als Vorläuferläsionen des Plattenepithelkarzinoms der Vulva angeführt: 1) HPV-positive plattenepitheliale vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) (sog. klassische VIN vom basaloiden oder warzigen Typ); 2) HPV-negative VIN (einfacher oder differenzierter Typ), z.T. assoziiert mit Lichen sclerosus; 3) Lichen sclerosus mit assoziierter Plattenepithelhyperplasie (bei 15– 40% der Plattenepithelkarzinome, dabei meist verhornende Plattenepithelkarzinome). Das Lebenszeitrisiko für Plattenepithelkarzinome bei Lichen sclerosus wird auf bis zu 6% geschätzt (Carlson et al. 1998, Leibowitch et al. 1990); 4) Chronische granulomatöse Vulvaerkrankungen wie Granuloma inguinale oder Lues (Sengupta 1981). Die plattenepitheliale vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN), früher als Dysplasie bezeichnet, ist definiert als intraepitheliale proliferative Veränderung des Plattenepithels, charakterisiert durch gestörte Ausreifung und Kernabnormalitäten wie Verlust der Polarität, Polymorphie, grobes Kernchromatin und Unregelmäßigkeiten der Kernmembran. Mitosen treten vermehrt auf, z.T. auch atypische. In etwa einem Drittel der Fälle sind auch Hautanhangsgebilde mitbetroffen (Achtung vor Verwechslung mit invasivem Karzinom!). Klinisch handelt es sich bei etwa 2/3 der Patientinnen um multifokale pinkfarbene oder rot pigmentierte oder weiße makulo-papulöse oder plaqueartige Läsionen, die teils jucken oder brennen, teils asymptomatisch sind. Häufigste Lokalisationen sind die Labia minora und das Perineum.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Etwa 20% der Frauen mit VIN haben ein assoziiertes, meist nur oberflächlich infiltrierendes Plattenepithelkarzinom der Vulva. Die VIN wird in 3 Grade unterteilt: VIN 1: geringe Schichtungsstörung des leicht zellvermehrten Epithels, leichte Kernatypien, Mitosen sind selten oder fehlen; VIN 2: mäßige Schichtungsstörung mit höherer Zelldichte, Kernatypien, Mitosen selten, VIN 3: Carcinoma in situ/hochgradige Dysplasie: stärkere Schichtungsstörung, hohe Zelldichte in ganzer Epithelhöhe (Hyper- oder Parakeratose kann vorhanden sein). Kernatypien, Mitosen in höheren Schichten. Atypische Mitosen möglich; wenn vorhanden, dann spezifisch für VIN 3. Nach der Assoziation mit HPV und nach histologischen Kriterien kann die VIN in unterschiedliche Typen eingeordnet werden: 1) sog. klassische VIN: HPV-positiv (vor allem in Nachbarschaft von basaloiden und warzigen Plattenepithelkarzinomen). a) basaloider Typ: überwiegend unreife Zellen parabasalen Typs, vermehrt Mitosen, auch atypische Mitosen, Oberfläche relativ glatt und flach, geringe Hyperkeratose; b) warziger (kondylomatöser) Typ: koilozytotische Atypie (vergrößerte hyperchromatische Kerne in großen Zellen mit klarem Zytoplasma, zum Teil mehrkernige Zellen). Oberfläche warzig, mit ausgeprägter Akanthose, Para- und Hyperkeratose, reichliche, auch atypische Mitosen, Einzelzellverhornung. Basaloider und warziger Typ kommen oft kombiniert vor (sog. Mischtyp)! 2) Differenzierte (einfache) VIN: HPV-negativ. Abnorme basale und parabasale Zellen mit deutlich basophilem Zytoplasma, nur geringe Kernatypien. Beim Lichen sclerosus makroskopisch gelblich-bläuliche Papeln, die konfluieren, und atrophische grauweißliche, manchmal perlmutterartig glänzende Bezirke, dabei starke Schrumpfungstendenz. Histologisch eine Atrophie der Epidermis mit Schwund der Epithelpapillen; Zahl der Melanozyten reduziert, subepithelial eine zellarme hyalin-ödematöse Zone mit Degeneration der kollagenen und Zerstörung der elastischen Fasern. Die Plattenepithelhyperplasie ist durch eine Epithelverdickung mit Hyperkeratose und Akanthose ohne Atypien gekennzeichnet.

9

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I Maligne Tumoren der Vulva

2.2

„Feldkanzerisierung“ des unteren Genitaltrakts

Intraepitheliale Neoplasien treten ebenso wie invasive Plattenepithelkarzinome nicht nur in Zervix, Vagina oder Vulva isoliert auf, vielmehr finden sie sich bei einem Teil der Patientinnen teils synchron, teils metachron in zwei oder allen drei Organen des unteren Genitaltrakts. Bei VAIN 3 (vaginale intraepitheliale Neoplasie) findet man in etwa einem Drittel der Patientinnen eine CIN (cervikale intraepitheliale Neoplasie), in etwa 10% eine VIN, in etwa 20% ein invasives Zervix- und in etwa 5% ein invasives Vulvakarzinom. Bei Diagnose einer VIN wird in etwa 30% syn- oder metachron eine CIN oder eine VAIN beobachtet („Feldkanzerisierung“, sog. „lower genital tract neoplastic syndrome“). Als ursächlicher Faktor wird die HPV-Infektion angesehen.

2.3

Systematik des Typings

In Tabelle I.2.1 sind die histologischen Typen der malignen Tumoren der Vulva aufgelistet. Grundlage ist die WHO-Klassifikation 2003 (Tavassoli u. Devilee 2003). Sie stimmt zu einem großen Teil mit der 2. Auflage der WHO-Klassifikation (Scully et al. 1994) und jener des AFIP-Atlas (Kurman et al. 1992) überein. Weitaus am häufigsten sind plattenepitheliale Neoplasien (etwa 90%), an zweiter Stelle folgen maligne Melanome (2–10%), danach glanduläre Karzinome (etwa 2%) und Sarkome (1–2%) (Beller et al. 2001, Engel et al. 2000, Kurman et al. 1992, Platz u. Benda 1995).

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle I.2.1. Maligne Tumoren der Vulva mit ICD-O-Code Nummern Tumortyp

ICD-OCode-Nummer

A. Epitheliale maligne Tumoren 1. Plattenepitheliale Läsionen Plattenepitheliale vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) Grad 3/ Carcinoma in situ1 Plattenepithelkarzinom o.n.A. Verhornendes Plattenepithelkarzinom Nicht-verhornendes Plattenepithelkarzinom Basaloides Plattenepithelkarzinom Warziges Plattenepithelkarzinom Verruköses Plattenepithelkarzinom Keratoakanthomähnliches Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinom mit Tumorriesenzellen Sonstige Varianten: Spindelzelliges Plattenepithelkarzinom Adenoides Plattenepithelkarzinom Basalzallkarzinom o.n.A. Subtypen: Adenoides Basalzellkarzinom Metatypisches Basalzellkarzinom 2. Drüsige bzw. von Drüsen ausgehende Läsionen Morbus Paget, extramammär Karzinome der Bartholin-Drüsen: Adenokarzinom Adenoid-zystisches Karzinom Adenosquamöses Karzinom Übergangszellkarzinom Kleinzelliges Karzinom Tumoren spezialisierter anogenitaler mammaähnlicher Drüsen: Adenokarzinom vom Mammatyp Adenokarzinom der Skene-Drüsen Adenokarzinom anderen Typs Tumoren der Hautanhangsgebilde: Maligner Schweißdrüsentumor (Subtypen siehe Seite 17 f) Talgdrüsenkarzinom

8077/2 8070/3 8071/3 8072/3 8083/3 8051/32 (8054/3) 8051/3 – 3 (8079/3)4 8074/3 8075/3 8090/3 8098/3 8095/3 8542/3 8140/3 8200/3 8560/3 8120/3 8041/3 8500/3 8140/3 8140/3 8400/3 8410/3

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I Maligne Tumoren der Vulva

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Tabelle I.2.1. Fortsetzung Tumortyp B. Melanozytische Läsionen Melanoma in situ Malignes Melanom o.n.A. Noduläres Melanom Oberflächlich-spreitendes Melanom Mukosal-lentiginöses Melanom

8720/2 8720/3 8721/3 8743/3 8746/35

C. Maligne Weichgewebstumoren

Siehe Kapitel 8

D. Lymphome und Leukämien

Siehe Band Lymphome u. Leukämien dieser Buchreihe

E. Sonstige maligne Tumoren Dottersacktumor Merkelzelltumor Peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET)/ Ewingtumor 1

2

3

4

5

6

ICD-OCode-Nummer

9071/3 8247/3 9364/3 bzw. 9260/36

In der WHO-Klassifikation wird für VIN 3/plattenepitheliales Carcinoma in situ wahlweise die Codierung mit 8077/2 und 8070/2 angegeben. Wir empfehlen hierfür – entsprechend dem allgemeinen Codierungsgrundsatz der ICD-O – die Anwendung der spezifischeren Code-Nummer 8077/2. Für diesen Tumortyp ist in der ICD-O-3 die gleiche Code-Nummer wie für das hiervon unterschiedliche verruköse Plattenepithelkarzinom vorgesehen; im Tumorhistologieschlüssel (Grundmann et al. 1993) wurde hierfür die freie Code-Nummer 8054/3 vorgeschlagen. In ICD-O und Tumorhistologieschlüssel ist bisher keine Code-Nummer für diesen Tumortyp vorgesehen. Diese Variante ist in der ICD-O-3 nicht erwähnt; im Tumorhistologieschlüssel wurde hierfür die freie Code-Nummer 8079/3 vorgeschlagen. In der WHO-Klassifikation 2003 wird das mukosal-lentiginöse Melanom als „mucosal/ acral lentiginous melanoma“ bezeichnet, ein Ausdruck, der nicht empfohlen werden kann und auch in der ICD-O nicht vorkommt. Hierbei handelt es sich um eine Entität mit unterschiedlichem Grad der neuroektodermalen Differenzierung: wenn diese lichtmikroskopisch, immunhistologisch oder elektronenmikroskopisch nachweisbar ist: PNET (9364/3), wenn dies nicht der Fall ist: Ewingtumor (9260/3) (Fletcher et al. 2002).

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.4

Alphabetisches Verzeichnis der häufigen malignen Tumortypen der Vulva

Tabelle I.2.2. Alphabetisches Verzeichnis der häufigeren anerkannten malignen Tumortypen (invasive wie nicht-invasive Läsionen) ausschließlich Weichgewebstumoren, Lymphome und Leukämien mit Angaben zu Kodierung, Definitionen und Hinweisen zur Klinik. Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Basalzellkarzinom o.n.A. 8090/3

Wie an anderen Lokalisationen lokal infiltrierender Tumor, der überwiegend aus Zellen besteht, die den Basalzellen der Epidermis ähneln und am Rand der infiltrativen Tumorzellnester typischerweise palisadenförmig angeordnet sind

Seltener Tumor. Meist an vorderen Anteilen der Labia majora älterer Frauen. Klinisch derbe, umschriebene, erhabene oder ulzerierte Herde, häufig kleiner als 2 cm. Langsam wachsend, vorwiegend lokal-infiltratives Wachstum, nur selten Lymphknotenmetastasen. Gelegentlich assoziiert mit M.Paget

Karzinome der Bartholin-Drüse:

Kein charakteristisches histologisches Bild (stets Ausschluss von Metastase(n) anderenorts lokalisierter Tumoren!)

Altersdurchschnitt 50–60 Jahre. Klinisch Vergrößerung des Gebietes der Bartholin-Drüse, u.U. mit Zyste zu verwechseln. In etwa 20% Lymphknotenmetastasen. Prognostisch adenoidzystisches Karzinom eher günstiger, adenosquamöses Karzinom eher ungünstiger als Adeno- und Plattenepithelkarzinom. Übergangszellkarzinom überwiegend mit lokal begrenztem Wachstum, nur gelegentlich mit Lymphknotenmetastasen.

~ 40% Adenokarzinom o.n.A. 8410/3 ~ 40% Plattenepithelkarzinom 8070/3 ~ 15% adenoid-zystisches Karzinom 8200/3 ~ 5% adenosquamöses Karzinom 8560/3 selten Übergangszellkarzinom (nicht-papillär, invasiv)

13

14

I Maligne Tumoren der Vulva Tabelle I.2.2. Fortsetzung Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Merkelzelltumor 8247/3

Tumor aufgebaut aus im Allgemeinen monomorphen kleinen Zellen vom neuroendokrinen Typ, mit spärlich Zytoplasma und Kernen mit charakteristisch punktiertem Chromatinmuster. Wachstum trabekulär (karzinoidähnlich), z.T. auch ähnlich kleinzelligem Karzinom. Reichlich Mitosen, oft herdförmig Riesenzellen, plattenepitheliale oder glanduläre Differenzierung, häufig Gefäßinvasion. Neuroendokrine Marker und niedrigmolekulare Zytokeratine positiv

Seltener Tumor älterer Frauen. Gelegentlich assoziiert mit VIN oder Plattenepithelkarzinom. Sehr ungünstige Prognose (häufig Lymphknoten- und Fernmetastasen), ungünstiger als gleichnamiger Tumor an anderen Lokalisationen

Melanom, malignes o.n.A. 8720/3

Maligner invasiver Tumor der Melanozyten. Wann immer möglich, Unterteilung in histologische Typen:

Altersgipfel 6. und 7. Dekade, ein Dirttel der Patientinnen sind weniger als 50 Jahre alt.

1) Mukosal-lentiginöses Melanom (MLM) (50–65%) 2) Oberflächlich-spreitendes Melanom (superficial spreading melanoma, SSM) (weniger als 5%) 3) Noduläres Melanom (NM) (etwa 20–25%)

Durchschnittsalter 54 Jahre. Lokalisation: Labia majora, Labia minora und Klitoris nahezu gleich häufig befallen. Meist Knötchen oder polypoid, in etwa 5% ulzeriert, in 20% kutane Satellitenknötchen.

Die Diagnose „Malignes Melanom o.n.A.“ sollte nur gestellt werden, wenn eine Einordnung in einen der 3 Melanomtypen nicht möglich ist oder bei den seltenen (weniger als 5%) Fällen einer Kombination von MLM und SSM.

Etwa 25% makroskopisch amelanotisch. Tumoren oft auf Vagina übergreifend (sog. vulvovaginale Melanome), was Klassifikation als Vulvatumoren nicht beeinflusst.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle I.2.2. Fortsetzung Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Näheres siehe Heenan et al. (1996), Ragnarsson-Olding et al. (1999a) sowie Abschnitt Melanom des Augenlids in Band „ZNS und Augen“ dieser Buchreihe.

An Melanom häufig größere Areale eines Melanoma in situ anschließend.

–, mukosal-lentiginöses (MLM) 8746/3

Malignes Melanom an Schleimhaut mit angrenzender intraepithelialer Komponente von lentiginösem Wachstumstyp (ähnlich akral-lentiginösem Melanom)

Siehe malignes Melanom o.n.A.

–, noduäres (NM) 8721/3

Malignes Melanom ohne seitlich angrenzende intraepitheliale Komponente eines In-situ-Melanoms

Siehe malignes Melanom o.n.A.

–, oberflächlichspreitendes (superficial spreading melanoma) (SSM) 8743/3

Malignes Melanom mit angrenzender intraepithelialer Komponente von pagetoidem Aussehen

Siehe malignes Melanom o.n.A.

Melanoma in situ 8720/2

Zusammenfassende Bezeichnung für unterschiedliche Formen einer intraepithelialen atypischen Melanozytenproliferation ohne Invasion des subepithelialen Gewebes

In erster Linie angrenzend an malignes Melanom diagnostiziert

Morbus Paget, extramammär 8542/3

Neoplasie, charakterisiert durch einzeln oder in kleinen Gruppen liegende atypische Zellen, vorwiegend basal oder parabasal im Oberflächenepithel und im Epithel der Anhangsgebilde (Hautanhangsgebilde, Vulvadrüsen). Teils primäre Hautneoplasie, intraepithelial oder seltener auch invasiv, teils sekundäre Ausbreitung tiefer liegender Karzinome.

Etwa 2% aller Vulvamalignome. Typischerweise postmenopausal (Durchschnittsalter 60 Jahre), ausnahmsweise auch bei jungen Frauen. Klinisch ekzematöse, häufig juckende rötliche Läsion, meist an großen Labien, seltener (etwa 20%) perineal, oft multipel. Unterteilung nach Wilkinson u. Brown (2002):

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I Maligne Tumoren der Vulva Tabelle I.2.2. Fortsetzung Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Meist charakteristische „Paget-Zellen“- große runde Zellen mit großem Kern und deutlichem Nukleolus. Zytoplasma blass, oft vakuolisiert, muzikarmin-positiv, PASpositiv (diastase-resistent), EMA-positiv, CA 125- und HER-2/neu- Expression möglich, Östrogenrezeptor negativ. Bei sekundärem M. Paget bei Urothelkarzinom Zellen mit Kriterien eines Urothelneoplasmas hohen Malignitätsgrades, Zytokeratin- und Uroplakin-III-positiv

1) primärer vulvärer M. Paget: primärer Hauttumor entweder ausschließlich intraepithelial oder auch invasiv; 2) sekundärer vulvärer M. Paget: intraepitheliale Ausbreitung eines primär nicht in der Vulvahaut gelegenen Karzinoms: Adenokarzinom von Analregion, Rektum, Bartholin-Drüse, Zervix, Endometrium, Ovar oder urotheliales Karzinom

Neoplasie, vulväre intraepitheliale (VIN 3)/Carcinoma in situ 8077/2

Siehe Seite 9

Plattenepithelkarzinom, basaloides 8083/3

Plattenepithelkarzinom, das aus unterschiedlich großen Nestern unreifer Plattenepithelzellen vom basalen Typ mit spärlich Zytoplasma besteht. Keine Hornperlen, aber im Zentrum der Zellnester geringe Verhornung möglich. Gewöhnlich mäßig Mitosen

Mit HPV (vorw. Typ 16) assoziiert. Häufig begleitende VIN. Im Allgemeinen jüngere Patientinnen (mittleres Alter 54 Jahre gegenüber 77 Jahre bei verhornendem Plattenepithelkarzinom). Häufig Assoziation mit syn- oder metachronen plattenepithelialen Neoplasien von Zervix und Vagina. Biologisches Verhalten ähnlich verhornendem Plattenepithelkarzinom

–, nicht verhornendes 8072/3

Siehe Kapitel III, S. 106

Meist solitäre exophytische oder indurierte Läsion

–, o.n.A. 8070/3

Siehe Kapitel III, S. 106

Siehe Subtypen bzw. Varianten des Plattenepithelkarzinoms. Selten auch in Bartholin-Drüsen vorkommend

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle I.2.2. Fortsetzung Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

–, verhornendes 8071/3

Plattenepithelkarzinom mit Hornperlen

Oft als sog. „typisches Plattenepithelkarzinom“ bezeichnet. Meist solitäre Läsion an Labia minora oder majora, in etwa 10% an Klitoris. Makroskopisch knotig oder ulzerös mit derben erhabenen Rändern. Vorwiegend bei älteren Frauen (im Mittel 77 Jahre), nur 40% jünger als 35 Jahre. Nur in etwa 20% HPVassoziiert (meistens Typ 16) (Monk et al. 1995)

–, verruköses 8051/3

Hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom mit hyperkeratotischer papillär-warziger Oberfläche, basal plumpe Infiltration mit verdrängendem Wachstum. Zell- und Kernatypien minimal, Mitosen selten, wenn vorhanden, typisch. Gewöhnlich ausgeprägte chronische Entzündung des Stromas

1–2% aller Vulvamalignome. Überwiegend bei alten Frauen. HPV-Assoziation, insbesondere Typ 6. Klinisch papillär-exophytischer Tumor mit Neigung zu Lokalrezidiven. Metastasen selten, nach kompletter Exzision gute Prognose

–, warziges (nach ICD-O 8051/3 und damit nicht unterschieden von verrukösem Plattenepithelkarzinom; daher im Tumorhistologieschlüssel freie Code-Nummer 8054/3 vorgeschlagen)

Plattenepithelkarzinom mit oberflächlichen papillärwarzigen hyperkeratotischen Proliferationen mit fibrovaskulärem Stroma. Ausgeprägte koilozytotische Atypie

Klinisch und makroskopisch ähnlich verrukösem Plattenepithelkarzinom. Bei jüngeren Frauen (im Mittel 50 Jahre) vorkommend. Assoziiert mit HPV, vorwiegend Typ 16. Prognostisch etwa Mittelstellung zwischen verrukösem und verhornendem Plattenepithelkarzinom

Schweißdrüsenkarzinom 8400/3

Unterschiedliche histologische Typen von gleichem Aussehen wie entsprechende Hauttumoren:

Weniger als 1% aller Vulvamalignome. Altersmittel 47 Jahre. Biologisches Verhalten wie entsprechende

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I Maligne Tumoren der Vulva Tabelle I.2.2. Fortsetzung Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Ekkrines Adenokarzinom 8413/3

histologische Tumortypen der Haut (gelegentlich assoziiert mit vulvärem M. Paget)

Porokarzinom 8409/3 Klarzelliges Hidradenokarzinom 8402/3 Apokrines Adenokarzinom 8401/3 Talgdrüsenkarzinom 8410/3

Ähnlich gleichnamigem Tumor der Haut: bestehend aus Strängen und Nestern von basaloid erscheinenden neoplastischen drüsigen Elementen mit zellulären Eigenschaften des Talgdrüsenepithels

Zum Teil assoziiert mit M. Paget oder VIN

Tumor, peripherer primitiver neuroektodermaler (PNET)/Extraossärer Ewingtumor 9364/3 bzw. 9260/3

Embryonaler Tumor außerhalb des ZNS, bestehend aus undifferenzierten oder schlecht differenzierten Zellen. Umschriebener, aber nicht abgekapselter Tumor. Zellen relativ klein, mit minimalem Zytoplasma und schlecht definierten Zellgrenzen, Kerne hyperchromatisch mit feingranuliertem Chromatin, kleine Nukeolen, Mitosen unterschiedlich reichlich, im Durchschnitt 3/10 HPF. Wenn neuroektodermale Differenzierung histologisch (Homer-Wright-Rosetten), immunhistologisch (NSE+) oder elektronenmikroskopisch nachweisbar, wird peripherer PNET diagnostiziert, andernfalls extraossä-

Selten, bei Kindern und erwachsenen Frauen im reproduktiven Alter. Klinisch subkutane Masse (Takeshima et al. 2001, Vang et al. 2000)

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle I.2.2. Fortsetzung Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

rer Ewingtumor (Fletcher et al. 2002). Genetisch EWS/ETS-GenFusion (Delattre et al. 1994) Übergangszellkarzinom 8120/3

2.5

Entsprechend nicht-papillärem invasivem Übergangszellkarzinom der ableitenden Harnwege

Seltener Tumor der Bartholin-Drüsen

Sehr seltene Tumoren der Vulva

Nachfolgend sind sehr seltene, z.T. nur in Einzelfälle berichtete Tumortypen mit ihren ICD-O-Code-Nummern aufgelistet: Adenokarzinom der Skene-Drüsen

8140/3

Adenokarzinom o.n.A.

8140/3

Basalzellkarzinom, adenoides –, metatypisches

8098/3 8095/3

Dottersacktumor

9071/3

Karzinom, adenoid-zystisches –, adenosquamöses

8200/3 8560/3

Plattenepithelkarzinom, adenoides –, keratoakantomähnliches –, mit Tumorriesenzellen –, spindelzelliges

8075/3 - (1) (8079/3) (2) 8074/3 (3)

Tumor spezialisierter anogenitaler mammaähnlicher Drüsen (Adenokarzinom vom Mammatyp)

8500/3

(1) Derzeit keine ICD-O-Code-Nummer (2) In ICD-O nicht erwähnt, im Tumorhistologischlüssel mit freier Code-Nummer 8079/3 vorgeschlagen (3) In WHO-Klassifikation als nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom eingeordnet

19

20

I Maligne Tumoren der Vulva

2.6

Alphabetische Liste der Synonyme mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie heutigen Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern (In eckige Klammern gesetzte obsolete Bezeichnungen sollten nicht mehr verwendet werden)

Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-OCodeNummer

[Ackerman-Tumor]

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

[Adenokarzinom, zylindroides]

Adenosquamöses Karzinom

8200/3

[Basaliom]

Basalzellkarzinom o.n.A.

8090/3

[Basalzellepitheliom]

Basalzellkarzinom o.n.A.

8090/3

[Buschke-Löwenstein-Tumor]

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

Carcinoma in situ

VIN 3 / Carcinoma in situ

8077/2

Dysplasie, leichte – , mäßiggradige – , schwere

VIN 1 VIN 2 VIN 3 / Carcinoma in situ

– – 8077/2

Embryonalkarzinom, infantiles

Dottersacktumor

9071/3

Hidroadenom, malignes noduläres

Hidroadenokarzinom, klarzelliges

8402/3

Karzinom, adenoid-zystisches ekkrines – , basaloides – , basosquamöses [–, der Haut, kleinzelliges] – , metatypisches – , primäres kutanes neurokrines [– , undifferenziertes] – , gemischt basalzelligesplattenepitheliales – , kondylomatöses

Adenoid-zystisches Karzinom

8200/3

Basaloides Plattenepithelkarzinom Metatypisches Basalzellkarzinom Merkelzelltumor Metatypisches Basalzellkarzinom Merkelzelltumor

8083/3 8095/3 8247/3 8095/3 8247/3

Merkelzelltumor Metatypisches Basalzellkarzinom

8247/3 8095/3

Warziges Plattenepithelkarzinom

8051/3 (8054/3) ** 8247/3 8051/3 8051/3 (8054/3) **

[– , trabekuläres] – , verruköses – , warziges Merkelzellkarzinom

Merkelzelltumor Verruköses Plattenepithelkarzinom Warziges Plattenepithelkarzinom Merkelzellltumor

8247/3

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-OCodeNummer

[Minimal-deviation-Melanom]

Malignes Melanom

8720/3

M. Paget

Extramammärer M. Paget

8542/3

Neoplasie, intraepitheliale vulväre

VIN (vulväre intraepitheliale Neoplasie)

–

Orchioblastom

Dottersacktumor

9071/3

Plattenepithelkarzinom, akantholytisches – , anaplastisches

Adenoides Plattenepithelkarzinom

8075/3

Plattenepithelkarzinom mit Tumorriesenzellen Warziges Plattenepithelkarzinom

(8079/3) *

– , kondylomatöses – , pseudoglanduläres – , riesenzelliges

Adenoides Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinom mit Tumorriesenzellen

8051/3 (8054/3) ** 8075/3 (8079/3) *

[Plattenepitheltumor, adenokarzinomatöser]

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Porom, malignes ekkrines

Porokarzinom

8409/3

[Riesenkondylom]

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

Sinustumor, endodermaler

Dottersacktumor

9071/3

Transitionalzellkarzinom

Übergangszellkarzinom

8120/3

Tumor, primärer kutaner neurokriner, der Haut [– , adenokarzinomatösepidermoider]

Merkelzelltumor

8247/3

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

[Ulcus rodens]

Basalzellkarzinom o.n.A.

8090/3

Urothelkarzinom

Übergangszellkarzinom

8120/3

Vitellintumor, polyvesikulärer

Dottersacktumor

9071/3

Zylindrom

Adenoid-zystisches Karzinom

8200/3

*)

In der ICD-O nicht erwähnt, im Tumorhistologieschlüssel Vorschlag zur Codierung mit freier Code-Nummer 8079/3 **) In der ICD-O gleiche Code-Nummer wie für verruköses Plattenepithelkarzinom; da aber andere Variante, im Tumorhistologieschlüssel Vorschlag zur Codierung mit freier Code-Nummer 8054/3

21

22

I Maligne Tumoren der Vulva

2.6

Grading

Nach UICC (1997, 2002) wird für alle Vulvakarzinome ein dreistufiges Grading verwendet: GX G1 G2 G3

Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert oder undifferenziert

Es ist aber zu beachten, dass es für Plattenepithel- und Adenokarzinome der Vulva kein generell akzeptiertes Grading-System gibt. In den Empfehlungen der Gynecologic Oncology Group (GOG) wird nur das verhornende invasive Plattenepithelkarzinom berücksichtigt (Tabelle I.2.3., Wilkinson 1994 b). Ein dreistufiges Grading auf gleicher Basis wurde auch von Kurman et al. (1992) angegeben (Tabelle I.2.4). Auch in der aktuellen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) ist ein Grading für Vulvakarzinome nicht vorgesehen, was angesichts der nicht gesicherten prognostischen Bedeutung bisheriger Gradingverfahren verständlich erscheint. Tabelle I.2.3. Grading des verhornenden Plattenepithelkarzinoms der Vulva nach den Empfehlungen der Gynecologic Oncology Group (GOG, Clement und Young 2000). Differenzierungsgrad

Anteil undifferenzierter Zellen

Grad 1

keine undifferenzierten Zellen

Grad 2

undifferenzierte Zellen ≤ 30%

Grad 3

undifferenzierte Zellen 31–50%

Grad 4

undifferenzierte Zellen > 50%

Tabelle I.2.4. Grading des verhornenden Plattenepithelkarzinoms der Vulva nach Kurman et al. (1992). Differenzierungsgrad

Merkmale

G1

Keine undifferenzierten Zellen

G2

< 50% undifferenzierte Zellen

G3

≥ 50% undifferenzierte Zellen

Undifferenzierte Zellen: kleine Zellen mit spärlichem Zytoplasma, geringe oder keine Differenzierung, Infiltration des Stromas in Strängen oder kleinen Haufen

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Das verruköse Plattenepithelkarzinom und das Basalzellkarzinom o.n.A sind ex definitione als G1, der Merkelzelltumor als G4 einzustufen. Bei den Adenokarzinomen sollte das Grading wie bei anderen Lokalisationen entweder 3-stufig (G1–G3) oder 2-stufig (low und high grade). entsprechend der Ähnlichkeit zum Drüsengewebe erfolgen. Für Vulvamelanome ist ein Grading nicht vorgesehen.

2.8

Histologisches Regressionsgrading

Ein Regressionsgrading gibt es für Vulvakarzinome bisher nicht.

23

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Eine Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie nach den Vorschlägen des TNM-Systems (UICC 2002) und der FIGO (Beller et al. 2001) ist für primäre Karzinome und Melanome der Vulva verfügbar. Für alle anderen malignen Tumoren wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in folgenden 3 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999): – lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, – regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, – Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nicht-regionäre Lymphknoten).

3.1

Vulvakarzinom TNM-Klassifikation

Die TNM-Klassifikation ist eine duale Klassifikation, die zwischen einer klinischen (prätherapeutischen) TNM- und einer pathologischen pTNM-Klassifikation unterscheidet. Die klinische Stadiengruppierung erfolgt auf der Basis der klinischen TNM-Befunde. Für die definitive Stadiengruppierung sind sowohl die TNM- als auch die pTNM-Befunde zu berücksichtigen. In der ab 01.01.2003 gültigen 6. Auflage der TNM-Klassifikation (UICC 2002) ergeben sich gegenüber der bis 31.12.2002 gültigen 5. Auflage (UICC 1997) keine Änderungen für die Klassifikation primärer Vulvakarzinome. Karzinome, die Vulva und Vagina befallen, sind grundsätzlich als Vulvakarzinome zu klassifizieren und zwar auch dann, wenn der Großteil des Tumors in der Vagina lokalisiert ist.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Vulvakarzinomen TNM

pTNM

FIGOStadium

Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden

c

TX

c

ptX

–

Kein Anhalt für Primärtumor

c

T0

c

pT0

–

Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom)

c

Tis

c

pTis

0

Tumor begrenzt auf Vulva oder Vulva und Perineum ≤ 2 cm in größter Ausdehnung Stromainvasion ≤ 1 mm Stromainvasion > 1 mm > 2 cm in größter Ausdehnung

c

T1

c

pT1

I

c

c

c

T1a T1b T2

c

pT1a Ia pT1b Ib pT2 II

Wand mit oder ohne Schleimhaut von unterer Urethra, Vagina und/oder Anus

c

T3

c

pT3

III

Wand (nicht Schleimhaut) von oberer Urethra, Harnblase und/oder Rektum

c

T3

c

pT3

III

Schleimhaut von oberer Urethra, Harnblase, und/oder Rektum

c

T4

c

pT4

IVa

Tumor am Knochen fixiert

c

T4

c

pT4

IVa

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

c

NX

c

pNX

–

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

c

N0

c

pN0

–

Unilaterale regionäre Lymphknotenmetastasen

c

N1

c

pN1

III

Bilaterale regionäre Lymphknotenmetastasen

c

N2

c

pN2

IVa

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

c

MX

c

pMX –

Keine Fernmetastasen

c

M0

c

pM0

–

Fernmetastasen

c

M1

c

pM1

IVb

c

c

Tumor mit Ausbreitung jenseits Vulva und Peritoneum

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

TNM:

T________

N_________

M__________

pTNM:

pT_______

pN________

pM_________

FIGO-Stadium: _______

25

26

I Maligne Tumoren der Vulva

Erfordernisse für pT pT1–3: Pathologische Untersuchung des Primärtumors mit makroskopisch tumorfreien Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopischen Resektatrandbefall). pT4: Mikroskopische Bestätigung der Tumorinfiltration der Harnblasenschleimhaut oder der Rektumschleimhaut oder der Schleimhaut der oberen Urethra oder der Beckenknochen.

Allgemeine Erläuterungen zur T/pT-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 352

Spezielle Erläuterungen zur T/pT-Klassifikation Die Stromainvasion (Invasionstiefe) ist definiert als Ausmaß der Tumorausdehnung gemessen von der Epithel-Stroma-Grenze der oberflächlichsten angrenzenden dermalen Papille bis zum tiefsten Punkt der Invasion. Bei fraglicher Invasion soll eine Stromainvasion nicht diagnostiziert werden (Wilkinson 2000). Die Stromainvasion ist von der Tumordicke zu unterscheiden; diese entspricht der Distanz zwischen der oberen Grenze des Stratum granulosum bzw. bei fehlender Verhornung zwischen der Epitheloberfläche und dem Niveau der tiefsten Invasion (Scully et al. 1994) (Abbildung I.3.1) Für die Ergebnisse der Messung ist die korrekte Einbettung der Präparate mit senkrechter Schnittrichtung bei der Anfertigung der histologischen Schnitte wesentlich. Dies wird durch planes Aufspannen des frischen Operationspräparates erleichtert. Die früher z.T. gebräuchliche Bezeichnung „mikroinvasives Karzinom“ für pT1a-Tumoren wird nicht empfohlen (Tavassoli u. Devilee 2003). Die „untere Urethra“ entspricht der proximalen, die „obere“ der distalen Hälfte. Infiltration der unteren Urethra, auch ihrer Schleimhaut, wird als (p)T3 klassifiziert, ebenso Infiltration der Wand der oberen Urethra. Hingegen gilt Infiltration der Schleimhaut der oberen Urethra bereits als (p)T4. Infiltration der Wand von Harnblase und Rektum wird als (p)T3, Infiltration der Schleimhaut als (p)T4 klassifiziert.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Tumordicke

Invasionstiefe

Invasiver Tumor

Abbildung I.3.1 Messung von Invasionstiefe und Tumordicke (modifiziert nach Scully et al. 1994). (Aus Wagner u. Hermanek 1995).

Erfordernisse für pN pN0: Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 6 oder mehr Lymphknoten. Wenn weniger als 6 Lymphknoten, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund „pN0“ in Klammern die Zahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten zuzufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0(0/2). pN1: Histologischer Metastasennachweis in mindestens einem regionären Lymphknoten einer Seite. pN2: Histologischer Metastasennachweis in mindestens einem regionären Lymphknoten auf beiden Seiten.

Allgemeine Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 354

Erfordernisse für pM Mikroskopische (histologische oder zytologische) Untersuchung von Fernmetastasen bzw. von auf Fernmetastasen verdächtigen Strukturen.

27

28

I Maligne Tumoren der Vulva

Allgemeine Erläuterung zur M/pM-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 356

Klinische Stadiengruppierung nach TNM M0 N2

M1

N0

N1

Tis

Stadium 0

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

T1

Stadium I

T1a

Stadium IA

T1b

Stadium IB

T2

Stadium II

Stadium III

T3

Stadium IVB Stadium IVA

T4

Erläuterungen Wenn T0 oder TX: – Sofern M1 Stadium IVB – Sofern N2M0 Stadium IVA – Sonst Stadium unbestimmt Wenn NX: – Sofern M1 Stadium IVB – Sofern Tis Stadium 0 – Sofern T1a Stadium IA* – Sonst Stadium unbestimmt Wenn MX: – Sofern Tis Stadium 0 – Sofern T1a Stadium IA* – Sonst Stadium unbestimmt * Bei T1a Lymphknoten- und Fernmetastasen nur sehr selten.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Definitive Stadiengruppierung nach TNM Gesamt-M0 pN2

Gesamt-M1

pN0

pN1

pTis

Stadium 0

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

pT1

Stadium I

pT1a

Stadium IA

pT1b

Stadium IB

pT2

Stadium II

Stadium III

pT3

Stadium IVB Stadium IVA

pT4

Allgemeine Erläuterungen Siehe Anhang, Seite 351

Spezielle Erläuterungen Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: – Sofern Gesamt-M1 Stadium IVB – Sofern pN2 Stadium IVA – Sonst Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX: – Sofern Gesamt-M1 Stadium IVB – Sofern pTis Stadium 0 – Sofern pT1a Stadium IA* – Sonst Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-MX: – Sofern pTis Stadium 0 – Sofern pT1a Stadium IA* – Sonst Stadium unbestimmt * Bei T1a Lymphknoten- und Fernmetastasen nur sehr selten.

29

30

I Maligne Tumoren der Vulva

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist in Abhängigkeit von den angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-) Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Primärtumor

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

C1

Inspektion und Palpation, Vulvokolposkopie, Jodprobe, Toluidinblauprobe, Abstrichzytologie

C2

Urographie, Biopsie

C3

Chirurgische Exploration

C1

Klinische Untersuchung

C2

Sonographie, CT, Feinnadel- und andere Biopsie

C3

Chirurgische Exploration

C1

Klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen

C2

Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Biopsie, Zytologie

C3

Chirurgische Exploration

FIGO-Klassifikation (Beller et al. 2001) Die Definitionen der FIGO-Stadien sind inhaltlich identisch mit jenen der entsprechenden pTNM-Klassifikation (siehe Seite 25). Substadien werden im Gegensatz zur TNM-Klassifikation nicht mit großen, sondern mit kleinen Buchstaben bezeichnet (Ia, Ib, IVa, IVb). Das FIGO-Stadium 0 wird für das Carcinoma in situ und die vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) Grad 3 angewandt, das TNM-Stadium 0 nur für das Carcinoma in situ. Im Originaltext der FIGO-Klassifikation heißt es bei Stadium I „begrenzt auf Vulva oder Perineum“, im Stadium II „begrenzt auf Vulva und/oder Perineum“. Korrekt muss es lauten: „begrenzt auf Vulva oder Vulva und Perineum“ (wie in der TNM-Klassifikation), da ein nur am Perineum lokalisierter Tumor als Hauttumor zu klassifizieren ist.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Probleme der derzeitigen TNM- bzw. FIGO-Klassifikation – schlechte Verteilung der prognostischen Gruppierungen mit zu hohen Überlebensraten für das Stadium I – zunehmende Tumorgröße ist zwar mit einer höheren Rate von Lymphknotenmetastasen assoziiert, andererseits hat bei fehlenden Lymphknotenmetastasen ein Tumordurchmesser bis zu 8 cm nur einen minimalen Effekt auf die Prognose – Stadium III repräsentiert eine prognostisch heterogene Tumorgruppe, in der sowohl lokal ausgedehnte Tumoren mit Infiltration der distalen Urethra oder Vagina, aber negativen Lymphknoten und deshalb exzellenter Prognose, als auch kleine Tumoren mit multiplen positiven Lymphknoten und sehr schlechter Prognose zusammengefasst sind – Zahl der entnommenen und befallenen Lymphknoten bleibt unberücksichtigt – prognostisch ungünstiger Kapseldurchbruch von Lymphknotenmetastasen wird nicht berücksichtigt – keine Berücksichtigung einer Gefäßinvasion

3.2

Vulvamelanom

Das Vulvamelanom wird im TNM-System nach den Regeln, die für das Melanom der Haut gelten, klassifiziert. Es ist zu beachten, dass die Melanom-Klassifikation in der 6. Auflage (UICC 2002, gültig ab 01.01.2003) von der in der 5. Auflage (UICC 1997, gültig bis 31.12.2002) abweicht. Nach der FIGO-Klassifikation wird das Vulvamelanom wie das Vulvakarzinom klassifiziert. Bei der Darstellung von Therapieergebnissen ist jedoch stets eine Trennung von Karzinomen und Melanomen vorzunehmen. Mehrfach wurde dargelegt, dass die Klassifikation der Vulvamelanome in gleicher Weise wie beim Vulvakarzinom keine wesentliche prognostische Aussagekraft besitzt (Lit. bei Ragnarsson-Olding et al. 1999b). Im letzten Annual Report (Beller et al. 2001) wurde ausdrücklich betont, dass die FIGO-Klassifikation der Vulvamelanome nicht adäquat ist, und vorgeschlagen, sie in Zukunft durch „tumor width and depth“ zu ersetzen. Eine prognostisch relevante Stadiengruppierung wurde aufgrund der Daten von 219 schwedischen Patientinnen von Ragnarsson-Olding et al. (1999b) angegeben.

31

32

I Maligne Tumoren der Vulva

TNM-Klassifikation des Vulvamelanoms Eine klinische T-Klassifikation ist für das Melanom nicht vorgesehen.

Schema zur NM/pTNM-Klassifikation von Vulvamelanomen Primärtumor

Invasives Melanom

Ergebnis der histopathologischen Untersuchung des exzidierten Primärtumors

pTNM

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

c

pTX

Kein Anhalt für Primärtumor

c

pT0

Melanoma in situ (Clark-Level I): Primäre erworbene Melanose mit Atypie

c

pTis

Tumordicke

Clark-Level

Ulzeration nein

≤ 1 mm

II, III

c

pT1a

c

pT1b

IV, V

c

pT1b

c

pT1b

jeder

c

pT2a

c

pT2b

> 2–4 mm

jeder

c

pT3a

c

pT3b

> 4 mm

jeder

c

pT4a

c

pT4b

> 1–2 mm

Regionäre Lymphknoten

ja

Bei Untersuchung ausschließlich von Sentinellymphknoten ist dem pN-Befund „(sn)“ zuzufügen Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

c

NX

c

pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

c

N0

c

pN0

Keine Satelliten, keine In-Transit-Metastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie



Zahl

Mikroskopisch

Makroskopisch

solitär

(p)N1a

(p)N1b







c c

N1a N1b

c c c c

pN1 pN1a pN1b pN2

2–3

(p)N2a

(p)N2b

c

N2a

c

pN2a

≥4

(p)N3

(p)N3

c

N2b

c

pN2b

Pakete

–

(p)N3

c

N3

c

pN3

Ohne regionäre Lymphknotenmetastasen

c

N2c

c

pN2c

Mit regionären Lymphknotenmetastasen

c

N3

c

pN3

Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden

c

MX

c

pMX

Keine Fernmetastase(n)

c

M0

c

pM0

Fernmetastase(n)

c

M1

c

pM1

Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten

c

M1a

c

pM1a

Satelliten- oder In-Transit-Metastasen

Fernmetastasen

Serumlaktatdehydrogenase nicht erhöht

Lungenmetastasen

c

M1b

c

pM1b

Fernmetastasen anderer Lokalisation

c

M1c

c

pM1c

Serumlaktatdehydrogenase erhöht (jede Lokalisation)

c

M1c

c

pM1c

NM: pTNM:

pT________

N_________

M__________

pN________

pM_________

FIGO-Stadium: ______

Erfordernisse für pT pT1–3: Pathologische Untersuchung des Primärtumors mit makroskopisch tumorfreien seitlichen Resektionsrändern und mit histologisch tumorfreien tiefen (basalen) Resektionsrändern. pT4: Pathologische Untersuchung des inkomplett entfernten Primärtumors, sofern mehr als 4 mm dick (nach 5. Auflage auch bei Inva-

33

34

I Maligne Tumoren der Vulva

sion der Subkutis (pT4a) oder mikroskopischer Bestätigung von Satelliten innerhalb 2 cm vom Primärtumor (pT4b))

Allgemeine Erläuterungen zur pT-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 352

Spezielle Erläuterungen zur pT-Klassifikation Die pT-Klassifikation des malignen Melanoms berücksichtigt in der 5. und 6. Auflage 2 histologische Kriterien: 1. Maximale Tumordicke (Breslow 1970), d.h. größte vertikale Ausdehnung des Tumors, gemessen am histologischen Schnitt nach Paraffineinbettung. Oberes Messniveau ist die obere Grenze des Stratum granulosum der Epidermis, bei ulzerierten Tumoren die Ulkusbasis. Unteres Messniveau ist der tiefste Punkt der Tumorinvasion. Achtung: Diskontinuierliche Tumorherde (Mikrosatelliten) dürfen nicht mitberücksichtigt werden! Zellen eines präexistenten Nävus dürfen nicht mitgemessen werden! 2. Level nach Clark (Clark et al. 1969). Die Einteilung in „levels of invasion“ ist eine stratigrafische; entscheidend sind die Schichten der Haut und die sie trennenden Grenzflächen („interfaces“). Bei der Bestimmung des Levels wird ausschließlich die kontinuierliche Tumorausbreitung berücksichtigt, mikroskopisch nachweisbare diskontinuierliche Tumorherde (Mikrosatelliten) oder Tumor in Lymphgefäßen oder Venen bleiben außer Acht. Eine Invasion von Lymphgefäßen oder Venen wird in der T-/pT-Klassifikation nicht berücksichtigt. Ulzeration ist definiert als Fehlen einer intakten Epidermis über einem größeren Teil des Primärtumors, wobei der Befund bei histologischer Untersuchung maßgeblich ist.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Erfordernisse für pN pN0: Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 6 oder mehr Lymphknoten. Wenn weniger als 6 Lymphknoten, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund „pN0“ in Klammern die Zahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten zuzufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0(0/2). pN1: pN2:

pN3:

Mikroskopische Bestätigung des metastatischen Befalls eines regionären Lymphknotens. Mikroskopische Bestätigung von Metastasen in 2 oder 3 regionären Lymphknoten oder von Satellit(en) oder In-Transit-Metastase(n) bei tumorfreien regionären Lymphknoten. Mikroskopische Bestätigung von Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten oder von untereinander fixierten regionären Lymphknoten/Lymphknotenpaketen oder von Satellit(en) oder InTransit-Metastase(n) mit Metastase(n) in regionären Lymphknoten.

Allgemeine Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 354

Spezielle Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation – Nur mikroskopische Lymphknotenmetastasen (klinisch okkult) sind Lymphknotenmetastasen, die klinisch auch durch bildgebende Verfahren nicht erkannt und ausschließlich durch histologische Untersuchung einer elektiven Lymphadenektomie oder von Sentinelbiopsie(n) bestimmt werden. Die tatsächliche histologisch bestimmte Größe der Metastasen spielt dabei keine Rolle. – Als makroskopische (klinisch erkennbare) Lymphknotenmetastasen gelten Metastasen, die durch klinische Befunde (klinische Untersuchung, bildgebende Verfahren) erkannt werden. – Satelliten sind Tumornester oder -knötchen (mikro- oder makroskopisch) in Haut oder Subkutis innerhalb von 2 cm vom Primärtumor.

35

36

I Maligne Tumoren der Vulva

– In-Transit-Metastasen sind Metastasen der Haut und Subkutis, die mehr als 2 cm vom Primärtumor entfernt, aber nicht jenseits der regionären Lymphknoten liegen.

Befunde an Sentinellymphknoten Als Sentinellymphknoten wird der erste Lymphknoten bezeichnet, in den die Lymphe aus dem Primärtumor abfließt (gelegentlich gibt es mehr als einen Sentinellymphknoten). Gelangt nur der (oder die) Sentinellymphknoten zur histologischen Untersuchung, sind die entsprechenden Befunde mit dem Zusatz „(sn)“ zu kennzeichnen (Hermanek et al. 1999, UICC 2001, UICC 2002). pN0(sn): Keine Metastase(n) im/in den Sentinellymphknoten pN1(sn): Metastase(n) im/in den Sentinellymphknoten.

Erfordernisse für pM pM1a: Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten. pM1b: Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Lungenmetastasen. pM1c: Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastase(n) anderer Lokalisationen als in pM1a und 1b angeführt oder von Fernmetastase(n) jeder Lokalisation mit erhöhter Serumlaktatdehydrogenase (LDH).

Allgemeine Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 356

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Klinische Stadiengruppierung Die klinische Stadiengruppierung berücksichtigt die pT-Klassifikation nach Entfernung des Primärtumors und die klinische Beurteilung der regionären Lymphknoten und Fernmetastasen einschließlich etwaiger Befunde an Sentinellymphknoten. M0 N1a N2a

pTis

St. 0

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

pT1a

St. IA

pT2a

St. IB

pT3a

St. IIA

pT4a

St. IIB

pT1b

St. IB

pT2b

St. IIA

pT3b

St. IIB

pT4b

St. IIC

St. IIIA

N1b N2b

M1

N0

N2c

St. IIIB St. IIIB

St. IIIB

N3

St. IIIC

Spezielle Erläuterungen Wenn pT0 oder pTX – Sofern M1 Stadium IV – Sofern N3M0 Stadium IIIC – Sofern N2cM0 Stadium IIB – Sonst Stadium unbestimmt Wenn MX oder M0NX – Sofern pTis Stadium 0 – Sonst Stadium unbestimmt

St. IIIC

St. IV

37

38

I Maligne Tumoren der Vulva

Definitive Stadiengruppierung Gesamt-M0 Gesamt-M1 pN0

pN1a pN2a

pTis

St. 0

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

pT1a

St. IA

pT2a

St. IB

pT3a

St. IIA

pT4a

St. IIB

pT1b

St. IB

pT2b

St. IIA

pT3b

St. IIB

pT4b

St. IIC

St. IIIA

pN1b pN2b

pN2c

St. IIIB St. IIIB

St. IIIB

pN3

St. IIIC

St. IV

St. IIIC

Allgemeine Erläuterungen Siehe Anhang, Seite 351

Spezielle Erläuterungen Wenn pTX oder pT0 – Sofern Gesamt-M1 Stadium IV – Sofern pN3 Gesamt M0 Stadium IIIC – Sofern pN2c Gesamt M0 Stadium IIIB – Sonst Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX – Sofern Gesamt-M1 Stadium IV – Sofern pTis Stadium 0 – Sofern pT1a Stadium IA*) – Sonst Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-MX – Sofern pTis Stadium 0 – Sofern pT1a Stadium IA*) – Sonst Stadium unbestimmt * Lymphknoten- und Fernmetastasen bei pT1 nur sehr selten.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist in Abhängigkeit von den angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-) Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Primärtumor

entfällt, da keine klinische T-Klassifikation

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

C1

Klinische Untersuchung (Inspektion, Palpation)

C2

Sonografie, Lymphszintigrafie, CT, Biopsie, Zytologie

C3

Chirurgische Exploration (einschließlich Zytologie, Biopsie)

C1

Klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen

C2

Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen, CT, Sonografie, Angiografie, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Endoskopie, Biopsie, Zytologie

C3

Chirurgische Exploration (einschließlich Zytologie, Biopsie)

Vergleich zwischen TNM- und FIGO-Stadium beim Vulvamelanom TNM 6. Auflage

FIGO

0

0

IA

Ia

IB

Ib oder II oder III oder IVa

IIA bis IIC

Ib oder II oder III oder IVa

IIIA bis IIIC

III oder IVa

IV

IVb

39

40

I Maligne Tumoren der Vulva FIGO

TNM 6. Auflage

0

0

Ia

IA

Ib und II

IB oder IIA oder IIB oder IIC

III und IVa

IB oder IIA oder IIB oder IIC oder IIIA oder IIIB oder IIIC

IVb

IV

Klinische Stadiengruppierung nach Ragnarsson-Olding et al. (1999b) Aufgrund klinischer Befunde wird zwischen 3 Stadien unterschieden. Klinisches Stadium I: Tumor begrenzt auf Vulva mit oder ohne Satelliten (kutane oder subkutane Tumorknötchen bis 2cm vom Primärtumor) Klinisches Stadium II: Tumor mit regionärer/regionären Lymphknotenmetastase(n) oder InTransit-Metastase(n) (kutane oder subkutane Tumorknötchen weiter als 2 cm vom Primärtumor, aber nicht jenseits der regionären Lymphknoten) Klinisches Stadium III: Tumor mit Ausbreitung jenseits der regionären Lymphknoten

4 Residualtumor-( R-) Klassifikation (Hermanek u. Wittekind 1994, UICC 2001, 2002, Wittekind et al. 2002)

Die R-Klassifikation berücksichtigt sowohl die lokoregionäre Situation als auch das Vorhandensein oder Fehlen von Fernmetastasen. Sie basiert daher sowohl auf klinischen Befunden als auch auf den Ergebnissen der pathohistologischen Untersuchung des entfernten Primärtumors (mit oder ohne regionären Lymphabflussgebietes), insbesondere der Resektionsränder.

Definitionen der R-Klassifikation R0 R1 R1(is) R2

Kein Residualtumor Nur histologisch nachweisbarer invasiver Residualtumor Nur histologisch nachweisbarer nicht-invasiver Residualtumor Makroskopisch nachweisbarer Residualtumor

Ramifikation von R2 nach Tumorbasisdokumentation (Dudeck et al. 1999) R2a Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt R2b Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch bestätigt Jede pathologische Untersuchung exzidierter Tumoren hat Aussagen zur Beschaffenheit der Resektionsränder zu liefern. Zur Identifikation der tatsächlichen Resektionsränder in den histologischen Schnitten empfiehlt sich die Markierung der Resektionsränder durch Tusche, Silbernitratlösung oder Latex (Tipp-Ex®). R1 wird diagnostiziert, wenn sich Tumorgewebe direkt am Resektionsrand befindet. Wenn lediglich eine begleitende intraepitheliale Komponente (Carcinoma in situ, VIN, Melanoma in situ) und kein invasiver

42

I Maligne Tumoren der Vulva

Tumor am Resektionsrand nachgewiesen wird, ist dieser Befund mit R1 (is) zu beschreiben. Nach den Regeln der UICC wird R1 nur diagnostiziert, wenn histologisch Tumor direkt am Resektionsrand gefunden wird (Tumor randbildend, Schnitt durch Tumorgewebe) (UICC 2001). Es empfiehlt sich aber, bei R0-Fällen, bei denen der Tumor nur 1 mm oder weniger von der Resektionslinie entfernt ist, diesen Befund zu dokumentieren („Tumor nahe am Resektionsrand“). Als invasiver Tumor an den Resektionsrändern werden sowohl kontinuierliche Primärtumorausläufer als auch diskontinuierliche Tumorherde (sog. Satelliten) und mögliche durchtrennte Lymphknotenmetastasen berücksichtigt. Tumorzellen in Lymph- oder Blutgefäßen werden nur dann als R1 klassifiziert, wenn sie Kontakt mit dem Endothel oder Invasion der Gefäßwand zeigen. Andernfalls werden sie als in Lymphe oder Blut frei zirkulierende Tumorzellen in der R-Klassifikation nicht erfasst (Wittekind et al. 2002). Werden für die R-Klassifikation spezielle Methoden verwendet, z.B. zusätzliche Imprintzytologie der Resektionsränder, soll dies gesondert dokumentiert werden. Der Nachweis isolierter (disseminierter) Tumorzellen in regionären Lymphknoten, Knochenmarkbiopsien, anderen Fernorganen oder Blut beeinflusst die R-Klassifikation nicht. Entsprechende morphologische (z.B. zytologische oder immunhistochemische) Befunde werden durch den Zusatz „(i -)“ oder „(i +)“, molekularpathologische Befunde durch den Zusatz von „(mol -)“ oder „(mol +)“ dokumentiert, z.B. R0(i +) oder R0(mol -) (Hermanek et al. 1999, UICC 2001). Bei Tumorresektionen mit systematischer Lymphadenektomie wird der Befall des Grenzlymphknotens (apikalen Lymphknotens, am weitesten vom Primärtumor entfernter Lymphknoten nahe der Resektionslinie) in der R-Klassifikation nicht berücksichtigt. Gleiches gilt für den Befall eines Sentinel-Lymphknotens.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie

5.1

Prätherapeutische Diagnostik

Vulvakarzinome eignen sich prinzipiell für Vorsorge- bzw. Früherkennungsmaßnahmen, sind aber wegen niedriger Prävalenz nicht Gegenstand eines allgemeinen Screenings. Die Arbeitsgemeinschaft „Krebsfrüherkennung“ der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Krebshilfe hat aber vorgeschlagen, in den Richtlinien der Bundesärztekammer für die gynäkologische Vorsorge folgende Feststellung zuzufügen: „Zusätzlich vom Beginn des 30. Lebensjahres an: Inspektion der Vulva und Vagina. Weitere Maßnahmen nur bei Auffälligkeiten bzw. bei Verdachtsdiagnose“ (Kreienberg 2001). Die wesentlichen Schritte zur Diagnose prämaligner und maligner Veränderungen sind in Tabelle I.5.1 aufgelistet. Das prätherapeutische Staging erfolgt entsprechend den Empfehlungen der FIGO (Beller et al. 2001) und der UICC (2002). Tabelle I.5.2 zeigt die in Frage kommenden Untersuchungen.

5.2

Therapie der vulvären intraepithelialen Neoplasie ( VIN)

Die Behandlung der VIN nach histologischer Sicherung und Ausschluss von infiltrativen Veränderungen ist in Abbildung I.5.1 dargestellt. Rezidive sind nicht selten (10–50%) (Küppers u. Bender 2001), bei exakter Laservaporisation seltener als bei anderen Verfahren. Sorgfältige vulvoskopisch-zytologische Kontrollen sind unerlässlich.

44

I Maligne Tumoren der Vulva Tabelle I.5.1. Prätherapeutische primäre Diagnostik (nach Deutsche Krebsgesellschaft 2004) Diagnostisches Verfahren

Wertigkeit

Inspektion der Vulva (Vulvoskopie)

Primärer diagnostischer Schritt: Veränderungen von Farbe oder Oberfächenrelief?

Essigprobe (Vulvoskopie nach Aufbringen von 3%iger Essigsäure)

Erkennung von makroskopisch nicht wahrnehmbaren Veränderungen, Festlegung repräsentativer Biopsieareale

An verhornender Haut: Toluidinblauprobe (Collins-Test) (Vulvoskopie nach Aufbringen einer 2%igen Toluidinblaulösung und danach 3%iger Essigsäure)

Bläuliche Anfärbung nicht regelrecht verhornender atypischer Areale (aber auch positiv bei ausgeprägten entzündlichen Veränderungen bzw. Ulzeration!)

Zytologischer Abstrich (wegen geringer Abschilferungstendenz des Vulvaepithels mit Holzspatel oder kochsalzgetränktem Watteträger)

Grundsätzlich schließt negativer zytologischer Abstrich Präneoplasie bzw. malignen Tumor nicht aus!

Histologische Abklärung

Erforderlich bei allen vulvoskopisch und/ oder zytologisch suspekten Herden! Nachteil: Beim keilförmigen Biopsat fehlt die Basis Vorteil: Alle Epithelschichten bis zum Stroma erfasst, auch frühinfiltrative Veränderungen können diagnostiziert werden Vor allem bei kleinen umschriebenen Läsionen, die in toto entfernt werden können (z.B. umschriebene, auf VIN verdächtige Herde) Nur bei klinisch erkennbarem Karzinom (in Hinblick auf erhöhtes Blutungsrisiko keine größere Gewebsentnahme!)

a) Knipsbiopsie b) Stanzbiopsie (ggf. multipel) (Einmalgeräte mit Durchmessern von 0,2-0,8 cm) c) Exzisionsbiopsie

d) Bröckelentnahme mit Biopsiezange oder scharfem Löffel

VIN 1 – 3

umschrieben

Lokale Exzision mit 10 mm breitem Sicherheitsabstand

Ausgedehnt/multifokal

Skinning-Vulvektomie mit Spalthautlappen

Abbildung I.5.1. Therapie bei VIN 1–3

oder

Laservaporisation (auf ausreichende Seitenund Tiefenausdehnung achten!)

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie Tabelle I.5.2. Prätherapeutisches Staging (nach Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Gynäkologische Untersuchung

Notwendig

Im Einzelfall nützlich

Inspektion (gesamte Vulva, Urethra, Introitus, Vagina, Portio, Damm, Anus) Palpation (gesamte Vulva, Vagina, inneres Genitale, Anus, Rektum, Beckenwand, Leisten)

–

Bildgebende/endoskopische Verfahren St. I und II

–

Röntgen-Thorax Lebersonographie

St. III

Röntgen-Thorax Lebersonographie Zystoskopie Rektoskopie

Vaginalsonographie endorektale Sonographie sonstige bildgebende oder endoskopische Verfahren nur bei gezielter Indikation

St. IV

individuell an klinische Situation angepasst, in Abhängigkeit von therapeutischer Konsequenz

5.3

Therapie des M. Paget der Vulva

Zur Behandlung des primären M. Paget der Vulva reicht Skinning-Vulvektomie bzw. Laservaporisation nicht aus, da sich Paget-Zellen entlang der Hautanhangsgebilde in die Tiefe ausbreiten können und z.T. auch Invasion des angrenzenden Bindegewebes erfolgt. Auf eine sowohl seitlich als auch zur Tiefe hin ausreichende chirurgische Resektion ist zu achten (Kürzl 1996). Beim sekundären M. Paget steht die chirurgische Behandlung des zugrundeliegenden Tumors im Vordergrund; im Bereich der Vulva und/ oder des Perineums ist die oberflächliche Exzision bzw. Laservaporisation ausreichend (Wilkinson u. Brown 2002), da in diesen Fällen die Ausbreitung auf Vulva und/oder Perineum intraepithelial beschränkt bleibt.

5.4

Therapie des (p)T1a-Vulvakarzinoms

Für Vulvakarzinome der Kategorie (p)T1a, d.h. 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung messende Tumoren mit einer Stromainvasion von nicht

45

46

I Maligne Tumoren der Vulva

mehr als 1 mm (z.T. auch als mikroinvasive Vulvakarzinome bezeichnet) ist die operative Entfernung im Gesunden ausreichend. Auf eine Lymphadenektomie kann verzichtet werden, da bei einer Invasionstiefe von 1 mm oder weniger mit regionären Lymphknotenmetastasen nicht zu rechnen ist (siehe Tabelle I.5.3). Tabelle I.5.3. Regionäre Lymphknotenmetastasierung in Abhängigkeit von der Invasionstiefe im Stadium I. (Daten von Hacker et al. 1992, zitert nach Kühn et al. 2001) Invasionstiefe (mm)

n

<1

120

1,1–2

121

8 (6,6%)

2,1–3

97

8 (8,2%)

3,1–4

50

11 (22,0%)

4,1–5

40

10 (25,0%)

>5

32

9 (28,1%)

5.5

Regionäre Lymphknotenmetastasen 0

Therapie der Vulvakarzinome mit Stromainvasion von mehr als 1 mm ((p)T1b und mehr)

Im Vordergrund steht die chirurgische Behandlung, da das Plattenepithelkarzinom der Vulva nur wenig strahlensensibel ist. Bei der Therapieplanung sind Größe, Lokalisation und Invasionstiefe bzw. das hieraus resultierende Risiko lymphogener Metastasierung zu beachten (vgl. Tabelle I.5.3). Die Abbildungen I.5.2 und I.5.3 zeigen das stadienabhängige chirurgische Vorgehen.

Indikationen für eine Nachbestrahlung – pT3 oder pT4 – zwei oder mehr Lymphknoten metastatisch befallen – Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch und Infiltration des perinodulären Gewebes – keine pelvine Lymphadenektomie, aber ausgedehnter Leistenbefall – Verzicht auf Lymphadenektomie wegen eingeschränkter Operabilität

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie

Neuerdings wird diskutiert, ob die Durchführung einer Lymphadenektomie vom Ergebnis einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie abhängig gemacht werden soll oder kann. In der Literatur sind etwa 100 Fälle einer solchen Biopsie beim Vulvakarzinom publiziert. Das Verfahren wird noch kontrovers beurteilt (Kühn et al. 2001, Puig-Tintore et al. 2003).

Primärtumor

Neben umschriebener Läsion umgebende VIN oder andere Vulvadermatose

Nein

Ja

Lokale Exzision mit 10 mm breitem Sicherheitsabstand

Lokale Exzision mit 10 mm breitem Sicherheitsabstand und destruktive Therapie (Laservaporisation) der veränderten Umgebung

oder

Einfache Vulvektomie

Bei klitorisnaher Lokalisation: Individualisiertes, möglichst klitoriserhaltendes Vorgehen

Lymphknoten

Primärtumor streng einseitig lokalisiert

Ja

Nein

Ipsilaterale inguino-femorale Lymphadenektomie (1)

Bilaterale inguino-femorale Lymphadenektomie (1, 2)

Schnellschnittuntersuchung

Schnellschnittuntersuchung

Lk tumorfrei

Lk tumorbefallen

Lk tumorfrei

Lk tumorbefallen

Keine weiteren Maßnahmen

Ipsilaterale extraperitoneale pelvine Lymphadenektomie (3) und kontralaterale inguinalfemorale Lymphadenektomie

Keine weiteren Maßnahmen

Lk Seite der befallenen LK extra-peritoneale pelvine Lymphadenektomie (3)

Abbildung I.5.2. Chirurgische Therapie bei Vulvakarzinom pT1b (FIGO-Stadium Ib). (1) Entfernung des Fettgewebes und der oberflächlichen und tiefen Lymphknoten der Leiste bis 2 cm oberhalb des Leistenbandes (2) Bei Klitorisbefall und Lokalisation im hinteren Kommissurenbereich stets bilaterale Lymphadenektomie. (3) Neuerdings wird auch die transperitoneale laparoskopische pelvine Lymphadenektomie diskutiert (Lécuru u. Taurelle 1998, Trimbos u. Zola 1995). Der definitive Stellenwert ist noch nicht klar.

47

48

I Maligne Tumoren der Vulva Günstige Prognose bei pT3/FIGO-Stadium III - Keine Lymphgefäßinvasion (L0) - Hoher Differenzierungsgrad (G1) - Ausgeprägte Stromareaktion pT3/FIGO III mit ungünstiger Prognose und pT4M0/FIGO IVa

pT2/FIGO II und pT3/FIGO III mit günstiger Prognose Regelfall

Radikale Vulvektomie mit beidseitiger inguinofemoraler Lymphadenektomie (1) ggf. Mitenfernung von Teilen der Vagina und/oder des äußeren 1 cm der Urethra

Sonderfälle

1) In klinisch geeigneten Fällen lokale Exzision mit 10 mm breitem Sicherheitsabstand und getrennte Lymphadenektomie 2) Bei begrenzter Operabilität ggf. palliative Tumorresektion ohne Lymphadenektomie

präoperative (neoadjuvante) Radio-, ggf. Radiochemotherapie

Radikale Vulvektomie mit beids. inguino-femoraler Lymphadenektomie (1)

Bei großen verbackenen Leistenlymphknotenmetastasen ggf. pelvine Lymphadenektomie (1) In der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft 2002 wird alternativ die Durchführung en bloc (ggf. mit Lappenplastik) oder von separaten Inzisionen (Tripel-Inzision) aus angegeben. Die Tripel-Inzision wird derzeit unter Berücksichtigung der geringeren Morbidität im Bereich der Inguinalregion meist bevorzugt (Burke et al 1990, Levenback et al 1996, Silla et al 1995, van der Velden 2000), wenngleich auch Gegenargumente vorliegen (de Hullu et al 2002b).

Abbildung I.5.3 Chirurgische Therapie bei Vulvakarzinomen pT2 bis pT4/M0 bzw. FIGOStadium II bis IVa.

5.6

Therapie des Vulvamelanoms

Die operative Behandlung des Vulvamelanoms unterscheidet sich nicht von der Behandlung von malignen Melanomen anderer Lokalisation. Bei einer Infiltrationstiefe unter 1 mm ist die radikale lokale Exzision im Gesunden mit 10 mm breitem Sicherheitsabstand ausreichend. Bei größerer Infiltrationstiefe ist die En-bloc-Resektion mit regionärer Lymphonodektomie notwendig (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Die Bedeutung des Sentinel-Lymphknotens ist für Patientinnen mit Vulvamelanom bisher nicht gesichert, auf eine pelvine Lymphadenektomie wird verzichtet. Zusätzliche adjuvante Behandlungsmaßnahmen (Zytostatika, Monochemotherapie u.a.) sind in ihrer Wirkung bisher nicht belegt.

6 Prognosefaktoren

6.1

Vulvakarzinom

Vom Tumorzentrum München (Engel et al. 2000) werden für Patientinnen mit invasivem Vulvakarzinom aus den Jahren 1977–1999 5-Jahres-Überlebensraten von 53% (beobachtet) bzw. 62% (alterskorrigiert) und 10-JahresÜberlebensraten von 36% bzw. 50% berichtet. Nach der von der UICC herausgegebenen letzten Übersicht über Prognosefaktoren (Benedet u. Ehlen 2001) sind die essentiellen Prognosefaktoren die anatomische Ausbreitung des Tumors vor Therapie (pTNMbzw. FIGO-Stadium) und das Alter der Patientin. Zusätzliche Prognosefaktoren können unterteilt werden in 1) tumorassoziierte: Lymphgefäß- und Veneninvasion, Differenzierungsgrad, Zahl befallener Lymphknoten, extranodale Metastasen, Tumordicke/Invasionstiefe, perinodale Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen, Invasionsmuster; 2) patientenassoziierte: Immunstatus, HIV-Infektion; 3) therapieassoziierte: Tumorfreiheit der Resektionsränder, Ausmaß der Sicherheitsabstände. Anatomische Ausbreitung des Tumors vor Therapie Nach Allen (2000) ist für alle Vulvakarzinome mit 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 50 und 75% zu rechnen. Je nach Stadium schwanken diese zwischen 85% (Stadium I), 60% (Stadium II), 40% (Stadium III) und 20% (Stadium IV). Besonders im Stadium Ia ist das Rezidivrisiko sehr niedrig; die krebsbezogenen Überlebensraten betragen nach 5 Jahren 100%, nach 10 Jahren 94,7% (Magrina et al. 2000). Die beiden wichtigsten Faktoren für Überleben und Rezidive sind das Vorhandensein oder Fehlen von regionären Lymphknoten- und/oder

50

I Maligne Tumoren der Vulva

Fernmetastasen und die Tumorgröße. Während bei lymphknotennegativen Karzinomen mit einem krankheitsfreien 5-Jahres-Überleben von 85-90% gerechnet werden kann, beträgt dieses bei Lymphknotenbefall nur etwa 55% (Benedet u. Ehlen 2001). Innerhalb der Gruppe von Patientinnen mit regionären Lymphknotenmetastasen sind Befall von 3 oder mehr Lymphknoten, bilaterale Metastasen, Metastasengröße und -lokalisation weitere ungünstige Faktoren (Origoni et al. 1992). Auch kapselübergreifendes Wachstum von Lymphknotenmetastasen wird als wichtiger Faktor für kürzeres Überleben angesehen (van der Velden et al. 1995). Die Tumorgröße beeinflusst die Prognose unabhängig von anderen Faktoren. Auf der Basis von Zahl und Lateralität befallener Lymphknoten und Tumorgröße haben Homesley et al. (1991) („Gynecologic Oncology Group“) eine Unterteilung in 4 Risikogruppen mit unterschiedlicher Prognose vorgeschlagen (Tabelle I.6.1). Tumordicke und Invasionstiefe sind insbesondere auch als Prädiktoren des Lymphknotenstatus von prognostischer Bedeutung (siehe Seite 26). Tabelle I.6.1. Risikogruppen der Gynecologic Oncology Group (Homesley et al. 1991) Zahl befallener Lymphknoten

Tumordurchmesser

Risikogruppe

n

Relatives 5-JahresÜberleben

0

< 2 cm

minimal risk

154

97,9%

0 1

2–8 cm < 2 cm

low risk

232

87,4%

0 1 2 unilateral

> 8 cm > 2 cm ≤ 8 cm

intermediate risk

104

74,8%

2 unilateral 2 bilateral 3

> 8 cm jeder jeder

high risk

87

29,0%

Histologischer Tumortyp Innerhalb der Plattenepithelkarzinome zeigen verruköse Karzinome nur selten Lymphknotenmetastasen und haben eine günstige Prognose. Auch warzige Plattenepithelkarzinome verhalten sich in der Regel günstiger als die „typischen“ verhornenden Plattenepithelkarzinome. Beim Basalzellkarzinom sind zwar Lymphknotenmetastasen selten, aber die Gefahr von Lokalrezidiven ist relativ hoch. Adenokarzinome haben annähernd die

6 Prognosefaktoren

gleiche Prognose wie typische Plattenepithelkarzinome. Primär neuroendokrine Karzinome und Dottersacktumoren sind sehr aggressiv. Differenzierungsgrad Die prognostische Bedeutung des Differenzierungsgrades wird im Schrifttum kontrovers beurteilt (Literatur bei Benedet u. Ehlen 2001). Sonstige histologische Kriterien Lymphgefäßinvasion bzw. „capillar-like space involvement“ ist mit der Häufigkeit regionärer Lymphknotenmetastasen korreliert (Binder et al. 1990, Homesley et al. 1993, Onnis et al. 1992) und zugleich ein signifikanter unabhängiger Prädiktor für Überleben und Lokalrezidive (auch bei pT1Karzinomen, wenngleich bei diesen nur selten vorkommend (Binder et al. 1990, Sedlis et al. 1987)). Bei pT1-Tumoren ist auch das histologische Invasionsmuster von prognostischer Bedeutung und insbesondere mit dem Vorkommen von regionären Lymphknotenmetastasen assoziiert (Ansink et al. 1999, Drew et al. 1996, Pinto et al. 1999).

Prognosegruppen bei pT3-Tumoren (FIGO-Stadium III) Entsprechend der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) wird bei pT3-Tumoren zwischen Patientinnen mit günstiger und ungünstiger Prognose unterschieden. Die günstige Gruppe ist gekennzeichnet durch Fehlen einer Lymphgefäßinvasion (L0), hohen Differenzierungsgrad (G1) und ausgeprägte Stromareaktion. Biologische und molekulare Marker Bis heute gibt es keine biologischen und molekularen Marker mit gesicherter unabhängiger Bedeutung für die Prognose. SCC-Antigen im Serum ist vor allem in den Stadien III und IV erhöht, zeigt aber keine Korrelation zur lymphogenen Metastisierung (Rose et al. 1992, van der Sijde et al. 1989). Die Expression des Zelladhäsionsmoleküls CD44/v6 ist nach den Ergebnissen einer Multizenterstudie (Hefler et al. 2002) neben dem Stadium ein unabhängiger ungünstiger Faktor für Überleben. Die Daten bezüglich Isoform v3 sind bisher nicht eindeutig (Literatur bei Hefler et al. 2002). Bei verschiedenen Untersuchungen zur DNA-Ploidie ergaben sich keine Hinweise auf eine prognostische Relevanz (Mariani et al. 1998). Die meisten

51

52

I Maligne Tumoren der Vulva

Untersuchungen zeigten keinen prognostischen Einfluss einer p53-Überexpression (Literatur bei Benedet u. Ehlen 2001). Patientenassoziierte Prognosefaktoren Wenngleich in der Übersicht der UICC (Benedet u. Ehlen 2001) in der zusammenfassenden Tabelle das Alter als „essentieller“ Prognosefaktor angegeben ist, geht aus dem ausführlichen Text hervor, dass hierzu im Schrifttum unterschiedliche Angaben vorliegen, sodass man die Bedeutung des Alters als unabhängigen Prognosefaktor in Zweifel ziehen muss. Die Bedeutung der Immunsuppression bzw. des Immunstatus auch beim Vulvakarzinom geht aus Kasuistiken über Patientinnen mit HIVInfektion (Wright et al. 1996) und Nierentransplantation (Volgger et al. 1997) hervor, in denen sehr aggresive Vulvakarzinome mit fulminantem Verlauf beobachtet wurden. Therapieassoziierte Prognosefaktoren Wesentlichster Faktor für Rezidive und Überleben ist das Erreichen einer R0-Resektion und entsprechender Sicherheitsabstände (10 mm).

6.2

Vulvamelanom

Das Vulvamelanom hat eine schlechtere Prognose als das Vulvakarzinom. Im letzten Annual Report (Beller et al. 2001) wird über eine 5-JahresGesamtüberlebensrate von 34,4% (n=21) gegenüber 62,7% beim Plattenepithelkarzinom (n=768) berichtet; die rezidivfreien 5-Jahres-Überlebensraten waren 25% (n=12) gegenüber 49,2% (n=356). Aus den speziellen Untersuchungen zu Prognosefaktoren des Vulvamelanoms (Literaturübersichten bei Räber et al. 1996, Ragnarsson-Olding et al. 1999b) geht hervor, dass beim Vulvamelanom die entscheidenden Prognosefaktoren lymphogene und Fernmetastasierung sowie Invasionstiefe sind. Für Patientinnen mit histologisch verifizierten Lymphknotenmetastasen ergaben sich 5-Jahres-Überlebensraten von 10–15% und weniger, während bei tumorfreien regionären Lymphknoten mit 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 30 und 60% gerechnet werden kann (Räber et al. 1996). Bei den nicht metastasierten Tumoren sind neben der im Vordergrund stehenden Invasionstiefe auch das Vorkommen einer Ulzeration und makroskopische Amelanose ungünstige Prognosefaktoren (Ragnarsson-Olding et al. 1999b).

7 Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung

Für die Erstellung eines therapiebestimmenden histopathologischen Befundes sind folgende Angaben seitens der Klinik erforderlich: – – – –

Klinische Diagnose bzw. histopathologische Vordiagnose FIGO-Stadium bzw. klinisches TNM-Stadium Korrekte Bezeichnung des Untersuchungsmaterials bzw. Präparates Eindeutige Markierung (Fäden, Nadeln des aufgespannten Operationspräparates) (kranial, lateral, medial bzw. vaginal, perineal bzw. anal) gegebenenfalls auch klinisch suspekter bzw. bereits untersuchter Läsionen.

Histologische Bearbeitung Diesbezüglich detaillierte Vorschläge wurden schon 1981 von Lohe u. Baltzer und in den letzten Jahren von Hruban et al. (1996) sowie Löning u. Riethdorf (2001) publiziert. Eine Anwendungsleitlinie zur pathologischen Diagnostik der Vulvatumoren, die vom Berufsverband Deutscher Pathologen und von der Deutschen Gesellschaft für Pathologie unter Beratung mit der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben wird, ist in Vorbereitung. Dieser Leitlinie sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um eine Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.1

Minimaldokumentation

Eine der Tumorbasisdokumentation (Dudeck et al. 1999) entsprechende Klassifikation maligner Vulvatumoren muss folgende Sachverhalte erfassen: 1. Lokalisation des Primärtumors, 2. Histologischer Tumortyp – einschließlich Angaben über etwaige Bestätigung der Tumorhistologie durch andere Institution(en) 3. Histopathologisches Grading 4. Anatomische Tumorausbreitung vor Therapie – Klinischer TNM-Befund – Histopathologischer TNM-Befund (pTNM) – Definitives M (Gesamt-M)1 – Definitives Stadium (UICC bzw. FIGO)2 5. Angaben zu regionären Lymphknoten – Zahl untersuchter regionärer Lymphknoten – Zahl befallener regionärer Lymphknoten – Lokalisation regionärer Lymphknotenmetastasen (fakultativ) 6. Angaben zu Fernmetastasen – Lokalisation

1

2

Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der klinischen Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung gilt und bei der Stadieneinteilung maßgeblich ist. Das FIGO-Stadium wird zwar in der Tumorbasisdokumentation nicht gefordert, seine Erfassung ist aber wegen seiner weiten Verbreitung für den Vergleich von Therapieergebnissen verschiedener Zentren erforderlich.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

7. Anatomische Tumorausbreitung nach Therapie – Residualtumor – (R-) Klassifikation – Lokalisation des Residualtumors

8.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung

Die für eine Minimal-Dokumentation der histopathologischen Begutachtung des Vulvakarzinoms erforderlichen Daten sind in Abb I.8.1 zusammengestellt. Personaldaten

Einsender

Untersuchungsmaterial c Tumorteile c Resektat

… C ………

1) Lokalisation des Primärtumors1 c Labia majora mit Ausgang vom Oberflächenepithel c Labia majora mit Ausgang von Bartholin-Drüsen c Labia majora o.n.A. c Labia minora c Klitoris

Seitenlokalisation

c L = links

c R = rechts

C51.01 C51.02 C51.09 C51.10 C51.20

…

c M = Mittellinie

2) Multifokalität 1 = Solitärer unifokaler Tumor, 2 = Multifokaler Tumor, 3 = Solitärer invasiver Tumor mit umgebender VIN oder anderer Vulvadermatose

…………/…

3) Histologischer Tumortyp Nicht-invasive Veränderungen Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) Grad 3/Carcinoma in situ

…

ICD-O-Code-Nr. 8077/2

Invasive Karzinome Invasives Plattenepithelkarzinom o.n.A. 8070/3 Verhornendes Plattenepithelkarzinom 8071/3 Nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom 8072/3 – Basaloides Plattenepithelkarzinom 8083/3 – Warziges Plattenepithelkarzinom2 8054/3 – Verruköses Plattenepithelkarzinom 8051/3 – M. Paget, extramammär 8542/3 – Andere (Klartext)...................................................................

55

56

I Maligne Tumoren der Vulva

…

4) Histopathologisches Grading (fakultativ): 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, 4 = G4, L = Low Grade (G1–2), H = High Grade (G3–4), X = GX, 0 = G0 (Grading nicht vorgesehen) 5) pTNM-Klassifikation

(y)

(y) __ pT ____ (m) __ pN __ pM __ Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten Anzahl befallener regionärer Lymphknoten

pT

N = Nein

J = Ja

c

c

c Femorale LK

c

c

c Rosenmüller-LK

c

c

c Befall pelviner LK (gilt als M1)

c

c

… … … … i mol

6) Fakultative zusätzliche Angaben zu pN und pM

Zu pN1 und pM1

pN pM

… …… … … … …… …… …… ……

Lokalisation befallener regionärer Lymphknoten: c Inguinale LK

Zu pN0 und pM0

(m)

…… …… pN1 … pM1 …

c 1 = i -, c 2 = i +, c 3 = mol -, c 4 =mol +

pNO

c E = Entfällt (≠ pN0 bzw. pM0), c X = Nicht untersucht

pMO

c 1 = mi, c E = Entfällt (≠ pN1 bzw. pM1) c X = F.A.

7) Weitere histopathologische Prognosefaktoren

N=Nein

J=Ja

Lymphgefäßinvasion

c

c

Ausgeprägte Stromareaktion

c

c

Wenn Lymphknotenmetastasen: Kapseldurchbruch c N = Nein c J = Ja c E = Entfällt (pN0) 8) Daten zur R-Klassifikation Befunde an den Resektionslinien c F = Tumorfrei c I = Invasiver Tumor c Y = Nicht untersucht

c N = Nicht-invasiver Tumor

Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation (linksbündig verschlüsseln) c Kein Residualtumor (R0) c Nur mikroskopischer Residualtumor (R1) c Nur mikroskopisch nicht-invasiver Residualtumor (R1is) c Makroskopischer Residualtumor, mikroskoskopisch nicht bestätigt (R2a) c Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch bestätigt (R2b) Falls Residualtumor, Lokalisation Lokoregionär Fernmetastasen

N = Nein

J = Ja

c

c

c

c



… … … … R ………

… …

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

9) Mikroskopisch gemessene minimale Entfernung des Tumors von den Resektionslinien in mm (XX = F.A.) 10) Tumorentfernung en bloc

c

Nein

c

……

Ja

11) Örtliche Tumorzelldissemination: Schnitt durch Tumorgewebe c N = Nein c J = Ja

…… … …

Abbildung I.8.1. Zusammenfassung der histopathologischen Begutachtung bei operativer Entfernung von Vulvakarzinomen 1

2

Der vierstellige numerische Schlüssel für diese Lokalisationen ist im Lokalisationsschlüssel bisher nicht vorgesehen, empfiehlt sich aber im Hinblick auf die Sonderstellung der von den Bartholin-Drüsen ausgehenden Tumoren. Es wird vorgeschlagen, auch alle übrigen Positionen im Interesse der Einheitlichkeit vierstellig zu verschlüsseln (z.B. Klitoris: C51.20 statt C51.2). Für diesen Tumortyp ist in der ICD-O keine eigene Code-Nummer vorgesehen. Die Verwendung der angegebenen freien Code-Nummer wird empfohlen.

8.3

Erweiterte Dokumentation

Nachstehend sind weitere für die Klassifikation des Vulvakarzinoms wichtige Sachverhalte aufgelistet, die weder in der Basisdokumentation für Tumorkranke (Dudeck et al. 1999) noch in der Abbildung I.8.1. aufgeführt sind. Makroskopische Befunde – Primärtumor – Tumorgröße (größter und dazu senkrechter Durchmesser) – Makroskopisch gemessene Tumordicke – Makroskopischer Tumortyp (flach, papillär, exophytisch, ulzerös, Mischform) – Ausbreitung auf Vagina, Urethra, Anus, Harnblase, Rektum (bei letzteren beiden: nur Wand? auch Schleimhaut?) Angaben zur histologischen Bearbeitung – Stufenschnitte? (Abstände?) Primärtumor/Lymphknoten Histologische Befunde Tumorausbreitung – Invasionstiefe (in mm) – Infiltration von Vagina, Urethra, Anus, Harnblase, Rektum (bei letzteren beiden: nur Wand? auch Schleimhaut?)

57

58

I Maligne Tumoren der Vulva

Histomorphologie Primärtumor – Bei gemischtzelligen Tumoren: unterschiedliche histologische Strukturen (in%) – Mitosezahl pro 10 Gesichtsfelder bei starker Vergrößerung – Histologie des Tumorrandes (z.B. diffus-infiltrativ, expansiv) – Peritumoröse entzündliche Infiltration – Peritumoröse Lymphozytenaggregate – Invasion von Perineuralscheiden (Pn-Klassifikation) – Invasion von Blutgefäßen und nicht näher klassifizierbaren Gefäßen dazu Angabe, ob nur intratumoral, nur oder auch peritumoral, fokal oder ausgedehnt Regionäre Lymphknoten – bei Metastasen: Durchmesser der größten Lymphknotenmetastase R-Klassifikation – Methodik: konventionell, spezielle Verfahren – Befund an den Resektionsrändern (vaginal, lateral, basal): tumorbefallen, tumorfrei Begleitende Veränderungen – Bei invasiven Tumoren zusätzlich – VIN 1⎫ – VIN 2⎬ direkt angrenzend, gesondert, beides – VIN 3⎭ – Assoziierte HPV-Infektion – Lichen sclerosus – Plattenepithelhyperplasie – Chronische granulomatöse Vulvaerkrankung (Granuloma inguinale, Lues) – Condylomata acuminata – Vestibuläres Papillom (Mikropapillomatose) – Fibroepithelialer Polyp – Seborrhoische Keratose – Invertierte follikuläre Keratose – Keratoakanthom – Falls Zervix untersucht: CIN I-III Durchgeführte Spezialuntersuchungen (z.B. Durchflusszytophotometrie, Tumormarker, molekulargenetische Untersuchungen)

II

Maligne Tumoren der Vagina

Definition des primären malignen Vaginaltumors

Für die Abgrenzung von Vaginalkarzinomen gegen solche von benachbarten Organen liegen seitens der UICC (2002) und FIGO (Beller et al. 2001) folgende Empfehlungen vor: Ein primäres Vaginalkarzinom darf nur diagnostiziert werden, wenn es das Os externum der Zervix (Ostium uteri) nicht erreicht. Auch Tumoren, die zum größten Teil in der Vagina lokalisiert sind und nur in geringerer Ausdehnung die Portio uteri bis zum Os externum befallen, werden nicht als Vaginalkarzinome, sondern als Zervixkarzinome eingestuft. Wenn ein in der Vagina befindliches Karzinom auch nur zum kleinen Teil die Vulva mitbefällt, ist es als Vulvakarzinom zu klassifizieren. In ähnlicher Weise sollte auch bei den sehr seltenen sonstigen malignen Tumoren der Vagina verfahren werden. Tritt bei Patientinnen mit früherem nichtinvasivem oder invasivem Karzinom der Zervix oder der Vulva später in der Vagina ein Karzinom auf, so darf dieses nur dann als neuer Primärtumor der Vagina anerkannt werden, wenn ein mindestens 5–10 Jahre langes krankheitsfreies Intervall vorliegt; andernfalls ist ein solcher Vaginaltumor als Rezidiverkrankung des früheren Zervix- oder Vulvakarzinoms aufzufassen (Kurman et al. 1992).

1 Zur Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

In der ICD-O (Fritz et al. 2000) werden alle malignen Tumoren der Vagina mit C52.9 verschlüsselt. Im Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993) ist eine nähere Differenzierung möglich. Insbesondere sollten Tumoren, die eines der drei Vaginaldrittel betreffen, entsprechend kodiert werden: Oberes Drittel C52.91 Mittleres Drittel C52.94 Äußeres (unteres Drittel) C52.95 Ist mehr als ein Drittel befallen, wird C52.98 verschlüsselt. Tumoren, die ausschließlich auf vorderes oder hinteres Scheidengewölbe beschränkt sind, können mit C52.92 bzw. C52.93 kodiert werden. Die sehr seltenen Fälle eines Karzinoms in einer chirurgisch konstruierten Neovagina werden gesondert durch C52.97 erfasst. Mehr als die Hälfte aller Vaginalkarzinome sind im oberen Scheidendrittel und ebenfalls mehr als die Hälfte an der Hinterwand lokalisiert.

1.2

Regionäre Lymphknoten

Als regionäre Lymphknoten für die oberen zwei Vaginaldrittel gelten die pelvinen Lymphknoten und für das untere (äußere) Drittel die beidseitigen inguinalen und femoralen Lymphknoten (Beller et al. 2001, UICC 2002). Die pelvinen Lymphknoten schließen Obturatoria-, interne iliakale (hypogastrische), externe iliakale und nicht näher bezeichnete pelvine Lymphknoten ein. Die inguinalen Lymphknoten der UICC-FIGO-Nomenklatur entsprechen den oberflächlichen Leistenlymphknoten der anatomischen

62

II Maligne Tumoren der Vagina

Nomenklatur (FCAT 1998), die femoralen den tiefen Leistenlymphknoten einschließlich Rosenmüller- oder Cloquet-Lymphknoten. Die Metastasierung erfolgt primär in die inguinalen und femoralen Lymphknoten und erst später in die pelvinen Lymphknoten, deren Befall bei Karzinomen des unteren Vaginaldrittels dann bereits als Fernmetastasierung klassifiziert wird. Zu beachten ist, dass bei organüberschreitenden Tumoren als regionär auch jene Lymphknoten gelten, die für das befallene Nachbarorgan regionär sind, z.B. bei Infiltration der Harnblase durch ein Vaginalkarzinom der Vorderwand auch die perivesikalen Lymphknoten.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.1

Vaginale (plattenepitheliale) intraepitheliale Neoplasie ( VAIN)

Die VAIN (früher Dysplasie) ist die typische, wenngleich nicht obligate Vorläuferläsion des Plattenepithelkarzinoms der Vagina. Sie tritt solitär oder häufiger multifokal auf und ist vor allem im oberen Drittel der Vagina bzw. nach Hysterektomie im Fornix lokalisiert. Wie auch bei der VIN und der CIN wird zwischen 3 Graden unterschieden (VAIN 1–3). Die VAIN 3 entspricht einem Carcinoma in situ. Die VAIN 1 wird zum Teil auch als Low grade-VAIN bezeichnet, VAIN 2 und VAIN 3 werden als High grade-VAIN zusammengefasst. Die VAIN 2 und 3 sind in den meisten Fällen mit HPV assoziiert. Daten zum natürlichen Verlauf der VAIN sind bislang recht begrenzt. Mit einer Progression ist bei 5–10% der Patientinnen zu rechnen (Literatur bei Tavassoli u. Delivee 2003).

2.2

Histologisches Typing

Beim Großteil aller in der Vagina anzutreffenden malignen Tumoren handelt es sich um sekundäre Tumoren. Diese sind teils Folge einer direkten Ausbreitung eines malignen Tumors der Umgebung (Zervix, Vulva, seltener Urethra oder Harnblase), teils Metastasen vor allem genitaler Primärtumoren. Im Folgenden werden nur die primären malignen Vaginaltumoren behandelt (Definition siehe Seite 60). In Tabelle II.2.1 sind die histologischen Typen maligner Tumoren der Vagina (invasiv und nicht-invasiv) aufgeführt. Grundlage ist die neue WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003). Die Definitionen der Tumoren der Tabelle II.2.1 entsprechen jenen für die Tumoren der Cervix uteri (siehe Seite 95) bzw. für den peripheren pri-

64

II Maligne Tumoren der Vagina Tabelle II.2.1. Maligne Tumoren der Vagina mit ihren ICD-O-Code-Nummern Tumortypen

ICD-O-Code-Nummern

A. Epitheliale Neoplasien 1. Plattenepitheliale Läsionen Vaginale (plattenepitheliale) intraepitheliale Neoplasie (VAIN) Grad 3/Carcinoma in situ1

8077/2

Plattenepithelkarzinom o.n.A.

8070/3

Verhornendes Plattenepithelkarzinom

8071/3

Nicht-verhornendes Plattenepithelkarzinom

8072/3

Basaloides Plattenepithelkarzinom

8083/3

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

Warziges Plattenepithelkarzinom

8051/32 (8054/3)

Spindelzelliges Plattenepithelkarzinom

8074/3

2. Drüsige Läsionen Adenokarzinom o. n. A.

8140/3

Klarzelliges Adenokarzinom

8310/3

Endometrioides Adenokarzinom

8380/3

Muzinöses Adenokarzinom o. n. A. – Endozervikaler Typ – Intestinaler Typ

8480/3 8482/3 8144/33

Mesonephrisches Adenokarzinom

9110/3

3. Sonstige epitheliale Neoplasien Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Adenoid-zystisches Karzinom

8200/3

Adenoid-basales Karzinom

8098/3

Karzinoidtumor

8240/3

Kleinzelliges Karzinom

8041/3

Undifferenziertes Karzinom

8020/3

B. Maligne mesenchymale und gemischt epithelialmesenchymale Tumoren

Siehe Kapitel 8

C. Lymphome und Leukämien

Siehe Band Lymphome und Leukämien dieser Buchreihe

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle II.2.1. Fortsetzung Tumortypen

ICD-O-Code-Nummern

D. Sonstige maligne Neoplasien

1

2

3

4

Malignes Melanom

8720/3

Dottersacktumor

9071/3

Peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor/ Ewingtumor

9364/34 (9280/3)

In der WHO-Klassifikation wird für VAIN 3/plattenepitheliales Carcinoma in situ wahlweise die Codierung mit 8077/2 und 8070/2 angegeben. Wir empfehlen hierfür – entsprechend dem allgemeinen Codierungsgrundsatz der ICD-O – die Anwendung der spezifischeren Code-Nummer 8077/2. Für diesen Tumortyp gibt es in der ICD-O-3 keine eigene Code-Nummer, vielmehr ist die gleiche Nummer wie für das hiervon zu unterscheidende verruköse Plattenepithelkarzinom vorgesehen. Im Tumorhistologieschlüssel (Grundmann et al. 1997) wird hierfür die freie Code-Nummer 8054/3 vorgeschlagen. Die Code-Nummer 8144/3 für das intestinale Adenokarzinom ist nach ICD-O für Magenkarzinome vorgesehen. Da aber histologisch gleichartige Tumoren auch in der Vagina vorkommen können, wird vorgeschlagen, diese Nummer auch hier zu verwenden. Für diesen Tumor sind in der WHO-Klassifikation zwei Code-Nummern angeführt. Da 9280/3 jedoch für Knochentumoren vorgesehen ist, sollte nicht diese Nummer, sondern jene für neuroektodermale Tumoren verwendet werden.

mitiven neuroektodermalen Tumor/Ewingtumor jenen des gleichnamigen Vulvatumors (siehe Seite 18). Verschiedene Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen für Vaginaltumoren sind aus der diesbezüglichen Tabelle im Abschnitt Zervix (Seite 109) zu entnehmen. Am häufigsten sind Plattenepithelkarzinome (80–85%), Adenokarzinome werden in etwa 5–10%, maligne Melanome (meist mukosal-lentiginöse) in knapp 5%, Sarkome und gemischt epithelial-mesenchymale Malignome in etwa 5% beobachtet (Beller et al. 2001). Unter den Plattenepithelkarzinomen überwiegen nicht-verhornende; verruköse und warzige sind sehr selten. Häufigstes Adenokarzinom ist das klarzellige. Endometrioide Adenokarzinome sind ebenso wie die unter sonstigen epithelialen Neoplasien angeführten Dottersacktumoren und periphere primitive neuroektodermale Tumoren/Ewingtumoren sehr selten, zum Teil nur in einzelnen Fällen beschrieben.

65

66

II Maligne Tumoren der Vagina

Einzelne Typen vaginaler Malignome zeigen besonders bevorzugte Lokalisationen. So findet sich eine VAIN in der Regel im oberen Drittel (dabei in 10–15% multifokal); klarzellige Adenokarzinome liegen zu 90% im oberen Drittel, dabei besonders an der Vorderwand, Melanome zu 40% im unteren Vaginaldrittel und meist an der Vorderwand (Melanome mit Ausbreitung auf die Vulva, sog. vulvovaginale Melanome, werden als Vulvamelanome klassifiziert). Aus klinischer Sicht ist vor allem die Unterscheidung zwischen plattenepithelialen und drüsigen Karzinomen von Bedeutung, da die ersteren besser auf Radiotherapie ansprechen. Im übrigen verhalten sich die verschiedenen Tumortypen ähnlich wie im Abschnitt Zervix beschrieben. Nur zum klarzelligen Adenokarzinom wird nachstehend näher Stellung genommen, da es am häufigsten in der Vagina beobachtet wird.

2.3

Klinische Hinweise zum klarzelligen Adenokarzinom von Vagina und Zervix

– In den siebziger Jahren starker Anstieg der Inzidenz vor allem bei unter 30 Jahre alten Frauen (Altersgipfel: 19 Jahre), deren Mütter seit den vierziger Jahren wegen drohenden Aborts oder vorangegangener Aborte in der frühen Schwangerschaft mit Diethylstilböstrol (DES) oder verwandten nichtsteroidalen Östrogenen behandelt worden waren, besonders in den USA, Frankreich und den Niederlanden (Herbst et al. 1971). DES hemmt diaplazentar den Ersatz des embryonalen Müller-Epithels in der Vagina des Kindes. Das persistierende Müller-Epithel entwickelt sich zur Adenose. Diese findet sich in über 90% der Patientinnen unmittelbar neben dem Karzinom und gilt als Vorläuferläsion des klarzelligen Adenokarzinoms. – Etwa 2/3 der klarzelligen Adenokarzinome bei Patientinnen unter 40 Jahre sind DES-assoziiert. Wegen der Nichtanwendung von DES seit den frühen siebziger Jahren nimmt die Inzidenz in den letzten Jahren ab; es werden häufiger klarzellige Adenokarzinome in höherem Alter (mittleres Alter ca. 70 Jahre) diagnostiziert. – Lokalisation: bei DES-assoziierten Karzinomen 2/3 in der Vagina und 1/3 in der Zervix; bei nicht DES-assoziierten Tumoren und in der Menopause umgekehrtes Verhalten. – Im klinischen Stadium I bereits 5%, im klinischen Stadium II 40–50% regionäre Lymphknotenmetastasen histologisch nachweisbar.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

– 5-Jahres-Überlebensraten in allen Stadien etwa 80%, im Stadium I nahe 100%, Rezidivrate etwa 25% (Tavassoli u. Delivee 2003).

2.4

Grading

In der aktuellen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) ist ein Grading für Vaginalkarzinome nicht vorgesehen. Nach UICC (2002) wird für alle Vaginalkarzinome ein dreistufiges Grading verwendet: GX G1 G2 G3

Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden Gut differenziert Mäßig differenziert Schlecht differenziert oder undifferenziert

Für Plattenepithelkarzinome wird das Grading wie beim Zervixkarzinom durchgeführt (siehe Seite 111). Bei den Adenokarzinomen sollte das Grading wie bei anderen Lokalisationen entweder 3-stufig (G1–G3) oder 2-stufig (low und high grade). entsprechend der Ähnlichkeit zum Drüsengewebe erfolgen. Das verruköse Plattenepithelkarzinom und der Karzinoidtumor sind ex definitione als G1, das kleinzellige und das undifferenzierte Karzinom als G3/G4 einzuordnen. Für maligne Melanome ist ein Grading nicht vorgesehen.

2.5

Histologisches Regressionsgrading

Ein Regressionsgrading gibt es für Vaginalkarzinome bisher nicht.

67

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Eine Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie nach den Vorschlägen des TNM-Systems (UICC 2002) und der FIGO (Beller et al. 2001) ist für primäre Vaginalkarzinome (Karzinome, die weder die Zervix noch die Vulva befallen) verfügbar. Für andere primäre maligne Tumoren wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in folgenden 3 Kategorien beschrieben: – lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, – regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, – Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nicht-regionäre Lymphknoten). Die TNM-Klassifikation ist eine duale Klassifikation, die zwischen einer klinischen (prätherapeutischen) TNM- und einer pathologischen pTNMKlassifikation unterscheidet. Die klinische Stadiengruppierung erfolgt auf Basis der klinischen TNM-Befunde. Für die definitive Stadiengruppierung sind sowohl die TNM- als auch die pTNM-Befunde zu berücksichtigen. Die FIGO- Klassifikation ist eine klinische Stadienklassifikation in ähnlicher Weise wie jene des Zervixkarzinoms (siehe Seite 114). In der 6. Auflage der TNM-Klassifikation (UICC 2002) ist irrtümlich angegeben, dass die FIGO-Klassifikation auf einem sog. surgical staging beruhe, was im TNM Supplement 2003 (UICC 2003) ausdrücklich widerrufen wird. Die FIGOKlassifikation ist identisch mit der klinischen TNM-Klassifikation.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

3.1

TNM-Klassifikation primärer Vaginalkarzinome Schema zur TNM/pTNM-und FIGO-Klassifikation von Vaginalkarzinomen TNM

FIGO

(p)TNM

Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden

c

TX

c

ptX

Kein Anhalt für Primärtumor

c

T0

c

pT0

Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom, VAIN 3)

c

Tis

c

St.0

c

pTis

Tumor begrenzt auf die Vagina

c

T1

c

St.I

c

pT1

Tumor infiltriert paravaginales Gewebe, dehnt sich aber nicht bis zur Beckenwand aus

c

T2

c

St.II

c

pT2

Tumor erreicht die Beckenwand

c

T3

c

St.III

c

pT3

Tumor infiltriert die Mukosa der Blase und/oder des Rektums und/oder überschreitet die Grenzen des kleinen Beckens

c

T4

c

St.IVa

c

pT4

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

c

NX

c

pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

c

N0

c

pN0

Regionäre Lymphknotenmetastasen

c

N1

c

pN1

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

c

MX

c

pMX

Keine Fernmetastasen

c

M0

c

pM0

Fernmetastasen

c

M1

c

pM1

Tumor ohne extravaginale Ausbreitung

Tumor mit extravaginaler Ausbreitung

Regionäre Lymphknoten

c

St.III

Fernmetastasen

TNM:

T_________

N_________

M__________

pTNM:

pT________

pN________

pM_________

c

St.IVb

FIGO-Stadium: _______

69

70

II Maligne Tumoren der Vagina

Erfordernisse für pT pT3 und weniger: Pathologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopischen Tumor an den Resektionsrändern (mit oder ohne histologischen Befall der Resektionsränder) pT4: Mikroskopische Bestätigung der Invasion der Schleimhaut von Harnblase oder Rektum oder der Ausbreitung jenseits des kleinen Beckens

Allgemeine Erläuterungen zu T/pT: siehe Anhang, Seite 352 Spezielle Erläuterungen zu T/pT Die Invasion der Rektumwand oder der Harnblasenwand (nicht der Schleimhaut!) wird als (p)T2 klassifiziert. Die Infiltration auch der Schleimhaut von Rektum oder Harnblase führt zur Einordnung als (p)T4. Das Vorhandensein eines bullösen Ödems genügt aber nicht, um einen Tumor als T4 zu klassifizieren. Die Beckenwand ist definiert als Muskulatur, Faszie, neurovaskuläre Strukturen oder Skelettteile des knöchernen Beckens (AJCC 2002).

Erfordernisse für pN pN0: Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 6 oder mehr Lymphknoten. Wenn weniger als 6 Lymphknoten, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund „pN0“ in Klammern die Zahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten zuzufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0(0/2). pN1: Histologischer Nachweis von Metastasen in mindestens einem regionären Lymphknoten.

Allgemeine Erläuterungen zu N/pN: siehe Anhang, Seite 354

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Spezielle Erläuterungen zu N/pN Tumoren der oberen zwei Vaginaldrittel mit inguinalen Lymphknotenmetastasen und Tumoren des unteren Vaginaldrittels mit pelvinen Lymphknotenmetastasen werden als (p)M1 eingestuft

Erfordernisse für pM Mikroskopische (histologische und zytologische) Untersuchung von Fernmetastasen bzw. von Fernmetastasen-verdächtigen Strukturen.

Allgemeine Erläuterungen zu M/pM: siehe Anhang, Seite 356 Spezielle Erläuterungen zu M/pM Metastasen in Leistenlymphknoten werden bei Tumoren der oberen zwei Vaginaldrittel als Fernmetastasen eingestuft. Pelvine Lymphknotenmetastasen bei Tumoren des unteren (äußeren) Vaginaldrittels gelten ebenfalls als Fernmetastasen.

Klinische Stadiengruppierung von Vaginalkarzinomen nach TNM M0

M1

N0

N1

Tis

Stadium 0

–

–

T1

Stadium I

T2

Stadium II

Stadium III

Stadium IVB

T3 T4

Stadium IVA

Anmerkung: Für die Unterteilung des Stadiums IV verwendet die TNMKlassifikation große Buchstaben (IVA, IVB), die FIGO jedoch kleine Buchstaben (IVa, IVb).

71

72

II Maligne Tumoren der Vagina

Spezielle Erläuterungen Wenn T0 oder TX: – Sofern M1 Stadium IVB – Sofern N1M0 Stadium III – Sonst Stadium unbestimmt. Wenn NX: – Sofern M1 Stadium IVB – Sofern Tis Stadium 0 – Sonst Stadium unbestimmt. Wenn MX: – Sofern Tis Stadium 0 – Sonst Stadium unbestimmt.

Definitive Stadiengruppierung nach TNM-System Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0

pN1

pTis

Stadium 0

–

–

pT1

Stadium I

pT2

Stadium II

Stadium III

Stadium IVB

pT3 pT4

Stadium IVA

Allgemeine Erläuterungen: siehe Anhang, Seite 351 Spezielle Erläuterungen Wenn pTX oder pNX, werden die klinischen Kategorien T und N zur Stadiengruppierung verwendet. Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: – Sofern Gesamt-M1 Stadium IVB – Sonst Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX: – Sofern Gesamt-M1 Stadium IVB

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

– Sofern pTis – Sonst Wenn Gesamt-MX: – Sofern pTis – Sonst

Stadium 0 Stadium unbestimmt. Stadium 0 Stadium unbestimmt

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist in Abhängigkeit von den angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-) Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Primärtumor

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

3.2

C1:

Klinische Untersuchung, Kolposkopie, Urethrozystoskopie, Rektoskopie, Vaginalzytologie

C2:

Urographie, Sonographie, CT, MRT, Biopsie

C3:

Chirurgische Exploration

C1:

Klinische Untersuchung

C2:

Sonographie, CT, MRT, Biopsie, Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration

C1:

Klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen

C2:

Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Biopsie und Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration

FIGO-Klassifikation

Die FIGO-Klassifikation gilt nur für primäre Karzinome der Vagina und basiert auf klinischem Staging. Karzinome, die sich auf die Vulva ausbreiten, sind als Vulvakarzinome einzustufen, Karzinome, die sich auf die Portio ausbreiten und den äußeren Muttermund erreicht haben, werden als Zervixkarzinome klassifiziert. Die Definition der FIGO-Stadien I bis IVb sind identisch mit denen der entsprechenden klinischen TNM-Stadien. Das FIGO-Stadium 0 wird für

73

74

II Maligne Tumoren der Vagina

das Carcinoma in situ und die vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) Grad III angewandt, das TNM-Stadium 0 nur für das Carcinoma in situ.

3.3

Probleme der Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie

Ein ausschließliches chirurgisches Staging, wie es von der FIGO im allgemeinen heute empfohlen wird, ist nach Marsden u. Hacker (2001) „inappropriate“, weil bei höheren Stadien ein chirurgisches Staging oft nicht möglich ist und anderseits auch das klinische Staging prognostische Aussagen erlaubt. Daher gilt für Vaginalkarzinome nach wie vor das klinische Staging. Sowohl bei der TNM- als auch bei der FIGO-Klassifikation gibt es einige Probleme: – Zahl der entnommenen und befallenen Lymphknoten bleibt unberücksichtigt – prognostisch ungünstiger Kapseldurchbruch von Lymphknotenmetastasen wird nicht berücksichtigt – keine Berücksichtigung einer Gefäßinvasion.

4 Residualtumor -(R-) Klassifikation (Hermanek u. Wittekind 1994, UICC 2003, Wittekind et al. 2002)

Siehe entsprechenden Abschnitt Kapitel Vulva, S. 41

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

5.1

Diagnostik

Die primären diagnostischen Maßnahmen bei Verdacht auf Vaginaltumoren sind nachstehend aufgelistet (nach Deutsche Krebsgesellschaft 2004). – Inspektion und Tastuntersuchung – Kolposkopie (vor Einführung der Spekula Abtasten des Introitus vaginae) (bei Verwendung eines sog. Entenschnabelspekulums muss darauf geachtet werden, dass die Hinterwand der Scheide nicht durch das Spekulum verdeckt wird) Bei zunächst negativem Befund: – Essigprobe/Toluidinblauprobe (Collins-Test) (siehe Vulva, Seite 44) – Abstrichzytologie (mit Holzspatel oder kochsalzgetränktem Watteträger) – Gewebe zur histologischen Untersuchung: nach Möglichkeit mit Skalpell, bei größeren Tumoren Bröckelentnahme mit Biopsiezange (Achtung vor Verletzung von Blase und Darm) Nach histologischer Sicherung der Diagnose ist ein prätherapeutisches Staging anzuschließen (Tabelle II.5.1). Vaginalkarzinome eignen sich prinzipiell für Vorsorge-/Früherkennungsmaßnahmen, sind aber wegen ihrer niedrigen Prävalenz nicht Gegenstand eines allgemeinen Screenings. Die Arbeitsgemeinschaft „Krebsfrüherkennung“ der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Krebshilfe (Kreienberg 2001) hat aber vorgeschlagen, in den Richtlinien der Bundesärztekammer für die gynäkologische Vorsorge zuzufügen: „Zusätzlich vom Beginn des 30. Lebensjahres an: Inspektion der

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie Tabelle II.5.1. Prätherapeutisches Staging bei malignen Vaginaltumoren Notwendig

Im Einzelfall nützlich

Gynäkologische Untersuchung – Kolposkopie: Ausdehnung auf Vulva? Multizentrizität? – Palpation von Introitus, Vagina, Parakolpien, Parametrien, Beckenwand, innerem Genitale

Gezielte Biopsie zum Ausschluss eines Zervix- oder Vulvakarzinoms

Endoskopische Untersuchungen: – bei Sitz an Vorderwand Urethrocystoskopie – bei Sitz an Hinterwand: Proktorektoskopie

Fraktionierte Abrasio zum Ausschluss eines Zervix- und Korpuskarzinoms Röntgen-Thorax Lebersonographie Sonographie der ableitenden Harnwege MRT Becken CT Iliakal- und Paraaortalregion

Vulva und Vagina“. Weitere Maßnahmen nur bei Auffälligkeiten bzw. Verdachtsdiagnose.

5.2

Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie ( VAIN)

Die Behandlung der VAIN richtet sich nach dem Schweregrad und der Verteilung bzw. Ausdehnung der Veränderung (Tabelle II.5.2). Eine lokale Chemotherapie (z.B. mit 5-FU) ist wegen unerwünschter Nebenwirkungen heute obsolet.

Tabelle II.5.2. Therapie der VAIN (nach Deutsche Krebsgesellschaft 2004) VAIN 1

VAIN 2

VAIN 3

Umschrieben

Beobachtung (1) oder Exzision

Exzision

Exzision

Multizentrisch oder ausgedehnt

Beobachtung

Exzision, ggf. Kolpektomie oder Destruktion (2) oder Kontaktbestrahlung

Exzision, ggf. Kolpektomie oder Destruktion (2) oder Kontaktbestrahlung

(1) mit Zytologieabstrichen (2) Laservaporisation

77

78

II Maligne Tumoren der Vagina

5.3

Therapie invasiver Vaginalkarzinome

Das therapeutische Vorgehen in Abhängigkeit vom klinischen Stadium entsprechend den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft (Deutsche Krebsgesellschaft 2004) zeigen die Abbildung II.5.1 und II.5.2.

Operable Patientinnen Umschriebene kleine Läsion

Sonstige Läsionen Tumor des oberen und mittleren Drittels: Kolpektomie mit Parakolpien bis 2 cm im Gesunden. - bei Übergang auf Scheidengewölbe bzw. Portio zusätzlich radikale Hysterektomie

Tumor des unterenDrittels: Kolpektomie mit Parakolpien bis 2 cm im Gesunden. - bei Übergang auf Vulva operatives Vorgehen wie bei Vulvakarzinom (siehe Seite 47)

Zusätzliche Lymphadenektomie (1) Lokale Exzision im Gesunden

Tumor oberes und mittleres Drittel Iliakal und ev. paraaortal, bei Befall der Vaginalhinterwand auch pararektal

Tumor unteres Drittel Inguino-femoral

Bei Kolpektomie Scheidenersatz mit Patientin zu diskutieren Inoperable Patientinnen Kombinierte Strahlentherapie (lokale Kontakt- und perkutane Hochvolttherapie) wie bei Zervixkarzinom (siehe Seite 141) (1) Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie ist beim primären Vaginalkarzinom bisher (noch) nicht ausreichend evaluiert.

Abbildung II.5.1. Therapie des Vaginalkarzinoms im klinischen Stadium I

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie Klinisches Stadium

Stadium II und III

Stadium IV Bereits existierende oder drohende Blasen- oder Rektumscheidenfistel Ja

Primäre Radiotherapie, bei gutem AZ Radiochemotherapie (1,2)

Exenteration mit Rekonstruktion des Reservoirorgans, ggf. nach neoadjuvanter Radiochemotherapie

Nein

Palliative Radiotherapie, in Einzelfällen Kombinationschemotherapie mit Cisplatin und ggf. Taxanen

(1) Kombination von Brachytherapie und perkutaner Teletherapie (2) Bei jüngeren Patientinnen in der Prämenopause ev. Laparotomie zur Lymphknotendiagnostik und Verlagerung der Ovarien

Abbildung II.5.2 Therapie des Vaginalkarzinoms in den klinischen Stadien II-IV

Indikationen zur postoperativen Radiotherapie bei Vaginalkarzinom – 2 oder mehr regionäre Lymphknoten befallen – Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch – Verzicht auf Lymphknotendissektion wegen eingeschränkter Operabilität – Tumorresektion knapp im Gesunden – Tumorresektion histologisch oder makroskopisch lokal nicht im Gesunden

5.4

Therapie des Vaginalmelanoms

Hier gilt Gleiches wie für das Vulvamelanom, siehe Seite 48

79

6 Prognosefaktoren

6.1

Vaginalkarzinom

Für alle Patientinnen mit Vaginalkarzinomen kann mit 5 Jahres-Überlebensraten von etwa 50% gerechnet werden. Im letzten Annual Report der FIGO (Beller et al. 2001) wird für 142 Patientinnen eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 54,2% berichtet. Im klinisch-epidemiologischen Krebsregister am Tumorzentrum München betrug die 10-Jahres-Überlebensrate beobachtet 36%, relativ (alterskorrigiert) 50% (Engel et al. 2000). Der wichtigste Prognosefaktor ist die anatomische Ausbreitung vor Therapie (Stadium). Obwohl es aufgrund der anatomischen Besonderheiten und der klinisch kaum exakt erfassbaren Infiltration in subvaginales Gewebe oft sehr schwierig ist, ein verlässliches Staging durchzuführen, korreliert das klinische Stadium gut mit der Prognose (Tabelle II.6.1). In einer multivariaten Analyse von 916 Patienten (Kosary 1994) erwiesen sich neben dem klinischen Stadium (bekannt bei 669 Patientinnen) das Alter, der Lymphknotenstatus und der Differenzierungsgrad als weitere unabhängige Prognosefaktoren. Während bei Patientinnen bis 69 Jahre die relative 5-Jahres-Überlebensrate über 50% lag, betrug sie für 70 Jahre alte und ältere Patientinnen nur 33%. Bei klinisch lymphknotennegativen Patientinnen war die relative 5-Jahres-Überlebensrate 58,6%, bei lymphknotenpositiven Patientinnen hingegen nur 20,4%. Je nach Differenzierungsgrad schwankten die relativen 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 65% (G1), 51,2% (G2) und 38% (G3). Das verruköse Plattenepithelkarzinom und das klarzellige Adenokarzinom haben im Allgemeinen eine günstige Prognose. Von einzelnen Autoren wurde auf die Bedeutung des Ausmaßes der Invasionstiefe hingewiesen und vorgeschlagen, ähnlich wie beim Zervixkarzinom, eine Gruppe mikroinvasiver Karzinome innerhalb von pT1

6 Prognosefaktoren Tabelle II.6.1. Prognose des Vaginalkarzinoms in Abhängigkeit vom klinischen Stadium (JÜR = Jahres- Überlebensrate) Sammelstatistik 7 Publikationen

Annual Report Vol. 24

SEER-Daten

National Cancer Data Base

1979–1995

1993–1995

1973–1982

1985–1994

Marsden u. Hacker (2001)

Beller et al. (2001)

Kosary (1994)

Creasman et al. (1998)

5-JÜR o.n.A.

Gesamt-5-JÜR (overall)

relative 5-JÜR

relative 5-JÜR

0

–

62,5% (n=8)

–

96% (n=451)

I

69% (n=212)

73,4% (n=65)

64,2% (n=382)

73% (n=275)

II

48% (n=274)

51,4% (n=13)

52,5% (n=96)

58% (n=233)

III

33% (n=245)

32,5% (n=40)

35,9% (n=66)

36% (n=284)

IV

18% (n=132)

IVa: 20,4% (n=14) IVb: 0% (n=11)

18,3% (n=125)

36% (n=284)

abzugrenzen. Der Begriff des mikroinvasiven Karzinoms der Vagina sollte aber nach den Empfehlungen der WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) nicht verwendet werden.

6.2

Vaginalmelanom

Das maligne Melanom der Vagina hat insgesamt eine wesentlich schlechtere Prognose als das Vaginalkarzinom. Im letzten Annual Report (Beller et al. 2001) hat von 10 Patientinnen keine 5 Jahre überlebt. Allen (2000) gibt eine 5-Jahres-Überlebensrate von 21% an, in der National Cancer Data Base (Creasman et al. 1998) betrug die relative 5-Jahres-Überlebensrate 14%. Neben dem Stadium ist auch die Mitosezahl von prognostischer Bedeutung (Barazjani et al. 1990).

81

7 Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung

Für die Erstellung eines therapiebestimmenden histopathologischen Befundes sind folgende klinische Angaben erforderlich: – Angaben zur Vorgeschichte: vorausgegangene Hormontherapie, Nikotinabusus, chronische Infektionen? – Angaben zur Vordiagnostik, insbesondere Vulva- und Zervixbefunde – Lokalisation: oberes, mittleres, unteres Scheidendrittel – Klinisches Stadium (TNM/FIGO) – Angaben zur Markierung (Faden, Nadeln) am möglichst auf Karton oder Kork aufgespannten Operationspräparat (oben, unten, perineal, ggf. auch klinisch suspekte bzw. bereits untersuchte Läsionen)

Histologische Bearbeitung Diesbezügliche Empfehlungen wurden von Hruban et al. (1996), Löning u. Riethdorf (2001) und in der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2002) publiziert. Eine Anwendungsleitlinie zur pathologischen Diagnostik des Vaginalkarzinoms, die vom Berufsverband Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie unter Beratung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben wird, ist in Vorbereitung. Dieser Leitlinie sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um eine Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.1

Minimaldokumentation

Siehe Kapitel Vulva S. 54

8.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung

Die für die Minimal-Dokumentation der histopathologischen Begutachtung von operativ entfernten Tumoren erforderlichen Daten sind in Abbildung II.8.1 zusammengestellt.

Personaldaten

Untersuchungsmaterial c Nur Zytologie c Biopsie

Einsender

c Tumorteile

c Resektat

1) Lokalisation des Primärtumors c C52.90 Vagina o.n.A. c C52.91 Oberes Drittel c C52.92 Vorderes Scheidengewölbe c C52.93 Hinteres Scheidengewölbe c C52.94 Mittleres Drittel c C52.95 Unteres Drittel c C52.97 Neovagina 2) Tumorgröße Größter Tumordurchmesser in mm

……

… C ………

……

84

II Maligne Tumoren der Vagina

3) Histologischer Tumortyp Nicht-invasive Veränderungen Vaginale (plattenepitheliale) intraepitheliale Neoplasie (VIN) Grad 3/Carcinoma in situ)

ICD-O-Code-Nr. 8077/2

…………/…

Invasive Tumoren Plattenepithelkarzinome Plattenepithelkarzinom o.n.A. Verhornendes Plattenepithelkarzinom Nicht-verhornendes Plattenepithelkarzinom Verruköses Plattenepithelkarzinom Warziges Plattenepithelkarzinom

8070/3 8071/3 8072/3 8051/3 8051/3 (8054/3)*

Adenokarzinome Adenokarzinom o.n.A. Klarzelliges Adenokarzinom Endometrioides Adenokarzinom Muzinöses Adenokarzinom o.n.A.

8140/3 8310/3 8380/3 8480/3

Sonstige maligne Tumoren (Klartext ................................................)

4) Histopathologisches Grading: 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, L = Low Grade (G1–2), H = High Grade (G3), X = GX, 0 = Grading nicht vorgesehen 5) pTNM-Klassifikation

… (y)

pT

(m)

pN pM

… … … … … Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten …… (KK = Konglomerate) …… Anzahl befallener regionärer Lymphknoten …… …… Lokalisation befallener regionärer Lymphknoten: N = Nein, J = Ja Obere Zwei Drittel der Vagina: … Beckenlymphknoten … Unteres Drittel der Vagina: … Leistenlymphknoten (inguinale, femorale inkl. Rosenmüller … oder Cloquet) Regionäre Lymphknotenmetastasen mit Kapseldurchbruch … Befall nicht-regionärer Lymphknoten … (y) __ pT __ (m) __ pN __ pM __

   

c

c



c

c



c

c



c

c



c

c



c

c



(gilt als Fernmetastasierung)

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

6) Fakultative zusätzliche Angaben zu pN und pM Zu pN0 und pM0

c 1 = i -, c 2 = i +, c 3 = mol -, c 4 =mol + c E = Entfällt (≠

Zu pN1 und pM1

pN0 bzw. pM0), c X = Nicht untersucht

c 1 = mi, c E = Entfällt (≠ pN1 bzw. pM1) c X = F.A.

7) Mikroskopisch gemessene minimale Entfernung des Tumors zu den Resektionslinien in mm (XX = F.A.) seitlich ....................... nach Tiefe .......................

8) Örtliche Tumorzelldissemination: Schnitt durch Tumorgewebe c N = Nein c J = Ja 9) Daten zur R-Klassifikation Befunde an den Resektionslinien c F = Tumorfrei c T = Tumorbefallen

c X = Nicht untersucht

Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation c Kein Residualtumor (R0)

i mol

…… pMO…… pN1 … pM1 … pNO





… … … … R ………

c Nur mikroskopischer Residualtumor (R1) c Nur mikroskopischer nicht-invasiver Residualtumor (R1is) c Makroskopischer Residualtumor, mikroskoskopisch nicht bestätigt (R2a) c Makroskopischer Residualtumor, mikroskoskopisch bestätigt (R2b) Falls Residualtumor, Lokalisation

N = Nein,

J = Ja

Lokoregionär

c

c

Fernmetastasen

c

c

… …

Abbildung II.8.1. Zusammenfassung der histopathologischen Begutachtung bei operativer Entfernung von malignen Tumoren der Vagina * Für diesen Tumortyp ist bisher in der ICD-O keine eigene Code-Nummer vorgesehen. Es wird vorgeschlagen, die angegebene freie Nummer zu verwenden.

85

86

II Maligne Tumoren der Vagina

8.3

Erweiterte Dokumentation

Nachstehend sind weitere für die Klassifikation der Vaginalkarzinome wichtige Sachverhalte gelistet, die weder in der Basisdokumentation für Tumorkranke (Dudeck et al. 1999) noch in Abbildung II.8.1 aufgeführt sind. Makroskopische Befunde Primärtumor – Tumorgröße (größter longitudinaler und transversaler Durchmesser) – Makroskopisch gemessene Tumordicke – Makroskopischer Tumortyp (flach, exophytisch, ulzerös, ringförmigstenosierend, Mischtyp) – Ausbreitung auf paravaginales Gewebe, nur Wand oder auch Schleimhaut von Harnblase bzw. Rektum, jenseits des kleinen Beckens Histologische Befunde Tumorausbreitung – Maximale Tumordicke (in mm) – Infiltration des paravaginalen Gewebes – Infiltration von Harnblase/Rektum: nur Wand? auch Schleimhaut? Histomorphologie Primärtumor – Invasionstiefe (in mm) – Bei gemischtzelligen Tumoren: unterschiedliche histologische Strukturen (in%) – Histologie des Tumorrandes (z. B. diffus-infiltrativ, expansiv) – Mitosezahl pro 10 Gesichtsfelder bei starker Vergrößerung – Peritumoröse entzündliche Infiltration (ausgeprägt, gering oder keine) – Peritumoröse Lymphozytenaggregate Angioinvasion – Invasion von Lymphgefäßen, Blutgefäßen und nicht klassifizierbaren Gefäßen: intra/peritumoral Regionäre Lymphknoten – Bei Metastasen: maximaler Durchmesser der größten Lymphknotenmetastase (in mm)

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

R-Klassifikation – Methodik: konventionell, spezielle Verfahren Begleitende Veränderungen – Bei invasivem Tumor zusätzlich VAIN 1⎫ VAIN 2⎬ direkt angrenzend, gesondert, beides VAIN 3⎭ – Assoziierte HPV-Infektion – Condylomata acuminata – Flaches Condylom – Plattenepithelmetaplasie – Übergangsepithelmetaplasie – Stromapolyp (fibroepithelialer Polyp) – Adenose – Atypische Adenose – Adenom (tubulär, tubulo-villös, villös) – Endometriose – Falls Zervix untersucht: CIN 1–3 – Falls Vulva untersucht: VIN 1–3 Durchgeführte Spezialuntersuchungen (z.B. Durchflusszytophotometrie, Tumormarker, molekulargenetische Untersuchungen)

87

III

Maligne Tumoren der Cervix uteri

1 Zur Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Die Kodierung der Lokalisation erfolgt nach dem Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993); dieser entspricht dem Topographieteil der ICDO-3 (Fritz et al. 2000). Karzinome, die auf die Endozervix (Canalis cervicis uteri) beschränkt sind, werden mit C53.0, solche ausschließlich im Bereich der Ektozervix (Portio vaginalis uteri) mit C53.1 verschlüsselt. Eine weitere Unterteilung in inneren Muttermund und zervikale Schleimhaut bzw. äußeren Muttermund und Portioepithel soll nicht erfolgen. Für Tumoren sowohl in der Endo- als auch an der Ektozervix kommt C53.8, für Zervixtumoren ohne nähere Lokalisationsangabe C53.9 zur Anwendung. Mit C53.9 werden auch die seltenen, tief in der muskulären Seitenwand gelegenen mesonephrischen Karzinome verschlüsselt. Karzinome, die in der Schleimhaut des zerviko-isthmischen Übergangs entstehen und zum Teil als sog. hochsitzende Zervixkarzinome bezeichnet werden, sollen als Karzinome des Isthmus eingestuft werden; sie werden im Kapitel „Maligne Tumoren des Corpus uteri“ behandelt.

1.2

Regionäre Lymphknoten

Der Lymphabfluss von der Zervix erfolgt vor allem nach lateral (Parametrien), aber auch nach anterior (Lig. vesicouterinum) und nach posterior (Lig. sacrouterinum).

1 Zur Anatomie

Als regionäre Lymphknoten für die Zervix gelten die beidseitigen pelvinen Lymphknoten (sog. Lymphknoten der 1. Station) (UICC 1997, 2002, Benedet et al. 2001). Diese schließen ein: – parametrane Lymphknoten (einschl. parazervikale Lymphknoten), – sakrale (präsakrale, laterale sakrale) Lymphknoten, – Obturatoria-Lymphknoten (interiliakale Lymphknoten an Aa. obturatoriae), – interne iliakale Lymphknoten (an Aa. iliacae internae), – externe iliakale Lymphknoten (an Aa. iliacae externae), – Lymphknoten an Aa. iliacae communes. In der Regel sind zunächst die parametranen Lymphknoten (BenedettiPanici et al. 2000) und die Obturatoria-Lymphknoten (Sakuragi et al. 1999, De Oliveira u. Mota 2001, Winter 2001) befallen. Die Lymphknoten an den Aa. iliacae communes zeigen in der Regel erst Metastasen, wenn andere pelvine Lymphknoten befallen sind. Metastasen in pelvinen, abdominalen (paraaortalen, präaortalen, interaortokavalen, präkavalen, parakavalen, retrokavalen, retroaortalen) und inguinalen Lymphknoten (sog. Lymphknoten der 2. Station) gelten nach TNM und FIGO als Fernmetastasen. Überwiegend finden sie sich bei Befall der pelvinen Lymphknoten (Downey et al. 1989, Morice et al. 1999, Sakuragi et al. 1999).

91

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.1

Vorläuferläsionen

Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) werden die Vorläuferläsionen des Plattenepithelkarzinoms als zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) bezeichnet. Früher gebräuchliche Synonyme hierfür sind Dysplasie und plattenepitheliale intraepitheliale Läsion (squamous intraepithelial lesion, SIL). In der Ätiologie der CIN steht die Infektion mit HPV-Viren, speziell den High-risk-Typen 16 und 18 im Vordergrund. Die HPV-Infektion führt in einem Teil der Fälle zur CIN unterschiedlichen Grades. Diese kann sich zurückbilden, stationär bleiben oder in ein infiltratives Plattenepithelkarzinom übergehen (Östör 1993). Dabei sind entsprechende Kofaktoren von wesentlicher Bedeutung: Immundefizienz durch Immunsuppressionstherapie oder HIV-Infektion (Birkeland et al. 1995, Frisch et al. 2000, Parkin et al. 2001), hohe Geburtenzahl (Muñoz et al. 2001), langzeitige orale Kontrazeption, vor allem bei Kombination mit Adenokarzinom) (Moreno et al. 2002). Die CIN wird ab dem frühen reproduktiven Alter beobachtet. Sie entwickelt sich zunächst überwiegend in der Transformationszone. Nach histologischen bzw. zytologischen Kriterien wird die CIN konventionell in 3 Grade unterteilt, wobei bei Vorliegen unterschiedlicher Grade die Einordnung nach dem ungünstigsten Grad erfolgt. Die Definition der drei Grade nach der aktuellen WHO-Klassifikation sind: – CIN 1: in oberen 2/3 des Epithels Ausreifung, die oberflächlichen Zellen mit unterschiedlichen, meist geringen Atypien, allgemein Kernatypien

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

nur gering, Mitosen im basalen Drittel, nicht zahlreich, atypische Mitosen selten; – CIN 2: Ausreifung in der oberen Hälfte des Epithels, Kernatypien in oberen und unteren Epithellagen deutlich, Mitosen im Allgemeinen begrenzt auf basale 2/3 des Epithels, atypische Mitosen kommen vor; – CIN 3 / Carcinoma in situ: Ausreifung (einschl. oberflächlicher Verhornung) fehlend oder begrenzt auf oberflächliches Drittel des Epithels, ausgeprägte Kernatypien in ganzer oder fast ganzer Epitheldicke, Mitosen zahlreich und in allen Lagen des Epithels, häufig atypische Mitosen. Aus der Formulierung „CIN3/Carcinoma in situ“ ist anzunehmen, wenngleich nicht eindeutig ausgesprochen, dass CIN 3 und Carcinoma in situ nicht voneinander abgegrenzt werden, was angesichts der großen Interobservervariabilität hierbei und wegen fehlender Relevanz für Therapie und Prognose sinnvoll erscheint. Dies entspricht auch der Einteilung in der früheren WHO-Klassifikation (Scully et al. 1994), in der CIN 3 als zusammenfassende Bezeichnung für schwere Dysplasie und Carcinoma in situ verwendet wurde. Vor allem bei CIN1 finden sich gewöhnlich die histologischen Zeichen einer HPV-Infektion in Form der sog. Koilozytose: große Zellen mit klarem Zytoplasma und dicker Zellmembran, zum Teil zwei- und vielkernige Zellen, die Kerne vergrößert, hyperchromatisch, oft gefältelt. Zunehmend wird eine zweistufige Graduierung der CIN verwendet, wobei die Low grade CIN der CIN 1 entspricht und als High grade CIN die CIN 2 und 3 zusammengefasst werden. Synonyme sind Low grade und High grade SIL (squamous intraepithelial lesion). CIN (und invasive Plattenepithelkarzinome der Zervix) werden zum Teil kombiniert mit analogen Veränderungen in der Vulva und Vagina beobachtet. Man spricht von sog. Feldkanzerisierung oder lower genital tract neoplastic syndrome (siehe Seite 10). CIN ist zum Teil auch vergesellschaftet mit einem Adenocarcinoma in situ, was durch die ätiologische Bedeutung der HPV-Infektion sowohl für Plattenepithel- als auch für Adenokarzinome erklärlich ist. Vorläuferläsionen des Adenokarzinoms Nach der aktuellen WHO-Klassifikation wird zwischen invasivem Adenokarzinom und Adenokarzinom in situ (ACIS) unterschieden. Die glandu-

93

94

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

läre Dysplasie wird beschrieben als drüsige Läsion, die durch signifikante Kernabnormalitäten charakterisiert ist, die ausgeprägter sind als bei glandulärer Atypie, aber noch nicht die Kriterien des In-situ-Adenokarzinoms erfüllen. Für die Bedeutung des ACIS als Vorläuferläsion sprechen: – in der Regel 10–15 Jahre früheres Auftreten als das invasive Adenokarzinom; – häufige Assoziation mit invasivem Adenokarzinom; – häufig Nachweis von High-risk-HPV-Typen; – in einzelnen Fällen gut dokumentierter Übergang von ACIS in invasives Adenokarzinom (Hocking et al. 1996) Das Konzept der glandulären Dysplasie bzw. der zervikalen glandulären intraepithelialen Neoplasie (Caspar et al. 1997, Goldstein et al. 1998) wird in der WHO-Klassifikation erwähnt, „es bleibt aber unbewiesen“.

2.2

Systematik des Typing

In Tabelle III.2.1 sind die histologischen Typen maligner Tumoren der Cervix nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) aufgelistet. Sie stimmt weitgehend mit der 2. Auflage der WHO-Klassifikation (Scully et al. 1994) und jener des AFIP-Atlas (Kurman et al. 1992) sowie des deutschen Handbuchs der speziellen Pathologie (Löning u. Riethdorf 2001) überein. Häufigkeit der verschiedenen Tumortypen Unter den invasiven Tumoren der Cervix uteri überwiegen plattenepitheliale Tumoren bei weitem (etwa 80%), wobei das nicht-verhornende Plattenepithelkarzinom am häufigsten ist. In 10–15% werden glanduläre Karzinome gesehen, davon 60–70% endozervikale muzinöse und bis zu 30% endometrioide Adenokarzinome. Weniger als 1% der Malignome sind Sarkome und epithelial-mesenchymale Mischtumoren (Benedet et al. 2001, Löning u. Riethdorf 2001, Tavassoli u. Devilee 2003) In den hochentwickelten westlichen Ländern werden nicht invasive Karzinome häufiger diagnostiziert als invasive Tumoren. Z.B. wurden aus den USA für den Zeitraum 1973–1987 bei 82306 Patientinnen 78,5% nichtinvasive Karzinome gegenüber 21,5% invasiven Malignomen berichtet (Platz u. Benda 1995).

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Basaloide Zervixneoplasien. Einige plattenepitheliale und glanduläre Karzinome zeichnen sich durch das Vorkommen von Tumorzellen aus, die unreifen basalen Zellen des Plattenepithels ähnlich sind. Diese Tumoren wurden als basaloide Neoplasien zusammengefasst, obwohl die Bezeichnung „basaloides Karzinom“ vermieden werden sollte (Grayson u. Cooper 2002) und auch in der aktuellen WHO-Klassifikation nicht vorgesehen ist. Tabelle III.2.1. Maligne Tumoren der Cervix uteri mit ICD-O-Code-Nummern. Tumortyp

ICD-O-CodeNummer

A. Epitheliale Tumoren 1. Plattenepitheliale Tumoren1 Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) 3/plattenepitheliales Carcinoma in situ (CIS) Plattenepithelkarzinom o.n.A. Verhornendes Plattenepithelkarzinom Nicht-verhornendes Plattenepithelkarzinom Basaloides Plattenepithelkarzinom Verruköses Plattenepithelkarzinom Warziges Plattenepithelkarzinom Papilläres Plattenepithelkarzinom Lymphoepitheliomähnliches Plattenepithelkarzinom Plattenepithelial-übergangszelliges Karzinom 2. Glanduläre Tumoren5 Adenokarzinom in situ (ACIS) Adenokarzinom o.n.A. Muzinöses Adenokarzinom o.n.A. Endozervikales muzinöses Adenokarzinom Intestinales muzinöses Adenokarzinom Siegelringzellkarzinom Minimal-deviation-Adenokarzinom Villo-glanduläres Adenokarzinom Endometrioides Adenokarzinom Klarzelliges Adenokarzinom Seröses Adenokarzinom Mesonephrisches Adenokarzinom Schlecht differenziertes Adenokarzinom

8077/22 8070/3 8071/3 8072/3 8083/3 8051/3 8051/33 (8054/3) 8052/3 8082/3 8120/34 8140/2 8140/3 8480/3 8482/3 8144/36 8490/3 8480/37 (8149/3) 8262/38 8380/3 8310/3 8441/3 9110/3 8140/39

95

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

96

Tabelle III.2.1. Fortsetzung Tumortyp 3. Andere epitheliale Tumoren Adenosquamöses Karzinom Variante: Glaszellkarzinom („glassy cell carcinoma“) Adenoid-zystisches Karzinom Adenoid-basales Karzinom Neuroendokrine Tumoren Karzinoid Atypisches Karzinoid Kleinzelliges Karzinom Großzelliges neuroendokrines Karzinom Undifferenziertes Karzinom

ICD-O-CodeNummer

8560/3 8015/3 8200/3 8098/3 8240/3 8249/3 8041/3 8013/3 8020/3

B. Mesenchymale Tumoren

Siehe Kapitel VIII

C. Gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren

Siehe Kapitel VIII

D. Melanozytische Tumoren Malignes Melanom

8720/3

E. Sonstige Tumoren

1

Dottersacktumor

9071/3

F. Lymphoide und hämatopoetische Tumoren

Siehe Band Lymphome/ Leukämien dieser Buchreihe

In der WHO-Klassifikation wird bei den plattenepithelialen Tumoren auch ein frühinvasives (mikroinvasives Plattenepithelkarzinom) mit einer eigenen ICD-O-CodeNummer (8076/3) angeführt. Es ist definiert als Plattenepithelkarzinom mit früher Stromainvasion, wobei deren Ausmaß nicht präzise definiert ist, und mit niedrigem Risiko für regionäre Lymphknotenmetastasen. Das frühinvasive Plattenepithelkarzinom unterscheidet sich vom Plattenepithelkarzinom o.n.A. ausschließlich im Ausmaß der Invasion. Die Verwendung dieser Diagnose wird grundsätzlich nicht empfohlen, weil das Ausmaß der Invasion nicht im histologischen Typ, sondern in der pT-Klassifikation erfasst wird.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) 2

3

4

5

6

7

8

9

In der WHO-Klassifikation werden für CIN 3/plattenepitheliales Carcinoma in situ wahlweise die Codierungen 8077/2 und 8070/2 angegeben. Wir empfehlen hierfür – entsprechend dem allgemeinen Codierungsgrundsatz der ICD-O – die Verwendung der spezifischeren Code-Nummer 8077/2. In der WHO-Klassifikation gleiche Code-Nummer wie für verruköses Plattenepithelkarzinom; da aber andere Variante, im Tumorhistologieschlüssel Vorschlag zur Codierung mit freier Code-Nummer 8054/3. Dieser Tumortyp („squamotransitional carcinoma“) wird in der ICD-O nicht erwähnt. Es handelt sich um eine in der aktuellen WHO-Klassifikation neu eingefügte Bezeichnung für die in der Zervix beschriebenen sehr seltenen Karzinome mit dem Phänotyp eines urothelialen Übergangszellkarzinoms, z.T. mit herdförmigen Strukturen eines Plattenepithelkarzinoms. Entsprechend dem histologischen Bild bei konventioneller Untersuchung wurde in der WHO-Klassifikation die Code-Nummer 8120/3 vorgeschlagen, wobei aber Unterschiede zu echten urothelialen Karzinomen bestehen. In der WHO-Klassifikation wird bei den glandulären Typen auch ein frühinvasives (early invasive) Adenokarzinom angeführt, wobei diesem die gleiche Code-Nummer wie dem Adenokarzinom o.n.A. (8140/3) zugeordnet wird. Da sich der Tumor nur durch das Ausmaß der Invasion vom Adenokarzinom o.n.A. unterscheidet, wird die Verwendung dieser Diagnose grundsätzlich nicht empfohlen, weil das Ausmaß der Invasion nicht im histologischen Typ, sondern in der pT-Klassifikation erfasst wird. Die Code-Nummer 8144/3 ist in der ICD-O für Magenkarzinome vorbehalten. Nach der WHO-Klassifikation ist die Verwendung aber auch für den histologisch gleichartigen Tumor der Zervix vorgesehen. Diese Entität ist in der ICD-O nicht erwähnt. In der WHO-Klassifikation ist hierfür die gleiche Code-Nummer wie für das muzinöse Adenokarzinom o.n.A. (8480/3) vorgesehen. Im Tumorhistologieschlüssel (Grundmann et al. 1997) wurde hierfür die freie ICD-O-Code-Nummer 8149/3 vorgeschlagen. Diese Entität ist in der ICD-O nicht erwähnt. In der WHO-Klassifikation wurde hierfür die Verschlüsselung mit 8262/3 (Villöses Adenokarzinom) vorgeschlagen. Dieser Tumortyp wird in der WHO-Klassifikation in der systematischen Auflistung der Tumoren nicht angeführt, aber im Text beschrieben.

97

98

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

2.3

Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen (ausschließlich mesenchymale und gemischte epithelial-mesenchymale Tumoren, lymphoide und hämatopoetische Tumoren) mit ICD-O-Code-Nummern, Definitionen und Hinweisen zur Klinik

Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Adenokarzinom, endometrioides 8380/3

Siehe Kapitel IV, Seite 173

Bis zu 30% der zervikalen Adenokarzinome, siehe Adenokarzinom o.n.A.

Adenokarzinom, endozervikales muzinöses 8482/3

Muzinöses Adenokarzinom, bei dem verschleimende Zellen jenen der Endozervix ähneln

60–70% aller zervikalen Adenokarzinome. In bis zu 40% assoziiert mit CIN, oft auch mit Adenokarzinom in situ. Synchrone muzinöse Tumoren können in anderen Teilen des weiblichen Genitaltrakts auftreten

Adenokarzinom in situ (ACIS) 8140/2

Läsion, bei der normal gelegene Zervixdrüsen teilweise oder gänzlich durch zytologisch malignes Epithel ausgekleidet werden: Kerne länglich, pleomorph und hyperchromatisch, basal gelegen. Atypisches malignes Epithel kann sich auf der Oberfläche ausbreiten; in 80% CEApositiv.

Vorläuferläsion des Adenokarzinoms. In mindestens 60% assoziiert mit CIN und/ oder invasivem Plattenepithelkarzinom.

Nach dem Epitheltyp kann zwischen endozervikalem (am häufigsten), intestinalem, endometrioidem, klarzelligem und adenosquamösem Subtyp unterschieden werden. Da dies aber weder für die Therapie noch für die Prognose von Bedeutung ist, wird auf eine derartige weitere Unterteilung verzichtet.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

–, intestinales muzinöses 8144/3 (siehe Fußnote (6) Seite 97)

Muzinöses Adenokarzinom, das ganz oder teilweise dem kolorektalen Adenokarzinom ähnelt. Häufig Becherzellen

Siehe Adenokarzinom, muzinöses o.n.A.

–, klarzelliges 8310/3

Adenokarzinom, das hauptsächlich aus Klarzellen (Zellen mit reichlich klarem (hellem) glykogenreichem Zytoplasma) oder sog. hobnail cells besteht. Letztere sind durch spärliches nicht klares Zytoplasma und Kerne charakterisiert, die sich auffällig („schuhzweckenartig“) gegen die Drüsenlichtung vorwölben. Daneben auch basophile und eosinophile Zellen, in zystischen Arealen auch flache Zellen mit spärlichem Zytoplasma. Mitosen gewöhnlich < 10/10 HPF. Gelegentlich Psammomkörper oder intrazelluläre hyaline Körperchen. Struktur kann solid, tubulär-zystisch oder papillär sein, wobei häufig Kombinationen vorkommen.

Seltener Tumor, Altersgipfel bei jungen Frauen (ca. 20 Jahre) und in der Postmenopause (ca. 70 Jahre). Oft Assoziation mit Diäthylstilböstrol-(DES)-Exposition in utero. In diesem Fall klarzellige Karzinome in Zervix seltener als in Vagina.

In der Regel gut differenziertes Adenokarzinom, das meist mikrotubulär strukturiert ist. Tubuli werden ausgekleidet von schleimfreiem kubischem Epithel. In Drüsenlichtungen oft eosinophiles hyalines Sekret. Daneben gibt es auch Tumoren mit großen Drüsen mit endometrioider Differenzierung. Auch solide, papilläre, duktale und/oder netzförmige Muster kommen vor.

Meist tief in Zervix-Seitenoder -Hinterwand gelegen, gelegentlich auch zirkulärer Befall

–, mesonephrisches 9110/3

Bei DES-assoziierten Tumoren in ca. 50% vaginale Adenose, in 20% makroskopisch erkennbare zervikale mesenchymale Störungen wie Hyperplasien, Strikturen, fibroepitheliale Polypen und/oder zervikale Missbildungen

99

100

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Differentialdiagnostisch wegweisend sind begleitende bzw. residuelle mesonephrische Gangreste, meist mit Hyperplasie (bei dieser keine zytologischen Atypien, keine Mitosen, kein intraluminaler Detritus) Immunhistologie: immer positiv für Zytokeratin 1 und 7 sowie epitheliales Membranantigen, in 70% Vimentin positiv. Östrogen- und Progesteronrezeptor sowie CEA negativ –, muzinöses o.n.A. 8480/3

Siehe Kapitel IV, Seite 175

Muzinöse Adenokarzinome jeden Typs sind in etwa 50% mit CIN und/oder invasivem Plattenepithelkarzinom assoziiert. In etwa 80% HPV-Assoziation

–, o.n.A. 8140/3

Karzinom mit drüsigen Strukturen. Diese Diagnose sollte nur gestellt werden, wenn eine Einordnung in die verschiedenen Typen bzw. Subtypen nicht möglich ist. Das gemischtzellige Adenokarzinom wird in der WHOKlassifikation nicht erwähnt, wohl aber in der Klassifikation der International Society of Gynecological Pathologists (Kurman et al. 1992). Als gemischtzellige Adenokarzinome werden dort Adenokarzinome bezeichnet, die neben einer Hauptkomponente entsprechend einem der verschiedenen Typen zu mehr als 10% noch Struk-

Tumor in 15% ausschließlich im Zervikalkanal, in 50% als polypöse Masse aus äußerem Muttermund herausragend

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

turen eines anderen Typs aufweisen. In diesen Fällen sind die vorliegenden Komponenten anzugeben und zu dokumentieren. –, schlecht differenziertes 8140/3 (siehe Fußnote (9), Seite 97)

Schlecht differenzierter Tumor, der an schlecht differenziertes Plattenepithelkarzinom erinnert, aber keine Verhornung und keine Interzellularbrücken zeigt, jedoch viele schleimproduzierende Zellen aufweist. Wenn viele schleimproduzierende Zellen in Plattenepithelkarzinom mit Interzellularbrücken und Einzelzellverhornung vorkommen, ist der Tumor als schlecht differenziertes adenosquamöses Karzinom einzuordnen.

–, seröses 8441/3

Adenokarzinom, charakterisiert durch komplexe Wuchsform von Papillen mit Sprossbildung und häufig mit Psammomkörpern. Histologisch wie gleichnamiger Tumor in Ovar, Endometrium und Peritoneum

Vor Diagnose stets Ausschluss einer Metastase eines außerhalb der Zervix gelegenen Tumors. Familiäres Vorkommen in Zervix, Ovar und Peritoneum beschrieben (Kaplan et al. 1998)

–, villoglanduläres 8262/3 (siehe Fußnote (8) Seite 97)

Villoglandulär gebautes Adenokarzinom mit komplex verzweigten papillären Strukturen und durchweg expansiv-verdrängendem Tumorrand. Epithel im Allgemeinen mäßig bis gut differenziert, ein- bis mehrreihig, z.T. mit Muzin

Bessere Prognose als andere muzinöse Adenokarzinome, Lymphknotenmetastasen selten, kaum je Ausbreitung jenseits Uterus. Im Allgemeinen bei jungen Frauen, möglicherweise in Verbindung mit langem Gebrauch oraler Kontrazeptiva. Häufig assoziiert mit CIN und/oder ACIS

101

102

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Dottersacktumor 9071/3

Tumor entspricht histologisch dem gleichnamigen Tumor in Ovar, Vulva und Vagina.

Typischerweise bei kleinen Kindern (unter 3 Jahren). Schlechte Prognose. Im Serum Alpha-Fetoprotein erhöht. Nach Vagina zweithäufigste Lokalisation im unteren weiblichen Genitaltrakt. Bisweilen nicht zu bestimmen, ob von Vagina oder Zervix ausgehend (Copeland et al. 1985)

Besteht aus primitiven Zellen, die typischerweise mikrozystisches oder retikuläres Wachstum zeigen. Charakteristische Schiller-Duval-Körperchen und intrazelluläre Hyalintröpfchen. AlphaFetoprotein fast immer nachweisbar. Glaszellkarzinom (glassy cell carcinoma) 8015/3

Schlecht differenziertes Karzinom, das aus Zügen von relativ großen Zellen mit folgenden Kriterien besteht: – Zytoplasma mit milchglasähnlichem oder gekörntem Aussehen – deutliche Zellgrenzen – große Kerne mit deutlichen solitären oder multiplen Nukleolen. Reichlich Mitosen. Umschriebene drüsige oder plattenepitheliale Differenzierung meist vorhanden. Ausgeprägte entzündliche Infiltration des Stromas mit reichlich Eosinophilen und Plasmazellen. Östrogen- und Progesteronrezeptor negativ. Tumor wird als schlecht differenzierte Variante des adenosquamösen Karzinoms angesehen.

Karzinoid 8240/3

Siehe Neuroendokrine Tumoren, Seite 108

Vorkommen bei jungen Frauen (Alter im Mittel 31–41 Jahre). Prognose ungünstig: rasches Wachstum, häufig Fernmetastasen, wenig strahlenempfindlich, doch Chemotherapie vielversprechend (Mikami et al. 2000)

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Karzinoid, atypisches 8249/3

Siehe Neuroendokrine Tumoren, Seite 108

Karzinom, adenoid-basales 8098/3

Karzinom mit kleinen runden Nestern und Strängen basaloider Zellen, die herdförmig Drüsenbildung, z.T. auch zentrale plattenepitheliale Differenzierung zeigen. Tumorzellen klein, oval, peripher rosettenartig angeordnet. Tumor gehört zur Gruppe der sog. basaloiden Neoplasien der Zervix (low grade), siehe Seite 97

Überwiegend bei Patientinnen über 50 Jahre. Günstige Prognose: trotz infiltrativen Wachstums nur selten Metastasen.

Karzinom, adeno-squamöses 8560/3

Karzinom, das sowohl Strukturen eines Adenokarzinoms (meist endozervikaler evtl. auch endometrioider Typ) als auch solche eines Plattenepithelkarzinoms zeigt. CEA meist positiv. Differentialdiagnose gegen endometrioides Adenokarzinom mit benignen plattenepithelialen Strukturen. Bezüglich Mukoepidermoidkarzinom siehe Fußnote (3) auf Seite 97

Meist bei jungen Frauen, häufig assoziiert mit HPV Typ 18

–, adenoidzystisches 8200/3

Adenokarzinom, das den adenoid-zystischen Karzinomen der Speicheldrüsen ähnelt: kleine basaloide Zellen bilden gut begrenzte Züge und Nester, die typischerweise cribriform gebaut sind und in den Lichtungen leicht eosinophiles hyalines Material oder basophilen Schleim enthalten. Umgebende Epithelzellen

Patientinnen meist über 50–60 Jahre alt. Ungünstige Prognose: frühe lymphogene Metastasierung, häufig Lokalrezidive und Fernmetastasen

Häufig assoziiert mit CIN und/oder kleinem invasivem Plattenepithelkarzinom

103

104

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

palisadenartig angeordnet. Stroma z.T. hyalin. Im Gegensatz zu den gleichnamigen Tumoren der Speicheldrüsen größere Kernpolymorphie, hohe Mitoserate und Nekrosen. Im Gegensatz zu früheren Studien (Ferry u. Scully 1988) Mehrzahl der Tumoren S-100 positiv und HHF 35 positiv, was für myoepitheliale Differenzierung bzw. Ausgang von Reservezellen spricht (Grayson et al. 1999). Es wurde auch eine solide Variante beschrieben (Albores Saavedra et al. 1992). Tumor gehört zum Spektrum der basaloiden Zervixneoplasien (high grade) –, großzelliges neuroendokrines 8013/3

Siehe Neuroendokrine Tumoren, Seite 108

–, kleinzelliges 8041/3

Siehe Neuroendokrine Tumoren, Seite 108

–, plattenepithelial-übergangszelliges 8120/3 (siehe Fußnote (4), Seite 97)

Papilläres Karzinom vom Aussehen eines Übergangszellkarzinoms, bei konventioneller Histologie nicht unterscheidbar von entsprechenden Karzinomen der Harnblase. Maligne plattenepitheliale Komponente kann vorhanden sein. Tumoren unterscheiden sich von Harnblasentumoren durch Nachweis von HPV Typ 16, Allelverlust an Chromosom 3p und selten an Chromosom 9 sowie

Klinisch ähnlich typischem Plattenepithelkarzinom, aber in einer kleinen Serie Spätrezidive bis nach 7 Jahren berichtet (Randall et al. 1986)

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Expression von Zytokeratin 7. Keine Beziehung zur seltenen und kontrovers beurteilten Übergangszellmetaplasie. –, undifferenziertes 8020/3

Karzinom ohne plattenepitheliale, glanduläre oder andere Differenzierung und nicht kleinzellig. Ausschlussdiagnose!

Melanom, malignes 8720/3

Siehe Kapitel I, Seite 14

Sehr selten (weniger als 30 gut dokumentierte Fälle, Literatur bei Tavassoli u. Devilee 2003). Sehr schlechte Prognose

Minimal-deviation-Adenokarzinom 8149/3 (siehe Fußnote (7) Seite 97)

Hochdifferenziertes Adenokarzinom. Meistens Drüsen nicht unterscheidbar von normalen endozervikalen Drüsen, gelegentlich aber Drüsen mit ausgeprägten Kernanomalien und/oder desmoplastischer Stromareaktion. Unregelmäßig angeordnete Drüsen finden sich auch jenseits der Tiefe der Drüsen der normalen Endozervix (tiefer als 5 mm von der Schleimhautoberfläche) (Kurman et al. 1992). Gelegentlich Mitosen, häufig Invasion von Gefäß- und Perineuralräumen. Östrogenund Progesteronrezeptornegativ.

Diagnose wird im Allgemeinen nur an Konisaten oder exstirpierten Uteri gestellt. Verhalten aggressiver als beim villoglandulären Adenokarzinom. Schlechte Prognose, da meist erst in fortgeschrittenem Stadium erkannt. Auftreten auch im Rahmen des Peutz-Jeghers-Syndroms. In einem Teil der Fälle später oder synchron Ovarialneoplasien, dabei am häufigsten muzinöse Adenokarzinome, bei Auftreten im Rahmen des Peutz-Jeghers-Syndroms auch Keimstrangtumoren mit anulären Tubuli (siehe Band Gastrointestinale Tumoren I dieser Buchreihe).

Auch endometrioide Varianten beschrieben (Nanbu et al. 1995, Young u. Scully 1993).

105

106

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Neoplasie, zervikale intraepitheliale (CIN)3/ Carcinoma in situ 8077/2

Siehe CIN 3, Seite 93 sowie Fußnote (2), Seite 97

Plattenepithelkarzinom, basaloides 8083/3

Histologisch wie entsprechender Tumor der Vulva.

Aggressiver Tumor

–, lymphoepitheliomähnliches 8082/3

Karzinom ähnlich lymphoepithelialen Karzinomen des Nasopharynx. Schlecht begrenzte Inseln undifferenzierter Zellen in einem überwiegend lymphozytär durchsetzten Stroma. Tumorzellen mit uniformen bläschenförmigen Kernen mit deutlichen Nukleoli und mäßig reichlich leicht eosinophilem Zytoplasma; Zellgrenzen undeutlich, oft synzytiale Anordnung. Reichlich Mitosen.

In Asien häufiger als in westlichen Ländern (ebenso wie lymphoepitheliales Karzinom des Nasopharynx). Dort oft Assoziation mit Epstein-Barr-Virus, selten mit HPV (Typ 16) (Tseng et al. 1997). Gewöhnlich gut begrenzt. Bessere Prognose als nicht-verhornendes Plattenepithelkarzinom.

Plattenepithelkarzinom, nicht-verhornendes 8072/3

Plattenepithelkarzinom mit Interzellularbrücken und Einzelzellverhornung, aber ohne Hornperlen. Zellen meist klein, Kerne relativ groß, mit ungleich verteiltem grobkörnigen Chromatin und z.T. irregulären Nukleolen. Gewöhnlich reichlich Mitosen.

Häufigster Subtyp des Plattenepithelkarzinoms der Zervix (etwa 80%), sog. „typisches“ oder „gewöhnliches“ Plattenepithelkarzinom der Zervix.

–, o.n.A. 8070/3

Karzinom, das ausschließlich oder fast ausschließlich plattenepitheliale Differenzierung zeigt (Einzelzellverhornung, Interzellularbrücken, Hornperlen). Gelegentliche schleimbildende Zellen erlaubt. Stroma gewöhnlich lymphoplasmazellulär

Oft am Rand des invasiven Tumors CIN

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

infiltriert, gelegentlich auch Eosinophile oder Riesenzellen vom Typ der Fremdkörperriesenzellen. Diagnose sollte nur gestellt werden, wenn eine Einordnung in Subtypen nicht möglich ist. Von Löning u. Riethdorf (2001) wurde eine spindelzellige Variante des Plattenepithelkarzinoms diskutiert, die aber in der aktuellen WHOKlassifikation nicht vorgesehen ist. –, verhornendes 8071/3

Plattenepithelkarzinom mit Hornperlen, wenn auch nur in umschriebenem Bereich. Kerne gewöhnlich groß und hyperchromatisch, mit grobem Chromatin. Mitosen nicht häufig.

Zweithäufigster Subtyp des Plattenepithelkarzinoms (bis zu 20%)

–, verruköses 8051/3

Siehe Kapitel I, Seite 17

Wohl Neigung zu lokalen Rezidiven, aber kaum Metastasierung

–, warziges 8054/3 (siehe Fußnote (3), Seite 97)

Siehe Kapitel I, Seite 17

Sehr selten, Verhalten wie in Vulva

Siegelringzellkarzinom 8490/3

Tumor vom gleichen Aussehen wie entsprechender Tumor des Gastrointestinaltrakts (mehr als 50% Siegelringzellen).

Sehr selten. Stets Ausschluss von Metastasen eines extragenitalen Siegelringkarzinoms!

Herdförmig können Siegelringzellen auch in schlecht differenzierten muzinösen Adenokarzinomen und adenosquamösen Karzinomen gefunden werden.

107

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

108

2.4

Neuroendokrine Tumoren (Albores Saavedra et al. 1997, Clement 1993, Löning u. Riethdorf 2001, Mannion et al. 1998, Schmidt 1997, Tavassoli u. Devilee 2003)

Die seltenen neuroendokrinen Tumoren der Zervix (etwa 2%) werden nach der WHO-Klassifikation 2003 in 4 Entitäten unterteilt: 1) 2) 3) 4)

kleinzelliges Karzinom (am häufigsten), großzelliges neurokrines Karzinom, Karzinoid (am seltensten), atypisches Karzinoid.

In den neuroendokrinen Tumoren sind immunhistochemisch sog. neuroendokrine Marker wie Synaptophysin, Chromogranin, neuronspezifische Enolase (NSE) oder Protein S100, und verschiedene Hormone und Polypeptide (Serotonin, Gastrin, Kalzitonin, Substanz P, vasoaktive intestinale und pankreatische Polypeptide, ACTH, Glukagon u.a.) nachzuweisen. Endokrine Syndrome zeigen nur wenige Patienten; dabei wurden CushingSyndrom, Karzinoidsyndrom, Hypoglykämie, Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion beobachtet. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt in der 5. Dekade. In der Nachbarschaft neuroendokriner Tumoren finden sich zum Teil plattenepitheliale oder glanduläre Carcinomata in situ. Kleinzellige Karzinome sind nahezu obligat mit HPV (vor allem Typ 18, seltener 16) assoziiert (Löning u. Riethdorf 2001). Kleinzellige und großzellige neuroendokrine Karzinome wie auch atypische Karzinoide sind sehr aggressiv (bei Diagnose in etwa 60% bereits Lymphknotenmetastasen) und haben eine sehr schlechte Prognose. Das sehr seltene (typische) Karzinoid verhält sich hingegen im Allgemeinen benigne. Histologische Charakteristika: – Kleinzelliges Karzinom: Karzinom mit typischem Aussehen des kleinzelligen Lungenkarzinoms, herdförmig plattenepitheliale oder glanduläre Differenzierung möglich. Vielfach ausgedehnte Nekrosen. Reichlich Mitosen (> 10/10 HPF). – Großzelliges neuroendokrines Karzinom: Tumorzellen mit reichlich Zytoplasma, große bläschenförmige Kerne mit deutlichen Nukleolen, häufig Mitosen, oft fokal drüsige Differenzierung.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

– Karzinoid: Ähnlich typischen Karzinoiden des Gastrointestinaltrakts, aber meist zusätzlich adenokarzinomatöse Strukturen und/oder plattenepithelial differenzierte Areale. Gefäßinvasion möglich, Wachstum überwiegend verdrängend. – Atypisches Karzinoid: Unterscheidet sich vom (typischen) Karzinoid durch zytologische Atypien, erhöhte Mitosezahl (> 5–10/10 HPF) und Nekroseareale.

2.5

Alphabetische Liste der Synonyme mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern

(In eckige Klammern gesetzte Bezeichnungen sollten nicht mehr verwendet werden.) Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-OCodeNummer

[Ackerman-Tumor]

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

[Adenokarzinom, zylindroides]

Adenosquamöses Karzinom

8200/3

Adenom, villöses

Villoglanduläres Adenokarzinom

8262/3

-, malignes

Minimal-deviation-Adenokarzinom

8480/3 (1) (8149/3)

Basalkarzinom, adenoides

Adenoid-basales Karzinom

8098/3

[Buschke-Löwenstein-Tumor]

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

Carcinoma in situ

CIN 3

8077/2

Dysplasie, leichte –, mäßiggradige –, schwere

CIN 1 CIN 2 CIN 3

– – 8077/2

Embryonalkarzinom, infantiles

Dottersacktumor

9071/3

Gartner-Gang-Karzinom

Mesonephrisches Adenokarzinom

9110/3

[Karzinom, basaloides]

unklare Bezeichnung

–

–, kondylomatöses

Warziges Plattenepithelkarzinom

8051/3 (8054/3) (2)

109

110

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-OCodeNummer

–, medulläres

Lymphoepitheliomähnliches Plattenepithelkarzinom

8082/3

–, verruköses

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

–, warziges

Warziges Plattenepithelkarzinom

8051/3 (8054/3) (2)

–, umschriebenes mit ausausgeprägter lymphozytärer Infiltration

Lymphoepitheliomähnliches Plattenepithelkarzinom

8082/3

Klarzelladenokarzinom

Klarzelliges Adenokarzinom

8310/3

[Kolloidkarzinom]

Muzinöses Adenokarzinom o.n.A.

8480/3

Lymphoepitheliom

Lymphoepitheliomähnliches Plattenepithelkarzinom

8082/3

Mischkarzinom

unklare Bezeichnung: adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinom o.n.A. mit unterschiedlichen Komponenten

–

Mukoepidermoidkarzinom

siehe Anmerkung (3)

Orchioblastom

Dottersacktumor

9071/3

Plattenepithelkarzinom, kondylomatöses

Warziges Plattenepithelkarzinom

8051/3 (2) (8054/3)

–, papilläres

Plattenepithelial-übergangszelliges Karzinom

8120/3 (4)

[Plattenepitheltumor, adenokarzinomatöser]

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

[Riesenkondylom]

Verruköses Plattenepithelkarzinom

8051/3

Sinustumor, endodermaler

Dottersacktumor

9071/3

Tumor, adenokarzinomatösepidermoider

Adenosquamöses Karzinom

8560/3

Vitellintumor, polyvesikulärer

Dottersacktumor

9071/3

[Zylindrom]

Adenoid-zystisches Karzinom

8200/3

2 Histomorphologie (Typing und Grading) (1) Diese Entität ist in der ICD-O nicht erwähnt. In der WHO-Klassifikation ist hierfür die gleiche Code-Nummer wie für das muzinöse Adenokarzinom o.n.A. (8480/3) vorgesehen. Im Tumorhistologieschlüssel (Grundmann et al. 1997) wurde hierfür die freie ICD-O-Code-Nummer 8149/3 vorgeschlagen. (2) In der ICD-O gleiche Code-Nummer wie für verruköses Plattenepithelkarzinom; da aber andere Variante, im Tumorhistologieschlüssel Vorschlag zur Codierung mit freier Code-Nummer 8054/3. (3) Als Mukoepidermoidkarzinome wurden Karzinome beschrieben, die innerhalb eines typischen schlecht differenzierten nicht verhornenden Plattenepithelkarzinoms schleimbildende Zellen in nennenswertem Ausmaß zeigen. Solche Tumoren wurden von Löning u. Riethdorf (2001) als schlecht differenzierte und prognostisch ungünstige extreme Varianten des adenosquamösen Karzinoms bezeichnet. Dieser Tumortyp wird weder in der WHO-Klassifikation von 1994 noch in jener von 2003 angeführt. (4) Diese Entität ist in der ICD-O nicht erwähnt. Wegen der morphologischen Ähnlichkeit (nicht Identität) wurde in der WHO-Klassifikation die Verschlüsselung mit 8120/3 vorgeschlagen.

2.6

Grading

Das Grading ist weder bei Plattenepithel- noch bei Adenokarzinomen von gesicherter unabhängiger prognostischer Bedeutung und auch ohne Einfluss auf die Therapiewahl (Kurman et al. 1992, Löning u. Riethdorf 2001, Yuan et al. 1998). Von der UICC (2002) wie auch von der FIGO (Benedet et al. 2001) wird ein dreistufiges Grading empfohlen, ohne nähere Definitionen hierzu zu geben. In der WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) wird für Plattenepithelkarzinome eine dreistufige Modifikation des von Broders (1921) für Plattenepithelkarzinome der Haut angegebenen Gradings erwähnt; dabei wird zwischen gut differenzierten (verhornenden) (etwa 20%), mäßig differenzierten (etwa 60%) und schlecht differenzierten Tumoren (etwa 20%) unterschieden. Riethdorf et al. (1999) empfehlen für „gewöhnliche“ (d.h. verhornende und nicht-verhornende) Plattenepithelkarzinome das Grading nach Wright et al. (1994).

111

112

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Grading „gewöhnlicher“ Plattenepithelkarzinome nach Wright et al. (1994) Grad 1 (gut differenziert)

Konzentrische Verhornungen (Hornperlen) Gut differenzierte Zellen mit eosinophilem Zytoplasma Interzellularbrücken Vergrößerte, hyperchromatische, irregulär geformte Kerne Zahlreiche Chromzentren Mitosen in der Peripherie der Zellnester

Grad 2 (mäßig differenziert)

Einzelzellverhornungen, keine Hornperlen Große irreguläre Zellkerne Weniger Zytoplasma Seltener Interzellularbrücken Mitosen zahlreicher

Grad 3 (schlecht differenziert)

Zytomorphologisch dem Carcinoma in situ ähnlich Keine Verhornungen Wenig Zytoplasma, keine klaren Zellgrenzen Oval hyperchromatische Zellkerne Bizarre Kernformen Häufig Mitosen und atypische Mitosen Nekrosen

Das verruköse Plattenepithelkarzinom entspricht immer Grad 1, das Glaszellkarzinom G3; das kleinzellige und das undifferenzierte Karzinom werden nach den allgemeinen TNM-Regeln als G4 klassifiziert. Das „malignancy grading system“ („histo-scoring“) (Stendhal et al. 1983), in dem Wuchsform, Tumordifferenzierung, mitotische Aktivität, Invasionsmuster, Gefäßinvasion und Stromareaktion berücksichtigt werden, ergab kontroverse Ergebnisse.

2.7

Histologisches Regressionsgrading

Bisher gibt es für das Zervixkarzinom kein allgemein akzeptiertes histologisches Regressionsgrading. Von Horn et al. (2001) liegt nachfolgender Vorschlag vor, der sich an Verfahren anlehnt, die beim Prostatakarzinom (Helpap 1998) angewandt werden.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Regressionsgrad

Definition

0

Keine zytopathischen Effekte

1

Geringe Zytoplasmaeosinophilie, Vakuolisierung des Zytoplasmas, einzelne Tumorzellnekrosen, wenige unibzw. multinukleäre Riesenzellen, geringer Verlust der Tumorkontinuität, keine peritumorale entzündliche Reaktion, keine peritumorale Desmoplasie/Sklerose

2

Deutliche zytopathische Veränderung wie beschrieben. Verlust der Tumorkontinuität, mäßiggradige peritumorale entzündliche Reaktion, mäßiggradige peritumorale Desmoplasie/Sklerose

3

Hochgradige zytopathische Veränderungen an den Tumorzellen, hochgradige peritumorale Desmoplasie/Sklerose, hochgradige peritumorale Entzündung

113

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für das Staging des Zervixkarzinoms stehen die TNM/pTNM- und die FIGO-Klassifikation zur Verfügung. Das TNM-System sieht eine klinische (prätherapeutische) Klassifikation (TNM) und nach chirurgischer Therapie und histopathologischer Untersuchung eine pathologische Klassifikation (pTNM) vor. Die TNM/pTNM-Klassifikation ist in der 5. Auflage (UICC 1997) und in der 6. Auflage (UICC 2002) identisch. Nach den Regeln der FIGO (Benedet et al. 2001) wird ein klinisches FIGO-Stadium bestimmt, das neben definierten klinischen Untersuchungen (siehe Seite 123) auch die pathologischen Befunde an Biopsien und Konisationspräparaten (nicht aber jene eines prätherapeutischen chirurgischen Stagings und jene am Hysterektomiepräparat) mitberücksichtigt. Dementsprechend ist beim Carcinoma in situ und beim präklinischen invasiven Karzinom das FIGO-Stadium tatsächlich ein chirurgisch-pathologisches Staging (Tropé et al. 2001). Zusätzlich können aber neben diesem klinischen FIGO-Stadium etwaige weitere histopathologische Befunde auch im FIGO-System berücksichtigt werden, allerdings in Form des pTNM-Befundes ohne Beeinflussung des FIGO-Stadiums (Benedet et al. 2001). Für nicht-epitheliale Tumoren der Zervix erfolgt die Beschreibung der anatomischen Ausbreitung in 3 Kategorien (Dudeck et al. 1999): – lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, – regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, – Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nicht-regionäre Lymphknoten).

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

3.1

TNM/pTNM-Klassifikation Schema zur TNM-/pTNM- und FIGO-Klassifikation

Angaben zu den durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Zeilen sind fakultativ Klinisch TNM

Pathologisch

FIGOStadium

pTNM

c

pTX

Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden

c

TX

–

Kein Anhalt für Primärtumor

c

T0

–

Carcinoma in situ

c

Tis

c

Karzinom auf Uterus beschränkt Tumor nur mikroskopisch bestimmt Stromainvasion ≤ 3 mm und horizontale Ausdehnung ≤ 7 mm Stromainvasion > 3–5 mm und horizontale Ausdehnung ≤ 7 mm Stromainvasion > 5 mm oder horizontale Ausdehnung > 7 mm Tumor klinisch (makroskopisch) sichtbar ≤ 4 cm > 4 cm

c c

T1 T1a c T1a1 c

T1a2

c

Karzinom mit Infiltration jenseits des Uterus, aber nicht bis zur Beckenwand und nicht bis zum unteren Vaginaldrittel ohne Infiltration des Parametriums Mit Infiltration des Parametriums

c

T2

c

II

c

pT2

c

T2a T2b

c c

IIa IIb

c

c

c

pT2a pT2b

Karzinom breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder befällt unteres Vaginaldrittel und/ oder verursacht Hydronephrose oder funktionslose Niere Tumor befällt unteres Vaginaldrittel, breitet sich aber nicht bis zur Beckenwand aus und verursacht nicht Hydronephrose oder funktionslose Niere

c

T3

c

III

c

pT3

c

T3a

c

IIIa

c

pT3a

c

pT0

0

c

pTis

c

1 Ia c Ia1

c

c

c

c

Ia2

c

pT1a2

T1b1

c

Ib1

c

pT1b1

c

T1b T1b1 c T1b2

c

Ib Ib1 c Ib2

c

c

c

c

pT1 pT1a c pT1a1

pT1b pT1b1 c pT1b2

115

116

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Klinisch TNM

FIGOStadium

Pathologisch pTNM

Tumor infiltriert Wand von Harnblase und/oder Rektum Tumor breitet sich bis zur Beckenwand aus und/oder verursacht Hydronephrose oder funktionslose Niere

c

T3a

c

IIIa

c

pT3a

c

T3b

c

IIIb

c

pT3b

Karzinom infiltriert Schleimhaut von Harnblase oder Rektum und/oder breitet sich über das kleine Becken hinaus aus

c

T4

c

IVa

c

pT4

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

c

NX

–

c

pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

c

N0

–

c

pN0

Regionäre Lymphknotenmetastasen Metastase(n) in 1 oder 2 regionären Lymphknoten distal der Aa. iliacae communes Metastasen in 3 oder mehr regionären Lymphknoten distal der Aa. iliacae communes Metastase(n) in regionären Lymphknoten an Aa. iliacae communes

c

N1 N1a

c c

III* IIIb

c

c

c

pN1 pN1a

c

N1b

c

IIIb

c

pN1b

c

N1c

c

IIIb

c

pN1c

Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden

c

MX

–

c

pMX

Keine Fernmetastasen

c

M0

–

c

pM0

Fernmetastasen Fernmetastasen in paraaortalen Lymphknoten unterhalb des Zwerchfells Fernmetastasen anderer Lokalisation

c

IVb c IVb

c c

pM1 pM1a

IVb

c

pM1b

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

M1 c M1a

c

M1b

c

c

TNM:

T________

N_________

M__________

pTNM:

pT_______

pN________

pM_________

FIGO-Stadium: _______

* In der Orginalfassung der FIGO-Klassifikation (Benedet et al. 2001) werden bei der Beschreibung der FIGO-Stadien Lymphknotenbefunde nicht erwähnt; aber aus der Tabelle über die Beziehungen zwischen FIGO und TNM geht hervor, dass Befall von regionären Lymphknoten (N1) stets dem FIGO-Stadium IIIb entspricht.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Erfordernisse für pT pT3 und weniger: Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an den Resektionsflächen (mit oder ohne mikroskopischen Befall); pT4: Mikroskopische Bestätigung der Invasion von Blasenoder Rektumschleimhaut oder einer kontinuierlichen Ausbreitung jenseits des kleinen Beckens.

Allgemeine Erläuterungen zu T/pT Siehe Anhang, Seite 351

Spezielle Erläuterungen zu T/pT – Ausschlaggebend für die Diagnose einer „frühen“ Infiltration sind konventionell-mikroskopische Kriterien (nicht dagegen sog. Invasionsmarker wie Laminin 5, Proteasen und Proteasinhibitoren) (Löning u. Riethdorf 2001). – Die Messung der horizontalen Ausbreitung (Flächenausdehnung) und der Invasionstiefe erfolgt am histologischen Schnitt. – Bei Tumoren, die vom Oberflächenepithel ihren Ausgang nehmen (Abbildung III.3.1.a), ist die Invasionstiefe definiert als Ausmaß der Ausdehnung des Tumors, gemessen von der Epithel-Stroma-Grenze zum tiefsten Punkt der Invasion. Bei Karzinomen, in denen das invasive Wachstum in Zervixdrüsen beginnt (Abbildung III.3.1.b), wird von diesen Drüsen aus gemessen. Lässt sich der Ausgangspunkt nicht eindeutig feststellen (Abbildung III.3.1.c) wird als oberer Messpunkt die Basis des Oberfächenepithels gewählt. Für die Messung der Invasionstiefe wird ausschließlich das direkte kontinuierliche Wachstum, nicht aber eine etwaige Ausbreitung in Lymphgefäßen oder Venen berücksichtigt. – Bei den seltenen multifokalen T1a-Tumoren bestimmt der größte Tumorherd die Klassifikation. – Nur mikroskopisch erkennbare Läsionen, die größer als T1a2/Ia2 sind (Stromainvasion mehr als 5 mm und/oder größte horizontale Ausdehnung mehr als 7 mm) sollen als T1b1/Ib1 klassifiziert werden.

117

118

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

– Als Infiltration des Parametriums im Sinne von (p)T2 gilt ausschließlich der makroskopische oder histologische Nachweis einer kontinuierlichen Infiltration jenseits des Myometriums. Weder Tumorzellen in Lymphgefäßen oder Venen des Parametriums noch Tumor in parametranen Lymphknoten werden als (p)T2 klassifiziert, Lymphknotenmetastasen werden in der (p)N-Klassifikation erfasst. – Als Infiltration der Vagina gilt nur die direkte kontinuierliche Ausbreitung des Primärtumors. Subepitheliale Lymphgefäßinvasion in der Vagina wird in der pT-Klassifikation nicht berücksichtigt (Horn et al. 2001). – Hydronephrose und funktionslose Niere werden in der T-Klassifikation nur dann berücksichtigt, wenn sie durch eine karzinomatöse Stenose (Einengung von außen oder Wandinfiltration unterschiedlichen Ausmaßes) des Ureters bedingt sind. – Ausbreitung „bis zur Beckenwand“ wird dann diagnostiziert, wenn der Tumor bis zur Beckenwand heranreicht. Eine direkte Infiltration in die Beckenwand ist nicht erforderlich. Der klinische Befund eines sog. „frozen pelvis“ entspricht der Ausbreitung bis zur Beckenwand und wird als T3b klassifiziert. – In der TNM- und FIGO-Klassifikation wird der Befall von Harnblasenoder Rektumwand nicht ausdrücklich erwähnt. Dieser soll nach den Empfehlungen des TNM Supplement (UICC 2003)als T3a klassifiziert werden, während Befall von Harnblasen- oder Rektumschleimhaut als T4 gilt. Bullöses Ödem von Harnblasen- oder Rektumschleimhaut

CIN

a

b

c

Abbildung III.4.1. Bestimmung der maximalen Invasionstiefe. Messung am histologischen Schnitt. (Aus Ferenczy u. Winkler 1987)

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

oder zytologisch positive Befunde in Blasenspülflüssigkeit berechtigen nicht zur Diagnose T4; vielmehr ist hierfür der bioptische Nachweis der Schleimhautinfiltration erforderlich. – Im Gegensatz zum Korpuskarzinom werden bei der (p)T-Klassifikation des Zervixkarzinoms zytologische Befunde an Peritonealspülungen nicht berücksichtigt; die Befunde sollen aber dokumentiert werden (UICC 2003). Am Beginn einer Radikaloperation vorgenommene Peritonealspülungen sind bei bis zu 10% der Patientinnen mit invasivem Zervixkarzinom zytologisch positiv (Rodier et al. 1992). Der unabhängige prognostische Wert solcher Befunde bedarf aber noch der Bestätigung.

Erfordernisse für pN pN0 Regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung von üblicherweise 10 oder mehr Lymphknoten. Wenn weniger als 10, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten zuzufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0(0/2). pN1 Histologischer Metastasennachweis in mindestens einem regionären Lymphknoten. Anmerkung: Nach der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) sollen mindestens 15–20 Lymphknoten untersucht werden.

Allgemeine Erläuterungen zu N/pN Siehe Anhang, Seite 354

Spezielle Erläuterungen zu N/pN Tumorbefall parametraner Lymphknoten darf nicht einer „Parametriuminfiltration“ im Sinne der (p)T-Klassifikation gleichgesetzt werden und wird nicht in der (p)T-Klassifikation, sondern als Metastase(n) in regionären Lymphknoten, d.h. als (p)N1 klassifiziert.

119

120

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Erfordernisse für pM Mikroskopische (histologische oder zytologische) Untersuchung von Fernmetastasen bzw. auf Fernmetastasen verdächtigen Strukturen.

Allgemeine Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 356

Spezielle Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation Tumorzellen im Aszites oder in Peritonealspülung werden (im Gegensatz zum Korpuskarzinom, bei dem sie in der (p)T-Klassifikation klassifiziert werden) weder in der TNM- noch in der FIGO-Klassifikation berücksichtigt. Solche Befunde sollen aber dokumentiert werden (UICC 2003).

Klinische Stadiengruppierung nach TNM M0

M1

N0

N1

Tis

St.0

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

T1a1,2

St.IA

T1b1,2

St.IB

T2a

St.IIA

T2b

St.IIB

T3a

St.IIIA

St.IIIB

T3b T4

St.IVA

St.IVB

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Spezielle Erläuterungen Wenn T0 oder TX: – Sofern M1 St.IVB – Sonst Stadium unbestimmt Wenn NX: – Sofern M1 St. IVB – Sofern T4 St.IVA – Sofern T3b St.IIIB – Sofern Tis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt Wenn MX: – Sofern Tis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt

Definitive Stadiengruppierung nach TNM Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0

pN1

pTis

St.0

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

pT1a1,2

St.IA

pT1b1,2

St.IB

pT2a

St.IIA

pT2b

St.IIB

pT3a

St.IIIA

St.IIIB

pT3b pT4

St.IVA

Allgemeine Erläuterungen siehe Anhang, Seite 351

St.IVB

121

122

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Spezielle Erläuterungen Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0 – Sofern Gesamt-M1 St.IVB – Sonst Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX – Sofern Gesamt-M1 St. IVB – Sofern pT4 St.IVA – Sofern pT3b St.IIIB – Sofern pTis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-MX – Sofern pTis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist in Abhängigkeit von den angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Primärtumor

Regionäre Lymphknoten

C1:

Klinische Untersuchung (Inspektion, Palpation) in Narkose, Zytologie, Kolposkopie mit Biopsie, endozervikale Kürettage, Hysteroskopie, Zytoskopie mit Biopsie, Rektoskopie mit Biopsie, Urographie, Konisation

C2:

Sonograpie (vaginal und/oder perkutan), CT, MRT, Laparoskopie einschließlich Biopsie

C3:

Chirurgische Exploration einschließlich Biopsie

C1:

Klinische Untersuchung (Palpation) in Narkose, Urographie

C2:

Sonographie (vaginal und/oder perkutan), CT, MRT, Lymphographie, Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration einschließlich Biopsie

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie Fernmetastasen

3.2

C1:

Thoraxröntgen, Skelettröntgen

C2:

Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, Peritonealspülung, Zytologie und Biopsie

C3:

Chirurgische Exploration einschließlich Biopsie

FIGO-Klassifikation

Die Definition der FIGO-Stadien (Benedet et al. 2001) sind identisch mit jenen der klinischen TNM-Stadien (siehe Seite 115 f). Das FIGO-Stadium 0 wird für das Carcinoma in situ und die zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) Grad 3 angewandt, das TNM-Stadium 0 nur für das Carcinoma in situ. Nach den Regeln der FIGO wird stets ein klinisches Staging vorgenommen. Hierbei werden berücksichtigt: – Inspektion – Palpation (wegen besserer Aussagekraft bevorzugt als Untersuchung in Narkose) – Kolposkopie – Proktorektoskopie einschl. histologischer Untersuchung etwaiger Biopsien – i.v. Urographie – Röntgenuntersuchung der Lunge – Zystoskopie einschl. histologischer Untersuchung etwaiger Biopsien – Konisation – Endozervikale Kürettage Etwaige Informationen aus Computertomogramm, Lymphangiographie, Sonographie, Kernspintomographie, Szintigraphie und Laparoskopie dürfen bisher nicht zur Änderung des einmal festgelegten Stadiums herangezogen werden. Bei einer Diskrepanz zwischen verschiedenen klinischen Untersuchern gilt automatisch das niedrigere Stadium. Für ein zufällig in einem Hysterektomiepräparat nachgewiesenes Zervixkarzinom kann ein FIGO-Stadium nicht bestimmt werden. Die Definitionen der klinischen FIGO-Stadien entsprechen zwar denen der TNM-Stadien, dennoch können klinisches TNM-Stadium und klinisches FIGO-Stadium im Einzelfall unterschiedlich sein, wenn klinische

123

124

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Untersuchungen verwendet werden, die für das FIGO-Stadium nicht zugelassen sind, z.B. wenn durch CT oder MRT Befunde erhoben werden, die mit den übrigen Untersuchungsmethoden nicht festgestellt wurden und die Stadienzuordnung beeinflussen. Bei 980 operierten Patientinnen mit Zervixkarzinom stimmte die präund postoperative Stadienzuordnung nur in 61% der Fälle überein (Baltzer et al. 1984). Die Fehlerquote des klinischen Stagings wird im Schrifttum mit 17–39%, im klinischen Stadium II mit 39–44%, im klinischen Stadium III mit 43–90% angegeben (Tropé et al. 2001). Vor allem wird die Ausbreitung in Lymphknoten und jenseits des kleinen Beckens beim klinischen Staging unterschätzt. Auch eine entzündliche Begleitreaktion im Parametrium ist klinisch kaum von einer tatsächlichen Tumorinfiltration abzugrenzen, andererseits eine nur mikroskopische Infiltration des Parametriums nicht zu erkennen (Averette et al. 1987). Das Prinzip des klinischen FIGO-Stagings hat den großen Vorteil einer guten Vergleichbarkeit des Patientengutes verschiedener Institutionen und Behandlungsmaßnahmen. Es ist aber mit dem Nachteil verbunden, dass die klinische Stadiengruppierung mit dem Überleben wesentlich schlechter korreliert als die chirurgisch-pathologische Stadieneinteilung (Baltzer et al. 1984, Matsuyama et al. 1984).

3.3

Weitere Bezeichnungen im Zusammenhang mit der anatomischen Ausbreitung vor Therapie

Subklinisches oder präklinisches Zervixkarzinom Frühstadium eines invasiven Karzinoms, das klinisch-makroskopisch nicht erkennbar ist und dessen Diagnose ausschließlich durch mikroskopische Untersuchung möglich ist. Entspricht der Kategorie (p)T1a bzw. FIGO-Stadium Ia und wird entweder im Rahmen von Früherkennungsmaßnahmen oder als Zufallsbefund bei Hysterektomie wegen anderer Erkrankungen entdeckt. Klinisches Zervixkarzinom Invasives Zervixkarzinom, das klinisch-makroskopisch erkennbar ist. Entspricht der Kategorie (p)T1b und mehr bzw. FIGO-Stadium Ib und mehr.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Mikroinvasives (frühinvasives) Zervixkarzinom a) Definition nach FIGO seit 1994 (Montreal) bzw. TNM seit 1997: Nur mikroskopisch erkennbares Karzinom mit einer maximalen Tiefeninvasion von 5 mm und einem größten horizontalen Durchmesser von 7 mm = (p)T1a/FIGO Ia. Die Definition galt ursprünglich nur für Plattenepithelkarzinome, ist aber auch für Adenokarzinome anwendbar. b) Definition der Society of Gynecologic Oncologists (USA) (Scully et al. 1994): Plattenepithelkarzinom mit einer Invasionstiefe von 3 mm oder weniger und ohne Invasion von Gefäßräumen. Diese Tumoren wurden von Tsukamoto et al. (1989) als Mikrokarzinome bezeichnet.

125

4 Anatomische Ausbreitung nach Therapie: Residualtumor-( R-) Klassifikation

Siehe Kapitel Vulva, Seite 41 Vor allem bei Konisation kann gelegentlich keine sichere Aussage zum Befall des Resektionsrandes getroffen werden („Entfernung nicht mit Sicherheit vollständig“). Dies trifft dann zu, wenn die pathologische Läsion zwar nicht an den endo- oder ektozervikalen Resektionsrand heranreicht, aber zwischen beiden normales Epithel nicht vorhanden ist und man dann nicht sicher unterscheiden kann, ob es sich hierbei um einen Artefakt oder um einen tatsächlichen Epitheldefekt handelt (Zschoch et al. 1991).

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie

5.1

Diagnostische Maßnahmen zur Erkennung von Präkanzerosen und malignen Tumoren der Cervix uteri (Deutsche Krebsgesellschaft 2004, Heinrich 1998)

Die erforderlichen diagnostischen Maßnahmen sind: 1) Inspektion der Vagina und der Zervix (am günstigsten mit getrennten Spekula) 2) Kolposkopie – Differenzierte kolposkopische Bewertung nach Auftragen von 3%iger Essigsäure (zur Ausfällung des Schleims an der Portiooberfläche) – eventuell Schiller’sche Jodprobe (durch Auftupfen von Lugollösung wird normales glykogenhältiges Plattenepithel dunkelbraun; jodnegative Areale sind verdächtig auf pathologische Plattenepithelveränderungen) – Nomenklatur für abnorme Befunde siehe Tabelle III.5.1. 3) Zytologische Abstriche, getrennt von Ekto- und Endozervix – Abstrichentnahmen mit Watteträgern; in der Endozervix kann Zellausbeute durch Benutzung von Bürsten verbessert werden. Befundwiedergabe erfolgt in Deutschland nach Münchner Nomenklatur II (Soost 1990) (Tabelle III.5.2). Die Bethesda-Klassifikation (Solomon u. Nayar 2003) unterscheidet bei den Abnormalitäten des Plattenepithels „atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS)“, „low-grade“ und „high-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL/HSIL)“. Bei glandulären Läsionen wird die Kategorie „atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS)“ verwendet. Die Beziehungen zwischen München II und Bethesda zeigt Tabelle III.5.3.

128

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tabelle III.5.1. Internationale kolposkopische Nomenklatur für abnorme Befunde (Aus: Hochuli 1996, modifiziert nach Burghardt 1991). Nicht verdächtig Biopsie unnötig

Verdächtig Biopsie nötig

Mosaik

regulär zart – im Niveau Essigreaktion +

irregulär Niveaudifferenz Essigreaktion ++ Vulnerabilität

Punktierung

regulär Essigreaktion +

irregulär Essigreaktion ++ Vulnerabilität

Leukoplakie

zart, leicht erhaben

schollig, papillär Niveaudifferenz

Essigweißes Epithel

zart – fast im Niveau Essigreaktion +

Niveaudifferenz Essigreaktion ++ Vulnerabilität

Atypische Gefäße

keine (-)

vorhanden (+)

Interkapilläre Distanz

normal Erosion

verbreitert Ulkus-Exophyt

Tabelle III.5.2. Münchner Nomenklatur II unter Einschluss der 1997 erfolgten Freiburger Ergänzung hinsichtlich der kolposkopischen Befunde. (Aus Nauth 2002). Qualität des Abstrichs

Proliferationsgrad

Mikroorganismen

– Ausreichend – Bedingt ausreichend – Nicht ausreichend

Angabe der Zelltypen (Modifikation der Einteilung von A. Schmitt durch Nauth 2002): 4 Eosinophile Superfizialzellen 3 Basophile Superfizialzellen 2 Intermediärzellen 1 Parabasalzellen 0 Basalzellen

– Döderlein (mit oder ohne Zytolyse) – Mischflora – Kokken – Gardnerella – Mykosen – Trichomonaden – Sonstige

Bei Abstrichen mit bedingt ausreichender oder nicht ausreichender Qualität ist die Ursache hierfür anzugeben: – Zu wenig Zellmaterial – Unzureichende Fixierung – Schwere degenerative Zellveränderungen – Starke Entzündung – Stark blutiger Abstrich – Starke Zellüberlagerungen – Keine endozervikalen Zellen

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie Tabelle III.5.2. Fortsetzung Gruppe

Klassifikationskriterien

Empfehlung

I

Normales Zellbild, dem Alter entsprechend, einschließlich leichter und degenerativer Veränderungen sowie bakterieller Zytolyse

II

– Deutlich entzündliche Veränderungen an Zellen des Plattenepithels. Zellen aus Regenerationsepithel, unreife metaplastische Zellen, stärkere degenerative Zellveränderungen, Keratosezellen – Normale Endometriumzellen, auch nach der Menopause – Spezielle Zellbilder wie follikuläre Zervizitis, Zellveränderungen bei IUP, Zeichen einer HPV-Infektion ohne wesentliche Kernveränderungen, Zeichen einer Herpes- oder Zytomegalievirusinfektion

Gegebenenfalls zytologische Kontrolle, Zeitabstand je nach klinischem Befund, evtl. nach vorheriger Entzündungsbehandlung durch Hormongaben

III

Unklarer Befund: – Schwere entzündliche, degenerative oder iatrogene Zellveränderungen, die eine sichere Beurteilung zwischen gut- und bösartig nicht zulassen – Auffällige Zellen eines Drüsenepithels, deren Herkunft aus einem Karzinom nicht sicher aus-zu-schließen ist, möglichst mit Hinweis, ob die Zellen endometrialen, endozervikalen oder extrauterinen Ursprungs sind

Je nach klinischem und kolposkopischem Befund kurzfristige zytologische Kontrollen oder sofortige histologische Klärung

III D

Zellen einer Dysplasie leichten bis mäßigen Grades (Zeichen einer HPV-Infektion sollten besonders erwähnt werden)

Kolposkopisch-zytologische Kontrolle in 3 Monaten

IV a

Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Carcinoma in situ (Zeichen einer HPV-Infektion sollten besonders erwähnt werden)

Histologische Klärung

IV b

Zellen einer schweren Dysplasie oder eines Carcinoma in situ, Zellen eines invasiven Karzinoms nicht auszuschließen

Histologische Klärung

V

Zellen eines malignen Tumors – Zellen eines Plattenepithelkarzinoms (verhornend oder nicht verhornend) – Zellen eines Adenokarzinoms, möglichst mit Hinweis, ob endometrialen, endozervikalen oder extrauterinen Ursprungs – Zellen sonstiger Geschwülste

Histologische Klärung

129

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

130

Tabelle III.5.3. Beziehungen zwischen zytologischer Befundung plattenepithelialer Läsionen nach Münchner Nomenklatur II und Bethesda-Klassifikation München II

Bethesda

I

Negativ

II

Negativ LSIL

III D

LSIL HSIL

IVa

HSIL

IVb

HSIL

V

Karzinom

LSIL entspricht CIN 1, HSIL fasst CIN 2 und CIN3/Carcinoma in situ zusammen.

Die zytologische Diagnostik hat natürlich Beschränkungen, die Befunde stimmen zu etwa 1/3 wegen mangelhafter Entnahmetechnik und schlechter Präparation nicht mit den histologischen Diagnosen überein. Neben der konventionellen Abstrichtechnik gewinnt die flüssigkeitsbasierte Zytologie mit Aufarbeitung in Dünnschicht- bzw. Monolayer-Präparaten wegen höherer Findungsrate für Krebszellen und ihre Vorstufen zunehmende Bedeutung (Böcking 2003, Colgan 2003, Klinkhamer et al. 2003, Klug u. Blettner 2003, Muth u. Velasco-Garrido 2003). Auch ZytoAutomaten und adjuvante Verfahren wie Immunzytochemie und DNAZytometrie können zu einer Verbesserung der zytologischen Diagnostik beitragen (Bonfiglio u. Erozan 1996). Falls seitens des Zytologen die Empfehlung zur Kontrolle gegeben wird oder bei Kategorie IIID ist eine HPV-Diagnostik zu erwägen (Baltzer 2001). Die kontroverse Diskussion um ein generelles HPV-Screening ist noch nicht abgeschlossen. Das diagnostische Vorgehen in Abhängigkeit vom zytologisch/kolposkopischen Befund zeigt Tabelle III.5.4.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie Tabelle III.5.4. Diagnostisches Vorgehen in Abhängigkeit vom zytologisch/ kolposkopischen Befund Zytologiebefund nach Münchner Nomenklatur II

Kolposkopiebefund

Diagnostisches Vorgehen

III

Unauffällig

Antientzündliche Behandlung bzw. lokale zytologische Kontrolle 4–6 Tage nach Abschluss der Behandlung

III

Auffällig

Kolposkopisch gezielte Biopsie bzw. Portioabschabung/Zervixkürettage

IIID

Unauffällig

Zytologische Kontrolle nach 3 Monaten

IIID wiederholt

Unauffällig

Portioabschabung bzw. Zervixkürettage; falls vom histologischen Befund erforderlich zur weiteren histologischen Klärung bzw. Therapie, sekundäre Konisation

IVa/IVb

Kein Karzinomverdacht

Junge Frau: Portioabschabung/Zervixkürettage, falls vom histologischen Befund erforderlich zur weiteren histologischen Klärung bzw. Therapie, sekundäre Konisation Ältere Frau: Portioabschabung bzw. Zervixkürettage, falls vom histologischen Befund erforderlich zur weiteren histologischen Klärung bzw. Therapie, sekundäre Hysterektomie

IVa/IVb

Fraglicher Befund

Junge Frau: kolposkopisch gezielte Biopsie, evtl. mit Zervixkürettage, in Abhängigkeit vom histologischen Befund zur weiteren histologischen Klärung bzw. Therapie, sekundäre Konisation Ältere Frau: kolposkopisch gezielte Biopsie, mit Zervixkürettage, in Abhängigkeit vom histologischen Befund zur weiteren histologischen Klärung bzw. Therapie, evtl. sekundäre Hysterektomie

V

Bröckelentnahme bzw. zusätzliche fraktionierte Kürettage

131

132

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

4) Klärende histologische Diagnostik a) Biopsiemethoden (Quetschungen vermeiden!) Knipsbiopsie unter kolposkopischer Sicht Probeexzision mit Skalpell Bröckelentnahme (bei makroskopisch erkennbarem Karzinom) Schillersche Portioabschabung: Spezielle diagnostische Maßnahme, die eine sehr enge Kooperation zwischen Kliniker und Pathologe voraussetzt. Der gesamte jodnegative Bezirk wird mit dem Skalpell abgeschabt. Anschließend erfolgt Kürettage der Zervix, um sicherzustellen, dass keine zusätzlichen atypischen Veränderungen nach endozervikal vorliegen. Auch jedes noch so kleine Gewebestückchen muss zur histologischen Untersuchung asserviert werden. Bei diesem Vorgehen handelt es sich lediglich um eine diagnostische Maßnahme zum Ausschluss invasiver Veränderungen, im Gegensatz zu unten aufgeführten Eingriffen keine Therapie (kommt bei Patientinnen in Frage, bei denen Entfernung des Uterus aus anderer Indikation ansteht, z.B. Uterus myomatosus, und invasiver Prozess auszuschließen ist). b) Exzisionmethoden Messerkonisation: Größe des Konus richtet sich nach Größe und Gestalt der betreffenden Zervix abhängig vom Lebensalter der Patientin (Abbildung III.5.1), von Ausdehnung bzw. Lokalisation des iodnegativen Bezirks. Bei jungen Frauen Präneoplasien an der Portiooberfläche, bei älteren Frauen typischerweise endozervikal. Bei junger Frau breitbasig gestalteter Konus, bei alter Frau bis hoch in die Zervix hinaufreichender Konus zu schneiden. Zum Ausschluss endozervikaler Veränderungen zusätzliche Kürettage der Restzervix. Fadenmarkierung des Konus im Stroma bei 12.00 Uhr (Mitte der vorderen Muttermundslippe symphysenwärts). Wurde Veränderung lokal im Gesunden ausgeschnitten bzw. bestand kein Hinweis für Invasion oder Gefäßbeteiligung, stellt Konus zu diagnostischen Zwecken zugleich endgültige Therapie dar. Schlingenexzision (Large-loop-excision of transformation zones (LLETZ): als Alternative für Messerkonisation. Entsprechend der Ausdehnung des iodnegativen Bezirkes Klingen unterschiedlicher Größe. Im Gegensatz zur früheren Elektrokonisation bei Hochfrequenzschlingenexzision eindeutige Bewertung der Schnittränder möglich. Elektrokaustische Veränderungen fehlen weitgehend. Nachteilig, dass zwei Exzisionen erforderlich werden, ektozervikales

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie

und endozervikales Fragment, um sicherzustellen, dass Veränderung lokal im Gesunden reseziert wurde. Laserkonisation: Resektion mit dem Laser in Form eines Gewebszylindern, auch hierbei endozervikale Veränderung der Veränderung im Gesunden gelegentlich problematisch. Nachresektion in Form eines weiteren Gewebszylinders erforderlich.

Abbildung III.5.1. Gestaltwandel der Zervix in verschiedenen Lebensaltern der Frau. (Aus Baltzer 2000). a) junges Mädchen: Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze endozervikal b) geschlechtsreife Frau: Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze an der Portiooberfläche c) postmenopausale Frau: Plattenepithel-Zylinderepithel-Grenze endozervikal

133

134

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.2

Untersuchungsverfahren zum klinischen Staging (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Notwendige Untersuchungsverfahren Die prätherapeutische Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms ist trotz aller moderner diagnostischer Methoden entscheidend von der klinischen Erfahrung des Untersuchers abhängig. Wesentliche Grundlage stellen die gynäkologische bimanuelle Untersuchung und damit der Tastbefund – wenn nötig auch in Narkose – sowie die Spekulumuntersuchung dar. Dabei müssen die Ausdehnung des pathologischen Prozesses in der Vagina durch die Kolposkopie genau festgelegt und die vaginalen Tumorgrenzen ggf. durch Biopsien dokumentiert werden. Die notwendige bildgebende Diagnostik stellen dar: – Ab Stadium IB(Ib) Diagnostik der Tumorausbreitung vorzugsweise durch Kernspintomographie (MRT). Diese ergänzt die palpatorische Beurteilung der Parametrien sinnvoll und liefert wertvolle Informationen zur Bestimmung der Größe des Tumors im kleinen Becken, der Beziehung zu Nachbarorganen und der Infiltrationstiefe sowie zum Ausschluss von Ureterstenose bzw. Ureterinfiltration. Für die Beurteilung des Lymphknotenstatus ergeben sich durch die MRT keine zusätzlichen Informationen – Röntgen Thorax – Transvaginale Sonographie – Sonographie der Nieren beidseits und der Leber – Zystoskopie und Rektoskopie zum Ausschluss eines Tumoreinbruchs in Harnblase oder Rektum – Bei endozervikalem Prozess Kürettage des Uterus, evtl.mit Hysteroskopie Im Einzelfall nützliche bildgebende Verfahren Das Ergebnis weiterer bildgebender Untersuchungen, von Laparoskopie und Befund bei der Operation findet zwar für die Stadieneinteilung bis heute keine Berücksichtigung, ist aber für die Therapieplanung wichtig und wird je nach der Ausdehnung der Erkrankung und dem geplanten Vorgehen eingesetzt. Bei ausgedehnten Karzinomen gibt es zusätzliche Untersuchungsverfahren: – CT zur Bewertung paraaortaler LK-Veränderungen – Sonographie der Skalenusregion zur Detektion von Lymhknotenmetastasen

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie

– FDG-PET (Positronenemissionstomographie): ermöglicht eine Information über den Stoffwechsel des Tumors und seiner Metastasen. Der Einsatz ist bislang rein experimentell. Im Einzelfall nützliche chirurgische Maßnahmen – Zur Untersuchung der Tumorausdehnung in der Vagina sind in allen Zweifelsfällen multiple Biopsien nötig. – Feinnadelpunktion suspekter Lymphknoten (Hals- und Skalenusregion, inguinal) unter sonographischer Führung oder CT-gesteuert oder Tru-Cut-Biopsie von Infiltraten im kleinen Becken, wenn der positive Metastasennachweis für weitere Behandlungsmaßnahmen relevant ist. – Endoskopie zur Bestimmung der lokoregionären Tumorausdehnung, insbesondere zur Abklärung einer Tumorinfiltration von Harnblasenund Rektumwand sowie zum Ausschluss bzw. zur Bestätigung von paraaortalen und/oder pelvinen Lymphknotenmetastasen.

5.3

Präoperative Laboruntersuchungen (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Notwendige Untersuchungen – Blutbild – Elektrolytstatus – Gerinnungsstatus – Kreatinin – Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gamma-GT – Urinstatus Im Einzelfall nützliche Untersuchungen – Markerbestimmungen (bei Plattenepithelkarzinomen SCC)*, bei Adenokarzinomen CEA bzw. CA 125 – Kreatininclearance bei Vorliegen einer Harnstauungsniere und geplanter Cisplatin-Applikation; Cystatin C kann für die Nierenfunktionsbestimmung genauer sein als die Kreatininclearance.

* Bei niedrigem SCC-Wert vor primärer Radiochemotherapie sind eine höhere Responserate und häufiger Operabilität nach Radiochemotherapie zu erwarten (Köhler et al. 2004).

135

136

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.4

Früherkennung (Kath 2004, Kreienberg 2001, Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Standarduntersuchung zur Früherkennung des Zervixkarzinoms ist nach wie vor der zytologische Zervixabstrich. Wesentlich ist die regelmäßige Durchführung der Vorsorgeuntersuchung, wobei einjährige Intervalle ab dem 20. Lebensjahr anzustreben sind. Die Abstrichentnahme soll von der Portiooberfläche sowie aus dem Zervikalkanal erfolgen, ggf. unter kolposkopischer Sicht. HPV-Untersuchungen zum Screening sind derzeit in Deutschland nicht vorgesehen (Siehe dazu die Studie von Cuziek et al. (2003).

5.5

Therapie bei CIN/Carcinoma in situ (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Grundlage für die Behandlung ist die Kenntnis des natürlichen Verlaufs der CIN. Von Löning u. Riethdorf (2001) aufgrund des Schrifttums zusammengestellte Daten zeigt Tabelle III.5.5. Tabelle III.5.5. Risikokalkulation zum natürlichen Verlauf der CIN auf der Basis „historischer“ Verlaufsuntersuchungen. (Modifiziert nach Löning u. Riethdorf 2001). CIN 1

CIN 2

CIN 3 / Carcinoma in situ

Abheilung

50–70%

20–60%

10–70%

Persistenz

20–40%

30–60%

20–70%

Progression zu Carcinoma in situ zu invasivem Karzinom

10–30% 1%

15–60% 5%

– <5–40%

Voraussetzung jeder der im folgenden angeführten lokalen Therapiemaßnahmen ist die Bereitschaft der Patientin, sich einer weiteren regelmäßigen zytologisch-kolposkopischen Nachkontrolle zu unterziehen. Bei Patientinnen mit abgeschlossener Familienplanung oder solchen mit Vorliegen weiterer Genitalveränderungen kommt auch die Hysterektomie (wegen geringerer Morbidität bevorzugt auf vaginalem Wege) zur Behandlung in Frage. Bei CIN 1 und 2 richtet sich die Therapie zunächst nach der Lokalisation (Abbildung III.5.2).

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie Lokalisation

Endozervix (mit)befallen

Beschränkt auf Ektozervix

Kontrolle nach 3 Monaten Nicht mehr nachweisbar

Persistenz Biopsie: weiterhin CIN 1,2*) CO 2 -Laservaporisation

Konisation

Abbildung III.5.2. Therapie bei CIN 1 und 2* * In der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) wird bei Persistenz einer CIN 2 über ein Jahr ein Vorgehen wie bei CIN 3 empfohlen.

Bei CIN 3/Carcinoma in situ wird in der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) grundsätzlich die Excision entweder als Schlingenexzision (Loop-Excision) oder als Messerkonisation empfohlen. Nach dem Schrifttum ist aber auch ein differenziertes Vorgehen je nach Lokalisation möglich (Abbildung III.5.3). Lokalisation

Beschränkt auf Ektozervix

Endozervix (mit)befallen

Alle Herde in der Tiefe der Drüsen können koaguliert werden

Ja

CO2-Laservaporisation

Abbildung III.5.3. Therapie bei CIN 3/Carcinoma in situ

Nein

Konisation im Gesunden

137

138

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

5.6

Therapie des invasiven Zervixkarzinoms

Die Therapie des invasiven Karzinoms erfolgt stadienabhängig. Im klinischen TNM-Stadium IA (FIGO-Stadium Ia) ist die Häufigkeit des Lymphknotenbefalls von wesentlicher Bedeutung (Tabelle III.5.6). Daraus ergibt sich das in Abbildung III.5.4 und 5.5 dargestellte therapeutische Vorgehen. Für die Therapie in den klinischen TNM-Stadien IB bis IV (FIGOStadium Ib bis IV) ist neben der lokalen Tumorausbreitung stets auch die Wahrscheinlichkeit einer lymphogenen Metastasierung zu beachten. Hierbei ist mitzuberücksichtigen, dass 20–50% aller histologisch befallener Lymphknoten nicht vergrößert sind und daher klinischer Diagnostik meist entgehen (Camilien et al. 1988, Matsukuma et al. 1989). Risikofaktoren für regionäre lymphogene Metastasierung sind neben dem klinischen Stadium vor allem Gefäßinvasion (Kapillaren und Lymphgefäße) und Tumorgröße (bis 2 cm/2,1-4 cm/>4cm) bzw. Tumor-ZervixQuotient (Burghardt u. Girardi 1993), aber auch Infiltration des Corpus uteri (Delgado et al. 1989, Heller et al. 1990, Sakuragi et al. 1999, 2000). Tabelle III.5.7 zeigt Daten zur Häufigkeit regionärer Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom Stadium. Für die Indikation zur paraaortalen Lymphadenektomie ist wesentlich, dass sich paraaortale Lymphknotenmetastasen vor allem ab dem klinischen Stadium IIB und in der Regel nur dann finden, wenn auch die regionären pelvinen Lymphknoten tumorbefallen sind (Michel et al. 1998, Morice et al. 1999, Sakuragi et al. 1999). Paraaortale Lymphknoten waren nach den Untersuchungen von Sakuragi et al. (1999) im klinischen Stadium IB in 2,1%, im Stadium IIA in 0%, aber im Stadium IIB in 7,2% befallen; dabei lagen stets pelvine Lymphknoten-metastasen vor. Dabei ist das Risiko für

Tabelle III.5.6. Frequenz des Lymphknotenbefalls im Stadium IA. Gepoolte Metaanalyse nach Burghardt et al. (1998). Stadium

Invasionstiefe

Fallzahl (n)

Positive Lymphknoten (n) (%)

IA1

Bis 1 mm

292

1

0,3

>1–3 mm

414

8

1,9

>3–5 mm

219

17

7,8

IA2

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie Tabelle III.5.7. Häufigkeit des Befalls pelviner Lymphknoten in Abhängigkeit vom Stadium Stadium

Michel et al. (1998)

Sakuragi et al. (1999)

Kurman et al. (1992) Literaturüberblick

IB

51/299 (17%)

11/96 (12%)

15–20%

IIA

3/26 (12%)

4/15 (27%)

–

IIB

24/96 (25%)

38/97 (39%)

–

II

27/122 (22%)

42/112 (38%)

25–40%

LaPolla et al. 1986

Downey et al. 1989

21/38 (55%)

10/15 (67%)

III

50%

Stadium IA1

Ungünstige Prognosefaktoren? (1) - Invasion von Kapillaren/Lymphgefäßen - Messung der Ausdehnung unsicher - Absetzungsrand nicht beurteilbar oder schmal

Nein

Nach abgeschlossener Familienplanung oder bei besonderem Sicherheitsbedürfnis der Patientin: einfache Hysterektomie

Ja

Vorgehen wie im Stadium IA2 (siehe Abb. III.5.5)

Im Regelfall: Konisation mit Zervixkürettage

Entfernung im Gesunden?

Nein

Ja

Kinderwunsch?

Ausreichende Therapie

Ja

Nein

Radikale Trachelektomie mit pelviner und parametraner Lymphadenektomie

Radikale Hysterektomie mit Mitresektion der Parametrien und pelviner Lymphadenektomie (Typ Piver I) (2)

1) In den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) wird als ungünstiger Prognosefaktor auch das dissoziiert-netzförmige Wachstum angeführt. Die prognostische Bedeutung dieses Wachstumsmusters ist nicht gesichert und oft schwer bestimmbar (Riethdorf et al. 1999), weshalb dieses Kriterium hier nicht eingeschlossen wird, was auch der WHO-Klassifikation (2003) und dem Vorgehen bei Kuhn et al. (2003) entspricht. In der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft wird in der Abbildung 2, nicht aber im Text auch die schlechte Differenzierung des Tumors (G3) als ungünstiger Prognosefaktor angesehen. Hiervon wird hier abgesehen, da die prognostische Bedeutung des Gradings bislang kontrovers beurteilt wird. (2) Einteilung nach Piver et al. (1974)

Abbildung III.5.4. Therapie im klinischen TNM-Stadium IA1 (FIGO-Stadium Ia1).

139

140

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Stadium IA2

Kinderwunsch?

Nein

Radikale Hysterektomie mit Resektion der Parametrien und pelviner Lymphadenektomie (Typ Piver I)

Ja

Radikale Trachelektomie mit pelviner und parametraner Lymphadenektomie

oder

Konisation mit pelviner Lymphadenektomie - Nachsorge !! -

Abbildung III.5.5. Therapie im klinischen TNM-Stadium IA2 (FIGO-Stadium Ia2).

paraaortale Lymphknotenmetastasen abhängig vom Befall von Lymphknoten an den Aa. iliacae communes (falls diese negativ: 1%, falls positiv: 37%) und von der Zahl befallener pelviner Lymphknoten distal der Aa. iliacae communes (1:5%, 2 oder 3:17%, 4 oder mehr: 46%) (Sakuragi et al. 1999). Paraaortale Lymphknotenmetastasen liegen überwiegend unterhalb der Höhe des Abganges der A. mesenterica inferior. Isolierter Befall höher gelegener paraaortaler Lymphknoten scheint nur bei Zervixkarzinomen mit Ausbreitung auf das Corpus uteri oder Ovar möglich (Sakuragi et al. 1999). Von Michel et al. 1998 wurden allerdings bei über 2 cm großen Tumoren im Stadium IB/II auch paraaortale Lymphknoten ausschließlich oberhalb der A.mesenterica inferio nachgewiesen. Bei 2/3 der Patientinnen mit paraaortalen Lymphknotenmetastasen finden sich bereits auch andere Fernmetastasen, z.B. in Skalenuslymphknoten (Kurman et al. 1992). Das therapeutische Vorgehen im klinischen TNM-Stadium IB bis II zeigen die Abbildungen III.5.6 bis III.5.8. In den klinischen TNM-Stadien III und IVA (FIGO-Stadien III und IVa) ist die primäre Radiotherapie (lokale Kontakt- und Hochvoltbestrahlung, sofern keine Kontraindikationen bestehen, kombiniert mit CisplatinChemotherapie die Behandlung der Wahl. In Stadium IVB (IVb) ist eine palliative zytostatische Kombinationstherapie bei Fernmetastasen, die zu Beschwerden führen und die weder operiert noch bestrahlt werden können, indiziert. Effektiv sind Cisplatin, Carboplatin und Ifosfamid, ggf. auch mit Anthrazyklinen, Mitomycin,Bleomycin oder Taxanen kombiniert.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie Stadium IB1 Tumor < 2cm kein neuroendokrines Karzinom Ja

Nein

Kinderwunsch? Nein

Ja An ausgesuchten Zentren Radikale Trachelektomie mit pelviner und parametraner Lymphadenektomie

Radikale Hysterektomie mit Resektion der Parametrien und pelviner Lymphadenektomie (Typ Piver II oder III) (1)

Risikofaktoren (siehe Seite...) Nein

Ja

Keine weitere Therapie

Postoperative Radiotherapie, wenn keine Kontraindikation, kombiniert mit Chemotherapie zu diskutieren.

(1) Bei prämenopausalen Frauen mit auf Zervix beschränktem Tumor unter Belassung der Ovarien Abbildung III.5.6. Therapie im klinischen TNM-Stadium IB1 (FIGO-Stadium Ib1).

Anmerkung zur primären Radiochemo- bzw. Radiotherapie Die Radiotherapie erfolgt in der Regel als Kombination einer intrakavitären Kontakt- mit einer perkutanen Hochvoltbestrahlung (Näheres zur Methodik siehe Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Die Kombination der Radiotherapie mit einer gleichzeitigen Cisplatin-Monotherapie hat sich signifikant wirksamer erwiesen als die alleinige Strahlentherapie (Dunst 2002, Gitsch 2003, Jones et al. 2003). Auf diese Kombination sollte nur verzichtet werden, wenn Kontraindikationen gegen die Chemotherapie bestehen.

141

142

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Stadium IB2 Falls Wunsch der Patientin oder erhöhtes Operationsrisiko infolge eingeschränkten AZ

Tumor auf Zervix beschränkt? Ggf durch Schnellschnittuntersuchung zu klären Ja

Nein Paraaortaler Lymphknotenbefall? (2) Nein

Ja

Radikale Hysterektomie mit Resektion der Parametrien und pelviner Lymphadenektomie (Typ Piver III) (1)

Primäre Radio-/Radiochemotherapie

Risikofaktoren (siehe Seite 148) Nein

Ja

Keine weitere Therapie

Postoperative Radiotherapie, wenn keine Kontraindikation, kombiniert mit Chemotherapie zu diskutieren.

(1) Bei prämenopausalen Frauen mit auf Zervix beschränktem Tumor unter Belassung der Ovarien (bei nachgewiesener Infiltration des Corpus uteri ist mit Ovarialmetastasen in bis zu 10% zu rechnen und daher die bilaterale Adnexektomie angezeigt (Young et al. 1992, Yamamato et al. 2001). (2) Bei auffälligen paraaortalen Lymphknoten sollte eine Schnellschnittuntersuchung erfolgen. Bei paraaortalem Lymphknotenbefall sollte ein Abbruch der Operation erwogen werden. Der therapeutische Nutzen einer paraaortalen Lymphkadenektomie im Falle einer bereits erfolgten Metastasierung ist derzeit nicht erwiesen. Abbildung III.5.7. Therapie im klinischen TNM-Stadium IB2 (FIGO-Stadium Ib2).

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie Stadium II Primäre chirurgische Therapie

Falls Wunsch der Patientin oder erhöhtes Operationsrisiko infolge eingeschränkten AZ

Tumor auf Zervix und Scheide beschränkt?

Ja

Nein

Paraaortale Lymphknoten? (1) Tumorbefallen

Tumorfrei Radikale Hysterektomie mit Resektion der Parametrien und großer Scheidenmanschette (2), mit pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie

Radio-/Radiochemotherapie

Risikofaktoren (siehe Seite 148) Nein

Keine weitere Therapie

Ja

Postoperative Radiotherapie, wenn keine Kontraindikation, kombiniert mit Chemotherapie zu diskutieren.

(1) Bei auffälligen paraaortalen Lymphknoten sollte eine Schnellschnittuntersuchung erfolgen. Bei paraaortalem Lymphknotenbefall sollte ein Abbruch der Operation erwogen werden. Der therapeutische Nutzen einer paraaortalen Lymphkadenektomie im Falle einer bereits erfolgten Metastasierung ist derzeit nicht erwiesen. (2) Sicherheitsabstand mehr als 2 cm Abbildung III.5.8. Therapie im klinischen TNM-Stadium II.

Indikation zur postoperativen Nachbehandlung nach Radikaloperation – Beckenwandnaher Befall der Parametrien – Ungünstiger Tumor-Zervix-Quotient – Regionärer Lymphknotenbefall – Lymphgefäßinvasion – Lokal nicht ausreichende Operation (R1, R2)

143

144

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Weiteres zur Indikation einer adjuvanten Therapie siehe bei Smit (2001) sowie Baltzer (2003). Bevorzugt wird heute die kombinierte Radiochemotherapie (mit Cisplatin). Bisher nicht etablierte alternative Therapieverfahren, deren definitive Beurteilung derzeit noch nicht möglich ist – Nervenschonende erweitert radikale abdominale Hysterektomie (totale mesometriale Resektion, TMMR) (Höckel et al. 2003): Erhöhung der lokalen Radikalität im kleinen Becken bei geringeren postoperativen Komplikationen. – Laparoskopische Lymphadenektomie mit nachfolgender vaginaler Radikaloperation (Schneider u. Possover 2001): geringere postoperative Morbidität. – Chirurgisches Staging vor primärer Radio- oder Radiochemotherapie bzw. neoadjuvanter Therapie: das chirurgische Staging umfasst die pelvine und paraaortale Lymphadenektomie und kann entweder konventionell oder laparoskopisch vorgenommen werden (Possover et al. 1998, LaPolla et al. 1986, Lécuru u. Taurelle 1998, Querleu et al. 2000, de Oliveira u. Mota 2001, Schneider u. Possover 2001, Vidaurreta et al. 1999). – Lymphadenektomie in Abhängigkeit vom Ergebnis einer SentinelLymphknoten-Biopsie: vorläufige Ergebnisse über die Möglichkeiten dieses Verfahrens beim Zervixkarzinom liegen u. a. vor von Barranger et al. (2003), Echt et al. (1999), Dargent et al. (2000a), de Oliveira u. Mota (2001), Malur et al. (2001). Eine definitive Beurteilung des Wertes ist derzeit noch nicht möglich. – Hyperthermie zusätzlich zu primärer Radiochemotherapie im Stadium III und IVA (Alexander 2003, Jones et al. 2003). – Neoadjuvante Chemotherapie vor Operation (vor allem in Stadien IB2 und IIA) (Benedetti-Panici et al. 2002, Chang et al. 2000) oder vor Radiotherapie (Shueng et al. 1998): Bedeutung ist derzeit unklar, vorerst klinischen Studien vorbehalten (Gitsch 2003).

5.7

Sonderfall Schwangerschaft und Zervixkarzinom

Siehe Anhang S. 358

6 Prognosefaktoren

Das Carcinoma in situ ist praktisch immer zu heilen, daher werden nachfolgend ausschließlich invasive Karzinome besprochen. Im letzten Annual Report der FIGO (Benedet et al. 2001) wurde für 11709 Patientinnen mit invasivem Zervixkarzinom eine krebsbezogene 5Jahres-Überlebensrate von 72,2% berichtet.

6.1

Prognose invasiver Zervixkarzinome in Abhängigkeit vom TNM/FIGO-Stadium

Die anatomische Ausbreitung des Tumors vor Therapie ist der wichtigste Prognosefaktor. Obwohl das klinisch bestimmte Stadium mit Unsicherheiten behaftet ist (siehe Seite 124), spiegelt es doch die unterschiedliche Prognose sehr deutlich wider (Tabelle III.6.1). Für operativ behandelte Patientinnen erlaubt das definitive pTNM-Stadium auf Grundlage der Befunde bei der Operation und der Ergebnisse der histopathologischen Untersuchungen eine genauere prognostische Aussage (Tabelle III.6.2).

6.2

Weitere Prognosefaktoren beim invasiven Zervixkarzinom

Zwischen den einzelnen in den TNM- und FIGO-Stadien erfassten Merkmalen und verschiedenen sonstigen histopathologischen Kriterien bestehen vielfache Wechselwirkungen. Für die Identifikation von Prognosefaktoren sind daher nur Ergebnisse multivariater Datenanalysen relevant. Die sich ergebenden weiteren tumor-assoziierten Prognosefaktoren sind zum

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

146

Teil bei allen, zum Teil aber nur bei bestimmten TNM/FIGO-Stadien wirksam. Sie sind in Tabelle III.6.3 aufgelistet. Eine mögliche prognostische Bedeutung der hämatogenen Dissemination isolierter Tumorzellen bedarf weiterer Untersuchungen.

Tabelle III.6.1. Überlebensraten beim invasiven Zervixkarzinom in Abhängigkeit vom klinischen TNM/FIGO-Stadium Stadium

Johnson et al. (1994)

Kosary (1995)

Fyles et al. (1983)

Benedet et al. (2001)

1965–1979

1973–1987

1976–1981

1993–1995

Stanford Univ. Medical Center

SEER-Daten

nur radiotherapierte Pat. Univ. Toronto

Annual Report Vol.24

5-Jahres-Überlebensraten (in Klammern Anzahl der Patientinnen) rückfallfrei I

relativ

88% (144)

IA

krankheitsfrei

krebsbezogen

78% (282) 97,0% (2745)

IA1

94,6% (787)

IA2

92,6% (313)

IB

78,9% (5707)

80,7% (2470)

IB1

90,4% (986)

IB2

79,8% (440)

II

61% (79)

61% (327)

IIA

54,9% (1124)

78% (108)

76,0% (993)

IIB

51,6% (1160)

54% (219)

73,3% (2775)

III

33% (43)

41% (329)

IIIA

40,5% (527)

50,5% (131)

IIIB

27,0% (954)

46,4% (2271)

IV

11% (19)

12,4% (1241)

IVA

19% (27)

29,6% (259)

IVB

–

22,0% (190)

6 Prognosefaktoren Tabelle III.6.2. Krebsbezogene 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit vom pTNM-Stadium bei chirurgisch behandelten Patientinnen. Daten des FIGO Annual Report, Vol.24 (Benedet et al. 2001) Stadium

n

5-JahresÜberlebensrate (%)

Stadium

n

5-JahresÜberlebensrate (%)

IA1

503

97,7

IIA

330

80,0

IA2

219

96,8

IIB

320

68,4

IB

1189

84,9

IIIA

12

40,9

IB1

918

91,8

IIIB

307

49,4

IB2

260

85,9

IVA

41

32,0

IVB

36

9,6

Neuere biologische und molekulare Marker, die möglicherweise unabhängige prognostische Bedeutung besitzen bzw. in Diskussion stehen, sind nachstehend aufgelistet. Literaturübersichten hierzu bei Duarte-Franco u. Franco 2001, Kristensen u. Tropé 2001, Löning u. Riethdorf 2001, Pitson u. Fyles 2001, Tavassoli u. Devilee 2003, Tropé et al. 2001. Neuere biologische und molekulare Marker der Prognose „New and promising“ erb-B2 Tumorhypoxie SCC (squamous cell carcinoma)-Antigen Tumorvaskularisation In Diskussion Bcl-2 EGF (epidermal growth factor)-Rezeptor DNA-Ploidie S-Phase-Fraktion p 53 c-myc Cyclinabhängige Kinaseinhibitoren uPA/PAI-1 (im Stadium II) Eosinophilie im Stroma Labeling-Index assoziierter HPV-Serotyp 18

147

148

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tabelle III.6.3. Tumorassoziierte Faktoren, die neben den im klinischen TNM/FIGO-Stadium erfassten Merkmalen unabhängigen Einfluss auf die Prognose besitzen. (Nach Pitson u. Fyles 2001). (Nur dort nicht angegebene weitere Literatur in Tabelle angeführt). A. In bestimmten klinischen TNM/FIGO-Stadien wirksame zusätzliche Prognosefaktoren Stadium I, IIA

Angioinvasion (insbesondere, wenn bei immunhistologischer Untersuchung nachgewiesen) (Kolstad 1989, Burghardt et al. 1987)

Stadium IIB

Uni- oder bilateraler Parametrienbefall (Lanciano et al. 1992)

Stadium IIIB

Uni- oder bilaterale Ausbreitung bis zur seitlichen Beckenwand (Lanciano et al. 1992)

Stadium II u. III Tumorgröße (mehr als 4 cm ungünstig) (Benedet et al. 2001, Morice et al. 1999) Invasionstiefe (insbesondere Invasion bis in äußeres Drittel der Zervixwand mit schlechter Prognose) (Lai et al. 1993, Zaino et al. 1992) Stadium IVB

Ausschließlich paraaortaler Lymphknotenbefall günstiger als andere Fernmetastasen (Nori et al. 1989)

B. Bei allen klinischen TNM/FIGO-Stadien wirksame zusätzliche Prognosefaktoren – Histologisch nachgewiesener regionärer Lymphknotenbefall: Lokalisation: distal der Aa. iliacae communes/an Aa. Iliacae communes ungünstig (Kjörstadt et al. 1984, Sakuragi et al. 1999) Lokalisation: bilateraler Befall ungünstig (Morice et al. 1999) Zahl befallener Lymphknoten (Burghardt 1993, Delgado et al. 1990, Sakuragi et al. 1999) – Histologischer Typ und Subtyp/Grading: Daten zur prognostischen Bedeutung des histologischen Haupttyps (Plattenepithel-, Adeno-, adenosquamöses Karzinom) kontrovers. Kleinzelliges Karzinom, großzelliges neuroendokrines Karzinom und Klarzellkarzinom im Allgemeinen aggressiver als andere histologische Typen (Chan et al. 2003, Fyles et al. 1995, Gilks et al. 1997, Grisaru et al. 2001, Mannion et al. 1997). Innerhalb der Adenokarzinome scheint dem Subtyp Bedeutung zuzukommen. Bisherige Daten über die Bedeutung des Gradings kontrovers, Östrogen- und Progesteronrezeptorgehalt: Kontroverse Resultate (Fujiwara et al. 1997)

6 Prognosefaktoren

Gesicherte patienten-assoziierte Prognosefaktoren sind der PerformanceStatus (Karnofsky), bei radiotherapierten Patientinnen auch der Hämoglobinwert vor und während der Therapie. Der unabhängige Einfluss des Alters auf die Prognose wird kontrovers beurteilt. Therapieassoziierte Prognosefaktoren. Bei Patientinnen des FIGO-Stadiums IB, die durch radikale Hysterektomie und postoperative Bestrahlung behandelt werden, ist neben der Tumorgröße auch die R-Klassifikation ein gesicherter unabhängiger Prognosefaktor. Diese ist auch bezüglich der Entfernung von Lymphknotenmetastasen von Bedeutung (Downey et al. 1989, Hacker et al. 1995). Bei Radiotherapie sind zusätzliche intrakavitäre Bestrahlung, Dosis und Dauer der Radiotherapie sowie Kombination mit cisplatinhaltiger Chemotherapie von prognostischer Bedeutung (Lit. bei Pitson u. Fyles 2001). Als Prädiktor des Ansprechens von Plattenepithelkarzinomen auf Radiotherapie wurde neuerdings die Bestimmung des SCC-Antigen-Spiegels während und am Ende der Radiotherapie empfohlen (Ohno et al. 2003). Tumorvolumen. Die Kenntnis des Tumorvolumens gilt als zuverlässigste Basis der Prognoseschätzung innerhalb des klinischen Stadiums IA (FIGO Ia) (Burghardt 1973, 1984). Eine approximative Volumenschätzung ist dadurch möglich, dass man am histologischen Schnitt die Fläche als Produkt von größtem horizontalem Durchmesser und maximaler Invasionstiefe misst und dann als 3. Dimension 150% des horizontalen Durchmesser verwendet (Burghardt 1993). Beispiel: Größter horizontaler Durchmesser 6 mm, maximale Invasionstiefe 7 mm, 3. Dimension 6+3=9 mm. Geschätztes Tumorvolumen: 6·7·9=378 mm³.

6.3

Multidimensionale Prognose-/Risikogruppen

Im Allgemeinen werden bislang Vergleiche von Therapieergebnissen auf der Basis der TNM-/FIGO-Klassifikation vorgenommen. Mehrfach wurde vorgeschlagen, zusätzlich auch andere mögliche oder gesicherte Prognosefaktoren mit einzubeziehen, d.h. multidimensionale Prognose- oder Risikogruppen zu verwenden. 4 dieser Systeme sind nachfolgend (Tabellen III.6.4 – III.6.7) dargestellt.

149

150

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tabelle III.6.4. Rezidivrisikogruppen für Patienten mit Plattenepithelkarzinom im FIGOStadium Ib, die durch radikale Hysterektomie mit pelviner und paraaortaler Lymphadenektomie behandelt wurden. (Berücksichtigte Variablen: Klinisch bestimmte Tumorgröße, Angioinvasion, histologisch bestimmte Invasionstiefe. RR (relatives Risiko) der berücksichtigen Variablen) (Nach Delgado et al. 1990) Tumorgröße

Invasionstiefe

okkult 1,0

inneres Drittel

RR

Mittleres Drittel

RR

Äußeres Drittel

RR

1 cm

1,6

3 mm

1,0

5 mm

20

7 mm

28

2 cm

1,9

4 mm

3,0

6 mm

22

8 mm

30

3 cm

2,4

5 mm

7,2

7 mm

23

10 mm

34

4 cm

2,9

6 mm

14

8 mm

25

12 mm

37

6 cm

4,9

7 mm

21

10 mm

28

14 mm

41

8 cm

6,6

8 mm

26

Angioinvasion

12 mm

32

16 mm

45

14 mm

36

18 mm

49

20 mm

50

RR

nein

1,0

ja

1,7

Rezidivrisikogruppe

Produkt der drei relativen Risiken

n

Rezidive innerhalb von 3 Jahren

Niedrig

≤ 40

233

10 (4,3%)

Intermediär

> 40–120

258

43 (16,7%)

Hoch

> 120

141

58 (41,1%)

6 Prognosefaktoren Tabelle III.6.5. Prognosegruppen in den klinischen Stadien Ib und II bei Behandlung mit radikaler Hysterektomie und pelviner Lymphadenektomie (nach Kamura et al. 1992). Berücksichtigte Variablen: Histologischer Typ, Zahl positiver regionärer Lymphknoten, Tumorgröße. Histol. Typ

Zahl positiver Lymphknoten

Tumorgröße (mm)

Prognosegruppe

Plattenepithel-Ca

Keine

< 20

gut

Plattenepithel-Ca

Keine

≥ 20

intermediär

Plattenepithel-Ca

1

< 40

intermediär

Adeno-Ca

keine

< 40

intermediär

Plattenepithel-Ca

1

≥ 40

schlecht

Adeno-Ca

keine

≥ 40

schlecht

Adeno-Ca

1

jede

schlecht

jeder

2 oder mehr

jede

schlecht

Prognosegruppe

n

5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate (%)*

Gut

202

~ 95

Intermediär

92

~ 83

Schlecht

47

~ 65

* Zahlenwerte in Originalpublikation nicht angegeben, geschätzt aufgrund der veröffentlichten Überlebenskurven

151

152

III Maligne Tumoren der Cervix uteri Tabelle III.6.6. Risikogruppen in den klinischen Stadien I und IIa mit histologisch negativen paraaortalen Lymphknoten (nach Sevin et al. 1996). Berücksichtigte Variablen: Stromainvasion, Angioinvasion, Alter, histologischer Befall pelviner Lymphknoten. Stromainvasion (mm)

Angioinvasion

Alter

Pelviner LK-Befall

Risikogruppe

≤6

–

–

–

günstig

>6

nein

< 40

–

günstig

>6

nein

≥ 40

–

mittel

7–20

ja

–

nein

mittel

7–20

ja

–

ja

ungünstig

> 20

ja

–

–

ungünstig

Risikogruppe

n

Krankheitsfreie 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate

günstig

116

91%

mittel

123

69%

ungünstig

59

43%

Tabelle III.6.7. Risikogruppen in den klinischen Stadien Ib und IIa mit histologisch negativen Beckenlymphknoten (nach Samlal et al. 1997). Berücksichtigte Variablen: Histologischer Typ, entzündliche Stromareaktion, Tiefeninvasion (in Dritteln der Zervixwand). Risikofaktoren: Adenokarzinom starke entzündliche Stromareaktion Infiltration von mehr als 2/3 der Zervixwand Risikogruppen

niedrig

hoch

Definition

kein oder 1 Risikofaktor

mehr als 1 Risikofaktor

n

140

55

Krankheitsfreie 5-Jahres-Überlebensrate

97%

81%

Rückfälle

niedrig

hoch

Insgesamt

4 (2,9%)

11 (20%)

nur Becken

1 (0,7%)

5 (9%)

Becken und fern

1 (0,7%)

1 (2%)

nur fern

2 (1,4%)

5 (9%)

7 Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung

Eine exakte Diagnostik des Pathologen erfordert die schonende Gewebsentnahme ohne Artefakte bzw. thermische Veränderungen. Bei Konisationen sollte eine extraepitheliale Fadenmarkierung bei 12 Uhr erfolgen. Für die Erstellung eines therapiebestimmenden histopathologischen Befundes sind folgende Angaben seitens der Klinik erforderlich: – Vorgeschichte, insbesondere Hormonbehandlung, Schwangerschaft(en), gynäkologische Voroperationen, vorangegangene Biopsie- und Kürettagebefunde – Kolposkopische und zytologische Befunde – Allgemeine Diagnose – Lokalisation, bei ektozervikalen Veränderungen Ausdehnung im Uhrzeigersinn – Klinisches Stadium TNM/FIGO – Bezeichnung des Untersuchungsmaterials bzw. des Operationspräparates (Operationsmethode!) mit Angaben zu etwaigen Markierungen Bezeichnung des übersandten Lymphknoten-Fettgewebes nach Herkunft (Lymphknotenstationen)

Histologische Bearbeitung Ergebnisse der pathohistologischen Begutachtung von Primärtumor und mitentfernten Lymphknoten sind in beträchtlichem Maße von der histologischen Bearbeitung (Zuschnitt, histologische Schnittzahl, Färbung) abhängig. Im Jahre 2004 wird eine Anwendungsleitlinie zur pathologischen Diagnostik des Zervixkarzinoms erscheinen, die vom Berufsverband Deutsch Pathologen und von der Deutschen Gesellschaft für Pathologie unter Beratung mit der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben wird. Diser Leitlinie sollte in Deutschland allgemein gefolgt werden, um die Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.1

Minimaldokumentation

Siehe Kapitel Vulva, Seite 54

8.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung

Ein Formblatt für die zusammenfassende minimale Dokumentation der histopathologischen Begutachtung von Konisationen und Nachkonisationen zeigt Abbildung III.8.1.

Personaldaten

Einsender

Untersuchungsmaterial c K = Konisation, c N = Nachkonisation 1) Lokalisation der Veränderung: c Ektozervix c Endozervix c Ekto- und Endozervix

C53.1 C53.0 C53.8

2) Histologische Klassifikation der Veränderung: Nicht-invasive Läsionen CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma in situ Adenocarcinoma in situ (ACIS)

… C ……… ICD-O-Code-Nr.

…………/… 74006 74007 8079/2 8140/2

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

155

Invasive Karzinome Plattenepithelkarzinome Plattenepithelkarzinom o.n.A.

8070/3 8071/3 8072/3 8051/3 8083/3

Verhornendes Plattenepithelkarzinom Nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom Verruköses Plattenepithelkarzinom Basaloides Plattenepithelkarzinom Adenokarzinome Adenokarzinom o.n.A.

8140/3 8480/3 8380/3 8310/3 8441/3

Muzinöses Karzinom o.n.A. Endometrioides Adenokarzinom Klarzell-Adenokarzinom Seröses Adenokarzinom Sonstiger maligner Tumor (Klartext) .........................................................

3) Bei invasivem Karzinom: Histopathologisches Grading 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, X = GX, 0 = G0 (Grading nicht vorgesehen) 4) pTNM-Klassifikation

(y)

… pT

(m)

5) Angioinvasion c N = Nein

Art:

c J = Ja

… …

c U = Unsicher

c L = Lymphgefäße

c V = Venen

pN pM

… …… … … …

(y) __ pT ____ (m) __ pN __ pM __

c U = Unsicher

6) Daten zur R-Klassifikation Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen:

R…

Definitive R-Klassifikation c Kein Residualtumor (R0) c Mikroskopischer Residualtumor (R1)

7) Tumor in mehreren Teilpräparaten c N = Nein c J = Ja 8) Makroskopisch gemessene minimale Entfernung des Tumors zu den Resektionslinien (in mm) (00 = Tumorbefall, NN = Nähe (< 1mm), XX = F.A.)

…  ……

9) Ergebnisse der Zervixkürettage c F = Frei von präinvasiven Läsionen und invasivem Tumor, c P = Präinvasive Läsion, c I = Invasiver Tumor, c U = Unsicherer Befund, c N = Nicht durchgeführt

…

Abbildung III.8.1. Zusammenfassung der minimalen histopathologischen Begutachtung von Konisationen und Nachkonisationen

156

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Abbildung III.8.2 zeigt ein weiteres Formblatt für die Dokumentation der histopathologischen Begutachtung von Hysterektomien, Radikaloperationen und erweiterten Radikaloperationen. Personaldaten

Einsender

Untersuchungsmaterial c H = Hysterektomie, c R = Radikaloperation Wertheim-Meigs, c E = Erweiterte Radikaloperation 1) Lokalisation der Veränderung: c Ektozervix c Endozervix c Ekto- und Endozervix

… C ………

C53.1 C53.0 C53.8

2) Histologische Klassifikation der Veränderung: Nicht-invasive Läsionen CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma in situ Adenocarcinoma in situ (ACIS)

ICD-O-Code-Nr.

…………/… 74006 74007 8079/2 8140/2

Invasive Karzinome Plattenepithelkarzinome Plattenepithelkarzinom o.n.A. Verhornendes Plattenepithelkarzinom Nichtverhornendes Plattenepithelkarzinom Verruköses Plattenepithelkarzinom Basaloides Plattenepithelkarzinom

8070/3 8071/3 8072/3 8051/3 8083/3

Adenokarzinome Adenokarzinom o.n.A. Muzinöses Karzinom Endometrioides Adenokarzinom Klarzell-Adenokarzinom Seröses Adenokarzinom

8140/3 8480/3 8380/3 8310/3 8441/3

Sonstiger maligner Tumor (Klartext) .....................................................

3) Bei invasivem Karzinom: Histopathologisches Grading 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, X = GX, 0 = G0 (Grading nicht vorgesehen)

…

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

4) pTNM-Klassifikation

(y)

(y) __ pT ____ (m) __ pN __ pM __ Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten Anzahl befallener regionärer Lymphknoten Lokalisation befallener Lymphknoten:

pT

Rechts N = Nein, J = Ja

Links N = Nein, J = Ja

c c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen Paraaortale LK unter Abgang der A. mesenterica inferior Paraaortale LK über Abgang der A. mesenterica inferior Andere (Klartext) ..................................................................

R L 

…… …… …… …… …… …… …… ……



N = Nein, J = Ja 

c

c



c

c



c

c

… … … i mol

5) Fakultative zusätzliche Angaben zu pN und pM

Zu pN1 und pM1

pN pM

… …… … … … …… …… …… ……

Parazervikale LK Parametrane LK Präsakrale LK Laterale sakrale LK Obturatoria-LK LK an A. iliaca externa LK an A. iliaca interna LK an A. iliaca communis

Zu pN0 und pM0

(m)

…… …… pN1 … pM1 …

c 1 = i -, c 2 = i +, c 3 = mol -, c 4 =mol +

pNO

c E = Entfällt (≠ pN0 bzw. pM0), c X = Nicht untersucht

pMO

c 1 = mi, c E = Entfällt (≠ pN1 bzw. pM1) c X = F.A.



6) Angioinvasion c N = Nein

Art:

c J = Ja

c U = Unsicher

c L = Lymphgefäße

c V = Venen

Immunhistochemische Untersuchung: 7) Tumor-Zervix-Quotient

c U = Unsicher

c N = Nein

…… %

157

c J = Ja

… … … ……

158

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

8) Daten zur R-Klassifikation Befund an den Resektionslinien (F = Tumorfrei, N = Nicht-invasive Läsionen, I = Invasiver Tumor, U = Unsicherer Befund, X = Nicht untersucht) Vaginal Parametran rechts Parametran links Vorn (Harnblase) Hinten (mesorektal)

… … … … …

… … … … …

Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen:

R ……

Definitive R-Klassifikation c Kein Residualtumor (R0) c Mikroskopischer Residualtumor (R1) c Makroskopischer Residualtumor, mikroskop. nicht bestätigt (R2a) c Makroskopischer Residualtumor, mikroskop. bestätigt (R2b)

Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein c Lokoregionär Fernmetastasen

c

J = Ja c c

… …

9) Makroskopisch gemessene minimale Entfernung des Tumors zu den Resektionslinien (in mm) (00 = Tumorbefall, NN = Nähe (< 1mm), XX = F.A.) vaginal parametran links parametran rechts vorn (Harnblase) hinten (mesorektal)

…… …… …… …… ……

    

10) Örtliche Tumorzelldissemination: Einriss in oder Schnitt durch Tumorgewebe c N = Nein c J = Ja 

…… …… …… …… …… …

Abbildung III.8.2. Zusammenfassung der minimalen histopathologischen Begutachtung von Hysterektomien, Radikaloperationen und erweiterten Radikaloperationen bei Patientinnen mit Zervixkarzinom

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.3

Erweitere Dokumentation

Nachstehend sind weitere für die Klassifikation der Zervixkarzinome wichtige Sachverhalte aufgelistet, die weder in der Basisdokumentation für Tumorkranke (Dudeck et al. 1999) noch in den Abbildungen III.8.1 und III.8.2 aufgeführt sind. Makroskopische Befunde (sofern Tumor makroskopisch sichtbar) – Tumorgröße (größter horizontaler sowie dazu senkrechter Durchmesser) – Ausdehnung in Corpus uteri? – Befall extrauteriner Strukturen: Vagina (oberes, mittleres, unteres Drittel). Parametrium links, rechts (bis an Resektionslinie heranreichend). Harnblase/Rektum (Wand, Schleimhaut) – Karzinomatöse Ureterstenose links, rechts – Adnexe links, rechts – jenseits des kleinen Beckens? – Makroskopischer Tumortyp (flach, exophytisch-polypös, exophytischpapillär, exophytisch o.n.A., tonnenförmig, infiltrativ, ulzerös, Mischform) – Bei Konisation: Konuslänge, Konusdurchmesser – Bei Hysterektomie: Uteruslänge, Länge und Breite der Parametrien, Länge der Scheidenmanschette, makroskopische Auffälligkeiten an den Adnexen, geschätztes Tumorvolumen in mm³ (Bestimmung siehe Seite 149) Histologische Befunde Ausbreitung des Primärtumors: – unifokal/multifokal – horizontale Ausdehnung: maximaler Durchmesser (in mm) – maximale Stromainvasion (in mm) – Mitbefall des Corpus uteri – Infiltration des Parametriums links, rechts – Infiltration der Vagina: oberes, mittleres, unteres Drittel – Infiltration der Harnblase: nur Wand, auch Schleimhaut – Infiltration des Harnleiters links, rechts – Infiltration des Rektums: nur Wand, auch Schleimhaut – Befall der Adnexe links, rechts – Ausbreitung jenseits des kleinen Beckens

159

160

III Maligne Tumoren der Cervix uteri

Histomorphologie – Beim gemischtzelligen Adenokarzinom: unterschiedliche histologische Strukturen (in%) – Histologie des Tumorrandes (expansiv, netzförmig-dissoziierend, diffus-infiltrativ) – Peritumoröse entzündliche Infiltration – Peritumoröse Lymphozytenaggregate Falls regionäre Lymphknotenmetastasen: – Größter Durchmesser der größten LK-Metastase – Infiltration des perinodulären Gewebes R-Klassifikation – Methodik (Konventionell, spezielle Methoden) Zytologische Befunde an Peritonealspülflüssigkeit: – Benigne, maligne, fraglich, unzureichendes Material, nicht durchgeführt Durchgeführte Spezialuntersuchungen – z.B. Durchflußzytophotometrie, HPV-Typisierung, tumorassoziierte Antigene, molekulargenetische Untersuchungen, bei Adenokarzinomen: Rezeptorstatus (Progesteron- bzw. Östrogen-Rezeptor, immunhistologisch- bzw. biochemisch) Begleitende Veränderung – Assoziierte HPV-Infektion – Condylomata acuminata – Plattenepithelpapillom – Fibroepithelialer Polyp (Stromapolyp) – Müller-Papillom – Endozervikaler Polyp – Bei invasivem Tumor – CIN 1⎫ – CIN 2⎬ jeweils direkt anschließend, getrennt, beides – CIN 3⎭ – AIS

IV

Maligne Tumoren des Corpus uteri

1 Zur Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Mehr als 80% der Endometriumkarzinome sind exophytische, in das Cavum uteri vorwachsende Tumoren. Meist gehen diese vom Fundus uteri aus. In < 5% der Fälle liegen isolierte Tubenwinkeltumoren oder Isthmuskarzinome vor (Löning u. Riethdorf 2001). Die Karzinome liegen häufiger in der Hinterwand als in der Vorderwand (Silverberg u. Kurman 1992). Nach der TNM-Klassifikation (UICC 2002), dem TNM-Atlas (UICC 1998) und dem Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993) wird das Corpus uteri in Fundus und Isthmus unterteilt. Der Isthmus entspricht dem untersten, etwa 1 cm langen Teil des Corpus uteri. Er wird im angloamerikanischen Schrifttum vielfach als unteres Uterussegment („lower uterine segment“), der übrige Teil des Corpus uteri als Korpus im engeren Sinn („proper uterus“) bezeichnet. In der anatomischen Nomenklatur wird die Bezeichnung Fundus nur für die über dem Eintritt des Eileiters gelegene Kuppe des Uterus verwendet. Die Lokalisation wird mit folgenden Code-Nummern verschlüsselt: Befall ausschließlich des Fundus C54.3 Befall ausschließlich des Isthmus C54.0 Befall von Fundus und Isthmus C54.8 Unterteilung der Lokalisation nach Fundus und Isthmus nicht vorgenommen C54.9

1.2

Regionäre Lymphknoten

Regionäre Lymphknoten sind die beiderseitigen Beckenlymphknoten (pelvine LK) und die abdominalen paraaortalen Lymphknoten. Letztere schlie-

1 Zur Anatomie

ßen die retroaortalen, retrokavalen, parakavalen und interaortokavalen Lymphknoten mit ein. Die Beckenlymphknoten können unterteilt werden in jene im Bereich der A. iliaca interna (einschließlich Obturatoriagruppe, parametraner und sakraler Lymphknoten), jene an der A. iliaca externa und jene an der A. iliaca communis. Inguinale Lymphknoten gelten als Fernlymphknoten; ihr Befall wird als Fernmetastasierung klassifiziert. Der Lymphabfluss aus dem Corpus uteri ist komplex. Die Lymphe sammelt sich zunächst in ausgedehnten subserösen Lymphgefäßgeflechten. Von diesen erfolgt dann der Abfluss a) nach oben (Vasa lymphatica superiores entlang der Ovarialgefäße zu paraaortalen Lymphknoten), b) nach vorne (Vasa lymphatica anteriores über Lig. teres durch den Leistenkanal zu oberflächlichen Leistenlymphknoten) und c) nach seitwärts (Vasa lymphatica laterales zu iliakalen Lymphknoten). Im Isthmusbereich überschneiden sich die Lymphabflusswege von Korpus und Zervix (Maraini et al. 2001).

163

2 Histomorphologie ( Typing und Grading)

2.1

Systematik der malignen Tumoren des Corpus uteri

Die Systematik der Tumortypisierung erfolgt nach den Vorschlägen der WHO-Klassifikation 2003 (Tavassoli u. Devilee 2003). Diese modifiziert die 2. Auflage der WHO-Klassifikation (Scully et al. 1994) nur geringgradig und zeigt auch nur geringe Abweichungen von der Klassifikation des AFIP-Atlas (Silverberg u. Kurman 1992) und der des deutschen Handbuches (Löning u. Riethdorf 2001). Die aktuelle WHO-Klassifikation ist in Tabelle IV.2.1 dargestellt. Bei den einzelnen Tumortypen ist die CodeNummer der ICD-O-3 (Fritz et al. 2000) beigefügt. Innerhalb der Karzinome sind endometrioide Adenokarzinome einschließlich ihrer Varianten weitaus am häufigsten (85–90%) (Creasman et al. 2001). In etwa 5% (1–10%) werden seröse Adenokarzinome und in 2–5% klarzellige Adenokarzinome beobachtet (Creasman et al. 2001, Silverberg u. Kurman 1992). Alle anderen Karzinomtypen sind selten oder sehr selten.

Tabelle IV.2.1. Häufigere maligne Tumoren des Corpus uteri nach WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003). Seltene Tumoren siehe Seite 165. Histologischer Tumortyp

ICD-O-3Code-Nummer

A. Endometriumkarzinome Endometrioides Adenokarzinom

8380/3

Varianten: Endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung

8570/3

Villoglanduläres endometrioides Adenokarzinom

8262/3

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle IV.2.1. Fortsetzung Histologischer Tumortyp

ICD-O-3Code-Nummer

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

Seröses Adenokarzinom

8441/3

Klarzelliges Adenokarzinom

8310/3

Gemischtzelliges Adenokarzinom

8323/3

Andere

siehe Anhang

B. Mesenchymale maligne Tumoren

siehe Kapitel VIII

C. Gemischt epithelial-mesenchymale maligne Tumoren

siehe Kapitel VIII

D. Maligne Trophoblasterkrankungen

siehe Kapitel VII

E. Lymphome und Leukämien

siehe Band Lymphome und Leukämien dieser Buchreihe

Anhang: Seltene Tumortypen (Literatur siehe Löning u. Riethdorf 2001, Scully et al. 1994, Silverberg u. Kurman 1992, Tavassoli u. Devilee 2003) Adenokarzinom, mesonephrisches 9110/3

Wie entsprechender Tumor der Zervix uteri, S. 99

–, sekretorisches endometrioides 8382/3

Variante des endometrioiden Adenokarzinoms mit reichlich Glykogenvakuolen in Drüsenzellen ähnlich früher sekretorischer Phase des Endometriums. Meist günstigere Prognose

–, ziliarzelliges endometrioides 8383/3

Variante des endometrioiden Adenokarzinoms, bei der mindestens 50% der Drüsen vom Flimmerepithel ausgekleidet werden

Dottersacktumor 9071/3

Z.T. kombiniert mit anderen malignen Endometriumtumoren vorkommend

165

166

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Glaszellkarzinom (glassy cell carcinoma) 8015/3

Wie entsprechender Tumor des Zervix uteri, Seite 102

Karzinom, adenozystisches 8200/3

Wie entsprechender Tumor des Zervix uteri, Seite 103

–, kleinzelliges 8041/3

Histologisch wie entsprechendes Karzinom der Lunge, häufig mit zusätzlicher Komponente eines endometrioiden Adenokarzinoms oder eines malignen mesodermalen Mischtumors. Prognose im Vergleich zu kleinzelligen Karzinomen in anderen Teilen des weiblichen Genitaltrakts günstiger

–, onkozytisch/oxyphiles 8290/3

Im Schrifttum unterschiedlich beurteilt, ob eigene Entität oder Variante des klarzelligen Adenokarzinoms

–, undifferenziertes 8020/3

Karzinom, das keinerlei Zeichen einer Differenzierung zeigt

Plattenepithelkarzinom 8070/3

Wie entsprechender Tumor des Zervix uteri, Seite 106

–, verruköses 8051/3

Wie entsprechender Tumor des Zervix uteri, Seite 107

Rhabdoidtumor, maligner 8963/3

Wie entsprechender Tumor der Niere

Teratom 9080/1

Z.T. kombiniert mit anderen malignen Endometriumtumoren

Tumor, keimstrangähnlicher 8590/1

Siehe Seite 177

–, neuroektodermaler 9364/3

Siehe Seite 178

Übergangszellkarzinom 8120/3

Karzinom, in dem 90% oder mehr der Zellen das Aussehen eines urothelialen Übergangszellkarzinoms zeigen

Wilmstumor, extrarenaler (Nephroblastom) 8960/3

Wie entsprechender Tumor der Niere

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.2

Unterteilung der Endometriumkarzinome in die Typen I bis III

Seit den Achtzigerjahren werden die Endometriumkarzinome in endometrioide Typ I- und in nicht-endometrioide Typ II-Karzinome unterteilt (Bokhman 1983). Zusätzlich können die im Rahmen hereditäter Syndrome auftretenden Endometriumkarzinome (maximal 5–10%) als Typ III gesondert bezeichnet werden. Die Unterschiede zwischen den Typ I- und Typ II-Karzinomen sind in Tabelle IV.2.2 zusammenfassend dargestellt. Im Rahmen hereditäter Syndrome auftretende Endometriumkarzinome (sog. Typ III) Insgesamt maximal 5–10% aller Endometriumkarzinome werden bei 3 Syndromen beobachtet: 1) im Rahmen des BRCA1-Syndroms: Keimbahnmutation im BRCA1-Gen, hierbei vermehrtes Auftreten von Mamma- und Ovar-Karzinomen, in geringerem Maße auch von Endometriumkarzinomen; kumulatives Risiko für Endometriumkarzinome bis zum 70. Lebensjahr 2,47% (Tavassoli u. Devilee 2003); 2) im Rahmen des HNPCC-Syndroms (Syndrom des hereditären kolorektalen Karzinoms ohne Polypose, Lynch-Syndrom) einschl. Muir-TorreSyndrom (Allgemeines hierzu siehe Band Gastrointestinale Karzinome I dieser Buchreihe): Endometriumkarzinom häufigste extrakolorektale Tumormanifestation, kumulatives Risiko bis zum 70. Lebensjahr bis 60% (Aarnio et al. 1999, Dunlop et al. 1997, Watson et al. 1994); Diagnose etwa 10 Jahre früher als in allgemeiner Bevölkerung, mittleres Alter 50 Jahre, ca ¼ der Patientinnen prämenopausal; Mehrzahl aller Karzinome endometrioide Adenokarzinome, gewisser Verdacht auf HNPCC ergibt sich bei Endometriumkarzinom mit muzinöser Differenzierung, solid-cribriformem Wachstum und G3 (Tavassoli u. Devilee 2003); 3) beim Cowden-Syndrom: multiple Hamartome in Organen aller 3 Keimblätter (charakteristisch Tricholemmome) und hohes Risiko für Mamma-, Endometrium- und nicht-medulläre Schilddrüsenkarzinome (Eng 2000, Tavassoli u. Devilee 2003).

167

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

168

Tabelle IV.2.2. Unterschiede zwischen den Typ I- und Typ II-Karzinomen. (In Anlehnung an Ackermann 2001, Bauknecht 1999, Beresford et al. 1997, Pickel 1999, Schmidt 2003) Kriterium

Typ I

Typ II

Häufigkeit in Populationen mit hoher Inzidenz von Endometriumkarzinomen1

80–85%

10–15%

Alter bei Diagnose

prä- und perimenopausal

postmenopausal

2

ja

nein

– Ausgangspunkt

tiefere Drüsenabschnitte

vorwiegend Deckepithel oder Drüsenhälse

– Endometriumhyperplasie

ja

nein (in etwa 2/3 der Patientinnen atrophisches Endometrium)

– Vorläuferläsion

atypische Endometriumhyperplasie (HyperplasieKarzinom-Sequenz)

für seröses Adenokarzinom vermutlich seröses endometriales intraepitheliales Karzinom (EIC)

Molekulargenetik3,4

sog. „PTEN pathway“ Mikrosatelliteninstabilität (MSI), Mutationen des PTEN- und K-ras-Gens

sog. „TP53 pathway“ Mutation des p53Tumorsuppressorgens

Grading

niedrig (G1, 2)

hoch (G3)

Histologischer Typ

vorwiegend endometrioides Adenokarzinom einschl. Varianten

vorwiegend seröses und klarzelliges Adenokarzinom, aber auch andere Typen mit starken Kernatypien

Östrogen-/ProgesteronRezeptoren (Kounelis et al. 2000)

etwa 70% positiv

etwa 20–25% positiv

Myometriuminvasion

gering

tief

Biologisches Verhalten

wenig aggressiv

aggressiv

Prognose

günstig

schlecht

Östrogenabhängigkeit Formale Pathogenese

1

In Popuationen mit niedriger Inzidenz des Endometriumkarzinoms sind Typ-II-Karzinome relativ häufiger, z.B. in Japan oder bei afroamerikanischen Frauen.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) 2

3

4

Exogener oder endogener Hyperöstrogenismus (Östrogenüberangebot oder anhaltende Alleinwirkung von Östrogen bei Fehlen von Progesteron). Molekularpathologische Befunde siehe bei Tavassoli u. Devilee (2003) sowie Ackermann (2001) und Löning u. Riethdorf (2001), dort auch diesbezügliche Literaturübersicht. Karzinome mit genetischem „Mischprofil“ kommen vor, am wahrscheinlichsten durch gesteigerte genetische Instabilität, die zu Mutationen des p53-Gens führt (Schmidt 2003).

2.3

Vorläuferläsionen Endometriumhyperplasien/Vorläuferläsionen der Typ-I-Karzinome

Unter der Bezeichnung Endometriumhyperplasien werden durch Östrogenüberstimulation bedingte proliferative Veränderungen von Drüsen und Stroma bezeichnet, die benigne bis prämaligne Läsionen umfassen und vorwiegend bei peri- und postmenopausalen Patientinnen, seltener aber auch in jüngerem Lebensalter beobachtet werden. Die Klassifizierung erfolgt entsprechend der WHO-Klassifikation 1994 (Scully et al. 1994). Wenngleich die Reproduzierbarkeit dieser Klassifikation nicht zufriedenstellend ist (Bergeron et al. 1999, Kendall et al. 1998), ist sie nach wie vor die beste verfügbare Klassifikation und wurde daher in die aktuelle WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) übernommen. Hierbei werden Architektur und Zytologie berücksichtigt: – Architektur: – einfache Hyperplasie: Drüsen tubulär, oft zystisch, manchmal geringe diskrete Aussprossungen; – komplex (adenomatös): reichlich unregelmäßige epitheliale Sprossbildungen in das Lumen und gegen das Stroma, Relation Drüsen/ Stroma meist zugunsten der Drüsen verschoben, oft plattenepitheliale Knötchen (sog. Morula); – Zytologie: – ohne Atypien: Kerne regulär, länglich, ohne Atypien; – mit Atypie: fast immer nur herdförmig ausgeprägte Atypien mit Verlust der polaren Anordnung der Kerne, diese oft rund, mit irregulärer Kernmembran, deutliche Nukleoli, Chromatinstruktur unregelmäßig.

169

170

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Damit werden 4 Formen der Endometriumhyperplasie unterschieden: Hyperplasien (ohne Atypien): – Einfache Hyperplasie (ohne Atypien) – Komplexe (oder adenomatöse) Hyperplasie (ohne Atypien) Atypische Hyperplasien: – Einfache atypische Hyperplasie (sehr selten) (Bergeron et al. 1999) – Komplexe (oder adenomatöse) atypische Hyperplasie. In Deutschland ist der Begriff glandulär-zystische Hyperplasie noch vielfach gebräuchlich, er entspricht im Wesentlichen der einfachen Hyperplasie ohne Atypie; der Begriff der adenomatösen Hyperplasie Grad I und II entspricht der komplexen Hyperplasie ohne Atypien, die adenomatöse Hyperplasie Grad III der komplexen Hyperplasie mit Atypien. Die atypische Hyperplasie, insbesondere die komplexe atypische Hyperplasie ist die Vorläuferläsion der Typ-I-Karzinome (endometrioiden Adenokarzinome). Genetisch zeigt die atypische Hyperplasie Veränderungen, die denen des endometrioiden Adenokarzinoms gleichen, während solche bei der einfachen Hyperplasie nicht nachweisbar sind (Baloglu et al. 2001, Matias-Guiu et al. 2001). Dementsprechend sind immunhistochemische Untersuchungen zur Unterscheidung zwischen atypischer Hyperplasie und endometrioidem Adenokarzinom ohne Wert. Ausführliche Diskussion der Hyperplasien bei Horn et al. (1997) sowie Dallenbach-Hellweg u. Schmidt (1999) und Schmidt (2003). Progression von Hyperplasien zum Karzinom wird nach Pickel (1999) sowie Woodruff u. Pickar (1994) bei den 4 Formen der Endometriumhyperplasien in unterschiedlicher Häufigkeit beobachtet: – bei einfacher Hyperplasie ohne Atypien in 1%, – bei komplexer Hyperplasie ohne Atypien in 3%, – bei einfacher Hyperplasie mit Atypien in 8%, – bei komplexer Hyperplasie mit Atypien in 29%. Diagnostische Probleme: – Infolge des vielfach herdförmigen Vorkommens der Atypien bei Hyperplasien besteht bei Kürettagen und bei nicht sehr sorgfältiger Untersuchung an exstirpierten Uteri die Gefahr der Unterdiagnose. – Für die Differenzialdiagnose zwischen hochdifferenziertem endometrioidem Adenokarzinom und komplexer atypischer Hyperplasie ist wichtig, dass der Grad der Atypien bei hochdifferenziertem Adenokarzinom wesentlich geringer sein kann als bei atypischer Hyperplasie. Für

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Karzinom sprechen dann Drüsenkonfluenz mit völligem Schwund des Stromas zwischen den Drüsen (sog. dos-à-dos-Lagerung), desmoplastische Reaktion im Stroma und/oder Nekrosen. Neue Entwicklungen in der Klassifikation der Vorläuferläsionen. Aufgrund molekulargenetischer und histomorphometrischer Veränderungen wurde auch beim Endometrium versucht, das Konzept der intraepithelialen Neoplasie zu entwickeln und Kriterien für die Diagnose einer EIN (endometrialen intraepithelialen Neoplasie) vorgeschlagen (Mutter 2000). Dabei würde EIN einer Zwischenstufe zwischen benignen Architekturstörungen durch nicht-opponiertes Östrogen (Endometriumhyperplasie im engeren Sinne) und dem gut differenzierten Adenokarzinom entsprechen. Die klinische Relevanz eines solchen Konzepts ist bisher nicht erwiesen (Tavassoli u. Devilee 2003); daher wurde das Konzept nicht in die aktuelle WHO-Klassifikation aufgenommen.

Vorläuferläsionen des serösen Adenokarzinoms Als vermutliche Vorläuferläsionen des serösen Adenokarzinoms gilt das seröse endometriale intraepitheliale Karzinom (EIC) (auch endometriales Carcinoma in situ, seröses Oberflächenkarzinom). Dabei finden sich nicht-invasive hoch maligne Epithelzellen, ähnlich jenen des invasiven serösen Adenokarzinoms, an der Oberfläche des Endometriums und im Drüsenepithel (dieses meist atrophisch). Dabei meist starke diffuse p53-Überexpression und hoher Ki 67-(MIB1-)Index (Schmidt 2003). In den meisten Fällen finden sich diese Veränderungen neben invasivem serösem und gelegentlich auch neben invasivem klarzelligem Adenokarzinom. Auch Assoziation mit disseminierter Erkrankung außerhalb des Uterus, gewöhnlich in der Peritonealhöhle, sogar bei Fehlen eines invasiven Endometriumkarzinoms wurde beobachtet (Literatur bei Tavassoli u. Delivee 2003).

Tamoxifen-assoziierte Läsionen Patientinnen mit Langzeit-Tamoxifen-Behandlung zeigen oft vergrößerte Uteri und häufig Endometriumzysten, in 25% auch Endometriumpolypen (Cohen et al. 1996).

171

172

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Die meist im Fundus gelegenen Tamoxifen-assoziierten Polypen unterscheiden sich von nicht-iatrogenen Endometriumpolypen dadurch, dass sie größer und sessil sind und häufig honigwabenartiges Aussehen haben. Histologisch zeigen sich bizarre, sternförmige Drüsen, im Epithel häufig muzinöse, flimmerzellige, eosinophile oder mikroglanduläre Metaplasie, oft auch Stromametaplasie (glatte Muskulatur) (Deligdisch et al. 2000, Schlesinger et al. 1998). Oft sieht man periglanduläre Stromaverdichtungen. Zytogenetisch unterscheiden sich die Tamoxifen-Polypen nicht gegenüber nicht-malignen sonstigen Endometriumpolypen (Dal Cin et al. 1998). In bis zu 3% der Tamoxifen-Polypen findet man maligne Umwandlung, meist im Sinne eines endometrioiden Adenokarzinoms, aber auch seröse Adenokarzinome oder Karzinosarkome.

2.4

Alphabetisches Verzeichnis der anerkannten malignen Tumortypen (ausschließlich mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren, maligne Trophoblasterkrankungen, Lymphome u. Leukämien sowie nur in Einzelfällen beschriebene Tumoren) mit ICD-O-Code-Nummern, Definitionen und Hinweisen zur Klinik

Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Adenokarzinom, endometrioides mit plattenepithelialer Differenzierung 8570/3

Endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung: Verhornung bei H.E.Färbung erkennbar und/oder Interzellularbrücken und/oder mindestens drei der folgenden Kriterien:

Das endometrioide Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung unterscheidet sich bei gleichem Differenzierungsgrad nicht von solchem ohne plattenepitheliale Differenzierung

– scharfe Zellgrenzen, – eosinophiles oder glasiges Zytoplasma, – innerhalb des Tumors Kern-Plasma-Relation herdförmig erhöht, – Wachstum in Zügen ohne Drüsenbildung oder palisadenartige Anordnung der Kerne. Exakte Differenzierung von plattenepithelial differenzierten soliden Arealen von sonstigen soliden

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Strukturen im Tumor wichtig, weil erstere beim Grading nicht berücksichtigt werden. Früher wurde nach dem Differenzierungsgrad der glandulären Komponente und nach dem histologischen Bild der plattenepithelialen Areale unterschieden zwischen a) Adenokankroid (Akanthom, Adenokarzinom mit Plattenepithelmetaplasie): gut differenzierte glanduläre Komponente, reife (gutartig aussehende) knötchenförmige plattenepithelial differenzierte Areale im Verbund des Drüsenepithels und b) Adenosquamöses Karzinom: schlecht differenzierte glanduläre Komponente, wahllos durchmischt mit schlecht differenzierten (maligne aussehenden) plattenepithelialen Anteilen, zuweilen mit ausgeprägten Kernatypien. Auf diese Unterscheidung wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation verzichtet, da für die Prognose der Differenzierungsgrad der glandulären Komponente ausschlaggebend ist (er entspricht in der Regel dem der plattenepithelialen Komponente) (Abeler u. Kjörstad 1992). Immunhistochemisch CK 13 positiv (bei endometrioidem Adenokarzinom o.n.A. negativ) –, endometrioides o.n.A. 8380/3

Unterschiedlich differenziertes Adenokarzinom, dessen Drüsen jenen des normalen Endometriums ähneln. Charakteristisch wenigstens einige glanduläre oder villoglanduläre Strukturen mit einfachen bis

Häufigstes endometrioides Karzinom. Prognose abhängig vom Differenzierungsgrad

173

174

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Tumortyp ICD-O Code

Definition pseudostratifizierten Zylinderzellen, die senkrecht zur Basalmembran angeordnet sind. Die Kerne wenigstens etwas verlängert. Daneben wechselnd reichlich solide Nester und Züge von Tumorzellen ohne Zeichen einer plattenepithelialen Differenzierung (siehe endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung). Im Stroma häufig schaumzellartige Makrophagen. In Drüsenlichtungen häufig Schleim (nicht aber im Zytoplasma der Tumorzellen). Immunhistochemisch Expression von Vimentin und CK 8, 18 und 19. Meist Östrogen- und ProgesteronRezeptor positiv. Tumoren entsprechen meistens G1 oder G2. Achtung: – Differenzialdiagnose gegen atypische Hyperplasie: siehe Seite 169 – Bizarre Kernen sprechen, auch wenn nur herdförmig, für seröses oder klarzelliges Adenokarzinom (Silverberg u. Kurman 1992) – Stets prüfen, ob nicht Varianten zu diagnostizieren sind (insbesondere endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung) (Architektur? besondere Zelltypen?) – Abgrenzung vom endometrioiden Adenokarzinom der Zervix: für letzteres sprechen fehlender CEANachweis, fehlende Östrogen-/ Progesteron-Rezeptoren sowie Assoziation mit HPV, besonders Typ 16 oder 18.

Hinweise zur Klinik

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

–, endometrioides, villoglanduläres 8262/3

Gut differenziertes endometrioides Adenokarzinom, das meist herdförmig, selten auch überall in den Drüsen zahlreiche villöse Bindungen mit zartem bindegewebigen Grundstock zeigt.

Bei entsprechend guter Differenzierung gute Prognose

–, gemischtzelliges 8323/3

Adenokarzinom, das aus einer Mischung eines Typ-I-Karzinoms (endometrioides Adenokarzinom einschl. seiner Varianten oder muzinöses Adenokarzinom) und eines Typ-II-Karzinoms (seröses oder klarzelliges Adenokarzinom) besteht. Die kleinere Komponente muß wenigstens 10% des gesamten Volumens betragen.

Bedeutung des Anteils der Typ-IIKomponente für die Prognose nicht klar; wenn aber 25% oder mehr, schlechte Prognose

Im histologischen Befund soll der Anteil der kleineren Komponente angegeben werden. –, klarzelliges 8310/3

Adenokarzinom, das hauptsächlich aus klaren (glykogenreichen) Zellen oder aus schuhzweckenähnlichen Zellen (sog. hobnail cells), gelegentlich auch aus Zellen mit eosinophilem (onkozytischem) Zytoplasma besteht. Kerne z.T. groß, sehr pleomorph, oft bizarr, oft auch vielkernige Zellen. Wachstum solid, tubulärzystisch oder papillär, meist Mischung dieser Muster. Nur selten Psammomkörper. Intraluminal oft Muzin.

–, muzinöses 8480/3

Adenokarzinom, bei dem die meisten Tumorzellen deutlich Schleim im Zytoplasma enthalten, wodurch die Tumorzellen endozervikalen Zellen ähneln (nur intraluminaler

Meist in später Menopause, Altersgipfel 63–68 Jahre (Abeler u. Kjörstad 1991). Häufig erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, schlechte Prognose mit häufigen Rückfällen außerhalb des Beckens. Im Gegensatz zum gleichnamigen Karzinom von Vagina und Zervix keine Assoziation mit DiäthylstilböstrolExposition in utero. Selten, in letzten Jahren aber zunehmend. Fast immer erst in später Postmenopause (Alters-

175

176

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

Schleim berechtigt nicht zur Diagnose eines muzinösen Adenokarzinoms, auch nicht wenn reichlich vorhanden; kann auch beim endometrioiden oder klarzelligen Adenokarzinom gesehen werden). Drüsen z.T. zystisch erweitert. Kerne meist rund. CEA meist positiv, ebenso CK 8, 18 und 19.

gipfel 60–65 Jahre) (wesentlich später als beim gleichnamigen Karzinom der Zervix) (Melhem u. Tobon 1987). Prognose im Allgemeinen günstig, ähnlich endometrioidem Adenokarzinom G1.

Varianten: a) Zahlreiche Becherzellen (intestinale Differenzierung) b) Manche muzinösen Adenokarzinome zeigen mikroglanduläres Wachstumsmuster und können dann in der Biopsie schwer von der mikroglandulären Hyperplasie der Endozervix zu unterscheiden sein (Nucci et al. 1999). Diese Tumorvariante wurde auch als mikroglanduläres Karzinom bezeichnet (Young u. Scully 1992, Zaloudek et al. 1997). c) Mukoepidermoidkarzinom: Karzinom, das neben Strukturen eines muzinösen Adenokarzinoms auch schlecht differenzierte plattenepitheliale Areale mit Einzelzellverhornung und Verschleimung zeigt. Nach der WHO-Klasifikation 1994 (Scully et al. 1994) als ungewöhnliche hochmaligne Variante des muzinösen Adenokarzinoms eingeordnet, in der aktuellen WHO-Klassifikation nicht erwähnt. Ob eine immunhistochemische Abgrenzung gegenüber muzinösen Adenokarzinomen der Zervix möglich ist, wird kontrovers beurteilt (DallenbachHellweg u. Schmidt 1999, Kamoi et al. 1998, Yaziji u. Gown 2001).

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp ICD-O Code

Definition

Hinweise zur Klinik

–, seröses 8441/3

Adenokarzinom, das dem entsprechenden Tumortyp im Ovar ähnelt, ein komplexes Baumuster meist mit Mikropapillen aufweist, hochgradige Kernpleomorphie zeigt und häufig Psammomkörper enthält.

Prototyp des Typ-IIKarzinoms. Durchwegs bei alten Frauen (mittleres Alter gut 10 Jahre mehr als bei endometrioidem Adenokarzinom). Frühzeitig netzartige Infiltration des Myometriums und Gefäßinvasion. Bei Diagnose meist in fortgeschrittenem Stadium mit regionären Lymphknotenmetastasen und extrauteriner Ausbreitung. Ungünstige Prognose.

Charakteristisch ist die papilläre Architektur mit Papillen mit breitem fibrovaskulärem Grundstock und sekundären und sogar tertiären Mikropapillen (Knospen und Büschel, die wie abgelöst auf Stromapapillen zu „schwimmen“ scheinen). Daneben oft solide Nester, oft Nekrosen. In manchen Fällen überwiegend atypische Drüsen (glanduläre Variante). Starke Kernatypien, Kerne oft mehr apikal als basal gelegen, gewöhnlich große eosinophile Nukleolen, häufig Mitosen, oft auch atypische, bisweilen vielkernige Zellen. In etwa 30% Psammomkörper. Expression von CK 8, 18 und 19.

2.5

Keimstrangähnliche Tumoren

Hierbei handelt es sich um Tumoren, die ausschließlich aus KeimstrangElementen bestehen und den Keimstrangtumoren des Ovars ähneln. Keimstrang-Elemente kommen auch in typischen endometrialen Stromatumoren und Muskeltumoren vor, berechtigen dabei nicht zur Diagnose eines keimstrangähnlichen Tumors. Als Keimstrang-Elemente werden Zellen mit luteinisiertem oder schaumigem Zytoplasma bezeichnet. Sie sind histologisch und immunzytochemisch identisch mit den steroidproduzierenden Ovarzellen, stark positiv für Alpha-Inhibin, Calretinin und CD99, häufig auch positiv für Zytokeratine, Vimentin und Aktin glatter Muskelzellen, gelegentlich

177

178

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

positiv für epitheliales Membranantigen (EMA). Diese Zellen sind in Tubuli, kleinen soliden Nestern und z.T. auch netzartig oder glomeruloid angeordnet. Keimstrangähnliche Tumoren im Uterus wurden erstmals von Clement u. Scully 1976 beschrieben. Dabei wurden 2 Gruppen unterschieden: Gruppe I: ESTSCE (endometrial stroma tumors with minor sex-cord-like elements), Gruppe II: UTROSCT (uterine tumors resembling ovarian sexcord-tumors). Der Gruppe II wurden Tumoren zugeordnet, die überwiegend oder ausschließlich Ähnlichkeit mit Keimstrangtumoren des Ovars haben. In der WHO-Klassifikation 1994 (Scully et al.1994) wurden nur die Tumoren der Gruppe II als Keimstrangtumoren des Uterus gewertet, in der aktuellen WHO-Klassifikation werden nur Tumoren, die ausschließlich den Keimstrangtumoren des Ovars ähneln, als keimstrangähnliche Tumoren klassifiziert. Makroskopisch sind die sehr seltenen keimstrangähnlichen Tumoren meist kleine Knötchen im Endo- und/oder Myometrium. Das klinische Verhalten ist nicht sicher voraussehbar: meist verhalten sich die Tumoren benigne, aber auch Rezidive und möglicherweise auch Metastasen sind beschrieben (Silverberg u. Kurman 1992). Gewisse Hinweise hierauf ergeben sich aufgrund der Histologie des Tumorrandes (verdrängend oder infiltrativ) sowie des Nachweises von Kernatypien und Gefäßinvasion (Scully et al. 1994).

2.6

Neuroektodermale Tumoren

Die Bezeichnung neuroektodermaler Tumor (o.n.A.) ist ein zusammenfassender Begriff für unterschiedliche Tumortypen mit neuroektodermaler Differenzierung. Es handelt sich um sehr seltene Tumoren, die zum Teil kombiniert mit Karzinomen oder Karzinosarkomen vorkommen. Die Diagnose peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) (9364/3) wird gestellt, wenn eine neuroektodermale Differenzierung lichtmikroskopisch, immunhistologisch oder elektronenmikroskopisch nachweisbar ist. Ist dies nicht der Fall, wird ein Ewingtumor (9260/3) diagnostiziert (Fletcher et al.2002). Es wurden auch Tumoren mit guter Differenzierung ähnlich Low-grade-Astrozytomen (9400/3) beschrieben (Young et al.1981). Auch über Tumoren mit neuroblastischer, neuroepithelialer, glialer oder neuronaler Differenzierung wurde berichtet (Hendrickson u. Scheithauer 1986).

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Diagnose in früher Postmenopause, bei Kombination mit Karzinom oder Karzinosarkom gewöhnlich bei älteren Frauen. Außer bei Low-grade-Astrozytomen durchwegs hochmalignes Verhalten.

2.7

Alphabetische Liste der Synonyme mit veralteten bzw. obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern

In eckige Klammern gesetzte Bezeichnungen sollten nicht mehr verwendet werden. Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-OCodeNummer

Adenoakanthom

Endometrioides Adenokarzinom (EAK) mit plattenepithelialer Differenzierung

8570/3

Adenokankroid

EAK mit plattenepithelialer Differenzierung

8570/3

[Adenokarzinom, gewöhnliches] EAK o.n.A. –, mit plattenepithelialer EAK mit plattenepithelialer Differenzierung Differenzierung

8380/3 8570/3

[–, high grade papilläres] –, sekretorisches

Seröses Adenokarzinom Sekretorisches EAK

8441/3 8382/3

[Endometriumkarzinom, gewöhnliches] –, villoglanduläres

EAK o.n.A.

8380/3

Villoglanduläres EAK

8262/3

Flimmerzelladenokarzinom

Ziliarzelliges EAK

8383/3

Flimmerzellkarzinom

Ziliarzelliges EAK

8383/3

Karzinom, adenosquamöses

EAK mit plattenepithelialer Differenzierung EAK o.n.A. Muzinöses Adenokarzinom Muzinöses Adenokarzinom Kleinzelliges Karzinom

8570/3 8380/3 8480/3 8480/3 8041/3

Seröses Adenokarzinom Villoglanduläres EAK Seröses Adenokarzinom Sekretorisches EAK

8441/3 8262/3 8441/3 8382/3

–, endometriales –, mikroglanduläres –, muzinöses –, neuroendokrines [–, high grade papilläres] –, papilläres endometrioides –, papilläres seröses –, sekretorisches

179

180

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Synonyme, obsolete oder veraltete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-OCodeNummer

Seröses Adenokarzinom Seröses Adenokarzinom Undifferenziertes Karzinom Villoglanduläres EAK Klarzelliges Adenokarzinom

8441/3 8441/3 8020/3 8262/3 8310/3

[Mesonephrom]

Mesonephrisches Adenokarzinom

9110/3

Mischkarzinom

Gemischtzelliges Adenokarzinom

8323/3

Mukoepidermoidkarzinom

Muzinöses Adenokarzinom (Variante)

8480/3

Kleinzelliges Karzinom

8041/3

–, seröses –, seröses papilläres –, szirrhöses –, villoglanduläres –, klarzelliges

[Tumor, neuroendokriner]

2.8

Grading Grading nach aktueller WHO-Klassifikation

– Endometrioide Adenokarzinome (einschließlich aller Varianten) und muzinöse Adenokarzinome: das Grading erfolgt nach dem Anteil an nicht-plattenepithelialen soliden Strukturen unter zusätzlicher Berücksichtigung „bizarrer“ Kernatypien: Grad 1: < 5% solideAreale Grad 2: 6–50% solide Areale Grad 3: > 50% solide Areale Achtung: Solide Areale mit plattenepithelialer Differenzierung und/ oder sog. Morula-Strukturen werden nicht berücksichtigt! Bei Vorhandensein von „bizarren“ Kernatypien erhöht sich der nach dem Anteil solider Areale bestimmte Grad um eine Stufe (Gl wird G2, G2 wird G3). – Seröse und klarzellige Adenokarzinome: ex definitione G3 – Kleinzellige und undifferenzierte Karzinome: ex definitione G4 Für die übrigen seltenen Tumortypen kann das Grading unterbleiben, da sein Wert nicht gesichert ist.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Grading nach Vorschlägen der FIGO (Creasman et al. 2001) Ein Grading erfolgt bei allen Endometriumkarzinomen. – Seröses und klarzelliges Adenokarzinom sowie endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung: ausschließlich Kerngrading, wobei nur die glanduläre Komponente zu berücksichtigen ist – andere Karzinome: Grading in gleicher Weise wie beim WHO-Grading der endometrioiden Adenokarzinome Achtung: Weder in der WHO- noch in der FIGO-K1assifikation ist der Kerngrad, der ein Upgrading verursacht, näher definiert. Nach den Empfehlungen für ein Kerngrading von Kurman ( 1991) ist ein Kerngrad 3 dann gegeben, wenn sich vergrößerte bis pleomorphe Kerne mit grobem Chromatin, deutlichen Nukleolen und reichlich Mitosen finden.

2.9

Endometriumkarzinom und syn- oder metachrone Malignome anderer Lokalisation

Endometriumkarzinome werden zum Teil synchron kombiniert mit Malignomen in anderen Organen beobachtet; solche werden zum Teil auch in der Anamnese angegeben oder treten später metachron auf. An der Nachsorgeklinik Bad Trissl beobachteten Schünemann u. von Hugo (1995) unter 1616 Patientinnen mit Endometriumkarzinom 45 Patientinnen (2,8%) mit synchronen Mehrfachmalignomen; 71 Patientinnen (4,6%) hatten nach zuerst behandeltem Endometriumkarzinom später ein anderes Malignom und 56 Patientinnen (3,5%) erkrankten an Endometriumkarzinom, nachdem schon früher ein anderes Malignom behandelt worden war. Bisweilen ergibt sich hierbei die Frage, ob es sich tatsächlich um unterschiedliche Primärtumoren handelt oder ob nicht Metastasen eines Primärtumors vorliegen, dies insbesondere dann, wenn der histologische Typ identisch ist, z.B. wenn im Uterus und im Ovar synchron endometrioide Adenokarzinome beobachtet werden. Zur Beantwortung dieser Frage werden heute molekulargenetische Untersuchungen eingesetzt, z.B. DNAAberrationsanalysen, die auch an konventionell fixiertem paraffineingebettetem Gewebe möglich sind (Dinjens et al. 2003).

181

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für die Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor Therapie stehen für Karzinome des Corpus uteri die TNM/pTNM-Klassifikation (UICC 1997, 2002) und die FIGO-Klassifikation (Creasman et al. 2001) zur Verfügung. Während nach dem TNM-System für jede Patientin eine klinische (TNM-) und eine pathologische (pTNM-) Klassifikation erstellt wird, sieht die FIGO im Allgemeinen ein chirurgisch-pathologisches Staging und nur für Stadium-I-Patientinnen, die primär bestrahlt werden, ein hiervon abweichendes klinisches Staging vor. Die seit 01.01.2003 gültige TNM/ pTNM-Klassifikation der 6. Auflage (UICC 2002) unterscheidet sich von der 5. Auflage (UICC 1997) lediglich in 2 Punkten: a) Definition von (p)T1b und 1c: in der 5. Auflage (p)T1b Infiltration maximal in die innere Hälfte des Myometriums, in der 6. Auflage jedoch Infiltration in weniger als die Hälfte des Myometriums, entsprechend (p)T1c in der 5. Auflage Infiltration weiter als in die innere Hälfte des Myometriums, in der 6. Auflage Infiltration der Hälfte des Myometriums oder mehr. b) Seit der 6. Auflage ist die TNM/pTNM-Klassifikation nicht nur für Karzinome, sondern auch für maligne Müller-Mischtumoren (maligne mesodermale Mischtumoren) anwendbar, was nach der 5. Auflage und auch nach der derzeitigen FIGO-Klassifikation nicht vorgesehen war bzw. ist. Für alle anderen malignen Tumoren des Corpus uteri erfolgt die Beschreibung der anatomischen Ausbreitung in drei Kategorien (Dudeck et al. 1999): – lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, – regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, – Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nicht-regionären Lymphknoten).

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

3.1

TNM/pTNM-Klassifikation

Im nachstehenden Schema sind die TNM/pTNM-Kategorien der 6. Auflage der TNM-Klassifikation (UICC 2002) angeführt.

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation und zur chirurgischpathologischen FIGO-Klassifikation Klinisch TNM

Pathologisch pTNM FIGO*

Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden

c

TX

c

pTX

–

Kein Anhalt für Primärtumor

c

T0

c

pT0

–

Tumor begrenzt auf Korpus

c

T1

c

pT1

I

Tumor begrenzt auf Endometrium

c

T1a

c

pT1a

Ia

Tumor infiltriert weniger als die Hälfte des Myometriums

c

T1b

c

pT1b

Ib

Tumor infiltriert die Hälfte des Myometriums oder mehr

c

T1c

c

pT1c

Ic

Tumor infiltriert Zervix, ist aber auf Uterus beschränkt

c

T2

c

pT2

II

Nur Befall der endozervikalen Drüsen

c

T2a

c

pT2a

IIa

Infiltration des Zervixstromas

c

T2b

c

pT2b

IIb

c

T3

c

pT3

III

Tumor befällt Serosa des Beckens und/oder Adnexe (direkte Ausbreitung oder Metastasen) und/oder infiltriert Parametrien (aber nicht bis zur Beckenwand)

c

T3a

c

pT3a

IIIa

Tumorzellen in Aszites oder Peritonealspülung

c

T3a

c

pT3a

IIIa

Tumor befällt Vagina (direkte Ausbreitung oder Metastasen)

c

T3b

c

pT3b

IIIb

Tumor infiltriert Parametrien bis zur Beckenwand (sog. frozen pelvis)

c

T3b

c

pT3b

IIIb

Tumor breitet sich im Becken jenseits des Uterus aus, infiltriert aber weder Harnblasennoch Rektumschleimhaut

183

184

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Klinisch TNM Tumor infiltriert Harnblasen- oder Rektumwand (nicht Schleimhaut)

Pathologisch pTNM FIGO

c

T3b

c

pT3b

IIIb

c

T4

c

pT4

IVa

c

NX

c

pNX

–

c

N0

c

pN0

–

c

N1

c

pN1

IIIc

Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden

c

MX

c

pMX

–

Keine Fernmetastasen

c

M0

c

pM0

–

Fernmetastasen

c

M1

c

pM1

IVb

Tumor infiltriert Schleimhaut von Harnblase und/oder Rektum Regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen

TNM:

T________

N_________

M__________

pTNM:

pT_______

pN________

pM_________

FIGO-Stadium: _______

* Die FIGO-Substadien werden im Originaltext (Creasman et al. 2001) mit Kleinbuchstaben bezeichnet (Ia, Ib etc.), in der TNM-Klassifikation (UICC 2002) jedoch mit Großbuchstaben (IIA, IB etc.). Inhaltlich sind pathologisches TNM- und FIGO-Stadium identisch. Zum klinischen FIGO-Stadium siehe Seite 189.

Erfordernisse für pT Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an den Resektionsrändern oder mikroskopische Bestätigung von Tumor in der Schleimhaut der Harnblase oder des Darmes.

Allgemeine Erläuterungen zu T/pT Siehe Anhang, Seite 352

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Spezielle Erläuterungen zu T/pT (UICC 2003) – Für die Messung der Myometriumdicke wird vom Niveau der endomyometranen Grenze ausgegangen, die in den an den Tumor angrenzenden tumorfreien Uterusanteilen bestimmt wird. – Karzinomformationen im Myometrium, die von Endometriumstroma umgeben sind, entsprechen dem Tumorbefall von Adenomyosis-Bezirken. Sie sollen nicht als Myometriuminvasion gewertet und als T1a klassifiziert werden (Hall et al. 1984, Maassen et al. 1991). – Ausbreitung eines Karzinoms in zungenförmige Ausläufer des Endometriums darf nicht als Myometriuminvasion fehlgedeutet werden (Tavassoli u. Devilee 2003). – (p)T3a/FIGO IIIa schließt diskontinuierlichen Befall der Adnexe oder der Serosa innerhalb des Beckens ein. Im Originaltext der TNM-Klassifikation (UICC 2002) ist unter pT3a neben dem Befall der Adnexe und dem Nachweis von Tumorzellen in Aszites oder Peritonealspülung auch Befall der „Serosa“ (durch direkte Ausbreitung des Primärtumors oder Metastasen) angeführt. Indirekt geht aus der Definition von M1 hervor, dass beim „Serosa“-Befall bei (p)T3a nur der Befall der Beckenserosa (pelvic serosa) gemeint sein kann , da dieser nicht als Fernmetastasierung gilt, sondern nur Metastasen an der Serosa jenseits der Beckenserosa. Dementsprechend präzisiert das TNM Supplement (UICC 2003) für (p)T3a, dass darin Befall der Serosa innerhalb des Beckens eingeschlossen ist. Diese Definition der TNM-Klassifikation steht allerdings in Widerspruch zur Formulierung der FIGO im aktuellen Annual Report (Creasman et al. 2001), in der bei IIIa von „serosa of the corpus uteri“ gesprochen wird. Im Folgenden halten wir uns an die UICC-Definition. – Befall der Parametrien ist, sofern er bis zur Beckenwand reicht (sog. frozen pelvis) als (p)T3b/FIGO IIIb, ansonsten als (p)T3a/FIGO IIIa zu klassifizieren. – Das Vorhandensein eines bullösen Ödems genügt nicht, um einen Tumor als T4 zu klassifizieren. Infiltration der Schleimhaut von Blase oder Rektum bedarf des Nachweises durch Biopsie. Infiltration nur der Wand von Harnblase oder Rektum wird als (p)T3b/FIGO IIIb klassifiziert. – In manchen Fällen finden sich endometrioide Karzinome im Endometrium und in einem oder beiden Ovarien. In diesen Fällen muss entschieden werden, ob es sich um synchrone primäre Tumoren von

185

186

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Endometrium und Ovar handelt oder um Metastasen des Endometriumkarzinoms in das bzw. die Ovarien oder Metastasen eines Ovarialkarzinoms in das Corpus uteri. Die letztere Möglichkeit oder synchrone primäre Tumoren sind nur dann anzunehmen, wenn der Tumor im Corpus uteri das Myometrium nicht infiltriert. – In Bezug auf die Serosa werden nur eindeutig positive (zytologische) Befunde berücksichtigt, nicht jedoch Verdachtsdiagnosen. Eine Peritonealspülung muss am Beginn der Laparotomie oder Laparoskopie, vor jeder anderen Manipulation, vorgenommen werden.

Erfordernisse für pN (p)N0: Pelvine Lymphadenektomie und histologische Untersuchung von üblicherweise 10 oder mehr Lymphknoten. Wenn weniger als 10, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund pN0 die Zahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten beizufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0 (0/3). (p)N1: Mikroskopischer Nachweis von wenigstens einer regionären Lymphknotenmetastase.

Allgemeine Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 354

Erfordernisse für pM Mikroskopische (histologische oder zytologische) Untersuchung von Fernmetastasen bzw. auf Fernmetastasen verdächtigen Strukturen.

Allgemeine Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 356

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Spezielle Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation Tumorzellen im Aszites oder in Peritonealspülungen werden nicht als M1 oder pM1 klassifiziert, sondern in der T/pT-Klassifikation erfasst.

Klinische Stadiengruppierung nach TNM M0 M1

N0

N1

Tis

St.0

-------------------------------------------------------

T1a

St.IA

T1b

St.IB

T1c

St.IC

T2a

St.IIA

T2b

St.IIB

T3a

St.IIIA

T3b

St.IIIB

T4

St.IIIC St.IVB

St.IVA

Spezielle Erläuterungen: Wenn T0 oder TX: – Sofern M1 – Sofern Tis – Sonst Wenn NX: – Sofern M1 – Sofern T4 und M0 – Sofern Tis – Sonst Wenn MX: – Sofern Tis – Sonst

St.IVB St.0 Stadium unbestimmt St.IVB St.IVA St.0 Stadium unbestimmt St.0 Stadium unbestimmt

187

188

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Definitive Stadiengruppierung nach TNM Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0

pN1

pTis

St.0

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

pT1a

St.IA

pT1b

St.IB

pT1c

St.IC

pT2a

St.IIA

pT2b

St.IIB

pT3a

St.IIIA

pT3b

St.IIIB

pT4

St.IIIC St.IVB

St.IVA

Allgemeine Erläuterungen: siehe Anhang S. 351 Spezielle Erläuterungen: Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: – Sofern Gesamt-M1 St.IVB – Sofern pTis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX: – Sofern Gesamt-M1 St.IVB – Sofern pT4 und Gesamt-M0 St.IVA – Sofern pTis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-MX – Sofern pTis St.0 – Sonst Stadium unbestimmt

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist in Abhängigkeit von den angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Primärtumor

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

3.2

C1:

Klinische Untersuchung einschließlich Palpation in Narkose, vaginal-zervikale Zytologie, diagnostische Saugkürettage, Rektoskopie, Zytoskopie

C2:

Urographie, vaginale Sonographie, fraktionierte Kürettage, Hysteroskopie, CT, MRT, Hysterographie

C3:

Chirurgische Exploration, einschließlich Biopsie und Zytologie

C1:

Klinische Untersuchung

C2:

Urographie, Sonographie, CT, MRT, Lymphographie, Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie

C1:

Klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen

C2:

Sonographie, CT, MRT, nuklearmedizinische Untersuchungen, Biopsie, Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration einschließlich Biopsie und Zytologie

FIGO-Klassifikation

Nach den Regeln der FIGO wird seit 1988 bei operativ behandelten Patientinnen lediglich eine chirurgisch-pathologische Klassifikation vorgenommen. Voraussetzung hierfür ist eine Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie beidseits sowie eine pathologische Untersuchung von regionären Lymphknoten (siehe Seite 197). Dieses chirurgisch-pathologische FIGOStadium entspricht dem definitiven Stadium nach TNM (die Definitionen

189

190

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

sind identisch). Bezüglich der Vorteile des chirurgisch-pathologischen Stagings beim Endometriumkarzinom siehe Creasman (2001). Bei Patientinnen, bei denen eine primäre Radiotherapie vorgenommen wird und daher das chirurgisch-pathologische FIGO-Stadium im obigen Sinn nicht bestimmt werden kann, wird ein FIGO-Stadium aufgrund klinischer Befunde und nach den Kriterien der früher geltenden FIGO-Klassifikation aus dem Jahr 1971 festgelegt (Creasman et al. 2001). Diese Kriterien sind: Stadium Ia Stadium Ib Stadium II Stadium III Stadium IVa Stadium IVb

3.3

Tumor auf Corpus uteri beschränkt, Länge des Uteruskavums 8 cm oder weniger Tumor auf Corpus uteri beschränkt, Länge des Uteruskavums mehr als 8 cm Tumor infiltriert Zervix, breitet sich jedoch nicht jenseits des Uterus aus Ausbreitung jenseits des Uterus (einschl. Vagina), Tumor aber auf das kleine Becken begrenzt Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut (Infiltration bedarf des Nachweises durch Biopsie) Fernmetastasen (ausgenommen Metastasen in Vagina, Beckenserosa oder Adnexen)

Häufigkeit von Metastasen in regionären Lymphknoten

Die Häufigkeit des Befalls pelviner Lymphknoten ist von etlichen Faktoren abhängig (Benedet u. Miller 2001, Boronow 1997, Creasman et al. 1987, Inoue et al. 1996, Kucera u. Vavra 1991, Lampe et al. 1994, Sevin u. Angioli 1996, Yamazawa et al. 2001): – Lokale anatomische Ausbreitung des Primärtumors: (p)T-Kategorie, insbesondere Tiefe der Myometriuminvasion, Zervixbefall, extrauterine Ausbreitung (vor allem Adnexbefall und peritoneale Spülzytologie) – Histologischer Differenzierungsgrad (G 2,3) – Angioinvasion – Histologischer Typ: Lymphknotenmetastasen häufiger bei serösem und klarzelligem Adenokarzinom, nach einigen Autoren auch bei endometrioiden Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung – Tumorlokalisation: Lymphknotenbefall häufiger bei Befall des Isthmus

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Die Häufigkeit pelviner und paraaortaler Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der lokalen Tumorausbreitung und vom Grading zeigt Tabelle IV.3.1. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die angegebenen Häufigkeiten auch davon abhängen, ob nur ein Sampling der regionären Lymphknoten oder aber eine systematische pelvine bzw. paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt wurde. Bei Befall pelviner Lymphknoten sind auch die paraaortalen Lymphknoten in 38–66% mitbefallen (Creasman et al. 1987, Käser 1983, Hirahatake et al. 1997, Morrow et al. 1991). In erster Linie handelt es sich dabei um Patientinnen mit Myometriuminvasion in die äußere Hälfte, Ausbreitung auf die Adnexe und Isthmus- bzw. Zervixbefall. Ausschließlich paraaortale Lymphknotenmetastasen („Skip-Metastasen“) werden bei nur 1,3–2% der Patientinnen mit Endometriumkarzinom beobachtet (Boronow et al. 1984, DiSaia u. Creasman 1997, Hirahatake et al. 1997). Für Patientinnen im klinischen TNM-Stadium I (T1N0M0, auf Corpus uteri beschränkt) wurde von Creasman et al. (1987) nach der Häufigkeit des Befalls pelviner und/oder paraaortaler Lymphknoten eine Unterteilung in 3 Risikogruppen angegeben (Tabelle IV.3.2).

Tabelle IV.3.1. Häufigkeit positiver pelviner und paraaortaler Lymphknotenmetastasen in Anhängigkeit von Tumorstadium und Grading. Nach Daten einer Literaturzusammenstellung von Ackermann et al. (2003). F.A. = Fehlende Angabe FIGO-Stadium

Differenzierungsgrad

Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen (%) pelvin paraaortal

FIGO I

jeder G1 G2 G3

8–19 2–6 9–10 18–35

2–15 1 5 30

FIGO Ia

jeder

1

0

FIGO Ia, b

G1

3

2

FIGO Ib

G2, 3

9

4–6

FIGO Ic

jeder

18

16

FIGO II

jeder

29–41

15–30

FIGO III

jeder

66

33

FIGO III/IV

jeder

44

F.A.

191

192

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Tabelle IV.3.2. Risikogruppen bei Endometriumkarzinom im klinischen TNM-Stadium I (T1N0M0, auf Corpus uteri begrenzt) (Creasman et al. 1987) Risikogruppe

Definition

n

Präoperative Befunde

Intraoperativ

Histolog.Differenzierungsgrad

Invasionstiefe

intraperitoneale Ausbreitung

1 Low risk

G1

Endometrium nein

2 Intermediate risk

a) G2,3 oder nur innere Myometriumhälfte b) G2,3 und nur innere Myometriumhälfte

3 High risk a) jeder

Lymphknotenmetastasen Pelvin

paraaortal

44

0

0

nein

158

4(3%)

3(2%)

nein

268 15(6%)

6(2%)

äußere Myo- nein metriumhälfte

116 21(18%) 17(15%)

b) jeder

nur innere ja Myometriumhälfte

12

4(33%) 1(8%)

c) jeder

äußere Myo- ja metriumhälfte

23

14(61%) 7(30%)

4 Anatomische Ausbreitung nach Therapie: Re si du al tu mor- ( R-) Klas si fi kation (Hermanek u. Wittekind 1994, UICC 1997, 2002, 2003)

Siehe Kapitel Vulva, Seite 41

5 Kli ni sche An wen dung: Al go rith men zu Di a gno stik und Therapie

5.1

Früherkennung/Screening

Zur Früherfassung des Endometriumkarzinoms wurden verschiedene Verfahren eingesetzt, so vaginal-zervikale Zytologie, intrauterine Zytologie (Jet-wash-Technik, Saugkürettage), Entnahme von Gewebsfragmenten mittels der „Pipelle de Cornier“ und vergleichbarer Instrumente und/oder transvaginale Sonographie. Die Beschränkungen dieser Methoden wurden ausführlich bei Schulz u. Emons (1995) sowie Kürzl (2000) und Neis u. Brandner (2003) diskutiert. Ein derartiges Screening bringt für asymptomatische Frauen keinen Prognosevorteil (Deutsche Krebsgesellschaft 2004, Kreienberg 2001). Es erscheint jedoch sinnvoll für Hochrisikopatientinnen wie Frauen mit Adipositas, Diabetes mellitus, Tamoxifen-Medikation oder EndometriumHyperplasien in früheren fraktionierten Abrasionen sowie einer familiären Belastung im Sinne eines HNPCC-Syndroms (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). In letzterem Fall wird ein Screening ab dem 35.Lebensjahr empfohlen (Smith et al. 2003).

5.2

Diagnostik bei symptomatischen Patientinnen (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Zur weiteren Abklärung von Postmenopausenblutungen oder regelloser Blutungen in der Prämenopause sind folgende Untersuchungen notwendig: – Gynäkologische Untersuchung zur Abklärung, ob die Blutung aus dem Uterus kommt und ob evtl. das Karzinom über den Uterus hinaus ausgedehnt ist. – Transvaginale Sonographie zur Beurteilung des Endometriums und zum Ausschluss weiterer pathologischer Prozesse im Bereich des klei-

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

nen Beckens. Nach Emoto et al. (2002) ist Farbdoppler-Technik wegen hoher Aussagekraft bezüglich Myometriuminvasion zu bevorzugen. – Fraktionierte Abrasio („D & C“ = dilation and curettage). Hierbei wird zunächst die Zervix kürettiert, anschließend die Sondenlänge des Uterus bestimmt und erst dann nach Dilatation des inneren Muttermundes die Kürettage des Corpus uteri durchgeführt, um eine Tumorverschleppung zu vermeiden (Abbildung IV.5.1). Bei der fraktionierten Kürettage ist zu beachten, dass der Befund an der Zervixabrasio zur Abgrenzung zwischen einem primären Zervixkarzinom und einem Zervixbefall durch ein Endometriumkarzinom wenig treffsicher ist: beim endometrioiden Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung sowie beim serösen, klarzelligen und muzinösen Adenokarzinom ist der Ausgang von Zervix oder Endometrium nicht unterscheidbar; bei aus dem Gewebsverband gelöstem atypischen Epithel und bei tumorinfiltrierten Stromafragmenten ohne endozervikale Drüsen ist eine topographische Zuordnung nicht möglich (Lampe et al. 1995, 1997). Im Einzelfall nützliche Untersuchungen – Hysteroskopie. Die fraktionierte Kürettage unter hysteroskopischer Sicht hat eine höhere Sensitivität, ist aber mit dem Risiko einer Verschleppung von infiziertem Uterusinhalt über die Tuben in die Bauchhöhle verbunden. Das Risiko einer Tumorzellverschleppung hierbei wird unterschiedlich beurteilt (Obermair et al. 2000, Selvaggi et al. 2003).

Abbildung IV.5.1. Fraktionierte Kürettage (Aus Baltzer et al. 2000) a Technik, b Aussage der Untersuchung 1 Tumornachweis allein in der Zervix – Zervixkarzinom 2 Tumornachweis allein im Corpus uteri – Korpuskarzinom Stadium I 3 Tumornachweis in Zervix und Corpus uteri – Korpuskarzinom Stadium II

195

196

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Zur Bewertung der verschiedenen Verfahren zur Diagnostik des Endometriumkarzinoms und seiner Präkanzerosen siehe ausführliche Diskussion bei Brandner u. Neis (1999) sowie Paul et al. (2000).

5.3

Prätherapeutisches Staging (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Die grundsätzlich zur Diagnostik vorzunehmende gynäkologische Untersuchung, die fraktionierte Abrasio und die transvaginale Sonographie (siehe oben) orientieren über die Ausbreitung im kleinen Becken. Im Einzelfall nützliche weitere Untersuchungen zur Bemessung der Tumorausdehnung im kleinen Becken bzw. Metastasierung sind – Sonographie der Nieren und der Leber – Kernspinuntersuchung des Abdomens* – Zystoskopie und Rektoskopie – Röntgenaufnahme des Thorax – i.v.-Pyelogramm bei klinischem Verdacht auf parametrane Infiltration und sonographisch unauffälligem Nierenbefund

Laboruntersuchungen Notwendige präoperative Laboruntersuchungen – Blutbild – Elektrolytstatus – Gerinnungsstatus – Harnstoff und Kreatinin – Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gamma-GT – Urinstatus Im Einzelfall nützliche Untersuchungen – Blutzuckerbestimmung – Kreatininclearance – Markerbestimmung CEA – Markerbestimmung bei Adenokarzinom: CA 12–5 (als möglicher Verlaufsparameter bei der Erstuntersuchung) * Nach neueren Untersuchungen ist die MRT der CT im präoperativen Staging überlegen, insbesondere bei lokal fortgeschrittenen Tumoren und bei Patientinnen mit assoziierten Uterusveränderungen (Hardesty et al. 2001).

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

5.4

Therapeutisches Vorgehen bei Endometriumhyperplasien (Deutsche Krebsgesellschaft 2004, Emons et al. 1999)

– Einfache (glandulärzystische) Hyperplasie (ohne Atypie): Keine Präkanzerose. Bei Follikelpersistenz Transformation des Endometriums und Auslösung einer Abbruchblutung durch Gestagenbehandlung für zehn bis 14 Tage (in der Regel 12.-25. Zyklustag, Einsatz von Medroxyprogesteronacetat 10–20 mg/die oder äquivalent). In unklaren Situationen, speziell bei uterinen Blutungsstörungen, unbedingt Diagnostik durch Hysteroskopie und Abrasio. Ausschluss hormonbildender Ovarialtumoren (sonographische Kontrolle, FSH- und Östradiolbestimmung) – Komplexe (adenomatöse) Hyperplasie (ohne Atypie): Höher dosierte Gestagentherapie (Medroxyprogesteronacetat 100 mg/d, Megestrolacetat 4 x 20 mg/d p.o.); nach drei Monaten Kontrollkürettage. Bei Persistenz der Hyperplasie bei prämenopausaler Patientin mit Kinderwunsch: Wiederholung der Gestagentherapie. Bei peri- und postmenopausaler Patientin: Hysterektomie – Einfache atypische Hyperplasie (Karzinomrisiko bei 5–10%): ähnliches Vorgehen wie bei komplexer Hyperplasie ohne Atypie. Bei noch bestehendem Kinderwunsch: Versuch der konservativen Therapie mit Gestagenen und Wiederholung der Diagnostik mit Abrasio und Hysteroskopie nach drei Monaten. Ist die Familienplanung abgeschlossen, Rat zur Hysterektomie. – Komplexe atypische Hyperplasie (Karzinomrisiko 30%): vaginale oder abdominale Hysterektomie mit oder ohne Adnexe. Die Entscheidung zur Adnektomie sollte berücksichtigen, dass die endgültige Untersuchung des Hysterektomiepräparates evtl. ein invasives Karzinom zeigen kann. Bei Frauen mit Kinderwunsch: Hysteroskopie; konservativ: wie bei komplexer Hyperplasie ohne Atypien. Ergibt sich eine Persistenz der morphologischen Veränderungen, ist die Hysterektomie zu empfehlen.

5.5

Stadienabhängige Therapie des invasiven Endometriumkarzinoms

Grundsätzlich ist, wenn irgend möglich, einer operativen Therapie der Vorzug zu geben (Schulz u. Emons 1995, Wallwiener u. Wagner 1999). Das operative Vorgehen in Abhängigkeit von der individuellen Tumorsituation entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) zeigen die Abbildungen IV.5.2 bis IV.5.4.

197

198

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Nach präoperativen Befunden Karzinom auf Corpus uteri begrenzt (klin. TNM-Stadium I/T1N0M0) Mediane Laparatomie (1,2,3) Intraoperative makroskopische Beurteilung der Tumorausbreitung, ggf. ergänzt durch Schnellschnittuntersuchung Auf Uterus begrenzt

Extrauterine Ausbreitung

(Einfache) Hysterektomie mit Adenexektomie beidseits (4)

Siehe Abb. IV.5.4

Intraoperative pathologische Untersuchung (5) Befall der Zervix? Nein

Ja Siehe Abb. IV.5.3

Myometriuminvasion? Nein (pT1a/ FIGO Ia G 1,2

ja < 50% (pT1b/ FIGO Ib)

ja > 50% (pT1c/ FIGO Ic)

G3 Risikofaktoren (6)?

Nein

Ja

Pelvine Lymphadenektomie (7) Schnellschnittuntersuchung Lymphknotenbefall? Nein

Keine weiteren operativen Maßnahmen

Ja

Paraaortale Lymphadenektomie

Abbildung IV.5.2. Operatives Vorgehen bei Karzinomen, die nach präoperativen Befunden auf das Corpus uteri begrenzt sind (klinisches TNM-Stadium I/T1N0M0).

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie (1) Als Alternative ist die laparaskopische Adnexektomie und pelvine Lymphadenektomie mit laparoskopisch assistierter vaginaler Hysterektomie (LAVH) in klinischer Erprobung (Gemignani et al. 1999, Lécuru u. Taurelle 1998, Kolben u. Höß 2000, Malur et al. 2001) (2) Für hochselektierte junge Patientinnen mit starkem Kinderwunsch (T1a, G1, progesteronrezeptorpositiv) wurde eine alleinige Hormonbehandlung mit Erfolg angewandt (Wang et al. 2002), was aber sicherlich Ausnahmefällen vorbehalten bleibt (siehe dazu auch Kimmig u. Hillemanns 2000). (3) Bei eingeschränkter Narkose- und Operationsfähigkeit ist die einfache vaginale Hysterektomie zu erwägen, die immer noch bessere Ergebnisse erbringt als die ausschließliche Strahlentherapie (Schulz u. Emons 1995) (4) Grundprinzipien der Operation (im englischen Schrifttum TAH-BSO: total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy): – Fakultativ: präoperativ Einlage eines alkoholgetränkten Streifens in den Zervikalkanal, um eine intraoperative Tumorzellverschleppung in der Scheide zu verhindern. – Zugang über untere mediane Laparotomie. Bei sehr alten Frauen, sehr schlechtem Allgemeinzustand, bei extremer Adipositas oder anderen internistischen Risiken kann ausnahmsweise der vaginale Zugang gewählt werden. – Spülzytologie aus dem Douglas’schen Raum, aus den parakolischen Rinnen und aus dem subdiaphragmatischen Raum, bzw. zytologische Untersuchung des Aszites – Inspektion der Bauchhöhle: Beckenorgane, Adnexe, Nachbarorgane des Uterus, pelvine und paraaortale Lymphknoten, Netz, Leber, Zwerchfell und Peritoneum – Führung des Corpus uteri mit geraden stumpfen Klemmen, die die Tubenabgänge zusammen mit den Ligamenta rotunda erfassen, um eine intraabdominale Tumorzellverschleppung zu vermeiden. (5) Die Beurteilung des Zervixbefalls und des Ausmaßes der Myometriuminvasion kann makroskopisch (Farb-, Struktur-, Konsistenzveränderung) und auch durch intraoperative Schnellschnittuntersuchungen erfolgen. Wenngleich die letztere durchaus mit Fehlermöglichkeiten behaftet ist (Löning u. Riethdorf 2001, Shim et al. 1992), kann sich nach Fanning et al. (1990) die Häufigkeit korrekter Diagnosen bezüglich des Ausmaßes der Myometriuminvasion im Vergleich zur alleinigen makroskopischen Beurteilung durch die Schnellschnittuntersuchung von etwa 75% auf 95% erhöhen (positiver Prädiktionswert 98%, negativer Prädiktionswert 94%). Nach anderen Autoren (Altintas et al. 1999) bringt die Schnellschnittuntersuchung jedoch keinen Gewinn. (6) Als Risikofaktoren bezüglich lymphogener Metastasierung gelten nach Deutscher Krebsgesellschaft (2004): G2,3, seröses Adenokarzinom, klarzelliges Adenokarzinom, endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung. Nach Wallwiener u. Wagner (1999) ist auch eine positive Peritonealspülzytologie ein Risikofaktor, der eine Indikation zur pelvinen Lymphadenektomie darstellt. (7) Die Möglichkeit, bei negativem Ergebnis einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie auf eine pelvine Lymphadenektomie verzichten zu können, wird derzeit in Studien überprüft (König et al. 2000, Kühn et al. 2001). Auch ist ungeklärt, ob die konventionelle pelvine Lymphadenektomie durch eine extraperitoneale Pelviskopie (Porte et al. 1996) ersetzt weren kann.

199

200

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri Nach präoperativen Befunden Tumor mit Befall der Zervix (klinisches TNM-Stadium II/T2N0M0)

Mediane Laparotomie

Makroskopische Beurteilung der Tumorausbreitung, ggf. ergänzt durch Schnellschnittuntersuchung

Auf Uterus begrenzt

Extrauterine Ausbreitung

Radikale Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits und mit pelviner Lymphadenektomie (1,2)

Siehe Abb. IV.5.4

Schnellschnittuntersuchung: Lymphknotenbefall?

Nein

Keine weiteren operativen Maßnahmen

Ja

Paraaortale Lymphadenektomie

Abbildung IV.5.3. Operatives Vorgehen bei Karzinomen, die die Zervix befallen, aber nach präoperativen Befunden keine extrauterine Ausbreitung zeigen. (1) Entsprechend Radikaloperation nach Wertheim-Meigs (2) Ob bei lediglich endozervikalem Drüsenbefall (p)T2a/FIGO IIa) die einfache Hysterektomie mit Scheidenmanschette die gleichen Heilungschancen bringt, wird diskutiert.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

Karzinome mit extrauteriner Ausbreitung A) Befall von Adnexen und/oder Beckenserosa (direkte Ausbreitung oder Metastasen) und/oder zytologischer Nachweis von Tumorzellen in Aszites oder Peritonealspülung und/oder regionäre (pelvine und/oder paraaortale) Lymphknotenmetastasen – (p)T3aN0,1M0 / FIGO IIIa, IIIc Radikale Hysterektomie (1) mit Adnexektomie beidseits, Omentektomie (2) und pelviner Lymphadenektomie Schnellschnittuntersuchung: Lymphknotenbefall?

Nein

Ja

Keine weiteren operativen Maßnahmen

Paraaortale Lymphadenektomie

B) Vaginalbefall (direkte Ausbreitung oder Metastasen)–(p)T3bN0M0 / FIGO IIIb Je nach Befund, lokaler Operabilität und Allgemeinzustand: – (Erweiterte, radikale) abdominale Hysterektomie mit Adnexektomie, partieller/ kompletter Kolpektomie, pelviner und ggf. paraaortaler Lymphadenektomie oder – Hysterektomie, Tumorexzision aus der Scheide und Kontaktbestrahlung der Vagina oder – Primäre Strahlentherapie: Kontakt- und Perkutanbestrahlung C) Befall von Harnblasen- oder Rektumwand oder -schleimhaut – (p)T3b,4 / FIGO IIIb, IVa – Homogene, perkutane Bestrahlung des kleinen Beckens – Bei isoliertem Befall von Blase und/oder Rektum ohne paraaortale Lymphknotenmetastasen oder parametrane Ausbreitung: vordere und/oder hintere Exenteration D) Fernmetastasen (ausschließlich Metastasen in Vagina, Beckenserosa oder Adenexen) – (p)M1 / FIGO IVb Wenn überhaupt, nur kombinierter Einsatz unterschiedlicher Behandlungsmodalitäten (Operation, Bestrahlung, Gestagene, Zytostatika). Zur Blutstillung bei guter, lokaler Operabilität Hysterektomie. Bei isolierten inguinalen und/oder operablen intraperitonealen Metastasen Operation. (1) Entsprechend Radikaloperation nach Wertheim-Meigs (2) Wenn möglich, zusätzlich Entfernung aller makroskopisch erkennbaren Tumorabsiedlungen im Becken und Abdomen.

Abbildung IV.5.4. Therapeutisches Vorgehen bei extrauteriner Ausbreitung.

201

202

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Postoperative Bestrahlung Viele Fragen bezüglich der Indikation zur postoperativen adjuvanten Bestrahlung sind derzeit in Diskussion und werden unterschiedlich beantwortet (Baltzer 2003, Creasman 2001, Kuhn et al. 2003, Lichtenegger u. Sehouli 2002, Pötter u. Knocke 1999). Nach der aktuellen Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (2004) werden folgende Vorgehensweisen angegeben: Methoden – Perkutane Hochvoltbestrahlung des kleinen Beckens nur bei Karzinomen mit hohem Rezidivrisiko. Die Nebenwirkungen einer perkutanen Nachbestrahlung steigen mit der Ausdehnung der Lymphadenektomie. – Intravaginale Brachytherapie Indikationen Stadium Ia, G1: – Keine Strahlentherapie. Stadium Ia, G2, 3 und Ib: – Bei ungünstigen Prognosefaktoren (gemäß Definition Seite 204) intravaginale Brachytherapie. Stadium Ic, pNX (Lymphknoten nicht entfernt): – Intravaginale Brachytherapie, Perkutane Radiotherapie wird traditionell empfohlen; diese Empfehlung ist aber nicht durch prospektive Studien gesichert. Stadium Ic, pN0: – Intravaginale Brachytherapie Stadium IIa, IIb, III: – Intravaginale Brachytherapie plus externe Bestrahlung. Das Ausmaß der Nachbestrahlung erfolgt in Abhängigkeit von der Radikalität der Operation und dem Ausmaß des histologisch nachgewiesenen Befalls. Stadium IIIc: – Der Effekt einer perkutanen Strahlentherapie nach vollständiger Lymphadenektomie mit Lymphknotenbefall ist nicht bewiesen. Radiogene Komplikationen am Darm und Lymphödeme der Beine treten vermehrt auf. Stadium IVa: – Intravaginale Brachytherapie (nur wenn Karzinom in sano entfernt). In allen anderen Fällen wird eine perkutane Bestrahlung oder eine kombinierte Brachy- und Perkutanbestrahlung vorgenommen.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

Bezüglich Indikation zur adjuvanten Nachbestrahlung aufgrund des RisikoScores von Kucera u. Vavra (1991) siehe Seite 210

Adjuvante systemische Therapie Die Ergebnisse einer adjuvanten, systemischen Hormon- oder Chemotherapie beim Endometriumkarzinom sind enttäuschend (Martin-Hirsch 1996, Vergote et al. 1989) und bis heute nicht gesichert. Eine Ausnahme bildet möglicherweise das seröse Adenokarzinom, bei dem eine platinhaltige adjuvante Therapie zur Diskussion steht, deren Wirksamkeit aber bisher nicht bewiesen wurde. Nach Bastert u. Grischke (1999) ist eine adjuvante Chemotherapie auch beim Klarzell-Adenokarzinom zu diskutieren. Weiteres hierzu siehe Emons et al. (1999) und Oberlechner (2000).

Primäre Strahlentherapie bei allgemeiner Inoperabilität Die ausschließliche Strahlentherapie ist bei Inoperabilität indiziert. – Im klinischen Stadium I-III: Kombination aus Brachy- und Perkutantherapie. Eine alleinige Brachytherapie kommt nur bei schwerwiegenden Zweiterkrankungen oder im hohen Alter in Frage. – Im Stadium IVa ist die primäre perkutane Bestrahlung des Beckens die Therapie der Wahl. Näheres siehe bei Schulz und Emons (1995) sowie Kuhn et al. (2003).

203

6 Prognosefakto ren*

Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patientinnen mit invasivem Endometriumkarzinom beträgt etwa 75–80%; im letzten Annual Report der FIGO (Diagnose 1993–1995) wurde sie mit 76,5% angegeben (Creasman et al. 2001). Diese günstigen Ergebnisse erklären sich dadurch, dass die Mehrzahl aller Patientinnen im Stadium I (begrenzt auf Corpus uteri) diagnostiziert wird (Annual Report für 1993-1995: chirurgisch-pathologisches Stadium I: 3996/5694=70,2%) und der Anteil der Patientinnen im Stadium IV (Fernmetastasen oder Infiltration von Harnblasen-und/oder Rektumschleimhaut) gering ist (Annual Report 1993–1995: 231/5694=2%).

6.1

Prognose in Abhängigkeit von der TNM/FIGO-Stadiengruppierung

Wie bei vielen anderen soliden Tumoren ist nach wie vor die anatomische Ausbreitung vor Therapie, erfasst im chirurgisch-pathologischen Staging, der weitaus wichtigste Prognosefaktor (Tabelle IV.6.1). Innerhalb des Stadiums III ist auch die Zahl befallener extrauteriner Lokalisationen von Bedeutung und zwar vor allem für die Häufigkeit späterer abdominaler Rezidive und Fernmetastasen. Bezüglich der Invasion des Myometriums wird neben der in der derzeitigen TNM/FIGO-Klassifikation vorgesehenen Unterteilung in die innere

* Wegen der exzellenten Prognose des Carcinoma in situ soll nach den Regeln der FIGO in Statistiken der Therapieergebnisse das Stadium 0 nicht eingeschlossen werden. Daher werden nachstehend nur invasive Endometriumkarzinome behandelt.

6 Prognosefaktoren Tabelle IV.6.1. Prognose in Abhängigkeit vom pathologischen Stadium nach TNM/FIGO (UICC 2002, Creasman et al. 2001). Beobachtete 5-Jahres-Überlebensraten (Gesamtüberleben), Daten des FIGO Annual Reports, Vol. 24 (Creasman et al. 2001). TNM-Stadium

5-JahresÜberlebensrate

FIGO-Stadium

5-JahresÜberlebensrate

Stadium I

87,4% (n=3996)

Ia Ib Ic

88,9% (n=975) 90,0% (n=2035) 80,7% (n=986)

Stadium II

76,3% (n=709)

IIa IIb

79,9% (n=342) 72,3% (n=367)

Stadium III

56,6% (n=758)

IIIa IIIb IIIc

63,4% (n=457) 38,8% (n=101) 51,1% (n=200)

Stadium IV

17,8% (n=231)

IVa IVb

19,9% (n=57) 17,2% (n=174)

bzw. äußere Hälfte des Myometriums auch die Nähe zur Serosa als möglicherweise wichtiger Faktor diskutiert (siehe Benedet u. Miller 2001). Beim klinischen Stadium ist die prognostische Einschätzung wesentlich ungenauer (Fehleinschätzungen in bis zu 50% der Patientinnen) (Creasman 2001). Insbesondere werden die extrauterine Ausbreitung und der Nodalstatus ungenauer erfasst. Daher sind die 5-Jahres-Überlebensraten im klinischen Stadium I ähnlich jenen des pathologischen Stadium III, jene des klinischen Stadiums III ähnlich denen des pathologischen Stadiums IVa (Creasman et al. 2001).

6.2

Weitere tumor- und patientenassoziierte Prognosefaktoren

Tabelle IV.6.2 gibt eine Übersicht über weitere tumor- und patientenassoziierte Prognosefaktoren, die neben der anatomischen Ausbreitung vor Therapie unabhängige prognostische Bedeutung besitzen. Histologischer Differenzierungsgrad Die Prognose ist bei G3-Tumoren signifikant schlechter als bei G1- und G2-Tumoren. Dies gilt sowohl für das Überleben als auch für die Rückfallrate (Tabelle IV.6.3).

205

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

206

Tabelle IV.6.2. Tumor- und patientenassoziierte Prognosefaktoren, die neben dem TNM/ FIGO-Stadium von unabhängiger Bedeutung sind (nach Ackermann et al. 2003, Bauknecht 1999, Benedet u. Miller 2001, Creasman et al. 2001, Laffargue et al. 1999) Prognosefaktor

Tumorassoziiert

Patientenassoziiert

Gesichert

Histologischer Differenzierungsgrad Histologischer Typ

Alter Begleiterkrankungen Rasse

Noch in Diskussion

Angioinvasion Östrogen-/Progesteronrezeptorstatus Tumorlokalisation Mikrogefäßdichte

Geburtenzahl

Tabelle IV.6.3. Prognose in Abhängigkeit von pathologischem Stadium nach TNM/FIGO (UICC 2002, Creasman et al. 2001) und histologischem Differenzierungsgrad A. Beobachtete 5-Jahres-Überlebensraten (Gesamtüberleben) nach Annual Report, Vol. 24 (Creasman et al. 2001) Stadium

G1

G2

G3

I

92,0% (n=1735)

86,9% (n=1207)

74,0% (n=445)

II

85,7% (n=233)

76,3% (n=265)

58,1% (n=120)

III

75,6% (n=141)

63,5% (n=256)

40,4% (n=220)

IV

31,4% (n=25)

25,7% (n=35)

10,0% (n=83)

B. Rückfallraten (lokal, Fernmetastasen) nach Literaturübersicht von Laffargue et al. (1999). G1

3–13%

G2

8–15%

G3

21–41%

Signifikante Unterschiede nur zwischen G1 / 2 und G3

Histologischer Typ Allgemein besteht Übereinstimmung, dass das seröse und das klarzellige Adenokarzinom – unabhängig von anderen Prognosefaktoren – eine ungünstigere Prognose aufweisen als die endometrioiden Adenokarzinome (Bauknecht 1999, Benedet u. Miller 2001, Laffargue et al. 1999). Daten des Schrifttums zeigen, dass undifferenzierte und Plattenepithelkarzinome

6 Prognosefaktoren

eine ungünstigere Prognose haben als endometrioide Adenokarzinome; dies kann aber wahrscheinlich durch den ungünstigeren Differenzierungsgrad und das fortgeschrittene Stadium erklärt werden. Gleiches gilt für die Typ-II-Karzinome nach Kurman u. Norris (1987). Risikogruppen aufgrund von histologischem Typ und Differenzierungsgrad Löning et al. (1999) unterteilten die Endometriumkarzinome nach histologischem Typ und Differenzierungsgrad in 3 Gruppen mit unterschiedlicher Progressionsrate und Überleben (s. Tabelle IV.6.4) Tabelle IV.6.4. Risikogruppen nach histologischem Tumortyp und Differenzierungsgrad (nach Löning et al. 1999) Risikogruppe

Definition

10-Jahres-Überlebensrate

Low risk

Endometrioides Karzinom G1 Adenoakanthom (Flimmerepithelkarzinom) (Sekretorisches Karzinom)

> 80%

Intermediate risk

Endometrioides Karzinom G2 Adenosquamöses Karzinom G2 Muzinöses Karzinom G1, G2

60–80%

High risk

Endometrioides Karzinom G3 Adenosquamöses Karzinom G3 Seröses Karzinom Klarzellkarzinom („Glassy cell“-Karzinom) (Mukoepidermoidkarzinom) (Plattenepithelkarzinom) (Transitionalkarzinom) (Neuroendokrines Karzinom)

< 50%

In Klammern gesetzte Tumortypen sind extrem selten

Angioinvasion Die Invasion von Lymphgefäßen, kleinen Venen oder nicht näher zu differenzierenden Gefäßen wird als Angioinvasion oder „lymphatic-vascular-space involvement“, LVSI) zusammengefasst. Sie korreliert mit einer Reihe anderer prognostischer Indikatoren wie histologischem Differenzierungsgrad, Tiefe der Myometriuminvasion, peritonealer Ausbreitung

207

208

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

oder lymphogener Metastasierung. Sie wurde in mehreren, wenn auch nicht allen Studien als unabhängiger Prognosefaktor identifiziert, meist in frühen Tumorstadien (Creasman et al. 1987, Feltmate et al. 1999, Gal et al. 1991, Hachisuga et al. 1999, Inoue et al. 1996, Morrow et al. 1991, Tornos et al. 1992, Tsuruchi et al. 1995). Noch weiterer Klärung bedarf auch die Bedeutung einer nur perivasalen inflammatorischen Reaktion (VIAC=vascular invasion-associated changes) (Ambros u. Kurman 1992). Östrogen-/Progesteronrezeptorstatus Die diesbezüglichen Publikationen sind kontrovers, z.T. offensichtlich durch fehlende Standardisierung der Bestimmungsmethode und unterschiedliche Beurteilung der Ergebnisse (Literatur siehe Benedet u. Miller 2001, Laffargue et al. 1999). Tumorlokalisation Karzinome des Isthmus (unteres Uterussegment) (2–3% aller Endometriumkarzinome) zeigen insgesamt eine schlechtere Prognose als solche des Fundus (Hachisuga et al. 2001, Watanabe et al. 2001). Isthmuskarzinome sind bei Diagnosestellung meistens weit fortgeschritten, zeigen häufiger schlechten Differenzierungsgrad und werden vorwiegend bei prämenopausalen Frauen diagnostiziert. Sie unterscheiden sich auch genetisch von den vom Fundus ausgehenden Karzinomen (Watanabe et al. 2001). Ob der Lokalisation aber eine unabhängige prognostische Bedeutung zukommt, ist nicht gesichert. Mikrogefäßdichte Eine hohe Mikrogefäßdichte gilt als Zeichen starker Angiogenese mit ungünstiger Prognose (Kaku et al. 1997). Alter Mit zunehmenden Alter ist die Prognose in allen Stadien schlechter; nach dem letzten FIGO Annual Report (Creasman et al. 2001) gilt dies für Patientinnen, die bei Diagnose mehr als 50 Jahre alt sind; nach anderen Autoren liegt die Grenze bei 70 Jahren (Alektiar et al. 2003, Kosary 1994). Begleiterkrankungen Bokhman (1983) unterschied zwischen 2 Haupttypen des Endometriumkarzinoms und zwar 1) einem häufigeren Typ, der assoziiert ist mit Adipositas, Hypertonie und Diabetes sowie anderen Manifestationen einer

6 Prognosefaktoren

abnormen Hypothalamus-Hypophysen-Funktion und 2) einem selteneren Typ (etwa 35% der Patientinnen), bei dem diese Assoziationen nicht deutlich ausgeprägt sind oder fehlen. Der zweite Typ nach Bokhman zeigt häufiger G3-Tumoren und tiefere Myometriuminvasion und hat eine viel ungünstigere Prognose: 5-Jahres-Überlebensrate 58,8% gegenüber 85,6% beim ersten Typ. Rasse Endometriumkarzinome von afrikanisch-amerikanischen Patientinnen zeigen höheren Malignitätsgrad, höhere Stadien und häufiger ungünstigen histologischen Typ. Unabhängig von der Therapie ist die Prognose auch im Stadium I ungünstiger als bei weißen Patientinnen (Hicks et al. 1998, Sherman u. Devesa 2003, Kosary 1994). Geburtenzahl Von Salvesen et al. (1998) wurde berichtet, dass die Prognose bei Patientinnen ohne Geburten ungünstiger sei.

6.3

Neuere biologische und molekulare Marker

In der nachstehenden Übersicht sind biologische und molekulare Marker angeführt, die möglicherweise unabhängige prognostische Bedeutung besitzen. Weitere Untersuchungen an großem Krankengut und mit standardisierter Methodik im Sinne prognostischer Phase-III-und -IV Studien (Bollschweiler et al. 2003, Simon u. Altmann 1994) sind erforderlich. In Diskussion stehende ungünstige biologische und molekulare Marker Literatur siehe bei Ackermann 2001, Ackermann et al. 2003, Bauknecht 1999, Benedet et al. 1995, Benedet u. Miller 2001, Laffargue et al. 1999, Löning u. Riethdorf 2001. (Nur dort nicht angegebene Literatur in Liste angeführt) – – – – – –

Aneuploidie Hoher S-Phasen-Anteil Hohe Proliferation (Ki 67, PCNA) (Nordström et al. 1996) Niedriger Gehalt an Cathepsin D HER-2/neu-Überexpression und Amplifikation Expression von Protoonkogen c-Ets 1 (Takai et al. 2000)

209

210

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

– Fehlende Expression des Tumorsuppressorgens PTEN (Salvesen et al. 2002) – Hoher Gehalt an Wachstumsfaktorrezeptoren (CSF-1, EGF-R) – Überexpression von Matrixproteinen (uPA, MRP1/CD9) – p53-Expression – C-Jun-Expression – Glutathion-S-Transferase-Expression – Fehlende Bcl-2-Expression – Ribosomale DNA-Methylierung (Powell et al. 2002) – Mikrosatelliteninstabilität (bei seltenen Karzinomen im Rahmen von HNPCC, aber auch in 9–45% bei sporadischen Karzinomen) (Lawes et al. 2003) – Expression von Heat-shock Protein HSP 70 (Nanbu et al. 1998) – Nur schwache Expression von HSP 90 (Nanbu et al. 1998)

6.4

Therapieassoziierte Prognosefaktoren

Nach den Daten des letzten Annual Reports (Creasman et al. 2001) ergaben sich in den Stadien Ic, IIIa bis c und IVa bei chirurgischer Therapie und adjuvanter Radiotherapie bessere Resultate als bei alleiniger chirurgischer Therapie (Ic: 83,1 vs 72,6%, IIIa: 70,2 vs 41,2%, IIIb: 38,6 vs 0%, IIIc: 56,7 vs 37,6%, IVa: 25,3 vs 6,7%) Nach mehreren retrospektiven Analysen scheint auch die Durchführung einer Lymphadenektomie Einfluss auf die Prognose zu besitzen (Kilgore et al. 1995, Larson et al. 1998, Mohan et al. 1998, Podratz et al. 1998). Inwieweit ein genaueres präoperatives Staging mit MRT und Ultraschall sowie Tumormarkern zu einer besseren Identifikation von Hochrisikopatienten und damit besseren Ergebnissen durch Anpassung der Therapie an die Situation führt, bedarf weiterer Klärung (Benedet u. Miller 2001).

6.5

Multidimensionale Risikogruppen

Kucera u. Vavra (1991) haben einen histopathologischen Risiko-Score angegeben, aufgrund dessen die Patientinnen mit Endometriumkarzinom in 3 Risikogruppen mit unterschiedlicher Prognose unterteilt werden (Tabelle IV.6.5). Diese Einteilung wurde auch als Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Strahlentherapie vorgeschlagen.

6 Prognosefaktoren Tabelle IV.6.5. Histologischer Risiko-Score und Risikogruppen nach Kucera u. Vavra (1991) Berücksichtigte Kriterien

Punkte

Histologie und Grading: Endometrioides Karzinom, Adenoakanthom

G1 G2 G3

1 2 3

Sonderformen: adenosquamöses, seröses, klarzelliges, undifferenziertes Karzinom Infiltration:

4

minimal (1–2 mm) ≤ 50% Myometrium > 50% Myometrium

1 2 4

Zervixbefall:

nur endozervikale Drüsen (pT2a/IIa) Stromainvasion (pT2b/IIb)

5 6

Extrauterine Ausbreitung:

pT3a/IIIa pT3b/IIIb pT4/IVa M1/IVb

Angioinvasion

4

7 8 9 10

Risikogruppe

Gesamtpunktezahl

n

Krebsbezogene 5-Jahres-Überlebensrate

Indikation zur adjuvanten Radiotherapie

Geringes Risiko

0–2

28

100%

keine

Mittleres Risiko

3–4

71

100%

nur vaginale Kontaktbestrahlung

Hohes Risiko

≥5

109

85%

vaginale Kontaktbestrahlung und perkutane Hochvoltbestrahlung des Beckens

211

7 Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung

Für die Erstellung eines therapiebestimmenden histopathologischen Befundes sind folgende Angaben seitens des Klinikers erforderlich: – Klinische Diagnose bzw. histopathologische Vordiagnosen – Klinische Angaben zur Vorgeschichte, insbesondere Blutungsanamnese, Hormoneinnahme – Klinisches TNM-Stadium – Art und Ausdehnung des operativen Eingriffes – Korrekte Bezeichnung des Untersuchungsmaterials bzw. -präparates – Eindeutige Markierungen (Fäden, Nadeln am aufgespannten Operationspräparat) (kranial, lateral, medial bzw. vaginal, perineal bzw. anal, gegebenenfalls auch klinisch suspekte bzw. entfernte Läsionen)

Histologische Bearbeitung Am Abrasionsmaterial sind bei Vorliegen einer Endometriumhyperplasie deren Typen entsprechend der WHO-Klassifikation und bei Nachweis eines Karzinoms Tumortyp und Grading nach WHO, eventuell Angioinvasion sowie Hormonrezeptorstatus anzugeben, letzterer als Anteil positiver Zellen, ev. auch als immunreaktiver Score (IRS) nach Remmele u. Stegner (1987) (Horn u. Schmidt 2002). Beim Karzinom im Zervixabradat ist nach Möglichkeit auch die Aussage zu treffen, ob nur Infiltration endozervikaler Drüsen vorliegt oder ob auch zervikales Stroma infiltriert ist; falls die Karzinomanteile keine eindeutige Beziehung zu zervikalen Strukturen aufweisen, ist dies speziell zu erwähnen (dann meist disloziertes Tumorgewebe). Die wünschenswerten Aussagen der pathohistologischen Begutachtung bei abdominaler Hysterektomie mit Adnexektomie und Lymphadenektomie sind im nachfolgenden Abschnitt zur Dokumentation aufgelistet.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.1

Minimaldokumentation

Siehe Kapitel Vulva, Seite 54

8.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung

Ein Formblatt für die zusammenfassende minimale Dokumentation der histopathologischen Begutachtung von Hysterektomien bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom zeigt Abbildung IV.8.1. Personaldaten

Einsender

Untersuchungsmaterial c H = Hysterektomie (einfach), c R = radikale Hysterektomie c E = Erweiterte radikale Hysterektomie

…

1) Lokalisation des Primärtumors: Befall ausschließlich des Isthmus Befall ausschließlich des Fundus Befall von Fundus und Isthmus Unterteilung der Lokalisation nach Fundus und Isthmus nicht vorgenommen 2) Histologischer Tumortyp Endometrioides Adenokarzinom Endometrioides Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung

ICD-O-Code-Nr. 8380/3 8570/3

C ………

54.0 54.3 54.8 54.9

…………/…

214

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Adenosquamöses Karzinom Seröses Adenokarzinom Klarzelliges Adenokarzinom Muzinöses Adenokarzinom Gemischtzelliges Adenokarzinom Andere (Klartext) ......................................................

8560/3 8441/3 8310/3 8480/3 8323/3 .............

3) Histopathologisches Grading: 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, X = GX

…

4) pTNM-Klassifikation

(y)

…… ……

Anzahl befallener regionärer Lymphknoten (KK = Konglomerate) Lokalisation befallener Lymphknoten: N = Nein c Parametrane, sakrale LK

L = Ja, links

R = Ja, rechts

c

c

LK an A. Iliaca interna/Obturatoriagruppe

c

c

c

LK an A. iliaca externa

c

c

c

LK an A. iliaca communis

c

c

c

c

c

c Paraaortale LK Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen (Klartext) ...................................................................

5) Fakultative zusätzliche Angaben zu pN und pM Zu pN0 und pM0

c 1 = i -, c 2 = i +, c 3 = mol -, c 4 =mol + c E = Entfällt (≠ pN0 bzw. pM0), c X = Nicht untersucht

Zu pN1 und pM1

c 1 = mi, c E = Entfällt (≠ pN1 bzw. pM1) c X = F.A.

6) FIGO-Stadium 11 = St.Ia, 12 = St.Ib, 13 = St. Ic, 21 = St.IIa, 22 = St.IIb,31 = St. IIIa,32 = St.IIIb, 33 = St. IIIc, 41 = St.IVa, 42 = St.IVb, XX = St.unbekannt 7) Angioinvasion N = Nein, J = Ja, U = Unsicher, X = F.A.

pN pM

… …… … … …… ……

(y) __ pT ____ pN __ pM __ Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten

pT

… … … … … i mol

…… pMO…… pN1 … pM1 … pNO





…… …

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8) Daten zur R-Klassifikation Befunde an den Resektionslinien c F = Tumorfrei

c T = Tumorbefallen

c X = Nicht untersucht

c Scheide c

Falls verbindliche Angaben über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation (linksbündig verschlüsseln) c Kein Residualtumor (R0) c Mikroskopischer Residualtumor (R1) c Nur positiver zytologischer Befund in Peritonealflüssigkeit (R1cy+) c Makroskopischer Residualtumor, mikrosk. nicht bestätigt (R2a) c Makroskopischer Residualtumor, mikrosk. bestätigt (R2b) Falls Residualtumor, Lokalisation Lokoregionär Fernmetastasen

… … Andere … R …………

c Parametrien

N = Nein

J = Ja

c

c

c

c

9) Mikroskopisch gemessene minimale Entfernung des Tumors zu den Resektionslinien in mm (XX = F.A.) Parametrien Scheide

… … …… ……

10) Tumorentfernung en bloc c N = Nein c J = Ja 11) Örtliche Tumorzelldissemination: Einriss in oder Schnitt durch Tumorgewebe c N = Nein c J = Ja

…… …… … …

Abbildung IV.8.1. Zusammenfassung der minimalen histopathologischen Begutachtung bei Hysterektomien und (erweiterten) radikalen Hysterektomien wegen Endometriumkarzinoms

8.3

Erweiterte Dokumentation

Die in der Organspezifischen Tumordokumentation (Wagner und Hermanek 1995) zusätzlich zur Minimaldokumentation abgefragten Items sowie sonstige für die Klassifikation wichtige Merkmale sind nachstehend aufgelistet.

215

216

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

Makroskopische Befunde – Tumorgröße (größter Durchmesser, Messung in drei Dimensionen) – Messungen am Uterus (mit Angabe, ob am frischen Präparat ohne Zug oder am fixierten Präparat): Uteruslänge, Länge der Vaginalmanschette vorne/hinten – Mitentfernte Strukturen (außer Lymphknoten): Adnexe rechts/links, andere Beckenorgane oder -organteile, großes Netz, Fernmetastasen (welche), nicht-regionäre Lymphknoten – Angaben zur Lokalisation des Primärtumors: Befall des oberen/mittleren/unteren Drittels des Corpus uteri – Makroskopischer Tumortyp (polypös-exophytisch, flächenhaft, ulzerös-endophytisch, Mischform) Histomorphologie – Bei unterschiedlich strukturierten Tumoren: prozentualer Anteil der verschiedenen Komponenten – Histologie des Tumorrandes (diffus-infiltrativ, expansiv) – Mitosezahl pro 10 Gesichtsfelder bei starker Vergrößerung

Anatomische Ausbreitung des Primärtumors – Messungen zur Tumorinvasion (makroskopisch/histologisch, in mm), maximale Tumordicke, Dicke des tumorfreien Myometriums in diesem Bereich, Myometriumbefall in % der Myometriumdicke – Ausbreitung in Zervix: lediglich endozervikaler Drüsenbefall, Infiltration des Zervixstromas? – Befall extrauteriner Strukturen: Adnexe rechts, links, Vagina, Parametrium rechts, links (bis zu Beckenwand, nicht bis zu Beckenwand), Serosa des Beckens (jeweils, ob kontinuierliche Primärtumorausbreitung oder Metastasen), Harnblase (Wand, Schleimhaut), Rektum (Wand, Schleimhaut) – Peritonealzytologie (Peritonealspülung, Aszites): konventionelle Zytologie, Immunhistologie, molekulare Methoden – Bei Stadium III: Zahl befallener extrauteriner Lokalisationen

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

Angioinvasion – Invasion von Lymphgefäßen, Blutgefäßen, nicht klassifizierbaren Gefäßen – jeweils dazu Angabe, ob nur intratumoral, nur oder auch peritumoral, fokal oder ausgedehnt (multifokal oder diffus) – Perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate

Regionäre Lymphknoten – Zahl untersuchter und Zahl befallener Lymphknoten unterteilt nach parametran/sakral, an A.iliaca interna einschl. Obturatorialymphknoten rechts/links, an A.iliaca externa rechts, links, an A.iliaca communis rechts, links, paraaortal (einschl. retroaortal, interaortokaval, parakaval, retrokaval) oberhalb, unterhalb des Abgangs der A.mesenterica inferior – bei Metastasen jeweils Angabe des größten Durchmessers der größten Metastase, Infiltration des perinodulären Gewebes – Befunde am höchstgelegenen paraaortalen Lymphknoten

Risiko-Score nach Kucera u. Vavra (1991) – Punktezahl – Risikogruppe

Rezeptorstatus Für Progesteron- und für Östrogenrezeptor: – Bestimmung immunhistologisch: Prozentsatz rezeptorpositiver Zellen, immunreaktiver Score (IRS) nach Remmele u. Stegner (1987) – Bestimmung biochemisch: fmol/mg

217

IV Maligne Tumoren des Corpus uteri

218

R-Klassifikation – Methodik: konventionell, spezielle Methoden – Befunde an Resektionsrändern, getrennt nach Lokalisation (vaginal, vorne/Harnblase, hinten/mesorektal/Rektum): infiltrativer Tumor/nicht infiltrativer Tumor/tumorfrei (in letzterem Fall minimale Entfernung des Tumors von den Resektionsrändern in mm; wenn 1 mm oder weniger Dokumentation als „tumornahe“)

Durchgeführte Spezialuntersuchungen (z.B. Mikrogefäßdichte, Durchflusszytophotometrie, Proliferationsmarker, molekulargenetische Untersuchungen)

Begleitende Veränderungen – – – – – – – – –

Endometriumhyperplasien: einfach/komplex mit oder ohne Atypien Endometriumatrophie Bei invasivem Ca. begleitendes Adenocarcinoma in situ Endometrioide intraepitheliale Neoplasie Schleimhautpolypen Endometriose Myome Benigne Ovarialveränderungen mit erhöhter Östrogenproduktion Lynch-Syndrom II

V

Maligne Tumoren des Ovars

1 Zur Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Der Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993) bzw. die ICD-O Klassifikation (Fritz et al. 2000) sehen für alle Malignome des Ovars den Lokalisationsschlüssel C 56.9 vor. Primäre Ovarialkarzinome müssen von primären Peritonealkarzinomen abgegrenzt werden. Diese sind histologisch ähnlich Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren des Ovars. Beim primären Peritonealkarzinom müssen die extraovariellen Tumorareale größer sein als der Befall der Ovarien und in den Ovarien darf entweder keine Stromainvasion vorliegen (ausschließlich oberflächliches Wachstum) oder ein Befall der Ovarialrinde nicht größer als 5x5 mm sein (Schorge et al. 2000). Bei etwa 10–20 % der Patientinnen mit endometrioidem Adenokarzinom im Ovar findet sich gleichzeitig ein Karzinom im Endometrium (Literatur bei Tavassoli u. Devilee (2003)). In dieser Situation ergibt sich stets die Frage, ob es sich um synchrone Primärtumoren oder um einen Primärtumor mit Metastasierung in das andere Organ handelt. Näheres bezüglich Abgrenzung siehe Kapitel Corpus uteri, Seite 161

1.2

Regionäre Lymphknoten

Die regionären Lymphknoten des Ovars sind: 1. Pelvine Lymphknoten – Lymphknoten an Aa. iliacae internae (hypogastrische einschl. Obturatoria-Lymphknoten) – Lymphknoten an Aa. iliacae communes, – Lymphknoten an Aa. iliacae externae, – lateral-sakrale Lymphknoten;

1 Zur Anatomie

2. Paraaortale Lymphknoten im Abdominalbereich (einschliesslich retroaortaler, para- und retrokavaler sowie interaortokavaler Lymphknoten); 3. Inguinale Lymphknoten. Bei einseitigen Ovarialkarzinomen sind die jeweiligen Lymphknoten beider Seiten regionär. Auch Lymphknoten im Abflußbereich von Peritonealmetastasen (T3/pT3) (z.B. mesokolische) werden als regionäre Lymphknoten gewertet (UICC 2003).

221

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.1

Einführung

Die malignen Tumoren des Ovars unterscheiden sich von den übrigen Tumoren des weiblichen Genitale durch ihre außerordentliche Heterogenität, das bei Erkennung in der Regel fortgeschrittene Tumorstadium und die häufige Bilateralität. Die primären Ovarialtumoren werden in 4 Hauptgruppen unterteilt: 1. Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren: Dabei wird zwischen solchen von Borderline-Malignität und invasiven (maligne, „frankly malignant“, sog. gewöhnliche Ovarialkarzinome, „common epithelial tumors“) unterschieden. Die letzteren schließen auch gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren sowie endometrioides Stromasarkom, low grade, und undifferenziertes Sarkom ein. Der Anteil an Borderline-Tumoren beträgt etwa 10–15% dieser Hauptgruppe (Goodman u. Howe 2003). 2. Keimstrang-Stroma-Tumoren, 3. Maligne Keimzelltumoren, 4. Sonstige seltene Malignome Etwa 90–95% aller malignen Tumoren (einschl. Borderline-Tumoren) sind Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren (Tabelle V.2.1). Die Angaben über die Häufigkeit von Keimstrang-Stroma-Tumoren sind nach den allgemeinen Übersichtsarbeiten höher als in den großen bevölkerungsbezogenen Statistiken: Gertig u. Hunter (2002): etwa 6%, Meerpohl u. du Bois (1997): 5–7%, Tabelle V.2.1A: 1–3%. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass in bevölkerungsbezogenen Statistiken die seltenen Tumoren öfter als unspezifiziert geführt werden. Maligne Keimzelltumoren finden sich in etwa 2–3% (Tabelle V.2.1A), nach Gertig u. Hunter (2002) in etwa 3%, nach Meerpohl u. du Bois (1997) in 3–5%. Wesentlich ist, dass der Anteil an Keimzelltumoren bei Patientinnen vor dem 25. Lebensjahr wesentlich höher ist, was Tabelle V.2.1B zeigt. Unter

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Tabelle V.2.1. Häufigkeit der verschiedenen Hauptgruppen maligner Ovarialtumoren (einschl. Borderline-Tumoren und Tumoren von ungewissem malignem Potential) Autor

n6)

Oberflächenepithel- StromaTumoren

KeimstrangStromaTumoren

Keimzelltumoren

Seltene sonstige Tumoren

A. Patientinnen jeden Alters Platz u. Benda (1995) 1)

22799

20359 (89,3%)

404 (1,8%)

599 (2,6%)

1437 (6,3%)

Partridge et al. (1996) 2)

8941

8546 (95,6%)

104 (1,2%)

241 (2,7%)

50 (0,6%)

Goodman u. Howe (2003) 3)

73947

70252 (95,0%)

779 (1,1%)

1304 (1,8%)

1612 (2,3%)

Kuhn (2001) 4)

1433

1254 (87,5%)

29 (2,0%)

19 (1,3%)

131 (9,1%)

Gemeinsames 1775 Krebsregister (2002) 5)

1621 (91,3%)

48 (2,7%)

39 (2,2%)

67 (3,8%)

B. Unterteilung der Patientinnen nach Alter (Goodman u. Howe, 2003; Young jr. et al. 2003) 3) bis 14 Jahre

299

44 (14,7%)

15 (5,0%)

236 (78,9%)

4 (1,3%)

15–19 Jahre

478

198 (41,4%)

14 (2,9%)

258 (54.0%)

8 (1,7%)

20–24 Jahre

777

547 (70,4%)

24 (3,1%)

200 (25,7%)

6 (0,8%)

25 Jahre und mehr

72393

69463 (96,0%)

726 (1,0%)

610 ( 0,8%)

1594 (2,2%)

1) 2) 3) 4) 5)

SEER-Programm 1973–1987 National Cancer Data Base USA Jahr 1993 North American Association of Central Cancer Registries (NAACCR) 1992–1997 Tumorzentrum München 1988–1997 Gemeinsames Krebsregister (GKR) der Länder Berlin, Brandenburg, MecklenburgVorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen, Jahr 1999 6) nach Ausschluss der Patientinnen, bei denen eine Zuordnung zu den Hauptgruppen nicht möglich ist (unspezifizierte Tumordiagnosen)

223

224

V Maligne Tumoren des Ovars

Patientinnen bis zum 19. Lebensjahr sind maligne Keimzelltumoren die häufigsten Ovarialtumoren. Unter den in der Schwangerschaft diagnostizierten malignen Ovarialtumoren finden sich gehäuft (20–30%) Dysgerminome (Scully et al. 1998). Zu den primären Ovarialtumoren zählen nicht die primär extraovariellen Peritonealkarzinome mit Ovarbeteiligung. Sekundäre maligne Tumoren (Metastasen) können histologisch problematisch bei der Abgrenzung gegenüber einem primären Malignom des Ovar sein, werden nachstehend jedoch nur hinsichtlich der Differenzialdiagnose berücksichtigt. Im Folgenden werden die einzelnen Tumortypen innerhalb der 4 Hauptgruppen näher behandelt, wobei sich die Darstellung auf die häufigeren Typen beschränkt. Eine nähere Beschreibung auch der seltenen und sehr seltenen Tumortypen würde den Rahmen dieses Bandes überschreiten, es wird diesbezüglich nur die spezielle Literatur angeführt.

2.2

Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren

2.2.1 Maligne (invasive) Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren Die Mehrzahl aller Malignome des Ovars fällt in die Kategorie der malignen Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren. Der Begriff „OberflächenepithelStroma-Tumoren“ drückt die histogenetische Zuordnung dieser Tumoren zum ovariellen Oberflächenepithel aus; der Begriff „Stroma“ beinhaltet die Anwesenheit spezialisierten Stromas in einigen dieser Tumoren und als wesentlichen Tumorbestandteil in einzelnen Tumorentitäten (Scully et al. 1998). Als Ausgangspunkt der malignen Oberflächenepithel-StromaTumoren gelten das ovarielle Oberflächenepithel bzw. seröse Einschlusszysten und Walthard’sche Zellnester (Scully et al. 1998) sowie Endometrioseherde (Feeley u. Wells 2001, Jiang et al. 1998). Tabelle V.2.2 zeigt die verschiedenen Tumortypen entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation (nach Tavassoli u. Devilee 2003). Gegenüber der vorangegangenen Auflage der WHO-Klassifikation (Scully 1999) hat sich in erster Linie dadurch eine Änderung ergeben, dass Tumoren mit zystadenomatösem, papillär-zystadenomatösem und zystadenofibromatösem Wachstum nicht mehr als gesonderte Tumortypen geführt werden. Daher werden z.B. die früheren serösen Zystadenokarzinome und serösen papillären Zystadenokarzinome nunmehr als seröse Adenokarzinome oder das frühere maligne Zystadenofibrom heute als malignes Adenofibrom (Adenokarzinofibrom) klassifiziert.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.2. WHO-Klassifikation der malignen invasiven Oberflächenepithel-StromaTumoren des Ovars Gruppe

Tumortyp

ICD-O-Code-Nr.

A.

Seröse Tumoren Seröses Adenokarzinom Variante: Seröses Psammokarzinom Seröses papilläres Oberflächenadenokarzinom Seröses Adenokarzinofibrom

8441/3 8441/3 8461/3 9014/3

B.

C.

D.

E.

F. G.

Muzinöse Tumoren Muzinöses Adenokarzinom Muzinöses Adenokarzinofibrom Muzinös-zystischer Tumor mit Pseudomyxoma peritonei Muzinös-zystischer Tumor mit malignen Wandknoten

8480/3 9015/3 8480/3 –

Endometrioide Tumoren Endometrioides Adenokarzinom, o.n.A. Varianten: Variante mit plattenepithelialer Differenzierung Flimmerzellvariante Oxyphile Variante Sekretorische Variante Endometrioides Adenokarzinofibrom Maligner Müller-Mischtumor Endometrioides Adenosarkom Endometrioides Stromasarkom (low grade) Undifferenziertes ovarielles Sarkom

8570/3 8383/3 8290/3 8382/3 8381/3 8950/3 8933/3 8931/3 8805/3

Klarzellige Tumoren Klarzell-Adenokarzinom Klarzell-Adenokarzinofibrom

8310/3 8313/3

Übergangszellige Tumoren Übergangszellkarzinom, Nicht-Brenner-Typ Maligner Brenner-Tumor

8120/3 9000/3

Plattenepitheliale Tumoren Plattenepithelkarzinom

8070/3

Gemischtzellige epitheliale Tumoren Gemischtzelliges Karzinom

8323/3

8380/3

H.

Undifferenziertes Karzinom

8020/3

I.

Unklassifiziertes Adenokarzinom (o.n.A.)

8140/3

225

V Maligne Tumoren des Ovars

226

Sonstige seltene maligne Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren: Adenokarzinofibrom (endometrioid 8381/3, klarzellig 8313/3, muzinös 9015/3, serös 9014/3) Adenokarzinom, unklassifiziertes (o.n.A.) 8140/3

siehe Tavassoli u. Devilee (2003, p.145)

Adenosarkom, endometrioides 8933/3

siehe Kapitel VIII

Psammokarzinom, seröses

siehe Gilks et al. (1990)

Sarkom, undifferenziertes ovarielles 8805/3

siehe Kapitel VIII

Stromasarkom, endometrioides, low grade 8931/3

siehe Kapitel VIII

Tumor, muzinös-zystischer mit malignen Wandknoten (keine ICD-Codenummer)

siehe Bague et al. (2002)

Tumor, muzinös-zystischer mit Pseudomyxoma peritonei 8489/3

siehe Tavassoli u. Devilee (2003, p.128)

Seröse Karzinome sind am häufigsten (50–60%), danach folgen endometrioide und muzinöse Tumoren (jeweils 10–20%), alle anderen Typen sind wesentlich seltener (Tabelle V.2.3). Nähere Angaben zu den häufigeren Typen der malignen Oberflächenepithel-Stroma finden sich in Tabelle V.2.4. Tabelle V.2.3. Häufigkeit der verschiedenen Typen maligner Oberflächenepithel-StromaTumoren. Autor(en)

Partridge et al. (1996)

Goodman u. Howe (2003)

Heintz et al. (2001b)

Kuhn (2001)

Anzahl Patientinnen1)

1)

5020

44143

3409

1942

serös

2721 (54,2%)

25704 (58,2%)

1817 (53,3%)

752 (72,3%)

muzinös

767 (15,3%)

8502 (19,3%)

472 (13,8%)

106 (10,2%)

endometrioid

1046 (20,8%)

6467 (14,7%)

553 (16,2%)

122 (11,7%)

klarzellig

287 (5,7%)

2162 (4,9%)

209 (6,1%)

17 (1,6%)

übergangszellig

15 (0,3%)

–

–

–

gemischtzellig

39 (0,8%)

–

161 (4,7%)

–

undifferenziert

48 (1,0%)

–

197 (5,8%)

45 (4,3%)

andere

97 (1,9%)

1308 (3,0%)

–

–

ohne unklassifizierte oder unspezifizierte Karzinome

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.4. Alphabetische Liste der häufigeren Typen der malignen OberflächenepithelStroma-Tumoren mit ICD-O-Code-Nummern, Definitionen und histologischen Kriterien sowie Hinweisen zur Klinik Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition Histologische Kriterien

Hinweise zur Klinik

Adenokarzinom, endometrioides o.n.A. 8380/3

Weitgehend ähnlich gleichnamigem Tumor im Corpus uteri. In manchen Fällen Endometriose als Ausgangspunkt nachweisbar, doch ist dies für die Diagnose nicht erforderlich.

In 15–20% assoziiert mit Endometriumkarzinom (meist simultane doppelte Primärtumoren). Gelegentlich endokrine Symptome durch Steroidhormonproduktion von spezialisiertem Ovarialstroma (Matias-Guiu u. Prat 1990). In über 80% im Serum CA-125 erhöht. Solid oder solid-zystisch strukturiert. Bei Diagnsoe etwa 30% in Stadium I. Gelegentlich im Rahmen des Muir-TorreSyndroms

Varianten: Variante mit plattenepithelialer Differenzierung (8570/3), Flimmerzellvariante (8383/3), sekretorische Variante (8382/3), oxyphile Variante (8290/3). Selten wechselnd reichliche Areale, die Sertoli-Leydigzell-Tumoren ähneln. Östrogen- und Progesteronrezeptor positiv. In etwa 20% PTEN-Mutation, in etwa 15% Mikrosatelliteninstabilität. –, muzinöses 8480/3

Drüsig oder drüsig-zystisch gebauter maligner Tumor, der in besser diffenzierten Arealen Epithel ähnlich intestinalem oder endozervikalem zeigt. Grob invasive Areale oft nur an umschriebener Stelle, daher ausgiebige Einbettung (mindestens ein Block pro 1–2 cm Durchmesser) wichtig. Bei nicht offensichtlicher Invasion gilt als Invasion auch das Vorkommen komplexer papillärer Areale oder von dos-á-dos liegenden Drüsen mit maligne erscheinenden Zellen mit wenig oder keinem erkenn-

Oberflächlich glatte multi- oder unilokuläre zystische Tumoren, häufig mit papillären oder soliden, oft hämorrhagischen und nekrotischen Arealen. Meist unilateral und auf Ovar begrenzt.

227

228

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.4. Fortsetzung Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition Histologische Kriterien

Hinweise zur Klinik

baren Stroma in einer Ausdehnung von mindestens 10 mm2 (Lee u. Scully 2000). Zur Differenzialdiagnose zwischen primären muzinösen Ovarialtumoren und Metastasen siehe Tabelle V.2.5. –, seröses 8441/3

Invasiver maligner Tumor, der aus Zellen besteht, die in gut differenzierten Anteilen dem Epithel der Tube entsprechen. Struktur glandulär, papillär und/oder solid. Geringe Komponenten (weniger als 10%) anderer Zelltypen können vorhanden sein. Zytokeratin 7 immer positiv, Zytokeratin 20 immer negativ.

In 2/3 der Patientinnen bilateral. Teils solid, teils multilokulär-zystisch mit intrazystischen, evtl. auch oberflächlichen papillären Strukturen.

Brenner-Tumor, maligner 9000/3

Besteht aus invasiven Formationen von Übergangszellen und benignem Übergangsepithel in einem fibromatösem Stroma. Invasive Formationen meist mit hohem Malignitätsgrad, gelegentlich auch vom Typ des Plattenepithelkarzinoms. Gelegentlich ausgeprägte Verkalkungen.

Etwa 80% bei Diagnose in Stadium I.

Karzinom, gemischtzelliges 8323/3

Maligner Oberflächenepithel-Stroma-Tumor, der aus 2 oder mehr Zelltypen (serös, muzinös, endometrioid, klar- und transitionalzellig) besteht. Die verschiedenen Zelltypen müssen entweder allein oder zusammen wenigstens 10% des Tumors einnehmen. Plattenepithelial oder

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.4. Fortsetzung Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition Histologische Kriterien

Hinweise zur Klinik

neuroendokrin differenzierte Areale bei einem endometrioiden Adenokarzinom werden nicht berücksichtigt. Häufigste Kombinationen: serös+endometrioid, serös+transitionalzellig, endometrioid+klarzellig. –, undifferenziertes 8020/3

Ovarialkarzinom mit fehlender Differenzierung oder nur umschriebenen Arealen mit Differenzierung im Sinne von hochmalignen serösen oder transitionalzelligen Arealen. Solide Zellgruppen mit zahlreichen Mitosen und starken zellulären Atypien. Spindelzellige Komponente oder Areale mit mikrozystischem Wachstum möglich.

Etwa 90% bei Diagnose in Stadien III und IV.

Klarzell-Adenokarzinom 8310/3

Maligner Tumor, der glykogenhaltige Klarzellen und schuhzweckenähnliche Zellen (hobnail cells) enthält, oft auch wechselnd reichlich andere Zelltypen. Wachstumsmuster tubulär-zystisch, papillär und/oder solid, selten retikuläre Muster ähnlich Dottersacktumor.

Nicht selten assoziiert mit Endometriose des Ovars und Beckens. Paraendokrine Hyperkalzämie möglich. CEA in 38%, CA-125 in 50% positiv. Solid oder häufiger solid-zystisch. Fast immer unilateral, relativ oft auf kleines Becken begrenzt.

Müller-Mischtumor, maligner 8950/3

Siehe Kapitel VIII

Meist solid-zystisch, selten nur solid mit herdförmigen Blutungen und Nekrosen. In 90% bilateral, in über 75% Stadium III oder IV.

OberflächenAdenokarzinom, seröses 8461/3

Seröses Adenokarzinom, das auf die Ovaroberfläche begrenzt ist.

Verhalten ähnlich serösem Adenokarzinom.

229

230

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.4. Fortsetzung Tumortyp ICD-O-Code-Nr.

Definition Histologische Kriterien

Hinweise zur Klinik

Plattenepithelkarzinom 8070/3

Plattenephithelkarzinom, das nicht auf dem Boden einer Dermoidzyste entstanden ist (in letzterem Fall Einordnung zu den Keimzelltumoren).

Meist solid, gelegentlich auch solid-zystisch. Meist hoch aggressiv. Häufig resistent gegenüber Chemotherapie.

Übergangszellkarzinom, NichtBrenner-Typ 8120/3

Besteht aus epithelialen Elementen vom Typ der Urothelkarzinome. Keine Anteile eines benignen oder Borderline-Brenner-Tumors. Typischerweise papillär, z.T. auch glanduläre und/oder plattenepitheliale Differenzierung. Sehr selten kombiniert mit serösem Adenokarzinom. Im Gegensatz zum benignen und malignen Brenner-Tumor keine wesentliche Kalzifikationen im Stroma. Immunhistologisches Verhalten ähnlich serösen Adenokarzinomen und nicht entsprechend Urothelkarzinomen (Eichhorn u. Young 2004).

Makroskopisch wie seröses Adenokarzinom. Bei Diagnose in etwa 70% extraovarielle Ausbreitung.

2.2.2 Borderline-Tumoren (Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren von Borderline-Malignität) Borderline-Tumoren sind Ovarialtumoren von niedrigem malignem Potential. Somit ist unter dem Begriff „Borderline-Tumor“ keineswegs ein fraglich maligner Tumor zu verstehen, sondern ein Karzinom mit geringerem aggressiven Verhalten und langsamerer Tumorprogression als gewöhnliche Ovarialkarzinome. Histologisch zeigen Borderline-Tumoren des Ovar einige, aber nicht alle morphologischen Charakteristika der Malignität, jedoch kein destruierendes invasives Tumorwachstum (Scully 1999). Für die Einordnung als Borderline-Tumor maßgeblich ist allein das Fehlen elner Stromainvasion

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.5. Differenzialdiagnose primäres versus metastastisches muzinöses Karzinom im Ovar (Nach Tavassoli u. Devilee 2003) Diagnostische Hinweise

Merkmale

Für primäres Ovarkarzinom sprechend

Unilateralität Beträchtliche Größe mit glatter Oberfläche Vorwiegend expansives Wachstum

Für Metastase sprechend

Bilateralität Bekannter primärer muzinöser Tumor anderer Lokalisation Variables oder noduläres Wachstum Befall der Ovarialoberfläche Zytokeratin 7 negativ

Ohne Hilfe für Differenzialdiagnose

Benigne oder borderline-ähnliche Areale Infiltratives Wachstum Nekrotisches Material im Lumen Tumorgrad

im Bereich des Primärtumors. In extraovariellen Implantaten, etwa am Peritoneum des Beckens oder Abdomens einschl. großem Netz kann ein infiltratives Wachstum vorhanden sein. Irreguläre Einstülpungen von Tumorpapillen in das Tumorstroma können eine lokale Invasion vortäuschen (Pseudoinvasion). Davon abzugrenzen ist eine Mikroinvasion, die definiert ist als maximal 10mm2 in grösster Ausdehnung messender invasiver Bezirk (Scully 1999). Solche Befunde verschlechtern nach den bislang vorliegenden Daten die Prognose nicht (Nayar et al. 1996, Powell 1996, Prat u. de Nictolis 2002). Die Klassifikation der Borderline-Tumoren richtet sich nach den gleichen Prinzipien wie bei den malignen Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren (Tabelle V.2.6). In der 3. Auflage der ICD-O (ICD-O-3) erhielten alle Borderline-Tumoren den Verhaltenscode /1, was in der ICD-O-2 nicht der Fall war. Innerhalb der Borderline-Tumoren sind seröse Tumoren am häufigsten (60–65%) (Gershenson 2002, Goodman u. Howe 2003, Partridge et al. 1996), an zweiter Stelle folgen mit etwa 35–40% muzinöse Tumoren, alle anderen Typen sind selten bzw. sehr selten. Peritoneale Implantate bei Borderline-Tumoren können in 3 Kategorien unterteilt werden: a) benigne Implantate (benigne epitheliale Einschlüsse. Endosalpingiose). b) nicht-invasive Implantate, c) invasive Implantate

231

232

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.6. WHO-Klassifikation der Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren von Borderline-Malignität Gruppe

Tumortyp

ICD-O-Code-Nr. Anmerkung

Serös

Seröser Borderline-Tumor o.n.A. Makroskopischer Wachstumstyp: – Seröser OberflächenBorderline-Tumor – Seröser papillär-zystischer Borderline-Tumor Histologische Subklassifikation – Typischer Typ – Mikropapillärer Typ – Seröser Borderline-Tumor mit Mikroinvasion Seröses Borderline-Adeno-/ Zystadenofibrom

8442/1

(1)

8461/1 8462/1

–

(2)

9014/1

(3)

Muzinös

Muzinöser Borderline-Tumor – Intestinaler Typ – Endozervikaler Typ

8472/1

(4)

Endometrioid

Endometrioider Borderline-Tumor Endometrioides BorderlineAdeno-/ Zystadenofibrom

8380/1

(5)

8381/1

(3)

8310/1* 8313/1

(6) (3)

Transitionalzellig Borderline Brenner-Tumor

9000/1

(7)

Gemischtzellig

8323/1

(8)

Klarzellig

Klarzelliger Borderline-Tumor Klarzelliges Borderline-Adeno-/ Zystadenofibrom

Gemischtzelliger Borderline-Tumor

* In der ICD-0–3 wird für einen „klarzelligen zystischen Tumor von Borderline-Malignität (atypischer proliferierender Klarzelltumor)“ die Codenummer 8441/1 angegeben. Aus systematischen Gründen ist jedoch die in der WHO-Klassifikation angeführte Codenummer 8310/1 zu bevorzugen. (1) Seröser Borderline-Tumor Definition/Histologische Kriterien: Variable Zellen: uniforme kleine Zellen mit hyperchromatischen Kernen bis zu größeren Zellen mit eosinophilem Zytoplasma, Mitosen unterschiedlich reichlich, im Allgemeinen spärlich. Psammomkörper können vorhanden sein, aber weniger reichlich als in serösen Karzinomen. Makroskopischer Wachstumstyp: a) ausschließlich Wachstum an Ovaroberfläche: Seröser Oberflächen-Borderline-Tumor 8461/1, b) Wachstum an Zystenwänden und zum Teil auch an Ovaroberfläche: Seröser papillär-zystischer Borderline-Tumor 8462/1.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Histologische Subklassifikation: a) Typischer Typ (90%): klassische verzweigt-papilläre Architektur mit unregelmäßig großen Knospen. b) Mikropapillärer Typ (10–15%): herdförmig oder diffus verlängerte schlanke Mikropapillen mit wenig oder keinem Stroma, Mikropapillen mindestens 5-mal so lang wie breit diese Muster müssen kontinuierlich über mindestens 5 mm vorhanden sein. Hinweise zur Klinik: 65–70% in Stadium I. Peritonealimplantate in etwa 1/3 der Fälle invasiv, in letzterem Fall schlechtere Prognose. Prognose des mikropapillären Typs wird kontrovers beurteilt. Beim mikropapillären Typ ein höherer Anteil von Oberflächenwachstum, Bilateralität und häufiger Mikroinvasion als bei typischen Formen. (2) Seröser Borderline-Tumor mit Mikroinvasion (etwa 10–15% aller serösen BorderlineTumoren) Definition: Mikroinvasion ist charakterisiert durch einen oder mehrere Herde mit einzeln oder in kleinen Gruppen liegenden Zellen im Stroma, wobei kein Herd größer als 10 mm2 sein darf und die Zellen gleiches Aussehen wie die nichtinvasiven Zellen haben müssen. In 10% auch Gefäßinvasion. Hinweise zur Klinik: Prognose entspricht weitgehend jener der serösen BorderlineTumoren ohne Mikroinvasion. Bei Diagnose relativ hoher Anteil von Schwangeren berichtet (etwa 25–30%). (3) Borderline-Adeno-/Zystadenofibrom (sehr selten) Tumor, der aus einer benignen fibromatösen Komponente und einer epithelialen serösen, endometrioiden oder klarzelligen Borderline-Tumor-Komponente besteht. Bei solidem Bau wird von Adenofibrom, bei solid-zystischem Bau von Zystadenofibrom gesprochen. Bei klarzelligen Adenofibromen können auch ausgeprägte Atypien und Mitosen der nicht-infiltrativen Epithelkomponente vorkommen; diese Tumoren werden am besten als Borderline-Klarzell-Adenofibrome mit intraepithelialem Karzinom bezeichnet (Tavassoli u. Devilee 2003). Auch hierbei ist ein überwiegend benigner Verlauf berichtet. (4) Muzinöse Borderline-Tumoren (a) Intestinaler Typ (85–90%) Epithel ähnlich intestinalem Epithel, fast immer Becherzellen, gewöhnlich auch neuroendokrine, selten Paneth-Zellen. Epithel gewöhnlich nicht mehr als 3 Zelllagen, bei einem Teil der Tumoren aber 4 und mehr Zelllagen sowie stärkere Atypien und auch solide und cribriforme Muster. Diese Fälle werden nach den Vorschlägen des AFIP (Scully et al. 1998) als intestinaler Borderline-Tumor mit intraepithelialem Karzinom bezeichnet, ohne dass ein wesentlicher Unterschied im Verhalten zu verzeichnen wäre. Meist große und multilokuläre zystische Tumoren, in 5% bilateral, selten Peritonealimplantate, letztere meist invasiv. (b) Endozervikaler Typ (10–15%) Tumorzellen ähnlich endozervikalem Epithel: zylindrische schleimhaltige Zellen und runde Zellen mit eosinophilem Zytoplasma, leicht atypische Kerne. Charakteristisch sind viele akute Entzündungszellen innerhalb des Epithels oder frei in den Lumina. Kleinere Tumoren mit weniger Zystenräumen, in 40% bilateral, manchmal innerhalb einer Endometriosezyste. Peritonealimplantate sind weniger häufig invasiv als beim intestinalen Typ.

233

234

V Maligne Tumoren des Ovars (5) Endometrioider Borderline-Tumor Zur Histologie: Atypische oder zytologisch maligne Drüsen oder Zysten vom endometrioiden Typ ohne Stromainvasion, oft in dichtem fibrösem Stroma. 3 Wachstumsmuster: adenofibromatös (am häufigsten); villoglandulär oder papillär; Kombinationen. Hinweis zur Klinik: Vorwiegend unilaterale solide oder solid-zystische Tumoren, bei größeren Tumoren oft Blutungen und Nekrosen. Bei Diagnose in der Regel Stadium I, Endometriose im Ovar oder extraovariell in wechselnder Häufigkeit (15 bis mehr als 50%) berichtet. (6) Klarzelliger Borderline-Tumor Gekennzeichnet durch Klarzellen und schuhzweckenähnliche Zellen (hobnail cells), daneben können auch andere Zelltypen vorkommen, die selten sogar überwiegen können. Wesentlich seltener als Klarzell-Borderline-Adenofibrome. (7) Borderline-Brenner-Tumor Zur Histologie: Neben (bisweilen sehr umschriebenen) Arealen eines benignen Brenner-Tumors sich verzweigende Papillen mit Übergangsepithel, das dem urothelialer Tumoren gleicht. Wechselnd reichlich Mitosen und Zellatypien, häufig herdförmige Nekrosen. Manchmal auffällige muzinöse Metaplasie. Tumoren, bei denen das Epithel einem Grad 1-Urothel gleicht, wurden bisweilen als proliferative Variante bezeichnet (Roth et al. 1985). Bei Tumoren mit Epithel ähnlich G2,3-Urothel wurde von Borderline-Brenner-Tumoren mit intraepithelialem Karzinom gesprochen (Scully et al. 1998). Hinweis zur Klinik: In der Regel große solid-zystische Tumoren, auf Ovar begrenzt, überwiegend unilateral. Gute Prognose. (8) Gemischtzellige Borderline-Tumoren Definition: Einordnung als gemischtzelliger Borderline-Tumor erfolgt, wenn zwei oder mehr der Zelltypen serös, muzinös, endometrioid, klar- und übergangszellig vorliegen. Der Anteil des zweiten bzw. des zweiten und dritten Zelltyps muss wenigstens 10% der epithelialen Tumorzellen betragen. Plattenepithel und neurokrin differenzierte Areale werden nicht berücksichtigt. Hinweis zur Klinik: Über 90% bei Diagnose in Stadium I, etwa 20% bilateral.

(Segal u. Hart 1992). Nicht-invasive Implantate können sich in interlobulären fibröse Septen des großen Netzes ausbreiten, es fehlt aber eine unregelmäßige Infiltration. Bei serösen Borderline-Tumoren kann dabei zwischen desmoplastischem und epithelialem Typ unterschieden werden (Bell et al. 1988). Desmoplastisch werden sie dann klassifiziert, wenn mehr als 50% dichtes fibroblastäres oder Granulationsgewebe mit gut definierten Rändern erkennbar ist; beim epithelialen Typ findet sich keine Stromareaktion und häufig sind Psammomkörper nachweisbar. Invasive Implantate zeigen entweder überall oder vielfach auch nur in umschriebenem Bereich infiltratives Wachstum. Ihr Hauptsitz ist das große Netz. Daher sollte bei der Staging-Laparotomie stets eine ausgiebige Probeentnahme erfolgen. Invasive Peritonealimplantate zeigen eine ungünstige Prognose an.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.3

Keimstrang-Stroma-Tumoren

Keimstrang-Stroma-Tumoren umfassen Neoplasien, die aus Granulosazellen, Thekazellen, Sertolizellen, Leydigzellen oder fibroblastären Stromazellen, entweder allein oder in verschiedenen Kombinationen bestehen. Die Mehrzahl dieser Tumoren zeigen nach chirurgischer Entfernung einen günstigen Verlauf. Gelegentlich sind aber auch hochmaligne Verläufe zu sehen. Nur zum Teil ist dies aus dem histologischen Bild voraussehbar. Bei der Mehrzahl der Tumoren bestehen jedoch keine klaren Korrelationen zwischen Histologie und Verlauf, sodass diese Tumoren als solche mit ungewissem malignen Potential einzuordnen sind. Das charakteristische immunhistochemische Verhalten von KeimstrangStroma-Tumoren ist EMA-negativ, Inhibin-positiv und Calretinin-positiv. Etwa 1/3 der Patientinnen mit Keimstrang-Stroma-Tumoren zeigen eine endokrine Symptomatik, Meist handelt es sich um Östrogenproduktion, die bei präpubertären Mädchen zur Pseudopubertas praecox, im reproduktiven Alter und postmenopausal zu Zyklusanomalien, unterschiedlichen Typen der Endometriumhyperplasie und selten auch zu gut differenzierten Endometriumkarzinomen führt. Seltener findet sich eine androgene Aktivität mit Virilisierung bis zur phänotypischen Intersexualität. Nach der WHO-Klassifikation werden die Keimstrang-Stroma-Tumoren in verschiedene Gruppen unterteilt; – Granulosa-Stromazell-Tumoren – Granulosazell-Tumorgruppe – Thekom-Fibrom-Gruppe – Sertoli-Stromazell-Tumoren – Sertoli-Leydigzell-Tumorgruppe (Androblastome) – Sertolizell-Tumor – Stroma-Leydigzell-Tumor – Steroidzell-Tumoren – Leydigzell-Tumorgruppe – Steroidzelltumoren, nicht näher spezifiziert – Keimstrang-Stroma-Tumoren mit gemischten oder unklassifizierten Zelltypen (weder Granulosa-Stromazell- noch Sertoli-Stromazell- und auch nicht Steroidzell-Tumoren zuzuordnen) Von den malignen Keimstrang-Stroma-Tumoren bzw. jenen mit ungewissem malignen Potential werden nachstehend die am häufigsten auftretenden Granulosazelltumoren näher behandelt. Alle anderen Tumoren sind

235

236

V Maligne Tumoren des Ovars

sehr selten und sind – geordnet nach der aktuellen WHO-Klassifikation – in Tabelle V.2.7 mit ihren ICD-O-Codenummern sowie kurzen Hinweisen zu Definition, Histologie und Klinik aufgelistet. In etwa 5–10% ist die Diagnose unklassifizierter Keimstrang-Stroma-Tumor zu stellen. Im übrigen wird auf die detaillierten Darstellungen bei Scully et al. (1998); Stegner u. Löning (2003); Tavassoli u. Devilee (2003) verwiesen.

Tabelle V.2.7. Weitere maligne Keimstrang-Stroma-Tumoren und solche mit ungewissem malignen Potential (ohne Granulosazelltumoren) Tumorgruppe/Tumortyp/ ICD-O-Codenummer

Hinweise zu Definition, Histologie und Klinik

A. Maligne Tumoren Thekom-Fibrom-Gruppe Fibrosarkom 8810/3

Fibroblastischer Tumor mit 4 oder mehr Mitosen/10 HPF und deutlichen Zellatypien. Selten assoziiert mit Maffucci-Syndrom (Osteochondromatose und Hämangiomatose) oder Nävoblastomatose (Gorlitz-Goltz-Syndrom).

Sertoli-Stromazell-Tumoren Wenig differenzierter Sertoli-Leydigzell-Tumor 8631/3

Besteht vorwiegend aus primitivem sarkomähnlichem Gonadenstroma sowie Sertoli- und Leydigzellen in irregulärer Anordnung. Etwa 1/3 der Tumoren androgen-, etwa 20% östrogen-aktiv. Überwiegend unilateral, nur 2–3% mit extraovarieller Ausbreitung. Gelegentlich familiär vorkommend und dann in Verbindung mit Struma nodosa oder benignem Schilddrüsenadenom.

–, Variante mit heterologen Elementen 8634/3

Zusätzlich verschiedene heterologe Elemente am häufigsten Schleimepithel vom gastrointestinalen Typ, Knorpel und Skelettmuskulatur.

Steroidzell-Tumor 8670/3

Zu mehr als 90% bestehend aus hellen lipoidhaltigen Zellen, ähnlich steroidhormonproduzierenden Zellen, die nicht näher klassifizierbar sind. Mäßig ausgeprägte Kernatypien, 2 oder mehr Mitosen/10 HPF. Oft androgen-, gelegentlich auch östrogenaktiv, gelegentlich auch Cushing- oder andere paraneoplastische Syndrome (Hayes u. Scully 1987).

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.7. Fortsetzung Tumorgruppe/Tumortyp/ ICD-O-Codenummer

Hinweise zu Definition, Histologie und Klinik

B. Tumoren mit ungewissem malignen Potential Thekom-Fibrom-Gruppe Zellreiches Fibrom 8810/1

Fibrom mit dicht liegenden Zellen und spärlichem Kollagen, maximal 3 Mitosen/10 HPF, nur leichte Zellatypien. Rezidive im Becken oder im übrigen Abdomen, oft nach langen Intervallen, insbesondere wenn bei Erstoperation Adhärenzen gelöst wurden oder Ruptur eintrat.

Sertoli-Stromazell-Tumoren Intermediär differenzierter Sertoli-Leydigzell-Tumor 8631/1

Im Vordergrund stehen Sertoli- und Leydigzellen, daneben findet sich primitives Gonadenstroma. Sertolizell-Komponente mit mäßig ausgeprägter tubulärer Komponente. Endokrine Symptomatik wie bei gleichnamigen wenig differenzierten Tumoren (siehe oben). Etwa 10% dieser Tumoren verhalten sich klinisch maligne

–, Variante mit heterologen Elementen 8634/1

Zusätzlich verschiedene heterologe Elemente, am häufigsten Schleimepithel vom gastrointestinalen Typ, Knorpel und Skelettmuskulatur

Retiformer Sertoli-Leydigzell-Tumor. 8633/1

Zumindest 90% anastomosierende spaltähnliche Räume, ähnlich dem Rete testis. Endokrines Verhalten wie bei wenig differenzierten Sertoli-Leydigzell-Tumoren (siehe oben). Bei etwa 25% der Patientinnen aggressiver Verlauf.

–, Variante mit heterologen Elementen 8634/1

Zusätzlich auch verschiedene heterologe Elemente, am häufigsten Schleimepithel vom gastrointestinalen Typ, Knorpel und Sklettmuskulatur.

Sertolizell-Tumor, o.n.A. 8060/1

Sertolizellen, angeordnet in offenen oder geschlossenen einfachen oder komplexen Tubuli; in den Lumina oft hyalines Material. Selten Leydigzellen. Im Gegensatz zu Sertoli-Leydigzell-Tumoren fehlt das primitive Gonadenstroma. In 40% endokrine Symptome: meist Östrogen-, gelegentlich auch androgen-aktiv, selten beides oder progesteronaktiv, selten auch Hypertonie durch Renin-Produktion. Gelegentlich Vorkommen im Rahmen des Peutz-Jeghers-Syndroms, dann histologisch meist

237

238

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.7. Fortsetzung Tumorgruppe/Tumortyp/ ICD-O-Codenummer

Hinweise zu Definition, Histologie und Klinik oxyphile Variante. Durchwegs unilaleral. Aggressives Verhalten selten, vor allem bei infiltrativem Wachstum ins Ovarialstroma, extraovarielle Ausbreitung und Gefäßinvasion, manchmal (durchaus nicht immer) Zellatypien und erhöhte Mitosezahl hinweisend.

Keimstrang-Stroma-Tumoren mit gemischtem oder unklassifiziertem Zelltyp Keimstrangtumor mit anulären Tubuli 8623/1

Keimstrang (Sertoli)-Zellen, angeordnet in einfachen oder komplexen ringförmigen Tubuli, in Lumina PAS-positives Basalmembranmaterial (Hyalinglobuli). In etwa 40% endokrine Symptomatik, meist östrogen-, gelegentlich progesteron-aktiv. Unterschiedliches Verhalten je nach Assoziation mit Peutz-Jeghers-Syndrom: – Patientinnen mit Peutz-Jeghers-Syndrom (etwa 1/3): gewöhnlich multiple, mikroskopisch kleine Tumoren oder makroskopisch erkennbare Tumoren kleiner als 3 cm; in 2/3 der Fälle bilateral, klinisch benignes Verhalten; – Patientinnen ohne Peutz-Jeghers-Syndrom: große unilaterale Tumoren, bis zu 25% klinisch malignes Verhalten, relativ oft Lymphknotenmetastasen. Hinweise auf malignes Verhalten: infiltratives Wachstum, mehr als 3-4 Mitosen/ 10 HPF.

Gynandroblastom 8632/1

Aufgebaut aus gut differenzierten Sertoli- und Granulosazellen, jede Komponente muß mindestens 10% des Tumors ausmachen. GranulosazellKomponente teils vom Typ des adulten, teils des juvenilen Granulosazelltumors. Gelegentlich auch heterogene Elemente. Tumoren teils östrogen-, teils androgen-aktiv. Fast immer bei Diagnose im Stadium I.

Unklassifizierter Keimstrang-Stroma-Tumor 8590/1

Keimstrangtumor, bei dem kein deutlich prädomoninierendes Differenzierungsmuster erkennbar ist. Teils hormoninaktiv, teils östrogen-, teils androgen-aktiv.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Granulosazelltumoren Nach der WHO-Klassifikation sind Granulosazelltumoren Neoplasien mit ungewissem malignen Potential, die entweder ausschließlich oder wenigstens zu 10% aus Granulosazellen in einem fibrothekomatösen Stroma bestehen. Zwischen histologischem Bild und biologischem Verhalten bestehen keine klare Korrelationen. Bei bis zu 80% der Patientinnen treten endokrine Symptome auf, vorwiegend durch Östrogen-, seltener durch Androgen-Produktion. Es wird zwischen 2 Untergruppen unterschieden, nämlich dem adulten (mehr als 95%) und dem viel selteneren juvenilen Granulosazelltumor. 1. Adulter Granulosazelltumor (8620/1) Histologie: Proliferation von Granulosazellen mit spärlichem Zytoplasma und runden bis ovalen, oft kaffeebohnenartig gekerbten Kernen. Wenn luteinisiert, zeigen die Granuloszellen reichlich eosinophiles oder vakuolisiertes Zytoplasma und runde Kernen. Spärlich Mitosen. Verschiedene Wachstumsmuster kommen vor, meist gemischt, und zwar mikrofollikulär mit sog. Call-Exner-Körpern, makrofollikulär, insulär, trabekulär und diffus (sarkomähnlich). Das Stroma besteht aus fibroblastären und Thekazellen, mit und ohne Luteinisierung. Makroskopie: Vorwiegend solide Tumoren mit geringer zystischer Komponente, nur selten rein zystisch (uni- oder multilokulär). Zur Klinik: Etwa 60% der Patientinnen bei Diagnose in der Postmenopause. Etwa 90% der Tumoren bei Diagnose in Stadium I. 95% unilateral. 2. Juveniler Granulosazelltumor (8622/1) Histologie: Typischerweise runde Granulosazellen mit reichlich eosinophilem und/oder vakuolisiertem Zytoplasma, fast alle Kerne ohne kaffeebohnenartige Kerbung, reichlich Mitosen, gelegentlich starke Kernatypien bis zu vielkernigen Riesenzellen. Wachstum nodulär oder diffus, mit Makrofollikeln unterschiedlicher Größe und Gestalt, in den Lumina eosinophile oder basophile Flüssigkeit. Fibrothekomatöses Stroma mit unterschiedlicher Luteinisierung und/oder Ödem. Zur Klinik: Vorkommen vorwiegend in ersten 3 Lebensdekaden. Bei Diagnose fast immer Stadium I (nur 2% extraovarielle Ausbreitung), über 90% unilateral. Vorkommen im Rahmen verschiedener nicht-hereditärer kongenitaler Syndrome wie Ollier-Syndrom (Enchondromatose), Maffucci-Syndrom (Osteochrondromatose und Hämangiomatose), Goldenhar-Syndrom (kraniofaziale und Skelett-Fehlbildungen) oder Oligohydramnion-Sequenz mit multiplen Fehlbildungen (Potter-Syndrom).

239

240

V Maligne Tumoren des Ovars

2.4

Keimzelltumoren

Keimzelltumoren des Ovars sind eine heterogene Gruppe, die zu 95% aus benignen reifen zystischen Teratomen (Dermoidzysten) besteht. Die verbleibenden malignen Keimzelltumoren entsprechen in den westlichen Ländern etwa 2–3%, in Ostasien aber bis zu 20% aller malignen Ovarialtumoren. Maligne Keimzelltumoren sind die häufigsten Ovarialmalignome bei Kindern und heranwachsenden Frauen. Nur maligne Tumoren auf dem Boden von Dermoidzysten betreffen häufiger ältere Patieninnen. Nach der WHO-Klassifikation werden die malignen Keimzelltumoren in folgende Gruppen unterteilt: 1. Primitive Keimzelltumoren, 2. Bi- oder triphasische unreife Teratome, 3. Monodermale Teratome und Tumoren somatischen Typs in Dermoidzysten. Als Keimzelltumoren mit ungewissem malignen Potential werden Strumakarzinoid, Gonadoblastom sowie gemischte Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumoren bezeichnet. Häufigster maligner Keimzelltumor ist das Dysgerminom. Es folgen gemischte Keimzelltumoren und unreife Teratome, alle anderen Tumortypen sind sehr selten. Bei jungen Erwachsenen ist der häufigste maligne Keimzelltumor der Dottersacktumor, in einer neueren Studie (47 Patientinnen) lag der Altersmedian bei 18 Jahren (Spanne: 7–47 Jahre) (Nawa et al. 2001). Die malignen Keimzelltumoren sind – geordnet entsprechend der WHOKlassifikation – in Tabelle V.2.8 mit ihren ICD-Codenummern sowie kurzen Hinweisen zu Definition, Histologie und Klinik aufgelistet. Keimzelltumoren mit ungewissem malignem Potential sind in Tabelle V.2.9 zusammengestellt.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.8. Maligne Keimzelltumoren des Ovars Tumorgruppe/ Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition, Hinweise zur Histologie

Hinweise zur Klinik

Primitive Keimzelltumoren Dysgerminom 9060/3

Monotone Proliferation primitiver Keimzellen mit bindegewebigen Septen, in diesen unterschiedlich reichlich Lymphozyten und Makrophagen. Der Tumor ist identisch mit dem Seminom des Hodens. In etwa 5% Variante mit synzytiotrophoblastärer Differenzierung.

In 10% kontralaterales Ovar makroskopisch befallen, in weiteren 10% okkulter kontralateraler Befall durch Biopsie nachweisbar. LDH (Isoenzyme 1 und 2) im Serum meist erhöht (Schwartz u. Morris 1988).

Dottersacktumor 9071/3

Charakteristisches Netzwerk von mikrozystischen oder spaltförmigen Hohlräumen ausgekleidet von mesothelänlichem, oft abgeflachtem Epithel mit unterschiedlichen Graden von Atypien. Epithel PAS-positiv, diastase-resistent. Im Epithel oft hyaline Köperchen. Z.T. SchillerDuval-Körper: zentrales Blutgefäß, angrenzend lockeres Mesenchym, äußere Markierung durch palisadenförmig angeordnete Zellen. Daneben finden sich, vielfach kombiniert, verschiedene Differenzierungen bzw. Varianten, wie z.B. retikuläre, endodermal-sinusoide, solide, polyvesikuläre, glanduläre oder hepatische. Vor allem nach Chemotherapie u.U. Prädominanz mesenchymaler Elemente bis zur gelegentlichen Entwicklung assoziierter Sarkome. AFP charakteristischer Marker der epithelialen Komponente.

Bisweilen pötzliches Eintreten von Unterbauchbescherden, sodass Aufnahme als Notfall nicht selten. AFP im Serum fast immer erhöht. Hochmaligner Verlauf. Unterschiedliche Differenzierungen bzw. Varianten ohne Einfluss auf Verlauf. Im Allgemeinen gutes Ansprechen auf Chemotherapie.

241

242

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.8. Fortsetzung Tumorgruppe/ Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition, Hinweise zur Histologie

Hinweise zur Klinik

Embryonalkarzinom 9070/3

Undifferenzierte Tumorzellen mit ausgeprägter Polymorphie und Kernhyperchromasie in solider Anordnung. Oft umschriebene Areale mit trophoblastischer, chondroider oder squamöser Differenzierung. Häufig Gefäßinvasion. AFP-positiv.

Hochmalignes Verhalten ähnlich Dottersacktumor.

Polyembryom 9072/3

Charakteristisch sog. Embryoidkörperchen mit Embryonalscheibe, Anteilen einer Amnionhöhle und Dottersackstrukturen. Stroma z.T. myxomatös und chondroid. In primitiven Epithelien AFP. Auch Synzytiotrophoblasten mit beta-HCG und humanem plazentaren Laktogen.

Hochmaligner Tumor.

Nicht-gestationsbedingtes Chorionkarzinom 9100/3

Histologisch identisch mit gestationsbedingtem Chorionkarzinom.

Ungünstigere Prognose als bei gestationsbedingtem Chorionkarzinom, daher aggresivere Chemotherapie erforderlich. Bei Kindern Pseudopubertas praecox möglich.

Nicht-gestationsbedingtes Chorionkarzinom, kombiniert mit anderen Keimzelltumoren 9101/3

Kombination vor allem mit Dysgerminom.

Verhalten wird vom ungünstigeren Anteil bestimmt.

Gemischter Keimzelltumor 9085/3

Tumor besteht zumindest aus 2 Typen von Keimzelltumoren, meist Kombination von Dysgerminom und Dottersacktumor. Quantitative

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.8. Fortsetzung Tumorgruppe/ Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition, Hinweise zur Histologie

Hinweise zur Klinik

Anteile der vorhandenen Komponenten sollen im histologischen Befund angegeben werden. Bi- oder triphasische Teratome Unreifes Teratom 9080/3

Mischung aus unreifem embryonalen Gewebe und wechselnd ausgereiften Elementen aller 3 Keimblätter. Das unreife embryonale Gewebe im Allgemeinen von Typ neuroektodermaler Rosetten und Tubuli. Oft unreifes lockeres myxoides Gewebe. Innige Durchmischung der verschiedenen Bestandteile und unterschiedliche Histologie in verschiedenen Tumorteilen. Daher Notwendigkeit zur ausgiebigen Gewebsentnahme zur histologischen Untersuchung für das zur Therapiewahl wichtige Grading.

Typischerweise unilateraler großer Tumor. Therapiewahl vom Grading abhängig, siehe Seite 269. Seit Chemotherapie dramatische Besserung der Prognose.

Monodermale Teratome und Tumoren somatischen Typs in Dermoidzysten Maligne Struma ovarii 9080/3

Reifes Teratom, das entweder ausschließlich oder überwiegend aus Schilddrüsenkarzinom besteht: Überwiegend papilläres Schilddrüsenkarzinom, daneben z.T. auch benigne Struma nachweisbar.

Serumthyreoglobulin kann erhöht sein.

Karzinoid – insulär 8240/3 – trabekulär 8240/3

Histologisch analog gastrointestinalen Karzinoiden. Am häufigsten insuläres Karzinoid, in etwa 30% trabekuläres Karzinoid, nur in 1–2% mu-

Bei 30% der insulären und 15% der trabekulären Karzinoide Karzinoidsyndrom. Bei trabekulärem Karzinoid in 25% schwere Obstipation

243

244

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.8. Fortsetzung Tumorgruppe/ Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition, Hinweise zur Histologie

Hinweise zur Klinik

– muzinös 8243/3

zinöses Karzinoid (bzw. Becherzellkarzinoid). Bei Kombination der einzelnen Muster erfolgt Klassifikation nach dem überwiegenden Typ.

und Schmerzen bei Stuhlgang durch Produktion von Peptid YY. Im Serum 5-Hydroxyindolessigsäure und Serotonin erhöht.

Neuroektodermale Tumorgruppe

Fast ausschließlich bestehend aus neuroektodermalem Gewebe ähnlich den entsprechenden Typen der Tumoren des Zentralnervensystems (siehe Band Tumoren des ZNS dieser Buchreihe). Unterschiedliche Differenzierungsgrade: 1. gut differenziert: Ependymom 9391/3. 2. schlecht differenziert: Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) 9473/3, Medulloepitheliom 9501/3 3. anaplastisch: Glioblastoma multiforme 9440/3

Sehr selten, insgesamt bis jetzt weniger als 40 Fälle beschrieben. Prognose vom Differenzierungsgrad abhängig.

Dermoidzyste mit maligner Transformation*

Verschiedene histologische Typen beschrieben: – Karzinom: Plattenepithel-, Adeno-, Talgdrüsenkarzinom; selten M. Paget, adenosquamöses, Übergangszell-, undifferenziertes, kleinzelliges, Basalzellkarzinom, Karzinosarkom; malignes Melanom; – Sarkome: Leiomyo-, Angio-, Osteo-, Chondro-, Fibro-, Rhabdomyosarkom, malignes fibröses Histiozytom; – maligner Retinalanlagetumor.

Maligne Entartung in Dermoidzysten in etwa 1–2%.

* Für Codierung der in Dermoidzysten entstandenen Malignome steht die allgemeine Code-Nummer 9084/3 zur Verfügung. Eine Spezifikation kann durch die zusätzliche Codierung des histologischen Tumortyps erfolgen

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.9. Keimzelltumoren des Ovars mit ungewissem malignen Potential Tumorgruppe/ Tumortyp/ICD-OCodenummer

Definition, Hinweise zur Histologie

Hinweise zur Klinik

Strumakarzinoid 9091/1

Tumor besteht aus unterschiedlichen Anteilen von Schilddrüsengewebe und Karzinoid, meist von trabekulärem Typ. Die Karzinoidformationen infiltrieren das Schilddrüsengewebe.

Selten aggressiver Verlauf.

Gonadoblastom 9013/3

Besteht aus einer Keimzellkomponente (in der Regel ähnlich Dysgerminom) und einer hiermit innig vermischten Keimstrangkomponente (ähnlich unreifen Sertoli- oder Granulosazellen). Manchmal auch Stroma-Abkömmlinge ähnlich luteinisierten Stroma- oder Leydig-Zellen ohne Reincke-Kristalle. Häufig Hyalinisierung und Verkalkung („Ausgebranntes Gonadoblastom“). In etwa 50% Überwuchern der Dysgerminomanteile, in Einzelfällen auch Mischformen mit anderen malignen Keimzelltumoren.

Bei Kindern und jugendlichen Frauen: 1/3 der Patientinnen unter 15 Jahre alt. Häufig assoziiert mit Abnormalitäten der sekundären Geschlechtsorgane (Gonadendysgenesie). Bei über 90% der Patienten Y-Chromosom nachweisbar. Phänotypisch Uberwiegend Frauen, häufig mit Zeichen der Virilisierung, selten phänotypisch Männer mit Zeichen der Feminisierung. Tumoren meist bilateral, bisweilen in einem Ovar nur histologisch feststellbar. Reine Gonadoblastome metastasieren nicht, aber Metastasen bei Überwuchern der Dysgerminomanteile.

Gemischter Keimzell-Keimstrang-StromaTumor keine ICD-OCodenummer

Besteht aus innig durchmischten Keimzellen (ähnlich Dysgerminom) und Keimstrangabkömmlingen (ähnlich unreifen Sertoli- oder Granulosazellen). Manchmal Keimzellen, manchmal Stroma-Elemente im Vordergrund. In beiden Komponenten reichlich Mitosen. Wachstumsmuster trabekulär, tubular, ungeordnet, teils allein, teils in Kombination. In 10% Überwuchern durch Keimzellkomponente.

Vorkommen bei phänotypisch und genetisch normalen weiblichen Personen, überwiegend bis zum 10. Lebensjahr, in einzelnen Fällen auch postmenopausal. Bei etwa 1/4 der Patientinnen Pseudopubertas praecox. Fast immer unilaterale relativ große Tumoren. Nur sehr selten extraovarielle Ausbreitung. Prognose gut, außer bei Überwuchern der Keimzellkomponente.

245

V Maligne Tumoren des Ovars

246

2.5

Seltene sonstige Malignome

Die nachstehend aufgelisteteten Tumoren kommen in den Ovarien nur sehr selten vor: – Adenokarzinom des Rete testis 9110/3 – kleinzelliges Karzinom (hyperkalzämischer Typ, 8041/3 pulmonaler Typ)1 – großzelliges neuroendokrines Karzinom 8013/3 – hepatoides Karzinom 8576/3 – primäres Mesotheliom des Ovars 9050/3 – Wilms-Tumor 8960/3 – gestationsbedingtes Chorionkarzinom 9100/3 – adenoid-zystisches Karzinom 8200/3 – Basalzelltumor 8090/1 – Ovarieller Wolff-Tumor 9100/1 – Paragangliom 8693/1 – Maligne Weichteiltumoren (Leiomyosarkom, Fibrosarkom, maligner primitiver Nervenscheidentumor, Lymphangiosarkom, Angiosarkom, Rhabdomyosarkom, Osteosarkom, Chondrosarkom) – Maligne Lymphome Als Besonderheit sei das kleinzellige Karzinom vom hyperkalzämischen Typ erwähnt. Es zeigt neben den typischen kleinzelligen Elementen in etwa der Hälfte der Fälle auch große Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma und Kernen mit deutlichen Nukleoli. Häufig finden sich follikelähnliche Räume, die fast immer eosinophile Flüssigkeit enthalten. In 10–15% sind auch Areale eines benignen oder malignen schleimbildenden Epithels vorhanden. Dieser Tumortyp tritt nahezu immer vor dem 45. Lebensjahr auf (mittleres Alter: 24 Jahre). Bei etwa 2/3 der Patientinnen findet sich eine paraendokrine Hyperkalzämie. In einigen Fällen wurde familiäres Vorkommen beschrieben. Im Stadium IA ist die Prognose gut, in höheren Stadien fast immer letaler Verlauf 1. 1

Der hyperkalzämische Typ unterscheidet sich vom pulmonalen Typ durch die Altersverteilung (medianes Alter 24 vs. 59 Jahre, häufigere Bilateralität, Ploidie (Diploidie vs. Aneuploidie) und Histologie (follikelähnliche Hohlräume, oft großzellige Elemente beigemengt, positiv für Vimentin), sodaß eine eigene Codenummer für den hyperkalzämischen Typ angebracht wäre. Dafür böte sich die freie Codenummer 8047/3 an.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Bezüglich der anderen dieser sehr seltenen Tumortypen sei auf Scully et al. (1998) sowie Tavassoli u. Devilee (2003) verwiesen. Familiär-genetisch bedingte Ovarialmalignome Aufgrund sorgfältiger Familienanamnesen und systematischer Untersuchung großer Familien ist seit längerem eine familiäre Häufung von Ovarialkarzinomen bekannt. In einer Metaanalyse (Stratton et al. 1998) betrug das familiäre relative Risiko (FRR) für eine Frau, deren Mutter oder Schwester an Ovarialkarzinom erkrankt war, 3,1 (95% C.I. 2,6–3,7). Wahrscheinlich sind fast alle familiären Häufungen durch Keinbahnmutationen von BRCA1 und BRCA2 erklärbar (Gayther et al. 1999). Das kumulative Risiko für Ovarialkarzinome bis zum 70. Lebensjahr beträgt bei BRCA1-Mutation 44%, bei BRCA2-Mutation 27% (Risiko für sporadisches Karzinom bis zum 70. Lebensjahr 1,8% (Tavassoli u. Devilee 2003). Überwiegend handelt es sich dabei un seröse Karzinome. Wesentlich seltener wird ein Ovarialkarzinom auch im Rahmen des HNPCC-Syndroms bzw. dessen Variante Muir-Torre-Syndrom beobachtet, wobei die Keimbahnmutation meist in den Mismatch-Repair-(MMR-) Genen MLH1 oder MSH2 lokalisiert ist. Bei Peutz-Jeghers-Syndrom finden sich im Ovar gehäuft Keimstrangtumoren mit anulären Tubuli, die sich durchwegs benigne verhalten.

2.6

Liste der Synonyme

Siehe Tabelle V.2.10

2.7

Grading

Für das Grading der malignen Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren des Ovars stehen nach FIGO und nach der 6. Auflage der TNM-Klassifikation (UICC 2002) die Grade G1, G2 und G3 zur Verfügung. Für BorderlineTumoren ist in der deutschsprachigen Fassung von TNM (UICC 2002) (nicht aber in der englischsprachigen Originalfassung) die Kategorie GB vorgesehen. Bisher existieren keine international akzeptierten Regeln für das Grading von Ovarialkarzinomen (Scully 1999, Scully et al. 1996, Silverberg 2000); insbesondere ist strittig, ob man ein einheitliches Grading für alle

247

248

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.10. Alphabetische Liste von Synonymen mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern. (In eckige Klammern gesetzte Bezeichnungen sollten nicht mehr verwendet werden). Synonyme veraltete und obsolete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-O-CodeNummer

Adenofibrom, malignes, endometrioides

Endometrioides Adenokarzinofibrom

8381/3

Klarzell-Adenokarzinofibrom Muzinöses Adenokarzinofibrom Seröses Adenokarzinofibrom

8313/3 9015/3 9014/3

–, –, klarzelliges –, –, muzinöses –, –, seröses Adenokarzinom, klarzelliges

Klarzell-Adenokarzinom

8310/3

Adenokarzinofibrom, klarzelliges

Klarzell-Adenokarzinofibrom

8313/3

Androblastom

Sertoli-Leydigzell-Tumor

8631/1,3 (1)

Adenosarkom, mesodermales

Endometrioides Adenosarkom

8933/3

[Arrhenoblastom]

Sertoli-Leydigzell-Tumor

8631/1,3 (1)

[Borderline-Kystom]

Borderline-Tumor nicht näher klassifiziert

–

Choronepitheliom

Chorionkarzinom

9100/3

[Chorioteratoblastom]

Chorionkarziom

9100/3

[Dysembryom]

Unreifes Teratom

9080/3

[Follikulom]

Granulosazelltumor, adulter oder juveniler Typ

8620/1 oder 8622/1

[Germinom]

Dysgerminom

9060/3

[Gonadenanlagetumor]

Gonadoblastom

9073/3

[Gonadom, dysgenetisches]

Gonadoblastom

9073/3

[Gonozytom]

Dysgerminom

9060/3

[Granulosa-ThekazellTumor]

Granulosazelltumor, adulter Typ

8620/3

Karzinom, metaplastisches

Maligner Müller-Mischtumor

8950/3

Karzinosarkom

Maligner Müller-Mischtumor

8950/3

[Kolloidkarzinom]

Muzinöses Adenokarzinom

8480/3

[Kystom, atypisches]

Borderline-Tumor, nicht näher klassifiziert

–

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle V.2.10. Fortsetzung Synonyme veraltete und obsolete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-O-CodeNummer

[–, intermediäres proliferierendes]

Borderline-Tumor, nicht näher klassifiziert

–

Lipidzelltumor maligner

Maligner Steroidzelltumor

8670/3

[Mesenchymom]

Keimstrang-Stroma-Tumor o.n.A.

9590/1

[–, feminisierendes]

Granulosazelltumor, adulter oder juveniler Typ

8620/1 oder 8622/1

[Mesonephrom]

Klarzell-Adenokarzinom

8310/3

Mischtumor, maligner mesodermaler

Maligner Müller-Mischtumor

8950/3

[Myxom, proliferierendes]

Muzinöser Borderline-Tumor

8472/1

[OberflächenepithelStroma-Tumor von niedrigem malignen Potential]

Borderline-Tumor nicht näher klassifiziert

–

[Ovarialkarzinom, adrenales] Maligner Steroidzelltumor

8670/3

[Ovartumor epithelialer]

Oberflächenepithel-Stroma-Tumor, nicht näher klassifizierbar

–

[Pflüger-Epitheliom]

Gemischter Keimzell-KeimstrangStroma-Tumor

(2)

[Pflügerom]

Gemischter Keimzell-KeimstrangStroma-Tumor

(2)

[Seminom]

Dysgerminom

9060/3

[Sertolizell-Tumor, anulär-tubuläre Variante] [–, anuläre Variante]

Keimstrangtumor mit anulären Tubuli Keimstrangtumor mit anulären Tubuli

8623/1

[Sinustumor, endodermaler]

Dottersacktumor

9071/3

[Stromatumor, gonadaler]

Keimstrang-Stroma-Tumor o.n.A.

9590/1

[Teilum-Tumor]

Dottersacktumor

9071/3

[Teratoblastom]

Unreifes Teratom

9080/3

Teratom, embryonales

Unreifes Teratom

9080/3

–, malignes –, reifes zystisches

Unreifes Teratom Dermoidzyste

9080/3 9084/0

8623/1

249

250

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.2.10. Fortsetzung Synonyme veraltete und obsolete Bezeichnungen

Vorzugsbezeichnungen

ICD-O-CodeNummer

Transitionalzellkarzinom

Übergangszellkarzinom

8120/3

[Tumor, atypischer proliferierender, endometrioider]

Endometrioider Borderline-Tumor

8380/1

Klarzelliger Borderline-Tumor Muzinöser Borderline-Tumor Seröser Borderline-Tumor o.n.A.

8310/1 8472/1 8472/1

[Tumor der dysgenetischen Gonaden]

Gonadoblastom

9073/1

[Tumor mit niedrigem malignen Potential]

Borderline-Tumor, nicht näher klassifiziert

–

[Tumor mit Borderline-Malignität]

Borderline-Tumor, nicht näher klassifiziert

–

[Zystadenom, atypisches]

Borderline-Tumor, nicht näher klassifiziert Borderline-Tumor, nicht näher klassifiziert

–

[–, –, –, klarzelliger] [–, –, –, muzinöser] [–, –, –, seröser]

[–, proliferierendes]

–

(1) Wenn intermediäre Differenzierung, Verhaltenscode 1, wenn schlechte Differenzierung, Verhaltenscode 3. (2) Derzeit keine ICD-O-Codenummer.

histologischen Typen anwenden oder ob man je nach Tumortyp unterschiedlich verfahren sollte (Silva u. Gershenson 1998). Ein Vorschlag für ein uniformes Grading, welches sich an die Kriterien des Gradings beim Mammakarzinom anlehnt, wurde von Silverberg 2000 unterbreitet; ein weiterer Vorschlag für ein vereinheitlichtes Grading orientiert sich ebenfalls an strukturellen und zytologischen Kriterien (Mayr u. Diebold 2000). Da jedoch jeder Tumortyp strukturelle und zelluläre Besonderheiten hat (z.B. was die Neigung zur glandulären oder papillären Differenzierung betrifft) und eine Einigung auf einheitliche Kriterien nicht abzusehen ist, sollte sich das Grading des Ovarialkarzinoms auf die jeweiligen Tumortypen beziehen. So wird beim endometrioiden Overialkarzinom empfohlen, die Kriterien für das Grading an das Grading der endometrioiden Karzinome des Corpus uteri (Scully et al. 1994) anzulehnen.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Bei unreifen Teratomen sollte ein Grading nicht nur des Primärtumors, sondern – soweit möglich – auch an Peritonealimplantaten, Lymphknoten- und Fernmetastasen erfolgen. Nach den Vorschlägen von Norris et al. (1976) sind dabei nach der Größe des Anteils unreifen neuroepithelialen Gewebes 3 Grade zu unterscheiden: – Grad 1: weniger als 1 Gesichtsfeld bei 40facher Vergrößerung, – Grad 2: 1–3 Gesichtsfelder, – Grad 3: mehr als 3 Gesichtsfelder. Von O’Connor u. Norris (1994) wlrd ein zweistufiges Grading empfohlen, bei dem Grad 1 als Low grade und Grad 2 und 3 als High grade unterschieden werden. Dies ist für die Therapiewahl ausreichend und besser reproduzierbar.

2.8

Histologisches Regressionsgrading

Bisher gibt es für das Ovarialkarzinom kein allgemein akzeptiertes histologisches Regressionsgrading.

251

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Die TNM-Klassifikation ist anwendbar für die malignen Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren einschließlich Borderline-Tumoren und auch für nicht-epitheliale primäre Ovarialtumoren (UICC 2002) und unterscheidet zwischen klinischem (TNM) und pathologischem (pTNM) Tumorstadium. Dagegen wird das FIGO-Stadium prinzipiell erst nach chirurgischer Exploration festgelegt (Benedet et al. 2000) und beinhaltet die Zusammenschau der klinischen und pathologischen Befunde. Die FIGO-Klassifikation ist im Gegensatz zur TNM-Klassifikation nur für Oberflächenepithel-StromaTumoren anwendbar. Die Definitionen der FIGO-Klassifikation entsprechen dem definitiven UICC-Stadium.

3.1

TNM/pTNM-Klassifikation Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation und zur chirurgischpathologischen FIGO-Klassifikation klinisch TNM

pathologisch pTNM FIGO*

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

TX

pTX

–

Kein Anhalt für Primärtumor

T0

pT0

–

Tumor begrenzt auf Ovar(ien)

T1

pT1

I

T1a T1b

pT1a pT1b

IA IB

Primärtumor

Kapsel intakt, kein Tumor an Ovarialoberfläche, Aszites kann vorhanden sein, wenn zytologisch negativ Tumor begrenzt auf ein Ovar Tumor begrenzt auf beide Ovarien

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie klinisch TNM

pathologisch pTNM FIGO*

T1c

pT1c

IC

T2

pT2

II

Ausbreitung auf oder Implantate an Uterus und/oder Tube(n)

T2a

pT2a

IIA

Ausbreitung auf andere Beckengewebe

T2b

pT2b

IIB

Ausbreitung im Becken (2a oder 2b) und maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülfüssigkeit

Kapselruptur, Tumor an Ovaroberfläche oder maligne Zellen in Aszites oder Peritonealspülflüssigkeit Tumor mit Ausbreitung im Becken

T2c

pT2c

IIC

Tumor mit mikroskopisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens

T3

pT3

III

Peritonealmetastasen nur mikroskopisch erkennbar

T3a

pT3a

IIIA

Peritonealmetastasen makroskopisch erkennbar, maximal 2 cm gross

T3b

pT3b

IIIB

Peritonealmetastasen makroskopisch erkennbar, größer als 2 cm

T3c

pT3c

IIIC

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden NX

pNX

–

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N0

pN0

–

Regionäre Lymphknotenmetastasen

N1

pN1

IIIC

Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden

MX

pMX

-

Keine Fernmetastasen

M0

pM0

-

Fernmetastasen (ausgenommen Peritonealmetastasen)

M1

pM1

IV

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

* Die FIGO-Substadien werden im Originaltext (Heintz et al. 2001b) mit Kleinbuchstaben bezeichnet (Ia, lb etc.), in der TNM-Klassifikation (UICC 2002) jedoch mit Großbuchstaben. Inhaltlich sind die pathologischen TNM- und die FIGO-Stadien identisch. TNM:

T________

N_________

M__________

pTNM:

pT_______

pN________

pM_________

FIGO-Stadium: _______

253

254

V Maligne Tumoren des Ovars

Erfordernisse für pT pT1 pT2

pT3

Histologische Untersuchung beider Ovarien Mikroskopische Bestätigung von Tumor im Becken außerhalb der Ovarien oder Nachweis von malignen Zellen in Aszites oder Peritonealspülflüssigkeit Mikroskopische Bestätigung von Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens.

Allgemeine Erläuterungen zu T/pT Siehe Anhang, Seite 352

Spezielle Erläuterungen zu T/pT (UICC, 2003b) – Nach FIGO soll in den Stadien IC und IIC auch angegeben werden, ob die Kapselruptur spontan oder durch den Operateur bedingt war und ob maligne Zellen im Aszites oder in der Spülflüssigkeit nachgewiesen wurden. – Das „Becken“ schließt sowohl das kleine als auch das große Becken ein. – Ein Aszites ohne Nachweis von malignen Zellen beeinflusst die T/pTKlassifikation nicht. – Befall des großen Netzes gilt als Peritonealmetastase. – Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens bedürfen der mikroskopischen Bestätigung um als pT3 klassifiziert zu werden. Bei histologisch nachgewiesenem Tumor am Beckenperitoneum, aber nur makroskopischem Befund von Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens wird der Tumor als T3/pT2 klassifiziert. – Für die Subklassifikation von T3/pT3 nach der Größe der Metastasen ist der größte horizontale Durchmesser maßgebend; die Dicke der Metastase wird hierbei nicht berücksichtigt. Dabei ist es irrelevant, ob der mikroskopische Nachweis der Peritonealmetastase an der größten Metastase oder an einer kleineren erfolgte.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Erfordernisse für pN pN0: Histologische Untersuchung üblicherweise von 10 regionären Lymphknoten. Wenn weniger als 10, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht wurde und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl der befallenen und untersuchten Lymphknoten zuzufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0 (0/4). Während von der UICC nur von „regionären Lymphknoten“ gesprochen wird und diese nicht näher spezifiziert werden, wird im Cancer Staging Manual des AJCC (2002) ausdrücklich betont, dass für die pN-Klassifikation die Untersuchung von pelvinen und paraaortalen Lymphknoten vorgenommen werden soll.

Allgemeine Erläuterungen zu N/pN Siehe Anhang, Seite 354

Spezielle Erläuterungen zu N/pN (UICC 2003b) Befall eines Lymphknotens, der regionär zu einer Peritonealmetastase ist (z.B. Befall eines mesokolischen Lymphknotens bei Metastase am Kolonperitoneum) soll als regionäre Lymphknotenmetastasierung und nicht als Fernmetastasierung gewertet werden.

Erfordernisse für pM Mikroskopische (histologische oder zytologische) Untersuchung einer Fernmetastase oder einer auf Fernmetastase verdächtige Struktur (ausgenommen sind solche am Peritoneum oder in Uterus, Eileiter oder anderen Beckenstrukturen).

Allgemeine Erläuterungen zu M/pM Siehe Anhang, Seite 356

255

256

V Maligne Tumoren des Ovars

Spezielle Erläuterungen zu M/pM (UICC 2003a/b) – Tumorzellen im Aszites oder in Peritonealspülungen werden nicht als M1 oder pM1 klassifziert, sondern in der T/pT-Klassifikation erfasst. – Metastasen im Uterus, in den Eileitern oder in anderen Beckenstrukturen werden nicht als Fernmetastasen, sondern als (p)T2 klassifiziert. – Metastasen am Peritoneum werden nicht als Fernmetastasen, sondern als T/pT2 (sofern im Becken) bzw. T/pT3 (sofern ausserhalb des Beckens) klassifiziert. – Metastasen an der Leberkapsel entsprechen T/pT3, Leberparenchymmetastasen M1. – Um einem Pleuraerguss als M1 zu klassifizieren, muss ein positiver zytologischer Befund vorliegen.

Stadiengruppierung nach TNM M0 N0 T1a

N1

M1

IA

T1b

IB

T1c

IC

T2a

IIA

T2b

IIB

T2c

IIC

T3a

IIIA

T3b

IIIB

IIIC

T3c

Spezielle Erläuterungen Wenn T0 oder TX: – sofern M1 – sofern N1 – sonst

St. IV St. IIIC Stadium unbestimmt

IV

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Wenn NX: – sofern M1 – sonst Wenn MX:

St. IV Stadium unbestimmt Stadium unbestimmt

Definitive Stadiengruppierung nach TNM Gesamt-M0 pN0 pT1a

IA

pT1b

IB

pT1c

IC

pT2a

IIA

pT2b

IIB

pT2c

IIC

pT3a

IIIA

pT3b

IIIB

pN1

IIIC

Gesamt-M1

IV

pT3c

Allgemeine Erläuterungen Siehe Anhang, Seite 351

Spezielle Erläuterungen Wenn pTX und TX oder pTX oder T0 oder pT0: – sofern Gesamt-M1 St. IV – sofern Gesamt-pN1 St. IIIC – sonst Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX: – sofern Gesamt-M1 St. IV – sonst Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-MX: Stadium unbestimmt

257

258

V Maligne Tumoren des Ovars

C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist in Abhängigkeit von den angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty)-Faktor dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4.

C-(Certainty-)Faktor für die klinische TNM-Klassifikation Primärtumor

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

3.2

C1:

Klinische Untersuchung, Rektosigmoidoskopie, Zystoskopie

C2:

Sonographie, Farbdoppler, Urographie, Koloskopie, Kolonkontrastdarstellung, Gastroskopie, Laparoskopie, CT, MRT, Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie

C1:

Klinische Untersuchung

C2:

Sonographie, CT, MRT, Biopsie und Zytologie

C3:

Chirurgische Exploration

C1:

Klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen

C2:

Sonographie, CT, MRT, Szintigraphie, Laparoskopie, Biopsie und Zytologie, Tumormarker (CA 125)

C3:

Chirurgische Exploration

FIGO-Klassifikation

Die FIGO-Klassifikation (Heintz et al. 2001b) sieht ein chirurgisch-pathologisches Staging vor, das chirurgische Befunde vor dem Tumordebulking, die hierbei erhobenen pathologischen Befunde sowie klinische und radiologische Befunde berücksichtigt. Erfordernis hierfür sind Laparotomie, Resektion des Ovarialtumors, Hysterektomie, Biopsien aus verdächtigen Arealen (in großem Netz, am Peritoneum von Mesenterium, Leber, Zwerchfell, an pelvinen und paraaortalen Lymphknoten) und deren

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

histologische Untersuchung sowie zytologische Untersuchung, sofern ein Aszites oder Pleuraergüsse bestehen. Weiterhin ist eine Lungen-Röntgenuntersuchung vorgesehen, auch andere bildgebende Verfahren können mitberücksichtigt werden. Eine FIGO-Klassifikation ist nicht möglich, wenn ausschließlich eine Laparoskopie, aber keine Laparotomie vorgenommen wird. Die Definitionen der FIGO-Klassifikation sind identisch jenen der TNM-Klassifikation. Das FIGO-Stadium entspricht dem definitiven TNMStadium.

3.3

Peritoneal Cancer Index (PCI)

Dieser Index wurde von Jacqueut u. Sugarbaker (1996) zur genaueren semiquantitativen Beurteilung der peritonealen Ausbreitung intraabdominaler und intrapelviner Neoplasien entwickelt. Er ist zur näheren Prognosebeurteilung bei Ovarialkarzinomen im Stadium III geeignet (Tentes et al. 2003). Die Bestimmung erfolgt nach abdominaler Tumorexstirpation und Adhäsiolyse (Esquivel u. Sugarbaker 1998, Begossi et al. 2002). Dabei wird für 13 abdominopelvine Regionen jeweils das Tumorvolumen makroskopisch beurteilt und hierfür ein „local size score“ vergeben: 0 Punkte: kein makroskopisch sichtbarer Tumor 1 Punkt: Tumorareale weniger als 0,5 cm im größten Durchmesser (minimal disease) 2 Punkte: Tumorareale 0,5–5 cm im größten Durchmesser (moderate disease) 3 Punkte: Tumorareale mehr als 5 cm im größten Durchmesser (gross tumor) Die abdomino-pelvine Regionen zur Bestimmung des PCI zeigt Abbildung V.3.1: a) 4 Regionen für Peritoneum des Dünndarms: oberes Jejunum, unteres Jejunum, oberes Ileum, unteres Ileum; b) 9 Regionen für übriges Peritoneum durch Unterteilung mittels 2 transversaler und 2 sagittaler Ebenen: – obere transversale Ebene: in Höhe des untersten Punktes des Rippenbogen, – untere transversale Ebene: in Höhe der Spina iliaca anterior superior, – sagittale Ebenen: durch Teilung in 3 gleiche Teile.

259

260

V Maligne Tumoren des Ovars

Abbildung V.3.1. Abdomino-pelvine Regionen zur Bestimmung des PCI (Peritoneal Cancer Index). (Aus Begossi et al. (2002))

Der Peritoneal Cancer Index ergibt sich aus der Summe der für die 13 Regionen vergebenen Punkte. Der Wert kann 0 bis 39 sein. Nach Tentes et al. (2003) ist ein Wert von >10 mit ungünstiger Prognose verbunden: mittleres Überleben 38 Monate, 5-Jahres-Überlebensrate 29% gegenüber 80 Monaten bzw. 65% bei einem PCI ≤10.

4 Anatomische Ausbreitung nach Therapie (R-Klassiflkation)

4.1

Residualtumor-(R-)Klassifikation der UICC (Hermanek u. Wittekind, 1994, UICC 2002, 2003a,b, Wittekind et al. 2002)

– Jede pathologische Untersuchung exzidierter Tumoren hat Aussagen zur Beschaffenheit der Resektionsränder zu liefern. Zu deren Identifikation in den histologischen Schnitten empfiehlt sich Markierung der Resektionsränder durch Tusche, Silbernitratlösung oder Latex (TippEx®). R1 wird diagnostiziert, wenn sich Tumorgewebe direkt am Resektionsrand findet. – Wenn lediglich eine begleitende intraepitheliale Komponente (Carcinoma in situ, prämaligne Melanose mit Atypie) am Resektionsrand nachgewiesen wird, nicht aber infiltrativer Tumor, wird dies durch R1(is) gekennzeichnet. – Nach Durchführung der primären Staging- und Debulking-Laparotomie wegen primären Ovarialkarzinoms wird Residualtumor in erster Linie an Exzisionen aus dem Peritoneum bzw. großen Netz, u.U. auch interligamentär gefunden. – Nach den Regeln der UICC wird R1 nur diagnostiziert, wenn histologisch Tumor direkt an der Resektionslinie gefunden wird (Schnitt durch Tumorgewebe) (UICC 2003b). Es empfiehlt sich aber, bei R0-Fällen, bei denen der Tumor nur 1 mm oder weniger von der Resektionslinie entfernt ist, diesen Befund zu dokumentieren (Tumor „nahe am Resektionsrand“). – Als invasiver Tumor an den Resektionslinien werden sowohl kontinuierliche Primärtumorausläufer als auch diskontinuierliche Tumorherde (sog. Satelliten) und etwaige durchtrennte Lymphknotenmetastasen berücksichtigt. Tumorzellen in Lymph- oder Blutgefäßen am Resekti-

262

V Maligne Tumoren des Ovars

onsrand werden nur dann als R1 klassifiziert, wenn sie Kontakt mit dem Endothel oder Invasion der Gefäßwand zeigen. Andernfalls werden sie als in Lymphe oder Blut frei zirkulierende Tumorzellen in der R-Klassifikation nicht erfasst (Wittekind et al. 2002). – Werden für die R-Klassifikation spezielle Methoden verwendet, z.B. zusätzliche Imprintzytologie der Resektionsränder, soll dies gesondert dokumentiert werden. – Der Nachweis isolierter (disseminierter) Tumorzellen in regionären Lymphknoten, Knochenmarkbiopsien, anderen Fernorganen oder Blut beeinflusst die R-Klassifikation nicht. Entsprechende morphologische (z.B. zytologische oder immunhistochemische) Befunde werden durch den Zusatz „(i-)“ oder „(i+)“, molekularpathologische Befunde durch den Zusatz „(mol-)“ oder „(mol+)“ dokumentiert, z.B. R0(i+) oder R0(mol-) (Hermanek et al. 1999, UICC 2003a). – Bei Tumorresektionen mit systematischer Lymphadenektomie wird der Befall des Grenzlymphknotens (apikalen Lymphknotens) (am weitesten vom Primärtumor entfernter Lymphknoten nahe der Resektionslinie) in der R-Klassifikation nicht berücksichtigt. Gleiches gilt für den Befall eines Sentinel-Lymphknotens.

4.2

CC (Completeness of cytoreduction) – Score

Der nach zytoreduktiver Chirurgie verbliebene Resttumor am Peritoneum kann durch den sog. CC (Completeness of cytoreduction)-Score erfasst werden (Tentes et al. 2003). Die Definitionen der 4 Kategorien entsprechen dem von Sugarbaker u. Jablonski (1995) publizierten Vorschlag für die Beurteilung des Peritoneums nach zytoreduktiver Chirurgie wegen Peritonalkarzinose bei bzw. nach kolorektalem und Appendixkarzinom. Maßgeblich ist dabei die flächenhafte Ausbreitung des größten verbleibenden Tumorherdes am Peritoneum: CC-0: CC-1: CC-2: CC-3:

kein verbleibender Residualtumor, Residualtumor kleiner als 0,25 cm, Residualtumor 0,25–2,5 cm, Residualtumor größer als 2,5 cm.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zur Diagnostik und Therapie

5.1

Diagnostische Maßnahmen (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

Unter den bildgebenden Verfahren hat die stets anzuwendende transvaginale Sonographie zur Erkennung eines Ovarialtumors den höchsten Stellenwert. Dabei ist auch die Einteilung in zystische und solide Tumorformationen von Bedeutung. Auch kommen sog. morphologische Scores zum Einsatz, die auf unterschiedlichen sonographisch erfassbaren Parametern beruhen, z.B. Struktur des Tumors, Wanddicke, Binnenecho im zystischen Anteil, Septen, Aszites. Eine sonographische Darstellung der Vaskularisation mit Farbtechniken (Farbdopplersonographie) erleichtert die Darstellung von vaskularisierten Tumoranteilen, scheint allerdings bei großen Raumforderungen keine wesentlichen weiteren Informationen zur Dignitätsbeurteilung zu liefern. Die definitive Dignitätsbestimmung ist, insbesondere angesichts der Typenvielfalt von Ovarialtumoren, nur durch Histologie nach Laparotomie möglich. Die Punktion von verdächtigen Ovarialzysten oder -tumoren sollte wegen der Gefahr einer abdomiellen Tumorzellverschleppung vermieden werden. Laparoskopien sollten nur dann vorgenommen werden, wenn klinisch kein Verdacht auf Malignität besteht. Hierbei sollte strikt auf die Vermeidung einer intraabdominalen Tumorzelldissemination geachtet werden: Keine Tumorruptur, keine Punktion, kein Morcellement, Bergung des intakten Tumors im Bergebeutel (Kindermann et al. 1995, Schneider et al. 2003). Bei dringendem Malignitätsverdacht ist die primäre Laparotomie zu empfehlen. CA 125 sollte prätherapeutisch bestimmt werden, um ggf. später als Marker einer Progression eingesetzt werden zu können (European Group on Tumour Markers 1999). Einen Algorithmus zur Diagnose unklarer Adnextumoren zeigt Abbildung V.5.1.

264

V Maligne Tumoren des Ovars Prämenopause

< 8 cm

Postmenopause

> 8 cm

< 4 cm

vaginale Sonographie zystisch

vaginale Sonographie zystisch/solide

zystisch/solide

Abwarten Persistenz > 3 Monate

> 4 cm

unilokulär/ zystisch Abwarten

Mic/Laparotomie

Persistenz/ Befundänderung

Abbildung V.5.1. Diagnostisches Vorgehen bei unklarem Adnextumor. (Aus: Baltzer et al. (2000))

Zur Beurteilung der Tumorausbreitung sind MRT und CT einsetzbar. Mittels MRT ist insbesondere die Ausbreitung im kleinen Becken näher beurteilbar. Tumorareale im Bereich des Zwerchfells und der Leberoberfläche sind im MRT wie auch mit modernen Mehrzeilendetektor-CTs darstellbar. Für die Diagnose von Lungenmetastasen sollte bei unklarem Röntgenbefund auch die CT eingesetzt werden.

5.2

Früherkennung, Screening

Zur Zeit werden immer noch etwa 2/3 aller Ovarialkarzinome in fortgeschrittenen Stadien (III,IV) diagnostiziert, nur 20–30% gelangen zu frühem Zeitpunkt zur Therapie. Es handelt sich dabei meist um Zufallsbefunde. Ein allgemeines Screening mit transvaginalem Ultraschall kann bis heute nicht empfohlen werden, ist aber möglicherweise in Risikogruppen sinnvoll, insbesondere bei postmenopausalen Patientinnen sowie solchen aus Familien mit hereditärem Syndrom mit hohem Risiko für Ovarialkarzinom. Dabei kommen jährliche transvaginale Sonographie und CA 125Bestimmungen in Frage (Kath 2004, Urban et al. 2003, European Group on Tumor Markers 1999).

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

5.3

Prophylaktische Oophorektomie

Eine prophylaktische Oophorektomie bei Frauen mit bekanntem familiärem Risiko (mehr als 2 Blutsverwandte mit Ovarialkarzinom bzw. bekannte BRCA1,2-Mutation) sollte nach Abschluss der Familienplanung erwogen werden (Kauff et al. 2002, Meerpohl u. du Bois 1997, Rebbeck et al. 2002, Tavassoli u. Devilee 2003)

5.4

Zur Therapie maligner Ovarialtumoren (Deutsche Krebsgesellschaft 2004)

5.4.1 Vorbemerkungen Die operative Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzioms sollte in spezialisierten Zentren erfolgen; die Therapiergebnisse lassen sich hierdurch verbessern (Deutsche Krebsgesellschaft 2004). Eine Strahlentherapie ist heute beim Ovarialkarzinom – ausgenommen Granulosazelltumoren – nicht indiziert. Grundsätze Für die Planung der Therapie ist sowohl bei Borderline-Tumoren als auch bei invasiven Ovarialkarzinomen von besonderer Bedeutung, dass diese Tumoren eine typische Tendenz zur direkten intraabdominalen Ausbreitung mit Entwicklung von Tumorabsiedelungen am Peritoneum nicht nur des kleinen Beckens, sondern bis in den Oberbauch zeigen, wobei die parakolische Rinne rechts und die rechte Zwerchfellhälfte besondere Prädilektionsbereiche darstellen. Dies begründet die Durchführung einer sog. Staging- und Debulking-Laparotomie. Hierbei werden 1) ein chirurgisches Staging mit Inspektion des gesamten Abdomens einschl. abdomineller Spülzytologie, Peritonealbiopsien und Omentektomie vorgenommen und 2) die komplette Entfernung des Tumors einschl. seiner Absiedelungen in der Bauchhöhle angestrebt; wenn dies nicht möglich ist, ist zumindest eine Reduktion der verbliebenen Resttumoren anzustreben, wobei die Einzelherde kleiner als 1 cm sein sollten. Wenn nach laparoskopischer Entfernung von benigne erscheinenden Ovarialtumoren die pathologische Untersuchung Malignität ergibt, sollte die Staging- und Debulking-Laparotomie innerhalb von 8 Tagen vorgenommen werden (Kindermann et al. 1995).

265

266

V Maligne Tumoren des Ovars

5.4.2 Therapie der Borderline-Tumoren Wie bei invasiven Ovarialkarzinomen erfolgt eine primäre Operation mit Staging und radikaler Tumorentfernung. Bei muzinösen Formen erfolgt dabei stets die Appendektomie (wegen häufiger simultaner muzinöser Appendixtumoren). Bei postmenopausalen Patientinnen, abgeschlossener Familienplanung oder ausgedehntem extraovariellem Befall wird die bilaterale Adnektomie und abdominale Uterusexstirpation vorgenommen. Bei prämenopausalen Patientinnen mit Kinderwunsch ist fertilitätserhaltendes Vorgehen (bei einseitigen Tumoren unilaterale Ovarektomie, bei beidseitigen Tumoren ovarerhaltende Tumorexstirpation) möglich, sofern suffiziente engmaschige Nachsorge gewährleistet und Bereitschaft zu einem ggf. später erforderlichen erneuten chirurgischem Eingriff besteht. Nach Abschluss der Familienplanung ist die sekundäre prophylaktische operative Entfernung des Restgenitales in Hinblick auf ein erhöhtes Karzinomrisiko mit zunehmendem Alter zu erwägen. Im Stadium III, insbesondere bei Vorliegen invasiver extraovarieller Implantate wird von manchen Autoren eine adjuvante Chemotherapie empfohlen (heute meist Carboplatin und Paclitaxel (Gershenson 1999, 2002), deren therapeutischer Benefit aber bislang nicht erwiesen ist.

5.4.3 Therapie invasiver Ovarialkarzinome Erster Schritt ist die primäre Laparotomie als sog. Staging- und Debulking-Laparotomie mit radikaler Entfernung des Tumorgewebes (radikale Primäroperation). Tabelle V.5.1 zeigt das diesbezügliche Vorgehen im Einzelnen. Statt eines Lymphknotensamplings wird heute die systematische Lymphadenektomie bevorzugt (Onda et al. 1996, Suzuki et al. 2000), wobei auch die paraaortalen Lymphknoten oberhalb der A. mesenterica inferior eingeschlossen sind (Onda et al. 1998). Ob bei der primären Staging-Laparotomie bei unauffälligem Befund auch die Appendix entfernt werden soll, wird kontrovers beurteilt (van Trappen u. Jacobs 2001). Das weitere therapeutische Vorgehen entsprechend der Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG 2004) ist in Abbildung V.5.2 dargestellt.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie Tabelle V.5.1. Operative Diagnostik und Therapie beim Ovarialkarzinom nach den Empfehlungen der Gynecologic Oncology Group (Hoskins et al. 1992) Ziele

1. Maximale Tumorentfernung. 2. Präzise Stadieneinteilung, um die optimale postoperative Therapie bestimmen zu können.

Indikationen

Alle Patientinnen mit Ovarialkarzinom, incl. der BorderlineTumoren.

Operatives Vorgehen 1. Der operative Zugang muß groß genug sein, um die gesamte Bauchhöhle explorieren und die Tumorentfernung mit hinreichender Sicherheit durchführen zu können. Hierzu wird ein Längsschnitt empfohlen. 2. Freie Flüssigkeit im Abdomen wird aspiriert. Es folgt die Bestimmung des Volumens und die Veranlassung einer zytologischen Untersuchung. Wird keine freie Flüssigkeit vorgefunden, erfolgt die Peritoneallavage unter Einbeziehung des Beckens, der parakolischen Gruben und der Zwerchfellregion. 3. Die gesamte Peritonealhöhle einschließlich der Innenseite des Diaphragmas rechts und links, des Mesenteriums und des Gastrointestinaltrakts wird inspektorisch und palpatorisch nach Metastasen abgesucht. 4. Nach sorgfaltiger Inspektion von Omenturn majus und minus erfolgt die vollständige infrakolische Omentektomie. 5. Dann erfolgt die Hysterektomie und beidseitige Adnexektomie. 6. Alle innerhalb der Bauchhöhle erkennbaren Tumorareale werden, soweit möglich, entfernt: Mitresektion von Douglas- und Blasenperitoneum. Zwerchfelldeperitonealisierung, Resektion tumorbefallener Organteile (z.B. Harnblasenteilresektlon, Dünndarmresektion, Splenektomie, Pankreaslinksresektion). 7. Zeigt sich zu Beginn der Operation, daß die Erkrankung das Ovar oder das kleine Becken makrokopisch nicht überschritten hat, und sind alle makroskopisch erkennbaren Tumoren entfernt, muß die Operation in folgender Weise erweitert werden: a) Entnahme peritonealer Biopsien aus 1. der Excavatio rectouterina (Douglas) 2. der rechten und linken Beckenwand 3. der rechten und linken parakolischen Rinne

267

268

V Maligne Tumoren des Ovars Tabelle V.5.1. Fortsetzung b) Materialgewinnung vom Diaphragma (Biopsien, Kürettage oder Abstriche). c) Selektive Gewinnung von Gewebeproben aus den pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. 8. Die selektive pelvine und paraaortale Lymphonodektomie ist in folgenden Situationen indiziert: a) Bei allen Patientinnen ohne verbleibenden Resttumor, unabhängig vom Tumorstadium. b) Bei allein im Becken verbleibender Resttumor. c) Bei Resttumor außerhalb des Beckens mit einem maximalen Durchmesser <1 cm. Bei histologischem Nachweis von Lymphknotenmetastasen erübrigt sich die weitere Gewinnung von Lymphknoten.

Weitere in Diskussion stehende bzw. in Studien zu klärende Optionen: – Ausschließlich laparoskopisches Staging, wenn nach klinischem Befund bei der Laparoskopie ein Stadium IA vorliegt (Schneider et al. 2003) – Konsolidierung- (Erhaltungs-) Chemotherape bei R0 (CR, pCR, NED) nach primärer Chemotherapie. – Intraperitoneale Chemotherapie. – Hochdosis-Chemotherapie („late intensification concept“) bei pCR und PR nach primärer Chemotherapie. – Neue Therapieansätze: Gentherapie, Immuntherapie. – Verschiedene Studien zu Chemotherapiekombinationen, z.B. Integration von Anthrazyklinen. Sondersituationen mit Abweichungen vom Standardverfahren der Tabelle V.5.1 und Abbildung V.5.2: – Klarzellige Karzinome: im Allgemeinen refraktär gegenüber platinhaltiger Chemotherapie, in Frage kommen Monotherapie mit Etoposid, Paclitaxel, Topotecan, liposomalem Doxorubicin, Treosulfan (Ansprechrate <25%), auch endokrine Therapie zu erwägen. – Granulosazelltumor: Die Prognose ist relativ günstig, die Chemotherapie kann ggf. ähnlich wie bei Keimzelltumoren (s. nachfolgend) erfolgen, in Einzelfällen kann auch eine Strahlentherapie erwogen werden (Schneider et al. 2002). – Maligner Müller-Mischtumor: Zur Chemotherapie werden Ifosfamid/ Platinkombinationen, ggf. in Verbindung mit Anthrazyklinen empfohlen.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie Primäre Laparotomie als Staging-Laparotomie mit radikaler Entfernung des Tumorgewebes (1) Stadium Ia, Ib

G1 low risk

G2

Stadium Ic

G3 oder klarzelliges Ca. (high risk)

Jedes G, aber mit ausgeprägtem Aszites

alternativ (2) oder Keine weiteren Maßnahmen

Resttumor Nein

Adjuvante Chemotherapie (3)

Stadium II - IV

Ja

Chemotherapie (3,4)

Abbildung V.5.2. Therapeutisches Vorgehen nach primärer Laparotomie und radikaler Tumorentfernung. (1) Die Unterteilung der invasiven Ovarialkarzinome nach Risiko und die daraus folgende Indikation zur Chemotherapie im Anschluss an die Primäroperation wird vom FIGO Committee on Gynecologic Oncology (Benedet et al. 2000) etwas abweichend und vereinfacht wie folgt dargestellt: – Low risk: Stadium Ia oder Ib, G1, kein Residualtumor nach Primäroperation: keine Chemotherapie – Intermediate risk: Stadium Ic oder II oder G2 oder G3, kein Residualtumor: 3–6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel – High risk: Stadium III oder IV oder Residualtumor: 6 Zyklen Chemotherapie (Carboplatin/Paclitaxel) (2) Abweichend von der Leitlinie der Deutsche Krebsgesellschaft (2004) soll nach der Leitlinie des FIGO Committee on Gynecologic Oncology (Benedet et al. 2000) bei G2Tumoren stets eine adjuvante Chemotherapie vorgenommen werden. (3) Derzeitiger Stand: 6 Zyklen einer Kombination von Platin (meist Carboplatin) und Paclitaxel mit Antiemeticaprophylaxe. (4) Bei zunächst großem Tumorrest und gutem Ansprechen auf Chemotherapie: Interventionslaparotomie mit möglichst weitgehender operativer Resttumorentfernung.

269

270

V Maligne Tumoren des Ovars

Fertilitätserhaltung Bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch ist bei der Primäroperation eine Erhaltung des Uterus und der kontralateralen Adnexe unter folgenden Voraussetzungen vertretbar: – FIGO-Stadium Ia, – G1, – engmaschige Nachsorge gesichert. Nach Abschluss der Familienplanung ist eine operative Komplettierung mit Hysterektomie und Adnektomie in Hinblick auf das erhöhte Karzinomrisiko mit zunehmendem Alter indiziert.

5.4.4 Therapie maligner Keimzelltumoren Das Vorgehen erfolgt wie bei invasiven Ovarialkarzinomen, jedoch mit folgenden Abweichungen: – Auf postoperative Chemotherapie kann nur verzichtet werden bei Stadium Ia von reinen Dysgerminomen und unreifen Teratomen im Differenzierungsgrad 1. Zum Teil wird jedoch bei Kindern und Heranwachsenden in der Primärbehandlung auf eine Chemotherapie verzichtet und diese allein bei Rückfällen eingesetzt (Cushing et al. 1999). – Chemotherapie der Wahl derzeit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (BEP-Schema), im Stadium I und nach kompletter Tumorentfernung 3 Zyklen ausreichend. – Fertilitätserhaltung ist im Stadium I und bei sorgfältiger Risiko-NutzenAbwägung auch bei höheren Stadien möglich.

6 Prognosefaktoren (Pecorelli et al. 2001, Pfleiderer 1995, Tavassoli u. Devilee 2003, van Trappen u. Jacobs 2001, Yarbro et al. 1999)

Die Prognose bei den etwa 90% aller Ovarialmalignome umfassenden Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren ist in erster Linie vom chirurgischpathologischen Stadium und davon beeinflusst, ob ein Borderline- oder ein invasiver Tumor vorliegt.

6.1

Prognosefaktoren bei Borderline-Tumoren

Bei Borderline-Tumoren aller Stadien ist mit 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 85% und 95% zu rechnen. Die überwiegende Zahl der Patientinnen (70–80%) befindet sich im Stadium I. Innerhalb dieser Gruppe gibt es keine wesentlichen prognostischen Unterschiede in Abhängigkeit vom histologischen Typ. Bei serösen Borderline-Tumoren stellen das pathologische Tumorstadium und der Subtyp der Implantationsmetastasen die wichtigsten Pronosefaktoren dar. In einer Literaturübersicht betrug das Überleben fast 100% beim Stadium I und 95,3% beim Vorliegen nicht invasiver Implantate (Seidman u. Kurman 2000). Bei invasiven peritonealen Implantaten eine Überlebensrate von lediglich 66%. Lymphknotenmetastasen werden in 21–25% bei serösen BOT berichtet (Leake et al. 1991, Seidman u. Kurman 2000, Tan et al. 1994), gleichzeitig finden sich bei diesen Patientinnen gehäuft Endosalpingoseherde in den Lymphknoten (Moore et al. 2000). Der Nachweis von Lymphknotenmetastasen hat nach der bisherigen Datenlage keinen Einfluss auf die Prognose (Seidman u. Kurman 2000). Bei den muzinösen Borderline-Tumoren mit extraovarieller Ausbreitung ist die Prognose maßgebend vom histologischen Typ beeinflusst (Tavassoli u. Devilee 2003):

272

V Maligne Tumoren des Ovars

– günstige Prognose beim endozervikalen Typ, – ungünstige Prognose beim intestinalen Typ (mit oder ohne intraepitheliales Karzinom), ähnlich wie bei muzinösen Adenokarzinomen gleichen Stadiums.

6.2

Prognosefaktoren bei invasiven OberflächenepithelStroma-Tumoren

6.2.1 Tumorassoziierte Prognosefaktoren Invasive Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren werden immer noch in relativ späten Stadien diagnostiziert, wobei sich etwa 10–20% im Stadium I, etwa 10% in Stadium II, etwa 40–50% in Stadium III und etwa 10–30% in Stadium IV befinden (Heintz et al. 2001b, Partridge et al. 1996). Entsprechende Daten aus dem letzten Annual Report der FIGO (Heintz et al. 2001b) zeigt Tabelle V.6.1. Für alle Patientinnen dieser Gruppe können 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 40 und 50% erwartet werden.

Tabelle V.6.1. 5-Jahres-Überlebensraten bei invasiven Karzinomen des Ovars (Nach Heintz et al. 2001b) FIGO- bzw. TNMStadium

Patienten (n)

5-JahresÜberlebensrate (%)

IA

421

89,9

IB

46

84,7

IC

436

80,0

IIA

55

69,9

IIB

108

63,7

IIC

154

66,5

IIIA

118

58,5

IIIB

264

39,9

IIIC

1330

28,7

396

16,8

IV

6 Prognosefaktoren

Dominierender Prognosefaktor ist das chirurgisch-pathologisch bestimmte Tumorstadium (TNM bzw. FIGO). Entsprechende Daten sind aus Tabelle V.6.1 ersichtlich. Dabei ist zu beachten, dass infolge suboptimaler chirurgischer Stagingmethoden mit einem Understaging zu rechnen ist, was Unterschiede in berichteten Therapieergebnissen vor allem für die Stadien I und II bedingen kann (Kommoss 1998). Innerhalb des Stadium III ist das Ausmaß der initialen Tumorausbreitung am Peritoneum außerhalb des Beckens von prognostischer Bedeutung. Dabei hat sich zur Prognoseschätzung der Peritoneal Cancer Index (Tentes et al. 2003) als genaueste Methode erwiesen. Ein weiterer wesentlicher Prognosefaktor im Stadium III ist die Residualtumor-(R-) Klassifikation nach primärer Staging-Debulking-Laparotomie. Häufig wird hierzu angegeben, dass die Prognose vor allem bei mehr als 2 cm großen Resttumorherden am Peritoneum sich wesentlich verschlechert. Im letzten Annual Report der FIGO wird bei nur histologisch nachweisbarem Restumor eine 5-Jahres-Überlebensrate von 55%, bei Resttumorherden, die kleiner als 2 cm sind, von 42,3% und bei mehr als 2 cm großen Resttumorherden von nur 15,2% berichtet (Heintz et al. 2001b). Eine wahrscheinlich genauere Prognoseerfassung ist durch den CC (Completeness of Cytoredution-) Score möglich (siehe Seite 262). Innerhalb der Patienten des Stadiums IIIC mit Lymphknotenmetastasen ist auch die Zahl befallener paraaortaler Lymphknoten ein gesicherter unabhängiger Prognosefaktor (Burghardt et al. 1991). Tabelle V.6.2 zeigt die Beziehungen zwischen histologischem Differenzierungsgrad und Prognose, gesondert für frühe (I, II) und späte Stadien (III, IV). Es ist darauf hinzuweisen, dass G1-Tumoren bei Diagnose sich wesentlich häufiger in den günstigen Stadien I und II befinden und das Gegenteil

Tabelle V.6.2. Prognose in Abhängigkeit von Stadium und Differenzierungsgrad. Daten des Annual Report der FIGO (Heintz et al. 2001b) Differenzierungsgrad

5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (overall) Stadium I+II Stadium III+IV

G1

91,8% (n=458)

60,6% (n=216)

G2

73,6% (n=311)

28,9% (n=516)

G3

66,2% (n=238)

24,0% (n=1073)

273

274

V Maligne Tumoren des Ovars

für G3-Tumoren gilt. Dennoch wird dem Differenzierungsgrad auch eine unabhängige prognostische Bedeutung zugemessen, insbesondere in den Stadien I und II. Die Prognose in Abhängigkeit von Stadium und histologischem Typ zeigt Tabelle V.6.3. Tabelle V.6.3. Prognose in Abhängigkeit von Stadium und histologischem Typ. Daten des Annual Report der FIGO (Heintz et al. 2001b) Histologischer Tumortyp

5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (overall) Stadium I+II

Stadium III+IV

Serös

83,0% (n=580)

30,4% (n=1442)

Muzinös

89,7% (n=521)

32,7% (n=187)

Endometrioid

81,9% (n=310)

35,2% (n=254)

Klarzellig

79,7% (n=128)

27,1% (n=93)

Undifferenziert

57,9% (n= 47)

23,2% (n=143)

Gemischzellig

77,4% (n= 75)

23,7% (n= 78)

Unterstreichung kennzeichnet eine signifikant ungünstigere Prognose.

Dabei waren im Stadium I und II nur die undifferenzierten Karzinome, im Stadium III und IV nur die klarzelligen Karziome signifikant ungünstiger als die jeweils sonstigen Tumortypen. Tumoren unterschiedlichen histologischen Typs zeigen auch Unterschiede in der Stadienverteilung und bezüglich des Differenzierungsgrades. Nach Pecorelli et al. (2001) ist der histologische Typ im Allgemeinen bei gleichem Stadium und gleichem Differenzierungsgrad ohne prognostische Bedeutung. Weitere tumorassoziierte Faktoren, deren unabhängige prognostische Bedeutung noch kontrovers beurteilt wird bzw. die höchstens eine untergeordnete Rolle spielen, sind nachstehend aufgelistet (Literatur bei Pecorelli et al. (2001), Tavassoli u. Devilee (2003) sowie van Trappen u. Jacobs (2001)). – Ploidie und DNA-Index – Postoperatives CA 125-Verhalten – Quantitative morphometrische Analysen (z.B. Kernfläche, Kernvolumen, kürzester Kerndurchmesser) – Proliferationsaktivität (Mitosezahl, S-Phasen-Anteil, Ki-67)

6 Prognosefaktoren

– – – – – –

AgNOR-Zählung Tumorangiogenese Steroidrezeptorgehalt Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren Apoptose Molekularpathologische Befunde: p53, c-erbB2, bcl-2, ras, myc, rb

6.2.2 Patientenassoziierte Prognosefaktoren Auch nach Alterskorrektur sind die 5-Jahres-Überlebensraten vom Alter bei Diagnose abhängig. Jünger als 60 Jahre: 56%, 60–69 Jahre: 34%, 70–79 Jahre: 25%, 80 Jahre und älter: 21% (Steele jr. et al. 1994). Auch der Performance-Status wird als gesicherter Prognosefaktor angesehen (Deutsche Krebsgesellschaft 2004, Pecorelli et al. 2001, Pfleiderer 1995). Die Prognose von schwangeren Frauen mit Ovarialkarzinom entspricht der von nicht Schwangeren.

6.2.3 Therapieassoziierte Prognosefaktoren (Pecorelli et al. 2001, van Trappen u. Jacobs 2001) Die Qualität der Chirurgie ist von wesentlicher Bedeutung für die Prognose der Patientin. Hierbei spielen die Genauigkeit des Stagings, das Ausmaß und die Sorgfalt des Debulking und der Lymphadenektomie, die Vermeidung einer iatrogenen Tumorruptur, aber auch die Durchführung der Chemotherapie und die Indikationsstellung zur Intervall-Laparotomie eine Rolle.

6.3

Prognosefaktoren bei anderen Ovarialmalignomen als Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren

Die Keimstrang-Stroma-Tumoren haben insgesamt eine wesentlich bessere Prognose als die invasiven Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren. Mit 10Jahres-Überlebensraten von etwa 70 % ist zu rechnen (Stegner u. Löning 2003). Die meisten sind bei Diagnose noch auf das Ovar begrenzt und weisen nur selten aggressives Verhalten auf. Dies gilt insbesondere für Granulosazelltumoren. Bei diesen ist mit aggressivem Verlauf nur bei

275

276

V Maligne Tumoren des Ovars

Stadium II und höher zu rechnen, weiter im Stadium I, sofern das Alter mehr als 40 Jahre beträgt oder bei Bilateralität sowie höherer Mitosezahl und stärkeren Zellatypien. Schlechte Prognose weisen hingegen schlecht differenzierte Tumoren der Sertoli-Leydigzell-Tumorgruppe (Androblastome) bzw. solche mit mesenchymalen heterologen Elementen, maligne Steroidzelltumoren sowie die sehr seltenen Fibrosarkome aus der Thekom-Fibrom-Gruppe auf (Tavassoli u. Devilee 2003). Bei Keimzelltumoren ist die Prognose vor allem durch die moderne Chemotherapie heute wesentlich besser als bei den invasiven Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren. Es sind heute 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 85 und 95% zu erwarten (Partridge et al. 1996). Bei unreifen Teratomen ist das Grading von prognostischer Bedeutung. Unter den seltenen sonstigen Tumoren haben Karzinoide und Ependymome eine günstige Prognose, Plattenepithelkarzinome, primitive neuroektodermale Tumoren (PNET), Glioblastome, maligne Melanome und kleinzellige Karzinome eine sehr schlechte Prognose.

7 Klinische Informationen und histopathologische Bearbeitung

Für die Erstellung eines behandlungsbestimmenden histopathologischen Befundes sind folgende Angaben seitens der Klinik erforderlich: – Familienanamnese: Ovar-/Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades? – Eigenanamnese: – Frühere Tumoren, insbes. Endometrium- oder Mammakarzinom? – Schwangerschaften? Wann? – Uterusblutungen? – Gynäkologische Voroperationen? Sonstige vorangegangene therapeutische Maßnahmen wie Hormon-, Strahlen- oder Chemotherapie? – Vorangegangene zytologische, bioptische oder Kürretage-Befunde? – Allgemeine Diagnose – Klinisches Stadium nach TNM – Aszites? – Art und Ausdehnung des operativen Eingriffs – Detaillierte Bezeichung der übersandten Operationspräparate, insbesondere auch Herkunft von Peritonealbiopsien/-exzisionen und Lymphknoten – Makroskopisch Residualtumor zurückgeblieben? wo? – Peritonealspülung vorgenommen (Oberbauch, links, rechts, Becken)

Histologische Bearbeitung Ergebnisse der pathohistologischen Begutachtung von operativ entferntem Gewebe sind in beachtlichem Maße von der histologischen Bearbeitung (Zuschnitt, histologische Schnittzahl, Färbungen) abhängig. Eine Anwendungsleitlinie zur histopathologischen Diagnostik des Ovarialkarzinoms, die vom Berufsverband Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie unter Beratung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben wird, ist in Vorbereitung. Dieser Leitlinie sollte in Deutschland gefolgt werden, um die Vergleichbarkeit der Daten zu gewährleisten.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.1

Minimaldokumentation

Siehe Kapitel I, Seite 54

8.2

Dokumentation der histopathologischen Begutachtung

Die für die Minimal-Dokumentation der histopathologischen Begutachtung bei primärer Staging- und Debulking-Laparotomie erforderlichen Daten sind in Abbildung V.8.1 zusammengestellt. Bei sog. Intervall- oder Interventionslaparotomie erfolgt die Untersuchung von Gewebsexzisionen aus dem Peritoneum und von Lymphknoten in gleicher Weise wie in Abbildung V.8.1 in den Abschnitten 6 und 8 dargestellt. Zusätzlich ist aber in diesem Fall jeweils anzugeben, ob histologisch vitaler Tumor mit oder ohne Regressionszeichen vorliegt oder ausschließlich Residuen früheren Tumors (Granulationsgewebe und/oder Narbengewebe mit Schleimseen ohne vitale Tumorzellen) feststellbar sind.

8.3

Erweiterte Dokumentation

Nachstehend sind weitere, für eine Klassifikation der Ovarialtumoren bedeutsame Sachverhalte und Befunde aufgeführt, die für die Qualitätssicherung und Prognoseschätzung von Bedeutung sind. Eingeschlossen sind hier auch die Einzelbefunde, die Grundlage der pTNM-Klassifikation sind.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

Personaldaten

Einsender

5… 6… 9 C…

1) Lokalisation des Primärtumors: c Ovar Seitenlokalisation c R = Rechts, c L = Links, c B = Bilateral, c X = F.A.

…

2) Histologischer Tumortyp Grobeinteilung B = Oberflächenepithel-Stroma-Tumor von Borderline-Malignität I = Invasiver Oberflächenepithel-Stroma-Tumor K = Keimstrang-Stroma-Tumor G = Germinaler Tumor S = Sonstige Typen Spezieller Tumortyp nach ICD-O-3 Klartext: .................................................................... 3) Histopathologisches Grading: B = Borderline (GB) 1 = G1 2 = G2 0 = G0 (Grading nicht vorgesehen)

3 = G3

…

…

X = GX

4) pTNM-Klassifikation

pT

Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten: Anzahl befallener regionärer Lymphknoten:

…… ……

pN

 

0 = Nein,

1 = Ja, links

2 = Ja, rechts

An A. iliaca interna /obturatoria

c

c

c

An A. iliaca communis

c

c

c

An A. iliaca externa

c

c

c

Lateral-sakral

c

c

c

Paraaortal

c

c

c

Unter Abgang der A.mesent.inf.

c

c

c

Über Abgang der A.mesent.inf.

c

c

c

c

c

c

c

c

c

Mesenterial-mesokolisch (falls Peritonealimplantat) Inguinal

pM

………… …… ……

pT ____ pN __ pM __

Lokalisation befallener Lymphknoten:

279

… … … … … … … … …

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen (Klartext) __________________________________________________________

280

V Maligne Tumoren des Ovars

5) Fakultative zusätzliche Angaben zu pN und pM

i mol

…… E = Entfällt (≠ pN0 bzw. pM0), X = Nicht untersucht pMO …… Zu pN1 und pM1 1 = mi, E = Entfällt (≠ pN1 bzw. pM1) X = F.A. pN1 … pM1 … 6) Bei Peritonealimplantaten von Borderline-Tumoren: Histologischer Typ N = Nichtinvasiv, I = Invasiv, X = F.A. … Zu pN0 und pM0

c 1 = i -, c 2 = i +, c 3 = mol -, c 4 =mol + c

c

pNO

c

c



c







7) Örtliche Tumorzelldissemination Spontane Kapselruptur Iatrogene Kapselruptur/Einriss in Tumor Schnitt durch Tumorgewebe Zystenpunktion

c

N = Nein

c

J = Ja

c

c

c

c

c

c

c

c

… … … …

8) Daten zur R-Klassifikation Histologisch nachgewiesener Residualtumor

c

N = Nein

c

…

J = Ja

Wenn ja: Lokalisation von Residualtumor

N = Nein

01 Genitale

c

02 Intraligamentär

c

03 Peritoneum Harnblase

c

04 Peritoneum Rektum

c

05 Peritoneum Beckenwand

c

06 Peritoneum Bauchwand

c

07 Peritoneum Dünndarm

c

08 Peritoneum Dickdarm

c

09 Peritoneum Leber

c

10 Peritoneum Milz

c

11 Peritoneum Zwerchfellkuppe(n)

c

12 Großes Netz

c

13 Mesenterium

c

14 Diffuse Peritonealmetastasen

c

15 Retroperitoneale Lymphknoten

c

16 Sonstige Lokalisationen

c

9) Größter Durchmesser des größten Tumorrestes (in cm)

J = Ja

X = F.A.

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

c

… … … … … … … … … … … … … … … … ……, … ………

(00,0 = Kein Tumorrest, 88,8 = Entfällt, da diffuse Peritonealmetastasen, 99,9 = F.A.)

10) Schlüssel-Nr. der Lokalisation des größten Tumorrestes (Schlüssel s. oben), 00 = Kein Tumorrest, 99 = F.A.)

……

……

Abbildung V.8.1. Formblatt zur Zusammenfassung der histopathologischen Begutachtung bei primärer Staging- und Debulking-Laparotomie.

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

Makroskopische Befunde Primärtumor – Tumorgröße (dreidimensional in cm) – Kapsel des Ovars/Tumors: intakt, Tumor an Oberfläche (glatt, papillär), Ruptur (spontan, iatrogen, nicht differenzierbar) – Tumorschnittfläche: solide Anteile (keine, <10%, ausgedehnter, komplett); – Zysten (keine, 1–3, multiple), wenn ja: Zystenwand (papillär, polypoid, granuliert), Zysteninhalt (wässrig, fadenziehend-schleimig); Nekrosen (keine, <10%, ausgedehnter) – Lokale Ausbreitung im Becken: keine (Tumor auf Ovarien begrenzt), Befall von Uterusserosa, Tubenserosa, anderem Beckenperitoneum, Uterus, Tuben (rechts, links), anderen Beckenstrukturen (welche?), jeweils mit Angabe, ob direkte Ausbreitung oder Metastase(n) – Ausbreitung außerhalb des Beckens: wenn ja, Lokalisation (entsprechend der Unterteilung in Abbildung V.8.1), flächenhafte Ausdehnung in cm – Peritoneal Cancer Index (PCI) – CC-(Completeness of Cytoreduction-)Score – Mitentfernte extragenitale Organe (z.B. Harnblase, Rektum): makroskopischer Tumorbefall, Entfernung zu Resektionsrändern Regionäre Lymphknoten – Mitentfernte Lymphknoten mit Angabe der Lokalisation und Angabe, ob makroskopischer Tumorbefall Residualtumor – Makroskopisch zurückgelassener Residualtumor: falls ja, Angabe der Lokalisation

Histologische Befunde Primärtumor – Bei gemischt strukturierten bzw. Kombinationstumoren: unterschiedliche Strukturen, welche Anteile (in %) – Invasion von Lymphgefäßen, Venen, nicht klassifizierbaren Gefäßen (Angioinvasion) – Mitosezahl – Grad der Zellatypien

281

282

V Maligne Tumoren des Ovars

Tumorausbreitung im Becken und am Peritoneum außerhalb des Beckens – Bestätigung makroskopisch erkannten Befalls bzw. ausschließlich mikroskopischer Nachweis, unterteilt nach Lokalisation (in gleicher Weise wie bei den makroskopischen Befunden), mit Angabe der größten flächenhaften Ausdehnung des Tumors – Bei Borderline-Tumoren: Histologischer Typ der nicht-invasiven Peritonealimplantate (desmoplastisch, epithelial) Regionäre Lympknoten – Befallene Lymphknoten nach Lokalisation: A.iliaca interna, externa, communis, lateral-sakral, paraaortal (einschließlich parakaval, interaortokaval), unterhalb oder oberhalb Abgang der A.mesenterica inferior, inguinal – jeweils mit Seitenangabe und Zahl befallener Lymphknoten – Größter Durchmesser der größten Metastase – Infiltration des perinodulären Gewebes Zytologischer Tumorzellennachweis in Aszites/Peritonealspülflüssigkeit Fernmetastasen (einschl. Metastasen in Fernlymphknoten) – Nachweis histologisch/zytologisch – Angabe der Lokalisation Falls neoadjuvante Therapie vorangegangen: Histologisches Regressionsgrading – Befunde an Primärtumor und an regionären Lymphknoten Residualtumor – Histologisch nachgewiesener Residualtumor: wenn ja, Angabe der Lokalisation Begleitende Veränderungen – Befunde am residuellen Ovarialgewebe (Endometriose, Endosalpingose, Einschlusszysten, Stromaluteinisation) – Endosalpingose extraovariell (Serosa, Netz, Lymphknoten) – Befunde am Uterus: Endometrium (Atrophie, Proliferation, Sekretion, Hyperplasie, Polypen), Myome, Endometriose Ergebnis von Spezialuntersuchungen (z.B. Ploidie, DNA-Index, quantitative morphometrische Analysen, Ki 67, AgNOR-Zählung, Steroidrezeptorgehalt, molekularpathologische Befunde.

VI

Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente

Definition des primären Malignoms der Eileiter

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) muss der Tumor makroskopisch in der Tube oder deren Fimbrienende lokalisiert sein. Die Tube ist dabei entweder erweitert oder zeigt eine knotige Verdickung; oft liegt das Bild einer Hydro- oder Hämatosalpinx vor. Bei Lage am Fimbrienende kann der Tumor durch dieses hervorragen. Uterus und Ovar müssen entweder tumorfrei sein oder einen Tumor enthalten, der klar von der Tubenläsion abzugrenzen ist. Für die Abgrenzung gegen primäre Tumoren des Ovars und des Corpus uteri dienen nachstehende Kriterien von Hu et al. (1950), modifiziert von Sedlis (1961) und Yoonessi (1979): 1. Haupttumor liegt in der Tube und geht von Endosalpinx aus, 2. histologisches Bild ähnlich Tubenkarzinomen, 3. bei Befall der Tubenwand Übergang zwischem malignem und benignem Tubenepithel bestimmbar. 4. Tube enthält mehr Tumor als Ovar oder Endometrium. Tumoren im intramural-intrauterinen Anteil der Tube sollten als Uterustumoren eingeordnet werden. Bei muzinösen Tumoren sollte stets ein Appendixkarzinom als Ausgangspunkt ausgeschlossen werden.

1 Zur Anatomie

Tumoren der Eileiter werden mit C 57.0 verschlüsselt. Für die nähere Bestimmung der Lokalisation innerhalb der Tube (Infundibulum mit Fimbrien, Ampulle, Isthmus) ist in der ICD-O (Fritz et al. 2000) bzw. im Tumorlokalisationsschlüssel (Wagner 1993) eine Codierung nicht vorgesehen. Für Tumoren der uterinen Ligamente stehen die Codenummern C 57.1 und C 57.2 zur Verfügung: C57.1: Ligamentum latum (uteri): nerven-, gefäß- und lymphknotenhaltige Peritonealduplikatur zwischen Uterus und seitlicher Beckenwand, zu unterteilen in Mesometrium, Mesosalpinx und Mesoovar; C57.2: Lig. teres uteri (rotundum): Strang, der vom Tubenwinkel durch das Lig. latum und den Leistenkanal in das Labium major zieht. Die regionären Lymphknoten für Tumoren der Tuben und der uterinen Ligamente entsprechen jenen für Ovarialtumoren, siehe Seite 220.

2 Histomorphologie

2.1

Systematik des Typings

Die histologische Klassifikation der Tumoren der Eileiter und der uterinen Ligamente erfolgt nach der WHO-Klassifikation 2003 (Tabelle VI.2.1). Neben den in Tabelle VI.2.1 angeführten Tumoren sind weitere maligne Tumortypen in Einzelfällen beschrieben worden, siehe hierzu Tavassoli u. Devilee (2003) (dort auch entsprechende Literaturangaben). Tabelle VI.2.1. WHO-Klassifikation der malignen Tumoren der Eileiter und der uterinen Ligamente (nach Tavassoli u. Devilee 2003) Tumortyp

ICD-O-Code-Nr.

A. Eileitertumoren 1. Epitheliale Tumoren 1.1. Invasive Tumoren Seröses Adenokarzinom Muzinöses Adenokarzinom Endometrioides Adenokarzinom Sekretorische Variante Flimmerzellvariante Klarzelladenokarzinom Übergangszellkarzinom Plattenepithelkarzinom Undifferenziertes Karzinom

8441/3 8480/3 (1) 8380/3 (2) 8382/3 8383/3 8310/3 (3) 8120/3 8070/3 8020/3

1.2. Borderline-Tumoren (Tumoren mit niedrigem malignem Potenzial) Seröser Borderline-Tumor 8442/1 Muzinöser Borderline-Tumor 8472/1 Endometrioider Borderline-Tumor 8380/1 1.3. Adenocarcinoma in situ (4) serös muzinös endometrioid

8441/2 8480/2 8380/2

2 Histomorphologie Tabelle VI.2.1. Fortsetzung Tumortyp

ICD-O-Code-Nr.

2. Gemischt epithelial-mesenchymale maligne Tumoren Maligner Müller-Mischtumor (Karzinosarkom, metaplastisches Karzinom) Adenosarkom

8933/3

3. Maligne Weichteiltumoren Leiomyosarkom

8890/3

4. Maligne Keimzelltumoren Unreifes Teratom

9080/3

8950/3 (5)

5. Gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen – siehe Kapitel VII 6. Maligne Lymphome u. Leukämien – Siehe entsprechenden Band dieser Buchreihe B. Maligne Tumoren der uterinen Ligamente (einschließlich Tumoren mit unsicherem Verhalten) 1. Epitheliale Tumoren vom Müller-Typ Seröses Adenokarzinom Endometrioides Adenokarzinom Muzinöses Adenokarzinom Klarzell-Adenokarzinom Seröser Borderline-Tumor

8441/3 8380/3 8480/3 8310/3 8442/1

2. Sonstige Tumoren Wolff’scher Adnextumor Ependymom Adenosarkom

9110/1 9391/3 8933/3

3. Maligne Weichteiltumoren Leiomyosarkom

8890/3

(1) Muzinöse Adenokarzinome sind extrem selten, oft assoziiert mit anderen muzinösen Neoplasien des weiblichen Genitaltrakts (Jackson-York u. Ramzy 1992, Seidman 1994). Bisher berichtete Fälle muzinöser Tumoren waren zumeist nicht invasiv, sondern in situ (Rosenblatt et al. 1989). (2) Der in der Tube zweithäufigste Tumor ist das histologisch typische endometrioide Karzinom (wie im Corpus uteri), es kommen aber auch Varianten mit ausgeprägter spindelzelliger Komponente (Tornos et al. 1995) oder mit ausschließlich oxyphilen Zellen (Pitman et al. 1994) vor; weiter relativ oft eine ungewöhnliche, dem Wolff’schen Adnextumor ähnliche Variante (Daya et al. 1992b, Navani et al. 1996). Die letztere zeigt ausgeprägtes Wachstum kleiner, dicht liegender Zellen mit zahlreichen drüsenähnlichen Räumen, die zum großen Teil dichtes kolloidähnliches Material enthalten, dabei aber stets Strukturen des typischen endometrioiden Adenokarzinoms aufweisen. Diese Tumoren zeichnen sich durch ein vorwiegend intraluminales Wachstum aus, mit Wandinfiltration in nur 5 von 20 Fällen (Eichhorn 2004, unpublizierte Daten).

287

288

VI Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente (3) Das Klarzell-Adenokarzinom der Tube ist meist tubulo-zystisch gebaut, aber auch papilläres Wachstum wurde beschrieben. Teils klare Zellen, teils schuhzweckenähnliche Zellen (sog.hobnail cells) im Vordergrund (Voet u. Lifshitz 1982). (4) In der WHO-Klassifikation wird das Carcinoma in situ angeführt, dieses schließt auch nicht-invasive, intraluminale, polypöse Tumoren, die die Tube auftreiben, ein. In Bezug auf den histologischen Tumortyp, werden hier analoge Codenummern spezifiziert, die in der ICD-O nicht speziell aufgeführt sind. (5) Die Tube ist die seltenste Lokalisation von Müller-Mischtumoren (weniger als 4% nach Hanjani et al. (1980) (Näheres siehe Kapitel VIII).

2.2

Häufigkeit der einzelnen Tumortypen

Gut 90% aller Malignome von Tube und uterinen Ligamenten sind epitheliale Tumoren. Unter ihnen sind seröse Adenokarzinome am häufigsten (50–80%), danach folgen endometrioide Adenokarzinome (20– 25%), Übergangszellkarzinome (11–43%) und Klarzell-Adenokarzinome (2–10%). Muzinöse Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome sind extrem selten (Platz u. Benda 1995, Heintz et al. 2001a), weitere Literatur s. Tavassoli u. Devilee (2003)). Sarkome und gemischt epithelial-mesenchymale maligne Tumoren werden in maximal 10% gefunden (Platz u. Benda 1995, Imachi et al. 1992, Horn et al. 1996).

2.3

Definitionen und Besonderheiten der verschiedenen histologischen Tumortypen

Bezüglich der Definition und der histologischen Charakeristika der verschiedenen Tumortypen sowie Hinweisen zur Klinik sei auf die Ausführungen zu den entsprechenden Tumortypen im Ovar bzw. im Endometrium verwiesen (siehe Seiten 227ff). Auch molekularpathologisch ergibt sich eine weitgehende Ähnlichkeit zwischen Tumoren gleichen histologischen Typs in der Tube und im Ovar bzw. Endometrium (Lacy et al. 1995, Pere et al. 1998, van Trappen u. Jacobs 2001). Der Wolff’sche Adnextumor (ICD-O-Code 9110/1) (Synonyme: retiformes Wolff-Adenom, retiformes Wolff-Adenokarzinom) wird vorwiegend in den uterinen Ligamenten beobachtet und wird daher nachfolgend näher beschrieben.

2 Histomorphologie

Histogenese: Ableitung von Residuen des Wolff’schen Ganges (mesonephrischen Ganges). Lokalisation: überwiegend im Lig.latum, seltener als gestielte Läsion an dessen Oberfläche, selten an Tubenserosa, im Ovar oder im Retroperitoneum (Literatur siehe Tavassoli u. Devilee (2003)). Histologie: Wachstum diffus, solid oder siebartig-zystisch, wobei solide Areale dominieren. In diffusen und soliden Arealen Zellen oval bis spindelig, Kerne rund bis ovoid, oft mit Einkerbungen. In diffusen Arealen zwischen den Zellen keine Fasern und kein Stroma. In soliden Arealen vielfach „geschlossene Tubuli“ umgeben von Basalmembran (aber ohne Lichtung), zum Teil retiforme oder sertoliforme Strukturen. In siebartig-zystischen Arealen unterschiedlich große zystische Räume, die von abgeflachten Zellen ausgekleidet werden. In den meisten Fällen finden sich keine Atypien oder Mitosen. Immunhistologie: positiv für die meisten Zytokeratine (Zytokeratin 20 jedoch negativ), oft positiv für Calretinin (91%), Inhibin (68%) und CD10, gewöhnlich negativ für epitheliales Membranantigen, Östrogen- und Progesteronrezeptoren (Tavassoli u. Devilee 2003). Klinisches Verhalten und Dignitätsbeurteilung: Meistens benigne, jedoch in etwa 10% Rezidive und/oder Metastasen (Lunge, Leber, bis zu 8 Jahre nach Diagnose). Sichere Unterscheidung zwischen benignem Verlauf und aggressivem Verhalten nicht möglich, nur teilweise aber durchaus nicht immer zeigen aggressive Tumoren zytologische Atypien und/oder Mitosen (Sheyn et al. 2000).

2.4

Grading

Siehe Kapitel Ovarialtumoren, Seite 247

289

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Für Karzinome der Tube steht die TNM/pTNM-Klassifikation (UICC, 2002) und die FIGO-Klassifikation (Heintz et al. 2001a) zur Verfügung. Während nach dem TNM-System für jede Patientin eine klinische (TNM) und eine pathologische (pTNM) Klassifikation erstellt wird, sieht die FIGO nur ein chirurgisch-pathologisches Staging vor. Die seit 01.01.2003 gültige TNM/pTNM-Klassifikation der 6. Auflage (UICC, 2002) unterscheidet sich nicht von der vorangegangenen 5. Auflage. Für alle anderen malignen Tumoren der Tube und für Tumoren der uterinen Ligamente erfolgt die Beschreibung der anatomischen Ausbreitung in 3 Kategorien (Dudeck et al. 1999): – lokalisiert: begrenzt auf Ursprungsorgan, – regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, – Fernmetastasen (einschl.Metastasen in nicht-regionären Lymphknoten).

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation und zur chirurgischpathologischen FIGO-Klassifikation klinisch TNM

pathologisch pTNM FIGO*

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

TX

pTX

–

Kein Anhalt für Primärtumor

T0

pT0

–

Carcinoma in situ (präinvasives Karzinom)

Tis

pTis

–

Tumor begrenzt auf Tube(n)

T1

pT1

I

Primärtumor

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie klinisch TNM

pathologisch pTNM FIGO*

Keine Penetration der Serosaoberfläche, Aszites kann vorhanden sein, wenn zytologisch negativ Tumor begrenzt auf eine Tube Tumor begrenzt auf beide Tuben

T1a T1b

pT1a pT1b

IA IB

Penetration der Serosaoberfläche und/oder Tumorzellen in Aszites oder Peritonealspülung

T1c

pT1c

IC

Tumor mit Ausbreitung im Becken

T2

pT2

II

Ausbreitung auf und/oder Metastasen an Uterus und/oder Ovarien anderen Beckenstrukturen

T2a T2b

pT2a pT2b

IIA IIB

Ausbreitung in Becken (2a oder 2b) mit Tumorzellen in Aszites oder peritoneal

T2c

pT2c

IIC

T3

pT3

III

Peritonealmetastasen nur mikroskopisch erkennbar

T3a

pT3a

IIIA

Peritonealmetastasen makroskopisch erkennbar, ≤ 2 cm

T3b

pT3b

IIIB

Peritonealmetastasen makroskopisch erkennbar, > 2 cm

T3c

pT3c

IIIC

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden NX

pNX

–

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N0

pN0

–

Regionäre Lymphknotenmetastasen

N1

pN1

IIIC

Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden

MX

pMX

–

Keine Fernmetastasen

M0

pM0

–

Fernmetastasen (ausgenommen Peritonealmetastasen) M1

pM1

IV

Tumor mit mikroskopisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens

Regionäre Lymphknoten

Fernmetastasen

* Die FIGO-Substadien werden im Originaltext (Heintz et al. 2001a) mit Kleinbuchstaben bezeichnet (Ia, lb etc.), in der TNM-Klassifikation (UICC 2002) jedoch mit Großbuchstaben. Inhaltlich sind die pathologischen TNM- und die FIGO-Stadien identisch. TNM:

T________

N_________

M__________

pTNM:

pT_______

pN________

pM_________

FIGO-Stadium: _______

291

292

VI Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente

Erfordernisse für pT pT1 pT2 pT3

Pathologische Untersuchung beider Tuben Mikroskopische Bestätigung von Tumor außerhalb der Tube(n) innerhalb des kleinen Beckens Mikroskopische Bestätigung von Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens

Spezielle Erläuterungen zu T/pT (UICC, 2003) – Das „Becken“ schließt sowohl das kleine als auch das große Becken ein. – Befall des großen Netzes gilt als Peritonealmetastase. – Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens bedürfen der mikroskopischen Bestätigung, um als T3 klassifiziert werden zu können. Bei histologisch nachgewiesenem Tumor am Beckenperitoneum, aber nur makroskopischem Befund von Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens wird der Tumor als T3/pT2 klassifiziert. – Für die Subklassifikation von T3/pT3 nach der Größe der Metastasen ist der größte horizontale Durchmesser maßgebend, die Dicke der Metastase wird hierbei nicht berücksichtigt. Dabei ist es irrelevant, ob der mikroskopische Nachweis der Peritonealmetastase an der größten Metastase oder an einer kleineren erfolgte. – Im Stadium I bzw. pT1 wird eine Unterteilung nach Infiltrationstiefe vorgeschlagen (Scully et al. 1998): 0 Keine Invasion der Lamina propria 1 Infiltration der Lamina propria, aber nicht der Muscularis propria 2 Infiltration der Muscularis propria, aber nicht der Serosa Die Kategorie „0“ ist identisch mit pTis. Ausserdem werden Tumoren des Fimbrientrichters als Stadium I(F) bezeichnet um die ungünstige Prognose zu kennzeichnen (Alvarado-Cabrero et al. 1997).

Erfordernisse für pN pN0: Histologische Untersuchung üblicherweise von 10 regionären Lymphknoten. Wenn weniger als 10, aber mindestens ein regionärer Lymphknoten untersucht wurden und diese(r) tumorfrei ist/sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl der befallenen und untersuchten

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Lymphknoten zuzufügen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z.B. pN0 (0/4) pN1: Mikroskopischer Nachweis wenigstens einer regionären Lymphknotenmetastase

Allgemeine Erläuterungen zu N/pN-Klassifikation Siehe Anhang, Seite 354

Spezielle Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation Befall eines Lymphknotens, der regionär zu einer Peritonealmetastase ist (z.B. mesokolischer Lymphknoten bei Peritonealmetastase am Kolonperitoneum) soll als regionäre Lymphknotenmetastasierung und nicht als Fernmetastasierung klassifiziert werden (UICC, 2003).

Erfordernissse für pM Mikroskopische (histologische oder zytologische) Untersuchung von Fernmetastasen bzw. auf Fernmetastasen verdächtigen Strukturen (ausgenommen solchen am Peritoneum).

Allgemeine Erläuterungen zur M/pM-Klasisfikation Siehe Anhang, Seite 356

Spezielle Erläuterungen zur M/pM-Klassifikation – Tumorzellen im Aszites oder in Peritonealspülungen werden nicht als M1 oder pM1 klassifiziert, sondern in der T/pT-Klassifikation erfasst. – Metastasen im Uterus, in den Ovarien oder an anderen Beckenstrukturen werden nicht als Fernmetastasen, sondern als (p)T2 klassifiziert. – Metastasen am Peritoneum werden nicht als Fernmetastasen, sondern als T2/pT2 (sofern im Becken) bzw. T3/pT3 (sofern im Abdomen) klassifiziert.

293

294

VI Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente

– Metastasen an der Leberkapsel entsprechen T3/Stadium III, Leberparenchymmetastasen M1/Stadium IV. Um einen Pleuraerguss als M1/ Stadium IV zu klassifizieren, muss ein positiver zytologischer Befund vorliegen.

Klinische und definitive Stadiengruppierung nach TNM sowie C-Faktor Abgesehen davon, dass es bei der Tube ein Stadium 0 (pTisN0M0) für das Carcinoma in situ gibt, gilt Gleiches wie für das Ovar, siehe Seiten 256ff.

4 Anatomische Ausbreitung nach Therapie (R-Klassifikation)

Diesbezüglich wird auf das Kapitel Ovar, Seite 261 verwiesen.

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

5.1

Diagnostik

Diagnostisch für das Tubenkarzinom sind Symptome wie Blutungen, Schmerzen und erheblicher wässriger Ausfluss (Hydrops tubae profluens) charakteristisch (Pfleiderer u. Meerpohl 2003). Der Verdacht auf ein Tubenkarzinom ergibt sich aus einseitigem Tastbefund der aufgetriebenen Tube, der in 76% der Fälle nachweisbar ist. Der Befund lässt sich durch die zusätzliche vaginale Ultraschalluntersuchung abklären. Gelegentlich sind im auffallend reichlichen Fluor Tumorzellen zytologisch nachweisbar. Die weitere Klärung des Befundes durch die laparoskopische Untersuchung ist notwendig. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Tubenkarzinoms muss sich die operative Behandlung vom Längsschnitt aus anschließen.

5.2

Therapie

Entsprechend der typischen Ausbreitung des Tubenkarzinoms erfolgt der operative Eingriff in gleicher Weise wie bei Frauen mit Ovarialkarzinom. Vorliegender Aszites wird zur zytologischen Untersuchung asserviert, die sorgfältige Staging-Untersuchung schließt sich an. Entfernt werden Uterus, Adnexe, Netz und Lymphknoten im Hinblick auf die typische lymphogene Metastasierung (Baekelandt et al. 2000, Hilpert et al. 2003). Die Strahlentherapie hat sich als postoperative adjuvante Maßnahme nicht bewährt. Im Vordergrund steht ähnlich dem Ovarialkarzinom eine Kombinationschemotherapie (Carboplatin/Taxol) (Gemignani et al. 2001). Bei den seltenen malignen Tumoren, Chorionkarzinom, Sarkom und Müller’scher Mischtumor der Tube steht die chirurgische Behandlung im Vordergrund. Die Chemotherapie erfolgt entsprechend dem Vorgehen bei Trophoblasttumoren, Sarkomen bzw. malignen mesenchymalen Tumoren.

6 Prognosefaktoren

Für alle Malignome der Eileiter kann von einer relativen (alterskorrigierten) 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 50% ausgegangen werden [SEERKrankengut 1973–1987, Platz u. Benda (1995)]. In den Annual Reports der FIGO wurden für Eileiterkarzinome 5-Jahres-Überlebensraten von 50% (1987–89, 275 erfasste Patientinnen), 56% (1990–92, n=83) und 45% (1993–98, n=118) berichtet (Heintz et al. 2001a). Im Vergleich zu Ovarialmalignomen finden sich bei Tubenkarzinomen relativ häufiger die frühen Stadien I und II: 53,5% gegenüber 39,1% [FIGO Annual Report, vol.24, (Heintz et al. 2001a, 2001b)]. Angesichts der insgesamt geringen Patientenzahlen sind unsere Kenntnisse über die Prognosefaktoren noch eingeschränkt. Gesicherte Prognosefaktoren sind das pathologische Stadium und die Residualtumor-(R-) Klassifikation (Literatur bei Pecorelli et al. 2001, Rosen et al. 1994, Klein et al. 1999, Tavassoli u. Devilee 2003). In einer multivariaten Analyse konnte überdies der Fimbrienverschluss (mit dem makroskopischen Bild einer Hydrosalpinx) als unabhängiger günstiger Prognosefaktor nachgewiesen werden (Baekelandt et al. 2000). Angaben des Schrifttums über 5-Jahres-Überlebensraten in Abhängigkeit vom chirurgisch-pathologischen Stadium zeigt die Tabelle VI.6.1. Weitere im Schrifttum diskutierte Prognosefaktoren, deren unabhängiger Einfluss aber noch der Sicherung bedarf, sind nachstehend aufgelistet: ungünstige Faktoren: – präoperativ erhöhtes CA-125 (Baekelandt et al. 2000) – im Stadium I Lokalisation im Infundibulum (Alvarado-Cabrero et al. 1997, Baekelandt et al. 2000) sowie Tubenruptur und Invasionstiefe (Alvarado-Cabrero et al. 1999, Baekelandt et al. 2000) – im Stadium III Volumen des Residualtumors (Areale mehr als 2 cm) (Barakat et al. 1993)

VI Maligne Tumoren der Tube und der uterinen Ligamente

298

Tabelle VI.6.1. 5-Jahres-Überlebensraten bei Eileiterkarzinomen in Abhängigkeit vom chirurgisch-pathologischem Stadium Stadium

5-Jahres-Überlebensraten (overall survival) Rosen u. Klein (1995) Pecorelli et al. (2001) Heintz et al. (2001a)

I

56%

80%

69%

II

27%

50%

58%

III

14%

35%

20%

IV

0%

(22%) *

0%

* Lediglich 9 Patienten

günstige Faktoren: – entzündliche Infiltration im Tumor (Rosen et al. 1999) – radikale pelvin-paraaortale Lymphadenektomie (Klein et al. 1999) Histologischer Typ und Differenzierungsgrad dürften wahrscheinlich keine unabhängigen Prognosefaktoren sein, aber durch die hiermit assoziierte unterschiedliche Stadienverteilung bei Diagnose indirekt mit der Prognose verbunden sein. Dabei ist im Allgemeinen bei endometrioiden Adenokarzinomen und insbesondere bei endometrioiden Adenokarzinomen, die dem Wolff’schen Adenextumor ähneln, eine günstigere Prognose (Daya et al. 1992a, Heintz et al. 2001a, Navani et al. 1996), bei Müller-Mischtumoren und Leiomyosarkomen eine schlechtere Prognose zu beobachten (Horn et al. 1996, Jacoby et al. 1993). Bei Patienten in höherem Alter (65 bzw. 70 Jahre und mehr) ist die Prognose schlechter als bei jüngeren Patientinnen (Alvarado-Cabrero et al. 1999). Auch dies dürfte durch die ungünstigere Stadienverteilung in höherem Lebensalter zu erklären sein.

7 Klinische Informationen und histopathologische Untersuchung

Die für die Erstellung eines therapiebestimmenden histopathologischen Befundes erforderlichen Angaben seitens der Klinik sind die gleichen wie bei Ovarialtumoren, siehe Seite 277

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

Die empfohlene Dokumentation der Tumoren der Eileiter und der uterinen Ligamente entspricht jener der Ovarialtumoren (s. Seiten 278ff).

VII

Metastasierungsfähige gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen

Vorbemerkungen

Unter den gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen werden Blasenmolen (komplett, partiell, invasiv/metastatisch) und trophoblastäre Neoplasien (Chorionkarzinom, Plazentabett-Tumor, epithelioider Trophoblasttumor) zusammengefasst. Nicht gestationsbedingte Trophoblasttumoren kommen als gonadale Keimzelltumoren (z.B. Chorionkarzinom des Hodens oder des Ovars) und als extragonadale Keimzelltumoren (z.B. als Chorionkarzinom der Lunge, des Mediastinums oder intrakraniell) vor. lm Nachfolgenden werden nur metastasierungsfähige gestationsbedingte Trophoblasterkrankungen (trophoblastäre Neoplasien und invasive/metastatische Blasenmole) näher abgehandelt.

1 Zur Anatomie

1.1

Lokalisation des Primärtumors

Gestationelle Trophoblasttumoren kommen vor im Corpus uteri (C 54) und, im Falle einer extrauterinen Gravidität, adnexiell (C 57) oder im Ovar (C 56). Da jedoch in jedem Fall eine Entstehung aus plazentarem Gewebe bzw. einer Plazentaanlage angenommen wird, wird als Schlüssel für die Lokalisation „Plazenta“ (C 58.9) empfohlen (UICC 2002).

1.2

Regionäre Lymphknoten

Obwohl gestationsbedingte trophoblastäre Tumoren fast ausschließlich hämatogen metastasieren, gibt es kasuistische Berichte über Lymphknotenmetastasen (Eckstein et al. 1985). Aufgrund ihrer Seltenheit spielt die lymphangische Tumorausbreitung jedoch praktisch keine Rolle, sie wird daher in der TNM- und in der FIGO-Klassifikation nicht berücksichtigt (UICC 2002).

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.1

Systematik des Typing

Die Klassifizierung der gestationsbedingten Trophoblasterkrankungen nach der aktuellen WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) zeigt Tabelle VII.2.1. Nachfolgend werden nur die trophoblastären Neoplasien sowie die invasive und metastatische Blasenmole behandelt. Unter den trophoblastären Neoplasien stehen die Chorionkarzinome weit im Vordergrund (94% nach Platz u. Benda (1995), 91% nach Ngan u. Wong (2001)).

2.1.1 Invasive Mole Bei der invasiven Mole finden sich hydropische Chorionzotten im Myometrium oder in Gefäßlumina des Myometrium. Der histologische Nachweis einer Invasion ist jedoch nicht ausschlaggebend für die Diagnosestellung. Im Falle persistierender Beta-HCG Werte kann die Diagnose einer persistierenden Trophoblasterkrankung gestellt werden (Silverberg u. Kurman 1992). Bei 15% aller Blasenmolen ist mit einer invasiven Mole zu rechnen (Silverberg u. Kurman 1992). Differenzialdiagnostisch von der invasiven Mole abzugrenzen ist die Placenta increta bzw. percreta, dabei sind jedoch im Unterschied zur invasiven Mole die Beta-HCG Werte nicht erhöht und die Chorionzotten weisen histologisch keine molenartige Degeneration auf.

2.1.2 Metastatische Mole Die metastatische Mole weist Chorionzotten extrauterin in Blutgefäßen oder Geweben auf, meist in Vagina oder Lungen (Tavassoli u. Devilee 2003).

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle VII.2.1. Nomenklatur und WHO-Klassifikation gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen (GTD) mit metastatischer Potenz WHO-Klassifikation

ICD-O- Code-Nr.

Synonyme und obsolete Bezeichnungen

A. Trophoblastäre Neoplasien (avillöse Trophoblasterkrankung) Chorionkarzinom (CCA)

9100/3

Chorionepitheliom

Plazentabett-Tumor (PSTT)

9104/1

Placental Site Trophoblastic Tumor (PSTT) Trophoblastärer Pseudotumor Syncytiom Atypical choriocarcinoma Chorionepitheliosis Trophoblastzelltumor der Plazenta

Epithelioider TrophoblastTumor (ETT)

9105/1

B. Blasenmolen (villöse Trophoblasterkrankung) Blasenmole

9100/0

Komplette hydatiforme Mole

Partialmole

9103/0

Partielle Blasenmole

Invasive/metastatische Blasenmole

9100/1

Chorioadenoma destruens

2.1.3 Chorionkarzinom Das gestationsbedingte Chorionkarzinom (CCA) tritt wenige Monate nach normaler oder gestörter Gravidität auf Die klinische Diagnose eines Chorionkarzinoms, welches nicht mit einer molaren Gravidität assoziiert ist, kann schwierig sein. Häufigste Symptome sind Blutungen; sie können jedoch fehlen, wenn das Chorionkarzinom auf das Myometrium beschränkt ist. Das CCA metastasiert in der Regel in die Lunge; nicht selten werden isolierte pulmonale Metastasen ohne Nachweis eines Primärtumors beobachtet (Libshitz et al. 1977). In solchen Fällen muss man von einer vollständigen Spontanregression ausgehen. Histologisch besteht das Chorionkarzinom aus soliden Haufen pleomorpher Zytotrophoblasten und aus intermediärem Trophoblast (immun-

305

306

VII Metastasierungsfähige gestationsbedingte Tropoblasterkrankungen

histochemisch stark positiv für hPL (humanes plazentares Lactogen), schwach positiv für Beta-HCG) sowie eingelagerten und kappenartig aufgelagerten Komplexen des Synzytiotrophoblasten (stark positiv für BetaHCG). Ferner ist der Tumor gekennzeichnet durch ausgedehnte hämorrhagische Nekrosen und die Neigung zur Gefäßinvasion. Selten können in Kürettagen Chorionzotten nachweisbar sein, u.zw. dann, wenn sich ein Chorionkarzinom bereits bei Diagnose einer kompletten Mole entwickelt hat (sog. intramolares CCA). Sehr selten ist ein intraplazentares Chorionkarzinom (Fox u. Laurini 1988) als Zufallsbefund bei Untersuchung einer sonst unauffälligen Plazenta.

2.1.4 Plazentabett-Tumor Der Plazentabett-Tumor, besser bekannt unter der englischen Bezeichnung „placental site trophoblastic tumor (PSTT)“, tritt nach unauffälliger Schwangerschaft, Abort oder bei Extrauteringravidität auf (Young et al. 1988). Die Erstbeschreibung erfolgte 1976 (Kurman et al. 1976). Klinisch manifestiert sich der PSTT entweder mit Amenorrhoe oder Blutung. Der Uterus ist oft vergrößert, der Schwangerschaftstest positiv, so dass fälschlich die Diagnose einer Gravidität gestellt werden kann (Kurman et al. 1976; Finkler et al. 1988). Die Unterschiede zum Chorionkarzinom sind tabellarisch in Tabelle VII.2.2 zusammengefasst. Histologisch handelt es sich beim Plazentabett-Tumor um eine gut abgrenzbare tumoröse Läsion des intermediären Trophoblasten und des

Tabelle VII.2.2. Klinische Charakteristika des Plazentabett-Tumors und des Chorionkarzinoms (nach Silverberg u. Kurman (1992) Merkmal

Plazentabett-Tumor

Chorionkarzinom

Symptomatik

Missed Abortion

Z.n. kompletter Mole

Serum Beta-HCG

niedrig

hoch

Verhalten

selbst-limitierend, persistierend oder sehr aggressiv (10–15%)

sehr aggressiv

Ansprechen auf Chemotherapie

schlecht

gut

Therapie

operativ (Hysterektomie)

Chemotherapie

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

Zytotrophoblasten, welche das physiologische Wachstumsmuster im Bereich des Plazentabetts imitiert. Eindeutige histologische Kriterien für Malignität lassen sich nicht abgrenzen (Shih u. Kurman 2001).

2.1.5 Epitheloider Trophoblast-Tumor Der epitheloide Trophoblast-Tumor (ETT) ist eine ungewöhnliche trophoblastäre Neoplasie, die dem Chorionkarzinom in einigen Aspekten ähnelt, jedoch im Unterschied zum Chorionkarzinom nicht Zytotrophoblasten, Synzytiotrophoblasten und intermediäre Trophoblasten zeigt, sondern aus monomorphen intermediären Trophoblastzellen aufgebaut ist. Die für den intermediären und Synzytiotrophoblasten typischen Marker Beta-HCG und hPL (humanes plazentares Lactogen) werden nur fokal exprimiert, die Tumorzellen sind jedoch stark positiv für E-Cadherin und für den EGFR (epidermal growth factor receptor) (Shih u. Kurman 1998). Bei den bisher 40 beschriebenen Fällen zeigte ein Viertel einen malignen Verlauf, vier der Patientinnen sind verstorben (Shih u. Kurman 2001).

2.2

Grading

Ein Grading ist bei schwangerschaftsbezogenen malignen Trophoblasttumoren nicht vorgesehen.

307

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Die Klassifizierung trophoblastärer Schwangerschaftstumoren beruht auf einer 1991 eingeführten und 2001 ergänzten FIGO-Klassifikation, die von der UICC übernommen wurde (FIGO Oncology Committee 2002, Ngan et al. 2001, UICC 2002). UICC- wie auch FIGO-Klassifikation der Trophoblasttumoren unterscheiden sich von der Klassifikation anderer gynäkologischer Tumoren in 3 Punkten: 1) regionäre Lymphkonten werden nicht miterfasst; 2) die sich aus der anatomischen Ausbreitung des Primärtumors (T) und der Fernmetastasierung (M) ergebenden Stadien werden durch Berücksichtigung anderer Prognose- bzw. Risikofaktoren in Substadien unterteilt; 3) für die Anwendung der Klassifikation ist eine histologische Diagnosesicherung nicht erforderlich, sofern HCG abnormal erhöht ist. Für die Berücksichtigung der nicht-anatomischen Prognosefaktoren wird ein Prognose-Score verwendet, der eine Weiterentwicklung der erstmals von Bagshawe u. Walden (1976) angegebenen Scores bzw. dessen Modifikationen (WHO-Score (WHO Scientific Group 1983, FIGO Committee on Gynecologic Oncology 2000), NCI/NIH-Score (Roberts u. Lurain 1996, Greenfield 1995)) ist. Die Klassifikation beruht auf klinischen Befunden. Sie gilt nach der englischsprachigen Orginalfassung (UICC 2002) für Chorionkarzinom, Plazentabett-Tumor und invasive Blasenmole; nach der Empfehlung der deutschsprachigen Übersetzung (UICC 2003) soll sie auch für die epithelioiden Trophoblasttumoren angewandt werden.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

3.1

Erfordernisse für die TNM-/FIGO-Klassifikation

T-Kategorien:

Klinische Untersuchung, bildgebende Verfahren einschließlich Urographie und Zystostokpie M-Kategorien: Klinische Untersuchung, bildgebende Verfahren Risikofaktoren: Alter, Art der vorausgangenen Schwangerschaft, Intervall zur Indexschwangerschaft, Beta-HCG-Wert vor Behandlung, Durchmesser des größten Tumors, Lokalisation der Metastasen, vorausgegangene Behandlung werden berücksichtigt, um einen Prognosescore zu errechnen, der die Fälle in solche mit niedrigem und hohem Risiko einteilt.

3.2

TM: Klinische Klassifikation

TM-Kategorien

FIGO- Stadium

TX

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0

Kein Anhalt für Primärtumor

T1

I

Tumor auf den Uterus beschränkt

T2

II

Tumor breitet sich auf andere Genitalstrukturen aus: Vagina, Ovar, Ligamentum latum, Tuba uterina (Metastasen oder direkte Ausbreitung)

MX

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

M0

Keine Fernmetastasen

M1a

III

Lungenmetastasen

M1b

IV

Andere Fernmetastasen (mit oder ohne Lungenmetastasen)

Erläuterungen zu T: – Extrauterine Primärtumoren (nach extrauteriner Gravidität) sind grundsätzlich als T/pT2 einzuordnen – Invasion von Lymphgefäßen oder Venen wird in der T/pT-Klassifikation nicht berücksichtigt

309

310

VII Metastasierungsfähige gestationsbedingte Tropoblasterkrankungen

Erläuterungen zu M: – Metastasen gelten nur dann als Fernmetastasen, wenn sie in extragenitalen Strukturen lokalisiert sind. Metastasen in genitalen Strukturen, wie Vagina, Ovar, Eileiter oder Lig. latum werden hingegen in den T/pTKlassifikation berücksichtigt. – Auch direkte (kontinuierliche) Invasion eines extragenitalen Organs, z.B. einer Dünndarmschlinge, gilt als Fernmetastasierung. – Der Nachweis isolierter (disseminierter) Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien beeinflußt die M/pM-Klassifikation nicht. Jedoch sollten entsprechende Befunde wie folgt dokumentiert werden (Hermanek et al. 1999, UICC, 2002): M0(i-)

bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nicht nachweisbar M0(i+) bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nachweisbar M0(mol-) negativer Befund bei molekularpathologischer Untersuchung M0(mol+) positiver Befund bei molekularpathologischer Untersuchung Erfolgen entsprechende Untersuchungen an anderen Fernorganen oder Blut, wird dies zusätzlich angegeben, z.B. M0 (i+, Leber) oder M0 (mol-, Blut). – Positive Zytologie im Aszites oder in Peritonealspülflüssigkeit bei makroskopisch und – sofern untersucht – mikroskopisch tumorfreiem Peritoneum wird als M1 (cy+) klassifiziert. – Lymphgefäßinvasion in einem Fernorgan, z.B. in der Lunge, wird als pM1 klassifiziert.

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

3.3

Prognosescore Punkte im Score 2

Prognosefaktor

0

1

Alter

<40

≥40

Vorausgegangene Schwangerschaft

Hydatiforme Mole

Abort

Schwangerschaft am Termin

Monate nach Schwangerschaft

<4

4–<7

7–12

>12

Serum-HCG vor Behandlung (IU/l)

<103

103–<104

104–<105

≥105

Größter Tumordurchmesser (eingeschlossen Uterus)

<3 cm

3–<5 cm

≥5 cm

Lokalisation der Metastasen

Lunge

Milz, Niere

Verdauungstrakt

Leber, Gehirn

1–4

5–8

>8

Monochemotherapie

Polychemotherapie

Anzahl der Metastasen Fehlgeschlagene Chemotherapie

4

Risikokategorien Totaler Prognosescore 7 oder weniger = niedriges Risiko Totaler Prognosescore 8 oder mehr

= hohes Risiko

Nach der Publikation der 6. Auflage von TNM (UICC, 2002) änderte die FIGO (FIGO Oncology Committee, 2002) die Klassifikation insofern, als nunmehr bei den Stadien nicht mehr zwischen A und B unterschieden wird, vielmehr der Zahlenwert des Prognosescores hinzugefügt wird, z.B. III:4 statt IIIA. Dabei wird von der FIGO im allgemeinen – abweichend von der UICC – niedriges Risiko bei einem Score von 6 und weniger und hohes Risiko bei einem Score von 7 und mehr angenommen.

311

312

VII Metastasierungsfähige gestationsbedingte Tropoblasterkrankungen

3.4

Stadiengruppierung M0

T1

St. I

T2

St. II

M1a

M1b

ST. III

St. IV

Zusatz zum Stadium: – nach UICC: A = Niedriges Risiko: Prognosescore bis 7 B = Hohes Risiko: Prognosescore 8 oder mehr – nach FIGO: Zahlenwert des Prognosescores, z.B. Stadium II:4 oder Stadium IV:9 Um eine Einordnung der Patientinnen sowohl nach UICC als auch nach FIGO zu ermöglichen, wird empfohlen, bei jeder Patientin nicht nur Stadium und Substadium nach UICC anzugeben, sondern auch den jeweiligen Score in Klammern beizufügen, z.B. St. IIIA(7) oder St. IIIB(8).

3.5

C-Faktor

Die klinische TM-Klassifikation ist je nach angewandten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch die Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTM-Klassifikation entspricht immer C4. Primärtumor

Fernmetastasen

C1

Klinische Untersuchung, Kolposkopie, HCG (Serum, Urin)

C2

Sonographie, Urographie, Zystoskopie, Laparoskopie, CT, MRT

C3

Chirurgische Exploration mit Biopsie

C1

Klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen

C2

Sonographie, CT, MRT, Szintigraphie, Laparoskopie, Biopsie

C3

Chirurgische Exploration

4 Anatomische Ausbreitung nach Therapie ( R-Klassiflkation)

Die R-Klassifikation nach Therapie ist bei trophoblastären Tumoren im wesentlichen davon abhängig, ob Fernmetastasen in der bildgebenden Diagnostik nachweisbar sind (insbes. Lunge, Gehirn), und ob der Tumormarker Beta-HCG im Serum bzw. Urin vorliegt. Folgende Situationen sind zu unterscheiden: – R0: Tumormarker nicht erhöht, Residualtumor nicht nachweisbar – R0b: Tumormarker erhöht, Residualtumor nicht nachweisbar – R2a: Residualtumor klinisch nachweisbar, mikroskopisch nicht bestätigt – R2b: Residualtumor klinisch nachweisbar, mikroskopisch bestätigt

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnostik und Therapie

5.1

Diagnostik

Bei bestehender Schwangerschaft sind hohe Beta-HCG-Werte mit Persistenz über die 12. bis 14. Schwangerschaftswoche hinaus und eventuell weiterer Anstieg Hinweiszeichen auf einen Trophoblasttumor. Diagnostisch entscheidend ist die vaginale Sonographie mit dem typischen „Schneegestöber“-Bild. Diagnostik außerhalb einer Schwangerschaft Notwendige Untersuchungen: – Kürettage – Beta-HCG im Serum – Ultraschalluntersuchung Becken und Abdomen – Röntgen-Thorax – Komplettes Blutbild Im Einzelfall nützliche Untersuchungen: – hPL (human placental lactogen) im Serum, falls HCG negativ, – CT und/oder MRT des Abdomens – MRT des Schädels – Beta-HCG im Liquor – Radioimmunoszintigraphie mit monoklonalem Jod-131-markiertem Anti-Beta-HCG-Antikörper, Der diagnostische Aussagewert der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist bisher noch nicht gesichert. Typische Lokalisationen von Fernmetastasen bei metastasierter gestationsbedingter Trophoblasterkrankung (Bakri et al. 1994, Berkowitz u. Goldstein, 1996):

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie

Lunge Vagina Becken Gehirn Leber

5.2

57–80% 30% 30% 17% 10%

Therapie

In einer Übersichtsarbeit hat Kohorn (2002) festgestellt, dass es bis heute methodisch einwandfreie prospektive randomisierte Studien zur Therapie gestationsbedingter maligner Trophoblasttumoren nicht gibt. In Abbildung VII.5.1 wird ein Algorithmus zu den gegenwärtigen Therapieempfehlungen (FIGO Committee on Gynecologic Oncology 2000) wiedergegeben.

Blasenmole (komplett, pariell, invasiv)

Chorionkarzinom

PlazentabettTumor

Evakuation durch Saugkürettage

Chemotherapie, nur in Einzelfällen zusätzlich Chirurgie

Primär Chirurgie

Kontrolle Serum – Beta-HCG abfallend, nach 6 Monaten normal

WHO-Score bis 4

WHO-Score 5 und mehr

anschließend

nicht abfallend oder ansteigend Monochemotherapie

Keine weiteren Maßnahmen

bei Nichtansprechen

Polychemotherapie

Abbildung VII.5.1. Therapie der Trophoblasttumoren (nach FIGO Committee on Gynecologic Oncology) (Benedet JL, Bender H, Jones III H, Ngan HYS, Pecorelli S 2000)

315

316

VII Metastasierungsfähige gestationsbedingte Tropoblasterkrankungen

Blasenmolen Primär erfolgt eine vollständige Uterusentleerung durch Saugkürettage. Dabei ist auf die Gefahr der Uterusperforation und von Blutungen zu achten. Das gesamte entfernte Material soll zur histologischen Untersuchung eingesandt werden. Wesentlich ist die anschließende laufende Kontrolle des Serum-BetaHCG für 6 Monate. Zunächst erfolgen die Kontrollen bis zum Erreichen der Nomalwerte wöchentlich, danach alle 2–3 Wochen. Während dieser Zeit soll eine Kontrazeption erfolgen, um HCG-Anstiege durch eine neue normale Schwangerschaft auszuschließen. Bei nicht absinkendem oder ansteigendem HCG ist eine Chemotherapie wie beim Chorionkarzinom mit WHO-Score bis 4 angezeigt. Eine Partialmole zeigt fast nie eine Transformation in eine persistierende Trophoblasterkrankung oder in ein Chorionkarzinom und bedarf somit keiner Kontrazeption oder Chemotherapie (Inzidenz für gestationsbedingte Trophoblasttumoren 0,3% (Seckl et al. 2000). Chorionkarzinom Im Vordergrund steht die Chemotherapie. Chirurgische Maßnahmen sind nur in Einzelfällen indiziert, z.B. die Hysterektomie bei profuser, konservativ nicht beherrschbarer vaginaler oder intraperitonealer Blutung oder bei Blutung aus einem chemotherapieresistenten Tumor des Uterus oder ev. chirurgische Entfernung von nicht oder schlecht auf Chemotherapie ansprechenden Lungenmetastasen (Lurain, 2002). Für die Chemotherapie wird vom FIGO Committee on Gynecologic Oncology (2000) unterschiedliches Vorgehen, je nach dem WHO-RisikoScore empfohlen: WHO-Score bis 4: zunächst Methotrexat-Monochemotherapie oder Methotrexat-Leukovorin oder Actinomycin D-Monotherapie; falls nicht wirksam, Übergang zu Polychemotherapie wie bei höherem WHO-Score WHO-Score 5 bis 7: primär Polychemotherapie, meist MAC (Methotrexat-Actinomycin D-Chlorambucil); wird komplette Remission nicht erreicht: EMA-CA (Etoposid-Methotrexat-Actinomycin D-Cyclophosphamid-Vincristin) WHO-Score 8 und mehr: EMA-CO oder CHAMOCA (Hydroxyharnstoff -Actinomycin D-Vincristin-Methotrexat-Cyclophosphamid-LeukoverinDoxorubicin)

5 Klinische Anwendung: Algorithmen zu Diagnose und Therapie

Plazentabett-Tumor Bei der Behandlung von Patientinnen mit Plazentabett-Tumoren ist einerseits zu bedenken, dass der größte Teil der Patientinnen mit einer operativen Behandlung ohne adjuvante Chemotherapie eine gute Prognose zu erwarten hat und andererseits, dass diese Tumoren im Gegensatz zu den Trophoblasttumoren weitgehend chemoresistent sind. Deshalb ist bei Patientinnen mit diesem Tumortyp die primäre Hysterektomie angezeigt, eventuell im Anschluss an die Operation Chemotherapie, zumeist EMACO-Schema.

5.3

Schwangerschaft nach Trophoblasttumoren

Wenn 6 Monate nach Diagnose einer Blasenmole normale HCG-Werte vorliegen, sind weitere Schwangerschaften durchaus möglich, das Risiko erneuter Blasenmolen beträgt 1,3%. Bei Partialmole ist keine Kontrazeption erforderlich. Nach Monochemotherapie von Trophoblasttumoren besteht kein erhöhtes Infertilitäts-, Abort- und Fehlbildungsrisiko (Feldman et al. 1995). Nach Polychemotherapie ist die Fertilität gelegentlich beeinträchtigt, es besteht aber keine Erhöhung des Risikos kongenitaler Fehlbildungen bei neuerlichen Schwangerschaften. Wegen eines erhöhten Risikos für neuerliche Trophoblasttumoren empfiehlt sich eine kurzfristige sonographische Kontrolle der Frühschwangerschaft.

317

6 Prognosefaktoren

Für die Prognose wesentlich sind die Festlegungen in der aktuellen TNM/ FIGO-Klassifikation (anatomische Ausbreitung und Prognosescore, siehe Seiten 308–312). Insgesamt kann bei fast allen Patienten durch Chemotherapie eine Heilung erzielt werden; das Gesamtüberleben nach 5 Jahren betrug bei 441 Patientinnen von Ngan et al. (2001) 97,9%. In dieser Zusammenstellung sind allerdings Blasenmolen zu 37,2% mitenthalten, die Überlebensrate ist daher zu hoch geschätzt. In einer weiteren Serie von 34 Patientinnen mit malignen gestationsbedingten Trophoblasttumoren wurde eine Remissionsrate von 88% erzielt (dabei handelte es sich um Hochrisikopatienten, die gegen Cyclophosphamid und Vincristin-Chemotherapie refraktär waren) (Newlands et al. 2000). In einer größeren Übersichtsarbeit von 88 Patientinnen mit PSTT in den FIGO-Stadien III und IV konnte nur eine Überlebensrate von 30% erzielt werden (Chang et al. 1999). Zur Beurteilung der Prognose wie auch der Therapiewahl hat das NIH im Jahre 2000 eine „staging classification“ für schwangerschaftsbedingte Trophoblasterkrankungen vorgeschlagen, bei der histologische Klassifikation, Metastasierung und das Fehlen von Risikofaktoren zusammengefasst werden. U.S. National Institutes of Health staging classification for gestational trophoblastic disease (GTD) (nach (Tavassoli u. Devilee 2003)):

6 Prognosefaktoren

I. Benigne GTD A. Blasenmole B. Partialmole II. Maligne GTD A. Ohne Fernmetastasen B. Mit Fernmetastasen 1. Gute Prognose. Kein Risikofaktor vorhanden. 2. Schlechte Prognose. Wenigstens ein Risikofaktor vorhanden. Risikofaktoren: a) Diagnose später als 4 Monate nach Schwangerschaftsende b) Prätherapeutisches Beta-HCG im Serum ≥40000 mIU/ml c) Hirn- oder Lebermetastasen d) vorangegangene Schwangerschaft am Termin beendet e) vorangegangene Chemotherapie für GTD erfolglos Bei Patientinnen mit guter Prognose (B1) beträgt das definitive Überleben nahe 100%, bei solchen mit schlechter Prognose (B2) 85–95% (Tavassoli u. Devilee 2003). Weitere Einzelheiten zur Prognose, insbesondere zu in Diskussion stehenden molekularen und genetischen Faktoren und Tumormarkern siehe bei Ngan u. Wong (2001).

319

7 Klinische Informationen für die histopathologische Untersuchung

Dem Pathologen sollen folgende Informationen übermittelt werden: – Vorgeschichte (Abort, Blasenmole u.a.) – Jetziger Schwangerschaftszeitpunkt – Beta-HCG-Werte – Ultrasonographischer Befund – Bei metastasierter Erkrankung Angabe der Metastasenlokalisationen – FIGO bzw. TNM-Stadium (einschl. prognostischer Score)

Histologische Bearbeitung Die mikroskopische Beschreibung: umfaßt den histologischen Tumortyp (besondere Bedeutung kommt der Differentialdiagnose Plazentabetttumor bzw. Chorionkarzinom zu, da entscheidend für Therapie), die Gefäßbeteiligung, die Ausprägung von Nekrosen und bei Operationspräparaten bzw. Metastasenresektaten die Bewertung, ob umgebendes Gewebe tumorfrei (R0). Blasenmolen kommen heutzutage in der Regel im ersten Trimester zur Diagnose und zeigen dann nicht die klassischen klinischen Symptome wie ausgeprägte vaginale Blutung, Anämie, ungewöhnlich vergrößerten Uterus oder ein charakteristisches Ultraschallbild mit „Schneesturm“. Auch pathologisch zeigen diese frühen Molen nicht das lehrbuchmäßige Bild mit multiplen traubenartig aufgetrieben Zotten. Bei den frühen Molen wird zur histologischen Abgrenzung gegenüber einem hydropischen Abort eine immunhistologische Untersuchung von p57kip2 empfohlen. Dabei handelt es sich um ein imprimiertes Genprodukt, welches nur bei Anwesenheit von maternalem Chromosomenmaterial nachweisbar ist und im Zytotrophoblasten von Blasenmolen nicht exprimiert wird (Chilosi et al. 1998). Die Partialmole, welche einen triploiden Chromosomensatz aufweist, kann von einer Blasenmole und von einem hydropisch degeneriertem Abort durch DNA-Zytometrie sicher abgegrenzt werden (Cheville et al. 1995).

8 Dokumentation zur Tumorklassifikation

8.1

Minimaldokumentation

Siehe Kapitel Vulva, Seite 54

8.2

Erweiterte Dokumentation

Weitere, für eine Klassifikation der Trophoblasttumoren bedeutsame Sachverhalte und Befunde, die zusätzlich zur Minimaldokumentation erfasst werden sollten, sind: Lokalisation des Primärtumors – Uterin /extrauterin Tumorentwicklung – Zeit zwischen Diagnose des Tumors und Ende der vorausgegangenen Schwangerschaft – Art der vorausgegangenen Schwangerschaft (Mole, Abort, termingerechte Beendigung) Klinische Befunde – Tumorgröße (incl. Uterus) – Befall von Nachbarorganen (z. B. Tube, Lig. latum, Vagina) – Mestastasen außerhalb des Beckens (z.B. Niere, Lunge, Gehirn) – Anzahl der Metastasen – Kontinuierliche Infiltration extragenitaier Organe (z.B. Dünndarm) Diagnostik – Serum-HCG: vor Behandlungsbeginn, im weiteren Verlauf

322

VII Metastasierungsfähige gestationsbedingte Tropoblasterkrankungen

Therapie – Schon früher Therapie wegen Schwangerschaftstumors? – Mono- oder Polychemotherapie? – Therapie-Dauer – vorausgegangene Chemotherapie für GTD erfolglos? Mikroskopische Befunde – Gefäßbeteiligung – Ausprägung von Nekrosen – Bei Operationspräparaten bzw. Metastasenresektionen Bewertung ob umgebendes Gewebe tumorfrei ist Genetische und molekulargenetische Zusatzuntersuchungen: z.B. p57kip2 zur Abgrenzung früher Molen gegen hydropisch degenerierten Abort (Chilosi et al. 1998) oder DNA-Zytometrie oder Chromosomenanalyse zur Differenzialdiagnose zwischen Blasen- und Partialmole bzw. Partialmole und hydropisch-degenerierten Abort (Cheville et al. 1995).

VIII

Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren

1 Vorbemerkungen

In diesem Kapitel werden Histomorphologie, Klassifikation der anatomischen Ausbreitung vor und nach Therapie, Therapie und Prognose dargestellt. Bezüglich Anatomie, Diagnose und Dokumentation wird auf die entsprechenden Abschnitte der Organkapitel verwiesen. Unter allen genitalen Malignomen handelt es sich in etwa 3–5% um maligne mesenchymale oder gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren. Ihr Anteil ist am höchsten im Corpus uteri (4,4–5,9%), geringer in der Vagina (2–4%) und im Ovar (2–3%), noch geringer in Vulva (etwa 1%), Zervix und Tube (je etwa 0,5%) (Engel et al. 2000, Kosary 1994, Platz u. Benda 1995, Scully et al. 1994, Stegner 1994, Tavassoli u. Devilee 2003). Unter den malignen mesenchymalen und gemischt epithelial-mesenchymalen Tumoren des Uterus liegt die überwiegende Mehrzahl (95%) im Corpus uteri (Nickie-Psikuta u. Gawrychowski 1993).

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.1

Systematik des Typings

Die GOG (Gynecologic Oncology Group) hat für die Klinik eine vereinfachte Klassifikation der Genitalsarkome vorgeschlagen (DiSaia u. Creasman 1997), bei der 4 Hauptgruppen unterschieden werden: 1. Leiomyosarkome, 2. Endometriale Stromasarkome, 3. Homologe und heterologe Müller-Mischtumoren (Karzinosarkome, gemischt mesodermale Tumoren), 4. Andere Sarkome. Seit 2003 wird in der WHO-Klassifikation (Tavassoli u. Devilee 2003) zwischen für die weiblichen Genitalorgane charakteristischen und solchen mesenchymalen Tumoren unterschieden, die in den weiblichen Genitalorganen nur sehr selten vorkommen (meist nur in Einzelfällen beschrieben) und sich von den gleichnamigen Tumoren anderer Lokalisation nicht unterscheiden. Bezüglich dieser Tumoren wird auf die Literatur-Übersichten bei Tavassoli u. Devilee und 2003 Scully et al.1994 sowie die WHOKlassifikation der Tumoren der Weichteile und Knochen (Fletcher et al. 2002) verwiesen. Tabelle VIII.2.1. gibt eine Übersicht über die für die weiblichen Genitalorgane charakteristischen malignen mesenchymalen und gemischt epithelial-mesenchymalen Tumoren einschließlich entsprechender Tumoren mit ungewissem malignen Potential. In der Tabelle ist auch die relative Häufigkeit der einzelnen Tumortypen in den verschiedenen Organen ersichtlich (nach Angaben bei Engel et al.2000, Platz u. Benda 1995, Scully et al. 1994, Tavassoli u. Devilee 2003).

326

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Tabelle VIII.2.1. Für die weiblichen Genitalorgane charakteristische maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale maligne Tumoren einschließlich Tumoren mit ungewissem malignen Potential (WHO-Klassifikation 2003 [Tavassoli u. Devilee 2003]). +++ häufigster Tumor des Organs, ++ zweithäufigster Tumor, + selten, (+) sehr selten. Tumortyp

ICD-OCodenummer

Kor- Zerpus vix

Vorkommen Va- Vulva Tube Uterine Ovar gina Lig.

+

(+)

I. Mesenchymale Tumoren a) Stromatumoren Endometriales Stromasarkom, low grade*)

8931/3

Undifferenzierte Sarkome – undifferenziertes 8930/3 endometriales Stromasarkom (endometriales Stromasarkom, high grade) – undifferenziertes 8805/3 endozervikales Sarkom – undifferenziertes 8805/3 Vaginalsarkom – undifferenziertes 8805/3 Ovarialsarkom*)

(+)

+

(+)

+

+

+ (+)

b) Tumoren der glatten Muskulatur Leiomyosarkom

8890/3

++

8891/3

+

8896/3

+

Leiomyom mit ungewissem malignen Potential (UMP-Leiomyom)

8897/1

(+)

Intravenöse Leiomyomatose

8890/1

(+)

Metastasierendes Leiomyom

8898/1

(+)

Varianten: – Epitheloides Leiomyosarkom – Myxoides Leiomyosarkom

+++ ++

+++

+

+

+

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tabelle VIII.2.1. Fortsetzung Tumortyp

ICD-OCodenummer

Kor- Zerpus vix

Vorkommen Va- Vulva Tube Uterine Ovar gina Lig.

c) Sonstige mesenchymale Tumoren Gemischt endometrial-stromaler und glatt-muskulärer maligner Tumor

keine

(+)

Perivaskulärer Epitheloidzelltumor

keine

(+)

Sarcoma botryoides

8910/3

Tiefes Angiomyom

8841/1

++

+++ ++ (+)

(+)

II. Gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Karzinosarkom (maligner MüllerMischtumor, metaplastisches Karzinom) *) **)

8980/3

+++ +

(+)

+

Adenosarkom *)

8933/3

(+)

(+)

+

Karzinofibrom

8934/3

(+)

Maligner Mischtumor, ähnlich Synovialsarkom

8940/3 ***)

*)

(+)

+ +

+ (+)

(+)

In der WHO-Klassifikation 2003 werden diese Tumortypen zu den endometrioiden Stroma-Tumoren gerechnet **) Das Karzinosarkom wird auch in der WHO-Klassifikation 2003 als gemischt epithelial-mesenchymaler Tumor klassifiziert, obwohl es als monoklonal angesehen wird und immunhistochemische und molekularpathologische Studien stärker für die Einordnung als epithelialer Tumor (metatypisches Karzinom) sprechen (McCluagage 2002, Szukala et al. 1999). Die anderen in Abschnitt 2.2 angeführten gemischt epithelial-mesenchymalen Tumoren sind hingegen als echte Mischtumoren zu betrachten. Allerdings spricht die im Vergleich zu epithelialen malignen Tumoren schlechtere Prognose des Karzinosarkoms für eine Sonderstellung. ***) Diese in der WHO-Klassifikation empfohlene Code-Nummer ist nach de ICD-O für maligne Mischtumoren o.n.A. sowie maligne Mischtumoren vom Speicheldrüsentyp vorgesehen.

327

328

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren

2.2

Alphabetisches Verzeichnis der für weibliche Genitalorgane charakteristischen mesenchymalen und gemischt epithelialmesenchymalen malignen Tumoren (einschl. Tumoren mit ungewissem malignen Potential) mit ICD-O-Code-Nummern, Definitionen und Hinweisen zur Klinik

Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Adenosarkom 8933/3

Tumor, der aus einer nicht malignen epithelialen und einer malignen mesenchymalen Komponente besteht. Epitheliale Komponente: im Corpus isolierte Drüsen, oft erweitert oder als schmale Spalten, herdförmig mit metaplastischen Veränderungen, verstreut in mesenchymaler Komponente liegend; in Zervix häufiger plattenepitheliale oder schleimbildende Areale. Mesenchymale Komponente: um epitheliale Strukturen charakteristische Stromaverdichtung (sog. Kambium); in diesen Bereichen stärkste Atypien (im allgemeinen gering, gelegentlich mäßiggradig) und Mitosen, sonst im allgemeinen Bild eines niedrig malignen Sarkoms mit unterschiedlichen Anteilen von fibrösen und glattmuskulären Elementen. In weniger als 10% keimstrangähnliche Strukturen, in 10–15% heterologe Elemente (am häufigsten quergestreifte Muskulatur, aber auch Knorpel und Fettgewebe). Wenn zusammenhängende Felder reiner mesenchymaler Komponente mehr als 20% des Tumors ausmachen, wird von Adenosarkom mit „sarcomatous overgrowth“ (mit sarkomatöser Expansion) gesprochen (Clement 1989).

Typischerweise polypoides Wachstum im Uteruscavum, selten primär im Myometrium entstehend (wahrscheinlich in Adenomyose). Vor Diagnose eines primären vaginalen oder zervikalen Adenosarkoms stets Ausbreitung eines Tumors des Korpus ausschließen! Bei „sarcomatous overgrowth“ (sarkomatöser Expansion) ungünstigere Prognose.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Angiomyxom, tiefes 8841/1

Lokal infiltrativer Tumor aus fibroblastären und myofibroblastären Elementen mit zahlreichen charakteristischen Blutgefäßen in einer myxoiden Matrix. Tumor wenig bis mäßig zellreich. Fibroblastäre Elemente spindelig bis sternförmig mit schlecht abgrenzbarem blasseosinophllem Zytoplasma und wenig auffälligen bläschenförrnigen Kernen. Myofibroblastäre Elemente in lockeren Inseln um größere Nerven und Gefäße. Unterschiedlich reichlich mittelgroße bis große Gefäße mit dicker herdförmig hyalinisierter Wand. Mitosen selten. Östrogen- und Progesteronrezeptor positiv, fast immer positiv für Desmin, meist auch für Aktin und Vimentin, immer negativ für S 100.

Meist in Vulva und/oder perineal, sehr selten in Vagina. Überwiegend während des reproduktiven Alters auftretend (Altersgipfel 4. Dekade). Ausgeprägte Tendenz zum lokalen Rezidiv (bis zu 30%). Keine Metastasen.

Epitheloidzelltumor, perivaskulärer Keine ICD-OCodenummer

Erst 2002 beschriebener Tumor (Vang u. Kempson 2002), der vorwiegend oder ausschließlich aus HMB-45-positiven perivaskulären Epitheloidzellen mit klarem bis eosinophilem granulierten Zytoplasma besteht. Nach Wachstum 2 Gruppen zu unterscheiden:

Prognostisches Verhalten noch zu wenig bekannt, vorerst als Tumor mit ungewissem malignem Potential zu werten.

a) zungenartiges Wachstum ähnlich wie bei endometrialem Stromasarkom, low grade, Zytoplasma klar bis eosinophil, diffuse Färbung mit HMB-45; b) Zytoplasma weniger deutlich klar, geringe Zahl von HMB-45-positiven Zellen, weniger zungenförmiges Wachstum.

329

330

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Karzinofibrom 8934/3

Tumor, der aus einer Karzinomkomponente und einer benignen mesenchymalen Komponente besteht, letztere gewöhnlich fibromatös, gelegentlich mit heterologen Elementen. Dieser Tumor wurde z.T. als Variante eines Endometriumkarzinoms mit starker Desmoplasie angesehen.

Extrem selten, nur wenige Fälle beschrieben

Karzinosarkom1 8930/3

Tumor, der aus einer malignen epithelialen und einer malignen mesenchymalen Komponente in enger Durchmischung besteht. Maligne epitheliale Komponente: im Korpus gewöhnlich glandulär (vor allem endometrioides, aber auch seröses oder klarzelliges Adenokarzinom), selten auch nicht-glandulär (Plattenepithel- oder undifferenziertes Karzinom); in der Zervix meist Plattenepithelkarzinom (verhornend, nicht verhörnend oder basaloid), selten auch adenoid-basales oder undifferenziertes oder mesonephrisches Adenokarzinom. Maligne mesenchymale Komponente: homolog (undifferenziertes Sarkom, Leiomyosarkom oder endometriales Stromasarkom, meist aber nicht immer von hohem Malignitätsgrad) oder heterolog (fokal Rhabdomyo-, Chondro-, seltener Osteo- oder Liposarkom). Beide Komponenten im Allgemeinen leicht erkennbar, gelegentlich aber eine Komponente nur umschrieben vorhanden und nur bei Einbettung von reichlich Tumormaterial erkennbar.

Zu 80% im Korpus, selten in Zervix, extrem selten in Vagina und Tube. Vorwiegend bei postmenopausalen Frauen, medianes Alter 65 Jahre, weniger als 5% jünger als 50 Jahre. Vor Diagnose eines primären Karzinosarkoms an anderer Lokalisation als im Korpus, stets primäres Karzinosarkom des Korpus ausschließen! Im Korpus gewöhnlich polypoider Tumor mit tiefer Infiltration in das Myometrium. Im Allgemeinen aggressives Verhalten mit ungünstiger Prognose ähnlich undifferenziertem Sarkom. Metastasierung primär meist lymphogen. Metastasen und Gefäßeinbrüche histologisch vorwiegend karzinomatös, selten rein sarkomatös.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Häufig eosinophile hyaline Einschlüsse, besonders in sarkomatöser Komponente. Seltene Befunde (Lit. siehe Tavassoli u. Devilee 2003): – Auftreten in sonst benignen Endometriumpolypen, – Dottersackkomponente (bei erhöhtem alpha-Fetoprotein), – Komponente mit rhabdoidem Phänotyp, – maligne neuroektodermale Komponente, – mesonephrischer Ursprung, – melanozytische Differenzierung, – neuroendokrine Differenzierung Leiomyom, meta- Histologisch benigne stasierendes erscheinende Tumoren der 8898/1 glatten Muskulatur in Lunge oder pelvinen oder abdominalen Lymphknoten. Die extrauterinen Tumoren sind meist östrogen- und progesteronrezeptorpositiv. In Schwangerschaft und nach Menopause oder Oophorektomie teilweise Regression. In machen Fällen wird diskutiert, ob die extrauterinen Tumoren nicht Ausdruck einer multifokalen Tumorbildung sind. Leiomyom mit ungewissem malignen Potential 8897/1

Tumor der glatten Muskulatur, bei dem nicht verlässlich zwischen benignem und malignem Verhalten unterschieden werden kann. In der Literatur unterschiedliche Definitionen (Kempson u. Hendrickson 1987, Scully et al. 1994).

Fast immer bei Frauen, bei denen im Becken Operationen vor etlichen Jahren vorgenommen wurde, ohne dass dabei ein maligner Tumor diagnostiziert worden wäre. Nur z.T. in Anamnese nach adäquater histologischer Untersuchung Diagnose eines benignen Leiomyoms.

331

332

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Heute wird die Diagnose gestellt, wenn – Unterscheidung zwischen typischer glattmuskulärer, epithelioider oder myxoider Differenzierung nicht möglich, – Nekrosetyp nicht sicher feststellbar, – Mitosezählung zweifelhaft ist. Abgrenzung gegenüber atypischem Leiomyom mit niedrigem Rezidivrisiko, mitoseaktivem Leiomyom oder Leiomyom „with limited experience“ und Leiomyosarkom. Leiomyomatose, intravenöse 8890/1

Zytologisch benigner Tumor der glatten Muskulatur mit Invasion von Venen: knotig oder in Strängen angeordnete benigne aussehende glatte Muskulatur, die in Venen außerhalb eines Leiomyoms wächst und sich oft bis in das Lig. latum oder andere pelvine Venen, gelegentlich auch in Vena cava inferior und manchmal bis in die rechte Herzhälfte fortsetzt. Die Diagnose darf nicht gestellt werden, wenn nur Venen innerhalb eines Leiomyoms befallen sind. Die intravenösen Tumorareale teils ähnlich typischem Leiomyom, teils aber mit ausgeprägten Zonen von Fibrose oder Hyalinisierung, teils auch zellreiche, atypische, epithelioide oder lipoleiomyomatöse Bilder.

Sehr selten.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Leiomyosarkom o.n.A. 8890/3

Malignes Neoplasma, das aus Zellen besteht, die eine Differenzierung zu glatten Muskelzellen zeigen. Aufbau aus Zügen „zigarrenähnlicher“ spindeliger Zellen mit spärlich bis reichlich eosinophilem Zytoplasma. Kerne typischerweise spindelig, gewöhnlich mit runden Enden, hyperchromatisch, mit grobem Chromatin und. deutlichen Nukleolen. Gelegentlich kleinzellige Elemente reichlicher vorhanden (Diff. Diagnose undifferenziertes Sarkom und Karzinom, malignes Lymphom). Oft ausgeprägte, aber nicht immer vorhandene Tumorkoagulationsnekrosen („non-inflammatory necrosis“, sog. Sarkomnekrosen): abrupter Übergang von vitalem zu nekrotischem Tumor, gewöhnlich schattenhaft Zellen erkennbar, Blutungen und Entzündung ungewöhnlich. Nach der Atypie werden 2 Typen unterschieden:

Peri- und postmenopausal auftretend, medianes Erkrankungsalter 50–55 Jahre. Lokalisation überwiegend Corpus uteri, hier durchschnittlich 8 cm großer solitärer intramuraler Knoten, gewöhnlich mit Leiomyomen im sonstigen Uterus. In weniger als 0,5% aller Frauen mit klinisch „rapid wachsenden“ Moymen liegt tatsächlich ein Leiomyosarkom vor. Selten in Zervix, Vagina (hier manchmal multilokulär, z.T. exulzeriert). Vulva (in allen Unterbezirken vorkommend, meist als schnell wachsender Tumor), Tube und Lig. latum.

a) pleomorpher Typ: Kernpolymorphie schon bei Übersichtsvergrößerung erkennbar, b) uniformer Typ: keine grobe Polymorphie, aber uniform ausgeprägte Abnormalitäten des Kernchromations. Mitoseindex2 gewöhnlich über 15/10 HPF. In bis zu 25% Gefäßinvasion nachweisbar. Gelegentlich osteoklastenähnliche Riesenzellen, selten reichliche Xanthomzellen. Kriterien

333

334

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

für Diagnose von Leiomyosarkomen siehe Tab. VIII.2.3, Seite 340 –, epithelioidzelliges 8891/3

Leiomyosarkom mit epithelioider Differenzierung, d.h. runden oder polygonalen Zellen mit reichlich eosinophilem bis klarem Zytoplasma.

Meist relativ kleine Tumoren. Prognose günstiger als bei anderen Leiomyosarkomen

–, myxoides Leio- Leiomyosarkom, bei dem die myosarkom, muskulären Tumorelemen8896/3 te durch reichlich myxoides Material getrennt sind. Wegen des geringen Mitosegehalts und der meist geringen Kernpolymorphie Gefahr der Fehldeutung als benigner Tumor. Achtung: sehr häufige perinoduläre hydropische Degenration darf nicht als myxoide Differenzierung fehlgedeutet werden! Diagnostische Kriterien siehe Seite 340 Mischtumor, maligner, ähnlich Synovialsarkom 8940/3

Tumor bestehend aus drüsenähnlichen Strukturen, die von runden bis abgeflachten epithelial erscheinenden Zellen ausgekleidet werden, und mäßig zellreichem spindelzelligen Gewebe. Histogenese unklar: ultrastrukturell synoviaähnliche Differenzierung, Ausgang von Resten metanephrischen Gewebes?

Extrem selten, bisher nur 2 Fälle in Vagina beschrieben (Okagaki et al.1976, Shevchuk et al.1978).

Sarcoma botryoides 8910/3

Maligner mesenchymaler Tumor, der aus kleinen runden oder ovalen bis spindeligen Zellen besteht, von denen manche Zeichen einer Differenzierung in Richtung quergestreifte Muskulatur zeigen. Diese Rhabdomyoblasten („strap cells“) mit eosinophilem Zytoplasma können nur spärlich

Vorkommen bei Kindern und Jugendlichen, bei Lokalisation in Vagina früher als bei Tumoren der Vulva und Zervix. Am häufigsten in Vagina und Zervix. Dabei gewöhnlich sessil oder auch gestielt polypöse, teils gelappte, teils grobhöckrige, sel-

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Sarkom, undifferenziertes – endometrial 8930/3 – endozervikal, vaginal, ovarial 8805/3

Definition

Hinweise zur Klinik

vorhanden sein (immunhistologisch positiv für Aktin, Desmin, Myoglobin). Typischerweise Cambiumlage von dichtliegenden Zellen mit kleinen hyperchromatischen Kernen unmittelbar angrenzend an Plattenepithel, das auch infiltriert sein kann. Zentrale Teile der polypoiden Massen zellarm, ödematös oder myxomatös. Reichlich Mitosen. In der Vulva manchmal alveoläres Wachstum (meist herdförmig, gelegentlich auch diffus), mit durch fibröse Septen getrennten locker kohäsiven Tumorzellnestern. Dabei verlieren die Zellen im Zentrum ihre Kohärenz und schwimmen frei, während sie an der Peripherie den Septen adhärent sind. Dieses Wachstum prognostisch ungünstig. In der Zervix häufiger auch Areale von reifem neoplastischem Knorpel.

ten auch traubenförmige Bildung, oft am Introitus vaginae herausragend. Oberfläche z.T. mit intakter Schleimhaut, z.T. ulzeriert. In Vulva solider oft ulzerierter Knoten an Labien oder perianal. Klinische Klassifikation der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group siehe Seite 344.

Undifferenziertes mesenchymales Neoplasma ähnlich sarkomatöser Komponente eines Karzinosarkoms. Diagnose eines solchen muss stets durch ausgiebige Untersuchung des Tumors ausgeschlossen werden. Ausgeprägte zytologische Atypie, häufige, oft atypische Mitosen. Im Gegensatz zum endometrialen Stromasarkom, low grade, fehlt plexiforme Gefäßversorgung und dessen infiltratives Wachstum, das Myometrium wird vielmehr von Tumorgewebe zerstört und ersetzt (destruierendes Wachstum). Östrogen- und Progesteronrezeptoren negativ.

Lokalisation überwiegend Corpus uteri, selten Zervix und Vagina, sehr selten im Ovar. Im Corpus uteri polypöse Geschwulst im Cavum, Vagina und Zervix teils polypoid, teils infiltrativ. Hochaggressive Tumoren, bei Diagnose meist schon extrauterine Ausbreitung. Meist Tod innerhalb von 3 Jahren mit Fernmetastasen.

335

336

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

Stromasarkom, endometriales (ESS), low grade 8931/3

Zellreicher Tumor, bestehend aus uniformen, ovalen bis spindeligen Zellen, die jenen der proliferativen Phase des Endometriumstromas ähneln. Tumorrand infiltrierend (im Gegensatz zum verdrängenden Tumorrand des gutartigen Stromaknotens (stromal nodule) und destruierendem Wachstum des undifferenzierten Sarkoms). Reiches Netzwerk zarter kleiner Arteriolen (ähnlich den Spiralarterien der späten Sekretionsphase des Endometriums). Kaum Nekrosen. Häufig Lymphgefäß- und Veneninvasion. Keine oder nur minimale Atypien. Mitosen selten, gelegentlich aber auch höhere Mitosezahlen (bis > 10HPF), was die Diagnose nicht beeinflusst. Manchmal reichlich Zellen mit schaumigem Zytoplasma (Tumorzellen und/oder Histiozyten). In 10–40% Drüsen vom Typ des Endometriums im Tumor, gelegentlich keimstrangähnliche Strukturen, herdförmig oder diffus myxoide und fibröse Strukturen. Manchmal perivaskuläre oder sternförmige Hyalinisierung. Herdförmig auch Differenzierung in Richtung glatter Muskulatur (spindelzellig oder epithelioid) möglich. Herdförmig bisweilen auch Zellen, bei denen zwischen Differenzierung zu Stroma- oder glatten Muskelzellen nicht eindeutig zu unterscheiden ist. Derar-

Lokalisation überwiegend in Corpus uteri, selten in Zervix und Vagina, dabei z.T. ausgehend von Endometriose. Früher auftretend als andere Malignome: mittleres Alter 42–58 Jahre, 10–25% prämenopausal (Tavassoli u. Devilee 2003). Solitäre gut begrenzte, vorwiegend intramurale Knoten oder häufiger ausgedehnte Durchsetzung des Myometriums, z.T. mit Ausbreitung bis zur Serosa. In bis 1/3 der Patientinnen extrauterine Ausbreitung. Bei Diagnose bzw. Hysterektomie z.T. wurmartige Ausläufer in Gefäßen des Lig. latum oder der Adnexe. Tumoren wenig aggressiv. Lokalrezidive gewöhnlich viele Jahre nach Hysterektomie, seltener Fernmetastasen.

2 Histomorphologie (Typing und Grading) Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition tige glattmuskulär differenzierte bzw. möglicherweise g1attmuskulär differenzierte Zellen dürfen aber nicht 30% oder mehr des Tumors umfassen, in letzterem Fall muss der Tumor als maligner gemischt endometrial-stromaler und glatt-muskulärer Tumor klassifiziert werden. Östrogen- und Progesteronrezeptoren fast immer positiv. Immunhistochemisch positiv für Vimentin, CD-10, wenigstens herdförmig für Aktin, meist negativ für Desmin und h-Caldesmon. Die seltenen keimstrang-ähnlichen Strukturen sind z.T. positiv für alpha-Inhibin und Desmin. Achtung: Eine kleine Zahl von Tumoren zeigt sowohl die Zeichen eines endometrialen Stromasarkoms, low grade, als auch die eines undifferenzierten Sarkoms. Die Klassifikation solcher Tumoren ist nach WHO „controversial“. Wir empfehlen, diese Tumoren ausdrücklich als Kombinationsformen zu bezeichnen. Anmerkung: Traditionell wurden endometriale Stromasarkome in low und high grade-Formen unterteilt und zwar aufgrund ihres Mitosegehalts. Da aber die high gradeSarkome keine spezifischen Differenzierungen aufweisen und keine Ähnlichkeit mit Endometriumstroma zeigen, wurde vorgeschlagen, sie als undifferenzierte endometriale Sarkome zu bezeichnen (Evans

Hinweise zur Klinik

337

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren

338

Tumortyp mit ICD-O-Code-Nr.

Definition

Hinweise zur Klinik

1982). Die Unterscheidung zwischen endometrialem Stromasarkom von niedrigem Grad und undifferenziertem Sarkom wird dementsprechend nicht mehr aufgrund der Mitosezahl getroffen, sondern unter Berücksichtigung der Kernpolymorphie und des Vorhandenseins von Nekrosen. Tumor, gemischt endometrialstromaler und glattmuskulärer maligner derzeit keine ICD-O-CodeNummer

1

2

Neoplasma, das lichtmikroskopisch bei Routinefärbung in mindestens 30% Strukturen eines endometrialen Stromasarkoms von niedrigem Malignitätsgrad und in mindestens 30% Strukturen eines Leiomyoms oder Leiomyosarkoms zeigt. Ausschließlich immunhistochemische oder ultrastrukturelle Zeichen einer endometrial-stromalen bzw. glattmuskulären Differenzierung berechtigen nicht zur Diagnose eines gemischten Tumors. Wenn die glattmuskuläre Komponente benigne erscheint (Leiomyom) und die endometrial-stromale Komponente weder Gefäß- noch Myometriuminvasion zeigt, wird der Tumor als benigne klassifiziert (Oliva et al.1998).

Lokalisiert teils vorwiegend intramural oder vorwiegend submukosal oder subserös, teils umschrieben, teils multinodulär oder diffus infiltrierend.

Nach der Beschaffenheit der malignen Komponente wird bisweilen zwischen homologen und heterologen Karzinosarkomen unterschieden. Dabei wurden teilweise nur die homologen Tumoren als Karzinosarkom, die heterologen jedoch als Müller-Mischtumoren bezeichnet. Diese Unterscheidung wird wegen fehlender Unterschiede im biologischen Verhalten heute nicht mehr vorgenommen. Bestimmung des Mitoseindex: Zahl der Mitosen in 10 Gesichtsfeldern bei starker Vergrößerung, gezählt in den Arealen mit den meisten Mitosen, wobei nur zweifelsfreie Mitosen gezählt werden (Bell et al. 1994). Mitosezahl in unterschiedlichen Abschnitten des Tumors oft stark schwankend, daher sollte stets ausgiebig Material untersucht werden.

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.3

Alphabetische Liste von Synonymen mit veralteten und obsoleten Bezeichnungen sowie Vorzugsbezeichnungen und ICD-O-Code-Nummern (In eckige Klammen gesetzte Bezeichnungen sollten nicht mehr verwendet werden)

Synonym

Vorzugsbezeichnung

ICD-O-CodeNummer

Angiomyxom, aggressives

Tiefes Angiomyxom

8841/1

Karzinom, metaplastisches

Karzinosarkom

8980/3

[Karzinomesenchymom]

Karzinofibrom

8934/3

[Leiomyoblastom]

Epitheloides Leiomyosarkom

8691/3

Leiomyomatose, diffuse

Intravenöse Leiomyomatose

8890/1

–, intravaskuläre

Intravenöse Leiomyomatose

8890/1

Mischtumor, maligner mesodermaler

Karzinosarkom

8980/3

Müller-Mischtumor, maligner

Karzinosarkom

8980/3

–, maligner mesodermaler

Karzinosarkom

8980/3

PECom

Perivaskulärer Epitheloidzelltumor

keine (in ICD-O nicht erwähnt)

Rhabdomyosarkom, botryoides

Sarcoma botryoides

8910/3

–, embryonales

Sarcoma botryoides

8910/3

[Sarkom, undifferenziertes uterines]

Undifferenziertes endometriales Stromasarkom oder Undifferenziertes endozervikales Sarkom

8930/3

8805/3

[Stromamyose, endolymphatische]

Endometriales Stromasarkom, low grade

8931/3

Stromasarkom, endometriales, high grade

Undifferenziertes endometriales Stromasarkom

8930/3

Traubensarkom

Sarcoma botryoides

8910/3

339

340

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren Tabelle VIII.2.2. Klassifikation gemischt epithelial-mesenchymaler Tumoren. Dignität

Tumorbezeichnung

Epitheliale Komponente

Mesenchymale Komponente

Gesamt

maligne

maligne

maligne

Karzinosarkom

maligne

benigne

maligne

Karzinofibrom

benigne

maligne

maligne

Adenosarkom

benigne

benigne

benigne

Adenofibrom, Adenomyom

Tabelle VIII.2.3. Kriterien für die Diagnose von Leiomyosarkomen. Nach Tavassoli u. Devilee 2003. I. Corpus und Cervix uteri 1) Nachweis von Tumorzellkoagulatiosnekrosen Achtung: große Vorsicht bei Diagnose eines Leiomyosarkoms bei unter 30 Jahre alten Frauen! Stets Ausschluss einer Exposition mit Leuprolid {GonadotropinReleasing-Hormon-Agonist [GnRH-a]-Analogon]), das manchmal Nekrosen verursacht, die identisch den Tumorzellkoagulatiosnekrosen der Leiomyosarkome sind (Deligdisch et al.1997) 2) Bei Fehlen von Tumorzellkoagulatiosnekrosen: – diffuse mäßiggradige bis schwere zytologische Atypien und – Mitoseindex ≥ 10/10 HPF bei Leiomyosarkomen o.n.A. bzw. ≥ 5/10 HPF bei epithelioidem und myxoidem Leiomyosarkom Differentialdiagnose – Atypisches Leiomyom mit niedrigem Rezidivrisiko (2–5%): keine Tumorzellkoagulatiosnekrosen, Mitoseindex <.10/10 HPF – Mitoseaktives Leiomyosarkom „with limited experience“: keine Tumorzellkoagulatiosnekrosen keine signifikanten Atypien > 15 Mitosen/10 HPF – Leimyom „with limited experience“: herdförmig mäßige bis schwere Zellatypien kaum vermehrte Mitosen II. Vagina – Tumor größer als 3 cm – > 5 Mitosen / 10 HPF – mäßiggradige bis ausgesprochene Zellatypien – infiltrierender Tumorrand

2 Histomorphologie (Typing und Grading)

2.4

Grading

Bei Stromasarkomen geht ein Grading durch die Unterteilung in Stromasarkom low grade, und undifferenziertes Sarkom in die Typenbestimmung ein. Für Leiomyosarkome wird ein Grading kontrovers beurteilt, ein allgemein akzeptiertes Gradingsystem existiert nicht (Tavassoli u. Devilee 2003). Gleiches gilt für Karzinosarkome. Für die Diagnose von Leiomyosarkomen ist aber die Bestimmung des Mitoseindex und die Beurteilung des Ausmaßes der Zellatypien wesentlich (siehe Seite 333). In Deutschland werden „gewöhnliche“ Leiomyosarkome (Leiomyosarkome o.n.A.) vielfach nach Löning u. Riethdorf (2001) sowie Thomssen u. Löning (2001) in „low grade“ und „high grade“ unterteilt: „low grade“:

zweifelsfrei glattmuskulärer Phänotyp (HE, Triochrom, Desmin positiv, glattmuskuläres Aktin positiv) 10–15 Mitosen! 10 HPF ≤ 15% „non-inflammatory necrosis“ (Tumorzellkoagulatiosnekrosen) „high grade“: zweifelhaft glattmuskulärer Phänotyp (Desmin negativ, evtl. Monoexpression) > 15 Mitosen / 10 HPF > 15% „non-inflammatory necrosis“

341

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie

Bis 2002 wurden maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren der weiblichen Genitalorgane nicht nach der UICCKlassifikation, die für Karzinome gilt, klassifiziert. Seit der 6.Auflage (UICC 2002) kann jedoch die Klassifikation für Korpuskarzinome auch auf Karzinosarkome (mesodermale Müller-Mischtumoren) und die Klassifikation für Ovarialkarzinome auf nicht-epitheliale maligne Ovarialtumoren angewandt werden. In der FIGO-Klassifikation (Peccorelli et al.2001) ist dies jedoch nach wie vor nicht vorgesehen. Für Tumoren, bei denen die speziellen UICC/FIGO-Klassifikationen nicht anwendbar sind, erfolgt die Beschreibung der anatomischen Ausbreitung vor Therapie in 3 Kategorien (Dudeck et al.1999): – lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, – regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, – Fernmetastasen (einschl. Metastasen in nicht-regionäre Lymphknoten). Für die Stadieneinteilung der Uterussarkome kann ein Schema genutzt werden, das in vereinfachter Form dem für Endometriumkarzinome genutzten System folgt (Hannigan et al. 1992; Benedet et al. 2000; Thomssen und Löning 2001).

3 Anatomische Ausbreitung vor Therapie (p) TNM-Kategorien

FIGO-Stadien

Definition

(p)TX

–

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

(p)T0

–

Kein Anhalt für Primärtumor

(p)T1

I

Tumor auf Corpus uteri beschränkt

(p)T2

II

Ausdehnung des Tumors auf Corpus und Cervix uteri

(p)T3

III

Tumor auf das kleine Becken beschränkt

(p)T4

IV

Ausdehnung über das kleine Becken hinaus, Fernmetastasierung

(p)NX

–

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

(p)N0

–

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

(p)N1

–

Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen LK

(p)MX

–

Vorhandensein von Metastasen nicht zu beurteilen

(p)M0

–

Keine Fernmetastasen

(p)M1

IV

Fernmetastasen

343

4 Anatomische Ausbreitung nach Therapie

Auch für maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren erfolgt die Klassifikation der anatomischen Ausbreitung nach Therapie durch die Residualtumor- (R-) Klassifikation. Siehe dazu die jeweiligen Ausführungen in den Organkapiteln I bis VII. Für das Sarcoma botryoides der weiblichen Genitalorgane liegt eine „Grouping Classification“ der Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (Arndt et al.2001) vor, die die anatomische Ausbreitung vor und nach Therapie kombiniert (Tabelle VIII.4.1).

Tabelle VIII.4.1 Klassifikation des Sarcoma botryoides nach der 1ntergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) (Arndt et al. 2001). Gruppe

Definition

I

Lokalisierte Erkrankung, komplette Exzision, kein mikroskopischer Residualtumor IA

Tumor begrenzt auf Ursprungsorgan

IB

Tumor infiltriert jenseits des Ursprungsorgans

II

Makroskopisch komplette Resektion IIA

Lokal mikroskopischer Residualtumor

IIB

Regionale Erkrankung mit befallenen regionären Lymphknoten, komplette Resektion ohne mikroskopischen Residualtumor

IIC

Mikroskopischer Residualtumor lokal und/oder in Lymphknoten

III

Inkomplette Resektion oder Biopsie mit makroskopischem lokalem Residualtumor

IV

Fernmetastasen

5 Hinweise zur Therapie

Im Vordergrund steht die operative Entfernung nach chirurgisch-onkogischen Regeln. Bei uteriner Lokalisation wird die Hysterektomie und Adnektomie vorgenommen; hat das Sarkom das parametrane Gewebe befallen, ist die erweiterte Operation mit Resektion des parametranen Gewebes notwendig. Von entscheidender prognostischer Bedeutung ist, dass der Tumor lokal im Gesunden entfernt wurde. Der Nutzen einer Lymphadenektomie ist bis heute nicht gesichert, in erster Linie wäre sie beim Karzinosarkom zu erwägen. Auch der Wert einer Omentektomie bei makroskopisch unauffälligem großen Netz ist nicht erwiesen (Kuhn et al. 2003). Bei organüberschreitendem Tumorwachstum mit Einwachsen in Blase oder Darm ist eine möglichst ausgedehnte Tumorresektion anzustreben. Sie stellt die Voraussetzung für ein verbessertes Ansprechen einer nachfolgenden Chemo- und/oder Radiotherapie dar. Wurde bei organerhaltender Myomenukleation bei Frauen mit Kinderwunsch erst sekundär anlässlich der histologischen Untersuchung des enukleierten Myoms die Diagnose eines Leiomyosarkoms gestellt, ist die onkologische Nachoperation erforderlich. Eine primäre Strahlentherapie kommt bei der nur geringen Strahlensensibilität dieser Tumoren nur in Frage, wenn Kontraindikationen gegen eine Operation vorliegen. Die Indikationen zu einer adjuvanten Strahlentherapie werden unterschiedlich beurteilt und fußen im Wesentlichen auf retrospektiven Studien mit relativ geringen Fallzahlen (Lindner et al.2000). Eine adjuvante Therapie scheint bei endometrialen Stromasarkomen, insbesondere solchen von hohem Malignitätsgrad sinnvoll (Thomssen u. Löning 2001). Eine adjuvante Chemotherapie nach R0-Resektion ist angesichts der hohen Fernmetastasierungsrate beim Karzinosarkom gerechtfertigt (Arras-

346

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren

tia et al.1997). Therapieprotokolle mit Ifosfamid- und platinhaltigen Substanzen sind dabei die wirksamsten. Beim Leiomyosarkom kommen für die Chemotherapie Anthrazykline und Ifosfamid in Frage (Oberlechner 2000). Eine adjuvante Chemotherapie bereits am 2. oder 3.Tag postoperativen Tag beginnend ist indiziert beim endometrialen Stromasarkom von hohem Malignitätsgrad und bei solchen von niedrigem Malignitätsgrad, wenn der Tumor lokal fortgeschritten oder metastasiert ist. Bei niedrigem Risiko wird eine Monotherapie mit Anthrazyklinen, Adriamyzin oder Epirubizin, bei hohem Risiko eine Kombinationstherapie (Epirubicin-Ifosfamid-GCSF) eingesetzt (Bastert u. Grischke 1999, Creasham 2003). Beim endometrialen Stromasarkom und bei Karzinosarkomen mit hohem Adenokarzinomanteil kommt bei positiven Steroidrezeptoren eine hochdosierte Gestagentherapie (MPA) in Frage, insbesondere wenn es sich um eine Rezidivbehandlung handelt. Das Sarcoma botryoides wird heute multimodal behandelt. Im Vordergrund steht derzeit eine präoperative Chemotherapie (Vincristin – Actinomycin D – Ifosfamid) und/oder Vincristin- Ifosfamid – Etoposid), hieran schließt sich der operative Eingriff an. Unter Berücksichtigung des jugendlichen Alters wird bei ausgewählten Patientinnen die konservative Chirurgie mit Radiotherapie kombiniert (Arndt et al. 2001).

6 Prognosefaktoren (Kosary 1994, Löning u. Riethdorf 2001, Platz u. Benda 1995, Scully et al.1994, Tavassoli u. Devilee 2003)

Allgemein gilt, dass mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale maligne Tumoren – abgesehen vom Sarcoma botryoides – eine ungünstigere Prognose haben als die epithelialen malignen Tumoren. Das kommt schon darin zum Ausdruck, dass diese Tumoren zwar nur 3–5% aller Erkrankungen an gynäkologischen Malignomen stellen, aber etwa 15% aller durch solche verursachten Todesfälle (Meerpohl 1997). Für die Analyse der Prognosefaktoren bei diesen Tumoren ist erschwerend, dass Daten an größerem Krankengut nur für die im Corpus uteri lokalisierten Tumoren vorliegen und dass im Schrifttum die Überlebensdaten beträchtlich schwanken, was vor allem für Leiomyosarkome gilt und auf unterschiedliche diagnostische Kriterien zurückzuführen ist (Tavassoli u. Devilee 2003). Fest steht aber, dass sich die Prognose je nach histologischem Typ unterscheidet. So können für das endometriale Stromasarkom von niedrigem Malignitätsgrad. relative 5-Jahres-Überlebensraten von etwa 80%, für Leiomyosarkome von etwa 60% und für Karzinosarkome und undifferenzierte Stromasarkome von 30–40% erwartet werden (Kosary 1994, Platz u. Benda 1995). Diese Unterschiede in der Prognose können zumindest zu einem beträchtlichen Anteil dadurch erklärt werden, dass die verschiedenen Tumortypen bei Diagnose unterschiedlich weit fortgeschritten sind. Die anatomische Ausbreitung vor Therapie ist jedenfalls ein entscheidender Prognosefaktor, wobei vor allem wesentlich ist, ob der Tumor auf das Entstehungsorgan begrenzt ist oder sich lokoregionär ausgebreitet hat oder fernmetastasiert ist. Ob bei gleicher anatomischer Ausbreitung der histologische Typ einen unabhängigen Einfluss auf die Prognose ausübt, ist zwar wahrscheinlich, aber bislang nicht eindeutig beweisbar.

348

VIII Maligne mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren

Eine Sonderstellung nimmt das vorwiegend zervikovaginal beobachtete Sarcoma botryoides ein, das durch die moderne multimodale Therapie heute im Allgemeinen eine exzellente Prognose mit mehr als 90% Überlebenden aufweist. Neben der anatomischen Ausbreitung werden für einzelne Tumortypen zusätzliche Faktoren diskutiert, die aber bislang in ihrer unabhängigen Bedeutung nicht bewiesen sind (Tabelle VIII.6.1). Für uterine mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren (benigne und maligne) haben Löning u. Riethdorf 2001 sowie Thomssen u. Löning 2001 eine Risikostratifikation angegeben, bei der histologischer Tumortyp, Wuchsmuster, Atypiegrad und mitotische Aktivität berücksichtigt werden (Tabelle VIII.6.2). Tabelle VIII.6.1. Prognostische Faktoren, die neben der anatomischen Ausbreitung bei einzelnen mesenchymalen und gemischt epithelial-mesenchymalen malignen Tumoren möglicherweise unabhängige Bedeutung haben. (Nach Löning u. Riethdorf 2001, Scully et al.1994 sowie Tavassoli u. Devilee 2003) Tumortyp

Ungünstiger Faktor

Adenosarkom

„sarcomatous overgrowth“ (sarkomatöse Expansion)

Günstiger Faktor

Gefäßinvasion Endometriales Stromasarkom, low grade

sofern auf Uterus begrenzt: zunehmende Tumorgröße

Karzinosarkom (1)

Lokalisation im Ovar seröser, klarzelliger oder undifferenzierter Typ der epithelialen Komponente Gefäßinvasion hoher Mitoseindex

Leiomyosarkom

sofern auf Uterus begrenzt: zunehmende Tumorgröße hoher Mitoseindex

Sarcoma botryoides

epitheloider Typ Erkrankung in Prämenopause

alveoläre Wuchsform

(1) Entgegen älterer Meinung hat der Typ der mesenchymalen Komponente, insbesondere, ob homolog oder heterolog, keinen prognostischen Einfluss (Silverberg et al. 1990).

6 Prognosefaktoren Tabelle VIII.6.2. Risikostratifikation für mesenchymale und gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren (nach Löning u. Riethdorf 2001 sowie Thomssen u. Löning 2001) Risikogruppen

Histologische Tumortypen

„no risk“

Leiomyom Stromaknoten Stromamyom Adenofibrom

„low risk“

mikroskopisches Leiomyosarkom (1) Adenosarkom

„intermediate risk“

Low grade-Leiomyosarkom (2) Low grade-Stromasarkom Karzinofibrom Adenosarkom mit sarkomatöser Expansion

„high risk“

High grade-Leiomyosarkom (2) High grade-Stromasarkom Undifferenziertes Sarkom Karzinosarkom

(1) Der Begriff des „mikroskopischen Leiomyosarkoms“ (auch Leiomyosarkom in situ) wird angewandt für die sehr seltenen relativ zirkumskripten Leiomyosarkome, die in Leiomyomen entstanden sind und leiomyomähnliches Wachstum aufweisen (Hannigan et al.1992, Zaloudek u. Norris 1995). Hierzu gehören nahezu alle epitheloiden Leiomyosarkome. In der aktuellen WHO-Klassifikation wird dieser Begriff nicht mehr geführt. (2) Siehe Abschnitt Grading, Seite 341

349

7 Dokumentation zur Tumorklassifikation

Je nach Lokalisation entspricht die Dokumentation der Sarkomklassifikation den Kapiteln I–VII

Anhang: Allgemeines zur TNM/pTNM-Klassifikation

1 Erläuterungen zu T/pT

– Im Falle multipler simultaner Tumoren im Organ soll der Tumor mit der höchsten T/pT-Kategorie klassifiziert und die Multiplizität oder die Anzahl der Tumoren in Klammern angegeben werden, z.B. T2(m) oder pT2(3). – Wenn für die Einordnung in die T-Kategorie die Tumorgröße maßgeblich ist, wird nur die Größe des invasiven Tumors berücksichtigt, eine etwaige begleitende In-situ-Komponente bleibt außer Acht. – Invasion von Lymphgefäßen oder Venen wird in der T/pT-Klassifikation nicht berücksichtigt. – Vom Primärtumor getrennte Tumorknötchen im Bindegewebe des Lymphabflussgebietes ohne nachweisbare Reste eines Lymphknotens werden nach der 5. Auflage (UICC 1997) von TNM (gültig bis 31.12.2002) in der pT-Klassifikation als diskontinuierliche Ausbreitung des Primärtumors (sog. Satelliten, Bindegewebsmetastasen) erfasst, sofern sie nicht größer als 3 mm sind. Nach der 6. Auflage (UICC 2002) von TNM (gültig ab 01.01.2003) werden solche Tumorknötchen ohne Berücksichtigung der Größe in der pT-Klassifikation dann erfasst, wenn sie eine unregelmäßige Kontur aufweisen und nicht die Form und glatte Kontur von Lymphknoten zeigen (siehe auch bei N/pN-Klassifikation). – Nach den Empfehlungen des TNM Supplement 2001 berücksichtigt die nach neoadjuvanter Radio- und/oder Chemotherapie vorgenommene ypT-Kategorie nicht nur vitales, sondern auch regressiertes Tumorgewebe (Narben, fibrotische Areale, Granulationsgewebe, Schleimseen etc.). Entsprechend der 6. Auflage von TNM wird jedoch mittels ypTNM nur die „aktuelle Ausbreitung von Tumorgewebe“ erfasst. Unseres Erachtens ist darunter die Ausbreitung von vitalem Tumorgewebe zu verstehen. In solchen Fällen sollte gesondert auch die Ausbreitung von regressiertem Tumorgewebe dokumentiert werden, um eine möglichst

1 Erläuterungen zu T/pT

zuverlässige Schätzung des Ausmaßes der Tumorausbreitung vor Therapie zu erhalten und damit Vergleiche zwischen Patienten mit und ohne neoadjuvante Therapie bezüglich des prätherapeutischen Tumorstatus zu ermöglichen. Entsprechendes gilt auch für den Lymphknotenstatus.

353

2 Erläuterungen zu N/pN

– Wenn keine palpablen Lymphknoten nachweisbar sind oder regionäre Lymphknoten zwar palpabel oder in bildgebenden Verfahren sichtbar sind. aber keinen klinischen Verdacht auf Metastasen erwecken. ist die klinische Kategorie N0 anzuwenden. Die Kategorie N1 wird nur dann verwendet, wenn sich durch Härte oder Vergrößerung der tastbaren Lymphknoten oder durch Veränderung in den bildgebenden Verfahren hinreichende klinische Evidenz für Metastasierung ergibt. Die Bezeichnung „Adenopathie“ ist nicht präzise genug, um Lymphknotenmetastasen anzunehmen. – Direkte Ausbreitung des Primärtumors in regionäre Lymphknoten gilt als regionäre Lymphknotenmetastase. – Ein vom Primärtumor getrenntes Tumorknötchen im Bindegewebe des Lymphabflussgebietes ohne nachweisbare Reste des Lymphknotens wird nach der 5. Auflage von TNM (UICC 1997) (gültig bis 31.12.2002) dann als regionäre Lymphknotenmetastase klassifiziert., wenn es über 3 mm groß ist. Nach der 6. Auflage von TNM (UICC 2002) (gültig ab 01.01.2003) wird ein solches Knötchen ungeachtet der Größe als regionäre Lymphknotenmetastase klassifiziert, wenn es die Form und glatte Kontur eines Lymphknotens aufweist. – Zur ypN-Klassifikation nach neoadjuvanter Radio- und/oder Chemotherapie siehe 1. letzter Absatz. – Nachweis ausschließlich von isolierten (disseminierten) Tumorzellen in den Sinus von regionären Lymphknoten (sog. Tumorzellemboli bzw. Mikroinvasion) durch morphologische Methoden (insbesondere Immunzytochemie) oder durch molekularpathologische Methoden beeinflusst die pN-Klassifikation nicht (Hermanek et al. 1999. UICC 2001, 2003). Die entsprechenden Befunde sollen wie folgt dokumentiert werden:

2 Erläuterungen zu N/pN

pN0(i-):

bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nicht nachweisbar pN0(i+ ): bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen, nachweisbar pN0(mol-) negativer Befund bei molekularpathologischer Untersuchung pN0(mol+ ) positiver Befund bei molekularpathologischer Untersuchung – Ausschließliches Vorkommen von Mikrometastasen, d.h. Metastasen mit einer größten Ausdehnung von 2 mm oder weniger, wird durch den Zusatz „(mi)“ gekennzeichnet: pN1(mi) – Als Sentinellymphknoten wird der erste Lymphknoten bezeichnet, in den die Lymphe aus dem Primärtumor abfließt (gelegentlich gibt es mehr als einen Sentinellymphknoten). Gelangt nur der (oder die) Sentinellymphknoten zur histologischen Untersuchung, sind die entsprechenden Befunde mit dem Zusatz „(sn)“ zu kennzeichnen (UICC 2001, 2003). pN0(sn): Keine Metastasen im (in den) Sentinellymphknoten pN1(sn): Metastasen im (in den) Sentinellymphknoten

355

3 Erläuterungen zu M/pM

– Nachweis isolierter (disseminierter, zirkulierender) Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien beeinflusst die M/pM-Klassifikation nicht. Jedoch sollten die entsprechenden Befunde wie folgt dokumentiert werden (Hermanek et al. 1999, UICC 2001, 2003): M0(i- ): bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nicht nachweisbar M0(i+): bei morphologischer Untersuchung isolierte Tumorzellen nicht nachweisbar pM0(mol-) negativer Befund bei molekularpathologischer Untersuchung pM0(mol+) positiver Befund bei molekularpathologischer Untersuchung – Erfolgen entsprechende Untersuchungen an anderen Fernorganen oder Blut, wird dies zusätzlich angegeben, z.B. M0(i+, Leber) oder M0(mol-, Blut) – Lymphgefäßinvasion in einem Fernorgan (z.B. Lunge) wird als pM1 klassifiziert.

4 Erläuterungen zur definitiven Stadiengruppierung

Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionärer Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.

5 Sonderfall Schwangerschaft und Zervixkarzinom

Obwohl das Zervixkarzinom die häufigste in der Schwangerschaft diagnostizierte Tumorerkrankung ist, trifft diese Konstellation nur auf 1–3% aller Frauen mit Zervixkarzinom zu. Von Bedeutung ist, dass das Zervixkarzinom in graviditate weder durch besondere histomorphologische noch durch spezielle immunhistochemische Parameter charakterisiert ist. CIN1-CIN3 finden sich in der Schwangerschaft vorwiegend an der Portiooberfläche, so dass sie zytologisch-kolposkopischen Kontrollen zugänglich sind. Bei Biopsie unter kolposkopischer Sicht und histologisch fehlendem invasivem Prozess empfiehlt sich Wiederholung der zytologischen Abstriche im Abstand von 6-8 Wochen. Bei fraglicher Invasion ist eine Konisation erforderlich, um das Ausmaß der Invasion festlegen zu können. Dieser Eingriff ist auch in graviditate möglich. Zur Blutstillung bzw. zur Verhinderung einer Zervixinsuffizienz im Anschluss an die Konisation empfiehlt sich eine Zervixzerklage. Liegt am untersuchten Konus ein Karzinom pT1a1 mit fehlender Gefäßbeteiligung vor und wurde die Veränderung lokal im Gesunden entfernt, ist eine Fortsetzung der Schwangerschaft unter regelmäßiger kolposkopischzytologischer Kontrolle gerechtfertigt. Bei Nachweis einer Gefäßbeteiligung und Risiko lymphogener Absiedlung ist eine zusätzliche Lymphadenektomie in ausgesuchten Fällen auch laparoskopisch möglich. Therapeutisches Vorgehen bei invasivem Karzinom pT1a2 und mehr: – Im ersten und frühen zweiten Trimenon erweiterte abdominale Hysterektomie mit Lymphadenektomie unter Belassung des nicht lebensfähigen Fetus in utero. – Im späten zweiten Trimester und dritten Trimester ist bei lebensfähigem Kind die Indikation zur umgehenden Sectio mit anschließender erweiterter abdominaler Hysterektomie mit Lymphadenektomie gegeben.

5 Sonderfall Schwangerschaft und Zervixkarzinom

– Problematisch ist das Vorgehen bei noch nicht lebensfähigem Kind. Die Entscheidung, ob die Lebensfähigkeit des Kindes nach Induktion der Lungenreife durch Glukokortikoidgabe abgewartet werden kann, ist nur individuell möglich. – Postpartal wird im Schrifttum übereinstimmend die erweiterte abdominale Hysterektomie mit Lymphadenektomie empfohlen. – Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem bzw. nicht operablem Karzinom wird nach Entleeren des Uterus eine primär kombinierte Strahlentherapie durchgeführt. Eigene Erfahrungen und die Auswertung neuerer Untersuchungen zeigen, dass zwischen schwangeren und nichtschwangeren Patientinnen kein Unterschied in Prognose bzw. Überlebensraten besteht, vorausgesetzt, dass Patientinnen mit histologisch nachgewiesenem gleichem Karzinomstadium miteinander verglichen werden (Baltzer et al. 1990, Jones et al. 1996).

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Sachverzeichnis Zur Kennzeichnung der Primärtumorlokalisation in Klammer zugefügte Abkürzungen: (Vu) Vulva; (Va) Vagina; (Ce) Cervix uteri; (Co) Corpus uteri; (O) Ovar; (Tu) Tuben und uterine Ligamente; (Ge) Gestationsbedingte Trophoblasttumoren; (S) Sarkome

A ACIS 98 Adenokarzinom – der Skene-Drüsen (Vu) 19 – endometrioides (Ce) 98 – endometrioides (Co) 172 – endozervikales muzinöses (Ce) 98 – gemischtzelliges (Co) 175 – intestinales muzinöses (Ce) 99 – in situ (ACIS) 98 – klarzelliges (Ce) 99 – klarzelliges (Co) 175 – klarzelliges (Va) 66 – mesonephrisches (Ce) 99 – muzinöses (Co) 175 – o.n.A. 100 – o.n.A. (Vu) 19 – seröses 177 – villoglanduläres 101 Adenosarkom 328 – Prognose 348 Adjuvante Therapie (Co) 203 Allgemeines zur TNM/pTNM-Klassifikation 351 Allgemeine Erläuterungen zu M/pM 356 Allgemeine Erläuterungen zu N/pN 354 Allgemeine Erläuterungen zu T/pT 352 Angiomyxom 329

Blasenmole 304 – Therapie 316 Borderline-Tumoren – Prognosefaktoren 271 – Therapie 266 – Typen 230 BRCA1-Syndrom 167 Brenner-Tumor 228

B Bartholin-Drüse, Karzinome 13 Basalzellkarzinom – adenoides (Vu) 19 – metatypisches (Vu) 19 Basalzellkarzinom (Vu) 13 Bethesda-Klassifikation 130

D Definitive Stadiengruppierung, Erläuterungen 357 Diagnostik – Korpustumoren 194 – Tubenkarzinom 296 – Zervixtumoren 127

C C-Faktor C-Faktor (Ce) 122 C-Faktor (Co) 189 C-Faktor (Ge) 312 C-Faktor (O) 258 C-Faktor (Tu) 294 C-Faktor (Va) 73 C-Faktor (Vu) 30 – Vulvamelanom 39 Carcinoma in situ (Ce) 106 Carcinoma in situ (Va) 63 Carcinoma in situ (Vu) 16 Chorionkarzinom 305 – Therapie 316 CIN 92 – Therapie 136 Completeness of cytoreduction-Score 262 Cowden-Syndrom 167

Sachverzeichnis Diagnostik (Ge) 314 Diagnostik (Va) 76 Diagnostik (Vu) 43 Diethylstilböstrol (DES) 66 Dokumentation – der histopathologischen Begutachtung (Ce) 154 – der histopathologischen Begutachtung (Co) 213 – der histopathologischen Begutachtung (O) 278 – der histopathologischen Begutachtung (Va) 83 – der histopathologischen Begutachtung (Vu) 55 – erweiterte (Vu) 55 – erweiterte (Va) 86 – erweiterte (Ce) 159 – erweiterte (Co) 215 – erweiterte (O) 278 – erweiterte (Ge) 321 Dottersacktumor (Ce) 102 Dottersacktumor (Va) 65 Dottersacktumor (Vu) 19 Dysplasie (Vu) 20 E Eileitertumoren 284ff Endometriales Stromasarkom – low grade, Prognose 348 Endometriumhyperplasie 169 – Therapie 197 Endometriumkarzinom 181 – Grading 180 – Therapie 197 – Typ III 167 Endometrium s. auch Korpus Epithelial-mesenchymale Tumoren 323ff Epitheloidzelltumor, perivaskulärer 329 Erweiterte Dokumentation (Ce) 159 Erweiterte Dokumentation (Co) 215 Erweiterte Dokumentation (Ge) 321 Erweiterte Dokumentation (O) 278 Erweiterte Dokumentation (Va) 86 Erweiterte Dokumentation (Vu) 55

F Feldkanzerisierung 10 FIGO-Klassifikation (Ce) 123 FIGO-Klassifikation (Co) 189 FIGO-Klassifikation (Ge) 309 FIGO-Klassifikation (O) 258 FIGO-Klassifikation (Tu) 290 FIGO-Klassifikation (Va) 73 FIGO-Klassifikation (Vu) 30 Früherkennung (Ce) 136 Früherkennung (Co) 194 G Gemischt epithelial-mesenchymale Tumoren 327 ff Gestationstumoren 302 ff Gestaltwandel der Zervix 133 Glaszellkarzinom (Ce) 102 Grading (Ce) 111 Grading (Co) 180 Grading (Ge) 307 Grading (O) 341 Grading (S) 341 Grading (Tu) 289 Grading (Va) 67 Grading (Vu) 22 H Histomorphologie (Ce) 92 Histomorphologie (Co) 164 Histomorphologie (Ge) 30 Histomorphologie (O) 222 Histomorphologie (S) 325 Histomorphologie (Tu) 286 Histomorphologie (Vu) 63 Histomorphologie (Vu) 8 HNPCC-Syndrom 167 Hyperplasien, Endometrium 169 I Invasionstiefe, Messung (Ce) 118 Invasionstiefe, Messung (Vu) 27 Invasive Karzinome des Ovars, 5-JahresÜberlebensraten 272 Invasive Mole 304

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Sachverzeichnis K Karzinofibrom 330 Karzinoid (Ce) 108 Karzinom – adeno-squamöses (Ce) 103 – adenoid-basales (Ce) 103 – adenoid-zystisches (Ce) 103 – adenoid-zystisches (Vu) 19 – adenosquamöses (Vu) 19 – übergangszelliges (Ce) 104 Karzinosarkom 330 – Prognose 348 Keimstrang-Stroma-Tumoren – Prognose 275 Keimstrangähnliche Tumoren (Co) 177 Kolposkopiebefunde (Ce) 131 Korpuskarzinome – Anatomische Ausbreitung vor Therapie 182 – C-Faktor 189 – Diagnostik 194 – Grading 164 – Lokalisation 162 – Marker 209 – Multidimensionale Risikogruppen 210 – Primärtumor 162 – Prognosefaktoren 204 – R-Klassifikation 193 – regionäre Lymphknoten 162 – Risikofaktoren 207 – Stadiengruppierung 187 – TNM-Klassifikation 183 – Typing 164 – Typ I 168 – Typ II 168 – Typ II 167 L Laboruntersuchungen, präoperative (Ce) 135 Laparotomie, primära (O) 269 Leiomyom 331 Leiomyomatose 332 Leiomyosarkom 333 – Diagnose 340

– Prognose 348 Lichen sclerosus (Vu) 9 Ligamente, uterine (Tu) 284 Lymphknoten – regionäre (Ce) 89 – regionäre (Co) 162 – Regionäre (Va) 61 – regionäre (Vu) 6 Lymphknotenmetastase (Co) 190 M Melanom, malignes (Va) 81 Melanom, malignes (Vu) 14 Melanoma in situ (Vu) 15 Merkelzelltumor (Vu) 14 Mesenchymale Tumoren 323 – sonstige 327 Metastatische Mole 304 Minimal-deviation-Adenokarzinom (Ce) 105 Minimaldokumentation 54 Mischtumor, maligner 334 Mole – invasive 304 – metastatische 304 Morbus Paget, extramammär (Vu) 15 Müller-Mischtumor 330 Münchner Nomenklatur II 130 N Nachbehandlung, postoperative (Ce) 143 Nachbestrahlung, Vulvakarzinom 46 Neoplasie, vulväre intraepitheliale 16 Neuroektodermale Tumoren (Co) 178 Neuroendokrine Tumoren (Ce) 108 O Oberflächenepithel-Stroma-Tumoren, Prognosefaktoren 272 Orchioblastom (Vu) 21 Ovarialtumoren – Diagnostik 263 – Dokumentation zur Tumorklassifikation 278 – histopathologische Bearbeitung 277 – Prognosefaktoren 271

Sachverzeichnis – Screening 264 – Therapie 265 P Peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) 178 Peritoned Cancer Index 250 Plattenepithelhyperplasie (Vu) 9 plattenepitheliale vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) 8 Plattenepithelkarzinom – adenoides (Vu) 19 – basaloides (Vu) 16 – mit Tumorriesenzellen (Vu) 19 – nicht-verhornendes (Ce) 106 – o.n.A. (Ce) 106 – spindelzelliges (Vu) 19 – verhornendes (Ce) 107 – verruköses (Ce) 107 – warziges (Ce) 107 Plattenepithelkarzinom (Vu) 16 Plazentabett-Tumor 306 – Therapie 317 PNET (Co) 178 PNET (Vu) 18 Postoperative Bestrahlung (Co) 202 Primärtumor – Lokalisation (Ce) 89 – Lokalisation (Co) 162 – Lokalisation (Va) 61 – Lokalisation (Vu) 6 Prognose, Tropoblasttumoren 311 Prognose-Stadienabhängigkeit (Co) 204 Prognosefaktoren (Ce) 145 Prognosefaktoren (Co) 204 Prognosefaktoren (Ge) 318 Prognosefaktoren (O) 271 Prognosefaktoren (S) 347 Prognosefaktoren (Tu) 297 Prognosefaktoren (Va) 80 Prognosefaktoren (Vu) 49 R R-Klassifikation 4 R-Klassifikation (Tu) 295 R-Klassiflkation (Ge) 313

Radiotherapie (Ce) 141 Regionäre Lymphknoten (Ge) 303 Regressionsgrading (Ce) 112 Regressionsgrading (Va) 67 Regressionsgrading (Vu) 23 Residualtumor-(R) Klassifikation (Va) 75 Residualtumor-(R-) Klassifikation (Vu) 41 Residualtumor-Klassifikation (Ce) 126 Residualtumor-Klassifikation (Co) 193 Risikogruppen (Ce) 149 Risikogruppen (S) 349 S Sarcoma botryoides 334 – Klassifikation 344 – Prognose 348 Sarkom 323 – Prognose 347 – undifferenziertes 335 Schwangerschaftstumoren, trophoblastäre – Klassifizierung 308 Schwangerschaft nach Trophoblasttumoren 317 Schweißdrüsenkarzinom (Vu) 17 Screening (Co) 194 Sentinellymphknoten, Befundung 355 Sentinellymphknoten (Vu) 36 Siegelringzellkarzinom 107 Sinustumor, endodermaler (Vu) 21 Sonderfall Schwangerschaft 351 Stadiengruppierung – Cervixkarzinom 120 – Vaginalkarzinom 71 – Vulvakarzinom 28, 29 – Vulvamelanom 38 Stadiengruppierung (Co) 187 Stadiengruppierung (Ge) 312 Stadiengruppierung (Tu) 294 Staging – prätherapeutisches 45 – prätherapeutisches (Co) 196 Staging (Ce) 134 Stromasarkom, endometriales 336

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Sachverzeichnis Stromatumoren 326 Syn- oder metachrone Malignome anderer Lokalisation (Co) 181 T Talgdrüsenkarzinom (Vu) 18 Tamoxifen-assoziierte Läsionen 171 Therapie – der VAIN 77 – M. Paget (Vu) 45 – Tubenkarzinom 296 – Vulvakarzinom 45 Therapieverfahren – alternative (Ce) 144 Therapie (Ge) 315 Therapie (S) 345 Therapie (VIN) 43 TNM-Klassifikation (Co) 183 TNM-Klassifikation (Ge) 309 TNM-Klassifikation (Tu) 290 TNM-Klassifikation Vaginalkarzinom 69 Transitionalzellkarzinom (Vu) 21 Trophoblasttumoren – Dokumentation zur Tumorklassifikation 321 – epithelioide 307 – gestationsbedingte 301 – Prognose 318 – Risikofaktoren 319 – Therapie 315 – und Schwangerschaft 314 Tubenkarzinom – 5-Jahres-Überlebensraten 298 – Dokumentation 300 – Prognosefaktoren 297 Tubentumoren 284ff – WHO-Klassifikation 286 Tumor – der glatten Muskulatur 326 – gemischt endometrial-stromaler 338 – glattmuskulärer 338 – keimstrangähnlicher (Co) 177 – mesenchymaler 323 – neuroektodermaler 178 Tumordicke (Vu), Messung 27

Tumorklassifikation – Prinzipien 1 – Vulva 54 Tumortyp – Cervix 95 – histologischer (Co) 164 – Vagina 64 – Vulva 11 Tumortypen (Tu), Häufigkeit 288 Tumorzellen – disseminierte (Ge), Nachweis 310 – isolierte (S), Dokumentation 356 – isolierte (Va), Dokumentation 42 Typing – Vaginaltumoren 63 – Vulvatumoren 10 Typing (Ce) 94 Typing (Co) 164 Typing (Ge) 304 Typing (S) 325 U Übergangszellkarzinom (Vu) 19 Urothelkarzinom (Vu) 21 Uterine Ligamente, Tumoren 283 ff V Vagina – R-Klassifikation 75 – regionäre Lymphknoten 61 – Tumorklassifikation 83 Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) 63 Vaginalkarzinom – Anatomische Ausbreitung vor Therapie 68 – Prognosefaktoren 80 – Therapie 78 – TNM-Klassifikation 69 Vaginalmelanom – Prognosefaktoren 81 – Therapie 79 VAIN 63 – Therapie 77 VIN – Grade 9

Sachverzeichnis – Therapie 43 VIN (Vu) 8 Vorläuferläsionen (Co) 169 Vorläuferläsionen (Vu) 8 Vorläuferläsione (Ce) 92 Vulva – definitive Stadiengruppierung nach TNM 29 – diagnostisches Verfahren 44 – Grading 8 – klinische Stadiengruppierung nach TNM 28 – R-Klassifikation 41 – regionäre Lymphknoten 6 – seltene Tumoren 19 – Stromainvasion 26 – Typing 8 Vulvakarzinom – anatomische Ausbreitung vor Therapie 23 – Marker 50 – Nachbestrahlung 46 – Prognosefaktoren 49 Vulvamelanom 31 – Prognosefaktoren 52 – Therapie 48 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (Vu) 8 Vulvatumoren, Lokalisation 6 W Wolffscher Adnextumor 288

Z Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) 92 Zervix – Altersveränderungen 133 – Grading 111 – neuroendokrine Tumoren (Ce) 108 – R-Klassifikation 126 – regionäre Lymphknoten 89 – Tumorklassifikation 154 – Tumortypen 94 – Typing 94 – Vorläuferläsionen 92 Zervixkarzinom – Anatomische Ausbreitung vor Therapie 114 – C-Faktor 122 – Früherkennung 136 – invasives 138 – Marker 147 – Prognosefaktoren 145 – Stadiengruppierung 120 – Staging 134 Zervixneoplasien, basaloide 95 Zervixtumore – Diagnostik 127 – TNM-Klassifikation (Ce) 115 Zylindrom (Vu) 21 Zytologiebefund (Münchner Nomenklatur) (Ce) 131

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