Angiogenesis in Inflammation: Mechanisms and Clinical Correlates

0ROGRESSIN)NFLAMMATION2ESEARCH

3ERIES%DITOR 0ROF-ICHAEL*0ARNHAM0H$ $IRECTOROF0RECLINICAL$ISCOVERY #ENTREOF%XCELLENCEIN-ACROLIDE$RUG$ISCOVERY 'LAXO3MITH+LINE2ESEARCH#ENTRE:AGREB,TD 0RILAZBARUNA&ILIPOVIC|A (2 :AGREB #ROATIA !DVISORY"OARD ':&EUERSTEIN7YETH2ESEARCH #OLLEGEVILLE 0! 53! -0AIRET"OEHRINGER)NGELHEIM0HARMA+' "IBERACHA D2ISS 'ERMANY 7VAN%DEN5NIVERSITEIT5TRECHT 5TRECHT 4HE.ETHERLANDS

&ORTHCOMINGTITLES -ATRIX-ETALLOPROTEINASESIN4ISSUE2EMODELLINGAND)NFLAMMATION 6,AGENTE %"OICHOT %DITORS  -ICROARRAYSIN)NFLAMMATION !"OSIO "'ERSTMAYER%DITORS  .EW4HERAPEUTIC4ARGETSIN2HEUMATOID!RTHRITIS 0 04AK%DITOR  )NFLAMMATORY#ARDIOMYOPATHY$#- n0ATHOGENESISAND4HERAPY ( 03CHULTHEI” -.OUTSIAS%DITORS  4H#ELLS2OLEIN)NFLAMMATIONAND!UTOIMMUNE$ISEASE "2YFFEL &$I0ADOVA %DITORS  /CCUPATIONAL!STHMA 43IGSGAARD $(EEDERICK%DITORS  .UCLEAR2ECEPTORSAND)NFLAMMATION ':&EUERSTEIN ,0&REEDMAN #+'LASS%DITORS  !LREADYPUBLISHEDTITLESSEELASTPAGE

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION -ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES

-ICHAEL03EED $AVID!7ALSH %DITORS

"IRKHÊUSER "ASELq"OSTONq"ERLIN

%DITORS $R-ICHAEL03EED #ENTREFOR%XPERIMENTAL-EDICINEAND2HEUMATOLOGY 7ILLIAM(ARVEY2ESEARCH)NSTITUTE 3T"ARTHOLOMEWS(OSPITAL #HARTERHOUSE3QUARE ,ONDON %-"1 5+

$R$AVID!7ALSH !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM #LINICAL3CIENCES"UILDING #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM.'0" 5+

,IBRARYOF#ONGRESS#ONTROL.UMBER

"IBLIOGRAPHICINFORMATIONPUBLISHEDBY$IE$EUTSCHE"IBLIOTHEK $IE$EUTSCHE"IBLIOTHEKLISTSTHISPUBLICATIONINTHE$EUTSCHE.ATIONALBIBLIOGRAFIE DETAILEDBIBLIOGRAPHICDATAISAVAILABLEINTHEINTERNETATHTTPDNBDDBDE

)3".    "IRKHÊUSER6ERLAG!' "ASELn"OSTONn"ERLIN 4HEPUBLISHERANDEDITORCANGIVENOGUARANTEEFORTHEINFORMATIONONDRUGDOSAGEANDADMINISTRATIONCONTAINEDINTHIS PUBLICATION4HERESPECTIVEUSERMUSTCHECKITSACCURACYBYCONSULTINGOTHERSOURCESOFREFERENCEINEACHINDIVIDUALCASE 4HEUSEOFREGISTEREDNAMES TRADEMARKSETCINTHISPUBLICATION EVENIFNOTIDENTIFIEDASSUCH DOESNOTIMPLYTHAT THEYAREEXEMPTFROMTHERELEVANTPROTECTIVELAWSANDREGULATIONSORFREEFORGENERALUSE 4HISWORKISSUBJECTTOCOPYRIGHT!LLRIGHTSARERESERVED WHETHERTHEWHOLEORPARTOFTHEMATERIALISCONCERNED SPECIFICALLYTHERIGHTSOFTRANSLATION REPRINTING RE USEOFILLUSTRATIONS RECITATION BROADCASTING REPRODUCTIONONMICRO FILMSORINOTHERWAYS ANDSTORAGEINDATABANKS&ORANYKINDOFUSE PERMISSIONOFTHECOPYRIGHTOWNERMUST BEOBTAINED ©"IRKHÊUSER6ERLAG!' "ASELq"OSTONq"ERLIN 0/"OX #( "ASEL 3WITZERLAND 0ARTOF3PRINGER3CIENCE"USINESS-EDIA 0RINTEDONACID FREEPAPERPRODUCEDFROMCHLORINE FREEPULP4#&∞ #OVERDESIGN-ARKUS%TTERICH "ASEL #OVERILLUSTRATION%NDOTHELIALCELLPROLIFERATIONINRATSYNOVIUMFOLLOWINGINTRA ARTICULARINJECTIONOFNMOLCALCITONIN GENE RELATEDPEPTIDE%NDOTHELIALCELLSAREMARKEDINRED#$ PROLIFERATINGNUCLEIAREBLACKBROWNPROLIFERATING CELLNUCLEARANTIGEN ANDALLOTHERNUCLEIINTHESECTIONAREMARKEDBLUEWHITE$!0) 7ITHFRIENDLYPERMISSIONBY0AUL -APP 0RINTEDIN'ERMANY )3".     E )3".     

WWWBIRKHAUSERCH

#ONTENTS

,ISTOFCONTRIBUTORS                                                                 

VII

0REFACE

IX

0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH .EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION 



0ETER#4AYLOR 4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION HYPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU                                                   



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA $ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS 



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI 4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS



0ATRICK!UGUSTE &RANÎOIS6INCENT 'IULIO'ABBIANIAND!LEXIS$ESMOULIÒRE 4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS                 



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH #HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS



#HANDAN!!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL03EED -ODELINGANGIOGENESISININFLAMMATION



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS !NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS





)NDEX 

,ISTOFCONTRIBUTORS

œ…>““i`Ê
ˆÊ
Ž…>Û>˜ˆ]Ê i˜˜i`ÞÊ ˜Ã̈ÌÕÌiÊ œvÊ ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê >VՏÌÞÊ œvÊ i`ˆ‡ Vˆ˜i]Ê“«iÀˆ>Ê œi}i]Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃi>ÀV…Ê >“«>ˆ}˜Ê Ո`ˆ˜}]ÊÈxÊ
ëi˜i>Ê,œ>`]Ê œ˜`œ˜Ê7ÈÊn]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\Ê

…>˜`>˜Ê
>“]Ê œ˜iÊEÊœˆ˜ÌÊ1˜ˆÌ]Ê7ˆˆ>“Ê>ÀÛiÞÊ,iÃi>ÀV…ʘÃ̈ÌÕÌi]Ê >À̽ÃÊ>˜` ̅iÊ œ˜`œ˜Ê -V…œœÊ œvÊ i`ˆVˆ˜iÊ >˜`Ê i˜ÌˆÃÌÀÞ]Ê …>ÀÌiÀ…œÕÃiÊ -µÕ>Ài]Ê œ˜`œ˜]

£ÊÈ +]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\ÊV°>°>>“Jµ“Տ°>V°ÕŽ *>ÌÀˆVŽÊ
Õ}ÕÃÌi]Ê - ,]Ê1nn™]Ê œÀ`i>ÕÝ]ÊÎÎäÇÈÊÀ>˜ViÆÊ1˜ˆÛiÀÈÌÞÊ6ˆV̜ÀÊ-i}>‡ i˜Ê œÀ`i>ÕÝÊÓ]ÊÎÎäÇÈÊ œÀ`i>ÕÝ]ÊÀ>˜ViÆÊi‡“>ˆ\Ê«>ÌÀˆVŽ°>Õ}ÕÃÌiJˆ˜ÃiÀ“°vÀ *>ÕÊ œÛˆi‡ >Å]Ê -œÕÌ…Ê 7iÃÌÊ /…>“iÃÊ ˜Ã̈ÌÕÌiÊ vœÀÊ ,i˜>Ê ,iÃi>ÀV…]Ê -Ì°Ê iˆiÀ œÃ«ˆÌ>]Ê7ÀÞ̅iÊ>˜i]Ê >ÀÅ>Ìœ˜]Ê-ÕÀÀiÞÊ-xÊ£

]Ê1
i݈ÃÊ iӜՏˆmÀi]Ê i«>À̓i˜ÌʜvÊ*…ÞȜœ}Þ]Ê>VՏÌÞʜvÊ*…>À“>VÞ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ˆ“œ}iÃ]ÊÓ]ÊÀÕiÊ`ÕÊ œVÌiÕÀÊ>ÀV>˜`]ÊnÇäÓxʈ“œ}iÃÊVi`iÝ]ÊÀ>˜ViÆÊ i‡“>ˆ\Ê>i݈ð`iӜՏˆiÀiJ՘ˆˆ“°vÀ ˆÕˆœÊ >LLˆ>˜ˆ]Ê i˜ÌÀiÊ j`ˆV>Ê 1˜ˆÛiÀÈÌ>ˆÀi]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ *>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ““Õ˜œœ}Þ]ÊÓää{Êi˜iÛ>]Ê-܈ÌâiÀ>˜`ÆÊ i‡“>ˆ\Ê}ˆÕˆœ°}>LLˆ>˜ˆJ“i`iVˆ˜i°Õ˜ˆ}i°V…
ˆÃ>Ê °ÊœV…]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvʈV…ˆ}>˜Êi>Ì…Ê-ÞÃÌi“]Ê i«>À̓i˜ÌʜvʘÌiÀ˜>Êi`ˆ‡ Vˆ˜i]Ê ˆÛˆÃˆœ˜ÊœvÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê
˜˜Ê
ÀLœÀ]Ê]Ê1-
*>ՏÊ°Ê>««]Ê
V>`i“ˆVÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ œÌ̈˜}…>“]Ê ˆ˜ˆV>Ê-Vˆi˜Vià Ո`ˆ˜}]Ê œÌ̈˜}…>“Ê ˆÌÞʜëˆÌ>]ÊÕVŽ˜>Ê,œ>`]Ê œÌ̈˜}…>“Ê xÊ£Ê* ]Ê1Æ i‡“>ˆ\Ê«>Տ°“>««J˜œÌ̈˜}…>“°>V°ÕŽ

VII

,ISTOFCONTRIBUTORS F B

Ü>Ê *>iœœ}]Ê i˜˜i`ÞÊ ˜Ã̈ÌÕÌiÊ œvÊ ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê >VՏÌÞÊ œvÊ i`ˆVˆ˜i]Ê “«iÀˆ>Ê

œi}i]Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,iÃi>ÀV…Ê >“«>ˆ}˜Ê Ո`ˆ˜}]Ê ÈxÊ
ëi˜i>Ê ,œ>`]Ê œ˜`œ˜Ê 7ÈÊ n]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\Êi°«>iœœ}Jˆ“«iÀˆ>°>V°ÕŽ >ÀVœÊ *ÀiÃÌ>]Ê 1˜ˆÌÊ œvÊ i˜iÀ>Ê *>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ““Õ˜œœ}Þ]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ ˆœ‡ “i`ˆV>Ê-Vˆi˜ViÃÊ>˜`Ê ˆœÌiV…˜œœ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ÀiÃVˆ>]Ê6ˆ>iÊ ÕÀœ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃVˆ>]ÊÌ>ÞÆÊi‡“>ˆ\Ê«ÀiÃÌ>J“i`°Õ˜ˆLðˆÌ

i˜>Ê ,ˆLœ`ˆ]Ê 1˜ˆÌÊ œvÊ i˜iÀ>Ê *>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ““Õ˜œœ}Þ]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ ˆœ‡ “i`ˆV>Ê-Vˆi˜ViÃÊ>˜`Ê ˆœÌiV…˜œœ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ÀiÃVˆ>]Ê6ˆ>iÊ ÕÀœ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃVˆ>]ÊÌ>Þ ˆV…>iÊ *°Ê -ii`]Ê i˜ÌÀiÊ vœÀÊ Ý«iÀˆ“i˜Ì>Ê i`ˆVˆ˜iÊ >˜`Ê ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê 7ˆˆ>“ >ÀÛiÞÊ,iÃi>ÀV…ʘÃ̈ÌÕÌi]Ê >À̽ÃÊ>˜`Ê̅iÊœ˜`œ˜Ê-V…œœÊœvÊi`ˆVˆ˜iÊ>˜`Ê i˜ÌˆÃÌÀÞ]Ê

…>ÀÌiÀ…œÕÃiÊ-µÕ>Ài]Êœ˜`œ˜]Ê £ÊÈ +]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\ʓ°«°Ãii`Jµ“Տ°>V°ÕŽÊÊ -ˆÛ>˜œÊ-œââ>˜ˆ]Ê1˜ˆÌʜvÊi˜iÀ>Ê*>̅œœ}ÞÊ>˜`Ê““Õ˜œœ}Þ]Ê i«>À̓i˜ÌʜvÊ ˆœ‡ “i`ˆV>Ê-Vˆi˜ViÃÊ>˜`Ê ˆœÌiV…˜œœ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ ÀiÃVˆ>]Ê6ˆ>iÊ ÕÀœ«>Ê££]ÊÓx£ÓÎ ÀiÃVˆ>]ÊÌ>ÞÆÊi‡“>ˆ\ÊÜââ>˜ˆJ“i`°Õ˜ˆLðˆÌ <œÌ?˜Ê -âiŽ>˜iVâ]Ê ,…iՓ>̜œ}ÞÊ ˆÛˆÃˆœ˜]Ê /…ˆÀ`Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ i`ˆVˆ˜i]Ê 1˜ˆ‡ ÛiÀÈÌÞÊ œvÊ iLÀiVi˜Ê i`ˆV>Ê >˜`Ê i>Ì…Ê -Vˆi˜ViÃÊ i˜ÌiÀ]Ê ÓÓÊ ÀˆVâÊ ÃÌÀiiÌ]Ê {ää{Ê iLÀiVi˜]Ê՘}>ÀÞÆÊi‡“>ˆ\ÊÃâiŽ>˜iVâJˆˆˆLi°`œÌi°…Õ *iÌiÀÊ °Ê/>ޏœÀ]Êi˜˜i`ÞʘÃ̈ÌÕÌiʜvÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê>VՏÌÞʜvÊi`ˆVˆ˜i]Ê“«iÀˆ>Ê

œi}i]Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,iÃi>ÀV…Ê >“«>ˆ}˜Ê Ո`ˆ˜}]Ê ÈxÊ
ëi˜i>Ê ,œ>`]Ê œ˜`œ˜Ê 7ÈÊ n]Ê1ÆÊi‡“>ˆ\Ê«iÌiÀ°V°Ì>ޏœÀJˆ“«iÀˆ>°>V°ÕŽ À>˜XœˆÃÊ 6ˆ˜Vi˜Ì]Ê i˜ÌÀiÊ œÃ«ˆÌ>ˆiÀÊ 1˜ˆÛiÀÈÌ>ˆÀi]Ê i«>À̓i˜ÌÊ œvÊ *…ÞȜœ}Þ] nÇä{Óʈ“œ}iÃ]ÊÀ>˜ViÆÊi‡“>ˆ\ÊvÀ>˜VœˆÃ°Ûˆ˜Vi˜ÌJ՘ˆˆ“°vÀ >ۈ`Ê
°Ê7>Ã…]Ê
V>`i“ˆVÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ œÌ̈˜}…>“]Ê ˆ˜ˆV>Ê-Vˆ‡ i˜ViÃÊ Õˆ`ˆ˜}]Ê œÌ̈˜}…>“Ê ˆÌÞʜëˆÌ>]ÊÕVŽ˜>Ê,œ>`]Ê œÌ̈˜}…>“Ê xÊ£Ê* ]Ê 1ÆÊi‡“>ˆ\Ê`>ۈ`°Ü>Ã…J˜œÌ̈˜}…>“°>V°ÕŽ

ˆÀÞÃÊ7ˆˆ>“Ã]Ê
V>`i“ˆVÊ,…iՓ>̜œ}Þ]Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞʜvÊ œÌ̈˜}…>“]Ê ˆ˜ˆV>Ê-Vˆ‡ i˜ViÃÊ Õˆ`ˆ˜}]Ê œÌ̈˜}…>“Ê ˆÌÞʜëˆÌ>]ÊÕVŽ˜>Ê,œ>`]Ê œÌ̈˜}…>“]Ê xÊ£* ] 1

VIII

0REFACE

/…ˆÃÊLœœŽÊLÀˆ˜}ÃÊ̜}i̅iÀÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊÃÕLiVÌÃÊ>Ê`ˆÀiV̏ÞÊÀi>Ìi`Ê̜Ê̅iÊ«ÀœViÃÃiÃÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê 7…ˆÃÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê V>˜ViÀÊ ˆÃÊ >Ê ÜiÊ `ivˆ˜i` vˆi`]Ê Ì…iÊ «ÀœViÃÃiÃÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÛiÊ LœÌ…Ê `ˆvviÀi˜ViÃÊ >˜`Êȓˆ>ÀˆÌˆiðÊœÀÊ̅ˆÃÊÀi>ܘÊÜiʅ>ÛiÊÃiÌʜÕÌÊ̜ʫÀœÛˆ`iÊ>ÊÀiÜÕÀViÊ`iÌ>ˆˆ˜}Ê̅iÊ Ài>̈œ˜Ã…ˆ«ÊLiÌÜii˜ÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊ«ÀœViÃÃÊ>˜`Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…>ÌʜVVÕÀÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê`ˆÃi>Ãi° /…iÊ VœiV̈œ˜Ê ˆÃÊ >ÀÀ>˜}i`Ê >VVœÀ`ˆ˜}Ê ÌœÊ Û>ÀˆœÕÃÊ ViÃÊ >˜`Ê ÃÞÃÌi“ÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ >˜`Ê Ì…iÊ ÀœiÊ Ì…iÞÊ «>ÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «ÀœViÃðÊ-œ“iʜvÊ̅iÃiÊܜՏ`ʘœÌʘœÀ“>ÞÊLiÊ>ÃVÀˆLi`Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃiÃ]ÊLÕÌ ˆÕÃÌÀ>ÌiÊ̅iÊ̅>Ìʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʘœÌÊ>ÃÊ>ÊÀiÃՏÌʜvʜ˜iÊViÊœÀÊÃ̈“Õ‡ ÕÃ]Ê LÕÌÊ >Ê VՏ“ˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÕ>ÀÊ >˜`Ê “œiVՏ>ÀÊ Ài뜘ÃiÃ°Ê Ê /…ˆÃÊ ˆÃÊ Ìˆi`Ê̜}i̅iÀÊ܈̅ÊÌܜÊV…>«ÌiÀÃʜ˜Ê̅iÊvˆ˜>Êˆ˜Êۈۜ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ˜>“iÞÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘ÃiðÊ/…iÀiÊ>Àiʓ>˜Þ ˆ˜ÊۈÌÀœÊ>˜`ʜ̅iÀÊȓ«i ˆ˜ÊۈۜÊÃÞÃÌi“ÃÊ`iÃVÀˆLi`ʈ˜Ê̅iʏˆÌiÀ>ÌÕÀiÊvœÀÊÃÌÕ`ވ˜}Ê«ÕÀiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÕÌʘœÌÊ ÃœÊ“>˜Þʈ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiհʘÊv>VÌÊ̅iÊ«ÀiÃi˜Viʜvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ÊÃÕV…Ê ÃÞÃÌi“ÃʈÃÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê>˜Ê՘Ü>˜Ìi`Ê>˜`ÊVœ˜vœÕ˜`ˆ˜}Ê>ÀÌiv>VÌ°Ê-œÊÜiÊviÌʈÌʈ“«œÀ‡ Ì>˜ÌÊ̜ʈ˜VÕ`i`Ê̅iʓœ`iˆ˜}ʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvœÀÊÀiÃi>ÀV…Ê>˜`Ê`ÀÕ}Ê `ˆÃVœÛiÀÞ]Ê>˜`ʓœÀiʈ“«œÀÌ>˜ÌÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>ÃÊ>ÊVˆ˜ˆV>Ê“>˜ˆviÃÌ>̈œ˜ÊœvÊ V…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãi]ʈ˜Ê܅ˆV…Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ«>ÞÃÊ>Ê«ÀœvœÕ˜`ÊÀœiʘœÌʍÕÃÌ ˆ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ«>˜˜ÕÃ]ÊLÕÌʈÌÃÊiÀœÃˆÛiÊ>˜`Ê`iLˆˆÌ>̈˜}ÊVœ˜ÃiµÕi˜Við /…ˆÃÊ VœiV̈œ˜Ê ˆÃÊ œ˜ÞÊ Ì…iÊ Ìˆ«Ê œvÊ Ì…iÊ ÀiÃi>ÀV…Ê ˆ˜Ê ̅ˆÃÊ >Ài>]Ê >˜`Ê ÜiÊ …œ«iÊ Üˆ i˜VœÕÀ>}iÊ Üˆ`iÀÊ Ài>`ˆ˜}Ê >˜`Ê ˆ˜ÌiÀiÃÌ]Ê >˜`Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ ÀiÃi>ÀV…Ê ˆ˜ÌœÊ ̅ˆÃÊ iÝ«>˜`ˆ˜} >˜`ʅˆ}…ÞÊÀiiÛ>˜ÌÊ̜«ˆVʜvÊÀiÃi>ÀV…Ê>˜`ʈ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊ˜iÜÊ̅iÀ>«iṎVðÊÌÊ܈Ê LiʜvÊ}Ài>Ìʈ˜ÌiÀiÃÌÊ̜ÊvœœÜÊ̅ˆÃÊÃÕLiVÌʈ˜ÌœÊ̅iʘiÝÌÊ`iV>`i]Ê>˜`ÊÃiiÊ̅iÊÀiÃՏÌà >««ˆi`Ê̜Ê̅iÊVˆ˜ˆV° /…iÊ i`ˆÌœÀÃÊ ÜˆÃ…Ê ÌœÊ Ì…>˜ŽÊ >Ê œvÊ Ì…iÊ Vœ˜ÌÀˆLÕ̜ÀÃÊ ÌœÊ Ì…ˆÃÊ ÛœÕ“i]Ê ÃÕV…Ê ܜÀŽÃÊ œvÊÃV…œ>Àň«ÊÀiµÕˆÀiÊ}Ài>ÌÊ`i`ˆV>̈œ˜Ê>˜`Ê>««ˆV>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊLÕÃÞʓœ`iÀ˜ÊܜÀ`Ê œvÊÀiÃi>ÀV…]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ̅iÊÃiÀˆiÃÊi`ˆÌœÀÊ°Ê*>À˜…>“Ê>˜`Ê ˆÀŽ…BÕÃiÀÊvœÀÊ̅iˆÀʅi«] «>̈i˜Vi]Ê>˜`Ê>œÜˆ˜}Ê̅iʜ««œÀÌ՘ˆÌÞÊvœÀÊ«ÕLˆÃ…ˆ˜}Ê̅ˆÃÊLœœŽ°
«ÀˆÊÓäänÊ

ˆV…>iÊ*°Ê-ii` >ۈ`Ê
°Ê7>Ã…

IX

.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION 0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM #LINICAL3CIENCES"UILDING .OTTINGHAM #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM.'0" 5+

.EWBLOODVESSELFORMATION œœ`ÊÛiÃÃiÃÊV>˜ÊLiÊvœÀ“i`Ê̅ÀœÕ}…ÊÌܜÊ`ˆvviÀi˜ÌʓiV…>˜ˆÃ“Ã\ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃʜÀ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Q£R°Ê /…iÊ vˆÀÃÌÊ “iV…>˜ˆÃ“Ê ˆÃÊ `i«i˜`i˜ÌÊ œ˜Ê ̅iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊvÀœ“ʈ““>ÌÕÀiʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃ]Ê>˜`ʅ>ÃÊLii˜ÊÌÀ>`ˆÌˆœ˜>ÞÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLi ÀiÃÌÀˆVÌi`Ê̜Ê̅iÊi>ÀÞÊÃÌ>}iÃʜvÊi“LÀޜÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ̅iÊëÀœṎ˜} œvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊvÀœ“Ê«Ài‡i݈Ã̈˜}ʜ˜iðÊ/…ˆÃʓ>ÞʜVVÕÀÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÞÊ`ÕÀˆ˜} ̅iÊvi“>iÊÀi«Àœ`ÕV̈ÛiÊVÞViʜÀÊ«>̅œœ}ˆV>ÞÊ`ÕÀˆ˜}ÊÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅]Ê`ˆ>LïVÊÀï‡ ˜œ«>̅ÞÊ>˜`ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°ÊÌʓ>ÞÊLiÊLi˜ivˆVˆ>]ÊvœÀÊiÝ>“«iÊ`ÕÀˆ˜}Êܜ՘`Ê Ài«>ˆÀ]ʜÀÊ`iÌÀˆ“i˜Ì>]ÊvœÀÊiÝ>“«iʈ˜ÊÌՓœÕÀÃʜÀÊÀ«>̅ˆiðÊ"˜iʜvÊ̅iÊÀi}Տ>‡ ̜ÀÃÊ̅>Ìʓ>ÞÊVœ˜ÌÀœÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ̅iʘiÀۜÕÃÊÃÞÃÌi“°Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>Àiʎ˜œÜ˜Ê ̜ʅ>ÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʈ˜ÊۈÌÀœÊ>˜` ˆ˜Êۈۜ°Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>ÀiÊÀii>Ãi`ʈ˜Ê>VÕÌi ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Ài뜘ÃiÃÊ LÕÌÊ Ì…iˆÀÊ ÀœiÊ `ÕÀˆ˜}Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ˆÃÊ “ÕV…Ê iÃà ViÀÌ>ˆ˜°Ê/…iÀiÊ>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊ>Ê`i«ïœ˜ÊœvʘiÀÛiÃʈ˜Ê̈ÃÃÕiÃÊ>ÃÊ̅iÞÊLiVœ“iÊV…Àœ˜ˆ‡ V>Þʈ˜v>“i`°Ê/…ˆÃʓ>ÞÊLiÊÀi>Ìi`Ê̜Ê̅iʈ˜>LˆˆÌÞʜvʘiÀÛiÃÊ̜Ê}ÀœÜÊ>ÌÊ̅iÊÃ>“i À>ÌiÊ>ÃÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}Ê̈ÃÃÕiʜÀÊ`ÕiÊ̜Ê>Ê`ˆÀiVÌÊ̜݈VÊivviVÌʜvʜ˜iʜÀʓœÀiÊVœ“«œ˜i˜ÌÃÊ œvÊ̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiÕ°Ê1˜`iÀÊÃÕV…ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊÜiÊ«œÃÌՏ>ÌiÊ̅>Ìʜ̅iÀÊ«i«Ìˆ`iÃÊ “>ÞÊÌ>ŽiʜÛiÀÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÀœiÃʜvʘiÕÀœ˜>ÞÊ`iÀˆÛi`Ê«i«Ìˆ`iÃ]Êܓï“iÃÊṎˆÃ‡ ˆ˜}Ê̅iÊÃ>“iÊÀiVi«ÌœÀÃʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê
ÃÊÜiÊ>ÃÊ«Àœ“œÌiÀÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ] ̅iÀiʈÃÊ>ÃœÊ>Ê}ÀœÕ«ÊœvʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ̅>ÌÊ>ÀiÊLiVœ“ˆ˜}ʈ˜VÀi>Ș}ÞÊÀiVœ}˜ˆÃi`Ê>à Liˆ˜}Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê*i«Ìˆ`iÃÊÀii>Ãi`ÊvÀœ“Ê̅iÊ«iÀˆ«…iÀ>ÊÌiÀ“ˆ˜>ÃʜvʘiÀÛiÃʓ>Þ Ì…iÀivœÀiÊiˆÌ…iÀÊv>VˆˆÌ>ÌiʜÀÊÃÕ««ÀiÃÃÊ̈ÃÃÕiÊ}ÀœÜ̅°

.EUROGENICINFLAMMATION -̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ՘“Þiˆ˜>Ìi`ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀiÃÊ«Àœ`ÕViÃÊ>ʏœV>ÊÀi뜘ÃiÊÌiÀ“i` ¼˜iÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜½]Ê܅ˆV…ʈÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ʈ˜Ê̅iÊΈ˜ÊLÞÊ̅iÊ܅i>Ê>˜`Êv>Ài Ài>V̈œ˜ÊQÓR°Ê
˜Ê¼>ݜ˜ÊÀiviݽʈÃÊ>ÃœÊ«Àœ«œÃi`Ê܅iÀiLÞÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛi

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

vˆLÀiÃÊvœœÜˆ˜}Ê̈ÃÃÕiʈ˜ÃՏÌÊÀiÃՏÌÃʘœÌʜ˜Þʈ˜Êˆ“«ÕÃiÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜Ê̜Ê̅iÊVi˜ÌÀ>Ê ˜iÀۜÕÃÊÃÞÃÌi“ÊLÕÌÊ>ÃœÊÀiÛiÀÃiÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊiÝÌi˜ÃˆÛiÊ>ÀLœÀˆÃ>̈œ˜ÃʜvÊ ˜iÀÛiÊvˆLÀiÃ]Ê܅ˆV…ÊvœœÜÊ>˜`ÊÌiÀ“ˆ˜>Ìiʘi>ÀÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ°Ê/…ˆÃʘiÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê ˆÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Lˆœœ}ˆV>ÞÊ >V̈ÛiÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ QÎR°Ê /…iÃiÊ «i«Ìˆ`iÃÊ >ÀiÊ Ãޘ̅iÈÃi`ʈ˜Ê̅iÊÓ>Ê>˜`ʓi`ˆÕ“‡Ãˆâi`Ê`œÀÃ>ÊÀœœÌÊ}>˜}ˆœ˜ÊViÊLœ`ˆiÃÊ>˜`Ê>Ài ÌÀ>˜Ã«œÀÌi`Êۈ>Ê՘“Þiˆ˜>Ìi`ÊÃi˜ÃœÀÞÊvˆLÀiÃÊ̜Ê̅iÊ«iÀˆ«…iÀ>Ê̈ÃÃÕiÃÊ>˜`ÊVi˜ÌÀ>ÞÊ ÌœÊÃޘ>«ÌˆVÊÌiÀ“ˆ˜>ÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊÃÕ«iÀvˆVˆ>Ê>“ˆ˜>iÊÊ>˜`ÊʜvÊ̅iÊ`œÀÃ>Ê…œÀ˜ÊœvÊ̅i 눘>ÊVœÀ`°Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê­-*®]ÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i ­ ,*®]ÊÛ>Ü>V̈Ûiʈ˜ÌiÃ̈˜>Ê«i«Ìˆ`iÊ­6*®Ê>˜`Êܓ>̜ÃÌ>̈˜Ê­-"®Ê…>ÛiÊ>ÊLii˜Ê Ài«œÀÌi`Ê>ÃÊLiˆ˜}Ê«ÀiÃi˜Ìʈ˜ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀið

30ANDTHETACHYKININS -*ʈÃʜ˜iʜvÊ̅iÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Êv>“ˆÞʜvʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ̅>ÌÊÅ>ÀiÊ>ÊVœ““œ˜ÊV>ÀLœÝޏ ÌiÀ“ˆ˜>ÊÃiµÕi˜ViÊq8Ê̅ÀœÕ}…Ê܅ˆV…Ê̅iÞÊLˆ˜`Ê̜Ê̅iʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê}ÀœÕ«ÊœvÊ ViÊ ÃÕÀv>Vi]Ê Ê «ÀœÌiˆ˜‡VœÕ«i`Ê ÀiVi«ÌœÀÃ]Ê £]Ê Ó >˜`Ê Î Q{]Ê xR°Ê /…iÊ V>ÃÈVÊ “>““>ˆ>˜ÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ>ÀiÊ-*]ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê
Ê­ 
®Ê>˜`ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê Ê­  ®Ê>˜` >ÀiÊ i˜Vœ`i`Ê LÞÊ Ì…iÊ /
£ >˜`Ê /
Î }i˜iÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê ˜iÀۜÕÃÊ̈ÃÃÕiÃ°Ê œÌ…Ê-*Ê>˜`Ê 
Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊvˆ˜iÊ՘“Þiˆ˜>Ìi`Ê>˜`Ê̅ˆ˜ÞÊ “Þiˆ˜>Ìi`Ê Ãi˜ÃœÀÞÊ ˜iÀÛiÃ°Ê -*]Ê 
Ê >˜`Ê  Ê …>ÛiÊ Ài>̈ÛiÊ ÃiiV̈ۈ̈iÃÊ >˜`Ê …ˆ}… >vvˆ˜ˆÌˆiÃÊvœÀÊ £]Ê Ó >˜`Ê ÎÊÀiVi«ÌœÀÃ]ÊÀiëiV̈ÛiÞÊQÈR°Ê-*ÊV>˜Êˆ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê`ˆÀiVÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ £ÊÀiVi«ÌœÀÃÊQÇ]ÊnR°

30INVITRO O EFFECTS ˜ÊۈÌÀœ -*ÊV>˜Êˆ˜VÀi>ÃiÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊvÀœ“Ê>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊÜÕÀViÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}ÊLœÛˆ˜iÊ>œÀÌ>]ʅՓ>˜ÊՓLˆˆV>Ê>˜`ÊVœÀœ˜>ÀÞÊÛi˜ÕiðÊ/…ˆÃÊi˜…>˜Vi`Ê«Àœ‡ ˆviÀ>̈œ˜ÊˆÃʓˆ“ˆVŽi`ÊLÞÊÃiiV̈ÛiÊ £ >}œ˜ˆÃÌÃÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞÊ £Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌð -*Ê>˜`Ê £ÊÀiVi«ÌœÀÊ>}œ˜ˆÃÌÃÊ>ÃœÊi˜…>˜ViÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ“ˆ}À>̈œ˜ÊQ™RÊ>˜`Ê̅i vœÀ“>̈œ˜ÊœvÊÌÕLՏiÃÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜ÊVœ>}i˜Ê}iÃÊQ£ä]Ê££R°Ê/…iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê ivviVÌÃÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ LiÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ ˜ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ ­ "®Ê ȘViÊ Ì…iÞÊ >Ài LœVŽi`ÊLÞʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ "ÊÃޘ̅>ÃiÊQÈR°Ê "Ê`œ˜œÀÃÊ>˜`Ê-*Ê>ÃœÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÊ̅iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÓÊ­‡Ó®Êˆ˜ÊVœÀœ˜>ÀÞ Ûi˜Õ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`]ÊVœÀÀi뜘`ˆ˜}Þ]ʈ““Õ˜œLœVŽ>`iʜvʇÓʈ˜…ˆLˆÌà -*‡ˆ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊQ£ÓR° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜ʈÌÃÊ>V̈œ˜Ãʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê-*ʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê̜ʅ>ÛiʓՏ‡ ̈«iÊivviVÌÃʜ˜ÊœÌ…iÀÊViÊÌÞ«iÃʈ˜ÊۈÌÀœ]Ê܅ˆV…Ê“>ÞÊÜiÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ʈÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞ ˆ˜Êۈۜ°Ê
˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ̅>Ìʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`ÊvœœÜˆ˜}ÊÃ̈“Տ>̈œ˜ ܈̅Ê-*ʈ˜VÕ`iÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®‡α ]ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£]ʇÈ]ʇn]ʇ £äÊ>˜`ʅˆÃÌ>“ˆ˜i°Ê/…iÃiÊv>V̜ÀÃʓ>ÞÊLiÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃ



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

Q£Î]Ê£{R]Ê«œÞ“œÀ«…œ˜ÕVi>ÀʏiÕVœVÞÌiÃÊQ£xR]ʘiÕÀœ}ˆ>Ê>˜`Ê>ÃÌÀœVÞÌiÃÊQ£È]Ê£ÇRÊ>˜` “>ÃÌÊViÃÊQ£nR° /…iÊ Ó >˜`Ê ÎÊ ÀiVi«ÌœÀÊ >}œ˜ˆÃÌÃÊ 
Ê >˜`Ê  Ê …>ÛiÊ ˜œÌÊ Lii˜Ê vœÕ˜`Ê Ìœ ˆ˜VÀi>ÃiÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê “ˆ}À>̈œ˜ ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ Qn]Ê ™RÊ œÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ Q£™R°

30 INVIVO O EFFECTS -*‡ˆ“«Ài}˜>Ìi`Ê «iiÌÃÊ Ã̈“Տ>ÌiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ }ÀœÜÌ…Ê ˆ˜Ê ̅iÊ À>LLˆÌÊ VœÀ˜i>Ê QnR°Ê ˆ}… `œÃiÃÊ œvÊ -*Ê ˆ˜`ÕVi`Ê LœÌ…Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê Ü…iÀi>ÃÊ œÜiÀÊ `œÃiÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÊˆ˜vˆÌÀ>Ìi°Ê-*ÊV>˜Ê>ÃœÊ i˜…>˜ViÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>Ê “œ`iÊ ˆ˜Ê ̅iÊ À>Ì Q£™R°Ê˜Ê̅ˆÃʓœ`i]Ê«œÞi̅iÀÊ뜘}iÃÊ>Àiʈ˜ÃiÀÌi`ÊLi˜i>̅Ê̅iÊ`œÀÃ>ÊΈ˜ÊœvÊ>ÊÀ>Ì >˜`Ê «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê >}i˜ÌÃÊ >ÀiÊ ˆ˜ÌÀœ`ÕVi`Ê LÞÊ “i>˜ÃÊ œvÊ >˜Ê ˆ˜`Üiˆ˜}Ê V>˜˜Õ>°
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʓi>ÃÕÀi`ÊLÞʈ˜VÀi>Ãi`ÊvˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>ÃÊ>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜ Lœœ`Ê vœÜ]Ê ˆ˜`ˆV>Ìi`Ê LÞÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê À>ÌiÃÊ œvÊ £ÎÎ8i˜œ˜Ê Vi>À>˜ViÊ vÀœ“Ê ̅iÊ Ã«œ˜}i° -ÕV…ÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃÊŜÜÊ̅>ÌÊ-*ÊV>˜ÊÃ̈“Տ>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ LÕÌÊ`œÊ˜œÌÊ}ˆÛiÊ Ì…iÊ Vœ“«iÌiÊ «ˆVÌÕÀi°Ê œÀÊ ˆ˜ÃÌ>˜Vi]Ê £ ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ `œÊ ˜œÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ L>Ã> >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ʓœ`i]ʈ˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌÊ̜Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœLÃiÀÛi`Ê vœœÜˆ˜}Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ ‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ >˜`Ê Vœ“Lˆ˜i`Ê ˆ““Õ˜œL‡ œVŽ>`iÊ œvÊ ‡Ó]Ê ‡nÊ >˜`Ê / ‡α Ê QÓäR°Ê "̅iÀÊ v>V̜ÀÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê `ÕÀˆ˜} ˆ˜v>““>̈œ˜Ê“>ÞÊÀi«ˆV>ÌiÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ-*°Ê £ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌà >œ˜iÊ`œÊ˜œÌʈ˜…ˆLˆÌÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊ̅iʈ˜iV̈œ˜Êœvʈ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>À V>ÀÀ>}ii˜>˜]ÊLÕÌÊÜiÀiÊ>LiÊ̜ÊÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>Þʈ˜…ˆLˆÌÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê܅i˜Ê}ˆÛi˜ Vœ˜VÕÀÀi˜ÌÞÊ܈̅Ê>ÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê Ó ÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊQÇR° "̅iÀÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê ˆ˜Ê ÛˆÛœÊ `ÕÀˆ˜}Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê “>ÞÊ i˜…>˜ViÊ̅iÊivviVÌÃʜvÊ-*ʜ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅°Ê-*‡ˆ˜`ÕVi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊˆÃ ÃޘiÀ}ˆÃi`ÊLÞÊ ,*]Ê܅ˆV…ʈÃÊVœ‡Àii>Ãi`Ê܈̅Ê-*ÊvœœÜˆ˜}ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊÃ̈“Տ>‡ ̈œ˜ÊQÓ£R°

#ALCITONINGENE RELATEDPEPTIDE /…iÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Êv>“ˆÞʜvÊ«i«Ìˆ`iÃÊVœ“«ÀˆÃiÃÊÈÝÊ`ˆÃ̈˜VÌʓi“LiÀÃ\ÊV>VˆÌœ˜ˆ˜]Ê>`Ài‡ ˜œ“i`Տˆ˜Ê­
®]Ê>“ޏˆ˜]ÊÌܜÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÃÊ ,*£Ê>˜`Ê ,*ÓÊ ­Ü…ˆV…Ê `ˆvviÀÊ LÞÊ ÎÊ >“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÀiÈ`ÕiÃÊ >˜`Ê …>ÛiÊ ˜œÊ Ž˜œÜ˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ v՘V̈œ˜>Ê `ˆvviÀi˜ViîÊ>˜`Ê̅iÊÀiVi˜ÌÞÊ`ˆÃVœÛiÀi`ʈ˜ÌiÀ“i`ˆ˜Ê­
Ó®°Ê ,*£ÊˆÃÊ>ÊÎLJ>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê«i«Ìˆ`iÊ܈̅Ê>ÊLJ>“ˆ˜œÊ>Vˆ`ÊÀiÈ`ÕiÊÀˆ˜}ʏˆ˜Ži`ÊLÞÊ>Ê`ˆÃՏ«…ˆ`iÊLÀˆ`}iÊLiÌÜii˜ «œÃˆÌˆœ˜ÃÊÓÊ>˜`ÊÇÊ>˜`ʅ>ÃÊ>˜Ê>“ˆ`>Ìi`Ê ÊÌiÀ“ˆ˜ÕÃÊQÓÓR°Ê՘V̈œ˜>Ê ,*ÊÀiVi«ÌœÀà >ÀiÊ >Ê …iÌiÀœ`ˆ“iÀˆVÊ £\£Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Vœ“«iÝÊ Vœ“«œÃi`Ê œvÊ Ì…iÊ …i«Ì>…iˆV>Ê V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê ÀiVi«ÌœÀ‡ˆŽiÊ ÀiVi«ÌœÀÊ ­ ,,®Ê >˜`Ê >˜Ê >VViÃÜÀÞÊ «ÀœÌiˆ˜Ê ÌiÀ“i`Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >V̈ۇ



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

ˆÌއ“œ`ˆvވ˜}Ê «ÀœÌiˆ˜Ê ­,
*£®Ê QÓÎR°Ê ,
*ÃÊ Vœ“«ÀˆÃiÊ >Ê v>“ˆÞÊ œvÊ Ì…ÀiiÊ Ãˆ˜}iÊ ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊQÓ{R°Ê/…iÊ,
*ÃÊ>ÀiÊV…>«iÀœ˜iÃÊvœÀÊÌÀ>vvˆVŽˆ˜}ʜvÊ ,, vÀœ“Ê ̅iÊ i˜`œ«>ӈVÊ ÀïVÕÕ“Ê >˜`Ê œ}ˆÊ >««>À>ÌÕÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ ViÊ ÃÕÀv>ViÊ >˜`Ê Ì…iÞÊ `iÌiÀ“ˆ˜iÊ̅iÊ}ÞVœÃޏ>̈œ˜ÊÃÌ>ÌiÊ>˜`Ê«…>À“>Vœœ}ˆV>Ê«Àœ«iÀ̈iÃʜvÊ ,,°Ê7…i˜ Vœ‡iÝ«ÀiÃÃi`Ê ÜˆÌ…Ê ,
*£]Ê ,,Ê Ã…œÜÃÊ >Ê «ÀiviÀi˜ViÊ vœÀÊ ,*Ê œÛiÀÊ
]Ê LÕÌÊ Ü…i˜ÊVœÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê܈̅Ê,
*ÓʜÀÊ,
*Î]Ê ,,ʈ˜ÌiÀ>VÌÃÊ܈̅ʅˆ}…iÀÊ>vvˆ˜ˆÌÞÊ vœÀÊ
ÊQÓxR° ,iVi«ÌœÀÊVœ“«œ˜i˜ÌÊ«ÀœÌiˆ˜Ê­, *®ÊˆÃÊ«ÀœL>LÞÊ>Ê̅ˆÀ`ÊVœ“«œ˜i˜ÌʜvÊ̅iÊ ,*Ê ÀiVi«ÌœÀÊ>˜`ʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊVœÕ«iÊ ,,Ê̜ÊViÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊQÓÈR°

#'20INVITRO OEFFECTS

,*ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘ ˆ˜ÊۈÌÀœ ̜Ê`ˆÀiV̏ÞÊÃ̈“Տ>ÌiʅՓ>˜ÊՓLˆˆV>ÊÛiˆ˜Êi˜`œÌ…i‡ ˆ>ÊViÃÊ̜ʫÀœˆviÀ>ÌiÊQÓÇR]ʈ˜`ˆV>̈˜}Ê>Ê«œÃÈLiÊÀœiʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ-ÕLÃiµÕi˜ÌÊ ˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Ãʅ>ÛiÊvœÕ˜`Ê ,*Ê̜ÊLiÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜Ê…Õ“>˜Ê«>Vi˜Ì>Ê`iÛiœ«‡ “i˜Ì]Ê Ã̈“Տ>̈˜}Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê >˜`Ê V>«ˆ>ÀއˆŽiÊ ÌÕLiÊ vœÀ“>̈œ˜ÊQÓnR°

vviVÌÃÊ œ˜Ê œÌ…iÀÊ ViÊ ÌÞ«iÃÊ ÀiiÛ>˜ÌÊ ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÛiÊ >ÃœÊ Lii˜Ê Ài«œÀÌi`°Ê Փ>˜Ê ŽiÀ>̈˜œVÞÌiÊ ViÊ ˆ˜iÃÊ >ÀiÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ܅i˜Ê iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ ,*Ê QәR°Ê /…ˆÃÊ “>ÞÊ LiÊ œvÊ «>À̈VՏ>À ˆ“«œÀÌ>˜ViÊ ˆ˜Ê `ˆÃi>ÃiÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÃœÀˆ>ÈÃÊ Ü…iÀiÊ Ì…iÊ `i˜ÃˆÌÞÊ œvÊ ,*‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÊvˆLÀiÃʈÃÊ>ÃœÊˆ˜VÀi>Ãi`ÊQÎäR°Ê ,*ʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê̜ʅ>ÛiÊÃ̈“Տ>̜ÀÞÊivviVÌÃÊ œ˜Ê“œ˜œVÞÌiÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃ°Ê ,*ÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êœvʇ£äÊQΣR°Ê /…ˆÃʜvviÀÃÊ>Ê«œÃÈLiÊiÝ«>˜>̈œ˜ÊvœÀÊ̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʇÓÊLÞÊ ,*ÊȘViʇ£ä ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ̅iÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ/£ÊÞ“«…œVÞÌiÃ]Ê܅ˆV…Ê«Àœ`ÕViÊ‡Ó°Ê ,*Ê«œÌi˜Ìˆ>ÌiÃÊ Ì…iÊ*-‡ˆ˜`ÕVi`ÊÀii>ÃiʜvÊ>˜œÌ…iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜i]ʇÈ]ÊvÀœ“Ê“ÕÀˆ˜iʓ>VÀœ‡ «…>}iÃ]Ê>˜ÊivviVÌÊ܅ˆV…ʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊi˜…>˜Vi`Ê«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ "Ê >˜`Ê«ÀœÃÌ>VÞVˆ˜ÊQÎÓR°

#'20INVIVO OEFFECTS /…iÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÊ Ài«œÀÌi`Ê ivviVÌÊ œvÊ ,*Ê ˆÃÊ ˆÌÃÊ >V̈œ˜Ê >ÃÊ >Ê «œÌi˜ÌÊ >ÀÌiÀˆ>Ê >˜`Ê Ûi˜œÕÃÊÛ>Ü`ˆ>̜À°Ê/…iÊÛ>ÜÀi>Ý>̈œ˜ÊÌœÊ ,*ÊV>˜ÊLiÊLœVŽi`ÊLÞÊ̅iÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>‡ ̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ «i«Ìˆ`iÊ vÀ>}“i˜ÌÊ ,*nqÎÇ]Ê >Ê ,*Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌ]Ê ˆ˜`ˆV>̈˜}Ê >Ê Ã«iVˆvˆVÊ ÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`Ê “iV…>˜ˆÃ“°Ê /…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ˆÃÊ ÛiÀÞÊ Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ ÌœÊ ,*°Ê ÌÊ ˆÃÊ Ì…iÊ “œÃÌÊ «œÌi˜ÌÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ Û>Ü`ˆ>̜ÀÊ Ž˜œÜ˜]Ê £ä‡vœ`Ê }Ài>ÌiÀ ̅>˜Ê̅iÊ«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜ÃÊ>˜`Ê£ääq£äää‡vœ`Ê}Ài>ÌiÀÊ̅>˜ÊœÌ…iÀÊÛ>Ü`ˆ>̜ÀÃÊÃÕV…Ê>à >ViÌޏV…œˆ˜i]Ê x‡…Þ`ÀœÝÞÌÀÞ«Ì>“ˆ˜iÊ >˜`Ê -*Ê QÎÎR°Ê *>Ó>Ê «ÀœÌiˆ˜Ê iÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜Ê ˆ˜Ê Ài뜘ÃiÊÌœÊ ,*ʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`]Ê܅iÀi>ÃÊ> β ‡>`Ài˜œÀiVi«ÌœÀÊ>}œ˜ˆÃÌ v>ˆi`Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ «ÀœÌiˆ˜Ê i>Ž>}iÊ `iëˆÌiÊ Vœ“«>À>LiÊ Û>Ü`ˆ>̜ÀÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê «œÃȇ



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

LÞʈ˜`ˆV>̈˜}Ê>Ê`ˆÀiVÌÊivviVÌʜvÊ ,*ʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊQÎ{R°Ê
`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ

,*ʈ“«ÀœÛiÃÊ̅iÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊΈ˜Êv>«ÃÊQÎxR°Ê/…ˆÃÊivviVÌÊÜ>Ãʈ˜ˆÌˆ>ÞÊ Ì…œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊ>ÊVœ˜ÃiµÕi˜Viʜvʈ˜VÀi>Ãi`Ê«iÀvÕȜ˜Ê`ÕiÊ̜Ê̅iʎ˜œÜ˜ÊÛ>Ü`ˆ>̜ÀÞ «Àœ«iÀ̈iÃʜvÊ ,*°ÊœÜiÛiÀ]ʈ˜Ê>ÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊÃÌÕ`Þ]Ê`œÃiÃʜvÊ ,*Ê̅>ÌÊ`ˆ`ʘœÌ ˆ˜`ÕViÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Lœœ`Ê vœÜ]Ê >ÃÊ “i>ÃÕÀi`Ê LÞÊ >ÃiÀÊ œ««iÀÊ vœÜ“iÌÀÞ]Ê Ã̈Ê «Àœ‡ “œÌi`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊΈ˜Êv>«ÃÊQÎÈR°Ê/…ˆÃʓ>ÞÊLiÊ>ÌÌÀˆLÕÌ>LiÊ̜Ê`iVÀi>Ãi`ʘiÕÌÀœ«…ˆÊ >VVՓՏ>̈œ˜ÊœÀÊ«Àœ“œÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð *Àiˆ“ˆ˜>ÀÞÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃʈ˜ÊœÕÀʏ>LœÀ>̜ÀÞʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Êœvʈ˜ÌÀ>‡ >À̈VՏ>ÀÊ ,*ʈ˜VÀi>ÃiÃÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Êˆ˜`iÝʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊÃޘœÛˆÕ“ ˆ˜Ê`œÃi‡`i«i˜`>˜Ìʓ>˜˜iÀÊQÎÇR°Ê/…iÃiÊÀiÃՏÌÃÊÀiµÕˆÀiÊvÕÀ̅iÀʈ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Ê̜Ê`iÌiÀ‡ “ˆ˜iÊ܅i̅iÀÊ̅ˆÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ>Ê`ˆÀiVÌ]ÊÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊivviVÌ°

3YMPATHETICNERVESANDNEUROPEPTIDE9 >ۈ˜}Ê Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê Ì…iÊ Ãi˜ÃœÀÞÊ ˜iÀۜÕÃÊ ÃÞÃÌi“Ê >˜`Ê ˆÌÃÊ «œÃÈLiÊ Vœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ê ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊÜiÊŜՏ`Ê>ÃœÊ“i˜Ìˆœ˜Ê̅iÊ«œÃÌ}>˜}ˆœ˜ˆVÊÃޓ«>̅ïVʘiÀÛiÃ]Ê܅ˆV… >Àiʈ˜ÊVœÃiÊ«ÀœÝˆ“ˆÌÞÊ̜Ê̅iÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʜvÊ̅iÊ«iÀˆ«…iÀ>ÊVˆÀVՏ>̈œ˜°Ê-ÕV…ʘiÀÛiÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜Ê ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ 9Ê ­ *9®°Ê *9Ê ˆÃÊ >Ê Îȇ>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ «ÀiÃi˜ÌÊ ˆ˜Ê ̅iÊ LÀ>ˆ˜]Ê >`Ài˜>Ê “i`Տ>Ê >˜`Ê Ãޓ«>̅ïVÊ ˜iÀÛiÃÊ >˜`Ê iÝÌÀ>˜iÕÀœ˜>ÞÊ ˆ˜Ê i˜`œ‡ ̅iˆ>ÊViÃ°Ê *9ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`ʈ˜Êi>ÀÞÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃʘœÌÊ̜ʅ>ÛiÊ>Ê«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊivviVÌ œ˜ÊVՏÌÕÀi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊQÓÇR°ÊœÜiÛiÀ]ʈ˜Ê“œÀiÊÀiVi˜ÌÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃʈÌʅ>ÃÊLii˜Ê ŜܘÊ̜ÊÃ̈“Տ>ÌiÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>`…iȜ˜]Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ʓˆ}À>̈œ˜Ê>˜`ÊV>«ˆ>ÀÞÊ vœÀ“>̈œ˜Ê QÎnR°Ê /…iÀiÊ >ÀiÊ vˆÛiÊ v՘V̈œ˜>Ê …Õ“>˜Ê *9Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ 9£q9x°Ê Փ>˜ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ 9£Ê >˜`Ê 9ÓÊ ÀiVi«ÌœÀÃÊ >˜`Ê >ÃœÊ `ˆ«i«Ìˆ`ÞÊ «i«Ìˆ`>ÃiÊ 6 ­ **6®°ÊÌʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ9ÓÊÀiVi«ÌœÀÃÊQΙR]Ê«œÃÈLÞʈ˜ÊVœ˜Õ˜V̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê 9xÊ ÀiVi«ÌœÀÃÊ >ÀiÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ *9½ÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ V>«>LˆˆÌÞ°Ê œ˜ÛiÀȜ˜Ê œvÊ *9ÊÌœÊ *9ÎqÎÈÊLÞÊ **6Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊ>Ê«ÀiÀiµÕˆÃˆÌiÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊȘViÊ **6‡˜iÕÌÀ>ˆÃˆ˜}Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊLœVŽÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊQ{äR°

%FFECTSOFNEUROPEPTIDESDURINGCHRONICINFLAMMATION -*Ê>˜`Ê ,*ÊVœ˜Ì>ˆ˜i`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀiÃÊ>ÀiÊÜiÊ«>Vi`Ê̜ʈ˜ˆÌˆ>ÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>VÕÌiÊ̈ÃÃÕiʈ˜ÕÀÞÊQ{£RÊLÕÌÊ>ÊÀœiʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃʏiÃÃÊViÀ‡ Ì>ˆ˜°Ê-i˜ÃœÀÞÊ>˜`ÊÃޓ«>̅ïVʘiÀÛiÃÊ>ÀiÊ`i«iÌi`Ê`ÕÀˆ˜}ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊQ{Ó] {ÎR°Ê iÀÛiÊ}ÀœÜ̅Ê>ÃœÊ«Àœ}ÀiÃÃiÃʓœÀiÊϜ܏ÞÊ̅>˜Ê`œiÃÊ̅>ÌʜvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ]Ê>˜` ÜÊ̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʜvÊÌՓœÕÀÃ]ÊΈ˜Ê}À>vÌÃÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌÃÊ>ÀiʜvÌi˜ÊÀi>̈ÛiÞÊ «œœÀÞÊ ˆ˜˜iÀÛ>Ìi`]Ê `iëˆÌiÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê £Ê ÀiVi«ÌœÀÃ°Ê -*Ê ˆÃÊ À>«ˆ`ÞÊ “iÌ>LœˆÃi`Ê ˆ˜ Lˆœœ}ˆV>ÊvÕˆ`ÃÊ܈̅Ê>ʅ>v‡ˆviʈ˜ÊÃiÀՓʜvÊ>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊÇʓˆ˜ÊQ{{R°Ê/…ÕÃ]Ê £ ÀiVi«ÌœÀÃÊ œ˜Ê ˜iÜÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ Õ˜ˆŽiÞÊ ÌœÊ LiÊ iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ -*Ê ˆ˜Ê ۈۜ°



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

(EMOKININS ,iVi˜ÌÞÊ >Ê ˜œÛiÊ V>ÃÃÊ œvÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ …>ÃÊ Lii˜Ê vœÕ˜`Ê ˆ˜Ê Àœ`i˜ÌÃÊ >˜`Ê “>˜°Ê /…iÊ /
{ }i˜iÊ ˆ˜Ê “ˆViÊ i˜Vœ`iÃÊ >Ê Ãˆ˜}iÊ /
{Ê “,
Ê i˜Vœ`ˆ˜}Ê >Ê £Ón‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ` «ÀiVÕÀÜÀÊ«ÀœÌiˆ˜Ê̅>ÌʈÃÊLiˆiÛi`Ê̜Ê՘`iÀ}œÊ«œÃ̇ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê«ÀœViÃȘ}Ê̜Êވi` ̅iÊ `iV>«i«Ìˆ`iÊ ­œÀÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê iÝÌi˜`i`Ê Õ˜>`iV>«i«Ìˆ`i®Ê …i“œŽˆ˜ˆ˜‡£Ê ­£® Q{xR°Ê ˜Ê À>ÌÃ]Ê Ì…iÊ /
{ }i˜iÊ ˆÃÊ «Ài`ˆVÌi`Ê ÌœÊ i˜Vœ`iÊ >Ê £Çä‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÀiÈ`Õi «ÀiVÕÀÜÀÊ Ì…>ÌÊ ˆÃÊ >}>ˆ˜Ê «ÀœViÃÃi`Ê ÌœÊ >˜Ê ˆ`i˜ÌˆV>Ê ‡£Ê Q{ÈR°Ê /…iÊ …Õ“>˜Ê /
{ Ü>ÃÊ vœÕ˜`Ê ÌœÊ i˜Vœ`iÊ vœÕÀÊ Ã«ˆViÊ Û>Àˆ>˜ÌÃÊ ­α ]Ê β ]Ê γ Ê >˜` δ ‡/
{®]Ê «Ài`ˆV̈˜}Ê vœÕÀÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ «i«Ìˆ`iÃÊ ˜>“i`Ê i˜`œŽˆ˜ˆ˜Ê ­ ®Ê
]Ê  ]Ê  Ê >˜`Ê  Ê Q{ÇR°Ê 
Ê ˆÃÊ i˜Vœ`i`Ê œ˜ÞÊ LÞÊ α /
{]Ê Ü…iÀi>ÃÊ  Ê ˆÃÊ i˜Vœ`i`Ê LÞÊ >Ê vœÕÀÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«ÌÃ°Ê 
>˜`Ê  Ê>ÀiÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>ÊiÝÌi˜`i`ÊvœÀ“ÃʜvʅՓ>˜Ê‡£Ê>˜`ʇ£{q££ Q{]Ê{ÇR° /…iÃiÊ ˜œÛiÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ >ÀiÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê ̈ÃÃÕiÊ À>̅iÀ ̅>˜Ê LÞÊ ˜iÕÀœ˜>Ê ViÃ°Ê ˜Ê «>À̈VՏ>ÀÊ Ì…iÞÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê vœÕ˜`Ê ÌœÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞ “>VÀœ«…>}iÃ]ʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>L՘`>˜ÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê ̅iÊ«>Vi˜Ì>ÊQ{]Ê{x]Ê{nR°Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊi˜`œŽˆ˜ˆ˜ÃÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʓ>ÞÊiÝ«>ˆ˜Ê «ÀiۈœÕÃÊ Ài«œÀÌÃÊ Ì…>ÌÊ ¼-*½Ê “>ÞÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ Ì…œÃiÊ ViÃ°Ê "̅iÀÊ >Õ̅œÀÃÊ …>Ûi Lii˜Ê ՘>LiÊ ÌœÊ `iÌiVÌÊ /
£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê …>ÛiÊ ˜œÌÊ vœÕ˜` -*‡ˆŽiÊ ˆ““Õ˜œÀi>V̈ۈÌÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ œvÊ œˆ˜ÌÊ ÌˆÃÃÕiÊ œvÊ iˆÌ…iÀÊ À>ÌÊ œÀÊ …Õ“>˜°Ê œÌ…ʇ£Ê>˜`Ê 
É ÊLi…>ÛiÊ>ÃÊvՏÊ>}œ˜ˆÃÌÃÊ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌœÀÃʈ˜Ê“œÕÃi] À>ÌÊ>˜`ʓ>˜]ʈ˜Ê̅>ÌÊ̅iÞʈ˜`ÕViÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜Ê>˜`Ê«>Ó>ÊiÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜ÊQ{™R°ÊÌÊ ˆÃʏˆŽiÞÊ̅>ÌÊ̅iÃiʘœÛiÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ã]ʏˆŽiÊ-*]ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˆœœ}ˆV>ÊÀœiÃÊ …>ÛiÊÞiÌÊ̜ÊLiÊ`ivˆ˜ˆÌˆÛiÞÊ>œV>Ìi`ÊÌœÊ  Ê>˜`Ê  °Ê/…iÊ`ˆÃVœÛiÀÞʜvÊi˜`œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ >˜`Ê …i“œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ À>ˆÃiÃÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ µÕiÃ̈œ˜ÃÊ >LœÕÌÊ Ì…iÊ ˆ˜ÌiÀ«ÀiÌ>̈œ˜Ê œvÊ «ÀiۈœÕÃÊ `>Ì>ʜLÌ>ˆ˜i`ÊÕȘ}Ê-*]ÊV>«Ã>ˆVˆ˜Ê>˜`Ê £Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌðÊÌʅ>`ÊLii˜Ê>ÃÃՓi`Ê̅>ÌÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ãʓ>ÞÊLiʓœÃ̏Þʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê>˜`Ê̅ˆÃʓ>ÞÊ LiÊÌÀÕiÊvœÀÊ̅iʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ-*]ÊȘViʘiÜÊÛiÃÃiÃÊ>ÀiʘœÌʈ““i`ˆ>ÌiÞʈ˜˜iÀÛ>Ìi`Ê QxäR°Ê œÜiÛiÀ]Ê ˆvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ œÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ Ì…i“ÃiÛiÃÊ «Àœ`ÕViÊ Ì>V…ÞŽˆ‡ ˜ˆ˜ÃÊ܈̅Ê>V̈ۈÌÞÊ>ÌÊ £ ÀiVi«ÌœÀÃʜ˜Ê̅iʘiÜÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê̅i˜Ê̅iÃiʘœÛi Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ãʓ>Þ]ʈ˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜]Ê>˜` “>ÞÊ«Àœ“œÌiÊ̅iÊÃÕÀۈÛ>Êœvʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÛiÃÃiÃÊQx£R°Ê/…iÊ>V̈œ˜ÃʜvÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ œ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ>ÀiʜvÌi˜Ê«œÌi˜Ìˆ>Ìi`ÊLÞʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ VÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʇ£ÊQxÓR°Ê/…iÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊi˜`œŽˆ˜ˆ˜ÃÊLÞÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>ÊViÃÊÀ>ˆÃiÃÊ̅iÊ«œÃÈLˆˆÌÞÊ̅>ÌÊ £ ÀiVi«ÌœÀÃʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV ivviVÌÃÊ œvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡£Ê >˜`Ê 6 °Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê V>«Ã>ˆVˆ˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê Ì…iÊ Ài`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê œÀ ÃޘœÛˆÌˆÃ]Ê ÀiÃՏ̈˜}Ê vÀœ“Ê ̅iÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ £ ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ]Ê …>à «ÀiۈœÕÏÞÊ Lii˜Ê ˆ˜ÌiÀ«ÀiÌi`Ê >ÃÊ iۈ`i˜ViÊ œvÊ >˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ ˜iÕÀœ}i˜ˆVÊ Vœ“«œ˜i˜Ì ̜ÊÃޘœÛˆÌˆÃ]ÊLÕÌÊVœÕ`Ê>ÌiÀ˜>̈ÛiÞʘœÜÊLiÊiÝ«>ˆ˜i`ÊLÞÊ>ÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜Êœvʇ£ œÀÊ 
É Ê «Àœ`ÕVi`Ê œV>ÞÊ LÞÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê œÌ…iÀÊ ViÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>“i` ÃޘœÛˆÕ“ÊQÇ]Ê{£R°



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

!DRENOMEDULLIN /…iÊ «œÌi˜Ìˆ>Ê ¼…>˜`œÛiÀ½Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ vÀœ“Ê ˜iÕÀœ˜>ÞÊ `iÀˆÛi`Ê -*Ê ˆ˜Ê >VÕÌi ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ÌœÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Vi‡`iÀˆÛi`Ê …i“œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜ “>ÞÊ LiÊ “ˆÀÀœÀi`Ê LÞÊ ,*Ê >˜`Ê
°Ê
Ê ˆÃÊ >Ê xÓÊ >“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «i«Ìˆ`iÊ œÀˆ}ˆ˜>Þ ˆÃœ>Ìi`ÊvÀœ“Ê>ʅՓ>˜Ê«…iœV…Àœ“œVÞ̜“>ÊQxÎR°ÊÌʈÃÊ«Àœ`ÕVi`Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊVi>ۇ >}iÊ œvÊ >Ê £nx‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «Àœ…œÀ“œ˜iÊ ­«Ài‡«Àœ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜®]Ê Ü…ˆV…Ê >ÃœÊ ވi`à «Àœ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê «i«Ìˆ`iÊ ­*
*®Ê Qx{R°Ê ˜Ê ۈÌÀœ]Ê
Ê …>ÃÊ ˜Õ“iÀœÕÃÊ >V̈ۈ̈iÃʜ˜ÊëiVˆvˆVÊViÊÌÞ«iÃ]Ê܅ˆV…Ê…>ÛiÊLii˜ÊÀiۈiÜi`ÊÀiVi˜ÌÞÊQ£R°Ê"vÊÀiiÛ>˜ViÊ ÌœÊ̅ˆÃÊÀiۈiÜ]Ê
ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ʫÀœ“œÌiÊ̅iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ VՏÌÕÀi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°ÊÌÊiÝiÀÌÃʈÌÃÊ>V̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊVÞVˆVÊ
*É«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ V>ÃV>`iÊ>˜`ʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊV>VˆÕ“Ê“œLˆˆÃ>̈œ˜ÊQxxR°Ê/…ˆÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊˆÃʈ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ
ÓÓqxÓÊ>˜`Ê>ÃœÊLÞÊ̅iʼ ,*ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃ̽]Ê ,*nqÎÇ° *Ài`ˆVÌ>LÞ]Ê ˆ˜Ê ÛˆÛœÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ
Ê V>ÕÃiÃÊ Û>Ü`ˆ>̈œ˜Ê >˜`Ê >Ê `Àœ«Ê ˆ˜Ê Lœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀi°Ê
ÊÜ>ÃÊvˆÀÃÌÊ`iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ>˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜Àʈ˜ ˆ˜Êۈۜʈ˜Ê>ÃÃ>ÞÃÊ ÕȘ}Ê Ì…iÊ V…ˆVŽÊ V…œÀˆœ>>˜ÌœˆVÊ “i“LÀ>˜iÊ QxÈR°Ê /…ˆÃÊ ˆ˜ˆÌˆ>Ê œLÃiÀÛ>̈œ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê Vœ˜vˆÀ“i`Ê>˜`ʵÕ>˜Ìˆvˆi`ÊLÞÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊÃÌÕ`ˆiÃÊQxÇ]ÊxnR°Ê
ÃÊ«ÀiۈœÕÏÞʓi˜Ìˆœ˜i`]
Ê >VÌÃÊ «ÀiviÀi˜Ìˆ>ÞÊ >ÌÊ Ì…iÊ ,,É,
*ÓÊ ÀiVi«ÌœÀ°Ê œÜiÛiÀ]Ê Ì…iÀiÊ >ÀiÊ ÃiÛiÀ>Ê Ài«œÀÌÃÊ̅>ÌʈÌʈÃÊ>ÃœÊ>V̈ÛiÊ>ÌÊ̅iÊÃÕ««œÃi`ÞÊëiVˆvˆVÊ ,,É,
*£Ê­ ,*®ÊÀiVi«‡ ̜À°Ê/…iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊ>ÀiÊL>Ãi`ʜ˜Ê̅iÊÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞʜvÊ̅iÊivviVÌÃʜvÊ
Ê̜Ê̅iÊ ,*nqÎÇ vÀ>}“i˜Ì]Ê܅ˆV…ʈÃÊÀi>̈ÛiÞÊëiVˆvˆVÊvœÀÊ̅iÊ ,,É,
*£ÊÀiVi«ÌœÀÊQx™R°Ê/…iÊVœ˜‡ Vi˜ÌÀ>̈œ˜ÃÊ>ÌÊ܅ˆV…Ê
Ê>VÌÃÊ>ÌÊ̅iÊ ,*ÊÀiVi«ÌœÀÊ>ÀiÊVœ˜Ìi˜ÌˆœÕÃÊLÕÌÊ>ÀiʏˆŽiÞÊÌœÊ Liʅˆ}…iÀÊ̅>˜Ê̅œÃiʜvÊ ,*ʈÌÃiv°Ê/…ÕÃ]Ê>˜Ê>˜>œ}œÕÃÊÈÌÕ>̈œ˜Ê̜Ê̅iÊ-*Ʌi“œ‡ Žˆ˜ˆ˜ÊiÝ>“«iÊ>ÀˆÃiÃʈ˜Ê܅ˆV…Ê>ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘ÃiÊܜՏ`Ê`i«iÌiÊ̅i

,*‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ʘiÀÛiÃÊLÕÌʏi>ÛiÊ ,,É,
*£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ì>VÌ°Ê/…ˆÃÊÀiVi«ÌœÀ VœÕ`Ê̅i˜ÊLiÊ>V̈Û>Ìi`ÊLÞÊ
Ê«Àœ`ÕVi`ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ°Ê
ʈÃʎ˜œÜ˜Ê̜ÊLiÊ «Àœ`ÕVi`ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞʓ>VÀœ«…>}iÃÊ`ÕÀˆ˜}ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iʍœˆ˜ÌÃÊ œvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊQÈäR°

!NTI ANGIOANGENICPEPTIDES 6)0AND3/ÌʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌʘœÌÊ}ˆÛiÊ̅iʈ“«ÀiÃȜ˜Ê̅>ÌÊ>Ê˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>ÀiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê/ܜ œÌ…iÀÊ«i«Ìˆ`iÃ]Ê6*Ê>˜`Ê-"]ʅ>ÛiÊLii˜ÊŜܘÊ̜ʅ>ÛiÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°

6ASOACTIVEINTESTINALPEPTIDE 6*Ê ˆÃÊ >Ê Ón‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «i«Ìˆ`iÊ Vœ˜Ì>ˆ˜i`Ê ÜˆÌ…ˆ˜Ê LœÌ…Ê ̅iÊ Ãi˜ÃœÀÞÊ >˜`Ê «œÃÌ}>˜‡ }ˆœ˜ˆVÊ Ãޓ«>̅ïVÊ ˜iÀÛiÊ vˆLÀiÃ°Ê 6*Ê ˆÃÊ >Ê “i“LiÀÊ œvÊ Ì…iÊ }ÕV>}œ˜ÉÃiVÀï˜Ê v>“ˆÞ



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

>˜`ʈÃÊ>ÊÛiÀÞʈ˜vÕi˜Ìˆ>Ê˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ>V̈˜}Ê>ÃÊ>ʘiÕÀœÌÀ>˜Ã“ˆÌÌiÀʜÀʓœ`Տ>̜Àʈ˜ ˜i>ÀÞÊ>Ê̈ÃÃÕiÃÊQÈ£R°Ê6*ʅ>ÃÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«Àœ«iÀ̈iÃÊLœÌ…ʈ˜ÊۈÌÀœÊ>˜` ˆ˜Êۈۜ°Ê ÌÊ `œiÃÊ ˜œÌÊ …>ÛiÊ >˜ÞÊ ivviVÌÊ ˆ˜Ê >ÃÃ>ÞÃÊ Ì…>ÌÊ “i>ÃÕÀiÊ ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê LÕÌÊ À>̅iÀÊ ˆÌ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ̅iʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê>˜ÊiµÕ>Þʈ“«œÀÌ>˜ÌÊÃÌi«Êˆ˜Ê̅iÊvœÀ“>‡ ̈œ˜ÊœvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQÈÓR°Ê˜Ê>ʓœ`iÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]Ê6*ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊLi >Ê«œÜiÀvՏʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜`Ê>Õ̜ˆ““Õ˜iÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ QÈÎR°Ê7…i̅iÀʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ̜Ê̅ˆÃʈÃʘœÌʎ˜œÜ˜°

3OMATOSTATIN -"ʈÃÊ>ÃœÊ>ʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ܈̅Ê܈`i‡À>˜}ˆ˜}Êv՘V̈œ˜Ã°Ê"Àˆ}ˆ˜>ÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`Ê >ÃÊ >Ê …Þ«œÌ…>>“ˆVÊ Ài}Տ>̜ÀÊ œvÊ }ÀœÜÌ…Ê …œÀ“œ˜i]Ê -"Ê >ÃœÊ “œ`Տ>ÌiÃÊ Ì…iÊ ÃiVÀi‡ ̈œ˜ÊœvʓՏ̈«iÊ«ˆÌՈÌ>ÀÞ]Ê«>˜VÀi>̈VÊ>˜`Ê}>ÃÌÀœˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê…œÀ“œ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜ÃՏˆ˜Ê >˜`Ê}ÕV>}œ˜°Ê/…iÀiÊ>ÀiÊLˆœœ}ˆV>ÞÊ>V̈ÛiÊvœÀ“ÃʜvÊ-"\Ê-"£{Ê>˜`Ê-"Ón° ˜Ê“>““>ÃÊ̅iÃiÊ>ÀiÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊi˜`œ«ÀœÌiœÞ̈VÊ«ÀœViÃȘ}ʜvÊ̅iÊ«Àœ…œÀ“œ˜i «ÀœÃœ“>̜ÃÌ>̈˜]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃ]Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜]Ê }i˜iÀ>Ìi`Ê vÀœ“Ê >Ê ££È‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê «ÀiVÕÀÜÀÊ V>i`Ê«Ài«ÀœÃœ“>̜ÃÌ>̈˜ÊQÈ{R°Ê-"ʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiÊ>Ê«œÜiÀvՏʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÃiÛiÀ>ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê“œ`iÃ]ÊvœÀÊiÝ>“«iʈ˜Ê̅iÊVœÀ˜i>ÊQÈxR°Ê-"Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊ܈`iÞÊ`ˆÃÌÀˆLÕÌi`Ê>˜`Ê̅iÀiÊ>ÀiÊvˆÛiÊÃÕLÌÞ«iÃÊ`iÈ}˜>Ìi`ÊÃÃ̇£Ê̜ÊÃÃ̇ x°Ê
Ê̅iÊÀiVi«ÌœÀÊÃÕLÌÞ«iÃÊ>««i>ÀÊ̜ÊLˆ˜`Ê-"£{Ê>˜`Ê-"ÓnÊ܈̅ʅˆ}…Ê>vvˆ˜ˆÌÞ°

˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ Vœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊ iÝ«ÀiÃÃÊ ÃÃ̇£Ê >˜`Ê ÃÃ̇ÎÊ ˆ˜Ê ̅iÊ µÕˆiÃVi˜ÌÊ ÃÌ>ÌiÊLÕÌÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÊÃÃ̇ÓÊÀiVi«ÌœÀÃÊ܅i˜Ê>V̈Û>Ìi`ÊQÈÈ]ÊÈÇR°Ê-"ʅ>ÃÊ>Ê`ˆÀiVÌÊÃÕ«‡ «ÀiÃÈÛiÊivviVÌʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ̅>ÌʈÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊÃÃÌÊÀiVi«ÌœÀðÊ-Ã̇ÓÊÀiVi«ÌœÀ >˜>œ}ÕiÃʅ>ÛiÊÀiViˆÛi`Ê>ÌÌi˜Ìˆœ˜Ê>ÃÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̅iÀ>«iṎVÊ>}i˜ÌðʘÊ>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê> `ˆÀiVÌÊ ivviVÌÊ œ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ]Ê ˆ˜`ˆÀiVÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œVVÕÀÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞ -"½ÃÊ>LˆˆÌÞÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÃiVÀÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜ÃՏˆ˜‡ˆŽiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À >˜`Ê6 ÊQÈÇR°

#ONCLUSION ÌÊ ˆÃÊ Vi>ÀÊ Ì…>ÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃÊ >Ê Vœ“«iÝÊ >˜`Ê Ìˆ}…̏ÞÊ Vœ˜ÌÀœi`Ê «ÀœViÃÃ]Ê >˜`Ê Ì…>ÌÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊVœ˜ÌÀœÊ“iV…>˜ˆÃ“ÃÊ̅>ÌÊi݈ÃÌʈ˜Ê˜œÀ“>Ê̈ÃÃÕiʓ>ÞÊLiÊ`ˆvviÀi˜ÌÊvÀœ“ ̅œÃiʈ˜Ê«>̅œœ}ްʘˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÃʓ>Þʼ…>˜`œÛiÀ½ÊÌœÊ ˆÌÃʓ>ˆ˜Ìi˜>˜ViÊLÞÊÀi>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“ʘœ˜‡˜iÕÀœ˜>ÊViÃ]Ê>V̈˜}ʜ˜Ê̅i Ã>“i]ʜÀÊVœÃiÞÊÀi>Ìi`ÊViÊÃÕÀv>ViÊÀiVi«ÌœÀÃ°Ê iÜÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ«>̅Ü>ÞÃʈ˜ÛœÛˆ˜} ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ>ÀiÊLiˆ˜}Ê`iÃVÀˆLi`ÊQÈnRÊŜ܈˜}Ê̅>ÌÊ̅iʘiÀۜÕÃÊÃÞÃÌi“ʈÃʜvʈ“«œÀ‡ Ì>˜Viʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi“œ`iˆ˜}Ê>˜`ʈÌʈÃʏˆŽiÞÊ̅>ÌʜÕÀÊ՘`iÀÃÌ>˜`ˆ˜}ʜvÊ̅iÊÀi>̈Ûi ˆ“«œÀÌ>˜ViʜvÊÛ>ÀˆœÕÃÊ«>̅Ü>ÞÃÊ܈ÊVœ˜Ìˆ˜ÕiÊ̜Ê`iÛiœ«°Ê
˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«i«Ìˆ`iÃÊ >ÀiÊ>Ài>`ÞÊLiˆ˜}ÊÕÃi`ʈ˜Ê̅iÊÌÀi>̓i˜ÌʜvÊÀ«>̅ˆiðÊ>˜ˆ«Õ>̈˜}Ê̅iʘiÕÀœ˜> Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ʓ>ÞʜvviÀÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̅iÀ>«ˆiÃÊvœÀʜ̅iÀÊ«>̅œœ}ˆið



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ

ÇÊ

nÊ

™Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ

£ÎÊ £{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

>À̈˜iâÊ
Ê­ÓääÈ®Ê
ʘiÜÊv>“ˆÞʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ°Ê >˜ViÀÊiÌÌÌ ÓÎÈ\Ê£xÇq£ÈÎ œâiÀÊ*Ê­£™™n®Ê iÕÀœ}i˜ˆVÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜Ê>˜`Ê«>Ó>ʏi>Ž>}iʈ˜Ê̅iÊΈ˜°Êi˜Ê*…>À‡ “>Vœ Îä\Êxq££ œÀi“>˜Ê Ê­£™nÇ®Ê*i«Ìˆ`iÃÊ>˜`ʘiÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°Ê ÀÊi`Ê Õ {Î\ÊÎnÈq{ää *>}iÊ Ê­Óää{®Êi“œŽˆ˜ˆ˜ÃÊ>˜`Êi˜`œŽˆ˜ˆ˜Ã°Ê iÊœÊˆviÊ-Vˆ È£\Ê£ÈxÓq£ÈÈÎ "½ œ˜˜œÀÊ/]Ê"½ œ˜˜iÊ]Ê"½ Àˆi˜Ê ]Êœœ`iÊ/]Ê Ài`ˆ˜Ê *]Ê-…>˜>…>˜ÊÊ­Óää{®Ê/…iÊ ÀœiʜvÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*ʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãi°ÊÊ iÊ*…ÞȜ Óä£\Ê£ÈÇq£nä <ˆV…iÊ]ÊœÀLˆ`iˆÊ]Ê>ȘˆÊ ]Ê
“iÀˆ˜ˆÊ-]ÊÀ>˜}iÀÊ]Ê>}}ˆÊ
]Êi««iÌ̈Ê*]Êi``>Ê Ê ­£™™{®Ê ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ “i`ˆ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Êˆ˜ÊۈÌÀœ «Àœ“œÌi`ÊLÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™{\ÊÓäÎÈqÓä{{ -ii}iÀÃÊ ]Ê
ÛiÀÞÊ*-]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê>Þܜœ`Ê]Ê7>Ã…Ê
Ê­Óää{®Ê œ“Lˆ˜i`ÊivviVÌÊ œvÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ÓÊ>˜`ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡£ÊÀiVi«ÌœÀÊ>V̈Û>̈œ˜Êœ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê>VÕÌiÊÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê
- Ê £n\ÊÇÈÓqÇÈ{ <ˆV…iÊ]ÊœÀLˆ`iˆÊ]Ê*>Vˆ˜ˆÊ]Ê œ>À>Ê*]Ê>}}ˆÊ
Ê­£™™ä®Ê £‡ÀiVi«ÌœÀÃʓi`ˆ>ÌiÊ Ì…iÊ «ÀœˆviÀ>̈ÛiÊ Ài뜘ÃiÊ œvÊ …Õ“>˜Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÌœÊ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ã°Ê ÀÊ Ê *…>À“>Vœ £ää\Ê ££q£{ 6œ«iÀÌÊ"6]Ê7>À`Ê7]ʈ˜}i˜Ê7]Ê …iÏiÀÊ]Ê-œÌÊ ]Êœ…˜Ãœ˜Ê ]ÊœÌi˜ˆÊ
]Ê*œ‡ ÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê œÕVŽÊ *Ê ­£™™È®Ê >«Ìœ«ÀˆÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÃœÜÃÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊÌՓœÀÃʈ˜ÊÀ>ÌðÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™n\ÊÈÇ£qÈǙ

`ۈ˜ÃÜ˜Ê ]Ê Ž“>˜Ê ,]Ê >˜Ãi˜Ê ]Ê "Ì̜ÃܘÊ
]Ê 1``“>˜Ê ,Ê ­£™nÇ®Ê *i«Ìˆ`i‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÊvˆLiÀÃʈ˜Ê…Õ“>˜ÊViÀiLÀ>Ê>ÀÌiÀˆiÃ\Ê““Õ˜œVÞ̜V…i“ˆÃÌÀÞ]ÊÀ>`ˆœˆ““Õ˜œ>ÃÃ>Þ]Ê>˜`Ê ˆ˜ÊۈÌÀœ «…>À“>Vœœ}Þ°Ê
˜˜Ê iÕÀœ Ó£\Ê{Σq{ÎÇ 7ˆi`iÀ“>˜˜Ê ]Ê
ÕiÀÊ ]Ê-ˆÌÌiÊ ]Ê,iˆ˜ˆÃV…Ê ]Ê-V…À>ÌâLiÀ}iÀÊ*]Ê>…iÀÊ Ê­£™™È®Ê˜`ÕV‡ ̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊV>«ˆ>ÀއˆŽiÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊLÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*°Ê ÕÀÊ Ê*…>À“>Vœ әn\ÊÎÎxqÎÎn <ˆV…iÊ]Ê*>Ài˜ÌˆÊ
]Êi``>Ê]Ê i½ À>Ê*]ÊÀ>˜}iÀÊ]Ê>}}ˆÊ
]Ê*ÀiÃÌ>ÊÊ­£™™Ç®Ê ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ«Àœ“œÌiÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`Ê«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊVœÀœ˜>ÀÞÊÛi˜Õ‡ >ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“Ê̅ÀœÕ}…Êi˜`œ}i˜œÕÃÊL°Ê ˆÀVÊ,ià nä\Ên{xqnxÓ œÌâÊ ]Ê 6>Õ}…>˜Ê ]Ê >ÀܘÊ
Ê ­£™nn®Ê vviVÌÊ œvÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ œ˜Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊLÞʅՓ>˜Ê“œ˜œVÞÌiðÊ-Vˆi˜Vi Ó{£\Ê£Ó£nq£ÓÓ£ œÊ 7<]Ê >Õv“>˜Ê ]Ê 1Û>Þ`œÛ>Ê ]Ê œÕ}>ÃÊ - Ê ­£™™È®Ê -ÕLÃÌ>˜ViÊ *Ê >Õ}“i˜ÌÃÊ ˆ˜ÌiÀ‡ iՎˆ˜‡£äÊ>˜`ÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>ÊÀii>ÃiÊLÞʅՓ>˜ÊVœÀ`ÊLœœ`ʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`Ê “>VÀœ«…>}iðÊÊ iÕÀœˆ““Õ˜œ Ç£\ÊÇÎqnä -iÀÀ>Ê ]Ê >âiÌ̈Ê]Ê iÎ>Ê]Ê >ÃÃ>Ìi>Ê
Ê­£™™{®Ê vviVÌʜvÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*ʜ˜ÊÃÕ«iÀ‡ œÝˆ`iÊ>˜ˆœ˜Ê>˜`ʇnÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞʅՓ>˜Ê* °Ê““Õ˜œœ}Þ nÓ\ÊÈÎqș ÕLiÀ‡ >Àœ`Ê]Ê>}iÊ,]Êii“>˜Ê- Ê­£™™{®Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*Êi˜…>˜ViÃÊ̅iÊÃiVÀʜvÊÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>ÊvÀœ“ʘiÕÀœ}ˆ>ÊViÃÊÃ̈“Տ>Ìi`Ê܈̅ʏˆ«œ«œÞÃ>VV…>Àˆ`i°ÊÊ““Õ‡ ˜œ £xÓ\Ên£™qnÓ{ >À̈˜Ê ]Ê …>ÀiÃÊ
]Ê->˜`iÀܘÊ]ÊiÀÀˆÊ Ê­£™™Ó®Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*ÊÃ̈“Տ>ÌiÃʇ£Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊ>ÃÌÀœVÞÌiÃÊۈ> ˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊV>VˆÕ“°Ê À>ˆ˜Ê,ià x™™\Ê£Îq£n



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

£nÊ œÜ“>˜Ê 
]Ê i˜Þœ˜Ê , ]Ê …ÕÀV…Ê Ê ­£™nn®Ê …>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`i‡ ˆ˜`ÕVi`Ê …ˆÃÌ>“ˆ˜iÊ Àii>ÃiÊ vÀœ“Ê …Õ“>˜Ê `ˆÃ«iÀÃi`Ê ÃŽˆ˜Ê “>ÃÌÊ ViÃ°Ê ÀÊ Ê *…>À“>Vœ ™x\Ê £Ó£q£Îä £™Ê >˜Ê/*]ÊÕÊ ]ÊÕ>À`Ê-]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê7>̏ˆ˜}ÊÊ­£™™Î®Ê-̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ>˜`ʈÌÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊLÞÊ £ÊœÀʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££ä\Ê{Îq{™ ÓäÊ ÕÊ ]ÊœÀˆÊ9]Ê*ÀiÃÌ>Ê]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê>˜Ê/*Ê­£™™{®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê À>ÌÃÊ LÞÊ ‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ >˜`Ê ÃiiVÌi`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ >˜ÌˆLœ`ˆiÃ°Ê ˜v>““>̈œ˜ £n\Ê {xqxn Ó£Ê ÕÊ ]Ê ˆiÞÊ ,]Ê -“ˆÌ…iÀÊ ,]Ê ÀiÅ>“Ê 
]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™x®Ê œÀÀi>̈œ˜Ê œvÊ £ÎÎ8iÊ Vi>À>˜Vi]ÊLœœ`ÊvœÜÊ>˜`ʅˆÃ̜œ}Þʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iʓœ`iÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÕÀ̅iÀÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ܈̅Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`ˆvˆiÀðÊ>LʘÛiÃÌÌ ÇÓ\ÊÈä£qÈ£ä ÓÓÊ Õ>˜i`>Ê ]Ê Õ“œ˜ÌÊ9]Ê+ՈÀˆœ˜Ê,Ê­Óäää®Ê/…iʓœiVՏ>ÀÊ«…>À“>Vœœ}ÞʜvÊ ,*Ê>˜`Ê Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊÀiVi«ÌœÀÊÃÕLÌÞ«iðÊ/Ài˜`ÃÊ*…>À“>VœÊ-Vˆ Ó£\Ê{ÎÓq{În ÓÎÊ />ޏœÀÊ ]Ê-“ˆÌ…Ê ]ÊՏViÊ]Ê
LiÊ*7Ê­ÓääÈ®Ê*…>À“>Vœœ}ˆV>ÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜ÊœvÊ ˜œÛiÊ >«…>‡V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`iÊ ­ ,*®Ê ÀiVi«ÌœÀÊ «i«Ìˆ`iÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊÃiiV̈ÛiÊvœÀʅՓ>˜Ê ,*ÊÀiVi«ÌœÀðÊÊ*…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀ Σ™\ÊÇ{™qÇxÇ Ó{Ê V>ÌV…ˆiÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ ]Ê>ˆ˜Ê]Ê7ˆÃiÊ
]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê/…œ“«Ãœ˜Ê ]Ê-œ>ÀˆÊ,]ÊiiÊ]Ê œœÀ`Ê-Ê­£™™n®Ê,
*ÃÊÀi}Տ>ÌiÊ̅iÊÌÀ>˜Ã«œÀÌÊ>˜`ʏˆ}>˜`ÊëiVˆvˆVˆÌÞʜvÊ̅iÊV>VˆÌœ˜ˆ˜‡ ÀiVi«ÌœÀ‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀ°Ê >ÌÕÀi ΙÎ\ÊÎÎÎqÎΙ ÓxÊ ÕÓ>˜˜Ê]Ê œÀ˜Ê7]ʈÃV…iÀÊ
]ÊÕvvÊ,Ê­ÓääήÊ/…ÀiiÊÀiVi«ÌœÀ‡>V̈ۈÌއ“œ`ˆvވ˜}Ê«Àœ‡ Ìiˆ˜ÃÊ`ivˆ˜iÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʜÀÊ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÃiiV̈ۈÌÞʜvÊ̅iʓœÕÃiÊ V>VˆÌœ˜ˆ˜‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀʈ˜Ê "-‡ÇÊViÃ°Ê ˆœV…i“Ê*…>À“>Vœ ÈÈ\ÊÓ£äÇqÓ££x ÓÈÊ Û>˜ÃÊ ]Ê,œÃi˜L>ÌÌÊ]ʘ>ÞiÀÊ"]Ê"ˆÛiÀÊ,]Ê ˆVŽiÀܘÊÊ­Óäää®Ê ,*‡, *]Ê >ʘœÛiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê>ÌÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊ>˜`Ê >`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀðÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇx\ÊΣ{ÎnqΣ{{Î ÓÇÊ >i}iÀÃÌÀ>˜`Ê
]Ê >Ã}>>À`Ê ]Êœ˜âœ˜Ê ]Ê>ÀÃܘÊ"]Ê ˆÃܘÊÊ­£™™ä®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡ Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ 1-
nÇ\ÊÎә™qÎÎäÎ ÓnÊ œ˜}Ê 9]Ê ,i``ÞÊ ]Ê Àii˜Ê  ]Ê …>Յ>˜Ê -]Ê 7>˜}Ê +]Ê >}>“>˜ˆÊ ]Ê >˜Žˆ˜ÃÊ  ]Ê9>>“«>ˆÊ Ê­ÓääÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊ­

®ÊˆÃÊ>Ê«Àœ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ }ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê̅iʅՓ>˜Ê«>Vi˜Ì>Ê`iÛiœ«“i˜Ì°Ê ˆœÊ,i«Àœ` ` ÇÈ\Ên™Óqn™™ Ó™Ê 9ÕÊ8]ÊˆÊ 9]Ê7>˜}Ê9]Ê >ˆÊ9Ê­ÓääÈ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊÀi}Տ>ÌiÃÊ̅iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê > >/Ê ŽiÀ>̈˜œVÞÌiÃÊ LÞÊ >V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ ,£ÉÓÊ
*°Ê,i}ՏÊ*i«ÌÌ £ÎÇ\Ê£Î{q£Î™ ÎäÊ ˆ>˜}Ê 79]Ê ,>ÞV…>Õ`…ÕÀˆÊ -*]Ê >ÀLiÀÊ Ê ­£™™n®Ê œÕLi‡>Lii`Ê ˆ““Õ˜œvÕœÀiÃVi˜ViÊ ÃÌÕ`ÞʜvÊVÕÌ>˜iœÕÃʘiÀÛiÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>ÈðʘÌÊÊ iÀ“>̜ ÎÇ\ÊxÇÓqxÇ{ Î£Ê /œÀˆˆÊ]ʜ܈Ê]Ê iˆÃÃiÀÌÊ-]Ê8ÕÊ-]ÊœÝÊ ]Ê
Ã>…ˆ˜>Ê
]Ê/>Ž>ň“>Ê
]Ê,œœŽÊ
]ÊÀ>˜Ã‡ Ìiˆ˜Ê, Ê­£™™Ç®Ê,i}Տ>̈œ˜ÊœvÊVÞ̜Žˆ˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê“>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê̅iÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊ Vi‡ˆŽiʏˆ˜iÊ8-xÓÊLÞÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i°ÊÊiՎœVÊ ˆœ È£\ÊÓ£ÈqÓÓÎ ÎÓÊ />˜}Ê9]Ê>˜Ê ]Ê7>˜}Ê8Ê­£™™™®Ê,œiʜvʘˆÌÀˆVʜ݈`iÊ>˜`Ê«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ãʈ˜Ê̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>̇



.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

ÎÎÊ Î{Ê ÎxÊ ÎÈÊ

ÎÇÊ ÎnÊ

ΙÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ {ÈÊ

{ÇÊ

ˆ˜}ÊivviVÌÃʜvÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʜ˜Êˆ«œ«œÞÃ>VV…>Àˆ`i‡ˆ˜`ÕVi`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡ ÈÊÀii>ÃiÊvÀœ“Ê“œÕÃiÊ«iÀˆÌœ˜i>Ê“>VÀœ«…>}iðÊ““Õ˜œœ}ÞʙÈ\ʣǣq£Çx À>ˆ˜Ê - ]Ê À>˜ÌÊ
Ê ­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ >V̈œ˜ÃÊ œvÊ V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`iÊ >˜` >`Ài˜œ“i`Տˆ˜° *…ÞȜÊ,iÛÊn{\ʙäÎq™Î{ >Àˆ“ˆ>˜Ê ]Ê iÀÀiÊ 7,Ê ­£™™{®Ê *>Ó>Ê «ÀœÌiˆ˜Ê iÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ À>ÌÊ Ž˜iiÊ œˆ˜Ì ˆ˜`ÕVi`ÊLÞÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i° iÕÀœÃVˆÊiÌÌÊ£ÈÈ\ÊΙq{Ó Ì >ÀÌ>˜ÃܘÊ]Ê >Ã}>>À`Ê Ê­£™nÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʈ˜VÀi>ÃiÃÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ >ʓÕÃVՏœVÕÌ>˜iœÕÃÊVÀˆÌˆV>Êv>«Êˆ˜Ê̅iÊÀ>Ì° ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ £{Ó\ÊÎxxqÎxn >˜Ãi˜Ê  ]Ê /œÀŽÛˆÃÌÊ ]Ê œv}Ài˜Ê "]Ê ,>Õ`Ê ]Ê ՘`iLiÀ}Ê /Ê ­£™™™®Ê vviVÌÃÊ œvÊ V>VˆÌœ˜ˆ˜ }i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iʜ˜Ê̈ÃÃÕiÊÃÕÀۈÛ>]ÊLœœ`ÊvœÜÊ>˜`ʘiÕÌÀœ«…ˆÊÀiVÀՈ̓i˜Ìʈ˜ÊiÝ«iÀˆ‡ “i˜Ì>ÊΈ˜Êv>«Ã° ÀÊÊ*>ÃÌÊ-ÕÀ}} xÓ\Êә™qÎäÎ >««Ê*]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i V>ÕÃiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ ˆ˜Êۈۜ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ{È\ʈ{Î œÛ>v>}…Ê-]ÊœLܘÊ*]Ê-«ˆi}iÊ-]ʏiˆ˜“>˜Ê]Ê<ՎœÜÎ>Ê<Ê­ÓääÈ®Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9 ˆ˜`ÕViÃʓˆ}À>̈œ˜]Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê>˜`ÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊLˆ“œ`>Þ ۈ> 9£]Ê9Ó]Ê>˜`Ê9xÊÀiVi«ÌœÀð 
- Ê Óä\Ê£™Ó{q£™ÓÈ

ŽÃÌÀ>˜`Ê
]Ê >œÊ,]Ê œÀ˜`>…Ê]Ê ÞÃÌÀœ“Ê-]Êœ˜Ãܘ‡,ޏ>˜`iÀÊ
]Ê>ÃÃ>˜ˆÊ]Ê>‡ LiÀ}Ê ]Ê œÀ`>˜`iÀÊ]Ê >œÊ9Ê­ÓääÎ®Ê iïœ˜ÊœvʘiÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9Ê­ *9®ÊÓÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ “ˆViÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊLœVŽ>}iʜvÊ *9‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê`i>Þi`Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}° *ÀœV >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
Ê£ää\ÊÈäÎÎqÈäÎn <ՎœÜÎ>Ê<]ÊÀ>˜ÌÊ -]ÊiiÊ 7Ê­ÓääÎ®Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9\Ê
ʘœÛiÊ“iV…>˜ˆÃ“ÊvœÀʈÃV…‡ i“ˆVÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð /Ài˜`ÃÊ >À`ˆœÛ>ÃVÊi`Ê£Î\ÊnÈq™Ó ` -ii}iÀÃÊ ]Êœœ`Ê6 ]ʈ``Ê ]Ê ÀÕÜÞÃÊ- ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÎ®Ê ˜…>˜Vi“i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ LÞÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ÃÕLÃÌ>˜ViÊ *Ê Àii>ÃiÊ >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ `ÕÀˆ˜}Ê ˜iÕÀœ‡ }i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜° Ê*…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀÊÎäÈ\Ênq£Ó >««Ê *]Ê ˆ``Ê ]Ê ˆLÜ˜Ê -]Ê /iÀÀÞÊ ]Ê ,iÛiÊ *
]Ê LÀ>…ˆ“Ê ]Ê >ŽiÊ ,]Ê *œ>Ž Ê ­£™™ä®Ê -ÕLÃÌ>˜ViÊ *‡]Ê V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`i‡Ê >˜`Ê ‡v>˜Žˆ˜}Ê «i«Ìˆ`iÊ œvÊ ˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ9‡ˆ““Õ˜œÀi>V̈ÛiÊvˆLÀiÃÊ>ÀiÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê˜œÀ“>ÊÃޘœÛˆÕ“ÊLÕÌÊ`i«iÌi`ʈ˜ «>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê iÕÀœÃVˆi˜ViÊÎÇ\Ê£{Îq£xÎ *iÀiˆÀ>Ê `>Ê -ˆÛ>Ê 
]Ê >À“œ‡œ˜ÃiV>Ê Ê ­£™™ä®Ê *i«Ìˆ`iÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÃÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜ ÃޘœÛˆÕ“\Ê ““Õ˜œ…ˆÃ̜V…i“ˆV>Ê iۈ`i˜ViÊ vœÀÊ `iVÀi>Ãi`Ê ˆ˜˜iÀÛ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ` >À̅ÀˆÌˆÃ° Ê,…iՓ>̜ £Ç\Ê£x™Óq£x™™ >Li“ÕÀ>Ê/]ʈÃ>Ü>Ê/]Ê …ˆˆˆÜ>Ê9]Ê >ÃÕÊ/]Ê >Ü>Ì>ÊÊ­£™™Ó®Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*]ÊÛ>Ü>V̈Ûi ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê«œÞ«i«Ìˆ`i]Ê>˜`Ê}>ÃÌÀˆ˜ÊV>Ì>LœˆÃ“ʈ˜ÊV>˜ˆ˜iʏˆÛiÀÊ>˜`ʎˆ`˜iÞ° ˆ}Ê ˆÃÊ-Vˆ ÎÇ\ £ÈÈ£q£ÈÈx <…>˜}Ê9]ÊÕÊ]ÊÕÀœ˜}iÀÊ ]Ê7ÕÊ ]Ê*>ˆ}iÊ Ê­Óäää®Êi“œŽˆ˜ˆ˜ÊˆÃÊ>ʅi“>̜«œˆïV‡ ëiVˆvˆVÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ê̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÃÊ ÊÞ“«…œ«œˆiÈð >ÌÊ““Õ˜œÊ£\ÊΙÓq몂 

>“>À`>Ê 6]Ê ,ˆââˆÊ
]Ê >œÊ ]Ê ÕiÀÀˆ˜ˆÊ ,]Ê ->Û>`œÀˆÊ -]Ê ,i}œˆÊ Ê ­ÓääÓ®Ê *…>À“>Vœ‡ œ}ˆV>Ê«Àœvˆiʜvʅi“œŽˆ˜ˆ˜Ê£\Ê
ʘœÛiÊ“i“LiÀʜvÊ̅iÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Êv>“ˆÞ° ˆviÊ-VˆÊÇ£\ ÎÈÎqÎÇä *>}iÊ ]Ê iÊ ]Ê >À`ˆ˜iÀÊ -]Ê >˜Þœ˜`>Ê /]Ê À>ޏiÞÊ ]Ê -ÌÀ>˜}iÊ *]Ê œÜÀÞÊ *



0AUL)-APPAND$AVID!7ALSH L D D LH

{nÊ {™Ê

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ

x™Ê

ÈäÊ



­ÓääÎ®Ê …>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ i˜`œŽˆ˜ˆ˜Ã\Ê …Õ“>˜Ê Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ ÜˆÌ…Ê V>À`ˆœÛ>ÃVՏ>ÀÊ >V̈ۈÌÞ°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ää\ÊÈÓ{xqÈÓxä <…>˜}Ê9]Ê*>ˆ}iÊ Ê­ÓääήÊ/‡ViÊ`iÛiœ«“i˜Ì>ÊLœVŽ>}iÊLÞÊÌ>V…ÞŽˆ˜ˆ˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ>˜`Ê Ì…iÊÀœiʜvʅi“œŽˆ˜ˆ˜Ê£Êˆ˜Ê/ʏޓ«…œ«œˆiÃˆÃ°Ê œœ` ` £äÓ\ÊÓ£ÈxqÓ£ÇÓ iÕVVˆÊ]Ê >Àˆ˜ˆÊ]Ê >Ì>>˜ˆÊ ]Ê ÕVV…ˆÊ*]ÊiVVˆÊ
]Êiˆ˜ˆÊ-]Ê*>Ì>VV…ˆ˜ˆÊ,]Ê+Õ>ÀÌ>À>Ê]Ê ,ˆVVˆÊ,]Ê/À>“œ˜Ì>˜>ÊÊiÌÊ>Ê­ÓääÓ®Ê*…>À“>Vœœ}ˆV>Ê«ÀœvˆiʜvÊ̅iʘœÛiÊ“>““>ˆ>˜Ê Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜]ʅi“œŽˆ˜ˆ˜Ê£°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £Îx\ÊÓÈÈqÓÇ{ 7>Ã…Ê
]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *œ>ŽÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™È®Ê ˜˜iÀÛ>̈œ˜Ê >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>°ÊˆÃ̜V…i“Ê Ón\Ê Çx™qÇș iÌÜ>ˆÊ
]Ê Õ“Ê
]Ê ˆœÌÌÊ ]Ê -ï>Ü>˜Ê /]Ê 7iˆ˜Ã̜VŽÊ 6Ê ­Óää{®Ê ÕÌ̈˜}Ê i`}i\ i“œŽˆ˜ˆ˜Ê…>ÃÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*‡ˆŽiÊv՘V̈œ˜Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°ÊÊ““Õ˜œ £ÇÓ\ÊÈxÓnqÈxÎÓ *ˆ˜ÌiÀÊ ]Ê/…>˜Ê]Ê …ÕÊ +]Êœ}}Ê ]Ê À>ˆ˜Ê- Ê­ÓääӮʘÌiÀ>V̈œ˜ÊLiÌÜii˜Êˆ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê £LiÌ>Ê>˜`Êi˜`œ}i˜œÕÃʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜Ê£ÊÀiVi«ÌœÀÊ>}œ˜ˆÃÌÃʈ˜Ê“i`ˆ>̈˜}Ê«>Ó>ÊiÝÌÀ>Û>Ã>‡ ̈œ˜Ê>˜`ʘiÕÌÀœ«…ˆÊ>VVՓՏ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊVÕÌ>˜iœÕÃʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʜvÊ̅iÊÀ>Ì°Ê iÕÀœÃVˆÊ iÌÌÌ Î£n\Ê£Îq£È ˆÌ>“ÕÀ>Ê ]Ê >˜}>Ü>Ê ]Ê >Ü>“œÌœÊ ]Ê V…ˆŽˆÊ 9]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê -]Ê >ÌÃÕœÊ ]Ê ÌœÊ /Ê ­£™™Î®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜\Ê
Ê ˜œÛiÊ …Þ«œÌi˜ÃˆÛiÊ «i«Ìˆ`iÊ ˆÃœ>Ìi`Ê vÀœ“Ê …Õ“>˜Ê «…iœV…Àœ‡ “œVÞ̜“>°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ £™Ó\ÊxxÎqxÈä ˆŽˆÌi˜ŽœÊ ]Ê œÝÊ - ]Ê i…œiÊ -]Ê ,iiÃÊ  ]Ê ˆVŽ˜iÊ ,Ê ­ÓääÈ®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ ™{\Ê£qÇ ˆÞ>ňÌ>Ê]Ê̜…Ê]Ê->Ü>`>Ê ]ÊՎ՘>}>Ê9]Ê-œ˜iÊ]Ê9>“>…>À>Ê]Ê9ÕÀÕ}ˆÊ/]Ê >Ž>œÊ Ê­ÓääήÊ
`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê«Àœ“œÌiÃÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊVՏÌÕÀi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°ÊÞ«iÀÌi˜ÃÊ,ià ÓÈÊ­-Õ««®\Ê-™Îq™n <…>œÊ9]Ê>}ÕiÊ-]Ê>˜iŽÊ-]Ê<…>˜}Ê]Ê ˆVŽ˜iÊ,]Ê,iiÃÊ Ê­£™™n®Ê* ,Ê`ˆÃ«>Þʈ`i˜Ìˆ‡ vˆiÃÊÌ>“œÝˆvi˜Êˆ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊLÞÊ>ʘœ˜ÊiÃÌÀœ‡ }i˜ˆVʓiV…>˜ˆÃ“ʈ˜Ê̅iʅՓ>˜Êi˜`œ“iÌÀˆÕ“°Ê"˜Vœ}i˜i £È\Ê{ä™q{£x ˆŽˆÌi˜ŽœÊ]Ê>Vi˜âˆiÊ<]Ê,iiÃÊ ]Ê ˆVŽ˜iÊ,Ê­Óäää®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊˆÃÊ>˜Ê>Õ̜‡ VÀˆ˜iÊ Ài}Տ>̜ÀÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê i˜`œ“iÌÀˆÕ“°Ê œÊ Õ“Ê ,i«Àœ` ` È\Ê n££qn£™ "i…iÀÊ]Ê>}ÕiÊ-]Ê,iiÃÊ ]Ê ˆVŽ˜iÊ,Ê­ÓääÓ®Ê
`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê«Àœ“œÌiÃÊvœÀ“>̈œ˜Ê œvÊÝi˜œ}À>vÌi`Êi˜`œ“iÌÀˆ>ÊÌՓœÀÃÊLÞÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈðÊ"˜Vœ}i˜i Ó£\ÊÓn£xqÓnÓ£ >}œÃ…ˆÊ 9]Ê ÕÜ>Ã>ŽœÊ ]Ê ÌœÊ ]Ê 1i“ÕÀ>Ê /]Ê >ÌœÊ ]Ê ˆÌ>“ÕÀ>Ê ]Ê ÌœÊ /Ê ­ÓääÓ®Ê /…i V>VˆÌœ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀ‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀÉÀiVi«ÌœÀÊ>V̈ۈÌއ“œ`ˆvވ˜}Ê«ÀœÌiˆ˜Ê£Ê…iÌiÀœ`ˆ“iÀÊV>˜Ê v՘V̈œ˜Ê>ÃÊ>ÊV>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i‡­nqÎÇ®‡Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê

ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ {xä\ÊÓÎÇqÓ{Î >ÌÃÕňÌ>Ê /]Ê >ÌÃÕˆÊ ]Ê 9œÃ…ˆÞ>Ê -]Ê ՍˆœŽ>Ê ]Ê ÕÀœÃ>Ž>Ê Ê ­Óää{®Ê *Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ >`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊvÀœ“ÊÃޘœÛˆ>ÊViÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ«>̈i˜ÌðÊ,…iՓ>̜Ê˜ÌÌ Ó{\Ê ÓäqÓ{

.EUROGENICANGIOGENESISANDINFLAMMATION D FL

È£Ê *œâœÊ ]Ê i}>`œÊ]Ê>À̈˜iâÊ]ÊÕiÀÀiÀœÊ]ÊiViÌ>Ê]Êœ“>ÀˆâÊ,*]Ê >ÛœÊ,Ê­Óäää®Ê ““Õ˜œLˆœœ}ÞʜvÊÛ>Ü>V̈Ûiʈ˜ÌiÃ̈˜>Ê«i«Ìˆ`iÊ­6*®°Ê““Õ˜œÊ/œ`>Þ Ó£\ÊÇq££ ÈÓÊ "}>Ã>Ü>À>Ê]ÊÕÀ>Ì>Ê]Ê>“ˆÌ>˜ˆÊ9]Ê>Þ>ňÊ]Ê->ˆŽˆÊÊ­£™™™®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊLÞÊÛ>Ü>V̈ÛiÊ ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê«œÞ«i«Ìˆ`iÊ­6*®ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞʓÕÀˆ˜iÊ œœ˜ÊÓÈqxÊV>ÀVˆ˜œ“>Ê ViÃʓiÌ>ÃÌ>Èâi`ʈ˜ÊˆÛiÀ°Ê ˆ˜Ê Ý«ÊiÌ>ÃÌ>Èà £Ç\ÊÓnÎqә£ ÈÎÊ i}>`œÊ ]Ê
L>`Ê ]Ê >À̈˜iâÊ ]Ê iViÌ>Ê ]Ê œ“>ÀˆâÊ ,*Ê ­Óää£®Ê 6>Ü>V̈ÛiÊ ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê «i«Ìˆ`iÊ «ÀiÛi˜ÌÃÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ LÞÊ `œÜ˜Ài}Տ>̈˜}Ê LœÌ…Ê >Õ̜ˆ““Õ˜iÊ >˜`Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>Ãi°Ê >ÌÊi` ` Ç\ÊxÈÎqxÈn È{Ê >Ã}Õ«Ì>Ê *Ê ­Óää{®Ê -œ“>̜ÃÌ>̈˜Ê >˜>œ}ÕiÃ\Ê Տ̈«iÊ ÀœiÃÊ ˆ˜Ê ViÕ>ÀÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê ˜iœ«>È>]Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ*…>À“>VœÊ/…iÀ £äÓ\ÊÈ£qnx ÈxÊ 7ÕÊ* ]ʈÕÊ

]Ê …i˜Ê ]ÊœÕÊ]Ê-…i˜Ê- ]ÊÕÊ 9]Ê …œÕÊ79]Ê-՘}Ê/]Ê9>˜}Ê Ê ­Óääήʘ…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʜvÊVœÀ˜i>ÊLÞÊܓ>̜ÃÌ>̈˜°ÊÀ>iviÃÊ
ÀV…Ê

ˆ˜Ê Ý«Ê"«…Ì…>“œ Ó{£\ÊÈÎqș ÈÈÊ 7>ÌÜ˜Ê  ]Ê >ÃÌiÀÊ
]Ê iL…>À`ÌÊ ]Ê "½ œÀˆÃˆœÊ /]Ê "½ œÀˆÃˆœÊ -]Ê Ã«i˜>˜Ê  ]Ê ÀœÕ>˜ÌÊ ]Ê 7œÌiÀˆ˜}Ê
Ê ­Óää£®Ê ÀœÜˆ˜}Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ãœ“>‡ ̜ÃÌ>̈˜ÊÃÕLÌÞ«iÊÓÊÀiVi«ÌœÀÃ°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ nx\ÊÓÈÈqÓÇÓ ÈÇÊ i˜Ìiˆ˜Ê ,]Ê ˆV…iÀÊ "]Ê œÀÃÌÀiÕÌiÀÊ ]Ê i`‡iˆ˜`ÌÊ Ê ­Óää£®Ê -œ“>̜ÃÌ>̈˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê…Õ“>˜Ê}ˆœ“>ÊViÃ°Ê˜ÌÊÊ >˜ViÀÊ ™Ó\Êx{xqxxä ÈnÊ *>Ê-]Ê7ÕÊ]ÊÕÀÀ>ÞÊ]Êi“>˜Ê-]Ê7œâ˜ˆ>ŽÊ
]ÊiiÞÊ*]Ê œÞiÀÊ ]Êœ“iâÊ/]Ê >ÃÃœÊ -]Ê >œ˜Ê Ê iÌÊ >Ê ­ÓääÈ®Ê
˜Ê >˜Ìˆ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡ É̅Àœ“LœÝ>˜iÊ
ÓÊ Ài}Տ>̜ÀÞÊ>݈ðÊÊ iÊ ˆœ £Ç{\Ê£ä{Çq£äxn



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION (YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU 0ETER#4AYLOR +ENNEDY)NSTITUTEOF2HEUMATOLOGY &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+

!NGIOGENESISANDUNDERLYINGMECHANISMS ˜Ê…i>Ì…]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ʜÀÊ}ÀœÜ̅ʜvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊvÀœ“Ê«Ài‡i݈Ã̈˜}ÊÛ>ÃVՏ>‡ ÌÕÀi]ʜVVÕÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê̅iÊvi“>iÊÀi«Àœ`ÕV̈ÛiÊVÞVi°ÊÌʈÃÊ>ÃœÊ>Êvi>ÌÕÀiʜvÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ài«>ˆÀÊ vœœÜˆ˜}Ê ˆ˜ÕÀÞÊ >˜`Ê Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ >Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ `ˆÃi>ÃiÊÃÌ>ÌiðÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÀˆÃiÃÊ܅i˜Ê…Þ«œÝˆV]Ê`ˆÃi>Ãi`ʜÀʈ˜ÕÀi`Ê̈ÃÃÕiÃÊÃiVÀiÌi «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœiVՏiÃÊ>˜`ʈÃÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊ>ÊVœ“«iÝÊÃiÌʜvʈ˜`ÕViÀÃÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÃ°Ê œÜiÛiÀ]Ê `ÞÃÀi}Տ>Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ ÌœÊ «>̅œœ}ˆV>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ÃÕV…Ê>ÃÊV…Àœ˜ˆVÊ}ˆ˜}ˆÛˆÌˆÃ]Ê`ˆ>LïVÊÀ«>̅Þ]ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®Ê>˜`ÊV>˜‡ ViÀ°ÊœÀÊ̅iÊ«ÕÀ«œÃiÃʜvÊ̅ˆÃÊLÀˆivÊV…>«ÌiÀÊ̅iÊiÝ>“«iʜvÊ,
ʈÃÊÕÃi`Ê̜ʈÕÃÌÀ>ÌiÊ̅i Vˆ˜ˆV>ÊVœÀÀi>ÌiÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>Ê«>̅œœ}ˆV>ÊÃiÌ̈˜}°
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Li}ˆ˜ÃÊ ÜˆÌ…Ê `i}À>`>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ L>Ãi“i˜ÌÊ “i“LÀ>˜iÊ œvÊ i݈Ã̈˜}Ê ÛiÃÃiÃÊ LÞÊ«ÀœÌiœÞ̈VÊi˜âޓiðÊ/…iÃiʈ˜VÕ`iÊÃiÀˆ˜iÊ «ÀœÌi>ÃiÃʜvÊ̅iÊ «>ӈ˜œ}i˜Ê >V̈Û>̈œ˜ÊÃÞÃÌi“ÊÃÕV…Ê>ÃÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊ>˜`ʓ>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«Àœ‡ Ìiˆ˜>ÃiÃÊ ­*î°Ê /…ˆÃÊ «iÀ“ˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ÌœÊ «ÀœˆviÀ>ÌiÊ >˜`Ê ÌœÊ “ˆ}À>ÌiÊ ˆ˜Ê > `ˆÀiV̈œ˜>Ê “>˜˜iÀÊ ÌœÜ>À`ÃÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ã̈“ՏÕðÊ
Ê «ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ ˆÃÊ >ˆ`Ê `œÜ˜]Ê Vœ˜ÃˆÃ̈˜}Ê œvÊ “œiVՏiÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ vˆLÀˆ˜Ê >˜`Ê vˆLÀœ˜iV̈˜°Ê i >`…iȜ˜Ê “œiVՏiÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ “i“LiÀÃÊ œvÊ Ì…iÊ α ÛÊ ˆ˜Ìi}Àˆ˜Ê v>“ˆÞÊ ­α Ûβ ÎÊ >˜` α Ûβ x®Ê “i`ˆ>ÌiÊ̅iʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÊœvÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê̅iʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊëÀœÕÌ]Ê>ÃÊ̅iÞÊ >`…iÀiÊ̜ʜ˜iÊ>˜œÌ…iÀÊ>˜`Ê̜Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ°Ê-ÕLÃiµÕi˜ÌÞ]Ê̅iÃiÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>ÊëÀœÕÌÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊ“>ÌÕÀiÊÛiÃÃiÃ]Ê܅ˆV…ÊLiVœ“iÊÃÌ>LˆˆÃi`Ê>˜`ÊÃÕÀÀœÕ˜`‡ i`ÊLÞÊ«iÀˆVÞÌiðʈ˜>Þ]Ê̅iÊ«ÀœViÃÃiÃʜvʏՓi˜ÊvœÀ“>̈œ˜]ÊV>«ˆ>ÀÞʏœœ«ÊvœÀ“>̈œ˜Ê >˜`ÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iʓ>ÌÕÀiÊÛiÃÃiÃʜVVÕÀ°Ê/…iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʜÀˆi˜Ì>ÌiÊ̅i“‡ ÃiÛiÃÊÜÊ̅>ÌÊ̅iʏՓˆ˜>ÊÃÕÀv>ViÃÊ>ÀiÊ>ˆ}˜i`ÊVÀi>̈˜}ÊÛiÃÃiÃ]Ê܅ˆV…Ê̅i˜ÊLÀ>˜V…ÊÌœÊ vœÀ“Ê̅iʓiÅܜÀŽÊœvÊV>«ˆ>ÀÞʏœœ«Ã°Ê"̅iÀÊÃ̈“Տ>̜ÀÞʓœiVՏiÃÊÀii>Ãi`ÊLÞÊLœÌ… i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`ÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}ÊViÃÊÀiVÀՈÌʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃÊ̅>ÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ ˆ˜ÌœÊӜœÌ…Ê“ÕÃVi‡ˆŽiÊ«iÀˆVÞÌiÃÊ>˜`ÊÃÕÀÀœÕ˜`Ê̅iʓ>ÌÕÀiÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊQ£R°Ê
Ê܈`iÊ À>˜}iʜvʓœiVՏ>Àʓi`ˆ>̜ÀÃÊV>˜Ê«œÌi˜Ìˆ>ÞÊ«Àœ“œÌiʜÀʈ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê Ì…iʜÛiÀ>ÊL>>˜ViʜvÊÀiiÛ>˜ÌʓœiVՏiÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ>ÌÊ>˜ÞÊ̈“iÊ`iÌiÀ“ˆ˜iÃÊ̅iÊÃÌÀi˜}̅

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



0ETER#4AYLOR L

œvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ`ÀˆÛi°Ê/…iÊ܈`iÊÀ>˜}iʜvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœiVՏiÃʈ˜VÕ`iÃÊvˆLÀœ‡ L>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®]Ê>˜}ˆœ«œˆï˜Ã]ÊViÀÌ>ˆ˜ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]Êi«ˆ`iÀ‡ “>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­ ®]Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®]ʅi«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜} …i«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®Ê>˜`ÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡β ­/‡β ®°Ê"˜iʜvÊ Ì…iÊLiÃÌÊV…>À>VÌiÀˆÃi`]ʅœÜiÛiÀ]ʈÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®ÊQÓR] œÀˆ}ˆ˜>ÞÊ`iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊÌՓœÕÀÊViÃÊ̅>ÌÊ «Àœ“œÌi`Ê>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊ>ÃVˆÌiÃÊvÕˆ`ÊQÎR° 6 Ê­>ÃœÊŽ˜œÜ˜Ê>ÃÊ6 ‡
®ÊˆÃÊ̅iÊvœÕ˜`iÀʓi“LiÀʜvÊ>Êv>“ˆÞʜvʓœiVՏià ̅>ÌÊ ˆ˜VÕ`iÃÊ VœÃiÞÊ Ài>Ìi`Ê “i“LiÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ 6 ‡ ]Ê 6 ‡ Ê >˜`Ê «>Vi˜Ì> }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­*®°Ê/…iÊ}i˜iÊvœÀʅՓ>˜Ê6 ʈÃʏœV>Ìi`ʜ˜ÊV…Àœ“œÃœ“iÊÈ«Ó£°Î >˜`Ê œÀ}>˜ˆâi`Ê ˆ˜ÌœÊ iˆ}…ÌÊ iݜ˜Ã]Ê Ãi«>À>Ìi`Ê LÞÊ ÃiÛi˜Ê ˆ˜ÌÀœ˜Ã°Ê /…iÊ ÀiÃՏÌ>˜ÌÊ “,
՘`iÀ}œiÃÊ >ÌiÀ˜>̈ÛiÊ Ã«ˆVˆ˜}Ê iÛi˜ÌÃÊ ÌœÊ }i˜iÀ>ÌiÊ ÃiÛiÀ>Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«ÌÃ°Ê /…iÊ “œÃÌÊ «ÀiÛ>i˜ÌÊvœÀ“]Ê6 £Èx]ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊ£ÈxÊ>“ˆ˜œÊ>Vˆ`ÃÊi˜Vœ`i`ÊvœÀÊLÞÊiݜ˜ÃÊ£qx]ÊÇ >˜`Ên]ÊLÕÌʏ>VŽÃÊ̅iÊÀi}ˆœ˜Êi˜Vœ`i`ÊLÞÊiݜ˜ÊÈ°Ê6 £Ó£ÊˆÃÊi˜Vœ`i`ÊvœÀÊLÞÊiݜ˜ÃÊ £qxÊ>˜`Ên]Ê܈̅Ê6 £n™Ê>˜`Ê6 ÓäÈ >ÃœÊˆ˜VÕ`ˆ˜}ÊÀi}ˆœ˜ÃÊi˜Vœ`i`ÊvœÀÊLÞÊiݜ˜ È°ÊiÃÃÊvÀiµÕi˜ÌÞʜLÃiÀÛi`ÊÛ>Àˆ>˜ÌÃʈ˜VÕ`iÊ6 £{x]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>««>Ài˜ÌÞʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÞÊÛ>Àˆ>˜ÌÃÊ̅>ÌÊ>ÀiÊ`ˆÃVÕÃÃi`ʏ>ÌiÀ°Ê/…iÃiÊÛ>ÀˆœÕÃÊ6 ʈÜvœÀ“ÃÊi݅ˆLˆÌÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ …i«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê «Àœ«iÀ̈iÃ]Ê Ü…ˆV…Ê }œÛiÀ˜Ê ܅i̅iÀÊ Ì…iÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ }ÞVœ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ >Ài ÃiVÀiÌi`Ê œÀÊ Ài“>ˆ˜Ê ViÊ >ÃÜVˆ>Ìi`°Ê 6 £Èx >˜`Ê 6 £Ó£Ê >ÀiÊ ÃiVÀiÌi`Ê ivvˆVˆi˜ÌÞÊ vÀœ“Ê «Àœ`ÕVˆ˜}Ê ViÃ°Ê /…ˆÃÊ Vœ˜ÌÀ>ÃÌÃÊ ÜˆÌ…Ê 6 £n™Ê >˜`Ê 6 ÓäÈ]Ê Ü…ˆV…Ê Ài“>ˆ˜ LœÕ˜`Ê ÌœÊ Ì…iÊ ViÊ ÃÕÀv>ViÊ >˜`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝ]Ê «ÀiÃՓi`Ê ÌœÊ LiÊ LiV>ÕÃiÊ œvÊ >Ê …ˆ}…ÞÊ V>̈œ˜ˆVÊ Ó{‡>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÃiµÕi˜ViÊ i˜Vœ`i`Ê LÞÊ iݜ˜Ê È°Ê /…iÊ ivviVÌÃÊ œvÊ 6  >Àiʓi`ˆ>Ìi`Êۈ> Lˆ˜`ˆ˜}Ê̜ÊÌܜÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÃ]ÊÌiÀ“i`ʏ̇£ÊœÀÊ6 ‡,£ >˜`Ê ,ɏŽ‡£ÊœÀÊ6 ‡,ÓÊQ{R°Ê6 ‡,£Ê>ÃœÊLˆ˜`ÃÊ*Ê>˜`Ê6 ‡ ]Ê܅iÀi>ÃÊ 6 ‡ Ê>˜`ʇ ÊLˆ˜`Ê6 ‡,ÓÊ>˜`ʏ̇{Ê­6 ‡,ή°Ê/…iÊÃi“>«…œÀˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀà ˜iÕÀœ«ˆˆ˜Ê­ ,*®‡£Ê>˜`Ê ,*‡Ó
ÊvœÀ“Ê>ÊvÕÀ̅iÀÊÃÕLÃiÌʜvÊ6 ‡Lˆ˜`ˆ˜}ʓœiVՏið ,*‡£Ê…>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊLˆ˜`Ê6 £Èx >˜`Ê̅iÀiLÞÊi˜…>˜ViÊ6 ‡,Ӈ“i`ˆ>Ìi`Ê Ãˆ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜ÊQÓR° /…iÊ«Àˆ“>ÀÞÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ6 ʈÃÊ̜ʫÀœ“œÌiÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ ˆ˜ ۈÌÀœÊ>˜`Ê̜ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊۈۜÊQÓ]ÊxR°Ê>˜ÞÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊ>ÃœÊˆ“«ˆV>Ìi` 6 ʈ˜Ê̅iÊ«ÀœÌiV̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊvÀœ“Ê>«œ«ÌœÃˆÃ]Ê>V̈˜}Ê>ÃÊ>ÊÃÕÀۈÛ>Êv>V‡ ̜À°Ê/…ˆÃÊÜ>ÃÊvˆÀÃÌÊ`iÃVÀˆLi` ˆ˜Êۈۜ ÕȘ}Ê>ʓÕÀˆ˜iʓœ`iÊœvÊÀ«>̅ÞʜvÊ«Ài“>ÌՇ ÀˆÌÞ]ʈ˜Ê܅ˆV…ÊÀi}ÀiÃȜ˜ÊœvÊÀï˜>ÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊÜ>ÃʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê˜iœ˜>Ì>ÊÀ>ÌÃÊiÝ«œÃi`Ê ÌœÊ…ˆ}…ÊœÝÞ}i˜°Ê/…ˆÃÊÌÕÀ˜i`ʜÕÌÊ̜ÊLiÊ>ÊVœ˜ÃiµÕi˜ViʜvÊ`iVÀi>Ãi`Ê6 Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞʘiÕÀœ}ˆ>ÊViÃ]ʏi>`ˆ˜}Ê̜Êi˜`œÌ…iˆ>Ê>«œ«ÌœÃˆÃÊQÈR°Ê-ÕLÃiµÕi˜ÌÞ]ÊÕȘ}ÊÌiÌÀ>‡ VÞVˆ˜i‡Ài}Տ>Ìi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê >Ê Ýi˜œ}À>vÌi`Ê }ˆœ“>Ê “œ`i]Ê LÞÊ Ã܈ÌV…ˆ˜} œvvÊ 6 Ê «Àœ`ÕV̈œ˜]Ê ˆÌÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̅>ÌÊ >«œ«ÌœÃˆÃÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ ˆ˜Ê ۈۜ ˆÃ vœœÜi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊQÇR°Ê˜ÊۈÌÀœ]Ê6 ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`Ê̜ʫÀœÌiVÌÊi˜`œÌ…iˆ> ViÃÊvÀœ“ÊViÊ`i>̅ʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊÃiÀՓÊ܈̅`À>Ü>ÊQnR°Ê/…ˆÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVÞ̜«ÀœÌiV‡ ̈ÛiÊivviVÌʜvÊ6 ʈ˜ÛœÛiÃÊ>Ìʏi>ÃÌʈ˜Ê«>ÀÌÊ̅iʈ˜`ÕV̈œ˜Êœvʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ>«œ«ÌœÃˆÃ] ˜>“iÞÊ V‡Ó]Ê8
*Ê>˜`ÊÃÕÀۈۈ˜ÊQ™R°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜ÊÃ̈“Տ>̈˜}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«Àœ‡ ˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊV…i“œÌ>݈Ã]Ê6 ʈ˜`ÕViÃÊÃiVÀʜvʈ˜ÌiÀÃ̈̈>ÊVœ>}i˜>ÃiÊ­*‡



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

£®ÊQ£äRÊ>˜`ʈ˜VÀi>ÃiÃÊÕÀœŽˆ˜>Ãi‡ÌÞ«iÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊÀiVi«ÌœÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êœ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ]Ê̅ÕÃÊi˜…>˜Vˆ˜}Ê̅iÊ>V̈ۈÌÞʜvÊÕÀœŽˆ˜>Ãi‡ÌÞ«iÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>‡ ̜ÀÊ>˜`Ê«ÀiÃՓ>LÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊˆ˜Û>ÈÛi˜iÃÃÊQ££R°Ê6 Ê>ÃœÊˆ˜VÀi>ÃiÃÊÛ>ÃVՏ>À «iÀ“i>LˆˆÌÞ]ʅi˜ViÊ̅iÊ>ÌiÀ˜>̈Ûiʘ>“iʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊQ£äR°

)NTERACTIONBETWEENHYPOXIAANDCYTOKINES
Êvi>ÌÕÀiʜvÊ6 Ê̅>Ìʓ>ŽiÃÊ̅ˆÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ«>À̈VՏ>ÀÞÊÀiiÛ>˜Ìʈ˜Ê>Ê`ˆÃ‡ i>ÃiÊVœ˜ÌiÝÌʈÃʈÌÃÊÀi}Տ>̈œ˜ÊLÞʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜°Ê˜ÊۈÌÀœ ÃÌÕ`ˆiÃʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ6 Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊV>˜ÊLiʈ˜`i«i˜`i˜ÌÞÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`ÊLÞÊ«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê …Þ«œÝˆ>ÊLÕÌʈ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Êۈۜ]Ê̅iÃiÊv>V̜ÀÃÊ>Àiʈ˜ÌiÀ‡ `i«i˜`i˜ÌÊ­ˆ}°Ê£®ÊQ£ÓR°Ê1˜`iÀʘœÀ“>Ê«…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê̅iʓˆVÀœVˆÀVՏ>‡ ̈œ˜Ê`iˆÛiÀÃʜÝÞ}i˜Ê̜Ê̈ÃÃÕiÃ]Ê>˜`Ê̅iÊLœ`ÞÊV>˜Ê>`iµÕ>ÌiÞÊVœ«iÊ܈̅ÊV…>˜}iÃʈ˜Ê œÝÞ}i˜Ê`iˆÛiÀÞÊ܈̅œÕÌÊVœ“«Àœ“ˆÃˆ˜}Ê>iÀœLˆVÊÀiëˆÀ>̈œ˜°ÊœÜiÛiÀ]Ê̅iÊ`ˆvvÕȜ˜Ê ˆ“ˆÌÊvœÀʜÝÞ}i˜ÊˆÃʜ˜ÞÊ£ääqÓääÊμ “]Ê>˜`Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê̈ÃÃÕiʓ>ÃÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`ÊÜˆÌ…Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Êi>`ÃÊ̜Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãi`Ê`ˆÃÌ>˜ViÊvÀœ“Ê̅iʘi>ÀiÃÌÊ«Ài‡i݈Ã̈˜}ÊLœœ`ÊÛiÇ ÃiÃÊ>˜`Ê̅ÕÃʈ˜ivvˆVˆi˜ÌʜÝÞ}i˜>̈œ˜°Ê/…iʈ˜Êۈۜ Ài뜘ÃiÊ̜Ê̅iÊÀiÃՏ̈˜}ʅޫœÝˆ>Ê ˆÃÊ̜ÊvœÀ“ʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQ£ÎR° -iÛiÀ>Ê `ˆÃ̈˜VÌÊ “œiVՏ>ÀÊ “iV…>˜ˆÃ“ÃÊ >ÀiÊ Ì…œÕ}…ÌÊ ÌœÊ LiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê …Þ«œÝˆ>‡ ˆ˜`ÕVi`Ê Õ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜]Ê >ÌÊ Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê >˜`Ê «œÃ̇ÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜>ÊiÛiÃÊQ£{]Ê£xR°Ê-Ì>LˆˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ6 ʓ,
ʜVVÕÀÃÊۈ>ÊLˆ˜`ˆ˜}ʜvÊÛ>ÀˆœÕÃÊ «ÀœÌiˆ˜ÃÊ̜Ê̅iÊ6 Êν‡1/,ÊQ£È]Ê£ÇR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊˆÃÊÀi}Տ>Ìi` LÞÊ̅iʼ“>ÃÌiÀÊÀi}Տ>̜À½ÊœvÊ̅iÊ>`>«ÌˆÛiÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê>ÌiÀ>̈œ˜Ãʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜] ̅iÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀÊ ­®]Ê >Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ“«iÝÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÌÜœÊ ­α >˜`Êβ ®Ê“i“LiÀÃʜvÊ̅iÊL>ÈV‡iˆÝ‡œœ«‡iˆÝÊ*
-Êv>“ˆÞ°ÊʓœiVՏiÃÊLˆ˜`Êëi‡ VˆvˆV>ÞÊ̜ʅޫœÝˆ>‡Ài뜘ÈÛiÊii“i˜ÌÃÊ­, ®Êˆ˜Ê̅iÊ«Àœ“œÌiÀʜÀÊi˜…>˜ViÀÊÀi}ˆœ˜ÃÊ œvÊ Û>ÀˆœÕÃÊ }i˜iÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆ˜VÕ`iÊ 6 ]Ê }ÞVœÞ̈VÊ i˜âޓiÃÊ >˜`Ê }i˜iÃÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜ ˆÀœ˜Ê“iÌ>LœˆÃ“Ê>˜`ÊViÊÃÕÀۈÛ>°Ê1˜`iÀʘœÀ“œÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]ʇα ÃÕL՘ˆÌÃʅ>ÛiÊ >ÊŜÀÌʅ>v‡ˆvi]Ê`ÕiÊ̜ʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜ÊœvÊ«Àœˆ˜iÊÀiÈ`ÕiÃÊLÞÊ«ÀœÞÊ{‡…Þ`ÀœÝޏ>Ãi i˜âޓiÃÊ­* ®]Ê܅ˆV…ÊÀiµÕˆÀiʜÝÞ}i˜Ê>ÃÊ>ÊVœ‡ÃÕLÃÌÀ>ÌiÊQ£nR°Ê/…ˆÃÊ>œÜÃÊLˆ˜`ˆ˜} œvÊ̅iÊۜ˜Êˆ««i‡ˆ˜`>ÕÊÕLˆµÕˆÌˆ˜Êˆ}>ÃiÊVœ“«iÝ]Ê܅ˆV…ÊÌ>À}iÌÃʇα vœÀÊ«ÀœÌi>‡ ܓ>Ê`iÃÌÀÕV̈œ˜ÊQ£™R°Ê
``ˆÌˆœ˜>ÊœÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜ÊœvÊ>ë>À>}ˆ˜iÃÊ ÀiÈ`ÕiÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ‡α Ài}Տ>ÌiÃÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ œvÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃÊ QÓäR°Ê /…iÊ>L܏ÕÌiÊ`i«i˜`i˜ViʜvÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜Êœ˜ÊœÝÞ}i˜Ê“i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ Õ˜`iÀÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>]Ê ‡α >VVՓՏ>ÌiÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ ˜ÕViÕÃÊ Ü…iÀi]Ê Õ«œ˜ÊLˆ˜`ˆ˜}Ê̜ÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ʇ£β Ê>˜`ÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ̅iÊVœ‡>V̈Û>̜À «Îää]ʈÌÊÀiVœ}˜ˆâiÃÊ, Ê܈̅ˆ˜Ê«Àœ“œÌiÀÃʜvÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ]ʏi>`ˆ˜}ÊÌœÊ Ì…iˆÀÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê>V̈Û>̈œ˜°Ê˜Ê«>À>iÊ̜Ê̅iʜÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>Þ]ʇ α ˆÃÊ>ÃœÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊÈ}˜>Ã]Ê>Ì…œÕ}…Ê̅ˆÃÊ«>̅Ü>ÞʈÃʏiÃÃÊÜi ՘`iÀÃ̜œ`ÊQÓ£]ÊÓÓR°Ê/…iÃiʓœÀiÊÃÕL̏iÊV…>˜}iÃʈ˜Ê‡α iÛiÃÊ>˜`ɜÀÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜>Ê >V̈Û>̈œ˜Ê >ÀiÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê LÞÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌՓœÕÀÊ



0ETER#4AYLOR L

&IGURE 6ASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'& ISTHEMOSTPOTENTGROWTHFACTORCHARACTERISEDTO DATEWITHSPECIFICITYFORENDOTHELIALCELLS )NVITRO 6%'&PRODUCTIONFROMSYNOVIOCYTESCANBE INDEPENDENTLYREGULATEDBYCERTAINPRO INFLAMMATORYCYTOKINES SUCHASTUMOURNECROSISFAC TOR4.& α ANDBYHYPOXIA(OWEVER INVIVO THESEREGULATORYFACTORSAREINTERDEPENDENT -ETABOLICALLY ACTIVE CELLS INVOLVED IN SUSTAINED SYNOVITIS CONSUME OXYGEN AND PROMOTE A HYPOXICENVIRONMENT4HISENVIRONMENTINTURNSTIMULATES6%'&PRODUCTIONANDFORMATION OFNEWBLOODVESSELSINANUNSUCCESSFULATTEMPTATRESTORINGOXYGENHOMEOSTASIS

˜iVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®‡α >˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê/ ‡α ÊÜ>ÃÊŜܘÊÌœÊ Õ«‡Ài}Տ>ÌiÊ ‡£α Ê «ÀœÌiˆ˜Ê QÓÎqÓÈR°Ê "̅iÀÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ …>ÛiÊ Ã…œÜ˜Ê / ‡α ‡“i`ˆ>Ìi`Ê Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Êœvʇ£α
‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê>V̈ۈÌÞÊQÓÓ]ÊÓÇR°Ê/…iÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Êœvʇ £α ˆÃÊ Ì…œÕ}…ÌÊ ÌœÊ ˆ˜ÛœÛiÊ ÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ «ÀœÌiˆ˜]Ê «œÃÈLÞÊ Ì…ÀœÕ}…Ê «ÀiÛi˜Ìˆœ˜Ê œvÊ `i}À>`>̈œ˜ÊœvÊÕLˆµÕˆÌˆ˜>Ìi`ÊÃÊLÞÊ* ÃÊQÓÈ]ÊÓnR°Ê/…ÕÃ]ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÊ 6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê>V̈Û>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̜ÀÞÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ ‡κ ÊQәRʓ>ÞÊ>ÃœÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 Ê̅ÀœÕ}…Ê> ‡`i«i˜`i˜ÌʓiV…>˜ˆÃ“°

#LINICALCORRELATESOFANGIOGENESIS ,
ʈÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>Êœˆ˜ÌÃÊ܈̅ÊÃޘœÛˆ>Ê«Àœˆv‡ iÀ>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊLÞÊLœœ`‡`iÀˆÛi`ÊViÃ]ʈ˜Ê«>À̈VՏ>À]ʓi“œÀÞÊ/ÊViÃ]ʓ>VÀœ‡ «…>}iÃÊ>˜`Ê«>Ó>ÊViÃ]Ê>ÊœvÊ܅ˆV…ÊŜÜÊÈ}˜ÃʜvÊ>V̈Û>̈œ˜ÊQÎäqÎÓR°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃʈÃÊVœ˜Ãˆ`iÀi`ÊLÞʓ>˜Þʈ˜ÛiÃ̈}>̜ÀÃÊ̜ÊLi >˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊi>ÀÞÊÃÌi«Êˆ˜Ê«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ,
Ê>˜`ʈ˜Ê̅iÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊ`ˆÃi>ÃiÊQÎÎ]Ê



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

Î{R°ÊˆÃ̜œ}ˆV>Þ]ʏÕÝÕÀˆ>˜ÌÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈÃÊ>Ê«Àœ“ˆ˜i˜ÌÊvi>ÌÕÀiʜvÊ,
ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊQÎxR >˜`Ê̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ>Ê}ˆÛi˜Êœˆ˜ÌʈÃÊVœÀÀi>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜ÊQÎÈR°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊV>˜ÊLiÊiۈ`i˜Ìʜ˜Ê“ˆVÀœÃVœ«ˆVÊiÝ>“ˆ˜>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>ÊLˆœ«‡ ÈiÃÊvÀœ“Ê̅iÊi>ÀˆiÃÌÊÃÌ>}iÃʜvÊ`ˆÃi>ÃiÊiۜṎœ˜Ê>˜`ʈÃʜLÃiÀÛi`Ê>ÃÊ>Êvˆ˜iʘiÌܜÀŽÊ œvÊ ÛiÃÃiÃÊ œÛiÀÊ Ì…iÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê >ÌÊ >À̅ÀœÃVœ«ˆVÊ ˆ˜Ã«iV̈œ˜Ê œvÊ ,
Ê œˆ˜ÌðÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃÊ ˆ˜Ìi}À>Ê ÌœÊ Ì…iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ «>˜˜ÕÃÊ >˜`Ê ÜˆÌ…œÕÌ ˆÌ]ʏiÕVœVÞÌiʈ˜}ÀiÃÃÊVœÕ`ʘœÌʜVVÕÀ°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ «iÀ“ˆÌÃÊ>ÊÃÕ««ÞʜvʘÕÌÀˆi˜ÌÃÊ>˜`ʜÝÞ}i˜Ê̜Ê̅iÊ>Õ}“i˜Ìi`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊ“>Ãà >˜`ÊÜÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ̜Ê̅iÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê˜Ê̅iÊV…Àœ˜ˆVÊ«…>ÃiʜvÊ`ˆÃi>Ãi]Ê V>«ˆ>ÀˆiÃÊ>˜`Ê«œÃÌÊV>«ˆ>ÀÞÊÛi˜ÕiÃÊ>ÀiÊ«>À̈VՏ>ÀÞÊiۈ`i˜Ìʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÃÕL‡ˆ˜‡ ˆ˜}ÊÀi}ˆœ˜°Ê˜Ê…ˆÃ̜œ}ˆV>ÊÃiV̈œ˜Ã]ʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊ>˜`Ê«œÞ“œÀ«…œ˜ÕVi>ÀʏiÕVœVÞÌià V>˜Êܓï“iÃÊLiÊvœÕ˜`ʈ˜ÊVœÃiÊ>««œÃˆÌˆœ˜Ê̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“]Ê«ÀœL>LÞʈ˜ ̅iÊ«ÀœViÃÃʜvʓ>À}ˆ˜>̈œ˜Ê>˜`Ê>`…iȜ˜Ê«ÀˆœÀÊ̜ʓˆ}À>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊ̅iʈ˜v>“i`Ê̈Ç ÃÕi°Ê/…iÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊLiVœ“iÃʓ>ÀŽi`ÞʅޫiÀ«>Ã̈VÊ>˜`ʏœV>Þʈ˜Û>ÈÛiÊ>ÌÊ̅i ˆ˜ÌiÀv>ViʜvÊV>À̈>}iÊ>˜`ÊLœ˜iÊ܈̅ʫÀœ}ÀiÃÈÛiÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiÊ̈ÃÃÕiÃʈ˜Ê̅iÊ “>œÀˆÌÞʜvÊV>ÃiðÊ/…ˆÃʈ˜Û>ÈÛiÊ̈ÃÃÕiʈÃÊÀiviÀÀi`Ê̜Ê>Ãʼ«>˜˜Õý]ÊVœ“«ÀˆÃˆ˜}ʓ>ˆ˜Þ ˆ˜ˆ˜}ÊViÃÊ܈̅Ê̅iÊ>««i>À>˜ViʜvÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}ʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃÊ܈̅ÊÛiÀÞʏˆÌ̏iÊ ÃÕL‡ˆ˜ˆ˜}Ê Þ“«…œVÞ̈VÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜°Ê Þ̜Žˆ˜i‡ˆ˜`ÕVi`Ê `i}À>`>̈ÛiÊ i˜âޓiÃ]Ê “œÃÌÊ ˜œÌ>LÞÊ̅iÊ*Ã]Ê>ÀiÊ̅iʓ>œÀʓi`ˆ>̜ÀÃʜvÊLœ˜iÊ>˜`ÊV>À̈>}iÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜° ÌʈÃʘœÜÊ}i˜iÀ>ÞÊ>VVi«Ìi`Ê̅>ÌÊ̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈÃÊVi˜ÌÀ>Ê̜ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜‡ ˆ˜}Ê>˜`Ê«Àœ“œÌˆ˜}Ê,
]ʈ˜Ê̅>ÌÊ̅iÊiÝ«>˜Ãˆœ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʘiViÃÈÌ>ÌiÃÊ>ÊVœ“‡ «i˜Ã>̜ÀÞʈ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê̅iʘՓLiÀʜvÊÃޘœÛˆ>ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ°Ê/…iʘՓLiÀʜvÊÃޘœÛˆ> Lœœ`ÊÛiÃÃiÃÊVœÀÀi>ÌiÃÊ܈̅ÊÃޘœÛˆ>ÊViÊ…Þ«iÀ«>È>]ʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÊˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜ >˜`ʈ˜`ˆViÃʜvʍœˆ˜ÌÊÌi˜`iÀ˜iÃÃÊQÎÇR°Ê ˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʏˆ˜ˆ˜}ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ܈̅ˆ˜Ê,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê…>ÛiÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊiÝ«ÀiÃÃÊViÊVÞVi‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜Ìˆ}i˜Ã]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ʈÈÇ]Ê >ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ìi}Àˆ˜ α Ûβ Î]Ê܅ˆV…ʈÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊQÎn]ÊΙR° >˜ÞÊ «Àœ‡Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê Ài«œÀÌi`Ê ÌœÊ LiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜ ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQ{ä]Ê{£R°Êi“LiÀÃʜvÊ̅iÊÊv>“ˆÞÊ­‡£Ê>˜`ʇӮʅ>ÛiÊLii˜ `iÌiVÌi`ʈ˜Ê…Õ“>˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊQ{ÓR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê* ]Ê>Ê«œÌi˜ÌʓˆÌœ}i˜ÊvœÀ “>˜ÞÊViÊÌÞ«iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`ÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ]ʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÃޘœÛˆÕ“ÊQ{ÎR°Êʅ>ÃÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê>ÌÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌʏiÛiÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`Ã]ÊÜˆÌ…Ê iÛiÃÊ …ˆ}…iÀÊ ˆ˜Ê ,
Ê Vœ“«>Ài`Ê ÌœÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ ­"
®Ê Q{{R°Ê /…iÊ «œÌi˜Ìˆ>Ê ÀœiÊ œvÊ /‡β Ê`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊVœÕÀÃiʜvÊ,
]Ê>˜`ʈ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ʈÃÊ՘Vi>À°Ê/‡β Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê̜ʈ˜`ÕViÊ6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊQ{xR°Ê˜`ii`]Ê/‡ ⠈ÃÊLÞÊv>ÀÊ̅iʓœÃÌÊ«œÜiÀvՏʈ˜`ÕViÀʜvÊ6 ÊÃiVÀÊLÞʅՓ>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœ‡ L>ÃÌÃ]Ê Ü…i˜Ê Vœ“«>Ài`Ê ÜˆÌ…Ê œÌ…iÀÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ ,
]ÊÃÕV…Ê>Ãʇ£ÊœÀÊ* °Ê/…ÕÃ]ʈÌÊÃii“ÃʏˆŽiÞÊ̅>Ìʈ˜Ê,
]Ê/‡β iÝiÀÌÃʈÌÃÊ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊivviVÌÃÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 ÊÃiVÀÊLÞÊvˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê 6 ʏiÛiÃÊ>ÀiÊiiÛ>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊÃiÀՓÊ>˜`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃ]ÊÀi>̈ÛiÊ ÌœÊiˆÌ…iÀÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê"
ʜÀʘœÀ“>ÊVœ˜ÌÀœÃÊQ{Èq{nR]Ê>˜`ÊVœÀÀi>ÌiÊ܈̅ʏiÛiÃʜvÊ

‡Ài>V̈ÛiÊ«ÀœÌiˆ˜]Ê>ʓ>ÀŽiÀʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞÊQ{™R°Ê/…iÀiʈÃÊ>Ê Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊVœÀÀi>̈œ˜ÊLiÌÜii˜ÊÃiÀՓÊ6 Ê>ÌÊ«ÀiÃi˜Ì>̈œ˜Ê܈̅Êi>ÀÞÊ,
Ê>˜`Ê̅iÊ



0ETER#4AYLOR L

“>}˜ˆÌÕ`iʜvÊÀ>`ˆœœ}ˆV>Ê`iÌiÀˆœÀ>̈œ˜]ÊV>VՏ>Ìi`ÊÕȘ}ʅ>˜`Ê>˜`ÊviiÌÊÀ>`ˆœ}À>«…ÃÊ Ì>Ži˜Ê >ÌÊ ˆ˜ˆÌˆ>Ê «ÀiÃi˜Ì>̈œ˜Ê >˜`Ê >ÌÊ £‡Þi>ÀÊ vœœÜ‡Õ«]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê Ì…>ÌÊ …ˆ}…Ê ÃiÀՓ 6 Ê iÛiÃÊ >ÌÊ >˜Ê i>ÀÞÊ ÃÌ>}iÊ œvÊ `ˆÃi>ÃiÊ >ÀiÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê œˆ˜ÌÊ `>“>}iÊQxäR°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê6 ]ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­6 ‡,£]Ê6 ‡,ÓÊ>˜`Ê ,*‡£®Ê>Ài >ÃœÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQ{n]Êx£R°Ê/…iÊÃ>“iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê …Õ“>˜Ê"
Ê>˜`ÊV>À̈>}iÊQxÓqx{R]Ê܈̅Ê>ÊÀi«œÀÌÊ`iÃVÀˆLˆ˜}Ê«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ œvÊ6 £Ó£Ê>˜`Ê6 £n™ ˆÃœvœÀ“ÃÊQxxR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê6 ʈÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê"
ÊÃޘœÛˆ> vÕˆ`Ã]Ê>LiˆÌÊ>ÌʏœÜiÀʏiÛiÃÊ̅>˜Êˆ˜Ê,
ÊQ{ÈR° iëˆÌiÊ>V̈ÛiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê̅iÊ,
ʍœˆ˜ÌʈÃʅޫœÝˆVÊQxÈR°Ê˜Ê̅iÊÃi“ˆ˜>ÊܜÀŽ œvÊ ՘`‡"iÃi˜Ê >˜`Ê Vœi>}ÕiÃÊ “i>˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê «"ÓÊ ˆ˜Ê ,
Ê Ž˜iiÊ œˆ˜ÌÃÊ Ü>à Ài«œÀÌi`Ê̜ÊLiÊ>ÃʏœÜÊ>ÃÊÓÇʓ“}ÊVœ“«>Ài`Ê̜Ê{Îʓ“}ʈ˜Ê"
Ê>˜`ÊÈÎʓ“}Ê ˆ˜ÊÌÀ>Փ>̈VÊivvÕȜ˜Ãʈ˜ÊœÌ…iÀ܈Ãiʺ…i>Ì…Þ»ÊVœ˜ÌÀœÃÊQxÇR°Ê
Ì…œÕ}…Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê œV>ÊLœœ`ÊvœÜʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`]Ê̅ˆÃʈÃÊ՘ˆŽiÞÊ̜ÊLiÊÃÕvvˆVˆi˜ÌÊ̜ÊVœ“«i˜Ã>ÌiÊ vœÀÊ Ì…iÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê ÀiµÕˆÀi“i˜ÌÊ vœÀÊ œÝÞ}i˜Ê >˜`Ê ˜ÕÌÀˆi˜ÌÃ°Ê 1Ș}Ê >Ê “ÕÀˆ˜iÊ >À̅ÀˆÌˆÃ “œ`i]ʜ˜ÃiÌʜvÊ`ˆÃi>Ãiʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>ÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê œÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ÊQxnR°Ê‡£α …>ÃÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅iʏˆ˜ˆ˜} >˜`ÊÃÕL‡ˆ˜ˆ˜}Ê>Ài>ÃʜvÊ,
ʍœˆ˜ÌÃ]Ê«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞʈ˜Ê>Ài>ÃÊ܈̅ʅˆ}…ʏiÛiÃʜvʓ>V‡ Àœ«…>}iʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜]ÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê«>̅Ü>ÞʜvÊ6 ÊÕ«‡Ài}Տ>‡ ̈œ˜ÊQx™]ÊÈäR°Ê˜Ê>˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]ʇ£α ÊÜ>ÃÊŜܘÊ̜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi` ܈̅Ê>Ài>ÃʜvʅޫœÝˆ>ʈ˜Êˆ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃÊQÈ£R°Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʇÓα ʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜ Ài«œÀÌi`Ê QÈÓR°Ê "˜iÊ œvÊ Ì…iÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊ œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆÃÊ Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ 6 ÊÀii>ÃiÊ>˜`Ê«Àœ“œÌˆœ˜ÊœvÊ>Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃÌ>ÌiÊQ{™]ÊÈÎR°Ê œiV̈ÛiÞ]Ê̅iÃi `>Ì>ÊÃÕ}}iÃÌÊ̅>ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʅޫœÝˆ>Ê«Àœ“œÌiÊ>˜`ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜`Ê`iÃÌÀÕV̈ÛiÊ`ÀˆÛiʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“°
Ì…œÕ}…Ê̅iÊÀœiʜvÊ̅iÊ«ÀœÌœÌÞ«ˆV>Ê6 ʓœiVՏi]Ê6 ‡
]ʅ>ÃÊLii˜ÊiÝÌi˜‡ ÈÛiÞÊÃÌÕ`ˆi`ʈ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvÊ,
]Ê̅iÊÀœiÃʜvʜ̅iÀÊÀi>Ìi`ʓœiVՏiÃÊ>ÀiʏiÃÃÊÜi ՘`iÀÃ̜œ`°Ê *Ê …>ÃÊ Lii˜Ê `iÌiVÌi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê >˜`Ê «>Ó>Ê œvÊ «>̈i˜Ìà ܈̅Ê,
ÊQÈ{R°Ê/…iÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊ>˜œÌ…iÀʓi“LiÀʜvÊ̅iÊ6 Êv>“ˆÞ]Ê6 ‡ ] …>ÃÊ Lii˜Ê iÝ>“ˆ˜i`Ê ÕȘ}Ê Ž˜œVŽœÕÌÊ “ˆVi°Ê /…iÊ ÃiÛiÀˆÌÞÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê ÕȘ} iˆÌ…iÀÊ>`ÕÛ>˜ÌʜÀÊVœ>}i˜ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiÊÀi`ÕVi`ʈ˜Ê“ˆViʏ>VŽˆ˜}Ê6 ‡ ]Ê>˜` ̅ˆÃÊivviVÌÊÜ>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê`iVÀi>Ãi`ÊÃޘœÛˆ>ÊÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞÊQÈxR°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê 6 ‡ Ê “,
Ê Ü>ÃÊ `iÌiVÌ>LiÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆVÊ “ˆVi “>ˆ˜ÞÊ>ÃÊ̅iʓœÀiÊ`ˆvvÕÈLiÊ6 ‡ £nÈʈÜvœÀ“]ÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Ê6 ‡ £ÈÇ°Ê6 ‡

>˜`ʇ Ê>ÀiÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ʫÀi`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊÀi}Տ>Ìiʏޓ«…>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ/…iÊÀœiʜvʏޓ‡ «…>̈VÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê,
ʈÃʘœÌÊÜiÊÃÌÕ`ˆi`°Ê
ÊÀiVi˜ÌÊÀi«œÀÌʅ>ÃÊŜܘÊVœ‡iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ Û>ÃVՏ>Àʓ>ÀŽiÀÃÊ­ÃÕV…Ê>ÃÊ Î£®Ê܈̅Ê̅iʏޓ«…>̈VÊi˜`œÌ…iˆ>Ê…Þ>ÕÀœ˜>˜ÊÀiVi«‡ ̜ÀÊ­96 ‡£®Êˆ˜Ê>Ài>ÃʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊˆ˜vˆÌÀ>ÌiÃ]ÊLœÌ…ʈ˜Ê"
ÊLÕÌʓœÀi «>À̈VՏ>ÀÞʈ˜Ê,
ÊQÈÈR°Ê/…ˆÃʈÃʈ˜Ê>VVœÀ`>˜ViÊ܈̅Ê̅iÊ`iÃVÀˆ«Ìˆœ˜ÊœvÊ6 ‡ ʏœV>‡ ˆâ>̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“Ê­ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}ʏ>ÞiÀÊ>˜`ÊÃÌÀœ“>ÊViÃ®]Ê̜}i̅iÀÊÜˆÌ…Ê “,
ÊvœÀÊ6 ‡ ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ6 ‡,ÓÊ>˜`ʇ,ΰʈÌ̏iÊ6 ‡ ÊÜ>ÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê QÈÇ]Ê ÈnR°Ê œÀiÊ ÀiVi˜ÌÞ]Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ Ã«ˆViÊ Û>Àˆ>˜ÌÃÊ œvÊ 6 ‡
Ê …>Ûi Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`°Ê ˜Ê «>À̈VՏ>À]Ê 6 ‡
£ÈxL]Ê ÀiÃՏ̈˜}Ê vÀœ“Ê ̅iÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>Ê 돈Vˆ˜}Ê



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

vÀœ“Ê̅iÊi˜`ʜvÊiݜ˜ÊÇʈ˜ÌœÊ̅iÊνÊ1/,ʜvÊ6 ʓ,
Ê̜Êވi`Ê>Ê£Èx‡>“ˆ˜œÊ>Vˆ` «i«Ìˆ`iÊ ÜˆÌ…Ê >˜Ê >ÌiÀ˜>̈ÛiÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê ȇ>“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê ÃiµÕi˜ViÊ …>ÃÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`Ê >ÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆ˜}Ê Ài뜘ÃiÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ 6 ‡
£Èx]Ê ˆ°i°Ê «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê ÌÊ ˆÃÊ œvÊ ˆ˜ÌiÀiÃÌÊ Ì…>ÌÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ 6 ‡
£ÈxLÊ ˆÃÊ Ài`ÕVi`Ê ˆ˜Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê Ài˜>Ê ÌՓœÕÀÃÊ Vœ“«>Ài`Ê ÌœÊ …i>Ì…ÞÊ Vœ˜ÌÀœÃ]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê Ì…>ÌÊ œÌ…iÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÇ`i«i˜`i˜ÌÊ`ˆÃi>ÃiÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
]ʓ>ÞÊ>ÃœÊi݅ˆLˆÌÊȓˆ>ÀÊ«>ÌÌiÀ˜ÃʜvÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÃ̈“Տ>̜ÀÞÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ6 ʈÜvœÀ“ÃÊQ£{]ÊșR° /…iÊ ˆ˜ÛœÛi“i˜ÌÊ œvÊ Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê V>˜ViÀÊ …>ÃÊ >ÃœÊ “œÌˆÛ>Ìi`Ê ˆ˜ÌiÀiÃÌÊ ˆ˜Ê ̅i

É ÊÀiVi«ÌœÀÊv>“ˆÞʈ˜ÊœÌ…iÀÊ`ˆÃi>ÃiÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÇäR°Ê  …>ÃÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃÊ>˜`ʈ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÃ]Ê܈̅ÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Ài>̈ÛiÊ ÌœÊ «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê "
Ê QÇ£]Ê ÇÓR°Ê Ê >˜`Ê Ài>Ìi`Ê “œiVՏià ÃÕV…Ê>ÃʘiÕÀi}Տˆ˜ÃÊ>˜`Ê/‡α ÊLˆ˜`Ê̅iÊ ÀL Êv>“ˆÞʜvÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÃ] Vœ“«ÀˆÃˆ˜}Ê ÀL ‡£Ê­>ÃœÊŽ˜œÜ˜Ê>ÃÊ ‡,]Ê ,®]ʇÓ]ʇÎÊ>˜`ʇ{°Ê ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>Ài >V̈Û>Ìi`Ê LÞÊ ˆ}>˜`‡ˆ˜`ÕVi`Ê `ˆ“iÀˆÃ>̈œ˜°Ê
Ì…œÕ}…Ê ÀL ‡ÓÊ `œiÃÊ ˜œÌÊ Lˆ˜`Ê >˜ÞÊ œvÊ Ì…iÊ ÊÀiVi«ÌœÀʏˆ}>˜`ÃÊ܈̅ʅˆ}…Ê>vvˆ˜ˆÌÞ]Ê̅ˆÃÊÀiVi«ÌœÀʘœ˜i̅iiÃÃÊV>˜Ê`ˆ“iÀˆÃi ܈̅ʜ̅iÀʓi“LiÀÃʜvÊ̅iÊ ÊÀiVi«ÌœÀÊv>“ˆÞ°Ê
ÊÀi«œÀÌʈ˜Ê̅iʏˆÌiÀ>ÌÕÀiÊŜÜi` ̅>ÌÊ ÀL ‡ÓʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
]ÊLÕÌʘœÌÊ"
]ÊÃޘœÛˆÕ“°Ê ÊÃ̈“Տ>Ìi`Ê̅iÊ«…œÃ‡ «…œÀޏ>̈œ˜ÊœvÊ ÀL ‡Óʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Ê,
]Ê>˜`Ê̅ˆÃÊÜ>Ãʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞ …iÀVi«Ìˆ˜]Ê >Ê “œ˜œVœ˜>Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ >}>ˆ˜ÃÌÊ ÀL ‡Ó]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ >««ÀœÛi`Ê vœÀÊ ÕÃiÊ ˆ˜ LÀi>ÃÌÊV>˜ViÀÊQÇÎR°
˜}ˆœ«œˆï˜ÃÊ>ÀiÊ«œÃÌՏ>Ìi`Ê̜ʫ>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜ÊÛiÃÃiÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜°Ê/…iÊ>˜}ˆœ«œˆ‡ ï˜Ê v>“ˆÞÊ Vœ“«ÀˆÃiÃÊ ÃiÛiÀ>Ê ÃÌÀÕVÌÕÀ>ÞÊ Ài>Ìi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ã]Ê Ì…iÊ LiÃÌÊ V…>À>VÌiÀˆÃi` Liˆ˜}Ê >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê ‡Ó°Ê
˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >V̈Û>ÌiÃÊ ˆÌÃÊ ÀiVi«ÌœÀÊ /ˆiÊ ­ÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÊ ÜˆÌ…Ê ˆ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ê >˜`Ê i«ˆ`iÀ“>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ …œ“œœ}ÞÊ `œ“>ˆ˜Ã®‡Ó]Ê Õ˜ˆŽiÊ>˜}ˆœ«œˆï˜‡Ó]Ê܅ˆV…Ê>««i>ÀÃÊ̜Ê>VÌÊ>ÃÊ>˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÉ«>À̈>Ê>}œ˜ˆÃÌ°ÊÌʅ>à Lii˜Ê…Þ«œÌ…iÈÃi`Ê̅>ÌÊ>˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê«Àœ“œÌiÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê>˜`ÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˜i܏ÞÊ vœÀ“i`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ˜iÌܜÀŽÃ]Ê Ü…iÀi>ÃÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡Ó ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ >V̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê …i˜ViÊ ÜœÀŽÃÊ ÌœÊ ˆ˜ˆÌˆ>ÌiÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜°Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ LœÌ…Ê >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê >˜}ˆœ«œˆï˜‡ÓÊ ˆ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕi …>ÃÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`ÊQÇ{]ÊÇxR]Ê̜}i̅iÀÊ܈̅ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ/ˆi‡£Ê>˜`ʇÓÊQÇÈ]ÊÇÇR°Ê*ÜÀˆ>̈VÊ >À̅ÀˆÌˆÃʓ>ÞÊ«ÀiÃi˜ÌÊ܈̅Ê>ÊÀ>˜}iʜvÊVˆ˜ˆV>Ê«>ÌÌiÀ˜Ã]ÊܓiʜvÊ܅ˆV…Ê>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi` ܈̅ʍœˆ˜ÌÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜Ê>˜`ʓ>ÞÊÀiÃi“LiÊ,
ÊVˆ˜ˆV>Þ°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡ÓÊ>˜`Ê6 ʈÃÊÀi«œÀÌi`Ê̜ÊLiʅˆ}…iÀʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊÜˆÌ…Ê «ÃœÀˆ>̈VÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]ÊÀi>̈ÛiÊ̜Ê,
]Ê܅iÀi>ÃÊ>˜}ˆœ«œˆï˜‡£ÊiÛiÃÊÜiÀiʓœÀiÊVœ“«>‡ À>Li°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê`ˆÃ̈˜VÌÊ«>ÌÌiÀ˜ÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀʓœÀ«…œœ}ÞÊ>ÀiÊÀi«œÀÌi`Ê̜ʜVVÕÀÊ ˆ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê,
°Ê œœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊÃޘœÛˆÕ“Ê>Àiʅˆ}…ÞÊ̜ÀÌՇ œÕÃʈ˜Ê>««i>À>˜ViÊ>ÌÊ>À̅ÀœÃVœ«Þ]ʈ˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌÊ̜Ê̅iÊÃÌÀ>ˆ}…ÌÊ>˜`ÊLÀ>˜V…ˆ˜}ÊÛiÃÃiÃÊ Ãii˜Êˆ˜Ê,
]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ̅iÊL>>˜ViÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ«œˆï˜‡£]Ê>˜}ˆœ«œˆï˜‡ÓÊ>˜` 6 ʓ>ÞÊ>vviVÌÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`ʓ>ÌÕÀ>̈œ˜Êˆ˜Ê>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÇnR°
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ “>ÞÊ ˜œÌÊ LiÊ Ì…iÊ œ˜ÞÊ «ÀœViÃÃÊ Vœ˜ÌÀˆLṎ˜}Ê ÌœÊ ˜iÜÊ ÛiÃÃiÊ vœÀ“>‡ ̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`iÃVÀˆLiÃÊ̅iÊiÝÌi˜Ãˆœ˜ÊœvÊi݈Ã̈˜}ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÌœÊ ˜iÜÊ >Ài>Ã]Ê LÕÌÊ ˆ˜Ê ̅iÊ i“LÀޜ]Ê vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ «Àˆ“ˆÌˆÛiÊ Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ œVVÕÀà ۈ>



0ETER#4AYLOR L

Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ`iʘœÛœ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊœvÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊvÀœ“Ê“i܇ `iÀ“‡`iÀˆÛi`Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊÌiÀ“i`ʅ>i“>˜}ˆœL>ÃÌÃÊQǙR°Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ʅ>i“>‡ ̜«œˆïVÊViÃÊ>Àiʎ˜œÜ˜Ê̜ÊLiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊÃ>“iÊ«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊLiV>ÕÃiʜvÊ̅i «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ Vœ““œ˜Ê “>ÀŽiÀÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê 6 ‡,Ó]Ê >˜}ˆœ«œˆï˜Ê ÀiVi«ÌœÀÃ]Ê Î£Ê >˜`Ê Î{ÊQnä]Ên£R°Ê/…iÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìi`ʅ>i“>˜}ˆœL>ÃÌÃÊvœÀ“ÊVÕÃÌiÀÃʜvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ­œÀÊ Lœœ`Ê ˆÃ>˜`î]Ê Ü…ˆV…Ê “Տ̈«ÞÊ >˜`Ê vÕÃiÊ ÌœÊ }ˆÛiÊ ÀˆÃiÊ ÌœÊ Ì…iÊ `œÀÃ>Ê >œÀÌ>]Ê V>À`ˆ˜>ÊÛiˆ˜Ê>˜`ÊޜŽÊÃ>V°Ê˜ÌÀ>‡i“LÀޜ˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊvœœÜÃÊޜŽÊÃ>V Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜°Ê 6>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ …>ÃÊ >ÃœÊ Lii˜Ê ÃÕ}}iÃÌi`Ê ÌœÊ œVVÕÀÊ «œÃ̘>Ì>Þ]Ê >˜`Ê Lœ˜iÊ “>ÀÀœÜ‡`iÀˆÛi`Ê ViÃÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê Î{Ê >˜`Ê 6 ‡,ÓÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`°Ê

˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê Î{]Ê6 ‡,ÓÊ>˜`Ê £ÎÎÊ>ÀiÊ>ÃœÊÀi«œÀ̇ i`Ê̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
Ê>˜`Ê"
ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊQnÓR°

3UMMARY >˜ÞÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ >ÀiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ,
]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜`ˆViÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜ÀÃ°Ê iëˆÌi ̅iÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ]Ê Ì…iÊ ,
Ê œˆ˜ÌÊ ˆÃÊ …Þ«œÝˆV° ,i«ï̈ÛiÊ VÞViÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>Ê >˜`Ê ÀiœÝÞ}i˜>̈œ˜Ê ̜}i̅iÀÊ ÜˆÌ…Ê œÝˆ`>˜ÌÃÊ «Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ«…>}œVÞ̈VÊViÃÊ«Àœ“œÌiÊV…Àœ˜ˆVʜ݈`>̈ÛiÊÃÌÀiÃÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì œvÊ̅iʍœˆ˜Ì]ʏi>`ˆ˜}Ê̜Ê}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊÀi>V̈ÛiʜÝÞ}i˜ÊëiVˆiÃÊ܈̅Ê̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̜ V>ÕÃiÊ̈ÃÃÕiÊ`>“>}i°Ê …>˜}iÃʈ˜ÊViÕ>ÀʜÝÞ}i˜>̈œ˜ÊÀi}Տ>Ìiʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊVœ˜Vi˜‡ ÌÀ>̈œ˜ÃʜvÊ̅iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êv>V̜Àʇ£α Ê̅>ÌÊ>V̈Û>ÌiÃÊ>Ê}i˜iÊ«Àœ}À>“Ê«iÀ“ˆÃÈÛiÊ ÌœÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃ°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ

{Ê xÊ ÈÊ



ˆiŽi˜ÃÊ-]Ê iÊ iÀVµÊ ]Ê iÞÌÃÊÊ­Óä䣮Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê,i}Տ>̜ÀÃÊ>˜`ÊVˆ˜ˆV>Ê>««ˆV>‡ ̈œ˜Ã°Ê ˆœV…i“Ê*…>À“>Vœ È£\ÊÓxÎqÓÇä iÕvi`Ê]Ê œ…i˜Ê/]Êi˜}Àˆ˜œÛˆÌV…Ê-]Ê*œÌœÀ>ŽÊ<Ê­£™™™®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ­6 ®Ê>˜`ʈÌÃÊÀiVi«ÌœÀðÊ
- Ê £Î\ʙqÓÓ -i˜}iÀÊ ,]Ê>ˆÊ-]Ê ÛœÀW>ŽÊ
]Ê*iÀÀÕââˆÊ
]Ê>ÀÛiÞÊ6-]Ê ÛœÀW>ŽÊÊ­£™nήÊ/ՓœÀÊ ViÃÊÃiVÀiÌiÊ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ̅>ÌÊ«Àœ“œÌiÃÊ>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊ>ÃVˆÌiÃÊvÕˆ`°Ê -Vˆi˜Vi Ó£™\ʙnÎq™nx iÀÀ>À>Ê ]ÊiÀLiÀÊ*]Êi œÕÌiÀÊÊ­ÓääήÊ/…iÊLˆœœ}ÞʜvÊ6 Ê>˜`ʈÌÃÊÀiVi«ÌœÀÃ°Ê >ÌÊ i` ` ™\ÊÈșqÈÇÈ iÀÀ>À>Ê Ê­Óää{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À\Ê >ÈVÊÃVˆi˜ViÊ>˜`ÊVˆ˜ˆV>Ê«Àœ}ÀiÃðÊ

˜`œVÀÊ,iÛ Óx\Êxn£qÈ££
œ˜Ê/]Êi“œÊ]Ê̈˜Ê
]Ê*i½iÀÊ]Ê-̜˜iÊ]ÊiÅiÌÊ Ê­£™™x®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>ÊÃÕÀۈÛ>Êv>V̜ÀÊvœÀʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÀï˜>ÊÛiÃÃiÃÊ>˜`ʅ>Ãʈ“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊ À«>̅ÞʜvÊ«Ài“>ÌÕÀˆÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £\Ê£äÓ{q£äÓn

4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

ÇÊ

nÊ

™Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ £ÎÊ £{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ £nÊ £™Ê

ÓäÊ

Ó£Ê

i˜>“ˆ˜Ê ]Êœˆ>˜ˆ˜Ê ]Ê̈˜Ê
]Ê*œ`iÊ ]ÊiÅiÌÊ Ê­£™™™®Ê-iiV̈ÛiÊ>L>̈œ˜Êœvʈ““>‡ ÌÕÀiÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊiÃÌ>LˆÃ…i`ʅՓ>˜ÊÌՓœÀÃÊvœœÜÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V‡ ̜ÀÊ܈̅`À>Ü>°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £äÎ\Ê£x™q£Èx iÀLiÀÊ *]Ê VÕÀÌÀiÞÊ
]Ê œÜ>ÃŽˆÊ ]Ê 9>˜Ê ]Ê iÞÌÊ
]Ê ˆÝˆÌÊ 6]Ê iÀÀ>À>Ê Ê ­£™™n®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀi}Տ>ÌiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÃÕÀۈÛ>Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ«…œÃ‡ «…>̈`ޏˆ˜œÃˆÌœÊν‡Žˆ˜>ÃiÉ
ŽÌÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê«>̅Ü>Þ°Ê,iµÕˆÀi“i˜ÌÊvœÀʏŽ‡£É ,Ê >V̈Û>̈œ˜°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇÎ\ÊÎäÎÎÈqÎäÎ{Î "½ œ˜˜œÀÊ -]Ê-V…iV…˜iÀÊ-]Ê
`ˆ`>Ê ]ÊiÃÀˆÊ]Ê,œÌ…iÀ“iÊ
]ʈÊ]Ê >̅Ê
]Ê*œLiÀÊ -]Ê
ÌˆiÀˆÊ Ê­Óäää®Ê œ˜ÌÀœÊœvÊ>«œ«ÌœÃˆÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊÃÕÀۈۈ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê
“ÊÊ*>̅œ £xÈ\ÊΙÎqΙn ÀœVŽÊ/
]Ê ÛœÀW>ŽÊ]Ê-i˜}iÀÊ ,Ê­£™™£®Ê/ՓœÀ‡ÃiVÀiÌi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ ˆ˜VÀi>ÃiÃÊVÞ̜܏ˆVÊ >Ó³Ê>˜`Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜ÀÊÀii>Ãiʈ˜Ê…Õ“>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°
“ÊÊ*>̅œ £În\ÊÓ£ÎqÓÓ£ œœÜˆŽÊ*]ÊÛ>˜Ê ÀVŽÊ]Ê`iÊ6ÀiiÊ7]Ê6iÀ“iiÀÊ
]Ê7iˆV…Ê
]Ê>˜i“>>ˆiÀÊ,]ÊÛ>˜ ˆ˜ÃLiÀ}…Ê67Ê­£™™È®Ê œœ«iÀ>̈ÛiÊivviVÌʜvÊ/ >«…>]ÊL]Ê>˜`Ê6 ʜ˜Ê̅iÊvœÀ“>‡ ̈œ˜ÊœvÊÌÕLՏ>ÀÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃʜvʅՓ>˜Ê“ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê>ÊvˆLÀˆ˜Ê“>ÌÀˆÝ° ,œiʜvÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ>V̈ۈÌÞ°ÊÊ iÊ ˆœ £ÎÓ\Ê££ÇÇq££nn />ޏœÀÊ* ]Ê-ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ Ê­Óääx®ÊÞ«œÝˆ>Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° ÕÀÀ "«ˆ˜Ê,…iՓ>̜ £Ç\ÊәÎqәn œŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV>˜ViÀ]ÊÛ>ÃVՏ>À]ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>˜`ʜ̅iÀÊ`ˆÃi>Ãi° >ÌÊ i`Ê£\ÊÓÇqΣ ` >ÌiÃÊ "]Ê ÕˆÊ/]Ê œÕ}…ÌÞÊ]Ê7ˆ˜ŽiÀÊ]Ê-Õ}ˆœ˜œÊ]Ê-…iˆ`ÃÊ ]Ê*i>`Ê ]ʈ>ÌÌÊ ] >À«iÀÊ-Ê­ÓääÓ®Ê6 £ÈxL]Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ돈ViÊÛ>Àˆ>˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜À]ʈÃÊ`œÜ˜‡Ài}Տ>Ìi`ʈ˜ÊÀi˜>ÊViÊV>ÀVˆ˜œ“>°Ê >˜ViÀÊ,ià ÈÓ\Ê{£ÓÎq{£Î£ iÛÞÊ
*]ÊiÛÞÊ -]Ê7i}˜iÀÊ-]Êœ`LiÀ}Ê
Ê­£™™x®Ê/À>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÀ>ÌÊ Û>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ}i˜iÊLÞʅޫœÝˆ>°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇä\Ê£ÎÎÎÎq£ÎÎ{ä iÛÞÊ -]Êœ`LiÀ}Ê
]ÊiÛÞÊ
*Ê­£™™Ç®Ê-iµÕi˜Vˆ˜}ʜvÊ̅iʅՓ>˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê Î½Ê Õ˜ÌÀ>˜Ã>Ìi`Ê Ài}ˆœ˜Ê ­1/,®\Ê œ˜ÃiÀÛ>̈œ˜Ê œvÊ vˆÛiÊ …Þ«œÝˆ>‡ ˆ˜`ÕVˆLiÊ,
‡«ÀœÌiˆ˜ÊLˆ˜`ˆ˜}ÊÈÌiÃ°Ê ˆœV…ˆ“Ê ˆœ«…ÞÃÊ
VÌ> £ÎxÓ\Ê£ÈÇq£ÇÎ iÛÞÊ
*]Ê iÛÞÊ -]Ê œ`LiÀ}Ê 
Ê ­£™™È®Ê *œÃ̇ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞʅޫœÝˆ>°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇ£\ÊÓÇ{ÈqÓÇxÎ >ÃÜ˜Ê ]Ê,>ÌVˆvviÊ*Ê­ÓääήÊÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃʈ˜Ê̅iÊLˆœœ}ˆV>Ê Ài뜘ÃiÊ̜ʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊ"Ó iÛiÃ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££È\ÊÎä{£qÎä{™ >>ŽŽœ>Ê *]Ê œiÊ ,]Ê /ˆ>˜Ê 9]Ê 7ˆÃœ˜Ê ]Ê ˆiLiÀÌÊ ]Ê >ÎiÊ -]Ê Àˆi}Åiˆ“Ê
6]Ê iLiÃÌÀiˆÌÊ]ÊՎ…iÀˆÊ]Ê-V…œvi`Ê ÊiÌÊ>Ê­Óä䣮Ê/>À}ï˜}ʜvʇ>«…>Ê̜Ê̅iÊۜ˜Ê ˆ««i‡ˆ˜`>ÕÊ ÕLˆµÕˆÌޏ>̈œ˜Ê Vœ“«iÝÊ LÞÊ "ӇÀi}Տ>Ìi`Ê «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°Ê -Vˆi˜Vi әÓ\Ê{Ènq{ÇÓ >˜`œÊ ]ÊœÀ“>˜Ê]Ê7…ˆÌi>ÜÊ]Ê*iiÌÊ Ê­ÓääήÊ"ÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃÊLÞÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜° ÕÀÊÊ ˆœV…i“ÊÓÇä\Ê Çn£qÇ™ä ˆÌœ˜Ê,]Ê œœŽiÀÊ7Ê­ÓääήÊ/…iÊÃÕL̏iÊÈ`iÊ̜ʅޫœÝˆ>ʈ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ­>«…>®Ê Ài}Տ>̈œ˜°Ê ÕÀÊÊ ˆœV…i“ÊÓÇä\ÊǙ£qǙn



0ETER#4AYLOR L

ÓÓÊ iÜˆ}‡ ÕÀ}iÊ/]Ê,Õ̎œÜΈÊ]ÊiÌâi˜Ê ]Ê>˜`ÀiÞÊ]ÊiŽ“>˜˜Ê7Ê­£™™™®Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡ £LiÌ>Ê >˜`Ê ÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜À‡>«…>Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ
Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê œvÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£°Ê œœ` ` ™{\Ê£xÈ£q£xÈÇ ÓÎÊ
Lˆ˜>Ê ]Ê>ÃÌÀœvÀ>˜ViÃVœÊ ]Ê6iÃÃi>Ê
]ʜՈÃÊ
]Êi˜ÀÞÊ7ÊÀ]Ê,iˆV…˜iÀÊ-Ê­Óää£®Ê ‡£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê …i>ˆ˜}Ê ÜœÕ˜`Ã\Ê ‡£>«…>Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê «Àˆ“>ÀÞÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊLÞÊ/ ‡>«…>°Ê
“ÊÊ*…ÞȜÊ iÊ*…ÞȜ Ón£\Ê £™Ç£q£™ÇÇ Ó{Ê ՘}Ê9]ÊÃ>>VÃÊ-]ÊiiÊ-]Ê/Ài«iÊ]ʈÕÊ<]Ê iVŽiÀÃÊÊ­ÓääήÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ ˆ˜`ÕV̈œ˜ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜Àʈ˜Ê˜œÀ“œÝˆVÊViÃÊÀiµÕˆÀiÃÊÀiVi«ÌœÀ‡ˆ˜ÌiÀ>V̈˜}Ê«Àœ‡ Ìiˆ˜‡`i«i˜`i˜ÌʘÕVi>ÀÊv>V̜Àʎ>««>Ê Ê>V̈Û>̈œ˜°Ê ˆœV…i“Ê ÎÇä\ʣ䣣q£ä£Ç ÓxÊ ՘}Ê9]ÊÃ>>VÃÊ-]ÊiiÊ-]Ê/Ài«iÊ]Ê iVŽiÀÃÊÊ­Óääήʇ£LiÌ>‡“i`ˆ>Ìi`ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ ‡£>«…>Ê Ûˆ> >˜Ê Ž>««> É "8‡ÓÊ «>̅Ü>ÞÊ ˆ`i˜ÌˆvˆiÃÊ ‡£Ê >ÃÊ >Ê VÀˆÌˆV>Ê ˆ˜ŽÊ LiÌÜii˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʜ˜Vœ}i˜iÈðÊ
- Ê £Ç\ÊÓ££xqÓ££Ç ÓÈÊ iÌâi˜Ê ]Ê<…œÕÊ]ÊiŽ“>˜˜Ê7]Ê>˜`ÀiÞÊ]Ê À՘iÊ Ê­ÓääÎ®Ê ˆÌÀˆVʜ݈`iʈ“«>ˆÀÃʘœÀ‡ “œÝˆVÊ `i}À>`>̈œ˜Ê œvÊ ‡£>«…>Ê LÞÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃ°Ê œÊ ˆœÊ iÊ £{\ÊÎ{ÇäqÎ{n£ ÓÇÊ ->˜`>ÕÊ  ]Ê <…œÕÊ ]Ê ˆiÌâ“>˜˜Ê /]Ê À՘iÊ Ê ­Óää£®Ê ,i}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡ ˆLiÊ v>V̜ÀÊ £>«…>Ê LÞÊ Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ ˜ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ >˜`Ê ÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜À‡>«…>Ê ˆ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌÊ ÌœÊ `iÃviÀÀœÝ>“ˆ˜iÊ >˜`Ê «…i˜Þ>ÀȘiÊ œÝˆ`i°Ê Ê ˆœÊ …i“ ÓÇÈ\Ê Î™näxqΙn££ ÓnÊ <…œÕÊ]Ê>˜`ÀiÞÊ]Ê-V…Õ“>˜˜Ê]Ê/ˆi}ÃÊ]Ê À՘iÊ Ê­ÓääÎ®Ê "Ê>˜`Ê/ ‡>«…>ÊÀii>Ãi`Ê vÀœ“Ê>V̈Û>Ìi`ʓ>VÀœ«…>}iÃÊÃÌ>Lˆˆâiʇ£>«…>ʈ˜ÊÀiÃ̈˜}ÊÌÕLՏ>ÀÊ ‡*£ÊViÃ°Ê
“Ê Ê*…ÞȜÊ iÊ*…ÞȜ Ón{\Ê {Ιq{{È Ó™Ê ˆÀˆ>Žˆ`ˆÃÊ -]Ê
˜`Ài>ŽœÃÊ ]Ê œ˜>VœÊ ]Ê œÝÜiÊ ]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­ÓääÎ®Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê “>VÀœ«…>}iÃÊ ˆÃÊ ‡κ ‡`i«i˜`i˜Ì\Ê-ÌÕ`ˆiÃÊÕȘ}Ê>`i˜œÛˆ‡ ÀÕÃiÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê̅iÊi˜`œ}i˜œÕÃÊ ‡κ ʈ˜…ˆLˆÌœÀÊκ >Ê>˜`Ê>ʎˆ˜>ÃiÊ`iviV̈ÛiÊvœÀ“ÊœvÊ Ì…iÊκ ʎˆ˜>ÃiÊÓ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££È\ÊÈÈxqÈÇ{ ÎäÊÊ >˜œÃÃÞÊ]Ê*>˜>ވÊ]Ê ÕŽiÊ"]Ê œvˆÊ]Ê*œÕÌiÀÊ7]Êœ`ÃÌiˆ˜ÊÊ­£™n£®Ê,…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê
Ê `ˆÃi>ÃiÊ œvÊ /‡Þ“«…œVÞÌiÊ “>VÀœ«…>}iÊ ˆ““Õ˜œÀi}Տ>̈œ˜°Ê >˜ViÌÌ Ó\Ê nΙq n{Ó Î£Ê ÕÅÊ]ʈ«ÃŽÞÊ* Ê­£™nn®Ê*…i˜œÌÞ«ˆVÊ>˜>ÞÈÃʜvÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊ>˜`Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ ˆÃœ>Ìi`Ê vÀœ“Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Σ\Ê £ÓÎäq£ÓÎn ÎÓÊ ˆ˜`L>`Ê -]Ê i`vœÀÃÊ Ê ­£™nx®Ê ˜ÌÀ>>À̈VՏ>ÀÊ Û>Àˆ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê œV>Ê “>VÀœÃVœ«ˆVÊ >˜`Ê “ˆVÀœÃVœ«ˆVÊ Ãˆ}˜ÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >V̈ۈÌÞÊ >ÀiÊ Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÞÊ VœÀÀi>Ìi`°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Ón\ʙÇÇq™nÈ ÎÎÊ 7>Ã…Ê
Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`® În\Ê£äÎq££Ó Î{Ê œV…Ê
Ê­ÓääήÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÃÊ>ÊÌ>À}iÌʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓÊ ­-Õ««ÊÓ®\ʈˆÈäqÈÇ ÎxÊ ˆÌâiÀ>`Ê"]Ê Ài؈…>˜Ê Ê­£™™x®Ê-ޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÊViÕ>ÀˆÌÞÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞ°Ê
˜˜Ê ,…iÕ“Ê ˆÃ x{\Êx££qx£x ÎÈÊ />ޏœÀÊ* Ê­Óääx®Ê-iÀՓÊÛ>ÃVՏ>Àʓ>ÀŽiÀÃÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ“>}ˆ˜}ʈ˜Ê>ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊÀ…iՇ



4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

ÎÇÊ

ÎnÊ

Î™Ê {äÊ {£Ê {ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{™Ê

“>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞÊ>˜`ÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê̅iÀ>«Þ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`®Ê{{\ ÇÓ£qÇÓn ,œœ˜iÞÊ]Ê œ˜`iÊ ]Ê+Ո˜>˜Ê7]Ê >ÞÊ]Ê7…i>˜Ê]Êiˆ}…iÀÞÊ ]Ê Ài؈…>˜Ê Ê­£™nn®
˜>ÞÈÃʜvÊ̅iʅˆÃ̜œ}ˆVÊÛ>Àˆ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ Σ\ʙxÈq™ÈÎ

i«œ˜ˆÃÊ
]Êœ˜Ì̈˜i˜Ê9/]Ê“>ˆÊ-]Ê/>“Տ>ˆÌˆi˜iÊ]ʈÊ/]Ê8ÕÊ7]ʈiÌ>˜i˜Ê]Ê->˜Ì>ۈÀÌ> -]Ê >ÃÃLi˜`iÀÊÊ ­£™™n®Ê -ޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}]Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞʓœ˜œ˜ÕVi>À ViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊ>˜`ÊÀi>V̈ÛiÊ>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê
ÊVœ“«>À>‡ ̈ÛiʵÕ>˜ÌˆÌ>̈ÛiʓœÀ«…œ“iÌÀˆVÊÃÌÕ`Þ° ÀÊÊ,…iՓ>̜ ÎÇ\Ê£Çäq£Çn 7>Ã…Ê
]Ê7>`iÊ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,Ê­£™™n®ÊœV>ÞÊÀi}Տ>Ìi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜Ê>˜`ÊViÊ`i>̅ʈ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆÕ“°
“ÊÊ*>̅œ £xÓ\Êș£qÇäÓ -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê>ÀÀÞÊ ]Ê*>iœœ}Ê Ê­Óää{®Êœ`Տ>̈˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ\ÊœÀiÊÛðʏiÃð 

ÊәÓ\ʙÇÓq™ÇÇ >>À>Ê- ]ʈœÌ>Ê]Ê*>iœœ}Ê Ê­£™™™®Ê iÜÊÛiÃÃiÃ]ʘiÜÊ>««Àœ>V…iÃ\Ê
˜}ˆœ}i˜iÈà >ÃÊ>Ê̅iÀ>«iṎVÊÌ>À}iÌʈ˜Ê“ÕÃVՏœÃŽiiÌ>Ê`ˆÃœÀ`iÀð ˜ÌÊÊ Ý«Ê*>̅œ nä\ÊÓÎxqÓxä ->˜œÊ ]Ê ˜}iŽ>Ê ]Ê >̅iÀ˜Ê *]Ê >Ê /]Ê ÀœvvœÀ`Ê ]Ê ,i““iÀÃÊ ]Ê iÃi“>Ê ]Ê œ`‡ “Õ˜ÌâÊ ]Ê >Vˆ>}Ê /]Ê 7ˆ`iÀÊ ,Ê ­£™™Î®Ê œiÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ «…œÃ«…œÌÞÀœÃˆ˜i‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜} «ÀœÌiˆ˜Ã]Ê «>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡ ]Ê >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡£ ˆ˜Ê ÈÌÕÊ ˆ˜ ÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÃʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Êi܈ÃÊÀ>ÌÃÊ܈̅Ê>`ÕÛ>˜ÌʜÀ ÃÌÀi«ÌœVœVV>ÊViÊÜ>Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™£\ÊxxÎqxÈx ,i““iÀÃÊ ]Ê->˜œÊ]Ê>vÞ>̈ÃÊ,]Ê >ÃiÊ*]ÊՓŽÕ“ˆ>˜Ê]ʏ>Ê/]Ê>Vˆ>}Ê/]Ê7ˆ`iÀ ,Ê­£™™£®Ê*Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ«>ÌiiÌÊ`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ ÊV…>ˆ˜Ê­* ‡ ÉV‡ÃˆÃ®Ê“,
>˜`ʈ““Õ˜œÀi>V̈ÛiÊ* Ê ‡ˆŽiÊ«œÞ«i«Ìˆ`iÊLÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê œiÝ«ÀiÃȜ˜ ܈̅ʅi«>Àˆ˜ÊLˆ˜`ˆ˜}Ê>Vˆ`ˆVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡£° Ê,…iՓ>̜ £n\ÊÇq£Î œV…Ê
]Ê>œÀ>˜Ê]ÊœÃ>Ž>Ê-]Ê-…>…Ê,]Ê>ÎiÊ ]Ê >ŽiÀÊ-]Ê*>˜œÃÊ,]Ê>ˆ˜ià ]Ê i˜˜iÌÌÊ]Ê*œ«iÊ,ÊiÌÊ>Ê­£™™È®Êi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À°Ê
ÊVÞ̜Žˆ˜iʓi`ˆ>̈˜} i˜`œÌ…iˆ>Ê“ˆ}À>̈œ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊΙ\Ê£xÈÈq£xÇx >Û>Ê,
]Ê՘ÌÊ
]Ê9iœÊ/]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê iÀÃiÊ Ê­£™™x®Ê˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞ v>V̜ÀÊ ­Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À®Ê LÞÊ /β Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌð
À̅ÀˆÌˆÃ ,…iՓÊÎn\Ê-Î{Î œV…Ê
]Ê>ÀœÜÊ
]Ê>ˆ˜iÃÊ]Ê
“i˜ÌœÊ *]Ê1˜i“œÀˆÊ ]Ê7œ˜}Ê7]Ê*œ«iÊ,]ÊiÀ‡ À>À>Ê Ê ­£™™{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À°Ê
Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ “œ`Տ>̈˜}Ê i˜`œÌ…iˆ> v՘V̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° Ê““Õ˜œ £xÓ\Ê{£{™q{£xÈ iiÊ--]ÊœœÊ9-]ʈ“Ê71]ʈ˜Ê ]ʈ˜Ê]Ê*>ÀŽÊ-]Ê …œÊ -]ʈ“Ê9Ê­Óä䣮Ê6>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʏiÛiÃʈ˜Ê̅iÊÃiÀՓÊ>˜`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° ˆ˜Ê Ý«Ê,…iՓ>̜ £™\ÊÎÓ£qÎÓ{ >Û>Ê,
]Ê"Ãi˜Ê ]Ê-«i˜ViÀ‡Àii˜Ê]Ê9iœÊ/]Ê9iœÊ/]Ê iÀÃiÊ ]Ê>VŽ“>˜Ê,7]Ê-i˜}iÀ ,]Ê ÛœÀW>ŽÊ]Ê ÀœÜ˜ÊÊ­£™™{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÉi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V‡ ̜ÀÊ­6*É6 ®\Ê
VVՓՏ>̈œ˜Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃÊ>˜`ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi° Ê Ý«Êi` ` £nä\ÊÎ{£qÎ{È *>iœœ}Ê ]Ê 9œÕ˜}Ê -]Ê -Ì>ÀŽÊ
]Ê V œÃŽiÞÊ ,6]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , Ê ­£™™n®



0ETER#4AYLOR L

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ xnÊ

x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ



œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ >«…>Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {£\Ê£Óxnq£ÓÈx >>À>Ê - ]Ê />ޏœÀÊ * ]Ê ,iÕÃV…Ê *]Ê >À“iÊ ]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­Óää£®Ê ,>ˆÃi`Ê ÃiÀÕ“Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ iÛiÃÊ >ÀiÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê `iÃÌÀÕV̈ÛiÊV…>˜}iʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\ÊÓäxxqÓäÈ{ Ži`>Ê]ʜÜ`>Ê9]ʈÀœÃiÊ-]Ê"Ž>`>Ê9]ÊŽi`>Ê Ê­Óäää®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʈÜvœÀ“ÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊÀiVi«ÌœÀÃʏ̇£]Ê ,]Ê>˜`ʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÃʜvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ*>̅œ £™£\Ê{ÓÈq{ÎÎ *v>˜`iÀÊ ]Ê œÀ̍iÊ ]Ê <ˆ““iÀ“>˜˜Ê ,]Ê 7iÃiœ…Ê ]Ê ˆÀÃV…Ê /]Ê iÃÏiˆ˜Ê ]Ê À>“iÀÊ /]Ê -ܜLœ`>Ê Ê­Óä䣮Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʜvʅi>Ì…ÞÊ >˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʅՓ>˜ÊŽ˜iiʍœˆ˜ÌðÊ
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ Èä\Ê£äÇäq£äÇÎ ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê -ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê <œˆÃÊ ]Ê /…œÀ«iÊ * ]Ê ÀiŽŽi˜Ê ,]Ê >ÌÌiÀÊ  ]Ê >ÀÀˆÃÊ
]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ ]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ Ê ­Óää£®Ê /…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «>̅Ü>ÞÊ ºÛ>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÉvŽ‡£­ ,®‡ÀiVi«ÌœÀ»Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ >˜`Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ*>̅œ £™{\Ê£ä£q£än

˜œ“œÌœÊ]ʘœŽˆÊ]Êœ“ˆÞ>Ê]Ê-…ˆœ“ˆÊ/]ÊŽi`>Ê ]Ê"L>Ì>Ê]Ê>ÌÃՓœÌœÊ]Ê/œÞ>“>Ê 9]Ê"Ž>`>Ê9Ê­ÓääήÊ6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʈÜvœÀ“ÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊ iÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê…Õ“>˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊV>À̈>}i°Ê
“ÊÊ*>̅œ £ÈÓ\ʣǣq£n£ *ÕviÊ /]Ê *iÌiÀÃi˜Ê 7]Ê /ˆ“>˜˜Ê ]Ê i˜Ìiˆ˜Ê ,Ê ­Óää£®Ê /…iÊ Ã«ˆViÊ Û>Àˆ>˜ÌÃÊ 6 £Ó£Ê >˜` 6 £n™ œvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«i«Ìˆ`iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊV>À̈>}i°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£änÓq£änn ˆÃ̏iÀÊ]Ê7i˜}iÀÊ,]Ê>ÃÓ>˜˜Ê]ÊÕÀœÜÎ>Ê]ʈÀ̅Ê
]Ê>ÞÊ-]Ê ˆÃ̏iÀÊ"Ê­Óää{®Ê *…ÞȜœ}ˆVÊÀi뜘ÃiÃÊ̜ʅޫœÝˆ>Ê>˜`ʈ“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃʈ˜Ê̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Ê£äqÓÎ ՘`‡"iÃi˜Ê Ê ­£™Çä®Ê "ÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`ð
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ £Î\Ê Çșq ÇÇÈ

̅iÀˆ˜}̜˜Ê *]Ê 7ˆ˜œÛiÊ *]Ê />ޏœÀÊ *]Ê *>iœœ}Ê ]Ê ˆœÌ>Ê Ê ­ÓääÓ®Ê 6 Ê Àii>ÃiÊ ˆÃÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ài`ÕVi`Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ ˆ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˆ˜Ê

Ý«Ê,…iՓ>̜ Óä\ÊǙ™qnäx ˆÌV…œ˜Ê ]Ê7œ˜}Ê]Ê>Ê]Ê,ii`Ê]ʈÌ̏iÊ ]Ê ‡>L>>ÜÞÊÊ­ÓääÓ®ÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÃÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜Àʣʭ 8 £Ó®Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {È\ÊÓxnÇqÓx™Ç œ>˜`iÀÊ
*]Ê œÀŽiÊ*]ÊÀii“œ˜ÌÊ
]Êi܈ÃÊ

Ê­Óää£®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡ ˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÌ>À}i̇ ˆ˜}ʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ}i˜iÃÊ̜Ê̅iʈ˜v>“i`ʍœˆ˜Ì°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£x{äq£x{{ *iÌiÀÃÊ ]ÊœÀÀˆÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,]Êi܈ÃÊ

]Ê7ˆ˜ÀœÜÊ6,Ê­Óää{®Ê/…iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜Êv>V̜ÀÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>Ê>˜`Ê ÌÇ£ÊVœœV>ˆâiʈ˜Ê̅iʅޫœÝˆVÊÃޘœÛˆ‡ Փʜvʈ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃʈ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Êә£qÓ™È ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê -ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê >ÌiâœÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê *>«>âœ}œÕÊ ]Ê >ÌÌiÀÊ  ]Ê >ÀÀˆÃÊ
]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ Ê ­ÓääÎ®Ê 1«Ài}Տ>Ìi`Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£>«…>Ê >˜`Ê ‡Ó>«…>Ê«>̅Ü>Þʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ x\Ê,£™Îq Óä£

4HEANGIOGENICDRIVEINCHRONICINFLAMMATION(YPOXIAANDTHECYTOKINEMILIEU H D H FL D H K L

ÈÎÊ iÀÃiÊ ]Ê՘ÌÊ
]Ê ˆi}iÊ,]ÊœÀ}>˜iˆÊ*]Ê9iœÊ]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê>Û>Ê,
Ê­£™™™®ÊÞ«œÝˆ>Ê >Õ}“i˜ÌÃÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ ­ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡LiÌ>Ê ­/‡LiÌ>®Ê >˜`Ê ‡£®‡ˆ˜`ÕVi`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ÃiVÀïœ˜Ê LÞÊ …Õ“>˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê ““Õ˜œ ££x\Ê£ÇÈq£nÓ È{Ê œÌ̜“iÞÊ ]Ê 7iLLÊ ]Ê 7>ÌÜ˜Ê ]Ê œÌÊ ]Ê ÕŽ…>ÀˆÊ ]Ê i˜Ìœ˜Ê ]Ê Àii“œ˜ÌÊ
]Ê Ài˜V…iÞÊ* Ê­Óäää®Ê*>Vi˜Ì>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­*®Êˆ˜`ÕViÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ÃiVÀïœ˜Ê vÀœ“Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ >˜`Ê ˆÃÊ Vœ‡iÝ«ÀiÃÃi`Ê ÜˆÌ…Ê 6 Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê““Õ˜œ ££™\Ê£nÓq£nn ÈxÊ œÕ`Ê
7]Ê/œ˜ŽÃÊ ]Ê >…ˆÊ]Ê*iÌ̈ÌÊ
,]Ê/…œ“>ÃÊ,]Ê>ÞÜ>À`Ê ]Ê>ÞÊÊ­ÓääÎ®Ê 6i}vLÊ }i˜iÊ Ž˜œVŽœÕÌÊ “ˆViÊ `ˆÃ«>ÞÊ Ài`ÕVi`Ê «>̅œœ}ÞÊ >˜`Ê ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê LœÌ…Ê >˜Ìˆ}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜`Ê Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê “œ`iÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {n\Ê ÓÈÈäqÓÈș ÈÈÊ 8ÕÊ]Ê `Ü>À`ÃÊ]Ê >˜iÀˆÊ-]Ê*ÀiۜÊ,]Ê>VŽÃœ˜Ê ]Ê
̅>˜>ÜÕÊ
Ê­ÓääÎ®Ê ˆÃÌÀˆLṎœ˜Ê œvʏޓ«…>̈VÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê˜œÀ“>Ê>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆVʅՓ>˜ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiðÊ
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓ\Ê £ÓÓÇq£Óә ÈÇÊ *>>ۜ˜i˜Ê]Ê>˜`iˆ˜Ê]Ê*>ÀÌ>˜i˜Ê/]ÊÕÃȏ>Ê]ʈÊ/]Ê,ˆÃ̈“>ŽˆÊ
]Ê
ˆÌ>œÊ]Êœ˜Ì̈˜i˜Ê 9/Ê ­ÓääÓ®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ Ê >˜`Ê Ê >˜`Ê Ì…iˆÀÊ 6 ,‡ÓÊ >˜`Ê ÎÊ ÀiVi«ÌœÀÃʈ˜ÊLœœ`Ê>˜`ʏޓ«…>̈VÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê…i>Ì…ÞÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“°ÊÊ,…iՓ>̜ ә\ÊΙq{x ÈnÊ 7>ՎiÊ]Ê >}>ň“>Ê]ÊňÜ>Ì>Ê/]Ê
Ã>˜œÊ]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ-Ê­ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê>˜`ʏœV>‡ ˆâ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ ʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi°ÊÊ ,…iՓ>̜ ә\ÊÎ{qÎn È™Ê 7œœ>À`Ê ]Ê 7>˜}Ê 79]Ê iÛ>˜Ê -]Ê +ˆÕÊ 9]Ê œÀLˆ`iˆÊ ]Ê *ÀˆÌV…>À`‡œ˜iÃÊ ,"]Ê ÕˆÊ /]Ê -Õ}ˆœ˜œÊ]Ê7>ˆ˜iÊ ]Ê*iÀÀˆ˜Ê,ÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê6 £ÈxL]Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ돈ViÊÛ>Àˆ>˜Ì\ÊiV…>˜ˆÃ“ÊœvÊ>V̈œ˜]ʈ˜Êۈۜ ivviVÌʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê i˜`œ}i˜œÕÃÊ«ÀœÌiˆ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜°Ê >˜ViÀÊ,ià È{\ÊÇnÓÓqÇnÎx ÇäÊ 9>À`i˜Ê 9]Ê -ˆÜŽœÜÎˆÊ 8Ê ­Óää£®Ê 1˜Ì>˜}ˆ˜}Ê Ì…iÊ ÀL Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê ˜iÌܜÀŽ°Ê >ÌÊ ,iÛÊ œÊ iÊ ˆœ Ó\Ê£ÓÇq£ÎÇ Ç£Ê ÕÃ>`>Ê ]Ê "ÌÃՎ>Ê /]Ê >ÌÃÕˆÊ ]Ê ˆÀ>˜œÊ /]Ê
Ã>ˆÊ ]Ê >ÌœÊ /Ê ­£™™Î®Ê ““Õ˜œ‡Ài>V̈ÛiÊ …Õ“>˜Êi«ˆ`iÀ“>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­…‡ ®Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`Ã°Ê ˆ««œ˜Ê-iˆŽiˆ‡ }iŽ>Ê>ŽŽ>ˆÊ<>Ãň ÈÇ\Ênx™qnÈx ÇÓÊ >À>…>ÌÊ  ]Ê 9>˜˜ˆÊ ]Ê *œÃ̜˜Ê ,]Ê *>˜>ÞˆÊ -Ê ­£™™Î®Ê Þ̜Žˆ˜iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê “i“LÀ>˜iÃʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ xÓ\Ê nÇäqnÇx ÇÎÊ ->̜…Ê]ʈŽÕV…ˆÊ-]Ê-iŽˆ“>Ì>Ê]Ê>LÕÞ>“>Ê9]Êœ““>Ê]Êœ““>Ê9Ê­Óä䣮ʘۜÛi‡ “i˜ÌʜvÊ ÀL ‡Óʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\ÊÓÈäqÓÈx Ç{Ê -VœÌÌÊ ]Ê<>À>̈˜Ê*]Ê œœ“LœÊ
]Ê>˜ÃLÕÀÞÊ]Ê7ˆ˜ŽiÀÊ ]Ê>VŽÃœ˜Ê,Ê­ÓääÓ®Ê œ˜‡ Ã̈ÌṎÛiÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê >˜`Ê ‡ÓÊ >˜`Ê “œ`Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iˆÀÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê LÞÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê Ê ,…iՓ>̜ ә\Ê ÓÎäqÓΙ ÇxÊ À>Û>iÃiÊ ]Ê*iÌ̈ÌÊ
,]ÊiiÊ,]Ê>`œÀiÊ,]Ê>˜˜ˆ˜}Ê ]Ê/Ã>ÞÊ
]Ê>ë>ÀÊ]Êœ`Àˆ˜}Ê  ]Ê œ`Àˆ˜}Ê -,]Ê "iÌÌ}i˜Ê *Ê ­ÓääήÊ
˜}ˆœ«œˆï˜‡£Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆÕ“Ê œvÊ



0ETER#4AYLOR L

ÇÈÊ

ÇÇÊ

ÇnÊ

ǙÊ

näÊ

n£Ê

nÓÊ



«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ>«…>°Ê
˜˜Ê ,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓ\Ê£ääq£äÇ i ÕÎÊ]Ê …i˜Ê9]Ê ˆÃ…ˆÃ…ˆÌ>Ê/]Ê …i˜Ê]Ê/…œ“>ÃÊ7]ʈ˜Ê* Ê­ÓääήÊ/ˆiÓÊÀiVi«ÌœÀÊ ÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãi]Ê>ʓ>œÀʓi`ˆ>̜ÀʜvÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ>«…>‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {n\ÊÓ{È£qÓ{Ç£ -…>…À>À>Ê-]Ê6œˆ˜Ê6]Ê œ˜˜œÀÃÊ
]Ê>ˆ˜iÃÊ]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÓ®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ/ˆiÊÀiVi«ÌœÀÊv>“ˆÞʈ˜Ê>À̅ÀˆÌˆVÊ>˜`ʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi°Ê
À̅Àˆ‡ ̈ÃÊ,ià {\ÊÓä£qÓän i>Àœ˜Ê1]ÊÀˆœÃˆœÃÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ
]Ê,iiViÊ,]Ê “iÀÞÊ*]Êœ˜iÃÊ*]Ê6i>iÊ Ê­ÓääήÊ
˜}ˆœ‡ «œˆï˜Ã]Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀʓœÀ«…œœ}Þʈ˜Êi>ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ,…iՓ>̜ Îä\Ê ÓÈäqÓÈn ÀiˆiÀÊ ]Ê >ÕÃÃÊ ]Ê ,ˆÃ>ÕÊ 7Ê ­£™™x®Ê œœÀ`ˆ˜>ÌiÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀ‡£Ê­vÌ‡£®Ê>˜`ʈÌÃʏˆ}>˜`ÊÃÕ}}iÃÌÃÊ>Ê«>À>VÀˆ˜iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvʓÕÀˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê iÛÊ Þ˜ Óä{\ÊÓÓnqÓΙ >Ì̅iÜÃÊ7]ÊœÀ`>˜Ê /]Ê>ۈ˜Ê]Êi˜Žˆ˜ÃÊ
]Ê œ«i>˜`Ê ]Êi“ˆÃV…Ž>Ê,Ê­£™™£®Ê
Ê ÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊV
ʈ܏>Ìi`ÊvÀœ“Ê>Ê«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊi˜ÀˆV…i`Ê«Àˆ“ˆÌˆÛiʅi“>‡ ̜«œˆïVÊViÃÊ>˜`Êi݅ˆLˆÌˆ˜}ÊVœÃiÊ}i˜ïVʏˆ˜Ž>}iÊ̜ÊV‡ŽˆÌ°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
nn\Ê ™äÓÈq™äÎä 9>“>}ÕV…ˆÊ /*]Ê Õ“œ˜ÌÊ ]Ê œ˜œ˜Ê ,
]Ê ÀiˆÌ“>˜Ê ]Ê ,œÃÃ>˜ÌÊ Ê ­£™™Î®Ê Ž‡£]Ê >˜Ê vÌ‡Ài>Ìi`Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÊ ˆÃÊ >˜Ê i>ÀÞÊ “>ÀŽiÀÊ vœÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀiVÕÀÜÀÃ°Ê iÛiœ«“i˜ÌÌ ££n\Ê{n™q{™n ,Õ}iÀÊ ]Ê ˆÕÀi>Ê
]Ê 7>˜ˆÛi˜…>ÕÃÊ
]Ê ˜˜Ê ]Ê 9>˜>}ˆ`>Ê ]Ê Àœ}iÀÊ]Ê*iÌâiL>ÕiÀÊ*]Ê-“œi˜Ê-]ÊœiVŽiÀÊ*ÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊ ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ xä\ÊÓ£xÇqÓ£ÈÈ

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS %LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA 5NITOF'ENERAL0ATHOLOGYAND)MMUNOLOGY $EPARTMENTOF"IOMEDICAL3CIENCESAND "IOTECHNOLOGY 5NIVERSITYOF"RESCIA 6IALE%UROPA "RESCIA )TALY

)NTRODUCTION i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ­ ®Ê>ÀiÊ«ÀœviÃȜ˜>Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃÊ܈̅Ê>Ê՘ˆµÕiÊ>LˆˆÌÞʈ˜Ê ˆ˜`ÕVˆ˜}Ê/Ê>˜`Ê ÊViÊÀi뜘ÃiÊ>ÃÊÜiÊ>Ãʈ““Õ˜iÊ̜iÀ>˜ViÊQ£]ÊÓR°Ê ÊÀiÈ`iʈ˜Ê>˜Ê ˆ““>ÌÕÀiÊÃÌ>Ìiʈ˜Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê̈ÃÃÕiÃÊ܅iÀiÊ̅iÞÊiÝiÀÌÊ>ÊÃi˜Ìˆ˜iÊv՘V̈œ˜ÊvœÀʈ˜Vœ“‡ ˆ˜}Ê>˜Ìˆ}i˜Ã°Ê1«œ˜Ê“ˆVÀœLˆ>ÊVœ˜Ì>VÌÊ>˜`ÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ] Ê Õ«Ì>ŽiÊ >˜Ìˆ}i˜Ã]Ê Õ˜`iÀ}œÊ >Ê «ÀœViÃÃÊ œvÊ “>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê >˜`Ê ÌÀ>vvˆV ۈ> ̅iÊ >vviÀ‡ i˜Ìʏޓ«…>̈VÃʈ˜ÌœÊ̅iÊ/ÊViÊ>Ài>ʜvÊ̅iÊ`À>ˆ˜ˆ˜}ʏޓ«…ʘœ`iÊ̜ʈ˜ˆÌˆ>Ìiʈ““Õ˜i Ài뜘ÃiÃÊQÎ]Ê{R° Ê >ÀiÊ >Ê …iÌiÀœ}i˜iœÕÃÊ «œ«Õ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÌiÀ“ÃÊ œvÊ œÀˆ}ˆ˜]Ê “œÀ«…œœ}Þ]Ê «…i˜œ‡ ÌÞ«i]Ê>˜`Êv՘V̈œ˜ÃÊQxR°Ê˜Ê…Õ“>˜Ã]Ê̅Àiiʓ>ˆ˜ÊÌÞ«iÃʜvÊ ÊV>˜ÊLiʈ`i˜Ìˆvˆi`\Ê­£®Ê >˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÃ]Ê ÀiÈ`i˜ÌÊ ˆ˜Ê i«ˆÌ…iˆ>ÆÊ ­Ó®Ê ˆ˜ÌiÀÃ̈̈>Ê ]Ê œV>ˆâi`Ê ˆ˜Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê ̈ÃÃÕiÃÊ­ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê`iÀ“>®ÆÊ>˜`ʭήʫ>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ]Ê«ÀiviÀi˜Ìˆ>ÞʏœV>ˆâi`ʈ˜ÊÃiV‡ œ˜`>ÀÞÊ Þ“«…œˆ`Ê ÌˆÃÃÕiÃ°Ê /ÜœÊ “>ˆ˜Ê VˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Lœœ`Ê Ê ÃÕLÃiÌÃÊ V>˜Ê Li `ˆÃ̈˜}ՈÅi`ʜ˜Ê̅iÊL>ÈÃʜvÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊÃÕÀv>Viʓ>ÀŽiÀÃ\ʈ˜qÊ ££V³  ‡ ,³ “Þiœˆ`Ê ]Ê >˜`Ê ˆ˜qÊ ££VqÊ
‡Ó³Ê >˜`Ê
‡{³ «>Ó>VÞ̜ˆ`Ê °Ê*>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊÜiÀiÊ«ÀiۈœÕÏÞʎ˜œÜ˜Ê>Ãʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ê­ ®‡«Àœ`ÕVˆ˜}ÊViÃÊ Ãˆ˜ViÊ Ì…iÞÊ >ÀiÊ Ì…iÊ “>ˆ˜Ê «Àœ`ÕViÀÊ œvÊ ÌÞ«iÊ Ê  ÃÊ QÈR°Ê /…iÊ ÌÜœÊ ÃÕLÃiÌÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ > `ˆvviÀi˜ÌÊ«>˜iÊœvÊ«>ÌÌiÀ˜ÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê̅iÀivœÀiÊÀi뜘`Ê̜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ «>̅œ}i˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`ʓœiVՏ>ÀÊ«>ÌÌiÀ˜ÃÊQx]ÊÇ]ÊnR° Ê«>ÞÊ>Ê«ˆÛœÌ>ÊÀœiʈ˜Ê̅iʜ˜ÃiÌÊ>˜`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>`>«ÌˆÛiʈ““Õ˜iÊÀi뜘Ãið Ê Vœ˜ÌÀœÊ /…£É/…ÓÊ «œ>Àˆâ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…iÊ ÃÌ>ÌiÊ œvÊ ÌœiÀ>˜ViÊ ÌœÊ ÃivÊ >˜Ìˆ}i˜ÃÊ >˜`Ê >iÀ}i˜ÃÊQÓ]ʙR°Ê““>ÌÕÀiÊ Ê“>Þʈ˜`ÕViÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ/ÊViÃ]Ê̅ÕÃÊ«Àœ“œÌˆ˜}Ê̜iÀ‡ >˜Vi]Ê܅iÀi>Ãʓ>ÌÕÀiÊ ÊÃ̈“Տ>ÌiÊivviV̜ÀÊ/ÊViÃ]ÊÃÕ««œÀ̈˜}ʈ““Õ˜ˆÌÞÊQÓ]Ê£äR°Ê
Ì…œÕ}…Ê̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊLˆœœ}ˆV>Êv՘V̈œ˜ÊœvÊ ÊˆÃÊ̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊëiVˆvˆVʈ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê Ê Ã…>ÀiÊ ÜˆÌ…Ê œÌ…iÀÊ «…>}œVÞÌiÃÊ Ì…iÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ Ài}Տ>ÌiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞ Ài뜘ÃiÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iˆÀÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ Àii>ÃiÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê ŽˆÊ L>VÌiÀˆ> >˜`ÊÀi}Տ>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­ˆ}°Ê£®ÊQ££q£xR°

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE 2EGULATORYROLEOFDENDRITICCELLS$# ININFLAMMATIONANDIMMUNITY$# ONTHEBASISOFTHE ACTIVATIONSIGNALSTHATTHEYENCOUNTER ARECAPABLEOFDELIVERINGDIFFERENTSIGNALSTHATREGULATE THEACTIVATIONOFSEVERALEFFECTORCELLS

$#PRODUCEPRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORS Ê …>ÛiÊ >˜Ê iÝÌÀ>œÀ`ˆ˜>ÀÞÊ V>«>VˆÌÞÊ ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ Lˆœ>V̈ÛiÊ “œiVՏiÃÊ Ì…>ÌÊ >VÌÊ ˆ˜Ê >˜ >Õ̜VÀˆ˜iÊ>˜`ɜÀÊ«>À>VÀˆ˜iʓ>˜˜iÀ°Ê/…iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕÊ̅>ÌÊV…>À>VÌiÀˆâiÃÊ̅iʏœV> “ˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ >vviVÌÃÊ Ì…iÊ «…i˜œÌÞ«iÊ >˜`Ê v՘V̈œ˜Ê œvÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}Ê ViÃÊ «ÀiÃi˜ÌÊ>ÌÊ̅iÊ«>̅œœ}ˆV>ÊÈÌi°ÊœÀʈ˜ÃÌ>˜Vi]ʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ >}œ˜ˆÃÌÃ]Ê ÃÕV…Ê *-Ê œÀÊ ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê ­‡£®Ê >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜À‡α Ê ­/ ‡α ®]Ê V>ÃÈVÊ >V̈Û>Ìi`Ê Ê ­
‡ ®Ê >VµÕˆÀiÊ >Ê “>ÌÕÀiÊ «…i˜œÌÞ«iÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ «Àœ“œÌiÊ /…£Ê Ài뜘ÃiÃÊ >˜`Ê ÌœÊ Àii>ÃiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜iÃ°Ê œ˜‡



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

ÛiÀÃiÞ]Ê̅iÊȓՏÌ>˜iœÕÃÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÈ}˜>ÃÊ«Àœ“œÌià >˜Êº>ÌiÀ˜>̈Ûi»ÊÃÌ>ÌiʜvÊ>V̈Û>̈œ˜Ê­>ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ>V̈Û>Ìi`Ê ]Ê

‡ ®Ê`ivˆ˜i`ÊLÞÊ >Ê`ˆÃ̈˜VÌÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«ÀœvˆiÊ>˜`ÊëiVˆvˆVÊv՘V̈œ˜ÃÊQ£È]Ê£ÇR°Ê Ûi˜Ê̅œÕ}…Ê̅iÊVœ˜ÌÀˆ‡ LṎœ˜Ê œvÊ Ê ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÃÊ ÃœÊ v>ÀÊ œLÌ>ˆ˜i`Ê ˆ“ˆÌi`Ê >ÌÌi˜Ìˆœ˜]Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì> iۈ`i˜ViÃʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ Ê“>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜Àà ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ>˜` ˆ˜Êۈۜ° Þiœˆ`Ê
‡ ÊÀii>ÃiÊÃiÛiÀ>ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊi˜`œÜi`Ê܈̅Ê`ˆÀiVÌʜÀʈ˜`ˆÀiVÌÊ«Àœ‡ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê / ‡α ]Ê ‡È]Ê >˜`Ê ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡β ­/‡β ®ÊQ£n]Ê£™R°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]Ê ÊiÝ«ÀiÃÃʇ£Ó°Ê/…ˆÃÊVÞ̜Žˆ˜i]Ê>ʎiÞÊÀi}Տ>‡ ̜Àʜvʈ““Õ˜iÊ«ÀœViÃÃiÃÊ­ÀiۈiÜi`ʈ˜ÊQÓäR®]ʈÃÊi˜`œÜi`Ê܈̅Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«Àœ«‡ iÀ̈iÃÊQÓäR°Ê‡£ÓÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Ê`i«i˜`ÃÊÕ«œ˜ÊÃÕLÌÞ«iÊ>˜`ÊÃÌ>Ìiʜvʓ>ÌÕÀ>̈œ˜ÊœvÊ Ê >˜`ʈÃÊvˆ˜iÞÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕ]ÊLiˆ˜}Ê«œÌi˜ÌÞÊÃ̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊ ‡γ QÓäR°ÊœÀʈ˜ÃÌ>˜Vi]Ê
‡ ÊÀii>Ãiʅˆ}…Ê>“œÕ˜ÌÃʜvʇ£Ó]Ê܅iÀi>Ãʇ£ÓÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊVœ“«iÌiÞÊ>LœˆÃ…i`ʈ˜Ê

‡ °ÊÞiœˆ`Ê
‡ ÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ÃœÊ‡ £n]Ê>ÊVÞ̜Žˆ˜iÊ̅>ÌÊÅ>ÀiÃÊLˆœœ}ˆV>Ê>V̈ۈÌÞÊ܈̅ʇ£Ó]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊQÓ£R° Ê>ÀiÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊÜÕÀViʜvÊV…i“œŽˆ˜iÃ°Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>ÀiÊ>ʏ>À}iÊv>“ˆÞʜvÊ V…i“œÌ>V̈VÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ`ˆÃÌÀˆLÕÌi`ʈ˜ÊvœÕÀÊÃÕLv>“ˆˆiÃÊQÓÓR°Ê …i“œŽˆ˜iÃʜvÊ̅iÊ 8

ÃÕLv>“ˆÞÊ V…>À>VÌiÀˆâi`Ê LÞÊ Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ >˜Ê ,Ê >“ˆ˜œÊ >Vˆ`Ê “œÌˆvÊ «Àœ“œÌi >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê Ì…iÊ “œÃÌÊ Ài«ÀiÃi˜Ì>̈ÛiÊ “i“LiÀÊ Liˆ˜}Ê 8 n°Ê "˜Ê ̅iÊ œÌ…iÀÊ …>˜`]

,qÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ­ 8 £ä]Ê 8 ™]Ê 8 {]Ê>˜`Ê 8 £{®Êˆ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊQÓÎR°Ê
}>ˆ˜]ʓÞiœˆ`Ê
‡ ÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ­“>ˆ˜ÞÊ 8 n]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ 8 £]Ê 8 Ó]Ê 8 Î]Ê 8 x]Ê >˜`Ê 8 Ç®Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ­ 8 ™]Ê 8 £ä®ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊQ£Ó]Ê£n]ÊÓ{qÓÈR°ÊÞiœˆ`Ê Ê>ÃœÊ«Àœ`ÕViÊ

Ó£]Ê >ÊV…i“œŽˆ˜iʜvÊ̅iÊ

ÊÃÕLv>“ˆÞÊ̅>ÌÊ«œÃÃiÃÃiÃÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ«Àœ«iÀ̈iÃÊQÓÇ]ÊÓnR°

Ûi˜Ê ̅œÕ}…Ê “œ`ˆvˆV>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ L>>˜ViÊ LiÌÜii˜Ê «Àœ‡Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV “i`ˆ>̜ÀÃʓ>ÞÊ`iVˆ`iÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊLi…>ۈœÕÀʜvÊ
‡ ]ÊÜiʅ>ÛiʜLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊ LœÌ…Ê…Õ“>˜Ê
‡ Ê>˜`ʈ““>ÌÕÀiÊ Ê`œÊ˜œÌÊiÝiÀÌÊ>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ ˆ˜Ê ۈÌÀœ >˜` ˆ˜Ê ÛˆÛœÊ Q£ÎR°Ê ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê Lœœ`‡«ÕÀˆvˆi`Ê “Þiœˆ`Ê Ê >˜`Ê “œ˜œVÞÌi‡ `iÀˆÛi`Ê Ê >ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ “>ÌÕÀi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “œiVՏiÃÊ Qˆ°i°ÊV>VˆÌÀˆœ]Ê«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ÓÊ­* Ó®]ʜÀʇ£äRÊÃiVÀiÌiʅˆ}…Ê>“œÕ˜ÌÃʜvÊ̅iÊ«Àœ‡ ̜ÌÞ«ˆVÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®ÊQ£ÎR°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Þ]Ê

‡ Ê`ˆÃ«>ÞÊ>Ê«œÌi˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ ˆ˜Êۈۜ ̅>ÌʈÃʅ>“«iÀi`Ê LÞÊ ˜iÕÌÀ>ˆâˆ˜}Ê >˜Ìˆ‡6 Ê >˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ œÀÊ LÞÊ Ì…iÊ ÌÞÀœÃˆ˜i‡Žˆ˜>ÃiÊ 6 Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ-1x{£ÈÊQ£ÎR°Ê
Ìœ}i̅iÀ]Ê̅iÃiÊÀiÃՏÌÃʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ

‡ ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ “>ˆ˜ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 °Ê
Ãʓi˜Ìˆœ˜i`Ê>LœÛi]Ê̅iÊ >ÌiÀ˜>̈ÛiÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvʓÞiœˆ`Ê Ê`À>“>̈V>Þʈ“«>ˆÀÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ>˜Ìˆ‡ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ‡£Ó°Ê ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê ‡£äÊ >˜`Ê * Ó Õ«‡Ài}Տ>ÌiÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ˜>ÌÕÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Ì…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜‡£Ê ­/-*‡£®Ê ˆ˜Ê Ê QәR°Ê /…iÀivœÀi]Ê ˆŽiÊ
‡ ]Ê >ÃœÊ

‡ Ê “>ÞÊ iÝ«ÀiÃÃÊ LœÌ…Ê «Àœ‡Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ°Ê œÜiÛiÀ]Ê̅iʈ˜ÊۈۜʫÀœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ

‡ ÊÀi«œÀÌi`ʈ˜ÊœÕÀÊÃÌÕ`ÞÊÃÕ}‡ }iÃÌÃÊ̅>Ì]Ê>Ìʏi>ÃÌÊ՘`iÀÊ`ivˆ˜i`ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê̅iÊL>>˜ViʜvÊ̅iÃiÊÌܜ



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE $IFFERENTANGIOGENICBEHAVIOUROFCLASSICALLYACTIVATED#! $# ANDALTERNATIVELYACTIVATED !! $# $#)MMATURE$#I$# ACTIVATEDBYPRO INFLAMMATORYPLUSANTI INFLAMMATORYSIG NALSMATURETO!! $#ANDEXPRESSHIGHLEVELSOFVASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTOR6%'& THUSEXERTINGAPOTENTANGIOGENICACTIVITYINVIVO)NCONTRAST #! $#EXPRESSTHEANTI ANGIO GENIC),  WITHAPOSSIBLENEGATIVEIMPACTONTHENEOVASCULARISATIONPROCESS

>V̈ۈ̈iÃÊv>ۜÕÀÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­ˆ}°ÊÓ®°Ê-ˆ˜ViÊ̅iÊÀi܏Ṏœ˜Ê«…>Ãiʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê ˆÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÈ}˜>Ã]ÊÜiÊ«Àœ«œÃiÊ̅>ÌÊ

‡ ʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊLÞÊ«Àœ“œÌˆ˜}ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Êۈ> >˜Êˆ˜VÀi>Ãi ˆ˜Ê6 Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê«>À>ii`ÊLÞʇ£ÓÊ`œÜ˜‡Ài}Տ>̈œ˜°Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ«œ>ÀˆÃˆ˜}Ê Ãˆ}˜>ÃÊ>ÀiÊ>ÃœÊ«Àœ`ÕVi`Ê՘`iÀÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ«>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ÊV…Àœ˜ˆV ˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊV>˜ViÀ°Ê/…ÕÃ]Ê

‡ ʓ>ÞÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ>ÊÜÕÀViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V‡ ̜ÀÃʈ˜Ê>Ê̅iÃiÊÃiÌ̈˜}ðÊ,iVi˜ÌʜLÃiÀÛ>̈œ˜Ãʅ>ÛiÊVœ˜vˆÀ“i`Ê̅iÊ>LˆˆÌÞʜvʓœ˜œ‡ VÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê̜ÊÃiVÀiÌiÊ6 Ê܅i˜Ê“>ÌÕÀi`ʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ/ ‡α É*-Ê>˜`Ê * ÓÊ QÎäR°Ê
Ãœ]Ê ££V³Ê Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ “i`ˆ>ÌiÊ Ì…iÊ 6 ‡`i«i˜`i˜Ì



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

Û>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜ÊÀi>V̈Ûiʏޓ«…ʘœ`iÃÊQ£xR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi] ˆ˜Êۈۜ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ 6 ÊLÞʓÞiœˆ`Ê Ê…>ÃÊLii˜ÊœLÃiÀÛi`ʈ˜ÊΈ˜ÊLˆœ«ÃˆiÃÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ʏi«ÀœÃÞ QΣ]ÊÎÓRÊ>˜`ʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊ ÊQ£{R° *>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê>ÀiÊ>ÊÀ>ÀiÊÃÕLÃiÌʜvÊ Ê>˜`Ê̅iʓ>ˆ˜ÊÜÕÀViʜvÊ ‡α Ê­ÀiۈiÜi`Ê ˆ˜Ê QÎÎR®°Ê  ‡α Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ “œÌˆˆÌÞÊ >˜`Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ

,qÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊQÎ{R°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Þ]Ê>V̈Û>Ìi`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊ̅iÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ 8 ™Ê>˜`Ê 8 £äÊQÎxR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>ÃʜLÃiÀÛi`ÊvœÀ “Þiœˆ`Ê ]Ê >V̈Û>Ìi`Ê «>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê >ÃœÊ iÝ«ÀiÃÃÊ Ì…iÊ «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ 8 n QÎxRÊ>˜`ÊÌՓœÕÀ‡`iÀˆÛi`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê“>ÞÊ«Àœ“œÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅i Àii>ÃiʜvÊ/ ‡α Ê>˜`Ê 8 nÊQÎÈR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>ÌÊÛ>Àˆ>˜ViÊ܈̅Ê

‡ ]ÊÜiÊv>ˆi`Ê̜ ˆ˜`ÕViÊ6 ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Êˆ˜Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ê>V̈Û>Ìi`ÊLÞʈ˜vÕi˜â>ÊۈÀÕÃʈ˜Ê̅i «ÀiÃi˜ViʜvÊV>VˆÌÀˆœÊœÀÊ* Ó Q£ÎR° ˜ÊVœ˜VÕȜ˜]Ê`i«i˜`ˆ˜}ÊÕ«œ˜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊÃÌ>ÌÕÃÊ>˜`Ê̅iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕ]Ê

“>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃ]Ê̅ÕÃÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ Ê“>Þ iÝiÀÌÊ>Ê`ˆvviÀi˜Ìʈ“«>VÌʜ˜Ê̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê«ÀœViÃÃÊ՘`iÀÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ «…ÞȜ‡ «>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°

$#RESPONDTOPRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORS œÌ…Ê«œÃˆÌˆÛiÊ>˜`ʘi}>̈Ûiʓi`ˆ>̜ÀÃʜvÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃÊV>˜Ê>vviVÌÊ̅iÊLˆœœ‡ }ÞʜvÊ °Ê Ûi˜Ê̅œÕ}…Ê̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊViÊÌÞ«iÃ]Ê̅iÞ >ÀiÊvÀiµÕi˜ÌÞÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊ̅iÊ Ê̅i“ÃiÛiÃ]Ê̅ÕÃÊ>V̈˜}Ê>ÃÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊv>V̜Àð

0RO ANGIOGENICMOLECULES 6 Ê Ài«ÀiÃi˜ÌÃÊ Ì…iÊ “œÃÌÊ ÃÌÕ`ˆi`Ê iÝ>“«iÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ “œ`Տ>̜ÀÊ >V̈ÛiÊ œ˜Ê °Ê/…iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­6 ,îʜ˜ …Õ“>˜Ê Ê«ÀiVÕÀÜÀÃÊ>˜`Ê Ê…>ÃÊLii˜ÊiÝÌi˜ÃˆÛiÞʈ˜ÛiÃ̈}>Ìi`°ÊՓ>˜Ê Î{³Ê ViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,‡£ÊQÎÇqΙR]Ê܅iÀi>ÃÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ6 ,‡Óʜ˜Ê̅iÃiÊViÃ ˆÃÊVœ˜ÌÀœÛiÀÈ>ÊQÎn]Ê{ä]Ê{£R°Ê Î{³ÊVi‡`iÀˆÛi`ʅՓ>˜Ê ÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,‡£ÊLÕÌÊ ˜œÌÊ6 ,‡ÓÊQÎnR°Êœ˜œVÞÌiÃ]Ê>Ê«ÀiVÕÀÜÀʜvʓÞiœˆ`Ê ]Ê>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃÊ6 ,‡ £Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ 6 ,‡ÓÊ QΙ]Ê {Óq{{R°Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ 6 ,‡ÎÊ …>à Lii˜Ê`iÃVÀˆLi`ʈ˜ÊVœÀ˜i>Ê ÊLÕÌʘœÌÊΈ˜Ê ÊQ{x]Ê{ÈR°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]ʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡ £]Ê>Ê6 ÊVœ‡ÀiVi«ÌœÀ]ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiʈ`i˜ÌˆV>Ê̜Ê
‡{]Ê>ÊëiVˆvˆVʓ>ÀŽiÀ ÕÃi`Ê̜ʈ`i˜ÌˆvÞÊ>˜`Ê«ÕÀˆvÞÊLœœ`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊQ{ÇR°Ê/…iÊÀœiʜvʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£ ˆ˜Ê ̅iÊ Lˆœœ}ÞÊ œvÊ Ì…ˆÃÊ Ê ÃÕLÃiÌÊ ˆÃÊ Ã̈Ê ՘Vi>À°Ê iÕÀœ«ˆˆ˜‡£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊ >ÃœÊ ˆ˜`ÕVi`Ê `ÕÀˆ˜} ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê œvÊ “œ˜œVÞÌiÃÊ ˆ˜ÌœÊ Ê QÎä]Ê {nR°Ê ˜Ê Žii«‡ ˆ˜}Ê܈̅Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÈ}˜>ˆ˜}Ê6 ,Ãʜ˜Ê̅iÃiÊViÃ]Ê6 ÊÜ>ÃÊŜܘÊÌœÊ ÀiVÀՈÌÊ Î{³ «Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃ]ʓœ˜œVÞÌiÃ]Ê>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃ]Ê>˜`ÊVœÀ˜i>Ê ÊQ{{] {È]Ê{™qx£R°



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

6 Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê œvÊ …>i“œ«œˆïVÊ «Àœ}i˜ˆÌœÀÊ ViÃÊ ˆ˜ÌœÊ v՘V‡ ̈œ˜>Ê °Ê >LÀˆœÛˆV…Ê >˜`Ê Vœi>}ÕiÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê Ì…>ÌÊ ÃÕ«iÀ˜>Ì>˜ÌÃÊ vÀœ“Ê ÃiÛiÀ> LÀi>ÃÌÊ>˜`ÊVœœ˜Ê>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>ÊViÊˆ˜iÃÊ>vviVÌÊ̅iÊ>LˆˆÌÞʜvʅՓ>˜Ê…>i“>̜«œˆ‡ ïVÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ̜ÊLiVœ“iÊv՘V̈œ˜>Ê ʈ˜ÊۈÌÀœÊQÎnR°Ê˜`ii`]Ê ÊœLÌ>ˆ˜i`ʈ˜ ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊÌՓœÕÀÊÃÕ«iÀ˜>Ì>˜ÌÃÊ`i“œ˜ÃÌÀ>ÌiÊvi>ÌÕÀiÃʜvʈ““>ÌÕÀiÊViÃ]Ê6 Ê Liˆ˜}Ê Ì…iÊ “>ˆ˜Ê v>V̜ÀÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ Ì…ˆÃÊ ivviVÌÊ QxÓqx{R°Ê /ՓœÕÀ‡`iÀˆÛi`Ê 6  >ÃœÊˆ˜`ÕViÃÊ>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ`iVÀi>ÃiʜvÊ̅iʘՓLiÀÊ>˜`Êv՘V̈œ˜ÊœvÊëii˜Ê>˜`ʏޓ«…Ê ˜œ`iÃÊ ÊQxxR°Êˆ˜>Þ]ʈ˜Ê>ʓœÕÃiʓœ`iÊœvÊ>Ã̅“>]Ê6 ʜÛiÀ‡iÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê̅iÊ >ˆÀÜ>Þʈ˜VÀi>ÃiÃÊ̅iʘՓLiÀʜvÊ

‡ ÊQxÈR° 6>ÀˆœÕÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈Û>̜ÀÃ]Ê `ˆÃ̈˜VÌÊ vÀœ“Ê 6 ]Ê V>˜Ê >VÌÊ œ˜Ê ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜} /‡β >˜`ʅi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®ÊQxÇR°Ê/‡β Ê«>ÞÃÊ>ÊVÀÕVˆ>ÊÀœiʈ˜Ê̅i `iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃÊ­ÀiۈiÜi`ʈ˜ÊQxnR®°Ê˜`ii`]Ê/‡β £‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆVi >VŽÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃÊQx™R°ÊœÀiœÛiÀ]Ê/‡β £Êˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ê“>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê«Àœ“œÌˆ˜} ̅iÊ }i˜iÀ>̈œ˜Ê œvÊ ÌœiÀœ}i˜ˆVÊ Ê QÈäR°Ê -ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ `œÜ˜‡ Ài}Տ>ÌiÊ̅iÊ>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊV>«>VˆÌÞʜvÊ Ê>˜`Ê̜ÊiÝiÀÌÊ>Ê«ÀœÌiV̈ÛiÊÀœiʈ˜Ê> “œÕÃiʓœ`iÊœvÊ>iÀ}ˆVÊ>ˆÀÜ>Þʈ˜v>““>̈œ˜ÊQÈ£R° Ê «Àœ`ÕViÊ œÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê ­"* ®Ê >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê ­ /‡£®]Ê ÌÜœÊ “œiVՏiÃÊ «Àœ‡ “œÌˆ˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê Ê `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]Ê “>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê >˜`Ê ÃÕÀۈÛ>Ê >ÀiÊ ˆ˜vÕi˜Vi` LÞÊ"* Ê>˜`Ê /‡£Êˆ˜Ê>˜Ê>Õ̜VÀˆ˜iÊ>˜`ɜÀÊ«>À>VÀˆ˜iʓ>˜˜iÀÊQÈÓ]ÊÈÎR°Ê/…iÊiÝÌÀ>Vi‡ Õ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ«ÀœÌiˆ˜Ê"* Ê«>ÞÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊv՘V̈œ˜Ãʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ Ài“œ`iˆ˜}Ê QÈ{R°Ê ˜Ê “ˆVi]Ê "* Ê ˆÃÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ Ì…iÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê œvÊ É>˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÃÊvÀœ“Ê̅iÊΈ˜Ê̜Ê̅iÊ`À>ˆ˜ˆ˜}ʏޓ«…ʘœ`iðÊ"* ‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆViÊŜÜÊ>Ê`iviVÌ ˆ˜Ê̅iÊ>LˆˆÌÞÊ̜ʓœÕ˜ÌÊ>˜ÊivviV̈ÛiÊVœ˜Ì>VÌʅޫiÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊÀi뜘ÃiÊQÈxR°Ê,iVœ“‡ Lˆ˜>˜ÌÊ"* Ê>V̈Û>ÌiÃʓœ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê>˜`Ê«œ>ÀˆÃiÊ̅i“ʈ˜ÌœÊ/…£‡«Àœ“œÌˆ˜} ʈ˜ÊۈÌÀœ QÈÈR°Ê9iÌ]Ê̅iÊÀœiʜvÊ"* ʈ˜Ê/…£ÊÀi뜘ÃiÃʈÃÊVœ˜ÌÀœÛiÀÈ>ÊQÈÇ]ÊÈnR°Ê 6iÀÞʈ“«œÀÌ>˜ÌÞ]Ê"* ʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊiÝiÀÌÊ>Ê«ˆÛœÌ>ÊÀœiʈ˜Ê ‡α «Àœ`ÕV̈œ˜ LÞÊ«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê ÊQșR°

!NTI ANGIOGENICMOLECULES /…iÀiÊ>Àiʜ˜ÞÊviÜÊÀi«œÀÌÃÊ>LœÕÌÊ̅iÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜ˜Ê ÊLˆœ‡ œ}Þ]Ê̅iÃiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊLiˆ˜}Ê/-*‡£Ê>˜`Ê 8 {° /-*‡£Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ “œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê >˜`Ê ˆÌÃÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ˆÃÊ Ài}Տ>Ìi`Ê LÞÊ ÃœÕLiÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ >˜`Ê “>ÌÕÀ>̈œ˜Ê È}˜>Ã°Ê /-*‡£Ê ˆÃÊ Vœ˜Ã̈ÌṎÛiÞÊ ÃiVÀiÌi`Ê LÞÊ ˆ““>ÌÕÀiÊ Ê>˜`ʈÌÃÊÃiVÀʈÃÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê>vÌiÀʓ>ÌÕÀ>̈œ˜ÊQәR°Ê
˜Ìˆ‡ˆ˜v>“‡ “>̜ÀÞʓœiVՏiÃÊ«ÀœÛˆ`iÊ>Ê«œÃˆÌˆÛiÊÈ}˜>ÊvœÀÊ/-*‡£ÊÃiVÀ°Ê/-*‡£ÊÃiVÀʈ˜ “œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê ˆÃÊ «œÌi˜ÌÞÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê >ÃœÊ LÞÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ >`i˜œÃˆ˜iÊ ÌÀˆ‡ «…œÃ«…>ÌiÊ­
/*®Ê>˜`Ê
/*‡ˆ˜`ÕVi`Ê/-*‡£Ê…>ÃÊ>˜Ê>˜Ìˆ‡«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊivviVÌʜ˜Ê {³ /ʏޓ«…œVÞÌiÃÊQÇäR°Ê/-*‡£ÊV>˜Ê>VÌÊ>ÃÊ>˜Ê>Õ̜VÀˆ˜iʘi}>̈ÛiÊÀi}Տ>̜ÀʜvʅՓ>˜Ê

>V̈Û>̈œ˜]ʈ“«>ˆÀˆ˜}Ê̅iˆÀÊ>LˆˆÌÞÊ̜ÊÀii>ÃiÊVÞ̜Žˆ˜iðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Êiݜ}i˜œÕÃÊ/-*‡£ Ü>ÃÊÀi«œÀÌi`Ê̜Ê`œÜ˜‡“œ`Տ>ÌiÊ Ê“>ÌÕÀ>̈œ˜ÊQÇ£R°



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

8 {Ê ˆÃÊ >˜Ê ,qÊ 8 Ê V…i“œŽˆ˜iÊ Àii>Ãi`Ê LÞÊ >V̈Û>Ìi`Ê «>ÌiiÌÃ°Ê 8 {Ê V>˜Êˆ˜vÕi˜ViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê>˜`Êv՘V̈œ˜Êœvʓœ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê ÊQÇÓR°ÊœÀiœÛiÀ] “œ˜œVÞÌiÃÊ VՏÌÕÀi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ ‡{Ê >˜`Ê 8 {Ê `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ ˆ˜Ê >˜Ìˆ}i˜‡ «ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃÊ܈̅Ê՘ˆµÕiÊ«Àœ«iÀ̈iÃÊ̅>ÌÊÃiÌÊ̅i“Ê>«>ÀÌÊvÀœ“ÊVœ˜Ûi˜Ìˆœ˜>Ê

QÇÎR°Ê/…iÃiÊViÃʅ>ÛiÊ>ÊëiVˆvˆVÊ«…i˜œÌÞ«iÊ­i°}°Ê̅iÞÊiÝ«ÀiÃÃÊ
‡Î®]ʈ˜`ÕViʜ˜ÞÊ “œ`iÀ>ÌiÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê >˜`Ê «Àœ“œÌiÊ /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê Þ̈VÊ Ê>V̈ۈÌÞ°

$#ENDOTHELIALCELLPLASTICITY /…iÊ VœÃiÊ `iÛiœ«“i˜Ì>Ê Ài>̈œ˜Ã…ˆ«Ê LiÌÜii˜Ê …>i“>̜«œˆïVÊ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ˆ˜i>}iÃÊ …>ÃÊ ÃÕ}}iÃÌi`Ê Ì…iÊ …Þ«œÌ…iÈÃÊ Ì…>ÌÊ LœÌ…Ê ViÊ ÌÞ«iÃÊ >ÀˆÃiÊ vÀœ“Ê >Ê Vœ““œ˜ “iÜ`iÀ“>Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀ]Ê̅iʅ>i“>˜}ˆœL>ÃÌÊQÇ{R°Ê
VÌÕ>Þ]ÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃÊ«iÀvœÀ“i`Ê ÜˆÌ…ÊL>ÃÌÊViÊVœœ˜ˆiÃÊ}i˜iÀ>Ìi`ÊvÀœ“Êi“LÀޜ˜ˆVÊÃÌi“ÊViÃʅ>ÛiÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ …>i“>̜«œˆïVÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊL>ÃÌÊVœœ˜ˆiÃÊ`iÛiœ«ÊvÀœ“Ê ̅iÊÃ>“iÊViÊQÇxR° ,iVi˜ÌÞ]ÊÃiÛiÀ>Êˆ˜iÃʜvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Êiۈ`i˜Viʅ>ÛiÊŜܘÊ̅>ÌÊ Ê>˜`Êi˜`œ‡ ̅iˆ>ÊViÃÊ>ÀiÊVœÃiÞÊÀi>Ìi`°Ê ÊÀi뜘`Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`Տ>̜ÀÃÊ>˜`]ʈ˜ÊÌÕÀ˜]Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ “>ÞÊ >VÌÊ >ÃÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}Ê ViÃÊ QÇÈR°Ê /…iÀiÊ ˆÃÊ iۈ`i˜ViÊ œvÊ >Ê «…i˜œÌÞ«ˆVʜÛiÀ>«ÊLiÌÜii˜Ê“œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê Ê>˜`ʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“ Q{Î]Ê ÇÇR°Ê /ՓœÕÀ‡`iÀˆÛi`Ê 6 Ê ÀiVÀՈÌÃÊ Î{³ «Àœ}i˜ˆÌœÀÃÊ >˜`Ê ˆ˜`ÕViÃÊ Ì…iˆÀÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜°Ê ˜Ê VՏÌÕÀˆ˜}Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ÕÃi`Ê ÌœÊ Ã̈“Տ>ÌiÊ Ì…iÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê œvÊ ] >˜}ˆœ«œˆï˜ÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜ÊÌՓœÕÀ‡Vœ˜`ˆÌˆœ˜i`ʓi`ˆ>ÊV>˜ÊÎiÜÊ Î{³ÊViÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜Ê ̜Ü>À`ÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê >ÌÊ Ì…iÊ iÝ«i˜ÃiÊ œvÊ Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ QxäR°Ê
ʘiÜÊ«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊ ££V³ iÕVœVÞÌiÃÊi݅ˆLˆÌˆ˜}ÊLœÌ…Êi˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`Ê Ê vi>ÌÕÀiÃʅ>ÃÊLii˜ÊÀiVi˜ÌÞÊ՘VœÛiÀi`ʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊV>ÀVˆ˜œ“>ÃÊVœ‡iÝ«ÀiÃȘ}Ê6 Ê>˜`Ê β ‡`ivi˜Ãˆ˜Ã]Ê>ÊV>ÃÃʜvÊ>˜Ìˆ‡“ˆVÀœLˆ>Ê«i«Ìˆ`iÃÊQÇnR°Ê Ê«ÀiVÕÀÜÀÃÊV…i“œ>ÌÌÀ>VÌi`Ê LÞ β ‡`ivi˜Ãˆ˜ÃÊ>ÀiÊÌÀ>˜ÃvœÀ“i`ÊLÞÊ6 ʈ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊViÃÊ>LiÊ̜Ê>ÃÃi“LiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ°Ê /…iÊ >˜>ÞÈÃÊ œvÊ …Õ“>˜Ê œÛ>Àˆ>˜Ê V>ÀVˆ˜œ“>ÃÊ i`Ê Ì…i˜Ê ÌœÊ Ì…iÊ ˆ`i˜ÌˆvˆV>̈œ˜Ê œvÊ >Ê ˜œÛiÊ «œ«Õ>̈œ˜Ê œvÊ ViÃÊ ÜˆÌ…Ê iÕVœVÞÌiÉi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊ «…i˜œÌÞ«iÊ ˜>“i`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ iÕVœVÞÌiÃÊ ­6 ®Ê QǙR°Ê ÌÊ …>ÃÊ Lii˜Ê …Þ«œÌ…iÈâi`Ê Ì…>Ì 6 ʜÀˆ}ˆ˜>ÌiÊvÀœ“ʏiÕVœVÞÌiÃÊÀiVÀՈÌi`ÊLÞÊ̅iÊÌՓœÕÀÊ>ÌÊ>ʏœÜÊÃÌ>}iʜvÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜°Ê /…iÃiÊ ViÃÊ ÜˆÊ ̅i˜Ê `Õ>ÞÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ ÌœÜ>À`ÃÊ Ê >˜`Ê i˜`œÌ…iˆÕ“Ê ˆ˜ ̅iÊÌՓœÕÀʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]Ê̅iʺi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊÃ܈ÌV…»ÊœvÊ Êˆ˜ÌœÊ6 ÊV>˜ÊLiʜLÃiÀÛi`ʈ˜ÊۈÌÀœÊLÞÊVՏÌÕÀˆ˜}Ê Î{qÊ ££V³ ʈ˜Ê“i`ˆ>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜i`ÊLÞÊÌՓœÕÀÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}ʅˆ}…ʏiÛiÃʜvÊ6 ÊQnäR°Ê/…iÊ«…i˜œ“i˜œ˜ œvʺ Éi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«>Ã̈VˆÌ޻ʈÃÊܓi…œÜÊÀi“ˆ˜ˆÃVi˜ÌʜvÊ̅iÊÛ>ÃVՏœ}i˜ˆVʓˆ“‡ ˆVÀÞʜLÃiÀÛi`ʈ˜ÊÌՓœÕÀÃÊQn£R°Ê iÃÊvÀœ“Ê>}}ÀiÃÈÛiʓi>˜œ“>ʅ>ÛiÊ>ʅˆ}…Ê«>Ã̈V «…i˜œÌÞ«i]Ê V>˜Ê iÝ«ÀiÃÃÊ i˜`œÌ…iˆÕ“‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê }i˜iÃ]Ê >˜`Ê vœÀ“Ê Û>ÃVՏœ}i˜ˆV‡ˆŽiÊ ˜iÌܜÀŽÃʈ˜Ê̅Àii‡`ˆ“i˜Ãˆœ˜>ÊVՏÌÕÀi°ÊՓ>˜Ê>}}ÀiÃÈÛiÊÌՓœÕÀÃÊŜÜÊ̅iÊ«ÀiÇ i˜ViʜvÊ«Àˆ“ˆÌˆÛiʘiÌܜÀŽÃÊ>˜>Ã̜“œÃi`Ê̜Êi˜`œÌ…iˆÕ“‡ˆ˜i`ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi]Ê«œÃÈLÞ



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

&IGURE )MPACTOF$#ONNEOVASCULARISATION$#MAYMODULATENEOVASCULARISATIONBYACTINGONEXIST INGVESSELSTHROUGHTHERELEASEOFPRO ANDANTI ANGIOGENICFACTORS!LSO $#MAYCONTRIBUTE TOVASCULOGENESISBYDIRECTTRANS DIFFERENTIATIONINTOENDOTHELIAL LIKECELLS%# )NTURN PRO ANDANTI ANGIOGENICMEDIATORSMAYAFFECT$#FUNCTIONS

«ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê>Ê«>À>VˆÀVՏ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊÌՓœÕÀÊ>Ài>°Ê6>ÃVՏ>Àʓˆ“ˆVÀÞʅ>ÃÊLii˜ÊœLÃiÀÛi` >ÃœÊˆ˜Ê˜œ˜‡“i>˜œ“>ÊÌՓœÕÀÊÌÞ«iÃ]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ÊV>ÀVˆ˜œ“>ÃʜvÊ̅iÊLÀi>ÃÌ]Ê«ÀœÃÌ>Ìi] œÛ>ÀÞ]Ê>˜`ʏ՘}° ˜ÊVœ˜VÕȜ˜]Ê Ê“>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊÌܜÊÜ>ÞÃ\ ­£®ÊÃ̈“Տ>̈˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvÀœ“Êi݈Ã̈˜}ÊÛiÃÃiÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊÀii>ÃiʜvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÆÊ >˜`Ê ­Ó®Ê Vœ˜ÌÀˆLṎ˜}Ê ÌœÊ Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ LÞÊ `ˆÀiVÌÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê ˆ˜Ìœ i˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊViÃÊ­ˆ}°Êή°

#ONCLUDINGREMARKS Ê>ÀiÊ«ÀœviÃȜ˜>Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃÊÈÌÕ>Ìi`Ê>ÌÊ̅iʈ˜ÌiÀv>ViÊLiÌÜii˜Êˆ˜˜>Ìi >˜`Ê >`>«ÌˆÛiÊ ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê ˜Ê ̅iÊ «>ÃÌÊ viÜÊ Þi>ÀÃ]Ê Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê Ài«œÀÌi`Ê ÌœÊ «>ÞÊ > Ài}Տ>̜ÀÞÊ v՘V̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃiÛiÀ>Ê «ÀœViÃÃiÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ }ÀœÜ̅°Ê i«i˜`ˆ˜}



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

Õ«œ˜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊÃÌ>ÌÕÃÊ>˜`Ê̅iÊVÞ̜Žˆ˜iʓˆˆiÕ]Ê Ê“>ÞÊiÝ«ÀiÃÃÊLœÌ…Ê«Àœ‡Ê>˜` >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃ]Ê̅ÕÃÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ Ê“>ÞÊiÝiÀÌÊ>Ê`ˆvviÀi˜Ìʈ“«>VÌʜ˜Ê ̅iÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê «ÀœViÃÃÊ ˆ˜Ê `ˆvviÀi˜ÌÊ «…ÞȜ‡«>̅œœ}ˆV>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê œÀi‡ œÛiÀ]Ê Ê>ÀiÊÌ>À}iÌÃʜvÊ«Àœ‡Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀðÊ/…iʈ˜ÌiÀ«>ÞÊLiÌÜii˜Ê Ê >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`Տ>̜ÀÃÊÀiÃՏÌÃʈ˜Ê“œ`ˆvˆV>̈œ˜ÃʜvÊ ÊLˆœœ}ÞÊ>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ê

«>À̈Vˆ«>̈œ˜Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ-ÕÀ«ÀˆÃˆ˜}Þ]Ê ÊÃii“Ê̜ʫ>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈà ˜œÌʜ˜ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iˆÀʈ˜ÃÕÀ“œÕ˜Ì>LiÊ>LˆˆÌÞÊ̜ÊÃiVÀiÌiÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊ̅ÀœÕ}…Ê ÌÀ>˜Ã‡`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê i>ÀÞ]Ê̅iÊVœ“«Ài…i˜ÃˆÛiÊ՘`iÀÃÌ>˜`‡ ˆ˜}Ê œvÊ Ê ˆ˜ÛœÛi“i˜ÌÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÜˆÊ ˜ii`Ê vÕÀ̅iÀÊ iÝ«œÀ>̈œ˜°Ê
Ê LiÌÌiÀÊ Ž˜œÜi`}iʜvʓœiVՏiÃÊ>˜`ʓiV…>˜ˆÃ“Ãʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜÊÛiÃÃiÃ ˆ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜ÊV>˜ViÀÊ܈Ê«ÀœÛˆ`iʘœÛiÊ̅iÀ>«iṎVÊ>««Àœ>V…ið

!CKNOWLEDGEMENTS /…ˆÃÊ ÜœÀŽÊ Ü>ÃÊ ÃÕ««œÀÌi`Ê LÞÊ }À>˜ÌÃÊ vÀœ“Ê Ã̈ÌÕÌœÊ -Õ«iÀˆœÀiÊ `ˆÊ ->˜ˆÌDÊ ­*Àœ}iÌ̜ "˜VœÌiV˜œœ}ˆVœ®Ê ­°*°®Ê >˜`Ê vÀœ“Ê ˆ˜ˆÃÌiÀœÊ `i½ÃÌÀÕ∜˜i]Ê 1˜ˆÛiÀÈÌDÊ iÊ ,ˆViÀV>Ê ­ i˜ÌÀœÊ`ˆÊ VVii˜â>Ê«iÀʏ½˜˜œÛ>∜˜iÊ ˆ>}˜œÃ̈V>ÊiÊ/iÀ>«iṎV>]Ê, ]Ê>˜`Ê œvˆ˜ «ÀœiVÌî]Êœ˜`>∜˜iÊ iÀÕVV…ˆ]Ê " Ê*ÀœiVÌÊ >Àˆ«œ]Ê>˜`Ê
ÃÜVˆ>∜˜iÊÌ>ˆ>˜> «iÀʏ>Ê,ˆViÀV>ÊÃÕÊ >˜VÀœÊ­°*°]Ê-°-°®°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ ™Ê

>˜V…iÀi>Õ]Ê]Ê ÀˆiÀiÊ]Ê >ÕÝÊ ]Ê >ۜÕÃÌÊ]ÊiLiVµÕiÊ-]ʈÕÊ9]Ê*Տi˜`À>˜Ê ]Ê*>ÕVŽ>Ê Ê­Óäää®Ê““Õ˜œLˆœœ}ÞʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œ £n\ÊÇÈÇqn££ -Ìiˆ˜“>˜Ê,Ê­ÓääήÊ-œ“iʈ˜ÌiÀv>ViÃʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊLˆœœ}Þ°Ê
*- £££\ÊÈÇxq骂 -œââ>˜ˆ]Ê -Ê ­Óääx®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÊ ÌÀ>vvˆVŽˆ˜}\Ê œÀiÊ Ì…>˜Ê ÕÃÌÊ V…i“œŽˆ˜iÃ°Ê Þ̜Žˆ˜iÊ ÀœÜ̅Ê>V̜ÀÊ,iÛ £È\Êxn£qx™Ó ->ÕÃ̜Ê]Ê>˜â>ÛiVV…ˆ>Ê
Ê­£™™™®ÊœLˆˆâˆ˜}Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊvœÀÊ̜iÀ>˜Vi]Ê«Àˆ“ˆ˜}]Ê>˜`Ê V…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°ÊÊ Ý«Êi` ` £n™\ÊÈ££qÈ£{ -…œÀ̓>˜Ê]ʈÕÊ9Ê­ÓääӮʜÕÃiÊ>˜`ʅՓ>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊÃÕLÌÞ«iÃ°Ê >ÌÊ,iÛÊ““Õ‡ ˜œ Ó\Ê£x£q£È£ >ÀV…iÌÊ7]Ê i>Ê]Ê œœ˜˜>ÊÊ­Óääx®Ê*>Ó>VÞ̜ˆ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊqÊ6ˆÀÕÃÊiÝ«iÀÌÃÊ œvʈ˜˜>Ìiʈ““Õ˜ˆÌÞ°Ê-i“ˆ˜Ê““Õ˜œ £Ç\ÊÓxÎqÓÈ£ ∜˜iŽÊ

]ÊÕV…ÃÊ
]Ê-V…“ˆ`ÌÊ*]Ê Ài“iÀÊ-]Ê<ÞÎÊ]ʈÌi˜ÞˆÊ-]Ê ÕVŽÊ 7]Ê-V…“ˆÌâÊÊ ­Óäää®Ê
‡Ó]Ê
‡Î]Ê>˜`Ê
‡{\Ê/…Àiiʓ>ÀŽiÀÃÊvœÀÊ`ˆÃ̈˜VÌÊÃÕLÃiÌÃʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃʈ˜Ê…Õ“>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`°ÊÊ““Õ˜œ £Èx\ÊÈäÎÇqÈä{È >˜iÜ>ÞÊ
ÊÀ]Êi`ⅈ̜ÛÊ,Ê­ÓääӮʘ˜>Ìiʈ““Õ˜iÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜°Ê
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œ Óä\Ê£™ÇqÓ£È œÃiÀÊ]ÊÕÀ«…ÞÊÊ­Óäää®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ/£q/ÓÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê >ÌÊ ““Õ˜œ £\Ê£™™qÓäx



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

£äÊ >…˜ŽiÊ]Ê ˜ŽÊ
Ê­Óääx®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\ÊiÞÊViÃÊvœÀÊ̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ/Ê ViÃ¶Ê ÕÀÀÊ/œ«ÊˆVÀœLˆœÊ““Õ˜œ әÎ\Ê£ÎÎq£xä ££Ê 6ՏV>˜œÊ]Ê ÕÈÊ-]ʈÃÃ>˜`Àˆ˜ˆÊ ]Ê >`œ>̜Ê,]Ê>ââˆÊ*]Ê,ˆLœ`ˆÊ ]Ê œÀÀœ˜ˆÊ ]Ê >iÀˆÊ
]Ê œ˜ˆ˜ˆÊ]Ê*iL>˜ˆÊ
ÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê/œÊÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ
*ʜ݈`>ÃiÊ ˆ˜Ê…Õ“>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°ÊÊ““Õ˜œ £ÇÎ\ÊxÇ{™qxÇxÈ £ÓÊ 6iÀ“ˆÊ7]Ê>VV…iÌ̈Ê]Ê,ˆLœ`ˆÊ ]Êiˆ˜iÊ]Ê-VÕÌiÀ>Ê-]Ê-̜À˜iœÊ-]Ê,>Û>Àˆ˜œÊ ]Ê >««iœÊ *]ʈœÛ>ÀiˆÊ]Ê >`œ>̜ÊÊiÌÊ>Ê­ÓääÈ®Ê,œiʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊVi‡`iÀˆÛi`Ê 8 £Îʈ˜Ê̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ >À̜˜i>ʅi˜Ãi>i ‡ÀˆV…Ê}À>˜Õœ“>°Ê œœ` ` £äÇ\Ê{x{{Èä £ÎÊ ,ˆLœ`ˆÊ ]ÊÕÃÜÊ/]ÊœÀœ˜ˆÊ ]Ê1ÀLˆ˜>ÌˆÊ ]Ê iÀ˜>ÃVœ˜ˆÊ-]Ê,ÕØ>̈Ê]Ê
`œÀˆ˜ˆÊ]Ê*ÀiÃÌ>Ê ]Ê -œââ>˜ˆÊ -Ê ­Óääx®Ê ÕÌ̈˜}Ê i`}i\Ê *Àœ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊ œvÊ >ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ >V̈Û>Ìi`Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°ÊÊ““Õ˜œ £Çx\ÊÓÇnnqÓÇ™Ó £{Ê <…>˜}Ê]Ê/>˜}Ê]Ê՜Ê<]Ê
˜Ê]Ê<…ÕÊ8]Ê-œ˜}Ê7]Ê՜Ê]ÊÕ>˜}Ê8]Ê …i˜Ê/]Ê7>˜}Ê]Ê

>œÊ8Ê­Óää{®Ê-«i˜ˆVÊÃÌÀœ“>Ê`ÀˆÛiÃʓ>ÌÕÀiÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ̜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊÀi}Տ>‡ ̜ÀÞÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê >ÌÊ““Õ˜œ x\Ê££Ó{q££ÎÎ £xÊ 7iLÃÌiÀÊ ]Ê Ž>˜`Ê ]Ê
}iÊ ]Ê …ÞœÕÊ -]Ê ,Õ}}ˆiÀˆÊ ,]Ê ÕÊ //Ê ­ÓääÈ®Ê ,i}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Þ“«…ʘœ`iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ÊLÞÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°ÊÊ Ý«Êi` ` ÓäÎ\Ê£™äÎq£™£Î £ÈÊ œiÀ`ÌÊ -]Ê "Àv>˜œÃÊ

Ê ­£™™™®Ê "̅iÀÊ v՘V̈œ˜Ã]Ê œÌ…iÀÊ }i˜iÃ\Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÊ >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê““Õ˜ˆÌÞ £ä\Ê£ÎÇq£{Ó £ÇÊ >˜ÌœÛ>˜ˆÊ
-]Ê-œââ>˜ˆÊ-]ÊœV>̈Ê]Ê-V…ˆœ««>Ê/]Ê->VV>˜ˆÊ
]Ê
>Ûi˜>Ê*]Ê-ˆV>Ê
Ê­Óää{®Ê ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊÌՓœÕÀÃÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\Ê/ՓœÕÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`ʓ>VÀœ‡ «…>}iÃÊ>ÃÊ>Ê«>À>`ˆ}“ÊvœÀÊ«œ>Àˆâi`ÊÓʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊ«…>}œVÞÌiÃ°Ê œÛ>À̈Ãʜ՘`Ê-ޓ« ÓxÈ\Ê£ÎÇq£{x £nÊ 6iÀ…>ÃÃiÌÊ 6]Ê Õii˜ÃÊ ]Ê 7ˆi“ÃÊ ]Ê iÊ ÀœœÌiÊ ]Ê >ivv˜iÀ‡ >Û>ˆœ˜Ê ]Ê œ`“>˜Ê Ê­£™™Ç®Ê >VÌiÀˆ>Êˆ«œ«œÞÃ>VV…>Àˆ`iÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê̅iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊVœÃ̈“Տ>̜ÀÞʓœiVՏiÃÊLÞʅՓ>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\Ê Ûˆ‡ `i˜ViÊvœÀÊ>Ê܏ÕLiÊ £{‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>Þ°ÊÊ““Õ˜œ £xn\Êә£™qәÓx £™Ê `iÊ ->ˆ˜Ì‡6ˆÃÊ ]Ê Õ}ˆiÀ‡6ˆÛˆiÀÊ ]Ê >ÃÃ>VÀˆiÀÊ ]Ê >ˆ>À`Ê ]Ê 6>˜LiÀۏˆiÌÊ ]Ê
ˆÌ‡9>…ˆ>Ê -]Ê >˜V…iÀi>ÕÊ ]Ê ˆÕÊ 9]Ê iLiVµÕiÊ -]Ê >ÕÝÊ Ê ­£™™n®Ê /…iÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ «ÀœvˆiÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ …Õ“>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃʈÃÊ`i«i˜`i˜Ìʜ˜ÊViÊÃÕLÌÞ«iÊ>˜`ʓœ`iʜvÊ>V̈Û>̈œ˜°ÊÊ““Õ˜œ £Èä\Ê£ÈÈÈq£ÈÇÈ ÓäÊ /Àˆ˜V…ˆiÀˆÊÊ­ÓääήʘÌiÀiՎˆ˜‡£ÓÊ>˜`Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜Êœvʈ˜˜>ÌiÊÀiÈÃÌ>˜ViÊ>˜`Ê>`>«ÌˆÛiÊ ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê >ÌÊ,iÛÊ““Õ˜œ Î\Ê£ÎÎq£{È Ó£Ê -̜Ê-]Êœ˜ÕiˆÌÊ]Ê-V…“ˆÌÌÊ ]ÊՏiÀÊ]Ê9>“>ÕV…ˆÊ]ÊÕÀˆ“œÌœÊ]ʘœ«Ê]Ê ˜ŽÊ
Ê ­£™™n®Ê*Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊv՘V̈œ˜>Ê‡£nÊLÞÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÃÕLÌÞ«iÃʜvʓÕÀˆ˜iÊ>˜`ʅՓ>˜Ê`i˜‡ `ÀˆÌˆVÊViÃÊ­ ®\Ê ‡`iÀˆÛi`ʇ£nÊi˜…>˜ViÃʇ£Óq`i«i˜`i˜ÌÊ/…£Ê`iÛiœ«“i˜Ì°Ê ÕÀÊÊ ““Õ˜œ Ón\ÊÎÓΣqÎÓΙ ÓÓÊ >˜ÌœÛ>˜ˆÊ
]Ê-œââ>˜ˆÊ-Ê­Óäää®Ê …i“œŽˆ˜iðʘ\ÊÊ >ŽÜˆÊ­i`®\Ê/…iÊVÞ̜Žˆ˜iʘiÌܜÀŽ°Ê "ÝvœÀ`Ê1˜ˆÛiÀÈÌÞÊ*ÀiÃÃ]Ê"ÝvœÀ`]Ê£äÎq£Óx ÓÎÊ -ÌÀˆiÌiÀÊ,]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ ]ÊiÃÌ>ÃÊ]Êœ“«iÀÌÃÊ ]Êi>˜iÊ*]Ê i«iÀˆœÊ
Ê­ÓääÈ®Ê >˜ViÀÊ

8 ÊV…i“œŽˆ˜iʘiÌܜÀŽÃÊ>˜`ÊÌՓœÕÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÀÊÊ >˜ViÀ {Ó\ÊÇÈnqÇÇn Ó{Ê >ÕÝÊ ]Ê>ÃÃ>VÀˆiÀÊ ]Ê6>˜LiÀۏˆiÌÊ ]Ê ÕLœˆÃÊ ]Ê6>˜ÊœœÌi˜Ê ]Ê ÕÀ>˜`Ê]Ê >˜V…iÀi>ÕÊ



$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ

ÓnÊ Ó™Ê

ÎäÊ

ΣÊ

ÎÓÊ

ÎÎÊ Î{Ê ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ

ÎnÊ

Ê­£™™{®Ê
V̈Û>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ̅ÀœÕ}…Ê {äÊVÀœÃǏˆ˜Žˆ˜}° Ê Ý«Êi` £nä\Ê£ÓÈÎq£ÓÇÓ *>`œÛ>˜Ê ]Ê -«>}˜œˆÊ  ]Ê iÀÀ>˜Ìˆ˜ˆÊ ]Ê iLiÀiÀÊ Ê ­ÓääÓ®Ê  ‡>«…>Ó>Ê ˆ˜`ÕViÃÊ *‡ £äÉ 8 £äÊ >˜`Ê É 8 ™Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê “œ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃÊ >˜` i˜…>˜ViÃÊ̅iˆÀÊV>«>VˆÌÞÊ̜Ê>ÌÌÀ>VÌÊ>˜`ÊÃ̈“Տ>ÌiÊ n³ÊivviV̜ÀÊ/ÊViÃ° ÊiՎœVÊ ˆœ Ç£\ ÈșqÈÇÈ i>˜ÃÊ/]Ê>Þ>ňÊ]Ê-“ˆÌ…Ê ]Ê
`iÀi“Ê
]ÊÕÃÌiÀÊ
Ê­ÓääήÊ/…iÊ/œ‡ˆŽiÊÀiVi«ÌœÀ xÊÃ̈“ՏÕÃÊL>VÌiÀˆ>Êv>}iˆ˜Êˆ˜`ÕViÃʓ>ÌÕÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ `i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ° Ê““Õ˜œ £Çä\Êx£Èxqx£Çx 6ˆV>ÀˆÊ
*]Ê
ˆÌ‡9>…ˆ>Ê -]Ê …i“ˆ˜Ê ]Ê ÕiiÀÊ
]Ê <œÌ˜ˆŽÊ
]Ê >ÕÝÊ Ê ­Óäää®Ê
˜ÌˆÌՓœÀ ivviVÌÃÊ œvÊ Ì…iÊ “œÕÃiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ È Žˆ˜iÉ- Ê Ì…ÀœÕ}…Ê >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >˜`Ê ˆ““Õ˜œœ}ˆV> “iV…>˜ˆÃ“ð Ê““Õ˜œ £Èx\Ê£™™ÓqÓäää ÕLœˆÃÊ ]Ê>ÃÃ>VÀˆiÀÊ ]Ê >ÕÝÊ Ê­Óä䣮Ê-iiV̈ÛiÊ>ÌÌÀ>V̈œ˜Êœvʘ>ˆÛiÊ>˜`ʓi“œÀÞÊ ÊViÃ LÞÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ° ÊiՎœVÊ ˆœ Çä\ÊÈÎÎqÈ{£ œÞi˜Ê 6]Ê ,ÕLˆœÊ ]Ê À>Õ˜Ê ]Ê >Ž>ˆ“>Ê /]Ê
LiÊ ]Ê ->ˆÌœÊ ]Ê iiëiÃÃiÊ ]Ê ->Àv>ÌˆÊ Ê ­ÓääÎ®Ê /…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜Ê £Ê ˆÃÊ >˜Ê >Õ̜VÀˆ˜iÊ ˜i}>̈ÛiÊ Ài}Տ>̜ÀÊ œvÊ …Õ“>˜Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊ Vi >V̈Û>̈œ˜° Ê Ý«Êi` ` £™n\Ê£ÓÇÇq£ÓnÎ œÕÀLˆi‡6>Õ`>ˆ˜iÊ-]Ê >˜V…>À`Ê ]ʈÛÀœâÊ ]Ê,œ“iœÊ*Ê­ÓääÈ®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊV>˜ÊÌÕÀ˜

{³Ê/ʏޓ«…œVÞÌiÃʈ˜ÌœÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡V>ÀÀވ˜}ÊViÃÊLÞʈ˜ÌiÀVi‡ Õ>ÀʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£ÊÌÀ>˜ÃviÀ° Ê““Õ˜œ £ÇÇ\Ê£{Èäq£{ș >ˆ˜œÕ‡œÜiÀÊ/]Ê
˜}ÕÃÊ ]ʈiÀÊ-]Ê*ÀœV̜ÀÊ-]Ê/>ޏœÀÊ*,]Ê7œœ`ÊÊ­ÓääȮʈVÀœ‡ ÛiÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ >˜`Ê Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê >˜` «>Ìii̇`iÀˆÛi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­*` ®Êˆ˜ÊV>ÃÈV>Êœ`}Žˆ˜ÊÞ“«…œ“> ­®° iՎÊޓ«…œ“>Ê{Ç\ÊÓÓÎqÓÎä ˆ>œÊ*]Ê >«>ÃܘÊ
]Ê>ÛÀiÊ
]Ê*iÃViÊ Ê­ÓääÓ®Ê"ÛiÀiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ >˜`Ê ˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ ÀiVi«ÌœÀÊ  ,Ê ˆ˜Ê ÌÞ«iÊ £Ê i«ÀœÃÞÊ Ài>V̈œ˜°
“Ê Ê /Àœ«Êi`ÊÞ}} ÈÈ\Ê£näq£nx ˆÕÊ 9Ê ­Óääx®Ê * \Ê *ÀœviÃȜ˜>Ê ÌÞ«iÊ £Ê ˆ˜ÌiÀviÀœ˜‡«Àœ`ÕVˆ˜}Ê ViÃÊ >˜`Ê «>Ó>VÞ̜ˆ` `i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ«ÀiVÕÀÜÀð
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œÊÓÎ\ÓÇxqÎäÈ  À>ÃÃ>À`Ê ]ÊÀ>ViÊ]Ê œÀ`i˜ÃÊ,7Ê­ÓääӮʘÌiÀviÀœ˜‡>«…>Ê>ÃÊ>˜Êˆ““Õ˜œÌ…iÀ>«iṎV «ÀœÌiˆ˜° ÊiՎœVÊ ˆœ Ç£\ÊxÈxqxn£ *i˜˜>Ê ]Ê 6ՏV>˜œÊ ]Ê ,œ˜V>ÀˆÊ
]Ê >VV…iÌÌˆÊ ]Ê -œââ>˜ˆÊ -]Ê
`œÀˆ˜ˆÊ Ê ­ÓääÓ®Ê ÕÌ̈˜} i`}i\Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊV…i“œŽˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞʓÞiœˆ`Ê>˜`Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ° Ê ““Õ˜œÊ£È™\ÊÈÈÇÎqÈÈÇÈ 

ÕÀˆiÊ/]Ê …i˜}Ê*]ÊœÌÌÀ>“Ê*]Ê
Û>ÀiâÊ8]Êœœ˜ÃÊ]Ê Û`i“œ˜‡œ}>˜Ê]Ê7iˆÊ-]Ê<œÕÊ] ÀÞVâiŽÊ]ʜޏiÊÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÊÃÕLÃiÌÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊÀi}Տ>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜Ê…Õ“>˜ÊœÛ>Àˆ>˜ÊV>˜ViÀ° >˜ViÀÊ,iÃÊÈ{\ÊxxÎxqxxÎn œi…˜Ê/]Ê-̜Ž>˜`Ê/]Ê
“ˆ˜Ê-]Ê,>“ˆÀiâÊ]Ê>܎ˆ˜ÃÊ
]ÊÀˆvvˆ˜Ê
]Ê-“>Ê ]Ê ˆÛˆ˜

Ê­£™™È®Ê/˜Ž£\Ê
ʘœÛiÊˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ}i˜iʈ܏>Ìi`ÊvÀœ“Ê…Õ“>˜ÊՓLˆˆ‡ V>ÊVœÀ`ÊLœœ`Ê Î{³Éˆ˜qÉ Înq ÃÌi“É«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃ°Ê"˜Vœ}i˜i £Ó\ʙäÎq™£Î >LÀˆœÛˆV…Ê ]Ê …i˜Ê]ʈÀ}ˆÃÊ,]Ê Õ˜˜ˆ˜}…>“Ê/]Êi˜ÞÊ]Ê >`>vÊ-]Ê>Û>˜>‡



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

ΙÊ

{äÊ

{£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{™Ê xäÊ x£Ê



Õ}…Ê ]Ê >ÀLœ˜iÊ *Ê­£™™È®Ê*Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞʅՓ>˜Ê ÌՓœÀÃʈ˜…ˆLˆÌÃÊ̅iÊv՘V̈œ˜>Ê“>ÌÕÀ>̈œ˜ÊœvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê >ÌÊi` ` Ó\Ê£ä™Èq££äÎ

>Ãi>Ê]ÊiVVˆ>Ê/]Ê …iÕVVˆÊ ]Ê->“œ}}ˆ>Ê*]Ê >ÃÌiˆÊ]ÊÕiÀÀˆiÀœÊ,]Ê*>Àœˆ˜ˆÊ]Ê*iÌÀÕVVˆÊ

]Ê*iœÃˆÊ ]ÊœÀȏˆÊ"ÊiÌÊ>Ê­ÓääήÊ
Õ̜VÀˆ˜i‡«>À>VÀˆ˜iÊ6 ʏœœ«ÃÊ«œÌi˜Ìˆ>ÌiÊ̅iʓ>̇ ÕÀ>̈œ˜Êœvʓi}>Ž>ÀޜVÞ̈VÊ«ÀiVÕÀÜÀÃÊ̅ÀœÕ}…ʏ̣ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê œœ` ` £ä£\ʣΣÈq£ÎÓÎ >̜…Ê"]Ê/>ÕV…ˆÊ]Ê>Ü>ˆÃ…ˆÊ]ʈ“ÕÀ>Ê
]Ê->̜ÜÊ9Ê­£™™x®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊÛ>ÃVՇ >ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ÀiVi«ÌœÀÊ }i˜i]Ê  ,]Ê ˆ˜Ê …i“>̜«œˆïVÊ ViÃÊ >˜`Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊivviVÌʜvÊ6 ʜ˜Ê>«œ«ÌœÌˆVÊViÊ`i>̅ÊV>ÕÃi`ÊLÞʈœ˜ˆâˆ˜}ÊÀ>`ˆ>̈œ˜°Ê >˜ViÀÊ ,ià xx\ÊxÈnÇqxÈ™Ó *iˆV…iÛÊ]Ê >ˆÞiÀÊ
]Ê*iÀiˆÀ>Ê ]Ê<…ÕÊ<]Ê>˜iÊ7]Ê7ˆˆ>“ÃÊ]Ê"âÊ ]ʈVŽˆ˜Ê ]Ê 7ˆÌÌiÊ]ÊœœÀiÊ
]Ê,>vˆˆÊ-Ê­Óäää®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ,‡ÓÊ>˜`Ê
£ÎÎÊLÞÊVˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Î{­³®ÊViÃʈ`i˜ÌˆvˆiÃÊ>Ê«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊv՘V̈œ˜>Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÃ°Ê œœ` ™x\ʙxÓq™xn

>ÕÃÃÊ]Ê7iˆV…Ê]Ê ÀiˆiÀÊ]ʘˆiÃÊ1]Ê,œVŽÊ7]Ê7>Ìi˜LiÀ}iÀÊ]Ê,ˆÃ>ÕÊ7Ê­£™™È®Ê/…iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀʏ̇£Ê“i`ˆ>ÌiÃÊLˆœœ}ˆV>Ê>V̈ۈ̈iðÊ“«ˆV>‡ ̈œ˜ÃÊvœÀÊ>Êv՘V̈œ˜>ÊÀœiʜvÊ«>Vi˜Ì>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê“œ˜œVÞÌiÊ>V̈Û>̈œ˜Ê>˜`ÊV…i“œ‡ Ì>݈ðÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇ£\Ê£ÇÈәq£ÇÈÎ{ iÀ˜>˜`iâÊ*ՍœÊ ]ÊÕVˆLiœÊ ]Ê<Õâ>ÀÌiÊ]ÊÕ̍i˜ÃÊ*]ÊՏiÀÊ,]Ê>Ûi“>˜˜ÊÊ­Óää£®Ê i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê“œ˜œVÞÌiÃÊiÝ«ÀiÃÃÊi˜`œÌ…iˆ>Ê“>ÀŽiÀÃÊ>˜`ʈ˜Ê ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>‡ˆŽiÊViÃ°Ê ÕÀÊÊ

iÊ ˆœ nä\ʙ™q££ä >Àiœ˜Ê ]Ê-œââ>˜ˆÊ-]Ê<…œÕÊ ]Ê7iˆV…Ê
]Ê>˜ÌœÛ>˜ˆÊ
]Ê>À“iÊ Ê­£™™È®Êˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ …Õ“>˜Ê“œ˜œVÞÌiÃʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®ÊˆÃʓi`ˆ>Ìi`Ê Ûˆ> ̅iÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊvÌ‡£°Ê œœ` ` nÇ\ÊÎÎÎÈqÎÎ{Î >“À>…]Ê *]Ê …i˜Ê ]Ê <…>˜}Ê +]Ê >˜>Ê ,Ê ­ÓääÎ®Ê œÛiÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œ‡ ̅iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀÊ­6 ,®‡ÎÊ>˜`Ê6 ‡ ʜ˜ÊVœÀ˜i>Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê
“Ê Ê*>̅œ £ÈÎ\ÊxÇqÈn

…i˜Ê]Ê>“À>…Ê*]Ê ÕÀÈivi˜Ê ]Ê<…>˜}Ê+]Ê*Þ̜ÜÎˆÊ ]Ê-ÌÀiˆiˆ˜Ê7]Ê >˜>Ê,Ê­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀ‡Îʓi`ˆ>ÌiÃʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊVœÀ˜i>Ê>œˆ““Õ‡ ˜ˆÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £ä\Ên£Îqn£x ∜˜iŽÊ
]ʘ>}>ŽˆÊ9]Ê"Ž>Ü>Ê]Ê >}>v՘iÊ]Ê,œVŽÊ]Ê-œ…“>Ê9]Ê7ˆ˜ŽiÃÊ]Ê<ÞÎÊ]Ê 9>“>}ÕV…ˆÊ9]Ê-V…“ˆÌâÊÊ­ÓääÓ®Ê*>Ó>VÞ̜ˆ`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\ÊÀœ“ÊëiVˆvˆVÊÃÕÀv>Viʓ>ÀŽ‡ iÀÃÊ̜ÊëiVˆvˆVÊViÕ>ÀÊv՘V̈œ˜Ã°ÊՓÊ““Õ˜œ ÈÎ\Ê££ÎÎq££{n /œÀ`“>˜Ê,]Êi«iïiÀÊ9]Êi“>ÀV…>˜`iÊ6]Ê >“LœÌÊ]Ê>Տ>À`Ê*]ÊiÀ“ˆ˜iÊ"]Ê,œ“iœÊ *Ê­ÓääÓ®Ê
ʘiÕÀœ˜>ÊÀiVi«ÌœÀ]ʘiÕÀœ«ˆˆ˜‡£]ʈÃÊiÃÃi˜Ìˆ>ÊvœÀÊ̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊ ˆ““Õ˜iÊÀi뜘Ãi°Ê >ÌÊ““Õ˜œ Î\Ê{ÇÇq{nÓ 9œÕ˜}Ê,Ê­ÓääÈ®Ê Þ̜Žˆ˜i‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê}ivœ>“ʈ“«>˜ÌÃÊ>ÌÊ>Ê«œÃÌÃÕÀ}ˆV>ÊÌՓœÀÊiÝVˆ‡ Ȝ˜ÊÈÌiÊ̜ÊÃ̈“Տ>ÌiʏœV>Êˆ““Õ˜iÊÀi>V̈ۈÌްʘÌÊÊ >˜ViÀÊ££™\Ê£ÎÎq£În 9œÕ˜}Ê,]Ê ˆ}>ÊÊ­ÓääÈ®Ê/ՓœÀÊÎi܈˜}ʜvÊ Î{³ ViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊvÀœ“Ê>Ê`i˜‡ `ÀˆÌˆVÊViÊ«>̅Ü>Þʈ˜ÌœÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê >˜ViÀÊ““Õ˜œÊ““Õ˜œÌ…iÀ xx\ÊxxnqxÈn -Ì>µÕiÌÊ ]Ê œ`ivÀœÞÊ -]Ê >VµÕiÌÊ ]Ê 6ˆ>VÊ ]Ê -V…“ˆÌÌÊ Ê ­Óää£®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ xnÊ x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ˆ˜`ÕViÃÊ …Õ“>˜Ê >˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÊ “ˆ}À>̈œ˜°
ÀV…Ê iÀ“>̜Ê ,ià әÎ\ÊÓÈqÓn "Þ>“>Ê/-]Ê,>˜Ê-]Êň`>Ê/]Ê >`>vÊ-]ÊiÀÀÊ]Ê >ÀLœ˜iÊ *]Ê>LÀˆœÛˆV…Ê Ê­£™™n®Ê6>Ç VՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ>vviVÌÃÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ“>ÌÕÀ>̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ œvÊ ˜ÕVi>ÀÊ v>V̜À‡Ž>««>Ê Ê >V̈Û>̈œ˜Ê ˆ˜Ê …i“œ«œˆïVÊ «Àœ}i˜ˆÌœÀÊ ViÃ° Ê ““Õ˜œ £Èä\ £ÓÓ{q£ÓÎÓ >ݓ>˜>˜Ê-]Ê,œLiÀÌܘÊ-7]Ê7>˜}Ê ]Ê>ÕÊ-]Ê ÀˆÃVœiÊ ]ÊՎ…œ«>`…Þ>ÞÊ Ê­Óääx® 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ“«>ˆÀÃÊ Ì…iÊ v՘V̈œ˜>Ê >LˆˆÌÞÊ œvÊ `i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃ ̅ÀœÕ}…Ê`Ê«>̅Ü>Þ𠈜V…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ÊÎÎ{\Ê£™Îq£™n ˆŽœÛÊ]Ê"…“Ê ]Ê,>ÞÊ ]Ê/V…iŽ˜iÛ>Ê

]Ê ÕÀˆÃœ˜Ê]Êœ}…>˜>ŽˆÊ ]Ê >`>vÊ-]Ê >À‡ Lœ˜iÊ *Ê­Óääx®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊÀœiÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀÃÊ£Ê>˜` Óʈ˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜° Ê““Õ˜œ £Ç{\ÊÓ£xqÓÓÓ >LÀˆœÛˆV…Ê ]Êň`>Ê/]Ê >`>vÊ-]Ê"…“Ê ]Ê >ÀLœ˜iÊ *Ê­£™™™®Ê
˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊi˜…>˜ViÊ̅iÊivvˆV>VÞʜvÊV>˜ViÀʈ““Õ˜œÌ…iÀ>«ÞÊLÞʈ“«ÀœÛˆ˜} i˜`œ}i˜œÕÃÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊv՘V̈œ˜° ˆ˜Ê >˜ViÀÊ,iÃÊx\ÊәÈÎqәÇä iiÊ ]Ê ˆ˜ŽÊ ]Ê >ÕŽÊ *]Ê œ“iÀÊ ,]Ê …>«œÛ>Ê -]Ê …>˜`>ÀˆÊ 6]Ê >˜}Ê ]Ê œ…˜Ê ] ˆ“Ê9]ÊV œ˜>`Ê ]Ê ˆ>ÃÊ
Ê­Óää{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ® ˆ˜`ÕViÃÊÀi“œ`iˆ˜}Ê>˜`Êi˜…>˜ViÃÊ/Ӈ“i`ˆ>Ìi`ÊÃi˜ÃˆÌˆâ>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê̅i Õ˜}° >ÌÊi`Ê£ä\Ê£ä™xq££äÎ ` ,ÕÌi>Ê-]Ê >˜iÃiÊ-]Êiœ˜iÊÊ­ÓääÈ®Ê/œiÀœ}i˜ˆVÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ\Ê Þ̜Žˆ˜iʓœ`Տ>̈œ˜ Vœ“iÃʜvÊ>}i°Ê œœ`Ê£än\Ê£{Îxq£{{ä ` ˆÊ "]Ê 7>˜Ê 99]Ê ->˜>LˆÊ -]Ê ,œLiÀÌܘÊ
]Ê >ÛiÊ ,
Ê ­ÓääÈ®Ê /À>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜ̅ v>V̜À‡LiÌ>ÊÀi}Տ>̈œ˜Êœvʈ““Õ˜iÊÀi뜘Ãið
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œÊÓ{\ʙ™q£{È  œÀŽœÜÎˆÊ /
]Ê iÌÌiÀˆœÊ ]Ê >ÀÀÊ
]Ê 1`iÞÊ  Ê ­£™™È®Ê
Ê ÀœiÊ vœÀÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ÌÀ>˜Ã‡ vœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ LiÌ>Ê £Ê ˆ˜Ê >˜}iÀ…>˜ÃÊ ViÊ Lˆœœ}Þ\Ê /…iÊ ÃŽˆ˜Ê œvÊ ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜} }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLiÌ>ʣʘՏÊ“ˆViʈÃÊ`iۜˆ`ʜvÊi«ˆ`iÀ“>Ê>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃ° Ê Ý«Êi` ` £n{\ Ó{£ÇqÓ{ÓÓ iˆÃÓ>˜˜Ê]Ê,iÛÞÊ*]Ê,i}˜>ՏÌÊ
]Êi«iïiÀÊ9]Ê ÞÊ]Ê ÀœÕÃÃiÊ ]Ê
“ˆ}œÀi˜>Ê-]ÊiÀ‡ “ˆ˜iÊ"]Ê ÕÀ>˜`ÞÊ
Ê­£™™™®Ê/‡LiÌ>ʣʫÀiÛi˜ÌÃÊ̅iʘœ˜Vœ}˜>Ìiʓ>ÌÕÀ>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜ `i˜`ÀˆÌˆVÊ>˜}iÀ…>˜ÃÊViÃ° Ê““Õ˜œ £ÈÓ\Ê{xÈÇq{xÇx ,ÕÌi>Ê-]Ê œ˜>˜˜œÊ]Ê*ÀœVœˆÊ
]Ê>ÀˆœÌ̈Ê
]Ê`iÊ,ˆÌˆÃÊ ]Ê ÕÀ̈Ê
]Ê >˜iÃiÊ-]Ê*iÃȘ>Ê] *>˜`œvˆÊ-]Ê >̜˜ˆÊÊiÌÊ>Ê­ÓääÈ®Êi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊv>ۜÀÃʓœ˜œVÞÌiÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>‡ ̈œ˜Êˆ˜ÌœÊÀi}Տ>̜ÀÞʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£ä³³‡£ÓœÜɘi} >VViÃÜÀÞÊViÃÊ܈̅Ê`i˜`ÀˆÌˆV‡ViÊ vi>ÌÕÀiÃ°Ê œœ` ` £än\ÊÓ£nqÓÓÇ >Ü>“ÕÀ>Ê]Êޜ˜>}>Ê]ÊV…ˆÞ>ÃÕÊ]Ê >}>˜œÊ]Ê-Õ}>Ê]Ê->Ã>ŽˆÊ9Ê­Óääx®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>‡ ̈œ˜]ʓ>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>˜`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊLÞʜÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜ÊÀi}Տ>̈œ˜°Ê ˆ˜Ê ˆ>}˜Ê >LÊ““Õ˜œ £Ó\ÊÓäÈqÓ£Ó ÕÀՏˆÊ]Ê*vÕ}Ê ,]Ê*iV…iÀÊ-]Ê>Ž>Ài˜ŽœÛ>Ê6]Ê-…ÕÀˆ˜Ê,]Ê iÃœ˜Ê Ê­Óää{®Ê՘V̈œ˜Ê >˜`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ`i«i˜`ʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê>˜`Êi˜`œÌ…iˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÊ>Õ̜VÀˆ˜iÊ œœ«Ã°Ê œœ` ` £ä{\ÊÓ£äÇqÓ££x i>ˆÊ ]Ê i½ À>Ê*]Ê-Ì>LˆiÊ]Ê-i˜˜ˆ˜œÊ ]Ê …>“LiÀÃÊ
]Ê >`ˆ˜ˆÊ
]Ê-œââ>˜ˆÊ-]Ê ˆVœÊ ]Ê



%LENA2IBOLDI 3ILVANO3OZZANIAND-ARCO0RESTA L B LD L D

ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

ÈnÊ

șÊ

ÇäÊ

Ç£Ê

ÇÓÊ ÇÎÊ

Ç{Ê ÇxÊ ÇÈÊ ÇÇÊ ÇnÊ



,ˆL>ÌÌˆÊ ]Ê*ÀiÃÌ>ÊÊ­ÓääήÊ"ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê­ Ì>‡£®Ê>˜`ÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ÓÊVÀœÃÇ Ì>ŽÊˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ““Õ˜œ £Ç£\Ê£änxq£ä™Î 7iˆÃÃÊ]Ê,i˜ŽÊ
]Ê>ˆiÀÊ -]ʈ““ˆ}Ê]ʈ>ÜÊ]Ê
…Ài˜ÃÊ/]Êœ˜Ê-]Ê>i`>Ê]ÊœÌÌ>Ê ]Ê 1i`iÊ /]Ê -ˆ“œ˜Ê  Ê ­Óää£®Ê "ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê ˆÃÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜ˆÌˆ>̈œ˜Ê œvÊ VÕÌ>˜iœÕà Vœ˜Ì>VÌʅޫiÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊLÞʈ˜`ÕVˆ˜}Ê>˜}iÀ…>˜ÃÊ>˜`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ“ˆ}À>̈œ˜Ê̜ʏޓ«…Ê ˜œ`iðÊÊ Ý«Êi` ` £™{\Ê£Ó£™q£Óә ,i˜ŽÊ
]Ê7ÕÃÏiÀÊ]Ê
…Ài˜ÃÊ/]Ê/…œ“>Ê]Êœ˜Ê-]Ê1i`iÊ/]Ê>À̈˜Ê-]Ê-ˆ“œ˜Ê ]Ê7iˆÃÃÊ Ê­Óääx®Ê"ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Êv՘V̈œ˜>ÞÊ>V̈Û>ÌiÃÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ>˜`ʈ˜`ÕViÃÊ̅iˆÀÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜Ê̜Ü>À`Ê>Ê/…£‡«œ>Àˆâˆ˜}Ê«…i˜œÌÞ«i°Ê œœ` ` £äÈ\ʙ{Èq™xx
Ŏ>ÀÊ -]Ê 7iLiÀÊ ]Ê *>˜œÕÌÃ>Žœ«œÕœÕÊ 6]Ê ->˜V…ˆÀˆVœÊ  ]Ê >˜ÃÜ˜Ê ]Ê <>Ü>ˆ`i…Ê -]Ê ,ˆÌ̏ˆ˜}Ê-,]Ê i˜…>À`ÌÊ /]ʏˆ“V…iÀÊ]Ê >˜ÌœÀÊÊ­Óäää®Ê Ì>‡£Ê­œÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜®\Ê
˜Êi>ÀÞÊ Vœ“«œ˜i˜ÌʜvÊÌÞ«i‡£Ê­Vi‡“i`ˆ>Ìi`®Êˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê-Vˆi˜Vi ÓnÇ\ÊnÈäqnÈ{
LiÊ ]Ê Àiˆ}>˜}Ê -]Ê >V…“>˜˜Ê ]Ê œÃV…iÀÌÊ 1]Ê œ«vÊ Ê ­Óääx®Ê "ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê ˆÃÊ ˜œÌÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ Ì…iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ /…£Ê Ài뜘ÃiÃÊ >˜`Ê ÛˆÀ>Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê Ê ““Õ˜œ £Çx\Ê ÈääÈqÈä£Î -…ˆ˜œ…>À>Ê]ÊÕÊ]Ê ÕÊ]Ê7iÀ˜iVŽÊ ]ÊœL>Þ>ňÊ-]ʏˆ“V…iÀÊ]Ê >˜ÌœÀÊÊ­ÓääÈ®Ê "ÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊ iÃÃi˜Ìˆ>Ê vœÀÊ ˆ˜ÌiÀviÀœ˜‡>«…>Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ «>Ó>VÞ̜ˆ`Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê >ÌÊ““Õ˜œ Ç\Ê{™nqxäÈ >ÀÌi>ÕÊ]Êœ˜â>iâÊ -]Ê œ““Õ˜ˆÊ ]Êœ`“>˜Ê]Ê œiޘ>i“ÃÊÊ­Óääx®Ê/…Àœ“Lœ‡ 뜘`ˆ˜‡£Ê >˜`Ê ˆ˜`œi>“ˆ˜iÊ Ó]·`ˆœÝÞ}i˜>ÃiÊ >ÀiÊ “>œÀÊ Ì>À}iÌÃÊ œvÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ
/*Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê œœ` ` £äÈ\ÊÎnÈäqÎnÈÈ i“iÕÀiÊ

]Ê />˜>Ž>Ê ]Ê >ÌiœÊ 6]Ê ,ÕLˆœÊ ]Ê iiëiÃÃiÊ ]Ê ->Àv>ÌˆÊ Ê ­Óäää®Ê {ÇÊ i˜}>}i“i˜ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê “>ÌÕÀ>̈œ˜Ê œvÊ …Õ“>˜Ê `i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÃ°Ê Ê ““Õ˜œ £È{\ÊÓ£™ÎqÓ£™™ 8ˆ>Ê +]Ê>œÊÊ­ÓääÎ®Ê vviVÌʜvÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊ«>ÌiiÌÊv>V̜ÀÊ{ʜ˜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê >˜`Êv՘V̈œ˜Êœvʓœ˜œVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃ°Ê˜ÌÊ““Õ˜œ £x\Ê£ääÇq£ä£x ÀˆVŽiÊ]ʈÌV…iÊ ]Ê*iÌiÀÃi˜Ê]Ê œ…iÊ
]Ê Õvœ˜i‡*>ÕÃÊ-]Ê À>˜`>ÕÊ-Ê­Óää{®Ê*>ÌiiÌÊv>V‡ ̜ÀÊ{ʈ˜ÊVœ˜Õ˜V̈œ˜Ê܈̅ʇ{Ê`ˆÀiVÌÃÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊœvʅՓ>˜Ê“œ˜œVÞÌiÃʈ˜ÌœÊëiVˆ>‡ ˆâi`Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê
- Ê £n\Ê£xnnq£x™ä ,ˆL>ÌÌˆÊ ]Ê 6>VV>Ê
]Ê ˆVœÊ ]Ê ÀˆÛi>ÌœÊ ]Ê iÊ >VœÊ ]Ê *ÀiÃÌ>Ê Ê ­ÓääÎ®Ê ÀœÃÃÊ Ì>ŽÊ LiÌÜii˜Ê…>i“>̜«œˆiÈÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
`ÛÊ Ý«Êi`Ê ˆœ xÓÓ\ÊÓxqÎÈ

…œˆÊ]Êi˜˜i`ÞÊ]Ê>â>ÀœÛÊ
]Ê*>«>`ˆ“ˆÌÀˆœÕÊ ]ÊiiÀÊÊ­£™™n®Ê
ÊVœ““œ˜Ê«ÀiVÕÀ‡ ÜÀÊvœÀʅi“>̜«œˆïVÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê iÛiœ«“i˜ÌÌ £Óx\ÊÇÓxqÇÎÓ

…œˆÊ ]Ê ˜ˆÃÊ ,]Ê œ…Ê *]Ê -…ˆ>œÊ -]Ê *œLiÀÊ -Ê ­Óää{®Ê /Ê Þ“«…œVÞÌi‡i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ã°Ê
˜˜ÕÊ,iÛÊ““Õ˜œ ÓÓ\ÊÈnÎqÇä™ >ÀÀ>âÊ ]Ê ˆ>œÊ ]Ê >˜œ˜Ê  ]Ê >À̏iÞÊ ,-]Ê -V…>ÌÌi“>˜Ê  Ê ­Óää£®Ê Î{q Lœœ`‡ `iÀˆÛi`ʅՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀðÊ-Ìi“Ê iÃ £™\ÊÎä{qΣÓ

œ˜iœ‡>ÀVˆ>Ê,]Ê i˜i˜Vˆ>Ê]Ê œÕÀÀi}iÃÊ ]Ê>˜}Ê ]Êœ…>“i`‡>`iÞÊ
]Ê ÕVŽ>˜œÛ‡ ˆV…Ê,]ÊœÌâÊ "]Êi˜Žˆ˜ÃÊ
]Ê >Ê]Ê<…>˜}ÊÊiÌÊ>Ê­Óää{®Ê/ՓœÀ‡ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÊ«ÀiVÕÀÜÀÃÊÀiVÀՈÌi`ÊLÞÊ>ÊLiÌ>‡`ivi˜Ãˆ˜ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ՘`iÀÊ̅iʈ˜vÕ‡ i˜ViʜvÊ6 ‡
°Ê >ÌÊi` ` £ä\ʙxäq™xn

$ENDRITICCELLSANDANGIOGENESIS D LL D

Ç™Ê œ˜iœ‡>ÀVˆ>Ê,]Ê ÕVŽ>˜œÛˆV…Ê,]Ê i˜i˜Vˆ>Ê]Ê œÕÀÀi}iÃÊ ]Ê,ÕLˆ˜Ê- ]Ê >ÀÀœÊ,]Ê

œÕŽœÃÊÊ­Óääx®Ê6>ÃVՏ>ÀʏiՎœVÞÌiÃÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÌՓœÀÊÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°Ê œœ` ` £äx\Ê ÈǙqÈn£ näÊ œÕŽœÃÊ]Ê/i˜i˜Vˆ>Ê]Ê ÕVŽ>˜œÛˆV…Ê,]Ê œ˜iœ‡>ÀVˆ>Ê,Ê­Óääx®Ê/…iÊÀœiʜvÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊ ViÊ«ÀiVÕÀÜÀÃʈ˜ÊÌՓœÕÀÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ ™Ó\Ê££nÓq££nÇ n£Ê i˜`ÀˆÝÊ]Ê-iv̜ÀÊ
]ÊiÃÃÊ
,]Ê-iv̜ÀÊ, Ê­ÓääήÊ6>ÃVՏœ}i˜ˆVʓˆ“ˆVÀÞÊ>˜`ÊÌՓœÕÀ‡ ViÊ«>Ã̈VˆÌÞ\ÊiÃܘÃÊvÀœ“Ê“i>˜œ“>°Ê >ÌÊ,iÛÊ >˜ViÀ Î\Ê{££q{Ó£



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS %WA0ALEOLOG AND-OHAMMED!LI!KHAVANI  

+ENNEDY)NSTITUTEOF2HEUMATOLOGY &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+ $IVISIONOF3URGERY /NCOLOGY 2EPRODUCTIVE"IOLOGY!NAESTHETICS &ACULTYOF-EDICINE )MPERIAL#OLLEGE ,ONDON 5+2ESTORATIONOF!PPEARANCEAND&UNCTION4RUST2!&4 4HE ,EOPOLD-ULLER"UILDING -OUNT6ERNON(OSPITAL .ORTHWOOD -IDDLESEX 5+



)NTRODUCTION /…iÊ >LˆˆÌÞÊ œvÊ ˆ““Õ˜iÊ ViÃÊ ÌœÊ ÀiVœ}˜ˆÃiÊ vœÀiˆ}˜Ê «>̅œ}i˜Ã]Ê Ü…ˆiÊ Ãˆ“ՏÌ>˜iœÕÏÞÊ “>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̜iÀ>˜ViÊ̜Ü>À`ÃÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊ̅iÊLœ`Þ½ÃʜܘÊViÃ]ÊvœÀ“ÃÊ̅iÊ L>ÈÃʜvʓ>““>ˆ>˜Êˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê
ÌÊ̅iʅi>ÀÌʜvÊ̅iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“Ê>ÀiÊ̅iʏޓ«…œ‡ VÞÌiÃ]Ê Ü…ˆV…Ê œÀV…iÃÌÀ>ÌiÊ Ì…iÊ >`>«ÌˆÛiÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÊ Ì…ÀœÕ}…Ê Vœ˜>Ê iÝ«>˜Ãˆœ˜Ê Õ«œ˜ÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜ÊœvÊ>ÊëiVˆvˆVÊ>˜Ìˆ}i˜°Ê/…iÊ«>Ã̈VˆÌÞʜvÊ̅iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“Ê>œÜÃÊ iݵՈÈÌiÊVœ˜ÌÀœÊœvÊ̅iÊLœ`Þ½ÃÊ`ivi˜ViðÊœÜiÛiÀ]Ê̅iÊ>`>«ÌˆÛiʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“ÊV>˜Ê >ÃœÊLiÊ`ˆÀiVÌi`Ê̜Ü>À`ÃʅœÃÌÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ­¼ÃivÊ>˜Ìˆ}i˜Ã½®°Ê/…iÊÀi>ܘÃÊvœÀÊ̅ˆÃÊv>ˆÕÀiÊ ˆ˜Êˆ““Õ˜ˆÌÞÊ>ÀiÊÛ>Àˆi`]Ê>˜`ʈ˜VÕ`iÊ>Ê}i˜ïVÊL>ÈÃʜÀÊiÛ>Ȝ˜ÊœvÊ̅iʅœÃÌʈ““Õ˜i Ài뜘ÃiÊLÞÊۈÀÕÃiÃ°Ê iÛiÀ̅iiÃÃ]Ê̅iÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊqÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ`ˆÃi>ÃiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®ÊqÊ>ÀiÊvÀiµÕi˜ÌÞÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʈ˜v>““>̈œ˜]ʈ““Õ˜iÊ ViÊ`ÞÃv՘V̈œ˜Ê>˜`ÊV…>˜}iÃʈ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi° ˜Ê«>À̈VՏ>À]ʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜Ê­ÌiÀ“i`ʼ>˜}ˆœ}i˜iÈý®ÊˆÃÊ>ÊÀiVÕÀÀi˜ÌÊ Ì…i“iʈ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ`ˆÃœÀ`iÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
ÊQ£qÎR°Ê/…i V>ÃV>`iʜvÊiÛi˜ÌÃÊ«iÀ«iÌÀ>Ìi`ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃ]Ê`i˜`ÀˆÌˆVÊViÃÊ>˜`ʏޓ«…œVÞÌiÃʏi>`ÃÊ ÌœÊ }i˜iÀ>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌՓœÕÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜ÀÊ ­/ ®‡α >˜`Ê ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê ­®‡£]Ê Ü…ˆV…Ê V>˜Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜Ê ˆ˜`ÕViÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê LÞÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜`Ê ˆ““Õ˜iÊ ViÃÊ œvÊ “œ`Տ>̜ÀÃÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ­6 ®°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê̅iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê,
ʜÀÊV>˜ViÀÊÀiÃՏÌà ˆ˜Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãi`ÊÀiµÕˆÀi“i˜ÌÊvœÀʜÝÞ}i˜Ê>˜`ʘÕÌÀˆi˜ÌÃ]Ê>˜`ʅi˜ViÊ>ʘii`ÊvœÀÊvÕÀ̅iÀ Lœœ`ÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜]Ê܅ˆV…Ê>«>ÀÌÊvÀœ“ʈ“«ÀœÛˆ˜}ʜÝÞ}i˜>̈œ˜ÊܜՏ`Ê>ÃœÊLÀˆ˜} ˆ˜Ê“œÀiʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃÊ>˜`ʓœiVՏiÃÊ̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜°Ê/…ÕÃ]ÊViÃÊ œvÊ̅iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“Ê>Àiʈ˜ÌÀˆV>ÌiÞʏˆ˜Ži`Ê܈̅Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi]Ê̅ÀœÕ}…Ê“œiVՇ >ÀÊVÀœÃÇÌ>ŽÊˆ˜ÛœÛˆ˜}ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊqÊ܏ÕLiÊ>˜`ÊVi‡>ÃÜVˆ>Ìi` qÊ «Àœ`ÕVˆ˜}Ê >˜Ê iݵՈÈÌiÞÊ Ài}Տ>Ìi`Ê ˆ˜ÌiÀ«>ÞÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈðÊ/…iÊÀiVˆ«ÀœV>ÊÀi>̈œ˜Ã…ˆ«ÃÊLiÌÜii˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ«ÀœViÃÃiÃ]ʈ““Õ˜iÊ ViÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvœÀ“Ê̅iÊvœVÕÃʜvÊ̅ˆÃÊV…>«ÌiÀ°

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

,YMPHOCYTEFUNCTIONINCHRONICINFLAMMATORYDISEASES /…iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÃÞÃÌi“ʈÃÊiÃÃi˜Ìˆ>Ê̜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ>˜ÊivviV̈Ûiʈ““Õ˜iÊÀi뜘Ãi°Ê ˜Ìi}À>̈œ˜ÊœvÊ>˜Ìˆ}i˜Ê«ÀiÃi˜Ì>̈œ˜]Ê>“«ˆvˆV>̈œ˜Êœvʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>˜`Ê̅iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ œvÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ œvÊ …Õ“œÀ>Ê >˜`Ê ViÕ>ÀÊ ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ œVVÕÀÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê Þ“«…œˆ` œÀ}>˜Ã]Ê«Àˆ“>ÀˆÞʏޓ«…ʘœ`iÃÊ>˜`Êëii˜°Ê/ÊViÃÊVˆÀVՏ>ÌiÊLiÌÜii˜Ê˜œ˜‡Þ“«…œˆ` ̈ÃÃÕiÃÊ >˜`Ê Ì…iÊ Þ“«…Ê ˜œ`iÃ]Ê i˜ÌiÀˆ˜}Ê Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ >vviÀi˜ÌÊ Þ“«…>̈VÃÊ >˜`Ê >VÀœÃà ̅iÊ …ˆ}…Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê Ûi˜ÕiÃ]Ê >˜`Ê ï݈˜}Ê Ûˆ>Ê ivviÀi˜ÌÊ Þ“«…>̈VÃ°Ê /…ˆÃÊ Vœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊ Þ“«…œVÞÌiÊÌÀ>vvˆVŽˆ˜}Êi˜>LiÃÊ̅iÊ>˜Ìˆ}i˜‡Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊViÃÊ̜ÊLiÊiÝ«œÃi`Ê̜Ê̅iˆÀÊëi‡ VˆvˆVÊ >˜Ìˆ}i˜]Ê «Àœ“«Ìˆ˜}Ê Vœ˜>Ê iÝ«>˜Ãˆœ˜°Ê œœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ >œÜÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ œvÊ Ì…iÊ >V̈Û>Ìi`ʏޓ«…œVÞÌiÃÊ̜ÊëiVˆvˆVÊÈÌiÃ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ«Àœ“œÌi`ÊLÞÊÛ>Ü`ˆ>̈œ˜Ê>˜`Ê>˜ ˆ˜VÀi>ÃiÊ ˆ˜Ê ÛiÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ Ì…ÀœÕ}…Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê /…ÕÃ]Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÜˆÊ >œÜÊ Ì…i ˆ˜}ÀiÃÃʜvÊViÃÊ>˜`ʓœiVՏiÃÊ̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜]ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̅iʈ““Õ˜i Ài뜘ÃiÊ>˜`Ê«œÌi˜Ìˆ>ÞÊ«Àœ“œÌˆ˜}ÊvÕÀ̅iÀÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê̅ÀœÕ}…ʏޓ«…œ‡ VÞÌi‡“i`ˆ>Ìi`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ° ,
Ê ˆÃÊ Ì…iÊ «ÀœÌœÌÞ«ˆVÊ >Õ̜ˆ““Õ˜iÊ `ˆÃi>Ãi]Ê >Ì…œÕ}…Ê ̅iÊ ÃivÊ >˜Ìˆ}i˜­Ã®Ê ̅>ÌÊ «Àœ“«ÌÊ̅iÊLœ`ÞÊ̜ʓœÕ˜ÌÊ>ÊÀi뜘ÃiʈÃʘœÌÊVi>ÀÊ>ÃÊÞiÌ°Ê/…iÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iʘ>ÌÕÀiÊ œvÊ ,
Ê ˆÃÊ Õ˜`iÀˆ˜i`Ê LÞÊ Ì…iÊ >ÃÜVˆ>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê }i˜ïVÊ ii“i˜ÌÃÊ i˜Vœ`i`Ê ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅i …Õ“>˜Ê iÕVœVÞÌiÊ >˜Ìˆ}i˜Ê ­
®‡ ,Ê Ài}ˆœ˜°Ê œÀiÊ Ì…>˜Ê nä¯Ê œvÊ >ÕV>È>˜Ê ,
Ê «>̈i˜ÌÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ
‡ ,£ÊœÀÊ
‡ ,{ÊÃÕLÌÞ«iðÊ/…iÊ>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊLiÌÜii˜ÊëiVˆvˆVÊ 
ÊV>ÃÃÊÊ>iiÃÊ>˜`Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ,
ÊÃÕ««œÀÌÃÊ̅iÊ܈`iÞʅi`ÊۈiÜÊ̅>Ì /ʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>ÀiÊ«ˆÛœÌ>Ê̜Ê,
Ê`iÛiœ«“i˜ÌÊQ{R°Ê/…iÊ«Àˆ“>ÀÞÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜ ˆ˜Ê,
ʈÃÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iʏˆ˜ˆ˜}ʜvÊ̅iÊVœÃi`Êë>ViÃʜvÊ>À̈VՏ>Àʍœˆ˜ÌÃ]Ê܅ˆV… ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ}Ài>̏Þʈ˜Ê“>ÃÃ]Ê>˜`ÊLiVœ“iÃʈ˜vˆÌÀ>Ìi`ÊLÞÊLœœ`‡`iÀˆÛi`ÊViÃʜvʏޓ«…œ‡ …>i“>̜«œˆïVʜÀˆ}ˆ˜]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê/ÊViÃ]Ê ÊViÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iðÊ/…iʏޓ«…œVÞÌià ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê>ÀiÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ {³ /ÊViÃ]Ê܈̅ʅˆ}…ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ “i“œÀÞÊ {x,äÊ >˜Ìˆ}i˜ÃÊ >˜`Ê >V̈Û>̈œ˜Ê “>ÀŽiÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ 
‡ ,Ê >˜`Ê È™°Ê /…iÃiÊ/ÊViÃʅ>ÛiÊLii˜Ê«Àœ«œÃi`Ê̜ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>ʅޫœÀi뜘ÈÛiÊ«…i˜œÌÞ«i]Ê܅ˆV…Ê…>à Lii˜ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê̜ÊÀiÃՏÌÊvÀœ“Ê«Àœœ˜}i`ÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ/ ‡α °Ê
˜Ê ˆ˜ÊۈÌÀœ ÃÌÕ`Þ]ʈ˜Ê܅ˆV…Ê>˜Ìˆ}i˜‡>V̈Û>Ìi`Ê/ÊViÃÊ­“ˆ“ˆVŽˆ˜}Ê̅œÃiÊ܅ˆV…Ê“ˆ}…ÌÊLiÊ «ÀiÃi˜ÌÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊi>ÀÞÊ>˜Ìˆ}i˜‡`ÀˆÛi˜Ê«…>ÃiÃʜvÊ,
®ÊÜiÀiÊiÝ«œÃi`Ê̜Ê/ ‡α ÊvœÀÊ «Àœœ˜}i`Ê«iÀˆœ`ÃʜvÊ̈“i]ÊŜÜi`Ê̅>ÌÊÃÕV…Ê/ÊViÃÊi݅ˆLˆÌi`ÊÃÕ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊVÞ̜‡ Žˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Ê­ˆ˜Ê«>À̈VՏ>ÀʇӮÊ>˜`ÊÀi`ÕVi`Ê>˜Ìˆ}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊQxR°Ê / ‡α ‡ÌÀi>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>ÃœÊÀiµÕˆÀi`ÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜ʅˆ}…iÀÊ«i«Ìˆ`iÉ ÊVœ“«iÝiÃÊvœÀÊ œ˜}iÀÊ«iÀˆœ`ÃÊ̜ÊVœ““ˆÌÊ̜ʇÓÊ«Àœ`ÕV̈œ˜°Ê/…ˆÃÊÜ>Ãʓi`ˆ>Ìi`Ê̅ÀœÕ}…Ê՘VœÕ«ˆ˜}Ê œvÊ/ÊViÊÀiVi«ÌœÀÊ­/ ,®ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃ]ÊÃÕV…Ê̅>ÌÊ>ÃÃi“LÞʜvÊ̅iÊ/ ,É Î Vœ“«iÝÊÜ>Ãʈ“«>ˆÀi`]Ê`ÕiÊ̜Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊ/ ,ζ V…>ˆ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜]ʏi>`ˆ˜}ÊÌœÊ >ÌÌi˜Õ>Ìi`Ê`œÜ˜ÃÌÀi>“ÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê«>̅Ü>ÞÃÊQÈ]ÊÇR°Ê˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê«Àœ‡ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ / ‡α >ÀiÊ Vœ˜Ìˆ˜ÕœÕÏÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`]Ê ˆ“«Þˆ˜}Ê Ì…>ÌÊ Ì…ˆÃʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ/ÊViÊ…Þ«œÀi뜘ÈÛi˜iÃÃʓ>Þʈ˜`ii`ʜVVÕÀ ˆ˜ÊۈۜÊQn]ʙR°
˜Ê ˆ˜ÌiÀiÃ̈˜}Ê >ëiVÌÊ œvÊ Ì…iÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÊ ˆ˜Ê ,
Ê ˆÃÊ Ì…iÊ vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ ÌiÀ‡ ̈>ÀÞÊ ­iV̜«ˆV®Ê Þ“«…œˆ`Ê ÃÌÀÕVÌÕÀiÃ]Ê Õ˜`iÀˆ˜ˆ˜}Ê Ì…iÊ Vœ“«i݈ÌÞÊ œvÊ /Ê Vi\ Ê Vi



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅ˆÃÊ `ˆÃi>ÃiÊ Q£ä]Ê ££R°Ê /…iÃiÊ Þ“«…œˆ`Ê “ˆVÀœÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ …>ÛiÊ Lii˜ œLÃiÀÛi`ʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜i]Ê܅ˆV…ʈÃÊ̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊÈÌiʜvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ ,
°Ê/…iÊViÃʈ˜vˆÌÀ>̈˜}ÊÃޘœÛˆÕ“ÊV>˜ÊvœÀ“ÊÃiÛiÀ>ÊÌÞ«iÃʜvÊ`ˆÃ̈˜VÌÊ>}}Ài}>ÌiÃ] ܈̅Ê՘ˆµÕiÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«ÀœvˆiðÊ-œ‡V>i`ʼ`ˆvvÕÃi½Ê>Ài>ÃÊVœ˜Ì>ˆ˜Ê>ʅ>«…>â>À`Ê>ÀÀ>Þ œvÊ/ÊViÃ]Ê ÊViÃÊ>˜`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅iÊÃÕL‡ˆ˜Ìˆ“>ÊÃޘœÛˆ>Ê>ÞiÀ°Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÞ]Ê Ì…iʏޓ«…œVÞÌiÃÊvœÀ“Ê>}}Ài}>ÌiÃ]Ê܅ˆV…Ê“>ÞÊLiÊ`ˆÃÌÀˆLÕÌi`Ê`ii«Êˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“]Ê >Ü>ÞÊ vÀœ“Ê Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃ]Ê >˜`ɜÀÊ ˆ˜Ê >««œÃˆÌˆœ˜Ê ÌœÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃ]Ê Ãœ“ï“iÃÊ ÜˆÌ…Ê `iÛiœ«“i˜ÌʜvÊV>ÃÈV>Ê}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌÀiÃÊÀiÃi“Lˆ˜}Ê̅œÃiÊÃii˜Êˆ˜ÊÃiVœ˜`>ÀÞʏޓ‡ «…œˆ`Ê œÀ}>˜Ã°Ê "˜iÊ œvÊ Ì…iÊ œÀˆ}ˆ˜>Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÌœÊ `iÃVÀˆLiÊ Ì…ˆÃÊ «…i˜œ“i˜œ˜Ê Ài«œÀÌi`Ê Ì…>ÌʓœÀiÊ̅>˜ÊÈä¯ÊœvÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊÜ>ÃÊ`ˆvvÕÃiʈ˜Ê>««i>À>˜Vi°Ê/…iÊÀi“>ˆ˜`iÀ `ˆÃ«>Þi`Ê Þ“«…œˆ`Ê œÀ}>˜‡ˆŽiÊ >««i>À>˜Vi]Ê ÜˆÌ…Ê Ê ViÃÊ VÕÃÌiÀˆ˜}Ê ˆ˜Ê vœˆVi‡ˆŽiÊ >ÀÀ>ÞÃʈ˜Ê>««œÃˆÌˆœ˜Ê̜Ê/ÊViÃ°Ê/…ˆÃÊÃiVœ˜`ÊÃÕL‡}ÀœÕ«ÊÜ>ÃÊ>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊiµÕ>ÞÊ `ˆÛˆ`i`ʈ˜ÌœÊ/ÊVi\ ÊViÊ>}}Ài}>ÌiÃÊ܈̅œÕÌÊvœˆVՏ>ÀÊ`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ˜iÌܜÀŽÃÊ>˜` ˆ˜ÌœÊ>}}Ài}>ÌiÃÊÀiÃi“Lˆ˜}ÊV>ÃÈV>Ê}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌÀiÃÊQ£ÓR°Ê/…iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ}iÀ“ˆ‡ ˜>ÊVi˜ÌÀiÃʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`Ê̜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êœvʏޓ«…œÌœÝˆ˜Ê β >˜`Ê 8 £ÎÊQ£ÎR]Ê>Ì…œÕ}…ʜ̅iÀÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iÊ ÊViÊV…i“œŽˆ˜iÊ

8 £ÎʈÃÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊvՏÞÊvœÀ“i`ÊvœˆViÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊ Q£{R°Ê
Ì…œÕ}…Ê̅œÕ}…ÌÊLÞÊܓiÊ̜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊLiÌÜii˜ÊÃÕL‡}ÀœÕ«ÃʜvÊ,
Ê«>̈i˜Ìà >˜`ʅi˜ViÊ«œÌi˜Ìˆ>ÞÊLiÌÜii˜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ«>̅œ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃiÃ]Ê̅iÃiÊ`ˆÃ̈˜VÌʅˆÃ̜‡ “œÀ«…œœ}ˆV>Êvi>ÌÕÀiÃÊV>˜Ê>VÌÕ>ÞÊLiÊÃii˜Êˆ˜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ>Ài>ÃʜvÊÃޘœÛˆÕ“ÊvÀœ“Ê̅i Ã>“iÊ,
Ê«>̈i˜ÌÊQ£xR°
˜Ê i>ÀÞÊ ÃÌÕ`ÞÊ œvÊ Ì…iÊ }À>vÌ ÛiÀÃÕÃÊ …œÃÌÊ Ài>V̈œ˜Ê `i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ ˆ˜iV̈œ˜Ê œvÊ Þ“«…œVÞÌiÃÊ ˆ˜ÌœÊ …ˆÃ̜ˆ˜Vœ“«>̈LiÊ …œÃÌÃÊ ÀiÃՏÌi`Ê ˆ˜Ê vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ >˜Ê ˆ˜ÌÀˆV>Ìi ˜iÌܜÀŽÊ œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ Q£ÈR°Ê /…ÕÃ]Ê ˆ˜Ê >``ˆÌˆœ˜Ê ÌœÊ vœÃÌiÀˆ˜}Ê Ì…iÊ LÀi>Ž`œÜ˜Ê œvÊ ÌœiÀ>˜Vi]Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ qÊ >ÌÊ Ì…iÊ …i>ÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÊ >˜`Ê Ì…iÊ ˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ>}}Ài}>ÌiÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“Êqʓ>ÞÊ>ÃœÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê܅ˆV… ˆÃʘœÜÊÀiVœ}˜ˆÃi`Ê>ÃÊv՘`>“i˜Ì>Ê̜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ`ˆÃi>ÃiÃÊÃÕV… >ÃÊ,
°

(YPOXIA MEDIATEDREGULATIONOFLYMPHOCYTEFUNCTION ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊVœ˜ÌiÝÌʜvÊ>˜Êˆ““Õ˜iÊÀi>V̈œ˜ÊÀiµÕˆÀiÃÊ̅iʏޓ«…œVÞÌiÊ̜ÊVÀœÃÃÊ Ì…iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Êˆ˜ˆ˜}ʜvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ̜Ê̅iÊ՘`iÀÞˆ˜}Ê̈ÃÃÕi]Ê܅iÀiÊ̅i ViÊi˜VœÕ˜ÌiÀÃʈ˜v>““>̜ÀÞÊÃ̈“ՏˆÊ>˜`Ê>˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê-ÕV…ÊiÝÌÀ>Û>Ã>‡ ̈œ˜Ê“i>˜ÃÊ̅>Ìʏޓ«…œVÞÌiÃʏi>ÛiÊ̅iÊÀi>̈ÛiÞʅˆ}…ÊœÝÞ}i˜ÊVœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜ÃʜvÊ̅i VˆÀVՏ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌÀ>ÛiÀÃiÊ`ii«Êˆ˜ÌœÊ>Ài>ÃÊ̅>Ìʓ>ÞÊLiʵՈÌiÊ`ˆÃÌ>˜ÌÊvÀœ“Ê̅iÊVœÃiÃÌ V>«ˆ>ÀˆiÃ°Ê vvˆVˆi˜ÌÊ `iˆÛiÀÞÊ œvÊ œÝÞ}i˜Ê ÌœÊ ViÃÊ `i«i˜`ÃÊ œ˜Ê ̅iÊ `ˆÃÌ>˜ViÊ vÀœ“Ê ̅i ˜i>ÀiÃÌÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʘœÌÊiÝVii`ˆ˜}ÊÓää μ “]Ê܅ˆV…ʈÃÊ̅iÊ`ˆvvÕȜ˜Êˆ“ˆÌÊvœÀʜÝÞ}i˜° œÜiÛiÀ]ʈ˜Ê>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiÕ]Ê̅ˆÃʏˆ“ˆÌʈÃʜvÌi˜ÊiÝVii`i`]Ê>ÃʘiÜÊÛiÃÃiÊvœÀ‡ “>̈œ˜Ê`ÕiÊ̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊv>ˆÃÊ̜ʎii«Ê«>ViÊ܈̅Ê>ÌiÀ>̈œ˜Ãʈ˜ÊViÕ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜Ê>˜`ʓiÌ>LœˆÃ“°Ê/…ˆÃʏi>`ÃÊ̜ÊÀi}ˆœ˜ÃʜvʅޫœÝˆ>Ê>˜`ʅޫœ«iÀvÕȜ˜]Ê܅ˆV…Ê>ÀiÊ



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

V…>À>VÌiÀˆÃ̈VÃÊ œvÊ Ì…iÊ ÌՓœÕÀÊ “ˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞ ÃÌ>ÌiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
° /…iÊ ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê V>˜Ê LiÊ «iÀViˆÛi`Ê >ÃÊ >Ê ÌiÀ̈>ÀÞÊ Þ“«…œˆ`Ê ÌˆÃÃÕi]Ê >ÃÊ >Ê Vœ˜Ãi‡ µÕi˜ViʜvÊ̅iʏޓ«…œˆ`ʘiœ}i˜iÈÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]Ê>˜`ÊܜՏ`Ê̅iÀivœÀiÊLiÊiÝ«iV̇ i`Ê̜ÊLiʅޫœÝˆV°ÊœÀiœÛiÀ]ʈ˜Ê,
]ʏޓ«…œVÞÌiÃʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“Ê>ÀiʏˆŽiÞ ̜ÊLiÊiÝ«œÃi`Ê̜ʏœÜiÀʏiÛiÃʜvʜÝÞ}i˜]Ê>˜`ɜÀÊ̜ÊvÕVÌÕ>̈œ˜Ãʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜]Ê Ãˆ˜ViÊ>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊvÕˆ`ÊÌi“«œÀ>ÀˆÞʜLˆÌiÀ>ÌiÃÊV>«ˆ>ÀÞÊvœÜʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“]Ê Vœ“«œÕ˜`ˆ˜}Ê Ì…iÊ Ài`ÕVi`Ê «iÀvÕȜ˜Ê Ã̈Ê vÕÀ̅iÀ°Ê ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÊ …>ÃÊ ˆ˜`ii`Ê Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ˆ˜Ê “>˜ÞÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÌœÊ LiÊ iÝÌÀi“iÞÊ …Þ«œÝˆV°Ê
ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ V>ÃiÊ œvÊ ÌՓœÕÀ }ÀœÜ̅]Ê̅iʓ>ÃÃʜvÊ̅iʅޫiÀ«>Ã̈VÊ,
Ê«>˜˜ÕÃʓ>ÞÊÀiÃՏÌʈ˜ÊœV>Ê…Þ«œÝˆ>]Ê̅Õà `ÀˆÛˆ˜}Ê̅iʘii`ÊvœÀÊ>ÊVœ“«i˜Ã>̜ÀÞʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]Ê̜ʈ˜VÀi>ÃiÊ̅iÊÃÕ««ÞʜvÊ ˜ÕÌÀˆi˜ÌÃÊ>˜`ʜÝÞ}i˜ÊQ£Ç]Ê£nR°Ê1«‡Ài}Տ>̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊœvʅޫœÝˆ>‡Ãi˜ÃˆÌˆÛi }ÞVœÞ̈VÊi˜âޓiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ}ÕVœÃi‡È‡«…œÃ«…>ÌiʈܓiÀ>Ãiʅ>ÃÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`ÊQ£™R] >˜`Ê̅ˆÃÊ«…i˜œ“i˜œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊ,
ʍœˆ˜ÌʈÃÊÃÕ««œÀÌi`ÊLÞʜLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ œvÊ `iVÀi>Ãi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ Q£Ç]Ê ÓäR°Ê 7iÊ …>ÛiÊ “i>ÃÕÀi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê ˆ˜Ê ,
Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÕȘ}Ê >Ê …ˆ}…ÞÊ Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ }œ`Ê “ˆVÀœiiVÌÀœ`i]Ê >˜`Ê œLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʈ˜Ê,
Ê«>̈i˜ÌÃÊÜ>ÃʓœÀiʅޫœÝˆVÊ­ÊȯÊ"Ó®Ê̅>˜Ê˜œ˜‡ ˆ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“ʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅œÕÌÊ,
Ê­>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊ£ä¯Ê"Ó®°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê ÜiʜLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊ>Ài>ÃʜvÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“Ê̅>ÌÊÜiÀiʈ˜Û>`ˆ˜}Ê՘`iÀÞˆ˜}Ê̈ÃÃÕiÊ­ÃÕV…Ê >ÃÊÌi˜`œ˜®ÊÜiÀiÊiÛi˜Ê“œÀiʅޫœÝˆVʭίÊ"Ó®ÊQÓ£R°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞʈ˜Ê>˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÊœvÊ >À̅ÀˆÌˆÃ]ʜ˜ÃiÌʜvÊ`ˆÃi>ÃiÊÜ>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>ʓ>ÀŽi`ÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊœÝއ }i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ÃÊQÓÓR°Ê-iÛiÀ>ÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ̅iʜÝÞ}i˜ÊVœ˜ÃՓ«Ìˆœ˜Ê œvÊ̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊiiÛ>Ìi`]Ê«œÃÈLÞÊ`ÕiÊ̜Ê̅iʈ˜VÀi>Ãi`Ê«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊ>V̈ۈÌÞÊ œvÊÃޘœÛˆ>ÊViÃ]Ê>˜`Ê̅>ÌÊ}ÕVœÃiʈÃʜ݈`ˆâi` ۈ> >˜Ê>˜>iÀœLˆV]ÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Ê>iÀœLˆV] «>̅Ü>ÞÊQ£Ç]ÊÓÎ]ÊÓ{R°ÊÌʈÃÊ̅ÕÃÊ>««>Ài˜ÌÊ̅>Ìʏޓ«…œVÞÌiÃÊ>ÀiÊiÝ«œÃi`Ê̜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ã]Ê `i«i˜`ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iˆÀÊ Ã«>̈>Ê œÀˆi˜Ì>̈œ˜]Ê À>˜}ˆ˜}Ê vÀœ“Ê «iÀˆ«…iÀ> >ÀÌiÀˆ>ÊLœœ`Ê­}i˜iÀ>ÞÊ£äq£x¯Ê"Ó®]Ê̜Ê>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊnq£ä¯Ê"Ó ˆ˜ÊÜi‡Û>ÃVՇ >ÀˆÃi`Ê̈ÃÃÕiÊÃÕV…Ê>ÃʓÕÃVi]Ê>˜`ʏœÜiÀÊÛ>ÕiÃʈ˜ÊÃiVœ˜`>ÀÞʏޓ«…œˆ`ʜÀ}>˜ÃÊÃÕV…Ê >ÃÊëii˜ÊQÓx]ÊÓÈR° /…iÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊ œvÊ …Þ«œÝˆ>Ê œ˜Ê ˆ““Õ˜iÊ ViÊ v՘V̈œ˜Ê …>ÛiÊ ˜œÌÊ Lii˜Ê iÝÌi˜‡ ÈÛiÞÊÃÌÕ`ˆi`°Ê
ÌÊ̅ˆÃÊ«œˆ˜Ì]ʈÌʈÃÊܜÀ̅ʫœˆ˜Ìˆ˜}ʜÕÌÊ̅>ÌÊ̅iÀiʈÃʏˆÌ̏iÊ>}Àii“i˜Ì >LœÕÌÊ Ü…>ÌÊ Vœ˜Ã̈ÌÕÌiÃÊ ¼…Þ«œÝˆ>½°Ê
ÃÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê >LœÛi]Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ V>˜Ê Û>ÀÞÊ iÛi˜Ê ՘`iÀÊ «…ÞȜœ}ˆV>Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê À>˜}ˆ˜}Ê vÀœ“Ê >ÀÌiÀˆ>Ê Lœœ`Ê iÛiÃÊ ÌœÊ “ÕV…Ê œÜiÀÊ ÌˆÃÃÕiÊ iÛiÃ°Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê “>˜ÞÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ >ÀiÊ V>ÀÀˆi`Ê œÕÌÊ ˆ˜Ê Vœ“«>ÀˆÃœ˜Ê ̜ >̓œÃ«…iÀˆVʜÝÞ}i˜ÊiÛiÃ]ʘ>“iÞÊÓäqÓ£¯Ê"Ó°Ê/…ÕÃ]ÊܓiÊ>Õ̅œÀýÊ`ivˆ˜ˆÌˆœ˜ÊœvÊ ¼…Þ«œÝˆ>½Ê“>ÞÊ>VÌÕ>ÞÊLiʓœÀiÊ>˜>œ}œÕÃÊ̜ʫ…ÞȜœ}ˆV>Ê¼˜œÀ“œÝˆ>½°Ê˜Ê}i˜iÀ>] iÛiÃʜvÊ"Ó LiœÜÊx¯Ê>ÀiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê̜ÊLiʼ…Þ«œÝˆ>½°Ê˜Ê̅iʏ>ÌiÊ£™™äÃ]Ê >`ˆ˜ˆÊ>˜`Ê Vœ‡ÜœÀŽiÀÃÊ QÓÇ]Ê ÓnRÊ Ài«œÀÌi`Ê Ì…>ÌÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê«…Þ̜…>i“>}}Ṏ˜ˆ˜Ê­*
®ÊÀii>Ãi`ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÞʓœÀiʏޓ«…œVÞÌiʓi`ˆ>̜Àà qÊ ‡Ó]Ê ‡{Ê >˜`Ê ˆ˜ÌiÀviÀœ˜Ê ­ ®‡γ Ê qÊ Õ˜`iÀÊ …Þ«œÝˆVÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ­Ó¯Ê "Ó®]Ê Ài>̈ÛiÊ ÌœÊ˜œÀ“œÝˆVÊVœ˜ÌÀœÃ°Ê,ii>Ãiʜvʇ£äÊ`iVÀi>Ãi`ʈ˜ÊLœÌ…ÊÀiÃ̈˜}Ê>˜`Ê*
‡Ã̈“Õ‡ >Ìi`Ê ViÃ°Ê -ˆ“ˆ>ÀÊ vˆ˜`ˆ˜}ÃÊ œvÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê ‡Ó]Ê ‡{Ê >˜`Ê  ‡γ Ê Àii>ÃiÊ LÞÊ “ˆÌœ}i˜‡



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

Ã̈“Տ>Ìi`Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ x¯Ê "Ó ÜiÀiÊ Ài«œÀÌi` LÞÊ>˜œÌ…iÀÊ}ÀœÕ«ÊQәR°Ê
ʓœÀiÊÀiVi˜ÌÊÃÌÕ`ÞÊŜÜi`Ê̅>ÌÊiÝ«œÃÕÀiʜvÊëii˜ÊViÃÊ ÌœÊ…Þ«œÝˆ>ʏi>`Ê̜Ê`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊviÜiÀÊ n³Ê/ÊViÃÊ­Ài>̈ÛiÊÌœÊ {³®]ÊLÕÌÊÜˆÌ…Ê >Ê }Ài>ÌiÀÊ VÞ̜̜݈VÊ >V̈ۈÌÞ°Ê / ,‡>V̈Û>Ìi`Ê ViÃÊ iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ …Þ«œÝˆ>Ê ­Ó°x¯Ê "Ó®Ê ÜiÀiÊ >ÃœÊ vœÕ˜`Ê ÌœÊ Àii>ÃiÊ “œÀiÊ 6 ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ …Þ«œÝˆ>Ê Ài}Տ>Ìi`]Ê LÕÌÊ iÃÃÊ ‡Ó >˜`Ê ‡γ Ê̅>˜Ê՘`iÀʘœÀ“œÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊQÓxR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]ʈÌʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi` ̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜‡ˆ˜`ÕVi`ÊViÊ`i>̅ʭ
 ®ÊœvʅՓ>˜Ê/ÊViÃÊÌÀˆ}}iÀi`ÊLÞÊ ÎÊÜ>ÃÊ Ài`ÕVi`ÊLÞʅޫœÝˆ>Ê­Êx¯Ê"Ó®]Ê>Ì…œÕ}…Ê/ÊViÃʈ˜VÕL>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ ÎÊ Ã…œÜi`ÊÀi`ÕVi`Êۈ>LˆˆÌÞʈ˜Ê…Þ«œÝˆ>ÊQÎäR° />Ži˜Ê ̜}i̅iÀ]Ê Ì…iÃiÊ ÀiÃՏÌÃÊ ÃÕ}}iÃÌÊ Ì…>ÌÊ Õ˜`iÀÊ …Þ«œÝˆVÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ >LÃi˜ViʜvÊ/ ,É Îʏˆ}>̈œ˜]Ê/ÊViÃʓ>ÞÊÀii>ÃiʓœÀiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊLÕÌʓ>ÞÊ>ÃœÊLiÊ “œÀiÊ«Àœ˜iÊ̜Ê>«œ«ÌœÃˆÃ]ÊLÕÌÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ>˜Ìˆ}i˜‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê/ÊViÃʓ>ÞÊLiÊv>ۜÕÀi`] ̅iÀiLÞÊ>œÜˆ˜}Ê«ÀiviÀi˜Ìˆ>ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊëiVˆvˆVÊ/ÊViÃʈ˜Ê>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞʓˆVÀœ‡ i˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“°Ê/…ˆÃʈÃÊ>ÃœÊÃÕ««œÀÌi`ÊLÞÊ̅iʅޫœÀi뜘ÈÛiÊ «…i˜œÌÞ«iʜvÊ/ÊViÃʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê,
ÊQ™R°

4HE()&PATHWAYANDANGIOGENESIS
ʅˆ}…ÞÊivvˆVˆi˜ÌÊÃÞÃÌi“Êi݈ÃÌÃ̜ÊÀi뜘`Ê̜ÊV…>˜}iÃʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜°Ê/…iÊ>Lˆ‡ ˆÌÞʜvÊViÃÊ̜Ê>`>«ÌÊ̜ʫiÀˆœ`ÃʜvʅޫœÝˆ>ʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊvœÀÊ̅iˆÀÊÃÕÀۈÛ>]Ê>˜`ʈÌʈÃÊ VÀÕVˆ>Ê̅>ÌÊViÃÊÀi뜘`Ê̜ʅޫœÝˆ>ÊLÞÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ̜Ê>`>«ÌÊ̜ ̅iÊÃÌÀiÃÃʜvʏœÜʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ÊQΣR°Ê
Ê«Àˆ˜Vˆ«>ÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ̅ˆÃÊ>`>«ÌˆÛiÊÀi뜘ÃiÊ ˆÃÊ Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ“«iÝÊ ÌiÀ“i`Ê …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀÊ ­®°Ê ՘V̈œ˜>Ê ʈÃÊ>ʅiÌiÀœ`ˆ“iÀÊVœ“«œÃi`ʜvÊÌܜÊL>ÈVʅiˆÝ‡œœ«‡…iˆÝÊ­L®‡*iÀ‡
À˜Ì‡-ˆ“Ê ­*
-®Ê«ÀœÌiˆ˜Ã]ʈ°i°Ê‡£α Ê>˜`Ê̅iÊ>ÀޏʅÞ`ÀœV>ÀLœ˜Ê˜ÕVi>ÀÊÌÀ>˜ÃœV>̜ÀÊ­
, /® Ž˜œÜ˜Ê >ÃÊ ‡£β Ê QÎÓR°Ê
ÌÊ i>ÃÌÊ Ì…ÀiiÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ ‡α Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`Ê ­‡ £α ]Ê ‡Óα Ê >˜`Ê ‡Îα ®]Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ÕLˆµÕˆÌœÕÏÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ‡£α >˜`Ê ‡Óα ̅œÕ}…Ì ÌœÊ v՘V̈œ˜Ê >ÃÊ >V̈Û>̜ÀÃÊ œvÊ }i˜iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê ۈ> Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ >Ê …Þ«œÝˆ>Ê Ài뜘Ãi ii“i˜ÌÊ ­, ®°Ê /À>˜Ã>V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ Ê Ì>À}iÌÊ }i˜iÃÊ ˆ˜ÛœÛiÃÊ ÃÕL՘ˆÌÊ `ˆ“iÀˆÃ>‡ ̈œ˜]Ê vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ >Ê Vœ“«iÝÊ ÜˆÌ…Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃ]Ê >˜`Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ , Ê œV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊQÎÎ]ÊÎ{R°Ê/ܜÊÌÀ>˜Ã>V̈Û>̈˜}Ê`œ“>ˆ˜Ãʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`ʈ˜Ê̅i

‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê «>ÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ ‡£α «ÀœÌiˆ˜]Ê ˆ°i°Ê >˜Ê ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê `œ“>ˆ˜Ê ­ ‡/
®Ê >˜` “œÀiÊ`œÜ˜ÃÌÀi>“Ê ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê`œ“>ˆ˜Ê­ ‡/
®°Ê/…iÊ ‡/
ʈ˜Ê«>À̈VՏ>Àʅ>ÃÊLii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜ÌiÀ>VÌÊ ÜˆÌ…Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÎääÉ *Ê ÌœÊ >V̈Û>ÌiÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜°Ê ÕÀ̅iÀÊÕ«ÃÌÀi>“ÊœvÊ̅iÊÌÀ>˜Ã>V̈Û>̈˜}Ê`œ“>ˆ˜Ã]Ê>ÊVœ˜Ìˆ}՜ÕÃÊLÉ*
-Ê`œ“>ˆ˜ VÀi>ÌiÃÊ >Ê v՘V̈œ˜>Ê ˆ˜ÌiÀv>ViÊ vœÀÊ ÃÕL՘ˆÌÊ `ˆ“iÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ , Ê QÎ{R°Ê ,i}Տ>̈œ˜ÊœvÊÊ>V̈ۈÌÞʈÃÊ>V…ˆiÛi`Ê«Àˆ“>ÀˆÞÊLÞÊ«œÃ̇ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê“œ`ˆvˆV>̈œ˜Ã]Ê Ü…ˆV…Ê>vviVÌʈÌÃʅ>v‡ˆviÊ>˜`ɜÀÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê>V̈ۈÌÞ]Ê>˜`ʈ˜VÕ`iʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜]Ê ÕLˆµÕˆÌˆ˜>̈œ˜]Ê >ViÌޏ>̈œ˜]Ê -‡˜ˆÌÀœÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê «…œÃ«…œÀޏ>̈œ˜°Ê ‡α Ê ÃÕL‡Õ˜ˆÌÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜Ê >˜Ê œÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ `i}À>`>̈œ˜Ê `œ“>ˆ˜]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ Ì…iÊ Ì>À}iÌÊ œvÊ ‡α «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃÊ ­* ®Ê QÎx]Ê ÎÈR°Ê ˜Ê …Õ“>˜Ã]Ê Ì…ÀiiÊ ‡Ã«iVˆvˆVÊ * Ê ­* £]



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

* Ó]Ê>˜`Ê* ÎÆʜÀˆ}ˆ˜>ÞÊ`iÈ}˜>Ìi`Ê  ‡Ó]ʇ£Ê>˜`ʇÎ]Ê`ÕiÊ̜Ê̅iˆÀÊÃiµÕi˜ViÊ …œ“œœ}ÞÊ܈̅Ê̅iʇ£Ê* ʜvÊ >i˜œÀ…>L`ˆÌˆÃÊii}>˜Ã ‡™®Ê…>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜‡ ̈vˆi`°Ê /…iÃiÊ i˜âޓiÃÊ ÀiµÕˆÀiÊ Ó‡œÝœ}ÕÌ>À>Ìi]Ê ˆÀœ˜Ê >˜`Ê "Ó vœÀÊ Ì…iˆÀÊ >V̈ۈÌÞ]Ê >˜`Ê …Þ`ÀœÝޏ>ÌiÊ ‡α Ê ˆ˜Ê ̅iÊ `ivˆ˜i`Ê œÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ `i}À>`>̈œ˜Ê ­" ®Ê `œ“>ˆ˜]Ê Ü…ˆV…ÊœÛiÀ>«ÃÊ܈̅Ê̅iÊ ‡/
ÊQÎÎR°Ê*ÀœÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜Ê­œ˜Ê*Àœ{äÓÊ>˜`Ê*ÀœxÈ{Ê ˆ˜Ê…Õ“>˜Ê‡£α ®Ê>œÜÃʇα Ê̜ʈ˜ÌiÀ>VÌÊ܈̅Êۜ˜Êˆ««iÊˆ˜`>ÕÊ­6®ÊÌՓœÕÀ ÃÕ««ÀiÃÜÀ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ«>ÀÌʜvÊ̅iÊÕLˆµÕˆÌˆ˜Ê Îʏˆ}>ÃiÊVœ“«iÝ°ÊœœÜˆ˜}Ê«œÞÕLˆµÕˆ‡ ̈˜>̈œ˜]Ê‡α ‡ÃÕL՘ˆÌÃÊ>ÀiÊÃÕLiVÌi`Ê̜ʫÀœÌiœÞ̈VÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜ÊLÞÊ̅iÊÓÈ-Ê«ÀœÌi>‡ ܓi°Ê /…iÊ >L܏ÕÌiÊ ÀiµÕˆÀi“i˜ÌÊ œvÊ * Ê vœÀÊ œÝÞ}i˜Ê “i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ `ÕÀˆ˜}Ê …Þ«œÝˆ>]Ê Ì…iÊ`iVˆ˜iʈ˜ÊœÝÞ}i˜ÊiÛiÃÊ>LœˆÃ…iÃÊ* Ê>V̈ۈÌÞ]Ê«ÀiÛi˜Ìˆ˜}ʅÞ`ÀœÝޏ>̈œ˜Ê>˜`Ê …i˜ViÊ `i}À>`>̈œ˜Ê œvÊ ‡α ]Ê >œÜˆ˜}Ê ‡α Ê ÌœÊ >VVՓՏ>Ìi]Ê `ˆ“iÀˆÃiÊ ÜˆÌ…Ê ‡β >˜`Ê >V̈Û>ÌiÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê œvÊ }i˜iÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê , Ê QÎÇ]Ê ÎnR°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê * Ó >˜`Ê* ÎÊ>ÀiÊ̅i“ÃiÛiÃÊÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃ]Ê܅ˆV…ÊܜՏ`Ê>VViiÀ>Ìiʇα `i}À>`>‡ ̈œ˜Ê>vÌiÀÊÀi‡œÝÞ}i˜>̈œ˜ÊQΙq{ÓR°Ê, Êii“i˜ÌÃʅ>ÛiÊLii˜ÊvœÕ˜`ʈ˜Ê>««ÀœÝˆ“>ÌiÞ £qӯʜvʅՓ>˜Ê}i˜iÃ]Ê>˜`ʜÛiÀÊÈäÊ}i˜iÃÊ>ÀiʘœÜÊLiˆiÛi`Ê̜ÊLiÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê6 ÊQΣR°Ê
ÊvÕÀ̅iÀÊ«>̅Ü>ÞÊ̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÃʇα ʈ˜ÛœÛiÃÊ̅iʜÝÞ}i˜Ê Ãi˜ÃœÀʇ£Ê­v>V̜Àʈ˜…ˆLˆÌˆ˜}ʇ£®]Ê>Ê`ˆœÝÞ}i˜>ÃiÊ̅>ÌʅÞ`ÀœÝޏ>ÌiÃÊ>ë>À>}ˆ˜i ÀiÈ`ÕiÃʈ˜Ê̅iÊ ‡/
Ê­
ØnäÎʈ˜Ê…Õ“>˜Ê‡£α Ê>˜`Ê
Ønx£Êˆ˜Ê…Õ“>˜Ê‡Óα ®Ê ˆ˜Ê>˜ÊœÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜Ìʓ>˜˜iÀ°Ê/…ˆÃÊ«ÀiÛi˜ÌÃʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜Êœvʇα ÊÃÕL‡Õ˜ˆÌÃÊ̅>ÌÊ …>ÛiÊ iÃV>«i`Ê «ÀœÌi>ܓ>Ê `i}À>`>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê Vœ‡>V̈Û>̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÎääÉ *ÊQ{ÎR]Ê>˜`Ê̅iÀivœÀiʈ˜…ˆLˆÌÃÊÌÀ>˜Ã>V̈Û>̈œ˜°ÊʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊ>LiÊ̜ ˆ“ˆÌÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>ÊivviVÌÃʜvÊÊiÛi˜Ê>ÌʏœÜʜÝÞ}i˜ÊiÛiÃ]Ê՘`iÀÊ܅ˆV…ÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊ* Êi˜âޓiÃÊ>ÀiʘœÊœ˜}iÀÊ>V̈ÛiÊQ{{R°
ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Ê«ÀiۈœÕÏÞ]Ê̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊ>ÊÀi>̈ÛiÞʅޫœÝˆV “ˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì]Ê>˜`ʈÌÊܜՏ`ÊLiÊ>˜ÌˆVˆ«>Ìi`Ê̅>Ìʇα ʏiÛiÃÊܜՏ`ÊLiÊÕ«‡Ài}Շ >Ìi`°Ê˜`ii`]ʇ£α ]ʇÓα >˜`ÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÃޘœÛˆÕ“ÊQ{xq{ÇR]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓœ`iÃÊQ{nR]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ ÃޘœÛˆ>Ê…Þ«œÝˆ>ʏi>`ÃÊ̜ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊʈ˜Ê̅iʍœˆ˜Ì]Ê>VVՓՏ>̈œ˜ÊœvÊ6 Ê >˜`Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê 7iÊ …>ÛiÊ œLÃiÀÛi`Ê Ì…>ÌÊ ‡£α >˜`Ê ‡ Óα >ÀiʘœÌʜ˜ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê…Õ“>˜Ê,
ʍœˆ˜ÌÊÃޘœÛˆÕ“]ÊLÕÌÊ>ÃœÊˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ ˆ˜Û>`ˆ˜}ÊÌi˜`œ˜ÃʜvÊ̅iʅ>˜`°Ê‡Óα Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÞÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅i ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜Ìˆ“>Ê ˆ˜ˆ˜}Ê >ÞiÀ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê >Ài>ÃÊ œvÊ ViÕ>ÀÊ ˆ˜vˆÌÀ>ÌiÃÊ `ii«iÀÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]ʇ£α ˆÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê«>À̈VՏ>ÀÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃʏˆ˜ˆ˜}ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQÓ£R° /…iʜLÃiÀÛ>̈œ˜Ê̅>ÌÊÃ]ʈ˜Ê«>À̈VՏ>ÀʇÓα ]Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê܈̅ˆ˜ÊViÕ>À ˆ˜vˆÌÀ>ÌiÃʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“]ʅˆÃ̜“œÀ«…œœ}ˆV>ÞÊÀiÃi“Lˆ˜}Ê̅iÊ/ÊVi\ ÊViÊVÕÇ ÌiÀÃÊ`iÃVÀˆLi`ÊLÞÊ7iÞ>˜`Ê>˜`ÊVœi>}ÕiÃÊQ££R]ÊÃÕ««œÀÌÃÊ̅iÊVœ˜Vi«ÌÊ̅>Ìʈ˜Ê,
ʏޓ‡ «…œVÞÌiÃÊ«>ÞʎiÞÊÀœiÃʈ˜Ê̅iÊÀi뜘ÃiÊ̜ÊÛ>Àވ˜}ʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ã°Ê
˜œÌ…iÀÊÃÌÕ`Þ >ˆ“i`Ê>ÌÊ>ÃÃiÃȘ}Ê̅iÊÀœiʜvÊÃÊëiVˆvˆV>Þʈ˜Ê/ÊViÊv՘V̈œ˜]Ê>˜`Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ ˆ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê ‡£α Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê Vœ‡œV>ˆÃi`Ê ÜˆÌ…Ê ÎÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê QÎäR° /œÊ ëiVˆvˆV>ÞÊ iÛ>Õ>ÌiÊ Ì…iÊ ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ Ê ÃÞÃÌi“Ê ˆ˜Ê Þ“«…œVÞÌiÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ >˜`Êv՘V̈œ˜]Ê,
‡ÓÊ­ÀiVœ“Lˆ˜>̈œ˜‡>V̈Û>̈˜}Ê}i˜iÊÓ®‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆVi]Ê܅ˆV…Ê…>ÛiÊ



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

˜œÊ “>ÌÕÀiÊ Ê >˜`Ê /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ `ÕiÊ ÌœÊ Ì…iÊ ˆ˜>LˆˆÌÞÊ ÌœÊ ˆ˜ˆÌˆ>ÌiÊ 6 Ê ÀiVœ“Lˆ˜>‡ ̈œ˜]Ê ÜiÀiÊ i“«œÞi`°Ê >Ã̜VÞÃÌÃÊ vÀœ“Ê ,
‡Ó‡`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆViÊ ÜiÀiÊ ˆ˜iVÌi`Ê ÜˆÌ…Ê «ÕÀˆ«œÌi˜ÌÊi“LÀޜ˜ˆVÊÃÌi“ÊViÃÊ܈̅Ê>ʅœ“œâÞ}œÕÃÊ`iïœ˜ÊœvÊ̅iÊ}i˜iÊi˜Vœ`ˆ˜}Ê vœÀʇ£α ]Ê̜Ê}i˜iÀ>ÌiÊܓ>̈VÊV…ˆ“iÀ>ÃÊ܈̅ʓ>ÌÕÀiÊ Ê>˜`Ê/ÊViÃ]Ê>ÊœvÊ܅ˆV…Ê `iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iʈ˜iVÌi`Êi“LÀޜ˜ˆVÊÃÌi“ÊViÃ]Ê̅iÀiLÞʜÛiÀVœ“ˆ˜}Ê̅iÊi“LÀޜ˜ˆVÊ i̅>ˆÌÞÊ œvÊ ‡£α ‡`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆVi°Ê /…iÃiÊ >˜ˆ“>ÃÊ `ˆÃ«>ވ˜}Ê ‡£α qÉqÊ /Ê >˜`Ê Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊŜÜi`Ê}ÀœÃÏÞʘœÀ“>Ê«Àœ«œÀ̈œ˜ÃʜvÊ/ÊViÊÃÕLÃiÌÃÊ­ {Ê>˜`Ê n®Ê ˆ˜Ê̅ޓÕÃ]Êëii˜]ʏޓ«…ʘœ`iÃÊ>˜`Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê̅iÊ ÊViÊ«…i˜œ‡ ÌÞ«iÊÜ>ÃÊ>ÌiÀi`]Ê܈̅Ê>««i>À>˜ViʜvÊ«iÀˆÌœ˜i>Ê £‡ˆŽiʏޓ«…œVÞÌiÃÊŜ܈˜}ʅˆ}… iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ ÓÓäÊ­ {x®ÊÀiVi«ÌœÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÌÞÀœÃˆ˜iÊ«…œÃ«…>Ì>Ãi°Ê/…i ‡£α qÉq V…ˆ“iÀˆVʓˆViÊ>ÃœÊi݅ˆLˆÌi`Ê>˜Ê>Õ̜ˆ““Õ˜iÊ«…i˜œÌÞ«i]Ê܈̅ʈ˜VÀi>Ãi`Ê ÃiÀՓʏiÛiÃʜvÊ}Ê>˜`Ê}Ê>˜Ìˆ‡`œÕLi‡ÃÌÀ>˜`i`Ê
Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ>˜`Ê`i«œÃˆÌˆœ˜ œvʈ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ãʈ˜Ê̅iʎˆ`˜iÞÃÊQ{™R°Ê
ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Ê>LœÛi]Ê
 ʜvʅՓ>˜Ê/ÊViÃÊ ÌÀˆ}}iÀi`ÊLÞÊ ÎÊÜ>ÃÊŜܘÊ̜ÊLiÊÀi`ÕVi`ÊLÞʅޫœÝˆ>°Ê/…ˆÃÊܓi܅>ÌÊ՘iÝ«iVÌi` vˆ˜`ˆ˜}Ê Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ LiÊ «>À>ii`Ê LÞÊ ‡£α Ê «ÀœÌiˆ˜Ê >VVՓՏ>̈œ˜]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜} ̅>Ìʇ£α «>ÞÃÊ>ÊÀœiʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ
 ʜvÊ/ÊViÃÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜Ã°Ê
Ê >ÀÀ>ÞÊ >˜>ÞÈÃÊ ÀiÛi>i`Ê Ì…>ÌÊ Ü…ˆiÊ …Þ«œÝˆ>Ê Õ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê “>˜ÞÊ œvÊ Ì…i >˜ÌˆVˆ«>Ìi`Ê Ì>À}iÌÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ }ÕVœÃiÊ ÌÀ>˜Ã«œÀÌiÀÃÊ ­1/Î®Ê >˜`Ê 6 ]Ê ˆ}>̈œ˜Ê œvÊ

ÎÉ/ ,Ê`ˆ`ʘœÌÊvÕÀ̅iÀÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÊ̅iÃiÊ}i˜iðʘÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê>`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊÜ>ÃÊ ˆ˜VÀi>Ãi`ʓœ`iÃ̏ÞÊLÞʅޫœÝˆ>]ÊLÕÌÊ̅iÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜ÊœvÊ/ ,É ÎÊÃ̈“Տ>̈œ˜Ê>˜` …Þ«œÝˆ>Êi˜…>˜Vi`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊ}i˜iÊÃ̈ÊvÕÀ̅iÀ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌʅޫœÝˆ>Ê«Àœ‡ “œÌiÃÊÃÕÀۈÛ>ÊœvÊ>V̈Û>Ìi`Ê/ÊViÃÊۈ> >`Ài˜œ“i`Տˆ˜ÊQÎäR°Ê/…iʈ˜VÀi>Ãi`ʇ£α >VVՓՏ>̈œ˜ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`ʘœÌÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞʈ˜VÀi>Ãi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÃÌ>LˆˆÌÞ]ÊLÕÌÊÀ>̅iÀÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Ãޘ̅iÈÃ]Ê «œÃÈLÞÊ Ì…ÀœÕ}…Ê >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ «>̅Ü>ÞÊ ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê «…œÃ«…>̈`ޏˆ˜œÃˆÌœÊ ·Žˆ˜>ÃiÊ >˜`Ê Ì…iÊ “>““>ˆ>˜Ê Ì>À}iÌÊ œvÊ À>«>“ÞVˆ˜Ê ­“/",®ÊÃÞÃÌi“]ÊȘViÊÀ>«>“ÞVˆ˜ÊÜ>ÃÊŜܘÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊLœÌ…ʇ£α >˜`Ê ˆÌÃÊ Ì>À}iÌÊ }i˜iÃÊ ­ÃÕV…Ê >ÃÊ 6 ®Ê ˆ˜Ê / ,É Î‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ QxäR°Ê œ˜`ˆ‡ ̈œ˜>ÊŽ˜œVŽœÕÌʜvÊ6Ê­ÕȘ}Ê̅i Ài ÀiVœ“Lˆ˜>ÃiÊ>««Àœ>V…Ê՘`iÀÊ̅iÊVœ˜ÌÀœÊœvÊ Ì…iʏVŽÊ«Àœ“œÌiÀÊ̜Ê>V…ˆiÛiÊ̅ޓˆVÊ`iïœ˜ÊœvÊ6Ê>˜`ʅi˜ViÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜Êœvʇ£α Ê«ÀœÌiˆ˜®Ê…>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̜ÊÀiÃՏÌʈ˜Ê>Ê«ÀœvœÕ˜`ÊÃÕ««ÀiÃÈÛiÊivviVÌʜ˜Ê È}˜>ˆ˜}Ê`œÜ˜ÃÌÀi>“ÊœvÊ/ ,ʏˆ}>̈œ˜°Ê/ ,‡“i`ˆ>Ìi`ʈ˜vÕÝʜvÊ >Ó³ÊÜ>Ãʓ>ÀŽi`Þ `ˆ“ˆ˜ˆÃ…i`]Ê>˜ÊivviVÌÊ܅ˆV…ÊÜ>ÃÊÀiÃ̜Ài`ʈ˜Ê`œÕLi‡Ž˜œVŽœÕÌʓˆViʏ>VŽˆ˜}Ê̅ޓˆVÊ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊLœÌ…Ê6Ê>˜`ʇ£α Ê}i˜iÃ]ÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iʅޫœÌ…iÈÃÊ̅>Ìʇ£α ]Ê >Ãʜ««œÃi`Ê̜Ê̅iʜ̅iÀʇα ÃÕL‡ÌÞ«iÃ]ÊÜ>Ãʈ˜ÛœÛi`°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê/ ,Ê«ÀœÝˆ“> È}˜>ˆ˜}Ê ­>V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ «…œÃ«…œˆ>ÃiÊ Ê γ ®Ê Ü>ÃÊ Õ˜>vviVÌi`Ê ˆ˜Ê 6qÉq ̅ޓœVÞÌið /…iʇ£α ‡“i`ˆ>Ìi`ÊivviVÌÊÜ>Ãʈ˜ÃÌi>`Ê«Àœ«œÃi`Ê̜ÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞʇ£α ‡`i«i˜‡ `i˜ÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊ >ӳʫՓ«Ê- ,
Ó]ʏi>`ˆ˜}Ê̜ʈ˜VÀi>Ãi`Ê >Ó³ Ài“œÛ>ÊvÀœ“Ê ̅iÊVÞ̜«>ÓÊQx£R° 7…>ÌÊ “ˆ}…ÌÊ LiÊ Ì…iÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÊ œvÊ Þ“«…œVÞÌiÃÊ Liˆ˜}Ê iÝ«œÃi`Ê ÌœÊ >Ê …Þ«œÝˆVÊ “ˆˆiÕʈ˜ÊÌiÀ“ÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈöÊ
ÃÊLÀˆivÞʓi˜Ìˆœ˜i`Êi>ÀˆiÀ]ʈ˜iV̈œ˜Êœvʏޓ«…œ‡ VÞÌiÃʈ˜ÌœÊ…ˆÃ̜ˆ˜Vœ“«>̈LiʅœÃÌÃÊÀiÃՏÌi`ʈ˜ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ>˜Êˆ˜ÌÀˆV>ÌiʘiÌܜÀŽÊœvÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>Ìʏޓ«…œVÞÌiÃÊV>˜ÊiÝ«ÀiÃÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ`ÕÀˆ˜}



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

̅iÊVœÕÀÃiʜvÊ>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘ÃiÊQ£È]ÊxÓ]ÊxÎR°Ê/…iÊV>ÃÈVʅޫœÝˆ>‡Ài}Տ>Ìi`Ê }i˜iʈÃÊ6 ]Ê>˜`ʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ6 ʓ,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê…>ÃÊLii˜ÊŜܘʈ˜Ê

γ «iÀˆ«…iÀ>ÊLœœ`Ê/ʏޓ«…œVÞÌiÃ]ÊÕÀŽ>ÌÊViÃÊ>˜`ʈ˜Ê {³Ê>˜`Ê n³ /ÊViÊ ÃÕLÃiÌÃÊQx{R°Ê7iʅ>ÛiÊŜܘʈ˜ÊÃiÛiÀ>ÊÃÌÕ`ˆiÃÊ̅>ÌʅޫœÝˆ>ʈÃÊ>Ê«œÌi˜ÌÊÃ̈“ՏÕà vœÀÊ6 ʈ˜`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iÊViÊVՏÌÕÀiÃ]Ê܅ˆV…ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÊÞ“‡ «…œVÞÌiÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Qxx]Ê xÈR°Ê ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“]Ê ÜiÊ …>ÛiÊ>ÃœÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊVœÃiÞÊÀiÃi“LiÊ̅>ÌʜvÊ ‡£α Ê>˜`ʇÓα ÊQÓ£R°ÊœÀVi`ʜÛiÀiÝ«ÀiÃȜ˜Êœvʇ£α ˆ˜Ê̅ޓœVÞÌiÃ]ÊÕȘ}Ê Ì…iÊ VŽ‡`ˆÀiVÌi`Ê Vœ˜`ˆÌˆœ˜>Ê ˆ˜>V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ 6]Ê ÀiÃՏÌi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ œÛiÀiÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvʇ£α Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÌ>À}iÌÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 °Ê
Ì…œÕ}…Ê̅iÊÈâiʜvÊ̅iÊ̅ޓÕÃÊÜ>ÃÊ Ài`ÕVi`ʈ˜Ê6qÉq “ˆVi]Ê̅iʜÀ}>˜ÃÊÜiÀiʅˆ}…ÞÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃi`]Ê>ÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÊ܅ˆV… “ˆ}…ÌÊLiÊiÝ«iVÌi`ÊvÀœ“ʈ˜VÀi>Ãi`Ê6 ʏiÛiÃÊQxÇR°Ê/ ,‡>V̈Û>Ìi`ʏޓ«…œVÞÌià iÝ«œÃi`Ê̜ʅޫœÝˆ>ÊÜiÀiÊvœÕ˜`Ê̜ÊÀii>ÃiʓœÀiÊ6 ÊQÓxR°Ê˜Ê>˜œÌ…iÀÊÃÌÕ`Þ]Ê/ ViÊ ˆ˜iÃÊ ÜiÀiÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê vÀœ“Ê Þ“«…Ê ˜œ`iÊ ViÃÊ >˜`Ê Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ iÝ«ÀiÃÃÊ 6 Ê ˆ˜Ê Ài뜘ÃiÊ ÌœÊ ‡ÓÊ >˜`Ê Ã«iVˆvˆVÊ >˜Ìˆ}i˜Ê V…>i˜}i°Ê ՏÌÕÀiÊ œvÊ >V̈Û>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ ˆ˜ ̅iÊ>LÃi˜ViʜvʜÝÞ}i˜Êi>`Ê̜ÊvÕÀ̅iÀÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊ6 ÊQxnR°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜ÊÌœÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃ]ʈÌʈÃÊ̅œÕ}…ÌÊ̅>ÌÊ/ÊViÃÊV>˜Ê>ÃœÊÈ}˜>Ê̜ʜ̅iÀ ViÃÊ̜ʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê«>À̈VՏ>ÀÞÊۈ>ʏˆ}>̈œ˜ÊœvÊ {ä]Ê܅ˆV…ʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi` LÞÊ “œÃÌÊ >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}Ê ViÃÊ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê {äÊ ˆ}>˜`Ê ­ £x{®Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê œ˜Ê >V̈Û>Ìi`Ê /Ê ViÃ°Ê ˆ}>̈œ˜Ê œvÊ {äÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê LÞÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê “œ˜œVÞÌiÃÊ Qx™]Ê ÈäR°Ê ՏÌÕÀiÊ œvÊ ,
vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÜˆÌ…Ê {ä‡iÝ«ÀiÃȘ}Ê ViÃÊ œÀÊ >V̈Û>Ìi`Ê /Ê ViÃÊ Ü>ÃÊ >ÃœÊ ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ6 ÊQÈ£R° /…ÕÃ]ʈÌÊVœÕ`ÊLiʅޫœÌ…iÈÃi`Ê̅>Ìʈ˜Ê,
]ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ/ ‡α VœÕ`ʏi>` ÌœÊ Õ˜VœÕ«ˆ˜}Ê œvÊ «ÀœÝˆ“>Ê / ,Ê Ãˆ}˜>ÃÊ QÈR]Ê Ü…iÀi>ÃÊ Vœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ …Þ«œÝˆ>Ê VœÕ` vÕÀ̅iÀÊÀi`ÕViÊ/ÊViÊÀi뜘ÃiÃÊLÞÊ`œÜ˜‡Ài}Տ>̈˜}Ê>˜ÞÊÀi“>ˆ˜ˆ˜}Ê/ ,ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê iÛi˜ÌðÊœÀiœÛiÀ]ʅޫœÝˆ>‡“i`ˆ>Ìi`ʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÊÌ>À}iÌÊ}i˜iÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 Ê ÜœÕ`Ê«Àœ“œÌiÊvÕÀ̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÀˆ˜}ˆ˜}ʈ˜Ê>˜Ìˆ}i˜‡Ã«iVˆvˆVʏޓ«…œVÞÌiÃÊ̜Ê̅i ÈÌiʈvʈ˜v>““>̈œ˜°

#ONCLUSIONS
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊvœÀÊ̅iÊi˜ÌÀÞʜvÊViÃÊ>˜`ʓœiVՏiÃÊ̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜v>“‡ “>̈œ˜]ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̅iʈ““Õ˜iÊÀi뜘ÃiÊ>˜`Ê«œÌi˜Ìˆ>ÞÊ«Àœ“œÌˆ˜}ÊvÕÀ̅iÀÊLœœ`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀœÜ̅°Ê /…iÊ Vœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜Ê >˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞ “ˆVÀœ‡i˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃʏˆŽiÞÊ̜Ê>ÌiÀÊ̅iÊ/ÊViÊ«…i˜œÌÞ«i]ʏi>`‡ ˆ˜}Ê̜Ê>ÌiÀ>̈œ˜Êˆ˜ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊ>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>à 6 °Ê/…iÊ>««>Ài˜Ìʏˆ˜ŽÃÊLiÌÜii˜Ê̅iʈ““Õ˜œÃÕ««ÀiÃÈÛiÊ>V̈ۈÌÞʜvÊÀ>«>“ÞVˆ˜Êœ˜ /ÊViÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃÊ܈̅Ê>V̈œ˜Ãʜ˜Ê…Þ«œÝˆ>‡Ài}Տ>Ìi`Ê}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>ÀiʜvÊ ˆ˜ÌiÀiÃÌ]Ê>˜`ÊViÀÌ>ˆ˜ÞÊ̅iÀiʈÃÊiۈ`i˜Viʈ“«ˆV>̈˜}ʓ/",Ê>ÃÊ>˜ÊÕ«ÃÌÀi>“Ê>V̈Û>̜ÀÊ œvÊ̅iÊÊ«>̅Ü>Þ]Ê܅ˆV…Ê“ˆ}…ÌÊiÝ«>ˆ˜Ê̅iÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜvÊÀ>«>“ÞVˆ˜



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

QÈÓ]ÊÈÎR°Ê/…iÊV…i“œŽˆ˜iÊ 8 £Ó\ 8 ,{Ê>݈ÃÊ>ÃœÊˆ˜ŽÃʏޓ«…œVÞÌiÊv՘V̈œ˜ÊÜˆÌ…Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê 8 £Ó]Ê œÀÊ ÃÌÀœ“>Ê Vi‡`iÀˆÛi`Ê v>V̜ÀÊ £Ê ­- ‡£®Ê ˆÃÊ >Ê V…i“œÌ>V̈V >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜Àʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iʅœ“ˆ˜}ʜvÊÃÌi“Ê>˜`Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ̜Ê>Ài>ÃÊ œvÊ̈ÃÃÕiÊ`>“>}iÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜°Ê‡£‡`ÀˆÛi˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iʈ˜Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈÃʏˆŽiÞÊ̜ÊLœÌ…Ê«Àœ“œÌiÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ/Ê>˜`Ê Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ̜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>˜`Ê̜ʈ˜VÀi>ÃiÊ̅iʅœ“ˆ˜}ʜvÊ 8 ,‡{³ Lœ˜iʓ>À‡ ÀœÜ‡`iÀˆÛi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ̜ÊvœÀ“ʘiÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊQÈ{]ÊÈxR°Ê/…ÕÃ] Þ“«…œVÞÌiÃÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>ÀiÊ«>ÀÌʜvÊ>˜Êi>LœÀ>ÌiÊViÕ>ÀʘiÌܜÀŽ]ʈ˜ÛœÛ‡ ˆ˜}Ê VÀœÃÇÌ>ŽÊ œvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ >˜`Ê ˆ}>˜`\VœÕ˜ÌiÀ‡ˆ}>˜`Ê ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ã] «Àœ“œÌˆ˜}Ê>˜`ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃœÀ`iÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ,
°

2EFERENCES £Ê

7>Ã…Ê
]Ê*i>ÀÜ˜Ê Ê­Óä䣮Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvʈ˜v>““>̜ÀÞʍœˆ˜ÌÊ >˜`ʏ՘}Ê`ˆÃi>ÃiðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,ià Î\Ê£{Çq£xÎ ÓÊ >ˆ˜LÀˆ`}iÊ ]Ê -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­ÓääÈ®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >ÃÊ >Ê Ì…iÀ>«iṎVÊ Ì>À}iÌÊ ˆ˜Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\ÊiÃܘÃÊvÀœ“Êœ˜Vœœ}Þ°Ê ÕÀÀÊ*…>À“Ê ià £Ó\ÊÓÈΣqÓÈ{{ ÎÊ -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê >ÀÀÞÊ  ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­Óää{®Ê œ`Տ>̈˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê œÀiÊ ÛÃÊ iÃÃ°Ê 

әÓ\ʙÇÓq™ÇÇ {Ê 7ˆ˜V…iÃÌiÀÊ,Ê­£™™{®Ê/…iʓœiVՏ>ÀÊL>ÈÃʜvÊÃÕÃVi«ÌˆLˆˆÌÞÊ̜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
`ÛÊ ““Õ˜œ xÈ\ÊÎn™q{ÈÈ xÊ œ«iÊ
*]Êœ˜`iˆÊ]Ê …ÕÊ ,]Ê œ…i˜Ê- ]Ê ˆœÌÌÊ]Ê Ài˜˜>˜Ê]Ê>ˆ˜ˆÊ, ]Êi`“>˜˜Ê Ê­£™™{®Ê …Àœ˜ˆVÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜ÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®Êˆ˜ÊۈÌÀœ ˆ“«>ˆÀÃÊ̅iÊ>V̈Û>‡ ̈œ˜ÊœvÊ/ÊViÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ/ÊViÊÀiVi«ÌœÀÉ ÎÊVœ“«iÝÆÊÀiÛiÀÃ>Êˆ˜Êۈۜ LÞÊ>˜Ìˆ‡/ Ê >˜ÌˆLœ`ˆiÃʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™{\ÊÇ{™qÇÈä ÈÊ ܓ>ŽˆÊ*]Ê*>˜iÃ>ÀÊ]Ê
˜˜i˜ŽœÛÊ
]Ê >ÀŽÊ]ÊœÝÜiÊ ]Ê …iÀ˜>œÛÎÞÊ9]Ê œ«iÊ
*Ê ­Óä䣮Ê*Àœœ˜}i`ÊiÝ«œÃÕÀiʜvÊ/ÊViÃÊ̜Ê/ Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>ÌiÃÊ/ ,ÊâiÌ>Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ̅iÊ/ ,É ÎÊVœ“«iÝÊ>ÌÊ̅iÊViÊÃÕÀv>Vi°ÊÊ““Õ˜œ £ÈÈ\Êx{™xqxxäÇ ÇÊ >ÀŽÊ]Ê
˜˜i˜ŽœÛÊ
]Ê*>˜iÃ>ÀÊ]Êܓ>ŽˆÊ*]Ê …iÀ˜>œÛÎÞÊ9]Ê œ«iÊ
*Ê­Óää{®Ê/ÊViÊ ÀiVi«ÌœÀÊâiÌ>ÊÀiVœ˜Ã̈ÌṎœ˜Êv>ˆÃÊ̜ÊÀiÃ̜ÀiÊÀi뜘ÃiÃʜvÊ/ÊViÃÊÀi˜`iÀi`ʅޫœÀi뜘ÈÛiÊ LÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ>«…>°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ä£\ʣșÈq£Çä£ nÊ œ«iÊ
*Ê ­Óää{®Ê
ÌiÀi`Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê Ì…ÀiŜ`ÃÊ ˆ˜Ê /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ V>ÕÃiÊ >Õ̜ˆ““Õ˜iÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ È\Ê££Óq££È ™Ê œ«iÊ
*Ê ­ÓääÓ®Ê -ÌÕ`ˆiÃÊ œvÊ /‡ViÊ >V̈Û>̈œ˜Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,ià {Ê -Õ««ÊÎ\Ê-£™ÇqÓ££ £äÊ 7iÞ>˜`Ê ]ÊœÀœ˜âÞÊ]Ê/>Ži“ÕÀ>Ê-]ÊÕÀ̈˜Ê*Ê­Óäää®Ê i‡ViÊˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ãʈ˜ÊÃޘœ‡ ۈ̈ðʘÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜Ê/ÊViÃÊ>˜`Ê ÊViÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,ià Ó\Ê {xÇq{ÈÎ ££Ê 7iÞ>˜`Ê ]ÊœÀœ˜âÞÊÊ­ÓääÎ®Ê V̜«ˆVÊ}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌiÀÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœ‡ ۈ̈ðÊ
˜˜Ê 9Ê
V>`Ê-Vˆ ™nÇ\Ê£{äq£{™ £ÓÊ 7>}˜iÀÊ 1]Ê ÕÀ̈˜Ê *]Ê 7>…˜iÀÊ
]Ê À>VŽiÀÌâÊ ]Ê iÀÀÞÊ ]Ê œÀœ˜âÞÊ ]Ê 7iÞ>˜`Ê Ê



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

£ÎÊ

£{Ê

£xÊ

£ÈÊ £ÇÊ

£nÊ £™Ê

ÓäÊ Ó£Ê

ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ



­£™™n®Ê/…iÊÀœiʜvÊ n³Ê {ä³ /ÊViÃʈ˜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌiÀÃʈ˜ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÌˆÃ°ÊÊ““Õ˜œ £È£\ÊÈΙäqÈ몂 />Ži“ÕÀ>Ê-]Ê À>՘Ê
]Ê ÀœÜÜ˜Ê ]ÊÕÀ̈˜Ê*]Ê œvˆi`Ê,]Ê"½>œ˜Ê7]ÊœÀœ˜âÞÊ]Ê 7iÞ>˜`Ê Ê ­Óää£®Ê ޓ«…œˆ`Ê ˜iœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê Ê ““Õ˜œ £ÈÇ\Ê £äÇÓq£änä >˜âœÊ
]Ê*>œiÌ̈Ê-]Ê >ÀՏˆÊ]Ê >`iÃÊ ]Ê >Àœ˜iÊ]Ê9>˜˜ˆÊ]ʈÌâ}iÀ>`Ê"]Ê Ài؈‡ …>˜Ê ]Ê >«œÀ>ˆÊ ,]Ê œ˜ÌiVÕVVœÊ Ê iÌÊ >Ê ­Óääx®Ê -ÞÃÌi“>̈VÊ “ˆVÀœ>˜>̜“ˆV>Ê >˜>ÞÈÃÊ œvÊ 8 £ÎÊ >˜`Ê

Ó£Ê ˆ˜Ê ÈÌÕ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê «Àœ}ÀiÃÈÛiÊ Þ“«…œˆ`Ê œÀ}>˜ˆâ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê ÕÀÊÊ““Õ˜œ Îx\Ê£Î{Çq£Îx™ 7iÞ>˜`Ê ]Ê>˜}Ê9]ÊÕÀ̈˜Ê*]ÊœÀœ˜âÞÊÊ­ÓääήÊ/…iÊ«œÜiÀʜvÊ̅iÊ̅ˆÀ`Ê`ˆ“i˜‡ Ȝ˜\Ê/ˆÃÃÕiÊ>ÀV…ˆÌiVÌÕÀiÊ>˜`Ê>Õ̜ˆ““Õ˜ˆÌÞʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê,…iՇ “>̜ £x\ÊÓx™qÓÈÈ -ˆ`ŽÞÊ 9
]Ê
ÕiÀL>V…Ê ,Ê ­£™Çx®Ê ޓ«…œVÞÌi‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê
Ê µÕ>˜ÌˆÌ>̈ÛiÊ >˜`Ê Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ>ÃÃ>ÞʜvÊ̅iÊ}À>v̇Ûð‡…œÃÌÊÀi>V̈œ˜°ÊÊ Ý«Êi` ` £{£\Ê£än{q££ää >ŽiÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê1˜ÃܜÀ̅Ê]ʈ``Ê ]Ê"Õ̅Ü>ˆÌiÊ]Ê >>À`Ê,]ÊœÀÀˆÃÊ ]ÊÀ>ÞÊ ]Ê ՘iVÊ Ê ­£™n™®Ê Þ«œÝˆV‡Ài«iÀvÕȜ˜Ê ˆ˜ÕÀÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>“i`Ê …Õ“>˜Ê œˆ˜Ì°Ê >˜ViÌÌ \Ê Ón™qәΠiÀÀÞÊ*]ÊÀœœÌÛi`Ê]Ê >ŽiÊ ,Ê­£™n™®ÊÞ«œÝˆV‡Ài«iÀvÕȜ˜Êˆ˜ÕÀÞʈ˜Êˆ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃ°Ê >˜ViÌÌ \Ê£äÓÎ >Õ}…Ìœ˜Ê *Ê ­ÓääÎ®Ê Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê Õ«Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ }ÞVœÞ̈VÊ i˜âޓiÊ }Õ‡ VœÃi‡Èq«…œÃ«…>ÌiÊ ˆÃœ“iÀ>ÃiÊ «iÀ«iÌÕ>ÌiÃÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê i`Ê Þ«œÌ…iÃià Èä\Ê ÎÎÓqÎÎ{ ՘`‡"iÃi˜Ê Ê ­£™Çä®Ê "ÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê ˆ˜Ê ÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`ðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ £Î\Ê Çșq ÇÇÈ -ˆÛ>ŽÕ“>ÀÊ ]Ê
Ž…>Û>˜ˆÊ ]Ê >˜}Ê ]Ê />ޏœÀÊ *]Ê *>iœœ}Ê Ê ­ÓääÈ®Ê Þ«œÝˆ>‡`ÀˆÛi˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>ʎiÞÊvi>ÌÕÀiʜvÊÌi˜`œ˜Ê`ˆÃi>Ãiʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ ­"ÝvœÀ`® {xÊ­-Õ««Ê£®\ʈΙ

̅iÀˆ˜}̜˜Ê*]Ê7ˆ˜œÛiÊ*]Ê/>ޏœÀÊ*]Ê*>iœœ}Ê ]ʈœÌ>ÊÊ­ÓääÓ®Ê6 ÊÀii>ÃiʈÃÊ>Ã܇ Vˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÀi`ÕVi`ʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ãʈ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê ,…iՓ>̜ Óä\ÊǙ™qnäx -ÌiÛi˜ÃÊ ,]Ê >ŽiÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*
]ÊiۈVŽÊ,Ê­£™™£®Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ “œÀ«…œ“iÌÀÞÊ œvÊ Ì…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê >˜`Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Î{\Ê£xänq£x£Î >Õ}…Ìœ˜Ê ]Ê 7…i>˜Ê ]Ê -“ˆÌ…Ê ]Ê 7ˆˆ>“ÃÊ ,]Ê >ŽiÊ ,]Ê ÀœœÌÛi`Ê Ê ­£™™Î®Ê
˜Ê ˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>L˜œÀ“>Ê“iÌ>LœˆVÊÃÌ>ÌÕÃʜvÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ LÞÊ …ˆ}…Ê vˆi`Ê «ÀœÌœ˜Ê ˜ÕVi>ÀÊ “>}˜ïVÊ Àiܘ>˜ViÊ Ã«iVÌÀœÃVœ«Þ°Ê  -Ê iÌÌÌ Î£Ç\Ê£Îxq£În

>`ÜiÊ

]Êœˆ“>Ê]ÊՎ>ÅiÛÊ ]Ê
À“ÃÌÀœ˜}Ê]Ê>ÀLiÀÊ]Ê
«>ÜÛÊ-]Ê-ˆÌŽœÛÎÞÊ 6Ê­Óää£®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊivviVÌÃʜvÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÞÊÀiiÛ>˜ÌʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ãʜ˜Ê/ʏޓ‡ «…œVÞÌiÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ÊivviV̜ÀÊv՘V̈œ˜Ã°ÊÊ““Õ˜œ £ÈÇ\ÊÈ£{äqÈ£{™ À>՘Ê, ]Ê>˜âi˜Ê]Ê-˜Þ`iÀÊ-
]Ê i܅ˆÀÃÌÊ7Ê­Óää£®Ê œ“«>ÀˆÃœ˜ÊœvÊÌՓœÀÊ>˜`ʘœÀ‡

4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

ÓÇÊ

ÓnÊ Ó™Ê

ÎäÊ

ΣÊ

ÎÓÊ

ÎÎÊ Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ ÎnÊ

ΙÊ

“>Ê̈ÃÃÕiʜÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ê“i>ÃÕÀi“i˜ÌÃÊÕȘ}Ê"ÝÞˆÌiʜÀʓˆVÀœiiVÌÀœ`iÃʈ˜ÊÀœ`i˜Ìð
“ÊÊ*…ÞȜÊi>ÀÌÊ ˆÀVÊ*…ÞȜ Ónä\ÊÓxÎÎqÓx{{ >`ˆ˜ˆÊ
]Ê >ÀÀ>ÀœÊ]Ê-ˆÛiÃÌÀˆÊ-]Ê œVVˆÊ6Ê­£™™Ç®ÊÞ«œÝˆ>Ê>vviVÌÃÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ >˜`Ê«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊÀi뜘ÃiÃÊLÞʅՓ>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê“œ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÃ° Ê iÊ*…ÞȜ £ÇÎ\ ÎÎxqÎ{Ó >`ˆ˜ˆÊ
]Ê >ÀÀ>ÀœÊ Ê ­£™™™®Ê Þ«œÝˆ>Ê “œ`Տ>ÌiÃÊ VÞVˆ˜Ê >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê >˜` ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ«iÀˆ«…iÀ>Ê“œ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜° Ê iÊ*…ÞȜ £n£\Ê{{nq{x{ Àˆi}iÀÊ 
]Ê >˜`Èi`iÊ  ]Ê >ÜÀi˜ViÊ
Ê ­£™™È®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ> ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ ivviVÌÃÊ œvÊ «…Þȇ œœ}ˆV>Ê >˜`Ê >̓œÃ«…iÀˆVÊ œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê œ˜Ê ˜œÀ“>Ê …Õ“>˜Ê «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ‡ ˜ÕVi>ÀÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ÊVÞ̜Žˆ˜iÊ>˜`ʈ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ê«Àœ`ÕV̈œ˜° ˜ÌÊÊ““Õ˜œ«…>À‡ “>VœÊ£n\Êx{xqxxÓ  >Žˆ˜œÊ 9]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê ]Ê Ži`>Ê ]Ê "…˜Õ“>Ê ]Ê 9>“>ÕV…ˆÊ ]Ê 9>LiÊ 9]Ê *œiˆ˜}iÀÊ ] "Ž>`>Ê9]ÊœÀˆ“œÌœÊ ]Ê/>˜>Ž>ÊÊ­ÓääήÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊÀi}Տ>ÌiÃÊÃÕÀۈÛ> œvÊ>˜Ìˆ}i˜ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ÀˆÛi˜Ê/ÊViÃ° Ê““Õ˜œ £Ç£\ÊÈxÎ{qÈx{ä >LiÀÊ/]Ê âˆÕÀ>Ê,]Ê/Àˆ«“>V…iÀÊ,]Ê ÕÀ“iÃÌiÀÊ,]Ê ÕÌÌ}iÀiˆÌÊÊ­Óääx®ÊÞ«œÝˆ>ʈ˜`ÕV‡ ˆLiÊv>V̜ÀÊ­®Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜œ}Þ\ÊœÜÊ"ÓtÊ-iiÊ܅>ÌÊÊV>˜Ê`œt
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃÊÈ{\ ™Ç£q™nä >âÕÀiÊ ]Ê À>…ˆ“ˆ‡œÀ˜Ê ]Ê iÀÌ>Ê
]Ê i˜ˆâÀˆÊ ]Ê ˆÌœ˜Ê,]Ê >Þ>˜Ê]ʈ˜œÕÛiÃ
]Ê iÀÀ>Ê ]Ê*œÕÞÃÃi}ÕÀÊÊ­Óää{®Ê‡£\Ê>ÃÌiÀÊ>˜`ÊVœ““>˜`iÀʜvÊ̅iʅޫœÝˆVÊܜÀ`°
Ê «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê >««Àœ>V…Ê ÌœÊ ˆÌÃÊ Ài}Տ>̈œ˜Ê LÞÊ Ãˆ,
𠈜V…i“Ê *…>À“>VœÊ  Èn\ ™Ç£q™nä À>…ˆ“ˆ‡œÀ˜Ê ]Ê>âÕÀiÊ ]Ê*œÕÞÃÃi}ÕÀÊÊ­Óääx®Ê-ˆ}˜>ˆ˜} ۈ>Ê̅iʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLi v>V̜À‡£>«…>ÊÀiµÕˆÀiÃʓՏ̈«iÊ«œÃÌÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê“œ`ˆvˆV>̈œ˜Ã°Ê iÊ-ˆ}˜> £Ç\Ê£q™ >ˆœÊ*]Ê"Ž>“œÌœÊ]Ê"½ Àˆi˜Ê-]Ê >ÀÀiÀœÊ*]Ê>Žˆ˜œÊ9]Ê/>˜>Ž>Ê]Ê*œiˆ˜}iÀÊÊ­£™™n® -ˆ}˜>Ê ÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê …Þ«œÝˆVÊ ViÃ\Ê ˜`ÕVˆLiÊ ˜ÕVi>ÀÊ ÌÀ>˜ÃœV>̈œ˜Ê >˜`Ê ÀiVÀՈ̓i˜Ì œvÊ Ì…iÊ *É«ÎääÊ Vœ>V̈Û>̜ÀÊ LÞÊ Ì…iÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£>«…>°  "Ê  £Ç\ ÈxÇÎqÈxnÈ

«ÃÌiˆ˜Ê
]ʏi>`iÊ]ÊV iˆÊ
]Êi܈ÌܘÊ-]Ê"½,œÕÀŽiÊ]ÊœiÊ ,]ÊՎ…iÀˆ ]Ê iÌâi˜Ê ]Ê 7ˆÃœ˜Ê ]Ê …>˜`>Ê
Ê iÌÊ >Ê ­Óä䣮 °Ê ii}>˜ÃÊ ‡™Ê >˜`Ê “>““>ˆ>˜ …œ“œœ}ÃÊ `ivˆ˜iÊ >Ê v>“ˆÞÊ œvÊ `ˆœÝÞ}i˜>ÃiÃÊ Ì…>ÌÊ Ài}Տ>ÌiÊ Ê LÞÊ «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°

iÊ£äÇ\Ê{Îqx{  >ÃÜ˜Ê ]Ê7ˆ>“Ê ]Ê>ÝÜiÊ*]Ê*Õ}…Ê 7]Ê,>ÌVˆvviÊ*Ê­Óä䣮ʘ`i«i˜`i˜ÌÊv՘V̈œ˜ œvÊÌܜÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜Ê`œ“>ˆ˜Ãʈ˜Ê…Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡>«…>ÊV…>ˆ˜ÃÊ>V̈Û>Ìi`ÊLÞÊ«ÀœÞ …Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°  "Ê Óä\Êx£™ÇqxÓäÈ >ÃÜ˜Ê ]Ê,>ÌVˆvviÊ*Ê­ÓääήÊÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃʈ˜Ê̅iÊLˆœœ}ˆV> Ài뜘ÃiÊ̜ʈ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊ"Ó iÛiÃ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££È\ÊÎä{£qÎä{™ >˜`œÊ ]ÊœÀ“>˜Ê]Ê7…ˆÌi>ÜÊ]Ê*iiÌÊ Ê­ÓääήÊ"ÝÞ}i˜‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃÊLÞÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê>ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>̈œ˜°Ê ÕÀÊÊ ˆœV…i“ ÓÇä\Ê Çn£qǙä >ÀÝÃi˜Ê]Ê-Ìi˜}iÊ*]Ê œi}iÊ]ÊiˆŽŽˆ˜i˜Ê*]ÊœŽˆi…ÌœÊ/]Ê7>}˜iÀÊ/]ÊiŽ“>˜˜Ê7]Ê>>Ž‡ Žœ>Ê*]ÊiÌâi˜Ê Ê­Óää{®ÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡£Ê­‡£®Ê«Àœ“œÌiÃʈÌÃÊ`i}À>`>̈œ˜Ê LÞʈ˜`ÕV̈œ˜Êœvʇ>«…>‡«ÀœÞ‡{‡…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃ°Ê ˆœV…i“Ê În£\ÊÇÈ£qÇÈÇ



%WA0ALEOLOGAND-OHAMMED!LI!KHAVANI L L D H D L KH

{äÊ
««i…œvvÊ,]Ê/ˆ>˜Ê9]Ê,>Û>Ê,,]Ê/ÕÀiÞÊ]Ê>ÀÀˆÃÊ
]Ê*Õ}…Ê 7]Ê,>ÌVˆvviÊ*]ʏi>`iÊ Ê­Óää{®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>Êv՘V̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ«ÀœÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃÊ* £]Ê* Ó]Ê>˜`Ê* Îʈ˜Ê ̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓǙ\ÊÎn{xnqÎn{Èx {£Ê
«ÀiˆŽœÛ>Ê"]Ê …>˜`À>“œÕˆÊ6]Ê7œœ`Ê]Ê6>ÃÃiˆÊ,]Ê,ˆÃÃÊ]Ê>À>˜V…ˆiÊ]ʈ˜i…>˜ 7]Ê >ÀÀiÌÌÊ  Ê ­Óää{®Ê ,i}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ê «ÀœÞÊ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃÊ LÞÊ …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀðÊÊ iÊ ˆœV…i“ ™Ó\Ê{™£qxä£ {ÓÊ iÀÀ>Ê ]Ê i˜ˆâÀˆÊ ]Ê ˆ˜œÕÛiÃÊ
]Ê 6œ“>ÌÊ 6]Ê ,œÕÝÊ ]Ê *œÕÞÃÃi}ÕÀÊ Ê ­ÓääÎ®Ê Ê «ÀœÞ‡ …Þ`ÀœÝޏ>ÃiÊÓʈÃÊ̅iʎiÞʜÝÞ}i˜ÊÃi˜ÃœÀÊÃiÌ̈˜}ʏœÜÊÃÌi>`އÃÌ>ÌiʏiÛiÃʜvʇ£>«…>ʈ˜Ê ˜œÀ“œÝˆ>°Ê  "Ê ÓÓ\Ê{änÓq{ä™ä {ÎÊ -i“i˜â>ÊÊ­ÓääήÊ/>À}ï˜}ʇ£ÊvœÀÊV>˜ViÀÊ̅iÀ>«Þ°Ê >ÌÊ,iÛÊ >˜ViÀ Î\ÊÇÓ£qÇÎÓ {{Ê ˆÀœÌ>Ê]Ê-i“i˜â>ÊÊ­Óääx®Ê,i}Տ>̈œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£ÊLÞÊ«ÀœÞÊ>˜`Ê >ë>À>}ˆ˜ÞÊ…Þ`ÀœÝޏ>ÃiÃ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ ÎÎn\ÊÈ£äqÈ£È {xÊ ˆÌV…œ˜Ê ]Ê7œ˜}Ê]Ê>Ê]Ê,ii`Ê]ÊÞÌ̏iÊ ]Ê ‡>L>>ÜÞÊÊ­ÓääÓ®ÊÞ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÃÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜Àʣʭ 8 £Ó®Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {È\ÊÓxnÇqÓx™Ç {ÈÊ œ>˜`iÀÊ
*]Ê œÀŽiÊ*]ÊÀii“œ˜ÌÊ
]Êi܈ÃÊ

Ê­Óää£®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡ ˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÌ>À}i̇ ˆ˜}ʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ}i˜iÃÊ̜Ê̅iʈ˜v>“i`ʍœˆ˜Ì°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£x{äq£x{{ {ÇÊ ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê-ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê>ÌiâœÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê*>«>âœ}œÕÊ ]Ê>ÌÌiÀÊ ÊiÌÊ >Ê­ÓääήÊ1«Ài}Տ>Ìi`ʅޫœÝˆ>ʈ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡£>«…>Ê>˜`ʇÓ>«…>Ê«>̅Ü>Þʈ˜ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ x\Ê,£™ÎqÓä£ {nÊ *iÌiÀÃÊ ]ÊœÀÀˆÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,]Êi܈ÃÊ

]Ê7ˆ˜ÀœÜÊ6,Ê­Óää{®Ê/…iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜Êv>V̜ÀÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>Ê>˜`Ê ÌÇ£ÊVœœV>ˆâiʈ˜Ê̅iʅޫœÝˆVÊÃޘœÛˆ‡ Փʜvʈ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃʈ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Êә£qÓ™È {™Ê œˆ“>Ê ]Ê ÕÊ ]Ê œ“ÕÀ>Ê -]Ê >`ÜiÊ

]Ê œL>Ì>Ê /]Ê >À“iˆiÌÊ *]Ê -i“i˜â>Ê ]Ê -ˆÌŽœÛÎÞÊ 6Ê ­ÓääÓ®Ê
L˜œÀ“>Ê Ê Þ“«…œVÞÌiÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ >˜`Ê >Õ̜ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ ˆ˜Ê …Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ʇ`ivˆVˆi˜ÌÊV…ˆ“iÀˆVʓˆVi°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
™™\Ê Ó£ÇäqÓ£Ç{ xäÊ >Ž>“ÕÀ>Ê]Ê>Žˆ˜œÊ9]Ê"Ž>“œÌœÊ]Ê*œiˆ˜}iÀÊ]Ê"…˜Õ“>Ê]ÊœÀˆ“œÌœÊ ]Ê/>˜>Ž>Ê Ê­Óääx®Ê/ ,Êi˜}>}i“i˜Ìʈ˜VÀi>ÃiÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜À‡£Ê>«…>Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÃޘ̅iÈÃÊ Ûˆ> À>«>“ÞVˆ˜‡Ãi˜ÃˆÌˆÛiÊ«>̅Ü>ÞÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ãʈ˜Ê…Õ“>˜Ê«iÀˆ«…iÀ>Ê/ÊViÃ°Ê Ê““Õ˜œ £Ç{\ÊÇx™ÓqÇx™™ x£Ê iՓ>˜˜Ê
]Ê 9>˜}Ê ]Ê ˆÕÊ *]Ê œÃi«…Ê -]Ê œ…˜Ãœ˜Ê ,-]Ê >>ÃiÊ 6]Ê Àii`“>˜Ê ] /ÕÀŽ>Ê
Ê­Óääx®ÊÞ«œÝˆ>ʈ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£Ê>«…>ÊÀi}Տ>ÌiÃÊ/ÊViÊÀiVi«ÌœÀÊÈ}˜>ÊÌÀ>˜Ã‡ `ÕV̈œ˜°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£äÓ\Ê£ÇäÇ£q£ÇäÇÈ xÓÊ
ÕiÀL>V…Ê ,]Ê -ˆ`ŽÞÊ 9
Ê ­£™Ç™®Ê >ÌÕÀiÊ œvÊ Ì…iÊ Ã̈“ՏÕÃÊ i>`ˆ˜}Ê ÌœÊ Þ“«…œVÞÌi‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ““Õ˜œ £ÓÎ\ÊÇx£qÇx{ xÎÊ œÕÌœ˜Ê -]Ê i`iÀÊ ,]Ê …>À˜ˆ`…>ÀŽ>Ê 6,]Ê >À`ˆ˜‡9œÕ˜}Ê ]Ê >ˆ˜Ê ,]Ê ÀˆÃVœiÊ Ê ­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ …Õ* ‡-  Ê “œ`iÊ œvÊ …Õ“>˜Ê ÌÀ>˜Ã«>˜ÌÊ ÀiiV̈œ˜°Ê /À>˜Ã‡ «>˜Ì>̈œ˜ ÈÇ\Ê£ÈÓÈq£ÈΣ x{Ê Àii“>˜Ê,]Ê-V…˜iVŽÊ8]Ê>}˜œ˜Ê]Ê œÀiÃÃÊ ]Ê-œŽiÀÊ-]Ê ˆŽ˜i>`Ê]Ê*iœ«iÃÊ ]Ê >}ÃLÀÕ˜Ê Ê ­£™™x®Ê *iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê /Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ >˜`Ê Þ“«…œVÞÌiÃÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê



4HELYMPHOCYTEININFLAMMATORYANGIOGENESIS H L H FL

xxÊ

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ

x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

…Õ“>˜ÊV>˜ViÀÃÊiÝ«ÀiÃÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À\Ê
Ê«œÌi˜Ìˆ>ÊÀœiÊvœÀÊ/ÊViÃ ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð >˜ViÀÊ,iÃÊxx\Ê{£{äq{£{x *>iœœ}Ê ]Ê 9œÕ˜}Ê -]Ê -Ì>ÀŽÊ
]Ê V œÃŽiÞÊ ,6]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , Ê ­£™™n® œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À >«…>Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{£\Ê£Óxnq£ÓÈx >ˆ˜Ê
]ʈÀˆ>Žˆ`ˆÃÊ-]Ê Ài˜˜>˜Ê]Ê->˜`ˆÃœ˜Ê
]Ê*>iœœ}Ê ]Ê >˜V…>…>ÊÊ­ÓääÈ®Ê/>À}ï˜} À…iՓ>̜ˆ`ÊÌi˜œÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ܈̅ÊVÞ̜Žˆ˜iʈ˜…ˆLˆÌœÀ𠏈˜Ê"À̅œ«Ê,i>ÌÊ,ià {{È\ÊÓÈnqÓÇÇ ˆÕÊ*]Ê iՓ>˜˜Ê
]Ê i˜Ãˆ˜}iÀÊ-]Êœ…˜Ãœ˜Ê,-]Ê/ÕÀŽ>Ê
]Ê>>ÃiÊ6Ê­Óää{®Ê6…… }i˜iÊ `iïœ˜Ê ˆ˜`ÕViÃÊ ˆv‡£q“i`ˆ>Ìi`Ê ViÊ `i>Ì…Ê ˆ˜Ê ̅ޓœVÞÌið œÊ iÊ ˆœÊ  Ó{\ ™äÎnq™ä{Ç œÀÊ]Ê+Ո˜Ì>˜>Ê]Ê œ…i˜Ê,Ê­Óää{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈLj˜v>““>̈œ˜ÊVÀœÃÇÌ>Ž\Ê6>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀʈÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>V̈Û>Ìi`Ê/ÊViÃÊ>˜`ʈ˜`ÕViÃÊ/…£Ê«œ>Àˆâ>̈œ˜° Ê““Õ˜œ £ÇÓ\Ê{È£nq{ÈÓÎ ˆÀˆ>Žˆ`ˆÃÊ-]Ê
˜`Ài>ŽœÃÊ ]Êœ˜>VœÊ ]ÊœÝÜiÊ ]Êi`“>˜˜Ê]Ê*>iœœ}Ê Ê­ÓääήÊ6  iÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜Ê“>VÀœ«…>}iÃʈÃÊ ‡Ž>««> ‡`i«i˜`i˜Ì\Ê-ÌÕ`ˆiÃÊÕȘ}Ê>`i˜œÛˆÀÕÃià iÝ«ÀiÃȘ}Ê Ì…iÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ‡Ž>««> Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Ž>««> >«…>Ê >˜`Ê >Ê Žˆ˜>Ãi‡`iviV̈Ûi vœÀ“ÊœvÊ̅iÊŽ>««> ʎˆ˜>ÃiÊÓ° Ê iÊ-VˆÊ££È\ÊÈÈxqÈÇ{ iÌiÀÊ]Ê,iˆ˜`iÀÃÊ ]Ê-…œÊ]Ê*>Ê-]Êii…>˜Ê ]Ê i˜Ìœ˜Ê ]ÊՎ…œ«>`…Þ>ÞÊ ]Ê ÀˆÃ‡ VœiÊ Ê­Óäää®Êˆ}>̈œ˜ÊœvÊ {äʈ˜`ÕViÃÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅ v>V̜ÀÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`ʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`Ê«Àœ“œÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜Êۈۜ°Ê œœ`ʙÈ\ ` Înä£qÎnän

…œÊ -]Ê …œÊ]ʈ˜Ê-9]ʈ“Ê71]ʈ˜Ê ]ÊiiÊ--]Ê*>ÀŽÊ-]Ê …œiÊ]ʈ“Ê9Ê­Óäää®

{äÊi˜}>}i“i˜Ìʜ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÃÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…i‡ ˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À° Ê““Õ˜œ £È{\ÊxäxxqxäÈ£ Õ`ܘÊ

]ʈÕÊ]Ê …ˆ>˜}Ê]Ê"ÌÌiÀ˜iÃÃÊ ]Êœœ“ˆÃÊ ]Ê>«iÀÊ]ʈ>VVˆ>Ê
]Ê
LÀ>‡ …>“Ê,/Ê­ÓääÓ®Ê,i}Տ>̈œ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`Êv՘V̈œ˜ LÞÊ̅iʓ>““>ˆ>˜ÊÌ>À}iÌʜvÊÀ>«>“ÞVˆ˜° œÊ iÊ ˆœÊÓÓ\ÊÇää{qÇä£{  iÀ˜>À`ˆÊ,]ÊÕiÀ˜>…Ê]ʈ˜Ê ]ÊÀˆÃi˜`ˆÊ-]Ê
ˆ“œ˜ÌˆÊ
]Ê/iÀÕÞ>‡i`ÃÌiˆ˜Ê]Ê œÀ`œ˜‡ >À`œ

]Ê -ˆ“œ˜Ê  ]Ê ,>vˆˆÊ -]Ê *>˜`œvˆÊ **Ê ­ÓääÈ®Ê *Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ ‡£>«…>Ê ÌÀ>˜Ã>̈œ˜Ê >˜` ˜iœ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̅ÀœÕ}…ÊÀi«ÀiÃȜ˜Êœvʓ/",°Ê >ÌÕÀiÊ{{Ó\ÊÇǙqÇnx

iÀ>`ˆ˜ˆÊ ]Ê ՏŽ>À˜ˆÊ
,]Ê >>}…>˜Ê ]Ê /i««iÀÊ "]Ê >Ã̈`>ÃÊ ]Ê iˆ˜“>˜Ê  ]

>«>Ê]Ê>ˆ>˜œÊ, ]Êiۈ˜iÊ*]ÊÕÀ̘iÀÊ Ê­Óää{®Ê*Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÊÌÀ>vvˆVŽˆ˜}ʈÃÊÀi}Շ >Ìi`ÊLÞʅޫœÝˆVÊ}À>`ˆi˜ÌÃÊ̅ÀœÕ}…ʇ£Êˆ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ- ‡£° >ÌÊi`Ê£ä\ÊnxnqnÈ{ ` >˜ŽˆÊ/]Ê>Þ>ň`>Ê]Ê ‡>L>>ÜÞÊ-]Ê-ÕܘÊ-]Ê-…ˆÊ]ʈÀÃV…ˆVŽÊ]Ê9>ÛÕâÊ-]ʈ«ÃŽÞ * Ê­Óäää®Ê-ÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£‡ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ{ʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ«>ÞÊ> Vi˜ÌÀ>ÊÀœiʈ˜Ê {³Ê/ÊViÊ>VVՓՏ>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊÃޘœÛˆÕ“° Ê““Õ˜œ £Èx\ÊÈx™äqÈx™n



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS 0ATRICK!UGUSTE &RANÎOIS6INCENTT 'IULIO'ABBIANI AND!LEXIS$ESMOULIÒRE 

).3%2- 5 "ORDEAUX &RANCE5NIVERSITY6ICTOR3EGALEN"ORDEAUX "ORDEAUX &RANCE#ENTRE(OSPITALIER5NIVERSITAIRE $EPARTMENTOF0HYSIOLOGY ,IMOGES &RANCE #ENTRE-ÏDICAL5NIVERSITAIRE $EPARTMENTOF0ATHOLOGYAND )MMUNOLOGY 'ENEVA 3WITZERLAND 5NIVERSITYOF,IMOGES &ACULTYOF0HARMACY $EPARTMENTOF0HYSIOLOGY ,IMOGES &RANCE

7OUNDREPAIR'RANULATIONTISSUEFORMATIONANDANGIOGENESIS œÀ“>Ê ܜ՘`Ê …i>ˆ˜}Ê ˆ˜VÕ`iÃÊ >Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ œÛiÀ>««ˆ˜}Ê «…>ÃiðÊ
vÌiÀÊ ˆ˜ÕÀÞ] ̅iÀiʈÃÊ>˜Êi>ÀÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊÃÌi«ÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞʅ>i“œÀÀ…>}iÊ>˜`ÊVœÌ̈˜}°Ê
ÌÊ Ì…ˆÃÊ Ìˆ“i]Ê Ì…iÊ ÜœÕ˜`Ê …>ÃÊ >Ê «ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê ÃiÀՓ‡`iÀˆÛi`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝ]Ê Ü…ˆV…Ê ÃiÀÛiÃÊ̜ÊÃi>Ê̅iÊܜ՘`ÊÌi“«œÀ>ÀˆÞÊ>˜`Ê>œÜÃÊ̅iʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊViÃÊ̅>ÌÊV>ÀÀÞʜÕÌ Ì…iÊÀi«>ˆÀÊ«ÀœViÃðʘÊ̅iʘiÝÌÊ«…>Ãi]ÊVœ˜ÃˆÃ̈˜}ʜvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜Ì]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Û>`iÊ̅iÊܜ՘`Ê>˜`ÊVœ““i˜ViÊÀi«>Vˆ˜}Ê̅iÊ«ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê“>ÌÀˆÝÊ܈̅ >ʓœÀiʓ>ÌÕÀiÊܜ՘`ʓ>ÌÀˆÝ°Ê/…iÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊi>ÀÞÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ «…>ÃiÊ ÀiÃi“LiÊ ˆ““>ÌÕÀiÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÜˆÌ…Ê >Ê …ˆ}…ÞÊ Ãޘ̅ïVÊ >««i>À>˜Vi° œÜiÛiÀ]Ê >ÃÊ Ì…iÊ }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ «…>ÃiÊ «ÀœVii`Ã]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÃÌ>ÀÌÊ Ã…œÜˆ˜}Ê >Ê ˜iÜÊ «…i˜œÌÞ«iÊ ÜˆÌ…Ê «Àœ“ˆ˜i˜ÌÊ Vœ˜ÌÀ>V̈iÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ Ài«ÀiÃi˜Ìi`Ê LÞÊ “ˆVÀœvˆ>‡ “i˜ÌÊL՘`iÃʜÀÊÃÌÀiÃÃÊvˆLÀiÃÆÊ̅iÃiÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊiÝ«ÀiÃÃÊVœ˜ÌÀ>V̈iÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊÌÞ«ˆV>ÊœvÊ Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ]Ê«>À̈VՏ>ÀÞʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ]ÊÃÕV…Ê>Ã α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ>V̈˜ÊQ£R°Ê,iVi˜ÌÞ]ʈÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊˆÃʏ>À}iÞÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ vœÀViÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ Ì…iÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ LœÌ…Ê ˆ˜Ê ۈÌÀœÊ >˜` ˆ˜Ê ۈۜ°Ê ޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊˆÃÊ>ÊVœ“«iÝÊ«ÀœViÃÃ]ÊÀi}Տ>Ìi`ÊLÞÊ>Ìʏi>ÃÌʜ˜iÊVÞ̜‡ Žˆ˜iÊQÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­/®‡β £RÊQÓR]Ê>˜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊVœ“«œ˜i˜ÌÊ ­vˆLÀœ˜iV̈˜Ê ‡
®ÊQÎRÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvʓiV…>˜ˆV>ÊÌi˜Ãˆœ˜ÊQ{RÊ­vœÀÊÀiۈiÜ]Ê ÃiiÊQxR®°Ê>Ã̏Þ]ʈ˜Ê̅iÊÀi܏Ṏœ˜Ê«…>Ãiʜvʅi>ˆ˜}]Ê̅iÀiʈÃÊVœ˜Ãˆ`iÀ>LiʏœÃÃʜvÊVi‡ Õ>ÀˆÌÞÊiÃÃi˜Ìˆ>ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê>«œ«ÌœÃˆÃʜvÊÃiÛiÀ>ÊViÊÌÞ«iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌà QÈR°Ê/…iÊÈ}˜>ÃÊvœÀÊ̅ˆÃÊViÊ`i>̅Ê>ÀiÊ՘Ž˜œÜ˜°Ê œ˜ÛiÀÃiÞ]ʈ˜>««Àœ«Àˆ>ÌiÊ`i>ÞʜvÊ >«œ«ÌœÃˆÃ]Ê>˜`Ê̅ÕÃʈ˜VÀi>Ãi`ÊÃÕÀۈÛ>ÊœvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iʅi>ˆ˜}Ê«ÀœViÃÃ] “>ÞÊLiÊ>Êv>V̜ÀÊ̅>Ìʏi>`ÃÊ̜ÊiÝViÃÈÛiÊÃV>ÀÀˆ˜}°Ê/…ˆÃʏ>ÌÌiÀÊ«Àœ«œÃˆÌˆœ˜]ʅœÜiÛiÀ] >VŽÃÊ Vœ˜VÕÈÛiÊ iۈ`i˜ViÊ ÌœÊ `>Ìi°Ê ˜Ê …Þ«iÀÌÀœ«…ˆVÊ ÃV>ÀÃ]Ê α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜‡ «œÃˆÌˆÛiʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>ÀiÊVœ““œ˜ÞÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê˜œ`ՏiÃÊQÇR°Ê,iVi˜ÌÞ]Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ê Ài뜘ÃiÃÊ ÌœÊ >«œ«ÌœÌˆVÊ ˆ˜`ÕV̜ÀÃÊ ÜiÀiÊ œLÃiÀÛi`Ê LiÌÜii˜Ê ˜œÀ“>Ê Έ˜Ê ܜ՘`Ê >˜`Ê …Þ«iÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>ÀʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃ]ÊVœ˜vˆÀ“ˆ˜}Ê̅iʅޫœÌ…iÈÃʜvÊ`iviVÌÃʈ˜Ê>«œ«ÌœÃˆÃ

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

>˜`Ê}ÀœÜ̅Ê`ÕÀˆ˜}Ê«>̅œœ}ˆV>ÊÃV>ÀÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ“«i`ˆ˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆÃ>««i>À‡ >˜ViÊQnR°Ê ÕÀˆ˜}Ê̅iʏ>ÃÌÊ{äÊÞi>ÀÃÊ̅iÊVœ˜Vi«ÌʜvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊVœ˜ÌÀ>V̈œ˜Ê…>à Lii˜ÊV>Àˆvˆi`ʈ˜Ê“>˜ÞÊ>ëiVÌðÊÕÀ̅iÀÊܜÀŽÊœ˜Ê̅iÊLˆœœ}ÞʜvÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌ ÜˆÊ `ivˆ˜ˆÌˆÛiÞÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ Ì…iÊ Õ˜`iÀÃÌ>˜`ˆ˜}Ê >˜`Ê Ì…iÊ Vœ˜ÌÀœÊ œvÊ ˜œÀ“>Ê >˜`Ê «>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊÀi“œ`iˆ˜}°

4HEMYOFIBROBLASTDIFFERENTIATION ޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ i݅ˆLˆÌÊ >Ê «…i˜œÌÞ«iÊ ˆ˜ÌiÀ“i`ˆ>ÌiÊ LiÌÜii˜Ê ̅>ÌÊ œvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ >˜`Ê Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ ViÃÊ ­ˆ}°Ê £®°Ê ˜Ê }i˜iÀ>]Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ >ÀiÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜Ê «œÃˆÌˆÛiÊ LÕÌÊ >ÀiÊ `iӈ˜Ê ˜i}>̈ÛiÊ iÝVi«ÌÊ ˆ˜Ê ܓiÊ «>̅œœ}ˆV>Ê ÈÌÕ>̈œ˜ÃÊ Q£R° ޜvˆLÀœL>ÃÌÃʓ>ÞÊ>ÃœÊ«>ÃÃÊ̅ÀœÕ}…Ê>˜Êi>ÀÞÊ«…>ÃiÊ܅iÀiÊ̅iÞʅ>ÛiÊ«Àœ“ˆ˜i˜ÌÊ “ˆVÀœvˆ>“i˜ÌÊL՘`iÃÊLÕÌʅ>ÛiʘœÌÊÞiÌÊ>VµÕˆÀi`Êα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê ­«ÀœÌœ‡“ÞœvˆLÀœL>ÃÌ]ʈ}°Ê£®°ÊÌʅ>ÃÊLii˜Ê…Þ«œÌ…iÈÃi`Ê̅>ÌʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜‡ ̈>̈œ˜Ê`i«i˜`Ãʜ˜ÊiÝ«œÃÕÀiÊ̜Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ>˜`ʜ̅iÀÊi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì>Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê >ÃʓiV…>˜ˆV>ÊÃÌÀiÃÃÊ>˜`ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝʓœiVՏiÃÊQ{]ÊxR°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>Ãœ i݅ˆLˆÌÊ}>«ÊÕ˜V̈œ˜ÃÊ̅>Ìʈ˜ÌiÀVœ˜˜iVÌÊ̅i“Ê>˜`ʅ>ÛiÊëiVˆ>ˆÃi`ÊVœ˜˜iV̈œ˜ÃÊ̜Ê̅i iÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]ÊÌiÀ“i`Ê̅iÊvˆLÀœ˜iÝÕÃ]Ê܅ˆV…Ê>ÃÃÕÀiÃÊ̅iÊVœ˜Ìˆ˜ÕˆÌÞÊLiÌÜii˜Ê ˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀʓˆVÀœvˆ>“i˜ÌÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ>˜`Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ° /…iʓœÃÌʈ“«œÀÌ>˜ÌÊÀi}Տ>̜ÀʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«iʈÃÊ/‡β £ÊQÓR°ÊÀ>˜Õ‡ œVÞÌiʓ>VÀœ«…>}iÊVœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜}Êv>V̜ÀÊ­‡ -®Ê…>ÃÊ>ÃœÊLii˜ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê̜ ˆ˜VÀi>ÃiÊ̅iʘՓLiÀʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜ÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ̈ÃÃÕi°ÊœÜiÛiÀ]ʈÌʈÃʏˆŽiÞ ̅>ÌÊȘViʇ -ÊŜÜÃʘœÊ`ˆÀiVÌÊivviVÌʜ˜ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜ÊۈÌÀœ]ʈÌà ˆ˜ÊۈۜÊivviVÌÃÊ >Àiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÊÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ>˜`Ê>V̈Û>̈œ˜ÆÊ̅iÃiÊViÃʈ˜ÊÌÕÀ˜Ê«Àœ`ÕViÊ /‡β Ê̅ÕÃʈ˜ˆÌˆ>̈˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜°Ê"̅iÀÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ̅>ÌÊ>Ài “ˆÌœ}i˜ˆVÊvœÀÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>««i>ÀÊ̜ʅ>ÛiʘœÊ`ˆÀiVÌÊivviVÌʜ˜ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜]Êi°}°Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®Ê>˜`ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ}ÀœÜÌ…Ê v>V̜À]Ê܅ˆV…ÊÃ̈“Տ>ÌiÊvˆLÀœL>ÃÌÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊLÕÌÊ`œÊ˜œÌÊ>««i>ÀÊ̜ʈ˜`ÕViʓޜvˆ‡ LÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊQ™R®°
ÃÊ “i˜Ìˆœ˜i`Ê >LœÛi]Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ …>ÛiÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ ÜˆÌ…Ê Ì…i iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Ì…ÀœÕ}…Ê vˆLÀœ˜iÝÕÃÊ >ÌÌ>V…“i˜ÌÃ°Ê >ÀÞÊ ˆ˜Ê “œÃÌÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ài«>ˆÀÊ «…i˜œ“i˜>Ê Ì…iÀiÊ ˆÃÊ >Ê «ÀœÛˆÃˆœ˜>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Vœ“«œÃi`Ê >À}iÞÊ œvÊ vˆLÀˆ˜Ê >˜`ÊvˆLÀœ˜iV̈˜Ê̜Ê܅ˆV…ÊViÃÊ>`…iÀi°ÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iÊ ‡
ÊÃiµÕi˜ViÊ œvÊViÕ>ÀÊvˆLÀœ˜iV̈˜ÊˆÃÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«iÊQÎR° ,iVi˜ÌÞ]ʘiÜÊ«œÃÈLiʓi`ˆ>̜ÀÃʜvÊvˆLÀœL>ÃÌÊ̜ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê…>ÛiÊ Lii˜ÊÀi«œÀÌi`ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅Àœ“Lˆ˜]Ê>V̈˜}Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ«ÀœÌi>Ãi‡>V̈Û>Ìi`ÊÀiVi«ÌœÀ‡£]Ê >˜`Êi˜`œÌ…iˆ˜‡£ÊQ£ä]Ê££R°
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ v>V̜ÀÃÊ Ì…>ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Ê …>ÛiÊ >ÃœÊ Lii˜Ê ˆ`i˜Ìˆvˆi`°Ê ˜Ê VՏÌÕÀi`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê ˆ˜ÌiÀviÀœ˜‡γ `iVÀi>ÃiÃ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊvˆLÀœL>ÃÌÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜°Ê"̅iÀÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊŜܘÊ̅>Ìʈ˜ÌiÀ‡ viÀœ˜‡γ V>˜Êˆ˜…ˆLˆÌʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊiÝ«ÀiÃȜ˜ ˆ˜Êۈۜʈ˜ÊLœÌ…Ê Õ«ÕÞÌÀi˜½ÃÊVœ˜ÌÀ>V‡



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE 3CHEMATICILLUSTRATIONSHOWINGTHEEVOLUTIONOFTHEMYO FIBROBLASTPHENOTYPE 4HEMYOFIBROBLASTICMODULATIONOFFIBROBLASTICCELLSBEGINSWITHTHEAPPEARANCEOFTHEPROTO MYOFIBROBLAST WHOSESTRESSFIBRESCONTAINONLYβ ANDγ CYTOPLASMICACTINSANDEVOLVES BUT NOT NECESSARILY ALWAYS INTO THE APPEARANCE OF THE DIFFERENTIATED MYOFIBROBLAST THE MOST COMMONVARIANTOFTHISCELL WITHSTRESSFIBRESCONTAININGα SMOOTHMUSCLEACTIN)NFLAMMA TORYCELLSANDENDOTHELIALCELLSSECRETEMEDIATORSABLETOMODIFYMYO FIBROBLASTPHENOTYPE

ÌÕÀiÊ>˜`ʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>ÀðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê̅iÊ«Ài}˜>˜VÞʅœÀ“œ˜iÊÀi>݈˜Ê…>ÃÊLii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ `œÜ˜‡Ài}Տ>ÌiÊ Vœ>}i˜Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê Vœ˜ÌÀ>V̈ˆÌÞÊ ˆ˜Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê ÃÕ}‡ }iÃ̈˜}Ê Ì…>ÌÊ Ài>݈˜Ê “>ÞÊ LiÊ >LiÊ ÌœÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ Ì…iÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ «…i˜œÌÞ«iÊ Q£Ó]Ê £ÎR°Ê >Ã̏Þ]Ê Ü…ˆiÊ ˆÌÊ ˆÃÊ ÕÃÕ>Ê ÌœÊ œLÃiÀÛiÊ >LœÕÌÊ £ä¯Ê œvÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜‡«œÃˆÌˆÛiÊ ViÃÊ­“ÞœvˆLÀœL>ÃÌîʈ˜Ê>ʓœ˜œ>ÞiÀÊVՏÌÕÀiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊ`iÀ“ˆÃ]ʜ˜ÞÊviÜÊViÃ >ÀiÊ«œÃˆÌˆÛiÊ܅i˜Ê̅ˆÃʅiÌiÀœ}i˜iœÕÃʺvˆLÀœL>Ã̻ʫœ«Õ>̈œ˜ÊˆÃÊÃii`i`Ê܈̅ˆ˜Ê>ÊVœ‡ >}i˜Ê“>ÌÀˆÝ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê>ʘi}>̈ÛiÊÃiiV̈œ˜]Ê>˜`ɜÀÊ>˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʓޜvˆLÀœL>ÃÌ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]Ê `i«i˜`ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iÊ ÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}Ê Vœ>}i˜Ê “>ÌÀˆÝ°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê Ì…ˆÃ



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ivviVÌÊ Ãii“ÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ã«iVˆvˆVÊ Ãˆ˜ViÊ «>ÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ ºvˆLÀœL>ÃÌ»Ê «œ«Õ>̈œ˜Ê `iÀˆÛi`Ê vÀœ“ }ˆ˜}ˆÛ>Ê Vœ˜Ìˆ˜ÕiÊ ÌœÊ iÝ«ÀiÃÃ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜Ê ܅i˜Ê i“Li``i`Ê ÜˆÌ…ˆ˜Ê >Ê Î‡ Vœ>}i˜Ê“>ÌÀˆÝÊQ£{R°

-YOFIBROBLASTS ANGIOGENICFACTORS ANDTHESTROMAREACTION
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ̅iʓ>ˆ˜Ê“iV…>˜ˆÃ“ÊœvÊ̈ÃÃÕiÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]ÊvœœÜi`ÊLÞÊ Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>ÀÌiÀˆœ}i˜iÈðÊ
Ãʓi˜Ìˆœ˜i`Ê>LœÛi]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃÊvÀœ“Ê«Àii݈Ã̈˜}ʜ˜iðÊœÀiœÛiÀ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊLiÊiÝiÀÌi`Ê̅ÀœÕ}…Ê `ˆÃ̈˜VÌʓiV…>˜ˆÃ“Ã\ÊëÀœṎ˜}]ʈ˜ÌÕÃÃÕÃVi«Ìˆœ˜Ê>˜`ÊVœœ«Ìˆœ˜°Ê6>ÃVՏœ}i˜iÈÃʈÃÊ̅i vœÀ“>̈œ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊLÞÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÊViÃÊ­ * ®Ê˜>“i` >˜}ˆœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê̅iÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜÊ­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊQ£xR®°Ê˜Ê>ÀÌiÀˆœ}i˜iÈÃ] “ÕÀ>Ê ViÃ]Ê ˆ°i°Ê ӜœÌ…Ê “ÕÃViÊ ViÃÊ >˜`Ê «iÀˆVÞÌiÃÊ >ÀiÊ ÀiVÀՈÌi`Ê >œ˜}Ê Ì…iÊ ˜>ÃVi˜Ì Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ >˜`Ê Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ “ÕÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ÛiÃÃi°Ê
Ê ̅iÃiÊ “iV…>˜ˆÃ“à >ÀiÊVœ˜ÌÀœi`ÊLÞÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ>˜`ʜ̅iÀÊÃiVÀiÌi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ«ÀœÌi>ÃiÃÊ>˜` iÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜÀÊLÞÊVi‡ViÊˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ã°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ­>ÃÊÜiÊ >ÃÊ vˆLÀœL>ÃÌÃ®Ê «ÀiÃi˜ÌÊ ˆ˜Ê ܜ՘`ÃÊ >ÀiÊ >LiÊ ÌœÊ ÃiVÀiÌiÊ Ãœ“iÊ œvÊ Ì…iÃiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜Àà ­/>L°Ê£®ÆÊ̅iÞÊ>ÀiÊ>ÃœÊˆ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊÃޘ̅iÈÃʜvÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊVœ“«œ˜i˜ÌÃÊ >˜`ʜvÊ«ÀœÌiˆ˜Ãʈ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊÀi“œ`iˆ˜}Ê­/>L°ÊÓ®°
“œ˜}Ê Ì…iÃiÊ ÃiVÀiÌi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ã]Ê ÜiÊ vˆ˜`Ê >Ê ̅iÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê `iÛiœ«“i˜Ì>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ˆ°i°Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®‡
] >˜}ˆœ«œˆï˜Ê­
˜}®Ê£Ê>˜`ÊÓ]ÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®‡Ó]Ê* ]Ê/‡β ]Ê>˜` }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ŽiÀ>̈˜œVÞÌiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­®]Ê i«ˆ`iÀ“>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V‡ ̜ÀÊ ­ ®Ê >˜`Ê …i«>̜VÞÌiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­®°Ê /…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞÊ œvÊ Ì…iÃi >ÃÌÊv>V̜ÀÃʈÃ]Ê>Ìʏi>ÃÌÊ«>À̏Þ]ʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê6 ‡
Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê>˜`Ê ÃiVÀÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ÊÃÌÀœ“>ÊViÃÊQ£ÈR°Ê
˜œÌ…iÀÊ}ÀœÕ«ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÉÛ>ÃVՇ œ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈÃÊVœ“«œÃi`ʜvÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>à ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê ­®‡£β ]Ê œÀÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ÃÌÀœ“>Ê `iÀˆÛi`Ê v>V̜ÀÊ ­- ®‡£Ê ˆ“«ˆ‡ V>Ìi`ʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°Ê ÕÀˆ˜}ÊV>˜ViÀÊ>˜`ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®]Ê̅iÃiÊVÀˆÌˆV> v>V̜ÀÃÊ V>˜Ê ˆ˜ÌiÀ>VÌÊ ÜˆÌ…Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê ˆ˜`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÆÊ Ì…iÞÊ V>˜Ê >Ãœ ÀiVÀՈÌʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃÊÃiVÀï˜}ÊVœ˜Ûi˜Ìˆœ˜>Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ‡
Ê œÀÊ ‡ÓÊ Q£ÇR°Ê i«i˜`ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iÊ «>̅œœ}ˆV>Ê ÈÌÕ>̈œ˜]Ê ‡£nÊ iÝiÀÌÃÊ œ««œÃˆÌiÊ ivviVÌÃʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÆʈÌʓ>ÞÊLiÊ>Ê«œÌi˜Ìʈ˜`ÕViÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê,
ÊLÕÌÊŜÜÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊ ˆ˜Ê ÌՓœÕÀÊ Q£n]Ê £™R°Ê /…ˆÃÊ “>ÞÊ LiÊ iÝ«>ˆ˜i`Ê LÞÊ Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ`ˆvviÀi˜Ìʇ£nÊÀiVi«ÌœÀÃʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʜÀÊLÞÊ>˜Êˆ˜`ˆÀiVÌÊVÞ̜Žˆ˜iÊ>V̈ۈÌÞÆ ‡£nʈ˜`ÕViÃÊÃޘ̅iÈÃʜvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ‡
Ê>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê Ì…iÊ Õ‡iՇ
À}Ê ­ ,®Ê “œÌˆvÊ ­i°}°Ê ‡nÊ >˜`Ê Ì…iÊ i«ˆÌ…iˆ>Ê ˜iÕÌÀœ«…ˆÊ >V̈Û>̈˜}Ê«ÀœÌiˆ˜‡Çn®Êˆ˜Ê,
Ê>˜`ʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜ £ÊœÀʈ˜ÌiÀviÀœ˜‡γ ˆ˜ÊÌՓœÕÀ°Ê
V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊÃޘ̅iÈÃiÊÌÀœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜£Ê>˜`ÊÓ] Ìܜʏ>À}iÊ«ÀœÌiˆ˜ÃÊ܈̅Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ°Ê/…iÃiʓœiVՏiÃʈ˜…ˆLˆÌÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ʓˆ}À>̈œ˜Ê>˜`ÊÃÕÀۈÛ>]Ê>˜`Ê̅iÀivœÀiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

4ABLE 3OLUBLEFACTORSSECRETEDBYACTIVATEDFIBROBLASTSANDIMPLICATEDINVASCULARISATION &ACTOR

2OLEIN

6%'& ! 6%'& # !NG !NG &'&  +'& 4'& β 0$'& %'& ('& 4.& α 3#& 4& )'&  !NGIOGENIN 3UBSTANCE0 0ROLACTIN ), β ),  ),  ),  ),  ), 

6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT ANGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISVESSELSTABILISATION VASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS!NGANTAGONIST 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS ARTERIOGENESIS !NGIOGENESISMICROVASCULARENDOTHELIALCELLS !NGIOGENESIS ARTERIOGENESISSTIMULATES%#-PRODUCTION !NGIOGENESIS ARTERIOGENESISRECRUITSSMOOTHMUSCLECELLS !NGIOGENESISINCREASE6%'& !PRODUCTION !NGIOGENESISPARTLYBYINCREASING6%'& !PRODUCTION !NGIOGENESIS ARTERIOGENESIS 6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS&'& AND6%'& ! )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESIS )NFLAMMATORYANGIOGENESISPARTLYBYINCREASING6%'& !PRODUCTION )NFLAMMATORYANGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINTUMOURINHIBIT%#MIGRATIONAND&'&   ANGIOGENESISACTIVATORINRHEUMATOIDARTHRITIS 6ASCULOGENESIS ANGIOGENESIS ARTERIOGENESIS 6ASCULOGENESIS !NGIOGENESIS 6ASCULOGENESIS%0#RECRUITMENT !NGIOGENESIS ARTERIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS%#MIGRATION GROWTHANDSURVIVAL !NGIOGENESISINHIBITORINHIBITS%#MIGRATION GROWTHANDSURVIVAL

'- #3& ' #3& 3$&  -#0  4SP 4SP

FACTOR %0# ENDOTHELIAL PRECURSOR CELL &'& FIBROBLAST GROWTH FACTOR ' #3& GRANULOCYTE COLONYSTIMULATINGFACTOR'- #3& GRANULOCYTEMACROPHAGE COLONYSTIMULATINGFACTOR('& HEPATOCYTE GROWTH FACTOR )'& INSULIN LIKE GROWTH FACTOR )L INTERLEUKIN +'& KERATINOCYTE GROWTHFACTOR-#0 MONOCYTECHEMOATTRACTANTPROTEIN0$'& PLATELET DERIVEDGROWTHFAC TOR 3#& STEM CELL FACTOR 3$& STROMAL DERIVED FACTOR 4& TISSUE FACTOR 4'& TRANSFORMING GROWTHFACTOR4.& TUMOURNECROSISFACTOR4SP THROMBOSPONDIN6%'& VASCULARENDOTHELIAL GROWTHFACTOR



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

4ABLE  %XTRACELLULAR MATRIX EFFECTORS SYNTHESISED BY ACTIVATED FIBROBLASTS AND IMPLICATED INVASCULARISATION &ACTOR

2OLEIN

#OLLAGENTYPE) #OLLAGENTYPE))) #OLLAGENTYPE6 &IBRONECTIN --0  --0  --0  --0  5ROKINASE (EPARANASE %LASTASE 4)-0 0!)  3YNDECAN 

!NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESIS !NGIOGENESISINHIBITOR !NGIOGENESISINHIBITOR !NGIOGENESIS

--0 MATRIXMETALLOPROTEINASE0!) PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR4)-0 TISSUEINHIBITOR OFMATRIXMETALLOPROTEINASES

6 ‡
ÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ̅iʓ>ˆ˜ÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ՘`iÀʘœÀ“>Ê>˜`Ê«>̅œ‡ œ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°ÊÌÊÜ>ÃʜÀˆ}ˆ˜>ÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`Ê>ÃÊ>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜À° ÕÀ̅iÀÊ ÜœÀŽÊ …>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̅>ÌÊ 6 ‡
Ê ˆÃÊ ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜]Ê “ˆ}À>̈œ˜]Ê >˜`Ê ÃÕÀۈÛ> ˆ˜Ê ۈÌÀœ°Ê 6 ‡
Ê ˆÃÊ >Ê …i«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê …œ“œ`ˆ“iÀˆV }ÞVœ«ÀœÌiˆ˜Ê œVVÕÀÀˆ˜}Ê ˆ˜Ê >ÌÊ i>ÃÌÊ vˆÛiÊ ˆÃœvœÀ“ÃÊ œvÊ £Ó£]Ê £{x]Ê £Èx]Ê £n™Ê >˜`Ê Óä£Ê >“ˆ˜œÊ>Vˆ`ÃÊ`ÕiÊ̜Ê>ÌiÀ˜>̈ÛiÊ돈Vˆ˜}ʜvÊ>ÊȘ}iÊ}i˜i°Ê6 ‡
Ê£ÈxʈÃ]Ê}i˜iÀ>Þ]Ê Ì…iÊ “>œÀÊ ˆÃœvœÀ“Ê >˜`Ê 6 ‡
Ê £Ó£Ê ˆÃÊ >Ê vÀiiÞÊ `ˆvvÕÈLiÊ “œiVՏi°Ê /…iÊ «Àˆ˜Vˆ«> 6 ‡
Ê ˆ˜`ÕViÀÊ ˆÃÊ …Þ«œÝˆ>ÆÊ Õ˜`iÀÊ œÜÊ œÝÞ}i˜Ê «ÀiÃÃÕÀiÊ Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜À …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜ÀÊ ­®‡£α Ê ˆÃÊ Õ«‡Ài}Տ>Ìi`Ê >˜`Ê >V̈Û>ÌiÃÊ 6 ‡
Ê ÌÀ>˜‡ ÃVÀˆ«Ìˆœ˜°Ê ՓiÀœÕÃÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ ]Ê* ]Ê]ʇÓ]Ê/‡β Ê>˜` ˆ˜ÃՏˆ˜‡ˆŽiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®‡£]ʜÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʇ£α ]Ê‡È œÀʇ£Î]ÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊvˆLÀœL>ÃÌÃ]ʈ˜`ÕViÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ‡
°Ê-iVÀiÌi`Ê6 ‡
Ê Lˆ˜`ÃÊ̜ÊÌܜÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê6 ,£Ê>˜`Ê6 ,ÓÊiÃÃi˜Ìˆ>ÞÊvœÕ˜`ʜ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê>˜`ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜ‡`iÀˆÛi`ÊViÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iʓœ˜œVÞÌi°Ê6 ,ÓÊ>V̈Û>‡ ̈œ˜Ê ˆ˜`ÕViÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê ÃÕÀۈÛ>Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜]Ê >˜`Ê 6 ,£ >V̈Û>̈œ˜Ê ˆ˜`ÕViÃÊ «ÀœÌi>ÃiÊ >˜`Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê
Ì i>ÃÌÊ ˆ˜Ê i“LÀޜ˜ˆVÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê 6 ,£Ê ˆÃÊ >Ê `iVœÞÊ ÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ 6 ,ÓÊ >˜` Ài}Տ>ÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>V̈Û>Ìi`ÊLÞÊ6 ,Ó°Ê/ܜÊVœ‡ÀiVi«ÌœÀÃ]ʘiÕÀœ«ˆˆ˜Ê£Ê>˜`ÊÓ ­ *£Ê>˜`Ê *Ó®]Ê܈̅ʘœÊŽ˜œÜ˜ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê>V̈ۈÌÞ]ÊÜiÀiÊÀiVi˜ÌÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`°Ê *£Ê



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

Lˆ˜`ÃÊ6 ‡
Ê­iÝVi«ÌÊ̅iʣӣʈÜvœÀ“®Ê>˜`Ê«ÀiÃi˜ÌÃÊ̅iÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ̜Ê6 ,ÓÊ QÓäR°Ê iÈ`iÊ ˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞ]Ê 6 ‡
Ê ˆ˜`ÕViÃÊ * Ê ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ vÀœ“Ê Lœ˜i “>ÀÀœÜ]Ê >Ê «ÀœViÃÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ 6 ,ÓÊ >˜`Ê >LœˆÃ…i`Ê LÞÊ ˜iÕÌÀ>ˆâˆ˜}Ê >˜ÌˆLœ`‡ ˆiÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊ6 ,Ó°ÊœÀiœÛiÀ]Ê6 ‡
ʈ˜`ÕViÃÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ6 ,£Ê«œÃˆÌˆÛiÊ …>i“>̜«œˆïVÊÃÌi“Ê>˜`Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃʈ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ>˜`ʓ>ÞÊ«>À̈Vˆ«>Ìiʈ˜ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÓ£R° ,iVi˜ÌÞ]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ «ÀiÃi˜ÌÊ ˆ˜Ê ÌՓœÕÀÃÊ ­>V̈Û>Ìi`®Ê ÜiÀiÊ vœÕ˜`Ê ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ Û>Ç VՏœ}i˜iÃˆÃ°Ê "Àˆ“œÊ iÌÊ >°Ê QÓÓRÊ …>ÛiÊ ˆ˜iVÌi`Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê ViÃÊ “ˆÝi`Ê ÜˆÌ… >V̈Û>Ìi`ʜÀʘœ˜‡>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜ÌœÊ“ˆVi°Ê/…œÃiʈ˜iVÌi`Ê܈̅Ê>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœ‡ L>ÃÌÃÊ`iÛiœ«i`ÊLˆ}}iÀÊÌՓœÕÀÃÊ܈̅ʅˆ}…ʏiÛiÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊœÀiœÛiÀ]Ê>ʏ>À}i ˜Õ“LiÀʜvÊ * ]Ê«œÃˆÌˆÛiÊvœÀÊ-V>£Ê>˜`Ê Î£]ÊÜiÀiÊvœÕ˜`Ê܈̅ˆ˜ÊÌՓœÕÀÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi >˜`ʈ˜Ãˆ`iÊLœœ`°Ê6 ‡
]ÊÃÌi“ÊViÊv>V̜ÀÊ­- ®Ê­V‡ˆÌʏˆ}>˜`®]Ê
˜}£]Ê- ‡£Ê>˜`Ê *‡™Ê…>ÛiÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ«œÌi˜Ìʈ˜`ÕViÀÃʜvÊ * ÊÀiVÀՈ̓i˜Ì°Ê
“œ˜}Ê̅iÃi ˆ˜`ÕViÀÃ]Ê- ‡£ÊÜ>ÃÊvœÕ˜`ÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`ʈ˜Ê>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ- ‡£ÊLiœ˜}ÃÊÌœÊ Ì…iÊV…i“œŽˆ˜iÊv>“ˆÞ]ÊVœ“«œÃi`ʜvÊ

]Ê 8 Ê>˜`Ê 8Î ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ÊL>Ãi`ʜ˜Ê̅i «ÀiÃi˜ViʜÀÊ>LÃi˜ViʜvÊ>˜Ê>“ˆ˜œÊ>Vˆ`Ê­8®ÊLiÌÜii˜Ê>Ê«>ˆÀʜvÊVÞÃÌiˆ˜iÊÀiÈ`ÕiÃʘi>À ̅iÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê iÝÌÀi“ˆÌÞ°Ê
Ê ̅iÊ

]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ “œ˜œVÞÌiÊ V…i“œ>ÌÌÀ>VÌ>˜ÌÊ «ÀœÌiˆ˜ ­ *®‡£]Ê>˜`Ê̅iÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊVœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̅iÊ ,ʓœÌˆvÊ>ÀiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê/…i

8 Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ “ˆÃȘ}Ê Ì…iÊ ,Ê “œÌˆv]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ *‡{Ê œÀÊ *‡£ä]Ê >ÀiÊ >˜}ˆœÃÌ>̈V]Ê ÜˆÌ…Ê̅iÊiÝVi«Ìˆœ˜ÊœvÊ- ‡£°Ê˜Ê…Õ“>˜]ÊÌܜÊ돈ViÊÛ>Àˆ>˜ÌÃ] α Ê>˜` β ]Ê`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê>Ê Ãˆ˜}iÊ}i˜iʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`°Ê- ‡£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊˆÃʈ˜VÀi>Ãi`ÊLÞʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê ‡£α Ê>˜`ÊLÞÊ ‡κ Ê>˜`Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>Ìi`ÊLÞÊ/‡β Ê>˜`ÊÃÌiÀœˆ`ðÊ- ‡£½ÃÊ՘ˆµÕi Ž˜œÜ˜Ê ÀiVi«ÌœÀ]Ê 8 ,{]Ê ˆÃÊ >Ê Ê «ÀœÌiˆ˜‡VœÕ«i`Ê ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ «ÀœÌiˆ˜Ê vœÕ˜`Ê >“œÃÌÊ iÝVÕÈÛiÞÊ ˆ˜Ê ÃÌi“Ê ViÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ …>i“>̜«œˆïV]Ê i˜`œÌ…iˆ>]Ê ˆÛiÀÊ œÛ>Ê œÀÊ ÌՓœÕÀÊ ÃÌi“Ê ViÃ°Ê - ‡£Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ÌœÊ 8 ,{Ê Ài}Տ>ÌiÃÊ œVœ“œÌˆœ˜]Ê V…i“œÌ>݈Ã] >`…iȜ˜Ê>˜`ÊÃiVÀÊQÓÎR°Ê
Ìœ}i̅iÀ]Ê- ‡£ÊˆÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞÊ>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê Lˆ˜`ÃÊÌœÊ 8 ,{Ê«ÀiÃi˜ÌÊ>ÌÊ̅iÊViÊÃÕÀv>Viʜvʅ>i“>̜«œˆïVÊ>˜`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊÃÌi“Ê ViÃÊ>˜`ÊÀiVÀՈÌÃÊ̅i“Ê̜Ê̅iÊÈÌiʜvʈ˜ÕÀÞÊ܅iÀiÊ̅iÞÊ«>À̈Vˆ«>Ìiʈ˜ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈà >˜`ʈ˜v>““>̈œ˜° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅iÊÃiVÀʜvÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]Ê>V̈‡ Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«>À̈Vˆ«>Ìiʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊÃiVÀï˜}Ê>˜`ʜÀ}>˜ˆâ‡ ˆ˜}Ê >˜Ê >L՘`>˜ÌÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Ì…>ÌÊ ÌÀ>«ÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ ­/>L° Ó®°Ê
V̈Û>Ìi`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÃiVÀiÌÊ iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ Vœ“«œ˜i˜ÌÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌÞ«iÊ ]Ê ]Ê>˜`Ê6ÊVœ>}i˜ÃʜÀÊvˆLÀœ˜iV̈˜]Ê>˜`Êi˜âޓiÃʈ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ Ài“œ`iˆ˜}°Ê
“œ˜}Ê̅iÃiÊi˜âޓiÃÊ>ÀiʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÃÊ­*‡£]ÊÓ]ÊÎÊ>˜`Ê££®] …i«>À>˜>Ãi]ÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ>˜`Ê«>ӈ˜]Ê>Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊœÀiœÛiÀ]Ê>V̈‡ Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ̈ÃÃÕiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ*Ê­/*îÊ>˜`Ê«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>‡ ̜Àʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ­*
®‡£]Ê>LiÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌ]ÊÀiëiV̈ÛiÞ]Ê*ÃÊ>˜`ÊÕÀœŽˆ˜>Ãi°Ê,iVi˜ÌÞ] iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ãޘ`iV>˜‡£Ê >ÌÊ Ì…iÊ «>Ó>Ê “i“LÀ>˜iÊ œvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̜ Ã̈“Տ>ÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ{R°Ê -ޘ`iV>˜‡£Ê Liœ˜}ÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ Ãޘ`iV>˜Ê v>“ˆÞÊ œvÊ ÌÞ«iÊ £Ê ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ …i«>À>˜Ê ÃՏ«…>ÌiÊ «ÀœÌiœ}ÞV>˜Ã°Ê /…iÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ `œ“>ˆ˜ÊœvÊ̅iÊVœÀiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊˆÃÊvœœÜi`ÊLÞÊ>˜ÊiV̜`œ“>ˆ˜ÊVœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê-iÀ‡ÞÊVœ˜Ãi˜‡



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ÃÕÃÊÃiµÕi˜ViÃÊvœÀʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>ÌiʜÀ]ʈ˜ÊܓiÊV>ÃiÃ]ÊV…œ˜`ÀœˆÌˆ˜ÊÃՏ«…>ÌiÊ>ÌÌ>V…‡ “i˜Ì°Ê/…iÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>Êˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀÊ`œ“>ˆ˜ÊˆÃÊVœ“«œÃi`ʜvÊÌܜʅˆ}…ÞÊVœ˜ÃiÀÛi`Ê>˜` œ˜iÊ Û>Àˆ>LiÊ `œ“>ˆ˜Ã°Ê /…iÃiÊ `œ“>ˆ˜ÃÊ V>˜Ê ˆ˜ÌiÀ>VÌÊ ÜˆÌ…Ê ÃiÛiÀ>Ê “œiVՏiÃÊ ÃÕV…Ê >à ÌÕLՏˆ˜]ÊV>“œ`Տˆ˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`ÊÃiÀˆ˜iÉ̅Àiœ˜ˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ­
-®]Ê«…œÃ«…>̈`ޏˆ˜œÃˆ‡ ̜Ê{]x‡Lˆ«…œÃ«…>ÌiÊ­**Ó®Ê>˜`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ­*® α °Ê,iVi˜ÌÞ]ʈÌÊÜ>ÃÊŜܘÊ̅>ÌÊ ÊLˆ˜`ˆ˜}Ê̜ÊiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ`œ“>ˆ˜ÊœvÊÃޘ`iV>˜Ê«Àœ“œÌiÃÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ*·Žˆ˜>Ãi >˜`ʓˆÌœ}i˜‡>V̈Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ­
*®Ê«>̅Ü>ÞÃÊLÞÊiÌ°ÊœÀiœÛiÀ]ÊvœœÜ‡ ˆ˜}ʇÓÊLˆ˜`ˆ˜}Ê̜ʈÌÃÊÀiVi«ÌœÀ]Ê>V̈Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜Ê«…œÃ«…>Ì>ÃiÊ£ÉÓ
Ê`i«…œÃ«…œÀއ >ÌiÃÊÃޘ`iV>˜‡{]ʈ˜`ÕVˆ˜}Ê**ÓÊLˆ˜`ˆ˜}]Ê܅ˆV…ʈ˜ÊÌÕÀ˜Ê«Àœ“œÌiÃÊÃޘ`iV>˜‡{ʓՏ‡ ̈“iÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê * α >V̈Û>̈œ˜°Ê >˜ÞÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ ­ ]Ê ‡Ó]Ê * ]Ê /‡β ]ÊÊ>˜`Ê6 ‡
®]ÊV…i“œŽˆ˜iÃʜÀÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ­‡n]Ê *‡£Ê>˜`ʇ -®Ê œÀÊViÊ>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÃÊ­‡]Ê*‡Ê>˜`Ê ‡ÃiiV̈˜ÊœÀÊ«>ÌiiÌÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>`…iȜ˜ “œiVՏi‡£®Ê>ÀiÊ>LiÊ̜ÊLˆ˜`ʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>Ìi°Ê/…iÃiʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜Ãʅ>Ûiʈ“«ˆV>Ìi` Ãޘ`iV>˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÊ“>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>V̈Û>̈œ˜Ê>˜`Ê>`…iȜ˜Ê̜Ê̅iÊi˜`œÌ…i‡ ˆÕ“°Ê-ޘ`iV>˜‡£ÊˆÃÊvœÕ˜`ʈ˜Ê˜œÀ“>Êi«ˆÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`]ÊÌÀ>˜Ãˆi˜ÌÞ]ʈ˜Ê“iÃi˜V…Þ‡ “>ÊViÃÊ`ÕÀˆ˜}Êi“LÀޜ˜ˆVÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊQÓxR°Ê
LiÀÀ>˜ÌÊÃޘ`iV>˜‡£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê…>à Lii˜Ê`iÃVÀˆLi`ʈ˜ÊÇä¯ÊœvÊ>V̈Û>Ìi`ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Êˆ˜vˆÌÀ>̈˜}ÊLÀi>ÃÌÊV>ÀVˆ˜œ“>Ê>˜` VœÀÀi>Ìi`Ê܈̅ÊÌՓœÕÀʅˆ}…ÊÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞÊ>˜`ʅˆ}…Ê>ÛiÀ>}iÊÛiÃÃiÊ>Ài>°Ê/…ˆÃÊÜ>à Vœ˜vˆÀ“i`ÊLÞ ˆ˜ÊۈۜÊiÝ«iÀˆ“i˜ÌÃ]Ê܅iÀiʅՓ>˜Ê“>““>ÀÞÊV>ÀVˆ˜œ“>ÊViÃʓˆÝi`Ê ÜˆÌ…Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê œÀÊ ˜œÌÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê Ãޘ`iV>˜‡£Ê ÜiÀiÊ ˆ˜iVÌi`Ê ÌœÊ ˆ““Õ‡ ˜œ`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆVi°Ê /ՓœÕÀÊ ÛœÕ“iÃÊ >˜`Ê Üiˆ}…ÌÃÊ ÜiÀiÊ …ˆ}…iÀÊ ˆvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ iÝ«ÀiÃà Ãޘ`iV>˜‡£°Ê 6iÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ >˜`Ê >ÛiÀ>}iÊ ÛiÃÃiÊ >Ài>Ê ÜiÀiÊ ˆ˜VÀi>Ãi`]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ >À}iÀÊ ÛiÃÃiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÃiÊ ÌՓœÕÀÃÊ >˜`Ê Vœ˜vˆÀ“ˆ˜}Ê >Ê ÀœiÊ œvÊ Ãޘ`iV>˜‡£ ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ܅i˜ÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÌÊ̅iÊvˆLÀœL>ÃÌÊViÊÃÕÀv>Vi°Ê-ޘ`iV>˜‡£Ê«ÀiÃi˜ÌÃÊ ‡ÓʜÀʜ̅iÀʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>ÌiÊLˆ˜`ˆ˜}Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ6 ‡
Ê̜Ê̅iˆÀÊÀiëiV̈Ûi ÀiVi«ÌœÀÊ>ÌÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÃÕÀv>ViÊQÓ{R°

3PECIFICITIESOFTHELIVERSINUSOIDMICROENVIRONMENT /…iʏˆÛiÀÊ«>Ài˜V…Þ“>ʈÃÊ`ˆÛˆ`i`ʈ˜ÌœÊv՘V̈œ˜>Ê՘ˆÌÃÊV>i`ʏœLՏiðÊ/…iʏœLՏiÃÊ>ÀiÊ «œÞ}œ˜>]Ê}i˜iÀ>ÞʅiÝ>}œ˜>ÆÊi>V…ʈÃÊ£qÓʓ“ʈ˜Ê`ˆ>“iÌiÀÊ>˜`ʈÃÊVœ“«œÃi`ʜvÊ>Ê >LÞÀˆ˜Ì…Êœvʈ˜ÌiÀVœ˜˜iVÌi`ʅi«>̜VÞÌiÊ«>ÌiÃÊÃi«>À>Ìi`ÊLÞÊi˜`œÌ…iˆÕ“‡ˆ˜i`ÊȘՇ ܈`Ã°Ê >V…ʏœLՏiʈÃÊVÀœÃÃi`ÊLÞÊ̅iÊVi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊÛiˆ˜°Ê/…iʅi«>̜VÞÌiÊ«>ÌiÃÊÀ>`ˆ‡ >ÌiʜÕÌÊvÀœ“Ê̅iÊVi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊÛiˆ˜Ê̜Ê̅iÊ«iÀˆ“iÌiÀʜvÊ̅iʏœLՏiÆÊ̅iÊ«œÀÌ>ÊÌÀˆ>`à ­«œÀÌ>ÊÛiˆ˜]ʅi«>̈VÊ>ÀÌiÀÞ]Ê>˜`ÊLˆiÊ`ÕVÌՏi®]Ê>˜`Ê̅iÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ >ÀiÊÌÞ«ˆV>ÞÊvœÕ˜`Ê>ÌÊ̅iÊ>˜}iÃʜvÊ̅iÊ«œÞ}œ˜°Ê-ˆ˜Õ܈`ÃÊ>Àiʏˆ˜i`ÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ> ViÃÊ >˜`Ê Õ«vviÀÊ ViÃ°Ê Õ«vviÀÊ ViÃÊ >ÀiÊ “i“LiÀÃÊ œvÊ Ì…iÊ “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ «…>}œVÞ̈VÊ ÃÞÃÌi“Ê>˜`Ê>ÀiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê“œ˜œVÞÌiðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê«ˆÌÊViÃÊ>ÀiÊvœÕ˜`]ÊiˆÌ…iÀʈ˜Ê Vœ˜Ì>VÌÊ ÜˆÌ…Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ œÀ]Ê “œÀiÊ vÀiµÕi˜ÌÞ]Ê ÜˆÌ…Ê Õ«vviÀÊ ViÃ°Ê *ˆÌÊ ViÃÊ >Ài Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê >ÃÊ >Ê ÃÕL«œ«Õ>̈œ˜Ê œvÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê Lœœ`Ê “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ Ž˜œÜ˜Ê ÌœÊ …>Ûiʘ>ÌÕÀ>ÊŽˆiÀÊ>V̈ۈÌÞ]Ê>˜`Ê>`…iÀˆ˜}Ê̜Ê̅iÊȘÕ܈`>ÊL>ÀÀˆiÀ°



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

i«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃ]Ê Ü…ˆV…Ê >VVœÕ˜ÌÊ vœÀÊ >LœÕÌÊ xqn¯Ê œvÊ ViÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˜œÀ“> ˆÛiÀ]Ê>ÀiÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊ>Ê«iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê`ˆÃÌÀˆLṎœ˜Êˆ˜Ê̅iÊ ˆÃÃiÊë>ViÊ>˜`ʏœ˜}Ê «ÀœViÃÃiÃÊiÝÌi˜`ˆ˜}Ê>ÀœÕ˜`ÊȘÕ܈`ÃÊ>˜`ÊLiÌÜii˜Ê̅iʅi«>̜VÞÌiÊ«>ÌiÃ°Ê iVÌÀœ˜Ê “ˆVÀœÃVœ«Þʅ>ÃÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iʘÕViÕÇ̜‡˜ÕViÕÃÊ`ˆÃÌ>˜ViÊLiÌÜii˜ÊÌܜÊ>`>Vi˜ÌÊ …i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃʈÃÊHÊ{äÊμ “°Ê ˆ}…ÌÊ̜ÊÌi˜Ê…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃʏˆiÊ>œ˜}Êi>V…ÊȘՇ ܈`]ÊLiÌÜii˜Ê̅iÊVi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊÛiˆ˜Ê>˜`Ê̅iÊ«œÀÌ>ÊÌÀ>VÌ°Ê/…iÊVœÃiÊ>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊœvÊ …i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ܈̅Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊÀiÃi“LiÃÊ̅>ÌʜvÊ«iÀˆVÞÌiÃʈ˜ÊV>«ˆ>ÀˆiÃ°Ê ˜Ê˜œÀ“>ÊˆÛiÀ]ÊÛiÀÞÊÀ>Àiʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê­ˆ°i°Ê>Ài >V̈Û>Ìi`®Æʈ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ] α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜‡iÝ«ÀiÃȘ}ʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ>Ài i˜VœÕ˜ÌiÀi`ÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}Ê`ˆ>Ìi`ÊȘÕ܈`ÃÊ­ˆ}°ÊÓ®°ÊœÀiœÛiÀ]ÊiÝÊۈۜ ˆÛiÀÊ«iÀvՇ Ȝ˜Êˆ˜`ÕViÃÊ­£®Ê̅iÊi>ÀÞÊ>V̈Û>̈œ˜Êœvʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃ]Ê܅ˆV…ÊLi}ˆ˜Ê̜ʫÀœ`ÕViÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜]Ê >˜`Ê ­Ó®Ê È}˜ˆvˆV>˜ÌÊ V…>˜}iÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê iÝÌÀ>Vi‡ Õ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ­ˆ}°ÊήÊQÓÈR°Ê/…iÃiÊvˆ˜`ˆ˜}ÃÊ>ÀiÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ܈̅Ê̅iÊۈiÜÊ̅>Ìʅi«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃÊ v՘V̈œ˜Ê >ÃÊ ˆÛiÀ‡Ã«iVˆvˆVÊ «iÀˆVÞÌiÃ]Ê «>À̈Vˆ«>̈˜}Ê ˆ˜Ê ̅iÊ Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Ãˆ˜Õ܈`>Ê Lœœ`Ê «ÀiÃÃÕÀi°Ê ˜Ê ˜œÀ“>Ê ˆÛiÀ]Ê Ì…iÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê ˆÃÊ `ˆÃVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊ >˜` «ÀiÃi˜ÌÃʓՏ̈«iÊvi˜iÃÌÀ>̈œ˜ÃÊ܈̅œÕÌÊ`ˆ>«…À>}“Ã]Ê>œÜˆ˜}Ê̅iÊÀ>«ˆ`ÊÌÀ>˜Ã«œÀÌʜvÊ ÃœÕÌiÃÊ>VÀœÃÃÊ̅iÊÃÕLi˜`œÌ…iˆ>Êë>Vi°Ê˜Ê̅iʘœÀ“>ÊˆÛiÀ]Ê>ÊL>Ã>Ê>“ˆ˜>‡ˆŽiʏ>ÞiÀÊ Ãi«>À>ÌiÃÊ̅iÊÌܜÊViÊÌÞ«iÃÊLÕÌÊ̅iÀiʈÃʘœÊÌÀÕiÊL>Ãi“i˜Ìʓi“LÀ>˜i°Ê/…iÊȘÕ܈`> i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ`œÊ˜œÌÊiÝ«ÀiÃÃÊ Î{ʈ˜Ê˜œÀ“>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê Þ̜«>ӈVʏˆ«ˆ`Ê`Àœ«‡ iÌÃÊVœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ÊۈÌ>“ˆ˜Ê
Ê>ÀiÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê>LœÕÌÊÇx¯ÊœvʅՓ>˜Ê…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ ˆ˜Ê˜œÀ“>ÊˆÛiÀÊQÓÇR]Ê>˜`ʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ̅iʏ>À}iÃÌÊViÕ>ÀÊÀiÃiÀۜˆÀÊ œvÊۈÌ>“ˆ˜Ê
ʈ˜Ê̅iÊLœ`Þ°Êi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊV…>˜}iÊ«…i˜œÌÞ«iÊ՘`iÀÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ œvʈ˜ÕÀÞ]ʜvÌi˜ÊœÃˆ˜}Ê̅iˆÀʏˆ«ˆ`Ê`Àœ«iÌÃÊÕ«œ˜Ê>V̈Û>̈œ˜°Ê/…iÊLˆœœ}ˆV>Ê“>ÀŽiÀÃÊ œvÊ̅iÃiÊViÃÊ>ÃœÊV…>˜}iÊ>VVœÀ`ˆ˜}Ê̜Ê>V̈Û>̈œ˜ÊiÛiÊœÀÊ«œÃˆÌˆœ˜Ê܈̅ˆ˜Ê̅iʏœLՏi°Ê "˜Ê>V̈Û>̈œ˜]Ê̅iʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ>VµÕˆÀiÊ>ʓޜvˆLÀœL>Ã̈VÊ«…i˜œÌÞ«i]ÊVœ˜‡ ÌÀˆLṎ˜}Ê̜Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ`i«œÃˆÌˆœ˜ÊœLÃiÀÛi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊ œvÊ vˆLÀœÃˆÃÊ >˜`Ê VˆÀÀ…œÃˆÃ°Ê ÕÀˆ˜}Ê “ÞœvˆLÀœL>Ã̈VÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]Ê Ì…iÊ …i«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊViÃÊ>VµÕˆÀiÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê­ÃiiÊ>LœÛi®°Ê˜Êˆ˜ÕÀi` >Ài>Ã]Ê܏ÕLiÊv>V̜ÀÃÊ­VÞ̜Žˆ˜iîÊ>ÀiÊÀii>Ãi`ÊLÞʈ˜Vœ“ˆ˜}ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]Ê`>“‡ >}i`Ê>˜`ÊÀi}i˜iÀ>̈˜}ʅi«>̜VÞÌiÃ]Ê>˜`ʜ̅iÀʏˆÛiÀÊViÃʈ˜`ÕVˆ˜}Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ …i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃ°Ê˜ÊvˆLÀœÃˆÃÊ>˜`ÊVˆÀÀ…œÃˆÃ]ÊV>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊȘÕ܈`ÃʜVVÕÀÃ] ܈̅ÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ>ÊVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊi˜`œÌ…iˆ>Ê>ÞiÀÊ>VµÕˆÀˆ˜}Ê>ÊÌÀÕiÊL>Ã>Ê>“ˆ˜>°
Vœ…œˆVʅi«>̈̈ÃÊ>˜`ʘœ˜‡>Vœ…œˆVÊÃÌi>̜…i«>̈̈ÃÊ­ˆ˜Ži`Ê̜ʈ˜ÃՏˆ˜ÊÀiÈÃÌ>˜Vi >˜`Ê Õ˜`iÀÞˆ˜}Ê “iÌ>LœˆVÊ Ãޘ`Àœ“iÊ qÊ œLiÈÌÞ]Ê `ˆ>LiÌiÃÊ “iˆÌÕÃ]Ê …Þ«iÀÌÀˆ}ÞViÀˆ‡ `>i“ˆ>]ÊiÌV°®Ê>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>Ê«>À̈VՏ>ÀÊÌÞ«iʜvÊvˆLÀœÃˆÃ°Ê

>ÀÞÊ vˆLÀœÌˆVÊ V…>˜}iÃÊ >ÀiÊ Vœ˜Vi˜ÌÀ>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ Vi˜ÌÀœœLՏ>ÀÊ Ûiˆ˜Ê >Ài>Ê >ÀœÕ˜`Ê Ì…iÊ Ãˆ˜Õ܈`ÃÊ­ˆ°i°Ê«iÀˆÃˆ˜Õ܈`>ÊvˆLÀœÃˆÃ®Ê܈̅ÊV>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊȘÕ܈`ð

>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ Ãˆ˜Õ܈`ÃÊ >ÃœÊ œVVÕÀÃÊ ˆ˜Ê VˆÀÀ…œÃˆÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ Ì…iÊ i˜`«œˆ˜Ì œvÊ ˆÛiÀÊ vˆLÀœÃˆÃ]Ê Ü…>ÌiÛiÀÊ Ì…iÊ >œ}ÞÊ ­ˆ}°Ê {®°Ê ˆÀÀ…œÃˆÃÊ ˆÃÊ V…>À>VÌiÀˆÃi`Ê LÞÊ Ì…i vœÀ“>̈œ˜ÊœvÊÀi}i˜iÀ>̈Ûiʘœ`ՏiÃʜvʏˆÛiÀÊ«>Ài˜V…Þ“>ÊÃi«>À>Ìi`ÊLÞÊvˆLÀœÌˆVÊÃi«Ì>°Ê ˜ÊȘÕ܈`>ÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃ] α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜‡«œÃˆÌˆÛiʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê Î{‡ iÝ«ÀiÃȘ}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>ÀiÊÜiÊÀi«ÀiÃi˜Ìi`Ê­ˆ}°Ê{®°Ê/…Àiiʓ>œÀʓiV…>˜ˆÃ“ÃÊ



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

&IGURE α 3MOOTHMUSCLEACTINEXPRESSIONINNORMALHUMANLIVER )NNORMALHUMANLIVER α SMOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDBYSMOOTHMUSCLECELLSINCEN TROLOBULARVEINSANDINPORTALVESSELSVEINSANDARTERIES ARROWS A INTHEPARENCHYMA RARE HEPATICSTELLATECELLSSURROUNDINGDILATEDSINUSOIDSEXPRESS α SMOOTHMUSCLEACTINB 

>Àiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊVˆÀÀ…œÃˆÃ\ÊViÊ`i>̅]Ê>LiÀÀ>˜ÌÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ `i«œÃˆÌˆœ˜Ê­vˆLÀœÃˆÃ®]Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀiœÀ}>˜ˆÃ>̈œ˜°ÊˆLÀœÕÃÊÃi«Ì>ÊVœ˜˜iV̈˜}Ê̅iÊ«œÀ‡ Ì>ÊÌÀ>VÌÃÊ>˜`ʅi«>̈VÊÛiˆ˜ÃÊvœÀ“]ʏi>`ˆ˜}Ê̜ʫœÀ̜Ûi˜œÕÃÊ>˜`Ê>ÀÌiÀˆœÛi˜œÕÃÊÅ՘̇ ˆ˜}]Ê>˜`ÊLÞ«>ÃȘ}ʜvÊ̅iÊ«>Ài˜V…Þ“>Ê˜œ`ՏiðÊ/…ˆÃÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ̅Àœ“LœÃˆÃ œvÊ̅iʓi`ˆÕ“‡Ãˆâi`Ê>˜`ʏ>À}iÊ«œÀÌ>ÊÛiˆ˜ÃÊ>˜`ʜvÊ̅iʅi«>̈VÊÛiˆ˜ÃÊ>˜`ʈ˜Ê̅iÊ«Àœ‡ }ÀiÃȜ˜ÊœvÊ«>Ài˜V…Þ“>ÊiÝ̈˜V̈œ˜]ʈ°i°ÊœÃÃʜvÊVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃʅi«>̜VÞÌiʏ>ÞiÀÃÊQÓnR°Ê ˜Ê“œÃÌÊV>ÃiÃ]ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌʏiȜ˜ÃÊ>ÀiʜLÃiÀÛi`ʜ˜ÞÊ>vÌiÀʓœ˜Ì…ÃʜÀÊÞi>ÀÃʜvʈ˜ÕÀÞ° œÜiÛiÀ]Ê Ì…iÞÊ “>ÞÊ >««i>ÀÊ “œÀiÊ À>«ˆ`ÞÊ ˆ˜Ê Vœ˜}i˜ˆÌ>Ê ˆÛiÀÊ `ˆÃi>ÃiÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Lˆˆ‡ >ÀÞÊ>ÌÀiÈ>°Ê/…iÊ«œœÀÊ«Àœ}˜œÃˆÃʜvÊVˆÀÀ…œÃˆÃʈÃÊ>}}À>Û>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊvÀiµÕi˜ÌÊ`iÛiœ«‡ “i˜Ìʜvʅi«>̜ViÕ>ÀÊV>ÀVˆ˜œ“>]Ê܅ˆV…Ê“>ÞÊ>ÃœÊœVVÕÀ]Ê>LiˆÌʓÕV…Ê“œÀiÊÀ>ÀiÞ] ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê œÀÊ œ˜ÞÊ Ãˆ}…̏ÞÊ vˆLÀœÌˆVÊ ˆÛiÀÃ°Ê ˜Ê …i«>̜ViÕ>ÀÊ V>ÀVˆ˜œ“>]Ê }ÀœÕ«ÃÊ œvÊ ÌՓœÕÀ>Ê…i«>̜VÞÌiÃÊ>ÀiÊÃÕÀÀœÕ˜`i`ÊLÞ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜‡«œÃˆÌˆÛiÊViÃ]Ê>˜`Ê

Î{‡iÝ«ÀiÃȘ}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ­ˆ}°Êx®°Ê˜ÊLœÌ…Ê>`Û>˜Vi`ÊVˆÀÀ…œÃˆÃÊ>˜`ʅi«>̜‡



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE α 3MOOTH MUSCLE ACTIN EXPRESSION IN HEPATIC STELLATE CELLS DURING EX VIVO PIG LIVER PERFU SION )NNORMALLIVERA α SMOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDBYSMOOTHMUSCLECELLSINCENTROL OBULARVEINSANDPORTALVESSELS!FTERHOFPERFUSIONB ASTRONGREACTIVITYFOR α SMOOTH MUSCLEACTINISPRESENTINMOSTHEPATICSTELLATECELLS PARTICULARLYALONGDILATEDSINUSOIDS! DOTTED LINE PATTERN CAUSED BY THE α SMOOTH MUSCLE ACTIN CONTAINING PROCESSES OF HEPATIC STELLATECELLSISFREQUENTLYOBSERVEDC 



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

&IGURE -ODIFICATIONOFTHELIVERORGANISATIONINHUMANCIRRHOSIS (AEMALUM EOSIN SAFFRONHISTOCHEMISTRYSHOWSATYPICALNODULEOFREGENERATIONSURROUNDED BYAFIBROTICSEPTAA  α 3MOOTHMUSCLEACTINISEXPRESSEDINVESSELWALLANDINMYOFIBRO BLASTSPRESENTINTHEFIBROTICSEPTA ANDINAFEWHEPATICSTELLATECELLSINTHEPARENCHYMAB  3OMEENDOTHELIALCELLSEXPRESS#$ UNDERLININGTHEPHENOTYPICMODIFICATIONOFSINUSOIDAL ENDOTHELIALCELLSC 



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE (EPATOCELLULARCARCINOMAARISINGINACIRRHOTICLIVER (AEMALUM EOSIN SAFFRON A AND -ASSONS TRICHROME WHICH STAINS FIBRILLAR COLLAGENS B HISTOCHEMISTRYSHOWSTHESTROMAREACTIONSURROUNDINGTHEHEPATOCELLULARCARCINOMA(## AND THE CIRRHOTIC NODULES SURROUNDING THE TUMOUR LESION 4HE TUMOURAL STROMA RESEMBLES THE FIBROUS STROMA OF THE SURROUNDING CIRRHOSIS !T THE PERIPHERY OF THE TUMOUR LESION IN THESTROMAREACTION α SMOOTHMUSCLEACTINISPRESENTINVESSELWALLANDINMYOFIBROBLASTS C AND#$ISEXPRESSEDINVASCULARENDOTHELIALCELLSD )NTHETUMOUR α SMOOTHMUSCLE ACTIN EXPRESSINGCELLSC E AND#$ EXPRESSINGENDOTHELIALCELLSD F AREOBSERVED



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ViÕ>ÀÊV>ÀVˆ˜œ“>]Ê̅iʜÀˆ}ˆ˜ÊœvÊ̅iÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Êα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊˆÃʘœÌÊ ÜiÊŽ˜œÜ˜\ʈÌÊVœÕ`ÊLiʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê>ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«i] œÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃʜÀÊ«iÀˆVÞÌiÃʓˆ}À>̈˜}ÊvÀœ“ʈ˜Û>`ˆ˜}ÊÛiÃÃiÃÊVœ“ˆ˜}ÊvÀœ“Ê̅iÊ «iÀˆ˜œ`Տ>ÀÊvˆLÀœÌˆVÊÃi«Ì>ʜÀÊvÀœ“Ê̅iÊÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜ÊQәR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]ʈ˜ÊLœÌ…Ê«>̅œ‡ œ}ˆV>ÊÈÌÕ>̈œ˜Ã]Ê̅iʜÀˆ}ˆ˜ÊœvÊ Î{‡«œÃˆÌˆÛiÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈÃÊ>ÃœÊµÕiÃ̈œ˜>Li\ iˆÌ…iÀÊȘÕ܈`>Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʏœÃiÊ̅iˆÀÊÌÞ«ˆV>Êvi>ÌÕÀiÃÊ­ˆ°i°Ê`ˆÃVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃʏ>ÞiÀ >˜`Ê«ÀiÃi˜ViʜvÊvi˜iÃÌÀ>̈œ˜Ã®Ê>˜`Ê>VµÕˆÀiÊ>Ê«…i˜œÌÞ«iʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ ÜˆÌ…Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ Î{]ʜÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʜVVÕÀÃÊ܈̅ʈ˜ÛœÛi“i˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ}ÀœÜˆ˜}ÊvÀœ“Ê«Àii݈Ã̈˜}ÊÛiÃÃiÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ>ÀœÕ˜`Ê̅iʏiȜ˜°

2OLESOFTHERENIN ANGIOTENSINSYSTEM œœÜˆ˜}Ê Ì…iÊ Ãi“ˆ˜>Ê iÝ«iÀˆ“i˜ÌÃÊ œvÊ œ`L>ÌÌÊ QÎäR]Ê ˆ˜Ê ܅ˆV…Ê ̅iÊ ÀiÃÌÀˆV̈œ˜Ê œvÊ Lœœ`Ê vœÜÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ Ài˜>Ê >ÀÌiÀˆiÃÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >Ê ÃÕÃÌ>ˆ˜i`Ê ˆ˜VÀi>Ãi œvÊ Lœœ`Ê «ÀiÃÃÕÀi]Ê ˆÌÊ …>ÃÊ Lii˜Ê iÃÌ>LˆÃ…i`Ê Ì…>ÌÊ Ì…ˆÃÊ ˆÃV…>i“ˆ>‡ˆ˜Ži`Ê …Þ«iÀÌi˜Ãˆœ˜Ê ˆÃÊ «Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ >˜Ê i˜âޓ>̈VÊ V…>ˆ˜Ê œvÊ iÛi˜ÌÃÊ ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê Ài˜ˆ˜]Ê ˆ˜Ê ܅ˆV…Ê >Ê VˆÀVՏ>̇ ˆ˜}Ê«ÀiÃÜÀÊÃÕLÃÌ>˜Vi]Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜]ʈÃÊ}i˜iÀ>Ìi`ÊQΣ]ÊÎÓR°Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊi“iÀ}i`Ê>à ̅iʓœÃÌʈ“«œÀÌ>˜ÌÊivviV̜ÀÊ«i«Ìˆ`iʜvÊ̅iÊÀi˜ˆ˜‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÃÞÃÌi“Ê­,
-®]Ê>˜`ʈÌà Vi˜ÌÀ>Ê«…ÞȜœ}ˆV>ÊÀœiʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊÃ>Ìʅœ“iœÃÌ>ÈÃ]ʎˆ`˜iÞÊv՘V̈œ˜]Ê>˜`Ê Lœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiʅ>ÃÊLii˜ÊÜiÊiÃÌ>LˆÃ…i`°
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê Õ˜ˆŽiÊ œÌ…iÀÊ V>ÃÈV>Ê VˆÀVՏ>̈˜}Ê «i«Ìˆ`iÊ …œÀ“œ˜iÃ]Ê ˆÃÊ ˜œÌÊ ÀiÃÌÀˆVÌi`Ê̜Ê̅iÊLœœ`Ê>˜`ÊV>˜ÊLiʏœV>ÞÊ}i˜iÀ>Ìi`ʈ˜Ê>“œÃÌÊ>ÊœvÊ̅iÊ̈ÃÃÕiÃʜvÊ Ì…iÊLœ`Þ°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê>ÊVœ“«œ˜i˜ÌÃʜvÊ̅iÊ,
-Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê̅iʅi>ÀÌÊ܅iÀi Ãޘ̅iÈÃʜVVÕÀÃʈ˜ÊLœÌ…Ê«>Ài˜V…Þ“>Ê>˜`ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊViÃ°Ê ՏÌÕÀi`ʓޜVÞÌià >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ V>˜Ê >ÃœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜œ}i˜Ê QÎÎR°Ê ÌÊ Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ̅>ÌÊ œÌ…iÀ «i«Ìˆ`iÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê >˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê 6]Ê ˆ˜ˆÌˆ>ÞÊ Ài}>À`i`Ê >ÃÊ ˆ˜>V̈Ûi LÀi>Ž`œÜ˜Ê «Àœ`ÕVÌÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê >ÀiÊ >V̈ÛiÊ œ˜Ê ̅iˆÀÊ œÜ˜Ê QÎ{R°Ê ˆ˜>Þ]Ê ,
-Ê >VÌÃÊ̅ÀœÕ}…ÊÃiÛiÀ>ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­ˆ}°ÊÈ®ÊQÎxR°Ê*>À̈VՏ>ÀÞ]ÊÌܜÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÀiVi«ÌœÀÃÊvœÀÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ÌÞ«iÊ £Ê ­
/£®Ê >˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ÌÞ«iÊ ÓÊ ­
/Ó®Ê ÀiVi«ÌœÀÃ]Ê …>ÛiÊLii˜ÊV…>À>VÌiÀˆÃi`° /…iÊVœ“«i݈ÌÞʜvÊ,
-ÊÃÕ}}iÃÌi`Ê>ÊLÀœ>`iÀÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÊÀœiÊ̅>˜Ê“iÀiÞÊÃ>Ì …œ“iœÃÌ>ÈÃÊ>˜`ÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVœ˜ÌÀœ°Ê˜`ii`]ʈÌÊÜ>ÃÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌʈÌÊ«>À̈Vˆ‡ «>ÌiÃʈ˜Ê“>˜ÞÊ>``ˆÌˆœ˜>ÊÀi}Տ>̜ÀÞÊ«ÀœViÃÃiÃ]ÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜v>““>̈œ˜]Ê>̅iÀœ‡Ì…Àœ“‡ LœÃˆÃ]ÊV>À`ˆ>VÊ>˜`ÊLˆœœ}ˆV>Ê>V̈ۈ̈iðÊ
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ­


®Ê>˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞʓiÃi˜V…Þ“>ÊViÃÊÀi뜘ÈLiÊvœÀÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ ÌˆÃÃÕiÊÌÕÀ˜œÛiÀ]Ê>˜`ʈÌÊ>««i>ÀÃÊ̅>ÌÊ,
-Ê«>À̈Vˆ«>ÌiÃʈ˜ÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiʅœ“iœÃÌ>‡ ÈÃÊQÎÈR°ÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ}i˜iÀ>ÌiÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê `iʘœÛœ°Ê˜Ê vˆLÀœÌˆVÊ̈ÃÃÕiÃ]Ê


]Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ>˜`Ê/‡β ÊÀiVi«ÌœÀÊ>Àiʅˆ}…ÞÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê܅iÀiÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜‡iÝ«ÀiÃȘ}Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÃiVÀï˜}Ê vˆLÀˆ>ÀÊ Vœ>}i˜ÃÊ >˜` /‡β £Ê>ÀiÊ«ÀiÃi˜ÌÊ­ˆ}°ÊÈ®ÊQÎÈR°Ê Ý«iÀˆ“i˜Ì>Êiۈ`i˜ViÊ>ÃœÊˆ˜`ˆV>ÌiÃÊ̅>ÌÊ>˜}ˆœ‡ Ìi˜Ãˆ˜ÊÊÌi˜`ÃÊ̜ÊÀiÃ̜ÀiÊLœœ`ÊvœÜʈ˜Ê̅iÊÃiÌ̈˜}ʜvÊ>VÕÌiʈÃV…>i“ˆ>Ê>˜`Ê«>ÞÃÊ>ÊÀœi



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

&IGURE 2ENIN ANGIOTENSINSYSTEM -YOFIBROBLASTSAREABLETOPRODUCEANGIOTENSINOGEN ANGIOTENSIN CONCERTINGENZYME!#% AND CATHEPSIN $ WHICH ARE INVOLVED IN THE GENERATION OF ANGIOTENSIN !NG )) THEY ALSO EXPRESS ANGIOTENSIN TYPE  RECEPTOR !4 2  #ELL CELL SIGNALLING BETWEEN MYOFIBROBLASTS INVOLVES!NG))ANDAUTOCRINEINDUCTIONOF4'& β THISISALSOTHECASEBETWEENMYOFIBRO BLASTSANDNEIGHBOURINGENDOTHELIALCELLSWHEREPARACRINEPROPERTIESOF!NG))CONTRIBUTETO THEPRODUCTIONOFVARIOUSSIGNALSINCLUDINGSTIMULATORSANDINHIBITORSOFEXTRACELLULARMATRIX TURNOVERSEE;= !#%INHIBITORSANDOR!4 2ANTAGONISTSCOULDBEUSEDINTHECONTEXTOF PATHOLOGICALTISSUEREPAIRSITUATIONSINVOLVINGMYOFIBROBLASTS

ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­>Ê«ÀœViÃÃÊVÀÕVˆ>Êˆ˜Ê“>ˆ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê̈ÃÃÕiÊ«iÀvÕȜ˜Ê`ÕÀˆ˜}ÊÃÕÃÌ>ˆ˜i` ˆÃV…>i“ˆ>ÊQÎÇR®]ʈ˜Ê̈ÃÃÕiÊÀi«>ˆÀÊ>˜`ʈ˜ÊÌՓœÕÀ>Ê˜iœ>˜}ˆœ}i˜iÈð

!NGIOTENSIN))ASANGIOGENICFACTOR ˆV…ÊiÌÊ>°ÊQÎnRÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊÀi˜>ÊˆÃV…>i“ˆ>ʈ˜`ÕViÃÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊVœ>ÌiÀ>Ê VˆÀVՏ>̈œ˜]Ê LÕÌÊ >ÃœÊ >˜Ê ˆ˜VÀi>ÃiÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ ÌÕÀ˜œÛiÀÊ ˆ˜Ê «iÀˆÀi˜>Ê ÛiÃÃiÃÆÊ >Ê …Õ“œÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÊ «Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ Ì…iÊ ˆÃV…>i“ˆVÊ Žˆ`˜iÞÊ Ü>ÃÊ ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

̅ˆÃÊivviVÌ°Ê ÕÌ̈˜œÊiÌÊ>°ÊQΙRÊvœÕ˜`Ê̅>Ì]ÊLiÈ`iÃÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÊVœ>ÌiÀ>Ê VˆÀVՏ>̈œ˜]Ê>Êv>V̜ÀÊiÝÌÀ>VÌi`ÊvÀœ“ʈÃV…>i“ˆVʎˆ`˜iÞÃʈ˜`ÕVi`Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʘiÜ ÛiÃÃiÃÊ܅i˜ÊÌiÃÌi`ʈ˜Ê̅iÊV…iiŽÊ«œÕV…ÊœvÊ̅iʅ>“ÃÌiÀ°Ê/…iÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê œ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀʘiœvœÀ“>̈œ˜ ˆ˜ÊۈۜÊÜ>ÃÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÞÊ`iÃVÀˆLi`ʈ˜Ê̅iÊÀ>LLˆÌÊVœÀ˜i> Q{äR°Ê/…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÜ>ÃÊvÕÀ̅iÀÊÛiÀˆvˆi`ʈ˜ÊœÌ…iÀʓœ`iÃʜvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜iʜvÊ̅iÊV…ˆVŽÊi“LÀޜÊ>˜`Ê뜘}i ˆ“«>˜Ì>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÊ Àœ`i˜ÌÊ Q{£q{ÎR°Ê ˜Ê ̅iÊ À>ÌÊ VœÀ˜i>]Ê Ì…iÊ “iV…>˜ˆÃ“Ê LÞÊ Ü…ˆV… >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊÀi>Ìi`Ê̜Ê>ÊV…i“œÌ>V̈VÊivviVÌ œvÊ̅ˆÃÊVœ“«œÕ˜`ʜ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊQ{{RÊ>˜`ɜÀÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ«iÀˆVÞÌiÃÊ Q{xR°Ê/…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊVœÕ`ÊLiÊ>Ê`ˆÀiVÌÊ>V̈œ˜Êœ˜Êi˜`œÌ…iˆ> ViÃʜÀÊ>˜Êˆ˜`ˆÀiVÌÊ>V̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ʜÀʇÓÊQ{È]Ê{ÇR°Ê
à ՘`iÀˆ˜i`Ê>LœÛi]Ê6 ʈÃʜ˜iʜvÊ̅iʓ>œÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ>˜`ʓ>˜ÞÊÀi«œÀÌÃÊ …>ÛiÊ ˆ˜`ˆV>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ 6 Ê >V̈Û>ÌiÃÊ ˜iÜÊ ÛiÃÃiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê ˆ˜Ê “>˜ÞÊ ÌˆÃÃÕiÊ ÌÞ«iÃ°Ê Ì …>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃÊ՘`iÀʘœ˜‡…Þ«œÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊQ{nR°Ê/…ˆÃʈÃÊV>ÕÃi`ÊLÞʈ˜`ÕV̈œ˜Ê œvʇ£ÊLÞÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʈ˜VÀi>ÃiÃʇ£ }i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê̅ÀœÕ}…ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê>˜`Ê«œÃ̇ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê“iV…>˜ˆÃ“ÃÊQ{™R°Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ‡ˆ˜`ÕVi`Ê 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆÃÊ >ÃœÊ “i`ˆ>Ìi` ۈ>
/£ÊÀiVi«ÌœÀÊQxäR°Ê Ý«iÀˆ“i˜ÌÃÊ>ÌÊ̅iÊViÕ>ÀʏiÛiÊÃÌÀœ˜}ÞÊÃÕ««œÀÌÊ̅iʈ`i>Ê̅>Ì >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ
/£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ “i`ˆ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜Ê “ˆViÊ >VŽˆ˜}Ê
/£Ê ÀiVi«ÌœÀ] >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ …ˆ˜`‡ˆ“LÊ ˆÃV…>i“ˆ>Ê Ü>ÃÊ ˆ“«>ˆÀi`Ê Vœ“«>Ài`Ê ÜˆÌ…Ê Üˆ`‡ ÌÞ«iʓˆViÊQx£R°Ê
Ì…œÕ}…Ê
/£ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆViÊŜÜÊÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>Ê`iVÀi>Ãiʈ˜Ê Lœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVœ“«>Ài`Ê܈̅Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆVi]Ê̅iÊivviVÌÊÜ>ÃÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiʈ˜`i‡ «i˜`i˜ÌÊLiV>ÕÃiÊÀi`ÕV̈œ˜ÊœvÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊVœ“«>À>LiÊ̜Ê
/£ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ivˆVˆi˜Ì “ˆViÊ`ˆ`ʘœÌÊ>vviVÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆVi°Ê >˜`iÃ>ÀÌ>˜]ʜ˜iʜvÊ̅iÊVˆ˜ˆV>Þ ÕÃi`Ê
/£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ]Ê >ÌÊ `œÃiÃÊ Ì…>ÌÊ `ˆ`Ê ˜œÌÊ >vviVÌÊ Lœœ`Ê «ÀiÃÃÕÀiÊ iÛi] >ÃœÊˆ˜…ˆLˆÌi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆViÊ>vÌiÀʅˆ˜`‡ˆ“LʈÃV…>i“ˆ>°Ê/…iÃiÊÌܜ `ˆvviÀi˜ÌÊ>««Àœ>V…iÃÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀÊÈ}˜>ÊVœ˜vˆÀ“Ê̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ
/£ ÀiVi«ÌœÀʈÃÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV°
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÃÕ}}iÃÌ]Ê ˆ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê Ì…>ÌÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê …>ÃÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ «Àœ«iÀ̈iÃ°Ê ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ


Ê LÞÊ µÕˆ˜>«Àˆ>ÌÊ ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ãˆ“ˆ>ÀÞÊ ÌœÊ6 ʈ˜Ê>ʅˆ˜`‡ˆ“LʈÃV…>i“ˆVʓœ`iÊQxÓR°Ê-ˆÛiÃÌÀiÊiÌÊ>°ÊQxÎRÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ̅iÊ «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ


Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ Ü>ÃÊ “i`ˆ>Ìi`Ê Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ LÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê Ó ÀiVi«ÌœÀÊ «>̅Ü>Þ]Ê LiV>ÕÃiÊ «iÀˆ˜`œ«ÀˆÊ ­


Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀ®Ê i˜…>˜Vi`Ê Ài«>À>̈ÛiÊ >˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞʅˆ˜`‡ˆ“LʈÃV…>i“ˆ>ʈ˜Ê܈`‡ÌÞ«iʓˆViÊLÕÌʘœÌʈ˜ÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ÓÊ ÀiVi«ÌœÀ‡Ž˜œVŽœÕÌʓˆVi°Ê/…iÃiÊ>««>Ài˜ÌÊ`ˆÃVÀi«>˜VˆiÃʓ>ÞÊȓ«ÞÊÀiviVÌÊ̅iÊ>VÌÕ> Vœ“«i݈ÌÞʜvÊ,
-ÊÀi}Տ>̈œ˜°Ê,iVi˜ÌÊÀiÃi>ÀV…Ê…>ÃÊŜܘÊ̅>ÌÊViÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê«Àœ‡ ˆviÀ>̈œ˜Ê>Àiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê܅iÀi>ÃÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ
/ÓÊÀiVi«ÌœÀÃʏi>`ÃÊ ÌœÊ>˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`Ê«Àœ“œÌiÃÊViÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜ÊQx{qxÈR°Ê1˜`iÀ «…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]Ê
/£Ê>˜`Ê
/ÓÊÀiVi«ÌœÀÃÊ`iÛiœ«ÊÃiµÕi˜Ìˆ>ÞÊ`ÕÀˆ˜}ʓˆVÀœ‡ Û>ÃVՏ>Àʓ>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>˜`Ê̅iÊÀœiʜvÊ̅iÊi˜`œ}i˜œÕÃÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÃÞÃÌi“ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊ`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iÊL>>˜Vi`ʏœV>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvʈÌÃÊÛ>ÀˆœÕÃÊVœ“«œ˜i˜ÌÃÊQxÇR°



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

!NGIOTENSIN))ANDTUMOURALANGIOGENESIS -iÛiÀ>ÊÀi«œÀÌÃʅ>ÛiÊ`iÃVÀˆLi`Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÀi˜ˆ˜ÊLÞÊLœÌ…ÊLi˜ˆ}˜Ê>˜`ʓ>ˆ}‡ ˜>˜ÌÊ ˜œ˜‡Ài˜>Ê ÌՓœÕÀÃÊ QxnqÈÓR°Ê /…iÀiÊ >««i>ÀÃÊ ÌœÊ LiÊ >Ê VœÀÀi>̈œ˜Ê LiÌÜii˜Ê ̅iÊ «ÀiÃi˜ViʜvÊÀi˜ˆ˜Ê>˜`Ê̅iÊ`i}ÀiiʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Êˆ˜ÊܓiÊÌՓœÕÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ>˜}ˆœ‡ Þ“«…œˆ`ʅޫiÀ«>È>Ê܈̅ÊiœÃˆ˜œ«…ˆˆ>]Ê}ˆœL>Ã̜“>]Ê>Ûiœ>ÀÊÃ>ÀVœ“>]ÊÓ>ÊViÊ V>ÀVˆ˜œ“>]Ê>˜`Ê>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>ʜvʏ՘}]Ê«>˜VÀi>Ã]Ê>˜`ʜÛ>ÀÞ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊÀi˜ˆ˜]Ê “œÃÌʏˆŽiÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊV>ÃV>`iÊ̜Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê]ÊVœÕ`ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜ÊÀ>ÌÃʈ“«>˜Ìi`Ê܈̅Ê7>ŽiÀÊÓxÈÊV>ÀVˆ˜œÃ>ÀVœ“>]Ê>Ê`œÃi‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê ÌՓœÕÀÊÈâiÊÜ>ÃÊÃii˜Ê܈̅ʏˆÃˆ˜œ«ÀˆÊ­


ʈ˜…ˆLˆÌœÀ®°ÊœÀiœÛiÀ]Ê>˜œÌ…iÀÊ


ʈ˜…ˆL‡ ˆÌœÀ]ÊV>«Ìœ«Àˆ]ÊVÕÀÌ>ˆÃÊ̅iÊ}ÀœÜ̅ʜvÊV…i“ˆV>Þʈ˜`ÕVi`Ê>˜`ʈ“«>˜Ìi`ÊÌՓœÕÀÃʈ˜ À>ÌÃÊ>˜`ʓˆViÊLÞÊÀi`ÕVˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ{{R°Ê˜Ê>˜œÌ…iÀÊÀi«œÀÌ]Ê«iÀˆ˜`œ«ÀˆÊˆ˜…ˆLˆÌi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê “iÌ>ÃÌ>ÈÃÊ œvÊ …i«>̜ViÕ>ÀÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê ÜˆÌ…Ê Vœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ Ài`ÕV‡ ̈œ˜Ê œvÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê QÈÎR°Ê /…iÊ ÌՓœÕÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê  VœÕ`Ê LiÊ “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Ì…iÊ
/£Ê ÀiVi«ÌœÀ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê œ˜Ê ÌՓœÕÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi` “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê “i`ˆ>ÌiÃÊ 6 Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜`ii`]Ê ÌՓœÕÀ‡ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ“«>ˆÀi`ʈ˜Ê̅iÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀ‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆViÊQÈ{R° ˜Ê >Ê ÀiÌÀœÃ«iV̈ÛiÊ >À}iÊ Vœ…œÀÌÊ ÃÌÕ`ÞÊ L>Ãi`Ê œ˜Ê ̅iÊ ÀiVœÀ`ÃÊ œvÊ xÓäÇÊ -VœÌÌˆÃ…Ê «>̈i˜ÌÃ]ÊiÛiÀÊiÌÊ>°ÊQÈxRʜLÃiÀÛi`Ê̅>ÌÊ̅iÊÀi>̈ÛiÊÀˆÃŽÃʜvʈ˜Vˆ`i˜ÌÊ>˜`Êv>Ì>ÊV>˜‡ ViÀʈ˜Ê̅iÊ£xx™Ê«>̈i˜ÌÃÊÀiViˆÛˆ˜}Ê


ʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊÜiÀi]ÊÀiëiV̈ÛiÞ]Êä°ÇÓÊ>˜`Êä°ÈxÊ Ü…i˜ÊVœ“«>Ài`Ê܈̅Ê>ÊVœ˜ÌÀœÊ«œ«Õ>̈œ˜Êˆ˜Ê7iÃÌÊ-VœÌ>˜`]Ê̅iÀiLÞÊ«ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê̅i vˆÀÃÌÊVˆ˜ˆV>Êiۈ`i˜ViÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iÊVœ˜Vi«ÌÊ̅>Ìʏœ˜}‡ÌiÀ“ÊÕÃiʜvÊ


ʈ˜…ˆLˆÌœÀà “>ÞÊ«ÀœÌiVÌÊ>}>ˆ˜ÃÌÊV>˜ViÀ°

#ONCLUSION /…iÊ vˆLÀœL>ÃÌɓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ ÌÀ>˜ÃˆÌˆœ˜Ê ˆÃÊ >VVi«Ìi`Ê >ÃÊ Ì…iÊ ŽiÞÊ iÛi˜ÌÊ ˆ˜Ê ̅iÊ vœÀ“>‡ ̈œ˜ÊœvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ`ÕÀˆ˜}Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}ʜÀÊvˆLÀœÌˆVÊV…>˜}iÃÊ>˜`Ê`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊ iۜṎœ˜ÊœvÊ̅iÊÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜Ê­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊQ™R®°Ê˜Ê̅iÃiÊÈÌÕ>̈œ˜Ã]ʈ“«œÀÌ>˜Ì ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊvˆLÀœL>ÃÌɓޜvˆLÀœL>ÃÌÊiۜṎœ˜Ê`iÛiœ«Æ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊ >ÀiÊ >ÃœÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ `ˆ>œ}ÕiÊ LiÌÜii˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ViÃÊ >˜`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃɓޜvˆLÀœL>ÃÌðʘÊ>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅iÊ܏ÕLiÊv>V̜ÀÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÃiʈ˜ÌiÀ‡ >V̈œ˜Ã]ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]Ê܅ˆV…ÊV>˜Ê>ÃœÊÌÀ>˜Ã“ˆÌÊÈ}˜>ÃÊ̜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊViÊÌÞ«iÃ]Ê «>ÞÃÊ>ʓ>œÀÊÀœi°Ê/œ}i̅iÀÊ܈̅ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ>˜`ʈ˜vˆÌÀ>̈˜}ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]Ê ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ̅iʺLi˜ˆ}˜»ÊÌՓœÕÀÊVœ“‡ «>À̓i˜Ì°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊÃiVÀiÌiʘՓiÀœÕÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê6 ‡
]Ê Ì…iʓ>ˆ˜ÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ՘`iÀʘœÀ“>Ê>˜`Ê«>̅œœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê/…i ÀœiʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ«>À̈VՏ>ÀÞÊVÀÕVˆ>Êˆ˜Ê̅iÊÌՓœÕÀÊÃÌÀœ“>ÆÊ Ài`ÕV̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÌՓœÕÀÃʈÃÊ>Ê̅iÀ>«iṎVʜ«Ìˆœ˜Ê>˜`ʘՓiÀœÕÃÊܜÀŽÃÊ …>ÛiÊ iÛ>Õ>Ìi`Ê Ì…iÊ ivviVÌÃÊ œvÊ `ˆÛiÀÃiÊ «Àœ`ÕVÌÃÊ >V̈˜}Ê œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…>ÌÊ >Ài >ÃœÊ>LiÊ̜Ê`iVÀi>ÃiÊÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅°ÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊÀiVi˜ÌÞÊŜܘÊ̅>ÌÊ>ÊVÀœÃÇÌ>ŽÊ



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

LiÌÜii˜Ê“>ˆ}˜>˜ÌÊi«ˆÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`Ê>`>Vi˜ÌÊÃÌÀœ“>ÊViÃʏi>`ÃÊ̜Ê̅iÊ`iÛiœ«‡ “i˜ÌʜvÊ>ÊÌՓœÕÀʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ̅>ÌÊ«Àœ“œÌiÃÊÌՓœÕÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜°Ê˜Ê>ʓœÕÃiÊ “œ`iÊ œvÊ «ÀœÃÌ>ÌiÊ V>ÀVˆ˜œ“>]Ê ÌՓœÕÀÊ ViÃÊ ˆ˜`ÕViÊ Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ «xÎÊ Ì…ÀœÕ}…Ê >Ê «>À>VÀˆ˜iÊ “iV…>˜ˆÃ“Ê ˆ˜Ê ÃÌÀœ“>Ê ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ÀiÃՏÌÃÊ ˆ˜Ê `iVÀi>Ãi` ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜°Ê/…ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊVÀi>ÌiÃÊ>ÊÃiiV̈ÛiÊ«ÀiÃÃÕÀiÊ̅>ÌÊ«Àœ“œÌià ̅iÊiÝ«>˜Ãˆœ˜ÊœvÊ>ʅˆ}…ÞÊ«ÀœˆviÀ>̈ÛiÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊ­“Þœ®vˆLÀœL>ÃÌÃÊ̅>Ìʏ>VŽ «xÎÊ>˜`Ê܅ˆV…ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÌՓœÕÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊQÈÈR°Ê œiۜṎœ˜ÊœvÊ̅iÊÃÌÀœ“> Vœ“«>À̓i˜ÌÊ܈̅ÊÃiiV̈œ˜ÊœvÊ}i˜ïV>ÞÊ>ÌiÀi`ÊViÃÊV>˜Ê̅i˜ÊœVVÕÀÊ>ÃÊ>ÊÀiÃՏÌʜvÊ œ˜Vœ}i˜ˆVÊÃÌÀiÃÃʈ˜Ê̅iÊi«ˆÌ…iˆÕ“°ÊÌÊܜՏ`ÊLiʈ˜ÌiÀiÃ̈˜}Ê̜ÊÃÌÕ`ÞʈvÊ̅iÃiʓޜvˆLÀœ‡ L>Ã̈VÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊëiVˆvˆVÊivviVÌÃʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê`i«i˜`‡ ˆ˜}Ê œ˜Ê ̅iÊ ÌˆÃÃÕi]Ê `ˆvviÀi˜ÌÊ ÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÃÊ œvÊ vˆLÀœL>Ã̈VÊ ViÃÊ V>˜Ê LiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʓޜvˆLÀœL>Ã̈VÊViÃ]Ê>˜`Ê̅iʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊViÃÊ >˜`Ê “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÃÊ V>˜Ê Û>ÀÞÊ >VVœÀ`ˆ˜}Ê ÌœÊ Ì…iÊ ÌˆÃÃÕiÊ i˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì°Ê *>À̈VՏ>ÀÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˆÛiÀ]Ê Ì…iÊ ÀiëiV̈ÛiÊ ÀœiÃÊ œvÊ …i«>̈VÊ ÃÌi>ÌiÊ ViÃÊ >˜`Ê œvÊ «œÀÌ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ˆ˜ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ `ÕÀˆ˜}Ê …i«>̈VÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ Ài“>ˆ˜Ê ÌœÊ Li V>Àˆvˆi`°Ê/…iÊëiVˆvˆVÊ>˜>̜“ˆV>ÊœV>ˆÃ>̈œ˜Êœvʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃʈ˜Ê̅iÊ«iÀˆÃˆ˜Õ‡ ܈`>Êë>ViÊv>ۜÕÀÃʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ܈̅ÊȘÕ܈`>Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°ÊœÜiÛiÀ]Ê`ÕÀˆ˜} ȘÕ܈`ÊV>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜]Ê̅iÊÀiëiV̈ÛiÊÀœiʜvÊȘÕ܈`>ÊViÃÊ­…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊ>˜` i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ®Ê>˜`ʜvÊ}ÀœÜˆ˜}ÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜]ʈÃʘœÌ ÜiÊ`ivˆ˜i`°Êˆ˜>Þ]ʈ˜Ê̅ˆÃÊÀiۈiÜ]Ê̅iÊÀœiÃʜvÊ̅iÊ,
-ʈ˜Ê̅iʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜ vˆLÀœL>ÃÌÃɓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊViÃʅ>ÛiÊLii˜Ê՘`iÀˆ˜i`°ÊޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ >ÀiÊ >LiÊ ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜œ}i˜]Ê


]Ê >˜`Ê V>̅i«Ãˆ˜Ê ]Ê Ü…ˆV…Ê >ÀiÊ ˆ˜ÛœÛi` ˆ˜Ê̅iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÆÊ̅iÞÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃÊ
/£ÊÀiVi«ÌœÀ°Ê œ˜ÌÀ>`ˆV̜ÀÞ œLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê «ÕLˆÃ…i`Ê œ˜Ê ̅iÊ ÀœiÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê œÀiœÛiÀ]Ê ˜Õ“iÀœÕÃÊ `ÀÕ}ÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÛiœ«i`]Ê >V̈˜}Ê >ÌÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ iÛiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ,
-Ê ÃÞÃÌi“]Ê Ü…ˆV…Ê >ÀiÊ Liˆ˜}Ê ˜œÜÊ ÌiÃÌi`Ê vœÀÊ Ì…iˆÀÊ >V̈œ˜Ê `ÕÀˆ˜}Ê vˆLÀœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì°
Ê̅iÃiʜLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ՘`iÀˆ˜iÊ̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>Êˆ“«œÀÌ>˜ViʜvÊ̅iÀ>«ˆiÃÊ̅>ÌÊÌ>À}iÌ Ì…iÊvˆLÀœL>ÃÌɓޜvˆLÀœL>ÃÌÊVœ“«>À̓i˜ÌÊ>ÃÊ>ʓi>˜ÃÊ̜ʫÀiÛi˜ÌÊ>VViiÀ>̈œ˜ÊœÀ «œÃÈLÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊÌՓœÀˆ}i˜iÈðÊÌʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘÊ̅>ÌÊ̅iÊÃiiV̈Ûiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Êˆ˜VœÀ«œÀ>̈œ˜Êˆ˜ÌœÊÃÌÀiÃÃÊvˆLÀiÃ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ̅iʅ>“>ÀŽÊœvÊ “ÞœvˆLÀœL>Ã̈VÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜]ÊLÞÊ̅iÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvʈÌÃÊ ‡ÌiÀ“ˆ˜>ÊÃiµÕi˜ViÊ Ӈ

ÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊÀi`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÌi˜Ãˆœ˜ÊiÝiÀÌi`ÊLÞÊVՏÌÕÀi`ʓޜvˆLÀœL>ÃÌà œ˜Ê̅iˆÀÊÃÕLÃÌÀ>ÌՓÊVœÕ«i`Ê܈̅Ê>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ`iVÀi>ÃiʜvÊVœ>}i˜ÊÌÞ«iÊÊÃޘ̅iÈà LÞÊ̅iÊÃ>“iÊViÃÊQÈÇR°ÊœÀiœÛiÀ]Ê̅ˆÃÊÃiµÕi˜Vi]Ê>`“ˆ˜ˆÃÌiÀi`Ê>ÃÊ>ÊvÕȜ˜Ê«i«Ìˆ`iÊ ­*®Ê ÜˆÌ…Ê >Ê Vi‡«i˜iÌÀ>̈˜}Ê ÃiµÕi˜Vi]Ê «Àœ`ÕViÃÊ >Ê Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ Ài`ÕV̈œ˜Ê œvÊ Ì…i Vœ˜ÌÀ>V̈iÊV>«>VˆÌÞʜvÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊÃÌÀˆ«ÃÊ>vÌiÀÊi˜`œÌ…iˆ˜‡£ÊÃ̈“Տ>̈œ˜Ê>˜`Ê >ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ`i>ÞʜvÊܜ՘`ÊVœ˜ÌÀ>V̈œ˜Êˆ˜ÊÀ>ÌÊܜ՘`ÃÊ돈˜Ìi`ÊvœÀÊ£äÊ`>ÞÃÊ>˜`Ê ÌÀi>Ìi`ÊvœÀÊ̅iʏ>ÃÌÊÎÊ`>ÞÃÊ܈̅Ê̅iÊ*ÊQÈÇR°Ê/…iÊ>V̈œ˜ÊœvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Êˆ˜vÕ‡ i˜Vˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊVœÕ`ÊLiÊiÝiÀÌi`Ê̅ÀœÕ}…Ê“iV…>˜ˆV>ÊÀi“œ`iˆ˜}ʜvÊ«iÀˆÛ>Ç VՏ>ÀÊi˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ>˜`ÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜ÊœvÊÌi˜Ãˆœ˜Ê̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊViÃÊ܈̅Ê>ʓiV…>˜ˆÃ“Ê ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê Ìi˜Ãˆœ˜Ê «Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞ α ‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ >V̈˜Ê Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÃÌÀiÃÃÊ vˆLÀiÃ]Ê



4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

>˜`ÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊvœÀViÊ̜Ê̅iÊ̈ÃÃÕiÊ̅ÀœÕ}…Ê>`…iȜ˜ÊVœ“«iÝiÃÊVœ˜˜iV̇ ˆ˜}ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ̜Ê̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ>˜`Ê̜ʜ̅iÀÊViÃÊ­vœÀÊÀiۈiÜ]ÊÃiiÊ Q{R®°Ê/…iÊ>Û>ˆ>LˆˆÌÞʜvÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ̜œÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅ˆÃÊ*ÊvÕÀ˜ˆÃ…iÃÊiÝVˆÌˆ˜}ʜ««œÀÌՇ ˜ˆÌˆiÃÊvœÀÊÌiÃ̈˜}Ê̅iÊiÝÌi˜ÌʜvʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«>À̈Vˆ«>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃ° /…iÊ Vœ˜Vi«ÌÊ œvÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ …>ÃÊ }i˜iÀ>Ìi`Ê >Ê Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ >“œÕ˜ÌÊ œvÊ ÀiÃi>ÀV… `ÕÀˆ˜}Ê̅iʏ>ÃÌÊÎäÊÞi>ÀðÊÌÊ>««i>ÀÃÊ̅>ÌÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«>ÞÃÊÀi“œ`iˆ˜}Êv՘V‡ ̈œ˜ÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ ˜iViÃÃ>ÀÞÊ `ÕÀˆ˜}Ê Ài«>ˆÀÊ «…i˜œ“i˜>Ê ˆ˜Ê >ÃÜVˆ>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê ˆ“«œÀÌ>˜Ì “iV…>˜ˆÃ“ÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÌÊ “>˜ÞÊ >ëiVÌÃÊ œvÊ “ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ Lˆœœ}ÞÊ >ÀiÊ ˜œÌÊÞiÌÊVi>À°Ê ÕÀˆ˜}Ê̅iʘiÝÌÊviÜÊÞi>ÀÃ]ʘiÜÊvˆ˜`ˆ˜}ÃÊ܈ÊViÀÌ>ˆ˜ÞÊÀi«ÀiÃi˜ÌÊ̅i L>ÈÃÊvœÀʘiÜÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊ>ˆ“ˆ˜}Ê>ÌÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ̜œÃÊvœÀÊÃiÛiÀ>Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ`ˆÃi>Ãið

!CKNOWLEDGEMENTS /…ˆÃÊ ÜœÀŽÊ Ü>ÃÊ ÃÕ««œÀÌi`Ê ˆ˜Ê «>ÀÌÊ LÞÊ º
ˆ`iÊ -œVˆ>iÊ >ÕÝÊ À>˜`ÃÊ À׏jÃ»Ê ­
-
]

…>ÀiÀœˆ]Ê i}ˆÕ“]Ê*ÀˆÝʘÌiÀ˜>̈œ˜>ÊÓääxÊ>À̈˜Ê,>“iœÌÊ«œÕÀʏ>Ê,iV…iÀV…iÊ-Vˆ‡ i˜ÌˆvˆµÕi®°Ê œÌi\Ê ÕiÊ̜Êë>Viʏˆ“ˆÌ>̈œ˜Ã]Ê>ʏˆ“ˆÌi`ʘՓLiÀʜvÊÀiviÀi˜ViÃʅ>ÛiÊLii˜Ê VˆÌi`ʈ˜Ê̅ˆÃÊÀiۈiÜÊ>˜`Ê̅iÀivœÀiÊܓiÊÀiiÛ>˜ÌÊ«>«iÀÃʓ>Þʅ>ÛiÊLii˜Êœ“ˆÌÌi`°Ê/…iÊ >Õ̅œÀÃÊܜՏ`ʏˆŽiÊ̜Ê>«œœ}ˆÃiÊvœÀÊ̅iÃiʜ“ˆÃȜ˜Ã°

2EFERENCES £Ê ÓÊ

ÎÊ

{Ê xÊ

ÈÊ

ÇÊ

>ÀLÞÊ]Ê-Ž>ˆÊ"]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™ä®Ê
«…>‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊˆÃÊÌÀ>˜Ãˆi˜ÌÞÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ`ÕÀˆ˜}ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}°Ê>LʘÛiÃÌÌ ÈÎ\ÊÓ£qә iӜՏˆmÀiÊ
]Êiˆ˜œâÊ
]Ê>LLˆ>˜ˆÊ]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™Î®Ê/À>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ β £Êˆ˜`ÕViÃÊα ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê ˆ˜ÊµÕˆiÃVi˜ÌÊ>˜`Ê}ÀœÜˆ˜}ÊVՏÌÕÀi`ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊÊ iÊ ˆœ £ÓÓ\Ê£äÎq£££ -iÀˆ˜ˆÊ ]Ê œV…>̜˜‡*ˆ>>ÌÊ ]Ê ,œ«À>âÊ *]Ê iˆ˜œâÊ
]Ê œÀÃˆÊ ]Ê <>À`ˆÊ ]Ê >LLˆ>˜ˆÊ Ê ­£™™n®Ê/…iÊvˆLÀœ˜iV̈˜Ê`œ“>ˆ˜Ê ‡
ʈÃÊVÀÕVˆ>ÊvœÀʓޜvˆLÀœL>Ã̈VÊ«…i˜œÌÞ«iʈ˜`ÕV̈œ˜Ê LÞÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡LiÌ>£°ÊÊ iÊ ˆœ £{Ó\ÊnÇÎqnn£ ˆ˜âÊ ]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­ÓääήÊiV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊvœÀViÊ}i˜iÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌÀ>˜Ã“ˆÃȜ˜ÊLÞʓޜ‡ vˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê ˆœÌiV…˜œ £{\ÊxÎnqx{È /œ“>ÃiŽÊ ]Ê >LLˆ>˜ˆÊ ]Ê ˆ˜âÊ ]Ê …>«œ˜˜ˆiÀÊ ]Ê ÀœÜ˜Ê ,
Ê ­ÓääÓ®Ê ޜvˆLÀœL>ÃÌÃÊ >˜`Ê “iV…>˜œ‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ Vœ˜˜iV̈ÛiÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ài“œ`iˆ˜}°Ê >ÌÊ ,iÛÊ œÊ iÊ ˆœ Î\Ê Î{™qÎÈÎ iӜՏˆmÀiÊ
]Ê,i`>À`Ê]Ê >ÀLÞÊ]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™x®Ê
«œ«ÌœÃˆÃʓi`ˆ>ÌiÃÊ̅iÊ`iVÀi>ÃiÊ ˆ˜Ê ViÕ>ÀˆÌÞÊ `ÕÀˆ˜}Ê Ì…iÊ ÌÀ>˜ÃˆÌˆœ˜Ê LiÌÜii˜Ê }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ >˜`Ê ÃV>À°Ê
“Ê Ê *>̅œ £{È\ÊxÈqÈÈ

…ÀˆV…Ê *]Ê iӜՏˆmÀiÊ
]Ê ˆi}i“>˜˜Ê ,]Ê œ…i˜Ê ]Ê œ“«Ìœ˜Ê

]Ê >À˜iÀÊ 7]Ê



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

nÊ

™Ê

£äÊ

££Ê

£ÓÊ

£ÎÊ

£{Ê

£xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

£nÊ £™Ê



>«>˜VˆÊ9]Ê>LLˆ>˜ˆÊÊ­£™™{®ÊœÀ«…œœ}ˆV>Ê>˜`ʈ““Õ˜œV…i“ˆV>Ê`ˆvviÀi˜ViÃÊLiÌÜii˜Ê Žiœˆ`Ê>˜`ʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>À°Ê
“ÊÊ*>̅œ £{x\Ê£äxq££Î œÕˆ˜Ê6]Ê>ÀœV…iiÊ-]Ê>˜}œˆÃÊ ]Ê/…ˆL>ՏÌÊ]Êœ«iâ‡6>iÊ
]Ê,œÞÊÊ­Óää{®Ê œÀ“>Ê Έ˜Êܜ՘`Ê>˜`ʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊÃV>ÀʓޜvˆLÀœL>ÃÌÃʅ>ÛiÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊÀi뜘ÃiÃÊ̜Ê>«œ«‡ ̜̈Vʈ˜`ÕV̜ÀðÊÊ iÊ*…ÞȜ £™n\ÊÎxäqÎxn iӜՏˆmÀiÊ
]Ê >ÀLÞÊ 
]Ê >LLˆ>˜ˆÊ Ê ­ÓääÎ®Ê œÀ“>Ê >˜`Ê «>̅œœ}ˆV>Ê ÜvÌÊ ÌˆÃÃÕi Ài“œ`iˆ˜}\Ê,œiʜvÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌ]Ê܈̅ÊëiVˆ>Êi“«…>ÈÃʜ˜ÊˆÛiÀÊ>˜`ʎˆ`˜iÞÊvˆLÀœ‡ ÈðÊ>LʘÛiÃÌÌ nÎ\Ê£Èn™q£ÇäÇ œ}>̎iۈV…Ê -]Ê /œÕÀŽˆ˜>Ê ]Ê -ˆÛiÀÊ ,]Ê Õ`܈VŽ>‡ À>`iÞÊ
Ê ­Óää£®Ê /…Àœ“Lˆ˜Ê `ˆv‡ viÀi˜Ìˆ>ÌiÃʘœÀ“>ÊÕ˜}ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ̜Ê>ʓޜvˆLÀœL>ÃÌÊ«…i˜œÌÞ«iÊۈ> ̅iÊ«ÀœÌiœÞ̈V>ÞÊ >V̈Û>Ìi`Ê ÀiVi«ÌœÀ‡£Ê >˜`Ê >Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Žˆ˜>ÃiÊ ‡`i«i˜`i˜ÌÊ «>̅Ü>Þ°Ê Ê ˆœÊ …i“ ÓÇÈ\Ê {x£n{q{x£™Ó -…ˆ7i˜Ê 8]Ê …i˜Ê 9]Ê i˜Ìœ˜Ê *]Ê >ÃÌܜœ`Ê ]Ê ,i˜âœ˜ˆÊ
]Ê œÕ‡…>ÀˆœÃÊ ]Ê *i>ÀÜ˜Ê  ]Ê >Åܜœ`Ê]Ê`ÕÊ œˆÃÊ,]Ê >VŽÊ ]Êi>ÎÊ
]Ê
LÀ>…>“Ê Ê­Óää{®Ê ˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê «Àœ“œÌiÃʓޜvˆLÀœL>ÃÌʈ˜`ÕV̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê̅iÊ /
ÊÀiVi«ÌœÀÊۈ> >ÊÀ>VÉ«…œÃ«…œˆ˜œÃˆÌˆ`iÊ Î‡Žˆ˜>ÃiÉ
ŽÌ‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>ÞÊ>˜`ʈÃÊiÃÃi˜Ìˆ>ÊvœÀÊ̅iÊi˜…>˜Vi`ÊVœ˜ÌÀ>V̈iÊ«…i˜œÌÞ«iÊ œvÊvˆLÀœÌˆVÊvˆLÀœL>ÃÌðÊœÊ ˆœÊ iÊ£x\ÊÓÇäÇqÓÇ£™ >ÃÌiÀÜ˜Ê ,]Ê i܈ÌÜ˜Ê / ]Ê iÞ˜>VŽÊ ]Ê >À̈VÊ ]Ê *>ÀÀÞÊ ]Ê >̅}>ÌiÊ ,]Ê >ÀLÞÊ ]Ê iVŽiÀÊÊ­Óää{®Ê,i>݈˜Ê`œÜ˜‡Ài}Տ>ÌiÃÊÀi˜>ÊvˆLÀœL>ÃÌÊv՘V̈œ˜Ê>˜`Ê«Àœ“œÌiÃʓ>ÌÀˆÝÊ Ài“œ`iˆ˜}ʈ˜ÊۈÌÀœ°Ê i«…ÀœÊ ˆ>Ê/À>˜Ã«>˜ÌÌ £™\Êx{{qxxÓ ->“ÕiÊ -]ÊœœŽiÀiiÊ]Ê>ÃÌiÀܘÊ,]Ê/Ài}i>ÀÊ7]Êi܈ÌܘÊ/ Ê­Óääx®Ê,i>݈˜ÊÀi}Շ >ÌiÃÊ Vœ>}i˜Ê œÛiÀ«Àœ`ÕV̈œ˜Ê >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê «Àœ}ÀiÃÈÛiÊ Ài˜>Ê vˆLÀœÃˆÃ°Ê
˜˜Ê 9Ê
V>`Ê-Vˆ £ä{£\Ê£nÓq£n{

…>ÕÃÃ>ˆ˜Ê ˆiÀÊ ]Ê -i«ÌˆiÀÊ ]Ê œ˜˜ivœˆÝÊ ]Ê iVœiÊ -]Ê iLÀi̜˜‡ iVœÃÌiÀÊ ]Ê œÕ‡ œ“LÊ ]Ê*i>ÌÊ ]Êœ`i>ÕÊÊ­ÓääÓ®ÊՓ>˜Ê`iÀ“>Ê>˜`Ê}ˆ˜}ˆÛ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈ˜Ê>Ê̅Àii‡ `ˆ“i˜Ãˆœ˜>ÊVՏÌÕÀi\Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`Þʜ˜Ê“>ÌÀˆÝÊÀi“œ`iˆ˜}°Ê ˆ˜Ê"À>Ê˜ÛiÃ̈}} È\Ê Î™qxä
Õ}ÕÃÌiÊ*]Êi“ˆiÀiÊ-]Ê>ÀÀˆiՇ>…>ÀµÕiÊ]Ê ˆŽv>ÛˆÊ
Ê­Óääx®ÊœiVՏ>ÀʓiV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊ ÌՓœÀÊÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°Ê ÀˆÌÊ,iÛÊ"˜VœÊi“>̜ x{\ÊxÎqÈ£ ->ÕVˆiÀÊ ]Ê…œÕÀÞÊ]Ê>ˆÊ]Ê*iÃV…>À`Ê*]Ê >˜ŽœÀÌÊ ]Ê >ՍœŽ>ÃÊ
]Êœ>ÅÊ]Ê9>˜‡ Vœ«œÕœÃÊ ]ÊՏiÀÊ7]Ê*>ÜܘÊ/]Ê*>ÀŽÊÊ­Óää{®Ê/…iÊ-…VÊ>`>«ÌœÀÊ«ÀœÌiˆ˜ÊˆÃÊVÀˆÌˆV>Ê vœÀÊ 6 Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ iÌÉÊ >˜`Ê ÀL ÓÊ ÀiVi«ÌœÀÃÊ >˜`Ê vœÀÊ i>ÀÞÊ œ˜ÃiÌÊ œvÊ ÌՓœÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈðÊ*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ä£\ÊÓÎ{xqÓÎxä >Ž>œÊ-]ÊÕÜ>˜œÊ/]Ê/ÃÕÌÃՓˆ‡ˆÞ>…>À>Ê ]Ê1i`>Ê-]ʈ“ÕÀ>Ê9 ]Ê>“>˜œÊ-]Ê-œ˜œ`>Ê ]Ê->ˆœÊ9]Ê ÕŽˆÜ>Ê/]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,ÊiÌÊ>Ê­Óääx®Ê˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ "8‡Ó‡iÝ«ÀiÃȘ}ʓ>V‡ Àœ«…>}iÃʈÃÊ>Ê«ÀiÀiµÕˆÃˆÌiÊvœÀʇ£ÊLiÌ>‡ˆ˜`ÕVi`ʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅°Ê Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ££x\ÊәǙqә™£

>œÊ,]Ê>À˜iLœÊ]ÊÕÀˆ“œÌœÊ]Ê >œÊ9Ê­£™™™®Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡£nÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`ÊÌՓœÀÊÃÕ««ÀiÃÜÀ°Ê
- Ê £Î\ÊÓ£™xqÓÓäÓ *>ÀŽÊ

]ÊœÀiÊ ]Ê
“ˆ˜Ê
]Ê œ˜˜œÀÃÊ
]Ê>ÀœÜÊ
]ÊœV…Ê
Ê­Óää£®Ê Ûˆ`i˜ViʜvÊ ‡£nÊ>ÃÊ>ʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜À°ÊÊ““Õ˜œ £ÈÇ\Ê£È{{q£ÈxÎ

4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

ÓäÊ iÀÀ>À>Ê Ê­Óää{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À\Ê >ÈVÊÃVˆi˜ViÊ>˜`ÊVˆ˜ˆV>Ê«Àœ}ÀiÃðÊ

˜`œVÀÊ,iÛ Óx\Êxn£qÈ££ Ó£Ê ,>LL>˜ÞÊ-9]ÊiˆÃÈ}Ê ]Ê>Ì̜ÀˆÊ]Ê,>vˆˆÊ-Ê­ÓääήÊœiVՏ>ÀÊ«>̅Ü>ÞÃÊÀi}Տ>̈˜}ʓœLˆ‡ ˆâ>̈œ˜Êœvʓ>ÀÀœÜ‡`iÀˆÛi`ÊÃÌi“ÊViÃÊvœÀÊ̈ÃÃÕiÊÀiÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°Ê/Ài˜`ÃÊœÊi` ` ™\Ê £ä™q££Ç ÓÓÊ "Àˆ“œÊ
]Ê Õ«Ì>Ê * ]Ê -}ÀœˆÊ ]Ê
Ài˜â>˜>‡-iˆÃ`i`œÃÊ ]Ê i>՘>ÞÊ /]Ê >ii“Ê ,]Ê >ÀiÞÊ 6]Ê,ˆV…>À`ܘÊ
]Ê7iˆ˜LiÀ}Ê,
Ê­Óääx®Ê-ÌÀœ“>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Êˆ˜Û>ÈÛiʅՓ>˜Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀVˆ˜œ“>ÃÊ «Àœ“œÌiÊ ÌՓœÀÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê iiÛ>Ìi`Ê - ‡£É

8 £ÓÊÃiVÀ°Ê i £Ó£\ÊÎÎxqÎ{n ÓÎÊ ÕVˆ>Ê ]Ê ,iV>Ê ,]Ê ˆiŽÕÃÊ ]Ê 7>˜âiVŽÊ ]Ê 7œ>ŽœÜÎˆÊ 7]Ê >˜œÜÎ>‡7ˆiVâœÀiŽÊ
]Ê ,>Ì>Vâ>ŽÊ]Ê,>Ì>Vâ>ŽÊ<Ê­Óääx®Ê/À>vvˆVŽˆ˜}ʜvʘœÀ“>ÊÃÌi“ÊViÃÊ>˜`ʓiÌ>ÃÌ>ÈÃʜvÊ V>˜ViÀÊ ÃÌi“Ê ViÃÊ ˆ˜ÛœÛiÊ Ãˆ“ˆ>ÀÊ “iV…>˜ˆÃ“Ã\Ê *ˆÛœÌ>Ê ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ - ‡£‡ 8 ,{Ê >ÝˆÃ°Ê -Ìi“Ê iÃ ÓÎ\ÊnǙqn™{ Ó{Ê >i`>Ê/]Ê iÜՎÞÊ]ÊÀˆi`Ê
Ê­ÓääÈ®Ê-ޘ`iV>˜‡£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞÊÃÌÀœ“>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ«Àœ‡ “œÌiÃÊLÀi>ÃÌÊV>ÀVˆ˜œ“>Ê}ÀœÜ̅ʈ˜Êۈۜ >˜`ÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊÌՓœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ"˜Vœ}i˜i Óx\Ê£{änq£{£Ó ÓxÊ œÌÌiÊÊ­ÓääήÊ-ޘ`iV>˜Ãʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°Ê
- Ê £Ç\ÊxÇxqx™£ ÓÈÊ œÃÌ>Ê

]Ê/ÕV…ÜiLiÀÊ ]Ê,ÕLLˆ>‡ À>˜`ÌÊ]Ê*iÞÀœÊ-]Ê …iÛ>ˆiÀÊ]Ê
`…>“Ê]Ê>L‡ Lˆ>˜ˆÊ]Ê,œÃi˜L>ՓÊ]Ê iӜՏˆmÀiÊ
Ê­Óää£®Ê >ÀÞÊ>V̈Û>̈œ˜Êœvʅi«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÃÊ >˜`Ê «iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝÊ V…>˜}iÃÊ `ÕÀˆ˜}Ê iÝÊ ÛˆÛœ «ˆ}Ê ˆÛiÀÊ «iÀvÕȜ˜°Ê Ê -ÕL“ˆVÀœÃVÊ Þ̜Ê*>̅œ ÎÎ\ÊÎÓ£qÎ{ä ÓÇÊ ˆœÕ>V‡->}iÊ*]Ê>vœ˜Ê ]ÊiÊ >ˆÊ ]Ê >>L>Õ`Ê Ê­£™nn®Ê*iÀˆÃˆ˜Õ܈`>Ê>˜`Ê«ˆÌÊViÃʈ˜Ê ˆÛiÀÊȘÕ܈`ðʘ\Ê*Ê ˆœÕ>V‡->}i]Ê Ê >>L>Õ`Ê­i`î\Ê-ˆ˜Õ܈`Ãʈ˜Ê…Õ“>˜ÊˆÛiÀ\Êi>Ì…Ê >˜`Ê`ˆÃi>Ãi°ÊÕ«vviÀÊ iÊœÕ˜`>̈œ˜]Êiˆ`i˜]ÊÎnqxä ÓnÊ 7>˜iÃÃÊ ,Ê ­ÓääÓ®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ `ˆÃœÀ`iÀÃ°Ê ˜\Ê , Ê >V-Üii˜]Ê
Ê ÕÀÌ]Ê Ê *œÀ̓>˜˜]Ê Ê Å>Ž]Ê *Ê -V…iÕiÀ]Ê **Ê
˜Ì…œ˜ÞÊ ­i`î\Ê *>̅œœ}ÞÊ œvÊ Ì…iÊ ˆÛiÀ]Ê {Ì…Ê i`˜°Ê …ÕÀV…ˆÊ ˆÛˆ˜}Ã̜˜i]Êœ˜`œ˜]ÊxΙqxÇÎ Ó™Ê ÕޜÌÊ ]Êi«ÀiÕÝÊ-]Ê œ“LiÊ ]Ê œÕ`˜ˆŽœvvÊ ]Ê ˆœÕ>V‡->}iÊ*]Ê >>L>Õ`Ê ]Ê iӜՏ‡ ˆmÀiÊ
Ê­ÓääÈ®Êi«>̈VÊvˆLÀœÃˆÃÊ>˜`ÊVˆÀÀ…œÃˆÃ\Ê/…iÊ­“Þœ®vˆLÀœL>Ã̈VÊViÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜ÛœÛi`°Ê˜ÌÊÊ ˆœV…i“Ê iÊ ˆœ În\£Îxq£x£ ÎäÊ œ`L>ÌÌÊ ]Ê ˆ˜V…Ê ]Ê >˜â>Ê ,]Ê -Փ“iÀۈiÊ 77Ê ­£™Î{®Ê -ÌÕ`ˆiÃÊ œ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê …Þ«iÀÌi˜Ãˆœ˜°Ê/…iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ«iÀÈÃÌi˜ÌÊiiÛ>̈œ˜ÊœvÊÃÞÃ̜ˆVÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀiÊLÞʓi>˜ÃÊ œvÊÀi˜>ÊˆÃV…i“ˆ>°ÊÊ Ý«Êi` ` x™\ÊÎ{ÇqÎǙ Î£Ê >ÃVˆœœÊ Ê­£™™ä®Ê/…iÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊœLÃiÀÛ>̈œ˜Ê̅>Ìʏi`Ê̜Ê`ˆÃVœÛiÀÞʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜°Ê £™Î™Ê Õi˜œÃÊ
ˆÀiÃ]Ê
À}i˜Ìˆ˜>°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ £È\Ê£™{q£™n ÎÓÊ *>}iÊÊ­£™™ä®ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ÊÀiÃi>ÀV…°Ê
ʓi“œˆÀÊ£™Óäq£™Èä°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ £È\Ê£™™q Óää ÎÎÊ >“«LiÊ ]Ê>Li˜iÀÊÊ­£™nÈ®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜œ}i˜Ê}i˜iʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>˜`Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊ Ài}Տ>Ìi`ʈ˜Ê“Տ̈«iÊ̈ÃÃÕiÃʜvÊ̅iÊÀ>Ì°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ Çn\ÊΣqΙ Î{Ê 7Àˆ}…ÌÊ7]Ê>À`ˆ˜}Ê7Ê­£™™Ç®Ê“«œÀÌ>˜ÌÊÀœiÊvœÀÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ>˜`Ê6ʈ˜Ê̅iÊLÀ>ˆ˜Ê Ài˜ˆ˜‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÃÞÃÌi“°Ê À>ˆ˜Ê,ià À>ˆ˜Ê,ià ,iÛÊÓx\ʙÈq£Ó{ ÎxÊ 7…ˆÌiLÀi>`Ê-]ÊiiÊ]Ê>“LiÀÊ ]Ê`iÊ>ë>ÀœÊÊ­£™n™®Ê*Àiˆ“ˆ˜>ÀÞÊLˆœV…i“ˆV>ÊV…>À‡



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ

ΙÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ {{Ê

{xÊ {ÈÊ

{ÇÊ

{nÊ

{™Ê

xäÊ



>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ ÌÜœÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ÃÕLÌÞ«iÃ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ ,iÃÊ œ““Õ˜ £ÈÎ\ÊÓn{ә£ 7iLiÀÊ /Ê ­£™™™®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê >˜`Ê Vœ˜˜iV̈ÛiÊ ÌˆÃÃÕi\Ê œ“iœÃÌ>ÈÃÊ >˜`Ê ÀiVˆ«ÀœV>Ê Ài}Տ>̈œ˜°Ê,i}ՏÊ*i«ÌÌ nÓ\£qÊ£Ç
V…>À`Ê]ÊœÕÀ˜ˆiÀÊ
]Ê>âœÕâÊ]Ê >Àˆ`iÊ6]Ê*i˜>ÀÊ*]ÊiÀ˜>˜`iâÊ
Ê­Óä䣮Ê*ÀœÌiV̈œ˜Ê >}>ˆ˜ÃÌÊ ˆÃV…i“ˆ>\Ê
Ê «…ÞȜœ}ˆV>Ê v՘V̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ Ài˜ˆ˜‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ÃÞÃÌi“°Ê ˆœV…i“Ê *…>À“>Vœ ÈÓ\ÊÓÈ£qÓÇ£ ˆV…Ê ]Êœi˜LiÀ}Ê ]Ê7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê
LÀ>“ÃÊÊ­£™Ç™®Ê/ˆ“iÊVœÕÀÃiʜvʈ˜VÀi>Ãi`ÊVœ‡ >ÌiÀ>Ê>ÀÌiÀˆ>Ê>˜`ÊÛi˜œÕÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ>vÌiÀÊÀi˜>ÊÃÌi˜œÃˆÃʈ˜Ê̅iÊÀ>Ì°Ê ˆÀVÊ ,ià {x\ÊxǙqxnÓ

ÕÌ̈˜œÊ /]Ê >ÀÌÀÕ“Ê ,]Ê œi˜LiÀ}Ê ]Ê
LÀ>“ÃÊ Ê ­£™Çx®Ê œ>ÌiÀ>Ê ÛiÃÃiÊ vœÀ“>‡ ̈œ˜\Ê܏>̈œ˜ÊœvÊ>ÊÌÀ>˜ÃviÀ>LiÊv>V̜ÀÊ«Àœ“œÌˆ˜}ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi뜘Ãi°Ê >ÈVÊ,iÃÊ >À`ˆœÊ Çä\ÊxÈnqxÇÎ iÀ˜>˜`iâÊ
]Ê/܈VŽiÀÊ]Êi>`Ê
Ê­£™nx®Ê iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê«Àœ`ÕVi`ÊLÞÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê °ÊÊ>LÊ ˆ˜Êi` ` £äx\Ê£{£q£{x iÊ œLiÊ
]ÊiŽŽˆ˜}Ê7]ÊÛ>˜Ê-ÌÀ>>Ìi˜Ê7]Ê->>vÊ 7]Ê-ÌÀÕގiÀ‡ œÕ`ˆiÀÊ
Ê­£™™£®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê Ã̈“Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ V…œÀˆœ>>˜ÌœˆVÊ “i“LÀ>˜iÊ œvÊ Ì…iÊ V…ˆVŽÊ i“LÀޜ°Ê ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ £™x\ÊÎäxqÎäÈ iÊ œLiÊ
]Ê-V…ÀiÕÀÃÊ ]ÊÛ>˜Ê-ÌÀ>>Ìi˜Ê7]Ê->>vÊ 7]Ê-“ˆÌÃÊ]Ê,œ}}Ê]Ê-ÌÀՈŽiÀ‡ œÕ`ˆiÀÊ
Ê­£™™Î®Ê ۈ`i˜ViÊvœÀÊ>ʘœÛiÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜ÊV…ˆVŽÊi“LÀޜÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜i°Ê
“ÊÊ*…ÞȜ ÓÈ{\Ê,{Èäq,{Èx
˜`À>`iÊ -*]Ê >À`œÃœÊ

]Ê >V…>`œÊ , ]Ê iÀ>`œÊ 7/Ê ­£™™È®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Ê ‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê뜘}iʈ“«>˜ÌÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê˜ÌÊʈVÀœVˆÀVÊ ˆ˜Ê Ý« £È\ÊÎäÓqÎäÇ 6œ«iÀÌÊ"6]Ê7>À`Ê7]ʈ˜}i˜Ê7]Ê …iÏiÀÊ]Ê-œÌÊ ]Êœ…˜Ãœ˜Ê ]ÊœÌi˜ˆÊ
]Ê*œ‡ ÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê œÕVŽÊ *Ê ­£™™È®Ê >«Ìœ«ÀˆÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÃœÜÃÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊÌՓœÀÃʈ˜ÊÀ>ÌðÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™n\ÊÈÇ£qÈǙ >`>Ê
]Ê-VˆVˆÊ]Ê >ÀLˆ˜ˆÊ
]Ê ÕÃÃL>ՓÊ]Ê-VˆVˆÊ
Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê]Ê>˜`Ê Àï˜>Ê«iÀˆVÞÌiÃʓˆ}À>̈œ˜°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ ÓÈÈ\ÊÎnÓqÎnx *iˆviÞÊ 
]Ê 7ˆ˜ŽiÃÊ 
Ê ­£™™n®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê ]Ê >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ˜‡£Ê ˆ˜VÀi>ÃiÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜ̅Êv>V̜À‡Óʓ,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ ,iÃÊ œ““Õ˜ Ó{Ó\ÊÓäÓqÓän "Ì>˜ˆÊ
]Ê/>Ž>}ˆÊ]Ê"…Ê]Ê-ÕâՓ>Ê]Ê>ÌÃՓÕÀ>Ê]ÊŽi`>Ê ]Êœ˜`>Ê9Ê­Óäää®Ê
˜}ˆœ‡ Ìi˜Ãˆ˜Ê ‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê LœÛˆ˜iÊ Àï˜>Ê «iÀˆVÞÌiðʘÛiÃÌÊ"«…Ì…>“œÊ6ˆÃÊ-Vˆ {£\Ê££™Óq££™™ 7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê >ŽiÀÊ
+]Ê>>V…iÀÊ ]Êœ`܈VŽÊ Ê­£™™x®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʈ˜VÀi>ÃiÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ «iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÊ}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞʅՓ>˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊViÃ°ÊÞ«iÀÌi˜‡ Ȝ˜ Óx\ʙ£Îq™£Ç *>}iÊ ]Ê ,œLˆÌ>ˆiÊ 
]Ê *œÕÞÃÃi}ÕÀÊ ]Ê ,ˆV…>À`Ê Ê ­ÓääÓ®Ê ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ …Þ«œÝˆ>‡ ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£Ê LÞÊ ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜>Ê >˜`Ê ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê “iV…>˜ˆÃ“Ã°Ê Ê ˆœÊ …i“ ÓÇÇ\Ê {n{äÎq{n{ä™

…Õ>Ê

]Ê>“`ÞÊ, ]Ê …Õ>Ê Ê­£™™n®Ê1«Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Ê

4HEFIBROBLASTANDMYOFIBROBLASTININFLAMMATORYANGIOGENESIS H F B BL D F B BL FL

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ

xÈÊ xÇÊ

xnÊ x™Ê

ÈäÊ È£Ê

ÈÓÊ ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

v>V̜ÀÊ LÞÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ˆ˜Ê À>ÌÊ …i>ÀÌÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ° ˆœV…ˆ“Ê ˆœ«…ÞÃÊ
VÌ>Ê £{ä£\ £nÇq£™{ ->Ã>ŽˆÊ]ÊÕÀœ…>À>Ê/]ÊŽi`>Ê]Ê-Õ}>Þ>Ê/]Ê-…ˆ“>`>Ê/]Ê-…ˆ˜Ì>˜ˆÊ-]Ê“>ˆâՓˆÊ/Ê­ÓääÓ®

ۈ`i˜ViÊvœÀÊ̅iʈ“«œÀÌ>˜ViʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÌÞ«iÊ£ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ÊˆÃV…i“ˆ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈð Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £ä™\ÊÈäÎqÈ££ >LÀiÊ ]Ê,ˆÛ>À`Ê
]Ê>}˜iÀÊ]Ê-ˆÛiÀÊ]ÊØiÀÊÊ­£™™™®Ê/ˆÃÃÕiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ‡ Ìi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Ê i˜âޓiÊ >V̈ۈÌÞÊ Ã̈“Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜Ê ۈۜ° ˆÀVՏ>̈œ˜Ê ™™\ Îä{ÎqÎä{™ -ˆÛiÃÌÀiÊ-]Ê iÀ}>Þ>Ê-]Ê/>“>À>ÌÊ,]Ê ÕÀˆiâÊ]Ê œÕ>˜}iÀÊ ]ÊiÛÞÊ Ê­Óä䣮Ê*Àœ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊˆÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜ ­Ó®ÊÀiVi«ÌœÀÊ«>̅Ü>Þ° ˆÀVÊ,iÃÊn™\ÊÈÇnqÈnÎ ՘âi˜“>ˆiÀÊ ]ÊÀii˜iÊ
-Ê­£™™È®Ê"««œÃˆ˜}Ê>V̜ÀÃʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʜ˜Ê“ˆVÀœÛ>ÃVՇ >ÀÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>ÀÌiÀˆ>Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ÊÓÇ\ÊÇÈäqÇÈx œ˜Ìœ˜Ê ]Ê >Ã̈>Ê 
]Ê
Û>ÀiâÊ
ÀÀœÞœÊ 6]Ê />˜Ê ]Ê œ˜â>iâ‡Ê *>V…iVœÊ ,]Ê œ«iâ >ÀÀiÊ
]Ê >Ã>`œÊ -]Ê >À>“iœÊ Ê ­£™™n®Ê vviVÌÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê œ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê Vi }ÀœÜ̅\Ê,œiʜvÊ
/‡£Ê>˜`Ê
/‡ÓÊÀiVi«ÌœÀð Ê
“Ê-œVÊ i«…Àœ ™\ʙșq™Ç{ >V…>`œÊ , ]Ê ->˜ÌœÃÊ ,
]Ê
˜`À>`iÊ -*Ê ­Óäää®Ê "««œÃˆ˜}Ê >V̈œ˜ÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÃÊ œ˜ >˜}ˆœ}i˜iÈð ˆviÊ-VˆÊÈÈ\ÊÈÇqÇÈ 7>Ã…Ê
]ÊÕÊ ]Ê7…>À̜˜Ê]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê>˜Ê/*Ê­£™™Ç®Ê-iµÕi˜Ìˆ>Ê`iÛi‡ œ«“i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊVœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>° ÀÊÊ*…>À“>Vœ £Óä\Ê£ÎäÓq£Î££ 9iØiÀÊ ,Ê ­£™Çn®Ê -«iVÌÀÕ“Ê œvÊ Õ˜}Ê V>˜ViÀÊ >˜`Ê iV̜«ˆVÊ …œÀ“œ˜ið *>̅œÊ
˜˜ÕÊ £Î\ Ó£ÇqÓ{ä iÀ˜>˜`iâÊ
]Ê"Ãi˜Ê/]Ê >À܈VŽÊ7]Ê->˜`iÀÃÊ]Ê>ˆÃâiÜÎˆÊ ]ʘ>}>“ˆÊ/Ê­£™nÈ® ,i˜ˆ˜Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœÞ“«…œˆ`Ê …Þ«iÀ«>È>Ê ÜˆÌ…Ê iœÃˆ˜œ«…ˆˆ>°Ê ÌÃÊ «œÃÈLiÊ ivviVÌÊ œ˜Ê Û>ÃVՏ>À «ÀœˆviÀ>̈œ˜°
ÀV…Ê*>̅œÊ>LÊi`Ê££ä\Ê££Î£q££Îx `
Àˆâ>Ê
]ÊiÀ˜>˜`iâÊ
]ʘ>}>“ˆÊ/]ʈ“Ê]Ê>˜Õiˆ`ˆÃÊ

Ê­£™nn®Ê,i˜ˆ˜Êˆ˜Ê}ˆœL>Ç ̜“>ʓՏ̈vœÀ“iÊ>˜`ʈÌÃÊÀœiʈ˜Ê˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°
“ÊÊ ˆ˜Ê*>̅œ ™ä\Ê{ÎÇq{{£ ,i``ÞÊ]Ê >Î>À>˜Ê]ÊœÌi˜ˆÊ
Ê­£™™x®Ê˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓi “œ`Տ>ÌiʓˆÌœÃˆÃÊ>˜`Ê}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê«>˜VÀi>̈V‡V>˜ViÀÊViÃ° *ÀœVÊ-œVÊ Ý«Ê ˆœÊi` Ó£ä\ÊÓÓ£qÓÓÈ />ޏœÀÊ]Ê œœŽÊ/]Ê-…ivvˆi`Ê
]Ê>˜Ãœ˜Ê ]Ê*i>ÀÌÊ7-Ê­£™™Ç®Ê,i˜ˆ˜Êˆ˜ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ ˆ˜Ê…Õ“>˜Ê«Õ“œ˜>ÀÞÊÌՓœÀð
“ÊÊ*>̅œ £Îä\Êx{Îqxx£ 9œÃ…ˆˆÊ]ÊÕÀˆÞ>“>Ê-]Ê>Ü>Ì>Ê]Ê9œÃ…ˆˆÊ]ÊŽi˜>Ž>Ê9]Ê œ}ÕV…ˆÊ,]Ê >Ž>Ì>˜ˆÊ/]Ê/ÃՇ ˆ˜œÕiÊ ]Ê ÕŽÕˆÊ Ê ­Óää£®Ê /…iÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Ê i˜âޓiÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ «iÀˆ˜`œ«Àˆ ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ ÌՓœÀÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê *œÃÈLiÊ ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜ̅Êv>V̜À° ˆ˜Ê >˜ViÀÊ,iÃÊÇ\Ê£äÇÎq£äÇn

}>“ˆÊ ]Ê ÕÀœ…>À>Ê /]Ê -…ˆ“>`>Ê /]Ê ->Ã>ŽˆÊ ]Ê -…ˆ˜Ì>˜ˆÊ -]Ê -Õ}>Þ>Ê /]Ê ňˆÊ ]Ê
Ž>}ˆÊ /] Ži`>Ê]Ê>ÌÃՈňÊ/]Ê“>ˆâՓˆÊ/Ê­ÓääήÊ,œiʜvʅœÃÌÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊÌÞ«iÊ£ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜ ÌՓœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê}ÀœÜ̅° Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ££Ó\ÊÈÇqÇx iÛiÀÊ
]ÊœiÊ ]ʈˆÃÊ ,]ÊV >Õ“Ê,]ÊV˜˜iÃÊ/]Ê>V‡ˆ˜˜œ˜Ê*]ÊiÀi`ˆÌ…



0ATRICK!UGUSTEETAL K L

*
]ÊÕÀÀ>ÞÊ-]Ê,iˆ`ÊÊ­£™™n®Ê œÊˆ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ>˜}ˆœÌiȘ‡‡Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ«ÀœÌiVÌÊ >}>ˆ˜ÃÌÊÀˆÃŽÊœvÊV>˜ViÀ¶Ê>˜ViÌÌ ÎxÓ\ʣǙq£n{ ÈÈÊ ˆÊ,]Ê-œ˜}Ê9]Ê >À`ˆvvÊ, ]Ê6>˜Ê ގiÊ/Ê­Óääx®Ê-iiV̈ÛiÊiۜṎœ˜ÊœvÊÃÌÀœ“>Ê“iÃi˜‡ V…Þ“iÊ܈̅ʫxÎʏœÃÃʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜Êi«ˆÌ…iˆ>ÊÌՓœÀˆ}i˜iÃˆÃ°Ê i £ÓÎ\Ê£ää£q£ä££ ÈÇÊ ˆ˜âÊ ]Ê>LLˆ>˜ˆÊ]Ê …>«œ˜˜ˆiÀÊ Ê­ÓääÓ®Ê/…iÊ ӇÌiÀ“ˆ˜>Ê«i«Ìˆ`iʜvÊ>«…>‡Ã“œœÌ…Ê “ÕÃViÊ>V̈˜Êˆ˜…ˆLˆÌÃÊvœÀViÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊLÞÊ̅iʓޜvˆLÀœL>ÃÌʈ˜ÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ°ÊÊ iÊ ˆœ £xÇ\ÊÈxÇqÈÈÎ



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS :OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH  

$IVISIONOF2HEUMATOLOGY 4HIRD$EPARTMENTOF-EDICINE 5NIVERSITYOF$EBRECEN-EDI CALAND(EALTH3CIENCES#ENTRE $EBRECEN  (UNGARY6ETERANS!DMINISTRATION !NN !RBOR(EALTHCARE3YSTEM !NN!RBOR -) 53! 5NIVERSITYOF-ICHIGAN(EALTH3YSTEM $EPARTMENTOF)NTERNAL-EDICINE $IVISIONOF2HEUMATOLOGY !NN!RBOR -) 53!

)NTRODUCTION /…iÊ«iÀ«iÌÕ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ÊViÀÌ>ˆ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊÃÕV…Ê>ÃÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®°Ê/…ÕÃ]Ê,
]Ê>Ê«ÀœÌœÌÞ«iʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ`ˆÃœÀ`iÀÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʜ̅iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÃÊ܈̅Ê>VViiÀ>Ìi`ʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆ‡ Ã>̈œ˜Ê“>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê>Ãʺ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ`ˆÃi>Ãiû°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ«>ÞÃÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ Àœiʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ>˜`Ê̅iÀ>«iṎVÊVœ˜ÌÀœÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊ LiÊLi˜ivˆVˆ>ÊvœÀÊ̅iʜÕÌVœ“iʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê­ÀiۈiÜi`ʈ˜ÊQ£qÈR®° ˜Ê ,
]Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ iÕVœVÞÌiÃÊ “ˆ}À>ÌiÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ vi˜iÃÌÀ>Ìi`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê œvÊ ÛiÃÃiÃʈ˜ÌœÊ̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“°ÊiÕVœVÞÌi‡ÛiÃÃiÊˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ>Àiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ ˜Õ“iÀœÕÃÊViÊ>`…iȜ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʈ˜Ìi}Àˆ˜ÃÊ>˜`ÊÃiiV̈˜Ã°ÊiÕVœVÞÌiÊ>`…i‡ Ȝ˜Ê>˜`Ê̅iˆÀÊÌÀ>˜Ãi˜`œÌ…iˆ>Ê“ˆ}À>̈œ˜Ê>ÃœÊˆ˜ÛœÛiʈ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ̅>ÌÊ `ÀˆÛiʈ˜v>““>̜ÀÞʏiÕVœVÞÌiÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊL>ÀÀˆiÀÊQÎ]ÊÇR°Ê*Àœ‡ˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡α Ê­/ ‡α ®]ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê­‡£®]ʇÈ]Ê ‡£x]ʇ£nÊ>˜`ʜ̅iÀÃʅ>ÛiÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊV…i“œŽˆ˜iÊ«Àœ‡ `ÕV̈œ˜]Ê>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`Ê̅ÕÃʏiÕVœVÞÌiʈ˜}ÀiÃÃʈ˜ÌœÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“ QÎ]Êx]ÊnR°Ê/…iÀiʈÃʈ˜Ìi˜ÃˆÛiʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“]ʈ˜`ˆV>Ìi`Ê LÞÊ̅iÊ}Ài>ÌʘՓLiÀʜvʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÛiÃÃiÃ°Ê ˜…>˜Vi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃՏÌÃʈ˜Ê>˜Ê iÝ«>˜`i`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊÃÕÀv>ViÊ>˜`Ê̅ÕÃÊ̅iÊ>Õ}“i˜Ì>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊ>`…i‡ Ȝ˜Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜°Ê-ޘœÛˆ>Ê“>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ«Àœ`ÕVi`ÊLÞ Ì…iÃiÊViÃÊ>ÀiʎiÞÊ«>ÞiÀÃʈ˜Ê̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊQÇ]ʙR°Ê,
‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜VÕ`iÊ ˜Õ“iÀœÕÃÊ «Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃ]Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê Vœ“«œ˜i˜ÌÃÊ œvÊ̅iÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]ʓ>ÌÀˆÝ‡`i}À>`ˆ˜}Êi˜âޓiÃ]ÊViÕ>ÀÊ>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÃÊ >˜`ʜ̅iÀÃÊQÎqÈR°ÊœÃÌʜvÊ̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“] >ÀiÊ Àii>Ãi`Ê LÞÊ ÃޘœÛˆ>Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜`Ê “>VÀœ«…>}iÃ]Ê >˜`Ê …>ÛiÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆ‡ V>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ,
ʈÌÃiv]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ê,
‡>ÃÜVˆ>Ìi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜ÊQ£qÎ]Êx]ÊÈ]Ê£ä]Ê££R°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]ÊܓiÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ œÌ…iÀÊ Vœ“«œÕ˜`ÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ ÃޘœÛˆ>Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…ÕÃʓ>ÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊQ{]ÊxR°

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜ʫ>̅œ}i˜ïVÊ>ëiVÌÃ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃi>ÀV…Ê…>Ãʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVˆ˜ˆV> ÀiiÛ>˜Vi°ÊœÀÊiÝ>“«i]ÊÓ>Ê“œiVՏ>ÀÊ>}i˜ÌÃÊ>˜`ÊLˆœœ}ˆV>ÃÊ̅>ÌÊÃÕ««ÀiÃÃÊÃޘœ‡ ۈ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>Þ]ʈ˜Ê̅iœÀÞ]ÊLiʈ˜VÕ`i`ʈ˜Ê̅iʓ>˜>}i“i˜ÌʜvÊ,
Ê>˜`ʜ̅iÀÊ ÌÞ«iÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊQ£qÈR° ˜Ê ̅ˆÃÊ ÀiۈiÜÊ ÜiÊ `ˆÃVÕÃÃÊ ÀiVi˜ÌÊ ˆ˜vœÀ“>̈œ˜Ê œ˜Ê ̅iÊ ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i‡ “œŽˆ˜iÃÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê ˜iœÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜°Ê"ÕÀÊ`i“œ˜ÃÌÀ>̈œ˜ÊˆÃʓœÃ̏ÞÊL>Ãi`ʜ˜ÊÀiÃՏÌÃʜLÌ>ˆ˜i`ʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞ >À̅ÀˆÌˆÃ]Ê܅ˆV…Ê…>ÃÊLii˜Ê܈`iÞÊV…>À>VÌiÀˆÃi`Ê܈̅ÊÀiëiVÌÊ̜ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ÊVÞ̜Žˆ˜ià >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀiVi˜ÌÊÞi>ÀðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]ÊÜiÊ}ˆÛiÊiÝ>“«iÃʜvÊÀiVi˜ÌÊ>`Û>˜ViÃÊ ˆ˜ÊëiVˆvˆVÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãið

)NFLAMMATORYCHEMOKINESINANGIOGENESIS #HEMOKINESANDCHEMOKINERECEPTORS

…i“œŽˆ˜iÃÊ >ÀiÊ Ã“>Ê «ÀœÌiˆ˜ÃÊ iÝiÀ̈˜}Ê V…i“œÌ>V̈VÊ >V̈ۈÌÞÊ ÌœÜ>À`ÃÊ iÕVœVÞÌià >˜`Ê œÌ…iÀÊ ViÊ ÌÞ«iÃ°Ê />À}iÌÊ ViÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ “>ÌV…ˆ˜}Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ vœÀÊ Ì…iÃiÊ “i`ˆ>̜ÀðÊ

…i“œŽˆ˜iÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê V>ÃÈvˆi`Ê ˆ˜ÌœÊ ÃÕ«iÀ}i˜iÊ v>“ˆˆiÃÊ ÜˆÌ…Ê ÀiëiVÌÊ ÌœÊ Ì…iˆÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÊ­ÀiۈiÜÃ\ÊQÎ]Ê£Óq£xR®Ê­/>L°Ê£®°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Ê̜Ê̅iÊ œV>̈œ˜ÊœvÊVÞÃÌiˆ˜iÊ­ ® ÀiÈ`ÕiÃ]Ê Ì…iÃiÊ v>“ˆˆiÃÊ >ÀiÊ `iÈ}˜>Ìi`Ê >ÃÊ 8 ]Ê

]Ê Ê >˜`Ê 8Î Ê V…i“œŽˆ˜ià ­/>L°Ê £®°Ê
VVœÀ`ˆ˜}Þ]Ê Ì…iÊ vœÕÀÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ }ÀœÕ«ÃÊ >ÀiÊ 8 ,]Ê

,]Ê ,Ê >˜`Ê 8Î ,]Ê ÀiëiV̈ÛiÞÊ QÎ]Ê £Óq£xRÊ ­/>L°Ê £®°Ê ÕÀÀi˜ÌÞ]Ê Ì…iÀiÊ >ÀiÊ “œÀiÊ Ì…>˜Ê xäÊ Ž˜œÜ˜ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê£™ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­ÀiۈiÜÃ\ÊQÎ]Ê£Óq£xR®°Ê-œ“iÊÞi>Àà >}œ]Ê>ʘiÜÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊÃÞÃÌi“ÊÜ>Ãʈ˜ÌÀœ`ÕVi`°Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>ÀiʘœÜÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê >ÃÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ}>˜`Ã]Ê >˜`]Ê >«>ÀÌÊ vÀœ“Ê ̅iˆÀÊ V>ÃÈV>Ê ˜>“i]Ê i>V…Ê V…i“œŽˆ˜iÊ …>ÃÊ Lii˜Ê>ÃÈ}˜i`Ê>Ê`iÈ}˜>̈œ˜ÊœvÊ 8 ]Ê

]Ê8 ʜÀÊ 8Î £ÊQ£xRÊ­/>L°Ê£®°Ê˜Ê̅ˆÃÊ ÀiۈiÜ]ÊLœÌ…Ê̅iÊV>ÃÈV>Ê>˜`Ê̅iʘiÜÊ`iÈ}˜>̈œ˜ÃÊ܈ÊLiÊÕÃi`° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅ˆÃÊÃÌÀÕVÌÕÀ>ÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜]ÊV…i“œŽˆ˜iÉV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ«>ˆÀÃÊ …>ÛiÊ>ÃœÊLii˜Êv՘V̈œ˜>ÞÊV>Ìi}œÀˆÃi`Ê>ÃÊLiˆ˜}ʺ…œ“iœÃÌ>̈V»Ê­>ÌiÀ˜>̈ÛiÞ\ÊVœ˜‡ Ã̈ÌṎÛi]ʅœÕÃiŽii«ˆ˜}ʜÀʏޓ«…œˆ`®ÊœÀʺˆ˜v>““>̜À޻ʭ>ÌiÀ˜>̈ÛiÞ\ʈ˜`ÕVˆLi®°Ê ºœ“iœÃÌ>̈V»ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊÕÃÕ>ÞÊ«>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜Ê ÊViÊÀiVÀՈ̓i˜Ì]Ê}iÀ“ˆ˜>ÊVi˜ÌÀiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê>˜`Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜Ìʜvʏޓ«…œˆ`Ê̈ÃÃÕiÃÊ՘`iÀÊ«…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°
ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ`iÃVÀˆLi`ʈ˜ÊVœ˜ÌiÝÌÊ܈̅Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓ>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê̜ÊLiʺˆ˜v>“‡ “>̜ÀÞ»°ÊÌʈÃÊ>ÃœÊÃ>viÊ̜ÊÃ>ÞÊ̅>ÌʘՓiÀœÕÃʈ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>ÃœÊ“œ`Շ >ÌiʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜°ÊœÜiÛiÀ]Ê>Ê̅iÃiÊv՘V̈œ˜ÃʜvÌi˜ÊœÛiÀ>«Ê>˜`]Ê>ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê >ÌiÀ]Êܓiʺ…œ“iœÃÌ>̈V»ÊV…i“œŽˆ˜iÃʅ>ÛiÊ>ÃœÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃÊ œvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê,
Ê­ÀiۈiÜÃ\ÊQ£È]Ê£ÇR®°ÊœÀÊ̅iÊÃ>ŽiʜvÊLÀiۈÌÞÊ>˜`ÊV>ÀˆÌÞ] ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê>˜`Êv՘V̈œ˜>Ê`iÌ>ˆÃÊ>ÀiʘœÌÊ«ÀiÃi˜Ìi`ʜ˜Ê>Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜ià >˜`Ê̅iˆÀÊÀiVi«ÌœÀÃÊ­ÃiiÊ/>L°Ê£Êˆ˜ÃÌi>`®]ʜ˜ÞÊ̅iˆÀÊ«œÃÈLiʈ˜ÛœÛi“i˜Ìʈ˜Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`°



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

4ABLE #HEMOKINERECEPTOR LIGANDPAIRSINVOLVEDININFLAMMATORYANGIOGENESIS #HEMOKINERECEPTOR

#HEMOKINELIGAND

#8#CHEMOKINERECEPTORS #8#2

), #8#, '#0 #8#,

#8#2

), #8#, %.! #8#, 'ROα #8#, 'ROβ  #8#, 'ROγ #8#, #4!0 )))#8#, '#0 #8#,

#8#2

)0 #8#, 0&#8#, -IG#8#, )4!##8#,

#8#2FUSIN

3$& #8#,

#8#2

"#! #8#,

#8#2

#8#,

# #CHEMOKINERECEPTORS ##2

-)0 α ##, 2!.4%3##, -#0 ##, (##  ##, (## ##, (## ##, ,$β ##,, -0)& ##,

##2

-#0 ##, -#0 ##, -#0 ##, (##  ##,

##2

%OTAXIN##, %OTAXIN ##, %OTAXIN ##, 2!.4%3##, -#0 ##, -#0 ##, -#0  ##, (## ##, -%###,

##2

4!2###, -$###, #+,&

##2

-)0 α ##, -)0 β ##, 2!.4%3##, ,$β  ##,, -#0 ##, (## ##,

##2

-)0 α ##,

##2

-)0 β ##, 3,##KINE##,

##2

) ##,

##2

4%#+##,

##2

#4!#+##, -%###,

#CHEMOKINERECEPTORS 8#2

,YMPHOTACTIN8#, 3#- β 8#,

# 8 #CHEMOKINERECEPTORS #8#2

&RACTALKINE#8#,

/THER $!2#

$UFFYANTIGEN SOME##AND#8#CHEMOKINES

)NVOLVEDINANGIOGENESIS3EETEXTFORABBREVIATIONS



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H


“œ˜}Ê 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ʇnÉ 8 n]Êi«ˆÌ…iˆ>‡˜iÕÌÀœ«…ˆÊ>V̈Û>̈˜}Ê«ÀœÌiˆ˜‡ ÇnÊ ­
‡Çn®É 8 x]Ê }ÀœÜ̅‡Ài>Ìi`Ê }i˜iÊ «Àœ`ÕVÌÊ α ­}Àœα ®É 8 £]Ê Vœ˜˜iV̈Ûi ̈ÃÃÕiÊ>V̈Û>̈˜}Ê«ÀœÌiˆ˜ÊÊ­ /
*‡®É 8 Ç]Ê}À>˜ÕœVÞÌiÊV…i“œÌ>V̈VÊ«ÀœÌiˆ˜ÊÓ ­ *‡Ó®É 8 È]ʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ê­ ®‡γ ‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ«ÀœÌiˆ˜Ê£äÊ­*‡£ä®É 8 £ä]ʓœ˜œ‡ Žˆ˜iÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ  ‡γ Ê ­ˆ}®É 8 ™]Ê «>ÌiiÌÊ v>V̜ÀÊ {Ê ­*{®É 8 {]Ê ÃÌÀœ“> Vi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£Ê­- ‡£®É 8 £ÓÊ>˜`Ê ÊViÊ>V̈Û>̈˜}ÊV…i“œŽˆ˜iʣʭ
‡£®É

8 £ÎÊ>˜`]ÊÀiVi˜ÌÞ]Ê 8 £Èʅ>ÛiÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê,
°Ê/…ÕÃ]Ê̅iÃiÊV…i“œ‡ Žˆ˜iÃʓ>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`ʺˆ˜v>““>̜ÀÞ»ÊQÎ]Ê£Ó]Ê£n]Ê£™R°Ê-œ“iÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ «Àœ“œÌi]Ê܅ˆiʜ̅iÀÃʈ˜…ˆLˆÌ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÎ]Ê£{]ÊÓäR°Ê˜Ê}i˜iÀ>]Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ œÀÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>V̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃÊ}Ài>̏ÞÊ`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iʏՇiՇ
À}Ê­ ,®Ê ÃiµÕi˜Vi°Ê ,‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡nÉ 8 n]Ê
‡ÇnÉ 8 x] }Àœα É 8 £]Ê>˜`Ê /
*‡É 8 ÇÊÃ̈“Տ>ÌiÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê 8

V…i“œŽˆ˜iÃÊ >VŽˆ˜}Ê Ì…iÊ ,Ê ÃiµÕi˜Vi]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ *{É 8 {]Ê *‡£äÉ 8 £äÊ >˜`Ê ˆ}É 8 ™Ê>ÀiÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊQÎ]Ê£{]ÊÓäR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ>˜ÊiÝVi«Ìˆœ˜Ê̜Ê̅iÊÀՏi]Ê̅i

,‡>VŽˆ˜}Ê- ‡£É 8 £ÓʈÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊQÎ]ÊÓäR° -œ“iÊ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ *‡£É

ÓÊ>˜`ʜ̅iÀÃʅ>ÛiÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ,
Ê>˜`ʜ̅iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃœÀ`iÀðÊœÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê LiœÜ]ÊÛiÀÞÊviÜÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ>Û>ˆ>LiÊÀi}>À`ˆ˜}Ê̅iÊÀœiʜvÊ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊQÓ£]ÊÓÓR° /…iÊ ÊV…i“œŽˆ˜iÊv>“ˆÞÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊÌܜʓi“LiÀÃ\ʏޓ«…œÌ>V̈˜É8 £Ê>˜`ÊȘ}iÊ

ʓœÌˆvÊ£β ­- ‡£β ®É8 Ó°Ê/…iÊ 8Î ÊÃÕLÃiÌÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊ>ÊȘ}iʓi“LiÀ\ÊvÀ>VÌ>‡ Žˆ˜iÉ 8Î £ÊQÎ]ÊÓÎqÓxR°

…i“œŽˆ˜iÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê >LœÛiÊ “i`ˆ>ÌiÊ Ì…iˆÀÊ ivviVÌÃÊ Ûˆ>Ê ÃiÛi˜‡ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ `œ“>ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʜ˜Ê̅iÊÌ>À}iÌÊViÃÊQ£xR°Ê/…iÀiʈÃÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊÀi`՘`>˜VÞ LiÌÜii˜Ê 8 Ê>˜`Ê

ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê̅iˆÀʏˆ}>˜`ÃÊ­/>L°Ê£®°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê

8 ,Ó]Ê

,£ÊœÀÊ

,Îʅ>ÛiʘՓiÀœÕÃÊV…i“œŽˆ˜iʏˆ}>˜`Ã]Ê܅ˆiÊ 8 ,È]Ê

,nÊ œÀÊ

,™Ê>ÀiÊëiVˆvˆVÊÀiVi«ÌœÀÃÊvœÀʜ˜iÊȘ}iʏˆ}>˜`ÊQÎ]Ê£xRÊ­/>L°Ê£®°Ê/…iÀiʈÃʜ˜ÞÊ œ˜iÊ Ê >˜`Ê 8Î Ê V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ Ì…iˆÀÊ ÀiëiV̈ÛiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ}>˜`ÃÊ QÓÎ]Ê Ó{RÊ­/>L°Ê£®°Ê 8 ,Ó]Ê>ÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀʓœÃÌÊ ,ʓœÌˆv‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃ] «>ÞÃÊ >Ê VÀÕVˆ>Ê ÀœiÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê 8 ,ÎÊ ˆÃÊ > ÀiVi«ÌœÀÊvœÀʓœÃÌÊ ,‡>VŽˆ˜}]Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊQÎ]Ê£x]ÊÓäRÊ­/>L°Ê£®°

#HEMOKINESINANGIOGENESIS ‡nÉ 8 nʈÃʜ˜iÊÀi}Տ>̜ÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê,
°Ê/…ˆÃÊ ,‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}ÊV…i“œ‡ Žˆ˜iʈÃÊV…i“œÌ>V̈VÊ>˜`ʓˆÌœ}i˜ˆVÊvœÀÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜ÊۈÌÀœÊQÎ]Ê£Ó]Ê£{]Ê ÓäR°Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê iÝ«ÀiÃÃÊ 8 ,Ó]Ê >Ê ÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ ‡nÉ 8 nÊ QÎ]Ê £Ó]Ê Ó£R°Ê
‡ ÇnÉ 8 xÊiÝiÀÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê,
ÊQ£]Ê£{R°Ê /
*‡É 8 ÇÊ>ÃœÊˆ˜`ÕVià >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎ]Ê ÓÈR°Ê Àœα É 8 £Ê …>ÃÊ ÀiVi˜ÌÞÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅Àœ“Lˆ˜‡ ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓÇR°Ê ˜Ê >``ˆÌˆœ˜]Ê Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “i`ˆ>̜ÀÊ «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê

ÓÊ ˆ˜`ÕViÃÊ }Àœα É 8 £Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê >˜`Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Ì…ˆÃÊ V…i‡



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

“œŽˆ˜iÊQÓnR°Ê
Ê̅iÃiÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê̅iÊÃiÀ>Ê>˜`ÊÃޘœÛˆ> œvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃÊQÎ]Ê£ÓR° *‡£äÉ 8 £äÊ iÝiÀÌÃÊ «Àœˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê LÕÌÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÃÊ ˆ˜Ê ,
Ê QÎ]Ê £Ó]Ê Óä]Ê Ó™R°Ê /…ˆÃÊ ,‡>VŽˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÊ …>ÃÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ˜iœÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜ÊQ£{]ÊÓäR°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê>ÊÀiVi˜ÌÊÃÌÕ`ÞÊÃÕ}}iÃÌÃÊ̅>ÌÊ̅iÊivviVÌʜvÊ6 ʜ˜ i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈÃ]Ê>Ìʏi>ÃÌʈ˜Ê«>ÀÌ]ʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ*‡£äÉ 8 £äÊ>ÃÊ6 ʈ˜`ÕViÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ *‡£äÉ 8 £äÊ «ÀœÌiˆ˜Ê >˜`Ê “,
Ê QәR°Ê "˜Ê ̅iÊ œÌ…iÀ …>˜`]Ê*‡£äÉ 8 £äʈ˜…ˆLˆÌÃÊ6 ‡ˆ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê“œÌˆˆÌÞʜ˜Ê>ÌÀˆ}i°Ê/…ˆÃÊ ÃÕ««ÀiÃȘ}Ê>V̈œ˜Êˆ˜ÛœÛiÃÊV>«>ˆ˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊQÎäR°Ê/…ÕÃ]Ê6 Ê>˜`Ê*‡£äÉ 8 £ä “>ÞÊ vœÀ“Ê >˜Ê >Õ̜VÀˆ˜iÊ œœ«\Ê 6 Ê ˆ˜`ÕViÃÊ Ì…iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê œvÊ *‡£äÉ 8 £ä] >˜`Ê̅iÊV…i“œŽˆ˜i]ʈ˜ÊÌÕÀ˜]ÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ6 ‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQә]ÊÎäR°Êˆ}É

8 ™Ê >˜`Ê *{É 8 {Ê >ÃœÊ >VŽÊ ̅iÊ ,Ê “œÌˆvÊ >˜`Ê Ì…ÕÃÊ Ì…iÃiÊ V…i“œŽˆ˜iÃÊ >Ài >˜}ˆœÃÌ>̈VÊQÎ]ÊÓäR°Ê
Ê̅iÃiÊV…i“œŽˆ˜iÃʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê,
ÊQ£ÓR° - ‡£É 8 £ÓʈÃÊ>ÊëiVˆvˆVʏˆ}>˜`ÊvœÀÊ 8 ,{°Ê- ‡£É 8 £Ó]Ê`iëˆÌiʏ>VŽ‡ ˆ˜}Ê̅iÊ ,ʓœÌˆv]Ê«Àœ“œÌiÃʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQΣ]ÊÎÓR°Ê/…ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iʈ˜`ÕVi` i˜`œÌ…iˆ>ÊV…i“œÌ>݈Ãʈ˜ÊۈÌÀœÊ>˜`Ê`iÀ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê“ˆViʈ˜Êۈۜ QÎÓR°Ê,
ÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>L՘`>˜ÌÞÊ«Àœ`ÕViÊ- ‡£É 8 £ÓÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê ˜Ê ̅ˆÃÊ ÃˆÌÕ>̈œ˜]Ê - ‡£É 8 £ÓÊ LiVœ“iÃÊ ˆ““œLˆˆÃi`Ê œ˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê …i«>À>˜ ÃՏ«…>Ìi]Ê Ü…iÀiÊ Ì…ˆÃÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆÃÊ >LiÊ ÌœÊ «Àœ“œÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QΣR°Ê ˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Î{³ÊViÃÊiÝ«ÀiÃȘ}Ê̅iÊ6 ‡ÓÊÀiVi«ÌœÀʅ>ÛiÊLii˜Êˆ`i˜Ìˆvˆi`Ê>˜`ÊV…>À‡ >VÌiÀˆÃi`ÊQÎÎR°Ê/…ˆÃÊÃÕL«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊViÃÊVœ˜ÃˆÃÌÃʜvÊv՘V̈œ˜>Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀ‡ ÜÀÃÊ «>ވ˜}Ê >Ê ÀœiÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎÎR°Ê ˜Ê >``ˆÌˆœ˜]Ê ÛˆÀÌÕ>ÞÊ >Ê Î{³É6 ‡ÓÊ ÀiVi«ÌœÀ³ ViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ 8 ,{Ê>˜`ʓˆ}À>Ìiʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê- ‡£ÊQÎÎR°Ê
ÃÊÀiVi˜ÌÞ Ŝܘ]Ê VÞ̜Žˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê Àii>ÃiÊ œvÊ - ‡£É 8 £ÓÊ ˆ˜`ÕViÃÊ ÀiÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ 8 ,{³Êº…>i“>˜}ˆœVÞÌiûÊQÎ{R°Ê/…ÕÃ]Ê- ‡£Ê“>ÞÊLi ̅iÊvˆÀÃÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊ̅>Ìʏ>VŽÃÊ̅iÊ ,ʓœÌˆv°Ê
Ì…œÕ}…ʈÌʈÃÊ}i˜‡ iÀ>ÞÊ LiˆiÛi`Ê Ì…>ÌÊ - ‡£É 8 £ÓÊ …>ÃÊ >Ê Ãˆ˜}iÊ ÀiVi«ÌœÀ]Ê 8 ,{]Ê ÛiÀÞÊ ÀiVi˜ÌÞ] >˜œÌ…iÀÊ>ÌiÀ˜>̈ÛiÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊ̅ˆÃÊV…i“œŽˆ˜i]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊvœÀÊ ‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ/ÊVi α ÊV…i“œ>ÌÌÀ>VÌ>˜ÌÊ­‡/
®É 8 ££]ʅ>ÃÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê- ‡£É 8 £Ó‡“i`ˆ‡ >Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ }ÀœÜÌ…Ê QÎxR°Ê - ‡£É 8 £ÓÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê “>ÞÊ LiÊ > «Àœ}˜œÃ̈Vʓ>ÀŽiÀʈ˜ÊœÜ‡}À>`iÊ}ˆœ“>ÃÊQÎÈR° iÜiÀÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ>Û>ˆ>Liʜ˜Ê̅iÊ«œÃÈLiÊÀœiʜvÊ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð -œ“iÊÞi>ÀÃÊ>}œ]Ê->Vi`œÊiÌÊ>°ÊQÓ£RÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ *‡£É

Óʈ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ> V…i“œÌ>݈à ˆ˜ÊۈÌÀœ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊV…ˆVŽÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜iÊ >ÃÃ>Þ ˆ˜Êۈۜ°Ê *‡£É

Ӈˆ˜`ÕVi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊÜ>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>L՘‡ `>˜ÌÊi˜`œÌ…iˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ

,ÓÊQÓ£R°Ê,iVi˜ÌÞ]Ê̅iÊ`ˆÀiVÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊ  *‡£É

Óʅ>ÃÊLii˜ÊVœ˜vˆÀ“i`ÊQÓÓR°Ê/…ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iÊ>VÌÃÊۈ>Ê̅iÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ̅iÊ ÌÇ£ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êv>V̜À]Ê>˜`Ê>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ Ìǣʈ˜ÛœÛiÃʈ˜Ìi}Àˆ˜ÃÊ>˜`Ê̅iÊ >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ,‡£ÉÓÊ V>ÃV>`iÊ QÓÓR°Ê ,iVi˜ÌÊ Ài«œÀÌÃÊ >ÃœÊ ÃÕ}}iÃÌÊ Ì…>ÌÊ  *‡£É

ÓʈÃÊ>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞʺ>ÀÌiÀˆœ}i˜ˆV»Êv>V̜À°Ê1Ș}ʓÕÀˆ˜iʓœ`iÃʜvÊvˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®‡Ó‡“i`ˆ>Ìi`Ê̅iÀ>«iṎVʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]ʇÓÊÜ>ÃÊÅœÜ˜Ê ̜Êi˜…>˜ViÊLœÌ…Ê6 ‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>˜`Ê *‡£É

Ӈ`ÀˆÛi˜Ê>ÀÌiÀˆœ}i˜ˆV



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

È}˜>ÃÊ Ûˆ> ˆ˜`i«i˜`i˜ÌÊ Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê «>̅Ü>ÞÃÊ QÎÇR°Ê /…ÕÃ]Ê  *‡£É

ÓÊ “>ÞÊ >VÌÊ ˆ˜ Vœ˜ViÀÌÊ܈̅ʜ̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ`ÕÀˆ˜}ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈð 6ˆV>ÀˆÊ iÌÊ >°Ê QÎnRÊ ÃÌÕ`ˆi`Ê ÃiVœ˜`>ÀÞÊ Þ“«…œˆ`Ê ÌˆÃÃÕiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ­- É

Ó£®° /…ˆÃÊV…i“œŽˆ˜iÊŜÜi`ÊÃÌÀœ˜}Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>˜`Ê>˜Ìˆ‡ÌՓœÕÀÊivviVÌðÊ,iVi˜ÌÞ]Ê*‡ £É

ÓÎÊ …>ÃÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ >˜` “>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊQΙR°Ê9iÌ]Ê̅iÊÀœiʜvÊ *‡£É

ÓÊ>˜`ʜ̅iÀ

ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʘii`ÃÊvÕÀ̅iÀÊVœ˜vˆÀ“>̈œ˜° À>VÌ>Žˆ˜iÉ 8Î £Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ˆ“«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê >̅iÀœ‡ ÃViÀœÃˆÃÊ QÓxR°Ê 8Î ,£‡`ivˆVˆi˜ÌÊ “ˆViÊ Ã…œÜi`Ê >ÌÌi˜Õ>Ìi`Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ >̅‡ iÀœÃViÀœÃˆÃÊ Q{äR°Ê ˜Ê …Õ“>˜Ã]Ê >˜Ê ÓnäÉÓ{™Ê «œÞ“œÀ«…ˆÃ“Ê ˆ˜Ê ̅iÊ 8Î ,£Ê }i˜iÊ Ü>ÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÀi`ÕVi`ÊV>À`ˆœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀˆÃŽÊQ{£R°ÊÀ>VÌ>Žˆ˜iÉ 8Î £ÊˆÃÊ>ÃœÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊQÓxR°Ê
ÃÊ>VViiÀ>Ìi`Ê>̅iÀœÃViÀœÃˆÃÊ>˜`ʈ˜VÀi>Ãi`ÊV>À`ˆœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀˆÃŽÊˆÃÊ Ì…iÊ«Àˆ“>ÀÞÊV>ÕÃiʜvÊ`i>̅ʈ˜Ê,
Ê«>̈i˜ÌÃ]Ê̅iÃiÊÀiÃՏÌÃʓ>Þʅ>Ûiʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVˆ˜ˆ‡ V>ÊÀiiÛ>˜Vi°

#HEMOKINERECEPTORSINNEOVASCULARISATION
“œ˜}Ê 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê 8 ,ÓÊÀiVœ}˜ˆÃiÃÊ̅iʓœÃÌʈ“«œÀÌ>˜ÌÊ«Àœˆ˜‡ v>““>̜ÀÞÊ>˜`Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÎ]Ê£ÓRÊ­/>L°Ê£®°

8 ,ÓÊ ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê œ˜Ê ,
Ê “>VÀœ«…>}iÃ]Ê ˜iÕÌÀœ«…ˆÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ >À̈VՏ>ÀÊ V…œ˜‡ `ÀœVÞÌiÃÊ QÎ]Ê {ÓR°Ê 8 ,ÓÊ ˆÃÊ >ÃœÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê LÞÊ Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜` ̅ÕÃÊ«>ÞÊ>ÊÀœiʈ˜ÊV…i“œŽˆ˜i‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÎ]Ê£Ó]ÊÓ£R°Ê
ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Ê>LœÛi]

8 ,{]ʈÃÊ̅iÊëiVˆvˆVÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊ- ‡£É 8 £Ó]Ê>˜`Ê̅ÕÃʈÌʓ>ÞÊLiʈ“«ˆV>Ìi` ˆ˜Ê - ‡£É 8 £Ó‡ˆ˜`ÕVi`Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ,
Ê Q£n]Ê £™R°Ê /…iÊ «œÃÈLiÊ ÀœiÊ œvÊ 8 ,ÇÊ ÀiVœ}˜ˆÃˆ˜}Ê ‡/
É 8 ,££Ê >˜`Ê - ‡£É 8 ,£ÓÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃ `iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÎxR°
ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ˆ˜Ê />LiÊ £]Ê ÕvvÞÊ >˜Ìˆ}i˜ÉÀiVi«ÌœÀÊ vœÀÊ V…i“œŽˆ˜iÃÊ ­
, ®Ê V>˜˜œÌ LiÊ V>ÃÈvˆi`Ê ˆ˜ÌœÊ œ˜iÊ œvÊ Ì…iÊ vœÕÀÊ V>ÃÈV>Ê V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ ÃÕLV>ÃÃiðÊ
, ] œÀˆ}ˆ˜>ÞÊ`iÃVÀˆLi`ʜ˜ÊiÀÞ̅ÀœVÞÌiÃ]ÊLˆ˜`ÃÊ̅iÊ ÕvvÞÊ>˜Ìˆ}i˜]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊܓiÊ 8 Ê >˜`Ê

Ê V…i“œŽˆ˜iÃ°Ê ,iVi˜ÌÞ]Ê
, Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê `iÌiVÌi`Ê œ˜Ê ,
Ê Ãޘœ‡ ۈ>Êi˜`œÌ…iˆÕ“ÊQ{ÎR°Ê
, ʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜ÊLÀi>ÃÌÊV>˜ViÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ{{R°
ÃÊ̅iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ*‡£äÉ 8 £äÊ>˜`ÊÉ 8 ™ÊLˆ˜`ÊÌœÊ 8 ,Î]Ê̅ˆÃÊÀiVi«‡ ̜Àʓ>ÞÊLiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ÊV…i“œŽˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœÃÌ>ÈÃÊQÎR°

!NGIOGENICANDANGIOSTATICPRO INFLAMMATORYCYTOKINESAND GROWTHFACTORS -œ“iÊÀiiÛ>˜Ìʓi`ˆ>̜ÀÃʈ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê,
‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>Àiʈ˜VÕ`i`ʈ˜Ê />LiÊÓ°Ê-œ“iʜvÊ̅iʓœÀiʈ“«œÀÌ>˜ÌʓœiVՏiÃÊ>ÀiÊ`ˆÃVÕÃÃi`ʈ˜Ê“œÀiÊ`iÌ>ˆÃ°



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

4ABLE 3OMEANGIOGENICMEDIATORANDINHIBITORCHEMOKINES GROWTHFACTORSANDCYTOKINES ININFLAMMATION

'ROWTHFACTORS

-EDIATORS

)NHIBITORS

B&'& A&'&

4'& β

6%'& ('& 0$'& 0$ %#'& %'& )'&  ()&  ()&  4'& β

#YTOKINES

4.& α

), 

), 

), 

), 

), 

), 

)&. α )&. γ

), 

), 

), 

,)&

' #3& '- #3& /NCOSTATIN#HEMOKINES

), #8#,

0&#8#,

%.! #8#,

)0 #8#,

'ROα #8#,

-)'#8#,

#4!0 )))#8#,

3,###,

3$& #8#, -#0 ##, -0)& ##,

-AYEXERTBOTHANGIOGENICANDANGIOSTATICPROPERTIES

'ROWTHFACTORS 6 ʈÃÊ«ÀœL>LÞÊ̅iʓœÃÌÊÜi‡Ž˜œÜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê,
Ê>˜`Ê œÌ…iÀÊÌÞ«iÃʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜ÊQ{xR°Ê6 Ê«ÀœÌiˆ˜Ê>˜`ʓ,
Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi` ˆ˜Ê̅iÊ>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÎ]Ê{xR°Ê6 ʅ>Ãʏœ˜}ÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ “ˆ}À>̈œ˜]Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê>˜`ÊV…i“œÌ>݈Ã]Ê>˜`Ê̅ÕÃʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQ£]ÊÓ]Êx]Ê{ÈR°
ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]Ê̅iÀiʓ>ÞÊLiÊÌܜ‡Ü>ÞÊÀi>̈œ˜Ã…ˆ«ÊLiÌÜii˜Ê̅iÊ>V̈œ˜ÊœvÊ6 Ê



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

>˜`Ê*‡£äÉ 8 £äÊQә]ÊÎäR°Ê
ÃÊ̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊvi˜iÃÌÀ>Ìi`Êi˜`œÌ…iˆ>]Ê ˆÌʓ>ÞÊLiÊÀiiÛ>˜ÌÊ̅>ÌÊ6 Ê>ÃœÊˆ˜`ÕViÃÊi˜`œÌ…iˆ>Êvi˜iÃÌÀ>̈œ˜ÊQ{ÇR°Ê/…iÊÀœi œvÊ Î{³ Lœœ`Ê ÃÌi“Ê ViÃÊ V>ÀÀވ˜}Ê 6 Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ ÌiÀ“i`Ê º…>i“>˜}ˆœVÞÌiÃ»Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃʈÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`ʏ>ÌiÀÊQÎ]ÊÎÎR° >ÈVÊÊ­L®]Ê>Vˆ`ˆVÊÊ­>®Ê>˜`ʅi«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­®ÉÃV>ÌÌiÀ v>V̜ÀÊ>ÀiÊLœÕ˜`Ê̜ʅi«>Àˆ˜Ê>˜`ʅi«>À>˜ÊÃՏ«…>Ìiʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ÌiÀÃ̈̈Փ°Ê/…iÃi }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ>ÀiʓœLˆˆÃi`ÊLÞʅi«>À>˜>ÃiÊ>˜`Ê«>ӈ˜Ê`ÕÀˆ˜}ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê Q£]ÊxR°Ê
Ê̅iÃiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊÜiÀiÊ`iÌiVÌi`ʈ˜Êˆ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆ>ÊQn]Ê{n]Ê{™R° Þ«œÝˆ>ʈÃÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊvi>ÌÕÀiÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ,
ʍœˆ˜Ì°ÊÞ«œÝˆ>ʈÌÃivÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ Ì…iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 °Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÃÊ­‡£α Ê>˜`ʇ Óα ®Ê̅>ÌÊÀi}Տ>ÌiÊ6 Ê}i˜iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê…>ÛiÊ>ÃœÊLii˜Êˆ“«ˆV>Ìi`ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ]ÊÎ]ÊxR° -œ“iÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ̅>ÌÊ`œÊ˜œÌÊLˆ˜`Ê̜ʅi«>Àˆ˜Ê“>ÞÊ>ÃœÊÃ̈“Տ>ÌiʘiœÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜Ê ՘`iÀÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Vœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê /…iÃiÊ ˆ˜VÕ`iÊ «>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê }ÀœÜ̅ v>V̜ÀÊ­* ®]Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ‡ ®É}ˆœÃÌ>̈˜]Ê i«ˆ`iÀ“>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­ ®]ʈ˜ÃՏˆ˜‡ˆŽiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡Ê­‡®Ê>˜`ÊÌÀ>˜ÃvœÀ“‡ ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡β Ê­/‡β ®ÊQ£]ÊxR°Ê
“œ˜}Ê̅iÃiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]Ê/‡β “>ÞÊiÝiÀÌ `œÃi‡`i«i˜`i˜ÌÊ Ã̈“Տ>̜ÀÞÊ >˜`Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ ivviVÌÃÊ œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎ]Ê xR°Ê /…iÃiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÃÊ >ÀiÊ >ÃœÊ «Àœ`ÕVi`Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÃÌ>ÌiÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ,
Ê QÎ] n]ÊxäR°

#YTOKINES
“œ˜}Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê/ ‡α ]ʇ£]ʇÈ]ʇ£x]ʇ£nÊ>˜`Ê«œÃÈLÞÊ ‡£ÇÊ >ÀiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ ,
Ê QÓ]Ê Îqx] x£qx{R°Ê"̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜VÕ`iÊ}À>˜ÕœVÞÌiÊ­‡ -®Ê>˜`Ê}À>˜ÕœVÞÌi‡ “œ˜œVÞÌiÊ ­‡ -®Ê Vœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜}Ê v>V̜ÀÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ œ˜VœÃÌ>̈˜Ê Ê QÓqxR°Ê /…iÃiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>ÀiÊ>L՘`>˜ÌÞÊ«Àœ`ÕVi`ʈ˜Ê̅iÊÃiÀ>Ê>˜`ÊÃޘœÛˆ>ʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃÊQ£]Ê xR°Ê
“œ˜}Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê/ ‡α “>ÞÊ>VVœÕ˜ÌÊvœÀÊ>ÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ«œÀ‡ ̈œ˜Êœvʓ>VÀœ«…>}i‡`iÀˆÛi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê,
ÊQxxR°Ê‡£Ê…>ÃÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`Ê >ÃÊ>Ê«œÌi˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜Àʈ˜Ê̅iÊ>ÌÀˆ}iÊ>ÃÃ>ÞÊQxÓR°Ê‡£‡`i«i˜`i˜ÌÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ ÀiµÕˆÀiÃÊ Ì…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê VÞVœœÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ ­ "8‡Ó®]Ê >à ̅iÊ Ài“œÛ>Ê œvÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ œÀÊ >Ê "8‡ÓÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Ài`ÕViÃÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ˆ˜ ̅ˆÃÊÃÞÃÌi“ÊQxÈR°Ê/…iÊÀœiʜvʇÈʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊܓi܅>ÌÊVœ˜ÌÀœÛiÀÈ>Ê>ÃÊ̅ˆÃ VÞ̜Žˆ˜iÊ “>Þ]Ê Õ˜`iÀÊ VˆÀVՓÃÌ>˜ViÃ]Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ œÀÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê QÓ]Ê Î]Ê xR°Ê ,iVi˜ÌÞÊ ˆ`i˜Ìˆvˆi`Ê VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡£xÊ >˜`Ê ‡£nÊ >ÃœÊ ˆ˜`ÕViÊ Lœœ`Ê ÛiÇ ÃiÊ}ÀœÜ̅ÊQx£qxÎR°Ê˜Ê>ʅՓ>˜Ê˜œ˜‡Ã“>ÊViÊÕ˜}ÊV>˜ViÀʓœ`iÊ‡£ÇÊ«Àœ“œÌi`Ê

8 ,Ӈ`i«i˜`i˜ÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Qx{R°Ê ‡ -Ê >˜`Ê ‡ -Ê iÝiÀÌÊ “ˆ`]Ê iÃÃÊ «Àœ‡ ˜œÕ˜Vi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈ̈iÃʈ˜ÊVœ“«>ÀˆÃœ˜Ê̜Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÓ]Ê Î]ÊxR°Ê"˜VœÃÌ>̈˜ÊÊÃ̈“Տ>ÌiÃʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ ۈ> LÊQxÇR°Ê
Ê̅iÃiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ …>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê̅iÊ,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÓ]ÊÎ]Êx]Ên]ʙR



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

"̅iÀÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ  ‡α ]Ê  ‡γ ]Ê ‡{]Ê ‡£ÓÊ >˜`Ê iՎ>i“ˆ>‡ˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ v>V̜ÀÊ ­®Ê ˆ˜`ˆÀiV̏ÞÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê LÞÊ LœVŽˆ˜}Ê Ì…iÊ ÃiVÀïœ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ Q£]Ê {]Ê x]Ê xn]Ê x™R°Ê  ÃÊ LœVŽÊ L‡Ê >˜`Ê 6 ‡ˆ˜`i«i˜`i˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£]Ê{]ÊxR°Ê‡{Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃiÃÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜvÊ / ‡α >˜`ʇ£ÊQxnR°Ê‡£ÓÊLœVŽÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʈ˜`ÕVˆ˜}Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅i >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ‡γ Ê>˜`Ê*‡£äÉ 8 £äÊQx™R°ÊʈÃÊ>ÃœÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊQÈäR°Ê
ÃÊ`iÃVÀˆLi` >LœÛi]Ê ‡ÈÊ “>ÞÊ iˆÌ…iÀÊ Ã̈“Տ>ÌiÊ œÀÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ]Ê Î]Ê xR°Ê
Ê œvÊ Ì…iÃiÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ>ÀiÊ`iÌiVÌ>Liʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQÓ]ÊÎ]Êx]ÊÈäR°

2EGULATIONOFINFLAMMATORYANGIOGENESISINTHESYNOVIUM /…iÊ œÕÌVœ“iÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê Ì…ÕÃÊ iÕVœVÞÌiÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ ˆ˜ÌœÊ ̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iʈ“L>>˜ViÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ‡ ÃÌ>̈VÊv>V̜ÀðÊ
ÊÀi}Տ>̜ÀÞʘiÌܜÀŽÊVœ˜ÃˆÃ̈˜}ʜvʘՓiÀœÕÃʈ˜ÌiÀ>V̈ÛiʓiV…>˜ˆÃ“à ˆ˜ÛœÛˆ˜}Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê VÞ̜Žˆ˜iÃÊ >˜`Ê œÌ…iÀÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ i݈ÃÌÃÊ ˆ˜Ê ̅i ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê Q£qÈR°Ê œÀÊ iÝ>“«i]Ê «Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ / ‡α ]Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ̅ÕÃÊ «iÀ«iÌÕ>̈˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê / ‡α Ê >˜`Ê ‡£Ê Ã̈“Տ>ÌiÊ ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ V…i“œŽˆ˜iÃÊ >˜`Ê }ÀœÜ̅ v>V̜ÀÃ°Ê *Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊ V>˜Ê >ÃœÊ Õ«‡Ài}Տ>ÌiÊ Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ i˜`œ‡ ̅iˆ>]Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >`…iȜ˜Ê “œiVՏiÃÊ Q£]Ê Î]Ê xR°Ê ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ LiÌÜii˜Ê 6 Ê >˜` ÃʜÀÊ*‡£äÉ 8 £äʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛiÊQÓ]ÊÎ]Êә]ÊÎäR°Ê-œÕLiÊ>˜`ÊVi ÃÕÀv>Vi‡LœÕ˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃʓ>ÞÊ>ÃœÊˆ˜ÌiÀ>VÌÊ܈̅Êi>V…ʜ̅iÀ\Ê6 ]ʈ˜Ê«>ÀÌ] >VÌÃÊۈ> ˆ˜Ìi}Àˆ˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>ÞÃÊQÓ]ÊxR°Ê"̅iÀÊÀi}Տ>̜ÀÞʓiV…>˜ˆÃ“Ãʈ˜VÕ`iÊ Ì…iÊ L>>˜ViÊ LiÌÜii˜Ê ëiVˆvˆVÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃ̈VÊ «>ˆÀÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ,‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÛiÀÃÕÃ

,‡>VŽˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê «Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ­i°}°Ê / ‡α ]Ê ‡£®Ê ÛiÀÃÕà >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ­i°}°Ê‡{]ʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ã®ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊQÎ]Êx]Ê£Ó]Ê£{]ÊÓäR°Ê
ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]Ê/‡β Ê>˜`ʇÈ]ʓ>ÞÊÃ̈“Տ>ÌiʜÀʈ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`i«i˜`‡ ˆ˜}ʜ˜Ê̅iˆÀÊVœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜°Ê/…ÕÃ]Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiʓi`ˆ>̜ÀÃʓ>ÞÊLiÊ>ʎiÞÊ Ài}Տ>̜ÀʜvʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQ£]ÊÎ]ÊxR°Ê/…iÊÕÃiʜvÊÃޘ̅ïVÊVœ“«œÕ˜`Ãʈ˜VÕ`ˆ˜} `ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ`ÀÕ}ÃÊ­ 
, îÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊˆÃ >ÃœÊ>ʓi̅œ`ʜvÊÀi}Տ>̈œ˜]Ê܅ˆV…ʈÃÊ>ÃœÊÀiiÛ>˜ÌÊvœÀÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ̅iÀ>«ÞÊQ£]Ê Î]ÊxR°

4HEPOSSIBLEPROGNOSTICVALUEOFANGIOGENESISININFLAMMATORYDISEASES
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÀiÃi>ÀV…Ê “>ÞÊ …>ÛiÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ «À>V̈V>Ê «Àœ}˜œÃ̈VÊ ÀiiÛ>˜Vi°Ê œÀ iÝ>“«i]Ê̅iʘՓLiÀʜvʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊLˆœ«ÃÞÊëiVˆ“i˜Ãʓ>ÞÊÀiviVÌÊ Ì…iÊ «Àœ}ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ì…iÊ `ˆÃi>Ãi]Ê Ãˆ“ˆ>ÀÊ ÌœÊ Ì…>ÌÊ `iÃVÀˆLi`Ê ˆ˜Ê “>ˆ}˜>˜VˆiÃÊ Q£]Ê Ó]Ê xR° -ˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÞʅˆ}…iÀÊ`i}ÀiiÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞʅ>ÛiÊLii˜Ê`iÌiVÌi`ʈ˜Ê,
ʈ˜ÊVœ“«>ÀˆÃœ˜ ̜ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʜÀʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÃÊQÎ]ÊnR°Ê/…iÊÃޘœÛˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊܓiÊ



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ “>ÞÊ >ÃœÊ iÝiÀÌÊ «Àœ}˜œÃ̈VÊ Û>Õi°Ê œÀÊ iÝ>“«i]Ê >ÃÊ `iÃVÀˆLi`Ê >LœÛi]Ê Ì…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ - ‡£É 8 £ÓÊ ˆ˜Ê }ˆœ“>ÃÊ VœÀÀi>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê ÌՓœÕÀÊ «Àœ‡ }ÀiÃȜ˜Ê QÎÈR°Ê /…ÕÃ]Ê Ì…iÊ ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ViÀÌ>ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜ià >˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃʓ>ÞÊ>ÃœÊLiÊVœÀÀi>Ìi`Ê܈̅ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê̅iÊ«Àœ}ÀiÇ Èœ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜°

)NHIBITIONOFANGIOGENICANDUSEOFANGIOSTATICCHEMOKINESANDCYTOKINES TOCONTROLCHRONICINFLAMMATION !NGIOGENESISINHIBITORS
ÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi]ÊܓiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʇ{]ʇ£Ó]Ê ‡α ]Ê  ‡γ ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ,‡>VŽˆ˜}Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê Q£]Ê Î]Ê x]Ê £äq£ÓR°Ê>˜ÞʜvÊ̅iÃiÊv>V̜ÀÃÊ>ÃœÊˆ˜vÕi˜ViÊ̅iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvÊ,
Ê>˜`Ê̅ÕÃ]Ê̅iÞ “>ÞÊLiÊÕÃivՏÊvœÀÊ̅iʓ>˜>}i“i˜ÌʜvÊ̅ˆÃÊ`ˆÃi>Ãi°
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ >˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ >}i˜ÌÃÊ VÕÀÀi˜ÌÞÊ ÕÃi`Ê vœÀÊ Ì…iÊ ÌÀi>̓i˜ÌÊ œvÊ ,
…>ÛiÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê /…iÃiÊ Vœ“«œÕ˜`Ã]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê `iÝ>“i̅>ܘi]Ê }œ`Ê Ã>ÌÃ]Ê V…œÀœµÕˆ˜i]Ê ÃՏ«…>Ã>>∘i]Ê “i̅œÌÀiÝ>Ìi]Ê >â>̅ˆœ«Àˆ˜i]Ê VÞVœ«…œÃ«…>“ˆ`i]Ê ivÕ˜œ“ˆ`i]Ê Ì…>ˆ`œ“ˆ`i]Ê “ˆ˜œ‡ VÞVˆ˜i]Ê>˜Ìˆ‡/ Ê>}i˜ÌÃÊ>˜`Ê«œÃÈLÞÊVÞVœÃ«œÀˆ˜iÊ
]Ê>VÌ]Ê>Ìʏi>ÃÌʈ˜Ê«>ÀÌ]ÊLÞÊ̅i ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV…i“œŽˆ˜iÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊQ£]Ê{]Êx]Ên]Ê£ÓR°ÊœÀ iÝ>“«i]ÊVœÀ̈VœÃÌiÀœˆ`ÃÊÃÕ««ÀiÃÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvʇnÉ 8 nÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊViÃÊ QÈ£]ÊÈÓR°Ê-Տ«…>«ÞÀˆ`ˆ˜i]Ê>ÊVœ˜Ã̈ÌÕi˜ÌʜvÊÃՏ«…>Ã>>∘i]ʈ˜…ˆLˆÌi`ÊVÞ̜Žˆ˜i‡Ã̈“Õ‡ >Ìi`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ‡nÉ 8 nÊ QÈÎR°Ê
˜Ìˆ‡/ ‡α Ê “œ˜œVœ˜>Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ LœVŽ>`iÊ Ài`ÕVi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ‡nÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ,
Ê «>̈i˜ÌÃÊQÈ{R° -œ“iÊ>˜ÌˆLˆœÌˆVÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊ`iÀˆÛ>̈ÛiÃʓ>ÞÊÃÕ««ÀiÃÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊۈ>Ê̅iʈ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊœvÊ6 °Ê
«>ÀÌÊvÀœ“Ê“ˆ˜œVÞVˆ˜iʓi˜Ìˆœ˜i`Ê>LœÛi]Ê/ *‡{Çä]Ê>˜Ê>˜}ˆœÃÌ>̈V >˜>œ}ÕiÊ œvÊ vՓ>}ˆˆ˜]Ê >Ê ˜>ÌÕÀ>ÞÊ œVVÕÀÀˆ˜}Ê «Àœ`ÕVÌÊ œvÊ
ëiÀ}ˆÕÃÊ vՓˆ}>ÌÕÃ] `iVÀi>ÃiÃÊÃiÀՓʏiÛiÃʜvÊ6 Ê>˜`ʈ˜…ˆLˆÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£]Ê{]ÊxR°

!NGIOGENESISTARGETING
ÃÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê >LœÛi]Ê VÕÀÀi˜ÌÞÊ ÕÃi`Ê >˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ >}i˜ÌÃÊ ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê V>ÃÈV> 
, ÃÊ >˜`Ê >˜Ìˆ‡/ Ê Lˆœœ}ˆV>Ã]Ê >“œ˜}Ê œÌ…iÀÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ivviVÌÃ]Ê >ÃœÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊœÀÊiÝ>“«i]ʈ˜vˆÝˆ“>LÊÌÀi>̓i˜ÌÊÀi`ÕVi`ÊÃޘœÛˆ>Ê 6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊQx]ÊÈ{R°Ê"̅iÀÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊÃÕV…Ê>Ãʇ£Ê >˜`ʇÈʅ>ÛiÊ>ÃœÊLii˜ÊÌ>À}iÌi`ʈ˜ÊLˆœœ}ˆV>Ê̅iÀ>«ÞÊQn]ÊÈx]ÊÈÈR° ÕÌÕÀiÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ̅iÀ>«Þ]Ê܅ˆV…Ê>ÃœÊVœ˜ÌÀœÃÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê ,
]ʓ>ÞÊ>ÃœÊÌ>À}iÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ`iÃVÀˆLi`Ê>LœÛi°Ê



#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

/…iÀiÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê >ÌÌi“«ÌÃÊ ÌœÊ Ì>À}iÌÊ 6 °Ê
Ê ˜Õ“LiÀÊ œvÊ Ãޘ̅ïVÊ 6 Ê >˜` 6 ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜…ˆLˆÌœÀÃ]Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡6 Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ>ÀiÊ՘`iÀÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊQÈÈ] ÈÇR°Ê
Ê܏ÕLiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊ£ÊV…ˆ“iÀˆVÊ«ÀœÌiˆ˜Ê`œÃi‡`i«i˜`i˜ÌÞʈ˜…ˆLˆÌi`Ê̅iÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆÃœ>Ìi`Ê vÀœ“Ê >À̅ÀˆÌˆVÊ ÃޘœÛˆ>Ê ̈ÃÃÕiÃÊ QÈÇR°Ê
…Õ“>˜ˆÃi`Ê>˜ÌˆLœ`ÞÊ̜Ê6 ÊÃÕ««ÀiÃÃi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊQÈÇR°Ê
“œ˜}Ê>˜}ˆœ‡ ÃÌ>̈VÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê *{É 8 {Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ÌÀˆi`Ê ˆ˜Ê >˜ˆ“>Ê “œ`iÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ Q{]Ê xR°Ê œ“Lˆ˜>̈œ˜ÊœvÊÉ 8 ™ÊV…i“œŽˆ˜iÊ}i˜iÊ̅iÀ>«ÞÊ܈̅ÊVÞ̜̜݈VÊ>}i˜Ìà ˆ“«ÀœÛi`Ê̅iÊ̅iÀ>«iṎVÊivvˆV>VÞʜvÊ̅iʏ>ÌÌiÀÊ`ÀÕ}ʈ˜ÊV>˜ViÀÊQÈnR°Ê œVŽ>`iʜvÊ Ì…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ 8 ,Óʈ˜…ˆLˆÌi`ÊÌՓœÕÀ‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊQșR°Ê˜Ê}i˜iÀ>]ʓœÃÌÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>}i˜ÌÃʓ>Þʅ>ÛiÊ̅iÀ>«iṎVÊÀiiÛ>˜ViÊvœÀÊ >À̅ÀˆÌˆÃ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʓ>˜ÞÊ>ÀiÊ>Ài>`Þʈ˜Ê«Ài‡Vˆ˜ˆV>Ê̅iÀ>«iṎVÊ ÌÀˆ>Ã° ÌʈÃʏˆŽiÞ]Ê̅>ÌʓՏ̈«œÌi˜ÌÊÀ>̅iÀÊ̅>˜ÊëiVˆvˆVʈ““Õ˜œÌ…iÀ>«Þʓ>ÞÊLiÊÕÃivՏ vœÀÊ̅iÊ̅iÀ>«ÞʜvÊ,
°ÊœÀÊiÝ>“«i]Ê 
, ÊÌÀi>̓i˜Ì]Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡/ ‡α Ì>À}ï˜}Ê …>ÃÊ ÃiÛiÀ>Ê Li˜ivˆVˆ>Ê ivviVÌÃÊ ˆ˜Ê ,
]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê ÃÕ««ÀiÃȘ}Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ >˜`Ê V…i“œŽˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÎ]Ê £ä]Ê £ÓR°Ê /…ÕÃ]Ê Ì…iÊ ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê,
ʈÃʜÛiÀ>««ˆ˜}Ê>˜` “>ÞÊLiÊÕÃivՏÊvœÀÊvÕÌÕÀiÊÌ>À}ï˜}°

#ONCLUSIONS 7iÊ …>ÛiÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê Ì…iÊ «ÕÌ>̈ÛiÊ ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ V…i“œŽˆ˜iÃ]Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜Àà >˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
ʘՓLiÀʜvÊ 8 ÊV…i“œ‡ Žˆ˜iÃ]ʓ>ÞLiʜ̅iÀÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>Àiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆV]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜v>““>̜ÀÞÊiÛi˜ÌÃÊ՘`iÀÞˆ˜}Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ° ˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃi>ÀV…Ê…>Ãʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVˆ˜ˆV>Êˆ“«ˆV>̈œ˜Ã°Ê /…iÊ >ÃÃiÃÓi˜ÌÊ œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…iÊ ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ãœ“iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃʓ>Þʅ>ÛiÊ«Àœ}˜œÃ̈VÊÀœiÊvœÀÊ̅iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvÊ,
]Ê>ÃÊÜiÊ>à œÌ…iÀÊ V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ `ˆÃi>ÃiÃ°Ê œÀiœÛiÀ]Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì>À}ï˜}Ê ÕȘ} V…i“œŽˆ˜iʜÀÊVÞ̜Žˆ˜iʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʓ>ÞÊVœ˜ÌÀœÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê̅ÕÃÊ܈ Li˜ivˆÌʜÕÀÊ«>̈i˜Ìð

!CKNOWLEDGEMENTS /…ˆÃÊܜÀŽÊÜ>ÃÊÃÕ««œÀÌi`ÊLÞÊ Ê}À>˜ÌÃÊ
,‡ä{nÓÈÇÊ>˜`Ê
‡{ä™nÇÊ­
° °°®]Ê̅iÊ 7ˆˆ>“Ê °Ê,œLˆ˜Ãœ˜]Ê° °Ê>˜`ÊÀi`iÀˆVŽÊ°°ÊÕiÌÜiÊ ˜`œÜi`Ê*ÀœviÃÜÀň« ­
° °°®]Ê՘`ÃÊvÀœ“Ê̅iÊ6iÌiÀ>˜Ã½Ê
`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê­
° °°®ÆÊ>˜`Ê}À>˜Ìʘœ°Ê/ä{nx{£Ê vÀœ“Ê̅iÊ >̈œ˜>Ê-Vˆi˜ÌˆvˆVÊ,iÃi>ÀV…Ê՘`Ê­"/
®Ê­<°-°®°



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ nÊ ™Ê £äÊ ££Ê £ÓÊ £ÎÊ £{Ê £xÊ £ÈÊ £ÇÊ £nÊ

£™Ê



œV…Ê
Ê­£™™n®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {£\ʙx£q™ÈÓ -âiŽ>˜iVâÊ <]Ê œV…Ê
Ê ­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜`Ê ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ\Ê “«ˆV>‡ ̈œ˜ÃÊvœÀʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ,…iÕ“Ê ˆÃÊ ˆ˜Ê œÀ̅Ê
“ Îä\ʙÇq££{ -âiŽ>˜iVâÊ<]ÊœV…Ê
Ê­Óää£®Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê,…iՓ>̜ £Î\Ê ÓäÓqÓän
ÕiÀL>V…Ê7]Ê
ÕiÀL>V…Ê,Ê­£™™{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜\Ê
ÊÀiۈiÜ°Ê*…>À“>VœÊ/…iÀ ÈÎ\Ê ÓÈxqΣ£ -âiŽ>˜iVâÊ <]Ê >ë>ÀÊ ]Ê œV…Ê
Ê ­Óääx®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê Àœ˜ÌÊ ˆœÃVˆ £ä\Ê£ÇΙq£ÇxÎ ,Õ`œ«…Ê ]Ê7œœ`ÃÊÊ­Óääx®Ê …i“œŽˆ˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>˜`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÕÀÀÊ*…>À“Ê ià ££\ÊÈ£ÎqÈΣ “…œvÊ
]Ê
ÕÀÀ>˜`‡ˆœ˜ÃÊÊ­Óää{®Ê
`…iȜ˜Ê“iV…>˜ˆÃ“ÃÊÀi}Տ>̈˜}Ê̅iʓˆ}À>̈œ˜ÊœvÊ “œ˜œVÞÌiÃ°Ê >ÌÊ,iÛÊ““Õ˜œ {\Ê{ÎÓq{{{ -âiŽ>˜iVâÊ<]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,]ÊœV…Ê
Ê­£™™n®Ê Þ̜Žˆ˜iÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê*œÌi˜Ìˆ>Ê Ì>À}iÌÃÊvœÀÊ«…>À“>Vœœ}ˆV>Êˆ˜ÌiÀÛi˜Ìˆœ˜°Ê ÀÕ}ÃÊ
}ˆ˜}} £Ó\ÊÎÇÇqΙä œV…Ê
]Ê*œÛiÀˆ˜ˆÊ*]ÊiˆLœÛˆV…Ê-Ê­£™nÈ®Ê-̈“Տ>̈œ˜ÊœvʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜ÊLÞʅՓ>˜Ê À…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiʓ>VÀœ«…>}iðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ә\Ê{Ç£q{Ǚ 7>Ã…Ê
Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`® În\Ê£äÎq££Ó *>iœœ}Ê ]Ê >Û>Ê ,
Ê ­£™™n®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê “«ˆV>̈œ˜ÃÊ vœÀÊ vÕÌÕÀiÊ̅iÀ>«iṎVÊÃÌÀ>Ìi}ˆiðÊ-«Àˆ˜}iÀÊ-i“ˆ˜Ê““Õ˜œ«>̅œ Óä\ÊÇÎq™{ -âiŽ>˜iVâÊ<]ʈ“Ê]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÓ®Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃʈ˜ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê-i“ˆ˜Ê““Õ˜œ Ι™\Ê£qÇ />ÕLÊ Ê­£™™È®Ê ‡ ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊqÊ
˜ÊœÛiÀۈiܰʘ\Ê
ÊœV…]Ê,Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ­i`î\Ê …i‡ “œŽˆ˜iÃʈ˜Ê ˆÃi>Ãi°Ê,Ê>˜`iÃÊ œ“«>˜Þ]Ê
ÕÃ̈˜]ÊÓÇqx{ 7>âÊ
]Ê՘ŽiÊ-]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,Ê­£™™È®Ê ‡8‡ ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊqÊ
˜ÊœÛiÀۈiܰʘ\Ê
ÊœV…]Ê ,Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ­i`î\Ê …i“œŽˆ˜iÃʈ˜Ê ˆÃi>Ãi°Ê,Ê>˜`iÃÊ œ“«>˜Þ]Ê
ÕÃ̈˜]Ê£qÓx <œÌ˜ˆŽÊ
]Ê9œÃ…ˆiÊ"Ê­Óäää®Ê …i“œŽˆ˜iÃ\Ê
ʘiÜÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊÃÞÃÌi“Ê>˜`Ê̅iˆÀÊÀœiʈ˜Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞ°Ê““Õ˜ˆÌÞ £Ó\Ê£Ó£q£ÓÇ œÃiÀÊ ]ÊœiÌÃV…iÀÊ*Ê­Óä䣮Êޓ«…œVÞÌiÊÌÀ>vvˆVÊVœ˜ÌÀœÊLÞÊV…i“œŽˆ˜iÃ°Ê >ÌÊ““Õ˜œ Ó\Ê£ÓÎq£Ón ՘ŽiÊ ]Ê ÕÌV…iÀÊ Ê­ÓääÓ®Ê …i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`Ê̅iÊ̈ÃÃÕi‡Ã«iVˆvˆVʓˆ}À>̈œ˜Êœvʏޓ«…œ‡ VÞÌiðÊ““Õ˜ˆÌÞ £È\Ê£q{ ÕVŽiÞÊ ]Ê
“vÌÊ ]Ê À>`vˆi`Ê *]Ê *ˆˆ˜}Ê ]Ê ,œÃÃÊ ]Ê
Ài˜â>˜>‡-iˆÃ`i`œÃÊ ]Ê
“>À>Ê
]Ê ÕÀ˜œÜÊ-]ÊœÀ`Ê,]Ê-V…ii‡/œi˜iÀÊ ]Ê->“œ˜ÊÊ­Óäää®Ê*iÀÈÃÌi˜Ìʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ Ì…iÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ 8 ,{ÊLÞÊ/‡LiÌ>ʣʜ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê/ÊViÃÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ̜Ê̅iˆÀÊ >VVՓՏ>̈œ˜Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“°ÊÊ““Õ˜œ £Èx\ÊÎ{ÓÎqÎ{ә >˜ŽˆÊ/]Ê>Þ>ň`>Ê]Ê ‡>L>>ÜÞÊ-]Ê-ÕܘÊ-]Ê-…ˆÊ]ʈÀÃV…ˆVŽÊ]Ê9>ÛÕâÊ-]ʈ«ÃŽÞÊ * Ê­Óäää®Ê-ÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£‡ 8 ÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ{ʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ«>ÞÊ>Ê

#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

ÓäÊ

Ó£Ê

ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ ÓnÊ

әÊ

ÎäÊ

ΣÊ

ÎÓÊ

Vi˜ÌÀ>ÊÀœiʈ˜Ê {³ /‡ViÊ>VVՓՏ>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊÃޘœÛˆÕ“°ÊÊ““Õ˜œ £Èx\ÊÈx™äqÈx™n -ÌÀˆiÌiÀÊ,]Ê*œÛiÀˆ˜ˆÊ*]Ê՘ŽiÊ-]Ê
Ài˜LiÀ}Ê
]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ ]Ê>ëiÀÊ]Ê âՈL>Ê]Ê 6>˜Ê >““iÊ]Ê7>âÊ
]Ê>ÀÀˆœÌÌÊ ÊiÌÊ>Ê­£™™x®Ê/…iÊv՘V̈œ˜>ÊÀœiʜvÊ̅iÊ ,ʓœÌˆvʈ˜Ê

8 ÊV…i“œŽˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇä\ÊÓÇÎ{nqÓÇÎxÇ ->Vi`œÊ,]Ê*œ˜ViÊ]Ê9œÕ˜}Ê
]Ê7>ÃÃiÀ“>˜Ê]Ê7>À`Ê]ʏiˆ˜“>˜Ê]Ê"««i˜…iˆ“Ê ]ÊÕÀ«…ÞÊ7Ê­Óäää®ÊՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊiÝ«ÀiÃÃÊ

,ÓÊ>˜`ÊÀi뜘`Ê̜Ê *‡£\Ê ˆÀiVÌÊÀœiʜvÊ *‡£Êˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÌՓœÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜°Ê œœ` ` ™È\ÊÎ{q{ä -Ì>“>̜ۈVÊ -]Ê ii«Ê ,]Ê œÃÌ>ÀˆV>‡-̜ŽœÛˆVÊ ]Ê
˜`iŽœÛˆVÊ
6Ê ­ÓääÈ®°Ê

ÓÊ Ài}Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ûˆ> >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ ÌÇ£Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜À°Ê Ê ““Õ˜œ £ÇÇ\Ê ÓÈx£qÓÈÈ£ >â>˜Ê]Ê >Vœ˜Ê ]Ê>À`ˆ“>˜Ê]Ê7>˜}Ê7]Ê-œœÊ]Ê,œÃÃˆÊ ]ÊÀi>ÛiÃÊ ,]Ê<œÌ˜ˆŽÊ
]Ê -V…>Ê/Ê­£™™Ç®Ê
ʘiÜÊV>ÃÃʜvʓi“LÀ>˜iÊLœÕ˜`ÊV…i“œŽˆ˜iÊ܈̅Ê>Ê8ΠʓœÌˆv°Ê >ÌÕÀi Înx\ÊÈ{äqÈ{{ ,ÕÌ…Ê ]Ê 6œˆ˜Ê 6]Ê >ˆ˜iÃÊ Ê ]Ê œV…Ê
Ê ­Óää£®Ê À>VÌ>Žˆ˜i]Ê >Ê ˜œÛiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\Ê£xÈnq £xn£ 6œˆ˜Ê 6]Ê 7œœ`ÃÊ ]Ê
“ˆ˜Ê 
]Ê œ˜˜œÀÃÊ 
]Ê >ÀœÜÊ 
]Ê œV…Ê
Ê ­Óää£®Ê À>V‡ Ì>Žˆ˜i\Ê
Ê ˜œÛiÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
“Ê Ê *>̅œ £x™\Ê £xÓ£q£xÓÈ

>Ã̜ÀÊ 7]Ê
˜`ÀiÜÃÊ* ]Ê-Ü>ÀÌâÊ, ]Ê ˆ}˜>Ê ]Ê
>Àœ˜Ê *Ê­£™™Î®°Ê/…iʜÀˆ}ˆ˜]ÊÛ>Àˆ‡ iÌÞ]Ê `ˆÃÌÀˆLṎœ˜]Ê >˜`ÊLˆœœ}ˆVÊ v>ÌiÊ œvÊ Vœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ>V̈Û>̈˜}Ê«i«Ìˆ`i‡ʈÜvœÀ“Ã\Ê

…>À>VÌiÀˆÃ̈VÃʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̈V]ÊÀi˜>]Ê>˜`Ê>ÀÌiÀˆ>Ê`ˆÃi>Ãi°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ÎÈ\Ê££{Óq££xÎ

>՘ÌÊ]ÊÕÊ]Ê/>˜}Ê/]Ê ÀœœŽÃÊ* ]ÊLÀ>…ˆ“Ê-]Ê>À«>̎ˆ˜Ê-Ê­ÓääÈ®°ÊÀœÜ̅‡Ài}Տ>Ìi`Ê œ˜Vœ}i˜iʈÃÊ«ˆÛœÌ>Êˆ˜Ê̅Àœ“Lˆ˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê >˜ViÀÊ,ià ÈÈ\Ê{£Óxq{£ÎÓ 7>˜}Ê ]Ê7>˜}Ê]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê >ˆŽœŽÕÊ/]Ê ˆ˜}Ê7]Ê-…ˆÊ+]Ê,ˆV…“œ˜`Ê
]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,]Ê iÞÊ -]Ê Õ œˆÃÊ, Ê­ÓääÈ®Ê 8 £Êˆ˜`ÕVi`ÊLÞÊ«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ÓÊ«Àœ“œÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê VœœÀiVÌ>ÊV>˜ViÀ°ÊÊ Ý«Êi` ` ÓäÎ\ʙ{£q™x£ œÕ`>ÞÊ]Ê>ΜÛ>Ê<]Ê,iˆ˜`iÀÃÊ ]Ê*>Ê-]Ê ÀœˆÃVœiÊ Ê­ÓääÈ®°Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ˆ˜`ÕVi`ÊÈ}˜>ˆ˜}Ê«>̅Ü>ÞÃʈ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ̅>Ìʓi`ˆ>ÌiʜÛiÀiÝ«ÀiÇ Èœ˜ÊœvÊ̅iÊV…i“œŽˆ˜iÊ ‡}>““>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊœvÊ£äʎ >ʈ˜ÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ°ÊÊ ““Õ˜œ £ÇÈ\ÊÎä™nqΣäÇ œ`˜>ÀÊ,]Ê9>ÌiÃÊ

]Ê7iÃÊ
Ê­ÓääÈ®Ê*‡£äÊLœVŽÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À‡ ˆ˜`ÕVi`Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ“œÌˆˆÌÞÊ>˜`ÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜Êۈ> ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊV>«>ˆ˜°Ê ˆÀVÊ,ià ™n\ÊÈ£ÇqÈÓx *>LœÃÊ]Ê->˜Ìˆ>}œÊ ]Ê>ˆ˜`œÊ]Ê/œÀÀiÃÊ ]Ê Ài…“iÀÊ]Ê >˜VœÊ]Ê>ÀVˆ>‡>â>ÀœÊÊ ­ÓääÎ®Ê -ޘœÛˆœVÞÌi‡`iÀˆÛi`Ê 8 £ÓÊ ˆÃÊ `ˆÃ«>Þi`Ê œ˜Ê i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜`Ê ˆ˜`ÕViÃÊ >˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ““Õ˜œ £Çä\ÊÓ£{ÇqÓ£xÓ ->Vi`œÊ,]Ê7>ÃÃiÀ“>˜Ê]Ê9œÕ˜}Ê
]ÊÀˆ““Ê ]ÊœÜ>À`Ê"]Ê
˜ÛiÀÊ,]ʏiˆ˜“>˜Ê ]ÊÕÀ«…ÞÊ7]Ê"««i˜…iˆ“ÊÊ­£™™™®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ>˜`ÊL>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜`ÕViÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ 8 ,{Ê œ˜Ê …Õ“>˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ\Ê ˜Ê



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ

ÎÇÊ

ÎnÊ

ΙÊ

{äÊ {£Ê

{ÓÊ

{ÎÊ

{{Ê

{xÊ



ÛˆÛœÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ ÃÌÀœ“>‡`iÀˆÛi`Ê v>V̜À‡£>«…>°Ê
“Ê Ê *>̅œ £x{\Ê ££Óxq££Îx *iˆV…iÛÊ]Ê >ˆÞiÀÊ
]Ê*iÀiˆÀ>Ê ]Ê<…ÕÊ<]Ê>˜iÊ7]Ê7ˆˆ>“Ê]Ê"âÊ ]ʈVŽˆ˜Ê ]Ê 7ˆÌÌiÊ]ÊœœÀiÊ
]Ê,>vˆˆÊ-Ê­Óäää®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ,‡ÓÊ>˜`Ê
£ÎÎÊLÞÊVˆÀVՏ>̈˜}Ê …Õ“>˜Ê Î{­³®ÊViÃʈ`i˜ÌˆvˆiÃÊ>Ê«œ«Õ>̈œ˜ÊœvÊv՘V̈œ˜>Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀÃ°Ê œœ` ™x\ʙxÓq™xn ˆ˜Ê ]Ê -…ˆ`œÊ ]Ê œ««Ê ]Ê *ïÌÊ ]Ê -…“iŽœÛÊ -6]Ê 9œÕ˜}Ê ]Ê œœ«iÀÊ
/]Ê ,>vvˆˆÊ -Ê ­ÓääÈ®Ê Þ̜Žˆ˜i‡“i`ˆ>Ìi`Ê `i«œÞ“i˜ÌÊ œvÊ - ‡£Ê ˆ˜`ÕViÃÊ ÀiÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê ̅ÀœÕ}…Ê ` ÀiVÀՈ̓i˜ÌʜvÊ 8 ,{³Ê…i“>˜}ˆœVÞÌið >ÌÊi`Ê£Ó\ÊxxÇqxÈÇ ÕÀ˜ÃÊ]Ê-Փ“iÀÃÊ ]Ê7>˜}Ê9]ÊiˆŽˆ>˜Ê
]ʈ>œÊ<]ÊÕœÊ ]Ê7iˆÊ]Ê7Àˆ}…ÌÊ]ʜ܇ >À`Ê ]Ê-V…>Ê/Ê­ÓääÈ®Ê
ʘœÛiÊV…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊ- ‡£Ê>˜`ʇ/
ʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ ViÊÃÕÀۈÛ>]ÊViÊ>`…iȜ˜Ê>˜`ÊÌՓœÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì° Ê Ý«Êi` ` ÓäÎ\ÊÓÓä£qÓÓ£Î

>>̜â✏œÊ ]Ê>`iÀ˜>Ê ]Ê*œœÊ ]Êi>̈Ê]Ê>ÀÀ>ÃÊ ]Ê-ˆÛ>˜ˆÊ
]Ê ÀœVˆÊ ]Ê œˆ>À`ˆÊ
]Ê ->“>}}ˆÊ
Ê­ÓääÈ®Ê*Àœ}˜œÃ̈VÊÛ>ÕiʜvÊ 8 £ÓÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê{äʏœÜ‡}À>`iʜˆ}œ`i˜‡ `Àœ}ˆœ“>ÃÊ>˜`ʜˆ}œ>ÃÌÀœVÞ̜“>ð >˜ViÀÊ ˆœÊ/…iÀÊx\ÊnÓÇqnÎÓ ՍˆˆÊ/]Ê9œ˜i“ˆÌÃÕÊ9]Ê"˜ˆ“>ÀÕÊ]Ê/>˜ˆˆÊ]ʘœÕiÊ]Ê>Ãi}>Ü>Ê]ÊÕÜ>˜œÊ]Ê-ÕiˆÃ…ˆ Ê­ÓääÈ®Ê œ˜i˜`œÌ…iˆ>Ê“iÃi˜V…Þ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Ê *‡£ÊˆÃÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀʇÓʓi`ˆ‡ >Ìi`Ê̅iÀ>«iṎVʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜°
ÀÌiÀˆœÃViÀÊ/…Àœ“LÊ6>ÃVÊ ˆœÊÓÈ\ÊÓ{nÎqÓ{n™  6ˆV>ÀˆÊ
*]Ê
ˆÌ‡9>…ˆ>Ê -]Ê …i“ˆ˜Ê ]Ê ÕiiÀÊ
]Ê <œÌ˜ˆŽÊ
]Ê >ÕÝÊ Ê ­Óäää®Ê
˜ÌˆÌՓœÀ ivviVÌÃÊ œvÊ Ì…iÊ “œÕÃiÊ V…i“œŽˆ˜iÊ È Žˆ˜iÉ- Ê Ì…ÀœÕ}…Ê >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >˜`Ê ˆ““Õ˜œœ}ˆV> “iV…>˜ˆÃ“ð Ê““Õ˜œ £Èx\Ê£™™ÓqÓäää -œ˜Ê  ]Ê Ü>˜}Ê ]Ê ܜ˜Ê -]Ê ˆ“Ê Ê ­ÓääÈ®Ê Փ>˜Ê

Ê V…i“œŽˆ˜iÊ

ÓÎÊ i˜…>˜Vià iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ “>ÌÀˆÝÊ “iÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>Ãi‡ÓÊ >˜`Ê ˆ˜Û>Ȝ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ° ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ÊÎ{ä\Ê{™nqxä{ i؈ŽÊ*]Ê>ÎiÊ
]Ê …>ÀœÊÊ­ÓääÎ®Ê iVÀi>Ãi`Ê>̅iÀœÃViÀœÃˆÃʈ˜Ê 8Î ,£Ê‡É‡Ê“ˆVi ÀiÛi>ÃÊ>ÊÀœiÊvœÀÊvÀ>VÌ>Žˆ˜iʈ˜Ê>̅iÀœ}i˜iÈð Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £££\ÊÎÎÎqÎ{ä V iÀ“œÌÌÊ ]Ê œ˜}Ê
]Ê 9>˜}Ê +Ê ­ÓääÎ®Ê …i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ “ÕÌ>˜ÌÊ 8Î ,£‡ Ónäʅ>Ãʈ“«>ˆÀi`Ê>`…iÈÛiÊv՘V̈œ˜Ê>˜`ÊVœÀÀi>ÌiÃÊ܈̅ʫÀœÌiV̈œ˜ÊvÀœ“ÊV>À`ˆœÛ>ÃVՇ >ÀÊ`ˆÃi>Ãiʈ˜Ê…Õ“>˜Ã° Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £££\Ê£Ó{£q£Óxä œÀâˆÊ ,]Ê >ââiÌÌˆÊ ]Ê >Ì̈˜ˆÊ Ê ­Óäää®Ê Փ>˜Ê V…œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ iÝ«ÀiÃÃÊ v՘V̈œ˜>Ê V…i‡ “œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`ÊÀii>Ãiʓ>ÌÀˆÝ‡`i}À>`ˆ˜}Êi˜âޓiÃʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊÌœÊ ‡8‡ Ê>˜`Ê ‡

V…i“œŽˆ˜ið
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{Î\Ê£ÇÎ{q£Ç{£ *>ÌÌiÀܘÊ
]Ê -ˆ``>Ê ]Ê …>“LiÀ>ˆ˜Ê Ê ­ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ÕvvÞÊ >˜Ìˆ}i˜É ÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ­
, ®ÊLÞÊ̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆ>Êi˜`œÌ…iˆÕ“° Ê*>̅œ £™Ç\Ê £änq££È 7>˜}Ê]Ê"ÕÊ<]ÊœÕÊ9]Ê՜Ê]Ê-…i˜Ê<<]Ê ˆ˜}Ê]Ê-…>œÊ<Ê­ÓääÈ®Ê ˜…>˜Vi`ÊiÝ«ÀiÇ Èœ˜ÊœvÊ ÕvvÞÊ>˜Ìˆ}i˜ÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀÊV…i“œŽˆ˜iÃÊLÞÊLÀi>ÃÌÊV>˜ViÀÊViÃÊ>ÌÌi˜Õ>ÌiÃÊ}ÀœÜ̅ >˜`ʓiÌ>ÃÌ>ÈÃÊ«œÌi˜Ìˆ>°Ê"˜Vœ}i˜iÊÓx\ÊÇÓä£qÇÓ££ >Û>Ê,
]Ê"Ãi˜Ê ]Ê-«i˜ViÀ‡Àii˜Ê]Ê9iœÊ/]Ê9iœÊ/]Ê iÀÃiÊ ]Ê>VŽ“>˜Ê,7]Ê-i˜}iÀ ,]Ê ÛœÀ>ŽÊ]Ê ÀœÜ˜ÊÊ­£™™{®Ê6>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊv>V̜ÀÉi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V‡ ̜ÀÊ­6*É6 ®\Ê
VVՓՏ>̈œ˜Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÃÊ>˜`ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕi° Ê Ý«Êi` ` £nä\ÊÎ{£qÎ{È

#HEMOKINESANDCYTOKINESININFLAMMATORYANGIOGENESIS H K D K FL

{ÈÊ œV…Ê
]Ê>ÀœÜÊ
]Ê>ˆ˜iÃÊ]Ê
“i˜ÌœÊ *]Ê1˜i“œÀˆÊ ]Ê7œ˜}Ê7]Ê*œ«iÊ,]ÊiÀ‡ À>À>Ê Ê ­£™™{®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À°Ê
Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ “œ`Տ>̈˜}Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê v՘V̈œ˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ““Õ˜œ £xÓ\Ê{£{™q{£xÈ {ÇÊ ÃÃiÀÊ -]Ê 7œLÕÀ}Ê ]Ê 7œLÕÀ}Ê ]Ê ÀiˆiÀÊ ]Ê ÕÀâV…>ˆ>Ê /]Ê ,ˆÃ>ÕÊ 7­£™™n®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜`ÕViÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê vi˜iÃÌÀ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ۈÌÀœ°Ê Ê iÊ ˆœ £{ä\Ê ™{Çq™x™ {nÊ +ÕÊ<]ÊÕ>˜}Ê8 ]Ê
…“>`ˆÊ*]Ê
˜`ÀiÃiۈVÊ]Ê*>˜VŽÊ-,]Ê>ÀÌÊ

]Ê,œÃi˜L>ՓÊ/Ê­£™™x®Ê

Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊL>ÈVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜ÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՇ “>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê`i}i˜iÀ>̈Ûiʍœˆ˜ÌÊ`ˆÃi>Ãi°Ê>LʘÛiÃÌÌ ÇÎ\ÊÎΙqÎ{È {™Ê œ``>À`Ê ]ÊÀœÃÓ>˜Ê-]Ê7ˆˆ>“ÃÊ76]Ê7iˆ˜iÀÊ ]ÊÀœÃÃÊ]Ê ˆ`Ãۜœ}ÊÊ­£™™Ó®Ê ,i}Տ>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆ>ÊViÊ}ÀœÜ̅\Ê œiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊβ >˜`Ê L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ LÞÊ VՏÌÕÀi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê ViÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Îx\Ê £Ó™Èq £ÎäÎ xäÊ -âiŽ>˜iVâ]Ê<]Ê>ˆ˜iÃÊ]Ê>ÀœÜÊ
]Ê-…>…Ê,]Êœ˜}Ê/7]ÊÕÊ,]ʈ˜Ê-‡7]Ê,>Þ>˜Ê]Ê œV…Ê
Ê ­£™™x®Ê ˜VÀi>Ãi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­/®‡ β ÀiVi«ÌœÀÊ i˜`œ}ˆ˜Ê >˜`Ê /‡β £Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê *œÃÈLiÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>Ãi°Ê ˆ˜Ê““Õ˜œÊ““Õ˜œ«>̅œ ÇÈ\Ê£nÇq£™{ x£Ê *>ÀŽÊ

]ÊœÀiÊ ]Ê
“ˆ˜Ê
Ê]Ê œ˜˜œÀÃÊ
]Ê>ÀœÜÊ
]ÊœV…Ê
Ê­Óää£®Ê Ûˆ`i˜ViÊ œvʇ£nÊ>ÃÊ>ʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʓi`ˆ>̜À°ÊÊ““Õ˜œÊ£ÈÇ\Ê£È{{q£ÈxÎ xÓÊ 6œÀœ˜œÛÊ ]Ê-…œÕÛ>Ê -]ÊÀiˆ˜Ê9]Ê >}˜>˜œÊ ]Ê i˜…>ÀÀœV…Ê ]ÊÜ>ŽÕV…ˆÊ9]Ê ˆ˜>ÀiœÊ
]Ê
«ÌiÊ , Ê ­ÓääÎ®Ê ‡£Ê ˆÃÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ ÌՓœÀÊ ˆ˜Û>ÈÛi˜iÃÃÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê *ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
£ää\ÊÓÈ{xqÓÈxä xÎÊ
˜}ˆœˆœÊ
]Ê >˜i}>˜iÊ ]Ê -}>`>ÀˆÊ ]Ê ,i>“>˜Ê ]Ê /œÃ>ÌœÊ Ê ­£™™Ç®Ê ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£xÊ «Àœ“œÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ°Ê ˆœV…i“Ê ˆœ«…ÞÃÊ,iÃÊ œ““Õ˜ ÓÎÎ\ÊÓΣqÓÎÇ x{Ê Õ“>Ã>ŽˆÊ]Ê7>Ì>˜>LiÊ]Ê-ÕâՎˆÊ/]Ê/>Ž>…>ňÊ]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê
]ʜ̜Ê]ÊœÌâiÊ/]Ê ->Ã>ŽˆÊÊ­Óääx®Ê‡£ÇÊi˜…>˜ViÃÊ̅iʘiÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊ>˜`ʈ˜Êۈۜ }ÀœÜ̅ʜvʅՓ>˜Ê ˜œ˜‡Ã“>ÊViÊÕ˜}ÊV>˜ViÀʈ˜Ê-  ʓˆViÊ̅ÀœÕ}…Ê«Àœ“œÌˆ˜}Ê 8 ,Ӈ`i«i˜`i˜ÌÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈðÊÊ““Õ˜œ £Çx\ÊÈ£ÇÇqÈ£n™ xxÊ iˆLœÛˆV…Ê -]Ê *œÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê -…i«>À`Ê ]Ê 7ˆÃi“>˜Ê ]Ê -…ˆÛiÞÊ 6]Ê ÕÃiˆÀÊ Ê ­£™nÇ®Ê >VÀœ«…>}i‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡α °Ê >ÌÕÀi Îә\Ê ÈÎäqÈÎÓ xÈÊ >Ž>œÊ-]ÊÕÜ>˜œÊ/]Ê1i`>Ê-]ʈ“ÕÀ>Ê9 ]Ê->ˆœÊ9]Ê ÕŽˆÜ>Ê/]Ê-ÌÀˆiÌiÀÊ,]ÊňL>ňÊ/]Ê ÕÜ>˜œÊ]Ê"˜œÊÊ­Óääx®Ê˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ "8‡Ó‡iÝ«ÀiÃȘ}ʓ>VÀœ«…>}iÃʈÃÊ>Ê«ÀiÀiµ‡ ՈÈÌiÊ vœÀÊ ‡£Ê LiÌ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Ê >˜`Ê ÌՓœÀÊ }ÀœÜ̅°Ê Ê ˆ˜Ê ˜ÛiÃÌÌ ££x\Ê Ó™Ç™qә™£ xÇÊ 7ˆi>Ì…Ê -]Ê >ÀÃi˜Ê ]Ê œiÊ/]Ê …i˜Ê]ʜ̅>ÀˆÊ-]Ê>““œ˜`Ê7*Ê­£™™Ç®Ê"˜VœÃÌ>̈˜Ê ʈ˜`ÕViÃÊL>ÈVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`Ê«Àœ“œÌiÃÊ i˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ʓˆ}À>̈œ˜Ê>˜`Ê눘`iʓœÀ«…œœ}Þ°ÊÊ iÊ-Vˆ ££ä\ÊnÇ£q nǙ xnÊ œV…Ê
]Êœ˜}Ê/7]Ê6œ«iÀÌÊ"6]Ê>œÀ>˜Ê]Ê œÕVŽÊ *Ê­£™™È®°Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡{ʈÃÊ>˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ Ι\Ê-Îä{



:OLTÈN3ZEKANECZAND!LISA%+OCH L K D L H

x™Ê 6œiÃÌÊ

]Êi˜Þœ˜Ê ]Ê"½,iˆÞÊ-]Ê/ÀՈÌÌÊ]Ê ½
“>̜Ê,]ÊœŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ LÞʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê£Ó°ÊÊ >ÌÊ >˜ViÀʘÃÌÌ nÇ\Êxn£qxnÈ ÈäÊ 7>Àˆ˜}Ê*]Ê >ÀÀœÊ]Ê>˜`ˆ>…Ê
]Ê ÕˆÀΈÊ]ÊiÌV>vÊ Ê­£™™Î®Ê˜VÀi>Ãi`ʏiÛiÃʜvÊ iՎi“ˆ>ʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊv>V̜Àʈ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê œÌ…iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆ`iðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ÎÈ\ʙ££q™£x È£Ê œiÌÃV…iÀÊ*]Ê iÜ>`Ê ]Ê >}}ˆœˆ˜ˆÊ]Ê-iˆÌâÊÊ­£™™{®Êœ˜œVÞÌiÊV…i“œ>ÌÌÀ>VÌ>˜ÌÊ«ÀœÌiˆ˜Ê £Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜ÊnÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆœVÞÌiÃ\Ê vviVÌÃʜvÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ `ÀÕ}Ã°Ê Þ̜Žˆ˜i È\Ê£ÈÓq£Çä ÈÓÊ -iˆÌâÊ]Ê iÜ>`Ê ]ÊiÀLiÀÊ ]Ê >}}ˆœˆ˜ˆÊÊ­£™™£®Ê ˜…>˜Vi`Ê«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvʘiÕÌÀœ«…ˆ‡ >V̈Û>̈˜}Ê«i«Ìˆ`i‡£Éˆ˜ÌiÀiՎˆ˜‡nʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ nÇ\Ê{ÈÎq{ș ÈÎÊ 6œˆ˜Ê 6]Ê >ÀœÜÊ 
]Ê 7œœ`ÃÊ ]Ê >“«LiÊ *]Ê
“ˆ˜Ê 
]Ê /œŽÕ…ˆÀ>Ê ]Ê œV…Ê
Ê ­£™™™®Ê /Ài>̓i˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê ÃՏv>Ã>>∘iÊ œÀÊ ÃՏv>«ÞÀˆ`ˆ˜i]Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ x‡>“ˆ˜œÃ>ˆVÞVˆVÊ >Vˆ`]Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡ˆ˜`ÕVi`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ V…i“œÌ>݈ðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {Ó\Ê£™ÓÇq£™Îx È{Ê />ޏœÀÊ* ]Ê*iÌiÀÃÊ
]Ê*>iœœ}Ê ]Ê …>«“>˜Ê*/]Ê ˆœÌÌÊ]ÊV œÃŽiÞÊ,]Êi`“>˜˜Ê ]Ê>ˆ˜ˆÊ, Ê­Óäää®Ê,i`ÕV̈œ˜ÊœvÊV…i“œŽˆ˜iʏiÛiÃÊ>˜`ʏiՎœVÞÌiÊÌÀ>vvˆVÊ̜ʍœˆ˜ÌÃÊLÞÊ ÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜ÀÊ >«…>Ê LœVŽ>`iÊ ˆ˜Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {Î\ÊÎnq{Ç ÈxÊ œÝœ˜Ê
]Ê œœ˜Ê ]Ê ÃÌÀ>`>Ê]Ê>Õv“>˜Ê-]Ê-VՏÞÊ-]Ê,>ÌÌ>˜Ê
]Ê ÕÀÞi˜Ê ]ÊÕÊ9]Ê,iÝÊ ]Ê*>V…iVœÊ ÊiÌÊ>Ê­ÓääӮʘ…ˆLˆÌˆœ˜Êœvʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£ÊLÕÌʘœÌÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊÃÕ«‡ «ÀiÃÃiÃʘiœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Êˆ˜ÊÀ>Ìʓœ`iÃʜvÊVœÀ˜i>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê>`ÕÛ>˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {È\ÊÓÈä{qÓÈ£Ó ÈÈÊ ˆ˜}ÏiÞÊ]Ê*>˜>ވÊ]Ê>˜V…LÕÀÞÊÊ­£™™£®Ê““Õ˜œÌ…iÀ>«ÞʜvÊÀ…iՓ>̈VÊ`ˆÃi>ÃiÃÊqÊ*À>V‡ ̈ViÊ>˜`Ê«ÀœÃ«iVÌðÊ““Õ˜œÊ/œ`>Þ £Ó\Ê£ÇÇq£Ç™ ÈÇÊ -…ˆLÕÞ>ÊÊ­ÓääήÊ6 ‡ÀiVi«ÌœÀʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊvœÀÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˆ««œ˜Ê9>ŽÕÀˆ}>ŽÕÊ <>Ãň £ÓÓ\Ê{™nqxäÎ ÈnÊ <…>˜}Ê,]Ê/ˆ>˜Ê]Ê …i˜Ê]ÊœÕÊ]ʈÊ]ʈÊ]Ê<…>˜}Ê]Ê …i˜Ê8 ]Ê՜Ê]ʈ>˜}Ê9] 7iˆÊ 9+Ê ­ÓääÈ®Ê œ“Lˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ Ê ­ 8 ™®Ê V…i“œŽˆ˜iÊ }i˜iÊ Ì…iÀ>«ÞÊ ÜˆÌ…Ê œÜ‡ `œÃiÊVˆÃ«>̈˜Êˆ“«ÀœÛiÃÊ̅iÀ>«iṎVÊivvˆV>VÞÊ>}>ˆ˜ÃÌʓÕÀˆ˜iÊV>ÀVˆ˜œ“>°Êi˜iÊ/…iÀ £Î\Ê £ÓÈÎq£ÓÇ£ È™Ê 7i˜ÌiÊ ]Êi>˜iÊ*]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ ]ÊÀˆiÃÃÊ]Ê ÕV…iÀÊ7]Ê iޅ>˜Ê"]Ê,iLiÀÊ
]Ê -ÌÀˆiÌiÀÊ ,]Ê ˆ˜iÃÊ "Ê ­ÓääÈ®Ê œVŽ>`iÊ œvÊ Ì…iÊ V…i“œŽˆ˜iÊ ÀiVi«ÌœÀÊ 8 ,ÓÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ «>˜VÀi>̈VÊV>˜ViÀÊVi‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê >˜ViÀÊiÌÌÌ Ó{£\ÊÓÓ£qÓÓÇ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION #HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED D 

"ONE*OINT5NIT 7ILLIAM(ARVEY2ESEARCH)NSTITUTE "ARTSANDTHE,ONDON3CHOOLOF -EDICINEAND$ENTISTRY #HARTERHOUSE3QUARE ,ONDON %#-"1 5+3OUTH7EST 4HAMES)NSTITUTEFOR2ENAL2ESEARCH 3T(ELIER(OSPITAL 7RYTHE,ANE #ARSHALTON 3UR REY3-!! 5+ #ENTREFOR%XPERIMENTAL-EDICINEAND2HEUMATOLOGY 7ILLIAM(ARVEY 2ESEARCH)NSTITUTE "ARTSANDTHE,ONDON3CHOOLOF-EDICINEAND$ENTISTRY #HARTERHOUSE 3QUARE ,ONDON %#-"1 5+

!NGIOGENESISININFLAMMATION
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>˜Êˆ˜Ìi}À>ÊVœ“«œ˜i˜ÌʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞʏiȜ˜ÃÊ>˜`ʈÃÊiÃÃi˜‡ ̈>ÊvœÀÊ̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ÊÀi«>ˆÀ°Ê/…iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃʈÃÊ>ÊÌ>À}iÌÊvœÀ ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvʘœÛiÊ̅iÀ>«iṎVÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜]ÊiëiVˆ>ÞÊ̅œÃiÊ `ˆÃi>ÃiÃÊ Ü…iÀiÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ vi>ÌÕÀiÊ «Àœ“ˆ˜i˜ÌÞ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ À…iՓ>̜ˆ` >À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®]ʈ˜v>““>̜ÀÞÊLœÜiÊ`ˆÃi>ÃiÊ­ ®Ê>˜`ʫÜÀˆ>ÈðÊ/…iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ Ì…iÃiÊÛiÃÃiÃʈÃÊÃ̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊv>V̜ÀÃÊ«Àœ`ÕVi`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʓˆˆiÕÊ>˜` >ÀiÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]ʘœÌʏi>ÃÌʓ>VÀœ«…>}iÃ]Ê܅ˆV…Ê«Àœ`ÕViÊ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ՘`iÀÊ̅iʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊvœÕ˜`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÃiÊ̈ÃÃÕiðÊ>VÀœ«…>}iÃÊ vœÀÊiÝ>“«iʅ>ÛiÊ̅iÊiÝÌÀ>œÀ`ˆ˜>ÀÞÊV>«>VˆÌÞÊ̜ʫÀœ`ÕViʍÕÃÌÊ>LœÕÌÊiÛiÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ Ž˜œÜ˜Ê Q£qÎR]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ÌՓœÕÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊ v>V̜ÀÊ ­/ ®‡ α ]Ê L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­‡Ó®]Ê ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­/®‡β ]Ê >˜}ˆœÌÀœ«ˆ˜]Ê «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ­*®Ê Ó]Ê }À>˜ÕœVÞÌi‡“>VÀœ«…>}iÊ Vœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜} v>V̜ÀÊ­‡ -®]ʇ -]Ê«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®]ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡ È]ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®]ʘˆÌÀˆVʜ݈`iÊ­ "®]Ê>˜`Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Vœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ­


®]ÊLÕÌʘœÌÊ>]Ê>˜}ˆœ}i˜ˆ˜Ê>˜`Ê«>ÌiiÌÊv>V̜ÀÊ­*®Ê{ÊLiˆ˜}Ê >LÃi˜ÌÊ vÀœ“Ê ̅iˆÀÊ >À“>“i˜Ì>ÀˆÕ“°Ê /…iÞÊ `œÊ Ãޘ̅iÈÃiÊ Ì…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜‡£Ê ­/*‡£®] ܅ˆV…Ê“>ÞÊLiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʜÀÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ`i«i˜`ˆ˜}ʜ˜Ê܅i̅iÀʈÌʈÃʓ>ÌÀˆÝÊLœÕ˜` œÀʈ˜Ê̅iÊ܏ÕLiʜÀÊÌÀ՘V>Ìi`ÊvœÀ“ÊQ{qÈR°Ê/…ÕÃ]Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊv>V̜ÀÃʓ>ÞÊ>ÃœÊLiÊÃޘ‡ ̅iÈÃi`ʜÀÊi>LœÀ>Ìi`]Êi°}°]ʓ>VÀœ«…>}i‡`iÀˆÛi`Êi˜âޓiÃÊÃÕV…Ê>ÃʓiÌ>œ‡i>ÃÌ>ÃiÊ “>Þʓi`ˆ>ÌiÊ>˜}ˆœÃÌ>̈˜ÊÀii>ÃiÊQÇR° ÌʈÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊ̅>ÌÊ̅iÊ̅iÀ>«iṎVÊÀiÃÌÀˆV̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê ˆÃÊ ˜œÌÊ Ãii˜Ê «ÕÀiÞÊ >ÃÊ >Ê “œiVՏ>ÀÊ ÌœÕÀ˜ˆµÕiÌÊ LÕÌÊ >ÃÊ >Ê `ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê ÌÀi>̓i˜ÌÊ Ì>À}ï˜}Ê Ì…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi°Ê /…iÊ >ÀV>`iÃÊ œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ “>ˆ˜Ì>ˆ˜ `ˆÃi>ÃiÊV…Àœ˜ˆVˆÌÞʘœÌʜ˜ÞÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊÃÕ««ÞʜvʘÕÌÀˆi˜ÌÃ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊ̅iÊ«ÀœÛˆÃˆœ˜ÊœvÊ VÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʇ£]ʇÈÊ>˜`ʇnÆÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ* ÆÊ>˜`ʓi`ˆ>̜ÀÃÊ

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

œvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ˜Ã]Ê*ÓÊ>˜`Ê "°Ê/…iÃiÊv>V̜ÀÃÊV>˜ÊLiÊ `iÀˆÛi`ÊvÀœ“Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ­ î]Ê܅ˆV…Ê>ÃœÊv՘V̈œ˜Ê̜ÊÀiVÀՈÌʏiÕVœVÞÌiÃÊ̅>Ì ÃÕLÃiµÕi˜ÌÞÊ Àii>ÃiÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃ]Ê Ài}Տ>ÌiÊ «>Ó>Ê iÝÕ`>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê œi`i“>Ê >˜`Ê vˆLÀˆ˜Ê `i«œÃˆÌˆœ˜Ê ­Ì…iÊ vˆÀÃÌÊ ÃÌ>}iÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ®Ê >˜`Ê Lœœ`Ê vœÜ]Ê >˜`Ê >VÌÊ >à >˜Ìˆ}i˜‡«ÀiÃi˜Ìˆ˜}ÊViÃ°Ê,i>V̈ÛiʜÝÞ}i˜ÊëiVˆiÃÊ>ÀiÊ>˜œÌ…iÀÊ Ê«Àœ`ÕVÌ]Ê«Àœ`ÕVi`Ê i˜âޓ>̈V>ÞÊLÞÊÝ>˜Ì…ˆ˜iʜ݈`>ÃiÊ՘`iÀʅޫœÝˆVÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°Ê/…iÀivœÀi]Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊ>˜`Ê ÃÊQnRÊÃÕ««œÀÌÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê>ʘՓLiÀʜvÊVÀˆÌˆV>ÊÜ>ÞÃÊ>˜`Ê̅iÊ «ÀœViÃÃiÃʈ˜ÛœÛi`ʜvviÀÊ>Ê«i̅œÀ>ʜvʜ««œÀÌ՘ˆÌˆiÃÊ>ÃÊ`ÀÕ}ÊÌ>À}iÌÃ]Êi>V…ÊœvÊ܅ˆV…Ê ÀiµÕˆÀiÃÊÛiÀˆvˆV>̈œ˜Êˆ˜Ê“œ`iÃʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÊQ™R° 7…i˜ÊVœ˜Ãˆ`iÀˆ˜}Ê>˜ÞÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>ëiVÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜]ʈÌʈà ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ̅>ÌÊ̅iʓi̅œ`ÃÊvœÀʈÌÃÊ>ÃÃiÃÓi˜ÌÊ>ÀiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`ʈ˜Ê`i«Ì…°Ê/…ˆÃʈÃÊ>ÊÛiÀÞÊ `ˆvvˆVՏÌÊ >Ài>]Ê iëiVˆ>ÞÊ Ãˆ˜ViÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê Ài}>À`i`Ê >ÃÊ >Ê …ˆ˜`À>˜ViÊ >˜`Ê Vœ˜vœÕ˜`ˆ˜}Êv>V̜Àʈ˜Ê̅iÊÃi>ÀV…ÊvœÀʓœ`iÃʜvÊ«ÕÀiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ-ÕV…Ê«ÕÀiÊÃÞÃÌi“ÃÊ œvÊVœÕÀÃiʅ>ÛiÊ>˜ÊiµÕ>ÊÀiiÛ>˜Viʈ˜Ê«Ài`ˆV̈˜}ʘiœÛ>ÃVՏ>ÀʜÕÌVœ“iʈ˜Êˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÊ>ÃÊ̅iÞÊ`œÊˆ˜Êœ˜Vœœ}ÞÊ>˜`ʅ>ÛiÊLii˜ÊÀiۈiÜi`ÊiÃi܅iÀiÊQÓ]Ê£äq£ÎR° /…iÊ >ÃÃiÃÓi˜ÌÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜ ˆ˜Ê ۈۜ ˆÃ]Ê …œÜiÛiÀ]Ê «ÀœLi“>̈V]Ê iëiVˆ>ÞÊ܅i˜Ê̅iÊ>ˆ“ÃÊ>ÀiÊ̜ʫÀœ`ÕViÊ>ÊÀ>«ˆ`Ê`ˆÀiV̈œ˜ÊvœÀÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊV…i“ˆÃÌÀÞ°Ê

>ÀiÊŜՏ`ÊLiÊÌ>Ži˜Êˆ˜Êˆ˜viÀÀˆ˜}Ê̅>ÌÊ`ˆÃi>Ãiʓœ`ˆvˆV>̈œ˜Êˆ˜Ê“œ`iÃʜvÊVˆ˜ˆV>Ê`ˆÃ‡ i>ÃiʈÃÊ̅ÀœÕ}…Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>V̈ۈÌÞ]ʎ˜œÜi`}iʜvÊ܅ˆV…Ê…>ÃÊLii˜Ê`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê“œ`‡ iÃʜvʈ˜ÊۈÌÀœ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ʜÀÊȘ}iÊÃ̈“ՏÕà ˆ˜Êۈۜ “œ`iÃ]Ê՘iÃÃÊ̅iÊV>˜`ˆ`>ÌiʈÃÊ ÜiÊV…>À>VÌiÀˆÃi`°Ê/…ˆÃʈÃÊ`ÕiÊ̜Ê̅iÊVœ“«i݈ÌÞʜvÊ̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘Ãi°Ê
à >˜ÊiÝ>“«i]Ê̅iÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ>V̈œ˜ÊœvÊ̅iʓi̅ˆœ˜ˆ˜iÊ>“ˆ˜œ«i«Ìˆ`>Ãi‡Óʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ / *{äÊ ­
£{Çä®Ê Q£{]Ê £xRÊ VœÕ`Ê iµÕ>ÞÊ LiÊ `ÕiÊ ÌœÊ ˆ˜ÌiÀviÀi˜ViÊ ˆ˜Ê /Ê >˜`Ê Ê Vi v՘V̈œ˜ÊQ£Èq£™R]Ê܅iÀi>ÃÊ̅iÊ>˜>œ}ÕiÊ**‡Ó{xnÊŜՏ`ÊLiʓœÀiÊÃiiV̈ÛiÊQÓäR]ʅ>ۇ ˆ˜}ÊLii˜Ê`iÛiœ«i`ÊëiVˆvˆV>ÞÊ>ÃÊ>˜Êi
Óʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ>Ãʜ««œÃi`Ê̜ÊLiˆ˜}Ê>ʘ>ÌÕÀ> «Àœ`ÕVÌ°Ê**‡Ó{xnʈ˜Ê̅ˆÃÊÀi«œÀÌÊ`ˆ`ʘœÌÊ>vviVÌʜvv‡Ì>À}iÌʈ““Õ˜iÊViÊv՘V̈œ˜ÃÊ>˜`Ê ˆÃÊ̅ÕÃÊÃiiV̈Ûi° -ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê«Înʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ>ÀiÊ>˜}ˆœÃÌ>̈Vʈ˜Êۈۜ LÕÌÊ`ÕiÊ̜Ê̅iÊVi˜ÌÀ>ÊÀœiʜvÊ̅iÊ “œiVՏ>ÀÊÌ>À}iÌÊ>Ãʈ˜Êˆ˜ÌÀ>ViÕ>ÀʓiÃÃi˜}iÀ]Ê̅iˆÀÊ`ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}ʓœ`iʜvÊ>V̈œ˜Ê V>˜˜œÌÊLiÊÃ>ˆ`Ê̜ÊLiÊ`ÕiÊ̜Ê>˜}ˆœÃÌ>ÈðʘÊ̅iÊÃ>“iÊÛiˆ˜]Ê`ÀÕ}ÃÊ̅>ÌÊÀi`ÕViʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê܈Ê…>ÛiÊ«ÀœvœÕ˜`Ê>V̈œ˜Ãʜ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ̜˜i]Ê«iÀ“i>LˆˆÌÞÊ>˜`Ê«>Ó>ÊiÝÕ`>‡ ̈œ˜]Ê܅i̅iÀÊ̅iÞÊ>ÀiÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʜÀʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvʈ˜v>““>̜ÀÞʓi`ˆ>̜ÀÃ]Ê>ÃÊ ˆ˜Ê̅iÊV>ÃiÊ܈̅ʘœ˜‡ÃÌiÀœˆ`>Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ÀÕ}ÃÊ­ -
 î°ÊvʘœÌÊÌ>Ži˜Êˆ˜Ìœ >VVœÕ˜Ì]Ê̅ˆÃÊVœÕ`ʅ>ÛiʓˆÃi>`ˆ˜}ÊivviVÌÃʜ˜ÊViÀÌ>ˆ˜ÊÃÞÃÌi“ÃÊ̅>ÌÊṎˆÃiʈ˜ÌÀ>Û>Ç VՏ>ÀÊÌÀ>ViÀÃʜÀÊLœœ`ÊvœÜÊ̜ʓi>ÃÕÀiÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“i°Ê/…ÕÃ]Ê̅iÊëiVˆvˆVÊ>ÃÃ>ÞʜvÊ `ÀÕ}ÃÊvœÀÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê>˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊÈÌiʈÃÊ`ˆvvˆVՏÌÊ̜Ê>V…ˆiÛi ˆ˜Êۈۜ°

4HEASSAYOFANGIOGENESISINTHEINFLAMMATORYLOCUS /…iÀiÊ>ÀiÊvœÕÀʓ>ˆ˜Ê“i̅œ`ÃÊ̅>Ìʅ>ÛiÊLii˜ÊLÀœÕ}…ÌÊ̜ÊLi>Àʜ˜Ê̅iÊ«ÀœLi“\ʓœÀ‡ «…œ“iÌÀˆVÊ œÀÊ …ˆÃ̜œ}ˆV>Ê >˜>ÞÈÃÊ QÓ£R]Ê Lœœ`Ê vœÜÊ Ì…ÀœÕ}…Ê iˆÌ…iÀÊ >ÃiÀÊ œÀÊ ÕÌÀ>‡



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

Ü՘`Ê œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞÊQÓÓ]ÊÓÎRʜÀÊ̅iÊVi>À>˜ViʜvÊV…i“œ‡ÊœÀÊÀ>`ˆœ‡ÌÀ>ViÀÃÊQÓ{]Ê ÓxR]Ê>˜`Ê̅iÊ`iÌiÀ“ˆ˜>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“iÊ̅ÀœÕ}…Ê…>i“œ}œLˆ˜Ê­L®ÊVœ˜Ìi˜Ì œÀÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV>Ã̈˜}ÊQÓÈ]ÊÓÇR°Ê
ÊLÕÌʅˆÃ̜œ}ÞÊ`i«i˜`ʜ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>Ê`ˆÃVÀiÌi iȜ˜ÊiˆÌ…iÀÊvœÀʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊÌÀ>ViÀÃʜÀÊvœÀʏ>ÌiÀÊ`ˆÃÃiV̈œ˜°

(ISTOLOGICALANALYSIS ˆÃ̜œ}ˆV>Ê>˜>ÞÈÃʈÃÊ`ivˆ˜ˆÌˆÛiʈ˜Ê«ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê>ʓi>ÃÕÀiʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊQÓ£R°ÊÌ ˆÃÊ«>ˆ˜ÃÌ>Žˆ˜}Ê>˜`]Ê>ÃÊÃÕV…]ʅ>ÃʜvÌi˜ÊLii˜ÊÕÃi`Ê>ÃÊVœ˜vˆÀ“>̈œ˜Êœvʜ̅iÀʓœÀiÊÌÀ>V‡ Ì>LiÊÌiV…˜ˆµÕiðÊÌÊ̅ÕÃÊ`œiÃʘœÌÊi>ȏÞʏi˜`ʈÌÃivÊ̜Ê`ÀÕ}ÊÃVÀii˜ˆ˜}°ÊœÜiÛiÀ]Ê̅ˆÃ ˆÃÊ̅iʓi̅œ`ʜvÊV…œˆViÊvœÀÊ̅iÊ>˜>ÞÈÃʜvʅՓ>˜ÊVˆ˜ˆV>ÊÃ>“«iÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ>˜ˆ“> “œ`iÃʜvÊ`ˆÃi>ÃiÊÃÕV…Ê>ÃÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­ 
®Ê>˜`Ê ÊQÓnR°

(ISTOLOGICALMARKERS
Ì…œÕ}…Ê ̅iÀiÊ …>ÃÊ Lii˜Ê >˜Ê ˜ÌiÀ˜>̈œ˜>Ê œ˜Ãi˜ÃÕÃÊ œ˜Ê ̅iÊ …ˆÃ̜œ}ˆV>Ê `iÌiÀ“ˆ‡ ˜>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÌՓœÕÀÃÊQә]ÊÎäR]Ê̅ˆÃʅ>ÃʘœÌÊLii˜ÊÀi}Տ>ÀÞÊ>««ˆi`Ê̜ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð

>«ˆ>ÀˆiÃÊV>˜ÊLiÊÃii˜Êˆ˜ÊE ‡ÃÌ>ˆ˜i`ÊÃiV̈œ˜ÃÆÊ̅œÃiÊ܅œÊ…>ÛiÊVœ“«>Ài`Ê̅iÃiÊ ÜˆÌ…Ê ˆ““Õ˜œ…ˆÃ̜œ}ˆV>Ê “i̅œ`ÃÊ ÜˆÊ …>ÛiÊ Ãii˜Ê ̅iÊ `ˆÃ«>ÀˆÌÞÊ ˆ˜Ê ÅiiÀÊ ˜Õ“LiÀÃÊ LiÌÜii˜Ê̅iÊÌܜʓi̅œ`Ã°Ê ÃÊ`ˆÃ«>ÞÊ>Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʓ>ÀŽiÀÃ]ÊܓiʜvÊ܅ˆV…Ê >ÀiÊ Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê ÃiiV̈Ûi°Ê Î£Ê œÀÊ iV̈˜ÃÊ ÃÕV…Ê >à Àˆvvœ˜ˆ>Ê Ãˆ“«ˆVˆvœˆ> iV̈˜‡£ ­-‡£®Ê œÀÊ ÞVœ«iÀÈVœ˜Ê iÃVՏi˜ÌÕ“Ê iV̈˜Ê >ÀiÊ v>ۜÕÀi`Ê “>ÀŽiÀÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ Ûœ˜Ê 7ˆiLÀ>˜`Ê>V̜ÀÊ­v>V̜ÀÊ6]ÊÛ7®°Ê/…iÊ>˜Ìˆ}i˜Ê Î{ʈÃÊ>ÃœÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊVœ‡ >˜Ìˆ}i˜ÊÜˆÌ…Ê Î£ÊvœÀÊÌՓœÕÀÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊۈÃÕ>ˆÃ>̈œ˜°ÊœÜiÛiÀ]Ê̅iÃiÊ>Àiʜ˜ÞÊ >ÃÊ >VVÕÀ>ÌiÊ >ÃÊ Ì…iÊ ÃiiV̈ۈÌÞÊ œvÊ Ì…iÊ >˜ÌˆLœ`ˆiÃ]Ê >˜`Ê ˆ˜`ii`Ê Ì…iÊ `ˆÃÌÀˆLṎœ˜Ê œvÊ Ì…iÊ “>ÀŽiÀÃÊ̅i“ÃiÛið /…iÊ £Î䇎 >Ê ÌÀ>˜Ã“i“LÀ>˜iÊ }ÞVœ«ÀœÌiˆ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ˆ““Õ˜œ}œLՏˆ˜Ê ÃÕ«iÀv>“‡ ˆÞ]Ê Î£]ʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÌÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>Êˆ˜ÌiÀViÕ>Àʍ՘V̈œ˜Ê>˜`ʈÃÊ܈`iÞÊÕÃi`Ê >ÃÊ>ʓ>ÀŽiÀʈ˜ÊÌՓœÕÀÊLˆœœ}ÞÊQΣR°ÊœÜiÛiÀ]ʈÌʈÃÊvœÕ˜`ʜ˜Ê«>ÌiiÌÃ]ʓœ˜œVÞÌiÃÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃʘiÕÌÀœ«…ˆÃ°ÊÛ7ʈÃÊvœÕ˜`ʈ˜Ê7iˆLi‡*>>`iÊLœ`ˆiÃÊ܅iÀi ˆÌÊ ˆÃÊ Ã̜Ài`Ê >˜`Ê ÃiVÀiÌi`Ê >ÃÊ ÕÌÀ>‡>À}iÊ “Տ̈“iÀÃ]Ê œÀÊ ˆÃÊ Ãޘ̅iÈÃi`Ê >˜`Ê ÃiVÀiÌi` >ÃÊ œÜ‡“œiVՏ>ÀÊ Üiˆ}…ÌÊ “Տ̈“iÀÃ°Ê ÃÊ ÃiVÀiÌiÊ Û7Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê Ü…ˆV…Ê ˆÃ “i>ÃÕÀ>LiÊ ˆ˜Ê Lœœ`]Ê >˜`Ê >ÀiÊ Ã̈“Տ>Ìi`Ê ÌœÊ `œÊ ÃœÊ LÞÊ / Ê >˜`Ê ‡nÊ QÎÓR]Ê i>`ˆ˜}Ê ÌœÊ̅iÊ«œÃÈLˆˆÌÞÊ̅>ÌʈÌʓ>ÞÊÀiÃՏÌʈ˜Ê̅iÊ՘`iÀiÃ̈“>̈œ˜ÊœvÊV>«ˆ>ÀÞʘՓLiÀÃʈ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ œVÕÃ°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê 6 Ê Ã̈“Տ>ÌiÃÊ Ê Û7Ê 7iˆLi‡*>>`iÊ Lœ`ÞÊ iݜVÞ̜ÈÃ]Ê LÕÌÊ 6 Ê «ÀiÌÀi>̓i˜ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…ˆÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ̅iÊ >V̈Û>̈œ˜Ê œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê˜ˆÌÀˆVʜ݈`iÊÃޘ̅>ÃiÊ­i "-®ÊQÎÎR°Ê/…ÕÃ]ʈ˜ÌiÀÛi˜Ìˆœ˜ÃÊ̅>ÌÊÌ>À}iÌÊ̅iÃiÊ «ÀœViÃÃiÃÊ VœÕ`Ê ˆ˜ÌiÀviÀiÊ ÜˆÌ…Ê Ì…ˆÃÊ Lˆœ“>ÀŽiÀ°Ê Î£Ê œ˜Ê ̅iÊ œÌ…iÀÊ …>˜`Ê ˆÃÊ Üˆ`iÞ Vœ˜Ãˆ`iÀi`ÊVœ˜Ã̈ÌṎÛiʈ˜Ê ð



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

Î£Ê ˆÃÊ >˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ ViÊ >`…iȜ˜Ê “œiVՏiÊ vœÀÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÊ “ˆ}À>̈œ˜Ê ̅ÀœÕ}…Ê…œ“œÌÞ«ˆVÊ>˜`ʅiÌiÀœÌÞ«ˆVʏˆ}>̈œ˜ÊÌœÊ ÎnʜÀʈ˜Ìi}Àˆ˜Ã]Ê>˜`ʈÃÊvœÕ˜`Ê>Ì Ì…iÊ Ê}>«ÊÕ˜V̈œ˜Ã°ÊÌʈÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ÊLœÌ…Ê̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅Àœ“LÕÃÊvœÀ“>̈œ˜Ê >˜`ÊViÊÌÀ>˜Ã“ˆ}À>̈œ˜Êˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ã]Ê>˜`Ê«>ÞÃÊ>ÊÀœiʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÎ{qÎÈR >ÃÊÜiÊ>ÃÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʜ̅iÀÊViÕ>ÀÊv՘V̈œ˜ÃÊL>Ãi`ʜ˜ÊˆÌÃÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ>V̈ۈÌÞ QÎÇ]ÊÎnR°Ê ΣʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê“œÀiÊ̅>˜Ê™ä¯ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÌՓœÕÀðʘÊVœ“«>ÀˆÃœ˜]Ê Û7Ê ˆÃÊ œ˜ÞÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê xäqÇä¯°Ê 7…ˆiÊ ˆÌÊ ˆÃÊ Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê ÌœÊ LiÊ Vœ˜Ã̈ÌṎÛi]Ê Ì…iÊ VÞ̜«>ӈVÊÌ>ˆÊœvÊ Î£ÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊvœÕÀÊi˜`œVÞ̈VÊÜÀ̈˜}ʓœÌˆvÃÊ>˜`Ê̅iÀiÊ>ÀiÊVœ˜‡ `ˆÌˆœ˜ÃÊ܅iÀiʈÌÊV>˜ÊLiʈ˜ÌiÀ˜>ˆÃi`]Ê`iÃÌÀœÞi`ʜÀÊÀiVÞVi`Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃÃi`°Ê/…iÃiÊ>Ài v>“ˆˆ>ÀÊ«…i˜œ“i˜>ʈ˜ÊÌՓœÕÀÊViÃÊQΙR]Ê>˜`ʓ>ÞÊ`iÃVÀˆLiÊܓiʜvÊ̅iÊ`ˆvvˆVՏ̈ià œÌ…iÀÃʅ>Ûiʅ>`ʈ˜Ê`iÌiV̈˜}Ê Î£Êˆ˜ÊÌՓœÕÀÃÊQΣR°Ê
ÃÊÀi}>À`Ãʈ˜v>““>̈œ˜]Ê ÃÊ ˆ˜VÕL>Ìi`Ê܈̅Ê/ Ê>˜`ʈ˜ÌiÀviÀœ˜Ê­ ®‡γ ˆ˜`ÕViÊ>ÊÀi`ˆÃÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊ Î£Ê>Ü>Þ vÀœ“Ê̅iÊ Ê}>«ÊÕ˜V̈œ˜ÃÊQ{äR]Ê>˜`Ê܅i˜ÊVœ“Lˆ˜i`ÊQΙ]Ê{£R]Ê`i}À>`>̈œ˜Ê>˜`ÊÃޘ‡ ̅iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜°Ê/…ˆÃÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ«ÀœViÃÃÊVœÕ`Ê̅ÕÃÊLiÊÃi˜ÃˆÌˆÛiÊ̜Ê`ÀÕ}Ã]ÊiëiVˆ>ÞÊ Ì…œÃiÊ̅>ÌÊ>vviVÌÊ̅iÊœ}ˆ]ʏÞÜܓiÃ]Ê>˜`ÊVÞ̜ÎiiÌ>Êv՘V̈œ˜Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ/ ‡α >˜`Ê ‡γ °Ê ΣÊV>˜Ê>ÃœÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê>Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊViÃ]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ʓœ˜œ‡ VÞÌiÃÊ>˜`ʅˆÃ̈œVÞÌiÃÊ>“œ˜}ÃÌʜ̅iÀÃÊ­ÃiiÊ/>L°Ê£®° 1˜ˆŽiÊ Î£]Ê Î{ʈÃʘœÌÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞʓœ˜œVÞÌiÃÊQ{ÓR°ÊÌʈÃÊ>ʅˆ}…ÞÊ}ÞVœÃޏ>̇ i`Ê}ÞVœ«ÀœÌiˆ˜ÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞʅ>i“>̜«œˆïVÊ«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃ]Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀiVÕÀÜÀ ViÃ]Ê ÃÊ>˜`]ÊVÕÀˆœÕÏÞ]Êi«ˆÌ…iˆ>ÊLՏ}iÊViÃÊQ{ÎR°ÊÌʈÃʘœÌÊiÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞʏޓ«…œˆ`Ê ÛiÃÃiÃÊiÝVi«Ìʅˆ}…Êi˜`œÌ…iˆ>ÊÛi˜ÕiÃÊ­ 6î]Ê܅iÀiʈÌÊV>˜ÊLˆ˜`ʇÃiiV̈˜Êœ˜ÞÊ>Ì Ì…ˆÃÊÈÌiÊQ{{RÊ«ÀœL>LÞÊ`ÕiÊ̜ÊÛ>Àˆ>̈œ˜Ãʈ˜Ê}ÞVœÃޏ>̈œ˜Ê«>ÌÌiÀ˜Ã° iÜÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>ÛiÊVœ“«>Ài`Ê̅iÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ Î{]Ê Î£Ê>˜`ÊÛ7Ê ˆ˜Ê̅iʘœÀ“>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÌÀii°Ê ÃÊ>ÀiʅiÌiÀœ}i˜iœÕÃÊvœÀÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊv>V̜ÀÃÊ>˜`Êv՘V‡ ̈œ˜Êˆ˜Ê>˜ÊœÀ}>˜‡Ê>˜`ÊÌÀii‡`i«i˜`i˜ÌÊv>ňœ˜]ʘœÌʏi>ÃÌÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ >`…iȜ˜Ê“œiVՏiÃ]ÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊ̈ÃÃÕiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>‡ ̜ÀÊ­Ì*
®ÊQ{xR]Ê


]ÊvˆLÀœ˜iV̈˜ÊQ{ÈRÊ>˜`Ê«ÀœÃÌ>VÞVˆ˜ÊQ{ÇR° /…œÃiÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ Ì…>ÌÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê V>ÀÀˆi`Ê œÕÌÊ ˆ˜`ˆV>ÌiÊ …œ“œ}i˜iœÕÃÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Î£Ê ˆ˜Ê ̅iÊ …Õ“>˜Ê Õ˜}Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ÌÀiiÊ Q{n]Ê {™R°Ê Û7Ê œ˜Ê ̅iÊ œÌ…iÀÊ …>˜`Ê ˆÃ iÝ«ÀiÃÃi`ʓœÃÌÊÃÌÀœ˜}Þʈ˜ÊÛiˆ˜Ã]Ê>˜`Ê«Àœ}ÀiÃÈÛiÞʏiÃÃÊÜÊ`œÜ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÌÀii ܈̅ÊÜi>ŽiÃÌÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê>ÌÊ̅iʏiÛiÊœvÊ̅iÊV>«ˆ>ÀÞÊ܈̅ÊÜi>ŽÊœÀÊiÛi˜Ê˜œÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê Qxä]Ê x£R°Ê ˜Ê ̅iÊ “œÕÃiÊ QxÓR]Ê Û7Ê >˜Ìˆ}i˜Ê ˆÃÊ `iÌiVÌ>LiÊ ˆ˜Ê ̅iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÌÀiiÊ ˆ˜Ê >Ê v>ňœ˜Êȓˆ>ÀÊ̜Ê̅>ÌÊvœÕ˜`ÊLÞÊ*ÕÃâÌ>ÃâiÀˆÊ>˜`ÊVœi>}ÕiÃʈ˜Ê…Õ“>˜ÃÊQ{™R°ÊœÜ‡ iÛiÀ]Ê̅ˆÃʈÃʘœÌÊÀiviVÌi`ÊLÞÊÛ7ʓ,
]Ê܅ˆV…ʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê>L՘`>˜ÌʏiÛiÃʈ˜Ê Õ˜}ÊV>«ˆ>ÀˆiÃ]ÊLÕÌʘœÌÊ̅œÃiʈ˜ÊˆÛiÀÊ>˜`ʎˆ`˜iÞ°Ê/…ˆÃÊÃÕ}}iÃÌÃÊ>ʅˆ}…ÊÌÕÀ˜œÛiÀʜvÊ Û7°ÊÛ7ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>««i>ÀÃÊ>ÃœÊ̜ÊLiʈ˜vÕi˜Vi`ÊLÞÊ̅iÊ̈ÃÃÕiʓˆVÀœ‡i˜ÛˆÀœ˜‡ “i˜ÌÊQxÎR° *ÕÃâÌ>ÃâiÀˆÊ >˜`Ê Vœ‡ÜœÀŽiÀÃÊ Q{™RÊ Õ˜`iÀ̜œŽÊ >Ê Vœ“«>ÀˆÃœ˜Ê œvÊ Ê “>ÀŽiÀÃÊ vœÀ ̅iˆÀÊ ÌˆÃÃÕiÊ `ˆÃÌÀˆLṎœ˜Ê >˜`Ê `œÜ˜Ê ̅iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÌÀii]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê Î{]Ê Î£Ê >˜`Ê Û7°Ê6>Àˆ>̈œ˜Ãʈ˜Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊLœÌ…Ê“>ÀŽiÀÃÊÜiÀiÊvœÕ˜`ʈ˜ÊLœÌ…Ê̈ÃÃÕiÊ>˜`Ê ÛiÃÃiÊÌÞ«iÃÊ­ÃՓ“>ÀˆÃi`ʈ˜Ê/>L°Ê£®°Ê/…iʘiÜÊÌՓœÕÀÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ Ê˜ÕVi>Àʓ>ÀŽiÀÊ ‡£ÊÜ>ÃÊ>ÃœÊ>ÃÃiÃÃi`]ÊLÕÌÊÃÌ>ˆ˜i`Ê>ÊÞ“«…œVÞÌið



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

4ABLE 3TAININGOFENDOTHELIALCELLSFOR#$ V7&AND&LI INADULTHUMANTISSUESFROM 0USZTASZERIETAL;=  4ISSUE

#$

#$

67&







+IDNEY 'LOMERULI







6ENULES

#APILLARIES







!RTERIES













,UNG #APILLARIES !RTERIOLES







6ENULES







6EINS







!RTERIES













,IVER 0ERIPORTALSINUSOIDS #ENTROLOBULARSINUSOIDS







#ENTROLOBULARVEINS







0ORTALVENULES







!RTERIOLES







3PLEENSINUSOIDS







#APILLARIES







#ENTRALARTERIES







6ENULES













,YMPHNODES #APILLARIES -ARGINALSINUSES







(IGHENDOTHELIALVENULES







)NTENSITYOFIMMUNOHISTOCHEMICALSTAINING ABSENT LOW MEDIUM HIGH

Î{Ê ÃÌ>ˆ˜i`Ê ÃÊ Ì…ÀœÕ}…œÕÌÊ Ì…iÊ ÌÀiiÊ >˜`Ê ÌˆÃÃÕiÃ°Ê Î£Ê vœœÜi`Ê «ÀiۈœÕÃÊ Ài«œÀÌÃʜ˜Ê̅iʏ՘}]Ê܈̅Ê}œœ`ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê̅ÀœÕ}…œÕÌ]ÊLÕÌÊ܈̅Ê>Ê}À>`i`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ œvÊÛ7ʈ˜VÀi>Ș}ÊÕ«Ê̅iÊÌÀiiÊvÀœ“Ê̅iÊV>«ˆ>ÀÞÊ̜Ê̅iÊÛiˆ˜°Ê
ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜} «>ÌÌiÀ˜ÃÊÜ>ÃÊÃii˜Êˆ˜Ê̅iʎˆ`˜iÞ]Ê܈̅ÊÛ7ʅ>ۈ˜}Ê>ÊvœV>Ê`ˆÃÌÀˆLṎœ˜Êˆ˜Êvi˜iÃÌÀ>Ìi`Ê V>«ˆ>ÀˆiÃÊ Õ˜ˆŽiÊ Î£]Ê Ü…ˆV…Ê ÃÌ>ˆ˜i`Ê ÃÌÀœ˜}ÞÊ Ì…ÀœÕ}…œÕÌ°Ê ˆvvÕÃiÊ ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê vœÀ

ΣÊ>˜`ÊÛ7ÊÜ>ÃÊÃii˜Ê̅ÀœÕ}…œÕÌÊ̅iÊëii˜]Ê܅ˆV…ÊÜ>ÃÊÜi>ŽÊvœÀÊÛ7°Ê˜Ê̅iÊ ˆÛiÀ]Ê̅iÊ«>ÌÌiÀ˜ÃʜvÊÛ7Ê>˜`Ê Î£ÊÜiÀiÊȓˆ>À]Ê>˜`ʈ˜Ê̅iÊΈ˜Ê>Ê ÃÊÃÌ>ˆ˜i`



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

܈̅Êi>V…Ê“>ÀŽiÀ°Ê"vÊ}Ài>ÌiÀʈ˜ÌiÀiÃÌʅiÀi]ÊLœÌ…ÊÛ7Ê>˜`Ê Î£ÊÃÌ>ˆ˜i`Ê 6Ãʈ˜ Þ“«…ʘœ`iÃ]ÊLÕÌÊȘÕ܈`>Êi˜`œÌ…iˆÕ“ÊÜ>Ãʘi}>̈ÛiÊvœÀÊÛ7°Ê Î{ʈÃÊÀiVœ}˜ˆÃi` ˜œÌÊ̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜ÊÞ“«…ʘœ`iÃ]ÊiÝVi«Ìʈ˜ÊÞ“«…ʘœ`iÊ 6Ã°Ê œ˜‡ ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜} vœÀÊÛ7ʅ>ÃʘœÌÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`]ÊiÝVi«Ìʈ˜Ê>Ài>Ãʜvʏ>À}iÊÛiÃÃiÊÜ>ÃÊ`i«iÌi`ʜvÊ Ã ­Ì…ÕÃÊ ˜œÌÊ Î£Ê «œÃˆÌˆÛi®]Ê Ü…ˆV…Ê ̅iÊ >Õ̅œÀÃÊ ˜œÌi`Ê VœÕ`Ê LiÊ Vœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê ÃÕL‡ i˜`œÌ…iˆ>Ê“>ÌÀˆÝ‡LœÕ˜`ÊÛ7ÊQx{R°Ê œ˜‡ ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊÜˆÌ…Ê Î£ÊÜ>ÃÊ>ÃœÊ“ˆ˜œÀ Vœ“«>Ài`Ê ÌœÊ Î{Ê >˜`Ê ‡£°Ê Î£Ê ÃÌ>ˆ˜i`Ê Þ“«…Ê ˜œ`iÊ …ˆÃ̈œVÞÌiÃÊ >˜`Ê >Ûiœ>ÀÊ “>VÀœ«…>}iÊ ViÊ “i“LÀ>˜iÃ°Ê "̅iÀÊ ViÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ˜iÕÌÀœ«…ˆÃÊ >˜`Ê “>VÀœ«…>}ià iÝ«ÀiÃÃÊ Î£°Ê /…iÊ “>VÀœ«…>}iÊ ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê œvÊ Î£Ê ˆÃÊ Vœ˜Ãˆ`iÀi`Ê ÌœÊ LiÊ >Ê Vœ˜ViÀ˜Ê ܅i˜Ê>ÃÃiÃȘ}Ê Ãʈ˜Ê«œœÀÞÊ`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìi`ÊÌՓœÕÀÃÊQxxR° 1˜`iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã]ÊÛ7Ê>˜`Ê Î£ÊLi…>ÛiʏiÃÃÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÞÊ«ÀœL‡ >LÞÊ`i«i˜`ˆ˜}ʜ˜Ê̅iÊÌÞ«iʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê“œ`i°Ê*-Ê>˜`Ê/ Ê>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ ˆ˜VÀi>ÃiÊVˆÀVՏ>̈˜}ÊÛ7ʈ˜Ê“ˆViÊQxÓR]Ê>ÃÊ`œiÃÊ*-ʈ˜Ê…Õ“>˜ÃÊQxÈqx™R]Ê>˜`ÊÃ̈“Õ‡ >ÌiÃÊÛ7ÊÀii>ÃiÊvÀœ“Ê à ˆ˜ÊۈÌÀœÊQx™R°Ê/…iÊ>V̈œ˜ÊœvÊ*-ʈ˜Ê“ˆViʈÃÊ«>À>`œÝˆV>ÞÊ >VVœ“«>˜ˆi`ÊLÞÊ>ÊVœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê Σʓ,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê“œÃÌÊ̈Ç ÃÕiÃ]ÊiÝVi«ÌÊvœÀʅi>ÀÌʎˆ`˜iÞÊ>˜`Ê}ÕÌ° ÌÊ Ã…œÕ`Ê LiÊ ˜œÌi`Ê Ì…>ÌÊ Õ˜`iÀÊ >Ê …œÃ̈iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ œVÕÃÊ Ê v՘V̈œ˜Ê “>ÞÊ LiÊVœ“«Àœ“ˆÃi`]Ê>˜`Ê̅ˆÃʓ>ÞÊLiÊÀiviVÌi`ʈ˜Ê̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÃiʓ>ÀŽiÀðʘ }œ“iÀՏœ˜i«…ÀˆÌˆÃÊ LœÌ…Ê Û7Ê >˜`Ê Î£Ê ÃÌ>ˆ˜Ê >Ê ÛiÃÃiÃ]Ê LÕÌÊ Ãœ“ï“iÃÊ ÜˆÌ…Ê >Ê `iVÀi>Ãi`ʈ˜Ìi˜ÃˆÌÞÊQÈäR]Ê܅iÀiÊ̅ˆÃʈÃÊÌ>Ži˜Ê>ÃÊ>˜Êˆ˜`ˆV>̈œ˜ÊœvÊÀi`ÕVi`Ê Êv՘V̈œ˜‡ >ˆÌÞÊ>˜`ÊVœ“«Àœ“ˆÃi]Ê>Ãʈ˜Ê̅iÊV>ÃiʜvÊ}
Ê}œ“iÀՏ>Àʘi«…Àœ«>̅ÞÊQÈ£R°Ê˜`ii`]Ê ˆ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê “œ`iÃÊ œvÊ }œ“iÀՏœ˜i«…ÀˆÌˆÃ]Ê Î£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆÃÊ ÕÃi`Ê ÌœÊ Ã…œÜ Ài}i˜iÀ>̈ÛiÊV>«>VˆÌÞʜvÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊQÈÓ]ÊÈÎR]Ê>˜`ʈÌÃʏœÃÃÊ>ÃÊ>Êv>ˆÕÀiʈ˜ÊÀi}i˜iÀ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê«Àœ}ÀiÃÈÛiÊ`ˆÃi>Ãi°Ê˜Ê̅iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊ Î£ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ʈÃʘœÌÊÃii˜Êˆ˜Ê>Ài>Ãʜvʓ>VÀœ‡ «…>}iʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜]Ê̅ÕÃÊÀiviV̈˜}Ê Ê`>“>}iÊ̅ÀœÕ}…Ê“>VÀœ«…>}iÊ>V̈Û>̈œ˜° ˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÃʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãi]ÊÛ7Ê>˜`Ê Î£Ê>ÀiÊÕÃi`Ê̜ʈÕÃÌÀ>Ìi >˜`ʵÕ>˜ÌˆvÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“ÊœvÊÀ>ÌÃÊÜˆÌ…Ê 
ÊV>˜ÊLi ۈÃÕ>ˆÃi`ÊÕȘ}Ê>˜Ìˆ‡Û7ÊQÈ{R]Ê>˜`ʵÕ>˜Ìˆvˆi`Ê̅ÀœÕ}…ÊVœÕ˜Ìˆ˜}Ê̅iʘՓLiÀʜvÊÛiÇ ÃiÃʈ˜Ê̅ÀiiÊ£ääÊ× vˆi`ðʘÊ̅ˆÃÊÃÌÕ`Þʎ>ˆÃÌ>̈˜Ê}i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀʈ˜…ˆLˆÌi`ʍœˆ˜ÌÊiÀœ‡ Ȝ˜]ʘiÕÌÀœ«…ˆÊ>VVՓՏ>̈œ˜]ÊÛ7ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞ]Ê/ Ê>˜`ʇ£ÊÃޘ̅iÈÃ]Ê >˜`Ê Ài`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ ˆ˜Ê œˆ˜ÌÊ Ü>ŜÕÌÃ°Ê /Ã>ˆÊ >˜`Ê Vœ‡ÜœÀŽiÀÃÊ QÈxRÊ …>Ûi ÕÃi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê Û7Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ÌœÊ ˆÕÃÌÀ>ÌiÊ Ì…iÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜ÃˆÃÊ ÕȘ}Ê Ì…iÊ 6 ‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê>V̈ۈÌÞʜvʘ>˜œ}œ`ÊVœÕ«i`Ê܈̅Ê`ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê>V̈ۈÌÞ°Ê/…iÃiÊ >Õ̅œÀÃÊ>ÛiÀ>}i`Ê̅iʓˆVÀœÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞÊvÀœ“ÊvˆÛiÊ{ää ×Êvˆi`ðʘÊ>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅iÊ …ˆÃ̜œ}ˆV>ÊۈÃÕ>ˆÃ>̈œ˜ÊœvÊÛiÃÃiÃÊ̅ÀœÕ}…Ê Σʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊ 
]Ê̅iÊ>ÃÃ>Þʜvʍœˆ˜Ì Û7Ê Þˆi`ÃÊ µÕ>˜ÌˆÌ>̈ÛiÊ `>Ì>Ê QÈÈR°Ê ,>ÌÊ ÃޘœÛˆÕ“Ê ˆ˜Ê >˜Ê >`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ “œ`iÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃiÃÊÛ7ÊQÈÇR°

Î£Ê …>ÃÊ >ÃœÊ Lii˜Ê ṎˆÃi`Ê ˆ˜Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê iÛiÃ>Ê >˜`Ê Vœ‡ ܜÀŽiÀÃÊQÈnRÊÀi«œÀÌÊ>ʵÕ>ˆÌ>̈ÛiÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê Σ‡«œÃˆÌˆÛiÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊÀ>ÌÃÊÌÀi>Ìi` ܈̅Ê̅iÊ"‡£Êˆ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê-˜**°Ê/…iʈÕÃÌÀ>̈œ˜ÃÊŜÜÊÃiiV̈ÛiÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊvœÀÊÛiÃÃiÃ]Ê ÜˆÌ…ÊÛiÀÞÊviÜʓ>VÀœ«…>}iÃ]ʈvÊ>˜Þ]ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}]Ê«iÀ…>«ÃÊ`ÕiÊ̜Ê̅iʘiÕÌÀœ«…ˆÊ`œ“ˆ‡ ˜>˜ViʜvÊ̅ˆÃÊ`ˆÃi>Ãi°Ê
ÌiÀ˜>̈ÛiÞ]Ê->vÀœ˜ˆ˜‡"ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ʅ>ÃÊLii˜ÊÕÃi`ʈ˜Ê«i«Ìˆ`œ}Þ‡



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

V>˜‡«œÞÃ>VV…>Àˆ`iÊ­*‡*-®‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜ÊÀ>ÌÃʈ˜ÊVœ˜Õ˜V̈œ˜ÊÜˆÌ…Ê ˆœµÕ>˜ÌÊ ÃœvÌÜ>Ài°Ê ˜Ê ̅ˆÃÊ ˆ˜ÃÌ>˜ViÊ œ˜ÞÊ VÀœÃÇÃiV̈œ˜i`Ê ÛiÃÃiÃÊ ÜˆÌ…Ê >Ê `ivˆ˜i`Ê i˜`œÌ…iˆÕ“ >˜`Ê Õ“i˜Ê ÜiÀiÊ “i>ÃÕÀi`Ê QșR]Ê Ã…œÜˆ˜}Ê Ì…>ÌÊ >Ê /*‡£‡`iÀˆÛi`Ê «i«Ìˆ`iÊ V>˜Ê Ài`ÕViÊ LœÌ…Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʍœˆ˜ÌÊ«>̅œœ}Þ°
Ê Vœ“«>À>̈ÛiÊ ÃÌÕ`ÞÊ œvÊ >Ê Û>ÀˆiÌÞÊ œvÊ “>ÀŽiÀÃÊ vœÀÊ ÃÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞ `ˆÃi>Ãi]Ê,
]ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ­"
®]Ê>˜`Ê Àœ…˜½ÃÊ`ˆÃi>Ãiʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`ÊLÞʈ``i‡ ̜˜Ê>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃÊQÇäR]Ê>“œ˜}ÃÌÊ̅i“Ê ΣÊ>˜`ÊÛ7°Ê1˜ˆŽiÊ
‡Ç™]Ê
, ]

Î{]Ê £{ÈÊ >˜`Ê £äx]Ê Î£Ê >˜`Ê Û7Ê ÃÌ>ˆ˜i`Ê vœÀÊ ÃÊ >ÌÊ >Ê iÛiÃÊ œvÊ Ì…iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊÌÀiiʈ˜Ê,
Ê>˜`Ê"
ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ Àœ…˜½ÃÊ`ˆÃi>Ãi°ÊÛ7ÊëiVˆvˆV>Þ ÃÌ>ˆ˜i`Ê Ã]Ê LÕÌÊ Î£Ê ÃÌ>ˆ˜i`Ê ÃÕLˆ˜Ìˆ“>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê Þ“«…œ‡ VÞÌiÃÊ ˆ˜Ê ,
Ê ÃޘœÛˆÕ“]Ê Ü…iÀi>ÃÊ “œ˜œ˜ÕVi>ÀÊ ViÃÊ ÜiÀiÊ >ÃœÊ ÃÌ>ˆ˜i`Ê ˆ˜Ê Àœ…˜½ÃÊ `ˆÃi>Ãi°
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê Àœ…˜½ÃÊ `ˆÃi>ÃiÊ Ü>ÃÊ `ivˆ˜ˆÌˆÛiÞÊ `iÃVÀˆLi`Ê ÕȘ}Ê >˜Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ VœVŽÌ>ˆÊ >}>ˆ˜ÃÌÊ Û7Ê >˜`Ê Î£Ê QÇ£R°Ê ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê VœˆÌˆÃ]Ê VœÕ˜Ìˆ˜}Ê Î£‡ iÝ«ÀiÃȘ}ÊViÃÊ>ÃÊ>ÊÀ>̈œÊœvÊ̜Ì>Ê˜ÕViˆÊ}ˆÛiÃÊ>Ê}œœ`Êi˜`Ê«œˆ˜Ìʜvʼ>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜`iݽ ˆ˜Ê LœÌ…Ê `iÝÌÀ>˜Ê ÃՏ«…>ÌiÊ >˜`Ê {³ {x, …ˆ}…Ê /Ê ViÊ ÌÀ>˜ÃviÀÊ “ÕÀˆ˜iÊ “œ`iÃÊ œvÊ  °Ê/…ˆÃʈ˜`iÝÊÜ>ÃÊVœ“«>Ài`ÊLÞÊ …ˆ`œÜÊ>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃÊQÓnRÊ̜Ê°ÊiÃVՏi˜ÌՓ iV̈˜Ê ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}]Ê >˜`Ê LœÌ…Ê “>ÀŽiÀÃÊ Vœ‡œV>ˆÃi`]Ê iÝVi«ÌÊ ˆ˜Ê >Ê viÜÊ iÝÌÀ>˜iœÕÃÊ ViÃÊ iÝ«ÀiÃȘ}Ê Î£°Ê /…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ˆ˜`ˆViÃÊ }>ÛiÊ Ì…iÊ Ã>“iÊ ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜`iÝÊ vœÀ i>V…Ê `ˆÃi>Ãi]Ê >Ì…œÕ}…Ê ̅iÊ œÛiÀ>Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ˆ˜`ˆViÃÊ vœÀÊ Î£Ê ÜiÀiÊ …ˆ}…iÀÊ Ì…>˜Ê ̅œÃiÊvœÀÊ̅iʏiV̈˜°Ê˜Ê̅ˆÃʓœ`i]Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ«ÀiVi`iÃÊ̅i …ˆÃ̜«>̅œœ}Þ]Ê Ài>V…ˆ˜}Ê ˆÌÃÊ “>݈“Õ“Ê Vœˆ˜Vˆ`i˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ “>݈“Õ“Ê …ˆÃ̜«>̅œ‡ œ}ˆV>ÊÃVœÀiÊQÓnR°Ê
ÌÊ̅ˆÃʓ>݈“Õ“]Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜`iÝÊVœÀÀi>ÌiÃÊÜiÊ܈̅Ê̅iÊ …ˆÃ̜«>̅œœ}ˆV>ÊÃVœÀiʈ˜ÊLœÌ…Ê̅iÊ`iÝÌÀ>˜ÊÃՏ«…>ÌiÊ>˜`Ê {³ {x, …ˆ}… /ÊViÊ ÌÀ>˜ÃviÀÊ ʓœ`iÃ°Ê/…iÊÕÃiʜvÊ Î{Ê>˜`Ê
‡£Êˆ˜ÊÌÀˆ˜ˆÌÀœLi˜âi˜iÊÃՏvœ˜ˆVÊ>Vˆ` ­/ -®‡ˆ˜`ÕVi`Ê ʈ˜ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜ‡ÌÀ>˜Ã«>˜Ìi`ʓˆViʅ>ÃÊŜܘÊ̅>Ìʓ>ÀÀœÜ‡ `iÀˆÛi`Ê«Àœ}i˜ˆÌœÀÊViÃÊ«>ÞÊ>˜Ê>V̈ÛiÊÀœiʈ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÇÓR° °Ê iÃVՏi˜ÌՓ iV̈˜Ê >˜`Ê -‡£Ê Lˆ˜`Ê ÜˆÌ…Ê `ˆvviÀi˜ÌÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ Lˆ˜`ˆ˜}Ê «>ÌÌiÀ˜Ã]Ê ÜˆÌ…Ê °Ê iÃVՏi˜ÌՓ …>ۈ˜}Ê >Ê «ÀiviÀi˜ViÊ vœÀÊ “ˆVÀœÛiÃÃiÃÊ QÇÎR°Ê -‡£Ê Lˆ˜`ÃÊ α ‡D‡ }>>V̜ÃޏÊÀiÈ`ÕiÃʜ˜Ê ÃÊQÇ{R]ʘœÜÊ`ivˆ˜i`Ê>ÃÊ̅iÊÝi˜œ}À>vÌÊ>α ­£qή>Ê>˜Ìˆ}i˜Ê QÇxR°ÊÌÊVœÀÀi>ÌiÃÊÜiÊ܈̅Ê̅iÊ ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊvœÀÊ Î£Êˆ˜Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õ‡ œ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…ÊQÇÈR° Àœ“Ê̅iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃ]ʈÌʈÃÊ`ˆvvˆVՏÌÊ̜ʓ>ŽiÊ>Ê`ivˆ˜ˆÌˆÛiÊÃÌ>Ìi“i˜ÌÊ>ÃÊ̜Ê̅iʼLiÃ̽ …ˆÃ̜œ}ˆV>Ê “>ÀŽiÀÊ vœÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê *iÀ…>«ÃÊ >Ê iÃÜ˜Ê VœÕ`Ê LiÊ i>À˜i`Ê vÀœ“Ê ÌՓœÕÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê Ü…iÀiÊ Ì…iÊ -iVœ˜`Ê ˜ÌiÀ˜>̈œ˜>Ê œ˜Ãi˜ÃÕÃÊ ­- ®Êœ˜Ê̅iʓi̅œ`œœ}ÞÊ>˜`ÊVÀˆÌiÀˆ>ʜvÊiÛ>Õ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʵÕ>˜ÌˆvˆV>̈œ˜ ˆ˜Ê܏ˆ`ʅՓ>˜ÊÌՓœÕÀÃʏˆÃÌÃÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ«ÀœVi`ÕÀiÃÊvœÀÊ̅iÊVˆ˜ˆV>ÊiÛ>Õ>̈œ˜ÊœvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈðÊ/…iÃiÊÕÃi\Ê̅iÊ …>ŽiÞÊ}Àˆ`Ê«œˆ˜ÌʜÛiÀ>«ÊµÕ>˜ÌˆvˆV>̈œ˜Ê“i̅œ`Ê܈̅

Î{]Ê >Ê “i̅œ`Ê Ì…>ÌÊ ˆÃÊ ÕÃi`Ê ÌœÊ µÕ>˜ÌˆvÞÊ Ì…iÊ Ài>̈ÛiÊ ÛiÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ ÌœÊ `iÌiÀ“ˆ˜i LÀi>ÃÌÊV>ÀVˆ˜œ“>ÊÃÕÀۈÛ>ÆÊ̅iÊ«iÀˆVÞÌiÊVœÛiÀ>}iʈ˜`iÝÊÜˆÌ…Ê Î{ʜÀÊ Î£Ê`œÕLi ÃÌ>ˆ˜i`Ê܈̅Ê>«…>ÊӜœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜]Ê܅ˆV…ÊV>˜ÊLiÊÕÃi`ÊvœÀÊ̅iÊ>ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊ 6 ‡L>Ãi`Ê̅iÀ>«ˆiÃÆÊ>˜`Ê Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊvÀ>V̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Ê`œÕLiʈ““Õ˜œÃÌ>ˆ˜‡



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

ˆ˜}ÊÜˆÌ…Ê Î£Ê>˜`Ê̅iÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜Ìˆ}i˜ÊˆÈÇ]ÊÕÃi`ÊvœÀÊ>ÃÃ>ވ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Êˆ˜Ê>V̈Û>Ìi`ʜÀÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}Ê Ã° œÜiÛiÀ]ʈ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʏœVÕÃ]ÊÜiʅ>ÛiÊÃii˜Ê…iÀiÊ̅>ÌÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ LœÌ…Ê ΣÊ>˜`ÊÛ7Ê>ÀiÊ>vviVÌi`ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`ʓi`ˆ>̜ÀÃ°Ê Î£] `i«iÌi`Ê̅ÀœÕ}…ÊiˆÌ…iÀÊÀiÕ«Ì>Ži]ÊÃޘ̅iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜]ʜÀÊiÛi˜Ê ÊViÊ`i>̅]Ê>˜`Ê Û7Ê “>ÞÊ ÃÕvviÀÊ vÀœ“Ê ÃiVÀïœ˜Ê >˜`Ê Ãޘ̅iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê >ÌÊ Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÃˆÌi°Ê 7…ˆiÊÛ7ʈÃÊÀ>ÀiÞÊvœÕ˜`Ê̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʜ˜ÊœÌ…iÀÊViÃ]Ê Î£ÊV>˜ÊViÀÌ>ˆ˜ÞÊLi iÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʓÞiœˆ`ÊViÃ°Ê ΣÊV>˜ÊLiÊÕÃi`Ê>ÃÊ>˜Êˆ˜`iÝʜvÊ>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜ÊÌՓœÕÀÊLˆœœ}Þʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜Viʜvʅˆ}…ʘՓLiÀÃʜvʓ>VÀœ«…>}iðʘÊÃiÛiÀ> ÃÌÕ`ˆiÃÊ Ì…iÊ ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê œvÊ Î£Ê >««i>ÀÃÊ ÃiiV̈Ûi°Ê ˜Ê >˜ÞÊ iÛi˜Ì]Ê ˜œ˜‡ Ê ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê ˆÃ œvÌi˜Ê Vi>ÀÊ >˜`Ê VœÕ`Ê LiÊ Ì>Ži˜Ê ˆ˜ÌœÊ Vœ˜Ãˆ`iÀ>̈œ˜Ê ̅ÀœÕ}…Ê ̅iÊ VœÕ˜Ìˆ˜}Ê œvÊ «>Ìi˜Ì V>«ˆ>ÀˆiÃʜ˜Þ°Ê/…iʓ>œÀÊ`ˆvviÀi˜ViÃʈ˜Ê̅iÊÌܜÊvˆi`ÃʈÃÊ̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊÛ7ʈ˜Ê̅iÊ ÌՓœÕÀÊ- ]Ê>˜`Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ Î{ʈ˜Ê“œ`iÃʜvʈ˜v>““>̈œ˜° ivˆ˜ˆÌˆÛiÊܜÀŽÊ>œ˜}Ê̅iʏˆ˜iÃʜvÊ̅iÊ- ÊQÎäRʅ>ÃÊLii˜ÊÀi«œÀÌi`ÊLÞÊ7>Ã…Ê>˜` Vœi>}ÕiÃÊ ˆ˜Ê ÓääÎÊ QÇÇR°Ê Î{]Ê ÜˆÌ…Ê >˜Ê ˆ˜`iÝÊ œvÊ ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê ­«ÀœˆviÀ>̈˜}Ê ViÊ˜ÕVi>ÀÊ>˜Ìˆ}i˜]Ê*
®]Ê>˜`ÊVœ“«>ÀˆÃœ˜Ê̜ÊӜœÌ…Ê“ÕÃVi α ‡>V̈˜Êˆ˜ÊvˆLÀœÃ‡ ˆ˜}Ê>ÛiœˆÌˆÃÊ«ÀœÛˆ`iÃÊVi>ÀÊ>˜`Ê`ivˆ˜ˆÌˆÛiÊ«ÀœœvʜvÊ̅iÊÀœiʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV>«ˆ>À‡ ˆiÃʈ˜Ê̅iÊvˆLÀœÕÃÊ̈ÃÃÕi]Ê>˜`Ê̅iÊ`iÌiÀ“ˆ˜>̈œ˜ÊœvÊ ÊvÀ>V̈œ˜]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ`ˆÃÌ>˜ViÃÊ vÀœ“Ê̅iÊ>Ûiœ>ÀÊë>Vi°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]ʈ˜Ê̅ˆÃÊÃÌÕ`ÞÊŜ܈˜}Ê̅>ÌÊ܅ˆiÊ̅iÊvˆLÀœÌˆV ̈ÃÃÕiÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÛiÃÃiÃ]Ê̅iÊ ÊvÀ>V̈œ˜ÊˆÃÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÞʏiÃÃÊ̅>˜Ê̅>ÌʜvÊ Ì…iʅi>Ì…ÞÊ̈ÃÃÕi°Ê/…ˆÃʈÃÊÛiÀÞÊȓˆ>ÀÊ̜Ê̅iÊÀi«œÀÌʜvÊ-ÌiÛi˜ÃÊ>˜`ÊVœi>}ÕiÃÊQÓ£RÊ Vœ“«>Àˆ˜}Ê ˜œÀ“>Ê >˜`Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“]Ê >˜`Ê >}ÀiiÃÊ ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ˜œÌˆœ˜Ê ̅>Ì >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓ>ÞʘœÌÊLiÊÃÕvvˆVˆi˜ÌÊ̜ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜Ê˜œÀ“>ÊœÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜ QÇnR°Ê7>Ã…Ê>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃÊQǙRʅ>ÛiÊ>ÃœÊ“>ÀŽi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“]Ê«ÀœˆviÀ>̇ ˆ˜}Êi˜`œÌ…iˆÕ“]Ê>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃʈ˜Ê…Õ“>˜Ê"
ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>V…ˆiÛi`Ê̅ÀœÕ}…Ê̅i ÕÃiʜvÊ Î{]Ê Î£ÉˆÈÇÊ­“>ÀŽˆ˜}Ê Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜®]Ê>˜`Ê £{]ÊÀiëiV̈ÛiÞ°Ê/…ˆÃÊ ÃÌÕ`ÞÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ"
ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊÀi>Ìi`Ê̜Ê̅iÊÃޘœÛˆÌˆÃ]Ê>˜` ˜œÌʜ̅iÀʓ>˜ˆviÃÌ>̈œ˜ÃʜvÊ"
ʍœˆ˜ÌÊ`ˆÃi>Ãi°Ê Î£Ê ÃÊÜiÀiʈ˜ÌiÀ>V̈ÛiÞʈ`i˜Ìˆ‡ vˆi`Ê܈̅ʈ“>}iÊ>˜>ÞÈðʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê Î{ʈ`i˜Ìˆvˆi`Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʜvÊ̅iʜÃÌiœ‡ V…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜ÊQǙR°Ê/…iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊVœÕ`ÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê`ivˆ˜ˆÌˆÛi]Ê>˜`ÊVœÕ`Ê̅ÕÃÊ «œˆ˜ÌÊ̅iÊÜ>Þʈ˜Ê̅iÊ`iÌiÀ“ˆ˜>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÃ° /…iÊLiÃÌÊVœÕÀÃiʜvÊ>V̈œ˜ÊˆÃÊ̅ÕÃÊ̜ʫÀœ«iÀÞÊV…>À>VÌiÀˆÃiÊ̅iÊÛiÃÃiÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊV…>À‡ >VÌiÀˆÃ̈VÃʈ˜Êi>V…ÊÌÞ«iʈ˜v>““>̈œ˜ÊiȜ˜Êˆ˜ÛiÃ̈}>Ìi`ʈ˜Ê̅iʓœ`iÊëiVˆiÃ]ÊÜˆÌ…Ê ÀiëiVÌÊ̜ʏiV̈˜]ÊÛ7]Ê Î£Ê>˜`Ê Î{]Ê̜Ê`iÌiÀ“ˆ˜iÊ̅iʜÛiÀ>«Êœvʓ>ÀŽiÀÃÊ>˜`Ê >ÃœÊ̜Ê`iÛiœ«Ê̅iÊ«ÀœÌœVœÃÊ̜Êi˜…>˜ViÊ ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊÀi>̈ÛiÊ̜ʘœ˜‡ ÊÃÌ>ˆ˜ˆ˜}° /…iÊÃiV̈œ˜Ê̅ˆVŽ˜iÃÃÊŜՏ`ÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`Ê̜ʅˆ}…ˆ}…ÌÊÛiÃÃiÊVÀœÃÇÃiV̈œ˜Ê>Ài>Ê>˜`Ê «>Ìi˜VÞÊ­Îʖ“®ÊœÀÊ̅ˆVŽiÀÊÃiV̈œ˜ÃÊvœÀÊۈÃÕ>ˆÃˆ˜}ÊV>«ˆ>ÀÞʏi˜}̅Ê>˜`Ê̜ÀÌ՜ÈÌÞÊ­£x –“®°Ê/…iʈ˜VÕȜ˜ÊœÀÊiÝVÕȜ˜ÊœvÊ«>Ìi˜ÌÊÛiÃÃiÃÊ܈Ê…ˆ}…ˆ}…ÌÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ«…>ÃiÃʜvÊ Ì…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«ÀœViÃðÊ/…iÊVœ‡œV>ˆÃ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê“>ÀŽiÀÃÊ܈̅ʈ˜`ˆViÃʜvÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê­ˆÈÇ]Ê*
®Ê܈Ê}ˆÛiÊ>˜Ê>VVÕÀ>ÌiÊÀi«ÀiÃi˜Ì>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>V̈ÛiÊ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ«ÀœViÃÃ]Ê>˜`Ê«>Ìi˜ÌÊÛiÃÃiÃÊ>œ˜}Ê܈̅Ê̅iÊÕÃiʜvÊӜœÌ…Ê“ÕÃVi α ‡>V̈˜Ê܈Ê “>ÀŽÊ̅iˆÀʓ>ÌÕÀ>̈œ˜]Ê>˜`Ê}ˆÛiÊ>ʅˆÃ̜ÀˆV>ÊÀiVœÀ`ʜvÊÀiVi˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈð



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

6ASCULARFLOW VOLUME ANDDENSITYDETERMINATIONINMODELSOF INFLAMMATIONASMEASURESOFANGIOGENESIS Àœ“Ê ̅iÊ «ÀiۈœÕÃÊ ÃiV̈œ˜]Ê ˆÌÊ V>˜Ê LiÊ Ãii˜Ê ̅>ÌÊ `ivˆ˜ˆÌˆÛiÊ >ÌiÀ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊ V>˜Ê LiÊ `iÌiÀ“ˆ˜i`Ê …ˆÃ̜œ}ˆV>ÞÆÊ …œÜiÛiÀ]Ê ÃiÛiÀ>Ê ˆÃÃÕiÃÊ >ÀˆÃiÊ vÀœ“Ê ̅ˆÃ°Ê œÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÃVÀii˜ˆ˜}ʅˆÃ̜œ}ÞÊÀi“>ˆ˜Ãʏ>LœÕÀʈ˜Ìi˜ÃˆÛiÊ>˜`ÊÀiµÕˆÀiÃʅˆÃ̜œ}ˆV> >LœÀ>̜ÀÞÊ ÃÕ««œÀÌ°Ê ˜Ê >``ˆÌˆœ˜]Ê >ÃÃiÃÓi˜ÌÊ œvÌi˜Ê Vi˜ÌÀiÃÊ œ˜Ê ̅iÊ “œÃÌÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ài}ˆœ˜Ã]Ê œÀÊ ¼…œÌëœÌý]Ê Ü…iÀi>ÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ̅iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Vœ“«œ˜i˜ÌÊ œvÊ Ì…iÊ Ü…œiÊ̈ÃÃÕiÊܜՏ`ÊLiÊ`iÈÀ>Li°Ê/…iʜÀ}>˜ˆÃ>̈œ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊÛ>ÀˆœÕÃÊÌÞ«iÃÊ œvʓœ`iÃʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊÛ>Àˆið ˜Ê ̅iÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>]Ê vœÀÊ iÝ>“«i]Ê Î£Ê ˆ““Õ˜œ…ˆÃ̜œ}ÞÊ ÀiÛi>ÃÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃʈ˜Û>`ˆ˜}Ê̅iÊ뜘}iʓ>ÌÀˆÝÊvÀœ“Ê̅iÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ̅ˆÃʈÃʘœÌÊ՘ˆvœÀ“Æ]Ê Ì…iÀiÊ >ÀiÊ VÕÃÌiÀÃÊ œvÊ V>«ˆ>ÀˆiÃÊ ­ˆ}°Ê £V®°Ê /…iÊ “ -
Ê `i>Þi`‡ÌÞ«iÊ …Þ«iÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞ ­ /®Ê }À>˜Õœ“>Ê QnäRÊ i݅ˆLˆÌÃÊ >ÀV>`iÃÊ œvÊ ÛiÃÃiÃÊ ÃÌÀiÌV…ˆ˜}Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ }À>˜Õœ“>] >˜`Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…Ê«œÃÃiÃÃÊ>ʅˆ}…ÞÊ>V̈ÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV vÀœ˜ÌÊvi`ÊLÞÊ>ÀV>`iÃʜvÊÛiÃÃiÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê̅iÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ­ˆ}°Ê£>]ÊÊ L]Ê`]Ê>˜`ÊÃiiÊLiœÜ®°ÊœÀÊVœ“«>ÀˆÃœ˜]Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊVœœÀiVÌ>Ê>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>Ê œœ˜‡ ÓÈ]Ê`iÛiœ«ÃÊ>˜ÊiÛi˜ÊëÀi>`ʜvÊÛiÃÃiÃÊ̅>ÌÊV>˜ÊLiÊi>ȏÞÊVœÕ˜Ìi`Ê­ˆ}°Ê£i®° /…ÕÃ]Ê >Ê Û>ÀˆiÌÞÊ œvÊ ÌiV…˜ˆµÕiÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÛiœ«i`Ê Ì…>ÌÊ ṎˆÃiÊ >ÃÃiÃÓi˜ÌÃÊ œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“i]Ê œÀÊ Lœœ`Ê vœÜ°Ê /…iÃiÊ >ÀiÊ >ˆ“i`Ê >ÌÊ «iÀ“ˆÌ̈˜}Ê Ì…iÊ ÕÃiÊ œvÊ >À}iÀÊ }ÀœÕ«ÃʜvÊ>˜ˆ“>ÃÊvœÀÊ`ÀÕ}ÊivvˆV>VÞÊÌiÃ̈˜}Ê>˜`Ê̅iÊ`ˆÀiV̈œ˜Êœvʓi`ˆVˆ˜>ÊV…i“ˆÃÌÀÞ°Ê ˜Ê>``ˆÌˆœ˜]Ê̅iÞʓ>ÞÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`ÊÃiVœ˜`>ÀÞÊ«ÀiVˆ˜ˆV>ÊÃVÀii˜Ãʈ˜Ê̅>ÌÊ̅iÞÊ>Ài `iÈ}˜i`Ê ÌœÊ `iÌiÀ“ˆ˜iÊ V…>˜}iÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >ÃÊ Ì…iÊ «Àˆ“>ÀÞÊ i˜`Ê «œˆ˜Ì]Ê >˜`Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê Ài`ÕV̈œ˜Ê >ÃÊ >Ê ÃiVœ˜`>ÀÞÊ i˜`Ê «œˆ˜Ì°Ê /iÀ̈>ÀÞÊ «ÀiVˆ˜ˆV>Ê ÃVÀii˜ÃÊ ÜœÕ`Ê ṎˆÃiÊ `ˆÃi>ÃiÊ “œ`iÃÊ vi>ÌÕÀˆ˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >˜`Ê Ì…iÊ «Àˆ“iÊ i˜`Ê «œˆ˜ÌÃÊvœÀÊ̅iÃiÊÌÀˆ>ÊܜՏ`ÊLiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ`ˆÃi>ÃiÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊÀi`ÕVi`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ `iÛiœ«“i˜Ì°

$OPPLERFLOWMETRY >ÃiÀÊ œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞ]ÊÕȘ}Ê>ÊÃÕÀv>ViÊ«ÀœLiÊvœÀÊiÝ>“«i]ʅ>ÃÊLii˜ÊÃÕVViÃÃvՏÞ ṎˆÃi`ʈ˜Ê /Ê}À>˜Õœ“>ÃÊ>˜`ÊVœÌ̜˜Ê«iiÌÃʈ˜ÊÀ>ÌÃÊQÓÓR°Ê/…ˆÃʅ>ÃÊ̅iÊ«œÌi˜Ìˆ> >`Û>˜Ì>}iÊ œvÊ ˆ˜i>ÀÊ Vœ“«>ÀˆÃœ˜Ê œvÊ `iÛiœ«ˆ˜}Ê iȜ˜ÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ Ã>“iÊ >˜ˆ“>Ã° œÜiÛiÀ]Ê«iÀˆ«…iÀ>ÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜ÊˆÃÊÀiµÕˆÀi`Ê̅ÀœÕ}…ÊÜ>À“ˆ˜}Ê̅iÊ>˜ˆ“>Ã°Ê/…i ÀiÃՏÌÃʘii`Ê̜ÊLiÊV>ÀivՏÞÊVœ˜ÌÀœi`ÊvœÀÊVÕÌ>˜iœÕÃÊLœœ`ÊvœÜ]Ê܅ˆV…ʈÃÊ>vviVÌi`ÊLÞ >ÀÌiÀˆœ‡Ûi˜œÕÃÊÅ՘̈˜}°Ê/…iÊ«œÃˆÌˆœ˜ˆ˜}Ê>˜`Ê«ÀiÃÃÕÀiʜvÊ̅iÊ«ÀœLiʜ˜Ê̅iÊΈ˜ÊˆÃÊÃœÊ VÀˆÌˆV>Ê̅>ÌÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`ˆiÃÊ>Àiʈ˜Ê«À>V̈ViÊÛiÀÞÊ`i“>˜`ˆ˜}°Ê-Õ«iÀvˆVˆ>Ê«ÀœLià ܈Ê>ÃœÊœ˜Þʓi>ÃÕÀiÊ̅iʜÕÌiÀÊ«iÀˆ“iÌiÀʜvÊ̅iʏiȜ˜]Ê̅iʏˆ“ˆÌʜvʓi>ÃÕÀi“i˜ÌÊ Liˆ˜}ʜ˜ÞÊ>ÀœÕ˜`Ê£qÎʓ“ʈ˜ÌœÊ̅iÊ̈ÃÃÕi]Ê՘iÃÃÊ«œÜiÀÊՏÌÀ>Ü՘`Ê œ««iÀÊvœÜ“‡ iÌÀÞʈÃÊÕÃi`°Ê/…iÊ`ii«iÀÊ✘iÃʜvÊ̅iʏiȜ˜ÊŜՏ`ʘœÌÊLiʓi>ÃÕÀi`Ê̅ÀœÕ}…ÊÃÕLVՇ Ì>˜iœÕÃÊ«ÀœLiÃ]Ê>ÃÊ̅iÃiÊÀiµÕˆÀiʏœ˜}Ê«iÀˆœ`ÃʜvÊÃÌ>LˆˆÃ>̈œ˜]Ê>Ê՘`iÀÊ>˜>iÃ̅iÈ>]Ê



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

A

B

C

D

E &IGURE -ODELLING ANGIOGENESIS IN INFLAMMATION 4HE MURINE CHRONIC GRANULOMATOUS AIR POUCH CAPILLARYNETWORKVISUALISEDBYTHECARMINEVASCULARCASTATDAYSA ANDDAYSB 4HE DISTRIBUTION OF CAPILLARIES WITHIN TUMOUR AND DIFFERENT INFLAMMATORY TISSUES VISUALISED BY IMMUNOSTAININGFORTHEENDOTHELIALCELLMARKER#$INC MURINEDAYSPONGEGRANULOMA D MURINEDAYCHRONICGRANULOMATOUSAIRPOUCH ANDE MURINEDAYCOLON ADENOCAR CINOMA3ECTIONSCUTAT—MTOREVEALTORTUOSITY

̜ʜÛiÀVœ“iÊ̅iÊivviVÌÃʜvÊvÕˆ`ÊvœÜÊiµÕˆˆLÀ>̈œ˜Ê>vÌiÀÊÃÕÀ}iÀÞÊ>˜`ʈ“«>˜Ì>̈œ˜° /…ˆÃÊ “i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ ˆÃÊ ˆÃÊ `ˆvvˆVՏÌÊ ÌœÊ ÕÃiÊ Ì…iÊ ˜Õ“LiÀÊ œvÊ >˜ˆ“>ÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ ÀiµÕˆÀi`Ê vœÀÊ `œÃi‡Ài뜘ÃiÊ>˜`ÊVœ“«>À>̈ÛiÊ`ÀÕ}ÊÃÌÕ`ˆið



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

*œÜiÀÊՏÌÀ>Ü՘`Ê œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞʈÃÊ>ʘiÜÊ>˜`Ê«œÜiÀvՏÊ̜œÊ̅>ÌʈÃÊLiˆ˜}Ê >««ˆi`Ê̜Ê̅iÊÓ>Êœˆ˜ÌÃʜvÊ,
Ê«>̈i˜ÌÃÊ`iÌiV̈˜}Êi˜…>˜Vi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊvœÜʈ˜Ê,
Ê ÜÀˆÃÌÊ >˜`Ê “iÌ>V>À«œ‡«…>>˜}i>Ê ­ *®Ê œˆ˜ÌÃÊ Qn£qn{R°Ê /…ˆÃÊ ˆÃÊ >««ˆi`Ê ÌœÊ `iÌiVÌ >Ài>Ãʜvʅˆ}…ÊvœÜ°Ê/…ˆÃʅ>ÃÊLii˜Ê>««ˆi`ÊÀiVi˜ÌÞÊ܈̅ÊÃÕVViÃÃÊ̜Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊ 
«ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê >Ê ÌÀ>˜Ã>̈œ˜>Ê i˜`Ê «œˆ˜ÌÊ LiÌÜii˜Ê ̅iÊ «ÀiVˆ˜ˆV>Ê `ˆÃi>ÃiÊ “œ`iÊ >˜` …Õ“>˜Ê ,
Ê QÓÎR°Ê 1˜`iÀÊ Ì…iÃiÊ VˆÀVՓÃÌ>˜ViÃ]Ê Ì…iÊ i˜`Ê «œˆ˜ÌÃÊ V>˜Ê LiÊ V…>À>VÌiÀˆÃi` vՏÞÊ̜Ê`iÌiÀ“ˆ˜iÊ`ˆvviÀi˜ViÃÊLiÌÜii˜Ê>VÕÌiÊ«…>À“>Vœœ}ˆV>Ê“>˜ˆ«Õ>̈œ˜ÊœvÊÛ>Ç VՏ>ÀÊvœÜÊ>˜`ÊV…Àœ˜ˆVÊ`ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ°

6ASCULARVOLUME /…ÀiiÊ œÌ…iÀÊ “i̅œ`œœ}ˆiÃÊ >ÀiÊ ÕÃi`Ê ÌœÊ `iÌiÀ“ˆ˜iÊ Ì…iÊ ÃˆâiÊ œvÊ Ì…iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ Li`Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞʏiȜ˜Ã°Ê/…iÃiÊ>ÀiÊVœ““œ˜ÞÊL>Ãi`ʜ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÌÀ>ViÀÊVi>À>˜ViÊÀ>Ìià vœÀÊ £ÎÎ8iÊQÓ{RʜÀÊvÕœÀiÃViˆ˜Ê`ÞiÊQÓxR]ÊLÊVœ˜Ìi˜ÌÊQnxR]ʜÀÊ̅iÊVÀi>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ V>ÃÌÃÊQÓÈ]ÊÓÇRÊ܈̅ˆ˜Ê`ˆÃÃiV̈LiʏiȜ˜Ã°Ê >V…ÊœvÊ̅iÃiÊVœ˜Vi«ÌÃʅ>ÃÊLii˜ÊVœ“«>Ài` LÞÊ>˜Ê>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃʈ˜Êœ˜iÊÃÌÕ`ÞÊÕȘ}Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>]Ê܈̅Ê>ʅˆ}…ÊVœÀÀi‡ >̈œ˜ÊQÓ{]ÊnÈR°Ê >V…ÊœvÊ̅iÃiÊÀiµÕˆÀiÃÊ>Ê`ˆÃÃiV̈LiʏiȜ˜]Ê>˜`Ê̅iÊVi>À>˜Viʓi̅œ`à >ÀiÊÀiÃÌÀˆVÌi`Ê̜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>° £ÎÎ8iÊVi>À>˜ViʈÃÊÀi>Ìi`Ê̜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ œvÊ̅iÊ̈ÃÃÕi]Ê>˜`ÊVœÕ`ÊLiÊVœ˜ÃÌÀÕi`Ê>ÃÊLiˆ˜}Ê>˜Êˆ˜`iÝʜvÊ̅iÊ}À>˜Õœ“>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“i°ÊÌʈÃÊ>VVi«Ìi`Ê̅>Ìʓœ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiʈ˜`ˆViÃÊ>ÀiÊ>VVœ“«>˜ˆi`ÊLÞÊ>Ìʏi>ÃÌ >ʵÕ>ˆÌ>̈ÛiʅˆÃ̜œ}ˆV>Ê>ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞʜÀÊܓiʜ̅iÀʈÕÃÌÀ>̈œ˜ œvÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊÃÕV…Ê>ÃÊ܅œiÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV>ÃÌÃÊQÓÈR°

6ASCULARTONE PLASMAEXUDATION ANDSURROGATEINDICESOFANGIOGENESIS *…>À“>Vœœ}ˆV>Êˆ˜ÌiÀviÀi˜ViÊ܈̅ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ̜˜iÊ>˜`Ê«>Ó>ÊiÝÕ`>̈œ˜Êœ˜Êˆ˜v>“‡ “>̜ÀÞÊ̈ÃÃÕiʈ˜`ˆViÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʘii`Ê̜ÊLiÊVœ˜Ãˆ`iÀi`°Ê ˜`Ê«œˆ˜ÌÃÊ̅>ÌÊÀiÞʜ˜ ˆ˜Êۈۜ Û>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“i]ÊLœœ`ÊVœ˜Ìi˜ÌÊ̅ÀœÕ}…ÊL]ÊLœœ`ÊvœÜʜÀÊVi>À>˜ViÊÀ>Ìià V>˜Ê >Ê Ài뜘`Ê ÌœÊ >VÕÌiÊ V…>˜}iÃÊ ˆ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ Ìœ˜iÊ >˜`Ê «>Ó>Ê iÝÕ`>̈œ˜°Ê /…ˆÃÊ ˆÃÊ iëiVˆ>ÞÊÌÀÕiʈ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʏœVÕÃ]Ê܅iÀiʈ˜v>““>̜ÀÞʓi`ˆ>̜ÀÃʅ>ÛiÊ«Àœ‡ vœÕ˜`Ê>˜`ʈ˜ÌiÀ>V̈ÛiÊ>V̈œ˜ÃÊVœ˜VÕÀÀi˜ÌÊ܈̅Ê̅iʈ˜v>““>̈œ˜°Ê˜`œ“i̅>Vˆ˜ÊvœÀ iÝ>“«iʈ˜…ˆLˆÌà £ÎÎ8iÊVi>À>˜ViÊvÀœ“ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ʍœˆ˜ÌÃ]Ê܅ˆiʘœÌÊ>vviV̈˜}ÊVˆ˜ˆV>Ê vi>ÌÕÀiÃÊQnÇR]ʓi>˜ˆ˜}Ê̅>ÌÊ̅iÊivviVÌʈÃÊ«ÀœL>LÞÊ>˜Ê>VÕÌiÊ>V̈œ˜Êœ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi°Ê

œ“«>ÀˆÃœ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ÌՓœÕÀÊ ˜iœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ÌœÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ṎˆÃˆ˜} £ÎÎ 8iÊVi>À>˜ViÊ`i“œ˜ÃÌÀ>ÌiÃÊ̅>ÌÊ̅iÊÌՓœÕÀÊ>˜`Ê뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi >ÀiÊ`ˆvviÀi˜ÌÊQnn]Ên™R°Ê/…iÊ}À>˜Õœ“>ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊÀi>VÌÃÊ܈̅ʫÀœœ˜}i`ÊVi>À>˜ViÊ œvÊ £ÎÎ8iÊ ÌœÊ Ì…iÊ >VÕÌiÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ Û>ÜVœ˜ÃÌÀˆV̜ÀÃÊ ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê œvÊ >`Ài˜>ˆ˜i]Ê x‡…Þ`ÀœÝÞÌÀÞ«Ì>“ˆ˜iÊ­x‡/®]Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊ­
®]Ê«>Ìii̇>V̈Û>̈˜}Êv>V̜ÀÊ­*
®]Ê >˜`Êi˜`œÌ…iˆ˜]Ê܅iÀi>ÃÊ̅iÊÌՓœÕÀ‡Li>Àˆ˜}Ê뜘}iÃʏœÃiÊÀi>V̈ۈÌÞÊ>ÃÊ̅iÊÌՓœÕÀÊ `iÛiœ«Ã°Ê/…ˆÃÊ`œiÃʘœÌÊ>««i>ÀÊ̜ÊLiÊ`ÕiÊ̜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊVœ˜ÌÀ>V̈iÊii“i˜ÌÃÊȘVi



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

«iÀˆÛ>ÃVՏ>ÀÊ >V̈˜Ê ˆÃÊ «ÀiÃi˜ÌÊ ÌœÊ >˜Ê iµÕ>Ê `i}ÀiiÊ ˆ˜Ê LœÌ…°Ê /…ˆÃÊ ÜœÕ`Ê >««ÞÊ ÌœÊ >Ê ÃÕV…Ê“i̅œ`Ã]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iÊVi>À>˜ViʜvÊvÕœÀiÃViˆ˜ÊQÓxR°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Êi˜`œÌ…iˆ˜Ê…>à Û>ÜVœ˜ÃÌÀˆV̜ÀÊ>V̈œ˜ÃÊ܅i˜Ê>`“ˆ˜ˆÃÌiÀi`Ê܈̅ˆ˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>Ê>˜`Ê܅i˜ >`“ˆ˜ˆÃÌiÀi`Ê ÃÕLVÕÌ>˜iœÕÏÞÊ >LœÛiÊ ˆÌ°Ê œÜiÛiÀ]Ê …ˆÃÌ>“ˆ˜iÊ ˆÃÊ œ˜ÞÊ >V̈ÛiÊ ˆvÊ }ˆÛi˜ ÃÕLVÕÌ>˜iœÕÏÞÊQÓxR°Ê/…ˆÃÊŜÜÃÊ̅>ÌÊ̅iÊ̜˜iʜvÊ̅iÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊÛiÃÃiÃʈÃʈ“«œÀ‡ Ì>˜ÌÊvœÀÊ̅iÊÃÕ««ÞʜvÊLœœ`Ê̜Ê̅iʏiȜ˜°Ê/…ˆÃ]ÊVœÕ«i`Ê܈̅Ê̅iʜLÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ̅>ÌÊ VÕÌ>˜iœÕÃÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜ÊˆÃÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀÊ>`iµÕ>ÌiÊ}À>˜Õœ“>Ê«iÀvÕȜ˜]Ê>ÃÊ>ÃÃiÃÃi` LÞʏ>ÃiÀÊ œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞÊQÓÓR]ʏi`Ê̜Ê̅iÊÕÃiʜvÊ̅iÀ“>ÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜ÊVœÕ«i`Ê ÜˆÌ…Ê̅iÊV>À“ˆ˜iʓi̅œ`ÊQÓÈR°Ê œ“«>ÀˆÃœ˜ÊÜˆÌ…Ê Û>˜½ÃÊLÕiÊiÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜ÊŜÜi`Ê Ì…>ÌÊ Ì…iÊ V…Àœ˜ˆVÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ >ˆÀÊ «œÕV…Ê Ài뜘`ÃÊ ÌœÊ ˆ˜ÌÀ>‡«œÕV…Ê …ˆÃÌ>“ˆ˜iÊ >˜` i˜`œÌ…iˆ˜Ê̜ʈ˜VÀi>ÃiÊ>˜`ÊÀi`ÕViÊ«>Ó>ÊiÝÕ`>̈œ˜]ÊÀiëiV̈ÛiÞ°Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ*Ê Ãޘ̅iÈÃÊ LÞÊ œÀ>Ê ˆ˜`œ“i̅>Vˆ˜Ê >ÃœÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ «>Ó>Ê iÝÕ`>̈œ˜°Ê >À“ˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>À V>ÃÌÃÊ >ÀiÊ ˜œÌÊ ÃÕÃVi«ÌˆLiÊ ÌœÊ Ì…iÃiÊ >VÕÌiÊ V…>˜}iÃ]Ê >˜`Ê Ì…ÕÃÊ ÀiviVÌÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“iÊ >˜`Ê `i˜ÃˆÌÞ°Ê ˜Ê v>VÌ]Ê Ì…iÊ V…Àœ˜ˆVÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜`œ“i̅>Vˆ˜Ê >˜`Ê Ãœ“iÊ ÌÀ>`ˆ‡ ̈œ˜>ÊVÞVœœÝÞ}i˜>ÃiÊ­ œÝ®Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ­/>L°ÊÓ]ÊQ™äR®ÊÀi`ÕViÃÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“iÊ>ÃÊ >ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ̅ˆÃʓi̅œ`°Ê/…ÕÃ]Êv>“ˆˆ>ÀˆÌÞÊ܈̅Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`ޘ>“ˆVÃʜvÊ̅iʓi̅œ`Ê œvÊV…œˆVi]ÊVœÕ«i`Ê܈̅Ê>ÊV…Àœ˜ˆVÊ`œÃˆ˜}ÊÀi}ˆ“iÊ܈̅Ê>˜Ê>`iµÕ>ÌiÊÜ>ŜÕÌÊ«iÀˆœ`Ê Ã…œÕ`Ê i˜ÃÕÀiÊ >VVÕÀ>ÌiÊ `iÌiÀ“ˆ˜>̈œ˜ÃÊ œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“iÊ ˆ˜`i«i˜`i˜ÌÊ œvÊ >VÕÌiÊ Û>ÜÀi>V̈ۈÌÞ°Ê /…ˆÃÊ Liˆ˜}Ê Ã>ˆ`]Ê Ì…iÊ ÀiÃi>ÀV…Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ Û>ÜÀi>V̈ۈÌÞÊ œvÊ Ì…iÊ ˜iœÛ>Ç VՏ>ÌÕÀiʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊÌՓœÕÀÊLˆœœ}ÞʈÃÊÛiÀÞÊÜiÊÃiÀÛi`ÊLÞÊ̅iÃiÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ Vi>À>˜ViÊÃÞÃÌi“ÃÊQÓx]Ênn]Ên™]ʙ£R°

#ARMINEGELATINVASCULARCASTING 7iÊV…œÃiÊ̅iÊV>À“ˆ˜iÉ}i>̈˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV>ÃÌʓi̅œ`ʜÀˆ}ˆ˜>ÞÊ«ˆœ˜iiÀi`ÊLÞʈ“ÕÀ>Ê >˜`Ê VœÜœÀŽiÀÃÊ QÓÇ]Ê ™ÓRÊ >ÃÊ Ì…iÊ “i̅œ`Ê œvÊ V…œˆViÊ vœœÜˆ˜}Ê ˆÌÃÊ “œ`ˆvˆV>̈œ˜Ê >˜` V…>À>VÌiÀˆÃ>̈œ˜Ê>ÌÊœiV…ÃÌÊ1Ê­-ii`Ê*]Ê,ˆÃˆ˜}Ê/]Ê>vœÀ`Ê]Ê՘«ÕLˆÃ…i`Ê`>Ì>] £™nÈ®°Ê
ʘœ˜‡…ˆÃ̜œ}ˆV>Ê“i̅œ`ÊÜ>ÃÊÀiµÕˆÀi`ÊȘViÊ̅iÊ>ˆ“ÊÜ>ÃÊ̜ʈ˜ÛiÃ̈}>ÌiÊ̅iÊ VœÌ̜˜Ê«iiÌÉV>À̈>}iÊVœ‡ˆ“«>˜Ìʓœ`iÊQ™ÎR°Ê/…iÊVœÌ̜˜Ê«iiÌʈÃÊÛiÀÞÊ`i“>˜`ˆ˜}ÊÌœÊ ÃiV̈œ˜ÊvœÀʅˆÃ̜œ}Þ°Ê/…iÊV>À“ˆ˜iÊV>ÃÌʓi̅œ`ÊÜ>Ãʓœ`ˆvˆi`ÊQÓÈRÊ̜ʫÀiÛi˜ÌʏœÃÃʜvÊ Ãi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊ̅ÀœÕ}…Ê`ÞiÊLi>V…ˆ˜}Ê`ÕÀˆ˜}Ê̈ÃÃÕiʓ>ViÀ>̈œ˜]Ê̜ʈ˜VœÀ«œÀ>ÌiÊ«iÀˆ«…iÀ‡ >ÊÛ>Ü`ˆ>Ì>̈œ˜Êȓˆ>ÀÊ̜Ê̅>ÌÊvœÕ˜`ÊLÞÊ"À>˜`ˆÊ>˜`ÊVœÜœÀŽiÀÃÊQÓÓR]Ê>˜`ÊV>VՏ>Ìi Û>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊ>Ãʜ««œÃi`Ê̜ÊۜÕ“i°Ê/…iÊ`ÀÞʓ>ÃÃÊÜ>ÃÊÕÃi`Ê̜Ê>ÃÃiÃÃÊ}À>˜Õœ“> ÈâiÊ Ãˆ˜ViÊ ÜiÌÊ “>ÃÃÊ V>˜Ê ÀiviVÌÊ >ÌiÀ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê vÕˆ`Ê ÛœÕ“iÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞ iÝÕ`>̈œ˜°Ê"˜Ê>Ê«À>V̈V>Ê˜œÌi]ÊÜ>À“ˆ˜}Ê̅iÊ>˜ˆ“>ÃÊ«ÀˆœÀÊ̜ʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊ̅iÊV>À‡ “ˆ˜iÉ}i>̈˜Ê `ÞiÉV>Ã̈˜}Ê “ˆÝÌÕÀiÊ «ÀœÛˆ`iÃÊ Ì…iÊ “œÃÌÊ Ài«Àœ`ÕVˆLiÊ ÀiÃՏÌÃ]Ê Ü…ˆiÊ Û>Ü`ˆ>̜ÀÊ>}i˜ÌÃÊÃÕV…Ê>ÃʅÞ`À>>∘iÊ«iÀvœÀ“Ê«œœÀÞÊ`ÕiÊ̜ʫœœÀÊ̈ÃÃÕiÊ«iÀvÕȜ˜Ê ­Àii“>˜ÌiÊ ]Ê ÀœÜ˜Ê]Ê-ii`Ê*]Ê£™nÈ]Ê՘«ÕLˆÃ…i`Ê`>Ì>®°Ê œ“«>ÀˆÃœ˜ÊœvÊ̅i £ÎÎ 8iÊ>˜`ÊV>À“ˆ˜iʓi̅œ`Ãʈ˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ʅ>ÛiÊ}ˆÛi˜Ê>ÊVœÀÀi>̈œ˜ÊVœiv‡ vˆVˆi˜ÌʜvÊ䰙ÇÊvœÀÊ̅iÊÀiëiV̈Ûiʈ˜`ˆViÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“i]ÊVœÀÀi>̈˜}ÊÜiÊ܈̅ >˜Ê>˜`ÊVœÜœÀŽiÀÃÊQÓ{]ÊnÈR°ÊvÊVi>À>˜ViʈÃÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê«iÀÊ՘ˆÌÊÜiÌʓ>ÃÃ]Ê̅iÊÌܜ



›

›

›

›

›

›

› › ›

›

› ›

6)μ GMG #HLOROQUINE !UROTHIOMALATE  IM !URANOFIN #YCLOPHOSPHAMIDE  !ZATHIOPRINE -ETHOTREXATE  ,EVAMISOLE

$RUGMGKG

›

›

›

› ›

›

› ›

›

›

›

›

›

› ›

6)μ GMG

›

›

›

›

$YE MG

› ›

$RYMASS MG

4HOSE AGENTS THAT REDUCE CELL PROLIFERATION REDUCED THE 6) AS DID THE .3!)$S EXCEPT FOR PIROXICAM 4HE GOLD CONTAINING AGENTS REDUCEDTHE6)SIGNIFICANTLYASDID$ PENICILLAMINE INKEEPINGWITHTHEIRINVITRO ACTIONS INHIBITIONOFENDOTHELIALCELLPROLIFERATIONIN VITRO;=0REDNISOLONEWASALSOEFFECTIVE BUTDEXAMETHASONEREDUCEDGRANULOMAFORMATIONTOSUCHANEXTENTTHATITRESULTEDINAN INCREASEINTHE6)4HEACTIVITYOFTHE.3!)$SCOULDREFLECTTHEANGIOGENICACTIVITYOF0'%%;=

› › ›

›

› ›

› › ›

› › ›

POVEHICLE IMVEHICLE )NDOMETHACIN )BUPROFEN 0IROXICAM $EXAMETHASONE  0REDNISOLONE  $ 0ENICILLAMINE 

$YEMG

$RYMASS MG

4REATMENT MGKG

4ABLEn4HEDEVELOPMENTOFGRANULOMATOUSTISSUE VASCULARCONTENTMGDYE ANDVASCULARINDEX6) μ GMG INMICETREATEDWITH ANTI RHEUMATICDRUGS NPERGROUP

P  P -ANN 7HITNEY5TESTCOMPAREDTOVEHICLECONTROL#HRONICGRANULOMA TOUSAIRPOUCHESWEREINDUCEDBYTHESCINJECTIONOFMLAIRINTOANSTHETISEDMICE›G 4UCK ANDML&REUNDSCOMPLETE ADJUVANTWITHCROTONOILHLATER-ICEWEREDOSEDPOFORDAYSWITHNONSTEROIDAL.3!)$ STEROIDALANDSLOW ACTINGANTI RHEUMATICDRUGS6ASCULARCONTENTWASASSESSEDBYTHEFORMATIONOFAVASCULARCAST; =BYIVINJECTIONOFMLCARMINE REDINGELATINAT # ANDCHILLINGTHECARCASSES4HEDISSECTEDTISSUEWASDRIED ANDPAPAINDIGESTEDTHEDYEWASDISSOLVEDAT ALKALINEP( ANDREADATNMAFTERCENTRIFUGATIONANDFILTRATION2ESULTSAREEXPRESSEDASEITHERMGDYECONTENTPERSAMPLEORTHE 6)ASμ GDYEMGDRYWEIGHTOFTISSUE

-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

&IGURE #OMPARISONOFTWOMETHODSFORASSESSINGANGIOGENESISININFLAMMATIONFROMTHETISSUEVAS CULARVOLUMEBYASSESSEDBYCARMINEGELATINVASCULARCASTCLOSEDSQUARES OR8ECLEARANCE OPENSQUARES EXPRESSEDASAFUNCTIONOFTISSUEDRYANDWETMASS RESPECTIVELY

“i̅œ`ÃÊvœœÜÊȓˆ>ÀÊ«>̅ÃÊiëiVˆ>ÞÊVœ˜Ãˆ`iÀˆ˜}Ê̅>ÌÊ̅iÊ`>Ì>Ê>ÀiÊ}i>˜i`ÊvÀœ“Ê ÌÜœÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ >LœÀ>̜ÀˆiÃÊ ­>˜Ê >˜`Ê -ii`]Ê ˆ}°Ê Ó®°Ê /…iÊ V>À“ˆ˜iÊ “i̅œ`Ê …>ÃÊ Lii˜ ÕÃi`Ê ˆ˜Ê >Ê Û>ÀˆiÌÞÊ œvÊ ÃiÌ̈˜}ÃÊ ˆ˜Ê >``ˆÌˆœ˜Ê ÌœÊ Ì…iÊ “ÕÀˆ˜iÊ V…Àœ˜ˆVÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ >ˆÀÊ «œÕV…]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê}>ÃÌÀˆVÊՏViÀʅi>ˆ˜}ÊQ™{R]ÊÀ>ÌÊVÀœÌœ˜ÊœˆÊQ™xRʜÀÊV>À>}ii˜>˜ÊQ™ÈR >ˆÀÊ«œÕV…iÃ]Ê>˜`ÊÀ>LLˆÌʍœˆ˜ÌÊÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊQ™ÇR° /…iÊ V>À“ˆ˜iÊ “i̅œ`Ê …>ÃÊ Ì…ÕÃÊ i˜>Li`Ê Ì…iÊ Vœ“«>ÀˆÃœ˜Ê œvÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ >˜}ˆœ}i˜ˆV Ài뜘ÃiÃʈ˜Ê`ˆvviÀi˜ÌʏœVˆ°Ê/…iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>Ê>««i>ÀÃÊ̜Ê`iÛiœ«Êˆ˜Ê>ÊϜÜÊ>˜` Vœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊv>ňœ˜Ê܈̅Ê>ÊVœÀÀi뜘`ˆ˜}ÞÊ«iÀÈÃÌi˜ÌÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊ ­ˆ}°ÊÎ>®°Ê"˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ >ˆÀÊ«œÕV…ʈÃÊÛiÀÞÊ`ˆvviÀi˜Ì]Ê>˜`ÊVœÀÀi뜘`ÃÊ̜Ê̅iʅˆÃ̜œ}Þ°Ê/…iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ̅i …ˆ}…ÞÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊvÀœ˜ÌʈÃÊVœ‡ˆ˜Vˆ`i˜ÌÊ܈̅Ê>Ê«i>ŽÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊ>ÌÊ`>ÞÊxÊ­ˆ}°Ê ÎL®°ÊœœÜˆ˜}Ê̅ˆÃÊ>ÃÊ̅iÊ̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«Ã]ÊÓÊ`>ÞÃʏ>ÌiÀÊ̅iÃiÊÛiÃÃiÃÊiÝÌi˜`Ê>˜`Ê̅iÊ Û>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝʈÃÊÀi`ÕVi`Ê>˜`ÊVœ˜ÛiÀÌÃÊ̜Ê̅iÊV…Àœ˜ˆVÊ«…>ÃiÊLÞÊ`>ÞÊ£{°Ê/…iʓi̅œ` ̅ÕÃÊÌ>ŽiÃʈ˜ÌœÊ>VVœÕ˜ÌÊ̅iÊ܅œiÊ̈ÃÃÕi]ʈ°i°Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV]ʓ>ÌÕÀˆ˜}Ê>˜`ʓ>ÌÕÀi ÛiÃÃiÃ]Ê>Ãʜ««œÃi`Ê̜ÊÃiiVÌi`ÊÃiV̈œ˜Ãʜvʈ̰Ê
ÃÊ>˜ÊiÝ>“«iʜvÊ܏ˆ`ÊÌՓœÕÀÊ`iÛiœ«‡ “i˜Ì]Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊ œœ˜‡ÓÈÊVœœÀiVÌ>Ê>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>ʈ“«>˜Ìi`ʈ˜ÌœÊ̅iÊ뜘}i



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

A

B

C

&IGURE 4HEDEVELOPMENTOFTHEVASCULATUREASASSESSEDBYCARMINEGELATINVASCULARCASTINGBYDIF FERENTSUBCUTANEOUSREACTIONSINTHEMOUSEA 3PONGEGRANULOMA"ROWN* 3EED- B MURINECHRONICGRANULOMATOUSAIRPOUCH;=C MURINECOLON COLORECTALCARCINOMA;= #ARMINEINGELATINISADMINISTEREDIVUNDERTERMINALANAESTHESIA FOLLOWEDBYDISSECTIONOF THETISSUE DRYING ANDMACERATION;  =4HECARMINEISTHENASSAYEDSPECTROPHOTO METRICALLYANDEXPRESSEDAS—GCARMINEMGTISSUEDRYMASS

`i“œ˜ÃÌÀ>ÌiÃÊ>ÊVi>Àʼ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃ܈ÌV…½Ê­ˆ}°ÊÎV®°Ê˜Ê̅ˆÃÊV>Ãi]Ê̅iÊViÃÊ>Àiʈ˜iVÌi` ˆ˜ÌœÊ>Ê·`>ÞÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>]Ê>˜`Ê̅iˆÀÊ`iÛiœ«“i˜ÌʈÃÊÀiÌ>À`i`Ê՘̈Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“iÊÀi>V…iÃÊ>ÊVÀˆÌˆV>Ê«i>ŽÊ>ÌÊ`>ÞÊnÆÊ̅iÊÌՓœÕÀÊ̅i˜Ê`iÛiœ«ÃÊÀ>«ˆ`ÞʜÛiÀÊ̅i ˜iÝÌÊÓÊ`>ÞðÊ/…iÊÌՓœÕÀÊ>«œ«ÌœÌˆVʈ˜`iÝ]Ê>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ
‡i˜`ʏ>Lii`ÊViÃʈà 䰣ÓÊ´Êä°äӯʭ˜ÊrÊ{®Ê>ÌÊ`>ÞÊÈÊ>˜`ÊÃ܈ÌV…iÃÊ`À>“>̈V>ÞÊ̜Êä°äxÊ´Êä°ä£¯Ê­˜ÊrÊ{®ÊQ™nRÊ `ÕÀˆ˜}Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«…>Ãi°Ê/…i £ÎÎ8iʓi̅œ`Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê>ÊVi>ÀÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜ Û>ÃVՏ>ÀÊVi>À>˜ViÊ>ÌÊ̅iʏ>ÌiÀÊÃÌ>}iÃʜvÊ̅iÊ œœ˜‡ÓÈÊÌՓœÕÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì]ÊÀi>Ìi` ̜ÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃ]Ê>˜`ʈ˜Êˆ}ÕÀiÊÎVÊ̅iÊ«>Ìi>ÕʜvÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊLi`ʈÃʓ>ÌV…i`ÊÜˆÌ…Ê …ˆÃ̜œ}ˆV>Êiۈ`i˜ViʜvÊ✘iÃʜvÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃ°

(AEMOGLOBIN "˜ViÊ >Ê Ãˆ“«iÊ -
Ê ÌœÊ LÊ LiV>“iÊ >Û>ˆ>Li]Ê LÊ Vœ˜Ìi˜ÌÊ Ü>ÃÊ ÕÃi`Ê Üˆ`iÞÊ >ÃÊ >Ê “i>ÃÕÀiʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“iʈ˜ÊÌՓœÕÀÊLˆœœ}Þ]Ê>˜`Ê
˜`À>`iÊ>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃÊQnxR …>ÛiÊ V…>À>VÌiÀˆÃi`Ê Ì…ˆÃÊ “i̅œ`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ œVÕÃ]Ê >˜`Ê VœÀÀi>Ìi`Ê ˆÌÊ ÜˆÌ…Ê vÕœÀiÃViˆ˜Ê Vi>À>˜Vi]Ê vœVÕȘ}Ê œ˜Ê ̅iÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>°Ê ÀÞ̅ÀœVÞÌiÃÊ …>ÛiÊ Ì…iÊ >`Û>˜Ì>}iÊ̅>ÌÊ̅iÞÊ>ÀiÊVœ˜vˆ˜i`Ê̜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊVœ“«>À̓i˜ÌÆÊ>Ê`ˆÃ>`Û>˜Ì>}iÊVœÕ` LiÊ̅>ÌÊ>VÕÌiÊV…>˜}iÃʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ̜˜iÊVœÕ`ÊÎiÜÊ̅iÊÀiÃՏÌðÊvÊÌÀi>̓i˜ÌÃÊ>Àiʏˆ>Li ̜ÊÀi`ÕViÊ̅iÊiÝÕ`>ÌiÊVœ˜Ìi˜ÌʜvÊ̅iÊ̈ÃÃÕi]Ê>˜`Ê̅ÕÃÊÜiÌʓ>ÃÃ]ʈÌʈÃÊVœ˜ViˆÛ>LiÊ̅>ÌÊ



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

̅ˆÃʈ˜`iÝʓ>ÞÊ}ˆÛiÊ>˜Ê՘`iÀiÃ̈“>ÌiʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜]ÊLÕÌÊ̅ˆÃʅ>ÃʘiÛiÀÊ Lii˜ÊŜܘ°Ê/…ˆÃʓi̅œ`ʅ>ÃÊ̅iÊÃ>“iÊ>`Û>˜Ì>}iÃÊ>ÃÊ̅iÊV>À“ˆ˜iʓi̅œ`]Ê«iÀ“ˆÌ‡ ̈˜}Ê ˆÌÃÊ ÕÃiÊ ˆ˜Ê >Ê `ˆÃÃiV̈LiÊ iȜ˜Ê LÕÌÊ ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ >``i`Ê >`Û>˜Ì>}iÊ œvÊ ˜œÌÊ ÀiµÕˆÀˆ˜} >Ê ˆVi˜Ã>LiÊ «ÀœVi`ÕÀiÊ >ÌÊ Ì…iÊ i˜`Ê œvÊ Ì…iÊ ÃÌÕ`Þ°Ê ÌÊ VœÀÀi>ÌiÃÊ >ÃœÊ ÜiÊ ܈̅ £ÎÎ8i]Ê V>À“ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV>ÃÌ]Ê>˜`ʅˆÃ̜œ}ˆV>ÊVœÕ˜Ìˆ˜}ʜvÊÛiÃÃiÃÊQÓ{R°ÊÌÊ̅ÕÃÊ>ÃÃiÃÃiÃÊ̅i Û>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“iʜvÊ̅iÊ̈ÃÃÕi]ÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÃÊ՘ˆÌÃʜvÊLÉ՘ˆÌÊ̈ÃÃÕiʓ>Ãð

4ESTINGINFLAMMATORYANGIOGENESISASATARGETFORTHETREATMENTOFCHRONIC GRANULOMATOUSDISEASES
ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʈ˜v>““>̜ÀÞʓœ`iÃÊ>˜`Ê`ˆÃi>ÃiÃÊ>Ài]Ê̅iÀivœÀi]Ê«ˆ>LiÊvœÀÊ̅iʓi>‡ ÃÕÀi“i˜Ìʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊÌÀˆi`Ê>˜`ÊÌiÃÌi`ʓi>˜Ã°Ê/…iÃiÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê ṎˆÃi`Ê ˆ˜Ê >˜Ê iµÕ>ÞÊ ˆ“>}ˆ˜>̈ÛiÊ v>ňœ˜Ê ÌœÊ `iÌiÀ“ˆ˜iÊ Ì…iÊ ṎˆÌÞÊ œvÊ > ܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ`ÀÕ}ÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊÌ>À}iÌð

4HECOTTONPELLETGRANULOMA œœÜˆ˜}Ê̅iÊ`ˆÃVœÛiÀÞÊ̅>ÌÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê܅ˆiÊ>««i>Àˆ˜}ʅޫiÀ‡Û>ÃVՏ>À]Ê ˆÃʈ˜Êv>VÌʅޫœÝˆVÊ܈̅Ê>ʏœÜÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊQ™™R]ʈÌÊÜ>ÃʘœÌÊ>ÌÊ>ÊVi>ÀÊ܅i̅iÀÊ Ì…iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊܜՏ`ÊLiÊLi˜ivˆVˆ>ÊœÀÊ`iÌÀˆ“i˜Ì>°Ê >ÀÞÊÃÌÕ`ˆiÃÊÜˆÌ…Ê ÌՓœÕÀÃÊŜÜi`Ê̅>ÌÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ̅iÀ>«Þʓ>Þʏi>`Ê̜ÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊ>˜`Ê̅iÊÃÕL‡ ÃiµÕi˜ÌÊ`i>̅ʜvÊ̅iʅœÃÌÊQ£ääR°Ê/…iÀiÊÜ>ÃʘœÊiۈ`i˜ViÊiÛi˜Ê̅>ÌÊÃÕV…ʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ ܜՏ`ÊLiÊ`ˆÃi>Ãiʓœ`ˆvވ˜}°Ê/…iÀiÊÜ>ÃÊ>ÃœÊ̅iÊ«ÀœLi“ÊœvÊ܅ˆV…Ê̅iÀ>«ˆiÃÊ̜ÊÕÃiÊ ÌœÊ ÌiÃÌÊ Ã«iVˆvˆVˆÌÞÊ vœÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜]Ê Ü…ˆiÊ ˜œÌÊ “œ`Տ>̈˜}Ê ˆ““Õ˜ˆÌÞÊ œÀÊ ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê /…iÊ VœÃiÃÌÊ >}i˜ÌÃÊ ÌœÊ vˆÌÊ Ì…ˆÃÊ LˆÊ ÜiÀiÊ Ì…iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`ÃÊ ÜˆÌ… œÀÊ܈̅œÕÌʅi«>Àˆ˜ÊVœ‡>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊQ£ä£R°Ê/…iÃiÊÜiÀiÊ>ÃÃՓi`ÊvÀœ“Êi>ÀÞÊÃÌiÀœˆ`Ê “iÌ>LœˆÃ“ÊÃÌÕ`ˆiÃÊ̜ÊLiÊ`iۜˆ`ʜvÊV>ÃÈV>ÊÃÌiÀœˆ`Ê>V̈ۈ̈iðÊ-ÕV…Ê>}i˜ÌÃʅ>ÛiÊLii˜Ê ŜܘÊ̜ʘœÌÊLˆ˜`Ê̜ʓˆ˜iÀ>œVœÀ̈Vœˆ`]Ê}ÕVœVœÀ̈Vœˆ`]Ê«Àœ}iÃÌiÀœ˜iʜÀʜiÃÌÀœ}i˜Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊQ£äÓR°Ê/…iÞʈ˜VÕ`iÊÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀ̈܏]ÊÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀÌiݜœ˜i]ʓi`ÀœÝއ «Àœ}iÃÌiÀœ˜i]Ê>˜`ÊVœÀ̈ܘiʈ˜ÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê܈̅ʅi«>Àˆ˜° ˜ˆÌˆ>Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ VœÌ̜˜Ê «iiÌÊ }À>˜Õœ“>Ê >˜`Ê /Ê }À>˜Õœ“>ÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ʈ˜`ˆV>Ìi`Ê̅>ÌÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê“>ÞÊLiÊÀi`ÕVi`ÊLÞÊ̅iÊÕÃiʜvÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`ÃÊQÓÓ]Ê£äÎR°Ê
ÃÊ܈̅ʜ̅iÀÊ ÃÌÕ`ˆiÃʈ˜Ê̅iÊÌՓœÕÀÊvˆi`]Ê̅iÊÜÕÀViʜvʅi«>Àˆ˜Ê«ÀœÛi`Ê̜ÊLiÊiÃÃi˜Ìˆ>Êˆ˜Ê«Àœ“œÌ‡ ˆ˜}Ê̅iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ>V̈ۈÌÞʜvʏœÜ‡`œÃiÊVœÀ̈ܘiÊ­£Ê“}Ɏ}®°Ê/…ˆÃÊ`œÃiʈÃÊ>ÊÃÕL‡>˜Ìˆ‡ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`œÃiʜvÊVœÀ̈ܘiʈ˜Ê“ˆViÊ>˜`ÊÀ>ÌÃ]Ê>˜`]Ê܈̅Ê̅iÊÕÃiʜvÊœ˜œ«>Àˆ˜]Ê ÀiÃՏÌÃʈ˜Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQÓÈR°Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊˆÃÊ>ÃœÊ Ãii˜Ê܈̅ÊÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀ̈܏Ê>˜`ʓi̅ޏʫÀœ}iÃÌiÀœ˜iÊLÕÌʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜Viʜvʅi«>‡ Àˆ˜ÊQÓÈR°Ê/…iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊ>ÃœÊŜÜi`Ê̅>Ìʅi«>Àˆ˜Ê>œ˜iÊV>˜Êˆ˜`ÕViÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê >Ê `œÃi‡Ài>Ìi`Ê v>ňœ˜°Ê /…iÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>Ê ˆÃÊ >ÃœÊ ÃÕÇ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

Vi«ÌˆLiÊ ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê LÞÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`Ã]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê 1Ó{äÈÇÊ >˜` ÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀÌiݜœ˜iÊ Q£ä{R°Ê /…iÀiÊ ˆÃÊ Ãœ“iÊ ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê ÃiiV̈ۈÌÞÊ …iÀiÊ Ãˆ˜ViÊ LœÌ… “i`ÀœÝÞ«Àœ}iÃÌiÀœ˜iÊ>˜`ÊÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀ̈ܘiÊ>««i>Àʈ˜ivviV̈Ûiʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ …i«>Àˆ˜Ê>}>ˆ˜ÃÌÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>Ê>˜`ÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕi]ÊÀiëiV̈ÛiÞ°Ê /…iÊ Ã«iVˆvˆVˆÌÞÊ œvÊ Ì…iÃiÊ ivviVÌÃÊ ˆÃÊ ˆÕÃÌÀ>Ìi`Ê LÞÊ Ì…iÊ œLÃiÀÛ>̈œ˜Ê ̅>ÌÊ >˜}ˆœÃÌ>̈V ÃÌiÀœˆ`ÃÊ`œÊ˜œÌʓœ`Տ>ÌiÊ}À>˜Õœ“>ʇ£Ê>˜`Ê/ ‡α Ãޘ̅iÈÃ]Ê՘ˆŽiÊ̅iÊ«œÌi˜ÌÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÃÌiÀœˆ`Ê`iÝ>“i̅>ܘiÊ̅>ÌÊ`œiÃÊQ£ä{R° 7…>ÌÊ œvÊ Ì…iÊ ivviVÌÃÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ “œ`Տ>̈œ˜Ê œ˜Ê ̅iÊ œÕÌVœ“iÊ œvÊ V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÊqÊ̈ÃÃÕiÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜¶Ê˜Ê̅iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊÃiÛiÀ>Ê«>À>“iÌiÀÃÊÜiÀi “i>ÃÕÀi`Ê̜Ê>ÃÃiÃÃÊ̅iÊivviVÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê«>˜˜ÕÃÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ʈÌÃÊ`iÃÌÀÕV‡ ̈ÛiÊ «œÜiÀÃ°Ê /…iÊ VœÌ̜˜Ê «iiÌÊ }À>˜Õœ“>ÉV>À̈>}iÊ Vœ‡ˆ“«>˜ÌÊ “œ`iÊ Ü>ÃÊ ÕÃi`Ê Ìœ >ÃÃiÃÃÊ>Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ«>À>“iÌiÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ`ˆÃÃiV̈LiʏiȜ˜]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅œÃiÊvœÀÊ ÌˆÃÃÕiÊ}ÀœÜ̅]ʓ>ÌÀˆÝÊ`i«œÃˆÌˆœ˜]ÊV>À̈>}iÊۈ>LˆˆÌÞÊ>˜`Ê`iÃÌÀÕV̈œ˜]Ê>˜`ʈ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ ViÊ ÀiVÀՈ̓i˜Ì]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ V>À“ˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ V>Ã̈˜}Ê ÌœÊ >ÃÃiÃÃÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆV Vœ“«œ˜i˜ÌÊQ£äxR°Ê,>ÌÊvi“œÀ>Ê…i>`ÊV>À̈>}iÊÜ>ÃÊÜÀ>««i`ʈ˜ÊÃÌiÀˆiÊ`i˜Ì>ÊVœÌ̜˜ >˜`Ê ˆ“«>˜Ìi`Ê ÃÕLVÕÌ>˜iœÕÏÞÊ ˆ˜Ê “ˆVi]Ê ÀiÃՏ̈˜}Ê ˆ˜Ê }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ˆ˜v>““>̈œ˜ >˜`Ê V>À̈>}iÊ `iÃÌÀÕV̈œ˜]Ê Vœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ Ãޘ̅iÈÃÊ Q£äÈRÊ >ÃÊ ÜiÊ >à “>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÊ­*®]Êi>ÃÌ>ÃiÊ>˜`ÊV>̅i«Ãˆ˜‡ÊÀii>ÃiÊQ£äÈR°Êˆ}ÕÀiÊ{Ê Ã…œÜÃÊ Ì…iÊ ivviVÌÊ œvÊ Ì…iÊ Ã̈“Տ>̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ­ÎäääÊ 1Ê œ˜œ«>Àˆ˜Ê «°œ°É`>Þ® >ÃÊÜiÊ>ÃʈÌÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê­£Ê“}Ɏ}ÊVœÀ̈ܘiÊðV°Ê«ÕÃÊœ˜œ«>Àˆ˜Ê£äääÊ1É`>ÞÊ«°œ°®°

iÊÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ>ÃÃiÃÃi`Ê>ÃÊ ‡>ViÌޏ}ÕVœÃ>“ˆ˜ˆ`>ÃiÊ>V̈ۈÌÞÊÜ>ÃÊ«œÌi˜Ìˆ>Ìi`Ê>˜` ˆ˜…ˆLˆÌi`]ÊÀiëiV̈ÛiÞ]Ê>˜`ʈ˜ÊÌ>˜`i“Ê܈̅Ê̅ˆÃ]Ê}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜Ì Ü>Ãʓœ`Տ>Ìi`°Ê >À̈>}iÊV>Ì>LœˆÃ“ÊÜ>Ãʈ˜VÀi>Ãi`Ê܈̅Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÃ̈“Տ>̈œ˜] LÕÌÊÜ>ÃÊÀi`ÕVi`ʈ˜ÊVœ˜ViÀÌÊ܈̅Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜]ʈ˜Êv>VÌÊ>“œÃÌÊ>ÀÀiÃÌi`°
Ê “œ`iÀ˜Ê iµÕˆÛ>i˜ÌÊ œvÊ Ì…iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`]Ê Ì…iÊ VœÀ̈Ãi˜iÊ ÃÌiÀœˆ`Ê >˜iVœÀ‡ Ì>ÛiÊ­
‡ÎÇn™®]ʈÃʈ˜ÊVˆ˜ˆV>ÊÌÀˆ>ÊvœÀÊ`ˆ>LïVÊÀ«>̅ÞÊQ£äÇR°ÊÌÊÜ>ÃÊ`iÛiœ«i`Ê Ì…ÀœÕ}…Ê ÃVÀii˜ˆ˜}Ê Àï˜>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê >˜`Ê ˆÌiÀ>̈ÛiÞÊ ÃVÀii˜ˆ˜}Ê œÕÌÊ Ì…i >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ }ÕVœVœÀ̈Vœˆ`Ê >V̈ۈÌÞÊ ÕȘ}Ê V>À>}ii˜>˜Ê «>ÜÊ œi`i“>]Ê *-‡ ˆ˜`ÕVi`ÊÕÛiˆÌˆÃʈ˜ÊÀ>LLˆÌÃÊ>˜`ÊÀ>ÌÃ]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜ÊۈÌÀœÊ>ÃÃ>ÞÃʜvÊ*-‡Ã̈“Տ>Ìi`ÊÌ*
‡ `ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìi`Ê1™ÎÇʓ>VÀœ«…>}iÊVÞ̜Žˆ˜iÊÃޘ̅iÈÃÊQ£äÇq£ä™R°

3PONGEGRANULOMA /…iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ʈÃÊÕÃi`Ê܈`iÞÊ>ÃÊ>ʓœ`iÊœvÊܜ՘`ʅi>ˆ˜}]ÊvœÀÊ̅iÊÌiÃ̈˜} œvÊ>}i˜ÌÃÊvœÀÊܜ՘`ʅi>ˆ˜}]Ê>˜`ʜvÊvˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ`iÛiœ«“i˜Ì°Ê˜Ê̅iʈ˜v>““>‡ ̈œ˜Êvˆi`]ʈÌʅ>ÃÊLii˜ÊÕÃi`ʈ˜Ìi˜ÃˆÛiÞÊ>ÃÊ>ÊÌiÃÌÊLi`ÊvœÀÊ̅iÊÃÌÕ`ÞʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ V…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜]ÊiëiVˆ>ÞÊ̅iÊ>V̈œ˜ÊœvÊ«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊÛ>܇ >V̈Ûiʈ˜ÌiÃ̈˜>Ê«i«Ìˆ`iÊ­6*®]Ê̅iÊi˜`œÌ…iˆ˜Ã]Ê
]Ê*
]ʇ£]ÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜]Ê6 ] ÃÕLÃÌ>˜ViÊ *]Ê / ‡α ]Ê ‡£]Ê >˜`Ê 8 £‡ÎÉ Ê >˜`Ê

ÓÉ Ê V…i“œŽˆ˜iÃÊ QÓ{]Ê ™£]Ê ££äq££xR°Ê‡ÈÊ`œiÃʘœÌÊ>««i>ÀÊ̜ʓœ`Տ>ÌiÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ££ÈR° /…iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`ÃÊ ÜiÀiÊ Ì…iÊ vˆÀÃÌÊ >}i˜ÌÃÊ ÕÃi`Ê ÌœÊ iÃÌ>LˆÃ…Ê ̅iÊ ˆ“«œÀÌ>˜ViÊ œvÊ



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÊ}À>˜Õœ“>]Ê>ÃÊ̅iÞʅ>Ûiʈ˜Ê̅iʜ̅iÀʓœ`iÃÊ “i˜Ìˆœ˜i`ʅiÀi° /…iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ÊÃÞÃÌi“ʈÃÊ>vviVÌi`ÊLÞÊ̅iÊV>ÃÈV>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÃ°Ê /…iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`ÃÊ 1‡Ó{äÈÇÊ >˜`Ê ÌiÌÀ>…Þ`Àœ‡-]Ê Õ˜ˆŽiÊ `iÝ>“i̅>ܘi]Ê ÜiÀiÊ ivviV̈ÛiÊ ˆ˜Ê Ài`ÕVˆ˜}Ê £ÎÎ8iÊ Vi>À>˜Vi]Ê ÜˆÌ…œÕÌÊ ˆ˜`ÕVˆ˜}Ê Ì…iÊ }ÕVœVœÀ̈Vœˆ`Ê ÀiVi«ÌœÀ‡“i`ˆ>Ìi`ÊV…>˜}iÃʜvÊ̅ޓˆVʈ˜ÛœṎœ˜ÊœÀÊ/ Ê>˜`ʇÈÊÃޘ̅iÈÃʈ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜]Ê Ü…ˆV…Ê >ÀiÊ V…>À>VÌiÀˆÃ̈VÊ œvÊ }ÕVœVœÀ̜ˆ`Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >V̈Û>̈œ˜Ê Q£ä{R°Ê ˜Ê >``ˆ‡ ̈œ˜]Ê Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ /*‡£]Ê >ÃÊ ˆÃÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ã̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊ6 ÊQ££ÇR°Ê/*‡£Êˆ˜`ÕViÃÊ Ê>«œ«ÌœÃˆÃÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ V>ë>Ãi‡£ ˆ˜Ê ۈۜ°Ê /…iÊ œÌ…iÀÊ Vœ““œ˜ÞÊ ÌiÃÌi`Ê >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >}i˜Ì]Ê Ì…>ˆ`œ“ˆ`i]Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ }Ո˜i>Ê «ˆ}Ê Ã«œ˜}iÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Q££nR]Ê LÕÌÊ i˜…>˜ViÃÊ vœÀiˆ}˜Ê Lœ`ÞÊ “Տ̈‡ ˜ÕVi>Ìi`Ê}ˆ>˜ÌÊViÃ°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê
˜`À>`iÊ>˜`ÊVœÜœÀŽiÀÃÊQ££™RÊÀi«œÀÌi`Ê>ÊÀi`ÕV‡ ̈œ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÊ vˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ ÌˆÃÃÕiÊ Vœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ÃÕ««ÀiÃȜ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆV vÕœÀiÃViˆ˜Ê Vi>À>˜ViÊ >˜`Ê }À>˜Õœ“>Ê LÊ Vœ˜Ìi˜ÌÊ >ÌÊ £ääÊ “}Ɏ}°Ê /…>ˆ`œ“ˆ`iÊ ˆÃÊ Ž˜œÜ˜Ê̜ʈ˜…ˆLˆÌÊLœÌ…Ê/ ÊÃޘ̅iÈÃÊQ£ÓäRÊ>˜`Ê>V̈œ˜ÊQ£Ó£R]Ê܅ˆV…ÊVœÕ`ÊiÝ«>ˆ˜Ê ˆÌÃÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê̅iʈ˜v>““>̜ÀÞʏœVÕÃ]Ê՘iÃÃÊŜܘʜ̅iÀ܈Ãi°
Ê ÀœiÊ vœÀÊ / Ê ÀiVi«ÌœÀÊ £Ê ­/ ,£®Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆÃÊ >˜Ê ˆ˜ÌiÀ‡ iÃ̈˜}Ê Vœ˜Vi«Ì°Ê >ÀViœÃÊ >˜`Ê VœÜœÀŽiÀÃÊ Q£ÓÓRÊ ÕÃi`Ê Ì…iÊ LÊ Vœ˜Ìi˜ÌÊ œvÊ Ì…iÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>Ê ÌœÊ `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÌiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ vÀœ“Ê iÕVœVÞÌiÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜°Ê ˜Ê ̅ˆÃÊ ÃÌÕ`Þ / ,£‡Ž˜œVŽœÕÌʓˆViʅ>`Ê>˜Êˆ“«>ˆÀi`Ê>LˆˆÌÞÊ̜Ê`iÛiœ«Ê>˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÀi뜘Ãi] LÕÌÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÊ ˆ˜vÕÝÊ Ã̈Ê œVVÕÀÀi`°Ê /…ˆÃÊ “i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ Ì…iÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV >V̈œ˜ÃÊ œvÊ / Ê ÃÕ««ÀiÃȜ˜Ê V>˜Ê LiÊ `ˆÃœV>Ìi`Ê vÀœ“Ê ̅iÊ ViÕ>ÀÊ ivviVÌÃÊ Ãii˜Ê ˆ˜Ê ˆ““Õ˜i‡“i`ˆ>Ìi`ʓœ`iÃʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÊLÞÊ/ ʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜° /…iÀiʈÃÊܓiÊiۈ`i˜ViÊ̅>ÌÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê
/£ÊÀiVi«ÌœÀÊ«Àœ“œÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê܅ˆiÊ
/Óʓi`ˆ>ÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊQ£ÓÎ]Ê£Ó{R°ÊœÜiÛiÀ]Ê̅i ÀœiÊ œvÊ
Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >««i>ÀÃÊ `ˆvviÀi˜Ì°Ê
Ê “œ`Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ

&IGURE 4HEEFFECTOFANGIOGENESISSTIMULATIONPANEL ANDINHIBITIONPANEL ADAPTEDFROM;= ONTHEMURINECOTTONCARTILAGEGRANULOMACO IMPLANTMODELOFINFLAMMATORYCARTILAGEERO SION !NGIOGENESIS WAS STIMULATED BY TREATMENT WITH  5 -ONOPARINDAY PO AND ITS INHIBITIONWITHLOW DOSECORTISONEMGKGDAYSC WITH5DAY-ONOPARINPOSEE ;= 6ASCULARITYOFTHEGRANULOMASWASASSESSEDUSINGTHECARMINEGELATINVASCULARMETHOD ;= GRANULOMAGROWTHBYTISSUEDRYMASS COLLAGENASSESSEDBYTHEASSAYOFHYDROXYPROLINE LEUCOCYTE INFLUX BY . ACETYL GLUCOSAMINIDASE CARTILAGE GLYCOSAMINOGLYCAN '!' BY THE METHODOF&ARNDALEETAL;=/PENSYMBOLSDENOTEVEHICLE TREATEDCONTROLS ANDCLOSED ARE THE RESPECTIVE ANGIOGENICANGIOSTATIC THERAPY )N PANEL  CONTROLS ARE VEHICLE WATER ALONE -ONOPARINAT5DAYPOALONEORMGKGDAYCORTISONEALONE)NEACHCASE EXCEPTFORPANELA THEDATAOVERLAPANDARENOTSHOWNFORCLARITY)NPANELA OPENSQUARES DENOTEPOWATER OPENTRIANGLESHEPARIN5DAYPO CLOSEDTRIANGLESCORTISONEMG KGDAY SC AND CLOSED SQUARES CORTISONEHEPARIN ANGIOSTATIC COMBINATION !LL POINTS ARE Nn SIGNIFICANCECALCULATEDBY+RUSKAL 7ALLISMULTICOMPARISONTEST



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

ˆ˜v>““>̜ÀÞʏœVÕÃ]ÊLiˆ˜}Ê«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜Ê̅iÊLJ`>ÞʓÕÀˆ˜iÊ뜘}iÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi` LÞ £ÎÎ8iÊVi>À>˜ViÊ>˜`ʅˆÃ̜œ}ÞÊQ£ÓxR]Ê>˜`ÊLÊVœ˜Ìi˜ÌÊ>˜`ÊvÕœÀiÃViˆ˜ÊVi>À>˜ViÊ Q£ÓÈR]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞ £ÎÎ8iÊVi>À>˜ViÊQ£ÓÇR°ÊˆLÀœÛ>Ç VՏ>ÀÊ }ÀœÜÌ…Ê ˆÃÊ >ÃœÊ >VViiÀ>Ìi`°Ê /…ˆÃÊ >V̈œ˜Ê ˆÃÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃi`Ê LÞÊ Ì…iÊ ÃiiV̈ÛiÊ
/£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ œÃ>ÀÌ>˜Ê >˜`Ê Õ*Ê xÎÓ]Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ Ì…iÊ
/ӇÃiiV̈ÛiÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ * £ÓÎΣ™°Ê
/ÓÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊÜˆÌ…Ê *{Ó££Ó
ʈÃʈ˜ivviV̈Ûi]Ê̅ÕÃÊ
Ê>VÌÃÊۈ>Ê̅iÊ
/£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ ÌœÊ ˆ˜`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ À>ÌÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ˆÌÃivÊ >˜`Ê >Ê Û>ÀˆiÌÞÊ œvÊ


Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ …>`Ê ˜œÊ >V̈œ˜Ê œ˜Ê ̅iÊ `>ÞÊ nÊ Ã«œ˜}iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£ÓÇR°ÊœÜiÛiÀ]Ê


ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>««i>ÀÃʏ>ÌiÀʈ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«‡ “i˜ÌʜvÊ̅iÊvˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ̈ÃÃÕi]Ê>ÌÊ`>ÞÊ£{°Ê
/£ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>««i>ÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊvˆÀÃÌ ÜiiŽ]ÊvœœÜi`ÊLÞÊ
/ÓÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê>ÃÊ̅iʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʓ>ÌÕÀiÃÊQ£ÓÇR°Ê


Ê>˜`
/£Ê>ÀiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜Ê,
ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQ£Ón]ʣәR°Ê˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌ]Ê̅iÊÃi«Ì>«i«Ìˆ`iÊ
£‡ ÇʈÃÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆV°Ê/…ˆÃÊ>««i>ÀÃÊ̜ÊŜÜÊ>Ê`Õ>ÊÀœiʜvÊ̅iÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ Ãˆ˜ViÊ̅iÊivviVÌʜvÊ
£‡ÇʈÃʓi`ˆ>Ìi`Êۈ> ̅iÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡Ê>˜`ÊqÊ ÀiVi«ÌœÀÃ]ʈÌÃÊ>V̈œ˜ÃÊLiˆ˜}ʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞÊ̅iÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌ]Ê
‡ÇǙÊQD‡
>­Ç®‡
‡­£‡Ç®RÊ Q£ÎäR°Ê ˜Ê ̅ˆÃÊ ÃÌÕ`Þ]Ê ˆÌÊ Ü>ÃÊ `i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ Ì…ˆÃÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃ̈VÊ ivviVÌÊ VœÕ`ÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ "ÊÃޘ̅iÈð -œ]ʈ˜Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ


ʈ˜Ê̅iÊvˆÀÃÌÊÓÊÜiiŽÃʜvÊ̅iÊ}À>˜Õœ“>]Ê
ÊÀii>ÃiÊVœÕ` LiÊۈ>Êi˜âޓiÃʜ̅iÀÊ̅>˜Ê


]ÊÃÕV…Ê>ÃÊV…Þ“>Ãi°Ê …Þ“>ÃiʈÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê“>ÃÌ ViÃÊQ£Î£RÊ>˜`ʅ>ÃÊ>Ê`ˆÀiVÌÊÀœiʈ˜Ê뜘}iÊ}À>˜Õœ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
ʈÃÊ̅ÕÃÊ«>ÀÌ œvÊ>ÊV>ÃV>`iʈ˜ÛœÛˆ˜}ʈÌÃÊÀii>ÃiÊLÞÊV…Þ“>Ãi]ʈÌÃÊ>V̈œ˜Êœ˜Ê
‡£Ê>˜`Ê
‡ÓÊÀiVi«ÌœÀÃ]Ê >ÃÊÜiÊ>ÃÊ̅iʈ˜ÛœÛi“i˜Ìʈ˜Ê̅iÊÃiVÀʜvÊ6 ÊQ£ÎÓR°
˜Ìˆ‡6 Ê ˆ˜iVÌi`Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ Ã«œ˜}iÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ E ‡ÃÌ>ˆ˜i`Ê ˜iœ‡ÛiÃÃiÃÊQ£ÎÎRÊ>˜`Ê뜘}iÊLÊVœ˜Ìi˜Ì°Ê iˆ˜}Ê>ʅi«>Àˆ˜‡Lˆ˜`ˆ˜}Ê«ÀœÌiˆ˜]Ê6 ‡ ˆ˜`ÕVi` £ÎÎ8iÊ Vi>À>˜ViÊ ˆÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ ÃÕÀ>“ˆ˜Ê Q££Ó]Ê £Î{R°Ê iÌÜii˜Ê ̅iÊ 6 Ê ˆÃœvœÀ“ÃÊ6 
Ê­6 £Èx®Ê>˜`Ê6  ]Ê6 
ʈÃÊ̅iʓœÀiÊ«œÌi˜Ì]Ê܈̅Ê6 
«œÌi˜Ìˆ>̈˜}Ê Ã«œ˜}iÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ vÀœ“Ê iÀÞ̅ÀœVÞÌi‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ÛiÃÃiÃÊ ­ÛˆÃÕ>ˆÃi` ܈̅ÊE ®Ê«iÀʓˆVÀœÃVœ«iÊvˆi`Ê܅i˜Ê`œÃi`Ê>ÌÊÓ°xʘ}ʈ˜ÌÀ>뜘}iÊÌ܈ViÊ`>ˆÞ]Ê܅ˆiÊ 6  ÊÀi>V…i`Ê>ʓ>݈“Õ“Ê>ÌÊÓääʘ}ÊQ£ÎxR]Ê«œÃÈLÞʈ˜`ˆV>̈˜}Ê>V̈ۈÌÞÊ̅ÀœÕ}…Ê>Ê `ˆvviÀi˜ÌÊÀiVi«ÌœÀ°Ê6 
ʈ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ£ÎÎ8iÊVi>À>˜Vi]Ê>˜` Ü>Ãʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞÊ«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê܈̅ʏ>Ûi˜`ÕÃ̈˜Ê
ÊQ££ÓR°Ê *‡x{Ç]ÈÎÓ]Ê>Ê ‡ÓÉ6 ÓÊÀiVi«ÌœÀʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀÊÀi`ÕVi`ʇÊ>˜`Ê6 
‡ˆ˜`ÕVi`Ê뜘}iÊ LÊVœ˜Ìi˜ÌÊQ£ÎÈR° 7…iÀi>ÃÊ 6 Ê ˆÃÊ Õ˜ˆÛiÀÃ>ÞÊ Ž˜œÜ˜Ê ÌœÊ LiÊ Ì…iÊ “œÃÌÊ «œÌi˜ÌÊ >˜`Ê ÃiiV̈ÛiÊ

“ˆÌœ}i˜]ʇ£β Ê>««i>ÀÃÊÈ}˜ˆvˆV>˜ÌÞʓœÀiÊ«œÌi˜Ìʈ˜Êˆ˜`ÕVˆ˜}ÊVœÀ˜i>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ] ÀiµÕˆÀˆ˜}Ê>ÃʏˆÌ̏iÊ>Ãʣʘ}ÊQ£ÎÇR°Ê/ ‡α …>ÃÊLœÌ…ÊÃ̈“Տ>̜ÀÞÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊivviVÌà œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê Ü…ˆV…Ê >ÀiÊ `i«i˜`i˜ÌÊ œ˜Ê Vœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê Ì…iÊ ÃÞÃÌi“Ê ÕÃi`°Ê œÀ iÝ>“«i]Ê / ‡α ˆ˜`ÕViÃÊ Ê “ˆ}À>̈œ˜Ê >˜`Ê ÌÕLiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ۈÌÀœ Q£ÎnR]Ê LÕÌ ˆ˜ ۈۜÊΰxʘ}Ê«œÌi˜ÌÞʈ˜`ÕViÃÊVœÀ˜i>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÆÊ`œÃiÃÊ>LœÛiÊ̅ˆÃÊ>Àiʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ Q£Î™R°Ê-«œ˜}iÊ}À>˜Õœ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÜ>ÃÊ>VViiÀ>Ìi`ÊLÞÊLœÌ…ʇ£β >˜`Ê/ ‡α ]Ê LÕÌÊ>Ìʅˆ}…Ê`œÃiÃÊ­xäʘ}®]Ê>˜`Ê̅ˆÃÊÜ>Ãʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞÊ>˜Ê‡£ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ>˜` >˜Ìˆ‡/ ]ÊÀiëiV̈ÛiÞÊQ£{äR°



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

* ]Ê̅iʜ˜ÞÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊvœÕ˜`ʈ˜Ê«>ÌiiÌÃ]ÊÃÌÀœ˜}ÞÊ«œÌi˜Ìˆ>ÌiÃÊ뜘}i }À>˜Õœ“>Ê >˜`Ê vÀiiâi‡ˆ˜ÕÀi`Ê ÃŽˆ˜Ê }À>vÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ÜˆÌ…œÕÌÊ >««i>Àˆ˜}Ê ÌœÊ …>ÛiÊ ivviVÌÃʜ˜Ê Ê
ÊÃޘ̅iÈÃÊQ£{£R°Ê-ˆÌi‡`ˆÀiVÌi`ʓÕÌ>}i˜iÈÃÊ>˜`ʘiÕÌÀ>ˆÃˆ˜}Ê>˜Ìˆ‡ Lœ`ˆiÃÊŜÜÊ̅>ÌÊ̅ˆÃÊivviVÌʈÃÊ`i«i˜`i˜Ìʜ˜Ê̅iÊ̅ޓˆ`ˆ˜iÊ«…œÃ«…œÀޏ>ÃiÊ>V̈ÛiÊÈÌiÊ œvÊ̅iʓœiVՏi° ‡ÓÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê i˜…>˜ViÃÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ài뜘Ãi]Ê >˜`Ê Ì…ˆÃÊ …>ÃÊ Lii˜ ˆ˜ÛiÃ̈}>Ìi`ÊvœÀÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʈ˜ÌiÀÀi>Ìi`ʓiV…>˜ˆÃ“ðÊ>ˆÌ>Ê>˜`ÊVœi>}ÕiÃÊQ£{Ó] £{ÎRÊvˆÀÃÌÊ`iÌ>ˆi`Ê̅iʈ“«œÀÌ>˜ÌÊÀœiʜvÊ œÝ‡ÓÊ>˜`Ê̅iÊ`i«i˜`i˜VÞʜvʇˆ˜`ÕVi` 뜘}iÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ œ˜Ê ˆÌ°Ê Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ Ã«œ˜}iÊ ˆ˜`ÕViÃÊ ˆ˜VÀi>Ãià ˆ˜Ê LÊ Vœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜]Ê }À>˜Õœ“>Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ ­“i>ÃÕÀi`Ê >ÃÊ ÜiÌÊ “>Ãî]Ê >Ê £Î‡vœ`Ê ÀˆÃiʈ˜Ê̅iÊÃޘ̅iÈÃʜvÊ* ÓÊ>˜`ʙ‡vœ`ÊvœÀÊȇŽi̜‡*£α ]Ê>˜`ʅiˆ}…Ìi˜i`Ê6  “,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜°Ê œÌ…Ê œÝ‡ÓÊ>˜`Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Ê«i>ŽÊ>ÌÊ`>ÞÊ£ä]Ê œÝ‡ÓÊLiˆ˜}Ê iÝ«ÀiÃÃi`ÊLÞÊ̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi°Ê/…iÊ«ÀœÌœÌÞ«iÊ œÝ‡Óʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ -Ιn]Ê܅i˜Ê}ˆÛi˜ «Àœ«…ޏ>V̈V>ÞÊ vœÀÊ £{Ê `>ÞÃ]Ê ÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>ÞÊ Ài`ÕVi`Ê Ì…iÊ LÊ Vœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜Ê ܈̅ˆ˜ ̅iÊ뜘}iÃ]Ê>ÃÊ`ˆ`ʈ˜`œ“i̅>Vˆ˜°Ê/…iÃiÊÌܜÊ`ÀÕ}ÃÊ>ÃœÊVœ“«iÌiÞʈ˜…ˆLˆÌi`Ê ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê>ÃÊ`ˆ`Ê̅iÊ«ÕÌ>̈ÛiÊ œÝ‡Óʈ˜…ˆLˆÌœÀÊQ£{{Rʘˆ“iÃՏˆ`i°ÊÀ>˜Õ‡ œ“>Ê`iÛiœ«“i˜ÌÊÜ>Ãʜ˜Þʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞʈ˜`œ“i̅>Vˆ˜]ʅœÜiÛiÀ°ÊÌÊŜՏ`ÊLiʘœÌi`Ê -Ιnʅ>ÃÊ>ÊÛiÀÞÊŜÀÌʅ>v‡ˆvi]Ê>˜`ÊÀiµÕˆÀi`Ê`œÃˆ˜}Ê̅ÀiiÊ̈“iÃÊ`>ˆÞ]ÊLÕÌÊ܅ˆiÊ̅ˆÃÊ Ài}ˆ“iÊÃ̈Êi>ÛiÃʜÛiÀ˜ˆ}…ÌÊVœÛiÀ>}iʈ˜Vœ“«iÌi]Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʇÃ̈“Տ>Ìi` *Ê Ãޘ̅iÈÃÊ Ü>ÃÊ Vœ“«iÌiÞÊ >LœˆÃ…i`Ê Q£{ÎR°Ê œÌ…Ê * Ó >˜`Ê LiÀ>«ÀœÃÌÊ ­>Ê ÃÌ>Li *ÓÊ>˜>œ}Õi®Êˆ˜`ÕViÊ뜘}iÊ>˜}ˆœi˜iÈÃÊ̜ʏiÛiÃÊVœ“«>À>LiÊ̜ÊÊ>œ˜i° /…iÊÀœiʜvÊ œÝ‡Ó‡`iÀˆÛi`Ê* Óʈ˜Ê뜘}iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÛœÛiÃÊ̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ œvÊV
*Ê>˜`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ
Ê­*
®Ê܈̅Ê̅iÊÃÕLÃiµÕi˜Ìʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊ6 ÊQ£ÎÎ] £{Ó]Ê £{Î]Ê £{xR°Ê /…iÊ * Ó >˜`Ê *{Ê >˜>œ}ÕiÃÊ * ­£®‡"Ê >˜`Ê " "‡
£‡Îә ­xÊ ˜“œÉ뜘}iÊ Ì܈ViÊ `>ˆÞ®Ê «Àœ“œÌiÊ Ã«œ˜}iÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Q£{ÈR°Ê ˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê ˆ˜ ÃÌÕ`ˆià ˆ˜ÊۈÌÀœ]Ê̅iÃiÊ>}œ˜ˆÃÌÃÊ>««i>ÀÊ̜Ê>VÌÊۈ>Ê̅iÊ ÀŽÊ>˜`ʘœÌÊ̅iÊ*
Ê«>̅Ü>Þ] Vœ˜ÌÀ>ÀÞÊ̜Ê̅>ÌÊÀi«œÀÌi`ʈ˜Ê̅iÊ뜘}iʓœ`iÊˆ˜ÊۈۜÊQ£ÎÎ]Ê£{xR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>˜œÌ…iÀ ÃÌÕ`ÞÊÀi«œÀÌi`Ê̅>ÌÊ̅iÊ *ÎÊÀiVi«ÌœÀÊÜ>ÃÊ̅iʓ>ˆ˜Ê*ÊÀiVi«ÌœÀ]Ê܈̅Ê̅iÊ *ÎÊ>}œ˜ˆÃÌÊ " "‡
‡Ó{nÊ Liˆ˜}Ê “>݈“>ÞÊ ivviV̈Ûi]Ê Ü…ˆiÊ *£Ê ­" "‡ ‡ää{®]Ê *ÓÊ ­" "‡
‡ÓxÇ®Ê>˜`Ê *{Ê­" "‡
‡Îә®ÊÃ̈“Տ>̈œ˜ÊÜ>ÃÊÀi«œÀÌi`Ê̜ÊLiʏiÃÃÊivviV̈ÛiʜÀÊ ˆ˜ivviV̈ÛiÊ>ÌÊiµÕ>Ê`œÃiÃÊ­£äʜÀÊÎäʘ“œÉ뜘}iÊÊÌ܈ViÊ`>ˆÞ®ÊQ£{ÈR°Ê/…iÊ`ˆvviÀi˜ViÊ LiÌÜii˜Ê̅iÃiÊÌܜÊÃÌÕ`ˆiÃÊVœÕ`ÊLiʈ˜Ê̅iÊi˜`Ê«œˆ˜ÌÃ]Ê܈̅Ê̅iÊ`iÌiV̈œ˜ÊLÞʅˆÃ̜‡ œ}ˆV>Ê “i>˜ÃÊ ­À…œ`>“ˆ˜i‡`iÝÌÀ>˜‡«œÃˆÌˆÛiÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ «iÀÊ vˆi`®Ê Q£{ÈRÊ >ÃÊ œ««œÃi`Ê ÌœÊ뜘}iÊLÊVœ˜Ìi˜ÌÊQ£{ÇRÆÊ>ÃÊÀi>Ìi`Êi>ÀˆiÀÊLÊÀiviVÌÃÊ«>Ìi˜ÌÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“i]Ê >˜`ÊÀ…œ`>“ˆ˜i‡`iÝÌÀ>˜ÊÃՏ«…>Ìiʈ˜VÕ`iÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ«Ài‡V>«ˆ>ÀˆiðÊœÜiÛiÀ]Ê *· Ž˜œVŽœÕÌÊ “ˆViÊ `œÊ ˜œÌÊ Ài뜘`Ê ÜˆÌ…Ê >Ê }œœ`Ê LÉÛ7Ê Ã«œ˜}iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ài뜘ÃiÊ Q£{ÇR]Ê>˜`ÊiÝ«ÀiÃÃʏœÜÊ6 ʈ˜Ê̅iÊ}À>˜Õœ“>ʓ>À}ˆ˜Ã°

ۈ`i˜ViʈÃʘœÜÊÃÌÀœ˜}Ê̅>ÌÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*ʅ>ÃÊ>ÊÀœiʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈðÊ-ÕLÃÌ>˜ViÊ*ʈÃÊvœÕ˜`Ê܈̅ˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`]Ê>˜`ÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*‡Vœ˜Ì>ˆ˜‡ ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÊ vˆLÀiÃÊ ˆ˜˜iÀÛ>ÌiÊ ÃޘœÛˆÕ“Ê LÕÌÊ >ÀiÊ `i«iÌi`Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê «>˜˜ÕÃÊ Q£{nR°

Ûi˜Ê “œÀiÊ ˆ“«œÀÌ>˜ÌÞ]Ê Ì…iÞÊ ˆ˜˜iÀÛ>ÌiÊ Ì…iÊ «œˆ˜ÌÊ œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜ÃiÀ̈œ˜Ê >ÌÊ Ì…iÊ V>À̈‡ >}i‡Lœ˜iʈ˜ÌiÀv>ViÊ­ÃiiÊ̅ˆÃʈÃÃÕi]Ê>˜`ÊQ£{™R®°Ê/…ˆÃʈÃÊ̅iÊ>Ài>ʈ˜Ê܅ˆV…Ê>ÃÃLi˜`iÀ



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

˜œÌi`Ê Ì…>ÌÊ Ì…iÊ vˆÀÃÌÊ Ãˆ}˜Ê œvÊ «>˜˜ÕÃÊ vœÀ“>̈œ˜Ê ˆÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê vœœÜi`Ê LÞÊ ˆ˜v>“‡ “>̜ÀÞÊViÊÀiVÀՈ̓i˜ÌÊQ£xäR°Ê-ÕLÃÌ>˜ViÊ*ʈÃÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜Ê̅iÊÀ>LLˆÌÊVœÀ˜i>ʓœ`iÊ ܅ˆiÊ “œ`Տ>̈˜}Ê Ê v՘V̈œ˜Ê Q£x£R°Ê -ÕLÃÌ>˜ViÊ *‡Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê ˜iÕÀœ˜iÃÊ >ÀiÊ «ÀiÃi˜ÌÊ œ˜Ê “ˆVÀœÛiÃÃiÃÊ ÃÕ««Þˆ˜}Ê Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>Ã]Ê >˜`Ê £Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ >ÀiÊ «ÀiÃi˜ÌÊ œ˜ ̅iÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}Ê ÃÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}Ê̅iÊ뜘}iÊQ£xÓRÊ>˜`Ê̅iˆÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃ“Ê܈̅ÊÃiiV‡ ̈ÛiÊ £Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃ“]Ê>Ãʜ««œÃi`ÊÌœÊ ÓÊ>˜`Ê Î]ÊivviV̈ÛiÞʈ˜…ˆLˆÌÃÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ££äR°Ê-ÕV…Ê`>Ì>ÊÃÕ««œÀÌÊ̅iʜLÃiÀÛ>̈œ˜ÃʜvÊÃޓ“iÌÀˆV>Ê`iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê`ˆÃi>Ãi]Ê>˜`Ê̅iÊ>LÃi˜ViʜvÊ`ˆÃi>Ãiʈ˜Ê…i“ˆ«i}ˆVʏˆ“LðÊ/…iÊ>««ˆV>‡ ̈œ˜ÊœvÊ £Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ]ʜÀʜ̅iÀʓœ`Տ>̜ÀÃʜvÊ ÊvˆLÀiÊv՘V̈œ˜]Êi>ÀÞʈ˜ÊÀ…iՓ>‡ ̜ˆ`Ê`ˆÃi>Ãiʓ>ÞÊ̅iÀivœÀiÊ«ÀiÛi˜ÌÊ̅iʈ˜Ãˆ`ˆœÕÃÊ>`Û>˜ViʜvÊ,
ÊvÀœ“ʍœˆ˜ÌÊ̜ʍœˆ˜Ì°
Ê Û>Àˆ>˜ÌÊ œvÊ Ì…iÊ }À>˜Õœ“>Ê …>ÃÊ Lii˜Ê ÕÃi`Ê ÌœÊ ˆ˜ÛiÃ̈}>ÌiÊ V>˜˜>Lˆ˜œˆ`Ê ÀiVi«‡ ̜ÀÃ]ʘ>“iÞÊ̅iÊV>À>}ii˜>˜Ê뜘}iÊQ£xÎR°Ê/…iÊ>``ˆÌˆœ˜ÊœvÊV>À>}ii˜>˜ÊÀiÃՏÌÃʈ˜Ê>Ê ÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>Ê ˆ˜VÀi>ÃiÊ ˆ˜Ê ˆ˜`ÕVˆLiÊ "-Ê ­ˆ "-®Ê >˜`Ê 6 Ê “,
Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œÛiÀ Vœ˜ÌÀœÊ뜘}iÃ]Ê܈̅ÊÓ>Ê­H£ä¯®Êˆ˜VÀi>ÃiÃʈ˜Ê œÝ‡ÓÊ>˜`Ê/ ‡α ʓ,
]Ê܅iÀi>à «ÀœÌiˆ˜Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê >Ê vœÕÀÊ ˆÃÊ `À>“>̈V>ÞÊ ˆ˜VÀi>Ãi`°Ê œÕ˜ÌÃÊ œvÊ E ‡ÃÌ>ˆ˜i`Ê ÛiÃÃiÃÊ «iÀÊ vˆi`Ê >ÃœÊ “œÀiÊ Ì…>˜Ê `œÕLi`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ V>À>}ii˜>˜°

>˜˜>Lˆ˜œˆ`Ê>}œ˜ˆÃ“Ê­7 Êxx]ӣӇӮʈÃÊ>˜}ˆœÃÌ>̈V]Ê>˜`Ê̅iÊivviVÌʈÃʓˆ“ˆVŽi`ÊLÞ Ì…iÊ ­£®Ê ­>À>V…ˆ`œ˜Þ‡Ó‡V…œÀœi̅ޏ>“ˆ`i®Ê >˜`Ê ­Ó®Ê ­7‡ä£x®Ê >}œ˜ˆÃ“]Ê i>V… Liˆ˜}ÊÀiÛiÀÃi`ÊLÞÊ̅iÊÃiiV̈ÛiÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ-,£{£Ç£È‡
Ê>˜`Ê-,£{{xÓnÊQ£xÎR°Ê7 xx]ӣӇÓʈ˜…ˆLˆÌÃÊV>À>}ii˜>˜‡Ã̈“Տ>Ìi`ʈ˜`ÕVˆLiÊi˜âޓiÊÃޘ̅iÈÃ]ʈ°i°Êˆ "-Ê>˜`

œÝ‡Ó]Ê Ûˆ>Ê Ì…iÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ ‡κ ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ / Ê >˜`Ê 6 Ê Ãޘ̅iÃˆÃ°Ê i˜Vi] ̅iÃiÊ>}i˜ÌÃʓ>Þʅ>ÛiÊ>V̈œ˜Ãʈ˜Ê>``ˆÌˆœ˜Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÃÕ««ÀiÃȜ˜° ‡£‡i˜…>˜Vi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʈ˜…ˆLˆÌi`ÊLÞÊÃiiV̈ÛiÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀʈ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜Ê QnÈ]Ê £{ÓR°Ê /…ˆÃÊ ˆ˜ŽÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ Žˆ˜ˆ˜Ê ÃÞÃÌi“Ê >˜`Ê …>ÃÊ VÀi>Ìi`Ê ˆ˜ÌiÀiÃÌÊ >ÃÊ Ì…iÊ LÊ Vœ˜Ìi˜ÌʜvÊÀ>ÌÊ뜘}iÃʈÃÊÀi`ÕVi`ʈ˜ÊŽˆ˜ˆ˜œ}i˜Ê`ivˆVˆi˜VÞÊQ£x{R]Ê>˜`ÊÃÕ««ÀiÃÃi`ÊLÞÊ LÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê £Ê>˜`Ê ÓÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃ“°Ê/…iÊi˜…>˜Vi“i˜Ìʜvʇ£‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê̅iÊ뜘}iʈÃÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃi`ÊLÞÊ £ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃ“]Ê>˜`ʘœÌÊ ÓÊQnÈR°

-URINECHRONICGRANULOMATOUSAIRPOUCH /…iÊÀi՘`½ÃÊVœ“«iÌiÊ>`ÕÛ>˜ÌÉVÀœÌœ˜ÊœˆÊÀi>V̈œ˜Ê…>ÃÊ>ÊVœ“«œ˜i˜ÌÊ̅>Ìʈ˜`ÕViÃÊ>Ê «ÀœvœÕ˜`Ê>˜`Êi˜…>˜Vi`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÀi뜘Ãi°Ê
ÃÊ>ÊܜÀ`ʜvÊV>Ṏœ˜]Ê̅iʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊ Ì…iÊÀi՘`½ÃÊVœ“«iÌiÊ>`ÕÛ>˜ÌÊ܈̅œÕÌÊ̅iÊVÀœÌœ˜ÊœˆÊˆ˜`ÕViÃÊ>˜Ê>Û>ÃVՏ>ÀÊ}À>˜Õ‡ œ“>̜ÕÃÊ Ài>V̈œ˜Ê QÓÇ]Ê ™ÓR]Ê Ü…ˆV…Ê “i>˜ÃÊ Ì…>ÌÊ }À>˜Õœ“>Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ `œiÃÊ ˜œÌÊ ÀiµÕˆÀiÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVœ“«œ˜i˜ÌÊ̜Ê`iÛiœ«]Ê>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ«œˆ˜ÌÊ܅i˜ÊVœ˜Ãˆ`iÀˆ˜} ̅iÊ >V̈œ˜Ê œvÊ «œÌi˜Ìˆ>Ê >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >}i˜ÌÃ°Ê /…ÕÃ]Ê Ì…ˆÃÊ “œ`iÊ >ÃÃiÃÃiÃÊ Ì…iÊ >LˆˆÌÞÊ œvÊ >}i˜ÌÃÊ ÌœÊ “œ`Տ>ÌiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÆÊ …œÜiÛiÀ]Ê ˆ˜Ê ̅iÊ >LÃi˜ViÊ œvÊ >Ê Vœ˜‡ Vœ“ˆÌ>˜ÌÊ>ÌiÀ>̈œ˜Êˆ˜Ê}À>˜Õœ“>ʓ>ÃÃ]Ê>˜œÌ…iÀʓœ`iÊŜՏ`ÊLiÊÕÃi`Ê̜Ê`iÌiÀ“ˆ˜i ̅iÊ`ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê«œÌi˜Ìˆ>ÊœvÊ̅iÊÌÀi>̓i˜Ì° "ÕÀʏ>LœÀ>̜ÀÞÊ>˜`ʜ̅iÀÃʅ>ÛiÊṎˆÃi`Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀ «œÕV…Ê̜ÊܓiÊ`i}ÀiiÊ̜ʈ˜ÛiÃ̈}>ÌiÊ̅iÊ«…>À“>Vœœ}Þʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜‡



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

A

D

B

E

C

F &IGURE 4HE DEVELOPMENT OF THE MURINE CHRONIC GRANULOMATOUS TISSUE AIR POUCH VASCULATURE AS ASSESSEDBY#$IMMUNOHISTOLOGY;=  μ MSECTIONSCOUNTERSTAINEDWITH(%A AND B SHOWINTENSEANGIOGENESISBYDAYSANDDERIVEDFROMTHESUBCUTANEOUSSKELETALVASCU LATURE WHICHDEVELOPSINTOADENSETORTUOUSCAPILLARYBEDBYDAYSANDC D RESPECTIVELY  4HETISSUEDEPTHINCREASESATDAYSANDTHECAPILLARYDENSITYREDUCESINTOVESSELSFEEDINGTHE ANGIOGENICFRONTE "YWEEKSF THREEREGIONSARESEEN WITHTHEFIRSTPOSSESSINGLARGER VESSELS SOMEAPPEARINGVENULAR FOLLOWEDBYTWOREGIONSCORRESPONDINGTODAYSAND

iÈÃ]Ê>˜`Ê̅iʓi̅œ`œœ}ÞʈÃÊ`iÃVÀˆLi`ÊLÞÊ
>“ÊQ£xxR°Ê/…iʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õ‡ œ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…ʈÃʓœÀiÊVœ“«iÝÊ̅>˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>°Ê
ÌÊ`>ÞÃÊÎÊ>˜`Ê{] ̅iʅˆÃ̜œ}ÞʜvÊ̅iʓÕÀˆ˜iÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…ʈÃÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊ>Ê`i˜ÃiÞ «>VŽi`Ê VœiV̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊ ­>««ÀœÝˆ“>ÌiÞÊ ÎäqÈäÊ ViÃÊ Ì…ˆVŽ®Ê «Ài‡ `œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ«œÞ“œÀ«…œ˜ÕVi>ÀʘiÕÌÀœ«…ˆÃÊ܈̅ÊܓiÊiۈ`i˜ViʜvÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ “>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ-Ì>ˆ˜ˆ˜}ÊvœÀÊ Î£ÊÀiÛi>ÃÊi>ÀÞÊV>«ˆ>ÀÞÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ ­ˆ}°Ê x>]Ê L®]Ê `iÀˆÛi`Ê vÀœ“Ê ̅iÊ iÃÌ>LˆÃ…i`Ê Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ÃÕ««Þˆ˜}Ê Ì…iÊ ÃÕLVÕÌ>˜iœÕà ÎiiÌ>Ê“ÕÃVi°Ê ÞÊ`>ÞÃÊxÊ>˜`ÊÈ]Ê̅ˆÃÊ`iÛiœ«Ãʈ˜ÌœÊ>Ê`i˜ÃiÊ̜ÀÌ՜ÕÃÊV>«ˆ>ÀÞÊLi`Ê ­ˆ}°ÊxV]Ê`®Ê>˜`ÊLÞÊÇÊ`>ÞÃÊ«œÃÌʈ˜`ÕV̈œ˜Ê̅iÊ̈ÃÃÕiÊ`i«Ì…Ê…>Ãʈ˜VÀi>Ãi`Ê̜Ê>««ÀœÝˆ‡ “>ÌiÞÊ £xäqÓääÊ ViÃ°Ê >ÞiÀi`Ê Û>Àˆ>̈œ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ViÕ>ÀˆÌÞÊ V>˜Ê LiÊ `ˆÃViÀ˜i`Ê ÜˆÌ…Ê Ì…>ÌÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊÎiiÌ>Ê“ÕÃViÊLiˆ˜}ʏiÃÃÊ`i˜ÃiÞÊ«>VŽi`Ê̅>˜Ê̅iÊÀiÃÌʜvÊ Ì…iÊ̈ÃÃÕi°Ê/…ˆÃÊVœ˜ÃˆÃÌÃʜvÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>ˆ}˜i`Ê>˜`Êi“Li``i`ʈ˜Ê>Ê ˜iÌܜÀŽÊœvÊVœ>}i˜ÊvˆLÀiÃÊ­>ÃÊ`iÌiÀ“ˆ˜i`ÊLÞÊÛ>˜Êˆiܘ¼ÃÊÃÌ>ˆ˜]ʘœÌÊŜܘ®°Ê/…iÊ V>«ˆ>ÀÞÊ `i˜ÃˆÌÞÊ œvÊ Ì…ˆÃÊ >Ài>Ê ˆÃÊ iÃÃÊ Ì…>˜Ê ̅>ÌÊ œvÊ `>ÞÊ ÎÊ ­ˆ}°Ê xi®°Ê /…iÊ ÃiVœ˜`Ê >Ài>



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

iÝÌi˜`ˆ˜}Ê̜Ê̅iÊ«œÕV…ÊV>ۈÌÞʈÃÊȓˆ>Àʈ˜ÊVœ“«œÃˆÌˆœ˜Ê̜Ê̅iÊ`>ÞÊÎʏˆ˜ˆ˜}]Ê܈̅Ê> vÀœ˜ÌʜvÊV>«ˆ>ÀÞÊ`iÛiœ«“i˜Ì°
ÌÊÓÊÜiiŽÃÊ>vÌiÀʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜]Ê̅ÀiiÊÀi}ˆœ˜ÃÊ>ÀiÊÃii˜°Ê/…iÊvˆÀÃÌÊVœ˜ÃˆÃ̈˜}ʜvÊ>ʏ>À}iÀ ˜Õ“LiÀÊ œvÊ vˆLÀœL>ÃÌÃÊ i“Li``i`Ê ˆ˜Ê >Ê `i˜ÃiÞÊ «>VŽi`Ê iÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ “>ÌÀˆÝ]Ê >œ˜}Ê ÜˆÌ…Ê“>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`ʏޓ«…œVÞÌiðÊ/…iÊ`ˆ>“iÌiÀÃʜvÊ̅iÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅ˆÃÊÀi}ˆœ˜Ê>Ài ˜œÌˆVi>LÞʏ>À}iÀ]ÊܓiÊ>««i>Àˆ˜}ÊÛi˜Õ>À°Ê/…iÊÌܜÊÀi}ˆœ˜ÃÊÛi˜ÌÀ>Ê̜Ê̅ˆÃÊ>ÀiÊiÃÃi˜‡ ̈>ÞÊȓˆ>ÀÊ̜Ê`>ÞÊÇÊ>˜`Ê`>ÞÊÎ]ÊÀiëiV̈ÛiÞ°ÊÀœ“Ê`>ÞÃÊ£{Ê̜ÊÓn]Ê>ÊvÕÀ̅iÀÊÀi}ˆœ˜ `iÛiœ«i`Ê ÜˆÌ…Ê >˜Ê >Ài>Ê œvÊ >À}iÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ ÃÕÀÀœÕ˜`i`Ê LÞÊ >Ê “>ÌÕÀiÊ vˆLÀœÌˆVÊ iÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]ÊV…>À>VÌiÀˆÃ̈VʜvʘiÜʜÀÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ̅>ÌÊ`iÛiœ«ÃÊ`ÕÀ‡ ˆ˜}Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}°Ê/…iÊV>«ˆ>ÀÞÊvÀœ˜ÌÊÀi“>ˆ˜ÃÊ«ÀiÃi˜ÌÊ̅ÀœÕ}…œÕÌ]Ê>œ˜}Ê܈̅Ê̅i iÝÌi˜`i`ÊÛiÃÃiÃÊÃÕ««Þˆ˜}ʈÌÊ­ˆ}°Êxv®° ÌÊ V>˜Ê LiÊ Ãii˜Ê ̅>ÌÊ >ÃÃiÃȘ}Ê Ì…ˆÃÊ …Þ«iÀ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ Ài뜘ÃiÊ ˆÃÊ `ˆvvˆVÕÌ°Ê /…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊvÀœ˜ÌÊVœÕ`ÊLiÊ>ÃÃiÃÃi`Ê>ÃÊ>ʼ…œÌëœÌ½]ÊLÕÌÊ̅ˆÃÊܜՏ`ʈ}˜œÀiÊ̅iÊÀi“>ˆ˜‡ `iÀʜvÊ̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈ˜Ê̅iÊ`ii«iÀ]Ê>Ãʜ««œÃi`Ê̜ÊÃÕ«iÀvˆVˆ>]ʏ>ÞiÀð ˜Ê>``ˆÌˆœ˜]Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊ`iÛiœ«ÊvÀœ“Ê>˜Ê>ÀV>`iʜvʓ>ÌÕÀiÊÃÕLVÕÌ>˜i‡ œÕÃÊÛiÃÃiÃ°Êˆ}ÕÀiÊ£>ÊŜÜÃÊ>Ê{‡`>ÞÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…°Ê6iÃÃiÃÊ>ÀiÊVi>ÀÞ Ãii˜Ê܈̅Ê>˜Ê>Ài>ʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜Ìʜ˜ÊiˆÌ…iÀÊÈ`i° ˆ}ÕÀiÊ£`]ÊŜÜÃÊ>Êȇ`>ÞÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…ÆÊ̅iÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>Ài>ʈÃʘœÜÊ Üˆ`iÀÊ>˜`Ê`>ÀŽiÀʈ˜Ê>««i>À>˜Vi°Ê/…iÊvÀœ˜ÌÃʓiÀ}iÊ̜ÊLÞÊ`>ÞÊ£{° >ÃÌÊViÃÊ>ÀiÊvÀiµÕi˜ÌÞÊÃii˜Êˆ˜Ê̅ˆÃʓœ`i°Ê˜`ii`]ʓ>ÃÌÊViÃÊ>ÀiʜvÌi˜ÊvœÕ˜`ʈ˜Ê «ÀœÝˆ“ˆÌÞÊ̜ÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊ>˜`ÊÀii>Ãiʏ>À}iʵÕ>˜ÌˆÌˆiÃʜvʅi«>Àˆ˜]Ê܅ˆV…ʈÃÊ«Àœ‡>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ ˆ˜Ê }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ QÓÈR°Ê /…ÕÃ]Ê «ÀœÌ>“ˆ˜iÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃiÃÊ }À>˜Õœ“>̜Õà ̈ÃÃÕiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£xÈRÊ>˜`]Êȓˆ>ÀÞ]ÊÃÕÀ>“ˆ˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃiÃÊ̅iÊivviVÌÃʜvʅi«>Àˆ˜‡ Lˆ˜`ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃʈ˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ÊQ£Î{]Ê£xÇR°
˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>˜`Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÀi뜘ÈÛi˜iÃÃʈ˜Ê̅ˆÃʓœ`iÊ…>ÃÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi` ­/>L°Êή°Ê˜VÀi>Ș}ʜÀ>Ê`œÃiÃʜvÊœ˜œ«>Àˆ˜Êˆ˜VÀi>ÃiÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝÊ܅ˆÃÌÊ̅iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ`ÀÕ}ÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜Êœ˜œ«>Àˆ˜ÉVœÀ̈ܘiʈÃÊÃÕ««ÀiÃÈÛi°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]Ê̅iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`ÊÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀ̈ܘiÊ­/ ®ÊˆÃÊivviV̈ÛiÊ܅i˜Ê}ˆÛi˜Ê>œ˜i]ÊVœ“Lˆ‡ ˜>̈œ˜Ê܈̅Êœ˜œ«>Àˆ˜ÊˆÃÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃˆ˜}ÊˆÌ°Ê >˜ÞʜvÊ̅iÊv>V̜ÀÃÊ̅>Ìʓ>ÞÊLiʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊ>ÀiÊV…>À>VÌiÀˆÃi`°Ê/…i “ÕÀˆ˜iÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…Ê…>ÃÊLii˜Êˆ˜ÛiÃ̈}>Ìi`ÊvœÀÊÃiÛiÀ>ÊœvÊ̅iÃiÊv>V̜ÀÃÊ Q£xnR°Ê ““Õ˜œ‡œV>ˆÃ>̈œ˜Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ …>ÛiÊ ÀiÛi>i`Ê Ì…>ÌÊ ViÀÌ>ˆ˜Ê “>VÀœ«…>}iÃ]Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ>]ÊiÝ«ÀiÃÃÊ/‡β ]Ê* ]Ê/ ‡α ]ʇ£α Ê>˜`ʇ£β Ê>ÃÊܜՏ`ÊLiÊiÝ«iVÌi`°Ê/…i «Àœ«œÀ̈œ˜Êœvʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊVœ˜Ìi˜ÌÃʈ˜VÀi>ÃiÃÊ܈̅Ê̈ÃÃÕiʓ>ÌÕÀˆÌÞ]ÊiÝVi«Ì vœÀÊ* ]Ê>˜`Ê>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>Ài>ÃʜvÊvˆLÀœÃˆÃ°Ê‡ÓÊ>˜`Ê/‡β >ÀiÊ«ÀiÃi˜Ì]Ê LœÕ˜`Ê̜ÊiÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]Ê܈̅ʇÓÊLiVœ“ˆ˜}Ê>ÃÜVˆ>Ìi`ÊÜˆÌ…Ê ÃÊ>˜`ÊL>Ãi‡ “i˜Ìʓi“LÀ>˜i]Ê܅iÀi>ÃÊ/‡β ˆÃʈ˜Ìi˜Ãiʈ˜ÊvˆLÀœ}i˜ˆVÊ>Ài>ÃÊ>˜`ÊܓiÊvˆLÀœL>ÃÌà >vÌiÀÊ £{Ê `>ÞÃ°Ê ÃÊ ÃÌ>ˆ˜Ê …iÌiÀœ}i˜iœÕÏÞÊ vœÀÊ °Ê /…iÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ >ˆÀÊ «œÕV… ̅ÕÃÊiÝ«ÀiÃÃiÃʓ>˜ÞÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ]ʏœV>ˆÃi`Ê̜ÊViÃÊ>˜`ʓ>ÌÀˆÝʈ˜ÊÃÕV…Ê>ÊÜ>Þ >ÃÊ̜ÊVœœÀ`ˆ˜>ÌiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Êܜ՘`ʅi>ˆ˜}°ÊÌʈÃʈ˜ÌiÀiÃ̈˜}Ê̜ʘœÌiÊ̅iʅi̇ iÀœ}i˜iœÕÃÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊv>V̜ÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê“>VÀœ«…>}iÃ]Ê Ã]ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`ÊÃÌÀœ“>] ˆ˜`ˆV>̈˜}ÊvœVÕÃi`ʏœV>ÊVœ˜ÌÀœ°



› › › › › › › ›

POVEHICLE 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN 5HEPARIN

4(#TETRAHYDROCORTISONE

$RYMASS MG

!NGIOGENIC

› ›

›

›

›

›

›

›



$YEMG › › ›

›

›

›

›

›



6)μ GMG

$RYMASS MG

POVEHICLE › #ORTISONEMGKG › 4(#MGKG ›

(EPARIN5 › (EPARINANDCORTISONE › (EPARINAND4(# ›

!NGIOSTATIC

6)μ GMG

› › › › ›

›

› › › ›

›

›

$YE MG

4ABLE 4HEDEVELOPMENTOFGRANULATIONTISSUE VASCULARCONTENTMGDYE AND6)μ GMGINMICETREATEDWITHANGIOGENICORANGIO STATICSTIMULI  NPERGROUP

P 

P  P -ANN 7HITNEY5TESTCOMPAREDTOVEHICLECONTROL

-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

œÝ‡ÓÊ ˆÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ˜i܏ÞÊ vœÀ“i`Ê i˜`œÌ…iˆÕ“Ê œvÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ >ˆÀÊ «œÕV…iÃÊ Q£x™]Ê £ÈäRÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜Ê “>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê ˆ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê vˆLÀœL>ÃÌÃ]Ê ÜˆÌ… * ÓÊLiˆ˜}Ê̅iʓ>œÀÊ>À>V…ˆ`œ˜ˆVÊ>Vˆ`ʓiÌ>LœˆÌiÊ>ÃÃ>Þi`°ÊœÜiÛiÀ]Ê œÝ‡Óʏ>Li‡ ˆ˜}ʈÃÊÀiÃÌÀˆVÌi`Ê̜Ê̅iÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊÛi˜Õ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“]Ê>˜`ʈÃʜ˜ÞʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê ̅iʘiœÛ>ÃVՏ>ÀÊV>«ˆ>ÀˆiÃÊvÀœ“Ê`>ÞÊ£{ÊQ£x™R°ÊÌÃÊi˜âޓiÊ>V̈ۈÌÞʈ˜VÀi>ÃiÃʜÛiÀÊ£{ `>ÞÃ]Ê>˜`ʈÃʓ>ÌV…i`ÊLÞÊ«ÀœÌiˆ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊQ£È£R°Ê -
 ÃÊ>˜`ÊVœÝˆLÃʅ>ÛiÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞÊ œvÊivviVÌÃʜ˜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…ÊQ£ÈÓ]Ê£ÈÎR°Ê
ëˆÀˆ˜Ê>Ì `œÃiÃÊ̅>Ìʈ˜…ˆLˆÌi`Ê œÝÊi˜âޓiÊ>V̈ۈÌÞʜ˜Þʅ>`Ê>ÊÓ>ÊivviVÌʜ˜Ê̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«‡ “i˜ÌÊ>ÌÊ`>ÞÊ£{]Ê>˜`ÊÜ>Ãʈ˜ivviV̈ÛiÊ>ÌÊ>ÌiÀˆ˜}ÊV>À“ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝ°Ê ˆ“iÃՏˆ`i]Ê œ˜Ê̅iʜ̅iÀʅ>˜`]ʈ˜VÀi>Ãi`Ê}À>˜Õœ“>ʓ>ÃÃÊ>ÌÊ`>ÞÊ£{]Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ>ÌÊ`>ÞÊÇ] ܅ˆiÊÃ̈“Տ>̈˜}Ê œÝÊ>V̈ۈÌÞÊ>ÌÊ`>ÞÃÊxÊ>˜`ÊÓ£]Ê܈̅œÕÌÊivviVÌÊ>Ìʜ̅iÀÊ̈“iÊ«œˆ˜Ìð -ΙnÊ­£äʓ}Ɏ}ÊÌ܈ViÊ`>ˆÞ®ÊÌi˜`i`Ê̜ÊÀi`ÕViÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“i]Ê>˜`ʅ>`ʘœ ivviVÌʜ˜Ê̅iʜ̅iÀÊ«>À>“iÌiÀÃÊ>ÌÊ`>ÞÊÇ°Ê/…iÃiÊivviVÌÃÊ>ÀiÊ܈̅œÕÌÊ>˜ÞÊV…>˜}iÃʈ˜

œÝ‡ÓÊ>V̈ۈÌÞ]Ê>˜`ʈÌÊŜՏ`ÊLiʘœÌi`Ê̅>ÌÊ̅iÊ œÝÊi˜âޓiÊ>ÃÃ>ÞÊÀi«œÀÌi`ʅiÀiʈà >˜ÊˆÃœ>Ìi`Êi˜âޓiÊ>ÃÃ>ÞÊ̅>ÌÊÀiviVÌÃÊi˜âޓiÊVœ˜Ìi˜ÌÉ>V̈ۈÌÞ]Ê>˜`ʘœÌÊ̅iÊ`i}ÀiiʜvÊ i˜âޓiʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊLÞÊ̅iÊÃÞÃÌi“ˆVÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ -
 ʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ­iÝVi«Ì «œÃÈLÞÊ̅>ÌÊ܈̅Ê>ëˆÀˆ˜]Ê܅ˆV…ÊVœÛ>i˜ÌÞÊLˆ˜`ÃÊ̅iÊ>V̈ÛiÊÈÌi®°Ê/…ˆÃʈÃÊLiV>ÕÃi -
 Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ˆÃÊ ÀiÛiÀÈLiÊ >˜`Ê `ˆÃÜVˆ>̈œ˜Ê ܜՏ`Ê œVVÕÀÊ `ÕÀˆ˜}Ê i˜âޓiÊ iÝÌÀ>V‡ ̈œ˜°Ê/…iÃiÊ`>Ì>Ê>ÀiÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ܈̅Ê>ÊÀœiÊvœÀÊ œÝ‡£ÊLivœÀiÊ`>ÞÊ£{ÊQ£È£R°ÊœÜiÛiÀ] >˜œÌ…iÀÊÀi«œÀÌÊvœÕ˜`Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊLœÌ…ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝÊ>˜`Ê}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕi `iÛiœ«“i˜ÌÊÜˆÌ…Ê -ΙnÊ܅i˜Ê`œÃi`ʜ˜ViÊ`>ˆÞÊ>ÌÊ£äʓ}Ɏ}ÊQ£È{R]Ê>˜`Ê`ˆ«i«Ìˆ`ޏ «i«Ìˆ`>ÃiÊ­ **®]Ê>Ê`Õ>Êˆ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê܈̅Ê>Ê œÝ‡ÓÉ œÝ‡£Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÞÊÀ>̈œÊœvʐÊä°ää£{Ê Q£ÈxR]ʅ>`Ê̅iÊÃ>“iÊ>V̈œ˜°Ê œÌ…ÊÀi`ÕVi`Êi˜`œ}i˜œÕÃÊ}À>˜Õœ“>Ê* Ó Vœ˜Ìi˜ÌÊLÞ Hx䯰 /…iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ œÝ‡£Ê >ÌÊ Ì…iÊ Ìˆ“iÊ Ì…iÃiÊ >ÃÃ>ÞÃÊ >ÀiÊ «iÀvœÀ“i`]Ê `>ÞÃÊ ÈÉÇ] ܜՏ`ÊLiÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ܈̅Ê̅iÊ`>Ì>Ê«ÀiÃi˜Ìi`ʈ˜Ê/>LiÊÓÊQ™äR]Ê܅iÀiÊ̅iÊ`Õ>É œÝ‡£ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ ˆ˜`œ“i̅>Vˆ˜]Ê ˆLÕ«Àœvi˜Ê >˜`Ê «ˆÀœÝˆV>“Ê ­ -®Ê >Ê i˜…>˜ViÊ Ì…iÊ V>À“ˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝ°Ê
Ì…œÕ}…Ê̅iÞÊ>ÊÀi`ÕVi`Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“i]Ê̅iÞÊ>Ê>ÃœÊÌi˜`i`Ê ÌœÊ ˆ˜VÀi>ÃiÊ }À>˜Õœ“>Ê “>ÃÃÊ LÞÊ €Ê£x¯°Ê ÌÊ Ã…œÕ`Ê LiÊ ˜œÌi`Ê Ì…>ÌÊ * Ó]Ê >ÃÊ ÜiÊ >à Liˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊQ£ÈÈR]ʈÃʈ““Õ˜œÃÕ««ÀiÃÈÛiÊ>˜`ʈ˜ÛœÛi`ʈ˜ÊœÌ…iÀÊ>ëiVÌÃʜvÊ̅iÊ ˆ““Õ˜iÊÀi뜘ÃiÊÃÕV…Ê>ÃÊ/ÊViÊV>ÃÃÊÃ܈ÌV…ˆ˜}ÊQ£ÈÇR°Ê œÝ‡£Ê>˜`Ê œÝ‡Óʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê ˆ˜ÊVœœÀiVÌ>ÊÌՓœÕÀÃʅ>ÛiÊȓˆ>ÀÊivviVÌÃ]ʈ°i°Ê œÝ‡£É`Õ>Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ­i°}°Ê`ˆVœvi˜>V®Ê ˆ˜…ˆLˆÌÊ œœ˜‡ÓÈÊV>À“ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝÊ>˜`ÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅]Ê܅iÀi>Ã

œÝ‡Óʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊˆÃʈ˜ivviV̈Ûi]ʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê̅iÊÕÃiʜvÊ 1]Ê>˜œÌ…iÀÊ«ÀœÌœÌÞ«iÊVœÝˆLÊ Q™n]Ê£Ènq£ÇäR°Ê*>ÀÌʜvÊ̅iÊ«ÀœLi“ÊVœÕ`ÊLiÊ>˜ÃÜiÀi`ÊLÞÊ̅iÊ`Õ>Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊLœÌ…Ê

œÝ‡ÓÊ >˜`Ê x‡ˆ«œÝÞ}i˜>ÃiÊ ­x"®°Ê i1 ™]Ê >Ê `Õ>Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ Q£Ç£R]Ê Ü>ÃÊ Ã…œÜ˜Ê ÌœÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ LœÌ…Ê }À>˜Õœ“>Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ >˜`Ê V>À“ˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜`iÝÊ Q£ÇÓR]Ê LÕÌÊ ˆ˜ ̅ˆÃÊÌÀˆ>Ê«ÀœÃÌ>˜œˆ`ÊÃޘ̅iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊÜ>ÃʘœÌÊ>ÃÃiÃÃi`]Ê>Ì…œÕ}…ÊLœÌ…Ê* Ó >˜` Ì {Ê ÜiÀiÊ ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ âޓœÃ>˜Ê >ˆÀÊ «œÕV…Ê >œ˜}Ê ÜˆÌ…Ê / ‡α °Ê œÜiÛiÀ]Ê x"Ê ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê܈̅Ê<ˆiÕ̜˜Ê…>ÃÊ>ʓœ`iÀ>ÌiÊLÕÌʘœÌÊÃÌ>̈Ã̈V>ÞÊÈ}˜ˆvˆV>˜Ìʈ˜…ˆLˆÌœÀÞÊ ivviVÌʜ˜ÊV>À“ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝÊQ£ÇÎR]ÊÜʈÌʓ>ÞÊLiÊ̅>Ìʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊLœÌ…Êi˜âޓià ȓՏÌ>˜iœÕÏÞʈÃÊÀiµÕˆÀi`°



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

/…iÀiÊ >ÀiÊ >Ê Û>ÀˆiÌÞÊ œvÊ œÌ…iÀÊ v>V̜ÀÃÊ Ž˜œÜ˜Ê ÌœÊ LiÊ >vviVÌi`Ê `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊ LÞÊ Ì…i ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃʜvÊ -
 ÃÊÜˆÌ…Ê œÝ]ʘœÌʏi>ÃÌÊ̅iÊÀi܏ۈ˜ÃÊ>˜`Ê>ëˆÀˆ˜‡ÌÀˆ}}iÀi`ʏˆ«œÝ‡ ˆ˜ÃÊ Q£Ç{R°Ê
ëˆÀˆ˜‡ÌÀˆ}}iÀi`‡£x,‡ˆ«œÝˆ˜Ê
{Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ 6 ‡ˆ˜`ÕVi`Ê V>À“ˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>ÀˆÌÞʈ˜`iÝÊLÞʀÊxä¯ÊQ£ÇxR° /…iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊ«ÀœÃÌ>˜œˆ`ÃÊLÞÊ̅iʈ˜`ÕVi`Ê œÝ‡ÓʈÃÊ`i«i˜`i˜Ìʜ˜Ê̅iÊ>Û>ˆ‡ >LˆˆÌÞÊ œvÊ ÃÕLÃÌÀ>Ìi°Ê *…œÃ«…œˆ«>ÃiÊ
ÓÊ ­*
Ó®Ê Àii>ÃiÃÊ LœÌ…Ê >À>V…ˆ`œ˜ˆVÊ >Vˆ`Ê >˜` Þ܇*
]Ê̅iÊ«ÀiVÕÀÜÀÊ̜Ê*
°Ê/…iÊ*
ʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ,œ‡Ó{‡{ÇÎÈÊÀi`ÕViÃÊ«œÕV…ÊV>À‡ “ˆ˜iÊ6ÊQ£ÇÎR°Ê/…iÊ£{‡Ž >Ê*
Ó ˆÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊx"Ê«>̅Ü>Þ]Ê>˜`Ênx‡Ž >Ê *
Ó ÜˆÌ…Ê «ÀœÃÌ>˜œˆ`Ê vœÀ“>̈œ˜°Ê - ÓäÎÎ{Ç]Ê >˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ œvÊ £{‡Ž >Ê *
Ó Q£ÇÎR] ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì { >˜`Ê *
Ê Ãޘ̅iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ >˜`Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ Û>Ç VՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊ܅ˆiʏi>ۈ˜}Ê̅iÊ}À>˜Õœ“>Ê`iÛiœ«“i˜Ìʈ˜Ì>V̰ʘÊ̅ˆÃÊÀi«œÀÌ]Ê* Ó Ü>ÃÊLiœÜÊ̅iÊ`iÌiV̈œ˜Êˆ“ˆÌÊLÕÌÊ̅iÊ>ÌiÀ˜>̈ÛiÊ œÝÊ«Àœ`ÕVÌ]Ê̅iÊÀi܏ۈ˜}Ê* Ó]Ê Ü>ÃÊ iÝ«ÀiÃÃi`]Ê >˜`Ê ˜œÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ - ÓäÎÎ{Ç]Ê `i“œ˜ÃÌÀ>̈˜}Ê Ì…iÊ ÃiiV̈ۈÌÞÊ œvÊ >V̈œ˜Ê>}>ˆ˜ÃÌÊ̅iÊ£{‡Ž >Ê«ÀœÌiˆ˜°ÊÌÊ̅ÕÃÊ>««i>ÀÃÊ̅>ÌÊ*
Ê`iÀˆÛi`ÊvÀœ“Ê£{‡Ž >° *
Ó ˆÃÊ >˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «Àœ`ÕVÌÊ œvÊ Ì…iÊ «…œÃ«…œˆ«>ÃiÉ>À>V…ˆ`œ˜ˆVÊ >Vˆ` V>ÃV>`iʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð ‡κ ʈÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʈ˜`ÕVˆLiÊi˜âޓiÃÊ>˜` ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “œiVՏiÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê œÝ‡Ó]Ê ˆ "-]Ê / ‡α ]Ê >˜`Ê ‡£°Ê /…iÊ ˆ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜Êœvʈ˜`ÕVˆLiÊi˜âޓiʈ˜`ÕV̈œ˜ÊÜˆÌ…Ê / ]Ê>˜Êˆ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ*-‡ˆ˜`ÕVi`Ê ‡κ Ê >V̈Û>̈œ˜]Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ `iÛiœ«“i˜Ì]Ê V>À“ˆ˜iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜`iÝ] * Ó]ʇ£Ê>˜`Ê/ ‡α ÊÃޘ̅iÈÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ œÝ‡Óʓ,
ÊiÝ«ÀiÃȜ˜°Ê«ÎnÊ
*Ê ˆÃÊ>ÃœÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜Ìʎˆ˜>Ãiʈ˜Ê̅iʓiÃÃi˜}iÀÊ«>̅Ü>ÞÊvœÀÊVÞ̜Žˆ˜iÃ]ʈ˜VÕ`ˆ˜}ʇÈÊ Q£ÇÈR]Ê œÝ‡ÓÊQ£ÇÇR]Ê/ ‡α >˜`ʇ£ÊQ£ÇnR°Ê- ÓÓääÓxʈ˜…ˆLˆÌÃÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈Ç ÃÕiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ʈÕÃÌÀ>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊV>À“ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝ]Ê>˜`ÊۈÃÕ>ˆÃi`ÊLÞÊVi`>À ܜœ`Ê œˆÊ Vi>Ài`Ê «œÕV…iÃÊ Q£ÇnR°Ê /…ˆÃÊ >}i˜ÌÊ ˆÃÊ >ÃœÊ >˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ ˆ˜Ê ̅iÊ “ÕÀˆ˜iÊ


]ʈÕÃÌÀ>̈˜}Ê̅>ÌÊ̅iʏ>VŽÊœvÊ}À>˜Õœ“>Ê`iÛiœ«“i˜ÌʈÃʘœÌÊ>ʘi}>̈ÛiÊ«Ài`ˆV̜À œvÊ`ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê>V̈ۈÌÞÊ­ÃiiÊ>LœÛi®° "̅iÀÊ œÜÊ “œiVՏ>ÀÊ Üiˆ}…ÌÊ `ÀÕ}Ã]Ê iëiVˆ>ÞÊ >˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ >}i˜ÌÃ]Ê “œ`Տ>Ìi ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >Ì…œÕ}…Ê ܅i̅iÀÊ Ì…ˆÃÊ ˆÃÊ >Ê «Àˆ“>ÀÞÊ >V̈œ˜]Ê œÀÊ ÃÕLÃi‡ µÕi˜ÌÊ ÌœÊ ˆ““Õ˜œ“œ`Տ>̜ÀÞÊ >V̈œ˜Ã]Ê Ài“>ˆ˜ÃÊ `iL>Ìi>Li°Ê œ`Ê Ã>ÌÃÊ >˜`Ê “i̅œ‡ ÌÀiÝ>ÌiÊÜiÀiÊ>“œ˜}Ê̅iÊvˆÀÃÌÊ̅>ÌÊÜiÀiÊÃÕëiVÌi`Ê̜ʅ>ÛiÊ̅ˆÃÊ«Àœ«iÀÌÞ°Ê >ÀÞÊܜÀŽÊ ŜÜi`Ê̅>ÌÊLœÌ…Ê>ÕÀ>˜œvˆ˜Ê>˜`Ê>ÕÀœÌ…ˆœ“>>Ìiʈ˜…ˆLˆÌi`ÊVœÌ̜˜Ê«iiÌÊ}À>˜Õœ“> >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ­-ii`Ê *]Ê >vœÀ`Ê ]Ê ,ˆÃˆ˜}Ê /]Ê £™nÈ]Ê Õ˜«ÕLˆÃ…i`Ê `>Ì>®]Ê >˜`Ê >ÕÀœ‡ ̅ˆœ“>>ÌiÊ ivviV̈ÛiÞÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ “ÕÀˆ˜iÊ V…Àœ˜ˆVÊ }À>˜Õœ“>̜Õà >ˆÀÊ«œÕV…ÊQ™äR°Ê …œÀœµÕˆ˜i]ʓi̅œÌÀiÝ>ÌiÊ>˜` D‡«i˜ˆVˆ>“ˆ˜iÊ>ÃœÊˆ˜…ˆLˆÌʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ­/>L°ÊÓ®°Ê/…iʜ˜ÞÊVœ““œ˜Ê`i˜œ“ˆ˜>̜ÀʜvÊ̅ˆÃÊ܈`iÊÀ>˜}iʜvÊ «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê>}i˜ÌÃÊ܈̅Ê̅iÊVœÀÀi뜘`ˆ˜}Þʏ>À}iʘՓLiÀʜvʓœiVՏ>ÀÊÌ>À}iÌà VœÕ`ÊLiÊ̅iÊ>LˆˆÌÞÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÕÌ]ʈ˜ÊÀi>ˆÌÞ]Ê̅iʈ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊ̅iÃiÊ`ÀÕ}ÃÊVœÕ`ÊLiÊ`œÜ˜ÃÌÀi>“ÊœvÊ̅iˆÀʈ““Õ˜œ“œ`Տ>‡ ̜ÀÞÊ>V̈œ˜Ã° 6 Êvi>ÌÕÀiÃÊÃÌÀœ˜}Þʈ˜Ê̅ˆÃʓœ`i]Ê>Ãʈ˜ÊœÌ…iÀÃ]ʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Q£Ç™R°ÊÌʈÃÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Ê̅iÊvˆÀÃÌÊ`>ÞÃʜvÊ̅iÊÀi>V̈œ˜]ÊÕ«Ê̜Ê`>ÞÊÎ]ÊÀi`ÕVˆ˜}Ê̅iÀi>vÌiÀ°Ê



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

&IGURE 4HEINHIBITIONOFMURINECHRONICGRANULOMATOUSTISSUEANGIOGENESISBYTREATMENTWITHANTI 6%'&;=4HE DAYAIRPOUCHESWERECLEAREDWITHCEDARWOODOILTOREVEALCARMINEVAS CULARCASTS-ICEWERETREATEDIPTWICEWITH0"3A )G'CONTROLB ORANTI 6%'&C 4HESE DATA WERE CONFIRMED BY IMMUNOHISTOLOGY WITH #$ AND CARMINE ASSAY 0"3 › )G'›ANTI 6%'&› μ GCARMINEMGDRYMASS P N 2EPRODUCED BYKINDPERMISSIONFROM*OHN7ILEY3ONS,TD



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

/…iÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ>˜Ìˆ‡6 ʈ˜ÌœÊ̅iÊ>ˆÀÊ«œÕV…ÊÃÕLÃÌ>˜Ìˆ>ÞÊÀi`ÕViÃÊ̅iÊV>À‡ “ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝÊQ£Ç™R]Ê>˜`Ê Î£‡ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi°Ê i`>ÀÊܜœ`ʜˆÊVi>Ài` Û>ÃVՏ>ÀÊV>ÃÌÃʜvÊ`>ÞÊÇÊ«œÕV…iÃÊ`i“œ˜ÃÌÀ>ÌiÃÊ̅ˆÃÊivviVÌÊ­ˆ}°ÊÈ®°Ê/…iÊ«>˜‡6 ,Ê ÀiVi«ÌœÀÊ Žˆ˜>ÃiÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ */ÇnÇÉ<ÓÓÓxn{Ê ­Û>Ì>ˆ˜ˆL®Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊÕ«Ê̜Ê`>ÞÊÇ]Ê܈̅Ê>ʏiÃÃÊ«Àœ«œÀ̈œ˜>ÌiÊÀi`ÕV̈œ˜Êˆ˜ÊV>À“ˆ˜iÊ`ÞiÊ Vœ˜Ìi˜ÌÊQ£näR°ÊvÊ̅iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝʈÃÊV>VՏ>Ìi`ʈ˜Ê̅ˆÃʈ˜ÃÌ>˜Vi]Ê>˜Êˆ˜VÀi>Ãiʈ˜ÊÛ>Ç VՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞʈÃÊiۈ`i˜Ì°Ê/…ˆÃÊVœÕ`ʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊ̅ˆÃʈ˜…ˆLˆÌœÀʅ>ÃÊ>``ˆÌˆœ˜>Ê>˜Ìˆ‡ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>V̈ۈÌްʘ`ii`]ÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊܜÀŽÊ…>ÃÊŜܘÊ̅ˆÃÊ`ÀÕ}Ê>ÃœÊˆ˜…ˆLˆÌà œÌ…iÀÊV>ÃÃÊʎˆ˜>ÃiÃʈ˜VÕ`ˆ˜}Ê* ÊÀiVi«ÌœÀÊβ ÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãi]ÊV‡ˆÌ]Ê>˜`ÊV‡“Ã]Ê Q£n£]Ê£nÓR° /…iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊÃiiV̈ÛiÊ6 ÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iÊvŽ‡ £Ê >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ Q£nÎR]Ê “>ÞÊ …>ÛiÊ «Àœ“ˆÃiÊ >ÃÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >}i˜ÌÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ` `ˆÃi>ÃiÊȘViÊ̅iÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀʏ>Ûi˜`ÕÃ̈˜‡
ʈ˜…ˆLˆÌÃÊ̅iÊ6 É‡Ó Ã̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ}À>˜Õœ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£Ç™R°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜]Ê̅iÊ/ˆiÊv>“ˆÞʜvÊÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>««i>ÀÊ̜ÊLiÊiÝ«ÀiÃÃi`ʜ˜Ê ÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê>˜`ʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ Ì…iˆÀÊ >V̈ۈÌÞÊ LÞÊ LœVŽˆ˜}Ê Žˆ˜>ÃiÊ >V̈ۈÌÞÊ “>ÞÊ ÀiÃՏÌÊ ˆ˜Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞÊ Q£n{]Ê £nxR°Ê "̅iÀÊ Žˆ˜>ÃiÃÊ “>ÞÊ >ÃœÊ LiÊ ˆ˜ÛœÛi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅Ü>ÞÊ vœÀÊ ÌÀ>˜Ã`ÕVˆ˜}Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ãˆ}˜>Ã°Ê ÌÊ …>ÃÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ̅>ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ «ÎnÊ Žˆ˜>ÃiÊ ÜˆÊ LœVŽÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ>ˆÀÊ«œÕV…Ê}À>˜Õœ“>ʓœ`iÊQ£ÇnR°Ê i>ÀÞ]ʓœÀiÊܜÀŽÊˆÃʘii`i` ̜Ê`ivˆ˜iÊ̅iÊ̅iÀ>«iṎVÊ«œÌi˜Ìˆ>ÊœvÊ>Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʎˆ˜>ÃiÃÊ>˜`Ê̅iˆÀʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê ˆ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð
˜œÌ…iÀÊ «ÕÌ>̈ÛiÊ Û>Ü>V̈ÛiÊ “i`ˆ>̜ÀÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê "]Ê ˆÃÊ «Àœ`ÕVi`Ê ˆ˜Ê }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ LÞÊ Ì…iÊ i˜`œÌ…iˆÕ“Ê >˜`Ê “>VÀœ«…>}iÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ˆ "-Ê Q£ÈäR°Ê 7iʅ>ÛiÊvœÕ˜`Ê̅>Ìʇ>À}ˆ˜ˆ˜i]Ê̅iÊ "Ê«ÀiVÕÀÜÀ]ÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊ nÎ¯Ê ­˜ rÊ£ä®Ê œ˜Ê œÀ>Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê Q£ÈäR°Ê *>ӈ˜Ê ˆÃÊ Ì…œÕ}…ÌÊ ÌœÊ Liʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ*ÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ}i>̈˜>ÃiÊ>˜`ÊVœ>}i˜>Ãi°Ê7iʅ>ÛiÊ Ã…œÜ˜Ê̅>ÌÊ̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ«>ӈ˜Ê܈̅ÊÌÀ>˜iÝ>“ˆVÊ>Vˆ`ʈÃÊivviV̈Ûiʈ˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆ˜} }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊQ£ä]Ê£nÈR]Ê>ÃÊ`œÊœÌ…iÀÊÃiÀˆ˜iÊ«ÀœÌiˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊÜÞLi>˜ÊÌÀޫȘʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ>˜`Ê" "xä{È° /…iÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…Ê…>ÃÊ̅ÕÃÊLii˜ÊÕÃi`Ê܈`iÞÊ̜Ê>ÃÃiÃÃÊ̅iʓœ`Տ>‡ ̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊ>ÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ`ÀÕ}ÃÊ܈̅Ê>ÊۈiÜÊ̜ʈ`i˜Ìˆvވ˜} “iV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊ>V̈œ˜]ʜÀÊVœ˜vˆÀ“ˆ˜}ʈ˜ÊۈۜÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʈ˜Ê̅iʈ˜v>“‡ “>̜ÀÞÊ œVÕÃ°Ê >ÌÕÀ>Ê «Àœ`ÕVÌÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê ÃÌÀÕVÌÕÀiÊ >V̈ۈÌÞÊ Ài>̈œ˜Ã…ˆ«Ã]Ê i°}°Ê ˆµÕœÀˆVi‡`iÀˆÛi`Ê v>ۜ˜œˆ`Ã]Ê ÌÀˆÌiÀ«i˜iÃ]Ê Ãޘ̅ïVÊ `iÀˆÛ>̈ÛiÃÊ œvÊ ÌiÌÀ>˜`ˆ˜iÃ]Ê >˜`Ê

…ˆ˜iÃiÊÀi“i`ˆiÃÊQ£nÇq£™äR]ʅ>ÛiÊ>ÃœÊLii˜ÊÌiÃÌi`°

-ODELSOFPOLYARTHRITIS /…iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvÊ`ˆÃi>Ãiʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊ 
ʜVVÕÀÃÊVœ˜Vœ“ˆÌ>˜ÌÞÊ܈̅Ê̅>ÌʜvÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊQ£™£]Ê£™ÓR°Ê/…iÊ`ˆvviÀi˜Viʈ˜Ê̅iʓi̅œ`ʜvÊ>ÃÃiÃÓi˜ÌÊV>˜ÊLiÊÃii˜Êˆ˜Ê̅iÃi ÃÌÕ`ˆiÃÊ܅i˜ÊÕȘ}ÊÛ7‡ÃÌ>ˆ˜i`Ê«>Ìi˜ÌÊÛiÃÃiÃÊ>ÃÊ̅iÊi˜`Ê«œˆ˜Ì°Ê1Ș}Ê̅iÊÃޘœÛˆ>



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

Û>ÃVՏ>ÀÊLi`Ê>Ài>ʈ˜`iÝ]Ê>Ê`À>“>̈Vʈ˜VÀi>ÃiʈÃÊÃii˜ÊvÀœ“Ê̅iÊ̈“iÊ>ÌÊ܅ˆV…ÊVˆ˜ˆV> ÃVœÀiÃʜvÊ`ˆÃi>ÃiÊ>ÀiʜLÃiÀÛi`]ʈ°i°Ê`>ÞÊÓn°Ê7…i˜ÊiÝ«ÀiÃÃi`Ê>ÃÊ̜Ì>ÊÛ7‡ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê>Ài>]Ê̅ˆÃʓi>ÃÕÀiÊ`iÌiVÌÃÊ>V̈ۈÌÞÊi>ÀˆiÀ]ÊLiÌÜii˜Ê`>ÞÃÊ£{Ê>˜`ÊÓnÊQ£™£R°

>ÛiÊ>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃ]ÊÕȘ}Ê-‡£]ÊvœÕ˜`Ê>Ê«œÃˆÌˆÛiÊVœÀÀi>̈œ˜ÊLiÌÜii˜ÊVˆ˜ˆV> ÃVœÀiÃÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ LiÌÜii˜Ê …ˆÃ̜œ}ˆV>Ê ÃVœÀiÃÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈà Q£™ÓR°
Ê Üˆ`iÊ Û>ÀˆiÌÞÊ œvÊ «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê “œ`Տ>̜ÀÃÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê >ÃÃiÃÃi`ʈ˜Ê“œ`iÃʜvÊ«œÞ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê/…iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`ÊӇ“i̅œÝޜiÃÌÀœ`ˆœÊˆÃ ivviV̈Ûiʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊ 
ÊQ£™ÎR°Ê ˜`œÃÌ>̈˜]Ê>˜Ê>ÀV…iÌÞ«>Êˆ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê ˆÃÊ >ÃœÊ ivviV̈ÛiÊ ˆ˜Ê >“iˆœÀ>̈˜}Ê “ÕÀˆ˜iÊ >˜Ìˆ‡Vœ>}i˜Ê >˜ÌˆLœ`އˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ Q£™{]Ê£™xR]Ê>Ì…œÕ}…Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÌÃivÊÜ>ÃʘœÌʓi>ÃÕÀi`°Ê/…iÊvՓ>}ˆˆ˜Ê`iÀˆÛ>̈ÛiÊ / *{ÇäÊ­œÀˆ}ˆ˜>ÞÊ
Ê£{Çä®ÊˆÃÊ>ÃœÊivviV̈Ûiʈ˜Ê“œ`iÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]ÊLœÌ…Ê>`Õ‡ Û>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê 
°Ê*i>VœVŽÊ>˜`ÊVœ‡ÜœÀŽiÀÃÊQ£{RÊŜÜi`Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ œvÊ …ˆÃ̜«>̅œœ}ˆV>Ê È}˜Ã]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê Ì…iÊ Ài`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ >ÃÃiÃÃi`Ê LÞÊ …ˆÃ̜œ}Þ]Ê܈̅œÕÌÊ̅iÊÃÕ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊ /ÊÀi>V̈œ˜ÊœÀÊVˆÀVՏ>̈˜}Ê>˜ÌˆLœ`ˆiÃÊÌœÊ Vœ>}i˜Êˆ˜ÊÀ>ÌÊ 
°Ê/…iÊÃ>“iÊÜ>ÃÊÃii˜Ê܈̅Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊQ£xR]Ê܅iÀiÊ >}>ˆ˜Ê /Ê ViÊ v՘V̈œ˜Ê >««i>Ài`Ê Õ˜>vviVÌi`°Ê /…iÊ ivviVÌÃÊ œvÊ / *{ÇäÊ >ÀiÊ iëiVˆ>ÞÊ >««>Ài˜ÌÊ܅i˜Ê}ˆÛi˜Ê>ÃÊ>ÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê̅iÀ>«Þ]Êi°}°Ê܈̅ÊÌ>ݜ°ÊˆŽiÊ̅iÊ>˜}ˆœ“œ`Շ >̜ÀÞÊ v>V̜ÀÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê >ÃÈ}˜ˆ˜}Ê Ì…iÊ ivvˆV>VÞÊ œvÊ / *{ÇäÊ ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê…>ÃÊLii˜Ê«>À>“œÕ˜Ì°Ê/…iÀiʅ>ÛiÊLii˜ÊÀi«œÀÌÃÊ̅>ÌʈÌʅ>Ãʜ̅iÀʓœ`iÃʜvÊ >V̈œ˜ÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜ÌiÀviÀi˜Viʈ˜Ê/Ê>˜`Ê ÊViÊv՘V̈œ˜ÊQ£Èq£™R°Ê/…iÊÀi«œÀÌÃÊ̅>ÌÊ̅iÊ /]Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ Ài뜘Ãi]Ê >˜`Ê /Ê ViÊ v՘V̈œ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÃiÊ “œ`iÃÊ Ài“>ˆ˜Ê ՘>vviVÌi`Ê >Àiʈ“«œÀÌ>˜Ìʈ˜Ê`iÌiÀ“ˆ˜ˆ˜}Ê>˜Ê>˜}ˆœÃÌ>̈V]Ê>Ãʜ««œÃi`Ê̜ʈ““Õ˜i]ʓiV…>˜ˆÃ“ÊœvÊ >V̈œ˜°Ê/…iÊ>˜>œ}ÕiÊ**‡Ó{xnʓ>ÞÊLiʓœÀiÊÃiiV̈Ûi]Ê>ÃÊ`ˆÃVÕÃÃi`Êi>ÀˆiÀ]ÊȘViÊˆÌ …>ÃÊLii˜Ê`iÈ}˜i`Ê>}>ˆ˜ÃÌÊi
ÓÊ>Ãʜ««œÃi`Ê̜ÊLiˆ˜}Ê>ʘ>ÌÕÀ>Ê«Àœ`ÕVÌ°Ê**‡Ó{xn ˆ˜Ê̅ˆÃÊÀi«œÀÌÊ`ˆ`ʘœÌÊ>vviVÌʜvv‡Ì>À}iÌʈ““Õ˜iÊViÃÊv՘V̈œ˜Ã°Ê**‡Ó{xnÊ­£äʘ“œ®Ê ˆ˜…ˆLˆÌi`ʅՓ>˜ÊՓLˆˆV>ÊÛiˆ˜Ê Ê­16 ®Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`ÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜]ÊLÕÌ `ˆ`Ê ˜œÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ ,
Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ Àii>Ãi]Ê *-‡Ã̈“Տ>Ìi`Ê 16

VÞ̜Žˆ˜iÊÃޘ̅iÈÃʜÀÊÀi뜘ÃiÃÊ>ÌÊ̅iÊÃ>“iÊVœ˜Vi˜ÌÀ>̈œ˜ÊQÓäR°Ê/…ˆÃʘœÛiÊÃiÀˆiÃʈà ̅ÕÃÊÛiÀÞʈ˜ÌiÀiÃ̈˜}]ÊLÕÌÊ̅iÊ`i}ÀiiʜvÊÃi«>À>̈œ˜ÊœvÊ̅iÃiÊ>V̈œ˜ÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊLˆœ>Û>ˆ‡ >LˆˆÌÞÊÀi>Ìi`Ê̜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“ÊÀi“>ˆ˜ÃÊ̜ÊLiÊ`iÌiÀ“ˆ˜i`° /…iÊ ˆ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>ÀÊ ÌÀ>˜ÃviV̈œ˜Ê œÀÊ }i˜iÊ ÌÀ>˜ÃviÀÊ œvÊ >˜}ˆœÃÌ>̈˜]Ê Ì…iÊ x‡ŽÀˆ˜}i `œ“>ˆ˜ÊÎn‡Ž >Ê`iÀˆÛi`ÊvÀ>}“i˜ÌʜvÊ«>ӈ˜ÊQ£™È]Ê£™ÇR]ÊÀi`ÕViÃÊLœÌ…Ê Σ‡Ê>˜`Ê Û7‡`iÌiÀ“ˆ˜i`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞʈ˜Ê 
]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊÃޘœÛˆ>Ê…Þ«iÀ«>È>Ê>˜`ÊiÀœÃˆœ˜ÊQÈÈ]Ê £™nR°Ê/…iÊx‡ŽÀˆ˜}iÊ`œ“>ˆ˜Ê`iÀˆÛ>̈ÛiʜvÊ>˜}ˆœÃÌ>̈˜]Ê£‡xʈÃÊ>ÃœÊivviV̈ÛiÊQ£™™R° /À>˜ÃviV̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ܏ÕLiÊ>˜}ˆœ«œï˜‡£Ê>˜`ʇÓÊ/ˆiÓÊÀiVi«ÌœÀ]Ê Ý/iŽ]ʈÃÊ>ÃœÊ>˜Ìˆ‡ iÀœÃˆÛi]Ê >˜`Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Î£‡`iÌiÀ“ˆ˜i`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓääR°Ê /…iÊ >˜}ˆœ«iˆÌˆ˜ÃÊ …>ÛiÊ Üi‡V…>À>VÌiÀˆÃi`ÊÀœiÃʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÕÌ]ʏˆŽiÊ6 ]ʓ>Þʅ>Ûiʜ̅iÀÊ>V̈œ˜Ã]Êi°}° >ÊÀœiʈ˜Ê̅iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʘiÕÌÀœ«…ˆÊ>`…iȜ˜Ê>˜`ÊÀiVÀՈ̓i˜ÌÊQÓä£R° 6 Ê ˆÃÊ >Ê Vœ˜Ìˆ˜Õˆ˜}Ê >Ài>Ê œvÊ Žii˜Ê ˆ˜ÌiÀiÃÌ]Ê ÜˆÌ…Ê LiÛ>VˆâՓ>LÊ ˆ˜Ê Vˆ˜ˆV>Ê ÌÀˆ> vœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÃÕ««ÀiÃȜ˜Êˆ˜ÊVœœÀiVÌ>ÊV>˜ViÀÊQÓäÓR]Ê>LiˆÌÊ܈̅ÊVi˜ÌÀ>Ê˜iÀۜÕÃÊ ÃÞÃÌi“Ê È`iÊ ivviVÌÃ°Ê /…iÃiÊ Ãˆ`iÊ ivviVÌÃÊ “>ÞÊ Ài>ÌiÊ ÌœÊ Ì…iÊ ÜˆÌ…`À>Ü>Ê œvÊ œÜÊ iÛiÃ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

œvÊ6 Ê̅>ÌÊ>ÀiÊ̅œÕ}…ÌÊ̜ÊLiÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀÊ̅iʓ>ˆ˜Ìi˜>˜ViʜvÊV>«ˆ>ÀÞʈ˜Ìi}ÀˆÌÞ QÓäÎRʈ˜Ê>ÊÃÕLÃiÌʜvÊ«>̈i˜ÌðÊœ`iÃʜvÊ«œÞ>À̅ÀˆÌˆÃʅ>ÛiÊLii˜ÊÕÃi`Ê̜ʈ˜ÛiÃ̈}>ÌiÊ Ì…iÊ«œÃÈLiÊLi˜ivˆÌÃʜvÊ>˜Ìˆ‡6 Ê̅iÀ>«Þ°Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃʈÌÃÊÀiVi«‡ ̜ÀÃÊ Ž‡£Ê >˜`Ê Ì‡£]Ê ˆ˜Ê ̅iÊ 
‡>vviVÌi`Ê œˆ˜ÌÊ VœÀÀi>ÌiÃÊ ÜˆÌ…Ê ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜] >˜`Ê>˜Ìˆ‡6 ÊÃiÀՓʈ˜…ˆLˆÌi`Ê̅iʜ˜ÃiÌʜvÊ`ˆÃi>Ãi]ÊLÕÌʘœÌÊÃiÛiÀˆÌÞ]ʜ˜Ê̅iÀ>«iṎV >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊQÓä{R°Ê/…iÊivviVÌʜvÊ}i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀʜvÊ6 ʜ˜ÊVˆ˜ˆV>Êˆ˜v>““>̈œ˜ >˜`ʍœˆ˜ÌʅˆÃ̜«>̅œœ}ÞÊ`i«i˜`Ãʜ˜Ê̅iÊÈÌiʜvÊ>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊQ£™ÓR°Ê ˆ˜ˆV>ÊÃVœÀi Ài>Ìi`Ê̜Ê6 ÊÃޘ̅iÈÃ]Ê܅i˜Ê}ˆÛi˜Êˆ°“°]ÊVœÀÀi>Ìi`ÊÜiÊ܈̅ʍœˆ˜ÌʅˆÃ̜«>̅œ‡ œ}Þ]ÊLÕÌʈvÊ}ˆÛi˜Êˆ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>ÀÞ]Ê`ˆ`ʘœÌÊ>vviVÌÊVˆ˜ˆV>ÊÃVœÀi]Ê`iëˆÌiʈ˜Ìi˜ÃiÊÛ>Ç VՏ>ÀˆÃ>̈œ˜°Ê˜ÌiÀiÃ̈˜}Þ]ʈ˜Ê̅ˆÃʈ˜ÃÌ>˜Vi]ʅˆÃ̜«>̅œœ}ˆV>ÊÃVœÀiʜvʈ˜v>““>̈œ˜ >˜`ÊiÀœÃˆœ˜ÊVœÀÀi>Ìi`Ê܈̅Ê̅iʈ˜VÀi>Ãi`ÊÃޘœÛˆ>Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜°ÊÌÊŜՏ`ÊLiÊ ÀiV>i`Ê̅>ÌÊ6 ʈÃÊ>ʅˆ}…ÞÊ«œÌi˜Ìʈ˜`ÕViÀʜvÊ ÊÀiÌÀ>V̈œ˜Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«>Ó> iÝÕ`>̈œ˜]Ê ÃœÊ ÃÞÃÌi“ˆVÊ >Û>ˆ>LˆˆÌÞÊ VœÕ`Ê Ì…ÕÃÊ …>ÛiÊ “>ÀŽi`Ê ivviVÌÃÊ œ˜Ê ̅iÊ Vˆ˜ˆV>Ê «ÀiÃi˜Ì>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ `ˆÃi>Ãi°Ê ˜œVŽœÕÌÊ œvÊ 6 ,‡£ÉÌ‡£Ê Ài`ÕViÃÊ …ˆÃ̜«>̅œœ}Þ >˜`ʍœˆ˜ÌÊiÀœÃˆœ˜]ÊLÕÌʘœÌÊÛ7‡`iÀˆÛi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÃVœÀiÊQÓäxR°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜]Ê>ÊÃޘ‡ ̅ïVʈ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê, ™x£]ʈÃÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈V°Ê/…iÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊÀi뜘ÃiÊ̜ÊÉ Ý Ê >À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê̅iÊ6 ,‡£ÉÌ‡£qÉqʓˆViÊV>˜ÊLiÊ>ÌÌÀˆLÕÌi`Ê̜Ê>V̈œ˜Ãʜ˜Ê“>VÀœ«…>}iÉ “œ˜œVÞÌiÊv՘V̈œ˜ÊQÓäxR]ʈÕÃÌÀ>̈˜}Ê̅iÊV>Ṏœ˜Ê̅>Ìʘii`ÃÊ̜ÊLiÊÌ>Ži˜ÊVœ˜viÀÀˆ˜}Ê “iV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>V̈œ˜Ê̜ʫ…>À“>Vœœ}ˆV>Ê>}i˜ÌÃʈ˜Ê̅ˆÃÊvˆi`°
˜}ˆœÃÌ>ÈÃÊ V>˜Ê LiÊ ˆ˜`ÕVi`Ê ˆ˜Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ]Ê `iëˆÌiÊ Ì…iÊ «ÀiÇ i˜ViʜvÊ6 ]ʈ°i°Ê>vÌiÀʅޫiÀ‡iÝ«ÀiÃȜ˜Êœvʍœˆ˜Ìʇ{ÊQÈÇR°Ê‡{ʅޫiÀ‡iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜`ÕVi`Ê>Ê«ÀœvœÕ˜`ÊÃÕ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ7Ɉ˜Ìi}Àˆ˜‡ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}ÊÛiÃÃiÃÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊ ÊÌÕLi‡ vœÀ“ˆ˜}Ê«Àœ«iÀ̈iÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊVÞ̜Žˆ˜iÉV…i“œŽˆ˜iÊÃޘ̅iÈà ˆ˜ÊۈÌÀœ°ÊÌÊ>««i>ÀÃÊ Ì…>ÌÊ̅iʓ>ÃÌÊViÊˆÃʈ“«œÀÌ>˜ÌÊQÓäÈR]ÊViÀÌ>ˆ˜Þʈ˜Ê̅iÊÉ Ý Ê“œ`iÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]Ê>à >ÃÃiÃÃi`ÊLÞ α Ûβ Îʈ˜Ìi}Àˆ˜ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊÕȘ}Ê £n‡>Lii`Ê}>>V̜‡, Ê>˜`Ê«œÃˆÌÀœ˜Ê i“ˆÃȜ˜Ê̜“œ}À>«…ްʘ`ii`]Ê̅iÊ`i«ïœ˜ÊœvÊα Ûβ Îʈ˜Ìi}Àˆ˜‡iÝ«ÀiÃȘ}ÊViÃÊŜÜÃÊ Ì…>ÌÊ̅iÃiÊViÃÊ>Àiʈ“«œÀÌ>˜ÌÊvœÀÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊQÓäÇR]Ê>˜`Ê̅>ÌÊ̅ˆÃʈÃÊ >Ê«Àœ“ˆÃˆ˜}ÊÌ>À}iÌÊvœÀÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ̅iÀ>«Þ°

-ODELSOF)"$ /…iÊ«…>À“>Vœœ}ˆV>Êˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iʓœ`iÃʜvÊ ʈÃʈ˜ÊˆÌà ˆ˜v>˜VÞ°Ê-ˆ˜ViÊ̅iÊvˆÀÃÌʈ`i˜ÌˆvˆV>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê ]ÊÃÕV…Ê>Ã

Àœ…˜½ÃÊ`ˆÃi>ÃiÊ>˜`ÊՏViÀ>̈ÛiÊVœˆÌˆÃÊQÇ£R]Ê̅iʜLۈœÕÃʵÕiÃ̈œ˜Ê…>ÃÊLii˜Ê܅i̅iÀ  ÊܜՏ`ÊÀi뜘`Ê̜Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ̅iÀ>«ˆiðÊ
˜Êˆ˜ˆÌˆ>Êˆ˜`ˆV>̈œ˜ÊÜ>ÃÊ>ÊV>ÃiÊÃÌÕ`ÞÊ ˆ˜Ê܅ˆV…Ê̅>ˆ`œ“ˆ`iʈ˜`ÕVi`ÊÀi“ˆÃȜ˜Êˆ˜Ê>Ê«>̈i˜ÌÊÜˆÌ…Ê Àœ…˜½ÃÊ`ˆÃi>ÃiÊQ£ÓäR]Ê>˜`Ê Ài`ÕVi`Ê`iÝÌÀ>˜ÊÃՏ«…>ÌiÊÜ`ˆÕ“Ê­ --®‡ˆ˜`ÕVi`ʅˆÃ̜«>̅œœ}ÞÊQÓnR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>à Ài>Ìi`Ê>LœÛi]Ê̅>ˆ`œ“ˆ`iÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ/ ÊÃޘ̅iÈÃÊQ£ÓäRÊ>˜`Ê/ ‡ˆ˜`ÕVi`Ê ‡ κ Ê>V̈Û>̈œ˜ÊQ£Ó£R°

{äÊ >˜`Ê {äÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ «>ÞÊ >Ê ÀœiÊ ˆ˜Ê ̅iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ --‡ˆ˜`ÕVi`  Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >ÃÊ >ÃÃiÃÃi`Ê LÞÊ Î£Ê ÃÌ>ˆ˜ˆ˜}Ê >˜`Ê Vœ“«ÕÌiÀ‡>ˆ`i`Ê >˜>ÞÈÃÊ œvÊ



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

“ˆVÀœÛiÃÃiÊ`i˜ÃˆÌÞ°Ê1Ș}Ê {ä‡Ê>˜`Ê {ä‡`ivˆVˆi˜ÌʓˆVi]Ê̅ˆÃÊÜ>Ãʏˆ˜Ži`Ê̜Ê> Ài`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞÊ̅iÊ̈ÃÃÕiÃ]Ê>˜` ˆ˜ÊۈÌÀœ >ÃÃ>ÞÃʜvÊ ÊÌÕLiÊvœÀ“>‡ ̈œ˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊQÓänR°Ê"``Þ]Ê̅iʏ>VŽÊœvÊ/*‡£Êi˜…>˜ViÃÊ Î£É
ÊÎӇiÝ«ÀiÃȘ}Ê ÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅ˆÃʓœ`iÊQÓä™R°Ê/>À}ï˜}ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Ìi}Àˆ˜Ãʅ>ÃÊ«ÀœÛi˜ÊÛiÀÞÊÃÕVViÃÃvՏ ˆ˜Ê“ÕÀˆ˜iʓœ`iÃʜvÊ ° α Ûβ ÎÊ>˜` α xʈ˜Ìi}Àˆ˜Ê}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊˆÃÊÕ«‡Ài}Տ>Ìi`ʈ˜ ̅iʓÕÀˆ˜iÊ {³ {x, …ˆ}…ÊViÊÌÀ>˜ÃviÀÊVœˆÌˆÃʓœ`iÊQÓnRÊ/…iÊ«i«Ìˆ`iÊα xβ £‡Ê>˜` α Ûβ ·Lˆ˜`ˆ˜}Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊQÓ£äR]Ê
/ ‡£È£Ê­
V‡*- ‡ Ó®]ʈ˜…ˆLˆÌÃÊLœÌ…Ê`ˆÃi>Ãi «Àœ}ÀiÃȜ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >ÃÊ >ÃÃiÃÃi`Ê LÞÊ Î£³Ê É
£Ê ˜ÕVi>ÀÊ ÃÌ>ˆ˜Ê À>̈œÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜`iÝ]Ê>ÃÊÜiÊ>ÃÊ̜Ì>Ê}ÕÌÊ Î£ÊVœ˜Ìi˜Ì]Ê>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊ}ÕÌ £Óx‡>Lii`Ê >˜Ìˆ‡ ΣÊLˆ˜`ˆ˜}]Ê>˜` °ÊiÃVՏi˜ÌՓ iV̈˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʈ˜`iÝÊQÓnR°Ê˜Ê Ê`iÛi‡ œ«i`ʈ˜Ê˜œ˜‡L>ÀÀˆiÀʇ£äqÉqʓˆVi]Ê
/ ‡£È£Ê…>ÃÊ>ÃœÊvi>ÌÕÀi`ÊÜi]ÊÀi`ÕVˆ˜}ÊLœÌ…Ê ̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊ>V̈ۈÌÞʈ˜`iÝÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÃÊ>ÃÃ>Þi`Ê̅ÀœÕ}…Ê Σ‡`iÀˆÛi`ʓi>˜ Û>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊQnR°

4HEINDUCTIONOFNEOVASCULARREGRESSIONINCHRONICINFLAMMATION /…iÊ ÕÌˆ“>ÌiÊ «Àœ“ˆÃiÊ œvÊ Ì…iÊ Ì…iÀ>«iṎVÃÊ `ˆÃVÕÃÃi`Ê ˆ˜Ê ̅ˆÃÊ V…>«ÌiÀÊ “ÕÃÌÊ ÃÕÀiÞÊ Li ˜œÌʜ˜ÞÊ̅iÊ>ÀÀiÃÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊ̅iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvʘiœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi}ÀiÃȜ˜° /…ˆÃʜVVÕÀÃÊ>ÃÊ>Ê«…ÞȜœ}ˆV>ÊVœ˜ÃiµÕi˜ViʜvÊܜ՘`ʅi>ˆ˜}Ê>˜`ʈÃÊ`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`ʈ˜Ê ̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ÊQÓ££R°Ê ΣÊ>˜>ÞÈÃʜvÊ̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ÊÀiÛi>ÃÊ>Ê«i>Ž œvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞÊ>ÌÊÓ{ÊÜiiŽÃ]Ê܈̅Ê̅iÊ«i>ŽÊœvÊ6 ÊVœ˜Ìi˜ÌÊ>ÌÊÈÊÜiiŽÃ]Ê>˜` `iVˆ˜ˆ˜}Ê̅iÀi>vÌiÀ°Ê/…ˆÃʈÃÊ>˜Ê>V̈ÛiÊ«ÀœViÃÃ]Ê>˜`Ê>««i>ÀÃʈ˜`i«i˜`i˜ÌʜvÊ̅iʏiÛiÃ œvÊ «Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ «ÀiÃi˜Ì°Ê /…ÕÃ]Ê Ì…iÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ 6 Ê >ÌÊ ÜiiŽÊ Óä ˆ˜`ÕViÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÕÌÊ̅ˆÃÊivviVÌÊVi>ÃiÃÊ>ÌÊÜiiŽÊÓ{]Ê>˜`ʈÃʈ˜ivviV̈ÛiÊ̅iÀi>vÌiÀÊ `ÕÀˆ˜}Ê̅iÊÀi}ÀiÃÈÛiÊ«…>Ãi°Ê/…ˆÃʈÃÊ>ÃœÊÌÀÕiÊvœÀÊ* ]Ê]Ê>˜`Ê̅iÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜ÊœvÊ É* °Ê/…iÊv>V̜ÀÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅ˆÃÊ«ÀœViÃÃÊ>ÀiÊ>ÌÊ«ÀiÃi˜ÌÊ՘Ž˜œÜ˜°ÊœÜiÛiÀ] ˜iœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi}ÀiÃȜ˜ÊV>˜Ê>ÃœÊLiʈ˜`ÕVi`Ê«…>À“>Vœœ}ˆV>Þ° /…ˆÃÊVœ˜Vi«Ìʅ>ÃÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`ʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊ 
ÊQÓäÇR°Ê/…iÊ`i«ïœ˜ÊœvÊ̅i ÃޘœÛˆ> α Ûβ Îʈ˜Ìi}Àˆ˜‡iÝ«ÀiÃȘ}ʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈ˜`ÕVi`Ê>ÊÀi}ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊVˆ˜ˆ‡ V>Ê“>˜ˆviÃÌ>̈œ˜ÃʜvÊ̅iÊ`ˆÃi>Ãi°Ê/…ˆÃÊÃÌÕ`ÞÊŜÜÃÊ̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>Ê̅>Ìʓ>ÞÊLiʅ>`ÊLÞ Ì…iʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvʘiœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi}ÀiÃȜ˜]Ê>˜`Ê̅iʈ“«œÀÌ>˜ViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ “>ˆ˜Ìi˜>˜ViʜvÊÀ…iՓ>̈VÊ`ˆÃi>ÃiÊ`iÛiœ«“i˜Ìʈ˜Ê̅iÃiʓœ`iÃ° /…iÊ܈̅`À>Ü>ÊœvÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃʈ˜`ÕViÃÊ>«œ«ÌœÃˆÃʈ˜Ê ÃÊQÓ£ÓR]Ê>˜`Êȓˆ‡ >ÀÞÊ̅iÊ܈̅`À>Ü>ÊœvÊ6 ÊvÀœ“Ê>˜Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃÞÃÌi“ʈ˜Ê̅iÊiÞiÊÀiÃՏÌÃʈ˜ÊV>«‡ ˆ>ÀÞÊ>«œ«ÌœÃˆÃÊ>˜`ÊÀi}ÀiÃȜ˜ÊQÓ£ÎR°Ê ÞVœÃ«œÀˆ˜Ê>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê̜ʇÃ̈“Õ‡ >Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê >ÌÀˆ}iÊ «Õ}ÃÊ >ÃœÊ V>ÕÃiÃÊ Ì…iÊ Ài}ÀiÃȜ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ QÓ£{R°Ê ÞVœÃ«œÀˆ˜ÊˆÃʎ˜œÜ˜Ê̜ʅ>Ûiʘi}>̈ÛiÊ>V̈œ˜ÃÊ>Ìʅˆ}…Ê`œÃiÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊ̅i “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi°ÊœÜiÛiÀ]ʈ˜Ê>ʓœÀiÊV>ÃÈV>Ê“œ`i]Ê̅iÊ`œÃˆ˜}ʜvʓˆViÊLi>Àˆ˜}Ê iÃÌ>LˆÃ…i`ÊLJ`>ÞÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…iÃÊ܈̅Ê̅iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊVœ“Lˆ‡ ˜>̈œ˜ÊVœÀ̈ܘiɅi«>Àˆ˜ÊÀiÃՏÌÃʈ˜Ê˜œÌʜ˜ÞÊ̅iÊViÃÃ>̈œ˜ÊœvʘiœÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅] LÕÌÊ >ÃœÊ ˆÌÃÊ Ài}ÀiÃȜ˜Ê QÓ£xR]Ê Ãˆ“ˆ>ÀÊ ÌœÊ Ì…>ÌÊ Ãii˜Ê ˆ˜Ê ÌՓœÕÀÃÊ ­ˆ}°Ê Ç®°Ê ˜`ii`]Ê



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

&IGURE .EOVASCULAR REGRESSION IN CHRONIC INFLAMMATION INDUCED BY THERAPEUTIC AS OPPOSED TO PROPHYLACTIC DOSING STARTEDFROMDAYSAFTERTHEINDUCTIONOFCHRONICINFLAMMATIONINTHE MURINE CHRONIC GRANULOMATOUS AIR POUCH WITH THE ANGIOSTATIC  MGKG CORTISONE5 HEPARINCOMBINATIONSCCLOSEDSYMBOLS ANDVEHICLECONTROLSOPENSYMBOLS 

̅ˆÃʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜Ê>V…ˆiÛi`ÊLÞÊ`iˆÛiÀˆ˜}ʅˆ}…ʵÕ>˜ÌˆÌˆiÃʜvÊ`ˆVœvi˜>VʏœV>ÞÊÌœÊ Ì…iÊ>ˆÀÊ«œÕV…ÊQÓ£x]ÊÓ£ÈRÊÕȘ}ʅÞ>ÕÀœ˜>˜Ê>ÃÊ̅iÊ`iˆÛiÀÞÊÃÞÃÌi“°Ê*ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê Ãޘ̅iÈÃʈÃÊÀi`ÕVi`Ê̜ʏiÛiÃʅ>vʜvÊ̅œÃiÊ>V…ˆiÛi`ÊLÞʜÀ>Ê>`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ Ã>“iÊ`œÃiÊ­Èʓ}Ɏ}®]Ê܅ˆV…ʈÃʈ˜ivviV̈Ûi°Ê/…ˆÃÊÀi}ÀiÃȜ˜Ê«ÀœL>LÞʜVVÕÀÃÊ>ÃÊ> ÀiÃՏÌʜvÊ Ê>«œ«ÌœÃˆÃ°

!HIERARCHYFORTHEINTERACTIONOFFACTORSININFLAMMATIONANGIOGENESIS ÌʈÃÊ>««>Ài˜ÌÊ̅>Ìʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê}i˜iÀ>ÊˆÃʘœÌÊ̅iÊÀiÃՏÌʜvÊ̅iÊ>V̈œ˜ œvʜ˜iÊv>V̜À°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃÊÃ̈“Տ>Ìi`Ê>˜`ʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜i`Ê̅ÀœÕ}…Ê ̅iÊ ÀiVÀՈ̓i˜ÌÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜À‡ÃiVÀï˜}Ê ViÃ]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Û>ÃVՏ>À «iÀ“i>LˆˆÌÞ]Ê Ì…iÊ vˆÀÃÌÊ >˜`Ê iÃÃi˜Ìˆ>Ê ÃÌi«°Ê "˜ViÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊ >ÀiÊ ÀiVÀՈÌi`]Ê > «>˜œ«ÞʜvÊViÕ>ÀÊ>˜`ÊVÞ̜Žˆ˜iÉ}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃʜVVÕÀ]ʜvÊ܅ˆV…Êœ˜ÞÊ>Ê viÜʅ>ÛiÊLii˜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`° -ޘiÀ}ˆÃ“Ê V>˜Ê LiÊ `i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`]Ê i°}°Ê ÃÕL‡Ì…ÀiŜ`Ê `œÃiÃÊ œvÊ 6 Ê >˜`Ê ‡Ó ÃޘiÀ}ˆÃiʈ˜Ê̅iÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>ÊQ£Ç™R]Ê>˜`Ê̅iÊÃ>“iʜVVÕÀÃÊ܈̅Ê6*Ê>˜`ʇ£α °Ê



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

œÜiÛiÀ]Ê
ÊV>ÕÃiÃʈ˜Ìi˜ÃiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ܈̅œÕÌÊÃޘiÀ}ˆÃ“Ê܈̅ʇ£α °Ê/…iÊÃÌÀœ˜}Ê >V̈ۈÌÞʜvÊ«ÎnÊ
*ʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊQ£Çn]ÊÓ£ÇRÊÃÕ}}iÃÌÃÊ̅>ÌÊ/ ‡α Ê>˜`ʇ£Ê“>ÞÊ«>ÞÊ >Ê >À}iÊ Àœi]Ê LÕÌÊ Ì…iÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`ÃÊ >VÌÊ ÜˆÌ…œÕÌÊ “œ`Տ>̈˜}Ê Ì…iˆÀÊ Ãޘ̅iÈÃ]Ê “i>˜ˆ˜}ÊiˆÌ…iÀÊ̅>ÌÊ̅iÃiÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>ÀiʈÀÀiiÛ>˜ÌÊ>ÃÊv>ÀÊ>ÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êˆ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê}œiÃ]ʜÀ]ʓœÀiÊ«ÀœL>LÞ]Ê̅>ÌÊ̅iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`ÃÊ>ÀiÊ>V̈˜}ʜ˜Êv>V̜Àà œÀʈ˜ÌiÀ“i`ˆ>ÌiÃÊ`œÜ˜‡ÃÌÀi>“ÊœvÊ̅iÊVÞ̜Žˆ˜ið
ÃÊ>Ài>`ÞÊÃÌ>Ìi`]Ê6 ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊˆÃʈ˜ÊÌÕÀ˜ÊÃ̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊ* Ó]ʇ£Ê>˜`ʇÈÊ QÓ£n]ÊÓ£™R°Ê "Ê>˜`ɜÀÊ̅iÊ*ÃʜÀÊ*
ʓ>ÞÊLiÊ̅iÊvˆ˜>Ê“i`ˆ>̜ÀÃʜvÊܓiÊ«>̅‡ Ü>ÞðÊ6 ÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ Ê«ÀœˆviÀ>̈œ˜Êˆ˜Ê>˜Ê "‡`i«i˜`i˜ÌÊv>ňœ˜ÊQÓÓäRÊ>ÃÊÜi >ÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞ ˆ˜Êۈۜ QÓÓ£R]Ê܅ˆiʇÓʇÃ̈“Տ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊÃi˜‡ È̈ÛiÊÌœÊ œÝʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊQÓÓÓR°ÊœÜiÛiÀ]ÊÀi«œÀÌÃʜ˜Ê̅iʓœ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ "ÊÃޘ̅iÈà >˜`Ê>V̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊV…ˆVŽÊV…œÀˆœ>>˜ÌœˆVʓi“LÀ>˜iÊ>ÃÃ>ÞÊ>˜`ÊÌՓœÕÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ “œ`iÃÊ >ÀiÊ Vœ˜ÌÀ>`ˆV̜ÀÞ°Ê /…ˆÃÊ “>ÞÊ ÀiviVÌÊ Ì…iÊ `ˆvviÀˆ˜}Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À “ˆˆiÕÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÃiÊÃÞÃÌi“Ã]Ê6 ‡`i«i˜`i˜ÌÊÃÞÃÌi“ÃÊLiˆ˜}ʓœÀiÊÀiˆ>˜Ìʜ˜Ê "] >ÃÊ>ÀiÊ̅iÊ*ÃÊ>˜`ÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*ÊQ£x£]ÊÓ£È]ÊÓÓä]ÊÓÓ£R°Ê/…ÕÃ]ʈ˜Ê̅iÊV>ÃiʜvʇÓ]Ê Ì…iÊ«>̅Ü>Þʓ>Þʈ˜ÛœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈œ˜ÃʜvÊ*ÃÊ>V̈˜}Êۈ>Ê "°Ê/…iʘiœÛ>ÃVՏ>ÀÊ Ài뜘ÃiÊ̜ÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê>˜`ʇ£Êˆ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê`œiÃʘœÌÊ>««i>ÀÊ̜ʈ˜ÛœÛiÊ̅i «Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊ*Ã]Ê*
ʜÀʅˆÃÌ>“ˆ˜iÊȘViʈ˜`œ“i̅>Vˆ˜]Ê7 ‡ÓänÈ]ʓi«ÞÀ>“ˆ˜iÊ >˜`ÊVˆ“ï`ˆ˜iÊ>ÀiʘœÌÊivviV̈Ûiʈ˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃˆ˜}Ê̅i“ÊQ££äR°

3UMMARY Ìʅ>ÃÊLii˜ÊŜܘʜÛiÀÊ̅iʏ>ÃÌÊÌܜÊ`iV>`iÃÊ̅>ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ>ëiVÌÊ œvÊ ÌՓœÕÀÊ }ÀœÜ̅°Ê œÀiÊ ÀiVi˜ÌÞ]Ê >ÌÌi˜Ìˆœ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê «>ˆ`Ê ÌœÊ œÌ…iÀÊ «ÀœˆviÀ>̈Ûi `ˆÃi>ÃiÃ]ÊÌÞ«ˆvˆi`ÊLÞÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÃ]ÊÃÕV…Ê>ÃʫÜÀˆ>ÈÃÊ>˜`Ê,
°Ê/…ˆÃ ÀiۈiÜÊ …>ÃÊ ÃՓ“>ÀˆÃi`Ê Ì…iÊ ÀiVi˜ÌÊ «Àœ}ÀiÃÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ ˆ˜Ê ۈۜ “œ`iÃ ̜ÊÃÌÕ`Þʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVɈ˜v>““>̜ÀÞÊv>V̜ÀÃÊ«Àœ`ÕVi`Ê ˆ˜ÊÃÕV…Ê`ˆÃi>ÃiÃÊ>˜`ʓœ`iÃ]Ê>˜`Ê̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>ÊLi˜ivˆÌÃÊ>˜`Ê`ˆvvˆVՏ̈iÃʈ˜Êˆ˜…ˆLˆÌˆ˜}Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÕÀ̅iÀÊ Vˆ˜ˆV>Ê >˜`Ê «ÀiVˆ˜ˆV>Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>̈œ˜Ê ܈ `iÌiÀ“ˆ˜iÊ Ì…iÊ ÀœiÊ Ì…>ÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê VœÕ`Ê «>ÞÊ ˆ˜Ê «ÀiÛi˜Ìˆ˜}]Ê œÀÊ iÛi˜ ÀiÛiÀȘ}]ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>Ãið

!CKNOWLEDGEMENTS

°
°Ê }À>ÌivՏÞÊ >VŽ˜œÜi`}iÃÊ Ì…iÊ vˆ˜>˜Vˆ>Ê ÃÕ««œÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ >˜}vœÀ`Ê œÕ˜`>̈œ˜] œÀˆ`>]Ê 1-
]Ê >˜`Ê Ì…iÊ 7ˆˆ>“Ê >ÀÛiÞÊ ,iÃi>ÀV…Ê œÕ˜`>̈œ˜°Ê °*°-°Ê }À>ÌivՏÞÊ >VŽ˜œÜi`}iÃÊ Ì…iÊ vˆ˜>˜Vˆ>Ê ÃÕ««œÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ 7ˆˆ>“Ê >ÀÛiÞÊ ,iÃi>ÀV…Ê œÕ˜`>̈œ˜]Ê œ˜`œ˜]Ê1ÆÊ/…iÊ ÕÀœ«i>˜Ê œ““ˆÃȜ˜Ê
,"

*/Ê ,
/Ê>˜`Ê


*/Ê - Ê*ÇÊ*Àœ}À>““iÃÆÊ̅iÊ7iVœ“iʜ՘`>̈œ˜ÆÊ Ê˜V]Ê >ˆvœÀ˜ˆ>]Ê1-
ÆÊ>˜` *ˆÀ>“i`ÊÌ`]Ê-œÕ}…]Ê1°Ê*°,° °‡ °Ê}À>ÌivՏÞÊ>VŽ˜œÜi`}iÃÊ̅iÊ}i˜iÀœÕÃÊvˆ˜>˜Vˆ>Ê



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

ÃÕ««œÀÌÊ œvÊ Ì…iÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ >˜`Ê ,…iՓ>ÌˆÃ“Ê œÕ˜Vˆ]Ê 1°Ê 7iÊ >ÀiÊ }À>ÌivÕÊ ÌœÊ œ…˜Ê 7ˆiÞÊEÊ-œ˜ÃÊvœÀʈ}ÕÀiÊÈ]Ê>˜`Ê ÀÊ°Ê ÀœÜ˜Ê­->ˆ˜ÌÊ >À̅œœ“iܼÃʜëˆÌ>Êi`ˆV>

œi}i]Êœ˜`œ˜]Ê1®ÊvœÀÊvˆ}ÕÀiÃÊ£>qV®°

2EFERENCES £Ê ÓÊ ÎÊ {Ê xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ

™Ê £äÊ ££Ê £ÓÊ £ÎÊ

£{Ê £xÊ £ÈÊ

£ÇÊ

-՘`iÀŽœÌÌiÀÊ ]Ê-Ìiˆ˜LÀˆ˜ŽÊ]ÊœiLiiÀÊ]Ê …>À`Ü>Ê,]Ê-œÀ}Ê Ê­£™™{®Ê>VÀœ«…>}iÃÊ >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊiՎœVÊ ˆœ xx\Ê{£äq{ÓÓ œÀÀLÞÊÊ­ÓääȮʘÊۈۜ “œ`iÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ iÊœÊi` ` £ä\ÊxnnqÈ£Ó -âiŽ>˜iVâÊ<]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÇ®Ê>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊ«Àœ`ÕVÌÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê

ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê,…iՓ>̜ £™\ÊÓn™qәx *œÛiÀˆ˜ˆÊ *Ê ­£™™x®Ê /…iÊ «>̅œ«…ÞȜœ}ÞÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ÀˆÌÊ ,iÛÊ "À>Ê ˆœÊ i` ` È\Ê ÓÎäqÓ{Ç /ÕÃâޘΈÊ*]Ê ˆVœÃˆ>Ê,Ê­£™™È®Ê/…iÊÀœiʜvÊ̅Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜‡£Êˆ˜ÊÌՓœÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜Ê >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˆœiÃÃ>Þà £n\ÊÇ£qÇÈ +ˆ>˜Ê 8]Ê /ÕÃâޘÎˆÊ *Ê ­£™™È®Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ì…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜‡£Ê ˆ˜Ê V>˜ViÀ\Ê
Ê ÀœiÊ ˆ˜Ê ÌՓœÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜°Ê*ÀœVÊ-œVÊ Ý«Ê ˆœÊi` ` Ó£Ó\Ê£™™qÓäÇ œ˜}Ê <]Ê Փ>ÀÊ ,]Ê 9>˜}Ê 8]Ê ˆ`iÀÊ Ê ­£™™Ç®Ê >VÀœ«…>}i‡`iÀˆÛi`Ê “iÌ>œi>ÃÌ>ÃiÊ ˆÃÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ Ì…iÊ }i˜iÀ>̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœÃÌ>̈˜Ê ˆ˜Ê i܈ÃÊ Õ˜}Ê V>ÀVˆ˜œ“>°Ê i nn\Ê nä£q n£ä >˜iÃiÊ-]Ê->˜ÃÊ]Ê-«i˜ViÀÊ ]Ê iVŽÊ]Ê œ˜>ÌiÊ]Ê*Õ˜ŽiÌÌÊ]Ê`iʏ>ÊœÌÌiÊ ]Ê,i`‡ ˆ˜iÊ,]Ê-…>ÜÊ ]Êiۈ˜iÊ
ÊiÌÊ>Ê­ÓääÇ®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLœVŽ>`iÊ>ÃÊ>ʘiÜÊ̅iÀ>«iṎVÊ >««Àœ>V…Ê̜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊVœˆÌˆÃ°ÊÕÌÌ xÈ\ÊnxxqnÈÓ 7ˆ˜ŽiÀÊ ]Ê>VŽÃœ˜Ê,]Ê>˜Ê/‡*]Ê-ii`Ê*Ê­£™™™®Ê
˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˆÀŽ…BÕÃiÀ]Ê >Ãi

œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Ê-ii`Ê*Ê­£™™Î®Ê/…iÊVÕÀÀi˜ÌÊÃÌ>ÌiʜvÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊ̅iÀ>«Þ]Ê܈̅ÊëiVˆ>Ê ÀiviÀi˜ViÊ̜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÊ ÀÕ}à Ó\ÊÈÎqn£
ÕiÀL>V…Ê,]Ê
ÕiÀL>V…Ê7]Ê*œ>ŽœÜΈÊÊ­£™™£®Ê
ÃÃ>ÞÃÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê
ÊÀiۈiÜ°Ê*…>À‡ “>VœÊ/…iÀ x£\Ê£q££ œœ`܈˜Ê
Ê­ÓääǮʘÊۈÌÀœ >ÃÃ>ÞÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊvœÀÊ>ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>˜`Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>}i˜ÌðʈVÀœÛ>ÃVÊ,ià Ç{\Ê£ÇÓq£nÎ >ÃV…ŽiÊ7]Êi˜}iÀÊ Ê­ÓääǮʘÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ >««Àœ>V…iÃÊ̜ÊÃÌÕ`ÞÊ>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ «>̅œ«…ÞȜœ}ÞÊ >˜`Ê Ì…iÀ>«ÞÊ œvÊ i˜`œ“iÌÀˆœÃˆÃ°Ê Õ“Ê ,i«Àœ`Ê 1«`>Ìi £Î\Ê ÎΣqÎ{Ó *i>VœVŽÊ ]Ê >˜µÕiÀˆ}œÊ ]Ê À>…˜Ê Ê ­£™™Ó®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ Vœ‡ >}i˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ Ý«Êi` ` £Çx\Ê££Îxq££În *i>VœVŽÊ ]Ê >˜µÕiÀˆ}œÊ]Ê À>…˜Ê Ê­£™™x®Ê
ʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ À>ÌÊ>`ÕÛ>˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê iÊ““Õ˜œ £Èä\Ê£Çnq£n{ iÀ}iÀÊ
]Ê œÀÌV…Ê
]Ê-Ì>ˆÌiÊ ]ʈÌV…iÊ
]Ê Û>˜ÃÊ ,]Êœ“Ê-Ê­£™™Î®Êœ`Տ>‡ ̈œ˜ÊœvÊ/ʏޓ«…œVÞÌiÊv՘V̈œ˜ÊLÞÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ
‡£{Çä°Ê
}i˜ÌÃÊ
V̈œ˜Ã Ι\Ê nÈqnn
˜Ìœˆ˜iÊ ]Ê >Վ>˜`ÌÊ]Êiˆ˜i˜Ê ]Ê-ˆ“>ÀÊ]Ê >ÃÌÀœ˜œÛœÊ6Ê­£™™È®Ê˜ÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

£nÊ

£™Ê

ÓäÊ

Ó£Ê

ÓÓÊ ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ

ÓÇÊ

ÓnÊ

әÊ

ÎäÊ

ΣÊ



Ã̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ̅iʓÕÀˆ˜iʈ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“ÊLÞÊ
‡£{Çä]Ê>Ê«œÌi˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆ‡ ̜À°Ê
“ÊÊ*>̅œ £{n\ÊΙÎqΙn
˜Ìœˆ˜iÊ ]Ê >Վ>˜`ÌÊ ]Ê œVˆ}˜œÊ ,]Ê iˆ˜i˜Ê ]Ê -ˆ“>ÀÊ ]Ê >ÃÌÀœ˜œÛœÊ 6Ê ­£™™È®Ê /…iÊ «œÌi˜ÌÊ >˜}ˆœˆ˜…ˆLˆ˜Ê
‡£{ÇäÊ Ã̈“Տ>ÌiÃÊ ˜œÀ“>Ê LÕÌÊ ˜œÌÊ …Õ“>˜Ê ÌՓœÀ>Ê Þ“«…œ‡ VÞÌiðÊ/ՓœÀˆ nÓ\ÊÓÇqÎä -V…œœvÊ ]Ê"L>˜`œÊ
]Ê ÕÃ>VŽÊ ÊÀ]Êœi`i}iLÕÕÀiÊ*-]Ê Ài“Ê]Ê LiÀiˆ˜Ê/Ê­£™™Î®Ê /…iʈ˜vÕi˜ViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ
‡£{Çäʜ˜Êˆ““Õ˜iÊÃÞÃÌi“ÊÃÌ>ÌÕÃÊ>˜`ÊÌՓœÀÊ }ÀœÜ̅ʈ˜ÊۈÌÀœ°Ê˜ÌÊÊ >˜ViÀÊxx\ÊÈÎäqÈÎx >ˆ˜LÀˆ`}iÊ]Ê>``i˜Ê]Ê ÃÃiÝÊ ]Ê ˆ˜ŽÃÊ]Ê>…œÌÀ>Ê,]Ê*>iœœ}Ê Ê­ÓääÇ®Êi̅ˆœ‡ ˜ˆ˜iÊ >“ˆ˜œ«i«Ìˆ`>Ãi‡ÓÊ LœVŽ>`iÊ Ài`ÕViÃÊ V…Àœ˜ˆVÊ Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê *œÌi˜Ìˆ>Ê ÀœiÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ ™\Ê,£ÓÇ -ÌiÛi˜ÃÊ ,]Ê >ŽiÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*
]ÊiۈVŽÊ,Ê­£™™£®Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ “œÀ«…œ“iÌÀÞÊ œvÊ Ì…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê >˜`Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Î{\Ê£xänq£x£Î "À>˜`ˆÊ ]Ê Õ˜˜Ê ]Ê ÕÌÅ>ÜÊÊ­£™nn®Ê Û>Õ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>“‡ “>̈œ˜ÊLÞʏ>ÃiÀ‡ œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞ°Ê ˆ˜Ê-VˆÊ­œ˜`® Ç{\Ê££™q£Ó£

>ÛiÊ]Ê>ÀV…ˆœ‡œÕ˜ˆ}>ՏÌÊ ]Ê,i˜>ՏÌÊ]Ê œˆÃÈiÀÊ ]ÊÀ>`iˆâˆÊ ]Ê iÃÈÃÊ Ê­Óään®Ê 1ÌÀ>‡ÃœÕ˜`Ê>˜`Ê œ««iÀʓˆVÀœ‡ˆ“>}ˆ˜}ʈ˜Ê“œ`iÊœvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê
˜˜Ê ,…iÕ“Ê ˆÃÆÊi«ÕLÊ>…i>`ʜvÊ«Àˆ˜Ì ÕÊ ]ʈiÞÊ ,]Ê-“ˆÌ…iÀÊ,]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê>˜Ê/*Ê­£™™x®Ê œÀÀi>̈œ˜ÊœvÊ£ÎÎ8iÊVi>À‡ >˜Vi]ÊLœœ`ÊvœÜÊ>˜`ʅˆÃ̜œ}Þʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iʓœ`iÊvœÀÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÕÀ̅iÀÊÃÌÕ`ˆiÃÊ ÜˆÌ…Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœ`ˆvˆiÀðÊ>LʘÛiÃÌÌ ÇÓ\ÊÈä£qÈ£ä
˜`À>`iÊ -*]Ê >V…>`œÊ , ]Ê /iˆÝiˆÀ>Ê
-]Ê iœÊ
6]Ê />ÀÜÊ
]Ê iÀ>`œÊ 7/Ê ­£™™Ç®Ê -«œ˜}i‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê“ˆViÊ>˜`Ê̅iÊ«…>À“>Vœœ}ˆV>ÊÀi>V̈ۈÌÞʜvÊ̅iʘiœÛ>Ç VՏ>ÌÕÀiʵÕ>˜ÌˆÌ>Ìi`ÊLÞÊ>ÊvÕœÀˆ“iÌÀˆVʓi̅œ`°ÊˆVÀœÛ>ÃVÊ,ià x{\ÊÓxÎqÓÈ£

œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Ê
>“Ê
]Ê
««i̜˜Ê]Ê ÀœÜ˜Ê,]Ê-ii`Ê*]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™x®Ê /…iÊ«…>À“>Vœœ}ˆV>Ê“œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃʈ˜v>““>‡ ̈œ˜°ÊÊ*…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀ ÓÇ{\Ê£{ÈÎq£{ÇÓ ˆ“ÕÀ>Ê]Ê
“i“ˆÞ>Ê]Ê9>“>`>Ê/]Ê-ÕâՎˆÊÊ­£™nÈ®Ê+Õ>˜ÌˆÌ>̈Ûiʓi̅œ`ÊvœÀʓi>ÃÕÀˆ˜}Ê >`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê}À>˜Õœ“>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êˆ˜ÃՏˆ˜‡ÌÀi>Ìi`Ê`ˆ>LïVʓˆVi°ÊÊ*…>À“>Vœ‡ Lˆœ`ޘ ™\Ê{{Óq{{È

…ˆ`œÜÊÊÀ]Ê>˜}Ã̜˜Ê7]ÊÀiiÀÊ]Ê"ÃÌ>˜ˆ˜Ê ]Ê
L`iL>µˆÊ]ÊœÕ}…Ìœ˜Ê]Ê-i˜Ì…ˆŽÕ‡ “>ÀÊ
]Ê-…ÕŽ>Ê ]Ê>â>ÀÊ
*]ÊÀˆÃ…>“Ê ÊiÌÊ>Ê­ÓääÈ®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÀi}Տ>̈œ˜Ê œvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊVœˆÌˆÃ°Ê
“ÊÊ*>̅œ £È™\ÊÓä£{qÓäÎä 7iˆ`˜iÀÊ Ê­£™™x®Ê ÕÀÀi˜ÌÊ«>̅œœ}ˆVʓi̅œ`ÃÊvœÀʓi>ÃÕÀˆ˜}ʈ˜ÌÀ>ÌՓœÀ>Ê“ˆVÀœÛiÃÃiÊ `i˜ÃˆÌÞÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê LÀi>ÃÌÊ V>ÀVˆ˜œ“>Ê >˜`Ê œÌ…iÀÊ Ãœˆ`Ê ÌՓœÀÃ°Ê Ài>ÃÌÊ >˜ViÀÊ ,iÃÊ /Ài>ÌÊ ÎÈ\Ê £È™q£nä 6iÀ“iՏi˜Ê * ]Ê >ë>Àˆ˜ˆÊ ]Ê œÝÊ - ]Ê œ«>iÀÌÊ ]Ê >ÀÜ˜Ê *]Ê ˆœ˜Ê ]Ê iˆi˜Ê 
]Ê `iÊ 7>>Ê,]Ê6>˜Ê>ÀVŽÊ ]Ê>}˜>˜ˆÊ ÊiÌÊ>Ê­ÓääÓ®Ê-iVœ˜`ʈ˜ÌiÀ˜>̈œ˜>ÊVœ˜Ãi˜ÃÕÃʜ˜Ê̅iÊ “i̅œ`œœ}ÞÊ >˜`Ê VÀˆÌiÀˆ>Ê œvÊ iÛ>Õ>̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ µÕ>˜ÌˆvˆV>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ܏ˆ`Ê …Õ“>˜Ê ÌՓœÕÀÃ°Ê ÕÀÊÊ >˜ViÀ În\Ê£xÈ{q£xǙ iÊ9œÕ˜}]Ê7ˆVŽÊ,]ʈÌâ}ˆLLœ˜Ê]Ê-ˆÀ}ˆÊ ]Ê-Ü>˜Ãœ˜Ê* Ê­£™™Î®Ê Σ\Ê
˜Êˆ““Õ˜œ‡

-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

ÎÓÊ

ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ

ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ Î™Ê

{äÊ

{£Ê

{ÓÊ {ÎÊ {{Ê

{xÊ

ëiVˆvˆVʓ>ÀŽiÀÊvœÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>̈œ˜Êˆ˜Ê…Õ“>˜Ê˜iœ«>Óð
««Ê““Õ˜œ…ˆÃ̜‡ V…i“Ê£\ʙÇq£ää iÀ˜>À`œÊ
]Ê >Ê ]Ê œ>ÃVœÊ ]Ê œ>ŽiÊ ]Ê œ˜}Ê Ê ­Óää{®Ê vviVÌÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞ VÞ̜Žˆ˜iÃʜ˜Ê̅iÊÀii>ÃiÊ>˜`ÊVi>Û>}iʜvÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊVi‡`iÀˆÛi`ÊՏÌÀ>>À}iÊۜ˜Ê7ˆ‡ iLÀ>˜`Êv>V̜ÀʓՏ̈“iÀÃÊ՘`iÀÊvœÜ°Ê œœ`Ê£ä{\Ê£ääq£äÈ ` >ÌÃÕňÌ>Ê]Ê9>“>ŽÕV…ˆÊ]ÊœÀÀiÊ ]Ê"â>ŽˆÊ]Ê"½,œÕÀŽiÊ ]ÊÀ>˜ˆÊ]ÊœÜi˜ÃÌiˆ˜

Ê­Óääx®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ7iˆLi‡*>>`i‡Lœ`ÞÊiݜVއ ÌœÃˆÃ°Ê œœ`Ê£äx\ÊÓäÇqÓ£{ ` <…œÕÊ <]Ê …ÀˆÃ̜vˆ`œÕ‡-œœ“ˆ`œÕÊ ]Ê >À>˜`>Ê ]Ê iˆÃÃiÀÊ Ê ­£™™™®Ê
˜ÌˆLœ`Þ >}>ˆ˜ÃÌÊ “ÕÀˆ˜iÊ *
‡£Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ ÌՓœÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê “ˆVi°
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Î\Ê £n£q £nn iˆÃÃiÀÊ ]Ê …ÀˆÃ̜vˆ`œÕ‡-œœ“ˆ`œÕÊ ]Ê -ÌÀˆiÌiÀÊ ,]Ê ÕÀ`ˆVŽÊ  ]Ê ,œLˆ˜Ãœ˜Ê -] 7iݏiÀÊ ,-]Ê iÀÀÊ -]Ê >À>˜`>Ê ]Ê iÀ܈˜Ê ,]Ê >`ÀˆÊ 
Ê iÌÊ >Ê ­£™™Ç®Ê ˜ÛœÛi“i˜ÌÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê*
‡£É Σʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð
“ÊÊ*>̅œ £x£\ÊÈÇ£qÈÇÇ >ÌÃՓÕÀ>Ê/]Ê7œvvÊ]Ê*iÌâiL>ÕiÀÊ*Ê­£™™Ç®Ê ˜`œÌ…iˆ>ÊViÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜Ê`i«i˜`Ãʜ˜ V>`…iÀˆ˜ÊxÊ>˜`Ê Î£Êˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ܈̅Êvˆ>“i˜ÌœÕÃÊ>V̈˜° Ê““Õ˜œ £xn\ÊÎ{änqÎ{£È iܓ>˜Ê*]Ê iܓ>˜Ê Ê­ÓääήÊ-ˆ}˜>ÊÌÀ>˜Ã`ÕV̈œ˜Ê«>̅Ü>ÞÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ*
‡ £\Ê iÜÊ ÀœiÃÊ vœÀÊ >˜Ê œ`Ê “œiVՏiÊ ˆ˜Ê «>ÌiiÌÊ >˜`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ViÊ Lˆœœ}Þ°
ÀÌiÀˆœÃViÀ /…Àœ“LÊ6>ÃVÊ ˆœÊÓÎ\ʙxÎq™È{  >˜Ê ]Ê>`ÀˆÊ
Ê­ÓääήÊ*
‡£\Ê"`ÊvÀˆi˜`]ʘiÜÊ«>À̘iÀð ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê iÊ ˆœ £x\ x£xqxÓ{ ÕÌâŽÞÊ6*]Ê >À˜iÛ>iÊ,*]Ê
Û>ÀiâÊ]Ê>vvˆ>Ê* ]Ê<ˆÌÌiÀ“>˜˜Ê-]Ê*œ`…>ViÀÊ"]ÊÃÃi‡ ŽÕÌâÊ
]Ê …ՏÕÞ>˜Ê  Ê ­ÓääÈ®Ê *>Ìii̇i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ >`…iȜ˜Ê “œiVՏi‡£Ê ­ Σ® ÀiVÞViÃÊ>˜`ʈ˜`ÕViÃÊViÊ}ÀœÜ̅ʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Êœ˜Ê…Õ“>˜ÊÌՓœÀÊViÊˆ˜ið Ê iÊ ˆœV…i“ ™n\Ê£ÎÎ{q£Îxä ,œ“iÀÊ]ÊVi>˜Ê 6]Ê9>˜Ê ]Ê >ˆÃiÊ]Ê-՘Ê]Ê iˆÃÃiÀÊÊ­£™™x®Ê ‡}>““> >˜`Ê/ ‡>«…>ʈ˜`ÕViÊÀi`ˆÃÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊ*
‡£Ê­ Σ®Êœ˜Ê…Õ“>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ° Ê““Õ˜œ £x{\ÊÈxnÓqÈx™Ó ,ˆÛ>Ê9]Ê iÊ>ÃV…ˆœÊ
]Ê,>LˆiÌÊ]Ê i>˜>Ê ]Ê Õ«iÀÀ>ÞÊ
Ê­£™™È®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ«>ÌiiÌ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ >`…iȜ˜Ê “œiVՏi‡£Ê Ãޘ̅iÈÃÊ >˜`Ê iՎœVÞÌiÊ ÌÀ>˜Ã“ˆ}À>̈œ˜Ê ˆ˜Ê i˜`œ‡ ̅iˆ>Ê ViÃÊ LÞÊ Ì…iÊ Vœ“Lˆ˜i`Ê >V̈œ˜Ê œvÊ / ‡>«…>Ê >˜`Ê  ‡}>““>° Ê ““Õ˜œ £xÇ\ £ÓÎÎq£Ó{£ ÕÀ`œV…Ê ]Ê/>ââޓ>˜Ê-]Ê7iLÃÌiÀÊ-]Êi܈ÃÊ

Ê­ÓääÇ®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ/ˆi‡ÓÊLÞʅՓ>˜ “œ˜œVÞÌiÃÊ>˜`Ê̅iˆÀÊÀi뜘ÃiÃÊ̜Ê>˜}ˆœ«œˆï˜‡Ó° Ê““Õ˜œ £Çn\ÊÇ{äxqÇ{££

œÌÃ>ÀiˆÃÊÊ­ÓääÈ®Ê «ˆÌ…iˆ>ÊÃÌi“ÊViÃ\Ê
ÊvœˆVՏœVi˜ÌÀˆVÊۈiÜ° ʘÛiÃÌÊ iÀ“>̜ £ÓÈ\ £{x™q£{Èn ->̜“>>Ê/]Ê,i˜Žœ˜i˜Ê"]Êiˆ˜Ê]ʈÀÛiÎ>ÀˆÊ]Ê>ŽˆÌˆiÊ
]Ê,i˜Žœ˜i˜Ê,Ê­ÓääÓ®Ê"‡Þ‡ V>˜Ãʜ˜Ê…Õ“>˜Ê…ˆ}…Êi˜`œÌ…iˆ>Ê Î{Ê«ÕÌ>̈ÛiÞÊ«>À̈Vˆ«>̈˜}ʈ˜Ê‡ÃiiV̈˜ÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜° œœ`ʙ™\ÊÓÈä™qÓÈ££ ` iۈ˜Ê ]Ê->˜ÌiÊ]Ê"ÃLœÀ˜ÊÊ­£™™Ç®Ê/…iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê̈ÃÃÕiÊ«>ӈ˜œ‡ }i˜Ê>V̈Û>̜À ˆ˜Êۈۜ\Ê
Êv՘V̈œ˜Ê`ivˆ˜i`ÊLÞÊÛiÃÃiÊÈâiÊ>˜`Ê>˜>̜“ˆVʏœV>̈œ˜° Ê iÊ-Vˆ ££ä\ʣΙq£{n



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

{ÈÊ œ…˜Ãœ˜Ê ]Ê >ÃÃÊ Ê ­£™nÎ®Ê *œÀVˆ˜iÊ V>À`ˆ>VÊ Û>ÛՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆ˜Ê VՏÌÕÀi°Ê
Ê Ài>̈ÛiÊ`ivˆVˆi˜VÞʜvÊvˆLÀœ˜iV̈˜ÊÃޘ̅iÈÃʈ˜ÊۈÌÀœ°Ê>LʘÛiÃÌÌ {™\Êxn™qx™n {ÇÊ *i>ÀܘÊ ]Ê >Ài̜˜Ê-]ÊÕÌV…ˆ˜}ÃÊ
Ê­£™nήÊ*ÀœÃÌ>VÞVˆ˜ÊÀii>ÃiÊÃ̈“Տ>Ìi`ÊLÞÊ̅Àœ“‡ Lˆ˜ÊœÀÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Êˆ˜Ê«œÀVˆ˜iÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊVՏÌÕÀi`ÊvÀœ“Ê>œÀÌ>Ê>˜`ÊՓLˆˆV>ÊÛiˆ˜°Ê /…Àœ“LÊ,ià ә\Ê££xq£Ó{ {nÊ ՏiÀÊ
]Ê Àœ˜i˜Ê ]ÊՏiÀÊ]ʈÀŽ«>ÌÀˆVŽÊ Ê­ÓääÓ®ÊiÌiÀœ}i˜iœÕÃÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ ViÊ>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÃÊLÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê
, -°ÊÊ*>̅œ £™n\ÊÓÇäqÓÇx {™Ê *ÕÃâÌ>ÃâiÀˆÊ *]Ê -iii˜Ì>}Ê 7]Ê œÃ“>˜Ê /Ê ­ÓääÈ®Ê ““Õ˜œ…ˆÃ̜V…i“ˆV>Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê“>ÀŽiÀÃÊ Î£]Ê Î{]Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜À]Ê>˜`ʏˆ‡£Êˆ˜Ê˜œÀ“>Ê…Õ“>˜Ê ̈ÃÃÕiðÊʈÃ̜V…i“Ê Þ̜V…i“ x{\ÊÎnxqΙx xäÊ ՏiÀÊ
]Ê iÀ“>˜˜ÃÊ ]Ê -ŽÀâޘÎˆÊ ]Ê iÃψ˜}iÀÊ ]Ê ՏiÀÊ ]Ê ˆÀŽ«>ÌÀˆVŽÊ Ê ­ÓääÓ®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊi˜`œÌ…iˆ>Ê“>ÀŽiÀÃÊ*
‡£]ÊÛ7v]Ê>˜`Ê Î{ʈ˜Êۈۜ >˜`ʈ˜Ê ۈÌÀœ°Ê Ý«ÊœÊ*>̅œ ÇÓ\ÊÓÓ£qÓә x£Ê >Ü>˜>“ˆÊ"]ʈ˜Ê ]Ê…>âˆâ>`i…Ê]ÊՍˆÜ>À>Ê]ʈ>˜}Ê]Ê >}>ň“>Ê]Ê-…ˆ“ˆâÕÊ]Ê />Ži“ÕÀ>Ê/]Ê"…>ŽˆÊ9]Ê
À>ˆÊ-ÊiÌÊ>Ê­Óäää®ÊiÌiÀœ}i˜iœÕÃÊ`ˆÃÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊ̅Àœ“Lœ“œ`Շ ˆ˜Ê>˜`Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜Àʈ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê̅iʅՓ>˜Ê«Õ“œ˜>ÀÞʓˆVÀœÛiÃÃiÃ°Ê Ê ˆ««œ˜Êi`Ê-V… ÈÇ\Ê££nq£Óx xÓÊ 9>“>“œÌœÊ]Ê`iÊ7>>À`Ê6]Êi>À˜ÃÊ ]ʜÎÕ̜vvÊ Ê­£™™n®Ê/ˆÃÃÕiÊ`ˆÃÌÀˆLṎœ˜Ê>˜`ÊÀi}Շ >̈œ˜ÊœvʓÕÀˆ˜iÊۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜ÀÊ}i˜iÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Êۈۜ°Ê œœ` ` ™Ó\ÊÓǙ£qÓnä£ xÎÊ
ˆÀ`Ê 7 ]Ê `iLiÀ}Ê ]Ê 7iˆiÀ‡ÕiÌ̏iÀÊ ]Ê -ˆ““œ˜ÃÊ 77]Ê -“ˆÌ…Ê /7]Ê ,œÃi˜LiÀ}Ê , Ê ­£™™Ç®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ Li`‡Ã«iVˆvˆVÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ >˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ }i˜iÊ ˆÃÊ «Àœ}À>““i`Ê LÞÊ Ì…iÊ̈ÃÃÕiʓˆVÀœi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì°ÊÊ iÊ ˆœ £În\Ê£££Çq££Ó{ x{Ê ,>˜`Ê ]Ê *>ÌiÊ ]Ê -V…Ü>ÀÌâÊ ]Ê <…œÕÊ -]Ê *œÌÌiÀÊ Ê­£™™£®Ê£xäqŽ Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Ê v>V̜ÀÊLˆ˜`ˆ˜}Ê«ÀœÌiˆ˜ÊiÝÌÀ>VÌi`ÊvÀœ“Ê…Õ“>˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÃÕLi˜`œÌ…iˆÕ“ʈÃÊÌÞ«iÊ6ÊVœ‡ >}i˜°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ nn\ÊÓxÎqÓx™ xxÊ Vi˜˜iÞÊ ]Ê 7iˆÃÃÊ -7]Ê œ«iÊ
Ê ­Óää£®Ê Î£Ê iÝ«ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê ˆ˜ÌÀ>ÌՓœÀ>Ê “>VÀœ‡ «…>}iÃ\Ê
Ê«œÌi˜Ìˆ>Ê`ˆ>}˜œÃ̈VÊ«ˆÌv>°Ê
“ÊÊ-ÕÀ}Ê*>̅œ Óx\Ê££ÈÇq££ÇÎ xÈÊ -ÕvvÀi`ˆ˜ˆÊ
]Ê >À«iÊ * ]Ê *>ÀÀˆœÊ  Ê ­£™n™®Ê *Àœ“œÌˆœ˜Ê >˜`Ê ÃÕLÃiµÕi˜ÌÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ «>ӈ˜œ}i˜Ê >V̈Û>̈œ˜Ê >vÌiÀÊ >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜ÌÀ>Ûi˜œÕÃÊ i˜`œÌœÝˆ˜Ê ÌœÊ ˜œÀ“>Ê ÃÕL‡ iVÌÃ°Ê Ê ˜}ÊÊi` ` ÎÓä\Ê££Èxq££ÇÓ xÇÊ œÀV…ˆiˆ˜ˆÊ
]ʈ˜Û>˜`À>>ÌÊ]ÊÌi˜Ê >ÌiÊ7]Ê*>ŽÀÌÊ ]ÊÛ>˜Ê iÛi˜ÌiÀÊ-]Ê*>ÃÌiÀŽ>“«Ê]Ê iˆiÀ‡Ո∘}>Ê]Ê<Ü>À̇Ո˜ˆ˜ŽÊ]Ê6œœÀLiÀ}Ê]ÊÛ>˜ÊœÕÀˆŽÊ
Ê­£™™È®Ê+Õ>˜ÌˆÌ>̈ÛiÊ >˜>ÞÈÃÊ œvÊ Ûœ˜Ê 7ˆiLÀ>˜`Ê v>V̜ÀÊ «Àœ«i«Ìˆ`iÊ Àii>ÃiÊ ˆ˜Ê ۈۜ\Ê vviVÌÊ œvÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê i˜`œÌœÝi“ˆ>Ê >˜`Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ £‡`i>“ˆ˜œ‡n‡D‡>À}ˆ˜ˆ˜iÊ Û>Ü«ÀiÃÈ˜Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ã°Ê œœ` ` nn\Êәx£qәxn xnÊ Û>˜Ê iÛi˜ÌiÀÊ-]Ê ÕiÀÊ,]ÊÌi˜Ê >ÌiÊ7]Ê
>À`i˜Ê
]Ê>VŽÊ

]Ê-ÌÕÀŽÊ
Ê­£™™ä®Ê Ý«iÀˆ‡ “i˜Ì>Êi˜`œÌœÝi“ˆ>ʈ˜Ê…Õ“>˜Ã\Ê
˜>ÞÈÃʜvÊVÞ̜Žˆ˜iÊÀii>ÃiÊ>˜`ÊVœ>}Տ>̈œ˜]ÊvˆLÀˆ˜œ‡ Þ̈V]Ê>˜`ÊVœ“«i“i˜ÌÊ«>̅Ü>ÞÃ°Ê œœ` ` ÇÈ\ÊÓxÓäqÓxÓÈ x™Ê -V…œÀiÀÊ
]Ê œ`œÜÊ ]Ê ,ˆVŽÊ  Ê ­£™nÇ®Ê ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê £Ê œÀÊ i˜`œÌœÝˆ˜Ê ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ Ì…iÊ Àii>ÃiÊ œvÊ Ûœ˜Ê 7ˆiLÀ>˜`Ê v>V̜ÀÊ vÀœ“Ê …Õ“>˜Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ°Ê ÀÊ Ê >i“>̜ ÈÇ\Ê £™Îq£™Ç ÈäÊ ˆi“ˆÀÊ<]ÊÕLˆ>ŽÊ
]Ê"i˜ˆVâ>ŽÊ*]Ê œÜ>ŽÊ
]Ê âiŽ>ÃŽˆÊ-Ê­Óää{®Ê >˜Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Ê



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

ÈnÊ È™Ê

ÇäÊ

Ç£Ê

ÇÓÊ

ÇÎÊ

v>V̜À]Ê «>Ìii̇i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ >`…iȜ˜Ê “œiVՏi‡£Ê >˜`Ê Ì…Àœ“Lœ“œ`Տˆ˜Ê LiÊ ÕÃi`Ê >à >ÌiÀ˜>̈Ûiʓ>ÀŽiÀÃʜvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊˆ˜ÕÀÞʈ˜Ê…Õ“>˜Ê}œ“iÀՏœ˜i«…ÀˆÌˆÃ¶
˜˜Ê
V>`Ê i`Ê ˆ>œÃ̜Vi˜ÃˆÃÊ{™\ÊÓ£ÎqÓ£n ˆi“ˆÀÊ<]Ê-Ìiˆ˜Ê]Ê ÜœÀ>VŽˆÊ]Ê՘`iÊ*]Êœi…Ê ]ÊœV…Ê ]Ê
ÕÌÃV…L>V…Ê]Ê
˜`À>ÃÃÞ ]Ê,ˆÌâÊ ]Ê7>`…iÀÀÊ,ÊiÌÊ>Ê­£™™Ç®Ê*œ`œVÞÌiÃÊ>ÀiÊ̅iʓ>œÀÊÜÕÀViʜvʇ£Ê>«…>Ê>˜` ‡£ÊLiÌ>ʈ˜Ê…Õ“>˜Ê}œ“iÀՏœ˜i«…ÀˆÌˆ`ið ˆ`˜iÞʘÌÌ xÓ\ÊΙÎq{äÎ 7>`>Ê9]ÊœÀˆœŽ>Ê/]Ê"Þ>˜>}ˆ‡/>˜>Ž>Ê9]Ê9>œÊ]Ê-ÕâՎˆÊ9]ÊiÞœÊ]Ê
À>Ž>Ü>Ê]Ê"ˆÌiÊ/ ­ÓääӮʓ«>ˆÀ“i˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi}i˜iÀ>̈œ˜Ê«ÀiVi`iÃÊ«Àœ}ÀiÃÈÛiÊ}œ“iÀՏœÃViÀœÃˆÃʈ˜ >˜Ìˆ‡/…ÞÊ£Ê}œ“iÀՏœ˜i«…ÀˆÌˆÃ° ˆ`˜iÞʘÌÌ È£\Ê{ÎÓq{{Î >˜iŽœÊ 9]Ê -…ˆœâ>Ü>Ê -]Ê œÀ>Ê ]Ê >Ž>â>Ü>Ê Ê ­ÓääÎ®Ê œ“iÀՏœÃViÀœÃˆÃÊ `iÛiœ«ÃÊ ˆ˜ /…Þ‡£Ê ˜i«…ÀˆÌˆÃÊ Õ˜`iÀÊ «iÀÈÃÌi˜ÌÊ >VVՓՏ>̈œ˜Ê œvÊ “>VÀœ«…>}ið *>̅œÊ ˜ÌÊ Ì xÎ\Ê xäÇq x£Ç 7>˜}Ê ,]Ê …i˜Ê -9]Ê 7ÕÊ ]Ê ˆÕÊ ]Ê ˆ˜Ê 9/]Ê …>œÊ ]Ê …>œÊ Ê ­Óääx®Ê *Àœ«…ޏ>V̈V >`i˜œÛˆÀÕǓi`ˆ>Ìi`ʅՓ>˜ÊŽ>ˆÃÌ>̈˜Ê}i˜iÊ̅iÀ>«ÞÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊÀ>ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞʈ˜…ˆLˆÌ‡ ˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊxÓ\ʣΣ™q£ÎÓ{ /Ã>ˆÊ 9]Ê-…ˆ>ÕÊ
]Ê …i˜Ê-9]Ê …i˜Ê9]Ê …i˜}Ê* ]Ê …>˜}Ê9]Ê …i˜Ê ]Ê …œÕÊ ] 7>˜}Ê ,]Ê 7ÕÊ Ê ­ÓääÇ®Ê
“iˆœÀ>̈œ˜Ê œvÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜ÊÀ>ÌÃÊ LÞʘ>˜œ‡ }œ`°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊxÈ\Êx{{qxx{ ˆ“Ê]ÊœÊ-]Ê*>ÀŽÊ ]Ê>…˜Ê7]Ê …œÊ]Êiœ˜}Ê]ÊiiÊ97]ʈ“Ê-Ê­ÓääÓ®Ê
˜}ˆœ‡ ÃÌ>̈˜Ê}i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀÊ>ÃÊ>˜ÊivviV̈ÛiÊÌÀi>̓i˜ÌÊÃÌÀ>Ìi}Þʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅Àˆ‡ ̈ð
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{È\ÊǙÎqnä£ >>ÃÊ -]Ê
“ˆ˜Ê
]Ê
i˜Ê ]Ê,Õ̅Ê]Ê>ˆ˜iÃÊÊÎÀ`]Ê7œœ`ÃÊ]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÈ® ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡{Ê}i˜iÊ̅iÀ>«Þʈ˜ÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅Àˆ‡ ̈ð
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊx{\ÊÓ{äÓqÓ{£{ iÛiÃ>Ê]ÊiÀÀ>˜`ˆâÊ]ÊՈi˜Ê]Ê iÀ`>Ê]Ê
V>À>âÊÊ­Óääx®Ê*œÌi˜Ìˆ>ÊÀœiʜvʅi“i œÝÞ}i˜>Ãi‡£Êˆ˜Ê̅iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃ° >LʘÛiÃÌÊnx\ÊÎ{q{{ Ì ,ˆVœÊ ]Ê >ÃÌ>˜i`>Ê]Ê>˜˜ÃÊ]Ê1Ž˜ˆÃÊ
]Ê->ˆ˜âÊ]Ê->v>`ˆÊ]Ê*œ«œvvÊ- ]Ê i>

>`i˜>Ê,
Ê­ÓääÇ®Ê
“iˆœÀ>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê /ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜ >˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓœ`iÊLÞÊ>Ê/-*£q`iÀˆÛi`Ê«i«Ìˆ`iÊÌÀi>̓i˜Ì° Ê iÊ*…ÞȜ Ó££\Êxä{qx£Ó ˆ``i̜˜Ê]Ê
“iÀˆV…Ê]Ê>ޜ˜Ê,]ÊՏˆi˜Ê ]Ê>˜Ã>ÌÊ]Ê>˜Ã>ÌÊ*]Ê
˜À>VÌÊ*]Ê >˜Ì>}Ài
]Ê >ÌÌ>˜Ê*]Ê,iˆ“Õ˜`ÊÊiÌÊ>Ê­Óääx®Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`ÞʜvÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ“>ÀŽiÀà iÝ«ÀiÃÃi`ʈ˜ÊV…Àœ˜ˆV>Þʈ˜v>“i`ʅՓ>˜Ê̈ÃÃÕiÃ\Ê
‡Ç™]Ê ÕvvÞÊ>˜Ìˆ}i˜ÊÀiVi«ÌœÀÊvœÀ V…i“œŽˆ˜iÃ]Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜À]Ê Î£]Ê Î{]Ê £äxÊ>˜`Ê £{È° Ê*>̅œ ÓäÈ\ ÓÈäqÓÈn >˜iÃiÊ-]Ê->˜ÃÊ]Ê`iʏ>ÊœÌÌiÊ ]ÊÀ>âˆ>˜ˆÊ ]Ê7iÃÌÊ]Ê*…ˆˆ«ÃÊ]Ê*œ>Ê,]Ê,ÕÌi>Ê-] 7ˆˆÃÊ]Ê>ÃL>ÀÀˆ˜ˆÊ
ÊiÌÊ>Ê­ÓääÈ®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÃÊ>ʘœÛiÊVœ“«œ˜i˜Ìʜvʈ˜v>““>̜ÀÞ LœÜiÊ`ˆÃi>ÃiÊ«>̅œ}i˜iÈð >ÃÌÀœi˜ÌiÀœœ}ÞÊ£Îä\ÊÓäÈäqÓäÇÎ ÀˆÌÌ>˜Ê ]Ê …>˜ViÊ 6]Ê ˆ>Ê ]Ê *œÕÃœ“Ê ,]Ê
ˆÃœ˜Ê ,]Ê >V œ˜>`Ê //]Ê 7Àˆ}…ÌÊ
­Óääx®Ê
ÊÀi}i˜iÀ>̈ÛiÊÀœiÊvœÀÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜÊvœœÜˆ˜}ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊVœˆÌˆÃ\Ê œ˜ÌÀˆLՇ ̈œ˜Ê̜ʘiœÛ>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʓޜvˆLÀœL>ÃÌð >ÃÌÀœi˜ÌiÀœœ}ÞÊ£Ón\Ê£™n{q£™™x *œÀÌiÀÊ
]Ê*>>`iÊ ]ʈˆVˆÊ
Ê­£™™ä®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊLˆ˜`ˆ˜}ʜvÊ̅iʏiV̈˜Ã Àˆvvœ˜ˆ>Êȓ‡



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

Ç{Ê ÇxÊ

ÇÈÊ

ÇÇÊ

ÇnÊ

ǙÊ

näÊ

n£Ê

nÓÊ nÎÊ

n{Ê nxÊ nÈÊ nÇÊ

nnÊ



«ˆVˆvœˆ> Ê>˜`ÊÞVœ«iÀÈVœ˜ÊiÃVՏi˜ÌՓ ̜ʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆÕ“\Ê"À}>˜‡Ã«iVˆvˆVÊ œV>ˆâ>̈œ˜Ê>˜`Ê«>À̈>Ê}ÞVœ«ÀœÌiˆ˜ÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜°Ê ÕÀÊÊ iÊ ˆœ x£\Ênxq™x >ˆÌˆ˜i˜ÊÊ­£™nÇ®ÊÀˆvvœ˜ˆ>Êȓ«ˆVˆvœˆ> iV̈˜ÃÊLˆ˜`ÊëiVˆvˆV>ÞÊ̜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃÊ>˜`Ê Ãœ“iÊi«ˆÌ…iˆ>ÊViÃʈ˜Ê“œÕÃiÊ̈ÃÃÕiðʈÃ̜V…i“Ê £™\ÊÓÓxqÓÎ{ /i“«iÊ7]Ê/ÃV…>“«iÊ-]Ê7œœ`ÃÊ,Ê­ÓääÓ®Ê/…iÊÝi˜œ}À>vÌÊ>˜Ìˆ}i˜ÊLœÕ˜`Ê̜ÊÀˆvvœ˜ˆ>Ê Ãˆ“«ˆVˆvœˆ> iV̈˜Ê£‡ ­{®°Ê8‡À>ÞÊVÀÞÃÌ>ÊÃÌÀÕVÌÕÀiʜvÊ̅iÊVœ“«iÝÊ>˜`ʓœiVՏ>ÀÊ`ޘ>“‡ ˆVÃÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊLˆ˜`ˆ˜}ÊÈÌi°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇÇ\ÊÈÈ£xqÈÈÓ£

œÛˆi‡ >ÅÊ*]Ê-ii`Ê*]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™Ó®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ>ÃÊ>ÃÃiÃÃi`ÊLÞÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV>Ã̈˜}ʈ˜Êۈۜ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £äÇ\ÊÓx™* ,i˜âœ˜ˆÊ
]Ê7>Ã…Ê
]Ê->“œ˜Ê]Ê7iÃÊ
1]Ê-iÃ̈˜ˆÊ*]Ê ˆV…œÃœ˜Ê
]Ê6iiÀ>À>}…>Û>˜Ê -]Ê ˆÃ…œ«Ê
]Ê,œ“>˜ÃŽ>Ê]Ê*>˜Ìiˆ`ˆÃÊ*ÊiÌÊ>Ê­ÓääήʘÌiÀÃ̈̈>ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞʈ˜ÊvˆLÀœÃ‡ ˆ˜}Ê>ÛiœˆÌˆÃ°Ê
“ÊÊ,iëˆÀÊ ÀˆÌÊ >ÀiÊi` ` £ÈÇ\Ê{Înq{{Î

̅iÀˆ˜}̜˜Ê *]Ê 7ˆ˜œÛiÊ *]Ê />ޏœÀÊ *]Ê *>iœœ}Ê ]Ê ˆœÌ>Ê Ê ­ÓääÓ®Ê 6 Ê Àii>ÃiÊ ˆÃÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ài`ÕVi`Ê œÝÞ}i˜Ê Ìi˜Ãˆœ˜ÃÊ ˆ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˆ˜Ê

Ý«Ê,…iՓ>̜ Óä\ÊǙ™qnäx 7>Ã…Ê
]Ê œ˜˜iÌÊ -]Ê/ÕÀ˜iÀÊ ]Ê7ˆÃœ˜Ê ]Ê-ˆÌÕÊ]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ Ê­ÓääÇ®Ê
˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê>˜`Ê>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Êˆ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ

>À̈>}i £x\ÊÇ{ÎqÇx£ ՘˜Ê ]ʈLLœ˜ÃÊ
]ʈiÀÊ-Ê­£™n™®Ê iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ>Ê`i>Þi`‡ÌÞ«iʅޫiÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊ }À>˜Õœ“>ʓœ`iÊˆ˜Ê̅iʓœÕÃiÊvœÀÊ̅iÊÃÌÕ`ÞʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ““Õ˜i‡“i`ˆ>Ìi`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ `ˆÃi>Ãi°Ê
}i˜ÌÃÊ
V̈œ˜Ã ÓÇ\ÊÎÈxqÎÈn /iÀÏiÛÊ]Ê6œ˜Ê`iÀÊ,iVŽiÊ*]Ê/œÀ«‡*i`iÀÃi˜Ê-]Êœi˜ˆ}Ê]Ê ˆ``>ÊÊ­Óään®Ê ˆ>}˜œÃ̈VÊ Ãi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊ >˜`Ê Ã«iVˆvˆVˆÌÞÊ œvÊ œ««iÀÊ ÕÌÀ>Ü՘`Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê Ê ,…iՓ>̜ Îx\Ê{™qxÎ /œÀ«‡*i`iÀÃi˜Ê-/]Ê/iÀÏiÛÊÊ­Óään®Ê-iÌ̈˜}ÃÊ>˜`Ê>ÀÌiv>VÌÃÊÀiiÛ>˜Ìʈ˜ÊVœœÕÀÉ«œÜiÀÊ œ«‡ «iÀÊՏÌÀ>Ü՘`ʈ˜ÊÀ…iՓ>̜œ}Þ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÇ\Ê£{Îq£{™ -ÌÀ՘ŽÊ ]Ê iˆ˜i“>˜˜Ê ]Ê iiVŽÊ ]Ê -V…“ˆ`ÌÊ ]Ê >˜}iÊ 1Ê ­Óää{®Ê
Ê ˜iÜÊ >««Àœ>V…Ê ÌœÊ ÃÌÕ`ވ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞʓi>˜ÃʜvÊ«œÜiÀÊ œ««iÀÊՏÌÀ>ܘœ}‡ À>«…ÞÊ >˜`Ê “i>ÃÕÀi“i˜ÌÊ œvÊ ÃiÀÕ“Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À°Ê ,…iՓ>̜œ}ÞÊ ­"ÝvœÀ`® {Î\Ê£{näq£{nÎ -ÌÀ՘ŽÊ]Ê>˜}iÊ1Ê­Óää{®Ê/…Àii‡`ˆ“i˜Ãˆœ˜>Ê«œÜiÀÊ œ««iÀÊܘœ}À>«…ˆVÊۈÃÕ>ˆâ>̈œ˜Ê œvÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ,…iՓ>̜ Σ\Ê£ää{q£ääÈ >}iÊ
*]Ê
˜`À>`iÊ-*Ê­Óäää®Ê
ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜ÊVœ˜ÃVˆœÕÃÊ “ˆViÊLÞÊ>ÊvÕœÀˆ“iÌÀˆVʓi̅œ`°ÊˆVÀœÛ>ÃVÊ,ià x™\ÊÓÇnqÓnx ÕÊ ]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™Î®Ê QiÕnR`iÇ
À}™‡LÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ LÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜ÊÀ>ÌÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £ä™\Ê£{q£Ç ˆVŽÊ ]Ê ˆVŽÊ *]Ê ÕŽˆÊ ]Ê 7…>iÞÊ ]Ê œÞiÊ 
]Ê -…i˜Žˆ˜Ê
]Ê œÜ˜ˆiÊ 77]Ê ÕV…>˜>˜ 77Ê­£™È™®Ê vviVÌʜvÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ÀÕ}Ê̅iÀ>«Þʜ˜ÊVi>À>˜Viʜvʣη8iÊvÀœ“ÊŽ˜iiÊ œˆ˜ÌÃʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÀÊi`Ê Î\ÊÓÇnqÓnä
˜`À>`iÊ-*]Ê >Ž…iÊ9-]Ê>ÀÌÊ]Ê*ˆ«iÀÊ*Ê­£™™Ó®Ê vviVÌÃʜvÊÌՓœÕÀÊViÃʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`ÊÛ>ÜVœ˜ÃÌÀˆV̜ÀÊÀi뜘ÃiÃʈ˜Ê뜘}iʈ“«>˜ÌÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ ÈÈ\ÊnÓ£qnÓÈ

-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

n™Ê
˜`À>`iÊ-*]Ê iÀ>`œÊ7/Ê­£™™n®Ê*…>À“>Vœœ}ˆV>ÊÀi>V̈ۈÌÞʜvʘiœ«>Ã̈VÊ>˜`ʘœ˜‡˜iœ‡ «>Ã̈VÊ>ÃÜVˆ>Ìi`ʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ̜ÊÛ>ÜVœ˜ÃÌÀˆV̜ÀðʘÌÊÊ Ý«Ê*>̅œ Ǚ\Ê{Óxq{ÎÓ ™äÊ œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Ê-ii`Ê*]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™Ó®Ê
˜ÌˆÀ…iՓ>̈VÊ`ÀÕ}ÃÊ>˜`Ê̅iÊ`iÛi‡ œ«“i˜ÌʜvÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…iÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £äÇ\Ê{ÓÎ* ™£Ê
˜`À>`iÊ-*]Ê6ˆiˆÀ>Ê ]Ê >Ž…iÊ9-]Ê*ˆ«iÀÊ*Ê­£™™Ó®Ê vviVÌÃʜvÊ«>ÌiiÌÊ>V̈Û>̈˜}Êv>V̜ÀÊ ­*
®Ê>˜`ʜ̅iÀÊÛ>ÜVœ˜ÃÌÀˆV̜ÀÃʜ˜Ê>ʓœ`iÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iʓœÕÃi°Ê˜ÌÊÊ Ý«Ê *>̅œ ÇÎ\ÊxäÎqx£Î ™ÓÊ ˆ“ÕÀ>Ê-]Ê-ÕâՎˆÊ]Ê
“i“ˆÞ>ÊÊ­£™nx®ÊœÕÃiÊ}À>˜Õœ“>Ê«œÕV…ʈ˜`ÕVi`ÊLÞÊÀi՘`½ÃÊ Vœ“«iÌiÊ>`ÕÛ>˜ÌÊ܈̅ÊVÀœÌœ˜Êœˆ°ÊÊ*…>À“>VœLˆœ`ޘ n\ÊΙÎq{ää ™ÎÊ iÊ ÀˆÌœÊ  ]Ê œœÀiÊ
,]Ê œ“iÃÊ ]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™nÇ®Ê >À̈>}iÊ `>“>}iÊ LÞÊ >Ê }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊÀi>V̈œ˜Êˆ˜Ê>ʓÕÀˆ˜iÊëiVˆiÃ°Ê ÀÊÊ Ý«Ê*>̅œ Èn\ÊÈÇxqÈnÈ ™{Ê >ÃiÊ -]Ê >Ž>â>Ü>Ê -]Ê /ÃՎ>“œÌœÊ 9]Ê -i}>Ü>Ê Ê ­£™n™®Ê vviVÌÃÊ œvÊ «Ài`˜ˆÃœœ˜iÊ >˜`Ê …Õ“>˜Ê i«ˆ`iÀ“>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ œvÊ }>ÃÌÀˆVÊ ÕViÀÊ ˆ˜`ÕVi`ÊLÞÊ>VïVÊ>Vˆ`°Ê ˆ}iÃ̈œ˜ {Ó\Ê£Îxq£{Ó ™xÊ >“«>ÀÌiÀÊ-]Ê-ˆ}…ÌÊ-]Ê7iLiÀÊ/Ê­ÓääÓ®Ê œÝÞVÞVˆ˜iÊ>˜`Ê̈ÃÃÕiÊÀi«>ˆÀʈ˜ÊÀ>ÌðÊÊ>LÊ

ˆ˜Êi` ` £Î™\ÊәxqÎäÓ ™ÈÊ …œÃ…Ê
]ʈÀ>Ã>Ü>Ê ]Ê ˆŽˆÊ]Ê"…ÕV…ˆÊÊ­Óäää®Ê ÞVœœÝÞ}i˜>Ãi‡Ó‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê V>ÀÀ>}ii˜ˆ˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ ˆ˜Ê À>ÌÃ°Ê Ê *…>À“>VœÊ Ý«Ê /…iÀ әx\Ê näÓqnä™ ™ÇÊ V œÕ}>Ê ]Ê À>ÞÊ , Ê ­£™™n®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“iÊ `iÌiÀ“ˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ >À̈VՏ>ÀÊ ÌˆÃÃÕiÃÊ ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê>˜`Ê>˜ÌiÀˆœÀÊVÀÕVˆ>Ìiʏˆ}>“i˜Ì‡`ivˆVˆi˜ÌÊÀ>LLˆÌʎ˜iiðÊ
˜>ÌÊ,iV Óx£\ÊÓäÇqӣΠ™nÊ ÀœÜ˜Ê,]Ê-ii`Ê*]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­ÓääÓ®Ê,i>̈œ˜Ã…ˆ«ÊLiÌÜii˜Ê>«œ«ÌœÃˆÃ]Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃÊ>˜`ÊVœœ˜‡ÓÈÊÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅Ê>vÌiÀʜÀ>Ê -
 ‡ÌÀi>̓i˜Ì°Ê
`ÛÊ Ý«Êi`Ê ˆœ xäÇ\Ê {ä™q{£{ ™™Ê -ÌiÛi˜ÃÊ ,]Ê 7ˆˆ>“ÃÊ , ]Ê >ÀÀiÊ
]Ê >ŽiÊ ,Ê ­£™™£®Ê Þ«œÝˆ>Ê >˜`Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÃޘœÛˆÌˆÃ\Ê"LÃiÀÛ>̈œ˜ÃÊ>˜`ÊëiVՏ>̈œ˜°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ xä\Ê£Ó{q£ÎÓ £ääÊ œŽ“>˜Ê]Ê>˜}iÀÊ,]ʈ˜…>À`ÌÊ,]Ê>Õ`i˜ÃV…ˆ`Ê ]Ê/>ޏœÀÊ-Ê­£™nήÊ
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆ‡ LˆÌˆœ˜Ê>˜`ÊÌՓœÀÊÀi}ÀiÃȜ˜ÊV>ÕÃi`ÊLÞʅi«>Àˆ˜ÊœÀÊ>ʅi«>Àˆ˜ÊvÀ>}“i˜Ìʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ VœÀ̈ܘi°Ê-Vˆi˜Vi ÓÓ£\ÊÇ£™qÇÓx £ä£Ê ÀՓÊ,]Ê-â>LœÊ-]ÊœŽ“>˜ÊÊ­£™nx®Ê
ʘiÜÊV>ÃÃʜvÊÃÌiÀœˆ`Ãʈ˜…ˆLˆÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ «ÀiÃi˜Viʜvʅi«>Àˆ˜ÊœÀÊ>ʅi«>Àˆ˜ÊvÀ>}“i˜Ì°Ê-Vˆi˜Vi ÓÎä\Ê£ÎÇxq£ÎÇn £äÓÊ 9>“>“œÌœÊ /]Ê /iÀ>`>Ê ]Ê ˆÃ…ˆâ>Ü>Ê 9]Ê *iÌÀœÜÊ 6Ê ­£™™{®Ê
˜}ˆœÃÌ>̈VÊ >V̈ۈ̈iÃÊ œvÊ “i`ÀœÝÞ«Àœ}iÃÌiÀœ˜iÊ>ViÌ>ÌiÊ>˜`ʈÌÃÊ>˜>œ}ÕiðʘÌÊÊ >˜ViÀÊxÈ\ÊΙÎqΙ™ £äÎÊ …>˜`iÀÊ ]Ê œÛˆi‡ >Ã…Ê *,]Ê œœÀiÊ
,]Ê œÜ>ÌÊ 7]Ê iÃ>Ê ]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™n™®Ê/…iÊivviVÌÃʜvʅi«>Àˆ˜Ê>˜`ÊVœÀ̈ܘiʜ˜Ê>˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê“œ`iÊœvÊ«>˜˜ÕðʘÌÊÊ /ˆÃÃÕiÊ,i>VÌÊ££\Ê££Îq££È £ä{Ê œÀˆÊ9]ÊÕÊ ]Ê9>ÃՈÊ]Ê-“ˆÌ…iÀÊ,]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê>˜Ê/*Ê­£™™È®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊivviVÌÃÊ œvÊ >˜}ˆœÃÌ>̈VÊ ÃÌiÀœˆ`ÃÊ >˜`Ê `iÝ>“i̅>ܘiÊ œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ iÛiÃÊ ˆ˜Ê À>ÌÊ Ã«œ˜}iʈ“«>˜ÌÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££n\Ê£xn{q£x™£ £äxÊ œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Êi‡…>â>ÞÊ]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™Î®Ê/…iÊÕÃiʜvÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`ÃÊ



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

ÌœÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ V>À̈>}iÊ `iÃÌÀÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê >˜Ê ˆ˜Ê ۈۜ “œ`iÊ œvÊ }À>˜Õœ“>‡“i`ˆ>Ìi`Ê V>À̈>}iÊ `i}À>`>̈œ˜°Ê
}i˜ÌÃÊ
V̈œ˜Ã În\Ê£ÓÈq£Î{ £äÈÊ >Ê -ˆÛ>Ê 
]Ê >ÀLÀiÊ *]Ê -ii`Ê *]Ê Õ̜œÊ ]Ê 6ˆ>}}ˆœÊ ]Ê -VœÌÌÊ ]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™™{®Ê-iÝÊ`ˆvviÀi˜ViÃʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜`ÕVi`ÊV>À̈>}iÊ`>“>}iʈ˜ÊÀœ`i˜ÌðÊ/…iʈ˜vÕ‡ i˜ViʜvÊÃiÝÊÃÌiÀœˆ`ðÊÊ,…iՓ>̜ Ó£\ÊÎÎäqÎÎÇ £äÇÊ *i˜˜Ê-]Ê,>>À>̘>“Ê6-]Ê œˆiÀÊ,]Ê >ÀŽÊ
Ê­Óä䣮Ê/…iÊivviVÌʜvÊ>˜Ê>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`Ê œ˜Ê˜iœÛ>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜Êˆ˜Ê>ÊÀ>Ìʓœ`iÊœvÊÀ«>̅ÞʜvÊ«Ài“>ÌÕÀˆÌްʘÛiÃÌÊ"«…Ì…>“œÊ 6ˆÃÊ-Vˆ {Ó\ÊÓnÎqÓ™ä £änÊ >ÀŽÊ
Ê­ÓääÇ®Ê*ÀiVˆ˜ˆV>ÊivvˆV>VÞʜvÊ>˜iVœÀÌ>ÛiÊ>ViÌ>Ìi°Ê-ÕÀÛÊ"«…Ì…>“œ xÓÊ­-Õ««Ê £®\Ê-{£q{n £ä™Ê >ÀŽÊ
Ê­ÓääÇ®ÊiV…>˜ˆÃ“ÊœvÊ>V̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜}ˆœÃÌ>̈VÊVœÀ̈Ãi˜iÊ>˜iVœÀÌ>ÛiÊ>ViÌ>Ìi°Ê -ÕÀÛÊ"«…Ì…>“œ xÓÊ­-Õ««Ê£®\Ê-ÓÈqÎ{ ££äÊ >˜Ê/*]ÊÕÊ ]ÊÕ>À`Ê-]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê7>̏ˆ˜}ÊÊ­£™™Î®Ê-̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ>˜`ʈÌÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊLÞÊ £ÊœÀʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££ä\Ê{Îq{™ £££Ê ÕÊ ]Ê ˆiÞÊ ,]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™È®Ê œ“«>À>̈ÛiÊ ÃÌÕ`ˆiÃÊ œvÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞÊ œvÊ Û>Ü>V̈ÛiÊ ˆ˜ÌiÃ̈˜>Ê «i«Ìˆ`i]Ê i˜`œÌ…iˆ˜Ã‡£Ê >˜`Ê ‡ÎÊ >˜`Ê >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Ê ˆ˜Ê >Ê À>ÌÊ Ã«œ˜}iÊ “œ`i°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££Ç\Êx{xqxx£ ££ÓÊ ÕÊ ]Ê>˜Ê/*Ê­£™™x®Ê-Õ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊ6 ‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊ̅iÊ«ÀœÌiˆ˜ÊÌÞÀœ‡ Șiʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀ]ʏ>Ûi˜`ÕÃ̈˜Ê
°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££{\ÊÓÈÓqÓÈn ££ÎÊ >ÀViœÃÊ -]Ê />Û>˜ˆÊ
]Ê /iˆÝiˆÀ>Ê
-]Ê >ÃÃ>ˆÊ  ]Ê
˜`À>`iÊ -*]Ê /iˆÝiˆÀ>Ê Ê ­Óää{®Ê *Àœ`ÕV̈œ˜Ê>˜`ʈ˜Êۈۜ ivviVÌÃʜvÊV…i“œŽˆ˜iÃÊ 8 £‡ÎÉ Ê>˜`Ê

ÓÉ ʈ˜Ê>ʓœ`iÊœvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê˜v>““Ê,ià xÎ\ÊxÇÈqxn{ ££{Ê ˆ“Ê ]Ê ˆ“Ê ]Ê ˆ“Ê 9]Ê Ü>ŽÊ 9]Ê ˆ“Ê -]Ê 9œœÊ -]Ê œ˜}Ê 7Ê ­Óä䣮Ê
˜Ìˆ>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ ,ΣÎÇÓÊ ˆ˜Ê À>ÌÊ Ã«œ˜}iÊ ˆ“«>˜ÌÊ “œ`i°Ê Ê *…>À“>VœÊ Ý«Ê /…iÀ әÈ\Ê £änxq£ä™ä ££xÊ ÕÊ ]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™x®Ê *ÀœÌiˆ˜Ê Žˆ˜>ÃiÊ Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ V>«…œÃ̈˜Ê Ê «ÀiÛi˜ÌÃÊ VÞ̜Žˆ˜i‡ ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>̰ʘv>““>̈œ˜ £™\ÊΙqx{ ££ÈÊ ÕÊ ]ÊœÀˆÊ9]Ê>˜Ê/*Ê­£™™Î®Ê˜ÌiÀiՎˆ˜‡nÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ>Ìðʘv>““>‡ ̈œ˜ £Ç\Ê£Îxq£{Î ££ÇÊ œÀÊ ]ʈÌÀ>Ê,-]Ê-Õ̜ÀˆŽÊ]Êœœ˜iÞÊ ]Ê >Ã̏iÊ6*]Ê*œÛiÀˆ˜ˆÊ*Ê­Óäää®Ê/…Àœ“Lœ‡ 뜘`ˆ˜‡£Êˆ˜`ÕViÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>«œ«ÌœÃˆÃÊ>˜`ʈ˜…ˆLˆÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊ>V̈Û>̈˜}Ê̅iÊ V>ë>ÃiÊ`i>̅ʫ>̅Ü>Þ°ÊÊ6>ÃVÊ,iÃÊÎÇ\ÊÓä™qÓ£n ££nÊ "ÀÊ,]ÊiviÀ“>˜Ê,]Ê-…œÃ…>˜Ê-Ê­£™™n®Ê/…>ˆ`œ“ˆ`iÊÀi`ÕViÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞʈ˜Ê}À>˜Õ>‡ ̈œ˜Ê̈ÃÃÕiʜvÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÏÞʈ“«>˜Ìi`Ê«œÞۈ˜ÞÊ>Vœ…œÊ뜘}iÃʈ˜Ê}Ո˜i>Ê«ˆ}Ã°Ê Ý«Ê i“>̜ ÓÈ\ÊÓ£ÇqÓÓ£ ££™Ê iœÊ
6]ÊiÀÀiˆÀ>Ê
]Ê œÃVœÊ

]Ê>V…>`œÊ, ]Ê
˜`À>`iÊ-*Ê­Óää£®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊivviVÌÃÊ œvÊ̅>ˆ`œ“ˆ`iʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜Ê“ˆVi°Ê˜v>““>̈œ˜ Óx\ʙ£q™È £ÓäÊ ˆÃ…“>˜Ê-]Êiˆ˜ÃÊ ,]Ê ½
“>̜Ê,]ÊœŽ“>˜ÊÊ­£™™™®Êœ˜}‡ÌiÀ“ÊÀi“ˆÃȜ˜ÊœvÊ Àœ…˜½ÃÊ `ˆÃi>ÃiÊÌÀi>Ìi`Ê܈̅Ê̅>ˆ`œ“ˆ`i\Ê
ÊÃi“ˆ˜>ÊV>ÃiÊÀi«œÀÌ°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈà Î\ÊÓä£qÓä{ £Ó£Ê >ÕØiÀÊ  ]Ê Àii`“>˜Ê 6]Ê >«>˜Ê Ê ­£™™È®Ê /…>ˆ`œ“ˆ`iÊ >ÃÊ >˜Ê >˜Ìˆ‡/ ‡>«…>Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀ\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊVˆ˜ˆV>ÊÕÃi°Ê ˆ˜Ê““Õ˜œÊ““Õ˜œ«>̅œ n£\ÊÓ£™qÓÓÎ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

£ÓÓÊ >ÀViœÃÊ-]Ê/>Û>˜ˆÊ
]Ê/iˆÝiˆÀ>Ê
-]Ê6ˆiˆÀ>Ê+]Ê >ÃÃ>ˆÊ ]Ê
˜`À>`iÊ-*]Ê/iˆÝiˆÀ>ÊÊ ­Óääx®Ê“«>ˆÀi`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃ]ÊLÕÌʘœÌʏiՎœVÞÌiʈ˜vÕÝ]ʈ˜Ê“ˆViʏ>VŽˆ˜}Ê / ,£°ÊÊiՎœVÊ ˆœ Çn\ÊÎxÓqÎxn £ÓÎÊ ՘âi˜“>ˆiÀÊ ]ÊÀii˜iÊ
-Ê­£™™È®Ê"««œÃˆ˜}Ê>V̈œ˜ÃʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Êʜ˜Ê“ˆVÀœÛ>Ç VՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê>ÀÌiÀˆ>ÊLœœ`Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÞ«iÀÌi˜Ãˆœ˜ ÓÇ\ÊÇÈäqÇÈx £Ó{Ê -̜Ê]Ê-ÌiVŽiˆ˜}ÃÊ1]Ê*>ՏÊ]Ê œÌÌ>ÀˆÊ-*]ÊiÌâ}iÀÊ,]Ê1˜}iÀÊ/Ê­£™™x®Ê/…iÊ>˜}ˆœÌi˜‡ ȘÊ
/ÓqÀiVi«ÌœÀʓi`ˆ>ÌiÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Êˆ˜ÊVœÀœ˜>ÀÞÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°Ê Ê ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™x\ÊÈx£qÈxÇ £ÓxÊ
˜`À>`iÊ -*]Ê >À`œÃœÊ

]Ê >V…>`œÊ , ]Ê iÀ>`œÊ 7/Ê ­£™™È®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê뜘}iʈ“«>˜ÌÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê˜ÌÊʈVÀœVˆÀVÊ ˆ˜Ê Ý« £È\ÊÎäÓqÎäÇ £ÓÈÊ >V…>`œÊ , ]Ê ->˜ÌœÃÊ ,
]Ê
˜`À>`iÊ -*Ê ­Óäää®Ê "««œÃˆ˜}Ê >V̈œ˜ÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÃÊ œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈðʈviÊ-Vˆ ÈÈ\ÊÈÇqÇÈ £ÓÇÊ 7>Ã…Ê
]ÊÕÊ ]Ê7…>À̜˜Ê]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê>˜Ê/*Ê­£™™Ç®Ê-iµÕi˜Ìˆ>Ê`iÛi‡ œ«“i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ>˜`Ê>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊÊVœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊÃÕLVÕÌ>˜iœÕÃÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £Óä\Ê£ÎäÓq£Î££ £ÓnÊ 7>Ã…Ê
]Ê >ÌÀ>Û>ÃÊ ]Ê 7…>À̜˜Ê Ê ­Óäää®Ê
˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê Vœ˜ÛiÀ̈˜}Ê i˜âޓiÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê ÃޘœÛˆÕ“\Ê ˜VÀi>Ãi`Ê ÃÌÀœ“>Ê Q£ÓxRÎx£
Ê Lˆ˜`ˆ˜}Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°
˜˜Ê ,…iՓ ˆÃÊx™\Ê£Óxq£Î£ £Ó™Ê 7>Ã…Ê
]Ê-ÕâՎˆÊ/]ʘœVŽÊ
]Ê >ŽiÊ ,]Ê*œ>ŽÊ]Ê7…>À̜˜ÊÊ­£™™{®Ê
/£ÊÀiVi«ÌœÀ V…>À>VÌiÀˆÃ̈VÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê >˜>œ}ÕiÊ Lˆ˜`ˆ˜}Ê ˆ˜Ê …Õ“>˜Ê ÃޘœÛˆÕ“° ÀÊ Ê *…>À“>Vœ ££Ó\Ê{Îxq{{Ó £ÎäÊ >V…>`œÊ , ]Ê ->˜ÌœÃÊ ,
]Ê
˜`À>`iÊ -*Ê ­Óää£®Ê iV…>˜ˆÃ“ÃÊ œvÊ >˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡­£‡Ç®‡ ˆ˜`ÕVi`Ê ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈð
“Ê Ê *…ÞȜÊ  ,i}ÕÊ ˜Ìi}ÀÊ œ“«Ê *…ÞȜÊ Ónä\Ê ,™™{q,£äää £Î£Ê ÕÀ>“>ÌÃÕÊ]Ê>Ì>`>Ê]Ê>Ì̜ÀˆÊ]Ê>Þ>ňÊ]Ê>ˆ“>ÊÊ­Óäää®Ê …Þ“>Ãiʓi`ˆ>Ìià “>ÃÌÊ Vi‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê …>“ÃÌiÀÊ Ã«œ˜}iÊ }À>˜Õœ“>ð ÕÀÊ Ê *…>À“>Vœ {äÓ\ £n£q£™£ £ÎÓÊ ÕÀ>“>ÌÃÕÊ]Ê>Ì>`>Ê]Ê>Þ>ňÊ]Ê>ˆ“>ÊÊ­Óäää®Ê …Þ“>ÃiÊ>ÃÊ>Ê«Àœ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V‡ ̜À°Ê
Ê«œÃÈLiʈ˜ÛœÛi“i˜ÌʜvÊV…Þ“>Ãi‡>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜‡`i«i˜`i˜ÌÊ«>̅Ü>Þʈ˜Ê̅iʅ>“ÃÌiÀ 뜘}iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓœ`i° Ê ˆœÊ …i“ÊÓÇx\Êxx{xqxxxÓ £ÎÎÊ
“>˜œÊ ]Ê
˜`œÊ ]Ê ˆ˜>“ˆ`>Ê -]Ê >Þ>ÅˆÊ ]Ê "}ˆ˜œÊ ]Ê 9>“>ň˜>Ê -]Ê 9œÃ…ˆ“ÕÀ>Ê ] >ˆ“>Ê Ê ­Óä䣮Ê
`i˜Þ>ÌiÊ VÞV>ÃiÉ«ÀœÌiˆ˜Ê Žˆ˜>ÃiÊ
Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê «>̅Ü>ÞÊ i˜…>˜Vià >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À ˆ˜Ê ۈۜ° «˜Ê Ê *…>À“>VœÊnÇ\Ê£n£q£nn £Î{Ê ÕÊ ]Ê>˜Ê/* Ê­£™™{®Ê-ÕÀ>“ˆ˜Êˆ˜…ˆLˆÌÃÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ> }ÀœÜ̅Êv>V̜À° ÀÊÊ*…>À“>Vœ ££Ó­--®\Ê1Çn £ÎxÊ ˆ>Ê ]Ê >}…iÀâ>`i…Ê
]Ê ˆVŽ˜iÊ ,]Ê ÕV…i˜Ê ,]Ê ˆÕÊ ]Ê <>V…>ÀÞÊ Ê ­Óää{®Ê 6>ÃVՏ>À i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®‡ Ê >˜`Ê 6 ‡
Ê `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÞÊ Ài}Տ>ÌiÊ  ,‡“i`ˆ‡ >Ìi`Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê >˜`Ê Lˆœœ}ˆV>Ê v՘V̈œ˜Ê ˆ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃ° Ê ˆœÊ …i“Ê ÓǙ\ ÎÈ£{nqÎÈ£xÇ £ÎÈÊ iiLiÊ-]Ê>˜ˆÊ*]ʘ>ÕÌ…Ê ]Êœœ`܈˜Ê*]ʈ}`œ˜Ê ]Ê,œÃÈÊ
]Ê “iÀÜ˜Ê ]ʈ˜ŽiÃÌiˆ˜ ]ʏœÞ`Ê ]Ê>ÀÀˆ“>˜Ê-ÊiÌÊ>Ê­ÓääήÊ*…>À“>Vœœ}ˆV>ÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜ÊœvÊ *‡x{Ç]ÈÎÓ]Ê>



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

˜œÛiÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀ‡ÓÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀÊvœÀÊV>˜ViÀÊ Ì…iÀ>«Þ°Ê >˜ViÀÊ,ià ÈÎ\ÊÇÎä£qÇÎä™ £ÎÇÊ i˜ âÀ>Ê ]ÊÊ­£™™È®Ê
˜ÌˆLœ`ˆiÃÊ̜ʇ£Ê/ Ê>«…>ÊLÕÌʘœÌÊ̜ÊLʜÀÊ6 ʈ˜…ˆLˆÌÊ >˜}ˆœ}i˜iÈðʘÛiÃ̈}Ê"«…Ì…>“œÊ6ˆÃÊ-Vˆ ÎÇ\Ê{ÈÈ{ £ÎnÊ iˆLœÛˆV…Ê -]Ê *œÛiÀˆ˜ˆÊ *]Ê -…i«>À`Ê ]Ê 7ˆÃi“>˜Ê ]Ê -…ˆÛiÞÊ 6]Ê ÕÃiˆÀÊ Ê ­£™nÇ®Ê >VÀœ«…>}i‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>°Ê >ÌÕÀi Îә\ÊÈÎäqÈÎÓ £Î™Ê >>À`œÊ]ÊÜ>˜Ê]ÊœÜ>ÃŽˆÊ]Ê*Àˆœ˜>ÃÊ- ]Ê
ˆÃœ˜Ê
Ê­£™™Ó®Ê Õ>ÊÀœiʜvÊÌՓœÀÊ ˜iVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>ʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ
“ÊÊ*>̅œ £{ä\ÊxΙqx{{ £{äÊ ÕÊ ]ÊœÀˆÊ9]Ê*ÀiÃÌ>Ê]ÊÀiÅ>“Ê
]Ê>˜Ê/*Ê­£™™{®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê À>ÌÃÊ LÞÊ ‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ >˜`Ê ÃiiVÌi`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ >˜ÌˆLœ`ˆiÃ°Ê ˜v>““>̈œ˜ £n\Ê {xqxn £{£Ê œ}…>``>“Ê
]Ê <…>˜}Ê /]Ê >˜Ê /*]Ê ÕÊ ]Ê iiÃÊ6 ]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊœÝÊ- ]Ê>ÌÌiÀÊ ]Ê >ÀÀˆÃÊ
]Ê ˆVŽ˜iÊ ,Ê ­£™™x®Ê /…Þ“ˆ`ˆ˜iÊ «…œÃ«…œÀޏ>ÃiÊ ˆÃÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >˜`Ê «Àœ“œÌiÃÊ ÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
™Ó\ʙ™nq£ääÓ £{ÓÊ >ˆ“>Ê ]Ê ܘœÊ ]Ê Ži`>Ê 9]Ê >Þ>ÅˆÊ ]Ê >Ì>˜>Ž>Ê ]Ê >À>`>Ê 9]Ê >ÌÃՓ>Ì>Ê "]Ê 9>“>ň˜>Ê-]Ê>̜ÀˆÊ]Ê9>“>“œÌœÊ-Ê­£™™Ç®Ê-ˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊÀœiÃʜvʈ˜`ÕVˆLiÊVÞVœœÝÞ}i˜‡ >ÃiÊ­ "8®‡Óʈ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ>ÌÊ뜘}iʈ“«>˜ÌðÊ«˜ÊÊ*…>À“>Vœ Çx\Ê£äxq££{ £{ÎÊ >ˆ“>Ê]Ê>Þ>ňÊ]ÊÕÀ>“>ÌÃÕÊ]Ê>Ì>`>Ê]Ê9>“>ň˜>Ê-]Ê>̜ÀˆÊÊ­Óäää®Ê ÞVœ‡ œÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ i˜…>˜ViÃÊ L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡ˆ˜`ÕVi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…ÀœÕ}…Ê ˆ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜ÊÀ>ÌÊ뜘}iʈ“«>˜ÌÃ°Ê ÀÊÊ*…>À“>Vœ £Îä\ÊÈ{£qÈ{™ £{{Ê ,>ˆ˜ÃvœÀ`Ê Ê­ÓääÈ®Ê ÕÀÀi˜ÌÊÃÌ>ÌÕÃʜvÊ̅iÊ̅iÀ>«iṎVÊÕÃiÃÊ>˜`Ê>V̈œ˜ÃʜvÊ̅iÊ«ÀiviÀi˜‡ ̈>ÊVÞVœ‡œÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ -
 ]ʘˆ“iÃՏˆ`i°Ê˜v>““œ«…>À“>Vœœ}Þ £{\Ê£Óäq£ÎÇ £{xÊ
“>˜œÊ ]Ê >ÞÃ>…ˆÊ ]Ê 9œÃ…ˆ`>Ê -]Ê 9œÃ…ˆ“ÕÀ>Ê ]Ê >ˆ“>Ê Ê ­ÓääÓ®Ê ÞVœœÝÞ}i˜>Ãi‡ ÓÊ >˜`Ê >`i˜Þ>ÌiÊ VÞV>ÃiÉ«ÀœÌiˆ˜Ê Žˆ˜>ÃiÊ
Ê Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê «>̅Ü>ÞÊ i˜…>˜ViÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ì…ÀœÕ}…ʈ˜`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜ÊÀ>ÌÊ뜘}iʈ“«>˜ÌðÊՓÊ

iÊ£x\Ê£ÎqÓ{ £{ÈÊ ,>œÊ ,]Ê ,i`…>Ê ,]Ê >Vˆ>Ç*iÀiâÊ ]Ê -ÕÊ 9]Ê >œÊ ]Ê }>˜`ˆ˜Ê Óq *{ÊÀiVi«ÌœÀÊ«Àœ“œÌiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ“ˆ}À>̈œ˜Êۈ> ,Ê>V̈Û>̈œ˜Ê >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓnÓ\ʣșx™q£È™Èn £{ÇÊ
“>˜œÊ]Ê>Þ>ňÊ]Ê ˜`œÊ]ʈÌ>Ã>̜Ê]Ê9>“>ň˜>Ê-]Ê>ÀÕÞ>“>Ê/]ÊœL>Þ>ňÊ]Ê ->̜…Ê ]Ê >ÀˆÌ>Ê ]Ê -Õ}ˆ“œÌœÊ 9Ê iÌÊ >Ê ­ÓääÎ®Ê œÃÌÊ «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ­Ó®‡ *ÎÊ Ãˆ}˜>ˆ˜}Ê Ài}Տ>ÌiÃÊÌՓœÀ‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅°ÊÊ Ý«Êi` ` £™Ç\ÊÓÓ£qÓÎÓ £{nÊ >««Ê *]Ê >ŽiÊ ,Ê ­£™™x®Ê iÕÀœ«i«Ìˆ`iÃÊ >˜`Ê Ì…iÊ ÃޘœÛˆÕ“°Ê
V>`i“ˆVÊ *ÀiÃÃ]Ê iÜÊ 9œÀŽ £{™Ê >««Ê*Ê­£™™x®Ê˜˜iÀÛ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ x{\ÊΙnq{äÎ £xäÊ >ÃÃLi˜`iÀÊ]Ê>ÞÊ-Ê­£™nn®Ê-ޘœÛˆ>Ê«ÀœViÃÃiÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê-V>˜` Ê,…iՇ “>̜ -Õ«« ÇÈ\Ê£qÇ £x£Ê <ˆV…iÊ]ÊœÀLˆ`iˆÊ]Ê>ȘˆÊ ]Ê
“iÀˆ˜ˆÊ-]ÊÀ>˜}iÀÊ]Ê>}}ˆÊ
]Êi««iÌ̈Ê*]Êi``>Ê Ê ­£™™{®Ê ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ “i`ˆ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ >˜`Ê i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê “ˆ}À>̈œ˜Êˆ˜ÊۈÌÀœ «Àœ“œÌi`ÊLÞÊÃÕLÃÌ>˜ViÊ*°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ ™{\ÊÓäÎÈqÓä{{



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

£xÓÊ 7>Ã…Ê
]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *œ>ŽÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™È®Ê ˜˜iÀÛ>̈œ˜Ê >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>°ÊˆÃ̜V…i“Ê Ón\Ê Çx™qÇș £xÎÊ iʈˆ««ˆÃÊ ]Ê,ÕÃÜÊ
]Ê iÊ-Ìiv>˜œÊ ]Ê>ˆÕÀˆÊ ]Ê Ã«œÃˆÌœÊ]Ê ˆ˜iˆÊ*]Ê*ˆiÌÀœ«>œœÊ

]Ê >À˜ÕVVˆœÊ ,]Ê ,ÕÃÃœÊ ]Ê Õۜ˜iÊ /Ê ­ÓääÇ®Ê œV>Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ 7 Ê xx]Ó£ÓqÓÊ Ài`ÕViÃÊ V…Àœ˜ˆVÊ }À>˜Õœ“>‡>ÃÜVˆ>Ìi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê À>ÌÊ LÞÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆ˜}Ê ‡Ž>««> Ê >V̈Û>̈œ˜°ÊÊœÊi` ` nx\ÊÈÎxqÈ{x £x{Ê >Þ>ňÊ]Ê
“>˜œÊ]Ê9œÃ…ˆ`>Ê-]Ê>“>Ì>Ê]Ê>“>Ì>Ê]ʘՎ>ˆÊ]ÊՍˆÌ>Ê/]ÊՓ>}>ˆÊ 9]ÊÕÀÕ`>ÌiÊ-]Ê>ˆ“>ÊÊ­ÓääÓ®Ê-Õ««ÀiÃÃi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊŽˆ˜ˆ˜œ}i˜‡`ivˆVˆi˜VˆiðÊ>LÊ ˜ÛiÃÌÌ nÓ\ÊnÇ£qnnä £xxÊ
>“Ê
Ê­ÓääήÊ+Õ>˜ÌˆÌ>̈ÛiÊ>˜>ÞÈÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÕȘ}Ê̅iʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õ‡ œ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…°Êi̅œ`ÃÊœÊ ˆœÊÓÓx\Ê£™£q£™Ç £xÈÊ >VŽÃœ˜Ê,]Ê-ii`Ê*]ʈÀV…iÀÊ ]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
]Ê7ˆ˜ŽiÀÊ Ê­£™™Ç®Ê/…iÊVœ`i«i˜‡ `i˜ViʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜°Ê
- Ê ££\Ê{xÇq{Èx £xÇÊ À>``œVŽÊ*-]ÊÕÊ ]Ê>˜Ê/*]Ê-ÌÀ>ÌvœÀ`Ê]Ê>ÀÀˆÃÊ
]Ê ˆVŽ˜iÊ,Ê­£™™{®Ê
ÊÃÌÀÕVÌÕÀi‡ >V̈ۈÌÞÊ >˜>ÞÈÃÊ œvÊ >˜Ì>}œ˜ˆÃ“Ê œvÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞÊ œvÊ L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞÊÃÕÀ>“ˆ˜Ê>˜`ÊÀi>Ìi`Ê«œÞ>˜ˆœ˜Ã°Ê ÀÊÊ >˜ViÀ ș\Ên™äqn™n £xnÊ
««i̜˜Ê]Ê/œ“ˆ˜Ãœ˜Ê
]Ê œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™Î®Ê/i“«œÀ>Ê>˜`Êë>‡ ̈>Êˆ““Õ˜œœV>ˆâ>̈œ˜ÊœvÊVÞ̜Žˆ˜iÃʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕi°Ê“«ˆV>‡ ̈œ˜ÃÊvœÀÊ̅iˆÀÊÀœiʈ˜Ê̈ÃÃÕiÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ÊÀi«>ˆÀÊ«ÀœViÃÃiðÊ>LʘÛiÃÌÌ È™\Ê{äxq{£{ £x™Ê
««i̜˜Ê]Ê/œ“ˆ˜Ãœ˜Ê
]ʈÌV…iÊ
]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™x®Ê ˆÃÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊVÞVœœÝއ }i˜>ÃiʈÜvœÀ“Ãʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃʈ˜v>““>̈œ˜°Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊvÕÌÕÀiÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ̅iÀ>«Þ°ÊÊ*>̅œ £ÇÈ\Ê{£Îq{Óä £ÈäÊ
««i̜˜Ê ]Ê /œ“ˆ˜Ãœ˜Ê
]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™™È®Ê ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ VÞVœ‡œÝÞ}i˜>ÃiÊ >˜`Ê ˜ˆÌÀˆVʜ݈`iÊÃޘ̅>Ãiʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜°Ê
`ÛÊ*…>À“>Vœ Îx\ÊÓÇqÇn £È£Ê 6>˜iÊ ,]Ê ˆÌV…iÊ 
]Ê
««i̜˜Ê ]Ê /œ“ˆ˜Ãœ˜Ê
]Ê ˆÃ…œ«‡ >ˆiÞÊ ]Ê ÀœÝÌ>Ê ]Ê 7ˆ‡ œÕ}…LÞÊ
Ê­£™™{®Ê˜`ÕVˆLiʈÜvœÀ“ÃʜvÊVÞVœœÝÞ}i˜>ÃiÊ>˜`ʘˆÌÀˆV‡œÝˆ`iÊÃޘ̅>Ãiʈ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê*ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
™£\ÊÓä{ÈqÓäxä £ÈÓÊ ˆÀœÞÊ 7]Ê /œ“ˆ˜Ãœ˜Ê
]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™™n®Ê ˆvviÀi˜Ìˆ>Ê ivviVÌÃÊ œvÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ ˆÃœvœÀ“ÃÊ œvÊ VÞVœœÝÞ}i˜>ÃiÊ ­ "8‡£]Ê "8‡Ó®Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜°Ê ˜v>““Ê ,ià {Ç\ÊǙqnx £ÈÎÊ -ii`Ê ]Ê ˆÀœÞ]Ê °]Ê *>Տ‡ >ÀŽ]Ê °]Ê /œ“ˆ˜Ãœ˜Ê
°]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ °
°Ê ­£™™™®Ê /…iÊ ÀœiÊ œvÊ Ì…iÊ ˆ˜`ÕVˆLiÊ i˜âޓiÃÊ VÞVœÝÞ}i˜>Ãi‡Ó]Ê ˜ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ Ãޘ̅>Ãi]Ê >˜`Ê …i“iÊ œÝÞ}i˜>ÃiÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜\Ê /
Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­i`®\Ê ˜`ÕVˆLiÊ i˜âޓiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘Ãi°Ê ˆÀŽ…BÕÃiÀ]Ê >Ãi]Ê£Óxq£{n £È{Ê iÛiÃ>Ê ]Ê
V>À>âÊ ]Ê ,ˆ}ÕiÀ>Ê ,]Ê iÀÀ>˜`ˆâÊ Ê ­Óää{®Ê
Ê ˜iÜÊ «ÞÀ>✏œÊ «ÞÀˆ“ˆ`ˆ˜iÊ `iÀˆÛ>̈Ûiʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊVÞVœœÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ܈̅Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞ°Ê ÕÀÊÊ*…>À“>Vœ {nn\ÊÓÓxqÓÎä £ÈxÊ +Ո˜Ìi>Ê]Ê*iˆ˜>`œÀÊ ]Êœ˜â>iâÊ]Ê iÛiÃ>Ê]ÊiÀÀ>˜`ˆâÊ]Ê
V>À>âÊ]Ê,ˆ}ÕiÀ>Ê,Ê ­ÓääήÊÈq ˆ“i̅ޏ>“ˆ˜œÊ£‡«ÞÀ>✏œQÎ]{‡`R«ÞÀˆ“ˆ`ˆ˜iÊ`iÀˆÛ>̈ÛiÃÊ>ÃʘiÜʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞʓi`ˆ>̜ÀÃʈ˜Êˆ˜Ì>VÌÊViÃ°Ê ˆœœÀ}Êi`Ê …i“ ££\ÊnÈÎqnÈn



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

£ÈÈÊ œÀ“Ê ]Ê
ÕiÀL>V…Ê,Ê­£™nήÊ* ÓÊ>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ*ÀœVÊ-œVÊ Ý«Ê ˆœÊi` ` £ÇÓ\Ê Ó£{qÓ£n £ÈÇÊ *…ˆ««ÃÊ,*]Ê-Ìiˆ˜Ê-]Ê,œ«iÀÊ,Ê­£™™£®Ê
ʘiÜÊۈiÜʜvÊ«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ ˆ““Õ˜iÊÀi뜘Ãi°Ê““Õ˜œÊ/œ`>Þ £Ó\ÊÎ{™qÎxÓ £ÈnÊ Àii“>˜ÌiÊ ]Ê
>“Ê
]Ê ÀœÜ˜Ê,]Ê-ii`Ê*]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™x®Ê/…iʓœ`Տ>̈œ˜Ê œvÊ }À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÊ >˜`Ê ÌՓœÕÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊ `ˆVœvi˜>VÊ ˆ˜Ê Vœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê …Þ>ÕÀœ˜>˜Ê­9
Ê 8‡ää䣮°Ê˜ÌÊÊ/ˆÃÃÕiÊ,i>VÌÌ £Ç\Ê£xÇq£ÈÈ £È™Ê -ii`Ê*]Ê ÀœÜ˜Ê,]ÊÀii“>˜ÌiÊ ]Ê*>«ÜœÀ̅Ê]Ê œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Ê7ˆˆÃÊ ]Ê-œ“iÀ‡ ۈiÊ7]Ê
ÃVՏ>ˆÊ-]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™Ç®Ê/…iʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊVœœ˜‡ÓÈÊ>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>Ê `iÛiœ«“i˜ÌÊ >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊ Ìœ«ˆV>Ê `ˆVœvi˜>VÊ ˆ˜Ê Ó°x¯Ê …Þ>ÕÀœ˜>˜°Ê >˜ViÀÊ ,ià xÇ\Ê£ÈÓxq£Èә £ÇäÊ -ii`Ê *]Ê Àii“>˜ÌiÊ ]Ê
>“Ê
]Ê œÛˆi‡ >Ã…Ê *,]Ê ÀœÜ˜Ê ,]Ê *>«ÜœÀÌ…Ê ]Ê -œ“iÀۈiÊ7]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™Ç®Ê
«œ«ÌœÃˆÃʈ˜`ÕV̈œ˜Ê>˜`ʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊVœœ˜‡ÓÈÊ ÌՓœÕÀÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê ˆ˜`ˆ˜}ÃÊ œ˜Ê "8‡£Ê >˜`Ê "8‡ÓÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ ˆ˜Ê ۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ >˜`Ê̜«ˆV>Ê`ˆVœvi˜>Vʈ˜Ê…Þ>ÕÀœ˜>˜°Ê
`ÛÊ Ý«Êi`Ê ˆœ {ÎÎ\ÊÎΙqÎ{Ó £Ç£Ê
À>ˆVœÊ
]Ê /iÀi˜VˆœÊ  ]Ê
V>À>âÊ ]Ê œ“ˆ˜}ÕiâÊ  ]Ê iœ˜Ê ]Ê iÀÀ>˜`ˆâÊ Ê ­ÓääÈ®Ê *…i˜ÞÃՏ«…œ˜ÞÊÕÀi˜ÞÊV…>Vœ˜iÊ`iÀˆÛ>̈ÛiÃÊ>ÃÊ`Õ>Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvÊVÞVœ‡œÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ>˜`Ê x‡ˆ«œÝÞ}i˜>Ãi°ÊˆviÊ-Vˆ Çn\Êә££qә£n £ÇÓÊ
À>ˆVœÊ
]Ê /iÀi˜VˆœÊ  ]Ê
V>À>âÊ ]Ê œ“ˆ˜}ÕiâÊ  ]Ê iœ˜Ê ]Ê iÀÀ>˜`ˆâÊ Ê ­ÓääÇ®Ê

Û>Õ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜`Ê>˜>}iÈVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊi‡1 ™]Ê>Ê`Õ>ÊVÞVœ‡ œÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÉx‡ˆ«œÝÞ}i˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀ°ÊˆviÊ-Vˆ nä\ÊÓ£änqÓ££Ç £ÇÎÊ >ÀÅ>Ê
]Ê>Ê,]Ê7ˆ˜ŽiÀÊ ]Ê >`}iÀÊ
]Ê œœ}˜iÃiÊ ]Ê,œÃ…>ŽÊ
]ʏ>“LiÀ}Ê*]Ê -՘}Ê ]Ê …>LœÌ‡iÌV…iÀÊ ]Ê
`>“ÃÊ Ê iÌÊ >Ê ­£™™x®Ê - Ê ÓäÎÎ{Ç]Ê >˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ œvÊ £{Ê Ž >Ê«…œÃ«…œˆ«>ÃiÊ
Ó]Ê>ÌiÀÃʅՓ>˜Ê˜iÕÌÀœ«…ˆÊ>À>V…ˆ`œ˜ˆVÊ>Vˆ`ÊÀii>ÃiÊ>˜`ʓiÌ>Lœ‡ ˆÃ“Ê >˜`Ê «Àœœ˜}ÃÊ ÃÕÀۈÛ>Ê ˆ˜Ê “ÕÀˆ˜iÊ i˜`œÌœÝˆ˜Ê ŜVŽ°Ê Ê *…>À“>VœÊ Ý«Ê /…iÀ ÓÇ{\Ê £Óx{q£ÓÈÓ £Ç{Ê 9>VœÕLˆ>˜Ê -]Ê -iÀ…>˜Ê Ê ­ÓääÇ®Ê iÜÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >˜`Ê «ÀœÀi܏ۇ ˆ˜}ʏˆ«ˆ`ʓi`ˆ>̜ÀÃ\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÀ…iՓ>̈VÊ`ˆÃi>ÃiÃ°Ê >ÌÊ ˆ˜Ê*À>VÌÊ,…iՓ>̜ Î\Ê xÇäqxǙÆʵՈâʣʫÊvœœÜˆ˜}Êxn™ £ÇxÊ ˆiÀÀœÊ]ÊÕ̜ŽÊ]Ê-iÀ…>˜Ê Ê­ÓääÓ®Ê œÛiÊˆ«ˆ`ʓi`ˆ>̜ÀÊÀi}Տ>̜ÀÃʜvÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê>˜`ʓˆ}À>̈œ˜\Ê
ëˆÀˆ˜‡ÌÀˆ}}iÀi`‡£x,‡ˆ«œÝˆ˜Ê
­{®Ê>˜`ʏˆ«œÝˆ˜Ê
­{®°ÊÊ *…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀ Îää\ÊÎnxqÎ™Ó £ÇÈÊ iÞ>iÀÌÊ,]Ê Õi˜`>Ê
]Ê6>˜`i˜Ê iÀ}…iÊ7]Ê*>ˆÃ>˜ViÊ-]ÊiiÊ ]Ê>i}i“>˜Ê]Ê œ…i˜Ê*]Ê ˆiÀÃÊ7Ê­£™™È®Ê/…iÊ«ÎnÉ,ʓˆÌœ}i˜‡>V̈Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊ«>̅Ü>ÞÊÀi}Տ>ÌiÃʈ˜ÌiÀ‡ iՎˆ˜‡ÈÊÃޘ̅iÈÃÊÀi뜘ÃiÊ̜ÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À°Ê  "Ê £x\Ê£™£{q£™ÓÎ £ÇÇÊ *œÕˆœÌÊ]Ê >ˆ>À}iœ˜Ê]ÊiiÊ ]Ê i>˜`Ê]Ê>“iÃÊÊ­£™™Ç®Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ«ÀœÃÌ>‡ }>˜`ˆ˜Êi˜`œ«iÀœÝˆ`iÊÃޘ̅>Ãi‡ÓÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜ÊÃ̈“Տ>Ìi`ʅՓ>˜Ê“œ˜œVÞÌiÃÊLÞʈ˜…ˆLˆ‡ ̜ÀÃʜvÊ«ÎnʓˆÌœ}i˜‡>V̈Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>Ãi°ÊÊ““Õ˜œ £xn\Ê{™Îäq{™ÎÇ £ÇnÊ >VŽÃœ˜Ê ,]Ê œœ}˜iÃiÊ ]Ê ˆi}>ÃÃÊ ]Ê >ÃÈÃÊ -]Ê
`>“ÃÊ ]Ê ÀˆÃܜ`Ê ]Ê 7ˆ˜ŽiÀÊ  Ê ­£™™n®Ê *…>À“>Vœœ}ˆV>Ê ivviVÌÃÊ œvÊ - Ê ÓÓääÓx]Ê >Ê ÃiiV̈ÛiÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ œvÊ *ÎnÊ “ˆÌœ}i˜‡ >V̈Û>Ìi`Ê «ÀœÌiˆ˜Ê Žˆ˜>Ãi]Ê ˆ˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ `ˆÃi>ÃiÊ “œ`iÃ°Ê Ê *…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀ Ón{\ÊÈnÇqșÓ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

£Ç™Ê
««i̜˜Ê]Ê ÀœÜ˜Ê ]Ê7ˆˆÃÊ ]Ê œÛˆi‡ >ÅÊ*,]Ê
>“Ê ]Ê ÀœÜ˜Ê,]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
­£™™È®Ê/…iÊÀœiʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜Ê>ʓÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>‡ ̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ>ˆÀÊ«œÕV…Ê“œ`iÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊÊ*>̅œ £nä\ʙäq™{ £näÊ ÀœÃˆœÃÊ ]Ê 7œœ`Ê ]Ê ÃÃiÀÊ ,]Ê ,>ÞV…>Õ`…ÕÀˆÊ
]Ê >ÜÜ˜Ê Ê ­Óää{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊLÞÊ̅iʘœÛiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê*/ÇnÇÉ<ÓÓÓxn{]ÊV>ÕÃiÃÊ Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ >˜Ìˆ‡>À̅ÀˆÌˆVÊ ivviVÌÃÊ ˆ˜Ê “œ`iÃÊ œvÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˜v>““Ê ,ià xÎ\Ê £ÎÎq£{Ó £n£Ê /À>ݏiÀÊ*]Ê œ`Ê]Ê ÕV…`՘}iÀÊ ]Ê >À>Û>Ì̈Ê]ÊÕÀiÌÊ*]Ê>˜iÞÊ*]Ê"½,iˆÞÊ/]Ê7œœ`Ê]Ê <ˆ““iÀ“>˜˜ÊÊ­Óä䣮Ê/ÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃ\ÊÀœ“ÊÀ>̈œ˜>Ê`iÈ}˜Ê̜ÊVˆ˜ˆV>ÊÌÀˆ>Ã°Ê i`Ê,iÃÊ,iÛ Ó£\Ê{™™qx£Ó £nÓÊ 7œœ`Ê]Ê œ`Ê]Ê ÕV…`՘}iÀÊ ]Ê œâi˜ÃÊ,]ÊiÀÀ>ÀˆÊ-]ÊÀiˆÊ]Êœv“>˜˜Ê]ÊiÃÌ>˜Ê]Ê iÌÌÊ]Ê"½,iˆÞÊ/ÊiÌÊ>Ê­Óäää®Ê*/ÇnÇÉ<ÊÓÓÓxn{]Ê>ʘœÛiÊ>˜`Ê«œÌi˜Ìʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ÀiVi«ÌœÀÊ ÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÃ]Ê ˆ“«>ˆÀÃÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œ‡ ̅iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡ˆ˜`ÕVi`Ê Ài뜘ÃiÃÊ >˜`Ê ÌՓœÀÊ }ÀœÜÌ…Ê >vÌiÀÊ œÀ>Ê >`“ˆ˜ˆÃÌÀ>̈œ˜°Ê

>˜ViÀÊ,ià Èä\ÊÓ£ÇnqÓ£n™ £nÎÊ -ÌÀ>ܘÊ]ÊV>…œ˜Ê]Ê
««Ê]Ê-V…ÀiVŽÊ,]ÊÕV…iÀÊ7,]Êœ˜}…ˆÊ*]ÊՈÊ/]Ê/>˜}Ê

]ÊiۈÌ⎈Ê
]Ê>âˆÌÊ
ÊiÌÊ>Ê­£™™È®ÊŽ‡£Ê>ÃÊ>ÊÌ>À}iÌÊvœÀÊÌՓœÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜°Ê >˜ViÀÊ ,ià xÈ\ÊÎx{äqÎx{x £n{Ê >ˆ«>ˆ˜i˜Ê
]Ê6>ގœÛ>Ê/]Ê>ÌÛ>Ê ]Ê œ…ˆ˜}Ê/]ÊiŽÕ˜i˜Ê
]Ê*ÞÀ…œ˜i˜Ê-]Ê
ˆÌ>œÊÊ­£™™{®Ê

˜…>˜Vi`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ̅iÊ̈iÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiʓiÃÃi˜}iÀÊ,
ʈ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆÕ“ÊœvʓiÌ>ÃÌ>̈Vʓi>˜œ“>Ã°Ê >˜ViÀÊ,ià x{\ÊÈxÇ£qÈxÇÇ £nxÊ ->ÌœÊ / ]Ê /œâ>Ü>Ê 9]Ê iÕÌÃV…Ê 1]Ê 7œLÕÀ}‡ ÕV……œâÊ ]Ê ՍˆÜ>À>Ê 9]Ê i˜`Àœ˜‡>}ՈÀiÊ ]ÊÀˆ`iÞÊ/]Ê7œLÕÀ}Ê]Ê,ˆÃ>ÕÊ7]Ê+ˆ˜Ê9Ê­£™™x®Ê ˆÃ̈˜VÌÊÀœiÃʜvÊ̅iÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iÊ Žˆ˜>ÃiÃÊ/ˆi‡£Ê>˜`Ê/ˆi‡Óʈ˜ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊvœÀ“>̈œ˜°Ê >ÌÕÀi ÎÇÈ\ÊÇäqÇ{ £nÈÊ -ii`Ê *]Ê œÛˆi‡ >Ã…Ê *,]Ê
>“Ê ]Ê ÜˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™™Î®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>“‡ “>̈œ˜\Ê -iÀˆ˜iÊ «ÀœÌi>ÃiÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê ˆ˜Ê ۈۜ ˆÃÊ >˜}ˆœÃÌ>̈V°Ê ˜ÌiÀ˜>̈œ˜>Ê
ÃÜVˆ>̈œ˜Ê œvÊ ˜v>““>̈œ˜Ê-œVˆïiÃ]ʘv>““>̈œ˜Ê½™Î]棂 £nÇÊ ˆ“ÕÀ>Ê]Ê9œÃ…ˆŽ>Ü>Ê]ÊœL>Þ>ňÊ-]Ê-Õ}ˆ…>À>Ê9]Ê-ÕâՎˆÊ]Ê"œ“ˆ˜>“ˆÊ]ÊÕÀ>Ž>“ˆÊ /]Ê>ÌÃÕ`>Ê]Ê œˆ«…œ`iÊ66Ê­Óää£®Ê iÜÊÌÀˆÌiÀ«i˜iÃ]ʓÞÀÀ…>˜œÊ
Ê>˜`ʓÞÀÀ…>˜œ˜iÊ
]Ê vÀœ“Ê}Õ}}Տ‡}ՓÊÀiȘÃ]Ê>˜`Ê̅iˆÀÊ«œÌi˜ÌÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊivviVÌʜ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê >ˆÀ‡«œÕV…Ê}À>˜Õœ“>ʜvʓˆVi°Ê ˆœœÀ}Êi`Ê …i“ÊiÌÌÌ ££\ʙnxq™n™ £nnÊ œL>Þ>ňÊ-]ʈ“ÕÀ>Ê]ÊՎÕÌ>Ê]Êœ˜Ì>˜ˆÊ]ʘ>L>Ê]Ê ˆÜ>Ê]ʈÌ>Ê-]ʈ“ÕÀ>ÊÊ ­£™™™®Ê˜…ˆLˆÌœÀÞÊivviVÌÃʜvÊÌiÌÀ>˜`Àˆ˜iÊ>˜`ÊÀi>Ìi`ÊÃޘ̅ïVÊVœ“«œÕ˜`Ãʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜ÊÃÌÀi«ÌœâœÌœVˆ˜‡`ˆ>LïVÊÀœ`i˜ÌÃ°Ê ˆœÊ*…>À“Ê Տ ÓÓ\ÊÎÈäqÎÈx £n™Ê œL>Þ>ňÊ-]ʈÞ>“œÌœÊ/]ʈ“ÕÀ>Ê]ʈ“ÕÀ>ÊÊ­£™™x®Ê˜…ˆLˆÌœÀÞÊivviVÌʜvʈ܏ˆµÕˆÀˆÌˆ˜]Ê >ÊVœ“«œÕ˜`ʈ˜ÊˆVœÀˆViÊÀœœÌ]ʜ˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êۈۜ >˜`ÊÌÕLiÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ˜ÊۈÌÀœ°Ê ˆœÊ *…>À“Ê Տ £n\Ê£ÎnÓq£ÎnÈ £™äÊ œˆ“>Ê-]ʘ>L>Ê]ÊœL>Þ>ňÊ-]ʈ“ÕÀ>ÊÊ­£™™È®Ê˜…ˆLˆÌœÀÞÊivviVÌÃʜvÊÌÀ>`ˆÌˆœ˜>Ê …ˆ‡ ˜iÃiʓi`ˆVˆ˜iÊ-…ˆ“œÌÃՇ̜Ê>˜`ʈÌÃʈ˜VÕ`i`ÊVÀÕ`iÊvÀ>V̈œ˜Ãʜ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`ÊV…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̈œ˜ÊœvʓˆVi°Ê ˆœÊ*…>À“Ê Տ £™\Ê{ÇqxÓ £™£Ê œ˜â>iâÊ ]Ê
LiœÊ*]Ê i«i`>Ê,]Ê->>â>ÀÊ]Ê
À>Ûi˜>Ê"]Ê*iÃViÊ ]Ê >Ì>>˜Ê ]Ê
}Ոœ˜Ê Ê



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

­ÓääǮʘv>““>̈œ˜]ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊV…œ˜`Àœˆ`Ê>«œ«ÌœÃˆÃʈ˜Ê̅iÊiۜṎœ˜ÊœvÊ ÌÞ«iÊÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ÕÀÊ Þ̜Žˆ˜iÊ iÌÜÊ£n\Ê£ÓÇq£Îx £™ÓÊ >ÛiÊ ]Ê 6>Û>Ü˜Ê ]Ê 9>“>œŽ>Ê ]Ê i“iˆÌiÀÊ ]Ê >ÀœV…iÊ ]Ê œˆÃÈiÀÊ  ]Ê iÃÈÃÊ Ê ­ÓääÈ®Ê,i>̈œ˜Ã…ˆ«ÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê

ÕÀÊ Þ̜Žˆ˜iÊ iÌÜÊ£Ç\ÊÓäÓqÓ£ä £™ÎÊ œÃivÃÜ˜Ê ]Ê/>ÀŽœÜΈÊ
Ê­£™™Ç®Ê-Õ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊÌÞ«iÊÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞÊ̅iÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊiÃÌÀœ}i˜Ê“iÌ>LœˆÌiÊӇ“i̅œÝÞiÃÌÀ>`ˆœ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {ä\Ê£x{q£ÈÎ £™{Ê ÕÀœÃ>Ž>Ê ]Ê9œÃ…ˆ`>Ê]Ê9>ÃÕ`>Ê]Ê9>ÃÕ`>Ê ]Ê œ`>Ê]ÊÕÀÕÞ>Ê]Ê1ŽˆV…ˆÊ/]ʈ˜}iÌÃÕÊ]Ê œ…Ê]Ê9>“>}ÕV…ˆÊ ÊiÌÊ>Ê­ÓääÇ®Ê/…iÊivviVÌʜvÊi˜`œÃÌ>̈˜ÊiÛ>Õ>Ìi`ʈ˜Ê>˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê >˜ˆ“>Ê“œ`iÊœvÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê-V>˜` Ê,…iՓ>̜ ÎÈ\Ê{Î{q{{£ £™xÊ ÕÀœÃ>Ž>Ê ]Ê 9œÃ…ˆ`>Ê ]Ê 9>ÃÕ`>Ê ]Ê 9œŽœÞ>“>Ê /]Ê ˆ˜}iÌÃÕÊ ]Ê 9>“>}ÕV…ˆÊ ]Ê œ…Ê ]Ê >ÌÃÕň“>Ê]Ê->ˆÌœÊ-]Ê9>“>`>Ê
Ê­Óääήʘ…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞÊÃÞÃÌi“ˆVÊ>`“ˆ˜ˆÃ‡ ÌÀ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œÃÌ>̈˜Êˆ˜Ê«>ÃÈÛiʓÕÀˆ˜iÊVœ>}i˜Êˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÓ\Ê ÈÇÇqÈǙ £™ÈÊ œŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ}i˜iÀ>Ìi`ÊLÞÊÌՓœÀðÊœÊi` ` £\Ê£Óäq£ÓÓ £™ÇÊ œŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV>˜ViÀ]ÊÛ>ÃVՏ>À]ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>˜`ʜ̅iÀÊ`ˆÃi>Ãi°Ê >ÌÊ i` ` £\ÊÓÇqΣ £™nÊ />Ž>…>ňÊ]Ê>̜Ê]ʈÞ>ŽiÊ]ʈÀ>ˆÊ9]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ-]Ê-…ˆ“>`>Ê/Ê­Óääx®Ê
`i˜œ‡>ÃÜVˆ‡ >Ìi`ÊۈÀÕÃÊÛiV̜À‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}i˜iÊ̅iÀ>«ÞÊvœÀÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê “ˆVi°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê,…iՓ>̜ ÓÎ\Ê{xxq{È£ £™™Ê -Փ>ÀˆÜ>>Ê*]Ê >œÊ9]Ê7ÕÊ]Êi`“>˜˜Ê]Ê*>iœœ}Ê Ê­ÓääήÊ/…iÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ«ÀœÌi>Ãi‡>V̈Û>Ìi`ʎÀˆ˜}iÃÊ£‡xÊÀi`ÕViÃÊ̅iÊÃiÛiÀˆÌÞʜvʓÕÀˆ˜iÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,iÃÊ/…iÀ x\Ê,ÎÓqΙ ÓääÊ …i˜Ê 9]Ê œ˜˜iÞÊ ]Ê œL>Þ>ÅˆÊ ]Ê iLÕÃŽÊ ]Ê ˆ˜Ê * Ê ­Óääx®Ê i˜iÊ Ì…iÀ>«ÞÊ Ì>À}i̇ ˆ˜}Ê̅iÊ/ˆiÓÊv՘V̈œ˜Ê>“iˆœÀ>ÌiÃÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê«ÀœÌiVÌÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊLœ˜iÊ `iÃÌÀÕV̈œ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xÓ\Ê£xnxq£x™{ Óä£Ê œ˜iÃÊ*Ê­ÓääÎ®Ê œÌʍÕÃÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊqÊ7ˆ`iÀÊÀœiÃÊvœÀÊ̅iÊ>˜}ˆœ«œˆï˜Ã°ÊÊ*>̅œ Óä£\Ê x£xqxÓÇ ÓäÓÊ ““>˜œÕˆˆ`iÃÊ ]Ê*i}À>“Ê]Ê,œLˆ˜Ãœ˜Ê,]ÊiV…ÌÊ,]Ê>LLˆ˜>Û>ÀÊ]ÊÃ>VœvvÊ7Ê­Óää{®Ê
˜Ìˆ‡6 Ê >˜ÌˆLœ`ÞÊ LiÛ>VˆâՓ>LÊ ­
Û>Ã̈˜®Ê ÜˆÌ…Ê x1É6Ê >ÃÊ Ì…ˆÀ`Ê ˆ˜iÊ ÌÀi>̓i˜ÌÊ vœÀÊ VœœÀiVÌ>ÊV>˜ViÀ°Ê/iV…Ê œœ«ÀœV̜ nÊ­-Õ««Ê£®\ÊÃxäqxÓ ÓäÎÊ >…>À>Ê
-]Ê 7>Ã…iÊ / ]Ê ->ˆ˜Ì‡i˜ˆiâÊ ]Ê 6i˜Ž>ÌiÅ>Ê -]Ê >`œ˜>`œÊ
]Ê ˆ“iÃÊ ]Ê >̅>ÀÕÊ-]Ê>ÀՓ>˜V…ˆÊ-
]Ê ½
“œÀiÊ*
Ê­Óään®Ê6 Ê>˜`Ê/‡LiÌ>Ê>ÀiÊÀiµÕˆÀi`ÊvœÀÊ Ì…iʓ>ˆ˜Ìi˜>˜ViʜvÊ̅iÊV…œÀœˆ`Ê«iÝÕÃÊ>˜`Êi«i˜`ޓ>°ÊÊ Ý«Êi` ` Óäx\Ê{™£qxä£ Óä{Ê >Ã>“>Ê /]Ê -…ˆœâ>Ü>Ê ]Ê œL>Þ>ÅˆÊ ]Ê 9>ˆ“>Ê ]Ê >˜ÞÕ`>Ê ]Ê />ŽiÕV…ˆÊ /]Ê œÀˆÊ 9]Ê i}ˆÃ…ˆÊ]Ê`iÊ]Ê
`>V…ˆÊÊ­Óä䣮Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞÊ >V̈Û>Ìi`ÊÃޘœÛˆ>ÊiՎœVÞÌiÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê ÀˆÌˆV>Êˆ˜ÛœÛi“i˜ÌʜvÊ̅iʈ˜ÌiÀ‡ >V̈œ˜Ê܈̅ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {{\ÊÓx£ÓqÓxÓ{ ÓäxÊ ÕÀ>Ž>“ˆÊ]ÊÜ>ˆÊ-]ʈÀ>ÌÃՎ>Ê-]Ê9>“>ÕV…ˆÊ]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê]ÊÜ>ŽÕÀ>Ê9]Ê-…ˆLÕÞ>ÊÊ ­ÓääÈ®Ê-ˆ}˜>ˆ˜}ʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀiVi«ÌœÀ‡£ÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>ÃiÊ«Àœ‡ “œÌiÃÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ̅ÀœÕ}…Ê>V̈Û>̈œ˜Êœvʓœ˜œVÞÌiÃɓ>VÀœ«…>}iÃ°Ê œœ` ` £än\Ê £n{™q£nxÈ



-ODELLINGANGIOGENESISININFLAMMATION D LL FL

ÓäÈÊ ˜iˆˆ˜}Ê]ÊՏ̘iÀÊ]Ê*ˆV…iÀÊ ]Ê>ˆ…>““iÀÊ,]ÊœÀ>܈iÌâÊ]Ê-œœ“œ˜Ê-]Ê ˆV…˜iÀÊ ]Ê->L>̈˜œÊ]Ê ˆi`iÀ“>˜˜Ê/]ÊÀi˜˜Ê6ÊiÌÊ>Ê­ÓääÇ®Ê/>À}iÌi`ʓ>ÃÌÊViÊȏi˜Vˆ˜}Ê«ÀœÌiVÌÃÊ >}>ˆ˜ÃÌÊ œˆ˜ÌÊ `iÃÌÀÕV̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ ˆ˜Ê “ˆVi°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ xÈ\Ê£näÈq£n£È ÓäÇÊ iÀ>}Ê ]Ê œÀ}iÃÊ ]Ê />ŽÊ **]Ê iÀLÞÊ ]Ê Ài`iÃi˜Ê ]Ê *>õÕ>ˆ˜ˆÊ ,]Ê ,՜Ï>…ÌˆÊ ]Ê ˆÀiÃÌiˆ˜Ê-Ê­Óä䣮Ê-Õ««ÀiÃȜ˜ÊœvʓÕÀˆ˜iÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞÊÌ>À}iÌi`Ê>«œ«‡ ̜ÈÃʜvÊÃޘœÛˆ>Ê˜iœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,ià Î\ÊÎxÇqÎÈ£ ÓänÊ >˜iÃiÊ-]Ê-V>`>viÀÀˆÊ]Ê6iÌÀ>˜œÊ-]Ê-Ìiv>˜iˆÊ/]ÊÀ>âˆ>˜ˆÊ ]Ê,i«ˆVˆÊ
]Ê,ˆVVˆÊ,]Ê-ÌÀ>v>ViÊ ]Ê-}>“L>̜Ê
]Ê>iÃVˆÊ
ÊiÌÊ>Ê­ÓääÇ®Ê ÀˆÌˆV>ÊÀœiʜvÊ̅iÊ {äÊ {䇏ˆ}>˜`Ê«>̅Ü>ÞÊ ˆ˜ÊÀi}Տ>̈˜}ʓÕVœÃ>Êˆ˜v>““>̈œ˜‡`ÀˆÛi˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊLœÜiÊ`ˆÃi>Ãi°Ê ÕÌÌ xÈ\Ê£Ó{nq£ÓxÈ Óä™Ê <>ŽÊ -]Ê /ÀiÛi˜Ê ]Ê >Ã…Ê ]Ê ṎiÀÀiâÊ -Ê ­Óään®Ê >VŽÊ œvÊ Ì…Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜‡£Ê ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>ʓœ`iÊœvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊLœÜiÊ`ˆÃi>Ãi°Ê˜ÌÊÊ œœÀiVÌ>Ê ˆÃ ÓÎ\Ê Ó™ÇqÎä{ Ó£äÊ -̜iÌ∘}Ê"]ʈÕÊ7]Ê,iˆ˜“ÕÌ…Ê ]Ê>˜Ê]Ê*>ÀÀÞÊ ]Ê*>ÀˆŽ…Ê

]ÊV >ÀÌÞÊ]Ê ÕV>˜>Ê

]Ê>â>ÀÊ
*]Ê ˆÃÊÊ­Óääήʘ…ˆLˆÌˆœ˜Êœvʈ˜Ìi}Àˆ˜Ê>«…>xLiÌ>£Êv՘V̈œ˜Ê܈̅Ê>ÊÓ>Ê «i«Ìˆ`iÊ ­
/ ‡£È£®Ê «ÕÃÊ Vœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊ x‡1Ê ˆ˜vÕȜ˜Ê Ài`ÕViÃÊ VœœÀiVÌ>Ê ˆÛiÀÊ “iÌ>ÃÌ>ÃiÃÊ >˜`ʈ“«ÀœÛiÃÊÃÕÀۈÛ>Êˆ˜Ê“ˆVi°Ê˜ÌÊÊ >˜ViÀÊ£ä{\Ê{™ÈqxäÎ Ó££ œÃ>ˆ˜Ê
]Ê>Ì̅ˆiÃÊ
]Ê œÛˆÊ6]Ê >ÀLՏÊ
]Ê>“iˆÊ,]Ê ˆ*ˆiÌÀœÊ
Ê­ÓääÈ®Ê Ýœ}i˜œÕÃÊ«Àœ‡ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃ̈“ՏˆÊV>˜˜œÌÊ«ÀiÛi˜ÌÊ«…ÞȜœ}ˆVÊÛiÃÃiÊÀi}ÀiÃȜ˜° Ê-ÕÀ}Ê,iÃÊ£Îx\ÊÓ£nqÓÓx Ó£ÓÊ <œi˜iÀÊ]ÊœviÀÊ]Ê iVŽ“>˜˜Ê,]ÊÕv˜>}Ê*]Ê6>˜ÞiŽÊ ]Ê ˆiiŽÊ ]Ê7œÌ>Ê]Ê>LÀÞÊ
]Ê œVŽˆiÊ-]Ê ˆ˜`iÀÊ ,Ê­£™™È®Ê-iÀՓÊ>LՓˆ˜ÊˆÃÊ>ÊëiVˆvˆVʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvÊ>«œ«ÌœÃˆÃʈ˜Ê…Õ“>˜Ê i˜`œÌ…iˆ>ÊViÃ°ÊÊ iÊ-Vˆ £ä™\ÊÓxÇ£qÓxnä Ó£ÎÊ
œ˜Ê/]Êi“œÊ]Ê̈˜Ê
]Ê*i½iÀÊ]Ê-̜˜iÊ]ÊiÅiÌÊ Ê­£™™x®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ>VÌÃÊ>ÃÊ>ÊÃÕÀۈÛ>Êv>V̜ÀÊvœÀʘi܏ÞÊvœÀ“i`ÊÀï˜>ÊÛiÃÃiÃÊ>˜`ʅ>Ãʈ“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊ À«>̅ÞʜvÊ«Ài“>ÌÕÀˆÌÞ°Ê >ÌÊi` ` £\Ê£äÓ{q£äÓn Ó£{Ê 7ˆ>ÃÀÕÓiiÊ ]Ê 9ÕÃÕ«œÛÊ ]Ê "˜`œVˆ˜Ê *]Ê ÀÕV…Ê ]Ê ˆÌÌÕÀÊ -]Ê 7ˆ>ÃÀÕÓiiÊ -]Ê ˆÌÌÕÀÊ -Ê ­Óääx®Ê
˜}ˆœVˆ`>ÊivviVÌʜvÊVÞVœÃ«œÀˆ˜Ê
\Ê
ʘiÜÊ̅iÀ>«iṎVÊ>««Àœ>V…ÊvœÀÊ«>̅œ}i˜ˆVÊ >˜}ˆœ}i˜iÈðʘÌÊ
˜}ˆœ Ó{\ÊÎÇÓqÎǙ Ó£xÊ
>“Ê
]Ê -ii`Ê *]Ê 7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê ­£™™x®Ê
˜}ˆœÃÌ>ÈÃÊ >˜`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ Ài}ÀiÃȜ˜Ê ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜`ÕVi`ÊLÞÊ`ˆVœvi˜>Vʈ˜ÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê܈̅ʅÞ>‡ ÕÀœ˜>˜Êˆ˜Ê“ˆVi°ÊÊ*…>À“Ê*…>À“>Vœ {Ç\Ê{äÇq{££ Ó£ÈÊ
>“Ê
-]Ê-ii`Ê*]Ê7ˆœÕ}…LÞÊ
Ê­£™™È®ÊÞ«œÌ…iÈÃ\Ê
ʏˆ˜ŽÊLiÌÜii˜Ê>˜>}iÈ>Ê>˜`Ê >˜}ˆœÃÌ>ÈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞʅÞ>ÕÀœ˜>˜Ê>˜`Ê`ˆVœvi˜>VÊ­9
Ê
/‡Ó£ä£®Ê`ÕÀˆ˜}ʈ˜v>““>‡ ̈œ˜Êˆ˜Êۈۜ°Êœ˜`ÕââˆÊ `ˆÌœÀi]Ê œœ}˜> Ó£ÇÊ 7ˆ˜ŽiÀÊ  ]Ê -ii`Ê *Ê ­£™™Ç®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ `ˆÃi>Ãi°Ê ˜v>““Ê ,ià {È\Ê £xÇq£xn Ó£nÊ i˜‡
ÛÊ *]Ê ÀœvvœÀ`Ê ]Ê 7ˆ`iÀÊ ,]Ê >Ê /Ê ­£™™x®Ê ˜`ÕV̈œ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊLÞÊ«ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£\Ê
Ê«œÌi˜Ìˆ>Ê“iV…>˜ˆÃ“ÊvœÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðÊ -ÊiÌÌÌ ÎÇÓ\ÊnÎqnÇ Ó£™Ê œ…i˜Ê/]Ê >…>ÀˆÊ ]Ê iÀi“Ê7]Ê iÕvi`Ê]ÊiÛˆÊ <Ê­£™™È®Ê˜ÌiÀiՎˆ˜ÊÈʈ˜`ÕViÃÊ̅iÊ iÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜À°ÊÊ ˆœÊ …i“ ÓÇ£\ÊÇÎÈqÇ{£



#HANDAN!LAM 0AUL#OLVILLE .ASHAND-ICHAEL3EED H D L L L LL H D H L D

ÓÓäÊ œÀLˆ`iˆÊ ]Ê …>˜}Ê ]Ê œÕ}>ÃÊ ]Ê À>˜}iÀÊ ]Ê i``>Ê ]Ê <ˆV…iÊ Ê ­£™™È®Ê ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ “i`ˆ>ÌiÃÊ “ˆÌœ}i˜ˆVÊ ivviVÌÊ œvÊ 6 Ê œ˜Ê VœÀœ˜>ÀÞÊ Ûi˜Õ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆÕ“°Ê
“Ê Ê *…ÞȜ ÓÇä\Ê{££q{£x ÓÓ£Ê ÕÊ ]Ê<>iΈÊ]ʈÕÊ-]Ê ÀœVŽÊ/
Ê­£™™Î®Ê6>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜`ÕViÃÊ

,‡`i«i˜`i˜ÌÊÀi>Ý>̈œ˜Êˆ˜ÊVœÀœ˜>ÀÞÊ>ÀÌiÀˆiðÊ
“ÊÊ*…ÞȜ ÓÈx\ÊxnÈqx™Ó ÓÓÓÊ -«ˆÃ˜ˆÊ ]Ê>˜ˆV>Ê]Ê/œ“>ÈÊ6Ê­£™™Ó®Ê˜ÛœÛi“i˜ÌʜvÊ«ÀœÃÌ>˜œˆ`Ãʈ˜Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊ«œÞ«i«Ìˆ`iÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀðÊ*ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜ÃÊiՎœÌÊ ÃÃi˜ÌÊ>ÌÌÞÊ
Vˆ`ÃÊ {Ç\Ê£££q££x ÓÓÎÊ >À˜`>iÊ,7]Ê->ÞiÀÃÊ
]Ê >ÀÀiÌÌÊ
Ê­£™nÓ®Ê
Ê`ˆÀiVÌÊëiVÌÀœ«…œÌœ“iÌÀˆVʓˆVÀœ>ÃÃ>ÞÊvœÀÊ ÃՏv>Ìi`Ê}ÞVœÃ>“ˆ˜œ}ÞV>˜Ãʈ˜ÊV>À̈>}iÊVՏÌÕÀiÃ°Ê œ˜˜iVÌÊ/ˆÃÃÕiÊ,iÃʙ\ÊÓ{ÇqÓ{n ÓÓ{Ê >ÌÃÕL>À>Ê/]Ê<ˆvvÊÊ­£™nǮʘ…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvʅՓ>˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊLÞÊ}œ`Ê Vœ“«œÕ˜`ðÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ Ç™\Ê£{{äq£{{ÈÊ



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS $AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS !CADEMIC2HEUMATOLOGY 5NIVERSITYOF.OTTINGHAM#LINICAL3CIENCES"UILDING .OTTINGHAM #ITY(OSPITAL (UCKNALL2OAD .OTTINGHAM .'0" 5+

)NTRODUCTION
À̅ÀˆÌˆÃʈÃÊ>ʓ>œÀÊÜÕÀViʜvÊ«>ˆ˜]Ê`ˆÃÌÀiÃÃ]Ê`ˆÃ>LˆˆÌÞÊ>˜`ʏœÃÌÊ«Àœ`ÕV̈ۈÌÞÊ̜ʓ>˜Þ “i“LiÀÃÊ œvÊ ÃœVˆiÌÞ°Ê *iœ«iÊ “>ÞÊ LiÊ >vvˆVÌi`Ê LÞÊ Û>ÀˆœÕÃÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê "ÃÌiœ‡ >À̅ÀˆÌˆÃÊ ­"
®Ê ˆÃÊ >“œÃÌÊ Õ˜ˆÛiÀÃ>Ê ˆ˜Ê œ`iÀÊ «iœ«i]Ê ÜˆÌ…Ê œ˜iÊ œˆ˜ÌÊ œÀÊ “œÀiÊ Liˆ˜}Ê >vviVÌi`Ê ˆ˜Ê >“œÃÌÊ iÛiÀޜ˜iÊ LÞÊ Ì…iÊ >}iÊ œvÊ ÃiÛi˜ÌÞ°Ê
Ê «ÀœViÃÃÊ Ãˆ“ˆ>ÀÊ ÌœÊ "
Ê V>˜Ê >vviVÌÊ̅iÊ눘iʭ뜘`ޏœÃˆÃ®Ê>˜`ʈÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊL>VŽÊœÀʘiVŽÊ«>ˆ˜°Ê,…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®Ê>vviVÌÃÊÓqίʜvÊÜiÃÌiÀ˜Ê«œ«Õ>̈œ˜Ã°Ê"̅iÀÊvœÀ“ÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜VÕ`i ̅iÊÃiÀœ˜i}>̈ÛiÊ뜘`>À̅Àœ«>̅ˆiÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʫÜÀˆ>ÈÃ]ʈ˜v>““>̜ÀÞÊLœÜiÊ `ˆÃi>Ãi]Ê>˜ŽœÃˆ˜}Ê뜘`ޏˆÌˆÃÊ>˜`ÊÀi>V̈ÛiÊ̜ʈ˜viV̈œ˜Ã°Ê/…iÃiÊi>V…ÊœVVÕÀʈ˜ÊÓ>iÀ «Àœ«œÀ̈œ˜ÃÊ œvÊ Ì…iÊ «œ«Õ>̈œ˜]Ê LÕÌÊ …>ÛiÊ “>œÀÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊ vœÀÊ Ì…œÃiÊ Ü…œÊ >ÀiÊ >vviVÌi`°Ê ÕÀÀi˜ÌÞÊ >Û>ˆ>LiÊ ÌÀi>̓i˜ÌÃÊ …i«Ê ÌœÊ Vœ˜ÌÀœÊ Ãޓ«Ìœ“ÃÊ >˜`Ê “>ÞÊ iÛi˜Ê ˆ“ˆÌÊ̅iÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜Êœvʍœˆ˜ÌÊ`>“>}i]ÊLÕÌʘœ˜iʅ>ÃÊÜÊv>ÀÊLii˜Ê«ÀœÛi˜Ê̜ÊVÕÀiʍœˆ˜ÌÊ `ˆÃi>Ãi°Ê
ÃÊ܈̅ʜ̅iÀÊV…Àœ˜ˆV]ʈ˜VÕÀ>LiÊ`ˆÃi>ÃiÃ]Ê̅iÊLÕÀ`i˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜VÀi>ÃiÃÊ ˆ˜Ê>}iˆ˜}Ê«œ«Õ>̈œ˜Ã° /…iÊ V>ÃÈvˆV>̈œ˜Ê œvÊ >À̅ÀˆÌˆVÊ `ˆÃi>ÃiÊ …>ÃÊ iۜÛi`Ê œÛiÀÊ Ì…iÊ «>ÃÌÊ Vi˜ÌÕÀÞÊ ˆ˜Ê Ài뜘ÃiÊ̜Ê̅iÊÀiVœ}˜ˆÌˆœ˜ÊœvÊ`ˆÃ̈˜VÌÊVˆ˜ˆV>Êvi>ÌÕÀiðʈÃ̜ÀˆV>ÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊœvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ>ÃÊiˆÌ…iÀÊ>ÌÀœ«…ˆVÊ­i°}°Ê,
®ÊœÀʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊ­i°}°Ê"
®Ê…>ÃÊLii˜ÊÀivˆ˜i`°ÊÌÊ ˆÃʘœÜÊÀiVœ}˜ˆÃi`Ê̅>ÌÊ`ˆvviÀi˜ÌÊvœÀ“ÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃʅ>ÛiÊ>Ê«Ài`ˆiV̈œ˜ÊvœÀÊ`ˆvviÀi˜Ì œˆ˜ÌÊ }ÀœÕ«Ã]Ê “>ÞÊ LiÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê `ˆvviÀˆ˜}Ê `i}ÀiiÃÊ œvÊ ÃÞÃÌi“ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞ Ài뜘Ãi]ʜÀÊ܈̅ʜ̅iÀÊVœ˜VÕÀÀi˜ÌÊ`ˆÃi>ÃiÃ]Ê>˜`ʓ>Þʅ>ÛiÊ`ˆÃ̈˜VÌÊ}i˜ïVÊ>ÃÜVˆ>‡ ̈œ˜Ã°Ê ˜Ê ̅iÊ >LÃi˜ViÊ œvÊ >˜ÞÊ Vi>ÀÞÊ `ivˆ˜i`Ê Ãˆ˜}iÊ V>ÕÃ>̈ÛiÊ >}i˜ÌÊ vœÀÊ “œÃÌÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]Ê>œ}ˆV>ÊœÀÊ«>̅œœ}ˆV>ÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃʅ>ÃʘœÌÊ«ÀœÛi˜ÊÜ ÕÃivՏʈ˜Ê`iÌiÀ“ˆ˜ˆ˜}ÊÌÀi>̓i˜ÌÊ>ÃʈÌʅ>Ã]ÊvœÀÊiÝ>“«i]ʈ˜Ê«˜iՓœ˜ˆ>°Ê*>̅œœ}ˆV> œÀÊ}i˜ïVÊvi>ÌÕÀiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Êv>V̜ÀÃʈ˜Ê̅iÊLœœ`]ʜvÊiÀœ‡ Ȝ˜Ãʜ˜ÊÀ>`ˆœ}À>«…Ã]ʜÀʜvÊ̅iÊ܇V>i`ʅՓ>˜ÊiՎœVÞÌiÊ>˜Ìˆ}i˜ÊÅ>Ài`Êi«ˆÌœ«i >ÀiÊÕÃivՏʈ˜`ˆV>̜ÀÃʜvÊ«Àœ}˜œÃˆÃ]ÊiÛi˜Ê̅œÕ}…]ʈ˜ÊˆÃœ>̈œ˜]Ê̅iÞÊV>˜˜œÌÊ«ÀiVˆÃiÞÊ ˆ˜`ˆV>ÌiÊ`ˆ>}˜œÃˆÃ° /…iÊi>ÀˆiÀÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>ÃÊiˆÌ…iÀÊ>ÌÀœ«…ˆVʜÀʅޫiÀÌÀœ«…ˆVʅ>ÃÊÃ̜œ`Ê Ì…iÊ ÌiÃÌÊ œvÊ Ìˆ“i°Ê
ÌÀœ«…ÞÊ œvÊ Ì…iÊ œˆ˜ÌÃÊ œVVÕÀÃÊ ˆ˜Ê ,
°Ê /…ˆÃÊ ˆÃÊ `ÕiÊ ÌœÊ >˜Ê >}}ÀiÃÈÛi

!NGIOGENESISIN)NFLAMMATION-ECHANISMSAND#LINICAL#ORRELATES EDITEDBY -ICHAEL03EEDAND$AVID!7ALSH ©"IRKHÊUSER6ERLAG"ASEL3WITZERLAND



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

}ÀœÜ̅ʜvÊ̅iʓiÃi˜V…Þ“>Ê̈ÃÃÕiÃÊ̅>Ìʏˆ˜iÊ̅iʍœˆ˜Ì]Ê܅ˆV…ÊLiVœ“iÃÊ>`…iÀi˜ÌÊ̜Ê̅iÊ >`>Vi˜ÌÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i]ÊÀii>Ș}Êi˜âޓiÃÊ܅ˆV…Ê`i}À>`iÊV>À̈>}iÊ>˜`ÊLœ˜iÊÌœÊ vœÀ“ÊiÀœÃˆœ˜Ã°Ê/…iÊÀii>Ãiʜvʈ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊÃÕV…Ê>Ãʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê­®‡£ÊvÀœ“Ê ̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}Êi˜…>˜ViÃÊLœ˜iÊÀiÜÀ«Ìˆœ˜]ʏi>`ˆ˜}Ê̜ʫiÀˆ>À̈VՏ>ÀʜÃÌiœ«œÀœÃˆÃ° /…iÊÀiÃՏ̈˜}Ê>ÌÀœ«…ˆVÊ>««i>À>˜ViÊ̅>ÌʈÃÊÃii˜Êœ˜Ê«>ˆ˜ÊÀ>`ˆœ}À>«…Ãʈ˜Ê,
ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌà ܈̅Ê̅iʅޫiÀÌÀœ«…ˆVÊ>««i>À>˜ViÃʈ˜Ê"
°Ê˜Ê"
Ê̅iÀiʈÃʘiÜÊ}ÀœÜ̅ʜvÊLœ˜ÞʜÃÌiœ‡ «…ÞÌiÃÊ>ÀœÕ˜`Ê̅iʍœˆ˜Ìʓ>À}ˆ˜]Ê>˜`Ê̅ˆVŽi˜ˆ˜}ʜvÊ̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊ«>Ìi°
ÊVˆ˜ˆV>ÊV>ÃÈvˆV>̈œ˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>ÃÊiˆÌ…iÀʈ˜v>““>̜ÀÞʜÀʘœ˜‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ …>ÃÊv>VˆˆÌ>Ìi`Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊivviV̈ÛiÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÌÀi>̓i˜ÌÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊ vœÀÊܓiÊ«>̈i˜ÌÃ°Ê œÊœ˜iÊܜՏ`ʘœÜʵÕiÃ̈œ˜Ê̅iʅˆÃ̜ÀˆV>ÞÊiÃÌ>LˆÃ…i`ÊVœ˜ÌÀˆLՇ ̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜Ê̜Ê,
]ÊLÕÌÊ̅iʏ>Liˆ˜}ʜvÊ"
Ê>ÃÊ>ʘœ˜‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ “>Þʅ>ÛiÊVœ˜Vi>i`Ê>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊÀœiʜvʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ÊˆÌÃÊ«>̅œ}i˜iÈðÊÌʈÃʘœÜÊ ÜiÊÀiVœ}˜ˆÃi`Ê̅>ÌÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê"
ÊvÀiµÕi˜ÌÞÊVœ“«>ˆ˜Êœvʈ˜v>““>̜ÀÞÊÃޓ«‡ ̜“ÃÊÃÕV…Ê>Ãʍœˆ˜ÌÊÃ̈vv˜iÃÃ]ÊÜ>À“Ì…Ê>˜`ÊÌi˜`iÀ˜iÃÃÊ>ÀœÕ˜`Ê̅iÊ>vviVÌi`ʍœˆ˜ÌÊ>˜`Ê ÃÜiˆ˜}ʜvÊ̅iÊÜvÌÊ̈ÃÃÕiÃʜvÊ>˜`ÊvÕˆ`Ê>VVՓՏ>̈œ˜Ê܈̅ˆ˜Ê̅iʍœˆ˜Ì°Ê*>̈i˜ÌÃÊÜˆÌ…Ê "
Ê ˜œÌÊ ˆ˜vÀiµÕi˜ÌÞÊ `iÃVÀˆLiÊ >VÕÌiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ v>ÀiÃÊ œvÊ Ì…iˆÀÊ œˆ˜ÌÊ Ãޓ«Ìœ“Ã]Ê LiˆiÛi`Ê̜ÊLiÊ«ÀiVˆ«ˆÌ>Ìi`]ʈ˜Ê«>ÀÌ]ÊLÞÊV>VˆÕ“ÊVÀÞÃÌ>Ê`i«œÃˆÌˆœ˜ÃÊQ£R° ˆÃ̜œ}ˆV>Ê `i“œ˜ÃÌÀ>̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜Ê ˆ˜ÌœÊ ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜ˆ˜}Ê œvÊ Ì…iÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ œˆ˜ÌÊ ˆÃÊ ÜiÊ iÃÌ>LˆÃ…i`°Ê *œ«Õ>̈œ˜Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ …>ÛiÊ `i“‡ œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê Ì…>ÌÊ ÃÞÃÌi“ˆVÊ “>ÀŽiÀÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡Ài>V̈ÛiÊ «ÀœÌiˆ˜]Ê >Ài iiÛ>Ìi`ʈ˜Ê"
ÊVœ“«>Ài`Ê܈̅ʘœ˜‡>À̅ÀˆÌˆVÊVœ˜ÌÀœÃ]Ê>Ì…œÕ}…ʘœÌÊÕÃÕ>ÞÊ̜Ê̅iÊ iÝÌi˜ÌÊvœÕ˜`ʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê,
ÊQÓ]ÊÎR°Ê
˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊÃÕV…Ê>ÃÊVÞVœ‡ œÝÞ}i˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ>˜`ʈ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>ÀÊ}ÕVœVœÀ̈VœÃÌiÀœˆ`ÃÊ>ÀiʜvÊVˆ˜ˆV>ÞÊ«ÀœÛi˜ Û>Õiʈ˜ÊÀiˆiۈ˜}Ê̅iÊÃޓ«Ìœ“ÃʜvÊ"
°Ê
˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>}i˜ÌÃʅ>ÛiÊLii˜ÊvœÕ˜`Ê ÌœÊÀiˆiÛiÊÃޓ«Ìœ“ÃʓœÀiÊivviV̈ÛiÞʈ˜ÊܓiÊ«>̈i˜ÌÃÊ̅>˜Ê`œÊȓ«iÊ>˜>}iÈVÃÊÃÕV… >ÃÊ«>À>ViÌ>“œÊQ{R°Ê˜v>““>̈œ˜Ê̅iÀivœÀiʓ>ÞÊLiÊ>Êvi>ÌÕÀiʜvÊ>ÊvœÀ“ÃʜvʅՓ>˜Ê >À̅ÀˆÌˆÃ]ÊLÕÌÊ̅iÊ«ÀiVˆÃiʘ>ÌÕÀiÊ>˜`ÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÃʜvÊ̅iʈ˜v>““>̜ÀÞÊÀi뜘Ãiʓ>Þ Û>ÀÞÊLiÌÜii˜Ê̅iÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ`ˆ>}˜œÃið /…iÊ `ˆÃ̈˜V̈œ˜Ê LiÌÜii˜Ê >ÌÀœ«…ˆVÊ >˜`Ê …Þ«iÀÌÀœ«…ˆVÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ ˆÃÊ ˜œÌ iÝ«>ˆ˜i`ÊLÞÊ̅iÊÃiÛiÀˆÌÞʜvʈ˜v>““>̈œ˜]ÊȘViÊ>˜ŽÞœÃˆ˜}Ê뜘`ޏˆÌˆÃʈ˜Ê“>˜Ê>˜`Ê >`ÕÛ>˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜ÊÀ>ÌÃ]Êi>V…ÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊÃiÛiÀiʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊÀi뜘`ˆ˜} Vˆ˜ˆV>ÞÊ ÌœÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÌÀi>̓i˜ÌÃ]Ê >ÀiÊ LœÌ…Ê >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê “>ÀŽi`Ê ˜iÜÊ Lœ˜iÊvœÀ“>̈œ˜Ê>ÀœÕ˜`Ê̅iÊ>vviVÌi`ʍœˆ˜ÌðÊÌʈÃʘœÜÊLiˆiÛi`Ê̅>ÌÊ`ˆvviÀi˜ViÃʈ˜Ê̅i “œiVՏ>ÀÊÀi}Տ>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜Ê“>ÞÊiÝ«>ˆ˜Ê̅iÊÛ>Àވ˜}Ê«>̅œœ}ˆV>Êvi>ÌÕÀià œvÊ`ˆvviÀi˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆ`iðʘÊ̅ˆÃÊV…>«ÌiÀÊÜiÊ`ˆÃVÕÃÃʅœÜÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ̅iÃiÊÛ>Àވ˜}ÊÀi뜘ÃiÃʜvÊ̅iʍœˆ˜Ì°

3TRUCTUREOFTHENORMALJOINT œÃÌʍœˆ˜ÌÃÊ>ÀiÊ`ˆ>À̅Àœ`ˆ>]ʓi>˜ˆ˜}Ê̅>ÌÊ̅iÞÊVœ˜Ì>ˆ˜Ê>ÊvÕˆ`‡vˆi`ÊV>ۈÌÞÊLœÕ˜`i`Ê LÞÊV>À̈>}iʜvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊÃÕÀv>ViÃÊ>˜`ÊLÞÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>ʓiÃi˜V…Þ“>Ê̈ÃÃÕiÊ̅>Ì



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

ˆ˜iÃÊ̅iÊÜvÌÊ̈ÃÃÕiÃʜvÊ̅iʍœˆ˜Ì°Ê
ÊÃiVœ˜`ÊÌÞ«iʜvʍœˆ˜Ì]Ê̅iÊÃޘ>À̅ÀœÃiÃ]ÊVœ“«ÀˆÃià vˆLÀœV>À̈>}ˆ˜œÕÃÊVœ˜`i˜Ã>̈œ˜ÃÊLiÌÜii˜Ê>`>Vi˜ÌÊLœ˜iÃ]Ê`ˆÃ«>ވ˜}ʘœÊÃޘœÛˆÕ“Ê œÀÊÃޘœÛˆ>ÊV>ۈÌÞ° /…iÊÃޘœÛˆÕ“ÊœvÊ̅iÊ`ˆ>À̅Àœ`ˆ>Êœˆ˜ÌÊVœ˜Ì>ˆ˜ÃÊÌܜʓœÀiʜÀʏiÃÃÊ`ˆÃVÀiÌiʏ>ÞiÀÃ\Ê Ì…iʏˆ˜ˆ˜}ʏ>ÞiÀ]Ê܅ˆV…ʈÃʘœÀ“>ÞÊ>««œÃi`Ê̜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i]Ê>˜`Ê̅iÊÃÕL‡ ˆ˜ˆ˜}]Ê܅ˆV…ʏˆiÃÊLiÌÜii˜Ê̅iÊV>«ÃՏ>Àʏˆ}>“i˜ÌÃÊ>˜`Ê̅iʏˆ˜ˆ˜}ÊViÃ°Ê
Ì…œÕ}…ÊœvÌi˜ ÀiviÀÀi`Ê ÌœÊ >ÃÊ ¼ÃޘœÛˆ>Ê “i“LÀ>˜i½]Ê Ì…iÊ ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜ˆ˜}Ê ˆÃÊ i“LÀޜœ}ˆV>ÞÊ `iÀˆÛi`Ê vÀœ“Ê“iÜ`iÀ“ÊÀ>̅iÀÊ̅>˜ÊvÀœ“ÊiV̜`iÀ“]Ê>˜`ʅ>ÃʘœÊL>Ãi“i˜Ìʓi“LÀ>˜i°Ê œœ` ÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅iʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆÕ“Ê>ÀiʜvÊ`iVÀi>Ș}ÊV>ˆLÀiÊ>˜`ʈ˜VÀi>Ș}ʘՓiÀˆV> `i˜ÃˆÌÞÊvÀœ“Ê̅iÊÃÕL‡ˆ˜ˆ˜}Ê̜Ê̅iʏˆ˜ˆ˜}ʏ>ÞiÀÊQxR°Ê/…iʅˆ}…‡`i˜ÃˆÌÞÊV>«ˆ>ÀÞÊ«iÝÕà ˆ““i`ˆ>ÌiÞÊLi˜i>̅Ê̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÃÕÀv>ViÊ«ÀœÛˆ`iÃÊ̅iʓ>ˆ˜Ê˜ÕÌÀˆÌˆœ˜>ÊÃÕ««œÀÌÊ̜ ̅iÊ>`>Vi˜ÌÊ>Û>ÃVՏ>ÀÊV>À̈>}i°Ê/…iÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiʜvÊ̅iʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃʅˆ}…Þ œÀ}>˜ˆÃi`]Ê >˜`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ v՘V̈œ˜Ê ˆÃÊ Ìˆ}…̏ÞÊ Ài}Տ>Ìi`Ê LÞÊ «i«Ìˆ`iÊ >˜`Ê ˜œ˜‡«i«Ìˆ`i v>V̜ÀÃÊ`iÀˆÛi`ÊvÀœ“ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ>˜`Ê«iÀˆÛ>ÃVՏ>ÀÊÃÌÀÕVÌÕÀiðÊ/…iÃiʈ˜VÕ`iÊ«iÀˆVÞÌiÃ]Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ>˜`Ê՘“Þiˆ˜>Ìi`ÊÃޓ«>̅ïVÊ>˜`ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÊvˆLÀið >ÀÀœÜÊ Ã«>ViÃÊ ˆ˜Ê ÃÕLV…Àœ˜`À>Ê Lœ˜iÊ >ÀiÊ Û>ÃVՏ>ÀˆÃi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ˜œÀ“>Ê …i>Ì…ÞÊ œˆ˜Ì°Ê/…iˆÀÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʫiÀˆÛ>ÃVՏ>ÀÊÃޓ«>̅ïVÊ>˜`ÊÃi˜ÃœÀÞ ˜iÀÛiÃÊQÈ]ÊÇR°Ê6>ÃVՏ>ÀˆÌÞʈ˜Ê̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊV…>˜}iÃÊ܈̅Ê>}i]ʈÀÀiëiV̈ÛiʜvÊ Ì…iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ`ˆ>}˜œÃi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊQnR°Ê-ÕLV…œ˜`À>ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞʈ˜Ê̅iÊvi“œÀ>Ê>˜`Ê …Õ“iÀ>Ê …i>`ÃÊ `iVÀi>ÃiÃÊ ÃÌi>`ˆÞÊ vÀœ“Ê V…ˆ`…œœ`Ê Ì…i˜Ê ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ >vÌiÀÊ Ì…iÊ ÃiÛi˜Ì… `iV>`i°Ê /…iÃiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜}iÃÊ œVVÕÀÊ ˆ˜Ê «>À>iÊ ÌœÊ `iVÀi>Ș}Ê >˜`Ê ÃÕLÃiµÕi˜ÌÞÊ ˆ˜VÀi>Ș}Ê Lœ˜iÊ ÌÕÀ˜œÛiÀ°Ê /…iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ >ÃœÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ ˜ÕÌÀˆÌˆœ˜>Ê ÃÕ««œÀÌÊ œvÊ ˜œÀ“>Ê >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}i°Ê ˜ÌiÀÀի̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœœ`ÊvœÜʏi>`ÃÊ̜ʫÀœ}ÀiÃÈÛiÊ`iÌiÀˆœÀ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʜÛiÀÊ>Ê«iÀˆœ` œvÊ ÜiiŽÃÊ œÀÊ “œ˜Ì…Ã]Ê ˆ˜`ˆV>̈˜}Ê Ì…iÊ ˆ“«œÀÌ>˜ViÊ œvÊ Ì…iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ Ìœ …œ“iœÃÌ>ÈÃʈ˜Ê̅iʍœˆ˜ÌÊQ™R°
À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ «Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ Vœ“«ÀˆÃiÃÊ >Ê Vœ“«iÝÊ “>ÌÀˆÝÊ œvÊ ÌÞ«iÊ Ê Vœ‡ >}i˜]Ê Ü>ÌiÀÊ >˜`Ê Ì…iÊ «ÀœÌiœ}ÞV>˜Ê >}}ÀiV>˜°Ê ܏>Ìi`Ê V…œ˜`ÀœVÞÌiÃ]Ê Ã«>ÀÃiÞÊ `ˆÃ‡ ÌÀˆLÕÌi`Ê܈̅ˆ˜Ê̅ˆÃʓ>ÌÀˆÝ]ÊVœ˜Ã̈ÌÕÌiÊ̅iÊ܏iÊViÕ>ÀÊVœ˜Ìi˜ÌʜvʘœÀ“>Ê>À̈VՏ>À V>À̈>}i°Ê iëˆÌiÊ̅iˆÀʏœÜʓiÌ>LœˆVÊ>V̈ۈÌÞÊ>˜`ʘœÀ“>ÞʅޫœÝˆVÊi˜ÛˆÀœ˜“i˜Ì]Ê V…œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ “>ˆ˜Ì>ˆ˜Ê ̅iÊ “>ÌÀˆÝÊ Vœ“«œÃˆÌˆœ˜Ê œvÊ Ì…iÊ V>À̈>}i]Ê Ü…ˆiÊ Ì…iÊ “>ÌÀˆÝÊ ˆ“«>ÀÌÃÊi>Ã̈VˆÌÞÊ>˜`ÊÌi˜ÃˆiÊÃÌÀi˜}̅°Ê/…iÊ`ii«iÃÌʏ>ÞiÀʜvÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ>`>‡ Vi˜ÌÊ̜Ê̅iÊ՘`iÀÞˆ˜}ÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iʈÃÊV>Vˆvˆi`Ê­LÕÌʘœÌʜÃÈvˆi`®°Ê/…iʍ՘V̈œ˜Ê LiÌÜii˜Ê ̅iÊ V>Vˆvˆi`Ê >˜`Ê ˜œ˜‡V>Vˆvˆi`Ê V>À̈>}iÊ ˆÃÊ i>ȏÞÊ ˆ`i˜Ìˆvˆi`Ê ˆ˜Ê …ˆÃ̜œ}ˆV> «Ài«>À>̈œ˜ÃÊ>˜`ÊÀiviÀÀi`Ê̜Ê>ÃÊ̅iÊ̈`i“>ÀŽ° œÀ“>Ê >`ՏÌÊ ˜œ˜‡V>Vˆvˆi`Ê >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ ˆÃÊ >Û>ÃVՏ>À°Ê /…iÊ Ìˆ`i“>ÀŽÊ ˆÃ LiˆiÛi`Ê ÌœÊ LiÊ >˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ `ivi˜ÃˆÛiÊ ˆ˜iÊ ˆ˜Ê ̅iÊ >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ >˜`Ê ˆÃÊ À>ÀiÞ LÀi>V…i`ÊLÞÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅iʘœÀ“>Ê>`ՏÌʍœˆ˜Ì°Ê*ÀˆœÀÊ̜Ê̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊ̅iÊ Ìˆ`i“>ÀŽ]Ê̅iÊ`ii«iÃÌʏ>ÞiÀÃʜvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊVœ˜Ì>ˆ˜ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʜÀˆ}ˆ˜>̇ ˆ˜}Ê vÀœ“Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜i°Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ œvÌi˜Ê œV>ˆÃi`Ê Ìœ ̅iÊ V>Vˆvˆi`Ê V>À̈>}iÊ ˆ˜Ê «œÃ̇“œÀÌi“Ê >`ՏÌÊ “>ÌiÀˆ>Ê Q£äR°Ê /…iÊ «ÀiÃi˜ViÊ œvÊ Ãœ“iÊ Û>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊV>Vˆvˆi`ÊV>À̈>}iÊ>“œÃÌÊViÀÌ>ˆ˜ÞÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃʘœÀ“>



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

“œÀ«…œœ}Þ°ÊœÜiÛiÀ]Ê}ˆÛi˜Ê̅iʅˆ}…Ê«ÀiÛ>i˜ViʜvÊ"
]ʈÌʈÃʘœÌÊVi>ÀÊ܅i̅iÀÊ̅iˆÀÊ œLÃiÀÛi`ÊvÀiµÕi˜VÞÊÀiviVÌÃʘœÀ“>ˆÌÞ]ʜÀÊ܅i̅iÀÊ«œÃ̇“œÀÌi“ÊÃ>“«iÃÊ܈̅ʏ>À}i ˜Õ“LiÀÃʜvÊÛiÃÃiÃʈ˜Ê̅iÊV>Vˆvˆi`ÊV>À̈>}iÊ>ÀiÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÃÕLVˆ˜ˆV>Ê>À̅Àˆ‡ ̈ðÊ*i˜iÌÀ>̈œ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ>VÀœÃÃÊ̅iÊ̈`i“>ÀŽÊˆ˜ÌœÊ̅iʘœ˜‡V>Vˆvˆi`ÊV>À̈>}iÊ ˆÃÊ>ÊÌÞ«ˆV>Êvi>ÌÕÀiʜvÊÛ>ÀˆœÕÃÊvœÀ“ÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ° œˆ˜ÌÃÊ>ÀiÊÃÌ>LˆˆÃi`ÊLÞÊÃÕÀÀœÕ˜`ˆ˜}ʏˆ}>“i˜ÌÃÊ>˜`ʓœÛi`ÊLÞʓÕÃViÃÊÌÀ>˜Ã“ˆÌ‡ ̈˜}ÊvœÀViÃÊ̅ÀœÕ}…Ê>`œˆ˜ˆ˜}ÊÌi˜`œ˜Ã°Êˆ}>“i˜ÌÃÊ>˜`ÊÌi˜`œ˜ÃʘœÀ“>ÞÊVœ˜Ì>ˆ˜ÊviÜ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃ]ÊVœ“«ÀˆÃˆ˜}ʈ˜ÃÌi>`Ê>Ê̜Õ}…Ê“>ÌÀˆÝʓ>ˆ˜Ì>ˆ˜i`ÊLÞÊë>ÀÃiÊvˆLÀœL>ÃÌÃ°Ê i˜ÃiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ «iÝˆÊ Vœ>ÌÊ Ì…iÊ ÃÕÀv>ViÃÊ œvÊ Ì…iÃiÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃ]Ê «ÀœÛˆ`ˆ˜}Ê Ì…iˆÀÊ ˜ÕÌÀˆ‡ ̈œ˜>ÊÃÕ««œÀ̰ʈ}>“i˜ÌÃʓiÀ}iÊ܈̅Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀˆœÃÌiՓÊ>ÌÊ̅iʓ>À}ˆ˜ÊœvÊ̅iÊ >À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i]Ê>ÊÈÌiʎ˜œÜ˜Ê>ÃÊ̅iÊi˜Ì…iÈðÊ/…iÊÃޘœÛˆÕ“Ê>`œˆ˜ÃÊ̅iÊ>À̈VՏ>À V>À̈>}iʈ˜ÌiÀ˜>Ê̜ʏˆ}>“i˜ÌÃÊ>ÌÊ̅ˆÃÊ«œˆ˜Ì°Ê/…iʘœÀ“>Êi˜Ì…iÈÃʈÃʅˆ}…ÞÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ >˜`ÊÜiÊˆ˜˜iÀÛ>Ìi`°Êi˜ˆÃV>ÊV>À̈>}iÃʈ˜ÊŽ˜iiÃÊ>˜`ÊÌi“«œÀœ“>˜`ˆLՏ>Àʍœˆ˜ÌÃÊ>Ài Û>ÃVՏ>ÀˆÃi`Ê >ÌÊ Ì…iˆÀÊ «iÀˆ«…iÀÞÊ Q££]Ê £ÓR°Ê ˜ÕÀi`Ê >˜`Ê Ãœ‡V>i`Ê `i}i˜iÀ>ÌiÊ “i˜ˆÃVˆ `ˆÃ«>Þʈ˜VÀi>Ãi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜]ʜvÌi˜Ê>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʜ̅iÀÊvi>ÌÕÀiÃʜvʈ˜v>““>‡ ̈œ˜Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ vˆLÀˆ˜Ê iÝÌÀ>Û>Ã>̈œ˜Ê œÀÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜Ê Q£ÎR°Ê ÌÊ Ài“>ˆ˜Ã Vœ˜ÌÀœÛiÀÈ>]ʅœÜiÛiÀ]Ê>ÃÊ̜Ê܅i̅iÀÊ̅ˆÃÊÀi«ÀiÃi˜ÌÃÊ>Ê`iÈÀ>LiÊÀi«>ˆÀÊ«ÀœViÃÃʜÀÊ …>À“vՏʫ>̅œœ}Þ°

3ITESOFINFLAMMATIONINARTHRITIS 3YNOVIUM œÃÌÊÃÌÕ`ˆiÃʜvʍœˆ˜Ìʈ˜v>““>̈œ˜Ê…>ÛiÊvœVÕÃi`ʜ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“ÊœÀÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Ê vÕˆ`Ê̅>ÌʈÌÊ«Àœ`ÕViðÊ/…ˆÃÊi“«…>ÈÃʘœÌʜ˜ÞÊÀiviVÌÃÊ̅iÊ>VViÃÈLˆˆÌÞʜvÊ̅iÃiÊ̈Ç ÃÕiÃÊvœÀÊ̅iˆÀÊÃÌÕ`Þ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊ̅iÊ«Àˆ“>ÀÞÊÀœiÊ>ÌÌÀˆLÕÌi`Ê̜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“ʈ˜Êܓi vœÀ“ÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê˜`ii`]Ê̅iÊÀiÃÌÀˆV̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜Ê̜Ê`ˆ>À̅Àœ`ˆ>Êœˆ˜ÌÃʈ˜ ,
Êi“«…>ÈÃiÃÊ̅iʈ“«œÀÌ>˜ViʜvÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“° -ޘœÛˆÌˆÃÊ …>ÃÊ Lii˜Ê ̅iÊ ÃÕLiVÌÊ œvÊ ˆ˜Ìi˜ÃiÊ ˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ,
Ê >˜`Ê Ì…iÊ ÃiÀœ˜i‡ }>̈ÛiÊ Ã«œ˜`>À̅Àœ«>̅ˆiÃ°Ê œÀiÊ ÀiVi˜ÌÞÊ >ÌÌi˜Ìˆœ˜Ê …>ÃÊ vœVÕÃi`Ê œ˜Ê ̅iÊ œvÌi˜Ê iÃÃÊ ˆ˜Ìi˜ÃiÊÃޘœÛˆÌˆÃʜLÃiÀÛi`ʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌðʈÃ̜œ}ˆV>Êiۈ`i˜ViʜvÊÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃÊV…>À>VÌiÀˆÃ̈VʜvÊLœÌ…Êi>ÀÞÊ>˜`ʏ>ÌiÊ"
ÊQ£{]Ê£xR°Ê/…iÊÃޘœÛˆÌˆÃʜvÊ "
ÊÌÞ«ˆV>ÞÊ>««i>ÀÃʏiÃÃʈ˜Ìi˜ÃiÊ̅>˜Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê`ˆÃi>Ãi]Ê>Ì…œÕ}…ÊLœÌ…ÊVœ˜`ˆ‡ ̈œ˜ÃÊ “>ÞÊ LiÊ V…>À>VÌiÀˆÃi`Ê LÞÊ «iÀˆÛ>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜Ê LÞÊ /Ê ViÃÊ Q£x]Ê £ÈRÊ >˜`Ê LÞ Ì…iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êœvʇ£Ê>˜`ʇÈ]Ê>˜`ÊÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®‡α ÊQ£{]Ê£ÇR°Ê/…iÊ ÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊ>ʅiÌiÀœ}i˜iœÕÃÊÃÌÀÕVÌÕÀi]Ê>˜`ÊÃޘœÛˆÌˆÃʅ>ÃÊ>Ê«Ài`ˆiV̈œ˜ÊvœÀÊÀi}ˆœ˜Ã œvÊ Ì…iÊ ÃޘœÛˆÕ“Ê ̅>ÌÊ >ÀiÊ >`>Vi˜ÌÊ ÌœÊ >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ Q£n]Ê £™R°Ê ˜`ii`]Ê Ài“œÛ> œvÊ Ì…iÊ >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ LÞÊ ÌœÌ>Ê œˆ˜ÌÊ Ài«>Vi“i˜ÌÊ ÃÕÀ}iÀÞÊ “>ÀŽi`ÞÊ >“iˆœÀ>Ìià Vˆ˜ˆV>ÊÃޘœÛˆÌˆÃʈ˜Ê,
° -ޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃÊv>ÀÊvÀœ“Ê>ÊȘ}iÊiÛi˜ÌʜÀʅœ“œ}i˜iœÕÃÊ«ÀœViÃÃ°Ê ˆv‡ viÀi˜ÌÊvœÀ“ÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>ÀiÊV…>À>VÌiÀˆÃi`ÊLÞÊ`ˆvviÀi˜ÌÊÛ>ÀˆïiÃʜvʈ˜v>““>̈œ˜Ê>ÌÊ



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

`ˆvviÀi˜ÌÊÃÌ>}iÃʈ˜Ê̅iˆÀÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜°Ê,
ʈÃÊLiˆiÛi`Ê̜ÊLiÊ`ÀˆÛi˜ÊLÞÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞÊ Ã«iVˆvˆVÊ ˆ““Õ˜iÊ Ài뜘ÃiÃ]Ê “i`ˆ>Ìi`Ê LÞÊ Þ“«…œVÞÌiÃ]Ê >Ì…œÕ}…Ê œÌ…iÀÊ ˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊViÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`ʓ>ÃÌÊViÃÊ«>ÞʎiÞÊÀœiðʘÊ"
]ʏޓ«…œVÞÌià “>ÞÊ>ÃœÊLiʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>Ì…œÕ}…Ê“>VÀœ«…>}iÃÊ>ÀiÊ̅iÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÊÌÞ«iÊ«ÀiÃi˜Ì°Ê
VÕÌiÊVÀÞÃÌ>‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆ`iÃÊ>ÀiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ ˜iÕÌÀœ«…ˆÊ >VVՓՏ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÊ œˆ˜Ì]Ê >˜`Ê >ÃœÊ “>VÀœ«…>}iÊ ˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜°Ê ˜Ê }œÕÌ]Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ˆÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ ÕÀ>ÌiÊ VÀÞÃÌ>Ã°Ê ˜Ê «ÃiÕ`œ}œÕÌ]Ê œvÌi˜Ê >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê "
]Ê V>VˆÕ“Ê VÀÞÃÌ>ÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ V>VˆÕ“Ê «ÞÀœ«…œÃ«…>ÌiÊ `i…Þ`À>ÌiÊ ­ ** ®Ê >V̈Û>ÌiÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ°

0ANNUS
˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ «>̅œœ}ˆV>Ê vi>ÌÕÀiÊ ˆ˜Ê ,
Ê ˆÃÊ Ì…iÊ vœÀ“>̈œ˜Ê œvÊ ÃޘœÛˆ>Ê «>˜˜Õà ­ˆ}°Ê £
®°Ê /…iÊ ÜœÀ`Ê «>˜˜ÕÃÊ `iÃVÀˆLiÃÊ >Ê “>VÀœÃVœ«ˆVÊ VœÌ…‡ˆŽiÊ ÃœvÌÊ ÌˆÃÃÕiÊ Ì…>ÌÊ ˆÃ œvÌi˜ÊvœÕ˜`ÊVœÛiÀˆ˜}Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʈ˜Ê,
°Ê/…ˆÃʈ˜Û>ÈÛiÊ}À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÃÊ ÌœÊ V>À̈>}iÊ >˜`Ê Lœ˜iÊ `i}À>`>̈œ˜Ê >ÌÊ Ì…iÊ ÃޘœÛˆ>‡V>À̈>}iÊ Õ˜V̈œ˜° ˆLÀœL>Ã̇ˆŽiÊÌÞ«iÊ ÊÃޘœÛˆœVÞÌiÃÊVœ˜}Ài}>ÌiÊ>ÌÊ̅iÊV>À̈>}i‡«>˜˜ÕÃʍ՘V̈œ˜Ê>˜`Ê «Àœ`ÕViʓ>ÌÀˆÝ‡`i}À>`ˆ˜}Êi˜âޓiÃÊÃÕV…Ê>Ãʓ>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÊ­*®‡£]ʇÎ]Ê ‡™Ê>˜`ʇ£äÊQÓäR°Ê/…ˆÃʏi>`ÃÊ̜Ê̅iÊiÀœÃˆœ˜ÊœvÊ̅iÊ՘`iÀÞˆ˜}Ê>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i°Ê/…i }ÀœÜ̅ʜvÊ̅iÊ«>˜˜ÕÃÊ>˜`ʈÌÃÊV>À̈>}i‡`i}À>`ˆ˜}Ê>V̈ۈÌÞÊ>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊ`ÀˆÛi˜ÊLÞÊ v>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>Ãʇ£β «Àœ`ÕVi`ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>˜`ʜ̅iÀʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ]ÊVœ‡ œÀ`ˆ˜>Ìi`ʈ˜Ê«>ÀÌÊLÞʏޓ«…œVÞÌið /…iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊ«>˜˜ÕÃʈÃʘœÌÊVœ˜vˆ˜i`Ê̜Ê,
Ê>œ˜i°Ê
Ê«>˜˜ÕǏˆŽiÊ̈ÃÃÕiʅ>ÃÊ >ÃœÊLii˜Ê`iÃVÀˆLi`ʈ˜Ê>ʓ>œÀˆÌÞʜvʍœˆ˜ÌÃÊ>vviVÌi`ÊLÞÊ"
ÊQÓ£qÓÎRÊ­ˆ}°Ê£®°Ê-ˆ“ˆ>ÀÊ «>˜˜ÕǏˆŽiÊ ÌˆÃÃÕiÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê `iÃVÀˆLi`Ê ˆ˜Ê 뜘Ì>˜iœÕÃÊ "
Ê ˆ˜Ê “ˆViÊ QÓ{R]Ê >˜`Ê ˆ˜Ê ÃÕÀ}ˆV>Þʈ˜`ÕVi`Ê"
ʈ˜ÊÀ>LLˆÌÃÊQÓxR°Ê˜Ê}i˜iÀ>]ÊviÜiÀʓ>VÀœ«…>}iÃÊ>ÀiʜLÃiÀÛi` ˆ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ«>˜˜ÕÃÊ̅>˜Êˆ˜Ê̅>ÌÊvœÕ˜`ʈ˜Ê,
ÊQÓÓR°ÊœÜiÛiÀ]Ê>˜Êˆ“«œÀÌ>˜ÌÊVœ˜‡ ÌÀˆLṎœ˜Êœvʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃÊ̜ʈÌÃÊ}ÀœÜ̅ÊÀi“>ˆ˜ÃÊ«œÃÈLi°Ê
Ãʈ˜Ê,
]Ê«>˜˜ÕÃʈ˜ "
ÊVœ˜Ì>ˆ˜Ãʇ£β ‡Ê>˜`Ê*‡iÝ«ÀiÃȘ}ÊViÃ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê>Ê«œÃÈLiÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜ ̜ÊV>À̈>}iÊ`i}À>`>̈œ˜ÊQÓÓ]ÊÓÎR°

4HEENTHESIS ˜Ê Vœ˜ÌÀ>ÃÌÊ ÌœÊ ,
]Ê ÃiÀœ˜i}>̈ÛiÊ Ã«œ˜`>À̅Àœ«>̅ˆiÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ >˜ŽÞœÃˆ˜}Ê Ã«œ˜‡ `ޏˆÌˆÃÊ >˜`Ê «ÃœÀˆ>̈VÊ >À̅ÀˆÌˆÃ]Ê >vviVÌÊ Ãޘ>À̅ÀœÃiÃÊ >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ `ˆ>À̅Àœ`ˆ>Ê œˆ˜Ìð ˜`ii`]Ê̅iÊ«Àˆ“>ÀÞʈ˜v>““>̜ÀÞʏiȜ˜Êˆ˜Ê̅iÃiÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ>««i>ÀÃÊ̜ÊLiÊ>ÌÊ̅i …ˆ}…ÞÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜Ì…iÃi>Ê>ÌÌ>V…“i˜ÌÃʜvʏˆ}>“i˜ÌÃÊ>˜`ÊÌi˜`œ˜Ã°Ê˜v>““>̈œ˜Ê>Ì ˜œ˜‡ÃޘœÛˆ>Ê Ài}ˆœ˜ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ Ã>VÀœˆˆ>VÊ œˆ˜ÌÃ]Ê ÛiÀÌiLÀ>iÊ >˜`Ê ˆ}>“i˜ÌÊ >˜`Ê Ìi˜`œ˜Ê ˆ˜ÃiÀ̈œ˜ÃÊV>˜ÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÃiÛiÀiÊ«>ˆ˜Ê>˜`Ê`ˆÃ>LˆˆÌްʘÊ>``ˆÌˆœ˜]Ê«Àœ}ÀiÇ ÈÛiÊ ˜iÜÊ Lœ˜iÊ vœÀ“>̈œ˜Ê >ÌÊ Ì…iÃiÊ ÃˆÌiÃÊ “>ÞÊ iÛi˜ÌÕ>ÞÊ i>`Ê ÌœÊ Lœ˜ÞÊ vÕȜ˜Ê >˜`



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

&IGURE 3ITES OF INFLAMMATION AND ANGIOGENESIS WITHIN THE ARTHRITIC JOINT #ENTRAL FIELD 3CHEMATIC DIAGRAM OF THE MEDIAL COMPARTMENT OF A KNEE ILLUSTRATING SITES OF ANGIOGENESIS DURING RHEUMATOID ARTHRITIS 2! FC FEMORAL CONDYLE AND OSTEOARTHRITIS /! TP TIBIAL PLATEAU  #REAM.ON CALCIFIEDCARTILAGEGREENBONE SEPARATEDBYCALCIFIEDCARTILAGEPINKSOFTTISSUE OFSYNOVIUM SUBCHONDRALBONESPACESANDPERIOSTEUM EACHOFWHICHMAYBEINFILTRATEDBY INFLAMMATORYCELLSREDLINESREPRESENTBLOODVESSELS#APJOINTCAPSULE! 0ANNUSGROWS FROMSYNOVIUMATTHEJOINTMARGIN ADHERESTOANDERODESUNDERLYINGCARTILAGEANDBONEIN 2!" )NFLAMMATORYTISSUEWITHINBONESPACESINVADESINTOSUBCHONDRALBONEANDDEEPER LAYERSOFARTICULARCARTILAGEIN2! BEHINDALAYEROFCLASTICCELLSBROWN # "LOODVESSELS PROLIFERATEWITHINTHEDEEPERSYNOVIUM WHILETHOSEATTHEARTICULARSURFACEREGRESSBROKEN LINES RESULTINGINVASCULARREDISTRIBUTION BOTHIN/!AND2!$ )N/! OSTEOPHYTESDEVELOP



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

̜Ì>ÊœÃÃʜvʓœÛi“i˜Ì°Ê-Õ««ÀiÃȜ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜ÊLÞʈ˜…ˆLˆÌˆ˜}Ê/ ‡α …>Ãʏi` ̜ʓ>œÀÊÃޓ«Ìœ“>̈VÊLi˜ivˆÌÊvœÀÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê̅iÃiÊVœ˜`ˆÌˆœ˜Ã°

3UBCHONDRALBONE ˜v>““>̈œ˜Ê …>ÃÊ >ÃœÊ Lii˜Ê ˜œÌi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜iÊ œvÊ œˆ˜ÌÃÊ >vviVÌi`Ê LÞ ,
]ÊiÛi˜Ê̅œÕ}…Ê̅ˆÃÊ̈ÃÃÕiʈÃʏiÃÃÊi>ȏÞÊ>VViÃÈLiÊvœÀÊÃÌÕ`ÞÊ̅>˜ÊˆÃÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê QÓÈqÓnR°Ê˜Ê˜œ˜‡>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌÃ]ÊÃÕLV…œ˜`À>Ê“>ÀÀœÜÊë>ViÃÊVœ˜Ì>ˆ˜Ê>`ˆ«œÃiÊ̈ÃÃÕi] œvÌi˜Ê«>VŽi`Ê܈̅ʅ>i“œ«œˆïVÊViÃÊ­ˆ}°ÊÓ
®°Ê˜Ê,
Ê̅iÃiÊë>ViÃÊ>ÀiʜVVÕ«ˆi`ÊLÞ “>VÀœ«…>}i‡ÀˆV…Ê vˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ ÌˆÃÃÕi]Ê œvÌi˜Ê Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê Þ“«…œˆ`Ê >}}Ài}>ÌiÃÊ ­ˆ}°Ê Ó ®°Ê˜v>““>̜ÀÞÊViÊˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iʅ>ÃÊ>ÃœÊLii˜Ê˜œÌi`ʈ˜Ê ÃiÀœ˜i}>̈ÛiÊ Ã«œ˜`>À̅Àœ«>̅ˆiÃÊ QәR°Ê ˜Ê "
Ê Ì…iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê “>ÀÀœÜÊ Ã«>ViÃÊ >ÀiÊ œvÌi˜Ê vˆi`Ê LÞÊ >Ê iÃÃÊ ViÕ>À]Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ }À>˜Õ>̈œ˜Ê ̈ÃÃÕiÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê Ãœ“iÊ “>VÀœ‡ «…>}iÃÊ­ˆ}°ÊÓ ®° /…iÃiʈ˜v>““>̜ÀÞÊ̈ÃÃÕiÃʓ>Þʏi>`Ê̜Ê>˜ÊÕ«‡Ài}Տ>̈œ˜ÊœvʜÃÌiœV>Ã̈VÊ>V̈ۈÌÞÊ ˆ˜Ê̅ˆÃÊÀi}ˆœ˜ÊœvÊ̅iʍœˆ˜ÌÊ܈̅ÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊiÀœÃˆœ˜Ê­ˆ}°Ê£ ®ÊQÓnR°Ê

ÀœÃˆœ˜ÊœvÊ̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊV>˜Êi>`Ê̜Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvÊV…>˜˜iÃÊiÝÌi˜`ˆ˜}Ê vÀœ“Ê̅iÊÃÕLV…œ˜`À>Ê“>ÀÀœÜÊë>Viʈ˜ÌœÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i°Ê-ÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊ Ã«>ViÊ Vœ˜Ìi˜ÌÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ ÀiÈ`i˜ÌÊ Û>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ >˜`Ê ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃÊ V>˜Ê ̅iÀivœÀi }>ˆ˜Ê>VViÃÃÊ̜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i ۈ> ̅ˆÃÊÀœÕÌi°Ê/…iÃiʜLÃiÀÛ>̈œ˜Ãʅ>Ûiʏi`Ê̜ ̅iÊ Vœ˜Vi«ÌÊ œvÊ Lˆ`ˆÀiV̈œ˜>Ê `>“>}iÊ ÌœÊ Ì…iÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê œˆ˜Ì]Ê ÜˆÌ…Ê iÀœÃˆœ˜Ê œvÊ Ì…iÊ V>À̈>}iÊ>˜`ÊLœ˜iʜVVÕÀÀˆ˜}ÊvÀœ“Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Ê«>˜˜ÕÃÊ>LœÛiÊ>˜`ÊvÀœ“Ê̅iʈ˜v>“‡ “>̜ÀÞÊÃÕLV…œ˜`À>Ê̈ÃÃÕiÃÊLiœÜ°Ê/…iÊÃÕLV…œ˜`À>Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ̈ÃÃÕiÊ>««i>ÀÃÊ̜ >ÀˆÃiÊvÀœ“ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Ê̅ÀœÕ}…ʈ˜Û>Ȝ˜ÊLÞÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“°

3YNOVIALANGIOGENESIS œœ`ÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅ʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÞÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊQ£{]Ê Îä]ÊΣR°Ê ˆvviÀi˜ÌÊ«>ÌÌiÀ˜ÃʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê“>ÞÊÀiviVÌÊ`ˆÛiÀÃiÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ LiÌÜii˜Ê `ˆvviÀi˜ÌÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ QÎÓR°Ê œ˜i‡Ì…i‡iÃÃ]Ê Ì…iÊ ˆ˜ŽÊ LiÌÜii˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊˆÃÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ>VÀœÃÃÊ̅iÊ`ˆÃi>ÃiÊëiV‡ ÌÀՓÊvÀœ“Ê,
Ê̜Ê"
°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜Ê>ÀiÊvi>ÌÕÀiÃʜvÊ i>ÀÞ]Ê>ÃÊÜiÊ>Ãʏ>ÌiÊ`ˆÃi>Ãi]ÊLœÌ…ʈ˜Ê,
Ê>˜`ʈ˜Ê"
ÊQ£{]ÊΣ]ÊÎÎqÎxR° INITIALLYASCARTILAGEOUTGROWTHSATJOINTMARGINS WHICHTHENOSSIFYTHROUGHTHEIRVASCULARISA TIONFROMTHEUNDERLYINGBONESPACES% 6ASCULARCHANNELSPENETRATETHESUBCHONDRALBONE PLATEINTOTHEDEEPERLAYERSOFARTICULARCARTILAGEINBOTH/!AND2!"LOODVESSELSGROWINTO CHANNELSFROMTHESUBCHONDRALBONESPACE BEHINDALEADINGEDGEOFCLASTICCELLS& &IBRO VASCULARSOFTTISSUEOCCUPIESFISSURESINTHEARTICULARSURFACEIN/!"LOODVESSELSWITHINTHIS OSTEOARTHRITIC@PANNUSMAYORIGINATEFROMSYNOVIUMORSUBCHONDRALBONE



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

&IGURE /STEOCHONDRAL INFLAMMATION IN HUMAN KNEES ! 3UBCHONDRAL BONE FROM A POST MORTEM CASEWITHNOEVIDENCEOFARTHRITISSHOWINGFATTYMARROWWITHCLUSTERSOFHAEMOPOIETICCELLS " #$ IMMUNOREACTIVE MACROPHAGES BLACK IN SUBCHONDRAL BONE FROM A PATIENT WITH /! # 3UBCHONDRAL BONE SPACE OCCUPIED BY FIBROVASCULAR TISSUE INCLUDING A PERIVASCU LAR LYMPHOID AGGREGATE  IN A PATIENT WITH 2! $ #$ IMMUNOREACTIVE MACROPHAGES BLACK WITHINAVASCULARCHANNELINVADINGTHEARTICULARCARTILAGEFROMAPATIENTWITH/!! # 3AFRANIN/ANDHAEMATOXYLINSTAIN" $ #$IMMUNOREACTIVITYVISUALISEDUSINGTHE !"# PEROXIDASE NICKEL ENHANCEDDIAMINOBENZIDINEMETHOD-ATRIXCOMPONENTSVISUALISED BYSIMULTANEOUSAUTOFLUORESCENCEWITHTRANSMITTEDLIGHT3#" SUBCHONDRALBONE3P SUB CHONDRALBONESPACE## CALCIFIEDCARTILAGE"ARSμ M

/…iÀiÊ ˆÃÊ >Ê Üi‡iÃÌ>LˆÃ…i`Ê ÀiVˆ«ÀœV>Ê Ài>̈œ˜Ã…ˆ«Ê LiÌÜii˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê ˜v>““>̈œ˜Ê V>˜Ê ˆ˜`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê vœÀÊ iÝ>“«iÊ Ì…ÀœÕ}…Ê «Àœ`ÕV‡ ̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃ]Ê܅ˆiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊV>˜Êv>VˆˆÌ>Ìiʈ˜v>“‡ “>̈œ˜Ê̅ÀœÕ}…Êi˜…>˜Vi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀ“i>LˆˆÌÞÊ>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÊÀiVÀՈ̓i˜Ì°
Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvʈ˜v>““>̜ÀÞʓi`ˆ>̜ÀÃʈ˜`ÕViÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê>˜ˆ‡ “>Ê“œ`iÃÊQÎÈR°Ê/…iÃiʈ˜VÕ`iÊ>VÕÌiʈ˜v>““œ}i˜ÃÊÃÕV…Ê>ÃÊV>ÀÀ>}ii˜>˜Ê>˜`ʎ>œˆ˜Ê >˜`Ê V>«Ã>ˆVˆ˜Ê QÎÇ]Ê ÎnR]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ Ã̈“ՏˆÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ Ài՘`½ÃÊ Vœ“«iÌiÊ>`ÕÛ>˜ÌÊ>˜`ʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊÌÞ«iÊÊVœ>}i˜Êˆ˜Ê«ÀiۈœÕÏÞÊÃi˜ÃˆÌˆÃi`Ê>˜ˆ“>Ã QΙ]Ê{äR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]ʈ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>Àʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊëiVˆvˆVʓi`ˆ>̜ÀÃÊ܈Êˆ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ‡



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

}i˜iÈÃ]Ê ˆ˜VÕ`ˆ˜}Ê Ì…iÊ «i«Ìˆ`iÃÊ ÃÕLÃÌ>˜ViÊ *]Ê V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê }i˜i‡Ài>Ìi`Ê «i«Ìˆ`iÊ >˜` LÀ>`ގˆ˜ˆ˜]Ê>˜`Ê«œÞ«i«Ìˆ`iÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊL>ÈVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À ­L®ÊQÎÇ]ÊÎn]Ê{£]Ê{ÓR°Ê/…iÃiÊÃÌÕ`ˆiÃÊVœ˜vˆÀ“Ê̅iÊ«œÌi˜Ìˆ>ÊvœÀÊëiVˆvˆVÊ>˜}ˆœ}i˜ˆV v>V̜ÀÃÊ̜ÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>˜`Ê̅iÞÊ«ÀœÛˆ`iÊÕÃivÕÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê “œ`iÃÊ vœÀÊ «…>À“>Vœœ}ˆV>Ê ÃÌÕ`ˆiÃ°Ê œÜiÛiÀ]Ê “œÀiÊ Ãœ«…ˆÃ̈V>Ìi`Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ>ÀiÊÀiµÕˆÀi`Ê̜Ê`i“œ˜ÃÌÀ>ÌiÊ܅ˆV…ʈ˜v>““>̜ÀÞÊv>V̜ÀÃÊ>ÀiÊ̅œÃiʓœÃÌÊVÀˆÌˆ‡ V>Þʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Ê̅iÊ«>̅œœ}ˆV>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̅>ÌʜVVÕÀÃʈ˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° /…iÊiÝÌi˜ÌʜvÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊÛ>ÀÞÊLiÌÜii˜Ê`ˆvviÀi˜ÌÊvœÀ“ÃʜvÊ>À̅Àˆ‡ ÌˆÃ°Ê ˜`œÌ…iˆ>Ê ViÃÊ ˆ˜Ê ˜i܏ÞÊ vœÀ“i`Ê V>«ˆ>ÀˆiÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê `ˆÃ«>ÞÊ …ˆ}…iÀÊ ˆ˜`ˆViÃÊ œvÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê «ÀœˆviÀ>̈œ˜]Ê >˜`Ê œvÊ Ì…iÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÇ>ÃÜVˆ‡ >Ìi`Ê ÌÃÊ£ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êv>V̜À]Ê̅>˜Ê̅œÃiʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê"
ÊQÎä]Ê{ÎR°Ê œ˜i‡Ì…i‡ iÃÃ]Ê Ãœ“iÊ ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜Ê "
Ê `ˆÃ«>ÞÊ >Ê LÀˆÃŽÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >V̈ۈÌÞÊ QÎä]Ê Î£R°Ê ˆvviÀi˜Vià ˆ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀʓœÀ«…œœ}ÞÊÃÕ}}iÃÌÊ`ˆvviÀi˜ÌʓiV…>˜ˆÃ“ÃʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLiÌÜii˜Ê̅iÊ Û>ÀˆœÕÃÊ vœÀ“ÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê œÀÊ iÝ>“«i]Ê Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ œLÃiÀÛi`Ê LÞÊ >À̅ÀœÃVœ«ÞÊ>ÌÊ̅iÊÃޘœÛˆ>ÊÃÕÀv>ViÊ>««i>ÀÊ̜ÊLiʓœÀiÊ̜ÀÌ՜ÕÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊ>À̅ÀˆÌˆÃ ̅>˜Êˆ˜Ê,
ÊQÎÓR° ÌÊ “>ÞÊ LiÊ iÝ«iVÌi`Ê Ì…>ÌÊ “œÃÌÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊ ÜˆÊ ˆ˜…ˆLˆÌÊ ˆ˜v>“‡ “>̈œ˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ>À̅ÀˆÌˆVÊÃޘœÛˆÕ“ÊQ{{R°Ê vviV̈ÛiÊÌÀi>̓i˜ÌÊLÞÊ `ˆÃi>Ãiʓœ`ˆvވ˜}Ê>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ>}i˜ÌÃʜÀÊLÞÊ>˜Ìˆ‡/ Ê̅iÀ>«Þʓ>ÞÊi>V…ʈ˜…ˆLˆÌ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êˆ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê,
ÊQ{x]Ê{ÈR°Ê/…iÃiÊvˆ˜`ˆ˜}ÃÊÃÕ««œÀÌÊ Ì…iÊVœ˜VÕȜ˜Ê̅>Ì]Ê`ˆÀiV̏ÞʜÀʈ˜`ˆÀiV̏Þ]ʈ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃÊ>ʓ>œÀÊV>ÕÃiʜvÊÃޘœÛˆ>Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅ʈ˜Ê,
]ÊLÕÌÊV>˜˜œÌÊÀiÛi>Ê̅iÊÀiVˆ«ÀœV>ÊÀœiʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ `ˆÃi>ÃiÊ«ÀœViÃðÊ1˜vœÀÌ՘>Ìi]Ê̅iÊ>Û>ˆ>LˆˆÌÞʜvÊÌÀՏÞÊëiVˆvˆVÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>}i˜Ìà vœÀÊ ÕÃiÊ ˆ˜Ê “>˜Ê ˆÃÊ Ãœ“i܅>ÌÊ ˆ“ˆÌi`°Ê >ÀˆvˆV>̈œ˜Ê œvÊ ÀœiÃÊ vœÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ Ãޓ«Ìœ“ÃʜÀÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ`i«i˜`Ãʜ˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÃ]Ê܅ˆV…Ê“>ÞʓœÀiÊ œÀʏiÃÃÊÀiviVÌÊ̅iÊ«ÀœViÃÃiÃÊ̅>ÌÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ʅՓ>˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° /…iÊ܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>˜`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ̅>Ìʓ>ÞÊLiÊ«Àœ`ÕVi`Ê LÞÊ ÃޘœÛˆ>Ê ViÃÊ …>ÃÊ Lii˜Ê >Ê ÃÕLiVÌÊ œvÊ ÀiVi˜ÌÊ ÀiۈiÜÊ QÎÈR° ˜Ê ۈÌÀœ ÃÌÕ`ˆiÃÊ …>ÛiÊ `i“œ˜ÃÌÀ>Ìi`Ê̅>ÌÊ̅iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>V̈ۈÌÞʜvÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÊvÀœ“Ê>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌÃÊV>˜Ê LiÊ ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ LœVŽˆ˜}Ê Ã«iVˆvˆVÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃ]Ê Ì…iÀiLÞÊ ˆ“«ˆV>̈˜}Ê Ì…i“Ê ˆ˜ >À̈VՏ>ÀÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®]Ê / ‡α ]Ê …i«>‡ ̜VÞÌiÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À]Ê ÃiVÀiÌi`Ê «…œÃ«…œˆ«>ÃiÊ
Ó]Ê ‡£n]Ê vÀ>VÌ>Žˆ˜i]Ê >˜`Ê ÃÌÀœ“> Vi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜À‡£Êi>V…Ê>««i>ÀÊ̜ʓ>Žiʈ“«œÀÌ>˜ÌÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜ÃÊQ{ÇR°
ÃÊ܈̅ʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ÊœÌ…iÀÊ̈ÃÃÕiÃ]ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊV>˜Êˆ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÈðʘv>“‡ “>̜ÀÞÊViÃʈ˜vˆÌÀ>̈˜}Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê“>Þʈ˜`ÕViÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`ˆÀiVÌÞ Ûˆ>ÊÀii>Ãi œvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃ]ʜÀʈ˜`ˆÀiVÌÞ Ûˆ> Ã̈“Տ>̈œ˜ÊœvÊÀiÈ`i˜ÌÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊ̜ʫÀœ`ÕViÊ Ãˆ“ˆ>ÀÊv>V̜ÀðÊ,iÈ`i˜ÌʜÀʈ˜vˆÌÀ>̈˜}ÊViÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê“>ÞÊLiÊÃ̈“Տ>Ìi` ÌœÊ «Àœ`ÕViÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ LÞÊ LœÌ…Ê ˆ““Õ˜iÊ >˜`Ê ˜œ˜‡ˆ““Õ˜iÊ “iV…>˜ˆÃ“ðÊ

** ÊVÀÞÃÌ>Ã]Ê>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʓœÀiÊÃiÛiÀiÊ"
]ʈ˜`ÕViÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ/ ‡α ]ʇÈÊ>˜`ʇnÊLÞʓœ˜œVÞÌiÃÊ>˜`ʓ>VÀœ«…>}iÃÊQ{nqxäR° >VÀœ«…>}iÃÊ>ÀiÊ>ÃœÊ̅iʓ>œÀÊÜÕÀViʜvÊ̅iÊ«Àœˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜iʇ£β °Ê ‡£β ]Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜]Ê Ã̈“Տ>ÌiÃÊ Ì…iÊ Àii>ÃiÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃÊ 6 Ê >˜`Ê * ÓÊ vÀœ“Ê



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

vˆLÀœL>ÃÌÃÊ̅>Ìʅ>ÛiÊLii˜ÊVՏÌÕÀi`ÊvÀœ“ÊÃޘœÛˆ>ʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊiˆÌ…iÀÊ,
ʜÀÊ"
Ê Qx£R°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜]ʈÌÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜Êœvʓ>ÌÀˆÝ‡`i}À>`ˆ˜}Êi˜âޓiÃÊÃÕV…Ê>à *‡£Ê̅>Ìʓ>ÞÊv>VˆˆÌ>ÌiÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜°Ê‡£nÊ>ÃœÊˆ˜`ÕViÃÊ6 Ê«Àœ`ÕV̈œ˜Ê LÞÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Qx£]Ê xÓR°Ê ,…iՓ>̜ˆ`Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Ã…œÜÊ …ˆ}…iÀÊ iÛiÃʜvÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊÀii>ÃiÊ̅>˜Ê`œÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊViÃ]ÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ܈̅Ê>Ê}Ài>ÌiÀÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃ̈“ՏÕÃʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“ÊQxÎR° "̅iÀÊ v>V̜ÀÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê i˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ “>ÞÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ >˜Ê Õ«‡Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê /…iÊ ˆ˜v>“i`Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê ˆÃÊ “>ˆ˜Ì>ˆ˜i`Ê ˆ˜Ê >Ê …Þ«œÝˆVÊ i˜ÛˆÀœ˜“i˜ÌÊ Qx{R°Ê,>ˆÃi`ʈ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>ÀÊ«ÀiÃÃÕÀiÊÀiÃՏÌÃÊvÀœ“Ê̅iÊvœÀViʜvʓÕÃVՏ>ÀÊVœ˜ÌÀ>V̈œ˜ œ˜Ê̅iÊiÝ«>˜`i`]ʈ˜Vœ“«ÀiÃÈLiÊÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`°Ê˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>ÀÊ«ÀiÃÃÕÀiʓ>ÞÊiÝVii` V>«ˆ>ÀÞÊ vˆˆ˜}Ê «ÀiÃÃÕÀi]Ê iëiVˆ>ÞÊ `ÕÀˆ˜}Ê iÝiÀVˆÃi]Ê ÀiÃՏ̈˜}Ê ˆ˜Ê V>«ˆ>ÀÞÊ VœÃÕÀi >˜`Ê …Þ«œ«iÀvÕȜ˜°Ê œ˜VÕÀÀi˜ÌÞ]Ê Ì…iÊ «ÀœˆviÀ>̈˜}Ê >˜`Ê ˆ˜v>“i`Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê iÝiÀÌà ˆ˜VÀi>Ãi`Ê “iÌ>LœˆVÊ `i“>˜`Ê >˜`Ê œÝÞ}i˜Ê Vœ˜ÃՓ«Ìˆœ˜°Ê Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ˆ˜v>“i`Ê ÃޘœÛˆÕ“ÊÕ«‡Ài}Տ>ÌiÃÊ̅iÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ­®‡£α ÊQxxqxÇR°Ê ˜ÊÌÕÀ˜]ʅޫœÝˆ>ʓ>ÞÊv>VˆˆÌ>ÌiÊ̅iÊÃiVÀʜvÊ6 ÊLÞÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃÊQx£R°Ê /…iÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜvÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>ÀiÊ>Ìʏi>ÃÌÊ>``ˆÌˆÛiÊ̜Ê̅œÃiʜvʅޫœÝˆ>ÊQx£]ÊxÓR° Þ«œÝˆ>ʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“Ê̅iÀivœÀiÊ«œÌi˜Ìˆ>ÌiÃÊ>ʓœÀiÊ`ˆÀiVÌÊÃ̈“ՏÕÃÊÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀiÃՏ̈˜}ÊvÀœ“Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊViÃ° /…iÊÀ>ÌiʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“]Ê>Ãʈ˜`ˆV>Ìi`ÊLÞÊ̅iÊvÀiµÕi˜VÞ œvÊ«ÀœˆviÀ>̈˜}Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ˜ÕViˆ]ʈÃÊVœ“«>À>LiÊ̜Ê̅>ÌʜLÃiÀÛi`ʈ˜Ê“>ˆ}˜>˜Ì ÌՓœÕÀÃÊ >˜`Ê `ÕÀˆ˜}Ê ÜœÕ˜`Ê Ài«>ˆÀ°Ê -ÕV…Ê >Ê À>«ˆ`Ê «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê À>ÌiÊ >˜`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ }ÀœÜ̅ÊܜՏ`ÊLiʈ˜Vœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ܈̅ʅœ“iœÃÌ>ÈÃʈ˜Ê̅iʍœˆ˜ÌÊÜiÀiʈÌʘœÌÊL>>˜Vi`ÊLÞÊ iµÕ>ÞÊLÀˆÃŽÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi}ÀiÃȜ˜°ÊˆÃ̜œ}ˆV>ÊÃÌÕ`ˆiÃʅ>Ûiʈ˜`ˆV>Ìi`Ê̅>ÌÊi˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ>«œ«ÌœÃˆÃʈÃÊVœ˜VÕÀÀi˜ÌÊ܈̅ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜]ÊLÕÌÊ̅>ÌÊ>«œ«ÌœÃˆÃÊ>˜`Ê«Àœˆv‡ iÀ>̈œ˜ÊœVVÕÀʈ˜Êë>̈>ÞÊ`ˆÃ̈˜VÌÊ✘iÃʜvÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Ê̈ÃÃÕiÊQÎäR°Ê/…ˆÃÊÃÕ}}iÃÌÃÊ̅i `ˆvviÀi˜Ìˆ>ÊLÕÌÊVœ‡œÀ`ˆ˜>Ìi`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`ÊÀi}ÀiÃȜ˜]ÊLœÌ…Ê>Ã܇ Vˆ>Ìi`Ê܈̅Ê̅iÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊ«ÀœViÃðÊ
Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊv>V̜ÀÃÊ«œÌi˜Ìˆ>Þ “œ`Տ>ÌiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>«œ«ÌœÃˆÃ]Ê«>À̈VՏ>ÀÞÊÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­/®‡ β Qxn]Êx™R°ÊœÜiÛiÀ]Ê܅ˆV…ÊœvÊ̅iÃiʜÀʜ̅iÀÊv>V̜ÀÃÊ>ÀiÊÀi뜘ÈLiÊvœÀÊVœ‡œÀ`ˆ˜>̈˜} Û>ÃVՏ>ÀÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ܈̅ˆ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“ÊÀi“>ˆ˜ÃÊ̜ÊLiÊ`iÌiÀ“ˆ˜i`° ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>Àʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃʈÃÊvœœÜi`ÊLÞÊÃޘœÛˆÌˆÃÊQÎÇ]Ê{ÓR° œÜiÛiÀ]Ê>ÃʓœÃÌÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊ>ÀiÊ>ÃœÊ«Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ]ʈÌʅ>ÃÊLii˜Ê`ˆvvˆVÕÌ ÌœÊ «ÀœÛiÊ Ü…i̅iÀÊ Ì…ˆÃÊ ÃޘœÛˆÌˆÃÊ ˆÃÊ >Ê Vœ˜ÃiµÕi˜ViÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ œÀÊ >Ê `ˆÀiVÌÊ «Àœ‡ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>V̈œ˜°ÊLÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊÃޘœÛˆœVÞÌiÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ÊLÕÌʅ>ÃʏˆÌ̏iÊivviVÌÊ «iÀÊÃi œ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊViÊÀiVÀՈ̓i˜Ì°Ê˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>Àʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊLÊÃ̈“Տ>ÌiÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ÊiÝ>ViÀL>ÌiÃÊi݈Ã̈˜}ÊÃޘœÛˆÌˆÃ]ÊÃÕ««œÀ̈˜}Ê̅iÊۈiÜÊ̅>ÌÊ>˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈÌÃivʓ>ÞÊ«œÌi˜Ìˆ>ÌiÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜ÊQ{ÓR° *…>À“>Vœœ}ˆV>Ê>}i˜ÌÃÊ̅>Ìʈ˜…ˆLˆÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÃœÊˆ˜…ˆLˆÌÊÃޘœÛˆÌˆÃ°ÊœÜiÛiÀ]Ê >}>ˆ˜]Ê̅iÊÛiÀÞÊVœÃiÊ>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊLiÌÜii˜Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜Ê“>ŽiÃÊˆÌ `ˆvvˆVՏÌÊ̜Ê`ˆÃ̈˜}ՈÅÊLiÌÜii˜Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>vviVÌÃÊ>˜`Ê`ˆÀiVÌÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ >V̈ۈÌÞ°Ê ˜`ii`]Ê ÃޘiÀ}ˆÃ̈VÊ >V̈ۈÌÞÊ LiÌÜii˜Ê >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ >˜`Ê >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊ>}i˜ÌÃʈ˜Ê“œ`ˆvވ˜}Ê>À̅ÀˆÌˆÃʓ>Þʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊVœ“Lˆ˜ˆ˜}Ê̅iÃiÊ>V̈ۈ̈iÃʓ>ÞÊ



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

…>ÛiÊ «>À̈VՏ>ÀÊ Ì…iÀ>«iṎVÊ Li˜ivˆÌÊ QÈäR°Ê œÌ…Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ >ÀiÊ i>V… ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê LÞÊ ˆ˜Ìi}Àˆ˜Ê >˜Ì>}œ˜ˆÃÌÃÊ Q{Ó]Ê È£R]Ê vՓ>}ˆˆ˜Ê `iÀˆÛ>̈ÛiÃÊ QΙ]Ê {ä]Ê ÈÓqÈxR] >˜}ˆœÃÌ>̈˜ÊQÈÈqÈnR]Êi˜`œÃÌ>̈˜ÊQșR]ʇ{ÊQÇäR]ʇ£ÎÊQÇ£R]ʎ>ˆÃÌ>̈˜ÊQÇÓR]Ê̅Àœ“Lœ‡ 뜘`ˆ˜ÊQÇÎR]Ê>˜`Ê>}i˜ÌÃÊ̅>ÌÊLœVŽÊ6 ÊÈ}˜>ˆ˜}ÊQÇ{]ÊÇxR]Ê/ˆi‡ÓÊÈ}˜>ˆ˜}ÊQÇÈR œÀÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈ۈÌÞÊQÇÇR° ˜VÀi>Ãi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÌÕÀ˜œÛiÀʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“Ê>vviVÌÃʘœÌʜ˜ÞÊ̅iÊÛ>Ç VՏ>ÀÊ `i˜ÃˆÌÞÊ LÕÌÊ >ÃœÊ ˆÌÃÊ µÕ>ˆÌÞ°Ê -iÛiÀ>Ê ÃÌÕ`ˆiÃÊ …>ÛiÊ vœÕ˜`Ê Ì…>ÌÊ œÛiÀ>Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ `i˜ÃˆÌÞʈ˜Êˆ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊ՘>ÌiÀi`ʜÀÊiÛi˜ÊÀi`ÕVi`ÊVœ“«>Ài`Ê܈̅Ê̅iʅˆ}…Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ `i˜ÃˆÌˆiÃÊ œLÃiÀÛi`Ê >`>Vi˜ÌÊ ÌœÊ Ì…iÊ ˜œÀ“>Ê ÃޘœÛˆ>Ê ÃÕÀv>ViÊ QÇn]Ê Ç™R°Ê /…i ̜Ì>Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“iÊ Õ˜`œÕLÌi`ÞÊ ˆÃÊ ˆ˜VÀi>Ãi`Ê `ÕÀˆ˜}Ê ÃޘœÛˆÌˆÃ]Ê >ÃÊ `i“œ˜ÃÌÀ>Ìi` LÞÊ “>}˜ïVÊ Àiܘ>˜ViÊ ˆ“>}ˆ˜}]Ê œ««iÀÊ ÕÌÀ>Ü՘`]Ê >˜`Ê LÞÊ iÝÌÀ>V̈œ˜Ê œvÊ ˆ˜ÌÀ>‡ Û>ÃVՏ>Àʓ>ÀŽiÀÃÊQnä]Ên£R°ÊœÜiÛiÀ]Ê̅ˆÃʈ˜VÀi>Ãiʈ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“iʓ>ÞÊLiÊ«Àœ‡ «œÀ̈œ˜>ÌiÊ̜Ê̅iʈ˜VÀi>Ãiʈ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊۜÕ“iÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Êˆ˜`ˆV>̈˜}Ê>˜Þʈ˜VÀi>Ãiʈ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞ° -ޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜ÊˆÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Ê>ÊÀi‡`ˆÃÌÀˆLṎœ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊÜˆÌ…Ê Ài`ÕVi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞÊ>ÌÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}Ê>˜`ʈ˜VÀi>Ãi`ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ`i˜ÃˆÌÞʈ˜Ê̅i `ii«iÀÊÃÕL‡ˆ˜ˆ˜}Ê̈ÃÃÕiÃÊ­ˆ}°Ê£ ®ÊQÇnR°Ê œœ`ÊvœÜˆ˜}Ê̜Ê̅iʘœÀ“>ÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}Ê «ÀœÛˆ`iÃʈ“«œÀÌ>˜ÌʓiÌ>LœˆVÊÃÕ««œÀÌÊ̜Ê̅iÊ>`>Vi˜ÌÊ>Û>ÃVՏ>ÀÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i°Ê ˆÛiÀȜ˜ÊœvÊLœœ`ʈ˜ÌœÊ̅iÊ`ii«iÀÊÃޘœÛˆ>Ê>ÞiÀÃʈ˜Êv>VÌʓ>ÞÊiÝ>ViÀL>ÌiÊ>À̈VՏ>À …Þ«œÝˆ>ÊLÞÊÀi`ÕVˆ˜}ÊLœœ`ÊvœÜÊ>ÌÊ̅iʏˆ˜ˆ˜}ÊÃÕÀv>Vi°Ê œœ`ÊvœÜÊ`ˆÃÌÀˆLṎœ˜Ê܈̅ˆ˜ ̅iÊÃޘœÛˆÕ“ʈÃÊ`iÌiÀ“ˆ˜i`ʘœÌʜ˜ÞÊLÞÊ̅iʏœV>ˆÃ>̈œ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃ]ÊLÕÌÊ>ÃœÊLÞ Ì…iˆÀÊÀi>V̈ۈÌÞÊQnÓR°Ê ˆÛiÀȜ˜ÊœvÊLœœ`ÊvœÜÊLÞÊÀi`ˆÃÌÀˆLÕÌi`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʓ>ÞÊLiÊ vÕÀ̅iÀÊ>}}À>Û>Ìi`ÊLÞÊ`ÞÃÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Ê“ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊLi`]Ê>Ãʈ““>ÌÕÀiÊ Lœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ`ˆÃ«>Þʈ˜Vœ“«iÌiÊÛ>ÜÀi}Տ>̜ÀÞÊÃÞÃÌi“ðÊ
˜Êˆ˜>LˆˆÌÞÊ̜ÊVœÃiÊLœœ` ÛiÃÃiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ …Þ«iÀÛ>ÃVՏ>ÀÊ `ii«Ê Ài}ˆœ˜ÃÊ œvÊ ˆ˜v>“i`Ê ÃޘœÛˆÕ“Ê “>ÞÊ iÝ>ViÀL>Ìi Lœœ`Ê`ˆÛiÀȜ˜Ê>Ü>ÞÊvÀœ“Ê̅iÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜ˆ˜}°
Ê vÕÀ̅iÀÊ «œÃÈLiÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÊ œvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆÕ“]Ê >ÃÊ ÜiÊ >ÃÊ ˆ˜ œÌ…iÀÊ «>ÀÌÃÊ œvÊ Ì…iÊ ˆ˜v>“i`Ê œˆ˜Ì]Ê ˆÃÊ iÝ>ViÀL>̈œ˜Ê œvÊ «>ˆ˜°Ê ÕÀˆ˜}Ê >VÕÌiÊ ÃޘœÛˆÌˆÃÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ ÃÕV…Ê >ÃÊ «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜ÃÊ >˜`Ê Žˆ˜ˆ˜ÃÊ Ãi˜ÃˆÌˆÃiÊ «iÀˆ«…iÀ>Ê ˜iÀÛiÊÌiÀ“ˆ˜>Ã]ÊÀiÃՏ̈˜}ʈ˜Ê̅iÊ>V̈Û>̈œ˜ÊœvʘœVˆVi«ÌˆÛiÊ«>̅Ü>ÞÃÊLÞÊ܅>ÌÊܜՏ`Ê ˜œÀ“>ÞÊLiʈ˜˜œV՜ÕÃʍœˆ˜ÌʓœÛi“i˜ÌðÊÞ«œÝˆVʓiÌ>LœˆÃ“Ê>˜`ÊÀiÃՏ̈˜}Ê>Vˆ`œ‡ ÈÃÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê ̅iÊ œˆ˜ÌÊ “>ÞÊ Ãi˜ÃˆÌˆÃiÊ ˜œVˆVi«ÌˆÛiÊ «>̅Ü>ÞÃÊ >˜`Ê V>ÕÃiÊ «>ˆ˜Ê iÛi˜Ê >vÌiÀÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê …>ÃÊ ÃÕLÈ`i`°Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ }ÀœÜÌ…Ê ˆÃÊ vœœÜi`Ê LÞÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ vˆ˜i]Ê Õ˜“Þiˆ˜>Ìi`Ê Ãi˜ÃœÀÞÊ ˜iÀÛiÃÊ >œ˜}Ê Ì…iÊ ˜iÜÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÃÊ QÇ]Ê nÎ]Ê n{R°Ê ÝÌi˜`ˆ˜}Ê ˜iÀÛiÊ ÌiÀ“ˆ˜>ÃÊ Ài뜘`Ê >L˜œÀ“>ÞÊ ÌœÊ «…ÞÈV>Ê >˜`Ê V…i“ˆV>Ê Ã̈“Տˆ]Ê >˜`Ê Ì…iˆÀ «ÀiÃi˜Viʓ>ÞÊ>ÃœÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Êi˜…>˜Vi`Ê«>ˆ˜ÊÃi˜Ã>̈œ˜°

!NGIOGENESISANDPANNUS /…iÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ«>˜˜ÕÃʈÃÊLiˆiÛi`Ê̜ÊLiʈ“«œÀÌ>˜ÌÊvœÀʈÌÃÊVœ˜Ìˆ˜Õi`Ê}ÀœÜÌ…Ê ­ˆ}°Ê£
®°Ê/…iÊÃޘœÛˆ>Ê«>˜˜ÕÃʈ˜Ê,
ʅ>ÃÊLii˜ÊˆŽi˜i`Ê̜Ê>ʓ>ˆ}˜>˜ÌÊÌՓœÕÀÊ܈̅



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

ÀiëiVÌÊ LœÌ…Ê ÌœÊ ˆÌÃÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê ˆÌÃÊ ˆ˜Û>ÈÛiÊ «Àœ«iÀ̈iÃÊ QnxR°Ê ˜Ê ̅iÊ Ã>“iÊ Ü>ÞÊ Ì…>Ì ÌՓœÕÀÊ}ÀœÜ̅ʈÃʏˆ“ˆÌi`ÊLÞʈÌÃÊÛ>ÃVՏ>ÀÊÃÕ««Þ]ÊÜʓ>ÞÊLiÊ̅>ÌʜvÊ̅iÊÃޘœÛˆ>Ê«>˜‡ ˜ÕðÊ
ÃÊÃޘœÛˆ>Ê«>˜˜ÕÃÊ}ÀœÜÃÊ>˜`ÊiÀœ`iÃÊ­ˆ˜Û>`iîÊ՘`iÀÞˆ˜}ÊV>À̈>}iÊ>˜`ÊLœ˜i]Ê Ì…iÊ>À̈VՏ>ÀÊÃÕÀv>ViʈÃÊ«Àœ}ÀiÃÈÛiÞÊ`>“>}i`°Ê ÀœÃˆœ˜Ã]ÊÃii˜Êˆ˜ˆÌˆ>Þʜ˜ÞÊLÞÊՏÌÀ>‡ Ü՘`Ê >˜`Ê “>}˜ïVÊ Àiܘ>˜ViÊ ˆ“>}ˆ˜}]Ê LiVœ“iÊ ÛˆÃˆLiÊ œ˜Ê «>ˆ˜Ê À>`ˆœ}À>«…ÃÊ >˜` “>ÞÊ iÛi˜ÌÕ>ÞÊ LiÊ >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê ÃiVœ˜`>ÀÞÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ V…>˜}iðÊ
˜}ˆœ}i˜iÈà ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê …>ÃÊ Lii˜Ê >ÃÜVˆ>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê Ài`ÕVi`Ê ÃޘœÛˆ>Ê ۜÕ“iÊ >˜`Ê Ài`ÕVi`Ê iÀœÃˆÛiÊ œˆ˜ÌÊ`>“>}iʈ˜ÊܓiÊÃÌÕ`ˆiÃÊQ{Ó]ÊÈ{]ÊÈn]ÊÇÎ]ÊÇÈR° "ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ«>˜˜ÕǏˆŽiÊ̈ÃÃÕiÃʓ>ÞÊ>ÃœÊLiʅˆ}…ÞÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ­ˆ}°Ê£®°Ê˜`ii`]Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ«>˜˜ÕÃʓ>ÞÊLiÊÃÕvvˆVˆi˜ÌÊ̜ʫiÀ“ˆÌʈÌÃÊ`iÌiV̈œ˜ÊLÞ VœœÕÀÊ œ««iÀÊՏÌÀ>ܘœ}À>«…ÞÊQnÈR°Ê/…iÊÀœiÃʜvʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʼ«>˜˜Õýʈ˜ÊÃޓ«‡ ̜“ÃʜÀÊ`ˆÃi>ÃiÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊÀi“>ˆ˜Ê՘Vi>À]Ê>˜`Ê̅iÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ãʜvʈ˜v>““>̈œ˜ >˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̜ʈÌÃÊ}ÀœÜ̅Ê>ÀiÊ՘`iÀÃ̜œ`ʏiÃÃÊÜiÊ̅>˜ÊvœÀÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê«>˜˜ÕÃ°Ê "
Ê ˆÃÊ ˜œÌÊ ÌÞ«ˆV>ÞÊ V…>À>VÌiÀˆÃi`Ê LÞÊ Lœ˜ÞÊ iÀœÃˆœ˜]Ê >Ì…œÕ}…Ê >˜Ê >`ÛiÀÃiÊ ivviVÌÊ œvÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ«>˜˜ÕÃʜ˜ÊV>À̈>}iʅœ“iœÃÌ>ÈÃÊ>˜`Ê>ÊVœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ê̜ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ V>À̈>}iÊ`>“>}iʈÃʏˆŽiÞ° *>˜˜ÕÃÊ ˆ˜Ê "
Ê ˆÃÊ œvÌi˜Ê ˆ˜Ê Vœ˜Ìˆ˜ÕˆÌÞÊ ÜˆÌ…Ê Lœ˜iÊ “>ÀÀœÜ]Ê ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê >Ê ÀœiÊ vœÀ ̅iÊÃÕLV…œ˜`À>Ê“iÃi˜V…Þ“>Ê̈ÃÃÕiÃʈ˜ÊˆÌÃÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊQÓÓR°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ«>˜˜ÕÃÊ ˆÃÊ>ÃœÊœLÃiÀÛi`Ê«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÞʘi>ÀÊ̅iʍœˆ˜Ìʓ>À}ˆ˜]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}]ʈ˜ÊVœ““œ˜ÊÜˆÌ…Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê«>˜˜ÕÃ]Ê>ÊÃޘœÛˆ>ÊœÀˆ}ˆ˜ÊQÓ£]ÊÓÓ]ÊÓ{R°Ê œœ`ÊÛiÃÃiÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ}ÀœÜ‡ ˆ˜}Ê«>˜˜ÕÃʓ>ÞÊ̅iÀivœÀiʜÀˆ}ˆ˜>ÌiÊvÀœ“ÊiˆÌ…iÀÊÃޘœÛˆÕ“ÊœÀÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜i]Ê>˜`Ê «>˜˜ÕÃÊ Ài«ÀiÃi˜ÌÃÊ …iÌiÀœ}i˜iœÕÃÊ ÌˆÃÃÕiÃÊ œvÊ `ˆvviÀi˜ÌÊ œÀˆ}ˆ˜ÃÊ >˜`]Ê «œÃÈLÞ]Ê Vœ˜Ãi‡ µÕi˜Við

/STEOCHONDRALANGIOGENESIS œÌ…ʈ˜Ê,
Ê>˜`ʈ˜Ê"
]Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʏœÃiÃʈÌÃÊ>LˆˆÌÞÊ̜ÊÀi“>ˆ˜Ê>Û>ÃVՏ>ÀÊ QnÇR°Ê iÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ}>ˆ˜Ê>VViÃÃÊ̜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i]Ê}ÀœÜˆ˜}Ê܈̅ˆ˜ÊV…>˜‡ ˜iÃÊ Ì…>ÌÊ œÀˆ}ˆ˜>ÌiÊ vÀœ“Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜iÊ “>ÀÀœÜÊ Ã«>ViÃÊ ­ˆ}°Ê £ ®Ê Q£ä]Ê nn]Ê n™R°Ê/…iÃiÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃÊiÝÌi˜`Ê̜ÊLÀi>V…Ê̅iÊ̈`i“>ÀŽÊˆ˜ÌœÊ̅iʘœ˜‡V>Vˆvˆi`Ê >À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i°Ê iÜÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÃiÊV…>˜˜iÃÊ>ÀiÊi“Li``i`Ê܈̅ˆ˜Ê> ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝ]Ê>˜`Ê̅iÊV…>˜˜iÃÊLiVœ“iÊÃÕÀÀœÕ˜`i`ÊLÞÊVÕvvÃʜvʘiÜÊLœ˜i° 6>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʈÃÊ«iÀ“ˆÌÌi`ÊLÞÊ̅iÊVÀi>̈œ˜ÊœvÊV…>˜‡ ˜iÃÊLÞʜÃÌiœ˜‡ˆŽiÊÀi“œ`iˆ˜}Ê՘ˆÌðÊ/…iÃiÊ>Àiʏi`ÊLÞÊ>ÊÌ՘˜iˆ˜}ÊViÕ>ÀÊvÀœ˜ÌʜvÊ V…œ˜`ÀœV>ÃÌɜÃÌiœV>Ã̈VÊ ViÃÊ ­VÕÌ̈˜}Ê Vœ˜iÃ®Ê Qn™R°Ê ÕÌ̈˜}Ê âœ˜iÃÊ ÀiÜÀLÊ iÝÌÀ>Vi‡ Õ>Àʓ>ÌÀˆÝ]ÊVÀi>̈˜}ÊV…>˜˜iÃʈ˜ÌœÊ܅ˆV…ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊV>˜Ê}ÀœÜ° ˆvviÀi˜ÌÊ ÌiÀ“ˆ˜œœ}ˆiÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê ÕÃi`Ê ÌœÊ `iÃVÀˆLiÊ >ëiVÌÃÊ œvÊ Ì…iÃiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜˜iÃÊ>ÃÊ̅iÞÊ`iÛiœ«Ê>˜`ʓ>ÌÕÀi°Ê-ÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊÀiÜÀ«Ìˆœ˜Ê«ˆÌÃÊQ™äR]Ê܅ˆV…Ê >««i>ÀÊ>ÃʅœiÃÊ>˜`ʈ˜`i˜Ì>̈œ˜Ãʈ˜Ê̅iÊÃÕLV…œ˜`À>Ê«>ÌiÊ܅i˜ÊۈiÜi`ÊLÞÊiiVÌÀœ˜ “ˆVÀœÃVœ«ÞÊ QnnR]Ê >˜`Ê V>Vˆvˆi`Ê V>À̈>}iÊ V>˜>ÃÊ Q™£RÊ «ÀœL>LÞÊ Ài«ÀiÃi˜ÌÊ Li}ˆ˜˜ˆ˜}Ê >˜`Êi˜`ʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÊ`iÛiœ«“i˜Ì°



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

/…iÊ `iÌ>ˆi`Ê Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Ài“>ˆ˜ÃÊ ˆ˜Vœ“«iÌiÞÊ Õ˜`iÀÃ̜œ`°Ê iÞÊ vi>ÌÕÀiÃÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ LiÊ Ã̈“Տ>̈œ˜Ê œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀœÜ̅]Ê >˜`Ê «iÀ“ˆÃÈÛiÊV…>˜}iÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ̅>ÌÊÀi“œÛiʈÌÃʘœÀ“>Ê…œÃ̈ˆÌÞÊÌœÊ Û>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜°Ê˜v>““>̈œ˜Ê“>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊLœÌ…ÊœvÊ̅iÃiÊ«ÀœViÃÃið ÌÊ ˆÃÊ ˆŽiÞÊ Ì…>ÌÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê “œ`Տ>ÌiÃÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜‡ iÃˆÃ°Ê iÕ>Àʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜÊë>ViÃʈ˜Ê…Õ“>˜Ê"
ʈà >ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜°Ê6>ÃVՏ>ÀÊVœ˜˜iV̈ÛiÊ̈ÃÃÕiÊ«ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜Ê Ü>ÃÊ >ÃœÊ `iÌiVÌi`Ê >ÌÊ Ì…iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê «>ÌiÊ ˆ˜Ê >˜Ê >˜ˆ“>Ê “œ`iÊ œvÊ "
Ê Q™ÓR >˜`Ê Ü>ÃÊ «ÀiÃi˜ÌÊ `ÕÀˆ˜}Ê Ì…iÊ Ài«>ˆÀÊ œvÊ ÃÕÀ}ˆV>ÞÊ ˆ˜`ÕVi`Ê œÃÌiœV…œ˜`À>Ê `iviVÌÃÊ ˆ˜Ê }œ>ÌÃÊQ™ÎR°Ê œ˜iʓ>ÀÀœÜÊÀi«>Vi“i˜ÌʈÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜Êˆ˜ÌœÊ̅iÊ >À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i]Ê>˜`Ê̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ̈ÃÃÕiÃÊ>««i>ÀÊVœ˜Ìˆ˜ÕœÕÃÊ܈̅Ê̅>ÌÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃʜvʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊV>À̈>}i°Ê iÕ>Àʈ˜vˆÌÀ>̈œ˜ÃÊ>VÌՇ >ÞÊ ÜˆÌ…ˆ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜˜iÃÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê QÓÈRÊ >˜`Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ Q™äRÊ >À̈VՏ>À V>À̈>}iÊ ˆ˜VÕ`iÊ “>VÀœ«…>}iÃ]Ê vÕÀ̅iÀÊ ÃÕ}}iÃ̈˜}Ê >Ê ÀœiÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ˆ˜Ê Û>Ç VՏ>ÀÊV…>˜˜iÊ`iÛiœ«“i˜ÌÊ­ˆ}°ÊÓ ®°Ê/ÊViÊˆ˜vˆÌÀ>̈œ˜Ê>˜`ʜÃÌiœV>Ã̈VÊvœVˆÊÜiÀiÊ >ÃœÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÃÕLV…œ˜`À>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Êvi“œÀ>Ê…i>`ÃÊvÀœ“Ê«>̈i˜ÌÃÊÜˆÌ…Ê >˜ŽÞœÃˆ˜}Ê뜘`ޏˆÌˆÃÊQәR°Ê/…iÊ}i˜iÀ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊLÞʈ˜v>““>̜ÀÞÊ ViÃʈ˜Ê̅iÊÃÕLV…œ˜`À>Êë>ViÃÊ>˜`Ê܈̅ˆ˜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃʓ>ÞÊÃ̈“Տ>ÌiÊLœœ`Ê ÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅° ˜v>““>̈œ˜Ê “>ÞÊ vÕÀ̅iÀÊ v>VˆˆÌ>ÌiÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ LÞÊ “œ`Տ>̇ ˆ˜}ʅœ“iœÃÌ>ÈÃʜvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}i°Ê >À̈>}iʈÃʘœÀ“>ÞʅœÃ̈iÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜Û>Ȝ˜°Ê
À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ vÀœ“Ê ˜œÀ“>Ê œˆ˜ÌÃÊ ˆÃÊ ÀiÈÃÌ>˜ÌÊ ÌœÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜Û>Ȝ˜ vÀœ“Ê V…ˆVŽi˜Ê >>˜ÌœˆVÊ “i“LÀ>˜iÃ]Ê Ü…iÀi>ÃÊ Ì…>ÌÊ vÀœ“Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê "
Ê `ˆÃ«>ÞÃÊ i˜…>˜Vi`Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜Û>Ȝ˜Ê QnÇR°Ê …>˜}iÃÊ ˆ˜Ê V…œ˜`ÀœVÞÌiÊ v՘V̈œ˜Ê >˜`Ê V>À̈>}i “>ÌÀˆÝÊVœ“«œÃˆÌˆœ˜Ê̅>ÌÊÀiÃՏÌÊvÀœ“ʈ˜v>““>̈œ˜Ê“>ÞÊLiʈ“«œÀÌ>˜Ìʈ˜Ê«iÀ“ˆÌ̈˜} Û>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜° /…iÊÀiÈÃÌ>˜ViʜvʘœÀ“>Ê>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ̜ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊˆÃÊ«>À̏ÞÊ`ÕiÊ̜ ˆÌÃÊVœ˜Ìi˜ÌʜvÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ̈ÃÃÕiʈ˜…ˆLˆÌœÀÃʜvʓiÌ>œ«ÀœÌi>ÃiÃ]Ê >˜`Ê >ÃœÊ «>À̏ÞÊ LÞÊ “iÀˆÌÊ œvÊ ˆÌÃÊ “>ÌÀˆÝÊ Vœ“«œÃˆÌˆœ˜°Ê "ÃÌiœV…œ˜`À>Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ ˆ˜Û>‡ Ȝ˜Êˆ˜Ê"
ʜVVÕÀÃʈ˜Ê>ÃÜVˆ>̈œ˜Ê܈̅Ê}ÞVœÃ>“ˆ˜œ}ÞV>˜Ê`i«ïœ˜Êˆ˜Ê̅iÊ>À̈VՏ>À V>À̈>}iÊQ£ä]ÊnÇR°Ê6>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃÊ«i˜iÌÀ>ÌiÊ«>ÀÌÃʜvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ̅>ÌÊ >ÀiÊ`ivˆVˆi˜Ìʈ˜Ê«ÀœÌiœ}ÞV>˜ÃÊ>˜`Ê}ÞVœÃ>“ˆ˜œ}ÞV>˜Ã°Ê*Àœ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊVÞ̜Žˆ˜ià ÃÕV…Ê >ÃÊ ‡£Ê Ã̈“Տ>Ìi]Ê >˜`Ê >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ }ÕVœVœÀ̈VœÃÌiÀˆœ`ÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌ]Ê Ì…iÊ Ãޘ̅iÈÃÊ>˜`Ê>V̈ۈÌÞʜvÊ*ÃÊ>˜`ʜ̅iÀÊi˜âޓiÃÊ̅>ÌÊv>VˆˆÌ>ÌiÊV>À̈>}iʓ>ÌÀˆÝ `i}À>`>̈œ˜Êˆ˜ÊLœÌ…Ê,
Ê>˜`Ê"
ÊQ™{q™ÈR°Ê-ÕLV…œ˜`À>Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜v>““>‡ ̜ÀÞÊViÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊV…>˜˜iÃÊ̅i“ÃiÛiÃʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÃiÊ«iÀ“ˆÃÈÛiÊV…>˜}ià ˆ˜Ê̅iÊV>À̈>}iʓ>ÌÀˆÝ° "̅iÀÊ «ÀœViÃÃiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜iÊ “>ÞÊ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ ÌœÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜iÃˆÃ°Ê œ˜Ãˆ`iÀ>LiÊVˆÀVՓÃÌ>˜Ìˆ>Êiۈ`i˜Viʏˆ˜ŽÃÊLœ˜iÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ>˜`ÊÛ>ÃVՇ >ÀÊ}ÀœÜ̅°Ê/…iÊvœÀ>“ˆ˜>ʜvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃʈ˜ÊÀ>Vi…œÀÃiÃÊ>ÀiʜvÌi˜Êˆ˜i`Êիʈ˜ ÀœÜÃ]ÊÃÕ}}iÃ̈˜}Ê̅>ÌÊ̅iÞʜÀˆ}ˆ˜>Ìi`Ê>ÃÊÈ`iÊLÀ>˜V…iÃÊvÀœ“Ê>ÊÅ>Ài`ÊÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜iÊë>ViÊQ™£R°Ê/…iÊV…>˜˜iÃÊVÕÃÌiÀÊ܅iÀiÊ̅iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊ`i˜ÃˆÌÞʈÃʏœÜ‡



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

iÃÌ]Ê܅iÀiʏ>À}iʓ>ÀÀœÜÊë>ViÃÊ>ÀiÊVœÃiÊ̜Ê̅iÊV>Vˆvˆi`ÊV>À̈>}i°Ê6>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃÊ Ãˆ“ˆ>ÀÞÊ «i˜iÌÀ>ÌiÊ Ì…iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜iÊ «>ÌiÊ ˆ˜Ê …Õ“>˜ÃÊ ˆ˜Ê Ài}ˆœ˜ÃÊ Ü…iÀiÊ Lœ˜ÞÊ ÌÀ>LiVՏ>iÊ>ÀiÊ܈`iÞÊë>Vi`ÊQnnR°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊvi“œÀ>Ê…i>`Ãʅ>ÛiÊ}Ài>ÌiÀÊë>V‡ ˆ˜}ÊLiÌÜii˜ÊÌÀ>LiVՏ>iÊ̅>˜ÊœÃÌiœ«œÀœÌˆVÊvi“œÀ>Ê…i>`ÃÊQ™ÇR]Ê>˜`Ê̅ˆÃÊÃÕLV…œ˜`À> Lœ˜iÊÀi“œ`iˆ˜}ʓ>ÞʈÌÃivÊLiÊ«iÀ“ˆÃÈÛiÊvœÀʜÃÌiœV…œ˜`À>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈð ,>̅iÀÊ̅>˜ÊLiˆ˜}ʓiÀiÞÊ«iÀ“ˆÃÈÛi]ʜÃÌiœL>ÃÌÃÊ>˜`ʜÃÌiœV>ÃÌÃʓ>ÞÊ«>ÞʓœÀiÊ `ˆÀiVÌÊ ÀœiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ Ài}Տ>̈œ˜Ê œvÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃ]Ê >ÃÊ ÃÕ}}iÃÌi`Ê LÞÊ >˜Ê >ÃÜVˆ>̈œ˜Ê LiÌÜii˜Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê œÃÌiœV…œ˜`À>Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê >˜`Ê ˆ˜VÀi>Ãi`Ê Lœ˜iÊ ÌÕÀ˜œÛiÀ°Ê
i˜`Àœ˜>Ìi]Ê>Ê«œÌi˜Ìʈ˜…ˆLˆÌœÀʜvʜÃÌiœV>Ã̈VÊ>V̈ۈÌÞÊ>˜`Ê̅iÀivœÀiÊLœ˜iÊ ÀiÜÀ«Ìˆœ˜]ÊÃÕ««ÀiÃÃi`Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊ̅iÊV>Vˆvˆi`ÊV>À̈>}iÊ>˜`ÊÀi`ÕVi`Ê œÃÌiœ«…ÞÌiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê ˆ˜Ê >˜Ê >˜ˆ“>Ê “œ`iÊ œvÊ "
°Ê ÌÊ ˆÃÊ ˆŽiÞÊ Ì…>ÌÊ
i˜`Àœ˜>Ìi ˆ˜…ˆLˆÌi`Ê œÃÌiœV>ÃÌÃÊ >˜`Ê V…œ˜`ÀœV>ÃÌÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ VÕÌ̈˜}Ê Vœ˜iÃÊ œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜˜iÃ] ̅iÀiLÞÊ«ÀiÛi˜Ìˆ˜}ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜°Ê-œ“iÊLˆÃ«…œÃ«…œ˜>ÌiÃ]Ê«>À̈VՏ>ÀÞÊ̅œÃiʘœÌÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê>“ˆ˜œÊ}ÀœÕ«Ã]Ê>ÃœÊ…>ÛiÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>V̈ۈÌÞÊQ™nq£ääR°Ê˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞÊLˆÃ«…œÃ«…œ˜>ÌiÃÊ̅iÀivœÀiʓ>ÞÊ>ÃœÊLiʓi`ˆ>Ìi`ÊLÞÊ̅iˆÀÊ>˜Ìˆ‡ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>V̈œ˜Ã° /…iʈ“«œÀÌ>˜ViʜvʜÃÌiœV…œ˜`À>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊ«>̅œ}i˜iÈÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]Ê >˜`Ê Ì…iÊ Vœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ÌœÊ Ì…>ÌÊ «ÀœViÃÃ]Ê `iÃiÀÛiÊ vÕÀ̅iÀÊ ÃÌÕ`Þ°Ê 6>Ç VՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʓ>ÞÊVœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ʈÌÃÊ`i}À>`>̈œ˜]Ê>ÌiÀi`Ê Lˆœ“iV…>˜ˆVÃ]ʜÃÈvˆV>̈œ˜Ê>˜`ʈ˜˜iÀÛ>̈œ˜°
˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÊ œvÊ Û>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ V>À̈>}iÊ ˆÃÊ Lœ˜iÊ vœÀ“>̈œ˜°Ê /…iʈ˜Û>`ˆ˜}ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀi]Ê>œ˜}È`iÊ«iÀˆœÃÌiՓÊ>˜`ÊV>À̈>}i]ʈÃÊ>ʎiÞÊ«>ÞiÀʈ˜Ê̅iÊ ˆ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊi˜`œV…œ˜`À>ÊœÃÈvˆV>̈œ˜ÊQ£ä£R°Ê6>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃʈ˜Ê>À̅ÀˆÌˆVÊ>À̈VՏ>À V>À̈>}iÊ>ÀiÊ>VVœ“«>˜ˆi`ÊLÞÊ̅iÊ`i«œÃˆÌˆœ˜ÊœvʘiÜÊVœ>}i˜ÊÌÞ«iÃ]ʘœÌ>LÞÊÊ>˜` 8]Ê̅>ÌÊ>Àiʜ̅iÀ܈ÃiʓœÀiÊV…>À>VÌiÀˆÃ̈VʜvÊLœ˜iʓ>ÌÀˆÝÊQnÇR°Ê/…iÊ>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊœvÊ V…>˜˜iÃÊ܈̅ÊVÕvvÃʜvÊLœ˜iÊiÝÌi˜`ˆ˜}ʈ˜ÌœÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊÃÕ}}iÃÌÃÊ̅>ÌÊ̅iÞ Vœ˜ÌÀˆLÕÌiÊ̜ÊLœ˜iÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜ÊQ£äR°Ê6>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃÊ “>ÞÊLiVœ“iÊvˆi`Ê܈̅Ê>ÊV>À̈>}ˆ˜œÕÃʓ>ÌÀˆÝ]Ê܅ˆV…ÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÞÊV>VˆvˆiÃÊQ™£R°Ê
à ̅iʜÃÌiœV…Àœ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Ê>`Û>˜ViÃʈ˜ÌœÊ̅iÊÀi“>ˆ˜ˆ˜}Ê>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʈ˜Ê"
]Ê Ì…iÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊ«>ÌiÊ̅ˆVŽi˜Ã° 6>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊV>À̈>}iʜVVÕÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê̅iÊ}ÀœÜ̅Ê>˜`ʓ>ÌÕÀ>̈œ˜Êœvʏœ˜} Lœ˜iÃ]ÊiÛi˜Êˆ˜Ê̅iÊ>LÃi˜Viʜvʈ˜v>““>̈œ˜°Ê˜Ê̅ˆÃÊVœ˜ÌiÝÌÊV…œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ>ÀiÊ>ˆ}˜i` ˆ˜Ê VœÕ“˜Ã]Ê …Þ«iÀÌÀœ«…ÞÊ >˜`Ê }i˜iÀ>ÌiÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃ]Ê Ü…ˆV…Ê ˆ˜Ê ÌÕÀ˜Ê Ã̈“Õ‡ >ÌiÊ̅iÊ}ÀœÜ̅ʜvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃʈ˜ÌœÊ̅iÊV…>˜˜iÊivÌÊLÞÊ̅iÊV…œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ>ÃÊ̅iÞ >«œ«ÌœÃi°Ê …œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʓ>ÞÊ>ÃœÊiÝ«ÀiÃÃʓ>ÀŽiÀÃʜvÊ …Þ«iÀÌÀœ«…Þ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ Vœ>}i˜Ê 8Ê ­ˆ}°Ê Î
®°Ê œÜiÛiÀ]Ê Ì…iÊ >««i>À>˜ViÃÊ œvÊ Û>ÃVՏ>À V…>˜˜iÃÊ>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Êˆ˜Ê>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ>ÀiÊ`ˆvviÀi˜ÌÊvÀœ“Ê̅œÃi Ãii˜Êˆ˜Ê̅iÊi«ˆ«…ÞÃi>Ê}ÀœÜ̅ʫ>Ìi°Ê
À̈VՏ>ÀÊV…œ˜`ÀœVÞÌiÃÊ>ÀiÊÌÞ«ˆV>ÞʘœÌÊ>ˆ}˜i`Ê ˆ˜Ê VœÕ“˜Ã]Ê LÕÌÊ À>̅iÀÊ i݈ÃÌÊ >ÃÊ `ˆÃVÀiÌiÊ VÕÃÌiÀÃÊ œÀÊ V…œ˜`Àœ˜ÃÊ ­ˆ}°Ê ή°Ê œœ`Ê ÛiÇ ÃiÊ }ÀœÜÌ…Ê `œiÃÊ ˜œÌÊ >««i>ÀÊ ÌœÊ LiÊ `ˆÀiVÌi`Ê ÌœÜ>À`ÃÊ V…œ˜`Àœ˜Ã]Ê LÕÌÊ À>̅iÀÊ vœœÜÃÊ Ài}ˆœ˜ÃʜvÊ}ÞVœÃ>“ˆ˜œ}ÞV>˜Ê`i«ïœ˜°Ê
˜}ˆœ}i˜ˆVÊv>V̜ÀÊ­i°}°Ê6 ®Ê«Àœ`ÕV̈œ˜ LÞÊ>À̈VՏ>ÀÊV…œ˜`ÀœVÞÌiÃʈÃÊ«>À̈VՏ>ÀÞʏœV>ˆÃi`Ê>`>Vi˜ÌÊ̜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊÃÕÀv>Vi]Ê



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

&IGURE #OLLAGEN 8 AND VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR 6%'& IMMUNOREACTIVITY MARKERS OF CHONDROCYTE HYPERTROPHY AND ANGIOGENIC FACTOR PRODUCTION IN THE NON CALCIFIED CARTILAGE OF MEDIAL TIBIAL PLATEAU SAMPLES FROM PATIENTS WITH /! ! #OLLAGEN 8 IMMUNOREACTIVE CHONDROCYTES AND CHONDROCYTE CLUSTERS BROWN ARE PRESENT IN THE DEEP ZONE OF THE NON CALCIFIEDCARTILAGE ABOVETHETIDEMARKARROWS )NSET (IGHERMAGNIFICATIONVIEWOFASINGLE CHONDROCYTEANDCHONDROCYTECLUSTERIMMUNOREACTIVEFORCOLLAGEN8 WITHCOLLAGEN8PRES ENT IN THE PERI AND EXTRACELLULAR MATRICES " ! SEQUENTIAL SECTION FROM THE SAME SAMPLE STAINEDFOR6%'&6%'&ISNOTPRODUCEDBYCHONDROCYTESTHATEXPRESSCOLLAGEN8INTHEDEEP ZONEOFARTICULARCARTILAGE# 3AMPLESTAINEDFORCOLLAGEN8SHOWINGANABSENCEOFCOLLAGEN 8 IMMUNOREACTIVITYINCHONDROCYTESNEARTHEIRREGULARARTICULARSURFACE$ !SEQUENTIALSEC TIONFROMTHESAMESAMPLESTAINEDFOR6%'&6%'& IMMUNOREACTIVECHONDROCYTESBROWN ARE PRESENT IN THE SUPERFICIAL ZONE OF THE CARTILAGE )NSET (IGHER MAGNIFICATION VIEW OF A CHONDROCYTECLUSTERANDSINGLECHONDROCYTESIMMUNOREACTIVEFOR6%'&! # 0REPAREDUSING MONOCLONAL ANTIBODY CLONE 8 1UARTETT )MMUNODIAGNOSTIKA UND "IOTECHNOLOGIE 'MB( "ERLIN 'ERMANY FOLLOWING ANTIGEN RETRIEVAL WITH TYPE 88)6 PROTEASE AND TYPE ) TESTICULAR HYALURONIDASE" $ 0REPAREDUSINGPOLYCLONALANTIBODY!  3ANTA#RUZ"IOTECHNOLOGY 3ANTA#RUZ #! 53! 3CALEBARS MAINFIGURESμ M INSERTSμ M



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

>`>Vi˜ÌÊ̜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“]ÊÀ>̅iÀÊ̅>˜Ê>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…Àœ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Ê܅iÀiÊ Û>ÃVՏ>ÀÊV…>˜˜iÃʜVVÕÀÊ­ˆ}°ÊÎ ]Ê ®°Ê/…ˆÃʈ˜`ˆV>ÌiÃÊ̅>ÌÊ̅iÊ}ÀœÜ̅ʜvÊÛiÃÃiÃÊ܈̅ˆ˜ ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʓ>ÞÊLiÊ`iÌiÀ“ˆ˜i`ʓœÀiÊLÞÊ̅iˆÀʈ““i`ˆ>ÌiÊViÕ>ÀÊi˜ÛˆÀœ˜‡ “i˜ÌÊ̅>˜ÊLÞÊ̅iʓœÀiÊ`ˆÃÌ>˜ÌÊV…œ˜`ÀœVÞÌiðÊ/…iÀivœÀi]Ê>Ì…œÕ}…ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜Ê œvÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʓ>Þʏi>`Ê̜ʈÌÃʜÃÈvˆV>̈œ˜]Ê>ÃʈÌÊ`œiÃʈ˜Ê̅iÊi«ˆ«…ÞÃi>Ê}ÀœÜ̅ «>Ìi]Ê̅iÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊLiÊÛiÀÞÊ`ˆvviÀi˜Ìʈ˜Ê̅iÊÌܜÊ̈ÃÃÕið /…iʓiV…>˜ˆÃ“ÃÊLÞÊ܅ˆV…ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʏi>`ÃÊ̜ʈÌÃʜÃȇ vˆV>̈œ˜ÊÀi“>ˆ˜Êˆ˜Vœ“«iÌiÞÊ՘`iÀÃ̜œ`°Ê
ÊLÕÌÊ̅iʓœÃÌʈ““>ÌÕÀiÊLœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ >ÀiÊ ÃÕÀÀœÕ˜`i`Ê LÞÊ Ã«ˆ˜`i‡Ã…>«i`Ê œÀÊ «iœ“œÀ«…ˆVÊ ViÃÊ V>i`Ê «iÀˆVÞÌiÃ°Ê *iÀˆVÞÌiÃÊ Ì…i“ÃiÛiÃÊV>˜Ê`ˆvviÀi˜Ìˆ>Ìiʈ˜ÌœÊ“Տ̈«iÊViÊÌÞ«iÃʈ˜VÕ`ˆ˜}ʜÃÌiœL>ÃÌÃÊ>˜`ÊV…œ˜‡ `ÀœVÞÌiÃÊQ£äÓR°Ê/…iÞÊiÝ«ÀiÃÃÊV…œ˜`Àœ}i˜ˆVʓ>ÀŽiÀÃÊÃÕV…Ê>ÃÊ-œÝ™]ÊVœ>}i˜ÊÊ>˜` >}}ÀiV>˜°Ê7…i˜ÊVՏÌÕÀi`ʈ˜Ê…ˆ}…‡`i˜ÃˆÌÞÊ«iiÌÃʈ˜Ê̅iÊ«ÀiÃi˜ViʜvÊ>ÊV…œ˜`Àœ}i˜ˆVÊ “i`ˆÕ“Ê̅>ÌÊVœ˜Ì>ˆ˜i`Ê/‡β Î]Ê«iÀˆVÞÌiÃÊ`i«œÃˆÌi`Ê>ÊV>À̈>}ˆ˜œÕÃʓ>ÌÀˆÝÊÀˆV…ʈ˜Ê «ÀœÌiœ}ÞV>˜ÃÊ>˜`ÊÌÞ«iÊÊVœ>}i˜Ê̅>ÌÊÜ>ÃÊÛiÀÞÊȓˆ>ÀÊ̜Ê̅>ÌÊÃii˜Êˆ˜Ê̅iÊ>À̈VՏ>À V>À̈>}iÊ Q£äÎR°Ê ÕÀ̅iÀ“œÀi]Ê >À̈vˆVˆ>Ê ̈ÃÃÕiÃÊ ÀiÃi“Lˆ˜}Ê Lœ˜i]Ê “ˆ˜iÀ>ˆÃi`Ê >˜` ˜œ˜‡“ˆ˜iÀ>ˆÃi`ÊV>À̈>}iÊ>ÃÊÜiÊ>ÃÊvˆLÀœV>À̈>}iÊ`iÛiœ«i`ʈ˜Ê`ˆvvÕȜ˜ÊV…>“LiÀÃÊ Vœ˜Ì>ˆ˜ˆ˜}Ê«iÀˆVÞÌiÃÊ̅>ÌÊÜiÀiʈ“«>˜Ìi`ʈ˜ÌœÊ>̅ޓˆVʓˆViÊQ£äÎR°Ê*iÀˆVÞÌiÃÊ̅iÀi‡ vœÀiÊ “>ÞÊ LiÊ Ài뜘ÈLiÊ vœÀÊ `i«œÃˆÌˆœ˜Ê œvÊ V>À̈>}iÊ “>ÌÀˆÝÊ Ãii˜Ê ܈̅ˆ˜Ê Û>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜˜iÃÊ>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜° ˜ÊVœ˜ÌÀ>ÃÌÊ̜Ê̅ˆÃÊ«œÌi˜Ìˆ>ÊvœÀʘiœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê̜Êi˜…>˜ViÊLœ˜iÊvœÀ“>̈œ˜] >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Ê“>ÞÊVœ˜ÛiÀÃiÞÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊLœ˜i >˜`ÊV>À̈>}iÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜°Ê˜`ii`]ÊÃÕLV…œ˜`À>Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ̈ÃÃÕiʈ˜Ê,
ʅ>ÃÊLii˜Ê `iÃVÀˆLi`Ê>ÃÊ>ÊvœÀ“Êœvʼ«>˜˜ÕýÊ>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ̅>ÌʜVVÕÀÃʈ˜Ê̅iÊ «>˜˜ÕÃÊ œ˜Ê ̅iÊ >À̈VՏ>ÀÊ ÃÕÀv>ViÊ “>ÞÊ LiÊ Ài«ˆV>Ìi`Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜i°Ê /…i >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ Ì…iÀivœÀiÊ “>ÞÊ LiÊ ˆ˜Û>`i`Ê vÀœ“Ê >LœÛiÊ LÞÊ ÃޘœÛˆ>Ê «>˜˜ÕÃ]Ê >˜` vÀœ“Ê LiœÜÊ LÞÊ >Ê Ãˆ“ˆ>ÀÊ ÌˆÃÃÕiÊ œÀˆ}ˆ˜>̈˜}Ê vÀœ“Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê “>ÀÀœÜÊ Ã«>ViÃÊ QÓÈR° /…iÊVœ˜ÃiµÕi˜ViÃʜvʜÃÌiœV…œ˜`À>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>Ü>ˆÌÊ`ivˆ˜ˆÌˆÛiÊiÕVˆ`>̈œ˜ÊLÞÊ Ì…iÊÕÃiʜvÊëiVˆvˆVÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>}i˜ÌðÊÌʈÃÊVÕÀÀi˜ÌÞÊ՘Ž˜œÜ˜Ê܅i̅iÀÊÛ>ÃVՇ >ÀˆÃ>̈œ˜ÊœvÊ̅iÊ`ii«iÀʏ>ÞiÀÃʜvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iʈÃÊ>˜Ê>««Àœ«Àˆ>ÌiÊÀi뜘Ãi ÌœÊ …Þ«œÝˆ>]Ê ˆ˜Ê ܓiÊ Ü>ÞÊ Vœ“«i˜Ã>̈˜}Ê vœÀÊ Ài`ÕVi`Ê Û>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ œvÊ Ì…iÊ ÃޘœÛˆÕ“°
ÌiÀ˜>̈ÛiÞ]ÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊœvÊ̅iÊV>À̈>}iʓ>ÞÊ`iÃÌÀœÞÊ̅iʘœÀ“>ÞÊ«ÀœÌiV̈ÛiÊ L>ÀÀˆiÀÊ LiÌÜii˜Ê Lœ˜iÊ >˜`Ê V>À̈>}i]Ê ˆ“«>ˆÀÊ Ì…iÊ V>À̈>}i½ÃÊ ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê ˆ˜Ìi}ÀˆÌÞ]Ê >˜`Ê iÝ>ViÀL>ÌiÊ>L˜œÀ“>ÊV>À̈>}iÊÌÕÀ˜œÛiÀÊ̅ÀœÕ}…Ê̅iÊÀii>ÃiʜvÊVÞ̜Žˆ˜iÃÊ>˜`ʜ̅iÀÊ v>V̜ÀÃÊLÞÊViÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊV…>˜˜i° ˜Ê >``ˆÌˆœ˜Ê ÌœÊ ˆ˜vÕi˜Vˆ˜}Ê œˆ˜ÌÊ `>“>}i]Ê œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ “>ÞÊ Vœ˜‡ ÌÀˆLÕÌiÊ̜ʫ>ˆ˜]Ê̅iÊ«Ài`œ“ˆ˜>˜ÌÊÃޓ«Ìœ“ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê“>˜°Ê˜Ê̅iʘœÀ“>Êœˆ˜Ì] ˜œVˆVi«ÌˆÛiÊ ˜iÀÛiÊ vˆLÀiÃÊ >ÀiÊ >LÃi˜ÌÊ vÀœ“Ê Üiˆ}…ÌÊ Li>Àˆ˜}Ê >À̈VՏ>ÀÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÃÊ ÃÕV… >ÃÊ̅iÊV>À̈>}i]Ê>ÃÊ̅iˆÀÊ«ÀiÃi˜ViÊܜՏ`ÊÀiÃՏÌʈ˜Ê«>ˆ˜Ê`ÕÀˆ˜}ʘœÀ“>Ê>V̈ۈÌÞ°Ê/…i Lœœ`ÊÛiÃÃiÃÊ܈̅ˆ˜ÊœÃÌiœV…œ˜`À>ÊV…>˜˜iÃʓ>ÞÊLiÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅Êvˆ˜iÊ՘“Þiˆ˜‡ >Ìi`ÊÃi˜ÃœÀÞʘiÀÛiÃ]ÊÃÕV…Ê̅>ÌÊÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜ÊˆÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʘiœˆ˜˜iÀÛ>̈œ˜ œvÊ̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊQÇ]Ê£ä{R°Ê"ÃÌiœV…œ˜`À>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʓ>ÞÊ̅iÀivœÀiÊVœ˜‡



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

ÌÀˆLÕÌiÊ̜Ê̅iÊV…Àœ˜ˆVÊ«>ˆ˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê˜v>““>̜ÀÞʓi`ˆ>̜ÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜˜iÃʓ>ÞÊvÕÀ̅iÀÊiÝ>ViÀL>ÌiÊ«>ˆ˜ÊLÞÊÃi˜ÃˆÌˆÃˆ˜}ʘiÀÛiÊÌiÀ“ˆ˜>Ã°

!NGIOGENESIS INFLAMMATIONANDOSTEOPHYTEFORMATION
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜Ê>ÀiÊ>ÃœÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʜÃÌiœ«…ÞÌiÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌÊ­ˆ}°Ê£ ®°Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ>ʎiÞÊÃÌi«Êˆ˜Êi˜`œV…œ˜`À>ÊœÃÈvˆV>̈œ˜ >˜`Ê Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ œÃÌiœ«…ÞÌiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ œˆ˜ÌÊ ˆÃÊ LiˆiÛi`Ê ÌœÊ LiÊ >˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ`i«i˜`i˜ÌÊQ£äxR°Ê"ÃÌiœ«…ÞÌiÊ}ÀœÜ̅ʈÃÊ>ÃœÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ʈ˜v>““>̈œ˜ Q£äÈR°Ê*Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvʜÃÌiœ«…Þ̜ÈÃʈ˜ÊÕ“L>ÀÊ뜘`ޏœÃˆÃʅ>ÃÊLii˜Ê>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ «œÞ“œÀ«…ˆÃ“Ãʈ˜Ê}i˜iÃʈ˜ÛœÛi`ʈ˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃ\Ê*‡Î]Ê̈ÃÃÕiÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ œvÊ “iÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>Ãi‡£Ê >˜`Ê VÞVœ‡œÝÞ}i˜>Ãi‡ÓÊ Q£äÇR°Ê ˜iV̈œ˜Ê œvÊ /‡β ˆ˜ÌœÊ˜œÀ“>Ê“œÕÃiʎ˜iiÃʈ˜`ÕViÃÊ>ÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜]ÊÃޘœÛˆ>Ê…Þ«iÀ‡ «>È>Ê >˜`Ê œÃÌiœ«…ÞÌiÊ vœÀ“>̈œ˜Ê Q£änR°Ê "ÃÌiœ«…Þ̜ÈÃÊ ˆÃÊ >VViiÀ>Ìi`Ê ˆ˜Ê ˆ˜v>“i`Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʍœˆ˜ÌÃ]Ê>˜`Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`œÃiÃʜvÊ ‡ˆ“ˆ˜œi̅ޏ‡L‡ÞȘiÊ­‡ ®]Ê >ʘˆÌÀˆVʜ݈`iÊÃޘ̅>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀÊÀi`ÕVi`Ê̅iÊvœÀ“>̈œ˜ÊœvʜÃÌiœ«…ÞÌiÃʈ˜Ê>ÊV>˜ˆ˜iÊ “œ`iÊ Q£ä™R°Ê
Ê Vœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ê œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀœÜÌ…Ê ÌœÊ Ì…iÊ >ÃÜVˆ>̈œ˜Ê LiÌÜii˜ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ʜÃÌiœ«…ÞÌiÊvœÀ“>̈œ˜]Ê>Ì…œÕ}…Ê«>ÕÈLi]ÊÀi“>ˆ˜ÃÊ̜ÊLiÊ«ÀœÛi˜°

4HERAPEUTICIMPLICATIONS /…iÊ Lˆ`ˆÀiV̈œ˜>Ê Ài>̈œ˜Ã…ˆ«Ê LiÌÜii˜Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ …>ÃÊ ˆ“«œÀ‡ Ì>˜ÌÊ̅iÀ>«iṎVʈ“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊ̅iÊ`iÛiœ«“i˜ÌʜvÊÌÀi>̓i˜ÌÃÊvœÀÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê7…iÀi >˜}ˆœ}i˜iÈÃʈÃÊ`ÀˆÛi˜ÊLÞʈ˜v>““>̈œ˜]Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃʓ>ÞÊ>iۈ>Ìi ̅iÊ >`ÛiÀÃiÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃÊ œvÊ Lœœ`Ê ÛiÃÃiÊ }ÀœÜ̅°Ê œÀÊ iÝ>“«i]Ê ÃÕ««ÀiÃȘ}Ê Ì…i ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ `ÀˆÛiÊ ÌœÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ “>ÞÊ «iÀ“ˆÌÊ ˜œÀ“>ˆÃ>̈œ˜Ê œvÊ «iÀvÕȜ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆÕ“]Ê Ì…iÀiLÞÊ Àiˆiۈ˜}Ê …Þ«œÝˆ>°Ê ÌÊ “>ÞÊ ˆ“ˆÌÊ «>˜˜ÕÃÊ }ÀœÜÌ…Ê >˜`Ê ˆ˜Û>Ȝ˜] Ài`ÕViÊ Lœ˜iÊ ÌÕÀ˜œÛiÀÊ >ÌÊ Ì…iÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê Õ˜V̈œ˜]Ê >˜`Ê «ÀiÛi˜ÌÊ Ì…iÊ }ÀœÜÌ…Ê œvÊ ˜iÀÛiÃʈ˜Ê>À̈VՏ>ÀÊ̈ÃÃÕiÃÊ>˜`Ê̅iÀiLÞÊÀi`ÕViÊV…Àœ˜ˆVÊ«>ˆ˜°Ê˜Ê>``ˆÌˆœ˜]Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ‡ }i˜ˆVÊ ÌÀi>̓i˜ÌÃÊ Ì…>ÌÊ >ÀiÊ ˜œÌÊ œvÊ Ì…i“ÃiÛiÃÊ >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞ]Ê “>ÞÊ >V…ˆiÛiÊ >Ê œvÊ Ì…iÊ>LœÛiÊ>˜`Ê>ÃœÊÀiˆiÛiÊV…Àœ˜ˆVÊÃޘœÛˆÌˆÃÊLÞÊVœÕ˜ÌiÀ>V̈˜}Êv>VˆˆÌ>̈œ˜Êœvʈ˜v>“‡ “>̈œ˜ÊLÞÊ̅iʘiÜÊÛ>ÃVՏ>ÀÊLi`°
˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÌÀi>̓i˜ÌÃÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆÕ“°Ê ˜`ii` “œÃÌ]Ê ˆvÊ ˜œÌÊ >]Ê ÌÀi>̓i˜ÌÃÊ Ì…>ÌÊ ÃÕ««ÀiÃÃÊ ÃޘœÛˆÌˆÃÊ >ÃœÊ Ài`ÕViÊ Û>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆÕ“]Ê Vœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê Ì…iÊ ÛˆiÜÊ Ì…>ÌÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ˆÃÊ Ì…iÊ «Àˆ“>ÀÞÊ `ÀˆÛiÊ ÌœÊ ÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊœV>ÞÊ}i˜iÀ>Ìi`Ê>˜`ÊVˆÀVՏ>̈˜}Ê>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ v>V̜ÀÃ]Ê ÃÕV…Ê >ÃÊ 6 ]Ê >ÀiÊ `iVÀi>Ãi`Ê vœœÜˆ˜}Ê >˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ ÌÀi>̓i˜ÌÃÊ ˆ˜ «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê ,
]Ê ˆ˜`ˆV>̈˜}Ê Ì…>ÌÊ Ì…iÞÊ “>ÞÊ “i`ˆ>ÌiÊ Ì…iÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ `ÀˆÛiÊ Ìœ ÃޘœÛˆ>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ Q{xR°Ê -«iVˆvˆVÊ “œiVՏ>ÀÊ “>˜ˆ«Õ>̈œ˜Ê œvÊ >˜}ˆœ}i˜ˆVÊ «>̅‡ Ü>ÞÃʈ˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÃʜvÊV…Àœ˜ˆVʈ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ]ÊiˆÌ…iÀÊ̅ÀœÕ}…ÊÌÀ>`ˆÌˆœ˜>Ê



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

«…>À“>Vœœ}ˆV>Ê>««Àœ>V…iÃʜÀÊ}i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀ]ʈ˜`ˆV>ÌiÊ«œÌi˜Ìˆ>ÊLÕÌʅ>ÛiÊÞiÌÊ̜ÊLiÊ ÌÀ>˜Ã>Ìi`ʈ˜ÌœÊVˆ˜ˆV>ÊLi˜ivˆÌʈ˜Ê…Õ“>˜Ê`ˆÃi>Ãi° 7…iÀi>ÃÊÀi>̈œ˜Ã…ˆ«ÃÊLiÌÜii˜Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊÃޘœÛˆ>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>ÀiʘœÜ ÜiÊiÃÌ>LˆÃ…i`]ʈÌÊÀi“>ˆ˜ÃʏiÃÃÊVi>ÀÊ܅i̅iÀÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊV>˜Ê>Ãœ ˆ˜…ˆLˆÌÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê ˆÌÃÊ Vœ˜ÃiµÕi˜ViÃ°Ê ˜VÀi>Ãi`Ê Ìi“«iÀ>ÌÕÀiÊ >˜`ÊivvÕȜ˜Ãʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVʎ˜iiÃʅ>ÛiÊLii˜Ê>ÃÜVˆ>Ìi`Ê«ÀœÃ«iV̈ÛiÞÊ܈̅ÊÀ>`ˆœ‡ }À>«…ˆVÊ`iÌiÀˆœÀ>̈œ˜ÊœÛiÀÊ̅iÊÃÕLÃiµÕi˜ÌÊ£qxÊÞi>ÀÃÊQ££äR°ÊÕÀ̅iÀ“œÀi]ʏœÜ‡iÛiÊ ˆ˜VÀi>ÃiÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÞÃÌi“ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ “>ÀŽiÀÊ ‡Ài>V̈ÛiÊ «ÀœÌiˆ˜Ê ÜiÀiÊ >ÃÜVˆ>Ìi` ÜˆÌ…Ê “œÀiÊ À>«ˆ`Ê À>`ˆœœ}ˆV>Ê «Àœ}ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Ž˜iiÊ œÀÊ …ˆ«Ê "
Ê QÓ]Ê £££R°Ê -ޘœÛˆÌˆÃ ˆ˜`ÕVi`ÊLÞʈ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>Àʈ˜iV̈œ˜ÊœvÊ ** ÊVÀÞÃÌ>ÃÊiÝ>ViÀL>Ìi`Ê"
ʈ˜Ê>˜Ê>˜ˆ“>Ê “œ`iÊQ££ÓR°Ê*Àiˆ“ˆ˜>ÀÞÊ`>Ì>ʈ˜`ˆV>ÌiÊ̅>ÌÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅Ê>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜‡ `À>ÊÕ˜V̈œ˜Ê`i«i˜`ÃʓœÀiʜ˜ÊœV>Êv>V̜ÀÃÊ܈̅ˆ˜Ê̅iÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ̅>˜Êœ˜ ÃޘœÛˆ>Ê ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê >Ì…œÕ}…Ê ̅ˆÃÊ `œiÃÊ ˜œÌÊ iÝVÕ`iÊ >˜Ê ˆ“«œÀÌ>˜ÌÊ Vœ˜ÌÀˆLṎœ˜Ê vÀœ“ÊÃÕLV…œ˜`À>Êˆ˜v>““>̈œ˜°ÊœiVՏ>ÀʓiV…>˜ˆÃ“ÃÊ̅>ÌÊ՘`iÀˆiʜÃÌiœV…œ˜`À>Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊÀi“>ˆ˜Ê«œœÀÞÊ՘`iÀÃ̜œ`]Ê>˜`ÊvÕÀ̅iÀÊܜÀŽÊ܈ÊLiÊ ÀiµÕˆÀi`Ê̜ʈ`i˜ÌˆvÞʅœÜÊ̅iÃiʓ>ÞÊ`ˆvviÀÊvÀœ“Ê̅œÃiʈ˜Ê̅iʈ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆÕ“° *Àiˆ“ˆ˜>ÀÞÊܜÀŽÊ܈̅ÊVœÀ̈VœÃÌiÀœˆ`Ãʈ˜`ˆV>Ìi`Ê̅>ÌÊ`œÃiÃʜvÊ«Ài`˜ˆÃœœ˜iÊ̅>ÌÊ ÜiÀiÊÃÕvvˆVˆi˜ÌÊ̜ʈ˜…ˆLˆÌÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜]Ê>ÃœÊ`iVÀi>Ãi`ʜÃÌiœ«…ÞÌiÊÈâiÊ>˜` V>À̈>}iÊ ÕViÀ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê `œ}ÃÊ ÜˆÌ…Ê ÃÕÀ}ˆV>ÞÊ ˆ˜`ÕVi`Ê "
]Ê Ü…iÀi>ÃÊ œÜiÀÊ `œÃiÃÊ `ˆ` ˜œÌÊQ££ÎR°Ê-ˆ“ˆ>ÀÞ]Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`œÃiÃʜvÊ̅iʈ˜`ÕVˆLiʘˆÌÀˆVʜ݈`iʈ˜…ˆLˆÌœÀ ‡ Ê`iVÀi>Ãi`Ê̅iÊÈâiʜvÊV>À̈>}iʏiȜ˜Ãʈ˜Ê>ÊV>˜ˆ˜iÊÃÕÀ}ˆV>Ê“œ`iÊœvʎ˜iiÊ"
Q£ä™R°Ê -«iVˆvˆVÊ Ì>À}ï˜}Ê œvÊ œÃÌiœV…œ˜`À>Ê ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ÜœÕ` …i«Ê `iÌiÀ“ˆ˜iÊ Ì…iˆÀÊ Vœ˜ÌÀˆLṎœ˜ÃÊ ÌœÊ Ì…iÊ «>̅œ}i˜iÈÃÊ œvÊ >À̅ÀˆÌˆÃ]Ê >˜`Ê …œÜÊ Ì…iÞ “>ÞÊLiÊ`ˆÃ̈˜VÌÊvÀœ“Ê>``ˆÌˆœ˜>]Êܓï“iÃÊVœ˜VÕÀÀi˜Ì]ÊivviVÌÃÊvÀœ“ʈ˜v>““>̈œ˜ ˆ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“°

#ONCLUSIONS ˆÛiÀÃiÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊ …>ÛiÊ Lii˜Ê ÅœÜ˜Ê ÌœÊ Ài`ÕViÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê œˆ˜ÌÊ`>“>}iʈ˜Ê>˜ˆ“>Ê“œ`iÃʜvÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
Ì…œÕ}…ÊvœÀÊi>V…Ê̅iÀ>«iṎVÊÃÌÀ>Ìi}Þ «>À>iÊivviVÌÃʜ˜Ê`ˆÃi>ÃiÊ̅>ÌÊ>Àiʈ˜`i«i˜`i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊV>˜˜œÌÊLi iÝVÕ`i`]ÊVœ˜ÃˆÃÌi˜ÌÊvˆ˜`ˆ˜}ÃÊ>VÀœÃÃÊ>Ê܈`iÊÛ>ÀˆiÌÞʜvÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ>}i˜ÌÃÊÃÕ}}iÃÌÊ Ì…>Ìʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅ʈÌÃivʈÃÊ̅iÀ>«iṎV>Þʈ“«œÀÌ>˜Ì°Ê
Ì…œÕ}…Ê ÜiÊV>˜ÊLiʜ«Ìˆ“ˆÃ̈VÊ̅>ÌÊ>˜ˆ“>ÊÃÌÕ`ˆiÃʓ>ÞÊLiÊiÝÌi˜`i`Ê̜ʓ>˜]Ê̅iÀ>«iṎVÊÃÌÀ>̇ i}ˆiÃʈ˜Ê…Õ“>˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃʅ>ÛiÊÌi˜`i`Ê̜ÊvœVÕÃʜ˜Ê`ˆÀiVÌʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Êœvʈ˜v>““>̈œ˜°Ê

œ˜ÃiµÕi˜ÌÞ]Ê̅iÊÀœiʜvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Êˆ˜Ê̅iˆÀÊ>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊivviVÌÃÊ Ài“>ˆ˜ÃÊ՘Vi>À°Ê"vʎiÞʈ“«œÀÌ>˜ViÊ܈ÊLiÊ܅i̅iÀÊ>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÃÌÀ>Ìi}ˆiÃÊV>˜Ê Ài`ÕViÊ œÌ…iÀÊ Ãޓ«Ìœ“ÃÊ >˜`Ê Ãˆ}˜ÃÊ œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜ÆÊ «>ˆ˜]Ê Ã̈vv˜iÃÃÊ >˜`Ê ÃÜiˆ˜}° /…iÊ `iÛiœ«“i˜ÌÊ œvÊ >˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ ÌÀi>̓i˜ÌÃÊ ˆ˜Ê ˜œ˜‡À…iՓ>̜œ}ˆV>Ê vˆi`ÃÊ œvÊ “i`ˆVˆ˜iÊÃÕV…Ê>Ãʜ˜Vœœ}ÞÊÀ>ˆÃiÃʅœ«iÊvœÀÊ>Ê}ÀœÕ«ÊœvÊVœ˜`ˆÌˆœ˜ÃÊ̅>ÌÊ>ÀiÊVÕÀÀi˜ÌÞ ˆ˜VÕÀ>LiÊ>˜`ÊV>ÕÃiÊ܈`iëÀi>`Ê`ˆÃ>LˆˆÌÞÊ>˜`Ê`ˆÃÌÀiÃð



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

!CKNOWLEDGEMENTS /…iÊ>Õ̅œÀÃÊ>ÀiÊ}À>ÌivՏÊÌœÊ iœÊ-°Ê œ˜˜iÌÊvœÀʅiÀÊܜÀŽÊˆÕÃÌÀ>Ìi`ʈ˜Êˆ}ÕÀiÊΰ

2EFERENCES £Ê

ÓÊ

ÎÊ

{Ê

xÊ ÈÊ ÇÊ

nÊ

™Ê £äÊ

££Ê £ÓÊ

£ÎÊ

>“ˆÌœ˜Ê ]Ê*>ÌÌÀˆVŽÊ]ÊœÀ˜LÞÊ]Ê iÀÀˆVŽÊ]Ê œ…iÀÌÞÊÊ­£™™ä®Ê-ޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ÊV>VˆÕ“Ê «ÞÀœ«…œÃ«…>ÌiÊ`ˆ…Þ`À>ÌiÊVÀÞÃÌ>ÃÊ>˜`Ê>ˆâ>Àˆ˜ÊÀi`Ê«œÃˆÌˆÛˆÌÞ\Ê
˜>ÞÈÃʜvÊÎäääÊÃ>“«iÃ°Ê ÀÊÊ,…iՓ>̜ ә\Ê£ä£q£ä{ -«iV̜ÀÊ / ]Ê >ÀÌÊ ]Ê >˜`À>Ê ]Ê œÞiÊ 6]Ê >VŽˆœ«Ê ]Ê >ˆ“œÀiÊ ,]Ê *i«ÞÃÊ  Ê ­£™™Ç®ÊœÜ‡iÛiÊˆ˜VÀi>ÃiÃʈ˜ÊÃiÀÕ“Ê ‡Ài>V̈ÛiÊ«ÀœÌiˆ˜Ê>ÀiÊ«ÀiÃi˜Ìʈ˜Êi>ÀÞʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ œvÊ̅iʎ˜iiÊ>˜`Ê«Ài`ˆVÌÊ«Àœ}ÀiÃÈÛiÊ`ˆÃi>Ãi°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {ä\ÊÇÓÎqÇÓÇ

œ˜ÀœâˆiÀÊ/]Ê >ÀˆiÀÊ ]Ê>̅ˆiÕÊ*]Ê œÃœ˜Ê]Ê iL>À`Ê
]Ê,ˆV…>À`Ê-]Ê>ÛÀiÌÊ]Ê ˆi˜‡ Ûi˜ÕÊ]Ê6ˆ}˜œ˜Ê Ê­Óäää®Ê-iÀՓʏiÛiÃʜvÊ9‡{äÊ>˜`Ê ÊÀi>V̈ÛiÊ«ÀœÌiˆ˜Êˆ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊÜˆÌ…Ê …ˆ«Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >˜`Ê …i>Ì…ÞÊ ÃÕLiVÌÃ\Ê
Ê VÀœÃÃÊ ÃiV̈œ˜>Ê ÃÌÕ`Þ°Ê
˜˜Ê ,…iÕ“Ê ˆÃ x™\Ê nÓnqnΣ iL>Ê *]Ê 7i>ÛiÀÊ
]Ê *œˆÃÊ
]Ê ˆÝœ˜Ê  ]Ê -V…˜ˆÌâiÀÊ /]Ê 6ˆœÝÝÊ
]Ê iiVœÝˆLÊ /Àˆ>]Ê ­6
/®ÊÀœÕ«Ê­ÓääÓ®Ê vvˆV>VÞʜvÊÀœviVœÝˆL]ÊViiVœÝˆL]Ê>˜`Ê>ViÌ>“ˆ˜œ«…i˜Êˆ˜ÊœÃÌiœ>À‡ ̅ÀˆÌˆÃʜvÊ̅iʎ˜ii\Ê
ÊÀ>˜`œ“ˆâi`ÊÌÀˆ>°Ê

ÓnÇ\ÊÈ{qÇ£ ˆiÜÊ]Ê >ÀÜ˜Ê ˆVŽÊ7Ê­£™n£®Ê/…iÊ>˜>̜“ÞÊ>˜`Ê«…ÞȜœ}ÞʜvÊLœœ`ÊvœÜʈ˜Ê>Ê`ˆ>À‡ ̅Àœ`ˆ>Êœˆ˜Ì°Ê ˆ˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ Ç\ʣΣq£{™ 7œÌÞÃÊ ]Ê i>“>˜Ê ]ʏœÛiÀÊ,
]Ê>˜`>Ê Ê­£™™ä®Ê˜˜iÀÛ>̈œ˜ÊœvÊ̅iʅՓ>˜ÊŽ˜iiÊ œˆ˜ÌÊLÞÊÃÕLÃÌ>˜Vi‡*ÊvˆLiÀðÊ
À̅ÀœÃVœ«Þ È\ÊÓx{qÈÎ -ÕÀˆÊ-]ʈÊ- ]Ê>ÃÃi˜>Ê`iÊ >“ˆ˜Ê-]Ê7ˆÃœ˜Ê ]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÇ®Ê iՇ ÀœÛ>ÃVՏ>Àʈ˜Û>Ȝ˜Ê>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Ê>˜`ʈ˜ÊœÃÌiœ«…ÞÌiÃʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ ÈÈ\Ê£{ÓÎq£{Ón >˜iÊ ]Ê6ˆ>Vˆ˜Ê
]Ê ÕœÕ}…Ê*Ê­£™ÇÇ®Ê/…iÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ>˜`ÊÀi“œ`iˆ˜}ʜvÊÃÕLV…œ˜‡ `Àˆ>ÊLœ˜iÊ>˜`ÊV>Vˆvˆi`ÊV>À̈>}iʈ˜Ê>`ՏÌʅՓ>˜Êvi“œÀ>Ê>˜`ʅՓiÀ>Ê…i>`ðÊ
˜Ê>}i‡Ê >˜`ÊÃÌÀiÃÇÀi>Ìi`Ê«…i˜œ“i˜œ˜°ÊÊ œ˜iÊœˆ˜ÌÊ-ÕÀ}Ê À x™\ÊÓÇÓqÓÇn À>vÊ]Ê iÕÃiÊ ]ÊÀiiÃiÊ1]Ê-ˆ“>˜ŽÊ]Ê ˆi̅>À`Ê1Ê­£™™Ó®Ê-ÕLV…œ˜`À>ÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>‡ ̈œ˜Ê>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê˜ÌÊ"À̅œ« £È\Ê££Îq££Ç 7>Ã…Ê
]Ê œ˜˜iÌÊ -]Ê/ÕÀ˜iÀÊ ]Ê7ˆÃœ˜Ê ]Ê-ˆÌÕÊ]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ Ê­ÓääÇ®Ê
˜}ˆœ}i˜‡ iÈÃʈ˜Ê̅iÊÃޘœÛˆÕ“Ê>˜`Ê>ÌÊ̅iʜÃÌiœV…œ˜`À>ÊÕ˜V̈œ˜Êˆ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ

>À̈>}i £x\ÊÇ{ÎqÇx£ V œÕ}>Ê ]Ê À>ÞÊ , Ê ­£™™n®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ ÛœÕ“iÊ `iÌiÀ“ˆ˜>̈œ˜Ê œvÊ >À̈VՏ>ÀÊ ÌˆÃÃÕiÃÊ ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê>˜`Ê>˜ÌiÀˆœÀÊVÀÕVˆ>Ìiʏˆ}>“i˜Ì‡`ivˆVˆi˜ÌÊÀ>LLˆÌʎ˜iiðÊ
˜>ÌÊ,iV Óx£\ÊÓäÇqӣΠÀ>ÞÊ , ]Ê -“ˆÌ…Ê 
]Ê ˜}Ê ]Ê iœ˜>À`Ê
]Ê -Õ̅iÀ>˜`Ê
]Ê ->œÊ */Ê ­Óää£®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ Ài뜘ÃiʜvÊ̅iʓi˜ˆÃVÕÃÊ̜ʈ˜ÕÀÞ\Ê vviVÌÃʜvʈ““œLˆˆâ>̈œ˜° Ê"À̅œ«Ê,ià £™\ÊÎn{q Ιä Ã>VÃܘÊ]ÊÃLiÀ}Ê
]Êœ…>˜ÃܘÊ
-]Ê>ÀܘÊ"Ê­£™nȮʘÌiÀ˜>Ê`iÀ>˜}i“i˜ÌʜvÊ̅iÊÌi“‡



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

£{Ê

£xÊ £ÈÊ £ÇÊ

£nÊ

£™Ê

ÓäÊ

Ó£Ê ÓÓÊ

ÓÎÊ

Ó{Ê

ÓxÊ

ÓÈÊ ÓÇÊ ÓnÊ



«œÀœ“>˜`ˆLՏ>Àʍœˆ˜Ì\Ê,>`ˆœ}À>«…ˆVÊ>˜`ʅˆÃ̜œ}ˆVÊV…>˜}iÃÊ>ÃÜVˆ>Ìi`Ê܈̅ÊÃiÛiÀiÊ«>ˆ˜°Ê Ê"À>Ê>݈œv>VÊ-ÕÀ}} {{\ÊÇÇ£qÇÇn -“ˆÌ…Ê  ]Ê /Àˆ>˜Ì>vˆœÕÊ -]Ê *>ÀŽiÀÊ
]Ê 9œÕÃÃivÊ **]Ê œi“>˜Ê Ê ­£™™Ç®Ê -ޘœÛˆ>Ê “i“‡ LÀ>˜iÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê VÞ̜Žˆ˜iÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê i>ÀÞÊ œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê Ê ,…iՓ>̜ Ó{\ÊÎÈxqÎÇ£ >Ž>“ÕÀ>Ê]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ-]Ê>̜Ê/]Ê/ÃÕÀՅ>Ê]Ê ˆÃ…ˆœŽ>ÊÊ­£™™™®Ê/‡ViÊ“i`ˆ>Ìi`ʈ˜v>“‡ “>̜ÀÞÊ«>̅Ü>Þʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i Ç\Ê{ä£q{äÓ ˆ˜`L>`Ê-]Êi`vœÀÃÊ Ê­£™nÇ®Ê
À̅ÀœÃVœ«ˆVÊ>˜`ʈ““Õ˜œ…ˆÃ̜œ}ˆVÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜ÊœvÊ Ž˜iiʍœˆ˜ÌÊÃޘœÛˆÌˆÃʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ Îä\Ê£än£q£änn 1Ü˜Ê ]Ê >Ã>Ê
]Ê *>ÃVÕ>‡->Vi`œÊ ]Ê >Liâ>ÃÊ 
]Ê œ˜â>iâ‡/>ÀÀˆœÊ ]Ê >À̈˜‡œ>Ê

]Êœ˜Ì>˜ÊÊ­£™™Ç®Ê-œÕLiʈ˜ÌiÀiՎˆ˜ÊÈÊ­‡È®ÊÀiVi«ÌœÀÊ>˜`ʇÈʏiÛiÃʈ˜ÊÃiÀՓÊ>˜`Ê ÃޘœÛˆ>ÊvÕˆ`ʜvÊ«>̈i˜ÌÃÊ܈̅Ê`ˆvviÀi˜ÌÊ>À̅Àœ«>̅ˆiðÊÊ,…iՓ>̜ Ó{\ÊÓäșqÓäÇx ,…œ`iÃÊ
]Ê œ˜>}…>˜Ê*]Ê,>`i˜œÛˆVÊ
]ÊÀ>ˆ˜}iÀÊ
]Ê “iÀÞÊ*]ÊVœ˜>}iÊ Ê­Óääx®Ê ÕÀ̅iÀÊiۈ`i˜ViÊ̅>ÌÊ>ÊV>À̈>}i‡«>˜˜ÕÃʍ՘V̈œ˜ÊÃޘœÛˆÌˆÃÊ«Ài`ˆiV̈œ˜ÊˆÃʘœÌÊ>ÊëiVˆvˆVÊ vi>ÌÕÀiʜvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ È{\Ê£Î{Çq£Î{™ />˜Ê
]ÊÀ>ˆ˜}iÀÊ
]Ê/>˜˜iÀÊ-]Ê “iÀÞÊ*]ÊVœ˜>}iÊ Ê­ÓääÈ®Ê
ʅˆ}…‡Ài܏Ṏœ˜Ê“>}‡ ˜ïVÊ Àiܘ>˜ViÊ ˆ“>}ˆ˜}Ê ÃÌÕ`ÞÊ œvÊ `ˆÃÌ>Ê ˆ˜ÌiÀ«…>>˜}i>Ê œˆ˜ÌÊ >À̅Àœ«>̅ÞÊ ˆ˜Ê «ÃœÀˆ>̈VÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê
ÀiÊ̅iÞÊ̅iÊÃ>“i¶Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ x{\Ê£ÎÓnq£ÎÎÎ /œLœœ“Ê/
]Ê*ˆiÌiÀ“>˜Ê ]ÊÛ>˜Ê`iÀÊ>>˜Ê7]Ê/œiÃÊ, ]ÊՈ`iŽœ«iÀÊ
]Ê iˆÃÃi˜Ê ,]Ê Àii`Ûi`Ê ]ÊՈ∘}>Ê/7Ê­ÓääӮʘÛ>ÈÛiÊ«Àœ«iÀ̈iÃʜvÊvˆLÀœL>Ã̇ˆŽiÊÃޘ‡ œÛˆœVÞÌiÃ\Ê œÀÀi>̈œ˜Ê܈̅Ê}ÀœÜ̅ÊV…>À>VÌiÀˆÃ̈VÃÊ>˜`ÊiÝ«ÀiÃȜ˜ÊœvÊ*‡£]Ê*‡Î]Ê >˜`Ê*‡£ä°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ È£\ʙÇxq™nä *>Ì>ŽˆÊ
]ʜ̅iÊ]Ê-«ÞV…iÀÊ
]Ê,ÕÌ̘iÀÊ,]Ê ÃiÀ…>̈Ê Ê­£™nήÊ"VVÕÀÀi˜ViʜvÊ«>˜˜Õà ˆ˜Ê>À̅ÀœÃˆÃ°Ê<Ê,…iՓ>̜ {Ó\ÊÎx£qÎx{ -…ˆL>Ž>Ü>Ê
]Ê
œŽˆÊ]Ê>ÃՎœ‡œ˜}œÊ]Ê>̜Ê/]Ê/>˜>Ž>Ê]Ê ˆÃ…ˆœŽ>Ê]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê Ê­ÓääήÊ*ÀiÃi˜ViʜvÊ«>˜˜ÕǏˆŽiÊ̈ÃÃÕiʜ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊV>À̈>}iÊ>˜`ʈÌÃʅˆÃ̜œ}ˆV>Ê V…>À>VÌiÀ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i ££\Ê£ÎÎq£{ä 9Õ>˜Ê]Ê/>˜>Ž>Ê]Ê>ÃՎœ‡œ˜}œÊ]Ê-…ˆL>Ž>Ü>Ê
]Ê>̜Ê/]Ê ˆÃ…ˆœŽ>Ê]Ê >Ž>“ÕÀ>Ê Ê ­Óää{®Ê …>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜Ê œvÊ ViÃÊ vÀœ“Ê «>˜˜ÕǏˆŽiÊ ÌˆÃÃÕiÊ œÛiÀÊ >À̈VՏ>ÀÊ V>À̈>}iÊ œvÊ >`Û>˜Vi`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i £Ó\ÊÎnq{x 7ˆ…i“ˆÊ ]Ê -V…˜iˆ`iÀ‡>ÕÃÌÊ ,Ê ­£™n{®Ê *ÀœˆviÀ>̈ÛiÊ >˜`Ê “iÌ>«>Ã̈VÊ Ài>V̈œ˜ÃÊ >ÃÊ Ìi˜‡ Ì>̈ÛiÊ Ài«>À>̜ÀÞÊ «ÀœViÃÃiÃÊ ˆ˜Ê 뜘Ì>˜iœÕÃÊ >À̅ÀˆÌˆÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ “œÕÃi°Ê <Ê ,…iՓ>̜ {Î\Ê Ó{£qÓ{n ivŽœiÊ/*]Ê/À>v̜˜Ê*]Ê …ÀˆV…Ê]Ê7>Ã…Ê7,]Ê i˜˜i…ÞÊ /]Ê >ÀÀ>V…Ê]Ê
Ži“>˜Ê Ê ­£™™Î®Ê
˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê“œ`iÊœvÊvi“œÀ>ÊVœ˜`ޏ>ÀÊ`iviVÌʏi>`ˆ˜}Ê̜ʜÃÌiœ>À̅ÀœÃˆÃ°ÊÊ "À̅œ«Ê/À>Փ> Ç\Ê{xnq{ÈÇ Àœ“iÞÊ]Ê iÀÌvˆi`Ê]Ê Û>˜Ãœ˜Ê]Ê7œœiÞÊ Ê­£™nx®Ê ˆ`ˆÀiV̈œ˜>ÊiÀœÃˆœ˜ÊœvÊV>À‡ ̈>}iʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ʎ˜iiʍœˆ˜Ì°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ {{\ÊÈÇÈqÈn£ "½ œ˜˜iÊ 8]Ê ˆiÃi˜Ê *]Ê ,œÃi˜LiÀ}Ê
Ê ­£™™™®Ê -ÕLV…œ˜`À>Ê >VÕÌiÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ÃiÛiÀiÊ>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê
ÊÃÌiÀˆiʜÃÌiœ“ÞiˆÌˆÃ¶Ê
“ÊÊ-ÕÀ}Ê*>̅œ ÓÎ\Ê£™Óq£™Ç Õ}>Ì̈Ê-]Ê >«œÀ>ˆÊ,]Ê>˜âœÊ
]Ê6ˆÌœœÊ ]Ê*ˆÌâ>ˆÃÊ ]Êœ˜ÌiVÕVVœÊ Ê­Óääx®Ê˜ÛœÛi“i˜Ì

!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

әÊ

ÎäÊ Î£Ê

ÎÓÊ

ÎÎÊ

Î{Ê

ÎxÊ ÎÈÊ ÎÇÊ

ÎnÊ

Î™Ê {äÊ {£Ê {ÓÊ

{ÎÊ

œvÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ\Êޓ«…œˆ`ʘiœ}i˜iÈÃÊ>˜` ˆ˜ÊÈÌÕ Ài>̈œ˜Ã…ˆ«Ê̜ÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜʜÃÌiœV>ÃÌÊÀiVÀՈ̓i˜Ì°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊxÓ\ Î{{nqÎ{x™
««iÊ]ÊՅ˜iÊ]Ê-«ˆiŽiÀ“>˜˜Ê-]Êœ…iÀÊ ]Ê<>V…iÀÊ]Ê-Ìiˆ˜Ê]Ê-ˆi«iÀÊ]Êœ``i˜Ži“‡ «iÀÊ Ê­ÓääȮʓ“Õ˜œ…ˆÃ̜V…i“ˆV>Ê>˜>ÞÈÃʜvʅˆ«Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê>˜ŽÞœÃˆ˜}Ê뜘`ޏˆÌˆÃ\

Û>Õ>̈œ˜Ê œvÊ Ì…iÊ Lœ˜i‡V>À̈>}iÊ ˆ˜ÌiÀv>ViÊ >˜`Ê ÃÕLV…œ˜`À>Ê Lœ˜iÊ “>ÀÀœÜ°
À̅ÀˆÌˆÃ ,…iՓÊx{\Ê£näxq£n£Î 7>Ã…Ê
]Ê7>`iÊ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,Ê­£™™n®ÊœV>ÞÊÀi}Տ>Ìi`Êi˜`œÌ…iˆ>Ê«ÀœˆviÀ>‡ ̈œ˜Ê>˜`ÊViÊ`i>̅ʈ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆÕ“°
“ÊÊ*>̅œ £xÓ\Êș£qÇäÓ >Þܜœ`Ê ]Ê V7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê *i>ÀÜ˜Ê ]Ê ˆÊ - ]Ê >˜iÃ>˜Ê
]Ê 7ˆÃœ˜Ê ]Ê 7>Ã…Ê
­ÓääÎ®Ê ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iÕ“Ê {n\Ê Ó£ÇÎq Ó£ÇÇ ,iiViÊ,]Ê >˜iÌiÊ ]Ê*>ÀܘÃÊ7]Ê “iÀÞÊ*]Ê6i>iÊ Ê­£™™™®Ê ˆÃ̈˜VÌÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ«>ÌÌiÀ˜Ã œvÊi>ÀÞÊÃޘœÛˆÌˆÃʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈V]ÊÀi>V̈Ûi]Ê>˜`ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{Ó\ £{n£q£{n{ i>Àœ˜Ê1]ÊÀˆœÃˆœÃÊ]ÊÀ>ÃiÀÊ
]Ê,iiViÊ,]Ê “iÀÞÊ*]Êœ˜iÃÊ*]Ê6i>iÊ Ê­ÓääήÊ
˜}ˆœ‡ «œˆï˜Ã]Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÃ]Ê>˜`ÊÛ>ÃVՏ>ÀʓœÀ«…œœ}Þʈ˜Êi>ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ° Ê,…iՓ>̜ Îä\ ÓÈäqÓÈn -V…Õ“>V…iÀÊ,ÊÀ]Ê >ṎÃÌ>Ê ]ÊÀ>ÕÃiÀÊ, ]Ê>̅ÕÀÊ
]Ê>Ê *Ê­£™™{®ÊˆÃ̜œ}ˆV> >««i>À>˜ViʜvÊ̅iÊÃޘœÛˆÕ“ʈ˜Êi>ÀÞÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° -i“ˆ˜
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊÓÎÊ­È -Õ««ÊÓ®\ÊÎq£ä i˜ˆÌœÊ]Ê6i>iÊ ]ʈÌâiÀ>`Ê"]ÊÛ>˜Ê`i˜Ê iÀ}Ê7 ]Ê Ài؈…>˜Ê Ê­Óääx®Ê-ޘœÛˆ>Ê̈Ç ÃÕiʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜Êi>ÀÞÊ>˜`ʏ>ÌiʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃÊÈ{\Ê£ÓÈÎq£ÓÈÇ œ˜˜iÌÊ -]Ê7>Ã…Ê
Ê­Óääx®Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ]Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜°Ê,…iՓ>‡ ̜œ}ÞÊ{{\ÊÇq£È -ii}iÀÃÊ ]Êœœ`Ê6 ]ʈ``Ê ]Ê ÀÕÜÞÃÊ- ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÎ®Ê ˜…>˜Vi“i˜ÌʜvÊ>˜}ˆœ‡ }i˜iÈÃÊ LÞÊ i˜`œ}i˜œÕÃÊ ÃÕLÃÌ>˜ViÊ *Ê Àii>ÃiÊ >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡£Ê ÀiVi«ÌœÀÃÊ `ÕÀˆ˜}Ê ˜iÕÀœ‡ }i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜° Ê*…>À“>VœÊ Ý«Ê/…iÀÊÎäÈ\Ênq£Ó -ii}iÀÃÊ ]Ê
ÛiÀÞÊ*-]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê>Þܜœ`Ê]Ê7>Ã…Ê
Ê­Óää{®Ê œ“Lˆ˜i`ÊivviVÌ œvÊLÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ÓÊ>˜`ʘiÕÀœŽˆ˜ˆ˜‡£ÊÀiVi«ÌœÀÊ>V̈Û>̈œ˜Êœ˜Êi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê>VÕÌiÊÃޘœÛˆÌˆÃ° 
- Ê £n\ÊÇÈÓqÇÈ{ *i>VœVŽÊ ]Ê >˜µÕiÀˆ}œÊ ]Ê À>…˜Ê Ê ­£™™Ó®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê ÃÕ««ÀiÃÃiÃÊ Vœ‡ >}i˜Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° Ê Ý«Êi` ` £Çx\Ê££Îxq££În *i>VœVŽÊ ]Ê >˜µÕiÀˆ}œÊ]Ê À>…˜Ê Ê­£™™x®Ê
ʘœÛiÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜…ˆLˆÌœÀÊÃÕ««ÀiÃÃià À>ÌÊ>`ÕÛ>˜ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê iÊ““Õ˜œÊ£Èä\Ê£Çnq£n{  >««Ê*]Ê/ÕÀiÞÊ]ÊV7ˆˆ>“ÃÊ ]Ê7>Ã…Ê
Ê­ÓääÇ®Ê >VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`i V>ÕÃiÃÊi˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«ÀœˆviÀ>̈œ˜ ˆ˜Êۈۜ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ{È-£\ʈ{Î -̜À}>À`Ê ]Ê -ÌÕ«>VŽÊ ]Ê œ˜VâގÊ
]Ê œœ`“>˜Ê -]Ê œÝÊ ,]Ê …iÀiÅÊ
Ê ­£™™™®Ê iVÀi>Ãi`Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ >˜`Ê >À̅ÀˆÌˆVÊ `ˆÃi>ÃiÊ ˆ˜Ê À>LLˆÌÃÊ ÌÀi>Ìi`Ê ÜˆÌ…Ê >˜Ê >«…>ÛLiÌ>Î >˜Ì>}œ˜ˆÃÌ°ÊÊ ˆ˜Ê˜ÛiÃÌÌ £äÎ\Ê{Çqx{ 7iÀ˜iÀÌÊ ]ÊÕÃÌi˜Ê*]Ê,œÌ…iÊ]Ê i…Ài˜ÃÊ*]Ê ÀiÃV…iÀÃÊ-]Ê iՅ>ÕÃÊ/]ʏœÀˆ˜Ê
]Ê->V…ˆ˜ˆ`ˆÃ



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

{{Ê

{xÊ

{ÈÊ

{ÇÊ {nÊ

{™Ê

xäÊ

x£Ê

xÓÊ

xÎÊ

x{Ê xxÊ




]Ê6iÌÌiÀÊ]ÊœÊ9Ê­ÓääÓ®Ê/…iÊ ÌÃÊ£ÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Êv>V̜ÀʈÃÊÕ«Ài}Տ>Ìi`Ê`ÕÀˆ˜}ʈ˜v>“‡ “>̜ÀÞÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊœÊi`Ênä\ÊÓxnqÓÈÈ

>˜iÌiÊ ]Ê*>LœÃÊ]Ê->˜“>À̈Ê,]Ê>œvÀiÊ ]Ê>ÀÃ>Ê-]Ê>ޓœÊ]ÊÀ>Ì>VœÃÊ]ÊiâµÕˆ‡ Ì>Ê]ÊiâµÕˆÌ>Ê ]Ê ˆ`Ê Ê­Óää{®Ê
˜Ìˆ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊivviVÌÃʜvÊ>˜Ìˆ‡ÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ >«…>Ê̅iÀ>«ÞÊ܈̅ʈ˜vˆÝˆ“>Lʈ˜Ê«ÃœÀˆ>̈VÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xä\Ê£ÈÎÈq£È{£ *>iœœ}Ê ]Ê 9œÕ˜}Ê -]Ê -Ì>ÀŽÊ
]Ê V œÃŽiÞÊ ,6]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê >ˆ˜ˆÊ , Ê ­£™™n®Ê œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜ˆVÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊLÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ >«…>Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£Êˆ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {£\Ê£Óxnq£ÓÈx >}>ň“>Ê]Ê7>ՎiÊ]ʈÀ>˜œÊ ]Êň}>“ˆÊ-]Ê
œ˜œÊ]Ê/>Ž>ˆÊ]Ê->Ã>˜œÊ]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ -Ê­Óäää®Ê vviVÌÃʜvÊVœ“Lˆ˜>̈œ˜ÃʜvÊ>˜Ìˆ‡À…iՓ>̈VÊ`ÀÕ}Ãʜ˜Ê̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ >˜`Ê L>ÈVÊ vˆLÀœL>ÃÌÊ }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜Ê VՏÌÕÀi`Ê ÃޘœÛˆœVÞÌiÃÊ >˜`Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,…iՓ>̜œ}ÞÊ­"ÝvœÀ`® Ι\Ê£Óxxq£ÓÈÓ 7>Ã…Ê
Ê­Óää{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê뜘`ޏœÃˆÃ\Ê-ÕVViÃÃvՏÊÀi«>ˆÀÊÜˆÌ…Ê Õ˜`iÈÀ>LiʜÕÌVœ“iÃ°Ê ÕÀÀÊ"«ˆ˜Ê,…iՓ>̜ £È\ÊÈä™qÈ£x i˜}Ê <]Ê Õ`ܘÊ
*]Ê -V…Õ“>V…iÀÊ ,]Ê >ŽiÀÊ ]Ê >ŽiÀÊ Ê ­£™™Ç®Ê œ˜œÃœ`ˆÕ“Ê ÕÀ>Ìi]ʅÞ`ÀœÝÞ>«>̈Ìi]Ê>˜`ÊV>VˆÕ“Ê«ÞÀœ«…œÃ«…>ÌiÊVÀÞÃÌ>Ãʈ˜`ÕViÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V‡ ̜À‡>«…>ÊiÝ«ÀiÃȜ˜Êˆ˜Ê>ʓœ˜œ˜ÕVi>ÀÊViÊˆ˜i°ÊÊ,…iՓ>̜ Ó{\ÊÓÎnxqÓÎnn ˆÕÊ,]Ê"½ œ˜˜iÊ]Êœ…˜Ãœ˜Ê]Ê*ÀˆÌâŽiÀÊ]Ê>VŽ“>˜Ê ]Ê/iÀŽiÌ>ÕLÊ,Ê­Óäää®Ê ÝÌÀ>‡ ViÕ>ÀÊ Ãˆ}˜>‡Ài}Տ>Ìi`Ê Žˆ˜>ÃiÊ £ÉiÝÌÀ>ViÕ>ÀÊ Ãˆ}˜>‡Ài}Տ>Ìi`Ê Žˆ˜>ÃiÊ ÓÊ “ˆÌœ}i˜‡>V̈‡ Û>Ìi`Ê«ÀœÌiˆ˜ÊŽˆ˜>ÃiÊÈ}˜>ˆ˜}Ê>˜`Ê>V̈Û>̈œ˜ÊœvÊ>V̈Û>̜ÀÊ«ÀœÌiˆ˜Ê£Ê>˜`ʘÕVi>ÀÊv>V̜ÀÊ Ž>««> Ê ÌÀ>˜ÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê v>V̜ÀÃÊ «>ÞÊ Vi˜ÌÀ>Ê ÀœiÃÊ ˆ˜Ê ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜‡nÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê Ã̈“Տ>Ìi`Ê LÞʓœ˜œÃœ`ˆÕ“ÊÕÀ>Ìiʓœ˜œ…Þ`À>ÌiÊ>˜`ÊV>VˆÕ“Ê«ÞÀœ«…œÃ«…>ÌiÊVÀÞÃÌ>Ãʈ˜Ê“œ˜œVÞ̈VÊ ViÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {Î\Ê££{xq££xx ÕiÀ˜iÊ*
]Ê/iÀŽiÌ>ÕLÊ,]Ê<ÕÀ>ÜÊ ]ÊœÌâÊÊ­£™n™®Ê˜v>““>̜ÀÞʓˆVÀœVÀÞÃÌ>ÃÊÃ̈“Õ‡ >ÌiÊ ˆ˜ÌiÀiՎˆ˜‡ÈÊ «Àœ`ÕV̈œ˜Ê >˜`Ê ÃiVÀïœ˜Ê LÞÊ …Õ“>˜Ê “œ˜œVÞÌiÃÊ >˜`Ê ÃޘœÛˆœVÞÌiðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ ÎÓ\Ê£{{Îq£{xÓ >VŽÃœ˜Ê ,]Ê ˆ˜Ìœ˜Ê 
]Ê œÊ ]Ê 7iˆÊ ]Ê 7ˆ˜ŽiÀÊ  Ê ­£™™Ç®Ê Ý«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜Àʈ˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃʈÃʈ˜`ÕVi`ÊLÞʅޫœÝˆ>Ê>˜`ʈ˜ÌiÀiՎˆ˜Ê £LiÌ>°ÊÊ,…iՓ>̜ Ó{\Ê£ÓxÎq£Óx™

…œÊ]Ê՘}Ê9"]Êœœ˜Ê9]ʈ˜Ê-9]Ê9œœ˜Ê ]ÊiiÊ-]Ê*>ÀŽÊ-]Ê …œÊ -]ÊÕiÊ ]Ê ˆ“Ê9Ê­ÓääȮʘÌiÀiՎˆ˜‡£nʈ˜`ÕViÃÊ̅iÊ«Àœ`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ­6 ®Ê ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ ÃޘœÛˆ>Ê vˆLÀœL>ÃÌÃÊ Ûˆ>
*‡£q`i«i˜`i˜ÌÊ «>̅‡ Ü>ÞðÊ““Õ˜œÊiÌÌÌ £äÎ\Ê£x™q£ÈÈ ˜œÕiÊ ]Ê />Ž>“œÀˆÊ ]Ê >}>Ì>Ê ]Ê ˆÃ…ˆŽ>Ü>Ê /]Ê "`>Ê ]Ê 9>“>“œÌœÊ -]Ê œÃ…ˆ…>À>Ê 9Ê ­Óä䣮Ê
˜Ê ˆ˜ÛiÃ̈}>̈œ˜Ê œvÊ ViÊ «ÀœˆviÀ>̈œ˜Ê >˜`Ê ÃœÕLiÊ “i`ˆ>̜ÀÃÊ ˆ˜`ÕVi`Ê LÞÊ ˆ˜ÌiÀ‡ iՎˆ˜Ê£LiÌ>ʈ˜Ê…Õ“>˜ÊÃޘœÛˆ>ÊvˆLÀœL>ÃÌÃ\Ê œ“«>À>̈ÛiÊÀi뜘Ãiʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê˜v>““Ê,ià xä\ÊÈxqÇÓ iۈVŽÊ ,Ê ­£™™ä®Ê Þ«œÝˆ>Ê >˜`Ê >Vˆ`œÃˆÃÊ ˆ˜Ê V…Àœ˜ˆVÊ ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ >À̅ÀˆÌˆÃÆÊ Ài>̈œ˜Ê ÌœÊ Û>ÃVՏ>ÀÊÃÕ««ÞÊ>˜`Ê`ޘ>“ˆVÊivvÕȜ˜Ê«ÀiÃÃÕÀi°ÊÊ,…iՓ>̜ £Ç\ÊxǙqxnÓ œ>˜`iÀÊ
*]Ê œÀŽiÊ*]ÊÀii“œ˜ÌÊ
]Êi܈ÃÊ

Ê­Óää£®Ê Ý«ÀiÃȜ˜ÊœvʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕV‡

!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

xÈÊ

xÇÊ

xnÊ x™Ê

ÈäÊ

È£Ê

ÈÓÊ

ÈÎÊ

È{Ê

ÈxÊ

ÈÈÊ

ÈÇÊ

ˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>ÊLÞʓ>VÀœ«…>}iÃʈ˜Ê̅iÊÀ…iՓ>̜ˆ`ÊÃޘœÛˆÕ“\Ê“«ˆV>̈œ˜ÃÊvœÀÊÌ>À}i̇ ˆ˜}ʜvÊ̅iÀ>«iṎVÊ}i˜iÃÊ̜Ê̅iʈ˜v>“i`ʍœˆ˜Ì°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{{\Ê£x{äq£x{{ ˆ>ÌÀœ“>˜œ>ŽˆÊ
]Ê -ˆÛÀˆ`ˆÃÊ ]Ê >ÌiâœÃÊ ]Ê
̅>˜>ÃÜÕÊ ]Ê *>«>âœ}œÕÊ ]Ê >ÌÌiÀÊ  ] >ÀÀˆÃÊ
]Ê œÕŽœÕÀ>ŽˆÃÊ Ê ­ÓääÎ®Ê 1«Ài}Տ>Ìi`Ê …Þ«œÝˆ>Ê ˆ˜`ÕVˆLiÊ v>V̜À‡£>«…>Ê >˜` ‡Ó>«…>Ê «>̅Ü>ÞÊ ˆ˜Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃÊ >˜`Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,iÃÊ /…iÀÊ x\ ,£™ÎqÓä£ *iÌiÀÃÊ ]ÊœÀÀˆÃÊ ]Ê>««Ê*]Ê >ŽiÊ ,]Êi܈ÃÊ

]Ê7ˆ˜ÀœÜÊ6,Ê­Óää{®Ê/…iÊÌÀ>˜ÃVÀˆ«‡ ̈œ˜Êv>V̜ÀÃʅޫœÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ£>«…>Ê>˜`Ê ÌÇ£ÊVœœV>ˆâiʈ˜Ê̅iʅޫœÝˆVÊÃޘœÛˆ‡ Փʜvʈ˜v>“i`ʍœˆ˜ÌÃʈ˜Ê>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊxä\Êә£qÓ™È *œ“>˜Ê]Ê >ՓœÛΈÊ]ʈLLœ˜ÃÊÊ­£™™™®Ê ˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>«œ«ÌœÃˆÃʈ˜ÊV>«ˆ>ÀÞ ˜iÌܜÀŽÊÀi“œ`iˆ˜}° Ê iÊ*…ÞȜ £Çn\ÊÎx™qÎÇä -«ÞÀˆ`œ«œÕœÃÊ]Ê Àœ}ˆÊ ]Êi>À˜iÞÊ]Ê-ՏˆÛ>˜Ê
]Ê iÌÀՏœÊ ]ÊØiÀÊ]ʜÜÀ`œÊ 7 ­£™™Ç®Ê 6>ÃVՏ>ÀÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜ÀÊ ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ i˜`œÌ…iˆ>Ê ViÊ >«œ«ÌœÃˆÃÊ ˆ˜`ÕVi` LÞÊÌՓœÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜À‡>«…>\Ê >>˜ViÊLiÌÜii˜Ê}ÀœÜ̅Ê>˜`Ê`i>̅ÊÈ}˜>Ã° ÊœÊ iÊ

>À`ˆœÊә\Ê£ÎÓ£q£ÎÎä  "ˆÛiÀÊ-]Ê …i˜}Ê/*]Ê >˜µÕiÀˆ}œÊ]Ê À>…˜Ê Ê­£™™x®Ê-Õ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi` >À̅ÀˆÌˆÃÊ LÞÊ >˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê
‡£{Çä]Ê ˆ˜Ê Vœ“Lˆ˜>̈œ˜Ê ÜˆÌ…Ê VÞVœÃ«œÀˆ˜\ ,i`ÕV̈œ˜ÊœvÊÛ>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®°Ê iÊ““Õ˜œÊ£ÈÈ\Ê£™ÈqÓäÈ  >`}iÀÊ
]Ê >ŽiÊ-]Ê>«>`ˆ>Ê,]Ê->ÀŽ>ÀÊ-]Êiۈ˜Ê]Ê-܈vÌÊ
]Êœvv“>˜Ê-]Ê-ÌÀœÕ«Ê ] ˆiÀÊ7]ÊœÜi˜ÊÊiÌÊ>Ê­Óää£®Ê ˆÃi>Ãi‡“œ`ˆvވ˜}Ê>V̈ۈÌÞʜvÊ- ÊÓÇÎääx]Ê>˜ÊœÀ>Þ >V̈Ûi]Ê ˜œ˜«i«Ìˆ`iÊ >«…>‡ÛÊ LiÌ>‡ÎÊ ­ÛˆÌÀœ˜iV̈˜Ê ÀiVi«ÌœÀ®Ê >˜Ì>}œ˜ˆÃÌ]Ê ˆ˜Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>˜Ì‡ ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{{\Ê£Ónq£ÎÇ "ˆÛiÀÊ -]Ê >˜µÕiÀˆ}œÊ ]Ê À>…˜Ê Ê ­£™™{®Ê -Õ««ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ ÕȘ}Ê >˜Ê >˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ
‡£{Çä]Ê >˜`Ê >Ê “ˆVÀœÌÕLՏiÊ ÃÌ>LˆˆâiÀ]Ê Ì>ݜ°Ê iÊ ““Õ˜œÊ£xÇ\Êә£qә™  `iÊ >˜`ÌÊ ]Ê ÀœÃÈ˜Ê ]Ê 7iLiÀÊ
]Ê …œ«ˆ˜Ê ]Ê Lˆ“Ê ]Ê *>Ê ]Ê œÕ}iÀœÌ‡*œVˆ`>œ 
]Ê>Õ`ÀÞÊÊ­Óäää®Ê-Õ««ÀiÃȜ˜ÊœvÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê«ÀœÌiV̈œ˜ÊvÀœ“ÊLœ˜iÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜ LÞÊ ÌÀi>̓i˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê / *‡{ÇäÉ
‡£{ÇäÊ ˆ˜Ê >Ê ÌÀ>˜Ã}i˜ˆVÊ “œÕÃiÊ “œ`iÊ œvÊ À…iՓ>̜ˆ` >À̅ÀˆÌˆÃ°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{Î\ÊÓäxÈqÓäÈÎ >˜˜ˆ}Ê]Ê iÀ˜ˆiÀÊ-]ÊœÞÌÊ]Ê œÞiÊ ]Ê >ÀŽÊ ]Ê>À«Ê,]ÊœÀÕÃÜÊ]Ê7iÃ̏ˆ˜Ê7 ­ÓääÇ®Ê -Õ««ÀiÃȜ˜Ê œvÊ ˆ˜v>““>̈œ˜Ê >˜`Ê ÃÌÀÕVÌÕÀ>Ê `>“>}iÊ ˆ˜Ê iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê >À̅ÀˆÌˆÃ ̅ÀœÕ}…Ê“œiVՏ>ÀÊÌ>À}iÌi`Ê̅iÀ>«ÞÊ܈̅Ê**‡Ó{xn°
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊxÈ\ÊnxäqnÈä iÀ˜ˆiÀÊ-]Ê>â>ÀÕÃÊ ]Ê >ÀŽÊ ]Ê œÞiÊ ]Ê>Li˜ÃŽˆÊ/]Ê/…œ“«Ãœ˜Ê ]Ê7iÃ̏ˆ˜Ê7] >˜˜ˆ}ÊÊ­Óää{®Ê
ʓi̅ˆœ˜ˆ˜iÊ>“ˆ˜œ«i«Ìˆ`>Ãi‡Óʈ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê**‡Ó{xn]ÊvœÀÊ̅iÊÌÀi>̓i˜Ì œvÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° *ÀœVÊ >̏Ê
V>`Ê-VˆÊ1-
Ê£ä£\Ê£äÇÈnq£äÇÇÎ />Ž>…>ňÊ]Ê>̜Ê]ʈÞ>ŽiÊ]ʈÀ>ˆÊ9]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ-]Ê-…ˆ“>`>Ê/Ê­Óääx®Ê
`i˜œ‡>ÃÜVˆ‡ >Ìi`ÊۈÀÕÃÊÛiV̜À‡“i`ˆ>Ìi`Ê>˜Ìˆ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVÊ}i˜iÊ̅iÀ>«ÞÊvœÀÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜ “ˆVi° ˆ˜Ê Ý«Ê,…iՓ>̜ ÓÎ\Ê{xxq{È£ ˆ“Ê]ÊœÊ-]Ê*>ÀŽÊ ]Ê>…˜Ê7]Ê …œÊ]Êiœ˜}Ê]ÊiiÊ97]ʈ“Ê-Ê­ÓääÓ®Ê
˜}ˆœ‡ ÃÌ>̈˜Ê}i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀÊ>ÃÊ>˜ÊivviV̈ÛiÊÌÀi>̓i˜ÌÊÃÌÀ>Ìi}Þʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅Àˆ‡ ̈ð
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓÊ{È\ÊǙÎqnä£



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

ÈnÊ >̜Ê]ʈÞ>ŽiÊ]Ê}>À>ňÊ/]Ê9œÃ…ˆ˜œÊ-]Ê-…ˆ“>`>Ê/Ê­Óääx®ÊՓ>˜Êˆ““Õ˜œ`ivˆVˆi˜VÞÊ ÛˆÀÕÃÊ ÛiV̜À‡“i`ˆ>Ìi`Ê ˆ˜ÌÀ>‡>À̈VՏ>ÀÊ iÝ«ÀiÃȜ˜Ê œvÊ >˜}ˆœÃÌ>̈˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌÃÊ «Àœ}ÀiÃȜ˜Ê œvÊ Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê“ˆVi°Ê,…iՓ>̜Ê˜ÌÌ Óx\ÊxÓÓqxә È™Ê 9ˆ˜Ê]ʈÕÊ7]Ê
˜Ê*]ʈÊ*]Ê ˆ˜}Ê]Ê*>˜iiÃÊ6]Ê-V…Ü>ÀâÊ ]ʈ˜Ê7Ê­ÓääÓ®Ê ˜`œÃÌ>̈˜Ê }i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀʈ˜…ˆLˆÌÃʍœˆ˜ÌÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê«>˜˜ÕÃÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ˜Êˆ˜v>““>̜ÀÞÊ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê œÊ/…iÀ x\Êx{Çqxx{ ÇäÊ >>ÃÊ -]Ê
“ˆ˜Ê
]Ê
i˜Ê ]Ê,Õ̅Ê]Ê>ˆ˜iÃÊÊÎÀ`]Ê7œœ`ÃÊ]ÊœV…Ê
Ê­ÓääÈ®Ê ˜…ˆLˆÌˆœ˜ÊœvÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊLÞʈ˜ÌiÀiՎˆ˜‡{Ê}i˜iÊ̅iÀ>«Þʈ˜ÊÀ>ÌÊ>`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅Àˆ‡ ̈ðÊ
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ x{\ÊÓ{äÓqÓ{£{ Ç£Ê 7œœ`ÃÊ ]Ê
“ˆ˜Ê 
]Ê >ÌÃV…ŽiÊ Ê À]Ê 6œˆ˜Ê 6]Ê ,ÕÌ…Ê ]Ê œ˜˜œÀÃÊ 
]Ê 7œœ`ÀÕvvÊ ]Ê ÕÀ>Ì>Ê ]Ê
À>ˆÊ ‡]Ê >ˆ˜iÃÊ Ê ÎÀ`]Ê iÌÊ >Ê ­ÓääÓ®Ê ˜ÌiÀiՎˆ˜‡£ÎÊ }i˜iÊ Ì…iÀ>«ÞÊ Ài`ÕViÃÊ ˆ˜v>““>̈œ˜]Ê Û>ÃVՏ>Àˆâ>̈œ˜]Ê >˜`Ê Lœ˜ÞÊ `iÃÌÀÕV̈œ˜Ê ˆ˜Ê À>ÌÊ >`ÕÛ>˜Ì‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°ÊՓÊi˜iÊ/…iÀ £Î\ÊÎn£qΙΠÇÓÊ 7>˜}Ê ‡,]Ê …i˜Ê-‡9]Ê7ÕÊ ‡]ʈÕʇ]ʈ˜Ê9‡/]Ê …>œÊ]Ê …>œÊÊ­Óääx®Ê*Àœ«…ޏ>V̈VÊ >`i˜œÛˆÀÕǓi`ˆ>Ìi`ʅՓ>˜ÊŽ>ˆÃÌ>̈˜Ê}i˜iÊ̅iÀ>«ÞÊÃÕ««ÀiÃÃiÃÊÀ>ÌÊ>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞʈ˜…ˆLˆÌ‡ ˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xÓ\ʣΣ™q£ÎÓ{ ÇÎÊ œÕÊ]Ê-…ˆ>ÕÊ
‡]Ê …i˜Ê-‡9]Ê7>˜}Ê ‡,]Ê-…ˆi…Ê ‡ ]Ê/Ã>ˆÊ ‡-]Ê7ÕÊ ‡Ê­Óääx®Ê/…Àœ“‡ LœÃ«œ˜`ˆ˜Ê £Ê >ÃÊ >˜Ê ivviV̈ÛiÊ }i˜iÊ Ì…iÀ>«iṎVÊ ÃÌÀ>Ìi}ÞÊ ˆ˜Ê Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xÓ\ÊÎΙqÎ{{ Ç{Ê ÀœÃˆœÃÊ ]Ê 7œœ`Ê ]Ê ÃÃiÀÊ ,]Ê ,>ÞV…>Õ`…ÕÀˆÊ
]Ê >ÜÜ˜Ê Ê ­Óää{®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ ˆ˜…ˆLˆ‡ ̈œ˜ÊLÞÊ̅iʘœÛiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊÌÞÀœÃˆ˜iʎˆ˜>Ãiʈ˜…ˆLˆÌœÀ]Ê*/ÇnÇÉ<ÓÓÓxn{]ÊV>ÕÃiÃÊ Ãˆ}˜ˆvˆV>˜ÌÊ >˜Ìˆ‡>À̅ÀˆÌˆVÊ ivviVÌÃÊ ˆ˜Ê “œ`iÃÊ œvÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê ˜v>““Ê ,ià xÎ\Ê £ÎÎq£{Ó ÇxÊ ˆœÌ>Ê ]Ê >Vˆi܈VâÊ ,]Ê i˜`ÀiÜÊ ]Ê i`“>˜˜Ê ]Ê *>iœœ}Ê Ê ­Óäää®Ê /Ài>̓i˜ÌÊ ÜˆÌ…Ê ÃœÕLiÊ6 ÊÀiVi«ÌœÀÊÀi`ÕViÃÊ`ˆÃi>ÃiÊÃiÛiÀˆÌÞʈ˜Ê“ÕÀˆ˜iÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ° >LÊ ˜ÛiÃÌÌ nä\Ê££™xq£Óäx ÇÈÊ …i˜Ê 9]Ê œ˜˜iÞÊ ]Ê œL>Þ>ÅˆÊ ]Ê iLÕÃŽÊ ]Ê ˆ˜Ê * Ê ­Óääx®Ê i˜iÊ Ì…iÀ>«ÞÊ Ì>À}i̇ ˆ˜}Ê̅iÊ/ˆiÓÊv՘V̈œ˜Ê>“iˆœÀ>ÌiÃÊVœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ>˜`Ê«ÀœÌiVÌÃÊ>}>ˆ˜ÃÌÊLœ˜iÊ `iÃÌÀÕV̈œ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ xÓ\Ê£xnxq£x™{ ÇÇÊ
««>À>ˆÞÊ]Ê œÕµÕiÌÊ ]ʈiÌÊ6]Ê œiÊ ]Ê>VµÕiÌÊ ]Ê"«œœ˜Ê*]Ê*iÀÀˆV>Õ`iÌÊ]Ê->˜ÞÊ]Ê 9i…Ê*]ÊœÀ}i˜Ãi˜Ê Ê­ÓääÓ®Ê
`i˜œÛˆÀÕǓi`ˆ>Ìi`Ê}i˜iÊÌÀ>˜ÃviÀʜvÊÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê ˆ˜…ˆLˆÌœÀʈ˜…ˆLˆÌÃÊ>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Êi˜iÊ/…iÀ ™\Ê£™ÓqÓää ÇnÊ -ÌiÛi˜ÃÊ ,]Ê >ŽiÊ ,]ÊiÀÀÞÊ*]Ê,iÛiÊ*
]ÊiۈVŽÊ,Ê­£™™£®Ê
ÊVœ“«>À>̈ÛiÊÃÌÕ`ÞÊLÞÊ “œÀ«…œ“iÌÀÞÊ œvÊ Ì…iÊ “ˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ ˆ˜Ê ˜œÀ“>Ê >˜`Ê À…iՓ>̜ˆ`Ê ÃޘœÛˆÕ“°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ Î{\Ê£xänq£x£Î Ç™Ê i«œ˜ˆÃÊ
]Ê œ˜Ì̈˜i˜Ê 9/]Ê >ViۈVˆÕÃÊ <]Ê -œœÛˆiÛ>Ê -
]Ê ՎŽ>˜i˜Ê ]Ê />“Տ>ˆÌˆi˜iÊ ]Ê>ÌՏˆÃÊ
]Ê->˜Ì>ۈÀÌ>Ê-Ê­£™™È®Ê
LiÀÀ>˜ÌÊÛ>ÃVՏ>ÀˆÌÞÊ>˜`Êۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜ÀÊ`ˆÃ‡ ÌÀˆLṎœ˜Êˆ˜Êˆ˜v>“i`ÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜i°ÊÊ,…iՓ>̜ ÓÎ\Ê£nnäq£nnÈ näÊ "ÃÌiÀ}>>À`Ê]Ê-̜Ìi˜LiÀ}Ê]ÊœÛ}Àii˜‡ ˆiÃi˜Ê*]Ê6œVŽÊ ]Ê-œ˜˜i‡œ“Ê-]ÊœÀi˜âi˜Ê Ê­£™™n®Ê+Õ>˜ÌˆvˆV>̈œ˜ÊœvÊÃޘœÛˆÌˆÃÊLÞÊ,\Ê œÀÀi>̈œ˜ÊLiÌÜii˜Ê`ޘ>“ˆVÊ>˜`ÊÃÌ>̈VÊ }>`œˆ˜ˆÕ“‡i˜…>˜Vi`Ê “>}˜ïVÊ Àiܘ>˜ViÊ ˆ“>}ˆ˜}Ê >˜`Ê “ˆVÀœÃVœ«ˆVÊ >˜`Ê “>VÀœÃVœ«ˆVÊ Ãˆ}˜ÃʜvÊÃޘœÛˆ>Êˆ˜v>““>̈œ˜°Ê>}˜Ê,iܘÊ“>}ˆ˜}} £È\ÊÇ{ÎqÇx{



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

n£Ê />ޏœÀÊ*Ê­ÓääÓ®Ê6 Ê>˜`ʈ“>}ˆ˜}ʜvÊÛiÃÃiÃʈ˜ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,ià {Ê -Õ««ÊÎ\Ê-™™q£äÇ nÓÊ 6iˆ…i“>˜˜Ê
]Ê Àœ“L>V…Ê ]Ê ,ivˆœÀÊ ]Ê iÃÓiÀÊ Ê ­£™™™®Ê vviVÌÃÊ œvÊ "Ê Ãޘ̅>ÃiÊ ˆ˜…ˆLˆÌœÀÃÊ œ˜Ê ̅iÊ ÃޘœÛˆ>Ê “ˆVÀœVˆÀVՏ>̈œ˜Ê ˆ˜Ê ̅iÊ “œÕÃiÊ Ž˜iiÊ œˆ˜Ì°Ê Ê 6>ÃVÊ ,ià ÎÈ\Ê ÎǙqÎn{ nÎÊ 7>Ã…Ê
]Ê ÕÊ ]Ê >««Ê *]Ê *œ>ŽÊ ]Ê >ŽiÊ ,]Ê >˜Ê /*Ê ­£™™È®Ê ˜˜iÀÛ>̈œ˜Ê >˜`Ê ˜iÕÀœŽˆ˜ˆ˜ÊÀiVi«ÌœÀÃÊ`ÕÀˆ˜}Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜Ê̅iÊÀ>ÌÊ뜘}iÊ}À>˜Õœ“>°ÊˆÃ̜V…i“Ê Ón\Ê Çx™qÇș n{Ê >˜}iÃÕÊ/]Ê>˜iŽÊ-]Ê/iÀi˜}…ˆÊ]ÊÕÊ8]Ê >ÛÃ>Àˆ>Ê
]Ê*œ>ŽÊ]ÊÀii˜Ê ]Êiˆ}…Ê Ê­£™™n®Ê iÀÛiÊ>˜`ÊLœœ`ÊÛiÃÃiÊ}ÀœÜ̅ʈ˜ÊÀi뜘ÃiÊ̜Ê}À>vÌi`Ê`iÀ“ˆÃÊ>˜`ÊVՏÌÕÀi`Ê ŽiÀ>̈˜œVÞÌiðÊ*>ÃÌÊ,iVœ˜ÃÌÀÊ-ÕÀ}} £ä£\Ê£äәq£äÎn nxÊ œŽ“>˜ÊÊ­£™™x®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃʈ˜ÊV>˜ViÀ]ÊÛ>ÃVՏ>À]ÊÀ…iՓ>̜ˆ`Ê>˜`ʜ̅iÀÊ`ˆÃi>Ãi°Ê >ÌÊ i` ` £\ÊÓÇqΣ nÈÊ -V…“ˆ`ÌÊ 7
]Ê 6œŽiÀÊ ]Ê <>V…iÀÊ ]Ê -V…>vŽiÊ ]Ê ,Յ˜ŽiÊ ]Ê Àœ“˜ˆV>‡…iÊ Ê ­Óäää®Ê

œœÕÀÊ œ««iÀÊ ÕÌÀ>ܘœ}À>«…ÞÊ ÌœÊ `iÌiVÌÊ «>˜˜ÕÃÊ ˆ˜Ê Ž˜iiÊ œˆ˜ÌÊ ÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê ˆ˜Ê Ý«Ê ,…iՓ>̜ £n\Ê{Ιq{{{ nÇÊ i˜ÜˆVŽÊ -
]Ê Ài}}Ê *]Ê ,œœ˜iÞÊ *Ê ­£™™™®Ê "ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ V>À̈>}iÊ œÃiÃÊ ˆÌÃÊ >LˆˆÌÞÊ ÌœÊ Ài“>ˆ˜Ê>Û>ÃVՏ>À°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i Ç\Ê{{£q{xÓ nnÊ Õ˜V>˜Ê ]Ê ՘`ÌÊ ]Ê ,ˆ``iÊ ]Ê *ˆÌV…vœÀ`Ê 7]Ê …ÀˆÃ̜«…iÀÜ˜Ê /Ê ­£™nÇ®Ê /…iÊ ÌˆLˆ>Ê ÃÕLV…œ˜`À>Ê «>Ìi°Ê
Ê ÃV>˜˜ˆ˜}Ê iiVÌÀœ˜Ê “ˆVÀœÃVœ«ˆVÊ ÃÌÕ`Þ°Ê Ê œ˜iÊ œˆ˜ÌÊ -ÕÀ}Ê
“ ș\Ê £Ó£Óq£ÓÓä n™Ê >ÀŽÊ Ê ­£™™ä®Ê /…iÊ ÃÌÀÕVÌÕÀiÊ œvÊ Û>ÃVՏ>ÀÊ V…>˜˜iÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ ÃÕLV…œ˜`À>Ê «>Ìi°Ê Ê
˜>ÌÊ £Ç£\Ê£äxq££x ™äÊ -…ˆL>Ž>Ü>Ê
]Ê9Õ`œ…Ê]Ê>ÃՎœ‡œ˜}œÊ]Ê>̜Ê/]Ê ˆÃ…ˆœŽ>Ê]Ê >Ž>“ÕÀ>ÊÊ­Óääx®Ê /…iÊÀœiʜvÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊÀiÜÀ«Ìˆœ˜Ê«ˆÌÃʈ˜ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ\Ê*Ê«Àœ`ÕV̈œ˜ÊLÞÊViÃÊ `iÀˆÛi`ÊvÀœ“ÊLœ˜iʓ>ÀÀœÜ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i £Î\ÊÈǙqÈnÇ ™£Ê œÞ`iÊ
]Ê ˆÀÌ…Ê Ê ­Óää{®Ê
À̈VՏ>ÀÊ V>Vˆvˆi`Ê V>À̈>}iÊ V>˜>ÃÊ ˆ˜Ê ̅iÊ Ì…ˆÀ`Ê “iÌ>V>À«>Ê Lœ˜iʜvÊÓqÞi>À‡œ`Ê̅œÀœÕ}…LÀi`ÊÀ>Vi…œÀÃiðÊÊ
˜>ÌÊÓäx\Ê{™£qxää ™ÓÊ ->ˆi`Ê
]Ê …iÀˆ˜Ê ]Ê>ÕV…iÀÊ]Ê>Õ}ˆiÀÊ*]ʈiÌÊ*]ʏœµÕiÌÊ]Ê iÌÌiÀÊ*]Ê iÀ}iÀÊÊ­£™™Ç®Ê
ÃÃiÃÓi˜ÌʜvÊ>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ>˜`ÊÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜i\Ê-ÕL̏iÊ>˜`Ê«Àœ}ÀiÃÈÛiÊV…>˜}iÃÊ ˆ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊÕȘ}ÊxäÊâÊiV…œ}À>«…Þʈ˜ÊۈÌÀœ°ÊÊ œ˜iʈ˜iÀÊ,ià £Ó\Ê £ÎÇnq£ÎnÈ ™ÎÊ >˜}>ÀÕÊ
]Ê>…Õ˜ˆ>ÊÊ­ÓääÈ®Ê>}˜ïVÊÀiܘ>˜Viʈ“>}ˆ˜}ÊV…>À>VÌiÀˆâ>̈œ˜ÊœvʜÃÌiœ‡ V…œ˜`À>Ê`iviVÌÊÀi«>ˆÀʈ˜Ê>Ê}œ>Ìʓœ`iÊ>ÌÊnÊ/°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i £{\ÊxÓqÈÓ ™{Ê -…ˆŽ…“>˜Ê
,]Ê Àˆ˜Ãœ˜Ê ]ÊœÌâÊÊ­Óäää®Ê*ÀœvˆiʜvÊ}ÞVœÃ>“ˆ˜œ}ÞV>˜‡`i}À>`ˆ˜}Ê}Þ‡ VœÃˆ`>ÃiÃÊ>˜`Ê}ÞVœÃˆ`iÊÃՏv>Ì>ÃiÃÊÃiVÀiÌi`ÊLÞʅՓ>˜Ê>À̈VՏ>ÀÊV…œ˜`ÀœVÞÌiÃʈ˜Ê…œ“iœ‡ ÃÌ>ÈÃÊ>˜`ʈ˜v>““>̈œ˜°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ {Î\Ê£ÎäÇq£Î£{ ™xÊ >VµÕiÃÊ ]Ê œÃÃiÌÊ ]Ê iÀi˜L>Õ“Ê ]Ê >L>ÞÊ Ê ­ÓääÈ®Ê /…iÊ ÀœiÊ œvÊ ‡£Ê >˜`Ê ‡£,>Ê ˆ˜Ê œˆ˜Ìʈ˜v>““>̈œ˜Ê>˜`ÊV>À̈>}iÊ`i}À>`>̈œ˜°Ê6ˆÌ>“ÊœÀ“ Ç{\ÊÎÇ£q{äÎ ™ÈÊ *iïiÀÊ *]Ê >ÀÌi‡*iïiÀÊ ]Ê …>˜`ÕÀ‡˜>ޓ˜i…Ê ]Ê œÜiÊ -]Ê 7œiÃØiÀÊ Ê ÀÊ ­£™nx®Ê,œiʜvÊÃޘœÛˆ>Ê“i“LÀ>˜iʈ˜v>““>̈œ˜Êˆ˜ÊV>À̈>}iʓ>ÌÀˆÝÊLÀi>Ž`œÜ˜Êˆ˜Ê̅iÊ *œ˜`‡ ՎˆÊ`œ}ʓœ`iÊœvʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ Ón\Êxx{qxÈ£



$AVID!7ALSHAND%IRLYS7ILLIAMS D LH D L LL

™ÇÊ >ââ>>ÀˆÊ ]Ê >ÀÀ>VœÌÌÊ ]Ê 6iÀ˜œ˜‡,œLiÀÌÃÊ Ê ­£™nήÊ
Ê µÕ>˜ÌˆÌ>̈ÛiÊ `iÃVÀˆ«Ìˆœ˜Ê œvÊ ÃiiVÌi`ÊÃÌÀiÃÃÊÀi}ˆœ˜ÃʜvÊV>˜ViœÕÃÊLœ˜iʈ˜Ê̅iʅi>`ʜvÊ̅iÊvi“ÕÀÊÕȘ}Ê>Õ̜“>̈Vʈ“>}iÊ >˜>ÞÈðÊiÌ>LÊ œ˜iÊ ˆÃÊ,i>ÌÊ,ià x\Ê££™q£Óx ™nÊ >ŽÃޓœÜÞV…Ê7*]Ê…>˜}ÀˆÊ-]ÊiViÀVµÊ-]Ê-ŽiˆÌ…Ê]Ê9>˜Ê
]Ê,ÕÃÃiÊ
-Ê­£™™n®Ê
˜Êœ«i˜Ê ÃÌÕ`ÞʜvÊ«>“ˆ`Àœ˜>Ìiʈ˜Ê̅iÊÌÀi>̓i˜ÌʜvÊÀivÀ>V̜ÀÞÊ>˜ŽÞœÃˆ˜}Ê뜘`ޏˆÌˆÃ°ÊÊ,…iՓ>̜ Óx\ÊÇ£{qÇ£Ç ™™Ê >ââ>˜Ìˆ˜ˆÊ]Ê ˆÊ՘˜œÊ"]ÊiÌiˆÊ,]Ê ÕiÀˆÊ]ʈœÀ`>˜ˆÊ,Ê­ÓääÓ®Ê-ˆ˜}iʈ˜vÕȜ˜Ê œvÊ ˜iÀˆ`Àœ˜>ÌiÊ ­È‡>“ˆ˜œ‡£‡…Þ`ÀœÝޅiÝޏˆ`i˜i‡£]£‡LˆÃ«…œÃ«…œ˜>Ìi®Ê ˆ˜Ê «>̈i˜ÌÃÊ ÜˆÌ…Ê >V̈ÛiÊ À…iՓ>̜ˆ`Ê >À̅ÀˆÌˆÃ\Ê vviVÌÃÊ œ˜Ê `ˆÃi>ÃiÊ >V̈ۈÌÞÊ >˜`Ê Lœ˜iÊ ÀiÜÀ«Ìˆœ˜Ê “>ÀŽiÀðÊ
}ˆ˜}Ê ˆ˜Ê Ý«Ê,ià £{\Ê£™ÇqÓä£ £ääÊ ->˜Ìˆ˜ˆÊ ]Ê À>ÌÌœÊ  ]Ê 6ˆ˜Vi˜âˆÊ ]Ê >Ê iÃ>Ê
]Ê ˆ>˜â>˜ˆÊ ]Ê /œ˜ˆ˜ˆÊ Ê ­Óää{®Ê ˆÃ«…œÃ‡ «…œ˜>ÌiÊivviVÌÃʈ˜ÊV>˜ViÀÊ>˜`ʈ˜v>““>̜ÀÞÊ`ˆÃi>ÃiÃ\ʘÊۈÌÀœ >˜`ʈ˜Êۈۜ “œ`Տ>̈œ˜ÊœvÊ VÞ̜Žˆ˜iÊ>V̈ۈ̈iÃ°Ê ˆœ`ÀÕ}à £n\ÊÓșqÓÇn £ä£Ê œ˜œÌÊ Ê ­Óääx®Ê iÕ>ÀÊ >˜`Ê “œiVՏ>ÀÊ ˆ˜ÌiÀ>V̈œ˜ÃÊ Ài}Տ>̈˜}Ê ÃŽii̜}i˜iÃˆÃ°Ê Ê iÊ ˆœV…i“ ™x\ÊÈnnq骂 £äÓÊ œiÌÌÊ ]Ê >˜vˆi`Ê
Ê­Óääx®Ê
˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ>˜`Ê«iÀˆVÞÌiÃʈ˜Ê̅iʈ˜ˆÌˆ>̈œ˜ÊœvÊiV̜«ˆVÊ V>VˆvˆV>̈œ˜°Ê ˆÀVÊ,ià ™È\ʙÎäq™În £äÎÊ >ÀÀˆ˜}̜˜‡,œVŽÊ ]Ê ÀœvÌÃÊ ]Ê œ…iÀÌÞÊ]Ê
Å̜˜Ê
]ÊÀˆvvˆ˜‡œ˜iÃÊ ]Ê >˜vˆi`Ê
Ê ­Óää{®Ê …œ˜`Àœ}i˜ˆVÊ>˜`Ê>`ˆ«œ}i˜ˆVÊ«œÌi˜Ìˆ>ÊœvʓˆVÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ«iÀˆVÞÌiÃ°Ê ˆÀVՏ>̈œ˜ ££ä\ÊÓÓÓÈqÓÓÎÓ £ä{Ê œÀ̈iÀÊ 
]Ê ˆÝœ˜Ê
Ê ­£™™Ç®Ê ˆÃÌÀˆLṎœ˜>Ê V…>˜}iÃÊ ˆ˜Ê ÃÕLÃÌ>˜ViÊ *Ê ˜œVˆVi«ÌˆÛiÊ vˆLiÀÊ «>ÌÌiÀ˜Ãʈ˜Ê˜>ÌÕÀ>ÞʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆVÊ>À̈VՏ>̈œ˜Ã°ÊÊ,…iՓ>̜ Ó{\ÊxÓ{qxÎä £äxÊ >ň“œÌœÊ -]Ê Àiˆ}…Ìœ˜‡
V…iÀ“>˜˜Ê ]Ê />Ž>…>ÅˆÊ ]Ê
“ˆiÊ ]Ê œÕÌÌÃÊ , ]Ê œÌâÊ Ê ­ÓääÓ®Ê iÛiœ«“i˜ÌÊ>˜`ÊÀi}Տ>̈œ˜ÊœvʜÃÌiœ«…ÞÌiÊvœÀ“>̈œ˜Ê`ÕÀˆ˜}ÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊœÃÌiœ‡ >À̅ÀˆÌˆÃ°Ê"ÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ >À̈>}i £ä\Ê£näq£nÇ £äÈÊ œÃŽœÜˆÌâÊ,7]Êœ`LiÀ}Ê6Ê­£™nÇ®Ê-ÌÕ`ˆiÃʜvʜÃÌiœ«…ÞÌiÊ«>̅œ}i˜iÈÃʈ˜ÊiÝ«iÀˆ“i˜‡ Ì>Þʈ˜`ÕVi`ʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°ÊÊ,…iՓ>̜ £{\ÊΣ£qÎÓä £äÇÊ 6>`iÃÊ
]Ê>ÃÃiÌÌÊ]Ê>ÀÌÊ ]Ê-«iV̜ÀÊ/ Ê­Óääx®Ê,>`ˆœ}À>«…ˆVÊ«Àœ}ÀiÃȜ˜ÊœvʏՓ‡ L>ÀÊ눘iÊ`ˆÃVÊ`i}i˜iÀ>̈œ˜ÊˆÃʈ˜vÕi˜Vi`ÊLÞÊÛ>Àˆ>̈œ˜Ê>Ìʈ˜v>““>̜ÀÞÊ}i˜iÃ\Ê
ÊV>˜`ˆ‡ `>ÌiÊ- *Ê>ÃÜVˆ>̈œ˜ÊÃÌÕ`Þʈ˜Ê̅iÊ …ˆ˜}vœÀ`ÊVœ…œÀÌ°Ê-«ˆ˜i Îä\ÊÓ{{xqÓ{x£ £änÊ Û>˜Ê i՘ˆ˜}i˜Ê]ÊÛ>˜Ê`iÀÊÀ>>˜Ê*]Ê
À˜ÌâÊ"]ÊÛ>˜Ê`i˜Ê iÀ}Ê7 Ê­£™™{®Ê/À>˜ÃvœÀ“‡ ˆ˜}Ê }ÀœÜÌ…Ê v>V̜À‡LiÌ>Ê £Ê Ã̈“Տ>ÌiÃÊ >À̈VՏ>ÀÊ V…œ˜`ÀœVÞÌiÊ «ÀœÌiœ}ÞV>˜Ê Ãޘ̅iÈÃÊ >˜`Ê ˆ˜`ÕViÃʜÃÌiœ«…ÞÌiÊvœÀ“>̈œ˜Êˆ˜Ê̅iʓÕÀˆ˜iʎ˜iiʍœˆ˜Ì°Ê>LʘÛiÃÌÌ Ç£\ÊÓǙqÓ™ä £ä™Ê *iïiÀÊ *]Ê œÛ>˜œÛˆVÊ ]Ê iÀ˜>˜`iÃÊ  ]Ê >˜˜ˆ˜}Ê *]Ê œ˜˜œÀÊ ,]Ê ÕÀÀˆiÊ ]Ê ˆÊ >̇ ̈ÃÌ>Ê 
]Ê >ÀÌi‡*iïiÀÊ Ê ­£™™n®Ê ,i`ÕVi`Ê «Àœ}ÀiÃȜ˜Ê œvÊ iÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ ˆ˜Ê ۈۜ LÞÊ ÃiiV̈ÛiÊ ˆ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê œvÊ ˆ˜`ÕVˆLiÊ ˜ˆÌÀˆVÊ œÝˆ`iÊ Ãޘ̅>Ãi°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ ,…iՓ {£\Ê £ÓÇxq£ÓnÈ ££äÊ i`ˆ˜}…>“Ê ]Ê ,i}>˜Ê ]Ê œ˜iÃÊ
]Ê œ…iÀÌÞÊ Ê ­£™™x®Ê >V̜ÀÃÊ >vviV̈˜}Ê À>`ˆœ}À>«…ˆVÊ «Àœ}ÀiÃȜ˜Êœvʎ˜iiʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê
˜˜Ê,…iÕ“Ê ˆÃ x{\ÊxÎqxn £££Ê œ˜ÀœâˆiÀÊ/]Ê …>««ÕˆÃ‡ iˆiÀÊ ]Ê,ˆV…>À`Ê]Ê>̅ˆiÕÊ*]Ê,ˆV…>À`Ê-]Ê6ˆ}˜œ˜Ê Ê­£™™n®Ê ˜VÀi>Ãi`ÊÃiÀÕ“Ê ‡Ài>V̈ÛiÊ«ÀœÌiˆ˜ÊiÛiÃÊLÞʈ““Õ˜œ˜i«…iœ“iÌÀÞʈ˜Ê«>̈i˜ÌÃÊ܈̅ÊÀ>«‡ ˆ`ÞÊ`iÃÌÀÕV̈Ûiʅˆ«ÊœÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃ°Ê,iÛÊ,…Õ“Ê ˜}Ê ` ` Èx\ÊÇx™qÇÈx



!NGIOGENESISINTHEINFLAMMATIONOFARTHRITIS H FL F H

££ÓÊ >“Ê
]ÊœÀ>Û>‡*ÀœÌâ˜iÀÊ]Ê*ÕÀViÊ ]Ê9œÕ˜}Ê ]Ê Õ˜Ìˆ˜}Ê*-]Êi܈ÃÊ
Ê­£™™x®Ê
VVi‡ iÀ>̈œ˜ÊœvÊiÝ«iÀˆ“i˜Ì>Ê>«ˆ˜iʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊLÞÊV>VˆÕ“Ê«ÞÀœ«…œÃ«…>ÌiʓˆVÀœVÀÞÃÌ>ˆ˜iÊ ÃޘœÛˆÌˆÃ°Ê
À̅ÀˆÌˆÃÊ,…iՓ În\ÊÓä£qÓ£ä ££ÎÊ ÞiÀÃÊ-]Ê À>˜`ÌÊ ]Ê"½ œ˜˜œÀÊ Ê­£™™£®ÊœÜÊ`œÃiÊ«Ài`˜ˆÃœ˜iÊÌÀi>̓i˜ÌÊ`œiÃʘœÌÊ Ài`ÕViÊ̅iÊÃiÛiÀˆÌÞʜvʜÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃʈ˜Ê`œ}ÃÊ>vÌiÀÊ>˜ÌiÀˆœÀÊVÀÕVˆ>Ìiʏˆ}>“i˜ÌÊÌÀ>˜ÃiV̈œ˜°Ê Ê,…iՓ>̜ £n\Ê£nxÈq£nÈÓ



>`Ài˜œ“i`Տˆ˜Ê Ç

Î{Ê £ä£q£äÈ

>}}ÀiV>˜Ê £È{

ÎnÊ £äÓ


£{ÇäÊ £ää

{äÊ £Ó™

>˜}ˆœ}i˜ˆ˜Ê ™™

ViÊ>`…iȜ˜Ê nÎ

>˜}ˆœÃÌ>̈VÊÃÌiÀœˆ`Ê ££{]Ê££x]Ê££Ç

ViÕ>ÀÊ>`…iȜ˜Ê“œiVՏiÊ nÎ

>˜}ˆœÃÌ>̈˜Ê £Ón]Ê£x™

…>ŽiÞÊ}Àˆ`Ê«œˆ˜ÌÊ £äx

>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜Ê £Ç]ÊÇÓqÇx]Ê£ä™

V…i“œŽˆ˜iÊ Î£]ÊÎx]ÊÈÓ]ÊnÎq™Î

>˜}ˆœÌi˜Ãˆ˜ÊVœ˜ÛiÀ̈˜}Êi˜âޓiÊ­


®Ê ÇÓ]ʙ™]Ê

V…i“œŽˆ˜iÊÀiVi«ÌœÀÊ n{

£äÓ]Ê££n

V…œÀœµÕˆ˜iÊ £££]Ê£Óx

>˜}ˆœÌÀœ«ˆ˜Ê ™™

V…œ˜`ÀœVÞÌiÊ £È£q£ÈÎ

>˜Ìˆ‡/ Ê̅iÀ>«ÞÊ £xÇ

VˆÀÀ…œÃˆÃÊ ÈÇ

>«œ«ÌœÌˆVʈ˜`iÝÊ ££Î

VœˆÌˆÃÊ £äx

>À̈VՏ>ÀÊV>À̈>}iÊ £x£]Ê£Èä

Vœ>}i˜ÊÊ £È{

>ëˆÀˆ˜‡ÌÀˆ}}iÀi`‡£x,‡ˆ«œÝˆ˜Ê
{Ê £Ó{

Vœ>}i˜Ê8Ê £ÈÓ]Ê£ÈÎ

>̅iÀœÃViÀœÃˆÃÊ nn

Vœ>}i˜‡ˆ˜`ÕVi`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­ 
®Ê £ä£]Ê£ä{]ÊÊ

>ÕÀ>˜œvˆ˜Ê £££ >ÕÀœÌ…ˆœ“>>ÌiÊ £££ >â>̅ˆœ«Àˆ˜iÊ £££

£ä™]Ê£Ón]Ê£Îä

œœ˜‡ÓÈÊ>`i˜œV>ÀVˆ˜œ“>ÊÊ £äÇ]Ê£än]Ê££Ó]ÊÊ ££Î VœÀ̈ܘiÊ ££{]Ê£ÓÎ]ʣΣ

L>ÈVÊvˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­L]ÊÊ ‡Ó®Ê ™™]ʣΣ]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ]Ê£xn

VœÌ̜˜Ê«iiÌÊ}À>˜Õœ“>Ê £äÇ]Ê££ä]Ê££{]Ê££x VÞVœœÝÞ}i˜>ÃiÊ­ œÝ®Ê ££ä]Ê££™q£Ó{]Ê£Îä]ʣΣ

Lˆ«…œÃ«…œ˜>ÌÊ £ÈÓ

œÝ‡£Ê £ÓÎ

LÀ>`ގˆ˜ˆ˜Ê ££x]Ê£Óä]Ê£xÇ

œÝ‡ÓÊ ££™]Ê£Óä]Ê£ÓÓ]Ê£Óx

œÝʈ˜…ˆLˆÌˆœ˜Ê ££ä]Ê£ÎÓ

‡Ài>V̈ÛiÊ«ÀœÌiˆ˜Ê £ÈÈ

** Ê £xÇ]Ê£ÈÈ

V>VˆÌœ˜ˆ˜Ê}i˜i‡Ài>Ìi`Ê«i«Ìˆ`iÊ Î]Ê£xÇ

Àœ…˜½ÃÊ`ˆÃi>ÃiÊ £äx]Ê£Ón

V>˜˜>Lˆ˜œˆ`Ê £Óä

VÀœÌœ˜Êœˆ]Ê}À>˜Õœ“>Ê ££Ó

V>«ˆ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê ÈÇ

8 £ÓÊ ÈÓ]ÊÈÎ]Ê£xÇ

V>À“ˆ˜iÊÛ>ÃVՏ>ÀÊV>ÃÌÊ £ä£]Ê£ä™q££Ó]Ê£Ó{

VÞVœ«…œÃ«…>“ˆ`iÊ £££

V>À̈>}iÊ`iÃÌÀÕV̈œ˜Ê ££x

VÞVœÃ«œÀˆ˜Ê £Îä

Î£Ê £ä£q£äÈ]Ê£än]Ê£Ó£]Ê£ÓÇq£Îä

VÞ̜Žˆ˜iÊ Îä]ÊnÎq™Î



)NDEX D

`i˜`ÀˆÌˆVÊViÊ­ ®Ê әqÎÇ

}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ̈ÃÃÕiÊ £££]Ê£ÓÓ]Ê£ÓÈ

]Ê>ÌiÀ˜>̈ÛiÞÊ>V̈Û>Ìi`Ê­

‡ ®Ê Σ

Àˆvvœ˜ˆ>Êȓ«ˆVˆvœˆ>ʏiV̈˜‡£Ê­-‡£®Ê £ä£]Ê

]ÊV>ÃÈVÊ>V̈Û>Ìi`Ê­
‡ ®Ê Îä]ÊΣ

£äx]Ê£Ón

]ʓÞiœˆ`Ê Ó™ ]Ê«>Ó>VÞ̜ˆ`Ê Ó™]ÊÎÎ

…>i“œ}œLˆ˜Ê £ä£]Ê£ä™]Ê££Î

`i>Þi`ÊÌÞ«iʅޫiÀÃi˜ÃˆÌˆÛˆÌÞÊ­ /®Ê £Ón

…i“œŽˆ˜ˆ˜Ê È

/Ê}À>˜Õœ“>Ê £äÇ]Ê££{

…i«>Àˆ˜Ê ££{]Ê£ÓÓ]Ê£ÓÎ]ʣΣ

`iÝ>“i̅>ܘiÊ £££]Ê££x

…i«>̈VÊÃÌi>ÌiÊViÊ ÈÇ

`iÝÌÀ>˜ÊÃՏ«…>ÌiÊ £äx

…i«>̜VÞÌiÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ £xÇ

`ˆVœvi˜>VÊ £Î£

…ˆÃÌ>“ˆ˜iÊ ££ä]Ê£ÎÓ

œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞÊ £ä£]Ê£äÇq££ä

"‡£Êˆ˜…ˆLˆÌœÀÊ £ä{

D‡«i˜ˆVˆ>“ˆ˜iÊ £££]Ê£Ó{

Þ>ÕÀœ˜>˜]ʅÞ>ÕÀœ˜ˆVÊ>Vˆ`Ê­
®Ê £Î£ x‡…Þ`ÀœÝÞÌÀÞ«Ì>“ˆ˜iÊ­x‡/®Ê £ä™

i˜`œV…œ˜`À>ÊœÃÈvˆV>̈œ˜Ê £ÈÓ

…Þ«œÝˆ>Ê £Ç]Ê{Çq{™]Ê£xn

i˜`œÃÌ>̈˜Ê £x™

…Þ«œÝˆ>‡ˆ˜`ÕVˆLiÊv>V̜ÀÊ­®Ê £Ç]Ê£n]Ê{™qxÓ]Ê

i˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ Îx]ÊnÎ]Ê£xn i˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ>«œ«ÌœÃˆÃÊ £xn

£xn Ê«>̅Ü>ÞÊ {™qxÓ

i˜`œÌ…iˆ>ÊViÊ«>Ã̈VˆÌÞÊ Îx i˜`œÌ…iˆ>Ê˜ˆÌÀˆVʜ݈`iÊÃޘ̅>ÃiÊ­i "-®Ê £ä£

ˆLÕ«Àœvi˜Ê £££

i˜`œÌ…iˆ˜Ê £ä™]Ê££ä

‡£Ê ™™]Ê£ä{]Ê££x]Ê££n]Ê£Óä]Ê£ÓÓ]Ê£Óx]Ê£ÎÓ]Ê

iÝ«iÀˆ“i˜Ì>ÊVœˆÌˆÃÊ £äx iÝÌÀ>ViÕ>Àʓ>ÌÀˆÝÊ x™

£xÎ ‡£α Ê £ÓÓ ‡£β Ê ££n]Ê£ÓÓ]Ê£xÎ

vˆLÀœL>ÃÌÊ}ÀœÜ̅Êv>V̜À]ÊL>ÈVÊ ™™]Ê£Îä]Ê£ÎÓ]Ê £xÇ]Ê£xn

‡{Ê £x™ ‡ÈÊ ™™]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ

vˆLÀœ˜iV̈˜Ê £äÓ

‡nÊ ™™]Ê£ä£]Ê£xÇ

vˆLÀœÃˆÃÊ ÈÇ

‡£ÓÊ Î£

vˆLÀœÛ>ÃVՏ>ÀÊ̈ÃÃÕiÊ ££Ç

‡£ÎÊ £x™Ê

vÕœÀiÃViˆ˜Ê £ä™]Ê££ä]Ê££Î

‡£nÊ ÈÓ]ÊÈÎ]Ê£xÇ]Ê£xn

vÀ>VÌ>Žˆ˜iÊ £xÇ

ˆ˜`œ“i̅>Vˆ˜Ê £ä™]Ê£££]Ê£ÎÓ

vՓ>}ˆˆ˜Ê £x™

ˆ˜v>““>̜ÀÞÊLœÜiÊ`ˆÃi>ÃiÊ­ ®Ê ™™]Ê£äx]Ê

}>ÃÌÀˆVÊՏViÀʅi>ˆ˜}Ê ££Ó

ˆ˜Ìi}Àˆ˜Ê £äÓ

}œ“iÀՏ>Àʘi«…Àœ«>̅ÞÊ £ä{

ˆ˜Ìi}Àˆ˜Ê>˜Ì>}œ˜ˆÃÌÊ £x™

}œ“iÀՏœ˜i«…ÀˆÌˆÃÊ £ä{

ˆ˜ÌiÀviÀœ˜Ê­ ®‡γ Ê £äÓ

£Ó™]Ê£Îä

}ÞVœÃ>“ˆ˜œ}ÞV>˜Ê £È£ }À>˜Õ>̈œ˜Ê̈ÃÃÕiÊ x™

Ž>ˆÃÌ>̈˜Ê £x™

}À>˜ÕœVÞÌi‡“>VÀœ«…>}iÊVœœ˜Þ‡Ã̈“Տ>̈˜}ÊÊ

ˆÈÇÊ £äx]Ê£äÈ

v>V̜ÀÊ­‡ -®Ê ™™ }À>˜Õœ“>Ê ££ä

iV̈˜Ê £ä£]Ê£äx]Ê£ÓÈ

}À>˜Õœ“>ÊÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ £ä™

iÛ>“ˆÃœiÊ £££

}À>˜Õœ“>̜ÕÃʈ˜v>““>̈œ˜Ê ££x

ˆ}>“i˜ÌÊ £xÓ



)NDEX D

x‡ˆ«œÝÞ}i˜>ÃiÊ £Ó{

«i˜ˆVˆ>“ˆ˜iÊ £££]Ê£Ó{

ˆÛiÀÊȘÕ܈`Ê ÈÈqÈn

«i«Ìˆ`œ}ÞV>˜‡«œÞÃ>VV…>Àˆ`iÊ­*‡*-®Ê £ä{

ÞVœ«iÀÈVœ˜ÊiÃVՏi˜ÌՓʏiV̈˜Ê £ä£]Ê£äx

«iÀˆVÞÌiÊ £È{

Þ“«…ʘœ`iÊ £ä{

«…œÃ«…œˆ«>ÃiÊ
ÓÊ £Óx]Ê£xÇ

Þ“«…œVÞÌiÊ {xqxÎ

«ˆÀœÝˆV>“Ê £££ «>ÌiiÌÊv>V̜ÀÊ­*®Ê{Ê ™™

“>VÀœ«…>}iÊ nÎ]Ê£ä{]Ê£xÈ

«>Ìii̇>V̈Û>̈˜}Êv>V̜ÀÊ­*
®Ê £ä™]Ê£Óx]Ê£ÎÓ

“>ÃÌÊViÊ £ÓÓ

«>Ìii̇`iÀˆÛi`Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­* ®Ê ™™]ÊÊ

“>ÌÀˆÝʓiÌ>œ«ÀœÌiˆ˜>ÃiÊ­*®Ê ££x]Ê£xÎ]Ê £xn]ʣȣ

££™]Ê£ÓÓ *œÜiÀÊՏÌÀ>Ü՘`Ê`œ««iÀÊvœÜ“iÌÀÞÊ £ä™

*‡£Ê £xn

**‡Ó{xnÊ £ää]Ê£Ón

“i`ÀœÝÞ«Àœ}iÃÌiÀœ˜iÊ ££{]Ê££x

«Ài`˜ˆÃœœ˜iÊ £££

“i˜ˆÃVÕÃÊ £xÓ

«Àœ‡>˜}ˆœ}i˜ˆVʓœiVՏiÊ ÎÎ]ÊÎ{

“iÌ>œ«ÀœÌi>Ãi]Ê̈ÃÃÕiʈ˜…ˆLˆÌœÀÊ £È£

«ÀœˆviÀ>̈˜}ÊViÊ˜ÕVi>ÀÊ>˜Ìˆ}i˜Ê­*
®Ê Ê

“i̅œÌÀiÝ>ÌiÊ £££]Ê£Ó{ “œ˜œVÞÌiÊ ÎÎ “ÕÀˆ˜iÊV…Àœ˜ˆVÊ}À>˜Õœ“>̜ÕÃÊ>ˆÀÊ«œÕV…Ê £än]Ê £££]Ê££Ó]Ê£Óäq£ÓÈ]ʣә

£äÈ «ÀœÃÌ>VÞVˆ˜Ê £äÓ «ÀœÃÌ>}>˜`ˆ˜Ê­*®Ê ÓÊ ™™]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ «ÀœÌ>“ˆ˜iÊ £ÓÓ

“ÞœvˆLÀœL>ÃÌÊ x™qÇÇ

«ÃœÀˆ>ÈÃÊ ™™

˜iœÛ>ÃVՏ>ÀÊÀi}ÀiÃȜ˜Ê £Îä]ʣΣ

Ài>V̈ÛiʜÝÞ}i˜ÊëiVˆiÃÊ­,"-®Ê £ää

˜iœÛ>ÃVՏ>ÀˆÃ>̈œ˜Ê nÎ

Ài˜ˆ˜Ê ÇÓ

˜iÕÀœ}i˜ˆVʈ˜v>““>̈œ˜Ê £

À…iՓ>̜ˆ`Ê>À̅ÀˆÌˆÃÊ­,
®Ê £x]Ê{x]ÊnÎ]ʙ™]Ê£äx]Ê

˜iÕÀœ«i«Ìˆ`iÊ £ ˜iÕÀœ«ˆˆ˜‡£Ê ÎÎ

£ä™]Ê£xÓq£ÈÈ À…iՓ>̜ˆ`Ê«>˜˜ÕÃÊ ££™

˜iÕÌÀœ«…ˆÊ £ä{ ˜ˆ“iÃՏˆ`iÊ ££™]Ê£ÓÎ ˜ˆÌÀˆVʜ݈`iÊ­ "®Ê ™™]Ê£ää]Ê£ÓÇ]Ê£ÎÓ ˜œ˜‡ÃÌiÀœˆ`>Ê>˜Ìˆ‡ˆ˜v>““>̜ÀÞÊ`ÀÕ}Ê ­ -
 ®Ê £ää]Ê£ÓÎ ˜ÕVi>ÀÊv>V̜Àʎ>««> Ê­ ‡κ ®Ê £Óx

-iVœ˜`ʘÌiÀ˜>̈œ˜>Ê œ˜Ãi˜ÃÕÃÊ­- ®Êœ˜Ê̅iÊ “i̅œ`œœ}ÞÊ>˜`ÊVÀˆÌiÀˆ>ʜvÊiÛ>Õ>̈œ˜ÊœvÊ >˜}ˆœ}i˜iÈÃʵÕ>˜ÌˆvˆV>̈œ˜Ê £äx]Ê£äÈ α ‡Ã“œœÌ…Ê“ÕÃViÊ>V̈˜Ê x™ ܓ>̜ÃÌ>̈˜Ê n -œÝ™Ê £È{

œÃÌiœ>À̅ÀˆÌˆÃÊ­"
®Ê £äx]Ê£xÓq£ÈÈ œÃÌiœL>ÃÌÊ £ÈÓ

뜘}iÊ}À>˜Õœ“>Ê £äÇ]Ê£ä™]Ê££ä]Ê££Îq£Óä]Ê £Îä

œÃÌiœV>ÃÌÊ £ÈÓ

ÃÌÀœ“>ÊÀi>V̈œ˜Ê ÇÓ

œÃÌiœV…œ˜`À>Ê>˜}ˆœ}i˜iÈÃÊ £Èäq£Èx

ÃÌÀœ“>ÊVi‡`iÀˆÛi`Êv>V̜ÀÊ­- ‡£]Ê

œÃÌiœ«…ÞÌiÊ £Èx

8 £Ó®Ê ÈÓ]ÊÈÎ]Ê£xÇÊ

œÃÌiœ«œ˜Ìˆ˜Ê­"* ®Ê Î{

ÃÕLV…œ˜`À>ÊLœ˜iÊ £x£]Ê£xx

œÝÞ}i˜ÊÌi˜Ãˆœ˜Ê £xqÓÓ

ÃÕLV…œ˜`À>Êˆ˜v>““>̈œ˜Ê £È£ ÃÕLÃÌ>˜ViÊ*Ê ££™]Ê£xÇ

«ÎnÊ
*Žˆ˜>ÃiÊ £ää]Ê£Óx]Ê£ÓÇ]Ê£ÎÓ

ÃÕÀ>“ˆ˜Ê £ÓÓ

«>˜˜ÕÃÊ ££™]Ê£xÎ]Ê£x™]Ê£Èä

Ãޓ«>̅ïVʘiÀÛiÊ x



)NDEX

ÃޘœÛˆÌˆÃÊ £xÓ]Ê£xx

ÕÀœŽˆ˜>ÃiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈ۈÌÞÊ £x™

ÃޘœÛˆÕ“Ê nÎ]ʙ£]Ê£ä{]Ê£x£q£xÎ]Ê£xx Û>ÃVՏ>ÀÊV>Ã̈˜}Ê £ä£ Ì>V…ÞŽˆ˜ˆ˜ÃÊ Ó

Û>ÃVՏ>ÀÊi˜`œÌ…iˆ>Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­6 ®Ê £È]Ê Î£]ÊÎÎ]ÊÎ{]ÊÎx]Ê{x]ÊÈÓ]ÊÈ{]ʙ™]Ê£ä£]Ê££x]Ê

Ìi˜`œ˜Ê £xÓ

££Çq£Óä]Ê£Ó{q£Îä]Ê£xÇ]Ê£ÈÎ

ÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀÌiݜœ˜iÊ ££{]Ê££x ÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀ̈ÜÊ ££{

6 ‡
Ê ÈÓ]ÊÈ{

ÌiÌÀ>…Þ`ÀœVœÀ̈ܘiÊ £ÓÎÊ

6 ÊÀiVi«ÌœÀÊ­6 ,®Ê ÎÎ

̅>ˆ`œ“ˆ`iÊ ££Ç]ʣә

Û>ÃVՏ>Àʈ˜`iÝÊ £££]Ê£ÓÇ

̅Àœ“LœÃ«œ˜`ˆ˜Ê Σ]ÊÎ{]ʙ™]Ê£x™

Û>ÃVՏ>ÀÊÌÀiiÊ £äÓ

/ˆi‡ÓÊÈ}˜>ˆ˜}Ê £x™

Û>ÃVՏ>ÀÊۜÕ“iÊ £ä™

̈ÃÃÕiÊ«>ӈ˜œ}i˜Ê>V̈Û>̜ÀÊ­Ì*
®Ê £äÓ

Û>ÃVՏœ}i˜iÈÃÊ nn

/ *{äÊ £ää

Û>ÃVՏœ}i˜ˆVʓˆ“ˆVÀÞÊ Îx

/ *{ÇäÊ £ÓÈ]Ê£Ón

Û>Ü>V̈Ûiʈ˜ÌiÃ̈˜>Ê«i«Ìˆ`iÊ­6*®Ê ££x

ÌÀ>˜ÃvœÀ“ˆ˜}Ê}ÀœÜ̅Êv>V̜ÀÊ­/®‡β Ê ™™]Ê£ÓÓ]Ê

Û>Ü`ˆ>̜ÀÊ {

£xn]Ê£È{

ۜ˜Ê7ˆiLÀ>˜`Êv>V̜ÀÊ­Û7®Ê £ä£q£äÈ]Ê£Ón

ÌՓœÕÀʘiVÀœÃˆÃÊv>V̜ÀÊ­/ ®‡α Ê {x]ʙ™]Ê£ä£]Ê £äÓ]Ê££x]Ê££n]Ê£ÓÓ]Ê£ÓÎ]Ê£Óx]Ê£ÎÓ]Ê£xÇ / Ê̅iÀ>«Þ]Ê>˜Ìˆ‡Ê £xÇ ÌՓœÕÀʘiœÛ>ÃVՏ>ÌÕÀiÊ £ä™



£ÎÎ

8iÊ £ä™]Ê££Ç]Ê££n

4HE0)2 3ERIES 0ROGRESSIN)NFLAMMATION2ESEARCH œ“i«>}i\ʅÌÌ«\ÉÉÜÜÜ°LˆÀŽ…>ÕÃiÀ°V… 5P TO DATEINFORMATIONONTHELATESTDEVELOPMENTSINTHEPATHOLOGY MECHANISMSANDTHE RAPYOFINFLAMMATORYDISEASEAREPROVIDEDINTHISMONOGRAPHSERIES!REASCOVEREDINCLUDE VASCULARRESPONSES SKININFLAMMATION PAIN NEUROINFLAMMATION ARTHRITISCARTILAGEANDBONE AIRWAYSINFLAMMATIONANDASTHMA ALLERGY CYTOKINESANDINFLAMMATORYMEDIATORS CELLSIGNAL LING ANDRECENTADVANCESINDRUGTHERAPY%ACHVOLUMEISEDITEDBYACKNOWLEDGEDEXPERTS PROVIDINGSUCCINCTOVERVIEWSONSPECIFICTOPICSINTENDEDTOINFORMANDEXPLAIN4HESERIESIS OFINTERESTTOACADEMICANDINDUSTRIALBIOMEDICALRESEARCHERS DRUGDEVELOPMENTPERSONNEL ANDRHEUMATOLOGISTS ALLERGISTS PATHOLOGISTS DERMATOLOGISTSANDOTHERCLINICIANSREQUIRING REGULARSCIENTIFICUPDATES

!VAILABLEVOLUMES 4#ELLSIN!RTHRITIS 0-IOSSEC 7VANDEN"ERG '&IRESTEIN%DITORS  -EDICINAL&ATTY!CIDS *+REMER%DITOR  #YTOKINESIN3EVERE3EPSISAND3EPTIC3HOCK (2EDL '3CHLAG%DITORS  #YTOKINESAND0AIN ,7ATKINS 3-AIER%DITORS  0AINAND.EUROGENIC)NFLAMMATION 3$"RAIN 0-OORE%DITORS  !POPTOSISAND)NFLAMMATION *$7INKLER%DITOR  .OVEL)NHIBITORSOF,EUKOTRIENES '&OLCO "3AMUELSSON 2#-URPHY%DITORS  -ETALLOPROTEINASESAS4ARGETSFOR!NTI )NFLAMMATORY$RUGS +-+"OTTOMLEY $"RADSHAW *3.IXON%DITORS  'ENE4HERAPYIN)NFLAMMATORY$ISEASES #(%VANS 02OBBINS%DITORS  #ELLULAR-ECHANISMSIN!IRWAYS)NFLAMMATION #0AGE +"ANNER $3PINA%DITORS  )NFLAMMATORYAND)NFECTIOUS"ASISOF!THEROSCLEROSIS *,-EHTA%DITOR  .EUROINFLAMMATORY-ECHANISMSIN!LZHEIMERS$ISEASE"ASICAND#LINICAL2ESEARCH *2OGERS%DITOR  )NFLAMMATIONAND3TROKE ':&EUERSTEIN%DITOR  .-$!!NTAGONISTSAS0OTENTIAL!NALGESIC$RUGS $*33IRINATHSINGHJI 2'(ILL%DITORS  -ECHANISMSAND-EDIATORSOF.EUROPATHICPAIN !"-ALMBERG 32#HAPLAN%DITORS  "ONE-ORPHOGENETIC0ROTEINS&ROM,ABORATORYTO#LINICAL0RACTICE 36UKICEVIC +43AMPATH%DITORS  4HE(EREDITARY"ASISOF!LLERGIC$ISEASES *(OLLOWAY 3(OLGATE%DITORS  )NFLAMMATIONAND#ARDIAC$ISEASES ':&EUERSTEIN 0,IBBY $,-ANN%DITORS  -INDOVER-ATTERn2EGULATIONOF0ERIPHERAL)NFLAMMATIONBYTHE#.3 -3CHÊFER #3TEIN%DITORS  (EAT3HOCK0ROTEINSAND)NFLAMMATION 7VAN%DEN%DITOR  0HARMACOTHERAPYOF'ASTROINTESTINAL)NFLAMMATION !'UGLIETTA%DITOR  !RACHIDONATE2EMODELINGAND)NFLAMMATION !.&ONTEH 2,7YKLE%DITORS  2ECENT!DVANCESIN0ATHOPHYSIOLOGYOF#/0$ 0*"ARNES 44(ANSEL%DITORS  #YTOKINESAND*OINT)NJURY 7"VANDEN"ERG 0-IOSSEC%DITORS 

#ANCERAND)NFLAMMATION $7-ORGAN 5&ORSSMANN -4.AKADA%DITORS  "ONE-ORPHOGENETIC0ROTEINS"ONE2EGENERATIONAND"EYOND 36UKICEVIC +43AMPATH %DITORS  !NTIBIOTICSAS!NTI )NFLAMMATORYAND)MMUNOMODULATORY!GENTS "+2UBIN *4AMAOKI %DITORS  !NTIRHEUMATIC4HERAPY!CTIONSAND/UTCOMES 2/$AY $%&URST 0,#-VAN2IEL ""RESNIHAN%DITORS  2EGULATORY4 #ELLSIN)NFLAMMATION ,4AAMS !.!KBAR -(-7AUBEN%DITORS  3ODIUM#HANNELS 0AIN AND!NALGESIA +#OWARD -"AKER%DITORS  4URNINGUPTHE(EATON0AIN42062ECEPTORSIN0AINAND)NFLAMMATION !"-ALMBERG +2"LEY%DITORS  4HE.09&AMILYOF0EPTIDESIN)MMUNE$ISORDERS )NFLAMMATION !NGIOGENESISAND#ANCERR ::UKOWSKA ':&EUERSTEIN%DITORS  4OLL LIKE2ECEPTORSIN)NFLAMMATION ,!*/.EILL %"RINT%DITORS  #OMPLEMENTAND+IDNEY$ISEASE 0&:IPFEL%DITOR  #HEMOKINE"IOLOGYn"ASIC2ESEARCHAND#LINICAL!PPLICATION 6OLUME)MMUNOBIOLOGY OF#HEMOKINES "-OSER ',,ETTS +.EOTE%DITORS  4HE(EREDITARY"ASISOF2HEUMATIC$ISEASES 2(OLMDAHL%DITOR  ,YMPHOCYTE4RAFFICKINGIN(EALTHAND$ISEASE 2"ADOLATO 33OZZANI%DITORS  )N6IVO-ODELSOF)NFLAMMATION ND%DITION 6OLUME) #33TEVENSON ,!-ARSHALL $7-ORGAN%DITORS  )N6IVO-ODELSOF)NFLAMMATION ND%DITION 6OLUME)) #33TEVENSON ,!-ARSHALL $7-ORGAN%DITORS  #HEMOKINE"IOLOGYn"ASIC2ESEARCHAND#LINICAL!PPLICATION6OLUME))0ATHOPHYSIOLOGY OF#HEMOKINES +.EOTE ',,ETTS "-OSER%DITORS  !DHESION-OLECULES&UNCTIONAND)NHIBITION +,EY%DITOR  4HE)MMUNE3YNAPSEASA.OVEL4ARGETFOR4HERAPY ,'RACA%DITOR  4HE2ESOLUTIONOF)NFLAMMATION !'2OSSI $!3AWATZKY%DITORS  "ONE-ORPHOGENETIC0ROTEINS&ROM,OCALTO3YSTEMIC4HERAPEUTICS 36UKICEVIC +43AMPATH%DITORS